TW202233585A - 二氯酚hsd17b13抑制劑及其用途 - Google Patents

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海瑟 凱 維伯 許
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Abstract

本文描述HSD17B13抑制劑及包含該等抑制劑之醫藥組合物。本發明化合物及組合物適用於治療肝病、代謝疾病或心血管疾病，諸如NAFLD或NASH，或藥物誘發之肝損傷(DILI)。

Description

二氯酚HSD17B13抑制劑及其用途
本發明係關於HSD17B13抑制劑及包含該等抑制劑之醫藥組合物。本發明化合物及組合物適用於治療肝病、代謝疾病或心血管疾病，諸如NAFLD或NASH，或藥物誘發之肝損傷(DILI)。
包括NASH (非酒精性脂肪性肝炎)之非酒精性脂肪肝病(NAFLD)視為代謝症候群之肝表現且特徵在於在無過度飲酒史之患者肝臟中三酸甘油酯的累積。患有NAFLD之大部分患者為肥胖或病態肥胖的且具有伴隨胰島素抗性。NAFLD/NASH的發病率在世界範圍內迅速增加，與肥胖發病率的增加相一致，且其當前為最常見的慢性肝病。
NAFLD歸類為單純脂肪變性，其中僅觀察到肝脂肪變性；及NASH，其中觀察到小葉內炎症及肝細胞之氣球樣變性以及肝脂肪變性。患有NASH之NAFLD患者的比例仍不清楚，但可能在20-40%範圍內。NASH為進行性疾病且可導致肝硬化及肝細胞癌。據報導百分之二十NASH患者罹患肝硬化，且30-40%患有NASH肝硬化之患者經歷肝臟相關死亡。最近，NASH已成為美國第三大最常見的肝移植指示。當前，NAFLD/NASH之主要治療為藉由飲食及鍛煉改變生活方式。然而，藥理學療法為必不可少的，因為患有NAFLD的肥胖患者常常難以維持改善的生活方式。
17β-羥基類固醇脫氫酶(HSD17B)包含15個成員之大家族，其中一些涉及性激素代謝。一些HSD17B酶亦在膽固醇及脂肪酸代謝中起關鍵作用。近期研究顯示羥基類固醇17β-脫氫酶13 (HSD17B13) (一種具有未知生物功能之酶)為小鼠及人類中之新穎肝臟特異性脂滴(LD)相關蛋白。HSD17B13表現在患有非酒精性脂肪肝病(NAFLD)之患者及小鼠中顯著上調。HSD17B13之肝過度表現促進肝臟中之脂質累積。HSD17B13亦可具有作為慢性肝病，諸如酒精性肝病(ALD)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD) (例如：脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、NASH-纖維化或肝硬化)、脂肪變性肝炎及肝癌之生物標記的潛力。
本文提供適用於降低有需要之個體之HSD17B13之表現或活性的方法、化合物及組合物。另外，本文提供包含HSD17B13特異性抑制劑之方法、化合物及組合物，其可適用於降低有需要之個體之HSD17B13相關疾病或病況之發病率。此類方法、化合物及組合物可適用於例如治療、預防、延遲或改善肝病、代謝疾病或心血管疾病。
本文揭示一種式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體：
Figure 02_image003
式(I)， 其中： 環B為
Figure 02_image005
或
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； Y為N或CR 1； 各Z獨立地為N或CR 1； 各R 1獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基； L為-O-、-C(=O)NR 3-、-NR 3C(=O)-、-C(=O)C(R 4) 2-或-C(R 4) 2C(=O)-； R 3為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基； 各R 4獨立地為氫、氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基； 環A為視情況包含1至4個選自由O、S、N、P及B組成之群的雜原子的3員至12員環； 各R 5獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-SH、-SR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基； 或同一原子上的兩個R 5結合在一起形成側氧基； n為0至6； R A為： (a) -C(=O)NR 10R 11；或 (b) 視情況經一或多個R Aa取代之C 4-C 10烷基；或 (c) -(C(R 12) 2) p環烷基、-(C(R 12) 2) p雜環烷基、-(C(R 12) 2) p芳基或-(C(R 12) 2) p雜芳基；其中該環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R Ab取代； R 10及R 11獨立地為氫、C 1-C 10烷基、C 1-C 10鹵烷基、C 1-C 10氘烷基、C 1-C 10羥基烷基、C 1-C 10胺基烷基、C 1-C 10雜烷基、C 2-C 10烯基、C 2-C 10炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R 10a取代； 各R 10a獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NHS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、-C(=O)C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R 10b取代； 或同一原子上的兩個R 10a結合在一起形成側氧基； 各R 10b獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NHS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、-C(=O)C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 或同一原子上的兩個R 10b結合在一起形成側氧基； 各R Aa獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NHS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、-C(=O)C(=O)NR cR d、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R Aaa取代； 或同一原子上的兩個R Aa結合在一起形成側氧基； 各R Ab獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NHS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、-C(=O)C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R Aaa取代； 或同一原子上的兩個R Ab結合在一起形成側氧基； 各R Aaa獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NHS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、-C(=O)C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 各R 12獨立地為氫、氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 或同一碳上的兩個R 12結合在一起形成環烷基或雜環烷基；其中該環烷基及雜環烷基視情況經氘、鹵素、-OH、-OCH 3、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基取代； 或相鄰碳上的兩個R 12結合在一起形成視情況經氘、鹵素、-OH、-OCH 3、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基取代之環烷基； p為1至4； 各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代；且 各R c及R d獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 或R c及R d與其所連接之原子結合在一起形成雜環烷基，其視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代；其限制條件為該化合物不為
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Figure 02_image011
Figure 02_image013
。
本文揭示一種式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體：
Figure 02_image015
式(Ia)。
本文揭示一種式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體：
Figure 02_image017
式(Ib)。
本文揭示一種式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體：
Figure 02_image019
式(Ic)。
本文揭示一種式(Id)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體：
Figure 02_image021
式(Id)。
本文亦揭示一種醫藥組合物，其包含本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體及醫藥學上可接受之載劑。
本文亦揭示一種治療有需要之個體之疾病的方法，該方法包含投與醫藥學上有效量之本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體或本文所揭示之醫藥組合物。在治療疾病之方法的一些實施例中，該疾病為肝病、代謝疾病或心血管疾病。在治療疾病之方法的一些實施例中，該疾病為NAFLD。在治療疾病之方法的一些實施例中，該疾病為NASH。在治療疾病之方法的一些實施例中，該疾病為藥物誘發之肝損傷(DILI)。在治療疾病之方法的一些實施例中，該疾病與HSD17B13相關。在治療疾病之方法的一些實施例中，該等疾病為酒精性肝病。在治療疾病之方法的一些實施例中，該疾病為肝硬化。在治療疾病之方法的一些實施例中，該疾病為失代償性門靜脈高血壓。在治療疾病之方法的一些實施例中，該疾病為膽汁鬱積性肝病。
交叉參照
本申請案主張2020年11月13日申請之美國臨時申請案第63/113,555號；2020年11月13日申請之美國臨時申請案第63/113,557號；2021年4月5日申請之美國臨時申請案第63/170,855號；及2021年7月23日申請之美國臨時申請案第63/225,282號之權益，該等申請案特此以全文引用之方式併入本文中。 併入參考案
本說明書中所提及之所有公開案、專利及專利申請案均以引用的方式併入本文中，其引用的程度如同各個別公開案、專利或專利申請案經具體且個別地指示以引用的方式併入一般。
具體實施方式 定義在以下描述中，闡述某些特定細節以便提供對各個實施例之透徹理解。然而，熟習此項技術者應理解，可在無此等細節之情況下實踐本發明。在其他個例中，尚未展示或詳細描述熟知結構以避免實施例之不必要的模糊描述。除非上下文另外要求，否則在通篇說明書及隨後申請專利範圍中，詞語「包含(comprise)」及其變化形式(諸如「包含(comprises/comprising)」)應視為開放的、包括性的含義，亦即「包括但不限於」。此外，本文中所提供之標題僅係為方便起見，且不解釋所主張本發明之範疇或含義。
貫穿本說明書之參考「一些實施例(some embodiments)」或「一實施例(an embodiment)」意謂結合實施例所描述之特定特徵、結構或特性包括於至少一個實施例中。因此，片語「在一個實施例中」或「在一實施例中」在整個本說明書中出現未必皆參考同一實施例。另外，可在一或多個實施例中以任何適合的方式組合特定特徵、結構或特性。此外，除非上下文另外明確指定，否則如本說明書及所附申請專利範圍中所使用，單數形式「一(a/an)」及「該(the)」包括複數個參考物。亦應注意，除非上下文明確規定，否則術語「或」一般以其包括「及/或」之含義而採用。
除非另外指示，否則如本文中所使用，下文術語具有以下含義：
「側氧基」係指=O。
「羧基」係指-COOH。
「烷基」係指具有一至約十個碳原子、更佳一至六個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴單自由基。實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、新戊基、三級戊基及己基，以及更長烷基，諸如庚基、辛基及其類似基團。不論其何時出現在本文中時，諸如「C 1-C 6烷基」或「C 1-6烷基」之數值範圍意謂烷基可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子或6個碳原子組成，儘管本發明定義亦涵蓋術語「烷基」之存在，其中未指定數值範圍。在一些實施例中，烷基為C 1-10烷基。在一些實施例中，烷基為C 1-6烷基。在一些實施例中，烷基為C 1-5烷基。在一些實施例中，烷基為C 1-4烷基。在一些實施例中，烷基為C 1-3烷基。除非本說明書中另有特定說明，否則烷基可視情況例如經側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸根、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基以及類似基團取代。在一些實施例中，烷基視情況經側氧基、鹵素、-CN、-COOH、-COOMe、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，烷基視情況經鹵素、-CN、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，烷基視情況經鹵素取代。
「烯基」係指具有一或多個碳-碳雙鍵且具有兩個至約十個碳原子、更佳兩個至約六個碳原子之直鏈或分支鏈烴單自由基。該基團可關於雙鍵呈順式或反式構形，且應理解為包括兩種異構體。實例包括但不限於乙烯基(-CH=CH 2)、1-丙烯基(-CH 2CH=CH 2)、異丙烯基[-C(CH 3)=CH 2]、丁烯基、1,3-丁二烯基及其類似基團。不論其何時出現在本文中時，諸如「C 2-C 6烯基」或「C 2-6烯基」之數值範圍意謂烯基可由2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子或6個碳原子組成，但本發明定義亦涵蓋術語「烯基」之存在，其中未指定數值範圍。除非本說明書中另有特定說明，否則烯基可視情況經例如側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸根、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基以及其類似基團取代。在一些實施例中，烯基視情況經側氧基、鹵素、-CN、-COOH、-COOMe、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，烯基視情況經鹵素、-CN、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，烯基視情況經鹵素取代。
「炔基」係指具有一或多個碳-碳三鍵且具有兩個至約十個碳原子、更佳兩個至約六個碳原子之直鏈或分支鏈烴單自由基。實例包括(但不限於)乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、1,3-丁二炔基及其類似基團。不論其何時出現在本文中時，諸如「C 2-C 6炔基」或「C 2-6炔基」之數值範圍意謂炔基可由2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子或6個碳原子組成，但本發明定義亦涵蓋術語「炔基」之存在，其中未指定數值範圍。除非本說明書中另有特定說明，否則炔基可視情況例如經側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸根、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基以及類似基團取代。在一些實施例中，炔基視情況經側氧基、鹵素、-CN、-COOH、COOMe、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，炔基視情況經鹵素、-CN、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，炔基視情況經鹵素取代。
「伸烷基」係指直鏈或分支鏈二價烴鏈。除非本說明書中另有特定說明，否則伸烷基可視情況例如經側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸根、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基以及類似基團取代。在一些實施例中，伸烷基視情況經側氧基、鹵素、-CN、-COOH、COOMe、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，伸烷基視情況經鹵素、-CN、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，伸烷基視情況經鹵素取代。
「烷氧基」係指式-OR a之基團，其中R a為所定義之烷基。除非本說明書中另有特定說明，否則烷氧基可視情況例如經側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸根、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基以及類似基團取代。在一些實施例中，烷氧基視情況經鹵素、-CN、-COOH、COOMe、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，烷氧基視情況經鹵素、-CN、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，烷氧基視情況經鹵素取代。
「芳基」係指衍生自烴環系統的基團，其包含6至30個碳原子及至少一個芳族環。芳基可為單環、雙環、三環或四環環系統，其可包括稠合(當與環烷基或雜環烷基環稠合時，芳基經由芳族環原子鍵結)或橋接的環系統。在一些實施例中，芳基為6員至10員芳基。在一些實施例中，芳基為6員芳基(苯基)。芳基包括(但不限於)衍生自以下之烴環系統的芳基：伸蒽基、伸萘基、伸菲基、蒽、薁、苯、
Figure 110142108-001
、熒蒽、茀、as-二環戊二烯并苯、s-二環戊二烯并苯、茚烷、茚、萘、萉、菲、七曜烯(pleiadene)、芘及聯伸三苯。除非本說明書中另有特定說明，否則芳基可視情況經例如鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸根、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基以及其類似基團取代。在一些實施例中，芳基視情況經鹵素、甲基、乙基、-CN、-COOH、COOMe、-CF 3、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，芳基視情況經鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF 3、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，芳基視情況經鹵素取代。
「環烷基」係指部分或完全飽和單環或多環碳環，其可包括稠合(當與芳基或雜芳基環稠合時，環烷基經由非芳族環原子鍵結)或橋接的環系統。在一些實施例中，環烷基為完全飽和的。代表性環烯基包括(但不限於)具有三個至十五個碳原子(C 3-C 15環烷基或C 3-C 15環烯基)、三個至十個碳原子(C 3-C 10環烷基或C 3-C 10環烯基)、三個至八個碳原子(C 3-C 8環烷基或C 3-C 8環烯基)、三個至六個碳原子(C 3-C 6環烷基或C 3-C 6環烯基)、三個至五個碳原子(C 3-C 5環烷基或C 3-C 5環烯基)或三個至四個碳原子(C 3-C 4環烷基或C 3-C 4環烯基)之環烷基。在一些實施例中，環烷基為3員至10員環烷基或3員至10員環烯基。在一些實施例中，環烷基為3員至6員環烷基或3員至6員環烯基。在一些實施例中，環烷基為5員至6員環烷基或5員至6員環烯基。單環環烷基包括例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。多環環烷基包括例如金剛烷基、降冰片烷基、十氫萘基、雙環[3.3.0]辛烷、雙環[4.3.0]壬烷、順-十氫萘、反-十氫萘、雙環[2.1.1]己烷、雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.2.2]辛烷、雙環[3.2.2]壬烷及雙環[3.3.2]癸烷以及7,7-二甲基-雙環[2.2.1]庚基。部分飽和環烷基包括例如環戊烯基、環己烯基、環庚烯基及環辛烯基。除非本說明書中另有特定說明，否則環烷基可視情況經例如側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸根、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基以及其類似基團取代。在一些實施例中，環烷基視情況經側氧基、鹵素、甲基、乙基、-CN、-COOH、COOMe、-CF 3、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，環烷基視情況經側氧基、鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF 3、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，環烷基視情況經鹵素取代。
「鹵基」或「鹵素」係指溴、氯、氟或碘。在一些實施例中，鹵素為氟或氯。在一些實施例中，鹵素為氟。
「鹵烷基」係指如上文所定義之烷基，其經一或多個如上文所定義之鹵基取代，例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基及其類似基團。
「羥烷基」係指經一或多個羥基取代之如上文所定義之烷基。在一些實施例中，烷基經一個羥基取代。在一些實施例中，烷基經一個、兩個或三個羥基取代。羥烷基包括例如羥甲基、羥乙基、羥丙基、羥丁基或羥戊基。在一些實施例中，羥烷基為羥甲基。
「胺基烷基」係指經一或多個胺取代之如上文所定義之烷基。在一些實施例中，烷基經一個胺取代。在一些實施例中，烷基經一個、兩個或三個胺取代。胺基烷基包括例如胺基甲基、胺基乙基、胺基丙基、胺基丁基或胺基戊基。在一些實施例中，胺基烷基為胺基甲基。
「氘烷基」係指經一或多個氘取代之如上文所定義之烷基。在一些實施例中，烷基經一個氘取代。在一些實施例中，烷基經一、二或三個氘取代。在一些實施例中，烷基經一、二、三、四、五或六個氘取代。氘烷基包括例如CD 3、CH 2D、CHD 2、CH 2CD 3、CD 2CD 3、CHDCD 3、CH 2CH 2D或CH 2CHD 2。在一些實施例中，氘烷基為CD 3。
「雜烷基」係指其中烷基之一或多個骨架原子係選自除碳外之原子，例如氧、氮(例如，-NH-、-N(烷基)-)、硫、磷或其組合的烷基。雜烷基在雜烷基之碳原子處附接至分子之其餘部分。在一個態樣中，雜烷基為C 1-C 6雜烷基，其中雜烷基由1至6個碳原子及一或多個除碳以外的原子，例如氧、氮(例如-NH-、-N(烷基)-)、硫、磷或其組合構成，其中雜烷基在雜烷基之碳原子處附接至分子之其餘部分。此類雜烷基之實例為例如-CH 2OCH 3、-CH 2CH 2OCH 3、-CH 2CH 2OCH 2CH 2OCH 3、-CH(CH 3)OCH 3、-CH 2NHCH 3、-CH 2N(CH 3) 2、-CH 2CH 2NHCH 3或-CH 2CH 2N(CH 3) 2。除非本說明書中另有特定說明，否則雜烷基視情況例如經以下取代：側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及類似基團。在一些實施例中，雜烷基視情況經以下取代：側氧基、鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF 3、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2。在一些實施例中，雜烷基視情況經側氧基、鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF 3、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，雜烷基視情況經鹵素取代。
「雜環烷基」係指包含2至23個碳原子及1至8個選自由氮、氧、磷及硫組成之群的雜原子之3員至24員部分或完全飽和環基團。在一些實施例中，雜環烷基為完全飽和的。在一些實施例中，雜環烷基包含一至三個選自由氮、氧及硫組成之群的雜原子。在一些實施例中，雜環烷基包含一至三個選自由氮及氧組成之群的雜原子。在一些實施例中，雜環烷基包含一至三個氮。在一些實施例中，雜環烷基包含一或兩個氮。在一些實施例中，雜環烷基包含一個氮。在一些實施例中，雜環烷基包含一個氮及一個氧。除非本說明書中另有特定說明，否則雜環烷基可為單環、雙環、三環或四環環系統，其可包括稠合(當與芳基或雜芳基環稠合時，雜環烷基經由非芳族環原子鍵結)或橋接的環系統；且雜環烷基中之氮、碳或硫原子可視情況經氧化；氮原子可視情況經四級銨化。代表性雜環烷基包括(但不限於)具有兩個至十五個碳原子(C 2-C 15雜環烷基或C 2-C 15雜環烯基)、兩個至十個碳原子(C 2-C 10雜環烷基或C 2-C 10雜環烯基)、兩個至八個碳原子(C 2-C 8雜環烷基或C 2-C 8雜環烯基)、兩個至七個碳原子(C 2-C 7雜環烷基或C 2-C 7雜環烯基)、兩個至六個碳原子(C 2-C 6雜環烷基或C 2-C 7雜環烯基)、兩個至五個碳原子(C 2-C 5雜環烷基或C 2-C 5雜環烯基)或兩個至四個碳原子(C 2-C 4雜環烷基或C 2-C 4雜環烯基)的雜環烷基。此類雜環烷基之實例包括(但不限於)氮雜環丙烷基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、二氧雜環戊烷基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑啶基、異噻唑啶基、異㗁唑啶基、
Figure 110142108-002
啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-側氧基哌
Figure 110142108-003
基、2-側氧基哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、㗁唑啶基、哌啶基、哌
Figure 110142108-003
基、4-哌啶酮基、吡咯啶基、吡唑啶基、奎寧環基、噻唑啶基、四氫呋喃基、三噻烷基、四氫哌喃基、硫代
Figure 110142108-002
啉基、噻嗎啉基、1-側氧基-硫代
Figure 110142108-002
啉基、1,1-二側氧基-硫代
Figure 110142108-002
啉基、1,3-二氫異苯并呋喃-1-基、3-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-1-基、甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基及2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基。術語雜環烷基亦包括碳水化合物之所有環形式，其包括但不限於單醣、雙醣及寡醣。除非另外指出，否則雜環烷基在環中具有2個至10個碳。應瞭解當提及雜環烷基中之碳原子數目時，雜環烷基中之碳原子數目與構成雜環烷基之原子(亦即，雜環烷基環之骨架原子)的總數(包括雜原子)不相同。在一些實施例中，雜環烷基為3員至8員雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基為3員至7員雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基為3員至6員雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基為4員至6員雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基為5員至6員雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基為3員至8員雜環烯基。在一些實施例中，雜環烷基為3員至7員雜環烯基。在一些實施例中，雜環烷基為3員至6員雜環烯基。在一些實施例中，雜環烷基為4員至6員雜環烯基。在一些實施例中，雜環烷基為5員至6員雜環烯基。除非本說明書中另有特定說明，否則雜環烷基可視情況如下文所描述經例如側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸根、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團取代。在一些實施例中，雜環烷基視情況經側氧基、鹵素、甲基、乙基、-CN、-COOH、COOMe、-CF 3、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，雜環烷基視情況經鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF 3、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，雜環烷基視情況經鹵素取代。
「雜芳基」係指包含一至十三個碳原子、一至六個選自由氮、氧、磷及硫組成之群的雜原子及至少一個芳環的5員至14員環系統基團。在一些實施例中，雜芳基包含一至三個選自由氮、氧及硫組成之群的雜原子。在一些實施例中，雜芳基包含一至三個選自由氮及氧組成之群的雜原子。在一些實施例中，雜芳基包含一至三個氮。在一些實施例中，雜芳基包含一或兩個氮。在一些實施例中，雜芳基包含一個氮。雜芳基可為單環、雙環、三環或四環環系統，其可包括稠合(當與環烷基或雜環烷基環稠合時，雜芳基經由芳族環原子鍵結)或橋接的環系統；且雜芳基中之氮、碳或硫原子可視情況經氧化；氮原子可視情況經四級銨化。在一些實施例中，雜芳基為5員至10員雜芳基。在一些實施例中，雜芳基為5員至6員雜芳基。在一些實施例中，雜芳基為6員雜芳基。在一些實施例中，雜芳基為5員雜芳基。實例包括(但不限於)氮呯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并二氧雜環戊烯基、苯并呋喃基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧呯基、1,4-苯并二㗁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并㗁唑基、苯并二氧雜環戊烯基、苯并二氧雜環己烯基、苯并哌喃基、苯并哌喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothienyl/benzothiophenyl)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、㖕啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、異噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、異喹啉基、吲吊基、異㗁唑基、㖠啶基、㗁二唑基、2-側氧基氮呯基、㗁唑基、環氧乙烷基、1-氧離子基吡啶基、1-氧離子基嘧啶基、1-氧離子基吡
Figure 110142108-003
基、1-氧離子基嗒
Figure 110142108-003
基、1-苯基-1H-吡咯基、啡
Figure 110142108-003
基、啡噻
Figure 110142108-003
基、啡㗁
Figure 110142108-003
基、呔
Figure 110142108-003
基、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡
Figure 110142108-003
基、嘧啶基、嗒
Figure 110142108-003
基、喹唑啉基、喹喏啉基、喹啉基、奎寧環基、異喹啉基、四氫喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三
Figure 110142108-003
基及噻吩基(thiophenyl) (亦即，噻吩基(thienyl))。除非本說明書中另有特定說明，否則雜芳基可視情況經例如鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸根、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基以及其類似基團取代。在一些實施例中，雜芳基視情況經鹵素、甲基、乙基、-CN、-COOH、COOMe、-CF 3、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，雜芳基視情況經鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF 3、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，雜芳基視情況經鹵素取代。
術語「視情況選用之」或「視情況地」意謂隨後所描述之事件或情形可發生或可不發生，且該描述包括其中該事件或情形發生之情況及其中該事件或情形不發生之情況。例如，「視情況經取代之烷基」意謂如上所定義之「烷基」或「經取代之烷基」。此外，視情況經取代之基團可未經取代(例如-CH 2CH 3)、經完全取代(例如-CF 2CF 3)、經單取代(例如-CH 2CH 2F)或以介於經完全取代與經單取代之間的任何程度取代(例如，-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CF 2CH 3、-CFHCHF 2等)。關於含有一或多個取代基之任何基團，熟習此項技術者將瞭解，此類基團並無計畫引入空間上不切實際及/或合成上不可行的任何取代或取代模式(例如，經取代之烷基包括視情況經取代之環烷基，其又進一步定義為包括視情況經取代之烷基，可能沒有限制)。因此，所描述之任何取代基應大體上理解為具有約1,000道爾頓及更典型地至多約500道爾頓之最大分子量。
「有效量」或「治療有效量」係指如單次劑量或作為一系列劑量之部分投與哺乳動物個體之化合物的一定量，該量有效地產生所需治療效果。
個體(例如，哺乳動物，諸如人類)或細胞之「治療」為用於試圖更改個體或細胞之天然病程之任何類型的干預。在一些實施例中，治療包括在引發病理性現象或與病原劑接觸之後投與醫藥組合物，且包括穩定病況(例如病況不惡化)或緩解病況。在一些實施例中，治療亦包括防治性治療(例如當個體懷疑患有肝病(例如NAFLD)時，投與本文所描述之組合物)。
「協同性」或「協同作用」係指一種組合之效果，其大於單獨各組分在相同劑量下之效果的累加。
「HSD17B13」意指羥基類固醇17-β脫氫酶13且係指HSD17B13之任何核酸。例如，在一些實施例中，HSD17B13包括編碼HSD17B13之DNA序列，由編碼HSD17B13之DNA轉錄的RNA序列(包括包含內含子及外顯子之基因體DNA)。HSD17B13亦可指由DNA序列及/或RNA序列編碼之HSD17B13之任何胺基酸序列(可包括蛋白質分子之二級或三級結構)。可用大寫或小寫來指示目標物。
化合物本文描述適用於治療肝病的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體。在一些實施例中，肝病為NAFLD。
本文揭示一種式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體：
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式(I)， 其中： 環B為
Figure 02_image025
或
Figure 02_image027
； Y為N或CR 1； 各Z獨立地為N或CR 1； 各R 1獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基； L為-O-、-C(=O)NR 3-、-NR 3C(=O)-、-C(=O)C(R 4) 2-或-C(R 4) 2C(=O)-； R 3為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基； 各R 4獨立地為氫、氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基； 環A為視情況包含1至4個選自由O、S、N、P及B組成之群的雜原子的3員至12員環； 各R 5獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-SH、-SR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基； 或同一原子上的兩個R 5結合在一起形成側氧基； n為0至6； R A為： (a) -C(=O)NR 10R 11；或 (b) 視情況經一或多個R Aa取代之C 4-C 10烷基；或 (c) -(C(R 12) 2) p環烷基、-(C(R 12) 2) p雜環烷基、-(C(R 12) 2) p芳基或-(C(R 12) 2) p雜芳基；其中該環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R Ab取代； R 10及R 11獨立地為氫、C 1-C 10烷基、C 1-C 10鹵烷基、C 1-C 10氘烷基、C 1-C 10羥基烷基、C 1-C 10胺基烷基、C 1-C 10雜烷基、C 2-C 10烯基、C 2-C 10炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R 10a取代； 各R 10a獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NHS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、-C(=O)C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R 10b取代； 或同一原子上的兩個R 10a結合在一起形成側氧基； 各R 10b獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NHS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、-C(=O)C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 或同一原子上的兩個R 10b結合在一起形成側氧基； 各R Aa獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NHS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、-C(=O)C(=O)NR cR d、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R Aaa取代； 或同一原子上的兩個R Aa結合在一起形成側氧基； 各R Ab獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NHS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、-C(=O)C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R Aaa取代； 或同一原子上的兩個R Ab結合在一起形成側氧基； 各R Aaa獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NHS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、-C(=O)C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 各R 12獨立地為氫、氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 或同一碳上的兩個R 12結合在一起形成環烷基或雜環烷基；其中該環烷基及雜環烷基視情況經氘、鹵素、-OH、-OCH 3、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基取代； 或相鄰碳上的兩個R 12結合在一起形成視情況經氘、鹵素、-OH、-OCH 3、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基取代之環烷基； p為1至4； 各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代；且 各R c及R d獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=Oi)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 或R c及R d與其所連接之原子結合在一起形成雜環烷基，其視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代；其限制條件為該化合物不為
Figure 02_image029
Figure 02_image031
。
本文揭示一種式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體：
Figure 02_image033
式(I)， 其中： 環B為
Figure 02_image035
或
Figure 02_image037
； Y為N或CR 1； 各Z獨立地為N或CR 1； 各R 1獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基； L為-O-、-C(=O)NR 3-、-NR 3C(=O)-、-C(=O)C(R 4) 2-或-C(R 4) 2C(=O)-； R 3為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基； 各R 4獨立地為氫、氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基； 環A為視情況包含1至4個選自由O、S、N、P及B組成之群的雜原子的3員至12員環； 各R 5獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基； 或同一原子上的兩個R 5結合在一起形成側氧基； n為0至6； R A為： (a) -C(=O)NR 10R 11；或 (b) 視情況經一或多個R Aa取代之C 4-C 10烷基；或 (c) -(C(R 12) 2) p環烷基、-(C(R 12) 2) p雜環烷基、-(C(R 12) 2) p芳基或-(C(R 12) 2) p雜芳基；其中該環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R Ab取代； R 10及R 11獨立地為氫、C 1-C 10烷基、C 1-C 10鹵烷基、C 1-C 10氘烷基、C 1-C 10羥基烷基、C 1-C 10胺基烷基、C 1-C 10雜烷基、C 2-C 10烯基、C 2-C 10炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R 10a取代； 各R 10a獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NHS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、-C(=O)C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R 10b取代； 或同一原子上的兩個R 10a結合在一起形成側氧基； 各R 10b獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NHS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、-C(=O)C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 或同一原子上的兩個R 10b結合在一起形成側氧基； 各R Aa獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NHS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、-C(=O)C(=O)NR cR d、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R Aaa取代； 或同一原子上的兩個R Aa結合在一起形成側氧基； 各R Ab獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NHS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、-C(=O)C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R Aaa取代； 或同一原子上的兩個R Ab結合在一起形成側氧基； 各R Aaa獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NHS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、-C(=O)C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 各R 12獨立地為氫、氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基； 或同一碳上的兩個R 12結合在一起形成環烷基或雜環烷基；其中該環烷基及雜環烷基視情況經氘、鹵素、-OH、-OCH 3、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基取代； p為1至4； 各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代；且 各R c及R d獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 或R c及R d與其所連接之原子結合在一起形成雜環烷基，其視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代；其限制條件為該化合物不為
Figure 02_image039
Figure 02_image041
Figure 02_image043
。
本文揭示一種式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體：
Figure 02_image045
式(I)， 其中： 環B為
Figure 02_image047
或
Figure 02_image049
； Y為N或CR 1； 各Z獨立地為N或CR 1； 各R 1獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基； L為-O-、-C(=O)NR 3-、-C(=O)C(R 4) 2-或-C(R 4) 2C(=O)-； R 3為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基； 各R 4獨立地為氫、氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基； 環A為視情況包含1至4個選自由O、S、N、P及B組成之群的雜原子的3員至12員環； 各R 5獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-SH、-SR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基； 或同一原子上的兩個R 5結合在一起形成側氧基； n為0至6； R A為： (a) -C(=O)NR 10R 11；或 (b) 視情況經一或多個R Aa取代之C 4-C 10烷基；或 (c) -(C(R 12) 2) p環烷基、-(C(R 12) 2) p雜環烷基、-(C(R 12) 2) p芳基或-(C(R 12) 2) p雜芳基；其中該環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R Ab取代； R 10及R 11獨立地為氫、C 1-C 10烷基、C 1-C 10鹵烷基、C 1-C 10氘烷基、C 1-C 10羥基烷基、C 1-C 10胺基烷基、C 1-C 10雜烷基、C 2-C 10烯基、C 2-C 10炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R 10a取代； 各R 10a獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NHS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、-C(=O)C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R 10b取代； 或同一原子上的兩個R 10a結合在一起形成側氧基； 各R 10b獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NHS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、-C(=O)C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 或同一原子上的兩個R 10b結合在一起形成側氧基； 各R Aa獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NHS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、-C(=O)C(=O)NR cR d、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R Aaa取代； 或同一原子上的兩個R Aa結合在一起形成側氧基； 各R Ab獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NHS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、-C(=O)C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R Aaa取代； 或同一原子上的兩個R Ab結合在一起形成側氧基； 各R Aaa獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NHS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、-C(=O)C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 各R 12獨立地為氫、氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 或同一碳上的兩個R 12結合在一起形成環烷基或雜環烷基；其中該環烷基及雜環烷基視情況經氘、鹵素、-OH、-OCH 3、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基取代； 或相鄰碳上的兩個R 12結合在一起形成視情況經氘、鹵素、-OH、-OCH 3、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基取代之環烷基； p為1至4； 各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代；且 各R c及R d獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 或R c及R d與其所連接之原子結合在一起形成雜環烷基，其視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代；其限制條件為該化合物不為
Figure 02_image051
或
Figure 02_image053
。
本文揭示一種式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體：
Figure 02_image055
式(I)， 其中： 環B為
Figure 02_image057
或
Figure 02_image059
