CN102036981A - 取代的4-羟基嘧啶-5-甲酰胺 - Google Patents

取代的4-羟基嘧啶-5-甲酰胺 Download PDF

Info

Publication number
CN102036981A
CN102036981A CN2009801180935A CN200980118093A CN102036981A CN 102036981 A CN102036981 A CN 102036981A CN 2009801180935 A CN2009801180935 A CN 2009801180935A CN 200980118093 A CN200980118093 A CN 200980118093A CN 102036981 A CN102036981 A CN 102036981A
Authority
CN
China
Prior art keywords
methane amide
pyrimidine
hydroxyl
methyl
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2009801180935A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102036981B (zh
Inventor
M·J·克莱门茨
J·S·德本哈姆
J·J·黑尔
C·B·马森-杜根
T·F·沃尔什
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Sharp and Dohme BV
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of CN102036981A publication Critical patent/CN102036981A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102036981B publication Critical patent/CN102036981B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Abstract

本发明涉及取代的4-羟基嘧啶-5-甲酰胺，其用作HIF脯氨酰羟化酶抑制剂用于治疗贫血等疾病。

Description

取代的4-羟基嘧啶-5-甲酰胺
背景技术
细胞和组织的供氧不足与贫血和缺血相关，贫血被定义为血液的携氧能力不足，在缺血中血管的收缩或阻塞导致血液供应的限制。贫血可以由红细胞(出血)损失、过度的红细胞破坏(溶血)或红细胞生成不足(由骨髓中的前体生成红细胞)引起。贫血的症状可以包括虚弱、眩晕、疲劳、苍白、认知功能损伤和生活质量的普遍下降。慢性和/或严重的贫血可以导致心肌、大脑或外周缺血的恶化和心力衰竭。缺血被定义为绝对或相对的组织或器官的氧气不足，可以由例如动脉粥样硬化、糖尿病、血栓栓塞、低血压等病症引起。心脏、脑和肾脏对由低血液供应引起的缺血性应激特别敏感。
贫血的主要药理学治疗是给予重组人促红细胞生成素(EPO)的某些变体。对于与肾脏疾病相关的贫血、化疗诱导的贫血、HIV治疗引起的贫血或由于失血导致的贫血，给予重组EPO以增加激素的供应、纠正红细胞的缺乏和增加血液的携氧能力。EPO替代并不总是足以刺激最佳的红细胞生成(例如，在铁处理不足的患者中)，并且具有相关的风险。
缺氧诱导因子(HIF)已被鉴定为对低氧的细胞反应的主要调节剂。HIF是由高度调控的α-亚单位(HIF-α)和组成性表达的β-亚单位(HIF-β，也称为ARNT，或芳香烃受体核转运体)组成的杂二聚体基因转录因子。据报道HIF靶基因与红细胞生成(例如，促红细胞生成素(EPO)和EPO受体)、糖酵解和血管生成(例如，血管内皮生长因子(VEGF))的各个方面相关。参与铁吸收、转运和利用以及血红素合成的蛋白的基因也是HIF的靶点。
在正常的氧合作用下，HIF-α是与分子氧反应中的底物，该反应由称为PHD-1(EGLN2，或产卵异常(egg laying abnormal)9同系物2，PHD2(EGLN1)和PHD3(EGLN3)的铁(II)-、2-酮戊二酸盐-和抗坏血酸盐-依赖性双加氧酶的家族催化。HIF-α的脯氨酸残基被羟基化(例如，HIF-α的Pro-402和Pro-564)，得到的产物是肿瘤抑制蛋白von-Hippel Lindau的靶点，该von-Hippel Lindau是参与蛋白遍在蛋白化的E3遍在蛋白质连接酶多蛋白复合体的组分。在低氧合作用下，HIF-α羟基化反应效率较低，HIF-α用于与HIF-β二聚化。HIF二聚体易位到细胞核中，在细胞核中它们与HIF靶基因的缺氧反应性增强子元件结合。
已知HIF的细胞水平在缺氧条件下和在接触缺氧模拟剂后会增加。后者包括但不限于特定的金属离子(例如，钴、镍、锰)、铁螯合剂(例如，去铁敏)和2-ketoglurate(例如，N-乙二酰甘氨酸)的类似物。本发明的化合物抑制HIF脯氨酰羟化酶(PHD-1、PHD-2、PHD-3)，也可以用于调节HIF水平。因此这些化合物可以用于治疗和/或预防需要HIF调节的病症或疾病，例如贫血和缺血。作为重组促红细胞生成素治疗的替代选择，本发明的化合物提供更简单和更广泛的治疗贫血的方法。
发明概述
本发明涉及抑制HIF脯氨酰羟化酶的式I化合物
Figure BPA00001256673900021
它们增强促红细胞生成素内源性生成的用途，和治疗与促红细胞生成素的内源性生成减少相关的疾病例如贫血等疾病的用途，以及包含这种化合物和药用载体的药物组合物。
发明详述
本发明提供式I化合物及其药学可接受的盐和溶剂化物：
Figure BPA00001256673900022
A为杂环基，任选被一个或多个R9取代基取代；
R1选自-C1-10烷基、-C0-10烷基-C3-10环烷基、-C2-10烯基、-C0-10烷基-C5-10环烯基、-C2-10炔基、-C0-10烷基芳基、-C0-10烷基杂环基；-NRbRc和-C0-10烷基C3-10杂环烷基，其中在R1中，所述烷基、烯基、炔基、环烯基、芳基、杂环烷基、杂环基和环烷基各自任选被一个或多个R8取代基取代，并且任选两个R8可以连接一起形成3-8元环；
R2选自氢、-C1-10烷基、芳基、-C3-C10环烷基和杂环基，其中C1-10烷基、-C3-C10环烷基、芳基和杂环基是未取代的或被一个或多个选自卤素、羟基、C1-10烷基和-OC1-10烷基的取代基取代；
R3选自氢、卤素、羟基、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、杂环基、-NRbRc和-SC0-6烷基，其中所述烷基和烷氧基任选被一个或多个取代基R10取代；
R4选自氢、-C1-C10烷基、-C2-10烯基、-C2-10炔基、-C3-10环烷基、C3-10杂环烷基、-(C0-10烷基)芳基、(C0-10烷基)杂环基、-C5-10环烯基和-NRbRc，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基和杂环基任选被一个或多个取代基R9取代；
或R1和R2连接一起形成任选被一个或多个取代基R9取代的5-8个原子的环；
R8选自卤素、羟基、-C1-10烷基、-C1-10烯基、-C1-10炔基、-OC1-10烷基芳基、芳基、杂环基、-C3-10环烷基、-C3-10杂环烷基、氰基、氧代基、-OC1-10烷基、C2-6烷基氨基羰基氨基、C0-10烷氧基羰基氨基C0-6烷基、C0-10烷基羰基氨基C0-6烷基、C2-6烷基氨基磺酰基氨基C0-4烷基、-C2-6烷基磺酰基氨基C0-4烷基、-C1-4烷基磺酰基、芳基磺酰基、-C1-10烷基氨基磺酰基、C1-10烷基氨基羰基、-(C＝O)N(C0-6烷基)2、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、-SRa和NRbRc，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基、环烷基、杂环烷基可以任选被一个或多个选自羟基、-CO2H、卤素、-OC1-10烷基和C1-6烷基的基团取代；
R9选自卤素、羟基、氧代基、芳基、杂环基、-C1-6烷基、-C3-10环烷基、-C3-10杂环烷基、-(C1-10烷基)芳基、-(C0-10烷基)杂环基、-C5-10环烯基、-C2-10炔基、-C1-6烷氧基、芳氧基、杂环基氧基、-CO2Ra、-NRbRc、-CONRbRc、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRdCO2Ra、-NRdCONRbRc、-SRa和-S(O)nRd，其中所述芳基、杂环基、烷氧基、芳氧基、杂环基氧基任选被一个或多个取代基R10取代；
R10选自芳基、杂环基、卤素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、CO2Ra、氰基、O(C＝O)C1-6烷基、NO2、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、-O(0-1)(C1-10)全氟代烷基、C0-10烷基氨基羰基氨基、C0-10烷氧基羰基氨基C0-10烷基、C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基、C0-10烷基氨基羰基、C0-10烷基氨基磺酰基氨基C0-10烷基、C0-10烷基磺酰基氨基C0-10烷基、C0-10烷基磺酰基、C0-10烷基氨基磺酰基、-(C＝O)N(C0-6烷基)2、-S(C0-6烷基)和NH2；
n为1或2；
Ra选自氢；-C1-10烷基、-(C1-6烷基)C3-8环烷基；和-(C1-6烷基)苯基；以及
Rb、Rc和Rd各自独立地选自氢、-C1-10烷基、-C3-10环烷基、-C3-10杂环烷基、芳基和杂环基，其中所述烷基、环烷基、芳基和杂环基任选被一个或多个取代基R10取代。
本发明化合物的示例性但非限制性实例如下：
2-(4-溴吡啶-2-基)-4-羟基-N-(1-甲基-1-苯基乙基)嘧啶-5-甲酰胺；
2-(4-羟基-5-{[(1-甲基-1-苯基乙基)氨基]羰基}嘧啶-2-基)异烟酸；
6-(5-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-4-羟基嘧啶-2-基)烟酸；
4-羟基-N-(1-甲基-1-苯基乙基)-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
N-[双(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
N-[双(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺1，3-二羟基-2-(羟基甲基)丙-2-铵盐；
N-[双(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺钾盐；
N-[双(4-羟基苯基)甲基]-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-4-羟基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-(1-甲基-1-苯基乙基)-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-(4-溴苄基)-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)-N-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}嘧啶-5-甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-4-羟基-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]嘧啶-5-甲酰胺；
N-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-羟基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-(1-甲基-1-苯基乙基)-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酰胺；
N-[双(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酰胺；
N-(联苯-4-基甲基)-4-羟基-2-(6-甲基吡啶-2-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-(2-氯-4-氟苯基)-4-羟基-2-(6-甲基吡啶-2-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-(2，4-二氯苄基)-4-羟基-2-(6-甲基吡啶-2-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-4-羟基-2-吡嗪-2-基嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-(1-甲基-1-苯基乙基)-2-吡嗪-2-基嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-2-吡嗪-2-基-N-[4-(三氟甲基)苄基]嘧啶-5-甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-4-羟基-2，2′-联嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-(1-甲基-1-苯基乙基)-2，2′-联嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[4-(三氟甲基)苄基]-2，2′-联嘧啶-5-甲酰胺；
N-(2-氯苄基)-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(4-溴苯基)乙基]-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
N-(二苯基甲基)-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-(1-苯基环己基)-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
N-(联苯-4-基甲基)-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-2-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-N-[4-(三氟甲基)苄基]嘧啶-5-甲酰胺；
N-(联苯-4-基甲基)-4-羟基-2-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-2-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]嘧啶-5-甲酰胺；
N-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-羟基-2-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-(1-甲基-1-苯基乙基)-2-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-2-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-2-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-N-[(1S)-1-苯基丙基]嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-2-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-N-[(1R)-1-苯基丙基]嘧啶-5-甲酰胺；
N-(2，4-二氯苄基)-4-羟基-2-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-(2-氯-4-氟苯基)-4-羟基-2-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-(二苯基甲基)-4-羟基-2-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-(叔丁基)-4-羟基-2-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-2-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-[(1S)-1-苯基丙基]嘧啶-5-甲酰胺；
N-(联苯-3-基甲基)-4-羟基-2-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-(1-甲基-1-苯基乙基)-2-(1，3-噻唑-4-基)嘧啶-5-甲酰胺；
2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-4-羟基-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]嘧啶-5-甲酰胺；
N-(二苯基甲基)-4-羟基-2-(1H-吡咯-2-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-(二苯基甲基)-4-羟基-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-(1-甲基-1-苯基乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(1S)-1-苯基丙基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-(联苯-4-基甲基)-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]嘧啶-5-甲酰胺；
N-(2，4-二氯苄基)-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-(二苯基甲基)-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-(联苯-3-基甲基)-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)-N-[4-(三氟甲基)苄基]嘧啶-5-甲酰胺；
N-(1，3-苯并噻唑-2-基甲基)-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-(1-萘基甲基)-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[苯基(吡啶-4-基)甲基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(1S)-1-苯基乙基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(1R)-1-苯基乙基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(2′-氯联苯-4-基)甲基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(4′-氟联苯-4-基)甲基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(5-氯吡嗪-2-基)甲基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-(1，2-二苯基乙基)-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[2-氟-4-(三氟甲基)苄基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-(环丙基甲基)-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[1-(4-氟苯基)-1-甲基乙基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-{1-甲基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-甲酰胺；
N-(4-氯苄基)-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N′乙基-4-羟基-N′-苯基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-碳酰肼三氟乙酸盐；
4-羟基-N-(4-甲基苄基)-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(1R)-1-(4-甲基苯基)乙基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(1S)-1-(4-甲基苯基)乙基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-哌啶-1-基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺三氟乙酸盐；
5-(哌啶-1-基羰基)-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-醇；
N-(4-叔丁基环己基)-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(4R)-3-氧代异唑烷-4-基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(1R)-1-环己基乙基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(1S)-1-环己基乙基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)N-(1-吡啶-4-基乙基)嘧啶-5-甲酰胺三氟乙酸盐；
4-羟基-N-(1-苯基环丙基)-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N′，N′-二苯基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-碳酰肼三氟乙酸盐；
N-[1-(3，4-二氟苯基)-1-甲基乙基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-{(1R)-1-[(3S，5S，7S)-1-金刚烷基]乙基}-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(4-溴苯基)乙基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-{[4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-基]羰基}甘氨酸；
4-羟基-N-[(6-苯基吡啶-3-基)甲基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-{[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]甲基}-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-{[6-(3-氟苯基)吡啶-3-基]甲基}-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺三氟乙酸盐；
N-{[6-(4-氟苯基)吡啶-3-基]甲基}-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-{[5-(4-氟苯基)吡嗪-2-基]甲基}-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(6-氰基吡啶-3-基)甲基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
1-(4-羟基-5-{[(1-甲基-1-苯基乙基)氨基]羰基}嘧啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
N-[1-(4-溴苯基)-1-甲基乙基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-(4-苯氧基苄基)-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-(1-苯基环己基)-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-(4-苯甲酰基苄基)-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[双(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[4-(4-甲基苯氧基)苄基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-(1-乙基-1-苯基丙基)-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[4-(4-氟苯氧基)苄基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[4-(2-甲基苯氧基)苄基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基甲基)-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-9H-芴-9-基-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-[({[4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸甲酯；
N-[(6-氰基吡啶-3-基)(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(4-氰基苯基)乙基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(4-甲氧基苯基)(6-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(2，4-二甲氧基苯基)(6-甲基吡啶-2-基)甲基]-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[1-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺盐酸盐；
4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)-N-[1-(吡啶-2-基)乙基]嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(1R，2S)-2-羟基-1，2-二苯基乙基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(1S)-1-(萘-2-基)乙基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(1R)-2-羟基-1-苯基乙基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
(2R)-({[4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-基]羰基}氨基)(苯基)乙酸；
4-羟基-N-[苯基(吡啶-2-基)甲基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺三氟乙酸盐；
4-羟基-N-[(1S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基N-[(1R，2R)-2-羟基-1，2-二苯基乙基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(1R)-2-羟基-2-甲基-1-苯基丙基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(1S)-1-(4-苯氧基苯基)乙基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)-N-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-(2-甲基-1-苯基丙基)-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(2，3-二氢-1，4-苯并二
Figure BPA00001256673900091
烯-6-基(benzodioxin-6-yl))乙基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-2-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-N-[(1S)-1-苯基丙基]嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-环己基-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[苯基(吡啶-2-基)甲基]-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺三氟乙酸盐；
4-羟基-N-[(1S)-1-(4-苯氧基苯基)乙基]-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(1R，2S)-2-羟基-1，2-二苯基乙基]-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(1R，2R)-2-羟基-1，2-二苯基乙基]-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(2，3-二氢-1，4-苯并二
Figure BPA00001256673900101
烯-6-基)乙基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)-N-{(1S)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)-N-{1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-{苯基[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-{(S)-苯基[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-{(R)-苯基[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(4-甲氧基苯基)(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)甲基]-2-(哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(S)-(4-甲氧基苯基)(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)甲基]-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(R)-(4-甲氧基苯基)(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)甲基]-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(4-甲氧基苯基)(6-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(S)-(4-甲氧基苯基)(6-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(R)-(4-甲氧基苯基)(6-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(3-氰基苯基)(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(S)-(3-氰基苯基)(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(R)-(3-氰基苯基)(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(2，4-二甲氧基苯基)(6-甲基吡啶-2-基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(S)-(2，4-二甲氧基苯基)(6-甲基吡啶-2-基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(R)-(2，4-二甲氧基苯基)(6-甲基吡啶-2-基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(4-氰基苯基)(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(S)-(4-氰基苯基)(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(R)-(4-氰基苯基)(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-{(4-甲氧基苯基)[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-{(S)-(4-甲氧基苯基)[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-{(R)-(4-甲氧基苯基)[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(4-氰基苯基)(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(S)-(4-氰基苯基)(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(R)-(4-氰基苯基)(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(4-羟基苯基)(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(S)-(4-羟基苯基)(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(R)-(4-羟基苯基)(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[1-(4-氰基苯基)-3-甲基丁基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(S)-1-(4-氰基苯基)-3-甲基丁基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(R)-1-(4-氰基苯基)-3-甲基丁基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[1-(4-氰基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(S)-1-(4-氰基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(R)-1-(4-氰基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(4-氰基苯基)(环己基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(S)-(4-氰基苯基)(环己基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(R)-(4-氰基苯基)(环己基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(S)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(R)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[1-(联苯-4-基)丁基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(4-甲氧基苯基)(吡嗪-2-基)甲基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(4-甲氧基苯基)(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺三氟乙酸盐；
4-羟基-N-{(4-甲氧基苯基)[4-(甲基硫烷基)苯基]甲基}-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(6-氯吡啶-3-基)(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(4-甲氧基苯基)(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(4-甲氧基苯基)(喹啉-2-基)甲基]-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(4-甲氧基苯基)(6-甲氧基喹啉-2-基)甲基]-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[1，3-苯并噻唑-2-基(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[双(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[双(4-甲氧基-2-甲基苯基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(2，4-二甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-{(4-甲氧基苯基)[4-(甲基硫烷基)苯基]甲基}-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-{(4-氯苯基)[4-(1-羟基乙基)苯基]甲基}-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-((1R)-2-氧代-1-苯基-2-{[(1R)-1-苯基乙基]氨基}乙基)-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[[4-(甲氧基甲基)苯基](4-甲氧基苯基)甲基]-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[[(S)-4-(甲氧基甲基)苯基](4-甲氧基苯基)甲基]-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[[(R)-4-(甲氧基甲基)苯基](4-甲氧基苯基)甲基]-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
N-{双[4-(甲氧基甲基)苯基]甲基}-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(1S)-1-(4-异喹啉-5-基苯基)乙基]-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
N-{(1S)-1-[4-(6-氟吡啶-3-基)苯基]乙基}-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺三氟乙酸盐；
4-羟基-2-哒嗪-3-基-N-[(1S)-1-(4-吡啶-3-基苯基)乙基]嘧啶-5-甲酰胺三氟乙酸盐；
N-{[4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-基]羰基}-2-甲基丙氨酸；
N-[1-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(S)-(4-甲氧基苯基)(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(R)-(4-甲氧基苯基)(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[双(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
及其药学可接受的盐和溶剂化物。
本发明的一个实施方案提供式II化合物及其药学可接受的盐和溶剂化物：
Figure BPA00001256673900141
E、G、M和J各自独立地选自N和C，条件是E、G、M和J中至少一个为C，任选地，E、G、M和J各自独立地被一个或多个R9取代；
R1选自-C1-10烷基、-C0-10烷基-C3-10环烷基、-C2-10烯基、-C0-10烷基-C5-10环烯基、-C2-10炔基、-C0-10烷基芳基、-C0-10烷基杂环基、-NRbRc和-C0-10烷基C3-10杂环烷基，其中在R1中，所述烷基、烯基、炔基、环烯基、芳基、杂环烷基、杂环基和环烷基各自任选被一个或多个R8取代基取代，并且任选两个R8可以连接一起形成3-8元环；
R2选自氢、-C1-10烷基、芳基、-C3-C10环烷基和杂环基，其中C1-10烷基、-C3-C10环烷基、芳基和杂环基是未取代的或被一个或多个选自卤素、羟基、C1-10烷基和-OC1-10烷基的取代基取代；
