「アルコキシ」という用語は、本明細書において使用されているとき、酸素原子に共有結合的に結合しているアルキルまたはシクロアルキルを指す。アルコキシ基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。
本明細書において使用されているとき、「シクロアルキル」は、3~12個の炭素(例えば3~10個の炭素)を有する環式、二環式、三環式、または多環式の非芳香族炭化水素基を指す。「シクロアルキル」基は、モノスピロ及びジスピロ環を含めた、単環式、二環式、三環式、架橋、縮合、及びスピロ環を包含する。シクロアルキル基の非限定例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、ノルボルニル、及びジスピロ[2.0.2.1]ヘプタンである。シクロアルキル基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。
「置換されている」は、「任意選択的に」という用語が先行しているか否かに依らず、「置換されている」基の少なくとも1つの水素が置換基によって置き換えられていることを示す。別途示さない限り、「任意選択的に置換されている」基は、当該基のそれぞれ置換可能な位置において好適な置換基を有していてよく、いずれかの所与の構造における1を超える位置が、特定の基から選択される1を超える置換基によって置換されていてよいときには、当該置換基は、それぞれの位置において同じであっても異なっていてもいずれでもよい。
本明細書において使用されているとき、「重水素化誘導体(複数可)」は、同じ化学構造であるが、重水素原子によって置き換えられている1つ以上の水素原子を有している当該構造を意味する。
本明細書において使用されているとき、「変異」は、CFTR遺伝子またはCFTRタンパク質における変異を指すことができる。「CFTR遺伝子変異」は、CFTR遺伝子における変異を指し、「CFTRタンパク質変異」は、CFTRタンパク質における変異を指す。遺伝子欠陥もしくは変異、または遺伝子におけるヌクレオチドの変化は、概して、当該遺伝子から翻訳されたCFTRタンパク質の変異、またはフレームシフト(複数可)を結果として生じる。
本明細書において使用されているとき、特定の遺伝子変異に「ヘテロ接合性」である患者は、一方の対立遺伝子においてこの変異を有し、他方の対立遺伝子において異なる変異を有する。
本明細書において使用されているとき、「調節因子」という用語は、タンパク質などの生体化合物の活性を増加させる化合物を指す。例えば、CFTR調節因子は、CFTRの活性を増加させる化合物である。CFTR調節因子から得られる活性の増加には、CFTRを補正する、増強する、安定化する及び/または増幅する化合物が含まれるが、これに限定されない。
本明細書において使用されているとき、「CFTRコレクター」という用語は、CFTRのプロセシング及び往来を促進して、細胞表面におけるCFTRの量を増加させる化合物を指す。本明細書において開示されている、式(I)、(II)、(III)、(IV)、及び(V)の化合物、ならびに化合物II、ならびにこれらの薬学的に許容可能な塩は、CFTRコレクターである。
本明細書において使用されているとき、「CFTR増強因子」という用語は、細胞表面にあるCFTRタンパク質のチャネル活性を増加させることにより、結果としてイオン輸送を高める化合物を指す。本明細書において開示されている化合物IIIは、CFTR増強因子である。
本明細書において使用されているとき、「薬学的に許容可能な塩」という用語は、塩が非毒性である、この開示の化合物の塩形態を指す。この開示の化合物の薬学的に許容可能な塩には、好適な無機及び有機の酸及び塩基に由来するものが含まれる。薬学的に許容可能な塩は、当該分野において周知である。例えば、S.M.Berge,et al.は、J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19に、薬学的に許容可能な塩を詳細に記載している。
本明細書において使用されているとき、「非晶質」という用語は、その分子の位置において長距離秩序を有さない固体材料を指す。非晶質固体は、明確に画定された配置、例えば、分子充填が存在せず、また、長距離秩序が存在しないように、分子が無秩序に配置されている、概して過冷却された液体である。非晶質固体は、概して等方性であり、すなわち、全ての方向において同様の特性を示し、明らかな融点を有さない。例えば、非晶質材料は、そのX線粉末回折(XRPD)パターンにおいて鋭い特徴的な結晶性ピーク(複数可)を有さない固体材料である(すなわち、XRPDによって決定されるとき結晶性でない)。代わりに、1つまたはいくつかの幅広いピーク(例えば、ハロ)が、そのXRPDパターンにおいて見られる。幅広いピークは、非晶質固体の特徴である。非晶質材料及び結晶材料のXRPDの比較についてはUS2004/0006237を参照されたい。
本明細書において使用されているとき、「実質的に非晶質な」という用語は、その分子の位置において長距離秩序をほとんど有さないまたは有さない固体材料を指す。例えば、実質的に非晶質な材料は、15%未満の結晶化度(例えば、10%未満の結晶化度または5%未満の結晶化度)を有する。「実質的に非晶質な」という用語は、結晶化度を有さない(0%)材料を指す記述子、「非晶質」を含むことにも注意されたい。
本明細書において使用されているとき、「分散体」という用語は、1つの物質、分散相が、第2物質(連続相またはビヒクル)全体にわたって別個の単位で分布されている分散系を指す。分散相のサイズは、大幅に変動し得る(例えば、ナノメートル寸法から数ミクロンのサイズまでのコロイド粒子)。概して、分散相は、固体、液体、または気体であり得る。固体分散体の場合、分散相及び連続相が両方とも固体である。薬学的用途において、固体分散体は、非晶質ポリマー(連続相)中に結晶薬物(分散相);または代替的には、非晶質ポリマー(連続相)中に非晶質薬物(分散相)を含み得る。いくつかの実施形態において、固体分散体は、分散相を構成するポリマー、及び連続相を構成する薬物を含む。または、固体分散体は、分散相を構成する薬物、及び連続相を構成するポリマーを含む。
「有効用量」及び「有効量」という用語は、本明細書において互換可能に使用され、所望の効果を生じるために投与される(例えば、CFもしくはCFの症状の改善、またはCFの重症度もしくはCFの症状を減少させる)化合物の量を指す。有効用量の正確な量は、処置の目的に依り、公知の技術(例えば、Lloyd (1999) The Art,Science and Technology of Pharmaceutical Compoundingを参照されたい)を使用して当業者によって解明可能である。
本明細書において使用されているとき、「処置」及び「処置する」などという用語は、対象におけるCFもしくはその症状の改善またはCFもしくはその症状の重症度の減少を一般に意味する。「処置」には、本明細書において使用されているとき、以下が含まれるが、これらに限定されない:対象の成長の増加、体重の増加、肺における粘液の低減、膵臓及び/または肝機能の改善、肺感染症の低減、及び/または咳嗽もしくは息切れの低減。これらの症状のいずれかの重症度の改善または減少は、当該分野において公知の標準方法及び技術に従って容易に評価され得る。
本明細書において使用されているとき、「との組み合わせ」という用語は、2つ以上の化合物、剤、またはさらなる医薬品有効成分を指すとき、かかる2つ以上の化合物、剤、または医薬品有効成分を、互いよりも前に、同時にまたは後に投与することを意味する。
「約」及び「およそ」という用語は、組成物または剤形の成分の用量、量、または重量パーセントと併せて使用されるとき、特定の用量、量、もしくは重量パーセントの値、または、特定の用量、量、もしくは重量パーセントから得られるものと等価の薬理学的効果を付与することが当業者によって認識されている用量、量、もしくは重量パーセントの範囲を含む。
記載されている、式(I)、(II)、(III)、(IV)、及び(V)の化合物、ならびに化合物II、III、IV、ならびにこれらの薬学的に許容可能な塩、ならびにこれらの重水素化誘導体のそれぞれは、本明細書において、独立して、1日に1回、1日に2回、または1日に3回投与され得る。いくつかの実施形態において、式(I)、(II)、(III)、(IV)、及び(V)の化合物、ならびにこれらの薬学的に許容可能な塩、ならびにこれらの重水素化誘導体から選択される少なくとも1つの化合物は、1日に1回投与される。いくつかの実施形態において、式(I)、(II)、(III)、(IV)、及び(V)の化合物、ならびにこれらの薬学的に許容可能な塩、ならびにこれらの重水素化誘導体から選択される少なくとも1つの化合物は、1日に2回投与される。いくつかの実施形態において、化合物II及びその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物は、1日に1回投与される。いくつかの実施形態において、化合物II及びその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物は、1日に2回投与される。いくつかの実施形態において、化合物III及びその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物は、1日に1回投与される。いくつかの実施形態において、化合物III及びその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物は、1日に2回投与される。いくつかの実施形態において、化合物IV及びその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物は、1日に1回投与される。いくつかの実施形態において、化合物IV及びその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物は、1日に2回投与される。いくつかの実施形態において、化合物II、III、及び/またはIVの重水素化誘導体またはその薬学的に許容可能な塩は、これらの実施形態のいずれか1つにおいて用いられる。
いくつかの実施形態において、10mg~1,500mgの、本明細書において開示されている化合物、その薬学的に許容可能な塩、またはかかる化合物もしくは塩の重水素化誘導体が、毎日投与される。
当業者は、「化合物またはその薬学的に許容可能な塩」の量が開示されているとき、当該化合物の薬学的に許容可能な塩形態の量が、当該化合物の遊離塩基の濃度と等価な量であることを認識する。本明細書における化合物またはその薬学的に許容可能な塩の開示量は、遊離塩基形態を基準としていることに注意されたい。例えば、「10mgの、式(I)の化合物及びその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物」は、10mgの式(I)の化合物、及び10mgの式(I)の化合物と等価の、式(I)の化合物の薬学的に許容可能な塩の濃度を含む。
いくつかの実施形態において、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)の化合物、ならびにこれらの薬学的に許容可能な塩において、mが1であり、環Aが、CF3基によって置換されているシクロプロピル基であり、pが0または1であり、R2が、存在するとき、メチル基、ヒドロキシ基、またはメトキシ基である。いくつかの実施形態において、mが2であり、環Aが、CF3基によって置換されているシクロプロピル基であり、pが0である。
いくつかの実施形態において、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)の化合物、ならびにこれらの薬学的に許容可能な塩において、mが2であり、環Aが、CF3基によって置換されているC3シクロアルキル基であり、pが0または1であり、R2が、存在するとき、メチル基、ヒドロキシ基、またはメトキシ基である。いくつかの実施形態において、mが2であり、環Aが、CF3基によって置換されているシクロプロピル基であり、pが0である。
化合物1~5、8、10~16、18~30、32、33、35~37、39~60、63、及び64、ならびにこれらの薬学的に許容可能な塩もまた本明細書において開示する。
適切な酸から誘導される薬学的に許容可能な塩の非限定例として:無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、または過塩素酸によって形成される塩;有機酸、例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸によって形成される塩;及び当該分野において使用されている他の方法、例えば、イオン交換を使用することによって形成される塩が挙げられる。薬学的に許容可能な塩の非限定例として、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリル酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、及び吉草酸塩が挙げられる。適切な塩基から誘導される薬学的に許容可能な塩として、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、及びN+(C1-4アルキル)4塩が挙げられる。この開示はまた、本明細書において開示されている化合物のいずれかの塩基性窒素含有基の四級化も想定している。アルカリ及びアルカリ土類金属塩の好適な非限定例として、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウムが挙げられる。薬学的に許容可能な塩のさらなる非限定例として、対イオンを使用して形成されるアンモニウム、第4級アンモニウム、及びアミンカチオン、例えば、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩及びアリールスルホン酸塩が挙げられる。薬学的に許容可能な塩の他の好適な非限定例として、ベシル酸塩及びグルコサミン塩が挙げられる。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示されている新規の化合物、その薬学的に許容可能な塩、及びこれらの重水素化誘導体から選択される少なくとも1つの化合物が、化合物II、その薬学的に許容可能な塩、及びこれらの重水素化誘導体から選択される少なくとも1つの化合物と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示されている新規の化合物、その薬学的に許容可能な塩、及びこれらの重水素化誘導体から選択される少なくとも1つの化合物が、化合物III及びその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示されている新規の化合物、その薬学的に許容可能な塩、及びこれらの重水素化誘導体から選択される少なくとも1つの化合物が、化合物IV及びその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示されている新規の化合物、薬学的に許容可能な塩、及びこれらの重水素化誘導体から選択される少なくとも1つの化合物が、化合物IIもしくはその薬学的に許容可能な塩またはこれらの重水素化誘導体、ならびに化合物III、その薬学的に許容可能な塩、及びこれらのいずれかの重水素化誘導体から選択される少なくとも1つの化合物から選択される少なくとも1つの化合物と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示されている新規の化合物、薬学的に許容可能な塩、及びこれらのいずれかの重水素化誘導体から選択される少なくとも1つの化合物が、化合物III、その薬学的に許容可能な塩、及びこれらのいずれかの重水素化誘導体から選択される少なくとも1つの化合物、ならびに化合物IV、薬学的に許容可能な塩、及びこれらのいずれかの重水素化誘導体から選択される少なくとも1つの化合物と組み合わせて投与される。
本明細書に開示されている新規の化合物、例えば、例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)の化合物、及びこれらの薬学的に許容可能な塩、ならびにかかる化合物及び塩の重水素化誘導体のいずれかが、単独の医薬組成物、または他のさらなる医薬品有効成分(複数可)(例えば、化合物II、III、もしくはIV、またはその薬学的に許容可能な塩、あるいはかかる化合物または塩の重水素化誘導体)と組み合わせた別個の医薬組成物に含まれていてもよい。かかる医薬組成物は、1日に1回または1日に複数回、例えば、1日に2回投与され得る。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書において開示されている化合物のいずれか及びその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物、ならびに少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を特徴とする。
いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示されている新規の化合物及びその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物、化合物II及びその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物、ならびに少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を特徴とする。
いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示されている新規の化合物及びその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物、化合物III及びその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物、ならびに少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を特徴とする。
いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示されている新規の化合物及びその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物、化合物II及びその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物、化合物III及びその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物、ならびに少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を特徴とする。
いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示されている新規の化合物及びその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物、化合物III及びその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物、化合物IV及びその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物、ならびに少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を特徴とする。
いくつかの実施形態において、本明細書において開示されている医薬組成物は、少なくとも1つのさらなる医薬品有効成分を含む。いくつかの実施形態において、少なくとも1つのさらなる医薬品有効成分は、CFTR調節因子である。いくつかの実施形態において、少なくとも1つのさらなる医薬品有効成分は、CFTRコレクターである。いくつかの実施形態において、少なくとも1つのさらなる医薬品有効成分は、CFTR増強因子である。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、(i)式(I)、(II)、(III)、(IV)、もしくは(V)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、あるいはかかる化合物または塩の重水素化誘導体;及び(ii)一方がCFTRコレクターであり、一方がCFTR増強因子である、少なくとも2つのさらなる医薬品有効成分を含む。
医薬組成物は、少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体をさらに含んでいてよい。いくつかの実施形態において、少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体は、薬学的に許容可能なビヒクル及び薬学的に許容可能なアジュバントから選択される。いくつかの実施形態において、少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体は、薬学的に許容可能な充填剤、崩壊剤、界面活性剤、結合剤、滑沢剤から選択される。
この開示の医薬組成物は、上記に記載されている組み合わせを含む医薬組成物を含めて、併用療法において用いられ得る;すなわち、当該組成物は、少なくとも1つのさらなる医薬品有効成分または医療手技と同時に、その前に、またはその後に投与され得ることも理解されよう。
上記のように、本明細書において開示されている医薬組成物は、少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体を任意選択的にさらに含んでいてよい。少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体は、アジュバント及びビヒクルから選択されてよい。少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体とは、本明細書において使用されているとき、所望の特定の剤形に適する、ありとあらゆる溶媒、希釈剤、他の液体ビヒクル、分散助剤、懸濁助剤、表面活性剤、等張剤、増粘剤、乳化剤、防腐剤、固体結合剤、及び滑沢剤を包含する。Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st edition,2005,ed.D.B.Troy,Lippincott Williams & Wilkins,Philadelphia,and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrick and J.C.Boylan,1988-1999,Marcel Dekker,New Yorkには、医薬組成物を配合する際に使用される種々の担体、及びこれらの調製のための公知の技術が開示されている。任意の従来の担体は、例えば、いずれか望ましくない生物学的影響を生じることにより、または他の場合には医薬組成物のいずれか他の成分(複数可)と有害に相互作用することにより、この開示の化合物と不適合である場合を除いて、その使用が、この開示の範囲内にあることが企図される。好適な薬学的に許容可能な担体の非限定例として、限定されないが、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質(例えば、ヒト血清アルブミン)、緩衝物質(例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、及びソルビン酸カリウム)、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、及び電解質(例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、及び亜鉛塩)、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマー、羊毛脂、糖類(例えば、ラクトース、グルコース及びスクロース)、デンプン(例えば、トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン)、セルロース及びその誘導体(例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース)、粉末状トラガカント、麦芽、ゼラチン、タルク、賦形剤(例えば、ココアバター及び坐剤ワックス)、油(例えば、落花生油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油)、グリコール(例えば、プロピレングリコール及びポリエチレングリコール)、エステル(例えば、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル)、寒天、緩衝剤(例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム)、アルギン酸、発熱物質不含水、等張食塩水、リンゲル溶液、エチルアルコール、リン酸塩緩衝液、非毒性の適合性滑沢剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム)、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、防腐剤、ならびに抗酸化剤が挙げられる。
この開示の医薬組成物は、上記に記載されている組み合わせのいずれかを含む医薬組成物を含めて、併用療法において用いられ得る;すなわち、当該組成物は、少なくとも1つの医薬品有効成分または医療手技と同時に、その前に、またはその後に投与され得ることも理解されよう。
いくつかの実施形態において、本開示の方法は、必要とする患者に、本明細書において開示されている化合物及びこれらの薬学的に許容可能な塩のいずれかから選択される少なくとも1つの化合物、ならびに化合物II、化合物III、化合物IV、及びこれらのいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物を投与することを用いる。
当該分野において公知の好適な医薬組成物は、本明細書に開示されている新規の化合物、化合物II、化合物III、化合物IV、及びその薬学的に許容可能な塩に使用され得る。化合物1及びその薬学的に許容可能な塩のいくつかの例示的な医薬組成物は、実施例に記載されている。化合物II及びその薬学的に許容可能な塩のいくつかの例示的な医薬組成物は、全てが参照により本明細書に組み込まれるWO2011/119984及びWO2014/015841において見出され得る。化合物III及びその薬学的に許容可能な塩のいくつかの例示的な医薬組成物は、全てが参照により本明細書に組み込まれるWO2007/134279、WO2010/019239、WO2011/019413、WO2012/027731、及びWO2013/130669において見出され得る。化合物IV及びその薬学的に許容可能な塩のいくつかの例示的な医薬組成物は、全てが参照により本明細書に組み込まれるWO2010/037066、WO2011/127241、WO2013/112804、及びWO2014/071122において見出され得る。
いくつかの実施形態において、患者において、嚢胞性線維症を処置する、その重症度を減少させる、またはその症状を処置する方法であって、有効量の、この開示の少なくとも1つの医薬組成物を、当該患者、例えば、ヒトに投与することを含み、上記患者が、嚢胞性線維症を有し、F508del/最小機能(MF)遺伝子型を有する患者、F508del/F508del遺伝子型を有する患者、F508del/ゲーティング遺伝子型を有する患者、及びF508del/残存機能(RF)遺伝子型を有する患者から選択される、上記方法を本明細書において開示する。
いくつかの実施形態において、患者は、F508delにヘテロ接合性であり、他方のCFTR遺伝子変異は、いずれかのCF誘発変異であり、in vitro及び/または臨床データを基準にして、(i)本明細書に開示されている新規の化合物、例えば、化合物1、ならびに(ii)化合物II、及び/または化合物III及び/または化合物IV遺伝子型のいずれかの組み合わせに応答することが予期され、及び/またはこれに応答する。
F508del/最小機能遺伝子型を有する患者は、最小機能を有するCFTRタンパク質を結果として生じると予測され、かつ、化合物II、化合物III、または化合物IIと化合物IIIとの組み合わせに応答すると予期されない変異を含有する第2CFTR対立遺伝子を有するヘテロ接合性F508del-CFTRである患者として定義される。これらのCFTR変異は、3つの主な供給源を使用して定義された:
・応答する変異(すなわち、変異クラス)についての生物学的妥当性
・人口あたりの臨床的重症度の証拠(CFTR2患者登録あたり;2016年2月15日にアクセス)
○平均塩化汗>86mmol/L、及び
○膵機能不全(PI)の有病率>50%
・in vitro試験
○野生型CFTRの<10%の基準塩化物輸送を結果として生じる変異を最小機能とみなした。
○化合物II及び/または化合物IIIの添加後に野生型CFTRの<10%の塩化物輸送を結果として生じる変異を非応答性とみなした。
いくつかの実施形態において、患者において、嚢胞性線維症を処置する、その重症度を減少させる、またはその症状を処置する方法であって、有効量のこの開示の医薬組成物を、当該患者、例えば、ヒトに投与することを含み、患者が、CFTR遺伝子変異G551Dを保有する、上記方法を本明細書において開示する。いくつかの実施形態において、患者は、G551D遺伝的変異にホモ接合性である。いくつかの実施形態において、患者は、G551D遺伝的変異にヘテロ接合性である。いくつかの実施形態において、患者は、1つの対立遺伝子においてG551D変異、及び、他方の対立遺伝子においていずれかの他のCF誘発変異を有して、G551D遺伝的変異にヘテロ接合性である。いくつかの実施形態において、患者は、1つの対立遺伝子においてG551D遺伝的変異にヘテロ接合性であり、他方の対立遺伝子における他方のCF誘発遺伝的変異は、F508del、G542X、N1303K、W1282X、R117H、R553X、1717-1G->A、621+1G->T、2789+5G->A、3849+10kbC->T、R1162X、G85E、3120+1G->A、ΔI507、1898+1G->A、3659delC、R347P、R560T、R334W、A455E、2184delA、または711+1G->Tのいずれか1つである。いくつかの実施形態において、患者は、G551D遺伝的変異にヘテロ接合性であり、他方のCFTR遺伝子変異は、F508delである。いくつかの実施形態において、患者は、G551D遺伝的変異にヘテロ接合性であり、他方のCFTR遺伝子変異は、R117Hである。
いくつかの実施形態において、患者において、嚢胞性線維症を処置する、その重症度を減少させる、またはその症状を処置する方法であって、有効量のこの開示の医薬組成物を、当該患者、例えば、哺乳動物に投与することを含み、当該患者が、CFTR遺伝子変異F508delを保有する、上記方法を本明細書において開示する。いくつかの実施形態において、患者は、F508del遺伝的変異にホモ接合性である。いくつかの実施形態において、患者は、F508del遺伝的変異にヘテロ接合性であり、上記患者は、1つの対立遺伝子においてF508del遺伝的変異、及び他方の対立遺伝子においていずれかのCF誘発遺伝的変異を有する。いくつかの実施形態において、患者は、F508delにヘテロ接合性であり、他方のCFTR遺伝子変異は、限定されないがG551D、G542X、N1303K、W1282X、R117H、R553X、1717-1G->A、621+1G->T、2789+5G->A、3849+10kbC->T、R1162X、G85E、3120+1G->A、ΔI507、1898+1G->A、3659delC、R347P、R560T、R334W、A455E、2184delA、または711+1G->Tを含めたいずれかのCF誘発変異である。いくつかの実施形態において、患者は、F508delにヘテロ接合性であり、他方のCFTR遺伝子変異は、G551Dである。いくつかの実施形態において、患者は、F508delにヘテロ接合性であり、他方のCFTR遺伝子変異は、R117Hである。
いくつかの実施形態において、患者において、嚢胞性線維症を処置する、その重症度を減少させる、またはその症状を処置する方法であって、有効量のこの開示の医薬組成物を、当該患者、例えば、哺乳動物に投与することを含み、当該患者は、G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R、S1251N、E193K、F1052V、G1069R、R117C、D110H、R347H、R352Q、E56K、P67L、L206W、A455E、D579G、S1235R、S945L、R1070W、F1074L、D110E、D1270N、D1152H、1717-1G->A、621+1G->T、3120+1G->A、1898+1G->A、711+1G->T、2622+1G->A、405+1G->A、406-1G->A、4005+1G->A、1812-1G->A、1525-1G->A、712-1G->T、1248+1G->A、1341+1G->A、3121-1G->A、4374+1G->T、3850-1G->A、2789+5G->A、3849+10kbC->T、3272-26A->G、711+5G->A、3120G->A、1811+1.6kbA->G、711+3A->G、1898+3A->G、1717-8G->A、1342-2A->C、405+3A->C、1716G/A、1811+1G->C、1898+5G->T、3850-3T->G、IVS14b+5G->A、1898+1G->T、4005+2T->C、621+3A->G、1949del84、3141del9、3195del6、3199del6、3905InsT、4209TGTT->A、A1006E、A120T、A234D、A349V、A613T、C524R、D192G、D443Y、D513G、D836Y、D924N、D979V、E116K、E403D、E474K、E588V、E60K、E822K、F1016S、F1099L、F191V、F311del、F311L、F508C、F575Y、G1061R、G1249R、G126D、G149R、G194R、G194V、G27R、G314E、G458V、G463V、G480C、G622D、G628R、G628R(G->A)、G91R、G970D、H1054D、H1085P、H1085R、H1375P、H139R、H199R、H609R、H939R、I1005R、I1234V、I1269N、I1366N、I175V、I502T、I506S、I506T、I601F、I618T、I807M、I980K、L102R、L1324P、L1335P、L138ins、L1480P、L15P、L165S、L320V、L346P、L453S、L571S、L967S、M1101R、M152V、M1T、M1V、M265R、M952I、M952T、P574H、P5L、P750L、P99L、Q1100P、Q1291H、Q1291R、Q237E、Q237H、Q452P、Q98R、R1066C、R1066H、R117G、R117L、R117P、R1283M、R1283S、R170H、R258G、R31L、R334L、R334Q、R347L、R352W、R516G、R553Q、R751L、R792G、R933G、S1118F、S1159F、S1159P、S13F、S549R(A->C)、S549R(T->G)、S589N、S737F、S912L、T1036N、T1053I、T1246I、T604I、V1153E、V1240G、V1293G、V201M、V232D、V456A、V456F、V562I、W1098C、W1098R、W1282R、W361R、W57G、W57R、Y1014C、Y1032C、Y109N、Y161D、Y161S、Y563D、Y563N、Y569C、及びY913Cから選択されるCFTR遺伝子変異を保有する、上記方法を本明細書において開示する。いくつかの実施形態において、患者は:G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R、S1251N、E193K、F1052V、G1069R、R117C、D110H、R347H、R352Q、E56K、P67L、L206W、A455E、D579G、S1235R、S945L、R1070W、F1074L、D110E、D1270N、D1152H、1717-1G->A、621+1G->T、3120+1G->A、1898+1G->A、711+1G->T、2622+1G->A、405+1G->A、406-1G->A、4005+1G->A、1812-1G->A、1525-1G->A、712-1G->T、1248+1G->A、1341+1G->A、3121-1G->A、4374+1G->T、3850-1G->A、2789+5G->A、3849+10kbC->T、3272-26A->G、711+5G->A、3120G->A、1811+1.6kbA->G、711+3A->G、1898+3A->G、1717-8G->A、1342-2A->C、405+3A->C、1716G/A、1811+1G->C、1898+5G->T、3850-3T->G、IVS14b+5G->A、1898+1G->T、4005+2T->C、及び621+3A->G;から選択される少なくとも1つの組み合わせ変異を有する。
いくつかの実施形態において、患者は:1949del84、3141del9、3195del6、3199del6、3905InsT、4209TGTT->A、A1006E、A120T、A234D、A349V、A613T、C524R、D192G、D443Y、D513G、D836Y、D924N、D979V、E116K、E403D、E474K、E588V、E60K、E822K、F1016S、F1099L、F191V、F311del、F311L、F508C、F575Y、G1061R、G1249R、G126D、G149R、G194R、G194V、G27R、G314E、G458V、G463V、G480C、G622D、G628R、G628R(G->A)、G91R、G970D、H1054D、H1085P、H1085R、H1375P、H139R、H199R、H609R、H939R、I1005R、I1234V、I1269N、I1366N、I175V、I502T、I506S、I506T、I601F、I618T、I807M、I980K、L102R、L1324P、L1335P、L138ins、L1480P、L15P、L165S、L320V、L346P、L453S、L571S、L967S、M1101R、M152V、M1T、M1V、M265R、M952I、M952T、P574H、P5L、P750L、P99L、Q1100P、Q1291H、Q1291R、Q237E、Q237H、Q452P、Q98R、R1066C、R1066H、R117G、R117L、R117P、R1283M、R1283S、R170H、R258G、R31L、R334L、R334Q、R347L、R352W、R516G、R553Q、R751L、R792G、R933G、S1118F、S1159F、S1159P、S13F、S549R(A->C)、S549R(T->G)、S589N、S737F、S912L、T1036N、T1053I、T1246I、T604I、V1153E、V1240G、V1293G、V201M、V232D、V456A、V456F、V562I、W1098C、W1098R、W1282R、W361R、W57G、W57R、Y1014C、Y1032C、Y109N、Y161D、Y161S、Y563D、Y563N、Y569C、及びY913C;から選択される少なくとも1つの組み合わせ変異を有する。
いくつかの実施形態において、患者において、嚢胞性線維症を処置する、その重症度を減少させる、またはその症状を処置する方法であって、有効量のこの開示の医薬組成物を、当該患者、例えば、哺乳動物に投与することを含み、当該患者が、G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R、S1251N、E193K、F1052V及びG1069Rから選択されるCFTR遺伝子変異を保有する、上記方法を本明細書において開示する。いくつかの実施形態において、この開示は、CFTRを処置する方法であって、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R及びS1251Nから選択されるヒトCFTR変異を保有している患者に投与することを含む上記方法を提供する。いくつかの実施形態において、患者において、嚢胞性線維症を処置する、その重症度を減少させる、またはその症状を処置する方法であって、有効量のこの開示の医薬組成物を、当該患者、例えば、哺乳動物に投与することを含み、当該患者が、E193K、F1052V及びG1069Rから選択されるCFTR遺伝子変異を保有する、上記方法を本明細書において開示する。いくつかの実施形態において、上記方法は、患者の基準塩化物輸送に対する塩化物輸送の増加を生じさせる。
いくつかの実施形態において、患者において、嚢胞性線維症を処置する、その重症度を減少させる、またはその症状を処置する方法であって、有効量のこの開示の医薬組成物を、当該患者、例えば、哺乳動物に投与することを含み、当該患者が、R117C、D110H、R347H、R352Q、E56K、P67L、L206W、A455E、D579G、S1235R、S945L、R1070W、F1074L、D110E、D1270N及びD1152Hから選択されるCFTR遺伝子変異を保有する、上記方法を本明細書において開示する。いくつかの実施形態において、上記方法は、患者の基準塩化物輸送を超える上記塩化物輸送の増加を生じさせる。
いくつかの実施形態において、患者において、嚢胞性線維症を処置する、その重症度を減少させる、またはその症状を処置する方法であって、有効量のこの開示の医薬組成物を、当該患者、例えば、哺乳動物に投与することを含み、当該患者が、1717-1G->A、621+1G->T、3120+1G->A、1898+1G->A、711+1G->T、2622+1G->A、405+1G->A、406-1G->A、4005+1G->A、1812-1G->A、1525-1G->A、712-1G->T、1248+1G->A、1341+1G->A、3121-1G->A、4374+1G->T、3850-1G->A、2789+5G->A、3849+10kbC->T、3272-26A->G、711+5G->A、3120G->A、1811+1.6kbA->G、711+3A->G、1898+3A->G、1717-8G->A、1342-2A->C、405+3A->C、1716G/A、1811+1G->C、1898+5G->T、3850-3T->G、IVS14b+5G->A、1898+1G->T、4005+2T->C及び621+3A->Gから選択されるCFTR遺伝子変異を保有する、上記方法を本明細書において開示する。いくつかの実施形態において、患者において、嚢胞性線維症を処置する、その重症度を減少させる、またはその症状を処置する方法であって、有効量のこの開示の医薬組成物を、当該患者、例えば、哺乳動物に投与することを含み、当該患者が、1717-1G->A、1811+1.6kbA->G、2789+5G->A、3272-26A->G及び3849+10kbC->Tから選択されるCFTR遺伝子変異を保有する、上記方法を本明細書において開示する。いくつかの実施形態において、患者において、嚢胞性線維症を処置する、その重症度を減少させる、またはその症状を処置する方法であって、有効量のこの開示の医薬組成物を、当該患者、例えば、哺乳動物に投与することを含み、当該患者が、2789+5G->A及び3272-26A->Gから選択されるCFTR遺伝子変異を保有する、上記方法を本明細書において開示する。
いくつかの実施形態において、患者において、嚢胞性線維症を処置する、その重症度を減少させる、またはその症状を処置する方法であって、有効量のこの開示の医薬組成物を、当該患者、例えば、哺乳動物に投与することを含み、当該患者が、G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R、S1251N、E193K、F1052V、G1069R、R117C、D110H、R347H、R352Q、E56K、P67L、L206W、A455E、D579G、S1235R、S945L、R1070W、F1074L、D110E、D1270N、D1152H、1717-1G->A、621+1G->T、3120+1G->A、1898+1G->A、711+1G->T、2622+1G->A、405+1G->A、406-1G->A、4005+1G->A、1812-1G->A、1525-1G->A、712-1G->T、1248+1G->A、1341+1G->A、3121-1G->A、4374+1G->T、3850-1G->A、2789+5G->A、3849+10kbC->T、3272-26A->G、711+5G->A、3120G->A、1811+1.6kbA->G、711+3A->G、1898+3A->G、1717-8G->A、1342-2A->C、405+3A->C、1716G/A、1811+1G->C、1898+5G->T、3850-3T->G、IVS14b+5G->A、1898+1G->T、4005+2T->C及び621+3A->Gから選択されるCFTR遺伝子変異、ならびにF508del、R117H、及びG551Dから選択されるヒトCFTR変異を保有する、上記方法を本明細書において開示する。
いくつかの実施形態において、患者において、嚢胞性線維症を処置する、その重症度を減少させる、またはその症状を処置する方法であって、有効量のこの開示の医薬組成物を、当該患者、例えば、哺乳動物に投与することを含み、当該患者が、G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R、S1251N、E193K、F1052V及びG1069Rから選択されるCFTR遺伝子変異、ならびにF508del、R117H、及びG551Dから選択されるヒトCFTR変異を保有する、上記方法を本明細書において開示する。いくつかの実施形態において、患者において、嚢胞性線維症を処置する、その重症度を減少させる、またはその症状を処置する方法であって、有効量のこの開示の医薬組成物を、当該患者、例えば、哺乳動物に投与することを含み、当該患者が、G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R及びS1251Nから選択されるCFTR遺伝子変異、ならびにF508del、R117H、及びG551Dから選択されるヒトCFTR変異を保有する、上記方法を本明細書において開示する。いくつかの実施形態において、患者において、嚢胞性線維症を処置する、その重症度を減少させる、またはその症状を処置する方法であって、有効量のこの開示の医薬組成物を、当該患者、例えば、哺乳動物に投与することを含み、当該患者が、E193K、F1052V及びG1069Rから選択されるCFTR遺伝子変異、ならびにF508del、R117H、及びG551Dから選択されるヒトCFTR変異を保有する、上記方法を本明細書において開示する。いくつかの実施形態において、上記方法は、患者の基準塩化物輸送に対する塩化物輸送の増加を生じさせる。
いくつかの実施形態において、患者において、嚢胞性線維症を処置する、その重症度を減少させる、またはその症状を処置する方法であって、有効量のこの開示の医薬組成物を、当該患者、例えば、哺乳動物に投与することを含み、当該患者が、R117C、D110H、R347H、R352Q、E56K、P67L、L206W、A455E、D579G、S1235R、S945L、R1070W、F1074L、D110E、D1270N及びD1152Hから選択されるCFTR遺伝子変異、ならびにF508del、R117H、及びG551Dから選択されるヒトCFTR変異を保有する、上記方法を本明細書において開示する。いくつかの実施形態において、上記方法は、患者の基準塩化物輸送を超える塩化物輸送の増加を生じさせる。
いくつかの実施形態において、患者において、嚢胞性線維症を処置する、その重症度を減少させる、またはその症状を処置する方法であって、有効量のこの開示の医薬組成物を、当該患者、例えば、哺乳動物に投与することを含み、当該患者が、1717-1G->A、621+1G->T、3120+1G->A、1898+1G->A、711+1G->T、2622+1G->A、405+1G->A、406-1G->A、4005+1G->A、1812-1G->A、1525-1G->A、712-1G->T、1248+1G->A、1341+1G->A、3121-1G->A、4374+1G->T、3850-1G->A、2789+5G->A、3849+10kbC->T、3272-26A->G、711+5G->A、3120G->A、1811+1.6kbA->G、711+3A->G、1898+3A->G、1717-8G->A、1342-2A->C、405+3A->C、1716G/A、1811+1G->C、1898+5G->T、3850-3T->G、IVS14b+5G->A、1898+1G->T、4005+2T->C及び621+3A->Gから選択されるCFTR遺伝子変異、ならびにF508del、R117H、及びG551Dから選択されるヒトCFTR変異を保有する、上記方法を本明細書において開示する。いくつかの実施形態において、患者において、嚢胞性線維症を処置する、その重症度を減少させる、またはその症状を処置する方法であって、有効量のこの開示の医薬組成物を、当該患者、例えば、哺乳動物に投与することを含み、当該患者が、1717-1G->A、1811+1.6kbA->G、2789+5G->A、3272-26A->G及び3849+10kbC->Tから選択されるCFTR遺伝子変異、ならびにF508del、R117H、及びG551Dから選択されるヒトCFTR変異を保有する、上記方法を本明細書において開示する。いくつかの実施形態において、患者において、嚢胞性線維症を処置する、その重症度を減少させる、またはその症状を処置する方法であって、有効量のこの開示の医薬組成物を、当該患者、例えば、哺乳動物に投与することを含み、当該患者が、2789+5G->A及び3272-26A->Gから選択されるCFTR遺伝子変異、ならびにF508del、R117Hから選択されるヒトCFTR変異を保有する、上記方法を本明細書において開示する。
いくつかの実施形態において、患者において、嚢胞性線維症を処置する、その重症度を減少させる、またはその症状を処置する方法であって、有効量のこの開示の医薬組成物を、当該患者、例えば、哺乳動物に投与することを含み、当該患者が、G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R、S1251N、E193K、F1052V、G1069R、R117C、D110H、R347H、R352Q、E56K、P67L、L206W、A455E、D579G、S1235R、S945L、R1070W、F1074L、D110E、D1270N、D1152H、1717-1G->A、621+1G->T、3120+1G->A、1898+1G->A、711+1G->T、2622+1G->A、405+1G->A、406-1G->A、4005+1G->A、1812-1G->A、1525-1G->A、712-1G->T、1248+1G->A、1341+1G->A、3121-1G->A、4374+1G->T、3850-1G->A、2789+5G->A、3849+10kbC->T、3272-26A->G、711+5G->A、3120G->A、1811+1.6kbA->G、711+3A->G、1898+3A->G、1717-8G->A、1342-2A->C、405+3A->C、1716G/A、1811+1G->C、1898+5G->T、3850-3T->G、IVS14b+5G->A、1898+1G->T、4005+2T->C及び621+3A->Gから選択されるCFTR遺伝子変異、ならびにF508del、R117H、及びG551Dから選択されるヒトCFTR変異を保有する、上記方法を本明細書において開示する。
いくつかの実施形態において、患者において、嚢胞性線維症を処置する、その重症度を減少させる、またはその症状を処置する方法であって、有効量のこの開示の医薬組成物を、当該患者、例えば、哺乳動物に投与することを含み、当該患者が、G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R、S1251N、E193K、F1052V及びG1069Rから選択されるCFTR遺伝子変異を保有する、上記方法を本明細書において開示する。いくつかの実施形態において、患者において、嚢胞性線維症を処置する、その重症度を減少させる、またはその症状を処置する方法であって、有効量のこの開示の医薬組成物を、当該患者、例えば、哺乳動物に投与することを含み、当該患者が、G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R及びS1251Nから選択されるCFTR遺伝子変異を保有する、上記方法を本明細書において開示する。いくつかの実施形態において、患者において、嚢胞性線維症を処置する、その重症度を減少させる、またはその症状を処置する方法であって、有効量のこの開示の医薬組成物を、当該患者、例えば、哺乳動物に投与することを含み、当該患者が、E193K、F1052V及びG1069Rから選択されるCFTR遺伝子変異を保有する、上記方法を本明細書において開示する。いくつかの実施形態において、上記方法は、患者の基準塩化物輸送に対する塩化物輸送の増加を生じさせる。
いくつかの実施形態において、患者において、嚢胞性線維症を処置する、その重症度を減少させる、またはその症状を処置する方法であって、有効量のこの開示の医薬組成物を、当該患者、例えば、哺乳動物に投与することを含み、当該患者が、R117C、D110H、R347H、R352Q、E56K、P67L、L206W、A455E、D579G、S1235R、S945L、R1070W、F1074L、D110E、D1270N及びD1152Hから選択されるCFTR遺伝子変異を保有する、上記方法を本明細書において開示する。いくつかの実施形態において、上記方法は、患者の基準塩化物輸送を超える塩化物輸送の増加を生じさせる。
いくつかの実施形態において、患者において、嚢胞性線維症を処置する、その重症度を減少させる、またはその症状を処置する方法であって、有効量のこの開示の医薬組成物を、当該患者、例えば、哺乳動物に投与することを含み、当該患者が、1717-1G->A、621+1G->T、3120+1G->A、1898+1G->A、711+1G->T、2622+1G->A、405+1G->A、406-1G->A、4005+1G->A、1812-1G->A、1525-1G->A、712-1G->T、1248+1G->A、1341+1G->A、3121-1G->A、4374+1G->T、3850-1G->A、2789+5G->A、3849+10kbC->T、3272-26A->G、711+5G->A、3120G->A、1811+1.6kbA->G、711+3A->G、1898+3A->G、1717-8G->A、1342-2A->C、405+3A->C、1716G/A、1811+1G->C、1898+5G->T、3850-3T->G、IVS14b+5G->A、1898+1G->T、4005+2T->C及び621+3A->Gから選択されるCFTR遺伝子変異を保有する、上記方法を本明細書において開示する。いくつかの実施形態において、患者において、嚢胞性線維症を処置する、その重症度を減少させる、またはその症状を処置する方法であって、有効量のこの開示の医薬組成物を、当該患者、例えば、哺乳動物に投与することを含み、当該患者が、1717-1G->A、1811+1.6kbA->G、2789+5G->A、3272-26A->G及び3849+10kbC->Tから選択されるCFTR遺伝子変異を保有する、上記方法を本明細書において開示する。いくつかの実施形態において、患者において、嚢胞性線維症を処置する、その重症度を減少させる、またはその症状を処置する方法であって、有効量のこの開示の医薬組成物を、当該患者、例えば、哺乳動物に投与することを含み、当該患者が、2789+5G->A及び3272-26A->Gから選択されるCFTR遺伝子変異を保有する、上記方法を本明細書において開示する。
いくつかの実施形態において、患者において、嚢胞性線維症を処置する、その重症度を減少させる、またはその症状を処置する方法であって、有効量のこの開示の医薬組成物を、当該患者、例えば、哺乳動物に投与することを含み、当該患者が、G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R、S1251N、E193K、F1052V、G1069R、R117C、D110H、R347H、R352Q、E56K、P67L、L206W、A455E、D579G、S1235R、S945L、R1070W、F1074L、D110E、D1270N、D1152H、1717-1G->A、621+1G->T、3120+1G->A、1898+1G->A、711+1G->T、2622+1G->A、405+1G->A、406-1G->A、4005+1G->A、1812-1G->A、1525-1G->A、712-1G->T、1248+1G->A、1341+1G->A、3121-1G->A、4374+1G->T、3850-1G->A、2789+5G->A、3849+10kbC->T、3272-26A->G、711+5G->A、3120G->A、1811+1.6kbA->G、711+3A->G、1898+3A->G、1717-8G->A、1342-2A->C、405+3A->C、1716G/A、1811+1G->C、1898+5G->T、3850-3T->G、IVS14b+5G->A、1898+1G->T、4005+2T->C及び621+3A->Gから選択されるCFTR遺伝子変異、ならびにF508del、R117H、及びG551Dから選択されるヒトCFTR変異、ならびにF508del、R117H、及びG551Dから選択される1つ以上のヒトCFTR変異を保有する、上記方法を本明細書において開示する。
いくつかの実施形態において、患者において、嚢胞性線維症を処置する、その重症度を減少させる、またはその症状を処置する方法であって、有効量のこの開示の医薬組成物を、当該患者、例えば、哺乳動物に投与することを含み、当該患者が、G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R、S1251N、E193K、F1052V及びG1069Rから選択されるCFTR遺伝子変異、ならびにF508del、R117H、及びG551Dから選択される1つ以上のヒトCFTR変異を保有する、上記方法を本明細書において開示する。いくつかの実施形態において、患者において、嚢胞性線維症を処置する、その重症度を減少させる、またはその症状を処置する方法であって、有効量のこの開示の医薬組成物を、当該患者、例えば、哺乳動物に投与することを含み、当該患者が、G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R及びS1251Nから選択されるCFTR遺伝子変異、ならびにF508del、R117H、及びG551Dから選択される1つ以上のヒトCFTR変異を保有する、上記方法を本明細書において開示する。いくつかの実施形態において、患者において、嚢胞性線維症を処置する、その重症度を減少させる、またはその症状を処置する方法であって、有効量のこの開示の医薬組成物を、当該患者、例えば、哺乳動物に投与することを含み、当該患者が、E193K、F1052V及びG1069Rから選択されるCFTR遺伝子変異、ならびにF508del、R117H、及びG551Dから選択される1つ以上のヒトCFTR変異を保有する、上記方法を本明細書において開示する。いくつかの実施形態において、上記方法は、患者の基準塩化物輸送に対する塩化物輸送の増加を生じさせる。
いくつかの実施形態において、患者において、嚢胞性線維症を処置する、その重症度を減少させる、またはその症状を処置する方法であって、有効量のこの開示の医薬組成物を、当該患者、例えば、哺乳動物に投与することを含み、当該患者が、R117C、D110H、R347H、R352Q、E56K、P67L、L206W、A455E、D579G、S1235R、S945L、R1070W、F1074L、D110E、D1270N及びD1152Hから選択されるCFTR遺伝子変異、ならびにF508del、R117H、及びG551Dから選択される1つ以上のヒトCFTR変異を保有する、上記方法を本明細書において開示する。いくつかの実施形態において、上記方法は、患者の基準塩化物輸送を超える塩化物輸送の増加を生じさせる。
いくつかの実施形態において、患者において、嚢胞性線維症を処置する、その重症度を減少させる、またはその症状を処置する方法であって、有効量のこの開示の医薬組成物を、当該患者、例えば、哺乳動物に投与することを含み、当該患者が、1717-1G->A、621+1G->T、3120+1G->A、1898+1G->A、711+1G->T、2622+1G->A、405+1G->A、406-1G->A、4005+1G->A、1812-1G->A、1525-1G->A、712-1G->T、1248+1G->A、1341+1G->A、3121-1G->A、4374+1G->T、3850-1G->A、2789+5G->A、3849+10kbC->T、3272-26A->G、711+5G->A、3120G->A、1811+1.6kbA->G、711+3A->G、1898+3A->G、1717-8G->A、1342-2A->C、405+3A->C、1716G/A、1811+1G->C、1898+5G->T、3850-3T->G、IVS14b+5G->A、1898+1G->T、4005+2T->C及び621+3A->Gから選択されるCFTR遺伝子変異、ならびにF508del、R117H、及びG551Dから選択される1つ以上のヒトCFTR変異を保有する、上記方法を本明細書において開示する。いくつかの実施形態において、患者において、嚢胞性線維症を処置する、その重症度を減少させる、またはその症状を処置する方法であって、有効量のこの開示の医薬組成物を、当該患者、例えば、哺乳動物に投与することを含み、当該患者が、1717-1G->A、1811+1.6kbA->G、2789+5G->A、3272-26A->G及び3849+10kbC->Tから選択されるCFTR遺伝子変異、ならびにF508del、R117H、及びG551Dから選択される1つ以上のヒトCFTR変異を保有する、上記方法を本明細書において開示する。いくつかの実施形態において、患者において、嚢胞性線維症を処置する、その重症度を減少させる、またはその症状を処置する方法であって、有効量のこの開示の医薬組成物を、当該患者、例えば、哺乳動物に投与することを含み、当該患者が、2789+5G->A及び3272-26A->Gから選択されるCFTR遺伝子変異、ならびにF508del、R117H、及びG551Dから選択される1つ以上のヒトCFTR変異を保有する、上記方法を本明細書において開示する。
いくつかの実施形態において、患者は、1つの対立遺伝子において1つのCF誘発変異、及び他方の対立遺伝子において別のCF誘発変異を有して、ヘテロ接合性である。いくつかの実施形態において、患者は、F508delにヘテロ接合性であり、他方のCFTR遺伝子変異は、限定されないが、1つのCFTR対立遺伝子においてF508del、及び最小CFTR機能、残存CFTR機能、またはCFTRチャネルゲーティング活性の欠損に関連する第2CFTR対立遺伝子におけるCFTR変異を含めたいずれかのCF誘発変異である。
