ES2764440T3 - Fenilpirrolcarboxamidas sustituidas con actividad terapéutica en VIH - Google Patents

Fenilpirrolcarboxamidas sustituidas con actividad terapéutica en VIH Download PDF

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Asim Kumar Debnath
Francesca Curreli
Peter D Kwong
Young Do Kwon
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Abstract

Un compuesto representado por una fórmula A: **(Ver fórmula)** en donde Ph es fenilo opcionalmente sustituido; **(Ver fórmula)** Py es R1 es H o hidrocarbilo C1-6; A es imidazolilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, pirrolilo opcionalmente sustituido, morfolina-4-carbonilo, piperazin-1-ilcarbamoílo opcionalmente sustituido, o morfolinocarbamoílo opcionalmente sustituido; y B es amino(alquilo C1-3) opcionalmente sustituido, alquilamino(C1-3)alquilo opcionalmente sustituido, acetaminometilo, guanidino opcionalmente sustituido, guanidino(alquilo C1-3) opcionalmente sustituido, o guanidinopropilo opcionalmente sustituido, o **(Ver fórmula)** es pirimidinilo opcionalmente sustituido, en donde alquilo es uno seleccionado entre: alquilo lineal, alquilo ramificado, cicloalquilo, o una combinación de los mismos; y R9, R10 y R11 son independientemente RA, F, Cl, CN, ORA, CF3, NO2, NRARB, CORA, CO2RA, OCORA, NRACORB, CONRARB, H, OH, NH2, alquilo C1-6 o alcoxi C1-6; donde cada RA y RB son independientemente H o alquilo C1-12; con la condición de que al menos uno de R9, R10 y R11 sean independientemente H, F, Cl, NH2, CH3, SO2NH2, OCH3, CH2OH o N(C2H5)2.

Description

DESCRIPCIÓN
Fenilpirrolcarboxamidas sustituidas con actividad terapéutica en VIH
Declaración sobre la investigación o desarrollo con patrocinio federal
Esta invención se realizó con el apoyo del gobierno bajo la subvención/contrato número 1R01AI104416-01A 1 otorgado por los National Institutes of Health. El gobierno tiene algunos derechos en la invención.
Antecedentes
Se sabe que el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) produce SIDA. Se cree que el proceso de entrada en las células del virus de inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) comienza cuando las glucoproteínas gp120 de la cubierta de la superficie se unen al receptor primario CD4 de las células hospedadoras. La unión desencadena cambios de configuración en gp120 que facilitan su unión al correceptor (secundario) de la célula hospedadora CCR5 o CXCR4. Todavía no hay un medicamento disponible que se dirija a las gp120 del VIH-1. Curreli et al., J. Med. Chem., 58(17), (2015), págs. 6909-6927 pequeñas moléculas de CD4-antagonistas con actividad anti-VIH-1, tal como NBD-11021. El documento WO 2013/036676 describe inhibidores de VIH que tienen la fórmula eneral
i
Figure imgf000002_0004
La cavidad Phe43 de gp120 del VIH-1 puede ser un objetivo para desarrollar inhibidores de entrada para el tratamiento y profilaxis del SIDA.
Compendio
En la presente memoria se describen compuestos anti-VIH.
Algunas realizaciones incluyen una composición farmacéutica, tal como una composición antivírica, que comprende un compuesto representado por la fórmula siguiente:
Figure imgf000002_0001
en donde Ph es fenilo opcionalmente sustituido; Py es Ph-Py es indolilo opcionalmente sustituido; R1 es H o hidrocarbilo C i-6; A es imidazolilo opcionalme
Figure imgf000002_0002
tiazolilo opcionalmente sustituido, pirrolilo opcionalmente sustituido, morfolina-4-carbonilo, piperazin-1-ilcarbamoílo opcionalmente sustituido o morfolinocarbamoílo opcionalmente sustituido; y B es aminometilo opcionalmente sustituido, amino(alquilo C1-3) opcionalmente sustituido, (tal como aminometilo, aminoetilo, aminopropilo, etc. opcionalmente sustituidos), alquilaminoalquilo C1-3 (tal como -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2c H2NHCH3, -CH2CH2N(CH3)2, acetaminometilo, guanidino opcionalmente sustituido, guanidino(alquilo C1-3) opcionalmente sustituido (tal como guanidinometilo opcionalmente sustituido, guanidinoetilo opcionalmente sustituido o
guanidinopropilo opcionalmente sustituido),
Figure imgf000002_0003
pirimidinilo opcionalmente sustituido, en donde alquilo es el seleccionado entre: alquilo lineal, alquilo ramificado, cicloalquilo o una de sus combinaciones; y R9, R10 y R11 son independientemente RA, F, Cl, CN, ORA, CF3, NO2, NRARB, CORA, CO2RA, OCORA, NRACORB, CONRARB, H, OH, NH2, alquilo C1-6 o alcoxi C1-6; donde cada RA y RB son independientemente H o alquilo C1-12; con la condición de que al menos R9, R10 y R11 sean independientemente H, F, Cl, NH2, CH3, SO2NH2, OCH3, CH2OH o N(C2Hs)2. Se ha descrito un método para inhibir el VIH que comprende administrar un compuesto descrito en la presente memoria a un ser humano infectado con el virus VIH.
Se ha descrito un método para tratar la infección por VIH que comprende administrar un compuesto descrito en la presente memoria a un ser humano infectado con el virus VIH.
Descripción detallada
En la presente memoria se describen compuestos útiles para tratar o prevenir la infección por VIH, y métodos para usar esos compuestos. Algunos de los compuestos descritos en la presente memoria pueden apuntar e inhibir a gp120 de que se una al receptor de la célula hospedadora, CD4.
A menos que se indique lo contrario, cuando un compuesto o característica estructural química como el arilo se dice que está "opcionalmente sustituido", incluye una característica que no tiene sustituyentes (es decir, sin sustituir), o una característica que está "sustituida", significa que la característica tiene uno o más sustituyentes. El término "sustituyente" tiene el significado más amplio conocido por un experto en la técnica, e incluye un resto que sustituye uno o más átomos de hidrógeno en un compuesto o característica estructural original. El término "sustituye" se emplea simplemente en la presente memoria por conveniencia, y no requiere que el compuesto se forme sustituyendo un átomo por otro. En algunas realizaciones, un sustituyente puede ser cualquier resto orgánico ordinario conocido en la técnica, que puede tener un peso molecular (p. ej., la suma de las masas atómicas de los átomos del sustituyente) de 15 Da a 50 Da, 15 Da a 100 Da, 15 Da a 150 Da, 15 Da a 200 Da, 15 Da a 300 Da o 15 Da a 500 Da. En algunas realizaciones, un sustituyente comprende o consiste en: 0-30, 0-20, 0-10 o 0-5 átomos de carbono; 0-62, 0-41, 0-21 o 0-11 átomos de hidrógeno; y 0-30, 0-20, 0-10 o 0-5 heteroátomos, en donde cada heteroátomo puede ser independientemente: N, O, P, S, Si, F, Cl, Br o I; siempre que el sustituyente incluya un átomo de C, N, O, P, S, Si, F, Cl, Br o I.
Los ejemplos de sustituyentes incluyen, entre otros, hidrocarbilo, tal como alquilo, alquenilo, alquinilo; heteroalquilo, incluido cualquier resto en el que uno o más heteroátomos sustituyen a uno o más átomos de carbono de un resto alquilo, y algunos átomos de hidrógeno que lo acompañan (p. ej., N sustituye a CH, O sustituye a CH2, Cl sustituye a CH3, etc.), tales como alcoxi, alquiltio, haloalquilo, haloalcoxi, amino, etc .; heteroalquenilo, incluido cualquier resto en el que uno o más heteroátomos sustituyen a uno o más átomos de carbono de un resto alquenilo, y algunos átomos de hidrógeno que lo acompañan, tales como acilo, aciloxi, tiocarbonilo, alquilcarboxilato, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N -tiocarbamilo, C-amido, N-amido, sulfinilo, isocianato, isotiocianato, etc. heteroalquinilo, incluido cualquier resto en el que uno o más heteroátomos sustituyen a uno o más átomos de carbono de un resto alquinilo, y algunos átomos de hidrógeno que lo acompañan, tales como ciano, tiocianato, cianato, etc. arilo; heteroarilo; hidroxi; ariloxi; tiol; halo; S-sulfonamido; N-sulfonamido; nitro; sililo; sulfonilo; trihalometanosulfonilo; trihalometanosulfonamido; etc.
