EA040454B1

EA040454B1 - Модулятор муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости, фармацевтические композиции, способы лечения и способы получения модулятора

Info

Publication number: EA040454B1
Application number: EA201990850
Authority: EA
Inventors: Тимоти Алкасио; Минсон Бейк; Петер ГРОТЕНХЕЙС; Руа Сара Сабина Адида; Роберт М. Хьюз; Али Кесхаварз-Схокри; Рейчел Маколи-Аоки; Джейсон МАККАРТНИ; Марк Томас МИЛЛЕР; Гор Фредрик ван; Бэйли Чжан; Кори АНДЕРСОН; Томас КЛИВЛЕНД; Брайан А. ФРИМАН; Харипада КХАТУЯ; Прамод Вирупакс ДЖОШИ; Пол Джон КРЕНИТСКИ; Вито МЕЛИЛЛО; Фабрис Жан Денис ПЬЕР; Андреас П. ТЕРМИН
Original assignee: Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед
Priority date: 2016-09-30
Filing date: 2017-09-29
Publication date: 2022-06-06

Description

В данном документе раскрыт модулятор муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости (CFTR), фармацевтические композиции, содержащие модулятор, способы лечения муковисцидоза и способ получения модулятора.

Муковисцидоз (CF) представляет собой рецессивное генетическое заболевание, которым страдают около 70000 детей и взрослых во всем мире. Несмотря на прогресс в лечении CF, методов излечения не существует.

У пациентов с CF мутации в CFTR, эндогенно экспрессируемые в респираторном эпителии, приводят к снижению апикальной секреции анионов, вызывая дисбаланс в транспорте ионов и жидкости. Возникающее в результате снижение транспорта анионов способствует накоплению слизи в легких и сопутствующим микробным инфекциям, которые в конечном итоге вызывают смерть у пациентов с CF. В дополнение к респираторным заболеваниям, пациенты с CF обычно страдают желудочно-кишечными заболеваниями и недостаточностью поджелудочной железы, которые, если их не лечить, приводят к смерти. Кроме того, большинство мужчин с муковисцидозом являются бесплодными, а у женщин с муковисцидозом снижается фертильность.

Анализ последовательностей гена CFTR выявил различные мутации, вызывающие заболевание (Cutting, G.R. et al. (1990) Nature 346:366-369; Dean, M. et al. (1990) Cell 61:863:870; и Kerem, B-S. et al. (1989) Science 245:1073-1080; Kerem, B-S et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447-8451). На сегодняшний день выявлено более 2000 мутаций в гене CF; в настоящее время база данных CFTR2 содержит информацию только о 322 из этих идентифицированных мутаций, и достаточно данных, чтобы определить 281 мутацию как вызывающие заболевание. Наиболее распространенной мутацией, вызывающей заболевание, является делеция фенилаланина в положении 508 аминокислотной последовательности CFTR, и ее обычно называют мутацией F508del. Данная мутация возникает примерно в 70% случаев муковисцидоза и связана с болезнью тяжелой степени.

Удаление остатка 508 в CFTR препятствует правильному сворачиванию образующегося белка. Это приводит к неспособности мутантного белка покидать эндоплазматической ретикулум (ЭПР) и перемещаться к плазматической мембране. В результате число каналов CFTR для транспорта анионов, присутствующих в мембране, намного меньше, чем наблюдается в клетках, экспрессирующих CFTR дикого типа, то есть CFTR, не имеющих мутаций. В дополнение к нарушенному транпорту, мутация приводит к дефектным воротным механизмам ионных каналов. Вместе уменьшенное количество каналов в мембране и дефектные воротные механизмы ионных каналов приводят к уменьшению транспорта анионов и жидкости через эпителий. (Quinton, P. M. (1990), FASEB J. 4: 2709-2727). Каналы, которые являются дефектными из-за мутации F508del, все еще являются функциональными, хотя и менее функциональными, чем каналы CFTR дикого типа. (Dalemans et al. (1991), Nature Lond. 354: 526-528; Pasyk and Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50). В дополнение к F508del, другие вызывающие заболевание мутации в CFTR, которые приводят к дефектному транспорту, синтезу и/или воротному механизму ионных каналов, могут быть снижены или повышены для изменения секреции анионов и изменения прогрессирования и/или степени тяжести заболевания.

CFTR представляет собой цАМФ/АТФ-опосредованный анионный канал, который экспрессируется в различных типах клеток, включая клетки всасывающего и секреторного эпителия, где он регулирует поток анионов через мембрану, а также активность других ионных каналов и белков. В эпителиальных клетках нормальное функционирование CFTR имеет решающее значение для поддержания транспорта электролита по всему организму, включая респираторную и кишечную ткань. CFTR состоит из приблизительно 1480 аминокислот, которые кодируют белок, который состоит из тандемных повторов трансмембранных доменов, каждый из которых содержит шесть трансмембранных спиралей и нуклеотидсвязывающий домен. Два трансмембранных домена связаны между собой большим полярным регуляторным (R)-доменом с множественными сайтами фосфорилирования, которые регулируют активность каналов и клеточный транспорт.

Хлоридный транспорт осуществляется за счет скоординированной активности ENaC (эпителиальный натриевый канал) и CFTR, присутствующих на апикальной мембране и Na⁺ -K⁺ -АТФазном насосе и Cl^- каналах, экспрессируемых на базолатеральной поверхности клетки. Вторичный активный транспорт хлора с внутренней стороны приводит к накоплению внутриклеточного хлора, который затем может пассивно покинуть клетку через Cl^- каналы, что приводит к векторному транспорту. Расположение Na⁺/2Cl7K⁺котранспортера, Na⁺-K⁺-АТФазы и K⁺ каналов базолатеральной мембраны на базолатеральной поверхности и CFTR на внутренней стороне координируют секрецию хлора через CFTR на внутренней стороне. Поскольку вода, вероятно, никогда активно не транспортируется сама, ее поток через эпителий зависит от небольших трансэпителиальных осмотических градиентов, генерируемых объемным потоком натрия и хлора.

Соответственно существует необходимость в новых способах лечения заболеваний, опосредованных CFTR.

В данном документе описаны новые соединения, включая соединения формул I-IV, их фармацевтически приемлемые соли или их дейтерированное производное. Например, соединения формулы I могут быть представлены следующим образом:

- 1 040454

или их фармацевтически приемлемые соли, или их дейтерированное производное, где:

один из Y¹ и Y² представляет собой N, и другой представляет собой CH;

X выбран из О, NH и N(C1-C₄ алкильной) группы;

R¹ представляет собой - (CR₂)_k-O-(CR₂)_m(CR)_n(Кольцо A)_n+1, где каждое Кольцо А представляет собой C3-C₁₀ циклоалкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из C₁-C₂ алкильной группы, галогенированной C1-C2 алкильной группы и галогена, и где каждый R независимо выбран из Н, ОН и C₁-C₂ алкильной группы, необязательно замещенной одним или более атомом галогеном;

каждый R² независимо выбран из C1-C2 алкильной группы, OH, C₁-C₂ алкоксигруппы, галогена и циано;

каждый R³ независимо выбран из C₁-C₂ алкильной группы, необязательно замещенной одной или более группами OH;

каждый R⁴ независимо выбран из атома галогена;

k равен 0 или 1;

r равен 0 или 1;

m равен 0, 1, 2 или 3;

n равен 0 или 1;

р равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5; и q равен 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8.

В данном документе описаны также фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно из новых соединений, описанных в данном документе, и/или по меньшей мере одну их фармацевтически приемлемую соль, и указанные композиции могут дополнительно содержать по меньшей мере один дополнительный активный фармацевтический ингредиент и/или по меньшей мере один носитель. Также описаны способы лечения CFTR-опосредованного заболевания муковисцидоза, включающие введение по меньшей мере одного из новых соединений, описанных в данном документе, и/или по меньшей мере одной их фармацевтически приемлемой соли, необязательно в составе фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере один дополнительный компонент, субъекту, нуждающемуся в этом.

Также описаны способы лечения CFTR-опосредованного заболевания муковисцидоза, включающие введение по меньшей мере одного из новых соединений, описанных в данном документе, и/или по меньшей мере одной их фармацевтически приемлемой соли, (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1Н-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамида (соединения II) и N-[2,4-бис(1,1-диметилэтил)-5-гидроксифенил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3карбоксамида (соединения III), необязательно в составе по меньшей мере одной фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере один дополнительный компонент, пациенту, нуждающемуся в этом.

Краткое описание графических материалов

На фиг. 1 представлены структуры неограничивающих примеров новых соединений, описанных в данном документе.

На фиг. 2 представлена диаграмма порошковой рентгеновской дифракции (ПРД) высушенной распылением дисперсии (SDD) 50% соединения 1 в HPMCAS-HG.

На фиг. 3 представлен спектр, демонстрирующий спектр модулированной дифференциальной сканирующей калориметрии (МДСК) высушенной распылением дисперсии (SDD) 50% соединения 1 в HPMCAS-HG.

На фиг. 4 представлен иллюстративный перечень генетических мутаций CFTR.

На фиг. 5 представлена диаграмма ПРД натриевой соли соединения 1, полученной так, как описано в примере получения натриевой соли соединения 1.

Определения

В данном контексте термин алкил относится к насыщенному, разветвленному или неразветвленному алифатическому углеводороду, содержащему атомы углерода (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10,

- 2 040454

11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 атомов углерода). Алкильные группы могут быть замещенными или незамещенными.

Термин алкокси в данном контексте относится к алкилу или циклоалкилу, ковалентно связанному с атомом кислорода. Алкокси-группы могут быть замещенными или незамещенными.

В данном контексте циклоалкил относится к циклическим, бициклическим, трициклическим или полициклическим неароматическим углеводородным группам, содержащим от 3 до 12 атомов углерода (например, 3-10 атомов углерода).

Циклоалкильные группы включают моноциклические, бициклические, трициклические, мостиковые, конденсированные и спиро-кольца, включая моноспиро- и диспиро-кольца. Неограничивающие примеры циклоалкильных групп представляют собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, адамантил, норборнил и диспиро[2.0.2.1]гептан. Циклоалкильные группы могут быть замещенными или незамещенными.

Замещенный с предшествующим термином необязательно или без него означает, что по меньшей мере один атом водорода в замещенной группе заменен на заместитель. Если не указано иное, то необязательно замещенная группа может содержать пригодный заместитель в каждом замещаемом положении этой группы, и если в любой данной структуре может быть замещено более одного положения более чем одним заместителем, выбранным из определенной группы, то этот заместитель может быть одинаковым или различным в каждом положении.

В данном контексте дейтерированное производное (производные) означает такую же химическую структуру, в которой один или более атомов водорода заменены на атом дейтерия.

В данном контексте CFTR означает регулятор трансмембранной проводимости при муковисцидозе.

В данном контексте мутации могут относиться к мутациям в гене CFTR или в белке CFTR. Мутация гена CFTR относится к мутации в гене CFTR, а мутация белка CFTR относится к мутации в белке CFTR. Генетический дефект или мутация, или изменение нуклеотидов в гене обычно приводит к мутации в белке CFTR, транслированном из указанного гена, или к сдвигу(ам) рамки.

Термин F508del относится к мутантному белку CFTR, не содержащему аминокислоту фенилаланин в положении 508.

В данном контексте пациент, который является гомозиготным для конкретной генетической мутации, имеет одинаковую мутацию в каждой аллели.

В данном контексте пациент, который является гетерозиготным для конкретной генетической мутации, имеет указанную мутацию в одной аллели и другую мутацию в другой аллели.

В данном контексте термин модулятор относится к соединению, которое увеличивает активность биологического соединения, такого как белок. Например, модулятор CFTR представляет собой соединение, которое увеличивает активность CFTR. Увеличение активности под действием модулятора CFTR включает, но не ограничивается этим, соединения, которые исправляют, усиливают, стабилизируют и/или амплифицируют CFTR.

В данном контексте корректор CFTR относится к соединению, которое способствует процессингу и направленной миграции CFTR для увеличения количества CFTR на поверхности клетки. Соединения формул (I), (II), (III), (IV) и (V) и соединение II, а также их фармацевтически приемлемые соли, описанные в данном документе, являются корректорами CFTR.

В данном контексте термин усилитель CFTR относится к соединению, которое увеличивает активность каналов белка CFTR, расположенного на клеточной поверхности, что приводит к усилению переноса ионов. Соединение III, описанное в данном документе, является усилителем CFTR.

В данном контексте термин активный фармацевтический ингредиент (АФИ) относится к биологически активному соединению.

В данном контексте термин фармацевтически приемлемая соль относится к солевой форме соединения по данному описанию, причем указанная соль нетоксична. Фармацевтически приемлемые соли соединений по данному описанию включают соли, полученные из пригодных неорганических и органических кислот и оснований. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области. Например, авторами S. M. Berge et al. Подробно описаны фармацевтически приемлемые соли в публикации J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19.

В данном контексте термин аморфный относится к твердому материалу, не имеющему дальнего порядка расположения его молекул. Аморфные твердые вещества обычно представляют собой переохлажденные жидкости, в которых молекулы расположены случайным образом, так что отсутствует выраженная упорядоченность, например молекулярная упаковка, и дальний порядок. Аморфные твердые вещества обычно являются изотропными, т.е. имеют одинаковые свойства во всех направлениях и не имеют определенной температуры плавления. Например, аморфный материал представляет собой твердый материал, не имеющий острого характерного кристаллического пика(ов) на диаграмме порошковой рентгеновской дифракции (ПРД) (т.е. не является кристаллическим, по результатам ПРД). Напротив, на его диаграмме ПРД присутствует один или несколько широких пиков (например, гало). Широкие пики характерны для аморфного твердого вещества. См., например, US 2004/0006237, где представлено сравнение ПРД аморфного материала и кристаллического материала.

- 3 040454

В данном контексте термин по существу аморфный относится к твердому материалу, имеющему незначительный дальний порядок или не имеющему дальнего порядка расположения его молекул. Например, по существу аморфные материалы имеют менее 15% кристалличности (например, менее 10% кристалличности или менее 5% кристалличности). Также следует отметить, что термин по существу аморфный включает ключевое слово аморфный, которое относится к материалам, не имеющим кристалличности (0%).

В данном контексте термин дисперсия относится к дисперсной системе, в которой одно вещество, дисперсная фаза, распределено в виде дискретных частиц во втором веществе (непрерывной фазе или носителе). Размер дисперсной фазы может существенно варьироваться (например, от коллоидных частиц нанометрового размера до многих микрон). В целом дисперсные фазы могут быть твердыми, жидкими или газообразными. В случае твердой дисперсии и дисперсная, и непрерывная фаза являются твердыми. В фармацевтических применениях твердая дисперсия может включать кристаллическое лекарственное вещество (дисперсную фазу) в аморфном полимере (непрерывная фаза); или альтернативно аморфное лекарственное вещество (дисперсную фазу) в аморфном полимере (непрерывная фаза). В некоторых вариантах реализации твердая дисперсия включает полимер, образующий дисперсную фазу, и лекарственное вещество, образующее непрерывную фазу. Или твердая дисперсия включает лекарственное вещество, образующее дисперсную фазу, и полимер, образующий непрерывную фазу.

Термины пациент и субъект использованы взаимозаменяемо и относятся к животному, включая людей.

Термины эффективная доза и эффективное количество использованы в данном контексте взаимозаменяемо и относятся к такому количеству соединения, которое вызывает требуемый эффект, для которого его вводят (например, улучшение CF или симптома CF, или ослабление тяжести CF или симптома CF). Точный размер эффективной дозы зависит от цели лечения и может быть определен специалистом в данной области техники с применением известных технологий (см., например, Lloyd (1999) The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding).

В данном контексте термины лечить, лечение и т.п. обычно означают улучшение CF или его симптомов или ослабление тяжести CF или его симптомов у субъекта. Лечение в данном контексте включает, но не ограничиваясь этим, следующее: усиление роста субъекта, увеличение прироста массы, снижение содержания слизи в легких, улучшение функции поджелудочной железы и/или печени, уменьшение инфекций грудной клетки и/или уменьшение кашля или одышки. Облегчение или ослабление тяжести любых из указанных симптомов можно легко определить в соответствии со стандартными методами и технологиями, известными в данной области техники.

В данном контексте термин в комбинации, используемый в отношении двух или более соединений, агентов или дополнительных активных фармацевтических ингредиентов, означает введение пациенту двух или более соединений, агентов или активных фармацевтических ингредиентов до, одновременно или после друг друга.

Термины около и приблизительно, используемые в отношении доз, количеств или массовых процентов ингредиентов композиции или лекарственной формы, включают значение конкретной дозы, количества или массового процента, или диапазон дозы, количества или массового процента, который, с точки зрения специалиста в данной области техники, обеспечивает фармакологический эффект, эквивалентный эффекту, получаемому при использовании данной конкретной дозы, количества или массового процента.

Каждое из соединений формул (I), (II), (III), (IV) и (V) и соединений II, III, IV и их фармацевтически приемлемых солей, а также их дейтерированных производных, описанных в данном документе, можно независимо вводить один раз в сутки, два раза в сутки или три раза в сутки. В некоторых вариантах реализации по меньшей мере одно соединение, выбранное из соединений формул (I), (II), (III), (IV) и (V), и их фармацевтически приемлемых солей, а также их дейтерированных производных, вводят один раз в сутки. В некоторых вариантах реализации по меньшей мере одно соединение, выбранное из соединений формул (I), (II), (III), (IV) и (V), и их фармацевтически приемлемых солей, а также их дейтерированных производных, вводят два раза в сутки. В некоторых вариантах реализации по меньшей мере одно соединение, выбранное из соединения II и его фармацевтически приемлемых солей, вводят один раз в сутки. В некоторых вариантах реализации по меньшей мере одно соединение, выбранное из соединения II и его фармацевтически приемлемых солей, вводят два раза в сутки. В некоторых вариантах реализации по меньшей мере одно соединение, выбранное из соединения III и его фармацевтически приемлемых солей, вводят один раз в сутки. В некоторых вариантах реализации по меньшей мере одно соединение, выбранное из соединения III и его фармацевтически приемлемых солей, вводят два раза в сутки. В некоторых вариантах реализации по меньшей мере одно соединение, выбранное из соединения IV и его фармацевтически приемлемых солей, вводят один раз в сутки. В некоторых вариантах реализации по меньшей мере одно соединение, выбранное из соединения IV и его фармацевтически приемлемых солей, вводят два раза в сутки. В некоторых вариантах реализации дейтерированное производное соединения II, III и/или IV или его фармацевтически приемлемую соль используют в любом из указанных вариантов реализации.

- 4 040454

В некоторых вариантах реализации ежедневно вводят от 10 до 1500 мг соединения, описанного в данном документе, его фармацевтически приемлемой соли или дейтерированного производного указанного соединения или его соли.

Специалистам в данной области техники понятно, что, если описано количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли, то количество фармацевтически приемлемой солевой формы соединения представляет собой количество, эквивалентное концентрации свободного основания данного соединения. Следует отметить, что описанные количества соединений или их фармацевтически приемлемых солей в данном контексте выражены относительно их формы свободного основания. Например, 10 мг по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей включает 10 мг соединения формулы (I) и концентрацию фармацевтически приемлемой соли соединений формулы (I), эквивалентную 10 мг соединений формулы (I).

Как указано выше, в данном документе описаны соединения формулы (I):

их фармацевтически приемлемые соли, или их дейтерированное производное, где один из Y¹ и Y² представляет собой N и другой представляет собой CH;

X выбран из О, NH и N(C₁-C4 алкильной) группы;

R1 представляет собой - (CR₂)_k-O- (CR₂)m (CR)_n(Кольцо A)_n+1, где каждое Кольцо А представляет собой C3-C₁₀ циклоалкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из C₁-C₂ алкильной группы, галогенированной C1-C2 алкильной группы и галогена, и где каждый R независимо выбран из H, OH и C1-C2 алкильной группы, необязательно замещенной одним или более атомом галогеном;

каждый R² независимо выбран из C1-C2 алкильной группы, ОН, C1-C2 алкоксигруппы, галогена и циано;

каждый R3 независимо выбран из C1-C2 алкильной группы, необязательно замещенной одной или более группами ОН;

k равен 0 или 1;

r равен 0 или 1;

m равен 0, 1, 2 или 3;

n равен 0 или 1;

В данном документе описаны также соединения формулы (II):

их фармацевтически приемлемые соли, или их дейтерированное производное, где

X выбран из О, NH и N(C1-C4 алкильных) групп;

R¹ представляет собой - (CR₂)_k-O-(CR₂)_m(CR)_n(Кольцо A)_n+1, где каждое Кольцо А представляет собой C₃-C₁₀ циклоалкильную группу, необязательно замещен

- 5 040454 ную одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из C1-C2 алкильной группы, галогенированной C1-C2 алкильной группы и галогена, и где каждый R независимо выбран из Н, ОН и C1-C2 алкильной группы, необязательно замещенной одним или более атомами галогена;

каждый R2 независимо выбран из C1-C2 алкильной группы, ОН, C1-C2 алкоксигрупп, галогена и циано;

каждый R³ независимо выбран из C1-C2 алкильной группы, необязательно замещенной одной или более группами ОН;

k равен 0 или 1;

r равен 0 или 1;

m равен 0, 1, 2 или 3;

n равен 0 или 1;

В объем формул (I) и (II) входят соединения, содержащие группу

(где R' представляет собой Н или C_rC₄ алкил), т.е. в которых X выбран из NH и N(C1-C₄ алкильных) групп. Неограничивающие примеры таких соединений включают соединения, имеющие следующую структуру:

и их фармацевтически приемлемые соли, либо в виде изомерной смеси, либо в виде энантиомерно обогащенных изомеров (например, э.и. >90%, э.и. >95% или э.и.>98%).

В данном документе описаны также соединения формулы (III)

и их фармацевтически приемлемые соли или их дейтерированное производное, где

R¹ выбран из групп - (CR₂)_k-O-(CR₂)_m(CR)_n(Кольцо A)_n+1, где каждое Кольцо А независимо выбрано из C₃-C₁₀ циклоалкильной группы, необязательно замещенной одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из C1-C2 алкильной группы, галогенированной C1-C2 алкильной группы и атомов галогена, и где каждый R независимо выбран из Н, ОН и C1-C2 алкильной группы, необязательно замещенной одним или более атомами галогена;

каждый R⁴ независимо выбран из атомов галогена;

k равен 0 или 1;

r равен 0 или 1;

m равен 0, 1, 2 или 3;

- 6 040454 n равен 0 или 1;

р равен 0, 1,2, 3, 4 или 5; и q равен 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8.

В некоторых вариантах реализации, в соединениях формулы (I), (II), (III) и их фармацевтически приемлемых солях, если R² представляет собой циано, то R² находится в мета- или пара-положении относительно атома серы.

В некоторых вариантах реализации в соединениях формулы (I), (II), (III) и их фармацевтически приемлемых солях или их дейтерированных производных каждое Кольцо А представляет собой C₃-C₁₀ циклоалкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из C1-C2 алкильной группы, галогенированной C1-C2 алкильной группы и атомов галогена, и каждый R независимо выбран из Н и ОН;

каждый R² независимо выбран из C1-C2 алкильной группы, ОН, C1-C2 алкоксигруппы и галогена;

R⁴ представляет собой F;

k равен 0;

р равен 0, 1 или 2;

q равен 0, 1,2, 3 или 4;

r равен 0 или 1; и причем m. и n не равны 0 одновременно.

В некоторых вариантах реализации, в соединениях формулы (I), (II), (III) и их фармацевтически приемлемых солях или их дейтерированных производных

R¹ представляет собой -О-(CR₂)_m-Кольцо А, где Кольцо А представляет собой C₃-C₁₀ циклоалкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из C1-C2 алкильной группы, галогенированной C1-C2 алкильной группы и атомов галогена, и m равен 1 или 2.

В некоторых вариантах реализации, в соединениях формулы (I), (II), (III) и их фармацевтически приемлемых солях и их дейтерированных производных каждый R³ представляет собой метильную группу, и q равен 3 или 4.

В данном документе описаны также соединения формулы (IV)

их фармацевтически приемлемые соли и их дейтерированные производные, где

Кольцо А представляет собой C3-C10 циклоалкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из C1-C2 алкильной группы, галогенированной C1-C2 алкильной группы и атомов галогена; и каждый R² независимо выбран из C1-C2 алкильной группы, ОН, F, Cl и C1-C2 алкоксигруппы;

m равен 1 или 2; и р равен 0, 1 или 2.

В некоторых вариантах реализации p равен 0 или 1. В некоторых вариантах реализации p равен 0.

В данном документе описаны также соединения формулы V

Кольцо А представляет собой C3-C10 циклоалкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из C1-C2 алкильной группы, галогени

- 7 040454 рованной C1-C2 алкильной группы и атомов галогена; и каждый R2 независимо выбран из C1-C2 алкильной группы, ОН, F, Cl и C1-C2 алкоксигруппы;

m равен 1 или 2; и р равен 0, 1 или 2.

В некоторых вариантах реализации в соединениях формулы (I), (II), (III), (IV), (V), их фармацевтически приемлемых солях и их дейтерированных производных каждый R² независимо выбран из СН₃, ОН, F и ОСН₃. В некоторых вариантах реализации p равен 0 или 1. В некоторых вариантах реализации p равен 0.

В некоторых вариантах реализации в соединениях формулы (I), (II), (III), (IV), (V), их фармацевтически приемлемых солях и их дейтерированных производных Кольцо А представляет собой циклопропильную группу, замещенную галогенированной C1 алкильной группой или галогенированной С₂ алкильной группой. В некоторых вариантах реализации Кольцо А представляет собой циклопропильную группу, замещенную группой CF₃.

В некоторых вариантах реализации в соединениях формулы (I), (II), (III), (IV), (V), их фармацевтически приемлемых солях и их дейтерированных производных m равен 1, Кольцо А представляет собой циклопропильную группу, замещенную группой CF₃, p равен 0 или 1, и R², при его наличии, представляет собой метильную группу, гидрокси-группу или метокси-группу. В некоторых вариантах реализации m равен 2, Кольцо А представляет собой циклопропильную группу, замещенную группой CF3, и p равен 0.

В некоторых вариантах реализации в соединениях формулы (I), (II), (III), (IV), (V), их фармацевтических приемлемых солях и их дейтерированных производных m равен 2, Кольцо А представляет собой С3 циклоалкильную группу, замещенную группой CF3, p равен 0 или 1, и R², при его наличии, представляет собой метильную группу, гидрокси-группу или метокси-группу. В некоторых вариантах реализации m равен 2, Кольцо А представляет собой циклопропильную группу, замещенную группой CF3, и p равен 0.

В некоторых вариантах реализации m равен 2, Кольцо А представляет собой циклопропильную группу, замещенную группой CF₃, и p равен 0.

В некоторых вариантах реализации в соединениях формулы (I), (II), (III), (IV), (V), их фармацевтически приемлемых солях и их дейтерированных производных Кольцо А выбрано из С₅ бициклоалкильной группы, необязательно замещенной одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из C1-C2 алкильной группы, галогенированной C1-C2 алкильной группы и атомов галогена.

В некоторых вариантах реализации в соединениях формулы (I), (II), (III), (IV), (V), их фармацевтически приемлемых солях и их дейтерированных производных Кольцо А выбрано из С₇ бициклоалкильной группы и С₇ трициклоалкильной группы, каждая из которых необязательно замещена одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из C1-C2 алкильной группы, галогенированной C₁-C₂ алкильной группы и атомов галогена.

В некоторых вариантах реализации Кольцо А представляет собой незамещенную С₇ трициклоалкильную группу.

В данном документе также описаны соединения, имеющие формулу, выбранную из любых формул, выбранных из

- 8 040454

- 9 040454

- 10 040454

- 11 040454

- 12 040454

- 13 040454

I V Ii ^N Χπ 11 ^H L J /^N'^N^N’X ψΝ ) 0 и

\ V7 1 ¥ f-¥? ί¥Γι ¥Ί ^F '—\ ν ΑΛΑ LJ ί_ 5

- 14 040454

его фармацевтически приемлемая соль или их дейтерированное производное.

В данном документе описано также соединение, имеющее следующую формулу:

и его фармацевтически приемлемые соли.

В некоторых вариантах реализации по меньшей мере одно новое соединение (и/или по меньшей мере одну его фармацевтически приемлемую соль, и/или по меньшей мере одно дейтерированное производное такого соединения или соли) можно вводить в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным активным фармацевтическим ингредиентом, где по меньшей мере один дополнительный активный фармацевтический ингредиент выбран из соединения II

его фармацевтически приемлемой соли или их дейтерированного производного;

химическое название соединения II: (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1Н-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид; и соединения III

химическое название соединения III: N-(5-гидрокси-2,4-ди-трет-бутилфенил)-4-оксо-1Н-хинолин-3

- 15 040454 карбоксамид.

Пригодные фармацевтически приемлемые соли представляют собой, например, соли, описанные в публикации S. М. Berge, et al. J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19. Например, в табл. 1 указанной статьи представлены следующие фармацевтически приемлемые соли.

Таблица 1

Ацетат	Йодид	Бензатин
Бензолсульфонат	Изетионат	Хлорпрокаин
Бензоат	Лактат	Холин
Бикарбонат	Лактобионат	Диэтаноламин
Битартрат	Малат	Этилендиамин
Бромид	Малеат	Меглумин
Эдетат кальция	Манделат	Прокаин
Камзилат	Мезилат	Алюминий
Карбонат	Метилбромид	Кальций
Хлорид	Метилнитрат	Литий
Цитрат	Метилсульфат	Магний
Дигидрохлорид	Мукат	Калий
Эдетат	Напзилат	Натрий
Эдизилат	Нитрат	Цинк
Эстолат	Памоат (эмбонат)
Эзилат	Пантотенат
Фумарат	Фосфат/дифосфат
Глюцептат	Полигалактуронат
Глюконат	Салицилат
Глутамат	Стеарат
Гликоллиларасанилат	Субацетат
Гексилрезорцинат	Сукцинат
Гидрабамин	Сульфат
Гидробромид	Таннат
Гидрохлорид	Тартрат
Гидроксинафтоат	Теоклат
	Триэтиодид

Неограничивающие примеры фармацевтически приемлемых солей, полученных из пригодных кислот, включают соли, полученные с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота или перхлорная кислота; соли, полученные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота; и соли, полученные с применением других способов, используемых в данной области техники, таких как ионный обмен. Неограничивающие примеры фармацевтически приемлемых солей включают адипатные, альгинатные, аскорбатные, аспартатные, бензолсульфонатные, бензоатные, бисульфатные, боратные, бутиратные, камфоратные, камфорсульфонатные, цитратные, циклопентанпропионатные, диглюконатные, додецилсульфатные, этансульфонатные, формиатные, фумаратные, глюкогептонатные, глицерофосфатные, глюконатные, гемисульфатные, гептаноатные, гексаноатные, гидройодидные, 2-гидроксиэтансульфонатные, лактобионатные, лактатные, лауратные, лаурилсульфатные, малатные, малеатные, малонатные, метансульфонатные, 2-нафталинсульфонатные, никотинатные, нитратные, олеатные, оксалатные, пальмитатные, памоатные, пектинатные, персульфатные, 3-фенилпропионатные, фосфатные, пикратные, пивалатные, пропионатные, стеаратные, сукцинатные, сульфатные, тартратные, тиоцианатные, птолуолсульфонатные, ундеканоатные и валератные соли. Фармацевтически приемлемые соли, получен

- 16 040454 ные из пригодных оснований, включают соли щелочных металлов, щелочноземельных металлов, аммония и К⁺(С₁.₄алкил)₄. В данном описании предусмотрена также кватернизация любых основных азотсодержащих групп соединений, описанных в данном документе. Пригодные неограничивающие примеры солей с щелочными и щелочноземельными металлами включают соли натрия, лития, калия, кальция и магния. Дополнительные неограничивающие примеры фармацевтически приемлемых солей включают соли аммония, четвертичного аммония и аминных катионов, полученные с использованием противоионов, таких как галогенид, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, низший алкилсульфонат и арилсульфонат. Другие пригодные, неограничивающие примеры фармацевтически приемлемых солей включают безилатные и глюкозаминные соли.

В некоторых вариантах реализации по меньшей мере одно соединение, выбранное из новых соединений, описанных в данном документе, их фармацевтически приемлемых солей и их дейтерированных производных, вводят в комбинации с по меньшей мере одним соединением, выбранным из соединения II, его фармацевтически приемлемых солей и их дейтерированных производных. В некоторых вариантах реализации по меньшей мере одно соединение, выбранное из новых соединений, описанных в данном документе, их фармацевтически приемлемых солей и их дейтерированных производных вводят в комбинации по меньшей мере с одним соединением, выбранным из соединения III и его фармацевтически приемлемых солей. В некоторых вариантах реализации по меньшей мере одно соединение, выбранное из новых соединений, описанных в данном документе, их фармацевтически приемлемых солей и их дейтерированных производных, вводят в комбинации с соединением II, или его фармацевтически приемлемой солью, или его дейтерированным производным и по меньшей мере одним соединением, выбранным из соединения III, его фармацевтически приемлемых солей и их дейтерированных производных.

Любое из новых соединений, описанных в данном документе, таких как, например, соединения формулы (I), (II), (III), (IV), (V) и их фармацевтически приемлемых солей и дейтерированных производных таких соединений и солей, может находиться в одной фармацевтической композиции или в разных фармацевтических композициях в комбинации с другим дополнительным активным фармацевтическим ингредиентом(ми) (например, соединением II или III, или его фармацевтически приемлемой солью, или с дейтерированным производным такого соединения или соли). Такие фармацевтические композиции можно вводить один раз в сутки или несколько раз в сутки, например два раза в сутки. В некоторых вариантах реализации данное описание относится к фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение, выбранное из любых соединений, описанных в данном документе, и их фармацевтически приемлемых солей, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

В некоторых вариантах реализации данное описание относится к фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение, выбранное из новых соединений, описанных в данном документе, и их фармацевтически приемлемых солей, по меньшей мере одно соединение, выбранное из соединения II и его фармацевтически приемлемых солей, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

В некоторых вариантах реализации данное описание относится к фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение, выбранное из новых соединений, описанных в данном документе, и их фармацевтически приемлемых солей, по меньшей мере одно соединение, выбранное из соединения III и его фармацевтически приемлемых солей, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

В некоторых вариантах реализации данное описание относится к фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение, выбранное из новых соединений, описанных в данном документе, и их фармацевтически приемлемых солей, по меньшей мере одно соединение, выбранное из соединения II и его фармацевтически приемлемых солей, по меньшей мере одно соединение, выбранное из соединения III и его фармацевтически приемлемых солей, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

Фармацевтическая композиция может дополнительно содержать по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель. В некоторых вариантах реализации по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель выбран из фармацевтически приемлемых сред и фармацевтически приемлемых адъювантов. В некоторых вариантах реализации по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель выбран из фармацевтически приемлемых наполнителей, разрыхлителей, поверхностноактивных веществ, связующих веществ, смазывающих веществ.

Также следует понимать, что фармацевтическую композицию по данному описанию, включая фармацевтическую композицию, содержащую комбинации, описанные выше, можно использовать в комбинированной терапии; то есть предложенные композиции можно вводить одновременно, до или после по меньшей мере одного дополнительного активного фармацевтического ингредиента или медицинских процедур.

Фармацевтические композиции, содержащие указанные комбинации, пригодны для лечения муковисцидоза.

Как описано выше, фармацевтические композиции, описанные в данном документе, могут необязательно дополнительно содержать по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель. По

- 17 040454 меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель может быть выбран из адъювантов и сред. По меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель в данном контексте включает любые и все растворители, разбавители и другие жидкие среды, дисперсионные добавки, суспензионные добавки, поверхностно-активные агенты, изотонические агенты, загустители, эмульгаторы, консерванты, твердые связующие вещества и смазывающие вещества, пригодные для конкретной требуемой лекарственной формы. В публикации Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21-е издание, 2005, ред. D.B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, и в книге Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, ред. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, Нью-Йорк, описаны различные носители, используемые при составлении фармацевтических композиций, а также известные технологии их получения. За исключением тех случаев, когда общепринятый носитель является несовместимым с соединениями по данному описанию, как в случае получения нежелательного биологического эффекта или иного неблагоприятного взаимодействия с любым другим компонентом(ми) фармацевтической композиции, его применение входит в объем данного описания. Неограничивающие примеры пригодных фармацевтически приемлемых носителей включают, но не ограничиваются этим, ионообменные смолы, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, белки сыворотки (такие как альбумин сыворотки человека), буферные вещества (такие как фосфаты, глицин, сорбиновая кислота и сорбат калия), неполные глицеридные смеси насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты (такие как сульфат протамина, гидрофосфат динатрия, гидрофосфат калия, хлорид натрия и соли цинка), коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, полиакрилаты, воски, блок-сополимеры полиэтиленаполиоксипропилена, животный жир, сахара (такие как лакоза, глюкоза и сахароза), крахмалы (такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал), целлюлозу и ее производные (такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы), порошковый трагакант, солод, желатин, тальк, вспомогательные вещества (такие как масло какао и воски для суппозиториев), масла (такие как арахисовое масло, хлопковое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло), гликоли (такие как пропиленгликоль и полиэтиленгликоль), сложные эфиры (такие как этилолеат и этиллаурат), агар, буферные агенты (такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия), альгиновую кислоту, апирогенную воду, изотонический солевой раствор, раствор Рингера, этиловый спирт, фосфатные буферные растворы, нетоксичные совместимые смазывающие агенты (такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния), окрашивающие агенты, разделительные агенты, агенты покрытий, подсластители, вкусовые агенты, ароматизаторы, консерванты и антиоксиданты.

Также следует понимать, что фармацевтическую композицию по данному описанию, включая фармацевтическую композицию, содержащую любые комбинации, описанные выше, можно использовать в комбинированной терапии; то есть предложенные композиции можно вводить одновременно, до или после по меньшей мере одного активного фармацевтического ингредиента или медицинских процедур.

В некоторых вариантах реализации в способах по данному описанию используют введение пациенту, нуждающемуся в этом, по меньшей мере одного соединения, выбранного из любых соединений, описанных в данном документе, и их фармацевтически приемлемых солей, и по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединения II, соединения III и их фармацевтически приемлемых солей.

Любые пригодные фармацевтические композиции, известные в данной области техники, можно использовать для новых соединений, описанных в данном документе, соединения II, соединения III и их фармацевтически приемлемых солей. Некоторые иллюстративные фармацевтические композиции соединения 1 и его фармацевтически приемлемых солей описаны в разделе Примеры. Некоторые иллюстративные фармацевтические композиции соединения II и его фармацевтически приемлемых солей представлены в публикациях WO 2011/119984 и WO 2014/015841, включенных в данный документ посредством ссылки. Некоторые иллюстративные фармацевтические композиции соединения III и его фармацевтически приемлемых солей представлены в публикациях WO 2007/134279, WO 2010/019239, WO 2011/019413, WO 2012/027731 и WO 2013/130669, включенных в данный документ посредством ссылки. Некоторые иллюстративные фармацевтические композиции соединения IV и его фармацевтически приемлемых солей представлены в публикациях WO 2010/037066, WO 2011/127241, WO 2013/112804 и WO 2014/071122, включенных в данный документ посредством ссылки.

В некоторых вариантах реализации фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере одно соединение, выбранное из новых соединений, описанных в данном документе, и их фармацевтически приемлемых солей, вводят с фармацевтической композицией, содержащей соединение II и соединение III. фармацевтические композиции, содержащие соединение II и соединение III, описаны в публикации PCT № WO 2015/160787, включенной в данный документ посредством ссылки. Иллюстративный вариант реализации представлен в следующей таблице.

- 18 040454

Таблица 2. Иллюстративная таблетка, содержащая 100 мг соединения II и 150 мг соединения III

	Ингредиент	Количество на однутаблетку (мг)
1. Внутригранулярный	2. Соединение II SDD (дисперсия, высушенная распылением) 3. (80% мае. Соединения II, 20; мае. НРМС)	4 . 125
5.	6. Соединение III SDD 7. (80% мае. соединения III, 19,5% мае. HPMCASHG; 0,5% мае. Лаурилсульфата натрия)	8. 187,5
9.	10. Микрокристаллическая целлюлоза	11. 131,4
12 .	13. Кроскармеллоза натрия	14. 29,6
15.	16. Всего	17. 473,5
18. Внегранулярный	19. Микрокристаллическая целлюлоза	20. 112,5
21.	22. Стеарат магния	23. 5,9
24 .	2 5. Всего	26. 118,4
27. Всего в таблетке без покрытия	28 .	29. 591,9
30. Пленочное покрытие	31. Опадрай	32. 17,7
33. Всего в таблетке с покрытием	34 .	35. 609,6

В некоторых вариантах реализации фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере одно соединение, выбранное из новых соединений, описанных в данном документе, и их фармацевтических солей, вводят с фармацевтической композицией, содержащей соединение III. Фармацевтические композиции, содержащие соединение III, описаны в публикации PCT № WO 2010/0192 39, включенной в данный документ посредством ссылки. Иллюстративный вариант реализации представлен в следующей таблице.

- 19 040454

Таблица 3. Ингредиенты для иллюстративной таблетки соединения III

Состав таблетки	Процентное содержание % мае./мае.	Доза (мг)	Партия (г)
36. Соединение III SDD (80% мае. соединения III, 19,5% мае. HPMCAS-HG; 0,5% мае. Лаурилсульфата натрия)	34,09%	187,5	23,86
Микрокристаллическая целлюлоза	30,51%	167,8	21,36
Лактоза	30,40%	167,2	21,28
Кроскармеллоза натрия	3,000%	16, 50	2, 100
Лаурилсульфат натрия (SLS)	0,500%	2,750	0,3500
Коллоидный диоксид кремния	0,500%	2,750	0,3500
Стеарат магния	1,000%	5,500	0,7000
Всего	100%	550	70

Дополнительные фармацевтические композиции, содержащие соединение III, описаны в публикации PCT № WO 2013/130669, включенной в данный документ посредством ссылки. Иллюстративные минитаблетки (диаметром ~2 мм, толщиной ~2 мм, масса каждой минитаблетки около 6,9 мг) составляли так, чтобы содержание соединения III на 26 минитаблеток составляло приблизительно 50 мг и содержание соединения III на 39 минитаблеток составляло приблизительно 75 мг, и для этого использовали количества ингредиентов, указанные ниже в табл. 4.

Таблица 4. Ингредиенты для минитаблеток с активностью 50 мг и 75 мг

Состав таблетки	Процентное содержание % мае./мае.	Доза (мг) активность 50 мг	Доза (мг) активность 75 мг	Партия (г)
37. Соединение III SDD (80% мае. соединения III, 19,5% мае. HPMCAS-HG; 0,5% мае. Лаурилсульфата натрия)	35	62,5	93, 8	1753,4
Маннит	13,5	24,1	36, 2	675, 2
Лактоза	41	73,2	109, 8	2050,2
Сукралоза	2,0	3, 6	5, 4	100,06
Кроскармеллоза натрия	6, 0	10,7	16,1	300, 1
Коллоидный диоксид кремния	1, 0	1, 8	2,7	50, 0
Стеарат магния	1,5	2,7	4, 0	74, 19
Всего	100	178,6	268	5003,15

В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции представляют собой таблетку. В некоторых вариантах осуществления таблетки пригодны для перорального применения.

- 20 040454

Данные комбинации полезны для лечения муковисцидоза.

В некоторых вариантах осуществления в данном документе раскрыт способ лечения муковисцидоза у пациента, включающий введение эффективного количества по меньшей мере одной фармацевтической композиции согласно данному изобретению пациенту, такому как человек, причем указанный пациент имеет муковисцидоз и выбран из пациентов с генотипами F508del/минимαльная функция (MF), пациентов с генотипами F508del/F508del, пациентов с генотипами F508del/воротный механизм и пациентов с генотипами F508del/остаточная функция (RF).

В некоторых вариантах осуществления пациент является гетерозиготным по F508del, а другая генетическая мутация CFTR представляет собой любую CF-вызывающую мутацию, и ожидается, что она будет и/или отвечает на любые комбинации (i) новых соединений, раскрытых в данном документе, таких как соединение 1 и (ii) соединение II и/или соединение III, генотипов на основании in vitro и/или клинических данных.

Пациенты с генотипом F508del/минимαльная функция определяются как пациенты с гетерозиготным F508del-CFTR со вторым аллелем CFTR, содержащим мутацию, которая, как прогнозируют, приведет к белку CFTR с минимальной функцией и который не должен отвечать на соединение II, соединение III или комбинацию соединения II и соединения III. Эти мутации CFTR были определены с использованием 3 основных источников: биологического правдоподобия ответа мутации (то есть, класса мутации) сведений, подтверждающих клиническую тяжесть на популяционной основе (по регистру пациентов CFTR2; доступ был получен 15 февраля 2016 г.) среднее содержание хлорида натрия в потовой жидкости >86 ммоль/л, и распространенность недостаточности поджелудочной железы (PI)>50% тестирования in vitro мутации, приводящие к исходному хлоридному транспорту <10% CFTR дикого типа, считались минимальной функцией мутации, приводящие к хлоридному транспорту <10% CFTR дикого типа после добавления соединения II и/или соединения III, считались не отвечающими.

В некоторых вариантах осуществления в данном документе раскрыт способ лечения, уменьшения степени тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза у пациента, включающий введение эффективного количества фармацевтической композиции согласно данному изобретению пациенту, такому как человек, причем пациент имеет генетическую мутацию CFTR G551D. В некоторых вариантах осуществления пациент является гомозиготным по генетической мутации G551D. В некоторых вариантах осуществления пациент является гетеромозиготным по генетической мутации G551D. В некоторых вариантах осуществления пациент является гетерозиготным по генетической мутации G551D, имеет мутацию G551D на одном аллеле и любую другую мутацию, вызывающую CF, на другом аллеле. В некоторых вариантах осуществления пациент является гетерозиготным по генетической мутации G551D на одном аллеле, а другая генетическая мутация, вызывающая CF, на другом аллеле представляет собой любую из F508del, G542X,

N1303K, W1282X, R117H, R553X, 1717-1G->A, 621+1G->T, 2789+5G->A,

3849+10kbC->T, R1162X, G85E, 312O+1G->A, ΔΙ507, 1898+1G->A,

3659delC, R347P, R560T, R334W, A455E, 2184delA, или 711+1G->T.

В некоторых вариантах осуществления пациент является гетерозиготным по генетической мутации G551D, а другая генетическая мутация CFTR представляет собой F508del. В некоторых вариантах осуществления пациент является гетерозиготным по генетической мутации G551D, а другая генетическая мутация CFTR представляет собой R117H.

В некоторых вариантах осуществления в данном документе раскрыт способ лечения, уменьшения степени тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза у пациента, включающий введение эффективного количества фармацевтической композиции согласно данному изобретению пациенту, такому как млекопитающее, причем пациент имеет генетическую мутацию CFTR F508del. В некоторых вариантах осуществления пациент является гомозиготным по генетической мутации F508del. В некоторых вариантах осуществления пациент является гетерозиготным по генетической мутации F508del, причем пациент имеет генетическую мутацию F508del по одному аллелю и любую генетическую мутацию, вызывающую CF, по другому аллелю. В некоторых вариантах осуществления пациент является гетерозиготным по F508del, a другая генетическая мутация CFTR представляет собой любую мутацию, вызывающую CF, включая, но не ограничиваясь этим,

G551D, G542X, N1303K, W1282X, R117H, R553X, 1717-1G->A, 621+1G>Т, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, R1162X, G85E, 312O+1G->A, ΔΙ507,

1898+1G->A, 3659delC, R347P, R560T, R334W, A455E, 2184delA, или

711+1G->T.

В некоторых вариантах осуществления пациент является гетерозиготным по F508del, а другая генетическая мутация CFTR представляет собой G551D. В некоторых вариантах осуществления пациент является гетерозиготным по F508del, а другая генетическая мутация CFTR представляет собой R117H.

- 21 040454

В некоторых вариантах осуществления в данном документе раскрыт способ лечения, уменьшения степени тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза у пациента, включающий введение эффективного количества фармацевтической композиции согласно данному изобретению пациенту, такому как млекопитающее, причем пациент имеет генетическую мутацию CFTR, выбранную из

G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R,

S1251N, Е193К, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, Е56К, P67L, L206W, А455Е, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 312O+1G->A, 1898+1G->A,

711+1G->T, 2622+lG->A, 4O5+1G->A, 4O6-1G->A, 4OO5+1G->A, 18121G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G>A, 4374+lG->T, 385O-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A>G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G>T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C, 621+3A->G, 1949del84, 3141del9, 3195del6, 3199del6, 3905InsT, 4209TGTT->A, A1006E, A120T, A234D, A349V, A613T, C524R, D192G, D443Y, D513G, D836Y, D924N, D979V, E116K, E403D, E474K, E588V, E60K, E822K, F1016S, F1099L, F191V, F311del, F311L, F508C, F575Y, G1061R,

G1249R, G126D, G149R, G194R, G194V, G27R, G314E, G458V, G463V, G480C, G622D, G628R, G628R(G->A), G91R, G970D, H1054D, H1085P, H1085R, H1375P, H139R, H199R, H609R, H939R, I1005R, I1234V,

I1269N, I1366N, I175V, I502T, I506S, I506T, I601F, I618T, I807M, I980K, L102R, L1324P, L1335P, L138ins, L1480P, L15P, L165S, L320V, L346P, L453S, L571S, L967S, M1101R, M152V, MIT, M1V,

M265R, M952I, M952T, P574H, P5L, P750L, P99L, Q1100P, Q1291H, Q1291R, Q237E, Q237H, Q452P, Q98R, R1066C, R1066H, R117G, R117L, R117P, R1283M, R1283S, R170H, R258G, R31L, R334L, R334Q, R347L, R352W, R516G, R553Q, R751L, R792G, R933G, S1118F, S1159F,

S1159P, S13F, S549R(A->C), S549R(T->G), S589N, S737F, S912L, T1036N, T1053I, T1246I, T604I, V1153E, V1240G, V1293G, V201M, V232D, V456A, V456F, V562I, W1098C, W1098R, W1282R, W361R, W57G, W57R, Y1014C, Y1032C, Y109N, Y161D, Y161S, Y563D, Y563N, Y569C, и Y913C.

В некоторых вариантах осуществления пациент имеет по меньшей мере одну комбинированную мутацию, выбранную из

- 22 040454

G178R,

G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N,

E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D11OE,

D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 312O+1G->A, 1898+1G->A,

711+1G->T, 2622+lG->A, 4O5+1G->A, 4O6-1G->A, 4OO5+1G->A, 18121G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G>A, 4374+lG->T, 385O-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A>G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G>T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C, и 621+3A>G.

1949del84, 3141del9, 3195del6, 3199del6, 3905InsT, 4209TGTT->A, A1006E, A120T, A234D, A349V, A613T, C524R, D192G, D443Y, D513G, D836Y, D924N, D979V, E116K, E403D, E474K, E588V, E60K, E822K, F1016S, F1099L, F191V, F311del, F311L, F508C, F575Y, G1061R,

M265R, M952I, M952T, P574H, P5L, P750L, P99L, Q11OOP, Q1291H,

Q1291R, Q237E, Q237H, Q452P, Q98R, R1066C, R1066H, R117G, R117L, R117P, R1283M, R1283S, R170H, R258G, R31L, R334L, R334Q, R347L, R352W, R516G, R553Q, R751L, R792G, R933G, S1118F, S1159F,

S1159P, S13F, S549R(A->C), S549R(T->G), S589N, S737F, S912L,

T1036N, T1053I, T1246I, T604I, V1153E, V1240G, V1293G, V201M,

V232D, V456A, V456F, V562I, W1098C, W1098R, W1282R, W361R, W57G, W57R, Y1014C, Y1032C, Y109N, Y161D, Y161S, Y563D, Y563N, Y569C, и Y913C.

- 23 040454

D443Y; G576A; R668C,

F508C; S1251N,

G576A; R668C,

G970R; M470V,

R74W; D1270N,

R74W; V201M, и

R74W; V201M; D1270N.

В некоторых вариантах осуществления в данном документе раскрыт способ лечения муковисцидоза у пациента, включающий введение эффективного количества фармацевтической композиции согласно данному изобретению пациенту, такому как млекопитающее, причем пациент имеет генетическую мутацию CFTR, выбранную из G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V и G1069R. В некоторых вариантах осуществления данное раскрытие обеспечивает способ лечения CFTR, включающий введение соединения формулы (I), (II), (III), (IV), (V) или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, имеющему мутацию CFTR человека, выбранную из G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R и S1251N. В некоторых вариантах осуществления в данном документе раскрыт способ лечения, уменьшения степени тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза у пациента, включающий введение эффективного количества фармацевтической композиции согласно данному изобретению пациенту, такому как млекопитающее, причем пациент имеет генетическую мутацию CFTR, выбранную из E193K, F1052V и G1069R. В некоторых вариантах осуществления способ обеспечивает увеличение хлоридного транспорта по сравнению с исходным хлоридным транспортом у пациента.

В некоторых вариантах осуществления в данном документе раскрыт способ лечения муковисцидоза у пациента, включающий введение эффективного количества фармацевтической композиции согласно данному изобретению пациенту, такому как млекопитающее, причем пациент имеет генетическую мутацию CFTR, выбранную из R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, А455Е, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N и D1152H. В некоторых вариантах осуществления способ обеспечивает увеличение хлоридного транспорта выше исходного уровня хлоридного транспорта у пациента.

В некоторых вариантах осуществления в данном документе раскрыт способ лечения муковисцидоза у пациента, включающий введение эффективного количества фармацевтической композиции согласно данному изобретению пациенту, такому как млекопитающее, причем пациент имеет генетическую мутацию CFTR, выбранную из

1717-1G->A, 621+1G->T, 312O+1G->A, 1898+1G->A,

711+1G->T, 2622+lG->A, 4O5+1G->A, 4O6-1G->A, 4OO5+1G->A, 18121G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G>A, 4374+lG->T, 385O-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A>G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G>T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C и 621+3A>G.

В некоторых вариантах осуществления в данном документе раскрыт способ лечения муковисцидоза у пациента, включающий введение эффективного количества фармацевтической композиции согласно данному изобретению пациенту, такому как млекопитающее, причем пациент имеет генетическую мутацию CFTR, выбранную из 1717-1G^A, 1811+1.6kbA^G, 2789+5G^A, 3272-26A^G и 3849+10kbC^T. В некоторых вариантах осуществления в данном документе раскрыт способ муковисцидоза у пациента, включающий введение эффективного количества фармацевтической композиции согласно данному изобретению пациенту, такому как млекопитающее, причем пациент имеет генетическую мутацию CFTR, выбранную из 2789+5G^A и 3272-26A^G.

- 24 040454

G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R,

S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K,

P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E,

D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 312O+1G->A, 1898+1G->A,

711+1G->T, 2622+1G-RA, 4O5+1G->A, 4O6-1G->A, 4005+1G-RA, 18121G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G>A, 4374+lG->T, 385O-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A>G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G>T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C и 621+3A>G, и мутацию CFTR человека, выбранную из F508del, R117H и G551D.

В некоторых вариантах осуществления в данном документе раскрыт способ лечения муковисцидоза у пациента, включающий введение эффективного количества фармацевтической композиции согласно данному изобретению пациенту, такому как млекопитающее, причем пациент имеет генетическую мутацию CFTR, выбранную из G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V и G1069R, и мутацию CFTR человека, выбранную из F508del, R117H и G551D. В некоторых вариантах осуществления в данном документе раскрыт способ лечения муковисцидоза у пациента, включающий введение эффективного количества фармацевтической композиции согласно данному изобретению пациенту, такому как млекопитающее, причем пациент имеет генетическую мутацию CFTR, выбранную из G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R и S1251N, и мутацию CFTR человека, выбранную из F508del, R117H и G551D. В некоторых вариантах осуществления в данном документе раскрыт способ лечения муковисцидоза у пациента, включающий введение эффективного количества фармацевтической композиции согласно данному изобретению пациенту, такому как млекопитающее, причем пациент имеет генетическую мутацию CFTR, выбранную из E193K, F1052V и G1069R, и мутацию CFTR человека, выбранную из F508del, R117H и G551D. В некоторых вариантах осуществления способ обеспечивает увеличение хлоридного транспорта по сравнению с исходным хлоридным транспортом у пациента.

В некоторых вариантах осуществления в данном документе раскрыт способ лечения муковисцидоза у пациента, включающий введение эффективного количества фармацевтической композиции согласно данному изобретению пациенту, такому как млекопитающее, причем пациент имеет генетическую мутацию CFTR, выбранную из R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, А455Е, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N и D1152H, и мутацию CFTR человека, выбранную из F508del, R117H и G551D. В некоторых вариантах осуществления способ обеспечивает увеличение хлоридного транспорта, которое превышает исходный хлоридный транспорт у пациента.

В некоторых вариантах осуществления в данном документе раскрыт способ лечения муковисцидоза у пациента, включающий введение эффективного количества фармацевтической композиции согласно данному изобретению пациенту, такому как млекопитающее, причем пациент имеет генетическую мутацию CFTR, выбранную из 1717-1G->A, 621+1G->T, 312O+1G->A, 1898+1G->A,

711+1G->T, 2622+1G-RA, 405+1G-RA, 4O6-1G->A, 4005+1G-RA, 18121G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G>A, 4374+lG->T, 385O-1G->A, 2789+5G->A, 3849+1OkbC->T, 3272-26A>G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G>T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C и 621+3A>G, и мутацию CFTR человека, выбранную из F508del, R117H, и G551D. В некоторых вариантах осуществления в данном документе раскрыт способ лечения муковисцидоза у пациента, включающий введение эффективного количества фармацевтической композиции согласно данному изобретению пациенту, та

- 25 040454 кому как млекопитающее, причем пациент имеет генетическую мутацию CFTR, выбранную из 17171G>A, 1811+1.6kbA>G, 2789+5G >A, 3272-26A >G и 3849+10kbC>T, и мутацию CFTR человека, выбранную из F508del, R117H и G551D. В некоторых вариантах осуществления в данном документе раскрыт способ лечения муковисцидоза у пациента, включающий введение эффективного количества фармацевтической композиции согласно данному изобретению пациенту, такому как млекопитающее, причем пациент имеет генетическую мутацию CFTR, выбранную из 2789+5G>A и 3272-26A>G, и мутацию CFTR человека, выбранную из F508del, R117H.

G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N,

S549R, S1251N, Е193К, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H,

R352Q, Е56К, P67L, L206W, А455Е, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G- > А, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G-AA, 405+1G-AA, 406-1G-AA,

4OO5+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G-AT, 3850-1G-AA, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C,

1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A,

1898+1G->T, 4005+2T->C и 621+3A->G, и мутацию CFTR человека, выбранную из F508del, R117H и G551D.

В некоторых вариантах осуществления в данном документе раскрыт способ лечения муковисцидоза у пациента, включающий введение эффективного количества фармацевтической композиции согласно данному изобретению пациенту, такому как млекопитающее, причем пациент имеет генетическую мутацию CFTR, выбранную из G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V и G1069R. В некоторых вариантах осуществления в данном документе раскрыт способ муковисцидоза у пациента, включающий введение эффективного количества фармацевтической композиции согласно данному изобретению пациенту, такому как млекопитающее, причем пациент имеет генетическую мутацию CFTR, выбранную из G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R и S1251N. В некоторых вариантах осуществления в данном документе раскрыт способ лечения муковисцидоза у пациента, включающий введение эффективного количества фармацевтической композиции согласно данному изобретению пациенту, такому как млекопитающее, причем пациент имеет генетическую мутацию CFTR, выбранную из E193K, F1052V и G1069R. В некоторых вариантах осуществления способ обеспечивает увеличение хлоридного транспорта по сравнению с исходным хлоридным транспортом у пациента.

В некоторых вариантах осуществления в данном документе раскрыт способ лечения муковисцидоза у пациента, включающий введение эффективного количества фармацевтической композиции согласно данному изобретению пациенту, такому как млекопитающее, причем пациент имеет генетическую мутацию CFTR, выбранную из R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, А455Е, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N и D1152H. В некоторых вариантах осуществления способ обеспечивает увеличение хлоридного транспорта, которое превышает исходный хлоридный транспорт у пациента.

- 26 040454

1717-1G->A, 621+1G->T, 312O+1G->A, 1898+1G->A,

711+1G->T, 2622+lG->A, 4O5+1G->A, 4O6-1G->A, 4OO5+1G->A, 18121G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G>A, 4374+lG->T, 385O-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A>G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G>T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C и 621+3A- > G .

В некоторых вариантах осуществления в данном документе раскрыт способ лечения, уменьшения степени тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза у пациента, включающий введение эффективного количества фармацевтической композиции согласно данному изобретению пациенту, такому как млекопитающее, причем пациент имеет генетическую мутацию CFTR, выбранную из 1717-1G>A, 1811 + 1.6kbA >G, 2789+5G >A, 3272-26A >G и 3849+10kbC >T. В некоторых вариантах осуществления в данном документе раскрыт способ лечения муковисцидоза у пациента, включающий введение эффективного количества фармацевтической композиции согласно данному изобретению пациенту, такому как млекопитающее, причем пациент имеет генетическую мутацию CFTR, выбранную из 2789+5G>A и 3272-26A>G.

G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N,

S549R, S1251N, Е193К, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H,

1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A,

1898+1G->T, 4005+2T->C и 621+3A->G, и мутацию CFTR человека, выбранную из F508del, R117H и G551D, и одну или более мутаций CFTR человека, выбранных из F508del, R117H и G551D.

В некоторых вариантах осуществления в данном документе раскрыт способ лечения муковисцидоза у пациента, включающий введение эффективного количества фармацевтической композиции согласно данному изобретению пациенту, такому как млекопитающее, причем пациент имеет генетическую мутацию CFTR, выбранную из G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V и G1069R, и одну или более мутаций CFTR человека, выбранных из F508del, R117H и G551D. В некоторых вариантах осуществления в данном документе раскрыт способ лечения муковисцидоза у пациента, включающий введение эффективного количества фармацевтической композиции согласно данному изобретению пациенту, такому как млекопитающее, причем пациент имеет генетическую мутацию CFTR, выбранную из G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R и S1251N, и одну или более мутаций CFTR человека, выбранных из F508del, R117H и G551D. В некоторых вариантах осуществления в данном документе раскрыт способ лечения муковисцидоза у пациента, включающий введение эффективного количества фармацевтической композиции согласно данному изобретению пациенту, такому как млекопитающее, причем пациент имеет генетическую мутацию CFTR, выбранную из E193K, F1052V и G1069R, и одну или более мутаций CFTR человека, выбранных из F508del, R117H и G551D. В некоторых вариантах осуществления способ обеспечивает увеличение хлоридного транспорта по сравнению с исходным хлоридным транспортом у пациента.

- 27 040454

В некоторых вариантах осуществления в данном документе раскрыт способ лечения муковисцидоза у пациента, включающий введение эффективного количества фармацевтической композиции согласно данному изобретению пациенту, такому как млекопитающее, причем пациент имеет генетическую мутацию CFTR, выбранную из R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, А455Е, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N и D1152H, и одну или более мутаций CFTR человека, выбранных из F508del, R117H и G551D. В некоторых вариантах осуществления способ обеспечивает увеличение хлоридного транспорта, которое превышает исходный хлоридный транспорт у пациента.

1717-1G->A, 621+1G->T, 312O+1G->A, 1898+1G->A,

711+1G->T, 2622+lG->A, 4O5+1G->A, 4O6-1G->A, 4OO5+1G->A, 18121G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G>A, 4374+lG->T, 385O-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A>G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G>T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C и 621+3A>G, и одну или более мутаций CFTR человека, выбранных из F508del, R117H и G551D. В некоторых вариантах осуществления в данном документе раскрыт способ лечения муковисцидоза у пациента, включающий введение эффективного количества фармацевтической композиции согласно данному изобретению пациенту, такому как млекопитающее, причем пациент имеет генетическую мутацию CFTR, выбранную из 1717-1G>A, 1811+1.6kbA>G, 2789+5G>A, 3272-26A>G и 3849-10kbC >T, и одну или более мутаций CFTR человека, выбранных из F508del, R117H и G551D. В некоторых вариантах осуществления в данном документе раскрыт способ лечения муковисцидоза у пациента, включающий введение эффективного количества фармацевтической композиции согласно данному изобретению пациенту, такому как млекопитающее, причем пациент имеет генетическую мутацию CFTR, выбранную из 2789+5G>A и 3272-26A>G, и одну или более мутаций CFTR человека, выбранных из F508del, R117H и G551D.

В некоторых вариантах осуществления пациент является гетерозиготным, имеет одну мутацию, вызывающую CF, на одном аллеле и другую мутацию, вызывающую CF, на другом аллеле. В некоторых вариантах осуществления пациент является гетерозиготным по F508del, а другая генетическая мутация CFTR представляет собой любую мутацию, вызывающую CF, включая, но не ограничиваясь этим, F508del на одном аллеле CFTR и мутацию CFTR на втором аллеле CFTR, которая связана с минимальной функцией CFTR, остаточной функцией CFTR или дефектом в активности воротного механизма ионного канала CFTR.

В некоторых вариантах осуществления мутацию, вызывающую CF, выбирают из табл. 5А. В некоторых вариантах осуществления пациент является гетерозиготным, имеет одну мутацию, вызывающую CF, на одном аллеле CFTR, выбранную из мутаций, перечисленных в таблице на фиг. 4, и другую мутацию, вызывающую CF, на другом аллеле CFTR выбирают из мутаций CFTR, перечисленных в табл. 5А.

