TW200944511A - Substituted 4-hydroxypyrimidine-5-carboxamides - Google Patents

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Description

200944511 六、發明說明： 【先前技術】 向細胞及組織之氧傳遞不足係與貧血症（其定義為血液 攜氧月b力之缺乏）及局部缺血（其中企管縮窄或阻塞導致血 液供應之限制）有關。貧血症可由紅血球損失（出血）、過产 紅血球破壞（溶血）或紅細胞生成（由存在於骨髓中之前驅體 製造紅血球）缺乏所導致。貧血症之症狀可包括虛弱、眩 暈、疲勞、蒼白、認知功能障礙及生活品質普遍降低。慢 性及/或嚴重貧血症可導致心肌、大腦或周邊局部缺血之 惡化及心臟哀竭。局部缺企係定義為至組織或器官之氧的 絕對或相對短缺且可由諸如動脈粥樣硬化、糖尿病、血栓 性栓塞、低血壓等之病症引起。心臟、腦及腎臟對由低血 液供應導致之缺血性應力尤其敏感。 貧血症之主要藥理學治療為投與重組人類紅血球生成素 (EPO)之一些變異體。對於與腎病有關之貧血症、化學療 ❿ 法誘導之貧血症、HIV療法造成之貧血症或失血造成之貧 血症而言，投與重組EPO以增強激素供應、彌補紅血球短 , 缺且增大血液之攜氧能力。EPO替代並非總是足以刺激最 佳紅細胞生成（例如，在患有鐵加工缺乏症之患者中）且具 ' 有相關風險。 低氧誘導性因子（HIF)已鑑別為對低氧之細胞反應的主 要s周節劑。HIF為由經高度調節之α·次單元（HIF_a)及經組 成性表現之β-次單元（ΗΙρ_β ’亦稱為ARNt或芳烴受體核 轉運體）組成之異二聚基因轉錄因子。HIF乾基因據報導與 139024.doc 200944511 紅細胞生成（例如，紅血球生成素（EPO)及EPO受體）、糖酵 解及血管生成（例如血管内皮生長因子（VEGF))之不同方面 有關。涉及鐵吸收、轉運及利用以及血紅素合成之蛋白質 的基因亦為HIF之標靶。 在正常加氧作用下，HIF-α為與分子氧反應的受質，此 反應藉由鐵（II)依賴性、2-酮戊二酸依賴性及抗壞血酸鹽 依賴性二加氧酶（稱為PHD-1(EGLN2或產卵異常9同源物 2、PHD2(EGLN1)及PHD3(EGLN3))家族催化。HIF-α之脯 胺酸殘基係經經基化（例如，HIF-la之Pro-402及Pro-564) 且所產生之產物為腫瘤抑制因子蛋白質von-Hippel Li ndau(涉及蛋白質泛素化之E3泛素連接酶多蛋白質複合 物之組份）之標乾。在低加氧作用下，HIF-α經基化反應有 效性較小且HIF-α可用來與HIF-g二聚。HIF二聚體移位至 細胞核，其中其與HIF靶基因之低氧反應性增強元件結 合。 HIF之細胞中含量已知在低氧條件下及在暴露於低氧模 擬劑之後增大。後者包括（但不限於）特定金屬離子（例如， 钴、鎳、錳）、鐵螯合劑（例如去鐵胺）及2-酮戊二酸鹽之類 似物（例如N-乙二醯基甘胺酸）。本發明之化合物抑制HIF 脯胺醯基羥化酶（PHD-1、PHD-2、PHD-3)且亦可用以調節 HIF含量。此等化合物因此具有治療及/或預防需要調節 HIF之病症或病狀（諸如貧血症及局部缺血）的效用。作為 重組紅血球生成素療法之替代，本發明之化合物提供更簡 單且更廣泛之控制貧血症之方法。 139024.doc 200944511 【發明内容】 本發明係關於抑制HIF脯胺醯基經化酶之式I化合物：
其用於增強内源性產生紅血球生成素及治療與内源性產生 之紅jk球生成素減少有關之病狀（諸如貧血症及類似病狀） 的用途，以及包含此化合物及醫藥載劑之醫藥組合物。 【實施方式】 本發明提供式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑 合物：