Por conveniencia, la expresión "peso molecular" se usa con relación a un resto o parte de una molécula para indicar la suma de las masas atómicas de los átomos en el resto o parte de una molécula, aun cuando puede no ser una molécula completa. Si un sustituyente es aniónico o catiónico, solo los átomos unidos por enlaces covalentes se cuentan en el peso molecular. Aunque los contraiones pueden estar presentes, no están incluidos en la determinación del peso molecular. Por lo tanto, se consideraría que -CO2'Na+ tiene un peso molecular de aproximadamente 44 Da y no de aproximadamente 67 Da.
Las estructuras asociadas con algunos de los nombres químicos a los que se hace referencia en la presente memoria se representan a continuación. Estas estructuras pueden estar sin sustituir, como se muestra a continuación, o un sustituyente puede estar independientemente en cualquier posición normalmente ocupada por un
átomo de hidrógeno cuando la estructura no está sustituida. A menos que un punto de unión esté indicado por la unión puede ocurrir en cualquier posición normalmente ocupada por un átomo de hidrógeno.
Figure imgf000004_0001
piperaziriilo
Figure imgf000004_0002
guan dino
Figure imgf000004_0003
metilsulfonilo imidazolilo triazclilc
Figure imgf000004_0004
Figure imgf000004_0005
carbamoílo) piperazin-1-ilcarbamoílo
Figure imgf000004_0006
furanm triazolilo pirazclilo
Figure imgf000004_0007
carbamimidoilo fem metí o (2-hidroxietilJcarbamoilü
Figure imgf000005_0001
morfo in4-carboni o 1-metilguanidmo guanidmopropilc
Figure imgf000005_0002
guamdinometilo guanidmoetilo pipendimlc
Figure imgf000005_0003
pirimidinilc
Como se emplea en la presente memoria, el término "alquilo" tiene el significado más amplio generalmente entendido en la técnica, y puede incluir un resto compuesto de carbono e hidrógeno que no contiene enlaces dobles o triples. El alquilo puede ser alquilo lineal, alquilo ramificado, cicloalquilo, o una de sus combinaciones, y en algunas realizaciones, puede contener de uno a treinta y cinco átomos de carbono. En algunas realizaciones, el alquilo puede incluir alquilo C1-10 lineal, tal como metilo (-CH3 ), etilo (-CH2CH3), n-propilo (-CH2CH2CH3), n-butilo (-CH2CH2CH2CH3), n-pentilo (-CH2CH2CH2CH2CH3), n-hexilo (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), etc.; alquilo C3-10 ramificado, como C3H7 (p. ej., isopropilo), C4H9 (p. ej., isómeros de butilo ramificados), C5H11 (p. ej., isómeros de pentilo ramificados), C6H13 (p. ej., isómeros de hexilo ramificados), C7H15 (p. ej., isómeros de heptilo ramificados), etc.; cicloalquilo C3-10, tal como C3H5 (p. ej., ciclopropilo), C4H7 (p. ej., isómeros de ciclobutilo tales como ciclobutilo, metilciclopropilo, etc.), C5H9 (p. ej., isómeros de ciclopentilo tales como ciclopentilo, metilciclobutilo, dimetilciclopropilo, etc.) CaHn (p. ej., isómeros de ciclohexilo), C7H13 (p. ej., isómeros de cicloheptilo) y similares.
Como se emplea en la presente memoria, el término "arilo" tiene el significado más amplio generalmente entendido en la técnica, e incluye un anillo o un sistema de anillo que tiene al menos un anillo aromático, tal como fenilo, naftilo, etc.
El término "heteroarilo" también tiene el significado entendido por un experto en la materia, y en algunas realizaciones, puede referirse a un "arilo" que tiene uno o más heteroátomos en el anillo o sistema de anillo. Los ejemplos de "heteroarilo" pueden incluir, entre otros, piridinilo, furilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, indolilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzooxazolilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo, etc.
Como se emplea en la presente memoria, el término "hidrocarbilo" tiene el significado más amplio generalmente entendido en la técnica, y puede incluir un resto compuesto de carbono e hidrógeno. Algunos ejemplos pueden incluir alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, etc., y combinaciones de los mismos, y pueden ser lineales, ramificados, cíclicos o una de sus combinaciones. Hidrocarbilo puede estar unido a cualquier otro número de restos (p. ej., estar unido a 1 otro grupo, tal como -CH3, -CH=CH2, etc.; 2 otros grupos, tales como -fenil-, -C=C-, etc.; o cualquier número de otros grupos) que la estructura puede soportar, y en algunas realizaciones, puede contener de uno a treinta y cinco átomos de carbono. Ejemplos de grupos hidrocarbilo incluyen, entre otros, a alquilo C1, alquilo C2, alquenilo C2, alquinilo C2, alquilo C3, alquenilo C3, alquinilo C3, alquilo C4, alquenilo C4, alquinilo C4, alquilo C5, alquenilo C5, alquinilo C5, alquilo Ca, alquenilo Ca, alquinilo Ca, fenilo, etc.
Con respecto a cualquier fórmula relevante o representación estructural en la presente memoria, tal como la fórmula
A, Ph es fenilo opcionalmente sustituido. Ph puede tener 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes. Se puede incluir cualquier sustituyente en Ph. En algunas realizaciones, algunos o todos los sustituyentes en el anillo o sistema de anillo pueden tener: de 0 a 10 átomos de carbono y de 0 a 10 heteroátomos, en donde cada heteroátomo es independientemente: O, N, S, F, Cl, Br o I (siempre que haya al menos un átomo que no sea de hidrógeno); y/o un peso molecular de 15 Da a 500 Da. Por ejemplo, los sustituyentes pueden ser alquilo C1-10 opcionalmente sustituido, tal como CH3, C2H5, C3H7, C3H5 cíclico, C4H9, C4H7 cíclico, C5H11, C5H9 cíclico, CaH13, CaHn cíclico, estar opcionalmente sustituidos; alcoxi C1-10 opcionalmente sustituido, tal como metoxi opcionalmente sustituido, etoxi opcionalmente sustituido, etc .; halo, tal como F, Cl, Br, I; OH; CN; NO2; fluoroalquilo C1-a, tal como CF3, CF2H,
C2F5, etc.; un éster C1-10 tal como -OCOCH3, -CO2CH3, -OCOC2H5, -CO2C2H5, -OCO-fenilo, -CO2-fenilo, etc.; una cetona C1.10 tal como -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -CO-fenilo, etc .; o una amina C1-10 tal como NH2, NH(CH3 ), N(CH3)2, N(CH3)C2H5, etc.
En algunas realizaciones, Ph puede ser:
Figure imgf000006_0001
Con respecto a cualquier fórmula relevante o representación estructural en la presente memoria, tal como la fórmula A, Py es pirrolilo opcionalmente sustituido, que puede tener 0, 1, 2 o 3 sustituyentes. Py puede tener cualquier sustituyente adecuado. En algunas realizaciones, algunos o todos los sustituyentes de Py pueden tener: de 0 a 10 átomos de carbono y de 0 a 10 heteroátomos, en donde cada heteroátomo es independientemente: O, N, S, F, Cl, Br o I (siempre que haya al menos un átomo que no sea hidrógeno); y/o un peso molecular de 15 Da a 500 Da. Por ejemplo, los sustituyentes pueden ser alquilo C1-10 opcionalmente sustituido, como CH3, C2H5, C3H7, C3H5 cíclico, C4H9, C4H7 cíclico, C5H11, C5H9 cíclico, C6H13, CaHn cíclico, etc., que pueden estar opcionalmente sustituidos; alcoxi C1-10 opcionalmente sustituido, tal como metoxi opcionalmente sustituido, etoxi opcionalmente sustituido, etc .; halo, tal como F, Cl, Br, I; OH; CN; NO2; fluoroalquilo C1-a, tal como CF3, CF2H, C2F5, etc.; un éster C1-10 tal como -OCOCH3, -CO2CH3, -OCOC2H5, -CO2C2H5, -OCO-fenilo, -CO2-fenilo, etc.; una cetona C1-10 tal como -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -CO-fenilo, etc .; o una amina C1.10tal como NH2, NH(CH3 ), N(CH3)2, N(CH3)C2H5, etc.