- 28 040454

Таблица 5А

Мутации CFTR

Q39X

W57X

Е60Х

R7 5X

Е92Х

Q98X

Y122X

L218X

Q220X

С276Х

Q290X

G330X

W401X

Q414X

S434X

S466X

S489X

Q493X

W496X

Q52 5Х

G542X

Q552X

R553X

Е585Х

G673X

R7 0 9X

К710Х

L732X

R764X

- 29 040454

R7 8 5X

R792X

E822X

W846X

R851X

Q890X

S912X

W1089X

Y1092X

E1104X

R1158X

R1162X

S1196X

W1204X

S1255X

W1282X

Q1313X

621+1GAT

711+lG^T

711+5G^A

712-1GAT

405+lG^A

05+3A-^C

406-lG^A

621+1GAT

1248+lG^A

1341+lG^A

1717-lG^A

1811 + 1.6kbA-^G

- 30 040454

1811+lG^C

1812-lG^A

1898+lG^A

2622+lG^A

3120+lG^A

3120G^A

3850-lG^A

4005+lG^A

4374+1GAT

663delT

218 3AA-^G

CFTRdel2,3

3659delC

394delTT

2184insA

3905insT

2184delA

1078delT

1154insTC

2183delAA-^G

2143delT

1677delTA

3876delA

2307insA

4382delA

4016insT

2347delG

3007delG

574delA

- 31 040454

2711delT

3791delC

CFTRdele22-23

457TAT^G

2043delG

8 69insG

3600+2insT

3737delA

04 OdelA

541delC

A4 6D

T338I

R347P

L927P

G85E

S341P

L467P

I507del

V520F

A559T

R560T

R560S

A561E

Y569D

L1065P

R1066C

R1066M

L1077P

H1085R

R117H

G178R

S549N

S549R

G551D

- 32 040454

M1101K

N1303K

2789+5G^A

3849+lOkbC^T

72-2 6A-+3

711 + ЗА-ЩЗ

E56K

P67L

R74W

D110E

D110H

R117C

L2 0 6W

R347H

R352Q

A4 55E

D579G

E831X

S945L

S977F

F1052V

R1070W

F1074L

D1152H

D1270N

G551S

G1244E

S1251N

S1255P

G1349D

- 33 040454

Таблица 5В. Мутации CFTR

Критерии	Мутация
	S4X	C276X	G542X	R792X	E1104X
	G27X	Q290X	G550X	E822X	R1158X
	Q39X	G330X	Q552X	W846X	R1162X
	W57X	W401X	R553X	Y849X	S1196X
Мутации с
	Е60Х	Q414X	E585X	R851X	W1204X
усечением
% PI >50%	R7 5X	S434X	G673X	Q890X	L1254X
и/или SwCl^- >86 ммоль/л	Е92Х	S466X S489X	Q685X R7 0 9X	S912X Y913X	S1255X W1282X
Q98X
неполноразмерн ый белок	Y122X	Q493X	K710X	W1089X	Q1313X
	Е193Х	W496X	L732X	Y1092X	E1371X
	L218X	C524X	R764X	W1098X	Q1382X
	Q220X	Q52 5X	R7 8 5X	R1102X	Q1411X
		711+5G		2622+lG^	3121-
	185+1GAT	^A	1717-8G^A	A	IG^A
		712-		2790-	3500-
	296+lG^A	1GAT	1717-lG^A	IG^C	2A-^G
Сплайсинговые	405+lG^A	1248+1	1811+lG^C		3600+2
мутации		G^A		3040G^C	insT
% PI >50%		1249-	1811 + 1.6kbA	(G970R)	3850-
и/или SwCl^- >86 ммоль/л	4 05+ЗА-^С	IG^A	^G		IG^A
отсутствие		1341+1			4005+1
мРНК или	406-lG^A	G^A	1812-lG^A	3120G^A	G^A
незрелая мРНК	621+1GAT	1525-	1898+lG^A	312O+1G^	4374+1
		2А-ДЗ		A	G^T
		1525-		3121-
	711 + 1GAT	IG^A	1898+lG^C	2A-+G
Небольшие (<3	182delT	1119de	1782delA	2732insA	3876de
нуклеотида)		1A			1A

- 34 040454

инсерционные/д елеционные	306insA	1138in sG	1824delA	2 8 69insG	3878de 1G
(ins/del) мутации со	365- 366insT	1154in sTC	2043delG	2896insA G	3905in sT
сдвигом рамки считывания	394delTT	1161de IC	2143delT	2942insT	4 016in sT
% PI >50% и/или SwCl>86 ммоль/л искаженный и/или усеченный белок	442delA 444delA 457TATAG	1213de IT 1259in SA 1288in sTA	2183АА-ДЗ ^a 2184delA 2184insA	2957delT 3007delG 3028delA	4021du pT 4 04 Ode 1A 4279in sA
	541delC	1471de 1A	2307insA	3171delC	4326de 1TC
	574delA	1497de 1GG	2347delG	3659delC
	663delT	1548de 1G	2585delT	3737delA
	935delA	1609de 1 CA	2594delGT	3791delC

1677de

1078delT 2711delT 3821delT

1TA

Большие (>3	CFTRdele2,3	14 61ins4	2991del32
нуклеотида) инсерционные/д	CFTRdele22,23	1924del7	3667ins4
елеционные (ins/del) мутации co	124del23bp	2055del9^A 2105-	4010del4
сдвигом рамки считывания % PI >50% и/или SwCl>86 ммоль/л	852del22	2117dell3insAGA AA	4209TGTT^AA
искаженный	991del5	2721delll

и /или усеченный белок

- 35 040454

Мутации класса	A4 6D^b G85E	V520F A559T^b	Y569D^b L1065P	N1303K
II, III, IV,
не отвечающие на соединение	R347P	R560T	R1066C
III отдельно	L467P^b	R560S	L1077P^b
или в комбинации с	I507del	A561E	M1101K
соединением II или соединением IV % PI >50% и/или SwCl >86 ммоль/л и

не отвечающие in vitro на соединение III отдельно или в комбинации с соединением II или соединением IV Примечания:

% PI: процент F508del-CFTR гетерозиготных пациентов в регистре пациентов CFTR2 с недостаточностью поджелудочной железы

SwCl^-: среднее содержание хлорида натрия в потовой жидкости F508del-CFTR гетерозиготных пациентов в регистре пациентов CFTR2 ^а Также известная как 2183delAA^G ^b Неопубликованные данные

В табл. 5В выше включены некоторые иллюстративные мутации с минимальной функцией CFTR, которые обнаруживаются с помощью утвержденного FDA (Управление по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США) генотипирования, но не включают исчерпывающий список.

В некоторых вариантах осуществления в данном документе раскрыт способ лечения муковисцидоза у пациента с генотипами F508del/MF (F/MF) (гетерозиготным по F508del и мутацией MF, которая, как ожидается, не будет отвечать на модуляторы CFTR, такие как соединение III); с генотипом F508del/F508del (F/F) (гомозиготный по F508del); и/или с генотипами F508del/воротный механизм (F/G) (гетерозиготными по F508del и мутацией воротного механизма, о которых известно, что они отвечают на модулятор CFTR (например, отвечают на соединение III). В некоторых вариантах осуществления пациент с генотипами F508del/M.F (F/MF) имеет мутацию MF, которая, как ожидается, не будет отвечать на соединение II, соединение III, и на соединение II и соединение III одновременно. В некоторых вариантах осуществления пациент с генотипами F508del/MF (F/MF) имеет любую из мутаций MF в табл. 5В.

В некоторых вариантах осуществления пациент является гетерозиготным по F508del, а другая генетическая мутация CFTR представляет собой любую мутацию, вызывающую CF, включая мутации с усечением, сплайсинговые мутации, небольшие (<3 нуклеотида) инсерционные или делеционные (ins/del) мутации со сдвигом рамки считывания; большие (>3 нуклеотида) инсерционные или делеционные (ins/del) мутации со сдвигом рамки считывания; и мутации класса II, III, IV, не отвечающие на соединение III отдельно или в комбинации с соединением II.

В некоторых вариантах осуществления пациент является гетерозиготным по F508del, а другая генетическая мутация CFTR представляет собой мутацию с усечением. В некоторых конкретных вариантах осуществления мутация с усечением представляет собой мутацию с усечением, указанную в табл. 5В.

В некоторых вариантах осуществления пациент является гетерозиготным по F508del, а другая генетическая мутация CFTR представляет собой сплайсинговую мутацию. В некоторых конкретных вариантах осуществления сплайсинговая мутация представляет собой сплайсинговую мутацию, указанную в табл. 5В.

В некоторых вариантах осуществления пациент является гетерозиготным по F508del, а другая генетическая мутация CFTR представляет собой небольшую (<3 нуклеотида) инсерционную или делеционную (ins/del) мутацию со сдвигом рамки считывания. В некоторых конкретных вариантах осуществления небольшая (<3 нуклеотида) инсерционная или делеционная (ins/del) мутация со сдвигом рамки считывания представляет собой небольшую (<3 нуклеотида) инсерционную или делеционную (ins/del) мутацию со сдвигом рамки считывания, указанную в табл. 5В.

В некоторых вариантах осуществления пациент является гетерозиготным по F508del, а другая генетическая мутация CFTR представляет собой любую мутацию, вызывающую CF, которая, как ожидается, будет и/или отвечает, на основании данных in vitro и/или клинических данных, на любую комбинацию (i)

- 36 040454 нового соединения, выбранного из тех, которые раскрыты в данном документе, (например, соединения формулы (I), (II), (III), (IV) или (V) и их фармацевтически приемлемые соли, и их дейтерированные производные), и (ii) соединения II и/или соединения III.

В некоторых вариантах осуществления пациент является гетерозиготным по F508del, а другая генетическая мутация CFTR представляет собой любую мутацию, вызывающую CF, которая, как ожидается, будет и/или отвечает, на основании данных in vitro и/или клинических данных, на трехкомпонентную комбинацию нового соединения, выбранного из тех, которые раскрыты в данном документе, (например, соединения формулы (I), (II), (III), (IV) или (V) и их фармацевтически приемлемые соли, и их дейтерированные производные), и соединения II, и соединения III.

В некоторых вариантах осуществления пациент является гетерозиготным по F508del, а другая генетическая мутация CFTR представляет собой большую (>3 нуклеотида) инсерционную или делеционную (ins/del) мутацию со сдвигом рамки считывания. В некоторых конкретных вариантах осуществления большая (>3 нуклеотида) инсерционная или делеционная (ins/del) мутация со сдвигом рамки считывания представляет собой большую (>3 нуклеотида) инсерционную или делеционную (ins/del) мутацию со сдвигом рамки считывания, указанную в табл. 5В.

В некоторых вариантах осуществления пациент является гетерозиготным по F508del, а другая генетическая мутация CFTR представляет собой мутации класса II, III, IV, не отвечающие на соединение III отдельно или в комбинации с соединением II. В некоторых конкретных вариантах осуществления мутации класса II, III, IV, не отвечающие на соединение III, отдельно или в комбинации с соединением II, представляют собой мутации класса II, III, IV, не отвечающие на соединение III отдельно или в комбинации с соединением II, указанным в табл. 5В.

В некоторых вариантах осуществления пациент является гетерозиготным по F508del, а другая генетическая мутация CFTR представляет собой любую мутацию, указанную в табл. 5В.

В некоторых вариантах осуществления пациент является гетерозиготным по F508del, а другая генетическая мутация CFTR представляет собой любую мутацию, указанную в табл. 5А, 5В, и на фиг. 4.

В некоторых вариантах осуществления пациент является гетерозиготным по F508del, а другая генетическая мутация CFTR представляет собой любую мутацию, указанную в таблю 5А. В некоторых вариантах осуществления пациент является гетерозиготным по F508del, а другая генетическая мутация CFTR представляет собой любую мутацию, указанную в табл. 5В. В некоторых вариантах осуществления пациент является гетерозиготным по F508del, а другая генетическая мутация CFTR представляет собой любую мутацию, указанную на фиг. 4.

В некоторых вариантах осуществления пациент является гомозиготным по F508del.

В некоторых вариантах осуществления пациент является гетерозиготным, имеет одну мутацию, вызывающую CF, на одном аллеле CFTR, выбранную из мутаций, перечисленных в табл. на фиг. 4, и другую мутацию, вызывающую CF, на другом аллеле CFTR выбирают из мутаций CFTR, перечисленных в табл. 5В.

Пациенты с мутантным генотипом F508del/воротный механизм определяются как пациенты с гетерозиготным F508del-CFTR со вторым аллелем CFTR, которые содержат мутацию, связанную с дефектом воротного механизма и клинически доказанную как отвечающую на соединение III. Примеры таких мутаций включают G178R, S549N, S549R, G551D, G551S, G1244E, S1251N, S1255P и G1349D.

Пациенты с генотипом F508del/остаточная функция определяются как пациенты с гетерозиготным F508del-CFTR со вторым аллелем CFTR, которые содержат мутацию, которая приводит к снижению количества или функции белка на поверхности клетки, что может привести к частичной активности CFTR. Известно, что мутации гена CFTR, приводящие к фенотипу остаточной функции, включают в некоторых вариантах осуществления мутацию остаточной функции CFTR, выбранную из 2789+5G>A, 3849+10kbC>T, 3272-26A > G, 711+3A>G, E56K, P67L, R74W, D110E, D110H, R117C, L206W, R347H, R352Q, A455E, D579G, E831X, S945L, S977F, F1052V, R1070W, F1074L, D1152H, D1270N, E193K, и K1060T. В некоторых вариантах осуществления мутацию остаточной функции CFTR выбирают из R117H, S1235R, I1027T, R668C, G576A, M470V, L997F, R75Q, R1070Q, R31C, D614G, G1069R, R1162L, E56K, А1067Т, E193K, или К1060Т. В некоторых вариантах осуществления мутацию остаточной функции CFTR выбирают из R117H, S1235R, I1027T, R668C, G576A, M470V, L997F, R75Q, R1070Q, R31C, D614G, G1069R, R1162L, E56K или А1067Т.

В некоторых вариантах осуществления в данном документе раскрыт способ лечения муковисцидоза у пациента, включающий введение эффективного количества фармацевтической композиции согласно данному изобретению пациенту, такому как млекопитающее, причем пациент имеет генетическую мутацию CFTR, выбранную из мутаций, перечисленных на фиг. 4.

В некоторых вариантах осуществления композиция, раскрытая в данном описании, полезна для лечения муковисцидоза у пациентов, которые проявляют остаточную активность CFTR на апикальной мембране респираторного и нереспираторного эпителия. Присутствие остаточной активности CFTR на поверхности эпителия может быть легко обнаружено с использованием способов, известных в данной области техники, например стандартных электрофизиологических, биохимических или гистохимических

- 37 040454 методов. Такие методы идентифицируют активность CFTR с использованием электрофизиологических методов in vivo или ex vivo, при помощи измерения концентрации Cl- в поте или слюне, или биохимических, или гистохимических методов ex vivo для измерения плотности клеточной поверхности. Используя такие методы, можно легко обнаружить остаточную активность CFTR у пациентов, которые являются гетерозиготными или гомозиготными по множеству различных мутаций, включая пациентов, гетерозиготных по наиболее распространенной мутации, F508del, а также другим мутациям, таким как мутация G551D, или мутация R117H. В некоторых вариантах осуществления композиции, раскрытые в данном описании, полезны для лечения, уменьшения степени тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза у пациентов, которые проявляют незначительную или нулевую активность остаточного CFTR. В некоторых вариантах осуществления композиции, раскрытые в данном описании, полезны для лечения, уменьшения степени тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза у пациентов, которые проявляют незначительную или нулевую остаточную активность CFTR в апикальной мембране респираторного эпителия.

В некоторых вариантах осуществления композиции, раскрытые в данном документе, полезны для лечения муковисцидоза у пациентов, которые проявляют остаточную активность CFTR, с использованием фармакологических методов. Такие способы увеличивают количество CFTR, присутствующего на поверхности клетки, тем самым индуцируя ранее отсутствующую активность CFTR у пациента или увеличивая существующий уровень остаточной активности CFTR у пациента.

В некоторых вариантах осуществления раскрытые в данном документе композиции полезны для лечения муковисцидоза у пациентов с определенными генотипами, проявляющими остаточную активность CFTR.

В некоторых вариантах осуществления композиции, раскрытые в данном документе, полезны для лечения муковисцидоза у пациентов с определенными клиническими фенотипами, например с клиническим фенотипом от легкой до средней степени тяжести, который обычно коррелирует с количеством остаточной активности CFTR в апикальной мембране эпителия. Такие фенотипы включают пациентов, проявляющих недостаточность поджелудочной железы.

В некоторых вариантах осуществления композиции, раскрытые в данном документе, полезны для лечения пациентов, у которых диагностирована недостаточность поджелудочной железы, идиопатический панкреатит и врожденное двустороннее отсутствие семявыносящих протоков или заболевание легких легкой степени тяжести, причем у пациента проявляется остаточная активность CFTR.

Точное количество требуемой фармацевтической композиции будет варьироваться от субъекта к субъекту в зависимости от вида, возраста и общего состояния субъекта, степени тяжести заболевания, конкретного агента, способа его введения и тому подобного. Соединения согласно данному изобретению могут быть составлены в виде единичной дозированной формы для удобства применения и однородности дозы. Используемое в данном документе выражение единичная дозированная форма относится к физически дискретной единице агента, подходящей для пациента, подлежащего лечению. Следует понимать, однако, что общая суточная доза соединений и композиций данного изобретения будет определяться лечащим врачом по результатам тщательной медицинской оценки. Конкретный эффективный уровень дозы для любого конкретного пациента или организма будет зависеть от множества факторов, включая расстройство, которое лечат, и степень тяжести расстройства; активность конкретного используемого соединения; конкретный используемый состав; возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и диету пациента; время введения, способ введения и скорость выведения конкретного используемого соединения; продолжительность лечения; лекарственные средства, используемые в комбинации или одновременно с конкретным применяемым соединением, и подобные факторы, хорошо известные в медицине. Термин пациент, используемый в данном документе, означает животное, такое как млекопитающее, и еще дополнительно, такое как человек.

В некоторых вариантах реализации данное описание также относится к способам лечения с применением вышеупомянутых соединений с изотопной меткой, которые имеют такую же структуру, как описано в данном документе, за исключением того, что один или более атомов в них заменены на атом или атомы, имеющие атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа данного атома, обычно встречающегося в природе (с изотопной меткой). Примеры изотопов, которые в продаже и пригодны для данного описания, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, например ²Н, ³Н, ¹³С, ¹⁴С, ¹⁵N, ¹⁸O,¹⁷0,³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F и ³⁶Cl соответственно.

Соединения с изотопной меткой и их соли можно выгодно использовать для многих целей. Они могут быть пригодны для лекарственных препаратов и/или различных типов анализов, таких как анализ распределения субстрата в ткани. Например, соединения с меткой трития (³Н) и/или углерода-14 (¹⁴С) особенно пригодны для различных типов анализов, таких как анализ распределения субстрата в ткани, благодаря относительно простоте получения и превосходной пригодности к обнаружению. Например, соединения с дейтериевой (²Н) меткой терапевтически пригодны и имеют потенциальное терапевтическое преимущество, по сравнению с соединениями без метки ²Н. В целом соединения с дейтериевой (²Н) меткой и их соли могут иметь более высокую метаболическую стабильность, по сравнению с соединениями без изотопной метки, вследствие кинетического изотопного эффекта, описанного ниже. Высокая

- 38 040454 метаболическая стабильность приводит непосредственно к увеличению периода полувыведения in vivo или сниженнию дозы, что может быть желательным. Соединения с изотопной меткой и их соли обычно можно получать посредством осуществления приемов, описанных на схемах синтеза и в соответствующем описании, в разделе Примеры и в препаративном разделе данного описания, с заменой реагента без изотопной метки на общедоступный реагент с изотопной меткой.

В некоторых вариантах реализации соединения и соли с изотопной меткой представляют собой соединения и соли с дейтериевой (²Н) меткой. В некоторых конкретных вариантах реализации соединения и соли с изотопной меткой имеют дейтериевую (²Н) метку, и в них один или более атомов водорода заменены на дейтерий. В химических структурах дейтерий обозначен как ²Н или D.

Соединения и соли с дейтериевой (²Н) меткой могут изменять окислительный метаболизм соединения вследствие первичного кинетического изотопного эффекта. Первичный кинетический изотопный эффект представляет собой изменение скорости химической реакции, обусловленное обменом изотопных ядер, что, в свою очередь, вызвано изменением энергии основного состояния, необходимой для образования ковалентной связи после указанного изотопного обмена. Обмен на более тяжелый изотоп обычно приводит к снижению энергии основного состояния для химической связи и, следовательно, обусловливает сокращение лимитирующего разрыва связи. Если разрыв связи происходит в седловой точке или вблизи седловой точки вдоль координаты реакции образования нескольких продуктов, то соотношение состава продуктов может быть существенно изменено. Пояснение: если дейтерий связан с атомом углерода в незаменяемом положении, то типичная разность скоростей k_M/k_D=2-7. Дополнительное описание представлено в публикациях S. L. Harbeson and R. D. Tung, Deuterium In Drug Discovery and Development, Ann. Rep. Med. Chem. 2011, 46, 403-417; и T.G. Gant Using deuterium in drug discovery: leaving the label in the drug J. Med. Chem. 2014, 57, 3595-3611, соответствующие части которых независимо включены в данный документ посредством ссылки.

Концентрацию изотопа(ов) (например, дейтерия), внедренного в соединения и соли с изотопной меткой по данному описанию, можно определить с помощью коэффициента изотопного обогащения. Термин коэффициент изотопного обогащения в данном контексте означает отношение между распространенностью изотопа и природной распространенностью конкретного изотопа. В некоторых вариантах реализации, если заместитель в соединении по данному описанию имеет дейтериевую метку, то указанное соединение имеет коэффициент изотопного обогащения для каждого обозначенного атома дейтерия по меньшей мере 3500 (52,5% внедрения дейтерия у каждого обозначенного атома дейтерия), по меньшей мере 4000 (60% внедрения дейтерия), по меньшей мере 4500 (67,5% внедрения дейтерия), по меньшей мере 5000 (75% внедрения дейтерия), по меньшей мере 5500 (82,5% внедрения дейтерия), по меньшей мере 6000 (90% внедрения дейтерия), по меньшей мере 6333,3 (95% внедрения дейтерия), по меньшей мере 6466,7 (97% внедрения дейтерия), по меньшей мере 6600 (99% внедрения дейтерия) или по меньшей мере 6633,3 (99,5% внедрения дейтерия).

При обнаружении и разработке терапевтических агентов специалисты в данной области техники стремятся оптимизировать фармакокинетические параметры при сохранении требуемых свойств in vitro. Может быть целесообразно предположить, что многие соединения с неудовлетворительными фармакокинетическими профилями подвержены окислительному метаболизму.

Специалистам в данной области техники понятно, что дейтерирование одного или более метаболически лабильных положений соединения или активного метаболита может обеспечивать улучшение одного или более лучших фармакокинетических свойств лекарственного соединения (DMPK) при сохранении биологической активности, по сравнению с соответствующими водородными аналогами. Лучшее свойство или свойства DMPK могут влиять на требования в отношении воздействия, периода полувыведения, клиренса, метаболизма и/или даже рациона для оптимального усвоения лекарственного продукта. Дейтерирование также может изменять метаболизм в других, недейтерированных положениях дейтерированного соединения.

В некоторых вариантах реализации данное описание включает дейтерированные производные новых соединений, описанных в данном документе, и их фармацевтически приемлемых солей. Неограничивающие примеры дейтерированных соединений представлены на фиг. 1.

В некоторых вариантах реализации соединение III' в данном контексте включает дейтерированное соединение, описанное в патенте США № 8865902 (включенном в данный документ посредством ссылки), и СТР-656.

В некоторых вариантах реализации соединение III' представляет собой

- 39 040454

Иллюстративные варианты реализации данного описания включают новые соединения, описанные в данном документе (например, соединения формул (I)-(V), их фармацевтически приемлемые соли и их дейтерированные производные, включая соединения на фиг. 1 и соединения, специально изображенные в данном документе), можно получать пригодными способами, известными в данной области техники. Например, их можно получать в соответствии со способами, описанными в WO 2016/057572, и иллюстративными способами синтеза, описанными ниже в разделе Примеры. Например, дейтерированные производные новых соединений формул (I)-(V) и их фармацевтически приемлемые соли можно получать таким же образом, как соединения формул (I)-(V) и их фармацевтически приемлемые соли, с использованием промежуточных соединений и/или реагентов, в которых один или более атомов водорода заменены на дейтерий. См., например, публикацию T.G. Gant Using deuterium in drug discovery: leaving the label in the drug J. Med. Chem. 2014, 57, 3595-3611, соответствующие части которой включены в данный документ посредством ссылки.

В некоторых вариантах реализации соединения формул (III), (IV) и (V) и их фармацевтически приемлемые соли, а также их дейтерированные производные получают так, как показано на схемах 1-2, где все переменные независимо являются такими, как для формул (I), (II), (III), (IV) или (V), описанных выше, и где каждый Ra независимо выбран из С1-С₄ алкильных групп; и каждый X^a независимо выбран из F или Cl. Для каждой стадии, изображенной на схемах, можно использовать пригодное условие (условия), известное в данной области техники. В некоторых вариантах реализации каждый Xa для формул В, С, D, F, В-1, С-1, D-1 и F-1 на схемах 2-4 независимо представляет собой Cl. В некоторых вариантах реализации каждый Xa для формул D, L, О и Р на схеме 6 независимо представляет собой F.

В некоторых вариантах реализации, как показано на схеме 1, предложенные способы включают приведение во взаимодействие соединения формулы (F) или его соли с соединением формулы (G) или его солью с получением соединения формулы (IIIa), его фармацевтически приемлемой соли или их дейтерированного производного.

Схема 1

Можно использовать любые пригодные условия, такие как условия для нуклеофильной реакции амина, известные в данной области техники. В некоторых вариантах реализации реакцию, представленную на схеме 1, проводят в присутствии основания, такого как карбонат металла (например, Na₂CO₃ или K2CO3).

В некоторых вариантах реализации соединения формулы (IIIa), их фармацевтически приемлемые соли или их дейтерированные производные, где Y² представляет собой N и Y¹ представляет собой CH в каждой из формул (F), (G) и (IIIa), получают способами, представленными на схеме 1.

В некоторых вариантах реализации используют соль соединения формулы (G). В некоторых вариантах реализации используют HCl соль соединения формулы (G).

Соединение формулы (F) или его соль и соединение формулы (G) или его соль можно получать любым пригодным способом, известным в данной области техники, например, описанным в WO 2016/57572, и способом, описанным в иллюстративных синтезах, приведенных ниже в разделе Примеры.

В некоторых вариантах реализации, как показано на схеме 2, соединение формулы (F), его фармацевтически приемлемую соль или их дейтерированное производное получают способом, включающим приведение во взаимодействие соединения формулы (D) или его соли с соединением формулы (Е) или его солью. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (D), их соли или их дейтерированные производные получают способом, который включает приведение во взаимодействие соединения формулы (А) или его соли с соединением формулы (В) или его солью с получением соединения формулы (С); и гидролиз -C(O)OR^a в соединении формулы (С) с получением соединения формулы (D) или его соли. На стадиях (а), (b) и (с) схемы 2, приведенной ниже, можно использовать любые пригодные условия, известные в данной области техники, такие как условия для реакции связывания между карбоновой кислотой и сульфонамидом, или условия для ацилирования сульфонамида на стадии (а), условия для гидролиза сложного эфира на стадии (b) и условия нуклеофильной реакции амина на стадии (с).

В некоторых вариантах реализации стадию (а) приведенной ниже схемы 2 осуществляют в присутствии основания. В некоторых конкретных вариантах реализации стадию (а) проводят в присутствии ненуклеофильного основания. В некоторых вариантах реализации на стадии (а) реакция соединения формулы (D) или его соли с соединением формулы (Е) или его солью включает приведение во взаимодействие соединения формулы (D) или его соли со связывающим реагентом, таким как карбонилдиимидазол (CDI), а затем с соединением формулы (Е) или его солью в присутствии основания, такого как не

- 40 040454 нуклеофильное основание. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (D) или его соль подвергают взаимодействию с CDI до реакции с соединением формулы (Е) или его солью, а затем с соединением формулы (Е) или его солью в присутствии основания, такого как DBU (1,8диазабицикло(5.4.0)ундец-7-ен).

В некоторых вариантах реализации стадию (b) приведенной ниже схемы 2 осуществляют в присутствии основания. В некоторых вариантах реализации стадию (b) проводят в присутствии водного основания, такого как водный гидроксид. В некоторых вариантах реализации стадию (b) проводят в присутствии водного гидроксида металла, такого как водный NaOH.

В некоторых вариантах реализации стадию (с) приведенной ниже схемы 2 осуществляют в присутствии основания. В некоторых вариантах реализации стадию (с) проводят в присутствии карбоната металла (например, Na₂CO3 или K₂CO3).

Схема 2

О

(Ь)

SO₂NH₂

В некоторых вариантах реализации в данном документе описан способ получения соединения, имеющего формулу:

или его фармацевтически приемлемой соли, или их дейтерированного производного. Предложенный способ включает приведение во взаимодействие соединения формулы (F-1) или его соли с соединением формулы (G-1) или его солью, где Х^апредставляет собой F или Cl, как показано на схеме 3.

Схема 3

Соединение (1)

Можно использовать любые пригодные условия, такие как условия для нуклеофильной реакции амина, известные в данной области техники. В некоторых вариантах реализации реакцию, представленную на схеме 3, проводят в присутствии основания, такого как карбонат металла (например, Na2CO3 или K2CO3).

В некоторых вариантах реализации используют соль соединения формулы (G-1). В некоторых вариантах реализации используют HCl соль соединения формулы (G-1).

Соединение формулы (F-1) или его соль и соединение формулы (G-1) или его соль можно получать любым пригодным способом, известным в данной области техники, например описанным в WO 2016/57572, и способом, описанным в иллюстративных синтезах, приведенных ниже в разделе Примеры.

В некоторых вариантах реализации, как показано на схеме 4, соединение формулы (F-1), или его соль, или их дейтерированное производное получают способом, включающим приведение во взаимодей

- 41 040454 ствие соединения формулы (D-1) или его соли с соединением формулы (Е-1) или его солью. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (D-1), или их соли, или их дейтерированные производные получают способом, который включает приведение во взаимодействие соединения формулы (А-1) или его соли с соединением формулы (В-1) или его солью с получением соединения формулы (С-1) или его соли; и гидролиз -C(O)OR^a в соединении формулы (С-1) или его соли с получением соединения формулы (D-1) или его соли. На стадиях (а-1), (b-1) и (с-1) схемы 4, приведенной ниже, можно использовать любые пригодные условия, известные в данной области техники, такие как условия для реакции связывания между карбоновой кислотой и сульфонамидом или условия для ацилирования сульфонамида на стадии (а-1), условия для гидролиза сложного эфира на стадии (b-1) и условия нуклеофильной реакции амина на стадии (с-1).

В некоторых вариантах реализации стадию (а-1) приведенной ниже схемы 4 осуществляют в присутствии основания. В некоторых вариантах реализации стадию (а-1) приведенной ниже схемы 4 осуществляют в присутствии ненуклеофильного основания. В некоторых вариантах реализации на стадии (а-1) реакция соединения формулы (D-1) или его соли с соединением формулы (Е-1) или его солью включает приведение во взаимодействие соединения формулы (D-1) или его соли со связывающим реагентом, таким как карбонилдиимидазол (CDI), а затем с соединением формулы (Е-1) или его солью в присутствии основания, такого как ненуклеофильное основание. В некоторых вариантах реализации (i) соединение формулы (D-1) или его соль подвергают взаимодействию с CDI до реакции с соединением формулы (Е-1) или его солью, а затем (ii) продукт реакции стадии (i) подвергают взаимодействию с соединением формулы (Е-1) или его солью в присутствии основания, такого как DBU (1,8-диазабицикло(5.4.0)ундец-7-ен).

В некоторых вариантах реализации стадию (b-1) приведенной ниже схемы 4 осуществляют в присутствии основания. В некоторых вариантах реализации стадию (b-1) проводят в присутствии водного основания, такого как водный гидроксид. В некоторых вариантах реализации стадию (b-1) проводят в присутствии водного гидроксида металла, такого как водный NaOH.

В некоторых вариантах реализации стадию (с-1) приведенной ниже схемы 4 осуществляют в присутствии основания. В некоторых вариантах реализации стадию (с-1) проводят в присутствии карбоната металла (например, Na2CO3 или K2CO3).

Схема 4

Соединение (1)

На схеме 4 R^a выбран из С1-С4 алкильных групп; и каждый Xa независимо выбран из F или Cl.

В некоторых вариантах реализации способы получения соединения формул (I) и (II), где X представляет собой NH или N(C1-C₄ алкил), или его фармацевтически приемлемой соли, или их дейтерированного производного включают приведение во взаимодействие соединения формулы (L) или его соли с NR*3, где R* представляет собой H или C1-C4 алкил, как показано на схемах 5 и 6.

- 42 040454

Схема 5

Схема 6

Для реакции сульфоксаминирования можно использовать любые пригодные условия, известные в данной области техники, например условия для электрофильного присоединения с применением аминов. В некоторых вариантах реализации реакцию сульфоксаминирования проводят в присутствии хлорирующего или окислительного агента, такого как N-хлорсукцинимид (NCS).

В некоторых вариантах реализации соединение формулы (L) или его соль получают способом, |_| включающим окисление серного звена в группе соединения формулы (M) или его соли, как показано ниже на схеме 7.

Схема 7

Для реакции окисления можно использовать любые пригодные условия, известные в данной области техники. В некоторых вариантах реализации окисление проводят в присутствии пероксикарбоновой кислоты, такой как мета-хлорпероксибензойная кислота (m-СРВА).

В некоторых вариантах реализации соединение формулы (М) или его соль получают способом, включающим приведение во взаимодействие соединения формулы (О) с соединением формулы (G) или его солью. Можно использовать любые пригодные условия, известные в данной области техники.

В некоторых вариантах реализации соединение формулы (О) или его соль получают способом, включающим приведение во взаимодействие соединения формулы (Р) или его соли с фенилдисульфидом формулы (Q)

В некоторых вариантах реализации соединение формулы (Р) или его соль получают амидированием

- 43 040454 группы -С(О)ОН в соединении формулы (D) или его соли. Можно использовать любые пригодные условия, известные в данной области техники.

Дополнительные варианты реализации изобретения включают следующее.

1. Соединение формулы I его фармацевтически приемлемая соль или их дейтерированное производное, где один из Y¹ и Y² представляет собой N и другой представляет собой СН;

X выбран из О, NH и N(C1-C4 алкильной) группы;

R¹ представляет собой - (CR₂)_k-O-(CR2)_m(CR)_n(Кольцо A)_n+1, где каждое Кольцо А представляет собой C3-C10 циклоалкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из C1-C2 алкильной группы, галогенированной C1-C2 алкильной группы и галогена, и где каждый R независимо выбран из Н, ОН и C1-C2 алкильной группы, необязательно замещенной одним или более атомом галогеном;

k равен 0 или 1;

r равен 0 или 1;

m равен 0, 1, 2 или 3;

n равен 0 или 1;

2. Соединение формулы II его фармацевтически приемлемая соль, или их дейтерированное производное, где

X выбран из О, NH и N(C1-C₄ алкильных) групп;

R¹ представляет собой -(CR₂)_k-O-(CR₂)_m(CR)_n(Кольцо A)_n+1, где каждое Кольцо А представляет собой C3-C10 циклоалкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из C1-C2 алкильной группы, галогенированной C1-C2 алкильной группы и галогена, и где каждый R независимо выбран из Н, ОН и C1-C2 алкильной группы, необязательно замещенной одним или более атомами галогена;

каждый R² независимо выбран из C1-C2 алкильной группы, ОН, C1-C2 алкоксигрупп, галогена и циано;

k равен 0 или 1;

r равен 0 или 1;

m равен 0, 1, 2 или 3;

- 44 040454 n равен 0 или 1;

3. Соединение формулы III

его фармацевтически приемлемая соль, или их дейтерированное производное, где

k равен 0 или 1;

r равен 0 или 1;

m равен 0, 1, 2 или 3;

n равен 0 или 1;

4. Соединение по любому из вариантов реализации 1-3, его фармацевтически приемлемая соль или их дейтерированное производное, отличающееся тем, что если R² представляет собой циано, то указанный R² находится в мета- или пара-положении относительно атома серы.

5. Соединение по любому из вариантов реализации 1-3, его фармацевтически приемлемая соль или их дейтерированное производное, отличающееся тем, что каждое Кольцо А представляет собой C₃-C₁₀ циклоалкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из C1-C2 алкильной группы, галогенированной C1-C2 алкильной группы и атомов галогена, и каждый R независимо выбран из H и ОН;

каждый R² независимо выбран из C1-C2алкильной группы, ОН, C1-C2 алкоксигруппы и галогена;

R⁴ представляет собой F;

k равен 0;

р равен 0, 1 или 2;

q равен 0, 1, 2, 3 или 4;

r равен 0 или 1; и причем m и n не равны 0 одновременно.

6. Соединение по варианту реализации 5, его фармацевтически приемлемая соль или их дейтерированное производное, отличающееся тем, что

7. Соединение по варианту реализации 6, его фармацевтически приемлемая соль или их дейтерированное производное, отличающееся тем, что каждый R³ представляет собой метильную группу, и q равен 3 или 4.

8. Соединение по варианту реализации 7, имеющее формулу IV

- 45 040454

его фармацевтически приемлемая соль или их дейтерированное производное, где

Кольцо А представляет собой C3-C10 циклоалкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из C₁-C2 алкильной группы, галогенированной C]-C₂ алкильной группы и атомов галогена; и каждый R² независимо выбран из C1-C2 алкильной группы, ОН, F, Cl и C1-C2 алкоксигруппы;

m равен 1 или 2; и р равен 0, 1 или 2.

9. Соединение по варианту реализации 8, отличающееся тем, что p равен 0 или 1.

10. Соединение по варианту реализации 8, отличающееся тем, что p равен 0.

11. Соединение по варианту реализации 8, имеющее формулу V

Кольцо А представляет собой C3-C₁₀ циклоалкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из C₁-C₂ алкильной группы, галогенированной C₁-C₂ алкильной группы и атомов галогена; и каждый R² независимо выбран из C1-C2 алкильной группы, ОН, F, Cl и C1-C2 алкоксигруппы;

m равен 1 или 2; и р равен 0, 1 или 2.

12. Соединение по любому из вариантов реализации 1-11, его фармацевтически приемлемая соль или их дейтерированное производное, отличающееся тем, что каждый R² независимо выбран из СН3, ОН, F и ОСН3.

13. Соединение по варианту реализации 12, его фармацевтически приемлемая соль или их дейтерированное производное, отличающееся тем, что p равен 0 или 1.

14. Соединение по варианту реализации 13, его фармацевтически приемлемая соль или их дейтерированное производное, отличающееся тем, что p равен 0.

15. Соединение по варианту реализации 11, его фармацевтически приемлемая соль или их дейтерированное производное, отличающееся тем, что Кольцо А представляет собой циклопропильную группу, замещенную галогенированной C₁ алкильной группой или галогенированной С₂ алкильной группой.

16. Соединение по варианту реализации 15, его фармацевтически приемлемая соль или их дейтерированное производное, отличающееся тем, что Кольцо А представляет собой циклопропильную группу, замещенную группой CF₃.

17. Соединение по варианту реализации 11, его фармацевтически приемлемая соль или их дейтерированное производное, отличающееся тем, что m равен 1, Кольцо А представляет собой циклопропильную группу, замещенную группой CF₃, p равен 0 или 1, и R², при его наличии, представляет собой метильную группу, гидрокси-группу или метокси-группу.

18. Соединение по варианту реализации 11, его фармацевтически приемлемая соль или их дейтерированное производное, отличающееся тем, что m равен 2, Кольцо А представляет собой С₃ циклоалкильную группу, замещенную группой CF3, p равен 0 или 1, и R², при его наличии, представляет собой метильную группу, гидрокси-группу или метокси-группу.

19. Соединение по варианту реализации 17 или 18, его фармацевтически приемлемая соль или их дейтерированное производное, отличающееся тем, что m равен 2, Кольцо А представляет собой циклопропильную группу, замещенную группой CF3, и p равен 0.

- 46 040454

20. Соединение по варианту реализации 11, его фармацевтически приемлемая соль или их дейтерированное производное, отличающееся тем, что Кольцо А выбрано из С₅ бициклоалкильной группы, необязательно замещенной одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из C₁C₂ алкильной группы, галогенированной C₁-C₂ алкильной группы и атомов галогена.

21. Соединение по варианту реализации 20, его фармацевтически приемлемая соль или их дейтерированное производное, отличающееся тем, что Кольцо А представляет собой С₅ бициклоалкильную группу, необязательно замещенную галогеном.

22. Соединение по варианту реализации 11, его фармацевтически приемлемая соль или их дейтерированное производное, отличающееся тем, что Кольцо А выбрано из С₇ бициклоалкильной группы и С₇трициклоалкильной группы, каждая из которых необязательно замещена одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из C₁-C₂ алкильной группы, галогенированной C₁-C₂ алкильной группы и атомов галогена.

23. Соединение по варианту реализации 22, его фармацевтически приемлемая соль или их дейтерированное производное, отличающееся тем, что Кольцо А представляет собой незамещенную С7 трицик- лоалкильную группу.

24. Соединение, выбранное из

- 47 040454

- 48 040454

- 49 040454

- 50 040454

- 51 040454

25. Соединение по варианту реализации 1, имеющее следующую формулу:

его фармацевтически приемлемая соль, или их дейтерированное производное.

26. Соединение по варианту реализации 1, имеющее следующую формулу:

- 52 040454 его фармацевтически приемлемая соль или их дейтерированное производное.

27. Соединение по варианту реализации 1, имеющее следующую формулу:

CF₃ его фармацевтически приемлемая соль или их дейтерированное производное.

28. Соединение по варианту реализации 1, имеющее следующую формулу:

29. Соединение по варианту реализации 1, имеющее следующую формулу:

его фармацевтически приемлемая соль или их дейтерированное производное. 30. Соединение, имеющее следующую формулу:

или его фармацевтически приемлемая соль. 31. Соединение, имеющее следующую формулу:

или его фармацевтически приемлемая соль.

32. Соединение, имеющее следующую формулу:

или его фармацевтически приемлемая соль.

33. Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение, выбранное из соединений по любому из вариантов реализации 1-32, их фармацевтически приемлемых солей или их дейтерированных производных, и фармацевтически приемлемый носитель и необязательно одно или более из

- 53 040454 (а) соединения II

его фармацевтически приемлемой соли или их дейтерированного производного; и (b) соединения III

его фармацевтически приемлемой соли или их дейтерированного производного.

34. Способ лечения муковисцидоза, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции по варианту реализации 33.

35. Способ получения соединения формулы (IIIa)

его фармацевтически приемлемой соли или их дейтерированного производного, включающий приведение во взаимодействие соединения формулы (F), его соли или их дейтерированного производного с соединением формулы (G), его солью или их дейтерированного производного

где в каждой из указанных формул один из Y¹ и Y² представляет собой N, и другой представляет собой СН;

X выбран из О, NH и N(C1-C4 алкильной) группы;

R¹ представляет собой -(CR₂)_k-O-(CR₂)_m(CR)_n(Кольцо A)_n+1, где каждое Кольцо А представляет собой C₃-C₁₀ циклоалкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из C1-C2 алкильной группы, галогенированной C1-C2 алкильной группы и галогена, и где каждый R независимо выбран из Н, ОН и C1-C2 алкильной группы, необязательно замещенной одним или более атомом галогеном;

каж дый R⁴ независимо выбран из атома галогена;

k равен 0 или 1;

r равен 0 или 1;

m равен 0, 1, 2 или 3;

n равен 0 или 1;

36. Способ по варианту реализации 35, отличающийся тем, что каждый Y² независимо представляет собой N; и каждый Y¹ независимо представляет собой СН.

- 54 040454

37. Способ по варианту реализации 35 или 36, отличающийся тем, что указанное взаимодействие соединения формулы (F) или его соли с соединением формулы (G) или его солью осуществляют в присутствии основания, выбранного из карбонатов металлов.

38. Способ по любому из вариантов реализации 35-37, отличающийся тем, что используют соль соединения формулы (G).

39. Способ по варианту реализации 38, отличающийся тем, что указанная соль соединения формулы (G) представляет собой HCl соль соединения формулы (G).

40. Способ получения соединения формулы (F), или его соли:

или их дейтерированного производного, включающий приведение во взаимодействие соединения формулы (D), его соли или их дейтерированного производного с соединением формулы (Е), его солью или их дейтерированным производным

где в каждой из указанных формул один из Y¹ и Y² представляет собой N и другой представляет собой СН;

X выбран из О, NH и N(C₁-C4 алкильной) группы;

R¹ представляет собой -(CR₂)_k-O-(CR₂)_m(CR)_n(Кольцо A)_n+1, где каждое Кольцо А представляет собой C₃-C₁₀ циклоалкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из C₁-C₂ алкильной группы, галогенированной C₁-C₂ алкильной группы и галогена, и где каждый R независимо выбран из Н, ОН и C₁-C₂ алкильной группы, необязательно замещенной одним или более атомом галогеном;

каждый R² независимо выбран из C₁-C₂ алкильной группы, ОН, C₁-C₂ алкоксигруппы, галогена и циано;

каждый R³ независимо выбран из C₁-C₂ алкильной группы, необязательно замещенной одной или более группами ОН;

k равен 0 или 1;

r равен 0 или 1;

m равен 0, 1, 2 или 3;

n равен 0 или 1;

р равен О, 1, 2, 3, 4 или 5; и q равен О, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8.

41. Способ по варианту реализации 40, отличающийся тем, что каждый Y² независимо представляет собой N; и каждый Y¹ независимо представляет собой СН.

42. Способ по варианту реализации 40 или 41, отличающийся тем, что указанное взаимодействие соединения формулы (D) или его соли с соединением формулы (Е) или его солью осуществляют в присутствии основания, выбранного из ненуклеофильных оснований.

43. Способ по варианту реализации 40 или 41, отличающийся тем, что указанное взаимодействие соединения формулы (D) или его соли с соединением формулы (Е), его солью или их дейтерированным производным включает приведение во взаимодействие соединения формулы (D) с амидным связывающим реагентом, представляющим собой карбонилдиимидазол (CDI), и затем с соединением формулы (Е), или его солью, или их дейтерированным производным, в присутствии основания, выбранного из ненуклеофильных оснований.

44. Способ получения соединения следующей формулы:

- 55 040454

его фармацевтически приемлемой соли или их дейтерированного производного, включающий приведение во взаимодействие соединения формулы (F-1), его соли или их дейтерированного производного, где Х^а выбран из F или Cl, с соединением формулы (G-1) или его солью, с получением указанного соединения, или его фармацевтически приемлемой соли, или их дейтерированного производного:

45. Способ по варианту реализации 44, отличающийся тем, что указанное взаимодействие соединения формулы (F-1) или его соли с соединением формулы (G-1) или его солью осуществляют в присутствии основания, выбранного из карбонатов металлов.

46. Способ по варианту реализации 44 или 45, отличающийся тем, что используют соль соединения формулы (G-1).

47. Способ по варианту реализации 46, отличающийся тем, что указанная соль соединения формулы (G-1) представляет собой HCl соль соединения формулы (G-1).

48. Способ получения соединения формулы (F-1), или его соли:

(F-1) или их дейтерированного производного, включающий приведение во взаимодействие соединения формулы (D-1) или его дейтерированного производного с соединением формулы (Е-1) или его дейтерированным производным с получением соединения формулы (F-1) или его соли

(D-1) (F-1) где каждый X^a независимо выбран из F или Cl.

49. Способ по варианту реализации 48, отличающийся тем, что указанное взаимодействие соединения формулы (D-1) или его соли с соединением формулы (Е-1) или его солью осуществляют в присутствии основания, выбранного из ненуклеофильных оснований.

50. Способ по варианту реализации 48, отличающийся тем, что указанное взаимодействие соединения формулы (D-1) или его соли с соединением формулы (Е-1) или его солью включает приведение во взаимодействие соединения формулы (D-1) с амидным связующим реагентом, представляющим собой карбонилдиимидазол (CDI), и затем с соединением формулы (Е-1) в присутствии основания, выбранного из ненуклеофильных оснований.

51. Способ получения соединения формулы (D), или его соли:

- 56 040454

или их дейтерированного производного, включающий (!) приведение во взаимодействие соединения формулы (А), или его соли, или их дейтерированного производного с соединением формулы (В), или его солью, или их дейтерированным производным с получением соединения формулы (С), его соли или их дейтерированного производного

(и) гидролиз группы -C(O)OR^a в соединении формулы (С), причем в каждой указанной формуле один из Y и Y представляет собой N и другой представляет собой СН;

X выбран из О, NH и Х(С1-Сд алкильной) группы;

каждый R^a независимо выбран из С1-С4 алкила;

каждый Х^а независимо выбран из F или С1;

R¹ представляет собой -(CR2)k-O-(CR2)_m(CR)_n(Ko4b4O A)_n+b где каждое Кольцо А представляет собой С3-С10 циклоалкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из С1-С2 алкильной группы, галогенированной С1-С2 алкильной группы и галогена, и где каждый R независимо выбран из Н, ОН и С1-С2 алкильной группы, необязательно замещенной одним или более атомом галогеном;

каждый R независимо выбран из С1-С2 алкильной группы, ОН, С1-С2 алкоксигруппы, галогена и циано;

каждый R³ независимо выбран из С1-С2 алкильной группы, необязательно замещенной одной или более группами ОН;

к равен 0 или 1;

г равен 0 или 1;

m равен 0, 1,2 или 3;

η равен 0 или 1;

52. Способ по варианту реализации 51, отличающийся тем, что каждый Y² независимо представляет собой N; и каждый Y¹ независимо представляет собой СН.

53. Способ по варианту реализации 51 или 52, отличающийся тем, что гидролиз группы -C(O)OR^aпроводят в присутствии основания, выбранного из водных оснований.

54. Способ по любому из вариантов реализации 51-53, отличающийся тем, что указанное взаимодействие соединения формулы (А) или его соли с соединением формулы (В) или его солью осуществляют в присутствии основания, выбранного из карбонатов металлов.

55. Способ по любому из вариантов реализации 51-54, отличающийся тем, что R^a представляет собой этил или трет-бутил.

56. Способ получения соединения формулы (D-1), или его соли:

(D-1) или их дейтерированного производного, включающий

-57040454 (i) приведение во взаимодействие соединения формулы (А-1) или его соли или их дейтерированного производного с соединением формулы (В-1) или его солью с получением соединения формулы (С-1) или его соли или их дейтерированным производным:

(ii) гидролиз группы -C(O)OR^a в соединении формулы (С-1) или его соли с получением соединения формулы (D-1), его соли или их дейтерированного производного, где каждый R^a независимо выбран из C1-C4 алкила; и каждый -Ха независимо выбран из F или Cl.

57. Способ по варианту реализации 56, отличающийся тем, что гидролиз группы -C(O)OR^a проводят в присутствии основания, выбранного из водных оснований.

58. Способ по варианту реализации 56 или 57, отличающийся тем, что указанное взаимодействие соединения формулы (А-1) или его соли с соединением формулы (В-1) или его солью осуществляют в присутствии основания, выбранного из карбонатов металлов.

59. Способ по любому из вариантов реализации 56-59, отличающийся тем, что R^a представляет собой этил или трет-бутил.

60. Способ получения соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или их дейтерированного производного, включающий приведение во взаимодействие соединения формулы (L), или его соли, или их дейтерированного производного с NR*₃:

где в каждой из указанных формул

X представляет собой NH или N(C_rC₄ алкил);

R* представляет собой H или C₁-C₄ алкил;

Ха выбран из F или Cl;

один из Y¹ и Y² представляет собой N, и другой представляет собой СН;

R¹ представляет собой -(CR₂)_k-O-(CR₂)_m(CR)_n(Кольцо A)_n+1, где каждое Кольцо А представляет собой C₃-C₁₀ циклоалкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из C1-C2 алкильной группы, галогенированной C₁-C₂ алкильной группы и галогена, и где каждый R независимо выбран из Н, ОН и C1-C2 алкильной группы, необязательно замещенной одним или более атомом галогеном;

k равен 0 или 1;

r равен 0 или 1;

m равен 0, 1, 2 или 3;

n равен 0 или 1;

63. Применение по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений по любому из вариантов реализации 1-32, их фармацевтически приемлемых солей или их дейтерированных производных, и необязательно одного или более из (а) соединения II

- 58 040454

его фармацевтически приемлемой соли или их дейтерированного производного; для лечения муковисцидоза.

62. Соединение формулы

в форме фармацевтически приемлемой соли. 63. Соединение формулы

64. Фармацевтическая композиция для лечения муковисцидоза, включающая эффективное количество соединения по варианту реализации 25.

65. Фармацевтическая композиция для лечения муковисцидоза, включающая эффективное количество соединения по варианту реализации 64.

66. Фармацевтическая композиция для лечения муковисцидоза, включающая эффективное количество соединения по варианту реализации 65.

67. Фармацевтическая композиция, включающая соединение следующей формулы:

его фармацевтически приемлемую соль или их дейтерированное производное; фармацевтически приемлемый носитель; и одно из (а) соединение II:

- 59 040454

его фармацевтически приемлемую соль или их дейтерированное производное;

(b) соединение III:

его фармацевтически приемлемую соль или их дейтерированное производное.

68. Фармацевтическая композиция по варианту реализации 67, где соединение, имеющее формулу

находится в форме фармацевтически приемлемой соли.

69. Способ лечения мукоовисцидоза, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, соединения по любому из вариантам реализации 25, 62 или 63 или фармацевтической композиции по любому из вариантам реализации 64-68.

Способы получения соединений

Общие экспериментальные способы

Реагенты и исходные материалы приобретали у промышленных поставщиков, если не указано иное, и использовали без очистки. Протонные и углеродные ЯМР спектры записывали на Фурье-ЯМР спектрометре Bruker Biospin DRX 400 МГц, работающем при резонансной частоте 1H и ¹³С 400 и 100 МГц соответственно, или на ЯМР спектрометре 300 МГц. Одномерные протонные и углеродные спектры записывали с использованием датчика широкополосного наблюдения (BBFO) при вращении образца с частотой 20 Гц, при цифровом разрешении 0,1834 и 0,9083 Гц/Pt соответственно. Все протонные и углеродные спектры записывали при регулируемой температуре 30°С, используя стандартные, опубликованные ранее последовательности импульсов и обычные технологические параметры. Конечную чистоту соединений определяли обращенно-фазовой СВЭЖХ на колонке Acquity UPLC ВЕН C¹⁸ (50x2,1 мм, частицы 1,7 мкм) производства компании Waters (номер изделия 186002350), используя двойное хроматографирование с градиентом 1-99% подвижной фазы В за 3,0 мин. Подвижная фаза А=Н2О (0,05% CF₃CO2H). Подвижная фаза B=CH₃CN (0,035% CF3CO2H). Скорость потока=1,2 мл/мин, объем введенной пробы=1,5 мкл, и температура колонки=60°С. Конечную чистоту рассчитывали по усредненной площади под кривой (AUC) двух УФ линий (220 нм, 254 нм). Масс-спектры низкого разрешения записывали в формате частиц [М+Н]+, полученных с помощью одного квадрупольного масс-спектрометра, оснащенного источником электрораспылительной ионизации (ИЭР), обеспечивающим возможность получения точности определения массы 0,1 Да и минимальное разрешение 1000 (для разрешения нет единиц измерения) во всем диапазоне обнаружения. Оптическую чистоту метил-(2S)-2,4-диметил-4-ниmропентаноата определяли с помощью анализа хиральной газовой хроматографии (ГХ) на приборе Agilent 7890A/MSD 5975С, используя колонку Restek Rt-(3DEXcst (30 мх0,25 ммх0,25 мкм df), со скоростью потока 2,0 мл/мин (газ-носитель Н₂), при температуре ввода пробы 220°С и температуре печи 120°С, в течение 15 мин.

Пример 1. Получение высушенной распылением дисперсии (SDD) соединения 1.

Высушенную распылением дисперсию соединения 1 получали с помощью миниатюрной распылительной сушилки Buchi В290. HPMCAS-HG (6,0 г) растворяли в 200 мл смеси MeOH (метанола)/ДХМ (дихлорметана) (1/1), добавляли соединение 1 (6,0 г) и перемешивали в течение 30 мин с получением прозрачного раствора. Полученный раствор сушили распылением при следующих условиях с получением 50% высушенной распылением дисперсии соединения 1/50% HPMCAS-HG (выход: 80%, содержание твердого вещества 6%).

- 60 040454

	Условия
Температура на входе (°C)	77
Температура на выходе (°C)	39
Давление азота (фунт/кв.дюйм) (кПа)	95
Аспиратор (%)	100
Насос (%)	30
Ротаметр (мм)	60
Давление на фильтре (мбар)	-50
Температура холодильника (°C)	-10

Порошковая рентгеновская дифракция

Измерения порошковой рентгеновской дифракции проводили на дифрактометре X-pert Pro производства компании PANalytical при комнатной температуре с использованием медного излучения (1,54060 А). Система коллимации падающего пучка состояла из изменяемой щели расходимости для обеспечения постоянной длины облучения образца и стороны дифрагированного луча; использовали быстродействующий линейный твердотельный детектор с активной длиной 2,12° 2 тета, измеренной в режиме сканирования. Порошкообразный образец уплотняли на зазубренном участке кремниевого держателя образцов с нулевым фоном и осуществляли вращение для улучшения статистики. Симметричное сканирование измеряли при 4-40° градусах 2 тета с шагом 0,017° градусов и временем шага сканирования 15,5 с.

На фиг. 2 представлен спектр ПРД SDD 50% соединения 1 в HPMCAS-HG, и показано, что соединение 1 является аморфным в SDD.

Модулированная дифференциальная сканирующая калориметрия (МДСК)

МДСК использовали для определения температуры стеклования аморфного вещества. МДСК проводили на дифференциальном сканирующем калориметре ТА Discovery DSC (ТА Instruments, Нью-Касл, штат Делавэр). Прибор калибровали, используя индий. Образцы массой приблизительно 1-3 мг взвешивали в герметичных тиглях, которые закрывали крышками с одним отверстием. Образец для МДСК сканировали от -20°С до 210°С со скоростью нагревания 2°С/мин ±1°С модулирования за 1 мин. Данные записывали и анализировали с помощью программного обеспечения компании ТА Instruments Trios (ТА Instruments, Нью-Касл, штат Делавэр).

На фиг. 3 представлен МДСК спектр SDD 50% соединения 1 в HPMCAS-HG, и показано, что SDD имеет температуру начала при около 75,6°С, температуру середины при около 82,7°С и температуру окончания при около 89,7°С.

Пример 2. Синтез соединения II. (R)-1-(2,2-Дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1Н-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид.

Стадия 1. (R)-Бензил-2-(1-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-6-фтор-5-нитро-1Н-индол-2ил)-2-метилпропаноат и ((S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил 2-(1-(((R)-2,2-диметил-1,3диоксолан-4-ил)метил)-6-фтор-5-нитро-1Н-индол-2-ил)-2-метилпропаноат.

Карбонат цезия (8,23 г, 25,3 ммоль) добавляли к смеси бензил-2-(6-фтор-5-нитро-1Н-индол-2-ил)-2метилпропаноата (3,0 г, 8,4 ммоль) и (S)-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил-4-метилбензолсульфоната (7,23 г, 25,3 ммоль) в ДМФА (Ν,Ν-диметилформамид) (17 мл). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 46 ч в атмосфере азота. Затем смесь разделяли между этилацетатом и водой. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные этилацетатные слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт, вязкое коричневое маслянистое вещество, которое содержало оба продукта, указанных выше, напрямую использовали на

- 61 040454 следующей стадии без дополнительной очистки. (R)-Бензил-2-(1-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4ил)метил)-6-фтор-5-нитро-1Н-индол-2-ил)-2-метилпропаноат, ИЭР-МС m/z расч. 470,2, найдено 471,5 (М+1)+. Время удерживания 2,20 мин. ((S)-2,2-Диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил 2-(1-(((R)-2,2-дuметuл1,3-диоксолан-4-ил)метил)-6-фтор-5-нитро-1Н-индол-2-ил)-2-метилпропаноат, ИЭР-МС m/z расч. 494,5, найдено 495,7 (М+1)⁺. Время удерживания 2,01 мин.

Стадия 2. (R)-2-(1-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-6-фтор-5-нитро-1Н-индол-2-ил)-2метилпропан-1-ол.

Неочищенную реакционную смесь, полученную на стадии (А), растворяли в ТГФ (тетрагидрофуран) (42 мл) и охлаждали на бане с ледяной водой. По каплям добавляли LiAlH₄ (16,8 мл 1 М раствора, 16,8 ммоль). После завершения добавления смесь перемешивали еще 5 мин. Реакцию гасили добавлением воды (1 мл), 15% раствора NaOH (1 мл) и затем воды (3 мл). Смесь фильтровали через целит и промывали твердое вещество ТГФ и этилацетатом. Фильтрат концентрировали и очищали колоночной хроматографией (30-60% смесь этилацетата и гексанов) с получением (R)-2-(l-((2,2-дuметил-1,3-дuоксолαн-4ил)метил)-6-фтор-5-нитро-1Н-индол-2-ил)-2-метилпропан-1-ола в виде коричневого маслянистого вещества (2,68 г, 87% за 2 стадии). ИЭР-МС m/z расч. 366,4, найдено 367,3 (М+1)⁺. Время удерживания 1,68 мин. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ 8,34 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,65 (д, J=13,4 Гц, 1Н), 6,57 (с, 1Н), 4,94 (т, J=5,4 Гц, 1Н), 4,64-4,60 (м, 1Н), 4,52-4,42 (м, 2Н), 4,16-4,14 (м, 1Н), 3,76-3,74 (м, 1Н), 3,63-3,53 (м, 2Н), 1,42 (с, 3Н), 1,38-1,36 (м, 6Н) и 1,19 (с, 3Н) м.д. (ДМСО - диметилсульфоксид).

Стадия 3. (R)-2-(5-амино-1 -((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-6-фтор-1 Н-индол-2-ил)-2метилпропан-1-ол.

(R)-2-(1-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-6-фтор-5-нитро-1Н-индол-2-ил)-2-метилпропан1-ол (2,5 г, 6,82 ммоль) растворяли в этаноле (70 мл) и продували реакционную смесь N2. Затем добавляли Pd-C (250 мг, 5 мас.%). Реакционную смесь снова продували азотом и затем перемешивали в атмосфере Н₂ (атм.). Через 2,5 ч, по данным ЖХМС, наблюдали лишь частичное превращение в продукт. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали. Остаток повторно подвергали условиям, описанным выше. Через 2 ч ЖХМС показала полное превращение в продукт. Реакционную смесь фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали с получением продукта (1,82 г, 79%). ИЭР-МС m/z расч. 336,2, найдено 337,5 (М+1)⁺. Время удерживания 0,86 мин. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,17 (д, J=12,6 Гц, 1Н), 6,76 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 6,03 (с, 1Н), 4,79-4,76 (м, 1Н), 4,46 (с, 2Н), 4,37-4,31 (м, 3Н),4,06 (дд, J=6,1, 8,3 Гц, 1Н), 3,70-3,67 (м, 1Н), 3,55-3,52 (м, 2Н), 1,41 (с, 3Н), 1,32 (с, 6Н) и 1,21 (с, 3Н) м.д.

Стадия 4. (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1Н-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид.

ДМФА (3 капли) добавляли к перемешиваемой смеси 1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5ил)циклопропанкарбоновой кислоты (1,87 г, 7,7 ммоль) и тионилхлорида (1,30 мл, 17,9 ммоль). Через 1 ч получали прозрачный раствор. Раствор концентрировали под вакуумом, затем добавляли толуол (3 мл) и снова концентрировали смесь. Стадию с толуолом повторяли еще раз и помещали остаток под высокий вакуум на 10 мин. Затем хлорангидрид кислоты растворяли в дихлорметане (10 мл) и добавляли к смеси (R)-2-(5-амино-1 -((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-6-фтор-1 Н-индол-2-ил)-2-метилпропан-1 -ола (1,8 г, 5,4 ммоль) и триэтиламина (2,24 мл, 16,1 ммоль) в дихлорметане (45 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь промывали 1 н. раствором HCl, насыщенным раствором NaHCO₃ и насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO₄ и концентрировали с получением продукта (3 г, 100%). ИЭР-МС m/z расч. 560,6, найдено 561,7 (М+1)⁺. Время удерживания 2,05 мин. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ 8,31 (с, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,42-7,40 (м, 2Н), 7,347,30 (м, 3Н), 6,24 (с, 1Н), 4,51-4,48 (м, 1Н), 4,39-4,34 (м, 2Н), 4,08 (дд, J=6,0, 8,3 Гц, 1Н), 3,69 (т, J=7,6 Гц, 1Н), 3,58-3,51 (м, 2Н), 1,48-1,45 (м, 2Н), 1,39 (с, 3Н), 1,34-1,33 (м, 6Н), 1,18 (с, 3Н) и 1,14-1,12 (м, 2Н) м.д.

Стадия 5. (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1Н-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид.

(R)-1 -(2,2-дифторбензо[d] [ 1,3]диоксол-5-ил)-N-(1 -((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-6-фтор2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1Н-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид (3,0 г, 5,4 ммоль) растворяли в метаноле (52 мл). Добавляли воду (5,2 мл), затем p-TsOH-H₂O (гидрат п-толуолсульфоновой кислоты) (204 мг, 1,1 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 34 мин. Раствор концентрировали и затем разделяли между этилацетатом и насыщенным раствором NaHCO3. Этилацетатный слой сушили над MgSO4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (50-100% смесь этилацетата и гексанов) с получением продукта. (1,3 г, 47%, э.и. >98% по СЖХ). ИЭР-МС m/z расч. 520,5, найдено 521,7 (М+1)⁺. Время удерживания 1,69 мин. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,31 (с, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,42-7,38 (м, 2Н), 7,33-7,30 (м, 2Н), 6,22 (с, 1Н), 5,01 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 4,90 (т, J=5,5 Гц, 1Н), 4,75 (т, J=5,8 Гц, 1Н), 4,40 (дд, J=2,6, 15,1 Гц, 1Н), 4,10 (дд, J=8,7, 15,1 Гц, 1Н), 3,90 (с, 1Н), 3,65-3,54 (м, 2H), 3,48-3,33 (м, 2Н), 1,48-1,45 (м, 2Н), 1,35 (с, 3Н), 1,32 (с, 3Н) и 1,14-1,11 (м, 2Н) м.д.

Пример 3. Синтез соединения Ш: N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3карбоксамид.

- 62 040454

Часть А. Синтез 4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты.

О О

Стадия 1. Диэтиловый эфир 2-фениламинометиленмалоновой кислоты.

Смесь анилина (25,6 г, 0,275 моль) и диэтил-2-(этоксиметилен)малоната (62,4 г, 0,288 моль) нагревали при 140-150°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и сушили при пониженном давлении с получением диэтилового эфира 2-фениламинометиленмалоновой кислоты в виде твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Ш ЯМР (ДМСОd₆) 5 11,00 (д, 1Н), 8,54 (д, J=13,6 Гц, 1Н), 7,36-7,39 (м, 2Н), 7,13-7,17 (м, ЗН), 4,17-4,33 (м, 4Н), 1,18-1,40 (м, 6Н).

Стадия 2. Этиловый эфир 4-гидроксихинолин-З-карбоновой кислоты.

В трехгорлую колбу объемом 1 л, оснащенную механической мешалкой, загружали диэтиловый эфир 2-фениламинометиленмалоновой кислоты (26,3 г, 0,100 моль), полифосфорную кислоту (270 г) и фософрилхлорид (750 г). Смесь нагревали до 70°С и перемешивали в течение 4 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Остаток обрабатывали водным раствором Na₂CO₃, фильтровали, промывали водой и сушили. Получали этиловый эфир 4-гидроксихинолин-З-карбоновой кислоты в виде бледно-коричневого твердого вещества (15,2 г, 70%). Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 3. 4-Оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота.

