JP2011513223A - テトラヒドロ−1h−ピロロ縮合ピリドン - Google Patents
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- 0 CC(*(C1)C(CCC=C)=O)C(C(OC)=C2C(CCCC(OC)=O)=O)=C1*(Cc1ccc(*)cc1)C2=O Chemical compound CC(*(C1)C(CCC=C)=O)C(C(OC)=C2C(CCCC(OC)=O)=O)=C1*(Cc1ccc(*)cc1)C2=O 0.000 description 1
- JWQSCMAKSPLDCI-UHFFFAOYSA-N CCOC(C(CN(C1)C(CCC=C)=O)C1=O)=O Chemical compound CCOC(C(CN(C1)C(CCC=C)=O)C1=O)=O JWQSCMAKSPLDCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMVNZNXAVJHNDJ-UHFFFAOYSA-N COC(C(F)(F)F)=O Chemical compound COC(C(F)(F)F)=O VMVNZNXAVJHNDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
Abstract
Description
本発明は、HIFプロリルヒドロキシラーゼを阻害する化合物、エリスロポエチンの体内産生を高めるため、およびエリスロポエチンの体内産生の低下に伴う状態、例えば貧血などの状態を治療するためのこれらの化合物の使用、ならびにこのような化合物および薬学的担体を含む医薬組成物に関する。
XまたはYのうちの一方は、NR8であり、他方の部分は、−CR4R5であり、
R12は、水素、C1−6アルキル(ヒドロキシ、−SH、−NH2または−CO2Hで場合によって置換されている。)およびC3−6シクロアルキル(ヒドロキシ、−SH、−NH2または−CO2Hで場合によって置換されている。)から選択され、
nは、1または2であり、
R1は、
−C1−10アルキル、
−C2−10アルケニル、
−C5−10シクロアルケニル、
−C2−10アルキニル、
−C0−10アルキルアリール、
−C0−10アルキルヘテロシクリル、
−C0−10アルキル−C0−10シクロアルキル、
−C0−10アルキル−C3−10ヘテロシクロアルキルおよび
パーフルオロC1−6アルキル、
から選択され、
R1の中で、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは、それぞれ、1つまたは複数のR9置換基で場合によって置換されており、
R2およびR3は、独立して、水素、フェニル、ヘテロシクリルおよび−C1−10アルキルから選択され、ここで、C1−10アルキルは、非置換であり、または1つもしくは複数のフッ素原子で置換されており、フェニルは非置換であり、またはフルオロ、クロロ、ヒドロキシル、C1−10アルキルおよび−OC1−10アルキルから選択される、もしくはより多くの置換基で置換されており、
R8は、−C1−C10アルキル、−C2−10アルケニル、−(C0−10アルキル)C3−10シクロアルキル、−(C0−10アルキル)C3−10ヘテロシクロアルキル、−(C0−10アルキル)アリール、−(C0−10アルキル)ヘテロシクリル、−(C0−10アルキル)C5−10シクロアルケニル、C1−6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、−CO2Ra、−CONRbRc、−RaC(=N)NRbRc、−S(O)2NRbおよび−S(O)nRdか選択され、前記アリール、ヘテロシクリル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシは、1つまたは複数の置換基R10で、場合によって置換されており、
R4、R5、R6およびR7は、水素、シアノ、オキソ、−C1−C10アルキル、−C2−10アルケニル、−C3−10シクロアルキル、−(C0−10アルキル)アリール、(C0−10アルキル)ヘテロシクリル、−C5−10シクロアルケニル、−C2−10アルキル、−SOn(C0−10アルキル)および−SOnアリール、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロシクリルは、1つまたは複数の置換基R9で場合によって置換されており、場合により、一組の置換基、R4およびR5、またはR6およびR7は、一緒に連結することによって、1つまたは複数の置換基R9で場合によって置換されている、5から8個の原子の環を形成し、前記環は、部分的にまたは完全に不飽和であり、独立して、−NR6−、−O−および−S(O)n−から選択される0、1または2個のヘテロ原子を有し、
R9は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アリール、ヘテロシクリル、−C1−6アルキル、−C1−6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、−CO2Ra、−NRbRc、−CONRbRc、−OCO2Ra、−OCONRbRc、−NRdCO2Ra、−NRdCONRbRc、−SC0−6アルキルおよび−S(O)nRdから選択され、前記アリール、ヘテロシクリル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシは、1つまたは複数の置換基R10で場合によって置換されており、
R10は、ヒドロキシ、アリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、オキソ、−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロゲン、CO2H、シアノ、O(C=O)0−1C1−6アルキル、NO2、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、−O(0−1)(C1−10)パーフルオロアルキル、C0−10アルキルアミノカルボニルアミノ、C0−10アルキルオキシカルボニルアミノC0−10アルキル、C0−10アルキルカルボニルアミノC0−10アルキル、C0−10アルキルアミノスルホニルアミノC0−10アルキル、C0−10アルキルスルホニルアミノC0−10アルキル、C0−10アルキルスルホニル、C0−10アルキルアミノスルホニル、C0−10アルキルアミノカルボニル、−(C=0)N(C0−6アルキル)2、−S(C0−6アルキル)およびNH2から選択され、
Raは、水素、−C1−10アルキル、−(C1−6アルキル)C3−8シクロアルキルおよび−(C1−6アルキル)フェニルから選択され、
Rb、RcおよびRdは、それぞれ独立して、水素、−C1−10アルキル、−C3−10シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、1つまたは複数の置換基R10で場合によって置換されている。)。
N−({4−ヒドロキシ−2−オキソ−6−ペント−4−エノイル−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル}カルボニル)グリシン;
N−([1−(ビフェニル−4−イルメチル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−6−ペント−4−エノイル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]カルボニル}グリシン;