En todas las realizaciones, Py es:
Figure imgf000006_0002
Con respecto a cualquier fórmula o representación estructural relevante en la presente memoria, tal como la fórmula A, R1 puede ser H; o hidrocarbilo C1-a, tal como alquilo (p. ej., CH3, C2H5, C3H7, C3H5 cíclico, C4H9, C4H7 cíclico, C5H11, C5H9 cíclico, CaH13, CaHn cíclico), alquenilo, (p. ej. C2H3, C3H5, etc.) alquinilo, (por ejemplo, C2H, C2H3, etc.), fenilo, etc.
Con respecto a cualquier fórmula o representación estructural relevante en la presente memoria, tal como la fórmula A, A puede ser H, imidazolilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, pirrolilo opcionalmente sustituido, morfolina-4-carbonilo, ((2-(metilsulfonamido)etil(carbamoílo), piperazin-1-ilcarbamoílo opcionalmente sustituido, morfolinocarbamoílo opcionalmente sustituido y/o (2-hidroxietil)carbamoílo. A puede tener cualquier sustituyente adecuado. En algunas realizaciones, algunos o todos los sustituyentes de A pueden tener: de 0 a 10 átomos de carbono y de 0 a 10 heteroátomos, en donde cada heteroátomo es independientemente: O, N, S, F, Cl, Br o I (siempre que haya al menos un átomo distinto de hidrógeno); y/o un peso molecular de 15 Da a 500 Da. Por ejemplo, los sustituyentes pueden ser alquilo C1-10 opcionalmente sustituido, tal como CH3, C2H5, C3H7, C3H5 cíclico, C4H9, C4H7 cíclico, C5H11, C5H9 cíclico, CaH13, CaHn cíclico, etc., que puede estar opcionalmente sustituido; alcoxi C1-10 opcionalmente sustituido, tal como metoxi opcionalmente sustituido, etoxi opcionalmente sustituido, etc .; halo, tal como F, Cl, Br, I; OH; CN; NO2; fluoroalquilo C1-a, tal como CF3, CF2H, C2F5, etc.; un éster C1-10 tal como -OCOCH3, -CO2CH3, -OCOC2H5, -CO2C2H5, -OCO-fenilo, -CO2-fenilo, etc.; una cetona C1-10 tal como -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -CO-fenilo, etc.; o una amina C1.10tal como NH2, NH(CH3 ), N(CH3)2, N(CH3)C2H5, etc.
Con respecto a cualquier fórmula o representación estructural relevante en la presente memoria, tal como la fórmula A, B puede ser aminometilo opcionalmente sustituido; guanidino opcionalmente sustituido; guanidino(alquilo C1-3) opcionalmente sustituido, tal como guanidinometilo opcionalmente sustituido, guanidinoetilo opcionalmente sustituido, guanidinopropilo opcionalmente sustituido; fenilo opcionalmente sustituido; furanilo opcionalmente sustituido; triazolilo opcionalmente sustituido; pirazolilo opcionalmente sustituido y/o fenilmetilo opcionalmente
a
sustituido. B puede tener cualquier sustituyente adecuado. En algunas realizaciones, algunos o todos los sustituyentes de B pueden tener: de 0 a 10 átomos de carbono y de 0 a 10 heteroátomos, en donde cada heteroátomo es independientemente: O, N, S, F, Cl, Br o I (siempre que haya al menos un átomo que no sea hidrógeno); y/o un peso molecular de 15 Da a 500 Da. Por ejemplo, los sustituyentes pueden ser alquilo C1-10 opcionalmente sustituido, tal como CH3, C2H5, C3H7, C3H5 cíclico, C4H9, C4H7 cíclico, C5H11, C5H9 cíclico, C6H13, CaHn cíclico, etc., que puede estar opcionalmente sustituido; alcoxi C1-10 opcionalmente sustituido, tal como metoxi opcionalmente sustituido, etoxi opcionalmente sustituido, etc .; halo, tal como F, Cl, Br, I; OH; CN; NO2; fluoroalquilo C1-a, como CF3, CF2H, C2F5, etc.; un éster C1-10tal como -OCOCH3, -CO2CH3, -OCOC2H5, -CO2C2H5, -OCO-fenilo, -CO2-fenilo, etc.; una cetona C1-10 tal como -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -CO-fenilo, etc .; o una amina C1-10 tal como NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)C2H5, etc.
Si no se indica la estereoquímica, como en las fórmulas 1-13 y la fórmula A, un nombre o representación estructural incluye cualquier estereoisómero o cualquier mezcla de estereoisómeros.
En algunas realizaciones, la fórmula A puede describirse además mediante cualquiera de las siguientes fórmulas 1, 2, 6, 7, 12 y 13. Las fórmulas 3-5 y 8-11 son compuestos de referencia.
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000010_0001
Con respecto a cualquier representación estructural relevante, tal como las fórmulas 1 y 2, en algunas realizaciones,
Y es hidrocarbilo C1-3, incluido alquilo C1-3, tal como -CH2, -C2H4-, -C3H6-, etc, o alquenilo o alquinilo C2-3. En algunas realizaciones, Y es un enlace.
Con respecto a cualquier representación estructural relevante, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15,
R15a, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27 y R28, pueden ser in sustituyente que tiene un peso molecular de 15 Da a 300 Da o 15 Da a 150 Da y que consta de 2 a 5 elementos químicos, en donde los elementos químicos son independientemente C, H, O, N, S, P, F, Cl, Br o I. En algunas realizaciones, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26,
R27 y R28 son independientemente RA, F, Cl, CN, ORA, CF3, NO2, NRARB, CORA, CO2RA, OCORA, NRACORB, CONRARB, etc. En algunas realizaciones, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R15a, R16, R17, R18, R19,
R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27 y R28 son independientemente H; F; Cl; CN; CF3; OH; NH2; alquilo C1.6, tal como metilo, etilo, isómeros de propilo (p. ej., n-propilo e isopropilo), ciclopropilo, isómeros de butilo, isómeros de ciclobutilo (p. ej., ciclobutilo y metilciclopropilo), isómeros de pentilo, isómeros de ciclopentilo, isómeros de hexilo, isómeros de ciclohexilo, etc. o alcoxi C1-6, tal como -O-metilo, -O-etilo, isómeros de -O-propilo, -O-ciclopropilo, isómeros de -O-butilo, isómeros de -O-ciclobutilo, isómeros de -O-pentilo, isómeros de -O-ciclopentilo, isómeros de -O-hexilo, isómeros de -O-ciclohexilo, etc.
Figure imgf000011_0001
Con respecto a cualquier representación estructural relevante, cada RA puede ser independientemente H, o alquilo
C1-12, incluido: alquilo lineal o ramificado de fórmula CaHa+1, o cicloalquilo de fórmula CaHa-1, en donde a es 1, 2, 3, 4,
5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12, tal como alquilo lineal o ramificado de fórmula: CH3, C2H5, C3H7, C4H9, C5H11, C6H13, C8H17, C7H15, C9H19, C10H21, etc., o cicloalquilo de fórmula: C3H5, C4H7, C5H9, C6H11, C7H13, C8H15, C9H17, C10H19, etc. En algunas realizaciones, RA puede ser H o alquilo C1-6. En algunas realizaciones, RA puede ser H o alquilo C1-3. En algunas realizaciones, RA puede ser H o CH3. En algunas realizaciones, RA puede ser H.
