TWI424842B - 含取代基的雜環化合物、包括其的藥物組合物,以及該化合物的應用 - Google Patents
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Description
本發明涉及一類含取代基的雜環化合物及其組合物,以及使用該化合物或其組合物作為缺氧類比劑(hypoxia mimetics)的用途。本發明進一步涉及升高施用對象體內低氧誘導因數(Hypoxia Inducible Factor,HIF)水準或活性的方法,以及製備與HIF水準或活性相關的適應症的藥物,例如缺血、貧血、傷口癒合、原位移植(auto-transplantation)、異位移植(allo-transplantation)、異體移植(xeno-transplantation)、高血壓、地中海貧血(thalassemia)、糖尿病、癌症和各種炎症。
細胞轉錄因數HIF在很多生物體內對細胞內氧的體內平衡起著至關重要的作用,同時也是細胞對缺氧產生相應反應時的一個關鍵調控因數。HIF轉錄活性所調控的一系列基因在新血管生成、紅血球生成、胎兒血紅蛋白生成、能量代謝、炎症、血管舒縮功能調控、細胞凋亡和細胞增殖這些生理過程中都有著舉足輕重的作用。此外,HIF水準在癌症細胞中,以及體內缺血和缺氧的病理反應中一般會升高。
HIF轉錄複合體是一個異二聚體,HIF是一個內在的核蛋白二聚體,由受體內氧水準調控的HIF單體組成。體內氧水準調控是通過對HIF單體的羥基化來實現的,羥基化的HIF單體又會迅速被蛋白酶體分解。在氧氣充足的細胞中,pVHL蛋白(von Hippel-Lindau tumor suppressor protein,pVHL)會與羥基化的HIF-單體結合促使其依賴於泛素(ubiquitin)的蛋白分解。但是在缺氧條件下,上述過程會受到抑制,使得HIF變穩定,從而促進HIF複合物的轉錄活化。
HIF-單體的羥基化主要發生在脯氨酸和天冬氨酸殘基上,並可以由一系列依賴2-氧化戊二酸(2-oxoglutarate)的酶來調節。這一系列酶包括可以羥基化人HIF1上的Pro402和Pro564的HIF脯氨酸羥化酶(HIF prolyl hydroxylase isozymes,HIF PHDs),以及可以羥基化人HIF1上的Asn803的HIF抑制因數(Factor Inhibiting HIF,FIH)。對PHDs或FIH的抑制作用會增加HIF的穩定性和促進其轉錄活化。參見Schofield和Ratcliffe於2004
年發表在《自然評論:分子細胞生物學》(Nature Rev. Mol. Cell Biol.)第15卷第343~354頁上的文章。
因此,人們需要不斷地開發新療效且高療效的新型或改良藥物,用於調節(例如升高HIF水準或活性)HIF水準,從而治療HIF相關的適應症或疾病或不適,例如缺血、貧血、傷口癒合、原位移植、異位移植、異體移植、全身性高血壓、地中海貧血、糖尿病、癌症和炎症性疾病等,在此不一一列舉。在開發新型或改良的用於調節HIF水準或活性藥物中,雖然不是必需,但是開發具有更好的化學或生物性質,例如溶解性、生物利用度、藥代動力學、藥效學、毒性和/或低副作用如低新血管副作用等更好的藥物還是人們所希望的。本發明中描述的這些化合物、組合物和方法正是為了能夠滿足上述需要而設。
本發明的目的在於提供一種作為缺氧模擬劑的含取代基的雜環化合物。
本發明提供至少一種結構式(I)的化合物,其中,
n選自1到6的任意正整數;R1
選自OH、SH、NR3
R4
、NHC(O)R2
、NHSO2
R2
和磺醯基;R2
選自H、低級烷基或含取代基的低級烷基;R3
和R4
分別獨立地選自H、低級烷基、含取代基的低級烷基、低級鹵代烷基或含取代基的低級鹵代烷基,或者R3
和R4
連接起來形成一個3到6元環或含取代基的3到6元環;R5
選自OH、SH、NH2
、低級烷基、含取代基的低級烷基、低級烷氧基、含取代基的低級烷氧基或硫烷基;R6
、R7
、R8
和R9
分別獨立地選自H、烷基、含取代基的烷基、烯基、含取代基的烯基、炔基、含有取代基的炔基、烷氧基、含取代基的烷氧基、NR3
R4
、C(O)OH、OR12
、SR12
、SO2
R12
、CN、NO2
、鹵素、芳香烴基、含取代基的芳香烴基、雜環芳香烴基、含取代基的雜環芳香烴基、芳香烴基烷基、含取代基的芳香烴基烷基、雜環芳香烴基烷基、含取代基的雜環芳香烴基烷基、雜環烷基、含取代基的雜環烷基、烷基矽基(alkylsilyl)、含取代基的烷基矽基、烯基矽基(alkenylsilyl)、含取代基的烯基矽基、炔基矽基(alknylsilyl)、含取代基的炔基矽基、烷氧基羰基、含取代基的烷氧基羰基或-X-R11
;或者相鄰的R1
和R6
、R6
和R7
、R7
和R8
或R8
和R9
中的至少一對連接起來形成一個4到7元環或一個含取代基的4到7元環;X選自-N(R10
)-Y-或-Y-N(R10
)-;Y選自C(O)、SO2
、烯基、含取代基的烯基、炔基或含取代基的炔基;R10
選自H、低級烷基或含取代基的低級烷基;R11
選自H、環烷基、含取代基的環烷基、雜環烷基、含取代基的雜環烷基、芳香烴基、含取代基的芳香烴基、雜環芳香烴基或含取代基的雜環芳香烴基;和R12
選自H、烷基、含取代基的烷基、烯基、含取代基的烯基、炔基、含取代基的炔基或NR3
R4
;或其藥學上可接受的鹽、其同溶劑化物、其螯合物、其非共價複合物或其藥物前體。
在本發明的一些實施方案中,R1
選自OH或SH。在本發明的另一些優選實施方案中,R1
是OH。
在本發明的一些實施方案中,R2
選自H,或者低級烷基,例如甲基或乙基。在本發明的一些優選實施方案中,R2
是H。
在本發明的一些實施方案中,R3
和R4
分別獨立地選自H、低級烷基或低級鹵代烷基。在本發明的另一些實施方案中,R3
和R4
分別獨立地選自H或低級烷基,例如甲基或乙基。在本發明的又一些實施方案中,R3
和R4
分別是H。
在本發明的一些實施方案中,R3
和R4
與它們連接的碳原子可形成3到6元的環烷基或雜環烷基環,其中所述3到6元環烷基或雜環烷基環可任意地被1、2、3、4或5個取代基取代,所述取代基分別獨立地選自低級烷基、低級烷氧基、低級鹵代烷基、低級鹵代烷氧基、鹵素或OH。在本發明的一些優選實施方案中,R3
和R4
與它們連接的碳原子形成3到6元的環烷基,其中所述3到6元環烷基可任意地被1、2、3、4或5個取代基取代,所述取代基分別獨立地選自低級烷基、低級烷氧基、低級鹵代烷基、低級鹵代烷氧基、鹵素或OH。在本發明的另一些優選實施方案中,R3
和R4
與它們連接的碳原子形成不含取代基的3到6元環烷基。
在本發明的一些優選實施方案中,R3
和R4
與它們連接的碳原子形成3到6元的雜環烷基,其中所述3到6元雜環烷基可任意地被1、2、3、4或5個取代基取代,所述取代基分別獨立地選自低級烷基、低級烷氧基、低級鹵代烷基、低級鹵代烷氧基、鹵素或OH。在本發明的另一些優選實施方案中,由R3
和R4
與它們連接的碳原子形成的雜環烷基含有至少一個或兩個雜原子,其中雜原子選自O、S或N。在本發明的一些進一步優選技術方案中,R3
和R4
與它們連接的碳原子形成3到6元雜環烷基,其中雜環烷基選自吡咯烷基、呱啶基、四氫呋喃基或四氫吡喃基。
在一些實施方案中,R5
選自OH、SH、NH2
,或低級烷基。在本發明的一些實施方案中,R5
選自OH或SH。在本發明的一些優選實施方案中,R5
是OH。
在本發明的另一些實施方案中,R5
選自OH、NH2
或低級烷氧基,例如甲氧基、乙氧基、丙氧基。
在本發明的又一些實施方案中,R5
選自OH,低級烷氧基例如甲氧基、乙氧基、丙氧基,或含取代基的低級烷氧基。
在本發明的一些實施方案中,相鄰的R6
和R7
、R7
和R8
或R8
和R9
中的至少一對連接到一起(加上與它們連接的兩個碳原子)形成4到7元環或含取代基的4到7元環。在本發明的一些優選實施方案中,所述4到7元環或所述含取代基的4到7元環含有至少一個至三個雜原子。
在本發明的一些實施方案中,R6
和R7
分別獨立地選自H、鹵素、OH、低級烷基、低級鹵代烷基、低級烷氧基或低級鹵代烷氧基。在本發明的一些優選實施方案中,R6
和R7
分別獨立地選自H、鹵素或低級烷基,低級烷基例如甲基或乙基,或者低級鹵代烷基例如三氟甲基。在本發明的另一些實施方案中,R6
和R7
分別是H。
在本發明的一些實施方案中,R8
和R9
分別獨立地選自H、鹵素、OH、低級烷基、低級鹵代烷基、低級烷氧基或低級鹵代烷氧基。在本發明的一些優選實施方案中,R8
和R9
分別獨立地選自H、鹵素或低級烷基,低級烷基例如甲基或乙基,或者低級鹵代烷基例如三氟甲基。在另一些實施方案中,R8
和R9
分別是H。
在本發明的一些實施方案中,R6
、R7
、R8
和R9
中的至少一個獨立選自鹵素、鹵代烷基或鹵代烷氧基。
在本發明的一些實施方案中,R6
、R7
、R8
和R9
中的至少一個獨立選自烷氧基或含取代基的烷氧基。
在本發明的一些實施方案中,R6
、R7
、R8
和R9
中的至少一個獨立地選自烷基矽基、含取代基的烷基矽基、炔基矽基或含取代基的炔基矽基。在本發明的一些實施方案中,R6
、R7
、R8
和R9
中的至少一個獨立地選自芳香烴基、含取代基的芳香烴基、雜環芳香烴基、含取代基的雜環芳香烴基、雜環烷基或含取代基的雜環烷基。
在本發明的另一些實施方案中,R6
、R7
、R8
和R9
中的至少一個獨立地選自H、烷基、含取代基的烷基、烯基、含取代基的烯基、炔基或含取代基的炔基。
在本發明的一些實施方案中,R8
和R9
中的至少一個獨立地選自雜環芳香烴基或含取代基的雜環芳香烴基。在本發明的一些優選實施方案中,R8
和R9
中的至少一個是雜環芳香烴基,其中雜環芳香烴基選自吡啶基,例如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基、噻吩基或呋喃基。在本發明的另一些優選實施方案中,R8
和R9
中的至少一個是雜環芳香烴基,其中雜環芳香烴基選自吡啶基例如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。
在本發明的一些實施方案中,R8
和R9
中的至少一個獨立地選自含取代基的芳香烴基或含取代基的雜環芳香烴基。
在本發明的一些優選實施方案中,R8
和R9
中的至少一個獨立地選自含取代基的苯基或含取代基的吡啶基。
在本發明的一些實施方案中,R8
和R9
中的至少一個是間位或對位被鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基或鹵代烷氧基取代的苯基。在本發明的一些優選實施方案中,R8
和R9
中的任意一個選自間位或對位被鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基或鹵代烷氧基取代的苯基,且R8
和R9
中的另一個選自H、鹵素、OH、低級烷基、低級鹵代烷基、低級烷氧基或低級鹵代烷氧基。在本發明的另一些優選實施方案中,R8
和R9
中的任意一個選自間位或對位被鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基或鹵代烷氧基取代的苯基,且R8
和R9
中的另一個是H。
在本發明的一些實施方案中,R8
和R9
中的至少一個是間位或對位被鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基或鹵代烷氧基取代的吡啶基。在一些優選實施方案中,R8
和R9
中的任意一個選自間位或對位被鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基或鹵代烷氧基取代的吡啶基,且R8
和R9
中的另一個選自H、鹵素、OH、低級烷基、低級鹵代烷基、低級烷氧基或低級鹵代烷氧基。在本發明的另一些優選實施方案中,R8
和R9
中的任意一個選自間位或對位被鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基或鹵代烷氧基取代的吡啶基,且R8
和R9
中的另一個是H。
在本發明的一些實施方案中,n選自1、2或3的任意正整數。在本發明的一些優選實施方案中,n選自1或2。在本發明的另一些優選實施方案中,n是1。
在本發明的一些實施方案中,結構式(I)的化合物是任意的結構式(II)表示的化合物,
或其藥學上可接受的鹽,其中,R21
選自H、鹵素、低級烷基、低級鹵代烷基、低級烷氧基或低級鹵代烷氧基;R22
選自H、鹵素、低級烷基、低級鹵代烷基、低級烷氧基或低級鹵代烷氧基;Z1
選自N或CR23
;以及R23
選自H、鹵素、低級烷基、低級鹵代烷基、低級烷氧基或低級鹵代烷氧基;其中,R21
、R22
以及R23
(如果存在)中的至少一個選自鹵素、低級烷基、低級鹵代烷基、低級烷氧基或低級鹵代烷氧基。
在本發明的一些實施方案中,對於結構式(II)的化合物,其中R21
選自H、Cl、F、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基或三氟甲氧基。
在本發明的一些實施方案中,對於結構式(II)的化合物,其中R22
選自H、Cl、F、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基或三氟甲氧基。
在本發明的一些實施方案中,對於結構式(II)的化合物,其中Z1
是N。
在本發明的一些實施方案中,對於結構式(II)的化合物,其中Z1
是CR23
。
在本發明的一些實施方案中,對於結構式(II)的化合物,其中Z1
是CR23
,R23
選自H、Cl、F、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基或三氟甲氧基。