R3选自氢、卤素、羟基、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、杂环基、-NRbRc和-SC0-6烷基，其中所述烷基和烷氧基任选被一个或多个取代基R10取代；
R4选自氢、-C1-10烷基、-C2-10烯基、-C2-10炔基、-C3-10环烷基、C3-10杂环烷基、-(C0-10烷基)芳基、(C0-10烷基)杂环基、-C5-10环烯基和-NRbRc，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基和杂环基任选被一个或多个取代基R9取代；
任选R1和R2连接一起形成任选被一个或多个取代基R9取代的5-8个原子的环；
R8选自卤素、羟基、-C1-10烷基、-C1-10烯基、-C1-10炔基、-OC1-10烷基芳基、芳基、杂环基、-C3-10环烷基、-C3-10杂环烷基、氰基、氧代基、-OC1-10烷基、C2-6烷基氨基羰基氨基、C0-10烷氧基羰基氨基C0-6烷基、C0-10烷基羰基氨基C0-6烷基、C2-6烷基氨基磺酰基氨基C0-4烷基、-C2-6烷基磺酰基氨基C0-4烷基、-C1-4烷基磺酰基、芳基磺酰基、-C1-10烷基氨基磺酰基、C1-10烷基氨基羰基、-(C＝O)N(C0-6烷基)2、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、-SRa和NRbRc，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基、环烷基、杂环烷基可以任选被一个或多个选自羟基、-CO2H、卤素、-OC1-10烷基和C1-6烷基的基团取代；
R9选自卤素、羟基、氧代基、芳基、杂环基、-C1-6烷基、-C3-10环烷基、-C3-10杂环烷基、-(C1-10烷基)芳基、-(C0-10烷基)杂环基、-C5-10环烯基、-C2-10炔基、-C1-6烷氧基、芳氧基、杂环基氧基、-CO2Ra、-NRbRc、-CONRbRc、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRdCO2Ra、-NRdCONRbRc、-SRa和-S(O)nRd，其中所述芳基、杂环基、烷氧基、芳氧基、杂环基氧基任选被一个或多个取代基R10取代；
R10选自芳基、杂环基、卤素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、CO2Ra、氰基、O(C＝O)C1-6烷基、NO2、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、-O(0-1)(C1-10)全氟代烷基、C0-10烷基氨基羰基氨基、C0-10烷氧基羰基氨基C0-10烷基、C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基、C0-10烷基氨基羰基、C0-10烷基氨基磺酰基氨基C0-10烷基、C0-10烷基磺酰基氨基C0-10烷基、C0-10烷基磺酰基、C0-10烷基氨基磺酰基、-(C＝O)N(C0-6烷基)2、-S(C0-6烷基)和NH2；
n为1或2；
Ra选自氢；-C1-10烷基、-(C1-6烷基)C3-8环烷基；和-(C1-6烷基)苯基；以及
Rb、Rc和Rd各自独立地选自氢、-C1-10烷基、-C3-10环烷基、-C3-10杂环烷基、芳基和杂环基，其中所述烷基、环烷基、芳基和杂环基任选被一个或多个取代基R10取代。
本发明的另一个实施方案提供式III化合物
Figure BPA00001256673900161
D为C或N；
W为N、O或S；
E、G和J各自独立地选自N、C、O和S，条件是E、G和J中至少一个为C，任选地，E、G和J各自独立地被一个或多个R9取代；
R1选自-C1-10烷基、-C0-10烷基-C3-10环烷基、-C2-10烯基、-C0-10烷基-C5-10环烯基、-C2-10炔基、-C0-10烷基芳基、-C0-10烷基杂环基、-NRbRc和-C0-10烷基C3-10杂环烷基，其中在R1中，所述烷基、烯基、炔基、环烯基、芳基、杂环烷基、杂环基和环烷基各自任选被一个或多个R8取代基取代，并且任选两个R8可以连接一起形成3-8元环；
R2选自氢、-C1-10烷基、芳基、-C3-C10环烷基和杂环基，其中C1-10烷基、-C3-C10环烷基、芳基和杂环基是未取代的或被一个或多个选自卤素、羟基、C1-10烷基和-OC1-10烷基的取代基取代；
R3选自氢、卤素、羟基、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、杂环基、-NRbRc和-SC0-6烷基，其中所述烷基和烷氧基任选被一个或多个取代基R10取代；
R4选自氢、-C1-C10烷基、-C2-10烯基、-C2-10炔基、-C3-10环烷基、-C3-10杂环烷基、-(C0-10烷基)芳基、(C0-10烷基)杂环基、-C5-10环烯基和-NRbRc，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基和杂环基任选被一个或多个取代基R9取代；
任选R1和R2连接一起形成任选被一个或多个取代基R9取代的5-8个原子的环；
R8选自卤素、羟基、-C1-10烷基、-C1-10烯基、-C1-10炔基、-OC1-10烷基芳基、芳基、杂环基、-C3-10环烷基、-C3-10杂环烷基、氰基、氧代基、-OC1-10烷基、C2-6烷基氨基羰基氨基、C0-10烷氧基羰基氨基C0-6烷基、C0-10烷基羰基氨基C0-6烷基、C2-6烷基氨基磺酰基氨基C0-4烷基、-C2-6烷基磺酰基氨基C0-4烷基、-C1-4烷基磺酰基、芳基磺酰基、-C1-10烷基氨基磺酰基、C1-10烷基氨基羰基、-(C＝O)N(C0-6烷基)2、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、-SRa和NRbRc，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基、环烷基、杂环烷基可以任选被一个或多个选自羟基、-CO2H、卤素、-OC1-10烷基和C1-6烷基的基团取代；
R9选自卤素、羟基、氧代基、芳基、杂环基、-C1-6烷基、-C3-10环烷基、-C3-10杂环烷基、-(C1-10烷基)芳基、-(C0-10烷基)杂环基、-C5-10环烯基、-C2-10炔基、-C1-6烷氧基、芳氧基、杂环基氧基、-CO2Ra、-NRbRc、-CONRbRc、-OCO2Ra  -OCONRbRc、-NRdCO2Ra、-NRdCONRbRc、-SRa和-S(O)nRd，其中所述芳基、杂环基、烷氧基、芳氧基、杂环基氧基任选被一个或多个取代基R10取代；
R10选自芳基、杂环基、卤素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、CO2Ra、氰基、O(C＝O)C1-6烷基、NO2、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、-O(0-1)(C1-10)全氟代烷基、C0-10烷基氨基羰基氨基、C0-10烷氧基羰基氨基C0-10烷基、C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基、C0-10烷基氨基羰基、C0-10烷基氨基磺酰基氨基C0-10烷基、C0-10烷基磺酰基氨基C0-10烷基、C0-10烷基磺酰基、C0-10烷基氨基磺酰基、-(C＝O)N(C0-6烷基)2、-S(C0-6烷基)和NH2；
n为1或2；
Ra选自氢；-C1-10烷基、-(C1-6烷基)C3-8环烷基；和-(C1-6烷基)苯基；以及
Rb、Rc和Rd各自独立地选自氢、-C1-10烷基、-C3-10环烷基、-C3-10杂环烷基、芳基和杂环基，其中所述烷基、环烷基、芳基和杂环基任选被一个或多个取代基R10取代。
除非有说明，本文所用的“烷基”包括具有特定数目碳原子的支链和直链饱和的脂肪烃基团，包括所有异构体。烷基的常用缩写用于整个说明书中，例如甲基可以用“Me”或CH3表示，乙基可以用“Et”或CH2CH3表示，丙基可以用“Pr”或CH2CH2CH3表示，丁基可以用“Bu”或CH2CH2CH2CH3表示等。例如“C1-6烷基”(或“C1-C6烷基”)是指具有特定数目碳原子的直链或支链烷基，包括所有异构体。C1-6烷基包括所有的己基烷基和戊基烷基异构体以及正、异、仲和叔丁基，正和异丙基，乙基和甲基。“C1-4烷基”是指正、异、仲和叔丁基，正和异丙基，乙基和甲基。术语“亚烷基”是指具有特定数目碳以及具有两个末端链连接的支链和直链饱和的脂肪烃基团，包括所有异构体。例如，术语“未取代的A-C4亚烷基-B”表示A-CH2-CH2-CH2-CH2-B。术语“烷氧基”表示通过氧桥连接的标明数目(indicated number)碳原子的直链和支链烷基。
除非另外明确指明为仅仅“未取代的”或仅仅“取代的”，或者当列举取代基时，烷基(作为单独的基团或作为例如烷氧基、烷硫基和芳烷基的基团的一部分)是未取代的或在每个碳原子上被1-3个下列取代基取代：卤素、C1-C20烷基、CF3、NH2、N(C1-C6烷基)2、NO2、氧代基、CN、N3、-OH、-O(C1-C6烷基)、C3-C10环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C0-C6烷基)S(O)0-2-、(C0-C6烷基)S(O)0-2(C0-C6烷基)-、(C0-C6烷基)C(O)NH-、H2N-C(NH)-、-O(C1-C6烷基)CF3、(C0-C6烷基)C(O)-、(C0-C6烷基)OC(O)-、(C0-C6烷基)O(C1-C6烷基)-、(C0-C6烷基)C(O)1-2(C0-C6烷基)-、(C0-C6烷基)OC(O)NH-、-NH(C1-C6烷基)NHC(O)NH(C1-C6烷基)、NHC(O)OC1-C6烷基、-NH(C1-C6烷基)NHSO2(C1-C6烷基)、-(C0-C6烷基)-NHSO2(C1-C6烷基)、芳基、芳烷基、杂环、杂环基烷基、卤代-芳基、卤代-芳烷基、卤代-杂环、卤代-杂环基烷基、氰基-芳基、氰基-芳烷基、氰基-杂环和氰基-杂环基烷基。
在例如“C0-6烷基”的表述中，所用的术语“C0”是指直接的共价键；或当该术语出现于取代基的末端时，C0-6烷基是指氢或C1-6烷基。类似地，当在基团中定义一定数目的原子存在的整数等于0时，它是指与其相邻的原子直接通过键连接。例如，在结构
Figure BPA00001256673900191
中，s为等于0、1或2的整数，当s为0时，结构为
Figure BPA00001256673900192
术语“C3-8环烷基”(或“C3-C8环烷基”)是指具有3-8个总碳原子的烷烃的环(即环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基)。术语“C3-7环烷基”、“C3-6环烷基”、“C5-7环烷基”等具有类似的含义。
术语“卤素”(或“卤代”)是指氟、氯、溴和碘(或者称为氟代(F)、氯代(Cl)、溴代(Br)和碘代(I))。
术语“芳基”是指芳香的单和多碳环系统，其中在多环系统中各个碳环是稠合的或通过单键相互连接。合适的芳基包括苯基、萘基和亚联苯基。
除非另有说明，本文所用的术语“碳环”(及其变型，例如“碳环的”或“碳环基”)是指(i)C3-C8单环饱和或不饱和环或(ii)C7-C12双环饱和或不饱和环系统。在(ii)中的每个环独立于或稠合于其它环，每个环是饱和或不饱和的。碳环可以在任意碳原子上与其余分子连接，得到稳定的化合物。稠合双环碳环是碳环的子集；即，术语“稠合双环碳环”通常是指C7-C10双环系统，其中每个环是饱和或不饱和的，两个相邻碳原子由环系统中的每个环共享。其中一个环是饱和的，并且另一个环是饱和的稠合双环碳环是饱和双环系统。其中一个环是苯，并且另一个环是饱和的稠合双环碳环是不饱和双环系统。其中一个环是苯，并且另一个环是不饱和的稠合双环碳环是不饱和环系统。饱和碳环还称为环烷基环，例如，环丙基、环丁基等。除非另有说明，碳环是未取代的或被C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、芳基、卤素、NH2或OH取代。稠合双环不饱和碳环的子集是其中一个环是苯环，并且另一个环是饱和或不饱和的那些双环碳环，通过任意碳原子连接得到稳定的化合物。该子集的代表性实例包括下列：
Figure BPA00001256673900201
术语“杂环”(及其变型，例如“杂环的”或“杂环基”)广义地是指(i)稳定的4-8元饱和或不饱和的单环，或(ii)稳定的7-12元双环系统，其中在(ii)中每个环独立于或稠合于其它环，每个环是饱和或不饱和的，单环或双环系统含有一个或多个选自N、O和S的杂原子(例如，1-6个杂原子，或1-4个杂原子)和平衡的碳原子(单环通常含有至少一个碳原子，环系统通常包含至少两个碳原子)；其中任何一个或多个氮和硫杂原子任选被氧化，任何一个或多个氮杂原子子任选被季铵化。除非另外指明，杂环可以连接在任何杂原子或碳原子上，只要连接产生稳定的结构。除非另外指明，当杂环具有取代基时，应当理解取代基可以连接于环中的任何原子，无论是杂原子或碳原子，只要得到稳定的化学结构。
杂环基的非限制性实例包括但不限于下列：氮杂苯并咪唑、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基(benzothienyl)、苯并三唑基、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并
Figure BPA00001256673900202
唑基、咔唑基、咔啉基、色满基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、吲嗪基(indolazinyl)、吲唑基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异
Figure BPA00001256673900203
唑基、萘吡啶基(naphthpyridinyl)、
Figure BPA00001256673900204
二唑基、
Figure BPA00001256673900205
唑基、
Figure BPA00001256673900206
唑啉、异
Figure BPA00001256673900207
唑啉、氧杂环丁烷基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、喹喔啉基、四氢吡喃基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮杂环丁烷基、氮丙啶基、1，4-二
Figure BPA00001256673900211
烷基、六氢氮杂
Figure BPA00001256673900212
基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并
Figure BPA00001256673900213
唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异
Figure BPA00001256673900214
唑基、二氢异噻唑基、二氢
Figure BPA00001256673900215
二唑基、二氢
Figure BPA00001256673900216
唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、亚甲基二氧基苯甲酰基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢喹啉基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢苯并-1，4-二
Figure BPA00001256673900217
烯基(dioxinyl)、咪唑并(2，1-b)(1，3)噻唑和苯并-1，3-间二氧杂环戊烯基。
饱和杂环形成杂环的子集；即术语“饱和杂环”通常是指如上文定义的杂环，其中整个环系统(无论单环或多环)是饱和的。术语“饱和杂环”是指4-8元饱和单环或稳定的7-12元双环系统，其由碳原子和一个或多个选自N、O和S的杂原子构成。代表性实例包括哌啶基、哌嗪基、吖庚烷基(azepanyl)、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、唑烷基、异
Figure BPA00001256673900219
唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基和四氢呋喃基(或四氢呋喃基)。
杂芳族化合物形成杂环的另一子集；即术语“杂芳族化合物”(或者杂芳基)通常是指如上文定义的杂环，其中整个环系统(无论单环或多环)是芳香环系统。术语“杂芳香环”是指5-或6-元单环芳香环或7-12元双环，其由碳原子和一个或多个选自N、O和S的杂原子构成。在含有至少一个氮原子(例如，吡啶)的取代杂芳环的情况中，这种取代可以是导致N-氧化物形成的那些。杂芳香环的代表性实例包括吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基(thienyl)(或噻吩基(thiophenyl))、噻唑基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、唑基、异
Figure BPA000012566739002111
唑基、
Figure BPA000012566739002112
二唑基、噻唑基、异噻唑基和噻二唑基。
双环杂环的代表性实例包括苯并三唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、色满基、异色满基、四氢喹啉基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢苯并-1，4-二
Figure BPA00001256673900221
烯基(即
Figure BPA00001256673900222
)、咪唑并(2，1-b)(1，3)噻唑(即)和苯并-1，3-间二氧杂环戊烯基(即
Figure BPA00001256673900224
)。在本文的某些上下文中，
Figure BPA00001256673900225
也称为具有连接于两个相邻碳原子的取代基亚甲二氧基的苯基。
术语“芳基烷基”和“烷基芳基”包括烷基部分(其中烷基如上文所定义)，还包括芳基部分(其中芳基如上文所定义)。芳基烷基的实例包括但不限于苄基、苯乙基、苯丙基、萘甲基和萘乙基。烷基芳基的实例包括但不限于甲苯、乙基苯、丙基苯、甲基吡啶、乙基吡啶、丙基吡啶和丁基吡啶。
除非另外明确指明为仅仅“未取代的”或仅仅“取代的”，或者当列举取代基时，环烷基、芳基(包括苯基)和杂环(包括杂芳基)基团是未取代的或取代的。本文所用的术语“取代的C3-C10环烷基”、“取代的芳基(包括苯基)”和“取代的杂环”包括环状基团，所述环状基团除连接于化合物剩余部分的连接点外包含1-3个取代基。优选地，取代基选自下列基团，其包括但不限于：卤素、C1-C20烷基、CF3、NH2、N(C1-C6烷基)2、NO2、氧代基、CN、N3、-OH、-O(C1-C6烷基)、C3-C10环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C0-C6烷基)S(O)0-2-、芳基-S(O)0-2-、(C0-C6烷基)S(O)0-2(C0-C6烷基)-、(C0-C6烷基)C(O)NH-、H2N-C(NH)-、-O(C1-C6烷基)CF3、(C0-C6烷基)C(O)-、(C0-C6烷基)OC(O)-、(C0-C6烷基)2NC(O)-(C0-C6烷基)O(C1-C6烷基)-、(C0-C6烷基)C(O)1-2(C0-C6烷基)-、(C0-C6烷基)OC(O)NH-、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环基烷基、卤代-芳基、卤代-芳烷基、卤代-杂环、卤代-杂环基烷基、氰基-芳基、氰基-芳烷基、氰基-杂环和氰基-杂环基烷基。
除非明确说明与此相反，“不饱和”环是部分或全部不饱和环。例如，“不饱和单环C6碳环”是指环己烯、环己二烯和苯。
除非明确说明与此相反，本文列出的所有范围是包含性的。例如，描述为含有“1-4个杂原子”的杂环是指杂环可以含有1、2、3或4个杂原子。
当任何变量在描绘和描述本发明化合物的任何构成或任何分子式中出现不止一次时，其在每次出现时的定义独立于其在每次其它出现时的定义。同样，取代基和/或变量的组合仅在该组合得到稳定的化合物时是允许的。
术语“取代的”(例如，在“任选被一个或多个取代基取代的芳基...”中)包括被指定的取代基单和多取代至化学上允许的单和多取代(包括在相同位置的多取代)。
术语“氧基”是指氧(O)原子。术语“硫代”是指硫(S)原子。术语“氧代”是指“＝O”。术语“羰基”是指“C＝O”。
当任何变量(例如，R2、R3等)在任何取代基或式I-III中出现不止一次时，其在每次出现时的定义独立于其在每次其它出现时的定义。同样，取代基和/或变量的组合仅在该组合得到稳定的化合物时是允许的。
在贯穿本公开所用的标准命名法中，首先描述指定侧链的末端部分，然后描述与连接点相邻的官能团。例如，C1-5烷基羰基氨基C1-6烷基取代基等同于
在选择本发明的化合物时，本领域普通技术人员应认识到，依照公知的化学结构连接性原则选择各种取代基，即，R1、R2、R3等。
由取代基画入环系统内的线表示指明的键可以连接于任何可取代的环原子。如果该环系统是多环的，则是指该键仅连接于最接近的环上任何合适的碳原子。
应当理解，本发明化合物的取代基和取代模式可由本领域普通技术人员选择，以提供化学稳定的并且通过本领域已知的技术以及下文所述那些方法由易于获得的起始原料容易地合成的化合物。如果取代基本身被一个以上的基团取代，则应当理解为这些多个基团可以位于相同的碳或不同的碳上，只要能得到稳定的结构。短语“任选被一个或多个取代基取代”应视为与短语“任选被至少一个取代基取代”等同，并且在这些情况下，一个实施方案中将具有0至3个取代基。
在一个实施方案中，A包括但不限于下列：氮杂苯并咪唑、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基(benzothienyl)、苯并三唑基、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并
Figure BPA00001256673900241
唑基、咔唑基、咔啉基、色满基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、吲嗪基(indolazinyl)、吲唑基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异
Figure BPA00001256673900242
唑基、萘吡啶基(naphthpyridinyl)、二唑基、
Figure BPA00001256673900244
唑基、
Figure BPA00001256673900245
唑啉、异
Figure BPA00001256673900246
唑啉、氧杂环丁烷基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、喹喔啉基、四氢吡喃基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮杂环丁烷基、氮丙啶基、1，4-二
Figure BPA00001256673900247
烷基、六氢氮杂
Figure BPA00001256673900248
基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并
Figure BPA00001256673900249
唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异
Figure BPA000012566739002410
唑基、二氢异噻唑基、二氢
Figure BPA000012566739002411
二唑基、二氢
Figure BPA000012566739002412
唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、亚甲基二氧基苯甲酰基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢喹啉基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢苯并-1，4-二烯基、咪唑并(2，1-b)(1，3)噻唑和苯并-1，3-间二氧杂环戊烯基。
在该实施方案的变型中，A中的杂环基包括氮杂苯并咪唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并
Figure BPA000012566739002414
唑基、咔唑基、咔啉基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、吲嗪基、吲唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异
Figure BPA000012566739002415
唑基、萘吡啶基、二唑基、
Figure BPA000012566739002417
唑基、
Figure BPA000012566739002418
唑啉基、异
Figure BPA000012566739002419
唑啉基、氧杂环丁烷基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、四氢吡喃基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮杂环丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并咪唑基、亚甲二氧基苄基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢喹啉基、嘧啶基苯基、吡啶基苯基，其中A任选被一个或多个R9取代基取代。
在另一个实施方案中，A选自：哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基、三唑基、
Figure BPA00001256673900251
二唑基、苯并噻唑基、
Figure BPA00001256673900252
唑基、喹啉基、苯并噻吩基、吡唑基、吡嗪基和吡啶基，其中A任选被一个或多个R9取代基取代。在该实施方案的变型中，A选自：吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基和三唑基，其中A任选被一个或多个R9取代基取代。
在本发明的一个实施方案中，在式I、II和III化合物中，R1选自-C1-10烷基、-C0-10烷基-C3-10环烷基、C0-10烷基芳基、-C0-10烷基杂环基；-NRbRc和-C0-10烷基C3-10杂环烷基，其中R1任选被一个或多个R8取代基取代，并且任选两个R8可以连接一起形成3-8元环。
在本发明的一个实施方案中，在式I、II和III化合物中，R1选自-C1-10烷基、C0-10烷基芳基、-C0-10烷基杂环基；和-C0-10烷基C3-10杂环烷基，其中R1任选被一个或多个R8取代基取代，任选两个R8可以连接一起形成3-8元环。
在一个实施方案中，在式I、II和III化合物中，R1选自-C0-10烷基苯基、-C1-10烷基二苯基、C1-10烷基、-(C0-10烷基)1，3-苯并噻唑基、-(C0-10烷基)萘基、-(C0-10烷基)2，3-二氢-1H-茚基、-(C0-10烷基)吡啶基、-(C0-10烷基)吡嗪基、-(C0-10烷基)环丙基、-(C0-10烷基)1，3-苯并噻唑基、-(C0-10烷基)苯并呋喃基、-(C0-10烷基)芴基、-(C0-10烷基)噻唑基、-(C0-10烷基)(2，3，-二氢-1，4-苯并二
Figure BPA00001256673900253
烯基)、-(C0-10烷基)C3-10环烷基、-C0-10烷基(2，3-二氢苯并呋喃基)、-(C0-10烷基)喹啉基、苄基氨基、氨基苄基、氨基哌啶基、哌啶基氨基、-(C0-10烷基)环己基、氧代异
Figure BPA00001256673900254
唑烷基、二苯基氨基、-(C0-10烷基)(3S，5S，7S)-1金刚烷基)、-(C0-10烷基)吡啶基苯基和苯基吡啶基(C0-10烷基)。
在一个实施方案中，在式I、II和III化合物中，R2选自氢、-C1-10烷基、芳基和杂环基，其中C1-10烷基、芳基和杂环基是未取代的或被一个或多个选自卤素、羟基、C1-10烷基和-OC1-10烷基的取代基取代。
在一个实施方案中，在式I、II和III化合物中，R2选自-C0-10烷基苯基、-C1-10烷基二苯基、二苯基甲基、C1-10烷基、-(C0-10烷基)1，3-苯并噻唑基、-(C0-10烷基)萘基、-(C0-10烷基)2，3-二氢-1H-茚基、-(C0-10烷基)吡啶基、-(C0-10烷基)吡嗪基、-(C0-10烷基)环丙基、-(C0-10烷基)1，3-苯并噻唑基、苄基氨基、氨基苄基、氨基哌啶基、哌啶基氨基、-(C0-10烷基)环己基、氧代异
Figure BPA00001256673900255
唑烷基、二苯基氨基、-(C0-10烷基)(3S，5S，7S)-1金刚烷基)、-(C0-10烷基)吡啶基苯基和苯基吡啶基(C0-10烷基)。
在该实施方案的变型中，R2选自氢、-C1-10烷基和芳基，其中C1-10烷基和芳基，和是未取代的或被一个或多个选自卤素、羟基、C1-10烷基和-OC1-10烷基的取代基取代。在该实施方案的变型中，R2为氢。
在本发明的一个实施方案中，在式I、II和III化合物中，R3选自氢、卤素、羟基、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、杂环基、-NRbRc和-SC0-6烷基，其中R3任选被一个或多个取代基R10取代。
在该实施方案的一个变型中，R3选自羟基、-C1-6烷氧基、-NRbRc和-SC0-6烷基，其中R3任选被一个或多个取代基R10取代。在本发明的另一个实施方案中，R3选自羟基和任选被一个或多个取代基R10取代的-C1-6烷氧基。在另一个实施方案中，R3为羟基。
在本发明的一个实施方案中，在式I、II和III化合物中，R4选自氢、-C1-C10烷基、-C2--C3-10环烷基、C3-10杂环烷基、-(C0-10烷基)芳基、(C0-10烷基)杂环基和-NRbRc，其中R4任选被一个或多个取代基R9取代。
在本发明的一个实施方案中，R4选自氢、-C1-C10烷基、-C2--C3-10环烷基、C3-10杂环烷基、-(C0-10烷基)芳基、(C0-10烷基)杂环基和-NRbRc，其中R4任选被一个或多个取代基R9取代。
在本发明的另一个实施方案中，R4选自氢、-C1-C10烷基、--(C0-10烷基)芳基、(C0-10烷基)杂环基和-NRbRc，其中R4任选被一个或多个取代基R9取代。在该实施方案的变型中，R4选自氢。
在本发明的一个实施方案中，R8选自卤素、羟基、-C1-10烷基、-C1-10烯基、-C1-10炔基、-OC1-10烷基芳基、芳基、杂环基、-C3-10环烷基、-C3-10杂环烷基、氰基、氧代基、-OC1-10烷基、C1-10烷基氨基羰基、-(C＝O)N(C0-6烷基)2、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、-SRa和NRbRc，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基、环烷基、杂环烷基可以任选被一个或多个选自羟基、-CO2H、卤素、-OC1-10烷基和C1-6烷基的基团取代。
在另一个实施方案中、R8选自：氢、羟基、-C1-10烷基、芳基、杂环基、C2-6烷基氨基羰基氨基、C0-10烷氧基羰基氨基C0-6烷基、C0-10烷基羰基氨基C0-6烷基、C2-6烷基氨基磺酰基氨基C0-4烷基、-C2-6烷基磺酰基氨基C0-4烷基、-C1-4烷基磺酰基、芳基磺酰基、-C1-10烷基氨基磺酰基，其中所述烷基、芳基、杂环基可以任选被一个或多个选自羟基、-CO2H、卤素、-OC1-10烷基和C1-6烷基的基团取代。
本发明化合物的一个实施方案包括：
N-[双(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
N-[双(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺1，3-二羟基-2-(羟基甲基)丙-2-铵；
N-[双(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺钾；
N-[双(4-羟基苯基)甲基]-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-(1-甲基-1-苯基乙基)-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(4-溴苯基)乙基]-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(1S)-1-苯基乙基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-(1，3-苯并噻唑-2-基甲基)-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[1-(4-氟苯基)-1-甲基乙基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-{1-甲基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-(1-苯基环丙基)-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(4-氰基苯基)乙基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(4-甲氧基苯基)(6-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(S)-(4-甲氧基苯基)(6-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(R)-(4-甲氧基苯基)(6-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(2，4-二甲氧基苯基)(6-甲基吡啶-2-基)甲基]-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(4-甲氧基苯基)(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)甲基]-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(S)-(4-甲氧基苯基)(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)甲基]-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(R)-(4-甲氧基苯基)(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)甲基]-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(4-甲氧基苯基)(6-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(S)-(4-甲氧基苯基)(6-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(R)-(4-甲氧基苯基)(6-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(3-氰基苯基)(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(S)-(3-氰基苯基)(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(R)-(3-氰基苯基)(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(4-氰基苯基)(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(S)-(4-氰基苯基)(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(R)-(4-氰基苯基)(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(4-氰基苯基)(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(S)-(4-氰基苯基)(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(R)-(4-氰基苯基)(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(4-羟基苯基)(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(S)-(4-羟基苯基)(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(R)-(4-羟基苯基)(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[1-(4-氰基苯基)-3-甲基丁基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(4-氰基苯基)(环己基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(S)-(4-氰基苯基)(环己基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(R)-(4-氰基苯基)(环己基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(4-甲氧基苯基)(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(S)-(4-甲氧基苯基)(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(R)-(4-甲氧基苯基)(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[1，3-苯并噻唑-2-基(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[[4-(甲氧基甲基)苯基](4-甲氧基苯基)甲基]-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[[(S)-4-(甲氧基甲基)苯基](4-甲氧基苯基)甲基]-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[[(R)-4-(甲氧基甲基)苯基](4-甲氧基苯基)甲基]-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
N-{双[4-(甲氧基甲基)苯基]甲基}-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
N-[双(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[双(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酰胺；
N-(二苯基甲基)-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-(1-苯基环己基)-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
N-(联苯-4-基甲基)-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
N-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-羟基-2-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(1S)-1-苯基丙基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-(联苯-4-基甲基)-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-(二苯基甲基)-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-(4-氯苄基)-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N′-乙基-4-羟基-N′-苯基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-碳酰肼三氟乙酸盐；
4-羟基-N-[(1S)-1-(4-甲基苯基)乙基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(4-溴苯基)乙基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[1-(4-溴苯基)-1-甲基乙基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-(4-苯甲酰基苄基)-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[双(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(1R，2S)-2-羟基-1，2-二苯基乙基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(1R)-2-羟基-1-苯基乙基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[苯基(吡啶-2-基)甲基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺三氟乙酸盐；
4-羟基-N-[(1S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(1R，2R)-2-羟基-1，2-二苯基乙基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(1R)-2-羟基-2-甲基-1-苯基丙基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(1S)-1-(4-苯氧基苯基)乙基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-(2-甲基-1-苯基丙基)-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(2，3-二氢-1，4-苯并二