上記の表5Bは、FDAをクリアした遺伝子型決定アッセイによって検出可能である、ある特定の例示的なCFTR最小機能変異を含んでいるが、包括的なリストを含んでいない。
いくつかの実施形態において、F508del/MF(F/MF)遺伝子型(F508delと、CFTR調節因子、例えば、化合物IIIに応答することが予期されていないMF変異とにヘテロ接合性である)を有する;F508del/F508del(F/F)遺伝子型(F508delにホモ接合性である)を有する;及び/またはF508del/ゲーティング(F/G)遺伝子型(F508delと、CFTR調節因子応答性(例えば、化合物III応答性)であることが知られているゲーティング変異とにヘテロ接合性である)を有する患者において、嚢胞性線維症を処置する、その重症度を減少させる、またはその症状を処置する方法を本明細書において開示する。いくつかの実施形態において、F508del/MF(F/MF)遺伝子型を有する患者は、化合物II、化合物III、ならびに化合物II及び化合物IIIの両方に応答することが予期されていないMF変異を有する。いくつかの実施形態において、F508del/MF(F/MF)遺伝子型を有する患者は、表5BにおけるMF変異のいずれか1つを有する。
いくつかの実施形態において、患者は、F508delにヘテロ接合性であり、他方のCFTR遺伝子変異は、切断変異、スプライス変異、小(≦3ヌクレオチド)挿入または欠失(ins/del)フレームシフト変異;非小(>3ヌクレオチド)挿入または欠失(ins/del)フレームシフト変異;及び化合物III単独または化合物IIもしくは化合物IVとの組み合わせに応答性でないクラスII、III、IV変異を含めたいずれかのCF誘発変異である。
いくつかの実施形態において、患者は、F508delにヘテロ接合性であり、他方のCFTR遺伝子変異は、切断変異である。いくつかの特定の実施形態において、切断変異は、表5Bに列挙されている切断変異である。
いくつかの実施形態において、患者は、F508delにヘテロ接合性であり、他方のCFTR遺伝子変異は、スプライス変異である。いくつかの特定の実施形態において、スプライス変異は、表5Bに列挙されているスプライス変異である。
いくつかの実施形態において、患者は、F508delにヘテロ接合性であり、他方のCFTR遺伝子変異は、小(≦3ヌクレオチド)挿入または欠失(ins/del)フレームシフト変異である。いくつかの特定の実施形態において、小(≦3ヌクレオチド)挿入または欠失(ins/del)フレームシフト変異は、表5Bに列挙されている小(≦3ヌクレオチド)挿入または欠失(ins/del)フレームシフト変異である。
いくつかの実施形態において、患者は、F508delにヘテロ接合性であり、他方のCFTR遺伝子変異は、in vitro及び/または臨床データを基準にして、(i)本明細書において開示されているものから選択される新規化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、もしくは(V)の化合物、及びこれらの薬学的に許容可能な塩、ならびにこれらの重水素化誘導体)、ならびに(ii)化合物II、及び/または化合物III、及び/または化合物IVのいずれかの組み合わせに応答性であることが予期されるいずれかのCF誘発変異である、及び/またはこれらに応答性である。
いくつかの実施形態において、患者は、F508delにヘテロ接合性であり、他方のCFTR遺伝子変異は、in vitro及び/または臨床データを基準にして、本明細書において開示されているものから選択される新規化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、もしくは(V)の化合物、及びこれらの薬学的に許容可能な塩、ならびにこれらの重水素化誘導体)、ならびに化合物II、及び化合物IIIの3つの組み合わせに応答性であることが予期されるいずれかのCF誘発変異である、及び/またはこれらに応答性である。
いくつかの実施形態において、患者は、F508delにヘテロ接合性であり、他方のCFTR遺伝子変異は、非小(>3ヌクレオチド)挿入または欠失(ins/del)フレームシフト変異である。いくつかの特定の実施形態において、非小(>3ヌクレオチド)挿入または欠失(ins/del)フレームシフト変異は、表5Bに列挙されている非小(>3ヌクレオチド)挿入または欠失(ins/del)フレームシフト変異である。
いくつかの実施形態において、患者は、F508delにヘテロ接合性であり、他方のCFTR遺伝子変異は、化合物III単独または化合物IIもしくは化合物IVとの組み合わせに応答性でないクラスII、III、IV変異である。いくつかの特定の実施形態において、化合物III単独または化合物IIもしくは化合物IVとの組み合わせに応答性でないクラスII、III、IV変異は、表5Bに列挙されている化合物III単独または化合物IIもしくは化合物IVとの組み合わせに応答性でないクラスII、III、IV変異である。
いくつかの実施形態において、患者は、F508delにヘテロ接合性であり、他方のCFTR遺伝子変異は、表5A、5B、及び図4に列挙されているいずれかの変異である。
いくつかの実施形態において、患者は、F508delにヘテロ接合性であり、他方のCFTR遺伝子変異は、表5Aに列挙されているいずれかの変異である。いくつかの実施形態において、患者は、F508delにヘテロ接合性であり、他方のCFTR遺伝子変異は、表5Bに列挙されているいずれかの変異である。いくつかの実施形態において、患者は、F508delにヘテロ接合性であり、他方のCFTR遺伝子変異は、図4に列挙されているいずれかの変異である。
いくつかの実施形態において、患者は、図4からの表において列挙されている変異から選択される1つのCFTR対立遺伝子における1つのCF誘発変異を有して、ヘテロ接合性であり、他方のCFTR対立遺伝子における別のCF誘発変異は、表5Bに列挙されているCFTR変異から選択される。
F508del/ゲーティング変異遺伝子型を有する患者は、ゲーティング欠陥に関連し、かつ、化合物IIIに応答性であることが臨床的に実証されている変異を含有する第2CFTR対立遺伝子を有するヘテロ接合性F508del-CFTRである患者として定義される。かかる変異の例として:G178R、S549N、S549R、G551D、G551S、G1244E、S1251N、S1255P、及びG1349Dが挙げられる。
F508del/残存機能遺伝子型を有する患者は、部分的なCFTR活性を生じさせ得る細胞表面においてタンパク質の量または機能の低減を結果として生じる変異を含有する第2CFTR対立遺伝子を有するF508del-CFTRにヘテロ接合性である患者として定義される。残存機能表現型を結果として生じることが知られているCFTR遺伝子変異として、いくつかの実施形態において、2789+5G→A、3849+10kbC→T、3272-26A→G、711+3A→G、E56K、P67L、R74W、D110E、D110H、R117C、L206W、R347H、R352Q、A455E、D579G、E831X、S945L、S977F、F1052V、R1070W、F1074L、D1152H、D1270N、E193K、及びK1060Tから選択されるCFTR残存機能変異が挙げられる。いくつかの実施形態において、CFTR残存機能変異は、R117H、S1235R、I1027T、R668C、G576A、M470V、L997F、R75Q、R1070Q、R31C、D614G、G1069R、R1162L、E56K、A1067T、E193K、またはK1060Tから選択される。いくつかの実施形態において、CFTR残存機能変異は、R117H、S1235R、I1027T、R668C、G576A、M470V、L997F、R75Q、R1070Q、R31C、D614G、G1069R、R1162L、E56K、またはA1067Tから選択される。
いくつかの実施形態において、患者において、嚢胞性線維症を処置する、その重症度を減少させる、またはその症状を処置する方法であって、有効量のこの開示の医薬組成物を、当該患者、例えば、哺乳動物に投与することを含み、当該患者が、図4に列挙されている変異から選択されるCFTR遺伝子変異を保有する、上記方法を本明細書において開示する。
いくつかの実施形態において、本明細書において開示されている組成物は、呼吸器及び非呼吸器の上皮の頂端膜において残存CFTR活性を示す患者において、嚢胞性線維症を処置する、その重症度を減少させる、またはその症状を処置するのに有用である。上皮表面における残存CFTR活性の存在は、当該分野において公知の方法、例えば、標準の電気生理学的、生化学的、または組織化学的技術を使用して容易に検出され得る。かかる方法は、in vivoもしくはex vivo電気生理学的技術、汗もしくは唾液のCl-濃度の測定、またはex vivo生化学的もしくは組織化学的技術を使用して細胞表面密度をモニタリングすることによりCFTR活性を同定する。残存CFTR活性は、かかる方法を使用して、最も一般的な変異、F508del、ならびに他の変異、例えばG551D変異、またはR117H変異にヘテロ接合性である患者を含めた、種々の異なる変異にヘテロ接合性またはホモ接合性である患者について容易に検出され得る。いくつかの実施形態において、本明細書において開示されている組成物は、残存CFTR活性をほとんどまたは全く示さない患者において、嚢胞性線維症を処置する、その重症度を減少させる、またはその症状を処置するのに有用である。いくつかの実施形態において、本明細書において開示されている組成物は、呼吸器上皮の頂端膜において残存CFTR活性をほとんどまたは全く示さない患者において、嚢胞性線維症を処置する、その重症度を減少させる、またはその症状を処置するのに有用である。
いくつかの実施形態において、本明細書において開示されている組成物は、薬理学的方法を使用して、残存CFTR活性を示す患者において、嚢胞性線維症を処置する、またはその重症度を減少させるのに有用である。かかる方法は、細胞表面に存在するCFTRの量を増加させることにより、患者においてこれまで存在しなかったCFTR活性を誘発し、または患者における既存の残存CFTR活性レベルを増大する。
いくつかの実施形態において、本明細書において開示されている組成物は、残存CFTR活性を示すある特定の遺伝子型を有する患者において、嚢胞性線維症を処置する、またはその重症度を減少させるのに有用である。
いくつかの実施形態において、本明細書において開示されている組成物は、ある特定の臨床表現型、例えば、上皮の頂端膜における残存CFTR活性の量と典型的には相関する穏やかな臨床表現型から中程度の臨床表現型の範囲内の患者において、嚢胞性線維症を処置する、その重症度を減少させる、またはその症状を処置するのに有用である。かかる表現型には、膵臓の充足性を示す患者が含まれる。
いくつかの実施形態において、本明細書において開示されている組成物は、膵臓の充足性、特発性膵炎及び先天性両側輸精管欠損、または患者が残存CFTR活性を示す穏やかな肺疾患と診断された患者を処置する、その重症度を減少させる、またはその症状を処置するのに有用である。
いくつかの実施形態において、この開示は、in vitroまたはin vivoでアニオンチャネル活性を増大または誘発する方法であって、当該チャネルを本明細書において開示されている組成物と接触させることを含む、上記方法に関する。いくつかの実施形態において、アニオンチャネルは、塩化物チャネルまたは重炭酸塩チャネルである。いくつかの実施形態において、アニオンチャネルは、塩化物チャネルである。
必要とされる医薬組成物の正確な量は、対象の種、年齢、及び全身状態、疾患の重症度、具体的な剤、その投与形態などに応じて対象毎に変動する。この開示の化合物は、投与の容易さ及び投薬量の均一性のために投薬量単位形態で配合されてよい。「投薬量単位形態」という表現は、本明細書において使用されているとき、処置される患者に適切な剤の物理的に別個の単位を指す。しかし、この開示の化合物及び組成物の合計の毎日用法は、健全な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることが理解されよう。任意の具体的な患者または生命体に特異的な有効用量は、処置中の障害またはその障害の重症度;用いられる特定の化合物の活性;用いられる具体的な組成物;患者の年齢、体重、全体的な健康、性別及び食事;用いられる特定の化合物の投与時間、投与経路、及び分泌速度;処置の継続期間;用いられる特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物、ならびに医学分野において周知の同様の因子を含めた種々の因子に依る。「患者」という用語は、本明細書において使用されているとき、動物、例えば、哺乳動物、及びさらには例えばヒトさえも意味する。
いくつかの実施形態において、本開示は、1つ以上の原子が、通常天然に存在する原子の原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する1つの原子または複数の原子によって置き換えられていることを除いて、本明細書において開示されているものと同じ構造を有する、上記の化合物の同位体標識化合物(標識された同位体)を使用した処置方法もまた対象とする。市販されており、かつ、本開示に好適である同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体、例えば、それぞれ、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F及び36Clが挙げられる。
同位体標識化合物及び塩は、多数の有益な方法で使用され得る。これらは、薬剤及び/または種々のタイプのアッセイ、例えば、基質組織分布アッセイに好適であり得る。例えば、三重水素(3H)-及び/または炭素-14(14C)標識化合物は、比較的簡単な調製及び優れた検出可能性に起因して、種々のタイプのアッセイ、例えば、基質組織分布アッセイに特に有用である。例えば、重水素(2H)標識されたものは、非2H標識化合物よりも潜在的な治療的利点を有して治療的に有用である。概して、重水素(2H)標識化合物及び塩は、以下に記載されている動的同位体効果に起因して、同位体標識されていないものと比較して、より高い代謝的安定性を有し得る。より高い代謝的安定性により、直接的に、結果として、望まれていたであろうin vivo半減期の増加または投薬量の低減につながる。同位体標識化合物及び塩は、本文脈における実施例部分及び調製部における、合成スキーム及び関連する説明において開示されている手順を実施して、非同位体標識反応体を、容易に入手可能な同位体標識反応体によって置き換えることにより、通常調製され得る。
本開示の同位体標識化合物及び塩に組み込まれている同位体(複数可)(例えば、重水素)の濃度は、同位体富化因子によって定義され得る。「同位体富化因子」という用語は、本明細書において使用されているとき、特定の同位体の同位体存在量と天然存在量との間の比を意味する。いくつかの実施形態において、本開示の化合物の置換基が重水素を表すとき、かかる化合物は、それぞれ表記されている重水素原子について少なくとも3500(それぞれ表記されている重水素原子で52.5%の重水素の組み込み)、少なくとも4000(60%の重水素の組み込み)、少なくとも4500(67.5%の重水素の組み込み)、少なくとも5000(75%の重水素の組み込み)、少なくとも5500(82.5%の重水素の組み込み)、少なくとも6000(90%の重水素の組み込み)、少なくとも6333.3(95%の重水素の組み込み)、少なくとも6466.7(97%の重水素の組み込み)、少なくとも6600(99%の重水素の組み込み)、または少なくとも6633.3(99.5%の重水素の組み込み)の同位体富化因子を有する。
当業者は、治療剤を発見及び開発するとき、所望のin vitroでの特性を保持しながら、薬物動態パラメータを最適化しようと試みる。十分でない薬物動態プロファイルを有する多くの化合物は、酸化的代謝の影響を受けやすいとすることが妥当であり得る。
当業者は、化合物または活性代謝物における1つ以上の代謝的に不安定な位置の重水素化が、相当する水素アナログと比較して生物学的活性を維持しながら、1つ以上の優れたDMPK特性の改善につながり得ることを理解する。当該1または複数の優れたDMPK特性は、製剤の最適な吸収のための、暴露、半減期、クリアランス、代謝、及び/または食糧必要量さえにも影響し得る。重水素化は、重水素化化合物の他の非重水素化位置における代謝も変化させ得る。
いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示されている新規の化合物及びその薬学的に許容可能な塩の重水素化誘導体を含む。重水素化化合物の非限定例は、図1に開示されている。
いくつかの実施形態において、化合物III’は、本明細書において使用されているとき、米国特許第8,865,902号(参照により本明細書に組み込まれる)に開示されている重水素化化合物と、CTP-656とを含む。
本開示の例示的な実施形態は:本明細書に開示されている新規の化合物(例えば、図1における化合物、及び本明細書に具体的に示されているものを含めた、式(I)~(V)の化合物、これらの薬学的に許容可能な塩、及びこれらのいずれかの重水素化誘導体)を含み、これらは、当該分野において公知の好適な方法によって調製され得る。例えば、これらは、WO2016/057572に記載されている手順に従って、また、実施例において以下に記載されている例示的な合成によって調製され得る。例えば、新規の式(I)~(V)の化合物、ならびにこれらの薬学的に許容可能な塩の重水素化誘導体は、1つ以上の水素原子が重水素によって置き換えられている中間体及び/または試薬を用いることによって、式(I)~(V)の化合物ならびにこれらの薬学的に許容可能な塩と同様にして調製され得る。例えば、その関連する部分が参照により本明細書に組み込まれる、T.G.Gant「Using deuterium in drug discovery:leaving the label in the drug」 J.Med.Chem.2014,57,3595-3611を参照されたい。
いくつかの実施形態において、式(III)、(IV)及び(V)の化合物、ならびにこれらの薬学的に許容可能な塩、ならびにこれらのいずれかの重水素化誘導体は、スキーム1~2に示されているように調製され、ここでの可変値は、それぞれ独立して、上記の式(I)、(II)、(III)、(IV)、または(V)のものと同様であり、各Raは、C1-C4アルキル基から独立して選択され;各Xaは、FまたはClから独立して選択される。当該分野において公知の好適な条件(複数可)は、スキームにおいて示されている各ステップに用いられてよい。いくつかの実施形態において、スキーム2~4における式B、C、D、F、B-1、C-1、D-1、及びF-1についての各Xaは、独立してClである。いくつかの実施形態において、スキーム6における式D、L、O、及びPについての各Xaは、独立してFである。
任意の好適な条件、例えば、当該分野において公知のアミンの求核反応についてのものが使用され得る。いくつかの実施形態において、スキーム1に示されている反応は、塩基、例えば、金属炭酸塩(例えば、Na2CO3またはK2CO3)の存在下で実施される。
式(F)の化合物またはその塩及び式(G)の化合物またはその塩は、当該分野において公知の任意の好適な方法、例えば、WO2016/57572におけるもの、及び実施例において以下に記載されている例示的な合成におけるものによって調製され得る。
いくつかの実施形態において、スキーム2に示されているように、式(F)の化合物、その薬学的に許容可能な塩、またはこれらのいずれかの重水素化誘導体は、式(D)の化合物またはその塩を式(E)の化合物またはその塩と反応させることを含む方法によって調製される。いくつかの実施形態において、式(D)の化合物、その塩、またはこれらのいずれかの重水素化誘導体は、式(A)の化合物またはその塩を式(B)の化合物またはその塩と反応させて、式(C)の化合物またはその塩を生じさせること;及び式(C)の化合物の-C(O)ORaを加水分解して、式(D)の化合物またはその塩を生じさせることを含む方法によって調製される。当該分野において公知の任意の好適な条件は、以下のスキーム2のステップ(a)、(b)、及び(c)に、例えば、カルボン酸とスルホンアミドとの間のカップリング反応に関するものまたはステップ(a)についてのスルホンアミドのアシル化に関するもの、ステップ(b)についてのエステルの加水分解に関するもの、ならびにステップ(c)についてのアミンの求核反応に関するものに使用され得る。
いくつかの実施形態において、以下のスキーム2のステップ(a)は、塩基の存在下で実施される。いくつかの特定の実施形態において、ステップ(a)は、非求核塩基の存在下で実施される。ステップ(a)におけるいくつかの実施形態において、式(D)の化合物またはその塩と式(E)の化合物またはその塩との反応は、塩基、例えば、非求核塩基の存在下、式(D)の化合物またはその塩を、カップリング試薬、例えば、カルボニルジイミダゾール(CDI)と、続いて式(E)の化合物またはその塩と反応させることを含む。いくつかの実施形態において、式(D)の化合物またはその塩は、塩基、例えば、DBU(1,8-ジアザビシクロ(5.4.0)ウンデカ-7-エン)の存在下、式(E)の化合物またはその塩との反応の前にCDIと反応し、次いで続いて式(E)の化合物またはその塩と反応する。
いくつかの実施形態において、以下のスキーム2のステップ(b)は、塩基の存在下で実施される。いくつかの実施形態において、ステップ(b)は、水性塩基、例えば、水性水酸化物の存在下で実施される。いくつかの実施形態において、ステップ(b)は、水性金属水酸化物、例えば、水性NaOHの存在下で実施される。
任意の好適な条件、例えば、当該分野において公知のアミンの求核反応についてのものが使用され得る。いくつかの実施形態において、スキーム3において示される反応は、塩基、例えば、金属炭酸塩(例えば、Na2CO3またはK2CO3)の存在下で実施される。
式(F-1)の化合物またはその塩及び式(G-1)の化合物またはその塩は、当該分野において公知の任意の好適な方法、例えば、WO2016/57572におけるもの、及び実施例において以下に記載されている例示的な合成におけるものによって調製され得る。
いくつかの実施形態において、スキーム4に示されるように、式(F-1)の化合物もしくはその塩、またはこれらのいずれかの重水素化誘導体は、式(D-1)の化合物またはその塩を式(E-1)の化合物またはその塩と反応させることを含む方法によって調製される。いくつかの実施形態において、式(D-1)の化合物もしくはその塩、またはこれらの重水素化誘導体は、式(A-1)の化合物またはその塩を式(B-1)の化合物またはその塩と反応させて、式(C-1)の化合物またはその塩を生じさせること;及び式(C-1)の化合物の-C(O)ORaまたはその塩を加水分解して、式(D-1)の化合物またはその塩を生じさせることを含む方法によって調製される。当該分野において公知の任意の好適な条件は、以下のスキーム4のステップ(a-1)、(b-1)、及び(c-1)、例えば、カルボン酸とスルホンアミドとの間のカップリング反応に関するもの、またはステップ(a-1)についてのスルホンアミドのアシル化に関するもの、ステップ(b-1)についてのエステルの加水分解に関するもの、ならびにステップ(c-1)についてのアミンの求核反応に関するものに使用され得る。
いくつかの実施形態において、以下のスキーム4のステップ(a-1)は、塩基の存在下で実施される。いくつかの実施形態において、以下のスキーム4のステップ(a-1)は、非求核塩基の存在下で実施される。ステップ(a-1)におけるいくつかの実施形態において、式(D-1)の化合物またはその塩と式(E-1)の化合物またはその塩との反応は、塩基、例えば、非求核塩基の存在下、式(D-1)の化合物またはその塩をカップリング試薬、例えば、カルボニルジイミダゾール(CDI)と、続いて、式(E-1)の化合物またはその塩とを反応させることを含む。いくつかの実施形態において、(i)式(D-1)の化合物またはその塩が、式(E-1)の化合物またはその塩との反応の前にCDIと反応し、次いで、続いて、(ii)ステップ(i)の反応生成物が、塩基、例えば、DBU(1,8-ジアザビシクロ(5.4.0)ウンデカ-7-エン)の存在下、式(E-1)の化合物またはその塩と反応する。
いくつかの実施形態において、以下のスキーム4のステップ(b-1)は、塩基の存在下で実施される。いくつかの実施形態において、ステップ(b-1)は、水性塩基、例えば、水性水酸化物の存在下で実施される。いくつかの実施形態において、ステップ(b-1)は、水性金属水酸化物、例えば、水性NaOHの存在下で実施される。
当該分野において公知の任意の好適な条件は、スルホキサミン化反応に関する、例えば、アミンによる求電子付加に関するものに使用され得る。いくつかの実施形態において、スルホキサミン化反応は、塩素化または酸化剤、例えば、N-クロロスクシンイミド(NCS)の存在下で実施される。
当該分野において公知の任意の好適な条件は、酸化反応に使用され得る。いくつかの実施形態において、酸化は、ペルオキシカルボン酸、例えば、メタ-クロロペルオキシ安息香酸(m-CPBA)の存在下で実施される。
いくつかの実施形態において、式(M)の化合物またはその塩は、式(O)の化合物を式(G)の化合物またはその塩と反応させることを含む方法によって調製される。当該分野において公知の任意の好適な条件が使用され得る。
39.前記の、式(F)の化合物またはその塩と式(G)の化合物またはその塩とを反応させることが、塩基の存在下で実施される、実施形態37または38に記載の方法。
44.前記の、式(D)の化合物またはその塩と式(E)の化合物またはその塩とを反応させることが、塩基の存在下で実施される、実施形態42または43に記載の方法。
45.前記の、式(D)の化合物またはその塩と式(E)の化合物またはその塩とを反応させることが、式(D-1)の化合物を、カップリング試薬と、その後、塩基の存在下で式(E-1)の化合物と反応させることを含む、実施形態42または43に記載の方法。
51.前記の、式(D-1)の化合物またはその塩と式(E-1)の化合物またはその塩とを反応させることが、塩基の存在下で実施される、実施形態50に記載の方法。
52.前記の、式(D-1)の化合物またはその塩と式(E-1)の化合物またはその塩とを反応させることが、式(D-1)の化合物を、カップリング試薬と、その後、塩基の存在下で式(E-1)の化合物と反応させることを含む、実施形態50に記載の方法。
56.前記の、式(A)の化合物またはその塩と式(B)の化合物またはその塩とを反応させることが、塩基の存在下で実施される、実施形態53~55のいずれか1つに記載の方法。
60.前記の、式(A-1)の化合物またはその塩と式(B-1)の化合物またはその塩とを反応させることが、塩基の存在下で実施される、58または59に記載の方法。
化合物を調製する方法
一般の実験手順
試薬及び出発物質を別途記述しない限り商業的供給源によって得、精製することなく使用した。プロトン及び炭素NMRスペクトルを、それぞれ400MHz及び100MHzの1H及び13C共振周波数で動作するBruker Biospin DRX 400MHz FTNMR分光計、または300MHz NMR分光計のいずれかにおいて取得した。1次元プロトン及び炭素スペクトルを、それぞれ0.1834Hz/Pt及び0.9083Hz/Ptのデジタル分解能で、20Hzの試料回転により、broadband observe(BBFO)プローブを使用して取得した。全てのプロトン及び炭素スペクトルを、標準の、先に公開されているパルスシーケンス及び常套的な処理パラメータを使用して30℃での温度制御によって取得した。化合物の最終純度を、Waters(品番:186002350)製のAcquity UPLC BEH C18カラム(50×2.1mm、1.7μm粒子)を使用した逆相UPLC、及び3.0分間にわたる1~99%移動相Bからのデュアル勾配運転によって求めた。移動相A=H2O(0.05%のCF3CO2H)。移動相B=CH3CN(0.035%のCF3CO2H)。流量=1.2mL/分、注入体積=1.5μL、及びカラム温度=60℃。最終純度を、2つのUVトレース(220nm、254nm)の曲線(AUC)下での面積を平均することによって算出した。低分解能質量スペクトルにより、検出範囲にわたって0.1Daの質量精度及び1000(分解能についての単位なし)の最小分解能を達成することが可能であるエレクトロスプレーイオン化(ESI)源を備えた単一四重極質量分析計を使用して得られた[M+H]+種として報告された。(2S)-2,4-ジメチル-4-ニトロ-ペンタン酸メチルの光学純度を、2.0mL/分の流量(H2担体ガス)で、220℃の注入温度及び120℃のオーブン温度にて15分間、Restek Rt-βDEXcst(30m×0.25mm×0.25um_df)カラムを使用して、Agilent 7890A/MSD 5975C機器におけるキラルガスクロマトグラフィ(GC)分析を使用して求めた。
実施例1:化合物1の噴霧乾燥分散液(SDD)の調製
化合物1の噴霧乾燥分散液を、Buchi Mini Spray Dryer B290を使用して調製した。HPMCAS-HG(6.0グラム)を200mLのMeOH(メタノール)/DCM(ジクロロメタン)(1/1)に溶解し、化合物1(6.0グラム)を添加し、30分間撹拌して、透明な溶液を形成した。得られた溶液を以下の条件で噴霧乾燥することにより、50%の化合物1/50%のHPMCAS-HGの噴霧乾燥分散液を結果として生じた(収率:80%、固体負荷:6%)。
粉末X線回折
粉末X線回折測定を、銅放射(1.54060Å)により、室温で、PANalytical’s X-pert Pro回折計を使用して実施した。入射ビームの光学は、試料及び回折ビーム側において一定の照射長を確保するために可変の発散スリットから構成されており;走査モードにおいて測定される2.12度2θの有効長で、高速直線固相検出器を使用した。粉末試料をゼロバックグラウンドシリコンホルダーの凹部に充填し、スピニングを実施して、より良好な統計を達成した。対称の走査を、0.017度のステップサイズ及び15.5秒の走査ステップ時間にて、4~40度2θまで測定した。
図2は、HPMCAS-HG中50%の化合物1のSDDのXRPDスペクトルを示し、化合物1がSDD中で非晶質であることを示している。
変調示差走査熱量測定(MDSC)
MDSCを使用して非晶質材料のガラス転移温度を求めた。MDSCを、TA Discovery DSC示差走査熱量計(TA Instruments,New Castle,DE)を使用して実施した。機器をインジウムによって較正した。およそ1~3mgの試料を、1つの孔を有する蓋を使用して圧着した密封パン内に秤量した。MDSC試料を-20℃から210℃まで2℃/分の加熱速度で+/-1℃の調節により1分以内で走査した。データを収集し、TA Instruments Trios Software(TA Instruments,New Castle,DE)によって分析した。
図3は、HPMCAS-HG中50%化合物1のSDDのMDSCスペクトルを示し、SDDが、約75.6℃の開始温度、約82.7℃の中点温度、及び約89.7℃のオフセット温度を有することを示している。
実施例2:化合物II:(R)-1-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-N-(1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-6-フルオロ-2-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロプロパンカルボキサミドの合成
ステップ1:2-(1-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-6-フルオロ-5-ニトロ-1H-インドール-2-イル)-2-メチルプロパン酸(R)-ベンジル及び2-(1-(((R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-6-フルオロ-5-ニトロ-1H-インドール-2-イル)-2-メチルプロパン酸((S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル
炭酸セリウム(8.23g、25.3mmol)を、DMF(N,N-ジメチルホルムアミド)(17mL)中の2-(6-フルオロ-5-ニトロ-1H-インドール-2-イル)-2-メチルプロパン酸ベンジル(3.0g、8.4mmol)及び4-メチルベンゼンスルホン酸(S)-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル(7.23g、25.3mmol)の混合物に添加した。反応物を窒素雰囲気下80℃で46時間撹拌した。混合物を、次いで、酢酸エチルと水との間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。併せた酢酸エチル層を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過及び濃縮した。上記に示した生成物の両方を含有する粘性褐色油状物である粗生成物を、さらに精製することなく次のステップに直接誘導した。2-(1-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-6-フルオロ-5-ニトロ-1H-インドール-2-イル)-2-メチルプロパン酸(R)-ベンジル、ESI-MSm/z計算値470.2、実測値471.5(M+1)+。保持時間2.20分。2-(1-(((R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-6-フルオロ-5-ニトロ-1H-インドール-2-イル)-2-メチルプロパン酸((S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル、ESI-MSm/z計算値494.5、実測値495.7(M+1)+。保持時間2.01分。
ステップ2:(R)-2-(1-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-6-フルオロ-5-ニトロ-1H-インドール-2-イル)-2-メチルプロパン-1-オール
ステップ(A)において得られた粗反応混合物をTHF(テトラヒドロフラン)(42mL)に溶解し、氷水浴において冷却した。LiAlH4(16.8mLの1M溶液、16.8mmol)を滴加した。添加が完了した後、混合物をさらに5分間撹拌した。水(1mL)、15% NaOH溶液(1mL)、及び次いで水(3mL)を添加することによって反応をクエンチした。混合物をセライト上で濾過し、固体をTHF及び酢酸エチルによって洗浄した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィによって精製して(30~60%の酢酸エチル-ヘキサン)、(R)-2-(1-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-6-フルオロ-5-ニトロ-1H-インドール-2-イル)-2-メチルプロパン-1-オールを褐色油状物として得た(2.68g、2ステップで87%)。ESI-MSm/z計算値366.4、実測値367.3(M+1)+。保持時間1.68分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.94 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.64 - 4.60 (m, 1H), 4.52 - 4.42(m, 2H), 4.16 - 4.14 (m, 1H), 3.76 - 3.74 (m, 1H), 3.63 - 3.53 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.38 - 1.36 (m, 6H) and 1.19 (s, 3H) ppm.(DMSOはジメチルスルホキシドである)。
ステップ3:(R)-2-(5-アミノ-1-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-6-フルオロ-1H-インドール-2-イル)-2-メチルプロパン-1-オール
(R)-2-(1-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-6-フルオロ-5-ニトロ-1H-インドール-2-イル)-2-メチルプロパン-1-オール(2.5g、6.82mmol)をエタノール(70mL)に溶解し、反応物をN2でフラッシングした。次いで、Pd-C(250mg、5重量%)を添加した。反応物を窒素で再びフラッシングし、次いで、H2(atm)下で撹拌した。2.5時間後、生成物への部分的な変換のみを、LCMSによって観察した。反応物を、セライトを通して濾過し、濃縮した。残渣を上記の条件に再び供した。2時間後、LCMSにより、生成物への完全な変換が示された。反応混合物を、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮して生成物を得た(1.82g、79%)。ESI-MSm/z計算値336.2、実測値337.5(M+1)+。保持時間0.86分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.17 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.79 - 4.76 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.37 - 4.31 (m, 3H),4.06 (dd, J = 6.1, 8.3 Hz, 1H), 3.70 - 3.67 (m, 1H), 3.55 - 3.52 (m, 2H), 1.41 (s, 3H), 1.32 (s, 6H)及び1.21 (s, 3H) ppm.
ステップ4:(R)-1-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-N-(1-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-6-フルオロ-2-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロプロパンカルボキサミド
DMF(3滴)を、1-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)シクロプロパンカルボン酸(1.87g、7.7mmol)及び塩化チオニル(1.30mL、17.9mmol)の撹拌混合物に添加した。1時間後、透明な溶液が形成された。溶液を真空下で濃縮し、次いでトルエン(3mL)を添加し、混合物を再び濃縮した。トルエンのステップをもう一度繰り返し、残渣を高真空に10分間置いた。酸塩化物を次いでジクロロメタン(10mL)に溶解し、ジクロロメタン(45mL)中の(R)-2-(5-アミノ-1-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-6-フルオロ-1H-インドール-2-イル)-2-メチルプロパン-1-オール(1.8g、5.4mmol)及びトリエチルアミン(2.24mL、16.1mmol)の混合物に添加した。反応物を室温で1時間撹拌した。反応物を1N HCl溶液、飽和NaHCO3溶液及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮して、生成物を得た(3g、100%)。ESI-MSm/z計算値560.6、実測値561.7(M+1)+。保持時間2.05分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.42 - 7.40 (m, 2H), 7.34 - 7.30 (m, 3H), 6.24 (s, 1H), 4.51 - 4.48 (m, 1H), 4.39 - 4.34 (m,2H), 4.08 (dd, J = 6.0, 8.3 Hz, 1H), 3.69 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.58 - 3.51 (m, 2H), 1.48 - 1.45 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.34 - 1.33 (m, 6H), 1.18 (s, 3H)及び1.14 - 1.12 (m, 2H) ppm
ステップ5:(R)-1-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-N-(1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-6-フルオロ-2-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロプロパンカルボキサミド
(R)-1-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-N-(1-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-6-フルオロ-2-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-インドール-5-イル)シクロプロパンカルボキサミド(3.0g、5.4mmol)をメタノール(52mL)に溶解した。水(5.2mL)、続いてp-TsOH.H2O(p-トルエンスルホン酸水和物)(204mg、1.1mmol)を添加した。反応物を80℃で45分間加熱した。溶液を濃縮し、次いで酢酸エチルと飽和NaHCO3溶液との間で分配した。酢酸エチル層をMgSO4上で乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して(50~100%の酢酸エチル-ヘキサン)、生成物を得た(1.3g、47%、SFCによりee>98%)。ESI-MSm/z計算値520.5、実測値521.7(M+1)+。保持時間1.69分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 2H), 7.33 - 7.30 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 5.01 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.90 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.75 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 2.6, 15.1 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 8.7, 15.1 Hz, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.65 - 3.54 (m, 2H), 3.48 - 3.33 (m, 2H), 1.48 - 1.45 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.32 (s, 3H)及び1.14 - 1.11 (m, 2H) ppm.
実施例3:化合物III:N-(2,4-ジ-tert-ブチル-5-ヒドロキシフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミドの合成
パートA:4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸の合成
ステップ1:2-フェニルアミノメチレン-マロン酸ジエチルエステル
アニリン(25.6g、0.275mol)及び2-(エトキシメチレン)マロン酸ジエチル(62.4g、0.288mol)の混合物を140~150℃で2時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で乾燥して、2-フェニルアミノメチレン-マロン酸ジエチルエステルを固体として得、これを、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。1H NMR (DMSO-d6) δ 11.00 (d, 1H), 8.54 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.36-7.39 (m, 2H), 7.13-7.17 (m, 3H), 4.17-4.33 (m, 4H), 1.18-1.40 (m, 6H).
ステップ2:4-ヒドロキシキノリン-3-カルボン酸エチルエステル
機械攪拌器を取り付けた1Lの三ツ口フラスコに、2-フェニルアミノメチレン-マロン酸ジエチルエステル(26.3g、0.100mol)、ポリリン酸(270g)及び塩化ホスホリル(750g)を仕込んだ。混合物を70℃に加熱し、4時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、濾過した。残渣を水性Na2CO3溶液で処理し、濾過し、水で洗浄し、乾燥した。4-ヒドロキシキノリン-3-カルボン酸エチルエステルを淡褐色固体として得た(15.2g、70%)。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
ステップ3:4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
4-ヒドロキシキノリン-3-カルボン酸エチルエステル(15g、69mmol)を水酸化ナトリウム溶液(2N、150mL)に懸濁し、還流で2時間撹拌した。冷却後、混合物を濾過し、濾液を2N HClでpH4まで酸性化した。得られた析出物を濾過によって収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥して、4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸を淡白色固体として得た(10.5g、92%)。1H NMR (DMSO-d6) δ 15.34 (s, 1 H), 13.42 (s, 1 H), 8.89 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (m, 1H).
パートB:N-(2,4-ジ-tert-ブチル-5-ヒドロキシフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミドの合成
ステップ1:炭酸2,4-ジ-tert-ブチル-フェニルエステルメチルエステル
クロロギ酸メチル(58mL、750mmol)を、氷水浴において0℃に冷却された、ジクロロメタン(400mL)中の2,4-ジ-tert-ブチル-フェノール(103.2g、500mmol)、Et3N(139mL、1000mmol)及びDMAP(3.05g、25mmol)の溶液に滴加した。混合物を一晩撹拌しながら室温まで加温させ、次いで、10%の酢酸エチル-ヘキサン(約4L)を溶出液として使用してシリカゲル(およそ1L)を通して濾過した。合わせた濾液を濃縮して、炭酸2,4-ジ-tert-ブチル-フェニルエステルメチルエステルを黄色油状物として得た(132g、定量)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 1.30 (s, 9H), 1.29 (s, 9H).
ステップ2:炭酸2,4-ジ-tert-ブチル-5-ニトロ-フェニルエステルメチルエステル及び炭酸2,4-ジ-tert-ブチル-6-ニトロ-フェニルエステルメチルエステル
氷水浴において冷却した、濃硫酸(2mL)中の炭酸2,4-ジ-tert-ブチル-フェニルエステルメチルエステル(4.76g、180mmol)の撹拌混合物に、硫酸(2mL)及び硝酸(2mL)の冷却混合物を添加した。当該添加を、反応温度が50℃を超えないようにゆっくりと行った。反応物を室温に加温しながら2時間撹拌させた。反応混合物を氷水に添加し、ジエチルエーテル中に抽出した。エーテル層を(MgSO4)乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィによって精製して(0~10%の酢酸エチル-ヘキサン)、炭酸2,4-ジ-tert-ブチル-5-ニトロ-フェニルエステルメチルエステル及び炭酸2,4-ジ-tert-ブチル-6-ニトロ-フェニルエステルメチルエステルの混合物を淡黄色固体として得(4.28g)、これを、次のステップにおいて直接使用した。
ステップ3:2,4-ジ-tert-ブチル-5-ニトロ-フェノール及び2,4-ジ-tert-ブチル-6-ニトロ-フェノール
炭酸2,4-ジ-tert-ブチル-5-ニトロ-フェニルエステルメチルエステル及び炭酸2,4-ジ-tert-ブチル-6-ニトロ-フェニルエステルメチルエステル(4.2g、14.0mmol)の混合物をMeOH(65mL)に溶解した後、KOH(2.0g、36mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を次いで濃HClの添加によって酸性(pH2~3)にし、水とジエチルエーテルとの間で分配した。エーテル層を(MgSO4)乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィによって精製して(0~5%の酢酸エチル-ヘキサン)、2,4-ジ-tert-ブチル-5-ニトロ-フェノール(1.31g、2ステップで29%)及び2,4-ジ-tert-ブチル-6-ニトロ-フェノールを得た。2,4-ジ-tert-ブチル-5-ニトロ-フェノール:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (s, 1H, OH), 7.34 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.30 (s, 9H).2,4-ジ-tert-ブチル-6-ニトロ-フェノール:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.48 (s, 1H), 7.98 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.34 (s, 9H).
ステップ4:5-アミノ-2,4-ジ-tert-ブチル-フェノール
エタノール(75mL)中の2,4-ジ-tert-ブチル-5-ニトロ-フェノール(1.86g、7.40mmol)及びギ酸アンモニウム(1.86g)の還流溶液に、Pd-5重量%担持活性炭素(900mg)を添加した。反応混合物を還流で2時間撹拌し、室温まで冷却し、セライトを通して濾過した。セライトをメタノールで洗浄し、合わせた濾液を濃縮して、5-アミノ-2,4-ジ-tert-ブチル-フェノールを灰色固体として得た(1.66g、定量)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (s, 1H, OH), 6.84 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.39 (s, 2H, NH2), 1.27 (m, 18H);HPLC保持時間2.72分、10~99%CH3CN、5分間運転;ESI-MS222.4 m/z[M+H]+.
ステップ5:N-(5-ヒドロキシ-2,4-ジ-tert-ブチル-フェニル)-4-オキソ-1H-キノリン-3-カルボキサミド
DMF(280mL)中の4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸(35.5g、188mmol)及びHBTU(85.7g、226mmol)の懸濁液に、Et3N(63.0mL、451mmol)を周囲温度で添加した。混合物が均一になり、これを10分間撹拌させた後、5-アミノ-2,4-ジ-tert-ブチル-フェノール(50.0g、226mmol)を少しずつ添加した。混合物を周囲温度で一晩撹拌させた。混合物が反応の過程で不均一になった。全ての酸を消費した後(LC-MS分析、MH+190、1.71分)、溶媒を真空中で除去した。EtOH(エチルアルコール)を橙色固体材料に添加して、スラリーを生成した。混合物を、真空下に系を置くことなく、ロータリーエバポレーター(浴温度65℃)において15分間撹拌した。混合物を濾過し、採取した固体をヘキサンで洗浄して、EtOH晶子である白色固体を得た。Et2O(ジエチルエーテル)を、スラリーが形成されるまで、上記で得られた固体に添加した。混合物を、真空下に系を置くことなく、ロータリーエバポレーター(浴温度25℃)において15分間撹拌した。混合物を濾過し、固体を採取した。この手順を合計5回実施した。5回目の析出後に得られた固体を真空下に一晩置き、N-(5-ヒドロキシ-2,4-ジ-tert-ブチル-フェニル)-4-オキソ-1H-キノリン-3-カルボキサミドを得た(38g、52%)。HPLC保持時間3.45分、10~99%のCH3CN、5分間運転;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.88 (s, 1H), 11.83 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.33 (dd, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 7.83-7.79 (m, 1H), 7.76 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.37 (s, 9H);ESI-MS m/z計算値392.21;実測値393.3[M+H]+.
実施例4:化合物1~65の合成
合成例1:N-(ベンゼンスルホニル)-6-[3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド(化合物1)の合成
パートA:(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン塩酸塩の合成
ステップ1:メチル-2,4-ジメチル-4-ニトロ-ペンタノアートの合成
テトラヒドロフラン(THF、4.5L)を20Lのガラス反応器に添加し、室温においてN2で撹拌した。2-ニトロプロパン(1.5kg、16.83mol)及び1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)(1.282kg、8.42mol)を次いで反応器に仕込み、ジャケット温度を50℃に増加させた。反応器の内容物を一旦50℃近くにし、メタクリル酸メチル(1.854kg、18.52mol)を100分かけてゆっくり添加した。反応温度を50℃にまたは50℃近くに21時間維持した。反応混合物を真空中で濃縮し、次いで、反応器に移して戻し、メチルtert-ブチルエーテル(MTBE)(14L)で希釈した。2M HCl(7.5L)を添加し、この混合物を5分間撹拌し、次いで沈降させた。2つの透明な層-下部の黄色の水相及び上部の緑色の有機相-が見られた。水層を除去し、有機層を2M HCl(3L)によって再び撹拌した。分離後、HCl洗浄物を再び合わせ、MTBE(3L)によって5分間撹拌した。水層を除去し、全ての有機層を反応器において合わせ、水(3L)によって5分間撹拌した。分離後、有機層を真空中で濃縮し、濁った緑色油状物を得た。これをMgSO4で乾燥し、濾過して、メチル-2,4-ジメチル-4-ニトロ-ペンタノアートを透明な緑色油状物として得た(3.16kg、99%の収率)。1H NMR (400 MHz,クロロホルム-d) δ 3.68 (s, 3H), 2.56 - 2.35 (m, 2H), 2.11- 2.00 (m, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
ステップ2:(2S)-2,4-ジメチル-4-ニトロ-ペンタン酸メチルの合成
反応器に、精製水(2090L;10体積)、次いでリン酸二水素カリウム(27kg、198.4モル;水の仕込みに対して13g/L)を仕込んだ。反応器の内容物のpHを20%(w/v)炭酸カリウム溶液によってpH6.5(±0.2)に調整した。反応器にラセミメチル-2,4-ジメチル-4-ニトロ-ペンタノアート(209kg;1104.6モル)及びPalatase20000Lipase(13L、15.8kg;0.06体積)を仕込んだ。
反応混合物を32±2℃に調整し、15~21時間撹拌し、20%炭酸カリウム溶液の自動添加によりpHスタットを使用してpH6.5を維持した。ラセミ出発物質が、キラルGCによって決定される>98%eeのS-エナンチオマーに変換されたとき、外部加熱のスイッチを切った。反応器に次いでMTBE(35L;5体積)を仕込み、水層をMTBE(3回、400~1000L)で抽出した。合わせた有機抽出物を水性Na2CO3(4回、522L、18%w/w2.5体積)、水(523L;2.5体積)、及び10%水性NaCl(314L、1.5体積)で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、(2S)-2,4-ジメチル-4-ニトロ-ペンタン酸メチルを移動性の黄色油状物として得た(>98%ee、94.4kg;45%の収率)。
ステップ3:(3S)-3,5,5-トリメチルピロリジン-2-オンの合成
20L反応器をN2でパージした。容器に、DI水で濯いだ湿ったラネー(登録商標)Ni(2800グレード、250g)、(2S)-2,4-ジメチル-4-ニトロ-ペンタン酸メチル(1741g、9.2mol)、及びエタノール(13.9L、8体積)を順次仕込んだ。反応物を900rpmで撹拌し、反応器をH2でフラッシングし、約2.5barで維持した。反応混合物を次いで5時間60℃に加温した。反応混合物を冷却し、濾過して、ラネーニッケルを除去し、固体ケーキをエタノール(3.5L、2体積)で濯いだ。生成物のエタノール性溶液を、第2の同じサイズのバッチと合わせ、真空中で濃縮し、最小体積のエタノールまで減少させた(約1.5体積)。ヘプタン(2.5L)を添加し、懸濁液を約1.5体積に再び濃縮した。これを3回繰り返した;得られた懸濁液を0~5℃に冷却し、吸引下で濾過し、ヘプタン(2.5L)で洗浄した。生成物を真空下で20分間乾燥し、次いで乾燥トレイに移し、真空オーブンにおいて40℃で一晩乾燥し、(3S)-3,5,5-トリメチルピロリジン-2-オンを白色結晶固体として得た(2.042kg、16.1mol、87%)。1H NMR (400 MHz,クロロホルム-d) δ 6.39 (s, 1H), 2.62 (ddq, J = 9.9, 8.6, 7.1 Hz, 1H), 2.17 (dd, J = 12.4, 8.6 Hz, 1H), 1.56 (dd, J = 12.5, 9.9 Hz, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.20 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
ステップ4:(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン塩酸塩の合成
ガラス裏打ちされた120L反応器に水素化アルミニウムリチウムペレット(2.5kg、66mol)及び乾燥THF(60L)を仕込み、30℃に加温した。得られた懸濁液に、反応温度を30~40℃で維持しながら、2時間かけてTHF(25L)中の(S)-3,5,5-トリメチルピロリジン-2-オン(7.0kg、54mol)を仕込んだ。添加が完了した後、反応温度を60~63℃に増加させ、一晩維持した。反応混合物を22℃に冷却し、次いで、酢酸エチル(EtOAc)(1.0L、10モル)、続いて、THF(3.4L)及び水(2.5kg、2.0当量)の混合物、次いで、水(1.75kg)と50%水性水酸化ナトリウム(750g、アルミニウムに対して、2当量の水と1.4当量の水酸化ナトリウム)との混合物、続いて、7.5Lの水の添加によって注意してクエンチした。添加が完了した後、反応混合物を室温に冷却し、固体を濾過によって除去し、THF(3×25L)で洗浄した。温度を30℃未満に維持しながら、濾液及び洗浄液を合わせ、5.0L(58モル)の水性37%HCl(1.05当量.)で処理した。得られた溶液を真空蒸留によって濃縮してスラリーとした。イソプロパノール(8L)を添加し、溶液を真空蒸留によって乾固寸前まで濃縮した。イソプロパノール(4L)を添加し、生成物を約50℃に加温することによってスラリー化した。MTBE(6L)を添加し、スラリーを2~5℃に冷却した。生成物を濾過によって収集し、12L MTBEによって濯ぎ、真空オーブン(55℃/300torr/N2ブリード)において乾燥して、(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン・HClを白色の結晶固体として得た(6.21kg、75%の収率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (br d, 2H), 3.33 (dd, J = 11.4, 8.4 Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 11.4, 8.6 Hz, 1H), 2.50 - 2.39 (m, 1H), 1.97 (dd, J = 12.7, 7.7 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.38 (dd, J = 12.8, 10.1 Hz, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
パートB:N-(ベンゼンスルホニル)-6-[3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドの合成
出発物質の合成:
2,6-ジクロロピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルの合成
THF(210mL)中の2,6-ジクロロピリジン-3-カルボン酸(10g、52.08mmol)の溶液を、炭酸ジ-tert-ブチル(17g、77.89mmol)及び4-(ジメチルアミノ)ピリジン(3.2g、26.19mmol)で連続して処理し、室温で一晩撹拌した。ここで、HCl 1N(400mL)を添加し、混合物を約10分間激しく撹拌した。生成物を酢酸エチル(2x300mL)で抽出し、合わせた有機層を水(300mL)及び塩水(150mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、12.94g(96%の収率)の2,6-ジクロロピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルを無色油状物として得た。ESI-MSm/z計算値247.02、実測値248.1(M+1)+;保持時間:2.27分。1H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm 1.60 (s, 9H), 7.30 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.2 Hz, 1H).