N−{[1−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルメチル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−6−ペント−4−エノイル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]カルボニル}グリシン;
N−{[1−(3−ブロモベンジル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−6−ペント−4−エノイル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]カルボニル)グリシン;
N−{[1−(4−ブロモベンジル)−4−ヒドロキシ−7−メチル−2−オキソ−6−ペント−4−エノイル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]カルボニル}グリシン;
N−{[1−(4−ブロモベンジル)−4−ヒドロキシ−5−メチル−2−オキソ−6−ペント−4−エノイル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]カルボニル}グリシン;
N−({4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イウム−3−イル}カルボニル)グリシン・トリフルオロ酢酸塩;
N−({6−(3−クロロベンゾイル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル}カルボニル)グリシン;
N−({6−アセチル−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル}カルボニル)グリシン;
N−({4−ヒドロキシ−6−(メチルスルホニル)−2−オキソ−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)カルボニル)グリシン;
N−({4−ヒドロキシ−6−(モルホリン−4−イルカルボニル)−2−オキソ−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル}カルボニル}グリシン;
N−({6−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)カルボニル)グリシン;
.N−({6−(シクロプロピルカルボニル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル}カルボニル)グリシン;
N−({4−ヒドロキシ−6−(メトキシアセチル)−2−オキソ−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル}カルボニル)グリシン;
N−({6−(2,2−ジメチルプロパノイル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル}カルボニル)グリシン;
N−({6−(エトキシカルボニル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル}カルボニル)グリシン;
N−({4−ヒドロキシ−2−オキソ−6−(ピロリジン−1−イルカルボニル)−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル}カルボニル)グリエイン;
N−({6−(2−クロロベンゾイル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル}カルボニル)グリシン;
N−({4−ヒドロキシ−2−オキソ−6−(フェニルスルホニル)−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル}カルボニル)グリシン;
N−({6−(シクロペンチルカルボニル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル}カルボニル)グリシン;
N−({6−(4−クロロベンゾイル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル}カルボニル)グリシン;
N−[1−(ビフェニル−4−イルメチル)−6−(エトキシカルボニル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]カルボニル)グリシン;
N−({6−[(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)カルボニル]−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,5,6,7−テトラヒドロ−H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル}カルボニル)グリシン;
N−({4−ヒドロキシ−2−オキソ−6−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イルカルボニル)−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ{3,4−b]ピリジン−3−イル}カルボニル)グリシン;
N−({4−ヒドロキシ−2−オキソ−6−(ピリジン−3−イルカルボニル)−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル}カルボニル)グリシン;
N−({4−ヒドロキシ−6−[(6−メチルピリジン−3−イル)カルボニル]−2−オキソ−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル}カルボニル)グリシン;
N−({4−ヒドロキシ−6−(1−メチル−L−プロリル)−2−オキソ−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル}カルボニル)グリシン;
N−({4−ヒドロキシ−2−オキソ−6−(5−オキソ−L−プロリル)−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル}カルボニル)グリシン;
N−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−6−(1,3−チアゾール−4−イルカルボニル)−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)カルボニル)グリシン;
N−({4−ヒドロキシ−2−オキソ−6−(1,3−チアゾール−5−イルカルボニル)−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル}カルボニル)グリシン;
N−({6−[(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−2−イウム−3−イル)カルボニル]−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4b]ピリジン−3−イル}カルボニル)グリシンクロリド;
N−({4−ヒドロキシ−6−{[(2S)−1−メチルピロリジニウム−2−イル]カルボニル)−2−オキソ−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル}カルボニル)グリシン・トリフルオロ酢酸塩;
N−({4−ヒドロキシ−6−(イソオキサゾール−5−イルカルボニル)−2−オキソ−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル}カルボニル)グリシン;
N−({4−ヒドロキシ−2−オキソ−6−(1,3−チアゾール−2−イルカルボニル)−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル}カルボニル)グリシン;