Этиловый эфир 4-гидроксихинолин-З-карбоновой кислоты (15 г, 69 ммоль) суспендировали в растворе гидроксида натрия (2 и., 150 мл) и перемешивали в течение 2 ч при кипении с обратным холодильником. После охлаждения смесь фильтровали и подкисляли фильтрат до pH 4 с помощью 2 н. НО. Полученный осадок собирали фильтрованием, промывали водой и сушили под вакуумом с получением 4оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты в виде бледно-белого твердого вещества (10,5 г, 92%). Ш ЯМР (ДМСОЛ) 5 15,34 (с, 1Н), 13,42 (с, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 8,28 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,88 (м, 1Н), 7,81 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7, 60 (м, 1Н).

Часть В. Синтез К-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамида.

Стадия 1. Метиловый эфир 2,4-ди-трет-бутилфенилового эфира угольной кислоты.

Метилхлорформиат (58 мл, 750 ммоль) по каплям добавляли к раствору 2,4-ди-трет-бутилфенола (103,2 г, 500 ммоль), Et₃N (139 мл, 1000 ммоль) и DMAP (3,05 г, 25 ммоль) в дихлорметане (400 мл), охлажденном на бане с ледяной водой до 0°С. Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, перемешивая в течение ночи, затем фильтровали через силикагель (около 1 л), используя 10% смесь этилацетата и гексанов (~4 л) в качестве элюента. Объединенные фильтраты концентрировали с получением метилового эфира 2,4-ди-трет-бутилфенилового эфира угольной кислоты в виде желтого маслянистого вещества (132 г, колич.). Ш ЯМР (400 МГц, ДМСО-4₆) δ 7,35 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,29 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,06 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 3,85 (с, ЗН), 1,30 (с, 9Н), 1,29 (с, 9Н).

Стадия 2. Метиловый эфир 2,4-ди-трет-бутил-5-нитрофенилового эфира угольной кислоты и метиловый эфир 2,4-ди-трет-бутил-6-нитрофенилового эфира угольной кислоты.

К перемешиваемой смеси метилового эфира 2,4-ди-трет-бутилфенилового эфира угольной кислоты (4,76 г, 180 ммоль) в конц. серной кислоте (2 мл), охлажденной на ледяной бане, добавляли охлажденную

-63 040454 смесь серной кислоты (2 мл) и азотной кислоты (2 мл). Добавление проводили медленно, чтобы температура реакции не превышала 50°С. Реакционную смесь оставляли перемешиваться на 2 ч, нагревая до комнатной температуры. Затем реакционную смесь добавляли к ледяной воде и экстрагировали в диэтиловый эфир. Эфирный слой сушили (MgSO₄), концентрировали и очищали колоночной хроматографией (0-10% смесь этилацетата и гексанов) с получением смеси метилового эфира 2,4-ди-трет-бутил-5нитрофенилового эфира угольной кислоты и метилового эфира 2,4-ди-трет-бутил-6-нитрофенилового эфира угольной кислоты в виде бледно-желтого твердого вещества (4,28 г), которое напрямую использовали на следующей стадии.

Стадия 3. 2,4-ди-трет-Бутил-5-нитрофенол и 2,4-ди-трет-бутил-6-нитрофенол.

Смесь метилового эфира 2,4-ди-трет-бутил-5-нитрофенилового эфира угольной кислоты и метилового эфира 2,4-ди-трет-бутил-6-нитрофенилового эфира угольной кислоты (4,2 г, 14,0 ммоль) растворяли в MeOH (65 мл), затем добавляли КОН (2,0 г, 36 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем реакционную смесь подкисляли (рН 2-3), добавляя конц. HCl, и разделяли между водой и диэтиловым эфиром. Эфирный слой сушили (MgSO₄), концентрировали и очищали колоночной хроматографией (0-5% смесь этилацетата и гексанов) с получением 2,4-ди-трет-бутил-5нитрофенола (1,31 г, 29% за 2 стадии) и 2,4-ди-трет-бутил-6-нитрофенола. 2,4-ди-трет-Бутил-5нитрофенол: ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ 10,14 (с, 1Н, ОН), 7,34 (с, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 1,36 (с, 9Н), 1,30 (с, 9Н). 2,4-Ди-трет-бутил-6-нитрофенол: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 11,48 (с, 1Н), 7,98 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 7,66 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 1,47 (с, 9Н), 1,34 (с, 9Н).

Стадия 4. 5-Амино-2,4-ди-трет-бутилфенол.

К кипящему с обратным холодильником раствору 2,4-ди-трет-бутил-5-нитрофенола (1,86 г, 7,40 ммоль) и формиата аммония (1,86 г) в этаноле (75 мл) добавляли Pd-5 мас.% на активированном углероде (900 мг). Реакционную смесь перемешивали при кипении с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целит. Целит промывали метанолом и концентрировали объединенные фильтраты с получением 5-амино-2,4-ди-трет-бутилфенола в виде серого твердого вещества (1,66 г, колич.). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,64 (с, 1Н, ОН), 6,84 (с, 1Н), 6,08 (с, 1Н), 4,39 (с, 2Н, NH₂), 1,27 (м, 18Н); ВЭЖХ, время удерживания 2,72 мин., 10-99% CH3CN, хроматографирование 5 минут; ИЭР-МС 222,4 m/z [M+H]+.

Стадия 5. N-(5-Г идрокси-2,4-ди-трет-бутилфенил)-4-оксо-1 Н-хинолин-3 -карбоксамид.

К суспензии 4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (35,5 г, 188 ммоль) и HBTU (85,7 г, 226 ммоль) в ДМФА (280 мл) добавляли Et₃N (63,0 мл, 451 ммоль) при комнатной температуре. Смесь становилась однородной, и ее оставляли перемешиваться на 10 мин, затем небольшими частями добавляли 5-амино-2,4-ди-трет-бутилфенол (50,0 г, 226 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре. В процессе реакции смесь становилась однородной. После того как вся кислота была израсходована (анализ ЖХ-МС, МН+ 190, 1,71 мин), растворитель удаляли in vacuo. К оранжевому твердому веществу добавляли EtOH (этиловый спирт) с получением суспензии. Смесь перемешивали на ротационном испарителе (температура бани 65°С) в течение 15 мин, не устанавливая систему под вакуум. Смесь фильтровали и собранное твердое вещество промывали гексанами с получением белого твердого вещества, которое представляло собой кристаллический осадок с EtOH. К твердому веществу, полученному выше, добавляли Et₂O (диэтиловый эфир) до получения суспензии. Смесь перемешивали на ротационном испарителе (температура бани 25°С) в течение 15 мин, не устанавливая систему под вакуум. Смесь фильтровали и собирали твердое вещество. Описанный прием повторяли в целом пять раз. Твердое вещество, полученное после пятого осаждения, помещали под вакуум на ночь с получением N-(5-гидрокси-2,4-ди-трет-бутилфенил)-4-оксо-1Н-хинолин-3-карбоксамида (38 г, 52%). ВЭЖХ, время удерживания 3,45 мин, 10-99% CH3CN, хроматографирование 5 мин; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,88 (с, 1Н), 11,83 (с, 1Н), 9,20 (с, 1Н), 8,87 (с, 1Н), 8,33 (дд, J=8,2, 1,0 Гц, 1Н), 7,83-7,79 (м, 1Н), 7,76 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 7,54-7,50 (м, 1Н), 7,17 (с, 1Н), 7,10 (с, 1Н), 1,38 (с, 9Н), 1,37 (с, 9Н); ИЭР-МС m/z расч. 392,21; найдено 393,3 [М+Н]⁺.

Пример 4. Синтез соединений 1-65.

Синтетический пример 1. Синтез N-(бензолсульфонил)-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (соединение 1).

- 64 040454

Часть А. Синтез (4S)-2,2,4-триметилпирролидина гидрохлорида.

о Д О , О 9 ______NO₂ * I Липаза палатаза Ni Ренея, Н_2г HN x.G i) L1AIH4 ΗΝ'^\ί^ ⁰ ТГФ, основание Т Т —2 Т ^-™ ii) HCI — no₂ ¹ no₂ ¹ /

Стадия 1. Синтез метил-2,4-диметил-4-нитропентаноата.

Тетрагидрофуран (ТГФ, 4,5 л) добавляли в стеклянный реактор объемом 20 л и перемешивали в атмосфере N2 при комнатной температуре. Затем в реактор загружали 2-нитропропан (1,5 кг, 16,83 моль) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU) (1,282 кг, 8,42 моль) и повышали температуру рубашки до 50°С. Когда содержимое реактора нагрелось до температуры около 50°С, медленно добавляли метилметакрилат (1,8 54 кг, 18,52 моль) в течение 100 мин. Реакционную смесь поддерживали при температуре, равной или около 50°С, в течение 21 ч. Реакционную смесь концентрировали in vacuo, затем переносили обратно в реактор и разбавляли метил-трет-бутиловым эфиром (МТБЭ) (14 л). Добавляли 2 М HCl (7,5 л) и перемешивали полученную смесь в течение 5 мин, затем оставляли отстаиваться. Наблюдали два прозрачных слоя - нижнюю желтую водную фазу и верхнюю зеленую органическую фазу. Водный слой удаляли, а органический слой снова перемешивали с 2 М HCl (3 л). После разделения промывочные HCl растворы снова объединяли и перемешивали с МТБЭ (3 л) в течение 5 мин. Водный слой удаляли и объединяли все органические слои в реакторе и перемешивали с водой (3 л) в течение 5 мин. После разделения органические слои концентрировали in vacuo с получением мутного зеленого маслянистого вещества. Его сушили с помощью MgSO₄ и фильтровали с получением метил-2,4-диметил-4-нитропентаноата в виде прозрачного зеленого маслянистого вещества (3,16 кг, выход 99%). 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформd) δ 3,68 (с, 3Н), 2,56-2,35 (м, 2Н), 2,11-2,00 (м, 1Н), 1,57 (с, 3Н), 1,55 (с, 3Н), 1,19 (д, J=6,8 Гц, 3Н).

Стадия 2. Синтез метил-(2S)-2,4-дuметил-4-нитропентаноата.

В реактор загружали очищенную воду (2090 л; 10 об.) и затем одноосновный фосфат калия (27 кг, 198,4 моль; 13 г/л для данного объема воды). pH содержимого реактора доводили до pH 6,5 (±0,2) с помощью 20% (мас./об.) раствора карбоната калия. В реактор загружали рацемический метил-2,4-диметил4-нитропентаноат (209 кг; 1104,6 моль) и липазу палатазу 20000L (13 л, 15,8 кг; 0,06 об.).

Реакционную смесь доводили до 32±2°С, перемешивали в течение 15-21 ч и поддерживали pH 6,5, используя pH-стат с автоматическим добавлением 20% раствора карбоната калия. Когда превращение исходного рацемического материала составляло >98% э.и. S-энантиомера, по результатам определения с помощью хиральной ГХ, отключали внешний нагрев. Затем в реактор загружали МТБЭ (35 л; 5 об.) и экстрагировали водный слой МТБЭ (3 раза, 400-1000 л). Объединенные органические экстракты промывали водным раствором Na₂CO₃ (4 раза, 522 л, 18% мас./мас., 2,5 об.), водой (523 л; 2,5 об.) и 10% водным раствором NaCl (314 л, 1,5 об.). Органический слой концентрировали in vacuo с получением метил-(2S)-2,4диметил-4-нитропентаноата в виде подвижного желтого маслянистого вещества (э.и. >98%, 94,4 кг; выход 45%).

Стадия 3. Синтез (3Б)-3,5,5-триметилпирролидин-2-она.

Реактор объемом 20 л продували N₂. В реактор последовательно загружали промытый деионизированной водой, влажный катализатор Ренея Raney® Ni (марка 2800, 250 г), метил-(2S)-2,4диметил-4-нитропентаноат (1741 г, 9,2 моль) и этанол (13,9 л, 8 об.). Реакционную смесь перемешивали при 900 об/мин и продували реактор Н₂, и поддерживали при давлении ~2,5 бар. Затем реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали для удаления никеля Ренея и твердый осадок на фильтре промывали этанолом (3,5 л, 2 об.). Этанольный раствор продукта объединяли со второй партией такого же размера и концентрировали in vacuo до минимального объема этанола (~1,5 объема). Добавляли гептан (2,5 л) и снова концентрировали суспензию до ~1,5 объемов. Описанный прием повторяли 3 раза; полученную суспензию охлаждали до 0-5°С, фильтровали с

- 65 040454 отсосом и промывали гептаном (2,5 л). Продукт сушили под вакуумом в течение 20 мин, затем переносили на сушильные лотки и сушили в вакуумной печи при 40°С в течение ночи с получением (3S)-3,5,5триметилпирролидин-2-она в виде белого кристаллического вещества (2,042 кг, 16,1 моль, 87%). 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 6,39 (с, 1Н), 2,62 (ддк, J=9, 9, 8,6, 7,1 Гц, 1Н), 2,17 (дд, J=12,4, 8,6 Гц, 1Н), 1,56 (дд, J=12,5, 9,9 Гц, 1Н), 1,31 (с, 3Н), 1,25 (с, 3Н), 1,20 (д, J=7,1 Гц, 3Н).

Стадия 4. Синтез (4S)-2,2,4-триметилпирролидина гидрохлорида.

i) LiAlH₄ ii) HC1

В эмалированный реактор объемом 120 л загружали гранулы алюмогидрида лития (2,5 кг, 66 моль) и сухой ТГФ (60 л) и нагревали до 30°С. В полученную суспензию загружали (S)-3,5,5триметилпирролидин-2-он (7,0 кг, 54 моль) в ТГФ (25 л) в течение 2 ч, поддерживая температуру реакции от 30 до 40°С. После завершения добавления температуру реакции повышали до 60-63°С и поддерживали в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до 22°С, затем осторожно гасили, добавляя этилацетат (EtOAc) (1,0 л, 10 моль), затем смесь ТГФ (3,4 л) и воды (2,5 кг, 2,0 экв.) и затем смесь воды (1,75 кг) с 50% водным раствором гидроксида натрия (750 г, 2 экв. воды с 1,4 экв. гидроксида натрия относительно алюминия), затем 7,5 л воды. После завершения добавления реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, удаляли твердое вещество фильтрованием и промывали ТГФ (3x25 л). Фильтрат и промывочные растворы объединяли и обрабатывали 5,0 л (58 моль) водного 37% раствора HCl (1,05 экв.), поддерживая температуру ниже 30°С. Полученный раствор концентрировали вакуумной перегонкой до суспензии.

Добавляли изопропанол (8л) и концентрировали раствор вакуумной перегонкой почти досуха. Добавляли изопропанол (4 л) и суспендировали продукт, нагревая до около 50°С. Добавляли МТБЭ (6 л) и охлаждали суспензию до 2-5°С. Продукт собирали фильтрованием и промывали, используя 12 л МТБЭ, и сушили в вакуумной печи (55°С/300 торр/поток N2), получая (4S)-2,2,4-триметилпирролидин'ΉCl в виде белого кристаллического вещества (6,21 кг, выход 75%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,34 (шд, 2Н), 3,33 (дд, J=11,4, 8,4 Гц, 1Н), 2,75 (дд, J=11,4, 8,6 Гц, 1Н), 2,50-2,39 (м, 1Н), 1,97 (дд, J=12,7, 7,7 Гц, 1Н), 1,42 (с, 3Н), 1,38 (дд, J=12,8, 10,1 Гц, 1Н), 1,31 (с, 3Н), 1,05 (д, J=6,6 Гц, 3Н).

Часть В. Синтез N-(бензолсульфонил)-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида.

Cl

DABCO

- 66 040454

Синтез исходных материалов

Синтез трет-бутил-2,6-дихлорпиридин-3 -карбоксилата.

Раствор 2,6-дихлорпиридин-3-карбоновой кислоты (10 г, 52,08 ммоль) в ТГФ (210 мл) последовательно обрабатывали ди-трет-бутилдикарбонатом (17 г, 77,89 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридином (3,2 г, 26,19 ммоль) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. В это время добавляли 1 н. HCl (400 мл) и энергично перемешивали смесь в течение около 10 мин. Продукт экстрагировали этилацетатом (2x300 мл), объединенные органические слои промывали водой (300 мл) и насыщенным солевым раствором (150 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 12,94 г (выход 96%) трет-бутил-2,6-дихлорпиридин-3-карбоксилата в виде бесцветного маслянистого вещества. ИЭР-МС m/z расч. 247,02, найдено 248,1 (М+1)+; время удерживания 2,27 мин. ¹H ЯМР (300 МГц, CDOj) м.д. 1,60 (с, 9Н), 7,30 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 8,05 (д, J=8,2 Гц, 1Н).

Синтез трет-бутил-3 -оксо-2,3-дигидро-1 Н-пиразол-1 -карбоксилата.

Использовали реактор объемом 50 л и устанавливали рубашку на 20°С при перемешивании при 150 об/мин, с обратным холодильником (10°С) и потоком азота для продувания. Добавляли MeOH (2,860 л) и метил-(Е)-3-метоксипроп-2-еноат (2,643 кг, 22,76 моль) и закрывали реактор. Реакционную смесь нагревали до внутренней температуры 40°С, и поддерживали рубашку системы при температуре 40°С. По частям добавляли гидразингидрат (1300 г, 55% мас./мас., 22,31 моль) через капельную воронку в течение 30 мин. Реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до 20°С и по частям добавляли триэтиламин (2,483 кг, 3,420 л, 24,54 моль), поддерживая температуру реакции <30°С. По частям добавляли раствор Вос-ангидрида (ди-трет-бутилдикарбоната) (4,967 кг, 5,228 л, 22,76 моль) в MeOH (2,860 л), поддерживая температуру <45°С. Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 16 ч.

Реакционный раствор частично концентрировали для удаления MeOH с получением прозрачного маслянистого вещества светло-янтарного цвета. Полученное маслянистое вещество переносили в реактор объемом 50 л, перемешивали и добавляли воду (7,150 л) и гептан (7,150 л). В результате добавления небольшое количество продукта выпадало в осадок. Водный слой сливали в чистый контейнер и фильтровали границу раздела и гептановый слой для выделения твердого вещества (продукта). Водный слой переносили обратно в реактор и собранное твердое вещество помещали обратно в реактор и смешивали с водным слоем. К реактору присоединяли капельную воронку, в которую загружали уксусную кислоту (1,474 кг, 1,396 л, 24,54 моль) и добавляли в реактор по каплям. Рубашку устанавливали на 0°С для поглощения экзотермы гашения. После завершения добавления (pH=5) реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой (7,150 л) и промывали водой второй раз (3,575 л). Кристаллическое вещество переносили в колбу ротационного испарителя объемом 20 л и добавляли гептан (7,150 л). Смесь суспендировали при 45°С в течение 30 мин и отгоняли 1-2 объема растворителя. Суспензию в колбе ротационного испарителя фильтровали и промывали твердое вещество гептаном (3,575 л). Твердое вещество дополнительно сушили in vacuo (50°С, 15 мбар) с получением трет-бутил-5-оксо-1Н-пиразол-2-карбоксилата (2921 г, 71%) в виде крупнозернистого кристаллического вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,95 (с, 1Н), 7,98 (д, J=2,9 Гц, 1Н), 5,90 (д, J=2,9 Гц, 1Н), 1,54 (с, 9Н).

Синтез 2-[1-(трифторметил)циклопропил]этанола.

К раствору алюмогидрида лития (293 мг, 7,732 ммоль) в ТГФ (10,00 мл) на ледяной бане по каплям добавляли 2-[1-(трифторметил)циклопропил]уксусную кислоту (1,002 г, 5,948 ммоль) в ТГФ (3,0 мл) в течение 30 мин, поддерживая температуру реакции ниже 20°С. Смесь оставляли постепенно нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. Смесь охлаждали на ледяной бане и последовательно гасили водой (294 мг, 295 мкл, 16,36 ммоль), NaOH (297 мкл 6 М раствора, 1,784 ммоль) и

- 67 040454 затем водой (884,0 мкл, 49,07 ммоль) с получением гранулированного твердого вещества в смеси. Твердое вещество отфильтровывали через целит и промывали осадок эфиром. Фильтрат дополнительно сушили с помощью MgSO₄ и фильтровали, и концентрировали in vacuo с получением продукта с остаточным ТГФ и эфиром. Смесь напрямую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 1. трет-Бутил-3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-карбоксилат.

трет-Бутил-5-оксо-1Н-пиразол-2-карбоксилат (1,043 г, 5,660 ммоль), 2-[1-(трифторметил)циклопропил]этанол (916 мг, 5,943 ммоль) и трифенилфосфин (1,637 г, 6,243 ммоль) объединяли в ТГФ (10,48 мл) и охлаждали реакционную смесь на ледяной бане. К реакционной смеси по каплям добавляли диизопропилазодикарбоксилат (1,288 г, 1,254 мл, 6,368 ммоль) и оставляли реакционную смесь нагреваться до комнатной температуры в течение 16 ч. Смесь выпаривали и полученный материал разделяли между этилацетатом (30 мл) и 1 н. раствором гидроксида натрия (30 мл). Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный материал очищали хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом этилацетата в гексанах (0-30%), с получением трет-бутил-3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-карбоксилата (1,03 г, 57%). ИЭР-МС m/z расч. 320,13, найдено 321,1 (М+1)+; время удерживания: 0,72 мин.

Стадия 2. 3-[2-[1-(Трифторметил)циклопропил]этокси]-1Н-пиразол.

трет-Бутил-3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-карбоксилат (1,03 г, 3,216 ммоль) растворяли в дихлорметане (10,30 мл) с трифторуксусной кислотой (2,47 8 мл, 32,16 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь выпаривали и полученное маслянистое вещество разделяли между этилацетатом (10 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и выпаривали с получением 3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]-1Нпиразола (612 мг, 86%). ИЭР-МС m/z расч. 22 0,08, найдено 221,0 (М+1)+; время удерживания 0,5 мин. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 11,86 (с, 1Н), 7,50 (т, J=2,1 Гц, 1Н), 5,63 (т, J=2,3 Гц, 1Н), 4,14 (т, J=7,1 Гц, 2Н), 2,01 (т, J=7,1 Гц, 2Н), 0,96-0,88 (м, 2Н), 0,88-0,81 (м, 2Н).

Стадия 3. трет-Бутил-2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин3-карбоксилат.

трет-Бутил-2,6-дихлорпиридин-3-карбоксилат (687 мг, 2,770 ммоль), 3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]-1Н-пиразол (610 мг, 2,77 0 ммоль) и свежеизмельченный карбонат калия (459 мг, 3,324 ммоль) объединяли в безводном ДМСО (13,75 мл). Добавляли 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO (1,4-диазабицикло[2.2.2]октан), 62 мг, 0,5540 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и перемешивали в течение 15 мин. Полученное твердое вещество собирали и промывали водой. Твердое вещество растворяли в дихлорметане и сушили над сульфатом магния. Смесь фильтровали и концентрировали с получением трет-бутил-2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксилата (1,01 г, 84%). ИЭР-МС m/z расч. 431,12, найдено 432,1 (М+1)⁺; время удерживания: 0,88 мин.

Стадия 4. 2-Хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновая кислота.

- 68 040454

трет-Бутил-2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксилат (1,01 г, 2,339 ммоль) и трифторуксусную кислоту (1,8 мл, 23,39 ммоль) объединяли в дихлорметане (10 мл) и нагревали при 40°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали. Добавляли гексаны и снова концентрировали смесь с получением 2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновой кислоты (873 мг, 99%) ИЭР-МС m/z расч. 375,06, найдено 37 6,1 (М+1)+; время удерживания 0,69 мин.

Стадия 5. Я-(Бензолсульфонил)-2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1ил] пиридин-3-карбоксамид.

Раствор 2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновой кислоты (0,15 г, 0,3992 ммоль) и карбонилдиимидазола (77 мг, 0,4790 ммоль) в ТГФ (2,0 мл) перемешивали в течение 1 ч и добавляли бензолсульфонамид (81 мг, 0,5190 ммоль) и DBU (72 мкл, 0,4790 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч, подкисляли 1 М водным раствором лимонной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты сушили над сульфатом натрия и выпаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом метанола в дихлорметане (0-5%), с получением Я-(бензолсульфонил)-2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1ил]пиридин-3-карбоксамида (160 мг, 78%). ИЭР-МС m/z расч. 514,07, найдено 515,1 (М+1)⁺; время удерживания 0,74 мин.

Стадия 6. Я-(Бензолсульфонил)-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]-2[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид.

Смесь Я-(бензолсульфонил)-2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1ил]пиридин-3-карбоксамида (160 мг, 0,3107 ммоль), гидрохлоридной соли (4S)-2,2,4-триметилпирролидина (139 мг, 0,9321 ммоль) и карбоната калия (258 мг, 1,864 ммоль) в ДМСО (1,5 мл) перемешивали при 130°С в течение 17 ч. Реакционную смесь подкисляли 1 М водным раствором лимонной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты сушили над сульфатом натрия и выпаривали с получением неочищенного продукта, который очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ, используя градиент 10-99% ацетонитрила в 5 мМ водном растворе HCl, с получением Я-(бензолсульфонил)-6-[3-[2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1 -ил] -2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1 -ил]пиридин-3 карбоксамида (87 мг, 47%). ИЭР-МС m/z расч. 591,21, найдено 592,3 (М+1)⁺; время удерживания 2,21 мин. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,48 (с, 1Н), 8,19 (д, J=2,8 Гц, 1H), 8,04-7,96 (м, 2H), 7,81 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,77-7,70 (м, 1Н), 7,70-7,62 (м, 2Н), 6,92 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 6,10 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 4,31 (т, J=7,0 Гц, 2Н), 2,42 (т, J=10,5 Гц, 1Н), 2,28 (дд, J=10,2, 7,0 Гц, 1Н), 2,17-2,01 (м, 3Н), 1,82 (дд, J=11,9, 5,5 Гц, 1Н), 1,52 (д, J=9,4 Гц, 6Н), 1,36 (т, J=12,1 Гц, 1Н), 1,01-0,92 (м, 2Н), 0,92-0,85 (м, 2Н), 0,65 (д, J=6,3 Гц, 3Н). рКа:

4,95±0,06.

Синтез натриевой соли Я-(бензолсульфонил)-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-Ίриметилпuрролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (натриевой соли соединения 1).

N-(бензолсульфонил)-6-[3-[2-[1-(Ίрифторметил)циkлопропил]этокси]пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (1000 мг, 1,679 ммоль) растворяли в этаноле (19,87 мл) при нагревании, фильтровали через шприцевой фильтр (0,2 мкм), промывали теплым этанолом (10 мл) и

- 69 040454 обрабатывали теплый раствор 1 М раствором NaOH (1,679 мл, 1,679 ммоль). Раствор выпаривали при 3035°С, 3 раза выпаривали вместе с этанолом (~20 мл) с получением твердого вещества, которое сушили в течение ночи под вакуумом в сушильном шкафу при 45°С под потоком азота с получением 951 мг твердого вещества кремового цвета. Твердое вещество дополнительно сушили под вакуумом в сушильном шкафу при 45°С под потоком азота в течение выходных дней. Получали 930 мг (89%) натриевой соли N(бензолсульфонил)-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида в виде грязновато-белого аморфного вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,15 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,81 (дд, J=6,7, 3,1 Гц, 2Н), 7,61 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,39 (дд, J=4,9, 2,0 Гц, 3Н), 6,74 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 6,01 (д, J=2,6 Гц, 1Н), 4,29 (т, J=7,0 Гц, 2Н), 2,93-2,78 (м, 2Н), 2,07 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 1,78 (дд, J=11,8, 5,6 Гц, 1Н), 1,52 (д, J=13,6 Гц, 6Н), 1,33 (т, J=12,0 Гц, 1Н), 1,00-0,92 (м, 2Н), 0,89 (к, J=5,3, 4,6 Гц, 2Н), 0,71 (д, J=6,3 Гц, 3Н). ИЭР-МС m/z расч. 591,2127, найдено 592,0 (М+1)+; время удерживания: 3,28 мин. ПРД (см. фиг. 5).

Альтернативный синтез 2-хлор-6-[3-[2-[ 1 -(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1 -ил]пиридин3-карбоновой кислоты.

Стадия 1. Этил-3-гидрокси-1Н-пиразол-4-карбоксилат.

Смесь EtOH (20,00 л, 10 об.) и диэтил-2-(этоксиметилен)пропандиоата (2000 г, 9,249 моль, 1,0 экв.) добавляли под потоком азота в реактор объемом 50 л, оснащенный обратным холодильником (10°С) и рубашкой, установленной на 40°С. Смесь перемешивали и затем по частям добавляли гидразингидрат (538,9 г, 55% мас./мас., 523,7 мл, 55% мас./мас., 9,249 моль, 1,00 экв.) через капельную воронку. После завершения добавления реакционную смесь нагревали до 75°С в течение 22 ч с получением раствора этил-3-гидрокси-1Н-пиразол-4-карбоксилата, который напрямую использовали на следующей стадии.

Стадия 2. 1 -(трет-Бутил)-4-этил-3 -гидрокси-1 Н-пиразол-1,4-дикарбоксилат.

Раствор этил-3-гидрокси-1Н-пиразол-4-карбоксилата охлаждали с 75°С до 40°С, затем добавляли триэтиламин (TEA) (46,80 г, 64,46 мл, 462,5 ммоль, 0,05 экв.). В реактор за 35 мин добавляли раствор Восангидрида (2,119 кг, 9,711 моль, 1,05 экв.) в EtOH (2,000 л, 1 экв.). Смесь перемешивали в течение 4 ч до завершения реакции; затем добавляли воду (10,00 л, 5,0 об.) за 15 мин. Реакционную смесь охлаждали до 20°С для завершения кристаллизации продукта. Кристаллы оставляли созревать на 1 ч, затем отфильтровывали смесь. Твердое вещество промывали смесью EtOH (4,000 л, 2,0 об.) и воды (2,000 л, 1,0 об.). Затем твердое вещество сушили in vacuo с получением 1-(трет-бутил)-4-этил-3-гидрокси-1Н-пиразол-1,4дикарбоксилата (1530 г, 65%) в виде бесцветного кристаллического вещества в форме мелких игл. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,61 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 4,20 (к, J=7,1 Гц, 2Н), 1,56 (с, 9Н), 1,25 (т, J=7,1 Гц, 3Н).

Стадия 3. 1 -(трет-Бутил)-4-этил-3 -(2-(1 -(трифторметил)циклопропил)этокси)-1 Н-пиразол-1,4дикарбоксилат.

EtO₂C

Использовали реактор объемом 5 л, оснащенный рубашкой, установленной на 40°С, при перемешивании при 450 об/мин, с обратным холодильником при комнатной температуре и потоком азота для продувания. В реактор загружали толуол (1,0 л, 10,0 об.), 2-[1-(трифторметил)циклопропил]этанол (100,0 г, 648,8 ммоль, 1,0 экв.) и 1-(трет-бутил)-4-этил-3-гидрокси-1Н-пиразол-1,4-дикарбоксилат (166,3 г, 648,8 ммоль) и перемешивали смесь. В реакционную смесь загружали трифенилфосфин (195,7 г, 746,1 ммоль, 1,15 экв.), затем реактор устанавливали на поддержание внутренней температуры 40°С. В

- 70 040454 капельную воронку загружали азодикарбоксилат (150,9 г, 746,1 ммоль, 1,15 экв.), который добавляли в реакционную смесь, поддерживая температуру реакции от 40 до 50°С (добавление было экзотермическим, контролировали экзотерму добавления), и перемешивали в целом 2,5 ч. После завершения реакции, по данным ВЭЖХ добавляли гептан (400 мл, 4 об.), раствор охлаждали до 20°С за 60 мин, и в осадок выпадали кристаллы комплекса трифенилфосфиноксида-DIAD (ТРРО-DIAD). Смесь фильтровали при комнатной температуре, промывали твердое вещество гептаном (400 мл, 4,0 об.) и сушили. Фильтрат использовали на следующей стадии в виде раствора в смеси толуола и гептана без дополнительной очистки.

Стадия 4. Этил-3-(2-(1-(трифторметил)циклопропил)этокси)-1Н-пиразол-4-карбоксилат.

Использовали реактор объемом 500 мл, оснащенный рубашкой, установленной на 40°С, при перемешивании при 450 об/мин, с обратным холодильником при комнатной температуре и потоком азота для продувания. В реактор загружали толуольный раствор, состоящий из около 160 ммоль, 65,0 г 1-(третбутил)-4-этил-3-(2-(1-(трифторметил)циклопропил)этокси)-1Н-пиразол-1,4-дикарбоксилата в 3 объемах толуола (полученный посредством концентрирования на ротационном испарителе 25% части фильтрата из предшествующей реакции до 4 объемов). Реакционную смесь поддерживали при внутренней температуре 40°С и одной порцией добавляли КОН (33,1 г, 1,5 экв. 45% водного раствора КОН), и такое добавление вызывало умеренную экзотермическую реакцию с образованием СО2 при удалении защитной группы. Реакцию проводили в течение 1,5 ч, контролируя по ВЭЖХ, и в ходе реакции продукт частично кристаллизовался. К реакционной смеси добавляли гептан (160 мл, 2,5 об.) и охлаждали реакционную смесь до комнатной температуры за 30 мин. Полученную смесь фильтровали и промывали твердое вещество гептаном (80,00 мл, 1,25 об.), сушили, затем сушили in vacuo (55°С, вакуум). Получали 52,3 г этил3-(2-(1-(трифторметил)циклопропил)этокси)-1Н-пиразол-4-карбоксилата в виде неочищенного бесцветного твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.

Стадия 5. 3-(2-(1-(Трифторметил)циклопропил)этокси)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота.

Использовали реактор объемом 500 мл, оснащенный рубашкой, установленной на 40°С, при перемешивании при 450 об/мин, с обратным холодильником при комнатной температуре и потоком азота для продувания. В реактор загружали метанол (150,0 мл, 3,0 об.), раствор этил-3-(2-(1(трифторметил)циклопропил)этокси)-1Н-пиразол-4-карбоксилат (50,0 г, 171,1 ммоль, 1,0 экв.) и перемешивали реакционную смесь для суспендирования твердого вещества. Реактор настраивали для поддержания внутренней температуры 40°С. К смеси по частям добавляли КОН (96 г 45% водного раствора КОН, 1,71 моль, 10,0 экв.), поддерживая внутреннюю температуру <50°С. После завершения добавления реакционную смесь поддерживали при температуре 50°С и продолжали реакцию в течение 23 ч, контролируя по ВЭЖХ. После завершения реакции смесь охлаждали до 10°С, затем частично концентрировали на ротационном испарителе для удаления большей части MeOH. Полученный раствор разбавляли водой (250 мл, 5,0 об.) и 2-Ме-ТГФ (150 мл, 3,0 об.) и переносили в реактор, перемешивали при комнатной температуре, затем прекращали перемешивание и оставляли слои разделяться. Слои анализировали и установили, что в органическом слое остался комплекс TPPO-DIAD, а в водном слое - продукт. Водный слой снова промывали 2-Ме-ТГФ (100 мл, 2,0 об.), слои разделяли и возвращали водный слой в реакционный сосуд. Включали мешалку и устанавливали на 450 об/мин, а рубашку реактора устанавливали на 0°С. pH доводили до кислотного значения pH, по частям добавляя 6 М водный раствор HCl (427 мл, 15 экв.), поддерживая внутреннюю температуру от 10 до 30°С. При pH, близком к нейтральному, продукт начинал кристаллизоваться, что сопровождалось бурным выделением газа, и поэтому кислоту добавляли медленно и затем, после прекращения выделения газа, продолжали добавление до достижения pH 1. К полученной суспензии добавляли 2-Ме-ТГФ (400 мл, 8,0 об.) и оставляли продукт растворяться в органическом слое. Перемешивание прекращали, слои разделяли и возвращали водный слой в реактор, перемешивали и повторно экстрагировали с 2-Ме-ТГФ (100 мл, 2,0 об.). Органические слои объединяли в реакторе и

- 71 040454 перемешивали при комнатной температуре, промывали насыщенным солевым раствором (100 мл, 2 об.), сушили над Na₂SO₄, фильтровали через целит и промывали твердое вещество 2-Ме-ТГФ (50 мл, 1,0 об.). Фильтрат переносили в чистую колбу ротационного испарителя, перемешивали, нагревали до 50°С и добавляли гептан (200 мл, 4,0 об.), и затем частично концентрировали с добавлением гептана (300 мл, 6,0 об.), и затем вносили затравку 50 мг 3-(2-(1-(трифторметил)циклопропил)этокси)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты, и при удалении растворителя происходила кристаллизация продукта. Перегонку прекращали после отгонки основной части 2-Ме-ТГФ. Выключали нагреватель бани, убирали вакуум и оставляли смесь перемешиваться и остывать до комнатной температуры. Смесь фильтровали (с низкой скоростью) и промывали твердое вещество гептаном (100 мл, 2,0 об.), и собирали твердое вещество, и сушили in vacuo (50°С, ротационный испаритель). Получали 22,47 г 3-(2-(1-(трифторметил)циклопропил)этокси)1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты в виде грязновато-белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 12,45 (с, 2Н), 8,01 (с, 1Н), 4,26 (т, J=7,0 Гц, 2Н), 2,05 (т, J=7,0 Гц, 2Н), 0,92 (м, 4Н).

Стадия 6. 3-(2-(1-(Трифторметил)циклопропил)этокси)-1Н-пиразол.

ZVCF₃ ZVCF₃ / DBU \ °\^Ν °\^Ν

Γ ΝΗ F ΝΗ

HO₂C

Смесь толуола (490,0 мл), 3-(2-(1-(трифторметил)циклопропил)этокси)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (70,0 г, 264,9 ммоль) и ДМСО (70,00 мл) загружали в реактор и нагревали до 100°С при перемешивании. В реактор добавляли DBU (около 20,16 г, 19,80 мл, 132,4 ммоль) за 15 мин. Смесь перемешивали в течение 20 ч до завершения реакции, а затем охлаждали до 20°С. Смесь промывали водой (350,0 мл), затем 0,5 н. водным раствором HCl (280,0 мл), затем водой (2x140,0 мл) и, наконец, насыщенным солевым раствором (210,0 мл). Органический слой сушили с помощью Na2SO4 и затем к перемешанной суспензии добавляли активированный древесный уголь (5 г, Darco 100 меш). Высушенную смесь фильтровали через целит, промывали твердое вещество толуолом (140,0 мл) и затем сушили.

Фильтрат концентрировали на ротационном испарителе (50°С, вакуум) с получением 3-[2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси]-1Н-пиразола (30,89 г, 53%) в виде маслянистого вещества янтарного цвета. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,87 (с, 1Н), 7,50 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 5,63 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 4,234,06 (м, 2Н), 2,01 (т, J=7,1 Гц, 2Н), 1,00-0,77 (м, 4Н).

Стадия 7. Этил-2-хлор-6-[3 -[2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1 -ил]пиридин-3 карбоксилат.

Смесь ДМФА (180,0 мл), этил-2,6-дихлорпиридин-3-карбоксилата (около 29,97 г, 136,2 ммоль), 3[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]-1Н-пиразола (30,0 г, 136,2 ммоль) и K2CO3, (325 меш, приблизительно 24,48 г, 177,1 ммоль) добавляли при перемешивании в реактор при 20°С. Затем в реактор добавляли DABCO (около 2,292 г, 20,43 ммоль) и перемешивали смесь при 20°С в течение 1 ч, а затем повышали температуру до 30°С и перемешивали смесь в течение 24 ч до завершения реакции. Смесь охлаждали до 20°С; затем медленно добавляли воду (360 мл). Затем смесь сливали из реактора и выделяли твердое вещество фильтрованием. Затем твердое вещество промывали водой (2x150 мл), затем сушили твердое вещество под вакуумом при 55°С с получением этил-2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1ил]пиридин-3-карбоксилата (51,37 г, 93%) в виде тонкодисперсного твердого вещества бежевого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,44 (д, J=2,9 Гц, 1Н), 8,41 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,75 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 6,21 (д, J=2,9 Гц, 1Н), 4,34 (м, 4Н), 2,09 (т, J=7,1 Гц, 2Н), 1,34 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 1,00-0,84 (м, 4Н).

Стадия 8. 2-Хлор-6-[3-[2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1 -ил]пиридин-3 -карбоновая кислота.

- 72 040454

Раствор этил-2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксилата (50,0 г, 123,8 ммоль) в ТГФ (300,0 мл) получали в реакторе при 20°С. Добавляли EtOH (150,0 мл), затем водный раствор NaOH (около 59,44 г 10% мас./мас. раствора, 148,6 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч до завершения реакции; затем медленно добавляли 1 н. водный раствор HCl (750,0 мл). Полученную суспензию перемешивали в течение 30 мин при 10°С, и затем выделяли твердое вещество фильтрованием. Твердое вещество промывали водой (150 мл, затем 2x100 мл) и затем сушили под вакуумом. Затем твердое вещество дополнительно сушили под вакуумом при нагревании с получением 2-хлор-6-[3[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновой кислоты (42,29 г, 91%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,63 (с, 1Н), 8,48-8,35 (м, 2Н), 7,73 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,20 (д, J=2,9 Гц, 1Н), 4,35 (т, J=7,1 Гц, 2Н), 2,09 (т, J=7,1 Гц, 2Н), 1,01-0,82 (м, 4Н).

Синтетический пример 2.

Синтез соединения 2, (R)-N-(фенилсульфонил)-6-(3-(2-(1-(трифторметил)циклопропил)этокси)-1Нпиразол-1 -ил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1 -ил)никотинамида.

(R)-N-(Фенилсульфонил)-6-(3-(2-(1-(трифторметил)циклопропил)этокси)-1Н-пиразол-1-ил)-2-(2,2,4триметилпирролидин-1-ил)никотинамид синтезировали таким же образом, как соединение 1, используя Х(бензолсульфонил)-2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3карбоксамид (1,5 г, 2,91 ммоль), карбонат калия (2,0 г, 14,56 ммоль), (4R)-2,2,4-триметилпирролидин (гидрохлоридную соль) (1,0 г, 6,7 ммоль) в NMP (N-метил-2-пирролидоне) (7,5 мл) и 1,2-диэтоксиэтане (1,5 мл), с получением N-(бензолсульфонил)-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1ил]-2-[(4R)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (1,38 г, 79%). ИЭР-МС m/z расч. 591,2127, найдено 592,0 (М+1)+; время удерживания 2,3 мин. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 12,51 (с, 1Н), 8,19 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 8,03-7,96 (м, 2Н), 7,81 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,76-7,69 (м, 1Н), 7,66 (дд, J=8,3, 6,7 Гц, 2Н), 6,91 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 6,11 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 4,31 (т, J=7,0 Гц, 2Н), 2,41 (т, J=10,5 Гц, 1Н), 2,27 (т, J=8,7 Гц, 1Н), 2,07 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 1,82 (дд, J=11,9, 5,5 Гц, 1Н), 1,52 (д, J=9,4 Гц, 6Н), 1,36 (т, J=12,1 Гц, 1Н), 0,99-0,92 (м, 2Н), 0,88 (тг, J=3,9, 1,6 Гц, 2Н), 0,64 (д, J=6,3 Гц, 3Н).

Синтетический пример 3.

Синтез соединения 3, (S)-N-((4-гидрокси-3-метоксифенил)сульфонил)-6-(3-(2-(1-(трифторметил)циклопропил)этокси)-1Н-пиразол-1-ил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)никотинамида.

Стадия А. 2-Хлор-N-((4-гидрокси-3-метоксифенил)сульфонил)-6-(3-(2-(1-(трифторметил)циклопропил)этокси)-1 Н-пиразол-1 -ил)никотинамид.

NH₂O=S=O

Раствор 2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновой кислоты (0,843 г, 2,24 ммоль) и карбонилдимидазола (434 мг, 2,68 ммоль) в ТГФ (2,5 мл) перемешивали в течение 2,5 ч и добавляли 4-гидрокси-3-метоксибензолсульфонамид (0,500 г, 2,46 ммоль) и DBU (0,5 мл, 3,35 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 21 ч, разбавляли этилацетатом (5 мл), подкисляли 1 н. водным раствором хлористоводородной кислоты (10 мл) и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и выпаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом этилацетата в гексанах (50-100%), с получением 2-хлор-N-((4-гидрокси-3 -метоксифенил)сульфонил)-6-(3 -(2-(1 -(трифторметил)циклопропил)этокси)-1Н-пиразол-1-ил)никотинамида (906 мг, 72%). ИЭР-МС m/z расч. 560,07, найдено 515,1 (М+1)⁺; время удерживания 0,74 мин.

Стадия В. (S)-N-((4-P идрокси-3 -метоксифенил)сульфонил)-6-(3 -(2-( 1 -(трифторметил)циклопропил)этокси)-1 Н-пиразол-1 -ил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1 -ил)никотинамид.

- 73 040454

Смесь 2-хлор-N-((4-гидрокси-3-метоксифенил)сульфонил)-6-(3-(2-(1-(трифторметил)циклопропил)этокси)-1Н-пиразол-1-ил)никотинамида (906 мг, 1,62 ммоль), гидрохлорида (4S)-2,2,4триметилпирролидина (545 мг, 3,64 ммоль) и карбоната калия (1,29 г, 9,33 ммоль) в ДМСО (5,5 мл) перемешивали при 120°С в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляли, используя 15 мл воды и 5 мл этилацетата. Затем реакционную смесь подкисляли 6 н. водным раствором хлористоводородной кислоты и разделяли слои. Водный слой экстрагировали, используя 10 мл этилацетата. Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и выпаривали с получением неочищенного продукта, который очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент этилацетата в гексанах, с получением (S)-N-((4-гидрокси-3-метоксифенил)сульфонил)-6-(3-(2-(1(трифторметил)циклопропил)этокси)-1Н-пиразол-1-ил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)никотинамида (470 мг, 45%). ИЭР-МС m/z расч. 637,2, найдено 638,2 (М+1)+; время удерживания: 10,07 мин.

Синтетический пример 4.

Синтез соединения 4, N-(o-толилсульфонил)-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида.

Стадия A. 2-Хлор-N-(о-толилсульфонил)-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1ил]пиридин-3-карбоксамид

К 2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновой кислоте (196 мг, 0,5217 ммоль) в ТГФ (1,739 мл) добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (около 106,6 мг, 0,6573 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 1 ч. Добавляли 2-метилбензолсульфонамид (около 89,32 мг, 0,5217 ммоль), затем 1,8-диазабицикло(5.4.0)ундец-7-ен (DBU) (около 262,2 мг, 257,6 мкл, 1,722 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и 1 М водным раствором лимонной кислоты и разделяли слои. Органические слои сушили и концентрировали, и полученный твердый 2-хлор-N-(о-толилсульфонил)-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (около 252 мг) использовали на следующей стадии без полу чения характеристик.

Стадия В. N-(о-толилсульфонил)-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]-2[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид.

К 2-хлор-N-(о-толилсульфонил)-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамиду (около 252 мг) и карбонату калия (392 мг, 2,84 ммоль) в 0,4 мл ДМСО добавляли (4S)-2,2,4-триметилпирролидин (гидрохлоридную соль) (212 мг, 1,42 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 130°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом и 1 М водным раствором лимонной кислоты и разделяли слои. Органические слои сушили, концентрировали и очищали полученный остаток на силикагеле (24 г), элюируя 0-14% градиентом метанола в дихлорметане, с получением N-(о-толилсульфонил)-6-[3- [2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1 -ил] -2[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (60, 6 мг, 19%). 1H ЯМР (400 МГц,

- 74 040454

ДМСО-d6) δ 12,63 (с, 1Н), 8,19 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 8,04 (дд, J=7,9, 1,4 Гц, 1Н), 7,81 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,58 (тд, J=7,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,50-7,40 (м, 2Н), 6,93 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 6,10 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 4,31 (т, J=7,1 Гц, 2Н), 2,64 (с, 3Н), 2,39 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 2,16 (ддт, J=11,8, 9,0, 4,5 Гц, 1Н), 2,08 (т, J=7,0 Гц, 2Н), 1,82 (дд, J=11,9, 5,6 Гц, 1Н), 1,52 (с, 6Н), 1,35 (т, J=12,1 Гц, 1Н), 1,00-0,93 (м, 2Н), 0,92-0,84 (м, 2Н), 0,69 (д, J=6,2 Гц, 3Н). ИЭР-МС m/z расч. 605,23, найдено 606,4 (М+1)+; время удерживания 1,92 мин.

Синтетический пример 5.

Синтез соединения 5, К-(3-фторфенил)сульфонил-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида.

Стадия A. 2-Хлор-К-(3-фторфенил)сульфонил-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1 -ил]пиридин-3 -карбоксамид.

NH₂O=S=O

К 2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновой кислоте (0,200 г, 0,532 ммоль) в ТГФ (1,7 мл) добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (108,8 мг, 0,6707 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 1 ч. Добавляли 3-фторбензолсульфонамид (93,25 мг, 0,5323 ммоль), затем 1,8-диазабицикло(5.4.0)ундец-7-ен (DBU) (267,5 мг, 262,8 мкл, 1,757 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и 1 М водным раствором лимонной кислоты и разделяли слои. Органические слои сушили и концентрировали, и полученный твердый 2-хлор-К-(3-фторфенил)сульфонил-6-[3-[2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (около 259 мг) использовали на следующей стадии без получения характеристик.

Стадия В. К-(3-Фторфенил)сульфонил-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид.

К 2-хлор-К-(3-фторфенил)сульфонил-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1ил]пиридин-3-карбоксамиду (около 259 мг, 0,486 ммоль) и карбонату калия (389,6 мг, 2,819 ммоль) в 0,4 мл ДМСО добавляли (4S)-2,2,4-триметилпирролидин (гидрохлоридную соль) (211,0 мг, 1,41 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 130°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом и 1 М водным раствором лимонной кислоты и разделяли слои. Органические слои сушили, концентрировали и очищали полученный остаток на силикагеле (24 г), элюируя 0-14% градиентом метанола в дихлорметане, с получением К-(3-фторфенил)сульфонил-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (50,0 мг, 15%). 1H ЯМР (400 МГц, метанол^) δ 8,23 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,96-7,89 (м, 1Н), 7,87-7,77 (м, 2Н), 7,65 (тд, J=8,1, 5,3 Гц, 1Н), 7,46 (тдд, J=8,5, 2,5, 1,0 Гц, 1Н), 7,02 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 5,95 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 4,37 (т, J=7,0 Гц, 2Н), 3,34 (с, 1Н), 2,68 (т, J=10,3 Гц, 1Н), 2,56-2,48 (м, 1Н), 2,28-2,16 (м, 1Н), 2,10 (т, J=7,0 Гц, 2Н), 1,89 (дд, J=11,9, 5,7 Гц, 1Н), 1,59 (д, J=9,7 Гц, 6Н), 1,48 (т, J=12,1 Гц, 1Н), 1,02-0,96 (м, 2Н), 0,86-0,77 (м, 5Н). ИЭР-МС m/z расч. 609,2, найдено 610,3 (М+1)+; время удерживания 0,81 мин.

Синтетический пример 6.

Синтез соединения 6, 2-[(4S)-3,3-дидейтерио-2,2-диметил-4-(тридейтериометил)пирролидин-1-ил]-N(4-гидроксифенил)сульфонил-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3карбоксамида.

Стадия А. 2-Хлор-К-(4-гидроксифенил)сульфонил-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамид.

- 75 040454

2-Хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновую кислоту (0,100 г, 0,266 ммоль) и CDI (около 51,38 мг, 0,3169 ммоль) объединяли в ТГФ (600,0 мкл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли 4-гидроксибензолсульфонамид (около 50,69 мг, 0,2927 ммоль), затем DBU (около 54,41 мг, 53,45 мкл, 0,3574 ммоль) и перемешивали реакционную смесь еще 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли 10 мл 1 М водного раствора лимонной кислоты и экстрагировали тремя порциями этилацетата по 10 мл. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением белого твердого вещества, 2-хлор-К-(4-гидроксифенил)сульфонил-6-[3-[2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (128 мг, 91%), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ИЭР-МС m/z расч. 530,1, найдено 531,0 (М+1)+; Время удерживания 0,69 мин.

Стадия В. 2-[(4S)-3,3-Дидейтерио-2,2-диметил-4-(тридейтериометил)пирролидин-1-ил]-N-(4гидроксифенил)сульфонил-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3карбоксамид.

2-Хлор-К-(4-гидроксифенил)сульфонил-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1ил]пиридин-3-карбоксамид (1,0 г, 1,9 ммоль), гидрохлоридную соль (S)-2,2-диметил-4-(метил-d₃) пирролидин-3,3-d₂ (0,892 г, 5,66 ммоль) и карбонат калия (1,55 г, 11,2 ммоль) объединяли в ДМСО (6 мл) и нагревали до 130°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой (10 мл). После перемешивания в течение 15 мин к смеси добавляли этилацетат (50 мл). Смесь подкисляли 1 М водным раствором лимонной кислоты (pH~3-4) (30 мл) и разделяли слои. Органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Полученный неочищенный материал очищали колоночной хроматографией (24 г силикагеля), используя градиент 0-30% этилацетата в гептане. Отдельные фракции анализировали с помощью ВЭЖХ и фракции, которые соответствовали требуемым параметрам чистоты, объединяли, выпаривали и растирали в смеси 9:1 этилацетата/МТБЭ. Органические слои выпаривали до 10%, отфильтровывали полученное твердое вещество и сушили в течение ночи под высоким вакуумом с получением 2-[(4S)-3,3дидейтерио-2,2-диметил-4-(тридейтериометил)пирролидин-1-ил]-К-(4-гидроксифенил)сульфонил-6-[3[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (0,38 г, 32%). ИЭР-МС m/z расч. 612,2, найдено 613,7 (М+1)+; время удерживания 1,40 мин.

Синтетический пример 7.

Синтез соединения 7, N-(бензолсульфонил)-2-[(4S)-3,3-дидейтерио-2,2-диметил-4-(тридейтериометил)пирролидин-1-ил]-6-[3-[2-гидрокси-2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3карбоксамида.

К-(бензолсульфонил)-2-хлор-6-[3-[2-гидрокси-2-[1В реакционную емкость загружали

- 76 040454 (трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (0,500 г, 0,942 ммоль), (4S)3,3-дидейтерио-2,2-диметил-4-(1ридейтериометил)пирролидин (гидрохлоридную соль) (320 мг, 2,07 ммоль), NMP (3,000 мл) и 1,2-диэтоксиэтан (500,0 мкл) в атмосфере азота. Добавляли карбонат калия (650,8 мг, 4,709 ммоль) и нагревали реакционную смесь до 130°С. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой (2,000 мл) и доводили pH до <3 с помощью водного раствора НС1 (1,3 мл 6 М раствора, 7,800 ммоль), которую добавляли по каплям. Затем pH доводили с помощью хлороводорода (146,0 мкл 6 М раствора, 0,8760 ммоль). Водный слой дважды экстрагировали этилацетатом (4 мл) и объединенные органические слои дважды промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Затем органический слой концентрировали до остатка, который очищали на силикагеле, используя градиент 0-60% этилацетата в гексанах. Затем полученный материал растирали в смеси гептанов и МТБЭ с получением Х-(бензолсульфонил)-2-[(48)3,3-дидейтерио-2,2-диметил-4-(тридейтериометил)пирролидин-1-ил]-6-[3-[2-гидрокси-2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (266 мг, 46%). ИЭР-МС m/z расч. 612,2, найдено 613,1 (М+1)⁺; время удерживания: 1,67 мин. 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сЦ) δ 12,51 (с, 1Н), 8,20 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 8,05-7,94 (м, 2Н), 7,81 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,72 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 7,65 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 6,90 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 6,12 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 5,57 (дд, J=5,5, 2,7 Гц, 1Н), 4,42-4,28 (м, 1Н), 4,23-4,09 (м, 1Н), 3,89 (д, J=4,9 Гц, 1Н), 2,39 (д, J=10,5 Гц, 1Н), 2,37-2,22 (м, 1Н), 2,06 (дд, J=10,6, 7,0 Гц, 1Н), 1,52 (д, J=9,7 Гц, 6Н), 1,04-0,83 (м, 4Н).

Синтез (48)-3,3-дидейтерио-2,2-диметил-4-(тридейтериометил)пирролидина гидрохлорида.

фермент палатаза

Ni Ренея

LiAIH₄

HCI

Стадия А. Метил-4з-4-метил-2-(метил-4з)-4-нитропентаноат-3,3-42.

В трехгорлую круглодонную колбу объемом 500 мл, оснащенную магнитной мешалкой, линией подачи азота и термопарой J-Kem с колбонагревателем, загружали 2-нитропропан (34,3 г, 385 ммоль), dgметилметакрилат (50,0 г, 460 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре, после чего одной порцией добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU, 1,47 г, 9,62 ммоль). Реакционный раствор демонстрировал экзотермическую реакцию с 20 до ~40°С и его оставляли перемешиваться без нагревания или охлаждения в течение 16 ч. Реакция была лишь частично завершена (ВЭЖХ), поэтому раствор нагревали при 80°С в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли МТБЭ (170 мл), промывали 1 М раствором НС1 (15 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали (29 дюймов (736 мм) рт.ст. при 60°С) для удаления растворителя и остаточных исходных материалов с получением продукта в виде светло-желтого маслянистого вещества (75 г, 99%). Его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки посредством перегонки.

Стадия В. Метил-4з-(8)-4-метил-2-(метил-4з)-4-нитропентаноат-3,3-42.

фермент палатаза

В трехгорлую круглодонную колбу объемом 5 л, оснащенную верхнеприводной механической мешалкой, линией подачи азота и термопарой J-Kem с колбонагревателем, загружали метил-4₃-4-метил-2(метил-4з)-4-нитропентаноат-3,3-4₂ (75 г, 380 ммоль) и 2000 мл Na-фосфатного буфера при 0,8 М с pH 7,5. К полученной смеси добавляли липазу из Rhizomucor miehei (Sigma L4277, палатаза - у компании Novozymes) (0,5 об.) и перемешивали при 30°С в течение 25 ч. Хиральная ВЭЖХ (ADH 4,6x250 мм, 5 мкм, 1,0 мл/мин, 98% гептан /2% IP А) показала соотношение энантиомеров 99,8/0,2. Реакционную смесь дважды экстрагировали МТБЭ (каждый раз по 1 л). Органические слои содержали эмульсию, образованную во время экстракции. Объединенные органические слои два раза промывали водным раствором бикарбоната натрия (5 об.), насыщенным солевым раствором (5 об.), сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом с получением требуемого продукта, метил-4₃-(8)-4-метил-2-(метил-4₃)-4нитропентаноата-ЗД-йг в виде желтого маслянистого вещества (32,5 г, выход 43%).

Стадия С. (8)-5,5-Диметил-3-(метил-4з)пирролидин-2-он-4,4-42.

-77 040454

Реактор высокого давления (смесительную колбу Парра, 500 мл) продували и поддерживали в атмосфере N₂. В реактор последовательно загружали промытый (3 раза) деионизированной водой влажный катализатор Ренея Raney®2800 Ni (6,1 г), метил-d₃-(S)-4-метил-2-(метил-d₃)-4-нитропентаноат-3,3-d₂(32,5 г, 165 ммоль) и этанол (2 90 мл). Реактор закрывали и вакуумировали/наполняли N2 (3 раза). Затем реактор без перемешивания вакуумировали и наполняли Н₂ (30 фунт/кв.дюйм (207 кПа)). Колбу Парра встряхивали при нагревании содержимого до 60°С и поддерживали давление Н₂ при 30 фунт/кв.дюйм (207 кПа) в течение 8 ч. Реактор вакуумировали/наполняли N2 (3 раза) и удаляли содержимое вакуумным фильтрованием (через слой целита; в атмосфере N2). Колбу/слой фильтра промывали этанолом (3x50 мл).

После последнего промывания влажный от растворителя осадок на фильтре переносили в другой приемник и закрывали водой для утилизации. Примечание: катализатор нельзя полностью высушивать (необходимо сохранять влажным в процессе фильтрации). Фильтрат и промывочные растворы объединяли и концентрировали (40°С/40 торр (5,3 кПа)) с получением (S)-5,5-диметил-3-(метил-d₃)пирролидин-2он-4,4-d₂ в виде белого твердого вещества (20 г, 92%).

Стадия D. (4S)-3,3-Дидейтерио-2,2-диметил-4-(тридейтериометил)пирролидина гидрохлорид.

В трехгорлую круглодонную колбу объемом 1 л, оснащенную верхнеприводной механической мешалкой, линией подачи азота и термопарой J-Kem, загружали гранулы алюмогидрида лития (7,6 г, 202 ммоль) в ТГФ (80 мл, 4 об.), нагретые с 20 до 36°С (теплота перемешивания). К суспензии добавляли раствор (S)5,5-диметил-3-(метил-d₃)пирролидин-2-он-4,4-d₂ (20 г, 150 ммоль) в ТГФ (120 мл, 6 об.) в течение 30 мин, оставляя реакционную смесь нагреваться до ~60°С. Температуру реакции повышали примерно до температуры кипения (~68°С) и поддерживали в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры ниже 40°С и разбавляли, используя 200 мл (10 об.) МТБЭ. Смесь гасили, добавляя медленнно, по каплям насыщенный водный раствор сульфата натрия (1 об.) в течение 2 ч. Примечание: наблюдали бурное выделение газа (Н2), смесь становилась густой, затем разжижалась, и темно-серая смесь становилась белой. После завершения добавления реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Твердое вещество удаляли фильтрованием (через слой целита) и промывали этилацетатом (4 об.). При внешнем охлаждении и под защитным слоем N₂ фильтрат и промывочные растворы объединяли и обрабатывали, добавляя по каплям безводный 4 М раствор HCl в диоксане (38 мл, 152 ммоль), поддерживая температуру ниже 20°С. После завершения добавления (20 мин) полученную суспензию концентрировали под вакуумом при 45°С.

Суспензию дважды наполняли гептанами (4 об.) в процессе концентрирования. Суспензию охлаждали до температуры ниже 30°С, затем собирали твердое вещество фильтрованием под защитным слоем N₂. Твердое вещество сушили с отсосом N₂ и дополнительно сушили под высоким вакуумом при 45°С с получением (4S)-3,3-дидейтерио-2,2-диметил-4-(тридейтериометил)пирролидина гидрохлорида (17,5 г, 75%). Продукт был весьма гигроскопичным, поэтому работы с ним проводили в атмосфере азота.

Синтетический пример 8.

Синтез соединения 8, 6-[3-(диспиро [2.0.2⁴.1³]гептан-7-илметокси)пиразол-1-ил]-N-(o-толилсульфонил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида.

2-Хлор-6-[3-(диспиро[2.0.2⁴.1³]гептан-7-илметокси)пиразол-1-ил]-N-(о-толилсульфонил)пиридин-3карбоксамид (0,170 г, 0,341 ммоль) и (4S)-2,2,4-триметилпирролидин (гидрохлоридную соль) (0,116 г, 1,02 ммоль) объединяли и растворяли в ДМСО (2 мл). Добавляли тонкоизмельченный карбонат калия (95 мг, 0,68 ммоль). Реакционную смесь закрывали и нагревали в течение ночи до 130°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и промывали водным раствором лимонной кислоты (1 М, 2x50 мл) и насыщенным солевым раствором (1x50 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении.

- 78 040454

Продукт выделяли колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом 0-20% метанола в дихлорметане на силикагелевой колонке массой 12 г, с получением 6-[3-(диспиро[2.0.2⁴.13]гептан-7илметокси)пиразол-1-ил]-N-(о-толилсульфонuл)-2-[(4S)-2,2,4-mриметuлпuрролидин-1-uл]пиридин-3карбоксамида (0,030 г, 15%). ИЭР-МС m/z расч. 575,26, найдено 576,36 (М+1)+; время удерживания 2,46 мин.

Синтетический пример 9.

Синтез соединения 9, К-(бензолсульфонил)-2-[4-(гидроксиметил)-2,2-диметилпирролидин-1-ил]-6[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамида.

Стадия А. 2-Гидроксиметил-4-метил-4-нитропентановой кислоты метиловый эфир.

1,8-Диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (3,6 мл, 24 ммоль) добавляли к 2-нитропропану (26,5 мл, 292 ммоль). Полученную смесь нагревали до 65°С и выключали нагрев, и по каплям добавляли метил-2(гидроксиметил)акрилат (25 мл, 243 ммоль). Затем снова включали нагрев при 80°С. После нагревания в течение 1 ч нагрев выключали и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи, затем нагревали при 80°С еще 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (250 мл) и промывали 1 М раствором хлороводорода (2x125 мл), водным раствором бикарбоната (125 мл) и насыщенным солевым раствором (125 мл). Смесь продуктов реакции хроматографировали на силикагелевой колонке массой 330 г, используя смесь 0-60% гексанов:эфира, продукт элюировали при 55-60% с получением метилового эфира 2-гидроксиметил-4-метил-4-нитропентановой кислоты (29,68 г, 60%) в виде светло-зеленого маслянистого вещества. ИЭР-МС m/z расч. 205,21, найдено 206,1 (М+1)⁺. Время удерживания: 1,67 мин. 1H ЯМР (250 МГц, CDCl₃) м.д. 1,50-1,59 (м, 6Н) 1,85-1,98 (м, 1Н) 2,10-2,23 (м, 1Н) 2,36-2,50 (м, 1Н) 2,60 (д, J=5,71 Гц, 1Н) 3,66-3,77 (с, 3Н).

Стадия В. 3-Гидроксиметил-5,5-диметилпирролидин-2-он.

Метиловый эфир гидроксиметил-4-метил-4-нитропентановой кислоты (4,45 г, 21,7 ммоль) добавляли к абсолютному этанолу (60 мл), затем добавляли никель Ренея (1,7 г, ~15 мас.%). Реакционную смесь нагревали при 60°С в атмосфере Н2 (2 бар) в течение ночи. Добавляли дополнительное количество никеля Ренея (1,0 г, ~50 мас.%) и нагревали реакционную смесь при 60°С в атмосфере Н₂ (5 бар) в течение 3,5 ч. В это время добавляли дополнительное количество метилового эфира 2-гидроксиметил-4-метил-4нитропентановой кислоты (3,95 г, 19,3 ммоль) и нагревали реакционную смесь в течение 72 ч, добавляя Н2 для поддержания давления 5 бар. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали метанолом. Неочищенную реакционную смесь хроматографировали на силикагеле и использовали 0-10% смесь дихлорметана:метанола, продукт элюировали при 10% с получением 3-гидроксиметил-5,5диметилпирролидин-2-она (3,69 г, 63%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (250 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,31 (д, J=9,01 Гц, 6Н) 1,72 (дд, J=12,52, 10,33 Гц, 1Н) 2,04 (дд, J=12,58, 8,84 Гц, 1Н) 2,73-2,91 (м, 1Н) 3,31 (д, J=4,72 Гц, 1Н) 3,64-3,95 (м, 2 Н) 5,93 (шс, 1Н).

- 79 040454

Стадия С. (5,5-Диметилпирролидин-3-ил)метанол.