3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
50Lの反応器を起動させ、150rpmで撹拌し、還流冷却器(10℃)により、窒素パージしながらジャケットを20℃に設定した。MeOH(2.860L)及びメチル(E)-3-メトキシプロパ-2-エノアート(2.643kg、22.76mol)を添加し、反応器に蓋をした。反応物を40℃の内部温度に加熱し、系を設定してジャケット温度を40℃に保持した。ヒドラジン水和物(1300gの55%w/w、22.31mol)を30分かけて添加漏斗を介して少しずつ添加した。反応物を1時間にわたって60℃に加熱した。反応混合物を20℃に冷却し、トリエチルアミン(2.483kg、3.420L、24.54mol)を少しずつ添加し、<30℃に反応温度を維持した。MeOH(2.860L)中のBoc無水物(重炭酸ジ-tert-ブチル)(4.967kg、5.228L、22.76mol)の溶液を少しずつ添加して、温度を<45℃に維持した。反応混合物を20℃で16時間撹拌した。反応溶液を部分的に濃縮して、MeOHを除去し、透明な薄琥珀色油状物を結果として得た。得られた油状物を50Lの反応器に移し、撹拌し、水(7.150L)及びヘプタン(7.150L)を添加した。当該添加により、少量の生成物を析出させた。水層を透明な容器中にドレインし、界面及びヘプタン層を濾過して、固体(生成物)を分離した。水層を反応器に移して戻し、収集された固体を反応器中に戻して置き、水層と混合した。滴下漏斗を反応器に加え、酢酸(1.474kg、1.396L、24.54mol)を投入し、滴加した。ジャケットを0℃に設定し、クエンチによる発熱を吸収した。添加が完了した後(pH=5)、反応混合物を1時間撹拌した。固体を濾過によって収集し、水(7.150L)で洗浄し、二度目に水(3.575L)で洗浄した。結晶固体を20Lのロータリーエバポレーターバルブ内に移し、ヘプタン(7.150L)を添加した。混合物を45℃において30分間でスラリー化し、1~2体積の溶媒を留去した。ロータリーエバポレーターフラスコ中のスラリーを濾過し、固体をヘプタン(3.575L)で洗浄した。固体を真空中でさらに乾燥し(50℃、15mbar)、5-オキソ-1H-ピラゾール-2-カルボン酸tert-ブチル(2921g、71%)を粗大な結晶固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (s, 1H), 7.98 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 1.54 (s, 9H).
2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エタノールの合成
氷浴における、THF(10.00mL)中の水素化リチウムアルミニウム(293mg、7.732mmol)の溶液に、THF(3.0mL)中の2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]酢酸(1.002g、5.948mmol)を30分かけて滴加し、反応温度を20℃未満に保った。混合物を周囲温度まで徐々に加温させ、18時間撹拌した。混合物を、氷浴を用いて冷却し、水(294mg、295μL、16.36mmol)、NaOH(6Mで297μL、1.784mmol)、次いで、水(884.0μL、49.07mmol)で順次クエンチし、混合物中の顆粒状固体を得た。固体を、セライトを使用して濾去し、析出物をエーテルで洗浄した。濾液をMgSO4によってさらに乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、残りのTHF及びエーテルと共に生成物を得た。混合物を、さらに精製することなく次のステップに直接誘導した。
ステップ1:3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル
5-オキソ-1H-ピラゾール-2-カルボン酸tert-ブチル(1.043g、5.660mmol)、2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エタノール(916mg、5.943mmol)、及びトリフェニルホスフィン(1.637g、6.243mmol)をTHF(10.48mL)中で合わせ、反応物を氷浴において冷却した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.288g、1.254mL、6.368mmol)を反応混合物に滴加し、反応物を16時間で室温まで加温させた。混合物を蒸発させ、得られた材料を、酢酸エチル(30mL)と1N水酸化ナトリウム(30mL)との間で分配した。有機層を分離し、塩水(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗物質を、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配(0~30%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチルを得た(1.03g、57%)。ESI-MSm/z計算値320.13、実測値321.1(M+1)+;保持時間:0.72分。
ステップ2:3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]-1H-ピラゾール
tert-ブチル-3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-カルボン酸塩(1.03g、3.216mmol)をトリフルオロ酢酸(2.478mL、32.16mmol)と共にジクロロメタン(10.30mL)に溶解し、反応物を室温で2時間撹拌した。反応物を蒸発させ、得られた油状物を酢酸エチル(10mL)と飽和重炭酸ナトリウム溶液との間で分配した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて、3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]-1H-ピラゾールを得た(612mg、86%)。ESI-MSm/z計算値220.08、実測値221.0(M+1)+;保持時間:0.5分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 7.50 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 5.63 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.01 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 0.96 - 0.88 (m, 2H), 0.88 - 0.81 (m, 2H).
ステップ3:2-クロロ-6-[3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチル
2,6-ジクロロピリジン-3-カルボン酸tert-ブチル(687mg、2.770mmol)、3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]-1H-ピラゾール(610mg、2.770mmol)及び新たに粉砕した炭酸カリウム(459mg、3.324mmol)を無水DMSO(13.75mL)中で合わせた。1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO(1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン)、62mg、0.5540mmol)を添加し、混合物を室温で窒素下16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、15分間撹拌した。得られた固体を収集し、水で洗浄した。固体をジクロロメタンに溶解し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。混合物を濾過し、濃縮して、2-クロロ-6-[3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルを得た(1.01g、84%)。ESI-MSm/z計算値431.12、実測値432.1(M+1)+;保持時間:0.88分。
ステップ4:2-クロロ-6-[3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸
2-クロロ-6-[3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチル(1.01g、2.339mmol)及びトリフルオロ酢酸(1.8mL、23.39mmol)をジクロロメタン(10mL)中で合わせ、40℃で3時間加熱した。反応物を濃縮した。ヘキサンを添加し、混合物を再び濃縮して、2-クロロ-6-[3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸を得た(873mg、99%)。ESI-MSm/z計算値375.06、実測値376.1(M+1)+;保持時間:0.69分。
ステップ5:N-(ベンゼンスルホニル)-2-クロロ-6-[3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
THF(2.0mL)中の2-クロロ-6-[3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸(0.15g、0.3992mmol)及びカルボニルジイミダゾール(77mg、0.4790mmol)の溶液を1時間撹拌し、ベンゼンスルホンアミド(81mg、0.5190mmol)及びDBU(72μL、0.4790mmol)を添加した。反応物を16時間撹拌し、1M水性クエン酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。残渣をジクロロメタン中のメタノールの勾配(0~5%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、N-(ベンゼンスルホニル)-2-クロロ-6-[3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドを得た(160mg、78%)。ESI-MSm/z計算値514.07、実測値515.1(M+1)+;保持時間:0.74分。
ステップ6:N-(ベンゼンスルホニル)-6-[3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
DMSO(1.5mL)中のN-(ベンゼンスルホニル)-2-クロロ-6-[3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド(160mg、0.3107mmol)、(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン塩酸塩(139mg、0.9321mmol)、及び炭酸カリウム(258mg、1.864mmol)の混合物を130℃で17時間撹拌した。反応混合物を1M水性クエン酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて粗生成物を得、これを5mM水性HCl中の10~99%アセトニトリルの勾配を利用する逆相HPLCによって精製して、N-(ベンゼンスルホニル)-6-[3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドを得た(87mg、47%)。ESI-MSm/z計算値591.21、実測値592.3(M+1)+;保持時間:2.21分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.48 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.04 - 7.96 (m, 2H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.28 (dd, J = 10.2, 7.0 Hz, 1H), 2.17 - 2.01 (m, 3H), 1.82 (dd, J = 11.9, 5.5 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 9.4 Hz, 6H), 1.36 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.01 - 0.92 (m, 2H), 0.92 - 0.85 (m, 2H), 0.65 (d, J = 6.3 Hz, 3H).pKa:4.95±0.06.
N-(ベンゼンスルホニル)-6-[3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドのナトリウム塩(化合物1のナトリウム塩)の合成
N-(ベンゼンスルホニル)-6-[3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド(1000mg、1.679mmol)を加温しながらエタノール(19.87ml)に溶解し、シリンジフィルタ(0.2μm)を通してきれいに濾過し、温エタノール(10ml)で洗浄し、温溶液を1M NaOH(1.679ml、1.679mmol)で処理した。溶液を30~35℃で蒸発させ、エタノール(約20ml)で3回同時蒸発させて固体を得、これを窒素ブリードによって45℃で乾燥キャビネットにおいて真空下で一晩乾燥し、951mgのクリーム色に着色した固体を得た。固体を週末にかけて窒素ブリードによって45℃で乾燥キャビネットにおいて真空下でさらに乾燥した。930mg(89%)の、N-(ベンゼンスルホニル)-6-[3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドのナトリウム塩をオフホワイトの非晶質固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 6.7, 3.1 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 4.9, 2.0 Hz, 3H), 6.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.93 - 2.78 (m, 2H), 2.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.78 (dd, J = 11.8, 5.6 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 13.6 Hz, 6H), 1.33 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 1.00 - 0.92 (m, 2H), 0.89 (q, J = 5.3, 4.6 Hz, 2H), 0.71 (d, J = 6.3 Hz, 3H). EST-MS m/z 計算値591.2127, 実測値592.0 (M+1)+;保持時間:3.28分。XRPD(図5を参照されたい)。
2-クロロ-6-[3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸の代替合成
ステップ1:3-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチル
EtOH(20.00L、10体積)及び2-(エトキシメチレン)プロパン二酸ジエチル(2000g、9.249mol、1.0当量)の混合物を、窒素パージ下、還流冷却器(10℃)及び40℃に設定したジャケットを備えた50Lの反応器に添加した。混合物を撹拌し、次いで、ヒドラジン水和物(538.9gの55%w/w、523.7mLの55%w/w、9.249mol、1.00当量)を、添加漏斗を介して少しずつ添加した。一旦添加が完了したら、反応物を22時間で75℃に加熱して3-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルの溶液を得、これを次のステップにおいて直接使用した。
ステップ2:3-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-1,4-ジカルボン酸1-(tert-ブチル)4-エチル
3-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルの溶液を75℃から40℃に冷却し、次いでトリエチルアミン(TEA)(46.80g、64.46mL、462.5mmol、0.05当量)を添加した。EtOH(2.000L、1当量)中のBoc無水物(2.119kg、9.711mol1.05当量)の溶液を35分かけて反応器に添加した。混合物を4時間撹拌して反応を完了させ;次いで水(10.00L、5.0体積)を15分かけて添加した。得られた混合物を20℃に冷却して生成物の結晶化を完了させた。結晶を1時間熟成させ、次いで混合物を濾過した。固体をEtOH(4.000L、2.0体積)及び水(2.000L、1.0体積)の混合物で洗浄した。固体を次いで真空中で乾燥し、1-(tert-ブチル)-4-エチル-3-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-1,4-ジカルボキシラート(1530g、65%)を無色の微細な針状の結晶固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.56 (s, 9H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
ステップ3:3-(2-(1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)エトキシ)-1H-ピラゾール-1,4-ジカルボン酸1-(tert-ブチル)4-エチル
室温における還流冷却器及び窒素パージにより、450rpmで撹拌し、40℃に設定してジャケットを用いて、5Lの反応器を起動させた。容器にトルエン(1.0L、10.0体積)、2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エタノール(100.0g、648.8mmol、1.0当量)、及び3-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-1,4-ジカルボン酸1-(tert-ブチル)4-エチル(166.3g、648.8mmol)を仕込み、混合物を撹拌した。反応混合物にトリフェニルホスフィン(195.7g、746.1mmol、1.15当量)を仕込み、次いで反応器を設定して40℃の内部温度を維持した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル(150.9g、746.1mmol、1.15当量)を添加漏斗中に添加し、反応温度を40℃と50℃との間に維持しながら反応物に添加し(添加は発熱であり、発熱添加を制御した)、合計2.5時間撹拌した。一旦、反応がHPLCによって完了したとみなされたら、ヘプタンを添加し(400mL、4体積)、溶液を60分かけて20℃に冷却して、トリフェニルホスフィンオキシド-DIAD錯体(TPPO-DIAD)のバルクが晶出した。一旦室温で混合物を濾過し、固体をヘプタン(400mL、4.0体積)で洗浄し、乾燥して取り出した。濾液をトルエン-ヘプタン中の溶液として、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
ステップ4:3-(2-(1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)エトキシ)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチル
室温における還流冷却器及び窒素パージにより、450rpmで撹拌し、40℃に設定してジャケットを用いて、500mLの反応器を起動させた。容器に、3体積のトルエン中およそ160mmol、65.0gの3-(2-(1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)エトキシ)-1H-ピラゾール-1,4-ジカルボン酸1-(tert-ブチル)4-エチルからなるトルエン溶液(先の反応からの濾液の25%の部分をロータリーエバポレーターにおいて濃縮して4体積まで減少させることによって調製)を仕込んだ。反応を設定して40℃で内部温度を維持し、KOH(33.1g、1.5当量の45%KOH水溶液)を一回で添加して穏やかな発熱添加を結果として生じさせた一方で、CO2が保護基の除去の際に発生した。HPLCによってモニタリングすると、反応が1.5時間進んでおり、反応の間に生成物が部分的に結晶化した。ヘプタン(160mL、2.5体積)を反応混合物に添加し、反応物を30分かけて室温に冷却した。得られた混合物を濾過し、固体をヘプタン(80.00mL、1.25体積)で洗浄し、乾燥して取り出し、次いで真空中(55℃、真空)で乾燥させた。52.3gの3-(2-(1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)エトキシ)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルを粗無色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。
ステップ5:3-(2-(1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)エトキシ)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
室温での還流冷却器及び窒素パージで、450rpmで撹拌しながら、40℃に設定してジャケットを用いて500mLの反応器を起動させた。容器にメタノール(150.0mL、3.0体積)、3-(2-(1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)エトキシ)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルの溶液(50.0g、171.1mmol、1.0当量)を仕込み、反応物を撹拌して固体を懸濁させた。反応器を設定して40℃で内部温度を維持した。混合物にKOH(96gの水性45%KOH、1.71mol、10.0当量)を少しずつ添加して、内部温度を<50℃に維持した。一旦添加が完了したら、反応を設定して温度を50℃に維持し、HPLCによってモニタリングすると、反応が23時間進んでいた。一旦完了したら反応物を10℃に冷却し、次いでロータリーエバポレーターにおいて部分的に濃縮してMeOHの大部分を除去した。得られた溶液を水(250mL、5.0体積)及び2-Me-THF(150mL、3.0体積)で希釈し、反応器に移し、室温で撹拌し、次いで停止して、層を分離させた。これらの層を試験したところ、有機層にはTPPO-DIAD錯体が残存しており、水層には生成物が存在した。水層を2-Me-THF(100mL、2.0体積)で再び洗浄し、層を分離し、水層を反応容器に戻した。攪拌器を起動させて450rpmに設定し、反応器ジャケットを0℃に設定した。pHを6M水性HCl(427mL、15当量)の少しずつの添加により酸性のpHに調整し、10℃と30℃との間の内部温度を維持した。生成物が中性に近いpHで結晶化し始め、強い排出ガスの発生を伴ったため、排出ガスの発生が止んだら、酸をゆっくりと添加し次いでさらに添加してpH1に到達させた。得られた懸濁液に2-Me-THF(400mL、8.0体積)を添加し、生成物を有機層中に溶解させた。撹拌を停止し、層を分離し、水層を反応器に戻し、撹拌し、2-Me-THF(100mL、2.0体積)で再抽出した。有機層を反応器において合わせ、室温で撹拌し、塩水(100mL、2体積)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、セライトを通して濾過し、固体を2-Me-THF(50mL、1.0体積)で洗浄した。濾液を清浄なロータリーエバポレーターのフラスコに移し、撹拌し、50℃に加温し、ヘプタン(200mL、4.0体積)を添加し、ヘプタン(300mL、6.0体積)の添加により部分的に濃縮し、次いで50mgの3-(2-(1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)エトキシ)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸)を種結晶とし、生成物を溶媒除去の間に結晶化させた。2-Me-THFのバルクが留去したときに蒸留を停止した。浴の加熱器を止め、真空除去し、混合物を撹拌させ室温まで冷却させた。混合物を濾過し(低速)、固体をヘプタン(100mL、2.0体積)で洗浄し、固体を収集し、真空中(50℃、ロータリーエバポレーター)で乾燥した。22.47gの3-(2-(1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)エトキシ)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.45 (s, 2H), 8.01 (s, 1H), 4.26 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.05 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 0.92 (m, 4H).
ステップ6:3-(2-(1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)エトキシ)-1H-ピラゾール
トルエン(490.0mL)、3-(2-(1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)エトキシ)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(70.0g、264.9mmol)、及びDMSO(70.00mL)の混合物を反応器に入れ、撹拌しながら100℃に加熱した。DBU(およそ20.16g、19.80mL、132.4mmol)を15分かけて反応器に添加した。混合物を20時間撹拌して反応を完了させ、次いで20℃に冷却した。混合物を水(350.0mL)、次いで、0.5N水性HCl(280.0mL)、次いで、水(2×140.0mL)、最後に塩水(210.0mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、次いで、活性炭(5g、Darco 100メッシュ)を撹拌スラリーに添加した。乾燥した混合物を、セライトを通して濾過し、固体をトルエン(140.0mL)で洗浄し、次いで乾燥して取り出した。濾液をロータリーエバポレーター(50℃、真空)において濃縮し、3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]-1H-ピラゾール(30.89g、53%)を琥珀色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.87 (s, 1H), 7.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.23 - 4.06 (m, 2H), 2.01 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.00 - 0.77 (m, 4H).
ステップ7:2-クロロ-6-[3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸エチル
DMF(180.0mL)、2,6-ジクロロピリジン-3-カルボン酸エチル(およそ29.97g、136.2mmol)、3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]-1H-ピラゾール(30.0g、136.2mmol)、及びK2CO3、(325メッシュ、およそ24.48g、177.1mmol)の混合物を撹拌反応器に20℃で添加した。DABCO(およそ2.292g、20.43mmol)を次いで反応器に添加し、混合物を20℃で1時間撹拌し、次いで、温度を30℃に増加させ、混合物を24時間撹拌して反応を完了させた。混合物を20℃に冷却し;次いで水(360mL)をゆっくり添加した。混合物を次いで反応器からドレインし、固体を濾過によって単離した。固体を次いで水(2×150mL)で洗浄し、次いで、固体を55℃において真空下で乾燥して、2-クロロ-6-[3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸エチル(51.37g、93%)を、微細な、ベージュに着色した固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.34 (m, 4H), 2.09 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.00 - 0.84 (m, 4H).
ステップ8:2-クロロ-6-[3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸
THF(300.0mL)中の2-クロロ-6-[3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸エチル(50.0g、123.8mmol)の溶液を反応器において20℃で調製した。EtOH(150.0mL)、続いて水性NaOH(10%w/wでおよそ59.44g、148.6mmol)を添加した。混合物を1時間撹拌して反応を完了させ;次いで、水性1N HCl(750.0mL)をゆっくり添加した。得られた懸濁液を30分間10℃で撹拌し、次いで、固体を濾過によって単離した。固体を水(150mL、次いで2×100mL)で洗浄し、次いで真空によって乾燥して取り出した。固体を次いで加熱しながら真空下でさらに乾燥して、2-クロロ-6-[3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸を得た(42.29g、91%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.63 (s, 1H), 8.48 - 8.35 (m, 2H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.09 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.01 - 0.82 (m, 4H).
合成例2:化合物2、(R)-N-(フェニルスルホニル)-6-(3-(2-(1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)エトキシ)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-(2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル)ニコチンアミドの合成
(R)-N-(フェニルスルホニル)-6-(3-(2-(1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)エトキシ)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-(2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル)ニコチンアミドを、N-(ベンゼンスルホニル)-2-クロロ-6-[3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド(1.5g、2.91mmol)、炭酸カリウム(2.0g、14.56mmol)、NMP(N-メチル-2-ピロリドン)(7.5mL)中の(4R)-2,2,4-トリメチルピロリジン(塩酸塩)(1.0g、6.7mmol)、及び1,2-ジエトキシエタン(1.5mL)を使用して化合物1と類似の方法で合成し、N-(ベンゼンスルホニル)-6-[3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4R)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドを得た(1.38g、79%)。ESI-MSm/z計算値591.2127、実測値592.0(M+1)+;保持時間:2.3分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.51 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.03 - 7.96 (m, 2H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 1H), 7.66 (dd, J = 8.3, 6.7 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.41 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.27 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.82 (dd, J = 11.9, 5.5 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 9.4 Hz, 6H), 1.36 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 0.99 - 0.92 (m, 2H), 0.88 (tt, J = 3.9, 1.6 Hz, 2H), 0.64 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
合成例3:化合物3、(S)-N-((4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)スルホニル)-6-(3-(2-(1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)エトキシ)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-(2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル)ニコチンアミドの合成
ステップA:2-クロロ-N-((4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)スルホニル)-6-(3-(2-(1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)エトキシ)-1H-ピラゾール-1-イル)ニコチンアミド
THF(2.5mL)中の2-クロロ-6-[3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸(0.843g、2.24mmol)及びカルボニルジイミダゾール(434mg、2.68mmol)の溶液を2.5時間撹拌し、4-ヒドロキシ-3-メトキシベンゼンスルホンアミド(0.500g、2.46mmol)及びDBU(0.5mL、3.35mmol)を添加した。反応物を21時間撹拌し、酢酸エチル(5mL)で希釈し、1N水性塩酸(10mL)で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。残渣をヘキサン中の酢酸エチルの勾配(50~100%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、2-クロロ-N-((4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)スルホニル)-6-(3-(2-(1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)エトキシ)-1H-ピラゾール-1-イル)ニコチンアミドを得た(906mg、72%)。ESI-MSm/z計算値560.07、実測値515.1(M+1)+;保持時間:0.74分。
ステップB:(S)-N-((4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)スルホニル)-6-(3-(2-(1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)エトキシ)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-(2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル)ニコチンアミド
DMSO(5.5mL)中の2-クロロ-N-((4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)スルホニル)-6-(3-(2-(1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)エトキシ)-1H-ピラゾール-1-イル)ニコチンアミド(906mg、1.62mmol)、(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン塩酸塩(545mg、3.64mmol)、及び炭酸カリウム(1.29g、9.33mmol)の混合物を120℃で24時間撹拌した。反応混合物を15mLの水及び5mLの酢酸エチルで希釈した。反応混合物を、次いで、6N水性塩酸で酸性化し、層を分離した。水層を10mLの酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて粗生成物を得、これをヘキサン中の酢酸エチルの勾配を利用してシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、(S)-N-((4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)スルホニル)-6-(3-(2-(1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)エトキシ)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-(2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル)ニコチンアミドを得た(470mg、45%)。ESI-MSm/z計算値637.2、実測値638.2(M+1)+;保持時間:10.07分。
合成例4:化合物4、N-(o-トリルスルホニル)-6-[3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドの合成
ステップA:2-クロロ-N-(o-トリルスルホニル)-6-[3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
THF(1.739mL)中の2-クロロ-6-[3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸(196mg、0.5217mmol)に1,1’-カルボニルジイミダゾール(およそ106.6mg、0.6573mmol)を添加し、反応物を1時間撹拌した。2-メチルベンゼンスルホンアミド(およそ89.32mg、0.5217mmol)、続いて、1,8-ジアザビシクロ(5.4.0)ウンデカ-7-エン(DBU)(およそ262.2mg、257.6μL、1.722mmol)を添加し、反応物を3時間撹拌した。反応物を酢酸エチル及び1M水性クエン酸で希釈し、層を分離した。有機層を乾燥及び濃縮して、固体の2-クロロ-N-(o-トリルスルホニル)-6-[3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドを得(およそ252mg)、これを特性決定することなく次のステップに使用した。
ステップB:N-(o-トリルスルホニル)-6-[3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
0.4mLのDMSO中の2-クロロ-N-(o-トリルスルホニル)-6-[3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド(およそ252mg)及び炭酸カリウム(392mg、2.84mmol)に(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン(塩酸塩)(212mg、1.42mmol)を添加し、反応物を130℃で16時間撹拌した。反応物を冷却し、酢酸エチル及び1M水性クエン酸で希釈し、層を分離した。有機物を乾燥し、濃縮し、得られた残渣を、ジクロロメタン中0~14%のメタノールで溶出するシリカゲル(24g)を用いて精製し、N-(o-トリルスルホニル)-6-[3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドを得た(60.6mg、19%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.39 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.16 (ddt, J = 11.8, 9.0, 4.5 Hz, 1H), 2.08 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.82 (dd, J = 11.9, 5.6 Hz, 1H), 1.52 (s, 6H), 1.35 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.00 - 0.93 (m, 2H), 0.92 - 0.84 (m, 2H), 0.69 (d, J = 6.2 Hz, 3H).ESI-MSm/z計算値605.23,実測値606.4 (M+1)+;保持時間:1.92分
合成例5:化合物5、N-(3-フルオロフェニル)スルホニル-6-[3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドの合成
ステップA:2-クロロ-N-(3-フルオロフェニル)スルホニル-6-[3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
THF(1.7mL)中の2-クロロ-6-[3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸(0.200g、0.532mmol)に1,1’-カルボニルジイミダゾール(108.8mg、0.6707mmol)を添加し、反応物を1時間撹拌した。3-フルオロベンゼンスルホンアミド(93.25mg、0.5323mmol)、続いて、1,8-ジアザビシクロ(5.4.0)ウンデカ-7-エン(DBU)(267.5mg、262.8μL、1.757mmol)を添加し、反応物を2時間撹拌した。反応物を酢酸エチル及び1M水性クエン酸で希釈し、層を分離した。有機物を乾燥し、濃縮して、固体の2-クロロ-N-(3-フルオロフェニル)スルホニル-6-[3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドを得(およそ259mg)、これを特性決定することなく次のステップにおいて使用した。
ステップB:N-(3-フルオロフェニル)スルホニル-6-[3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
0.4mLのDMSO中の2-クロロ-N-(3-フルオロフェニル)スルホニル-6-[3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド(およそ259mg、0.486mmol)及び炭酸カリウム(389.6mg、2.819mmol)に、(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン(塩酸塩)(211.0mg、1.41mmol)を添加し、反応物を130℃で16時間撹拌した。反応物を冷却し、酢酸エチル及び1M水性クエン酸で希釈し、層を分離した。有機物を乾燥し、濃縮し、得られた残渣を、ジクロロメタン中0~14%のメタノールで溶出するシリカゲル(24g)において精製して、N-(3-フルオロフェニル)スルホニル-6-[3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドを得た(50.0mg、15%)。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 8.23 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.96 - 7.89 (m, 1H), 7.87 - 7.77 (m, 2H), 7.65 (td, J = 8.1, 5.3 Hz, 1H), 7.46 (tdd, J = 8.5, 2.5, 1.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.34 (s, 1H), 2.68 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 2.56 - 2.48 (m, 1H), 2.28 - 2.16 (m, 1H), 2.10 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.89 (dd, J = 11.9, 5.7 Hz, 1H), 1.59 (d, J = 9.7 Hz, 6H), 1.48 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.02 - 0.96 (m, 2H), 0.86 - 0.77 (m, 5H).ESI-MSm/z計算値609.2、実測値610.3(M+1)+;保持時間:0.81分
合成例6:化合物6、2-[(4S)-3,3-ジジュウテリオ-2,2-ジメチル-4-(トリジュウテリオメチル)ピロリジン-1-イル]-N-(4-ヒドロキシフェニル)スルホニル-6-[3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドの合成
ステップA:2-クロロ-N-(4-ヒドロキシフェニル)スルホニル-6-[3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
2-クロロ-6-[3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸(0.100g、0.266mmol)及びCDI(およそ51.38mg、0.3169mmol)をTHF(600.0μL)中で合わせ、室温で2時間撹拌した。4-ヒドロキシベンゼンスルホンアミド(およそ50.69mg、0.2927mmol)、続いて、DBU(およそ54.41mg、53.45μL、0.3574mmol)を添加し、反応物を室温でさらに16時間撹拌した。反応混合物を10mLの1M水性クエン酸で希釈し、3回に分けて10mLずつの酢酸エチルによって抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、白色固体の2-クロロ-N-(4-ヒドロキシフェニル)スルホニル-6-[3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドを得(128mg、91%)、これを、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。ESI-MSm/z計算値530.1、実測値531.0(M+1)+;保持時間:0.69分。
ステップB:2-[(4S)-3,3-ジジュウテリオ-2,2-ジメチル-4-(トリジュウテリオメチル)ピロリジン-1-イル]-N-(4-ヒドロキシフェニル)スルホニル-6-[3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
2-クロロ-N-(4-ヒドロキシフェニル)スルホニル-6-[3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド(1.0g、1.9mmol)、(S)-2,2-ジメチル-4-(メチル-d3)ピロリジン-3,3-d2塩酸塩(0.892g、5.66mmol)及び炭酸カリウム(1.55g、11.2mmol)をDMSO(6mL)中で合わせ、130℃に16時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水(10mL)で希釈した。15分間撹拌した後、酢酸エチル(50mL)を混合物に添加した。混合物を1M水性クエン酸で酸性化し(pH約3~4)(30mL)、層を分離した。有機物を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。得られた粗物質を、ヘプタン中0~30%の酢酸エチルの勾配を利用してカラムクロマトグラフィによって精製した(24gのシリカゲル)。個々の画分をHPLCによって分析し、所要の純度仕様を満たした画分を合わせ、蒸発させ、9:1酢酸エチル/MTBEの混合物中でトリチュレートした。有機物を蒸発させて10%まで減少させ、得られた固体を濾過し、高真空下で一晩乾燥して、2-[(4S)-3,3-ジジュウテリオ-2,2-ジメチル-4-(トリジュウテリオメチル)ピロリジン-1-イル]-N-(4-ヒドロキシフェニル)スルホニル-6-[3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドを得た(0.38g、32%)。ESI-MSm/z計算値612.2、実測値613.7(M+1)+;保持時間:1.40分。
合成例7:化合物7、N-(ベンゼンスルホニル)-2-[(4S)-3,3-ジジュウテリオ-2,2-ジメチル-4-(トリジュウテリオメチル)ピロリジン-1-イル]-6-[3-[2-ヒドロキシ-2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドの合成
反応容器に、N-(ベンゼンスルホニル)-2-クロロ-6-[3-[2-ヒドロキシ-2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド(0.500g、0.942mmol)、(4S)-3,3-ジジュウテリオ-2,2-ジメチル-4-(トリジュウテリオメチル)ピロリジン(塩酸塩)(320mg、2.07mmol)、NMP(3.000mL)及び1,2-ジエトキシエタン(500.0μL)を窒素雰囲気下で仕込んだ。炭酸カリウム(650.8mg、4.709mmol)を添加し、反応混合物を130℃に加熱した。反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、水(2.000mL)で希釈し、水性HCl(1.3mLの6M、7.800mmol)でpHを<3に調整し、これを滴加した。pHを塩化水素(6Mを146.0μL、0.8760mmol)でさらに調整した。水層を酢酸エチル(4mL)で2回抽出し、合わせた有機層を水で2回、及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機層を次いで濃縮して残渣とし、これを、ヘキサン中0~60%の酢酸エチルの勾配を利用してシリカゲルにおいて精製した。この材料を次いでヘプタン及びMTBEの混合物中でトリチュレートし、N-(ベンゼンスルホニル)-2-[(4S)-3,3-ジジュウテリオ-2,2-ジメチル-4-(トリジュウテリオメチル)ピロリジン-1-イル]-6-[3-[2-ヒドロキシ-2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドを得た(266mg、46%)。ESI-MSm/z計算値612.2、実測値613.1(M+1)+;保持時間:1.67分.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.51 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.05 - 7.94 (m, 2H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.57 (dd, J = 5.5, 2.7 Hz, 1H), 4.42 - 4.28 (m, 1H), 4.23 - 4.09 (m, 1H), 3.89 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 2.39 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.37 - 2.22 (m, 1H), 2.06 (dd, J = 10.6, 7.0 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 9.7 Hz, 6H), 1.04 - 0.83 (m, 4H).
(4S)-3,3-ジジュウテリオ-2,2-ジメチル-4-(トリジュウテリオメチル)ピロリジン塩酸塩の合成
ステップA:メチル-d
3 4-メチル-2-(メチル-d
3)-4-ニトロペンタノアート-3,3-d
2
磁気撹拌棒、窒素ライン、及び加熱マントルを有するJ-Kem熱電対を備えた500mLの三ツ口丸底フラスコに2-ニトロプロパン(34.3g、385mmol)、d8-メタクリル酸メチル(50.0g、460mmol)を仕込み、周囲温度で撹拌し、このとき、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU、1.47g、9.62mmol)を一度で添加した。反応溶液が20℃から約40℃に発熱し、加熱または冷却することなく16時間撹拌させた。反応を部分的にのみ完了させ(HPLC)、そうして溶液を80℃で4時間加温した。反応混合物を、MTBE(170mL)で希釈し、1M HCl(15mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過及び濃縮して(60℃で29”Hg)、溶媒及びあらゆる残存出発物質を除去し、生成物を薄黄色油状物として得た(75g、99%)。これを蒸留によりさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップB:メチル-d
3(S)-4-メチル-2-(メチル-d
3)-4-ニトロペンタノアート-3,3-d
2
オーバーヘッド機械攪拌器、窒素ライン、及び加熱マントルを有するJ-Kem熱電対を備えた5-Lの三ツ口丸底フラスコに、メチル-d3 4-メチル-2-(メチル-d3)-4-ニトロペンタノアート-3,3-d2(75g、380mmol)及び0.8MでpH7.5の2000mLのNa-リン酸塩緩衝剤を仕込んだ。これにRhizomucor mieheiからのリパーゼ(sigma L4277、Novozymesからのpalatase)(0.5体積)を添加し、30℃で25時間撹拌した。キラルHPLC(ADH4.6×250mm、5μm、1.0mL/分、98%ヘプタン/2%IPA)により、99.8/0.2のエナンチオマー比が示された。反応混合物をMTBEで2回抽出した(各回1L)。有機物は、該抽出の際に形成されたあらゆるエマルジョンを含んだ。合わせた有機物を重炭酸ナトリウム水溶液(5体積)、塩水(5体積)で2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、所望の生成物メチル-d3(S)-4-メチル-2-(メチル-d3)-4-ニトロペンタノアート-3,3-d2を淡黄色油状物として得た(32.5g、43%の収率)。
ステップC:(S)-5,5-ジメチル-3-(メチル-d
3)ピロリジン-2-オン-4,4-d
2
高圧容器(Parrシェーカーボトル、500mL)をパージしてN2下で維持した。容器に、脱イオン水で濯いだ(3回)湿ったラネー(登録商標)2800Ni(6.1g)、メチル-d3(S)-4-メチル-2-(メチル-d3)-4-ニトロペンタノアート-3,3-d2(32.5g、165mmol)、及びエタノール(290mL)を順次仕込んだ。容器を密閉し、排気してN2(3回)を再充填した。撹拌せず、容器を次いで排気してH2(30psi)を再充填した。内容物を60℃に加熱しながらParrボトルを振とうし、H2圧を30psiで8時間維持した。容器を排気してN2(3回)を再充填し、内容物を真空濾過(セライトパッド;N2ブランケット)によって除去した。フラスコ/フィルターパッドをエタノール(3×50mL)で洗浄した。最終メッシュの後、溶媒-湿式フィルタ-ケーキを別のレシーバーに移して水で覆い、廃棄した。注記:決して触媒を完全に乾燥すべきではない(濾過プロセスにわたって湿らせた)。濾液及び洗浄液を合わせ、濃縮して(40℃/40torr)、(S)-5,5-ジメチル-3-(メチル-d3)ピロリジン-2-オン-4,4-d2を白色固体として得た(20g、92%)。
ステップD:(4S)-3,3-ジジュウテリオ-2,2-ジメチル-4-(トリジュウテリオメチル)ピロリジン塩酸塩
オーバーヘッド機械攪拌器、窒素ライン及びJ-Kem熱電対を備えた1Lの三ツ口丸底フラスコに、20~36℃に加温した(混合の熱)THF(80mL、4体積)中の水素化リチウムアルミニウムペレット(7.6g、202mmol)を仕込んだ。THF(120mL、6体積)中の(S)-5,5-ジメチル-3-(メチル-d3)ピロリジン-2-オン-4,4-d2(20.g、150mmol)の溶液を、反応温度を約60℃に上昇させながら30分かけて懸濁液に添加した。反応温度を還流付近に増加させ(約68℃)、そこで16時間維持した。反応混合物を40℃未満に冷却し、200mL(10体積)のMTBEで希釈した。混合物を、2時間かけての飽和硫酸ナトリウム水溶液(1体積)の滴加によってゆっくりクエンチした。注記:激しい脱気(H2)が観察され、混合物の粘性が高くなり、暗灰色の混合物が白色になった。添加が完了した後、反応混合物を室温に冷却した。固体を濾過(セライトパッド)によって除去し、酢酸エチル(4体積)で洗浄した。外部冷却及びN2ブランケットにより、濾液及び洗浄液を合わせ、温度を20℃未満に維持しながらジオキサン(38mL、152mmol)中の無水4M HClの滴加によって処理した。添加が完了した後(20分)、得られた懸濁液を45℃において真空下で濃縮した。懸濁液を濃縮の際にヘプタン(4体積)を2回再充填した。懸濁液を30℃未満に冷却し、このとき、固体をN2ブランケット下で濾過によって収集した。固体をN2吸引下で乾燥し、高真空下で45℃においてさらに乾燥して、(4S)-3,3-ジジュウテリオ-2,2-ジメチル-4-(トリジュウテリオメチル)ピロリジン塩酸塩を得た(17.5g、75%)。生成物は、かなり吸湿性であるため、窒素下で操作した。
合成例8:化合物8、6-[3-(ジスピロ[2.0.2
4.1
3]ヘプタン-7-イルメトキシ)ピラゾール-1-イル]-N-(o-トリルスルホニル)-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドの合成
2-クロロ-6-[3-(ジスピロ[2.0.24.13]ヘプタン-7-イルメトキシ)ピラゾール-1-イル]-N-(o-トリルスルホニル)ピリジン-3-カルボキサミド(0.170g、0.341mmol)及び(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン(塩酸塩)(0.116g、1.02mmol)を合わせ、DMSO(2mL)に溶解した。微細に粉砕した炭酸カリウム(95mg、0.68mmol)を添加した。反応混合物を密閉し、130℃に一晩加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水性クエン酸(1M、2×50mL)及び塩水(1×50mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を、12グラムのシリカゲルカラムにおいてジクロロメタン中のメタノールの0~20%の勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって単離して、6-[3-(ジスピロ[2.0.24.13]ヘプタン-7-イルメトキシ)ピラゾール-1-イル]-N-(o-トリルスルホニル)-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドを得た(0.030g、15%)。ESI-MSm/z計算値575.26、実測値576.36(M+1)+;保持時間:2.46分。
合成例9:化合物9、N-(ベンゼンスルホニル)-2-[4-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチル-ピロリジン-1-イル]-6-[3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドの合成
ステップA:2-ヒドロキシメチル-4-メチル-4-ニトロ-ペンタン酸メチルエステル
1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(3.6mL、24mmol)を2-ニトロプロパン(26.5mL、292mmol)に添加した。この混合物を65℃に加熱し、加熱を止め、2-(ヒドロキシメチル)アクリル酸メチル(25mL、243mmol)を滴加した。次いで加熱を80℃に戻した。1時間加熱した後、加熱を止め、反応物を室温で一晩撹拌した後、80℃でさらに2時間加熱した。反応物を酢酸エチル(250mL)で希釈し、1M塩化水素(2×125mL)、水性重炭酸塩(125mL)及び塩水(125mL)で洗浄した。反応生成物の混合物を、55~60%で溶出する、0~60%ヘキサン:エーテルにおける330gのシリカゲルカラムでのクロマトグラフィに付し、2-ヒドロキシメチル-4-メチル-4-ニトロ-ペンタン酸メチルエステル(29.68g、60%)を薄緑色油状物として得た。ESI-MSm/z計算値205.21、実測値206.1(M+1)+.保持時間:1.67分。1H NMR (250 MHz, CDCl3) ppm 1.50 - 1.59 (m, 6 H) 1.85 - 1.98 (m, 1 H) 2.10 - 2.23 (m, 1 H) 2.36 - 2.50 (m, 1 H) 2.60 (d, J=5.71 Hz, 1 H) 3.66 - 3.77 (s, 3 H)
ステップB:3-ヒドロキシメチル-5,5-ジメチル-ピロリジン-2-オン
ヒドロキシメチル-4-メチル-4-ニトロ-ペンタン酸メチルエステル(4.45g、21.7mmol)を無水エタノール(60mL)、続いて、ラネーニッケル(1.7g、約15重量%)に添加した。反応物を60℃において2バールのH2下で一晩加熱した。さらなるラネーニッケル(1.0g、約50重量%)を添加し、反応物を60℃において5バールのH2下で3.5時間加熱した。ここで、さらなる2-ヒドロキシメチル-4-メチル-4-ニトロ-ペンタン酸メチルエステル(3.95g、19.3mmol)を添加し、反応物を72時間加熱し、H2を再充填し、5バールを維持した。反応物を、セライトを通して濾過し、メタノールで洗浄した。粗反応物をシリカゲルにおけるクロマトグラフィに付して0~10%ジクロロメタン:メタノールによって10%で溶出し、結果として、3-ヒドロキシメチル-5,5-ジメチル-ピロリジン-2-オン(3.69g、63%)を白色固体として得た。1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ ppm 1.31 (d, J=9.01 Hz, 6 H) 1.72 (dd, J=12.52, 10.33 Hz, 1 H) 2.04 (dd, J=12.58, 8.84 Hz, 1 H) 2.73 - 2.91 (m, 1 H) 3.31 (d, J=4.72 Hz, 1 H) 3.64 - 3.95 (m, 2 H) 5.93 (br. s., 1 H)
ステップC:(5,5-ジメチル-ピロリジン-3-イル)-メタノール
水素化リチウムアルミニウム(3.90g、103.00mmol)をテトラヒドロフラン(60mL)に懸濁させた。テトラヒドロフラン(30mL)中のヒドロキシメチル-5,5-ジメチル-ピロリジン-2-オン(3.69g、25.77mmol)を次いで滴加し、反応物を65℃で40時間加熱した。反応物を2-メチル-テトラヒドロフラン(125mL)で希釈し、次いで氷浴において冷却し、その後、飽和水性Rochelle塩(200mL)を滴加した。有機層を2-メチル-テトラヒドロフラン(2×200mL)で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、粗(5,5-ジメチル-ピロリジン-3-イル)-メタノールを得た(3.47g、104%)。1H NMR (250 MHz, CDCl3 δ ppm 1.06 - 1.24 (m, 6 H) 1.29 (dd, J=12.58, 7.20 Hz, 2 H) 1.43 (s, 1 H) 1.68 - 1.89 (bs, 1 H) 2.31 - 2.52 (m, 1 H) 2.83 (dd, J=11.10, 5.49 Hz, 1 H) 3.05 - 3.26 (m, 1 H) 3.48 - 3.71 (m, 1 H)
ステップD:4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-2,2-ジメチル-ピロリジン
(5,5-ジメチル-ピロリジン-3-イル)-メタノール(3.08g、23.8mmol)、アセトニトリル(24mL)中の塩化tert-ブチルジメチルシリル(4.31g、28.6mmol)に1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(5.3mL、35.7mmol)を添加した。反応物を3.5時間撹拌した。反応物をクロロホルム(250mL)で希釈し、水(125mL)及び塩水(125mL)で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥した。粗生成物を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィに付してジクロロメタン/メタノールで溶出し、15~35%のメタノールで溶出して、4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-2,2-ジメチル-ピロリジン(3.88g、67%)を2つのカラムの後に黄色油状物として得た。ESI-MSm/z計算値243.47、実測値244.2(M+1)+保持時間:2.52分。1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ ppm -0.05 - 0.11 (m, 6 H) 0.89 (s, 9 H) 1.19 (d, J=18.02 Hz, 6 H) 1.25 - 1.32 (m, 1 H) 1.74 (dd, J=12.63, 8.79 Hz, 1 H) 1.92 (br. s., 1 H) 2.32 - 2.50 (m, 1 H) 2.81 (dd, J=11.54, 6.37 Hz, 1 H) 3.11 (dd, J=11.48, 7.97 Hz, 1 H) 3.45 - 3.61 (m, 2 H)
ステップE:N-(ベンゼンスルホニル)-2-[4-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチル-ピロリジン-1-イル]-6-[3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
N-(ベンゼンスルホニル)-2-クロロ-6-[3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド(25mg、0.04855mmol)、tert-ブチル-[(5,5-ジメチルピロリジン-3-イル)メトキシ]-ジメチル-シラン(およそ35.45mg、0.1456mmol)、及びK2CO3(およそ33.56mg、0.2428mmol)をDMSO(0.5mL)において合わせ、130℃で加熱16時間した。反応物を1Mクエン酸溶液と酢酸エチルとの間で分配し、有機物を分離した。有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。粗物質をジクロロメタン中の0~10%のメタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、N-(ベンゼンスルホニル)-2-[4-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]-2,2-ジメチル-ピロリジン-1-イル]-6-[3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドを得た(15mg、43%)。ESI-MSm/z計算値721.2941、実測値722.4(M+1)+;保持時間:0.97分。
ステップF:N-(ベンゼンスルホニル)-2-[4-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチル-ピロリジン-1-イル]-6-[3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
N-(ベンゼンスルホニル)-2-[4-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]-2,2-ジメチル-ピロリジン-1-イル]-6-[3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド(15mg、43%)をTHF(1mL)に溶解し、氷浴において冷却した。THF中のテトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリド(1Mで300μL、0.3000mmol)を添加し、反応物を室温まで加温させた。反応混合物を1時間撹拌し、次いで酢酸エチルと1Mクエン酸溶液との間で分配した。有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。粗物質をジクロロメタン中の0~10%のメタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、N-(ベンゼンスルホニル)-2-[4-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチル-ピロリジン-1-イル]-6-[3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドを得た(8.5mg、29%)。ESI-MSm/z計算値607.20764、実測値608.4(M+1)+;保持時間:1.9分。
合成例10:化合物10、N-(ベンゼンスルホニル)-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロブチル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドの合成
(1-トリフルオロメチル-シクロブチル)-メタノール
1-トリフルオロメチル-シクロブタンカルボン酸(5.0g、30.mmol)をジエチルエーテル(60mL)に溶解し、0℃に冷却した。水素化リチウムアルミニウム(38.66mL、ジエチルエーテル中1M)を滴加し、溶液を、一晩、室温に加温させた。反応溶液を撹拌しながら0℃に冷却し、硫酸ナトリウム10水和物を添加し、これにより、結果として、気体を徐々に発生させた。少しずつの添加を、室温でこれ以上バブリングが観察されなくなるまで継続した。反応溶液を次いでセライト床の上で濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、5.44gの、所望の生成物及びいくらかのジエチルエーテル残渣(NMR積分により36%)を含有する混合物を得た。これにより、1-トリフルオロメチル-シクロブチル-メタノール(3.46g、78%)を無色油状物として得た。1H NMR (250MHz, CDCl3) δ (ppm): 3.82 (s, 2H), 2.39-2.14 (m, 2H), 2.10-1.85 (m, 4H).