N−({4−ヒドロキシ−2−オキソ−6−(1,2,3−チアジアゾール−4−イルカルボニル)−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル}カルボニル)グリシン;
N−({4−ヒドロキシ−6−[(6−メチルピリジニウム−3−イル)カルボニル]−2−オキソ−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)カルボニル)グリシン・トリフルオロ酢酸塩;
N−({4−ヒドロキシ−6−(1,3−オキサゾール−4−イルカルボニル)−2−オキソ−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル}カルボニル)グリシン;
N−{[1−(ビフェニル−4−イルメチル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−6−(1,3−チアゾール−4−イルカルボニル)−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]カルボニル}グリシン;
N−({6−(4−クロロベンジル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イウム−3−イル}カルボニル)グリシン・トリフルオロ酢酸塩;
N−({6−(3−クロロベンジル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イウム−3−イル}カルボニル)グリシンクロリド;
N−({6−エチル−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イウム−3−イル}カルボニル)グリシン・トリフルオロ酢酸塩;
N−({6−(3−シアノピリジニウム−2−イル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)カルボニル)グリシン・トリフルオロ酢酸塩;
N{[1−(ビフェニル−3−イルメチル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−6−ペント−4−エノイル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]カルボニル}グリシン;
N−{[1−(ビフェニル−3−イルメチル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−6−(1,3−チアゾール−4−イルカルボニル)−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]カルボニル)グリシン;
N−{[1−[(4’−クロロビフェニル−3−イルメチル]−4−ヒドロキシ−2−オキソ−6−(1,3−チアゾール−4−イルカルボニル)−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]カルボニル}グリシン;
N−{[4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−(3−ピリミジン−5−イルベンジル)−6−(1,3−チアゾール−4−イルカルボニル)−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]カルボニル}グリシン;
N−{[1−[(2’−クロロビフェニル−3−イル)メチル]−4−ヒドロキシ−2−オキソ−6−(1,3−チアゾール−4−イルカルボニル)−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]カルボニル}グリシン;
N−{[1−(ビフェニル−4−イルメチル)−4−ヒドロキシ−7−メチル−2−オキソ−6−ペント−4−エノイル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]カルボニル}グリシン;
N−{[1−(ビフェニル−2−イルメチル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−6−(1,3−チアゾール−4−イルカルボニル)−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]カルボニル}グリシン;
N−{[1−[(3’−クロロビフェニル−3−イル)メチル]−4−ヒドロキシ−2−オキソ−6−(1,3−チアゾール−4−イルカルボニル)−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]カルボニル}グリシン;
N−{[4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−(3−ピリジン−4−イルベンジル)−6−(1,3−チアゾール−3−イウム−4−イルカルボニル)−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]カルボニル}グリシン・トリフルオロ酢酸塩;
N−{[4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−(3−ピリジン−3−イルベンジル)−6−(1,3−チアゾール−3−イウム−4−イルカルボニル)−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]カルボニル}グリシン・トリフルオロ酢酸塩;
N−{[1−[3−(6−フルオロピリジン−3−イル)ベンジル]−4−ヒドロキシ−2−オキソ−6−(1,3−チアゾール−4−イルカルボニル)−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]カルボニル}グリシン;
N−{[1−ベンジル−4−ヒドロキシ−2−オキソ−6−(1,3−チアゾール−4−イルカルボニル)−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4b]ピリジン−3−イル]カルボニル)グリシン;
N−{[1−(ビフェニル−4−イルメチル)−4−ヒドロキシ−7−メチル−2−オキソ−6−(1,3−チアゾール−4−イルカルボニル)−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]カルボニル}グリシン;
N−{[1−(2−シアノベンジル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−6−(1,3−チアゾール−4−イルカルボニル)−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]カルボニル}グリシン;
である。
本明細書に記載された化合物は、不斉中心を含有し得るので、したがって鏡像異性体として存在してもよい。本発明による化合物が2つ以上の不斉中心を所有する場合、これらはジアステレオマーとしてさらに存在することができる。本発明は、実質的に純粋な、分解された鏡像異性体、そのラセミ混合物、ならびにジアステレオマー混合物として、このようなすべての可能な立体異性体を含む。上記式Iは、特定の位置における確定的な立体配置なしに示されている。本発明は、式Iのすべての立体異性体ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を含む。特に記述されていない限り、1つの異性体への言及は、いずれの可能な異性体にも当てはまる。異性体の組成物が特定されていない場合はいつでも、すべての可能な異性体が含まれる。鏡像異性体のジアステレオ異性体ペアは、適切な溶媒から、例えば分別再結晶により分離することができ、こうして得た鏡像異性体のペアは、従来の手段、例えば光学活性な酸もしくは塩基を分割剤として用いて、またはキラルHPLCカラム上で、個々の立体異性体へと分離することができる。さらに、一般式Iの化合物の任意の鏡像異性体またはジアステレオマーは、既知の配置の光学的に純粋な出発物質または試薬を用いて、立体特異性合成により得ることができる。