Con respecto a cualquier representación estructural relevante, cada RB puede ser independientemente H, o alquilo
C1-12, incluido: alquilo lineal o ramificado que tiene una fórmula CaHa+1; o cicloalquilo de fórmula CaHa, en donde a es
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12, tal como alquilo lineal o ramificado de fórmula: CH3, C2H5, C3H7, C4H9, C5H11, C6H13, C7H15, C8H17, C9H19, C10H21, etc., o cicloalquilo de fórmula: C3H5, C4H7, C5H9, C6H11, C7H13, C8H15, C9H17, C10H19, etc. En algunas realizaciones, RB puede ser H o alquilo C1-3. En algunas realizaciones, RB puede ser H o
CH3. En algunas realizaciones, RB puede ser H.
Con respecto a las fórmulas 1-14, en algunas realizaciones, R4 es H, F, Cl, NH2, CH3, SO2NH2, OCH3, CH2OH, N(C2H5)2. En algunas realizaciones, R4 es H. Además, para algunas realizaciones mencionadas en este párrafo, R5,
R6, R7 y R8 pueden ser independientemente: RA, F, Cl, CN, ORA, CF3, NO2, NRARB, CORA, CO2RA, OCORA, NRACORB o CONRARB; o H, F, Cl, CN, CF3, OH, NH2, alquilo C1-6, o alcoxi C1-6.
Con respecto a las fórmulas 1-13, en algunas realizaciones, R5 es H, F, Cl, NH2, CH3, SO2NH2, OCH3, CH2OH, N(C2H5)2. En algunas realizaciones, R5 es H. En algunas realizaciones, R5 es F. Además, para algunas realizaciones mencionadas en este párrafo, R4, R6, R7 y R8 pueden ser independientemente: RA, F, Cl, CN, ORA, CF3, NO2, NRARB, CORA, CO2Ra, OCORa, NRaCORb o CONRARB; o H, F, Cl, CN, CF3, OH, NH2, alquilo C1.6, o alcoxi Cm
Con respecto a las fórmulas 1-14, en algunas realizaciones, R6 es H, F, Cl, NH2, CH3, SO2NH2, OCH3, CH2OH, N(C2H5)2. En algunas realizaciones, R6 es H. En algunas realizaciones, R6 es Cl. En algunas realizaciones, R6 es
CH3. Además, para algunas realizaciones mencionadas en este párrafo, R4, R5, R7 y R8 pueden ser independientemente: RA, F, Cl, CN, ORA, CF3, NO2, NRARB, CORA, CO2RA, OCORA, NRACORB o CONRARB; o H, F,
Cl, CN, CF3, OH, NH2, alquilo C1-6, o alcoxi C1.6.
Con respecto a las fórmulas 1-14, en algunas realizaciones, R7 es H, F, Cl, NH2, CH3, SO2NH2, OCH3, CH2OH, N(C2H5)2. En algunas realizaciones, R7 es H. En algunas realizaciones, R7 es F. Además, para algunas realizaciones mencionadas en este párrafo, R4, R5, R6 y R8 pueden ser independientemente: RA, F, Cl, CN, ORA, CF3, NO2,
NRARB, CORA, CO2Ra, OCORa, NRaCORb o CONRARB; o H, F, Cl, CN, CF3, OH, NH2, alquilo C1-6, o alcoxi C1-6.
Con respecto a las fórmulas 1-14, en algunas realizaciones, R8 es H, F, Cl, NH2, CH3, SO2NH2, OCH3, CH2OH,
N(C2H5)2. En algunas realizaciones, R8 es H. Además, para algunas realizaciones mencionadas en este párrafo, R4,
R5, R6 y R7 pueden ser independientemente: RA, F, Cl, CN, ORA, CF3, NO2, NRARB, CORA, CO2RA, OCORA,
NRACORB o CONRARB; o H, F, Cl, CN, CF3, OH, NH2, alquilo C1-6, o alcoxi C1-6.
Con respecto a las fórmulas 1-13, en algunas realizaciones, R4 y R5 son H. En algunas realizaciones, R5 y R6 son H.
En algunas realizaciones, R6 y R7 son H. En algunas realizaciones, R7 y R8 son H. En algunas realizaciones, R4, R5,
R6, R7 y R8 son H.
Con respecto a las fórmulas 1-14, en algunas realizaciones, R9 es H, F, Cl, NH2, CH3, SO2NH2, OCH3, CH2OH,
N(C2H5)2. En algunas realizaciones, R9 es H. Además, para algunas realizaciones mencionadas en este párrafo, R10
y R11 pueden ser independientemente: RA, F, Cl, CN, ORA, CF3, NO2, NRARB, CORA, CO2RA, OCORA, NRACORB o CONRARB; o H, F, Cl, CN, CF3, OH, NH2, alquilo C1.6, o alcoxi C ^ .
Con respecto a las fórmulas 1-14, en algunas realizaciones, R10 es H, F, Cl, NH2, CH3, SO2NH2, OCH3, CH2OH,
N(C2H5)2. En algunas realizaciones, R10 es H. Además, para algunas realizaciones mencionadas en este párrafo, R9
y R10 pueden ser independientemente: RA, F, Cl, CN, ORA, CF3, NO2, NRARB, CORA, CO2RA, OCORA, NRACORB o CONRARB; o H, F, Cl, CN, CF3, OH, NH2, alquilo C1.6, o alcoxi C ^ .
Con respecto a las fórmulas 1-14, en algunas realizaciones, R12 es H, F, Cl, NH2, CH3, SO2NH2, OCH3, CH2OH,
N(C2H5)2. En algunas realizaciones, R12 es H. Además, para algunas realizaciones mencionadas en este párrafo, R15
y R16 pueden ser independientemente: RA, F, Cl, CN, ORA, CF3, NO2, NRARB, CORA, CO2RA, OCORA, NRACORB o CONRARB; o H, F, Cl, CN, CF3, OH, NH2, alquilo C1.6, o alcoxi C ^ .
Con respecto a las fórmulas 1-14, en algunas realizaciones, R13 es H, F, Cl, NH2, CH3, SO2NH2, OCH3, CH2OH,
N(C2H5)2. En algunas realizaciones, R13 es H. En algunas realizaciones, R13 es -CH2OH. Además, para algunas
realizaciones mencionadas en este párrafo, R14 y R22 pueden ser independientemente: RA, F, Cl, CN, ORA, CF3,
NO2, NRARB, CORA, CO2Ra, OCORa, NRaCORb o CONRARB; o H, F, Cl, CN, CF3, OH, NH2, alquilo C1.6, o alcoxi C1
6.
Con respecto a las fórmulas 1-14, en algunas realizaciones, R14 es H, F, Cl, NH2, CH3, SO2NH2, OCH3, CH2OH,
N(C2H5)2. En algunas realizaciones, R14 es H. En algunas realizaciones, R14 es CH3. Además, para algunas
realizaciones mencionadas en este párrafo, R13 y R22 pueden ser independientemente: RA, F, Cl, CN, ORA, CF3,
NO2, NRARB, CORA, CO2Ra, OCORa, NRaCORb o CONRARB; o H, F, Cl, CN, CF3, OH, NH2, alquilo C1.6, o alcoxi C1
6.
Con respecto a las fórmulas 1-14, en algunas realizaciones, R15 es H, F, Cl NH2, CH3, SO2NH2, OCH3, CH2OH,
N(C2H5)2. En algunas realizaciones, R15 es H. En algunas realizaciones, R15 y R15a pueden formar juntos un anillo.
En algunas realizaciones, R15 es CH3 . En algunas realizaciones, R15 es acetilo. En algunas realizaciones, R15 es
carbamimidoílo. Además, para algunas realizaciones mencionadas en este párrafo, R12, R15a y R16 pueden ser
independientemente: RA, F, Cl, CN, ORA, CF3, NO2, NRARB, CORA, CO2RA, OCORA, NRACORB o CONRARB; o H, F,
Cl, CN, CF3, OH, NH2, alquilo C1.6, o alcoxi C1-6.
Con respecto a las fórmulas 1-14, en algunas realizaciones, R15a es H, F, Cl, NH2, CH3, SO2NH2, OCH3, CH2OH,
N(C2H5)2. En algunas realizaciones, R15a es H. En algunas realizaciones, R15a y R15a pueden formar juntos un anillo.
