JP5202327B2 - プロリルヒドロキシラーゼ阻害活性を示すキノロンベースの化合物、およびこの組成物、およびこの使用 - Google Patents
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Description
nは1から6であり;
R1はH、低級アルキル、および置換低級アルキルから選択され;
R2はH、低級アルキル、および置換低級アルキルから選択され;
R3およびR4は、独立して、H、低級アルキル、置換低級アルキル、低級ハロアルキル、置換低級ハロアルキルから選択され、または、R3およびR4は、一緒に結合して、3から6員環もしくは置換された3から6員環を形成可能であり;
R5は、OH、SH、NH2、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ、およびスルファニルから選択され;
R6は、H、OH、SH、NH2、NHSO2R1、およびスルホニルから選択され;
R7、R8、R9、およびR10の各々は、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、NR3R4、C(O)OH、OR13、SR13、SO2R13、CN、NO2、ハロ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アルキルシリル、置換アルキルシリル、アルキニルシリル、置換アルキニルシリル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、および−X−R12から独立して選択され、ここで:
R3およびR4は上記に定義した通りであり;
Xは−N(R11)−Y−および−Y−N(R11)−から選択され;
Yは、C(O)、SO2、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレン、および置換アルキニレンから選択され;
R11は、H、低級アルキル、および置換低級アルキルから選択され;
R12は、H、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択され;ならびに
R13は、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、およびNR3R4から選択され;
ここで、少なくとも1つの隣接する対のR6およびR7、R7およびR8、R8およびR9、R9およびR10、ならびにR10およびR1は、一緒に結合して、4から7員環もしくは置換された4から7員環を形成可能である。
N、O、およびSから選択される1個以上の、例えば、1から4個の、または特定の実施形態においては、1から3個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素であり、少なくとも1個のヘテロ原子が芳香環中に存在する、多環式ヘテロシクロアルキル環。
式中、
nは1から6であり;
R1は、H、低級アルキル、および置換低級アルキルから選択され;
R2は、H、低級アルキル、および置換低級アルキルから選択され;
R3およびR4は、H、低級アルキル、置換低級アルキル、低級ハロアルキル、置換低級ハロアルキルから独立して選択され、または、R3およびR4は、一緒に結合して、3から6員環もしくは置換された3から6員環を形成可能であり;
R5は、OH、SH、NH2、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ、およびスルファニルから選択され;
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R3およびR4は上記に定義した通りであり;
Xは−N(R11)−Y−および−Y−N(R11)−から選択され;
Yは、C(O)、SO2、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレン、および置換アルキニレンから選択され;
R11は、H、低級アルキル、および置換低級アルキルから選択され;
R12は、H、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択され;ならびに
R13は、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、およびNR3R4から選択され;
ここで、少なくとも1つの隣接する対のR6およびR7、R7およびR8、R8およびR9、R9およびR10、ならびにR10およびR11は、一緒に結合して、4から7員環もしくは置換された4から7員環を形成可能である。
1L 三つ口フラスコに、2−(メチルアミノ)安息香酸(40g、265mmol)、水(300mL)、および塩酸(26.7mL、871mmol)を加えた。塩酸(45mL、1469mmol)および水(167mL、9272mmol)の冷却溶液(0℃)に一塩化ヨウ素(43g、265mmol)を加えることにより、一塩化ヨウ素溶液を調製した。この一塩化ヨウ素溶液を、2−(メチルアミノ)安息香酸の攪拌溶液に急速に加えた。この混合物を2時間攪拌し、培地フリット漏斗(medium frit funnel)で濾過し、および固形物を水で洗浄し、および真空下で乾燥させて、明緑色粉末として定量的な収率の生成物を得た。参考文献、McDowell,R.S.et al,JACS,1994,116,5077−5083。
0℃に冷却した、5−ヨード−2−(メチルアミノ)安息香酸(10g、36mmol)、炭酸ナトリウム(4g、36mmol)、および水(130mL、7218mmol)の攪拌溶液に、添加漏斗を介してトルエン中の2M ホスゲン(18mL、36mmol)溶液をゆっくりと加えた。2時間後、沈殿生成物を濾過により単離した。固形物を、水100mL、エタノールおよびエーテルの1:1混合液150mL、エーテル 100mLで洗浄し、真空下で乾燥して所望の生成物を得た。収量=7.15g。