3-(1-トリフルオロメチル-シクロブチルメトキシ)-ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
1-トリフルオロメチル-シクロブチル-メタノール(1.50g、9.73mmol)及び3-オキソ-2,3-ジヒドロ-ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.63g、8.85mmol)を無水テトラヒドロフラン(32mL)に溶解した。溶液を超音波処理によって脱気し、窒素ガスによってフラッシングした。トリフェニルホスフィン(2.55g、9.73mmol)を添加し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.92mL、9.73mmol)を次いで滴加した。添加の完了のとき、反応物を50℃に16時間加熱した。室温に冷却した後、反応物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、1M水酸化ナトリウム溶液(2×100mL)、次いで、塩水(125mL)で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗黄色油状物を、ヘキサン中0~10%の酢酸エチルの勾配方法を使用してフラッシュクロマトグラフィによって精製して、3-(1-トリフルオロメチル-シクロブチルメトキシ)-ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(2.48g、87%)をオフホワイトの固体として得た。ESI-MSm/z計算値320.31、実測値321.1(M+1)+.保持時間:3.74分
3-(1-トリフルオロメチル-シクロブチルメトキシ)-1H-ピラゾール塩酸塩
3-(1-トリフルオロメチル-シクロブチルメトキシ)-ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(2.48g、7.74mmol)をジオキサン(77mL)中4M塩化水素に溶解した。溶液を室温で一晩撹拌し、続いて、減圧下で揮発性物質を除去して、3-(1-トリフルオロメチル-シクロブチルメトキシ)-1H-ピラゾールの塩酸塩(1.95g、98%)を白色粉末として得た。ESI-MSm/z計算値220.20、実測値221.2(M+1)+.保持時間:2.67分。
2-クロロ-6-(3-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メトキシ)-1H-ピラゾール-1-イル)ニコチン酸tert-ブチル
3-(1-トリフルオロメチル-シクロブチルメトキシ)-1H-ピラゾール塩酸塩(1.95g、7.61mmol)及び2,6-ジクロロ-ニコチン酸tert-ブチルエステル(1.89g、7.62mmol)をジメチルホルムアミド(15mL)に溶解し、炭酸カリウム(4.21g、30.5mmol)、続いて、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(0.43g、3.8mmol)を添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、次いで、水(150mL)を添加し、水層を4:1酢酸エチル:ヘキサン(100mL)で抽出した。有機層を塩水(70mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗油状物をヘキサン中0~10%の酢酸エチルの勾配方法を使用してシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、2-クロロ-6-[3-(1-トリフルオロメチル-シクロブチルメトキシ)-ピラゾール-1-イル]-ニコチン酸tert-ブチルエステル(1.94g、66%)を白色固体として得た。ESI-MSm/z計算値431.85、実測値432.2(M+1)+.保持時間:4.61分。
2-クロロ-6-[3-(1-トリフルオロメチル-シクロブチルメトキシ)-ピラゾール-1-イル]-ニコチン酸
2-クロロ-6-[3-(1-トリフルオロメチル-シクロブチルメトキシ)-ピラゾール-1-イル]-ニコチン酸tert-ブチルエステル(1.9g、4.40mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(5.0mL)を添加した。反応溶液を室温で一晩撹拌し、その後、揮発性物質を減圧下で除去して、2-クロロ-6-[3-(1-トリフルオロメチル-シクロブチルメトキシ)-ピラゾール-1-イル]-ニコチン酸(1.61g、97%)を白色固体として得た。ESI-MSm/z計算値375.74、実測値376.2(M+1)+.保持時間:3.57分。
N-(ベンゼンスルホニル)-2-クロロ-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロブチル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドの合成
無水テトラヒドロフラン(3.0mL)中の2-クロロ-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロブチル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸(0.150g、0.399mmol)の撹拌溶液にCDI(78mg、0.4810mmol)を一度で添加した。溶液を周囲温度で2時間撹拌した。次いで、固体のベンゼンスルホンアミド(76mg、0.48mmol)を一度で添加し、続いて、DBU(183mg、1.20mmol)を添加し、茶色に着色した溶液を周囲温度でさらに2時間撹拌した。反応混合物に、クエン酸(2.5mLの1.0M、2.500mmol)、続いて、塩水(5mL)をゆっくり添加した。10分間撹拌した後、均一な材料を酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。真空下で1時間乾燥した後、N-(ベンゼンスルホニル)-2-クロロ-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロブチル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド(181mg、88%)を白色固体として得た。これは、いくらかの出発の酸不純物を含有しており、さらに精製することなく、その後のステップにおいて使用した。ESI-MSm/z計算値514.0689、実測値515.1(M+1)+;保持時間:1.98分
N-(ベンゼンスルホニル)-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロブチル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドの合成
N-(ベンゼンスルホニル)-2-クロロ-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロブチル]-メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド(0.160g、0.311mmol)、(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン(塩酸塩)(139mg、0.932mmol)及び炭酸カリウム(215mg、1.554mmol)の混合物を、無水ジメチルスルホキシド(2.7mL)において、窒素雰囲気下、130℃で18時間撹拌した。反応物を周囲温度に冷却させ、水(15mL)で希釈し、酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた有機物を水性1Mクエン酸(1.0Mで310μL、0.3107mmol)、及び塩水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、黄色の粗物質を得た。これを、40gの金シリカゲルカラムを使用し、塩化メチレン中0~5%のメタノールで(45分にわたって)溶出してCombiFlashRfシステムから精製した。生成物が25分で出現した(2.6%のメタノール)。所望の画分を合わせ、減圧下で濃縮した。高真空下で一晩さらに乾燥した後、N-(ベンゼンスルホニル)-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロブチル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドを得た(HCl塩、40mg、20%)。ESI-MSm/z計算値591.2127、実測値592.3(M+1)+;保持時間:2.25分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.49 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.72 (tt, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.65 (dt, J = 8.2, 2.0 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.42 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.36 - 2.22 (m, 3H), 2.11 (td, J = 12.1, 5.7 Hz, 4H), 1.95 (qd, J = 9.7, 4.3 Hz, 1H), 1.83 (dd, J = 12.0, 5.6 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.37 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 0.65 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
合成例11:化合物11、N-(4-シアノ-2-メチル-フェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドの合成
ステップA:2-クロロ-N-(4-シアノ-2-メチル-フェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
THF(2.5mL)中の2-クロロ-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸(186.4mg、0.5mmol)及び1,1’-カルボニルジイミダゾール(97.29mg、0.60mmol)の溶液を30分間撹拌し、4-シアノ-2-メチル-ベンゼンスルホンアミド(127.5mg、0.65mmol)及び1,8-ジアザビシクロ(5.4.0)ウンデカ-7-エン(DBU)(89.7μL、0.60mmol)を添加した。16時間後、反応物を1M水性クエン酸で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。残渣をジクロロメタン中の0~5%のメタノールによりシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、2-クロロ-N-(4-シアノ-2-メチル-フェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドを得た(270mg、100%)。ESI-MSm/z計算値539.06、実測値540.1(M+1)+;保持時間:0.73分。
ステップB:N-(4-シアノ-2-メチル-フェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
DMSO(1.87mL)中の2-クロロ-N-(4-シアノ-2-メチル-フェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド(270mg、0.50mmol)、(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン(塩酸塩)(168.1mg、1.123mmol)、及び炭酸カリウム(310.4mg、2.246mmol)の混合物を130℃で15時間撹拌した。反応物を1M水性クエン酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。残渣をジクロロメタン中の0~5%のメタノールによりシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、不純な生成物を得た。不純な生成物を、Phenomenex(品番:00C-4252-U0-AX)によって販売されているLuna C18(2)カラム(75×30mm、5μm粒径)、及び15.0分にわたる1~99%の移動相Bのデュアル勾配の運転を使用して、逆相HPLC-MS法を使用して再精製した。移動相A=H2O(5mM HCl)。移動相B=CH3CN。流量=50mL/分、及びカラム温度=25℃により、N-(4-シアノ-2-メチル-フェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドを得た(150mg、48%)。ESI-MSm/z計算値616.21、実測値617.3(M+1)+;保持時間:2.06分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 8.23 - 8.18 (m, 2H), 8.03 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.43 - 4.32 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.27 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 2.25 (s, 1H), 2.17 (dd, J = 11.3, 5.7 Hz, 1H), 1.83 (dd, J = 11.9, 5.3 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 4.4 Hz, 6H), 1.36 (s, 1H), 1.09 (dt, J = 5.5, 1.6 Hz, 4H), 0.70 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
合成例12:化合物12、N-(2-メトキシ-4-メチル-フェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドの合成
ステップA:2-クロロ-N-(2-メトキシ-4-メチル-フェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
THF(2.5mL)中の2-クロロ-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸(186.4mg、0.5mmol)及び1,1’-カルボニルジイミダゾール(97.29mg、0.60mmol)の溶液を30分間撹拌し、2-メトキシ-4-メチル-ベンゼンスルホンアミド(130.8mg、0.65mmol)及び1,8-ジアザビシクロ(5.4.0)ウンデカ-7-エン(DBU)(89.7μL、0.60mmol)を添加した。16時間後、反応物を1M水性クエン酸で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。残渣をジクロロメタン中の0~5%のメタノールによりシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、2-クロロ-N-(2-メトキシ-4-メチル-フェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド(210mg、77%)、ESI-MSm/z計算値544.1、実測値545.1(M+1)+;保持時間:0.73分を、無色固体として得た。
ステップB:N-(2-メトキシ-4-メチル-フェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
DMSO(1.87mL)中の2-クロロ-N-(2-メトキシ-4-メチル-フェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド(210mg、0.3854mmol)、(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン(塩酸塩)(168.1mg、1.123mmol)、及び炭酸カリウム(310.4mg、2.246mmol)の混合物を130℃で15時間撹拌した。反応物を1M水性クエン酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。残渣をジクロロメタン中の0~5%のメタノールによりシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、不純な生成物を得た。不純な生成物を、Phenomenex(品番:00C-4252-U0-AX)によって販売されているLuna C18(2)カラム(75×30mm、5μm粒径)、及び15.0分にわたる1~99%の移動相Bのデュアル勾配の運転を使用して、逆相HPLC-MS法を使用して再精製した。移動相A=H2O(5mM HCl)。移動相B=CH3CN。流量=50mL/分、及びカラム温度=25℃により、N-(2-メトキシ-4-メチル-フェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドを得た(95mg、39.25%)。ESI-MSm/z計算値621.2、実測値622.3(M+1)+;保持時間:2.19分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.39 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 10.1, 8.1 Hz, 2H), 6.15 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.43 - 4.30 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.49 - 2.38 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.21 (dd, J = 11.2, 6.1 Hz, 1H), 1.85 (dd, J = 11.9, 5.5 Hz, 1H), 1.53 (d, J = 11.0 Hz, 6H), 1.37 (s, 1H), 1.12 - 1.04 (m, 4H), 0.78 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
合成例13:化合物13:N-(2,4-ジメトキシフェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドの合成
ステップA:2-クロロ-N-(2,4-ジメトキシフェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
THF(2.5mL)中の2-クロロ-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸(186.4mg、0.5mmol)及び1,1’-カルボニルジイミダゾール(97.29mg、0.60mmol)の溶液を30分間撹拌し、2,4-ジメトキシベンゼンスルホンアミド(141.2mg、0.65mmol)及び1,8-ジアザビシクロ(5.4.0)ウンデカ-7-エン(DBU)(89.7μL、0.60mmol)を添加した。16時間後、反応物を1M水性クエン酸で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。残渣をジクロロメタン中の0~5%のメタノールによりシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、2-クロロ-N-(2,4-ジメトキシフェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド(210mg、75%)、ESI-MSm/z計算値560.1、実測値561.1(M+1)+;保持時間:0.71分を、無色固体として得た。
ステップB:N-(2,4-ジメトキシフェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
DMSO(1.87mL)中の2-クロロ-N-(2,4-ジメトキシフェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロ-プロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド(210mg、0.3744mmol)、(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン(塩酸塩)(168.1mg、1.123mmol)、及び炭酸カリウム(310.4mg、2.246mmol)の混合物を130℃で15時間撹拌した。反応物を1M水性クエン酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。残渣をジクロロメタン中の0~5%のメタノールによりシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、不純な生成物を得た。不純な生成物を、Phenomenex(品番:00C-4252-U0-AX)によって販売されているLuna C18(2)カラム(75×30mm、5μm粒径)、及び15.0分にわたる1~99%の移動相Bのデュアル勾配の運転を使用して、逆相HPLC-MS法を使用して再精製した。移動相A=H2O(5mM HCl)。移動相B=CH3CN。流量=50mL/分、及びカラム温度=25℃により、N-(2,4-ジメトキシフェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドを得た(110mg、46%)。ESI-MSm/z計算値637.2、実測値638.3(M+1)+;保持時間:2.14分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.34 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.43 - 4.31 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.54 (s, 1H), 2.42 (dd, J = 10.5, 7.0 Hz, 1H), 2.21 (dd, J = 11.6, 5.9 Hz, 1H), 1.85 (dd, J = 11.9, 5.5 Hz, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.38 (s, 1H), 1.09 (dt, J = 5.9, 1.6 Hz, 4H), 0.80 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
合成例14:化合物14:N-(ベンゼンスルホニル)-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドの合成
ステップA:3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル
5000mLの三ツ口丸底フラスコに、機械攪拌器、加熱マントル、J-Kem温度プローブ/コントローラ、添加漏斗、水冷還流冷却器及び窒素入口/出口を取り付けた。容器に、窒素雰囲気下で、5-オキソ-1H-ピラゾール-2-カルボン酸tert-ブチル(70g、0.3800mol)及びテトラヒドロフラン(840mL、12mL/g)を仕込み、これにより、透明な淡黄色溶液を得た。撹拌を開始し、ポット温度を19℃と記録した。容器に、次いで、[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メタノール(58.56g、0.4180mol)をきちんと一度で添加して仕込み、続いて、トリフェニルホスフィン(109.6g、0.4180mol)を固体として一度で添加した。得られた透明な淡黄色溶液を、次いで、1時間かけてきちんと一度で滴加してアゾジカルボン酸ジイソプロピル(透明な赤色がかった橙色液体)(82.3mL、0.4180mol)で処理し、これにより、40℃までの徐々の発熱、及び透明な薄琥珀色溶液を生じた。反応混合物を、次いで、50℃のポット温度に加熱し、状態を2時間維持し、このとき、LC/MSによる分析により、出発物質の完全な消費が示された。透明な琥珀色の反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた透明な暗琥珀色油状物をトルエン(560mL)に懸濁し、室温で1時間撹拌し、この間に、固体(トリフェニルホスフィンオキシドMW=278.28)が析出した。粘性のスラリーを、ガラスフリットブフナー漏斗を通して濾過し、フィルターケーキをトルエン(150mL)で置換洗浄し、次いで30分間引いた。透明な琥珀色濾液を減圧下で濃縮し、透明な琥珀色油状物を得た。物質を、100%のヘキサンからヘキサン中20%のEtOAcへの勾配で溶出するシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィ(固体担持セライト1.5kg RediSepカラム)によって精製して、450mLの画分を収集した。生成物は、ヘキサン中5%のEtOAcの付近で溶出する。所望の画分を合わせ、減圧下で濃縮して、透明な淡黄色油状物を、所望の生成物3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(81g、0.264mol、70%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 1.55 (s, 9H), 1.07 (dp, J = 4.9, 1.3 Hz, 4H).ESI-MS m/z計算値306.11914,実測値259.0(M-48)+;保持時間:1.76分
ステップB:3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]-1H-ピラゾール
5000mLの三ツ口丸底フラスコに、機械攪拌器、加熱マントル、J-Kem温度プローブ、水冷還流冷却器、添加漏斗及び窒素入口/出口を取り付けた。容器に、窒素雰囲気下で、3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(80g、0.2612mol)、ジクロロメタン(320mL、4mL/g)及びメチルアルコール(320mL、4mL/g)を仕込み、これにより、透明な淡黄色溶液を得た。撹拌を開始し、ポット温度を19℃と記録した。添加漏斗に1,4-ジオキサン中4M HCl(195.9mL、0.7836mol)を仕込み、これをその後に1時間かけて滴加し、これにより、30℃までの徐々の発熱を生じた。得られた透明な淡黄色溶液を45℃のポット温度に加熱し、状態を1時間維持し、このとき、LC/MSによる分析により、反応の完了が示された。反応混合物を室温まで冷却させ、次いで減圧下で濃縮した。残りの残渣をtert-ブチルメチルエーテル(640mL)に溶解し、次いで分離漏斗に移し、2M水酸化ナトリウム溶液(391.8mL、0.7836mol)によって分配した。有機層を除去し、残りの水性物をtert-ブチルメチルエーテル(2×200mL)で抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム溶液(500mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し(300g)、次いで、ガラスフリットブフナー漏斗を通して濾過した。透明な淡黄色濾液を減圧下で濃縮して透明な薄黄色油状物を得、これを放置して固形化し、白色固体(49.5g、0.240mol、92%)を所望の生成物3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]-1H-ピラゾールとして得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (s, 1H), 7.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 1.09 - 0.97 (m, 4H).ESI-MS m/z計算値206.0667,実測値207.0(M+1)+;保持時間:1.07分.
ステップC:2-クロロ-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチル
5000mLの三ツ口丸底フラスコに、機械攪拌器、第2の収容として使用される冷却浴、J-Kem温度プローブ、水冷還流冷却器、添加漏斗及び窒素入口/出口を取り付けた。容器に、窒素雰囲気下で、3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]-1H-ピラゾール(45g、0.2183mol)及びN,N-ジメチルホルムアミド(540ml、12mL/g)を仕込み、これにより、透明な淡黄色溶液を得た。撹拌を開始し、ポット温度を17℃と記録した。容器に、次いで、2,6-ジクロロピリジン-3-カルボン酸tert-ブチル(54.16g、0.2183mol)を固体として一度で添加して仕込んだ。得られた透明な淡黄色溶液を、次いで、固体として一度で添加される炭酸カリウム(39.22g、0.2838mol)で処理し、続いて、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(3.67g、0.03274mol)を固体として一度で添加した。得られた淡黄色懸濁液を室温で24時間撹拌させた。反応混合物を、砕いた氷/水冷却浴によって10℃に冷却した。添加漏斗に45分かけて滴加して水(540mL)を仕込み、これにより、粘性の懸濁液及び15℃への発熱が結果として生じた。得られた懸濁液を15℃で30分間撹拌し続け、次いで、ガラスフリットブフナー漏斗を通して濾過した。フィルターケーキを水(2×500ml)で置換洗浄し、次いで2時間ブフナーにおいて引いた。物質を、次いで、一晩空気乾燥させ、(73g、0.175mol、80%)の白色顆粒状固体を2-クロロ-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルとして得た。ESI-MSm/z計算値361.0441、実測値361.9(M+1)+;保持時間:2.27分。
ステップD:2-クロロ-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸
1000mLの三ツ口丸底フラスコに、機械攪拌器、加熱マントル、J-Kem温度プローブ/コントローラ、添加漏斗、水冷還流冷却器及び窒素入口/出口を取り付けた。容器に、窒素雰囲気下で、2-クロロ-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチル(70g、0.1675mol)及び2-プロパノール(350mL)を仕込み、これにより、オフホワイトの懸濁液を得た。撹拌を開始し、ポット温度を19℃と記録した。添加漏斗に水性6M HCl(139.6mL、0.8375mol)を仕込み、これを10分かけて滴加し、30℃への発熱を生じさせた。得られた懸濁液を、次いで還流まで加熱した(ポット温度:約82℃)。加熱の際、懸濁液が透明な淡黄色溶液となった(この点でのポット温度は約75℃)。還流で約30分間撹拌後、固体が析出し始めた。懸濁液を還流でさらに30分間撹拌し続け、ここで、水(210mL)を15分かけて滴加した。熱を次いで除去し、懸濁液を撹拌し続け、室温までゆっくりと冷却させた。材料をガラスフリットブフナー漏斗において真空濾過によって収集し、フィルターケーキを、1:1の水/2-プロパノール(100mL)、続いて、水(2×100mL)で置換洗浄し、次いで30分間ブフナーにおいて引いた。材料を真空オーブンにおいて45℃で24時間さらに乾燥し、2-クロロ-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸(56g、0.155mol、92%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.64 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 1.16 - 1.07 (m, 4H).ESI-MS m/z計算値361.0441,実測値361.9(M+1)+;保持時間:3.23分
ステップE:N-(ベンゼンスルホニル)-2-クロロ-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
2-クロロ-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸(150mg、0.4144mmol)をTHF(2.000mL)に溶解した。CDI(およそ80.64mg、0.4973mmol)を添加した。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。ベンゼンスルホンアミド(およそ84.68mg、0.5387mmol)、続いて、DBU(およそ126.2mg、124.0μL、0.8288mmol)を添加した。反応混合物をさらに1.5時間室温で撹拌させた。反応混合物を濃縮して半分の体積にし、ジクロロメタンで希釈し、12グラムのシリカゲルカラムに直接注入し、ジクロロメタン中の0~10%のメタノールの勾配に供し;生成物が10%で溶出した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮した。N-(ベンゼンスルホニル)-2-クロロ-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド(168mg、81%)を透明な無色油状物として得た。ESI-MSm/z計算値500.05328、実測値501.0(M+1)+;保持時間:1.92分(3分間運転)。
ステップF:N-(ベンゼンスルホニル)-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
N-(ベンゼンスルホニル)-2-クロロ-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド(168mg、0.3354mmol)及び(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン(塩酸塩)(およそ150.6mg、1.006mmol)を合わせ、DMSO(0.5mL)に溶解した。微細に粉砕した炭酸カリウム(およそ278.1mg、2.012mmol)を添加し、反応混合物を130℃で一晩撹拌させた。反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、水性1Mクエン酸(2×50mL)及び塩水(1×50mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ:24グラムのシリカゲルカラム、0~5%MeOH/DCM勾配;によって精製し生成物が2.5%で溶出した。純粋な画分を合わせ、減圧下で濃縮し、MeOHと共沸させ、N-(ベンゼンスルホニル)-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドを得た(74.9mg、39%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.51 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.05 - 7.95 (m, 2H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 1H), 7.66 (dd, J = 8.3, 6.7 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.43 - 4.30 (m, 2H), 2.40 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.26 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.09 (dt, J = 12.3, 6.4 Hz, 1H), 1.82 (dd, J = 12.0, 5.6 Hz, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.36 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.15 - 1.04 (m, 4H), 0.64 (d, J = 6.2 Hz, 3H).ESI-MS m/z計算値577.1971,実測値578.3 (M+1)+;保持時間:2.16分(3分間運転)
合成例15:化合物15:N-(o-トリルスルホニル)-6-[3-[(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピル)メトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドの合成
ステップA:3-[(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピル)メトキシ]ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル
窒素ガス下、0℃における、トルエン(360.0mL)中のPh3P(およそ51.28g、195.5mmol)の脱気溶液に、DIAD(アゾジカルボン酸ジイソプロピル)(およそ39.53g、37.86mL、195.5mmol)を滴加した。混合物を0℃で30分間撹拌し、白色スラリーを得た。混合物に、トルエン(600.0mL)中の(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピル)メタノール(およそ29.84gの70%w/w、162.9mmol)及び3-ヒドロキシピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(30g、162.9mmol)の溶液を約5℃で2時間かけて滴加した。混合物を周囲温度に加温させ、18時間撹拌した。混合物を75℃に合計6時間加熱し、次いで周囲温度に冷却させた。スラリーをヘプタン(900.0mL)で希釈し、周囲温度で3時間撹拌した。スラリーをセライト上で濾過し、析出物を100mLのヘプタンで3回洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、粘性の黄色油状物を得た。粗生成物を、ジクロロメタンを投入し、0~20%のEtOAc/ヘキサン勾配で溶出する、750グラムのシリカゲルカラムにおけるクロマトグラフィに供した。生成物を含有する収集した画分を真空中で濃縮し、オフホワイトの固体を得た。3-[(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピル)メトキシ]ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチルを得た(30.1g、63%)。1H NMR (400 MHz,クロロホルム-d) δ 7.82 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 1.61 (s, 9H), 1.12 (s, 6H), 1.04 (s, 6H), 0.70 (t, J = 7.8 Hz, 1H).ESI-MS m/z計算値294.19434,実測値295.0 (M+1)+;保持時間:2.19分
ステップB:3-[(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピル)メトキシ]-1H-ピラゾール
THF(317.5mL)及びエチルアルコール(635.0mL)中の3-[(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピル)メトキシ]ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(127g、431.4mmol)の溶液に水酸化ナトリウム(およそ431.4mLの2M、862.8mmol)をゆっくり添加し、室温で一晩撹拌した。溶媒の大部分を減圧下で除去した。水性残渣を水(400mL)で希釈し、メチルt-ブチルエーテル(762.0mL)で抽出した。有機層を塩水(2×300mL)で2回洗浄し、水相を戻してメチルt-ブチルエーテル(250mL)で一旦1抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濾過し、蒸発させて、3-[(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピル)メトキシ]-1H-ピラゾール(75g、89%)を粘性油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.78 (s, 1H), 7.48 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 5.65 (s, 1H), 4.05 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 1.08 (s, 6H), 1.00 (s, 6H), 0.67 (t, J = 7.7 Hz, 1H).ESI-MS m/z計算値194.1419,実測値195.0(M+1)+;保持時間:1.43分.
ステップC:2-クロロ-6-[3-[(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピル)メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸エチル
DMF(201.6mL)中の2,6-ジクロロピリジン-3-カルボン酸エチル(16.8g、76.35mmol)及び3-[(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピル)メトキシ]-1H-ピラゾール(およそ14.83g、76.35mmol)に、炭酸カリウム(およそ13.72g、99.26mmol)、続いて、DABCO(およそ1.284g、11.45mmol)を添加した。スラリーを周囲温度で16時間撹拌した。クリーム状の微細な懸濁液を水(201.6mL)でゆっくり希釈し、得られた粘性のスラリーを、オーバーヘッド攪拌器を用いて周囲温度で30分間撹拌した。析出物を、ミディアムフリットを使用して収集し、25mLの水で3回洗浄した。固体を30分間空気乾燥し、次いで、EtOAc共沸物を使用して真空中で乾燥した。2-クロロ-6-[3-[(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピル)メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸エチル(28.8g、100%)をオフホワイトの固体として得た。ESI-MSm/z計算値377.1506、実測値378.37(M+1)+;保持時間:2.47分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (dd, J = 2.9, 0.9 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 2.9, 0.9 Hz, 1H), 4.34 (td, J = 7.5, 6.6 Hz, 2H), 4.28 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 1.34 (td, J = 7.1, 0.9 Hz, 3H), 1.11 (s, 6H), 1.05 (s, 6H), 0.75 (t, J = 7.8 Hz, 1H).
ステップD:2-クロロ-6-[3-[(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピル)メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸
THF(730.0mL)及びEtOH(292.0mL)中の2-クロロ-6-[3-[(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピル)メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸エチル(146g、386.4mmol)をNaOH(およそ772.8mLの1M、772.8mmol)で処理し、溶液を室温で5時間撹拌した。溶媒の大部分を減圧下で除去し、溶液を、氷冷下、クエン酸(およそ148.5g、89.19mL、772.8mmol)の添加によって酸性化した。形成された粘性の懸濁液(pH2~3)を氷浴において1時間撹拌し、濾過し、多くの水で洗浄し、乾燥キャビネットにおいて真空下45℃で窒素ブリードによって2日間乾燥し、2-クロロ-6-[3-[(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピル)メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸(128.2g、90%)をオフホワイトの固体として得た。ESI-MSm/z計算値349.11932、実測値350.0(M+1)+;保持時間:2.11分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.64 (s, 1H), 8.69 - 8.22 (m, 2H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 1.08 (d, J = 24.9 Hz, 12H), 0.75 (t, J = 7.8 Hz, 1H).
ステップE:2-クロロ-N-(o-トリルスルホニル)-6-[3-[(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピル)メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
2-クロロ-6-[3-[(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピル)メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸(150mg、0.429mmol)をTHF(2mL)に溶解/懸濁し、カルボニルジイミダゾール(64.2mg、0.396mmol)を添加した。懸濁液を室温で1.5時間撹拌させた。次いで、2-メチルベンゼンスルホンアミド(73.4mg、0.429mmol)、続いて、DBU(59.2μL、0.396mmol)を添加した。得られた溶液を次いでさらに1.5時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させた。残りの残渣をジクロロメタン(2mL)中で採取し、水性1Mクエン酸(1×2mL)で洗浄した。有機層をクロマトグラフィ用のシリカゲルカラム:12グラムのシリカゲルカラム、0~10%MeOH/DCM勾配;に注入した。2-クロロ-N-(o-トリルスルホニル)-6-[3-[(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピル)メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドを得た(115mg、53%)。ESI-MSm/z計算値502.14417、実測値503.0(M+1)+;保持時間:2.25分。
ステップF:N-(o-トリルスルホニル)-6-[3-[(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピル)メトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
2-クロロ-N-メチルスルホニル-6-[3-[(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピル)メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド(115mg、0.229mmol)及び(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン(塩酸塩)(106mg、0.935mmol)を合わせ、DMSO(1mL)に溶解した。微細に粉砕した炭酸カリウム(258mg、1.87mmol)を添加した。反応混合物を密閉し、130℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、水性クエン酸(1M、2×50mL)及び塩水(1×50mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を、12グラムのシリカゲルカラムにおいて0~5%MeOH/DCM勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって単離した。N-(o-トリルスルホニル)-6-[3-[(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピル)メトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドを得た(57.2mg、42%)。ESI-MSm/z計算値579.2879、実測値580.3(M+1)+;保持時間:2.52分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.62 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.38 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.16 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 1.82 (dd, J = 11.9, 5.5 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 1.6 Hz, 6H), 1.35 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.10 (s, 6H), 1.04 (d, J = 1.1 Hz, 6H), 0.77 - 0.67 (m, 4H).
合成例16:化合物16:N-(3-フルオロフェニル)スルホニル-6-[3-[(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピル)メトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドの合成
ステップA:2-クロロ-N-(3-フルオロフェニル)スルホニル-6-[3-[(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピル)メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
2-クロロ-6-[3-[(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピル)メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸(150mg、0.429mmol)をTHF(2mL)に溶解/懸濁し、カルボニルジイミダゾール(64.2mg、0.396mmol)を添加した。懸濁液を室温で1.5時間撹拌させた。次いで、3-フルオロベンゼンスルホンアミド(75.1mg、0.429mmol)、続いて、DBU(59.2μL、0.396mmol)を添加した。得られた溶液を次いでさらに1.5時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させた。残りの残渣をジクロロメタン(2mL)中で採取し、水性1Mクエン酸(1×2mL)で洗浄した。有機層をシリカゲルカラムに注入し、クロマトグラフィ:12グラムのシリカゲルカラム、0~10%MeOH/DCM勾配;によって精製した。2-クロロ-N-(3-フルオロフェニル)スルホニル-6-[3-[(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピル)メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドを得た(150mg、70%)。ESI-MSm/z計算値506.11908、実測値507.0(M+1)+;保持時間:2.24分
ステップB:N-(3-フルオロフェニル)スルホニル-6-[3-[(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピル)メトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
2-クロロ-N-(3-フルオロフェニル)スルホニル-6-[3-[(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピル)メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド(158mg、0.312mmol)、及び(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン(塩酸塩)(105.9mg、0.935mmol)を合わせ、DMSO(1mL)に溶解した。微細に粉砕した炭酸カリウム(258mg、1.87mmol)を添加した。反応混合物を密閉し、130℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、水性クエン酸(1M、2×50mL)及び塩水(1×50mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を、12グラムのシリカゲルカラムにおいて0~5%MeOH/DCM勾配で溶出するカラムクロマトグラフィによって単離した。N-(3-フルオロフェニル)スルホニル-6-[3-[(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピル)メトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドを得た(28.4mg、16%)。ESI-MSm/z計算値583.2629、実測値584.6(M+1)+;保持時間:2.46分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.61 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.87 - 7.81 (m, 2H), 7.79 - 7.71 (m, 2H), 7.63 (tdd, J = 8.6, 2.6, 1.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.36 - 2.26 (m, 1H), 2.13 (td, J = 11.8, 6.0 Hz, 1H), 1.84 (dd, J = 11.8, 5.5 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.39 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.10 (s, 6H), 1.04 (s, 6H), 0.74 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 0.70 (t, J = 6.6 Hz, 3H).
合成例17:化合物17:N-(ベンゼンスルホニル)-2-[(4S)-3,3-ジジュウテリオ-2,2-ジメチル-4-(トリジュウテリオメチル)ピロリジン-1-イル]-6-[3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドの合成
N-(ベンゼンスルホニル)-2-クロロ-6-[3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド(2g、3.884mmol)をNMP(10.00mL)及び1,2-ジエトキシエタン(2.000mL)に溶解した。炭酸カリウム(およそ2.684g、19.42mmol)及び(4S)-3,3-ジジュウテリオ-2,2-ジメチル-4-(トリジュウテリオメチル)ピロリジン(塩酸塩)(およそ1.502g、9.710mmol)を添加し、得られたスラリーを130℃に加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、迅速に撹拌して氷(60.00mL)及び酢酸(およそ3.499g、3.313mL、58.26mmol)中に注ぎ入れた。20分間撹拌してかなり均一な流動固体を形成した後、固体を濾去し、水で洗浄した。ケーキをジクロロメタンに溶解し、得られた水性物を追い出して分離した。ジクロロメタン層を水で2回及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。エタノール(20mL)を添加し、溶液を数ミリリットルまで濃縮した。水を非常にゆっくりと滴加した。形成した懸濁液を加温して粘性の低い懸濁液とし、30分かけて冷却させた。結晶固体を濾過し、少量のエタノールで洗浄して、N-(ベンゼンスルホニル)-2-[(4S)-3,3-ジジュウテリオ-2,2-ジメチル-4-(トリジュウテリオメチル)ピロリジン-1-イル]-6-[3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドを得た(600mg、26%)。ESI-MSm/z計算値596.24、実測値597.0(M+1)+;保持時間:2.29分。
合成例18:化合物18:N-(ベンゼンスルホニル)-6-[3-[(シス)-2-(トリフルオロメチル)シクロプロポキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドの合成
ステップA:3-(2-ブロモエトキシ)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル
0℃の無水テトラヒドロフラン(45mL)中の2-ブロモエタノール(1.69g、13.53mmol)、2,3-ジヒドロ-3-オキソピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(2.08g、11.28mmol)及びトリフェニルホスフィン(3.55g、13.53mmol)の溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(2.74g、13.53mmol)を滴加した。添加が完了した後、反応溶液を0℃で1時間撹拌し、次いで、室温まで加温し、さらに2時間撹拌した。エーテル(400mL)を添加した。有機溶液を飽和炭酸ナトリウム水溶液(80mL)、塩水(50mL)で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン-酢酸エチル勾配法(0~15%の酢酸エチル)を使用してシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、3-(2-ブロモエトキシ)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(2.56g、78%)を白色固体として得た。1H NMR (250MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.85 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.63 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 6.0 Hz, 2H),1.64 (s, 9H).ESI-MSm/z計算値292.0実測値292.9 (M+1)+.保持時間:4.91分.
ステップB:3-(ビニルオキシ)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル
無水テトラヒドロフラン(90mL)中の3-(2-ブロモエトキシ)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(2.52g、8.66mmol)溶液に、カリウムtert-ブトキシド(1.46g、13.0mmol)を添加した。得られた溶液を2時間撹拌し、次いで、重炭酸ジ-tert-ブチル(5.67g、26.0mmol)を、さらに1時間撹拌した。ジエチルエーテル(400mL)を添加した。有機層を水(50mL)、塩水(2×50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン-酢酸エチル勾配法(0~10%の酢酸エチル)を使用してシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、3-(ビニルオキシ)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(1.10g、60%)を無色油状物として得た。1H NMR (250MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.89 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 6, 13.5 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.88 (dd, J = 1.8, 13.5 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 1.8, 6.0 Hz, 1H), 1.62 (s, 9H).ESI-MSm/z計算値210.1実測値211.0(M+1)+.保持時間:4.74分.
ステップC:3-(2-(トリフルオロメチル)シクロプロポキシ)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル
ナシフラスコ(100mL)における3-(ビニルオキシ)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(1.10g、5.23mmol)に水(20mL)を添加して5分間アルゴンでバブリングし、次いで、酢酸ナトリウム(85.8mg、1.05mmol)、続いて、2,2,2-トリフルオロエチルアミン塩酸塩(3.57g、26.17mmol)及び濃硫酸(51.3mg、0.523mmol)を添加した。溶液をさらに5分間アルゴンでバブリングした後、ビス[ロジウム(α,α,α’,α’-テトラメチル-1,3-ベンゼンジプロピオン酸)](397mg、0.523mmol)を添加した。反応溶液を、バルーンを用いてアルゴン下に保ちながら、水(12.8mL)中の亜硝酸ナトリウム(2.17g、31.4mmol)の水溶液をシリンジポンプによって10時間以内に添加した。添加が完了した後、得られた溶液をさらに6時間撹拌した。ジエチルエーテル(300mL)を添加し、有機層を分離した。次いで、有機層を塩水(30mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン-ジクロロメタン勾配法(0~100%ジクロロメタン)を使用して、シリカゲルクロマトグラフィによって精製した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィに再び供し(ヘキサン及び酢酸エチル、0~10%の酢酸エチル勾配)、3-(1,2-トランス-2-(トリフルオロメチル)シクロプロポキシ)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル及び3-(1,2-シス-2-(トリフルオロメチル)シクロプロポキシ)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチルを得た。3-(1,2-トランス-2-(トリフルオロメチル)シクロプロポキシ)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル:(366mg、24%);白色固体。1H NMR (250MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.84 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.49 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.62 (s, 9H), 1.56-1.25 (m, 2H).ESI-MSm/z計算値292.1実測値293.1(M+1)+.保持時間:5.22分.3-(1,2-シス-2-(トリフルオロメチル)シクロプロポキシ)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル:(314mg、21%);白色固体。1H NMR (250MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.90 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.49 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.62 (s, 9H), 1.30 (m, 2H).ESI-MSm/z計算値292.1実測値293.1(M+1)+.保持時間:5.48分.
ステップD:3-(1,2-シス-2-(トリフルオロメチル)シクロプロポキシ)-1H-ピラゾール
トリフルオロ酢酸(2.76g、24.3mmol)を、無水ジクロロメタン(24mL)中の3-(1,2-シス-2-(トリフルオロメチル)シクロプロポキシ)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(708mg、2.43mmol)の溶液に添加した。得られた溶液を室温で16時間撹拌した。1,2-ジクロロエタン(10mL)を反応溶液に添加した。全ての溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をエチルエーテル(150mL)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(30mL)で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濾過及び濃縮して、粗3-(1,2-シス-2-(トリフルオロメチル)シクロプロポキシ)-1H-ピラゾール(461mg、99%)を黄色-褐色油状物として得た。粗生成物を何らさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。ESI-MSm/z計算値192.1、実測値193.0(M+1)+.保持時間:3.26分。
ステップE:6-(3-(1,2-シス-2-(トリフルオロメチル)シクロプロポキシ)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-クロロピリジン-3-カルボン酸tert-ブチル
ジメチルホルムアミド(8mL)中の粗3-(1,2-シス-2-(トリフルオロメチル)シクロプロポキシ)-1H-ピラゾール(461mg、2.43mmol)の溶液に2,6-ジクロロピリジン-3-カルボン酸tert-ブチル(659mg、2.67mmol)、炭酸カリウム(669mg、4.85mmol)及び1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(55mg、0.49mmol)を添加した。反応物を室温で48時間撹拌した。反応溶液をエーテル(200mL)で希釈し、水(4×20mL)及び塩水(20mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン-ジクロロメタン勾配法(0~100%ジクロロメタン)を使用して、シリカゲルクロマトグラフィによって精製して、6-(3-(1,2-シス-2-(トリフルオロメチル)シクロプロポキシ)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-クロロピリジン-3-カルボン酸tert-ブチル(731mg、68%)を白色固体として得た。1H NMR (250MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.39 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.5Hz, 1H), 6.01 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.33 (m, 1H), 1.93(m, 1H), 1.62(s, 9H), 1.45-1.26(m, 2H).ESI-MSm/z計算値403.1実測値404.1(M+1)+.保持時間:7.29分.
ステップF:6-(3-(1,2-シス-2-(トリフルオロメチル)シクロプロポキシ)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-クロロピリジン-3-カルボン酸
トリフルオロ酢酸(2.03g、17.8mmol)を、無水ジクロロメタン(18mL)中の6-(3-(1,2-シス-2-(トリフルオロメチル)シクロプロポキシ)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-クロロピリジン-3-カルボン酸tert-ブチル(718mg、1.78mmol)の溶液に添加した。得られた溶液を室温で16時間撹拌した。1,2-ジクロロエタン(10mL)を反応溶液に添加した。全ての溶媒を減圧下で除去した。得られた粗固体をヘキサン(25mL)中10%のエチルエーテルに添加し、30分間超音波処理し、濾過し、ヘキサン(10ml)中10%のエチルエーテル、ヘキサン(10mL)で洗浄し、高真空下で乾燥して、6-(3-(1,2-シス-2-(トリフルオロメチル)シクロプロポキシ)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-クロロピリジン-3-カルボン酸(517mg、84%)を白色固体として得た。1H NMR (500MHz, DMSO) δ (ppm): 13.6 (bs, 1H), 8.47 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.46 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.47 (m, 1H), 1.32 (m, 1H).ESI-MSm/z計算値347.0実測値347.9 (M+1)+.保持時間:5.20分.
ステップG:N-(ベンゼンスルホニル)-2-クロロ-6-[3-[(シス)-2-(トリフルオロメチル)シクロプロポキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
6-(3-(1,2-シス-2-(トリフルオロメチル)シクロプロポキシ)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-クロロピリジン-3-カルボン酸(125mg、0.360mmol)をTHF(1mL)に溶解した。1,1’-カルボニルジイミダゾール(75.6mg、0.431mmol)を添加した。反応混合物を、室温で1時間撹拌させた。ベンゼンスルホンアミド(67.8mg、0.431mmol)、続いてDBU(64.5μL、0.431mmol)を添加した。最終反応混合物を室温で一晩撹拌させた。揮発性物質を蒸発によって除去した。これをEtOAc(50mL)中に採取し、1Mクエン酸水溶液(2×50mL)及び塩水(1×50mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。N-(ベンゼンスルホニル)-2-クロロ-6-[3-[(シス)-2-(トリフルオロメチル)シクロプロポキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドを得た(201mg)。ESI-MSm/z計算値486.03763、実測値486.9(M+1)+;保持時間:0.67分(1分間運転)。
ステップH;N-(ベンゼンスルホニル)-6-[3-[(シス)-2-(トリフルオロメチル)シクロプロポキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
N-(ベンゼンスルホニル)-2-クロロ-6-[3-[(シス)-2-(トリフルオロメチル)シクロプロポキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド(175mg、0.3595mmol)をDMSO(1mL)に溶解した。(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン(塩酸塩)(161mg、1.08mmol)、続いて炭酸カリウム(298mg、2.16mmol)を添加した。反応混合物を、130℃で一晩撹拌させた。室温に冷却した後、反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、水性クエン酸(1M、2×50mL)及び塩水(1×50mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を、0~10%のEtOAc/ヘキサン勾配で溶出する、12グラムのシリカゲルカラムにおけるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって単離した。N-(ベンゼンスルホニル)-6-[3-[(シス)-2-(トリフルオロメチル)シクロプロポキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドを得た(114.3mg、56%)。ESI-MSm/z計算値563.1814、実測値564.5(M+1)+;保持時間:2.08分
合成例19:化合物19:N-(ベンゼンスルホニル)-6-[3-[(トランス)-2-(トリフルオロメチル)シクロプロポキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドの合成
ステップA:3-(1,2-トランス-2-(トリフルオロメチル)シクロプロポキシ)-1H-ピラゾール
トリフルオロ酢酸(3.15g、27.64mmol)を、無水ジクロロメタン(28mL)中の3-(1,2-トランス-2-(トリフルオロメチル)シクロプロポキシ)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(807mg、2.76mmol)の溶液に添加した。得られた溶液を室温で16時間撹拌した。1,2-ジクロロエタン(15mL)を反応溶液に添加した。全ての溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をエチルエーテル(200mL)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(30mL)で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗3-(1,2-トランス-2-(トリフルオロメチル)シクロプロポキシ)-1H-ピラゾール(525mg、99%)を黄色-褐色油状物として得た。粗生成物を何らさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。ESI-MSm/z計算値192.1、実測値193.0(M+1)+.保持時間:2.97分。
ステップB:6-(3-(1,2-トランス-2-(トリフルオロメチル)シクロプロポキシ)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-クロロピリジン-3-カルボン酸tert-ブチル
ジメチルホルムアミド(9.2mL)中の粗3-(1,2-トランス-2-(トリフルオロメチル)シクロプロポキシ)-1H-ピラゾール(525mg、2.76mmol)の溶液に、2,6-ジクロロピリジン-3-カルボン酸tert-ブチル(751mg、3.04mmol)、炭酸カリウム(763mg、5.53mmol)及び1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(62mg、0.55mmol)を添加した。反応物を室温で48時間撹拌した。反応溶液をエーテル(250mL)で希釈し、水(4×20mL)及び塩水(20mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン-ジクロロメタン勾配法(0~100%ジクロロメタン)を使用して、シリカゲルクロマトグラフィによって精製して、6-(3-(1,2-トランス-2-(トリフルオロメチル)シクロプロポキシ)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-クロロピリジン-3-カルボン酸tert-ブチル(314mg、21%)を無色油状物として得た。ESI-MSm/z計算値403.1、実測値404.1(M+1)+.保持時間:6.92分。1H NMR (250MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.38 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.62 (s, 9H), 1.44 (m, 1H), 1.31 (m, 1H).
ステップC:6-(3-(1,2-トランス-2-(トリフルオロメチル)シクロプロポキシ)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-クロロピリジン-3-カルボン酸
トリフルオロ酢酸(2.39g、21.0mmol)を、無水ジクロロメタン(21mL)中の6-(3-(1,2-トランス-2-(トリフルオロメチル)シクロプロポキシ)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-クロロピリジン-3-カルボン酸tert-ブチル(847mg、2.10mmol)の溶液に添加した。得られた溶液を室温で20時間撹拌した。反応混合物に1,2-ジクロロエタン(15mL)を添加した。全ての溶媒を減圧下で除去した。得られた粗固体をヘキサン(30mL)中10%のエチルエーテルに添加し、30分間超音波処理し、濾過し、ヘキサン(10mL)中10%のエチルエーテル、ヘキサン(10mL)で洗浄し、高真空下で乾燥して、6-(3-(1,2-トランス-2-(トリフルオロメチル)シクロプロポキシ)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-クロロピリジン-3-カルボン酸(600mg、82%)を白色固体として得た。ESI-MSm/z計算値347.0、実測値347.9(M+1)+.保持時間:4.91分。1H NMR (500MHz, DMSO) δ (ppm): 8.46 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.46 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.40 (m, 1H), 1.34 (m, 1H).