En algunas realizaciones, R15 es CH3. En algunas realizaciones, R15a es acetilo. En algunas realizaciones, R15 es
carbamimidoílo. Además, para algunas realizaciones mencionadas en este párrafo, R12, R15 y R16 pueden ser
independientemente: RA, F, Cl, CN, ORA, CF3, NO2, NRARB, CORA, CO2RA, OCORA, NRACORB o CONRARB; o H, F,
Cl, CN, CF3, OH, NH2, alquilo C1-6, o alcoxi C1.6.
Con respecto a las fórmulas 1-14, en algunas realizaciones, R16 es H, F, Cl, NH2, CH3, SO2NH2, OCH3, CH2OH,
N(C2H5)2. En algunas realizaciones, R16 es H. Además, para algunas realizaciones mencionadas en este párrafo,
R12, R15 y, cuando corresponda, R23 puede ser independientemente: RA, F, Cl, CN, ORA, CF3, NO2, NRARB, CORA,
CO2Ra, OCORa, NRaCORb o CONRARB; o H, F, Cl, CN, CF3, OH, NH2, alquilo C1.6, o alcoxi C1.6.
Con respecto a las fórmulas 1-14, en algunas realizaciones, R17 es H, F, Cl, NH2, CH3, SO2NH2, OCH3, CH2OH,
N(C2H5)2. En algunas realizaciones, R17 es H. En algunas realizaciones, R17 es metoxi. Además, para algunas
realizaciones mencionadas en este párrafo, R18, R19, R20 y R21 pueden ser independientemente: RA, F, Cl, CN, ORA,
CF3, NO2, NRARB, CORA, CO2RA, OCORA, NRACORB o CONRARB; o H, F, Cl, CN, CF3, OH, NH2, alquilo C1-6, o
alcoxi C1-6.
Con respecto a las fórmulas 1-14, en algunas realizaciones, R18 es H, F, Cl, NH2, CH3, SO2NH2, OCH3, CH2OH,
N(C2H5)2. En algunas realizaciones, R18 es H. En algunas realizaciones, R18 es guanidino. En algunas realizaciones,
R18 es (dietilamino)metilo. Además, para algunas realizaciones mencionadas en este párrafo, R17, R19, R20 y R21 pueden ser independientemente: RA, F, Cl, CN, ORA, CF3, NO2, NRARB, CORA, CO2RA, OCORA, NRACORB o CONRARB; o H, F, Cl, CN, CF3, OH, NH2, alquilo C1-6, o alcoxi C1-6.
Con respecto a las fórmulas 1-14, en algunas realizaciones, R18 es H, F, Cl, NH2, CH3, SO2NH2, OCH3, CH2OH, N(C2H5)2. En algunas realizaciones, R18 es H. En algunas realizaciones, R18 es guanidino. En algunas realizaciones,
R18 es (dietilamino)metilo. Además, para algunas realizaciones mencionadas en este párrafo, R17, R19, R20 y R21 pueden ser independientemente: RA, F, Cl, CN, ORA, CF3, NO2, NRARB, CORA, CO2RA, OCORA, NRACORB o CONRARB; o H, F, Cl, CN, CF3, OH, NH2, alquilo C1-6, o alcoxi C1-6.
Con respecto a las fórmulas 1-14, en algunas realizaciones, R19 es H, F, Cl, NH2, CH3, SO2NH2, OCH3, CH2OH, N(C2H5)2. En algunas realizaciones, R18 es H. Además, para algunas realizaciones mencionadas en este párrafo,
R17, R18, R20 y R21 pueden ser independientemente: RA, F, Cl, CN, ORA, CF3, NO2, NRARB, CORA, CO2 NRACORB o CONRARB; o H, F, Cl, CN, CF3, OH, NH2, alquilo C1-6, o alcoxi C1-6.
Con respecto a las fórmulas 1-14, en algunas realizaciones, R20 es H, F, Cl, NH2, CH3, SO2NH2, OCH3, CH2OH, N(C2H5)2. En algunas realizaciones, R20 es H. En algunas realizaciones, R20 es metilamino. En algunas realizaciones, R20 es (dietilamino)metilo. En algunas realizaciones, R20 es SO2NH2. Además, para algunas realizaciones mencionadas en este párrafo, R17, R18, R19 y R21 pueden ser independientemente: RA, F, Cl, CN, ORA,
CF3, NO2, NRARB, CORA, CO2RA, OCORA, NRACORB o CONRARB; o H, F, Cl, CN, CF3, OH, NH2, alquilo C1-6, o alcoxi C1-6.
Con respecto a las fórmulas 1-14, en algunas realizaciones, R21 es H, F, Cl, NH2, CH3, SO2NH2, OCH3, CH2OH, N(C2H5)2. En algunas realizaciones, R21 es H. En algunas realizaciones, R21 es metoxi. Además, para algunas realizaciones mencionadas en este párrafo, R17, R18, R19 y R20 pueden ser independientemente: RA, F, Cl, CN, ORA,
CF3, NO2, NRARB, CORA, CO2RA, OCORA, NRACORB o CONRARB; o H, F, Cl, CN, CF3, OH, NH2, alquilo C1-6, o alcoxi C1-6.
Con respecto a las fórmulas 1-14, en algunas realizaciones, R22 es H, F, Cl, NH2, CH3, SO2NH2, OCH3, CH2OH, N(C2H5)2. En algunas realizaciones, R22 es H. Además, para algunas realizaciones mencionadas en este párrafo, R13 y R14 pueden ser independientemente: RA, F, Cl, CN, ORA, CF3, NO2, NRARB, CORA, CO2RA, OCORA, NRACORB o CONRARB; o H, F, Cl, CN, CF3, OH, NH2, alquilo C1.6, o alcoxi Cm
Con respecto a las fórmulas 1-14, en algunas realizaciones, R23 es H, F, Cl, NH2, CH3, SO2NH2, OCH3, CH2OH, N(C2H5)2. En algunas realizaciones, R23 es H. Además, para algunas realizaciones mencionadas en este párrafo, R16 puede ser independientemente: RA, F, Cl, CN, ORA, CF3, NO2, NRARB, CORA, CO2RA, OCORA, NRACORB o CONRARB; o H, F, Cl, CN, CF3, OH, NH2, alquilo C1.6, o alcoxi Cm
Con respecto a las fórmulas 1-14, en algunas realizaciones, R24 es H, F, Cl, NH2, CH3, SO2NH2, OCH3, CH2OH, N(C2H5)2. En algunas realizaciones, R24 es H. Además, para algunas realizaciones mencionadas en este párrafo, R25 puede ser independientemente: RA, F, Cl, CN, ORA, CF3, NO2, NRARB, CORA, CO2RA, OCORA, NRACORB o CONRARB; o H, F, Cl, CN, CF3, OH, NH2, alquilo C1.6, o alcoxi Cm
Con respecto a las fórmulas 1-14, en algunas realizaciones, R25 es H, F, Cl, NH2, CH3, SO2NH2, OCH3, CH2OH, N(C2H5)2. En algunas realizaciones, R25 es H. Además, para algunas realizaciones mencionadas en este párrafo, R24 puede ser independientemente: RA, F, Cl, CN, ORA, CF3, NO2, NRARB, CORA, CO2RA, OCORA, NRACORB o CONRARB; o H, F, Cl, CN, CF3, OH, NH2, alquilo C1.6, o alcoxi Cm
Con respecto a las fórmulas 1-14, en algunas realizaciones, R26 es H, F, Cl, NH2, CH3, SO2NH2, OCH3, CH2OH, N(C2H5)2. En algunas realizaciones, R26 es H. En algunas realizaciones, R26 es NH2. Además, para algunas realizaciones mencionadas en este párrafo, R27 y R28 pueden ser independientemente: RA, F, Cl, CN, ORA, CF3, NO2, NRARB, CORA, CO2Ra, OCORa, NRaCORb o CONRARB; o H, F, Cl, CN, CF3, OH, NH2, alquilo C1.6, o alcoxi C1
6.