薬学的に許容される塩は、金属塩(無機塩)および有機酸塩の両方を含み、これらの一覧は、Remington’s Pharmaceutical Sciences、第17版、1418頁(1985年)に載っている。適切な塩の形態は、物理的および化学的安定度、流速能力、吸湿性ならびに溶解度に基づいて選択されることは当業者には周知である。理解される通り、「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容される無毒性の塩基または酸から調製した塩を指す。本発明の化合物が酸性の場合、その対応する塩は、無機塩基または有機塩基から有利に調製することができる。このような無機塩基由来の塩として、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩(第二銅塩および第一銅塩)、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩(第二マンガン塩および第一マンガン塩)、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などの塩が挙げられる。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩が好ましい。有機塩基から調製される塩として、自然発生および合成の両供給元に由来する第一級、第二級および第三級アミンの塩が挙げられる。塩をそれから形成できる、薬学的に許容される、有機の無毒性塩基として、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチルモルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、メチル−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが挙げられる。
本発明は、その範囲において、式Iの化合物の溶媒和物を含む。本明細書で使用する場合、「溶媒和物」という用語は、溶質(すなわち、式Iの化合物)または薬学的に許容されるその塩および溶質の生物活性を妨げない溶媒により形成される様々な化学量論的錯体を指す。溶媒の例としてはこれらに限定されないが、水、エタノールおよび酢酸が挙げられる。溶媒が水の場合、溶媒和物は、水和物として知られているが、水和物には、これらに限定されないが、半水和物、一水和物、セスキ水和物、二水和物および三水和物が含まれる。
本発明には、その範囲において、本発明の化合物のプロドラッグの使用を含む。一般的に、このようなプロドラッグは、必要な化合物にインビボで容易に変換することができる本発明の化合物の機能的誘導体となる。したがって、本発明の治療方法において、「投与する」という用語は、式Iの化合物を用いて、または式Iの化合物ではないとしても、患者への投与後に式Iの化合物へとインビボで変換される化合物を用いて、記載した様々な状態を治療することを包含するものとする。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製の従来からの手順は、例えば、「Design of Prodrugs」、H.Bundgaard編、Elsevier、1985年に記載されている。
本発明の化合物は、低酸素誘導因子(HIF)プロリルヒドロキシラーゼの阻害剤であり、このため、HIF調節が望まれるような疾患および条件、例えば貧血および虚血の治療および予防に有用である。本発明の化合物は、低酸素誘導因子の安定化を誘発するため、エリスロポエチンの産生および分泌を急速および可逆的に刺激するために、選択的および管理された方法で使用することができる。したがって、本発明の別の態様は、哺乳動物における疾患または状態を治療または予防する方法を提供し、この治療または予防は、HIFプロリルヒドロキシラーゼ阻害により達成または促進されるが、これは、式Iの化合物の、HIFプロリルヒドロキシラーゼの阻害に有効な量を投与するステップを含む。本発明の本態様は、HIFプロリルヒドロキシラーゼにより調節される疾患または状態を治療または予防する薬物の製造において、式Iの化合物を使用することをさらに含む。
式Iの化合物は、式Iの化合物が有用である疾患または状態の治療/予防/抑制または回復に使用される他の薬剤との併用でもよい。このような他の薬剤は、このために一般的に使用される経路および量で、式Iの化合物と同時または経時的に投与されてもよい。式Iの化合物が、1つまたは複数の他の薬剤と同時に使用される場合、式Iの化合物に加えてこのような他の薬剤を含有する医薬組成物が好ましい。したがって、本発明の医薬組成物は、式Iの化合物に加えて、1つまたは複数の他の有効成分も含有するものを含む。
本発明の化合物は、本発明に従い、温血動物の体内の有効成分化合物の作用部位との接触をもたらす任意の手段によって、苦痛、疾患および病気の治療または予防のために投与することができる。例えば、投与は、経口的、局所的(経皮を含む。)、眼球、口腔内、鼻腔内、吸入、膣内、直腸、嚢内および非経口的に行うことができる。「非経口」という用語は、本明細書で使用する場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内注射または注入、胸骨内および腹腔内を含めた投与の様式を指す。本開示の目的において、温血動物とは、恒常性維持機構を所有する動物界の構成員であり、哺乳動物および鳥類を含む。
本発明の別の態様は、式Iの化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物の中の「組成物」という用語は、有効成分(複数可)およびその担体を形成する不活性成分(複数可)(薬学的に許容される添加剤)を含む生成物、ならびに、直接的または間接的に、2つ以上の任意の成分の組合せ、錯体生成もしくは凝集、または1つもしくは複数の成分の解離、または1つもしくは複数の成分の他の種類との反応または相互作用の結果として生じた任意の生成物を包含することを意図する。したがって、本発明の医薬組成物は、式Iの化合物、追加の有効成分(複数可)、および薬学的に許容される添加剤を混和することにより生成される任意の組成物を包含する。
AcOH 酢酸
Aq 水性の
ブライン 飽和した水性の塩化ナトリウム溶液
CH2Cl2 ジクロロメタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
Dppf 1,1”−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
DIEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−N,N−ジメチルアミノピリジン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EtOAc 酢酸エチル
Et(et) エチル
EtOH エタノール
Et2Oまたはエーテル ジエチルエーテル
G グラム
hまたはhr 時間
HCl 塩酸
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
IPA 2−プロパノール
i−PrOH イソプロピルアルコール
Mg ミリグラム
mL ミリリットル
Mmol ミリモル
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
Min 分間
msまたはMS 質量スペクトル
μL マイクロリットル
NaOEt ナトリウムエトキシド
NaOMe ナトリウムメトキシド
Na2SO4 硫酸ナトリウム
Rt 保持時間
Rtまたはr 室温
