ES2446418T3 - Derivados de indanona que inhiben la prolil hidroxilasa - Google Patents
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Abstract
Compuesto de formula I:**Fórmula** una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, un tautOmero del mismo o una sal farmaceuticamenteaceptable del taut6mero; o una mezcla de cualquiera de los anteriores, en la que:n es de 1 a 6; X es -NRa-, en el que Ra es H; cada caso de R1 y R2 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6, o R1 y R2,junto con el carbono al que estan unidos, pueden unirse para formar un anillo de 3-6 miembros quecomprende 0, 1 6 2 heteroatomos seleccionados de 0, N y S; R3 se selecciona de OH, SH, NH2, alquilo C1_6, alcoxilo C1-6 o sulfanilo; R4 es OH; R5, R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente de H, Cl, F, Br, I, alquilo, alquenilo, alquinilo, NRbRc.C(0)0R9, ORs, SR9, SO2R9, ON, NO2, arilo, arilo sustituido seleccionado de 4-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 2-metoxifenilo, 4-clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-clorofenilo, 4-carboxifenilo, 3-carboxifenilo o 2-carboxifenilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alcoxicarbonilo, haloalquilo, perhaloalquilo o -Y-R10, en el que: Y se selecciona de -N(Rii)-Z- o -Z-N(Rii)-; Z se selecciona de 0(0), SO2, alquileno, alquenileno o alquinileno; R9 se selecciona de H, alquilo, alquenilo o alquinilo; R10 se selecciona de H, heterociclilo, arilo o heteroarilo; R11 se selecciona de H o alquilo Co; y Rb y Rc se seleccionan independientemente de H, alquilo Ctz o haloalquilo Cis, o Rb y R pueden unirseentre si para formar un anillo de 3 a 6 miembros o un anillo de 3 a 6 miembros sustituido,siendo el compuesto distinto de acid° 2-(3-hidroxi-1-oxo-1H-inden-2-carboxamido)acetico o un estermetilico, etilico o propilico del mismo.
Description
Derivados de indanona que inhiben la prolil hidroxilasa
Referencias cruzadas a solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional estadounidense n.° 60/925.318, presentada el 18 de
abril de 2007.
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a compuestos que pueden inhibir prolil hidroxilasas tales como HIF prolil
hidroxilasas, a compuestos que modulan los niveles de HIF, a compuestos que estabilizan HIF, a composiciones que
comprenden los compuestos y a metodos para su uso para controlar los niveles de HIF. Los compuestos y las
composiciones pueden usarse para tratar enfermedades o estados modulados por HIF tales como isquemia, anemia,
cicatrizacion de heridas, autotrasplante, alotrasplante, xenotrasplante, tension arterial alta sistemica, talasemia,
diabetes, cancer y trastornos inflamatorios.
Antecedentes de la invenciOn
El factor de transcripcion celular HIF (factor inducible por hipoxia) ocupa una posiciOn central en la homeostasis del
oxigeno en una amplia gama de organismos y es un regulador cave de las respuestas a la hipoxia. Los genes
regulados por la actividad transcripcional de HIF pueden desemperiar papeles criticos en angiogenesis,
eritropoyesis, produccion de hemoglobina F, metabolismo energetic°, inflamaci6n, fund& vasomotora, apoptosis y
proliferacion celular. HIF tambien puede desemperiar un papel en cancer, en el que este comunmente regulado por
incremento, y en las respuestas fisiopatolOgicas a isquemia e hipoxia.
El complejo transcripcional de HIF comprende un heterodimero HIF-13 es una proteina nuclear constitutive que se
dimeriza con subunidades HIF-a reguladas por oxigeno. La regulacion por oxigeno se produce a traves de la
hidroxilaciOn de las subunidades HIF-a, que entonces se destruyen rapidamente por el proteosoma. En celulas
oxigenadas, la proteina supresora de tumores von Hippel-Lindau (pVHL) se une a las subunidades HIF-a
hidroxiladas, promoviendo de ese modo su protedisis dependiente de ubiquitina. Este proceso se suprime en
condiciones hip6xicas, estabilizando HIF-a y promoviendo la activacion transcripcional por el complejo HIF
\Mese, por ejemplo, la patente estadounidense U.S. 6.787.326.
La hidroxilacion de las subunidades HIF-a puede producirse sobre residuos de prolina y asparagina y puede estar
mediada por una familia de enzimas dependientes de 2-oxogluterato. Esta familia incluye las isozimas HIF prolil
hidroxilase (PHD), que hidroxilan Pro 402 y Pro 564 de HIF1a humana, asi como factor que inhibe HIF que
hidroxila Asn 803 de HIFla humana. La inhibicion de FIH o las PHD conduce a estabilizaciOn de HIF y activaciOn
transcripcional. Vease, por ejemplo, Schofield y Ratcliffe, Nature Rev. Mol. Cell Biol., vol. 5, paginas 343-354 (2004).
El documento WO 2004/108681 da a conocer compuestos de heteroarilo que contienen nitrogen° y su uso en el
aumento de la eritropoyetina endogena
El documento WO 03/053997 da a conocer metodos de aumento de la eritropoyetina endogena.
El documento US 5.620.995 da a conocer carboxiamidas heterociclicas sustituidas, su prepared& y su uso como
productos farmaceuticos.
El documento US 5.719.164 da a conocer quinolin-2-carboxamidas sustituidas, su prepared& y su uso como
productos farmaceuticos y productos intermedios.
Franklin et a/. (1991). Biochemical Society Transactions 19(4), 812-815 describe enfoques para el diserio de
farmacos antifibroticos.
Sumario de la invencion
En un aspect°, la invencion proporciona al menos un compuesto de formula I:
R3
una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, un taut6mero del mismo o una sal farmaceuticamente aceptable
del tautOmero; o una mezcla de cualquiera de los anteriores, en la que:
n es de 1 a 6;
Xes -NRa-, en el que IR, es H;
cada caso de R1 y R2 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 o haloalquilo C, o Ri y R2, junto con el
carbono al que ester) unidos, pueden unirse para formar un anillo de 3-6 miembros que comprende 0, 1 6 2
heteroatomos seleccionados de 0, N y S;
R3 se selecciona de OH, SH, NH2, alquilo Ci, alcoxilo C1_6 o sulfanilo;
R4es OH;
R5, R6, R7 y Rg se seleccionan independientemente de H, Cl, F, Br, I, alquilo, alquenilo, alquinilo, NRbRc, C(0)0R9,
OR9, SR9, S02R9, CN, NO2, arilo, arilo sustituido seleccionado de 4-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 2-metoxifenilo, 4clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-clorofenilo, 4-carboxifenilo, 3-carboxifenilo o 2-carboxifenilo, arilalquilo, heteroarilo,
heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alcoxicarbonilo, haloalquilo, perhaloalquilo o -Y-R10, en el que:
Yse selecciona de -N(Rii)-Z-o -Z-N(Rii)-;
Z se selecciona de C(0), SO2, alquileno, alquenileno o alquinileno;
R9 se selecciona de H, alquilo, alquenilo o alquinilo;
R10 se selecciona de H, heterociclilo, arilo o heteroarilo;
R11 se selecciona de H o alquilo C1-6; y
Rby Rc se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1.6, o Rb y Rc pueden unirse entre si
para former un anillo de 3 a 6 miembros o un anillo de 3 a 6 miembros sustituido,
siendo el compuesto distinto de acid° 2-(3-hidroxi-1-oxo-1H-inden-2-carboxamido)acetico o un ester metilico, etilico
o propilico del mismo.
En algunas realizaciones del compuesto de formula I, R3 es OH.
Enalgunas realizaciones del compuesto de formula I, al menos un caso de R5, R6, R7 0 Rg es un arilo no sustituido
seleccionado de 4-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 2-metoxifenilo, 4-clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-clorofenilo, 4carboxifenilo, 3-carboxifenilo o 2-carboxifenilo, un heteroarilo, un cicloalquilo o un grupo heterociclilo. En algunas de
tales realizaciones, al menos un caso de R5, Rs, R7 0 R8 es un grupo heterociclilo. En otras de tales realizaciones, al
menos un caso de R5, R6, R7 0 Rg es un grupo heteroarilo. En otras de tales realizaciones, al menos un caso de R5,
Rs, R7 0 Rg es un grupo fenilo o fenilo sustituido seleccionado de 4-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 2-metoxifenilo, 4clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-clorofenilo, 4-carboxifenilo, 3-carboxifenilo o 2-carboxifenilo.
En algunas realizaciones del compuesto de fOrmula I, al menos un caso de R5, R6, R7 o R8 se elige de un halo, un
haloalquilo o un grupo perhaloalquilo. En algunas de tales realizaciones, al menos un caso de Rs, R6, R7 o R8 es un
grupo perfluoroalquilo tal como un grupo CF3.
En algunas realizaciones del compuesto de formula I, al rnenos un caso de R5, Rs, R7 0 R8 es distinto de H. En
algunas realizaciones, al menos dos casos de R5, Rs, R7 0 Rg son distintos de H.
En algunas realizaciones del compuesto de fOrmula I, n es 1.
En algunas realizaciones del compuesto de fOrmula I,
n es 1 y R3 es OH o una sal del mismo. En algunas de tales
realizaciones, R1 y R2 son ambos H.
En algunas realizaciones del compuesto de formula I, R1 y R2 se seleccionan independientemente de H y alquilo
inferior. En algunas de tales realizaciones, R1 y R2 se seleccionan independientemente de H y metilo. En algunas de
tales realizaciones, R1 y R2 son ambos H.
Enalgunas realizaciones, el al menos un compuesto es una sal. Tales sales pueden ser anhidras o estar asociadas
con agua como un hidrato.
Tambien se proporcionan en el presente documento composiciones farmaceuticas que incluyen al menos un
portador farmaceuticamente aceptable, y una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos un compuesto de
cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento. En tales realizaciones, el al menos un
compuesto esta presente en una cantidad eficaz para el tratamiento de al menos una enfermedad seleccionada de
isquemia, anemia, cicatrizacion de heridas, autotrasplante, alotrasplante, xenotrasplante, tensi6n arterial alta
sisternica, talasemia, diabetes, cancer o un trastorno inflamatorio.
En algunas realizaciones, la invenciOn proporciona una composiciOn farmaceutica que incluye un compuesto de
cualquiera de las realizaciones en una cantidad eficaz para aumentar la cantidad de eritropoyetina en la sangre de
unsujeto.
Se proporcionan ademas composiciones farmaceuticas que incluyen al menos un portador farmaceuticamente
aceptable, y una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos un compuesto de cualquiera de las realizaciones
descritas en el presente documento en combinaciOn con al menos un compuesto adicional tal como un agente
estimulador de la eritropoyesis o un agente quimioterapico.
Tambien se proporciona un compuesto anterior para su uso en el aumento de la cantidad de eritropoyetina en la
sangre o el plasma de un sujeto.
Tambien se proporciona el uso de un compuesto anterior en la preparacion de un medicamento para aumentar la
cantidad de eritropoyetina en la sangre de un sujeto.
En algunas realizaciones, el valor de CI50 de la actividad inhibidora de HIF PHD del compuesto es de 40 uM o
menos. En otras realizaciones, el valor de CI50 de la actividad inhibidora de HIF PHD del compuesto es de 10 uM o
menos.
En algunas realizaciones, se usa el al menos un compuesto de cualquiera de las realizaciones en la preparacion de
un medicamento.
En algunas de tales realizaciones, se usa el al menos un compuesto de cualquiera de las realizaciones en la
preparacion de un medicamento para tratar isquemia, anemia, cicatrizaci6n de heridas, autotrasplante, alotrasplante,
xenotrasplante, tensiOn arterial alta sistemica, talasemia, diabetes, cancer o un trastorno inflamatorio.
En algunas realizaciones, se usa el al menos un compuesto de cualquiera de las realizaciones en la preparaciOn de
un medicamento para tratar anemia.
Otros objetos, caracteristicas y ventajas de la invencion resultaran evidentes para los expertos en la tecnica a partir
dela siguiente descripciOn y reivindicaciones.
Breve descripcion de los dibujos
La figura 1 es un grafico que ilUstra la razOn de seal de fluorescencia con respect° a fondo generada por la
interacciOn de Eu-VCB con estreptavidina-APC-peptido de hidroxiprolil HI Fl a.
Las figuras 2A y 2B son graficos que ilustran la razon de serial de TR-FRET generada por la interacci6n de Eu-VCB
con estreptavidina-APC-peptido de hidroxiprolil HIFI a con respecto a la sefial de fondo generada por la interacciOn
de Eu-VCB con estreptavidina-APC-peptido de HIF1a (no hidroxilado). La figura 2A ilustra un intervalo de peptido
0-125 nM y la figura 2B ilustra un intervalo de peptido 0-10 nM.
Las figuras 3A y 3B son graficos que ilustran la uni6n a VCB y la deteccion mediante TR-FRET para determinar la
hidroxilacion por HIF PHD2 de un peptido de HIF1a. La figura 3A ilustra un transcurso de tiempo para la
hidroxilacion del peptido de HIF1a con cantidades crecientes de enzima HIF PHD2. La figura 3B ilustra las tasas
iniciales con concentraciones enzimaticas crecientes.
Descripcion detallada de la invencion
A menos que se indique lo contrario, todos los numeros que expresan cantidades de componentes, condiciones de
reaccion y asi sucesivamente usados en la memoria descriptiva y las reivindicaciones debe entenderse que estan
modificados en todos los casos por el tannin° "aproximadamente". For consiguiente, a menos que se indique lo
contrario, los parametros numericos expuestos en la siguiente memoria descriptiva y reivindicaciones adjuntas son
aproximaciones que pueden varier dependiendo de la desviacion estander encontrada en sus respectivas
mediciones de prueba.
Tal como se usa en el presente documento, si cualquier variable aparece mas de una vez en una fOrnnula quimica,
su definiciOn en cada aparici6n es independiente de su definicion en cada otra aparici6n. Si la estructura quimica y el
5 nombre quimico discrepan, la estructura quimica es determinante de la identidad del compuesto. Los compuestos de
la presente descripci6n pueden contener uno o mas centros quirales y/o dobles enlaces y, por tanto, pueden existir
como estereois6meros, tales como is6meros de doble enlace (es decir, isOmeros geornetricos), enanti6meros o
diastereorneros. Por consiguiente, cualquier estructura quimica dentro del alcance de la memoria descriptive
representada, en su totalidad o en parte, con una configured& relative abarca todos los posibles enanti6meros y
10 estereoisOmeros de los compuestos ilustrados incluyendo la forma estereoisomericamente pura (por ejemplo,
geometricamente pura, enantiornericamente pura o diastereomericamente pura) y mezclas enantiornericas y
estereoisomericas. Las mezclas enantiomericas y estereoisomericas pueden resolverse en los enantiOmeros o
estereoisomeros componentes usando tecnicas de separaciOn o tecnicas de sintesis quiral bien conocidas por el
experto en la tecnica.