在本發明的一些實施方案中,對於結構式(II)的化合物,其中Z1
是CR23
,R21
、R22
和R23
中的其中一個選自鹵素、低級烷基、低級鹵代烷基、低級烷氧基或低級鹵代烷氧基,R21
、R22
和R23
中的另外兩個都是H。
在一些實施方案中,對於結構式(II)的化合物或,其中Z1
是CR23
,R21
和R23
中的其中一個選自鹵素、低級烷基、低級鹵代烷基、低級烷氧基或低級鹵代烷氧基,R21
和R23
中的另外一個是H。在本發明的一些優選實施方案中,R22
是H。
在本發明的一些實施方案中,對於結構式(II)的化合物,其中Z1
是CR23
,R21
、R22
和R23
中的其中兩個分別獨立地選自鹵素、低級烷基、低級鹵代烷基、低級烷氧基或低級鹵代烷氧基,R21
、R22
和R23
中的另外一個是H。在本發明的一些優選實施方案中,R23
是H。在本發明的另外一些優選實施方案中,R22
是H。
在本發明的一些實施方案中,對於結構式(II)的化合物,其中Z1
是CR23
,R21
、R22
和R23
中的分別獨立地選自鹵素、低級烷基、低級鹵代烷基、低級烷氧基或低級鹵代烷氧基。
在本發明的一些實施方案中,對於結構式(II)的化合物,其中Z1
是N,R21
和R22
中的任意一個選自鹵素、低級烷基、低級鹵代烷基、低級烷氧基或低級鹵代烷氧基,R21
和R22
中的另外一個是H。
在本發明的一些實施方案中,對於結構式(II)的化合物,其中Z1
是N,R21
和R22
都分別獨立地選自鹵素、低級烷基、低級鹵代烷基、低級烷氧基或低級鹵代烷氧基。
在本發明的一些實施方案中,結構式(II)的化合物是結構式(IIa)表示的任意一種化合物,
或其藥學上可接受的鹽,其中,R21
選自H、鹵素、低級烷基、低級鹵代烷基、低級烷氧基或低級鹵代低級烷氧基;和R22
選自H、鹵素、低級烷基、低級鹵代烷基、低級烷氧基或低級鹵代低級烷氧基;其中,R21
和R22
中至少一個選自鹵素、低級烷基、低級鹵代烷基、低級烷氧基或低級鹵代烷氧基。
在本發明的一些實施方案中,對於結構式(IIa)的化合物,其中R21
是氫,R22
選自鹵素、低級烷基、低級鹵代烷基、低級烷氧基或低級鹵代烷氧基。
在本發明的一些實施方案中,對於結構式(IIa)的化合物,其中R21
是氫,R22
選自低級烷基或低級鹵代烷氧基。
在本發明的一些實施方案中,對於結構式(IIa)的化合物,其中R21
是氫,R22
選自C1-3
烷基或C1-3
鹵代烷基。在一些優選實施方案,R22
選自C1-2
烷基或C1-2
鹵代烷基。在本發明的另一些優選實施方案中,R22
選自甲基、乙基或C1
鹵代烷基。
在本發明的一些實施方案中,對於結構式(IIa)的化合物,其中R21
是氫,R22
選自C1-3
烷基。在本發明的一些優選實施方案中,R22
選自甲基或乙基。在本發明的另一些優選實施方案中,R22
是甲基。
在本發明的一些實施方案中,對於結構式(IIa)的化合物,其中R22
是氫,R21
選自鹵素、低級烷基、低級鹵代烷基、低級烷氧基或低級鹵代烷氧基。
在本發明的一些實施方案中,對於結構式(IIa)的化合物,其中R22
是氫,R21
選自低級烷基或低級鹵代烷氧基。
在本發明的一些實施方案中,對於結構式(IIa)的化合物,其中R22
是氫,R21
選自C1-3
烷基或C1-3
鹵代烷基。在本發明的一些優選實施方案,R21
選自C1-2
烷基或C1-2
鹵代烷基。在本發明的另一些優選實施方案中,R21
選自甲基、乙基或C1
鹵代烷基。
在本發明的一些實施方案中,對於結構式(IIa)的化合物,其中R22
是氫,R21
選自C1-3
烷基。在本發明的另一些優選實施方案中,R21
選自甲基或乙基。在本發明的另一些優選實施方案中,R21
是甲基。
在本發明的一些實施方案中,對於結構式(IIa)的化合物,其中R21
和R22
分別獨立地選自鹵素、低級烷基、低級鹵代烷基、低級烷氧基或低級鹵代烷氧基。
在本發明的一些實施方案中,對於結構式(IIa)的化合物,其中R21
和R22
分別獨立地選自低級烷基或低級鹵代烷氧基。
在本發明的一些實施方案中,對於結構式(IIa)的化合物,其中R21
和R22
分別獨立地選自C1-3
烷基或C1-3
鹵代烷基。在本發明的一些優選實施方案,R21
和R22
分別獨立地選自C1-2
烷基或C1-2
鹵代烷基。在本發明的另一些優選實施方案中,R21
和R22
分別獨立地選自甲基、乙基或C1
鹵代烷基。
在本發明的一些實施方案中,對於結構式(IIa)的化合物,其中R21
和R22
分別獨立地選自C1-3
烷基。在本發明的另一些優選實施方案中,R21
和R22
分別獨立地選自甲基或乙基。在本發明的另一些優選技術方案中,R21
和R22
分別是甲基。
在本發明的一些實施方案中,結構式(I)的化合物是結構式(III)表示的任意一種化合物,
或其藥學上可接受的鹽,其中:R24
選自H、鹵素、低級烷基、低級鹵代烷基、低級烷氧基或低級鹵代低級烷氧基;R25
選自H、鹵素、低級烷基、低級鹵代烷基、低級烷氧基或低級鹵代低級烷氧基;Z2
選自N或CR26
;和R26
選自H、鹵素、低級烷基、低級鹵代烷基、低級烷氧基或低級鹵代低級烷氧基;其中R24
、R25
以及R26
(如果存在)中的至少一個選自鹵素、低級烷基、低級鹵代烷基、低級烷氧基或低級鹵代烷氧基。
在本發明的一些實施方案中,對於結構式(III)的化合物,其中R24
選自H、Cl、F、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基或三氟甲氧基。
在本發明的一些實施方案中,對於結構式(III)的化合物,其中R25
選自H、Cl、F、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基或三氟甲氧基。
在本發明的一些實施方案中,對於結構式(III)的化合物,其中Z2
是N。
在本發明的一些實施方案中,對於結構式(III)的化合物,其中Z2
是CR26
。
在本發明的一些實施方案中,對於結構式(III)的化合物,其中Z2
是CR26
,R26
選自H、Cl、F、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基或三氟甲氧基。
在本發明的一些實施方案中,對於結構式(III)的化合物,其中Z2
是CR26
,R24
、R25
和R26
中的任意一個選自鹵素、低級烷基、低級鹵代烷基、低級烷氧基或低級鹵代烷氧基,R24
、R25
和R26
中的另外兩個都是H。
在本發明的一些實施方案中,對於結構式(III)的化合物,其中Z2
是CR26
,R24
和R26
中的任意一個選自鹵素、低級烷基、低級鹵代烷基、低級烷氧基或低級鹵代烷氧基,R24
和R26
中的另外一個是H。在本發明的一些優選實施方案中,R25
是H。
在本發明的一些實施方案中,對於結構式(III)的化合物,其中Z2
是CR26
,R24
、R25
以及R26
中的任意兩個分別獨立地選自鹵素、低級烷基、低級鹵代烷基、低級烷氧基或低級鹵代烷氧基,R24
、R25
以及R26
中的另外一個是H。在本發明的另外一些優選實施方案中,R25
是H。
在本發明的一些實施方案中,對於結構式(III)的化合物,其中Z2
是CR26
,R24
、R25
以及R26
分別獨立地選自鹵素、低級烷基、低級鹵代烷基、低級烷氧基或低級鹵代烷氧基。
在本發明的一些實施方案中,對於結構式(III)的化合物,其中Z2
是N,R24
和R25
中的任意一個選自鹵素、低級烷基、低級鹵代烷基、低級烷氧基或低級鹵代烷氧基,R24
和R25
中的另外一個是H。
在本發明的一些實施方案中,對於結構式(III)的化合物,其中Z2
是N,R24
和R25
分別獨立地選自鹵素、低級烷基、低級鹵代烷基、低級烷氧基或低級鹵代烷氧基。
在本發明的一些實施方案中,結構式(III)的化合物是結構式(IIIa)表示的任意一種化合物,
或其藥學上可接受的鹽,其中,R24
選自H、鹵素、低級烷基、低級鹵代烷基、低級烷氧基或低級鹵代低級烷氧基;和R25
選自H、鹵素、低級烷基、低級鹵代烷基、低級烷氧基或低級鹵代低級烷氧基;其中R24
和R25
中的至少一個選自鹵素、低級烷基、低級鹵代烷基、低級烷氧基或低級鹵代烷氧基。
在本發明的一些實施方案中,對於結構式(IIIa)的化合物,其中R24
是H,R25
選自鹵素、低級烷基、低級鹵代烷基、低級烷氧基或低級鹵代烷氧基。
在本發明的一些實施方案中,對於結構式(IIIa)的化合物,其中R24
是H,R25
選自低級烷基或低級鹵代烷氧基。
在本發明的一些實施方案中,對於結構式(IIIa)的化合物,其中R24
是H,R25
選自C1-3
烷基或C1-3
鹵代烷基。在本發明的一些優選實施方案,R25
選自C1-2
烷基或C1-2
鹵代烷基。在本發明的另一些優選實施方案中,R25
選自甲基、乙基或C1
鹵代烷基。
在本發明的一些實施方案中,對於結構式(IIIa)的化合物,其中R24
是H,R25
選自C1-3
烷基。在本發明的另一些優選實施方案中,R25
選自甲基或乙基。在本發明的另一些優選實施方案中,R25
是甲基。
在本發明的一些實施方案中,對於結構式(IIIa)的化合物,其中R25
是氫,R24
選自鹵素、低級烷基、低級鹵代烷基、低級烷氧基或低級鹵代烷氧基。
在本發明的一些實施方案中,對於結構式(IIIa)的化合物,其中R25
是H,R24
選自低級烷基或低級鹵代烷氧基。
在本發明的一些實施方案中,對於結構式(IIIa)的化合物,其中R25
是H,R24
選自C1-3
烷基或C1-3
鹵代烷基。在本發明的一些優選實施方案,R24
選自C1-2
烷基或C1-2
鹵代烷基。在本發明的另一些優選實施方案中,R24
選自甲基、乙基或C1
鹵代烷基。
在本發明的一些實施方案中,對於結構式(IIIa)的化合物,其中R25
是H,R24
選自C1-3
烷基。在本發明的另一些優選實施方案中,R24
選自甲基或乙基。在本發明的另一些優選實施方案中,R24
是甲基。
在本發明的一些實施方案中,對於結構式(IIIa)的化合物,其中R24
和R25
分別獨立地選自鹵素、低級烷基、低級鹵代烷基、低級烷氧基或低級鹵代烷氧基。
在本發明的一些實施方案中,對於結構式(IIIa)的化合物,其中R24
和R25
分別獨立地選自低級烷基或低級鹵代烷氧基。
在本發明的一些實施方案中,對於結構式(IIIa)的化合物,其中R24
和R25
分別獨立地選自C1-3
烷基或C1-3
鹵代烷基。在本發明的一些優選實施方案,R24
和R25
分別獨立地選自C1-2
烷基或C1-2
鹵代烷基。在本發明的另一些優選實施方案中,R24
和R25
分別獨立地選自甲基或C1
鹵代烷基。
在本發明的一些實施方案中,對於結構式(IIIa)的化合物,其中R24
和R25
分別獨立地選自C1-3
烷基。在本發明的另一些優選實施方案中,R24
和R25
分別獨立地選自甲基或乙基。在本發明的另一些優選技術方案中,R24
和R25
都是甲基。
在本發明的一些實施方案中,結構式(I)化合物,其中化合物優選為,N-[(4-羥基-2-氧代-7-苯基-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸;N-[(4-羥基-2-氧代-7-(2-氯-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸;N-[(4-羥基-2-氧代-7-(3-氯-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸;N-[(4-羥基-2-氧代-7-(4-氯-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸;N-[(4-羥基-2-氧代-7-(3-三氟甲基-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸;N-[(4-羥基-2-氧代-7-(4-三氟甲基-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸;N-[(4-羥基-2-氧代-7-(3-三氟甲氧基-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸;N-[(4-羥基-2-氧代-7-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸;N-[(4-羥基-2-氧代-7-(3,4-二氯-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸;N-[(4-羥基-2-氧代-7-(3,4-二氟-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸;N-[(4-羥基-2-氧代-7-(3,4,5-三氟-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸;N-[(4-羥基-2-氧代-7-(3-甲氧基-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸;N-[(4-羥基-2-氧代-7-(4-甲氧基-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸;N-[(4-羥基-2-氧代-7-(3-甲基-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸;N-[(4-羥基-2-氧代-7-(4-甲基-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸;N-[(4-羥基-2-氧代-8