Алюмогидрид лития (3,90 г, 103,00 ммоль) суспендировали в тетрагидрофуране (60 мл). Затем по каплям добавляли гидроксиметил-5,5-диметилпирролидин-2-он (3,69 г, 25,77 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) и нагревали реакционную смесь при 65°С в течение 40 ч. Реакционную смесь разбавляли 2метилтетрагидрофураном (125 мл) и затем охлаждали на ледяной бане, затем по каплям добавляли насыщенный водный раствор сегнетовой соли (200 мл). Органический слой экстрагировали 2метилтетрагидрофураном (2x200 мл) и сушили над сульфатом натрия с получением неочищенного (5,5диметилпирролидин-3-ил)метанола (3,47 г, 104%). ¹H ЯМР (250 МГц, CDC13) δ м.д. 1,06-1,24 (м, 6 Н) 1,29 (дд, J=12,58, 7,20 Гц, 2 Н) 1,43 (с, 1Н) 1,68-1,89 (шс, 1Н) 2,31-2,52 (м, 1Н) 2,83 (дд, J=11,10, 5,49 Гц, 1Н) 3,05-3,26 (м, 1Н) 3,48-3,71 (м, 1Н).

Стадия D. 4-(трет-Бутил-диметилсиланилоксиметил)-2,2-диметилпирролидин.

К (5,5-диметилпирролидин-3-ил)метанолу (3,08 г, 23,8 ммоль), трет-бутилдиметилсилилхлориду (4,31 г, 28,6 ммоль) в ацетонитриле (24 мл) добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (5,3 мл, 35,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3,5 ч. Реакционную смесь разбавляли хлороформом (250 мл) и промывали водой (125 мл) и насыщенным солевым раствором (125 мл), затем сушили над сульфатом натрия. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле и элюировали смесью дихлорметана/метанола, элюируя при 15-35% метанола, с получением 4-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-2,2диметилпирролидина (3,88 г, 67%) в виде желтого маслянистого вещества после пропускания через две колонки. ИЭР-МС m/z расч. 243,47, найдено 244,2 (М+1)+, время удерживания: 2,52 мин. 1H ЯМР (250 МГц, CDCI3) δ м.д. -0,05-0,11 (м, 6Н) 0,89 (с, 9Н) 1,19 (д, J=18,02 Гц, 6Н) 1,25-1,32 (м, 1Н) 1,74 (дд, J=12,63, 8,79 Гц, 1Н) 1,92 (шс, 1Н) 2,32-2,50 (м, 1Н) 2,81 (дд, J=11,54, 6,37 Гц, 1Н) 3,11 (дд, J=11,48, 7,97 Гц, 1Н) 3,45-3,61 (м, 2Н).

Стадия Е. N-(Бензолсульфонил)-2-[4-(гидроксиметил)-2,2-диметил-пирролидин-1-ил]-6-[3-[2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1 -ил]пиридин-3 -карбоксамид.

N-(Бензолсульфонил)-2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин3-карбоксамид (25 мг, 0,04855 ммоль), трет-бутил-[(5,5-диметилпирролидин-3-ил)метокси]диметилсилан (около 35,45 мг, 0,1456 ммоль) и K2CO3 (около 33,56 мг, 0,2428 ммоль) объединяли в ДМСО (0,5 мл) и нагревали при 130°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разделяли между 1 М раствором лимонной кислоты и этилацетатом и отделяли органические слои. Органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и выпаривали. Неочищенный материал очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-10% смесью метанола в дихлорметане, с получением N(бензолсульфонил)-2-[4-[[трет-бутил (диметил)силил]оксиметил]-2,2-диметилпирролидин-1-ил]-6-[3-[2[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (15 мг, 43%). ИЭР-МС m/z расч. 721,2941, найдено 722,4 (М+1)⁺; время удерживания 0,97 мин.

Стадия F. N-(Бензолсульфонил)-2-[4-(гидроксиметил)-2,2-диметил-пирролидин-1-ил]-6-[3-[2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1 -ил]пиридин-3 -карбоксамид.

- 80 040454

N-(Бензолсульфонил)-2-[4-[[трет-бутил (диметил)силил]оксиметил]-2,2-диметилпирролидин-1 -ил]6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (15 мг, 43%) растворяли в ТГФ (1 мл) и охлаждали на ледяной бане. Добавляли тетра-н-бутиламмония фторид в ТГФ (300 мкл 1 М раствора, 0,3000 ммоль) и оставляли реакционную смесь нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч и затем разделяли между этилацетатом и 1 М раствором лимонной кислоты. Органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и выпаривали. Неочищенный материал очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-10% смесью метанола в дихлорметане, с получением N-(бензолсульфонил)-2-[4(гидроксиметил)-2,2-диметил-пирролидин-1-ил]-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол1-ил]пиридин-3-карбоксамида (8,5 мг, 29%). ИЭР-МС m/z расч. 607,20764, найдено 608,4 (М+1)+; время удерживания 1,9 мин.

Синтетический пример 10.

Синтез соединения 10, N-(бензолсульфонил)-6-[3-[[1-(трифторметил)циклобутил]метокси]пиразол1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида.

(1-Трифторметилциклобутил)метанол.

1-Трифторметилциклобутанкарбоновую кислоту (5,0 г, 30 ммоль) растворяли в диэтиловом эфире (60 мл) и охлаждали до 0°С. По каплям добавляли алюмогидрид лития (38,66 мл, 1M в диэтиловом эфире) и оставляли раствор нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционный раствор охлаждали до 0°С при перемешивании и добавляли декагидрат сульфата натрия, в результате чего наблюдали постепенное выделение газа. Добавление по частям продолжали до прекращения видимого выделения газа при комнатной температуре. Затем реакционный раствор фильтровали через слой целита, промывая диэтиловым эфиром. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 5,44 г смеси, содержащей требуемый продукт и небольшое количество остаточного диэтилового эфира (36%, по результатам ЯМР интегрирования). В результате получали 1-трифторметилциклобутилметанол (3,46 г, 78%) в виде бесцветного маслянистого вещества. ¹H ЯМР (250 МГц, CDCl₃) δ (м.д.): 3,82 (с, 2Н), 2,392,14 (м, 2Н), 2,10-1,85 (м, 4Н).

3-(1-Трифторметилциклобутилметокси)-пиразол-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.

1-Трифторметилциклобутилметанол (1,50 г, 9,73 ммоль) и трет-бутиловый эфир 3-оксо-2,3дигидропиразол-1-карбоновой кислоты (1,63 г, 8,85 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (32 мл). Раствор дегазировали посредством обработки ультразвуком и продували газообразным азотом. Затем по каплям добавляли трифенилфосфин (2,55 г, 9,73 ммоль) и диизопропилазодикарбоксилат (1,92 мл, 9,73 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали 1 М раствором гидроксида натрия (2x100 мл), затем насыщенным солевым раствором (125 мл). Органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное желтое маслянистое вещество очищали флэш-хроматографией, используя градиентный метод с 0-10% смесью этилацетата в гексанах, с получением трет-бутилового эфира 3-(1трифторметилциклобутилметокси)пиразол-1-карбоновой кислоты (2,48 г, 87%) в виде грязновато-белого твердого вещества. ИЭР-МС m/z расч. 320,31, найдено 321,1 (М+1)⁺. Время удерживания 3,74 мин.

- 81 040454

3-(1-Трифторметилциклобутилметокси)-1Н-пиразол, гидрохлоридная соль.

Трет-бутиловый эфир 3-(1-трифторметилциклобутилметокси)пиразол-1-карбоновой кислоты (2,48 г, 7,74 ммоль) растворяли в 4 М растворе хлороводорода в диоксане (77 мл). Раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем удаляли летучие вещества при пониженном давлении с получением гидрохлоридной соли 3-(1-трифторметил-циклобутилметокси)-1Н-пиразола (1,95 г, 98%) в виде белого порошка. ИЭР-МС m/z расч. 220,20, найдено 221,2 (М+1)+. Время удерживания 2,67 мин.

трет-Бутил-2-хлор-6-(3 -((1 -(трифторметил)циклобутил)метокси)-1 Н-пиразол-1 -ил)никотинат.

Гидрохлоридную соль 3-(1-трифторметиликлобутилметокси)-1Н-пиразола (1,95 г, 7,61 ммоль) и трет-бутиловый эфир 2,6-дихлорникотиновой кислоты (1,89 г, 7,62 ммоль) растворяли в диметилформамиде (15 мл) и добавляли карбонат калия (4,21 г, 30,5 ммоль), затем 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (0,43 г, 3,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем добавляли воду (150 мл) и экстрагировали водный слой 4:1 смесью этилацетата:гексанов (100 мл). Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (70 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное маслянистое вещество очищали хроматографией на силикагеле, используя градиентный метод с 0-10% смесью этилацетата в гексанах, с получением третбутилового эфира 2-хлор-6-[3-(1-трифторметилциклобутилметокси)пиразол-1-ил]никотиновой кислоты (1,94 г, 66%) в виде белого твердого вещества. ИЭР-МС m/z расч. 431,85, найдено 432,2 (М+1)⁺. Время удерживания 4,61 мин.

2-Хлор-6-[3-(1-трифторметилциклобутилметокси)пиразол-1-ил]никотиновая кислота.

Трет-бутиловый эфир 2-хлор-6-[3-(1-трифторметилциклобутилметокси)пиразол-1-ил]никотиновой кислоты (1,9 г, 4,40 ммоль) растворяли в дихлорметане (20 мл) и добавляли трифторуксусную кислоту (5,0 мл). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, после чего удаляли летучие вещества при пониженном давлении с получением 2-хлор-6-[3-(1-трифторметилциклобутилметокси)пиразол-1-ил]никотиновой кислоты (1,61 г, 97%) в виде белого твердого вещества. ИЭР-МС m/z расч. 375,74, найдено 376,2 (М+1)⁺. Время удерживания 3,57 мин.

Синтез Я-(бензолсульфонил)-2-хлор-6-[3-[[1-(трифторметил)циклобутил]метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамида.

К перемешанному раствору 2-хлор-6-[3-[[1-(трифторметил)циклобутил]метокси]пиразол-1ил]пиридин-3-карбоновой кислоты (0,150 г, 0,399 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (3,0 мл) добавляли CDI (78 мг, 0,4810 ммоль) одной порцией. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем одной порцией добавляли твердый бензолсульфонамид (76 мг, 0,48 ммоль), затем DBU (183 мг, 1,20 ммоль) и перемешивали раствор чайного цвета при комнатной температуре еще 2 ч. К реакционной смеси медленно добавляли лимонную кислоту (2,5 мл 1,0 М раствора, 2,500 ммоль), затем

- 82 040454 насыщенный солевой раствор (5 мл). После перемешивания в течение 10 мин гомогенный материал экстрагировали этилацетатом (3x25 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. После высушивания под вакуумом в течение 1 ч получали N-(бензолсульфонил)-2хлор-6-[3-[[1-(трифторметил)циклобутил]метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (181 мг, 88%) в виде белого твердого вещества. Он содержал небольшое количество примеси исходной кислоты, и его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ИЭР-МС m/z расч. 514,0689, найдено 515,1 (М+1)+; время удерживания 1,98 мин.

Синтез N-(бензолсульфонил)-6-[3-[[1-(трифторметил)циклобутил]метокси]пиразол-1-ил]-2-[(4S)2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида.

Смесь N-(бензолсульфонил)-2-хлор-6-[3-[[1-(трифторметил)циклобутил]метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (0,160 г, 0,311 ммоль), (4S)-2,2,4-триметилпирролидина (гидрохлоридной соли) (139 мг, 0,932 ммоль) и карбоната калия (215 мг, 1,554 ммоль) перемешивали в безводном диметилсульфоксиде (2,7 мл) в атмосфере азота при 130°С в течение 18 ч. Реакционную смесь оставляли остывать до комнатной температуры и разбавляли водой (15 мл), и экстрагировали этилацетатом (3x25 мл). Объединенные органические слои последовательно промывали 1 М водным раствором лимонной кислоты (310 мкл 1,0 М раствора, 0,3107 ммоль) и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением неочищенного желтого материала. Его очищали на системе CombiFlashRf, используя золотую колонку с силикагелем массой 40 г и элюируя 0-5% смесью метанола в метиленхлориде (за 45 мин). Продукт получали через 25 мин (при 2,6% метанола). Требуемые фракции объединяли и концентрировали при пониженном давлении. После дальнейшего высушивания в течение ночи под высоким вакуумом получали N-(бензолсульфонил)-6-[3-[[1-(трифторметил)циклобутил]метокси]пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (HCl соль, 40 мг, 20%). ИЭР-МС m/z расч. 591,2127, найдено 592,3 (М+1)+; время удерживания 2,25 мин. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,49 (с, 1Н), 8,22 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 8,00 (дд, J=8,2, 2,1 Гц, 2Н), 7,82 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,72 (тт, J=8,2, 2,0 Гц, 1Н), 7,65 (дт, J=8,2, 2,0 Гц, 2Н), 6,95 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 6,18 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 4,48 (с, 2Н), 2,42 (т, J=10,5 Гц, 1Н), 2,36-2,22 (м, 3Н), 2,11 (тд, J=12,1, 5,7 Гц, 4Н), 1,95 (дк, J=9,7, 4,3 Гц, 1Н), 1,83 (дд, J=12,0, 5,6 Гц, 1Н), 1,54 (с, 3Н), 1,51 (с, 3Н), 1,37 (т, J=12,2 Гц, 1Н), 0,65 (д, J=6,3 Гц, 3Н).

Синтетический пример 11. Синтез соединения 11, N-(4-циано-2-метилфенил)сульфонил-6-[3-[[1(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3карбоксамида.

Стадия A. 2-Хлор-N-(4-циано-2-метилфенил)сульфонил-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамид.

Раствор 2-хлор-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновой кислоты (18 6,4 мг, 0,5 ммоль) и 1,1'-карбонилдиимидазола (97,29 мг, 0,60 ммоль) в ТГФ (2,5 мл) перемешивали в течение 30 мин и добавляли 4-циано-2-метилбензолсульфонамид (127,5 мг, 0,65 ммоль) и 1,8-диазабицикло(5.4.0)ундец-7-ен (DBU) (89,7 мкл, 0,60 ммоль). Через 16 ч реакционную смесь разбавляли 1 М водным раствором лимонной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты сушили над сульфатом натрия и выпаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя 0-5% смесь метанола в дихлорметане, с получением 2-хлор-И-(4-циано-2метилфенил)сульфонил-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (270 мг, 100%). ИЭР-МС m/z расч. 539,06, найдено 540,1 (М+1)+; время удерживания: 0,73 мин.

Стадия В. N-(4-Циано-2-метилфенил)сульфонил-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид.

- 83 040454

Смесь 2-хлор-№(4-циано-2-метилфенил)сульфонил-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (270 мг, 0,50 ммоль), (4S)-2,2,4-триметилпирролидина (гидрохлоридной соли) (168,1 мг, 1,123 ммоль) и карбоната калия (310,4 мг, 2,246 ммоль) в ДМСО (1,87 мл) перемешивали при 130°С в течение 15 ч. Реакционную смесь подкисляли 1 М водным раствором лимонной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и выпаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя 0-5% смесь метанола в дихлорметане, с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт повторно очищали методом обращенно-фазовой ВЭЖХ-МС, используя колонку

Luna C18 (2) (75x30 мм, размер частиц 5 мкм), доступную в продаже у компании Phenomenex (номер изделия: 00C-4252-U0-AX), и двойным хроматографированием с градиентом 1-99% подвижной фазы В за 15,0 мин. Подвижная фаза А=Н2О (5 мМ HCl). Подвижная фаза B=CH₃CN. Скорость потока=50 мл/мин, и температура колонки=25°С, с получением N-(4-циано-2-метилфенил)сульфонил-6-[3-[[1 (трифторметил)циклопропил]метокси] пиразол-1 -ил] -2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1 -ил] пиридин-3 карбоксамида (150 мг, 48%). ИЭР-МС m/z расч. 616,21, найдено 617,3 (М+1)+; время удерживания 2,06 мин. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,96 (с, 1Н), 8,23-8,18 (м, 2Н), 8,03 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 7,97 (дд, J=8,0, 1,8 Гц, 1Н), 7,88 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 6,95 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 6,16 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 4,43-4,32 (м, 2Н), 2,67 (с, 3Н), 2,27 (д, J=3,5 Гц, 1Н), 2,25 (с, 1Н), 2,17 (дд, J=11,3, 5,7 Гц, 1Н), 1,83 (дд, J=11,9, 5,3 Гц, 1Н), 1,52 (д, J=4,4

Гц, 6Н), 1,36 (с, 1Н), 1,09 (дт, J=5,5, 1,6 Гц, 4Н), 0,70 (д, J=6,0 Гц, 3Н).

Синтетический пример 12.

Синтез соединения 12, N-(2-метокси-4-метилфенил)сульфонил-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида.

Стадия A. 2-Хлор-N-(2-метокси-4-метилфенил)сульфонил-6-[3-[[1 -(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамид.

Раствор 2-хлор-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновой кислоты (18 6,4 мг, 0,5 ммоль) и 1,1'-карбонилдиимидазола (97,29 мг, 0,60 ммоль) в ТГФ (2,5 мл) перемешивали в течение 30 мин и добавляли 2-метокси-4-метилбензолсульфонамид (130,8 мг, 0,65 ммоль) и 1,8-диазабицикло(5.4.0)ундец-7-ен (DBU) (89,7 мкл, 0,60 ммоль). Через 16 ч реакционную смесь разбавляли 1 М водным раствором лимонной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты сушили над сульфатом натрия и выпаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя 0-5% смесь метанола в дихлорметане, с получением 2-хлор-N-(2-метокси-4-метилфенил)сульфонил-6[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (210 мг, 77%). ИЭРМС m/z расч. 544,1, найдено 545,1 (М+1)⁺; время удерживания 0,73 мин, в виде бесцветного твердого вещества.

Стадия В. N-(2-Метокси-4-метилфенил)сульфонил-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид.

Смесь 2-хлор-N-(2-метокси-4-метилфенил)сульфонил-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (210 мг, 0,3854 ммоль), (4S)-2,2,4-триметилпирролидина

- 84 040454 (гидрохлоридной соли) (168,1 мг, 1,123 ммоль) и карбоната калия (310,4 мг, 2,246 ммоль) в ДМСО (1,87 мл) перемешивали при 130°С в течение 15 ч. Реакционную смесь подкисляли 1 М водным раствором лимонной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и выпаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя 0-5% смесь метанола в дихлорметане, с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт повторно очищали методом обращенно-фазовой ВЭЖХ-МС, используя колонку Luna C18 (2) (75x30 мм, размер частиц 5 мкм), доступную в продаже у компании Phenomenex (номер изделия: 00C-4252-U0-AX), и двойным хроматографированием с градиентом 1-99% подвижной фазы В за 15,0 мин. Подвижная фаза А=Н2О (5 мМ HCl). Подвижная фаза B=CH₃CN. Скорость потока=50 мл/мин, и температура колонки=25°С, с получением N-(2-метокси-4-метилфенил)сульфонил-6-[3-[[1-(трифторметил)циклоnропил]метокси]пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (95 мг, 39,25%). ИЭР-МС m/z расч. 621,2, найдено 622,3 (М+1)+; время удерживания: 2,19 мин. 1H

ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ 12,39 (с, 1Н), 8,20 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 7,78 (т, J=8,5 Гц, 2Н), 7,10 (д, J=1,4 Гц, 1Н), 6,94 (дд, J=10,1, 8,1 Гц, 2Н), 6,15 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 4,43-4,30 (м, 2Н), 3,89 (с, 3Н), 2,49-2,38 (м, 2Н), 2,37 (с, 3Н), 2,21 (дд, J=11,2, 6,1 Гц, 1Н), 1,85 (дд, J=11,9, 5,5 Гц, 1Н), 1,53 (д, J=11,0 Гц, 6Н), 1,37 (с, 1Н), 1,12-1,04 (м, 4Н), 0,78 (д, J=6,2 Гц, 3Н).

Синтетический пример 13.

Синтез соединения 13. N-(2,4-диметоксифенил)сульфонил-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1 -ил] -2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1 -ил]пиридин-3 -карбоксамида.

Стадия А. 2-Хлор-N-(2,4-диметоксифенил)сульфонил-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси] пиразол-1 -ил] пиридин-3 -карбоксамид.

Раствор 2-хлор-6-[3-[[ 1 -(трифторметил)циклопропил]метокси] пиразол-1 -ил] пиридин-3 -карбоновой кислоты (18 6,4 мг, 0,5 ммоль) и 1,1'-карбонилдиимидазола (97,29 мг, 0,60 ммоль) в ТГФ (2,5 мл) перемешивали в течение 30 мин и добавляли 2,4-диметоксибензолсульфонамид (141,2 мг, 0,65 ммоль) и 1,8диазабицикло(5.4.0)ундец-7-ен (DBU) (89,7 мкл, 0,60 ммоль). Через 16 ч реакционную смесь разбавляли 1 М водным раствором лимонной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты сушили над сульфатом натрия и выпаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя 0-5% смесь метанола в дихлорметане, с получением 2-хлор-N-(2,4-диметоксифенил)сульфонил-6-[3-[[1(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (210 мг, 75%). ИЭР-МС m/z расч. 560,1, найдено 561,1 (М+1)⁺; время удерживания: 0,71 мин, в виде бесцветного твердого вещества.

Стадия В. N-(2,4-Диметоксифенил)сульфонил-6-[3-[[1-(трифторметил)циклоnропил]метокси]пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид.

Смесь 2-хлор-N-(2,4-диметоксифенил)сульфонил-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (210 мг, 0,3744 ммоль), (4S)-2,2,4-триметилпирролидина (гидрохлоридной соли) (168,1 мг, 1,123 ммоль) и карбоната калия (310,4 мг, 2,246 ммоль) в ДМСО (1,87 мл) перемешивали при 130°С в течение 15 ч. Реакционную смесь подкисляли 1 М водным раствором лимонной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и выпаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя 0-5% смесь метанола в дихлорметане, с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт повторно очищали методом обращенно-фазовой ВЭЖХ-МС, используя колонку Luna C18 (2) (75x30 мм, размер частиц 5 мкм), доступную в продаже у компании Phenomenex (номер изделия: 00C4252-U0-AX), и двойным хроматографированием с градиентом 1-99% подвижной фазы В за 15, 0 мин. Подвижная фаза А=Н₂О (5 мМ HCl). Подвижная фаза B=CH₃CN. Скорость потока=50 мл/мин, и темпера тура колонки=25°С, с получением N-(2,4-диметоксифенил)сульфонил-6-[3-[[1(трифторметил)циклоnропил]метокси]пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3

- 85 040454 карбоксамида (110 мг, 46%). ИЭР-МС m/z расч. 637,2, найдено 638,3 (М+1)+; время удерживания 2,14 мин. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,34 (с, 1Н), 8,20 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 7,82 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,77 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 6,92 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 6,74 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 6,70 (дд, J=8,8, 2,3 Гц, 1Н), 6,15 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 4,43-4,31 (м, 2Н), 3,90 (с, 3Н), 3,85 (с, 3Н), 2,54 (с, 1Н), 2,42 (дд, J=10,5, 7,0 Гц, 1Н), 2,21 (дд, J=11,6, 5,9 Гц, 1Н), 1,85 (дд, J=11,9, 5,5 Гц, 1Н), 1,55 (с, 3Н), 1,52 (с, 3Н), 1,38 (с, 1Н), 1,09 (дт, J=5,9, 1,6 Гц, 4Н), 0,80 (д, J=6,3 Гц, 3Н).

Синтетический пример 14.

Синтез соединения 14. К-(бензолсульфонил)-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида.

F F F F

Стадия А. трет-Бутил-3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-карбоксилат.

F F

Трехгорлую круглодонную колбу объемом 5000 мл оснащали механической мешалкой, колбонагревателем, термодатчиком/регулятором J-Kem и капельной воронкой, обратным холодильником с водяным охлаждением и подачей/отводом азота. В колбу в атмосфере азота загружали трет-бутил-5-оксо-1Нпиразол-2-карбоксилат (70 г, 0,3800 моль) и тетрагидрофуран (840 мл, 12 мл/г) с получением прозрачного бледно-желтого раствора. Начинали перемешивание и записывали температуру в реакторе, 19°С. Затем в реактор загружали [1-(трифторметил)циклопропил]метанол (58,56 г, 0,4180 моль), который добавляли одной порцией в неразбавленном виде, затем добавляли трифенилфосфин (109,6 г, 0,4180 моль) в виде твердого вещества, одной порцией. Затем полученный прозрачный бледно-желтый раствор обрабатывали диизопропилазодикарбоксилатом (прозрачная красновато-оранжевая жидкость) (82,3 мл, 0,4180 моль), который добавляли по каплям в неразбавленном виде в течение 1 ч, с получением плавной экзотермы до 40°С и прозрачного раствора светло-янтарного цвета. Затем реакционную смесь нагревали до температуры в реакторе 50°С и поддерживали в таких условиях в течение 2 ч, когда анализ ЖХ/МС показал полное расходование исходного вещества. Прозрачную реакционную смесь янтарного цвета концентрировали при пониженном давлении и суспендировали полученное прозрачное маслянистое вещество темноянтарного цвета в толуоле (560 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, и за это время в осадок выпадало твердое вещество (трифенилфосфиноксид, MW=278,28). Густую суспензию отфильтровывали через воронку Бюхнера со стеклянным фильтром и промывали осадок на фильтре методом вытеснения, используя толуол (150 мл), а затем сушили в течение 30 мин. Прозрачный фильтрат янтарного цвета концентрировали при пониженном давлении с получением прозрачного маслянистого вещества янтарного цвета. Материал очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (твердая набивка на колонке из целита массой 1,5 кг), элюируя градиентом от 100% гексана до 20% EtOAc в гексане и собирая фракции объемом 450 мл. Продукт элюировали примерно при 5% EtOAc в гексане. Требуемые фракции объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением прозрачного бледно-желтого маслянистого вещества, которое представляло собой требуемый продукт, трет-бутил-3[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-карбоксилат (81 г, 0,264 моль, 70%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,10 (д, J=2,9 Гц, 1Н), 6,14 (д, J=3,0 Гц, 1Н), 4,31 (с, 2Н), 1,55 (с, 9Н), 1,07 (дп, J=4,9, 1,3 Гц, 4Н). ИЭР-МС m/z расч. 306,11914, найдено 259,0 (М-48)+; время удерживания 1,76 мин.

- 86 040454

Стадия В. 3-[[1-(Трифторметил)циклопропил]метокси]-1Н-пиразол.

Трехгорлую круглодонную колбу объемом 5000 мл оснащали механической мешалкой, колбонагревателем, датчиком температуры J-Kem, обратным холодильником с водяным охлаждением, капельной воронкой и подачей/отводом азота. В реактор в атмосфере азота загружали трет-бутил-3-[[1(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-карбоксилат (80 г, 0,2612 моль), дихлорметан (320 мл, 4 мл/г) и метиловый спирт (320 мл, 4 мл/г) с получением прозрачного бледно-желтого раствора. Начинали перемешивание и записывали температуру в реакторе, 19°С. В капельную воронку загружали 4 М раствор HCl в 1,4-диоксане (195,9 мл, 0,7836 моль), который затем по каплям вливали в течение 1 ч с получением плавной экзотермы до 30°С. Полученный прозрачный бледно-желтый раствор нагревали до температуры в реакторе 45°С и поддерживали при этих условиях в течение 1 ч, когда анализ ЖХ/МС показал завершение реакции. Реакционную смесь оставляли остывать до комнатной температуры и затем концентрировали при пониженном давлении. Оставшийся остаток растворяли в метил-трет-бутиловом эфире (640 мл) и затем перенсоили в делительную воронку, и разделяли с помощью 2 М раствора гидроксида натрия (391,8 мл, 0,7836 моль). Органический слой удаляли, а остаточный водный слой экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром (2x200 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия (500 мл), сушили над сульфатом натрия (300 г) и затем фильтровали через воронку Бюхнера со стеклянным фильтром. Прозрачный бледно-желтый фильтрат концентрирова ли при пониженном давлении с получением прозрачного светло-желтого маслянистого вещества, которое затвердевало при стоянии с образованием белого твердого вещества (49,5 г, 0,240 моль, 92%), которое представляло собой требуемый продукт, 3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]-1Н-пиразол. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,90 (с, 1Н), 7,51 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 5,67 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 4,19 (с, 2Н), 1,09-0,97 (м, 4Н). ИЭР-МС m/z расч. 206,0667, найдено 207,0 (М+1)+; время удерживания 1,07 мин.

Стадия С. трет-Бутил-2-хлор-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]пиридин3-карбоксилат.

Трехгорлую круглодонную колбу объемом 5000 мл оснащали механической мешалкой, охлаждающей баней, используемой в качестве вторичной защитной оболочки, температурным датчиком J-Kem, обратным холодильником с водяным охлаждением, капельной воронкой и подачей/отводом азота. В реактор в атмосфере азота загружали 3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]-1Н-пиразол (45 г, 0,2183 моль) и N,Nдиметилформамид (540 мл, 12 мл/г) с получением прозрачного бледно-желтого раствора. Начинали перемешивание и записывали температуру в реакторе, 17°С. Затем в реактор загружали трет-бутил-2,6дихлорпиридин-3-карбоксилат (54,16 г, 0,2183 моль) в виде твердого вещества, одной порцией. Затем полученный прозрачный бледно-желтый раствор обрабатывали карбонатом калия (39,22 г, 0,2838 моль), который добавляли одной порцией в виде твердого вещества, затем 1,4-диазабицикло[2.2.2]октаном (3,67 г, 0,03274 моль), который добавляли одной порцией в виде твердого вещества. Полученную бледножелтую суспензию оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до 10°С на охлаждающей бане из дробленого льда/воды. В капельную воронку загружали воду (540 мл), которую по каплям вводили в течение 45 мин с получением густой суспензии и экзотермы до 15°С. Полученную суспензию продолжали перемешивать при 15°С в течение 30 мин и затем фильтровали через воронку Бюхнера со стеклянным фильтром. Осадок на фильтре промывали методом вытеснения, используя воду (2x500 мл), и затем сушили на воронке Бюхнера с отсосом в течение 2 ч. Затем вещество оставляли сушиться на воздухе в течение ночи с получением (73 г, 0,175 моль, 80%) белого гранулированного твердого вещества, представляющего собой трет-бутил-2-хлор-6-[3-[[1(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксилат. ИЭР-МС m/z расч. 361,0441, найдено 361,9 (М+1)⁺; время удерживания 2,27 мин.

Стадия D. 2-Хлор-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновая кислота.

- 87 040454

Трехгорлую круглодонную колбу объемом 1000 мл оснащали механической мешалкой, колбонагревателем, температурным датчиком/регулятором J-Kem, капельной воронкой, обратным холодильником с водяным охлаждением и подачей/отводом азота. В реактор в атмосфере азота загружали трет-бутил-2-хлор-6[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксилат (70 г, 0,1675 моль) и 2пропанол (350 мл) с получением грязновато-белой суспензии. Начинали перемешивание и записывали температуру в реакторе, 19°С. В капельную воронку загружали 6 М водным раствор HCl (139,6 мл, 0,8375 моль), который затем по каплям вводили в течение 10 мин с получением экзотермы до 30°С. Затем полученную суспензию нагревали до кипения (температура в реакторе ~82°С). При нагревании суспензия становилась прозрачным раствором бледно-желтого цвета (в этот момент времени температура в реакторе составляла ~75°С). После перемешивания при кипении в течение ~30 мин в осадок начинало выпадать твердое вещество. Суспензию продолжали перемешивать при кипении еще 30 мин, и в это время по каплям добавляли воду (210 мл) в течение 15 мин. Затем нагрев прекращали и продолжали перемешивать суспензию, и оставляли медленно остывать до комнатной температуры. Материал собирали вакуумной фильтрацией на воронке Бюхнера со стеклянным фильтром и промывали осадок на фильтре методом вытеснения, используя 1:1 смесь воды/2-пропанола (100 мл), затем водой (2x100 мл) и затем сушили на воронке Бюхнера с отсосом в течение 30 мин. Материал дополнительно сушили в вакуумной печи при 45°С в течение 24 ч с получением 2-хлор-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновой кислоты (56 г, 0,155 моль, 92%) в виде белого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,64 (с, 1Н), 8,44 (д, J=2,9 Гц, 1Н), 8,41 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,74 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,24 (д, J=2,9 Гц, 1Н), 4,41 (с, 2Н), 1,16-1,07 (м, 4Н). ИЭР-МС m/z расч. 361,0441, найдено 361,9 (М+1)+; время удерживания 3,23 мин.

Стадия Е. №(Бензолсульфонил)-2-хлор-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1ил]пиридин-3-карбоксамид.

F f F f

2-Хлор-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновую кислоту (150 мг, 0,4144 ммоль) растворяли в ТГФ (2,000 мл). Добавляли CDI (около 80,64 мг, 0,4973 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Добавляли бензолсульфонамид (около 84,68 мг, 0,5387 ммоль), затем DBU (около 126,2 мг, 124,0 мкл, 0,8288 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре еще на 1,5 ч. Реакционную смесь концентрировали до половины объема, разбавляли дихлорметаном и напрямую вводили в силикагелевую колонку массой 12 г, и элюировали градиентом 0-10% метанола в дихлорметане; продукт элюировали при 10%. Фракции, содержащие требуемый продукт, объединяли и концентрировали. N (бензолсульфонил)-2-хлор-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-кар боксамид (168 мг, 81%) получали в виде бесцветного маслянистого вещества. ИЭР-МС m/z расч. 500,05328, найдено 501,0 (М+1)⁺; время удерживания 1,92 мин (время хроматографирования 3 мин).

Стадия F. N-(Бензолсульфонил)-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]-2[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид.

F f F _F

N-(Бензолсульфонил)-2-хлор-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]пиридин3-карбоксамид (168 мг, 0,3354 ммоль) и (4S)-2,2,4-триметилпирролидин (гидрохлоридную соль) (около 150,6 мг, 1,006 ммоль) объединяли и растворяли в ДМСО (0,5 мл). Добавляли тонкоизмельченный карбонат калия (около 278,1 мг, 2,012 ммоль) и оставляли реакционную смесь перемешиваться при 130°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (50 мл) и промывали 1 М водным раствором ли монной кислоты (2x50 мл) и насыщенным солевым раствором (1x50 мл). Органический слой сушили над

- 88 040454 сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле: силикагелевая колонка массой 24 г, градиент 0-5% MeOH/ДХМ; продукт элюировали при 2,5%. Чистые фракции объединяли и концентрировали при пониженном давлении и перегоняли азеотропной перегонкой с MeOH с получением Я-(бензолсульфонил)-6[3-[[1 -(трифторметил)циклопропил]метокси] пиразол-1 -ил] -2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1 ил]пиридин-3-карбоксамида (74,9 мг, 39%). Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,51 (с, 1Н), 8,20 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 8,05-7,95 (м, 2Н), 7,82 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,78-7,70 (м, 1Н), 7,66 (дд, J=8,3, 6,7 Гц, 2Н), 6,92 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 6,15 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 4,43-4,30 (м, 2Н), 2,40 (т, J=10,5 Гц, 1Н), 2,26 (т, J=8,6 Гц, 1Н), 2,09 (дт, J=12,3, 6,4 Гц, 1Н), 1,82 (дд, J=12,0, 5,6 Гц, 1Н), 1,53 (с, 3Н), 1,51 (с, 3Н), 1,36 (т, J=12,1 Гц, 1Н), 1,151,04 (м, 4Н), 0,64 (д, J=6,2 Гц, 3Н). ИЭР-МС m/z расч. 577,1971, найдено 578,3 (М+1)+; время удерживания: 2,16 мин (время хроматографирования 3 мин).

Синтетический пример 15.

Синтез соединения 15. Я-(о-толилсульфонил)-6-[3-[(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)метокси]пиразол1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида.

Стадия А. трет-Бутил-3-[(2,2,3,3-тетраметилциклопропил) метокси] пиразол-1-карбоксилат.

К дегазированному раствору Ph₃P (около 51,28 г, 195,5 ммоль) в толуоле (360,0 мл) в атмосфере газообразного азота при 0°С по каплям добавляли DIAD (диизопропилазодикарбоксилат) (около 39,53 г, 37,86 мл, 195,5 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин с получением белой суспензии. К этой смеси по каплям добавляли раствор (2,2,3,3-тетраметилциклопропил) метанола (около 29,84 г 70% мас./мас. раствора, 162,9 ммоль) и трет-бутил-3-гидроксипиразол-1-карбоксилата (30 г, 162,9 ммоль) в толуоле (600,0 мл) при ~5°С в течение 2 ч. Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. Смесь нагревали до 75°С в целом 6 ч и затем оставляли остывать до комнатной температуры. Суспензию разбавляли гептаном (900,0 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Суспензию фильтровали через целит и промывали осадок 3X, используя 100 мл гептана. Фильтрат концентрировали in vacuo с получением густого желтого маслянистого вещества. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагелевой колонке массой 750 г, насыщенной дихлорметаном, элюируя градиентом 0-20% EtOAc/гексаны. Собранные фракции, содержащие продукт, концентрировали in vacuo с получением грязновато-белого твердого вещества. Получали трет-бутил-3-[(2,2,3,3тетраметилциклопропил)метокси]пиразол-1-карбоксилат (30,1 г, 63%). 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,82 (д, J=3,0 Гц, 1Н), 5,88 (д, J=2,9 Гц, 1Н), 4,30 (д, J=7,7 Гц, 2Н), 1,61 (с, 9Н), 1,12 (с, 6Н), 1,04 (с, 6Н), 0,70 (т, J=7,8 Гц, 1Н). ИЭР-МС m/z расч. 294,19434, найдено 295,0 (М+1)⁺; время удерживания 2,19 мин.

Стадия В. 3-[(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)метокси] -1 Н-пиразол.

К раствору трет-бутил-3-[(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)метокси]пиразол-1-карбоксилата (127 г, 431,4 ммоль) в ТГФ (317,5 мл) и этиловом спирте (635,0 мл) медленно добавляли гидроксид натрия (около 431,4 мл 2 М раствора, 862,8 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Большую часть растворителя удаляли при пониженном давлении. Водный остаток разбавляли водой (400 мл) и экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром (762,0 мл).

Органическую фазу дважды промывали насыщенным солевым раствором (2x300 мл) и снова один

- 89 040454 раз экстрагировали водные фазы метил-третбутиловым эфиром (250 мл). Объединенные органические фазы сушили, фильтровали и выпаривали с получением 3-[(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)метокси]-1Нпиразола (75 г, 89%) в виде вязкого маслянистого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,78 (с, 1Н), 7,48 (т, J=2,1 Гц, 1Н), 5,65 (с, 1Н), 4,05 (д, J=7,7 Гц, 2Н), 1,08 (с, 6Н), 1,00 (с, 6Н), 0,67 (т, J=7,7 Гц, 1Н). ИЭР-МС m/z расч. 194,1419, найдено 195,0 (М+1)+; время удерживания 1,43 мин.

Стадия С. Этил-2-хлор-6-[3-[(2,2,3,3-тетраметилциклопропил) метокси] пиразол-1-ил]пиридин-3карбоксилат.

О

К этил-2,6-дихлорпиридин-3-карбоксилату (16,8 г, 76,35 ммоль) и 3-[(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)метокси]-1Н-пиразолу (около 14,83 г, 76,35 ммоль) в ДМФА (2 01,6 мл) добавляли карбонат калия (около 13,72 г, 99,26 ммоль), затем DABCO (около 1,284 г, 11,45 ммоль). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Тонкую суспензию кремового цвета медленно разбавляли водой (201,6 мл) и полученную густую суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин с помощью верхнеприводной мешалки. Осадок собирали, используя спеченный фильтр средней зернистости, и 3 раза промывали 25 мл воды. Твердое вещество сушили на воздухе в течение 30 мин и затем сушили in vacuo, используя азеотроп EtOAc. Получали этил-2-хлор-6-[3-[(2,2,3,3тетраметилциклопропил)метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксилат (28,8 г, 100%) в виде грязноватобелого твердого вещества. ИЭР-МС m/z расч. 377,1506, найдено 378,37 (М+1)⁺; время удерживания 2,47 мин. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8.43 (дд, J=2,9, 0,9 Гц, 1Н), 8,39 (дд, J=8,5, 0,9 Гц, 1Н), 7,76 (дд, J=8,5, 0,9 Гц, 1Н), 6,24 (дд, J=2,9, 0,9 Гц, 1Н), 4,34 (тд, J=7,5, 6,6 Гц, 2Н), 4,28 (д, J=7,8 Гц, 2Н), 1,34 (тд, J=7,1, 0,9 Гц, 3Н), 1,11 (с, 6Н), 1,05 (с, 6Н), 0,75 (т, J=7,8 Гц, 1Н).

Стадия D. 2-Хлор-6-[3-[(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновая кислота.

Этил-2-хлор-6-[3-[(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксилат (146 г, 386,4 ммоль) в ТГФ (730,0 мл) и EtOH (292,0 мл) обрабатывали NaOH (около 772,8 мл 1 М раствора, 772,8 ммоль) и перемешивали раствор при комнатной температуре в течение 5 ч. Большую часть растворителя удаляли при пониженном давлении и подкисляли раствор, добавляя лимонную кислоту (около 148,5 г, 89,19 мл, 772,8 ммоль) при охлаждении на льду. Полученную густую суспензию (pH 2-3) перемешивали на ледяной бане в течение 1 ч, фильтровали, промывали большим количеством воды и сушили в сушильном шкафу под вакуумом при 45°С под потоком азота в течение двух дней с получением 2-хлор-6-[3-[(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновой кислоты (128,2 г, 90%) в виде грязновато-белого твердого вещества. ИЭР-МС m/z расч. 349,11932, найдено 350,0 (М+1)⁺; время удерживания: 2,11 мин. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,64 (с, 1Н), 8,69-8,22 (м, 2Н), 7,73 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,22 (д, J=2,9 Гц, 1Н), 4,28 (д, J=7,8 Гц, 2Н), 1,08 (д, J=24,9 Гц, 12Н), 0,75 (т, J=7,8 Гц, 1Н).

Стадия Е. 2-Хлор-N-(о-толилсульфонил)-6-[3-[(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)метокси]пиразол-1-

ил]пиридин-3-карбоксамид.

о

CDI, DBU

2-Хлор-6-[3-[(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновую кислоту (150 мг, 0,429 ммоль) растворяли/суспендировали в ТГФ (2 мл) и добавляли карбонилдиимидазол (64,2 мг, 0,396 ммоль). Суспензию оставляли перемешиваться при комнатной температуре на 1,5 ч. Затем добавляли 2-метилбензолсульфонамид (73,4 мг, 0,429 ммоль), затем DBU (59,2 мкл, 0,396 ммоль). Затем полученный раствор перемешивали еще 1,5 ч. Летучие вещества выпаривали. Оставшийся остаток рас творяли в дихлорметане (2 мл) и промывали 1 М водным раствором лимонной кислоты (1x2 мл).

Органический слой вводили в силикагелевую колонку для хроматографирования: силикагелевая

- 90 040454 колонка массой 12 г, градиент 0-10% MeOH/ДХМ. Получали 2-хлор-Я-(о-толилсульфонил)-6-[3-[(2,2,3,3тетраметилциклопропил)метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (115 мг, 53%). ИЭР-МС m/z расч. 502,14417, найдено 503,0 (М+1)+; время удерживания 2,25 мин.

Стадия F. Я-(о-толилсульфонил)-6-[3-[(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)метокси]пиразол-1-ил]-2[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид.

2-Хлор-Х-метилсульфонил-6-[3-[(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)метокси]пиразол-1-ил]пиридин3-карбоксамид (115 мг, 0,229 ммоль) и (4S)-2,2,4-триметилnирролидин (гидрохлоридную соль) (106 мг, 0,935 ммоль) объединяли и растворяли в ДМСО (1 мл). Добавляли тонкоизмельченный карбонат калия (258 мг, 1,87 ммоль). Реакционную смесь закрывали и нагревали в течение ночи при 130°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли EtOAc (50 мл) и промывали водным раствором лимонной кислоты (1 М, 2x50 мл) и насыщенным солевым раствором (1x50 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Продукт выделяли колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом 0-5% MeOH/ДХМ на силикагелевой колонке массой 12 г. Получали Я-(о-толилсульфонил)-6-[3-[(2,2,3,3тетраметилциклопропил)метокси]пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3карбоксамид (57,2 мг, 42%). ИЭР-МС m/z расч. 579,2879, найдено 580,3 (М+1)⁺; время удерживания 2,52 мин. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Щ) δ 12,62 (с, 1Н), 8,18 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 8,04 (дд, J=8,0, 1,4 Гц, 1Н), 7,79 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,59 (тд, J=7,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,50-7,40 (м, 2Н), 6,93 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 6,13 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 4,24 (д, J=7,8 Гц, 2Н), 2,63 (с, 3Н), 2,38 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 2,16 (д, J=10,3 Гц, 1Н), 1,82 (дд, J=11,9, 5,5 Гц, 1Н), 1,52 (д, J=1,6 Гц, 6Н), 1,35 (т, J=12,1 Гц, 1Н), 1,10 (с, 6Н), 1,04 (д, J=1,1 Гц, 6Н), 0,77-0,67 (м, 4Н).

Синтетический пример 16.

Синтез соединения 16. Я-(3-фторфенил)сульфонил-6-[3-[(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)метокси]пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида.

Стадия А. 2-Хлор-Я-(3-фторфенил)сульфонил-6-[3-[(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)метокси]пиразол-1 -ил]пиридин-3 -карбоксамид.

2-Хлор-6-[3-[(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновую кислоту (150 мг, 0,429 ммоль) растворяли/суспендировали в ТГФ (2 мл) и добавляли карбонилдиимидазол (64,2 мг, 0,396 ммоль). Суспензию оставляли перемешиваться при комнатной температуре на 1,5 ч. Затем добавляли 3-фторбензолсульфонамид (75,1 мг, 0,429 ммоль), затем DBU (59,2 мкл, 0,396 ммоль). Затем полученный раствор перемешивали еще 1,5 ч. Летучие вещества выпаривали. Оставшийся остаток растворяли в дихлорметане (2 мл) и промывали 1 М водным раствором лимонной кислоты (1x2 мл). Органический слой вводили в силикагелевую колонку для очистки хроматографией: силикагелевая колонка массой 12 г, градиент 0-10% MeOH/ДХМ. Получали 2-хлор-Я-(3-фторфенил)сульфонил-6-[3-[(2,2,3,3тетраметилциклопропил)метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (150 мг, 70%). ИЭР-МС m/z расч. 506,11908, найдено 507,0 (М+1)⁺; время удерживания 2,24 мин.

Стадия В. Я-(3-фторфенил)сульфонил-6-[3-[(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)метокси]пиразол-1ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид.

2-Хлор-Я-(3-фторфенил)сульфонил-6-[3-[(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)метокси]пиразол-1ил]пиридин-3-карбоксамид (158 мг, 0,312 ммоль) и (4S)-2,2,4-триметилпирролидин (гидрохлоридную соль) (105,9 мг, 0,935 ммоль) объединяли и растворяли в ДМСО (1 мл). Добавляли тонкоизмельченный карбонат калия (258 мг, 1,87 ммоль). Реакционную смесь закрывали и нагревали в течение ночи при 130°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли EtOAc (50 мл) и промывали водным раствором лимонной кислоты (1 М, 2x50 мл) и насыщенным солевым раствором (1x50 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Продукт выделяли колоночной хроматографией, элюируя градиентом 0-5%

- 91 040454

MeOH/ДХМ на силикагелевой колонке массой 12 г. Получали N-(3-фторфенил)сульфонил-6-[3-[(2,2,3,3тетраметилциклопропил)метокси]пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3карбоксамид (28,4 мг, 16%). ИЭР-МС m/z расч. 583,2629, найдено 584,6 (М+1)+; время удерживания 2,46 мин. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ 12,61 (с, 1Н), 8,19 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 7,87-7,81 (м, 2Н), 7,79-7,71 (м, 2Н), 7,63 (тдд, J=8,6, 2,6, 1,1 Гц, 1Н), 6,93 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 6,13 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 4,24 (д, J=7,7 Гц, 2Н), 2,44 (т, J=10,4 Гц, 1Н), 2,36-2,26 (м, 1Н), 2,13 (тд, J=11,8, 6,0 Гц, 1Н), 1,84 (дд, J=11,8, 5,5 Гц, 1Н), 1,54 (с, 3Н), 1,52 (с, 3Н), 1,39 (т, J=12,1 Гц, 1Н), 1,10 (с, 6Н), 1,04 (с, 6Н), 0,74 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 0,70 (т, J=6,6 Гц, 3Н).

Синтетический пример 17.

Синтез соединения 17. N-(бензолсульфонил)-2-[(4S)-3,3-дидейтерио-2,2-диметил-4(тридейтериометил)пирролидин-1 -ил]-6-[3-[2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1 -ил]пиридин-3 -карбоксамида.

N-(Бензолсульфонил)-2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин3-карбоксамид (2 г, 3,884 ммоль) растворяли в NMP (10,00 мл) и добавляли 1,2-диэтоксиэтан (2,000 мл). Добавляли карбонат калия (около 2,684 г, 19,42 ммоль) и (4S)-3,3-дидейтерио-2,2-диметил-4(тридейтериометил)пирролидин (гидрохлоридную соль) (около 1,502 г, 9,710 ммоль) и нагревали полученную суспензию до 130°С, и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и выливали в быстро перемешиваемый лед (60,00 мл) с уксусной кислотой (около 3,499 г, 3,313 мл, 58,26 ммоль). После перемешивания в течение 20 мин с получением достаточно однородно текучего твердого вещества, твердое вещество отфильтровывали и промывали водой. Осадок на фильтре растворяли в дихлорметане и отделяли водную выжимку. Дихлорметановый слой дважды промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Добавляли этанол (20 мл) и концентрировали раствор до нескольких миллилитров. Очень медленно, по каплям добавляли воду. Образовавшуюся суспензию нагревали до образования тонкодисперсной суспензии и оставляли остывать в течение 30 мин. Кристаллическое твердое вещество отфильтровывали и промывали небольшим количеством этанола с получением N-(бензолсульфонил)-2-[(4S)-3,3-дидейтерио-2,2-диметил-4-(тридейтериометил)пирролидин-1 -ил]-6-[3-[2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1 -ил]пиридин-3карбоксамида (600 мг, 26%). ИЭР-МС m/z расч. 596,24, найдено 597,0 (М+1)⁺; время удерживания 2,29 мин.

Синтетический пример 18.

Синтез соединения 18. N-(бензолсульфонил)-6-[3-[(цис)-2-(трифторметил)циклопропокси]пиразол1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида.

- 92 040454

Стадия А. трет-Бутил-3-(2-бромэтокси)-1Н-пиразол-1-карбоксилат.

К раствору 2-бромэтанола (1,69 г, 13,53 ммоль), трет-бутил-2,3-дигидро-3-оксопиразол-1карбоксилата (2,08 г, 11,28 ммоль) и трифенилфосфина (3,55 г, 13,53 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (45 мл) при 0°С по каплям добавляли диизопропилазодикарбоксилат (2,74 г, 13,53 ммоль). После завершения добавления реакционный раствор перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали еще 2 ч. Добавляли эфир (400 мл). Органический раствор промывали насыщенным водным раствором карбоната натрия (80 мл), насыщенным солевым раствором (50 мл), затем сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя градиентный метод со смесью гексанов и этилацетата (от 0 до 15% этилацетата), с получением трет-бутил-3-(2-бромэтокси)-1Япиразол-1-карбоксилата (2,56 г, 78%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (250 МГц, CDCl₃) δ (м.д.): 7,85 (д, J=3,0 Гц, 1Н), 5,92 (д, J=3,0 Гц, 1Н), 4,63 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 3,68 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 1,64 (с, 9Н). ИЭР-МС m/z расч. 292,0, найдено 2 92,9 (M+1)+; время удерживания 4,91 мин.

Стадия В. трет-Бутил-3-(винилокси)-1Н-пиразол-1-карбоксилат.

Вг

1)tBuOK, ТГФ I ----------* °'^^N

2) ВоСзО Г ^Νβ0θ

I NBoc

К раствору трет-бутил-3-(2-бромэтокси)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (2,52 г, 8,66 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (90 мл) добавляли трет-бутоксид калия (1,46 г, 13,0 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч, затем добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (5,67 г, 26,0 ммоль) и перемешивали еще 1 ч. Добавляли диэтиловый эфир (400 мл). Органические слои промывали водой (50 мл), насы щенным солевым раствором (2x50 мл), сушили над сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле,

- 93 040454 используя градиентный метод со смесью гексанов и этилацетата (от 0 до 10% этилацетата) с получением трет-бутил-3-(винилокси)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (1,10 г, 60%) в виде бесцветного маслянистого вещества. ¹H ЯМР (250 МГц, CDCF) δ (м.д.): 7,89 (д, J=3,0 Гц, 1Н), 7,24 (дд, J=6, 13,5 Гц, 1Н), 5,95 (д, J=3,0 Гц, 1Н), 4,88 (дд, J=1,8, 13,5 Гц, 1Н), 4,50 (дд, J=1,8, 6,0 Гц, 1н), 1,62 (с, 9Н). ИЭР-МС m/z расч. 210,1, найдено 211,0 (M+1)+. Время удерживания 4,74 мин.

Стадия С. трет-Бутил-3-(2-(трифторметил)циклопропокси)-1Н-пиразол-1-карбоксилат.

К трет-бутил-3-(винилокси)-1H-пиразол-1-карбоксилату (1,10 г, 5,23 ммоль) в грушевидной колбе (100 мл) добавляли воду (20 мл) и пропускали аргон в течение 5 мин, затем добавляли ацетат натрия (85,8 мг, 1,05 ммоль), затем 2,2,2-трифторэтиламина гидрохлорид (3,57 г, 2 6,17 ммоль) и концентрированную серную кислоту (51,3 мг, 0,523 ммоль). Через раствор пропускали аргон еще 5 мин, затем добавляли бис[родий (а,а,а',а'-тетраметил-1,3-бензолдипропионовую кислоту)] (397 мг, 0,523 ммоль). Реакционный раствор держали в атмосфере аргона из баллона, добавляя через шприцевой фильтр водный раствор нитрита натрия (2,17 г, 31,4 ммоль) в воде (12,8 мл) в течение 10 ч. После завершения добавления полученный раствор перемешивали еще 6 ч. Добавляли диэтиловый эфир (300 мл) и отделяли органический слой. Затем органический слой прмоывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя градиентный метод с гексанами и дихлорметаном (от 0 до 100% дихлорметана). Полученный остаток снова подвергали хроматографии на силикагеле (гексаны и этилацетат, градиент от 0 до 10% этилацетата) с получением трет-бутил-3-(1,2-транс-2(трифторметил)циклопропокси)-1H-пиразол-1-карбоксилата и трет-бутил-3-(1,2-цис-2-(трифторметил)циклопропокси)-1H-пиразол-1-карбоксилата. трет-Бутил-3-(1,2-транс-2-(трифторметил)циклопропокси)-1H-пиразол-1-карбоксилат: (366 мг, 24%); белое твердое вещество. 1H ЯМР (250 МГц, CDCl₃) δ (м.д.): 7,84 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 5,91 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 4,49 (м, 1Н), 1,75 (м, 1Н), 1,62 (с, 9Н), 1,56-1,25 (м, 2Н). ИЭР-МС m/z расч. 292,1, найдено 293,1 (М+1)⁺. Время удерживания: 5,22 мин. трет-Бутил-3-(1,2цис-2-(трифторметил)циклопропокси)-1H-пиразол-1-карбоксилат: (314 мг, 21%); белое твердое вещество. Ή ЯМР (250 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 7,90 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 5,92 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 4,49 (м, 1Н), 1,94 (м, 1Н), 1,62 (с, 9Н), 1,30 (м, 2Н). ИЭР-МС m/z расч. 292,1, найдено 293,1 (M+1)⁺. Время удерживания 5,48 мин.

Стадия D. 3-(1,2-цис-2-(Трифторметил)циклопропокси)-1Н-пиразол.

Трифторуксусную кислоту (2,76 г, 24,3 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил-3-(1,2-цис-2(трифторметил)циклопропокси)-1H-пиразол-1-карбоксилата (708 мг, 2,43 ммоль) в безводном дихлорметане (24 мл). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. К реакционному раствору добавляли 1,2-дихлорэтан (10 мл). Все растворители удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в этиловом эфире (150 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (30 мл). Органический раствор сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 3-(1,2-цис-2(трифторметил)циклопропокси)-1H-пиразола (461 мг, 99%) в виде желто-коричневого маслянистого вещества. Неочищенный продукт напрямую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ИЭР-МС m/z расч. 192,1, найдено 193,0 (M+1)⁺. Время удерживания 3,26 мин.

Стадия Е. трет-Бутил-6-(3-(1,2-цис-2-(трифторметил)циклопропокси)-1Н-пиразол-1-ил)-2хлорпиридин-3 -карбоксилат.

- 94 040454

К раствору неочищенного 3-(1,2-цис-2-(трифторметил)циклопропокси)-1Н-пиразола (461 мг, 2,43 ммоль) в диметилформамиде (8 мл) добавляли трет-бутил-2,6-дихлорпиридин-3-карбоксилат (659 мг, 2,67 ммоль), карбонат калия (669 мг, 4,85 ммоль) и 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (55 мг, 0,49 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционный раствор разбавляли эфиром (200 мл), промывали водой (4x20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя градиентный метод с гексанами и дихлорметаном (от 0 до 100% дихлорметана), с получением трет-бутил-6-(3-(1,2-цис-2(трuфторметuл)цuклопропоксu)-1H-пиразол-1-ил)-2-хлорпuридuн-3-карбоксuлата (731 мг, 68%) в виде белого твердого вещества. Ή ЯМР (250 МГц, CDCl₃) δ (м.д.): 8,39 (д, J=2, 8 Гц, 1Н), 8,22 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,74 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 6,01 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 4,33 (м, 1Н), 1,93 (м, 1Н), 1,62 (с, 9Н), 1,45-1,26 (м, 2Н). ИЭР-МС m/z расч. 403,1, найдено 404,1 (M+1)+. Время удерживания 7,29 мин.

Стадия F. 6-(3-(1,2-цис-2-(Трифторметил)циклопропокси)-1Н-пиразол-1-ил)-2-хлорпиридин-3карбоновая кислота.

Трифторуксусную кислоту (2,03 г, 17,8 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил-6-(3-(1,2-цис-2(трифторметил)циклопропокси)-Ш-пиразол-1-ил)-2-хлорпиридин-3-карбоксилата (718 мг, 1,78 ммоль) в безводном дихлорметане (18 мл). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. К реакционному раствору добавляли 1,2-дихлорэтан (10 мл). Все растворители удаляли при пониженном давлении. К полученному неочищенному твердому веществу добавляли 10% этиловый эфир в гексанах (25 мл) и обрабатывали ультразвуком в течение 30 мин, фильтровали, промывали 105 этиловым эфиром в гексанах (10 мл), и сушили под высоким вакуумом с получением 6-(3-(1,2-цис-2(трифторметил)циклопропокси)-1H-пиразол-1-ил)-2-хлорпиридин-3-kарбоновой кислоты (517 мг, 84%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ (м.д.): 13,6 (шс, 1Н), 8,47 (д, J=3,0 Гц, 1Н), 8,42 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,72 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 6,27 (д, J=3,0 Гц, 1Н), 4,46 (м, 1Н), 2,40 (м, 1Н), 1,47 (м, 1Н), 1,32 (м, 1Н). ИЭР-МС m/z расч. 347,0, найдено 34 7,9 (M+1)⁺. Время удерживания 5,20 мин.

Стадия G. N-(Бензолсульфонил)-2-хлор-6-[3-[(цис)-2-(трифторметил)циклопропокси]пиразол-1 ил]пиридин-3-карбоксамид.

- 95 040454

CDI, DBU

6-(3-(1,2-Цис-2-(трифторметил)циклопропокси)-1Н-пиразол-1-ил)-2-хлорпиридин-3-карбоновую кислоту (125 мг, 0,360 ммоль) растворяли в ТГФ (1 мл). Добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (75,6 мг, 0,431 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли бензолсульфонамид (67,8 мг, 0,431 ммоль), затем DBU (64,5 мкл, 0,431 ммоль). Конечную реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре. Летучие вещества удаляли выпариванием. Остаток растворяли в EtOAc (50 мл) и промывали 1 М водным раствором лимонной кислоты (2x50 мл) и насыщенным солевым раствором (1x50 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Получали N(бензолсульфонил)-2-хлор-6-[3-[(цис)-2-(трифторметил)циклопропокси]пиразол-1-ил]пиридин-3карбоксамид (201 мг). ИЭР-МС m/z расч. 486,03763, найдено 486,9 (М+1)+; время удерживания 0,67 мин (время хроматографирования 1 мин).

Стадия Н. N-(Бензолсульфонил)-6-[3-[(цис)-2-(трифторметил)циклопропокси]пиразол-1-ил]-2-[(4S)2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид.

N-(бензолсульфонил)-2-хлор-6-[3-[(цис)-2-(трифторметил)циклопропокси]пиразол-1-ил]пиридин-3карбоксамид (175 мг, 0,3595 ммоль) растворяли в ДМСО (1 мл). Добавляли (4S)-2,2,4-триметилпирролидин (гидрохлоридную соль) (161 мг, 1,08 ммоль), затем карбонат калия (298 мг, 2,16 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при 130°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли EtOAc (50 мл) и промывали водным раствором лимонной кислоты (1 М, 2x50 мл) и насыщенным солевым раствором (1x50 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Продукт выделяли колоночной хроматографией на силикагеле, используя силикагелевую колонку массой 12 г и элюируя градиентом 0-10% EtOAc/гексан. Получали N-(бензолсульфонил)-6-[3-[(цис)-2-(трифторметил)циклопропокси]пиразол-1 ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (114,3 мг, 56%). ИЭР-МС m/z расч. 563,1814, найдено 5 64,5 (М+1)⁺; время удерживания 2,08 мин.

Синтетический пример 19.

Синтез соединения 19. N-(бензолсульфонил)-6-[3-[(транс)-2-(трифторметил)циклопропокси]пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида.

- 96 040454

Стадия А. 3-(1,2-транс-2-(Трифторметил)циклопропокси)-1Н-пиразол.

ТФК

Трифторуксусную кислоту (3,15 г, 27,64 ммоль) добавляли к суспензии трет-бутил-3-(1,2-транс-2(трифторметил)циклопропокси)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (807 мг, 2,76 ммоль) в безводном дихлорметане (28 мл). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. К реакционному раствору добавляли 1,2-дихлорэтан (15 мл). Все растворители удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в этиловом эфире (200 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (30 мл). Органический раствор сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 3-(1,2-транс-2(трифторметил)циклопропокси)-1H-пиразола (525 мг, 99%) в виде желто-коричневого маслянистого вещества. Неочищенный продукт напрямую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ИЭР-МС m/z расч. 192,1, найдено 193,0 (M+1)+. Время удерживания 2,97 мин.

Стадия В. трет-Бутил-6-(3-(1,2-транс-2-(трифторметил)циклопропокси)-1Н-пиразол-1-ил)-2хлорпиридин-3 -карбоксилат.

К раствору неочищенного 3-(1,2-транс-2-(трифторметил)циклопропокси)-1H-пиразола (525 мг,

- 97 040454

2,76 ммоль) в диметилформамиде (9,2 мл) добавляли трет-бутил-2,6-дихлорпиридин-3-карбоксилат (751 мг, 3,04 ммоль), карбонат калия (763 мг, 5,53 ммоль) и 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (62 мг, 0,55 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционный раствор раз бавляли эфиром (250 мл), промывали водой (4x20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя градиентный метод с гексанами и дихлорметаном (от 0 до 100% дихлорметана), с получением трет-бутил-6-(3-(1,2-транс-2(трифторметил)циклопропокси)-1H-пиразол-1-ил)-2-хлорпиридин-З-карбоксилата (314 мг, 21%) в виде бесцветного маслянистого вещества. ИЭР-МС m/z расч. 403,1, найдено 404,1 (М+1)+. Время удерживания: 6,92 мин. Ή ЯМР (250 МГц, CDCh) δ (м.д.): 8,38 (д, J=3,0 Гц, 1Н), 8,20 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,73 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 6,03 (д, J=3,0 Гц, 1Н), 4,39 (м, 1Н), 1,77 (м, 1Н), 1,62 (с, 9Н), 1,44 (м, 1Н), 1,31 (м, 1Н).

Стадия С. 6-(3-(1,2-Транс-2-(трифторметил)циклопропокси)-1Н-пиразол-1-ил)-2-хлорпиридин-3карбоновая кислота.

Трифторуксусную кислоту (2,39 г, 21,0 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил-6-(3-(1,2-транс-2(трифторметил)циклопропокси)-1H-пиразол-1-ил)-2-хлорпиридин-3-карбоксилата (847 мг, 2,10 ммоль) в безводном дихлорметане (21 мл). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. К реакционной смеси добавляли 1,2-дихлорэтан (15 мл). Все растворители удаляли при пониженном давлении. К полученному неочищенному твердому веществу добавляли 10% этиловый эфир в гексанах (30 мл) и обрабатывали ультразвуком в течение 30 мин, фильтровали, промывали 10% этиловым эфиром в гексанах (10 мл), гексанами (10 мл) и сушили под высоким вакуумом с получением 6-(3(1,2-транс-2-(трифторметил)циклопропокси)-1 H-пиразол-1 -ил)-2-хлорпиридин-3-карбоновой кислоты (600 мг, 82%) в виде белого твердого вещества. ИЭР-МС m/z расч. 347,0, найдено 347,9 (M+1)⁺. Время удерживания 4,91 мин. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ (м.д.): 8,46 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 8,41 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,74 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 6,30 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 4,46 (м, 1Н), 2,15 (м, 1Н), 1,40 (м, 1Н), 1, 34 (м, 1Н).

Стадия D. N-(Бензолсульфонил)-2-хлор-6-[3-[(транс)-2-(трифторметил)циклопропокси]пиразол-1ил]пиридин-3-карбоксамид.

F

6-(3-(1,2-Транс-2-(трифторметил)циклопропокси)-1H-пиразол-1-ил)-2-хлорпиридин-3-карбоновую кислоту (125 мг, 0,360 ммоль) растворяли в ТГФ (1 мл). Добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (75,6 мг, 0,431 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли бензолсульфонамид (67,8 мг, 0,431 ммоль), затем DBU (64,5 мкл, 0,431 ммоль). Конечную реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Летучие вещества удаляли выпариванием. Остаток растворяли в EtOAc (50 мл) и промывали 1 М водным раствором лимонной кислоты (2x50 мл) и насыщенным солевым раствором (1x50 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Получали N(бензолсульфонил)-2-хлор-6-[3-[(транс)-2-(трифторметил)циклопропокси]пиразол-1-ил]пиридин-3карбоксамид (199 мг). ИЭР-МС m/z расч. 486,0, найдено 486,9 (М+1)⁺; время удерживания 0,65 мин (время хроматографирования 1 мин).

- 98 040454

Стадия Е. N-(Бензолсульфонил)-6-[3-[(транс)-2-(трифторметил)циклопропокси]пиразол-1-ил]-2[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1 -ил]пиридин-3 -карбоксамид.