； Y為N或CR 1； 各Z獨立地為N或CR 1； 各R 1獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基； L為-O-、-C(=O)NR 3-、-C(=O)C(R 4) 2-或-C(R 4) 2C(=O)-； R 3為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基； 各R 4獨立地為氫、氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基； 環A為視情況包含1至4個選自由O、S、N、P及B組成之群的雜原子的3員至12員環； 各R 5獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基； 或同一原子上的兩個R 5結合在一起形成側氧基； n為0至6； R A為： (a) -C(=O)NR 10R 11；或 (b) 視情況經一或多個R Aa取代之C 4-C 10烷基；或 (c) -(C(R 12) 2) p環烷基、-(C(R 12) 2) p雜環烷基、-(C(R 12) 2) p芳基或-(C(R 12) 2) p雜芳基；其中該環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R Ab取代； R 10及R 11獨立地為氫、C 1-C 10烷基、C 1-C 10鹵烷基、C 1-C 10氘烷基、C 1-C 10羥基烷基、C 1-C 10胺基烷基、C 1-C 10雜烷基、C 2-C 10烯基、C 2-C 10炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R 10a取代； 各R 10a獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NHS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、-C(=O)C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R 10b取代； 或同一原子上的兩個R 10a結合在一起形成側氧基； 各R 10b獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NHS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、-C(=O)C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 或同一原子上的兩個R 10b結合在一起形成側氧基； 各R Aa獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NHS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、-C(=O)C(=O)NR cR d、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R Aaa取代； 或同一原子上的兩個R Aa結合在一起形成側氧基； 各R Ab獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NHS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、-C(=O)C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R Aaa取代； 或同一原子上的兩個R Ab結合在一起形成側氧基； 各R Aaa獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NHS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、-C(=O)C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 各R 12獨立地為氫、氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基； 或同一碳上的兩個R 12結合在一起形成環烷基或雜環烷基；其中該環烷基及雜環烷基視情況經氘、鹵素、-OH、-OCH 3、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基取代； p為1至4； 各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代；且 各R c及R d獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 或R c及R d與其所連接之原子結合在一起形成雜環烷基，其視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代；其限制條件為該化合物不為
Figure 02_image061
或
Figure 02_image063
。
在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，該化合物不為
Figure 02_image065
。在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，該化合物不為
Figure 02_image067
。在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，該化合物不為
Figure 02_image069
。
在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，該化合物不為
Figure 02_image071
。
在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，該化合物具有式(Ia)：
Figure 02_image073
。
在式(I)或(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，Y為N。
在式(I)或(Ia)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，Y為CR 1。
在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，該化合物具有式(Ib)：
Figure 02_image075
。
在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，該化合物具有式(Ic)：
Figure 02_image077
。
在式(I)或(Ic)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，一個Z為CR 1或一個Z為N。
在式(I)或(Ic)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，各Z為CR 1。
在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，該化合物具有式(Id)：
Figure 02_image079
。
在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，R 1為氫、氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基。在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，R 1為氫、氘、鹵素或C 1-C 6烷基。在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，R 1為氫、氘或C 1-C 6烷基。在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，R 1為氫。
在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，L為-O-、-C(=O)NR 3-、-C(=O)C(R 4) 2-或-C(R 4) 2C(=O)-。在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，L為-C(=O)C(R 4) 2-或-C(R 4) 2C(=O)-。在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，L為-O-。在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，L為-NR 3C(=O)-或-C(=O)NR 3-。在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，L為-C(=O)NR 3-。
在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，R 3為氫或C 1-C 6烷基。在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，R 3為氫。
在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，環A為視情況包含1至4個選自由O、S、N、P及B組成之群的雜原子的3員至10員環。在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，環A為視情況包含1至4個選自由O、S或N組成之群的雜原子的3員至10員環。在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，環A為視情況包含1至4個選自由O、S或N組成之群的雜原子的3員至6員環。在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，環A為視情況包含1至4個選自由O、S或N組成之群的雜原子的8員至12員雙環。在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，環A為視情況包含1至4個選自由O、S或N組成之群的雜原子的8員至10員雙環。在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，環A為苯基或5員或6員雜芳基。在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，環A為5員雜芳基。在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，環A為6員雜芳基。在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，環A為噻吩、噻唑、異噻唑、㗁唑、異㗁唑、苯基、吡啶或嘧啶。在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，環A為噻唑、異噻唑、㗁唑、異㗁唑、苯基、吡啶或嘧啶。在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，環A為噻吩、㗁唑、異㗁唑、苯基、吡啶或嘧啶。在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，環A為㗁唑、異㗁唑、苯基、吡啶或嘧啶。在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，環A不為噻吩。在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，環A不為噻唑或異噻唑。在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，環A不為噻唑。在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，環A不為異噻唑。在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，環A為噻吩。在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，環A為噻唑或異噻唑。在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，環A為㗁唑或異㗁唑。在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，環A為苯基。在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，環A為吡啶。在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，環A為二氫喹唑啉、異吲哚啉或2,3-二氫苯并氧氮呯。
在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，
Figure 02_image081
為
Figure 02_image083
、
Figure 02_image085
、
Figure 02_image087
、
Figure 02_image089
或
Figure 02_image091
；其中n'為0至4且n''為0至2。
在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，
Figure 02_image093
為
Figure 02_image095
、
Figure 02_image097
、
Figure 02_image099
或
Figure 02_image101
；其中n'為0至4且n''為0至2。在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，
Figure 02_image103
為
Figure 02_image105
。
在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，
Figure 02_image107
為
Figure 02_image109
；其中R 5a、R 5b、R 5c及R 5d獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-SH、-SR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基。
在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，
Figure 02_image111
為
Figure 02_image113
；其中R 5a、R 5b及R 5d獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-SH、-SR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基。
在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，R 5a為氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-SH、-SR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基；且R 5b、R 5c及R 5d獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-SH、-SR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基。
在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，R 5a為氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基；且R 5b、R 5c及R 5d獨立地為氫、氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基。
在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，其中R 5b為氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基；且R 5a、R 5c及R 5d獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-SH、-SR a、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基。
在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，其中R 5b為氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基；且R 5a、R 5c及R 5d獨立地為氫、氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基。
在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，其中R 5c為氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基；且R 5a、R 5b及R 5d獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-SH、-SR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基。
在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，其中R 5c為氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基；且R 5a、R 5b及R 5d獨立地為氫、氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基。
在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，其中R 5d為氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基；且R 5a、R 5b及R 5c獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基。
在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，其中R 5d為氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基；且R 5a、R 5b及R 5c獨立地為氫、氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基。
在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，其中R 5c為氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基；R 5d為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基；且R 5a及R 5b獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-SH、-SR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基。
在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，其中R 5c為氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基；R 5d為氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基；且R 5a及R 5b獨立地為氫、氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基。
在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，
Figure 02_image115
為
Figure 02_image117
。在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，
Figure 02_image119
為
Figure 02_image121
。在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，
Figure 02_image123
為
Figure 02_image125
。
在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，各R 5獨立地為氫、氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基；或同一原子上的兩個R 5結合在一起形成側氧基。在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，各R 5獨立地為氫、氘、鹵素或C 1-C 6烷基；或同一原子上的兩個R 5結合在一起形成側氧基。在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，各R 5獨立地為氫、鹵素或C 1-C 6烷基；或同一原子上的兩個R 5結合在一起形成側氧基。在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，各R 5獨立地為氫、氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基；或同一原子上的兩個R 5結合在一起形成側氧基。在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，各R 5獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基；或同一原子上的兩個R 5結合在一起形成側氧基。
在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，n為0至5。在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，n為0至4。在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，n為0至3。在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，n為0至2。在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，n為0或1。在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，n為0。在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，n為1。在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，n為2。在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，n為3。在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，n為4。在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，n為5。在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，n為6。
在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，n'為0至3。在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，n'為0至2。在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，n'為0或1。在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，n'為0。在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，n'為1。在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，n'為2。在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，n'為3。在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，n'為4。
在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，n''為0或1。在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，n''為0。在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，n''為1。在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，n''為2。
在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，R A為-C(=O)NR 10R 11。
在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，R 11為氫或C 1-C 6烷基。在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，R 11為氫。
在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，R 10為C 1-C 10烷基、C 1-C 10鹵烷基、C 1-C 10氘烷基、C 1-C 10羥基烷基、C 1-C 10胺基烷基、C 1-C 10雜烷基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R 10a取代。在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，R 10為視情況經一或多個R 10a取代之C 1-C 10烷基。在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，R 10為C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R 10a取代。在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，R 10為C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R 10a取代。在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，R 10為C 1-C 6烷基(芳基)，其中該芳基視情況經一或多個R 10a取代。
在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，各R 10a獨立地為氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R 10b取代。在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，各R 10a獨立地為氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基；其中各烷基視情況且獨立地經一或多個R 10b取代。在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，各R 10a獨立地為氘、鹵素、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基；其中各烷基視情況且獨立地經一或多個R 10b取代。在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，各R 10a獨立地為氘、鹵素、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基。在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，各R 10a獨立地為氘、鹵素、-OR a、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。
在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，R A為視情況經一或多個R Aa取代之C 4-C 10烷基。
在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，各R Aa獨立地為氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R Aaa取代；或同一原子上的兩個R Aa結合在一起形成側氧基。在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，各R Aa獨立地為氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、環烷基或雜環烷基；其中各環烷基及雜環烷基視情況且獨立地經一或多個R Aaa取代。在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，各R Aa獨立地為氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a或-NR cR d。
在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，R A為-(C(R 12) 2) p環烷基、-(C(R 12) 2) p雜環烷基、-(C(R 12) 2) p芳基或-(C(R 12) 2) p雜芳基；其中該環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R Ab取代。在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，R A為-(C(R 12) 2) p芳基或-(C(R 12) 2) p雜芳基；其中該芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R Ab取代。在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，R A為-(C(R 12) 2) p芳基；其中該芳基視情況且獨立地經一或多個R Ab取代。
在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，各R 12獨立地為氫、氘、鹵素或C 1-C 6烷基；或同一碳上的兩個R 12結合在一起形成環烷基或雜環烷基。在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，各R 12為氫，或同一碳上的兩個R 12結合在一起形成環烷基。在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，各R 12為氫。在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，同一碳上的兩個R 12結合在一起形成環烷基。在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，相鄰碳上的兩個R 12結合在一起形成環烷基。
在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，各R Ab獨立地為氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R Aaa取代；或同一碳上的兩個R Ab結合在一起形成側氧基。在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，各R Ab獨立地為氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基或雜環烷基；其中各烷基、環烷基及雜環烷基視情況且獨立地經一或多個R Aaa取代。在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，各R Ab獨立地為氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基；其中各烷基視情況且獨立地經一或多個R Aaa取代。
在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，各R Aaa獨立地為氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基。在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，各R Aaa獨立地為氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基。
在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，p為1至3。在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，p為1或2。在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，p為1。在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，p為2。在式(I)、(Ia)-(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，p為3。
在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基取代。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基或雜環烷基；其中各烷基、環烷基及雜環烷基視情況獨立地經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基取代。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基或雜環烷基。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R a獨立地為C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R a獨立地為C 1-C 6烷基。
在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基取代。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基或雜環烷基；其中各烷基、環烷基及雜環烷基視情況獨立地經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基取代。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基或雜環烷基。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R b獨立地為氫或C 1-C 6烷基。
在本文所揭示化合物之一些實施例中，各R c及R d獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基取代。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R c及R d獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基或雜環烷基；其中各烷基、環烷基及雜環烷基視情況獨立地經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基取代。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R c及R d獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基或雜環烷基。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R c及R d獨立地為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R c及R d獨立地為氫或C 1-C 6烷基。
在本文所揭示之化合物之一些實施例中，R c及R d與其所連接之原子結合在一起形成雜環烷基，其視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代。
在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R A、R Aa、R Ab、R 10、R 10a、R 11、R a、R b、R c、R d及當R c及R d結合在一起時所形成之雜環烷基獨立地經一個、兩個、三個或四個如本文所定義之取代基取代。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R A、R Aa、R Ab、R 10、R 10a、R 11、R a、R b、R c、R d及當R c及R d結合在一起時所形成之雜環烷基獨立地經一個、兩個或三個如本文所定義之取代基取代。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R A、R Aa、R Ab、R 10、R 10a、R 11、R a、R b、R c、R d及當R c及R d結合在一起時所形成之雜環烷基獨立地經一個或兩個如本文所定義之取代基取代。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R A、R Aa、R Ab、R 10、R 10a、R 11、R a、R b、R c、R d及當R c及R d結合在一起時所形成之雜環烷基獨立地經一個如本文所定義之取代基取代。
上文針對各種變數所描述之基團的任何組合涵蓋於本文中。在整個說明書中，熟習此項技術者選擇基團及其取代基以提供穩定部分及化合物。
本文描述式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其選自表1中之化合物。 表1.例示性化合物
實例 結構 名稱
1
Figure 02_image127
 N-(3-苯甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-3,5-二氯-4-羥基苯甲醯胺
2
Figure 02_image129
 3,5-二氯-4-羥基-N-(4-側氧基-3-(2-(三氟甲氧基)苯甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)苯甲醯胺
3
Figure 02_image131
 3,5-二氯-N-(3-(環丙基甲基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-4-羥基苯甲醯胺
4
Figure 02_image133
 3,5-二氯-4-羥基-N-(4-側氧基-3-((2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)苯甲醯胺
5
Figure 02_image135
 3,5-二氯-4-羥基-N-(3-(2-甲氧基苯甲基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)苯甲醯胺
6
Figure 02_image137
 3,5-二氯-4-羥基-N-(4-側氧基-3-(4-(三氟甲基)苯甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)苯甲醯胺
7
Figure 02_image139
 3,5-二氯-N-(3-(4-氟苯甲基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-4-羥基苯甲醯胺
8
Figure 02_image141
 3,5-二氯-4-羥基-N-(4-側氧基-3-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)苯甲醯胺
9
Figure 02_image143
 3,5-二氯-N-(3-(2-氟苯甲基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-4-羥基苯甲醯胺
10
Figure 02_image145
 3,5-二氯-4-羥基-N-(4-側氧基-3-(3-(三氟甲氧基)苯甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)苯甲醯胺
11
Figure 02_image147
 3,5-二氯-4-羥基-N-(4-側氧基-3-(3-(三氟甲基)苯甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)苯甲醯胺
12
Figure 02_image149
 (S)-3,5-二氯-N-(3-(1-(3-氟苯基)乙基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-4-羥基苯甲醯胺
13
Figure 02_image151
 3,5-二氯-N-(3-((3-氟吡啶-4-基)甲基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-4-羥基苯甲醯胺
14
Figure 02_image153
 N-(3-((1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-3,5-二氯-4-羥基苯甲醯胺
15
Figure 02_image155
 3,5-二氯-4-羥基-N-(3-(㗁唑-4-基甲基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)苯甲醯胺
16
Figure 02_image157
 3,5-二氯-N-(3-(3-氟苯甲基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-4-羥基苯甲醯胺
17
Figure 02_image159
 3,5-二氯-4-羥基-N-(4-側氧基-3-(吡啶-4-基甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)苯甲醯胺
18
Figure 02_image161
 3,5-二氯-4-羥基-N-(4-側氧基-3-(2-(三氟甲基)苯甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)苯甲醯胺
19
Figure 02_image163
 3,5-二氯-4-羥基-N-(4-側氧基-3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)苯甲醯胺
20
Figure 02_image165
 3,5-二氯-4-羥基-N-(4-側氧基-3-(1-苯基環丙基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)苯甲醯胺
21
Figure 02_image167
 3,5-二氯-N-(3-(1-(2-氟苯基)環丙基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-4-羥基苯甲醯胺
22
Figure 02_image169
 4,6-二氯-N-(3-(3-氟苯甲基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-5-羥基吡啶甲醯胺
23
Figure 02_image171
 4,6-二氯-5-羥基-N-(4-側氧基-3-(2-(三氟甲氧基)苯甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)吡啶甲醯胺
24
Figure 02_image173
 4-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯胺基)-N-(2-氟苯甲基)噻唑-5-甲醯胺
25
Figure 02_image175
 4-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯胺基)-N-(2-(三氟甲基)苯乙基)噻唑-5-甲醯胺
26
Figure 02_image177
 4-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯胺基)-N-(2-(三氟甲基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺
27
Figure 02_image179
 4-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯胺基)-N-(2-(三氟甲氧基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺
28
Figure 02_image181
 4-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯胺基)-N-(2,4-二氟苯甲基)噻唑-5-甲醯胺
29
Figure 02_image183
 4-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯胺基)-N-(1-(4-氟苯基)環丙基)噻唑-5-甲醯胺
30
Figure 02_image185
 4-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯胺基)-N-((4,4-二氟環己基)甲基)噻唑-5-甲醯胺
31
Figure 02_image187
 5-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯胺基)-N-(2-氟苯甲基)-3-甲基異噻唑-4-甲醯胺
32
Figure 02_image189
 5-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯胺基)-N-(2-(三氟甲氧基)苯甲基)噻唑-4-甲醯胺
33
Figure 02_image191
 5-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯胺基)-N-(2-氟苯甲基)噻唑-4-甲醯胺
34
Figure 02_image193
 5-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯胺基)-N-(3-氟苯甲基)噻唑-4-甲醯胺
35
Figure 02_image195
 3-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯胺基)-N-(2-甲氧基苯乙基)噻吩-2-甲醯胺
36
Figure 02_image197
 3,5-二氯-4-羥基-N-(3-(2-甲氧基苯乙基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)苯甲醯胺
37
Figure 02_image199
 5-氯-3-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯胺基)-N-(2-(三氟甲氧基)苯甲基)噻吩-2-甲醯胺
38
Figure 02_image201
 5-氯-2-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯胺基)-N-(2-(三氟甲氧基)苯乙基)噻吩-3-甲醯胺
39
Figure 02_image203
 N-(3-((1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-3,5-二氯-4-羥基苯甲醯胺
40
Figure 02_image205
 4,6-二氯-5-羥基-N-(4-側氧基-3-(3-(三氟甲基)苯甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)吡啶甲醯胺
41
Figure 02_image207
 4,6-二氯-N-{3-[(1S)-1-(3-氟苯基)乙基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基}-5-羥基吡啶-2-甲醯胺
42
Figure 02_image209
 4,6-二氯-N-{3-[(4-氟苯基)甲基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基}-5-羥基吡啶-2-甲醯胺
43
Figure 02_image211
 4,6-二氯-5-羥基-N-(4-側氧基-3-(2-(三氟甲基)苯甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)吡啶甲醯胺
44
Figure 02_image213
 4,6-二氯-N-(3-(2-氟苯甲基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-5-羥基吡啶甲醯胺
45
Figure 02_image215
 3,5-二氯-4-羥基-N-(3-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯甲基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)苯甲醯胺
     
47
Figure 02_image217
 (R)-3,5-二氯-N-(3-(1-(3-氟苯基)乙基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-4-羥基苯甲醯胺
48
Figure 02_image219
 3,5-二氯- N-(3-(3-氰基苯甲基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-4-羥基苯甲醯胺
49
Figure 02_image221
 4,6-二氯-5-羥基- N-(4-側氧基-3-(3-(三氟甲氧基)苯甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)吡啶甲醯胺
50
Figure 02_image223
 4,6-二氯-5-羥基- N-(4-側氧基-3-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)吡啶甲醯胺
51
Figure 02_image225
 3,5-二氯-4-羥基- N-(3-(2-(甲磺醯基)苯甲基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)苯甲醯胺.
52
Figure 02_image227
 N-(3-((1-(三級丁基)-1 H-吡唑-3-基)甲基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-3,5-二氯-4-羥基苯甲醯胺
53
Figure 02_image229
 3,5-二氯- N-(3-(2-氰基苯甲基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-4-羥基苯甲醯胺
54
Figure 02_image231
 3,5-二氯- N-[4-({[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}胺基)喹唑啉-5-基]-4-羥基苯甲醯胺
56
Figure 02_image233
 3,5-二氯-4-羥基- N-{3-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基}苯甲醯胺
57
Figure 02_image235
 3,5-二氯- N-(3-(3,3-二甲基丁基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-4-羥基苯甲醯胺
58
Figure 02_image237
 3,5-二氯-4-羥基- N-(3-(4-(2-羥基乙氧基)苯甲基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)苯甲醯胺
59
Figure 02_image239
 3,5-二氯-4-羥基- N-(3-(4-(甲磺醯基)苯甲基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)苯甲醯胺
60
Figure 02_image241
 3,5-二氯-4-羥基- N-(3-(3-(甲磺醯基)苯甲基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)苯甲醯胺.
