CN101951776A

CN101951776A - 四氢-1h-吡咯稠合吡啶酮

Info

Publication number: CN101951776A
Application number: CN2009801062290A
Authority: CN
Inventors: M·J·克莱门茨; V·J·科兰德里; J·S·德本哈姆; J·J·黑尔; C·B·马森-杜根; T·F·沃尔什
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date: 2008-02-25
Filing date: 2009-02-11
Publication date: 2011-01-19
Also published as: EP2257171A4; US20110009406A1; AU2009217543A1; CA2714111A1; AU2009217543A8; US8372863B2; EP2257171A1; JP2011513223A; WO2009108499A1; EP2257171B1

Abstract

本发明涉及四氢-1H-吡咯稠合吡啶酮化合物，其用作HIF脯氨酰羟化酶抑制剂用于治疗贫血等疾病。

Description

四氢-1H-吡咯稠合吡啶酮

背景技术

细胞和组织的供氧不足与贫血和缺血相关，贫血被定义为血液的携氧能力不足，在缺血中血管的收缩或阻塞导致血液供应的限制。贫血可以由红细胞(出血)损失、过度的红细胞破坏(溶血)或红细胞生成不足(由骨髓中的前体生成红细胞)引起。贫血的症状可以包括虚弱、眩晕、疲劳、苍白、认知功能损伤和生活质量的普遍下降。慢性和/或严重的贫血可以导致心肌、大脑或外周缺血的恶化和心力衰竭。缺血被定义为绝对或相对的组织或器官的氧气不足，可以由例如动脉粥样硬化、糖尿病、血栓栓塞、低血压等病症引起。心脏、脑和肾脏对由低血液供应引起的缺血性应激特别敏感。

贫血的主要药理学治疗是给予重组人促红细胞生成素(EPO)的某些变体。对于与肾脏疾病相关的贫血、化学诱导的贫血、HIV治疗引起的贫血或由于失血导致的贫血，给予重组EPO以增加激素的供应、纠正红细胞的缺乏和增加血液的携氧能力。EPO替代并不总是足以刺激最佳的红细胞生成(例如，在铁处理不足的患者中)并且具有相关的风险。

缺氧诱导因子(HIF)已被鉴定为对低氧的细胞反应的主要调节剂。HIF是由高度调控的α-亚单位(HIF-α)和组成性表达的β-亚单位(HIF-β，也称为ARNT，或芳香烃受体核转运体)的杂二聚体基因转录因子。据报道HIF靶基因与红细胞生成(例如，促红细胞生成素(EPO)和EPO受体)、糖酵解和血管生成(例如，血管内皮生长因子(VEGF))的各个方面相关。参与铁吸收、转运和利用以及亚铁血红素合成的蛋白的基因也是HIF的靶点。

在正常的氧合作用下，HIF-α是与分子氧反应中的底物，该反应由称为PHD-1(EGLN2，或产卵异常(egg laying abnormal)9同系物2，PHD2(EGLN1)和PHD3(EGLN3)的铁(II)-、2-酮戊二酸盐-和抗坏血酸盐-依赖性双加氧酶的家族催化。HIF-α的脯氨酸残基被羟基化(例如，HIF-α的Pro-402和Pro-564)，得到的产物是肿瘤抑制蛋白von-Hippel Lindau(其为参与蛋白遍在蛋白化的E3遍在蛋白质连接酶多蛋白复合体的组分)的靶点。在低氧合作用下，HIF-α羟基化反应效率较低，HIF-α用于与HIF-

二聚化。HIF二聚体易位到细胞核中，在细胞核中它们与HIF靶基因的缺氧反应性增强子元件结合。

已知HIF的细胞水平在缺氧条件下和在接触缺氧模拟剂后会增加。后者包括但不限于特定的金属离子(例如，钴、镍、锰)、铁螯合剂(例如，去铁敏)和2-ketoglurate(例如，N-乙二酰甘氨酸)的类似物。本发明的化合物抑制HIF脯氨酰羟化酶(PHD-1、PHD-2、PHD-3)，也可以用于调节HIF水平。因此这些化合物可以用于治疗和/或预防需要HIF调节的病症或疾病，例如贫血和缺血。作为重组促红细胞生成素治疗的替代选择，本发明的化合物提供更简单和更广泛的治疗贫血的方法。

发明概述

本发明涉及抑制HIF脯氨酰羟化酶的化合物，它们增强促红细胞生成素内源性生成的用途，和治疗与促红细胞生成素的内源性生成减少相关的疾病例如贫血等疾病的用途，以及包含这种化合物和药物载体的药物组合物。

发明详述

本发明提供式I化合物及其药学可接受的盐和溶剂化物：

其中

X或Y中的一个为NR⁸，并且另一个基团为-CR⁴R⁵；

R¹²选自氢，任选被羟基、-SH、-NH₂或-CO₂H取代的C1-6烷基和任选被羟基、-SH、-NH₂或-CO₂H取代的C_3-6环烷基；

n为1或2；

R¹选自

-C_1-10烷基，

-C_2-10烯基，

-C_5-10环烯基，

-C_2-10炔基，

-C_0-10烷基芳基，

-C_0-10烷基杂环基；

-C_0-10烷基-C_0-10环烷基，

-C_0-10烷基C_3-10杂环烷基，和

全氟代C_1-6烷基；

其中在R¹中，所述烷基、烯基、炔基、环烯基、芳基、杂环烷基、杂环基和环烷基各自任选被取代一个或多个R⁹取代基；

R²和R³独立地选自氢、苯基、杂环基和-C_1-10烷基，其中C_1-10烷基是未取代的或被一个或多个氟原子取代，苯基是未取代的或被或多个选自氟、氯、羟基、C_1-10烷基和-OC_1-10烷基的取代基取代；

R⁸选自-C₁-C₁₀烷基、-C_2-10烯基、-(C_0-10烷基)C_3-10环烷基、-(C_0-10烷基)C_3-10杂环烷基、-(C_0-10烷基)芳基、-(C_0-10烷基)杂环基、-(C_0-10烷基)C_5-10环烯基、C_1-6烷氧基、芳基氧基、杂环基氧基、-CO₂R^a、-CONR^bR^c、-R^aC(＝N)NR^bR^c、-S(O)₂NR^b和-S(O)_nR^d，其中所述芳基、杂环基、烷氧基、芳基氧基、杂环基氧基任选被一个或多个取代基R¹⁰取代；

R⁴、R⁵、R⁶和R⁷独立地选自氢、氰基、氧代、-C₁-C₁₀烷基、-C_2-10烯基、-C_3-10环烷基、-(C_0-10烷基)芳基、(C_0-10烷基)杂环基、-C_5-10环烯基、-C_2-10炔基、-SO_n(C_1-10烷基)和-SO_n芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基和杂环基任选被一个或多个取代基R⁹取代，和

任选地，一组取代基，R⁴和R⁵，或R⁶和R⁷，连接形成任选被一个或多个取代基R⁹取代的5～8个原子的环；其中所述环是部分或全部不饱和的，具有0、1或2个独立选自-NR⁶-、-O-和-S(O)_n-的杂原子；

R⁹选自卤素、羟基、氧代、氰基、芳基、杂环基、-C_1-6烷基、-C_1-6烷氧基、芳基氧基、杂环基氧基、-CO₂R^a、-NR^bR^c、-CONR^bR^c、-OCO₂R^a、-OCONR^bR^c、-NR^dCO₂R^a、-NR^dCONR^bR^c、-SC_0-6烷基和-S(O)_nR^d，其中所述芳基、杂环基、烷氧基、芳基氧基、杂环基氧基任选被一个或多个取代基R¹⁰取代；

R¹⁰选自羟基、芳基、杂环基、卤素、氧代、-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素、CO₂H、氰基、O(C＝O)_0-1C_1-6烷基、NO₂、三氟甲氧基、三氟乙氧基、-O_(0-1)(C_1-10)全氟代烷基、C_0-10烷基氨基羰基氨基、C_0-10烷基氧基羰基氨基C_0-10烷基、C_0-1 ₀烷基羰基氨基C_0-10烷基、C_0-10烷基氨基磺酰基氨基C_0-10烷基、C_0-10烷基磺酰基氨基C_0-10烷基、C_0-10烷基磺酰基、C_0-10烷基氨基磺酰基、C_0-10烷基氨基羰基、-(C＝O)N(C_0-6烷基)₂、-S(C_0-6烷基)和NH₂；

R^a选自氢；-C_1-10烷基、-(C_1-6烷基)C_3-8环烷基；和-(C_1-6烷基)苯基；和

R^b、R^c和R^d各自独立地选自氢、-C_1-10烷基、-C_3-10环烷基、芳基和杂环基，其中所述烷基、环烷基、芳基和杂环基任选被一个或多个取代基R¹⁰取代。

本发明化合物的示例性但非限制性实例如下：

N-({4-羟基-2-氧代-6-戊-4-烯酰基-1-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；

N-{[1-(二苯基-4-基甲基)-4-羟基-2-氧代-6-戊-4-烯酰基-2，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸；

N-{[1-(1，3-苯并噻唑-2-基甲基)-4-羟基-2-氧代-6-戊-4-烯酰基-2，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸；

N-{[1-(3-溴苄基)-4-羟基-2-氧代-6-戊-4-烯酰基-2，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸；

N-{[1-(4-溴苄基)-4-羟基-7-甲基-2-氧代-6-戊-4-烯酰基-2，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸；

N-{[1-(4-溴苄基)-4-羟基-5-甲基-2-氧代-6-戊-4-烯酰基-2，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸；

N-({4-羟基-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-

-3-基}羰基)甘氨酸三氟乙酸盐；

N-({6-(3-氯苯甲酰基)-4-羟基-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；

N-({6-乙酰基-4-羟基-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；

N-({4-羟基-6-(甲基磺酰基)-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；

N-({4-羟基-6-(吗啉-4-基羰基)-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；

N-({6-[(二甲基氨基)磺酰基]-4-羟基-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；

N-({6-(环丙基羰基)-4-羟基-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；

N-({4-羟基-6-(甲氧基乙酰基)-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；

N-({6-(2，2-二甲基丙酰基)-4-羟基-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；

N-({6-(乙氧基羰基)-4-羟基-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；

N-({4-羟基-2-氧代-6-(吡咯烷-1-基羰基)-1-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；

N-({6-(2-氯苯甲酰基)-4-羟基-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；

N-({4-羟基-2-氧代-6-(苯基磺酰基)-1-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；

N-({6-(环戊基羰基)-4-羟基-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；

N-({6-(4-氯苯甲酰基)-4-羟基-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；

N-{[1-(二苯基-4-基甲基)-6-(乙氧基羰基)-4-羟基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸；

N-({6-[(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)羰基]-4-羟基-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；

N-({4-羟基-2-氧代-6-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基羰基)-1-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；

N-({4-羟基-2-氧代-6-(吡啶-3-基羰基)-1-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；