-(2-氯-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸;N-[(4-羥基-2-氧代-8-(3-氯-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸;N-[(4-羥基-2-氧代-8-(4-氯-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸;N-[(4-羥基-2-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸;N-[(4-羥基-2-氧代-8-(4-三氟甲基-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸;N-[(4-羥基-2-氧代-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸;N-[(4-羥基-2-氧代-8-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸;N-[(4-羥基-2-氧代-8-(3,4-二氯-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸;N-[(4-羥基-2-氧代-8-(3,4-二氟-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸;N-[(4-羥基-2-氧代-8-(3,4,5-三氟-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸;N-[(4-羥基-2-氧代-8-(3-甲氧基-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸;N-[(4-羥基-2-氧代-8-(4-甲氧基-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸;N-[(4-羥基-2-氧代-8-(3-甲基-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸;N-[(4-羥基-2-氧代-8-(4-甲基-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸;N-[(4-羥基-2-氧代-7-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸;N-[(4-羥基-2-氧代-7-(4-吡啶基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸;N-[(4-羥基-2-氧代-7-苯氧基-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸;N-[(4-羥基-2-氧代-7-溴-3-色烯基)羰基]甘氨酸;N-[(4-羥基-2-氧代-8-溴-3-色烯基)羰基]甘氨酸;N-[(4-羥基-2-氧代-6-溴-3-色烯基)羰基]甘氨酸;或N-[(4-羥基-2-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]丙氨酸。
另外,本發明還提供了一種藥物組合物,含有:至少一種藥學上可接受的輔料、輔助劑或載體;和至少一種有效治療劑量的本發明所提供的化合物或其藥學上可接受的鹽。
另外,本發明還進一步提供了一種藥物組合物,含有:至少一種藥學上可接受的輔料、輔助劑或載體;和至少一種有效治療劑量的本發明所提供的化合物或其藥學上可接受的鹽,聯合至少一種另外的化合物,例如促紅血球生成素類藥物或化療藥物。
此外,本發明又提供一種本發明所提供的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備調節(例如升高)施用對象體內HIF水準或活性的藥物中的應用。
此外,本發明又進一步提供一種本發明所提供的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療與調節HIF活性相關的病症的藥物中的應用,該藥物至少包括一種本發明所提供的化合物。
此外,本發明再進一步提供一種本發明所提供的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療對象與貧血或缺血相關疾病的藥物中的應用,該藥物中至少包含一種本發明所提供的化合物或其藥學上可接受的鹽。
此外,本發明再進一步提供一種本發明所提供的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療對象缺血、貧血、傷口癒合、原位移植、異位移植、異位移植、全身性高血壓、地中海貧血症、糖尿病、癌症、炎症性疾病或上述疾病中的兩種或兩種的組合的藥物中的用途,該藥物中至少包含一種本發明所提供的化合物或其藥學上可接受的鹽。
此外,本發明再進一步提供一種本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療對象貧血的藥物中的應用,該藥物中至少包含一種本發明所提供的化合物或其藥學上可接受的鹽。
此外,本發明再進一步本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於調節細胞內HIF數量的藥物中的應用,該藥物中至少包含一種本發明所提供的化合物處理所述細胞。
此外,本發明再進一步提供一種本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於升高對象體內胎兒血紅蛋白數量的藥物中的應用,該藥物中至少包含一種本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽。
此外,本發明再進一步提供一種本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於調節對象體內新生血管生成的藥物中的應用,該藥物中至少包含一種本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽。
此外,本發明再進一步提供一種本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療至少一種患者所需治療的疾病的藥物中的應用,該藥物中至少包含一種有效治療劑量的本發明所提供的化合物或其藥學上可接受的鹽。
此外,本發明再進一步提供一種本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於抑制對象體內HIF羥基化的藥物中的應用,該藥物中至少包含一種本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽。
此外,本發明再進一步提供的化合物,其中,所述化合物的HIF PHD抑制活性IC50值為40 μM或低於40 μM。
此外,本發明再進一步提供的化合物,其中,所述化合物的HIF PHD抑制活性IC50值為10 μM或低於10 μM。
本發明的另一些實施方案將在下文中詳述,或可通過本發明的實施得以公知。
除非另有所指,本文中所用來表示不同成分的數量、反應條件以及說明書和申請專利範圍中所引用的數值在所有情況下都可以理解為有“大約的、大致的”意思。相應地,除有明確的特指外,在說明書及申請專利範圍中所引用的數字參數都是近似的參數,在各自的實驗條件下由於標準誤差的不同有可能會得到不同的數值參數。
本文中,當某一個變數參數在一個化學通式中被引用超過一次時,每一次引用時的定義相對於其他任一次引用的定義都是獨立的。本文所描述的化合物可能含有一個或多個掌性中心和/或雙鍵以及諸如此類的結構,也可能存在立體異構體,例如雙鍵立體異構體(諸如幾何異構體)、旋光異構體或非對映異構體。相應地,在本文描述的範圍內的任意化學結構,無論是整體還是部分中含有上述類似結構,都包括了此化合物的所有可能的對映異構體和非對映異構體,其中也包括了單純的任一種單純的立體異構體(如單純的幾何異構體、單純的對映異構體或單純的非對映異構體)、對應異構體以及這些異構體的任意一種混合物。消旋異構體和立體異構體的混合物可由本領域技術人員利用公知的分離技術或掌性合成法進一步被拆分成對映異構體或立體異構體。
結構式(I)、結構式(II)、結構式(IIa)、結構式(III)以及結構式(IIIa)的化合物,包括,但不限於上述結構式(I)、結構式(II)、結構式(IIa)、結構式(III)以及結構式(IIIa)的化合物的外消旋物或它們的任意混合物。在上述情況下,所述單個的對應異構體或非對應異構體,例如光學活性形式,可通過不對稱合成或外消旋體的拆分獲得。外消旋體的拆分法可以通過,例如常規方法如助拆分試劑重結晶法,或者色譜法如使用高壓液相色譜(high-pressure liquid chromatography,HPLC)柱的色譜法。另外,結構式(I)、結構式(II)、結構式(IIa)、結構式(III)以及結構式(IIIa)的化合物還包括含有雙鍵化合物的包括Z-構型和E-構型(或順式或反式)。對結構式(I)、結構式(II)、結構式(IIa)、結構式(III)以及結構式(IIIa)的化合物存在不同互變異構體的,本發明的化學結構中也包含了這些化合物的所有互變異構體。
本發明中所描述的化合物,包含但並不限於,結構式(I)的化合物以及它們所有的藥學上可接受的不同形式。本文中所述化合物藥學上可接受的形式包括藥學上可接受的鹽、溶劑化物、晶型(包括多晶態和晶籠結構)、螯合物、非共價複合物、藥物前體或它們的任意混合物。在本發明的某些實施方案中,本發明的化合物可以是藥學上可接受的鹽形態。如下文中,術語“化合物”不僅包括所述化合物的母體,還包括其藥學上可接受的鹽、其溶劑化物、其螯合物、其非共價複合物、其藥物前體或上述任意一種形式的混合物。
如上文所述,藥物前體也包含在上述化學實體的範圍內,例如,所述結構式(I)、結構式(II)、結構式(IIa)、結構式(III)或結構式(IIIa)的化合物對應的酯類或醯胺類衍生物。術語“藥物前體”包括任意在人體內能轉化為結構式(I)、結構式(II)、結構式(IIa)、結構式(III)或結構式(IIIa)的化合物的化合物,諸如通過藥物前體的新陳代謝過程。藥物前體的範例包括,但並不僅限於,結構式(I)、結構式(II)、結構式(IIa)或結構式(III)的化合物上不同官能基(諸如醇或氨基基團)的乙醯衍生物、甲醯衍生物、苯甲醯衍生物以及其他類似衍生物。
術語“溶劑化物”指的是任意一種化合物和一種溶劑所形成的化合物。比較合適的溶劑化物包括藥學上可接受的溶劑化物,例如水合物,包括單水合物和半水合物。
在本文中多處提及的本發明化合物的取代基涵蓋各種基團或一定範圍。特別說明的是,本發明包括各個或每個所述基團或範圍內成員的進一步組合。例如,術語“C1-3
烷基”明確分別指明了甲基、乙基和C3
烷基(包括正丙基和異丙基)。
對於本發明化合物中任何出現一次以上的變數,各個變數可以選自用於定義所述變數的馬庫式(Markush)基團中的不同化學結構。例如,其中一個結構被描述為同一個化合物上同時含有兩個R基團;所述兩個R基團可以選自用於定義R的馬庫式基團中的不同化學結構。
更進一步指明的是,為了清晰起見而分散在不同實施方案中闡明的本發明的某些特定內容,也可以在一個單獨實施方案中組合起來。相應地,為了簡明起見而在一個單獨實施方案中闡明的本發明的各種內容,也可以單獨實施或以任意適合的進一步組合實施。
術語“n元”中n是一個整數用以典型地描述基團中成環原子的數目,其中成環原子的數目是n。例如,吡啶是一個6元雜環芳香環的實例,噻吩是一個5元雜環芳香環的實例。
術語“烷基”指的是從一個母體烷烴分子的一個碳上去掉一個氫原子所形成的飽和支鏈或直鏈的單價碳氫化合物基團。典型的烷基包括,但並不僅限於,甲基,乙基,丙基例如1-丙基、2-丙基、1-環丙基,丁基例如1-丁基、2-丁基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、1-環丁基、叔丁基,等等類似基團。在本發明的某些實施中,所述烷基基團可以含有1到20個碳原子。本文中的術語“低級烷基”,指的是含有1到6個碳原子的烷基基團。
術語“烯基”指的是從一個母體烯烴分子的一個碳上去掉一個氫原子所形成的含有至少一個碳-碳雙鍵的不飽和支鏈、直鏈或環烴基團。所述基團所帶雙鍵可以是以Z-或E-(或順式或反式)的構型存在。典型的烯基包括,但並不僅限於,乙烯基,丙烯基例如1-丙烯-1-基、1-丙烯-2-基、2-丙烯-1-基、2-丙烯-2-基、1-環丙烯-1-基、2-環丙烯-1-基,丁烯基例如1-丁烯-1-基、1-丁烯-2-基、2-甲基-1-丙烯-1-基、2-丁烯-1-基、2-丁烯-2-基、1,3-丁二烯-1-基、1,3-丁二烯-2-基、1-環丁烯-1-基、1-環丁烯-3-基、1,3-環丁二烯-1-基,等等類似基團。在本發明的某些實施中,所述烯基基團可以含有2到20個碳原子。在本發明的另一些實施中,所述烯基基團可以含有2到6個碳原子,諸如“低級烯基”。
術語“炔基”指的是從一個母體炔烴分子的一個碳上去掉一個氫原子所形成的含有至少一個碳-碳三鍵的不飽和支鏈或直鏈基團。典型的炔基包括,但並不僅限於,乙炔基,丙炔基、丁炔基,2-戊炔基,3-戊炔基,2-己炔基,3-己炔基,等等類似基團。在本發明的某些實施中,所述炔基基團可以含有2到20個碳原子。在本發明的另一些實施中,所述炔基基團可以含有2到6個碳原子,諸如“低級炔基”。
術語“烷氧基”指的是-OR,其中R是烷基或環烴基。典型的烷氧基包括,但並不僅限於,甲氧基,乙氧基,丙氧基,丁氧基,環己烷氧基,等等類似基團。