61
Figure 02_image243
 4,6-二氯-N-(3-(3,3-二甲基丁基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-5-羥基吡啶甲醯胺
62
Figure 02_image245
 N-(3-((1-(三級丁基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-4,6-二氯-5-羥基吡啶甲醯胺
63
Figure 02_image247
 3,5-二氯-N-(3-(4-(1,1-二氧代硫𠰌啉)苯甲基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-4-羥基苯甲醯胺
64
Figure 02_image249
 3,5-二氯-4-羥基-N-(2-甲基-4-側氧基-3-(2-(三氟甲氧基)苯甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)苯甲醯胺
65
Figure 02_image251
 2,4-二氯-3-羥基-N-(4-側氧基-3-(3-(三氟甲氧基)苯甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)苯甲醯胺
66
Figure 02_image253
 4,6-二氯-N-(3-(2-氰基苯甲基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-5-羥基吡啶甲醯胺
67
Figure 02_image255
 N-(3-((1H-吲唑-3-基)甲基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-3,5-二氯-4-羥基苯甲醯胺
68
Figure 02_image257
 3-氯-5-氰基-4-羥基-N-(4-側氧基-3-(3-(三氟甲基)苯甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)苯甲醯胺
69
Figure 02_image259
 3-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯胺基)-N-(2-(三氟甲氧基)苯甲基)吡啶甲醯胺
70
Figure 02_image261
 3,5-二氯-4-羥基-N-(4-側氧基-3-(2-(三氟甲氧基)苯甲基)-2-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)苯甲醯胺
71
Figure 02_image263
 3,5-二氯-N-(2-((3,3-二甲基丁基)胺甲醯基)苯基)-4-羥基苯甲醯胺
72
Figure 02_image265
 4,6-二氯-N-(3-(1-(2-氟苯基)環丙基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-5-羥基吡啶甲醯胺
73
Figure 02_image267
 3-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯胺基)-N-(2-(三氟甲氧基)苯甲基)異菸鹼醯胺
74
Figure 02_image269
 3,5-二氯-4-羥基-N-(4-側氧基-3-(1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)苯甲醯胺
75
Figure 02_image271
 3,5-二氯-4-羥基-N-(4-側氧基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)苯甲醯胺
76
Figure 02_image273
 3,5-二氯-N-(3-((1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-4-羥基苯甲醯胺
77
Figure 02_image275
 3,5-二氯-4-羥基-N-(4-側氧基-3-((1-苯基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)苯甲醯胺
78
Figure 02_image277
 N-(3-二苯甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-3,5-二氯-4-羥基苯甲醯胺
79
Figure 02_image279
 4,6-二氯-5-羥基-N-(3-(2-(甲磺醯基)苯甲基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)吡啶甲醯胺
80
Figure 02_image281
 3,5-二氯-4-羥基-N-(4-側氧基-3-(吡啶-3-基甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)苯甲醯胺
81
Figure 02_image283
 3,5-二氯-N-(8-氯-4-側氧基-3-(2-(三氟甲氧基)苯甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-4-羥基苯甲醯胺
82
Figure 02_image285
 3,5-二氯-4-羥基-N-(4-側氧基-3-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)苯甲醯胺
83
Figure 02_image287
 3,5-二氯-N-(3-(2-(1,1-二氧代硫𠰌啉)苯甲基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-4-羥基苯甲醯胺
84
Figure 02_image289
 3,5-二氯-4-羥基-N-(3-(2-𠰌啉基苯甲基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)苯甲醯胺
85
Figure 02_image291
 3,5-二氯-N-(4-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-((2-(三氟甲氧基)苯甲基)胺甲醯基)苯基)-4-羥基苯甲醯胺
86
Figure 02_image293
 3,5-二氯-4-羥基-N-(4-(2-羥基乙氧基)-2-((2-(三氟甲氧基)苯甲基)胺甲醯基)苯基)苯甲醯胺
87
Figure 02_image295
 3,5-二氯-4-羥基-N-(4-側氧基-3-((2-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)苯甲醯胺
88
Figure 02_image297
 3,5-二氯-4-羥基-N-(8-甲基-4-側氧基-3-(2-(三氟甲氧基)苯甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)苯甲醯胺
89
Figure 02_image299
 3,5-二氯-N-(2,8-二甲基-4-側氧基-3-(2-(三氟甲氧基)苯甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-4-羥基苯甲醯胺
90
Figure 02_image301
 4,6-二氯-N-(8-氯-4-側氧基-3-(2-(三氟甲氧基)苯甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-5-羥基吡啶甲醯胺
91
Figure 02_image303
 4,6-二氯-5-羥基-N-(8-甲基-4-側氧基-3-(2-(三氟甲氧基)苯甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)吡啶甲醯胺
92
Figure 02_image305
 3,5-二氯-4-羥基-N-(4-側氧基-3-(2-(三氟甲氧基)苯甲基)-3,4-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯甲醯胺
93
Figure 02_image307
 3,5-二氯-4-羥基-N-(1-甲基-2,4-二側氧基-3-(2-(三氟甲氧基)苯甲基)-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)苯甲醯胺
94
Figure 02_image309
 3,5-二氯-4-羥基-N-(6-甲基-4-側氧基-3-(2-(三氟甲氧基)苯甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)苯甲醯胺
95
Figure 02_image311
 3,5-二氯-N-(2,4-二側氧基-3-(2-(三氟甲氧基)苯甲基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-基)-4-羥基苯甲醯胺
96
Figure 02_image313
 3,5-二氯-4-羥基-N-(2-甲基-4-側氧基-3-(2-(三氟甲氧基)苯甲基)-3,4-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯甲醯胺
97
Figure 02_image315
 N-(3-苯甲基-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3,5-二氯-4-羥基苯甲醯胺
98
Figure 02_image317
 N-(3-苯甲基-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)-4,6-二氯-5-羥基吡啶甲醯胺
99
Figure 02_image319
 N-(5-苯甲基-1-甲基-4-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-3,5-二氯-4-羥基苯甲醯胺
100
Figure 02_image321
 3,5-二氯-4-羥基-N-(4-側氧基-3-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)苯甲醯胺
101
Figure 02_image323
 4,6-二氯-5-羥基-N-(4-側氧基-3-(2-苯基環丙基)-2-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)吡啶甲醯胺
102
Figure 02_image325
反式外消旋 		Rac-3,5-二氯-4-羥基-N-(4-側氧基-3-((1R,2S)-2-苯基環丙基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)苯甲醯胺
103
Figure 02_image327
 3,5-二氯-4-羥基-N-(4-側氧基-3-(2-(三氟甲氧基)苯甲基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯甲醯胺
104
Figure 02_image329
 4,6-二氯-5-羥基-N-(4-側氧基-3-(2-(三氟甲氧基)苯甲基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)吡啶甲醯胺
105
Figure 02_image331
 3,5-二氯-4-羥基- N-(3-(2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)苯甲醯胺
106
Figure 02_image333
 3,5-二氯-4-羥基- N-(4-側氧基-3-(2-胺磺醯基苯甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)苯甲醯胺
107
Figure 02_image335
 N-(5-苯甲基-1-甲基-4-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-4,6-二氯-5-羥基吡啶甲醯胺
108
Figure 02_image337
 4,6-二氯-5-羥基- N-(4-側氧基-3-((1 R,2 S)-2-苯基環丙基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)吡啶甲醯胺 TFA鹽
109
Figure 02_image339
 4,6-二氯-5-羥基- N-(4-側氧基-3-((1 S,2 R)-2-苯基環丙基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)吡啶甲醯胺
110
Figure 02_image341
 4,6-二氯-5-羥基- N-(4-側氧基-3-(2-(吡啶-2-基)苯甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)吡啶甲醯胺
111
Figure 02_image343
 3,5-二氯-4-羥基- N-(4-側氧基-3-(2-(吡啶-2-基)苯甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)苯甲醯胺
112
Figure 02_image345
 3,5-二氯-4-羥基- N-(8-甲基-4-側氧基-3-(2-(三氟甲氧基)苯甲基)-2-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)苯甲醯胺
113
Figure 02_image347
 4,6-二氯-5-羥基-N-(1-甲基-2,4-二側氧基-3-(2-(三氟甲氧基)苯甲基)-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)吡啶甲醯胺
114
Figure 02_image349
 5-(4,6-二氯-5-羥基吡啶甲醯胺基)-N-(2-氟苯甲基)-3-甲基異噻唑-4-甲醯胺
115
Figure 02_image351
 (S)-5-(4,6-二氯-5-羥基吡啶甲醯胺基)-N-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-甲基異噻唑-4-甲醯胺
116
Figure 02_image353
 3,5-二氯-4-羥基-N-(4-側氧基-3-(2-苯基環丙基)-2-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)苯甲醯胺
117
Figure 02_image355
 3,5-二氯-4-羥基-N-(3-((1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)苯甲醯胺
118
Figure 02_image357
 3,5-二氯-4-羥基-N-(1-甲基-4-側氧基-5-(2-(三氟甲氧基)苯甲基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯甲醯胺
119
Figure 02_image359
 4,6-二氯-5-羥基-N-(1-甲基-4-側氧基-5-(2-(三氟甲氧基)苯甲基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)吡啶甲醯胺
120
Figure 02_image361
 1-(4,6-二氯-5-羥基吡啶甲醯基)-N-(2-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲醯胺
121
Figure 02_image363
 3,5-二氯-4-羥基-N-(4-側氧基-3-((1S,2R)-2-苯基環丁基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)苯甲醯胺
122
Figure 02_image365
 3,5-二氯-N-(3-((2-氯吡啶-3-基)甲基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-4-羥基苯甲醯胺
123
Figure 02_image367
 3,5-二氯-4-羥基-N-(3-(2-𠰌啉基-1-苯乙基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)苯甲醯胺
124
Figure 02_image369
 3,5-二氯-4-羥基-N-(4-側氧基-3-(2-(三氟甲氧基)苯甲基)-3,4-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯甲醯胺
125
Figure 02_image371
 5-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯胺基)-N-(2-(三氟甲氧基)苯甲基)-2-(三氟甲基)噻唑-4-甲醯胺
126
Figure 02_image373
 (S)-5-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯胺基)-N-(1-(2-氟苯基)乙基)-3-甲基異噻唑-4-甲醯胺
127
Figure 02_image375
 1-(4,6-二氯-5-羥基吡啶甲醯基)-N-(2-(三氟甲氧基)苯甲基)吡咯啶-2-甲醯胺
128
Figure 02_image377
 1-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯基)-N-(2-(三氟甲氧基)苯甲基)吡咯啶-2-甲醯胺
129
Figure 02_image379
 4,6-二氯-N-{3-[(2-氯吡啶-3-基)甲基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基}-5-羥基吡啶-2-甲醯胺
130
Figure 02_image381
 3,5-二氯-N-{3-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基}-4-羥基苯甲醯胺
131
Figure 02_image383
 4,6-二氯-5-羥基-N-(6-甲基-4-側氧基-3-{[2-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-3,4-二氫喹唑啉-5-基)吡啶-2-甲醯胺
132
Figure 02_image385
 3,5-二氯-N-(8-氟-4-側氧基-3-{[2-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-4-羥基苯甲醯胺
133
Figure 02_image387
 4,6-二氯-N-(8-氟-4-側氧基-3-{[2-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-5-羥基吡啶-2-甲醯胺
134
Figure 02_image389
 4,6-二氯-5-羥基-N-[2-({[2-(三氟甲氧基)苯基]甲基}胺甲醯基)環戊基]吡啶-2-甲醯胺
137
Figure 02_image391
 3,5-二氯-N-{3-[(2-氟吡啶-3-基)甲基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基}-4-羥基苯甲醯胺
138
Figure 02_image393
 4,6-二氯-N-{3-[(2-氟吡啶-3-基)甲基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基}-5-羥基吡啶-2-甲醯胺
140
Figure 02_image395
 4,6-二氯- N-(3-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-5-羥基吡啶甲醯胺
141
Figure 02_image397
 4,6-二氯- N-(2,8-二甲基-4-側氧基-3-(2-(三氟甲氧基)苯甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-5-羥基吡啶甲醯胺
142
Figure 02_image399
 3,5-二氯-N-(2,8-二甲基-4-側氧基-3-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-4-羥基苯甲醯胺
143
Figure 02_image401
 3,5-二氯- N-(3-((3-氯吡啶-2-基)甲基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-4-羥基苯甲醯胺
144
Figure 02_image403
 4,6-二氯-5-羥基- N-((1S,2S)-2-((2-(三氟甲氧基)苯甲基)胺甲醯基)環己基)吡啶甲醯胺
145
Figure 02_image405
 4,6-二氯-5-羥基- N-((1R,2R)-2-((2-(三氟甲氧基)苯甲基)胺甲醯基)環己基)吡啶甲醯胺
146
Figure 02_image407
 3,5-二氯- N-(2,8-二甲基-4-側氧基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-4-羥基苯甲醯胺
147
Figure 02_image409
 4,6-二氯- N-(2,8-二甲基-4-側氧基-3-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-5-羥基吡啶甲醯胺
148
Figure 02_image411
 4,6-二氯- N-(3-((3-氯吡啶-2-基)甲基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-5-羥基吡啶甲醯胺
149
Figure 02_image413
 3,5-二氯- N-(2-(二氟甲基)-8-甲基-4-側氧基-3-(2-(三氟甲氧基)苯甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-4-羥基苯甲醯胺
150
Figure 02_image415
 4,6-二氯-N-(8-氟-2-甲基-4-側氧基-3-(2-(三氟甲氧基)苯甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-5-羥基吡啶甲醯胺
151
Figure 02_image417
 3,5-二氯-N-(2,8-二甲基-4-側氧基-3-(2-(三氟甲基)苯甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-4-羥基苯甲醯胺
152
Figure 02_image419
 3,5-二氯-N-(2-(氟甲基)-8-甲基-4-側氧基-3-(2-(三氟甲氧基)苯甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-4-羥基苯甲醯胺
153
Figure 02_image421
 4,6-二氯- N-(2,8-二甲基-4-側氧基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-5-羥基吡啶甲醯胺
154
Figure 02_image423
 3,5-二氯-N-(8-氟-2-甲基-4-側氧基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-4-羥基苯甲醯胺
155
Figure 02_image425
 4,6-二氯- N-(8-氟-2-甲基-4-側氧基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-5-羥基吡啶甲醯胺
156
Figure 02_image427
 3,5-二氯-N-(8-氯-2-甲基-4-側氧基-3-(2-(三氟甲基)苯甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-4-羥基苯甲醯胺
157
Figure 02_image429
 3,5-二氯-N-(8-氟-2-甲基-4-側氧基-3-(1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-4-羥基苯甲醯胺
158
Figure 02_image431
 3,5-二氯-N-(8-氟-2-甲基-4-側氧基-3-(2-(三氟甲基)苯甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-4-羥基苯甲醯胺
159
Figure 02_image433
 4,6-二氯-N-(8-氟-2-甲基-4-側氧基-3-(2-(三氟甲基)苯甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-5-羥基吡啶甲醯胺
160
Figure 02_image435
 4,6-二氯-N-(2-(二氟甲基)-8-甲基-4-側氧基-3-(2-(三氟甲氧基)苯甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-5-羥基吡啶甲醯胺
161
Figure 02_image437
 3,5-二氯-N-(2,8-二甲基-3-((1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-4-羥基苯甲醯胺
162
Figure 02_image439
 4,6-二氯-N-(2,8-二甲基-3-((1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-5-羥基吡啶甲醯胺
163
Figure 02_image441
 4,6-二氯- N-(2,8-二甲基-4-側氧基-3-(2-(三氟甲基)苯甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-5-羥基吡啶甲醯胺
164
Figure 02_image443
 3,5-二氯- N-(2-(二氟甲基)-8-甲基-4-側氧基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-4-羥基苯甲醯胺
165
Figure 02_image445
 4,6-二氯- N-(8-氯-2-甲基-4-側氧基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-5-羥基吡啶甲醯胺
166
Figure 02_image447
 3,5-二氯- N-(8-氯-2-甲基-4-側氧基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-4-羥基苯甲醯胺
167
Figure 02_image449
 3,5-二氯- N-(2-(二氟甲基)-8-甲基-4-側氧基-3-(2-(三氟甲基)苯甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-4-羥基苯甲醯胺
168
Figure 02_image451
 3,5-二氯- N-(8-氟-2-甲基-4-側氧基-3-(2-(三氟甲氧基)苯甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-4-羥基苯甲醯胺
169
Figure 02_image453
 3,5-二氯-4-羥基-N-(8-甲基-2-(甲基-d3)-4-側氧基-3-(2-(三氟甲氧基)苯甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)苯甲醯胺
170
Figure 02_image455
 4,6-二氯-N-(8-氯-2-甲基-4-側氧基-3-(2-(三氟甲基)苯甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-5-羥基吡啶甲醯胺
171
Figure 02_image457
 3,5-二氯-N-(8-氟-2-(甲基-d3)-4-側氧基-3-(2-(三氟甲基)苯甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-4-羥基苯甲醯胺
172
Figure 02_image459
 3,5-二氯- N-(3-((3-氯吡啶-2-基)甲基)-2,8-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-4-羥基苯甲醯胺
173
Figure 02_image461
 (S)-3,5-二氯- N-(8-氟-2-甲基-4-側氧基-3-(1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-4-羥基苯甲醯胺
174
Figure 02_image463
 (R)-3,5-二氯- N-(8-氟-2-甲基-4-側氧基-3-(1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-4-羥基苯甲醯胺
175
Figure 02_image465
 rac-4,6-二氯-5-羥基-N-(4-側氧基-3-((1R,2S)-2-苯基環丁基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)吡啶甲醯胺
176
Figure 02_image467
 4,6-二氯-5-羥基- N-(8-甲基-2-(甲基-d3)-4-側氧基-3-(2-(三氟甲氧基)苯甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)吡啶甲醯胺
177
Figure 02_image469
 4,6-二氯- N-(2-(二氟甲基)-8-甲基-4-側氧基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-5-羥基吡啶甲醯胺
178
Figure 02_image471
 4,6-二氯-N-(3-((3-氯吡啶-2-基)甲基)-2,8-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-5-羥基吡啶甲醯胺
179
Figure 02_image473
 3,5-二氯-4-羥基-N-(8-甲基-2-(甲基-d3)-4-側氧基-3-(2-(三氟甲基)苯甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)苯甲醯胺
180
Figure 02_image475
 4,6-二氯-5-羥基-N-(8-甲基-2-(甲基-d3)-4-側氧基-3-(2-(三氟甲基)苯甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)吡啶甲醯胺
181
Figure 02_image477
 4,6-二氯-N-(2-(二氟甲基)-8-甲基-4-側氧基-3-(2-(三氟甲基)苯甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-5-羥基吡啶甲醯胺
182
Figure 02_image479
 5-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯胺基)-N-(2-(三氟甲基)苯甲基)噻唑-4-甲醯胺
183
Figure 02_image481
 3,5-二氯-N-(3-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-2,8-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-4-羥基苯甲醯胺
184
Figure 02_image483
 4,6-二氯-N-(8-氟-2-(甲基-d3)-4-側氧基-3-(2-(三氟甲基)苯甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-5-羥基吡啶甲醯胺
185
Figure 02_image485
 5-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯胺基)-N-(2-(三氟甲基)苯甲基)噻唑-4-甲醯胺
186
Figure 02_image487
   		3,5-二氯-N-(2-(氟甲基)-8-甲基-4-側氧基-3-(2-(三氟甲基)苯甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-4-羥基苯甲醯胺
187
Figure 02_image489
 5-(4,6-二氯-5-羥基吡啶甲醯胺基)-N-((1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲基)噻唑-4-甲醯胺
188
Figure 02_image491
 5-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯胺基)-N-((1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲基)噻唑-4-甲醯胺
189
Figure 02_image493
 5-(4,6-二氯-5-羥基吡啶甲醯胺基)-N-(3-氟苯甲基)噻唑-4-甲醯胺
190
Figure 02_image495
 3,5-二氯-N-(8-氟-2-甲基-3-((1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-4-羥基苯甲醯胺
191
Figure 02_image497
 5-(4,6-二氯-5-羥基吡啶甲醯胺基)-N-(2-(三氟甲氧基)苯甲基)噻唑-4-甲醯胺
192
Figure 02_image499
 5-(4,6-二氯-5-羥基吡啶甲醯胺基)-N-(2-(三氟甲基)苯甲基)噻唑-4-甲醯胺
193
Figure 02_image501
 5-(4,6-二氯-5-羥基吡啶甲醯胺基)-N-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)噻唑-4-甲醯胺
194
Figure 02_image503
 4,6-二氯-N-(8-氟-2-甲基-3-((1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-5-羥基吡啶甲醯胺
195
Figure 02_image505
 4,6-二氯-N-(3-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-2,8-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-5-羥基吡啶甲醯胺
196
Figure 02_image507
 5-(4,6-二氯-5-羥基吡啶甲醯胺基)-N-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)噻唑-4-甲醯胺
197
Figure 02_image509
 3,5-二氯-N-(8-氟-2-甲基-4-側氧基-3-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-4-羥基苯甲醯胺
198
Figure 02_image511
 5-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯胺基)-N-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)噻唑-4-甲醯胺
199
Figure 02_image513
 3,5-二氯- N-(2,8-二甲基-4-側氧基-3-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-4-羥基苯甲醯胺
200
Figure 02_image515
 3,5-二氯-N-(2,8-二甲基-4-側氧基-3-((2-(三氟甲基)苯基)甲基-d2)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-4-羥基苯甲醯胺
201
Figure 02_image517
 4,6-二氯-N-(2,8-二甲基-4-側氧基-3-{[2-(三氟甲基)苯基](²H 2)甲基}-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-5-羥基吡啶-2-甲醯胺
202
Figure 02_image519
 4,6-二氯-N-(2,8-二甲基-4-側氧基-3-((1R,2S)-2-苯基環丁基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-5-羥基吡啶甲醯胺
203
Figure 02_image521
 3,5-二氯-N-(2,8-二甲基-4-側氧基-3-((1R,2S)-2-苯基環丁基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-4-羥基苯甲醯胺
204
Figure 02_image523
 3,5-二氯-N-(8-氟-4-側氧基-3-(2-(三氟甲基)苯甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-4-羥基苯甲醯胺
205
Figure 02_image525
 4,6-二氯-N-(2,8-二甲基-4-側氧基-3-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-5-羥基吡啶甲醯胺
206
Figure 02_image527
 4,6-二氯-N-(8-氟-4-側氧基-3-(2-(三氟甲基)苯甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-5-羥基吡啶甲醯胺
207
Figure 02_image529
 4,6-二氯- N-(8-氟-2-甲基-4-側氧基-3-((1 S,2 R)-2-苯基環丁基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-5-羥基吡啶甲醯胺
本文所揭示之化合物的其他形式 異構體 / 立體異構體在一些實施例中，本文所描述之化合物以幾何異構體形式存在。在一些實施例中，本文所描述之化合物具有一或多個雙鍵。本文中所呈現之化合物包括所有順式、反式、同側、反側、異側(entgegen，E)及同側(zusammen，Z)異構體以及其對應混合物。在一些情況下，本文所描述之化合物具有一或多個對掌性中心且各中心以R組態或S組態存在。本文所描述之化合物包括所有非對映異構體、對映異構體及差向異構體形式以及其對應混合物。在本文所提供之化合物及方法的其他實施例中，由單一製備步驟、組合或相互轉化所產生之對映異構體及/或非對映異構體之混合物適用於本文所描述之應用。在一些實施例中，本文中所描述之化合物如下以其個別立體異構體形式製備：使化合物之外消旋混合物與光學活性解析劑反應以形成非對映異構化合物對，分離非對映異構體且回收光學純對映異構體。在一些實施例中，較佳為可解離的錯合物。在一些實施例中，非對映異構體具有不同的物理特性(例如熔點、沸點、溶解度、反應性等)且利用此等不同點進行分離。在一些實施例中，非對映異構體係藉由對掌性層析分離或較佳藉由基於溶解度差異之分離/解析技術分離。在一些實施例中，接著藉由任何不會造成外消旋化之實用手段連同解析劑一起回收光學純對映異構體。
經標記之化合物在一些實施例中，本文所描述之化合物以其經同位素標記之形式存在。在一些實施例中，本文所揭示之方法包括藉由投與此類經同位素標記之化合物來治療疾病的方法。在一些實施例中，本文所揭示之方法包括藉由以醫藥組合物形式投與此類同位素標記化合物來治療疾病的方法。因此，在一些實施例中，本文所揭示之化合物包括經同位素標記之化合物，其與本文所列舉之化合物相同，除了一或多個原子經原子質量或質量數不同於自然界中通常存在之原子質量或質量數的原子置換。可以併入本文所揭示之化合物中的同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟及氯之同位素，諸如分別為 2H、 3H、 13C、 14C、 l5N、 18O、 17O、 31P、 32P、 35S、 18F及 36Cl。本文所描述之含有前述同位素及/或其他原子的其他同位素之化合物及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體在本發明之範疇內。某些同位素標記化合物，例如併有諸如 3H及 14C之放射性同位素的化合物，適用於藥物及/或受質組織分佈分析中。氚化(亦即 3H)及碳-14 (亦即 14C)同位素因其容易製備及可偵測性而尤其較佳。此外，用諸如氘(亦即 2H)之重同位素取代產生某些由較大代謝穩定性產生之治療優勢，例如活體內半衰期增加或劑量需求下降。
在一些實施例中，本文所描述之化合物藉由其他方式標記，包括(但不限於)使用發色團或螢光部分、生物發光標記或化學發光標記。
在一些實施例中，本文所描述之經標記化合物用於量測未經標記之HSD17B13抑制劑之活體外及活體內結合。
醫藥學上可接受之鹽在一些實施例中，本文所描述之化合物以其醫藥學上可接受之鹽形式存在。在一些實施例中，本文所揭示之方法包括藉由投與此類醫藥學上可接受之鹽來治療疾病的方法。在一些實施例中，本文所揭示之方法包括藉由以醫藥組合物形式投與此類醫藥學上可接受之鹽來治療疾病的方法。
在一些實施例中，本文所描述之化合物具有酸性或鹼性基團且因此與多種無機鹼或有機鹼以及無機酸及有機酸中之任一者反應，以形成醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，此等鹽在本文所揭示之化合物或其溶劑合物或立體異構體之最終分離及純化過程中原位製備，或藉由使其游離形式中之純化化合物與適合之酸或鹼單獨反應，且分離由此形成之鹽來製備。
醫藥學上可接受之鹽之實例包括由本文所描述之化合物與無機、有機酸或無機鹼反應所製備的彼等鹽，此類鹽包括乙酸鹽、丙烯酸鹽、己二酸鹽、褐藻酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、溴化物、丁酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、己酸鹽、辛酸鹽、氯苯甲酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、癸酸鹽、二葡糖酸鹽、二氫磷酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、羥乙酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、羥基苯甲酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘化物、2-羥基乙烷磺酸鹽、碘化物、異丁酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、杏仁酸鹽偏磷酸鹽、甲烷磺酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、單氫磷酸鹽、1-萘磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、焦硫酸鹽、焦磷酸鹽、丙炔酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯基乙酸鹽、苯丁酸鹽、丙烷磺酸鹽、水楊酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、丁二酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、磺酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽十一烷酸鹽及二甲苯磺酸鹽。
此外，本文所描述之化合物可製備為藉由使化合物之游離鹼形式與醫藥學上可接受的無機或有機酸反應而形成之醫藥學上可接受之鹽，該無機或有機酸包括(但不限於)無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸及其類似物；及有機酸，諸如乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、對甲苯磺酸、酒石酸、三氟乙酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、芳基磺酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基雙環-[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡糖庚酸、4,4'-亞甲基雙-(3-羥基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、三級丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸及黏康酸。在一些實施例中，其他酸，諸如草酸，儘管其本身醫藥學上不可接受，但用於製備鹽，該等鹽用作為獲得本文所揭示之化合物、其溶劑合物或立體異構體及其醫藥學上可接受之酸加成鹽的中間產物。
在一些實施例中，本文所描述之包含游離酸基團的彼等化合物與適合的鹼(諸如醫藥學上可接受之金屬陽離子的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸鹽)、氨或醫藥學上可接受之有機一級、二級、三級或四級胺反應。代表性鹽包括鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽，如鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽及鎂鹽以及鋁鹽及其類似鹽。鹼之說明性實例包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、膽鹼氫氧化物、碳酸鈉、N +(C 1-4烷基) 4及類似者。
可用於形成鹼加成鹽之代表性有機胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌𠯤及其類似者。應瞭解，本文所描述之化合物亦包括其所含之任何含鹼氮基團的四級銨化。在一些實施例中，藉由此類四級銨化獲得水或油溶性或分散性產物。
溶劑合物在一些實施例中，本文所描述之化合物以溶劑合物形式存在。本發明提供藉由投與此類溶劑合物來治療疾病的方法。本發明進一步提供藉由以醫藥組合物形式投與此類溶劑合物來治療疾病的方法。
溶劑合物含有化學計量或非化學計量之量的溶劑，且在一些實施例中，係在醫藥學上可接受之溶劑(諸如水、乙醇及其類似物)中之結晶過程期間形成。溶劑為水時形成水合物，或溶劑為醇時形成醇合物。本文所描述之化合物的溶劑合物宜可在本文所描述之過程期間製備或形成。僅藉助於實例，本文所描述之化合物的水合物宜藉由自水性/有機溶劑混合物中再結晶來製備，使用的有機溶劑包括(但不限於)二㗁烷、四氫呋喃或甲醇。另外，本文所提供之化合物可以非溶劑化以及溶劑化形式存在。一般而言，出於本文中所提供之化合物及方法之目的，溶劑化形式視為等效於非溶劑化形式。
