JP2012532897A - 低酸素模倣体としての化合物、およびその組成物、およびその使用 - Google Patents
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- 0 COC(CCCC(C1=C(*)c2cccc(-c3cc(*)c(*)nc3)c2OC1=O)=O)=O Chemical compound COC(CCCC(C1=C(*)c2cccc(-c3cc(*)c(*)nc3)c2OC1=O)=O)=O 0.000 description 1
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Abstract
【選択図】図1
Description
式中
nは1〜6であり、
R1は、OH、SH、NR3R4、NHC(O)R2、NHSO2R2およびスルホニルから選択され、
R2は、H、低級アルキルおよび置換低級アルキルから選択され、
R3およびR4は、独立に、H、低級アルキル、置換低級アルキル、低級ハロアルキル、置換低級ハロアルキルから選択されるか、またはR3およびR4は結合して、3〜6員環もしくは置換3〜6員環を形成することができ、
R5は、OH、SH、NH2、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ、およびスルファニルから選択され、
R6、R7、R8およびR9の各々は、独立に、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、NR3R4、C(O)OH、OR12、SR12、SO2R12、CN、NO2、ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アルキルシリル、置換アルキルシリル、アルケニルシリル、置換アルケニルシリル、アルキニルシリル、置換アルキニルシリル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、および−X−R11から選択されるか、
または隣接対のR1およびR6、R6およびR7、R7およびR8、ならびにR8およびR9のうちの少なくとも1つは、結合して、4〜7員環または置換4〜7員環を形成することができ、
Xは、−N(R10)−Y−および−Y−N(R10)−から選択され、
Yは、C(O)、SO2、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレン、および置換アルキニレンから選択され、
R10は、H、低級アルキル、および置換低級アルキルから選択され、
R11は、H、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択され、かつ
R12は、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニルおよびNR3R4から選択される。
または薬学的に許容されるその塩であり、
式中、
R21は、H、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、および低級ハロアルコキシから選択され、
R22は、H、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、および低級ハロアルコキシから選択され、
Z1はNまたはCR23であり、かつ
R23は、H、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、および低級ハロアルコキシから選択され、
ただし、R21およびR22および(存在する場合)R23のうちの少なくとも1つは、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、および低級ハロアルコキシから選択される。
式中、
R21は、H、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、および低級ハロアルコキシから選択され、かつ
R22は、H、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、および低級ハロアルコキシから選択され、
ただし、R21およびR22のうちの少なくとも1つは、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、および低級ハロアルコキシから選択される。
式中、
R24は、H、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、および低級ハロアルコキシから選択され、
R25は、H、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、および低級ハロアルコキシから選択され、
Z2はNまたはCR26であり、かつ
R26は、H、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、および低級ハロアルコキシから選択され、
ただし、R24およびR25および(存在する場合)R26のうちの少なくとも1つは、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、および低級ハロアルコキシから選択される。
式中、
R24は、H、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、および低級ハロアルコキシから選択され、かつ
R25は、H、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、および低級ハロアルコキシから選択され、
ただし、R24およびR25のうちの少なくとも1つは、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、および低級ハロアルコキシから選択される。
式中
nは1〜6であり、
R1は、OH、SH、NR3R4、NHC(O)R2、NHSO2R2およびスルホニルから選択され、
R2は、H、低級アルキルおよび置換低級アルキルから選択され、
R3およびR4は、独立に、H、低級アルキル、置換低級アルキル、低級ハロアルキル、置換低級ハロアルキルから選択されるか、またはR3およびR4は結合して、3〜6員環もしくは置換3〜6員環を形成することができ、
R5は、OH、SH、NH2、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ、およびスルファニルから選択され、
R6、R7、R8およびR9の各々は、独立に、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、NR3R4、C(O)OH、OR12、SR12、SO2R12、CN、NO2、ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アルキルシリル、置換アルキルシリル、アルケニルシリル、置換アルケニルシリル、アルキニルシリル、置換アルキニルシリル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、および−X−R11から選択されるか、
または隣接対のR1およびR6、R6およびR7、R7およびR8、ならびにR8およびR9のうちの少なくとも1つは、結合して、4〜7員環または置換4〜7員環を形成することができ、
Xは、−N(R10)−Y−および−Y−N(R10)−から選択され、
Yは、C(O)、SO2、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレン、および置換アルキニレンから選択され、