術語“烷氧基羰基”指的是-C
(O)-OR,其中R是上述定義的烷基。
術語“芳香烴基”指的是從一個母體芳香烴分子的一個碳上去掉一個氫原子所形成的單價芳香碳氫化合物基團。所述芳香烴基包括了5元和6元環的全碳芳香環,諸如苯環;其中至少一個環是全碳芳香環的二元環體系,諸如萘、茚和四氫萘;其中至少一個環是全碳芳香環的三元環體系,諸如芴。例如,所述芳香烴基包括了5元和6元環的全碳芳香環與一個5到7元環含1個或多個選自N、O和S的雜原子的雜環烴基稠合所形成的體系。在本發明的某些實施中,所述芳香烴基基團可含有6到10個碳原子。但是,本文中的芳香烴基基團在任意情況下都不與雜環芳香烴基互相包容或交叉。因此,根據本文的定義,如果一個或多個全碳芳香環跟一個雜環芳香烴基稠合,所形成的就是一個雜環芳香烴基,而不是一個芳香烴基。
術語“芳基烴基(Arylalkyl或aralkyl)”是指在線性烴基基團中連在碳原子上的(最典型的是末端或 sp3
碳原子上的)一個氫原子被一個芳香烴基所取代而形成的基團。典型的芳基烴基基團包括,但並不僅限於,苯甲基,2-苯基-1-乙基,2-苯基-1-乙烯基,萘甲基,2-萘基-1-乙基,2-萘基-1-乙烯基,萘苯甲基,2-萘苯基-1-乙基,等等類似基團。當描述某些特定的烴基基團時,也可以使用諸如芳基烷基、芳基烯基和/或者芳基炔基的術語。在本發明的某些實施中,芳基烴基基團可以是含有6到30個碳原子的芳基烴基,諸如所含的烴基基團可以含有1到10個碳原子,以及所含的芳香烴基基團可以含有5到20個碳原子。
術語“羰基”是指-C(O)基團。
術語“羧基”是指-C(O)OH基團。
術語“氰基”是指-CN。
術語“環烴基”指的是飽和的或不飽和的成環的烴基基團。當需要描述特定的飽和度時,可以使用術語“環烷基”或“環烯基”等。典型的環烴基包括,但並不僅限於,從環丙烷,環丁烷,環戊烷,環己烷,等等類似分子衍生的基團。在本發明的某些實施中,所述環烴基基團可以含有3到10個碳原子,例如含3到6個碳原子的環烴基。
術語“雜環烴基”指的是飽和的或不飽和的成環的但非芳香環的烴基基團,而且其中一個或多個碳原子(以及所連接的氫原子)分別被相同的或不同的雜原子和相應所連接的氫原子所取代。典型的可取代碳原子的雜原子包括,但並不僅限於,N、P、O、S和Si。當需要描述特定的飽和度時,可以使用術語“雜環烷基”或“雜環烯基”等。典型的雜環烴基包括,但並不僅限於,從環氧化物,咪唑烷(imidazolidine),嗎啉(morpholine),呱嗪(piperazine),呱啶(piperidine),吡唑烷(pyrazolidine),吡咯烷(pyrrolidine),奎寧環(quinuclidine),四氫呋喃,四氫吡喃,等等類似分子衍生的基團。含取代基的雜環烴基也包括帶一個或多個氧代(=O)或氧化物(-O-)取代基的雜環烴基環系統,諸如呱啶-N-氧化物,嗎啉-N-氧化物,1-氧代-1-硫嗎啉(1-oxo-1-thiomorpholinyl),1,1-二氧代-1-硫嗎啉(1,1-dioxo-1-thiomorpholinyl)。
術語“疾病”是指任意的病、不適、病情、症狀或者適應症。
術語“鹵素”指的是氟、氯、溴或碘基團。
術語“雜環芳香烴基”指的是從一個母體雜環芳香烴分子的一個原子上去掉一個氫原子所形成的單價雜環芳香環基團。所述雜環芳香烴基包括:一個5到7元環的芳香單環,含有1或1以上,例如1到4個,或在本發明的某些實施方案中是1到3個,雜原子(選自N、O或S),且剩下的環上原子都是碳;或者,稠合雜環芳香烴基的環上,含有1個或1個以上,例如1到4個,或在本發明的某些實施方案中是1到3個,雜原子(選自N、O和S),且剩下的環上原子均為碳原子,且其中至少一個雜原子存在於芳香環上。
例如,雜環芳香烴基包括一個5-元到7-元的雜芳香環與一個5-元到7-元環烴基稠合,或一個5-元到7-元雜芳香環與一個5-元到7-元雜環烴基稠合。對於這些稠合的、雙環雜環芳香烴基體系,其中僅一個環含有1個或1個以上雜原子,連接位點是在雜芳香環或環烴基環上。當雜環芳香烴基上S原子或O原子的總數超過1個時,這些雜原子之間是彼此不能相鄰的。在本發明的某些實施方案中,所述雜環芳香烴基基團上的S原子和O原子總數不超過2個。在本發明的某些實施方案中,所述雜環芳香烴基基團上的S原子和O原子總數不超過1個。此外,所述雜環芳香烴基與上文中定義的芳香烴基不相互包容或交叉。典型的雜環芳香烴基基團,包括,但不限於,吖啶(acridine)、砷雜茚(arsindole)、哢唑(carbazole)、β-哢啉(β-carboline)、色烷(chromane)、色烯(chromene)、噌啉(cinnoline)、呋喃(furan)、咪唑(imidazole)、吲唑(indazole)、吲哚(indole)、二氫吲哚(indoline)、吲嗪(indolizine)、異苯並呋喃(isobenzofuran)、異苯並吡喃(isochromene)、異吲哚(isoindole)、異吲哚啉(isoindoline)、異喹啉(isoquinoline)、異噻唑(isothiazole)、異噁唑(isoxazole)、二氮雜萘(naphthyridine)、噁二唑(oxadiazole)、噁唑(oxazole)、呸啶(perirnidine)、菲啶(phenanthridine)、菲咯啉(phenanthroline)、吩嗪(phenazine)、酞嗪(phthalazine)、蝶啶(pteridine)、嘌呤(purine)、吡喃(pyran)、吡嗪(pyrazine)、吡唑(pyrazole)、噠嗪(pyridazine)、吡啶(pyridine)、嘧啶(pyrimidine)、吡咯(pyrrole)、吡咯烷士定(pyrrolizine)、喹唑啉(quinazoline)、喹啉(quinoline)、喹嗪(quinolizine)、喹喔啉(quinoxaline)、四唑(tetrazole)、噻重氮(thiadiazole)、噻唑(thiazole)、噻吩(thiophene)、三唑(triazole)、氧雜蒽(xanthene),等等類似基團及其衍生基團。在本發明的某些實施中,所述雜環芳香烴基基團可以是5到20元的雜環芳香烴基,例如一個5到10元的雜環芳香烴基。在本發明的某些實施中,所述雜環芳香烴基基團可以是噻吩、吡咯、苯並噻吩、苯並呋喃、吲哚、吡啶、喹啉、咪唑、噁唑或吡嗪所衍生的基團。
術語“雜環芳基烴基(heteroarylalkyl或 heteroaralkyl)”指的是在線性烴基基團中連在碳原子上的(最典型的是末端或 sp 3
碳原子上的)一個氫原子被一個雜環芳香烴基所取代而形成的基團。當描述某些特定的烴基基團時,也可以使用諸如雜環芳基烷基、雜環芳基烯基、和/或者雜環芳基炔基的術語。在本發明的某些實施中,所述雜環芳基烴基基團可以是6到30元的雜環芳基烴基,諸如所含的烴基基團可以是1到10元,以及所含的雜環芳香基基團可以是5到20元的雜環芳香環。
術語“磺醯基”指的是-S(O)2
R,其中的R可以是烷基、含取代基的烷基、環烴基、含取代基的環烴基、雜環烴基、含取代基的雜環烴基、芳香烴基、含取代基的芳香烴基、雜環芳香烴或含取代基的雜環芳香烴基。上述各個基團在本文中已經有明確的定義。代表性的磺醯基基團包括,但並不僅限於,甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基、丁基磺醯基,等等類似基團。
術語“硫烷基”指的是-SR,其中的R可以是烷基、含取代基的烷基、環烴基、含取代基的環烴基、雜環烴基、含取代基的雜環烴基、芳香烴基、含取代基的芳香烴基、雜環芳香烴基或含取代基的雜環芳香烴基。上述各個基團在本文中已經有明確的定義。代表性的硫烷基基團包括,但並不僅限於,甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基,等等類似基團。
術語“可藥用”或“藥用上可行”或“藥學上可接受的”同指的是通常意義上被接受用於動物身上,尤其是用於人身上。
術語“可藥用的鹽”指的是可藥用的並具備母體化合物所預期的藥用活性的這種化合物的鹽。這些鹽包括:(1)加進無機酸所成的鹽,諸如鹽酸,氫溴酸,硫酸,硝酸,磷酸,等等類似的酸;加進有機酸所成的鹽,諸如乙酸,丙酸,己酸,環戊基丙酸,乙醇酸,丙酮酸,乳酸,丙二酸,丁二酸,蘋果酸,馬來酸,富馬酸,酒石酸,檸檬酸,苯甲酸,3-(4-羥基苯)苯甲酸,肉桂酸,扁桃酸,甲磺酸,等等類似的酸;或者(2)母體化合物上的一個酸性氫原子被金屬離子,諸如鹼金屬離子,鹼土金屬例子,或鋁離子,取代所成的鹽;或者與有機堿絡合所成的鹽,諸如乙胺,二乙基胺,三乙基胺,N-甲基葡萄糖胺,二環己基胺,等等類似的堿。
術語“藥學上可接受的輔料”、“藥學上可接受的載體”或“藥學上可接受的輔劑”分別指的是可與至少一種本發明的化合物一起施用於治療對象的任意輔料、載體或輔劑。
術語“立體異構體”是指其組成原子在空間上的排列組合不同的那些異構體。兩個在結構上互為鏡像又具有旋光活性的立體異構體術語上稱為“對映異構體”,而那些在結構上不互為鏡像又具有旋光活性的立體異構體術語上稱為“非對映異構體”。
術語“治療對象”可包括動物和人。在本文中,術語“人”和術語“對象”是可以交替使用的。
術語“含取代基”指的是一個基團中的一個或多個氫原子分別被相同的或不同的取代基所取代。典型的取代基,包括,但並不限於,-X、-R33
、-OH、=O、-OR33
、SR33
、-SH、=S、-NR33
R34
、=NR33
、-CX3
、-CF3
、-CN、-NO2
、-S(O)2
R33
、-OS(O2
)OH、-OS(O)2
R33
、-OP(O)(OR33
)(OR34
)、-C(O)R33
、-C(S)R33
、-C(O)OR33
、-C(O)NR33
R34
、-C(O)OH、-C(S)OR33
、-NR35
C(O)NR33
R34
、-NR35
C(S)NR33
R34
、-NR35
C(NR33
)NR33
R34
、-C(NR33
)NR33
R34
、-S(O)2
NR33
R34
、-NR35
S(O)2
R33
、-NR35
C(O)R33
或S(O)R33
;其中每個X分別是一個單獨的鹵素,R33
和R34
分別獨立得選自氫、烷基、含取代基的烷基、芳香烴基、含取代基的芳香烴基、芳基烷基、含取代基的芳基烷基、環烷基、含取代基的環烷基、雜環烷基、含取代基的雜環烷基、雜環芳香烴基、含取代基的雜環芳香烴基、雜芳基烷基、含取代基的雜芳基烷基、-NR35
R36
,、-C(O)R35
或-S(O)2
R35
,或者任意的R33
和R34
與和它們直接連接的原子形成一個或一個一以上的雜環烷基、含取代基的雜環烷基、雜環芳香烴基或含取代基的雜環芳香烴基環;R35
和R36
分別獨立地選自氫、烷基、含取代基的烷基、芳香烴基、含取代基的芳香烴基、芳基烷基、含取代基的芳基烷基、環烷基、含取代基的環烷基、雜環烷基、含取代基的雜環烷基、雜環芳香烴基、含取代基的雜環芳香烴基、雜芳基烷基或含取代基的雜芳基烷基,或者任意的R35
和R36
與它們直接連接的原子形成一個或一個以上的雜環烷基、含取代基的雜環烷基、雜環芳香烴基或含取代基的雜環芳香烴基。在本發明的某些實施中,一個三級胺或者芳香環上的氮可以被一個或多個氧原子取代而形成相應的氮的氧化物結構。
術語“有效治療劑量”指的是一個化合物的治療劑量在用於治療對象身上來治療一種疾病,或者治療一種疾病或不適的至少一種臨床症狀時,足以對這種疾病、不適或症狀的治療產生一定的效果。具體的“有效治療劑量”可以隨著化合物的不同、疾病的不同、不適的不同以及疾病或不適的症狀的不同、疾病、不適或症狀的嚴重程度的不同、治療對象年齡以及體重的不同而變化。在任意可能的情況下一個合適的劑量對那些在本領域的專業人員可以是顯而易見的,或者可以用日常的實驗方法來確定。
對任意疾病或不適的“治療”指的是減輕或消除一種疾病,不適,或這種疾病或不適的至少一種臨床症狀,減少一種疾病、不適、或這種疾病或不適的至少一種臨床症狀發生的風險,減少一種疾病、不適或這種疾病或不適的至少一種臨床症狀的進展,減少一種疾病、不適或這種疾病或不適的至少一種臨床症狀進展的風險。該術語“治療”也指抑制一種疾病或不適,可以是身體上的(諸如一種顯著症狀的穩定),生理上的(諸如一種生理指標的穩定),或兩者皆有,或者抑制至少一種對治療對象來說並不顯著的身體指標。同時,“治療”也指在已經接觸到一種疾病或不適,或將要發作的治療對象上延遲這種疾病、不適的發生或症狀的發作,即使治療對象本身還沒感覺到或表現出這種疾病或不適的症狀。
我們將在下文中詳細列出本發明的一些實施方案。雖然我們在此描述了本發明的某些實施方案(實施例),但很清楚,本發明的實施方案並不受限於這些所描述的具體實施方案(實施例)。另一方面,本發明的這些實施方案同時也涵蓋了可被包括在本發明的申請專利範圍中所定義的本發明的全部實施方案的主旨和範疇內的各種相應的替換、修飾和等同體。
本發明的實施是針對至少一種結構式(I)的化合物,
及其藥學上可接受的鹽、其同溶劑化物、其螯合物、其非共價複合物、其前體藥物或上述這些化合物形式的任意混合物,其中,n選自1到6的任意整數;R1
選自OH、SH、NR3
R4
、NHC(O)R2
、NHSO2
R2
和磺醯基;R2
選自H、低級烷基或含取代基的低級烷基;R3
和R4
分別獨立地選自H、低級烷基、含取代基的低級頑疾、低級鹵代烷基或含取代基的低級鹵代烷基,或者R3
和R4
連接起來形成一個3到6元環或含取代基的3到6元環;R5
選自OH、SH、NH2
、低級烷基、含取代基的低級烷基、低級烷氧基、含取代基的低級烷氧基或硫烷基;R6
、R7
、R8
和R9
分別獨立地選自H、烷基、含取代基的烷基、烯基、含取代基的烯基、炔基、含取代基的炔基、NR3
R4
,、C(O)OH、OR12