Figure BPA00001256673900301
烯-6-基)乙基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-2-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-N-[(1S)-1-苯基丙基]嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[苯基(吡啶-2-基)甲基]-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺三氟乙酸盐；
4-羟基-N-[(1S)-1-(4-苯氧基苯基)乙基]-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(1R，2S)-2-羟基-1，2-二苯基乙基]-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(1R，2R)-2-羟基-1，2-二苯基乙基]-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(2，3-二氢-1，4-苯并二
Figure BPA00001256673900311
烯-6-基)乙基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)-N-{(1S)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-{苯基[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-{(S)-苯基[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-{(N)苯基[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(2，4-二甲氧基苯基)(6-甲基吡啶-2-基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(4-甲氧基苯基)(吡嗪-2-基)甲基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(4-甲氧基苯基)(喹啉-2-基)甲基]-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
及其药学可接受的盐和溶剂化物。
本发明化合物的另一个实施方案包括：
N-[双(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
N-[双(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺1，3-二羟基-2-(羟基甲基)丙-2-铵；
N-[双(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺钾；
N-[双(4-羟基苯基)甲基]-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-(1-甲基-1-苯基乙基)-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(4-溴苯基)乙基]-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(1S)-1-苯基乙基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-(1，3-苯并噻唑-2-基甲基)-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[1-(4-氟苯基)-1-甲基乙基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-{1-甲基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-(1-苯基环丙基)-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(4-氰基苯基)乙基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(4-甲氧基苯基)(6-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(2，4-二甲氧基苯基)(6-甲基吡啶-2-基)甲基]-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(4-甲氧基苯基)(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)甲基]-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(S)-(4-甲氧基苯基)(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)甲基]-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(R)-(4-甲氧基苯基)(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)甲基]-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(4-甲氧基苯基)(6-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(S)-(4-甲氧基苯基)(6-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(R)-(4-甲氧基苯基)(6-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(3-氰基苯基)(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(S)-(3-氰基苯基)(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(R)-(3-氰基苯基)(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(4-氰基苯基)(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(S)-(4-氰基苯基)(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(R)-(4-氰基苯基)(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(4-氰基苯基)(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(S)-(4-氰基苯基)(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(R)-(4-氰基苯基)(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(4-羟基苯基)(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(S)-(4-羟基苯基)(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(R)-(4-羟基苯基)(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[1-(4-氰基苯基)-3-甲基丁基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(S)-1-(4-氰基苯基)-3-甲基丁基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(R)-1-(4-氰基苯基)-3-甲基丁基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(4-氰基苯基)(环己基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(S)-(4-氰基苯基)(环己基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(R)-(4-氰基苯基)(环己基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(4-甲氧基苯基)(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(S)-(4-甲氧基苯基)(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(R)-(4-甲氧基苯基)(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[1，3-苯并噻唑-2-基(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[[4-(甲氧基甲基)苯基](4-甲氧基苯基)甲基]-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[[(S)-4-(甲氧基甲基)苯基](4-甲氧基苯基)甲基]-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[[(R)-4-(甲氧基甲基)苯基](4-甲氧基苯基)甲基]-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
N-{双[4-(甲氧基甲基)苯基]甲基}-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
N-[双(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
及其药学可接受的盐和溶剂化物。
在本发明的另一个实施方案中，
N-[双(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酰胺；
N-(二苯基甲基)-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-(1-苯基环己基)-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
N-(联苯-4-基甲基)-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
N-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-羟基-2-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(1S)-1-苯基丙基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-(联苯-4-基甲基)-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-(二苯基甲基)-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-(4-氯苄基)-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N′-乙基-4-羟基-N′-苯基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-碳酰肼三氟乙酸盐；
4-羟基-N-[(1S)-1-(4-甲基苯基)乙基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(4-溴苯基)乙基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[1-(4-溴苯基)-1-甲基乙基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-(4-苯甲酰基苄基)-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[双(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(1R，2S)-2-羟基-1，2-二苯基乙基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(1R)-2-羟基-1-苯基乙基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[苯基(吡啶-2-基)甲基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺三氟乙酸盐；
4-羟基-N-[(1S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(1R，2R)-2-羟基-1，2-二苯基乙基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(1R)-2-羟基-2-甲基-1-苯基丙基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(1S)-1-(4-苯氧基苯基)乙基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-(2-甲基-1-苯基丙基)-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(2，3-二氢-1，4-苯并二烯-6-基)乙基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-2-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-N-[(1S)-1-苯基丙基]嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[苯基(吡啶-2-基)甲基]-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺三氟乙酸盐；
4-羟基-N-[(1S)-1-(4-苯氧基苯基)乙基]-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(1R，2S)-2-羟基-1，2-二苯基乙基]-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(1R，2R)-2-羟基-1，2-二苯基乙基]-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(2，3-二氢-1，4-苯并二烯-6-基)乙基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)-N-{(1S)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-{苯基[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(2，4-二甲氧基苯基)(6-甲基吡啶-2-基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(S)-(2，4-二甲氧基苯基)(6-甲基吡啶-2-基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(R)-(2，4-二甲氧基苯基)(6-甲基吡啶-2-基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(4-甲氧基苯基)(吡嗪-2-基)甲基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(4-甲氧基苯基)(喹啉-2-基)甲基]-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
及其药学可接受的盐和溶剂化物。
本发明化合物的一个实施方案包括：
2-(4-溴吡啶-2-基)-4-羟基-N-(1-甲基-1-苯基乙基)嘧啶-5-甲酰胺；
2-(4-羟基-5-{[(1-甲基-1-苯基乙基)氨基]羰基}嘧啶-2-基)异烟酸；
6-(5-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-4-羟基嘧啶-2-基)烟酸；
4-羟基-N-(1-甲基-1-苯基乙基)-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
N-[双(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
N-[双(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺1，3-二羟基-2-(羟基甲基)丙-2-铵盐；
N-[双(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺钾盐；
N-[双(4-羟基苯基)甲基]-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-4-羟基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-(1-甲基-1-苯基乙基)-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(4-溴苯基)乙基]-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
N-(二苯基甲基)-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-(1-苯基环己基)-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
N-(联苯-4-基甲基)-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
N-(联苯-3-基甲基)-4-羟基-2-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-(1-甲基-1-苯基乙基)-2-(1，3-噻唑-4-基)嘧啶-5-甲酰胺；
2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-4-羟基-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]嘧啶-5-甲酰胺；
N-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[1-(4-氟苯基)-1-甲基乙基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-{1-甲基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-(4-氯苄基)-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N′-乙基-4-羟基-N′-苯基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-碳酰肼三氟乙酸盐；
4-羟基-N-(4-甲基苄基)-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(1R)-1-(4-甲基苯基)乙基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(1S)-1-(4-甲基苯基)乙基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-哌啶-1-基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺三氟乙酸盐；
5-(哌啶-1-基羰基)-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-醇；
N-(4-叔丁基环己基)-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(4R)-3-氧代异唑烷-4-基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(1R)-1-环己基乙基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(1S)-1-环己基乙基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)-N-(1-吡啶-4-基乙基)嘧啶-5-甲酰胺三氟乙酸盐；
4-羟基-N-(1-苯基环丙基)-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N′，N′-二苯基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-碳酰肼三氟乙酸盐；
N-{[6-(4-氟苯基)吡啶-3-基]甲基}-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-{[5-(4-氟苯基)吡嗪-2-基]甲基}-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(6-氰基吡啶-3-基)甲基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
1-(4-羟基-5-{[(1-甲基-1-苯基乙基)氨基]羰基}嘧啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
N-[双(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[4-(4-甲基苯氧基)苄基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-(1-乙基-1-苯基丙基)-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基甲基)-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-9H-芴-9-基-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-[({[4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸甲酯；
及其药学可接受的盐和溶剂化物。
在本发明的另一个实施方案中，化合物包括：
2-(4-溴吡啶-2-基)-4-羟基-N-(1-甲基-1-苯基乙基)嘧啶-5-甲酰胺；
2-(4-羟基-5-{[(1-甲基-1-苯基乙基)氨基]羰基}嘧啶-2-基)异烟酸；
6-(5-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-4-羟基嘧啶-2-基)烟酸；
4-羟基-N-(1-甲基-1-苯基乙基)-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
N-[双(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
N-[双(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺1，3-二羟基-2-(羟基甲基)丙-2-铵盐；
N-[双(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺钾盐；
N-[双(4-羟基苯基)甲基]-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-4-羟基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-(1-甲基-1-苯基乙基)-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(4-溴苯基)乙基]-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
N-(二苯基甲基)-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-(1-苯基环己基)-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
N-(联苯-4-基甲基)-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
N-(联苯-3-基甲基)-4-羟基-2-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-(1-甲基-1-苯基乙基)-2-(1，3-噻唑-4-基)嘧啶-5-甲酰胺；
2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-4-羟基-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]嘧啶-5-甲酰胺；
N-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[1-(4-氟苯基)-1-甲基乙基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-{1-甲基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；及其药学可接受的盐和溶剂化物。
在本发明的另一个实施方案，化合物包括：
2-(4-溴吡啶-2-基)-4-羟基-N-(1-甲基-1-苯基乙基)嘧啶-5-甲酰胺；
2-(4-羟基-5-{[(1-甲基-1-苯基乙基)氨基]羰基}嘧啶-2-基)异烟酸；
6-(5-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-4-羟基嘧啶-2-基)烟酸；
4-羟基-N-(1-甲基-1-苯基乙基)-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
N-[双(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
N-[双(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺1，3-二羟基-2-(羟基甲基)丙-2-铵盐；
N-[双(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺钾盐；
N-[双(4-羟基苯基)甲基]-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-4-羟基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-(1-甲基-1-苯基乙基)-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(4-溴苯基)乙基]-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
N-(二苯基甲基)-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-(1-苯基环己基)-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
N-(联苯-4-基甲基)-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
N-(联苯-3-基甲基)-4-羟基-2-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-(1-甲基-1-苯基乙基)-2-(1，3-噻唑-4-基)嘧啶-5-甲酰胺；
2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-4-羟基-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]嘧啶-5-甲酰胺；
N-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[1-(4-氟苯基)-1-甲基乙基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-{1-甲基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；及其药学可接受的盐和溶剂化物。
在本发明的另一个实施方案中，本发明化合物包括：
2-(4-溴吡啶-2-基)-4-羟基-N-(1-甲基-1-苯基乙基)嘧啶-5-甲酰胺；
2-(4-羟基-5-{[(1-甲基-1-苯基乙基)氨基]羰基}嘧啶-2-基)异烟酸；
6-(5-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-4-羟基嘧啶-2-基)烟酸；
4-羟基-N-(1-甲基-1-苯基乙基)-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
N-[双(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
N-[双(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺1，3-二羟基-2-(羟基甲基)丙-2-铵盐；
N-[双(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺钾盐；
N-[双(4-羟基苯基)甲基]-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-4-羟基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酰胺；及其药学可接受的盐和溶剂化物。
在本发明的另一个实施方案中，化合物包括：
N-[双(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
N-[双(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺1，3-二羟基-2-(羟基甲基)丙-2-铵盐；
N-[双(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺钾盐；
N-[双(4-羟基苯基)甲基]-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
及其药学可接受的盐和溶剂化物。
在该实施方案的一个变型中，化合物包括：N-[双(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺及其药学可接受的盐和溶剂化物，包括，例如，N-[双(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺1，3-二羟基-2-(羟基甲基)丙-2-铵盐；和N-[双(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺钾盐。
在该实施方案的另一个变型中，化合物包括N-[双(4-羟基苯基)甲基]-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺，及其药学可接受的盐和溶剂化物。
在另一个实施方案中，本发明化合物包括：
2-(4-溴吡啶-2-基)-4-羟基-N-(1-甲基-1-苯基乙基)嘧啶-5-甲酰胺；
2-(4-羟基-5-{[(1-甲基-1-苯基乙基)氨基]羰基}嘧啶-2-基)异烟酸；
6-(5-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-4-羟基嘧啶-2-基)烟酸；
4-羟基-N-(1-甲基-1-苯基乙基)-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-4-羟基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酰胺；及其药学可接受的盐和溶剂化物。
具有以甲基结尾的取代基的化合物的结构代表可以使用字符“CH3”例如“-CH3”，或者使用代表甲基存在的直线例如″——″表示末端甲基，即
Figure BPA00001256673900411
和
Figure BPA00001256673900412
具有相等的含义。
对于包含具有重复术语的术语的变量定义，例如(CRiRj)r，其中r是整数2，Ri是定义的变量，Rj是定义的变量，Ri值在其每次出现时可以不同，并且Rj值在其每次出现时可以不同。例如，如果Ri和Rj独立地选自甲基、乙基、丙基和丁基，则(CRiRj)2可以是
Figure BPA00001256673900421
旋光异构体-非对映体-几何异构体-互变异构体
本文描述的化合物可以含有不对称中心，因此可以作为对映体存在。如果根据本发明的化合物具有两个或多个不对称中心，它们还可以作为非对映体存在。本发明包括所有这种作为基本上纯的拆分对映体、其外消旋混合物以及非对映体混合物存在的可能的立体异构体。上述式I没有表明某些位置的确定的立体化学。本发明包括式I的所有立体异构体和其药学可接受的盐和溶剂化物。除非另外明确提及，提及一种异构体适用于任何可能的异构体。当未指明异构组合物时，包括所有可能的异构体。对映体的非对映异构体对可以通过例如从合适的溶剂中分级结晶分离，并且这样得到的对映体对可以通过常规方式分离为单一的立体异构体，例如通过使用旋光酸或碱作为拆分试剂或在手性HPLC柱上。此外，通式I化合物的任何对映体或非对映体可以使用已知构型的光学纯的起始原料或试剂通过立体定向合成获得。
当本文描述的化合物含有烯属双键时，除非另外指明，这种双键包括E和Z两种几何异构体。
本文描述的某些化合物可以存在不同的氢的连接点，称为互变异构体。例如，包含羰基-CH2C(O)-(酮式)可以经过互变异构形成羟基CH＝C(OH)-(烯醇式)。酮式和烯醇式，单独及其混合物，都包括在本发明的范围内。
盐
药学可接受的盐包括金属(无机)盐和有机盐；其列表在Remington′sPharmaceutical Sciences，第17版，第1418页(1985)中给出。本领域技术人员公知，可以根据物理和化学稳定性、流动性、吸湿性和溶解度选择合适的盐形式。术语“药学可接受的盐”是指由药学可接受的无毒碱或酸制备的盐。当本发明的化合物是酸性时，其相应的盐可以容易地由无机碱或有机碱制备。衍生自这种无机碱的盐包括铝、铵、钙、铜(铜和亚铜)、铁、亚铁、锂、镁、锰(锰和亚锰)、钾、钠、锌等盐。优选的为铵、钙、镁、钾和钠等盐。由有机碱制备的盐包括来源于天然和合成来源的伯胺、仲胺和叔胺。可以形成盐的药学可接受的有机无毒碱包括，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N′-二苄基亚乙基二胺、二乙基胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺(glucamine)、氨基葡糖(glucosamine)、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、二环己基胺、赖氨酸、甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤类、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇(tromethamine)等。
当本发明的化合物是碱性时，其相应的盐可以容易地由无机酸或有机酸制备。这种酸包括例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙基磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。优选的为柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
溶剂化物
本发明在其范围内包括式I化合物的溶剂化物。本文所用的术语“溶剂化物”是指由溶质(即式I化合物)或其药学可接受的盐和不妨碍溶质生物活性的溶剂形成的可变化学计量的复合物。溶剂的实例包括但不限于水、乙醇和乙酸。当溶剂是水时，该溶剂化物称为水合物。水合物包括但不限于半、一、倍半、二和三水合物。
前药
本发明在其范围内包括本发明化合物的前药的用途。一般而言，这种前药是本发明化合物的功能性衍生物，其在体内容易转化为需要的化合物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“给予”将包括使用式I化合物或可能不是式I化合物但在给予患者后在体内转化为式I化合物的化合物治疗各种疾病。选择和制备合适的前药衍生物的常规方法描述于例如“Design of Prodrugs”H.Bundgaard，编，Elsevier，1985。
实用性
本发明的化合物是缺氧诱导因子(HIF)脯氨酰羟化酶的抑制剂，因此可以用于治疗和预防需要HIF调节的疾病和病症，例如贫血和缺血。本发明的化合物可以选择性和控制方式用于诱导缺氧诱导因子稳定化，以及快速和可逆地刺激促红细胞生成素生成和分泌。因此，本发明的另一方面提供在哺乳动物中治疗或预防疾病或病症的方法，其包括给予有效抑制HIF脯氨酰羟化酶的量的式I化合物，该方法的治疗或预防是通过HIF脯氨酰羟化酶抑制作用来实现或促进。本发明的这个方面还包括式I化合物在制备治疗或预防通过HIF脯氨酰羟化酶调节的疾病或病症的药物中的用途。
一个实施方案是在哺乳动物中增强促红细胞生成素内源性生成的方法，其包括给予所述哺乳动物有效增强促红细胞生成素的内源性生成的量的式I化合物。
另一个实施方案是在哺乳动物中治疗贫血的方法，其包括给予所述哺乳动物疗有效量的式I化合物。“贫血”包括但不限于慢性肾脏疾病贫血、化疗引起的贫血(例如，用于感染性疾病例如HIV和丙型肝炎病毒的抗病毒药物用药导致的贫血)、慢性疾病的贫血、与癌疾病相关的贫血、用于癌症的放射治疗导致的贫血、慢性免疫系统疾病(例如类风湿性关节炎、炎性肠病和狼疮)的贫血，以及月经或衰老导致的贫血，或其他铁处理不足的个体(例如铁充足但不能适当地利用铁的个体)的贫血。
另一个实施方案是在哺乳动物中治疗缺血性疾病的方法，其包括给予所述哺乳动物治疗有效量的式I化合物。
联合治疗
式I化合物可以与其它用于治疗/预防/抑制或缓解式I化合物对其有效的疾病或病症的药物联合应用。这种其它药物可以与式I化合物通过一定途径以其常用量同时或相继给药。当式I化合物与一种或多种其它药物同时使用时，除了式I化合物外还包含这种其它药物的药物组合物是优选的。因此，本发明的药物组合物包括那些除了式I化合物外还包含一种或多种其它活性成分的药物组合物。
给药途径/剂量
本发明的化合物可以通过任何实现活性成分化合物与温血动物体内的作用部位相接触的方式给药用于治疗或预防本发明的痛苦、疾病和病症。例如，可以口服、局部给药，包括经皮、眼睛、颊、鼻内、吸入、阴道内、直肠、脑池内(intracisternal)和胃肠外给药。本文所用的术语“胃肠外”是指包括皮下、静脉内、肌内、关节内注射或输注、胸骨内和腹膜内的给药模式。对于本公开来说，温血动物是具有内环境稳定机制的动物界的成员，包括哺乳动物和鸟类。
化合物可以通过与药物有关的任何可用的常规方式作为单独的治疗剂或与治疗剂组合而给药。它们可以单独给药，但通常与根据所选择的给药途径和标准药物实践而选择的药用载体一起给药。
给药剂量取决于接受者的年龄、健康和重量、疾病的程度、同步治疗的类型(如果存在)、治疗频率和所需效果的性质。通常，活性成分化合物的每日剂量为约0.1-2000毫克/天。通常，在一个或多个应用中，10-500毫克/天可以有效获得所需的效果。这些剂量是用于治疗和预防上述痛苦、疾病和病症(例如贫血)的有效量。
药物组合物
本发明的另一方面提供包含式I化合物和药学可接受的载体的药物组合物。在药物组合物中，术语“组合物”包括包含活性成分和组成载体的惰性成分(药学可接受的赋形剂)的产品，以及任何由两种或多种成分的组合、络合或者聚集、或一种或多种成分的分解、或由一种或多种成分的其它类型反应或相互作用直接或间接地得到的产品。因此，本发明的药物组合物包括任何通过混合式I化合物、其它活性成分和药学可接受的赋形剂制备的组合物。
本发明的药物组合物包含作为活性成分的式I所示的化合物(或其药学可接受的盐或溶剂化物)、药学可接受的载体和任选的其它治疗性成分或佐剂。药物组合物包括适合口服、直肠、局部和胃肠外(包括皮下、肌内和静脉内)给药的组合物，虽然在任何给定的情况下最合适的途径取决于具体的主体、对其给予活性成分的病症的性质和严重度。药物组合物可以单位剂型方便地提供，并且通过药剂学领域公知的任何方法制备。
活性成分可以以固体剂型或液体剂型口服给药，所述固体剂型例如胶囊、片剂、锭剂、糖锭剂、颗粒和粉剂，所述液体剂型例如酏剂、糖浆剂、乳剂、分散体和混悬液。活性成分还可以以无菌液体剂型例如分散体、混悬液或溶液胃肠外给药。可以用于将活性成分进行给药的其它剂型还有用于局部给药的软膏、乳膏、滴剂、经皮贴剂或粉剂；用于眼睛给药的眼用溶液或混悬液形式，即滴眼液；用于吸入或鼻内给药的喷雾剂或粉末组合物，或用于直肠或阴道给药的乳膏、软膏、喷雾剂或栓剂。
明胶胶囊包含活性成分和粉状载体，例如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等。可以使用类似的稀释剂来制备压制片剂。片剂和胶囊都可以被制备成缓释产品以在数小时内提供药物的持续释放。压制片剂可以包糖衣或包膜衣以掩盖任何令人不愉快的味道和保护该片剂不受空气影响，或者可以包肠溶衣用于在胃肠道内选择性崩解。
用于口服给药的液体剂型可包含着色剂和矫味剂以增加患者的接受性。