N-({4-羟基-6-[(6-甲基吡啶-3-基)羰基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；

N-({4-羟基-6-(1-甲基-L-脯氨酰)-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；

N-({4-羟基-2-氧代-6-(5-氧代-L-脯氨酰)-1-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；

N-({4-羟基-2-氧代-6-(1，3-噻唑-4-基羰基)-1-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；

N-({4-羟基-2-氧代-6-(1，3-噻唑-5-基羰基)-1-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；

N-({6-[(1，5-二甲基-1H-吡唑-2-

-3-基)羰基]-4-羟基-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸氯化物；

N-({4-羟基-6-{[(2S)-1-甲基吡咯烷

-2-基]羰基}-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸三氟乙酸盐；

N-({4-羟基-6-(异

唑-5-基羰基)-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；

N-({4-羟基-2-氧代-6-(1，3-噻唑-2-基羰基)-1-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；

N-({4-羟基-2-氧代-6-(1，2，3-噻二唑-4-基羰基)-1-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；

N-({4-羟基-6-[(6-甲基吡啶-3-基)羰基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸三氟乙酸盐；

N-({4-羟基-6-(1，3-

唑-4-基羰基)-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；

N-{[1-(二苯基-4-基甲基)-4-羟基-2-氧代-6-(1，3-噻唑-4-基羰基)-2，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸；

N-({6-(4-氯苄基)-4-羟基-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-

-3-基}羰基)甘氨酸三氟乙酸盐；

N-({6-(3-氯苄基)-4-羟基-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-

-3-基}羰基)甘氨酸氯化物；

N-({6-乙基-4-羟基-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-

-3-基}羰基)甘氨酸三氟乙酸盐；

N-({6-(3-氰基吡啶

-2-基)-4-羟基-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸三氟乙酸盐；

N-{[1-(二苯基-3-基甲基)-4-羟基-2-氧代-6-戊-4-烯酰基-2，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸；

N-{[1-(二苯基-3-基甲基)-4-羟基-2-氧代-6-(1，3-噻唑-4-基羰基)-2，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸；

N-{[1-[(4′-氯二苯基-3-基)甲基]-4-羟基-2-氧代-6-(1，3-噻唑-4-基羰基)-2，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸；

N-{[4-羟基-2-氧代-1-(3-嘧啶-5-基苄基)-6-(1，3-噻唑-4-基羰基)-2，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸；

N-{[1-[(2′-氯二苯基-3-基)甲基]-4-羟基-2-氧代-6-(1，3-噻唑-4-基羰基)-2，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸；

N-{[1-(二苯基-4-基甲基)-4-羟基-7-甲基-2-氧代-6-戊-4-烯酰基-2，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸；

N-{[1-(二苯基-2-基甲基)-4-羟基-2-氧代-6-(1，3-噻唑-4-基羰基)-2，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸；

N-{[1-[(3′-氯二苯基-3-基)甲基]-4-羟基-2-氧代-6-(1，3-噻唑-4-基羰基)-2，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸；

N-{[4-羟基-2-氧代-1-(3-吡啶-4-基苄基)-6-(1，3-噻唑-3-

-4-基羰基)-2，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸三氟乙酸盐；

N-{[4-羟基-2-氧代-1-(3-吡啶-3-基苄基)-6-(1，3-噻唑-3-

N-{[1-[3-(6-氟吡啶-3-基)苄基]-4-羟基-2-氧代-6-(1，3-噻唑-4-基羰基)-2，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸；

N-{[1-苄基-4-羟基-2-氧代-6-(1，3-噻唑-4-基羰基)-2，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸；

N-{[1-(二苯基-4-基甲基)-4-羟基-7-甲基-2-氧代-6-(1，3-噻唑-4-基羰基)-2，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸；

N-{[1-(2-氰基苄基)-4-羟基-2-氧代-6-(1，3-噻唑-4-基羰基)-2，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸；

和其药学可接受的盐和溶剂化物。

除非有说明，本文所用的“烷基”包括具有特定数目碳原子的支链和直链饱和的脂肪烃基团，包括所有异构体。烷基的常用缩写用于整个说明书中，例如甲基可以用“Me”或CH₃表示，乙基可以用“Et”或CH₂CH₃表示，丙基可以用“Pr”或CH₂CH₂CH₃表示，丁基可以用“Bu”或CH₂CH₂CH₂CH₃表示等。例如“C_1-6烷基”(或“C₁-C₆烷基”)是指具有特定数目碳原子的直链或支链烷基，包括所有异构体。C_1-6烷基包括所有的己基和戊基异构体以及正、异、仲和叔丁基，正和异丙基，乙基和甲基。“C_1-4烷基”是指正、异、仲和叔丁基，正和异丙基，乙基和甲基。术语“亚烷基”是指具有特定数目碳以及具有两个末端链连接的支链和直链饱和的脂肪烃基团，包括所有异构体。例如，术语“未取代的A-C₄亚烷基-B”表示A-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-B。术语“烷氧基”表示通过氧桥连接的标明数目(indicated number)碳原子的直链和支链烷基。

除非另外明确指明为仅仅“未取代的”或仅仅“取代的”，或者当列举取代基时，烷基(作为单独的基团或作为例如烷氧基、烷硫基和芳烷基的基团的一部分)是未取代的或在每个碳原子上被1-3个下列取代基取代：卤素、C₁-C₂₀烷基、CF₃、NH₂、N(C₁-C₆烷基)₂、NO₂、氧代、CN、N₃、-OH、-O(C₁-C₆烷基)、C₃-C₁₀环烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、(C₀-C₆烷基)S(O)_0-2-、(C₀-C₆烷基)S(O)_0-2(C₀-C₆烷基)-、(C₀-C₆烷基)C(O)NH-、H₂N-C(NH)-、-O(C₁-C₆烷基)CF₃、(C₀-C₆烷基)C(O)-、(C₀-C₆烷基)OC(O)-、(C₀-C₆烷基)O(C₁-C₆烷基)-、(C₀-C₆烷基)C(O)_1-2(C₀-C₆烷基)-、(C₀-C₆烷基)OC(O)NH-、-NH(C₁-C₆烷基)-NHC(O)NH(C₁-C₆烷基)、NHC(O)OC₁-C₆烷基、-NH(C₁-C₆烷基)NHSO₂(C₁-C₆烷基)、-(C₀-C₆烷基)-NHSO₂(C₁-C₆烷基)、芳基、芳烷基、杂环、杂环基烷基、卤素-芳基、卤素-芳烷基、卤素-杂环、卤素-杂环基烷基、氰基-芳基、氰基-芳烷基、氰基-杂环和氰基-杂环基烷基。

在例如“C_0-6烷基”的表述中，所用的术语“C₀”是指直接的共价键；或当该术语出现于取代基的末端时，C_0-6烷基是指氢或C_1-6烷基。类似地，当在基团中定义一定数目的原子存在的整数等于0时，它是指与其相邻的原子直接通过键连接。例如，在结构

中，s为等于0、1或2的整数，当s为0时，结构为

术语“C_3-8环烷基”(或“C₃-C₈环烷基”)是指具有3-8个总碳原子的烷烃的环(即环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基)。术语“C_3-7环烷基”、“C_3-6环烷基”、“C_5-7环烷基”等具有类似的含义。

术语“卤素”(或“卤代”)是指氟、氯、溴和碘(或者称为氟代(F)、氯代(Cl)、溴代(Br)和碘代(I))。

术语“芳基”是指芳香的单和多碳环系统，其中在多环系统中各个碳环是稠合的或通过单键相互连接。合适的芳基包括苯基、萘基和亚联苯基。

除非另有说明，本文所用的术语“碳环”(及其变型，例如“碳环的”或“碳环基”)是指(i)C₃-C₈单环饱和或不饱和环或(ii)C₇-C₁₂双环饱和或不饱和环系统。在(ii)中的每个环独立于或稠合于其它环，每个环是饱和或不饱和的。碳环可以在任意碳原子上连接于剩余分子，得到稳定的化合物。稠合双环碳环是碳环的子集；即，术语“稠合双环碳环”通常是指C₇-C₁₀双环系统，其中每个环是饱和或不饱和的，两个相邻碳原子由环系统中的每个环共享。其中一个环是饱和的，并且另一个环是饱和的稠合双环碳环是饱和双环系统。其中一个环是苯，并且另一个环是饱和的稠合双环碳环是不饱和双环系统。其中一个环是苯，并且另一个环是不饱和的稠合双环碳环是不饱和双环系统。饱和碳环还称为环烷基环，例如，环丙基、环丁基等。除非另有说明，碳环是未取代的或被C_1-6烷基、C_1-6烯基、C_1-6炔基、芳基、卤素、NH₂或OH取代。稠合双环不饱和碳环的子集是其中一个环是苯环，并且另一个环是饱和或不饱和的那些双环碳环，通过任意碳原子连接得到稳定的化合物。该子集的代表性实例包括下列：

术语“杂环”(及其变型，例如“杂环的”或“杂环基”)广义地是指(i)稳定的4-8元饱和或不饱和的单环，或(ii)稳定的7-12元双环系统，其中在(ii)中每个环独立于或稠合于其它环，每个环是饱和或不饱和的，单环或双环系统含有一个或多个选自N、O和S的杂原子(例如，1-6个杂原子，或1-4个杂原子)和平衡的碳原子(单环通常含有至少一个碳原子，环系统通常包含至少两个碳原子)；其中任何一个或多个氮和硫杂原子任选被氧化，任何一个或多个氮杂原子子任选被季铵化。除非另外指明，杂环可以连接在任何杂原子或碳原子上，只要连接产生稳定的结构。除非另外指明，当杂环具有取代基时，应当理解取代基可以连接于环中的任何原子，无论是杂原子或碳原子，只要得到稳定的化学结构。

杂环基的非限制性实例包括但不限于下列：氮杂苯并咪唑、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基(benzothienyl)、苯并三唑基、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并

唑基、咔唑基、咔啉基、色满基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、吲嗪基(indolazinyl)、吲唑基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、萘吡啶基(naphthpyridinyl)、

二唑基、

唑基、

唑啉、异

唑啉、氧杂环丁烷基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、喹喔啉基、四氢吡喃基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮杂环丁烷基、氮丙啶基、1，4-二

烷基、六氢氮杂

基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异

唑基、二氢异噻唑基、二氢

二唑基、二氢

唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、亚甲基二氧基苯甲酰基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢喹啉基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢苯并-1，4-二

烯基、咪唑并(2，1-b)(1，3)噻唑和苯并-1，3-间二氧杂环戊烯基。

饱和杂环形成杂环的子集；即术语“饱和杂环”通常是指如上文定义的杂环，其中整个环系统(无论单环或多环)是饱和的。术语“饱和杂环”是指4-8元饱和单环或稳定的7-12元双环系统，其由碳原子和一个或多个选自N、O和S的杂原子构成。代表性实例包括哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、唑烷基、异

唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基和四氢呋喃基(或四氢呋喃基)。

杂芳族化合物形成杂环的另一子集；即术语“杂芳族化合物”(或者杂芳基)通常是指如上文定义的杂环，其中整个环系统(无论单环或多环)是芳香环系统。术语“杂芳香环”是指5-或6-元单环芳香环或7-12元双环，其由碳原子和一个或多个选自N、O和S的杂原子构成。在含有至少一个氮原子(例如，吡啶)的取代杂芳环的情况中，这种取代可以是导致N-氧化物形成的那些。杂芳香环的代表性实例包括吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基(或噻吩基(thiophenyl))、噻唑基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、

唑基、异唑基、

二唑基、噻唑基、异噻唑基和噻二唑基。

双环杂环的代表性实例包括苯并三唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、色满基、异色满基、四氢喹啉基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢苯并-1，4-二

烯基(即

)、咪唑并(2，1-b)(1，3)噻唑(即

)和苯并-1，3-间二氧杂环戊烯基(即

)。在本文的某些上下文中，

也称为具有连接于两个相邻碳原子的取代基亚甲二氧基的苯基。

术语“芳基烷基”和“烷基芳基”包括烷基部分(其中烷基如上文所定义)，还包括芳基部分(其中芳基如上文所定义)。芳基烷基的实例包括但不限于苄基、苯乙基、苯丙基、萘甲基和萘乙基。烷基芳基的实例包括但不限于甲苯、乙基苯、丙基苯、甲基吡啶、乙基吡啶、丙基吡啶和丁基吡啶。

除非另外明确指明为仅仅“未取代的”或仅仅“取代的”，或者当列举取代基时，环烷基、芳基(包括苯基)和杂环(包括杂芳基)基团是未取代的或取代的。本文所用的术语“取代的C₃-C₁₀环烷基”、“取代的芳基(包括苯基)”和“取代的杂环”包括环状基团，所述环状基团除连接于化合物剩余部分的连接点外包含1-3个取代基。优选地，取代基选自下列基团，其包括但不限于：卤素、C₁-C₂₀烷基、CF₃、NH₂、N(C₁-C₆烷基)₂、NO₂、氧代、CN、N₃、-OH、-O(C₁-C₆烷基)、C₃-C₁₀环烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、(C₀-C₆烷基)S(O)_0-2-、芳基-S(O)_0-2-、(C₀-C₆烷基)S(O)_0-2(C₀-C₆烷基)-、(C₀-C₆烷基)C(O)NH-、H₂N-C(NH)-、-O(C₁-C₆烷基)CF₃、(C₀-C₆烷基)C(O)-、(C₀-C₆烷基)OC(O)-、(C₀-C₆烷基)₂NC(O)-(C₀-C₆烷基)O(C₁-C₆烷基)-、(C₀-C₆烷基)C(O)_1-2(C₀-C₆烷基)-、(C₀-C₆烷基)OC(O)NH-、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环基烷基、卤素-芳基、卤素-芳烷基、卤素-杂环、卤素-杂环基烷基、氰基-芳基、氰基-芳烷基、氰基-杂环和氰基-杂环基烷基。

除非明确说明与此相反，“不饱和”环是部分或全部不饱和环。例如，“不饱和单环C₆碳环”是指环己烯、环己二烯和苯。

除非明确说明与此相反，本文列出的所有范围是包含性的。例如，描述为含有“1-4个杂原子”的杂环是指杂环可以含有1、2、3或4个杂原子。

当任何变量在描绘和描述本发明化合物的任何构成或任何分子式中出现不止一次时，其在每次出现时的定义独立于其在每次其它出现时的定义。同样，取代基和/或变量的组合仅在该组合得到稳定的化合物时是允许的。

术语“取代的”(例如，在“任选被一个或多个取代基取代的芳基...”中)包括被指定的取代基单和多取代至单和多取代(包括在相同位置的多取代)是化学上允许的。

术语“氧基”是指氧(O)原子。术语“硫代”是指硫(S)原子。术语“氧代”是指“＝O”。术语“羰基”是指“C＝O”。

当任何变量(例如，R²、R³等)在任何取代基或式I-III中出现不止一次时，其在每次出现时的定义独立于其在每次其它出现时的定义。同样，取代基和/或变量的组合仅在该组合得到稳定的化合物时是允许的。

在贯穿本公开所用的标准命名法中，首先描述指定侧链的末端部分，然后描述与连接点相邻的官能团。例如，C_1-5烷基羰基氨基C_1-6烷基取代基等同于

在选择本发明的化合物时，本领域普通技术人员应认识到，依照公知的化学结构连接性原则选择各种取代基，即，R¹、R²、R³等。

由取代基画入环系统内的线表示指明的键可以连接于任何可取代的环原子。如果该环系统是多环的，则其是指该键仅连接于邻近环上任何合适的碳原子。

应当理解，本发明化合物的取代基和取代模式可由本领域普通技术人员选择，以提供化学稳定的并且通过本领域已知的技术以及下文所述那些方法由易于获得的起始原料容易地合成的化合物。如果取代基本身被一个以上的基团取代，则应当理解为这些多个基团可以位于相同的碳或不同的碳上，只要能得到稳定的结构。短语“任选被一个或多个取代基取代”应视为与短语“任选被至少一个取代基取代”等同，并且在这种情况下，一个实施方案中将具有0至3个取代基。

在本发明的一个实施方案中，R¹选自-C_1-10烷基、-C_0-10烷基芳基、-C_0-10烷基杂环基；-C_0-10烷基C_3-10环烷基和全氟代C_1-6烷基。

在该实施方案的子集中，R¹选自-C_0-10烷基芳基和-C_0-10烷基杂环基。

在本发明的一个实施方案中，R¹的芳基部分选自苯基、萘基、四氢-萘基、茚满基、2，3-二氢-1H-茚基和二苯基。

在该实施方案的子集中，R¹的芳基部分选自苯基和二苯基。

R¹中的杂环基部分包括但不限于下列：氮杂苯并咪唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并噻唑基、苯并噻吩基(benzothienyl)、苯并

唑基、咔唑基、咔啉基、色满基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、吲嗪基、吲唑基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异

唑基、萘吡啶基、

二唑基、

唑基、

唑啉基、异

唑啉基、氧杂环丁烷基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氢吡喃基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮杂环丁烷基、氮丙啶基、1，4-二

烷基、六氢氮杂基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基(dihydrobenzothiophenyl)、二氢苯并

唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异

唑基、二氢异噻唑基、二氢

二唑基、二氢

唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、亚甲二氧基苄基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢喹啉基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢苯并-1，4-二

烯基、咪唑并(2，1-b)(1，3)噻唑、嘧啶基苯基、吡啶基苯基和苯并-1，3-间二氧杂环戊烯基。

在该实施方案的变型中，R¹中的杂环基部分包括氮杂苯并咪唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并

唑基、咔唑基、咔啉基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、吲嗪基、吲唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异

唑基、萘吡啶基、

二唑基、唑基、唑啉基、异

唑啉基、氧杂环丁烷基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、四氢吡喃基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮杂环丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并咪唑基、亚甲二氧基苄基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢喹啉基、嘧啶基苯基、吡啶基苯基。

在另一个实施方案中，R¹的杂环基部分选自：嘧啶基苯基、吡啶基苯基、吡啶基、噻唑基、

二唑基、苯并噻唑基、

唑基、喹啉基、苯并噻吩基、吡唑基、吡嗪基和吡啶基。在该实施方案的变型中，R¹选自：嘧啶基苯基、吡啶基苯基和苯并噻唑基。

在本发明的一个实施方案中，R¹选自-C_1-3烷基芳基和-C_1-3烷基杂环基。

在本发明的一个实施方案中，R¹²选自氢和任选被羟基、-SH、-NH₂或-CO₂H取代的C1-6烷基。

在该实施方案的变型中，R¹²为氢。

在本发明的实施方案中，R²和R³各自独立地选自氢和-C_1-10烷基，其中C_1-10烷基是未取代的或被一个或多个氟原子取代，苯基是未取代的或被或多个选自氟、氯、羟基、C_1-10烷基和-OC_1-10烷基的取代基取代。

在该实施方案的子集中，R²和R³各自为氢。

在一个实施方案中，R⁴、R⁵、R⁶和R⁷独立地选自氢、-C₁-C₁₀烷基、(C_0-10烷基)芳基、(C_0-10烷基)杂芳基，其中所述烷基、芳基和杂芳基任选被一个或多个取代基R⁹取代。

在上述实施方案的子集中，R⁴、R⁵、R⁶和R⁷选自任选被一个或多个取代基R⁹取代的C_1-10烷基和氢。

在一个实施方案中，R⁸选自-C₁-C₁₀烷基、-C_2-10烯基、-(C_0-10烷基)C_3-10环烷基、-(C_0-10烷基)C_3-10杂环烷基、-(C_0-10烷基)芳基、-(C_0-10烷基)杂环基、C_1-6烷氧基、芳基氧基、杂环基氧基、-S(O)₂NR^b和-S(O)_nR^d，其中所述芳基、杂环基、烷氧基、芳基氧基、杂环基氧基任选被一个或多个取代基R¹⁰取代。

在另一个实施方案中，R⁸选自-C₁-C₁₀烷基、-C_2-10烯基、-(C_1-10烷基)C_3-10环烷基、-(C_1-10烷基)C_3-10杂环烷基、-(C_1-10烷基)芳基、-(C_1-10烷基)杂环基、C_1-6烷氧基、芳基氧基、杂环基氧基、-S(O)₂NR^b和-S(O)_nR^d，其中所述芳基、杂环基、烷氧基、芳基氧基、杂环基氧基任选被一个或多个取代基R¹⁰取代。

具有以甲基结尾的取代基的化合物的结构代表可以使用字符“CH₃”例如“-CH₃”，或者使用代表甲基存在的直线例如″——″表示末端甲基，即

具有相等的含义。

对于包含具有重复术语的术语的变量定义，例如(CRⁱR^j)_r，其中r是整数2，Rⁱ是定义的变量，R^j是定义的变量，Rⁱ值在其出现的每个实例中可以不同，并且R^j值在其出现的每个实例中可以不同。例如，如果Rⁱ和R^j独立地选自甲基、乙基、丙基和丁基，则(CRⁱR^j)₂可以是

旋光异构体-非对映体-几何异构体-互变异构体

本文描述的化合物可以含有不对称中心，因此可以作为对映体存在。如果根据本发明的化合物具有两个或多个不对称中心，它们可以另外作为非对映体存在。本发明包括所有这种作为基本上纯的拆分对映体、其外消旋混合物以及非对映体混合物存在的可能的立体异构体。上述式I没有表明某些位置的确定的立体化学。本发明包括式I的所有立体异构体和其药学可接受的盐和溶剂化物。除非另外明确提及，提及一种异构体适用于任何可能的异构体。当未指明异构组合物时，包括所有可能的异构体。对映体的非对映异构体对可以通过例如从合适的溶剂中分步结晶分离，并且这样得到的对映体对可以通过常规方式分离为单一的立体异构体，例如通过使用旋光酸或碱作为拆分试剂或在手性HPLC柱上。此外，通式I化合物的任何对映体或非对映体可以使用已知构型的光学纯的起始原料或试剂通过立体定向合成获得。