、SR12
,、SO2
R12
、CN、NO2
、鹵素、芳香烴基、含取代基的芳香烴基、雜環芳香烴基、含取代基的雜環芳香烴基、芳香烴基烷基、含取代基的芳香烴基烷基、雜環芳香烴基烷基、含取代基的雜環芳香烴基烷基、雜環烷基、含取代的雜環烷基、烷基矽基、含取代基的烷基矽基、烯基矽基、含取代基的烯基矽基、炔基矽基、含取代基的炔基矽基、烷氧基、含取代基的烷氧基、烷氧基羰基、含取代基的烷氧基羰基或-X-R11
;或者至少一個相鄰的成對的R1
和R6
、R6
和R7
、R7
和R8
或R8
和R9
連接起來形成一個4到7元環或一個含取代基的4到7元環;X選自-N(R10
)-Y-或-Y-N(R10
)-;Y選自C(O)、SO2
、烯基、含取代基的烯基、炔基或含取代基的炔基;R10
選自H、低級烷基或含取代基的低級烷基;R11
選自H、環烷基、含取代基的環烷基、雜環烷基、含取代基的雜環烷基、芳基烴基、含取代基的芳基烴基、雜芳基烴基或含取代基的芳基烴基;和R12
選自H、烷基、含取代基的烷基、烯基、含取代基的烯基、炔基、含取代基的烯基或NR3
R4
。
在某些結構式(I)化合物的實施方案中,R1
選自OH或SH。
在某些結構式(I)化合物的實施方案中,R2
是H。
在某些結構式(I)化合物的實施方案中,R3
和R4
分別獨立地選自H,低級基烷基如甲基或乙基,或者含取代基的低級烷基(例如羥基取代基的低級烷基,如羥甲基)。
在某些結構式(I)化合物的實施方案中,R5
選自OH,低級烷氧基例如甲氧基、乙氧基、丙氧基,或含取代基的低級烷氧基。
在某些結構式(I)化合物的實施方案中,R3
和R4
一起連接起來形成一個3元到6元環或含取代基的3元到6元環。其中,所述3元到6元環含有至少一個雜原子,例如至少兩個雜原子。
在某些式(I)化合物的實施方案中,R1
和R6
一起連接起來形成一個4元到7元環或含取代基的4到7元環。所述4元到7元環含有至少一個雜原子,例如至少兩個雜原子,以及至少3個雜原子。
在某些結構式(I)化合物的實施方案中,R6
、R7
、R8
和R9
中的至少一個分別獨立地選自鹵素或被至少一個鹵素取代的基團,例如鹵代烷基或鹵代烷氧基,例如三氟甲基。
在某些結構式(I)化合物的實施方案中,R6
、R7
、R8
和R9
中的至少一個分別獨立地選自烷氧基或含取代基的烷氧基。
在某些結構式(I)化合物的實施方案中,R6
、R7
、R8
和R9
中的至少一個分別獨立地選自烷基矽基、含取代基的烷基矽基、含取代基的烷基矽基、炔基矽基或含取代基的炔基矽基。
在某些式(I)化合物的實施方案中,至少一個R6
、R7
、R8
和R9
分別獨立地選自芳基烴基、含取代基的芳基烴基、雜芳基烴基、含取代基的雜芳基烴基、雜環烷基或含取代基的芳基烷基,例如含取代基的嘧啶基、含取代基的吡嗪基、含取代基的噠嗪基、含取代基的四氫呋喃基或含取代基的呱啶基。
在某些結構式(I)化合物的實施方案中,R6
、R7
、R8
和R9
中的至少一個分別獨立地H,烷基,含取代基的烷基,烯基,含取代基的烯基、炔基或含取代基的炔基,例如異丙基、環丙基、環己基、環戊基、環烯基或環戊烯基。
本發明中各個有代表性的化合物,本發明所述組合物中含有的化合物以及本發明所述各種方法中應用的化合物的具體實施例均列於表1中。表1中所列的每一個化合物,即實施例1~實施例38,在本發明中包括了針對其化學結構、化學名稱、分子量、氫核磁共振(hydrogen NMR)資料和至少一種合成方法的資訊。
本發明公開的這些化合物可以抑制脯氨酸羥化酶,諸如HIF脯氨酸羥化酶。有很多種測試方法可以用來測定化合物對脯氨酸羥化酶的抑制活性。
本發明公開的這些化合物可以調節體內HIF水準或活性的升高或降低,諸如通過穩定HIF。
而且,本發明公開的這些化合物可以含有一個或多個掌性中心。這些化合物可以通過製備或分離的方法來得到純的立體異構體,諸如,純的對映異構體或非對映異構體,或者不同比例的異構體混合物。所有的這些立體異構體,以及它們的不同比例的混合物,都包括在本發明所涵蓋的範圍內。這些純的立體異構體,以及不同比例的混合物可以用諸如有光學活性的起始化合物,或者在本技術領域中眾所周知的有立體選擇性的試劑來製備。另一種途徑是,這些化合物的消旋混合物可以通過使用諸如掌性柱色譜,助拆分的試劑等等類似方法來進一步拆分。
本發明的某些實施方案可以是一種由至少一種可藥用的輔料、輔助劑或載體,以及有效劑量的至少一種本文所描述的化合物組成的藥物組合物,其中,至少一種化合物存在可以針對包括缺血、貧血,傷口癒合、原位移植、異位移植、異體移植、高血壓、地中海貧血、糖尿病、癌症和各種炎症其中的至少一種疾病進行治療的有效劑量。
本發明的另一些實施方案包括本發明所提供的化合物或其藥學上可接受的鹽,在製備用於調節體內HIF活性並以此來達到治療疾病的藥物中的應用。這些疾病選自缺血、貧血、傷口癒合、原位移植、異位移植、異體移植、高血壓、地中海貧血、糖尿病、癌症和各種炎症其中的至少一種疾病。
本發明的另一些實施方案還包括發明所提供的化合物或其藥學上可接受的鹽,在製備用於治療患者的疾病、不適或病症的藥物中的應用。這些疾病可以包括缺血、貧血、傷口癒合、原位移植、異位移植、異體移植、高血壓,地中海貧血、糖尿病、癌症和各種炎症其中的至少一種疾病。
合成
本發明中的化合物,包括其所成的鹽,可以用已知的有機合成技術以及通過一個或多個可能的合成途徑來合成。
用於製備本發明的化合物的反應可在合適的並可比較容易由有機合成領域專業技術人員選擇的溶劑中進行。合適的溶劑可以是那些在反應溫度範圍內,例如從溶劑冷凝點(freezing temperature)到溶劑沸點(boiling temperature)的溫度,本身與起始原料(反應物)、中間體(中間產物)或產物不發生作用的溶劑。一個已知的反應可以在一種溶劑或一種以上溶劑的混合物中進行。根據特定的反應步驟,針對特定反應步驟的合適的溶劑可由技術人員選擇。
本發明化合物的製備可以包括各種化學基團的保護和脫保護。本領域專業技術人員可以較容易地決定基團保護和脫保護的需要以及適合的保護基的選擇。有關保護基的化學可參見,例如Wiley & Sons有限責任公司(紐約)1999
年出版的《有機合成反應中的保護基(Protective Groups in Organic Synthesis
)》(第三版)(T. W. Greene和P. G. M. Wuts編)一書,並在此全文引用。
這些反應可通過任何適宜的本領域已知方法進行監測。例如,產物生成可通過波譜法,如核磁共振波譜法(如1
H譜或13
C譜)、紅外光譜法、分光光度法(如紫外可見UV-visible)、質譜法或色譜法如高效液相色譜法(high performance liquid chromatography,HPLC)或薄層色譜法(thin layer chromatography,TLC)。
本發明的化合物可以,例如,通過一種或一種以上下文中所述的通用反應路徑或技術製備。
通用路徑I
為讓本發明之上述特徵和優點能更明顯易懂,下文特舉實施例,並配合所附圖式作詳細說明如下。
本發明用包括但並不僅限於以下實施例來進一步闡述本發明所描述的式(I)、式(II)、式(IIa)、式(III)或式(IIIa)的化合物的製備。
實施例1
N-[(4-羥基-2-氧代-7-苯基-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸的合成:
反應物1
(42 g,33.6 mmol)先溶於200 ml乙酸酐、1 ml磷酸,於50℃保溫直到反應完成。冷卻至室溫,加入500 ml水,在50℃攪拌至水解完全。冷至0℃過濾析出的固體。乾燥得化合物2
(47 g)。
化合物2
(25.9 g,100 mmol)和13.5g無水1-羥基苯並三氮唑(1-Hydroxybenzotriazole anhydrous,HOBt)溶於400 ml四氫呋喃(THF),在溫度0℃以下分批加入20.9 g二環己基碳二亞胺(Dicyclohexylcarbodiimide,DCC)並於10℃以下攪拌過夜。所得反應混合物過濾,濾除固體並收集濾液得濾液A。13.2 g(100 mmol)丙二酸二甲酯(dimethyl malonate)溶於800 mlTHF,然後加入7.2 g氫化鈉(70%油液分散體),攪拌下加入上述濾液A,室溫反應兩小時。減壓蒸除THF,加入甲醇400 ml、10%鹽酸400 ml室溫攪拌過夜。過濾形成的固體,並用甲醇400 ml洗滌和乾燥,得化合物3
(14 g)。
13.4 g甘氨酸叔丁酯鹽酸鹽(Glycine t-butyl ester HCl salt)、4.4 g甲醇鈉(sodium methoxide)分散到200 ml甲醇中,攪拌均勻後蒸乾甲醇,加入200 ml THF和6.0 g化合物3,
於溫度60℃下反應過夜。減壓蒸乾THF,加入400 ml甲醇攪拌2小時,過濾乾燥得化合物4
(4.5 g)。
化合物4
(240 mg,0.6 mmol)、85.4 mg(0.7 mmol)苯硼酸(phenyl boronic acid)、140 mg(0.12 mmol)四(三苯基膦)鈀(Pd(PPh3
)4
)溶於4 ml DMF、1ml 2N Na2
CO3
中,在氮氣保護下於溫度80℃下反應過夜。待反應完成後,反應混合物冷卻至室溫。加入100 ml水和100 ml乙酸乙酯(ethyl acetate)並攪拌。分離獲得有機層並用水洗兩次後,有機相快速過矽膠柱後脫去溶劑。再加入5 ml二氯甲烷(dichloromethane,DCM)、5 ml三氟乙酸(trifluoroacetic acid,CF3
COOH),室溫下攪拌4小時。待反應完成後,反應混合物減壓濃縮。剩餘物用CH3
OH-THF重結晶精製得終產品化合物6
。LC-MS:[M-H]-
m/z 338;1
H-NMR(300 MHz,(CD3
)2
SO)δ:13.01(br s,1H)、9.55(br s,1H)、8.05(d,1H,J=9.0 Hz)、7.85(d,1H,J=9.0 Hz)、7.83(t,1H,J=7.5 Hz)、7.82(dd,2H,J=7.5,7.5 Hz)、7.54(dd,2H,J=7.5,1.5 Hz)、7.46(s,1H)、4.14(d,2H,J=6.0 Hz)。
實施例2
N-[(4-羥基-2-氧代-7-(2-氯-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸的合成:
製備過程與實施例1類似,得到題述目標化合物。LC-MS:[M-H]-
m/z 373;1
H-NMR(300 MHz,(CD3
)2
SO)δ:13.05(br s,1H)、9.57(br s,1H)、8.08(d,1H,J=8.4 Hz)、7.66-7.32(m,6H)、4.15(d,2H,J=6.0 Hz)。
實施例3
N-[(4-羥基-2-氧代-7-(3-氯-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸的合成:
製備過程與實施例1類似,得到題述目標化合物。LC-MS:[M-H]-
m/z 373;1
H-NMR(300 MHz,(CD3
)2
SO)δ:13.05(br s,1H)、9.55(br s,1H)、8.04(d,1H,J=8.4 Hz)、7.92-7.81(m,4H)、7.59-7.55(m,2H)、4.14(d,2H,J=6.0 Hz)。
實施例4
N-[(4-羥基-2-氧代-7-(4-氯-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸的合成:
製備過程與實施例1類似,得到題述目標化合物。LC-MS:[M-H]-
m/z 373;1
H-NMR(300 MHz,(CD3
)2
SO)δ:9.55(br s,1H)、8.05(d,1H,J=8.4 Hz)、7.88(d,2H,J=8.7 Hz)、7.84-7.79(m,2H)、7.60(d,2H,J=8.7 Hz)、4.14(d,2H,J=6.0 Hz)。
實施例5
N-[(4-羥基-2-氧代-7-(3-三氟甲基-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸的合成:
製備過程與實施例1類似,得到題述目標化合物。LC-MS:[M-H]-
m/z 406;1
HNMR(300 MHz,(CD3
)2
SO)δ:9.58(br s,1H)、8.18(s,1H)、8.16(s,1H)、8.09(d,1H,J=8.4 Hz)、7.97-7.76(m,4H)、4.15(d,2H,J=6.0 Hz)。
實施例6
N-[(4-羥基-2-氧代-7-(4-三氟甲基-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸的合成:
製備過程與實施例1類似,得到題述目標化合物。LC-MS:[M-H]-
m/z 406;1
H-NMR(300 MHz,(CD3
)2
SO)δ:9.56(br s,1H)、8.11-8.05(m,3H)、7.91-7.84(m,4H)、4.15(d,2H,J=6.0 Hz)。
實施例7
N-[(4-羥基-2-氧代-7-(3-三氟甲氧基-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸的合成:
製備過程與實施例1類似,得到題述目標化合物。LC-MS:[M-H]-
m/z 422;1
H-NMR(300 MHz,(CD3
)2
SO)δ:9.57(br s,1H)、8.08(d,1H,J=8.1 Hz)、7.92-7.85(m,4H)、7.69(t,1H)、7.50(d,1H,J=8.4 Hz)、4.15(d,2H,J=6.0 Hz)。
實施例8