R10は、H、低級アルキル、および置換低級アルキルから選択され、
R11は、H、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択され、かつ
R12は、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニルおよびNR3R4から選択される。
本発明の化合物(その塩を含む)は、既知の有機合成技術を用いて調製することができ、かつ多くの可能な合成経路のいずれかによって合成することができる。
N−[(4−ヒドロキシ−2−オキソ−7−フェニル−2H−3−クロメニル)カルボニル]グリシンの合成
N−[(4−ヒドロキシ−2−オキソ−7−(2−クロロ−フェニル)−2H−3−クロメニル)カルボニル]グリシンの合成
N−[(4−ヒドロキシ−2−オキソ−7−(3−クロロ−フェニル)−2H−3−クロメニル)カルボニル]グリシンの合成
N−[(4−ヒドロキシ−2−オキソ−7−(4−クロロ−フェニル)−2H−3−クロメニル)カルボニル]グリシンの合成
N−[(4−ヒドロキシ−2−オキソ−7−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2H−3−クロメニル)カルボニル]グリシンの合成
N−[(4−ヒドロキシ−2−オキソ−7−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−2H−3−クロメニル)カルボニル]グリシンの合成
N−[(4−ヒドロキシ−2−オキソ−7−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2H−3−クロメニル)カルボニル]グリシンの合成
N−[(4−ヒドロキシ−2−オキソ−7−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2H−3−クロメニル)カルボニル]グリシンの合成
N−[(4−ヒドロキシ−2−オキソ−7−(3,4−ジクロロ−フェニル)−2H−3−クロメニル)カルボニル]グリシンの合成
N−[(4−ヒドロキシ−2−オキソ−7−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−2H−3−クロメニル)カルボニル]グリシンの合成
N−[(4−ヒドロキシ−2−オキソ−7−(3,4,5−トリフルオロ−フェニル)−2H−3−クロメニル)カルボニル]グリシンの合成
N−[(4−ヒドロキシ−2−オキソ−7−(3−メトキシ−フェニル)−2H−3−クロメニル)カルボニル]グリシンの合成
N−[(4−ヒドロキシ−2−オキソ−7−(4−メトキシ−フェニル)−2H−3−クロメニル)カルボニル]グリシンの合成
N−[(4−ヒドロキシ−2−オキソ−7−(3−メチルフェニル)−2H−3−クロメニル)カルボニル]グリシンの合成
N−[(4−ヒドロキシ−2−オキソ−7−(4−メチルフェニル)−2H−3−クロメニル)カルボニル]グリシンの合成
N−[(4−ヒドロキシ−2−オキソ−8−フェニル−2H−3−クロメニル)カルボニル]グリシンの合成
N−[(4−ヒドロキシ−2−オキソ−8−(2−クロロフェニル)−2H−3−クロメニル)カルボニル]グリシンの合成
N−[(4−ヒドロキシ−2−オキソ−8−(3−クロロフェニル)−2H−3−クロメニル)カルボニル]グリシンの合成
N−[(4−ヒドロキシ−2−オキソ−8−(4−クロロフェニル)−2H−3−クロメニル)カルボニル]グリシンの合成
N−[(4−ヒドロキシ−2−オキソ−8−(3−トリフルオロメチルフェニル)−2H−3−クロメニル)カルボニル]グリシンの合成
N−[(4−ヒドロキシ−2−オキソ−8−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2H−3−クロメニル)カルボニル]グリシンの合成
N−[(4−ヒドロキシ−2−オキソ−8−(3−トリフルオロメトキシフェニル)−2H−3−クロメニル)カルボニル]グリシンの合成
N−[(4−ヒドロキシ−2−オキソ−8−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−2H−3−クロメニル)カルボニル]グリシンの合成
N−[(4−ヒドロキシ−2−オキソ−8−(3,4−ジクロロフェニル)−2H−3−クロメニル)カルボニル]グリシンの合成
N−[(4−ヒドロキシ−2−オキソ−8−(3,4−ジフルオロフェニル)−2H−3−クロメニル)カルボニル]グリシンの合成
N−[(4−ヒドロキシ−2−オキソ−8−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−2H−3−クロメニル)カルボニル]グリシンの合成
N−[(4−ヒドロキシ−2−オキソ−8−(3−メトキシフェニル)−2H−3−クロメニル)カルボニル]グリシンの合成
N−[(4−ヒドロキシ−2−オキソ−8−(4−メトキシフェニル)−2H−3−クロメニル)カルボニル]グリシンの合成
N−[(4−ヒドロキシ−2−オキソ−8−(3−メチルフェニル)−2H−3−クロメニル)カルボニル]グリシンの合成
N−[(4−ヒドロキシ−2−オキソ−8−(4−メチルフェニル)−2H−3−クロメニル)カルボニル]グリシンの合成
N−[(4−ヒドロキシ−2−オキソ−7−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2H−3−クロメニル)カルボニル]グリシンの合成
N−[(4−ヒドロキシ−2−オキソ−7−(ピリジン−4−イル)−2H−3−クロメニル)カルボニル]グリシンの合成
N−[(4−ヒドロキシ−2−オキソ−7−(ピリジン−3−イル)−2H−3−クロメニル)カルボニル]グリシンの合成
N−[(4−ヒドロキシ−2−オキソ−7−フェノキシ−2H−3−クロメニル)カルボニル]グリシンの合成
N−[(4−ヒドロキシ−2−オキソ−7−ブロモ−3−クロメニル)カルボニル]グリシンの合成
N−[(4−ヒドロキシ−2−オキソ−8−ブロモ−3−クロメニル)カルボニル]グリシンの合成
N−[(4−ヒドロキシ−2−オキソ−6−ブロモ−3−クロメニル)カルボニル]グリシンの合成
N−[(4−ヒドロキシ−2−オキソ−8−(3−トリフルオロメチルフェニル)−2H−3−クロメニル)カルボニル]アラニンの合成
ホモジニアスなTR−FRET技術を用いてHIF−PHD2活性を測定した(米国特許第2008/004817号(特許文献1);Dao JHら,Anal Biochem.2009,384:213−23(非特許文献3)も参照されたい)。1/2面積の96ウェルプレートの各ウェルに、DMSO中の試験化合物2μLと、600nMの全長PHD2を含むアッセイ緩衝液(50mMのTris(PH7.4)/0.01%のTween−20/0.1mg/mlのBSA/1mMのアスコルビン酸ナトリウム/20μg/mlのカタラーゼ/10μMのFeSO4)40μLとを添加した。室温で30分間のプレインキュベーションの後、8μLの基質(最終濃度0.2μMの2−オキソグルタラートおよび0.5μMのHIF−1αペプチドビオチニル−DLDLEMLAPYIPMDDDFQL)を添加して酵素反応を開始させた。室温で2時間の後、反応を停止させ、最終濃度1mMのオルト−フェナントロリン、0.1mMのEDTA、0.5nMの抗(His)6LANCE試薬、100nMのAF647標識ストレプトアビジン、および30nMの(His)6−VHL−エロンギンB−エロンギンC複合体となるよう、50μLのクエンチ/検出混合物を添加して、シグナルを発生させた。665nmでの時間分解蛍光シグナルと620nmでの時間分解蛍光シグナルの比を測定し、同時に行なった阻害されていない対照試料と比べて阻害率を算出した。