15 Los compuestos de fOrmula 1 incluyen, pero no se limitan a, isOmeros 6pticos de compuestos de fOrmula I,
racematos y otras mezclas de los mismos. En esas situaciones, pueden obtenerse los enantiorneros o
diastereOmeros individuales, es decir, formas opticamente actives, mediante sintesis asimetrica o mediante
resolucion de los racematos. La resolucion de los racematos puede lograrse, por ejemplo, mediante metodos
convencionales tales como cristalizaciOn en presencia de un agente de resoluciOn, o cromatografia, usando, por
20 ejemplo una columna de cromatografia de liquidos de alta presi6n (HPLC) quire!. Ademas, los compuestos de
formula I incluyen formas Z y E (o formas cis y trans) de compuestos con dobles enlaces.
Los compuestos de la invenciOn pueden existir en milltiples formas tautomericas. Estas formes se ilustran a
continued& como "tautomero A", "tautornero B" y "tautornero C":
3
Tautomero A
Tauto mere B
Tautomero C
25 Los compuestos de la invencion se representan estructuralmente y se nombran como compuestos en forma de
"tautOrnero A". Sin embargo, se contempla especificamente que los compuestos puedan existir tambien en forma de
"tautornero B" y "tautomero C" y compuestos en forma de "tautOmero B" y "tautOmero C" u otra forma tautomerica se
considera expresamente que son parte de la invencion y se incluyen dentro de la invenciOn reivindicada.
Los compuestos de la presente descripciOn incluyen, pero no se limitan a, compuestos de formula I y todas las
30 formas farmaceuticamente aceptables de los mismos. Las formas farmaceuticamente aceptables de los compuestos
mencionados en el presente documento incluyen sales farmaceuticamente aceptables, tautOmeros, sales
farmaceuticamente aceptables de taut6meros y mezclas de los mismos. En determinadas realizaciones, los
compuestos descritos en el presente documento estan en forma de sales farmaceuticamente aceptables. Tal como
se usa en el presente documento, el termino "compuesto" abarca no solo el propio compuesto, sino tambien una sal
35 farmaceuticamente aceptable del mismo, un tautornero del mismo, una sal farmaceuticamente aceptable del
taut6mero y mezclas de cualquiera de los anteriores.
"Alquilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado monovalente saturado, ramificado, de cadena lineal o ciclico derivado
por la eliminacion de un atomo de hidrOgeno de un atom° de carbono individual de un alcano original. Los grupos
alquilo tipicos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilos tales como propen-1-ilo, propan-2-ilo y
40 ciclopropan-1-ilo, butilos tales como butan-1-ilo, buten-2-ilo, 2-metil-propan-1-ilo, 2-metil-propan-2-ilo, ciclobutan-1ilo, terc-butilo, y similares. En determinadas realizaciones, un grupo alquilo comprende desde 1 hasta 20 atomos de
carbono. Tat como se usa en el presente document°, el termino "alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo que
comprende desde 1 hasta 6 atomos de carbono.
"Alquenilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado insaturado ramificado, de cadena lineal o ciclico que tiene al menos
un doble enlace carbono-carbono derivado por la eliminacion de un atom° de hidr6geno de un atom° de carbono
individual de un alqueno original. El grupo puede estar en la forma o bien Z o bien E (cis o trans) alrededor del/de los
doble(s) enlace(s). Los grupos alquenilo tipicos incluyen, pero no se limitan a, etenilo; propenilos tales coma prop-1en-1-ilo, prop-1-en-2-ilo, prop-2-en-1-ilo (alilo), prop-2-en-2-ilo, cicloprop-1-en-1-ilo; cicloprop-2-en-1-ilo; butenilos
tales coma but-1-en-1-ilo, but-1-en-2-ilo, 2-metil-prop-1-en-1-ilo, but-2-en-1-ilo, but-2-en-1-ilo, but-2-en-2-ilo, buta1,3-dien-1-ilo, buta-1,3-dien-2-ilo, ciclobut-1-en-1-ilo, ciclobut-1-en-3-ilo, ciclobuta-1,3-dien-1-ilo; y similares. En
determinadas realizaciones, un grupo alquenilo tiene desde 2 hasta 20 atomos de carbono y, en otras realizaciones,
desde 2 hasta 6 atomos de carbono, es decir, "alquenilo inferior".
"Alquinilo" se refiere a un hidrocarburo insaturado ramificado o de cadena lineal que tiene at menos un triple enlace
carbono-carbono derivado par la eliminacion de un atom° de hidr6geno de un atom° de carbono individual de un
alquino original. Los grupos alquinilo tipicos incluyen, pero no se limitan a, etinilo; propinilo; butinilo, 2-pentinilo, 3pentinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo y similares. En determinadas realizaciones, un grupo alquinilo tiene desde 2 hasta 20
atomos de carbon° y, en otras realizaciones, desde 2 hasta 6 atomos de carbono, es decir, "alquinilo inferior".
"Alcoxilo" se refiere a un radical -OR en el que R representa un grupo alquilo tal coma se define en el presente
documento. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo,
ciclohexiloxilo y similares. Los grupos alcoxilo tipicos incluyen desde 1 hasta 10 atomos de carbono, desde 1 hasta 6
atomos de carbono o desde 1 hasta 4 atomos de carbono en el grupo R. Los grupos alcoxilo inferiores incluyen
grupos alquilo (Ci_6) y, en algunas realizaciones, pueden incluir grupos alquilo (C14.
"Alcoxicarbonilo" se refiere a un radical -C(0)-OR en el que R es tal coma se definiO anteriormente con respecto a
"alcoxilo".
"Alquileno" se refiere a un grupo hidrocarbonado saturado divalente derivado de un alcano original par la eliminacion
de dos atomos de hidrOgeno. Los ejemplos de grupo alquileno incluyen, pero no se limitan a, -CH2-, -CH2CH2-,
-CH(CH3)-, -CH2CH2CH2-, -CH2C(CH3)(H)-, y similares.
"Alquenileno" se refiere a un grupo hidrocarbonado insaturado divalente que tiene al menos un doble enlace
carbono-carbono derivado par la eliminaciOn de dos atomos de hidrogeno de un alqueno original. El grupo puede
estar en la forma o bien Z o bien E (cis o trans) alrededor del/de los doble(s) enlace(s). Los ejemplos de grupos
alquenileno incluyen, pero no se limitan a, -CH=CH-, -CH=C(H)CH2-, -CH2C(H)=C(H)CH2-y similares.
"Alquinileno" se refiere a un grupo hidrocarbonado insaturado divalente que tiene at menos un triple enlace carbonocarbono derivado par la eliminacion de dos atomos de hidr6geno de un alquino original. Los ejemplos de grupos
alquinileno incluyen, pero no se limitan a, -CC-, -CH2CEC-, -CH2CECCH2-.
"Arilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado aromatic° monovalente derivado par la eliminacion de un atom° de
hidrOgeno de un atom° de carbon° individual de un sistema de anillos aromaticos original. Arilo abarca anillos
aromaticos carbociclicos de 5 y 6 miembros, par ejemplo, benceno; sistemas de anillos biciclicos en los que at
menos un anillo es carbociclico y aromatic°, par ejemplo, naftaleno, indano y tetralina; y sistemas de anillos
triciclicos en los que at menos un anillo es carbociclico y aromatic°, par ejemplo, fluoreno. Par ejemplo, arilo incluye
anillos aromaticos carbociclicos de 5 y 6 miembros condensados con un anillo heterociclico de 5 a 7 miembros que
contiene 1 o mas heteroatomos elegidos de N, 0 y S. En determinadas realizaciones, un grupo arilo puede
comprender desde 6 hasta 10 atomos de carbono. Sin embargo, arilo no abarca ni se solapa de ningun modo can
heteroarilo, definido par separado a continuacion. Par tanto, si uno o mas anillos aromaticos carbociclicos se
condensan can un anillo aromatic° heterociclico, el sistema de anillos resultante es heteroarilo, no arilo, tat coma se
define en el presente documento.
"Arilalquilo" o "aralquilo" se refiere a un grupo alquilo aciclico en el que uno de los atomos de hidrogeno unidos a un
atom° de carbono, normalmente, pero no necesariamente, un atom° de carbono terminal, se reemplaza par un
grupo arilo. Los grupos arilalquilo tipicos incluyen, pero no se limitan a, bencilo, 2-feniletan-1-ilo, naftilmetilo, 2naftiletan-1-ilo, naftobencilo, 2-naftofeniletan-1-ilo y similares. En determinadas realizaciones, un grupo arilalquilo
puede ser arilalquilo (C6_30), par ejemplo, el grupo alquilo del grupo arilalquilo puede ser (C1_10) y el resto arilo puede
ser(C6-20).
"Arilalquenilo" se refiere a un grupo alquenilo en el que un enlace a uno de los atomos de hidrogeno del grupo
alquenilo se reemplaza par un enlace a un grupo arilo.
"Arilalquinilo" se refiere a un grupo alquinilo en el que un enlace a uno de los atomos de hidr6geno del grupo
alquinilo se reemplaza par un enlace a un grupo arilo.
"Carbonilo" se refiere al radical grupo -C(0).
"Carboxilo" se refiere al radical -C(0)0H.
"Ciano" se refiere al radical -CN.
"Cicloalquilo" se refiere a un grupo alquilo ciclico saturado o insaturado. Cuando se pretende un nivel de saturaciOn
especifico, se usa la nomenclature "cicloalcanilo" o "cicloalquenilo". Los grupos cicloalquilo tipicos incluyen, pero no
selimitan a, grupos derivados de ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano y similares. En determinadas
realizaciones, el grupo cicloalquilo puede ser cicloalquilo C3-10, tal como, por ejemplo, cicloalquilo C3.6.
"Heterociclico", "heterociclo" o "heterociclilo" se refieren a un grupo hidrocarbonado ciclico saturado o insaturado,
pero no aromatic° en el que uno o mas atomos de carbono (y cualquier atom° de hidrogeno asociado) se
reemplazan independientemente por el mismo o diferente heteroatomo y sus atomos de hidr6geno asociados,
cuando sea apropiado. Los heteroatomos tipicos para reemplazar el/los atomo(s) de carbono incluyen, pero no se
limitan a, N, 0 y S. Los grupos heterociclilo tipicos incluyen, pero no se limitan a, grupos derivados de epoxidos,
innidazolidina, morfolina, piperazina, piperidina, pirazolidina, pirrolidina, quinuclidina, tetrahidrofurano,
tetrahidropirano y similares. Heterociclilo sustituido tambien incluye sistemas de anillos sustituidos con uno o mas
sustituyentes de oxo (=0) u Oxido (-0), tales como N-oxido de piperidinilo, N-6xido de morfolinilo, 1-oxo-1tionnorfolinilo y 1,1-dioxo-1-tiomorfolinilo.
"Heterociclilalquilo" se refiere a un grupo alquilo en el que uno de los atomos de hidr6geno del alquilo se reemplaza
por un enlace a un grupo heterociclilo. Los ejemplos de grupos heterociclilalquilo incluyen, pero no se limitan a,
morfolinilmetilo, morfoliniletilo, tetrahidrofuranilmetilo, piperidinilmetilo y similares.
"Enfermedad" se refiere a cualquier enfermedad, trastorno, estado, sintoma o indicaciOn.
"Halo" o "halOgeno" se refiere a un grupo fluor, cloro, bromo o yodo.
"Haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo en el que al menos un hidr6geno se reemplaza por un halogen°. Por tanto,
el termino "haloalquilo" incluye monohaloalquilo (alquilo sustituido con un atom° de halogeno) y polihaloalquilo
(alquilo sustituido con dos o mas atomos de halogeno). El termino "perhaloalquilo" significa, a menos que se
establezca lo contrario, un grupo alquilo en el que cada uno de los atonnos de hidrOgeno se reemplaza por un atom°
de halogen°. Por ejemplo, el termino "perhaloalquilo", incluye, pero no se limita a, trifluorometilo, pentacloroetilo,
1,1,1-trifluoro-2-bromo-2-cloroetilo, y similares.
"Heteroarilo" se refiere a un grupo heteroaromatico monovalente derivado por la eliminaciOn de un atom° de
hidrogeno de un atom° individual de un sistema de anillos heteroaromaticos original. Heteroarilo abarca anillos
aromaticos, monociclicos de 5 a 7 miembros que contienen uno o mas, por ejemplo, desde 1 hasta 4, o en
determinadas realizaciones, desde 1 hasta 3, heteroatomos elegidos de N, 0 y S, siendo los atomos de anillo
restantes carbono; y sistennas de anillos policiclicos que contienen uno o mas, por ejemplo, desde 1 hasta 4, o en
determinadas realizaciones, desde 1 hasta 3, heteroatomos elegidos de N, 0 y S, siendo los atomos de anillo
restantes carbono y en los que al menos un heteroatomo este presente en un anillo aromatic°. Por ejemplo,
heteroarilo incluye un anillo heteroar6matico de 5 a 7 miembros condensado con un anillo de cicloalquilo de 5 a 7
miembros o un anillo aromatic° carbociclico y un anillo heteroaromatico de 5 a 7 miembros condensado con un anillo
heterociclico de 5 a 7 miembros. Para sistemas de anillos de heteroarilo biciclicos, condensados en los que sOlo uno
de los anillos contiene uno o mas heteroatomos, el punto de union puede estar en el anillo heteroaromatico o el
anillo carbociclico. Cuando el nOmero total de atomos de S y 0 en el grupo heteroarilo supera 1, esos heteroatomos
no estan adyacentes entre si. En determinadas realizaciones, el nOmero total de atomos de S y 0 en el grupo
heteroarilo no es mayor de 2. En determinadas realizaciones, el numero total de atomos de S y 0 en el heterociclo
aromatic° no es mayor de 1. Heteroarilo no abarca ni se solapa con arilo tal como se defini6 anteriormente. Los
grupos heteroarilo tipicos incluyen, pero no se limitan a, grupos derivados de acridina, arsindol, carbazol, pcarbolina, cromano, cromeno, cinolina, furano, imidazol, indazol, indol, indolina, indolizina, isobenzofurano,
isocromeno, isoindol, isoindolina, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, perimidina,
fenantridina, fenantrolina, fenazina, ftalazina, pteridina, purina, pirano, pirazina, pirazol, piridazina, piridina,
pirimidina, pirrol, pirrolizina, quinazolina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazol,
xanteno y similares. En determinadas realizaciones, el grupo heteroarilo puede ser heteroarilo de entre 5 y 20
miembros, tal como, por ejemplo, un heteroarilo de 5 a 10 miembros. En deternninadas realizaciones, grupos
heteroarilo pueden ser los derivados de tiofeno, pirrol, benzotiofeno, benzofurano, indol, piridina, quinolina, imidazol,
oxazol y pirazina.