N-[(4-羥基-2-氧代-7-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸的合成:
製備過程與實施例1類似,得到題述目標化合物。LC-MS:[M-H]-
m/z 422;1
H-NMR(300 MHz,(CD3
)2
SO)δ:9.56(br s,1H)、8.09-7.81(m,5H)、7.54(d,2H,J=8.4 Hz)、4.15(d,2H,J=6.0 Hz)。
實施例9
N-[(4-羥基-2-氧代-7-(3,4-二氯-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸的合成:
製備過程與實施例1類似,得到題述目標化合物。LC-MS:[M-H]-
m/z 407;1
H-NMR(300 MHz,(CD3
)2
SO)δ:9.57(br s,1H)、8.15(s,1H)、8.05(d,1H,J=8.1 Hz)、7.92-7.78(m,4H)、4.15(d,2H,J=6.0 Hz)。
實施例10
N-[(4-羥基-2-氧代-7-(3,4-二氟-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸的合成:
製備過程與實施例1類似,得到題述目標化合物。LC-MS:[M-H]-
m/z 374;1
H-NMR(300 MHz,(CD3
)2
SO)δ:9.55(br s,1H)、8.07-7.98(m,2H)、7.88-7.82(m,2H)、7.66-7.59(m,2H)、4.14(d,2H,J=6.0 Hz)。
實施例11
N-[(4-羥基-2-氧代-7-(3,4,5-三氟-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸的合成:
製備過程與實施例1類似,得到題述目標化合物。LC-MS:[M-H]-
m/z 392;1
H-NMR(300 MHz,(CD3
)2
SO)δ:9.55(br s,1H)、8.05(d,1H,J=8.4 Hz)、7.97-7.85(m,4H)、4.14(d,2H,J=6.0 Hz)。
實施例12
N-[(4-羥基-2-氧代-7-(3-甲氧基-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸的合成:
製備過程與實施例1類似,得到題述目標化合物。LC-MS:[M-H]-
m/z 368;1
H-NMR(300 MHz,(CD3
)2
SO)δ:9.55(br s,1H)、8.05(d,1H,J=8.1 Hz)、7.86(s,1H)、7.83(d,1H,J=8.1 Hz)、7.49-7.38(m,3H)、7.06(d,1H,J=8.4 Hz)、4.15(d,2H,J=6.0 Hz)。
實施例13
N-[(4-羥基-2-氧代-7-(4-甲氧基-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸的合成:
製備過程與實施例1類似,得到題述目標化合物。LC-MS:[M-H]-
m/z 368;1
H-NMR(300 MHz,(CD3
)2
SO)δ:9.56(br s,1H)、8.02(d,1H,J=8.7 Hz)、7.85-7.78(m,4H)、7.09(d,2H,J=9.0 Hz)、4.14(d,2H,J=6.0 Hz)。
實施例14
N-[(4-羥基-2-氧代-7-(3-甲基-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸的合成:
製備過程與實施例1類似,得到題述目標化合物。LC-MS:[M-H]-
m/z 352;1
H-NMR(300 MHz,(CD3
)2
SO)δ:9.55(br s,1H)、8.04(d,1H,J=8.7 Hz)、7.80-7.78(m,2H)、7.67-7.61(m,2H)、7.42(t,1H,7.8 Hz)、7.30(d,1H,J=7.5 Hz)、4.14(d,2H,J=6.0 Hz)、2.50(t,3H,1.8 Hz)。
實施例15
N-[(4-羥基-2-氧代-7-(4-甲基-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸的合成:
製備過程與實施例1類似,得到題述目標化合物。LC-MS:[M-H]-
m/z 352;1
H-NMR(300 MHz,(CD3
)2
SO)δ:9.56(br s,1H)、8.02(d,1H,J=8.7 Hz)、7.79-7.73(m,4H)、7.34(d,2H,J=8.4 Hz)、4.13(d,2H,J=6.0 Hz)、2.50(t,3H,1.8 Hz)。
實施例16
N-[(4-羥基-2-氧代-8-苯基-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸的合成:
製備過程與實施例1類似,27 g反應物7
先溶於130 mL乙酸酐(AC2
O)中,並加入1mL的H3
PO4
後,於溫度50℃下保溫反應。待反應完成後,冷卻至室溫,加入500 ml水攪拌,再置於溫度50℃下水解完全。反應混合物冷至0℃過濾,析出固體,乾燥得化合物8
(24.4 g)。
13 g化合物8
和6.8 g HOBt溶於200 mL THF中,在溫度0℃以下分批加入10.4 g DCC並於10℃以下攪拌過夜。所得反應混合物過濾,濾除固體並收集濾液得濾液B。6.6 g(100 mmol)丙二酸二甲酯溶於400 ml THF,然後加入3.8 g氫化鈉(70%油液分散體),攪拌下加入上述濾液B,室溫反應兩小時。減壓蒸除THF,加入甲醇200 ml、10%鹽酸200 ml室溫攪拌過夜。過濾形成的固體,並用甲醇200 ml洗滌和乾燥,得化合物9
(6g)。
13.5 g甘氨酸叔丁酯鹽酸鹽、4.4 g甲醇鈉分散到200 mL甲醇中,攪拌均勻後蒸乾甲醇,加入200 ml THF和6.0 g化合物9
,於溫度60℃下反應過夜。減壓蒸乾THF,加入400 ml甲醇攪拌2小時,過濾乾燥得化合物10
(3.5 g)。
240 mg(0.6 mmol)化合物10
、85.4 mg(0.7 mmol)苯硼酸、140 mg(0.12 mmol)(Pd(PPh3
)4
)溶於4 ml DMF、1ml 2N Na2
CO3
中,在氮氣保護下於溫度80℃下反應過夜。待反應完成後,反應混合物冷卻至室溫。加入100 mL水和100 mL乙酸乙酯並攪拌。分離獲得有機層並用水洗兩次後,有機相快速過矽膠柱後脫去溶劑。再加入5 mL DCM、5 ml三氟乙酸,室溫下攪拌4小時。待反應完成後,反應混合物減壓濃縮。所得產物進一步用CH3
OH-THF結晶純化,得到題述目標化合物12
。LC-MS:[M-H]-
m/z 338;1
H-NMR(300 MHz,(CD3
)2
SO)δ:9.51(br s,1H)、8.03(dd,1H,J=8.1,1.5 Hz)、7.86(dd,2H,J=7.5,1.5 Hz)、7.65-7.45(m,6H)、4.15(d,2H,J=6.0 Hz)。
實施例17
N-[(4-羥基-2-氧代-8-(2-氯-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸的合成:
製備過程與實施例16類似,得到題述目標化合物。LC-MS:[M-H]-
m/z 373;1
H-NMR(300 MHz,(CD3
)2
SO)δ:9.47(br s,1H)、8.10(m,1H)、7.77(m,1H)、7.67-7.50(m,5H)、4.14(d,2H,J=6.0 Hz)。
實施例18
N-[(4-羥基-2-氧代-8-(3-氯-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸的合成:
製備過程與實施例16類似,得到題述目標化合物。LC-MS:[M-H]-
m/z 373;1
H-NMR(300 MHz,(CD3
)2
SO)δ:9.51(br s,1H)、8.06(dd,1H,J=8.1,1.5 Hz)、7.89(m,1H)、7.73(s,1H)、7.61-7.54(m,4H)、4.15(d,2H,J=6.0 Hz)。
實施例19
N-[(4-羥基-2-氧代-8-(4-氯-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸的合成:
製備過程與實施例16類似,得到題述目標化合物。LC-MS:[M-H]-
m/z 373;1
H-NMR(300 MHz,(CD3
)2
SO)δ:9.49(br s,1H)、8.04(dd,1H,J=8.1,1.5 Hz)、7.86(m,1H)、7.69-7.53(m,5H)、4.15(d,2H,J=6.0 Hz)。
實施例20
N-[(4-羥基-2-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸的合成:
製備過程與實施例16類似,得到題述目標化合物。LC-MS:[M-H]-
m/z 406;1
H-NMR(300 MHz,(CD3
)2
SO)δ:9.52(br s,1H)、8.09-7.76(m,6H)、7.58(t,1H,7.8 Hz)、4.15(d,2H,J=6.0 Hz)。
實施例21
N-[(4-羥基-2-氧代-8-(4-三氟甲基-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸的合成:
製備過程與實施例16類似,得到題述目標化合物。LC-MS:[M-H]-
m/z 406;1
H-NMR(300 MHz,(CD3
)2
SO)δ:9.50(br s,1H)、8.09(dd,1H,7.8,1.5 Hz)、7.93-7.86(m,5H)、7.59(t,1H,7.8 Hz)、4.15(d,2H,J=6.0 Hz)。
實施例22
N-[(4-羥基-2-氧代-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸的合成:
製備過程與實施例16類似,得到題述目標化合物。LC-MS:[M-H]-
m/z 422;1
H-NMR(300 MHz,(CD3
)2
SO)δ:9.52(br s,1H)、8.07(dd,1H,7.8,1.5 Hz)、7.91(dd,1H,7.5,1.5 Hz)、7.70-7.68(m,3H)、7.57(t,1H,7.8 Hz)、7.49(br s,1H)、4.15(d,2H,J=6.0 Hz)。
實施例23
N-[(4-羥基-2-氧代-8-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸的合成:
製備過程與實施例16類似,得到題述目標化合物。LC-MS:[M-H]-
m/z 422;1
H-NMR(300 MHz,(CD3
)2
SO)δ:9.50(br s,1H)、8.06(dd,1H,8.1,1.5 Hz)、7.89(m,1H)、7.78(d,2H,J=8.7 Hz)、7.60-7.54(m,3H)、4.15(d,2H,J=6.0 Hz)。
實施例24
N-[(4-羥基-2-氧代-8-(3,4-二氯-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸的合成:
製備過程與實施例16類似,得到題述目標化合物。LC-MS:[M-H]-
m/z 407;1
H-NMR(300 MHz,(CD3
)2
SO)δ:9.51(br s,1H)、8.06(dd,1H,8.1,1.5 Hz)、7.95-7.89(m,2H)、7.82(d,1H,J=8.4 Hz)、7.65(dd,1H,J=8.4,1.5 Hz)、7.56(t,1H,J=7.5 Hz)、4.15(d,2H,J=6.0 Hz)。
實施例25
N-[(4-羥基-2-氧代-8-(3,4-二氟-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸的合成:
製備過程與實施例16類似,得到題述目標化合物。LC-MS:[M-H]-
m/z 374;1
H-NMR(300 MHz,(CD3
)2
SO)δ:9.51(br s,1H)、7.88(dd,1H,J=7.5,1.2 Hz)、7.82-7.75(m,2H)、7.68-7.53(m,3H)、4.15(d,2H,J=6.0 Hz)。
實施例26
N-[(4-羥基-2-氧代-8-(3,4,5-三氟-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸的合成:
製備過程與實施例16類似,得到題述目標化合物。LC-MS:[M-H]-
m/z 392;1
H-NMR(300 MHz,(CD3
)2
SO)δ:9.51(br s,1H)、8.07(dd,1H,J=7.8,1.5 Hz)、8.01-7.97(m,1H)、7.92-7.89(m,1H)、7.71-7.66(m,1H)、7.63(t,1H,J=7.8 Hz)、4.15(d,2H,J=6.0 Hz)。
實施例27
N-[(4-羥基-2-氧代-8-(3-甲氧基-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸的合成:
製備過程與實施例16類似,得到題述目標化合物。LC-MS:[M-H]-
m/z 368;1
H-NMR(300 MHz,(CD3
)2
SO)δ:9.52(br s,1H)、8.07(dd,1H,J=7.8,1.5 Hz)、7.87(dd,1H,J=7.8,1.5 Hz)、7.55(t,1H,J=7.8 Hz)、7.45(t,1H,J=7.8 Hz)、7.20-7.18(m,2H)、7.06-7.03(m,1H)、4.15(d,2H,J=6.0 Hz)。