N-(Бензолсульфонил)-2-хлор-6-[3-[(транс)-2-(трифторметил)циклопропокси]пиразол-1-ил]пиридин-3карбоксамид (175 мг, 0,3595 ммоль) растворяли в ДМСО (1 мл). Добавляли (4S)-2,2,4-триметилпирролидин (гидрохлоридную соль) (161 мг, 1,08 ммоль), затем карбонат калия (298 мг, 2,16 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при 130°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли EtOAc (50 мл) и промывали водным раствором лимонной кислоты (1 М, 2x50 мл) и насыщенным солевым раствором (1x50 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Продукт выделяли колоночной хроматографией на силикагеле, используя силикагелевую колонку массой 12 г и элюируя градиентом 0-10% EtOAc/гексан. Получали N-(бензолсульфонил)-6-[3-[(транс)-2-(трифторметил)циклопропокси]пиразол-1ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (115,7 мг, 57%). ИЭР-МС m/z расч. 563,1814, найдено 5 64,5 (М+1)+; время удерживания 2,01 мин.

Синтетический пример 20.

Синтез соединения 20. N-(2-гидроксифенил)сульфонил-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида

Стадия A. 2-Хлор-N-(2-гидроксифенил)сульфонил-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1 -ил]пиридин-3 -карбоксамид.

Раствор 2-хлор-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновой кислоты (181 мг, 0,5 ммоль) и карбонилдиимидазола (около 97,3 мг, 0,60 ммоль) в ДМФА (2,5 мл) перемешивали в течение 30 мин. Раствор 2-гидроксибензолсульфонамида (около 113 мг, 0,65 ммоль) и гексаметилдисилазида натрия (около 600 мкл 1 М раствора, 0,60 ммоль) в ДМФА (2,5 мл) перемешивали в течение 30 мин. Два раствора объединяли и перемешивали в течение 15 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь подкисляли, используя 10 мл 1 М водного раствора лимонной кислоты, и экстрагировали, используя 10 мл этилацетата. Объединенные экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом 0-5% метанола в дихлорметане, с получением 2-хлор-N-(2-гидроксифенил)сульфонил-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (82 мг, 32%). ИЭР-МС m/z расч. 516,0, найдено 517,2 (М+1)⁺; время удерживания 0,67 мин.

Стадия В. N-(2-Гидроксифенил)сульфонил-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид.

2-Хлор-N-(2-гидроксифенил)сульфонил-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1ил]пиридин-3-карбоксамид (82 мг, 0,16 ммоль), (4S)-2,2,4-триметилпирролидин (гидрохлоридную соль)

- 99 040454 (около 71 мг, 0,48 ммоль) и карбонат калия (около 132 мг, 0,95 ммоль) объединяли в ДМСО (793 мкл) и нагревали при 130°С в течение 15 ч. Реакционную смесь фильтровали и очищали методом обращеннофазовой ВЭЖХ-МС, используя колонку Luna C18 (2) (75x30 мм, размер частиц 5 мкм), доступную в продаже у компании Phenomenex (номер изделия: 00C-4252-U0-AX), и двойное хроматографирование с градиентом 30-99% подвижной фазы В за 15,0 мин (подвижная фаза А=Н₂О (5 мМ HCl); подвижная фаза В=ацетонитрил; скорость потока=50 мл/мин, и температура колонки=25°С) с получением N-(2гидроксифенил)сульфонил-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (44 мг, 46%). ИЭР-МС m/z расч. 593,2, найдено 594,3 (М+1)+; время удерживания 2,07 мин.

Синтетический пример 21.

Синтез соединения 21. N-(3-гидроксифенил)сульфонил-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида.

Стадия А. 2-Хлор-N-(3-гидроксифенил)сульфонил-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1 -ил]пиридин-3 -карбоксамид.

2-Хлор-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновую кислоту (181 мг, 0,50 ммоль) и карбонилдиимидазол (около 97 мг, 0,60 ммоль) в ДМФА (2,5 мл) перемешивали в течение 30 мин. 3-Гидроксибензолсульфонамид (около 113 мг, 0,65 ммоль) и NaH (около 24,0 мг, 60 % мас./мас., 0,60 ммоль) в ДМФА (2,5 мл) перемешивали в течение 30 мин. Два раствора объединяли и перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь подкисляли, используя 10 мл 1 М водного раствора лимонной кислоты, и экстрагировали, используя 10 мл этилацетата. Объединенные экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом 0-8% метанола в дихлорметане, с получением 2-хлор-№(3-гидроксифенил)сульфонил-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (250 мг, 97%). ИЭР-МС m/z расч. 516,0482, найдено 517,2 (М+1)⁺; время удерживания 0,67 мин.

Стадия В. Ν-(3-Γидроксифенил)сульфонил-6-[3-[[1 -(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид.

2-Хлор-N-(3-гидроксифенил)сульфонил-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1ил]пиридин-3-карбоксамид (290 мг, 0,56 ммоль), (4S)-2,2,4-триметилпирролидин (гидрохлоридную соль) (около 252 мг, 1,68 ммоль) и карбонат калия (около 465 мг, 3,37 ммоль) в ДМСО (2,80 мл) нагревали при 130°С в течение 15 ч. Реакционную смесь фильтровали и очищали методом обращенно-фазовой ВЭЖХМС, используя колонку Luna C18 (2) (75x30 мм, размер частиц 5 мкм), доступную в продаже у компании Phenomenex (номер изделия: 00C-4252-U0-AX), и двойным хроматографированием с градиентом 30-99% подвижной фазы В за 15,0 мин [подвижная фаза А=Н₂О (5 мМ HCl); подвижная фаза В=ацетонитрил; скорость потока=50 мл/мин, и температура колонки=25°С] с получением N-(3гидроксифенил)сульфонил-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (37 мг, 11%). ИЭР-МС m/z расч. 593,2, найдено 594,3 (М+1)⁺; время удерживания 1,98 мин.

Синтетический пример 22.

Синтез соединения 22. N-(4-гидроксифенил)сульфонил-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида.

Стадия А. 2-Хлор-N-(4-гидроксифенил)сульфонил-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1 -ил]пиридин-3 -карбоксамид.

- 100 040454

2-Хлор-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновую кислоту (181 мг, 0,50 ммоль) и карбонилдиимидазол (около 97 мг, 0,60 ммоль) в ДМФА (2,5 мл) перемешивали в течение 30 мин. 4-Гидроксибензолсульфонамид (около 113 мг, 0,65 ммоль) и NaH (около 24,0 мг, 60% мас./мас., 0,60 ммоль) в ДМФА (2,5 мл) перемешивали в течение 30 мин. Два раствора объединяли и перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь подкисляли, используя 10 мл 1 М водной лимонной кислоты, и экстрагировали, используя 10 мл этилацетата. Объединенные экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом 0-8% метанола в дихлорметане, с получением 2-хлор-N-(4-гидроксифенил)сульфонил-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1ил]пиридин-3-карбоксамида (210 мг, 81%). ИЭР-МС m/z расч. 516,0, найдено 517,2 (М+1)+; время удерживания 0,64 мин.

Стадия В. N-(4-Гидроксифенил)сульфонил-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид.

2-Хлор-N-(4-гидроксифенил)сульфонил-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1ил]пиридин-3-карбоксамид (220 мг, 0,42 ммоль), (4S)-2,2,4-триметилпирролидин (гидрохлоридную соль) (около 191 мг, 1,28 ммоль) и карбонат калия (около 353 мг, 2,56 ммоль) в ДМСО (2,13 мл) нагревали при 130°С в течение 15 ч. Реакционную смесь фильтровали и очищали методом обращенно-фазовой ВЭЖХМС, используя колонку Luna C18 (2) (75x30 мм, размер частиц 5 мкм), доступную в продаже у компании Phenomenex (номер изделия: 00C-4252-U0-AX), и двойным хроматографированием с градиентом 30-99% подвижной фазы В за 15,0 мин [подвижная фаза А=Н₂О (5 мМ HCl); подвижная фаза В=ацетонитрил; скорость потока=50 мл/мин, и температура колонки=25°С] с получением N-(4-гидроксифенил)сульфонил-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1ил]пиридин-3-карбоксамида (48 мг, 19%). ИЭР-МС m/z расч. 593,2, найдено 594,3 (М+1)⁺; время удерживания 1,98 мин.

Синтетический пример 23.

Синтез соединения 23. N-(о-толилсульфонил)-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида.

Стадия A. 2-Хлор-N-(о-толилсульфонил)-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1ил] пиридин-3-карбоксамид.

2-Хлор-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновую кислоту (200 мг, 0,5529 ммоль) и CDI (около 107,6 мг, 0,6635 ммоль) объединяли в ТГФ (960 мкл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли 2-метилбензолсульфонамид (около 123,1 мг, 0,7188 ммоль), затем DBU (около 101,0 мг, 99,21 мкл, 0,6635 ммоль) и перемешивали реакционную смесь еще 16 ч при комнатной температуре.

Добавляли 1 М раствор лимонной кислоты (1 мл) и перемешивали реакционную смесь в течение 20 мин. Полученное твердое вещество собирали вакуумным фильтрованием (промывая водой) и сушили

- 101 040454 под вакуумом с получением белого порошка, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. 2-Хлор-N-(о-толилсульфонил)-6-[3-[[1 -(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол1-ил]пиридин-3-карбоксамид (280 мг, 98%), ИЭР-МС m/z расч. 514,1, найдено 515,1 (М+1)+; время удерживания 0,73 мин. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ d 13,56-12,55 (с, 1Н), 8,42 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 8,12 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 8,04 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,71 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,63 (т, J=7,6 Гц, 1Н), 7,47 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 6,23 (д, J=2,9 Гц, 1Н), 4,39 (с, 2Н), 2,64 (с, 3Н), 1,12-1,06 (м, 4Н).

Стадия В. N-(о-толилсульфонил)-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]-2[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид.

2-Хлор-N-(о-толилсульфонил)-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (114,7 мг, 0,2227 ммоль), (4S)-2,2,4-триметилпирролидин (гидрохлоридную соль) (100 мг, 0,6682) и K₂CO₃ (184,6 мг, 1,336 ммоль) объединяли в ДМСО (0,5 мл) в колбе с винтовой крышкой и нагревали до 130°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли, используя 20 мл этилацетата и 10 мл воды, и переносили в делительную воронку. Добавляли 15 мл 1 М водного раствора лимонной кислоты и отделяли органический слой. Водный слой экстрагировали еще два раза, используя 15 мл этилацетата, и объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Полученный неочищенный материал очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом 0-10% метанола в дихлорметане, с получением N-(о-толилсульфонил)-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1 -ил] -2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1 -ил]пиридин-3 -карбоксамида (101 мг, 77%). ИЭР-МС m/z расч. 591,21, найдено 592,3 (М+1)⁺; время удерживания: 2,22 мин. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,74 (с, 1Н), 8,38 (т, J=1,7 Гц, 1Н), 8,33-8,22 (м, 2Н), 8,21 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 7,90 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,89-7,85 (м, 1Н), 6,93 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 6,15 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 4,41-4,31 (м, 2Н), 3,36-3,29 (м, 3Н), 2,40 (т, J=10,4 Гц, 1Н), 2,27 (т, J=8,6 Гц, 1Н), 2,11 (тт, J=12,1, 6,3 Гц, 1Н), 1,88-1,81 (м, 1Н), 1,53 (д, J=9,8 Гц, 6Н), 1,39 (т, J=12,1 Гц, 1Н), 1,09 (дт, J=6,7, 2,2 Гц, 4Н), 0,68 (д, J=6,2 Гц, 3Н).

Синтетический пример 24.

Синтез соединения 24. N-(п-толилсульфонил)-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида

Стадия A. 2-Хлор-N-(п-толилсульфонил)-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1ил] пиридин-3-карбоксамид.

2-Хлор-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновую кислоту (200 мг, 0,5529 ммоль) и CDI (около 107,6 мг, 0,6635 ммоль) объединяли в ТГФ (1,200 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли 4-метилбензолсульфонамид (около 123,1 мг, 0,7188 ммоль), затем DBU (около 101,0 мг, 99,21 мкл, 0,6635 ммоль) и перемешивали реакционную смесь еще 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли 1 М водным раствором лимонной кислоты и водой, затем экстрагировали 3x20 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывали, используя 10 мл 1 М раствора лимонной кислоты, затем насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали, затем очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-10% смесью метанола/дихлорметана, с получением 2-хлор-N-(п-толилсульфонил)-6-[3-[[1(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (262 мг, 92%). ИЭР-МС m/z расч. 514,0689, найдено 515,1 (М+1)⁺; время удерживания 0,74 мин.

Стадия В. N-(п-толилсульфонил)-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]-2[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид.

- 102 040454

2-ΧΛορ-Ν-(п-толилсульфонил)-6-[3 -[[1 -(трифторметил)циклопропил] метокси] пиразол- 1-ил] пиридин3-карбоксамид (114,7 мг, 0,2227), (4S)-2,2,4-триметилпирролидин (гидрохлоридную соль) (100 мг, 0,6682) и K₂CO₃ (184,6 мг, 1,336 ммоль) объединяли в ДМСО (0,5 мл) в колбе с винтовой крышкой и нагревали до 130°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли 20 мл этилацетата и 10 мл воды и переносили в делительную воронку.

Добавляли 15 мл 1 М раствора лимонной кислоты и отделяли органический слой. Водный слой экстрагировали еще два раза, используя 15 мл этилацетата, и объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Полученный неочищенный материал очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом 0-10% метанола в дихлорметане, с получением N-(п-толилсульфонил)-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (65 мг, 49%). ИЭР-МС m/z расч. 591,21, найдено 592,3 (М+1)+; время удерживания: 2,25 мин. 1H ЯМР (400 МГц,

ДМСО) δ 12,74 (с, 1Н), 8,38 (т, J=1,7 Гц, 1Н), 8,33-8,22 (м, 2Н), 8,21 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 7,90 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,89-7,85 (м, 1Н), 6,93 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 6,15 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 4,41-4,31 (м, 2Н), 3,36-3,29 (м, 3Н), 2,40 (т, J=10,4 Гц, 1Н), 2,27 (т, J=8,6 Гц, 1Н), 2,11 (тт, J=12,1, 6,3 Гц, 1Н), 1,88-1,81 (м, 1Н), 1,53 (д, J=9,8 Гц, 6Н), 1,39 (т, J=12,1 Гц, 1Н), 1,09 (дт, J=6,7, 2,2 Гц, 4Н), 0,68 (д, J=6,2 Гц, 3Н).

Синтетический пример 25.

Синтез соединения 25. N-(3-цианофенил)сульфонил-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида.

Стадия А. 2-Хлор-N-(3-цианофенил)сульфонил-6-[3-[[1 -(трифторметил)иδклопропил]метокси]пиразол-1 -ил]пиридин-3 -карбоксамид.

2-Хлор-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновую кислоту (200 мг, 0,5529 ммоль) и CDI (около 107,6 мг, 0,6635 ммоль) объединяли в ТГФ (1,200 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли 3-цианобензолсульфонамид (около 131,0 мг, 0,7188 ммоль), затем DBU (около 101,0 мг, 99,21 мкл, 0,6635 ммоль) и перемешивали реакционную смесь еще 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли 1 М водным раствором лимонной кислоты и водой и экстрагировали 3x20 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывали, используя 10 мл 1 М раствора лимонной кислоты, затем насыщенным солевым раствором, затем сушили над сульфатом натрия, концентрировали и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. 2-Хлор-№-(3цианофенил)сульфонил-6 -[3-[[1 -(трифторметил)циклопропил] метокси] пиразол-1 -ил] пиридин-3 -карбоксамид (228 мг, 78%), ИЭР-МС m/z расч. 525,0485, найдено 526,0 (М+1)⁺; время удерживания 0,7 мин.

Стадия В. N-(3-Цианофенил)сульфонил-6-[3-[[1 -(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1 ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид.

2-Хлор-N-(3-цианофенил)сульфонил-6-[3-[[1-(трифторметил)циклоnропил]метокси]пиразол-1ил]пиридин-3-карбоксамид (117,1 мг, 0,2227), (4S)-2,2,4-триметилпирролидин (гидрохлоридную соль) (100 мг, 0,6682) и K2CO3 (184,6 мг, 1,336 ммоль) объединяли в ДМСО (0,5 мл) в колбе с винтовой крышкой и нагревали до 130°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли, используя 20 мл этилацетата и 10 мл воды, и переносили в делительную воронку. Добавляли 15 мл 1 М водного раствора лимонной кислоты и отделяли органический слой. Водный слой экстрагировали еще два раза, используя 15 мл этилацетата, и объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Полученный не

- 103 040454 очищенный материал очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом 0-10% метанола в дихлорметане, с получением N-(3-цианофенил)сульфонил-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-Ίриметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (73 мг, 54%). ИЭР-МС m/z расч. 602,19, найдено 603,3 (М+1)+; время удерживания: 2,04 мин. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,74 (с, 1Н), 8,38 (т, J=1,7 Гц, 1Н), 8,30 (ддд, J=8,1, 1,9, 1,1 Гц, 1Н), 8,24 (дт, J=7,8, 1,3 Гц, 1Н), 8,21 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 7,92-7,84 (м, 2Н), 6,93 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 6,15 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 4,42-4,31 (м, 2Н), 2,40 (т, J=10,4 Гц, 1Н), 2,27 (т, J=8,6 Гц, 1Н), 2,11 (тт, J=12,1, 6,3 Гц, 1Н), 1,89-1,78 (м, 1Н), 1,53 (д, J=9,8 Гц, 6Н), 1,39 (т, J=12,1 Гц, 1Н), 1,09 (дт, J=6,7, 2,2 Гц, 4Н), 0,68 (д, J=6,2 Гц, 3Н).

Синтетический пример 26.

Синтез соединения 26. N-(2-цианофенил)сульфонил-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида.

Стадия А. 2-Хлор-N-(2-цианофенил)сульфонил-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамид.

CN

2-Хлор-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновую кислоту (200 мг, 0,5529 ммоль) и CDI (около 107,6 мг, 0,6635 ммоль) объединяли в ТГФ (1,200 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли 2-цианобензолсульфонамид (около 131,0 мг, 0,7188 ммоль), затем DBU (около 101,0 мг, 99,21 мкл, 0,6635 ммоль) и перемешивали реакционную смесь еще 16 ч при комнатной температуре. Добавляли 1 М раствор лимонной кислоты (1 мл) и перемешивали реакционную смесь в течение 20 мин. Полученный твердый осадок собирали вакуумным фильтрованием (промывая водой) с получением белого твердого вещества, которое сушили под высоким вакуумом и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки, 2-χλορ-Ν-(2цианофенил)сульфонил-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (279 мг, 96%), ИЭР-МС m/z расч. 525,0485, найдено 526,1 (М+1)⁺; время удерживания: 0,69 мин. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,23 (с, 1Н), 8,49 (д, J=2,9 Гц, 1Н), 8,46-8,39 (м, 1Н), 8,35 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 8,21-8,13 (м, 1Н), 7,96-7,90 (м, 2Н), 7,82 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 6,27 (д, J=2,9 Гц, 1Н), 4,42 (с, 2Н), 1,11 (дт, J=7,6, 2,2 Гц, 4Н).

Стадия В. N-(2-Цианофенил)сульфонил-6-[3-[[ 1 -(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1 ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид.

2-Хлор-N-(2-цианофенил)сульфонил-6-[3-[[1 -(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1 ил]пиридин-3-карбоксамид (117,1 мг, 0,2227), (4S)-2,2,4-триметилпирролидин (гидрохлоридную соль) (100 мг, 0,6 682) и K₂CO₃ (184,6 мг, 1,336 ммоль) объединяли в ДМСО (0,5 мл) в колбе с винтовой крышкой и нагревали до 130°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли, используя 20 мл этилацетата и 10 мл воды, и переносили в делительную воронку. Добавляли 15 мл 1 М водного раствора лимонной кислоты и отделяли органический слой. Водный слой экстрагировали еще два раза, используя 15 мл этилацетата, и объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Полученный неочищенный материал очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом 0-10% метанола в дихлорметане, с получением N-(2-цианофенил)сульфонил-6-[3-[[1(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3карбоксамида (41 мг, 31%). ИЭР-МС m/z расч. 602,19, найдено 603,2 (М+1)⁺; время удерживания 2,12 мин. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,77 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 8,29 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 8,17-8,11 (м, 1Н), 8,06 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,94-7,87 (м, 2Н), 6,97 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 6,20 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 4,44-4,32 (м, 2Н), 3,07-2,91 (м, 2Н), 2,32 (д, J=19,0 Гц, 1Н), 1,98 (к, J=5, 9, 5,5 Гц, 1Н), 1,67 (с, 3Н), 1,63 (с, 3Н), 1,57 (т, J=10,4 Гц, 1Н), 1,13-1,06 (м, 4Н), 1,02 (д, J=6,3 Гц, 3Н).

- 104 040454

Синтетический пример 27. Синтез соединения 27: Я-(4-цианофенил)сульфонил-6-[3-[[1(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3карбоксамида.

Стадия А. 2-Хлор-Я-(4-цианофенил)сульфонил-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1 -ил]пиридин-3 -карбоксамид.

2-Хлор-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновую кислоту (150 мг, 0,4147 ммоль) и CDI (81 мг, 0,4995 ммоль) объединяли в ТГФ (900,0 мкл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли 4-цианобензолсульфонамид (98 мг, 0,5379 ммоль), затем DBU (75 мкл, 0,5015 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли дополнительное количество DBU (80 мкл, 0,5350 ммоль) и перемешивали реакционную смесь еще один час при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли, используя 20 мл 1 М раствора лимонной кислоты и воду, и экстрагировали 3x20 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывали, используя 10 мл 1 М лимонной кислоты, затем насыщенным солевым раствором, затем сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Полученный материал дополнительно очищали хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом 0-10% метанола в дихлорметане, с получением белого твердого вещества; 2-хлор-Я-(4-цианофенил)сульфонил-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (192 мг, 88%), ИЭР-МС m/z расч. 525,0485, найдено 52 6,0 (М+1)+; время удерживания 0,71 мин.

Стадия В. Я-(4-Цианофенил)сульфонил-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1 uл]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид.

2-Хлор-Я-(4-цианофенил)сульфонил-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1ил]пиридин-3-карбоксамид (117,1 мг, 0,2227), (4S)-2,2,4-триметилпирролидин (гидрохлоридную соль) (100 мг, 0,6 682) и K₂CO₃ (184,6 мг, 1,336 ммоль) объединяли в ДМСО (0,5 мл) в колбе с винтовой крышкой и нагревали до 130°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли, используя 20 мл этилацетата и 10 мл воды, и переносили в делительную воронку. Добавляли 15 мл 1 М водного раствора лимонной кислоты и отделяли органический слой. Водный слой экстрагировали еще два раза, используя 15 мл этилацетата, и объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Полученный неочищенный материал очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом 0-10% метанола в дихлорметане, с получением Я-(4-цианофенил)сульфонил-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3карбоксамида (62 мг, 46%). ИЭР-МС m/z расч. 602,19, найдено 603,3 (М+1)⁺; время удерживания: 2,04 мин. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,77 (с, 1Н), 8,20 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 8,16 (с, 4Н), 7,87 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 6,93 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 6,15 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 4,50-4,17 (м, 2Н), 2,33 (т, J=10,3 Гц, 1Н), 2,20 (дд, J=10,2, 6,9 Гц, 1Н), 2,11 (тт, J=11,9, 6,4 Гц, 1Н), 1,83 (дд, J=11,8, 5,4 Гц, 1Н), 1,52 (д, J=5,6 Гц, 6Н), 1,37 (т, J=12,1 Гц, 1Н), 1,13-1,05 (м, 4Н), 0,66 (д, J=6,2 Гц, 3Н).

Синтетический пример 28.

Синтез соединения 28. Я-(м-толилсульфонил)-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида.

Стадия А. 2-Хлор-Я-(м-толилсульфонил)-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1 ил] пиридин-3-карбоксамид.

- 105 040454

2-Хлор-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновую кислоту (200 мг, 0,5529 ммоль) и CDI (около 107,6 мг, 0,6635 ммоль) объединяли в ТГФ (964,9 мкл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли 3-метилбензолсульфонамид (около 123,1 мг, 0,7188 ммоль), затем DBU (около 101,0 мг, 99,21 мкл, 0,6635 ммоль) и перемешивали реакционную смесь еще 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли 1 М водным раствором лимонной кислоты и водой и экстрагировали 3x20 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывали, используя 10 мл 1 М лимонной кислоты, затем насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, концентрировали и окончательно очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-10% смесью метанола/дихлорметана, с получением белого твердого вещества, 2-хлор-N-(м-толилсульфонил)-6[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (178 мг, 63%). ИЭРМС m/z расч. 514,0689, найдено 515,1 (М+1)⁺; время удерживания 0,74 мин.

Стадия В. N-(м-толилсульфонил)-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]-2[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид.

2-Хлор-N-(м-толилсульфонил)-6-[3-[[1 -(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1 -ил]пиридин3-карбоксамид (114,7 мг, 0,2227 ммоль), (4S)-2,2,4-триметилпирролидин (гидрохлоридную соль) (100 мг, 0,6682) и K2CO3 (184,6 мг, 1,336 ммоль) объединяли в ДМСО (0,5 мл) в колбе с винтовой крышкой и нагревали до 130°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли, используя 20 мл этилацетата и 10 мл воды, и переносили в делительную воронку. Добавляли 15 мл 1 М водного раствора лимонной кислоты и отделяли органический слой. Водный слой экстрагировали еще два раза, используя 15 мл этилацетата, и объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Полученный неочищенный материал очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом 0-10% метанола в дихлорметане, с получением N-(м-толилсульфонил)-6-[3-[[1 -(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1 -ил]-2-[(48)2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (45 мг, 34%). ИЭР-МС m/z расч. 591,2, найдено 592,2 (М+1)+; время удерживания 2,24 мин. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,41 (с, 1Н), 8,20 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 7,79 (тт, J=6,0, 2,5 Гц, 3Н), 7,57-7,50 (м, 2Н), 6,91 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 6,15 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 4,484,24 (м, 2Н), 2,46 (с, 1Н), 2,42 (с, 3Н), 2,29 (т, J=8,8 Гц, 1Н), 2,11 (дт, J=13,2, 6,5 Гц, 1Н), 1,83 (дд, J=11,8, 5,5 Гц, 1Н), 1,53 (д, J=12,0 Гц, 6Н), 1,38 (т, J=12,1 Гц, 1Н), 1,09 (дд, J=4,5, 3,2 Гц, 4Н), 0,66 (д, J=6,2 Гц, 3Н).

Синтетический пример 29.

Синтез соединения 29: синтез N-(бензолсульфонил)-6-[3-[(1-метилциклопропокси)метил]пиразол-1uл]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида.

Стадия А. (1-Метил-1-(проп-2-ин-1-илокси)циклопропан.

___ NaH г-7

ОН + Bl·

1-Метилциклопропан-1-ол (1,0 г, 13,9 ммоль) растворяли в Et2O (50 мл) и охлаждали до 0°С. По частям добавляли NaH (50% в масле, 0,67 г, 13,9 ммоль). Смесь перемешивали в течение 10 мин при 0°С, затем по каплям добавляли пропаргилбромид (80% в толуоле, 3,1 г, 20,9 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С. Поскольку реакция не шла, добавляли ДМФА (20 мл). смесь перемешивали еще один час при 0°С и гасили насыщенным водным раствором NH4Cl. Смесь экстрагировали Et₂O (2x50 мл). Объединенные органические слои дважды промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали (при 40°С, 500 мбар) с получением неочищенного (1-метил-1-(проп-2ин-1-илокси)циклопропана, который использовали в таком виде на следующей стадии. 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ 0,39 (м, 2Н); 0,85 (м, 2Н); 1,40 (с, 3Н); 2,37 (с, 1Н); 4,10 (с, 2Н).

- 106 040454

Стадия В. 3-((1-Метилциклопропокси)метил)-1Н-пиразол.

Неочищенный (1-метил-1-(проп-2-ин-1-илокси)циклопропан из нескольких партий (не более 27,8 ммоль, 3,0 г) смешивали с триметилсилилдиазометаном (2,0 М в гексане, 10 мл, 20 ммоль) и перемешивали в закрытой колбе при 115°С в течение 18 ч. Смесь охлаждали до 40°С и гасили МеОН (20 мл), и концентрировали. После колоночной хроматографии (диоксид кремния; гептаны/EtOAc 2:1) получали 3((1-метилциклопропокси)метил)-1Н-пиразол в виде бесцветного маслянистого вещества (1,2 г, 28% за две стадии). 1H ЯМР (CDCU 300 МГц): δ 0,44 (м, 2Н); 0,85 (м, 2Н); 1,44 (с, 3Н); 4,60 (с, 2Н); 6,23 (с, 1Н); 7,51 (с, 1Н). 13С-ЯМР (75 МГц, CDCl₃): δ 13,4, 20,3, 58,4, 61,9, 103,9, 132,9 (один четвертичный атом углерода не показан).

Стадия С. N-(Бензолсульфонил)-6-[3 -[(1 -метилциклопропокси)метил] пиразол-1 -ил] -2-[(4S)-2,2,4триметилпирролидин-1 -ил] пиридин-3 -карбоксамид.

N-(Бензолсульфонил)-6-хлор-2-[(4S)-2,2,4-триметилпuрролидин-1-ил]пuридин-3-карбоксамид (83 мг, 0,2035 ммоль), 3-[(1-метилциклопропокси)метил]-1Н-пиразол (62 мг, 0,4074 ммоль) и трифлат скандия (10 мг, 0,02032 ммоль) объединяли в ДМСО (1,660 мл). Добавляли NaH (41 мг, 60% мас./мас., 1,025 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 15 мин, затем закрывали и нагревали до 160°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали и разделяли между этилацетатом и 1 М раствором лимонной кислоты. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Затем органическое вещество выпаривали при пониженном давлении и очищали неочищенный материал препаративной ВЭЖХ (1-99 CH3CN в воде с 5 мМ HCl), за 30 мин. Фракции, содержащие продукт, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом с получением после концентрирования N(бензолсульфонил)-6-[3 -[(1 -метилциклопропокси)метил] пиразол- 1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин1-ил]пиридин-3-карбоксамида (10 мг, 9%) ИЭР-МС m/z расч. 523,22534, найдено 524,2 (М+1)+; время удерживания 2,04 мин.

Синтетический пример 30.

Синтез соединения 30. N-(бензолсульфонил)-6-[3-[(2,2,3,3-тетраметилциклоnропил)метокси]пиразол1-uл]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин- 1-ил]пиридин-3 -карбоксамида.

Стадия A. N-(Бензолсульфонил)-2-хлор-6-[3 -[(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)метокси]пиразол-1 ил]пиридин-3-карбоксамид.

2-Хлор-6-[3 -[(2,2,3,3 -тетраметилциклопропил)метокси]пиразол-1 -ил]пиридин-3 -карбоновую кислоту (200 мг, 0,5717 ммоль) и CDI (111 мг, 0,6846 ммоль) объединяли в ТГФ (1,2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли бензолсульфонамид (117 мг, 0,7443 ммоль), затем DBU (102 мкл, 0,6821 ммоль) и перемешивали реакционную смесь еще 6 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли 1 М раствором лимонной кислоты и водой и экстрагировали 3x20 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали, затем очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент 0-10% метанола в дихлорметане, с получением белого порошка. N-(Бензолсульфонил)-2-хлор-6-[3[(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (250 мг, 89%), ИЭР-МС m/z расч. 488,1285, найдено 489,2 (М+1)⁺; время удерживания 0,81 мин.

Стадия В. N-(Бензолсульфонил)-6-[3-[(2,2,3,3-тетраметилциклопропил) метокси] пиразол-1-ил]-2[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид.

- 107 040454

N-(Бензолсульфонил)-2-хлор-6-[3-[(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3карбоксамид (115 мг, 0,2352 ммоль), (4S)-2,2,4-триметилпирролидин (гидрохлоридную соль) (около 105,9 мг, 0,7077 ммоль) и карбонат калия (около 195,6 мг, 1,415 ммоль) объединяли в ДМСО (575,0 мкл) и нагревали при 130°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли 15 мл воды, 15 мл 1 М раствора лимонной кислоты и 30 мл этилацетата. Водный и органический слой разделяли, и водный слой экстрагировали еще два раза, используя 30 мл этилацетата, органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Полученное твердое вещество очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-10% смесью метанола в дихлорметане, и затем дополнительно очищали хроматографией на диоксиде кремния, используя 0-100% этилацетата в дихлорметане, с получением N-(бензолсульфонил)-6-[3-[(2,2,3,3тетраметилциклопропил)метокси]пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3карбоксамида (43 мг, 32%). ИЭР-МС m/z расч. 565,2723, найдено 566,3 (М+1)+; время удерживания: 2,43 мин. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,47 (с, 1Н), 8,18 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 8,02-7,95 (м, 2Н), 7,79 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,76-7,69 (м, 1Н), 7,68-7,62 (м, 2Н), 6,92 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 6,13 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 4,24 (д, J=7,7 Гц, 2Н), 2,42 (т, J=10,5 Гц, 1Н), 2,28 (дд, J=10,2, 7,1 Гц, 1Н), 2,17-2,03 (м, 1Н), 1,82 (дд, J=11,8, 5,5 Гц, 1Н), 1,52 (д, J=9,4 Гц, 6Н), 1,36 (т, J=12,1 Гц, 1Н), 1,10 (с, 6Н), 1,04 (с, 6Н), 0,73 (т, J=7,7 Гц, 1Н), 0,65 (д, J=6,2 Гц, 3Н).

Синтетический пример 31.

Синтез соединения 31. N,N-(4-гидроксифенил)сульфонил-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропuл]этокси]пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида.

Стадия A. 2-Хлор-N-(4-гидроксифенил)сульфонил-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1 -ил]пиридин-3 -карбоксамид.

2-Хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновую кислоту (100 мг, 0,2661 ммоль) и CDI (около 51,38 мг, 0,3169 ммоль) объединяли в ТГФ (600,0 мкл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли 4-гидроксибензолсульфонамид (около 50,69 мг, 0,2927 ммоль), затем DBU (около 53,45 мкл, 0,3574 ммоль) и перемешивали реакционную смесь еще 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли, используя 10 мл 1 М раствора лимонной кислоты, и 3 раза экстрагировали по 10 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. 2-Хлор-N-(4-гидроксифенил)сульфонил-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (128 мг, 91%), ИЭР-МС m/z расч. 530,06384, найдено 531,0 (М+1)⁺; время удерживания 0,69 мин.

Стадия В. N-(4-Гидроксифенил)сульфонил-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид.

2-Хлор-N-(4-гидроксифенил)сульфонил-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1ил]пиридин-3-карбоксамид (134 мг, 0,2524 ммоль), (4S)-2,2,4-триметилпирролидин (гидрохлоридную соль) (113 мг, 0,7550 ммоль) и карбонат калия (210 мг, 1,519 ммоль) объединяли в диметилсульфоксиде (670,0 мкл) и нагревали при 130°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 1 мл воды. Через 15 мин перемешивания содержимое колбы оставляли оседать, жид

- 108 040454 кую часть удаляли пипеткой, а оставшееся твердое вещество растворяли в 20 мл этилацетата. Органическое вещество промывали, используя 15 мл 1 М раствора лимонной кислоты. Водный и органический слои разделяли, и водный слой экстрагировали еще два раза, используя 15 мл этилацетата. Органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Полученное неочищенное твердое вещество очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-10% смесью метанола в дихлорметане, с получением N-(4-гидроксифенил)сульфонил-6-[3-[2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3карбоксамида (43 мг, 28%). ИЭР-МС m/z расч. 607,20764, найдено 608,2 (М+1)+; время удерживания 2,07 мин. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,25 (с, 1Н), 10,58 (с, 1Н), 8,19 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 7,87-7,79 (м, 2Н), 7,75 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 6,97-6,91 (м, 2Н), 6,89 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 6,10 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 4,31 (т, J=7,1 Гц, 2Н), 2,44 (т, J=10,4 Гц, 1Н), 2,16-2,09 (м, 1Н), 2,26 (т, J=8,8 Гц, 1Н), 2,07 (т, J=7,0 Гц, 2Н), 1,82 (дд, J=11,9, 5,5 Гц, 1Н), 1,54 (с, 3Н), 1,51 (с, 3Н), 1,38 (т, J=12,1 Гц, 1Н), 1,00-0,93 (м, 2Н), 0,91-0,86 (м, 2Н), 0,69 (д, J=6,2 Гц, 3Н).

Синтетический пример 32.

Синтез соединения 32. N-(бензолсульфонил)-6-[5-фтор-3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси] пиразол-1 -ил] -2-[(48)-2,2,4-триметилпирролидин-1 -ил] пиридин-3 -карбоксамида.

Стадия A. N-(бензолсульфонил)-2,6-дихлорпиридин-3-карбоксамид.

Трехгорлую круглодонную колбу объемом 5000 мл оснащали механической мешалкой, охлаждающей баней, температурным датчиком/регулятором J-Kem, обратным холодильником с водяным охлаждением, капельной воронкой и линией подачи/отвода азота. В емкость в атмосфере азота загружали 60 мас.% гидрид натрия в минеральном масле (26,04 г, 0,6510 моль). Затем в емкость медленно загружали N,N-диметилформамид (200 мл). Начинали перемешивание и записывали температуру в реакторе, 19°С. Затем в капельную воронку загружали раствор бензолсульфонамида (102,3 г, 0,6510 моль) в N, Nдиметилформамиде (868 мл, ~8,5 мл/г, 0,75 М), и потребовалось небольшое осторожное нагревание для получения однородного раствора. Затем полученный бледно-желтый раствор бензолсульфонамида по каплям добавляли в течение 1 ч в круглодонную колбу, в результате чего наблюдали небольшое вспенивание и выделение газа. После завершения добавления зарегистрированная температура реактора составляла 28°С. Затем реактор оснащали колбонагревателем и нагревали сероватую смесь до 60°С. Перемешивание смеси продолжали при 60°С в течение 1 ч, и в это время наблюдали прекращение выделения газа. Перемешивание смеси продолжали, охлаждая смесь до комнатной температуры. В то же время 3горлую круглодонную колбу объемом 1000 мл оснащали механической мешалкой, колбонагревателем, температурным датчиком/регулятором J-Kem, обратным холодильником с водяным охлаждением и линией подачи/отвода азота. В емкость в атмосфере азота загружали 2,6-дихлорпиридин-3-карбоновую кислоту (100 г, 0,5208 моль) и N,N-диметилформамид (500 мл, 5 мл/г), в результате чего получали прозрачный светло-желтый раствор. Начинали перемешивание и записывали температуру в реакторе, 17°С. Затем в реактор по частям, в течение 10 мин загружали карбонилдиимидазол (84,45 г, 0,5208 моль) в виде твердого вещества, в результате чего наблюдали небольшое вспенивание и образование газа, без экзотермы. Перемешивание полученного прозрачного раствора светло-янтарного цвета продолжали при комнатной температуре в течение 1 ч. В колбу, содержащую полученную ранее натриевую соль бензолсульфонамида в N,N-диметилформамиде, по каплям, в течение 45 мин добавляли прозрачный янтарный раствор промежуточного (2,6-дихлорпиридин-3-ил)(1Н-имидазол-1-ил)метанона. После завершения добавления емкость оснащали колбонагревателем и нагревали смесь до 60°С, и поддерживали в таких ус

- 109 040454 ловиях в течение 1 ч, когда анализ ЖХ/МС показал полное расходование промежуточного соединения. Реакционную смесь оставляли остывать до комнатной температуры и затем выливали в ледяной 6 М раствор HCl (500 мл). Полученную смесь дополнительно разбавляли водой (500 мл) и затем переносили в делительную воронку и разделяли с этилацетатом (1000 мл). Органический слой удаляли, а оставшийся водный слой экстрагировали этилацетатом (2x500 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия (3x500 мл), сушили над сульфатом натрия (300 г) и затем фильтровали через воронку Бюхнера со стеклянным фильтром. Прозрачный бледно-желтый раствор концентрировали при пониженном давлении до объема около 200 мл. Прозрачное остаточное маслянистое вещество разбавляли метил-трет-бутиловым эфиром (1000 мл) и затем снова концентрировали при пониженном давлении, и в это время начинал образовываться осадок твердого вещества. Объем уменьшали до около 200 мл. Полученную суспензию оставляли стоять при комнатной температуре в течение 30 мин, и затем фильтровали через воронку Бюхнера со стеклянным фильтром. Осадок на фильтре фильтровали методом вытеснения, используя метил-трет-бутиловый эфир (2x150 мл) и затем оставляли на воронке Бюхнера с отсосом на 30 мин. Полученный материал дополнительно сушили в вакуумной печи при 45°С в течение 2 ч с получением белого твердого вещества (101 г, 0,305 моль, выход 58%) в качестве требуемого продукта, К-(бензолсульфонил)-2,6-дихлорпиридин-3-карбоксамида. ИЭР-МС m/z расч. 329,96326, найдено 330,9 (М+1)+; время удерживания 1,22 мин.

Стадия В. N-(Бензолсульфонил)-6-хлор-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид.

Трехгорлую круглодонную колбу объемом 5000 мл оснащали механической мешалкой, колбонагревателем, температурным датчиком/регулятором J-Kem, обратным холоднильником с водяным охлаждением и линией подачи/отвода азота. В колбу в атмосфере азота загружали К-(бензолсульфонил)-2,6дихлорпиридин-3-карбоксамид (100 г, 0,3020 моль), (4S)-2,2,4-триметилпирролидина гидрохлорид (54,24 г, 0,3624 моль) и диметилсульфоксид (500 мл, 5 мл/г) с получением прозрачного бледно-желтого раствора. Начинали перемешивание и записывали температуру реакции, 19°С. Затем в реактор по частям, за 10 мин загружали порошок карбоната калия (167 г, 1,208 моль, 325 меш) в виде твердого вещества, в результате чего наблюдали небольшое выделение газа и вспенивание. Полученную грязновато-белую суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, затем нагревали до температуры реакции 115°С и поддерживали при этих условиях в течение 24 ч. Анализ ЖХ/МС показал завершение реакции, и суспензию янтарного цвета оставляли остывать до комнатной температуры. Трехгорлую круглодонную колбу объемом 5000 мл оснащали механической мешалкой, охлаждающей баней и температурным датчиком J-Kem. В реактор загружали 2 М раствор HCl (1057 мл, 2,114 моль) и начинали перемешивание на высокой скорости. В охлаждающую баню загружали дробленый лед/воду и понижали температуру реакции до 0°С. Затем медленно, по частям, в течение 30 мин добавляли реакционную смесь в виде суспензии янтарного цвета, что приводило к образованию твердого осадка и экзотермы до 8°С. Примечание: умеренное вспенивание в процессе добавления. После завершения добавления полученную суспензию продолжали перемешивать при ~5°С в течение 1 ч и затем подвергали вакуумной фильтрации на воронке Бюхнера со стеклянным фильтром. Осадок на фильтре промывали вытеснением, используя воду (4x500 мл), и затем оставляли на воронке Бюхнера с отсосом на 2 ч с получением белого твердого вещества (150 г). Трехгорлую круглодонную колбу объемом 5000 мл оснащали механической мешалкой, колбонагревателем, температурным датчиком/регулятором J-Kem, обратным холодильником с водяным охлаждением и линией подачи/отвода азота. В емкость в атмосфере азота загружали выделенный продукт (150 г) и 2-пропанол (1050 мл, 7 мл/г) с получением бледно-желтой суспензии. Начинали перемешивание и записывали температуру реакции, 19°С. Температуру реакции повышали до кипения (~82°С) и поддерживали при этих условиях в течение 10 мин с получением прозрачного раствора бледноянтарного цвета. Перемешивание раствора продолжали и оставляли раствор медленно остывать до комнатной температуры, и в течение этого времени начинало образовываться твердое вещество. Перемешивание суспензии продолжали и оснащали реактор охлаждающей баней, в которую загружали дробленый лед/воду. Температуру реакции понижали до 0°С и продолжали перемешивание густой суспензии при 0°С в течение 1 ч. Материал собирали вакуумным фильтрованием на воронке Бюхнера со стеклянным фильтром, и осадок на фильтре промывали вытеснением, используя ледяной 2-пропанол (2x50 мл), и затем оставляли на воронке Бюхнера с отсосом на 30 мин. Материал дополнительно сушили в вакуумной печи при 45°С в течение 15 ч с получением белого твердого вещества (100 г, 0,245 моль, выход 81%) в качестве продукта, N-(бензолсульфонил)-6-хлор-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3карбоксамида в форме сольвата с 2-пропанолом с содержанием 2-пропанола 11 мас.% ИЭР-МС m/z расч.

- 110 040454

407,10703, найдено 4 0 8,1 (М+1)+; время удерживания 1,9 мин.

Стадия С. 5-Фтор-3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]-1Н-пиразол.

Раствор 3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]-1Н-пиразола (0,68 г, 3,088 ммоль) и 1(хлорметил)-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октана дитетрафторбората (1,3 г, 3,7 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) перемешивали при 50°С в течение 17 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали водой, сушили над сульфатом натрия и выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом 0-30% этил ацетата в гексанах, с получением все еще содержащего примеси продукта в виде коричневого маслянистого вещества, которое дополнительно очищали методом обращенно-фазовой ВЭЖХ-МС, используя колонку Luna C18 (2) (75x30 мм, размер частиц 5 мкм), доступную в продаже у компании Phenomenex (номер изделия: 00C-4252-U0-AX), и двойным хроматографированием с градиентом 1-99% подвижной фазы В за 15,0 мин (подвижная фаза А=Н₂О (5 мМ HCl), подвижная фаза B=CH₃CN. Скорость потока=50 мл/мин, и температура колонки=25°С) с получением 5-фтор-3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]-1Нпиразола (90 мг) в виде светло-коричневого маслянистого вещества. ИЭР-МС m/z расч. 238,07292, найдено 239,1 (М+1)⁺; время удерживания 0,56 мин. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,70 (д, J=4,5 Гц, 1Н), 4,30-4,16 (м, 2Н), 2,04 (т, J=7,1 Гц, 2Н), 0,97-0,91 (м, 2Н), 0,88-0,81 (м, 2Н).

Стадия D. N-(бензолсульфонил)-6-[5-фтор-3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1uл]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид.

Смесь 5-фтор-3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]-1Н-пиразола (87 мг, 0,3653 ммоль), N(бензолсульфонил)-6-хлор-2-[(4S)-2,2,4-Ίриметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-кαрбоксамида (79 мг, 0,19 ммоль), трифлата скандия (10 мг, 0,020 ммоль) и гидрида натрия (38 мг, 60% мас./мас., 0,95 ммоль) в ДМСО (0,92 мл) перемешивали при 160°С в течение 15 ч. Реакционную смесь фильтровали и очищали методом обращенно-фазовой ВЭЖХ-МС, используя колонку Luna C18 (2) (75x30 мм, размер частиц 5 мкм), доступную в продаже у компании Phenomenex (номер изделия: 00C-4252-U0-AX), и двойным хроматографированием с градиентом 50-99% подвижной фазы В за 15,0 мин (подвижная фаза А=Н₂О (5 мМ HCl), подвижная фаза B=CH₃CN. Скорость потока=50 мл/мин, и температура колонки=25°С) с получением N-(бензолсульфонил)-6-[5-фтор-3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]-2-[(4S)2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (11 мг, 10%). ИЭР-МС m/z расч. 60 9,2 033, найдено 610,3 (М+1)⁺; время удерживания 2,3 мин. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,53 (с, 1Н), 8,26 (д, J=4,5 Гц, 1Н), 8,00 (т, J=1,3 Гц, 1Н), 7,98 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 7,82 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,73 (д, J=7,4 Гц, 1Н), 7,66 (дд, J=8,2, 6,7 Гц, 2Н), 6,90 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 4,41 (с, 2Н), 2,38 (д, J=10,5 Гц, 1Н), 2,29-2,21 (м, 1Н), 2,10 (к, J=7,0 Гц, 3Н), 1,82 (дд, J=12,0, 5,5 Гц, 1Н), 1,52 (с, 3Н), 1,50 (с, 3Н), 1,36 (с, 1Н), 0,96 (дд, J=3,7, 2,4 Гц, 2Н), 0,89 (дт, J=3,7, 1,9 Гц, 2Н), 0,64 (д, J=6,3 Гц, 3Н).

Синтетический пример 33.

Синтез соединения 33. N-(4-гидроксифенил)сульфонил-6-[3-[(2,2,3,3-тетраметuлциклопропил)метокси]пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида.

Стадия A. 2-Хлор-N-(4-гидроксифенил)сульфонил-6-[3-[(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)метокси]пиразол-1 -ил]пиридин-3 -карбоксамид.

2-Хлор-6-[3-[(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновую кислоту (150 мг, 0,4288 ммоль) и CDI (83 мг, 0,5119 ммоль) объединяли в ТГФ (7 50 мкл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли 4-гидроксибензолсульфонамид (86 мг, 0,4966 ммоль), затем DBU (90 мкл, 0,6018 ммоль) и перемешивали реакционную смесь еще 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли 10 мл 1 М раствора лимонной кислоты и экстрагировали 3x10 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывали водой, промывали насыщенным солевым рас

- 111 040454 твором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. 2-Хлор-N-(4-гидроксифенил)сульфонил6-[3-[(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (235 мг, 94%), ИЭРМС m/z расч. 504,1234, найдено 505,2 (М+1)+; время удерживания 0,75 мин.

Стадия 2. N-(4-r идроксифенил)сульфонил-6-[3 -[(2,2,3,3 -тетраметилциклопропил)метокси] пиразол1 -ил] -2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1 -ил] пиридин-3 -карбоксамид.

2-Хлор-N-(4-гидроксифенил)сульфонил-6-[3-[(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)метокси]пиразол-1ил]пиридин-3-карбоксамид (235 мг, 0,4654 ммоль), (4S)-2,2,4-триметилпирролидин (гидрохлоридную соль) (около 209,2 мг, 1,398 ммоль) и карбонат калия (около 387,4 мг, 2,803 ммоль) объединяли в ДМСО (775,7 мкл) и нагревали при 130°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 1 мл воды. Через 15 мин перемешивания содержимое колбы оставляли оседать, жидкую часть удаляли пипеткой, а оставшееся твердое вещество растворяли в 20 мл этилацетата, затем промывали 15 мл 1 М раствора лимонной кислоты. Водный и органический слои разделяли, и водный слой экстрагировали еще два раза, используя 15 мл этилацетата. Органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Полученное твердое вещество очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-10% смесью метанола в дихлорметане, с получением N-(4-гидроксифенил)сульфонил-6-[3-[(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)метокси]пиразол-1ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (30 мг, 11%). ИЭР-МС m/z расч. 581,2672, найдено 582,3 (М+1)⁺; время удерживания 2,26 мин. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,24 (с, 1Н), 10,58 (с, 1Н), 8,18 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,86-7,78 (м, 2Н), 7,74 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 6,97-6,92 (м, 2Н), 6,90 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 6,13 (д, J=2,6 Гц, 1Н), 4,23 (д, J=7,7 Гц, 2Н), 2,43 (т, J=10,4 Гц, 1Н), 2,26 (т, J=9,0 Гц, 1Н), 2,10 (дт, J=13,1, 6,8 Гц, 1Н), 1,82 (дд, J=11,9, 5,4 Гц, 1Н), 1,54 (с, 3Н), 1,51 (с, 3Н), 1,37 (т, J=12,1 Гц, 1Н), 1,10 (с, 6Н), 1,04 (с, 6Н), 0,73 (т, J=7,7 Гц, 1Н), 0,69 (д, J=6,2 Гц, 3Н).

Синтетический пример 34.

Синтез соединения 34. N-(2-гидроксифенил)сульфонил-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида.

Стадия А. 2-Хлор-N-(2-гидроксифенил)сульфонил-6-[3-[2-[ 1 -(трифторметил)циклопропил]этокси] пиразол-1 -ил] пиридин-3 -карбоксамид.

ОН

2-Хлор-6-[3-[2-[ 1 -(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1 -ил]пиридин-3 -карбоновую кислоту (100 мг, 0,2661 ммоль) и CDI (51 мг, 0,3145 ммоль) объединяли в ТГФ (600,0 мкл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли 2-гидроксибензолсульфонамид (51 мг, 0,2945 ммоль), затем DBU (55 мкл, 0,3678 ммоль) и перемешивали реакционную смесь еще 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли, используя 10 мл 1 М раствора лимонной кислоты, и экстрагировали 3x10 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. 2-Хлор-N-(2-гидроксифенил)сульфонил6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (132 мг, 93%), ИЭРМС m/z расч. 530,06384, найдено 531,1 (М+1)⁺; время удерживания 0,7 мин.

Стадия В. N-(2-гидроксифенил)сульфонил-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол1 -ил] -2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1 -ил] пиридин-3 -карбоксамид.

- 112 040454

2-Хлор-N-(2-гидроксифенил)сульфонил-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1ил]пиридин-3-карбоксамид (132 мг, 0,2486 ммоль), (4S)-2,2,4-триметилпирролидин (гидрохлоридную соль) (190 мг, 1,270 ммоль) и карбонат калия (345 мг, 2,496 ммоль) объединяли в ДМСО (660,0 мкл) и нагревали при 130°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 1 мл воды. Через 15 мин перемешивания содержимое колбы оставляли оседать, жидкую часть удаляли пипеткой, а оставшееся твердое вещество растворяли в 20 мл этилацетата, затем промывали 15 мл 1 М раствора лимонной кислоты. Водный и органический слои разделяли, и водный слой экстрагировали еще два раза, используя 15 мл этилацетата. Органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Полученное твердое вещество дополнительно очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-10% смесью метанола в дихлорметане, с получением N-(2-гидроксифенил)сульфонил-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (51 мг, 31%). ИЭР-МС m/z расч. 607,20764, найдено 608,3 (М+1)+; время удерживания: 2,14 мин. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,41 (с, 1Н), 10,89 (с, 1Н), 8,20 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 7,79 (дд, J=8,1, 2,1 Гц, 2Н), 7,56-7,43 (м, 1Н), 7,07-6,95 (м, 2Н), 6,88 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 6,11 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 4,31 (т, J=7,1 Гц, 2Н), 2,64 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 2,58 (д, J=10,6 Гц, 1Н), 2,19 (д, J=11,0 Гц, 1H), 2,08 (т, J=7,0 Гц, 2Н), 1,85 (дд, J=11,9, 5,6 Гц, 1Н), 1,54 (д, J=8,1 Гц, 6Н), 1,39 (т, J=12,1 Гц, 1Н), 1,00-0,92 (м, 2Н), 0,90 (д, J=10,8 Гц, 2Н), 0,82 (д, J=6,3 Гц, 3Н).

Синтетический пример 35.

Синтез соединения 35. N-(3-гидроксифенил)сульфонил-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида.

Стадия А. 2-Хлор-N-(3-гидроксифенил)сульфонил-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси] пиразол-1 -ил] пиридин-3 -карбоксамид.

2-Хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновую кислоту (100 мг, 0,2661 ммоль) и CDI (51 мг, 0,3145 ммоль) объединяли в ТГФ (600.0 мкл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли 3-гидроксибензолсульфонамид (51 мг, 0,2945 ммоль), затем DBU (55 мкл, 0,3678 ммоль) и перемешивали реакционную смесь еще 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли, используя 10 мл 1 М раствора лимонной кислоты, и экстрагировали

3x10 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. 2-Хлор-N-(3-гидроксифенил)сульфонил6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (135 мг, 96%), ИЭРМС m/z расч. 530,06384, найдено 531,2 (М+1)⁺; время удерживания 0,69 мин.

Стадия В. N-(3-Гидроксифенил)сульфонил-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид.

2-Хлор-N-(3-гидроксифенил)сульфонил-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1ил]пиридин-3-карбоксамид (135 мг, 0,2543 ммоль), (4S)-2,2,4-триметилпирролидин (гидрохлоридную соль) (193 мг, 1,290 ммоль) и карбонат калия (352 мг, 2,547 ммоль) объединяли в ДМСО (508,6 мкл) и нагревали при 130°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 1 мл воды. Через 15 мин перемешивания содержимое колбы оставляли оседать и удаляли жидкую

- 113 040454 часть пипеткой, и отбрасывали. Оставшееся твердое вещество растворяли в 20 мл этилацетата, затем промывали, используя 15 мл 1 М раствора лимонной кислоты. Водный и органический слои разделяли, а водный слой экстрагировали еще два раза, используя 15 мл этилацетата. Органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Полученное твердое вещество очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-10% смесью метанола в дихлорметане, с получением N-(3-гидроксифенил)сульфонил-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (40 мг, 26%). ИЭР-МС m/z расч. 607,20764, найдено 608,3 (М+1)+; время удерживания: 2,05 мин. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,44 (с, 1Н), 10,19 (с, 1Н), 8,20 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 7,79 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,44 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,40-7,37 (м, 2Н), 7,06 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 6,91 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 6,11 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 4,31 (т, J=7,1 Гц, 2Н), 2,47 (д, J=10,0 Гц, 1Н), 2,33 (с, 2Н), 2,08 (м, J=8,1, 7,0 Гц, 2Н), 1,84 (дд, J=11,8, 5,5 Гц, 1Н), 1,54 (с, 3Н), 1,52 (с, 3Н), 1,38 (т, J=12,1 Гц, 1Н), 0,96 (тд, J=5,0, 3,3 Гц, 2Н), 0,90 (д, J=11,1 Гц, 2Н), 0,70 (д, J=6,2 Гц, 3Н).

Синтетический пример 36.

Синтез соединения 36. N-(бензолсульфонил)-6-[3-[дидейтерио-(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)метокси]пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида.

Стадия А. Дидейтерио-(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)метанол.

2,2,3,3-Тетраметилциклопропанкарбоновую кислоту (1,077 г, 7,574 ммоль) растворяли в безводном диэтиловом эфире в круглодонной колбе объемом 100 мл, продутой азотом. Реакционную смесь охлаждали до 0°С. Добавляли твердый тетрадейтериоалюминид (литиевую соль) (420 мг, 10,01 ммоль) 3 порциями. Реакционную смесь оставляли постепенно достигать комнатной температуры и перемешивали, в целом, 16 ч. Затем реакционную смесь снова охлаждали до 0°С. По каплям добавляли HCl (воды., 0,2 н., 5 мл), затем 20 мл воды. Водную фазу экстрагировали диэтиловым эфиром (2x30 мл). Объединенные органические фазы промывали водным раствором NaHCO₃, затем насыщенным солевым раствором, затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением дейтерио-(2,2,3,3тетраметилциклопропил)метанола (920 мг, 93%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 4,11 (с, 1Н), 1,04 (с, 6Н), 0, 93 (с, 6Н), 0,37 (с, 1Н).

Стадия В. трет-Бутил-3-[дидейтерио-(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)метокси]пиразол-1-карбоксилат.

DIAD (1,4 мл, 7,111 ммоль) по каплям добавляли к раствору трифенилфосфина (1,815 г, 6,920 ммоль) в 40 мл безводного толуола при 0°С. Через 30 мин при 0°С медленно, через шприц добавляли раствор трет-бутил-3-гидроксипиразол-1-карбоксилата (1,155 г, 6,271 ммоль) и дидейтерио-(2,2,3,3тетраметилциклопропил)метанола (980 мг, 7,525 ммоль) в 30 мл толуола. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 45 мин и затем нагревали до 55°С в течение 18 ч. Смесь выпаривали и разделяли полученный материал между этилацетатом (30 мл) и 1 н. раствором гидроксида натрия (30 мл). Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над сульфатом натрия и выпаривали.

Неочищенный материал очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-30% смесью этилацетата в гексанах, с получением маслянистого вещества, которое в конечном итоге затвердевало с образованием светло-желтого твердого вещества: трет-бутил-3-[дидейтерио-(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)метокси]пиразол-1-карбоксилат (820 мг, 44%), ИЭР-МС m/z расч. 296,2069, найдено 297,2 (М+1)⁺; время удерживания 0,79 мин.

Стадия С. 3-[Дидейтерио-(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)метокси]-1Н-пиразол.

К трет-бутил-3-[дидейтерио-(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)метокси]пиразол-1-карбоксилату (800 мг, 2,699 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (10 мл) добавляли карбонат натрия (460 мг, 4,340 ммоль) в воде (3 мл) и нагревали реакционную смесь до 90°С в течение 16 ч в колбе с винтовой крышкой. Реакционную смесь

- 114 040454 охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой (50 мл) и этилацетатом (50 мл). Органический слой отделяли, а водный слой экстрагировали 2x25 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия, затем концентрировали с получением бесцветного маслянистого вещества. 3-[Дидейтерио-(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)метокси]-1Н-пиразол (492 мг, 93%), ИЭР-МС m/z расч. 196,15446, найдено 197,1 (М+1)+; время удерживания 0,57 мин, Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,78 (с, 1Н), 7,48 (т, J=2,1 Гц, 1Н), 5,65 (т, J=2,3 Гц, 1Н), 1,08 (с, 6Н), 1, 00 (с, 6Н), 0,66 (с, 1Н).

Стадия D. Этил-2-хлор-6-[3- [дидейтерио-(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)метокси] пиразол-1 ил] пиридин-3-карбоксилат.

о

В круглодонную колбу в атмосфере азота загружали 3-[дидейтерио-(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)метокси]-1Н-пиразол (485 мг, 2,471 ммоль), этил-2,6-дихлорпиридин-3-карбоксилат (545 мг, 2,477 ммоль), K₂CO₃ (513 мг, 3,712 ммоль) (свежеизмельченный в ступке) и безводный ДМФА (4,128 мл). Добавляли DABCO (50 мг, 0,4457 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и водой (50 мл) и разделяли две фазы. Водную фазу дополнительно экстрагировали этилацетатом (2x30 мл), и объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия, после чего растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный материал подвергали флэш-хроматографии на силикагеле, используя градиент 0-20% этилацетата в гексанах. Чистые фракции объединяли и удаляли растворители при пониженном давлении с получением белого твердого вещества; этил-2-хлор-6-[3[дидейтерио-(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксилат (505 мг, 54%), ИЭР-МС m/z расч. 379,16318, найдено 380,1 (М+1)⁺; время удерживания: 0,9 мин. 1H ЯМР (400

МГц, ДМСО) δ 8,42 (д, J=2,9 Гц, 1Н), 8,39 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,76 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,24 (д, J=2,9 Гц, 1Н), 4,34 (к, J=7,1 Гц, 2Н), 1,33 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 1,11 (с, 6Н), 1,04 (с, 6Н), 0,74 (с, 1Н).

Стадия Е. 2-Хлор-6-[3-[дидейтерио-(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)метокси]пиразол-1 -ил]пиридин3-карбоновая кислота.

Раствор гидроксида натрия (275 мг, 6,875 ммоль) в воде (2,500 мл) добавляли к раствору этил-2хлор-6-[3-[дидейтерио-(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксилата (500 мг, 1,316 ммоль) в изопропаноле (2,500 мл) и перемешивали при 90°С в течение 45 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем разбавляли 50 мл этилацетата, 20 мл 1 М раствора лимонной кислоты и 10 мл воды. Органический слой отделяли, а водную часть экстрагировали

2x25 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Полученное твердое вещество растирали в 40 мл воды, быстро обрабатывали ультразвуком и собирали фильтрованием, затем сушили с получением белого твердого вещества, 2-хлор-6-[3-[дидейтерио-(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)метокси]пиразол-1ил]пиридин-3-карбоновой кислоты (404 мг, 87%). ИЭР-МС m/z расч. 351,13187, найдено 352,1 (М+1)⁺; время удерживания: 0,77 мин. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,41 (д, J=2,9 Гц, 1Н), 8,38 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,74 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,22 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 1,11 (с, 6Н), 1,04 (с, 6Н), 0,74 (с, 1Н).

Стадия F. Я-(Бензолсульфонил)-2-хлор-6-[3- [дидейтерио-(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)метокси]пиразол-1 -ил]пиридин-3 -карбоксамид.

2-Хлор-6-[3-[дидейтерио-(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-кар- 115 040454 боновую кислоту (100 мг, 0,2842 ммоль) и CDI (55 мг, 0,3392 ммоль) объединяли в ТГФ (600,0 мкл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли бензолсульфонамид (49 мг, 0,3117 ммоль), затем DBU (57 мкл, 0,3812 ммоль) и перемешивали реакционную смесь еще 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли, используя 10 мл 1 М раствора лимонной кислоты, и экстрагировали 3x10 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением около 135 мг белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Х-(бензолсульфонил)-2-хлор6-[3-[дидейтерио-(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамид, ИЭР-МС m/z расч. 490,14105, найдено 491,2 (М+1)+; время удерживания 0,81 мин.

Стадия G. Х-(Бензолсульфонил)-6-[3-[дидейтерио-(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)метокси]пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид.

Х-(Бензолсульфонил)-2-хлор-6-[3-[дидейтерио-(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)метокси]пиразол-1ил]пиридин-3-карбоксамид (135 мг, 0,2749 ммоль), (4S)-2,2,4-триметилпирролидин (гидрохлоридную соль) (128 мг, 0,8553 ммоль) и карбонат калия (237 мг, 1,715 ммоль) объединяли в ДМСО (458,2 мкл) и нагревали при 130°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 1 мл воды. Через 15 мин перемешивания содержимое колбы оставляли оседать и удаляли жидкую часть пипеткой, а оставшееся твердое вещество растворяли в 20 мл этилацетата, затем промывали 15 мл 1 М раствора лимонной кислоты. Водный и органический слои разделяли, и водный слой экстрагировали еще два раза, используя 15 мл этилацетата. Органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Полученное твердое вещество дополнительно очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-10% смесью метанола в дихлорметане, с получением Х-(бензолсульфонил)-6-[3-[дидейтерио-(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)метокси]пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (112 мг, 72%). ИЭРМС m/z расч. 567,28485, найдено 568,3 (М+1)+; время удерживания: 2,42 мин. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,51 (с, 1Н), 8,18 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 7,99 (дт, J=7,1, 1,4 Гц, 2Н), 7,80 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,76-7,70 (м, 1Н), 7,70-7,62 (м, 2Н), 6,92 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 6,13 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 2,40 (т, J=10,4 Гц, 1Н), 2,26 (т, J=8,7 Гц, 1Н), 2,09 (дк, J=11,7, 6,0 Гц, 1Н), 1,82 (дд, J=11,8, 5,4 Гц, 1Н), 1,52 (д, J=9,5 Гц, 6Н), 1,36 (т, J=12,2 Гц, 1Н), 1,10 (с, 6Н), 1,04 (с, 6Н), 0,72 (с, 1Н), 0,64 (д, J=6,2 Гц, 3Н).

Синтетический пример 37.

Синтез соединения 37. Х-(бензолсульфонил)-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метоксиметил]пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида.

Стадия А. 3-(трет-Бутоксиметил)-1Н-пиразол.