互變異構體在一些情況下，化合物以互變異構體之形式存在。本文所描述之化合物包括本文所描述之化學式內的所有可能的互變異構體。互變異構體為可藉由氫原子遷移而互相轉化的化合物，氫原子遷移伴隨著單鍵與相鄰雙鍵的轉換。在其中可能發生互變異構化之鍵排列中，將存在互變異構體之化學平衡。涵蓋本文所揭示之化合物的所有互變異構形式。互變異構體之精確比率係視包括溫度、溶劑及pH之若干因素而定。
治療方法本文提供抑制HSD17B13表現或活性之方法，其可適用於藉由投與靶向HSD17B13之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體來治療、預防或改善有需要之個體中之與HSD17B13相關之疾病，諸如NAFLD或NASH。
本文提供抑制細胞中之HSD17B13之表現或活性的方法，其包含使細胞與所揭示之HSD17B13抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體接觸，由此抑制細胞中之HSD17B13之表現或活性。在一些實施例中，細胞為肝細胞。在一些實施例中，細胞處於肝臟中。在一些實施例中，細胞處於患有或處於患有與肝病、代謝疾病或心血管疾病或病症相關之疾病、病症、病況、症狀或生理學標記風險下的個體之肝臟中。在一些實施例中，細胞為來自患有或處於患有疾病之風險下之個體的脂肪細胞或單核球。在一些實施例中，細胞為來自患有疾病或處於患有疾病之風險下之個體的淋巴細胞。在一些實施例中，肝病、代謝疾病或心血管疾病或病症為代謝症候群、脂肪肝病、慢性肝病、肝硬化、肝脂肪變性、脂肪變性肝炎、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、爆發性威爾森氏病(fulminant Wilson's disease)、快速纖維化C型肝炎病毒損傷及失代償性門靜脈高血壓。在一些實施例中，肝病、代謝疾病或心血管疾病或病症為NASH。在一些實施例中，肝病、代謝疾病或心血管疾病或病症為膽汁鬱積性肝病。
在一些實施例中，肝病為原發性膽汁性肝硬化或原發性硬化性膽管炎。
本文提供治療、預防、延遲發作、減緩進展或改善與HSD17B13相關之一或多種疾病、病症、病況、症狀或生理學標記的方法，其包含向有需要之個體投與本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體。在一些實施例中，有需要之個體經鑑別為患有疾病、病症、病況、症狀或生理標記或具有疾病、病症、病況、症狀或生理標記之風險。在一些實施例中，肝病、代謝疾病或心血管疾病或病症為代謝症候群、肝病、脂肪肝病、慢性肝病、肝硬化、肝脂肪變性、脂肪變性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)及非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。在一些實施例中，肝病、代謝疾病或心血管疾病或病症為NASH。
本文提供在有需要之個體中減少、改良或調節肝脂肪變性、肝纖維化、三酸甘油酯合成、脂質水準、肝脂質、ALT水準、NAFLD活性評分(NAS)、膽固醇水準或三酸甘油酯水準或其組合之方法，其包含向個體投與本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體。在一些實施例中，提供本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體以用於降低、改善或調節個體之肝脂肪變性。在一些實施例中，提供本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體以用於降低、改善或調節個體之肝纖維化。在一些實施例中，提供本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體以用於降低、改善或調節個體之三酸甘油酯合成。在一些實施例中，提供本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體以用於降低、改善或調節個體之脂質水準。在一些實施例中，提供本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體以用於降低、改善或調節個體中之肝脂質。在一些實施例中，提供本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體以用於降低、改善或調節個體中之ALT水準。在一些實施例中，提供本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體以用於降低、改善或調節個體中之NAFLD活性評分。在一些實施例中，提供本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體以用於降低、改善或調節個體中之膽固醇水準。在一些實施例中，提供本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體以用於降低、改善或調節個體中之三酸甘油酯水準。在一些實施例中，個體經鑑別為患有或處於患有與肝病、代謝疾病或心血管疾病或病症相關之疾病、病症、病況、症狀或生理學標記的風險。在一些實施例中，肝病、代謝疾病或心血管疾病或病症為代謝症候群、肝病、脂肪肝病、慢性肝病、肝硬化、肝脂肪變性、脂肪變性肝炎、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)及非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。在一些實施例中，肝病、代謝疾病或心血管疾病或病症為NASH。
本文提供用於治療、預防或延遲有需要個體之藥物誘發之肝損傷(DILI)發作的方法。在一些實施例中，肝臟損傷為脂肪變性肝炎。本文亦提供用於治療、預防或延遲有需要之個體之藥物誘發之脂肪變性肝炎(DISH)發作的方法。在一些實施例中，有需要之個體正接受用於治療癌症之化學療法。在一些實施例中，有需要之個體正接受針對心血管疾病之治療。在一些實施例中，有需要之個體正在接受針對精神疾病/病況之治療。在一些實施例中，有需要之個體正接受針對疼痛之治療。在一些實施例中，有需要之個體接受針對關節炎之治療。在一些實施例中，化學療法為他莫昔芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、伊立替康(irinotecan)、甲胺喋呤(methotrexate)、氟尿嘧啶(5-FU)或其任何組合。在一些實施例中，有需要之個體正接受胺碘酮、哌克昔林(perhexiline)、普萘洛爾(propranolol)或其任何組合。在一些實施例中，有需要之個體正在接受阿米替林(amitriptyline)、氯氮平(clozapine)或其任何組合。在一些實施例中，有需要之個體正在接受甲胺喋呤、吡洛芬(pirprofen)或其任何組合。
給藥在某些實施例中，投與含有本文中所描述之化合物之組合物以用於防治性及/或治療性治療。在某些治療性應用中，組合物以足以治癒或至少部分遏制疾病或病況之症狀中之至少一者的量向已罹患疾病或病況之患者投與。對此用途有效之量取決於疾病或病況之嚴重度及療程、先前療法、患者之健康狀況、體重及對藥物之反應以及治療醫師之判斷。治療有效量視情況藉由包括(但不限於)劑量遞增及/或劑量範圍臨床試驗之方法來確定。
在防治性應用中，向對特定疾病、病症或病況敏感或以其他方式有發生特定疾病、病症或病況風險之患者投與含有本文所描述之化合物的組合物。此量定義為「預防有效量或劑量」。在此用途中，精確量亦視患者之健康狀況、體重及其類似因素而定。當用於患者中時，對此用途之有效量將視疾病、病症或病況之嚴重程度及病程、先前療法、患者之健康狀況及對藥物之反應以及治療醫師之診斷而定。在一個態樣中，預防性治療包括向先前經歷所治療之疾病的至少一種症狀或風險因素，且當前處於緩解中之哺乳動物投與醫藥組合物以預防疾病或病況之症狀的復發，該醫藥組合物包含本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一個態樣中，防治性治療包括向具有含塊莖儲藏蛋白樣磷脂酶域3 (patatin-like phospholipase domain-containing 3，PNPLA3)多形性的哺乳動物投與醫藥組合物以預防肝損傷，該醫藥組合物包含本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。含塊莖儲藏蛋白樣磷脂酶域3 (PNPLA3)的148異白胺酸至甲硫胺酸蛋白變異體(I148M)為一種在肝臟中表現且參與脂質代謝的蛋白質，最近經確認為肝臟脂肪含量的主要決定因素。若干研究證實I148M變異體傾向於與脂肪肝相關聯之全譜肝損傷：自單純脂肪變性至脂肪變性肝炎及進行性纖維化。此外，I148M變異體占酒精相關脂肪變性肝炎進展為肝硬化之主要決定因素，且影響慢性C型肝炎病毒肝炎及可能慢性B型肝炎病毒肝炎、遺傳性血色素沉著症及原發性硬化性膽管炎之纖維發生及相關臨床結果。在一些實施例中，使用PNPLA3多形性預測肝病進展。
在其中病患之病況未改善之某些實施例中，根據醫生之判斷，化合物之投與為長期投與，亦即持續較長時段，包括患者生命之整個持續時間，以便改善或以其他方式控制或限制患者之疾病或病況的症狀。
在其中患者之狀況有所改善之某些實施例中，將正投與之藥物的劑量暫時減少或暫時暫停一定時長(亦即「藥物假期」)。在特定實施例中，藥物假期之長度在2天與1年之間，包括僅例如2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天或大於28天。藥物假期期間之劑量減少(僅藉助於實例) 10%-100%，包括(僅藉助於實例) 10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%及100%。
一旦患者之病況出現改善，則在必要時投與維持劑量。隨後，在特定實施例中，根據症狀減少投與之劑量或頻率或兩者，達到保持經改善的疾病、病症或病況之程度。然而，在某些實施例中，患者需要長期間歇性或每日治療以防任何症狀復發。
對應於此類量的所給藥劑之量視諸如以下因素而變化：特定化合物、疾病病況及其嚴重程度、個體特性(例如體重、性別)或需要治療之宿主，然而其係根據病例周圍之特定情況來確定，包括例如所投與之特定藥劑、投藥途徑、所治療之病況及所治療之個體或宿主。
然而，一般而言，用於成人治療之劑量通常在每天0.01 mg至5000 mg之範圍內。在一個態樣中，用於成人治療之劑量為每天約1 mg至約1000 mg。在一個實施例中，所需劑量宜呈單次劑量或依同時或適當間隔投與之分次劑量(例如呈每天兩次、三次、四次或更多次子劑量)。
在一個實施例中，適合於本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的每日劑量為每公斤體重約0.01至約50 mg。在一些實施例中，依據與個別治療方案相關之許多變數，劑型中活性物之每日劑量或量會低於或高於本文所指示之範圍。在各種實施例中，每日劑量及單位劑量視許多變數而改變，該等變數包括(但不限於)所用化合物之活性、待治療之疾病或病況、投與模式、個別個體之需求、所治療之疾病或病況之嚴重程度及醫師之判斷。
此類治療方案之毒性及治療效果係藉由標準醫藥程序，在細胞培養物或實驗動物中來測定，包括(但不限於) LD 10及ED 90之測定。毒性與治療效果之間的劑量比為治療指數，且以LD 50與ED 50之間的比值表示。在某些實施例中，以獲自細胞培養分析及動物研究之數據用於調配針對哺乳動物，包括人類之治療有效每日劑量範圍及/或治療有效單位劑量。在一些實施例中，本文所描述之化合物之每日劑量處於包括具有最小毒性的ED 50之循環濃度的範圍內。在某些實施例中，每日劑量範圍及/或單位劑量視所用劑型及所用投與途徑而定，在此範圍內變化。
前述態樣中之任一者為其中將有效量之本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽：(a)全身性地投與至哺乳動物；及/或(b)經口投與至哺乳動物；及/或(c)靜脈內投與至哺乳動物；及/或(d)藉由注射投與至哺乳動物；及/或(e)表面投與至哺乳動物；及/或(f)非全身性地或局部投與至哺乳動物的其他實施例。
前述態樣中之任一者為包含單次投與有效量之化合物的其他實施例，其包括(i)一日一次投與化合物；或(ii)在一天內向哺乳動物投與化合物多次的其他實施例。
前述態樣中之任一者為包含多次投與有效量之化合物的其他實施例，其包括(i)連續地或間歇地投與呈單次劑量之化合物；(ii)多次投與之間的時間為每6小時；(iii)每8小時向哺乳動物投與化合物；(iv)每12小時向個體投與化合物；(v)每24小時向個體投與化合物之其他實施例。在其他或替代實施例中，該方法包含藥物假期，其中將化合物之投與暫時暫停或將所投與化合物之劑量暫時降低；在藥物假期結束時，恢復化合物之給藥。在一個實施例中，藥物假期之長度在2天至1年間變化。
投藥途徑適合之投與途徑包括(但不限於)經口、靜脈內、經直腸、氣溶膠、非經腸、經眼、經肺、經黏膜、經皮、經陰道、經耳、經鼻及局部投與。另外，僅藉助於實例，非經腸遞送包括肌肉內、皮下、靜脈內、髓內注射以及鞘內、直接心室內、腹膜內、淋巴管內及鼻內注射。
在某些實施例中，如本文所描述之化合物以局部而非全身方式投與，例如通常以積存製劑或持續釋放調配物之形式經由將化合物直接注射至器官中。在特定實施例中，長效調配物藉由植入(例如皮下或肌肉內)或藉由肌肉內注射投與。此外，在其他實施例中，藥物在靶向藥物遞送系統中，例如在塗佈有器官特異性抗體之脂質體中進行遞送。在此類實施例中，脂質體靶向器官且藉由器官選擇性吸收。在其他實施例中，如本文所描述之化合物以快速釋放調配物形式、以延長釋放調配物形式或以中間釋放調配物形式提供。在其他實施例中，局部投與本文所描述之化合物。
醫藥組合物 / 調配物根據標準醫藥實踐，將本文所描述之化合物單獨或與醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑組合以醫藥組合物投與有需要之個體。在一個實施例中，可向動物投與本發明化合物。該等化合物可經口或非經腸投與，包括靜脈內、肌肉內、腹膜內、皮下、經直腸及局部投與途徑。
在另一態樣中，本文提供醫藥組合物，其包含本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。醫藥組合物以習知方式使用一或多種有助於加工活性化合物之醫藥學上可接受之賦形劑調配成醫藥學上可用之製劑。恰當調配物視所選投與途徑而定。本文所描述之醫藥組合物之概述可見於例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第十九版(Easton, Pa.: Mack出版公司, 1995)；Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack出版公司, Easton, Pennsylvania 1975；Liberman, H.A.及Lachman, L.編, Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, 紐約, N.Y., 1980；及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 第七版(Lippincott Williams & Wilkins 1999)，此類揭示案以全文引用的方式併入本文中。
在一些實施例中，醫藥學上可接受之賦形劑選自載劑、黏合劑、填充劑、懸浮劑、調味劑、甜味劑、崩解劑、分散劑、界面活性劑、潤滑劑、著色劑、稀釋劑、增溶劑、濕潤劑、塑化劑、穩定劑、滲透增強劑、潤濕劑、消泡劑、抗氧化劑、防腐劑及其任何組合。
藉由適當投與途徑向個體投與本文所描述之醫藥組合物，該等適當投與途徑包括(但不限於)經口、非經腸(例如靜脈內、皮下、肌肉內)、鼻內、經頰、表面、經直腸或經皮投與途徑。本文所描述之醫藥調配物包括(但不限於)水性液體分散液、液體、凝膠、糖漿、酏劑、漿液、懸浮液、自乳化型分散液、固溶體、脂質體分散液、氣溶膠、固體口服劑型、散劑、立即釋放調配物、控制釋放調配物、速溶調配物、錠劑、膠囊、丸劑、散劑、糖衣藥丸、起泡調配物、凍乾調配物、延遲釋放調配物、延長釋放調配物、脈衝釋放調配物、多微粒調配物及混合立即與控制釋放調配物。
包括本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體的醫藥組合物以習知方式製造，諸如僅例如藉助於習知混合、溶解、成粒、成糖衣藥丸、水磨、乳化、囊封、包覆或壓縮方法。
用於經口使用之醫藥組合物藉由使一或多種固體賦形劑與一或多種本文所描述之化合物混合，視情況研磨所得混合物且視需要在添加適合的助劑之後，加工顆粒混合物以獲得錠劑或糖衣藥丸核心來獲得。適合賦形劑包括例如填充劑，諸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纖維素製劑，諸如玉米澱粉、小麥澱粉、米澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉；或其他賦形劑，諸如聚乙烯吡咯啶酮(PVP或聚維酮)或磷酸鈣。必要時，添加崩解劑，諸如交聯之交聯羧甲纖維素鈉、聚乙烯吡咯啶酮、瓊脂或褐藻酸或其鹽(諸如褐藻酸鈉)。在一些實施例中，向錠劑或糖衣藥丸包衣中添加染料或顏料以鑑別或表徵活性化合物劑量之不同組合。
經口投與之醫藥組合物包括由明膠製成之配合插入膠囊以及由明膠及塑化劑(諸如甘油或山梨糖醇)製成之軟密封膠囊。配合插入膠囊含有活性成分與諸如乳糖之填充劑、諸如澱粉之黏合劑、及/或諸如滑石或硬脂酸鎂之潤滑劑、及視情況選用之穩定劑混合。在軟膠囊中，將活性化合物溶解或懸浮於諸如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇之適合液體中。在一些實施例中，添加穩定劑。
用於非經腸用途之醫藥組合物調配為輸注或注射。在一些實施例中，適用於注射或輸注之醫藥組合物包括無菌水溶液或分散液，或包含本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體的無菌散劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含液體載劑。在一些實施例中，液體載劑鹽水為溶劑或液體分散液介質，包含例如水、鹽水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液體聚乙二醇及其類似物)、植物油、無毒甘油酯及其適合混合物。在一些實施例中，醫藥組合物進一步包含防腐劑以防止微生物生長。
組合本文揭示使用本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體與另一治療劑之組合來治療肝病、代謝疾病或心血管疾病的方法。
在一些實施例中，額外使用其他治療劑來治療糖尿病或糖尿病相關病症或病況。
在某些情況下，額外治療劑包含斯他汀類藥物(statin)、胰島素增敏藥物、胰島素促泌素、α-葡萄糖苷酶抑制劑、GLP促效劑、GIP促效劑、THRβ促效劑、PDE抑制劑、DPP-4抑制劑(諸如西格列汀(sitagliptin)、維格列汀(vildagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、利格列汀(linagliptin)、阿格列汀(anaglptin)、替格列汀(teneligliptin)、阿洛格列汀(alogliptin)、吉格列汀(gemiglptin)或杜托格列汀(dutoglpitin))、兒茶酚胺(諸如腎上腺素、去甲腎上腺素或多巴胺)、過氧化體增殖物活化受體(PPAR)-γ促效劑(例如噻唑啶二酮(TZD)[諸如吡格列酮(pioglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)、利格列酮(rivoglitazone)或曲格列酮(troglitazone)]、阿格列紮(aleglitazar)、法格列紮(farglitazar)、莫格列紮(muraglitazar)或替格列紮(tesaglitazar))、過氧化體增殖物活化受體(PPAR)-α促效劑、過氧化體增殖物活化受體(PPAR)-δ促效劑、法尼醇X受體(FXR)促效劑(例如奧貝膽酸(obeticholic acid))或其組合。在一些情況下，斯他汀為HMG-CoA還原酶抑制劑。在其他情況下，額外治療劑包括魚油、纖維酸酯、維生素(諸如菸酸、視黃酸(例如9順式視黃酸)、菸鹼醯胺核糖核苷或其類似物)或其組合。在其他情況下，額外治療劑包括ACC抑制劑、FGF19及FGF21模擬物、CCR2/CCR5拮抗劑或其組合。
在一些實施例中，額外治療劑為納曲酮(vivitrol)。
在一些實施例中，額外治療劑為斯他汀，諸如HMG-CoA還原酶抑制劑、魚油、纖維酸酯、菸酸或其組合。在其他情況下，額外治療劑為防止脂質吸收之血脂異常藥物，諸如奧利司他(orlistat)。
在一些實施例中，額外治療劑為用於治療糖尿病及糖尿病相關病症或病況，諸如降低升高之體重及/或減少由食物攝入引起的升高之血糖的維生素，諸如視黃酸或生育酚乙酸酯。
在一些實施例中，額外治療劑為降血糖劑。在一些實施例中，額外治療劑為抗肥胖症藥劑。在一些實施例中，額外治療劑係選自過氧化體增殖物活化受體(PPAR)促效劑(γ、雙重或泛)、二肽基肽酶(IV)抑制劑、類升糖素肽-1 (GLP-I)類似物、胰島素或胰島素類似物、胰島素促泌素、鈉葡萄糖共轉運體2 (SGLT2)抑制劑、格華止(glucophage)、人類澱粉素類似物、雙胍、α-葡萄糖苷酶抑制劑、美格替耐(meglitinide)、噻唑啶二酮及磺醯脲。在一些實施例中，額外治療劑為二甲雙胍、西他列汀、沙格列汀、瑞格列奈(repaglinide)、那格列奈(nateglinide)、艾塞那肽(exenatide)、利拉魯肽(liraglutide)、賴脯胰島素(insulin lispro)、門冬胰島素(insulin aspart)、甘精胰島素(insulin glargine)、地特胰島素(insulin detemir)、魚精蛋白胰島素(insulin isophane)及類升糖素肽1或其任何組合。在一些實施例中，額外治療劑為降脂劑。
在一些實施例中，額外治療劑為抗氧化劑、皮質類固醇諸如(布地奈德(budesonide))、抗腫瘤壞死因子(TNF)或其組合。
在一些實施例中，額外治療劑與本文所揭示之化合物同時投與。在一些實施例中，額外治療劑及本文所揭示之化合物依序投與。在一些實施例中，額外治療劑之投與頻率低於本文所揭示之化合物。在一些實施例中，額外治療劑比本文所揭示之化合物更頻繁地投與。在一些實施例中，額外治療劑在投與本文所揭示之化合物之前投與。在一些實施例中，額外治療劑在投與本文所揭示之化合物之後投與。
實例 實例 1 ： N-(3- 苯甲基 -4- 側氧基 -3,4- 二氫喹唑啉 -5- 基 )-3,5- 二氯 -4- 羥基苯甲醯胺之合成
Figure 02_image531
步驟 1 ： 3- 苯甲基 -5- 溴喹唑啉 -4(3 H)- 酮 之合成在環境溫度下向5-溴-2,4-二氫-1H-3,1-苯甲氧𠯤-2,4-二酮(5.00 g，20.7 mmol)於原甲酸三甲酯(12.0 mL)中之懸浮液中添加苯甲胺(2.66 g，24.8 mmol)，且隨後加熱至100℃持續12小時。反應完成後，將反應混合物倒入冰冷的水(70 mL)中且用乙酸乙酯(2x250 mL)萃取。合併之有機物用鹽水溶液(70 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮得到粗殘留物，將其經由使用20%乙酸乙酯/己烷作為溶離劑之急驟管柱層析法純化得到呈灰白色固體狀之3-苯甲基-5-溴喹唑啉-4(3 H)-酮(4.50 g，69 %)。C15H11BrN2O之LCMS (ES) m/z計算值，314.01；實驗值，315.0 (M+H)。
步驟 2 ： (3- 苯甲基 -4- 側氧基 -3,4- 二氫喹唑啉 -5- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 之合成向3-苯甲基-5-溴-3,4-二氫喹唑啉-4-酮(4.70 g，14.9 mmol)於1,4-二㗁烷(30.0 mL)中之攪拌溶液中添加胺基甲酸三級丁酯(2.62 g，22.4 mmol)及碳酸銫(9.72 g，29.8 mmol)，將混合物在氮氣氛圍下脫氣10分鐘。向其中添加Xantphos (1.73 g，2.98 mmol)，Pd(dba)2 (858 mg，1.49 mmol)且隨後加熱至100℃持續16小時。反應完成後，反應混合物經由矽藻土墊過濾且用乙酸乙酯(50 mL)洗滌。濾液用鹽水溶液(70 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮得到粗殘留物，將其經由急驟管柱層析法純化得到呈黃色固體狀之(3-苯甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)胺基甲酸三級丁酯(5.00 g，95.41 %)。C20H21N3O3之LCMS (ES) m/z計算值，351.16；實驗值，352.2 (M+H)。
步驟 3 ： 5- 胺基 -3- 苯甲基喹唑啉 -4(3 H)- 酮 之合成在0℃下向N-(3-苯甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)胺基甲酸三級丁酯(5.24 g，14.9 mmol)於1,4-二㗁烷中之懸浮溶液中添加4M HCl/二㗁烷(5.18 mL，149 mmol)。將所得反應混合物加熱至80℃持續1小時。反應完成後，反應混合物在減壓下濃縮得到粗固體，將其用乙醚(100 mL)濕磨得到呈黃色固體狀之5-胺基-3-苯甲基喹唑啉-4(3H)-酮(3.50 g，93 %，粗品)。C15H13N3O之LCMS (ES) m/z計算值，251.11；實驗值，252.1 (M+H)。
步驟 4 ： N-(3- 苯甲基 -4- 側氧基 -3,4- 二氫喹唑啉 -5- 基 )-3,5- 二氯 -4- 羥基苯甲醯胺 之合成在0℃下向5-胺基-3-苯甲基-3,4-二氫喹唑啉-4-酮(0.2 g，0.796 mmol)及3,5-二氯-4-羥基苯甲酸(198 mg，0.955 mmol)於氯苯(4.00 mL)中之攪拌溶液中添加三氯化磷(0.7 mL，0.796 mmol)。將所得反應混合物加熱至130℃持續12小時。反應完成後，反應混合物在攪拌下用冰冷的水(30 mL)淬滅5分鐘。經由過濾收集所得固體。固體用乙腈(15 mL)，乙醚(15 mL)洗滌且在真空下乾燥得到粗品。粗材料經由製備型HPLC純化得到呈灰白色固體狀之 N-(3-苯甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-3,5-二氯-4-羥基苯甲醯胺(0.025 g，7 %)。C22H15Cl2N3O3之LCMS (ES) m/z計算值，439.05；實驗值，440.1 (M+H)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.94 (s, 1H), 11.17 (s, 1H), 8.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.85 (m, 3H), 7.35 (m, 5H), 5.26 (s, 2H)。
實例 2 ： 3,5- 二氯 -4- 羥基 -N-(4- 側氧基 -3-(2-( 三氟甲氧基 ) 苯甲基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -5- 基 ) 苯甲醯胺之合成
Figure 02_image533
步驟 1 ： 5- 硝基 -3-(2-( 三氟甲氧基 ) 苯甲基 ) 喹唑啉 -4(3 H)- 酮之合成在環境溫度下向1-[2-(三氟甲氧基)苯基]甲胺(3.00 g，15.7 mmol)於乙醇(25.0 mL)中之攪拌溶液中添加2-胺基-6-硝基苯甲酸(2.86 g，15.7 mmol)、三甲氧基甲烷(3.74 mL，31.4 mmol)及碘(0.2 g，1.57 mmol)。將所得反應混合物加熱至80℃持續16小時。反應完成後，反應混合物在減壓下濃縮得到粗殘留物，將其藉由急驟層析法純化得到呈黃色固體狀之5-硝基-3-{[2-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-3,4-二氫喹唑啉-4-酮(2.1 g，37 %產率)。C16H10F3N3O4之LCMS (ES) m/z計算值，365.06；實驗值，366.1 (M+H)。
步驟 2 ： 5- 胺基 -3-(2-( 三氟甲氧基 ) 苯甲基 ) 喹唑啉 -4(3 H)- 酮之合成：在環境溫度下向5-硝基-3-{[2-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-3,4-二氫喹唑啉-4-酮(2.10 g，5.75 mmol)於甲醇:水:四氫呋喃(1:1:4) (40.0 ml)中之攪拌溶液中添加乙酸銨(4.43 g，57.5 mmol)及鋅粉(3.76 g，57.5 mmol)，且隨後攪拌1小時。反應完成後，反應混合物經由矽藻土墊過濾且用乙酸乙酯(50 mL)洗滌。濾液用水(20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發得到粗殘留物，將其藉由急驟層析法純化得到呈灰白色固體狀之5-胺基-3-{[2-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-3,4-二氫喹唑啉-4-酮(1.29 g，3.85 mmol) (1.29 g，67 %產率)。C16H12F3N3O2之LCMS (ES) m/z計算值，335.09；實驗值，336.1 (M+H)。
步驟 3 ： 3,5- 二氯 -4- 羥基 -N-(4- 側氧基 -3-(2-( 三氟甲氧基 ) 苯甲基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -5- 基 ) 苯甲醯胺之合成在0℃下向5-胺基-3-{[2-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-3,4-二氫喹唑啉-4-酮(0.2 g，597 µmol)於氯苯(2.00 mL)中之攪拌溶液中添加3,5-二氯-4-羥基苯甲酸(0.12 g，0.597 mmol)及三氯化磷(0.7 mL，0.796 mmol)。將所得反應混合物加熱至130℃持續6小時。反應完成後，反應混合物在攪拌下用冰冷的水(30 mL)淬滅5分鐘。經由過濾收集所得固體。固體用甲醇(15 mL)、戊烷(15 mL)洗滌且在真空下乾燥得到呈褐色固體狀之3,5-二氯-4-羥基-N-(4-側氧基-3-{[2-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-3,4-二氫喹唑啉-5-基)苯甲醯胺(0.14 g，45 %)。C23H14Cl2F3N3O4之LCMS (ES) m/z計算值，523.03；實驗值，524.1 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO d6) δ 12.85 (s, 1H), 11.14 (s, 1H), 8.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.8 (t, J = 8.4 Hz, 3H), 7.49 - 7.37 (m, 5H), 5.35 (s, 2H)。
實例 3 ： 3,5- 二氯 -N-(3-( 環丙基甲基 )-4- 側氧基 -3,4- 二氫喹唑啉 -5- 基 )-4- 羥基苯甲醯胺之合成
Figure 02_image535
步驟 1 ： 3-( 環丙基甲基 )-5- 硝基喹唑啉 -4(3 H)- 酮 之合成在密封管中向2-胺基-6-硝基苯甲酸(3.00 g，16.5 mmol)及環丙基甲胺(1.52 g，21.4 mmol)於乙醇(15.0 mL)中之攪拌溶液中添加碘(0.209 g，1.65 mmol)及原甲酸三甲酯(3.64 mL，32.9 mmol)，且將反應混合物在100℃下攪拌16小時。反應完成後，將反應物冷卻至環境溫度，將反應物在真空下濃縮。粗品經由使用溶離劑之急驟管柱層析法純化得到呈黃色膠狀固體狀之3-(環丙基甲基)-5-硝基喹唑啉-4(3H)-酮(2.50 g，62 %)。C12H11N3O3之LCMS (ES) m/z計算值，245.24；實驗值，246.1 (M+H)。
步驟 2 ： 5- 胺基 -3-( 環丙基甲基 ) 喹唑啉 -4(3 H)- 酮之合成。在0℃下向3-(環丙基甲基)-5-硝基喹唑啉-4(3 H)-酮(2.50 g，10.2 mmol)於四氫呋喃:甲醇:水(4:1:1) (25.0 mL)中之攪拌溶液中添加鋅粉(6.66 g，102 mmol)及乙酸銨(7.86 g，102 mmol)，且在室溫下緩慢攪拌 1小時。反應完成後，反應物經由矽藻土墊過濾且用50%甲醇/二氯甲烷(100 mL)洗滌，所得濾液在真空下濃縮得到粗殘留物。將殘留物溶解於10%甲醇/二氯甲烷且用冰冷的水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下蒸發得到呈灰白色固體狀之5-胺基-3-(環丙基甲基) 喹唑啉-4(3 H)-酮(2.00 g，91%)。C12H13N3O之 LCMS (ES) m/z計算值，215.26；實驗值，216.2 (M+H)。
步驟 3 ： 3,5- 二氯 - N-(3-( 環丙基甲基 )-4- 側氧基 -3,4- 二氫喹唑啉 -5- 基 )-4- 羥基苯甲醯胺之合成在0℃下向5-胺基-3-(環丙基甲基) 喹唑啉-4(3H)-酮(0.150 g，0.697 mmol)於氯苯(5.0 mL)中之攪拌溶液中添加3,5-二氯-4-羥基苯甲酸(0.144 g，0.697 mmol)及三氯化磷(0.03 mL，0.348 mmol)。將所得反應混合物加熱至130℃持續2小時。反應完成後，反應混合物在攪拌下用冰冷的水(30 mL)淬滅5分鐘。經由過濾收集所得固體。粗製固體藉由製備型HPLC純化得到呈白色固體狀之3,5-二氯-N-(3-(環丙基甲基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-4-羥基苯甲醯胺) (0.025 g，8.87%)。C19H15Cl2N3O3之 LCMS (ES) m/z計算值，403.25；實驗值，404.0 (M+H)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 13.09 (s, 1H), 11.16 (br, 1H), 8.73-8.71(m, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.85 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.43-7.41 (m, 1H), 3.92 (d, J=7.2 Hz, 2H), 1.37-1.31(m, 1H), 0.57-0.45(m, 4H)。
實例 4 ： 3,5- 二氯 -4- 羥基 - N-(3-((2- 羥基吡啶 -4- 基 ) 甲基 )-4- 側氧基 -3,4- 二氫喹唑啉 -5- 基 ) 苯甲醯胺之合成
Figure 02_image537
步驟 1 ： 3-[(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 甲基 ]-5- 硝基 -3,4- 二氫喹唑啉 -4- 酮之合成向2-胺基-6-硝基苯甲酸(1.00 g，5.49 mmol)、1-(2-甲氧基吡啶-4-基)甲胺(0.766 mL，5.49 mmol)及三甲氧基甲烷(12.0 mL，110 mmol)於乙醇(10.0 mL)中之攪拌溶液中添加碘(69.7 mg，0.549 mmol)，且加熱至80℃持續4小時。反應完成後，將反應物冷卻至環境溫度且在真空下濃縮以得到粗產物，粗品用乙酸乙酯(100 mL)稀釋且攪拌5分鐘，經由過濾收集固體且在真空下乾燥得到呈灰白色固體狀之3-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]-5-硝基-3,4-二氫喹唑啉-4-酮(680 mg，40%)。C15H12N4O4之LCMS (ES) m/z計算值，312.0；實驗值，313.0 (M+H)。
步驟 2 ： 5- 胺基 -3-((2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 甲基 ) 喹唑啉 -4(3H)- 酮之合成向3-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]-5-硝基-3,4-二氫喹唑啉-4-酮(680 mg，2.18 mmol)於THF: 水: MeOH (8:1:1)中之攪拌溶液中添加乙酸銨(1.68 g，21.8 mmol)，鋅(1.42 g，21.8 mmol)，且隨後在室溫下攪拌1小時。反應完成後，反應物經由矽藻土墊過濾，且用MeOH (10 mL)洗滌，濾液在真空下濃縮以得到粗殘留物，將其經由急驟管柱層析法純化得到呈灰白色固體狀之5-胺基-3-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]-3,4-二氫喹唑啉-4-酮(600 mg，98%)。C15H14N4O2之LCMS (ES) m/z計算值，282.1；實驗值，283 (M+H)。
步驟 3 ： 3,5- 二氯 -4- 羥基 -N-(3-((2- 羥基吡啶 -4- 基 ) 甲基 )-4- 側氧基 -3,4- 二氫喹唑啉 -5- 基 ) 苯甲醯胺之合成向5-胺基-3-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]-3,4-二氫喹唑啉-4-酮(300 mg，1.06 mmol)於乙腈(4.00 mL)中之攪拌溶液中添加3,5-二氯-4-羥基苯甲酸(220 mg，1.06 mmol)、三氯化磷(0.726 mL，0.744 mmol)，且在120℃下加熱持續3小時。反應完成後，將反應混合物冷卻至環境溫度且用冰冷的水(10 mL)淬滅且用乙酸乙酯(2x20 mL)萃取。合併之有機物用鹽水(10 mL)洗滌且經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮得到粗品。粗製化合物藉由製備型HPLC純化得到呈灰白色固體狀之3,5-二氯-4-羥基-N-{3-[(2-羥基吡啶-4-基)甲基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基}苯甲醯胺(29.0 mg，5.97%)。C21H14Cl2N4O4之LCMS (ES) m/z計算值，456.0；實驗值，455.0 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 12.66 (s, 1H), 11.55 (br, 1H), 8.75 (d, J=8 Hz, 1 H), 8.50 (s, 1H), 7.79-7.86 (m, 3H), 7.34-7.40 (m, 2 H), 7.09 (br, 1 H), 6.10-6.16 (m, 2 H), 5.11 (s, 2 H)。
以下化合物如實例2中所描述來合成。
實例 光譜資料
5 C23H17Cl2N3O4之LCMS (ES) m/z計算值，469.06；實驗值，470.1 (M+H)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6δ 12.96(s, 1H), 11.16 (s, 1H), 8.67 (d, J=8 Hz,1H), 8.49 (s, 1H), 7.87-7.81 (m, 3H), 7.41 (d, J = 8 Hz,1H), 7.29 (t, J =7.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J =7.6 Hz,1H), 7.03 (d, J=8.4 Hz,1H), 6.90 (t, J =7.2 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.83 (s, 3H)。
6 C24H16Cl2F3N3O3之LCMS (ES) m/z計算值，507.04；實驗值，508.0 (M+H)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.48 (s, 1H), 8.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.78-7.70 (m, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.29 (d, J =8 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.35 (s, 2H)。
7 C22H14Cl2FN3O3之LCMS (ES) m/z計算值，457.04；實驗值，458.1 (M+H)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.91 (s, 1H), 11.17 (s, 1H), 8.68 (d, J = 8.4 Hz,1H), 8.61 (s, 1H), 7.88-7.82 (m, 3H), 7.47-7.40 (m, 3H), 7.20-7.15 (m, 2H), 5.24 (s, 2H)。
8 C23H14Cl2F3N3O4之LCMS (ES) m/z計算值，523.03；實驗值，524.0 (M+H)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.90 (s, 1H), 11.17 (s, 1H), 8.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.90-7.85 (m, 3H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz,1H), 7.37 (d, J = 8 Hz, 2H), 5.32 (s, 2H)。
9 C22H14Cl2FN3O3之LCMS (ES): m/z計算值，457.04；實驗值，458.1 (M+H)； 1H NMR (400 MHz, DMSO d 6): δ 12.89 (s, 1H), 11.15 (s, 1H), 8.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.89-7.85 (m, 3H), 7.45-7.33 (m, 3H), 7.27-7.17 (m, 2H)及5.33 (s, 2H)。
10 C23H14Cl2F3N3O4之LCMS (ES) m/z計算值，523.03；實驗值，523.8 (M+H)； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 12.90 (s, 1H), 11.17 (br, 1H), 8.64-8.69 (m, 2H), 7.87-7.82 (m, 3H), 7.48-7.38 (m, 3H), 7.31 (d, J=7.6 Hz,1H), 5.29 (s,2H)。
11 C23H14Cl2F3N3O3之LCMS (ES) m/z計算值，507.04；實驗值，508.0 (M+H)； 1H NMR (400 MHz, DMSO d 6) δ 12.75 (s, 1H), 11.20 (s, 1H), 8.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.67(s, 1H), 7.88 - 7.81 (m, 4H), 7.70 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.61(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H)。
12 C23H16Cl2FN3O3之LCMS (ES) m/z計算值，471.06；實驗值，472.0 (M+H)； 1H NMR (400 MHz, DMSO d 6) δ 12.98 (s, 1H), 11.16 (s, 1H), 8.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.86 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 7.46 - 7.41 (m, 2H), 7.34 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 1H), 6.23 - 6.18 (m, 1H), 1.89 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。
13 C 21H 13Cl 2FN 4O 3之LCMS (ES) m/z計算值，458.03；實驗值，459.0, (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.74 (s, 1H), 11.22 (s, 1H), 8.67 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.58 (d, J= 2.4 Hz, 2H), 8.36 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.91-7.83 (m, 3H), 7.43 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.31 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H)。
14 C18H11Cl2N5O3S之LCMS (ES) m/z計算值，447.0；實驗值，448.0 (M+H)； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 12.77 (s, 1H), 11.25 (br, 1H), 9.62 (s, 1 H), 8.72 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 7.88-7.92 (m, 3 H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H)。