250mL丸底フラスコ中、N2下で、1,4−ジオキサン100mLに2−アミノ−6−クロロ安息香酸(11.69g、68mmol)を溶解した。この溶液を0℃に冷却し、この溶液にホスゲン(36mL、68mmol)を漏斗から滴下して加えた。この反応混合液を、23℃(室温)に温めながら24時間攪拌した。得られる白色固体を濾過し、1,4−ジオキサンおよびEt2Oで洗浄した。収量=12.5g、93%。
5−ブロモイサト酸無水物(3g、12mmol)を、DMF50mL中0℃にて攪拌し、室温で1時間攪拌しながら、水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液)(0.4g、15mmol)を少しずつ加えた。ヨードメタン(0.8mL、12mmol)を滴下して加え、反応混合液を4時間攪拌させた。水(50mL)をゆっくりと加え、ジクロロメタン(DCM)50mLもまた加えた。白色固形物が沈殿し、これを濾別した。液層は分離層であった。水層をDCM(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層を水(4×25mL)で抽出し、およびブライン(25mL)で1回抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、溶媒を除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(0から3% MeOH/DCM)によって精製し、生成物1.57gを得た。収率49%。
水素化ナトリウム(0.47g、12mmol)を三つ口250mL RBFに窒素下で加え、次いで、ヘキサンで洗浄した。一旦ヘキサンを静かに注ぐと、N,N−ジメチルホルムアミド(20.0mL、11mmol)を加えた。得られる混合液を、氷冷バスを使用して0℃に冷却し、次いで、7−ブロモ−1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2,4−ジオン(2.7g、11mmol)を1つのバッチに加えた。室温で1時間の攪拌後、ヨードメタン(0.70mL、11mmol)を黄色溶液に滴下して加え、反応混合液を16時間攪拌した。水(50mL)を加え、生じる形成した沈殿物を濾過を介して収集した。固形物を、さらなる水(100mL)、続いてエーテル(100mL)で洗浄した。真空オーブン中での50℃での一晩の乾燥は、白っぽい色の(off−white)固形物としての所望の生成物を与えた(2.1g、74%収率)。
水素化ナトリウム(0.51g、21mmol)を、冷却した(0℃)DMF(40mL)に加えた。2,4−ジオキソ−2,4−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−7−カルボン酸(2.0g、9.7mmol)をこの混合液に加え、水素ガスの(激しい)発生が停止するまで、0℃で攪拌した。黄色の懸濁物が生じた。次いで、この混合液にヨードメタン(1.2mL、19mmol)を加え、この混合液を室温まで温め、続いて、30分間、50℃に加熱した。この混合液を0℃に冷却し、水をゆっくりと加え、続いてジクロロメタンを加えた。層が分離し、水層をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層を、飽和NaHCO3(10mL)、H2Oで2回、および飽和NaCl(15mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、および濃縮して、DMF中の黄色溶液を得、これを精製なしで使用した。
60%水素化ナトリウム(1.2mL、28mmol)を、室温で攪拌しながら、マロン酸ジエチルエステル(17mL、110mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(75mL)の混合液に少しずつ加えた。6−ヨード−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2,4−ジオン(7.12g、23mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(75mL)の混合液をこの溶液に加え、続いて、120℃で2.5時間攪拌を行った。形成した沈殿物を濾過により収集し、水に溶解し、30% HClをこの混合液に加えた。沈殿した結晶を濾過により収集し、乾燥して所望の生成物を得た。収量=3.5g。
1,4−ジオキサン(70mL)中のtert−ブチルマロナート(5mL、20mmol)の溶液に、60% 水素化ナトリウム(0.8g、35mmol)を少しずつ加えた。この混合液を室温で45分間攪拌し、次いで、1,4−ジオキサン(40mL)中の6−ヨード−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2,4−ジオン(6.1g、20mmol)の溶液を加えた。この混合液を60℃の油浴中に配置し、20分間の時間にわたって120℃まで浴温度を上げ、その後、攪拌を90分間継続した。溶媒を、回転式蒸発器で除去し、冷水(300mL)を残留物に加えた。この混合液をDCM(100mL)で洗浄し、次いで、水層を2N HClで酸性化した。有機層をDCM(2×100mL)に抽出し、MgSO4での乾燥後、溶媒を回転蒸発器で除去した。収量=4.1g。