一般而言，水、合适的油、盐水、右旋糖(葡萄糖)水溶液、以及相关的糖溶液和二醇类如丙二醇或聚乙二醇是合适的胃肠外溶液的载体。用于胃肠外给药的溶液优选包含活性成分的水溶性盐、合适的稳定剂和根据需要使用的缓冲物质。抗氧化剂例如单独或组合的亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸是合适的稳定剂。还可以使用柠檬酸及其盐和EDTA钠。此外，胃肠外溶液还可以包含防腐剂，例如苯扎氯铵、尼泊金甲酯或尼泊金丙酯和氯丁醇。
合适的药用载体描述于Remington′s Pharmaceutical Sciences，A.Osol中，其为本领域标准参考教科书。
对于吸入给药而言，本发明的化合物可以方便地从加压包装或喷雾器中以喷雾剂形式递送。该化合物还可以以进行配制的粉末形式递送，该粉末组合物可以在吹入粉末吸入器装置的帮助下吸入。优选的用于吸入的递送系统是定量吸入(MDI)气雾剂，其可以配制成式I的化合物在合适的推进剂中的混悬液或溶液，所述推进剂例如碳氟化合物或烃。
对于眼睛给药而言，眼用制剂可以用式I化合物在合适眼用载体中的合适重量百分比的溶液或混悬液进行配制，从而保持化合物与眼睛表面接触足够的时间以使化合物渗透到眼睛的角膜和内部区域。
用于给予本发明化合物的有用的药物剂型包括但不限于硬和软明胶胶囊、片剂、胃肠外注射液和口服混悬液。
许多单位胶囊可以通过各自使用100mg粉末活性成分、150mg乳糖、50mg纤维素和6mg硬脂酸镁填充标准的两片硬明胶胶囊来制备。
制备活性成分在可消化的油例如大豆油、棉籽油或橄榄油中的混合物，通过容积式泵注入到明胶中形成含有100mg活性成分的软明胶胶囊。洗涤并干燥该胶囊。
许多片剂可以通过常规方法制备从而使单位剂量是100mg活性成分、0.2mg胶态二氧化硅、5mg硬脂酸镁、275mg微晶纤维素、11mg淀粉和98.8mg乳糖。可以使用合适的包衣以增加适口性或延迟吸收。
适合注射给药的胃肠外组合物通过在10体积％丙二醇中搅拌1.5重量％活性成分进行制备。该溶液使用注射用水调至规定体积并灭菌。
制备用于口服给药的含水混悬液，从而使每5ml包含100mg细粉碎的活性成分、100mg羧甲基纤维素钠、5mg苯甲酸钠、1.0g山梨醇溶液U.S.P和0.025ml香草醛。
当本发明的化合物逐步给药或与其它治疗剂结合给药时，通常使用相同的剂型。当药物以物理组合给药时，剂型和给药途径应根据组合药物的相容性选择。因此，术语共同给药(coadministration)应理解为包括同时或相继，或者作为两种活性成分的固定剂量组合给予两种药物。
本发明的化合物可以作为唯一活性成分或与第二活性成分组合给药，所述第二活性成分包括其它已知用于提高患者促红细胞生成素水平的活性成分。
在描述本发明的化合物的制备中使用的缩写：
AcOH    乙酸
aq      含水的
盐水    饱和的氯化钠水溶液
CDI     1，1′-羰基二咪唑
CO      一氧化碳
DCM     二氯甲烷
Dppf    1，1″-双(二苯基膦)二茂铁
DBU     1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
DIEA    N，N-二异丙基乙胺
DMAP    4-N，N-二甲基氨基吡啶
DMF     N，N-二甲基甲酰胺
DMSO         二甲亚砜
EtOAc        乙酸乙酯
Et(et)       乙基
EtOH         乙醇
Et2O或醚     乙醚
g            克
h或hr        小时
HATU         O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟
             磷酸盐(uronium hexafluorophosphate)
HCl          盐酸
HPLC         高效液相色谱法
i-PrOH或IPA  异丙醇
m-CPBA       3-氯过氧苯甲酸
mg           毫克
mL           毫升
mmol         毫摩尔
MeCN         乙腈
MeOH         甲醇
min          分钟
ms或MS       质谱
μg          微克(s)
μL          微升
NaHSO4       硫酸氢钠
NaOEt        乙醇钠
NaOMe        甲醇钠
Na2SO4       硫酸钠
NH4Cl        氯化铵
NH4OH        氢氧化铵
Rt           保留时间
rt           室温
TFA          三氟乙酸
THF          四氢呋喃
合成
除了文献中已知的或者在实验方法中示例的其它标准操作之外，本发明的化合物可以通过使用下列方案中所示的反应制备。因此，下列例证性的方案不受所列举化合物或者为了举例而使用的任何特定的取代基的限制。方案中所示的取代基编号不一定与权利要求中所用的编号相关，并且，为了清楚起见，通常显示单个取代基连接于化合物，代替前述式I定义下允许的多个取代基。
下列方案和描述举例说明可以用于合成本发明描述的新化合物的方法。除非另外指明，所有取代基如上文所定义。可以使用有机合成文献中已知的一些基于合成转化的策略制备通式I的标题化合物。通式I标题化合物中所需取代基(R1-R4和A)的选择影响所使用的方法的选择。
Figure BPA00001256673900491
一种普遍有用的合成通式I的标题化合物的方法显示于反应方案1中，其中取代基R3为羟基。
方案1
Figure BPA00001256673900492
该方法包括通式1S-3的取代的4-羟基嘧啶-5-羧酸烷基酯的初始合成。在完成该杂环系统的合成后，酯基随后水解，得到的酸转化为通式I的酰胺。反应方案1显示的合成4-羟基嘧啶-5-羧酸烷基酯的方法是基于化学文献中发表的方法，例如在Dostert等和Juby等的著作中(Dostert，P.；Imbert，T.；Ancher，J.F.；Langlois，M.；Bucher，B.；Mocquet，G.Eur.J.Med.Chem.1982，17，437-44.Juby，P.F.；Hudyma，T.W.；Brown，M.；Essery，J.M.；Partyka，R.A.J.Med.Chem.1979，22，263-9)。
在该方法中，通式1S-1的脒或其盐与任选取代的通式1S-2的乙氧亚甲基丙二酸二乙酯反应。该反应通常使用碱例如在乙醇中的乙醇钠或乙醇钾进行。选择醇盐碱和醇溶剂以便与试剂1S-2中存在的酯相对应，以避免在通式1S-3的产物中形成酯混合物。该反应在升高的温度下通常在溶剂的回流温度下进行，反应通常在1-4小时内完成。还可以方便地在微波加热下在密封的反应器中进行。在这种情况下，该反应通常在80℃-120℃的温度下进行，反应通常在5-30分钟内完成。
可以通过在水和有机溶剂之间分配反应物，然后萃取产物并通过结晶或色谱方法纯化分离在该反应中生成的通式1S-3的酯。然而，也能够在同一的反应混合物中进行通式1S-3的酯的水解。在这种情况下，向反应中加入第二碱例如氢氧化钠或氢氧化钾水溶液，再次加热混合物直至完成酯水解。该第二反应也可以在升高的温度下例如反应混合物的回流温度下进行1-3小时。或者，水解反应也可以使用微波加热在反应器中在80-120℃下进行5-30分钟。在水解反应完成后，通过将反应混合物稀释到水中并且通过沉淀或萃取到有机溶剂中分离产物得到通式1S-4的酸。可以通过重结晶或色谱法完成进一步地纯化。
反应的其余步骤包括通式1S-4的羧酸与通式1S-5的伯胺或仲胺反应生成通式I的标题化合物中存在的酰胺。有机合成文献中报道的形成酰胺键的许多方法包括羧酸的初始活化，例如转化为酰基氯、混合酸酐等。一种广泛适用的形成通式I的酰胺的方法包括使用1，1′-羰基二咪唑(CDI)的初始活化。在这种情况下，通式1S-4的酸与CDI在极性非质子溶剂例如DMF、NMP等中在90-120℃的温度下反应15分钟-2小时。或者，活化步骤可以方便地通过在微波反应器中在100-120℃的温度下将反应混合物加热5-30分钟完成。
一旦完成酰基咪唑加成物的形成，加入通式1S-5的胺，再将反应混合物在90-120℃下加热0.5-2小时，或在微波反应器中在100-120℃下加热5-30分钟。如果得到作为盐例如盐酸盐的通式1S-5的胺，那么还向反应混合物中加入一当量的叔胺碱例如三乙胺或N，N-二乙基异丙胺。在完成酰胺键的形成后，将反应混合物稀释到水中，然后将产物1S-6沉淀或萃取到有机溶剂中。在分离后，通过重结晶或色谱法纯化通式1S-6的化合物，其对应于通式I的标题化合物，其中R3为羟基。
另一颠倒装配标题化合物的步骤顺序的合成通式1S-6的化合物的方法是基于Chen等的手稿(Chen，W.；Feng，J.；Tu，H.Huaxue Tongbao，2006，69，623-6)。显示于反应方案2中的该合成路线以通式1S-5的胺与甲基丙二酰氯反应形成通式2S-7的酰胺起始。该反应在合适的惰性溶剂例如乙腈、二氯甲烷等中在叔胺例如三乙胺或N，N-二乙基异丙胺的存在下进行。反应在室温下进行，通常在30分钟至数小时内完成。在标准的含水处理和分离后，酰胺2S-7然后与通式2S-8的取代的甲酰胺二甲基缩醛反应。该随后的步骤在非质子溶剂例如THF、DMF等中在升高的温度例如在60℃下进行。反应时间通常为30分钟至6小时，通式S2-9的插烯酰胺(vinylogous amide)为产物。该替代合成方法的最后步骤包括通式S2-9的插烯酰胺与通式1S-1的脒衍生物的缩合。
该反应通常在极性非质子溶剂中例如DMF、NMP或相似溶剂中，在90-120℃的温度下以及在强有机碱例如DBU的存在下进行。如果得到作为盐的通式1S-1的脒衍生物，那么再另外使用一当量的有机碱。在该环化完成后，将反应混合物进行含水处理，如上文反应方案1中所述来分离、纯化和使用通式1S-6的产物。
方案2
Figure BPA00001256673900521
当所选择的前述反应方案中所用的通式1S-1的脒不是可商业获得的时，其可以通过有机合成文献中已知的许多种方法制备。脒类通常使用Pinner反应及其变型由腈类制备(参见Amidines and N-substitutedAmidines.Dunn，Peter J.在Comprehensive Organic Functional GroupTransformations中1995，5，741-82，1161-308编辑(s)：Katrizky，AlanR.；Meth-Cohn，Otto；Rees，Charles Wayne。出版商：Elsevier，Oxford，UK)。脒类还可以使用Gielen等报道的方法(Gielen，H.；Alonso-Alija，C.；Hendrix，M.；Niewohner，U.；Schauss，D.Tetrahedron Lett.2002，43，419-21)由酯制备。
在本发明范围内的其它化合物可以由反应方案1和2中所示的化合物来合成制备。例如，通式1S-3、1S-4或1S-6的化合物中嘧啶4-位存在的羟基在与合适的卤化剂反应下可以容易地转化为卤素取代基。
方案3
Figure BPA00001256673900531
反应方案3在反应式1和2中分别显示了通式1S-4和1S-6的化合物的这种方法。在方案3的反应式1中，4-羟基嘧啶-5-羧酸1S-4与磷酰氯在二氯甲烷和DMF的混合物中反应生成取代的4-氯嘧啶-5-羰基氯3S-10。然后中间体3S-10可以与通式S1-5的胺反应生成通式3S-12的化合物，或者与过量的胺1S-5生成通式3S-11的化合物。类似地，通式6的化合物与磷酰氯在二氯甲烷和DMF的混合物中反应生成4-氯嘧啶衍生物3S-12。通式3S-12的化合物是使用例如金属催化的交叉偶联反应、亲核芳香取代反应等方法引入许多在本发明范围内的取代基R3的通用中间体。此外，当需要R3是氢原子时，嘧啶4-位的氯原子可以使用试剂例如在乙酸中的锌进行还原。
当需要制备其中R3或R4取代基都不是羟基的通式I的化合物时，可以进一步推广反应方案1和2中所示的方法。
方案4
反应方案4显示了以通式4S-13的β-酮酯起始生成R3取代基的方法。通式4S-13的酯与通式8的甲酰胺二甲基缩醛缩合生成通式4S-14的插烯酰胺。然后使用Schenone等的方法(Schenone，P.；Sansebastiano，L.；Mosti，L.J.Heterocyclic Chem.1990，27，295)中间体4S-14与通式1S-1的脒衍生物反应生成通式4S-15的嘧啶-5-羧酸烷基酯。然后使用前述方法将通式4S-15的化合物转化为通式I的标题化合物。
在所选择的取代基A为五元杂环的情况中，该杂环基可能通过碳-碳或碳-氮键键合于嘧啶环的2-位碳原子。在通过碳-碳键连接的情况下，取代基A的前体为通式1的脒，通式I的标题化合物的合成方法如前述反应方案中所描述。
在通过碳-氮键连接的情况下，取代基A的前体为通式5S-16的胍。在该实施例中，合成以通式5S-16的胍衍生物与取代的通式4S-14的插烯酰胺(或者当需要R3＝OH时，与通式2的乙氧亚甲基丙二酸二乙酯)的缩合起始生成通式5S-17的取代的2-氨基-4-羟基嘧啶-5-羧酸酯衍生物。如上所述的酯水解和随后的酰胺键形成生成通式I的标题化合物(5S-19)，其中A为通过碳-氮键连接于嘧啶2-位的五元杂环基。
方案5
Figure BPA00001256673900551
如果具有所需取代基的胍衍生物(5S-16)不是商业可获得的时，其可以使用胺的胍基化方法合成。很多胺胍基化的方法发表于有机合成领域的文献中(参见Katritzky，A.R.；Rogovoy，B.V.ARKIVOC 2005，4，49-87；http://www.arkat-usa.org/ark/journal/2005/I04 Zefirov/1256/1256.pdf)。一个普遍适用的方法包括使用Fletcher等描述并且显示于反应方案6中的方法(Fletcher，D.I.；Ganellin，C.R.；Piergentili，A.；Dunn，P.M.；Jenkinson，D.H.Bioorg.Med.Chem.2007，15，5457-79)，通式4S-13的胺与商业可获得的3，5-二甲基-1-吡唑甲脒硝酸盐的反应生成通式5S-16的胍。
方案6
Figure BPA00001256673900552
应当认识到，可以使用已知的有机合成方法进一步修饰如上所述制备的通式I的标题化合物，选择用于上述反应方案中的起始原料可以包含官能团以允许所述的进一步转化。例如，通式I的标题化合物中的芳香环可以进行许多种芳香取代反应，例如硝化、卤化等。生成离去基团例如卤素、三氟甲磺酸盐等的通式I的标题化合物中的芳香取代基，可以用于许多金属-催化的交叉偶联反应中以引入新的取代模式。例如，钯-催化的交叉偶联反应例如Suzuki、Stille、Buchwald和其他人描述的反应，可以用于引入许多新的取代基。可以通过使用这种交叉偶联方法引入的取代基包括，但不限于烷基、烯基、炔基和芳基，以及酰基(例如，羧酸、酯、酰胺或酮)、羟基和氨基或取代的氨基。
一般方法
对水分或空气敏感的反应在氮气下使用无水溶剂和所需的试剂进行。反应进程通过分析薄层色谱法(TLC)或液相色谱-质谱法(LC-MS)测定，分析薄层色谱法使用E.MERCK预涂布的TLC板，硅胶60F-254，层厚度0.25mm进行。分析型HPLC/MS-标准方法：质量分析在具有正离子检测模式的电喷雾电离的
Figure BPA00001256673900561
ZQTM上进行。高效液相色谱法(HPLC)在Agilent 1100系列HPLC上在Waters C18XTerra 3.5μm 3.0x50mm柱上进行，梯度为10∶90-100v/v CH3CN/H2O+V0.05％TFA，3.75min，然后在100CH3CN+v 0.05％TFA下保持1.75min；流速为1.0mL/min，UV波长为254nm(除非另外指明，所有HPLC/MS数据使用该方法生成)。分析型HPLC/MS-基本方法：质谱在具有正离子检测模式的电喷雾电离的ZQTM上进行。高效液相色谱法(HPLC)在Agilent 1100系列HPLC上在Waters C18XBridge 3.5μm 3.0x50mm柱上进行，梯度为10∶90-98∶2v/v CH3CN/H2O+V0.025％NH4OH，3.25min，然后在98∶2CH3CN+v 0.025％NH4OH下保持2.25min；流速1.0mL/min，UV波长254nm。溶液的浓缩在旋转蒸发仪上在减压条件下进行。快速色谱法使用Biotage Horizon或SP1快速色谱仪器(Dyax Corp.)在硅胶(32-63μM粒径，KP-Sil
Figure BPA00001256673900563
填充物型)上在预填充药筒中或使用ISCO CombiFlashTM Sq 16x或
Figure BPA00001256673900564
CompanionTM仪器在硅胶(32-63μM，
Figure BPA00001256673900565
)上在预填充药筒中进行。微波反应在Biotage InitiatorTM 2.0或CEM DiscoverTM系统中进行。
制备型HPLC/MS-标准方法：
质量分析在具有正离子检测模式的电喷雾电离的Waters
Figure BPA00001256673900571
ZQTM上进行。高效液相色谱法(HPLC)在Waters制备型HPLC系统上在Waters C18 Sunfire 5μm 30x100mm柱上进行，梯度为10∶90-100v/v CH3CN/H2O+v 0.1％TFA，12min；流速50mL/min，UV波长210-400nm。
制备型HPLC/MS-非极性方法
质谱在具有正离子检测模式的电喷雾电离的
Figure BPA00001256673900572
ZQTM上进行。高效液相色谱法(HPLC)在Waters制备型HPLC系统上在Waters C18 Sunfire 5μm 30x100mm柱上进行，梯度为40∶60-100v/v CH3CN/H2O+v 0.1％TFA，10分钟，然后在100CH3CN+v 0.1％TFA下保持4min；流速50mL/min，UV波长210-400nm。
制备型HPLC/MS-基本方法
质谱在具有正离子检测模式的电喷雾电离的
Figure BPA00001256673900573
ZQTM上进行。高效液相色谱法(HPLC)在Waters制备型HPLC系统上在Waters C18 XBridge 5μm 50x150mm柱上进行，梯度为10∶90-35∶65v/v CH3CN/H2O(pH＝10，使用NH4OH)，10min；流速120mL/min，UV波长210-400nm。
中间体1
Figure BPA00001256673900574
4-溴吡啶1-氧化物
步骤A：4-溴吡啶：向4-溴吡啶盐酸盐(15.48g，79.6mmol)在最小体积的水中的溶液中加入NaOH(15.92mL，79.6mmol，5.0M)水溶液。使用Et2O萃取含水介质三次，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩生成产物。
步骤B：4-溴吡啶1-氧化物：向在Et2O中的步骤A的产物加入m-CPBA(22.04g，98mmol)。反应物在室温下搅拌4h，然后过滤得到标题化合物。HPLC/MS：176.2(M+1)；Rt＝0.49min。
中间体2
4-溴吡啶-2-腈.向在MeCN(20mL)中的中间体1的产物(3.09g，17.76mmol)中加入氰化三甲基硅烷(7.14mL，53.5mmol)和三乙胺(4.92mL，35.5mmol)。反应回流2h，冷却至室温并浓缩。使用饱和的Na2CO3水溶液使残留物呈碱性，使用DCM萃取，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过快速色谱法在硅胶上纯化残留物，使用0-20％EtOAc/己烷梯度洗脱得到标题化合物。HPLC/MS：183.1(M+1)；Rt＝1.49min。
中间体3
Figure BPA00001256673900582
氨基(4-溴吡啶-2-基)甲亚胺 (methaniminium)氯化物.向在MeOH(11mL)中的中间体2的产物(3.19g，17.43mmol)中加入甲醇钠(0.399mL，1.743mmol，25wt％在MeOH中)。当加入氯化铵(1.026g，19.17mmol)时，反应物在室温下搅拌过夜。反应回流2h，冷却至室温并浓缩。将残留物混悬于无水EtOH(100mL)中，简短回流并过滤。滤液在室温下静置过夜，浓缩得到标题化合物。HPLC/MS：202.0(M+1)；Rt＝0.35min/202.1(M+1)；Rt＝0.51min。
中间体4
Figure BPA00001256673900584
2-(4-溴吡啶-2-基)-4-羟基嘧啶-5-羧酸.向在EtOH(5.5mL)中的中间体3的产物(0.500g，2.114mmol)中加入乙氧亚甲基丙二酸二乙酯(0.427mL，2.114mmol)和甲醇钠(0.532mL，2.326mmol，25wt％在MeOH中)。反应物在微波中在120℃下加热10min。加入氢氧化钾(2.326mL，4.65mmol，2.0M)，反应物在微波中在120℃下加热10min。使用水稀释反应，使用浓的HCl水溶液调节至pH＝2，在室温下搅拌过夜。过滤固体，使用水和己烷冲洗，得到标题化合物。HPLC/MS：298.0(M+1)；Rt＝1.74min。
实施例1
Figure BPA00001256673900591
2-(4-溴吡啶-2-基)-4-羟基-N-(1-甲基-1-苯基乙基)嘧啶-5-甲酰胺
向中间体4的产物(0.220g，0.743mmo1)中加入CDI(0.120g，0.743mmol)和DMF(3.0mL)。反应物在微波中在100℃下加热10min，然后加入枯基胺(0.107mL，0.743mmol)。反应物在室温下搅拌过夜并浓缩。使用EtOAc稀释残留物，使用HCl水溶液(1M)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩得到标题化合物。HPLC/MS：414.9(M+1)；Rt＝3.05min。
注：通过制备型HPLC(标准方法)纯化一部分残留物用于鉴定。
实施例2
2-(4-羟基-5-{[(1-甲基-1-苯基乙基)氨基]羰基}嘧啶-2-基)异烟酸
向在DMSO(5.0mL)中的实施例1的产物(0.198g，0.479mmol)中加入乙酸钾(0.188g，1.916mmol)、乙酸钯(II)(5.38mg，0.024mmol)和dppf(0.053g，0.096mmol)。反应物在CO气氛下搅拌，并在120℃下加热30min。使用EtOAc稀释反应，使用HCl水溶液(1M)洗涤并浓缩。通过制备型HPLC(非极性方法)纯化残留物。通过快速色谱法在硅胶上进一步纯化该物质，使用EtOH洗脱得到标题化合物。HPLC/MS：379.0(M+1)；Rt＝2.62min。
使用合适的脒，以与实施例1和实施例2相似的方式制备如表1所示的实施例3。
表1
Figure BPA00001256673900601
中间体5
Figure BPA00001256673900602
2-[(4-甲基苯基)磺酰基]-2，3-二氢哒嗪-3-腈.将哒嗪(1.807mL，24.98mmol)、三氯化铝(0.010g，0.075mmol)和氰化三甲基硅烷(6.03mL，45.0mmol)在DCM(30mL)中的溶液在氮气氛下在0℃下搅拌20min。在1h内逐滴加入对甲苯磺酰氯(8.19g，43.0mmol)在DCM(60mL)中的溶液。反应温热至室温，再搅拌65h并浓缩。使用EtOH(50mL)处理残留物，过滤得到的固体得到标题化合物。HPLC/MS：262.1(M+1)；Rt＝2.51min。
中间体6
哒嗪-3-腈.向在THF(50mL)中的中间体5的产物(4.98g，19.06mmol)中加入DBU(3.59mL，23.82mmol)。反应物在室温下在氮气氛下搅拌1h。加入饱和的NH4Cl(50mL)水溶液，将反应倒入水(50mL)中。使用EtOAc萃取含水介质，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过快速色谱法在硅胶上纯化残留物，使用0-50％EtOAc/己烷梯度洗脱，得到标题化合物。HPLC/MS：106.2(M+1)；Rt＝0.38min。
中间体7
氨基(哒嗪-3-基)甲亚胺 ((methaniminium)氯化物.向在MeOH(10mL)中的中间体6的产物(1.7g，16.18mmol)中加入甲醇钠(0.370mL，1.618mmol，25wt％在MeOH中)。当加入氯化铵(0.952g，17.79mmol)时，反应物在室温下搅拌过夜。反应回流2.5h，冷却至室温，使用MeOH稀释，浓缩得到标题化合物。HPLC/MS：123.1(M+1)；Rt＝0.34min。
中间体8
Figure BPA00001256673900614
4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-羧酸.向在EtOH(8.0mL)中的中间体7的产物(0.500g，3.15mmol)中加入乙氧亚甲基丙二酸二乙酯(0.637mL，3.15mmol)和甲醇钠(0.793mL，3.47mmol，25wt％在MeOH中)。反应物在微波中在120℃下加热10min。再加入乙氧亚甲基丙二酸二乙酯(0.319mL，1.576mmol)，反应物在微波中在120℃下加热10min。加入氢氧化钾(4.73mL，9.46mmol，2.0M)，反应物在微波中在120℃下加热10min。使用水稀释反应并浓缩。将残留物溶解于最小体积的水中，使用EtOAc萃取。使用浓的饱和HCl水溶液调节水层至pH＝2，搅拌15min。过滤固体，使用水和己烷冲洗，得到标题化合物。HPLC/MS：219.0(M+1)；Rt＝0.28min(基本方法)。
实施例4
Figure BPA00001256673900621
4-羟基-N-(1-甲基-1-苯基乙基)-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺
向中间体8的产物(0.077g，0.353mmol)中加入CDI(0.086g，0.529mmol)和DMF(1.5mL)。反应物在微波中在100℃下加热10min，然后加入枯基胺(0.102mL，0.706mmol)。反应物在室温下搅拌过夜，使用EtOAc稀释，使用HCl(1M)水溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。使用EtOH从残留物中结晶该物质，得到标题化合物。HPLC/MS：336.0(M+1)；Rt＝2.45min。
实施例5
Figure BPA00001256673900622
N-[双(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺
向中间体8在DMF(225mL)中的混悬液(14.94g，68.5mmol)中加入TEA(18.98mL，137mmol)和CDI(11.10g，68.5mmol)。反应物在120℃下加热1h，然后加入4，4′-二甲氧基二苯甲胺(14.99g，61.6mmol)。反应物在115℃下加热1h，使用CHCl3稀释，使用HCl(1M)水溶液、去离子水洗涤并浓缩。使用EtOH从残留物中结晶该物质，得到标题化合物。HPLC/MS：444.18(M+1)；Rt＝2.90min。
N-[双(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺1，3- 二羟基-2-(羟基甲基)丙-2-铵盐
向上述制备的游离酸形式的实施例5的产物(0.252g，0.569mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入三(羟甲基)氨基甲烷(0.569mL，0.569mmol，1M)水溶液。反应使用热风枪加热2min，浓缩得到标题化合物。HPLC/MS：444.22(M+1)；Rt＝2.99min。
N-[双(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺钾盐
向上述制备的游离酸形式的实施例5的产物(0.308g，0.695mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入氢氧化钾(0.695mL，0.695mmol，1M)水溶液。反应使用热风枪加热2min，浓缩得到标题化合物。HPLC/MS：444.17(M+1)；Rt＝2.95min。
实施例6
Figure BPA00001256673900631
N-[双(4-羟基苯基)甲基]-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺
将实施例5的产物(0.40g，0.90mmol)混悬于CH2Cl2(40mL)中，混合物在冰水浴中冷却。加入三溴化硼(4.50mL，4.50mmol，1M在CH2Cl2中)，使得到的浆状物达到RT，搅拌75min。加入水，调节水层至pH＝5，过滤分离固体。将产物混悬于EtOAc(20mL)中，在水浴中在80℃下将得到的浆状物加热20min，然后冷却至RT。过滤收集得到的白色固体，干燥得到标题化合物。HPLC/MS：416.2(M+1)；Rt＝2.21min。
中间体9
Figure BPA00001256673900641
4-羟基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-羧酸.使用类似于中间体7和中间体8的步骤，但使用吡啶-2-腈代替哒嗪-3-腈，制备标题化合物。HPLC/MS：218.2(M+1)；Rt＝0.86min。
实施例7
Figure BPA00001256673900642
N-(4-氟苄基)-4-羟基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酰胺
向在DMF(2.0mL)中的中间体10的产物(0.100g，0.460mmol)中加入HATU(0.280g，0.737mmol)、DIEA(0.322mL，1.842mmol)和4-氟苄基胺(0.105mL，0.921mmol)。当再加入HATU(0.245g，0.645mmol)、DIEA(0.080mL，0.460mmol)和4-氟苄基胺(0.105mL，0.921mmol)时，反应物在室温下搅拌2小时。反应物在室温下再搅拌1小时。使用EtOAc稀释反应，使用10％NaHSO4水溶液、水、盐水洗涤并浓缩。通过制备型HPLC(基本方法)纯化残留物，得到标题化合物。HPLC/MS：325.1(M+1)；Rt＝2.56min。
中间体10
Figure BPA00001256673900643
4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-羧酸
向在EtOH(500mL)中的1H-吡唑-1-甲酰亚胺盐酸盐(44.22g，299mmol)中加入甲醇钠(102mL，448mmol，25wt％在MeOH中)和乙氧亚甲基丙二酸二乙酯(61.0mL，299mmol，99％)。反应物在75℃下加热约40min，然后在加入在水(125mL)中的氢氧化钾(33.5g，597)前轻微冷却(71℃)。反应物加热至75℃，保持1h。在此期间，再加入1份EtOH(100mL)以改善混合。在分次加入HCl水溶液(81.3mL，991mmol，37％)前，将反应物冷却至40℃。将反应物陈化1小时40分钟，然后加入Et2O(180mL)。过滤固体，使用EtOH、Et2O以及随后使用己烷冲洗。然后将固体混悬于HCl水溶液(300mL，0.67M)中，过滤并使用HCl水溶液(300mL，1M)、2∶1Et2O∶EtOH(350mL)、1∶1Et2O∶EtOH(200mL)、Et2O(150mL)和己烷(150mL)洗涤，得到标题化合物。HPLC/MS：207.2(M+1)；Rt＝0.61min。
中间体11
Figure BPA00001256673900651
1-(3，4-二氟苯基)甲胺.向THF(18ml)中加入氯化铈(III)(2.84g，11.50mmol)，吹扫该溶液，使用氮气回填，加热至45℃，保持3h。反应冷却至rt，加入3，4-二氟苄腈(0.8g，5.75mmol)。将溶液进一步冷却至-25℃，缓慢加入甲基锂/溴化锂(1.5M在乙醚中，9.59ml，14.38mmol)。反应物在该温度下搅拌1h，加入氢氧化铵溶液(28％在水中，4.00ml，28.8mmol)，使混合物在rt下静置过夜。过滤除去铈盐，使用THF洗涤。使用MgSO4干燥得到的THF溶液，过滤并浓缩。使用乙醚稀释产物，加入THF和HCL(4M在二
Figure BPA00001256673900652
烷中，1.438mL，5.75mmol)。浓缩残留物，使用己烷稀释，过滤得到标题化合物。
实施例8
Figure BPA00001256673900661
4-羟基-N-(1-甲基-1-苯基乙基)-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺
将中间体10的产物(8.00g，38.8mmol)与CDI(7.24g，44.6mmol)和DMF(80mL)混合。反应物在105℃下陈化45min，冷却至约77℃。加入枯基胺(7.26mL，50.4mmol)和NEt3(5.41mL，38.8mmol)，反应物在77℃下再继续陈化5h。浓缩反应物，然后使用CH2Cl2稀释，使用HCl(2M)水溶液和水洗涤。浓缩有机部分，并将其混悬于Et2O(270mL)中，陈化1小时40分钟后过滤分离产物。然后将固体混悬于10％EtOH/90％Et2O(200mL)中，陈化约16小时后过滤分离，干燥得到标题化合物。HPLC/MS：342.1(M+1)；Rt＝2.66min。
实施例9
Figure BPA00001256673900662
N-(4-溴苄基)-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺
步骤A：3-[(4-溴苄基)氨基]-3-氧代丙酸甲酯
向1-(4-溴苯基)甲胺盐酸盐(8.56g，38.5mmol)、MeCN(50mL)和NEt3(5.36mL，38.5mmol)中加入3-氯-3-氧代丙酸甲酯(3.17mL，29.6mmol)。将反应物陈化约1小时后加入NEt3(10.7mL，77mmol)。将反应物陈化约20min并浓缩。使用EtOAc稀释反应，使用盐水和2M Na2CO3水溶液洗涤，然后使用2M HCl水溶液和水洗涤。浓缩有机部分。通过快速色谱法在硅胶上纯化残留物，使用0-90％EtOAc/己烷梯度洗脱生成产物。
步骤B：2-{[(4-溴苄基)氨基]羰基}-3-(二甲基氨基)丙烯酸甲酯
在60℃下使用二甲基甲酰胺二甲基缩醛(4.97mL，35.0mmol，94％含量测定)处理在THF(30mL)中的步骤A的产物(5.01g，17.5mmol)约1小时。浓缩反应物，直接用于步骤C中。
步骤C：N-(4-溴苄基)-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺
在rt下加入1H-吡唑-1-甲酰亚胺盐酸盐(5.13g，35.0mmol)和DBU(5.28mL，35.0mmol)前，使用DMA(28mL)稀释所有未纯化的步骤B的产物。反应物在110℃下陈化约30min。使用EtOAc稀释反应，使用2MHCl水溶液和水洗涤。浓缩有机部分，使用EtOH稀释。混合物在75℃下陈化约30min并冷却。过滤分离固体，使用EtOH洗涤得到标题化合物。HPLC/MS：374.0(M+1)；Rt＝2.70min。
实施例10
Figure BPA00001256673900671
4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)-N-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}嘧啶-5- 甲酰胺
向中间体10的产物(100.0mg，0.485mmol)中加入CH2Cl2(3mL)和SO2Cl2(0.485mL，1M在CH2Cl2中)。固体未能进入溶液中。加入DMF(1.5mL)和草酰氯(0.047mL，0.534mmol)，在浓缩前反应物在rt下陈化约15min。使用CH2Cl2(3mL)稀释残留物，加入1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲胺(85mg，0.485mmol)和NEt3(0.338mL，2.425mmol)。使用EtOAc稀释反应，使用10％NaHSO4水溶液和水洗涤。浓缩有机部分，使用丙酮稀释。过滤分离固体，使用丙酮洗涤得到标题化合物。HPLC/MS：365.1(M+1)；Rt＝2.30min。
使用类似于实施例4和实施例8中所述的步骤，制备如表2所示的实施例11-103的化合物。
表2
Figure BPA00001256673900681
Figure BPA00001256673900691
Figure BPA00001256673900701
Figure BPA00001256673900711
Figure BPA00001256673900721
Figure BPA00001256673900731
Figure BPA00001256673900741
Figure BPA00001256673900751
Figure BPA00001256673900761
Figure BPA00001256673900771
Figure BPA00001256673900781
Figure BPA00001256673900791
Figure BPA00001256673900801
Figure BPA00001256673900811
实施例104
Figure BPA00001256673900812
N-{[4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-基]羰基}甘氨酸
将N-{[4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-基]羰基}甘氨酸叔丁酯(140mg，0.44mmol，以与前述实施例相似的方式制备)溶解于DCM(1mL)中，加入TFA(1mL)。将反应物在rt下搅拌4h，浓缩并部分溶解于EtOAc中，加入己烷以沉淀所需化合物。分离产物得到标题化合物。HPLC/MS：264.0(M+1)；Rt＝0.65min。
实施例105
Figure BPA00001256673900821
4-羟基-N-[(6-苯基吡啶-3-基)甲基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺
将实施例59的产物(200mg，0.61mmol)溶解于DME(3.6mL)、水(0.32mL)和异丙醇(2.7mL)。加入Na2CO3水溶液(2M，0.9mL，1.81mmol)、苯基硼酸(133mg，1.1mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(34mg，0.048mmol)，将烧瓶抽真空，使用氮气回填(backfill)3次。混合物在90℃下加热1h，加入DMA(2mL)。将反应物再加热2h，冷却，使用EtOAc稀释，使用酸性盐水洗涤使pH为约4。干燥(Na2SO4)有机层，过滤并浓缩。将残留物部分溶解于丙酮和MeOH中，加入己烷以沉淀所需化合物。分离残留物，使用MeOH进一步冲洗得到标题化合物。HPLC/MS：373.1(M+1)；Rt＝1.78min。
使用实施例105描述的一般Suzuki偶联步骤、合适的起始原料和硼酸，得到如表3所示的实施例106-109的化合物。实施例107需要反相纯化得到TFA盐。
表3
Figure BPA00001256673900822
实施例110
Figure BPA00001256673900831
N-[(6-氰基吡啶-3-基)甲基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺
将实施例59的产物(150mg，0.45mmol)溶解于DMF(5mL)中。加入Zn(CN)2(53mg，0.45mmol)、Pd2(dba)3(21mg，0.023mmol)和dppf(33mg，0.06mmol)，将烧瓶抽真空，使用氮气回填3次。混合物在110℃下加热过夜。冷却反应物并在DCM和HCl(2M)之间分配，干燥(Na2SO4)有机层，过滤并浓缩。在反相C-18柱上纯化残留物，使用0-70％MeCN/水洗脱。浓缩所需的级分得到标题化合物。HPLC/MS：322.0(M+1)；Rt＝1.76min。
实施例111
Figure BPA00001256673900832
1-(4-羟基-5-{[(1-甲基-1-苯基乙基)氨基]羰基}嘧啶-2-基)-1H-吡唑 -4-羧酸
步骤A：4-羟基-2-(4-碘-1H-吡唑-1-基)-N-(1-甲基-1-苯基乙基)嘧啶 -5-甲酰胺
将实施例112的产物(0.75g，2.32mmol)溶解于MeCN(30mL)中，加入I2(0.38g，1.5mmol)和CAN(1.78g，3.25mmol)，反应物在85℃下加热6h。冷却溶液，使用EtOAc稀释，使用含有数块硫代硫酸钠的水洗涤。使用NaHSO4(5％水溶液)和盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)该溶液，过滤并浓缩得到标题产物，其直接使用而未进一步纯化。
步骤B：1-(4-羟基-5-{[(1-甲基-1-苯基乙基)氨基]羰基}嘧啶-2- 基)-1H-吡唑-4-羧酸
将步骤A的粗产物(0.675g，1.5mmol)溶解于DMSO(15mL)中，加入dppf(166mg，0.3mmol)和Pd(OAc)2(17mg，0.075mmol)。吹扫反应混合物，使用一氧化碳回填3次，在80℃下在一氧化碳气球下搅拌4h。使用EtOAc稀释反应，使用酸性水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。在反相C-18柱上纯化残留物，使用0-90％MeCN/水洗脱。浓缩所需的级分，将其部分溶解于EtOAc中，加入己烷以沉淀所需化合物。分离产物得到标题化合物。HPLC/MS：368.0(M+1)；Rt＝2.49min。
中间体12
Figure BPA00001256673900841
(1R)-1-氨基-2-甲基-1-苯基丙-2-醇.
步骤A：(2R)-苯基[(三氟乙酰基)氨基]乙酸甲酯.将(2R)-氨基(苯基)乙酸甲酯盐酸盐(2.10g，10.4mmol)溶解于EtOAc中，使用含有NaHCO3的盐水萃取。分离有机层，使用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将游离碱甲酯溶解于THF(20mL)中，冷却至-78℃。加入NEt3(1.7mL，12.5mmol)和三氟乙酸酐(1.8mL，12.5mmol)，将反应物陈化3h，同时使其达到rt。加入EtOAc，使用酸性盐水洗涤混合物。收集有机层，使用NaHCO3(饱和的)洗涤，使用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法在硅胶上纯化残留物，使用0-15％EtOAc/己烷梯度洗脱得到标题化合物。HPLC/MS：262.0(M+1)；Rt＝2.83min。