трет-Бутилпропаргиловый спирт (2,5 г, 22,2 ммоль) смешивали с триметилсилилдиазометаном (2,0 М в гексане, 11,1 мл, 22,2 ммоль) и перемешивали в закрытой колбе при 115°С в течение 18 ч. Смесь охлаждали до 40°С и гасили метанолом (5 мл) и концентрировали. После колоночной хроматографии (диоксид кремния; гептаны/EtOAc от 2:1 до 1:1) получали 3-(трет-бутоксиметил)-1Н-пиразол в виде бесцветного маслянистого вещества (1,5 г, 44%). 1H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ 1,26 (с, 9Н); 4,53 (с, 2Н); 6,22 (с, 1Н); 7,48 (с, 1Н), ¹³С-ЯМР (75 МГц, CDQ3): δ 27,3, 57,2, 73,9,103,5, 134,0 (один четвертичный атом углерода не показан).

Стадия В. трет-Бутил-6-[3-(трет-бутоксиметил) пиразол-1-ил]-2-хлорпиридин-3-карбоксилат.

В круглодонную колбу объемом 100 мл в атмосфере азота загружали 3-(трет-бутоксиметил)-1Нпиразол (1,241 г, 8,047 ммоль), трет-бутил-2,6-дихлорпиридин-3-карбоксилат (2,0 г, 8,061 ммоль), K2CO3 (1,448 г, 10,48 ммоль) (свежеизмельченный в ступке) и безводный ДМФА (12,41 мл). Добавляли DABCO (163 мг, 1,453 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 16 ч.

- 116 040454

Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и водой, и насыщенным солевым раствором (50 мл), и разделяли две фазы. Водную фазу дополнительно экстрагировали этилацетатом (2x30 мл). Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и удаляли растворитель при пониженном давлении. Полученный материал подвергали флэш-хроматографии на силикагеле, используя градиент этилацетата (от 0 до 10%) в гексанах. Чистые фракции объединяли и удаляли растворители при пониженном давлении с получением трет-бутил-6-[3-(третбутоксиметил)пиразол-1-ил]-2-хлорпиридин-3-карбоксилата (1,956 г, 66%) в виде бесцветного маслянистого вещества, которое в течение ночи затвердевало до твердого белого вещества под высоким вакуумом. ИЭР-МС m/z расч. 365,1506, найдено 366,2 (М+1)+; время удерживания 0,82 мин.

Стадия С. 2-Хлор-6-[3-(гидроксиметил)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновая кислота.

трет-Бутил-6-[3-(трет-бутоксиметил)пиразол-1-ил]-2-хлорпиридин-3-карбоксилат (538 мг, 1,471 ммоль) растворяли в HCl в диоксане (8,0 мл 4 М раствора, 32,00 ммоль) и нагревали при 60°С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали досуха с получением белого порошка. 2-Хлор-6-[3-(гидроксиметил)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновая кислота (370 мг, 99%), ИЭР-МС m/z расч. 253,02542, найдено 254,1 (М+1)⁺; время удерживания 0,33 мин.

Стадия D. 2-Хлор-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метоксиметил]пиразол-1-ил]пиридин-3карбоновая кислота.

[1-(Трифторметил)циклопропил]метил-4-метилбензолсульфонат (1,3 г, 4,417 ммоль) и 2-хлор-6-[3(гидроксиметил)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновую кислоту (370 мг, 1,459 ммоль) объединяли в безводном ДМСО (9,250 мл). Добавляли трет-бутоксид калия (660 мг, 5,882 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре. Через 30 мин реакционную смесь выливали в 1 М раствор лимонной кислоты (15 мл) и экстрагировали 3x15 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Полученный материал очищали хроматографией на силикагеле, используя 0-10% градиент метанола в дихлорметане. Фракции, содержащие продукт, собирали и концентрировали с получением белого твердого вещества. 2-Хлор-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метоксиметил]пиразол-1-ил]пиридин-3карбоновая кислота (292 мг, 53%), ИЭР-МС m/z расч. 375,05975, найдено 37 6,1 (М+1)⁺; время удерживания: 0,62 мин.

Стадия Е. N-(Бензолсульфонил)-2-хлор-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метоксиметил]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамид.

2-Хлор-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метоксиметил]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновую кислоту (60 мг, 0,1597 ммоль) и CDI (31 мг, 0,1912 ммоль) объединяли в ТГФ (360,0 мкл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли бензолсульфонамид (28 мг, 0,1781 ммоль), затем DBU (35 мкл, 0,2340 ммоль) и перемешивали реакционную смесь еще 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли, используя 10 мл 1 М раствора лимонной кислоты, и экстрагировали 3x10 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. N-(бензолсульфонил)-2-хлор-6-[3[[1-(трифторметил)циклопропил]метоксиметил]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (около 78 мг), ИЭР-МС m/z расч. 514,0689, найдено 515,1 (М+1)⁺; время удерживания 0,69 мин.

- 117 040454

Стадия G. К-(Бензолсульфонил)-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метоксиметил]пиразол-1-ил]2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид.

К-(Бензолсульфонил)-2-хлор-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метоксиметил]пиразол-1ил]пиридин-3-карбоксамид (78 мг, 0,1515 ммоль), (4S)-2,2,4-триметилпирролидин (гидрохлоридную соль) (115 мг, 0,7684 ммоль) и карбонат калия (210 мг, 1,519 ммоль) объединяли в ДМСО (390,0 мкл) и нагревали при 130°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 1 мл воды. Через 15 мин перемешивания содержимое колбы оставляли оседать и удаляли жидкую часть пипеткой, а оставшееся твердое вещество растворяли в 20 мл этилацетата, затем промывали 15 мл 1 М раствора лимонной кислоты. Водный и органический слои разделяли, а водный слой экстрагировали еще два раза, используя 15 мл этилацетата. Органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Полученное твердое вещество дополнительно очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-10% смесью метанола в дихлорметане, с получением К-(бензолсульфонил)-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метоксиметил]пиразол-1ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (46 мг, 51%). ИЭР-МС m/z расч. 591,2127, найдено 592,3 (М+1)+; время удерживания: 2,11 мин. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,56 (с, 1Н), 8,33 (д, J=2,6 Гц, 1Н), 8,04-7,97 (м, 2Н), 7,89-7,79 (м, 1Н), 7,73 (т, J=7,1 Гц, 1Н), 7,70-7,60 (м, 2Н), 7,07 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 6, 56 (д, J=2,6 Гц, 1Н), 4,55 (с, 2Н), 3,59 (с, 2Н), 2,42 (т, J=10,4 Гц, 1Н), 2,29 (д, J=9, 6 Гц, 1Н), 2,18-2,04 (м, 1Н), 1,83 (дд, J=11,7, 5,5 Гц, 1Н), 1,54 (д, J=9,4 Гц, 6Н), 1,37 (т, J=12,1 Гц, 1Н), 1,03-0,94 (м, 2Н), 0,91-0,80 (м, 2Н), 0,65 (д, J=6,2 Гц, 3Н).

Синтетический пример 38.

Синтез соединения 38. К-(бензолсульфонил)-6-[3-[2-гидрокси-2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида.

Стадии А, В. 1-[1-(Трифторметил)циклопропил]проп-2-ен-1-ол.

.)РСС он

Λ

ΌΗ V/

.) бромид винилмагния

[1-(Трифторметил)циклопропил]метанол (1 г, 7,138 ммоль) перемешивали в сухом дихлорметане (30 мл) и охлаждали до 0°С на ледяной бане. Одной порцией добавляли комплекс гидроксихлориддиоксида хрома и пиридина (2,77 г, 12,85 ммоль), убирали ледяную баню и перемешивали реакционную смесь в течение 24 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в 100 мл диэтилового эфира и фильтровали через слой диоксида кремния, покрытого слоем целита, элюируя диэтиловым эфиром. Полученный фильтрат сушили над сульфатом натрия, затем фильтровали через хлопчатобумажную ткань и использовали на следующей стадии без концентрирования из-за летучести альдегида. Неочищенный фильтрат охлаждали до 0°С и медленно добавляли бром(винил)магний (14,5 мл 1 М раствора, 14,50 ммоль) (в ТГФ). Реакционную смесь оставляли медленно нагреваться почти до комнатной температуры в течение 2 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С, гасили 1 М раствором HCl и разбавляли водой. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром еще 4 раза. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и частично концентрировали. Полученный неочищенный материал использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. 1-[1-(трифторметил)циклопропил]проп-2-ен-1-ол (около 1,25 г неочищенного вещества, со значительным количеством остаточного ТГФ). Неочищенный продукт: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 5,95-5,84 (м, 1Н), 5,36 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 5,32 (ддд, J=17,1, 2,1, 1,4 Гц, 1Н), 5,18 (ддд, J=10,4, 2,0, 1,3 Гц, 1Н), 4,17 (тт, J=6,4, 1,4 Гц, 1Н), 0,95-0,87 (м, 4Н).

Стадия С. трет-Бутил-диметил-[ 1-[1 -(трифторметил)циклопропил]аллилокси]силан.

1-[1-(Трифторметил)циклопропил]проп-2-ен-1-ол (270 мг, 1,625 ммоль) и имидазол (220 мг, 3,232 ммоль) растворяли в ДМФА (2 мл) и охлаждали до 0°С на ледяной бане. Затем одной порцией добавляли TBS-Cl (трет-бутилдиметилсилилхлорид) (370 мг, 2,455 ммоль) и через 15 мин убирали ледяную баню, и оставляли реакционную смесь перемешиваться в течение 16 ч при комнатной температуре. Затем добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (1 мл) и перемешивали реакционную смесь в тече- 118 040454 ние 20 мин. Затем реакционную смесь разбавляли 30 мл диэтилового эфира и 20 мл воды. Органический слой отделяли, а водный слой экстрагировали 2x15 мл диэтилового эфира. Объединенные органические слои промывали водой, затем насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия, и концентрировали под вакуумом. Затем пропускали неочищенный материал через слой силикагеля, элюируя гексанами, и концентрировали до маслянистого вещества, содержащего значительное количество перекрывающихся силилсодержащих примесей, но использовали на следующей стадии без дополнительной очистки: трет-бутил-диметил-[1-[1-(трифторметил)циклопропил]аллилокси]силан (около 317 мг, неочищенный).

Стадии D-F. трет-Бутил-3-[2-[трет-бутил(диметил)силил]окси-2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1 -карбоксилат.

трет-Бутил-диметил-[1-[1-(трифторметил)циклопропил]аллилокси]силан (220 мг, 0,7846 ммоль) (неочищенный) объединяли в диоксане (6 мл) и воде (2 мл) с 2,6-диметилпиридином (185 мкл, 1,597 ммоль) и периодатом натрия (675 мг, 3,156 ммоль). Затем добавляли тетраоксид осмия (420 мкл, 0,3139 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 20 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавляли 30 мл дихлорметана и 30 мл воды. Органический слой отделяли, а водный слой экстрагировали 2x25 мл дихлорметана. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали до около 8 мл, и использовали на следующей стадии без выделения.

Неочищенную смесь из предыдущей стадии разбавляли метанолом (10 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли боргидрид натрия (90 мг, 2,379 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 1 ч. Затем реакционную смесь гасили уксусной кислотой и концентрировали. Полученный материал разделяли между этилацетатом и водным раствором бикарбоната натрия, и разделяли слои. Водную часть экстрагировали 2х этилацетатом, и объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Полученный неочищенный спирт использовали на следующей стадии без очистки. Неочищенный продукт объединяли с трифенилфосфином (300 мг, 1,144 ммоль) и трет-бутил-3-гидроксипиразол-1-карбоксилатом (145 мг, 0,7872 ммоль), растворенными в ТГФ (15 мл). Реакционную смесь охлаждали до 0°С и медленно добавляли DIAD (230 мкл, 1,187 ммоль). Ледяную баню убирали и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 ч, затем нагревали до 55°С еще 16 ч. Реакционную смесь частично концентрировали, растворяли в 100 мл этилацетата, промывали 25 мл 1 н. раствора NaOH, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Полученный материал очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-50% смесью этилацетата в гексанах, с получением вместе с перекрывающейся УФ-активной примесью третбутил-3 -[2- [трет-бутил(диметил)силил] окси-2 - [ 1 -(трифторметил)циклопропил] этокси] пиразол-1 карбоксилата (63 мг, 18%). ИЭР-МС m/z расч. 450,21616, найдено 451,3 (М+1)+; время удерживания 0,95 мин.

Стадия G. 3 -(2-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)-2-( 1 -(трифторметил)циклопропил)этокси)-1Нпиразол.

трет-Бутил-3-[2-[трет-бутил(диметил)силил]окси-2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол1-карбоксилат (63 мг, 0,1398 ммоль) (с основной примесью) растворяли в дихлорметане (1,312 мл) с ТФК (трифторуксусной кислотой) (около 194,3 мг, 131,3 мкл, 1,704 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли гексаны (1 мл), выпаривали реакционную смесь и разделяли полученное маслянистое вещество между этилацетатом (10 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и выпаривали с получением бесцветного маслянистого вещества, 3(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(1-(трифторметил)циклопропил)этокси)-1Н-пиразола (37 мг, 76%). ИЭР-МС m/z расч. 350,16373, найдено 351,2 (М+1)⁺; время удерживания 0,81 мин.

- 119 040454

Стадия Н. трет-Бутил-6-[3- [2 - [трет-бутил(диметил)силил] окси-2-[ 1 -(трифторметил)циклопропил] этокси] пиразол-1 -ил] -2-хлорпиридин-3-карбоксилат.

В круглодонную колбу в атмосфере азота загружали трет-бутил-диметил-[2-(1Н-пиразол-3-илокси)1-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]силан (37 мг, 0,1056 ммоль), трет-бутил-2,6-дихлорпиридин-3карбоксилат (26 мг, 0,1048 ммоль), K₂CO₃ (25 мг, 0,18 09 ммоль) (свежеизмельченный в ступке) и безводный ДМФА (250 мкл). Добавляли DABCO (2 мг, 0,01783 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (15 мл) и водой (15 мл) и разделяли две фазы. Водную фазу дополнительно экстрагировали этилацетатом (2x15 мл). Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия, и удаляли растворитель при пониженном давлении. Материал подвергали флэш-хроматографии на силикагеле, используя градиент этилацетата (от 0 до 20%) в гексанах. Чистые фракции объединяли и удаляли растворители при пониженном давлении с получением бесцветного маслянистого вещества, трет-бутил-6-[3-[2-[третбутил(диметил)силил]окси-2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]-2-хлорпиридин-3карбоксилата (20 мг, 34%). ИЭР-МС m/z расч. 561,20374, найдено 562,4 (М+1)+; время удерживания: 0,84 мин. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,44 (д, J=2,9 Гц, 1Н), 8,34 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,71 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,17 (д, J=2,9 Гц, 1Н), 4,44 (дд, J=10,7, 2,9 Гц, 1Н), 0,13-0,03 (м, 6Н), 4,32-4,25 (м, 1Н), 3,89 (с, 1Н), 1,56 (с, 9Н), 0,98 (д, J=35,8 Гц, 4Н), 0,86 (с, 9Н).

Стадия I. 6-[3- [2-[трет-Бутил(диметил)силил] окси-2-[ 1 -(трифторметил)циклопропил] этокси] пиразол-1-ил]-2-хлорпиридин-3-карбоновая кислота.

трет-Бутил-6-[3- [2-[трет-бутил(диметил)силил] окси-2-[1 -(трифторметил)циклопропил] этокси] пиразол-1-ил]-2-хлорпиридин-3-карбоксилат (20 мг, 0,03558 ммоль) и ТФК (50 мкл, 0,6490 ммоль) объединяли в дихлорметане (0,75 мл) и нагревали при 45°С в течение 3 ч. Реакционную смесь выпаривали. Добавляли гексаны и снова выпаривали смесь с получением белого твердого вещества, 6-[3-[2-[третбутил(диметил)силил]окси-2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]-2-хлорпиридин-3карбоновой кислоты (18 мг, 100%). ИЭР-МС m/z расч. 505,14114, найдено 50 6,3 (М+1)+; время удерживания 0,59 мин.

Стадия J. К-(Бензолсульфонил)-6-[3-[2-[трет-бутил(диметил)силил]окси-2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]-2-хлорпиридин-3-карбоксамид.

6- [3 - [2-[трет-Бутил(диметил)силил] окси-2 - [ 1 -(трифторметил)циклопропил] этокси] пиразол-1 -ил] -2 хлорпиридин-3-карбоновую кислоту (19 мг, 0,03755 ммоль) и CDI (8 мг, 0,04934 ммоль) объединяли в ТГФ (2 00 мкл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли бензолсульфонамид (7 мг, 0,04453 ммоль), затем DBU (10 мкл, 0,06687 ммоль) и перемешивали реакционную смесь еще 2 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавляли 10 мл 1 М раствора лимонной кислоты и экстрагировали 3x10 мл этилацетата.

Объединенные органические слои промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. К-(Бензолсульфонил)-6-[3-[2-[трет-бутил(диметил)силил] окси-2-[ 1 -(трифторметил)циклопропил] этокси] пиразол-1 -ил] -2-хлорпиридин-3-карбоксамид (около 22 мг), ИЭР-МС m/z расч. 644,1503, найдено 64 5,3 (М+1)+; время удерживания 0,8 мин.

Стадия О. К-(Бензолсульфонил)-6-[3-[2-[трет-бутил(диметил)силил]окси-2-[1-(трифторметил)цик- 120 040454 лопропил]этокси]пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид.

N-(Бензолсульфонил)-6-[3-[2-[трет-бутил(диметил)силил]окси-2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]-2-хлорпиридин-3-карбоксамид (22 мг, 0,03410 ммоль), (4S)-2,2,4триметилпирролидин (гидрохлоридную соль) (около 40,83 мг, 0,2728 ммоль) и карбонат калия (около 75,40 мг, 0,5456 ммоль) объединяли в ДМСО (180 мкл) и нагревали при 130°С в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли, используя 15 мл 1 М раствора лимонной кислоты и 20 мл этилацетата. Водный и органический слои разделяли, а водный слой экстрагировали еще два раза, используя 15 мл этилацетата. Органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Полученное твердое вещество очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-10% смесью метанола в дихлорметане, с получением TBS-защищенного соединения в виде белого твердого вещества: N-(бензолсульфонил)-6-[3-[2-[третбутил(диметил)силил]окси-2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (8 мг, 32%). ИЭР-МС m/z расч. 721,2941, найдено 722,4 (М+1)⁺; время удерживания 0,88 мин.

Стадия Р. N-(Бензолсульфонил)-6-[3-[2-гидрокси-2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол1 -ил] -2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1 -ил] пиридин-3 -карбоксамид.

Затем N-(бензолсульфонил)-6-[3-[2-[трет-бутил(диметил)силил]окси-2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (8 мг, 0,0341 ммоль) растворяли в ТГФ (0,4 мл), охлаждали до 0°С и через шприц добавляли фторид тетрабутиламмония (1M в ТГФ, около 0,17 мл, 0,1705 ммоль). Через 5 мин реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Через 20 мин при комнатной температуре реакционную смесь выливали в 10 мл 1 М лимонной кислоты и экстрагировали 3x10 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Затем полученный неочищенный материал дважды очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-10% смесью метанола в дихлорметане, с получением N-(бензолсульфонил)-6-[3-[2-гидрокси-2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3карбоксамида (3 мг, 14%). ИЭР-МС m/z расч. 607,20764, найдено 608,3 (М+1)⁺; время удерживания: 1,99 мин. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,51 (с, 1Н), 8,19 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 7,97 (д, J=7,5 Гц, 2Н), 7,79 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,70 (д, J=9,6 Гц, 1Н), 7,64 (д, J=7,9 Гц, 2Н), 6,89 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 6,11 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 5,57 (дд, J=5,5, 2,6 Гц, 1Н), 4,40-4,32 (м, 1Н), 2,46-2,39 (м, 1Н), 4,20-4,12 (м, 1Н), 3,89 (с, 1Н), 2,28 (с, 1Н), 2,09 (с, 1Н), 1,82 (дд, J=12,1, 5,5 Гц, 1Н), 1,52 (д, J=9,7 Гц, 6Н), 1,43-1,36 (м, 1Н), 1,03-0,89 (м, 4Н), 0,65 (д, J=6,2 Гц, 3Н).

Синтетический пример 39.

Синтез соединения 39. N-(бензолсульфонил)-6-[3-[(1R,2S,4S)-норборнан-2-ил]оксипиразол-1-ил]-2[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида.

Стадия А. трет-Бутил-3-(((1R,2S,4S)-бицикло[2.2.1]гептан-2-ил)окси)-1Н-пиразол-1-карбоксилат.

трет-Бутил-3-гидроксипиразол-1-карбоксилат (1,632 г, 8,860 ммоль), (+)-эндо-2-норборнеол (1 г,

- 121 040454

8,915 ммоль) и трифенилфосфин (2,57 г, 9,798 ммоль) объединяли в ТГФ (21,98 мл) и охлаждали реакционную смесь на ледяной бане. К смеси по каплям добавляли DIAD (2 мл, 10,16 ммоль) и оставляли реакционную смесь нагреваться до комнатной температуры, и перемешивали в течение 16 ч. Смесь выпаривали и разделяли полученный материал между этилацетатом (30 мл) и 1 н. раствором гидроксида натрия (30 мл). Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над сульфатом натрия и выпаривали. Неочищенный материал очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-30% смесью этилацетата в гексанах, с получением mрет-бутил-3-(((1R,2S,4S)бицикло[2.2.1]гептан-2-ил)окси)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (2,08 г, 84%). ИЭР-МС m/z расч. 278,16306, найдено 2 7 9,3 (М+1)+; время удерживания: 0,72 мин. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,05 (д, J=3,0 Гц, 1Н), 6,07 (д, J=3,0 Гц, 1Н), 4,47 (д, J=6,8 Гц, 1Н), 2,43-2,36 (м, 1Н), 2,32-2,22 (м, 1Н), 1,75 (тд, J=6,7, 2,4 Гц, 1Н), 1,54 (с, 9Н), 1,53-1,49 (м, 2Н), 1,42 (ддт, J=14,8, 7,8, 4,4 Гц, 2Н), 1,18-1,07 (м, 3Н).

Стадия В. 3-[(1R,2S,4S)-норборнан-2-ил]окси-1Н-пиразол.

Н mрет-Бутил-3-[(1R,2S,4S)-норборнан-2-ил]оксипиразол-1-карбоксилат (2,08 г, 7,473 ммоль) растворяли в CH₂Cl₂ (20,80 мл) с трифторуксусной кислотой (5,8 мл, 75,28 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении и разделяли оставшееся маслянистое вещество между этилацетатом (50 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (30 мл). Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом с получением маслянистого вещества, 3-[(1R,2S,4S)-норборнан-2-ил]окси-1Н-пиразола (1,29 г, 97%). ИЭР-МС m/z расч. 178,11061, найдено 17 9,2 (М+1)⁺; время удерживания 0,45 мин.

Стадия С. mрет-Бутил-2-хлор-6-[3-[(1R,2S,4S)-норборнан-2-ил]оксипиразол-1-ил]пиридин-3карбоксилат.

В круглодонную колбу объемом 100 мл в атмосфере азота загружали трет-бутил-2,6дихлорпиридин-3-карбоксилат (1,796 г, 7,239 ммоль), 3-[(1R,2S,4S)-норборнан-2-ил]окси-1Н-пиразол (1,29 г, 7,238 ммоль) и K2CO3 (1,310 г, 9,479 ммоль) (свежеизмельченный в ступке), и безводный ДМФА (12 мл). Добавляли DABCO (146 мг, 1,302 ммоль) и перемешивали реакционную смесь пр комнатной температуре в атмосфере азота в течение 8 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл), водой и насыщенным солевым раствором (50 мл) и разделяли две фазы. Водную фазу дополнительно экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные экстракты сушили над сульфатом натрия и удаляли растворитель при пониженном давлении. Материал подвергали флэш-хроматографии на силикагеле, используя градиент этилацетата (от 0 до 20%) в гексанах. Чистые фракции объединяли и удаляли растворители при пониженном давлении с получением mрет-бутил-2-хлор-6-[3-[(1R,2S,4S)-норборнан-2ил]оксипиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксилата (1,814 г, 64%). ИЭР-МС m/z расч. 389,1506, найдено 390,3 (М+1)⁺; время удерживания: 0,92 мин. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,40 (д, J=2,9 Гц, 1Н), 8,32 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,72 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,18 (д, J=2,9 Гц, 1Н), 4,53 (д, J=6,6 Гц, 1Н), 1,88-1,78 (м, 1Н), 2,45 (д, J=4,6 Гц, 1Н), 2,29 (т, J=4,3 Гц, 1Н), 1,56 (с, 9Н), 1,55-1,39 (м, 4Н), 1,22-1,08 (м, 3Н).

Стадия D. 2-Хлор-6-[3-[(1R,2S,4S)-норборнан-2-ил]оксипиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновая кислота.

Н Н mрет-Бутил-2-хлор-6-[3-[(1R,2S,4S)-норборнан-2-ил]оксипиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксилат (1,814 г, 4,653 ммоль) и ТФК (5 мл, 64,90 ммоль) объединяли в дихлорметане (18,14 мл) и нагревали при 40°С в течение 2 ч. Реакционную смесь выпаривали. Добавляли гексаны и снова выпаривали смесь с по

- 122 040454 лучением белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. 2-Хлор-6-[3-[(1R,2S,4S)-норборнан-2-ил]оксипuразол-1-ил]пиридин-3-карбоновая кислота (1,47 г, 79%), ИЭР-МС m/z расч. 333,088, найдено 334,2 (М+1)+; время удерживания 0,71 мин.

Стадия Е. N-(Бензолсульфонил)-2-хлор-6-[3-[(1R,2S,4S)-норборнан-2-ил]оксипиразол-1-ил]пиридин3-карбоксамид.

2-Хлор-6-[3-[(1R,2S,4S)-норборнан-2-ил]оксипuразол-1-ил]пuридин-3-карбоновую кислоту (100 мг)) и CDI (52 мг, 0,323 ммоль) объединяли в ТГФ и перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем добавляли бензолсульфонамид (52 мг, 0,331 ммоль) и DBU (0,048 мл, 0,323 ммоль) и перемешивали реакционную смесь еще 2 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выливали в 20 мл

М раствора лимонной кислоты и экстрагировали 3x20 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывали водой, затем насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением около 122 мг N-(бензолсульфонил)-2-хлор-6-[3-[(1R,2S,4S)-норборнан-2ил]оксипиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамида, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ИЭР-МС m/z расч. 490,12, найдено 491,3 (М+1)⁺; время удерживания 0,75 мин.

Стадия F. N-(Бензолсульфонил)-6-[3-[(1R,2S,4S)-норборнан-2-ил]оксипиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид.

N-(Бензолсульфонил)-2-хлор-6-[3-[(1R,2S,4S)-норборнан-2-ил]оксипиразол-1-ил]пиридин-3карбоксамид (120 мг, 0,2537 ммоль), (4S)-2,2,4-триметилпирролидин (гидрохлоридную соль) (113,9 мг, 0,7611 ммоль) и карбонат калия (210,3 мг, 1,522 ммоль) объединяли в 0,423 мл ДМСО в колбе с винтовой крышкой и нагревали до 130°С в течение 16 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 3 мл воды, что приводило к образованию осадка. Через 30 мин жидкую часть удаляли шприцом и отбрасывали, а оставшееся твердое вещество растворяли в 15 мл этилацетата. Органический слой промывали 15 мл 1 М раствора лимонной кислоты и еще раз экстрагировали водный слой, используя 15 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный материал очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент 0-10% метанола в дихлорметане. Чистые фракции объединяли и концентрировали с получением N-(бензолсульфонил)-6-[3-[(1R,2S,4S)-норборнан-2uл]оксипиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (59 мг, 40%). ИЭР-МС m/z расч. 549,24, найдено 550,4 (М+1)⁺; время удерживания: 2,37 мин. ¹H ЯМР (400 МГц,

ДМСО) δ 12,50 (с, 1Н), 8,17 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 8,02-7,97 (м, 2Н), 7,80 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,77-7,70 (м, 1Н), 7,70-7,63 (м, 2Н), 6,90 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 6,08 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 4,49 (д, J=6,7 Гц, 1Н), 2,46-2,37 (м, 2Н), 2,27 (к, J=10,0, 7,6 Гц, 2Н), 2,09 (дк, J=11,6, 5,9, 5,4 Гц, 1Н), 1,86-1,77 (м, 1Н), 1,56 (д, J=6,9 Гц, 1Н), 1,53 (с, 3Н), 1,51 (с, 3Н), 1,46 (дд, J=13,8, 6,6 Гц, 3Н), 1,36 (т, J=12,1 Гц, 1Н), 1,25-1,06 (м, 4Н), 0,64 (д, J=6,3 Гц, 3Н).

Синтетический пример 40.

Синтез соединения 40. N-(бензолсульфонил)-6-[3-[[(1R,4R)-норборнан-2-ил]метокси]пиразол-1-ил]2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1 -ил] пиридин-3-карбоксамида.

Стадия А. трет-Бутил-3-[[(1S,4R)-норборнан-2-ил]метокси]пиразол-1-карбоксилат.

- 123 040454 трет-Бутил-3-гидроксипиразол-1-карбоксилат (1,327 г, 7,204 ммоль), [(1S,4R)-нopбopнан-2ил]метанол (1 г, 7,924 ммоль) (смесь эндо- и экзо-) и трифенилфосфин (2,09 г, 7,968 ммоль) объединяли в ТГФ (17,87 мл) и охлаждали реакционную смесь на ледяной бане. К смеси по каплям добавляли DIAD (1,627 мл, 8,263 ммоль) и оставляли реакционную смесь нагреваться до комнатной температуры, и перемешивали в течение 72 ч. Смесь выпаривали и разделяли полученный материал между этилацетатом (50 мл) и 1 н. раствором гидроксида натрия (50 мл). Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и выпаривали. Неочищенный материал очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-30% смесью этилацетата в гексанах, с получением трет-бутил-3[[(1S,4R)-нopбopнан-2-ил]метoкси]пиpазoл-1-каpбoксилата (1,698 г, 81%). ИЭР-МС m/z расч. 292,17868, найдено 293,3 (М+1)+; время удерживания 0,77 мин. (2 диастереомера - смесь эндо- и экзо-замещенного норборнана). ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,06 (д, J=2,9 Гц, 1Н), 6,10 (дд, J=2,9, 1,0 Гц, 1Н), 4,23-3,81 (м, 2Н), 2,29-2,15 (м, 2Н), 1,69 (дк, J=12,1, 4,2 Гц, 1Н), 1,54 (д, J=1,4 Гц, 9Н), 1,51-1,03 (м, 7Н), 0,75 (дд, J=5,0, 2,4 Гц, 1Н).

Стадия В. 3-[[(1S,4R)-Нopбopнан-2-ил]метoкси]-1Н-пиpазoл.

тpет-Бутил-3-[[(1S,4R)-нopбopнан-2-ил]метoкси]пиpазoл-1-каpбoксилат (1,698 г, 5,808 ммоль) растворяли в CH₂Cl₂ (16,98 мл) с трифторуксусной кислотой (около 6,622 г, 4,474 мл, 58,08 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь выпаривали и разделяли полученное маслянистое вещество между этилацетатом (50 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (30 мл). Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом с получением маслянистого вещества, 3-[[(1S,4R)-нopбopнан-2-ил]метoкси]-1Н-пиpазoла (1,11 г, 99%). ИЭР-МС m/z расч. 192,12627, найдено 193,2 (М+1)⁺; время удерживания 0,52 мин.

Стадия С. тpет-Бутил-2-хлop-6-[3-[[(1S,4R)-нopбopнан-2-ил]метoкси]пиpαзoл-1-ил]пиpидин-3карбоксилат.

В круглодонную колбу в атмосфере азота загружали 3-[[(1S,4R)-нopбopнан-2-ил]метoкси]-1Нпиразол (1,11 г, 5,774 ммоль) (смесь двух диастереомеров), трет-бутил-2,6-дихлорпиридин-3-карбоксилат (1,433 г, 5,776 ммоль), K₂CO₃ (1,05 г, 7,597 ммоль) (свежеизмельченный в ступке) и безводный ДМФА (10 мл). Добавляли DABCO (117 мг, 1,043 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и водой (50 мл) и разделяли две фазы. Водную фазу дополнительно экстрагировали этилацетатом (2x30 мл). Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и удаляли растворитель при пониженном давлении. Материал подвергали флэш-хроматографии на силикагеле, используя градиент этилацетата (от 0 до 20%) в гексанах. Чистые фракции объединяли и удаляли растворители при пониженном давлении с получением тpет-бутил-2-хлop-6-[3-[[(1S,4R)-нopбopнан-2ил]метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксилата (1,88 г, 81%). ИЭР-МС m/z расч. 403,16626, найдено 404,3 (М+1)⁺; время удерживания 0,94 мин.

Стадия D. 2-Хлop-6-[3-[[(1S,4R)-нopбopнан-2-ил]метoкси]пиpазoл-1-ил]пиpидин-3-каpбoнoвая кислота.

тpет-Бутил-2-хлop-6-[3-[[(1S,4R)-нopбopнан-2-ил]метoкси]пиpазoл-1-ил]пиpидин-3-каpбoксилат (1,88 г, 4,655 ммоль) и ТФК (5 мл, 64,90 ммоль) объединяли в дихлорметане (18,80 мл) и нагревали при 40°С в течение 2 ч. Реакционную смесь выпаривали. Добавляли гексаны и снова выпаривали смесь с получением белого твердого вещества, 2-хлop-6-[3-[[(1S,4R)-нopбopнан-2-ил]метoкси]пиpазoл-1

- 124 040454 ил]пиридин-3-карбоновой кислоты (1,58 г, 98%). ИЭР-МС m/z расч. 347,10367, найдено 348,2 (М+1)⁺; время удерживания 0,75 мин.

Стадия Е. N-(Бензолсульфонил)-2-хлор-6-[3-[[(1R,4R)-норборнан-2-ил]метокси]пиразол-1ил]пиридин-3-карбоксамид.

2-Хлор-6-[3-[[(1 S,4R)-норборнан-2-ил]метокси]пиразол-1 -ил]пиридин-3-карбоновую кислоту (100 мг, 0,2875 ммоль) и CDI (60,59 мг, 0,3737 ммоль) перемешивали в ТГФ (0,5 мл) при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем добавляли бензолсульфонамид (50 мг, 0,3181 ммоль), затем DBU (0,05588 мл, 0,3737) и перемешивали реакционную смесь еще 4 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавляли 25 мл этилацетата и выливали 25 мл лимонной кислоты. Водный слой экстрагировали, используя еще 25 мл этилацетата, и объединенные органические слои промывали водой, затем насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением N(бензолсульфонил)-2-хлор-6-[3-[[(1 R,4R)-норборнан-2-ил]метокси]пиразол- 1-ил]пиридин-3 -карбоксамида (около 135 мг), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ИЭР-МС m/z расч. 486,11, найдено 487,2 (М+1)⁺; время удерживания 0,84 мин.

Стадия F. N-(бензолсульфонил)-6-[3-[[(1R,4R)-норборнан-2-ил]метокси]пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид.

N-(Бензолсульфонил)-2-хлор-6-[3-[[(1 R,4R)-норборнан-2-ил]метокси]пиразол-1 -ил]пиридин-3 карбоксамид, (135 мг, 0,2772 ммоль), (4S)-2,2,4-триметилпирролидин (гидрохлоридную соль) (124,5 мг, 0,8316 ммоль) и карбонат калия (229,8 мг, 1,663 ммоль) объединяли в ДМСО в колбе с винтовой крышкой и нагревали до 130°С в течение 16 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 3 мл воды, что приводило к образованию осадка. Через 30 мин жидкую часть удаляли шприцом и отбрасывали, а оставшееся твердое вещество растворяли в 15 мл этилацетата. Органический слой промывали, используя 15 мл 1 М раствора лимонной кислоты, и еще раз экстрагировали водный слой, используя 15 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный материал очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент 0-10% метанола в дихлорметане. Чистые фракции объединяли и концентрировали с получением N-(бензолсульфонил)-6-[3-[[(1R,4R)-норборнан-2uл]метокси]пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (смесь эндои экзо-норборнана). ИЭР-МС m/z расч. 563,26, найдено 564,4 (М+1)+; время удерживания 2,45 мин. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,50 (с, 1Н), 8,18 (дд, J=2,8, 1,0 Гц, 1Н), 7,99 (дд, J=7,2, 1,7 Гц, 2Н), 7,80 (дд, J=8,3, 1,1 Гц, 1Н), 7,79-7,70 (м, 1Н), 7,66 (дд, J=8,3, 6,7 Гц, 2Н), 6,92 (дд, J=8,3, 5,8 Гц, 1Н), 6,12 (т, J=2,9 Гц, 1Н), 4,23-3,90 (м, 2Н), 2,40 (т, J=10,5 Гц, 1Н), 2,35-2,16 (м, 4Н), 2,09 (тт, J=12,3, 6,2 Гц, 1Н), 1,82 (дд, J=11,9, 5,5 Гц, 1Н), 1,73 (с, 1Н), 1,52 (д, J=9,7 Гц, 7Н), 1,50-1,45 (м, 1Н), 1,42-1,27 (м, 4Н), 1,21-1,08 (м, 2Н), 0,75 (ддд, J=12,5, 5,0, 2,2 Гц, 1Н), 0,64 (д, J=6,2 Гц, 3Н).

Синтетический пример 41.

Синтез соединения 41. N-(бензолсульфонил)-6-[3-(2,2-дициклопропилэтокси)пиразол-1-ил]-2-[(4S)2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида.

- 125 040454

Стадия А. трет-Бутил-3-(2,2-дициклопропилэтокси)пиразол-1-карбоксилат.

Раствор из 2,2-дициклопропилэтанола (500 мг, 3,962 ммоль), трет-бутил-3-гидроксипиразол-1карбоксилата (730 мг, 3,963 ммоль) и трифенилфосфина (1,1 г, 4,194 ммоль) в сухом ТГФ (20,0 мл) охлаждали на ледяной бане и медленно добавляли DIAD (800,0 мкл, 4,063 ммоль) в атмосфере N₂. Реакционную смесь оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя от 100% гексанов до 50% смеси этилацетата в гексанах, с получением трет-бутил-3-(2,2-дициклопропилэтокси)пиразол-1-карбоксилата (783 мг, 68%) в виде бесцветного маслянистого вещества. ИЭР-МС m/z расч. 292,17868, найдено 293,3 (М+1)+; время удерживания: 1,98 мин. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,62 (д, J=3,0 Гц, 1Н), 5,67 (с, 1Н), 4,13 (д, J=5,3 Гц, 2Н), 1,44 (с, 9Н), 0,58 (кт, J=8,2, 5,0 Гц, 2Н), 0,36 (тт, J=8,9, 5,6 Гц, 1Н), 0,32-0,12 (м, 4Н) 0,10-0,08 (м, 4Н).

Стадия В. 3-(2,2-Дициклопропилэтокси)-1Н-пиразол.

Раствор трет-бутил-3-(2,2-дициклопропилэтокси)пиразол-1-карбоксилата (750 мг, 2,565 ммоль) и трифторуксусной кислоты (1,0 мл, 12,98 ммоль) в дихлорметане (4 мл) перемешивали в течение 2,5 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, а остаток подщелачивали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты сушили над сульфатом натрия и выпаривали с получением 3-(2,2-дициклопропилэтокси)-1Н-пиразола в виде бесцветного маслянистого вещества, которое использовали в таком виде, без дополнительной очистки для следующей реакции. ИЭР-МС m/z расч. 192,12627, найдено 193,3 (М+1)⁺; время удерживания 1,32 мин.

Стадия С. трет-Бутил-2-хлор-6-[3-(2,2-дициклопропилэтокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксилат.

Смесь 3-(2,2-дициклопропилэтокси)-1Н-пиразола (493,0 мг, 2,564 ммоль), трет-бутил-2,6дихлорпиридин-3-карбоксилата (682,0 мг, 2,749 ммоль), карбоната калия (430,0 мг, 3,111 ммоль) и 1,4диазабицикло[2.2.2]октана (60 мг, 0,5349 ммоль) в ДМСО (20,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объеди

- 126 040454 ненные экстракты промывали насыщенным солевым раствором и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя от 100% гексанов до 20% смеси этилацетата в гексанах, с получением трет-бутил-2-хлор-6-[3-(2,2-дициклопропилэтокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксилата (680 мг, 66%) в виде бесцветного маслянистого вещества. ИЭР-МС m/z расч. 403,16626, найдено 404,4 (М+1)+; время удерживания 2,49 мин. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,35 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 8,18 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,70 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 5,98 (д, J=2,9 Гц, 1Н), 4,32 (д, J=5, 6 Гц, 2Н), 1,61 (с, 9Н), 0,92-0,75 (м, 2Н), 0,70-0,56 (м, 1Н), 0,54-0,36 (м, 4Н), 0,32-0,13 (м, 4Н).

Стадия D. 2-Хлор-6-[3-(2,2-дициклопропилэтокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновая кислота.

Раствор трет-бутил-2-хлор-6-[3-(2,2-дициклопропилэтокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксилата (675 мг, 1,671 ммоль) в трифторуксусной кислоте (1,5 мл, 19,47 ммоль) и дихлорметане (4,5 мл) перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривали, а остаток дважды растворяли в ТГФ и концентрировали под вакуумом с получением 2-хлор-6-[3-(2,2дициклопропилэтокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновой кислоты (580 мг, 100%). ИЭР-МС m/z расч. 347,10367, найдено 348,3 (М+1)⁺; время удерживания 1,95 мин.

Стадия Е. №(Бензолсульфонил)-2-хлор-6-[3-(2,2-дициклопропилэтокси)пиразол-1-ил]пиридин-3карбоксамид.

Раствор 2-хлор-6-[3-(2,2-дициклопропилэтокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновой кислоты (100 мг, 0,2875 ммоль) и карбонилдиимидазола (60,0 мг, 0,3700 ммоль) в ТГФ (2,0 мл) перемешивали в течение 45 мин. Затем добавляли бензолсульфонамид (50 мг, 0,3181 ммоль) и DBU (60 мкл, 0,4012 ммоль) и перемешивали реакционную смесь еще 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и выпаривали с получением N-(бензолсульфонил)-2-хлор-6-[3-(2,2-дициклопропилэтокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамида, который использовали в таком виде для следующей реакции. ИЭР-МС m/z расч. 486,11285, найдено 4 8 7,4 (М+1)⁺; время удерживания 0,79 мин.

Стадия F. N-(Бензолсульфонил)-6-[3-(2,2-дициклопропилэтокси)пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1 -ил]пиридин-3-карбоксамид.

Смесь №(бензолсульфонил)-2-хлор-6-[3-(2,2-дициклопропилэтокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (140,0 мг, 0,2875 ммоль), (4S)-2,2,4-триметилпирролидина (гидрохлоридной соли) (145,0 мг, 0,9689 ммоль) и карбоната калия (240,0 мг, 1,737 ммоль) в ДМСО (2 мл) перемешивали при 130°С в течение 15 ч. Реакционную смесь фильтровали через фильтровальный диск Whatman (Puradisc 25 TF) и очищали фильтрат методом обращенно-фазовой ВЭЖХ-МС, используя двойное хроматографирование с градиентом 50-99% подвижной фазы В за 15,0 мин (подвижная фаза А=Н₂О (5 мМ HCl) и подвижная фаза B=CH₃CN), с получением №(бензолсульфонил)-6-[3-(2,2-дициклопропилэтокси)пиразол-1-ил]-2[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (75,9 мг, 45%) в виде грязновато-белого твердого вещества. ИЭР-МС m/z расч. 563,25665, найдено 564,5 (М+1)⁺; время удерживания 2,3 мин. Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,35 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 8,21 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 8,18-8,08 (м, 2Н), 7,667,47 (м, 5Н), 5,96 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 4,32 (д, J=5,6 Гц, 2Н), 3,48 (дд, J=10,4, 8,4 Гц, 1Н), 3,08 (дд, J=10,4, 7,6

- 127 040454

Гц, 1Н), 2,61 (дт, J=15,3, 7,8 Гц, 1Н), 2,14 (дд, J=12,4, 7,9 Гц, 1Н), 1,73 (дд, J=12,4, 9,5 Гц, 1Н), 1,36 (с, 3Н), 1,28 (с, 3Н), 1,20 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 0,81 (кт, J=8,3, 5,0 Гц, 2Н), 0,61 (тт, J=8,8, 5,6 Гц, 1Н), 0,55-0,38 (м, 4Н), 0,23 (п, J=4,8 Гц, 4Н).

Синтетический пример 42.

Синтез соединения 42. №(бензолсульфонил)-6-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)пиразол-1-ил]-2[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида.

3,3-Дициклопропилпропан-1 -ол.

К раствору 3,3-дициклопропилпропановой кислоты (200 мг, 1,297 ммоль) в сухом ТГФ (2,000 мл) медленно, по каплям добавляли алюмогидрид лития (845,0 мкл 2 М раствора, 1,690 ммоль) на бане изо льда/воды в атмосфере N2. Смесь оставляли постепенно нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Колбу снова охлаждали на ледяной бане и последовательно гасили водой (70,0 мкл, 3,886 ммоль) (медленно), затем NaOH (70,0 мкл 6 М раствора, 0,4200 ммоль), затем водой (200 мкл, 11,10 ммоль) с получением в смеси белого гранулированного твердого вещества. К полученной смеси добавляли безводный MgSO₄ и перемешивали в течение 10 мин. Полученную белую гетерогенную смесь фильтровали через целит и промывали осадок эфиром. Фильтрат концентрировали с получением 3,3дициклопропилпропан-1-ола (140 мг, 77%). ИЭР-МС m/z расч. 140,12012, найдено 141,2 (М+1)+; время удерживания 0,5 мин.

Стадия А. трет-Бутил-3-(3,3-дициклопропилпропокси) пиразол-1-карбоксилат.

DIAD, РРп₃

Раствор 3,3-дициклопропилпропан-1-ола (140,0 мг, 0,9984 ммоль), трет-бутил-3-гидроксипиразол-1карбоксилата (185,0 мг, 1,004 ммоль) и трифенилфосфина (278 мг, 1,060 ммоль) в сухом ТГФ (7,0 мл) охлаждали на ледяной бане и медленно добавляли DIAD (200,0 мкл, 1,016 ммоль) в атмосфере N2. Реакционную смесь оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и выпаривали под вакуумом. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя от 100% гексанов до 50% смеси этилацетата в гексанах, с получением трет-бутил-3-(3,3-дициклопропилпропокси)пиразол-1карбоксилата (255 мг, 83%) в виде бесцветного маслянистого вещества. ИЭР-МС m/z расч. 306,19434,

- 128 040454 найдено 307,4 (М+1)+; время удерживания 0,81 мин.

Стадия В. 3-(3, 3-дициклопропилпропокси)-1Н-пиразол.

Раствор трет-бутил-3-(3,3-дициклопропилпропокси)пиразол-1-карбоксилата (255 мг, 0,8322 ммоль) и трифторуксусной кислоты (325,0 мкл, 4,218 ммоль) в дихлорметане (1 мл) перемешивали в течение 2,5 ч. Летучие вещества удаляли под вакуумом с получением 3-(3,3-дициклопропилпропокси)-1Н-пиразола (трифторацетатной соли) в виде бесцветного маслянистого вещества, которое использовали в таком виде, без дополнительной очистки для следующей реакции. ИЭР-МС m/z расч. 206,1419, найдено 207,2 (М+1)⁺; время удерживания 0,59 мин.

Стадия С. трет-Бутил-2-хлор-6-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксилат.

Смесь трет-бутил-2,6-дихлорпиридин-3-карбоксилата (220,0 мг, 0,8867 ммоль), 3-(3,3-дициклопропилпропокси)-1Н-пиразола (266,0 мг, 0,8305 ммоль), карбоната калия (230 мг, 1,664 ммоль) и 1,4диазабицикло[2.2.2]октана (20 мг, 0,1783 ммоль) в ДМСО (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя от 100% гексанов до 20% смеси этилацетата в гексанах, с получением трет-бутил-2-хлор-6-[3-(3,3дициклопропилпропокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксилата (245 мг, 71%) в виде бесцветного маслянистого вещества. ИЭР-МС m/z расч. 417,18192, найдено 418,4 (М+1)⁺; время удерживания 1,28 мин.

Стадия D. 2-Хлор-6-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновая кислота.

Раствор трет-бутил-2-хлор-6-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксилата (245,0 мг, 0,5862 ммоль) в трифторуксусной кислоте (500,0 мкл, 6,490 ммоль) и дихлорметане (1,5 мл) перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривали, а остаток дважды растворяли в ТГФ и концентрировали под вакуумом с получением 2-хлор-6-[3-(3,3дициклопропилпропокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновой кислоты (204 мг, 96%) в виде белого твердого вещества, которое использовали в таком виде для следующей реакции. ИЭР-МС m/z расч. 361,11932, найдено 3 62,3 (М+1)⁺; время удерживания 0,8 мин. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-б₄) δ 8,47-8,32 (м, 2Н), 7,73 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 6,03 (д, J=2,9 Гц, 1Н), 4,45 (т, J=6,7 Гц, 2Н), 1,98 (к, J=7,0 Гц, 2Н), 0,75-0,64 (м, 2Н), 0,50-0,39 (м, 4Н), 0,35-0,26 (м, 1Н), 0,26-0,19 (м, 2Н), 0,15-0,06 (м, 2Н).

Стадия Е. N-(Бензолсульфонил)-2-хлор-6-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)пиразол-1-ил]пиридин-3карбоксамид.

Раствор 2-хлор-6-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,1382 ммоль) и карбонилдиимидазола (30,0 мг, 0,1850 ммоль) в ТГФ (2,0 мл) перемешивали в течение 45 мин. Затем добавляли бензолсульфонамид (25,0 мг, 0,1590 ммоль) и DBU (30 мкл, 0,2006 ммоль).

- 129 040454

Реакционную смесь перемешивали еще 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и выпаривали с получением N-(бензолсульфонил)-2-хлор-6-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)пиразол-1-ил]пиридин-3карбоксамида (84 мг, 121%) в виде светло-коричневого вязкого маслянистого вещества, которое использовали (принимая степень превращения за 100%) в таком виде для следующей реакции. ИЭР-МС m/z расч. 500,12 85, найдено 501,4 (М+1)+; время удерживания 0,83 мин.

Стадия F. N-(Бензолсульфонил)-6-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4триметилпирролидин-1 -ил] пиридин-3 -карбоксамид.

К₂СО₃, ДМСО

Смесь N-(бензолсульфонил)-2-хлор-6-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)пиразол-1-ил]пиридин-3карбоксамида (68,0 мг, 0,1357 ммоль), (4S)-2,2,4-триметилпирролидина (гидрохлоридной соли) (70,0 мг, 0,4677 ммоль) и карбоната калия (115,0 мг, 0,8321 ммоль) в ДМСО (1 мл) перемешивали при 130°С в течение 15 ч. Реакционную смесь фильтровали через фильтровальный диск Whatman (Puradisc 25 TF) и очищали фильтрат методом обращенно-фазовой ВЭЖХ-МС, используя двойное хроматографирование с градиентом 50-99% подвижной фазы В за 15,0 мин (подвижная фаза А=Н₂О (5 мМ HCl, и подвижная фаза B=CH₃CN), с получением N-(бензолсульфонил)-6-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)пиразол-1-ил]-2[(4S)-2,2,4-mриметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (23,1 мг, 29%). ИЭР-МС m/z расч. 577,2723, найдено 578,5 (М+1)⁺; время удерживания 1,0 мин. ¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,36 (д,

J=8,6 Гц, 1Н), 8,21 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 8,17 (д, J=1,2 Гц, 1Н), 8,15 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 7,64-7,57 (м, 2Н), 7,577,51 (м, 2Н), 5,94 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 4,43 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 3,49 (дд, J=10,3, 8,5 Гц, 1Н), 3,09 (дд, J=10,4, 7,6 Гц, 1Н), 2,70-2,56 (м, 1Н), 2,14 (дд, J=12,4, 7,9 Гц, 1Н), 1,97 (к, J=6, 8 Гц, 2Н), 1,73 (дд, J=12,4, 9,4 Гц, 1Н), 1,36 (с, 3Н), 1,28 (с, 3Н), 1,21 (д, J=6,7 Гц, 3Н), 0,73-0,59 (м, 2Н), 0,50-0,37 (м, 4Н), 0,37-0,29 (м, 1Н), 0,240,15 (м, 2Н), 0,12-0,07 (м, 2Н).

Синтетический пример 43.

Синтез соединения 43. N-(2-хлорфенил)сульфонил-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида.

Стадия A. 2-Хлор-N-(2-хлорфенил)сульфонил-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циkлопропил]этокси]пиразол-1 -ил]пиридин-3 -карбоксамид.

CDI, DBU

Стадия 1. 2-Хлорбензолсульфонилхлорид (50 мкл, 0,3667 ммоль) растворяли в растворе аммиака в метаноле (150 мкл 7 М раствора, 1,050 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь выпаривали досуха и повторно выпаривали из дихлорметана. Твердое вещество растворяли в ТГФ (1 мл) и добавляли DBU (60 мкл, 0,4012 ммоль). Смесь перемешивали при 70°С в течение 30 мин для удаления из реакционной смеси остаточного аммиака.

Стадия 2. 2-Хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3карбоновую кислоту (100 мг, 0,2661 ммоль) и карбонилдиимидазол (53 мг, 0,3269 ммоль) объединяли в ТГФ (1,000 мл) и перемешивали в течение 2 ч. В это время полученную смесь добавляли к сульфонамидной смеси (из стадии 1) и перемешивали реакционную смесь в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали 1 М раствором лимонной кислоты, затем насыщенным солевым раствором. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом магния и выпаривали с получением 2-хлор-М-(2-хлорфенил)сульфонил-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамида вместе с исходным веществом и первичным амидом. Смесь использовали в таком виде для следующей реакции. ИЭР-МС m/z расч. 548,02997, найдено 549,28 (М+1)⁺; время удерживания 0,76 мин.

Стадия В. N-(2-Хлорфенил)сульфонил-6-[3- [2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси] пиразол-1 ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид.

- 130 040454

Смесь 2-хлор-№(2-хлорфенил)сульфонил-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1ил]пиридин-3-карбоксамида (50,0 мг, 0,09102 ммоль) (смесь в том виде, в котором ее получали на стадии A), (4S)-2,2,4-триметилпирролидина (гидрохлоридной соли) (50,0 мг, 0,3341 ммоль) и карбоната калия (80,0 мг, 0,5788 ммоль) в ДМСО (2,0 мл) перемешивали при 130°С в течение 15 ч. Реакционную смесь фильтровали через фильтровальный диск Whatman (Puradisc 25 TF) и очищали фильтрат методом обращенно-фазовой ВЭЖХ-МС, используя двойное хроматографирование с градиентом 50-99% подвижной фазы В за 15,0 мин (подвижная фаза А=Н2О (5 мМ HCl), и подвижная фаза B=CH₃CN), с получением N(2-хлорфенил)сульфонил-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (18,7 мг, 31%). ИЭР-МС m/z расч. 625,17377, найдено 626,5 (М+1)+; время удерживания 2,35 мин. ¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,43-8,36 (м, 1Н), 8,32 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 8,21 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 7,55 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,53-7,44 (м, 3Н), 5,94 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 4,40 (т, J=7,1 Гц, 2Н), 3,51 (т, J=9,5 Гц, 1Н), 3,13 (дд, J=10,6, 8,1 Гц, 1Н), 2,73-2,55 (м, 1Н), 2,16 (дд, J=12,4, 7,7 Гц, 1Н), 2,09 (т, J=7,1 Гц, 2Н), 1,77 (дд, J=12,5, 9,6 Гц, 1Н), 1,47 (с, 3Н), 1,41 (с, 3Н), 1,20 (д, J=6, 6 Гц, 3Н), 1,09-0,97 (м, 2Н), 0,81-0,64 (м, 2Н).

Синтетический пример 44.

Синтез соединения 44. Получение (S)-N-(фенилсульфонил)-6-(3-(2-(1-(трифторметил)циклопропил)этокси)-1Н-пиразол-1-ил)-4-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)никотинамида.

Стадия А. Метил-6-(3-(2-(1-(трифторметил)циклопропил)этокси)-1Н-пиразол-1-ил)-4-хлорпиридин3-карбоксилат.

О

К раствору 3-(2-(1-(трифторметил)циклопропил)этокси)-1Н-пиразола (720 мг, 3,27 ммоль) и метил4,б-дихлорпиридин-3-карбоксилата (742 мг, 3,60 ммоль) в N,N-диметилформамиде (11 мл) добавляли карбонат калия (9,36 г, 9,82 ммоль) и 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (110 мг, 0,98 ммоль). Полученный раствор нагревали при 80°С в течение 16 ч. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и разбавляли диэтиловым эфиром (400 мл). Затем добавляли воду (50 мл) и отделяли органические слои. Органические слои промывали 1 н. водным раствором хлороводорода (15 мл), насыщенным солевым раствором (3x15 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя 0-20% смесь гексанов и этилацетата, с получением метил-6-(3-(2-(1-(трифторметил)циклопропил)этокси)-1Н-пиразол-1-ил)-4-хлорпиридин-3-карбоксилата (631 мг, 49%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (250 МГц, CDCl₃) δ (м.д.): 8,84 (с, 1Н), 8,36 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 5,96 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 4,42 (т, J=7,0 Гц, 2Н), 3,96 (с, 3Н), 2,11 (т, J=7,0 Гц, 2Н), 1,05 (м, 2Н), 0,76 (м, 2Н). ИЭР-МС m/z расч. 389,1, найдено 390,0 (M1). Время удерживания 7,08 мин.

Стадия В. 6-(3 -(2-( 1 -(Трифторметил)циклопропил)этокси)-1 Н-пиразол-1 -ил)-4-хлорпиридин-3 карбоновая кислота.

Метил-6-(3-(2-(1-(трифторметил)циклопропил)этокси)-1Н-пиразол-1-ил)-4-хлорпиридин-3карбоксилат (553 мг, 1,42 ммоль) растворяли в смеси тетрагидрофурана (3,5 мл) и метанола (3,5 мл), затем добавляли 2 н. водный раствор гидроксида натрия (1,4 мл, 2,84 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Все растворители удаляли при пониженном давле

- 131 040454 нии. Остаток подкисляли 1 н. водным раствором хлороводорода до достижения значения рН 2, и затем экстрагировали этилацетатом (3x80 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (2x20 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 6-(3-(2-(1(трифторметил)циклопропил)этокси)-1Н-пиразол-1-ил)-4-хлорпиридин-3-карбоновой кислоты (534 мг, 97%) в виде белого твердого вещества. ¹H ЯМР (250 МГц, ДМСО) δ (м.д.): 8,85 (с, 1Н), 8,51 (д, J=3,0 Гц, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 6,21 (д, J=3,0 Гц, 1Н), 4,36 (т, J=7,0 Гц, 2Н), 2,11 (т, J=7,0 Гц, 2Н), 0,95 (м, 2Н), 0,90 (м, 2Н). ИЭР-МС m/z расч. 375,1, найдено 376,0 (М+1)+. Время удерживания 5,80 мин.

Стадия С. 4-Хлор-Щфенилсульфонил)-6-(3-(2-(1-(трифторметил)циклопропил)этокси)-1Н-пиразол1 -ил)никотинамид.

CDI DBU

6-(3-(2-(1 -(Трифторметил)циклопропил)этокси)-1 Н-пиразол-1 -ил)-4-хлорпиридин-3-карбоновую кислоту (528 мг, 1,40 ммоль) и 1,1'-карбонилдиимидазол (341 мг, 2,11 ммоль) в тетрагидрофуране (9 мл) перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, затем добавляли бензолсульфонамид (220 мг, 1,40 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (641 мг, 4,21 ммоль). Реакционный раствор перемешивали еще 16 ч и разбавляли этилацетатом (200 мл). Раствор промывали насыщенным водным раствором винной кислоты (25 мл), водой (40 мл), насыщенным солевым раствором (40 мл), затем сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя этилацетат, с получением 4-хлор-Щфенилсульфонил)-6-(3-(2-(1-(трифторметил)циклопропил)этокси)-1Н-пиразол-1-ил)никотинамида (411 мг, 57%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (250 МГц, ДМСО) δ (м.д.): 8,56 (с, 1Н), 8,47 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 7,94 (д, J=6,8 Гц, 2Н), 7,67 (с, 1Н), 7,59 (м, 3Н), 6,16 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 4,34 (т, J=7,0 Гц, 2Н), 2,09 (т, J=7,0 Гц, 2Н), 0,94 (м, 2Н), 0,89 (м, 2Н). ИЭР-МС m/z расч. 514,1, найдено 515,0 (M1). Время удерживания 6,31 мин.

Стадия D. (S)-N-(Фенилсульфонил)-6-(3-(2-(1-(трифторметил)циклопропил)этокси)-1Н-пиразол-1ил)-4-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)никотинамид.

К раствору 4-хлор-М-(фенилсульфонил)-6-(3-(2-(1-(трифторметил)циклопропил)этокси)-1Нпиразол-1-ил)никотинамида (54,6 мг, 0,11 ммоль) в диметилсульфоксиде (0,5 мл) добавляли гидрохлорид (S)-2,2,4-триметилпирролидина (96 мг, 0,64 ммоль) и фторид цезия (97 мг, 0,64 ммоль). Полученный раствор нагревали при 120°С в течение 48 ч. Смесь очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ, используя 5-100% смесь воды и ацетонитрила (содержащую 0,1% трифторуксусной кислоты). Чистые фракции объединяли и лиофилизировали с получением продукта в виде соли с трифторуксусной кислотой, которую повторно растворяли в 50% смеси воды и ацетонитрила (с 0,1% хлороводорода) и снова лиофилизировали с получением гидрохлоридной соли (S)-N-(фенилсульфонил)-6-(3-(2-(1-(трифторметил)циклопропил)этокси)1Н-пиразол-1-ил)-4-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)никотинамида (27,8 мг, 42%). ¹H ЯМР (250 МГц, ДМСО) δ (м.д.): 12,65 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 8,08 (д, J=1,3 Гц, 1Н), 8,02 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,70 (м, 3Н), 7,24 (с, 1Н), 6,05 (дд, J=1,3, 2,5 Гц, 1Н), 4,34 (д, J=7,0 Гц, 2Н), 2,50 (м, 3Н), 2,09 (т, J=7,0 Гц, 2Н), 2,10 (м, 1Н), 1,91 (м, 1Н), 1,53 (с, 6Н), 0,87 (м, 2Н), 0,84 (м, 2Н), 0,64 (д, J=6,0 Гц, 3Н). ИЭР-МС m/z расч. 591,2, найдено 592,6 (Ml). Время удерживания 2,88 мин.

Синтетический пример 45.

Синтез соединений 45, 46 и 47. N-(амино(оксо)(фенил)-λ⁶-сульфанеилиден)-6-(3-((1-(трифторметил)циклопропил)метокси)-1 Н-пиразол-1 -ил)-2-((S)-2,2,4-триметилпирролидин-1 -ил)никотинамида, изомера 1 и изомера 2.

Стадия А. трет-Бутил-2,6-дифторпиридин-3-карбоксилат.

- 132 040454

2,6-Дифторпиридин-3-карбоновую кислоту (1,0 г, 6,3 ммоль) растворяли в безводном 2метилтетрагидрофуране (12 мл). Одной порцией добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (1,5 г, 6,9 ммоль), затем 4-(диметиламино)пиридин (462 мг, 3,78 ммоль). Смесь превращалась в суспензию при выделении большого количества газа. Гетерогенную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение выходных дней, а затем разбавляли метил-трет-бутиловым эфиром (30 мл). Органический слой последовательно промывали 1 М водным раствором HCl (10 мл), 5% мас./об. насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюиуря 0-30% смесью этилацетата в гептанах, с получением трет-бутил-2,6-дифторпиридин-3-карбоксилата (360 мг, выход 26%) в виде светло-желтого маслянистого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) м.д. 1,60 (с, 9 Н), 6,88 (ддд, J=8,4, 3,0, 0,5 Гц, 1 Н), 8,40-8,47 (м, 1 Н). ¹⁹F ЯМР (282 МГц, CDCL) м.д. -61,5 - -61,4 (м, 1F), -60,3 (т, J=8,6 Гц, 1F).

Стадия В. трет-Бутил-2-фтор-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]пиридин3-карбоксилат.

трет-Бутил-2,6-дифторпиридин-3-карбоксилат (1,8 г, 8,4 ммоль), 3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]-1H-пиразол (1,8 г, 8,7 ммоль) и свежеизмельченный карбонат калия (1,7 г, 12 ммоль) добавляли к безводному диметилсульфоксиду (20 мл). Смесь перемешивали при 20°С в атмосфере азота в течение 16 ч и затем разбавляли этилацетатом (100 мл). Органический слой промывали водой (3x30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-15% смесью этилацетата в гептанах, с получением трет-бутил-2-фтор-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксилата (1,9 г, выход 57%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) м.д. 0,92-0,99 (м, 2Н), 1,13-1,18 (м, 2 Н), 1,60 (с, 9Н), 4,40 (с, 2Н), 6,00 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 7,61 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 8,30 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 8,37 (т, J=8,4 Гц, 1Н). ¹⁹F ЯМР (282 МГц, CDCb) м.д. -69,7 (с, 3F), -62,2 (д, J=9,2 Гц, 1F). ЖХМС: [М+Н]+ = 402,1.

Стадия С. 2-Фтор-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбонвоая кислота.

Трифторуксусную кислоту (4 мл) добавляли к раствору трет-бутил-2-фтор-6-[3-[[1(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксилата (1,9 г, 4,7 ммоль) в дихлорметане (16 мл). Смесь перемешивали при 40°С в течение 4 ч, после чего ТСХ показала полное превращение. Смесь концентрировали при пониженном давлении и растирали остаток с гептанами, фильтровали и сушили под высоким вакуумом с получением 2-фтор-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновой кислоты (1,6 г, выход 98%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) м.д. 1,06-1,11 (м, 4Н), 4,39 (с, 2Н), 6,24 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 7,66 (дд, J=8,3, 1,0 Гц, 1Н), 8,43 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 8,47 (дд, J=9,6, 8,4 Гц, 1Н). ¹⁹F ЯМР (282 МГц, ДМСОЧ) м.д. -67,9 (с, 3F), -63,2 (д, J=7,9 Гц, 1 F). ЖХМС: [М+Н]⁺ = 346,1.

Стадия D. 2-Фтор-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбок

- 133 040454 самид.