ステップD:N-(ベンゼンスルホニル)-2-クロロ-6-[3-[(トランス)-2-(トリフルオロメチル)シクロプロポキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
6-(3-(1,2-トランス-2-(トリフルオロメチル)シクロプロポキシ)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-クロロピリジン-3-カルボン酸(125mg、0.360mmol)をTHF(1mL)に溶解した。1,1’-カルボニルジイミダゾール(75.6mg、0.431mmol)を添加した。反応混合物を、室温で1時間撹拌させた。ベンゼンスルホンアミド(67.8mg、0.431mmol)、続いてDBU(64.5μL、0.431mmol)を添加した。最終反応混合物を室温で一晩撹拌させた。揮発性物質を蒸発によって除去した。これをEtOAc(50mL)中に採取し、1Mクエン酸水溶液(2×50mL)及び塩水(1×50mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。N-(ベンゼンスルホニル)-2-クロロ-6-[3-[(トランス)-2-(トリフルオロメチル)シクロプロポキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドを得た(199mg)。ESI-MSm/z計算値486.0、実測値486.9(M+1)+;保持時間:0.65分(1分間運転)
ステップE:N-(ベンゼンスルホニル)-6-[3-[(トランス)-2-(トリフルオロメチル)シクロプロポキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
N-(ベンゼンスルホニル)-2-クロロ-6-[3-[(トランス)-2-(トリフルオロメチル)シクロプロポキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド(175mg、0.3595mmol)をDMSO(1mL)に溶解した。(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン(塩酸塩)(161mg、1.08mmol)、続いて炭酸カリウム(298mg、2.16mmol)を添加した。反応混合物を、130℃で一晩撹拌させた。室温に冷却した後、反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、水性クエン酸(1M、2×50mL)及び塩水(1×50mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を、0~10%のEtOAc/ヘキサン勾配で溶出する、12グラムのシリカゲルカラムにおけるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって単離した。N-(ベンゼンスルホニル)-6-[3-[(トランス)-2-(トリフルオロメチル)シクロプロポキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドを得た(115.7mg、57%)。ESI-MSm/z計算値563.1814、実測値564.5(M+1)+;保持時間:2.01分
合成例20:化合物20:N-(2-ヒドロキシフェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドの合成
ステップA:2-クロロ-N-(2-ヒドロキシフェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
DMF(2.5mL)中の2-クロロ-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸(181mg、0.5mmol)及びカルボニルジイミダゾール(およそ97.3mg、0.60mmol)の溶液を30分間撹拌した。DMF(2.5mL)中の2-ヒドロキシベンゼンスルホンアミド(およそ113mg、0.65mmol)及びナトリウムヘキサメチルジシラジド(1Mでおよそ600μL、0.60mmol)の溶液を30分間撹拌した。2つの溶液を合わせ、室温で15時間撹拌した。反応混合物を10mLの1M水性クエン酸で酸性化し、10mLの酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン中のメタノールの0~5%の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、2-クロロ-N-(2-ヒドロキシフェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドを得た(82mg、32%)。ESI-MSm/z計算値516.0、実測値517.2(M+1)+;保持時間:0.67分。
ステップB:N-(2-ヒドロキシフェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
2-クロロ-N-(2-ヒドロキシフェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド(82mg、0.16mmol)、(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン(塩酸塩)(およそ71mg、0.48mmol)、及び炭酸カリウム(およそ132mg、0.95mmol)をDMSO(793μL)において合わせ、130℃15時間で加熱した。反応物を濾過し、Phenomenex(品番:00C-4252-U0-AX)によって販売されているLuna C18(2)カラム(75×30mm、5μm粒径)、及び15.0分にわたる30~99%の移動相Bのデュアル勾配の運転[移動相A=H2O(5mM HCl);移動相B=アセトニトリル;流量=50mL/分、及びカラム温度=25℃]を使用して、逆相HPLC-MS法を使用して精製して、N-(2-ヒドロキシフェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドを得た(44mg、46%)。ESI-MSm/z計算値593.2、実測値594.3(M+1)+;保持時間:2.07分。
合成例21:化合物21:N-(3-ヒドロキシフェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドの合成
ステップA:2-クロロ-N-(3-ヒドロキシフェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
DMF(2.5mL)中の、2-クロロ-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸(181mg、0.50mmol)及びカルボニルジイミダゾール(およそ97mg、0.60mmol)を30分間撹拌した。DMF(2.5mL)中の、3-ヒドロキシベンゼンスルホンアミド(およそ113mg、0.65mmol)及びNaH(およそ24.0mgの60%w/w、0.60mmol)を、30分間撹拌した。2つの溶液を合わせ、室温で4時間撹拌した。反応混合物を10mLの1M水性クエン酸で酸性化し、10mLの酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン中の0~8%のメタノール勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、2-クロロ-N-(3-ヒドロキシフェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドを得た(250mg、97%)。ESI-MSm/z計算値516.0482、実測値517.2(M+1)+;保持時間:0.67分。
ステップB:N-(3-ヒドロキシフェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
DMSO(2.80mL)中の、2-クロロ-N-(3-ヒドロキシフェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド(290mg、0.56mmol)、(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン(塩酸塩)(およそ252mg、1.68mmol)、及び炭酸カリウム(およそ465mg、3.37mmol)を、130℃15時間で加熱した。反応物を濾過し、Phenomenex(品番:00C-4252-U0-AX)によって販売されているLuna C18(2)カラム(75×30mm、5μm粒径)、及び15.0分にわたる30~99%の移動相Bのデュアル勾配の運転[移動相A=H2O(5mM HCl);移動相B=アセトニトリル;流量=50mL/分、及びカラム温度=25℃]を使用して、逆相HPLC-MS法を使用して精製して、N-(3-ヒドロキシフェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドを得た(37mg、11%)。ESI-MSm/z計算値593.2、実測値594.3(M+1)+;保持時間:1.98分。
合成例22:化合物22:N-(4-ヒドロキシフェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドの合成
ステップA:2-クロロ-N-(4-ヒドロキシフェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
DMF(2.5mL)中の、2-クロロ-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸(181mg、0.50mmol)及びカルボニルジイミダゾール(およそ97mg、0.60mmol)を、30分間撹拌した。DMF(2.5mL)中の4-ヒドロキシベンゼンスルホンアミド(およそ113mg、0.65mmol)及びNaH(およそ24.0mgの60%w/w、0.60mmol)を30分間撹拌した。2つの溶液を合わせ、室温で4時間撹拌した。反応混合物を、10mLの1M水性クエン酸で酸性化し、10mLの酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン中の0~8%のメタノール勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、2-クロロ-N-(4-ヒドロキシフェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドを得た(210mg、81%)。ESI-MSm/z計算値516.0、実測値517.2(M+1)+;保持時間:0.64分。
ステップB:N-(4-ヒドロキシフェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
DMSO(2.13mL)中の2-クロロ-N-(4-ヒドロキシフェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド(220mg、0.42mmol)、(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン(塩酸塩)(およそ191mg、1.28mmol)、及び炭酸カリウム(およそ353mg、2.56mmol)を130℃15時間で加熱した。反応物を濾過し、Phenomenex(品番:00C-4252-U0-AX)によって販売されているLuna C18(2)カラム(75×30mm、5μm粒径)、及び15.0分にわたる30~99%の移動相Bのデュアル勾配の運転[移動相A=H
2O(5mM HCl);移動相B=アセトニトリル;流量=50mL/分、及びカラム温度=25℃]を使用して、逆相HPLC-MS法を使用して精製して、N-(4-ヒドロキシフェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドを得た(48mg、19%)。ESI-MSm/z計算値593.2、実測値594.3(M+1)+;保持時間:1.98分。
合成例23:化合物23:N-(o-トリルスルホニル)-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドの合成
ステップA:2-クロロ-N-(o-トリルスルホニル)-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
2-クロロ-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸(200mg、0.5529mmol)及びCDI(およそ107.6mg、0.6635mmol)をTHF(960μL)中で合わせ、室温で2時間撹拌した。2-メチルベンゼンスルホンアミド(およそ123.1mg、0.7188mmol)、続いて、DBU(およそ101.0mg、99.21μL、0.6635mmol)を添加し、反応物を室温でさらに16時間撹拌した。1Mクエン酸溶液(1mL)を添加し、反応物を20分間撹拌した。得られた固体を真空濾過によって収集し(水で洗浄)、真空下で乾燥して白色粉末を得、これを、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。2-クロロ-N-(o-トリルスルホニル)-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド(280mg、98%)。ESI-MSm/z計算値514.1、実測値515.1(M+1)+;保持時間:0.73分。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ d 13.56 - 12.55 (s, 1H), 8.42 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.23 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.12 - 1.06 (m, 4H).
ステップB:N-(o-トリルスルホニル)-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
2-クロロ-N-(o-トリルスルホニル)-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド(114.7mg、0.2227mmol)、(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン(塩酸塩)(100mg、0.6682)及びK2CO3(184.6mg、1.336mmol)を、スクリューキャップチューブにおいてDMSO(0.5mL)中で合わせ、130℃に16時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を20mLの酢酸エチル及び10mLの水で希釈し、分離漏斗に移した。水性15mLの1Mクエン酸を添加し、有機層を分離した。水層を15mLの酢酸エチルでさらに2回抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。得られた粗物質を、ジクロロメタン中の0~10%のメタノールの勾配で溶出する、シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィによって精製して、N-(o-トリルスルホニル)-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドを得た(101mg、77%)。ESI-MSm/z計算値591.21、実測値592.3(M+1)+;保持時間:2.22分。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.74 (s, 1H), 8.38 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.33 - 8.22 (m, 2H), 8.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.89 - 7.85 (m, 1H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.41 - 4.31 (m, 2H), 3.36 - 3.29 (m, 3H), 2.40 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.27 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.11 (tt, J = 12.1, 6.3 Hz, 1H), 1.88 - 1.81 (m, 1H), 1.53 (d, J = 9.8 Hz, 6H), 1.39 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.09 (dt, J = 6.7, 2.2 Hz, 4H), 0.68 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
合成例24:化合物24:N-(p-トリルスルホニル)-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドの合成
ステップA:2-クロロ-N-(p-トリルスルホニル)-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
2-クロロ-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸(200mg、0.5529mmol)及びCDI(およそ107.6mg、0.6635mmol)をTHF(1.200mL)中で合わせ、室温で2時間撹拌した。4-メチルベンゼンスルホンアミド(およそ123.1mg、0.7188mmol)、続いて、DBU(およそ101.0mg、99.21μL、0.6635mmol)を添加し、反応物を室温でさらに16時間撹拌した。反応混合物を1M水性クエン酸及び水で希釈し、次いで、3×20mLの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を10mLの1Mクエン酸、続いて、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、次いで、0~10%メタノール/ジクロロメタンにより溶出する、シリカゲルクロマトグラフィによって精製して、2-クロロ-N-(p-トリルスルホニル)-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドを得た(262mg、92%)。ESI-MSm/z計算値514.0689、実測値515.1(M+1)+;保持時間:0.74分。
ステップB:N-(p-トリルスルホニル)-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
2-クロロ-N-(p-トリルスルホニル)-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド(114.7mg、0.2227)、(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン(塩酸塩)(100mg、0.6682)及びK2CO3(184.6mg、1.336mmol)を、スクリューキャップチューブにおいてDMSO(0.5mL)中で合わせ、130℃に16時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を20mLの酢酸エチル及び10mLの水で希釈し、分離漏斗に移した。水性15mLの1Mクエン酸を添加し、有機層を分離した。水層を15mLの酢酸エチルでさらに2回抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。得られた粗物質を、ジクロロメタン中の0~10%のメタノールの勾配で溶出する、シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィによって精製して、N-(p-トリルスルホニル)-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドを得た(65mg、49%)。ESI-MSm/z計算値591.21、実測値592.3(M+1)+;保持時間:2.25分。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.74 (s, 1H), 8.38 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.33 - 8.22 (m, 2H), 8.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.89 - 7.85 (m, 1H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.41 - 4.31 (m, 2H), 3.36 - 3.29 (m, 3H), 2.40 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.27 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.11 (tt, J = 12.1, 6.3 Hz, 1H), 1.88 - 1.81 (m, 1H), 1.53 (d, J = 9.8 Hz, 6H), 1.39 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.09 (dt, J = 6.7, 2.2 Hz, 4H), 0.68 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
合成例25:化合物25:N-(3-シアノフェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドの合成
ステップA:2-クロロ-N-(3-シアノフェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
2-クロロ-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸(200mg、0.5529mmol)及びCDI(およそ107.6mg、0.6635mmol)をTHF(1.200mL)中で合わせ、室温で2時間撹拌した。3-シアノベンゼンスルホンアミド(およそ131.0mg、0.7188mmol)、続いて、DBU(およそ101.0mg、99.21μL、0.6635mmol)を添加し、反応物を室温でさらに16時間撹拌した。反応混合物を1M水性クエン酸及び水で希釈し、3×20mLの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を10mLの1Mクエン酸、続いて、塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。2-クロロ-N-(3-シアノフェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド(228mg、78%)。ESI-MSm/z計算値525.0485、実測値526.0(M+1)+;保持時間:0.7分。
ステップB:N-(3-シアノフェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
2-クロロ-N-(3-シアノフェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド(117.1mg、0.2227)、(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン(塩酸塩)(100mg、0.6682)及びK2CO3(184.6mg、1.336mmol)を、スクリューキャップチューブにおいてDMSO(0.5mL)中で合わせ、130℃に16時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を20mLの酢酸エチル及び10mLの水で希釈し、分離漏斗に移した。水性15mLの1Mクエン酸を添加し、有機層を分離した。水層を15mLの酢酸エチルでさらに2回抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。得られた粗物質を、ジクロロメタン中の0~10%のメタノールの勾配で溶出する、シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィによって精製して、N-(3-シアノフェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドを得た(73mg、54%)。ESI-MSm/z計算値602.19、実測値603.3(M+1)+;保持時間:2.04分。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.74 (s, 1H), 8.38 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.30 (ddd, J = 8.1, 1.9, 1.1 Hz, 1H), 8.24 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.92 - 7.84 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.42 - 4.31 (m, 2H), 2.40 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.27 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.11 (tt, J = 12.1, 6.3 Hz, 1H), 1.89 - 1.78 (m, 1H), 1.53 (d, J = 9.8 Hz, 6H), 1.39 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.09 (dt, J = 6.7, 2.2 Hz, 4H), 0.68 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
合成例26:化合物26:N-(2-シアノフェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドの合成
ステップA:2-クロロ-N-(2-シアノフェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
2-クロロ-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸(200mg、0.5529mmol)及びCDI(およそ107.6mg、0.6635mmol)をTHF(1.200mL)中で合わせ、室温で2時間撹拌した。2-シアノベンゼンスルホンアミド(およそ131.0mg、0.7188mmol)、続いて、DBU(およそ101.0mg、99.21μL、0.6635mmol)を添加し、反応物を室温でさらに16時間撹拌した。1Mクエン酸溶液(1mL)を添加し、反応物を20分間撹拌した。得られた固体析出物を真空濾過によって収集して(水で洗浄)白色固体を得、これを真空下において乾燥し、さらに精製することなく次のステップにおいて使用して、2-クロロ-N-(2-シアノフェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドを得た(279mg、96%)。ESI-MSm/z計算値525.0485、実測値526.1(M+1)+;保持時間:0.69分.1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.23 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.46 - 8.39 (m, 1H), 8.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.21 - 8.13 (m, 1H), 7.96 - 7.90 (m, 2H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 1.11 (dt, J = 7.6, 2.2 Hz, 4H).
ステップB:N-(2-シアノフェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
2-クロロ-N-(2-シアノフェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド(117.1mg、0.2227)、(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン(塩酸塩)(100mg、0.6682)及びK2CO3(184.6mg、1.336mmol)を、スクリューキャップチューブにおいてDMSO(0.5mL)中で合わせ、130℃に16時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を20mLの酢酸エチル及び10mLの水で希釈し、分離漏斗に移した。水性15mLの1Mクエン酸溶液を添加し、有機層を分離した。水層を15mLの酢酸エチルでさらに2回抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。得られた粗物質を、ジクロロメタン中の0~10%のメタノールの勾配で溶出する、シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィによって精製して、N-(2-シアノフェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドを得た(41mg、31%)。ESI-MSm/z計算値602.19、実測値603.2(M+1)+;保持時間:2.12分。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.77 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.29 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.17 - 8.11 (m, 1H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.94 - 7.87 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.44 - 4.32 (m, 2H), 3.07 - 2.91 (m, 2H), 2.32 (d, J = 19.0 Hz, 1H), 1.98 (q, J = 5.9, 5.5 Hz, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.57 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 1.13 - 1.06 (m, 4H), 1.02 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
合成例27:化合物27:N-(4-シアノフェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドの合成
ステップA:2-クロロ-N-(4-シアノフェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
2-クロロ-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸(150mg、0.4147mmol)及びCDI(81mg、0.4995mmol)をTHF(900.0μL)中で合わせ、室温で2時間撹拌した。4-シアノベンゼンスルホンアミド(98mg、0.5379mmol)、続いて、DBU(75μL、0.5015mmol)を添加し、反応物を室温で2時間撹拌した。さらなるDBU(80μL、0.5350mmol)を添加し、反応物を室温でさらに1時間撹拌した。反応混合物を20mLの1Mクエン酸溶液及び水で抽出し、3×20mLの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を10mLの1Mクエン酸、続いて、塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。得られた材料を、ジクロロメタン中のメタノールの0~10%の勾配で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィによってさらに精製して、白色固体;2-クロロ-N-(4-シアノフェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドを得た(192mg、88%)。ESI-MSm/z計算値525.0485、実測値526.0(M+1)+;保持時間:0.71分。
ステップB:N-(4-シアノフェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
2-クロロ-N-(4-シアノフェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド(117.1mg、0.2227)、(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン(塩酸塩)(100mg、0.6682)及びK2CO3(184.6mg、1.336mmol)を、スクリューキャップチューブにおいてDMSO(0.5mL)中で合わせ、130℃に16時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を20mLの酢酸エチル及び10mLの水で希釈し、分離漏斗に移した。水性15mLの1Mクエン酸溶液を添加し、有機層を分離した。水層を15mLの酢酸エチルでさらに2回抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。得られた粗物質を、ジクロロメタン中の0~10%のメタノールの勾配で溶出する、シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィによって精製して、N-(4-シアノフェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドを得た(62mg、46%)。ESI-MSm/z計算値602.19、実測値603.3(M+1)+;保持時間:2.04分。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.77 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.16 (s, 4H), 7.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.50 - 4.17 (m, 2H), 2.33 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 2.20 (dd, J = 10.2, 6.9 Hz, 1H), 2.11 (tt, J = 11.9, 6.4 Hz, 1H), 1.83 (dd, J = 11.8, 5.4 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 5.6 Hz, 6H), 1.37 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.13 - 1.05 (m, 4H), 0.66 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
合成例28:化合物28:N-(m-トリルスルホニル)-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドの合成
ステップA:2-クロロ-N-(m-トリルスルホニル)-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
2-クロロ-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸(200mg、0.5529mmol)及びCDI(およそ107.6mg、0.6635mmol)をTHF(964.9μL)において合わせ、室温で2時間撹拌した。3-メチルベンゼンスルホンアミド(およそ123.1mg、0.7188mmol)、続いて、DBU(およそ101.0mg、99.21μL、0.6635mmol)を添加し、反応物を室温でさらに16時間撹拌した。反応混合物を1M水性クエン酸溶液及び水で希釈し、3×20mLの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を10mLの1Mクエン酸、続いて、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、0~10%メタノール/ジクロロメタンで溶出する、シリカゲルクロマトグラフィによって最終的に精製して白色固体、2-クロロ-N-(m-トリルスルホニル)-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドを得た(178mg、63%)。ESI-MSm/z計算値514.0689、実測値515.1(M+1)+;保持時間:0.74分
ステップB:N-(m-トリルスルホニル)-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
2-クロロ-N-(m-トリルスルホニル)-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド(114.7mg、0.2227mmol)、(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン(塩酸塩)(100mg、0.6682)及びK2CO3(184.6mg、1.336mmol)を、スクリューキャップチューブにおいてDMSO(0.5mL)中で合わせ、130℃に16時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を20mLの酢酸エチル及び10mLの水で希釈し、分離漏斗に移した。水性15mLの1Mクエン酸溶液を添加し、有機層を分離した。水層を15mLの酢酸エチルでさらに2回抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。得られた粗物質を、ジクロロメタン中の0~10%のメタノールの勾配で溶出する、シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィによって精製して、N-(m-トリルスルホニル)-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドを得た(45mg、34%)。ESI-MSm/z計算値591.2、実測値592.2(M+1)+;保持時間:2.24分。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.41 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.79 (tt, J = 6.0, 2.5 Hz, 3H), 7.57 - 7.50 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.48 - 4.24 (m, 2H), 2.46 (s, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.29 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.11 (dt, J = 13.2, 6.5 Hz, 1H), 1.83 (dd, J = 11.8, 5.5 Hz, 1H), 1.53 (d, J = 12.0 Hz, 6H), 1.38 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.09 (dd, J = 4.5, 3.2 Hz, 4H), 0.66 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
合成例29:化合物29の合成:N-(ベンゼンスルホニル)-6-[3-[(1-メチルシクロプロポキシ)メチル]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドの合成
ステップA:(1-メチル-1-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)シクロプロパン
1-メチルシクロプロパン-1-オール(1.0g、13.9mmol)をEt2O(50mL)に溶解し、0℃に冷却した。NaH(油中50%、0.67g、13.9mmol)を少しずつ添加した。混合物を0℃で10分間撹拌した後、臭化プロパルギル(トルエン中80%、3.1g、20.9mmol)を滴加した。混合物を0℃で1時間撹拌した。反応が進まなかったため、DMF(20mL)を添加した。混合物をさらに0℃で1時間撹拌し、飽和水性NH4Clでクエンチした。混合物をEt2O(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水で2回及び塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して(40℃、500mbar)粗(1-メチル-1-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)シクロプロパンを得、これを次のステップにおいてそのまま使用した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 0.39 (m, 2H);0.85 (m, 2H);1.40 (s, 3H);2.37 (s, 1H);4.10 (s, 2H).
ステップB:3-((1-メチルシクロプロポキシ)メチル)-1H-ピラゾール
数バッチからの粗(1-メチル-1-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)シクロプロパン(最大27.8mmol、3.0g)をトリメチルシリルジアゾメタン(ヘキサン中2.0M、10mL、20mmol)と混合し、密閉チューブにおいて115℃で18時間撹拌した。混合物を40℃に冷却し、MeOH(20mL)でクエンチし、濃縮した。カラムクロマトグラフィ(シリカ;ヘプタン/EtOAc 2:1)により、3-((1-メチルシクロプロポキシ)メチル)-1H-ピラゾールを無色油状物として得た(1.2g、2ステップで28%)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 0.44 (m, 2H);0.85 (m, 2H);1.44 (s, 3H);4.60 (s, 2H);6.23 (s, 1H);7.51 (s, 1H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): d 13.4, 20.3, 58.4, 61.9, 103.9, 132.9(1つの第4級炭素は示されていない)。
ステップC:N-(ベンゼンスルホニル)-6-[3-[(1-メチルシクロプロポキシ)メチル]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
N-(ベンゼンスルホニル)-6-クロロ-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド(83mg、0.2035mmol)、3-[(1-メチルシクロプロポキシ)メチル]-1H-ピラゾール(62mg、0.4074mmol)、及びトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム(10mg、0.02032mmol)をDMSO(1.660mL)中で合わせた。NaH(41mgの60%w/w、1.025mmol)を添加し、反応物を15分間撹拌した後、これを密閉し、160℃に16時間加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチルと1Mクエン酸溶液との間で分配した。有機物を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機物を、次いで、減圧下で蒸発させ、粗物質を分取HPLC(5mM HClで水中1~99のCH3CN)によって30分かけて精製した。生成物を含有する画分を水で希釈し、酢酸エチルで抽出して、濃縮の際に、N-(ベンゼンスルホニル)-6-[3-[(1-メチルシクロプロポキシ)メチル]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドを得た(10mg、9%)。ESI-MSm/z計算値523.22534、実測値524.2(M+1)+;保持時間:2.04分。
合成例30:化合物30:N-(ベンゼンスルホニル)-6-[3-[(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピル)メトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドの合成
ステップA:N-(ベンゼンスルホニル)-2-クロロ-6-[3-[(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピル)メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
2-クロロ-6-[3-[(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピル)メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸(200mg、0.5717mmol)及びCDI(111mg、0.6846mmol)をTHF(1.2mL)中で合わせ、室温で2時間撹拌した。ベンゼンスルホンアミド(117mg、0.7443mmol)、続いて、DBU(102μL、0.6821mmol)を添加し、反応物を室温でさらに6時間撹拌した。反応混合物を1Mクエン酸溶液及び水で希釈し、3×20mLの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、次いで、ジクロロメタン中の0~10%のメタノールの勾配を使用して、シリカゲルクロマトグラフィによって精製して、白色粉末を得た。N-(ベンゼンスルホニル)-2-クロロ-6-[3-[(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピル)メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド(250mg、89%)。ESI-MSm/z計算値488.1285、実測値489.2(M+1)+;保持時間:0.81分。
ステップB:N-(ベンゼンスルホニル)-6-[3-[(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピル)メトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
N-(ベンゼンスルホニル)-2-クロロ-6-[3-[(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピル)メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド(115mg、0.2352mmol)、(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン(塩酸塩)(およそ105.9mg、0.7077mmol)、及び炭酸カリウム(およそ195.6mg、1.415mmol)をDMSO(575.0μL)中で合わせ、130℃で16時間加熱した。反応物を室温に冷却し、15mLの水、15mLの1Mクエン酸、及び30mLの酢酸エチルで希釈した。水層及び有機層を分離し、水層を30mLの酢酸エチルでさらに2回抽出し、有機物を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。得られた固体を、ジクロロメタン中の0~10%のメタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、次いで、ジクロロメタン中0~100%の酢酸エチルを使用してシリカクロマトグラフィによってさらに精製して、N-(ベンゼンスルホニル)-6-[3-[(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピル)メトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドを得た(43mg、32%)。ESI-MSm/z計算値565.2723、実測値566.3(M+1)+;保持時間:2.43分。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.47 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.02 - 7.95 (m, 2H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.28 (dd, J = 10.2, 7.1 Hz, 1H), 2.17 - 2.03 (m, 1H), 1.82 (dd, J = 11.8, 5.5 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 9.4 Hz, 6H), 1.36 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.10 (s, 6H), 1.04 (s, 6H), 0.73 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 0.65 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
合成例31:化合物31:N N-(4-ヒドロキシフェニル)スルホニル-6-[3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドの合成
ステップA:2-クロロ-N-(4-ヒドロキシフェニル)スルホニル-6-[3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
2-クロロ-6-[3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸(100mg、0.2661mmol)及びCDI(およそ51.38mg、0.3169mmol)をTHF(600.0μL)中で合わせ、室温で2時間撹拌した。4-ヒドロキシベンゼンスルホンアミド(およそ50.69mg、0.2927mmol)、続いて、DBU(およそ53.45μL、0.3574mmol)を添加し、反応物を室温でさらに16時間撹拌した。反応混合物を10mLの1Mクエン酸で希釈し、10mLの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、白色固体を得、これを、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。2-クロロ-N-(4-ヒドロキシフェニル)スルホニル-6-[3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド(128mg、91%)。ESI-MSm/z計算値530.06384、実測値531.0(M+1)+;保持時間:0.69分。
ステップB:N-(4-ヒドロキシフェニル)スルホニル-6-[3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
2-クロロ-N-(4-ヒドロキシフェニル)スルホニル-6-[3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド(134mg、0.2524mmol)、(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン(塩酸塩)(113mg、0.7550mmol)、及び炭酸カリウム(210mg、1.519mmol)をジメチルスルホキシド(670.0μL)中で合わせ、130℃で16時間加熱した。反応物を室温に冷却し、1mLの水を添加した。15分撹拌後、バイアルの内容物を沈降させ、液体部分をピペットによって除去し、残りの固体を20mLの酢酸エチルによって溶解した。有機物を15mLの1Mクエン酸で洗浄した。水層及び有機層を分離し、水層を15mLの酢酸エチルでさらに2回抽出した。有機物を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。得られた粗固体を、ジクロロメタン中の0~10%のメタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、N-(4-ヒドロキシフェニル)スルホニル-6-[3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドを得た(43mg、28%)。ESI-MSm/z計算値607.20764、実測値608.2(M+1)+;保持時間:2.07分。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.25 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.87 - 7.79 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.97 - 6.91 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.16 - 2.09 (m, 1H), 2.26 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.07 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.82 (dd, J = 11.9, 5.5 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.38 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.00 - 0.93 (m, 2H), 0.91 - 0.86 (m, 2H), 0.69 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
合成例32:化合物32:N-(ベンゼンスルホニル)-6-[5-フルオロ-3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドの合成
ステップA:N-(ベンゼンスルホニル)-2,6-ジクロロ-ピリジン-3-カルボキサミド
5000mLの三ツ口丸底フラスコに、機械攪拌器、冷却浴、J-Kem温度プローブ/コントローラ、水冷還流冷却器、添加漏斗及び窒素入口/出口を取り付けた。容器に、窒素雰囲気下で、鉱物油中60重量%の水素化ナトリウム(26.04g、0.6510mol)を仕込んだ。容器に、次いで、N,N-ジメチルホルムアミド(200mL)をゆっくり仕込んだ。撹拌を開始し、ポット温度を19℃と記録した。添加漏斗に、次いで、N,N-ジメチルホルムアミド(868ml、約8.5mL/g、0.75M)中のベンゼンスルホンアミド(102.3g、0.6510mol)の溶液を仕込み、均一な溶液を得るのにいくらかの穏やかな加熱を必要とした。得られた、ベンゼンスルホンアミドの透明な淡黄色溶液を、その後、1時間かけて丸底フラスコに滴加し、これにより、いくらかの僅かな発泡及びガスの発生が結果として生じた。添加完了後、ポット温度を28℃と記録した。容器に、次いで、加熱マントルを取り付け、灰色がかった混合物を60℃に加温した。混合物の撹拌を60℃で1時間継続し、ここで、ガスの発生が停止したとみられた。混合物の撹拌を、混合物を室温に冷却させながら継続した。一方で、1000mLの三ツ口丸底フラスコに、機械攪拌器、加熱マントル、J-Kem温度プローブ/コントローラ、水冷還流冷却器及び窒素入口/出口を取り付けた。容器に、窒素雰囲気下で、2,6-ジクロロピリジン-3-カルボン酸(100g、0.5208mol)及びN,N-ジメチルホルムアミド(500mL、5ml/g)を仕込み、これにより、透明な薄黄色溶液を得た。撹拌を開始し、ポット温度を17℃と記録した。容器に、次いで、固体として10分かけて少しずつ添加されるカルボニルジイミダゾール(84.45g、0.5208mol)を仕込み、これにより、僅かな発泡及びガスの発生を結果として生じ、発熱は観察されなかった。得られた透明な薄琥珀色溶液の撹拌を室温で1時間継続した。N,N-ジメチルホルムアミド中の、先に形成されたベンゼンスルホンアミドナトリウム塩を含有するフラスコを、透明な琥珀色溶液、2,6-ジクロロピリジン-3-イル)(1H-イミダゾール-1-イル)メタノン中間体によって45分かけて滴下して処理した。添加完了後、容器に加熱マントルを取り付け、混合物を60℃に加温し、状態を1時間維持し、このとき、LC/MSによる分析により、中間体の完全な消費が示された。反応物を室温に冷却させ、次いで、氷冷6M HCl溶液(500mL)中に注ぎ入れた。得られた混合物を水(500mL)でさらに希釈し、次いで分離漏斗に移し、酢酸エチル(1000mL)によって分配した。有機層を除去し、残りの水性物を酢酸エチル(2×500mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液(3×500mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し(300g)、次いで、ガラスフリットブフナー漏斗を通して濾過した。透明な淡黄色溶液を約200mLの体積まで減圧下で濃縮した。透明な残りの油状物をメチルtert-ブチルエーテル(1000mL)で希釈し、次いで、減圧下で再び濃縮し、この間に、固体が析出し始めた。体積を約200mLに低減させた。得られたスラリーを室温で30分間放置し、次いで、ガラスフリットブフナー漏斗を通して濾過した。フィルターケーキをメチルtert-ブチルエーテル(2×150mL)で置換洗浄し、次いで30分間ブフナー漏斗において引いた。材料を真空オーブンにおいて45℃で2時間さらに乾燥して、白色固体(101g、0.305mol、58%の収率)を所望の生成物、N-(ベンゼンスルホニル)-2,6-ジクロロ-ピリジン-3-カルボキサミドとして得た。ESI-MSm/z計算値329.96326、実測値330.9(M+1)+;保持時間:1.22分。
ステップB:N-(ベンゼンスルホニル)-6-クロロ-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
5000mLの三ツ口RBフラスコに、機械攪拌器、加熱マントル、J-Kem温度プローブ/コントローラ、水冷還流冷却器及び窒素入口/出口を取り付けた。容器に、窒素雰囲気下で、N-(ベンゼンスルホニル)-2,6-ジクロロ-ピリジン-3-カルボキサミド(100g、0.3020mol)、(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン塩酸塩(54.24g、0.3624mol)及びジメチルスルホキシド(500ml、5mL/g)を仕込み、これにより、透明な淡黄色溶液を得た。撹拌を開始し、ポット温度を19℃と記録した。容器に、次いで、固体として10分かけて少しずつ添加される炭酸カリウム粉末(167g、1.208mol、325メッシュ)を仕込み、これにより、いくらかの少量のガスの発生及び発泡が結果として生じた。得られたオフホワイトの懸濁液を室温で10分間撹拌し、次いで115℃のポット温度に加熱し、状態を24時間維持した。LC/MSによる分析により、反応の完了が示され、琥珀色懸濁液を室温に冷却させた。5000mLの三ツ口RBフラスコに機械攪拌器、冷却浴及びJ-Kem温度プローブを取り付けた。容器に、2M HCl(1057ml、2.114mol)を仕込み、撹拌を激しい速度で開始した。冷却浴に、砕いた氷/水を仕込み、ポット温度を0℃に低下させた。琥珀色懸濁反応混合物を、その後、30分かけて少しずつゆっくり添加し、これにより、固体の析出及び8℃への発熱が結果として生じた。注記:添加の際、穏やかな発泡。添加完了後、得られた懸濁液を約5℃で1時間撹拌し続け、次いでガラスフリットブフナー漏斗において真空濾過によって収集した。フィルターケーキを水(4×500mL)で置換洗浄し、次いで2時間ブフナー漏斗において引いて、白色固体を得た(150g)。5000mLの三ツ口RBフラスコに、機械攪拌器、加熱マントル、J-Kem温度プローブ/コントローラ、水冷還流冷却器及び窒素入口/出口を取り付けた。容器に、窒素雰囲気下で、単離生成物(150g)及び2-プロパノール(1050ml、7ml/g)を仕込み、これにより淡黄色懸濁液を得た。撹拌を開始し、ポット温度を19℃と記録した。ポット温度を還流まで増加させ(約82℃)、状態を10分間維持し、これにより、透明な淡琥珀色溶液が結果として生じた。溶液の撹拌を継続し、溶液を室温までゆっくりと冷却させ、この間に、固体が形成し始めた。懸濁液の撹拌を継続し、容器に、砕いた氷/水を仕込んだ冷却浴を取り付けた。ポット温度を0℃に低下させ、粘性の懸濁液の撹拌を0℃で1時間継続した。材料をガラスフリットブフナー漏斗において真空濾過によって収集し、フィルターケーキを氷冷2-プロパノール(2×50mL)で置換洗浄し、次いで、30分間、ブフナーにおいて引いた。材料を45℃で真空オーブンにおいて15時間さらに乾燥し、白色固体(100g、0.245mol、81%の収率)を、生成物、11重量%の2-プロパノールとの2-プロパノール溶媒和物としてのN-(ベンゼンスルホニル)-6-クロロ-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドを得た。ESI-MSm/z計算値407.10703、実測値408.1(M+1)+;保持時間:1.9分。
ステップC:5-フルオロ-3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]-1H-ピラゾール
アセトニトリル(15mL)中の3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]-1H-ピラゾール(0.68g、3.088mmol)及び1-(クロロメチル)-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ジテトラフルオロボラート(1.3g、3.7mmol)の溶液を50℃で17時間撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。残渣を、ヘキサン中0~30%の酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、依然として不純の生成物を褐色油状物として得、これを、Phenomenex(品番:00C-4252-U0-AX)によって販売されているLuna C18(2)カラム(75×30mm、5μm粒径)、及び15.0分にわたる1~99%の移動相Bのデュアル勾配の運転(移動相A=H2O(5mM HCl)を使用して逆相HPLC-MS法によってさらに精製した。移動相B=CH3CN。流量=50mL/分、及びカラム温度=25℃)を使用して、5-フルオロ-3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]-1H-ピラゾール(90mg)を黄褐色油状物として得た。ESI-MSm/z計算値238.07292、実測値239.1(M+1)+;保持時間:0.56分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.30 - 4.16 (m, 2H), 2.04 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 0.97 - 0.91 (m, 2H), 0.88 - 0.81 (m, 2H).
ステップD:N-(ベンゼンスルホニル)-6-[5-フルオロ-3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
DMSO(0.92mL)中の5-フルオロ-3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]-1H-ピラゾール(87mg、0.3653mmol)、N-(ベンゼンスルホニル)-6-クロロ-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド(79mg、0.19mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム(10mg、0.020mmol)及び水素化ナトリウム(38mgの60%w/w、0.95mmol)の混合物を160℃で15時間撹拌した。反応物を濾過し、Phenomenex(品番:00C-4252-U0-AX)によって販売されているLuna C18(2)カラム(75×30mm、5μm粒径)、及び15.0分にわたる50~99%の移動相Bのデュアル勾配の運転(移動相A=H2O(5mM HCl)。移動相B=CH3CN。流量=50mL/分、及びカラム温度=25℃)を使用して、逆相HPLC-MS法を使用して精製して、N-(ベンゼンスルホニル)-6-[5-フルオロ-3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドを得た(11mg、10%)。ESI-MSm/z計算値609.2033、実測値610.3(M+1)+;保持時間:2.3分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.53 (s, 1H), 8.26 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.00 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.2, 6.7 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 2.38 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.29 - 2.21 (m, 1H), 2.10 (q, J = 7.0 Hz, 3H), 1.82 (dd, J = 12.0, 5.5 Hz, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.36 (s, 1H), 0.96 (dd, J = 3.7, 2.4 Hz, 2H), 0.89 (dt, J = 3.7, 1.9 Hz, 2H), 0.64 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
合成例33:化合物33:N-(4-ヒドロキシフェニル)スルホニル-6-[3-[(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピル)メトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドの合成
ステップA:2-クロロ-N-(4-ヒドロキシフェニル)スルホニル-6-[3-[(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピル)メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
2-クロロ-6-[3-[(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピル)メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸(150mg、0.4288mmol)及びCDI(83mg、0.5119mmol)をTHF(750μL)中で合わせ、室温で2時間撹拌した。4-ヒドロキシベンゼンスルホンアミド(86mg、0.4966mmol)、続いて、DBU(90μL、0.6018mmol)を添加し、反応物を室温でさらに16時間撹拌した。反応混合物を10mLの1Mクエン酸で希釈し、3×10mLの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、白色固体を得、これを、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。2-クロロ-N-(4-ヒドロキシフェニル)スルホニル-6-[3-[(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピル)メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド(235mg、94%)。ESI-MSm/z計算値504.1234、実測値505.2(M+1)+;保持時間:0.75分。
ステップ2:N-(4-ヒドロキシフェニル)スルホニル-6-[3-[(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピル)メトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
2-クロロ-N-(4-ヒドロキシフェニル)スルホニル-6-[3-[(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピル)メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド(235mg、0.4654mmol)、(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン(塩酸塩)(およそ209.2mg、1.398mmol)、及び炭酸カリウム(およそ387.4mg、2.803mmol)をDMSO(775.7μL)中で合わせ、130℃で16時間加熱した。反応物を室温に冷却し、1mLの水を添加した。15分撹拌後、バイアルの内容物を沈降させ、液体部分をピペットによって除去し、残りの固体を20mLの酢酸エチルによって溶解し、次いで、15mLの1Mクエン酸で洗浄した。水層及び有機層を分離し、水層を15mLの酢酸エチルでさらに2回抽出した。有機物を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。得られた固体を、ジクロロメタン中の0~10%のメタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、N-(4-ヒドロキシフェニル)スルホニル-6-[3-[(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピル)メトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドを得た(30mg、11%)。ESI-MSm/z計算値581.2672、実測値582.3(M+1)+;保持時間:2.26分。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.24 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.86 - 7.78 (m, 2H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.97 - 6.92 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.26 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.10 (dt, J = 13.1, 6.8 Hz, 1H), 1.82 (dd, J = 11.9, 5.4 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.37 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.10 (s, 6H), 1.04 (s, 6H), 0.73 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 0.69 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
合成例34:化合物34:N-(2-ヒドロキシフェニル)スルホニル-6-[3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドの合成
ステップA:2-クロロ-N-(2-ヒドロキシフェニル)スルホニル-6-[3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
2-クロロ-6-[3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸(100mg、0.2661mmol)及びCDI(51mg、0.3145mmol)をTHF(600.0μL)中で合わせ、室温で2時間撹拌した。2-ヒドロキシベンゼンスルホンアミド(51mg、0.2945mmol)、続いて、DBU(55μL、0.3678mmol)を添加し、反応物を室温でさらに16時間撹拌した。反応混合物を10mLの1Mクエン酸で希釈し、3×10mLの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、白色固体を得、これを、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。2-クロロ-N-(2-ヒドロキシフェニル)スルホニル-6-[3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド(132mg、93%)。ESI-MSm/z計算値530.06384、実測値531.1(M+1)+;保持時間:0.7分。
ステップB:N-(2-ヒドロキシフェニル)スルホニル-6-[3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
2-クロロ-N-(2-ヒドロキシフェニル)スルホニル-6-[3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド(132mg、0.2486mmol)、(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン(塩酸塩)(190mg、1.270mmol)、及び炭酸カリウム(345mg、2.496mmol)をDMSO(660.0μL)中で合わせ、130℃で16時間加熱した。反応物を室温に冷却し、1mLの水を添加した。15分撹拌後、バイアルの内容物を沈降させ、液体部分をピペットによって除去し、残りの固体を20mLの酢酸エチルによって溶解し、次いで、15mLの1Mクエン酸で洗浄した。水層及び有機層を分離し、水層を15mLの酢酸エチルでさらに2回抽出した。有機物を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。得られた固体を、ジクロロメタン中の0~10%のメタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによってさらに精製して、N-(2-ヒドロキシフェニル)スルホニル-6-[3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドを得た(51mg、31%)。ESI-MSm/z計算値607.20764、実測値608.3(M+1)+;保持時間:2.14分。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.41 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 2H), 7.56 - 7.43 (m, 1H), 7.07 - 6.95 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.58 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.19 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.08 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.85 (dd, J = 11.9, 5.6 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 8.1 Hz, 6H), 1.39 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.00 - 0.92 (m, 2H), 0.90 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 0.82 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
合成例35:化合物35:N-(3-ヒドロキシフェニル)スルホニル-6-[3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドの合成
ステップA:2-クロロ-N-(3-ヒドロキシフェニル)スルホニル-6-[3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
2-クロロ-6-[3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸(100mg、0.2661mmol)及びCDI(51mg、0.3145mmol)をTHF(600.0μL)中で合わせ、室温で2時間撹拌した。3-ヒドロキシベンゼンスルホンアミド(51mg、0.2945mmol)、続いて、DBU(55μL、0.3678mmol)を添加し、反応物を室温でさらに16時間撹拌した。反応混合物を10mLの1Mクエン酸で希釈し、3×10mLの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、白色固体を得、これを、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。2-クロロ-N-(3-ヒドロキシフェニル)スルホニル-6-[3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド(135mg、96%)。ESI-MSm/z計算値530.06384、実測値531.2(M+1)+;保持時間:0.69分。
ステップB:N-(3-ヒドロキシフェニル)スルホニル-6-[3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
2-クロロ-N-(3-ヒドロキシフェニル)スルホニル-6-[3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド(135mg、0.2543mmol)、(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン(塩酸塩)(193mg、1.290mmol)、及び炭酸カリウム(352mg、2.547mmol)をDMSO(508.6μL)中で合わせ、130℃で16時間加熱した。反応物を室温に冷却し、1mLの水を添加した。15分撹拌後、バイアルの内容物を沈降させ、液体部分をピペットによって除去し、廃棄した。残りの固体を20mLの酢酸エチルに溶解し、次いで15mLの1Mクエン酸で洗浄した。水層及び有機層を分離し、水層を15mLの酢酸エチルでさらに2回抽出した。有機物を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。得られた固体を、ジクロロメタン中の0~10%のメタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、N-(3-ヒドロキシフェニル)スルホニル-6-[3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドを得た(40mg、26%)。ESI-MSm/z計算値607.20764、実測値608.3(M+1)+;保持時間:2.05分。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.44 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.37 (m, 2H), 7.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.47 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.33 (s, 2H), 2.08 (m, J = 8.1, 7.0 Hz, 2H), 1.84 (dd, J = 11.8, 5.5 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.38 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 0.96 (td, J = 5.0, 3.3 Hz, 2H), 0.90 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 0.70 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
合成例36:化合物36:N-(ベンゼンスルホニル)-6-[3-[ジジュウテリオ-(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピル)メトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドの合成
ステップA:ジジュウテリオ-(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピル)メタノール
2,2,3,3-テトラメチルシクロプロパンカルボン酸(1.077g、7.574mmol)を、窒素パージした100mLの丸底フラスコにおいて無水ジエチルエーテルに溶解した。反応混合物を0℃に冷却した。固体テトラジュウテリオアルマヌイド(リチウム塩)(420mg、10.01mmol)を3回に分けて添加した。反応混合物を徐々に室温に到達させ、合計16時間撹拌した。反応混合物を、次いで、再び0℃に冷却した。HCl(水性、0.2N、5mL)、続いて、20mLの水を滴加した。水相をジエチルエーテル(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を、水性NaHCO3、続いて、塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、ジジュウテリオ-(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピル)メタノールを得た(920mg、93%)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 4.11 (s, 1H), 1.04 (s, 6H), 0.93 (s, 6H), 0.37 (s, 1H).
ステップB:3-[ジジュウテリオ-(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピル)メトキシ]ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル
DIAD(1.4mL、7.111mmol)を、40mLの無水トルエン中のトリフェニルホスフィン(1.815g、6.920mmol)の溶液に0℃で滴加した。0℃にて30分後、30mLのトルエン中の3-ヒドロキシピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(1.155g、6.271mmol)及びジジュウテリオ-(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピル)メタノール(980mg、7.525mmol)の溶液をシリンジによってゆっくり添加した。反応物を室温まで45分間加温し、次いで、55℃に18時間加熱した。混合物を蒸発させ、得られた材料を酢酸エチル(30mL)と1N水酸化ナトリウム(30mL)との間で分配した。有機物を分離し、塩水(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。粗物質を、ヘキサン中0~30%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して油状物を得、これを最終的に固体化させて僅かに黄色の固体:3-[ジジュウテリオ-(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピル)メトキシ]ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチルとした(820mg、44%)。ESI-MSm/z計算値296.2069、実測値297.2(M+1)+;保持時間:0.79分。
ステップC:3-[ジジュウテリオ-(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピル)メトキシ]-1H-ピラゾール
1,2-ジメトキシエタン(10mL)中の3-[ジジュウテリオ-(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピル)メトキシ]ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(800mg、2.699mmol)の溶液に、水(3mL)中の炭酸ナトリウム(460mg、4.340mmol)を添加し、反応混合物をスクリューキャップバイアルにおいて90℃に16時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水(50mL)及び酢酸エチル(50mL)で希釈した。有機物を分離し、水層を2×25mLの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで、濃縮して、無色油状物を得た。3-[ジジュウテリオ-(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピル)メトキシ]-1H-ピラゾール(492mg、93%)。ESI-MSm/z計算値196.15446、実測値197.1(M+1)+;保持時間:0.57分、1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.78 (s, 1H), 7.48 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 5.65 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 1.08 (s, 6H), 1.00 (s, 6H), 0.66 (s, 1H).
ステップD:2-クロロ-6-[3-[ジジュウテリオ-(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピル)メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸エチル
丸底フラスコに、窒素下で、3-[ジジュウテリオ-(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピル)メトキシ]-1H-ピラゾール(485mg、2.471mmol)、2,6-ジクロロピリジン-3-カルボン酸エチル(545mg、2.477mmol)、K2CO3(513mg、3.712mmol)(乳鉢において新たに粉砕した)及び無水DMF(4.128mL)を仕込んだ。DABCO(50mg、0.4457mmol)を添加し、混合物を室温で窒素下16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)及び水(50mL)で希釈し、2相を分離した。水相を酢酸エチル(2×30mL)でさらに抽出し、合わせた抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、その後、溶媒を減圧下で除去した。物質を、ヘキサン中の0~20%の酢酸エチルの勾配を使用する、シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィに供した。純粋な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、白色固体;2-クロロ-6-[3-[ジジュウテリオ-(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピル)メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸エチルを得た(505mg、54%)。ESI-MSm/z計算値379.16318、実測値380.1(M+1)+;保持時間:0.9分。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.42 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.11 (s, 6H), 1.04 (s, 6H), 0.74 (s, 1H).
ステップE:2-クロロ-6-[3-[ジジュウテリオ-(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピル)メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸
水(2.500mL)中の水酸化ナトリウム(275mg、6.875mmol)の溶液を、イソプロパノール(2.500mL)中の2-クロロ-6-[3-[ジジュウテリオ-(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピル)メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸エチル(500mg、1.316mmol)の溶液に添加し、90℃で45分間撹拌した。反応物を室温に冷却し、次いで、50mLの酢酸エチル、20mLの1Mクエン酸、及び10mLの水で希釈した。有機物を分離し、水性部分を2×25mLの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。得られた固体を40mLの水においてトリチュレートし、簡潔に超音波処理し、濾過によって収集し、次いで乾燥して、白色固体、2-クロロ-6-[3-[ジジュウテリオ-(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピル)メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸を得た(404mg、87%)。ESI-MSm/z計算値351.13187、実測値352.1(M+1)+;保持時間:0.77分。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.41 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 1.11 (s, 6H), 1.04 (s, 6H), 0.74 (s, 1H).