8週齢の雄のC57BL/6マウスに、20、60および100mg/kgの試験化合物を経口投与した。投与6時間後、眼窩静脈叢から血液試料を採取し、血清を回収した(Robinson Aら,Gastroenterology.2008,134:145−55(非特許文献4);Hsieh MM,ら,Blood.2007,110:2140−7(非特許文献5)も参照されたい)。製造元の指示書に従って、電気化学発光に基づくイムノアッセイ(MSD)により、試料をEPOについて解析した。
8週齢の雄のC57BL/6マウスに、1週間の間、1日1回、60mg/kgの試験化合物を経口投与した。投与1、3および5日後を含む時点で、眼窩静脈叢から血液試料を採取した。自動化血液学分析装置MEK−6318Kを用いて、赤血球数(RBC)、ヘモグロビン濃度(HGB)、ヘマトクリット値(HCT)などの血液学的パラメータを測定した。
試験化合物を、絶食させた雄のCD(SD)IGSラット(n=6/群)に、50mg/kgで単回経口投与として溶液に含めて投与した。投与後15分、30分、1時間、2時間、4時間、6時間、12時間および24時間で、各々の個々の動物の眼窩静脈叢から血漿試料を採取した。血漿試料中の化合物血液濃度をHPLCで測定した。
Claims (100)
- 式Iの化合物:
式中、
nは1〜6であり、
R1は、OH、SH、NR3R4、NHC(O)R2、NHSO2R2およびスルホニルから選択され、
R2は、H、低級アルキルおよび置換低級アルキルから選択され、
R3およびR4は、独立に、H、低級アルキル、置換低級アルキル、低級ハロアルキル、置換低級ハロアルキルから選択されるか、またはR3およびR4は結合して、3〜6員環もしくは置換3〜6員環を形成することができ、
R5は、OH、SH、NH2、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ、およびスルファニルから選択され、
R6、R7、R8およびR9の各々は、独立に、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、NR3R4、C(O)OH、OR12、SR12、SO2R12、CN、NO2、ハロ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アルキルシリル、置換アルキルシリル、アルキニルシリル、置換アルキニルシリル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、および−X−R11から選択されるか、
または隣接対のR1およびR6、R6およびR7、R7およびR8、ならびにR8およびR9のうちの少なくとも1つは、結合して、4〜7員環または置換4〜7員環を形成し、
Xは、−N(R10)−Y−および−Y−N(R10)−から選択され、
Yは、C(O)、SO2、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレン、および置換アルキニレンから選択され、
R10は、H、低級アルキル、および置換低級アルキルから選択され、
R11は、H、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択され、かつ
R12は、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニルおよびNR3R4から選択される、化合物または薬学的に許容されるその塩、またはその溶媒和物、またはそのキレート、またはその非共有結合錯体、またはそのプロドラッグ - R1がOHおよびSHから選択される、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R1がOHである、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R2がHおよび低級アルキルから選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R2がHである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R3およびR4が、各々独立に、H、低級アルキル、および低級ハロアルキルから選択される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R3およびR4が、各々独立に、Hおよび低級アルキルから選択される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R3およびR4が各々Hである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R3およびR4が結合して、3〜6員環または置換3〜6員環を形成する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 前記3〜6員環または前記置換3〜6員環が少なくとも1つのヘテロ原子を含む、請求項9に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 前記3〜6員環または前記置換3〜6員環が少なくとあと2つのヘテロ原子を含む、請求項9に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R5が、OH、SH、NH2、および低級アルコキシから選択される、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R5がOHである、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 隣接対のR6およびR7、R7およびR8、ならびにR8およびR9のうちの少なくとも1つが、結合して、4〜7員環または置換4〜7員環を形成する、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 前記4〜7員環または前記置換4〜7員環が少なくとも1つのヘテロ原子を含む、請求項14に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 前記4〜7員環または前記置換4〜7員環が少なくとあと2つのヘテロ原子を含む、請求項14に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 前記4〜7員環または前記置換4〜7員環が少なくとも3つのヘテロ原子を含む、請求項14に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R6、R7、R8およびR9のうちの少なくとも1つが、ハロおよび少なくとも1つのハロと置換された部分から選択される、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R6、R7、R8およびR9のうちの少なくとも1つが、独立に、アルコキシまたは置換アルコキシから選択される、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R6、R7、R8およびR9のうちの少なくとも1つが、独立に、アルキルシリル、置換アルキルシリル、アルキニルシリル、および置換アルキニルシリルから選択される、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R6、R7、R8およびR9のうちの少なくとも1つが、独立に、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、および置換ヘテロシクロアルキルから選択される、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