50mL RBFに、窒素下で、水素化ナトリウム(0.15g、3.7mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(50mL、3.1mmol)を加えた。この混合液を、アイスバスで10分間冷却し、次いで、ジメチルマロナート(6.4mL、56mmol)を3分間にわたって加えた。DMF(5.0mL)中の7−ブロモ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2,4−ジオン(0.80g、3.1mmol)の混合液を加え、次いで、反応物を、油浴中に、120℃で3時間配置した。反応物を室温まで冷却し、水(25mL)を混合液に加えた。白色固形物を濾過によって収集し、水(100mL)、続いてエーテル(100mL)で洗浄した。この白色固形物を真空オーブン中にて、50℃で6時間配置し、所望の生成物を白色固形物として得た(0.65g、67%)。
DMF(41mL)中のジベンジルマロナート(2.99mL、11.9mmol)の溶液に、水素化ナトリウムを少しずつ加えた。この曇った灰色の混合液を室温で20分間攪拌し、この時間後、透明な溶液が生じた。この溶液を、120℃で20分間さらに攪拌し、その後、DMF(41mL)中のメチル1−メチル−2,4−ジオキソ−2,4−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−7−カルボキシレート(2.82g、11.9mmol)の溶液を加えた。得られた黄色溶液を120℃で3時間攪拌した。この反応混合液を室温まで冷却し、2N HClおよびEtOAcを加え、層を分離させる。水層をEtOAcで3回抽出し、合わせた有機層を、H2Oで(1回)、続いて飽和NaClで(2回)洗浄した。次いで、有機層を、MgSO4で乾燥させ、濾過し、および濃縮して、黄色固形物を得た。精製は、ISCOにより、10%から50%までのHex/EtOAc勾配、40gカラムを使用して実施し、300mgの黄色固形物を得た。
アイスバス中で冷却した、tert−ブチル4−ヒドロキシ−6−ヨード−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキシレート(4.1g、10mmol)およびアセトニトリル(20mL)の溶液に、70%過塩素酸(0.2mL)を加え、この混合液を30秒間攪拌した。黄色固形物を濾過した。収量=0.5g。
活性炭上のパラジウム10wt.%(5.1mg、48μmol)を、酢酸エチル(19mL)中の3−ベンジル7−メチル4−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3,7−ジカルボキシレート(88mg、240μmol)の溶液に加え、激しく攪拌しながら、H2雰囲気下に配置した。反応の完了後、この混合液はセライト(Celite)パッドを通して濾過し、EtOAc/DCMを用いてすすぎ、白っぽい色の粉末(59mg、89%)を得、これをさらなる精製なしで使用した。
4−ヒドロキシ−7−(メトキシカルボニル)−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(107mg、386μmol)、グリシンベンジルエステルハイドロクロライド(117mg、579μmol)、pybop(603mg、1158μmol)、およびジイソプロピルエチルアミン(403μl、2316μmol)をDMFに溶解し、室温で24時間攪拌した。反応混合液をH2OおよびDCMで希釈し、層を分離し、水層をDCMで抽出し(3回)、有機層をH2Oで洗浄し(2回)およびMgSO4で乾燥させ、濾過し、ならびに濃縮して、黄色固体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィーを、Hex/EtOAc 2:1を使用して実施し、所望の生成物45mgを得た。
短路蒸留ヘッドを装着した100mL 丸底フラスコ中のエチル4−ヒドロキシ−6−ヨード−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキシレート(0.5g、1mmol)、グリシンエチルエステルハイドロクロライド(0.2g、1mmol)、および1,4−ジオキサン(30mL)の溶液を120℃に加熱した。7時間後、反応を完了した。溶媒を完全に蒸留して除いた。黄褐色の固形物残留物をEtOAcで洗浄し、回転蒸発器で、次いで、高真空で、15時間濃縮した。黄褐色の固形物をDCMで洗浄し、白色固形物を濾別した。濾液を回転蒸発器で濃縮し、明黄褐色固形物を得た。収量=0.4g。
100mL 丸底フラスコに、4−ヒドロキシ−6−ヨード−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(0.5g、1mmol)、グリシンメチルエステルハイドロクロライド(0.3g、2mmol)、Pybop(1g、2mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)、およびトリエチルアミン(0.6mL、4mmol)を加え、この混合液を室温で攪拌した。4時間後、さらなるグリシンメチルエステルハイドロクロライド(0.3g、2mmol)およびトリエチルアミン(0.6mL、4mmol)を加えた。1時間後、さらにPybop(1g、2mmol)を加えた。この混合液を3日間攪拌し、次いで、白色固形物を濾過した。収量=0.28g。
35mL密封バイアル中に、N2下で、1,4−ジオキサン(15mL)中のメチル4−ヒドロキシ−8−メトキシ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキシレート(0.50g、1.9mmol)を懸濁した。この溶液に、L−アラニンメチルエステルハイドロクロライド(0.29g、2.1mmol)を加え、この反応混合液を、120℃で一晩(18時間)攪拌した。この溶液を熱源から取り出し、細密なフリット漏斗で濾過し、いかなる不溶性の出発物質も取り除いた。濾液を真空中で濃縮し、残りの沈殿物をEt2Oに懸濁し、濾過し、Et2Oで洗浄し、および乾燥して、明黄色固形物を得た。収率=0.40g、63%。