ステップF:N-(ベンゼンスルホニル)-2-クロロ-6-[3-[ジジュウテリオ-(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピル)メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
2-クロロ-6-[3-[ジジュウテリオ-(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピル)メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸(100mg、0.2842mmol)及びCDI(55mg、0.3392mmol)をTHF(600.0μL)中で合わせ、室温で2時間撹拌した。ベンゼンスルホンアミド(49mg、0.3117mmol)、続いて、DBU(57μL、0.3812mmol)を添加し、反応物を室温でさらに16時間撹拌した。反応混合物を10mLの1Mクエン酸で希釈し、3×10mLの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、およそ135mgの白色固体を得、これを、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。N-(ベンゼンスルホニル)-2-クロロ-6-[3-[ジジュウテリオ-(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピル)メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド。ESI-MSm/z計算値490.14105、実測値491.2(M+1)+;保持時間:0.81分。
ステップG:N-(ベンゼンスルホニル)-6-[3-[ジジュウテリオ-(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピル)メトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
N-(ベンゼンスルホニル)-2-クロロ-6-[3-[ジジュウテリオ-(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピル)メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド(135mg、0.2749mmol)、(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン(塩酸塩)(128mg、0.8553mmol)、及び炭酸カリウム(237mg、1.715mmol)をDMSO(458.2μL)中で合わせ、130℃で16時間加熱した。反応物を室温に冷却し、1mLの水を添加した。15分撹拌後、バイアルの内容物を沈降させ、液体部分をピペットによって除去し、残りの固体を20mLの酢酸エチルによって溶解し、次いで、15mLの1Mクエン酸で洗浄した。水層及び有機層を分離し、水層を15mLの酢酸エチルでさらに2回抽出した。有機物を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。得られた固体を、ジクロロメタン中の0~10%のメタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによってさらに精製して、N-(ベンゼンスルホニル)-6-[3-[ジジュウテリオ-(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピル)メトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドを得た(112mg、72%)。ESI-MSm/z計算値567.28485、実測値568.3(M+1)+;保持時間:2.42分。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.51 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.99 (dt, J = 7.1, 1.4 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 2.40 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.26 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.09 (dq, J = 11.7, 6.0 Hz, 1H), 1.82 (dd, J = 11.8, 5.4 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 9.5 Hz, 6H), 1.36 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 1.10 (s, 6H), 1.04 (s, 6H), 0.72 (s, 1H), 0.64 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
合成例37:化合物37:N-(ベンゼンスルホニル)-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシメチル]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドの合成
ステップA:3-(tert-ブトキシメチル)-1H-ピラゾール
tert-ブチルプロパルギルアルコール(2.5g、22.2mmol)をトリメチルシリルジアゾメタン(ヘキサン中2.0M、11.1mL、22.2mmol)と混合し、密閉チューブにおいて115℃で18時間撹拌した。混合物を40℃に冷却し、メタノール(5mL)でクエンチし、濃縮した。カラムクロマトグラフィ(シリカ;ヘプタン/EtOAc 2:1~1:1)により、3-(tert-ブトキシメチル)-1H-ピラゾールを無色油状物として得た(1.5g、44%)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.26 (s, 9H);4.53 (s, 2H);6.22 (s, 1H);7.48 (s, 1H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 27.3, 57.2, 73.9,103.5, 134.0(1つの第4級炭素は示されていない)。
ステップB:6-[3-(tert-ブトキシメチル)ピラゾール-1-イル]-2-クロロ-ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチル
100mLの丸底フラスコに、窒素下で、3-(tert-ブトキシメチル)-1H-ピラゾール(1.241g、8.047mmol)、2,6-ジクロロピリジン-3-カルボン酸tert-ブチル(2.0g、8.061mmol)、K2CO3(1.448g、10.48mmol)(乳鉢において新たに粉砕した)及び無水DMF(12.41mL)を仕込んだ。DABCO(163mg、1.453mmol)を添加し、混合物を、窒素下、室温で16時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル(50mL)、水、及び塩水(50mL)で希釈し、2相を分離した。水相を酢酸エチル(2×30mL)でさらに抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。物質を、ヘキサン中の酢酸エチル(0~10%)の勾配を使用する、シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィに供した。純粋な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、6-[3-(tert-ブトキシメチル)ピラゾール-1-イル]-2-クロロ-ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチル(1.956g、66%)を無色油状物として得、これを高真空において一晩で白色固体に固体化させた。ESI-MSm/z計算値365.1506、実測値366.2(M+1)+;保持時間:0.82分
ステップC:2-クロロ-6-[3-(ヒドロキシメチル)ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸
6-[3-(tert-ブトキシメチル)ピラゾール-1-イル]-2-クロロ-ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチル(538mg、1.471mmol)をジオキサン中HCl(8.0mLの4M、32.00mmol)に溶解し、60℃で2時間加熱した。反応混合物を、次いで、室温まで冷却し、濃縮乾固し、白色粉末を得た。2-クロロ-6-[3-(ヒドロキシメチル)ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸(370mg、99%)。ESI-MSm/z計算値253.02542、実測値254.1(M+1)+;保持時間:0.33分
ステップD:2-クロロ-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシメチル]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸
4-メチルベンゼンスルホン酸[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メチル(1.3g、4.417mmol)、及び2-クロロ-6-[3-(ヒドロキシメチル)ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸(370mg、1.459mmol)を無水DMSO(9.250mL)中で合わせた。tert-ブトキシカリウム(660mg、5.882mmol)を添加し、反応混合物を室温で撹拌した。30分後、反応混合物を1Mクエン酸(15mL)中に注ぎ入れ、3×15mLの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。得られた材料を、ジクロロメタン中の0~10%のメタノールの勾配を使用する、シリカゲルにおけるクロマトグラフィによって精製した。生成物を含有する画分を収集及び濃縮して、白色固体を得た。2-クロロ-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシメチル]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸(292mg、53%)。ESI-MSm/z計算値375.05975、実測値376.1(M+1)+;保持時間:0.62分。
ステップE:N-(ベンゼンスルホニル)-2-クロロ-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシメチル]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
2-クロロ-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシメチル]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸(60mg、0.1597mmol)及びCDI(31mg、0.1912mmol)をTHF(360.0μL)中で合わせ、室温で2時間撹拌した。ベンゼンスルホンアミド(28mg、0.1781mmol)、続いて、DBU(35μL、0.2340mmol)を添加し、反応物を室温でさらに16時間撹拌した。反応混合物を10mLの1Mクエン酸で希釈し、3×10mLの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、白色固体を得、これを、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。N-(ベンゼンスルホニル)-2-クロロ-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシメチル]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド(およそ78mg)。ESI-MSm/z計算値514.0689、実測値515.1(M+1)+;保持時間:0.69分。
ステップG:N-(ベンゼンスルホニル)-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシメチル]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
N-(ベンゼンスルホニル)-2-クロロ-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシメチル]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド(78mg、0.1515mmol)、(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン(塩酸塩)(115mg、0.7684mmol)、及び炭酸カリウム(210mg、1.519mmol)をDMSO(390.0μL)中で合わせ、130℃で16時間加熱した。反応物を室温に冷却し、1mLの水を添加した。15分撹拌後、バイアルの内容物を沈降させ、液体部分をピペットによって除去し、残りの固体を20mLの酢酸エチルによって溶解し、次いで、15mLの1Mクエン酸で洗浄した。水層及び有機層を分離し、水層を15mLの酢酸エチルでさらに2回抽出した。有機物を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。得られた固体を、ジクロロメタン中の0~10%のメタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによってさらに精製して、N-(ベンゼンスルホニル)-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシメチル]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドを得た(46mg、51%)。ESI-MSm/z計算値591.2127、実測値592.3(M+1)+;保持時間:2.11分。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.56 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.04 - 7.97 (m, 2H), 7.89 - 7.79 (m, 1H), 7.73 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.42 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.29 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.18 - 2.04 (m, 1H), 1.83 (dd, J = 11.7, 5.5 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 9.4 Hz, 6H), 1.37 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.03 - 0.94 (m, 2H), 0.91 - 0.80 (m, 2H), 0.65 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
合成例38:化合物38:N-(ベンゼンスルホニル)-6-[3-[2-ヒドロキシ-2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドの合成
ステップA~B:1-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]プロパ-2-エン-1-オール
[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メタノール(1g、7.138mmol)を乾燥ジクロロメタン(30mL)中で撹拌し、氷浴において0℃に冷却した。クロロ-ヒドロキシ-ジオキソ-クロミウム;ピリジン(2.77g、12.85mmol)を一度で添加し、氷浴を除去し、反応物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を100mLのジエチルエーテル中に注ぎ入れ、ジエチルエーテルで溶出する、頂部にセライト層を有するシリカパッドを通して濾過した。得られた濾液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで、綿を通して濾過し、アルデヒドの揮発性に起因して濃縮することなく次のステップにおいて使用した。粗濾液を0℃に冷却し、ブロモ(ビニル)マグネシウム(14.5mLの1M、14.50mmol)(THF中)をゆっくり添加した。反応混合物を、2時間かけて室温付近までゆっくり加温させた。反応混合物を、次いで、0℃に冷却し、1M HClでクエンチし、水で希釈した。層を分離し、水性物をジエチルエーテルでさらに4回抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、部分的に濃縮した。得られた粗物質を、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。1-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]プロパ-2-エン-1-オール(およそ1.25g、粗、実質的なTHF残存)粗
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 5.95 - 5.84 (m, 1H), 5.36 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.32 (ddd, J = 17.1, 2.1, 1.4 Hz, 1H), 5.18 (ddd, J = 10.4, 2.0, 1.3 Hz, 1H), 4.17 (tt, J = 6.4, 1.4 Hz, 1H), 0.95 - 0.87 (m, 4H).
ステップC:tert-ブチル-ジメチル-[1-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]アリルオキシ]シラン
1-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]プロパ-2-エン-1-オール(270mg、1.625mmol)及びイミダゾール(220mg、3.232mmol)をDMF(2mL)に溶解し、氷浴において0℃に冷却した。TBS-Cl(塩化tert-ブチルジメチルシリル)(370mg、2.455mmol)を次いで1回で添加し、15分後、氷浴を除去し、反応混合物を室温で16時間撹拌させた。飽和水性塩化アンモニウム(1mL)を次いで添加し、反応混合物を20分間撹拌した。反応混合物を、次いで、30mLのジエチルエーテル及び20mLの水で希釈した。有機物を分離し、水層を2×15mLのジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機物を水、次いで、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗物質を、次いで、ヘキサンで溶出する、シリカプラグを通過させ、これを濃縮して、実質的な重複するシリル不純物を含有する油状物を得たが、さらに精製することなく次のステップにおいて使用し、tert-ブチル-ジメチル-[1-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]アリルオキシ]シランを得た(およそ317mg、粗)。
ステップD~F:3-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル
tert-ブチル-ジメチル-[1-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]アリルオキシ]シラン(220mg、0.7846mmol)(粗)を、ジオキサン(6mL)及び水(2mL)中で2,6-ジメチルピリジン(185μL、1.597mmol)及び過ヨウ素酸ナトリウム(675mg、3.156mmol)と合わせた。テトラオキソオスミウム(420μL、0.3139mmol)を次いで添加し、反応混合物を室温で20時間撹拌した。反応物を、次いで、30mLのジクロロメタン及び30mLの水で希釈した。有機物を分離し、水層を2×25mLのジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、約8mLまで濃縮して、単離することなく次のステップにおいて使用した。
先のステップからの粗混合物をメタノール(10mL)で希釈し、0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(90mg、2.379mmol)を添加し、反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物を、次いで、酢酸でクエンチし、濃縮した。得られた材料を酢酸エチルと水性重炭酸ナトリウムとの間で分配し、層を分離した。水性部分を2×酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。得られた粗アルコールを精製することなく次のステップにおいて使用した。粗生成物をトリフェニルホスフィン(300mg、1.144mmol)と合わせ、3-ヒドロキシピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(145mg、0.7872mmol)をTHF(15mL)に溶解した。反応混合物を0℃に冷却し、DIAD(230μL、1.187mmol)をゆっくり添加した。氷浴を除去し、反応物を室温で1時間撹拌し、次いで、55℃にさらに16時間加熱した。反応混合物を部分的に濃縮して、100mLの酢酸エチルに溶解し、25mLの1N NaOH、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。得られた材料を、ヘキサン中0~50%の酢酸エチルで溶出する、シリカゲルにおけるクロマトグラフィによって精製し、重複するUV活性不純物3-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチルを得た(63mg、18%)。ESI-MSm/z計算値450.21616、実測値451.3(M+1)+;保持時間:0.95分
ステップG:3-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)エトキシ)-1H-ピラゾール
3-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(63mg、0.1398mmol)(主要な不純物が存在)を、TFA(トリフルオロ酢酸)(およそ194.3mg、131.3μL、1.704mmol)を含むジクロロメタン(1.312mL)に溶解し、反応物を室温で30分間撹拌した。ヘキサン(1mL)を添加し、反応物を蒸発させ、得られた油状物を酢酸エチル(10mL)と飽和重炭酸ナトリウム溶液との間で分配した。有機物を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて、無色油状物、3-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)エトキシ)-1H-ピラゾールを得た(37mg、76%)。ESI-MSm/z計算値350.16373、実測値351.2(M+1)+;保持時間:0.81分。
ステップH:6-[3-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-クロロ-ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチル
丸底フラスコに、窒素下で、tert-ブチル-ジメチル-[2-(1H-ピラゾール-3-イルオキシ)-1-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]シラン(37mg、0.1056mmol)、2,6-ジクロロピリジン-3-カルボン酸tert-ブチル(26mg、0.1048mmol)、K2CO3(25mg、0.1809mmol)(乳鉢において新たに粉砕した)及び無水DMF(250μL)を仕込んだ。DABCO(2mg、0.01783mmol)を添加し、混合物を室温で窒素下16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(15mL)及び水(15mL)で希釈し、2相を分離した。水相を酢酸エチル(2×15mL)でさらに抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。物質を、ヘキサン中の酢酸エチル(0~20%)の勾配を使用する、シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィに供した。純粋な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、無色油状物、6-[3-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-クロロ-ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルを得た(20mg、34%)。ESI-MSm/z計算値561.20374、実測値562.4(M+1)+;保持時間:0.84分、1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.44 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 10.7, 2.9 Hz, 1H), 0.13 - 0.03 (m, 6H), 4.32 - 4.25 (m, 1H), 3.89 (s, 1H), 1.56 (s, 9H), 0.98 (d, J = 35.8 Hz, 4H), 0.86 (s, 9H)
ステップI:6-[3-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-クロロ-ピリジン-3-カルボン酸
6-[3-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-クロロ-ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチル(20mg、0.03558mmol)及びTFA(50μL、0.6490mmol)をジクロロメタン(0.75mL)中で合わせ、45℃で3時間加熱した。反応物を蒸発させた。ヘキサンを添加し、混合物を再び蒸発させて、白色固体6-[3-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-クロロ-ピリジン-3-カルボン酸を得た(18mg、100%)。ESI-MSm/z計算値505.14114、実測値506.3(M+1)+;保持時間:0.59分。
ステップJ:N-(ベンゼンスルホニル)-6-[3-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-クロロ-ピリジン-3-カルボキサミド
6-[3-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-クロロ-ピリジン-3-カルボン酸(19mg、0.03755mmol)及びCDI(8mg、0.04934mmol)をTHF(200μL)中で合わせ、室温で2時間撹拌した。ベンゼンスルホンアミド(7mg、0.04453mmol)、続いて、DBU(10μL、0.06687mmol)を添加し、反応物を室温でさらに2時間撹拌した。反応混合物を、次いで、10mLの1Mクエン酸で希釈し、3×10mLの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、白色固体を得、これを、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。N-(ベンゼンスルホニル)-6-[3-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-クロロ-ピリジン-3-カルボキサミド(およそ22mg)。ESI-MSm/z計算値644.1503、実測値645.3(M+1)+;保持時間:0.8分。
ステップO:N-(ベンゼンスルホニル)-6-[3-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
N-(ベンゼンスルホニル)-6-[3-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-クロロ-ピリジン-3-カルボキサミド(22mg、0.03410mmol)、(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン(塩酸塩)(およそ40.83mg、0.2728mmol)、及び炭酸カリウム(およそ75.40mg、0.5456mmol)をDMSO(180μL)中で合わせ、130℃で24時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、15mLの1Mクエン酸及び20mLの酢酸エチルで希釈した。水層及び有機層を分離し、水層を15mLの酢酸エチルでさらに2回抽出した。有機物を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。得られた固体を、ジクロロメタン中の0~10%のメタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、TBS保護物質を、白色固体、N-(ベンゼンスルホニル)-6-[3-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドとして得た(8mg、32%)。ESI-MSm/z計算値721.2941、実測値722.4(M+1)+;保持時間:0.88分
ステップP:N-(ベンゼンスルホニル)-6-[3-[2-ヒドロキシ-2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
N-(ベンゼンスルホニル)-6-[3-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド(8mg、0.0341mmol)を次いでTHF(0.4mL)に溶解し、0℃に冷却し、テトラブチルアンモニウムフルオリド(THF中1M、およそ0.17mL、0.1705mmol)をシリンジによって添加した。5分後、反応物を室温まで加温させた。室温で20分後、反応混合物を10mLの1Mクエン酸中に注ぎ入れ、3×10mLの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。得られた粗物質を、次いで、ジクロロメタン中の0~10%のメタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって2回精製して、N-(ベンゼンスルホニル)-6-[3-[2-ヒドロキシ-2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドを得た(3mg、14%)。ESI-MSm/z計算値607.20764、実測値608.3(M+1)+;保持時間:1.99分。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.51 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.57 (dd, J = 5.5, 2.6 Hz, 1H), 4.40 - 4.32 (m, 1H), 2.46 - 2.39 (m, 1H), 4.20 - 4.12 (m, 1H), 3.89 (s, 1H), 2.28 (s, 1H), 2.09 (s, 1H), 1.82 (dd, J = 12.1, 5.5 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 9.7 Hz, 6H), 1.43 - 1.36 (m, 1H), 1.03 - 0.89 (m,4H), 0.65 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
合成例39:化合物39:N-(ベンゼンスルホニル)-6-[3-[(1R,2S,4S)-ノルボルナン-2-イル]オキシピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドの合成
ステップA:3-(((1R,2S,4S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)オキシ)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル
3-ヒドロキシピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(1.632g、8.860mmol)、(+)-エンド-2-ノルボルネオール(1g、8.915mmol)、及びトリフェニルホスフィン(2.57g、9.798mmol)をTHF(21.98mL)中で合わせ、反応物を氷浴において冷却した。混合物に、DIAD(2mL、10.16mmol)を滴加し、反応物を室温まで加温させ、16時間撹拌した。混合物を蒸発させ、得られた材料を酢酸エチル(30mL)と1N水酸化ナトリウム(30mL)との間で分配した。有機物を分離し、塩水(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。粗物質を、ヘキサン中0~30%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、3-(((1R,2S,4S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)オキシ)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチルを得た(2.08g、84%)。ESI-MSm/z計算値278.16306、実測値279.3(M+1)+;保持時間:0.72分。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.05 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.43 - 2.36 (m, 1H), 2.32 - 2.22 (m, 1H), 1.75 (td, J = 6.7, 2.4 Hz, 1H), 1.54 (s, 9H), 1.53 - 1.49 (m, 2H), 1.42 (ddt, J = 14.8, 7.8, 4.4 Hz, 2H), 1.18 - 1.07 (m, 3H).
ステップB:3-[(1R,2S,4S)-ノルボルナン-2-イル]オキシ-1H-ピラゾール
3-[(1R,2S,4S)-ノルボルナン-2-イル]オキシピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(2.08g、7.473mmol)を、トリフルオロ酢酸(5.8mL、75.28mmol)を含むCH2Cl2(20.80mL)に溶解し、反応物を室温で1時間撹拌した。反応物を減圧下で蒸発させ、得られた油状物を、酢酸エチル(50mL)と飽和重炭酸ナトリウム溶液(30mL)との間で分配した。有機物を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して、油状物、3-[(1R,2S,4S)-ノルボルナン-2-イル]オキシ-1H-ピラゾールを得た(1.29g、97%)。ESI-MSm/z計算値178.11061、実測値179.2(M+1)+;保持時間:0.45分。
ステップC:2-クロロ-6-[3-[(1R,2S,4S)-ノルボルナン-2-イル]オキシピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチル
100mLの丸底フラスコに、窒素下で、2,6-ジクロロピリジン-3-カルボン酸tert-ブチル(1.796g、7.239mmol)、3-[(1R,2S,4S)-ノルボルナン-2-イル]オキシ-1H-ピラゾール(1.29g、7.238mmol)、ならびにK2CO3(1.310g、9.479mmol)(乳鉢において新たに粉砕した)及び無水DMF(12mL)を仕込んだ。DABCO(146mg、1.302mmol)を添加し、混合物を、窒素下、室温で8時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル(50mL)、水及び塩(50mL)で希釈し、2相を分離した。水相を酢酸エチル(2×50mL)でさらに抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。物質を、ヘキサン中の酢酸エチル(0~20%)の勾配を使用する、シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィに供した。純粋な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、2-クロロ-6-[3-[(1R,2S,4S)-ノルボルナン-2-イル]オキシピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルを得た(1.814g、64%)。ESI-MSm/z計算値389.1506、実測値390.3(M+1)+;保持時間:0.92分。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.40 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 1H), 2.45 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 2.29 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 1.56 (s, 9H), 1.55 - 1.39 (m, 4H), 1.22 - 1.08 (m, 3H).
ステップD:2-クロロ-6-[3-[(1R,2S,4S)-ノルボルナン-2-イル]オキシピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸
2-クロロ-6-[3-[(1R,2S,4S)-ノルボルナン-2-イル]オキシピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチル(1.814g、4.653mmol)及びTFA(5mL、64.90mmol)をジクロロメタン(18.14mL)中で合わせ、40℃で2時間加熱した。反応物を蒸発させた。ヘキサンを添加し、混合物を再び蒸発させて、白色固体を得、これを、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。2-クロロ-6-[3-[(1R,2S,4S)-ノルボルナン-2-イル]オキシピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸(1.47g、79%)。ESI-MSm/z計算値333.088、実測値334.2(M+1)+;保持時間:0.71分。
ステップE:N-(ベンゼンスルホニル)-2-クロロ-6-[3-[(1R,2S,4S)-ノルボルナン-2-イル]オキシピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
2-クロロ-6-[3-[(1R,2S,4S)-ノルボルナン-2-イル]オキシピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸(100mg))及びCDI(52mg、0.323mmol)をTHF中で合わせ、室温で2時間撹拌した。ベンゼンスルホンアミド(52mg、0.331mmol)及びDBU(0.048mL、0.323mmol)を次いで添加し、反応物を室温でさらに2時間撹拌した。反応混合物を、次いで、20mLの1Mクエン酸中に注ぎ入れ、3×20mLの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を水、次いで、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、およそ122mgのN-(ベンゼンスルホニル)-2-クロロ-6-[3-[(1R,2S,4S)-ノルボルナン-2-イル]オキシピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドを得、これを、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。ESI-MSm/z計算値490.12、実測値491.3(M+1)+;保持時間:0.75分。
ステップF:N-(ベンゼンスルホニル)-6-[3-[(1R,2S,4S)-ノルボルナン-2-イル]オキシピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
N-(ベンゼンスルホニル)-2-クロロ-6-[3-[(1R,2S,4S)-ノルボルナン-2-イル]オキシピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド(120mg、0.2537mmol)、(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン(塩酸塩)(113.9mg、0.7611mmol)、及び炭酸カリウム(210.3mg、1.522mmol)をスクリューキャップバイアルにおいて0.423mLのDMSO中で合わせ、130℃に16時間加熱した。反応混合物を、次いで、室温に冷却し、3mLの水を添加し、結果として析出物が形成した。30分後、液体部分をシリンジで除去し、廃棄し、残存する固体を15mLの酢酸エチルに溶解した。有機物を15mLの1Mクエン酸で洗浄し、水層を15mLの酢酸エチルでさらに1回抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン中の0~10%のメタノールの勾配を使用する、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィによって精製した。純粋な画分を合わせ、濃縮して、N-(ベンゼンスルホニル)-6-[3-[(1R,2S,4S)-ノルボルナン-2-イル]オキシピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドを得た(59mg、40%)。ESI-MSm/z計算値549.24、実測値550.4(M+1)+;保持時間:2.37分。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.50 (s, 1H), 8.17 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.02 - 7.97 (m, 2H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 2.46 - 2.37 (m, 2H), 2.27 (q, J = 10.0, 7.6 Hz, 2H), 2.09 (dq, J = 11.6, 5.9, 5.4 Hz, 1H), 1.86 - 1.77 (m, 1H), 1.56 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.46 (dd, J = 13.8, 6.6 Hz, 3H), 1.36 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.25 - 1.06 (m, 4H), 0.64 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
合成例40:化合物40:N-(ベンゼンスルホニル)-6-[3-[[(1R,4R)-ノルボルナン-2-イル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドの合成
ステップA:3-[[(1S,4R)-ノルボルナン-2-イル]メトキシ]ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル
3-ヒドロキシピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(1.327g、7.204mmol)、[(1S,4R)-ノルボルナン-2-イル]メタノール(1g、7.924mmol)(エンド及びエキソの混合物)、ならびにトリフェニルホスフィン(2.09g、7.968mmol)をTHF(17.87mL)中で合わせ、反応物を氷浴において冷却した。混合物に、DIAD(1.627mL、8.263mmol)を滴加し、反応物を室温まで加温させ、72時間撹拌した。混合物を蒸発させ、得られた材料を酢酸エチル(50mL)と1N水酸化ナトリウム(50mL)との間で分配した。有機物を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。粗物質を、ヘキサン中0~30%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、3-[[(1S,4R)-ノルボルナン-2-イル]メトキシ]ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチルを得た(1.698g、81%)。ESI-MSm/z計算値292.17868、実測値293.3(M+1)+;保持時間:0.77分.(2つのジアステレオマー-エンド及びエキソ置換ノルボルナンの混合)1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.06 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 2.9, 1.0 Hz, 1H), 4.23 - 3.81 (m, 2H), 2.29 - 2.15 (m, 2H), 1.69 (dq, J = 12.1, 4.2 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 1.4 Hz, 9H), 1.51 - 1.03 (m, 7H), 0.75 (dd, J = 5.0, 2.4 Hz, 1H).
ステップB:3-[[(1S,4R)-ノルボルナン-2-イル]メトキシ]-1H-ピラゾール
3-[[(1S,4R)-ノルボルナン-2-イル]メトキシ]ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(1.698g、5.808mmol)を、トリフルオロ酢酸(およそ6.622g、4.474mL、58.08mmol)を含むCH2Cl2(16.98mL)に溶解し、反応物を室温で2時間撹拌した。反応物を蒸発させ、得られた油状物を、酢酸エチル(50mL)と飽和重炭酸ナトリウム溶液(30mL)との間で分配した。有機物を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して、油状物3-[[(1S,4R)-ノルボルナン-2-イル]メトキシ]-1H-ピラゾールを得た(1.11g、99%)。ESI-MSm/z計算値192.12627、実測値193.2(M+1)+;保持時間:0.52分。
ステップC:2-クロロ-6-[3-[[(1S,4R)-ノルボルナン-2-イル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチル
丸底フラスコに、窒素下で、3-[[(1S,4R)-ノルボルナン-2-イル]メトキシ]-1H-ピラゾール(1.11g、5.774mmol)(2つのジアステレオマーの混合)、2,6-ジクロロピリジン-3-カルボン酸tert-ブチル(1.433g、5.776mmol)、K2CO3(1.05g、7.597mmol)(乳鉢において新たに粉砕した)及び無水DMF(10mL)を仕込んだ。DABCO(117mg、1.043mmol)を添加し、混合物を室温で窒素下16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)及び水(50mL)で希釈し、2相を分離した。水相を酢酸エチル(2×30mL)でさらに抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。物質を、ヘキサン中の酢酸エチル(0~20%)の勾配を使用する、シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィに供した。純粋な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、2-クロロ-6-[3-[[(1S,4R)-ノルボルナン-2-イル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルを得た(1.88g、81%)。ESI-MSm/z計算値403.16626、実測値404.3(M+1)+;保持時間:0.94分
ステップD:2-クロロ-6-[3-[[(1S,4R)-ノルボルナン-2-イル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸
2-クロロ-6-[3-[[(1S,4R)-ノルボルナン-2-イル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチル(1.88g、4.655mmol)及びTFA(5mL、64.90mmol)をジクロロメタン(18.80mL)中で合わせ、40℃で2時間加熱した。反応物を蒸発させた。ヘキサンを添加し、混合物を再び蒸発させて、白色固体2-クロロ-6-[3-[[(1S,4R)-ノルボルナン-2-イル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸を得た(1.58g、98%)。ESI-MSm/z計算値347.10367、実測値348.2(M+1)+;保持時間:0.75分。
ステップE:N-(ベンゼンスルホニル)-2-クロロ-6-[3-[[(1R,4R)-ノルボルナン-2-イル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
2-クロロ-6-[3-[[(1S,4R)-ノルボルナン-2-イル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸(100mg、0.2875mmol)及びCDI(60.59mg、0.3737mmol)を、THF(0.5mL)中、室温で2時間撹拌した。次いで、ベンゼンスルホンアミド(50mg、0.3181mmol)、続いて、DBU(0.05588mL、0.3737)を添加し、反応物を室温でさらに4時間撹拌した。反応混合物を、次いで、25mLの酢酸エチルで希釈し、25mLのクエン酸に注いだ。水層をさらなる25mLの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物を、水、次いで、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、N-(ベンゼンスルホニル)-2-クロロ-6-[3-[[(1R,4R)-ノルボルナン-2-イル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドを得(およそ135mg)、これを、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。ESI-MSm/z計算値486.11、実測値487.2(M+1)+;保持時間:0.84分。
ステップF:N-(ベンゼンスルホニル)-6-[3-[[(1R,4R)-ノルボルナン-2-イル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
N-(ベンゼンスルホニル)-2-クロロ-6-[3-[[(1R,4R)-ノルボルナン-2-イル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド、(135mg、0.2772mmol)、(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン(塩酸塩)(124.5mg、0.8316mmol)、及び炭酸カリウム(229.8mg、1.663mmol)を、スクリューキャップバイアルにおいてDMSO中で合わせ、130℃に16時間加熱した。反応混合物を、次いで、室温に冷却し、3mLの水を添加し、結果として析出物が形成した。30分後、液体部分をシリンジで除去し、廃棄し、残存する固体を15mLの酢酸エチルに溶解した。有機物を15mLの1Mクエン酸で洗浄し、水層を15mLの酢酸エチルでさらに1回抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン中の0~10%のメタノールの勾配を使用する、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィによって精製した。純粋な画分を合わせ、濃縮して、N-(ベンゼンスルホニル)-6-[3-[[(1R,4R)-ノルボルナン-2-イル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドを得た(エンド及びエキソノルボルナンの混合物)。ESI-MSm/z計算値563.26、実測値564.4(M+1)+;保持時間:2.45分。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.50 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 2.8, 1.0 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 7.2, 1.7 Hz, 2H), 7.80 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.79 - 7.70 (m, 1H), 7.66 (dd, J = 8.3, 6.7 Hz, 2H), 6.92 (dd, J = 8.3, 5.8 Hz, 1H), 6.12 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 4.23 - 3.90 (m, 2H), 2.40 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.35 - 2.16 (m, 4H), 2.09 (tt, J = 12.3, 6.2 Hz, 1H), 1.82 (dd, J = 11.9, 5.5 Hz, 1H), 1.73 (s, 1H), 1.52 (d, J = 9.7 Hz, 7H), 1.50 - 1.45 (m, 1H), 1.42 - 1.27 (m, 4H), 1.21 - 1.08 (m, 2H), 0.75 (ddd, J = 12.5, 5.0, 2.2 Hz, 1H), 0.64 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
合成例41:化合物41:N-(ベンゼンスルホニル)-6-[3-(2、2-ジシクロプロピルエトキシ)ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドの合成
ステップA:3-(2,2-ジシクロプロピルエトキシ)ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル
乾燥THF(20.0mL)中の2,2-ジシクロプロピルエタノール(500mg、3.962mmol)、3-ヒドロキシピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(730mg、3.963mmol)、及びトリフェニルホスファン(1.1g、4.194mmol)の溶液を氷浴において冷却し、DIAD(800.0μL、4.063mmol)をN2雰囲気下でゆっくり添加した。反応物を室温までゆっくりと加温させ、16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中の100%のヘキサンから50%の酢酸エチルによってシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、3-(2、2-ジシクロプロピルエトキシ)ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(783mg、68%)を無色油状物として得た。ESI-MSm/z計算値292.17868、実測値293.3(M+1)+;保持時間:1.98分。1H NMR (400 MHz,クロロホルム-d) δ 7.62 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.13 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H), 0.58 (qt, J = 8.2, 5.0 Hz, 2H), 0.36 (tt, J = 8.9, 5.6 Hz, 1H), 0.32 - 0.12 (m, 4H) 0.10 - 0.08 (m, 4H).
ステップB:3-(2,2-ジシクロプロピルエトキシ)-1H-ピラゾール:
ジクロロメタン(4mL)中の3-(2,2-ジシクロプロピルエトキシ)ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(750mg、2.565mmol)及びトリフルオロ酢酸(1.0mL、12.98mmol)の溶液を2.5時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去して、残渣を飽和水性重炭酸ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて、3-(2,2-ジシクロプロピルエトキシ)-1H-ピラゾールを無色油状物として得、これを、さらに精製することなく次の反応にそのまま使用した。ESI-MSm/z計算値192.12627、実測値193.3(M+1)+;保持時間:1.32分。
ステップC:2-クロロ-6-[3-(2、2-ジシクロプロピルエトキシ)ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチル
DMSO(20.0mL)中の3-(2,2-ジシクロプロピルエトキシ)-1H-ピラゾール(493.0mg、2.564mmol)、2,6-ジクロロピリジン-3-カルボン酸tert-ブチル(682.0mg、2.749mmol)、炭酸カリウム(430.0mg、3.111mmol)、及び1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(60mg、0.5349mmol)の混合物を室温で15時間撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。残渣を、ヘキサン中の100%のヘキサンから20%の酢酸エチルによるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、2-クロロ-6-[3-(2,2-ジシクロプロピルエトキシ)ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチル(680mg、66%)を無色油状物として得た。ESI-MSm/z計算値403.16626、実測値404.4(M+1)+;保持時間:2.49分。1H NMR (400 MHz,クロロホルム-d) δ 8.35 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.61 (s, 9H), 0.92 - 0.75 (m, 2H), 0.70 - 0.56 (m, 1H), 0.54 - 0.36 (m, 4H), 0.32 - 0.13 (m, 4H).
ステップD:2-クロロ-6-[3-(2、2-ジシクロプロピルエトキシ)ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸
トリフルオロ酢酸(1.5mL、19.47mmol)及びジクロロメタン(4.5mL)中の2-クロロ-6-[3-(2,2-ジシクロプロピルエトキシ)ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチル(675mg、1.671mmol)の溶液を、室温で4時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をTHF中で2回採取し、真空下で濃縮して、2-クロロ-6-[3-(2、2-ジシクロプロピルエトキシ)ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸を得た(580mg、100%)。ESI-MSm/z計算値347.10367、実測値348.3(M+1)+;保持時間:1.95分。
ステップE:N-(ベンゼンスルホニル)-2-クロロ-6-[3-(2、2-ジシクロプロピルエトキシ)ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
THF(2.0mL)中の2-クロロ-6-[3-(2、2-ジシクロプロピルエトキシ)ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸(100mg、0.2875mmol)及びカルボニルジイミダゾール(60.0mg、0.3700mmol)の溶液を45分間撹拌した。次いで、ベンゼンスルホンアミド(50mg、0.3181mmol)及びDBU(60μL、0.4012mmol)を添加し、反応混合物を室温でさらに2時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて、N-(ベンゼンスルホニル)-2-クロロ-6-[3-(2,2-ジシクロプロピルエトキシ)ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドを得、これを、次の反応にそのまま使用した。ESI-MSm/z計算値486.11285、実測値487.4(M+1)+;保持時間:0.79分。
ステップF:N-(ベンゼンスルホニル)-6-[3-(2、2-ジシクロプロピルエトキシ)ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
DMSO(2mL)中のN-(ベンゼンスルホニル)-2-クロロ-6-[3-(2、2-ジシクロプロピルエトキシ)ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド(140.0mg、0.2875mmol)、(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン(塩酸塩)(145.0mg、0.9689mmol)、及び炭酸カリウム(240.0mg、1.737mmol)の混合物を130℃で15時間撹拌した。反応混合物を、Whatmanフィルタディスク(プラディスク25TF)を通して濾過し、濾液を、15.0分にわたる50~99%の移動相Bのデュアル勾配の運転(移動相A=H2O(5mM HCl)及び移動相B=CH3CN)を使用して逆相HPLC-MS法によって精製して、N-(ベンゼンスルホニル)-6-[3-(2,2-ジシクロプロピルエトキシ)ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド(75.9mg、45%)をオフホワイトの固体として得た。ESI-MSm/z計算値563.25665、実測値564.5(M+1)+;保持時間:2.3分。1H NMR (400 MHz,クロロホルム-d) δ 8.35 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.18 - 8.08 (m, 2H), 7.66 - 7.47 (m, 5H), 5.96 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.48 (dd, J = 10.4, 8.4 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 10.4, 7.6 Hz, 1H), 2.61 (dt, J = 15.3, 7.8 Hz, 1H), 2.14 (dd, J = 12.4, 7.9 Hz, 1H), 1.73 (dd, J = 12.4, 9.5 Hz, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.20 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.81 (qt, J = 8.3, 5.0 Hz, 2H), 0.61 (tt, J = 8.8, 5.6 Hz, 1H), 0.55 - 0.38 (m, 4H), 0.23 (p, J = 4.8 Hz, 4H).
合成例42:化合物42:N-(ベンゼンスルホニル)-6-[3-(3,3-ジシクロプロピルプロポキシ)ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドの合成
乾燥THF(2.000mL)中の3,3-ジシクロプロピルプロパン酸(200mg、1.297mmol)の溶液に、水素化リチウムアルミニウム(2Mで845.0μL、1.690mmol)を、氷/水浴においてN2雰囲気下でゆっくりと滴加した。混合物を室温まで徐々に加温させ、16時間撹拌した。フラスコを氷浴において再び冷却し、水(70.0μL、3.886mmol)(ゆっくり)、続いて、NaOH(6Mで70.0μL、0.4200mmol)、次いで、水(200μL、11.10mmol)によって順次クエンチして、混合物中の白色顆粒状固体を得た。この混合物に、無水MgSO4を添加し、10分間撹拌した。得られた白色の不均一な混合物を、セライトを通して濾過し、析出物をエーテルで洗浄した。濾液を濃縮して、3,3-ジシクロプロピルプロパン-1-オールを得た(140mg、77%)。ESI-MSm/z計算値140.12012、実測値141.2(M+1)+;保持時間:0.5分。
ステップA:3-(3,3-ジシクロプロピルプロポキシ)ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル
乾燥THF(7.0mL)中の3,3-ジシクロプロピルプロパン-1-オール(140.0mg、0.9984mmol)、3-ヒドロキシピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(185.0mg、1.004mmol)、及びトリフェニルホスファン(278mg、1.060mmol)の溶液を氷浴において冷却し、DIAD(200.0μL、1.016mmol)をN2雰囲気下でゆっくり添加した。反応物を室温までゆっくりと加温させ、16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で蒸発させた。残渣を、ヘキサン中の100%のヘキサンから50%の酢酸エチルを使用してシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、3-(3,3-ジシクロプロピルプロポキシ)ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(255mg、83%)を無色油状物として得た。ESI-MSm/z計算値306.19434、実測値307.4(M+1)+;保持時間:0.81分。
ステップB:3-(3,3-ジシクロプロピルプロポキシ)-1H-ピラゾール
ジクロロメタン(1mL)中の3-(3,3-ジシクロプロピルプロポキシ)ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(255mg、0.8322mmol)及びトリフルオロ酢酸(325.0μL、4.218mmol)の溶液を2.5時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去して、3-(3,3-ジシクロプロピルプロポキシ)-1H-ピラゾール(トリフルオロ酢酸塩)を無色油状物として得、これを、さらに精製することなく次の反応にそのまま使用した。ESI-MSm/z計算値206.1419、実測値207.2(M+1)+;保持時間:0.59分。
ステップC:2-クロロ-6-[3-(3,3-ジシクロプロピルプロポキシ)ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチル
DMSO(10mL)中の2,6-ジクロロピリジン-3-カルボン酸tert-ブチル(220.0mg、0.8867mmol)、3-(3,3-ジシクロプロピルプロポキシ)-1H-ピラゾール(266.0mg、0.8305mmol)、炭酸カリウム(230mg、1.664mmol)及び1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(20mg、0.1783mmol)の混合物を室温で15時間撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。残渣を、ヘキサン中の100%のヘキサンから20%の酢酸エチルを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、2-クロロ-6-[3-(3,3-ジシクロプロピルプロポキシ)ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチル(245mg、71%)を無色油状物として得た。ESI-MSm/z計算値417.18192、実測値418.4(M+1)+;保持時間:1.28分。
ステップD:2-クロロ-6-[3-(3,3-ジシクロプロピルプロポキシ)ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸
トリフルオロ酢酸(500.0μL、6.490mmol)及びジクロロメタン(1.5mL)中の2-クロロ-6-[3-(3,3-ジシクロプロピルプロポキシ)ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチル(245.0mg、0.5862mmol)の溶液を室温で4時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をTHF中で2回採取し、真空下で濃縮して、2-クロロ-6-[3-(3,3-ジシクロプロピルプロポキシ)ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸(204mg、96%)を白色固体として得、これを、次の反応にそのまま使用した。ESI-MSm/z計算値361.11932、実測値362.3(M+1)+;保持時間:0.8分。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 8.47 - 8.32 (m, 2H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.98 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 0.75 - 0.64 (m, 2H), 0.50 - 0.39 (m, 4H), 0.35 - 0.26 (m, 1H), 0.26 - 0.19 (m, 2H), 0.15 - 0.06 (m, 2H).
ステップE:N-(ベンゼンスルホニル)-2-クロロ-6-[3-(3,3-ジシクロプロピルプロポキシ)ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
THF(2.0mL)中の2-クロロ-6-[3-(3,3-ジシクロプロピルプロポキシ)ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸(50.0mg、0.1382mmol)及びカルボニルジイミダゾール(30.0mg、0.1850mmol)の溶液を45分間撹拌した。次いで、ベンゼンスルホンアミド(25.0mg、0.1590mmol)及びDBU(30μL、0.2006mmol)を添加した。反応混合物を室温でさらに2時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて、N-(ベンゼンスルホニル)-2-クロロ-6-[3-(3,3-ジシクロプロピルプロポキシ)ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド(84mg、121%)を薄褐色粘性油状物として得、次の反応においてそのまま使用した(100%変換とみなす)。ESI-MSm/z計算値500.1285、実測値501.4(M+1)+;保持時間:0.83分。
ステップF:N-(ベンゼンスルホニル)-6-[3-(3,3-ジシクロプロピルプロポキシ)ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
DMSO(1mL)中のN-(ベンゼンスルホニル)-2-クロロ-6-[3-(3,3-ジシクロプロピルプロポキシ)ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド(68.0mg、0.1357mmol)、(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン(塩酸塩)(70.0mg、0.4677mmol)、及び炭酸カリウム(115.0mg、0.8321mmol)の混合物を130℃で15時間撹拌した。反応混合物を、Whatmanフィルタディスク(プラディスク25TF)を通して濾過し、濾液を、15.0分にわたる50~99%の移動相Bのデュアル勾配の運転(移動相A=H2O(5mM HCl)及び移動相B=CH3CNを使用して、逆相HPLC-MS法によって精製して、N-(ベンゼンスルホニル)-6-[3-(3,3-ジシクロプロピルプロポキシ)ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドを得た(23.1mg、29%)。ESI-MSm/z計算値577.2723、実測値578.5(M+1)+;保持時間:1.0分。1H NMR (400 MHz,クロロホルム-d) δ 8.36 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 2H), 7.57 - 7.51 (m, 2H), 5.94 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.49 (dd, J = 10.3, 8.5 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 10.4, 7.6 Hz, 1H), 2.70 - 2.56 (m, 1H), 2.14 (dd, J = 12.4, 7.9 Hz, 1H), 1.97 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.73 (dd, J = 12.4, 9.4 Hz, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.21 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.73 - 0.59 (m, 2H), 0.50 - 0.37 (m, 4H), 0.37 - 0.29 (m, 1H), 0.24 - 0.15 (m, 2H), 0.12 - 0.07 (m, 2H).
合成例43:化合物43:N-(2-クロロフェニル)スルホニル-6-[3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドの合成
ステップA:2-クロロ-N-(2-クロロフェニル)スルホニル-6-[3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
ステップ1:塩化2-クロロベンゼンスルホニル(50μL、0.3667mmol)をメタノール中アンモニア(7Mで150μL、1.050mmol)に溶解し、室温で30分間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、ジクロロメタンから再蒸発させた。固体をTHF(1mL)に溶解し、DBU(60μL、0.4012mmol)を添加した。混合物を70℃で30分間撹拌して、あらゆる残存するアンモニアを反応から遊離させた。
ステップ2:2-クロロ-6-[3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸(100mg、0.2661mmol)及びカルボニルジイミダゾール(53mg、0.3269mmol)をTHF(1.000mL)中で合わせ、2時間撹拌した。ここで、この混合物をスルホンアミド混合物(ステップ-1からの)に添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、1Mクエン酸溶液、続いて、塩水で洗浄した。有機物を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させて、2-クロロ-N-(2-クロロフェニル)スルホニル-6-[3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドを、出発物質及び第1級アミドと併せて得た。混合物を次の反応にそのまま使用した。ESI-MSm/z計算値548.02997、実測値549.28(M+1)+;保持時間:0.76分。
ステップB:N-(2-クロロフェニル)スルホニル-6-[3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
DMSO(2.0mL)中の2-クロロ-N-(2-クロロフェニル)スルホニル-6-[3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド(50.0mg、0.09102mmol)(混合物、ステップAからそのまま)、(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン(塩酸塩)(50.0mg、0.3341mmol)、及び炭酸カリウム(80.0mg、0.5788mmol)の混合物を130℃で15時間撹拌した。反応混合物を、Whatmanフィルタディスク(プラディスク25TF)を通して濾過し、濾液を、15.0分にわたる50~99%の移動相Bのデュアル勾配の運転(移動相A=H2O(5mM HCl)及び移動相B=CH3CN)を使用して、逆相HPLC-MS法によって精製して、N-(2-クロロフェニル)スルホニル-6-[3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドを得た(18.7mg、31%)。ESI-MSm/z計算値625.17377、実測値626.5(M+1)+;保持時間:2.35分。1H NMR (400 MHz,クロロホルム-d) δ 8.43 - 8.36 (m, 1H), 8.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 3H), 5.94 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 10.6, 8.1 Hz, 1H), 2.73 - 2.55 (m, 1H), 2.16 (dd, J = 12.4, 7.7 Hz, 1H), 2.09 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.77 (dd, J = 12.5, 9.6 Hz, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.20 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.09 - 0.97 (m, 2H), 0.81 - 0.64 (m, 2H).
合成例44:化合物44の合成:(S)-N-(フェニルスルホニル)-6-(3-(2-(1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)エトキシ)-1H-ピラゾール-1-イル)-4-(2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル)ニコチンアミドの調製
ステップA:6-(3-(2-(1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)エトキシ)-1H-ピラゾール-1-イル)-4-クロロピリジン-3-カルボン酸メチル
N,N-ジメチルホルムアミド(11mL)中の3-(2-(1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)エトキシ)-1H-ピラゾール(720mg、3.27mmol)及び4,6-ジクロロピリジン-3-カルボン酸メチル(742mg、3.60mmol)の溶液に炭酸カリウム(9.36g、9.82mmol)及び1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(110mg、0.98mmol)を添加した。得られた溶液を80℃で16時間加熱した。反応溶液を室温まで冷却し、ジエチルエーテル(400mL)で希釈した。次いで、水(50mL)を添加し、有機層を分離した。有機層を1N水性塩化水素溶液(15mL)、塩水(3×15mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過及び濃縮した。残渣を、0~20%のヘキサン-酢酸エチルを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、6-(3-(2-(1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)エトキシ)-1H-ピラゾール-1-イル)-4-クロロピリジン-3-カルボン酸メチル(631mg、49%)を白色固体として得た。1H NMR (250MHz, CDCl3)δ (ppm): 8.84 (s, 1H), 8.36 (d, J = 2.8Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 5.96 (d, J = 2.8Hz, 1H), 4.42 (t, J = 7.0Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.11 (t, J = 7.0Hz, 2H), 1.05 (m, 2H), 0.76 (m, 2H). ESI-MS m/z 計算値389.1実測値390.0 (M1).保持時間:7.08分.