步骤B：2，2，2-三氟-N-[(1R)-2-羟基-2-甲基-1-苯基丙基]乙酰胺.将步骤A的产物(2.04g，7.81mmol)溶解于THF中，在rt下加入甲基溴化镁(13.95mL，19.53mmol，1.4M在THF中)。将反应物在rt下搅拌2.5h，浓缩并溶解于EtOAc中，使用2M HCl(水溶液)洗涤。收集有机层，使用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法在硅胶上纯化残留物，使用0-15％EtOAc/己烷梯度洗脱得到标题化合物。HPLC/MS：262.1(M+1)；Rt＝2.71min。
步骤C：(1R)-1-氨基-2-甲基-1-苯基丙-2-醇.将步骤B的产物(1.07g，4.10mmol)溶解于MeOH(5mL)中，在rt下加入KOH(0.460g，8.19mmol，1mL MeOH)。反应搅拌过夜，浓缩，在EtOAc中稀释，使用DI水洗涤。使用Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩。该产物直接使用。HPLC/MS：166.2(M+1)；Rt＝0.68min。
中间体13
Figure BPA00001256673900851
1-{4-[氨基(4-氯苯基)甲基]苯基}乙醇.
步骤A：4-(1-羟基乙基)苄腈.将4-乙酰基苄腈(3g，20.67mmol)溶解于THF(5mL)和MeOH(5mL)中，冷却至0℃。缓慢加入NaBH4(0.782g，20.67mmol)。反应物在RT下陈化30min并浓缩。加入2M HCl水溶液，使用EtOAc萃取该溶液。使用水洗涤有机层，使用Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到产物。
步骤B：1-{4-[氨基(4-氯苯基)甲基]苯基}乙醇.将步骤A的产物(1.47g，10mmol)溶解于THF(20mL)中，在冰浴中冷却，加入4-氯苯基溴化镁(21.00mL，21.00mmol，1M在THF中)。反应物在50℃下陈化4h，然后冷却至rt过夜。过夜蒸发溶剂，将产物置于2-甲基四氢呋喃(20mL)中，再加入1当量的4-氯苯基溴化镁。反应物在rt下陈化3h并浓缩。使用15mL MeOH稀释反应。加入NaBH4(378mg，10.00mmol)，将反应物陈化1h。浓缩反应物，使用2M HCl(水溶液)稀释，使用EtOAc萃取。收集有机层，使用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法在硅胶上纯化残留物，使用0-10％MeOH/EtOAc梯度洗脱得到标题化合物。HPLC/MS：244.9(M-NH2)+；Rt＝2.09min
中间体14
Figure BPA00001256673900861
1-(4-甲氧基苯基)-1-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)甲胺二盐酸盐.
步骤A：(R)-2-甲基-N-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)亚甲基]丙烷-2-亚磺酰 胺向装有回流冷凝器、氮气进气口、温度计和机械搅拌器的三颈RBF中装入4-甲基-1，3-噻唑-2-甲醛(25g，197mmol)和(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(25g，206mmol)。将固体溶解于氯仿(0.5L)中，加入对甲苯磺酸吡啶鎓(2.5g，10mmol)、硫酸镁(47.3g，393mmol)和硫酸铜(II)(62.8g，393mmol)。反应回流陈化约7h，然后在rt下陈化2天。反应通过SolkaFloc垫过滤并在真空下浓缩。通过快速色谱法在硅胶上纯化残留物，使用DCM以及随后使用0-50％在庚烷中的EtOAc梯度洗脱，得到标题化合物。HPLC/MS：231.19(M+1)；Rt＝2.58min。
步骤B：(R)-N-[(4-甲氧基苯基)(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)甲基]-2-甲基 丙烷-2-亚磺酰胺.向装有温度计、氮气进气口、加料漏斗和磁力搅拌棒的三颈RBF中装入溶解于甲苯(1L)中的步骤A的产物(46g，200mmol)。反应物在干燥的冰/丙酮浴中冷却至-68℃，溶液变浑浊。逐滴加入溴(4-甲氧基苯基)镁(479mL，240mmol，0.5M in THF)以保持温度低于-65℃。反应物在-65℃下陈化4h，然后使其达到rt过夜。使用饱和NH4Cl的水溶液淬灭反应，使用EtOAc(2x)萃取。合并有机层，使用盐水洗涤，使用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法在硅胶上纯化得到的油，使用50％-100％EtOAc/庚烷以及随后用5％-15％丙酮/EtOAc梯度洗脱，生成小部分纯的慢洗脱非对映体和大部分混合的快和慢洗脱非对映体。通过快速色谱法在硅胶上再纯化混合部分的非对映体，使用50％-100％EtOAc/庚烷以及随后使用0％-10％MeOH/EtOAc梯度洗脱，生成主要部分的慢洗脱非对映体和次要部分的快洗脱非对映体。慢洗脱、主要异构体HPLC/MS：339.3(M+1)；Rt＝2.98min。快洗脱、次要异构体HPLC/MS：339.2(M+1)；Rt＝2.96min。
步骤C：1-(4-甲氧基苯基)-1-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)甲胺二盐酸盐.将步骤B的慢洗脱非对映体(58.7g，173mmol)溶解于DCM(600mL)中。缓慢加入在二烷中的HCl(4M)以保持温度低于35℃。加入MeOH(110mL)以保持产物在溶液中，反应物在rt下陈化2h。浓缩产物，将其再溶解于甲苯和MeOH中并浓缩。加入EtOAc，过滤固体，使用EtOAc以及随后使用庚烷洗涤，得到标题化合物。HPLC/MS：218.3(M-NH2)+；Rt＝2.06min。
如上所述处理步骤B的快洗脱非对映体，得到标题化合物。HPLC/MS：218.3(M-NH2)+；Rt＝2.06min。
中间体15
4-[氨基(4-甲氧基苯基)甲基]苯酚盐酸盐.
步骤A：(S)-N-[(4-羟基苯基)亚甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺向4-羟基苯甲醛(2.015g，16.5mmol)和(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(2.00g，16.5mmol)中加入氯仿(70mL)、对甲苯磺酸吡啶鎓(0.207g，0.825mmol)、硫酸镁(9.93g，83mmol)和硫酸铜(II)(5.27g，33mmol)。将混合物加热回流约20h，在rt下陈化约2天。混合物通过
Figure BPA00001256673900872
过滤并在真空下浓缩。通过快速色谱法在硅胶上纯化残留物，使用DCM以及随后使用在DCM中的0-30％EtOAc梯度洗脱，得到标题化合物。HPLC/MS：226.1.1(M+1)；Rt＝2.88min。
步骤B：(S)-N-[(4-羟基苯基)(4-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基丙烷-2-亚 磺酰胺.
在约5℃下，向在甲苯(80mL)和THF(35mL)中的步骤A的产物(2.05g，9.10mmol)中逐滴加入4-甲氧基苯基溴化镁(36mL，18.2mmol，0.5M在THF中)。将反应物陈化40min，移除冷水浴。将反应物陈化1小时后再加入1份4-甲氧基苯基溴化镁(6mL，3.0mmol，0.5M in THF)。将反应物陈化约2h，部分浓缩，使用饱和的NH4Cl水溶液淬灭并使用EtOAc萃取两次。浓缩合并的有机部分。通过快速色谱法在硅胶上纯化残留物，使用在DCM中的0-90％EtOAc梯度洗脱，生成作为主要异构体的产物。主要异构体HPLC/MS：334.1(M+1)；Rt＝3.01min。次要异构体HPLC/MS：334.1(M+1)；Rt＝3.17min。
步骤C：4-[氨基(4-甲氧基苯基)甲基]苯酚盐酸盐.将步骤B的主要异构体(1.00g，3.00mmol)与DCM(12mL)、MeOH(12mL)和在乙醚中的HCl(2.25mL，4.50mmol，2M)合并。反应物在rt下陈化2.5h并浓缩。使用乙醚洗涤固体得到标题化合物。HPLC/MS：213.1(M-NH2)+；Rt＝2.04min。
中间体16
Figure BPA00001256673900881
4-[氨基(4-甲氧基苯基)甲基]苯酚盐酸盐.
以与中间体15相似的方式制备标题化合物，但使用(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺代替步骤A中的(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺。HPLC/MS：213.1(M-NH2)+；Rt＝2.04min。
中间体17
Figure BPA00001256673900882
5-[铵基(4-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基吡啶
Figure BPA00001256673900883
二氯化物.
使用类似于中间体14所述的步骤和合适的起始原料，使用(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺代替(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺，生成快洗脱非对映体和慢洗脱非对映体。如上使用HCl分别处理分离的非对映体得到标题化合物。HPLC/MS：229.1(M-NH2)+；Rt＝0.72min。
中间体18
Figure BPA00001256673900891
1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙胺盐酸盐.
使用类似于中间体14所述的步骤和合适的起始原料，使用甲基溴化镁代替4-甲氧基苯基溴化镁，生成作为主要产物的慢洗脱非对映体。未收集快洗脱非对映体。如上使用HCl处理慢洗脱非对映体得到标题化合物。HPLC/MS：295.0(M+1)；Rt＝2.52min。
中间体19
Figure BPA00001256673900892
2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基(4-甲氧基苯基)甲铵(methanaminium)氯 化物.
使用类似于中间体14所述的步骤和合适的起始原料，生成似乎是一个主要非对映体的产物，但是未测定光学纯度。如上使用HCl处理产物得到标题化合物。HPLC/MS：239.0(M-NH2)+；Rt＝2.08min。
中间体20
Figure BPA00001256673900893
1-(2，4-二甲氧基苯基)-1-(6-甲基吡啶-2-基)甲胺盐酸盐.
步骤A：(2，4-二甲氧基苯基)(6-甲基吡啶-2-基)甲酮.将6-甲基吡啶-2-腈(4.88g，41.3mmol)溶解于THF(50mL)中，冷却至0℃，加入2，4-二甲氧基苯基溴化镁(20.5mL，10.24mmol，0.5M在THF中)。反应物在rt下陈化3h，使用HCl(45.4mL，91mmol，2M乙醚)淬灭。浓缩反应物，使用EtOAc萃取。将含水层碱化至pH 10，使用EtOAc萃取。使用盐水洗涤合并的有机部分，使用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法在硅胶上纯化残留物，使用0-50％EtOAc/己烷梯度洗脱，得到标题化合物。HPLC/MS：258.3(M+1)；Rt＝1.96min。
步骤B：N-[(1Z)-(2，4-二甲氧基苯基)(6-甲基吡啶-2-基)亚甲基]-2-甲 基丙烷-2-亚磺酰胺.将步骤A的产物(9.81g，38.1mmol)溶解于THF(100mL)中，加入R-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(4.2g，34.7mmol)和四乙醇化钛(15.81g，14.4mL，69.3mmol)。反应物在60℃下陈化24h。浓缩混合物并溶解于EtOAc中。搅拌溶液，同时缓慢加入盐水(40mL)，将得到的溶液搅拌20min。反应通过过滤并使用EtOAc冲洗，将滤液转移至分液漏斗中，分离有机层，使用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法在硅胶上纯化残留物，使用0-40％EtOAc/己烷梯度洗脱，得到标题化合物。HPLC/MS：361.1(M+1)；Rt＝2.60min。
步骤C：N-[(2，4-二甲氧基苯基)(6-甲基吡啶-2-基)甲基]-2-甲基丙烷 -2-亚磺酰胺.将步骤B的产物(2.41g，6.69mmol)溶解于MeOH(60mL)中，冷却至0℃，分批加入NaBH4(0.51g，13.37mmol)。将反应物陈化45min，使用饱和NH4Cl的水溶液淬灭。浓缩反应物。将得到的糊稀释到EtOAc中，使用盐水洗涤。分离有机部分，使用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法在硅胶上纯化残留物，使用0-100％EtOAc/己烷梯度洗脱，生成两种非对映体的混合物。
将一部分非对映体溶解于异丙醇/庚烷中，在Chiracel OD手性柱上纯化，使用13％EtOH/庚烷洗脱。以这种方式分离异构体，在OD柱上生成快洗脱非对映体，HPLC/MS：363.2(M+1)；Rt＝2.24min，以及在OD柱上生成慢洗脱非对映体，HPLC/MS：363.2(M+1)；Rt＝2.16min。
步骤D：1-(2，4-二甲氧基苯基)-1-(6-甲基吡啶-2-基)甲胺盐酸盐.将步骤C的快洗脱非对映体(OD柱)(0.99g，2.73mmol)溶解于DCM(20ml)中，加入HCl(3mL，6mmol，2M在乙醚中)。反应物在rt下陈化15min，浓缩得到标题化合物。HPLC/MS：242.1(M-NH2)+；Rt＝2.08min。
中间体21
Figure BPA00001256673900911
1-[4-(甲氧基甲基)苯基]-1-(4-甲氧基苯基)甲胺.
步骤A：4-(甲氧基甲基)苄腈.向4-(羟基甲基)苄腈(5g，37.6mmol)在DMF(100mL)中的溶液中加入碘甲烷(7.03mL，113mmol)和NaH(1.502g，37.6mmol)。反应物在rt下陈化2h，然后在EtOAc和H2O之间分配。分离有机层，使用H2O(2x)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过快速色谱法在硅胶上纯化残留物，使用0-20％EtOAc/己烷梯度洗脱得到标题化合物。HPLC/MS：148.1(M+1)；Rt＝2.28min。
步骤B：1-[4-(甲氧基甲基)苯基]-1-(4-甲氧基苯基)甲胺.向在THF(15mL)中的步骤A的产物(1.5g，10.19mmol)中加入4-甲氧基苯基溴化镁(11.21mL，11.21mmol，1.0M)。反应物在rt下陈化3.5h并浓缩。将残留物溶解于MeOH(20mL)中，然后使用NaBH4(0.386g，10.19mmol)缓慢处理。将反应物在rt下搅拌过夜，浓缩并使用HCl水溶液(15mL，30mmol，2.0M)处理。使用EtOAc(2x)萃取含水部分，使用1∶1的2.0MNaOH水溶液/盐水的溶液洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过快速色谱法在硅胶上纯化残留物，使用0-100％EtOAc/己烷梯度洗脱得到标题化合物。HPLC/MS：241.0(M-NH2)+；Rt＝1.91min。
使用具有ChiralPak AD-H 250x 30mm I.D.柱的Berger SFC II制备型SFC将步骤B的消旋体产物拆分为其分离的对映体，使用70∶30SFCCO2∶(EtOH+0.1％DEA)@50mL/min洗脱。分析型SFC在利用ChiralPak AD-3，150×4.6mm I.D.柱的Thar分析型SFC上进行，使用70％SFC CO2和含有0.1％二乙胺的30％EtOH在2.4mL/min下洗脱，在220nm下检测。快洗脱对映体Rt＝2.93min，慢洗脱对映体Rt＝3.14min。
中间体22
Figure BPA00001256673900921
1，1-双[4-(甲氧基甲基)苯基]甲胺.在-78℃下向4-溴苄基甲醚(0.975mL，6.79mmol，d＝1.401g/mL)在THF(20mL)中的溶液中加入n-BuLi(2.85mL，7.13mmol，2.5M在己烷中)，将反应物陈化1h。将反应器从冷水浴中移出，加入中间体21，步骤A(1.00g，6.79mmol)在THF(10mL)中的溶液。反应物在rt下陈化1h，然后浓缩。将残留物溶解于MeOH(20mL)中，使用NaBH4(0.257g，6.79mmol)缓慢处理。将反应物在rt下搅拌1.5h，浓缩并使用HCl水溶液(15mL，30mmol，2.0M)处理。使用NaOH(5.0M)水溶液将溶液调节至pH＝7，使用EtOAc萃取。然后使用NaOH(5.0M)水溶液将含水层调节至pH＝14，使用EtOAc萃取。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并浓缩。通过快速色谱法在硅胶上纯化残留物，使用0-100％EtOAc/己烷梯度洗脱得到标题化合物。HPLC/MS：255.0(M-NH2)+；Rt＝1.98min。
中间体23
Figure BPA00001256673900922
4-羟基-2-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-羧酸.
步骤A：4-甲基-1H-吡唑-1-甲酰胺盐酸盐.向4-甲基-1H-吡唑(4.9g，60mmol)中加入氨腈(2.5g，60mmol)、HCl(5.6mL，62mmol，4M在二
Figure BPA00001256673900923
烷中)和二
Figure BPA00001256673900924
烷(60mL)。反应物加热至110℃并陈化9h。然后在rt下陈化过夜。使用Et2O稀释混合物，搅拌10min。过滤分离产物，使用Et2O洗涤生成得到标题化合物。
步骤B：4-羟基-2-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-羧酸.将步骤A的产物(9g，46.8mmol)、NaOMe(16.0mL，70.2mmol，25％wt在MeOH中)和乙氧亚甲基丙二酸二乙酯(9.55mL，46.8mmol)溶解于EtOH(100mL)中。反应物在78℃下加热1h并且变得非常浓稠。轻微冷却混合物，加入KOH(5.25g，94mmol，4.5M在水中)，反应成饼状。加入EtOH(20mL)，反应物在78℃下再次加热90min。再加入KOH(0.88g，15.7mmol，1M在水中)和EtOH(15mL)，反应物加热1h。冷却混合物，缓慢加入HCl(20.9mL，265mmol，12N)，使用Et2O稀释浆状物。过滤固体，将其混悬于HCl(0.6M)中并再过滤。使用Et2O∶EtOH(1∶1)以及随后使用己烷洗涤产物，得到标题化合物。HPLC/MS：221.1(M+1)；Rt＝1.41min。
实施例112
Figure BPA00001256673900931
N-[(6-氰基吡啶-3-基)(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶 -5-甲酰胺.将实施例169的产物(250mg，0.56mmol)溶解于DMF(5mL)中。加入Zn(CN)2(131mg，1.12mmol)、Pd2(dba)3(26mg，0.028mmol)和dppf(40mg，0.072mmol)，将烧瓶抽真空，使用N2回填3次。混合物在110℃下加热过夜。冷却反应物并在DCM和HCl(2M)水溶液之间分配，使用Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩。在反相C-18柱上纯化残留物，使用0-60％MeCN/水+v 0.1％TFA洗脱。浓缩所需的级分得到标题化合物。HPLC/MS：440.3(M+1)；Rt＝2.60min。
实施例113
Figure BPA00001256673900932
N-[(1S)-1-(4-氰基苯基)乙基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺
将实施例91的产物(113mg，0.29mmol)溶解于二
Figure BPA00001256673900933
烷(2mL)中。加入NaCN(22mg，0.44mmol)、四(170mg，0.15mmol)和18-冠-6(116mg，0.44mmol)，将烧瓶抽真空，使用N2回填3次。混合物在100℃下加热6h。冷却反应物并在EtOAc和HCl(2M)水溶液之间分配，使用Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩。使用MeOH/EtOAc洗涤固体，过滤分离得到标题化合物。HPLC/MS：335.1(M+1)；Rt＝2.38min。
实施例114
Figure BPA00001256673900941
4-羟基-N-[(4-甲氧基苯基)(6-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-哒嗪-3-基嘧啶 -5-甲酰胺
将在DMF(300mL)中的
中间体8中间体8的产物(14g，64.2mmol)和CDI(12g，73.8mmol)在120℃下加热90min。使反应达到rt，加入中间体17的产物(21.2g，70.6mmol)和NEt3(26g，257mmol，36.1mL)。反应物在80℃下加热5h，在rt下静置过夜。浓缩反应物并溶解在氯仿和水中。使用HCl(2M)水溶液将pH调节至约pH 5。使用水洗涤有机部分，使用氯仿返萃取合并的含水部分。使用水洗涤合并的有机部分，使用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将固体混悬于EtOAc中并加热至80℃。混合物在rt下陈化过夜。过滤分离固体，使用50％EtOAc/己烷洗涤，得到标题化合物。HPLC/MS：429.2(M+1)；Rt＝1.99min。
实施例115
Figure BPA00001256673900942
N-[(2，4-二甲氧基苯基)(6-甲基吡啶-2-基)甲基]-4-羟基-2-哒嗪-3-基 嘧啶-5-甲酰胺
将在DMF(10mL)中的中间体8的产物(0.50g，2.29mmol)和CDI(0.43g，2.64mmol)在120℃下加热1h。使反应达到rt，加入中间体20的产物(0.91g，2.75mmol)和NEt3(0.71g，7.1mmol，1mL)。反应物在70℃下加热3h，然后在rt下陈化过夜。浓缩反应物并溶解在氯仿和水中。使用HCl(2M)水溶液将pH调节至约pH 5。使用水洗涤有机部分，使用氯仿返萃取合并的含水部分。使用水洗涤合并的有机部分，使用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将固体混悬于EtOAc中并加热至80℃。加入己烷以沉淀产物，冷却混合物并在rt下静置20min。过滤分离固体，使用50％EtOAc/己烷洗涤，得到标题化合物。HPLC/MS：459.2(M+1)；Rt＝2.08min。
使用类似于实施例114的步骤，以及使用中间体12或商业可获得的胺，制备如表4所示的实施例107-140的化合物。
表4
Figure BPA00001256673900951
Figure BPA00001256673900961
Figure BPA00001256673900981
Figure BPA00001256673900991
使用类似于实施例114中所述的步骤，类似于中间体14、中间体15、中间体16、中间体17、中间体18、中间体19、中间体20和中间体21所述的制备手性胺的步骤，以及合适的起始原料，制备如表5所示的实施例141-164的下列化合物。二芳基甲基胺的不对称合成由Plobeck，N.；Powell，D.Tetrahydron：Asymmetry，2002，13，303-310描述。由醛和酮进行的N-叔-丁基亚磺酰亚胺(N-tert-butanesulfinimines)的制备(其可以相应地转化为光学纯的胺)由Lui，G.；Cogan，D.A.；Owens，T.D.，Tang，T.P；Ellman，J.A.J.Org.Chem，1999，64，1278-1284巧妙地(elegantly)描述。
表5
Figure BPA00001256673901001
Figure BPA00001256673901011
Figure BPA00001256673901021
使用类似于实施例114中所述的步骤、中间体13和中间体21所述的步骤以及合适的起始原料，制备如表6所示的实施例165-189的下列化合物。消旋体形式的同和异二芳基甲基胺的制备由Terrasson，V.；Marque，S.；Scarpacci，A.；Prim，D.Synthesis，2006，11，1858-1862描述。
表6
Figure BPA00001256673901022
Figure BPA00001256673901051
实施例180
Figure BPA00001256673901052
4-羟基-N-((1R)-2-氧代-1-苯基-2-{[(1R)-1-苯基乙基]氨基}乙 基)-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺
向在1.4mL DMF中的实施例124的产物(100mg，0.3mmol)、DIPEA(57g，0.44mmol)、(1R)-1-苯基乙胺(36mg，0.3mmol)和HOBt(45mg，0.3mmol)中加入1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(EDC)(59mg，0.31mmol)。反应物在rt下陈化2天。使用EtOAc稀释反应，使用HCl(1M)水溶液和水(2x)洗涤。使用Na2SO4干燥有机部分，过滤并浓缩。将固体混悬于EtOAc和己烷(6∶4)中，通过过滤分离。使用10％EtOAc/己烷洗涤产物。HPLC/MS：443.0(M+1)；Rt＝2.90min。
实施例181
4-羟基-N-[[4-(甲氧基甲基)苯基](4-甲氧基苯基)甲基]-2-哒嗪-3-基嘧 啶-5-甲酰胺.(消旋体)
向中间体8的产物(0.200g，0.917mmol)中加入CDI(0.149g，0.917mmol)和DMF(3mL)。反应物在微波中在120℃下加热10min，随后冷却至rt。加入中间体21的消旋体产物(0.212g，0.825mmol)；反应物在微波中在100℃下加热10min，冷却至rt，并在CHCl3和H2O之间分配。分离有机层，使用H2O(2x)洗涤并浓缩。使用EtOAc结晶残留物得到标题化合物。HPLC/MS：458.1(M+1)；Rt＝2.82min。
使用类似于实施例181的步骤和光学纯的中间体21的胺，制备如表7所示的实施例182和183的下列两个化合物。
表7
Figure BPA00001256673901062
实施例184
Figure BPA00001256673901063
N-{双[4-(甲氧基甲基)苯基]甲基}-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺
向中间体8的产物(0.175g，0.802mmol)中加入CDI(0.130g，0.802mmol)和DMF(2mL)。反应物在微波中在120℃下加热10min，随后冷却至rt。加入在DMF(2mL)中的中间体22的产物(0.202g，0.744mmol)，随后加入NEt3(0.111mL，0.802mmol，d＝0.73g/mL)。反应物在微波中在100℃下加热10min，冷却至rt，并在CHCl3和H2O之间分配。分离有机层，使用H2O(2x)洗涤并浓缩。使用EtOAc和己烷从残留物中结晶标题化合物。过滤分离固体，使用EtOAc以及随后使用EtOH冲洗。HPLC/MS：472.1(M+1)；Rt＝2.81min。
实施例185
4-羟基-N-[(1S)-1-(4-异喹啉-5-基苯基)乙基]-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰 胺
使用Na2CO3水溶液(0.257mL，0.515mmol，2.0M)处理实施例25(0.103g，0.257mmol)、5-异喹啉硼酸(0.093g，0.540mmol)和四(0.030g，0.026mmol)在NMP/IPA/H2O(1.2/0.9/0.1mL)中的混合物，随后抽空空气，使用N2(3x)代替。反应物在微波中在150℃下加热30min，冷却至rt，使用MeCN/H2O稀释。在反相C-18柱上纯化该溶液，使用20-80％MeCN/H2O+v 0.1％TFA梯度洗脱。浓缩所需的级分得到标题化合物。HPLC/MS：449.0(M+1)；Rt＝2.15min。
使用类似于实施例185中所述的步骤和合适的起始原料，制备如表8所示的实施例186和187的下列化合物。
表8
Figure BPA00001256673901081
实施例188
Figure BPA00001256673901082
N-{[4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-基]羰基}-2-甲基丙氨酸
步骤A：N-{[4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-基]羰基}-2-甲基丙氨酸 叔丁酯
将中间体10的产物(5.50g，26.7mmol)与CDI(5.13g，30.7mmol)和DMF(90mL)合并。反应物在110℃下陈化30min，冷却至约45℃。加入2-甲基丙氨酸叔丁酯(4.25g，26.7mmol)和NEt3(11.16mL，80mmol)，反应物在55℃下再陈化4h。浓缩反应物，然后使用DCM稀释，使用HCl(30ml，2M)在水(400mL)中的溶液洗涤。使用DCM返萃取含水部分，使用水洗涤合并的有机部分。浓缩有机部分，并混悬于EtOAc(50mL)以及随后的己烷(70mL)中。在加入己烷(约250mL)前，混合物在40℃下陈化约15min。混合物在40℃下再陈化25min，过滤分离产物。然后使用10％EtOAc/90％己烷以及随后使用己烷洗涤固体，得到产物。HPLC/MS：370.25(M+Na)+；Rt＝2.71min。
步骤B：N-{[4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-基]羰基}-2-甲基丙氨酸
将步骤A的产物(3.0g，8.64mmol)与DCM(18ml)和TFA(2.5mL)混合。反应回流陈化约5h，然后浓缩。然后使用Et2O处理产物，过滤分离并使用己烷洗涤，得到标题化合物。HPLC/MS：292.0(M+1)；Rt＝1.42min。
实施例189
Figure BPA00001256673901091
N-[1-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基]-4-羟基-2-(1H- 吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺
在1.4mL DMF中的
实施例188的产物(100mg，0.343mmol)、DIPEA(0.15mL 0.86mmol)、2，3-二氢-1H-吲哚(0.04ml，0.36mmol)和HOBt(55.2mg，0.36mmol)中加入EDC(69.1mg，0.36mmol)。反应物在rt下陈化3.5h。使用EtOAc稀释反应，使用HCl(2M)水溶液和水洗涤。部分浓缩有机部分，使产物结晶。在过滤分离产物前，使用80％EtOAc/20％己烷稀释混合物，其然后使用80％EtOAc/20％己烷洗涤，得到标题化合物。HPLC/MS：393.0(M+1)；Rt＝2.63min。
实施例190(快洗脱对映体)实施例191(慢洗脱对映体)
Figure BPA00001256673901092
4-羟基-N-[(4-甲氧基苯基)(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-(哒嗪-3-基) 嘧啶-5-甲酰胺
使用具有ChiralPak AS-H 250x20mm I.D.柱的Berger SFC II制备型SFC，使用65∶35SFC CO2∶(2-丙醇)@40mL/min洗脱，将实施例170的消旋体产物拆分为其分离的对映体，。以8mg/mL将样品溶解于MeOH中。每次进样使用1ml的进样量。分析型SFC在利用ChiralPakAS-H，250×4.6mm I.D.柱的Thar分析型SFC上进行，使用70％SFCCO2和含有0.05％二乙胺的2-丙醇在2.4mL/min下洗脱，在220nm下检测。快洗脱对映体Rt＝3.52min，慢洗脱对映体Rt＝4.22min。
中间体24
Figure BPA00001256673901101
1，1-双(6-甲氧基吡啶-3-基)甲胺
在-78℃下向在THF(20mL)中的5-溴-2-甲氧基吡啶(1.00g，5.32mmol)中加入正丁基锂(3.13mL，7.83mmol，2.5M在己烷中)。反应物在-78℃下陈化约25min，此时移除冷冰浴。加入在THF(10mL)中的6-甲氧基吡啶-3-腈(1.00g，7.46mmol)，将反应物陈化约40min，温热到rt，在该温度下浓缩反应物。使用MeOH(20mL)稀释残留物，加入NaBH4(0.282g 7.46mmol)。反应物在rt下陈化90min。浓缩反应物，使用EtOAc和HCl水溶液(15mL，2M)稀释。使用EtOAc萃取含水部分2次后，加入NaOH(20mL，2M)水溶液。然后使用EtOAc萃取含水部分3次。浓缩合并的有机部分，通过快速色谱法在硅胶上纯化残留物，使用0-100％EtOAc/己烷以及随后使用0-20％MeOH(含有1.5％三乙胺)/EtOAc梯度洗脱，得到标题化合物。HPLC/MS：246(M+1)；Rt＝1.61min。
实施例192
Figure BPA00001256673901102
N-[双(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺
将中间体8的产物(0.298g，1.367mmol)与CDI(0.286g，1.654mmol)和DMF(4mL)混合。反应物在约115℃下陈化45min，冷却至约72℃。加入中间体24的产物(0.335g，1.37mmol)和NEt3(0.286mL，2.05mmol)，反应物在72℃下再陈化18h。使用CHCl3稀释反应，使用水和足量的HCl水溶液洗涤以调节pH至约4-5。使用水洗涤含水部分3次。浓缩有机部分，使用EtOAc处理，回流数分钟。使用1/1EtOAc/己烷进一步稀释混合物，过滤分离固体。然后使用1/1EtOAc/己烷以及随后使用EtOH洗涤固体。通过将固体混悬于EtOH中并回流数分钟完成额外的纯化。然后过滤冷却的混合物得到标题化合物。HPLC/MS：446.0(M+1)；Rt＝2.30min。
生物学试验
已经发现本发明的示例性化合物实施例1-192抑制PHD2和HIF肽之间的相互作用，显示0.1纳摩尔-10微摩尔的IC50值。可以用于检测良好活性的试验的非限制性实例公开于下列出版物中：Oehme，F.，等，Anal. Biochem.330：74-80(2004)；
Figure BPA00001256673901111
M，等，J.Bio.Chem.278(33)：30772-30780(2005)；Hyunju，C.，等，Biochem.Biophys.Res.Comm.330(2005)275-280；和Hewitson，K.S.，等，Methods in Enzymology，(OxygenBiology and Hypoxia)；Elsevier Publisher(2007)，第25-42页(ISSN：0076-6879)。
可以使用下文描述的试验评估本发明化合物的生物学活性：
向96-孔板的每个孔中加入1μL在DMSO中的测试化合物和20μL的测定缓冲液(50mM Tris pH 7.4/0.01％吐温-20/0.1mg/ml牛血清白蛋白/10μM硫酸亚铁/1mM抗坏血酸钠/20μg/ml催化酶)，测定缓冲液含有0.15μg/ml FLAG-标记的在杆状病毒-感染的Sf9细胞中表达并纯化的全长PHD2。在室温下预培育30min后，通过加入4μL底物(0.2μM 2-氧代戊二酸盐和0.5μM HIF-1α肽生物素基-DLDLEMLAPYIPMDDDFQL的最终浓缩物(concentrations))引发酶反应。在室温下2小时后，通过向1mM邻-菲咯啉、0.1mM EDTA、0.5nM抗-(His)6LANCE试剂(Perkin-Elmer Life Sciences)、100nM AF647-标记的抗生蛋白链菌素(Invitrogen)和2μg/ml(His)6-VHL复合物(S.Tan(2001)Protein Expr.Purif.21，224-234)的最终浓缩物中加入25μL淬灭/检测混合物终止反应并产生信号。测定时间分辨665nm和620nm下荧光信号的比例，计算相对于平行试验的未抑制对照样品的百分比抑制。
可以同样测定HIF-PHD1和HIF-PHD3催化活性的抑制作用。
表9列出了实施例1-192公开的本发明化合物的PHD2结合活性，以IC50(nM)表示。
表9
以IC50(nM)表示的所列实施例的PHD2结合活性：
+＝≤10
++＝＞10至≤100
+++＝＞100nM至≤1,000
++++＝＞1,000至≤10,000
  实施例   PHD2活性   实施例   PHD2活性   实施例   PHD2活性
  1   ++   65   +++   129   +
  2   +   66   +++   130   ++
  3   ++   67   +   131   +
  4   ++   68   ++   132   +
  5   +   69   +++   133   +
  6   +   70   +   134   +
  7   +++   71   +   135   ++
  8   +   72   +   136   +
  9   +   73   +   137   +
  10   ++   74   +   138   +
  11   ++++   75   +   139   +
  12   ++   76   ++   140   +
  13   ++   77   ++   141   +
  14   +   78   ++   142   +
  15   +++   79   +   143   +
  16   ++++   80   ++   144   +
  17   +++   81   ++++   145   +
  18   +++   82   ++   146   +
  19   ++   83   +++   147   +
  20   ++   84   ++   148   +
  21   ++++   85   ++   149   +
  22   +++   86   +   150   +
  23   +++   87   +   151   +
  24   ++   88   +   152   +
  25   +   89   +   153
  26   +   90   ++   154   +
  27   +   91   +   155   +
  28   +   92   +   156   +
  29   ++   93   +   157   +
  30   ++   94   +   158   +
  31   +++   95   +   159   ++
  32   +++   96   +   160   ++
  33   ++   97   +   161   +
  34   ++++   98   +   162   +++
  35   ++   99   +   163   +
  36   ++   100   +   164   +
  37   ++   101   +   165   +
  38   +++   102   +   166   +
  39   ++   103   ++   167   +
  40   +++   104   ++++   168   +
  41   +++   105   +   169   +
  42   ++   106   +   170   +
  43   ++   107   +   171   +
  44   +++   108   +   172   +
  45   +++   109   ++   173   +
  46   +++   110   ++   174   +
  47   +++   111   +   175   +
  48   +   112   +   176   +
  49   +   113   +   177   +
  50   +   114   +   178   +
  51   +   115   +   179   +
  52   +   116   +   180   ++
  53   +   117   +   181   +
  54   +   118   ++   182   +
  55   +   119   ++   183   +
  56   ++   120   +   184   +
  57   ++   121   +   185   +
  58   +   122   ++   186   +
  59   ++   123   +   187   +
  60   +   124   +   188   +++
  61   +   125   +   189   +
  62   +   126   +   190   +
  63   +   127   +   191   +
  64   ++   128   +   192   +
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.式I化合物及其药学可接受的盐和溶剂化物
A为杂环基，任选被一个或多个R9取代基取代；
R1选自-C1-10烷基、-C0-10烷基-C3-10环烷基、-C2-10烯基、-C0-10烷基-C5-10环烯基、-C2-10炔基、-C0-10烷基芳基、-C0-10烷基杂环基；-NRbRc和-C0-10烷基C3-10杂环烷基，其中在R1中，所述烷基、烯基、炔基、环烯基、芳基、杂环烷基、杂环基和环烷基各自任选被一个或多个R8取代基取代，任选两个R8可以连接一起形成3-8元环；
R2选自氢、-C1-10烷基、-OC1-10烷基芳基、芳基、-C3-C10环烷基和杂环基，其中C1-10烷基、-C3-C10环烷基、芳基和杂环基是未取代的或被一个或多个选自卤素、羟基、C1-10烷基和-OC1-10烷基的取代基取代；
R3选自羟基；
R4选自氢；
或R1和R2连接一起形成任选被一个或多个取代基R9取代的5-8个原子的环；