"Heteroarilalquilo" o "heteroaralquilo" se refiere a un grupo alquilo acidic° en el que uno de los atomos de hidr6geno
unidos a un atom° de carbono, normalmente un atom° de carbono terminal o sp3, se reemplaza por un grupo
heteroarilo. Cuando se pretenden restos alquilo especificos, se usa la nomenclature heteroarilalcanilo,
heteroarilalquenilo y/o heteroarilalquinilo. En determinadas realizaciones, el grupo heteroarilalquilo puede ser un
heteroalquilo de 6 30 miembros, por ejemplo, el resto alquilo del heteroarilalquilo puede incluir de 1 a 10 miembros y
el resto heteroarilo del heteroarilalquilo puede incluir de desde 5 hasta 20 miembros.
"Sulfonilo" se refiere a un radical -S(0)2R en el que R es un grupo alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido,
heterociclilo sustituido, arilo sustituido o heteroarilo sustituido tal
como se define en el presente documento. Los
ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, butilsulfonilo y
similares.
"Sulfanilo" se refiere a un radical -SR en el que R es un grupo alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido,
heterociclilo sustituido, arilo sustituido o heteroarilo sustituido tal como se define en el presente documento que
puede estar opcionalmente sustituido tal como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos
incluyen, pero no se limitan a, metiltio, etiltio, propiltio, butiltio y similares.
"Farmaceuticamente aceptable" se refiere a generalmente reconocido para su uso en animales, y mas
particularmente en seres humanos.
"Sal farmaceuticamente aceptable" se refiere a una sal de un compuesto que es farmaceuticamente aceptable y que
presenta la actividad farmacologica deseada del compuesto original. Tales sales incluyen: (1) sales de adicion de
acido, formadas con acidos inorganicos tales como acid° clorhidrico, acid° bromhidrico, acid° sulfOrico, acid° nitric°,
acid° fosferico y similares; o formados con acidos organicos tales como acid° acetic°, acid° propi6nico, acid°
hexanoico, acid° ciclopentanopropiOnico, acid° glicolico, acid° piruvico, acid° lactic°, acid° malonico, acid°
succinico, acid° malico, acid° maleico, acid° furnarico, acid° tartaric°, acid° citrico, acid° benzoico, acid° 3-(4
hidroxibenzoil)benzoico, acid° cinamico, acid° mandelico, acid° metanosulfOnico y similares; o (2) sales formadas
cuando un proton acid° presente en el compuesto original o bien se reemplaza por un i6n metalico, por ejemplo, un
iOn de metal alcalino, un On alcalinoterreo o un iOn de aluminio; o bien se coordina con una base organica tal como
etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina, diciclohexilamina y similares.
"Excipiente farmaceuticamente aceptable", "portador farmaceuticamente aceptable" o "adyuvante farmaceuticamente
aceptable" se refieren, respectivamente, a un excipiente, portador o adyuvante con el que se administra al menos un
compuesto de la presente descripci6n. "Vehiculo farmaceuticamente aceptable" se refiere a cualquiera de un
diluyente, adyuvante, excipiente o portador con el que se administra al menos un compuesto de la presente
descripci6n.
"Estereoisomero" se refiere a un isomer° que difiere en la disposici6n de los atomos constituyentes en el espacio.
Estereoisomeros que son imagenes especulares entre si y 6pticamente activos se denominan "enantiorneros", y
estereoisomeros que no son imagenes especulares entre si y son 6pticamente activos se denominan
"diastereorneros"
"Sujeto" incluye mamiferos y seres humanos. Los terminos "ser humano" y "sujeto" se usan de manera
intercambiable en el presente documento.
"Sustituido" se refiere a un grupo en el que uno o mas atomos de hidrOgeno se reemplazan cada uno
independientemente por el/los mismo(s) o diferente(s) sustituyente(s).
Cada R11 y R12 son independientemente hidr6geno o alquilo (C1-6) .
"Cantidad terapeuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto
para tratar una enfermedad, o al menos uno de los sintomas clinicos de una enfermedad o trastorno, es suficiente
para afectar a tal tratamiento para la enfermedad, el trastorno o el sintoma. La "cantidad terapeuticamente eficaz"
puede varier dependiendo del compuesto, la enfermedad, el trastorno y/o los sintomas de la enfermedad o el
trastorno, la gravedad de la enfermedad, el trastorno y/o los sintomas de la enfermedad o el trastorno, la edad del
sujeto que va a tratarse y/o el peso del sujeto que va a tratarse. Una cantidad apropiada en cualquier caso dado
puede resultar facilmente evidente para los expertos en la tecnica o puede determinarse mediante experimentacion
derutina.
"Tratar" o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno se refiere a detener o mejorar una enfermedad,
trastorno o al menos uno de los sintomas clinicos de una enfermedad o trastorno, reducir el riesgo de adquirir una
enfermedad, trastorno o al menos uno de los sintomas clinicos de una enfermedad o trastorno, reducir el desarrollo
de una enfermedad, trastorno o al menos uno de los sintomas clinicos de la enfermedad o trastorno, o reducir el
riesgo de desarrollar una enfermedad o trastorno o al menos uno de los sintomas clinicos de una enfermedad o
trastorno. "Tratar" o "tratamiento" tambien se refiere a inhibir la enfermedad o trastorno, o bien fisicamente, (por
ejemplo, estabilizacion de un sintoma discernible), fisiolOgicamente, (por ejemplo, estabilizaciOn de un parametro
fisico) o bien ambos, o inhibir al menos un parametro fisico que puede no ser discernible para el sujeto. Adernas,
"tratar" o "tratamiento" se refiere a retrasar la apariciOn de la enfermedad o trastorno o al menos sintomas del mismo
en un sujeto que puede estar expuesto a o predispuesto a una enfermedad o trastorno aCin cuando ese sujeto no
experimente o presente aim sintomas de la enfermedad o trastorno.
Ahora se hare referencia en detalle a realizaciones de la presente descripciOn.
En un aspecto, la invenciOn proporciona al menos un compuesto de formula I:
0 0
R3
R2
R4 R1
una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, un tautOrnero del mismo o una sal farmaceuticamente aceptable
del tautomero; o una nriezcla de cualquiera de los anteriores, en la que:
n es de 1 a 6;
5 Xes -NRa-, en el que IR, es H;
cada caso de R1 y R2 se selecciona independientemente de H, alquilo C o haloalquilo C, o R y R2, junto con el
carbono al que estan unidos, pueden unirse para formar un anillo de 3-6 miembros que comprende 0, 1 6 2
heteroatomos seleccionados de 0, N y S;
R3 se selecciona de OH, SH, NH2, alquilo C, alcoxilo Ci_6 o sulfanilo;
10 R4es OH;
R5, R6, R7 y Re se seleccionan independientemente de H, Cl, F, Br, I, alquilo, alquenilo, alquinilo, NRbRc, C(0)0R9,
OR9, SR9, SO2R9, CN, NO2, arilo, arilo sustituido seleccionado de 4-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 2-metoxifenilo, 4clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-clorofenilo, 4-carboxifenilo, 3-carboxifenilo o 2-carboxifenilo, arilalquilo, heteroarilo,
heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alcoxicarbonilo, haloalquilo, perhaloalquilo o -Y-R19, en el que:
15 Yse selecciona de -N(Rii)-Z-o -Z-N(R11)-;
Z se selecciona de C(0), SO2, alquileno, alquenileno o alquinileno;
Rg se selecciona de H, alquilo, alquenilo o alquinilo;
R10 se selecciona de H, heterociclilo, arilo o heteroarilo;
R11 se selecciona de H o alquilo C1-5;
20 Rby Rc se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1.6, o Rb y Rc pueden unirse entre si
para formar un anillo de 3 a 6 miembros o un anillo de 3 a 6 miembros sustituido,
siendo el compuesto distinto de acid° 2-(3-hidroxi-1-oxo-1H-inden-2-carboxamido)acetico o un ester metilico, ethic()
o propilico del mismo.
En algunas realizaciones del compuesto de formula I, R3 es OH.
25 En algunas realizaciones del compuesto de fOrmula I, al menos uno de R5, Rs, R7 y R8 es distinto de H. En algunas
de tales realizaciones, al menos uno de R5, Rs, R7 y R8 se selecciona de Cl, F, Br, I, alquilo, alquenilo, alquinilo,
NRbRc, C(0)0R9, OR9, SR9, SO2R9, CN, NO2, arilo, arilo sustituido seleccionado de 4-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 2metoxifenilo, 4-clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-clorofenilo, 4-carboxifenilo, 3-carboxifenilo o 2-carboxifenilo, arilalquilo,
heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alcoxicarbonilo, haloalquilo, perhaloalquilo o -Y-R10.
30 Todavia en otras de tales realizaciones, al menos uno de R5, Rs, R7 y R8 se selecciona de Cl, F, Br, I, alquilo,
C(0)0R9, arilo, arilo sustituido seleccionado de 4-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 2-metoxifenilo, 4-clorofenilo, 3clorofenilo, 2-clorofenilo, 4-carboxifenilo, 3-carboxifenilo o 2-carboxifenilo, heteroarilo, heterociclilo, haloalquilo o
perhaloalquilo. Todavia en otras de tales realizaciones, al menos uno de R5, R6, R7 y R8 se selecciona de Cl, F, Br, I,
arilo, arilo sustituido seleccionado de 4-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 2-metoxifenilo, 4-clorofenilo, 3-clorofenilo, 235 clorofenilo, 4-carboxifenilo, 3-carboxifenilo o 2-carboxifenilo, haloalquilo o perhaloalquilo. En algunas realizaciones,
al menos uno de R5, R6, R7 y R8 se selecciona de Cl, F, Br, I, CF3, fenilo, 4-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 2metoxifenilo, 4-clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-clorofenilo, 4-carboxifenilo, 3-carboxifenilo, 2-carboxifenilo, ciclopropilo, 4piridilo, 3-piridilo, 2-piridilo, 3-tiofenilo, 2-tiofenilo o 4-piranilo. Todavia en otras realizaciones, al menos uno, uno o
dos de R5, Rs, R7 y R8 se
selecciona de Cl, F, Br, I, arilo, arilo sustituido seleccionado de 4-metoxifenilo, 3
40 metoxifenilo, 2-metoxifenilo, 4-clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-clorofenilo, 4-carboxifenilo, 3-carboxifenilo o 2carboxifenilo, haloalquilo o perhaloalquilo. En algunas realizaciones, al menos uno R5, R6, R7 y R8 se selecciona de
Cl, F, Br, I, CF3, fenilo, 4-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 2-metoxifenilo, 4-clorofenilo, 3-clorofenilo o 2-clorofenilo. En
algunas de tales realizaciones, X es NH; n es 1, Ri y R2 son ambos H y R4 es OH. En algunas de tales realizaciones,
R3 es OH o alcoxilo C1.6 tal como un grupo metoxilo, etoxilo, propoxilo o butoxilo. Todayla en otras de tales
realizaciones, R3 es OH.
En algunas realizaciones del compuesto de fOrmula I, al menos un caso de R5, Rs, R7 0 R8 es un arilo sustituido
5 seleccionado de 4-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 2-metoxifenilo, 4-clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-clorofenilo, 4carboxifenilo, 3-carboxifenilo o 2-carboxifenilo, un heteroarilo o un grupo heterociclilo. En algunas de tales
realizaciones, al menos un caso de R5, R6, R7 o R8 es un grupo heterociclilo. En otras de tales realizaciones, al
menos un caso de R5, R6, R7 o R8 es un grupo heteroarilo. En otras de tales realizaciones, al menos un caso de R5,
R5, R7 o R8 es un grupo fenilo o fenilo sustituido seleccionado de 4-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 2-metoxifenilo, 4
clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-clorofenilo, 4-carboxifenilo, 3-carboxifenilo o 2-carboxifenilo.
En algunas realizaciones del compuesto de fOrmula 1, al menos un caso de R5, R6, R7 0 R8 se elige de un halo o un
resto sustituido con al menos un halo. Por ejemplo, en algunas realizaciones, al menos un caso de R5, Rs, R7 0 R8 es
un grupo haloalquilo o perhaloalquilo. En algunas de tales realizaciones, al menos un caso de R5, Rs, R7 0 R8 es un
grupo perfluoroalquilo tal como un grupo CF3.
15 En algunas realizaciones del compuesto de formula 1, al menos un caso de R5, R6, R7 o R8 es distinto de H. En
algunas realizaciones, al menos dos casos de R5, R6, R7 0 R8 son distintos de H. En algunas realizaciones, el
compuesto es distinto de acid° 2-(3-hidroxi-1-oxo-1H-inden-2-carboxamido)acetico, o un ester metilico, etilico o
propilico del mismo.
En algunas realizaciones del compuesto de formula I, al menos un caso de R5, Rs, R7 0 R8 se elige de cualquiera de
los grupos correspondientes a estas variables en cualquiera de los compuestos de los ejemplos.
En algunas realizaciones del compuesto de formula 1, n es 1.
En algunas realizaciones del compuesto de formula I, n es 1 y R3 es OH o una sal del mismo. En algunas de tales
realizaciones, R1 y R2 son ambos H.