實施例28
N-[(4-羥基-2-氧代-8-(4-甲氧基-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸的合成:
製備過程與實施例16類似,得到題述目標化合物。LC-MS:[M-H]-
m/z 368;1
H-NMR(300 MHz,(CD3
)2
SO)δ:9.51(br s,1H)、7.98(d,1H,J=7.8 Hz)、7.83-7.80(m,1H)、7.59-7.50(m,3H)、7.09(d,2H,J=8.7 Hz)、4.15(d,2H,J=6.0 Hz)。
實施例29
N-[(4-羥基-2-氧代-8-(3-甲基-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸的合成:
製備過程與實施例16類似,得到題述目標化合物。LC-MS:[M-H]-
m/z 352;1
H-NMR(300 MHz,(CD3
)2
SO)δ:9.52(br s,1H)、8.03(dd,1H,J=7.8,1.5 Hz)、7.84-7.82(m,1H)、7.57-7.52(m,1H)、7.43-7.42(m,3H)、7.29(br s,1H)、4.14(d,2H,J=6.0 Hz)、2.51(t,3H,J=1.8 Hz)。
實施例30
N-[(4-羥基-2-氧代-8-(4-甲基-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸的合成:
製備過程與實施例16類似,得到題述目標化合物。LC-MS:[M-H]-
m/z 352;1
H-NMR(300 MHz,(CD3
)2
SO)δ:9.53(br s,1H)、8.02-7.99(m,1H)、7.84-7.82(m,1H)、7.57-7.51(m,3H)、7.36-7.33(m,2H)、4.14(d,2H,J=6.0 Hz)、2.51(t,3H,J=1.8 Hz)。
實施例31
N-[(4-羥基-2-氧代-7-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸的合成:
製備過程與實施例1類似,得到題述目標化合物。LC-MS:[M-H]-
m/z 369;1
H-NMR(300 MHz,(CD3
)2
SO)δ:9.54(br s,1H)、8.69(d,1H,J=1.8 Hz)、8.21(dd,1H,J=8.7,1.8 Hz)、8.023(d,1H,8.1 Hz)、7.85-7.80(m,2H)、6.98(d,1H,8.7 Hz)、4.14(d,2H,J=6.0 Hz)、2.51(m,3H)。
實施例32
N-[(4-羥基-2-氧代-7-(4-吡啶基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸的合成:
製備過程與實施例1類似,得到題述目標化合物。LC-MS:[M-H]-
m/z 339。
實施例33
N-[(4-羥基-2-氧代-7-(4-吡啶基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸的合成:
製備過程與實施例1類似,得到題述目標化合物。LC-MS:[M-H]-
m/z 339;1
H-NMR(300 MHz,(CD3
)2
SO)δ:9.55(br s,1H)、9.12(s,1H)、8.73(s,1H)、8.38(d,1H,J=8.1 Hz)、8.11(d,1H,J=8.4 Hz)、7.97(s,1H)、7.90(d,1H,J=8.4 Hz)、7.69-7.65(m,1H)、4.16(d,2H,J=6.0 Hz)。
實施例34
N-[(4-羥基-2-氧代-7-苯氧基-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸的合成:
製備過程與實施例1類似,得到題述目標化合物。LC-MS:[M-H]-
m/z 354;1
H-NMR(300 MHz,(CD3
)2
SO)δ:9.47(br s,1H)、8.99(d,1H,8.7 Hz)、7.55-7.49(m,2H)、7.33(t,1H,J=7.5 Hz)、7.24-7.21(m,2H)、7.05-7.01(m,1H)、6.96(d,1H,J=2.4 Hz)、4.12(d,2H,J=6.0 Hz)。
實施例35
N-[(4-羥基-2-氧代-7-溴-3-色烯基)羰基]甘氨酸的合成:
製備過程與實施例1中的中間產物4
類似,然後羧基上的叔丁基通過類似路線脫保護後得到的題述目標化合物。LC-MS:[M-H]-
m/z 341;1
H-NMR(300 MHz,(CD3
)2
SO)δ:9.53(br s,1H)、7.93-7.86((m,2H)、7.68-7.65(m,1H)、4.14(m,2H)。
實施例36
N-[(4-羥基-2-氧代-8-溴-3-色烯基)羰基]甘氨酸的合成:
製備過程與實施例16中的中間產物10
類似,然後羧基上的叔丁基通過類似路線脫保護後得到的題述目標化合物。LC-MS:[M-H]-
m/z 341;1
H-NMR(300 MHz,(CD3
)2
SO)δ:9.51(br s,1H)、8.12(d,1H,J=7.8 Hz)、8.00(d,1H,J=7.8 Hz)、7.40(t,1H,J=7.8 Hz)、4.15(d,2H,J=6.0 Hz)。
實施例37
N-[(4-羥基-2-氧代-6-溴-3-色烯基)羰基]甘氨酸的合成:
製備過程與實施例36類似,得到題述目標化合物。LC-MS:[M-H]-
m/z 341;1
H-NMR(300 MHz,(CD3
)2
SO)δ:9.56(br s,1H)、8.07(d,1H,J=2.4 Hz)、7.99(dd,1H,J=9.0,2.4 Hz)、7.49(d,1H,J=9.0 Hz)、4.14(d,2H,J=6.0 Hz)。
實施例38
N-[(4-羥基-2-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]丙氨酸的合成:
製備過程與實施例20類似,唯一的不同是其中有一步驟不是用甘氨酸叔丁酯鹽酸鹽,而是用丙氨酸叔丁酯鹽酸鹽,得到的題述目標化合物。LC-MS:[M-H]-
m/z 420;1
H-NMR(300 MHz,(CD3
)2
SO)δ:9.59(br s,1H)、8.09-8.03(m,2H)、7.95(dd,2H,J=7.5,1.5 Hz)、7.86-7.76(m,2H)、7.59(t,1H,7.5 Hz)、4.57(m,1H)、1.48(d,1H,J=7.2 Hz)。
效果試驗
HIF-PHD2酶活性試驗
HIF-PHD2活性是通過使用均相時間分辨螢光共振能量轉移(homogeneous TR-FRET)技術測定,也可參見美國專利US
2008/004817號或文獻Dao J H等,Anal Biochem.2009,
384:213-23。向半區96-孔微孔板的每個孔中加入:2 μL測試化合物的DMSO溶液;和40 μL含有600 nM全長PHD2的試驗緩衝溶液(50 mM Tris pH7.4/0.01%吐溫-20(Tween-20)/0.1 mg/ml BSA/1 mM抗壞血酸鈉/20 μg/ml過氧化氫酶(Catalase)/10 μM FeSO4)。在室溫下預孵化30分鐘後,加入8 μL底物(0.2 μM 2-氧化戊二酸(2-oxoglutarate)和0.5 μM HIF-1α生物素結合肽-DLDLEMLAPYIPMDDDFQL(HIF-1α peptide biotinyl-DLDLEMLAPYIPMDDDFQL)的最終濃度)引發酶反應。室溫下反應2小時後,加入50 μL淬滅劑-檢測劑混合物終止反應,使最終反應液中含有1 mM鄰二氮雜菲(ortho-phenanthroline)、0.1 mM EDTA、0.5 nM抗-(His)6
LANCE(anti-(His)6
LANCE)試劑、100 nM AF647-標記的抗生蛋白鏈菌素(Streptavidin)以及30 nM(His)6
-VHL-延伸蛋白B-延伸蛋白C((His)6
-VHL-elonginB-elonginC)複合物。測量665 nm和620 nm波長處的時間分辨螢光信號相對螢光度比率,然後跟平行試驗中無抑制對照樣品比較計算出百分比抑制率。
本發明的實施例1-38所製備的化合物在HIF-PHD2酶活性試驗
中的IC50
值參見下述表1
。
表1 續表
由表1中資料可見,所示實施例都具有對PHD2的大小不等的抑制活性,IC50值越小的,對PHD2的抑制活性越好。對PHD2的抑制會導致一系列下游生理信號的啟動,從而可以用來製備治療本發明中所述疾病的藥物。
正常小鼠中誘導紅血球生成素(Erythropoietin,EPO)產生量的檢測
對8周大的雄性C57BL/6小鼠按照20 mg/kg、60 mg/kg和100 mg/kg劑量的口服測試化合物。其中化合物使用實施例16、實施例20、實施例22以及實施例29所製備的化合物。給藥6小時後,眼眶靜脈取血,並收集血清(參見文獻Robinson A,等,Gastroenterology. 2008,134:145-55;Hsieh MM,等,Blood. 2007,110:2140-7)。按照製造商的說明書,採用電化學發光免疫法(electrochemiluminescence-based immunoassay,MSD)分析樣品中EPO含量。測試結果如圖1所示。
由圖1中檢測結果表明,通過對PHD2的抑制,本發明實施例16、實施例20、實施例22以及實施例29所製備的化合物達到了預期的誘導生物體內EPO的生成。EPO的生成,能夠直接導致體內血紅蛋白的合成和紅血球的生成,是本發明所述化合物將來在治療所述各種疾病中的應用的一個重要表徵。
正常小鼠的血相(Hematology)測試
對8周大的雄性C57BL/6小鼠按照每天一次劑量60 mg/kg口服給藥1周。所使用的化合物為空白樣以及實施例16和29所製備的化合物,在給藥後1天、3天和5天時間點,分別從眼眶靜脈取血。採用自動血液分析儀MEK-6318K(Automated Hematology Analyzer MEK-6318K)檢測各項血液參數,例如紅血球數(erythrocyte counts,RBC)、血紅蛋白濃度(hemoglobin concentration,HGB)、血細胞比容值(hematocrit value,HCT)等。測試結果如圖2和圖3所示。由圖2和圖3中檢測結果表明,本發明所提供的的化合物能夠增加生物體內RBC和HGB,由此可知本發明的化合物具有增加生物體內紅血球數和血紅蛋白濃度的作用。
藥代動力學研究
給禁食雄性CD(SD) IGS大鼠(n=6/組)單次口服劑量為50 mg/kg的測試化合物溶液。所使用的化合物為實施例16、20、22以及29所製備的化合物。在給藥後15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時和24小時,分別從每只大鼠的眼窩靜脈血管處採集血漿樣品。用HPLC檢測血漿樣品中測試化合物的血藥濃度。測試結果如圖4所示。
上述實施例顯示酶水準的活性,和在小鼠中的藥效學結果和藥代動力學結果,充分體現了具有本發明所描述的化學結構的化合物的優越性質,以及將來可預見的藥效和用來製備治療本發明所針對的相應適應症的藥物時的應用。
上述實施例僅為充分說明本發明而列舉的具體實施例,本發明的保護範圍以申請專利範圍的內容為准,而不限於上述具體實施方式。本領域的技術人員在本發明基礎上所作的不脫離本發明實質內容的等同替代或變換,亦均在本發明的保護範圍之內。因此,本發明的主旨和範圍並不局限於本文的具體描述。
本發明中公開的所有內容,包括摘要和附圖,以及公開的任何方法或過程中的所有步驟,均可以任意組合,除非某些特徵和/或步驟是相互排斥的組合。本發明公開的每一種特徵,包括摘要和附圖,可以被可達到相同、等同或類似目的的替代特徵所替換,除非另有明確闡明。因此,除非另有明確闡明,本發明公開的每一種特徵只是一個具有等同或相似特徵的通用系列的一個具體實例。除了本文中已描述的之外,對於本領域專業技術人員來講,基於本文的描述內容基礎上的對本發明的各種修飾可以是顯而易見的。這些修飾也應落在本附加申請專利範圍的範圍內。
本文中所引用的每一篇參考文獻,均應全文作為參考。
雖然本發明已以實施例揭露如上,然其並非用以限定本發明,任何所屬技術領域中具有通常知識者,在不脫離本發明之精神和範圍內,當可作些許之更動與潤飾,故本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。
圖1標明施用不同化合物4小時後,所示實施例化合物對小鼠體內EPO水準的影響。
圖2標明在每天劑量60 mg/kg連續7天給藥後,在第9天所示實施例化合物對小鼠體內紅血球計數(red blood cell counts,RBC)的影響。
圖3標明在每天劑量60 mg/kg連續7天給藥後,在第9天所示實施例化合物對小鼠體內血紅蛋白水準(hemoglobin,HGB)的影響。
圖4標明在劑量50 mg/kg單次口服後,所示實施例化合物在大鼠體內的藥代動力學曲線。
Claims (49)
- 一種結構式(I)的化合物,其中,