Con respecto a las fórmulas 1-14, en algunas realizaciones, R27 es H, F, Cl, NH2, CH3, SO2NH2, OCH3, CH2OH, N(C2H5)2. En algunas realizaciones, R27 es H. Además, para algunas realizaciones mencionadas en este párrafo, R26 y R28 pueden ser independientemente: RA, F, Cl, CN, ORA, CF3, NO2, NRARB, CORA, CO2RA, OCORA, NRACORB o CONRARB; o H, F, Cl, CN, CF3, OH, NH2, alquilo C1.6, o alcoxi Cm
Con respecto a las fórmulas 1-14, en algunas realizaciones, R28 es H, F, Cl, NH2, CH3, SO2NH2, OCH3, CH2OH, N(C2H5)2. En algunas realizaciones, R28 es H. En algunas realizaciones, R28 es CH3. Además, para algunas realizaciones mencionadas en este párrafo, R26 y R27 pueden ser independientemente: RA, F, Cl, CN, ORA, CF3, NO2, NRARB, CORA, CO2Ra, OCORa, NRaCORb o CONRARB; o H, F, Cl, CN, CF3, OH, NH2, alquilo C1.6, o alcoxi C1
6.
En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula 1 puede ser:
Ċ
Figure imgf000014_0001
5
Figure imgf000015_0004
En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula 2 puede ser:
Figure imgf000015_0001
En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula 3 puede ser:
Figure imgf000015_0002
En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula 4 puede ser:
Figure imgf000015_0003
En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula 5 puede ser:
Figure imgf000016_0001
En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula 6 puede ser:
Figure imgf000016_0002
En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula 7 puede ser:
Figure imgf000016_0003
En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula 8 puede ser:
Figure imgf000016_0004
En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula 9 puede ser:
Figure imgf000017_0001
En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula 10 puede ser:
Figure imgf000017_0002
En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula 11 puede ser:
Figure imgf000017_0003
En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula 12 puede ser:
Figure imgf000017_0004
En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula 13 puede ser:
Figure imgf000018_0001
Los compuestos descritos en la presente memoria, tales como los compuestos de fórmulas A y 1-13 (en lo sucesivo denominados "compuestos del asunto" o "compuesto del asunto") pueden utilizarse como inhibidores del virus de inmunodeficiencia humana (VIH) y/o para el tratamiento de enfermedades, trastornos y afecciones asociadas. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto del asunto puede administrarse a individuos que padecen o son sensibles a la infección por VIH-1.
Los excipientes apropiados para su uso en una composición farmacéutica que comprende un compuesto del asunto (denominada en lo sucesivo "composiciones del asunto" o "composición del asunto") pueden incluir, por ejemplo, uno o más portadores, aglutinantes, cargas, vehículos, disgregadores, tensioactivos, adyuvantes de dispersión o suspensión, agentes espesantes o emulsionantes, agentes isotónicos, conservantes, lubricantes y similares o una de sus combinaciones, según sea adecuado para una posología determinada a partir de la deseada. Remington's Pharmaceutical Sciences, decimosexta edición, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) describe varios portadores utilizados en la formulación de composiciones farmacéuticamente aceptables y técnicas conocidas para la preparación de las mismas.
Una composición del asunto puede formularse para cualquier vía de administración deseable incluida, entre otras, parenteral, intravenosa, intradérmica, subcutánea, oral, inhalatoria, transdérmica, tópica, a través de la mucosa, rectal, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, bucal e intraocular.
En algunos aspectos, las formulaciones parenterales, intradérmicas o subcutáneas pueden ser suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles. Los vehículos, soluciones, suspensiones y disolventes aceptables pueden incluir, entre otros, agua u otro diluyente estéril; solución salina; solución de Ringer; cloruro de sodio; aceites fijos tales como mono o diglicéridos; ácidos grasos tales como ácido oleico; polietilenglicoles; glicerina; propilenglicol u otros solventes sintéticos; agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico; antioxidantes como el ácido ascórbico; agentes quelantes tales como ácido etilendiamintetraacético; amortiguadores tales como acetatos, citratos o fosfatos; y agentes para el ajuste de la tonicidad tales como cloruro de sodio o dextrosa.
Las soluciones o suspensiones usadas para aplicación parenteral, intradérmica o subcutánea pueden incluir uno o más de los siguientes componentes: un diluyente estéril tal como agua para inyectables, solución salina, aceites fijos, polietilenglicoles, glicerina; propilenglicol u otros solventes sintéticos; agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico o metilparabenos; antioxidantes tal como ácido ascórbico o bisulfato de sodio; agentes quelantes tales como ácido etilendiamintetraacético; amortiguadores tales como acetatos, citratos o fosfatos; y agentes para el ajuste de la tonicidad tales como cloruro de sodio o dextrosa. El pH se puede ajustar con ácidos o bases, como el ácido clorhídrico o el hidróxido de sodio. La preparación parenteral puede estar contenida en ampollas, jeringas desechables o viales de dosis múltiples de vidrio o plástico.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para uso inyectable pueden incluir soluciones o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación improvisada de soluciones o dispersiones inyectables estériles. Para la administración intravenosa, los vehículos adecuados incluyen, entre otros, solución salina, agua bacteriostática, CREMOPHOR EL® (BASF, Parsippany, NJ) o solución salina tamponada con fosfato (PBS). El disolvente o medio de dispersión puede contener, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido, y similares), y mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez adecuada puede mantenerse, por ejemplo, utilizando un recubrimiento como la lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersión y mediante el uso de tensioactivos. La prevención del crecimiento de microorganismos puede lograrse mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, timerosal y similares. La composición también puede incluir agentes isotónicos tales como, por ejemplo, azúcares; polialcoholes tales como manitol; sorbitol; o cloruro de sodio. La absorción prolongada de las composiciones inyectables puede potenciarse mediante la adición de un agente que retrasa la absorción, como, por ejemplo, monoestearato de aluminio o gelatina.
Las composiciones orales pueden incluir un diluyente inerte o un portador comestible. Pueden estar contenidas en cápsulas de gelatina o comprimidos. Los comprimidos, píldoras, cápsulas, grageas y similares pueden contener cualquiera de los siguientes ingredientes, o compuestos de naturaleza similar: un aglutinante como celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; un excipiente tal como almidón o lactosa; un agente disgregador tal como ácido algínico, Primogel o almidón de maíz; un lubricante tal como estearato de magnesio; un fluidificante tal como dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante tal como sacarosa o sacarina; o un agente aromatizante como menta, salicilato de metilo o aroma de naranja.
Además de la administración oral o inyectada, la administración general puede hacerse a través de las mucosas o de la piel. Para la administración a través de las mucosas o de la piel, se pueden usar penetrantes. Dichos penetrantes son generalmente conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, detergentes, sales biliares y derivados de ácido fusídico. La administración transdérmica puede incluir un agente bioactivo y puede formularse en ungüentos, pomadas, geles o cremas como se conoce generalmente en la técnica. La administración a través de la mucosa se puede realizar mediante el uso de atomizadores nasales o supositorios.
Un compuesto del asunto puede administrarse en una cantidad terapéuticamente eficaz, según un régimen de administración apropiado. Según lo entendido por un experto en la materia, la cantidad exacta requerida puede variar de un sujeto a otro, dependiendo de la especie del sujeto, la edad y el estado general, la gravedad de la infección, el agente o agentes concretos y el modo de administración. Por ejemplo, se administran aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg de la composición farmacéutica referida al peso corporal del sujeto, una o más veces al día, para obtener el efecto terapéutico deseado. Alternativamente, se administran aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg de la composición farmacéutica referida al peso corporal del sujeto, una o más veces al día, para obtener el efecto terapéutico deseado.
El médico adjunto puede determinar una dosis diaria total de un compuesto del asunto dentro del alcance del buen criterio médico. Un nivel de dosis terapéuticamente efectivo específico para cualquier paciente o sujeto dependerá de una variedad de factores incluido el trastorno en tratamiento y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente o sujeto; el tiempo de administración, la vía de administración y la velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; fármacos utilizados en combinación o coincidencia con el compuesto específico empleado; y otros factores bien conocidos en las prácticas médicas.