当本文描述的化合物含有烯属双键时，除非另外指明，这种双键包括E和Z两种几何异构体。

本文描述的某些化合物可以存在不同的氢的连接点，称为互变异构体。例如，包含羰基-CH₂C(O)-(酮式)可以经过互变异构形成羟基CH＝C(OH)-(烯醇式)。酮式和烯醇式，单独及其混合物，都包括在本发明的范围内。

盐

药学可接受的盐包括金属(无机)盐和有机盐；其列表在Remington′sPharmaceutical Sciences，第17版，第1418页(1985)中给出。本领域技术人员公知，可以根据物理和化学稳定性、流动性、吸湿性和溶解度选择合适的盐形式。术语“药学可接受的盐”是指由药学可接受的无毒碱或酸制备的盐。当本发明的化合物是酸性时，其相应的盐可以容易地由无机碱或有机碱制备。衍生自这种无机碱的盐包括铝、铵、钙、铜(铜和亚铜)、铁、亚铁、锂、镁、锰(锰和亚锰)、钾、钠、锌等盐。优选的为铵、钙、镁、钾和钠等盐。由有机碱制备的盐包括来源于天然和合成来源的伯胺、仲胺和叔胺。可以形成盐的药学可接受的有机无毒碱包括，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N′-二苄基亚乙基二胺、二乙基胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、二环己基胺、赖氨酸、甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤类、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。

当本发明的化合物是碱性时，其相应的盐可以容易地由无机酸或有机酸制备。这种酸包括例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙基磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。优选的为柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。

溶剂化物

本发明在其范围内包括式I化合物的溶剂化物。本文所用的术语“溶剂化物”是指由溶质(即式I化合物)或其药学可接受的盐和不妨碍溶质生物活性的溶剂形成的可变化学计量的复合物。溶剂的实例包括但不限于水、乙醇和乙酸。当溶剂是水时，该溶剂化物称为水合物。水合物包括但不限于半、一、倍半、二和三水合物。

前药

本发明在其范围内包括本发明化合物的前药的用途。一般而言，这种前药是本发明化合物的功能性衍生物，其在体内容易转化为需要的化合物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“给予”将包括使用式I化合物或可能不是式I化合物但在给予患者后在体内转化为式I化合物的化合物治疗各种疾病。选择和制备合适的前药衍生物的常规方法描述于例如“Design of Prodrugs”H.Bundgaard，编，Elsevier，1985。

实用性

本发明的化合物是缺氧诱导因子(HIF)脯氨酰羟化酶的抑制剂，因此可以用于治疗和预防需要HIF调节的疾病和病症，例如贫血和缺血。本发明的化合物可以选择性和控制方式用于诱导缺氧诱导因子稳定化，以及快速和可逆地刺激促红细胞生成素生成和分泌。因此，本发明的另一方面提供在哺乳动物中治疗或预防疾病或病症的方法，其包括给予有效抑制HIF脯氨酰羟化酶的量的式I化合物，该方法的治疗或预防是通过HIF脯氨酰羟化酶抑制作用来实现或促进。本发明的这个方面还包括式I化合物在制备治疗或预防通过HIF脯氨酰羟化酶调节的疾病或病症的药物中的用途。

一个实施方案是在哺乳动物中增强促红细胞生成素内源性生成的方法，其包括给予所述哺乳动物有效增强促红细胞生成素的内源性生成的量的式I化合物。

另一个实施方案是在哺乳动物中治疗贫血的方法，其包括给予所述哺乳动物疗有效量的式I化合物。“贫血”包括但不限于慢性肾脏疾病贫血、化疗引起的贫血(例如，用于感染性疾病例如HIV和丙型肝炎病毒的抗病毒药物用药导致的贫血)、慢性疾病的贫血、与癌疾病相关的贫血、用于癌症的放射治疗导致的贫血、慢性免疫系统疾病(例如类风湿性关节炎、炎性肠病和狼疮)的贫血，以及月经或衰老导致的贫血，或其他铁处理不足的个体(例如铁充足但不能适当地利用铁的个体)的贫血。

另一个实施方案是在哺乳动物中治疗缺血性疾病的方法，其包括给予所述哺乳动物治疗有效量的式I化合物。

联合治疗

式I化合物可以与其它用于治疗/预防/抑制或缓解式I化合物对其有效的疾病或病症的药物联合应用。这种其它药物可以与式I化合物通过一定途径以其常用量同时或相继给药。当式I化合物与一种或多种其它药物同时使用时，除了式I化合物外还包含这种其它药物的药物组合物是优选的。因此，本发明的药物组合物包括那些除了式I化合物外还包含一种或多种其它活性成分的药物组合物。

给药途径/剂量

本发明的化合物可以通过任何实现活性成分化合物与温血动物体内的作用部位相接触的方式给药用于治疗或预防本发明的痛苦、疾病和病症。例如，可以口服、局部给药，包括经皮、眼睛、颊、鼻内、吸入、阴道内、直肠、脑池内和胃肠外给药。本文所用的术语“胃肠外”是指包括皮下、静脉内、肌内、关节内注射或输注、胸骨内和腹膜内的给药模式。对于本公开来说，温血动物是具有稳态机制的动物界的成员，包括哺乳动物和鸟类。

化合物可以通过与药物有关的任何可用的常规方式作为单独的治疗剂或与治疗剂组合而给药。它们可以单独给药，但通常与根据所选择的给药途径和标准药物实践而选择的药物载体一起给药。

给药剂量取决于接受者的年龄、健康和重量、疾病的程度、同步治疗的类型(如果存在)、治疗频率和所需效果的性质。通常，活性成分化合物的每日剂量为约0.1-2000毫克/天。通常，在一个或多个应用中，10-500毫克/天可以有效获得所需的效果。这些剂量是有效用于治疗和预防上述痛苦、疾病和病症(例如贫血)的有效量。

药物组合物

本发明的另一方面提供包含式I化合物和药学可接受的载体的药物组合物。在药物组合物中，术语“组合物”包括包含活性成分和组成载体的惰性成分(药学可接受的赋形剂)的产品，以及任何由两种或多种成分的组合、络合或者聚集、或一种或多种成分的分解、或由一种或多种成分的其它类型反应或相互作用直接或间接地得到的产品。因此，本发明的药物组合物包括任何通过混合式I化合物、其它活性成分和药学可接受的赋形剂制备的组合物。

本发明的药物组合物包含作为活性成分的式I所示的化合物(或其药学可接受的盐或溶剂化物)、药学可接受的载体和任选的其它治疗性成分或佐剂。药物组合物包括适合口服、直肠、局部和胃肠外(包括皮下、肌内和静脉内)给药的组合物，虽然在任何特定的情况下最合适的途径取决于特定的主体、对其给予活性成分的病症的性质和严重度。药物组合物可以单位剂型方便地提供，并且通过药剂学领域公知的任何方法制备。

活性成分可以以固体剂型或液体剂型口服给药，所述固体剂型例如胶囊、片剂、锭剂、糖锭剂、颗粒和粉剂，所述液体剂型例如酏剂、糖浆剂、乳剂、分散体和混悬液。活性成分还可以以无菌液体剂型例如分散体、混悬液或溶液胃肠外给药。可以用于将活性成分进行给药的其它剂型还有用于局部给药的软膏、乳膏、滴剂、经皮贴剂或粉剂；用于眼睛给药的眼用溶液或混悬液形式，即滴眼液；用于吸入或鼻内给药的喷雾剂或粉末组合物，或用于直肠或阴道给药的乳膏、软膏、喷雾剂或栓剂。

明胶胶囊包含活性成分和粉状载体，例如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等。可以使用类似的稀释剂来制备压制片剂。片剂和胶囊都可以被制备成缓释产品以在数小时内提供药物的持续释放。压制片剂可以包糖衣或包膜衣以掩盖任何令人不愉快的味道和保护该片剂不受空气影响，或者可以包肠溶衣用于在胃肠道内选择性崩解。

用于口服给药的液体剂型可包含着色剂和矫味剂以增加患者的接受性。

一般而言，水、合适的油、盐水、右旋糖(葡萄糖)水溶液、以及相关的糖溶液和二醇类如丙二醇或聚乙二醇是合适的胃肠外溶液的载体。用于胃肠外给药的溶液优选包含活性成分的水溶性盐、合适的稳定剂和根据需要使用的缓冲物质。抗氧化剂例如单独或组合的亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸是合适的稳定剂。还可以使用柠檬酸及其盐和EDTA钠。此外，胃肠外溶液还可以包含防腐剂，例如苯扎氯铵、尼泊金甲酯或尼泊金丙酯和氯丁醇。

合适的药物载体描述于Remington′s Pharmaceutical Sciences，A.Osol中，其为本领域标准参考教科书。

对于吸入给药而言，本发明的化合物可以方便地从加压包装或喷雾器中以喷雾剂形式递送。该化合物还可以以进行配制的粉末形式递送，该粉末组合物可以在吹入粉末吸入器装置的帮助下吸入。优选的用于吸入的递送系统是定量吸入(MDI)气雾剂，其可以配制成式I的化合物在合适的推进剂中的混悬液或溶液，所述推进剂例如碳氟化合物或烃。

对于眼睛给药而言，眼用制剂可以用式I化合物在合适眼用载体中的合适重量百分比的溶液或混悬液进行配制，从而保持化合物与眼睛表面接触足够的时间以使化合物渗透到眼睛的角膜和内部区域。

用于给予本发明化合物的有用的药物剂型包括但不限于硬和软明胶胶囊、片剂、胃肠外注射液和口服混悬液。

许多单位胶囊可以通过各自使用100mg粉末活性成分、150mg乳糖、50mg纤维素和6mg硬脂酸镁填充标准的两片硬明胶胶囊来制备。

制备活性成分在可消化的油例如大豆油、棉籽油或橄榄油中的混合物，通过容积式泵注入到明胶中形成含有100mg活性成分的软明胶胶囊。洗涤并干燥该胶囊。

许多片剂可以通过常规方法制备从而使单位剂量是100mg活性成分、0.2mg胶态二氧化硅、5mg硬脂酸镁、275mg微晶纤维素、11mg淀粉和98.8mg乳糖。可以使用合适的包衣以增加适口性或延迟吸收。

适合注射给药的胃肠外组合物通过在10体积％丙二醇中搅拌1.5重量％活性成分进行制备。该溶液使用注射用水调至规定体积并灭菌。

制备用于口服给药的含水混悬液，从而使每5ml包含100mg细粉碎的活性成分、100mg羧甲基纤维素钠、5mg苯甲酸钠、1.0g山梨醇溶液U.S.P和0.025ml香草醛。