マイクロ波バイアル中のトルエン4mL中で、エチル1−エチル−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキシレート(0.380g、1mmol)、グリシンメチルエステルハイドロクロライド(0.5g、4mmol)を、180℃で3分間、マイクロ波処理し、次いで、シリカフラッシュクロマトグラフィーによって、1から5% MeOH/DCM勾配を用いて精製し、0.050gを得た。収率:11%。
エチル2−(4−ヒドロキシ−6−ヨード−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキシアミド)アセテート(5g、12mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(3g、13mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウムジクロライド(0.3g、0.5mmol)、酢酸、カリウム塩(1mL、23mmol)、および1,4−ジオキサン(100mL)の混合液を、窒素雰囲気下で、85から95℃に加熱した。44時間後、反応混合液を冷却し、紫色がかったベージュ色の固形物を濾別した。濾液を回転蒸発器で濃縮し、EtOHで処理した。基褐色固形物を濾別し、エーテルで洗浄した。第2の収集物は濾液混合液から得た。収量=2.5g。
エチル2−(4−ヒドロキシ−6−ヨード−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキシアミド)アセテート(200mg、465μmol)、フェニルボロン酸(85mg、697μmol)、2M 炭酸ナトリウム(0.7mL、1395μmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(5mg、5μmol)、およびN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)の溶液を100℃で攪拌した。8時間後、フェニルボロン酸のさらなる等価物を加え、この混合液を15時間攪拌した。この反応混合液を回転蒸発器で濃縮し、EtOAcで抽出した。次いで、この生成物を水およびブラインで洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥させ、回転蒸発器で濃縮し、赤オレンジ色オイルとして粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(10から75% EtOAc:Hex段階勾配)、白色固形物として所望の生成物を得た。収量=120mg。ある場合において、エステルの加水分解が観察され、カルボン酸が単離された。
10mL反応バイアルに、1,4−ジオキサン(5mL)中のエチル2−(4−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ)−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキシアミド)アセテート(200mg、465μmol)、4,6−ジクロロピリミジン(69mg、465μmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(O)(27mg、23μmol)、および炭酸ナトリウム(0.7mL、1395μmol)を仕込み、この反応バイアルを70℃に加熱した。反応の完了後、反応混合液を回転蒸発器で濃縮し、EtOAcで抽出し、水およびブラインで洗浄し(各3回)、次いで、MgSO4で乾燥させ、および回転蒸発器で濃縮した。黄色固形物をEtOHで洗浄し、濾過し、この固形物をエーテルで洗浄した。収量=55mg。
1,2−ジメトキシエタン(またはDMF)8mL中のメチル2−(7−ブロモ−4−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキシアミド)アセテート(400mg、1084μmol)、3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イルボロン酸(305mg、2167μmol)およびPd(PPh3)4(125mg、108μmol)ならびに2M Na2CO3水溶液1.6mLの混合液を75℃に加熱し、12時間攪拌した。この混合液を24℃まで冷却し、1M HCl水溶液およびCHCl3で処理し、その後、固形物が沈殿した。有機層を分離し、固形物を濾過によって収集し、およびMeOHで洗浄した。
1,4−ジオキサン(5mL)中のエチル2−(4−ヒドロキシ−6−ヨード−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド)アセテート(250 mg、581μmol)、Pd2dba3.CHCl3(60mg、58μmol)、X−Phos(55mg、116μmol)、およびt−ブトキシドナトリウム(279 mg、2906μmol)の溶液を、ピペリジン(287μl、2906μmol)で処理した。反応物を、密封したチューブ中で80℃で攪拌した。22時間後、溶液を23℃まで冷却し、セライトを通して濾過し(MeOHで洗浄する。)、濃縮し、メタノール/DMSOで希釈し、およびRP HPLC(0から100% MeCN/水+1% TFA、10分間)で精製し、白っぽい固形物として、2−(4−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−6−(ピペリジン−l−イル)−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキシアミド)酢酸17mg(8%)を得た。