ステップB:6-(3-(2-(1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)エトキシ)-1H-ピラゾール-1-イル)-4-クロロピリジン-3-カルボン酸
6-(3-(2-(1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)エトキシ)-1H-ピラゾール-1-イル)-4-クロロピリジン-3-カルボン酸メチル(553mg、1.42mmol)をテトラヒドロフラン(3.5mL)及びメタノール(3.5mL)の混合物に溶解し、次いで、2N水性水酸化ナトリウム溶液(1.4mL、2.84mmol)を添加した。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。全ての溶媒を減圧下で除去した。残渣を、pH値が2に達するまで1N水性塩化水素溶液で酸性化し、次いで酢酸エチル(3×80mL)で抽出した。有機層を塩水(2×20mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過及び濃縮して、6-(3-(2-(1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)エトキシ)-1H-ピラゾール-1-イル)-4-クロロピリジン-3-カルボン酸(534mg、97%)を白色固体として得た。1H NMR (250MHz, DMSO)δ (ppm): 8.85 (s, 1H), 8.51 (d, J = 3.0Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 6.21 (d, J = 3.0Hz, 1H), 4.36 (t, J = 7.0Hz, 2H), 2.11 (t, J = 7.0Hz, 2H), 0.95(m, 2H), 0.90 (m, 2H). ESI-MS m/z 計算値375.1実測値376.0 (M+1)+保持時間:5.80分.
ステップC:4-クロロ-N-(フェニルスルホニル)-6-(3-(2-(1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)エトキシ)-1H-ピラゾール-1-イル)ニコチンアミド
テトラヒドロフラン(9mL)中の6-(3-(2-(1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)エトキシ)-1H-ピラゾール-1-イル)-4-クロロピリジン-3-カルボン酸(528mg、1.40mmol)及び1,1’-カルボニルジイミダゾール(341mg、2.11mmol)を室温で2時間撹拌し、次いで、ベンゼンスルホンアミド(220mg、1.40mmol)及び1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(641mg、4.21mmol)を添加した。反応溶液をさらに16時間撹拌し、酢酸エチル(200mL)で希釈した。溶液を飽和酒石酸水溶液(25mL)、水(40mL)、塩水(40mL)で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過及び濃縮した。残渣を、酢酸エチルを使用して、シリカゲルクロマトグラフィによって精製して、4-クロロ-N-(フェニルスルホニル)-6-(3-(2-(1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)エトキシ)-1H-ピラゾール-1-イル)ニコチンアミド(411mg、57%)を白色固体として得た。1H NMR (250MHz, DMSO) δ (ppm): 8.56 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.5Hz, 1H), 7.94 (d, J = 6.8Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.59 (m, 3H), 6.16 (d, J = 2.5Hz, 1H), 4.34 (t, J = 7.0Hz, 2H), 2.09 (t, J = 7.0Hz, 2H), 0.94 (m, 2H), 0.89 (m, 2H). ESI-MS m/z 計算値514.1実測値515.0 (M1).保持時間:6.31分。
ステップD:(S)-N-(フェニルスルホニル)-6-(3-(2-(1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)エトキシ)-1H-ピラゾール-1-イル)-4-(2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル)ニコチンアミド
ジメチルスルホキシド(0.5mL)中の4-クロロ-N-(フェニルスルホニル)-6-(3-(2-(1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)エトキシ)-1H-ピラゾール-1-イル)ニコチンアミド(54.6mg、0.11mmol)の溶液に(S)-2,2,4-トリメチルピロリジン塩酸塩(96mg、0.64mmol)及びフッ化セシウム(97mg、0.64mmol)を添加した。得られた溶液を120℃で48時間加熱した。混合物を、5~100%の水-アセトニトリル(0.1%のトリフルオロ酢酸を含有)を使用して逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を合わせ、凍結乾燥して、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得、これを50%の水-アセトニトリル(0.1%塩化水素)に再溶解し、再び凍結乾燥して、(S)-N-(フェニルスルホニル)-6-(3-(2-(1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)エトキシ)-1H-ピラゾール-1-イル)-4-(2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル)ニコチンアミド塩化水素塩を得た(27.8mg、42%)。1H NMR (250MHz, DMSO) δ (ppm): 12.65 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.08 (d, J = 1.3Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.70 (m, 3H), 7.24 (s, 1H), 6.05 (dd, J = 1.3, 2.5Hz, 1H), 4.34 (d, J = 7.0Hz, 2H), 2.50 (m, 3H), 2.09 (t, J = 7.0Hz, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.53 (s, 6H), 0.87 (m, 2H), 0.84 (m, 2H), 0.64 (d, J = 6.0Hz, 3H). ESI-MS m/z 計算値591.2実測値592.6 (M1).保持時間:2.88分。
合成例45:化合物45、46、及び47:N-(アミノ(オキソ)(フェニル)-λ6-スルファニリデン)-6-(3-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メトキシ)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-((S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル)ニコチンアミド異性体1及び異性体2の合成
ステップA:2,6-ジフルオロピリジン-3-カルボン酸tert-ブチル
2,6-ジフルオロピリジン-3-カルボン酸(1.0g、6.3mmol)を無水2-メチルテトラヒドロフラン(12mL)に溶解した。重炭酸ジ-tert-ブチル(1.5g、6.9mmol)、続いて、4-(ジメチルアミノ)ピリジン(462mg、3.78mmol)を一度で添加した。混合物がスラリーとなり、多量のガス発生を伴った。不均一な混合物を室温で週末にかけて撹拌し、次いで、メチルtert-ブチルエーテル(30mL)で希釈した。有機層を1M水性HCl(10mL)、5%w/v飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の0~30%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、2,6-ジフルオロピリジン-3-カルボン酸tert-ブチル(360mg、26%の収率)を薄黄色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm 1.60 (s, 9 H), 6.88 (ddd, J = 8.4, 3.0, 0.5 Hz, 1 H), 8.40 - 8.47 (m, 1 H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3) ppm -61.5 - -61.4 (m, 1F), -60.3 (t, J = 8.6 Hz, 1 F).
ステップB:2-フルオロ-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチル
2,6-ジフルオロピリジン-3-カルボン酸tert-ブチル(1.8g、8.4mmol)、3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]-1H-ピラゾール(1.8g、8.7mmol)及び新たに粉砕した炭酸カリウム(1.7g、12mmol)を無水ジメチルスルホキシド(20mL)に添加した。混合物を、窒素下、20℃で16時間撹拌し、次いで酢酸エチル(100mL)で希釈した。有機層を水(3×30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の0~15%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、2-フルオロ-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチル(1.9g、57%の収率)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm 0.92 - 0.99 (m, 2 H), 1.13 - 1.18 (m, 2 H), 1.60 (s, 9 H), 4.40 (s, 2 H), 6.00 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.30 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 8.37 (t, J = 8.4 Hz, 1 H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3) ppm -69.7 (s, 3 F), -62.2 (d, J = 9.2 Hz, 1 F). LCMS:[M+H]+ = 402.1.
ステップC:2-フルオロ-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸
トリフルオロ酢酸(4mL)を、ジクロロメタン(16mL)中の2-フルオロ-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチル(1.9g、4.7mmol)の溶液に添加した。混合物を40℃で4時間撹拌し、その後、TLCにより、完全な変換が示された。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をヘプタンでトリチュレートし、濾過し、高真空下で乾燥して、2-フルオロ-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸(1.6g、98%の収率)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 1.06 - 1.11 (m, 4 H), 4.39 (s, 2 H), 6.24 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1 H), 8.43 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.47 (dd, J = 9.6, 8.4 Hz, 1 H). 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) ppm -67.9 (s, 3 F), -63.2 (d, J = 7.9 Hz, 1 F). LCMS:[M+H]+ = 346.1.
ステップD:2-フルオロ-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
ジクロロメタン(20mL)中の2-フルオロ-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸(1.6g、4.6mmol)の懸濁液に、1滴のN,N-ジメチルホルムアミド、続いて、塩化オキサリル(0.52mL、6.0mmol)を滴加した。反応物を、バブリングが停止するまで室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。得られた白色固体を無水テトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、28%水酸化アンモニウム(10mL)及びテトラヒドロフラン(5mL)の混合物に添加し、氷水浴によって冷却した。反応物を室温で1時間撹拌し、次いで酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、2-フルオロ-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド(1.55g、98%の収率)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm 1.06 - 1.11 (m, 4 H), 4.38 (s, 2 H), 6.21 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 7.61 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 8.33 (dd, J = 9.4, 8.4 Hz, 1 H), 8.4 (d, J = 2.7 Hz, 1 H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3) ppm -67.9 (s, 3 F), -66.3 (d, J = 8.9 Hz, 1 F). LCMS:[M+H]+ = 345.1.
ステップE:2-フルオロ-N-フェニルスルファニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
臭素(0.14mL、2.7mmol)を、無水アセトニトリル(4mL)中の二硫化ジフェニル(596mg、2.73mmol)の懸濁液に0℃でゆっくり添加した。反応物を室温で2分間撹拌し、溶液を得た。この溶液を、無水アセトニトリル(4mL)及びピリジン(4mL)中の2-フルオロ-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド(940mg、2.73mmol)の溶液に0℃で添加した。得られた暗色混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、減圧下で濃縮し、トルエン(10mL)と同時蒸発させた。残りの褐色固体を、ヘプタン中の0~30%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、2-フルオロ-N-フェニルスルファニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド(380mg、31%の収率)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm 0.93 - 1.00 (m, 2 H), 1.14 - 1.19 (m, 2 H), 4.41 (s, 2 H), 6.03 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.20 - 7.26 (m, 1 H), 7.30 - 7.42 (m, 4 H), 7.73 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1 H), 7.84 (d, J = 15 Hz, 1 H), 8.28 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 8.63 (t, J = 9.0 Hz, 1 H). LCMS:[M+H]+ = 453.0.
ステップF:rac-N-(ベンゼンスルフィニル)-2-フルオロ-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
メタ-クロロペルオキシ安息香酸(469mgの77%、2.1mmol)をジクロロメタン(30mL)中の2-フルオロ-N-フェニルスルファニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド(860mg、1.90mmol)の溶液に0℃で添加し、反応物を同じ温度で1時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(70mL)で希釈し、10%w/vチオ硫酸ナトリウム、5%w/v重炭酸ナトリウムで連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の0~40%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、ラセミN-(ベンゼンスルフィニル)-2-フルオロ-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド(700mg、78%の収率)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm 0.92 - 1.00 (m, 2 H), 1.13 - 1.20 (m, 2 H), 4.38 (d, J = 12.1, 1 H), 4.43 (d, J = 12.1, 1 H), 6.03 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.56 - 7.65 (m, 3 H), 7.70 - 7.78 (m, 1 H), 7.80 - 7.88 (m, 2 H), 8.24 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 8.40 (d, J = 12 Hz, 1 H), 9.61 (t, J = 8.5 Hz, 1 H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3) ppm -69.7 (s, 3 F), -63.2 (t, J = 10.5 Hz, 1 F).LCMS:[M+H]+=469.0.
ステップG:N-(ベンゼンスルフィニル)-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン塩酸塩(400mg、2.67mmol)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解し、混合物を氷水で冷却し、水素化ナトリウム(287mgの、鉱物油中60%の分散体、7.2mmol)を添加した。反応物を室温で10分間撹拌し、冷却して0℃に戻した。N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中のラセミN-(ベンゼンスルフィニル)-2-フルオロ-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド(960mg、2.05mmol)の溶液を添加した。室温で10分間撹拌後、反応混合物を50℃で3時間撹拌した(LCMSにより、60%の変換が示された;多くの未消費水素化ナトリウムが存在した)。無水テトラヒドロフラン(0.5mL)を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を水(10mL)で0℃においてクエンチした。次いで、酢酸エチル(80mL)で抽出した。有機層を水(3×20mL)、塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の0~50%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製した。生成物を含有する画分及び出発物質を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をヘプタン(10mL)及びジクロロメタン(10mL)の混合物中で30分間撹拌し、次いで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、N-(ベンゼンスルフィニル)-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド(500mg、LCMSによる純度88%、38%の収率)を黄色固体として得、これをさらに精製することなく以下のステップにおいて使用した。LCMS:[M+H]+=562.2。
ステップH:N-(フェニルスルホンイミドイル)-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドの合成
アンモニア(7.8mLの、ジオキサン中0.5M溶液、3.9mmol)を、無水アセトニトリル(20mL)中のN-(ベンゼンスルフィニル)-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド(500mg、88%純度、0.78mmol)の溶液に0℃で添加した。N-クロロスクシンイミド(120mg、0.90mmol)を一度で添加し(混合物が橙色になった)、反応物を0℃で1時間撹拌した。さらなるN-クロロスクシンイミド(12mg、0.090mmol)を添加し、反応物を同じ温度で30分間撹拌し、次いで、10%w/vチオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機層を5%w/v重炭酸ナトリウム水溶液、塩水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中5~45%の酢酸エチルで溶出する、シリカゲルクロマトグラフィによって精製して、白色固体(300mg)を得、これをアセトニトリル(3mL)でトリチュレートし、N-(アミノ(オキソ)(フェニル)-λ6-スルファニリデン)-6-(3-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メトキシ)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-((S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル)ニコチンアミド(化合物45)のジアステレオマー混合物(180mg、LCMSにより97%の純度、38%の収率)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm 0.89 - 1.06 (m, 5 H), 1.08 - 1.18 (m, 2 H), 1.59 - 1.72 (m, 7 H), 1.81 - 1.95 (m, 1 H), 2.07 - 2.40 (m, 1 H), 2.59 - 2.71 (m, 0.4 H), 2.82 - 2.96 (m, 0.6 H), 3.18 (t, J = 10.6 Hz, 0.4 H), 3.29 (t, J = 10.7 Hz, 0.6 H), 4.32 - 4.43 (m, 2 H), 5.90 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 6.25 (br. s., 2 H), 6.90 - 6.97 (m, 1 H), 7.48 - 7.57 (m, 2 H), 7.58 - 7.66 (m, 1 H), 7.97 - 8.09 (m, 2.6 H), 8.16 (d, J = 8.2 Hz, 0.4 H), 8.20 - 8.23 (m, 1 H).19F NMR (282 MHz, CDCl3) ppm -69.7 (s, 3 F).LCMS:[M+H]+=577.2.
異性体を、Phenomenex Lux-1(250×21.2mm)5μmカラムを利用し、70mL/分の流量で、20%のMeOH、80%のCO2によって溶出する、キラル超臨界流体クロマトグラフィによって分離した。
ジアステレオ異性体1(化合物46):>98%de ESI-MSm/z計算値576.2131、実測値577.4(M+1)+;保持時間:1.82分;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 3H), 7.75 (s, 2H), 7.68 - 7.49 (m, 3H), 6.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.08 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 10.6, 7.1 Hz, 1H), 2.21 (dq, J = 12.1, 6.2 Hz, 1H), 1.97 - 1.79 (m, 1H), 1.55 (d, J = 1.7 Hz, 6H), 1.44 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 1.09 (dd, J = 4.5, 3.1 Hz, 4H), 0.92 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
ジアステレオ異性体2(化合物47):>98%de.ESI-MSm/z計算値576.2131、実測値577.3(M+1)+;保持時間:1.81分;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.99 - 7.88 (m, 3H), 7.79 (s, 2H), 7.69 - 7.55 (m, 3H), 6.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.44 - 4.28 (m, 2H), 2.63 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.21 - 2.03 (m, 1H), 1.80 (dd, J = 11.8, 5.4 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 1.7 Hz, 6H), 1.33 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 1.09 (dt, J = 5.6, 2.1 Hz, 4H), 0.71 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
合成例46:化合物48:
N-(ベンゼンスルホニル)-6-[3-(シクロプロポキシ)ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドの合成
ステップA:3-シクロプロポキシ-1H-ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル
無水トルエン(2mL)中の、シクロプロパノール(30.8mg、0.531mmol)、2,3-ジヒドロ-3-オキソピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(97.7mg、0.531mmol)及びトリフェニルホスフィン(139.3mg、0.531mmol)の溶液に、アゾジカルボン酸ジ-tert-ブチル(122.2mg、0.531mmol)を添加した。溶液をアルゴンで1分間パージし、周囲温度で30分間撹拌した。次いで、反応溶液を110℃でさらに5時間加熱した後、周囲温度に冷却した。溶液をエーテル(50mL)で希釈し、NaOH水溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濾過及び濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して(ヘキサン及び酢酸エチル、0~10%の酢酸エチル勾配)、3-シクロプロポキシ-1H-ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(52mg、46%)を白色固体として得た。ESI-MSm/z計算値224.116、実測値225.0(M+1)+;保持時間:4.38分。1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.86 (d, J = 2.8Hz, 1H), 5.93 (d, J = 2.8Hz, 1H), 4.20-4.15 (m, 1H), 1.61 (s, 9H), 0.85-0.72 (m, 4H).
ステップB:3-シクロプロポキシ-1H-ピラゾール
ジクロロメタン(6mL)中の3-シクロプロポキシ-1H-ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(131mg、0.584mmol)の溶液に、TFA(667mg、0.38mL、5.84mmol)を添加した。得られた溶液を周囲温度で3時間撹拌した。全ての溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をエーテル(100mL)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濾過及び濃縮して、3-シクロプロポキシ-1H-ピラゾールを淡黄色油状物として得た。得られた粗生成物を次のステップにおいて直接使用した。
ステップ3:2-クロロ-6-(3-シクロプロポキシ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチル
粗3-シクロプロポキシ-1H-ピラゾール(73mg、0.584mmol)、2,6-ジクロロピリジン-3-カルボン酸tert-ブチル(159mg、0.643mmol)、K2CO3(162mg、1.17mmol)及びDABCO(13mg、0.117mmol)を無水DMF(1.5mL)に溶解した。反応溶液を周囲温度で16時間撹拌した。反応溶液をエーテル(100mL)で希釈し、水(3×25mL)及び塩水(25mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濾過及び濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して(ヘキサン及びジクロロメタン、0~100%のジクロロメタン勾配)、2-クロロ-6-(3-シクロプロポキシ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチル(153mg、78%)を粘性油状物として得た。ESI-MSm/z計算値335.104、実測値336.1(M+1)+;保持時間:6.84分。
ステップD:2-クロロ-6-(3-シクロプロポキシ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-カルボン酸
ジクロロメタン(2.2mL)中の2-クロロ-6-(3-シクロプロポキシ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチル(153mg、0.456mmol)の溶液に、TFA(519mg、0.35mL、4.56mmol)を添加した。得られた溶液を周囲温度で48時間撹拌した。次いで、1,2-ジクロロエタン(2mL)を添加し、全ての溶媒を減圧下で除去した。得られた白色固体をヘキサン及びエーテルの混合物(10mL、ヘキサン/エーテル、19/1)に懸濁し、超音波処理し、濾過し、ヘキサン(10mL)で洗浄し、乾燥して、2-クロロ-6-(3-シクロプロポキシ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-カルボン酸(122mg、97%)を白色固体として得た。ESI-MSm/z計算値279.041、実測値279.9(M+1)+;保持時間:4.43分。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 13.6 (s, 1H), 8.43 (d, J = 3.0Hz, 1H), 8.39 (d , J = 8.5Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.5Hz, 1H), 6.28 (d, J = 3.0Hz, 1H), 4.16-4.13 (m, 1H), 0.79-0.71 (m, 4H).
ステップE:N-(ベンゼンスルホニル)-2-クロロ-6-[3-(シクロプロポキシ)ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
DMF(600.0μL)中の2-クロロ-6-[3-(シクロプロポキシ)ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸(30mg、0.1073mmol)、HATU(1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスファート)(85mg、0.2235mmol)、及びDIEA(ジイソプロピルエチルアミン)(38μL、0.2182mmol)を合わせ、室温で16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、5mM HClを含有する水中25~75%のアセトニトリルの勾配を利用する逆相HPLCにおいて精製して、N-(ベンゼンスルホニル)-2-クロロ-6-[3-(シクロプロポキシ)ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.69 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 6.31 - 6.26 (m, 1H), 4.16 (s, 1H), 0.76 (s, 4H). ESI-MS m/z 計算値418.05026,実測値419.0 (M+1)+;保持時間:1.63分(3分間運転)。
ステップF:N-(ベンゼンスルホニル)-6-[3-(シクロプロポキシ)ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
DMSO(0.5mL)中のN-(ベンゼンスルホニル)-2-クロロ-6-[3-(シクロプロポキシ)ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド、(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン(塩酸塩)(およそ24.01mg、0.1604mmol)、CsF(およそ36.00mg、0.2370mmol)、K2CO3(およそ72.01mg、0.5210mmol)の混合物を140℃で16時間撹拌した。反応物を濾過し、5mM HClを含有する水中25~75%のアセトニトリルの勾配を利用する逆相HPLCにおいて精製して、N-(ベンゼンスルホニル)-6-[3-(シクロプロポキシ)ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドを得た(5.6mg、2ステップで11%)。ESI-MSm/z計算値495.19403、実測値496.0(M+1)+;保持時間:1.98分](3分間運転)
合成例47:化合物49:N-(3-メトキシフェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドの合成
ステップA:(1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メタノール
1-(トリフルオロメチル)シクロプロパン-1-カルボン酸(858mg、5.57mmol、1.00当量)をジエチルエーテル(15mL)に溶解した。反応混合物を0℃に冷却した。水素化リチウムアルミニウム(274mg、7.24mmol、1.30当量)を少しずつ添加した。反応混合物を一晩撹拌し、室温に到達させた。反応混合物を0℃に冷却した。HCl(水性、1N、25mL)を滴加した。水相をジエチルエーテル(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて(T浴<30℃)、(1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メタノール(547mg、3.90mmol、70%の収率)を無色油状物として得た。1H NMR (CDCl3): d 3.73 (s, 2H), 1.58 (br, 1H), 1.07-1.01 (m, 2H), 0.82-0.75 (m, 2H).
ステップB:1-(3-ヒドロキシピラゾール-1-イル)エタノン
撹拌棒及び冷却器を備えた100mLの丸底フラスコに、1H-ピラゾール-5-オール(4.97g、59.11mmol)及びピリジン(25mL、309.1mmol)を仕込んだ。混合物を95℃で撹拌した。ピリジン(10mL、123.6mmol)中の無水酢酸(5.6mL、59.35mmol)の溶液を3分の期間にわたって滴加した。混合物を、次いで、95℃でさらに3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。固体残渣を40mLのジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、1-(3-ヒドロキシピラゾール-1-イル)エタノンを得た(6.96g、93%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.96 (s, 1H), 8.13 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H).
ステップC:1-(3-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メトキシ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタン-1-オン
1-(3-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-1-イル)エタン-1-オン(443mg、3.51mmol、1.00当量)をTHF(8mL)に溶解した。(1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メタノール(547mg、3.90mmol、1.11当量)及びトリフェニルホスフィン(1.10g、4.21mmol、1.20当量)を添加した。反応混合物を0℃に冷却した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル(829mL、851mg、4.21mmol、1.20当量)を滴加した(維持温度<5℃)。反応混合物を週末にかけて室温で撹拌した。真空中での揮発性物質の蒸発により、僅かに黄色の油状物を得た(2.88g)。粗物質を、ヘプタン中0~25%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、1-(3-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メトキシ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタン-1-オン(701mg、2.82mmol、80%の収率)を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3):δ 8.06 (d, 1H), 5.99 (d, 1H), 4.36 (d, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.18-1.12 (m, 2H), 0.98-0.90 (m, 2H). 19F NMR (CDCl3):δ -69.77.
ステップD:3-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メトキシ)-1H-ピラゾール
1-(3-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メトキシ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタン-1-オン(695mg、2.80mmol、1.00当量)をMeOH(30mL)に溶解した。NaOH(水性、30%、421mL、560mg、4.20mmol、1.50当量)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。真空中での揮発性物質の蒸発により、白色固体を得た(940mg)。残渣を酢酸エチル(25mL)と水(25mL)との間で分配した。水相を酢酸エチル(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、3-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メトキシ)-1H-ピラゾール(548mg、2.66mmol、95%の収率)を僅かに黄色の油状物として得た。1H NMR (CDCl3):δ 9.10 (br, 1H), 7.36 (d, 1H), 5.77 (d, 1H), 4.29 (s, 2H), 1.14-1.08 (m, 2H), 0.96-0.89 (m, 2H). 19F NMR (CDCl3):δ -69.75.
ステップE:2-クロロ-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチル
2,6-ジクロロピリジン-3-カルボン酸tert-ブチル(およそ451.3mg、1.819mmol)、3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]-1H-ピラゾール(375mg、1.819mmol)、及び炭酸カリウム(およそ301.7mg、2.183mmol)(新たに粉砕した)を無水DMSO(9.026mL)中で合わせた。1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(およそ40.81mg、0.3638mmol)を添加し、混合物を室温で窒素下16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(10mL)及び水(2x5mL)で希釈し、2相を分離した。有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。粗物質を、ヘキサン中0~30%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、2-クロロ-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルを得た(620mg、82%)。ESI-MSm/z計算値417.1067、実測値418.1(M+1)+;保持時間:0.85分。
ステップF:2-クロロ-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸
2-クロロ-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチル(620mg、1.484mmol)及びTFA(およそ1.692g、1.143mL、14.84mmol)をDCM(5mL)中で合わせ、40℃で16時間加熱した。反応物を蒸発させて白色固体とした。ヘキサンを添加し、混合物を再び蒸発させて、2-クロロ-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸を得た(500mg、93%)。ESI-MSm/z計算値361.0441、実測値362.1(M+1)+;保持時間:0.66分。
ステップG:2-クロロ-N-(3-メトキシフェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
2-クロロ-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸(200mg、0.55mmol)及びカルボニルジイミダゾール(110mg、0.66mmol)をTHF(2mL)中で合わせ、室温で2時間撹拌した。3-メトキシベンゼンスルホンアミド(104mg、0.55mmol)、続いて、DBU(0.25mL、1.66mmol)を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を10mLの酢酸エチルで希釈し、10mLの1M水性クエン酸で洗浄した。水層を酢酸エチル(2×10mL)で抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン中のメタノールの0~10%の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、2-クロロ-N-(3-メトキシフェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドを得た(217mg、74%)。ESI-MSm/z計算値530.06384、実測値531.1(M+1)+;保持時間:0.72分。
ステップH:N-(3-メトキシフェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
2-クロロ-N-(3-メトキシフェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド(120mg、0.23mmol)、(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン(塩酸塩)(107mg、0.71mmol)、及び炭酸カリウム(173mg、1.25mmol)をDMSO(600μL)中で合わせ、130℃で16時間加熱した。反応物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機物を分離し、1Mクエン酸溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。粗物質を、ジクロロメタン中の0~10%のメタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、N-(3-メトキシフェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドを得た(92mg、67%)。ESI-MSm/z計算値607.20764、実測値608.3(M+1)+;保持時間:2.17分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.43 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 2H), 7.48 - 7.45 (m, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.42 - 4.31 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.45 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.35 - 2.28 (m, 1H), 2.20 - 2.03 (m, 1H), 1.84 (dd, J = 11.9, 5.6 Hz, 1H), 1.53 (d, J = 10.9 Hz, 6H), 1.38 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.12 - 1.05 (m, 4H), 0.67 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
合成例48:化合物50:N-(2-フルオロフェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドの合成
ステップA:2-クロロ-N-(2-フルオロフェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
2-クロロ-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸(181mg、0.5mmol)及びカルボニルジイミダゾール(97mg、0.6mmol)をTHF(2.5mL)中で合わせ、室温で30分間撹拌した。2-フルオロベンゼンスルホンアミド(114mg、0.65mmol)、続いて、DBU(0.09mL、0.6mmol)を添加し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を10mLの酢酸エチルで希釈し、10mLの1M水性クエン酸で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン中の0~8%のメタノール勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、2-クロロ-N-(2-フルオロフェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドを得た(180mg、69%)。ESI-MSm/z計算値518.0439、実測値519.1(M+1)+;保持時間:0.70分。
ステップB:N-(2-フルオロフェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
2-クロロ-N-(2-フルオロフェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド(78mg、0.15mmol)、(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン(塩酸塩)(67mg、0.45mmol)、及び炭酸カリウム(124mg、0.9mmol)をDMSO(600μL)中で合わせ、130℃で16時間加熱した。反応混合物を濾過し、5mM水性HCl中の30~99%のアセトニトリルの勾配を利用するLC/MSによって精製して、N-(2-フルオロフェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドを得た(28mg、31%)。ESI-MSm/z計算値595.1876、実測値596.3(M+1)+;保持時間:2.08分。
合成例49:化合物51:N-(3-フルオロフェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドの合成
ステップA:2-クロロ-N-(3-フルオロフェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
2-クロロ-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸(181mg、0.5mmol)及びカルボニルジイミダゾール(97mg、0.6mmol)をTHF(2.5mL)中で合わせ、室温で30分間撹拌した。3-フルオロベンゼンスルホンアミド(114mg、0.65mmol)、続いて、DBU(0.09mL、0.6mmol)を添加し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を10mLの酢酸エチルで希釈し、10mLの1M水性クエン酸で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン中の0~8%のメタノール勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、2-クロロ-N-(3-フルオロフェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドを得た(190mg、73%)。ESI-MSm/z計算値518.0439、実測値519.1(M+1)+;保持時間:0.72分。
ステップB:N-(3-フルオロフェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
2-クロロ-N-(3-フルオロフェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド(78mg、0.15mmol)、(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン(塩酸塩)(67mg、0.45mmol)、及び炭酸カリウム(124mg、0.9mmol)をDMSO(600μL)中で合わせ、130℃で16時間加熱した。反応混合物を濾過し、LC-MSによって精製して、N-(3-フルオロフェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドを得た(47mg、52%)。ESI-MSm/z計算値595.1876、実測値596.3(M+1)+;保持時間:2.14分.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.90 - 7.82 (m, 2H), 7.80 - 7.69 (m, 2H), 7.68 - 7.59 (m, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.43 - 4.27 (m, 2H), 2.44 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.30 (dd, J = 10.2, 7.0 Hz, 1H), 2.23 - 2.08 (m, 1H), 1.84 (dd, J = 11.9, 5.5 Hz, 1H), 1.53 (d, J = 9.7 Hz, 6H), 1.39 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 1.17 - 1.02 (m, 4H), 0.69 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
合成例50:化合物52:N-(4-フルオロフェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドの合成
ステップA:2-クロロ-N-(4-フルオロフェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
2-クロロ-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸(181mg、0.5mmol)及びカルボニルジイミダゾール(97mg、0.6mmol)をTHF(2.5mL)中で合わせ、室温で30分間撹拌した。4-フルオロベンゼンスルホンアミド(114mg、0.65mmol)、続いて、DBU(0.09mL、0.6mmol)を添加し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を10mLの酢酸エチルで希釈し、10mLの1M水性クエン酸で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン中の0~8%のメタノール勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、2-クロロ-N-(4-フルオロフェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドを得た(160mg、62%)。ESI-MSm/z計算値518.0439、実測値519.1(M+1)+;保持時間:0.72分。
ステップB:N-(4-フルオロフェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
2-クロロ-N-(4-フルオロフェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド(78mg、0.15mmol)、(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン(塩酸塩)(67mg、0.45mmol)、及び炭酸カリウム(124mg、0.9mmol)をDMSO(600μL)中で合わせ、130℃で16時間加熱した。反応混合物を濾過し、5mM水性HCl中の30~99%のアセトニトリルの勾配を利用するLC/MSによって精製して、N-(4-フルオロフェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドを得た(34mg、38%)。ESI-MSm/z計算値595.1876、実測値596.3(M+1)+;保持時間:2.16分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.12 - 8.02 (m, 2H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.59 - 7.45 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.43 - 4.30 (m, 2H), 2.37 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.22 (dd, J = 10.1, 7.0 Hz, 1H), 2.18 - 2.05 (m, 1H), 1.83 (dd, J = 11.9, 5.5 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 8.8 Hz, 6H), 1.37 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.15 - 1.00 (m, 4H), 0.67 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
合成例51:化合物53:N-(2-メトキシフェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドの合成
ステップA:2-クロロ-N-(2-メトキシフェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
2-クロロ-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸(200mg、0.55mmol)及びカルボニルジイミダゾール(110mg、0.66mmol)をTHF(2mL)中で合わせ、室温で2時間撹拌した。2-メトキシベンゼンスルホンアミド(104mg、0.55mmol)、続いて、DBU(0.25mL、1.66mmol)を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を10mLの酢酸エチルで希釈し、10mLの1M水性クエン酸で洗浄した。水層を酢酸エチル(2×10mL)で抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質をさらに精製することなく使用した。2-クロロ-N-(2-メトキシフェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド(286mg、97%)。ESI-MSm/z計算値530.06384、実測値531.1(M+1)+;保持時間:0.70分。
ステップB:N-(2-メトキシフェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
2-クロロ-N-(2-メトキシフェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド(120mg、0.23mmol)、(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン(塩酸塩)(107mg、0.71mmol)、及び炭酸カリウム(173mg、1.25mmol)をDMSO(600μL)中で合わせ、130℃で16時間加熱した。反応物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機物を分離し、1Mクエン酸溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。粗物質を、ジクロロメタン中の0~10%のメタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、N-(2-メトキシフェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドを得た(82mg、60%)。ESI-MSm/z計算値607.20764、実測値608.3(M+1)+;保持時間:2.15分。
合成例52:化合物54:N-(4-メトキシフェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドの合成
ステップA:2-クロロ-N-(4-メトキシフェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
2-クロロ-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸(300mg、0.83mmol)及びカルボニルジイミダゾール(162mg、1.0mmol)をTHF(4mL)中で合わせ、室温で30分間撹拌した。4-メトキシベンゼンスルホンアミド(203mg、1.08mmol)、続いて、DBU(0.15mL、1.0mmol)を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を10mLの酢酸エチルで希釈し、10mLの1M水性クエン酸で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン中の0~8%のメタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、2-クロロ-N-(4-メトキシフェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドを得た(430mg、97%)。ESI-MSm/z計算値530.06384、実測値531.1(M+1)+;保持時間:0.71分。
ステップB:N-(4-メトキシフェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
2-クロロ-N-(4-メトキシフェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド(210mg、0.39mmol)、(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン(塩酸塩)(180mg、1.2mmol)、及び炭酸カリウム(330mg、2.39mmol)をDMSO(2mL)中で合わせ、130℃で15時間加熱した。反応物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機物を分離し、1Mクエン酸溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。粗物質を、ジクロロメタン中の0~5%のメタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製した。物質を、5mM水性HCl中の30~99%のアセトニトリルの勾配を利用するLC/MSによってさらに精製して、N-(4-メトキシフェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドを得た(25mg、10%)。ESI-MSm/z計算値607.20764、実測値608.3(M+1)+;保持時間:2.16分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.99 - 7.87 (m, 2H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 - 7.10 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.44 - 4.28 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.40 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.29 - 2.21 (m, 1H), 2.16 - 2.00 (m, 1H), 1.82 (dd, J = 11.9, 5.6 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 10.7 Hz, 6H), 1.37 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.16 - 1.02 (m, 4H), 0.64 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
合成例53:化合物55:N-(ベンゼンスルホニル)-6-[3-[[1-(ジフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドの合成
ステップA:3-((1-(ジフルオロメチル)シクロプロピル)メトキシ)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル
0℃における、テトラヒドロフラン(22mL)中の、(1-(ジフルオロメチル)シクロプロピル)メタノール(867mg、7.11mmol)、2,3-ジヒドロ-3-オキソピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(1.19g、6.46mmol)、及びトリフェニルホスフィン(1.86g、7.11mmol)の溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.44g、7.11mmol)を滴加した。添加が完了した後、反応物を室温まで加温させ、次いで、50℃で1時間加熱した。反応溶液を室温まで冷却し、酢酸エチル(300mL)を添加した。溶液を、次いで、水性水酸化ナトリウム(20mL、1M)、水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過及び濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して(ヘキサン及びジクロロメタン、0~100%のジクロロメタン勾配)、3-((1-(ジフルオロメチル)シクロプロピル)メトキシ)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチルを白色固体として得た(1.50g、80%の収率)。ESI-MSm/z計算値288.1、実測値289.2(M+1)+.保持時間:3.08分。1H NMR (250MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.84(d, J = 3.0Hz, 1H), 5.97(t, J = 57.8Hz, 1H), 5.89(d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.32(s, 2H), 1.61(s, 9H), 0.97(m, 2H), 0.75(m, 2H).
ステップB:3-((1-(ジフルオロメチル)シクロプロピル)メトキシ)-1H-ピラゾール
冷塩化水素溶液(30mL、1,4-ジオキサン中4.0M)を、丸底フラスコにおいて3-((1-(ジフルオロメチル)シクロプロピル)メトキシ)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(1.69g、5.88mmol)に添加し、反応溶液を室温に加温し、3時間撹拌した。全ての溶媒を減圧下で除去後、こうして得た残渣を水(50mL)とジエチルエーテル(80mL)との間で分配した。有機層を分離し、水層をジエチルエーテル(2×80mL)で抽出した。合わせた有機層を、塩水(2×30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。こうして得た残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して(ヘキサン及び酢酸エチル、0~40%の酢酸エチル勾配)、3-((1-(ジフルオロメチル)シクロプロピル)メトキシ)-1H-ピラゾールを白色固体として得た(997mg、90%の収率)。ESI-MSm/z計算値188.1、実測値189.1(M+1)+.保持時間:1.94分。1H NMR (250MHz, DMSO) δ(ppm): 11.87(s, 1H), 7.51(m, 1H), 5.98(t, J = 57.0Hz, 1H), 5.66(m, 1H), 4.10(s, 2H), 0.80(m, 4H).
ステップC:2-クロロ-6-[3-[[1-(ジフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチル
2,6-ジクロロピリジン-3-カルボン酸tert-ブチル(およそ659.2mg、2.657mmol)、3-[[1-(ジフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]-1H-ピラゾール(500mg、2.657mmol)、及び炭酸カリウム(およそ440.6mg、3.188mmol)(新たに粉砕した)を無水DMSO(13.18mL)中で合わせた。1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(およそ59.61mg、0.5314mmol)を添加し、混合物を室温で窒素下16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、15分間撹拌した。得られた固体を収集し、水で洗浄した。固体をジクロロメタンに溶解し、少量の水層を除去した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて、2-クロロ-6-[3-[[1-(ジフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルを得た(842mg、79%)。ESI-MSm/z計算値399.11612、実測値400.1(M+1)+;保持時間:0.82分。
ステップD:2-クロロ-6-[3-[[1-(ジフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸
2-クロロ-6-[3-[[1-(ジフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチル(842mg、2.106mmol)及びTFA(およそ2.401g、1.622mL、21.06mmol)をジクロロメタン(8.420mL)に溶解し、40℃で3時間加熱した。反応物を蒸発させ、得られた固体をヘキサンでトリチュレートし、再蒸発させて、2-クロロ-6-[3-[[1-(ジフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸を得た(710mg、98%)。ESI-MSm/z計算値343.05353、実測値344.1(M+1)+;保持時間:0.62分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.59 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.98 (t, J = 56.4 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 0.93 - 0.84 (m, 4H).
ステップE:N-(ベンゼンスルホニル)-2-クロロ-6-[3-[[1-(ジフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
2-クロロ-6-[3-[[1-(ジフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸(200mg、0.5819mmol)及びカルボニルジイミダゾール(およそ113.2mg、0.6983mmol)をTHF(2.5mL)中で合わせ、2時間撹拌した。ここで、ベンゼンスルホンアミド(およそ91.47mg、0.5819mmol)、続いて、DBU(およそ265.8mg、261.1μL、1.746mmol)を添加し、反応物を室温でさらに2時間撹拌した。1Mクエン酸溶液(5mL)を添加し、反応物を20分間撹拌した。溶液を酢酸エチルで抽出した。有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。粗物質を、ジクロロメタン中の0~10%のメタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、N-(ベンゼンスルホニル)-2-クロロ-6-[3-[[1-(ジフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドを得た(153.6mg、55%)。ESI-MSm/z計算値482.0627、実測値483.1(M+1)+;保持時間:0.68分。
ステップF:N-(ベンゼンスルホニル)-6-[3-[[1-(ジフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
N-(ベンゼンスルホニル)-2-クロロ-6-[3-[[1-(ジフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド(116mg、0.24mmol)、(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン(塩酸塩)(71mg、0.63mmol)、及び炭酸カリウム(145mg、1.05mmol)をDMSO(600μL)中で合わせ、130℃で16時間加熱した。反応物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機物を分離し、1Mクエン酸溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。粗物質を、ジクロロメタン中の0~10%のメタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、N-(ベンゼンスルホニル)-6-[3-[[1-(ジフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドを得た(87mg、65%)。ESI-MSm/z計算値559.2065、実測値560.3(M+1)+;保持時間:2.06分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.47 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.00 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 1H), 7.65 (tt, J = 6.8, 1.6 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 4.32 - 4.23 (m, 2H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.28 (dd, J = 10.3, 7.0 Hz, 1H), 2.09 (dq, J = 11.9, 6.2 Hz, 1H), 1.82 (dd, J = 11.9, 5.6 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 9.5 Hz, 6H), 1.36 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 0.87 (dt, J = 5.1, 2.0 Hz, 4H), 0.65 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
合成例54:化合物56:N-(ベンゼンスルホニル)-2-(2,2,4,4-テトラメチルピロリジン-1-イル)-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドの合成
ステップA:N-(2,4,4-トリメチルペンタン-2-イル)ピコリンアミド
5℃において、DMF(200mL)中のピコリン酸(20.5g、167mmol)に、HATU(65g、171mmol、約1.0当量)、続いて、2,4,4-トリメチルペンタン-2-アミン(27.0mL、約1.0当量)、次いで、DIEA(65mL、約2.5当量)を添加した。反応物を室温で1.0時間撹拌した。反応混合物を氷水(350mL)に注ぎ入れ、EtOAc(2×600mL)で抽出した。合わせた抽出物を水(2×300mL)及び塩水(150mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これを、ヘキサン中25%のEtOAcで溶出する、シリカゲルパッドを通してのプラグ濾過によって精製して、薄黄色油状物を得た。N-(2,4,4-トリメチルペンタン-2-イル)ピコリンアミド(36g、92%);MS[M+1]:235。
ステップB:ピリジン-2-イル(2,2,4,4-テトラメチルピロリジン-1-イル)メタノン
N-(2,4,4-トリメチルペンタン-2-イル)ピコリンアミド(36.0g、153mmol)、Pd(OAc)2(1.72g、5%)、PhI(OAc)2(99.2g、308mmol)をトルエン(600mL)中で混合し、80℃で一晩(約18時間)加熱した。反応物を濃縮してトルエンの大部分を除去し、残渣を、ヘキサン中50%のEtOAcで溶出する、シリカゲルカラムに供して、薄黄色固体を得た。ピリジン-2-イル(2,2,4,4-テトラメチルピロリジン-1-イル)メタノン(32g、90%).;MS[M+1]:233.1HNMR (250 MHz, CDCl3) 8.56 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.76 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.25 (m, 1H), 3.36 (s, 2H), 1.79 (s, 2H), 1.67 (s, 6H), 1.08 (s, 6H)
ステップC:2,2,4,4-テトラメチルピロリジン(HCl塩)
ピリジン-2-イル(2,2,4,4-テトラメチルピロリジン-1-イル)メタノン(6g、25.9mmol)を、低圧反応器(約45mL)において水(6mL)及びEtOH(18mL)中のNaOH(9.0g、225mmol)の混合物に溶解し、140℃で48時間加熱した。反応を完了させた。混合物を80mLの水で溶解し、Et2O(3×200mL)で抽出した。抽出物を水(2x100mL)で洗浄し、Mg2SO4上で乾燥した。濾過後、HClガスを、濾液を通して5分間バブリングした。フラスコの底部には油状物が形成された。頂部のエーテル層を注意深くデカントし、残存する油状物をエーテル(2×30mL)で洗浄し、洗浄液をデカントした。最終の油状物を蒸発させて、白色半固体を得、これを真空オーブンにおいて50℃で1日間乾燥して、オフホワイトの固体を得た。2,2,4,4-テトラメチルピロリジン(HCl塩)(4.0g、95%)。MS[M+1]:128。1HNMR (250 MHz, DMSO-d6) 9.39 (s, 2H), 3.01 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.69 (s, 2H), 1.40 (s, 6H), 1.16 (s, 6H).
ステップD:N-(ベンゼンスルホニル)-2-(2,2,4,4-テトラメチルピロリジン-1-イル)-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
N-(ベンゼンスルホニル)-2-クロロ-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド(100mg、0.2mmol)、2,2,4,4-テトラメチルピロリジン(塩酸塩)(98mg、0.6mmol)、及び炭酸カリウム(138mg、1.0mmol)をDMSO(500μL)中で合わせ、130℃で16時間加熱した。反応物を水(3mL)で希釈し、20分間撹拌した。形成された固体、及び水性液体をデカントした。固体を酢酸エチルに溶解し、1Mクエン酸溶液、次いで、塩水で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。粗物質を、ジクロロメタン中の0~10%のメタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、N-(ベンゼンスルホニル)-2-(2,2,4,4-テトラメチルピロリジン-1-イル)-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドを得た(57mg、48%)。ESI-MSm/z計算値591.2127、実測値592.2(M+1)+;保持時間:2.20分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.52 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.04 - 7.97 (m, 2H), 7.82 - 7.72 (m, 2H), 7.72 - 7.63 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 2.38 (s, 2H), 1.72 (s, 2H), 1.58 (s, 6H), 1.14 - 1.04 (m, 4H), 0.81 (s, 6H).