当本发明的化合物逐步给药或与其它治疗剂结合给药时，通常使用相同的剂型。当药物以物理组合给药时，剂型和给药途径应根据组合药物的相容性选择。因此，术语共同给药应理解为包括同时或相继，或者作为两种活性成分的固定剂量组合给予两种药物。

本发明的化合物可以作为唯一活性成分或与第二活性成分组合给药，所述第二活性成分包括其它已知用于提高患者促红细胞生成素水平的活性成分。

在描述本发明的化合物的制备中使用的缩写：

AcOH 乙酸

Aq 含水的

盐水饱和的氯化钠水溶液

CH₂Cl₂ 二氯甲烷

DMF N，N-二甲基甲酰胺

Dppf 1，1″-双(二苯基膦)二茂铁

DBU 1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯

DIEA N，N-二异丙基乙胺

DMAP 4-N，N-二甲基氨基吡啶

DMF N，N-二甲基甲酰胺

DMSO 二甲亚砜

EtOAc 乙酸乙酯

Et(et) 乙基

EtOH 乙醇

Et₂O或醚乙醚

G 克

h或hr 小时

HCl 盐酸

HPLC 高效液相色谱法

IPA 2-丙醇

i-PrOH 异丙醇

Mg 毫克

mL 毫升

Mmol 毫摩尔

MeCN 乙腈

MeOH 甲醇

Min 分钟

ms或MS 质谱

μL 微升

NaOEt 乙醇钠

NaOMe 甲醇钠

Na₂SO₄ 硫酸钠

R_t 保留时间

Rt或r 室温

TFA 三氟乙酸

THF 四氢呋喃

μL 微升

合成

除了文献中已知的或者在实验方法中示例的其它标准操作之外，本发明的化合物可以通过使用下列方案中所示的反应制备。因此，下列例证性的方案不受所列举化合物或者为了举例而使用的任何特定的取代基的限制。方案中所示的取代基编号不一定与权利要求中所用的编号相关，并且，为了清楚起见，通常显示单个取代基连接于化合物，代替前述式I定义下允许的多个取代基。

本发明的一个实施方案由如图1所示的结构式Ia表示的取代的N-[(4-羟基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基)羰基]甘氨酸构成。第二本发明的另一个实施方案由同样如图1所示的结构式Ib的取代的N-[(7-羟基-5-氧代-2，3，3a，4，5，7a-六氢-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基)羰基]甘氨酸构成。

图1

可以使用有机合成文献中已知的一些基于合成转化的策略制备通式Ia和Ib的标题化合物。以逆合成显示的合成顺序显示于反应方案1中，其中结构1a，b和2a，b中的取代基PG是指氨基保护基。该合成顺序包括通式2a和2b的任选取代的烷基氧代吡咯烷羧酸酯的初步制备。在接下来的步骤中，吡啶酮环环化至(annulated to)2a或2b的吡咯烷环的b-面，生成通式1a和1b的取代的烷基氧代吡咯并吡啶羧酸酯。在合成的最后阶段，在化合物1a和1b的吡啶酮3-位的酯转化为任选取代的甘氨酰胺侧链，并且引入R⁸取代基。

合成通式Ia化合物的一个顺序显示于反应方案2-4中，合成通式Ib化合物的另一个顺序显示于下文反应方案5-7中。

方案1

如上所述，表示本发明标题化合物的第一个实施方案的用于合成通式Ia化合物的方法，使用通式2a的氨基-保护的4-氧代吡咯烷-3-羧酸烷基酯起始。在某些情况下4-氧代吡咯烷-3-羧酸烷基酯可以是商业可获得的并且可以进行氨基保护以生成通式2a化合物。或者，通式2a化合物(例如7)可以使用

等(Roglans，A.；Marquet，J.；

M.Syn.Comm.1992，22，1249-58)公开的如反应方案2中显示的连续迈克尔加成和狄克曼缩合方法制备。在该合成中，取代的甘氨酸烷基酯3或其盐，在氢氧化钠水溶液中与通式4的取代的丙烯酸酯反应。在反应混合物处理和纯化后，得到通式5的迈克尔加成物。然后保护通式5化合物的仲胺基，以便它在随后的不同氨基的酰化反应中是不反应的。

许多胺的保护基是有机合成领域已知的；然而戊烯酰基酰胺(Debenham，J.S.；Madsen，R.；Roberts，C.；Fraser-Reid，B.J.Amer.Chem.Soc.1995，117，3302-3)是特别有用的保护基，因为它可以在随后的合成阶段中在叔丁基酯(参见下文)的存在下容易地除去。因此，使用Fraser-Reid等描述的方法将通式5化合物转化为它们相应的通式6的戊烯酰基酰胺。然后使通式6化合物进行分子内狄克曼环化反应生成被保护的通式7的4-氧代吡咯烷-3-羧酸烷基酯。使用碱例如碱金属醇盐在作为溶剂的醇中进行该反应，其中为了避免在通式7的产物中形成酯混合物，选择醇以便与通式6化合物中存在的烷基相对应。环化反应通常在室温和醇的回流温度之间的温度下进行，其通常快速完成，例如在0.25-4小时内。

方案2

合成通式Ia的标题化合物的下一步骤显示于反应方案3中。被保护的通式7的4-氧代吡咯烷-3-羧酸烷基酯与通式8的伯胺反应得到通式9的插烯酰胺(vinylogous amide)。该反应通常在升高的温度下例如在50℃-80℃的温度下在溶剂例如乙醇中进行，反应通常在1-24小时内完成。在某些情况中，插烯酰胺的形成可以通过向反应混合物中加入若干摩尔百分比的乙酸催化。或者，如果以盐形式例如盐酸盐得到通式8的伯胺，则通常向反应混合物中加入当量的叔胺碱例如三乙胺。

一旦插烯酰胺9的形成完成，处理反应混合物，产物可以进行色谱纯化或直接用于下一步。通式9的化合物然后用甲基丙二酰氯酰化生成通式10的取代的2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸烷基酯衍生物。通常使用标准处理方法从反应混合物中分离通式10化合物，然后不进行进一步纯化用于下一步反应。

合成新的通式Ia化合物的下一步是通式10化合物的分子内狄克曼反应以生成通式11的取代的4-羟基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-羧酸烷基酯。该环化反应通常使用1-2当量的作为碱的碱金属醇盐和作为溶剂的相应的醇进行。选择所使用的醇和醇盐以便与在通式10化合物中的酯上的烷基取代基相适应，以防止酯混合物的形成。环化反应通常在室温或稍高于室温下进行，反应通常快速完成，例如在0.25-4小时内。

方案3

如反应方案4中所示，合成通式Ia化合物的最后步骤包括通式11化合物的酯基向吡啶环3位存在的取代的甘氨酰胺取代基的转化、吡咯烷N-保护基的脱保护和R⁸取代基的引入。这些转化中第一个可以通过首先将通式11化合物中的3-位酯水解为相应的羧酸，然后使用标准的酰胺键偶联方法使其与通式13的取代的甘氨酸衍生物偶联进行。使11转化为14的一个方法包括在合适的溶剂中将酯11与甘氨酸衍生物(13)加热，其在一步中生成酰胺14。该后一转化通常在溶剂例如正丙醇中在80-100℃的温度下进行1-5小时。

方案4

在合成中的这一点，除去吡咯烷环氮原子上的保护基。如Fraser-Reid等所述，使用碘在四氢呋喃和水中的溶液中完成脱保护，生成通式16化合物(R⁸＝H)。如果需要通式Ia标题化合物中的R⁸取代基为除氢原子外的基团，则随后引入R⁸取代基。反应方案4显示两步方法，其中首先除去通式14化合物的戊烯酰基酰胺保护基，得到的仲胺基与一般性的通式15的烷化、酰化或磺酰化试剂反应。在该实施例中，通式15化合物中的基团X表示离去基团，例如卤素、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐等。然而通过有机合成中已知的其它方法将R⁸取代基引入通式16化合物中也在本发明范围内，例如使用合适的羰基化合物进行的还原胺化反应，或使用Buchwald和其他人(Kienle，M.；Dubbaka，S.R.；Brade，K.；Knochel，P.Eur.J.Org.Chem.2007，25，4166-76)描述的钯催化的胺的交叉偶联反应。

合成新的通式Ia化合物的最后步骤是将通式6中间体的甘氨酸酯转化为相应的羧酸。完成这个的一个方法包括选择通式13的甘氨酸衍生物，其中R基团是叔丁基。然后可能通过在溶剂例如二氯甲烷中使用酸例如三氟乙酸处理，水解通式16甘氨酸酯生成通式Ia化合物。该反应通常在室温或稍高于室温下进行，反应进行数小时至过夜。如果通式16的酯中存在的取代基R为甲基、乙基等，则标准的水解反应在碱性条件下将酯16转化为通式Ia的甘氨酰胺衍生物。

表示本发明标题化合物的第二个实施方案的合成通式Ib化合物的一个方法，使用通式2b的氨基保护的3-氧代脯氨酸烷基酯起始。在某些情况下3-氧代脯氨酸烷基酯可以是商业可获得的，并且可以进行氨基保护以生成通式2b或17化合物(反应方案5)。或者，合成3-氧代脯氨酸烷基酯的方法发表于有机合成文献中，例如Pellegrini等描述的方法(Pellegrini，N.；Schmitt，M.；Guery，S.；Bourguignon，J.-J.TetrahedronLett.，2002，43，3243-46)或Moreau和Sorensen的方法(Moreau，R.J.；Sorensen，E.J.Tetrahedron 2007，63，6446-53)。

这些参考文献中描述的保护的3-氧代脯氨酸烷基酯(2b)可以用于反应方案6和7显示的方法中以制备通式Ib的标题化合物，特别是当所选的保护基是如通式17化合物中所示的戊烯酰基酰胺时。如上所述，戊烯酰基酰胺是有用的保护基，因为它可以在叔丁基酯的存在下容易地除去(Debenham，J.S.；Madsen，R.；Roberts，C.；Fraser-Reid，B.J.Amer.Chem.Soc.1995，117，3302-3)。或者，如反应方案5中所示，当使用不同的保护基合成通式2b的化合物时，可以使用合适的条件除去该保护基，然后转化为相应的戊烯酰基酰胺。

方案5

合成通式Ib标题化合物的下一步骤显示于反应方案6中。通式17的戊烯酰基酰胺保护的3-氧代脯氨酸烷基酯与通式8的伯胺反应得到通式18的插烯酰胺。该反应通常在溶剂例如乙醇中在升高的温度例如50℃-80℃的温度下进行，反应通常在1-24小时内完成。在某些情况下，插烯酰胺的形成可以通过向反应混合物中加入若干摩尔百分比的乙酸催化。或者，如果以盐形式例如盐酸盐得到通式8的伯胺，则通常向反应混合物中加入当量的叔胺碱例如三乙胺。