A為視情況經一或多個R9取代基取代之雜環基； • Rl係選自_Cl.1G烷基、烷基-C3_1()環烷基、_C2，烯 基、-cG-1G烧基-c5-1Q環烯基、_C2 iG炔基、_Cg,燒基 • 芳基、_C〇·10烷基雜環基；-NRbRe及烷基（：3,雜 . 環烷基，其中在Rl中，該烷基、烯基、炔基、環烯 基、芳基、雜環烷基 '雜環基及環烷基各自視情況經 一或多個R8取代基取代且視情況兩個R8可接合在—起 以形成3至8員環； R2係選自氫、-C丨-1G烷基、芳基、_C3_Ci〇環烷基及雜環 基’、中I·〗0燒基、_C3_C10環烧基、芳基，且雜環基 139024.doc 200944511 未經取代或經一或多個選自鹵基、羥基、Ci i〇烷基 及-oc丨.丨〇燒基之取代基取代； R3係選自氫、鹵素、羥基、-Cl 6烷基、_Ci 6烷氧基、雜環 基、-NRbRe及-S CG.6烷基，其中該烷基及烷氧基視情 況經一或多個取代基Rio取代； R4係選自氫、-CVCm烷基、_c2·丨G烯基、_C2 lG炔基、_C3 i〇 環烧基、C3.1G雜環烧基、_(Cg i()烧基）芳基、（(：{)_1〇烷 基）雜環基、-(：5-10環烯基及_NRbRC，其中該烷基、烯 基、炔基、環烷基、環烯基、芳基及雜環基視情況經 一或多個取代基R9取代； 或R1與R2連接在一起以形成視情況經一或多個取代基 R9取代之5至8個原子之環； R8係選自i素、羥基、-C丨-丨G烷基、-Ci iG烯基、-Ci i〇炔 基、-oc^o烧基芳基、芳基、雜環基、-C31〇環烷 基、-C3_lc雜環烷基、氰基、側氧基、_OCi_ig烷基、 CM炫基胺基羰基胺基、（^ ^烷氧基羰基胺基(^^烷 基、cG.1Q烧基羰基胺基Cg.6烷基、c2_6烷基胺基磺醯 胺基CG.4烧基、-(：2_6烷基磺醯胺基cG_4烷基、-Cw烷 基續醯基、芳基磺醯基、-Cl_1Q烷基胺基磺醯基、 C^o烷基胺基羰基、-(c=〇)n(C0-6烷基）2、二氟曱氧 基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、_SRa及NRbRc，其中 該烷基、烯基、炔基、芳基、雜環基、環烷基、雜環 烷基可視情況經一或多個選自羥基、_c〇2H、鹵素、 -OCmo烧基及C]·6炫*基之基團取代； 139024.doc -6 - 200944511 R9係選自素、羥基、側氧基、芳基、雜環基、_Cl_6烷 基、-C3_10環院基、-c3-10雜環烷基一(Cl 10烷基）芳 基、-(CG-1G炫•基）雜環基、_C5.1G環烯基、_C2-1G炔基、 -Cu烷氧基、芳氧基、雜環基氧基、_c〇2Ra、_NRbRc、 -CONRbRc ' -〇C02Ra ^ -OC〇KRbRc > -NRdC〇2Ra ' -NRdCONRbRc、-SRa及-S(0)nRd，其中該芳基、雜環 ’ 基、烷氧基、芳氧基、雜環基氧基視情況經一或多個 取代基R1()取代； R1D係選自芳基、雜環基、鹵素、_Cl6烷基、_C!_6烷氧 基、C〇2Ra、氰基、0(0=0)(^-6烷基、N〇2、二氟甲 氧基、二氟曱乳基、二氟乙氧基、-O(0-l)(C卜10)全氟 烷基、Cm烷基胺基羰基胺基、Cg ig烷氧基羰基胺基 C0_10炫基、Cm烧基羰基胺基cQ.1Q烧基、c〇_1()烧基胺 基羰基、CG_1()烷基胺基磺醯胺基Cg_1g烷基、Cqig烷基 磺醯胺基C〇.1()烷基、Cm烷基磺醯基、CG_1Q烷基胺基 φ 磺醯基、-(C=〇)N(C〇_6烷基）2、-S(C〇-6烷基）及nh2 ; η為1或2 ; • Ra係選自氫；-Cmq烧基、-(Ci-6烧基）C3-8環烧基；及-(Cj.6 烧基）苯基；且 R、R及R各自獨立地選自鼠、-Ci-iq烧基、_c3]q環烧 基、-C3-1()雜環烧基、芳基及雜環基，其中該炫基、 孩烧基、方基及雜環基視情況經一或多個取代基r1〇 取代。 本發明之化合物的說明性但非限制性實例為如下： 139024.doc 200944511 2-(4-溴°比啶-2-基）-4-羥基_τν·(1_甲基_丨_苯基乙基） % 哭-5、 甲醯胺； 2-(4-羥基-5-{[(1-甲基_1_苯基乙基）胺基]羰基}嘧啶