En algunas realizaciones del compuesto de fOrmula I, X es -NRa-; R3 es H; n es 1; R1 y R2 son ambos H; R3 se
25 selecciona de OH o alcoxilo inferior; y R4 es OH. En algunas de tales realizaciones, al menos uno de R5, Rs, R7 y R8
es distinto de H. En algunas de tales realizaciones, al menos uno de R5, R6, R7 y R8 se selecciona de Cl, F, Br, I,
alquilo, alquenilo, alquinilo, NRbRe, C(0)0R9, OR9, SR9, SO2R9, CN, NO2, arilo, arilo sustituido seleccionado de 4
metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 2-metoxifenilo, 4-clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-clorofenilo, 4-carboxifenilo, 3-carboxifenilo o
2-carboxifenilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alcoxicarbonilo, haloalquilo,
perhaloalquilo o -Y-Rio. Todavia en otras de tales realizaciones, al menos uno de R5, R6, R7 y R5 se selecciona de
Cl, F, Br, 1, alquilo, C(0)0R9, arilo, arilo sustituido seleccionado de 4-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 2-metoxifenilo, 4clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-clorofenilo, 4-carboxifenilo, 3-carboxifenilo o 2-carboxifenilo, heteroarilo, heterociclilo,
haloalquilo o perhaloalquilo. Todavia en otras de tales realizaciones, al menos uno de R5, Rs, R7 y R8 se selecciona
de Cl, F, Br, I, arilo, arilo sustituido seleccionado de 4-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 2-metoxifenilo, 4-clorofenilo, 3
35 clorofenilo, 2-clorofenilo, 4-carboxifenilo, 3-carboxifenilo o 2-carboxifenilo, haloalquilo o perhaloalquilo.
En algunas realizaciones del compuesto de formula I, R1 y R2 se seleccionan independientemente de H y alquilo
En algunas de tales realizaciones, R1 y R2 se seleccionan independientemente de H y metilo. En algunas de
tales realizaciones, R1 y R2 son ambos H.
C1-6.
En una realizacion, el compuesto de formula I es uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos descritos en el
presente documento. Por tanto, en algunas realizaciones, el compuesto se selecciona de uno cualquiera o todos de
los enumerados a continuacion o es una sal del mismo, un tautomero del mismo o una sal del taut6mero:
acido 2-(3-hidroxi-4-yodo-1-oxo-1H-inden-2-carboxamido)acetico;
acido 2-(5-bromo-3-hidroxi-1-oxo-1H-inden-2-carboxamido)acetico;
acid° 2-(3-hidroxi-1-oxo-5-(trifluorometil)-1H-inden-2-carboxamido)acetico;
45 acid° 2-(4-cloro-3-hidroxi-1-oxo-1H-inden-2-carboxamido)acetico;
acid° 2-(6-fluoro-3-hidroxi-1-oxo-1H-inden-2-carboxamido)acetico;
acido 2-(7-fluoro-3-hidroxi-1-oxo-1H-inden-2-carboxamido)acetico;
acid° 2-(4,7-dicloro-3-hidroxi-1-oxo-1H-inden-2-carboxamido)acetico;
acid° 2-(3-hidroxi-1-oxo-7-feni1-1H-inden-2-carboxamido)acetico;
acid° 2-(3-hidroxi-l-oxo-6-feni1-1H-inden-2-carboxamido)acetico;
acid° 2-(3-hidroxi-4-(4-metoxifeniI)-1-oxo-1 H-inden-2-carboxamido)acetico;
acido 2-(3-hidroxi-5-(4-metoxifeniI)-1-oxo-1 H-inden-2-carboxamido)acetico;
acid° 2-(4-(4-clorofeniI)-3-hidroxi-1-oxo-1 H-inden-2-carboxamido)acetico;
acid° 2-(4-(3-clorofeniI)-3-hidroxi-1-oxo-1H-inden-2-carboxamido)acetico;
5 acido 2-(4-(2-clorofeniI)-3-hidroxi-1-oxo-1 H-inden-2-carboxamido)acetico;
acid° 2-(3-hidroxi-7-(2-metoxifeniI)-1-oxo-1 H-inden-2-carboxamido)acetico;
acid° 2-(3-hidroxi-7-(3-metoxifeniI)-1-oxo-1 H-inden-2-carboxamido)acetico;
acid° 2-(6-(2-clorofeniI)-3-hidroxi-1-oxo-1H-inden-2-carboxamido)acetico; o
acido 2-(3-hidroxi-6-(3-metoxifeniI)-1-oxo-1H-inden-2-carboxamido)acetico.
10 Enotras realizaciones, el compuesto se selecciona de uno cualquiera o todos de los enumerados a continuacion o
es una sal del mismo, un tautOmero del mismo o una sal del taut6mero:
acido 2-(5,6-dicloro-3-hidroxi-1-oxo-1 H-inden-2-carboxamido)acetico;
acid° 2-(4,7-difluoro-3-hidroxi-1-oxo-1 H-inden-2-carboxamido)acetico;
acido 2-((carboximetil)carbamoil)-3-hidroxi-1-oxo-1 H-inden-4-carboxilico;
15 acid° 2-((carboximetil)carbamoil)-3-hidroxi-1-oxo-1 H-inden-5-carboxilico;
acid° 4-(2-((carboximetil)carbamoil)-3-hidroxi-1-oxo-1H-inden-4-il)benzoico;
acido 4-(2-((carboximetil)carbamoil)-3-hidroxi-1-oxo-1 H-inden-5-il)benzoico;
acid° 2-(5-(4-clorofeniI)-3-hidroxi-1-oxo-1 H-inden-2-carboxamido)acetico;
acid° 2-(5-(3-clorofeniI)-3-hidroxi-1-oxo-1 H-inden-2-carboxamido)acetico;
20 acid° 2-(5-ciclopropil-3-hidroxi-1-oxo-1 H-inden-2-carboxamido)acetico;
acid° 2-(3-hidroxi-1 -oxo-5-(piridin-3-iI)-1 H-inden-2-carboxamido)acetico;
acid° 2-(3-hidroxi-1 -oxo-5-(tiofen-2-iI)-1 H-inden-2-carboxamido)acetico;
acid° 2-(3-hidroxi-1 -oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-iI)-1 H-inden-2-carboxamido)acetico;
acid° 2-(3-hidroxi-1-oxo-4-(piridin-3-0-1H-inden-2-carboxamido)acetico; o
25 acid° 2-(3-hidroxi-1-oxo-4-(trifluorometil)-1H-inden-2-carboxamido)acetico.
Los compuestos de la presente descripci6n pueden contener uno o mas centros quirales. Tales compuestos pueden
prepararse o aislarse como estereoisOmeros puros, es decir, como enantiomeros o diastereomeros individuales, o
como mezclas enriquecidas en estereoisomeros. Todos de tales estereoisOmeros, y mezclas enriquecidas de los
mismos, se incluyen dentro del alcance de la presente descripci6n. Pueden preparase estereoisomeros puros, y
30 mezclas enriquecidas de los mismos usando, por ejemplo, materiales de particle Opticamente activos o reactivos
estereoselectivos bien conocidos en la tecnica. Alternativamente, pueden separarse mezclas racemicas de tales
compuestos usando, por ejemplo, cromatografia en columna quire!, agentes de resoluciOn quirales y similares.
En algunas realizaciones, el al menos un compuesto es una sal. Tales sales pueden ser anhidras o estar asociadas
con una o mas molecules de agua como un hidrato.
35 En algunas realizaciones, el compuesto es un ester alquilico (C1C6) tal como un ester metilico, etilico, propilico,
butilico, pentilico o hexilico.
Tambien se proporcionan en el presente documento composiciones farmaceuticas que incluyen al menos un
portador, excipiente o diluyente farmaceuticamente aceptable y una cantidad terapeuticamente eflcaz de al menos
un compuesto de cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento. En tales realizaciones, el al
40 menos un compuesto este presente en una cantidad eficaz para el tratamiento de al menos una enfermedad
seleccionada de isquemia, anemia, cicatrizacion de heridas, autotrasplante, alotrasplante, xenotrasplante, tension
arterial alta sistemica, talasemia, diabetes, cancer o un trastorno inflamatorio.
Se proporcionan edemas composiciones farmaceuticas que incluyen al rinenos un portador farmaceuticamente
aceptable, y una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos un compuesto de cualquiera de as realizaciones
descritas en el presente documento en combinacion con al menos un compuesto adicional tal como un agente
estimulador de la eritropoyesis o un agente quimioterapico.
Los compuestos de la invencion tambien pueden usarse para preparar medicamentos para estimular la eritropoyesis
en un sujeto. Tales medicamentos utilizan un compuesto de cualquiera de las realizaciones de la invenciOn.
En algunas realizaciones, el valor de CI50 de la actividad inhibidora de HIF PHD del compuesto es de 40 1AM o
menos. En otras realizaciones, el valor de CI50 de la actividad inhibidora de HIF PHD del compuesto es de 10 1..tM o
menos. Todavia en otras realizaciones, el valor de CI50 de la actividad inhibidora de HIF PHD del compuesto es de
100 nM o menos, mientras que en otros es de 10 nM o menos.
Enalgunas realizaciones, se usa el al menos un compuesto de cualquiera de las realizaciones en la preparaci6n de
un medicamento.
En algunas de tales realizaciones, se usa el al menos un compuesto de cualquiera de las realizaciones en la
preparaciOn de un medicamento para tratar isquemia, anemia, cicatrizaci6n de heridas, autotrasplante, alotrasplante,
xenotrasplante, tension arterial alta sistemica, talasemia, diabetes, cancer o un trastorno inflamatorio.
Enalgunas realizaciones, se usa el al menos un compuesto de cualquiera de las realizaciones en la preparacion de
un medicamento para tratar anemia.
El termino "composicion" tal como se usa en el presente documento pretende abarcar un product° que comprende
los componentes especificados (y en las cantidades especificadas, si se indica), asi como cualquier producto que
resulte, directa o indirectamente, de la combinacion de los componentes especificados en las cantidades
especificadas. Por "farmaceuticamente aceptable" quiere decirse que el portador, excipiente o diluyente es
compatible con los otros componentes de la formulacion y no es perjudicial para el receptor del mismo.
La formulacion de la composiciOn puede mejorar una o mas propiedades farmacocineticas (por ejemplo,
biodisponibilidad oral, permeabilidad por la membrana) de un compuesto de la invencion (en el presente documento
denominado principio activo).
Las composiciones farmaceuticas para la administracion de los compuestos de esta invencion pueden presentarse
convenientemente en forma farmaceutica unitaria y pueden prepararse mediante cualquiera de los metodos bien
conocidos en la tecnica. Todos los metodos incluyen la etapa de poner el principio activo en asociacion con el
portador que constituye uno o mas componentes auxiliares. En general, las composiciones farmaceuticas se
preparan poniendo el principio activo uniforme e intimamente en asociaci6n con un portador liquid° o un portador
sOlido finamente dividido o ambos, y entonces, si es necesario, conformando el producto para dar la formulacion
deseada. En la composicion farmaceutica, el compuesto objeto activo se incluye en una cantidad suficiente para
producir el efecto deseado sobre el proceso o estado de las enfermedades.
Las composiciones farmaceuticas que contienen el principio activo pueden estar en una forma adecuada para uso
oral, por ejemplo, como comprimidos, trociscos, pastillas para chupar, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o
granulos dispersables, emulsiones, capsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Pueden prepararse
composiciones previstas para uso oral segOn cualquier metodo conocido en la tecnica para la fabricacion de
composiciones farmaceuticas. Tales composiciones pueden contener uno o mas agentes seleccionados de agentes
edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes con el fin de proporcionar
preparaciones farmaceuticamente elegantes y agradables. Los comprimidos contienen el principio activo en mezcla
con otros excipientes farmaceuticamente aceptables no t6xicos que son adecuados para la fabricaci6n de
comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio,
carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes disgregantes y de granulacion, por
ejemplo, almidon de maiz o acid° alginico; agentes de union, por ejemplo almidon, gelatina o goma arabiga, y
agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, acid° estearico o talco. Los comprimidos pueden estar no
recubiertos o pueden recubrirse mediante tecnicas conocidas para retrasar la disgregaci6n y absorciOn en el tracto
gastrointestinal y de ese modo proporcionar una accion sostenida a lo largo de un periodo mas largo. Por ejennplo,
puede emplearse un material de retraso temporal tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo.
Tambien pueden recubrirse mediante las tecnicas descritas en las patentes estadounidenses n.°s 4.256.108,
Tambien pueden presentarse formulaciones para uso oral como capsulas de gelatina duras en las que el principio
activo se mezcla con un diluyente solid° inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolin, o como
capsulas de gelatina blandas en las que el principio activo se mezcla con agua o un medio de aceite, por ejemplo
aceite de cacahuete, parafina liquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos en nnezcla con excipientes adecuados para la
fabricaci6n de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspension, por ejemplo
carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma
tragacanto y goma arabiga; los agentes humectantes o de dispersi6n pueden ser un fosfatido que se produce de
manera natural, por ejemplo lecitina, o productos de condensaciOn de un 6xido de alquileno con acidos grasos, por
ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensacion de Oxide de etileno con alcoholes alifaticos de
cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensacion de oxido de etileno con esteres
parciales derivados de acidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietilen-sorbitol, o productos de
condensaciOn de 6xido de etileno con esteres parciales derivados de acidos grasos y anhidridos de hexitol, por
ejemplo monooleato de polietilen-sorbitano. Las suspensiones acuosas tambien pueden contener uno o mas
conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o mas agentes colorantes, uno o mas agentes
aromatizantes y uno o mas agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina.
Pueden formularse suspensiones oleosas suspendiendo el principio active en un aceite vegetal, por ejemplo aceite
de mani, aceite de oliva, aceite de sesame o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina liquida. Las
suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abejas, parafina dura o alcohol
cetilico. Pueden ariadirse agentes edulcorantes tales como los expuestos anteriormente y agentes aromatizantes
para proporcionar una preparacion oral agradable. Estas composiciones pueden conservarse mediante la adicien de
un antioxidante tal como acid° asc6rbico.
Pelves y granules dispersables adecuados para la preparaciOn de una suspensiOn acuosa mediante la adicien de
agua proporcionan el principio active en mezcla con un agente humectante o de dispersion, agente de suspension y
uno o mas conservantes. Se muestran a modo de ejemplo agentes de suspensi6n y agentes humectantes o de
dispersion adecuados mediante los ya mencionados anteriormente. Tambien pueden estar presentes excipientes
adicionales, por ejemplo agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes.
Las composiciones farmaceuticas de la invencion tambien pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua.
La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de mani, o un aceite mineral, por
ejemplo parafina liquida o mezclas de estos. Agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas que se producen
de manera natural, por ejemplo goma arabiga o goma tragacanto, fosfatidos que se producen de manera natural, por
ejemplo soja, lecitina y esteres o esteres parciales derivados de acidos grasos y anhidridos de hexitol, por ejemplo
monooleato de sorbitano, y productos de condensacion de dichos esteres parciales con Oxide de etileno, por ejemplo
monooleato de polioxietilen-sorbitano. Las emulsiones tambien pueden contener agentes edulcorantes y
aromatizantes.
Pueden formularse jarabes y elixires con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol o
sacarosa. Tales formulaciones tambien pueden contener un demulcente, un conservante y agentes aromatizantes y
colorantes.
Las composiciones farmaceuticas pueden estar en forma de una suspensi6n acuosa u oleaginosa inyectable esteril.
Esta suspension puede formularse segun la tecnica conocida usando los agentes de suspension y agentes
humectantes o de dispersion adecuados que se han mencionado anteriormente. La preparacion inyectable esteril
tambien puede ser una disolucion o suspension inyectable esteril en un diluyente o disolvente aceptable por via
parenteral no toxic°, por ejemplo como disolucion en 1,3-butanodiol. Entre los vehiculos y disolventes aceptables
que pueden emplearse estan agua, disolucion de Ringer y disolucion isotonica de cloruro de sodio. Ademas, se
emplean convencionalmente aceites fijos, esteriles como disolvente o medio de suspensi6n. Para este fin, puede
emplearse cualquier aceite fijo insipido incluyendo mono o digliceridos sinteticos. Ademas, acidos grasos tales como
acid° oleico encuentran uso en la preparaci6n de inyectables.
Las composiciones farmaceuticas tambien pueden administrarse en forma de supositorios para administracion rectal
del tarmac°. Estas composiciones pueden prepararse mezclando el farmaco con un excipiente no irritante adecuado
que es solid° a temperaturas habituales pero liquido a la temperatura rectal y por tanto se fundira en el redo
liberando el tarmac°. Tales materiales incluyen, por ejemplo, manteca de cacao y polietilenglicoles.
Para uso topic°, se emplean cremas, pomadas, jaleas, disoluciones o suspensiones, etc., que contienen los
compuestos de la invencion. Tal como se usa en el presente documento, aplicacion tOpica tambien pretende incluir
el uso de colutorios y gargarismos.
El esquema 1 muestra una ruta de sintesis general que puede usarse para preparar los compuestos de la invencion.
Se proporcionan detalles adicionales de la ruta de sintesis en los ejemplos que siguen.
Esquema 1
- R6
- CO21-3 R5 Re
- R7
- CO2KRe R7 Re
R6
R7
La invenciOn se describe adicionalmente mediante la referencia a los siguientes ejemplos, que pretenden mostrar a
modo de ejemplo la invencion reivindicada.
Ejemplos
5 Amenos que se establezca lo contrario, se obtuvieron todos los compuestos de fuentes comerciales o se prepararon
usando los metodos y procedimientos experimentales descritos en el presente documento. Se usan las siguientes
abreviaturas para referirse a diversos reactivos y disolventes:
DCM Diclorometano
DMSO DimetilsulfOxido
10 Et0H Etanol
Me0H Metanol
TEA Trietilamina
THF Tetrahidrofurano
TMS Trimetilsililo
15 TR-FRET Transferencia de energia por resonancia de fluorescencia de resolucion temporal
Metodo 1. Preparaci6n de acid° 2-(3-hidroxi-4-yodo-1-oxo-1H-inden-2-carboxamido)acetico.
(a) 4-Yodoisobenzofuran-1,3-diona. Se coloc6 una disolucion de acid° 3-yodoftalico (5,00 g, 17 mmol, disponible
comercialmente de Fluorchem Products, West Columbia, SC) y anhidrido acetico (15 ml) en un matraz sellado y
20 entonces se calentO en un ban° de aceite a 140°C durante 4 horas. Se enfri6 la disoluciOn hasta temperatura
ambiente, y entonces se coloco en un ban° de hielo. Se recogieron los sOlidos mediante filtraciOn, se lavaron con
eter frio y se secaron a vacio.
(b) 4-Yodo-2H-inden-1,3-diona. A una disolucion agitada de 4-yodoisobenzofuran-1,3-diona (4,7 g, 17 mmol) y
anhidrido acetico (15 ml, 163 mmol) que contenia TEA (8,6 ml, 62 mmol) se le ariadi6 acetoacetato de terc-butilo
25 (3,1 ml, 19 mmol). Tras agitar durante 6 horas a temperatura ambiente, se vertio la reacciOn en un matraz que
contenia hielo, y se arladio gota a gota HCI 5 N (25 m1). Se agit6 la mezcla resultante durante 5 nninutos y entonces
se coloco el matraz en un ban° de aceite a 75°C durante 5 minutos. Entonces se enfri6 el matraz hasta temperatura
ambiente, y se extrajo la reaccion varias veces con DCM (3x50 ml). Se combinaron las fases organicas, se secaron
(sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron proporcionando un aceite de color negro.
30 (c) 2-(3-Hidroxi-4-yodo-1-oxo-1H-inden-2-carboxamido)acetato de etilo. A una disolucion agitada de 4-yodo-2H
inden-1,3-diona (1,70 g, 6,2 mmol) en THF (30 ml) se le anadio hidruro de sodio al 60% (0,25 g, 6,2 mmol). Una vez
que ceso el desprendimiento de gas vigoroso, se afiadio 2-isocianatoacetato de etilo (0,71 ml, 6,2 mmol) a la
reacciOn de color purpura y se continuo agitando durante 1,5 horas. Se elimino el THP a presiOn reducida, y
entonces se recogieron los solidos mediante filtraciOn. El lavado con eter frio proporciono el compuesto del titulo
pur0.
(d) Acido 2-(3-hidroxi-4-yodo-1-oxo-1H-inden-2-carboxamido)acetico. A una disolucion de 2-(3-hidroxi-4-yodo-1-oxo
5 1H-inden-2-carboxamido)acetato de etilo en THF (25 ml) se le aliadio NaOH 5 N (30 ml). Se agit6 la reaccion
durante 1 hora. Se separaron los solidos par filtraciOn y se acidificaron con HC1 5 N. Se filtro el solido de color
amarillo y entonces se lavO con agua y eter frio. Se secO el solid° resultante en un horno de vacio durante la noche
a 50°C. 'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) .3 ppm 4,08 (s, 2 H) 7,33 (t, J=7,43 Hz, 1 H) 7,59 (d, J=7,24 Hz, 1 H) 7,99 (d,
J=7,83 Hz, 1 H).
10 Tabla 1. La siguiente tabla enumera compuestos que se prepararon mediante los metodos descritos anteriormente.
- Ej .
- Estructura Nombre 1 H-RMN DMSO-d6 (6 ppm) Metodo
- OH
- 0
- ., Aci do 2(3hi droxi-4 4, 08 (s, 2 H) 7, 33 (t, J=7, 43
- 1
- CO21-1 yodo1 -oxo1 H-i nden- Hz, 1 H) 7, 59 (d, J=7, 24 Hz,
- 1
- HN-I/
- 2-carboxami do)aceti co 1 H) 7, 99 (d, J=7, 83 Hz, 1 H)
- 2
- Br • OH 0 COaH HN---/ Aci do 2-(5bromo3hi droxi -1 -oxo1 H-i nden-2-carboxami do)aceti co 4, 06 (2 H, s) , 7, 48 (1 H, d, J=7, 7 Hz) , 7, 65 ( 1 H, s) , 7, 79 ( 1 H, d, J=9, 4) 1 (b)-(d)
OH
F3C Acido2-(3-hidroxi-1
0
oxo-5-(triluorometi l)-2H)7,69-7,78 (m,
co2H f4,07(s,
3
1
1H-inden-2-2H)7,93 -8,01 (m,1H)
4111 HN-1
carboxamido)acetico
0
OH
Acido 2-(4-cloro-30
hidroxi-1-oxo-1H-4,06 (2H,s),7,49-7,53 (1
4 1 (b)-(d)
CO2H
inden-2-H,m) ,7,53 -7,62 (2H,m)
carboxamido)acetico
OH
3,40(2H,d,J=4,1Hz) ,7,26
0 Acid°2-(3-hidroxi-1
(2H,dd,J=5,0,3,2Hz) ,
5* oxo-1H-inden-2-1(c)-(d)
/CO2H
7,37 (2H,dd,J=4,8,3,1
carboxamido)acetico
HN--t Hz),8,60(1H,t,J=4,5Hz)
OH
Acido 2-(6-fluoro-3
0
8,90 (sa, 1H)7,63 (dd,
hidroxi-1-oxo-1H
6 CO2,11 J=7,82,4,89 Hz, 1H)7,32 -1
inden-2
7,49 (m,2H)4,09 (s,2H)
carboxamido)acetico
OH
Aci (7-f
do2-luoro-3
0 8,89(sa,1H)7,58-7,73
hidroxi-1-oxo-1H
7 (m, 1H)7,32-7,51 (m,2H) 1
p02H
inden-2
4,07 (s,2H)
HP.1-1 carboxamido)acetico
0
CI
OH •
Acido2-(4,7-dicloro-3
0
hidroxi-1-oxo-1H-9,01 (sa, 1H)7,51 (s,2H)
8 CO2H 1
inden-2-4,03(s,2H)
HN---/
carboxamido)acetico
0
ci
* Compuesto de referencia
Metodo 2. Acido 2-(3-hidroxi-1-oxo-4-fenil-1H-inden-2-carboxamido)acetico.
15
(a) 2-(3-Hidroxi-1-oxo-4-feni1-1H-inden-2-carboxamido)acetato de etilo. Se carg6 un tubo de reacci6n de 20 ml con 2(3-hidroxi-4-yodo-1-oxo-1H-inden-2-carboxamido)acetato de etilo (120 mg, 0,30 mmol, metodo 1), acid°
fenilboronico (0,36 mmol, 1,2 eq., disponible comercialmente de Aldrich) y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno
5 (11,6 mg, 0,02 mmol). Se anadio una disolucion de carbonato de sodio (79,5 mg, 0,75 mmol) en agua (0,5 ml),
seguido por una disolucion de acetato de paladio (3,36 mg, 0,015 mmol) en DMF desgasificada (0,2 ml). Entonces
se ariadi6 DMF desgasificada adicional (1,2 ml) y se purg6 el recipiente de reacciOn con nitr6geno. Se tap6 el
recipiente de reacciOn y se calento en un agitador a 95°C durante 18 horas. Se enfri6 la mezcla hasta temperatura
ambiente y se filtrO a traves de Celite. Se purifico el filtrado mediante HPLC preparativa.
10 (b) Acido 2-(3-hidroxi-1-oxo-4-feni1-1H-inden-2-carboxamido)acetico. Se prepar6 el compuesto del titulo mediante
condiciones de saponificacion analogas al metodo 1(d).
Metodo 3. Acid° 2-(3-hidroxi-1-oxo-6-feni1-1H-inden-2-carboxamido)acetico
(a) 2-(3-Hidroxi-1-oxo-6-feni1-1H-inden-2-carboxamido)acetato de etilo. Se prepar6 el compuesto del titulo mediante
15 un metodo analogo al metodo 2(a) usando 2-(6-bromo-3-hidroxi-1-oxo-1H-inden-2-carboxamido)acetato de etilo
como material de partida. Se preparo 2-(6-bromo-3-hidroxi-1-oxo-1H-inden-2-carboxamido)acetato de etilo mediante
el metodo 1, como en el ejemplo 2.
(b) Acido 2-(3-hidroxi-1-oxo-6-feni1-1H-inden-2-carboxamido)acetico. Se preparo el compuesto del titulo de manera
analoga al metodo 2(b).
20 Tabla 2. La siguiente tabla enumera compuestos que se prepararon mediante los metodos 2 y 3 tal como se
describi6 anteriormente.
Ej . Estructura Nombre EM (M+H)+ Metodo
Oil
OH Acido2-(3-hidroxi-1-oxo9 7-feni 1-1H-inden-2-324 2
0
carboxamido)acetico
14110*
FIN__f°2H
4110
0 Acido2-(3-hidroxi-1-oxo10 6-feni 1-1H-inden-2-324 3
I* HNTcarboxamido)acetico
hrOH
OH
0
OMe
111101
11 OH
41* 0
HN—/C°21-1
MeO
OH
41/ 0
12
CO2H
01.
CI
SI
13 OH
JCO2H
Olt0
.
0
CI
1110
OH
14
0
H
40*
HN—/C°2
11110
1
Cl
OH
15
0
411)*
HN—JC°211
lb 0
16 sot de
HN--)r0H
0H )r
1110
17 0
I*
- MN
- OH
- OH
- 0
Acido 2-(3-hidroxi-4-(4metoxifeni I)-1-oxo-1Hinden-2carboxamido)acetico
Acido2-(3-hidroxi-5-(4-
metoxifeniI)-1-oxo-1Hinden-2carboxamido)acetico
Acido2-(4-(4-clorofeni I)-
3-hidroxi-1-oxo-1Hinden-2carboxamido)acetico
Acido2-(4-(3-clorofeni I)-
3-hidroxi-1-oxo-1Hinden-2carboxamido)acetico
Acido2-(4-(2-clorofeniI)-
3-hidroxi-1-oxo-1Hinden-2carboxamido)acetico
Acido2-(3-hidroxi-7-(2metoxifeni I)-1-oxo-1Hinden-2carboxamido)acetico
Acido2-(3-hidroxi-7-(3metoxifeni I)-1-oxo-1Hinden-2carboxamido)acetico
353
353
357
357
357
353
353
2
3
2
2
2
2
2
40 CI
Acido2-(6-(2-clorofeni1)
0
3-hidroxi-1-oxo-1H
18 357 3
inden-2
401* Ht4"—rOH
carboxamido)acetico
OH
0
Acido2-(3-hidroxi-6-(3
metoxifeni 1)-1-oxo-1H
101 0
19 353 3
inden-2
* carboxamido)acetico
HN--)roH
OH
0
Metodo 4. Preparaci6n de acid° 2-((carboximetil)carbamoil)-3-hidroxi-1-oxo-1H-inden-4-carboxilico.
(a) 2-((2-Etoxi-2-oxoetil)carbamoil)-3-hidroxi-1-oxo-1H-inden-4-carboxilato de metilo. Se prepara el compuesto del
titulo mediante carbonilacion mediada por metal de 2-(3-hidroxi-4-yodo-1-oxo-1H-inden-2-carboxamido)acetato de
5 etilo con monOxido de carbono en Me0H segim procedimientos de la bibliografia.
(b) Acido 2-((carboximetil)carbamoil)-3-hidroxi-1-oxo-1H-inden-4-carboxilico. Se prepara el compuesto del titulo
mediante condiciones de saponificaciOn analogas al metodol(d).
Tabla 3. La siguiente tabla enumera compuestos que se prepararon mediante los metodos descritos anteriormente.