一旦插烯酰胺18的形成完成，处理反应混合物，产物可以进行色谱纯化或直接用于下一步。通式18化合物然后用甲基丙二酰氯酰化生成通式19的取代的3-氨基-1-戊-4-烯酰基-4，5-二氢-1H-吡咯-2-羧酸烷基酯衍生物。通常使用标准处理方法从反应混合物中分离通式19化合物，然后不进行进一步纯化而用于下一步反应。

合成通式Ib化合物的下一步是通式19化合物的分子内狄克曼反应以生成通式20的取代的7-羟基-5-氧代-1-戊-4-烯酰基-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-羧酸烷基酯。该环化反应通常使用1-2当量的作为碱的碱金属醇盐和作为溶剂的相应的醇进行。再次选择所使用的醇和醇盐以便与在通式19化合物中的酯上的烷基取代基相适应，以防止酯混合物的形成。环化反应通常在室温或稍高于室温下进行，其通常快速完成，例如在0.25-4小时内。

方案6

如反应方案7中所示，合成通式Ib化合物的最后步骤包括通式20化合物的酯基向吡啶环3位存在的取代的甘氨酰胺取代基的转化、吡咯烷N-保护基的脱保护和R⁸取代基的引入。这些转化中第一个可以通过首先将通式20化合物中的3-位酯水解为相应的羧酸，然后使用标准的酰胺键偶联方法使其与通式13的取代的甘氨酸衍生物偶联进行。21转化为22的一个有用的方法包括在合适的溶剂中将酯21与甘氨酸衍生物(13)加热，其在一步中生成酰胺22。该后一转化通常在溶剂例如正丙醇中在80-100℃的温度下进行1-5小时。

方案7

方案7(续)

在合成中的这一点，除去吡咯烷环氮原子上的保护基。而且如Fraser-Reid等所述，使用碘在四氢呋喃和水的溶液中完成脱保护，生成通式22化合物(R⁸＝H)。如果需要通式Ib标题化合物中的R⁸取代基为除氢原子外的基团，则随后引入R⁸取代基。

反应方案7显示两步方法，其中首先除去通式21化合物的戊烯酰基酰胺保护基，得到的仲胺基与一般性的通式15的烷化、酰化或磺酰化试剂反应。在该实施例中，通式15化合物中的基团X表示离去基团，例如卤素、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐等。然而通过有机合成中已知的其它方法将R⁸取代基引入通式22化合物中也在本发明范围内，例如使用合适的羰基化合物进行的还原胺化反应，或使用Buchwald和其他人(Kienle，M.；Dubbaka，S.R.；Brade，K.；Knochel，P.Eur.J.Org.Chem.2007，25，4166-76)描述的钯催化的胺的交叉偶联反应。

合成新的通式Ib化合物的最后步骤是将通式22中间体的甘氨酸酯转化为相应的羧酸。一个有用的方法包括选择通式13的甘氨酸衍生物，其中R基团是叔丁基。然后可能通过在溶剂例如二氯甲烷中使用酸例如三氟乙酸处理，水解通式22甘氨酸酯生成通式Ib化合物。该反应通常在室温或稍高于室温下进行，反应进行数小时至过夜。如果通式22的酯中存在的取代基R为甲基、乙基等，则标准的水解反应在碱性条件下将酯22转化为通式Ib的甘氨酰胺衍生物。

还应当认识到，在本发明范围内的通式Ia和Ib的其它化合物可以使用有机合成领域已知的反应由一个或多个前述反应方案中所示的化合物合成。例如，反应方案8显示了用于引入其它取代基的方法，其中芳基或杂芳基环的交叉偶联反应引入R¹至R⁸的取代基之一。在该实施例中，通式23a或23b的中间体的R¹取代基中存在的芳基在交叉偶联反应中与合适的通式24的芳基或杂芳基有机金属试剂反应。优选的交叉偶联反应包括Suzuki、Stille、Negishi和类似的有机合成领域已知的交叉偶联反应。在这些实施例中基团X表示合适的离去基团，例如卤素原子或三氟甲磺酸盐，偶联配体24中的基团M表示锡烷、硼酸、硼酸酯等，这些反应的产物为在R¹取代基中引入二芳基的通式25a和25b的衍生物。

应当认识到反应方案8中所示的合成方法的变型在本发明的范围内。例如，新形成的二芳基元素中的一个或两个芳基可以是上文定义的杂芳基环。然后使用前述方法将通式25a或25b化合物转化为通式Ia和Ib的标题化合物。

方案8

方案8(续)

一般实验注释

在下列实施例中，除非另外明确说明，对水分和空气敏感的反应在氮气下使用无水溶剂和所需的试剂进行。反应进程通过分析薄层色谱法(TLC)或液相色谱-质谱法(LC-MS)测定，分析薄层色谱法使用E.MERCK预涂布的TLC板，硅胶60F-254，层厚度0.25mm进行。质谱在具有正离子检测模式的电喷雾电离的Waters

ZQ^TM上进行。高效液相色谱法(HPLC)在Agilent 1100系列HPLC上在Waters C18XTerra 3.5μm 3.0×50mm柱上进行，梯度为10∶90-100v/v CH₃CN/H₂O+v 0.05％TFA，3.75min，然后在100CH₃CN+v 0.05％TFA下保持1.75min；流速为1.0mL/min，UV波长为254nm)。溶液的浓缩在旋转蒸发仪上在减压条件下进行。

快速色谱法使用Biotage快速色谱仪器(Dyax Corp.)在硅胶(32-63mM，

孔径)上在预填充药筒中进行。缩写：乙酸(AcOH)、含水的(aq)、1，1’-双(二苯基膦)二茂铁(dppf)、Et(乙基)、乙醇(EtOH)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙醚(醚或Et₂O)、N，N-二异丙基乙胺(DIEA)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、4-N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)、NaOEt(乙醇钠)、NaOMe(甲醇钠)、二甲亚砜(DMSO)、克(s)(g)、小时(s)(h或hr)、微升(s)(μL)、毫克(s)(mg)、毫升(s)(mL)、毫摩尔(mmol)、质谱(ms或MS)、2-丙醇(IPA)、保留时间(R_t)、室温(rt)、饱和的氯化钠水溶液(盐水)、三氟乙酸(TFA)、四氢呋喃(THF)和分钟(s)(min)。手性分析色谱法在Chiralpak IA，Chiralpak AS，Chiralpak AD，Chiralcel OD，或Chiralcel OJ柱(250×4.6mm)(Daicel Chemical Industries，Ltd.)中的一个上进行，使用指明百分比的在己烷中的乙醇(％Et/Hex)或在庚烷中的异丙醇(％IPA/Hep)作为等度溶剂系统。手性制备色谱法在Chiralpak IA，Chiralpak AS，Chiralpak AD，Chiralcel OD，或Chiralcel OJ柱(20×250mm)(Daicel ChemicalIndustries，Ltd.)中的一个上进行，使用需要的在手性分析色谱上鉴定的等度溶剂系统。

中间体1

4-氧代-1-戊-4-烯酰基吡咯烷-3-羧酸乙酯(1-1)

步骤A：N-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-β-丙氨酸乙酯(1-a)

在0℃下向在水(20mL)中的甘氨酸乙酯盐酸盐(12.9g，92mmol)中加入冷的NaOH水溶液(19.5mL，93mmol，4.75M)，随后加入丙烯酸乙酯(9.18g，92mmol)。反应搅拌约18小时，温热到室温。混合物使用CH₂Cl₂萃取4次，干燥溶液(Na₂SO₄)。在约110℃(1.8托)下蒸馏该物质生成产物1-a。

步骤B：N-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-N-戊-4-烯酰基-β-丙氨酸乙酯(1-b)

在5℃下，向在CH₂Cl₂(50mL)中的步骤A的产物1-a(5.10g，25.1mmol)中加入戊-4-烯酰基氯(2.83mL，25.1mmol，纯度98％)和NEt₃(4.20mL，30.1mmol)。反应搅拌约18小时，然后使用CH₂Cl₂稀释，使用Na₂CO₃(2M)水溶液和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩生成产物1-b。

步骤C：4-氧代-1-戊-4-烯酰基吡咯烷-3-羧酸乙酯1-1

向在EtOH(40mL)中的步骤B的产物1-b(7.06g，24.7mmol)中加入NaOEt(20.3mL，54.4mmol，21wt％在EtOH中)。反应加热回流3h，然后冷却，随后加入HCl(28mL，2M)水溶液，使用EtOAc和盐水稀释。使用EtOAc萃取该溶液3次，干燥(Na₂SO₄)生成标题化合物1-1，其未经进一步纯化而用于制备中间体4。HPLC/MS：240.1(M+1)；R_t＝2.22min。

中间体2

5-甲基-4-氧代-1-戊-4-烯酰基吡咯烷-3-羧酸乙酯2-1

使用类似中间体1的步骤制备标题化合物，除了使用(±)丙氨酸乙酯盐酸盐代替步骤A的甘氨酸乙酯盐酸盐。HPLC/MS：254.1(M+1)；R_t＝2.91min。

中间体3

2-甲基-4-氧代-1-戊-4-烯酰基吡咯烷-3-羧酸乙酯3-1

使用类似中间体1的步骤制备标题化合物，除了使用巴豆酸甲酯代替步骤A的丙烯酸乙酯。HPLC/MS：254.0(M+1)；R_t＝2.22min.