R8选自卤素、羟基、-C1-10烷基、-C1-10烯基、-C1-10炔基、-OC1-10烷基芳基、芳基、杂环基、-C3-10环烷基、-C3-10杂环烷基、氰基、氧代基、-OC1-10烷基、C2-6烷基氨基羰基氨基、C0-10烷氧基羰基氨基C0-6烷基、C0-10烷基羰基氨基C0-6烷基、C2-6烷基氨基磺酰基氨基C0-4烷基、-C2-6烷基磺酰基氨基C0-4烷基、-C1-4烷基磺酰基、芳基磺酰基、-C1-10烷基氨基磺酰基、C1-10烷基氨基羰基、-(C＝O)N(C0-6烷基)2、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、-SRa和NRbRc，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基、环烷基、杂环烷基可以任选被一个或多个选自羟基、-CO2H、卤素、-OC1-10烷基和C1-6烷基的基团取代；
R9选自卤素、羟基、氧代基、芳基、杂环基、-C1-6烷基、-C3-10环烷基、-C3-10杂环烷基、-(C1-10烷基)芳基、-(C0-10烷基)杂环基、-C5-10环烯基、-C2-10炔基、-C1-6烷氧基、芳氧基、杂环基氧基、-CO2Ra、-NRbRc、-CONRbRc、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRdCO2Ra、-NRdCONRbRc、-SRa和-S(O)nRd，其中所述芳基、杂环基、烷氧基、芳氧基、杂环基氧基任选被一个或多个取代基R10取代；
R10选自芳基、杂环基、卤素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、CO2Ra、氰基、O(C＝O)C1-6烷基、NO2、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、-O(0-1)(C1-10)全氟代烷基、C0-10烷基氨基羰基氨基、C0-10烷氧基羰基氨基C0-10烷基、C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基、C0-10烷基氨基羰基、C0-10烷基氨基磺酰基氨基C0-10烷基、C0-10烷基磺酰基氨基C0-10烷基、C0-10烷基磺酰基、C0-10烷基氨基磺酰基、-(C＝O)N(C0-6烷基)2、-S(C0-6烷基)和NH2；
n为1或2；
Ra选自氢；-C1-10烷基、-(C1-6烷基)C3-8环烷基；和-(C1-6烷基)苯基；以及
Rb、Rc和Rd各自独立地选自氢、-C1-10烷基、-C3-10环烷基、-C3-10杂环烷基、芳基和杂环基，其中所述烷基、环烷基、芳基和杂环基任选被一个或多个取代基R10取代。
2.权利要求1的化合物，其中R1选自-C1-10烷基、-C0-10烷基-C3-10环烷基、C0-10烷基芳基、-C0-10烷基杂环基；-NRbRc和-C0-10烷基C3-10杂环烷基，其中R1任选被一个或多个R8取代基取代，并且两个R8可以连接一起形成3-8元环。
3.权利要求1的化合物，其中R2选自氢、-C1-10烷基、芳基和杂环基，其中C1-10烷基、芳基和杂环基是未取代的或被一个或多个选自卤素、羟基、C1-10烷基和-OC1-10烷基的取代基取代。
6.权利要求1的化合物，其中任选被一个或多个R9取代基取代的A的杂环基选自氮杂苯并咪唑、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基(benzothienyl)、苯并三唑基、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并
Figure FPA00001256673400021
唑基、咔唑基、咔啉基、色满基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、吲嗪基、吲唑基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异
Figure FPA00001256673400022
唑基、萘吡啶基、二唑基、
Figure FPA00001256673400024
唑基、
Figure FPA00001256673400025
唑啉、异唑啉、氧杂环丁烷基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、喹喔啉基、四氢吡喃基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮杂环丁烷基、氮丙啶基、1，4-二
Figure FPA00001256673400031
烷基、六氢氮杂
Figure FPA00001256673400032
基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异
Figure FPA00001256673400034
唑基、二氢异噻唑基、二氢
Figure FPA00001256673400035
二唑基、二氢
Figure FPA00001256673400036
唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、亚甲基二氧基苯甲酰基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢喹啉基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢苯并-1，4-二
Figure FPA00001256673400037
烯基、咪唑并(2，1-b)(1，3)噻唑和苯并-1，3-间二氧杂环戊烯基。
7.选自下列的化合物：
2-(4-溴吡啶-2-基)-4-羟基-N-(1-甲基-1-苯基乙基)嘧啶-5-甲酰胺；
2-(4-羟基-5-{[(1-甲基-1-苯基乙基)氨基]羰基}嘧啶-2-基)异烟酸；
6-(5-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-4-羟基嘧啶-2-基)烟酸；
4-羟基-N-(1-甲基-1-苯基乙基)-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
N-[双(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
N-[双(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺1，3-二羟基-2-(羟基甲基)丙-2-铵盐；
N-[双(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺钾盐；
N-[双(4-羟基苯基)甲基]-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-4-羟基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-(1-甲基-1-苯基乙基)-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-(4-溴苄基)-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)-N-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}嘧啶-5-甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-4-羟基-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]嘧啶-5-甲酰胺；
N-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-羟基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-(1-甲基-1-苯基乙基)-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酰胺；
N-[双(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酰胺；
N-(联苯-4-基甲基)-4-羟基-2-(6-甲基吡啶-2-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-(2-氯-4-氟苯基)-4-羟基-2-(6-甲基吡啶-2-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-(2，4-二氯苄基)-4-羟基-2-(6-甲基吡啶-2-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-4-羟基-2-吡嗪-2-基嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-(1-甲基-1-苯基乙基)-2-吡嗪-2-基嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-2-吡嗪-2-基-N-[4-(三氟甲基)苄基]嘧啶-5-甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-4-羟基-2，2′-联嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-(1-甲基-1-苯基乙基)-2，2′-联嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[4-(三氟甲基)苄基]-2，2′-联嘧啶-5-甲酰胺；
N-(2-氯苄基)-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(4-溴苯基)乙基]-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
N-(二苯基甲基)-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-(1-苯基环己基)-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
N-(联苯-4-基甲基)-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-2-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-N-[4-(三氟甲基)苄基]嘧啶-5-甲酰胺；
N-(联苯-4-基甲基)-4-羟基-2-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-2-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]嘧啶-5-甲酰胺；
N-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-羟基-2-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-(1-甲基-1-苯基乙基)-2-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-2-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-2-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-N-[(1S)-1-苯基丙基]嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-2-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-N-[(1R)-1-苯基丙基]嘧啶-5-甲酰胺；
N-(2，4-二氯苄基)-4-羟基-2-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-(2-氯-4-氟苯基)-4-羟基-2-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-(二苯基甲基)-4-羟基-2-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-(叔丁基)-4-羟基-2-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-2-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-[(1S)-1-苯基丙基]嘧啶-5-甲酰胺；
N-(联苯-3-基甲基)-4-羟基-2-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-(1-甲基-1-苯基乙基)-2-(1，3-噻唑-4-基)嘧啶-5-甲酰胺；
2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-4-羟基-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]嘧啶-5-甲酰胺；
N-(二苯基甲基)-4-羟基-2-(1H-吡咯-2-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-(二苯基甲基)-4-羟基-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-(1-甲基-1-苯基乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(1S)-1-苯基丙基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-(联苯-4-基甲基)-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]嘧啶-5-甲酰胺；
N-(2，4-二氯苄基)-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-(二苯基甲基)-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-(联苯-3-基甲基)-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)-N-[4-(三氟甲基)苄基]嘧啶-5-甲酰胺；
N-(1，3-苯并噻唑-2-基甲基)-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-(1-萘基甲基)-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[苯基(吡啶-4-基)甲基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(1S)-1-苯基乙基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(1R)-1-苯基乙基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(2′-氯联苯-4-基)甲基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(4′-氟联苯-4-基)甲基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(5-氯吡嗪-2-基)甲基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-(1，2-二苯基乙基)-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[2-氟-4-(三氟甲基)苄基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-(环丙基甲基)-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[1-(4-氟苯基)-1-甲基乙基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-{1-甲基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-甲酰胺；
N-(4-氯苄基)-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N′-乙基-4-羟基-N′-苯基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-碳酰肼三氟乙酸盐；
4-羟基-N-(4-甲基苄基)-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(1R)-1-(4-甲基苯基)乙基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(1S)-1-(4-甲基苯基)乙基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-哌啶-1-基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺三氟乙酸盐；
5-(哌啶-1-基羰基)-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-醇；
N-(4-叔丁基环己基)-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(4R)-3-氧代异唑烷-4-基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(1R)-1-环己基乙基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(1S)-1-环己基乙基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)-N-(1-吡啶-4-基乙基)嘧啶-5-甲酰胺三氟乙酸盐；
4-羟基-N-(1-苯基环丙基)-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N′，N′-二苯基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-碳酰肼三氟乙酸盐；
N-[1-(3，4-二氟苯基)-1-甲基乙基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-{(1R)-1-[(3S，5S，7S)-1-金刚烷基]乙基}-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(4-溴苯基)乙基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-{[4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-基]羰基}甘氨酸；
4-羟基-N-[(6-苯基吡啶-3-基)甲基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-{[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]甲基}-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-{[6-(3-氟苯基)吡啶-3-基]甲基}-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺三氟乙酸盐；
N-{[6-(4-氟苯基)吡啶-3-基]甲基}-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-{[5-(4-氟苯基)吡嗪-2-基]甲基}-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(6-氰基吡啶-3-基)甲基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
1-(4-羟基-5-{[(1-甲基-1-苯基乙基)氨基]羰基}嘧啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
N-[1-(4-溴苯基)-1-甲基乙基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-(4-苯氧基苄基)-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-(1-苯基环己基)-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-(4-苯甲酰基苄基)-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[双(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[4-(4-甲基苯氧基)苄基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-(1-乙基-1-苯基丙基)-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[4-(4-氟苯氧基)苄基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[4-(2-甲基苯氧基)苄基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基甲基)-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-9H-芴-9-基-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-[({[4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸甲酯；
N-[(6-氰基吡啶-3-基)(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(4-氰基苯基)乙基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(4-甲氧基苯基)(6-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(2，4-二甲氧基苯基)(6-甲基吡啶-2-基)甲基]-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[1-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺盐酸盐；
4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)-N-[1-(吡啶-2-基)乙基]嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(1R，2S)-2-羟基-1，2-二苯基乙基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(1S)-1-(萘-2-基)乙基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(1R)-2-羟基-1-苯基乙基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
(2R)-({[4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-基]羰基}氨基)(苯基)乙酸；
4-羟基-N-[苯基(吡啶-2-基)甲基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺三氟乙酸盐；
4-羟基-N-[(1S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(1R，2R)-2-羟基-1，2-二苯基乙基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(1R)-2-羟基-2-甲基-1-苯基丙基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(1S)-1-(4-苯氧基苯基)乙基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)-N-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-(2-甲基-1-苯基丙基)-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(2，3-二氢-1，4-苯并二
Figure FPA00001256673400091
烯-6-基)乙基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-2-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-N-[(1S)-1-苯基丙基]嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-环己基-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[苯基(吡啶-2-基)甲基]-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺三氟乙酸盐；
4-羟基-N-[(1S)-1-(4-苯氧基苯基)乙基]-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(1R，2S)-2-羟基-1，2-二苯基乙基]-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(1R，2R)-2-羟基-1，2-二苯基乙基]-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(2，3-二氢-1，4-苯并二
Figure FPA00001256673400092
烯-6-基)乙基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)-N-{(1S)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)-N-{1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-{苯基[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-{(S)-苯基[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-{(R)-苯基[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(4-甲氧基苯基)(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)甲基]-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(S)-(4-甲氧基苯基)(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)甲基]-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(R)-(4-甲氧基苯基)(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)甲基]-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(4-甲氧基苯基)(6-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(S)-(4-甲氧基苯基)(6-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(R)-(4-甲氧基苯基)(6-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(3-氰基苯基)(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(S)-(3-氰基苯基)(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(R)-(3-氰基苯基)(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(2，4-二甲氧基苯基)(6-甲基吡啶-2-基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(S)-(2，4-二甲氧基苯基)(6-甲基吡啶-2-基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(R)-(2，4-二甲氧基苯基)(6-甲基吡啶-2-基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(4-氰基苯基)(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(S)-(4-氰基苯基)(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(R)-(4-氰基苯基)(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-{(4-甲氧基苯基)[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-{(S)-(4-甲氧基苯基)[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-{(R)-(4-甲氧基苯基)[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(4-氰基苯基)(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(S)-(4-氰基苯基)(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(R)-(4-氰基苯基)(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(4-羟基苯基)(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(S)-(4-羟基苯基)(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(R)-(4-羟基苯基)(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[1-(4-氰基苯基)-3-甲基丁基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(S)-1-(4-氰基苯基)-3-甲基丁基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(R)-1-(4-氰基苯基)-3-甲基丁基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[1-(4-氰基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(S)-1-(4-氰基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(R)-1-(4-氰基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(4-氰基苯基)(环己基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(S)-(4-氰基苯基)(环己基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(R)-(4-氰基苯基)(环己基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(S)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(R)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[1-(联苯-4-基)丁基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(4-甲氧基苯基)(吡嗪-2-基)甲基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(4-甲氧基苯基)(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺三氟乙酸盐；
4-羟基-N-{(4-甲氧基苯基)[4-(甲基硫烷基)苯基]甲基}-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(6-氯吡啶-3-基)(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(4-甲氧基苯基)(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(4-甲氧基苯基)(喹啉-2-基)甲基]-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(4-甲氧基苯基)(6-甲氧基喹啉-2-基)甲基]-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[1，3-苯并噻唑-2-基(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[双(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[双(4-甲氧基-2-甲基苯基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(2，4-二甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-{(4-甲氧基苯基)[4-(甲基硫烷基)苯基]甲基}-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-{(4-氯苯基)[4-(1-羟基乙基)苯基]甲基}-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-((1R)-2-氧代-1-苯基-2-{[(1R)-1-苯基乙基]氨基}乙基)-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[[4-(甲氧基甲基)苯基](4-甲氧基苯基)甲基]-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[[(S)-4-(甲氧基甲基)苯基](4-甲氧基苯基)甲基]-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[[(R)-4-(甲氧基甲基)苯基](4-甲氧基苯基)甲基]-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
N-{双[4-(甲氧基甲基)苯基]甲基}-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(1S)-1-(4-异喹啉-5-基苯基)乙基]-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
N-{(1S)-1-[4-(6-氟吡啶-3-基)苯基]乙基}-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺三氟乙酸盐；
4-羟基-2-哒嗪-3-基-N-[(1S)-1-(4-吡啶-3-基苯基)乙基]嘧啶-5-甲酰胺三氟乙酸盐；
N-{[4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-基]羰基}-2-甲基丙氨酸；
N-[1-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(S)-(4-甲氧基苯基)(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(R)-(4-甲氧基苯基)(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[双(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
及其药学可接受的盐和溶剂化物。
8.根据权利要求7的化合物，选自：
2-(4-溴吡啶-2-基)-4-羟基-N-(1-甲基-1-苯基乙基)嘧啶-5-甲酰胺；
2-(4-羟基-5-{[(1-甲基-1-苯基乙基)氨基]羰基}嘧啶-2-基)异烟酸；
6-(5-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-4-羟基嘧啶-2-基)烟酸；
4-羟基-N-(1-甲基-1-苯基乙基)-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
N-[双(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
N-[双(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺1，3-二羟基-2-(羟基甲基)丙-2-铵盐；
N-[双(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺钾盐；
N-[双(4-羟基苯基)甲基]-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-4-羟基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酰胺；
及其药学可接受的盐和溶剂化物。
9.根据权利要求8的化合物，选自：
N-[双(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
N-[双(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺1，3-二羟基-2-(羟基甲基)丙-2-铵盐；
N-[双(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺钾盐；
N-[双(4-羟基苯基)甲基]-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
及其药学可接受的盐和溶剂化物。
10.选自下列的化合物：N-[双(4-羟基苯基)甲基]-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺及其药学可接受的盐和溶剂化物。
11.根据权利要求10的化合物，选自：
N-[双(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；N-[双(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺1，3-二羟基-2-(羟基甲基)丙-2-铵盐；和N-[双(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺钾盐及其溶剂化物。
12.根据权利要求8的化合物，选自：
2-(4-溴吡啶-2-基)-4-羟基-N-(1-甲基-1-苯基乙基)嘧啶-5-甲酰胺；
2-(4-羟基-5-{[(1-甲基-1-苯基乙基)氨基]羰基}嘧啶-2-基)异烟酸；
6-(5-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-4-羟基嘧啶-2-基)烟酸；
4-羟基-N-(1-甲基-1-苯基乙基)-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-4-羟基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酰胺；
及其药学可接受的盐和溶剂化物。
13.选自下列的化合物：
2-(4-羟基-5-{[(1-甲基-1-苯基乙基)氨基]羰基}嘧啶-2-基)异烟酸；和
6-(5-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-4-羟基嘧啶-2-基)烟酸；
及其药学可接受的盐和溶剂化物。
14.根据权利要求13的化合物，选自：
2-(4-羟基-5-{[(1-甲基-1-苯基乙基)氨基]羰基}嘧啶-2-基)异烟酸；
及其药学可接受的盐和溶剂化物。
15.药物组合物，包含权利要求1的化合物和药学可接受的载体。
16.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物用于制备药物的用途，该药物用于在哺乳动物中增强促红细胞生成素内源性生成。
17.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物用于制备药物的用途，该药物用于在哺乳动物中预防或治疗贫血。
18.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗HIF脯氨酰羟化酶介导的疾病的药物中的用途。
19.药物组合物，包含权利要求7的化合物和药学可接受的载体。
20.根据权利要求6的化合物，其中A选自：哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基、三唑基、
Figure FPA00001256673400151
二唑基、苯并噻唑基、
Figure FPA00001256673400152
唑基、喹啉基、苯并噻吩基、吡唑基、吡嗪基和吡啶基，并且A任选被一个或多个R9取代基取代。