Aunque hay muchas maneras en las que la fórmula A puede prepararse, la fórmula A puede sintetizarse por una reacción de acoplamiento de péptido, como la siguiente, que acopla el precursor 1 con el intermedio 1 para formar la fórmula A.
Figure imgf000019_0001
En algunas realizaciones el intermedio 1 se trata previamente con tetrafenilborato antes de que se lleve a cabo la reacción de acoplamiento peptídico para evitar el acoplamiento inintencionado de sustituyentes amino (véase la patente estadounidense 5.262.567).
Aunque hay muchas formas de preparar el Intermedio 1, el intermedio 1, que tiene una estructura
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0002
n
Figure imgf000020_0003
NsNH;
PhlfOAcfe
3% Au
MeCN. 50 c
Esquema 1
Aunque hay muchas formas en que se puede preparar el intermedio 1, el Intermedio 1, que tiene una estructura
Figure imgf000021_0004
Figure imgf000021_0005
n
NS— N
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000021_0006
Figure imgf000021_0002
'NsNH
PhlíOAcb
Figure imgf000021_0003
3% Au
MéCN, SO C
Esquema 2
Aunque hay muchas maneras en que se puede preparar el Intermedio 1, el intermedio 1, que tiene una estructura
Figure imgf000022_0001
se puede preparar como se muestra en el esquema 3.
Aunque hay muchas formas en que se puede preparar el Intermedio 1, el intermedio 1, que tiene la estructura
Figure imgf000023_0001
puede prepararse como se muestra en el esquema 4.
Figure imgf000023_0002
Ejemplos
23
Ensayo de infección monocíclico en células TZM-bl. La actividad inhibidora de los compuestos de prueba se midió en virus seudotipados VIH-1 que expresan VIH-1 HXB-2 ENV o ENV del panel del subtipo de referencia patrón A, A/D, A2/D, A/E, A/G, B, C y D. Los seudovirus se obtuvieron transfectando células HEK 293T con una mezcla de un plásmido pSG3Aenv provírico del eje central sin Env y un ADN del vector de expresión Env. En resumen, se añadieron 100 |jl de células TZM-bl a 1 x 105 células/ml a los pocillos de una placa de cultivo hístico de 96 pocillos y se cultivaron a 37°C durante la noche. Se mezclaron 50 j l de un compuesto de prueba a concentraciones escalonadas con 50 j l del seudovirus VIH-1 a aproximadamente 100 TCID50. Después de la incubación a 37°C durante 30 minutos, la mezcla se añadió a las células y se incubó a 37°C durante 3 días. Las células se lavaron 2 veces con PBS y se lisaron con 50 j l de reactivo de lisis de cultivo celular. Se transfirieron 20 j l de lisados a una placa blanca de 96 pocillos y se mezclaron con 100 j l de reactivo de ensayo de luciferasa. Se midió inmediatamente la actividad de luciferasa con un lector Tecan infinite M1000 y el porcentaje de inhibición por parte de los compuestos y la se calcularon los valores de CI50 utilizando el programa informático GraphPad Prism, (véanse las tablas 1 y 2). Los compuestos 1, 2, 11-38 y 75 mencionados en la presente memoria son compuestos de referencia.
Tabla 1. Actividad antivírica de moléculas pequeñas en un ensayo monocíclico, células TZM-bl infectadas con seudovirus VIH-1 seudotipado con HXB2 Env.
Figure imgf000024_0001
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Ejemplo 4
Fusión de célula a célula
Para evaluar la capacidad de los compuestos NBD para bloquear la fusión de célula a célula mediada por el VIH-1, se realizó el ensayo de fusión celular como se describió anteriormente 31-3 con algunas modificaciones. Se utilizaron células MAGI-CCR5, un clon de célula HeLa que expresa CD4 humano, ambos co-receptores CXCR4 y CCR5 y VIH-LTR-p-gal 24 como dianocitos y células h L 2/3, una estirpe celular procedente de HeLa que expresa Env de VIH-1Hxb2 en la superficie y las proteínas Tat, Gag, Rev y Nef en el citoplasma y no producen cantidades detectables de viriones maduros 5 como células efectoras. Después de la fusión de las dos estirpes celulares Tat inducen la expresión de la enzima p-gal. En resumen, después de la incubación previa de 1,5 x 104/ células MAGI-CCR5 del pocillo durante 1 hora con concentraciones crecientes de compuestos NBD, se añadieron 7,5 x 103/ células HL 2/3 del pocillo al cultivo y se incubaron durante 24 ha 37°C. La expresión de p-gal se cuantificó con el BETA-GLO® Assay System (Promega) siguiendo las instrucciones del fabricante. El porcentaje de inhibición y los valores de CI50 se calcularon utilizando el programa informático GraphPad Prism. (Véase la tabla 3).
VIH RT bioquímico y análisis de integrasa in vitro
El VIH recombinado purificado (pNL4-3) heterodimérico (p66/p51) transcriptasa inversa (RT) se adquirió de un proveedor disponible en el mercado. El análisis se realizó en una placa de filtro de 96 pocillos, donde se determinó la actividad de Rt mediante la incorporación de desoxirribonucleótidos radiomarcados en la cadena de ADN recién sintetizada. La mezcla de reacción de RT normal contiene ARN vírico transcrito in vitro procedente de la región 5'-LTR del VIH-1NL4-3 (posición 454 a 652) y cebador que es complementario al punto de unión del cebador (PBS, nucleótidos restos de nucleótidos 636 a 652), desoxirribonucleótido radiomarcado, las dNTP y transcriptasa inversa. En resumen, la reacción se llevó a cabo en un volumen de 50 1^ que contenía Tris HCl 50 mM, pH 7,8, KCl 50 mM, MgCl2 5 mM, DTT 1 mM, 50 |jM de cada uno de dATP, dCTP, dGTP, dTTP 50 nM, 1 |jC¡ de [3H] dTTP (70­ 90 Ci/mM) y plantilla/cebador 5 nM. La reacción se inició mediante la adición de RT 10 nM.