中间体4

4-羟基-2-氧代-6-戊-4-烯酰基-1-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-羧酸甲酯4-1

步骤A：1-戊-4-烯酰基-4-{[4-(三氟甲基)苄基]氨基}-2，5-二氢-1H-吡咯-3- 羧酸乙酯4-a

向在EtOH(40mL)中的中间体1产物(5.79g，24.2mmol)中加入1-[4-(三氟甲基)苯基]甲胺(3.58mL，24.2mmol，纯度97％)和AcOH(0.277mL，4.84mmol)。反应加热回流约100min并浓缩。使用EtOAc稀释残留物，使用Na₂CO₃水溶液(2M)和盐水洗涤。通过快速色谱法在硅胶上纯化浓缩的残留物，使用0-90％EtOAc/己烷梯度洗脱生成产物4-a。

步骤B：4-{(3-甲氧基-3-氧代丙酰基)[4-(三氟甲基)苄基]氨基}-1-戊-4-烯酰基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(4-b)

在良好净化的(well purged)N₂气氛下，向在MeCN(35mL)中的步骤A的产物4-a(7.63g，19.3mmol)中加入3-氯-3-氧代丙酸甲酯(9.29mL，87.0mmol)。反应在50℃下搅拌2小时30分，然后冷却。通过快速色谱法在硅胶上纯化浓缩的残留物，使用0-90％EtOAc/己烷梯度洗脱生成产物。

步骤C：4-羟基-2-氧代-6-戊-4-烯酰基-1-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5，6，7-四氢 -1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-羧酸甲酯(4-1)

在室温下向在MeOH(50mL)中的步骤B的产物4-b(6.30g，12.7mmol)中加入NaOMe(4.35mL，19.0mmol，25wt％在MeOH中)。在约15min后浓缩反应，使用EtOAc稀释残留物，并使用HCl(2M)水溶液和盐水洗涤。从EtOAc和己烷中结晶该物质生成标题化合物4-1。HPLC/MS：451.0(M+1)；R_t＝3.33min。

中间体5

N-({4-羟基-2-氧代-6-戊-4-烯酰基-1-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5，6，7-四氢-1H- 吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸叔丁酯5-1

向在1-丙醇(36mL)中的中间体4的产物(2.61g，5.79mmol)中加入甘氨酸叔丁酯(1.58mL，11.6mmol)。反应回流1h，然后冷却并浓缩。通过快速色谱法在硅胶上纯化残留物，使用0-85％EtOAc/己烷梯度洗脱生成标题化合物5-1，HPLC/MS：550.1(M+1)；Rt＝3.85min。

中间体6

N-({4-羟基-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，4-b] 吡啶-3-基}羰基)甘氨酸叔丁酯盐酸盐6-1

在室温下，向在THF(30mL)和水(15.5mL)中的中间体5的产物(1.53g，2.78mmol)中加入碘(2.12g，8.35mmol)。反应搅拌30min，然后使用Na₂S₂O₃终止反应(颜色改变)。使用饱和的NaHCO₃水溶液稀释该溶液，保持接近中性的pH。使用EtOAc萃取该溶液，干燥(Na₂SO₄)并浓缩。通过快速色谱法在硅胶上纯化残留物，依次使用0-100％EtOAc/己烷和0-15％MeOH/EtOAc梯度洗脱生成产物。使用EtOAc稀释浓缩的产物，使用1当量的在二

烷中的HCl处理。浓缩混合物生成标题化合物6-1。HPLC/MS：468.0(M+1)；Rt＝2.99min.

实施例1

N-({4-羟基-2-氧代-6-戊-4-烯酰基-1-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5，6，7-四氢-1H- 吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸(E1-1)

在室温下，向在CH₂Cl₂(0.7mL)中的中间体5的产物(112mg，0.204mmol)中加入TFA(1.5mL)。反应搅拌25min并浓缩。使用Et₂O和己烷固化该产物。将溶液倾析，使用己烷洗涤固体生成标题化合物E1-1。HPLC/MS：494.0(M+1)；R_t＝3.29min。

使用类似于中间体1至中间体5以及实施例1的合成策略，与中间体4过程步骤A中合适的胺一起，制备如表1所示的实施例2-4。

表1

实施例5

N-{[1-(4-溴苄基)-4-羟基-7-甲基-2-氧代-6-戊-4-烯酰基-2，5，6，7-四氢-1H- 吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸(E5-1)

使用类似于实施例1的方法制备标题化合物，使用中间体2起始，利用中间体4步骤A中的4-溴苄胺盐酸盐代替1-[4-(三氟甲基)苯基]甲胺。HPLC/MS：519.8(M+1)；R_t＝3.11min。

实施例6

N-{[1-(4-溴苄基)-4-羟基-5-甲基-2-氧代-6-戊-4-烯酰基-2，5，6，7-四氢-1H- 吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸(E6-1)

使用类似于实施例1的方法制备标题化合物E6-1，使用中间体3起始，利用中间体4步骤A中的4-溴苄胺盐酸盐代替1-[4-(三氟甲基)苯基]甲胺。HPLC/MS：520.0(M+1)；R_t＝3.13min.

实施例7

N-({4-羟基-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，4-b] 吡啶-6-

-3-基}羰基)甘氨酸三氟乙酸盐(E7-1)

向在CH₂Cl₂(0.2mL)中的中间体6的产物(用作游离碱)中加入TFA(0.6mL)。反应在30℃搅拌50min，然后浓缩。使用Et₂O结晶该物质生成产物E7-1。HPLC/MS：412.0(M+1)；R_t＝2.32min。

实施例8

N-({6-(3-氯苯甲酰基)-4-羟基-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5，6，7-四氢 -1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸(E8-1)

将中间体6(30mg，0.06mmol)溶解于DCM(1mL)中，加入3-氯苯甲酰氯(10.5mg，8mL，0.06mmol)和DIEA(21uL，0.12mmol)。反应物在室温下搅拌15min。加入TFA(0.5mL，6.5mmol)，将溶液再搅拌15分钟。浓缩反应，在醚中稀释残留物。分离得到的沉淀物生成标题化合物E8-1。550.0(M+1)；R_t＝3.45min。

使用类似于实施例8中描述的方法，和合适的酰基氯、磺酰氯、氨甲酰氯、氯甲酸盐或氨磺酰氯，制备如表2中所列的下列化合物，实施例9-21。

表2

使用实施例2的产物E2-1，和实施例7和实施例8的方法，制备下列化合物：

表3

实施例23

N-({6-[(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)羰基]-4-羟基-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸，E23-1)

将中间体6，6-1，(30mg，0.06mmol)溶解于DMA(1mL)中，加入1，3-二甲基-1H-吡唑-5-羧酸(13.5mg，0.096mmol)、PyBOP(40mg，0.077mmol)和DIPEA(16.5mg，22uL，0.13mmol)，搅拌反应物15min。在EtOAc中稀释混合物，使用盐水和HCl水溶液洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩。将得到的混合物溶解于DCM(1mL)中，加入TFA(0.5mL，6.5mmol)。搅拌反应物30min并浓缩。使用醚稀释残留物，分离得到的沉淀物，生成标题化合物E23-1。534.0(M+1)；R_t＝3.18min。

使用类似于实施例23中描述的方法，和合适的羧酸，制备表4中的下列化合物，实施例24-37。

表4

使用N-{[1-(二苯基-4-基甲基)-4-羟基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸叔丁酯盐酸盐(以与中间体6，6-1的类似方式制备)和类似实施例23制备所述的方法，制备如表5所示的下列化合物，实施例38。

表5

实施例39

E39-1

N-({6-(4-氯苄基)-4-羟基-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5，6，7-四氢-1H- 吡咯并[3，4-b]吡啶-6- -3-基}羰基)甘氨酸三氟乙酸盐(E39-1)

将中间体6，化合物6-1(50mg，0.11mmol)溶解于DCM(1mL)中，加入4-氯苄基溴(22mg，0.11mmol)和TEA(0.045mL，0.32mmol)，混合物回流24h。反应物冷却至室温，加入TFA(0.5mL，6mmol)，溶液再搅拌30min。浓缩反应物，在C-18反相色谱柱上纯化残留物，使用0-90％在水中的MeCN洗脱。过夜冻干所需的流分，生成标题化合物E39-1。535.8(M+1)；R_t＝2.80min。

使用类似于实施例39的合成技术和合适的起始原料，得到如表6中所示的下列化合物，实施例40-41。

表6

实施例42

N-({6-(3-氰基吡啶 -2-基)-4-羟基-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5，6，7- 四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸三氟乙酸盐(E42-1)

步骤A：N-({6-(3-氰基吡啶-2-基)-4-羟基-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸叔丁酯 (E42-a)

在CEM corporation微波管中向中间体6的产物化合物6-1(游离碱形式)(32.0mg，0.068mmol)中加入DMA(0.75mL)、DIEA(0.36mL，.205mL)和2-氯氰基吡啶(2-chloronicotinonitrile)(9.5mg，0.068mmol)。然后将该管置于CEM Discover微波反应器中，加热至120℃，保持12min。使用EtOAc稀释反应物并使用盐水洗涤。通过半制备反相HPLC在C18柱上纯化残留物，使用15-100％的MeCN/水(各自具有0.05％的TFA)洗脱，生成产物E42-a。

步骤B：N-({6-(3-氰基吡啶

-2-基)-4-羟基-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)苄基]-2，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸三氟乙酸盐 (E42-b)

向在CH₂Cl₂(1mL)中的步骤A的所有产物中加入TFA(0.6mL)。将反应物加热至33℃，保持70min，然后浓缩。使用Et₂O结晶该物质，使用己烷洗涤得到标题化合物E42-1。HPLC/MS：514.0(M+1)；R_t＝3.49min。

实施例43

N-{[1-(二苯基-3-基甲基)-4-羟基-2-氧代-6-戊-4-烯酰基-2，5，6，7-四氢-1H- 吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸(E43-1)

在CEM Corporation Discover 300 Watt微波反应器的10mL反应管中，将以与中间体5(化合物5-1)类似的方式制备的N-{[1-(3-溴苄基)-4-羟基-2-氧代-6-戊-4-烯酰基-2，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸叔丁酯(50mg，0.09mmol)溶解于DMA(2mL)中。加入Na₂CO₃水溶液(2M，0.8mL，1.6mmol)、苯基硼酸(20mg，0.16mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(7mg，0.009mmol)，使用氮气冲洗管，加盖并插入到微波反应器中，在115℃下加热15min。使用EtOAc稀释反应物，使用2M HCl洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩。在C-18反相色谱柱上纯化残留物，使用0-100％在水中的MeCN洗脱。浓缩所需的流分，使用EtOAc稀释，使用2M HCl洗涤。分离有机部分，干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩得到标题化合物E43-1。HPLC/MS：501.9(M+1)；R_t＝3.22min。

使用合适的起始原料和类似实施例43的方法，制备表7中的化合物，实施例44-48。

表7

实施例49

N-{[1-(二苯基-2-基甲基)-4-羟基-2-氧代-6-(1，3-噻唑-4-基羰基)-2，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸(E49-1)

步骤A

在CEM Corporation Discover 300 Watt微波反应器的10mL反应管中，将以与中间体5类似的方式制备的E49-a N-{[1-(2-溴苄基)-4-羟基-2-氧代-6-(1，3-噻唑-4-基羰基)-2，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸叔丁酯(70mg，0.12mmol)溶解于DMA(1mL)中。加入Na₂CO₃水溶液(2M，0.12mL，0.24mmol)、苯基硼酸(15mg，0.12mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(8mg，0.012mmol)，使用氮气冲洗管，加盖并插入到微波反应器中，在115℃20瓦最大功率下加热15min。使用EtOAc稀释反应物，使用2M HCl洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩。在硅胶快速色谱柱上纯化残留物，使用0-40％在己烷中的EtOAc洗脱。浓缩所需的流分得到标题化合物E49-a。

步骤B N-{[1-(二苯基-2-基甲基)-4-羟基-2-氧代-6-(1，3-噻唑-4-基羰基)-2，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸(E49-b)

将步骤A的产物化合物E49-a(30mg，0.05mmol)溶解于DCM(1mL)中，加入TFA(1mL，13mmol)。反应物在室温下搅拌2h。浓缩反应物，在C-18反相色谱柱上纯化残留物，使用0-100％在水中的MeCN洗脱。浓缩所需的流分，使用EtOAc稀释，使用2M HCl洗涤。分离有机部分，干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩生成标题化合物E49-1。HPLC/MS：531.1(M+1)；R_t＝3.06min。