I 異菸酸； 6-(5-{[(4-氟苯甲基）胺基]羰基卜4-羥基嘧啶_2-基）菸駿. 4 -經基·Ύ_ (1_曱基-1-本基乙基）-2 -建嗓-3 -基嘴咬田 -甲驢 胺； iV~ [雙（4-曱氧基本基）甲基]-4 -經基-2 -建π秦-3 -基嘯唆_5甲 醯胺； [雙（4-曱氧基苯基）曱基]_4_羥基-2-噠嗪-3_基嘧咬_5_甲 醯胺1，3-二羥基-2-(羥曱基）丙-2-銨鹽； [雙（4-曱氧基苯基）曱基]-4-羥基-2-噠嗪-3-基嘧咬_5_甲 醯胺鉀鹽； iV-[雙（4-羥基苯基）曱基]-4-羥基-2-噠嗪-3-基嘧啶_5_曱醯 胺； iV-(4-氟苯曱基）-4-羥基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-曱醯胺； 4-羥基-#-(1-甲基-1-苯基乙基）-2-(1//-吡唑-1-基）嘧咬_5_甲 醯胺； #-(4-溴苯甲基）-4-羥基-2-(li/-吡唑-1-基）嘧啶-5-甲醯胺； 4-經基-2-(1//-0比0坐-1-基）-iV~{[6-(三氟甲基）〇比咬_3_基]甲 基}嘧啶-5-甲醯胺； /V"(4 -氣苯甲基）-4-經基_2-[5-(二氟曱基）0比咬-2-基]嘴σ定 甲醯胺； ΛΓ-[1-(4-氟苯基）乙基]-4-羥基-2-。比啶-2-基嘧啶-5-曱醯胺； 139024.doc 200944511 4-羥基-甲基-1-苯基乙基）-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲醯 胺； N-[雙（4-甲氧基苯基）甲基]-4-羥基-2-"比啶-2-基嘧啶-5-甲 醯胺； 7V-(聯苯-4-基甲基）-4-羥基-2-(6-甲基吡啶-2-基）嘧啶-5-曱 醯胺； #-(2-氯-4-氟苯基）-4-羥基-2-(6-甲基。比啶-2-基）嘧啶-5-甲 醯胺； 瞻 7V-(2,4-二氯苯甲基）-4-羥基-2-(6-曱基吡啶-2-基）嘧啶-5-曱 醯胺； #-(4-氟苯曱基）-4-羥基-2-吡嗪-2-基嘧啶-5-曱醯胺； 4-羥基甲基-1-苯基乙基）-2-吡嗪-2-基嘧啶-5-甲醯 胺； 4-羥基-2-吡嗪-2-基-ΛΑ-[4-(三氟甲基）苯曱基]嘧啶-5-甲醯 胺； | W-(4-氟苯甲基）-4-羥基-2,2·-聯嘧啶-5-甲醯胺； 4-羥基-N-(l-曱基-1-苯基乙基）-2,2'-聯嘧啶-5-甲醯胺； 4-羥基-N-[4-(三氟甲基）苯曱基]-2,2·-聯嘧啶-5-曱醯胺； #-(2-氣苯曱基）-4-羥基-2-噠嗪-3-基嘧啶-5-曱醯胺； N-[(l S)-1-(4-溴苯基）乙基]-4-羥基-2-噠嗪-3-基嘧啶-5-甲 醯胺； N-(二苯甲基）-4-羥基-2-噠嗪-3-基嘧啶-5-甲醯胺； 4-羥基-N-(l-苯基環己基）-2-噠嗪-3-基嘧啶-5-曱醢胺； N-(聯苯-4-基甲基）-4-羥基-2-噠嗪-3-基嘧啶-5-甲醯胺； 139024.doc -9- 200944511 4- 羥基-2-(2-曱基-1，3-噻唑-4-基）-7V-[4-(三氟曱基）苯曱基] 嘧啶-5-曱醯胺； (聯苯-4-基甲基）-4-羥基-2-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基）嘧啶- 5- 曱醯胺； 4-羥基-2-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基）-#-[4-(三氟甲氧基）苯甲 基]嘧啶-5-曱醯胺； 尽[2-(4-氟苯基）乙基]-4-羥基-2-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基）嘧 啶-5-甲醯胺； 4-羥基-#-(1-甲基-1-苯基乙基）-2-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基）嘧 啶-5-甲醯胺； 4 -枝基-2 - (2 -曱基-1，3 - °塞11坐-4 -基）-7V- [ 4 -(二氣甲基）苯基]嘴 啶-5-甲醯胺； 4-羥基-2-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基）-#-[(1幻-1-苯基丙基]嘧 啶-5-甲醯胺； 4- 經基-2-(2-曱基-1，3- °塞π坐-4-基）-TV-[(li?)