15 C19H12Cl2N4O4之LCMS (ES) m/z計算值，430.02；實驗值，431.02 (M+H)； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 12.86 (s, 1H), 11.17 (br, 1H), 8.70 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.17 (s, 1H), 7.88-7.82 (m, 2 H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.19 (s, 2 H)。
16 C22H14Cl2FN3O3之LCMS (ES) m/z計算值，457.04；實驗值，458.1[M + H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.89 (s, 1H), 11.1 (s, 1H), 8.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.88 - 7.82 (m, 3H), 7.41 - 7.37 (m, 2H), 7.25 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.15 - 7.10 (m, 1H), 5.27 (s, 2H)。
17 C23H15Cl2F3N4O5之LCMS (ES) m/z計算值，554.04；實驗值，439.0 [M + H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ11.14(s, 1H), 8.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.59 (t, J = 4.0 Hz, 3H), 7.91 - 7.87 (m, 3H), 7.48 - 7.43 (m, 3H), 5.36(s, 2H)。
18 C23H14Cl2F3N3O3之LCMS (ES) m/z計算值，507.2；實驗值，508.1 (M+H)； 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 12.9 (s, 1H), 11.13 (br, 1H), 8.72 - 8.70 (m, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.92 - 7.81 (m, 4H), 7.63 - 7.59 (m, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 2H), 7.15 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H)。
19 C22H13Cl2F3N4O3之LCMS (ES) m/z計算值，508.03；實驗值，509.0 (M+H)；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.83 (s, 1H), 11.15 (br, 1H), 8.89(s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.10 (dd, J=1.6 Hz, 1H), 7.91-7.85 (m, 4H), 7.46-7.44 (m, 1H), 5.42 (s, 2H)。
實例 20 ： 3,5- 二氯 -4- 羥基 - N-(4- 側氧基 -3-(1- 苯基環丙基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -5- 基 ) 苯甲醯胺 之合成
Figure 02_image539
步驟 1 ： 2- 胺基 -6- 硝基 - N-(1- 苯基環丙基 ) 苯甲醯胺之合成在0℃下向2-胺基-6-硝基苯甲酸(0.5 g，2.74 mmol)及1-苯基環丙烷-1-胺(658 mg，3.02 mmol)於DMF (5 ml)中之攪拌溶液中添加HATU (2.09 g，4.11 mmol)及DIPEA (0.956 mL，8.22 mmol)。將所得反應混合物在環境溫度下攪拌16小時。反應完成後，反應混合物用冰水淬滅，過濾沈澱固體且用正己烷洗滌，在真空下乾燥得到呈米色固體狀之2-胺基-6-硝基-N-(1-苯基環丙基) 苯甲醯胺(0.620 g，69%)。C16H15N3O3之LCMS (ES) m/z計算值，297.1；實驗值，298.1 [M+H] +。
步驟 2 ： 5- 硝基 -3-(1- 苯基環丙基 ) 喹唑啉 -4(3 H)- 酮之合成在密封管中，將2-胺基-6-硝基-N-(1-苯基環丙基) 苯甲醯胺(0.62 g，2.08 mmol)於氯苯(13 ml)中之攪拌溶液中添加乙酸銅(0.05 mg，0.2 mmol)、原甲酸三甲酯(2.28 mL，20.8 mmol)及咪唑(0.42 g，3.12 mmol)。將所得反應混合物在150℃下攪拌48小時。反應完成後，反應混合物在真空中蒸發以獲得粗品。粗產物藉由使用40%乙酸乙酯/己烷作為溶離劑之急驟層析法純化得到呈米色固體狀之5-硝基-3-(1-苯基環丙基) 喹唑啉-4(3 H)-酮(0.37 g，58%)。C17H13N3O3之LCMS (ES) m/z計算值，307.1；實驗值，308.1 [M+H] +。
步驟 3 ： 5- 胺基 -3-(1- 苯基環丙基 ) 喹唑啉 -4(3 H)- 酮之合成向5-硝基-3-(1-苯基環丙基)喹唑啉-4(3 H)-酮 (0.37 g，1.2 mmol)於THF(5 ml)、水(0.5 ml)及甲醇(0.5 ml)中之攪拌溶液中添加Zn粉(172 mg，3.6 mmol)及NH 4Cl (270 mg，6.01 mmol)。使所得反應混合物在環境溫度下攪拌3小時。反應完成後，反應混合物用冰冷的水(15 mL)淬滅且用乙酸乙酯(25 x 2 mL)萃取。有機相用鹽水溶液(10 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空蒸發得到呈淺黃色固體狀之5-胺基-3-(1-苯基環丙基) 喹唑啉-4(3 H)-酮 (0.301 g，粗品)。C17H15N3O之LCMS (ES) m/z計算值，277.1；實驗值，278.2 [M+H] +。
步驟 4 ： 3,5- 二氯 -4- 羥基 - N-(4- 側氧基 -3-(1- 苯基環丙基 )-3,4- 二氫 喹唑啉 -5- 基 ) 苯甲醯胺之合成在0℃下向5-胺基-3-(1-苯基環丙基) 喹唑啉-4(3H)-酮(0.14 g，0.505 mmol)於氯苯中之攪拌溶液中添加3,5-二氯-4-羥基苯甲酸(0.092 g，0.505 mmol)及三氯化磷(0.06 mL，0.75 mmol)。將所得反應混合物加熱至130℃持續3小時。反應完成後，將反應混合物倒入水(10 ml)中且用乙酸乙酯(2 x 25 mL)萃取。有機相用水，鹽水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且濃縮以得到粗品。將其藉由製備型HPLC進一步純化，收集純級分且凍乾得到呈米色固體狀之3,5-二氯-4-羥基-N-(4-側氧基-3-(1-苯基環丙基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基) 苯甲醯胺(10 mg，4%)。C24H17Cl2N3O3之LC-MS m/z計算值，465.06；實驗值，466.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.88 (s, 1H), 11.15 (s, 1H), 8.69-8.62 (m, 2H), 7.86-7.82 (m, 3H), 7.43-7.41 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.32-6.92 (m, J= 8.4 Hz, 5H), 1.68-1.61 (m, 4H)。
實例 21 ： 4,6- 二氯 - N-{3-[(3- 氟苯基 ) 甲基 ]-4- 側氧基 -3,4- 二氫喹唑啉 -5- 基 }-5- 羥基吡啶 -2- 甲醯胺之合成
Figure 02_image541
如實例20所描述合成標題化合物。C24H16Cl2FN3O3之LCMS (ES) m/z計算值，483.06；實驗值，484.0 (M+H)； 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 12.91 (s, 1H), 11.19 (br, 1H), 8.65 - 8.60 (m, 2H), 7.89 (s, 2H), 7.89 - 7.71 (m, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 1.69-1.67 (m, 2H), 1.56-1.54 (m, 2H)。
實例 22 ： 4,6- 二氯 - N-{3-[(3- 氟苯基 ) 甲基 ]-4- 側氧基 -3,4- 二氫喹唑啉 -5- 基 }-5- 羥基吡啶 -2- 甲醯胺之合成
Figure 02_image543
步驟 1 ： 2- 溴 -6- 羧基 -3- 甲氧基吡啶 1- 氧化物 之合成在氮氣氛圍下向6-溴-5-甲氧基吡啶-2-甲酸(1.20 g，5.17 mmol)於TFA (20 ml)中之攪拌溶液中添加過氧化氫(20 mL，50%)，且在90℃下攪拌36小時。反應完成後，反應混合物在減壓下濃縮得到呈灰白色固體狀之2-溴-6-羧基-3-甲氧基吡啶 1-氧化物(1.2 g)。C7H6BrNO4之LCMS (ES) m/z計算值，246.95；實驗值，248.0 (M+H)。
步驟 2 ： 4,6- 二氯 -5- 甲氧基吡啶 -2- 甲酸甲酯 之合成在氮氣氛圍下將2-溴-6-羧基-3-甲氧基吡啶 1-氧化物(0.8 g，3.23 mmol)及亞硫醯氯(5 ml)之混合物在80℃下攪拌2小時。反應完成後，過量亞硫醯氯在真空下移除以得到殘留物，將其在攪拌下用甲醇淬滅1小時。在減壓下移除甲醇得到粗殘留物，將其溶解於20% IPA/DCM (10 mL)中。有機層用碳酸氫鈉溶液(5 ml)、鹽水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗品經由使用15%乙酸乙酯/己烷作為溶離劑之急驟管柱層析法純化得到呈灰白色固體狀之4,6-二氯-5-甲氧基吡啶-2-甲酸甲酯(0.35 g)。C8H7Cl2NO3之LCMS (ES)m/z計算值，234.98；實驗值，236.0 (M+1)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.19 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.89 (s, 3H)。
步驟 3 ： 4,6- 二氯 -5- 甲氧基吡啶 -2- 甲酸 之合成向4,6-二氯-5-甲氧基吡啶-2-甲酸甲酯(0.3 g，1.27 mmol)於THF: 水(1:1) (6 ml)中之攪拌溶液中添加氫氧化鋰(0.152 g，6.35 mmol)，且隨後在環境溫度下攪拌2小時。反應完成後，將反應混合物在真空下蒸發以得到殘留物，將其用水(10 mL)稀釋且用1N HCl (pH~6)酸化。過濾所得固體且用水洗滌，乾燥得到呈灰白色固體狀之4,6-二氯-5-甲氧基吡啶-2-甲酸(0.25 g)。C7H5Cl2NO3之LCMS (ES)m/z計算值，220.96；實驗值，222.0 (M+H)。
步驟 4 ： 4,6- 二氯 -N-{3-[(3- 氟苯基 ) 甲基 ]-4- 側氧基 -3,4- 二氫喹唑啉 -5- 基 }-5- 甲氧基吡啶 -2- 甲醯胺 之合成在環境溫度下向4,6-二氯-5-甲氧基吡啶-2-甲酸(0.05g, 0.225 mmol)，5-胺基-3-[(3-氟苯基)甲基]-3,4-二氫喹唑啉-4-酮(0.06 g，0.225 mmol)於氯苯(1 ml)中之攪拌溶液中添加三氯化磷(0.031 mg，0.225 mmol)，且隨後加熱至130℃持續3小時。反應完成後，將反應混合物倒入冰水(10 ml)中且用20% IPA/DCM (2x10 mL)萃取。合併之有機層用鹽水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮以得到呈灰白色固體狀之粗品4,6-二氯-N-{3-[(3-氟苯基)甲基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基}-5-甲氧基吡啶-2-甲醯胺(0.07 g)。C22H15Cl2FN4O3之LCMS (ES) m/z計算值，472.05；實驗值，473.0 (M+H)。
步驟 5 ： 4,6- 二氯 -N-{3-[(3- 氟苯基 ) 甲基 ]-4- 側氧基 -3,4- 二氫喹唑啉 -5- 基 }-5- 羥基吡啶 -2- 甲醯胺 之合成向4,6-二氯- N-{3-[(3-氟苯基)甲基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基}-5-甲氧基吡啶-2-甲醯胺(0.06 g，0.127 mmol)於1-甲基吡咯啶-2-酮(1.00 mL)中之攪拌溶液中添加對甲苯磺酸(0.109 g，0.634 mmol)及氯化鋰(26.9 mg，0.634 mmol)。將所得反應混合物加熱至200℃持續2小時。反應完成後，反應混合物用水(5 ml)淬滅且用20% IPA/DCM (10 mL)萃取。有機層用鹽水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗品藉由製備型HPLC純化得到呈灰白色固體狀之4,6-二氯-N-{3-[(3-氟苯基)甲基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基}-5-羥基吡啶-2-甲醯胺(13.2 mg)。C21H13Cl2FN4O3之LCMS (ES) m/z計算值，458.03；實驗值，459.1 (M+H)，1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 13.52 (s, 1H), 8.84 (d, J= 8 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.31 (d, J=8Hz, 1H), 7.26 (d, J=8Hz, 1H), 7.17 (m, 1H), 5.26 (s, 2H)。
實例 23 ： 4,6- 二氯 -5- 羥基 -N-(4- 側氧基 -3-{[2-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 }-3,4- 二氫喹唑啉 -5- 基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 之合成
Figure 02_image545
如實例22所描述合成標題化合物。C 22H 13Cl 2F 3N 4O 4之LCMS (ES) m/z計算值，524.03；實驗值，525.0 (M+H)，以254 nm。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 13.5 (s, 1H), 8.84 (d, J= 8 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.88-7.84 (m, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.37 (m, 2H), 5.33 (s, 2H)。
實例 24 ： 4-(3,5- 二氯 -4- 羥基苯甲醯胺基 )-N-(2- 氟苯甲基 ) 噻唑 -5- 甲醯胺之合成
Figure 02_image547
步驟 1 ： 4-(3,5- 二氯 -4- 羥基苯甲醯胺基 ) 噻唑 -5- 甲酸甲酯之合成在氮氣氛圍下向4-胺基-1,3-噻唑-5-甲酸甲酯(600 mg，3.79 mmol)及3,5-二氯-4-羥基苯甲酸(785 mg，3.79 mmol)於乙腈(12.0 mL)中之懸浮液中逐滴添加三氯化磷(332 µL，3.79 mmol)。將反應物加熱至100℃持續3小時。反應完成後，將反應物冷卻至室溫且添加冰冷的水(20 ml)，過濾且在真空下乾燥得到呈黃色固體狀之4-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯胺基)噻唑-5-甲酸甲酯(800 mg，60%)，C12H8Cl2N2O4S之LCMS (ES) m/z計算值，345.96；實驗值，347 (M+H)。
步驟 2 ： 4-(3,5- 二氯 -4- 羥基苯甲醯胺基 ) 噻唑 -5- 甲酸之合成向4-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯胺基)-1,3-噻唑-5-甲酸甲酯(400 mg，1.15 mmol)於THF: MeOH: H 2O (6:2:2)中之攪拌溶液中添加氫氧化鋰(96.7 mg，2.30 mmol)。反應混合物在室溫下攪拌20小時。反應完成後，濃縮反應物得到粗產物。粗品用水(10 mL)稀釋且用1M HCl (10 mL)酸化至pH 2-3，且用EtOAc (2X10 mL)萃取且用水(2X15 mL)及鹽水溶液洗滌，合併之有機物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮得到呈灰白色固體狀之4-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯胺基)-1,3-噻唑-5-甲酸(300 mg，0.901 mmol)，C11H6Cl2N2O4S之LCMS (ES) m/z計算值，333.94；實驗值，334.9 (M+H)。
步驟 3 ： 4-(3,5- 二氯 -4- 羥基苯甲醯胺基 )-N-(2- 氟苯甲基 ) 噻唑 -5- 甲醯胺之合成將4-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯胺基)-1,3-噻唑-5-甲酸(140 mg，0.420 mmol)於亞硫醯氯 (3.00 mL，41.4 mmol)中之攪拌溶液加熱至95℃持續2小時。將過量亞硫醯氯在Rota蒸發器下蒸餾出來。所得殘留物溶解於DMF (1 mL)中，且添加至(2-氟苯基)甲胺(47.8 µL，0.420 mmol)、DMAP (103 mg，0.840 mmol)、DiPEA (0.734 mL，4.20 mmol)於DMF(2 mL) 中之攪拌溶液中，且在85℃下加熱持續3小時。反應完成後，將反應混合物冷卻至環境溫度且用水(10 mL)淬滅，且用乙酸乙酯(10 mL X 2)萃取且用鹽水(10 mL)洗滌且收集有機層，經硫酸鈉乾燥且過濾，在真空下濃縮得到粗產物，將其藉由逆相製備型HPLC純化。收集純級分且濃縮得到呈灰白色固體狀之純4-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯胺基)-N-(2-氟苯甲基)噻唑-5-甲醯胺(30.0 mg，16%)。C18H12Cl2FN3O3S之LCMS (ES) m/z計算值，439.0；實驗值，440.0(M+1)。 1H NMR (400 MHz, DMSO d6) δ :11.02 (br, 1H), 10.94 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.71 (br, 1H), 7.93 (s, 2 H), 7.34 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.26-7.24 (m, 1H), 7.12-7.03 (m, 2H), 4.41 (d, J = 4.8 Hz, 2H)。
以下化合物如實例24中所描述來合成。
實例 光譜資料
25 C20H14Cl2F3N3O3S之LCMS(ES) m/z計算值，503.31；實驗值，504 (M+H)： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ: 10.97(s, 1H), 9.11(s, 1H), 8.43-8.40(m, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.50 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.58-7.54(m, 1H), 7.61(d, J=8.4Hz, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 3.47-3.42 (m, 2H), 2.94(t, J=7.6Hz, 2H)。
26 C19H12Cl2F3N3O3S之LCMS (ES) m/z計算值，488.9；實驗值，489.9 (M+1)。 1H NMR (400 MHz, DMSO d6) δ: 11.03 (br, 1H), 10.92 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.77-8.74 (m, 1H), 7.93 (s, 2 H), 7.66 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.56-7.51 (m, 2 H), 7.45-7.43 (m, 1 H), 4.54 (s, 2 H)。
27 C19H12Cl2F3N3O4S之LCMS (ES) m/z計算值，504.99；實驗值，505.9 (M+H)， 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.97 (s, 2H), 9.15 (s, 1H), 8.72 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.46 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 4.47 (d, J= 6.0 Hz, 2H)。
28 C18H11Cl2F2N3O3S之LCMS (ES) m/z計算值，456.99；實驗值，457.9 (M+H)， 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ; 11.0 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.69 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.44 - 7.38 (m, 1H), 7.15-6.98 (m, 2H), 4.39 (d, J= 5.6 Hz, 2H)。
29 C20H14Cl2FN3O3S之LCMS (ES) m/z計算值，466.31；實驗值，466.0 [M+H] +。 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.03 (s, 1 H), 10.94 (s, 1 H), 9.11 (s, 1 H), 8.94 (s, 1 H), 7.99 (s, 2 H), 7.21-7.25 (m, 2 H), 7.06 (t, J= 8.8 Hz, 2 H), 1.14 (d, J=3.2 Hz, 4 H)。
30 C18H17Cl2F2N3O3S之LCMS (ES) m/z計算值，464.31；實驗值，466.0 (M+H)， 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.03 (s, 1H), 10.96 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.28-8.25 (m, 1H), 7.99 (s, 2H), 3.10-3.07 (m, 2H), 1.93-1.91 (m, 2H), 1.72-1.57 (m, 5H) and 1.17-1.08 (m, 2H)。
實例 31 ： 5-(3,5- 二氯 -4- 羥基苯甲醯胺基 )-N-(2- 氟苯甲基 )-3- 甲基異噻唑 -4- 甲醯胺之合成
Figure 02_image549
步驟 1 ： 5- 胺基 -N-(2- 氟苯甲基 )-3- 甲基異噻唑 -4- 甲醯胺之合成將5-胺基-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酸甲酯(100 mg，581 µmol)及1-(2-氟苯基)甲胺(80.0 µL，697 µmol)於甲苯(1.00 mL)中之攪拌溶液中冷卻至0℃，逐滴添加三甲基鋁烷(871 µL，1.74 mmol)。將所得反應混合物加熱至100℃持續1小時。反應完成後，反應混合物用冷水(5 mL)淬滅且萃取至EtOAc (5 mL x 2)。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發得到呈黃色固體狀之5-胺基-N-(2-氟苯甲基)-3-甲基異噻唑-4-甲醯胺(130 mg，84%)。粗化合物無需任何進一步純化即可用於下一步。C12H12FN3OS之LCMS (ES) m/z計算值，265.31；實驗值，266 (M+H) +。
步驟 2 ： 5-(3,5- 二氯 -4- 甲氧基苯甲醯胺基 )-N-(2- 氟苯甲基 )-3- 甲基異噻唑 -4- 甲醯胺之合成在0℃下向3,5-二氯-4-甲氧基苯甲酸(200 mg，905 µmol)於吡啶(2.50 mL)中之攪拌溶液中添加三氯氧磷(127 µL，1.36 mmol)且使其攪拌10分鐘。向其中添加5-胺基-N-[(2-氟苯基)甲基]-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺(240 mg，905 µmol)且隨後在環境溫度下攪拌1小時。反應完成後，反應物用冰冷的水(10 mL)淬滅。過濾沈澱固體，用己烷(10 mL)洗滌且乾燥得到呈褐色固體狀之5-(3,5-二氯-4-甲氧基苯甲醯胺基)-N-[(2-氟苯基)甲基]-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺(200 mg，48%)，其不經進一步純化直接用於下一步。C20H16Cl2FN3O3S之LCMS (ES) m/z計算值，468.32；實驗值，468 (M+H) +。
步驟 3 ： 5-(3,5- 二氯 -4- 羥基苯甲醯胺基 )-N-(2- 氟苯甲基 )-3- 甲基異噻唑 -4- 甲醯胺之合成將5-(3,5-二氯-4-甲氧基苯甲醯胺基)-N-[(2-氟苯基)甲基]-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺(200 mg，427 µmol)於DCM (0.1 mL)中之攪拌溶液中冷卻至0℃，逐滴添加三溴硼烷(405 µL，4.27 mmol)，且使其在環境溫度下攪拌16小時。反應完成後，反應混合物用冰冷的水淬滅且萃取至EtOAc (10 mL X 2)。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發得到粗化合物，將其藉由急驟層析法純化。經管柱純化之化合物藉由逆相製備型HPLC純化得到純5-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯胺基)-N-[(2-氟苯基)甲基]-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺(40.0 mg，20.62%)。C19H14Cl2FN3O3S之LCMS (ES) m/z計算值，454.30；實驗值，454 (M+H) +。1H NMR (400 MHz, DMSO d6) δ 11.95 (br, 1H), 11.5 (br, 1H), 8.63 (br, 1H), 7.93 (s, 2H), 7.45 (t, J= 14.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.31 (m, 1H), 7.30 - 7.28 (m, 2H), 4.57 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 2.48 (br, 3H)。
實例 32 ： 5-(3,5- 二氯 -4- 羥基苯甲醯胺基 )-N-(2-( 三氟甲氧基 ) 苯甲基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺之合成
Figure 02_image551
步驟 1 ： 5-(3,5- 二氯 -4- 甲氧基苯甲醯胺基 ) 噻唑 -4- 甲酸甲酯之合成在環境溫度下向5-胺基-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯(0.15 g，0.99 mmol)於二氯甲烷(4.00 mL)中之攪拌溶液中添加N,N-二甲基吡啶-4-胺(152 mg，1.24 mmol)及三乙胺(1.73 mL，12.4 mmol)且隨後攪拌10分鐘。在0℃下在氮氣氛圍下向其中緩慢添加於二氯甲烷(4.00 mL)中之3,5-二氯-4-甲氧基苯甲醯氯(298 mg，1.24 mmol)。將反應混合物在環境溫度下再攪拌1小時。反應完成後，反應混合物用水(30 mL)淬滅且用DCM (2 x 100 mL)萃取。合併之有機物用鹽水溶液(30 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下乾燥得到粗品。粗材料經由急驟管柱層析法純化得到呈灰白色固體狀之5-(3,5-二氯-4-甲氧基苯甲醯胺基)噻唑-4-甲酸甲酯  (150 mg，33.37 %)。C13H10Cl2N2O4S之LCMS (ES) m/z計算值，359.9；實驗值，361.0 (M+H)。
步驟 2 ： 5-(3,5- 二氯 -4- 羥基苯甲醯胺基 ) 噻唑 -4- 甲酸之合成在0℃下向5-(3,5-二氯-4-甲氧基苯甲醯胺基)-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯(126 mg，0.349 mmol)於二氯甲烷(0.5 mL)中之攪拌懸浮溶液中添加三溴化硼烷(0.596 mL，3.49 mmol)。將所得反應混合物在環境溫度下攪拌12小時。反應完成後，反應混合物用冰冷的水(20 mL)淬滅且用乙酸乙酯(2 x 25 mL)萃取。合併之有機物用鹽水溶液(20 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮得到呈灰白色固體狀之粗5-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯胺基)噻唑-4-甲酸(93.0 mg，80%，粗品)。C11H6Cl2N2O4S之LCMS (ES)m/z計算值，333.91；實驗值，335.0 (M+H)。
步驟 3 ： 5-(3,5- 二氯 -4- 羥基苯基 )-7 H- 噻唑并 [5,4- d][1,3] 㗁 𠯤 -7- 酮之合成向5-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯胺基)-1,3-噻唑-4-甲酸(93.0 mg，0.279 mmol)於1,2-二氯乙烷(5 mL)中之攪拌溶液中添加亞硫醯氯(0.202 mL，2.79 mmol)且隨後加熱至70℃持續2小時。反應完成後，將反應混合物在真空下濃縮得到呈褐色固體狀之粗5-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-7H-噻唑并[5,4-d][1,3]㗁 𠯤-7-酮(78.0 mg，88.67 %，粗品)。C11H4Cl2N2O3S之LCMS (ES) m/z計算值，313.93；實驗值，312.9 (M-H)。
步驟 4 ： 5-(3,5- 二氯 -4- 羥基苯甲醯胺基 )-N-(2-( 三氟甲氧基 ) 苯甲基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺之合成在環境溫度下向5-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-7H-[1,3]噻唑并[5,4-d][1,3]㗁 𠯤-7-酮(93.0 mg，0.295 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4.00 mL)中之攪拌溶液中添加DiPEA (0.154 mL，0.885 mmol)及1-[2-(三氟甲氧基)苯基]甲胺(67.7 mg，0.354 mmol)。將所得反應混合物加熱至90℃持續2小時。反應完成後，反應混合物用冰冷的水(30 mL)淬滅且用乙酸乙酯(2 x 50 mL)萃取。合併之有機物用鹽水溶液(30 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮。粗材料經由急驟管柱層析法純化得到呈灰白色固體狀之5-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯胺基)-N-(2-(三氟甲氧基)苯甲基)噻唑-4-甲醯胺(23.0 mg，15.39 %)。C19H12Cl2F3N3O4S之LCMS (ES) m/z計算值，504.99；實驗值，503.9 (M-H)。HNMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 12.35 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.68 (br, 1H), 7.50 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.37-7.25 (m, 3H), 6.30 (s, 1H), 4.77 (d, J= 6 Hz, 2H)。
以下化合物藉由使用實例1至4、20至24及31至32中所描述之程序來合成。
實例 光譜資料
33 C18H12Cl2FN3O3S之LCMS (ES) m/z計算值，439.0；實驗值，440.0 (M+H)。 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.38 (s, 1H), 11.41 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.84 (s, 2H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.21-7.17 (m, 2H), 4.60 (d, J= 7.6 Hz, 2H)。
34 C18H12Cl2FN3O3S之LCMS (ES) m/z計算值，439.0；實驗值，439.0 (M-H)。 HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.40 (s, 1H), 11.30 (s, 1H), 9.32 (t, J= 6.2 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.84 (s, 2H), 7.41-7.35 (m, 1H), 7.21-7.15 (m, 2H), 7.10-7.05 (m, 1H), 4.55 (d, J= 6.4 Hz, 2H)。
35 C 21H 18Cl 2N 2O 4S之LCMS (ES) m/z計算值，464.0；實驗值，464.9 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.09 (s, 1H), 11.10 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.99 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.11-7.18 (m, 2H), 6.93 (d, J= 8Hz, 1H), 6.83 (t, J=7 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.45 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 2.81 (m, 2H)。
36 C24H19Cl2N3O4之LCMS (ES) m/z計算值，483.08；實驗值，482.1 (M-H)。 NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 13.01 (s, 1H), 11.20 (bs, 1H), 8.68 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.78 (t, J=16.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8 Hz, 1H), 7.17 (t, J=14.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8 Hz, 1H), 6.81 (t, J=14.4 Hz, 1H), 4.24 (t, J=12.8 Hz, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.02 (t, J=12.4 Hz, 2H)。
37 C20H12Cl3F3N2O4S之LCMS (ES) m/z計算值，537.9；實驗值，538.8 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 13.09 (s, 1H), 11.31 (bs, 1H), 9.04 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.49-7.38 (m, 4H), 4.60 (d, J= 5.6 Hz, 2H)。
38 C21H14Cl3F3N2O4S之LCMS (ES) m/z計算值，551.97；實驗值，553.0。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 13.19 (s, 1H), 11.33 (s, 1H), 8.66 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.46 (t, J= 9.6 Hz, 1H), 7.39-7.32 (m, 3H), 3.54 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 2.96 (t, J= 7.2 Hz, 2H)。
39 C18H11Cl2N5O3S之LCMS (ES) m/z計算值，447.0；實驗值，448.0。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 12.77 (s, 1H), 11.25 (bs, 1H), 9.62 (s, 1 H), 8.72 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 7.88-7.92 (m, 3 H), 7.47 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.79 (s, 2 H)。
40 C22H13Cl2F3N4O3之LCMS (ES): m/z計算值，508.03；實驗值，509.0 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 13.35 (bs, 1H), 8.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.98 (bs, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.84-7.79 (m, 1H), 7.73-7.68 (m, 2H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H)。
41 C22H15Cl2FN4O3之LCMS (ES): m/z計算值，472.05；實驗值，471.0 (M-H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 13.60 (s, 1H), 8.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.87-7.83 (m, 1H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.36-7.34 (m, 1H), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20-7.14 (m, 1H), 6.17 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 1.90 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。
42 C 21H 13Cl 2FN 4O 3之LCMS (ES):  m/z計算值，458.03；實驗值，459.0 (M+H)， 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 13.56 (s, 1H), 8.84 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.87-7.83 (m, 1H), 7.51-7.48 (m, 2H), 7.42 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.23-7.18 (m, 2H), 5.24 (s, 2H)。
43 C22H13Cl2F3N4O3之LCMS (ES): m/z計算值，508.03；實驗值，509.0 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.42 (s, 1H), 8.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.89-7.85 (m, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.53-7.49 (m, 1H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H)。
44 C21H13Cl2FN4O3之LCMS (ES): m/z計算值，458.03；實驗值，459.0 (M+H)。 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 13.46 (s, 1H), 8.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.85-7.81 (m, 1H), 7.41-7.34 (m, 3H), 7.23-7.17 (m, 2H), 5.27 (s, 2H)。
45 C27H25Cl2N5O3之LCMS (ES): m/z計算值，537.13；實驗值，538.1 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 12.58 (s,1H), 8.73 (d, J= 7.6, Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.74-7.70 (m, 1H), 7.64 (s, 2H), 7.28-7.23 (m, 3H), 6.89 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.36 (s, 3H隱藏在DMSO- d6水分峰下方), 3.09-3.06 (m, 2H), 2.48 (m, 2H隱藏在DMSO- d6溶劑峰下方), 2.43-2.40 (m, 2H), 2.17 (s, 2H)。
47 C23H16Cl2FN3O3之LCMS (ES): m/z計算值，471.05；實驗值，472 (M-1)。 1H NMR (400 MHz, DMSO d 6): δ 12.99 (s, 1H), 11.17 (s, 1H), 8.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.93 (s, 2H), 7.86 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 2H), 7.34 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 1H), 6.22 - 6.20 (m, 1H), 1.88 (d, J = 4.0 Hz, 3H)。
48 C23H14Cl2N4O3之LCMS (ES) m/z計算值，464.04；實驗值，465.0 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): 12.82 (s, 1H), 11.09 (bs, 1H), 8.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.86-7.77 (m, 4H), 7.73-7.67 (m, 2H), 7.52 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H)。
49 C22H13Cl2F3N4O4之LCMS (ES) m/z計算值，524.03；實驗值，525.0 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ13.54 (s, 1H), 8.84-8.82 (m, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.85 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.6-7.4 (m, 4H), 7.33-7.32 (m, 1H), 5.29 (s, 2H)。​
50 C22H13Cl2F3N4O4之LCMS (ES) m/z計算值，524.03；實驗值，525.0 (M+H)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.46 (s, 1H), 8.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.59 (s, 2H), 8.07 (s, 2H), 7.82 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.40-7.34 (m, 2H), 5.26 (s, 2H)。