1,4−ジオキサン(3mL)中のエチル2−(6−ブロモ−4−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキシアミド)アセテート(202mg、527μmol)、Pd2dba3.CHCl3(55mg、53μmol)、X−Phos(50mg、105μmol)、およびモルホリン(115μl、1318μmol)の溶液を、tert−ブトキシドナトリウム(203mg、2109μmol)で処理した。反応物を、密封したチューブ中で80℃で攪拌した。21時間後、溶液をシリカゲルに吸着させ、真空中で濃縮し、およびシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(溶離液:4%エタノール/ジクロロメタン、次に/ジクロロメタン+1% AcOH)、続いて、RP−HPLCによって精製し(0から100% MeCN/水+1% TFA、10分)、2−(4−ヒドロキシ−1−メチル−6−モルホリノ−2−オキソ)−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキシアミド)酢酸21mg(11%)を黄色固形物として得た。
1,4−ジオキサン(3mL)中のメチル2−(7−ブロモ−4−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキシアミド)アセテート(100mg、271μmol)、Pd2dba3.CHCl3(28mg、27μmol)、X−Phos(26mg、54μmol)、およびモルホリン(71μl、813μmol)の溶液を、tert−ブトキシドナトリウム(104mg、1084μmol)で処理した。反応物を、密封したチューブ中で80℃で攪拌した。21時間後、懸濁物を23℃まで冷却し、セライトを通して濾過し(メタノールで広範に洗浄する。)、濾液を真空中で濃縮し、およびシリカへの吸着後にシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(溶離液:10%メタノール/ジクロロメタン+1% AcOH)、2−(4−ヒドロキシ−1−メチル−7−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキシアミド)酢酸18mg(18%)を緑色がかった白色固形物として得た。
1,4−ジオキサン(5mL)中のtert−ブチル2−(7−ブロモ−4−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキシアミド)アセテート(205mg、498μmol)、Pd2dba3.CHCl3(52mg、50μmol)、X−Phos(48mg、100μmol)、およびピペリジン(123μl、1246μmol)の溶液を、tert−ブトキシドナトリウム(192mg、1994μmol)で処理した。反応物を、密封したチューブ中で80℃で攪拌した。15時間後、溶液を23℃まで冷却し、溶液をシリカゲルに吸着させ、真空中で濃縮し、およびシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(溶離液:5%メタノール/ジクロロメタン、次に5%メタノール/ジクロロメタン+1% AcOH)によって精製し、83%純粋である黄色固形物を得た。純粋でない固形物をRP HPLC(0から100% MeCN/水+1% TFA、10分間)により精製し、黄色固形物として生成物83mg(46%)を得た。
密封したチューブの中で、メチル2−(7−ブロモ−4−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキシアミド)アセテート(0.75g、2.0mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.14g、0.20mmol)、ヨウ化銅(I)(0.077g、0.41mmol)、エチニルトリメチルシラン(1.4mL、10mmol)、およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(2.8mL、16mmol)を、テトラヒドロフラン(20.0mL、2.0mmol)中に合わせた。このチューブにArをフラッシュし、密封し、および100℃の油浴中に5時間配置した。暗い混合液を室温まで冷却し、濾過し、および酢酸エチル(2×30mL)で洗浄した。この粗混合液を濃縮し、シリカに吸着させ、およびフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(15%から40%までのEtOAc:Hex勾配)、固形物として生成物を得た(0.59g、75%収率)。
密封したフラスコ中で、メチル2−(7−ブロモ−4−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキシアミド)アセテート(2.0g、5.4mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(0.48g、0.87mmol)、シアン化銅(1.9g、22mmol)、Pd2(dba)3(0.20g、0.22mmol)、および1,4−ジオキサン(50.0mL、5.4mmol)を合わせた。このフラスコにアルゴンをフラッシュし、次いで、シアン化テトラエチルアンモニウム(0.85g、5.4mmol)を加えた。チューブを密封し、75℃で4時間加熱した後、反応物を室温まで冷却し、次いで、シリカに吸着させた。粗反応混合液を、フラッシュクロマトグラフィー(15から70% EtOAc:Hex勾配)を使用して精製し、エステル中間体を得た。THF(4mL)中で、固形物を5N NaOH水溶液(5mL)と4時間混合することによって、メチルエステルを加水分解した。この混合液は、5N HClを用いてpH 1まで酸性化し、固形物を濾過によって収集し、水で洗浄し(5×15mL)、次いでエーテルで洗浄した(2×5mL)。固形物は真空オーブン中で50℃で一晩乾燥させ、所望の物質(0.92g、56%収率)を得た。