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
μL マイクロリットル
本発明の化合物は、文献において知られているまたは実験手順において例証されている他の標準的操作に加え、以下のスキームに示されている反応を利用することによって調製してもよい。したがって、以下の例示のためのスキームは、列挙された化合物または例示目的で使用された任意の特定の置換基により制限されない。スキームに示された置換基の番号付けは、特許請求の範囲において使用されているものと必ずしも関連しているわけではなく、多くの場合、明確さの目的で、以前に定義された式Iの定義のもとで許容される複数の置換基の代わりに、単独の置換基が化合物に付加しているのが示されている。
本発明の別の実施形態は、図1に同様に示されている式Ibの置換されたN−[(7−ヒドロキシ−5−オキソ−2,3,3a,4,5,7a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル)カルボニル]グリシンからなる。
以下の実施例において、特に明示されない限り、湿気または空気に敏感な反応は、窒素下で、必要に応じて、無水溶媒および試薬を用いて実施した。反応の進行は、E.MERCKプレコート済みTLCプレート、シリカゲル60F−254、層厚0.25mmで実施した分析用薄層クロマトグラフィー(TLC)または液体クロマトグラフィー質量スペクトル(LC−MS)のいずれかにより決定された。質量分析は、エレクトロスプレイイオン化を正イオン検出モードで用いて、Waters Micromass(登録商標)ZQ(商標)上で実施した。高速液体クロマトグラフィー(HPLC)は、Waters C18 XTerra 3.5μm 3.0×50mmカラム、勾配10:90−100v/v CH3CN/H2O+v 0.05%TFA上での、Agilent1100シリーズHPLCで、3.75分に渡り行い、次いでこれを100CH3CN+v0.05%TFAで1.75分間、流速1.0mL/min、UV波長254nmで維持した。溶液の濃縮を、ロータリーエバポレーター上で、減圧下で行った。
1−プロパノール(36mL)中の中間体4(2.61g、5.79mmol)の生成物に、tert−ブチルグリシネート(1.58mL、11.6mmol)を加えた。この反応を1時間還流させ、次いで冷却し、濃縮した。残留物を、0−85%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲル勾配上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物5−1が生じた。HPLC/MS:550.1(M+1)、Rt=3.85min。
E39−1
N−({6−(4−クロロベンジル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イウム−3−イル}カルボニル)グリシン・トリフルオロ酢酸塩(E39−1)
E49−a tert−ブチルN−{[1−(2−ブロモベンジル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−6−(1,3−チアゾール−4−イルカルボニル)−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]カルボニル}グリシネート(70mg、0.12mmol、中間体5、化合物5−1と同様の方法で調製した。)を、CEM Corporation Discover 300ワットマイクロ波反応器の10mL反応管内のDMA(1mL)中に溶解した。水性Na2CO3(2M、0.12mL、0.24mmol)、フェニルボロン酸(15mg、0.12mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)塩化パラジウム(II)(8mg、0.012mmol)を加え、この管を窒素でパージし、キャップをし、マイクロ波反応器内へと挿入し、115℃で、20ワットの最大出力で15分間加熱した。この反応物をEtOAcで希釈し、2M HClで洗浄し、脱水させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン中の0−40%EtOAcで溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーカラム上で精製した。所望の画分を濃縮することによって、化合物、E49−aが生じた。
CH2Cl2(10mL)中の1,3−チアゾール−4−カルボン酸(0.423g、3.28mmol)に、塩化オキサリル(0.34mL、3.93mL)およびDMF(5滴)を加えた。この反応物をしばらくの間約30−35℃に温め、次いで室温で2時間撹拌した。この反応物を濃縮することによって、生成物が生じた。
例証した本発明の化合物、実施例1から56は、PHD2とHIFペプチドの間の相互作用を阻害すること、および1ナノモルから10マイクロモルまでの範囲のIC50値を示すことが認められている。好ましい活性を検出するのに有用であり得るアッセイの非限定的な例は、以下の出版物において開示されている:Oehme、Fら、Anal.Biochem.、330:74−80頁(2004年)、Hirsila、Mら、J.Bio.Chem.、278(33):30772−30780頁(2005年)、Hyunju、Cら、Biochem.Biophys.Res.Comm.、330(2005年)275−280頁およびHewitson、K.Sら、Methods in Enzymology、(Oxygen Biology and Hypoxia)、Elsevier Publisher(2007年)、25−42頁(ISSN:0076−6879)。
Claims (15)
- 式Iの化合物および薬学的に許容されるその塩および溶媒和物
XまたはYのうちの一方は、NR8であり、他方の部分は、−CR4R5であり、
R12は、水素、C1−6アルキル(ヒドロキシ、−SH、−NH2または−CO2Hで場合によって置換されている。)およびC3−6シクロアルキル(ヒドロキシ、−SH、−NH2または−CO2Hで場合によって置換されている。)から選択され、
nは1または2であり、
R1は、
−C1−10アルキル、
−C2−10アルケニル、
−C5−10シクロアルケニル、
−C2−10アルキニル、
−C0−10アルキルアリール、
−C0−10アルキルヘテロシクリル、
−C0−10アルキルC3−10シクロアルキル、
−C0−10アルキルC3−10ヘテロシクロアルキルおよび
パーフルオロC1−6アルキル
から選択され、
R1の中で、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは、それぞれ、1つまたは複数のR9置換基で場合によって置換されており、
R2およびR3は、独立して、水素、フェニル、ヘテロシクリルおよび−C1−10アルキルから選択され、ここで、C1−10アルキルは、非置換であり、または1つもしくは複数のフッ素原子で置換されており、フェニルは非置換であり、またはフルオロ、クロロ、ヒドロキシル、C1−10アルキルおよび−OC1−10アルキルから選択される、もしくはより多くの置換基で置換されており、
R8は、−C1−C10アルキル、−C2−10アルケニル、−(C0−10アルキル)C3−10シクロアルキル、−(C0−10アルキル)C3−10ヘテロシクロアルキル、−(C0−10アルキル)アリール、−(C0−10アルキル)ヘテロシクリル、−(C0−10アルキル)C5−10シクロアルケニル、C1−6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、−CO2Ra、−CONRbRc、−RaC(=N)NRbRc、−S(O)2NRbおよび−S(O)nRdから選択され、ここで、前記アリール、ヘテロシクリル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシは、1つまたは複数の置換基R10で場合によって置換されており、