Los compuestos se diluyeron en DMSO al 100% a 40 mM. Cada compuesto se diluyó en el amortiguador de reacción apropiado para el análisis bioquímico por protocolo. Los compuestos de prueba diluidos en serie se añadieron a la reacción seguida de la adición de RT. La mezcla de reacción se incubó a 37°C durante 1 h, y luego se inactivó mediante la adición de ácido tricloroacético (TCA) helado hasta la concentración final del 10%. La placa se incubó a 4°C durante 1 h para precipitar el ADN sintetizado, luego se enjuagó 3 veces con TCA al 10% y 1 vez con etanol al 70%. Después de la adición de 25 1^ de líquido de centelleo a los pozos completamente secos, se hizo recuento de radioactividad con el contador de centelleo MicroBeta (PerkinElmer). La reducción de la radiactividad representa la potencia de la inhibición del compuesto. (Véase la tabla 3)
La VIH-1 Integrasa se realizó según el protocolo en el HIV-1 Integrase Assay Kit de ExpressBio (Thurnmont, MD). (Véase la tabla 3)
Ensayo de infección policíclica en células MT-2. La actividad inhibitoria de los compuestos de prueba sobre la infección por cepas de VIH-1 adaptadas al laboratorio se determinó como se describió anteriormente6. En resumen, 1 x 104 células MT-2 se infectaron con VIH-1 me otro VIH-1 adaptado en laboratorio a 100 TCID50 (0,01 MOI) en presencia o ausencia de compuestos de prueba a concentraciones escalonadas durante la noche. Los sobrenadantes de cultivo se eliminaron a continuación y se añadieron medios nuevos. Al cuarto día después de la infección, se recogieron 100 |jl de sobrenadantes de cultivo de cada pocillo, se mezclaron con un volumen igual de Triton X-100 al 5% y se analizaron para determinar el antígeno p24 mediante ELISA "sándwich". (Véase la tabla 4)
Ensayo de infección policíclica en PBMC. La actividad inhibitoria de los compuestos de prueba sobre la infección por cepas primarias de VIH-1 se determinó como se describió anteriormente6. Se aislaron las PBMC de la sangre de donantes sanos en el New York Blood Center por centrifugación en gradiente de densidad normal usando Histopaque-1077 (Sigma-Aldrich). Las células se cultivaron a 37°C durante 2 h. Las células no adherentes se recogieron y cultivaron a razón de 5 x 106 células/ml de medio RPMI-1640 que contenía FBS al 10%, 5 pg/ml de PHA y 100 U/ml de IL-2 (Sigma-Aldrich), seguido de incubación a 37°C durante 3 días. Se infectaron células estimuladas con PHA (5 x 104 células/pocillo) con cepas de VIH-1 primarios y se adaptaron al laboratorio a 500 TCID50 (0,01 MOI) en ausencia o presencia de inhibidores a concentraciones escalonadas. Los medios de cultivo se sustituyeron cada 3 días con medios nuevos. Los sobrenadantes se recogieron 7 días después de la infección y se analizó el antígeno p24 por ELISA. El programa informático GraphPad Prism calculó el porcentaje de inhibición de la producción de p24 y los valores de CI50. (Véase la tabla 4)
Determinación de citotoxicidad
Células MT-2. Se determinó la citotoxicidad de los compuestos de prueba en células MT-2 por un método colorimétrico usando XTT [(hidrato sódico del ácido 3'-(1-(fenilamino)-carbonil)-3,4-tetrazolio-bis(4-metoxi-6-nitro)bencensulfónico)] (PolySciences) como se describió anteriormente7. En resumen, se añadieron 100 j l de un compuesto de prueba a concentraciones escalonadas a un volumen igual de células (1 x 105 células/ml) en placas de 96 pocillos, seguido de incubación a 37°C durante 4 días, lo que se realizó en paralelo al ensayo de neutralización en MT-2. Después de la adición de XTT, el formazán intracelular soluble se analizó cuantitativamente por colorimetría a 450 nm, 4 h después. El programa informático GraphPad Prism calculó el porcentaje de citotoxicidad y los valores de CC50 (concentración para citotoxicidad del 50%). (Véase la tabla 4)
Células TZM-bl. Se determinó también citotoxicidad de los compuestos de prueba en las células TZM-bl por el método XTT descrito anteriormente7. En resumen, se añadieron 100 j l de un compuesto a concentraciones escalonadas a un volumen igual de células (105/ml) en pocillos de placas de 96 pocillos, seguido de incubación a 37°C durante 3 días y adición de XTT. El formazán intracelular soluble se analizó cuantitativamente por colorimetría a 450 nm, 4 h después. El porcentaje de citotoxicidad y los valores de CC50 se calcularon como anteriormente. (Véase la tabla 4)
PBMC. Para el ensayo de toxicidad de PBMC utilizamos 5 x 105 células/ml y se midió la citotoxicidad de los compuestos después de 7 días de incubación como se informó anteriormente8. Después de la adición de XTT, el formazán intracelular soluble se analizó cuantitativamente por colorimetría a 450 nm 4 h después. El porcentaje de citotoxicidad y los valores de CC50 se calcularon como anteriormente. (Véase la tabla 4)
Tabla 2. Actividad inhibidora del Compuesto 1 y del Compuesto 2 frente a un grupo de ENV-seudovirus del VIH-1
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Tabla 3: Actividad antivírica de los compuestos NBD en un ensayo de fusión de célula-célula de VIH-1 y en ensayos usando transcriptasa inversa (RT) de VIH-1 y enzimas integrasa.
Ensayo de fusión célula-célula
Figure imgf000049_0002
Ensayo de transcriptasa inversa (RT) del VIH-1
Figure imgf000049_0003
Ensayo de integrasa del VIH-1
Figure imgf000049_0004
Tabla 4. Actividad antivírica de los compuestos NBD en cepas de VIH-1 primarias y adaptadas al laboratorio y valores de toxicidad
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NBD-556 NBD-09027 NBD-11021
MT-2 CC50 (yM) >280 >108 —28
PRMC,
CC50 (yM) >280 >160 —36
> indica que no se alcanzó el 50% de toxicidad o actividad con respecto a la referencia sin tratar a esta dosis
La descripción anterior detalla métodos y composiciones específicos que pueden emplearse para fabricar y usar los compuestos descritos en la presente memoria, y representa el mejor modo contemplado. Sin embargo, es evidente para un experto en la técnica que se pueden preparar de manera análoga más compuestos con las propiedades farmacológicas deseadas, y que los compuestos descritos también pueden obtenerse a partir de diferentes compuestos de partida a través de diferentes reacciones químicas. Asimismo, se pueden preparar y usar diferentes composiciones farmacéuticas sustancialmente con el mismo resultado. Por lo tanto, por más detallado que pueda aparecer lo anterior en el texto, no debe interpretarse como limitación del alcance de las reivindicaciones.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto representado por una fórmula A:
Figure imgf000051_0001
en donde Ph es fenilo opcionalmente sustituido;
Figure imgf000051_0002
R1 es H o hidrocarbilo C-i-a;
A es imidazolilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, pirrolilo opcionalmente sustituido, morfolina-4-carbonilo, piperazin-1-ilcarbamoílo opcionalmente sustituido, o morfolinocarbamoílo opcionalmente sustituido; y
B es amino(alquilo C1-3) opcionalmente sustituido, alquilamino(Ci-3)alquilo opcionalmente sustituido, acetaminometilo, guanidino opcionalmente sustituido, guanidino(alquilo C1-3) opcionalmente sustituido, o guanidinopropilo opcionalmente sustituido,
Figure imgf000051_0003
pirimidinilo opcionalmente sustituido
en donde alquilo es uno seleccionado entre: alquilo lineal, alquilo ramificado, cicloalquilo, o una combinación de los mismos; y
R9, R10 y R11 son independientemente RA, F, Cl, CN, ORA, CF3, NO2, NRARB, CORA, CO2RA, OCORA, NRACORB, CONRaRb, H, OH, NH2, alquilo C1-6 o alcoxi C1-a; donde cada RA y RB son independientemente H o alquilo C1-12; con la condición de que al menos uno de R9, R10 y R11 sean independientemente H, F, Cl, NH2, CH3, SO2NH2, OCH3, CH2OH o N(C2H5)2.
2. El compuesto de la reivindicación 1, representado además por una de las siguientes fórmulas:
Figure imgf000051_0004
Fórmula 1 Fórmula 2
Figure imgf000052_0001
en donde R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, R14, R17, R18, R19, R20, R21, R23, R24, R25, R26, R27 y R28 son H, un haluro o un sustituyente que tiene un peso molecular de 15 Da a 150 Da y que consta de 2 a 5 elementos químicos, en donde los elementos químicos son independientemente C, H, O, N, S, P, F, Cl, Br o I;
R11, R15 y R15a son H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, carbamimidoílo opcionalmente sustituido, arilo C1-6 opcionalmente sustituido, o heteroarilo C1-6 opcionalmente sustituido;
R16 es H o hidrocarbilo C1-6; e
Y es un enlace o alquilo C1-3.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde B es acetaminometilo.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en donde B es piperidinilo opcionalmente sustituido.
5. El compuesto de la reivindicación 1, en donde B es-CH2NH2.
6. El compuesto de la reivindicación 1, en donde B es -CH2CH2NH2.
7. El compuesto de la reivindicación 1, en donde B es -CH2NHCH3.
8. El compuesto de la reivindicación 1, en donde B es-CH2N(CH3)2.
9. El compuesto de la reivindicación 1, en donde B es -CH2CH2N(CH3)2.
10. El compuesto de la reivindicación 1, en donde B es -CH2CH2NHCH3.
11. El compuesto de la reivindicación 1, en donde B es:
Figure imgf000053_0001
donde n es 0, 1, 2 o 3.
12. El compuesto de la reivindicación 1, en donde
Figure imgf000053_0002
pirimidinilo opcionalmente sustituido.
13. El compuesto de la reivindicación 1, representado por una fórmula:
Ċ
Figure imgf000054_0001
5
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000056_0001
14. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para su uso en la inhibición del VIH en un ser humano que está infectado con virus VIH.
15. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para su uso en el tratamiento de la infección por VIH en un ser humano que está infectado con virus VIH.
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