N,N−ジメチルホルムアミド(5.0mL、1.5mmol)およびメタノール(1.0mL、1.5mmol)中のメチル2−(4−ヒドロキシ−l−メチル−2−オキソ−7−(2−(トリメチルシリル)エチニル)−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキシアミド)アセテート(0.59g、1.5mmol)の攪拌溶液に、窒素下でフッ化セシウム(0.23g、1.5mmol)を加えた。室温で1時間の攪拌後、この混合液を濃縮して溶媒を除去した。得られた固形物をシリカに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(15から80% EtOAc:Hex勾配)を使用して精製して、黄色固形物を得た。この固形物を、Pd/C(20mol%)とともにメタノール(10mL)に懸濁し、バルーンからの水素に16時間曝露した。粗反応混合液をセライトを通して濾過し、フィルターパッドを、アルゴン下でジクロロメタン(5×10mL)で洗浄した。濾液を濃縮して白色固形物を得て、これをさらに、フラッシュクロマトグラフィー(100% クロロホルム)によってシリカ上で精製した。次いで、固形物を、THF(3mL)中の5N NaOH水溶液(3mL)で5時間処理した。この混合液を、5N HCl水溶液を使用してpH 1に酸性化し、得られる沈殿物を濾過によって収集した。水(5×10mL)およびエーテル(2×10mL)を用いての固形物の洗浄後、真空オーブン中での50℃で一晩の乾燥後に所望の物質を得た(0.21g、38%収率、3段階)。
1,4−ジオキサン(2mL)中のエチル2−(4−ヒドロキシ−6−ヨード−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキシアミド)アセテート(0.200g、0.46mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(0.048g、0.087mmol)、シアン化銅(0.194g、2.2mmol)、およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0.020g、0.022mmol)を10mLチューブ中で合わせた。シアン化テトラエチルアンモニウム(0.085g、0.54mmol)および1,4−ジオキサン(1mL)を加え、チューブを密封し、アルゴン下で、マイクロ波中で(Personal Chemistry 300W)、15分間、145℃まで加熱した。冷却後、混合液を濾過し、塩化メチレン(50mL)で洗浄した。濾液を脱イオン水で洗浄し(3×50mL)、次いで、ブラインで洗浄し(50mL)、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで、真空中で乾燥させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0−100% 塩化メチレン)は固形物を与え、これをジエチルエーテルで洗浄し、濾過し、および真空中で乾燥させて、エチル2−(6−シアノ−4−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキシアミド)アセテート(0.135g、90%収率)を得た。
1,4−ジオキサン/ジメチルホルムアミド(4:1、5mL)中のエチル2−(4−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボラン−2−イル)−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキシアミド)アセテート(0.200g、0.465mmol)の溶液に、5−ブロモ−2,4−ジメチル−1,3−チアゾール(0.134g、0.697mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.0537g、0.0465mmol)および炭酸ナトリウム(0.349mL、0.697mmol)を加えた。この混合液を、密封したチューブの中で、アルゴン下で、マイクロ波中で(Personal Chemistry 300W)、15分間、145℃まで加熱した。LC/MSにより、エチルエスエル:酸:出発物質の比率は、9:3:1であった。冷却後、この混合液を脱イオン水(50mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(2×25mL)。有機層の溶液(colution)を脱イオン水(2×50mL)で洗浄し、次いでブラインで洗浄し(30mL)、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、および真空中で乾燥させ、粗生成物241mgを得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、塩化メチレン中0から25% 酢酸エチル)は黄色固形物86mgを生じ、これをエーテルで洗浄し、濾過し、および真空中で乾燥させて、エチル2−(6−(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)−4−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキシアミド)アセテート(0.0330g、17.1%収率)を白色固形物として得た。