51 C23H17Cl2N3O5S之LCMS (ES) m/z計算值，518.4；實驗值，519.9 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 12.74 (s, 1H), 11.08 (bs, 1H), 8.65 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.94-7.97 (m, 1H), 7.83 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.50-7.60 (m, 2H), 7.42 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 3.44 (s, 3H)。
52 C23H21Cl2N5O3之LCMS (ES) m/z計算值，485.13；實驗值，486.1 (M+H)，在245 nm下為99.44%。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6); δ 12.85 (bs, 1H), 8.73 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.83-7.80 (m, 3H), 7.78-7.70 (m, 1H), 7.38 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.22 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 5.246 (s, 2H), 1.49 (s, 9H)。
53 C23H14Cl2N4O3之LCMS (ES) m/z計算值，464.0；實驗值，465.0 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6); δ 12.81 (s, 1H), 11.14 (bs, 1H), 8.70 (d, J= 8.0, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.92-7.87 (m, 4H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.47 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H)。
54 C24H18Cl2F2N4O3之LCMS (ES) m/z計算值，504.06；實驗值，505.0 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 10.71 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.98 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44-7.37 (m, 4H), 7.30 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 7.09, 6.97 (2s, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.3 (s, 3H) at (溶劑區)。
56 C20H15Cl2N5O3之LCMS (ES) m/z計算值，443.06；實驗值，444.1 (M+H)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 12.96 (s, 1H), 11.17 (s, 1H), 8.69 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.5 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.41 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.24 (d, J= 2.4 Hz, 2H), 5.2 (s, 2H), 3.74 (s, 3H)。
57 C21H21Cl2N3O3之LCMS (ES) m/z計算值，434.32；實驗值，434.1 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 13.12 (s, 1H), 11.15 (bs, 1H), 8.68 (d, J= 8 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.84 (t, J= 8 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 8 Hz, 1H), 4.08-4.04 (m, 2H), 1.66-1.62 (m, 2H)及1.01-0.97 (m, 9H)。
58 C24H19Cl2N3O5之LCMS (ES) m/z計算值，499.07；實驗值，498.1 (M-1)。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6); δ 12.97 (bs,1H), 11.15 (bs, 1H), 8.71 (d, J= 8.4Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.91 (s, 2H), 7.85 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.42-7.35 (m, 3H), 6.93 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.80 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 3.95 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.70-3.66 (m, 2H)。
59 C23H17Cl2N3O5S之LCMS (ES) m/z計算值，517.03；實驗值，516.0 (M-1)。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6); δ 12.84 (s, 1H), 11.17 (bs, 1H), 8.71 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.93-7.86 (m, 5H), 7.64 (d, J= 8.4, Hz, 2H), 7.45 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.19 (s, 3H)。在245 nm下純度98.2%。
60 C23H17Cl2N3O5S之LCMS (ES) m/z計算值，517.03；實驗值，518.0 (M+H)，98.02 %，在254 nm下。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 12.88 (s, 1H), 11.17 (bs, 1H), 8.72-8.70 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.90-7.85 (m, 4H), 7.74 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.65 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 8.0Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.21 (s, 3H)。
61 C 20H 20Cl 2N 4O 3之LCMS (ES) - m/z計算值，434.09；實驗值，435.1 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.72 (s, 1H), 8.83 (d, J= 8 Hz,1H), 8.47 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.84 (t, 1H), 7.40(d, = 7.8 Hz, 1H), 4.07 - 4.02 (m, 2H), 1.66 - 1.62 (m, 2H), 1.01 (s, 9H)。
62 C22H20Cl2N6O3之LCMS (ES) m/z計算值，486.10；實驗值，487.1 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ13.5 (s, 1H), 8.8 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.8 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.7 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.4 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.2 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.2 (s, 2H), 1.5 (s, 9H)。
63 C26H22Cl2N4O5S之LCMS (ES) m/z計算值，572.07；實驗值，573.0 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.01 (s, 1H), 11.17 (s, 1H), 8.70 (d, J= 8 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.93 (s, 2H), 7.85 (t, J= 8.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.02 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 3.76 (s, 4H), 3.08 (s, 4H)。
64 C24H16Cl2F3N3O4之LCMS (ES) m/z計算值，537.05；實驗值，538.0 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ: 12.8 (s, 1H), 11.13 (s, 1H), 8.67 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.8-7.9 (m, 3H), 7.3-7.4(m,4H),7.13 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.35 (s, 3H)。
65 C23H14F2N4O3之LCMS (ES) m/z計算值，523.03；實驗值，524.0 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 12.39 (bs, 1H), 10.54 (s, 1H), 8.74 (d, J= 8 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.92 (t, J= 8 Hz, 1H), 7.52-7.43 (m, 3H), 7.40-7.32 (m, 2H), 7.27 (d, J=6.8 Hz,1H), 7.16 (d, J=8 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H)。
66 C22H13Cl2N5O3之LCMS (ES) m/z計算值，465.04；實驗值，466.0 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 13.40 (s, 1H), 8.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.06- 7.81 (m, 2H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.50-7.37 (m, 3H), 5.38 (s, 2H)。
67 C23H15Cl2N5O3之LCMS (ES) m/z計算值，479.06；實驗值，480.1 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.01 (s, 1H), 12.98 (s, 1H), 8.68 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.93 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.85-7.81 (m, 1H), 7.50 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.16-7.12 (m, 1H), 5.62 (s, 2H)。
68 C24H14ClF3N4O3之LCMS (ES): m/z計算值，498.07；實驗值，499.0 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 12.85 (s, 1H), 8.67-8.66 (m, 2H), 8.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.87-7.83 (m, 2H), 7.68-7.66 (m, 2H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H)。
69 C21H14Cl2F3N3O4之LCMS (ES) m/z計算值，499.0；實驗值，498.0 (M-H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.0 (s, 1H), 11.17 (s, 1H), 9.82 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 9.08-9.06 (m, 1H), 8.43-8.41 (m, 1H), 7.92 (s, 2H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.44-7.37 (m, 4H), 4.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H)。
70 C24H13Cl2F6N3O4之LCMS (ES) m/z計算值，591.08；實驗值，591.9 (M+H)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.15 (bs, 1H), 11.18 (s, 1H), 8.86 (d, J= 8 Hz, 1H), 8.03 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.82 (s, 2H), 7.65 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.34-7.27 (m, 2H) ,5.45 (d, J= 23.6 Hz, 2H)。
71 C20H22Cl2N2O3之LCMS (ES) m/z計算值，408.1；實驗值，409.2 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6):  δ 12.39 (s, 1H), 11.07 (s, 1H), 8.77 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.48 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.79 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 3.40 - 3.41 (m, 2H), 1.51 - 1.47 (m, 2H), 0.948 (s, 9H)。
72 C22H13Cl2N5O3之LCMS (ES) m/z計算值，484.05；實驗值，485.1 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ 13.61 (s, 1H), 8.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.624 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.83 - 7.81 (m, 2H), 7.39 - 7.37 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 1.68 (s, 2H), 1.56 (s, 2H)。
73 C21H14Cl2F3N3O4之LCMS (ES) m/z計算值，499.03；實驗值，500.0 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.35 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 9.41 (t, J= 5.6Hz, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.52 (d, J= 4.8Hz, 1H), 7.73 (d, J= 4.8Hz, 2H), 7.53 (d, J= 7.2Hz, 1H), 7.43-7.39 (m, 1H), 7.35-7.30 (m, 3H), 4.55 (d, J= 5.6Hz, 2H)。
74 C24H16Cl2F3N3O4之LCMS (ES) m/z計算值，537.05；實驗值，536.0 (M-H)。 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6); δ 12.91 (s, 1H), 11.16 (s, 1H), 8.69 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.90-7.80 (m, 3H), 7.56-7.53(m, 2H), 7.40-7.35 (m, 3H), 6.22-6.18 (m, 1H), 1.87-1.86 (m, 3H)。
75 C22H13ClF4N4O3之LCMS (ES):  m/z計算值，508.03；實驗值，509.0, (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6):δ 12.81 (s, 1H), 11.12(s, 1H), 8.70-8.68(m, 2H), 8.57(s, 1H), 8.28(d, J= 8 Hz, 1H), 7.91-7.84(m, 3H), 7.59-7.56(m, 1H), 7.48(d, J= 8 Hz, 1H) and 5.60 (s, 2H)。
76 C25H16Cl2FN5O3之LCMS (ES)m/z計算值，523.06；實驗值，524.1 (M+H)， 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.0 (s,1H), 11.14 (s,1H), 8.7 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.61 (s, 2H), 7.95 (s, 2H), 7.89-7.83 (m, 2H), 7.67 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.54-7.48 (m, 1H), 7.43 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.13 (t, J= 10.0 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H)。
77 C25H17Cl2N5O3之LCMS (ES) m/z計算值，; 505.07；實驗值，506.1 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.96 (s, 1H), 11.15 (s, 1H), 8.71 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.48-8.44 (m, 1H), 7.92-7.85 (m, 2H), 7.76 (d, J=7.6 Hz, 3H), 7.49-7.44 (m, 3H), 7.29 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.59 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H)。
78 C28H19Cl2N3O3之LCMS (ES) m/z計算值，515.08；實驗值，516.0 (M+H)， 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.81 (s, 1H), 11.16 (s, 1H), 8.72 (d, J = 7.6, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.90 - 7.87 (m, 3H), 7.46 - 7.38 (m, 8H), 7.32 - 7.30 (m, 4H)。
79 C22H16Cl2N4O5S之LCMS (ES) m/z計算值，518.02；實驗值，519.0(M+1)。 1H NMR (400 MHz, DMSO d6) δ 13.3 (s, 1H), 8.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.02-8.05 (s, 2H), 7.88 (bs, 1H), 7.59-7.67 (m, 2H), 7.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 6 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 3.56 (s, 3H)。
80 C21H14Cl2N4O3之LCMS (ES) m/z計算值，440.04；實驗值，441.1 (M+H)； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.87 (s, 1H), 8.68-8.65 (m, 3H), 8.50-8.46 (m, 1H), 7.92-7.79 (m, 4H), 7.41-7.35 (m, 2H), 5.28 (s, 2H)。
81 C23H13Cl3F3N3O4之LCMS (ES) m/z計算值，556.9；實驗值，558.0, (M+H)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1H), 11.21 (s, 1H), 8.71-8.68 (m, 2 H), 8.04 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.52-7.32 (m, 4H), 5.36 (s, 2 H)。
82 C22H13Cl2F3N4O3之LCMS (ES) m/z計算值，508.03；實驗值，509.0 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): 12.77 (s, 1H), 11.13 (s, 1H), 8.72-8.66 (m, 2H), 8.60 (s, 1H), 7.92-7.88 (m, 1H), 7.84 (s, 2H), 7.74-7.63 (m, 2H), 7.5-7.48 (m, 1H), 5.50 (s, 2H)。
83 C26H22Cl2N4O5S之LCMS (ES) m/z計算值，572.07；實驗值，571.1 (M-H)。 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 12.99 (s, 1H), 11.15 (bs, 1H), 8.72 (d, J= 8.0Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.90-7.85 (m, 3H), 7.45 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.14-7.13 (m, 2H), 5.40 (s, 2H), 3.37 (bs, 4H), 3.25 (bs, 4H)。
84 C26H22Cl2N4O4之LCMS (ES) m/z計算值，524.1；實驗值，525.1 (M+1)。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 13.0 (s,1H), 11.15 (s,1H), 8.7 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.89-7.84 (m, 3H), 7.44 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.33-7.31 (m, 2H), 7.11-7.10 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 3.78 (bs, 4H), 2.91 (bs, 4H)。
85 C26H24Cl2F3N3O5之LCMS (ES) m/z計算值，585.10；實驗值，584.10 [M - H]；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.93 (s, 1H), 10.21 (bs, 1H), 9.36 (bs, 1H), 8.28 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.8 (bs, 2H), 7.30- 7.52 (m, 5H), 7.19 (d, J= 8.8Hz, 1H), 4.55 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 4.43(m, 2H), 3.52 (m, 2H), 2.88 (s, 6H)。
86 C24H19Cl2F3N2O6之LCMS (ES) m/z計算值，558.06；實驗值，557.0 (M-H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO d 6): δ 11.78 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.18 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.04 (s, 2H), 7.51 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.42-7.31 (m, 4H), 7.21 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.56 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 4.07 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 3.75 (s, 2H)。
87 C22H13Cl2F3N4O4之LCMS (ES) m/z計算值，524.03；實驗值，525.1 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6); δ 12.79 (s, 1H), 11.16 (bs, 1H), 8.68 (d, J= 8 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.27 (d, J= 4 Hz, 1H) 7.92 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.85 (t, J= 8 Hz, 3H), 7.44 - 7.37 (m, 2H), 5.28 (s, 2H)。
88 C24H16Cl2F3N3O4之LCMS (ES) m/z計算值，537.05；實驗值，538.1 (M+H)。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ, 12.86 (s, 1H), 11.13 (s, 1H), 8.62 (d, J= 7.2Hz, 2H), 7.86 (s, 2H), 7.76 (d, J= 8.4Hz, 1H), 7.50-7.42 (m, 2H), 7.39-7.34 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 3.45 (s, 3H*) [3個甲基質子與DMSO溶劑峰合併。]。 ​
89 C25H18Cl2F3N3O4之LCMS (ES) m/z計算值，551.06；實驗值，552.10 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ, 12.86 (s, 1H), 11.11 (s, 1H), 8.62 (d, J= 7.2Hz, 2H), 7.86 (s, 2H), 7.76 (d, J= 8.4Hz, 1H), 7.50-7.42 (m, 2H), 7.39-7.34 (m, 2H) 5.36 (s, 2H), 3.45 (s, 3H*) [6個甲基質子與DMSO溶劑峰合併。]。
90 C22H12Cl3F3N4O4之LCMS (ES) m/z計算值，557.99；實驗值，559.01 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ, 13.41 (s, 1H), 11.12(s, 1H*)羥基質子峰8.80 (d, J= 9.2Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.02 (t, J= 12.0Hz, 2H), 7.43-7.34 (m, 4H), 5.31 (s, 2H)。
91 C23H15Cl2F3N4O4之LCMS (ES) m/z計算值，538.04；實驗值，539.01 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ, 13.45 (s, 1H), 8.74(d, J= 8.4Hz, 1H), 8.58 (s,1H), 8.09 (s, 1H), 7.74 (d, J= 8.8Hz, 1H), 7.49-7.42(m, 2H), 7.39-7.32 (m, 2H), 5.33(s, 2H) 3.44(s, 3H*) [3個甲基質子與DMSO溶劑峰合併。]。
92 C22H13Cl2F3N4O4之LCMS (ES) m/z計算值，524.03；實驗值，525.1 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 12.96 (s, 1H), 11.31 (bs, 1H), 8.86 (d, J= 6 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.54 (d, J= 5.6 Hz, 1H) 7.88 (s, 2H), 7.50 - 7.35 (m, 4H), 5.36 (s, 2H)。​
93 C24H16Cl2F3N3O5之LCMS (ES)m/z計算值，553.04；實驗值，554.0 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ12.9 (s, 1H), 11.1 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.85-7.81 (m, 1H), 7.44 - 7.30 (m, 4H), 7.29-7.23 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.56 (s, 3 H)。
94 C24H16Cl2F3N3O4之LCMS (ES) m/z計算值，537.05；實驗值，538.1 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.91 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.75 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.43-7.29 (m, 3H), 7.17 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 2.22 (s, 3H)。
95 C22H13Cl2F3N4O5之LCMS (ES) m/z計算值，540.02；實驗值，541.0 (M+H)。純度：99.27 %在240 nm下。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 12.70 (s, 1H), 12.28 (s, 1H), 11.33 (s, 2H), 8.51 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.28 (d, J= 6 Hz, 1H), 7.84 (s, 2H), 7.39-7.35 (m, 3H), 5.16 (s, 2H)。
96 C23H15Cl2F3N4O4之LCMS (ES):  m/z計算值，538.04；實驗值，539.1 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6):   δ 12.98 (s, 1H), 11.33 (s, 1H), 8.86 (d, J= 5.6Hz, 1H), 8.52 (d, J= 5.6Hz, 1H), 7.94-7.84 (m, 2H), 7.49-7.48 (m, 2H), 7.38-7.33 (m, 1H), 7.21-7.20 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 2.55(s, 3H)。
97 C20H13Cl2N3O3S之LCMS (ES) m/z計算值，445.01；實驗值，446.0(M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO d6) δ 11.13 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.83 (s, 2H), 7.37 (d, J = 4.4 Hz, 5H), 5.29 (s, 2H)。
98 C19H12Cl2N4O3S之LCMS (ES) m/z計算值，446.00；實驗值，446.8 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO d6) δ11.4 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.37 (d, J = 5.6 Hz, 5H), 5.30 (s, 2H)。
99 C20H15Cl2N5O3之LCMS (ES) m/z計算值，443.06；實驗值，443.8 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6):  δ 11.01 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.36-7.28 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 3.89 (s, 3H)。
100 C23H15Cl2N5O3之LCMS (ES)m/z計算值，479.06；實驗值，480.1 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.09 (s, 1H), 8.75 (s, 1 H), 8.67-8.62 (m, 2 H), 8.19 (s, 1 H), 8.05 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.94 (s, 2 H), 7.82-7.79 (m, 1 H), 7.37 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 6.95-6.90 (m, 1 H), 6.51 (s, 1 H), 5.40 (s, 2 H)。
101 C24H15Cl2F3N4O3之LCMS (ES) m/z計算值，535.30；實驗值，535.1 (M+H)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.46 (s, 1H), 8.97 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.91 (t, J= 8 Hz, 1H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.33-7.25 (m, 3H), 3.15 (s, 2H), 2.58 (s, 2H), 1.78 (d, J=6.4, 1H), 1.61 (s, 1H)。
102 C24H17Cl2N3O3之LCMS (ES) m/z計算值，465.06；實驗值，465.9 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 13.23 (s, 1H), 11.17 (s, 1H), 8.72 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.85 (t, J= 8.4 Hz, 1H),7.4-7.5(m, 3H), 7.35 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.27 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 3.35 (m, 2H), 1.6-1.8 (m, 2H)。
103 C21H12Cl2F3N3O4S之LCMS (ES) m/z計算值，528.99；實驗值，530.1(M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO d 6) δ 11.12 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.49-7.42 (m, 2H), 7.377 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H)。
104 C20H11Cl2F3N4O4S之LCMS (ES) m/z計算值，529.98；實驗值，531.0 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO d 6) δ11.37 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.26-7.24 (m, 1H), 5.36 (s, 2H)。
105 C26H19Cl2N5O3之LCMS (ES) m/z計算值，519.0；實驗值，520.2 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO d6); δ 12.81 (s, 1H), 11.17 (bs, 1H), 8.68-8.67 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.84-7.82 (m, 3H), 7.49-7.34 (m, 5H), 7.24-7.22 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.82 (s, 3H)。
106 C22H16Cl2N4O5S之LCMS (ES) m/z計算值，518.3；實驗值，519.1 (M+H)。1H NMR (400 MHz, DMSO d6); δ 12.92 (s, 1H), 8.72 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.98-7.92 (m, 1H), 7.91-7.89 (m, 1H), 7.71-7.65 (m, 2H), 7.51-7.49 (m, 3H), 7.04-7.01 (m, 1H), 5.68 (s, 2H), 5.52 (s, 2H)。
107 C19H14Cl2N6O3之LCMS (ES) m/z計算值，444；實驗值，445.2 (M+H)。1H NMR (400 MHz, DMSO d6); δ10.05 (bs, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.79 (bs, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 5H), 5.18 (s, 2H), 3.84 (s, 3H)。
108 C23H16Cl2N4O3之LCMS (ES) m/z計算值，466.0；實驗值，467.1 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ; 13.32 (s, 1H), 8.51 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.18-8.15 (m, 2H), 7.76-7.21 (m, 1H), 7.57 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.32-7.22 (m, 3H), 2.92-2.90 (m, 2 H), 1.72-1.70 (m, 1H), 1.63-1.61 (m, 1H)。
109 C23H16Cl2N4O3之LCMS (ES) m/z計算值，466.06；實驗值，467.2 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ; 13.34 (s, 1H), 8.61 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.1 (bs, 1H), 7.78-7.72 (m, 2H), 7.59-7.58 (m, 2H), 7.34-7.24 (m, 4H), 2.93-2.92 (m, 2H), 1.76-1.10 (m, 1H), 1.66-1.61 (m, 1H)。
110 C26H17Cl2N5O3之LCMS (ES) m/z計算值，517.0；實驗值，518.1 (M+H)，1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.45 (s, 1H), 8.80 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.70-8.69 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.96 -7.94 (m, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.73-7.71 (m, 1H), 7.51-7.48 (m, 1H), 7.44-7.39 (m, 4H), 7.38-7.19 (m, 1H), 5.37 (s, 2H)。
111 C27H18Cl2N4O3之LCMS (ES) m/z計算值，516.0；實驗值，517.1 (M+H)，1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 12.86 (s, 1H), 11.10 (bs, 1H) 8.68-8.66 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.93.7.90 (m, 1H), 7.84-7.81 (m, 2H), 7.66-7.64 (m, 1H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.42-7.21 (m, 3H), 7.19-7.06 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.93(s, 1H) 5.41 (s, 2H)。
112 C25H15Cl2F6N3O4之LCMS (ES) m/z計算值，605.03；實驗值，604.1 (M-H)，1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 12.46 (s, 1H), 11.18 (bs, 1H) 8.77 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.83 (s, 2H), 7.46-7.43 (m, 2H), 7.33-7.24 (m, 2H), 5.40 (s, 2H), 2.68 (s, 3H)。
113 C23H15Cl2F3N4O5之LCMS (ES) m/z計算值，554.04；實驗值，553.0 (M-H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 13.55 (s, 1H), 8.65 (d, 8 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.80 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.38 (s, 2H), 7.29 (s, 2H), 7.23-7.21 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.54 (s, 3H)。
114 C18H13Cl2FN4O3S之LCMS (ES): m/z計算值，454.01；實驗值，455.1 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 12.32 (s, 1H), 8.37 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.35-7.33 (m, 1H), 7.24 -7.18 (m, 3H), 4.62 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 2.62 (s, 3 H)。