К суспензии 2-фтор-6-[3-[[1 -(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1 -ил]пиридин-3карбоновой кислоты (1,6 г, 4,6 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли одну каплю N,Nдиметилформамида, затем по каплям добавляли оксалилхлорид (0,52 мл, 6,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч до прекращения выделения пузырьков газа. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученное белое твердое вещество растворяли в безводном тетрагидрофуране (10 мл) и добавляли к смеси 28% гидроксида аммония (10 мл) и тетрагидрофурана (5 мл), охлажденной на ледяной бане. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали водой (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2фтор-6-[3-[[1 -(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (1,55 г, выход 98%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (з0о МГц, CDCl₃) м.д. 1,06-1,11 (м, 4Н), 4,38 (с, 2Н), 6,21 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,61 (дд, J=8,2, 1,5 Гц, 1Н), 7,76 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 8,33 (дд, J=9,4, 8,4 Гц, 1Н), 8,4 (д, J=2,7 Гц, 1Н). ¹⁹F ЯМР (282 МГц, CDCl₃) м.д. -67,9 (с, 3F), -66,3 (д, J=8,9 Гц, 1 F). ЖХМС: [М+Н]+ = 345,1.

Стадия Е. 2-Фтор-N-фенилсульфанил-6-[3-[[ 1 -(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1 ил]пиридин-3-карбоксамид.

Бром (0,14 мл, 2,7 ммоль) медленно добавляли к суспензии дифенилдисульфида (596 мг, 2,73 ммоль) в безводном ацетонитриле (4 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 мин с получением раствора. Полученный раствор добавляли к раствору 2-фтор-6-[3-[[1(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (940 мг, 2,73 ммоль) в безводном ацетонитриле (4 мл) и пиридине (4 мл) при 0°С. Полученную темную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем концентрировали при пониженном давлении и выпаривали вместе с толуолом (10 мл). Остаточное коричневое твердое вещество очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-30% смесью этилацетата в гептанах, с получением 2-фтор-N-фенилсульфанил-6-[3-[[1(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (380 мг, выход 31%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) м.д. 0,93-1,00 (м, 2Н), 1,14-1,19 (м, 2Н), 4,41 (с, 2Н), 6,03 (д, J=3,0 Гц, 1Н), 7,20-7,26 (м, 1Н), 7,30-7,42 (м, 4 Н), 7,73 (дд, J=8,4, 1,8 Гц, 1Н), 7,84 (д, J=15 Гц, 1Н), 8,28 (д, J=3,0 Гц, 1Н), 8,63 (т, J=9,0 Гц, 1Н). ЖХМС: [М+Н]+ = 453,0.

Стадия F. рац-N-(Бензолсульфинил)-2-фтор-6-[3-[[1 -(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол1 -ил]пиридин-3 -карбоксамид.

мета-Хлорпероксибензойную кислоту (469 мг, 77%, 2,1 ммоль) добавляли к раствору 2-фтор-Шфенилсульфанил-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (860 мг, 1,90 ммоль) в дихлорметане (30 мл) при 0°С и перемешивали реакционную смесь при той же температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (70 мл), последовательно промывали 10% мас./об. раствором тиосульфата натрия, 5% мас./об. раствором бикарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-40% смесью этилацетата в гептанах, с получением рацемического N-(бензолсульфинил)-2-фтор-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (700 мг, выход 78%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) м.д. 0,92-1,00 (м, 2Н), 1,13-1,20 (м, 2Н), 4,38 (д, J=12,1, 1Н), 4,43 (д, J=12,1, 1H), 6,03 (д, J=3,0 Гц, 1Н), 7,56-7,65 (м, 3Н), 7,70-7,78 (м, 1Н), 7,80-7,88 (м, 2Н), 8,24 (д, J=3,0 Гц, 1Н), 8,40 (д, J=12 Гц, 1Н), 9,61 (т, J=8,5 Гц, 1Н). ¹⁹F ЯМР (282 МГц, CDCl₃) м.д. -69,7 (с, 3F), -63,2 (т, J=10,5 Гц, 1 F). ЖХМС:

- 134 040454

[М+Н]+ = 469,0.

Стадия G. N-(Бензолсульфинил)-6-[3 -[[1 -(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1 -ил] -2[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пuридин-3-карбоксамид.

(4S)-2,2,4-Триметилпирролидина гидрохлорид (400 мг, 2,67 ммоль) растворяли в безводном N,Nдиметилформамиде (10 мл), смесь охлаждали на ледяной бане и добавляли гидрид натрия (287 мг 60% дисперсии в минеральном масле, 7,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин и снова охлаждали до 0°С. Добавляли раствор рацемического N(бензолсульфинил)-2-фтор-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3карбоксамида (960 мг, 2,05 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 10 мин реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 3 ч (ЖХМС показала 60% превращение; присутствовало много неизрасходованного гидрида натрия). Добавляли безводный тетрагидрофуран (0,5 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасили водой (10 мл) при 0°С, затем экстрагировали этилацетатом (80 мл). Органический слой промывали водой (3x20 мл), насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-50% смесью этилацетата в гептанах. Фракции, содержащие продукт и исходный материал, объединяли и концентрировали при пониженном давлении. Остаток перемешивали в смеси гептанов (10 мл) и дихлорметана (10 мл) в течение 30 мин и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением N-(бензолсульфинил)-6-[3-[[1(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпuрролидин-1-ил]пuридин-3карбоксамида (500 мг, чистота 88% по ЖХМС, выход 38%) в виде желтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС: [М+Н]+ = 562,2.

Стадия Н. Синтез N-(фенилсульфонимидоил)-6-[3-[[1-(трифторметил)циклоnропил]метокси]пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида.

Аммиак (7,8 мл 0,5 М раствора в диоксане, 3,9 ммоль) добавляли к раствору N-(бензолсульфинил)6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1ил]пиридин-3-карбоксамида (500 мг, чистота 88%, 0,78 ммоль) в безводном ацетонитриле (20 мл) при 0°С. Одной порцией добавляли N-хлорсукцинимид (120 мг, 0,90 ммоль) (смесь становилась оранжевой) и перемешивали реакционную смесь при 0°С в течение 1 ч. Добавляли дополнительное количество Nхлорсукцинимида (12 мг, 0,090 ммоль), перемешивали реакционную смесь при той же температуре в течение 30 мин и затем гасили 10% мас./об. водным раствором тиосульфата натрия и экстрагировали этилацетатом (50 мл). Органический слой последовательно промывали 5% мас./об. водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 5-45% смесью этилацетата в гептанах, с получением белого твердого вещества (300 мг), которое растирали с ацетонитрилом (3 мл) с получением диастереомерной смеси N-(амино(оксо)(фенил)-λ⁶сульфанеилиден)-6-(3 -((1 -(трифторметил)циклопропил)метокси)-1 Н-пиразол-1 -ил)-2-((S)-2,2,4триметилпирролидин-1-ил)никотинамида (соединение 45) (180 мг, чистота 97% по ЖХМ, выход 38%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) м.д. 0,89-1,06 (м, 5Н), 1,08-1,18 (м, 2Н), 1,591,72 (м, 7 Н), 1,81-1,95 (м, 1Н), 2,07-2,40 (м, 1Н), 2,59-2,71 (м, 0,4Н), 2,82-2,96 (м, 0,6Н), 3,18 (т, J=10,6 Гц, 0,4Н), 3,29 (т, J=10,7 Гц, 0,6Н), 4,32-4,43 (м, 2Н), 5,90 (д, J=2,6 Гц, 1Н), 6,25 (шс, 2Н), 6,90-6,97 (м, 1Н), 7,48-7,57 (м, 2Н), 7,58-7,66 (м, 1Н), 7,97-8,09 (м, 2,6Н), 8,16 (д, J=8,2 Гц, 0,4Н), 8,20-8,23 (м, 1Н). ¹⁹F ЯМР (282 МГц, CDCl3) м.д. -69,7 (с, 3F). ЖХМС: [М+Н]+ = 577,2.

Изомеры разделяли хиральной сверхкритической жидкостной хроматографией, используя колонку Phenomenex Lux-1 (250x21,2 мм), размер частиц 5 мкм, и элюируя 20% МеОН, 80% CO2 со скоростью потока 70 мл/мин.

Диастереомер 1 (соединение 46): д.и. >98%. ИЭР-МС m/z расч. 576,2131, найдено 577,4 (М+1)⁺;

- 135 040454 время удерживания 1,82 мин; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,19 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,95 (дд, J=8,1, 1,6 Гц, 3Н), 7,75 (с, 2Н), 7,68-7,49 (м, 3Н), 6,85 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 6,12 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 4,35 (с, 2Н), 3,08 (т, J=10,6 Гц, 1Н), 2,76 (дд, J=10,6, 7,1 Гц, 1Н), 2,21 (дк, J=12,1, 6,2 Гц, 1Н), 1,97-1,79 (м, 1Н), 1,55 (д, J=1,7 Гц, 6Н), 1,44 (т, J=12,0 Гц, 1Н), 1,09 (дд, J=4,5, 3,1 Гц, 4Н), 0,92 (д, J=6,2 Гц, 3Н).

Диастереомер 2 (соединение 47): д.и. >98%. ИЭР-МС m/z расч. 576,2131, найдено 577,3 (М+1)+; время удерживания: 1,81 мин; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,19 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,99-7,88 (м, 3Н), 7,79 (с, 2Н), 7,69-7,55 (м, 3Н), 6,87 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 6,11 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 4,44-4,28 (м, 2Н), 2,63 (т, J=10,8 Гц, 1Н), 2,21-2,03 (м, 1Н), 1,80 (дд, J=11,8, 5,4 Гц, 1Н), 1,52 (д, J=1,7 Гц, 6Н), 1,33 (т, J=12,2 Гц, 2Н), 1,09 (дт, J=5,6, 2,1 Гц, 4Н), 0,71 (д, J=6,2 Гц, 3Н).

Синтетический пример 46.

Синтез соединения 48. N-(бензолсульфонил)-6-[3-(циклопропокси)пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4триметилпирролидин-1 -ил] пиридин-3 -карбоксамида.

Стадия А. трет-Бутил-3-циклопропокси-1Н-пиразол-1-карбоксилат.

О-°^н

Н DEAD, толуол [ Х?^В°° „0=0 '

К раствору циклопропанола (30,8 мг, 0,531 ммоль), трет-бутил-2,3-дигидро-3-оксопиразол-1карбоксилата (97,7 мг, 0,531 ммоль) и трифенилфосфина (139,3 мг, 0,531 ммоль) в безводном толуоле (2 мл) добавляли ди-трет-бутилазодикарбоксилат (122,2 мг, 0,531 ммоль). Раствор продували аргоном в течение 1 мин и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем реакционный раствор нагревали при 110°С еще 5 ч, после чего его охлаждали до комнатной температуры. Раствор разбавляли эфиром (50 мл), промывали водным раствором NaOH, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан и этилацетат, градиент этилацетата от 0 до 10%) с получением mрет-бутил-3-циклопропокси-1H-пиразол-1-карбоксилата (52 мг, 46%) в виде белого твердого вещества. ИЭР-МС m/z расч. 224,116, найдено 225,0 (М+1)+; время удерживания: 4,38 мин. 1H ЯМР (250 МГц, CDCl3) δ (м.д.) 7,86 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 5,93 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 4,20-4,15 (м, 1Н), 1,61 (с, 9Н), 0,85-0,72 (м, 4Н).

Стадия В. 3-Циклопропокси-1Н-пиразол.

К раствору трет-бутил-3-циклопропокси-1H-пиразол-1-карбоксилата (131 мг, 0,584 ммоль) в дихлорметане (6 мл) добавляли ТФК (667 мг, 0,38 мл, 5,84 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Все растворители удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в эфире (100 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 3-циклопропокси-1H-пиразола в виде бледно-желтого маслянистого вещества. Полученный неочищенный продукт напрямую использовали на следующей стадии.

Стадия 3. трет-Бутил-2-хлор-6-(3 -циклопропокси-1 Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3 -карбоксилат.

Неочищенный 3-циклопропокси-1H-пиразол (73 мг, 0,584 ммоль), трет-бутил-2,6-дихлорпиридин-3карбоксилат (159 мг, 0,643 ммоль), K2CO3 (162 мг, 1,17 ммоль) и DABCO (13 мг, 0,117 ммоль) растворяли в безводном ДМФА (1,5 мл). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционный раствор разбавляли эфиром (100 мл), промывали водой (3x25 мл) и насыщенным солевым раствором (25 мл). Органические слои отделяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан и дихлорметан, градиент от 0 до 100% дихлорметана) с получением трет-бутил-2-хлор-6-(3

- 136 040454 циклопропокси-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-карбоксилата (153 мг, 78%) в виде липкого маслянистого вещества. ИЭР-МС m/z расч. 335,104, найдено 33 6,1 (М+1)+; время удерживания 6,84 мин.

Стадия D. 2-Хлор-6-(3-циклопропокси-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-карбоновая кислота.

К раствору трет-бутил-2-хлор-6-(3-циклопропокси-Ш-пиразол-1-ил)пиридин-3-карбоксилата (153 мг, 0,456 ммоль) в дихлорметане (2,2 мл) добавляли ТФК (519 мг, 0,35 мл, 4,56 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Затем добавляли 1,2-дихлорэтан (2 мл) и удаляли все растворители при пониженном давлении. Полученное белое твердое вещество суспендировали в смеси гексана и эфира (10 мл, гексан/эфир, 19/1), обрабатывали ультразвуком, фильтровали, промывали гексаном (10 мл) и сушили с получением 2-хлор-6-(3-циклопропокси-1H-пиразол-1-ил)пиридин3-карбоновой кислоты (122 мг, 97%) в виде белого твердого вещества. ИЭР-МС m/z расч. 279,041, найдено 279,9 (М+1)⁺; время удерживания: 4,43 мин. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.) 13,6 (с, 1Н), 8,43 (д, J=3,0 Гц, 1Н), 8,39 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,72 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 6,28 (д, J=3,0 Гц, 1Н), 4,16-4,13 (м, 1Н), 0,79-0,71 (м, 4Н).

Стадия Е. N-(Бензолсульфонил)-2-хлор-6-[3-(циклопропокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамид.

2-Хлор-6-[3-(циклопропокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновую кислоту (30 мг, 0,1073 ммоль) в ДМФА (600,0 мкл), HATU (1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-Ь]пиридиний-3-оксида гексафторфосфат) (85 мг, 0,2235 ммоль) и DIEA (диизопропилэтиламин) (38 мкл, 0,2182 ммоль) объединяли и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ, используя градиент 25-75% ацетонитрила в воде, содержащей 5 мМ HCl, с получением N-(бензолсульфонил)-2-хлор-6-[3-(циклоnропокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамида. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,97 (с, 1Н), 8,43 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 8,12 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 8,01 (д, J=9,4 Гц, 2Н), 7,77 (с, 1Н), 7,69 (д, J=6,0 Гц, 3Н), 6,31-6,26 (м, 1Н), 4,16 (с, 1Н), 0,76 (с, 4Н). ИЭР-МС m/z расч. 418,05026, найдено 419,0 (М+1)⁺; время удерживания 1,63 мин (время записи хроматограммы 3 мин).

Стадия F. N-(Бензолсульфонил)-6-[3-(циклопропокси)пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1 -ил] пиридин-3 -карбоксамид.

Смесь N-(бензолсульфонил)-2-хлор-6-[3-(циклопропокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамида, (4S)-2,2,4-триметилпирролидина (гидрохлоридной соли) (около 24,01 мг, 0,1604 ммоль), CsF (около 36,00 мг, 0,2370 ммоль), K₂CO₃ (около 72,01 мг, 0,5210 ммоль) в ДМСО (0,5 мл) перемешивали при 140°С в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ, используя градиент 25-75% ацетонитрила в воде, содержащей 5 мМ HCl, с получением N(бензолсульфонил)-6-[3-(циклопропокси)пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин3-карбоксамида (5,6 мг, 11% за 2 стадии). ИЭР-МС m/z расч. 495,19403, найдено 496,0 (М+1)⁺; время удерживания 1,98 мин (время записи хроматограммы 3 мин).

Синтетический пример 47.

Синтез соединения 49. N-(3-метоксифенил)сульфонил-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида.

Стадия А. (1-(Трифторметил)циклопропил)метанол.

1-(Трифторметил)циклопропан-1-карбоновую кислоту (858 мг, 5,57 ммоль, 1,00 экв.) растворяли в

- 137 040454 диэтиловом эфире (15 мл). Реакционную смесь охлаждали до 0°С. По частям добавляли алюмогидрид лития (274 мг, 7,24 ммоль, 1,30 экв.).

Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и оставляли достигать комнатной температуры. Реакционную смесь охлаждали до 0°С. По каплям добавляли HCl (воды., 1 н., 25 мл). Водную фазу экстрагировали диэтиловым эфиром (2x25 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором (25 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали in vacuo (T бани <30°С) с получением (1-(трифторметил)циклопропил)метанола (547 мг, 3,90 ммоль, выход 70%) в виде бесцветного маслянистого вещества. ¹Н ЯМР (CDC13): δ 3,73 (с, 2Н), 1,58 (ш, 1Н), 1,07-1,01 (м, 2Н), 0,820,75 (м, 2Н).

Стадия В. 1-(3-Гидроксипиразол-1-ил)этанон.

В круглодонную колбу объемом 100 мл, оснащенную мешалкой и холодильником, загружали 1Нпиразол-5-ол (4,97 г, 59,11 ммоль) и пиридин (25 мл, 309,1 ммоль). Смесь перемешивали при 95°С. По каплям добавляли раствор уксусного ангидрида (5,6 мл, 59,35 ммоль) в пиридине (10 мл, 123,6 ммоль) в течение 3 мин. Затем смесь перемешивали при 95°С еще 3 ч. Растворители удаляли при пониженном давлении. Твердый остаток растирали в 40 мл диэтилового эфира, фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением 1-(3-гидроксипиразол-1-ил)этанона (6,96 г, 93%). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,96 (с, 1Н), 8,13 (д, J=3,0 Гц, 1Н), 6,01 (д, J=3,0 Гц, 1Н), 2,48 (с, 3Н).

Стадия С. 1-(3-((1 -(Трифторметил)циклопропил)метокси)-1Н-пиразол-1 -ил)этан-1 -он.

1-(3-Гидрокси-1Н-пиразол-1-ил)этан-1-он (443 мг, 3,51 ммоль, 1,00 экв.) растворяли в ТГФ (8 мл). Добавляли (1-(трифторметил)циклопропил)метанол (547 мг, 3,90 ммоль, 1,11 экв.) и трифенилфосфин (1,10 г, 4,21 ммоль, 1,20 экв.). Реакционную смесь охлаждали до 0°С. По каплям добавляли диизопропилазодикарбоксилат (829 мл, 851 мг, 4,21 ммоль, 1,20 экв.) (поддерживая температуру <5°С). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение выходных дней. После выпаривания летучих веществ in vacuo получали светло-желтое маслянистое вещество (2,88 г). Неочищенный материал очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-2 5% смесью этилацетата в гептанах, с получением 1-(3-((1-(трифторметил)циклопропил)метокси)-1H-пиразол-1-ил)этан-1-она (701 мг, 2,82 ммоль, выход 80%) в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (CDC13): δ 8,06 (д, 1Н), 5,99 (д, 1Н), 4,36 (д, 2Н), 2,57 (с, 3Н), 1,18-1,12 (м, 2Н), 0,98-0,90 (м, 2Н). ¹⁹F ЯМР (CDCI3): δ -69,77.

Стадия D. 3-((1-(Трифторметил)циклопропил)метокси)-1Н-пиразол.

1-(3-((1-(Трифторметил)циклопропил)метокси)-1Н-пиразол-1-ил)этан-1-он (695 мг, 2,80 ммоль, 1,00 экв.) растворяли в МеОН (30 мл). Добавляли NaOH (воды., 30%, 421 мл, 560 мг, 4,20 ммоль, 1,50 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После выпаривания летучих веществ in vacuo получали белое твердое вещество (940 мг). Остаток разделяли между этилацетатом (25 мл) и водой (25 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (2x25 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором (25 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 3-((1-(трифторметил)циклопропил)метокси)-1Нпиразола (548 мг, 2,66 ммоль, выход 95%) в виде светло-желтого маслянистого вещества. ¹Н ЯМР (CDCI3): δ 9,10 (ш, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 5,77 (д, 1Н), 4,29 (с, 2Н), 1,14-1,08 (м, 2Н), 0,96-0,89 (м, 2Н). ¹⁹F ЯМР (CDCl3): δ -69,75.

Стадия Е. трет-Бутил-2-хлор-6-[3-[ [ 1 -(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1 -ил] пиридин3-карбоксилат.

трет-Бутил-2,6-дихлорпиридин-3-карбоксилат (около 451,3 мг, 1,819 ммоль), 3-[[1-(трифторме- 138 040454 тил)циклопропил]метокси]-1Н-пиразол (37 5 мг, 1,819 ммоль) и карбонат калия (около 301,7 мг, 2,183 ммоль) (свежеизмельченный) объединяли в безводном ДМСО (9,026 мл). Добавляли 1,4диазабицикло[2.2.2]октан (около 40,81 мг, 0,3638 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (10 мл) и водой (2x5 мл) и разделяли две фазы. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и выпаривали. Неочищенный материал очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-30% смесью этилацетата в гексанах, с получением трет-бутил-2-хлор-6-[3-[[1(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксилата (620 мг, 82%). ИЭР-МС m/z расч. 417,1067, найдено 418,1 (М+1)+; время удерживания 0,85 мин.

Стадия F. 2-Хлор-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновая кислота.

трет-Бутил-2-хлор-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3карбоксилат (620 мг, 1,484 ммоль) и ТФК (около 1,692 г, 1,143 мл, 14,84 ммоль) объединяли в ДХМ (5 мл) и нагревали при 40°С в течение 16 ч. Реакционную смесь выпаривали до белого твердого вещества. Добавляли гексаны и снова выпаривали смесь с получением 2-хлор-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновой кислоты (500 мг, 93%). ИЭР-МС m/z расч. 361,0441, найдено 3 62,1 (М+1)⁺; время удерживания 0,66 мин.

Стадия G. 2-Хлор-К-(3-метоксифенил)сульфонил-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1 -ил]пиридин-3-карбоксамид.

2-Хлор-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновую кислоту (200 мг, 0,55 ммоль) и карбонилдиимидазол (110 мг, 0,66 ммоль) объединяли в ТГФ (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли 3-метоксибензолсульфонамид (104 мг, 0,55 ммоль), затем DBU (0,25 мл, 1,66 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли, используя 10 мл этилацетата, и промывали 10 мл 1 М водного раствора лимонной кислоты. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2x10 мл) и объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом 0-10% метанола в дихлорметане, с получением 2-хлор-К-(3метоксифенил)сульфонил-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (217 мг, 74%). ИЭР-МС m/z расч. 530,06384, найдено 531,1 (М+1)⁺; время удерживания: 0,72 мин.

Стадия Н. К-(3-метоксифенил)сульфонил-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1uл]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид.

2-Хлор-К-(3-метоксифенил)сульфонил-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1ил]пиридин-3-карбоксамид (120 мг, 0,23 ммоль), (4S)-2, 2,4-триметилпирролидин (гидрохлоридную соль) (107 мг, 0,71 ммоль) и карбонат калия (173 мг, 1,25 ммоль) объединяли в ДМСО (600 мкл) и нагревали при 130°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали 1 М раствором лимонной кислоты, сушили над сульфатом натрия и выпаривали. Неочищенный материал очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-10% смесью метанола в дихлорметане, с получением К-(3-метоксифенил)сульфонил-6-[3-[[1-(трифторметил)циклоnропил]метокси]пuразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-uл]пиридин-3-карбоксамида (92 мг, 67%). ИЭР-МС m/z расч. 607,20764, найдено 608,3 (М+1)⁺; время удерживания 2,17 мин. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 12,43 (с, 1Н), 8,20 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 7,82 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,61-7,53 (м, 2Н), 7,48-7,45 (м, 1Н), 7,32-7,27 (м, 1Н), 6,92 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 6,15 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 4,42-4,31 (м, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 2,45 (д,

- 139 040454

J=10,5 Гц, 1Н), 2,35-2,28 (м, 1Н), 2,20-2,03 (м, 1Н), 1,84 (дд, J=11,9, 5,6 Гц, 1Н), 1,53 (д, J=10,9 Гц, 6Н), 1,38 (т, J=12,1 Гц, 1Н), 1,12-1,05 (м, 4Н), 0,67 (д, J=6,2 Гц, 3Н).

Синтетический пример 48.

Синтез соединения 50. Х-(2-фторфенил)сульфонил-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1 -ил] -2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1 -ил]пиридин-3-карбоксамида

Стадия А. 2-Хлор-Х-(2-фторфенил)сульфонил-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1 -ил]пиридин-3-карбоксамид.

F₃C F₃C

2-Хлор-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновую кислоту (181 мг, 0,5 ммоль) и карбонилдиимидазол (97 мг, 0,6 ммоль) объединяли в ТГФ (2,5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли 2-фторбензолсульфонамид (114 мг, 0,65 ммоль), затем DBU (0,09 мл, 0,6 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли 10 мл этилацетата и промывали, используя 10 мл 1 М водного раствора лимонной кислоты. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом 0-8% метанола в дихлорметане, с получением 2-хлор-Х-(2-фторфенил)сульфонил-6-[3-[[1(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (180 мг, 69%). ИЭР-МС m/z расч. 518,0439, найдено 519,1 (М+1)+; время удерживания 0,70 мин.

Стадия В. Х-(2-фторфенил)сульфонил-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид.

2-Хлор-Х-(2-фторфенил)сульфонил-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1ил]пиридин-3-карбоксамид (78 мг, 0,15 ммоль), (4S)-2,2,4-триметилпирролидин (гидрохлоридную соль) (67 мг, 0,45 ммоль) и карбонат калия (124 мг, 0,9 ммоль) объединяли в ДМСО (60 0 мкл) и нагревали при 130°С в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и очищали с помощью ЖХ/МС, используя градиент 30-99% ацетонитрила в 5 мМ водном растворе HCl, с получением Х-(2-фторфенил)сульфонил-6-[3-[[1(трифторметил)циkлоnропил]метокси]пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3карбоксамида (28 мг, 31%). ИЭР-МС m/z расч. 595,1876, найдено 596,3 (М+1)⁺; время удерживания 2,08 мин.

Синтетический пример 49.

Синтез соединения 51. Х-(3-фторфенил)сульфонил-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1 -ил] -2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1 -ил]пиридин-3-карбоксамида.

Стадия А. 2-Хлор-Х-(3-фторфенил)сульфонил-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1 -ил]пиридин-3-карбоксамид.

2-Хлор-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновую кислоту (181 мг, 0,5 ммоль) и карбонилдиимидазол (97 мг, 0,6 ммоль) объединяли в ТГФ (2,5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли 3-фторбензолсульфонамид (114 мг, 0,65 ммоль), затем DBU (0,09 мл, 0,6 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли 10 мл этилацетата и промывали, используя 10 мл 1 М водного раствора лимонной кислоты. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом 0-8% метанола в дихлорметане, с получением 2-хлор-Х-(3-фторфенил)сульфонил-6-[3-[[1(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (190 мг, 73%). ИЭР-МС m/z расч. 518,0439, найдено 519,1 (М+1)⁺; время удерживания 0,72 мин.

Стадия В. Х-(3-Фторфенил)сульфонил-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1

- 140 040454 uл]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид.

2-Хлор-№(3-фторфенил)сульфонил-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1ил]пиридин-3-карбоксамид (78 мг, 0,15 ммоль), (4S)-2,2,4-триметилпирролидин (гидрохлоридную соль) (67 мг, 0,45 ммоль) и карбонат калия (124 мг, 0,9 ммоль) объединяли в ДМСО (600 мкл) и нагревали при 130°С в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и очищали с помощью ЖХ-МС с получением N(3-фторфенил)сульфонил-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (47 мг, 52%). ИЭР-МС m/z расч. 595,1876, найдено 596,3 (М+1)+; время удерживания 2,14 мин. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ 8,21 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 7,907,82 (м, 2Н), 7,80-7,69 (м, 2Н), 7,68-7,59 (м, 1Н), 6,93 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 6,15 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 4,43-4,27 (м, 2Н), 2,44 (т, J=10,4 Гц, 1Н), 2,30 (дд, J=10,2, 7,0 Гц, 1Н), 2,23-2,08 (м, 1Н), 1,84 (дд, J=11,9, 5,5 Гц, 1Н), 1,53 (д, J=9,7 Гц, 6Н), 1,39 (т, J=12,2 Гц, 1Н), 1,17-1,02 (м, 4Н), 0,69 (д, J=6,3 Гц, 3Н).

Синтетический пример 50.

Синтез соединения 52. N-(4-фторфенил)сульфонил-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида.

Стадия А. 2-Χλορ-Ν-(4 -фторфенил)сульфонил-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамид.

2-Хлор-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновую кислоту (181 мг, 0,5 ммоль) и карбонилдиимидазол (97 мг, 0,6 ммоль) объединяли в ТГФ (2,5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли 4-фторбензолсульфонамид (114 мг, 0,65 ммоль), затем DBU (0,09 мл, 0,6 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли, используя 10 мл этилацетата, и промывали 10 мл 1 М водного раствора лимонной кислоты. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом 0-8% метанола в дихлорметане, с получением 2-хлор-N-(4-фторфенил)сульфонил-6-[3-[[1(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (160 мг, 62%). ИЭР-МС m/z расч. 518,0439, найдено 519,1 (М+1)⁺; время удерживания 0,72 мин.

Стадия В. N-(4-Фторфенил)сульфонил-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1 uл]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид.

2-Хлор-N-(4-фторфенил)сульфонил-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1ил]пиридин-3-карбоксамид (78 мг, 0,15 ммоль), (4S)-2,2,4-триметилпирролидин (гидрохлоридную соль) (67 мг, 0,45 ммоль) и карбонат калия (124 мг, 0,9 ммоль) объединяли в ДМСО (600 мкл) и нагревали при 130°С в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и очищали с помощью ЖХ/МС, используя градиент 30-99% ацетонитрила в 5 мМ водном растворе HCl, с получением N-(4-фторфенил)сульфонuл-6-[3[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (34 мг, 38%). ИЭР-МС m/z расч. 595,1876, найдено 596,3 (М+1)⁺; время удерживания 2,16 мин. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ 8,20 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 8,12-8,02 (м, 2Н), 7,82 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,59-7,45 (м, 2Н), 6,92 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 6,15 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 4,43-4,30 (м, 2Н), 2,37 (т, J=10,4 Гц, 1Н), 2,22 (дд, J=10,1, 7,0 Гц, 1Н), 2,18-2,05 (м, 1Н), 1,83 (дд, J=11,9, 5,5 Гц, 1Н), 1,52 (д, J=8,8 Гц, 6Н), 1,37 (т, J=12,1 Гц, 1Н), 1,15-1,00 (м, 4Н), 0,67 (д, J=6,3 Гц, 3Н).

Синтетический пример 51.

Синтез соединения 53. N-(2-метоксифенил)сульфонил-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида.

Стадия А. 2-хлор-N-(2-метоксифенил)сульфонил-6-[3-[[1 -(трифторметил)циклопропил]метокси]пи- 141 040454 разол-1 -ил] пиридин-3 -карбоксамид.

2-Хлор-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновую кислоту (200 мг, 0,55 ммоль) и карбонилдиимидазол (110 мг, 0,66 ммоль) объединяли в ТГФ (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли 2-метоксибензолсульфонамид (104 мг, 0,55 ммоль), затем DBU (0,25 мл, 1,66 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли 10 мл этилацетата и промывали, используя 10 мл 1 М водного раствора лимонной кислоты. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2x10 мл) и объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный материал использовали без дополнительной очистки. 2Хлор-N-(2-метоксифенuл)сульфонuл-6-[3-[[1-(трифторметuл)циkлопропuл]метокси]пирaзол-1-uл]пиридин3-карбоксамид (286 мг, 97%), ИЭР-МС m/z расч. 530,06384, найдено 531,1 (М+1)+; время удерживания 0,70 мин.

Стадия В. N-(2-метоксифенил)сульфонил-6-[3-[[1-(трифторметил)циkлоnропил]метокси]пиразол-1ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид.

2-Хлор-N-(2-метоксифенил)сульфонил-6-[3-[[1-(трифторметuл)циклопропuл]метокси]пuразол-1ил]пиридин-3-карбоксамид (120 мг, 0,23 ммоль), (4S)-2,2,4-триметилпuрролидин (гидрохлоридную соль) (107 мг, 0,71 ммоль) и карбонат калия (173 мг, 1,25 ммоль) объединяли в ДМСО (600 мкл) и нагревали при 130°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали 1 М раствором лимонной кислоты, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и выпаривали. Неочищенный материал очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-10% метанола в дихлорметане, с получением N-(2-метоксифенил)сульфонил-6-[3-[[1(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин3-карбоксамида (82 мг, 60%). ИЭР-МС m/z расч. 607,20764, найдено 608,3 (М+1)+; время удерживания 2,15 мин.

Синтетический пример 52.

Синтез соединения 54. N-(4-метоксифенил)сульфонил-6-[3-[[1-(трифторметил)циклоnропил]метокси]пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида.

Стадия А. 2 -Хлор-N-(4 -метоксифенил)сульфонил-6 -[3-[[1 -(трифторметил)циклопропил] метокси] пиразол- 1 -ил] пиридин-3 -карбоксамид.

F₃C F₃C

2-Хлор-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновую кислоту (300 мг, 0,83 ммоль) и карбонилдиимидазол (162 мг, 1,0 ммоль) объединяли в ТГФ (4 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли 4-метоксибензолсульфонамид (203 мг, 1,08 ммоль), затем DBU (0,15 мл, 1,0 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли 10 мл этилацетата и промывали, используя 10 мл 1 М водного раствора лимонной кислоты. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-8% смесью метанола в дихлорметане, с получением 2-хлор-N-(4-метоксифенuл)сульфонил-6[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (430 мг, 97%). ИЭРМС m/z расч. 530,06384, найдено 531,1 (М+1)⁺; время удерживания 0,71 мин.

Стадия В. N-(4-Метоксифенил)сульфонил-6-[3-[[1-(трифторметил)циkлоnропил]метокси]пиразол-1ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид.

- 142 040454

2-Хлор-N-(4-метоксифенил)сульфонил-6-[3-[[1-(трифторметuл)циклопропuл]метокси]пиразол-1ил]пиридин-3-карбоксамид (210 мг, 0,39 ммоль), (4S)-2,2,4-триметилпирролидин (гидрохлоридную соль) (180 мг, 1,2 ммоль) и карбонат калия (330 мг, 2,39 ммоль) объединяли в ДМСО (2 мл) и нагревали при 130°С в течение 15 ч. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали 1 М раствором лимонной кислоты, сушили над сульфатом натрия и выпаривали. Неочищенный материал очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-5% смесью метанола в дихлорметане. Материал дополнительно очищали с помощью ЖХ/МС, используя градиент 30-99% ацетонитрила в 5 мМ водн. HCl, с получением N-(4-метоксифенил)сульфонuл-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (25 мг, 10%). ИЭР-МС m/z расч. 607,20764, найдено 608,3 (М+1)+; время удерживания: 2,16 мин. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ 8,19 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 7,99-7,87 (м, 2Н), 7,77 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,26-7,10 (м, 2Н), 6,91 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 6,14 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 4,44-4,28 (м, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 2,40 (т, J=10,5 Гц, 1Н), 2,29-2,21 (м, 1Н), 2,16-2,00 (м, 1Н), 1,82 (дд, J=11,9, 5,6 Гц, 1Н), 1,52 (д, J=10,7 Гц, 6Н), 1,37 (т, J=12,1 Гц, 1Н), 1,16-1,02 (м, 4Н), 0,64 (д, J=6,3 Гц, 3Н).

Синтетический пример 53.

Синтез соединения 55. N-(бензолсульфонил)-6-[3-[[1-(дифторметил)циклопропuл]метокси]пиразол1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида.

Стадия А. трет-Бутил-3 -((1 -(дифторметил)циклопропил)метокси)-1H-пиразол-1 -карбоксилат.

CF₂H

Н DIAD, РМзРДГФ ^NBoc от О °C до комн. θ'^'^'ΝΒοο т-ры, затем 50 °C \__/

К раствору (1-(дифторметил)циклопропил)метанола (867 мг, 7,11 ммоль), трет-бутил-2,3-дигидро-3оксопиразол-1-карбоксилата (1,19 г, 6,46 ммоль) и трифенилфосфина (1,86 г, 7,11 ммоль) в тетрагидрофуране (22 мл) при 0°С по каплям добавляли диизопропилазодикарбоксилат (1,44 г, 7,11 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, затем нагревали при 50°С в течение 1 ч. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли этилацетат (300 мл). Затем раствор промывали водным раствором гидроксида натрия (20 мл, 1 М), водой, насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан и дихлорметан, градиент от 0 до 100% дихлорметана) с получением трет-бутuл-3-((1-(дифторметuл)циклопропuл)метокси)-1Hпиразол-1-карбоксилата в виде белого твердого вещества (1,50 г, выход 80%). ИЭР-МС m/z расч. 288,1, найдено 289,2 (M+1)⁺.Время удерживания 3,08 мин. 1H ЯМР (250 МГц, CDCl₃) δ (м.д.): 7,84 (д, J=3,0 Гц, 1Н), 5,97 (т, J=57,8 Гц, 1Н), 5,89 (д, J=3,0 Гц, 1Н), 4,32 (с, 2Н), 1,61 (с, 9Н), 0,97 (м, 2Н), 0,75 (м, 2Н).

Стадия В. 3-((1-(Дифторметuл)циkлопропил)метокси)-1H-пиразол.

Холодный раствор хлороводорода (30 мл, 4,0 М в 1,4-диоксане) добавляли к трет-бутил-3-((1(дифторметил)циклопропuл)метокси)-1H-пиразол-1-карбоксилату (1,69 г, 5,88 ммоль) в круглодонной колбе и нагревали реакционный раствор до комнатной температуры, и перемешивали в течение 3 ч. После удаления всех растворителей при пониженном давлении, полученный таким образом остаток разделяли между водой (50 мл) и диэтиловым эфиром (80 мл). Органический слой отделяли, а водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром (2x80 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (2x30 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексаны и этилацетат, градиент от 0 до 40% этилацетата) с получением 3-((1-(дифторметил)циклопропил)метокси)-1Hпиразола в виде белого твердого вещества (997 мг, выход 90%). ИЭР-МС m/z расч. 188,1, найдено 189,1 (М+1)⁺. Время удерживания 1,94 мин. ¹H ЯМР (250 МГц, ДМСО) δ (м.д.): 11,87 (с, 1Н), 7,51 (м, 1Н), 5,98 (т, J=57,0 Гц, 1Н), 5,66 (м, 1Н), 4,10 (с, 2Н), 0,80 (м, 4Н).

Стадия С. трет-Бутил-2-хлор-6-[3-[[1-(дифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]пиридин3-карбоксилат.

- 143 040454

трет-Бутил-2,6-дихлорпиридин-3-карбоксилат (около 659,2 мг, 2,657 ммоль), 3-[[1-(дифторметил)циклопропил]метокси]-1Н-пиразол (500 мг, 2,657 ммоль) и карбонат калия (около 440,6 мг, 3,188 ммоль) (свежеизмельченный) объединяли в безводном ДМСО (13,18 мл). Добавляли 1,4диазабицикло[2.2.2]октан (около 59,61 мг, 0,5314 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и перемешивали в течение 15 мин. Полученное твердое вещество собирали и промывали водой. Твердое вещество растворяли в дихлорметане и удаляли небольшое количество водного слоя. Органический слой сушили над сульфатом натрия и выпаривали с получением трет-бутил-2-хлор-6-[3-[[1(дифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксилата (842 мг, 79%). ИЭР-МС m/z расч. 399,11612, найдено 400,1 (М+1)+; время удерживания 0,82 мин.

Стадия D. 2-Хлор-6-[3 -[[1 -(дифторметил)циклопропил]метокси] пиразол-1 -ил] пиридин-3 -карбоновая кислота.

трет-Бутил-2-хлор-6-[3-[[1-(дифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3карбоксилат (842 мг, 2,106 ммоль) и ТФК (около 2,401 г, 1,622 мл, 21,06 ммоль) растворяли в дихлорметане (8,420 мл) и нагревали при 40°С в течение 3 ч. Реакционную смесь выпаривали и растирали полученное твердое вещество с гексанами, и повторно выпаривали с получением 2-хлор-6-[3-[[1(дифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновой кислоты (710 мг, 98%). ИЭРМС m/z расч. 343,05353, найдено 344,1 (м+1)⁺; время удерживания 0,62 мин. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО d6) δ 13,59 (с, 1Н), 8,43 (д, J=2,9 Гц, 1Н), 8,39 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,73 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,22 (д, J=2,9 Гц, 1Н), 5,98 (т, J=56,4 Гц, 1Н), 4,32 (с, 2Н), 0,93-0,84 (м, 4Н).

Стадия Е. Х-(Бензолсульфонил)-2-хлор-6-[3-[[ 1 -(дифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1 ил]пиридин-3-карбоксамид.

2-Хлор-6-[3-[[1-(дифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновую кислоту (200 мг, 0,5819 ммоль) и карбонилдиимидазол (около 113,2 мг, 0,6983 ммоль) объединяли в ТГФ (2,5 мл) и перемешивали в течение 2 ч. В это время добавляли бензолсульфонамид (около 91,47 мг, 0,5819 ммоль), затем DBU (около 265,8 мг, 261,1 мкл, 1,746 ммоль) и перемешивали реакционную смесь еще 2 ч при комнатной температуре. Добавляли 1 М раствор лимонной кислоты (5 мл) и перемешивали реакционную смесь в течение 20 мин. Раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и выпаривали. Неочищенный материал очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-10% смесью метанола в дихлорметане, с получением N(бензолсульфонил)-2-хлор-6-[3-[[1-(дифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3карбоксамида (153,6 мг, 55%). ИЭР-МС m/z расч. 482,0627, найдено 4 8 3,1 (М+1)⁺; время удерживания 0,68 мин.

Стадия F. N-(бензолсульфонил)-6-[3-[[1-(дифторметил)циkлопропил]метокси]пиразол-1-ил]-2-[(4S)2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид.

- 144 040454

N-(Бензолсульфонил)-2-хлор-6-[3-[[1-(дифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3карбоксамид (116 мг, 0,24 ммоль), (4S)-2,2,4-триметилпирролидин (гидрохлоридную соль) (71 мг, 0,63 ммоль) и карбонат калия (145 мг, 1,05 ммоль) объединяли в ДМСО (600 мкл) и нагревали при 130°С в течение 16 ч.

Реакционную смесь разделяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали 1 М раствором лимонной кислоты, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и выпаривали. Неочищенный материал очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-10% смесью метанола в дихлорметане, с получением N-(бензолсульфонил)-6-[3-[[1-(дифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (87 мг, 65%). ИЭР-МС m/z расч. 559,2065, найдено 560,3 (М+1)+; время удерживания 2,06 мин. ¹Н ЯМР (400 МГц,

ДМСОЛ) δ 12,47 (с, 1Н), 8,19 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 8,00 (т, J=1,3 Гц, 1Н), 7,98 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 7,80 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,76-7,70 (м, 1Н), 7,65 (тт, J=6,8, 1,6 Гц, 2Н), 6,91 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 6,13 (д, J=2,8 Гц, 2Н), 4,324,23 (м, 2Н), 2,47-2,37 (м, 1Н), 2,28 (дд, J=10,3, 7,0 Гц, 1Н), 2,09 (дк, J=11,9, 6,2 Гц, 1Н), 1,82 (дд, J=11,9, 5,6 Гц, 1Н), 1,52 (д, J=9,5 Гц, 6Н), 1,36 (т, J=12,1 Гц, 1Н), 0,87 (дт, J=5,1, 2,0 Гц, 4Н), 0,65 (д, J=6,2 Гц, 3Н).

Синтетический пример 54.

Синтез соединения 56. N-(бензолсульфонил)-2-(2,2,4,4-тетраметилпирролидин-1-ил)-6-[3-[[1(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамида.

Стадия A. N-(2,4,4-Триметилпентан-2-ил)пиколинамид.

К пиколиновой кислоте (20,5 г, 167 ммоль) в ДМФА (200 мл) при 5°С добавляли HATU (65 г, 171 ммоль, ~1,0 экв.), затем 2,4,4-триметилпентан-2-амин (27,0 мл, ~1,0 экв.), и затем DIEA (65 мл, ~2,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,0 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду (350 мл) и экстрагировали EtOAc (2x600 мл). Объединенный экстракт промывали водой (2x300 мл) и насыщенным солевым раствором (150 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали фильтрованием через слой силикагеля, элюируя 25% смесью 25% EtOAc в гексанах, с получением светло-желтого маслянистого вещества. N-(2,4,4Триметилпентан-2-ил)пиколинамид (36 г, 92%); МС [М+1]: 235.

Стадия В. Пиридин-2-ил-(2,2,4,4-тетраметилпирролидин-1-ил)метанон.

N-(2,4,4-Триметилпентан-2-ил)пиколинамид (36,0 г, 153 ммоль), Pd(OAc)₂ (1,72 г, 5%), РШ(ОАс)₂(99,2 г, 308 ммоль) смешивали в толуоле (600 мл) и нагревали при 80°С в течение ночи (~18 ч). Реакционную смесь концентрировали для удаления большей части толуола и загружали остаток на силикагелевую колонку, элюировали 50% смесью EtOAc в гексанах с получением светло-желтого твердого вещества. Пиридин-2-ил(2,2,4,4-тетраметилпирролидин-1-ил) метанон (32 г, 90%); МС [М+1]: 233. 1Н ЯМР (250 МГц, CDCl₃) δ.56 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 7,76 (тд, J=7,7, 1,7 Гц, 1Н), 7,61 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,35-7,25 (м, 1Н), 3,36 (с, 2Н), 1,79 (с, 2Н), 1,67 (с, 6Н), 1,08 (с, 6Н)

Стадия С. 2,2,4,4-тетраметилпирролидин (HCl соль).

Пиридин-2-ил(2,2,4,4-тетраметилпирролидин-1-ил)метанон (6 г, 25,9 ммоль) растворяли в смеси NaOH (9,0 г, 225 ммоль) в воде (6 мл) и EtOH (18 мл) в небольшом реакторе высокого давления (~45 мл) и нагревали при 140°С в течение 48 ч. Реакция была завершена. Смесь растворяли в 80 мл воды и экстрагировали Et₂O (3x200 мл). Экстракт промывали водой (2x100 мл) и сушили над Mg₂SO₄. После фильтро

- 145 040454 вания через фильтрат пропускали газообразный HCl в течение 5 мин. На дне колбы образовывалось маслянистое вещество. Верхний эфирный слой осторожно декантировали, оставшееся маслянистое вещество промывали эфиром (2x30 мл) и декантировали промывочные растворы. Полученное маслянистое вещество выпаривали с получением белого полутвердого вещества, которое сушили в вакуумной печи при 50°С в течение 1 дня с получением грязновато-белого твердого вещества. 2,2,4,4-Тетраметилпирролидин (HCl соль) (4,0 г, 95%). МС [М+1]: 128. 1Н ЯМР (250 МГц, ДМСО^) 9,39 (с, 2Н), 3,01 (т, J=5,5 Гц, 2Н), 1,69 (с, 2Н), 1,40 (с, 6Н), 1,16 (с, 6Н).

Стадия D. N-(бензолсульфонил)-2-(2,2,4,4-тетраметилпирролидин-1-ил)-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамид.

N-(Бензолсульфонил)-2-хлор-6-[3-[[1-(трифторметил)циклоnропил]метокси]пuразол-1-uл]пuридин-3карбоксамид (100 мг, 0,2 ммоль), 2,2,4,4-тетраметилпирролидин (гидрохлоридную соль) (98 мг, 0,6 ммоль) и карбонат калия (138 мг, 1,0 ммоль) объединяли в ДМСО (500 мкл) и нагревали при 130°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (3 мл) и перемешивали в течение 20 мин. Образовывалось твердое вещество, а водную жидкость декантировали. Твердое вещество растворяли в этилацетате и промывали 1 М раствором лимонной кислоты, затем насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия и выпаривали. Неочищенный материал очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-10% смесью метанола в дихлорметане, с получением N-(бензолсульфонuл)-2-(2,2,4,4тетраметилпирролидин-1 -ил)-6- [3-[[1 -(трифторметил)циклопропил]метокси] пиразол-1 -ил] пиридин-3 карбоксамида (57 мг, 48%). ИЭР-МС m/z расч. 591,2127, найдено 592,2 (М+1)⁺; время удерживания 2,20 мин. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 12,52 (с, 1Н), 8,20 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 8,04-7,97 (м, 2Н), 7,82-7,72 (м, 2Н), 7,72-7,63 (м, 2Н), 6,94 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,14 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 4,36 (с, 2Н), 2,38 (с, 2Н), 1,72 (с, 2Н), 1,58 (с, 6Н), 1,14-1,04 (м, 4Н), 0,81 (с, 6Н).

Синтетический пример 55.

Синтез соединения 57. N-(4-Метокси-2-метилфенил)сульфонил-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси] пиразол-1 -ил] -2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1 -ил] пиридин-3-карбоксамида.

Стадия А. 2-Хлор-М-(4-метокси-2-метилфенил)сульфонил-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси] пиразол-1 -ил] пиридин-3-карбоксамид.

F₃C F₃C

2-Хлор-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновую кислоту (150 мг, 0,4023 ммоль) и карбонилдиимидазол (82 мг, 0,5057 ммоль) объединяли в ТГФ (1,299 мл) и перемешивали в течение 2 ч. В это время добавляли 4-метокси-2-метил-бензолсульфонамид (85 мг, 0,4224 ммоль), затем DBU (200 мкл, 1,337 ммоль) и перемешивали реакционную смесь еще 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали 1 М раствором лимонной кислоты, затем насыщенным солевым раствором. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия и выпаривали с получением 2-хлор-N-(4-метокси-2-метилфенил)сульфонил-6-[3-[[1(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (205 мг, 94%). ИЭР-МС m/z расч. 544,0795, найдено 545,0 (М+1)⁺; время удерживания 0,73 мин.

Стадия В. N-(4-Метокси-2-метилфенил)сульфонил-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид.

2-Хлор-N-(4-метокси-2-метилфенил)сульфонил-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (100 мг, 0,18 ммоль), (4S)-2,2,4-триметилпирролидин (гидрохлоридную соль) (90 мг, 0,6 ммоль) и карбонат калия (138 мг, 1,0 ммоль) объединяли в ДМСО (500 мкл) и нагревали при 130°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (3 мл) и перемешивали в течение 20 мин. Образовывалось твердое вещество, и водную жидкость декантировали. Твердое вещество

- 146 040454 растворяли в этилацетате и промывали 1 М раствором лимонной кислоты, затем насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия и выпаривали. Неочищенный материал очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-10% смесью метанола в дихлорметане, с получением К-(4-метокси-2-метилфенил)сульфонил-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]-2[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (75 мг, 67%). ИЭР-МС m/z расч. 621,22327, найдено 622,3 (М+1)+; время удерживания 2,23 мин. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,46 (с, 1Н), 8,20 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 7,98 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,78 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,01-6,94 (м, 2Н), 6,92 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 6,14 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 4,41-4,32 (м, 2Н), 3,82 (с, 3Н), 2,59 (с, 3Н), 2,41-2,29 (м, 2Н), 2,22-2,10 (м, 1Н), 1,82 (дд, J=11,9, 5,6 Гц, 1Н), 1,52 (с, 6Н), 1,36 (т, J=12,1 Гц, 1Н), 1,12-1,06 (м, 4Н), 0,70 (д, J=6,2 Гц, 3Н).

Синтетический пример 56.

Синтез соединения 58. К-(о-толилсульфонил)-6-[3-[[1-(трифторметил)циклобутил]метокси]пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида.

Стадия А. 2-Хлор-К-(о-толилсульфонил)-6-[3-[[1-(трифторметил)циклобутил]метокси]пиразол-1ил] пиридин-3 -карбоксамид.

2-Хлор-6-[3-[[1-(трифторметил)циклобутил]метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновую кислоту (150 мг, 0,3992 ммоль) и карбонилдиимидазол (около 81,69 мг, 0,5038 ммоль) объединяли в ТГФ (1,339 мл) и перемешивали в течение 2 ч. В это время добавляли 2-метилбензолсульфонамид (около 71,77 мг, 0,4192 ммоль), затем DBU (около 202,6 мг, 199,0 мкл, 1,331 ммоль) и перемешивали реакционную смесь еще 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали 1 М раствором лимонной кислоты, затем насыщенным солевым раствором. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия и выпаривали с получением 2-хлор-К-(о-толилсульфонил)-6-[3-[[1(трифторметил)циклобутил]метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (208 мг, 99%). ИЭР-МС m/z расч. 528,0846, найдено 529,0 (М+1)+; время удерживания 0,77 мин.

Стадия В. К-(о-толилсульфонил)-6-[3-[[1-(трифторметил)циклобутил]метокси]пиразол-1-ил]-2[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид.

2-Хлор-К-(о-толилсульфонил)-6-[3-[[1-(трифторметил)циклобутил]метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3карбоксамид (100 мг, 0,19 ммоль), (4S)-2,2,4-триметилпирролидин (гидрохлоридную соль) (90 мг, 0,6 ммоль) и карбонат калия (138 мг, 1,0 ммоль) объединяли в ДМСО (500 мкл) и нагревали при 130°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (3 мл) и перемешивали в течение 20 мин. Образовывалось твердое вещество, и водную жидкость декантировали. Твердое вещество растворяли в этилацетате и промывали 1 М раствором лимонной кислоты, затем насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия и выпаривали. Неочищенный материал очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-10% смесью метанола в дихлорметане, с получением К-(о-толилсульфонил)-6-[3-[[1(трифторметил)циклобутил]метокси]пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3карбоксамида (69 мг, 60%). ИЭР-МС m/z расч. 605,22833, найдено 60 6,5 (М+1)+; время удерживания 2,33 мин. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ 12,63 (с, 1Н), 8,22 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 8,04 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,82 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,59 (тд, J=7,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,49-7,40 (м, 2Н), 6,96 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 6,18 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 4,48 (с, 2Н), 2,63 (с, 3Н), 2,39 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 2,35-2,23 (м, 2Н), 2,21-2,04 (м, 4Н), 2,02-1,91 (м, 1Н), 1,83 (дд, J=11,9, 5,6 Гц, 1Н), 1,53 (с, 6Н), 1,35 (т, J=12,1 Гц, 1Н), 0,69 (д, J=6,2 Гц, 3Н).

Синтетический пример 57.

Синтез соединения 59. К-(3-фторфенил)сульфонил-6-[3-[[1-(трифторметил)циклобутил]метокси]пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида.

Стадия A. 2-Хлор-К-(3-фторфенил)сульфонил-6-[3-[[1-(трифторметил)циклобутил]метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамид.

- 147 040454

F₃C F₃C

2-Хлор-6-[3-[[1 -(трифторметил)циклобутил]метокси]пиразол-1 -ил]пиридин-3-карбоновую кислоту (150 мг, 0,3992 ммоль) и карбонилдиимидазол (около 81,69 мг, 0,5038 ммоль) объединяли в ТГФ (1,339 мл) и перемешивали в течение 2 ч. В это время добавляли 3-фторбензолсульфонамид (около 69,93 мг, 0,3992 ммоль), затем DBU (около 202,6 мг, 199,0 мкл, 1,331 ммоль) и перемешивали реакционную смесь еще 2 ч при комнатной температуре.

Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали 1 М раствором лимонной кислоты, затем насыщенным солевым раствором. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия и выпаривали с получением 2-хлор-N-(3-фторфенил)сульфонил-6-[3-[[1-(трифторметил)циклобутил]метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (210 мг, 99%). ИЭР-МС m/z расч. 532,0595, найдено 533,0 (М+1)+; время удерживания 0,77 мин.

Стадия В. N-(3-Фторфенил)сульфонил-6-[3- [ [ 1 -(трифторметил)циклобутил]метокси]пиразол-1 -ил] 2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид.

2-Хлор-N-(3-фторфенил)сульфонил-6-[3-[[1-(трифторметил)циклобутил]метокси]пиразол-1ил]пиридин-3-карбоксамид (100 мг, 0,19 ммоль), (4S)-2,2,4-триметилпирролидин (гидрохлоридную соль) (90 мг, 0,6 ммоль) и карбонат калия (138 мг, 1,0 ммоль) объединяли в ДМСО (500 мкл) и нагревали при 130°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (3 мл) и перемешивали в течение 20 мин. Образовывалось твердое вещество, и водную жидкость декантировали. Твердое вещество растворяли в этилацетате и промывали 1 М раствором лимонной кислоты, затем насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия и выпаривали. Неочищенный материал очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-10% смесью метанола в дихлорметане, с получением N-(3фторфенил)сульфонил-6-[3-[[1-(трифторметил)циклобутил]метокси]пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (73 мг, 63%). ИЭР-МС m/z расч. 609,2033, найдено 610,2 (М+1)⁺; время удерживания 2,27 мин. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,63 (с, 1Н), 8,22 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 7,86 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,84 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,78-7,70 (м, 2Н), 7,66-7,59 (м, 1Н), 6,96 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 6,18 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 4,48 (с, 2Н), 2,43 (д, J=10,4 Гц, 1Н), 2,35-2,25 (м, 3Н), 2,19-2,05 (м, 4Н), 1,96 (тд, J=10,0, 5,3 Гц, 1Н), 1,84 (дд, J=11,8, 5,6 Гц, 1Н), 1,55 (с, 3Н), 1,52 (с, 3Н), 1,40 (т, J=12,2 Гц, 1Н), 0,69 (д, J=6,2 Гц, 3Н).

Синтетический пример 58.

Синтез соединения 60. N-(бензолсульфонил)-6-[3-(спиро[2.2]пентан-2-илметокси)пиразол-1-ил]-2[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид.

Стадия А. спиро[2.2]Пент-1-илметанол.

о

К суспензии алюмогидрида лития (888 мг, 23,4 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) по каплям добавляли спиро[2.2]пентан-1-карбоновую кислоту (1,75 г, 15,6 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) в течение 5 мин. Реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром (20 мл) и гасили декагидратом сульфата натрия. Смесь разбавляли диэтиловым эфиром (100 мл), фильтровали через слой целита и концентрировали с получением спиро[2.2]пент-1-илметанола (793 мг, 52%) в виде маслянистого вещества. ИЭР-МС m/z расч. 98,15, найдено 98,8 (М+1)⁺. Время удерживания: 2,54 мин. ¹Н ЯМР (250 МГц, CDC^) м.д. 0,58-0,89 (м, 4Н) 0,91-1,09 (м, 1Н) 1,20-1,37 (м, 1Н) 1,43 (м, 1Н) 3,60 (дд, J=11,98, 6,37 Гц, 2Н).

Стадия В. трет-Бутиловый эфир 3-(спиро[2.2]Пент-1-илметокси)пиразол-1-карбоновой кислоты.

К раствору неочищенного спиро[2.2]пент-1-илметанола (966 мг, 9,8 ммоль) в тетрагидрофуране

- 148 040454 (40 мл) добавляли трифенилфосфин (2,58 г, 9,8 ммоль), трет-бутиловый эфир 3-гидроксипиразол-1карбоновой кислоты (1,64 г, 8,9 ммоль). Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане, затем добавляли диизопропилазодикарбоксилат (1,9 мл, 9,8 ммоль). Ледяную баню убирали и перемешивали реакционную смесь в течение 2 ч. Растворитель удаляли в вакууме и очищали неочищенную смесь колоночной хроматографией на силикагеле, используя 10-20% смесь гексанов в диэтиловом эфире, с получением трет-бутилового эфира 3-(спиро[2.2]пент-1-илметокси)пиразол-1-карбоновой кислоты (1,20 г, 44%) в виде прозрачного маслянистого вещества. ИЭР-МС m/z расч. 264,33, найдено 265,1 (М+1)+. Время удерживания 3,36 мин.

Стадия С. 3-(спиро[2.2]Пент-1-илметокси)-1Н-пиразол.

К трет-бутиловому эфиру 3-(спиро[2.2]пент-1-илметокси)пиразол-1-карбоновой кислоты (1,2 г, 4,54 ммоль) добавляли дихлорметан (30 мл) и трифторуксусную кислоту (3,4 мл, 45 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и концентрировали досуха в вакууме. Остаток дважды перегоняли азеотропной перегонкой с 1,2-дихлорэтаном (15 мл) с получением неочищенного 3-(спиро[2.2]пент-1-илметокси)-1Н-пиразола (1,87 г, 51%) в виде желтого маслянистого вещества. ИЭР-МС m/z расч. 164,09, найдено 164,6 (М+1)⁺. Время удерживания 2,11 мин.

Стадия D. Метиловый эфир 2-хлор-6-[3-(спиро[2.2]пент-1-илметокси)пиразол-1-ил]никотиновой кислоты.

О

К неочищенному 3-(спиро[2.2]пент-1-илметокси)-1Н-пиразолу (1,87 г, принимали за 4,54 ммоль) добавляли метил-2,6-дихлорникотинат (935 мг, 4,54 ммоль), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (102 мг, 0,91 ммоль), диметилформамид (8 мл) и карбонат калия (1,9 г, 13,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 48 ч при комнатной температуре, разбавляли диэтиловым эфиром (75 мл) и промывали водой, содержащей небольшое количество насыщенного солевого раствора (3x50 мл), и насыщенным солевым раствором (50 мл). Полученный органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенную реакционную смесь очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя 0-15% смесь гексанов:диэтилового эфира, с получением метилового эфира 2-хлор-6-[3(спиро[2.2]пент-1-илметокси)пиразол-1-ил]никотиновой кислоты (1,02 г, 67%) в виде грязновато-белого твердого вещества. ИЭР-МС m/z расч. 333,09, найдено 333,9 (М+1)⁺. Время удерживания 3,85 мин.

Стадия Е. 2-Хлор-6-[3-(спиро[2.2]пент-1-илметокси)пиразол-1-ил]никотиновая кислота.

К метиловому эфиру 2-хлор-6-[3-(спиро[2.2]пент-1-илметокси)пиразол-1-ил]никотиновой кислоты (990 мг, 2,97 ммоль) добавляли воду (6 мл), метанол (6 мл) и тетрагидрофуран (6 мл), затем гидроксид лития (285 мг, 11,88 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч и добавляли 1 М хлористоводородную кислоту (12 мл). Образовавшееся твердое белое вещество отфильтровывали, промывали водой и гексанами с получением 2-хлор-6-[3-(спиро[2.2]пент-1-илметокси)пиразол-1-ил]никотиновой кислоты (927 мг, 98%) в виде белого твердого вещества. ИЭР-МС m/z расч. 319,07, найдено 320,0 (М+1)⁺. Время удерживания 3,25 мин. 1Н ЯМР (250 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,76-0,88 (м, 5Н), 1,11-1,13 (м, 1Н), 1,601,75 (м, 1Н), 4,22 (дд, J=7,0, 3,3, Гц, 2Н) 6,00 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 7,76 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 8,38 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 8,43 (д, J=8,5 Гц, 1Н).

Стадия F. К-(Бензолсульфонил)-2-хлор-6-[3-(спиро[2.2]пентан-2-илметокси)пиразол-1-ил]пиридин3-карбоксамид.

2-Хлор-6-[3-(спиро[2.2]пентан-2-илметокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновую кислоту (50 мг, 0,16 ммоль) и карбонилдиимидазол (38 мг, 0,23 ммоль) объединяли в ТГФ (1,5 мл) и перемешивали в течение 2 ч. В это время добавляли бензолсульфонамид (25 мг, 0,16 ммоль), затем DBU (70 мкл, 0,47 ммоль) и

- 149 040454 перемешивали реакционную смесь еще 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали 1 М раствором лимонной кислоты, затем насыщенным солевым раствором. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия и выпаривали с получением N(бензолсульфонил)-2-хлор-6-[3-(спиро[2.2]пентан-2-илметокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (72 мг, 98%). ИЭР-МС m/z расч. 458,08154, найдено 459,2 (М+1)+; время удерживания 0,75 мин.

Стадия G. N-(Бензолсульфонил)-6-[3-(спиро[2.2]пентан-2-илметокси)пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид.

N-(бензолсульфонил)-2-хлор-6-[3-(спиро[2.2]пентан-2-илметокси)пиразол-1-ил]пиридин-3карбоксамид (72 мг, 0,16 ммоль), (4S)-2,2,4-триметилпирролидин (гидрохлоридную соль) (63 мг, 0,42 ммоль) и карбонат калия (97 мг, 0,7 ммоль) объединяли в ДМСО (1 мл) и нагревали при 130°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (3 мл) и перемешивали в течение 20 мин. Образовывалось твердое вещество, и водную жидкость декантировали. Твердое вещество растворяли в этилацетате и промывали 1 М раствором лимонной кислоты, затем насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия и выпаривали. Неочищенный материал очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-10% смесью метанола в дихлорметане, с получением N-(бензолсульфонил)6-[3-(спиро[2.2]пентан-2-илметокси)пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3карбоксамида (38 мг, 45%). ИЭР-МС m/z расч. 535,22534, найдено 536,1 (М+1)⁺; время удерживания 2,22 мин.

Синтетический пример 59.

Синтез соединения 61. (5S)-7-(бензолсульфонил)-3,3,5-триметил-12-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)-2,7,13-триазатрицикло[7.4.0.02,6]тридека-1(9),10,12-триен-8-она.

N-(Бензолсульфонил)-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (52 мг, 0,08789 ммоль), NaOAc (14 мг, 0,1707 ммоль), воду (16 мкл, 0,89 ммоль) и [Ir{dF(CF3)ppy}2(dtbpy)]PF6 (5 мг, 0,004 ммоль) объединяли в DMA (диметилацетамид) (0,9 мкл) и затем помещали реакционную смесь под источник освещения, компактную люминесцентную лампу (CFL) мощностью 23 Вт на 1,5 ч. Реакционную смесь напрямую вводили в силикагелевую колонку без какого-либо выделения продукта. Неочищенную смесь очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-100% смесью этилацетата в гексанах, с получением (5S)-7-(бензолсульфонил)3,3,5-триметил-12-(3-{2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)-2,7,13-триазатрицикло[7.4.0.02,6]тридека-1(9),10,12-триен-8-она (10 мг, 19%). ИЭР-МС m/z расч. 589,1971, найдено 590,3 (М+1)⁺; время удерживания: 2,51 мин. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,26 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 8,06 (д, J=7,7 Гц, 2Н), 7,81 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,73 (т, J=7,4 Гц, 1Н), 7,66 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 6,97 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 6,07 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 6,02 (д, J=3,9 Гц, 1Н), 4,36 (т, J=7,0 Гц, 2Н), 3,04 (дт, J=12,2, 5,7 Гц, 1Н), 2,17 (дд, J=13,4, 7,3 Гц, 1Н), 2,11 (м, 2Н), 1,86 (д, J=13,2 Гц, 1Н), 1,71 (с, 3Н), 1,61 (с, 3Н), 1,21 (д, J=6,3 Гц, 3Н), 0,97 (м, 2Н), 0,88 (м, 2Н).

Синтетический пример 60.