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物,其中,R3 和R4 為H。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物,其中,R8 和R9 中的一個是間位或對位被鹵素、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基取代的苯基。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物,其中,所述化合物是結構式(II)所示的化合物,
- 如申請專利範圍第4項所述之化合物,其中,R21 和R22 分別獨立地選自H、Cl、F、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基。
- 如申請專利範圍第4項所述之化合物,R23 選自H、 Cl、F、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基。
- 如申請專利範圍第4項所述之化合物,R21 、R22 和R23 中的一個選自鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 烷氧基或C1-6 鹵代烷氧基,R21 、R22 和R23 中的另外兩個都是H。
- 如申請專利範圍第4項所述之化合物,其中,R21 和R23 中的一個選自鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 烷氧基或C1-6 鹵代烷氧基,R21 和R23 中的另外一個是H。
- 如申請專利範圍第8項所述之化合物,其中,R22 是H。
- 如申請專利範圍第4項所述之化合物,其中,R21 、R22 和R23 中的兩個分別獨立地選自鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 烷氧基或C1-6 鹵代烷氧基,R21 、R22 和R23 中的另外一個是H。
- 如申請專利範圍第10項所述之化合物,其中,R22 是H。
- 如申請專利範圍第4項所述之化合物,其中,R21 、R22 和R23 都分別獨立地選自鹵素。
- 如申請專利範圍第4項所述之化合物,其中,所述化合物是至少一種結構式(IIa)的化合物,
- 如申請專利範圍第13項所述之化合物,其中,R21 是H,R22 選自鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 烷氧基或C1-6 鹵代烷氧基。
- 如申請專利範圍第13項所述之化合物,其中,R21 是H,R22 選自C1-6 烷基或C1-6 鹵代烷基。
- 如申請專利範圍第13項所述之化合物,其中,R21 是H,R22 選自C1-3 烷基或C1-3 鹵代烷基。
- 如申請專利範圍第16項所述之化合物,其中,R22 選自甲基或三氟甲基。
- 如申請專利範圍第13項所述之化合物,其中,R22 是H,R21 選自鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 烷氧 基或C1-6 鹵代烷氧基。
- 如申請專利範圍第13項所述之化合物,其中,R22 是H,R21 選自C1-6 烷基或C1-6 鹵代烷基。
- 如申請專利範圍第19項所述之化合物,其中,R21 選自甲基或三氟甲基。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物,或其藥學上可接受的鹽,其中所述化合物是至少一種結構式(III)所示的化合物,
- 如申請專利範圍第21項所述之化合物,其中,R24 和R25 分別獨立地選自H、Cl、F、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基或三氟甲氧基。
- 如申請專利範圍第21項所述之化合物,其中,R26 選自H、Cl、F、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基或三氟甲氧基。
- 如申請專利範圍第21項所述之化合物,其中,R24 、R25 和R26 中的一個選自鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 烷氧基或C1-6 鹵代烷氧基,R24 、R25 和R26 中的另外兩個都是H。
- 如申請專利範圍第21項所述之化合物,其中,R24 和R26 中的一個選自鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 烷氧基或C1-6 鹵代烷氧基,R24 和R26 中的另外一個是H。
- 如申請專利範圍第25項所述之化合物,其中,R25 是H。
- 如申請專利範圍第21項所述之化合物,其中,R24 、R25 和R26 中的兩個分別獨立地選自鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 烷氧基或C1-6 鹵代烷氧基,R24 、R25 和R26 中的另外一個是H。
- 如申請專利範圍第27項所述之化合物,其中,R25 是H。
- 如申請專利範圍第21項所述之化合物,其中,所述化合物是至少一種結構式(IIIa)的化合物,
- 如申請專利範圍第29項所述之化合物,其中,R24 是H,R25 選自鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 烷氧基或C1-6 鹵代烷氧基。
- 如申請專利範圍第29項所述之化合物,其中,R24 是H,R25 選自C1-6 烷基或C1-6 鹵代烷基。
- 如申請專利範圍第29項所述之化合物,其中,R24 是H,R25 選自C1-3 烷基或C1-3 鹵代烷基。
- 如申請專利範圍第32項所述之化合物,其中,R25 選自甲基或三氟甲基。
- 如申請專利範圍第29項所述之化合物,其中,R25 是H,R24 選自鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 烷氧基或C1-6 鹵代烷氧基。
- 如申請專利範圍第29項所述之化合物,其中,R25 是H,R24 選自C1-6 烷基或C1-6 鹵代烷基。
- 如申請專利範圍第35項所述之化合物,其中,R24 選自甲基或三氟甲基。
- 如申請專利範圍第29項所述之化合物,其中,R24 和R25 分別獨立地選自鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 烷氧基或C1-6 鹵代烷氧基。
- 如申請專利範圍第29項所述之化合物,其中,R24 和R25 分別獨立地選自C1-2 烷基或C1-2 鹵代烷基。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物,其中,所述化合物為,N-[(4-羥基-2-氧代-7-(2-氯-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸;N-[(4-羥基-2-氧代-7-(3-氯-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸;N-[(4-羥基-2-氧代-7-(4-氯-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸;N-[(4-羥基-2-氧代-7-(3-三氟甲基-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸;N-[(4-羥基-2-氧代-7-(4-三氟甲基-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸;N-[(4-羥基-2-氧代-7-(3-三氟甲氧基-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸;N-[(4-羥基-2-氧代-7-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-3-色烯 基)羰基]甘氨酸;N-[(4-羥基-2-氧代-7-(3,4-二氯-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸;N-[(4-羥基-2-氧代-7-(3,4-二氟-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸;N-[(4-羥基-2-氧代-7-(3,4,5-三氟-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸;N-[(4-羥基-2-氧代-7-(3-甲氧基-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸;N-[(4-羥基-2-氧代-7-(4-甲氧基-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸;N-[(4-羥基-2-氧代-7-(3-甲基-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸;N-[(4-羥基-2-氧代-7-(4-甲基-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸;N-[(4-羥基-2-氧代-8-(2-氯-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸;N-[(4-羥基-2-氧代-8-(3-氯-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸;N-[(4-羥基-2-氧代-8-(4-氯-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸;N-[(4-羥基-2-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸;N-[(4-羥基-2-氧代-8-(4-三氟甲基-苯基)-2H-3-色烯基) 羰基]甘氨酸;N-[(4-羥基-2-氧代-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸;N-[(4-羥基-2-氧代-8-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸;N-[(4-羥基-2-氧代-8-(3,4-二氯-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸;N-[(4-羥基-2-氧代-8-(3,4-二氟-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸;N-[(4-羥基-2-氧代-8-(3,4,5-三氟-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸;N-[(4-羥基-2-氧代-8-(3-甲氧基-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸;N-[(4-羥基-2-氧代-8-(4-甲氧基-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸;N-[(4-羥基-2-氧代-8-(3-甲基-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸;N-[(4-羥基-2-氧代-8-(4-甲基-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]甘氨酸;或N-[(4-羥基-2-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2H-3-色烯基)羰基]丙氨酸。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物,其中,所述化合物的HIF PHD抑制活性IC50值為40μM或低於40μM。
- 如申請專利範圍第40項所述之化合物,其中,所述 化合物的HIF PHD抑制活性IC50值為10μM或低於10μM。
- 一種藥物組合物,其中,含有:至少一種藥學上可接受的輔料、輔助劑或載體;以及有效治療劑量的至少一種為如申請專利範圍第1至41項中任一項所述之化合物。
- 如申請專利範圍第42項所述之藥物組合物,其中,含有至少一種所述有效治療劑量的如申請專利範圍第1至41項中任一項所述之化合物,以及至少一種另外的化合物。
- 如申請專利範圍第43項所述之藥物組合物,其中,所述另外的化合物選自促紅血球生成素類藥物或化療藥物。
- 如申請專利範圍第42至44項中任一項所述之藥物組合物,其中,含有如申請專利範圍第1至41項中任一項所述之化合物的用於治療缺血、貧血或地中海貧血症中至少一種疾病的有效劑量。
- 一種如申請專利範圍第1至41項中任一項所述之化合物在製備調節HIF水準或活性的藥物中的應用。
- 一種如申請專利範圍第1至41項中任一項所述之化合物在製備用於治療與HIF水準或HIF活性相關的疾病、不適或病症的藥物中的應用。
- 一種如申請專利範圍第1至41項中任一項所述之化合物在製備用於治療患者的疾病、不適或病症的藥物中的應用,其中,所述疾病、不適或病症選自缺血、貧血、傷口癒合、原位移植、異位移植、異體移植、全身性高血 壓、地中海貧血、糖尿病、癌症或各種炎症,或者其兩種或兩種以上的組合。
- 如申請專利範圍第48項所述之化合物在製備用於治療患者的疾病、不適或病症的藥物中的應用,其中,所述疾病、不適或病症選自貧血、缺血或地中海貧血症中的一種。
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