エチル2−(4−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−6−フェニル−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキシアミド)アセテート(120mg、315μmol)およびテトラヒドロフラン(15mL)の溶液に、5N 水素化ナトリウム(1.3mL)を加え、この混合液を室温で攪拌した。2.5時間後、反応が完了した。この反応混合液を5N HCL(2mL)で酸性化し、固形物が現れるまで、回転蒸発器で濃縮し、次いで、水を加え、および濾過して、所望の化合物を明桃色の固形物として得た。収量=77mg。
MeOH 3mL、THF 1mL、および1M NaOH水溶液2mL中に、メチル2−(7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキシアミド)アセテートを懸濁し、24℃で4時間攪拌した。この混合液を、2M HCl水溶液を使用してpH=1に酸性化し、固形物を濾過によって収集し、H2Oで洗浄し、および真空中で乾燥させた。50mg白色固形物。
トリフルオロ酢酸(4.00mL、54mmol)を、ジクロロメタン(2.00mL)中のtert−ブチル2−(7−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−4−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキシアミド)アセテート(0.057g、0.13mmol)の懸濁液に加えた。室温で10分間の攪拌後、水を加え、溶液をSCX MEGA BEカラムにロードした。このカラムにメタノールを広範に流し、続いて、メタノール中の2M アンモニアを流した。メタノール中のアンモニアから得られる画分を収集し、溶媒を真空中で除去した。残留物を、THF(1mL)中の5N NaOHで処理し、室温で1時間攪拌した。この懸濁液を5N HClで酸性化し、固形物を濾過によって収集した。この固形物を水、エーテルで洗浄し、真空オーブン中で50℃で乾燥させ、緑色固形物(10mg)を得た。
トリフルオロ酢酸(4.00mL、54mmol)を、ジクロロメタン(2.00mL)中のtert−ブチル2−(7−(3−シアノフェニル)−4−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキシアミド)アセテート(0.162g、0.37mmol)の懸濁液に加えた。室温にて1時間の攪拌後、水を加え、形成した固形物を濾過によって収集した。この固形物を水、エーテルで洗浄し、真空オーブン中で50℃で乾燥させ、白っぽい色の固形物を74%収率で得た。
メチル3−((2−(ベンジルオキシ)−2−オキソエチル)カルバモイル)−4−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−7−カルボキシレート(26mg、61μmol)(65689−17−3)を、ジオキサン/H2O(5:1)12mLに溶解し、これに、水素化リチウム一水和物(613μl、613μmol)を1M水溶液として加えた。得られる混合液を60℃で4時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、水層を2N HClでpH2まで酸性化した。EtOAcを用いる希釈後、層を分離し、水層をEtOAcで抽出した(3回)。有機層をH2Oおよびブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を回転蒸発器で除去し、ベンゼンとともに共沸させ(3回)、明黄色固形物を得、これをDCMで、続いてMeOHですすいだ。
1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(Archiv der Pharmazie(1990),323(2),67−72)および塩化オキサリルから調製した1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボニルクロライドを、ジクロロメタン(1.00mL)中のtert−ブチル2−アミノアセテートハイドロクロライド(0.041g、0.25mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.086mL、0.49mmol)の溶液に滴下して加え、室温で1時間攪拌した。この反応混合液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、tert−ブチル2−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキシアミド)アセテートを27%収率で得た。
メチル2−(4−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキシアミド)アセテート(.394g、1.4mmol)、メタノール(0.33mL、8.1mmol)、およびトリフェニルホスフィン(0.94mL、4.1mmol)を、50mL丸底フラスコの中に、THF 25mLとともに配置した。フラスコをアイスバスの中に配置した。ジエチルアゾジカルボキシレート(0.64mL、4.1mmol)を滴下して加えた。白色固形物を濾過し、この固形物をシリカフラッシュクロマトグラフィー(0から3% MeOH/DCM)によって精製し、所望の生成物を得た。