Claims (18)

1.式I化合物及其药学可接受的盐和溶剂化物
Figure FPA00001256673800011
A为杂环基，任选被一个或多个R9取代基取代；
R1选自-C1-10烷基、-C0-10烷基-C3-10环烷基、-C2-10烯基、-C0-10烷基-C5-10环烯基、-C2-10炔基、-C0-10烷基芳基、-C0-10烷基杂环基；-NRbRc和-C0-10烷基C3-10杂环烷基，其中在R1中，所述烷基、烯基、炔基、环烯基、芳基、杂环烷基、杂环基和环烷基各自任选被一个或多个R8取代基取代，任选两个R8可以连接一起形成3-8元环；
R2选自氢、-C1-10烷基、-OC1-10烷基芳基、芳基、-C3-C10环烷基和杂环基，其中C1-10烷基、-C3-C10环烷基、芳基和杂环基是未取代的或被一个或多个选自卤素、羟基、C1-10烷基和-OC1-10烷基的取代基取代；
R3选自氢、卤素、羟基、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、杂环基、-NRbRc和-SC0-6烷基，其中所述烷基和烷氧基任选被一个或多个取代基R10取代；
R4选自氢、-C1-C10烷基、-C2-10烯基、-C2-10炔基、-C3-10环烷基、C3-10杂环烷基、-(C0-10烷基)芳基、(C0-10烷基)杂环基、-C5-10环烯基和-NRbRc，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基和杂环基任选被一个或多个取代基R9取代；
或R1和R2连接一起形成任选被一个或多个取代基R9取代的5-8个原子的环；
R8选自卤素、羟基、-C1-10烷基、-C1-10烯基、-C1-10炔基、-OC1-10烷基芳基、芳基、杂环基、-C3-10环烷基、-C3-10杂环烷基、氰基、氧代基、-OC1-10烷基、C2-6烷基氨基羰基氨基、C0-10烷氧基羰基氨基C0-6烷基、C0-10烷基羰基氨基C0-6烷基、C2-6烷基氨基磺酰基氨基C0-4烷基、-C2-6烷基磺酰基氨基C0-4烷基、-C1-4烷基磺酰基、芳基磺酰基、-C1-10烷基氨基磺酰基、C1-10烷基氨基羰基、-(C＝O)N(C0-6烷基)2、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、-SRa和NRbRc，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基、环烷基、杂环烷基可以任选被一个或多个选自羟基、-CO2H、卤素、-OC1-10烷基和C1-6烷基的基团取代；
R9选自卤素、羟基、氧代基、芳基、杂环基、-C1-6烷基、-C3-10环烷基、-C3-10杂环烷基、-(C1-10烷基)芳基、-(C0-10烷基)杂环基、-C5-10环烯基、-C2-10炔基、-C1-6烷氧基、芳氧基、杂环基氧基、-CO2Ra、-NRbRc、-CONRbRc、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRdCO2Ra、-NRdCONRbRc、-SRa和-S(O)nRd，其中所述芳基、杂环基、烷氧基、芳氧基、杂环基氧基任选被一个或多个取代基R10取代；
R10选自芳基、杂环基、卤素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、CO2Ra、氰基、O(C＝O)C1-6烷基、NO2、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、-O(0-1)(C1-10)全氟代烷基、C0-10烷基氨基羰基氨基、C0-10烷氧基羰基氨基C0-10烷基、C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基、C0-10烷基氨基羰基、C0-10烷基氨基磺酰基氨基C0-10烷基、C0-10烷基磺酰基氨基C0-10烷基、C0-10烷基磺酰基、C0-10烷基氨基磺酰基、-(C＝O)N(C0-6烷基)2、-S(C0-6烷基)和NH2；
n为1或2；
Ra选自氢；-C1-10烷基、-(C1-6烷基)C3-8环烷基；和-(C1-6烷基)苯基；以及
Rb、Rc和Rd各自独立地选自氢、-C1-10烷基、-C3-10环烷基、-C3-10杂环烷基、芳基和杂环基，其中所述烷基、环烷基、芳基和杂环基任选被一个或多个取代基R10取代。
2.权利要求1的化合物，其中R1选自-C1-10烷基、-C0-10烷基-C3-10环烷基、C0-10烷基芳基、-C0-10烷基杂环基；-NRbRc和-C0-10烷基C3-10杂环烷基，其中R1任选被一个或多个R8取代基取代，并且两个R8可以连接一起形成3-8元环。
3.权利要求1的化合物，其中R2选自氢、-C1-10烷基、芳基和杂环基，其中C1-10烷基、芳基和杂环基是未取代的或被一个或多个选自卤素、羟基、C1-10烷基和-OC1-10烷基的取代基取代。
4.权利要求1的化合物，其中R3选自氢、卤素、羟基、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、杂环基、-NRbRc和-SC0-6烷基，其中R3任选被一个或多个取代基R10取代。
5.权利要求4的化合物，其中R4选自氢、-C1-C10烷基、-C2--C3-10环烷基、C3-10杂环烷基、-(C0-10烷基)芳基、(C0-10烷基)杂环基和-NRbRc，其中R4任选被一个或多个取代基R9取代。
6.权利要求1的化合物，其中任选被一个或多个R9取代基取代的A的杂环基选自氮杂苯并咪唑、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基(benzothienyl)、苯并三唑基、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并
Figure FPA00001256673800031
唑基、咔唑基、咔啉基、色满基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、吲嗪基、吲唑基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异
Figure FPA00001256673800032
唑基、萘吡啶基、二唑基、
Figure FPA00001256673800034
唑基、
Figure FPA00001256673800035
唑啉、异唑啉、氧杂环丁烷基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、喹喔啉基、四氢吡喃基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮杂环丁烷基、氮丙啶基、1，4-二
Figure FPA00001256673800037
烷基、六氢氮杂
Figure FPA00001256673800038
基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并
Figure FPA00001256673800039
唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异
Figure FPA000012566738000310
唑基、二氢异噻唑基、二氢二唑基、二氢
Figure FPA000012566738000312
唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、亚甲基二氧基苯甲酰基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢喹啉基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢苯并-1，4-二
Figure FPA000012566738000313
烯基、咪唑并(2，1-b)(1，3)噻唑和苯并-1，3-间二氧杂环戊烯基。
7.选自下列的化合物：
2-(4-溴吡啶-2-基)-4-羟基N-(1-甲基-1-苯基乙基)嘧啶-5-甲酰胺；
2-(4-羟基-5-{[(1-甲基-1-苯基乙基)氨基]羰基}嘧啶-2-基)异烟酸；
6-(5-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-4-羟基嘧啶-2-基)烟酸；
4-羟基-N-(1-甲基-1-苯基乙基)-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
N-[双(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
N-[双(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺1，3-二羟基-2-(羟基甲基)丙-2-铵盐；
N-[双(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺钾盐；
N-[双(4-羟基苯基)甲基]-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-4-羟基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-(1-甲基-1-苯基乙基)-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-(4-溴苄基)-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)-N-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}嘧啶-5-甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-4-羟基-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]嘧啶-5-甲酰胺；
N-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-羟基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-(1-甲基-1-苯基乙基)-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酰胺；
N-[双(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酰胺；
N-(联苯-4-基甲基)-4-羟基-2-(6-甲基吡啶-2-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-(2-氯-4-氟苯基)-4-羟基-2-(6-甲基吡啶-2-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-(2，4-二氯苄基)-4-羟基-2-(6-甲基吡啶-2-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-4-羟基-2-吡嗪-2-基嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-(1-甲基-1-苯基乙基)-2-吡嗪-2-基嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-2-吡嗪-2-基-N-[4-(三氟甲基)苄基]嘧啶-5-甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-4-羟基-2，2′-联嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-(1-甲基-1-苯基乙基)-2，2′-联嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[4-(三氟甲基)苄基]-2，2′-联嘧啶-5-甲酰胺；
N-(2-氯苄基)-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(4-溴苯基)乙基]-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
N-(二苯基甲基)-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-(1-苯基环己基)-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
N-(联苯-4-基甲基)-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-2-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-N-[4-(三氟甲基)苄基]嘧啶-5-甲酰胺；
N-(联苯-4-基甲基)-4-羟基-2-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-2-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]嘧啶-5-甲酰胺；
N-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-羟基-2-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-(1-甲基-1-苯基乙基)-2-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-2-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-2-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-N-[(1S)-1-苯基丙基]嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-2-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-N-[(1R)-1-苯基丙基]嘧啶-5-甲酰胺；
N-(2，4-二氯苄基)-4-羟基-2-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-(2-氯-4-氟苯基)-4-羟基-2-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-(二苯基甲基)-4-羟基-2-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-(叔丁基)-4-羟基-2-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-2-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-[(1S)-1-苯基丙基]嘧啶-5-甲酰胺；
N-(联苯-3-基甲基)-4-羟基-2-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-(1-甲基-1-苯基乙基)-2-(1，3-噻唑-4-基)嘧啶-5-甲酰胺；
2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-4-羟基-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]嘧啶-5-甲酰胺；
N-(二苯基甲基)-4-羟基-2-(1H-吡咯-2-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-(二苯基甲基)-4-羟基-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-(1-甲基-1-苯基乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(1S)-1-苯基丙基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-(联苯-4-基甲基)-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]嘧啶-5-甲酰胺；
N-(2，4-二氯苄基)-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-(二苯基甲基)-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-(联苯-3-基甲基)-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)-N-[4-(三氟甲基)苄基]嘧啶-5-甲酰胺；
N-(1，3-苯并噻唑-2-基甲基)-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-(1-萘基甲基)-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[苯基(吡啶-4-基)甲基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(1S)-1-苯基乙基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(1R)-1-苯基乙基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(2′-氯联苯-4-基)甲基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(4′氟联苯-4-基)甲基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(5-氯吡嗪-2-基)甲基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-(1，2-二苯基乙基)-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[2-氟-4-(三氟甲基)苄基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-(环丙基甲基)-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[1-(4-氟苯基)-1-甲基乙基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-{1-甲基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-甲酰胺；
N-(4-氯苄基)-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N′-乙基-4-羟基-N′-苯基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-碳酰肼三氟乙酸盐；
4-羟基-N-(4-甲基苄基)-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(1R)-1-(4-甲基苯基)乙基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(1S)-1-(4-甲基苯基)乙基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-哌啶-1-基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺三氟乙酸盐；
5-(哌啶-1-基羰基)-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-醇；
N-(4-叔丁基环己基)-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(4R)-3-氧代异
Figure FPA00001256673800061
唑烷-4-基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(1R)-1-环己基乙基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(1S)-1-环己基乙基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)-N-(1-吡啶-4-基乙基)嘧啶-5-甲酰胺三氟乙酸盐；
4-羟基-N-(1-苯基环丙基)-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N′，N′-二苯基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-碳酰肼三氟乙酸盐；
N-[1-(3，4-二氟苯基)-1-甲基乙基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-{(1R)-1-[(3S，5S，7S)-1-金刚烷基]乙基}-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(4-溴苯基)乙基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-{[4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-基]羰基}甘氨酸；
4-羟基-N-[(6-苯基吡啶-3-基)甲基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-{[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]甲基}-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-{[6-(3-氟苯基)吡啶-3-基]甲基}-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺三氟乙酸盐；
N-{[6-(4-氟苯基)吡啶-3-基]甲基}-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-{[5-(4-氟苯基)吡嗪-2-基]甲基}-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(6-氰基吡啶-3-基)甲基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
1-(4-羟基-5-{[(1-甲基-1-苯基乙基)氨基]羰基}嘧啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
N-[1-(4-溴苯基)-1-甲基乙基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-(4-苯氧基苄基)-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-(1-苯基环己基)-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-(4-苯甲酰基苄基)-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[双(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[4-(4-甲基苯氧基)苄基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-(1-乙基-1-苯基丙基)-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[4-(4-氟苯氧基)苄基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[4-(2-甲基苯氧基)苄基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基甲基)-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-9H-芴-9-基-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-[({[4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸甲酯；
N-[(6-氰基吡啶-3-基)(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(4-氰基苯基)乙基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(4-甲氧基苯基)(6-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(2，4-二甲氧基苯基)(6-甲基吡啶-2-基)甲基]-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[1-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺盐酸盐；
4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)-N-[1-(吡啶-2-基)乙基]嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(1R，2S)-2-羟基-1，2-二苯基乙基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(1S)-1-(萘-2-基)乙基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(1R)-2-羟基-1-苯基乙基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
(2R)-({[4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-基]羰基}氨基)(苯基)乙酸；
4-羟基-N-[苯基(吡啶-2-基)甲基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺三氟乙酸盐；
4-羟基-N-[(1S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(1R，2R)-2-羟基-1，2-二苯基乙基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(1R)-2-羟基-2-甲基-1-苯基丙基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(1S)-1-(4-苯氧基苯基)乙基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)-N-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-(2-甲基-1-苯基丙基)-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(2，3-二氢-1，4-苯并二
Figure FPA00001256673800091
烯-6-基)乙基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-2-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-N-[(1S)-1-苯基丙基]嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-环己基-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[苯基(吡啶-2-基)甲基]-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺三氟乙酸盐；
4-羟基-N-[(1S)-1-(4-苯氧基苯基)乙基]-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(1R，2S)-2-羟基-1，2-二苯基乙基]-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(1R，2R)-2-羟基-1，2-二苯基乙基]-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(2，3-二氢-1，4-苯并二
Figure FPA00001256673800092
烯-6-基)乙基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)-N-{(1S)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)-N-{(1R)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)-N-{1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-{苯基[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-{(S)-苯基[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-{(R)-苯基[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(4-甲氧基苯基)(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)甲基]-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(S)-(4-甲氧基苯基)(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)甲基]-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(R)-(4-甲氧基苯基)(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)甲基]-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(4-甲氧基苯基)(6-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(S)-(4-甲氧基苯基)(6-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(R)-(4-甲氧基苯基)(6-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(3-氰基苯基)(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(S)-(3-氰基苯基)(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(R)-(3-氰基苯基)(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(2，4-二甲氧基苯基)(6-甲基吡啶-2-基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(S)-(2，4-二甲氧基苯基)(6-甲基吡啶-2-基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(R)-(2，4-二甲氧基苯基)(6-甲基吡啶-2-基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(4-氰基苯基)(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(S)-(4-氰基苯基)(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(R)-(4-氰基苯基)(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-{(4-甲氧基苯基)[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-{(S)-(4-甲氧基苯基)[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-{(R)-(4-甲氧基苯基)[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(4-氰基苯基)(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(S)-(4-氰基苯基)(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(R)-(4-氰基苯基)(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(4-羟基苯基)(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(S)-(4-羟基苯基)(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(R)-(4-羟基苯基)(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[1-(4-氰基苯基)-3-甲基丁基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(S)-1-(4-氰基苯基)-3-甲基丁基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(R)-1-(4-氰基苯基)-3-甲基丁基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[1-(4-氰基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(S)-1-(4-氰基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(R)-1-(4-氰基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(4-氰基苯基)(环己基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(S)-(4-氰基苯基)(环己基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(R)-(4-氰基苯基)(环己基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(S)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(R)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[1-(联苯-4-基)丁基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(4-甲氧基苯基)(吡嗪-2-基)甲基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(4-甲氧基苯基)(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺三氟乙酸盐；
4-羟基-N-{(4-甲氧基苯基)[4-(甲基硫烷基)苯基]甲基}-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(6-氯吡啶-3-基)(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(4-甲氧基苯基)(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(4-甲氧基苯基)(喹啉-2-基)甲基]-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(4-甲氧基苯基)(6-甲氧基喹啉-2-基)甲基]-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[1，3-苯并噻唑-2-基(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[双(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[双(4-甲氧基-2-甲基苯基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(2，4-二甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-{(4-甲氧基苯基)[4-(甲基硫烷基)苯基]甲基}-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-{(4-氯苯基)[4-(1-羟基乙基)苯基]甲基}-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-((1R)-2-氧代-1-苯基-2-{[(1R)-1-苯基乙基]氨基}乙基)-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[[4-(甲氧基甲基)苯基](4-甲氧基苯基)甲基]-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[[(S)-4-(甲氧基甲基)苯基](4-甲氧基苯基)甲基]-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[[(R)-4-(甲氧基甲基)苯基](4-甲氧基苯基)甲基]-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
N-{双[4-(甲氧基甲基)苯基]甲基}-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(1S)-1-(4-异喹啉-5-基苯基)乙基]-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
N-{(1S)-1-[4-(6-氟吡啶-3-基)苯基]乙基}-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺三氟乙酸盐；
4-羟基-2-哒嗪-3-基-N-[(1S)-1-(4-吡啶-3-基苯基)乙基]嘧啶-5-甲酰胺三氟乙酸盐；
N-{[4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-基]羰基}-2-甲基丙氨酸；
N-[1-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基]-4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(S)-(4-甲氧基苯基)(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-羟基-N-[(R)-(4-甲氧基苯基)(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[双(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-4-羟基-2-(哒嗪-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
及其药学可接受的盐和溶剂化物。
8.根据权利要求7的化合物，选自：
2-(4-溴吡啶-2-基)-4-羟基-N-(1-甲基-1-苯基乙基)嘧啶-5-甲酰胺；
2-(4-羟基-5-{[(1-甲基-1-苯基乙基)氨基]羰基}嘧啶-2-基)异烟酸；
6-(5-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-4-羟基嘧啶-2-基)烟酸；
4-羟基-N-(1-甲基-1-苯基乙基)-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
N-[双(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
N-[双(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺1，3-二羟基-2-(羟基甲基)丙-2-铵盐；
N-[双(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺钾盐；
N-[双(4-羟基苯基)甲基]-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-4-羟基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酰胺；
及其药学可接受的盐和溶剂化物。
9.根据权利要求8的化合物，选自：
N-[双(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
N-[双(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺1，3-二羟基-2-(羟基甲基)丙-2-铵盐；
N-[双(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺钾盐；
N-[双(4-羟基苯基)甲基]-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
及其药学可接受的盐和溶剂化物。
10.选自下列的化合物：N-[双(4-羟基苯基)甲基]-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺及其药学可接受的盐和溶剂化物。
11.根据权利要求10的化合物，选自：
N-[双(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；N-[双(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺1，3-二羟基-2-(羟基甲基)丙-2-铵盐；和N-[双(4-甲氧基苯基)甲基]-4-羟基-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺钾盐及其溶剂化物。
12.根据权利要求8的化合物，选自：
2-(4-溴吡啶-2-基)-4-羟基-N-(1-甲基-1-苯基乙基)嘧啶-5-甲酰胺；
2-(4-羟基-5-{[(1-甲基-1-苯基乙基)氨基]羰基}嘧啶-2-基)异烟酸；
6-(5-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-4-羟基嘧啶-2-基)烟酸；
4-羟基-N-(1-甲基-1-苯基乙基)-2-哒嗪-3-基嘧啶-5-甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-4-羟基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酰胺；
及其药学可接受的盐和溶剂化物。
13.选自下列的化合物：
2-(4-羟基-5-{[(1-甲基-1-苯基乙基)氨基]羰基}嘧啶-2-基)异烟酸；和
6-(5-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-4-羟基嘧啶-2-基)烟酸；
及其药学可接受的盐和溶剂化物。
14.根据权利要求13的化合物，选自：
2-(4-羟基-5-{[(1-甲基-1-苯基乙基)氨基]羰基}嘧啶-2-基)异烟酸；
及其药学可接受的盐和溶剂化物。
15.药物组合物，包含权利要求1的化合物和药学可接受的载体。
16.在哺乳动物中增强促红细胞生成素内源性生成的方法，其包括给予哺乳动物有效增强促红细胞生成素的内源性生成的量的权利要求1的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物。
17.在哺乳动物中预防或治疗贫血的方法，其包括给予哺乳动物有效量的权利要求1的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物。
18.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗HIF脯氨酰羟化酶介导的疾病的药物中的用途。
CN200980118093.5A 2008-03-18 2009-03-09 取代的4-羟基嘧啶-5-甲酰胺 Active CN102036981B (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6986408P 2008-03-18 2008-03-18
US61/069864 2008-03-18
US19291808P 2008-09-23 2008-09-23
US61/192918 2008-09-23
PCT/US2009/036501 WO2009117269A1 (en) 2008-03-18 2009-03-09 Substituted 4-hydroxypyrimidine-5-carboxamides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102036981A true CN102036981A (zh) 2011-04-27
CN102036981B CN102036981B (zh) 2015-04-08