R4、R5、R6およびR7は、独立して、水素、シアノ、オキソ、−C1−C10アルキル、−C2−10アルケニル、−C3−10シクロアルキル、−(C0−10アルキル)アリール、(C0−10アルキル)ヘテロシクリル、−C5−10シクロアルケニル、−C2−10アルキニル、−SOn(C1−10アルキル)および−SOnアリールから選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロシクリルは、1つまたは複数の置換基R9で場合によって置換されており、
場合により、一組の置換基、R4およびR5、またはR6およびR7は、一緒に連結することによって、1つまたは複数の置換基R9で場合によって置換されている、5から8個の原子の環を形成し、前記環は、部分的にまたは完全に不飽和であり、独立して、−NR6−、−O−および−S(O)n−から選択される0、1または2個のヘテロ原子を有し、
R9は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アリール、ヘテロシクリル、−C1−6アルキル、−C1−6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、−CO2Ra、−NRbRc、−CONRbRc、−OCO2Ra、−OCONRbRc、−NRdCO2Ra、−NRdCONRbRc、−SC0−6アルキルおよび−S(O)nRdから選択され、ここで、前記アリール、ヘテロシクリル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシは、1つまたは複数の置換基R10で場合によって置換されており、
R10は、ヒドロキシ、アリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、オキソ、−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロゲン、CO2H、シアノ、O(C=O)0−1C1−6アルキル、NO2、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、−O(0−1)(C1−10)パーフルオロアルキル、C0−10アルキルアミノカルボニルアミノ、C0−10アルキルオキシカルボニルアミノC0−10アルキル、C0−10アルキルカルボニルアミノC0−10アルキル、C0−10アルキルアミノスルホニルアミノC0−10アルキル、C0−10アルキルスルホニルアミノC0−10アルキル、C0−10アルキルスルホニル、C0−10アルキルアミノスルホニル、C0−10アルキルアミノカルボニル、−(C=O)N(C0−6アルキル)2、−S(C0−6アルキル)およびNH2から選択され、
Raは、水素、−C1−10アルキル、−(C1−6アルキル)C3−8シクロアルキルおよび−(C1−6アルキル)フェニルから選択され、
Rb、RcおよびRdは、それぞれ独立して、水素、−C1−10アルキル、−C3−10シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、1つまたは複数の置換基R10で場合によって置換されている。)。 - Xが−NR8であり、YがCR4R5である、請求項1に記載の化合物。
- Yが−NR8であり、XがCR4R5である、請求項1に記載の化合物。
- R1が、−C0−10アルキルアリールおよび−C0−10アルキルヘテロシクリルから選択される、請求項1に記載の化合物。
- C0−10アルキルアリールが、−C1−3アルキルアリールであり、前記アリール部分が、フェニル、ナフチル、テトラヒドロ−ナフチル、インダニル、2,3−ジヒドロ−1H−インデニルおよびビフェニルフェニルから選択される、請求項4に記載の化合物。
- R8が、−C1−C10アルキル、−C2−10アルケニル、−(C0−10アルキル)C3−10シクロアルキル、−(C0−10アルキル)C3−10ヘテロシクロアルキル、−(C0−10アルキル)アリール、−(C0−10アルキル)ヘテロシクリル、C1−6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、−S(O)2NRbおよび−S(O)nRdから選択され、前記アリール、ヘテロシクリル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシが、1つまたは複数の置換基R10で場合によって置換されている、請求項4に記載の化合物。
- R8が、−C1−C10アルキル、−C2−10アルケニル、−(C1−10アルキル)C3−10シクロアルキル、−(C1−10アルキル)C3−10ヘテロシクロアルキル、−(C1−10アルキル)アリール、−(C1−10アルキル)ヘテロシクリル、C1−6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、−S(O)2NRbおよび−S(O)nRdから選択され、前記アリール、ヘテロシクリル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシが、1つまたは複数の置換基R10で場合によって置換されている、請求項6に記載の化合物。
- R1が−C0−10アルキルヘテロシクリルである、請求項4に記載の化合物。
- R1の−C0−10アルキルヘテロシクリルにおいて、前記ヘテロシクリル部分が、アザベンゾイミダゾール、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフリル、イソクロマニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、アジリジニル、1,4−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロキノリニル、2,3−ジヒドロベンゾフリル、2,3−ジヒドロベンゾ−1,4−ジオキシニル、イミダゾ(2,1−b)(1,3)チアゾール、およびベンゾ−1,3−ジオキソリルから選択される、請求項8に記載の化合物。
- R1の−C0−10アルキルヘテロシクリルにおいて、−C1−3アルキルヘテロシクリルが、ピリミジニルフェニル、ピリジニルフェニル、ピリジニル、チアゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、キノリル、ベンゾチエニル、ピラゾリル、ピラジニルおよびピリジニルから選択される、請求項9に記載の化合物。
- N−({4−ヒドロキシ−2−オキソ−6−ペント−4−エノイル−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)カルボニル)グリシン;
N−{[1−(ビフェニル−4−イルメチル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−6−ペント−4−エノイル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]カルボニル}グリシン;
N−{[1−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルメチル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−6−ペント−4−エノイル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]カルボニル}グリシン;
N−[1−(3−ブロモベンジル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−6−ペント−4−エノイル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]カルボニル}グリシン;