115 C19H15Cl2FN4O3S之LCMS (ES): m/z計算值，468.02；實驗值，469.1 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 11.91 (s, 1H), 8.38 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.54 (t, J= 8 Hz, 1H), 7.33-7.21 (m, 1H), 7.23-7.18 (m, 3H), 5.45 (m, 1H), 2.59 (m, 3H), 1.54-1.53 (m, 3H)。
116 C25H16Cl2F3N3O3之LCMS (ES): m/z計算值，533.05；實驗值，532.1 (M-H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 12.85 (bs, 1H), 11.23 (s, 1H), 8.83 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.93 (t, J= 8Hz, 1H), 7.52 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.38-7.23 (m, 5H), 3.18-3.17 (m, 1H), 2.65-2.48 (m, 1H), 1.84-1.79 (m, 1H), 1.68-1.62 (m, 1H)。
117 C24H17Cl2N5O3之LCMS (ES): m/z計算值，493.07；實驗值，492.1 (M-H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 13.01 (s, 1H), 11.16 (s, 1H), 8.70 (d, J= 8 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.97 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.88-7.81 (m, 3H), 7.63 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.20 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 5.63 (m, 2H), 3.94 (s, 3H)。
118 C21H14Cl2F3N5O4之LCMS (ES): m/z計算值，527.04；實驗值，528.1 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 11.00 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.93 (s, 2H), 7.41-7.32 (m, 3H), 7.13 (d, 6.8 Hz, 1 H), 5.18 (s, 2H), 3.88 (s, 3 H)。
119 C20H13Cl2F3N6O4之LCMS (ES): m/z計算值，528.03；實驗值，529.1 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.08 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.47-7.40 (m, 2H), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.20-7.17 (m, 2 H), 5.25 (s, 2H), 3.92 (s, 3 H)。
120 C20H18Cl2F3N3O4之LCMS (ES): m/z計算值，491.06；實驗值，490.1 (M-H)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 11.34 (s, 1H), 8.10 (bs, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.43-7.33 (m, 4H), 5.1- 4.69 (bs, 1H), 4.47-4.37 (m, 2H), 3.00 (s, 1H), 2.09 (m, 2H), 1.63-161 m, 3 H), 1.47-1.43 (m, 2H); 純度：98.16 %在240 nm下。
121 C25H19Cl2N3O3之LCMS (ES) m/z計算值，479.08；實驗值，479.8(M+1)；1H NMR (400 MHz, DMSO d6) δ 12.94 (s, 1H), 11.13 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 2H), 7.82-7.86 (m, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29-7.37 (m, 4H), 7.20-7.23 (m, 1H), 5.33 (q, J = 9.2 Hz, 1H), 4.20 (q, J = 9.2 Hz, 1H), 2.35-2.6 (m, 3H), 1.94-2.03 (m, 1H)。
122 C21H13Cl3N4O3之LCMS (ES) m/z計算值，474.01；實驗值，475.0 (M+1)；1H NMR (400 MHz, DMSO d6) δ 12.79 (s, 1H), 11.3 (s, 1H), 8.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H),8.59 (s, 1H), 8.37-8.39 (m, 1H), 7.84-7.90 (m, 3H), 7.7 (dd, J 1= 1.6 Hz, J 1= 6.0 Hz, 1H),7.39-7.47 (m, 2H), 5.33 (s, 2H)。
123 C27H24Cl2N4O4之LCMS (ES) m/z計算值，538.12；實驗值，539.1 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.89 (s, 1H), 8.90 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.04 (s, 2H), 7.83-7.79 (m, 1H), 7.49-7.41 (m, 5H), 6.53-6.50 (m, 1H), 3.97-3.91 (m, 1H), 3.85 (bs, 4H), 3.62-3.57 (m, 1H), 3.20 (s, 2H), 3.04 (bs, 2H), 2.37-2.34 (m, 1H)。
124 C22H13Cl2F3N4O4之LCMS (ES) m/z計算值，524.03；實驗值，525.0 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.52 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.18 (bs, 1H), 8.04 (s, 2H), 7.66 (bs, 1H), 7.51-7.48 (m, 1H), 7.47-7.39 (m, 2H), 7.37 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H)。
125 C20H11Cl2F6N3O4S之LCMS (ES) m/z計算值，572.98；實驗值，572.0 (M-H)；1H NMR (400 MHz, DMSO d6) δ 12.58 (s, 1H), 11.4 (bs, 1H), 9.42 (bs, 1H), 7.85 (s, 2H), 7.38-7.36 (m, 4H), 4.60 (d, J = 6.4 Hz, 2H)。
126 C20H16Cl2FN3O3S之LCMS (ES) m/z計算值，467.03；實驗值，468.0 (M+H)；1H NMR (400 MHz, DMSO d6) δ 11.75 (s, 1H), 8.71 (bs, 1H), 7.96 (bs, 2H), 7.47-7.44 (m, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.21-7.17 (m, 2H), 5.42-5.40 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 1.52 (bs, 3H)。
127 C19H16Cl2F3N3O4之LCMS (ES) m/z計算值，477.05；實驗值，478.1 (M+H)；1H NMR (400 MHz, DMSO d6 at 90 oC) δ 8.15 (bs, 1H), 7.79 (bs, 1H), 7.39-7.27 (m, 4H), 4.75-4.69 (m, 1H), 4.33 (bs, 2H), 3.77 (bs, 2H), 2.05 (bs, 1H), 1.94-1.89 (m, 3H)。
128 C20H17Cl2F3N2O4之LCMS (ES) m/z計算值，476.05；實驗值，477.1(M+H)；1H NMR (400 MHz, DMSO d6 at 90 oC) δ 10.26 (s, 1H), 8.18 (bs, 1H), 7.49 (bs, 2H), 7.40-7.29 (m, 4H), 4.51-4.58 (m, 1H), 4.41-4.30 (m, 2H), 3.65-3.52 (m, 2H), 2.25-2.19 (m, 1H), 1.99-1.89 (m, 3H)。
129 C20H12Cl3N5O3之LCMS (ES) m/z計算值，475.00；實驗值，476.0 (M+H)，1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ 13.46 (s, 1H), 8.84 (d, J= 8 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.38-8.37 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.87 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.75 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.47-7.40 (m, 2H), 5.31 (s, 2H)
130 C21H13Cl2FN4O3之LCMS (ES) m/z計算值，458.03；實驗值，459.1 (M+H)， 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.74 (s, 1H), 11.21 (s, 1H), 8.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.87-7.77 (m, 4H), 7.43 (d, J = 8 Hz, 2H), 5.47 (s, 2H)。
131 C23H15Cl2F3N4O4之LCMS (ES) m/z計算值，538.04；實驗值，539.0 (M+H)； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.24 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.78 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 7.22 - 7.20 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 2.25 (s, 3H);
132 C23H13Cl2F4N3O4之LCMS (ES): m/z計算值，541.02；實驗值，542.1 (M+H)；1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 12.59 (s, 1H), 11.16 (s, 1H), 8.64 (s, 2H), 7.84-7.77 (m, 3H), 7.46-7.35 (m, 4H), 5.34 (s, 2H)
133 C22H12Cl2F4N4O4之LCMS (ES) m/z計算值，542.02；實驗值，543.0 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.28 (s, 1H), 8.80- 8.77 (m, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.77 (t, J= 9.6 Hz, 1H), 7.48-7.38 (m, 4H), 5.32 (s, 2H)
134 C20H18Cl2F3N3O4之LCMS (ES): m/z計算值，491.06；實驗值，492.1(M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6):  δ 11.57 (bs, 1H), 8.34-8.32 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.36-7.27 (m, 3H), 7.19-7.15 (m, 1H), 4.45-4.23 (m, 3H), 2.87-2.81 (m, 1H), 2.00-1.91 (m, 2H), 1.75-1.60 (m, 4H)
137 C21H13Cl2FN4O3之LCMS (ES): m/z計算值，572.0；實驗值，459.1(M+H)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ12.72 (s, 1H), 11.09 (bs, 1H), 8.62 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.11 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.88-7.74 (m, 4H), 7.37 (d. J=8.0 Hz, 1H), 7.26-7.3 (m, 1H), 5.27 (s, 2H)
138 C20H12Cl2FN5O3之LCMS (ES): m/z計算值，459.03；實驗值，460.1(M+H)； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ13.49 (s, 1H), 8.83-8.81 (m, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.18-8.22 (m, 1H), ,8.12 (s, 1H), 7.97-7.95 (m, 1H), 7.88-7.84 (m, 1H), 7.44 (d. J=7.6Hz, 1H), 7.38-7.34 (m, 1H), 5.28 (s, 2H)
140 C20H12Cl2FN5O3之LCMS (ES):  m/z計算值，459.03；實驗值，460.1 (M+H)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.39 (s, 1H), 8.81 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.52 (s, 2H), 8.29 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.87-7.77 (m, 2H), 7.44-7.40 (m, 2H), 5.45 (s, 2H)
141 C24H17Cl2F3N4O4之LCMS (ES): m/z計算值，552.06；實驗值，553.0 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ13.43 (s, 1H), 8.72 (d, J= 8Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.73 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.37- 7.33 (m, 1H), 7.07 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 2.45 (s, 6H)
142 C24H17Cl2F3N4O3之LCMS (ES): m/z計算值，536.06；實驗值，537.1 [M+H]。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ12.75 (s, 1H), 11.1 (s, 1H), 8.6-8.67 (m, 1H), 8.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85-7.83 (m, 2H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65-7.63 (m, 2H), 5.57 (s, 2H)。2.36 (s, 6H)
143 C21H13Cl3N4O3之LCMS (ES): m/z計算值，474.01；實驗值，475.0 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 12.46 (bs, 1H), 8.74 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.38 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.78 (t, J= 8 Hz, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.38 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 8 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H)​​
144 C21H20Cl2F3N3O4之LCMS (ES): m/z計算值，505.08；實驗值，506.1 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 11.65 (s, 1H), 8.19-8.13 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.24-7.18 (m, 3H), 6.81-6.77 (m, 1H), 4.40-4.35 (m, 1H), 4.15- 4.09 (m, 1H), 3.96 - 3.94 (m, 1H), 1.86- 1.71 (m, 2H), 1.71 (bs, 2H) 1.53-1.50 (m, 1H), 1.39-1.30 (m, 2H), 1.24-1.18 (m, 2H)。
145 C21H20Cl2F3N3O4之LCMS (ES): m/z計算值，505.08；實驗值，506.1 (M+H)， 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 11.88 (s, 2H), 8.44 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 3H), 7.18 - 6.93 (m, 1H), 4.30 (d, J = 4 Hz, 2H), 4.28 - 4.13 (m, 1H), 2.80 - 2.65 (m, 1H), 2.05 - 2.01 (m, 1H), 2.00 - 1.87 (m, 1H), 1.80 - 1.50 (m, 3H), 1.48 - 1.39 (m, 1H), 1.22 (s, 1H)。
146 C24H17Cl2F3N4O3之LCMS (ES): m/z計算值，536.06；實驗值，537.1 (M+H)，98.67% at 240nm.   1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 12.80 (s, 1H), 11 (bs, 1H), 8.68 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.55 (d, J= 8 Hz, 1H), 8.28 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.82 (s, 2H), 7.73 (d, J= 12 Hz, 1H), 7.59 - 7.56 (m, 1H), 5.66 (s, 2H), 2.55 (s, 6H)。
147 C23H16Cl2F3N5O3之LCMS (ES): m/z計算值，537.06；實驗值，538.1 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6):  δ 13.30 (s, 1H), 8.71 - 8.69 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.71 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.62 -7.60 (m, 2H), 5.52 (s, 2H), 2.65 - 2.48 (m, 6H)
148 C20H12Cl3N5O3之LCMS (ES): m/z計算值，475.1；實驗值，476.1 (M+H)， 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 13.40 (s, 1H), 8.83 (d, J= 8 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.38 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.03 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.86 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.38 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H)
149 C25H16Cl2F5N3O4之LCMS (ES): m/z計算值，587.04；實驗值，588.0 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO d 6): δ 12.58 (s, 1H), 11.15 (s, 1H), 8.72 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.88-7.83 (m, 3H), 7.44-7.37(m, 2H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.18-7.05 (m, 2H), 5.46 (s, 2H), 2.55 (s, 3H)
150 C23H14Cl2F4N4O4之LCMS (ES): m/z計算值，556.03；實驗值，557.1 (M+H)， 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.24 (s, 1H), 8.78-8.74 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.75 (t, J= 9.6 Hz, 1H), 7.40 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.14-7.12 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 2.44 (s, 3H)
151 C25H18Cl2F3N3O3之LCMS (ES) m/z計算值，535.07；實驗值，536.01 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.81 (s, 1H), 8.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 7.76 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.60-7.54 (m, 2H), 7.05 (d, J =7.6 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 2.67 (s, 6H)
152 C25H17Cl2F4N3O4之LCMS (ES) m/z計算值，569.05；實驗值，570.0 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.71 (s, 1H), 11.13 (s, 1H), 8.64 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.79 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.41-7.43 (m, 2H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.09 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.54 (d, J= 48.0 Hz, 2H), 5.40 (s, 2H), 2.65 (s, 3H)
153 C 23H 16C l2F 3N 5O 3之LCMS (ES) m/z計算值，537.06；實驗值，538.0 (M+H)， 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.02 (s, 1H), 8.68 - 8.66 (m, 2H), 8.26 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.62 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.57 - 7.54 (m, 1H), 5.61 (s, 2H), 2.48 (s, 6H)
154 C23H14Cl2F4N4O3之LCMS (ES) m/z計算值，540.04；實驗值，541.1 (M+H)，1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.51 (s, 1H), 11.12 (s, 1H), 8.67 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.58-8.55 (m, 1H), 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80-7.73 (m, 3H), 7.58-7.55 (m, 1H), 5.64 (s, 2H), 2.65 (s, 3H)
155 C22H13Cl2F4N5O3之LCMS (ES): m/z計算值，541.03；實驗值，542.1 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 13.27 (s, 1H), 8.76- 8.69 (m, 2H), 8.29 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.79-7.76 (m, 1H), 7.60-7.57 (m, 1H), 5.65 (s, 2H), 2.67 (s, 3H)
156 C24H15Cl3F3N3O3之LCMS (ES): m/z計算值，555.01；實驗值，556.0 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 12.65 (s, 1H), 8.68 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.60- 7.50 (m, 3H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 2.48 (s, 3H)
157 C24H15Cl3F3N3O3之LCMS (ES): m/z計算值，569.05；實驗值，568.1 (M-H)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 12.63 (s, 1H), 11.16 (s, 1H), 8.56-8.53 (m, 1H), 7.89-7.87 (m, 1H), 7.74-7.68 (m, 3H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 2.69-2.55 (m, 4H)
158 C24H15Cl2F4N3O3之LCMS (ES): m/z計算值，539.04；實驗值，540.1 (M+H)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ12.55 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 8.63-8.60 (m, 1H), 7.85-7.76 (m, 4H), 7.60-7.50 (m, 2H), 7.14-7.12 (d, J= 8 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 2.48 (s, 3H)
159 C23H14Cl2F4N4O3之LCMS (ES): m/z計算值，540.04；實驗值，541.1 (M+H)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 13.24 (s, 1H), 8.78-8.75 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.84 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.79-7.74 (m, 1H), 7.60-7.50 (m, 2H), 7.13-7.11 (d, J= 8 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 2.48 (s, 3H)
160 C24H15Cl2F5N4O4之LCMS (ES): m/z計算值，588.04；實驗值，589.1 (M+H)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 13.26 (s, 1H), 8.87 (d, J= 8 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.86 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.44-7.43 (m, 2H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.16-7.03 (m, 2H), 5.45 (s, 2H), 2.57 (s, 3H)
161 C26H21Cl2N5O3之LCMS (ES): m/z計算值，521.10；實驗值，522.2 (M+H)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 13.03 (s, 1H), 11.19 (s, 1H), 8.57 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.91 (s, 2H), 7.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H) 7.61 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 3H合併於溶劑峰中。
162 C25H20Cl2N6O3之LCMS (ES): m/z計算值，522.10；實驗值，523.2 (M+H)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 13.60 (s, 1H), 8.67 (d, J= 8.4 Hz,1H), 8.11 (m, 2H), 7.67 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.16-7.13 (m, 1H), 5.67 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.45 (s, 3H)
163 C24H17Cl2F3N4O3之LCMS (ES): m/z計算值，536.06；實驗值，537.1 (M+H)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 13.16 (s, 1H), 8.74 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.86 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.61 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.54 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 2.50 (s, 6H)
164 C24H15Cl2F5N4O3之LCMS (ES): m/z計算值，572.04；實驗值，573.0 (M+H)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ12.53 (s, 1H) ,11.12 (s, 1H), 8.71 -8.65 (m, 2H), 8.28 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.88 - 7.82 (m, 2H), 7.58 - 7.55 (m, 1H), 7.16 (t, J= 52 Hz, 2H), 5.70 (s, 2H), 2.58 (s, 3H)
165 C22H13Cl3F3N5O3之LCMS (ES): m/z計算值，557.00；實驗值，558.01 (M+H)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 13.41 (s, 1H), 8.74 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.67 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.27 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.05-7.97 (m, 2H), 7.57 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 2.65 (s, 3H)
166 C23H14Cl3F3N4O3之LCMS (ES): m/z計算值，556.01；實驗值，557.0 (M+H)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 12.77 (s, 1H), 11.15 (s, 1H), 8.69- 8.61 (m, 2H), 8.29 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.83 (s, 2H), 7.60-7.57 (m, 1H), 5.66 (s, 2H), 2.61 (s, 3H)
167 C25H16Cl2F5N3O3之LCMS (ES): m/z計算值，571.0；實驗值，572.0 (M+H)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 12.53 (s, 1H), 11.12 (s, 1H), 8.70 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.87-7.79 (m, 4H), 7.55-7.46 (m, 2H), 7.26 (t, J =55 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 8 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 2.65 (s, 3H)
168 C24H15Cl2F4N3O4之LCMS (ES): m/z計算值，555.0；實驗值，556.1 (M+H) ； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 12.61 (s, 1H), 11.15 (s, 1H), 8.63-8.59 (m, 1H), 7.84 (s, 2H), 7.77 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.16 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 2.51 (s, 3H)
169 C25H15D3Cl2F3N3O4之LCMS (ES): m/z計算值，554.08；實驗值，555.2 (M+H)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 12.87 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 8.58 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.73 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.48-7.47 (m, 2H), 7.36-7.32 (m, 1H), 7.11 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 2.51 (s, 3H)
170 C23H14Cl3F3N4O3之LCMS (ES): m/z計算值，556.01；實驗值，557.0 (M+H)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 13.45 (s, 1H), 8.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 2H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 2.48 (s, 3H)
171 C24H12D3Cl2F4N3O3之LCMS (ES): m/z計算值，542.06；實驗值，543.1(M+H)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6δ 12.55 (s, 1H), 11.13 (s, 1H), 8.63- 8.60 (m, 1H), 7.85-7.76 (m, 3H), 7.60-7.50 (m, 2H), 7.13(d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.52 (s, 2H)
172 C23H17Cl3N4O3之LCMS (ES): m/z計算值，502.04；實驗值，503.1 (M+H)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.77 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 8.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.03-8.01 (m, 1H), 7.82 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 5.58 (s, 2H), 2.52 (s, 6H)
173 C25H17Cl2F4N3O4之LCMS (ES): m/z計算值，569.05；實驗值，570.1 (M+H)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.62 (s, 1H), 11.16 (s, 1H), 8.53-8.50 (m, 1H), 7.87-7.84 (m, 1H), 7.71-7.66 (m, 3H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 6.11 (bs, 1H), 2.67-2.65 (m, 3H), 1.95 (d, J = 6.8, 3H)
174 C25H17Cl2F4N3O4之LCMS (ES): m/z計算值，569.05；實驗值，570.1 (M+H)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.64 (s, 1H), 11.15 (bs, 1H), 8.54 (dd, J1= 4.0 Hz, J2= 9.2 Hz, 1H), 7.88 (t, J= 4.4 Hz, 1H), 7.74 (s, 3H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.31 (t, J= 4.0 Hz, 1H), 6.15 (bs, 1H), 2.70 (s, 3H), 1.97 (d, J= 4.0 Hz, 3H)
175 C24H18Cl2N4O3之LCMS (ES): m/z計算值，480.08；實驗值，481.1[M + H]； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ13.54 (s, 1H), 8.80 (d. J= 8.0 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), ,7.81 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.05-7.40 (m, 6H), 5.28-5.36 (m, 1H), 4.15-4.22 (m, 1H), 2.3-2.5 (m, 3H), 1.9-2.0 (m, 1H)
176 C24H14D3Cl2F3N4O4之LCMS (ES)m/z計算值，555.08；實驗值，556.2 (M+H)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.37 (s, 1H), 8.70 (d, J= 8.0, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.70 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.04 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H)。*甲基質子3H與DMSO- d 6峰合併。
177 C23H14Cl2F5N5O3之LCMS (ES) m/z計算值，573.04；實驗值，574.2 (M+H)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.26 (s, 1H), 8.82 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.63 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.26 (d, J= 7.6, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.83 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.56 - 7.53 (m, 1H), 7.12 (t, J= 52 Hz, 1 H), 5.66 (s, 2H), 2.55 (s, 3H)
178 C22H16Cl3N5O3之LCMS (ES) m/z計算值，503.03；實驗值，504.2 (M+H)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.37 (s, 1H), 8.68 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.40-8.38 (m, 1H), 8.09-8.03 (m, 2H), 7.71 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.42-7.39 (m, 1H), 5.59 (s, 2H), 2.53 (s, 6H)
179 C25H15D3Cl2F3N3O3之LCMS (ES) m/z計算值，538.09；實驗值，539.2 (M+H)；1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.82 (s, 1H), 11.10 (s, 1H), 8.60 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.87-7.86 (m, 3H), 7.77-7.75 (m, 1H), 7.62-7.52 (m, 2H), 7.06 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 2.33 (s, 3H)
180 C24H14D3Cl2F3N4O3之LCMS (ES) m/z計算值，539.08；實驗值，540.2 (M+H)；1H NMR (400 MHz, DMSO- d6)δ 13.39 (s, 1H), 8.71 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.84 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.61-7.50 (m, 2H), 7.02 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 2.46 (s, 3H)