合成例55:化合物57:N-(4-メトキシ-2-メチル-フェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドの合成
ステップA:2-クロロ-N-(4-メトキシ-2-メチル-フェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
2-クロロ-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸(150mg、0.4023mmol)及びカルボニルジイミダゾール(82mg、0.5057mmol)をTHF(1.299mL)中で合わせ、2時間撹拌した。ここで、4-メトキシ-2-メチル-ベンゼンスルホンアミド(85mg、0.4224mmol)、続いてDBU(200μL、1.337mmol)を添加し、反応物を室温でさらに2時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、1Mクエン酸溶液、続いて、塩水で洗浄した。有機物を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて、2-クロロ-N-(4-メトキシ-2-メチル-フェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドを得た(205mg、94%)。ESI-MSm/z計算値544.0795、実測値545.0(M+1)+;保持時間:0.73分。
ステップB:N-(4-メトキシ-2-メチル-フェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
2-クロロ-N-(4-メトキシ-2-メチル-フェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド(100mg、0.18mmol)、(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン(塩酸塩)(90mg、0.6mmol)、及び炭酸カリウム(138mg、1.0mmol)をDMSO(500μL)中で合わせ、130℃で16時間加熱した。反応物を水(3mL)で希釈し、20分間撹拌した。形成された固体、及び水性液体をデカントした。固体を酢酸エチルに溶解し、1Mクエン酸溶液、次いで、塩水で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。粗物質を、ジクロロメタン中の0~10%のメタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、N-(4-メトキシ-2-メチル-フェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドを得た(75mg、67%)。ESI-MSm/z計算値621.22327、実測値622.3(M+1)+;保持時間:2.23分.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.46 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.01 - 6.94 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.41 - 4.32 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.41 - 2.29 (m, 2H), 2.22 - 2.10 (m, 1H), 1.82 (dd, J = 11.9, 5.6 Hz, 1H), 1.52 (s, 6H), 1.36 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.12 - 1.06 (m, 4H), 0.70 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
合成例56:化合物58:N-(o-トリルスルホニル)-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロブチル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドの合成
ステップA:2-クロロ-N-(o-トリルスルホニル)-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロブチル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
2-クロロ-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロブチル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸(150mg、0.3992mmol)及びカルボニルジイミダゾール(およそ81.69mg、0.5038mmol)をTHF(1.339mL)中で合わせ、2時間撹拌した。ここで、2-メチルベンゼンスルホンアミド(およそ71.77mg、0.4192mmol)、続いて、DBU(およそ202.6mg、199.0μL、1.331mmol)を添加し、反応物を室温でさらに2時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、1Mクエン酸溶液、続いて、塩水で洗浄した。有機物を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて、2-クロロ-N-(o-トリルスルホニル)-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロブチル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドを得た(208mg、99%)。ESI-MSm/z計算値528.0846、実測値529.0(M+1)+;保持時間:0.77分
ステップB:N-(o-トリルスルホニル)-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロブチル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
2-クロロ-N-(o-トリルスルホニル)-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロブチル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド(100mg、0.19mmol)、(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン(塩酸塩)(90mg、0.6mmol)、及び炭酸カリウム(138mg、1.0mmol)をDMSO(500μL)中で合わせ、130℃で16時間加熱した。反応物を水(3mL)で希釈し、20分間撹拌した。形成された固体、及び水性液体をデカントした。固体を酢酸エチルに溶解し、1Mクエン酸溶液、次いで、塩水で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。粗物質を、ジクロロメタン中の0~10%のメタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、N-(o-トリルスルホニル)-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロブチル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドを得た(69mg、60%)。ESI-MSm/z計算値605.22833、実測値606.5(M+1)+;保持時間:2.33分.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.39 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.35 - 2.23 (m, 2H), 2.21 - 2.04 (m, 4H), 2.02 - 1.91 (m, 1H), 1.83 (dd, J = 11.9, 5.6 Hz, 1H), 1.53 (s, 6H), 1.35 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 0.69 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
合成例57:化合物59:N-(3-フルオロフェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロブチル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドの合成
ステップA:2-クロロ-N-(3-フルオロフェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロブチル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
2-クロロ-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロブチル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸(150mg、0.3992mmol)及びカルボニルジイミダゾール(およそ81.69mg、0.5038mmol)をTHF(1.339mL)中で合わせ、2時間撹拌した。ここで、3-フルオロベンゼンスルホンアミド(およそ69.93mg、0.3992mmol)、続いて、DBU(およそ202.6mg、199.0μL、1.331mmol)を添加し、反応物を室温でさらに2時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、1Mクエン酸溶液、続いて、塩水で洗浄した。有機物を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて、2-クロロ-N-(3-フルオロフェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロブチル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドを得た(210mg、99%)。ESI-MSm/z計算値532.0595、実測値533.0(M+1)+;保持時間:0.77分。
ステップB:N-(3-フルオロフェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロブチル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
2-クロロ-N-(3-フルオロフェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロブチル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド(100mg、0.19mmol)、(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン(塩酸塩)(90mg、0.6mmol)、及び炭酸カリウム(138mg、1.0mmol)をDMSO(500μL)中で合わせ、130℃で16時間加熱した。反応物を水(3mL)で希釈し、20分間撹拌した。形成された固体、及び水性液体をデカントした。固体を酢酸エチルに溶解し、1Mクエン酸溶液、次いで、塩水で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。粗物質を、ジクロロメタン中の0~10%のメタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、N-(3-フルオロフェニル)スルホニル-6-[3-[[1-(トリフルオロメチル)シクロブチル]メトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドを得た(73mg、63%)。ESI-MSm/z計算値609.2033、実測値610.2(M+1)+;保持時間:2.27分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 2H), 7.66 - 7.59 (m, 1H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.43 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.35 - 2.25 (m, 3H), 2.19 - 2.05 (m, 4H), 1.96 (td, J = 10.0, 5.3 Hz, 1H), 1.84 (dd, J = 11.8, 5.6 Hz, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.40 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 0.69 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
合成例58:化合物60:N-(ベンゼンスルホニル)-6-[3-(スピロ[2.2]ペンタン-2-イルメトキシ)ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドの合成
ステップA:スピロ[2.2]ペンタ-1-イル-メタノール
テトラヒドロフラン(30mL)中の水素化リチウムアルミニウム(888mg、23.4mmol)の懸濁液に、テトラヒドロフラン(5mL)中のスピロ[2.2]ペンタン-1-カルボン酸(1.75g、15.6mmol)を5分かけて滴加した。反応物を50℃に16時間加熱した。反応物をジエチルエーテル(20mL)で希釈し、固体硫酸ナトリウム10水和物でクエンチした。混合物をジエチルエーテル(100mL)で希釈し、セライトパッドを通して濾過し、濃縮して、スピロ[2.2]ペンタ-1-イル-メタノール(793mg、52%)を油状物として得た。ESI-MSm/z計算値98.15、実測値98.8(M+1)+。保持時間:2.54分。1H NMR (250 MHz, CDCl3) ppm 0.58 - 0.89 (m, 4 H) 0.91 - 1.09 (m, 1 H) 1.20 - 1.37 (m, 1 H) 1.43 (m, 1 H) 3.60 (dd, J = 11.98, 6.37 Hz, 2 H)
ステップB:3-(スピロ[2.2]ペンタ-1-イルメトキシ)-ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
テトラヒドロフラン(40mL)中の粗スピロ[2.2]ペンタ-1-イル-メタノール(966mg、9.8mmol)の溶液に、トリフェニルホスフィン(2.58g、9.8mmol)、3-ヒドロキシ-ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.64g、8.9mmol)を添加した。反応混合物を氷浴において冷却し、続いて、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.9mL、9.8mmol)を添加した。氷浴を除去し、反応物を2時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、粗混合物を、10~20%ヘキサン-ジエチルエーテルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、3-(スピロ[2.2]ペンタ-1-イルメトキシ)-ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.20g、44%)を透明な油状物として得た。ESI-MSm/z計算値264.33、実測値265.1(M+1)+。保持時間:3.36分
ステップC:3-(スピロ[2.2]ペンタ-1-イルメトキシ)-1H-ピラゾール
3-(スピロ[2.2]ペンタ-1-イルメトキシ)-ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.2g、4.54mmol)に、ジクロロメタン(30mL)及びトリフルオロ酢酸(3.4mL、45mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、真空中で濃縮乾固した。残渣を1,2-ジクロロエタン(15mL)と2回共沸させ、粗3-(スピロ[2.2]ペンタ-1-イルメトキシ)-1H-ピラゾール(1.87g、51%)を黄色油状物として得た。ESI-MSm/z計算値164.09、実測値164.6(M+1)+。保持時間:2.11分
ステップD:2-クロロ-6-[3-(スピロ[2.2]ペンタ-1-イルメトキシ)ピラゾール-1-イル]-ニコチン酸メチルエステル
粗3-(スピロ[2.2]ペンタ-1-イルメトキシ)-1H-ピラゾール(1.87g、4.54mmolとした)に、2,6-ジクロロニコチン酸メチル(935mg、4.54mmol)、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(102mg、0.91mmol)、ジメチルホルムアミド(8mL)及び炭酸カリウム(1.9g、13.6mmol)を添加した。反応物を室温で48時間撹拌し、ジエチルエーテル(75mL)で希釈し、少量の塩水を含有する水(3×50mL)及び塩水(50mL)で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗反応混合物を、0~15%ヘキサン:ジエチルエーテルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、2-クロロ-6-[3-(スピロ[2.2]ペンタ-1-イルメトキシ)ピラゾール-1-イル]-ニコチン酸メチルエステル(1.02g、67%)をオフホワイトの固体として得た。ESI-MSm/z計算値333.09、実測値333.9(M+1)+。保持時間:3.85分。
ステップE:2-クロロ-6-[3-(スピロ[2.2]ペンタ-1-イルメトキシ)-ピラゾール-1-イル]-ニコチン酸
2-クロロ-6-[3-(スピロ[2.2]ペンタ-1-イルメトキシ)ピラゾール-1-イル]-ニコチン酸メチルエステル(990mg、2.97mmol)に、水(6mL)、メタノール(6mL)及びテトラヒドロフラン(6mL)、続いて、水酸化リチウム(285mg、11.88mmol)を添加した。反応物を1時間撹拌し、1M塩酸(12mL)を添加した。形成された白色固体を濾去し、水及びヘキサンで洗浄し、2-クロロ-6-[3-(スピロ[2.2]ペンタ-1-イルメトキシ)-ピラゾール-1-イル]-ニコチン酸(927mg、98%)を白色固体として得た。ESI-MSm/z計算値319.07、実測値320.0(M+1)+。保持時間:3.25分。1H NMR (250 MHz, CDCl3) ppm : 0.76 - 0.88 (m, 5 H), 1.11-1.13 (m, 1 H), 1.60 - 1.75 (m, 1H), 4.22 (dd, J=7.0, 3.3, Hz, 2H) 6.00 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.38 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.43 (d, J=8.5 Hz, 1H).
ステップF:N-(ベンゼンスルホニル)-2-クロロ-6-[3-(スピロ[2.2]ペンタン-2-イルメトキシ)ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
2-クロロ-6-[3-(スピロ[2.2]ペンタン-2-イルメトキシ)ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸(50mg、0.16mmol)及びカルボニルジイミダゾール(38mg、0.23mmol)をTHF(1.5mL)中で合わせ、2時間撹拌した。ここで、ベンゼンスルホンアミド(25mg、0.16mmol)、続いて、DBU(70μL、0.47mmol)を添加し、反応物を室温でさらに2時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、1Mクエン酸溶液、続いて、塩水で洗浄した。有機物を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて、N-(ベンゼンスルホニル)-2-クロロ-6-[3-(スピロ[2.2]ペンタン-2-イルメトキシ)ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドを得た(72mg、98%)。ESI-MSm/z計算値458.08154、実測値459.2(M+1)+;保持時間:0.75分。
ステップG:N-(ベンゼンスルホニル)-6-[3-(スピロ[2.2]ペンタン-2-イルメトキシ)ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
N-(ベンゼンスルホニル)-2-クロロ-6-[3-(スピロ[2.2]ペンタン-2-イルメトキシ)ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド(72mg、0.16mmol)、(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン(塩酸塩)(63mg、0.42mmol)、及び炭酸カリウム(97mg、0.7mmol)をDMSO(1mL)中で合わせ、130℃で16時間加熱した。反応物を水(3mL)で希釈し、20分間撹拌した。形成された固体、及び水性液体をデカントした。固体を酢酸エチルに溶解し、1Mクエン酸溶液、次いで、塩水で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。粗物質を、ジクロロメタン中の0~10%のメタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、N-(ベンゼンスルホニル)-6-[3-(スピロ[2.2]ペンタン-2-イルメトキシ)ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドを得た(38mg、45%)。ESI-MSm/z計算値535.22534、実測値536.1(M+1)+;保持時間:2.22分。
合成例59:化合物61:(5S)-7-(ベンゼンスルホニル)-3,3,5-トリメチル-12-(3-{2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ}-1H-ピラゾール-1-イル)-2,7,13-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,6]トリデカ-1(9),10,12-トリエン-8-オンの合成
N-(ベンゼンスルホニル)-6-[3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド(52mg、0.08789mmol)、NaOAc(14mg、0.1707mmol)、水(16μL、0.89mmol)、及び[Ir{dF(CF3)ppy}2(dtbpy)]PF6(5mg、0.004mmol)をDMA(ジメチルアセトアミド)(0.9μL)中で合わせ、反応混合物を23W CFL光源の隣に1.5時間置いた。反応物を、いずれのワークアップをすることもなく、シリカゲルカラムに直接注入した。粗混合物を、ヘキサン中0~100%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、(5S)-7-(ベンゼンスルホニル)-3,3,5-トリメチル-12-(3-{2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ}-1H-ピラゾール-1-イル)-2,7,13-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,6]トリデカ-1(9),10,12-トリエン-8-オンを得た(10mg、19%)。ESI-MSm/z計算値589.1971、実測値590.3(M+1)+;保持時間:2.51分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.04 (dt, J = 12.2, 5.7 Hz, 1H), 2.17 (dd, J = 13.4, 7.3 Hz, 1H), 2.11 (m, 2H), 1.86 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.71 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.21 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.97 (m, 2H), 0.88 (m, 2H).
合成例60:化合物62:(5S)-3,3,5-トリメチル-12-(3-{2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ}-1H-ピラゾール-1-イル)-7-オキサ-2,13-ジアザトリシクロ[7.4.0.02,6]トリデカ-1(13),9,11-トリエン-8-オンの合成
ステップA:6-[3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸
N-メチルピロリジノン(5mL)及び1,2-ジエトキシエタン(1mL)中の、2-クロロ-6-[3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸(1g、2.661mmol)及び(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン(塩酸塩)(620mg、4.143mmol)の混合物に、炭酸カリウム(1.8g、13.02mmol)を添加した。スラリーを125℃で68時間加熱した。LC/MSにより、40%の変換が示された。さらなる(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン(400mg)を添加し、反応を135℃で18時間継続した。周囲温に冷却した反応懸濁液を、氷中のHCl(2mLの6M、12.00mmol)の迅速に撹拌した溶液にゆっくり添加し(発泡)、褐色スラリーを得た。スラリーを酢酸エチルで抽出した。有機物を、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗物質を、ヘキサン/酢酸エチルの勾配を使用する、シリカにおけるクロマトグラフィに供した。生成物から約30%の酢酸エチルが生じた。6-[3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸(667.8mg、55%)。ESI-MSm/z計算値452.20352、実測値453.0(M+1)+;保持時間:1.87分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.68 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 32.9, 7.9 Hz, 1H), 6.29 - 6.01 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.54 (s, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.33 (s, 1H), 2.08 (s, 2H), 1.95 (s, 1H), 1.74 - 1.46 (m, 7H), 1.12 - 1.01 (m, 3H), 0.92 (d, J = 29.3 Hz, 4H).
ステップB:(5S)-3,3,5-トリメチル-12-(3-{2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ}-1H-ピラゾール-1-イル)-7-オキサ-2,13-ジアザトリシクロ[7.4.0.02,6]トリデカ-1(13),9,11-トリエン-8-オン
6-[3-[2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸(50mg、0.1105mmol)、水(20μL、1.110mmol)、NaOAc(18mg、0.22mmol)、及び[Ir{dF(CF3)ppy}2(dtbpy)]PF6(4mg、0.003565mmol)をDMA(0.9mL)に溶解し、反応混合物を23W CFL光源の隣に1.5時間置いた。反応物を、いずれのワークアップをすることもなく、シリカゲルカラムに直接注入した。粗混合物を、ヘキサン中0~100%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、(5S)-3,3,5-トリメチル-12-(3-{2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ}-1H-ピラゾール-1-イル)-7-オキサ-2,13-ジアザトリシクロ[7.4.0.02,6]トリデカ-1(13),9,11-トリエン-8-オンを得た(30.8mg、62%)。ESI-MSm/z計算値450.18787、実測値451.3(M+1)+;保持時間:2.35分。
合成例61:化合物63:N-(ベンゼンスルホニル)-6-[3-[(3-フルオロ-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル)メトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドの合成
ステップA:3-[(3-フルオロ-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル)メトキシ]ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル
THF(12mL)中の(3-フルオロ-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル)メタノール(0.27g、2.3mmol)、3-ヒドロキシピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(0.46g、2.5mmol)、及びトリフェニルホスフィン(0.67g、2.6mmol)の溶液を氷浴において冷却し、N-イソプロポキシカルボニルイミノカルバミン酸イソプロピル(0.50mL、2.6mmol)をゆっくり添加した。反応物を室温までゆっくりと加温させ、3日間撹拌した。これを、酢酸エチルで希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で蒸発させた。残渣を、ヘキサン中の0~40%の酢酸エチルでシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、3-[(3-フルオロ-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル)メトキシ]ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチルを得た(0.43g、66%)。ESI-MSm/z計算値282.13797、実測値283.3(M+1)+;保持時間:0.65分。
ステップB:3-[(3-フルオロ-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル)メトキシ]-1H-ピラゾール
ジクロロメタン(4mL)中の3-[(3-フルオロ-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル)メトキシ]ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(0.43g、1.523mmol)及びトリフルオロ酢酸(587μL、7.62mmol)の溶液を5時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去して、残渣を飽和水性重炭酸ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて、3-[(3-フルオロ-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル)メトキシ]-1H-ピラゾールを得た(0.28g、100%)。ESI-MSm/z計算値182.08554、実測値183.1(M+1)+;保持時間:0.39分。
ステップC:2-クロロ-6-[3-[(3-フルオロ-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル)メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチル
DMSO(7.5mL)中の3-[(3-フルオロ-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル)メトキシ]-1H-ピラゾール(0.28g、1.5mmol)、2,6-ジクロロピリジン-3-カルボン酸tert-ブチル(0.38g、1.5mmol)、炭酸カリウム(0.26g、1.9mmol)、及び1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(34mg、0.30mmol)の混合物を、室温で16時間撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を塩水及び水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン中の0~5%のメタノールによりシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、2-クロロ-6-[3-[(3-フルオロ-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル)メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルを得た(0.50g、85%)。ESI-MSm/z計算値393.12555、実測値394.2(M+1)+;保持時間:0.86分。
ステップD:2-クロロ-6-[3-[(3-フルオロ-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル)メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸
ジクロロメタン(6mL)中の2-クロロ-6-[3-[(3-フルオロ-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル)メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸tert-ブチル(0.50g、1.270mmol)及びトリフルオロ酢酸(978μL、12.7mmol)の溶液を15時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、アセトニトリル中で採取した。溶媒を蒸発させ、2-クロロ-6-[3-[(3-フルオロ-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル)メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸を得た(0.43g、100%)。ESI-MSm/z計算値337.06296、実測値338.1(M+1)+;保持時間:0.63分。1H NMR (400 MHz,クロロホルム-d) δ 8.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 2.13 (d, J = 2.6 Hz, 6H).
ステップE:N-(ベンゼンスルホニル)-2-クロロ-6-[3-[(3-フルオロ-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル)メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
2-クロロ-6-[3-[(3-フルオロ-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル)メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸(100mg、0.3mmol)及びカルボニルジイミダゾール(58mg、0.36mmol)をTHF(1.5mL)中で合わせ、2時間撹拌した。ここで、ベンゼンスルホンアミド(61mg、0.39mmol)、続いて、DBU(54μL、0.36mmol)を添加し、反応物を室温でさらに16時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、1Mクエン酸溶液、続いて、塩水で洗浄した。有機物を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて、N-(ベンゼンスルホニル)-2-クロロ-6-[3-[(3-フルオロ-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル)メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドを得た(190mg、135%)。ESI-MSm/z計算値476.07214、実測値477.2(M+1)+;保持時間:0.69分。
ステップF:N-(ベンゼンスルホニル)-6-[3-[(3-フルオロ-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル)メトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
N-(ベンゼンスルホニル)-2-クロロ-6-[3-[(3-フルオロ-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル)メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド(140mg、0.29mmol)、(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン(塩酸塩)(131mg、0.88mmol)、及び炭酸カリウム(243mg、1.76mmol)をDMSO(1.5mL)中で合わせ、130℃で16時間加熱した。反応混合物を濾過し、5mM水性HCl中の30~99%のアセトニトリルの勾配を利用するLC/MSによって精製して、N-(ベンゼンスルホニル)-6-[3-[(3-フルオロ-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル)メトキシ]ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドを得た(89mg、54%)。ESI-MSm/z計算値553.2159、実測値554.4(M+1)+;保持時間:2.16分.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.05 - 7.95 (m, 2H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 2.15 - 2.08 (m, 7H), 1.82 (dd, J = 11.9, 5.5 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 9.2 Hz, 6H), 1.36 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 0.64 (d, J = 6.2 Hz, 3H)
合成例62:化合物64:N-(ベンゼンスルホニル)-6-[3-(ジスピロ[2.0.2.1]ヘプタン-7-イルメトキシ)ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドの合成
ステップA:3-(ジスピロ[2.0.2.1]ヘプタン-7-イルメトキシ)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル
THF(28mL)中のジスピロ[2.0.2.1]ヘプタン-7-イルメタノール(1.36g、11.0mmol)(Meijere,et al.,Eur.J.Org.Chem.2002,485-492)、3-ヒドロキシピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(2.3g、12mmol)、及びトリフェニルホスフィン(3.2g、12mmol)の溶液を氷浴において冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(DIAD)(2.4mL、12mmol)をゆっくり添加した。冷却浴を除去し、反応物を15時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で蒸発させた。残渣を、ヘキサン中の0~20%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、3-(ジスピロ[2.0.2.1]ヘプタン-7-イルメトキシ)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(1.57g、49%の収率)を無色油状物として得た。ESI-MSm/z計算値290.16306、実測値291.3(M+1)+;保持時間:0.76分。
ステップB:3-(ジスピロ[2.0.2.1]ヘプタン-7-イルメトキシ)-1H-ピラゾール
ジクロロメタン(20mL)中の3-(ジスピロ[2.0.2.1]ヘプタン-7-イルメトキシ)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(1.57g、5.41mmol)及びトリフルオロ酢酸(2.2mL、29mmol)の溶液を3時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去して、残渣を飽和水性重炭酸ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて、3-(ジスピロ[2.0.2.1]ヘプタン-7-イルメトキシ)-1H-ピラゾール(0.94g、91%の収率)を淡黄色油状物として得た。ESI-MSm/z計算値190.11061、実測値191.1(M+1)+;保持時間:0.52分
ステップC:2-クロロ-6-(3-(ジスピロ[2.0.2.1]ヘプタン-7-イルメトキシ)-1H-ピラゾール-1-イル)ニコチン酸エチル
DMSO(16mL)中の3-(ジスピロ[2.0.2.1]ヘプタン-7-イルメトキシ)-1H-ピラゾール(0.94g、4.9mmol)、2,6-ジクロロピリジン-3-カルボン酸エチル(1.15g、5.23mmol)、炭酸カリウム(0.83g、6.0mmol)、及び1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(0.12g、1.1mmol)の混合物を24時間撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を塩水及び水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で蒸発させた。残渣を、ヘキサン中の0~20%の酢酸エチルで抽出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、2-クロロ-6-(3-(ジスピロ[2.0.2.1]ヘプタン-7-イルメトキシ)-1H-ピラゾール-1-イル)ニコチン酸エチル(1.39g、75%の収率)を無色固体として得た。ESI-MSm/z計算値373.11932、実測値374.2(M+1)+;保持時間:0.87分。1H NMR (400 MHz,クロロホルム-d) δ 8.36 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.41 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.30 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.94 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.02-0.89 (m, 4H), 0.75-0.65 (m, 2H), 0.65-0.53 (m, 2H)
ステップD:2-クロロ-6-[3-(ジスピロ[2.0.2.1]ヘプタン-7-イルメトキシ)ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸
THF(6mL)及びエタノール(3mL)中の2-クロロ-6-(3-(ジスピロ[2.0.2.1]ヘプタン-7-イルメトキシ)-1H-ピラゾール-1-イル)ニコチン酸エチル(1.39g、3.72mmol)及び水酸化ナトリウム(7.5mLの1M溶液、7.5mmol)の溶液を90分間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去して、水を添加した。反応物を氷浴において冷却し、塩酸(7.5mLの1M溶液、7.5mmol)をゆっくり添加した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて、2-クロロ-6-[3-(ジスピロ[2.0.2.1]ヘプタン-7-イルメトキシ)ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸(1.16g、82%の収率)を無色固体として得た。ESI-MSm/z計算値345.088、実測値346.1(M+1)+;保持時間:0.73分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.93 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 0.97 - 0.79 (m, 4H), 0.76 - 0.66 (m, 2H), 0.65 - 0.56 (m, 2H)
ステップE:N-(ベンゼンスルホニル)-2-クロロ-6-[3-(ジスピロ[2.0.2.1]ヘプタン-7-イルメトキシ)ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
THF(1.4mL)中の2-クロロ-6-[3-(ジスピロ[2.0.2.1]ヘプタン-7-イルメトキシ)ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸(0.10g、0.29mmol)及びカルボニルジイミダゾール(0.06g、0.4mmol)の溶液を45分間撹拌し、ベンゼンスルホンアミド(55mg、0.35mmol)及び1,8-ジアザビシクロ(5.4.0)ウンデカ-7-エン(DBU)(130μL、0.87mmol)を添加した。15時間後、反応物を1M水性クエン酸で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて、粗N-(ベンゼンスルホニル)-2-クロロ-6-[3-(ジスピロ[2.0.2.1]ヘプタン-7-イルメトキシ)ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド(0.16g)を得、これを次のステップにおいてそのまま使用した。ESI-MSm/z計算値484.0972、実測値485.2(M+1)+;保持時間:0.81分。
ステップF:N-(ベンゼンスルホニル)-6-[3-(ジスピロ[2.0.2.1]ヘプタン-7-イルメトキシ)ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
NMP(1.3mL)中のN-(ベンゼンスルホニル)-2-クロロ-6-[3-(ジスピロ[2.0.2.1]ヘプタン-7-イルメトキシ)ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド(0.14g、0.29mmol)、(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン塩酸塩(0.14g、0.94mmol)、及び炭酸カリウム(0.24g、1.7mmol)の混合物を、130℃で15時間撹拌した。反応物を濾過し、5mM水性HCl中30~99%のアセトニトリルのデュアル勾配の運転を使用する逆相HPLC-MS法を使用して精製した。N-(ベンゼンスルホニル)-6-[3-(ジスピロ[2.0.2.1]ヘプタン-7-イルメトキシ)ピラゾール-1-イル]-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドを得た(65mg、40%の収率)。ESI-MSm/z計算値561.24097、実測値562.3(M+1)+;保持時間:2.35分。
合成例63:化合物65:N-(ベンゼンスルホニル)-6-(3-ヒドロキシピラゾール-1-イル)-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドの合成
ステップA:3-((1-エチルシクロプロピル)メトキシ)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル
0℃において、テトラヒドロフラン(40mL)中の(1-エチルシクロプロピル)メタノール(1.68g、16.73mmol)、2,3-ジヒドロ-3-オキソピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(2.80g、15.21mmol)及びトリフェニルホスフィン(4.39g、16.73mmol)の溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(3.38g、16.73mmol)を滴加した。反応物を室温まで加温し、次いで、50℃で21時間加熱した。反応溶液を室温まで冷却し、酢酸エチル(500mL)を添加した。有機層を0.3M水性水酸化ナトリウム溶液(100mL)、塩水(2×50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過及び濃縮した。残渣を、0~80%ヘキサン/ジクロロメタン勾配法を使用するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、3-((1-エチルシクロプロピル)メトキシ)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(1.73g、43%)を黄色油状物として得た。ESI-MSm/z計算値266.2、実測値267.3(M+1)+。保持時間:3.47分。1HNMR (250MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.82 (d, J = 2.5Hz, 1H), 5.88 (d, J = 2.5Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 1.60 (s, 9H), 1.48 (q, J = 7.5Hz, 2H), 0.94 (t, J = 7.5Hz, 3H), 0.49 (m, 2H), 0.42 (m, 2H).
ステップB:3-((1-エチルシクロプロピル)メトキシ)-1H-ピラゾール
1,4-ジオキサン(65mL)中の4M塩化水素の溶液を、3-((1-エチルシクロプロピル)メトキシ)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(1.73g、6.49mmol)に添加し、反応溶液を室温で16時間撹拌し、濃縮乾固して、粗3-((1-エチルシクロプロピル)メトキシ)-1H-ピラゾールを油状物として得、これを次のステップにおいて直接使用した。ESI-MSm/z計算値166.1、実測値167.3(M+1)+。保持時間:0.60分。
ステップC:2-クロロ-6-(3-((1-エチルシクロプロピル)メトキシ)-1H-ピラゾール-1-イル)ニコチン酸メチル
3-((1-エチルシクロプロピル)メトキシ)-1H-ピラゾール(6.49mmol)及び2,6-ジクロロニコチン酸メチル(1.81g、8mmol)をジメチルホルムアミド(20mL)中に添加した。炭酸カリウム(2.8g、20mmol)及び1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(0.167g、1.5mmol)を反応混合物中に添加し、これを室温で16時間撹拌させた。反応混合物を水(60mL)で希釈し、ジエチルエーテル(3×60mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣を、0~100%ヘキサン/ジクロロメタン勾配法を使用する、シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィに供して、2-クロロ-6-(3-((1-エチルシクロプロピル)メトキシ)-1H-ピラゾール-1-イル)ニコチン酸メチル(1.7g、77%)を白色固体として得た。ESI-MSm/z計算値335.10、実測値336.5(M+1)+。保持時間:4.29分。1H NMR (250 MHz, DMSO) δ (ppm): 8.43 (d, J = 2.8Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.4Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 8.4Hz, 1 H), 6.23 (d, J = 2.8Hz, 1 H), 4.08 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.44 (q, J = 7.4Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.4Hz, 3H), 0.53 (m, 2H), 0.42 (m, 2H).
ステップD:2-クロロ-6-(3-((1-エチルシクロプロピル)メトキシ)-1H-ピラゾール-1-イル)ニコチン酸
2-クロロ-6-(3-((1-エチルシクロプロピル)メトキシ)-1H-ピラゾール-1-イル)ニコチン酸メチル(1.7g、50mmol)を、テトラヒドロフラン(5mL)及びメタノール(5mL)を含む氷冷丸底フラスコにおいて添加した。水(5mL)中の水酸化ナトリウム(0.4g、10mmol)をゆっくり添加し、反応溶液を室温で5時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮して、テトラヒドロフランを除去し、氷浴において、1N水性塩化水素溶液によってpH=1に酸性化した。形成された白色固体を濾去して、2-クロロ-6-(3-((1-エチルシクロプロピル)メトキシ)-1H-ピラゾール-1-イル)-ニコチン酸を得た(1.54g、95.0%)。ESI-MSm/z計算値321.09、実測値322.2(M+1)+.保持時間:3.59分。1H NMR (250 MHz, DMSO) δ (ppm): 8.43 (d, J = 2.8Hz, 1H), 8.42 (d, J = 8.4Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 8.4Hz, 1 H), 6.24 (d, J = 2.8Hz, 1 H), 4.09 (s, 2H), 1.45 (q, J = 7.4Hz, 2H), 0.92 (t, J = 7.4Hz, 3H), 0.54 (m, 2H), 0.44 (m, 2H).
ステップE:N-(ベンゼンスルホニル)-2-クロロ-6-[3-[(1-エチルシクロプロピル)メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
2-クロロ-6-[3-[(1-エチルシクロプロピル)メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸(157mg、0.4879mmol)及びカルボニルジイミダゾール(100mg、0.6167mmol)をTHF(2mL)中で合わせ、2時間撹拌した。ここで、ベンゼンスルホンアミド(77mg、0.4899mmol)、DBU(243μL、1.625mmol)を添加し、反応物を室温でさらに30分間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、1Mクエン酸溶液、続いて、塩水で洗浄した。有機物を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて、粗N-(ベンゼンスルホニル)-2-クロロ-6-[3-[(1-エチルシクロプロピル)メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドを得た(224mg、100%)。ESI-MSm/z計算値460.0972、実測値461.1(M+1)+;保持時間:0.75分。
ステップF:N-(ベンゼンスルホニル)-2-クロロ-6-(3-ヒドロキシピラゾール-1-イル)ピリジン-3-カルボキサミド
N-(ベンゼンスルホニル)-2-クロロ-6-[3-[(1-エチルシクロプロピル)メトキシ]ピラゾール-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド(224mg、100%)を、TFA(1mL、12.98mmol)を含むジクロロメタン(2mL)に溶解し、反応物を4時間撹拌した。反応物を蒸発乾固させて、N-(ベンゼンスルホニル)-2-クロロ-6-(3-ヒドロキシピラゾール-1-イル)ピリジン-3-カルボキサミドを得た(136mg、74%)。ESI-MSm/z計算値378.01895、実測値379.1(M+1)+;保持時間:0.54分。
ステップG:N-(ベンゼンスルホニル)-6-(3-ヒドロキシピラゾール-1-イル)-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
N-(ベンゼンスルホニル)-2-クロロ-6-(3-ヒドロキシピラゾール-1-イル)ピリジン-3-カルボキサミド(100mg、0.26mmol)、(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン(塩酸塩)(110mg、0.76mmol)、及び炭酸カリウム(180mg、1.3mmol)をDMSO(0.5mL)中で合わせ、130℃で16時間加熱した。反応物を水(3mL)で希釈し、20分間撹拌した。形成された固体、及び水性液体をデカントした。固体を酢酸エチルに溶解し、1Mクエン酸溶液、次いで、塩水で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。粗物質を、ジクロロメタン中の0~10%のメタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、N-(ベンゼンスルホニル)-6-(3-ヒドロキシピラゾール-1-イル)-2-[(4S)-2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボキサミドを得た(4.6mg、4%)。ESI-MSm/z計算値455.16272、実測値456.3(M+1)+;保持時間:1.50分。
実施例5:アッセイ及びデータ
5A.化合物のF508del-CFTR調節因子特性を検出及び測定するためのアッセイ
F508del-CFTR調節因子の特性をアッセイするための膜電位光学方法
上記アッセイは、蛍光電圧検知色素を利用して、NIH 3T3細胞における機能性F508delの増加に関する読み取りとして蛍光プレートリーダー(例えば、FLIPR III,Molecular Devices,Inc.)を使用し膜電位の変化を測定する。応答の駆動力は、上記細胞に電圧検知色素が先に投与された後、単一の液体添加ステップにより、チャネル活性化と連動し、また、化合物処理と同時に生じる、塩化物イオン勾配の生成である。
5A-A1.F508del-CFTR調節因子の同定
F508delの調節因子を同定するために、蛍光系HTSアッセイフォーマットを開発した。このHTSアッセイは、蛍光電圧検知色素を利用して、F508del NIH 3T3細胞のゲーティング(コンダクタンス)の増加の測定として、FLIPR IIIにおける膜電位の変化を測定する。応答の駆動力は、上記細胞に電圧検知色素が先に投与された後、単一の液体添加ステップにより、チャネル活性化と連動し、また、化合物処理と同時に生じる、塩化物イオン勾配の生成である。本明細書に記載されているアッセイを使用して、得られた化合物1~65のデータを以下の表6にまとめる。例えば、この方法を使用すると、化合物1は、3μM未満のEC50及び化合物IIに対して≧100%の%効能を有した。
溶液
浴溶液 #1:(mMで)NaCl 160、KCl 4.5、CaCl2 2、MgCl2 1、HEPES 10、NaOHによりpH7.4、グルコース10。
塩化物不含浴溶液:浴溶液#1(上記)中の塩化物塩がグルコン酸塩によって置換されている。
細胞培養
F508delを安定に発現するNIH3T3マウス線維芽細胞を、膜電位の光学測定に使用する。上記細胞を、175cm2培養フラスコにおいて、ダルベッコ改変イーグル培地(2mM グルタミン、10%ウシ胎仔血清、1×NEAA、β-ME、1×pen/strep、及び25mM HEPESを補充)中、5%のCO2および90%の湿度において、37℃で維持する。すべての光学的アッセイに関して、上記細胞を、384ウェルマトリゲルコーティングプレート中、12,000細胞/ウェルで播種し、増強因子アッセイのために37℃で18~24時間培養する。較正アッセイに関して、上記細胞を、化合物を用いて、また、化合物を用いずに、37℃で18~24時間培養する。
化合物のF508del調節特性をアッセイするための電気生理学的アッセイ。
Ussingチャンバアッセイ
Ussingチャンバ実験を、F508delを発現する分極した気道上皮細胞において実施して、光学的アッセイにおいて同定したF508del調節因子をさらに特性決定した。非CF及びCF気道上皮を気管支組織から単離し、先に記載されているように培養し(Galietta,L.J.V.,Lantero,S.,Gazzolo,A.,Sacco,O.,Romano、L.、Rossi、G.A.、& Zegarra-Moran,O.(1998) In Vitro Cell.Dev.Biol.34,478-481)、NIH3T3順化培地で予めコーティングしたCostar(登録商標)Snapwell(商標)フィルタにプレートした。4日後、上記先端培地を除去し、上記細胞を、使用前に、空気液体界面において>14日間増殖させた。これにより、気道上皮の特徴である、十分に分化した、繊毛のある円柱細胞の単層を生じた。非CF HBEを、いかなる既知の肺疾患をも有さない非喫煙者から単離した。CF-HBEを、F508delにホモ接合性の患者、または、他方の対立遺伝子において変異を引き起こす、異なる疾患を有する、F508delに複合ヘテロ接合性の患者から単離した。
Costar(登録商標)Snapwell(商標)細胞培養挿入物において成長させたHBEを、Ussingチャンバ(Physiologic Instruments,Inc.,San Diego,CA)にマウントし、側底から頂端へのCl-勾配(ISC)の存在下での経上皮抵抗及び短絡電流を、電圧-クランプシステム(Department of Bioengineering,University of Iowa,IA)を使用して測定した。簡潔には、HBEを、37℃において電圧-クランプ記録条件(Vhold=0mV)下で試験した。側底側の溶液は、(mMで)145のNaCl、0.83のK2HPO4、3.3のKH2PO4、1.2のMgCl2、1.2のCaCl2、10のグルコース、10のHEPES(NaOHによりpH7.35に調整)を含有し、頂端側の溶液は、(mMで)145のグルコン酸Na、1.2のMgCl2、1.2のCaCl2、10のグルコース、10のHEPES(NaOHによりpH7.35に調整)を含有した。
5A-A2.F508del-CFTR調節因子の同定
典型的なプロトコルにおいて、側底膜から頂端膜へのCl-濃度勾配を利用した。この勾配を設定するために、通常のリンゲルを側底膜において使用した一方で、頂端NaClを等モルのグルコン酸ナトリウム(NaOHでpH7.4に滴定)で置き換えて、上皮を横断して、大きなCl-濃度勾配を得た。調節因子を、アッセイ前の18~24で側底側、またはアッセイの際の頂端側のいずれかに添加した。フォルスコリン(10μM)を、アッセイの際に頂端側に添加して、CFTR媒介Cl-輸送を刺激した。
パッチ-クランプ記録
F508del-NIH3T3細胞における合計Cl-電流を、以前に記載されているように(Rae,J.,Cooper,K.,Gates,P.,& Watsky,M.(1991) J.Neurosci.Methods 37,15-26)穿孔-パッチ記録配置を使用してモニタリングした。電圧-クランプ記録を、Axopatch 200B パッチ-クランプ増幅器(Axon Instruments Inc.,Foster City,CA)を使用して22℃で実施した。ピペットの溶液は、(mMで)150のN-メチル-D-グルタミン(NMDG)-Cl、2のMgCl2、2のCaCl2、10のEGTA、10のHEPES、及び240μg/mLのアンホテリシン-B(HClによりpH7.35に調整)を含有した。細胞外培地は、(mMで)150のNMDG-Cl、2のMgCl2、2のCaCl2、10のHEPES(HClによりpH7.35に調整)を含有した。パルス発生、データ獲得、及び分析を、Clampex 8(Axon Instruments Inc.)と併せてDigidata 1320 A/Dインターフェースを備えたPCを使用して実施した。F508delを活性化するために、10μMのフォルスコリン及び20μMのゲニステインを浴に添加し、電流-電圧関係を30秒毎にモニタリングした。
5A-A3.F508del-CFTR調節因子の同定
F508del-CFTR調節因子が、F508delを安定に発現するNIH3T3細胞において巨視的F508del Cl-電流(IF508del)を増加させる能力もまた、穿孔-パッチ-記録技術を使用して調査した。光学的アッセイから同定した調節因子は、光学的アッセイにおいて観察された同様の効能及び効力と共にIΔF508の用量依存性増加を引き起こした。
細胞培養
F508delを安定に発現するNIH3T3マウス線維芽細胞を、全細胞記録に使用する。上記細胞を、175cm2培養フラスコにおいて、ダルベッコ改変イーグル培地(2mM グルタミン、10%ウシ胎仔血清、1×NEAA、β-ME、1×pen/strep、及び25mM HEPESを補充)中、5%のCO2および90%の湿度において、37℃で維持する。全細胞記録に関して、2,500~5,000細胞を、ポリ-L-リジンコーティングしたガラス製カバースリップ上で播種し、調節因子の存在下または非存在下、37℃で18~24時間培養した。
単一チャネル記録
調節因子処理後にNIH3T3細胞において発現されたF508del-CFTRのゲーティング活性を、Axopatch 200B パッチ-クランプ増幅器(Axon Instruments Inc.)を使用して、以前に記載されているように(Dalemans,W.,Barbry,P.,Champigny,G.,Jallat,S.,Dott,K.,Dreyer,D.,Crystal,R.G.,Pavirani,A.,Lecocq,J-P.,Lazdunski,M.(1991) Nature 354,526-528)、切り取ったインサイドアウト膜パッチ記録を使用して観察した。ピペットは(mMで):150のNMDG、150のアスパラギン酸、5のCaCl2、2のMgCl2、及び10のHEPES(トリス塩基によりpH7.35に調整)を含有した。浴は(mMで):150のNMDG-Cl、2のMgCl2、5のEGTA、10のTES、及び14のトリス塩基(HClによりpH7.35に調整)を含有した。切り取り後、wt-及びF508delの両方を、1mM Mg-ATP、75nMの、cAMP-依存性タンパク質キナーゼの触媒ユニット(PKA;Promega Corp.Madison,WI)、及び10mM NaFを添加してタンパク質ホスファターゼを阻害することによって活性化し、これにより、電流停止を防止した。ピペット電位を80mVに維持した。チャネル活性を、≦2の活性チャネルを含有する膜パッチから分析した。同時開放の最大数により、実験の過程で活性チャネルの数を決定した。単一チャネル電流の振幅を決定するために、120秒のF508del活性から記録したデータを、100Hzにおける「オフライン」でフィルタリングし、次いで、これを使用して、Bio-Patch Analysisソフトウェア(Bio-Logic Comp.France)を使用して多重ガウス関数と適合させた全点振幅ヒストグラムを構築させた。合計微視的電流及び開放確率(Po)を、120秒のチャネル活性から決定した。Poを、Bio-Patchソフトウェアを使用して、または、関係Po=I/i(N):ここで、I=平均電流、i=単一チャネル電流振幅、及びN=パッチにおける活性チャネルの数;から決定した。
細胞培養
F508delを安定に発現するNIH3T3マウス線維芽細胞を、切り取った膜パッチ-クランプ記録に使用する。上記細胞を、175cm2培養フラスコにおいて、ダルベッコ改変イーグル培地(2mM グルタミン、10%ウシ胎仔血清、1×NEAA、β-ME、1×pen/strep、及び25mM HEPESを補充)中、5%のCO2および90%の湿度において、37℃で維持する。単一チャネル記録に関して、2,500~5,000細胞を、ポリ-L-リジンコーティングしたガラス製カバースリップ上で播種し、調節因子の存在下または非存在下、37℃で18~24時間培養した。
5B.ヒト血清アルブミン(HSA)アッセイのクロマトグラフ定量
ヒト血清アルブミン(HSA)値のクロマトグラフ定量を、Sigma AldrichからのChiralPak(登録商標)HSAカラム(品番:58469AST)を使用するUPLC-MSシステムにおいて実施した。移動相Aは、pH=7.4に調整された水中50mMの酢酸アンモニウム緩衝液からなり、移動相Bは、2-プロパノールであった。カラムコンパートメントを30℃の一定温度に保った。HSAカラムにおける保持時間の決定を、2.5分でBを0%から30%まで、続いて、2分間30%のBで保持し、最終の平衡ステップにて1.5分でBを30%から0%までの合計6分の運転時間での線形勾配を使用して、3mLの、0.5mMの化合物(DMSO中)を注入することによって実施した。流量を、勾配全体を通して一定に保ち、1.8mL/分に設定した。HSAカラムにおける化合物の保持時間を、透析実験から得られる標準の血漿タンパク質結合(PPB)値とカラムの保持時間とを相関させる、先に公開されているプロトコル(Valko,et.al,2003)にしたがって、%HSA値に変換させた。ある特定の化合物についてのHSAデータを以下の表8にまとめる。
Valko,K.,Nunhuck,S.,Bevan,C.,Abraham、M.H.,Reynolds,D.P.Fast Gradient HPLC Method to Determine Compound Binding to Human Serum Alubumin.Relationships with Octanol/Water and Immobilized Artificial Membrane Lipophilicity.J.of Pharm.Sci.2003,92,2236-2248。
5C.ラットIV(静脈注射)及びPO(経口)のPK(薬物動態)研究の実験プロトコル
試験化合物を、10% NMP、10% ソルトール、15% EtOH、35% PEG400及び30% D5W中の溶液として3.0mg/kgの単一の名目上の静脈内用量で雄性Sprague-Dawleyラットに投与した。試験化合物をまた、5mL/kgの用量体積で5% NMP、30% PEG400、10% TPGS、5% PVP-K30中の溶液として3mg/kgの単一の名目上の経口用量で雄性Sprague-Dawleyラットにも投与した。血漿及び用量調製物の分析を、LC/MS/MSを使用して実施した。
予定した(名目上の)サンプリング時間でのSprague-Dawleyラットにおける試験化合物の血漿濃度-時間プロファイルを、Watson LIMSソフトウェア、Version 7.4.2(Thermo Scientific Inc,Waltham,MA)内のPK機能を使用して非コンパートメント薬物動態方法によって分析した。AUC値を、線形台形方式を使用して算出した。
5D.PXRアッセイの実験プロトコル
PXR媒介CYP3A4誘導の傾向を、DPX-2細胞株を使用してin vitroで評価する。この細胞株は、Puracyp Inc.からライセンス供与されており、HepG2細胞に由来し、ヒトPXRをコードする遺伝子、ならびに、CYP3A4プロモーター領域ならびに関連する遠位及び近位エンハンサーに連結した修飾ルシフェラーゼレポーターによって安定にトランスフェクトされている。
アッセイを384ウェルフォーマットにおいて行い、各被験物質を0.1~60μMの範囲の11用量で投与する。1日目に、インハウスで先に増殖させて凍結乾燥したDPX-2細胞を、組織培養プレートにおいて解凍及び播種する。翌日、培地を変更し、細胞を、被験物質、ビヒクル対照または陽性対照化合物、臨床的に確証されたCYP3A4インデューサーリファンピシンを含有する培地において培養する。細胞を被験物質の存在下で48時間培養し、次いで、細胞生存度を、EnVision Plate Reader(PerkinElmer)による蛍光系アッセイ(Cell Titer-Fluor、Promega)を使用して評価する。その後、ルシフェラーゼ活性に比例するCYP3A4トランス活性化を、同じプレートリーダーを使用するPromega One-Glo試薬システムを使用して発光を読み取ることによって測定する。
Genedataソフトウェアパッケージ内でのデータ処理により、ビヒクル対照と比較して最大の倍数での誘発、CYP3A4インデューサーについてのEC50値、及び11点-用量応答曲線の報告が可能になる。70%未満の細胞生存度を有するウェルは、リファンピシン陽性対照の応答が効能または最大の倍数での誘発のいずれかにおいて予想範囲外である分析及びプレートには使用せず、これらについては報告していない。
5E.化合物1~65のCFTRデータ
式(I)の化合物は、CFTR活性の調節因子として有用である。以下の表6は、上記に記載されている手順(実施例5A-A1において上記に記載されているアッセイ)を使用することによる表6の化合物のEC50を示す。以下の表6において、以下の意味が適用される。EC50:「+++」は<0.1uMを意味し;「++」は0.1uMと1uMとの間を意味し;「+」は1uM超を意味する。
5F.代謝産物
化合物1が、大部分が酸化的代謝によって、in vitro及びin vivoの両方において代謝されることが分かった。以下の表に示される化合物1及び代謝産物を調製及び試験した。
5G.アシルスルホキサミド。アシルスルホキサミド部位(すなわち、スルホンイミドイルアミド部位-式IまたはIIにおける×が、置換または非置換アミンから選択される)を含む化合物を決定することにより、ヒト血清アルブミン結合の減少、及びアシルスルホンアミド基(すなわち、式IまたはIIにおける×が、Oから選択される)を含む化合物と比較しての遊離フラクションの増大を結果として生じさせた。HASデータを、実施例5Bにおいて上記に記載されているように測定した。ヒト血清アルブミン結合の減少は、生物活性に影響し得る、より多量の遊離(非結合)薬物を結果として生じさせ得る。
以下の表8は、上記のある特定の化合物についての、CFTR活性(CFTRdF508 EC50)、PXR最大誘導、ラットIVクリアランス、ラットPO AUC、及びラットPOデータをまとめる。
実施例6:塩化物輸送実験
F508del/F508del-HBE細胞を用いた1つのUssingチャンバ実験において、化合物1が、塩化物輸送を高めた。塩化物輸送に対する化合物1の効果は、化合物IIの効果に相加的であった。また、化合物1単独または化合物IIとの組み合わせのいずれかによって細胞表面に送達させるF508del-CFTRは、化合物IIIによって増強された。化合物1/化合物II/化合物IIIの3つの組み合わせは、大部分の試験条件下での3の二重レジメンと比較して塩化物輸送の優れた(およそ3倍)増加を生じた。
実施例7:F508del-CFTRのプロセシング及び往来のin vitro実験
in vitroで、化合物1によって、F508del-CFTRのプロセシング及び往来を改善することにより、細胞表面での機能性F508del-CFTRタンパク質の量を増加させた。化合物1単独または化合物IIとの組み合わせ(化合物1/化合物II)によって細胞表面に送達されたCFTRタンパク質を、化合物IIIによって増強させた。in vitroで研究したヒト気管支上皮(HBE)細胞において、化合物1、化合物II、及び化合物IIIの3つの組み合わせ(化合物1/化合物II/化合物III)は、大部分の試験条件下で、2つの組み合わせ(化合物1/化合物II、化合物1/化合物III、及び化合物II/化合物III)または個々の成分(化合物1、化合物II、及び化合物III)のいずれよりもCFTR塩化物輸送を増加させた。
F508del-CFTRのプロセシング及び往来を170~180kDaのバンドの外観によって直接モニタリングし、かかるモニタリングにより、化合物1は、F508del-CFTRのプロセシング及び往来を容易にして細胞表面での機能性F508del-CFTRの量を増加させるため、CFTRコレクターであることが確立された。
1μMの化合物1単独または3μMの化合物IIとの組み合わせによる、F508del/F508del-HBE細胞の16~24時間のインキュベーションにより、定常状態レベルの増加が結果として生じ、それぞれ、未処理レベルの6.5倍及び18.7倍に達した。
他の実施形態
以上の考察は、この開示の単に例示的な実施形態を開示及び記載するものである。当業者は、かかる考察ならびに添付の図及び特許請求の範囲から、種々の変更、修飾及び変化が、以下の特許請求の範囲に定義されているこの開示の趣旨及び範囲から逸脱することなく本明細書においてなされ得ることを容易に認識する。