VCB複合体は、フォン・ヒッペル−リンダウタンパク質(pVHL)、エロンギンB、およびエロンギンCのヘテロ三量体複合体として定義される。VCBは、HIF1αのヒドロキシプロリン残基に特異的に結合し、HIF1αのポリユビキチン化およびこの引き続くタンパク質分解を開始する。プロリルヒドロキシラーゼ活性の非存在下では、VCBは、非修飾HIF1αには結合しない。VCB複合体は大腸菌(E.coli)で発現され、可溶性画分から精製された。3つのタンパク質成分のアミノ酸配列は以下の通りである。
(非修飾)ビオチン−DLDLEALAPYIPADDDFQLR−CONH2
(修飾)ビオチン−DLDLEALA[hyP]YIPADDDFQLR−CONH2
ペプチドは、凍結乾燥固体としてSynPepから購入し、実験的使用のためにDMSOに懸濁した。ペプチドは、280nmにおけるこれらの吸収に従って定量した。
VCBへのP564−HIF1αペプチドの結合は、均質時間分解FRET(HTRF)技術を利用して確証した。HIF1αタンパク質のアミノ酸配列558から574に対応するN末端標識ビオチン分子を有する17アミノ酸(17aa)ペプチドは施設内で合成した(DLEMLAPYIPMDDDFQL)。564位に水酸化プロリンを含む第2の17aaペプチドは、VCBによって認識されるタンパク質のPHD酵素転換生成物型を模倣するために化学的に生成した。アッセイは、50mM Tris−HCl(pH 8)、100mM NaCl、0.05% 熱不活化FBS、0.05% Tween−20、および0.5% NaN3を含む緩衝液中で100μlの最終容量で実施した。バックグラウンドを超えた最適シグナルおよび検出の直線範囲は、50nMのストレプトアビジンAPCを用いて、0から50nMの間の種々の濃度であるVCB−Euの滴定とともに、0から1μMの間の種々の濃度の水酸化ペプチドまたは非水酸化ペプチドを滴定することによって決定した。結合試薬は、1時間振盪することによって平衡に到達させ、その後これをDiscovery Instrument(Packard)上で読み取った。データ出力は、320nm励起から生じた665nmおよび620nm発光シグナルの比率である。
HIF結合活性を保持しているルテニウム化VCB(Ru−VCB)を製造し、水酸化HIFペプチドの検出のためのビーズベースの電気化学発光アッセイを開発するために使用した。
ビオチン−HIF:DLEMLAPYIPMDDDFQL
ビオチン−HIF−OH:DLEMLA[hyP]YIPMDDDFQL
上記のように製造したVCBは、12:1 Ru:VCBモル濃度チャレンジ比率のために、VCB 500μL(50mM 炭酸緩衝液、pH 9.0中1mg/mL)を、ORI−TAG(商標)−NHSエステル 50μL(BioVeris Corporation,Gaithersburg,MD;100% DMSO中3mg/mL)と混合することによってルテニウム化した(リジン残基を通して共有結合的に)。サンプルをホイルで包んで光から保護し、化学的結合体化を、室温で1時間起こした。反応は、2Mグリシン 20μLを加えること、および10分間温置することによって停止した。Ru−VCBは、保存緩衝液(20mM Tris pH 7.5、150mM NaCl)への透析によって、未結合体化Ru−タグから精製した。
Claims (3)
- 少なくとも1種の式I:
nは1であり;
R1はメチルであり;
R2は、Hであり;
R3およびR4は、H、低級アルキル、置換低級アルキル、低級ハロアルキル、または置換低級ハロアルキルから独立に選択され;または
R3およびR4は、一緒になって3から6員環もしくは置換された3から6員環を形成可能であり;
R5は、OH、SH、NH2、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ、およびスルファニルから選択され;
R6はOHであり;
R7、R8、R9、およびR10の各々は、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、NR3’R4’、C(O)OH、OR13、SR13、SO2R13、CN、NO2、ハロ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アルキルシリル、置換アルキルシリル、アルキニルシリル、置換アルキニルシリル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、および−X−R12から独立して選択され;ここで
R7、R8、R9、およびR10の少なくとも一つは、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから独立に選択され;
R3’およびR4’は各々H,低級アルキル、置換低級アルキル、低級ハロアルキル、置換低級ハロアルキルから独立に選択され;または
R3’およびR4’は一緒に結合して、3から6員環もしくは置換された3から6員環を形成可能であり;
Xは−N(R11)−Y−および−Y−N(R11)−から選択され;
Yは、C(O)、SO2、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレン、および置換アルキニレンから選択され;
R11は、H、低級アルキル、および置換低級アルキルから選択され;
R12は、H、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択され;ならびに
R13は、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、およびNR3R4から選択される。)
の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
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