Ej . Estructura Nombre PM Metodo
OH
0 Acido2-(5,6-dicloro-320 co2H hidroxi-1-oxo-1H-inden-316 1
2-carboxamido)acetico
MN—'
0
0
Acido2-(4,7-difluoro-321 0021-.1 hidroxi-1-oxo-1H-inden-283 1
2-carboxamido)acetico
HN--/
0
CO2H
OH
Acido 2
0
((carboximeti l)carbamoi l)
22 291 1,4
002H
3-hidroxi-1-oxo-1HHN—le
inden-4-carboxi lico
OH
HO2C
Acido 2
0
((carboximeti l)carbamoi l)
23 0021-4 291 1 ,4
3-hidroxi-1-oxo-1H-
HN--/
inden-5-carboxi l ico
CO2H
- 24
- 100 IS* 0 0 HN--/C°21"1 Aci do 4(2-((carboxi meti l )carbamoi l y 3hi droxi -1 -oxo1 H-i nden-4i l ) benzoi co 367 1 , 2
- 25 26
- Ho2c CI " is OH 4111 0 OH 0 ico2H HN--/ O CO2H HN---/ Aci do 4(2((carboxi meti l )carbamoi l )-3hi droxi -1 -oxo1 H-i nden-5i l )benzoi co Aci do 2-(5-(4cl orofeni I )-3hi droxi1 -oxo1 H-i nden-2-carboxami do)aceti co 367 357 1 , 3 1 , 3
- Cr
- 27
- lel OH . 0 • HN.....p2H Aci do 2(5(3cl orofeni I )-3hi droxi -1 -oxo1 H-i nadmei dn0-2) carbox a-ceti co 357 1 , 3
- 28
- 0 CO2H 11N.--/ Aci do 2-(5-ci cl opropi l -3hi droxi -1 -oxo1 H-i nden-2-carboxami do)aceti co 287 1 , 3
- 29
- N OH 01* 0 CO2H Aci do 2-(3hi droxi -1 -oxo5(pi ri di n-3i 1 )-1 H-i nden-2-carboxami do)aceti co 324 1 , 3
- 30
- OH SI . 0 0 CO2H HN—/ Aci do 2-(3hi droxi -1 -oxo5(ti ofen-2i I )-1 H-i nden-2carboxami do)aceti co 329 1 , 3
- 31
- OR I. 0 CO2H Aci do 2-(3hi droxi -1 -oxo4(tetrahi dro-2H-pi ran-41 1 )-1 H-i nden-2-carboxami do)aceti co 331 1 , 2
N
....--"
OH
Acido2-(3-hidroxi-1-oxo32 /5) 4-(piridin-3-0-1H-inden-324 1 ,2
2-carboxamido)acetico
CO2H
001.
HN--I
- CF3
- OH
- 01.'
- 0 Aci do 2(3hi droxi1 -oxo
- 33
- CO2H 4(trifl uorometi l )-1 H-i nden-2 31 5 1
- N--/1
- carboxami do)aceti co
- 0
Los siguientes son ejemplos de metodos que pueden usarse para cuantificar la actividad de HIF PHD y la inhibici6n
de la actividad de HIF PHD por compuestos de la presente invencion.
Expresion, purificacion y marcaje con europio de VCB y diserio de un ensavo de TR-FRET basado en Eu-VCB pare
la detecciOn de peptidos de hidroxiprolil HIFI a
5 El complejo de VCB se define como el complejo heterotrimerico de proteina de Von Hippel-Lindau (pVHL), elongina
B y elongina C. VCB se une especificamente a residuos de hidroxiprolina de HIFI a, iniciando la poliubiquitinilacion
de HIF1c y su posterior destrucci6n proteolitica. En ausencia de actividad de prolil hidroxilasa, VCB no se une a
HIF1a no modificado. Se expres6 el complejo de VCB en E. coil y se purifico a partir de la fracci6n soluble. Las
secuencias de aminoacidos de los tres componentes proteicos son las siguientes:
10 VHL (aminoacidos 54-213)
MHHHHHH EAGRPRPVLRSVNSREPSQVIFCNRSPRVVLPVWLNFDGEPQPYPTLPPGTGRRIHSYRGHLWLFRDAG
THDGLLVNQTELFVPSLNVDGQPIFANITLPVYTLKERCLQVVRSLVKPENYRRLDIVRSLYEDLEDHPNVQKDLERLT
QERIAHQRMGD (SEQ ID NO: 1)
Elongina B
15 MDVFLMIRRHKTTIFTDAKESSTVFELKRIVEGILKRPPDEQRLYKDDQUDDGKTLGECGFTSQTARPQAPATVGLAF
RADDTFEALCIEPFSSPPELPDVMKPQDSGSSANEQAVQ* (SEQ ID NO: 2)
Elongina C (aminoacidos 17-112)
MYVKLISSDGHEFIVKREHALTSGTIKAMLSGPGQFAENETNEVNFREIPSHVLSKVCMYFTYKVRYTNSSTEIPEFPIA
PEIALELLMAANFLDC (SEQ ID NO: 3)
20 El extremo N-terminal de VHL contiene una etiqueta de afinidad de seis histidinas para fines de purificaci6n.
Un ensayo basado en VCB permite una medicion directa y altamente sensible de la formacion de producto
enzimatico (proteina HIF1a o fragmentos de la misma que contienen un residuo de prolina hidroxilado) y es
adecuado para seleccion de alto rendimiento.
Para la expresi6n en E. coli, se clono VHL 54-213 en pAMG21 (promotor Plux) entre el sitio Ndel-Xhol.
25 lnmediatamente en el sentido de 3' de esto, este el gen de elongina C clonado en el sitio Xhol hasta Sad!. Hay un
espaciador de 13 pb entre el cod6n de terminacion de VHL y el cod6n de iniciaci6n de elongina C. El plesmido de
expresiOn pAMG21 es un plasmido de 6118 pares de bases que se derivo del vector de expresion pCFM1656
(ATCC n.° 69576), que a su vez puede derivarse del sistema de vectores de expresion descrito en la patente
estadounidense n.° 4.710.473. Este diserio permite la inducciOn quimica en vez de termica de la expresion de
30 proteina mediante la sustituciOn de la region promotora, reemplazando un promotor de bacteri6fago lambda pl
sintetico por un segmento de ADN que contiene el gen de LuxR y el promotor LuxPR, y permite la regulaciOn de la
expresi6n por la proteina LuxR codificada por el plasmido, permitiendo de ese modo que cualquier cepa de E. coil
sirva como huesped.
Se clono elongina B en pTA2 (vector basado en pACYC 184.1) bajo el control de un promotor Lac. Se transformaron
35 celulas de E.coil competentes con el constructo pAMG21-VHL-elongina C. Se hicieron competentes de nuevo estas
celulas de E.coil antes de la transformaci6n con el constructo pTA2-elongina B para producir la cepa de E.colifinal
que contiene ambos constructos de plasmido. Se inici6 la inducci6n de la expresion de proteina mediante la adici6n
•
de IPTG y N-(3-oxo-hexanoil)-homoserina lactona (HSL) a 30°C.
Se lisaron las celulas bacterianas en un microfluidizador en tamp6n acuoso de pH 8,0 y se separ6 la fracci6n soluble
mediante centrifugacion. Se sometio la fraccion de E. coli soluble a cromatografia de quelacion de niquel-NTA
utilizando la etiqueta de afinidad de seis histidinas ubicada en el constructo pVHL. Se aplicaron las fracciones
agrupadas de la columna de niquel a una columna de cromatografia de exclusion molecular Superdex 200 (SEC). La
proteina eluyo como un mon6mero en SEC, lo que indica que los tres componentes proteicos formaban un complejo
en disolucion. Se agruparon las fracciones de la columna de SEC y se aplicaron a una columna de intercambio
ani6nico de Q Sepharose para su purificacion final. Se visualize:. el complejo purificado mediante SDS-PAGE y se
confirmaron las identidades de los tres componentes proteicos mediante secuenciacion de los aminoacidos N
terminales.
Se intercambi6 VCB purificada en tamp6n carbonato de sodio 50 mM pH 9,2 y se marc6 con un quelato de europio
durante la noche. Se us6 el quelato de europio LANCETM (PerkinElmer, Inc; quelato Eu-W1024 ITC; el nOmero de
catalogo es AD0013) para marcar los residuos de lisina del complejo de VCB. El quelato contiene un grupo reactivo
isotiocianato que marca especificamente proteinas en residuos de lisina (hay quince residuos de lisina en el
complejo de proteina VCB). Se purifico la VCB europilada resultante mediante columnas de desalaciOn y se
cuantific6 por medios convencionales. Se determin6 que el rendimiento de marcaje era de 6,6 grupos europio por un
complejo de VCB.
Se produjeron dos peptidos por SynPep, Inc.: un peptido modificado con hidroxiprolina y un peptido control no
modificado. Se esperaba que VCB se uniese especificamente al peptido modificado con hidroxiprolina (una imitacion
dela hidroxilaciOn enzimatica por prolil hidroxilasa). No se esperaba que VCB se uniese al peptido no modificado. Se
produjeron ambos peptidos con un grupo biotina en el extremo N-terminal para permitir la uni6n mediante el aceptor
fluorescente marcado con estreptavidina aloficocianina (estreptavidina APC; Prozyme, Inc.).
La secuencia de los peptidos de HIFI a sintetizados a la medida (aminoacidos 556-575, con residuos de metionina
reemplazados por residuos de alanina para evitar la oxidaci6n) eran las siguientes:
(no modificado) biotina-DLDLEALAPYIPADDDFQLR-CONH2 (SEQ ID NO: 4)
(modificado) biotina-DLDLEALA[hyllYIPADDDFQLR-CONH2 (SEQ ID NO: 5)
Se adquirieron los peptidos de SynPep como solidos liofilizados y se suspendieron en DMSO para uso experimental.
Se cuantificaron los peptidos segun su absorbancia a 280 nm.
Se realizaron los experimentos en places de poliestireno Costar de 96 pocillos. Se suspendieron peptidos
biotinilados y VCB europilada en el siguiente tampon: HEPES 100 mM 7,5, NaCI 0,1 M, BSA al 0,1% y Tween 20 al
0,05%. Se permiti6 que los reactivos alcanzaran el equilibrio agitando durante 1 hora antes de que se leyeran las
places en el instrumento Discovery (Packard). La salida de datos es la razOn de serial de emision a 665 nm y
620 nm que resulta de la excitaci6n a 320 nm.
Tal como se muestra en la figura 1, la interaccion especifica de VCB europilada con el peptido de HIFI a modificado
con hidroxiprolina acoplado a estreptavidina APC genero una sehal de fluorescencia detectable con respecto a la
serial de fondo. Estos resultados demuestran una serial de fluorescencia generada por la interaccion especifica de
Eu-VCB con peptido de hyp-HIF1 a. Cada barra representa los datos de un Cinico pocillo de una place de ensayo de
96 pocillos. Se calcul6 la razOn de serial con respecto a fondo a partir de los datos de una place control (peptido no
modificado). Se titulo la concentracion de Eu-VCB a traves de las files (nM) y se titularon las concentraciones de
estreptavidina APC en las columnas. Se fij6 la concentraci6n de peptido a 100 nM.
Detecci6n de hidroxiprolil HIF-1 a convertida enzimaticamente mediante HIF PHD2 e inhibici6n de la actividad de
HIF PHD2
Se valid6 la uniOn del peptido P564-HIF1a a VCB utilizando la tecnologia de FRET de resolucion temporal (TR-
FRET) homogenea. Se sintetiz6 internamente un peptido de 17 aminoacidos (17 aa) con un extremo N-terminal
marcado con una molecule de biotina correspondiente a las secuencias de aminoacidos 558 a 574 de la proteina
HIFI a proteina (DLEMLAPYIPMDDDFQL (SEQ ID NO: 6)). Se gener6 quimicamente un segundo peptido de 17 aa
que contenia una prolina hidroxilada en la posicion 564 para imitar la forma de producto convertido por la enzima
PHD de la proteina que se reconoce por VCB. Se realizO el ensayo en un volumen final de 100 III en tamp6n que
contenia Tris-HCI 50 mM (pH 8), NaCI 100 mM, FBS inactivado por calor al 0,05%, Tween-20 al 0,05% y NaN3 al
0,5%. Se determin6 la serial Optima con respecto al fondo y el intervalo lineal de detecci6n titulando el peptido
hidroxilado o no hidroxilado a concentraciones variadas entre 0 y 1 iM con una tilulacion de VCB-Eu a
concentraciones variables entre 0 y 50 nM con 50 nM de estreptavidina APC. Se permitiO que los reactivos de union
alcanzaran el equilibrio agitando durante 1 hora antes de que se leyera en el instrumento Discovery (Packard). La
salida de datos es la razon de la serial de emision a 665 nm y 620 nm resultante de la excitacion a 320 nm.
Sedetecto la actividad de HIF PHD2 mediante la uniOn del peptido P564-HIF1 a y VCB en el formato de TR-FRET.
Se sometio a ensayo HIF PHD2 a diversas concentraciones entre 0 y 400 nM con peptido de HIFI a 3 pM en tampOn
que contenia Tris-HCI 50 mM (pH 7,5), NaCI 100 mM, Tween 20 al 0,05%, 2-oxoglutarato 2 mM (2-OG), acid°
ascOrbico 2 mM y FeCl2 100 12M en un volumen final de 100 121. Se determine) el transcurso de tiempo transfiriendo
periodicamente 2,5 121 de la reacci6n a 250 121 de tamp6n de TR-FRET 10x que contenia HEPES 500 mM (pH 7,5),
NaC1 1 M, BSA al 1% y Tween-20 al 0,5% para terminar la reacci6n enzimatica. Se ariadie) peptido de HIF-la 15 nM
a partir de la reaccion terminada a estreptavidina-APC 35 nM y VCB-Eu 10 nM hasta un volumen final de 100 en
tampon de TR-FRET 10X. Se colocaron los reactivos de TR-FRET en un agitador durante 1 hora antes de la
detecci6n en la plataforma Discovery.
Tal como se demuestra en las figuras 2A y 2B, hubo un aumento dependiente de la dosis en la serial de TR-FRET
resultante de la union del peptido P564-HIF1a hidroxilado a VCB-Eu en comparaci6n con la forma no hidroxilada del
peptido dando como resultado una razon de serial con respecto a ruido de 14 veces a peptido de HIFI a 125 nM. La
uni6n de VCB al peptido unido a APC permite una transferencia FRET entre el Eu y APC. La seal era lineal hasta
peptido 2 nM con VCB 3,125 nM, pero aumenta hasta peptido 62,5 nM con VCB 50 nM dando como resultado un
intervalo lineal mas grande.