181 C24H15Cl2F5N4O3之LCMS (ES) m/z計算值，572.04；實驗值，573.2 (M+H)；1H NMR (400 MHz, DMSO d6) δ 13.12 (s, 1H), 8.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.0-7.9 (m, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 2 H), 7.11 (t, J = 55 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.55 (s, 1H), 2.68 (s, 3H)
182 C19H12Cl2F3N3O3S之LCMS (ES) m/z計算值，488.99；實驗值，488.1(M-1)；1H NMR (400 MHz, DMSO d6) δ 12.14 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.76 - 7.64 (m, 4H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 4.75 (d, J = 6.0 Hz, 2H)
183 C23H17Cl2FN4O3之LCMS (ES) m/z計算值，486.07；實驗值，487.2 (M+H)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.76 (s, 1H), 8.54 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.29 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.83-7.79 (m, 3H), 7.71 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 5.59 (s, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.43 (s, 3H) [埋藏在DMSO峰下]
184 C23H11D3Cl2F4N4O3之LCMS (ES) m/z計算值，543.0；實驗值，543.1(M+1)；1H NMR (400 MHz, DMSO d6) δ12.81 (s, 1H), 8.81 (dd, J1= 4.8 Hz, J2= 9.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.69 (t, J= 9.6 Hz, 1H), 7.63 - 7.52 (m, 2H), 7.11 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H)
185 C19H12Cl2F3N3O3S之LCMS (ES) m/z計算值，488.99；實驗值，488.1(M-1)；1H NMR (400 MHz, DMSO d6) δ 12.14 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.76 - 7.64 (m, 4H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 4.75 (d, J = 6.0 Hz, 2H)
186 C25H17Cl2F4N3O3之LCMS (ES) m/z計算值，553.06；實驗值，554.2 (M+H)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.68 (s, 1H), 11.10 (s, 1H), 8.67 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.79-7.89 (m, 4H), 7.49-7.58 (m, 2H),7.08 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 5.50 (d, J= 16.4 Hz, 2H) 2.61 (s, 3H)
187 C19H14Cl2N6O3S之LCMS (ES) m/z計算值，476.02；實驗值，475.2 (M-H)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.83 (s, 1H), 9.05 (t, J= 6 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.93 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.13-7.08 (m, 1H), 4.88 (d, J= 6 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H)
188 C19H14Cl2N5O3S之LCMS (ES) m/z計算值，475.03；實驗值，475.0 (M-H)，1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.45 (s, 1H), 11.34 (bs, 1H), 9.21 (t, J= 6 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.89 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.84 (s, 2H), 7.56 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.36 (t, J= 8 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.10-7.06 (m, 1H), 4.85 (d, J= 6 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H)
189 C17H11Cl2FN4O3S之LCMS (ES) m/z計算值，439.99；實驗值，441.1 (M+H)， 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.78 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.20-7.14 (m, 3 H), 4.56 (d, J= 5.6 Hz, 2H)
190 C25H18Cl2FN5O3之LCMS (ES) m/z計算值，525.08；實驗值，526.2 (M+H)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.76 (s, 1H), 11.21 (s, 1H), 8.62 (dd, J 1= 4.4 Hz, J 2= 4.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.91 (s, 2H), 7.75 (t, J = 10 Hz, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.45-7.42 (m, 1H), 7.23-7.19 (m, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.85 (s, 3H)
191 C18H11Cl2F3N4O4S之LCMS (ES) m/z計算值，505.98；實驗值，507.0(M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.73 (s, 1H), 9.15 (t, J= 6.2, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.41-7.35 (m, 4H), 4.58 (d, J=6.4 Hz, 2H)
192 C18H11Cl2F3N4O3S之LCMS (ES) m/z計算值，489.99；實驗值，489.1 (M-1)；1H NMR (400 MHz, DMSO d6) δ 12.44 (s, 1H), 9.06 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 4.73 (d, J = 4.0 Hz, 2H)
193 C17H10Cl2F3N5O3S之LCMS (ES) m/z計算值，490.98；實驗值，490.1 (M-H)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.54 (s, 1H), 9.21 (t, J = 6 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.05 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H),7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 5.6 Hz, 2H)
194 C24H17Cl2FN6O3之LCMS (ES) m/z計算值，526.07；實驗值，525.2 (M-H)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.45 (s, 1H), 8.76-8.73 (m, 1H), 8.14-8.10 (m, 2H), 7.72 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.86 (s, 3H)
195 C22H16Cl2FN5O3之LCMS (ES) m/z計算值，487.06；實驗值，488.2 [M+H]，1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.35 (s, 1H), 8.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.29 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.82 (t, J= 9 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.46-7.42 (m, 1H), 5.58 (s, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)
196 C17H10Cl2F3N5O3S之LCMS (ES) m/z計算值，490.98；實驗值，492.1 [M+H]，1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.66 (s, 1H), 8.95 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 8.85 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.23 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.60-7.57 (m, 1H), 4.87 (d, J= 5.2 Hz, 2H)
197 C23H14Cl2F4N4O3之LCMS (ES) m/z計算值，540.04；實驗值，541.1 (M+H)， 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.53 (s, 1H), 11.14 (s, 1H), 8.62-8.59 (m, 1H), 8.13 (t, J = 15.9 Hz, 1H), 7.90-7.75 (m, 5H), 5.61 (s, 2H), 2.63 (s, 3H)
198 C18H11Cl2F3N4O3S之LCMS (ES) m/z計算值，is 489.99；實驗值，489.0 (M+H)，1H NMR (400 MHz, DMSO- d6)δ 12.31 (s, 1H), 11.33 (bs, 1H), 9.36 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.07 (t, J= 8 Hz, 1H), 7.82-7.79 (m, 3H), 7.68 (d, J= 8 Hz, 1H), 4.73 (d, J= 6 Hz, 2H)
199 C24H17Cl2F3N4O3之LCMS (ES): m/z計算值，536.06；實驗值，537.1 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): 12.77 (s, 1H), 11.10 (bs, 1H), 8.54 (d, J= 8.4, 1H), 8.09 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.83 - 7.81 (m, 3H), 7.76 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 2.60 (s, 3H) 2.48* (s, 3H) (與DMSO峰合併)
200 C25H16D2Cl2F3N3O3之LCMS (ES): m/z計算值，537.08；實驗值，538.1 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.82 (s, 1H), 11.08 (bs, 1H), 8.60 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.87 (m, 3H), 7.75 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.62-7.52 (m, 2H), 7.06 (d, J= 7.6Hz, 1H), 2.52* (s, 3H), 2.48*(s, 3H) (*與DMSO峰合併)
201 C24H15D2Cl2F3N4O3之LCMS (ES) - m/z計算值，538.08；實驗值，539.4 (M+H)； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ13.39 (s, 1H), 8.71 (d, J= 8.4Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.85 (d, J= 7.2Hz, 1H), 7.72 (d, J= 8.4Hz, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.02 (d, J= 7.6Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.45 (s, 3H)
202 C26H22Cl2N4O3之LCMS (ES): m/z計算值，508.11；實驗值，509.1(M+H)； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.69 (s, 1H), 8.66 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35-7.30 (m, 4H) 7.24-7.20 (m, 1H), 4.97-4.79 (m, 2H), 2.42 (s, 6H), 2.38-2.31 (m, 3H), 2.07-1.96 (m, 1H)
203 C27H23Cl2N3O3之LCMS (ES): m/z計算值，507.11；實驗值，508.2 (M+H)； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.00 (s, 1H), 11.09 (bs, 1H), 8.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36-7.30 (m, 4 H), 7.24-7.21 (m, 1H), 5.0-4.93 (m, 1H), 4.81-4.74 (m, 1H), 3.27-3.20 (m, 1H), 2.40-2.25 (m, 8H), 2.09-1.90 (m, 1H)
204 C23H13Cl2F4N3O3之LCMS (ES): m/z計算值，525.03；實驗值，524.1 (M-H)； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.51 (s, 1H), 11.08 (bs, 1H), 8.66-8.63 (m, 2H), 7.83-7.78 (m, 4H), 7.60-7.49 (m, 2H), 7.17 (d, J = 7.2Hz, 1H), 5.46 (s, 2H)
205 C23H16Cl2F3N5O3之LCMS (ES): m/z計算值，537.06；實驗值，538.1 (M+H)； 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ13.33 (s, 1H), 8.67 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.12 - 8.05 (m, 2H), 7.83 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.48* (s, 3H), (* 與DMSO峰合併)
206 C22H12Cl2F4N4O3之LCMS (ES): m/z計算值，526.02；實驗值，527.0 (M+H)； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.23 (s, 1H), 8.81-8.78 (m, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.82-7.77 (m, 2H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.53-7.49 (m, 1H), 7.17 (d, J= 7.6Hz, 1H), 5.44 (s, 2H)
207 C25H19Cl2FN4O3之LCMS (ES): m/z計算值，512.08；實驗值，513.1 (M+H)； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.54 (s, 1H), 8.72-8.68 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.70-7.65 (m, 1H), 7.35-7.28 (m, 3H), 7.22-7.19 (m, 1H), 4.95-4.90 (m, 1H), 4.81-4.76 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.33-2.25 (m, 2H), 2.01-1.96 (m, 2H)
實例 A ： 用於評估 HSD17ß13 活性及鑑別抑制劑之雌酮偵測分析液相層析/質譜(LC/MS)雌酮偵測分析法係藉由HSD17B13監測雌二醇轉化為雌酮之轉化率。此分析法以96 wp格式(Eppendorf深孔板96/500)中進行，反應體積為80 µl，其在含有pH為7.4的1M磷酸鉀緩衝液與0.5%媒劑(DMSO)的反應物中含有：4 µM雌二醇(E2；Cayman；#10006315) ，6 mM NAD +(Sigma；#N0623)及30 nM HSD17B13酶(自產；大腸桿菌表現經His標記之純化可溶性蛋白質)。在26.5℃下培育反應物2小時，且使用LCMS級試劑，藉由針對E1及E2之基於LC-MS/MS之分析物偵測法，定量雌二醇(E2)形成雌酮(E1)之轉化量。
藉由添加兩體積之含有氘化(D4)-E1用作內標物(Clear Synth；#CS-T-54273；500 ng/mL最終濃度)的乙腈(MeCN；LCMS級；CAS#75/05/8)來終止反應。將樣品施加至預先製備之Bond Elut-C18萃取筒柱(3 mL；Agilent；#12102028)上，且在MeCN中洗滌且溶離。溶離液在氮氣下乾燥，且在進行分析前再懸浮於60%甲醇(LCMS級甲醇；CAS# 67/56/1)中。包括E2及E1之水線性以用於定量。
樣品分析在XBridge BEH C18管柱(Waters；#186003033)上進行，使用於MeCN中之0.1%二乙胺(流動相A；DEA CAS# 109-89-7)及於milli-Q水中之0.1%二乙胺(流動相B)，梯度為3分鐘以允許25%B。使用MRM分析，在陰離子模式中偵測分析物，其中E2具有1.85分鐘之RT且E1具有2分鐘之RT。在不存在NAD +之情況下，酶之活性用以評估轉化之特異性。在測試樣品存在下之酶活性係以相對於未受抑制酶活性之百分比表示，且相對於抑制劑濃度作圖。使用四參數邏輯模型及GraphPad Prism軟體(GraphPad Software，La Jolla，CA)進行非線性回歸。所有評估均進行二重覆評估，且在萃取過程期間彙集，且隨後以二重覆注入LC-MS/MS分析。
資料展示於下表2中： 表 2 ：
實例 雌二醇之IC 50 實例 雌二醇之IC 50
1 B 103 B
2 A 104 B
3 B 105 B
4 D 106 E
5 B 107 C
6 A 108 C
7 B 109 D
8 B 110 B
9 B 112 B
10 A 113 B
11 A 114 B
12 A 115 B
13 C 116 B
14 D 117 A
15 C 118 C
16 B 119 B
17 D 120 D
18 A 121 B
19 B 122 B
20 D 123 B
21 A 124 D
22 A 125 B
23 B 126 A
24 D 127 E
25 B 128 E
26 B 129 B
27 B 130 B
28 D 131 B
29 B 132 A
30 C 133 B
31 B 134 C
32 A 137 B
33 B 138 B
34 A 140 B
35 A 141 A
36 B 142 B
37 A 143 A
38 B 144 E
39 D 145 D
40 B 146 A
41 A 147 B
42 B 148 B
43 A 149 A
44 A 150 A
45 D 151 A
47 A 152 C
48 B 153 B
49 B 154 A
50 B 155 B
51 B 156 A
52 C 157 B
53 A 158 A
54 D 159 B
56 C 160 A
57 B 162 B
58 B 163 B
59 D 164 B
60 C 165 B
61 B 166 B
62 B 167 A
63 B 168 A
64 A 169 A
65 D 170 B
66 B 171 B
67 A 172 B
68 B 173 B
69 B 174 B
70 B 175 B
71 B 176 A
72 B 177 B
73 B 178 C
74 B 179 A
75 A 180 B
76 A 181 B
77 B 182 A
78 A 183 B
79 C 184 B
80 C 185 A
81 A 186 A
82 A 187 B
83 D 188 A
84 A 189 B
85 E 190 A
86 B 191 A
87 B 192 B
88 A 193 C
89 A 194 B
90 B 195 D
91 B 196 B
92 B 197 C
93 A 198 C
94 B 199 C
95 B 200 A
96 A 201 B
97 B 202 B
98 B 203 A
99 D 204 A
100 B 205 C
101 D 206 A
102 D 207 B
雌二醇之 IC 50 A為小於或等於0.1 µM； B為大於0.1 µM且小於或等於0.5 µM； C為大於0.5 µM且小於或等於1.0 µM； D為大於1.0 µM且小於或等於10 µM； E為大於10 µM； NT：未測試。
Figure 110142108-A0101-11-0001-1

Claims (66)

  1. 一種式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體：
    Figure 03_image553
    式(I)， 其中： 環B為
    Figure 03_image555
    或
    Figure 03_image557
    ； Y為N或CR 1； 各Z獨立地為N或CR 1； 各R 1獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基； L為-O-、-C(=O)NR 3-、-NR 3C(=O)-、-C(=O)C(R 4) 2-或-C(R 4) 2C(=O)-； R 3為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基； 各R 4獨立地為氫、氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基； 環A為視情況包含1至4個選自由O、S、N、P及B組成之群的雜原子的3員至12員環； 各R 5獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-SH、-SR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基； 或同一原子上的兩個R 5結合在一起形成側氧基； n為0至6； R A為： (a) -C(=O)NR 10R 11；或 (b) 視情況經一或多個R Aa取代之C 4-C 10烷基；或 (c) -(C(R 12) 2) p環烷基、-(C(R 12) 2) p雜環烷基、-(C(R 12) 2) p芳基或-(C(R 12) 2) p雜芳基；其中該環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R Ab取代； R 10及R 11獨立地為氫、C 1-C 10烷基、C 1-C 10鹵烷基、C 1-C 10氘烷基、C 1-C 10羥基烷基、C 1-C 10胺基烷基、C 1-C 10雜烷基、C 2-C 10烯基、C 2-C 10炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R 10a取代； 各R 10a獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NHS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、-C(=O)C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R 10b取代； 或同一原子上的兩個R 10a結合在一起形成側氧基； 各R 10b獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NHS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、-C(=O)C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 或同一原子上的兩個R 10b結合在一起形成側氧基； 各R Aa獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NHS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、-C(=O)C(=O)NR cR d、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R Aaa取代； 或同一原子上的兩個R Aa結合在一起形成側氧基； 各R Ab獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NHS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、-C(=O)C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R Aaa取代； 或同一原子上的兩個R Ab結合在一起形成側氧基； 各R Aaa獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NHS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、-C(=O)C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 各R 12獨立地為氫、氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 或同一碳上的兩個R 12結合在一起形成環烷基或雜環烷基；其中該環烷基及雜環烷基視情況經氘、鹵素、-OH、-OCH 3、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基取代； 或相鄰碳上的兩個R 12結合在一起形成視情況經氘、鹵素、-OH、-OCH 3、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基取代之環烷基； p為1至4； 各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代；且 各R c及R d獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 或R c及R d與其所連接之原子結合在一起形成雜環烷基，其視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代；其限制條件為該化合物不為
    Figure 03_image559
    Figure 03_image561
    Figure 03_image563
    。
  2. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中該式(I)之化合物具有式(Ia)：
    Figure 03_image565
    式(Ia)。
  3. 如請求項1或2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： Y為N。
  4. 如請求項1或2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： Y為CR 1。
  5. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中該式(I)之化合物具有式(Ib)：
    Figure 03_image567
    式(Ib)。
  6. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中該式(I)之化合物具有式(Ic)：
    Figure 03_image569
    式(Ic)。
  7. 如請求項1或6之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： 一個Z為CR 1且一個Z為N。
  8. 如請求項1或6之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： 各Z為CR 1。
  9. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中該式(I)之化合物具有式(Id)：
    Figure 03_image571
    式(Id)。
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： 各R 1為氫。
  11. 如請求項1至10中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： L為-C(=O)NR 3-。
  12. 如請求項1至11中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R 3為氫。
  13. 如請求項1至12中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： 環A為視情況包含1至4個選自由O、S或N組成之群之雜原子的3員至6員環。
  14. 如請求項1至12中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： 環A為視情況包含1至4個選自由O、S或N組成之群之雜原子的8員至12員雙環。
  15. 如請求項1至9中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： 環A為苯基或5員或6員雜芳基。
  16. 如請求項1至12中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： 環A為5員雜芳基。
  17. 如請求項1至12中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： 環A為6員雜芳基。
  18. 如請求項1至12中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： 環A為噻吩、噻唑、異噻唑、㗁唑、異㗁唑、苯基、吡啶或嘧啶。
  19. 如請求項1至12中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： 環A為噻唑、異噻唑、㗁唑、異㗁唑、苯基、吡啶或嘧啶。
  20. 如請求項1至12中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： 環A為二氫喹唑啉、異吲哚啉或2,3-二氫苯并氧氮呯。
  21. 如請求項1至12中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中：
    Figure 03_image573
    為
    Figure 03_image575
    、
    Figure 03_image577
    、
    Figure 03_image579
    、
    Figure 03_image581
    或
    Figure 03_image583
    ；其中n'為0至4且n''為0至2。
  22. 如請求項1至12中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中：
    Figure 03_image585
    為
    Figure 03_image587
    。
  23. 如請求項1至22中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： 各R 5獨立地為氫、氘、鹵素或C 1-C 6烷基；或同一原子上的兩個R 5結合在一起形成側氧基。
  24. 如請求項1至23中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： n為0至4。
  25. 如請求項1至24中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： n為0至2。
  26. 如請求項1至25中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： n為0或1。
  27. 如請求項1至26中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： n為1。
  28. 如請求項1至12中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中：
    Figure 03_image589
    為
    Figure 03_image591
    ，其中R 5a、R 5b、R 5c及R 5d獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-SH、-SR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基。
  29. 如請求項1至12中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中：
    Figure 03_image593
    為
    Figure 03_image595
    ，其中R 5a、R 5b及R 5d獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-SH、-SR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基。
  30. 如請求項28或29之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R 5a為氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基；且R 5b、R 5c及R 5d獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-SH、-SR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基。
  31. 如請求項28或29之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： 其中R 5b為氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基；且R 5a、R 5c及R 5d獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-SH、-SR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基。
  32. 如請求項28或29之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： 其中R 5c為氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基；且R 5a、R 5b及R 5d獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-SH、-SR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基。
  33. 如請求項28或29之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： 其中R 5d為氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基；且R 5a、R 5b及R 5c獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-SH、-SR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基。
  34. 如請求項1至33中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R A為-C(=O)NR 10R 11。
  35. 如請求項1至34中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R 11為氫。
  36. 如請求項1至35中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R 10為C 1-C 10烷基、C 1-C 10鹵烷基、C 1-C 10氘烷基、C 1-C 10羥基烷基、C 1-C 10胺基烷基、C 1-C 10雜烷基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R 10a取代。
  37. 如請求項1至36中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R 10為視情況經一或多個R 10a取代之C 1-C 10烷基。
  38. 如請求項1至37中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R 10為C 1-C 6烷基(芳基)，其中該芳基視情況經一或多個R 10a取代。
  39. 如請求項1至38中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： 各R 10a獨立地為氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R 10b取代。
  40. 如請求項1至39中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： 各R 10a獨立地為氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基；其中各烷基視情況且獨立地經一或多個R 10b取代。
  41. 如請求項1至40中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： 各R 10a獨立地為氘、鹵素、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基；其中各烷基視情況且獨立地經一或多個R 10b取代。
  42. 如請求項1至33中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R A為視情況經一或多個R Aa取代之C 4-C 10烷基。
  43. 如請求項1至33中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R A為-(C(R 12) 2) p環烷基、-(C(R 12) 2) p雜環烷基、-(C(R 12) 2) p芳基或-(C(R 12) 2) p雜芳基；其中該環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R Ab取代。
  44. 如請求項1至33或43中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R A為-(C(R 12) 2) p芳基或-(C(R 12) 2) p雜芳基；其中該芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R Ab取代。
  45. 如請求項1至33或43或44中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R A為-(C(R 12) 2) p芳基；其中該芳基視情況且獨立地經一或多個R Ab取代。
  46. 如請求項1至33或43至45中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： 各R 12獨立地為氫、氘、鹵素或C 1-C 6烷基；或同一碳上的兩個R 12結合在一起形成環烷基或雜環烷基。
  47. 如請求項1至33或43至46中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： 各R 12為氫或同一碳上的兩個R 12結合在一起形成環烷基。
  48. 如請求項1至33或43至46中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： 各R 12為氫或相鄰碳上的兩個R 12結合在一起形成環烷基。
  49. 如請求項1至33或43至48中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： 各R 12為氫。
  50. 如請求項1至33或43至48中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： 同一碳上的兩個R 12結合在一起形成環烷基。
  51. 如請求項1至33或43至48中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： 相鄰碳上的兩個R 12結合在一起形成環烷基。
  52. 如請求項1至33或43至51中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： p為1或2。
  53. 如請求項1至33或43至52中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： p為1。
  54. 如請求項1至33或43至52中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： p為2。
  55. 一種化合物，其選自表1中所示之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體。
  56. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至55中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，及醫藥學上可接受之載劑。
  57. 一種治療有需要之個體之疾病的方法，該方法包含投與醫藥學上有效量之如請求項1至55中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，或如請求項56之醫藥組合物。
  58. 如請求項57之方法，其中該疾病為肝病、代謝疾病或心血管疾病。
  59. 如請求項57或58之方法，其中該疾病為NAFLD。
  60. 如請求項57或58之方法，其中該疾病為NASH。
  61. 如請求項57或58之方法，其中該疾病為藥物誘發之肝損傷(DILI)。
  62. 如請求項57或58之方法，其中該疾病與HSD17B13相關。
  63. 如請求項57或58之方法，其中該等疾病為酒精性肝病。
  64. 如請求項57或58之方法，其中該疾病為肝硬化。
  65. 如請求項57或58之方法，其中該疾病為失代償性門靜脈高血壓。
  66. 如請求項57或58之方法，其中該疾病為膽汁鬱積性肝病。
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