R6、R7、R8およびR9のうちの少なくとも1つが、独立に、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、および置換アルキニルから選択される、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R8およびR9のうちの少なくとも1つが、独立に、置換アリール、および置換ヘテロアリールから選択される、請求項1〜22のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R8およびR9のうちの少なくとも1つが、独立に、置換フェニル、および置換ピリジルから選択される、請求項1〜22のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R8およびR9のうちの少なくとも1つが、パラ位またはメタ位でハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシと置換されたフェニルである、請求項1〜22のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R8およびR9のうちの少なくとも1つが、パラ位またはメタ位でハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシと置換されたピリジルである、請求項1〜22のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 前記化合物または薬学的に許容されるその塩が、式IIの化合物:
式中、
R21は、H、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、および低級ハロアルコキシから選択され、
R22は、H、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、および低級ハロアルコキシから選択され、
Z1はNまたはCR23であり、かつ
R23は、H、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、および低級ハロアルコキシから選択され、
ただし、R21およびR22および(存在する場合)R23のうちの少なくとも1つは、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、および低級ハロアルコキシから選択される、
請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - Z1がCR23である、請求項27のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R21が、H、Cl、F、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、およびトリフルオロメトキシから選択される、請求項27もしくは28に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R22が、H、Cl、F、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、およびトリフルオロメトキシから選択される、請求項27もしくは28に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- Z1がCR23であり、R23が、H、Cl、F、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、およびトリフルオロメトキシから選択される、請求項27もしくは28に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- Z1がCR23であり、R21、R22、およびR23のうちの1つが、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、および低級ハロアルコキシから選択され、かつR21、R22、およびR23のうちのあと2つが両方ともHである、請求項27もしくは28に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- Z1がCR23であり、R21およびR23のうちの1つが、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、および低級ハロアルコキシから選択され、かつR21およびR23のうちのもう1つがHである、請求項27もしくは28に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R22がHである、請求項33に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- Z1がCR23であり、R21、R22、およびR23のうちの2つが、各々独立に、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、および低級ハロアルコキシから選択され、かつR21、R22、およびR23のうちのあと1つがHである、請求項27もしくは28に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R22がHである、請求項35に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- Z1がCR23であり、R21、R22、およびR23が、各々独立に、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、および低級ハロアルコキシから選択される、請求項27もしくは28に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- Z1がNである、請求項27に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- Z1がNであり、R21およびR22のうちの1つが、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、および低級ハロアルコキシから選択され、かつR21およびR22のうちのもう1つがHである、請求項27もしくは38に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- Z1がNであり、R21およびR22は、各々独立に、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、および低級ハロアルコキシから選択される、請求項27もしくは38に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R21がHであり、かつR22が、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、および低級ハロアルコキシから選択される、請求項41に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R21がHであり、かつR22が低級アルキルおよび低級ハロアルキルから選択される、請求項41に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R21がHであり、かつR22がC1−3アルキルおよびC1−3ハロアルキルから選択される、請求項41に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R22がメチルおよびC1ハロアルキルから選択される、請求項44に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R22がC1−3アルキルから選択される、請求項44に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R22がメチルまたはエチルから選択される、請求項44に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R22がHであり、かつR21が、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、および低級ハロアルコキシから選択される、請求項41に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R22がHであり、かつR21が低級アルキルおよび低級ハロアルキルから選択される、請求項41に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R21がメチルおよびC1ハロアルキルから選択される、請求項49に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R21がC1−3アルキルから選択される、請求項49に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R21がメチルまたはエチルから選択される、請求項49に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R21およびR22が、各々独立に、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、および低級ハロアルコキシから選択される、請求項41に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R21およびR22が、各々独立に、C1−2アルキルおよびC1−2ハロアルキルから選択される、請求項41に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 前記化合物または薬学的に許容されるその塩が、式IIIの化合物:
式中、
R24は、H、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、および低級ハロアルコキシから選択され、
R25は、H、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、および低級ハロアルコキシから選択され、
Z2はNまたはCR26であり、かつ
R26は、H、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、および低級ハロアルコキシから選択され、
ただし、R24およびR25および(存在する場合)R26のうちの少なくとも1つは、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、および低級ハロアルコキシから選択される、
請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - Z2がCR26である、請求項55に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R24が、H、Cl、F、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、およびトリフルオロメトキシから選択される、請求項55もしくは56に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R25が、H、Cl、F、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、およびトリフルオロメトキシから選択される、請求項55〜57のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- Z2がCR26であり、R26が、H、Cl、F、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、およびトリフルオロメトキシから選択される、請求項55〜58のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- Z2がCR26であり、R24、R25、およびR26のうちの1つが、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、および低級ハロアルコキシから選択され、かつR24、R25、およびR26のうちのあと2つが両方ともHである、請求項55もしくは56に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- Z2がCR26であり、R24およびR26のうちの1つが、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、および低級ハロアルコキシから選択され、かつR24およびR26のうちのもう1つがHである、請求項55もしくは56に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R25がHである、請求項61に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- Z1がCR26であり、R24、R25、およびR26のうちの2つが、各々独立に、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、および低級ハロアルコキシから選択され、かつR24、R25、およびR26のうちのあと1つがHである、請求項55もしくは56に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R25がHである、請求項63に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- Z2がCR26であり、R24、R25、およびR26が、各々独立に、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、および低級ハロアルコキシから選択される、請求項55もしくは56に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- Z2がNである、請求項55、57〜58のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- Z2がNであり、R24およびR25のうちの1つが、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、および低級ハロアルコキシから選択され、かつR24およびR25のうちのもう1つがHである、請求項55もしくは66に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- Z2がNであり、R24およびR25が、各々独立に、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、および低級ハロアルコキシから選択される、請求項55もしくは66に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R24がHであり、かつR25が、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、および低級ハロアルコキシから選択される、請求