使用合适的起始原料和类似于实施例49描述的方法，制备如表8中所示的下列化合物，实施例50-53。

表8

实施例54

N-{[1-苄基-4-羟基-2-氧代-6-(1，3-噻唑-4-基羰基)-2，5，6，7-四氢-1H-吡咯并 [3，4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸(E54-1)

在将环己基硼酸与N-{[1-(2-溴苄基)-4-羟基-2-氧代-6-(1，3-噻唑-4-基羰基)-2，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸叔丁酯(与中间体5的类似方式制备)偶联的失败尝试中，使用与实施例49步骤A描述的类似方法，得到上述副产物化合物E54-1。HPLC/MS：454.9(M+1)；R_t＝2.67min。

实施例55

N-{[1-(二苯基-4-基甲基)-4-羟基-7-甲基-2-氧代-6-(1，3-噻唑-4-基羰基)-2，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸(E55-1)

步骤A：1，3-噻唑-4-羰基氯(E55-a)

向在CH₂Cl₂(10mL)中的1，3-噻唑-4-羧酸(0.423g，3.28mmol)中加入乙二酰氯(0.34mL，3.93mL)和DMF(5滴)。将反应物立刻温热至约30-35℃，然后在室温下搅拌2h。浓缩反应生成产物。

步骤B：N-{[1-(4-溴苄基)-4-羟基-7-甲基-2-氧代-6-(1，3-噻唑-4-基羰基)-2，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸叔丁酯(E55-b)

向N-{[1-(4-溴苄基)-4-羟基-7-甲基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸叔丁酯(1.344g，2.73mmol，以与中间体6类似的方式利用合适的起始原料制备)中加入步骤A的产物(0.403g，2.73mmol)和NEt₃(0.38mL，2.73mL)。反应物在室温下搅拌约17h，然后使用EtOAc稀释，使用Na₂CO₃(2M)水溶液和盐水洗涤。通过快速色谱法在硅胶上纯化残留物，使用0-65％EtOAc/己烷梯度洗脱生成产物。

步骤C：N-{[1-(二苯基-4-基甲基)-4-羟基-7-甲基-2-氧代-6-(1，3-噻唑-4-基羰基)-2，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸叔丁酯 (E55-c)

使用类似于实施例49步骤A中描述的方法制备E55-c。在IA手性柱上分离两种对映体，使用55％IPA/庚烷洗脱。

步骤D：N-{[1-(二苯基-4-基甲基)-4-羟基-7-甲基-2-氧代-6-(1，3-噻唑-4-基羰基)-2，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸(E55-b)

将步骤C中分离的两种对映体独立地在类似于实施例7的条件下处理，生成标题化合物E55-1。HPLC/MS：544.9(M+1)；R_t＝3.20min。

实施例56

N-{[1-(2-氰基苄基)-4-羟基-2-氧代-6-(1，3-噻唑-4-基羰基)-2，5，6，7-四氢 -1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸(E56-1)

步骤A：N-{[1-(2-氰基苄基)-4-羟基-2-氧代-6-(1，3-噻唑-4-基羰基)-2，5，6，7- 四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸叔丁酯(E56-a)

将N-{[1-(2-溴苄基)-4-羟基-2-氧代-6-(1，3-噻唑-4-基羰基)-2，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸叔丁酯(0.2g，0.34mmol，与

中间体5类似的方式制备的)溶解于DMF(4mL)和水(0.04mL)中。加入Zn(CN)₂(40mg，0.34mmol)、dppf(24.8mg，0.045mmol)和Pd₂(dba)₃(17mg，0.019mmol)，将烧瓶抽真空，使用氮气充填3次。混合物在110℃下加热过夜。冷却反应液并在EtOAc和2M HCl之间分配，干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩。通过快速色谱法在硅胶上纯化残留物，使用0-100％在己烷中的EtOAc梯度洗脱，得到产物。

步骤B：N-{[1-(2-氰基苄基)-4-羟基-2-氧代-6-(1，3-噻唑-4-基羰基)-2，5，6，7- 四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸.

将步骤A的产物(20mg，0.037mmol)溶解于DCM(1.5mL)中，加入TFA(0.5mL，6.5mmol)。反应物在室温下搅拌过夜。浓缩反应物，在C-18反相色谱柱上纯化残留物，使用0-100％在水中的MeCN洗脱。浓缩所需的流分生成标题化合物。480.0(M+1)；R_t＝2.53min。

生物学试验

已经发现本发明的示例性化合物实施例1-56抑制PHD2和HIF肽之间的相互作用，显示1纳摩尔-10微摩尔的IC₅₀值。可以用于检测良好活性的试验的非限制性实例公开于下列出版物中：Oehme，F.，等，Anal. Biochem.330：74-80(2004)；M，等，J.Bio.Chem.278(33)：30772-30780(2005)；Hyunju，C.，等，Biochem.Biophys.Res.Comm.330(2005)275-280；和Hewitson，K.S.，等，Methods in Enzymology，(OxygenBiology and Hypoxia)；Elsevier Publisher(2007)，第25-42页(ISSN：0076-6879)。

可以使用下文描述的试验评估本发明化合物的生物学活性：

向96-孔板的每个孔中加入1μL在DMSO中的测试化合物和20μL的测定缓冲液(50mM Tris pH 7.4/0.01％吐温-20/0.1mg/ml牛血清白蛋白/10μM硫酸亚铁/1mM抗坏血酸钠/20μg/ml催化酶)，测定缓冲液含有0.15μg/ml FLAG-标记的在杆状病毒-感染的Sf9细胞中表达并纯化的全长PHD2。在室温下预培育30min后，通过加入4μL底物(0.2μM 2-酮戊二酸盐和0.5μM HIF-1α肽生物素基-DLDLEMLAPYIPMDDDFQL的最终浓缩物(concentrations))引发酶反应。在室温下2小时后，通过向1mM邻位二氮杂菲、0.1mM EDTA、0.5nM抗-(His)₆LANCE试剂(Perkin-Elmer Life Sciences)、100nM AF647-标记的抗生蛋白链菌素(Invitrogen)和2μg/ml(His)₆-VHL复合物(S.Tan(2001)Protein Expr.Purif.21，224-234)的最终浓缩物中加入25μL淬灭/检测混合物终止反应并产生信号。测定时间分辨665nm和620nm下荧光信号的比例，计算相对于平行试验的未抑制对照样品的百分比抑制。

可以同样测定HIF-PHD1和HIF-PHD3催化活性的抑制作用。

表9列出了实施例1-56公开的本发明化合物的PHD2结合活性，以IC₅₀(nM)表示。

表9

PHD2结合活性

+＝≤10IC₅₀(nM)

++＝＞10至≤100IC₅₀(nM)

实施例	PHD2活性	实施例	PHD2活性	实施例	PHD2活性
						1	+	23	+	45	+
2	+	24	+	46	+
						3	+	25	+	47	+
4	+	26	+	48	+
						5	+	27	+	49	+
6	+	28	+	50	+
						7	+	29	+	51	+
8	+	30	+	52	+
						9	+	31	+	53	+
10	+	32	+	54	+
						11	+	33	++	55	对映体1+
12	+	34	+	55	对映体2++
						13	+	35	+	56	+
14	+	36	+
						15	+	37	+
16	+	38	+
						17	+	39	+
18	+	40	++
						19	+	41	++
20	+	42	+
						21	+	43	+

22

+

44

+

Claims

1.式I化合物及其药学可接受的盐和溶剂化物，

其中，

X或Y中的一个为NR⁸，并且另一个基团为-CR⁴R⁵；

R¹²选自氢，任选被羟基、-SH、-NH₂或-CO₂H取代的C1-6烷基，和任选被羟基、-SH、-NH₂或-CO₂H取代的C_3-6环烷基；

n为1或2；

R¹选自：

-C_1-10烷基，

-C_2-10烯基，

-C_5-10环烯基，

-C_2-10炔基，

-C_0-10烷基芳基，

-C_0-10烷基杂环基；

-C_0-10烷基C_3-10环烷基，

-C_0-10烷基C_3-10杂环烷基，和

全氟代C_1-6烷基；

其中在R¹中，所述烷基、烯基、炔基、环烯基、芳基、杂环烷基、杂环基和环烷基各自任选被一个或多个R⁹取代基取代；

R⁴、R⁵、R⁶和R⁷独立地选自氢、氰基、氧代、-C₁-C₁₀烷基、-C_2-10烯基、-C_3-10环烷基、-(C_0-10烷基)芳基、(C_0-10烷基)杂环基、-C_5-10环烯基、-C_2-10炔基、-SO_n(C_1-10烷基)和-SO_n芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基和杂环基任选被一个或多个取代基R⁹取代，以及

R^a选自氢；-C_1-10烷基、-(C_1-6烷基)C_3-8环烷基；和-(C_1-6烷基)苯基；以及

2.权利要求1的化合物，其中X为-NR⁸并且Y为CR⁴R⁵。

3.权利要求1的化合物，其中Y为-NR⁸并且X为CR⁴R⁵。

4.权利要求1的化合物，其中R¹选自-C_0-10烷基芳基和-C_0-10烷基杂环基。

5.权利要求4的化合物，其中C_0-10烷基芳基为-C_1-3烷基芳基，并且所述芳基部分选自苯基、萘基、四氢-萘基、茚满基、2，3-二氢-1H-茚基和二苯基苯基。

6.权利要求4的化合物，其中R⁸选自-C₁-C₁₀烷基、-C_2-10烯基、-(C_0-10烷基)C_3-10环烷基、-(C_0-10烷基)C_3-10杂环烷基、-(C_0-10烷基)芳基、-(C_0-10烷基)杂环基、C_1-6烷氧基、芳基氧基、杂环基氧基、-S(O)₂NR^b和-S(O)_nR^d，其中所述芳基、杂环基、烷氧基、芳基氧基、杂环基氧基任选被一个或多个取代基R¹⁰取代。

7.权利要求6的化合物，其中R⁸选自-C₁-C₁₀烷基、-C_2-10烯基、-(C_1-10烷基)C_3-10环烷基、-(C_1-10烷基)C_3-10杂环烷基、-(C_1-10烷基)芳基、-(C_1-10烷基)杂环基、C_1-6烷氧基、芳基氧基、杂环基氧基、-S(O)₂NR^b和-S(O)_nR^d，其中所述芳基、杂环基、烷氧基、芳基氧基、杂环基氧基任选被一个或多个取代基R¹⁰取代。

8.权利要求4的化合物，其中R¹为-C_0-10烷基杂环基。

9.权利要求8的化合物，其中在R¹的-C_0-10烷基杂环基中，所述杂环基部分选自氮杂苯并咪唑、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基(benzothienyl)、苯并三唑基、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并