Ladetecci6n mediante TR-FRET utilizando VCB marcada con Eu es un sistema practico para determinar la actividad
catalitica de HIF PHD2. La hidroxilaciOn por HIF PHD2 del peptido de HIF1a da como resultado el aumento de
afinidad de VCB por el peptido y por tanto una serial de FRET aumentada. Tal como se muestra en las figuras 3A y
3B, se verific6 la actividad con una serial de TR-FRET creciente y casi lineal a lo largo del tiempo. Hubo un aumento
dependiente de la dosis en las tasas iniciales con una concentraci6n de enzima HIF PHD2 creciente hasta 400 nM.
Las tasas lineales eran lineales hasta enzima 100 nM.
Se cuantific6 la inhibicion de la actividad de HIF PHD2 utilizando la tecnologia de TR-FRET. HIF PHD2 cataliza una
modificaciOn con hidroxilo en el residuo de prolina del sustrato peptidico P564-HIF1a (biotina-
DLEMLAPYIPMDDDFQL (SEQ ID NO: 7)) dando como resultado el reconocimiento y la union del complejo
heterotrimerico de proteina de Von Hippel-Lindau (pVHL) europilada, elongina B y elongina C (VCB-Eu).
Se ejecut6 el ensayo de inhibici6n de PHD2 mediante la adici6n de FeCl2 recien disuelto hasta 178,57 12M
(concentraci6n final de 100 ptM) en tamp6n de reacci6n de PHD2 que contenia MES 30 mM, pH 6, NaCI 10 mM, Brij35 al 0,25%, BSA al 0,01% y DMSO al 1%. Se arladieron 28 III de la disolucion de hierro y 2 il de compuestos
inhibidores diluidos en serie en DMSO al 100% (DMSO al 5% final) a places de microtitulacion de 96 pocillos de
polipropileno negras. A eso, se afiadieron 10 de PHD2 10 nM (2 nM final) a todos los pocillos de la place excepto
para los 8 pocillos de la columna 12 (control LO), y se permitio incubar a temperatura ambiente en el agitador
durante una hora. La columna 6 era el control HI que contenia enzima PHD2 y vehiculo de DMSO al 5%, pero no
compuesto inhibidor. Para iniciar la reaccion enzinnatica de PHD2, se ariadieron a todos los pocillos de la place 10 121
de una disolucion que contenia peptido P564-HIF1a 500 nM (100 nM final), acido ascOrbico 10 mM (2 mM final) y 2oxoglutarato 1,25 12M (a-cetoglutarato; 0,25 12M final) en tampem de reaccion de PHD2 y se permitio incubar en el
agitador a temperature ambiente durante una hora.
Se termin6 la reacci6n mediante la adici6n de tamp6n de TR-FRET 25 pl (TRIS-HCI 50 mM, pH 9, NaCI 100 mM,
BSA al 0,05% y Tween-20 al 0,5%) que contenia succinato 150 mM (inhibidor de producto; 50 mM final),
estreptavidina-APC 75 nM (25 nM final) y VCB-Eu 7,5 nM (2,5 nM final). Se colocaron los reactivos de deteccion de
TR-FRET en un agitador durante 1 hora para alcanzar el equilibrio de uni6n antes de la lecture en la plataforma
Discovery (PerkinElmer). El europio se excita a 315 nm y emite fosforescencia a 615 nm con un desplazamiento de
Stoke grande. APC, a su vez, emite a 655 nm tras la excitacion a 615 nm. Se mide la seal de TR-FRET como la
razOn de la serial a 655 nm de APC dividida entre la serial de emisi6n a 615 nm de referencia de europio interno.
Se determin6 el POC (porcentaje del control) comparando la serial del sustrato peptidico hidroxilado en la reacci6n
enzimatica que contenia compuesto inhibidor con la de la enzima PHD2 con vehiculo de DMSO solo (control HI), y
sin enzima (control LO). Se calculo el POC usando la formula: % del control (POC) = (comp. — LO promedio) / (HI
promedio — LO promedio)* 100. Se ajustaron los datos (que consisten en la concentracion de POC e inhibidor en
1AM) a una ecuaciem de 4 parametros (y = A + ((B-A) / (1 + ((x/C)AD))), en la que A es el valor de y minimo (POC), B
es la y maxima (POC), C es la x (concentraciOn de comp.) en el punto de inflexion y D es el factor de pendiente)
usando un algoritmo de regresi6n no lineal de Levenburg-Marquardt.
En determinadas realizaciones, los compuestos de la presente invencion presentan un valor de CI50 de actividad
inhibidora de HIF PHD de 40 12.M o menos. En realizaciones adicionales, los compuestos de la presente invencion
presentan un valor de C150 de actividad inhibidora de HIF PHD de 10 12M o menos y, en realizaciones adicionales, los
compuestos de la presente invenciOn presentan un valor de CI50 de actividad inhibidora de HIP PHD de 5 12M o
menos.
Lasiguiente table incluye valores de Cl50 de PHD2 obtenidos usando los procedimientos expuestos en el presente
documento para diversos compuestos de los ejemplos descritos en el presente documento.
Table de valores de C150 de PHD2 de compuestos de los ejemplos
Ejemplo Estructura CI50 dePHD2
- 1
- OH
- 0 ICO2H HN---/
- 2
- OH
- 3
- F3C 0 OH 0 CO2H HN---/ 0 ,CO2H MN-/ . .
- 4
- CI OH „
- 0 CO2H IIN--/
- 6
- OH
- 0 CO2H HN--/
- 7
- F OH 0 HN C H
- 8
- Cl OH
- 0
- CO2H
- CI
(PM)
0,0225
0,0206
0,0130
0,0095
0,0501
0,0255
0,0472
0,0028
- 1 0
- 1 1
- 1 2
- MeO
- 1 3
- 1 4
- C
IS
OH
0,
•
1111°'
0
HN--"\i
rOH
OH
.0
OMe
101
OH
0
14110* C H
HN--/
0
OH
0
CO21-1
1-1N---/
CI
* OH
0
0 1 110 ' 1.,N__/'
o
101
OH
0
CH
4D1110.
HN
0,01 1 6
0,0036
0,0220
0,0038
0,0030
15 0,0085
- 0
- OH
- 11101*
- H°N._ iCO2H
- 1 6
- 0, 0221
- o 0
- 0
- 1 7
- O. H OH 0 OH 0, 0030
- 0
- 1 8
- lb*H OH aim MP CI 0 410. 0 0 OH 0, 0036
- 1 9
- OH HnroH 0 0, 0055
- **
- , 0
- H OH
- 0 OH
Claims (18)
- REIVINDICACIONES1. Compuesto de formula I:00R4R1una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, un tautOmero del mismo o una sal farmaceuticamente 5 aceptabledel taut6mero; o una mezcla de cualquiera de los anteriores, en la que: n es de 1 a 6;X es -NRa-, en el que Ra es H; cada caso de R1 y R2 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6, o R1 y R2, junto con el carbono al que estan unidos, pueden unirse para formar un anillo de 3-6 miembros que10 comprende0, 1 6 2 heteroatomos seleccionados de 0, N y S; R3 se selecciona de OH, SH, NH2, alquilo C1_6, alcoxilo C1-6 o sulfanilo;R4 es OH;R5, R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente de H, Cl, F, Br, I, alquilo, alquenilo, alquinilo, NRbRc. C(0)0R9, ORs, SR9, SO2R9, ON, NO2, arilo, arilo sustituido seleccionado de 4-metoxifenilo, 3-metoxifenilo,15 2-metoxifenilo, 4-clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-clorofenilo, 4-carboxifenilo, 3-carboxifenilo o 2-carboxifenilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alcoxicarbonilo, haloalquilo, perhaloalquilo o -Y-R10, en el que:Y se selecciona de -N(Rii)-Z-o -Z-N(Rii)-; Z se selecciona de 0(0), SO2, alquileno, alquenileno o alquinileno; 20 R9se selecciona de H, alquilo, alquenilo o alquinilo;R10 se selecciona de H, heterociclilo, arilo o heteroarilo; R11 se selecciona de H o alquilo Co; y Rb y Rc se seleccionan independientemente de H, alquilo Ctz o haloalquilo Cis, o Rb y R pueden unirseentre si para formar un anillo de 3 a 6 miembros o un anillo de 3 a 6 miembros sustituido, 25 siendoel compuesto distinto de acid° 2-(3-hidroxi-1-oxo-1H-inden-2-carboxamido)acetico o un ester metilico, etilico o propilico del mismo.
-
- 2.
- Compuesto sew:in la reivindicacion 1, en el que R3 es OH.
-
- 3.
- Compuesto segun la reivindicaciOn 1 o la reivindicacion 2, en el que al menos un caso de R5, R6, R7 0 R8 es un arilo no sustituido, un arilo sustituido seleccionado de 4-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 2-metoxifenilo, 4
30 clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-clorofenilo, 4-carboxifenilo, 3-carboxifenilo o 2-carboxifenilo, un heteroarilo, un cicloalquilo o un grupo heterociclilo. - 4. Compuesto segun la reivindicacion 3, en el que al menos un caso de R5, R6, R7 0 R8 es un grupo fenilo o fenilo sustituido seleccionado de 4-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 2-metoxifenilo, 4-clorofenilo, 3-clorofenilo, 2clorofenilo, 4-carboxifenilo, 3-carboxifenilo o 2-carboxifenilo.35 5. Compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que al menos un caso de R5, R6, R7 0 R8 se elige de un halo, un haloalquilo o un perhaloalquilo.
-
- 6.
- Compuesto segun la reivindicacion 5, en el que al menos un caso de R5, R6, R7 0 R8 es CF3.
-
- 7.
- Compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que n es 1.
-
- 8.
- Compuesto segim la reivindicaciOn 1, en el que n es 1 y R3 es OH o una sal del mismo.
-
- 9.
- Compuesto segOn una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que R1 y R2 se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-6.
- 10. Compuesto segun la reivindicacion 9, en el que R y R2 se seleccionan independientemente de H y metilo.
-
- 11.
- Compuesto segtin la reivindicacion 10, en el que R1 y R2 son ambos H.
-
- 12.
- Compuesto segun la reivindicacion 1, seleccionandose el connpuesto de uno de los siguientes compuestos
o siendo una sal del mismo, un tautomero del mismo o una sal del tautomero: acid° 2-(3-hidroxi-4-yodo-1-oxo-1H-inden-2-carboxamido)acetico;acid°2-(5-bromo-3-hidroxi-1-oxo-1H-inden-2-carboxamido)acetico; acid° 2-(3-hidroxi-1-oxo-5-(trifluorometil)-1H-inden-2-carboxamido)acetico; acid° 2-(4-cloro-3-hidroxi-1-oxo-1H-inden-2-carboxamido)acetico; acid° 2-(6-fluoro-3-hidroxi-1-oxo-1H-inden-2-carboxamido)acetico; acid° 2-(7-fluoro-3-hidroxi-1-oxo-1H-inden-2-carboxamido)acetico;acido2-(4,7-dicloro-3-hidroxi-1-oxo-1H-inden-2-carboxamido)acetico; acid° 2-(3-hidroxi-1-oxo-7-feni1-1H-inden-2-carboxamido)acetico; acido 2-(3-hidroxi-1-oxo-6-feni1-1H-inden-2-carboxamido)acetico; acid° 2-(3-hidroxi-4-(4-metoxifeniI)-1-oxo-1H-inden-2-carboxamido)acetico; acid° 2-(3-hidroxi-5-(4-metoxifeniI)-1-oxo-1H-inden-2-carboxamido)acetico;acid°2-(4-(4-clorofeniI)-3-hidroxi-1-oxo-1H-inden-2-carboxamido)acetico; acid° 2-(4-(3-clorofeniI)-3-hidroxi-1-oxo-1H-inden-2-carboxamido)acetico; acido 2-(4-(2-clorofeniI)-3-hidroxi-1-oxo-1H-inden-2-carboxamido)acetico; acid° 2-(3-hidroxi-7-(2-metoxifeniI)-1-oxo-1H-inden-2-carboxamido)acetico; acido 2-(3-hidroxi-7-(3-metoxifeniI)-1-oxo-1H-inden-2-carboxamido)acetico;acid°2-(6-(2-clorofeniI)-3-hidroxi-1-oxo-1H-inden-2-carboxamido)acetico; o acid° 2-(3-hidroxi-6-(3-metoxifeniI)-1-oxo-1H-inden-2-carboxamido)acetico. - 13. Compuesto segun la reivindicaciOn 1, seleccionandose el compuesto de uno de los siguientes compuestoso siendo una sal del mismo, un tautOmero del mismo o una sal del tautornero: acid° 2-(5,6-dicloro-3-hidroxi-1-oxo-1H-inden-2-carboxamido)acetico;acid°2-(4,7-difluoro-3-hidroxi-1-oxo-1H-inden-2-carboxamido)acetico; acid° 2-((carboximetil)carbamoil)-3-hidroxi-1-oxo-1H-inden-4-carboxilico; acido 2-((carboximetil)carbamoil)-3-hidroxi-1-oxo-1H-inden-5-carboxilico; acid° 4-(2-((carboximetil)carbamoil)-3-hidroxi-1-oxo-1H-inden-4-il)benzoico; acid° 4-(2-((carboximetil)carbamoil)-3-hidroxi-1-oxo-1H-inden-5-il)benzoico;acido2-(5-(4-clorofeniI)-3-hidroxi-1-oxo-1H-inden-2-carboxamido)acetico; acid° 2-(5-(3-clorofeniI)-3-hidroxi-1-oxo-1H-inden-2-carboxamido)acetico; acid° 2-(5-ciclopropil-3-hidroxi-1-oxo-1H-inden-2-carboxamido)acetico; acid° 2-(3-hidroxi-1-oxo-5-(piridin-3-0-1H-inden-2-carboxamido)acetico;acid° 2-(3-hidroxi-1-oxo-5-(tiofen-2-0-1H-inden-2-carboxamido)acetico; acid° 2-(3-hidroxi-1-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-0-1H-inden-2-carboxamido)acetico; acid° 2-(3-hidroxi-1-oxo-4-(piridin-3-0-1H-inden-2-carboxamido)acetico; o acid° 2-(3-hidroxi-1-oxo-4-(trifluorometil)-1H-inden-2-carboxamido)acetico.5 14. Composici6n farmaceutica que comprende al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable, y una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-11.
- 15. Uso del compuesto segOn una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en la preparaciOn de un medicamento para aumentar la cantidad de eritropoyetina en la sangre de un sujeto.