N−{[1−(4−ブロモベンジル)−4−ヒドロキシ−7−メチル−2−オキソ−6−ペント−4−エノイル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]カルボニル}グリシン;
N−{[1−(4−ブロモベンジル)−4−ヒドロキシ−5−メチル−2−オキソ−6−ペント−4−エノイル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]カルボニル}グリシン;
N−({4−ヒドロキシ−2−オキソ−−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イウム−3−イル}カルボニル)グリシン・トリフルオロ酢酸塩;
N−({6−(3−クロロベンゾイル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル}カルボニル)グリシン;
N−({6−アセチル−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル}カルボニル)グリシン;
N−({4−ヒドロキシ−6−(メチルスルホニル)−2−オキソ−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル}−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル}カルボニル)グリシン;
N−({4−ヒドロキシ−6−(モルホリン−4−イルカルボニル)−2−オキソ−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル}カルボニル)グリシン;
N−({6−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル}カルボニル)グリエイン;
N−({6−(シクロプロピルカルボニル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル}カルボニル)グリシン;
N−({4−ヒドロキシ−6−(メトキシアセチル)−2−オキソ−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル}カルボニル)グリシン;
N−({6−(2,2−ジメチルプロパノイル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル}カルボニル)グリシン;
N−({6−(エトキシカルボニル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル}カルボニル)グリシン;
N−({4−ヒドロキシ−2−オキソ−6−(ピロリジン−1−イルカルボニル)−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル}カルボニル)グリシン;
N−({6−(2−クロロベンゾイル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル}カルボニル)グリシン;
N−({4−ヒドロキシ−2−オキソ−6−(フェニルスルホニル)−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル}−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル}カルボニル)グリシン;
N−(6−(シクロペンチルカルボニル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−[4(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)カルボニル)グリシン;
N−({6−(4−クロロベンゾイル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル}カルボニル)グリシン;
N−{[1−(ビフェニル−4−イルメチル)−6−(エトキシカルボニル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]カルボニル}グリシン;
N−({6−[(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)カルボニル]−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル}カルボニル)グリシン;
N−({4−ヒドロキシ−2−オキソ−6−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イルカルボニル)−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル}カルボニル)グリシン;
N−({4−ヒドロキシ−2−オキソ−6−(ピリジン−3−イルカルボニル)−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)カルボニル)グリシン;
N−({4−ヒドロキシ−6−[(6−メチルピリジン−3−イル)カルボニル]−2−オキソ−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル}カルボニル)グリシン;
N−({4−ヒドロキシ−6−(1−メチル−L−プロリル)−2−オキソ−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル}カルボニル)グリシン;
N−({4−ヒドロキシ−2−オキソ−6−(5−オキソ−L−プロリル)−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル}カルボニル)グリシン;
N−({4−ヒドロキシ−2−オキソ−6−(1,3−チアゾール−4−イルカルボニル)−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル}カルボニル)グリシン;
N−({4−ヒドロキシ−2−オキソ−6−(1,3−チアゾール−5−イルカルボニル)−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル}カルボニル)グリシン;
N−({6−[(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−2−イウム−3−イル)カルボニル]−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル}カルボニル)グリシンクロリド;
N−({4−ヒドロキシ−6−{[(2S)−1−メチルピロリジニウム−2−イル]カルボニル}−2−オキソ−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル}カルボニル)グリシン・トリフルオロ酢酸塩;
N−({4−ヒドロキシ−6−(イソオキサゾール−5−イルカルボニル)−2−オキソ−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル}カルボニル)グリシン;
N−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−6−(1,3−チアゾール−2−イルカルボニル)−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル}カルボニル)グリシン;
N−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−6−(1,2,3−チアジアゾール−4−イルカルボニル)−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル}カルボニル)グリシン;