Family

ID=40627533

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200980118093.5A Active CN102036981B (zh) 2008-03-18 2009-03-09 取代的4-羟基嘧啶-5-甲酰胺

Country Status (13)

Country Link
US (1) US8278304B2 (zh)
EP (1) EP2257539B1 (zh)
JP (1) JP5557832B2 (zh)
CN (1) CN102036981B (zh)
AR (1) AR070925A1 (zh)
AU (1) AU2009225869B2 (zh)
CA (1) CA2718528C (zh)
CL (1) CL2009000639A1 (zh)
ES (1) ES2524883T3 (zh)
MX (1) MX2010010209A (zh)
PE (1) PE20091627A1 (zh)
TW (1) TW200944511A (zh)
WO (1) WO2009117269A1 (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103450194A (zh) * 2012-06-05 2013-12-18 首都医科大学 四氢-β-咔啉-3-甲酰脂肪链胺、其制备、纳米结构、免疫抑制作用及应用
WO2016054804A1 (en) * 2014-10-10 2016-04-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrimidines as inhibitors of hif prolyl hydroxylase
CN107001806A (zh) * 2014-09-29 2017-08-01 斯克利普斯研究院 用于治疗心肺疾病的鞘氨醇‑1‑磷酸盐受体调节剂
CN114835687A (zh) * 2021-04-02 2022-08-02 重庆华森制药股份有限公司 AhR抑制剂

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009134754A1 (en) 2008-04-28 2009-11-05 Janssen Pharmaceutica Nv Benzoimidazole glycinamides as prolyl hydroxylase inhibitors
CN102099339A (zh) * 2008-07-18 2011-06-15 武田药品工业株式会社 苯并氮杂衍生物及其作为组胺h3拮抗剂的用途
ES2548250T3 (es) 2009-02-10 2015-10-15 Janssen Pharmaceutica, N.V. Quinazolinonas como inhibidores de prolilhidroxilasa
US8815865B2 (en) * 2009-06-30 2014-08-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted 4-hydroxypyrimidine-5-carboxamides
US8372857B2 (en) 2009-06-30 2013-02-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted 4-hydroxypyrimidine-5-carboxamides
AR077999A1 (es) * 2009-09-02 2011-10-05 Vifor Int Ag Antagonistas de pirimidin y triazin-hepcidina
ES2749504T3 (es) * 2009-10-13 2020-03-20 Ligand Pharm Inc Compuestos de moléculas pequeñas miméticos del factor de crecimiento hematopoyético y sus usos
JP2013508350A (ja) * 2009-10-20 2013-03-07 ファイザー・インク ガンマ−セクレターゼモジュレーターとしての新規なヘテロアリールイミダゾールおよびヘテロアリールトリアゾール
TW201124397A (en) * 2009-10-21 2011-07-16 Daiichi Sankyo Co Ltd 5-hydroxypyrimidine-4-carboxamide derivatives having a hydrocarbon ring group
TW201141485A (en) * 2010-01-08 2011-12-01 Takeda Pharmaceutical Compounds and their use
EP2560655B1 (en) 2010-04-21 2016-08-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrimidines
UY33469A (es) * 2010-06-29 2012-01-31 Irm Llc Y Novartis Ag Composiciones y metodos para modular la via de señalizacion de wnt
EP2603502B1 (en) 2010-08-13 2014-07-30 Janssen Pharmaceutica, N.V. 4-aminoquinazolin-2-yl-1-pyrrazole-4-carboxylic acid compounds as prolyl hydroxylase inhibitors
WO2012053186A1 (en) 2010-10-18 2012-04-26 Raqualia Pharma Inc. Arylamide derivatives as ttx-s blockers
GB201102659D0 (en) 2011-02-15 2011-03-30 Isis Innovation Assay
EP2723718A1 (en) 2011-06-24 2014-04-30 Amgen Inc. Trpm8 antagonists and their use in treatments
PE20140868A1 (es) 2011-06-24 2014-07-18 Amgen Inc Antagonistas trpm8 y su uso en tratamientos
GB201113101D0 (en) 2011-07-28 2011-09-14 Isis Innovation Assay
US9309237B2 (en) 2011-09-06 2016-04-12 New York Blood Center, Inc. HIV inhibitors
WO2013040789A1 (en) * 2011-09-23 2013-03-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrimidines
WO2013043624A1 (en) 2011-09-23 2013-03-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrimidines
WO2013040790A1 (en) * 2011-09-23 2013-03-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrimidines
US9034851B2 (en) 2011-09-23 2015-05-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrimidines
BR112014009910B1 (pt) 2011-10-25 2020-06-30 Janssen Pharmaceutica N.V. sal di-hidrato de meglumina de ácido 1-(5,6-dicloro-1h-benzo[d]imidazol-2-il)-1h-pirazol-4-carboxílico, composição farmacêuticae pomada tópica
JP6100755B2 (ja) 2012-03-30 2017-03-22 第一三共株式会社 （２−ヘテロアリールアミノ）コハク酸誘導体
US8952009B2 (en) 2012-08-06 2015-02-10 Amgen Inc. Chroman derivatives as TRPM8 inhibitors
KR102376354B1 (ko) * 2013-03-29 2022-04-04 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 6-(5-히드록시-1h-피라졸-1-일)니코틴아미드 유도체 및 ｐｈｄ의 저해제로서의 그의 용도
KR20160100329A (ko) 2013-12-20 2016-08-23 3-브이 바이오사이언시스, 인코포레이티드 지질 합성의 헤테로사이클릭 조절물질 및 이들의 조합물
JP2017114765A (ja) * 2014-04-25 2017-06-29 大正製薬株式会社 トリアゾリルで置換されたヘテロアリール化合物
ES2764440T3 (es) 2014-09-19 2020-06-03 New York Blood Center Inc Fenilpirrolcarboxamidas sustituidas con actividad terapéutica en VIH
WO2020156571A1 (zh) * 2019-02-02 2020-08-06 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 一种哒嗪衍生物及其制备方法和医药用途
GB201908511D0 (en) * 2019-06-13 2019-07-31 Adorx Therapeutics Ltd Hydroxamate compounds
IL301556A (en) * 2020-09-25 2023-05-01 Shanghai Meiyue Biotech Dev Co Ltd Pyrimidine carboxamide compound and its use
AU2021404895A1 (en) 2020-12-21 2023-06-29 Intervet International B.V. A process for the preparation of n-(bis(4-methoxyphenyl)methyl)-6-oxo-2-(pyridazin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidine-5-carboxamide
US11767310B2 (en) 2021-08-10 2023-09-26 Abbvie Inc. Nicotinamide RIPK1 inhibitors
WO2023057394A1 (en) 2021-10-04 2023-04-13 Forx Therapeutics Ag N,n-dimethyl-4-(7-(n-(1-methylcyclopropyl)sulfamoyl)-imidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)piperazine-1-carboxamide derivatives and the corresponding pyrazolo[1,5-a]pyridine derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005042519A1 (en) * 2003-10-31 2005-05-12 Warner-Lambert Company Llc Pyrimidines as inhibitors of phosphoinositide -3-kinases (pi3k)
WO2007031829A2 (en) * 2005-09-15 2007-03-22 Orchid Research Laboratories Limited Novel pyrimidine carboxamides
WO2007090068A2 (en) * 2006-01-27 2007-08-09 Fibrogen, Inc. Cyanoisoquinoline compounds that stabilize hypoxia inducible factor (hif)
WO2007136990A2 (en) * 2006-05-16 2007-11-29 Smithkline Beecham Corporation Prolyl hydroxylase inhibitors
WO2007150011A2 (en) * 2006-06-23 2007-12-27 Smithkline Beecham Corporation Prolyl hydroxylase inhibitors

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2853220A1 (de) * 1978-12-09 1980-07-03 Hoechst Ag Neue amino-pyrimidin-carbanilide, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und ihre verwendung
EP0557879B1 (de) * 1992-02-22 1997-01-08 Hoechst Aktiengesellschaft 4-Amino-2-ureido-pyrimidin-5-carbonsäureamide, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
BRPI0014526C1 (pt) * 1999-09-16 2021-05-25 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp compostos cíclicos de seis elementos contendo nitrogênio aromático, composição farmacêutica e uso do mesmo
EP1223170B1 (en) * 1999-10-12 2005-12-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrimidine-5-carboxamide compounds, process for producing the same and use thereof
US7273868B2 (en) * 2000-04-28 2007-09-25 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Pyrazine derivatives
WO2002000216A1 (en) * 2000-06-28 2002-01-03 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Carvedilol
NZ527585A (en) * 2001-02-15 2005-04-29 Tanabe Seiyaku Co Tablets quickly disintegrated in oral cavity
CZ20032233A3 (cs) * 2001-02-20 2004-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Derivát 2,4-disubstituovaného pyrimidin-5-karboxamidu jako modulátor draslíkového kanálku KCNQ
US7091202B2 (en) * 2004-09-15 2006-08-15 Bristol-Myers Squibb Company 4-arylspirocycloalkyl-2-aminopyrimidine carboxamide KCNQ potassium channel modulators
US20090143410A1 (en) * 2005-12-14 2009-06-04 Kanu Maganbhai Patel Isoxazolines for Controlling Invertebrate Pests
LT3357911T (lt) * 2006-06-26 2022-08-10 Akebia Therapeutics Inc. Prolilo hidroksilazės inhibitoriai ir naudojimo būdai
CN101511783A (zh) * 2006-09-08 2009-08-19 诺瓦提斯公司 用于治疗淋巴细胞相互作用介导的疾病的n-联芳(杂)芳基磺酰胺衍生物

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005042519A1 (en) * 2003-10-31 2005-05-12 Warner-Lambert Company Llc Pyrimidines as inhibitors of phosphoinositide -3-kinases (pi3k)
WO2007031829A2 (en) * 2005-09-15 2007-03-22 Orchid Research Laboratories Limited Novel pyrimidine carboxamides
WO2007090068A2 (en) * 2006-01-27 2007-08-09 Fibrogen, Inc. Cyanoisoquinoline compounds that stabilize hypoxia inducible factor (hif)
WO2007136990A2 (en) * 2006-05-16 2007-11-29 Smithkline Beecham Corporation Prolyl hydroxylase inhibitors
WO2007150011A2 (en) * 2006-06-23 2007-12-27 Smithkline Beecham Corporation Prolyl hydroxylase inhibitors

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
YURUGI SHOJIRO, ET AL.: ""Syntheses of N-heterocyclic compounds. I. Syntheses of 2,4,5-trisubstituted pyrimidine derivatives"", 《ANNUAL REPORTS OF THE TAKEA RESEARCHLABORATORIES》 *
陈卫民等: "新型2-取代嘧啶酮-5-甲酰苄胺的和合成及抗肿瘤生物活性试验", 《化学通报》 *

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103450194A (zh) * 2012-06-05 2013-12-18 首都医科大学 四氢-β-咔啉-3-甲酰脂肪链胺、其制备、纳米结构、免疫抑制作用及应用
CN103450194B (zh) * 2012-06-05 2015-07-08 首都医科大学 四氢-β-咔啉-3-甲酰脂肪链胺、其制备、纳米结构、免疫抑制作用及应用
CN107001806A (zh) * 2014-09-29 2017-08-01 斯克利普斯研究院 用于治疗心肺疾病的鞘氨醇‑1‑磷酸盐受体调节剂
CN107001806B (zh) * 2014-09-29 2020-12-04 斯克利普斯研究院 用于治疗心肺疾病的鞘氨醇-1-磷酸盐受体调节剂
US11034691B2 (en) 2014-09-29 2021-06-15 The Scripps Research Institute Sphinogosine-1 -phosphate receptor modulators for treatment of cardiopulmonary disorders
WO2016054804A1 (en) * 2014-10-10 2016-04-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrimidines as inhibitors of hif prolyl hydroxylase
CN114835687A (zh) * 2021-04-02 2022-08-02 重庆华森制药股份有限公司 AhR抑制剂
CN114835687B (zh) * 2021-04-02 2023-09-05 北京华森英诺生物科技有限公司 AhR抑制剂

Also Published As

Publication number Publication date
PE20091627A1 (es) 2009-10-30
JP2011515402A (ja) 2011-05-19
US8278304B2 (en) 2012-10-02
AR070925A1 (es) 2010-05-12
ES2524883T3 (es) 2014-12-15
WO2009117269A1 (en) 2009-09-24
US20090239876A1 (en) 2009-09-24
CA2718528C (en) 2016-10-25
EP2257539B1 (en) 2014-09-10
AU2009225869A1 (en) 2009-09-24
TW200944511A (en) 2009-11-01
AU2009225869B2 (en) 2014-01-23
JP5557832B2 (ja) 2014-07-23
EP2257539A1 (en) 2010-12-08
CA2718528A1 (en) 2009-09-24
CN102036981B (zh) 2015-04-08
MX2010010209A (es) 2010-10-05
CL2009000639A1 (es) 2009-07-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102036981B (zh) 取代的4-羟基嘧啶-5-甲酰胺
TWI794297B (zh) 化合物用於製備與第二抗-呼吸道融合性病毒試劑組合使用以治療呼吸道細胞融合病毒感染的藥物之用途及醫藥組合物
CN101678011B (zh) 螺氮茚酮化合物
KR102169426B1 (ko) 신규 피라졸 유도체
WO2020239077A1 (zh) 含氮杂环类衍生物调节剂、其制备方法和应用
CN109153643B (zh) 取代的吲哚mcl-1抑制剂
CN105814054B (zh) 作为tnf活性调节剂的稠合咪唑和吡唑衍生物
CN102365277B (zh) Jun n-末端激酶抑制剂
CN114380825B (zh) 取代吡唑稠环类衍生物及其制备方法和应用
CN103998042B (zh) Pi3k的活性或功能的抑制剂的应用
CN106795156A (zh) 2‑(吗啉‑4‑基)‑1，7‑萘啶
CN114127062A (zh) 作为DNA聚合酶Theta抑制剂的噻二唑基衍生物
CN103459382B (zh) 用于抑制pask的杂环化合物
CN105228997A (zh) Carm1抑制剂及其用途
JP2018515612A (ja) 置換キノキサリン誘導体
CN112055709A (zh) 吡嗪化合物和其用途
KR20090091350A (ko) 단백질 키나제 억제제로 유용한 ５-시아노-４-피롤로[２,３ｂ]피리딘-３-일)-피리디민 유도체
TW201130824A (en) Quinoline amide M1 receptor positive allosteric modulators
JP2009504756A (ja) 新規な高親和性のチオフェンベースおよびフランベースのキナーゼリガンド
TWI773718B (zh) 聚-adp核糖聚合酶（parp）抑制劑
CN112538072A (zh) 新型氨基嘧啶类egfr抑制剂
CN112585128A (zh) 作为malt1抑制剂的吡唑衍生物
CN111434662A (zh) 卤代烯丙基胺类化合物及其应用
CN110862390A (zh) 稠合三环类化合物及其在药物中的应用
WO2022199662A1 (zh) 一种多环化合物及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: SCHERING CORP (US)

Free format text: FORMER OWNER: MSD CORP.

Effective date: 20121102

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
C53 Correction of patent of invention or patent application
CB02 Change of applicant information

Address after: New jersey, USA

Applicant after: MERCK SHARP & DOHME Corp.

Address before: New jersey, USA

Applicant before: SCHERING Corp.

COR Change of bibliographic data

Free format text: CORRECT: APPLICANT; FROM: SCHERING CORP (US) TO: MSD CORP.

TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20121102

Address after: New jersey, USA

Applicant after: SCHERING Corp.

Address before: New jersey, USA

Applicant before: MERCK SHARP & DOHME Corp.

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20220831

Address after: new jersey

Patentee after: MERCK SHARP & DOHME B.V.

Address before: new jersey

Patentee before: MERCK SHARP & DOHME Corp.