- 16. Compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-13 para su uso en el aumento de la cantidad de 10 eritropoyetina en la sangre de un sujeto.
-
- 17.
- Uso del compuesto segOn una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en la preparacion de un medicamento para tratar anemia en un sujeto.
-
- 18.
- Uso de un compuesto de formula I, en la preparacion de un medicamento para tratar isquemia, anemia, cicatrizacion de heridas, autotrasplante, alotrasplante, xenotrasplante, tension arterial alta sistemica,
15 talasemia, diabetes, cancer o un trastorno inflamatorio en un sujeto, en el que el compuesto de formula I tiene la siguiente fOrmula:o es una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, un taut6mero del mismo o una sal farmaceuticamente aceptable del tautomero; o una mezcla de cualquiera de los anteriores, en la que: 20 nes de 1 a 6;X es -NRa-, en el que IR, es H;cada caso de R1 y R2 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6, 0 Ri y R2,junto con el carbono al que estan unidos, pueden unirse para formar un anillo de 3-6 miembros quecomprende 0, 1 0 2 heteroatomos seleccionados de 0, N y S;25 R3se selecciona de OH, SH, NH2, alquilo Cts, alcoxilo C1-6 o sulfanilo;R4 es OH;R5, Rs, R7 y Rs se seleccionan independientemente de H, CI, F, Br, I, alquilo, alquenilo, alquinilo, NRbRc, C(0)0R9, ORs, SR9, S02R9, CN, NO2, arilo, arilo sustituido seleccionado de 4-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 2-metoxifenilo, 4-clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-clorofenilo, 4-carboxifenilo, 3-carboxifenilo o 2-carboxifenilo,30 arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alcoxicarbonilo, haloalquilo, perhaloalquilo o -Y-Rio, en el que:Y se selecciona de -N(Rii)-Z-o -Z-N(Rii)-; Z se selecciona de C(0), SO2, alquileno, alquenileno o alquinileno; R9 se selecciona de H, alquilo, alquenilo o alquinilo;35 Riose selecciona de H, heterociclilo, arilo o heteroarilo; R11 se selecciona de H o alquilo C1-6; Y Rb y Rc se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1_6, o Rb y Rc pueden unirse28 - 04.0.entre si para formar un anillo de 3 a 6 miembros o un anillo de 3 a 6 miembros sustituido.
- 19. Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1-13, para su uso como medicamento.FIG. 1Tdulacion 20 de SA-APC/EuVCBSA100 nmL l SA50 nM SA25 nM SA 12,5 OAFIG. 2A25 50 75 100 125 Peptido de HIF (nMFIG 2B2 4 6 Peptido de HIF (nM)Eu-VCB inM) -9-50 -a-25 -it-12,5 -e-6,25 --)k-3,125Eu-VCB (nM) 50 -a-25 -*-12,5 -e-6,25 -?4E-3,125
- FIG. 3A
- r4
- 550 500 450 400 350 300 250 200 150 100 0 20 40 Tempo (mm.) 1-IF PH2 (nM) 60 —0-400 200 —*-100 50 25 13 —4-6 —3
- FIG. 3B
- 12
- • 10
- 8
- 4
- 2
- 0
- 100 200 300 400 500
- Enzlma HIF PH2 (nIVI)
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| WO2010018458A2 (en) * | 2008-08-12 | 2010-02-18 | Crystalgenomics, Inc. | Phenol derivatives and methods of use thereof |
| WO2010022240A1 (en) | 2008-08-20 | 2010-02-25 | Fibrogen, Inc. | Pyrrolo [ 1, 2 -b] pyridazine derivatives and their use as hif modulators |
| AU2009314155B2 (en) | 2008-11-14 | 2015-10-08 | Fibrogen, Inc. | Thiochromene derivatives as HIF hydroxylase inhibitors |
| CA2774046C (en) | 2009-11-06 | 2014-01-21 | Aerpio Therapeutics Inc. | Compositions comprising n-benzyl or n-sulfonylaryl-3-hydroxypyridin-2-(1h)-ones and their use for treating colitis |
| WO2012106472A1 (en) | 2011-02-02 | 2012-08-09 | Fibrogen, Inc. | Naphthyridine derivatives as inhibitors of hypoxia inducible factor (hif) hydroxylase |
| GB201102659D0 (en) | 2011-02-15 | 2011-03-30 | Isis Innovation | Assay |
| CN103717214A (zh) | 2011-06-06 | 2014-04-09 | 阿克比治疗有限公司 | 用于稳定低氧诱导因子-2α作为治疗癌症的方法的化合物和组合物 |
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| KR101449623B1 (ko) * | 2012-02-21 | 2014-10-13 | 한국과학기술연구원 | 단백질 상호작용을 저해하는 다가성 펩타이드 저해제 및 이의 제조방법 |
| BR112015031027A2 (pt) | 2013-06-13 | 2017-08-29 | Akebia Therapeutics Inc | Uso de um composto, método in vitro, composição farmacêutica e forma de dosagem única |
| MX2021001169A (es) | 2013-11-15 | 2023-02-10 | Akebia Therapeutics Inc | Formas sólidas de ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carb onil]amino}acético, composiciones, y usos de las mismas. |
| AU2015311333B2 (en) | 2014-09-02 | 2017-11-16 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Quinolinone compound and use thereof |
| WO2016057242A1 (en) * | 2014-10-10 | 2016-04-14 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | HIF-2α INHIBITORS FOR TREATING IRON OVERLOAD DISORDERS |
| BR112017015852A2 (pt) | 2015-01-23 | 2018-03-27 | Akebia Therapeutics Inc | forma de cristal, sal hemicálcico, sal hemicálcico di-hidratado, sal monossódico hidratado, sal bissódico monoidratado, sal monossódico anidro e método para preparar o composto 1 |
| IL292262B2 (en) | 2015-04-01 | 2024-02-01 | Akebia Therapeutics Inc | Formulation of an oral administration form of {[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino}acetic acid |
| MX2020011845A (es) | 2018-05-09 | 2021-01-15 | Akebia Therapeutics Inc | Proceso para preparar acido 2-[[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina -2-carbonil]amino]acetico. |
| US11524939B2 (en) | 2019-11-13 | 2022-12-13 | Akebia Therapeutics, Inc. | Solid forms of {[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino} acetic acid |
| EP3888684A1 (en) * | 2020-03-31 | 2021-10-06 | Bayer Animal Health GmbH | Composition having improved voluntary acceptance |
Family Cites Families (58)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5245474B2 (es) | 1972-04-19 | 1977-11-16 | ||
| JPS5417754B2 (es) * | 1972-12-15 | 1979-07-02 | ||
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| JPS587637B2 (ja) * | 1973-12-27 | 1983-02-10 | 住友化学工業株式会社 | シンキペニシリンノ セイホウ |
| AT328085B (de) | 1974-04-23 | 1976-03-10 | Sumitomo Chemical Co | Verfahren zur herstellung neuer penicilline |
| US4215123A (en) * | 1979-05-07 | 1980-07-29 | American Home Products Corporation | Antisecretory 4-oxy-3-carboxy or cyano-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridine derivatives |
| US4468394A (en) * | 1981-04-02 | 1984-08-28 | Eisai Co., Ltd. | Cephalosporin compounds |
| US4374138A (en) * | 1981-11-13 | 1983-02-15 | Warner-Lambert Company | Antibacterial amide compounds, compositions, and methods of use |
| US4404201A (en) * | 1981-11-13 | 1983-09-13 | Warner-Lambert Company | Cephalosporins |
| US4382089A (en) * | 1982-03-02 | 1983-05-03 | Warner-Lambert Company | Antibacterial amide compounds, compositions thereof and methods of using them |
| US4710473A (en) * | 1983-08-10 | 1987-12-01 | Amgen, Inc. | DNA plasmids |
| US5037826A (en) * | 1986-10-15 | 1991-08-06 | Schering Corporation | 1-substituted naphthyridine and pyridopyrazine derivatives |
| SU1735288A1 (ru) | 1990-03-05 | 1992-05-23 | Харьковский государственный фармацевтический институт | Способ получени N-R-замещенных амидов 4-гидроксихинолон-2 карбоновой -3-кислоты |
| JP2988739B2 (ja) * | 1990-04-16 | 1999-12-13 | 協和醗酵工業株式会社 | １，８−ナフチリジン−２−オン誘導体 |
| IL100917A0 (en) | 1991-02-16 | 1992-11-15 | Fisons Plc | Pyridinone and pyrimidinone derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US5155115A (en) | 1991-03-12 | 1992-10-13 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Thienopyridine derivatives |
| DE4138820A1 (de) * | 1991-11-26 | 1993-05-27 | Basf Ag | Chinolin-3-carbonsaeureamide, deren herstellung und verwendung |
| AU668694B2 (en) | 1991-12-19 | 1996-05-16 | Sanofi-Synthelabo | Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors |
| DE4227747A1 (de) * | 1992-08-21 | 1994-02-24 | Basf Ag | Heteroaromatisch kondensierte Hydroxypyridoncarbonsäureamide, deren Herstellung und Verwendung |
| US5502035A (en) * | 1993-08-06 | 1996-03-26 | Tap Holdings Inc. | N-terminus modified analogs of LHRH |
| NZ270267A (en) | 1993-12-30 | 1997-03-24 | Hoechst Ag | 3-hydroxypyridin-2yl (and -quinolin-2-yl) carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions |
| JPH07224040A (ja) | 1994-02-07 | 1995-08-22 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | キノリン誘導体 |
| IL135495A (en) | 1995-09-28 | 2002-12-01 | Hoechst Ag | Intermediate compounds for the preparation of quinoline-converted amines - 2 - carboxylic acid |
| DE19746287A1 (de) * | 1997-10-20 | 1999-04-22 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Substituierte Isochinolin-2-Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| CA2260499A1 (en) | 1998-01-29 | 1999-07-29 | Sumitomo Pharmaceuticals Company Limited | Pharmaceutical compositions for the treatment of ischemic brain damage |
| US6133285A (en) * | 1998-07-15 | 2000-10-17 | Active Biotech Ab | Quinoline derivatives |
| GB9911047D0 (en) * | 1999-05-12 | 1999-07-14 | Isis Innovation | Assay method and means |
| AU2001252671A1 (en) | 2000-05-12 | 2001-11-20 | Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. | Pyridobenzodiazine derivatives and processes for the preparation thereof |
| AU2002303145A1 (en) | 2001-03-23 | 2002-10-08 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases |
| CN100522946C (zh) | 2001-12-06 | 2009-08-05 | 法布罗根股份有限公司 | 低氧诱导因子(HIF)α的稳定化 |
| JP3908248B2 (ja) | 2002-08-13 | 2007-04-25 | 塩野義製薬株式会社 | Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有するヘテロ環化合物 |
| US7019141B2 (en) | 2002-10-21 | 2006-03-28 | Irm Llc | Quinolones with anti-HIV activity |
| US7618940B2 (en) * | 2002-12-06 | 2009-11-17 | Fibrogen, Inc. | Fat regulation |
| WO2004104000A1 (ja) | 2003-05-23 | 2004-12-02 | Japan Tobacco Inc. | トリサイクリック縮合環化合物およびその医薬用途 |
| WO2004103974A1 (ja) | 2003-05-23 | 2004-12-02 | Japan Tobacco Inc. | 置換２－オキソキノリン化合物およびその医薬用途 |
| US8614204B2 (en) * | 2003-06-06 | 2013-12-24 | Fibrogen, Inc. | Enhanced erythropoiesis and iron metabolism |
| PT1644336E (pt) * | 2003-06-06 | 2011-04-21 | Fibrogen Inc | Compostos de heteroarilo que contêm azoto e sua utilização no aumento da eritropoetina endógena |
| WO2005007192A2 (en) * | 2003-06-06 | 2005-01-27 | Fibrogen, Inc. | Cytoprotection through the use of hif hydroxylase inhibitors |
| WO2005011696A1 (en) | 2003-08-01 | 2005-02-10 | Fibrogen, Inc. | Inhibitors of 2-oxoglutarate dioxygenase as gamma globin inducers |
| BRPI0413695A (pt) | 2003-08-22 | 2006-10-24 | Avanir Pharmaceuticals | derivados de naftiridina substituìda como inibidores do fator inibidor da migração de macrófagos e seu uso no tratamento de doenças humanas |
| US7378414B2 (en) * | 2003-08-25 | 2008-05-27 | Abbott Laboratories | Anti-infective agents |
| DE602004024814D1 (de) | 2003-11-04 | 2010-02-04 | Merck & Co Inc | Substituierte naphthyridinonderivate |
| AU2005211733A1 (en) | 2004-02-11 | 2005-08-25 | Shionogi & Co., Ltd | HIV integrase inhibitors |
| JP4879889B2 (ja) | 2004-05-17 | 2012-02-22 | テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド | ４−置換−１，５−ジヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−２−オン |
| WO2006088246A1 (ja) | 2005-02-18 | 2006-08-24 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Ｇｐｒ３４受容体機能調節剤 |
| WO2006094292A2 (en) | 2005-03-02 | 2006-09-08 | Fibrogen, Inc. | Thienopyridine compounds, and methods of use thereof |
| AR055319A1 (es) * | 2005-03-17 | 2007-08-15 | Wyeth Corp | Derivados de isoquinoleina, composiciones farmaceuticas y usos |
| EP1893186A2 (en) * | 2005-06-06 | 2008-03-05 | Fibrogen, Inc. | Improved treatment for anemia using a hif-alpha stabilising agent |
| WO2006138511A2 (en) * | 2005-06-15 | 2006-12-28 | Fibrogen, Inc. | Use of hif 1alfa modulators for treatment of cancer |
| WO2007038571A2 (en) | 2005-09-26 | 2007-04-05 | Smithkline Beecham Corporation | Prolyl hydroxylase antagonists |
| US7728130B2 (en) * | 2005-12-09 | 2010-06-01 | Amgen Inc. | Quinolone based compounds exhibiting prolyl hydroxylase inhibitory activity |
| JP2009528279A (ja) | 2006-02-16 | 2009-08-06 | ファイブローゲン、インコーポレーテッド | 脳卒中を治療するための化合物および方法 |
| WO2007101204A1 (en) * | 2006-02-27 | 2007-09-07 | Alcon Research, Ltd. | Method of treating glaucoma |
| TW200808793A (en) | 2006-03-07 | 2008-02-16 | Smithkline Beecham Corp | Prolyl hydroxylase inhibitors |
| WO2007136990A2 (en) | 2006-05-16 | 2007-11-29 | Smithkline Beecham Corporation | Prolyl hydroxylase inhibitors |
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