項69に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R24がHであり、かつR25が低級アルキルおよび低級ハロアルキルから選択される、請求項69に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R24がHであり、R25がC1−3アルキルおよびC1−3ハロアルキルから選択される、請求項69に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R25がメチルおよびC1ハロアルキルから選択される、請求項72に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R25がC1−3アルキルから選択される、請求項72に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R25がメチルまたはエチルから選択される、請求項72に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R25がHであり、かつR24が、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、および低級ハロアルコキシから選択される、請求項69に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R25がHであり、かつR24が低級アルキルおよび低級ハロアルキルから選択される、請求項69に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R24がメチルおよびC1ハロアルキルから選択される、請求項77に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R24がC1−3アルキルから選択される、請求項77に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R24がメチルまたはエチルから選択される、請求項77に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R24およびR25が、各々独立に、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、および低級ハロアルコキシから選択される、請求項69に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R24およびR25が、各々独立に、C1−2アルキルおよびC1−2ハロアルキルから選択される、請求項69に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 実施例1〜15、実施例17〜33、および実施例35〜38から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- 少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤、補助剤または担体、および治療有効量の請求項1〜83のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、医薬組成物。
- 少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤、補助剤、または担体、および治療有効量の請求項1〜83のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物または薬学的に許容されるその塩を、少なくとも1つのさらなる化合物とともに含む、医薬組成物。
- 該さらなる化合物が、赤血球生成促進剤または化学療法剤から選択される、請求項85に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1つの化合物が、虚血、貧血、およびサラセミアから選択される少なくとも1つの疾患の治療に有効な量で存在する、請求項84〜86のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 対象におけるHIFレベルまたは活性を調節する方法であって、前記対象に請求項1〜83のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法。
- 患者における疾患、障害、または状態を治療するための方法であって、前記患者に治療有効量の請求項1〜83のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含み、ここで、前記疾患、障害、または状態は、HIFレベルまたはHIF活性と関連する、方法。
- HIFレベルまたはHIF活性と関連する疾患、障害、または状態の治療における、請求項1〜83のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
- HIFレベルまたはHIF活性と関連する疾患、障害、または状態の治療のための医薬品の製造における、請求項1〜83のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
- 患者における疾患、障害、または状態を治療するための方法であって、前記患者に治療有効量の請求項1〜83のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含み、ここで、前記疾患、障害、または状態は、虚血、貧血、創傷治癒、自己移植、異物移植、異種移植、全身性高血圧、サラセミア、糖尿病、癌もしくは炎症性障害、またはそれらの2以上の組合せである、方法。
- 患者における疾患、障害、または状態を治療するための方法であって、前記患者に治療有効量の請求項1〜83のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含み、ここで、前記疾患、障害、または状態は、貧血または虚血関連障害である、方法。
- 細胞におけるHIFの量を調節する方法であって、前記細胞を請求項1〜83のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物と接触させることを含む、方法。
- 貧血または虚血関連障害である疾患、障害、または状態の治療における、請求項1〜83のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
- 貧血または虚血関連障害である疾患、障害、または状態の治療のための医薬品の製造における、請求項1〜83のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
- 虚血、貧血、およびサラセミアから選択される疾患、障害、または状態の治療における、請求項1〜83のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
- 虚血、貧血、およびサラセミアから選択される疾患、障害、または状態の治療のための医薬品の製造における、請求項1〜83のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
- 前記化合物のHIF PHD阻害活性IC50値が40μM以下である、請求項1〜83のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記HIF PHD阻害活性IC50値が10μM以下である、請求項1〜83のいずれか一項に記載の化合物。
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