N−({4−ヒドロキシ−6−[(6−メチルピリジニウム−3−イル)カルボニル]−2−オキソ−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル}カルボニル)グリシン・トリフルオロ酢酸塩;
N−({4−ヒドロキシ−6−(1,3−オキサゾール−4−イルカルボニル)−2−オキソ−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル}カルボニル)グリシン;
N−{[1−(ビフェニル−4−イルメチル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−6−(1,3−チアゾール−4−イルカルボニル)−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]カルボニル}グリシン;
N−({6−(4−クロロベンジル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イウム−3−イル}カルボニル)グリシン・トリフルオロ酢酸塩;
N−(6−(3−クロロベンジル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イウム−3−イル}カルボニル)グリシンクロリド;
N−({6−エチル−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イウム−3−イル}カルボニル)グリシン・トリフルオロ酢酸塩;
N−({6−(3−シアノピリジニウム−2−イル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル}カルボニル)グリシン・トリフルオロ酢酸塩;
N−{[1−(ビフェニル−3−イルメチル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−6−ペント−4−エノイル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]カルボニル}グリシン;
N−{[1−(ビフェニル−3−イルメチル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−6−(1,3−チアゾール−4−イルカルボニル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]カルボニル}グリシン;
N−{[1−[(4’−クロロビフェニル−3−イル)メチル]−4−ヒドロキシ−2−オキソ−6−(1,3−チアゾール−4−イルカルボニル)−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]カルボニル}グリシン;
N−{[4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−(3−ピリミジン−5−イルベンジル)−6−(1,3−チアゾール−4−イルカルボニル)−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]カルボニル}グリシン;
N−{[1−[2’−クロロビフェニル−3−イル)メチル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−6−(1,3−チアゾール−4−イルカルボニル)−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]カルボニル}グリシン;
N−{[1−(ビフェニル−4−イルメチル)−4−ヒドロキシ−7−メチル−2−オキソ−6−ペント−4−エノイル−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]カルボニル}グリシン;
N−{[1−(ビフェニル−2−イルメチル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−6−(1,3−チアゾール−4−イルカルボニル)−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]カルボニル}グリシン;
N−{[1−[(3’−クロロビフェニル−3−イル)メチル]−4−ヒドロキシ−2−オキソ−6−(1,3−チアゾール−4−イルカルボニル)−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]カルボニル}グリシン;
N{[4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−(3−ピリジン−4−イルベンジル)−6−(1,3−チアゾール−3−イウム−4−イルカルボニル)−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]カルボニル}グリシン・トリフルオロ酢酸塩;
N−{[4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−(3−ピリジン−3−イルベンジル)−6−(1,3−チアゾール−3−イウム−4−イルカルボニル)−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]カルボニル}グリシン・トリフルオロ酢酸塩;
N−[1−[3−(6−フルオロピリジン−3−イル)ベンジル]−4−ヒドロキシ−2−オキソ−6−(1,3−チアゾール−4−イルカルボニル)−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]カルボニル}グリシン;
N−{[1−ベンジル−4−ヒドロキシ−2−オキソ−6−(1,3−チアゾール−4−イルカルボニル)−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]カルボニル}グリシン;
N−{[1−(ビフェニル−4−イルメチル)−4−ヒドロキシ−7−メチル−2−オキソ−6−(1,3−チアゾール−4−イルカルボニル)−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]カルボニル}グリシン;
N−{[1−(2−シアノベンジル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−6−(1,3−チアゾール−4−イルカルボニル)−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]カルボニル}グリシン;
から選択される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物。 - 請求項1に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 請求項1の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の、エリスロポエチンの体内産生を高めるために有効な量を、哺乳動物に投与するステップを含む、前記哺乳動物におけるエリスロポエチンの体内産生を高める方法。
- 請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の有効量を哺乳動物に投与するステップを含む、前記哺乳動物における貧血を予防または治療する方法。
- HIFプロリルヒドロキシラーゼにより媒介された状態を治療する薬物の製造における、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用。
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