Синтез соединения 62. (5S)-3,3,5-Триметил-12-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Нпиразол-1 -ил)-7-окса-2,13-диазатрицикло[7.4.0.02,6]тридека-1(13),9,11 -триен-8-она.

Стадия А. 6-[3-[2-[1-(Трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоновая кислота.

О О

К смеси 2-хлор-6-[3-[2-[ 1 -(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновой кислоты (1 г, 2,661 ммоль) и (4S)-2,2,4-триметилпирролидина (гидрохлоридной соли) (620 мг, 4,143 ммоль) в N-метилпирролидиноне (5 мл) и 1,2-диэтоксиэтане (1 мл) добавляли карбонат калия (1,8 г, 13,02 ммоль).

- 150 040454

Суспензию нагревали при 125°С в течение 68 ч. ЖХ/МС показала 40% превращение. Добавляли дополнительное количество (4S)-2,2,4-триметилпирролидина (400 мг) и продолжали реакцию в течение 18 ч при 135°С. Реакционную суспензию охлаждали до комнатной температуры и медленно добавляли к быстро перемешиваемому раствору HCl (2 мл 6 М раствора, 12,00 ммоль) во льду (образование пены!) с получением коричневой суспензии. Суспензию экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный материал очищали хроматографией на диоксиде кремния, используя градиент гексана в этилацетата. Продукт элюировали при ~30% этилацетата. 6-[3-[2-[1-(Трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоновαя кислота (667,8 мг, 55%), ИЭР-МС m/z расч. 452,20352, найдено 453,0 (М+1)+; время удерживания: 1,87 мин. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,68 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,92 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 6,86 (дд, J=32,9, 7,9 Гц, 1Н), 6,29-6,01 (м, 1Н), 4,31 (с, 2Н), 3,54 (с, 1Н), 2,89 (с, 1Н), 2,33 (с, 1Н), 2,08 (с, 2Н), 1,95 (с, 1Н), 1,74-1,46 (м, 7Н), 1,121,01 (м, 3Н), 0,92 (д, J=29,3 Гц, 4Н).

Стадия В. (5S)-3,3,5-Триметил-12-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол-1-ил)7-окса-2,13-диазатрицикло[7.4.0.02,6]тридека-1(13),9,11-триен-8-он.

6-[3-[2-[1-(Трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил] -2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1ил]пиридин-3-карбоновую кислоту (50 мг, 0,1105 ммоль), воду (20 мкл, 1,110 ммоль), NaOAc (18 мг, 0,22 ммоль) и [Ir{dF(CF3)ppy}2(dtbpy)]PF6 (4 мг, 0,003565 ммоль) растворяли в DMA (0,9 мл) и затем помещали реакционную смесь под источник освещения, компактную люминесцентную лампу (CFL) мощностью 23 Вт на 1,5 ч. Реакционную смесь напрямую вводили в силикагелевую колонку без какой-либо очистки. Неочищенную смесь очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-10 0% смесью этилацетата в гексанах, с получением (5S)-3,3,5-триметил-12- (3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}1Н-пиразол-1-ил)-7-окса-2,13-диазатрицикло[7.4.0.02,6]тридека-1(13),9,11-триен-8-она (30,8 мг, 62%), ИЭР-МС m/z расч. 450,18787, найдено 451,3 (М+1)⁺; время удерживания 2,35 мин.

Синтетический пример 61.

Синтез соединения 63. N-(бензолсульфонил)-6-[3-[(3-фтор-1-бицикло[1.1.1]пентанил)метокси]пиразол-1 -ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1 -ил]пиридин-3-карбоксамида.

Стадия А. трет-Бутил-3 -[(3-фтор-1 -бицикло[1.1.1]пентанил)метокси]пиразол-1-карбоксилат.

Раствор (3-фтор-1-бицикло[1.1.1]пентанил)метанола (0,27 г, 2,3 ммоль), трет-бутил-3гидроксипиразол-1-карбоксилата (0,46 г, 2,5 ммоль) и трифенилфосфина (0,67 г, 2,6 ммоль) в ТГФ (12 мл) охлаждали на ледяной бане и медленно добавляли изопропил-N-изопропоксикарбонилиминокарбамат (0,50 мл, 2,6 ммоль). Реакционную смесь оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение трех дней. Смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом натрия и выпаривали под вакуумом. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя 0-40% смесь этилацетата в гексанах, с получением трет-бутил-3-[(3-фтор-1-бицикло[1.1.1]пентанил)метокси]пиразол-1-карбоксилата (0,43 г, 66%). ИЭР-МС m/z расч. 282,13797, найдено 283,3 (М+1)⁺; время удерживания 0,65 мин.

Стадия В. 3-[(3-Фтор-1 -бицикло[1.1.1]пентанил)метокси] -1 Н-пиразол.

Раствор трет-бутил-3-[(3-фтор-1-бицикло[1.1.1]пентанил)метокси]пиразол-1-карбоксилата (0,43 г, 1,523 ммоль) и трифторуксусной кислоты (587 мкл, 7,62 ммоль) в дихлорметане (4 мл) перемешивали в течение 5 ч. Летучие вещества удаляли под вакуумом, а остаток подщелачивали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты сушили над сульфатом натрия и выпаривали с получением 3-[(3-фтор-1-бицикло[1.1.1]пентанил)метокси]-1Н-пиразола (0,28 г, 100%). ИЭР-МС m/z расч. 182,08554, найдено 183,1 (М+1)⁺; время удерживания 0,39 мин.

Стадия С. трет-Бутил-2-хлор-6-[3-[(3-фтор-1-бицикло[1.1.1]пентанил)метокси]пиразол-1 - 151 040454 ил]пиридин-3-карбоксилат

Смесь 3-[(3-фтор-1-бицикло[1.1.1]пентанил)метокси]-1Н-пиразола (0,28 г, 1,5 ммоль), трет-бутил2,6-дихлорпиридин-3-карбоксилата (0,38 г, 1,5 ммоль), карбоната калия (0,26 г, 1,9 ммоль) и 1,4диазабицикло[2.2.2]октана (34 мг, 0,30 ммоль) в ДМСО (7,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором и водой, сушили над сульфатом натрия и выпаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеля, используя 0-5% смесь метанола в дихлорметане, с получением трет-бутил-2-хлор-6-[3-[(3-фтор-1-бицикло[1.1.1]пентанил)метокси]пиразол-1ил]пиридин-3-карбоксилата (0,50 г, 85%). ИЭР-МС m/z расч. 393,12555, найдено 394,2 (М+1)⁺; время удерживания 0,86 мин.

Стадия D. 2-Хлор-6-[3-[(3-фтор-1-бицикло[1.1.1]пентанил)метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3карбоновая кислота.

Раствор трет-бутил-2-хлор-6-[3-[(3-фтор-1 -бицикло[1.1.1 ]пентанил)метокси]пиразол-1 -ил]пиридин3-карбоксилата (0,50 г, 1,270 ммоль) и трифторуксусной кислоты (978 мкл, 12,7 ммоль) в дихлорметане (6 мл) перемешивали в течение 15 ч. Растворитель выпаривали и растворяли остаток в ацетонитриле. Растворитель выпаривали с получением 2-хлор-6-[3-[(3-фтор-1-бицикло[1.1.1]пентанил)метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновой кислоты (0,43 г, 100%). ИЭР-МС m/z расч. 337,06296, найдено 338,1 (М+1)⁺; время удерживания 0,63 мин. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,43 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 8,39 (д, J=2,9 Гц, 1Н), 7,73 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 6,00 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 4,51 (с, 2Н), 2,13 (д, J=2,6 Гц, 6Н).

Стадия Е. N-(Бензолсульфонил)-2-хлор-6-[3-[(3-фтор-1-бицикло[1.1.1]пентанил)метокси]пиразол-1ил]пиридин-3-карбоксамид.

2-Хлор-6-[3-[(3-фтор-1 -бицикло[1.1.1 ]пентанил)метокси]пиразол-1 -ил]пиридин-3-карбоновую кислоту (100 мг, 0,3 ммоль) и карбонилдиимидазол (58 мг, 0,36 ммоль) объединяли в ТГФ (1,5 мл) и перемешивали в течение 2 ч. В это время добавляли бензолсульфонамид (61 мг, 0,39 ммоль), затем DBU (54 мкл, 0,36 ммоль) и перемешивали реакционную смесь еще 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали 1 М раствором лимонной кислоты, затем насыщенным солевым раствором. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия и выпаривали с получением N-(бензолсульфонил)-2-хлор-6-[3-[(3-фтор-1 -бицикло[1.1.1 ]пентанил)метокси]пиразол-1 -ил]пиридин-3 карбоксамида (190 мг, 135%). ИЭР-МС m/z расч. 476,07214, найдено 4 7 7,2 (М+1)⁺; время удерживания 0,69 мин.

Стадия F. N-(Бензолсульфонил)-6-[3-[(3-фтор-1-бицикло[1.1.1]пентанил)метокси]пиразол-1-ил]-2[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид.

N-(Бензолсульфонил)-2-хлор-6-[3- [(3-фтор-1 -бицикло [1.1.1 ]пентанил)метокси]пиразол-1 ил]пиридин-3-карбоксамид (14 0 мг, 0,29 ммоль), (4S)-2,2,4-триметилпирролидин (гидрохлоридную соль) (131 мг, 0,88 ммоль) и карбонат калия (243 мг, 1,76 ммоль) объединяли в ДМСО (1,5 мл) и нагревали при 130°С в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и очищали с помощью ЖХ/МС, используя градиент 30-99% ацетонитрила и 5 мМ водн. HCl, с получением N-(бензолсульфонил)-6-[3-[(3-фтор-1бицикло[1.1.1]пентанил)метокси]пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3карбоксамида (89 мг, 54%). ИЭР-МС m/z расч. 553,2159, найдено 554,4 (М+1)+; время удерживания 2,16 мин. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ 8,19 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 8,05-7,95 (м, 2Н), 7,81 (д, J=8,3 Гц, 1Н),

- 152 040454

7,77-7,70 (м, 1Н), 7,70-7,61 (м, 2Н), 6,91 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 6,14 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 4,47 (с, 2Н), 2,45-2,36 (м, 1Н), 2,31-2,22 (м, 1Н), 2,15-2,08 (м, 7Н), 1,82 (дд, J=11,9, 5,5 Гц, 1Н), 1,52 (д, J=9,2 Гц, 6Н), 1,36 (т, J=12,1 Гц, 1Н), 0,64 (д, J=6,2 Гц, 3Н)

Синтетический пример 62.

Синтез соединения 64. N-(бензолсульфонил)-6-[3-(дисnuро[2.0.2.1]гептан-7-илметокси)пиразол-1ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида.

Стадия А. трет-Бутил-3-(диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил метокси)-1Н-пиразол-1-карбоксилат.

Раствор диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илметанола (1,36 г, 11,0 ммоль) (Meijere, et al., Eur. J. Org. Chem. 2002, 485-492), трет-бутил-З-гидроксипиразол-1-карбоксилата (2,3 г, 12 ммоль) и трифенилфосфина (3,2 г, 12 ммоль) в ТГФ (28 мл) охлаждали на ледяной бане и медленно добавляли диизопропилазодикарбоксилат (DIAD) (2,4 мл, 12 ммоль). Охлаждающую баню убирали и перемешивали реакционную смесь в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом натрия и выпаривали под вакуумом. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-20% смесью этилацетата в гексанах, с получением трет-бутил-3(диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил метокси)-1Я-пиразол-1-карбоксилата (1,57 г, выход 49%) в виде бесцветного маслянистого вещества. ИЭР-МС m/z расч. 290,16306, найдено 291,3 (М+1)+; время удерживания 0,76 мин.

Стадия В. 3-(Диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илметокси)-1Н-пиразол.

Раствор mрет-бутил-3-(диспuро[2.0.2.1]гептан-7-илметокси)-1H-пиразол-1-кαрбоксилαта (1,57 г, 5,41 ммоль) и трифторуксусной кислоты (2,2 мл, 29 ммоль) в дихлорметане (20 мл) перемешивали в течение 3 ч. Летучие вещества удаляли под вакуумом, а остаток подщелачивали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты сушили над сульфатом натрия и выпаривали с получением 3-(диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илметокси)-1H-пиразола (0,94 г, выход 91%) в виде бледно-желтого маслянистого вещества. ИЭР-МС m/z расч. 190,11061, найдено 191,1 (М+1)⁺; время удерживания 0,52 мин.

Стадия С. Этил-2-хлор-6-(3-(диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илметокси)-1Н-пиразол-1-ил)никотинат.

О

Смесь 3-(диспuро[2.0.2.1]гептан-7-илметокси)-1H-пuрαзола (0,94 г, 4,9 ммоль), этил-2,6дихлорпиридин-3-карбоксилата (1,15 г, 5,23 ммоль), карбоната калия (0,83 г, 6,0 ммоль) и 1,4диазабицикло[2.2.2]октана (0,12 г, 1,1 ммоль) in ДМСО (16 мл) перемешивали в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором и водой, сушили над сульфатом натрия и выпаривали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-20% смесью этилацетата в гексанах, с получением этил-2-хлор-6-(3-(диспuро[2.0.2.1]гептан-7-илметокси)-1H-пиразол-1-ил)никотината (1,39 г, выход 75%) в виде бесцветного твердого вещества. ИЭР-МС m/z расч. 373,11932, найдено 374,2 (М+1)+; время удерживания 0,87 мин. ¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,36 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 8,27 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,72 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 5,96 (д, J=2,9 Гц, 1Н), 4,41 (к, J=7,1 Гц, 2Н), 4,30 (д, J=7,0 Гц, 2Н), 1,94 (т, J=7,0 Гц, 1Н), 1,42 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 1,02-0,89 (м, 4Н), 0,75-0,65 (м, 2Н), 0,65-0,53 (м, 2Н)

Стадия D. 2-Хлор-6-[3-(диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илметокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновая кислота.

Раствор этил-2-хлор-6-(3-(диспuро[2.0.2.1]гептан-7-uлметокси)-1H-пuрαзол-1-uл)никотината (1,39 г,

- 153 040454

3,72 ммоль) и гидроксида натрия (7,5 мл 1 М раствора, 7,5 ммоль) в ТГФ (6 мл) и этаноле (3 мл) перемешивали в течение 90 мин. Летучие вещества удаляли под вакуумом и добавляли воду. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и медленно добавляли хлористоводородную кислоту (7,5 мл 1 М раствора, 7,5 ммоль). Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и выпаривали с получением 2-хлор-6-[3-(диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илметокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновой кислоты (1,16 г, выход 82%) в виде бесцветного твердого вещества. ИЭР-МС m/z расч. 345,088, найдено 346,1 (М+1)+; время удерживания 0,73 мин. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,41 (д, J=2,9 Гц, 1Н), 8,38 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,73 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,19 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 4,27 (д, J=7,0 Гц, 2Н), 1,93 (т, J=7,0 Гц, 1Н), 0,97-0,79 (м, 4Н), 0,76-0,66 (м, 2Н), 0,65-0,56 (м, 2Н)

Стадия Е. N-(Бензолсульфонил)-2-хлор-6-[3-(диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илметокси)пиразол-1ил]пиридин-3-карбоксамид.

Раствор 2-хлор-6-[3-(диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илметокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновой кислоты (0,10 г, 0,29 ммоль) и карбонилдиимидазола (0,06 г, 0,4 ммоль) в ТГФ (1,4 мл) перемешивали в течение 45 мин и добавляли бензолсульфонамид (55 мг, 0,35 ммоль) и 1,8-диазабицикло(5.4.0)ундец-7-ен (DBU) (130 мкл, 0,87 ммоль). Через 15 ч реакционную смесь разбавляли 1 М водным раствором лимонной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и выпаривали с получением неочищенного N-(бензолсульфонил)-2хлор-6-[3-(диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илметокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (0,16 г), который в таком виде использовали на следующей стадии. ИЭР-МС m/z расч. 484,0972, найдено 485,2 (М+1)⁺; время удерживания 0,81 мин.

Стадия F. N-(Бензолсульфонил)-6-[3-(диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илметокси)пиразол-1-ил]-2-[(4S)2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид.

Смесь N-(бензолсульфонил)-2-хлор-6-[3-(диспuро[2.0.2.1]гептан-7-илметокси)пиразол-1-ил]пиридин3-карбоксамида (0,14 г, 0,29 ммоль), (4S)-2,2,4-триметилпuрролидина гидрохлорида (0,14 г, 0,94 ммоль) и карбоната калия (0,24 г, 1,7 ммоль) в NMP (1,3 мл) перемешивали при 130°С в течение 15 ч. Реакционную смесь фильтровали и очищали методом обращенно-фазовой ВЭЖХ-МС, используя двойное хроматографирование с градиентом 30-99% ацетонитрила в 5 мМ водном растворе HCl. Получали N-(бензолсульфонил)6-[3-(диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илметокси)пuразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пuридин3-карбоксамид (65 мг, выход 40%). ИЭР-МС m/z расч. 561,24097, найдено 562,3 (М+1)+; время удерживания 2,35 мин.

Синтетический пример 63.

Синтез соединения 65. N-(бензолсульфонил)-6-(3-гидроксипиразол-1-ил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида.

Стадия А. трет-Бутил-3 -((1 -этилциклопропил)метокси)-1 Н-пиразол-1 -карбоксилат.

СК й DIAD, Ph₃P. ТГФ /х Г NBoc от О °C до комн O^.^N т-ры, затем 50 °C Т_ NBoo

К раствору (1-этилциклопропил)метанола (1,68 г, 16,73 ммоль), трет-бутил-2,3-дигидро-3оксопиразол-1-карбоксилата (2,80 г, 15,21 ммоль) и трифенилфосфина (4,39 г, 16,73 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) при 0°С по каплям добавляли диизопропилазодикарбоксилат (3,38 г, 16,73 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, затем нагревали при 50°С в течение 21 ч. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли этилацетат (500 мл). Органический слой промывали 0,3 М водным раствором гидроксида натрия (100 мл), насыщенным солевым раствором (2x50 мл) и сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя градиентный метод от 0 до 80% гексанов в дихлорметане, с получени

- 154 040454 ем трет-бутил-3-((1-этилциклопропил)метокси)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (1,73 г, 43%) в виде желтого маслянистого вещества. ИЭР-МС m/z расч. 266,2, найдено 267,3 (M+1)+. Время удерживания 3,47 мин. 1H ЯМР (250 МГц, CDCl₃) δ (м.д.): 7,82 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 5,88 (д, J=2, 5 Гц, 1Н), 4,09 (с, 2Н), 1,60 (с, 9Н), 1,48 (к, J=7,5 Гц, 2Н), 0,94 (т, J=7,5 Гц, 3Н), 0,49 (м, 2Н), 0,42 (м, 2Н).

Стадия В. 3-((1-Этилциклопропил)метокси)-1Н-пиразол.

Раствор 4 М хлороводорода в 1,4-диоксане (65 мл) добавляли к трет-бутил-3-((1этилциклопропил)метокси)-1H-пиразол-1-карбоксилату (1,73 г, 6,49 ммоль) и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 16 ч, и концентрировали досуха с получением неочищенного 3-((1-этилциклопропил)метокси)-1H-пиразола в виде маслянистого вещества, которое напрямую использовали на следующей стадии. ИЭР-МС m/z расч. 16 6,1, найдено 167,3 (M+1)⁺. Время удерживания 0,60 мин.

Стадия С. Метил-2-хлор-6-(3-(( 1 -этилциклопропил)метокси)-1 Н-пиразол-1 -ил)никотинат.

3-((1-Этилциклопропил)метокси)-1Н-пиразол (6,49 ммоль) и метил-2,6-дихлорникотинат (1,81 г, 8 ммоль) добавляли в диметилформамид (20 мл). В реакционную смесь добавляли карбонат калия (2,8 г, 20 ммоль) и 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (0,167 г, 1,5 ммоль) и оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (60 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (3x60 мл). Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток подвергали флэш-хроматографии на силикагеле, используя градиентный метод от 0 до 100% гексанов в дихлорметане, с получением метил-2-хлор-6-(3-((1этилциклопропил)метокси)-1Н-пиразол-1-ил)никотината (1,7 г, 77%) в виде белого твердого вещества. ИЭР-МС m/z расч. 335,10, найдено 336,5 (М+1)⁺. Время удерживания 4,29 мин. 1Н ЯМР (250 МГц,

ДМСО) δ (м.д.): 8,43 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 8,41 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,74 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,23 (д, J=2, 8 Гц, 1Н),

4,08 (с, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 1,44 (к, J=7,4 Гц, 2Н), 0,93 (т, J=7,4 Гц, 3Н), 0,53 (м, 2Н), 0,42 (м, 2Н).

Стадия D. 2-Хлор-6-(3-((1-этилциклопропил)метокси)-1Н-пиразол-1-ил)никотиновая кислота.

Метил-2-хлор-6-(3-((1-этилциклопропил)метокси)-1Н-пиразол-1-ил)никотинат (1,7 г, 50 ммоль) добавляли в охлажденную на льду круглодонную колбу с тетрагидрофураном (5 мл) и метанолом (5 мл). Медленно добавляли гидроксид натрия (0,4 г, 10 ммоль) в воде (5 мл) и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 5 ч. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления тетрагидрофурана и подкисляли 1 н. водным раствором хлороводорода до pH=1 на ледяной бане. Образовавшееся белое твердое вещество отфильтровывали с получением 2-хлор-6-(3-((1-этилциклопропил)метокси)-1Н-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты (1,54 г, 95,0%). ИЭРМС m/z расч. 321,09, найдено 322,2 (М+1)⁺, время удерживания: 3,59 мин. 1H ЯМР (250 МГц, ДМСО) δ (м.д.): 8,43 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 8,42 (д, J=8,4 Гц, 1 Н), 7,72 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,24 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 4,09 (с, 2Н), 1,45 (к, J=7,4 Гц, 2Н), 0,92 (т, J=7,4 Гц, 3Н), 0,54 (м, 2Н), 0,44 (м, 2Н).

Стадия Е. N-(Бензолсульфонил)-2-хлор-6-[3-[(1-этилциклопропил)метоkси]пиразол-1-ил]пиридин3-карбоксамид.

2-Хлор-6-[3-[(1-этилциклопропил)метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновую кислоту (157 мг, 0,4879 ммоль) и карбонилдиимидазол (100 мг, 0,6167 ммоль) объединяли в ТГФ (2 мл) и перемешивали в течение 2 ч. В это время добавляли бензолсульфонамид (77 мг, 0,4899 ммоль), затем DBU (243 мкл,

- 155 040454

1,625 ммоль) и перемешивали реакционную смесь еще 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали 1 М раствором лимонной кислоты, затем насыщенным солевым раствором. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия и выпаривали с получением неочищенного N-(бензолсульфонил)-2-хлор-6-[3-[( 1 -этилциклопропил)метокси]пиразол-1 ил]пиридин-3-карбоксамида (224 мг, 100%). ИЭР-МС m/z расч. 460,0972, найдено 461,1 (М+1)+; время удерживания 0,75 мин.

Стадия F. N-(Бензолсульфонил)-2-хлор-6-(3-гидроксипиразол-1-ил)пиридин-3-карбоксамид.

N-(Бензолсульфонил)-2-хлор-6-[3-[(1-этилциклопропил)метокси]пирαзол-1-ил]пиридин-3карбоксамид (224 мг, 100%) растворяли в дихлорметане (2 мл) с ТФК (1 мл, 12,98 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 4 ч. Реакционную смесь выпаривали досуха с получением N(бензолсульфонил)-2-хлор-6-(3-гидроксипиразол-1-ил)пиридин-3-карбоксамида (136 мг, 74%). ИЭР-МС m/z расч. 378,01895, найдено 379,1 (М+1)⁺; время удерживания 0,54 мин.

Стадия G. N-(бензолсульфонил)-6-(3-гидроксипиразол-1-ил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1ил]пиридин-3-карбоксамид.

N-(Бензолсульфонил)-2-хлор-6-(3-гидроксипиразол-1-ил)пuридин-3-кαрбоксамид (100 мг, 0,26 ммоль), (4S)-2,2,4-триметилпирролидин (гидрохлоридную соль) (110 мг, 0,76 ммоль) и карбонат калия (180 мг, 1,3 ммоль) объединяли в ДМСО (0,5 мл) и нагревали при 130°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (3 мл) и перемешивали в течение 20 мин. Образовывалось твердое вещество, и водную жидкость декантировали. Твердое вещество растворяли в этилацетате и промывали 1 М раствором лимонной кислоты, затем насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия и выпаривали. Неочищенный материал очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 010% смесью метанола в дихлорметане, с получением N-(бензолсульфонил)-6-(3-гидроксипиразол-1-ил)2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (4,6 мг, 4%). ИЭР-МС m/z расч. 455,16272, найдено 456,3 (М+1)⁺; время удерживания 1,50 мин.

Пример 5. Анализы и данные 5А.

Анализ для обнаружения и измерения свойств соединений-модуляторов F508del-CFTR.

Оптические методы анализа свойств модуляторов F508del-CFTR с использованием мембранного потенциала.

В данном анализе используют флуоресцентные потенциал-чувствительные красители для измерения изменений мембранного потенциала с помощью флуоресцентного планшет-ридера (например, FLIPR III, Molecular Devices, Inc.) в качестве считываемого параметра увеличения функционального F508del в клетках NIH 3Т3. Движущей силой для ответной реакции является образование градиента хлорид-ионов в сочетании с активацией канала и одновременно с обработкой соединением посредством одной стадии добавления жидкости после предварительного окрашивания клеток потенциал-чувствительным красителем.

5А-А1. Идентификация модуляторов F508del-CFTR.

Для идентификации модуляторов F508del разрабатывали флуоресцентный анализ в формате высокопроизводительного скрининга (HTS). В данном анализе HTS использовали флуоресцентные потенциал-чувствительные красители для измерения изменений мембранного потенциала на FLIPR III как меры увеличения пропускания (проводимости) клеток NIH 3Т3 с F508del. Движущей силой для ответной реакции явлется образование градиента хлорид-ионов в сочетании с активацией канала и одновременно с обработкой соединением посредством одной стадии добавления жидкости после предварительного окрашивания клеток потенциал-чувствительным красителем. Данные для соединений 1-65, полученные с применением способа, описанного в данном документе, обобщены ниже в табл. 6. Например, в описанном способе соединение 1 демонстрировало ЕС₅₀ менее 3 мкМ и % эффективность >100% по сравнению с соединением II.

Растворы.

Раствор для бани №1: (в мМ) NaCl 160, KCl 4,5, CaCl₂2, MgCl₂ 1, HEPES 10, pH 7,4 с NaOH, глюкоза 10.

Бесхлоридный раствор для бани: хлоридные соли в растворе для бани №1 (описанном выше) заменяли на глюконатные соли.

- 156 040454

Клеточная культура.

Для оптических измерений мембранного потенциала использовали мышиные фибробласты NIH3T3, стабильно экспрессирующие F508del. Клетки выдерживали при 37°С в 5% СО2 при влажности 90% в среде Игла, модифицированной по способу Дульбекко, с добавлением 2 мМ глутамина, 10% эмбриональной бычьей сыворотки, 1 X NEAA, β-МЕ, 1 X пенициллина/стрептавидина и 25 мМ HEPES в культуральных колбах по 175 см². Для всех оптических анализов клетки высевали с плотностью 12000 клеток на лунку в 384-луночные планшеты, покрытые матригелем, и выращивали в течение 18-24 ч при 37°С для проведения анализа потенцирующего агента. Для поправочных анализов клетки выращивали при 37°С с добавлением и без добавления соединений в течение 18-24 ч.

Электрофизиологические анализы для оценки свойств соединений-модуляторов F508del.

Анализ в камере Уссинга.

Эксперименты в камере Уссинга проводили на поляризованных эпителиальных клетках дыхательных путей, экспрессирующих F508del, для дополнительной характеристики модуляторов F508del, идентифицированных в оптических анализах. Эпителий дыхательных путей, не пораженный муковисцидозом (Non-CF) и пораженный муковисцидозом (CF), выделяли из бронхиальной ткани, выращивали так, как описано ранее (Galietta, L.J.V., Lantero, S., Gazzolo, A., Sacco, 0., Romano, L., Rossi, G.A., & ZegarraMoran, 0. (1998) In Vitro Cell. Dev. Biol. 34, 478-481), и помещали на фильтры Costar® Snapwell™, предварительно покрытые средой, кондиционированной с NIH3T3. Через четыре дня апикальную среду удаляли и перед дальнейшим использованием выращивали клетки на границе раздела воздуха и жидкости в течение >14. В результате получали монослой полностью дифференцированных цилиндрических клеток, которые были снабжены ресничками, характерными для эпителия дыхательных путей. Клетки Non-CF HBE брали у некурящих людей, не страдающих никаким известным заболеванием легких. Клетки CFHBE брали у пациентов, гомозиготных по F508del или компаунд-гетерозиготных по F508del с другой мутацией, вызывающей заболевание, в другой аллели.

НВЕ выращивали на вставках для выращивания клеток Costar® Snapwell™, вставленных в камеру Уссинга (Physiologic Instruments, Inc., Сан-Диего, штат Калифорния) и измеряли транс-эпителиальное сопротивление и ток короткого замыкания в присутствии базолатерально-апикального градиента Cl^- (I_sc), используя систему фиксации потенциала (кафедра биоинженерии, университет Айовы, штат Айова). Вкратце, НВЕ изучали в условиях записи фиксации потенциала (V_hoi_d=0 мВ) при 37°С. Базолатеральный раствор содержал (в мМ) 145 NaCl, 0,83 K2HPO4, 3,3 KH₂PO₄, 1,2 MgCl₂, 1,2 CaCl₂, 10 глюкозы, 10 HEPES (pH доводили до 7,35 с помощью NaOH), и апикальный раствор содержал (в мМ) 145 глюконата Na, 1,2 MgCl₂, 1,2 CaCl₂, 10 глюкозы, 10 HEPES (pH доводили до 7,35 с помощью NaOH).

5А-А2. Идентификация модуляторов F508del-CFTR.

В стандартной методике используют градиент концентрации Cl^- от базолатеральной мембраны к апикальной мембране. Для настройки такого градиента использовали нормальный раствор Рингера на базолатеральной мембране, а на апикальной мембране заменяли NaCl на эквимолярное количество глюконата натрия (титровали до pH 7,4 с помощью NaOH) с получением большого градиента концентрации Cl^- через эпителий. Модуляторы добавляли либо с базолатеральной стороны за 18-24 ч до проведения анализа, либо с апикальной стороны во время анализа. Во время анализа с апикальной стороны добавляли форсколин (10 мМ) для стимуляции CFTR-опосредованного переноса Cl^-.

Регистрация значений методом пэтч-кламп.

Общий ток Cl^- в клетках F508del-NIH3T3 контролировали с помощью регистрирующей системы с перфорированной мембраной, описанной ранее (Rae, J., Cooper, K., Gates, P., & Watsky, M. (1991) J. Neurosci. Methods 37, 15-26). Запись данных с фиксацией потенциала проводили при 22°С, используя пэтчкламп усилитель Axopatch 200B (Axon Instruments Inc., Фостер-сити, штат Калифорния). Раствор в пипетке содержал (в мМ) 150 N-метил-D-глюкамина (NMDG)-Cl, 2 MgCl₂, 2 CaCl₂, 10 EGTA, 10 HEPES и 240 мкг/мл амфотерицина-В (pH доводили до 7,35 с помощью HCl). Внеклеточная среда содержала (в мМ) 150 NMDG-C1, 2 MgCl₂, 2 CaCl₂, 10 HEPES (pH доводили до 7,35 с помощью HCl). Генерацию импульсов, сбор и анализ данных проводили с помощью ПК, оснащенного интерфейсом Digidata 1320 A/D в комбинации с Clampex 8 (Axon Instruments Inc.). Для активации F508del в ванну добавляли 10 мкМ форсколина и 20 мкМ генистеина и считывали взаимосвязь тока и напряжения каждые 30 с.

5А-А3. Идентификация модуляторов F508del-CFTR.

Способность модуляторов F508del-CFTR увеличивать макроскопический ток Cl^- F508del (I_F508del) в клетках NIH3T3, стабильно экспрессирующих F508del, также изучали с помощью технологии считывания с перфорированной мембраной. Модуляторы, идентифицированные на основании оптических анализов, вызывали дозозависимое увеличение IA_F505 С такой же действенностью и эффективностью, как наблюдали в оптических анализах.

Клеточная культура.

Для считывания цельных клеток использовали мышиные фибробласты NIH3T3, стабильно экспрессирующие F508del. Клетки выдерживали при 37°С в атмосфере с 5% CO2 и влажности 90% в среде Игла, модифицированной по способу Дульбекко, с добавлением 2 мМ глутамина, 10% эмбриональной бычьей

- 157 040454 сыворотки, 1 X NEAA, β-МЕ, 1 X пенициллина/стрептавидина и 25 мМ HEPES в культуральных колбах объемом 175 см². Для считывания цельных клеток высевали 2500-5000 клеток на стеклянные покровные стекла, покрытые поли-Ь-лизином, и выращивали в течение 18-24 ч в присутствии или в отсутствие модуляторов при 37°С.

Запись данных для одного канала.

Гейтинг-активность F508del-CFTR, экспрессированного в клетках NIH3T3, после обработки модулятором наблюдали посредством записи данных на вырезанном и вывернутом наружу лоскуте мембраны, как описано ранее (Dalemans, W., Barbry, P., Champigny, G., Jallat, S., Dott, K., Dreyer, D., Crystal, R.G., Pavirani, A., Lecocq, J-P., Lazdunski, M. (1991) Nature 354, 526-528), используя пэтч-кламп усилитель Axopatch 200B (Axon Instruments Inc.). Пипетка содержала (в мМ) : 150 NMDG, 150 аспарагиновой кислоты, 5 CaCl₂, 2 MgCl₂ и 10 HEPES (pH ДОВОДИЛИ ДО 7,35 с помощью основания Tris). Ванна содержала (в мМ): 150 NMDG-C1, 2 MgCl₂, 5 EGTA, 10 TES и 14 основания Tris (pH ДОВОДИЛИ ДО 7,35 с помощью HCl). После иссекания образцы дикого типа и F508del активировали посредством добавления 1 мМ МдАТФ, 75 нМ каталитической субъединицы цАМФ-зависимой протеинкиназы (РКА; Promega Corp., Мэдисон, штат Висконсин) и 10 мМ NaF для ингибирования протеинфосфатаз, которые препятствуют круговому движению тока. Потенциал пипетки поддерживали при 80 мВ.

Активность канала анализировали на основании лоскутов мембраны, содержащих<2 активных каналов. Максимальное количество одновременно открывающихся каналов определяет количество активных каналов в ходе эксперимента. Для определения амплитуды тока в одном канале, данные, записанные в течение 120 с измерения активности F508del, фильтровали офлайн при 100 Гц и затем использовали для построения гистограмм амплитуды во всех точках, которые аппроксимировали к мультигауссовым функциям, используя программное обеспечение Bio-Patch Analysis software (Bio-Logic Comp. France). Общий микроскопический ток и вероятность открывания (Р_о) определяли по активности канала за 120 с. Р_о определяли с помощью программного обеспечения Bio-Patch или по соотношению P₀=I/i (N), где 1=средний ток, i=амплитуда тока в одном канале, и N=количество активных каналов в лоскуте.

Клеточная культура.

Для считывания пэтч-кламп вырезанной мембраны использовали мышиные фибробласты NIH3T3, стабильно экспрессирующие F508del. Клетки выдерживали при 37°С в атмосфере с 5% СО₂ и влажности 90% в среде Игла, модифицированной по способу Дульбекко, с добавлением 2 мМ глутамина, 10% эмбриональной бычьей сыворотки, 1 X NEAA, β-МЕ, 1 X пенициллина/стрептавидина и 25 мМ HEPES в культуральных колбах объемом 175 см². Для считывания данных одного канала высевали 2500-5000 клеток на стеклянные покровные стекла, покрытые поли-Ь-лизином, и выращивали в течение 18-24 ч в присутствии или в отсутствие модуляторов при 37°С.

5В. Хроматографическое определение альбумина сыворотки человека (HSA).

Анализ.

Хроматографическое определение альбумина сыворотки человека (HSA) проводили на системе СВЭЖХ-МС, используя колонку ChiralPak® HSA (номер изделия: 58469AST) производства компании Sigma Aldrich. Подвижная фаза А состояла из 50 мМ буфера из ацетата аммония в воде, доведенного до pH=7,4, и подвижная фаза В представляла собой 2-пропанол. Колоночное отделение поддерживали при постоянной температуре 30°С. Определение времени удерживания на колонке HAS проводили посредством ввода 3 мл 0,5 мМ раствора соединения (в ДМСО), используя линейный градиент от 0 до 30% В за 2,5 мин, затем выдерживание при 30% В в течение 2 мин, и окончательную стадию уравновешивания от 30 до 0% В за 1,5 мин, и общее время записи хроматограммы составляло 6 мин. Скорость потока по всему градиенту сохраняли постоянной и устанавливали на 1,8 мл/мин. Время удерживания соединения на колонке HSA пересчитывали в значения %HSA в соответствии с опубликованной ранее методикой (Valko, et. al., 2003), определяющей корреляцию времени удерживания на колонке со стандартными значениями связывания белка плазмы (РРВ), полученными в экспериментах диализа. HSA данные для некоторых соединений обобщены ниже в табл. 8.

Valko, K., Nunhuck, S., Bevan, С, Abraham, М. Н., Reynolds, D. P. Fast Gradient HPLC Method to Determine Compounds Binding to Human Serum Albumin. Relationships with Octanol/Water and Immobilized Artificial Membrane Lipophilicity. J. of Pharm. Sci. 2003, 92, 2236-2248.

5C. Протокол эксперимента для IV и РО испытаний ФК у крыс.

Экспериментальное соединение вводили самцам крыс Спрага-Доули в виде однократной номинальной внутривенной дозы 3,0 мг/кг в форме раствора в 10% NMP, 10% солютола 15% EtOH, 35% ПЭГ400 и 30% D5W. Экспериментальное соединение также вводили самцам крыс Спрага-Доули в виде однократной номинальной пероральной дозы 3 мг/кг в форме раствора в 5% NMP, 30% ПЭГ400, 10% TPGS, 5% PVP-K30 в объеме дозы 5 мл/кг. Анализы плазмы и препаратов доз проводили с помощью ЖХ/МС/МС.

Профили зависимости от времени концентрации экспериментальных соединений в плазме крыс Спрага-Доули в запланированное (номинальное) время получения образцов анализировали с помощью некомпартментных фармакокинетических методов с использованием ФК функции в программном обес

- 158 040454 печении Watson LIMS версии 7.4.2 (Thermo Scientific Inc, Уолтем, штат Массачусетс). Значения AUC рассчитывали по линейному правилу трапеций.

5D. Протокол эксперимента для анализа PXR.

Склонность к PXR-опосредованной индукции CYP3A4 оценивали с помощью клеточной линии DPX-2 in vitro. Указанную клеточную линию, используемую по лицензии компании Puracyp Inc., получали из клеток HepG2 и стабильно трансфицировали генами, кодирующими человеческий PXR, а также модифицированным репортером люциферазы, связанным с промоторной областью CYP3A4 и соответствующими дистальными и проксимальными энхансерами.

Анализ проводили в 384-луночном формате, и каждое исследуемое соединение вводили в 11 дозах от 0,1 до 60 мкМ. На 1 день клетки DPX-2, которые ранее размножали и криоконсервировали в своей лаборатории, оттаивали и высевали на планшеты для тканевых культур. На следующий день среду меняли и выращивали клетки в среде, содержащей исследуемое соединение, контрольный носитель или соединение положительного контроля, клинически проверенный индуктор CYP3A4 рифампицин. Клетки выращивали в присутствии исследуемого соединения в течение 48 ч, и затем оценивали жизнеспособность клеток с помощью флуоресцентного анализа (Cell Titer-Fluor, Promega) с использованием планшетридера EnVision (PerkinElmer). Затем измеряли трансактивацию CYP3A4, которая пропорциональна активности люциферазы, посредством считывания люминесценции на системе с реагентом Promega OneGlo, используя тот же планшет-ридер.

Обработка данных с помощью пакета программного обеспечения Genedata обеспечивает возможность определения максимальной кратности индукции по сравнению с контрольным носителем, значения ЕС₅₀ для индукторов CYP3A4 и построения 11-точечной дозозависимой кривой. Для анализа не использовали лунки с жизнеспособностью клеток менее 70%, а также не записывали планшеты, в которых ответ положительного контроля рифампицина выходит за пределы ожидаемого диапазона либо по эффективности, либо по максимальной кратности индукции.

5Е. CFTR данные для соединений 1-65.

Соединения формулы (I) пригодны в качестве модуляторов активности CFTR. В приведенной ниже табл. 6 представлены значения ЕС₅₀ для соединений, указанных в табл. 6, полученные с применением способов, описанных выше (анализа, описанного выше в примере 5А-А1). В приведенной ниже табл. 6 использованы следующие обозначения:

ЕС₅₀: +++ означает < 0,1 мкМ; + + означает от 0,1 мкМ до 1 мкМ; + означает более 1 мкМ.

- 159 040454

Таблица 6. Активность CFTR

№ соединения	ЕС50 CFTRdF508 (мкМ)
1	+ + +
2	+ +
3	+ + +
4	+ + +
5	+ + +
6	ни^а
7	ни^а
8	+++
9	+ +
10	+++
11	++
12	+++
13	++
14	+++
15	+++
16	+++
17	+++
18	++
19	++
20	++
21	+++
22	++
23	+++
24	+++
25	+++
26	+
27	++

- 160 040454

- 161 040454

62	+
63	+ +
64	+ + +
65	+

^а:не измеряли. 5F

Метаболиты.

Установлено, что соединение 1 метаболизируется in vitro и in vivo, главным образом посредством окислительного метаболизма. Получали и исследовали соединение 1 и его метаболиты, представленные в следующей таблице.

Таблица 7. Данные для метаболитов

Метаболит	EC50 CFTRdF5 08 (мкМ)	Дейтерированный аналог метаболита
Соединение 1 (исходное соединение) _F ООО	0, 03	Соединение 17 ⁰ 0. .0 \\| \=/ _
Соединение 38 U °' ⁰ , ΌΛ'Ό НО Ο-//Ν Ν N F-)-/ F Δ	0,24	Соединение 7 ° ° XX А X ЦТ· / 2_Н
Соединение 62	>30

- 162040454

5G. Ацилсульфоксамиды.

Установлено, что соединения, содержащие ацилсульфоксамидный фрагмент (т.е. сульфонимидоиламидный фрагмент, где X в формулах I или II выбран из замещенных или незамещенных аминов), обеспечивают уменьшение связывания с альбумином сыворотки человека и увеличение свободной фракции, по сравнению с соединениями, содержащими ацилсульфонамидную группу (т.е. где X в формулах I или II выбран из О). Альбумин сыворотки человека (HAS) измеряли так, как описано выше в примере 5В. Уменьшение связывания альбумина сыворотки человека может приводить к увеличению содержания свободного (несвязанного) лекарственного соединения, что может влиять на биологическую активность.

- 163 040454

Таблица 8. Данные по HSA

В приведенной ниже табл. 8 обобщена активность в отношении CFTR (CFTR dF508 EC₅o), максимальная индукция PXR, клиренс при IV введении крысам, AUC при РО введении крысам и данные для РО введения крысам некоторых соединений, описанных выше.

Таблица 9. Сравнительные данные

			Макси	Клире	AUC
			мальн	НС	при	%F при
		CFTR	ая	при	ро
№		dF5 08	индук	iv	введе	ро
соедин	Соединения	ЕС50	ция	введе	НИИ	введен
ения		(мкМ)	PXR	НИИ	крыса	ИИ
						крысам
			(% от	крыса	м
			рифам	м	(мкг.

- 164 040454

			пицин а)	(мл/м ин. / к г)	ч. /мл при дозе 3 мг/кг а
Соедин ение А	0 0 о nh₂ ^z \=/	0,06	2	17,8	1,2^а	28%
Соедин ение В	X· LX О	0,12	9	29,2
Соедин ение С	⁰ 0 0 0	0,26	3
Соедин ение D	0^s S-ζ >о О¹⁼Т ° F _/ / 'о	0, 4	20
Соедин ение Е	0 0 .0 NR <χΑ_Ν-^δγ^ι ν 1 ¥ ^н 11 а ⁰ \д	0,21	10

- 165 040454

Соедин ение 49	^хо 7 о хт° F F ' ХЛ° ^F /\	0,02	19
Соедин ение 4	° o.Y)	0,02	4
Соедин ение 15	ο 0 0 I . .Ду yv у	0,02	0
Соедин ение 16	⁰ 0..0 , Ν \j Дд	0,02	2	24,8	0,25	12%
Соедин ение 1	_F ООО ДДр	0,03	3	1,6	21	63%

- 166 040454

Соедин ение 50	ООО	0,03	32
Соедин ение 23		0,03	22	2,7	12,5	69%
Соедин ение 28	А	⁰ 0. 0	0,03	17
Соедин ение 31	рД	⁰ °.· 9	0,03	7
Соедин ение 14	г	ООО	0,04	19	2,0	14,7	58%
Соедин ение 53	4	ХА? ίΝ Д/	0,04	39	2,3	13,7	98%

- 167 040454

Соедин ение 10	⁰ 0. 0 мФ ^F F	0,04	6	11,2	2,2	41%
Соедин ение 32	о о jq	0,04	4
Соедин ение 51	ООО ⁰ VJ .ί/s)	0,05	17	5,2	10,5	100%
Соедин ение 55	^{0 0} λ 9 Φ'ν'έ^α'νΑ_--	0,05	22
Соедин ение 5	° ° jOl IX/ /~s fS=	0,05	0	9, 6	2,7	50%
Соедин ение 58	⁰ 0 0 wXO&i ^f<_f 4Л F /	0,05	4

- 168 040454

Соедин ение 64	⁰ 9..° л N	0,05	4	3,4	9Ь	79%
Соедин ение 43	0 0 0 ci V N 14¾	0,05	12
Соедин ение 42	⁰ 9.°	0,05	3	5,4	4, 4Ь	51%
Соедин ение 41	⁰ 99	0,07	6	1, 9	6,4	41%
Соедин ение 24	⁰ о. .0	0,07	9	2, 6	20	98%
Соедин ение 37	⁰ 0 0 ,Жо	0,07	8

- 169 040454

Соедин ение 39	⁰ 0. .0	0,07	13
Соедин ение 30	⁰ 0. .0	0,09	0	6,1	2,3	26%
Соедин ение 57	⁰ 0. .0 F /	0,08	2
Соедин ение 13	— о О Д . _ o^=z г* А. 2—/ V	0,11	2
Соедин ение 33	⁰ 0 0 V А	0,08	0
Соедин ение 40	θ 0..0 to > Χύ’Ό 6 ь	0,08	2

- 170040454

Соедин ение 27	°0, .0	0,27	8	3,6	20,3	100%
Соедин ение 44	_Ν rf* ° F °^^Ν О ДА·	0,62	18	5,0	8,5	81%
Соедин ение 22	Ooo % N	0,12	4	6,7	3,6	31%

^а:10 мг/кг для соединения А и 3 мг/кг для других соединений

Пример 6. Эксперименты по переносу хлорида.

В одном эксперименте в камере Уссинга с клетками F508del/F508del-HBE соединение 1 усиливало перенос хлорида. Влияние соединения 1 на перенос хлорида было аддитивным с эффектом соединения II. Кроме того, F508delCFTR, доставленный на поверхность клетки чистым соединением 1 или в комбинации с соединением II, был потенцирован соединением III. Тройная комбинация соединения 1/соединения II/соединения III обеспечивала превосходное (примерно 3-кратное) увеличение переноса хлорида, по сравнению с 3 двойными схемами в большинстве испытанных условий.

Пример 7. Эксперименты процессинга и направленной миграции F508delCFTR in vitro.

In vitro, соединение 1 обеспечивало улучшение процессинга и направленной миграции F508delCFTR, увеличивая количество функционального белка F508delCFTR на поверхности клетки. Белок CFTR, доставленный на клеточную поверхность только соединением 1 или в комбинации с соединением II (соединением 1/соединением II), был потенцирован соединением III. В клетках бронхиального эпителия человека (НВЕ), исследованных in vitro, тройная комбинация соединения 1, соединения II и соединения III (соединения 1/соединения 11/соединения III) увеличивала перенос хлорида CFTR более эффективно, чем любая из двойных комбинаций (соединение 1/соединение II, соединение 1/соединение III и соединение II/соединение III) или отдельные компоненты (соединение 1, соединение II и соединение III) в большинстве испытанных условий.

Процессинг и направленную миграцию F508delCFTR напрямую контролировали по появлению полосы 170-180 кДа. В результате такого наблюдения было установлено, что соединение 1 является корректором CFTR, поскольку оно способствует процессингу и направленной миграции F508delCFTR для увеличения количества функционального F508delCFTR на поверхности клетки.

Инкубация клеток F508del/F508del-HBE в течение 16-24 ч с 1 мкМ чистого соединения 1 или в комбинации с 3 мкМ соединения II приводила к увеличению равновесных концентраций, достигающих 6,5кратного и 18,7-кратного значения по сравнению с образцами без обработки соответственно.

Другие варианты реализации

В изложенном выше описании представлены и описаны лишь иллюстративные варианты реализации данного изобретения. На основании изложенного описания, сопроводительных графических материалов и формулы изобретения, специалистам в данной области техники станет понятно, что в их отношении могут быть сделаны различные изменения, модификации и вариации без отступления от сущности и объема данного описания, определенного в прилагаемой формуле изобретения.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы I его фармацевтически приемлемая соль или их дейтерированное производное, где один из Y¹ и Y² представляет собой N и другой представляет собой СН;

X выбран из О, NH и N(C1-C₄ алкильной) группы;

R¹ представляет собой -(CR₂)_k-O-(CR₂)_m(CR)_n(Кольцо A)_n+1, где каждое Кольцо А представляет собой C3-C10 циклоалкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из C1-C2 алкильной группы, галогенированной C1-C2 алкильной группы и галогена, и где каждый R независимо выбран из Н, ОН и C1-C2 алкильной группы, необязательно замещенной одним или более атомом галогена;

каждый R² независимо выбран из C1-C2 алкильной группы, ОН, C1-C2 алкокси-группы, галогена и циано;

каждый R3 независимо выбран из C1-C2 алкильной группы, необязательно замещенной одной или более группами ОН;

каждый R⁴ независимо выбран из атома галогена;

k равен 0 или 1;

r равен 0 или 1;

m равен 0, 1, 2 или 3;

n равен 0 или 1;

р равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5; и q равен 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8.
2. Соединение формулы II его фармацевтически приемлемая соль или их дейтерированное производное, где

X выбран из О, NH и N(C₁-C₄ алкильных) групп;

R¹ представляет собой -(CR₂)_k-O-(CR₂)_m(CR)_n(Кольцо A)_n+1, где каждое Кольцо А представляет собой C3-C10 циклоалкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из C1-C2 алкильной группы, галогенированной C1-C2 алкильной группы и галогена, и где каждый R независимо выбран из Н, ОН и C1-C2 алкильной группы, необязательно замещенной одним или более атомами галогена;

каждый R² независимо выбран из C1-C2 алкильной группы, ОН, C1-C2 алкоксигрупп, галогена и циано;

каждый R³ независимо выбран из C1-C2 алкильной группы, необязательно замещенной одной или более группами ОН;

каждый R⁴ независимо выбран из атома галогена;

k равен 0 или 1;

r равен 0 или 1;

m равен 0, 1, 2 или 3;

n равен 0 или 1;

р равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5; и q равен 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8.

- 172 040454
3. Соединение формулы III его фармацевтически приемлемая соль, или их дейтерированное производное, где

R¹ выбран из групп - (CR₂)_k-O-(CR₂)_m(CR)_n(Кольцо A)_n+1, где каждое Кольцо А независимо выбрано из C₃-C₁₀ циклоалкильной группы, необязательно замещенной одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из C1-C2 алкильной группы, галогенированной C1-C₂ алкильной группы и атомов галогена, и где каждый R независимо выбран из Н, ОН и C1-C2 алкильной группы, необязательно замещенной одним или более атомами галогена;

каждый R² независимо выбран из C1-C2 алкильной группы, ОН, C1-C2 алкоксигруппы, галогена и циано;

каждый R³ независимо выбран из C1-C2 алкильной группы, необязательно замещенной одной или более группами ОН;

каждый R⁴ независимо выбран из атомов галогена;

k равен 0 или 1;

r равен 0 или 1;

m равен 0, 1, 2 или 3;

n равен 0 или 1;

р равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5; и q равен 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8.
4. Соединение по любому одному из пп.1-3, его фармацевтически приемлемая соль или их дейтерированное производное, где, если R² представляет собой циано, то указанный R² находится в мета- или пара-положении относительно атома серы.
5. Соединение по любому одному из пп.1-3, его фармацевтически приемлемая соль или их дейтерированное производное, где:

каждое Кольцо А представляет собой C₃-C₁₀ циклоалкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из C1-C2 алкильной группы, галогенированной C1-C2 алкильной группы и атомов галогена, и каждый R независимо выбран из H и ОН;

каждый R² независимо выбран из C1-C2 алкильной группы, ОН, C1-C2 алкоксигруппы и галогена;

R⁴ представляет собой F;

k равен 0;

р равен 0, 1 или 2;

q равен 0, 1, 2, 3 или 4;

r равен 0 или 1; и причем m и n не равны 0 одновременно.
6. Соединение по п.5, его фармацевтически приемлемая соль или их дейтерированное производное, где

R¹ представляет собой -O-(CR₂) m-Кольцо А, где Кольцо А представляет собой C₃-C₁₀ циклоалкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из C₁-C₂ алкильной группы, галогенированной C1-C2 алкильной группы и атомов галогена, и m равен 1 или 2.
7. Соединение по п.6, его фармацевтически приемлемая соль или их дейтерированное производное, где каждый R³ представляет собой метильную группу и q равен 3 или 4.
8. Соединение по п.7, имеющее формулу IV

Кольцо А'

- 173 040454 его фармацевтически приемлемая соль, или их дейтерированное производное, где

Кольцо А представляет собой C3-C10 циклоалкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из C1-C2 алкильной группы, галогенированной C1-C2 алкильной группы и атомов галогена; и каждый R2 независимо выбран из C1-C2 алкильной группы, ОН, F, Cl и C1-C2 алкоксигруппы;

m равен 1 или 2; и р равен 0, 1 или 2.
9. Соединение или его соль по п.8, где p равен 0 или 1.
10. Соединение или его соль по п.8, где p равен 0.
11. Соединение по п.8, имеющее формулу V

его фармацевтически приемлемая соль, или их дейтерированное производное, где

Кольцо А представляет собой C3-C10 циклоалкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из C₁-C₂ алкильной группы, галогенированной C₁-C₂ алкильной группы и атомов галогена; и каждый R² независимо выбран из C1-C2 алкильной группы, ОН, F, Cl и C1-C2 алкоксигруппы;

m равен 1 или 2; и р равен 0, 1 или 2.
12. Соединение по любому из пп.1-11, его фармацевтически приемлемая соль или их дейтерированное производное, где каждый R² независимо выбран из СН3, ОН, F и ОСН3.
13. Соединение по п.12, его фармацевтически приемлемая соль или их дейтерированное производное, где p равен 0 или 1.
14. Соединение по п.13, его фармацевтически приемлемая соль или их дейтерированное производное, где p равен 0.
15. Соединение по п.11, его фармацевтически приемлемая соль или их дейтерированное производное, где Кольцо А представляет собой циклопропильную группу, замещенную галогенированной C1 алкильной группой или галогенированной С₂ алкильной группой.
16. Соединение по п.15, его фармацевтически приемлемая соль или их дейтерированное производное, где Кольцо А представляет собой циклопропильную группу, замещенную группой CF3.
17. Соединение по п.11, его фармацевтически приемлемая соль или их дейтерированное производное, где m равен 1 или 2, Кольцо А представляет собой циклопропильную группу, замещенную группой CF₃, p равен 0 или 1 и R², при его наличии, представляет собой метильную группу, гидрокси-группу или метокси-группу.
18. Соединение по п.11, его фармацевтически приемлемая соль или их дейтерированное производное, где m равен 2, Кольцо А представляет собой С₃ циклоалкильную группу, замещенную группой CF₃, p равен 0 или 1 и R², при его наличии, представляет собой метильную группу, гидрокси-группу или метокси-группу.
19. Соединение по п.17 или 18, его фармацевтически приемлемая соль или их дейтерированное производное, где m равен 2, Кольцо А представляет собой циклопропильную группу, замещенную группой CF₃, и p равен 0.
20. Соединение по п.11, его фармацевтически приемлемая соль или их дейтерированное производное, где Кольцо А выбрано из С₅ бициклоалкильной группы, необязательно замещенной одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из C1-C2 алкильной группы, галогенированной C1-C2 алкильной группы и атомов галогена.
21. Соединение по п.20, его фармацевтически приемлемая соль или их дейтерированное производное, где Кольцо А представляет собой С₅ бициклоалкильную группу, необязательно замещенную галогеном.
22. Соединение по п.11, его фармацевтически приемлемая соль или их дейтерированное производное, где Кольцо А выбрано из С₇ бициклоалкильной группы и С₇ трициклоалкильной группы, каждая из которых необязательно замещена одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из C1-C2 алкильной группы, галогенированной C1-C2 алкильной группы и атомов галогена.
23. Соединение по п.22, его фармацевтически приемлемая соль или их дейтерированное производное, где Кольцо А представляет собой незамещенную С₇ трициклоалкильную группу.
24. Соединение, выбранное из

- 174 040454

- 175 040454

- 176 040454

- 177 040454

- 178 040454

- 179 040454 .,-J. к,-,, л „ f Τ Υ Ί X \ J 1Χ I °' ,-0 ΟΧι^^Ν^%> 1 II ^H ° yJ % □ 0 О . k ч’ , 1. я н I J J J V-N / / \ J γ · ', i'J ^v I °v° _Fyzy.,akix 'r'F '- >— |z Z\/!S)

Ϊ V , . -.I,·? J \__/ 1 \ _ V^F 'y^/is’T I v OOn-v⁴» Ο οΧΧχ U ^FO-F ^=⁷ —ΟΧ» F F /

IV JI 1 ^H L J ψΝ __L/(S) О и \ v 1 ¥ ^f¥V OJi Г T¥ ^{F 4}-\ лк Jk A kJ \_J /(5} 5

- 180 040454

его фармацевтически приемлемая соль или их дейтерированное производное.
28. Соединение по п.1, имеющее следующую формулу:

его фармацевтически приемлемая соль или их дейтерированное производное.
29. Соединение по п.1, имеющее следующую формулу:

его фармацевтически приемлемая соль или их дейтерированное производное.
30. Соединение по п.1, имеющее следующую формулу:

или его фармацевтически приемлемая соль.
31. Соединение, имеющее следующую формулу:

или его фармацевтически приемлемая соль.
32. Соединение по п.1, имеющее следующую формулу:

или его фармацевтически приемлемая соль.
33. Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение, выбранное из соединений по любому из пп.1-32, его фармацевтически приемлемую соль или его дейтерированное производное, и фармацевтически приемлемый носитель, и одно или более из:

(а) соединения II

- 181 040454 его фармацевтически приемлемой соли или их дейтерированного производного; и (b) соединения III

его фармацевтически приемлемой соли или их дейтерированного производного.
34. Способ лечения муковисцидоза, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции по п.33.
35. Способ получения соединения формулы (IIIa)

его фармацевтически приемлемой соли или их дейтерированного производного, включающий приведение во взаимодействие соединения формулы (F)

его соли или их дейтерированного производного с соединением формулы (G)

его солью или их дейтерированным производным, где

X^a выбран из F или Cl; и

Y¹, Y², R¹, R², R³, R⁴, р, q и r такие, как определено в п.1.
36. Способ по п.35, где каждый Y² независимо представляет собой N; каждый Y¹ независимо представляет собой СН.
37. Способ по п.35 или 36, где указанное взаимодействие соединения формулы (F) или его соли с соединением формулы (G) или его солью осуществляют в присутствии основания, выбранного из карбонатов металлов.
38. Способ по любому из пп.35-37, где используют соль соединения формулы (G).
39. Способ по п.38, где указанная соль соединения формулы (G) представляет собой соль HCl соединения формулы (G).
40. Способ получения соединения формулы (F)

или его соли или их дейтерированного производного, включающий приведение во взаимодействие соединения формулы (D)

его соли или их дейтерированного производного с соединением формулы (Е)

- 182 040454

или его солью, или их дейтерированным производным, где

Х^а выбран из F или Cl; и

Y¹, Y², R¹, R², R⁴, p и r такие, как определено в п.1.
41. Способ по п.40, где каждый Y² независимо представляет собой N; каждый Y¹ независимо представляет собой СН.
42. Способ по п.40 или 41, где указанное взаимодействие соединения формулы (D) или его соли с соединением формулы (Е) или его солью осуществляют в присутствии основания, выбранного из ненуклеофильных оснований.
43. Способ по п.40 или 41, где указанное взаимодействие соединения формулы (D) или его соли с соединением формулы (Е), или его солью, или их дейтерированным производным, включает приведение во взаимодействие соединения формулы (D) с амидным связывающим реагентом, представляющим собой карбонилдиимидазол (CDI) и затем с соединением формулы (Е), или его солью, или их дейтерированным производным, в присутствии основания, выбранного из ненуклеофильных оснований.
44. Способ получения соединения следующей формулы:

его фармацевтически приемлемой соли или их дейтерированного производного, включающий приведение во взаимодействие соединения формулы (F-1)

его соли или их дейтерированного производного с соединением формулы (G-1)

или его солью, или их дейтерированным производным, где X^a выбирают из F и Cl.
45. Способ по п.44, где указанное взаимодействие соединения формулы (F-1) или его соли с соединением формулы (G-1) или его солью осуществляют в присутствии основания, выбранного из карбонатов металлов.
46. Способ по п.44 или 45, где используют соль соединения формулы (G-1).
47. Способ по п.46, где указанная соль соединения формулы (G-1) представляет собой соль HCl соединения формулы (G-1).
48. Способ получения соединения формулы (F-1)

или его соли, или их дейтерированного производного, включающий приведение во взаимодействие соединения формулы (D-1)

- 183 040454

или его дейтерированного производного с соединением формулы (Е-1)

PhSO₂NH₂ (Е-1) или его дейтерированным производным, где каждый X^a независимо выбран из F или Cl.
49. Способ по п.48, где указанное взаимодействие соединения формулы (D-1) или его соли с соединением формулы (Е-1) или его солью осуществляют в присутствии основания, выбранного из ненуклеофильных оснований.
50. Способ по п.48, где указанное взаимодействие соединения формулы (D-1) или его соли с соединением формулы (Е-1) или его солью включает приведение во взаимодействие соединения формулы (D-1) с амидным связующим реагентом, представляющим собой карбонилдиимидазол (CDI), и затем с соединением формулы (Е-1) в присутствии основания, выбранного из ненуклеофильных оснований.
51. Способ получения соединения формулы (D)

или его соли, или их дейтерированного производного, включающий:

(i) приведение во взаимодействие соединения формулы (А)

его соли или их дейтерированного производного с соединением формулы (В)

его солью или их дейтерированным производным с получением соединения формулы (С)

его соли или их дейтерированного производного; и (ii) гидролиз группы -C(O)OR^a в соединении формулы (С), где каждый R⁴ независимо выбран из атомов галогена;

каждый R^a независимо выбран из С1-С4 алкила;

каждый X^a независимо выбран из F или Cl;

Y¹, Y², R¹, R⁴ и r такие, как определены в п.1
52. Способ по п.51, где каждый Y² независимо представляет собой N; и каждый Y¹ независимо представляет собой СН.
53. Способ по п.51 или 52, где гидролиз группы -C(O)OR^a проводят в присутствии основания, выбранного из водных оснований.
54. Способ по любому из пп.51-53, где указанное взаимодействие соединения формулы (А) или его соли с соединением формулы (В) или его солью осуществляют в присутствии основания, выбранного из карбонатов металлов.
55. Способ по любому из пп.51-54, где R^a представляет собой этил или трет-бутил.

- 184 040454
56. Способ получения соединения формулы (D-1)

или его соли или их дейтерированного производного, включающий:

(i) приведение во взаимодействие соединения формулы (А-1):

его соли или их дейтерированного производного с соединением формулы (В-1)

его солью или их дейтерированным производным с получением соединения формулы (С-1)

его соли или его дейтерированного производного; и (ii) гидролиз группы -C(O)OR^a в соединении формулы (С-1), его соли или их дейтерированного производного, где каждый R^a независимо выбран из C₁-C₄ алкила; и каждый Х^а независимо выбран из F или Cl.
57. Способ по п.56, где гидролиз группы -C(O)OR^a проводят в присутствии основания, выбранного из водных оснований.
58. Способ по п.56 или 57, где указанное взаимодействие соединения формулы (А-1) или его соли с соединением формулы (В-1) или его солью осуществляют в присутствии основания, выбранного из карбонатов металлов.
59. Способ по любому из пп.56-58, где R^a представляет собой этил или трет-бутил.
60. Способ получения соединения формулы (I)

или его фармацевтически приемлемой соли, или их дейтерированного производного, включающий приведение во взаимодействие соединения формулы (L)

его соли или их дейтерированного производного с NR*3, где X представляет собой NH или N(C₁-C₄ алкил);

R* представляет собой H или C₁-C₄ алкил;

Ха выбран из F или С1;

Y¹, Y², R¹, R², R³, R⁴, р, q и r такие, как определено в п.1.

- 185 040454
61. Применение по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений по любому из пп.1-32, его фармацевтически приемлемой соли или его дейтерированного производного, и одного или более из:

(а) соединения II

его фармацевтически приемлемой соли или их дейтерированного производного; и (b) соединения III

его фармацевтически приемлемой соли или их дейтерированного производного; для лечения муковисцидоза.
62. Соединение формулы

в форме фармацевтически приемлемой соли.
63. Соединение формулы
64. Фармацевтическая композиция для лечения муковисцидоза, включающая эффективное ство соединения по п.25 и фармацевтически приемлемый носитель.
65. Фармацевтическая композиция для лечения муковисцидоза, включающая эффективное ство соединения по п.62 и фармацевтически приемлемый носитель.
66. Фармацевтическая композиция для лечения муковисцидоза, включающая эффективное ство соединения по п.63 и фармацевтически приемлемый носитель.
67. Фармацевтическая композиция, включающая соединение следующей формулы:

QOO количеколичеколиче-

их его фармацевтически приемлемую соль или приемлемый носитель; и одно из:

(а) соединение II дейтерированное производное; фармацевтически

его фармацевтически приемлемую соль или их дейтерированное производное; и (b) соединение III

- 186 040454

его фармацевтически приемлемую соль или их дейтерированное производное.
68. Фармацевтическая композиция по п.67, где соединение, имеющее формулу

находится в форме фармацевтически приемлемой соли.
69. Способ лечения мукоовисцидоза, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, соединения по любому из пп.25, 62 или 63 или фармацевтической композиции по любому из пп.64-68.