-l -苯基丙基]嘴 啶-5-甲醢胺； iV-(2,4-二氣苯甲基）-4-經基- 2- (2 -曱基-1,3 -°塞α坐-4-基）嘴咬_ 5- 曱醯胺； 7V-(2-氯-4-鼠苯基）-4-技基-2-(2-甲基-1，3 - °塞°坐-4-基）嘴π定_ 5-甲醯胺； (二苯曱基）-4-羥基-2-(2-曱基-1,3-噻唑-4-基）嘧啶-5-甲 醯胺； (第二丁基）-4 -經基-2 - (2 -曱基-1，3 - °塞。坐-4 -基）11 密咬-5 -曱 醯胺； 139024.doc -10- 200944511 4- 羥基-2-(4-曱基-1，3-噻唑-2-基）-#-[( 1幻-1-苯基丙基]嘧 咬-5-曱酿胺； (聯笨-3-基甲基）-4-羥基-2-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基）嘧啶_ 5- 甲醯胺； 4- 羥基曱基_ι_苯基乙基）-2-(1，3-噻唑-4-基）嘧啶-5-曱 酿胺； ' 2_(3,5-二曱基-li/-吡唑-1-基）-4-羥基-#-[4-(三氟曱氧基）苯 甲基]嘧啶-5-甲醯胺；
fP #-(二笨甲基）-4-羥基-2-(1好-n比咯-2-基）嘧啶-5-甲醯胺； #-(二笨甲基）_4_羥基_2-(1付-1，2,4-三唑-1-基）嘧啶-5-甲醯 胺； 4_經基-#-(1-曱基-1-苯基乙基）-2-(1-甲基-1/7-吡唑-3-基）嘧 °定-5 -甲醯胺； 4_經基-#-[(1幻-1-笨基丙基]-2-(1丑-吡唑-1-基）嘧啶-5-甲醯 胺； # 聯苯-4-基曱基）-4-羥基-2-(1//-吡唑-1-基）嘧啶-5-曱醯 胺； 4_經基-2-(1Η-吡唑-1-基）_w-(三氟甲氧基）苯甲基]0密啶- 5- 甲醯胺； #_(2,4-二氯苯甲基）-4-羥基-2-(1//-吡唑-1-基）嘧啶-5-甲醯 胺； #-(二笨甲基）·4-羥基-2-(1孖_吡唑-1_基）嘧啶_5_甲醯胺； #-(聯笨-3-基甲基）_4_羥基-2-(1//-吡唑-1-基）嘧啶-5-曱醯 胺； 139024.doc -11 - 200944511 4- 羥基-2-(1//-吼唑-1-基）-iV-[4-(三氟曱基）苯甲基]嘧啶-5-曱醯胺； #-(1,3-苯并噻唑-2-基曱基）-4-羥基-2-(1//-吡唑-1-基）嘧啶- 5- 曱醯胺； 4-羥基-#-(1-萘基曱基）-2-(1//-吡唑-1-基）嘧啶-5-曱醯胺； 7V-(2,3-二氫-1//-茚-1-基）-4-羥基-2-(1//-吡唑-1-基）嘧啶-5-甲醯胺； 4-羥基-N-[苯基（吼啶-4-基）曱基]-2-(1 H-吼唑-1-基）嘧啶-5-甲醯胺； 7V-[(6-氯吡啶-3-基）甲基]-4-羥基-2-(1/ί-吡唑-1-基）嘧啶-5-曱醯胺； 4-羥基-7V-[(15>1-苯基乙基]-2-(1Η-吡唑-1-基）嘧啶-5 -曱醯 胺； 4-羥基-iV-[(li〇-l-苯基乙基]-2-(1//-吡唑-1-基）嘧啶-5-曱醯 胺； #-[(2’-氯聯苯-4-基）曱基]-4-羥基-2-( 1/7-吡唑-1-基）嘧咬-5-曱醯胺； #-[(4’-氟聯苯-4-基）曱基]-4-羥基-2-(1//-吡唑-1-基）嘧啶-5-曱醯胺； iV-[(5-氣《比嗪-2-基）曱基]-4-羥基-2-(li/-。比唑-1-基）嘧啶-5-曱醯胺； #-[3,5-雙（三氟曱基）苯曱基]-4-羥基-2-(l//-n比唑-1-基）嘧 啶-5-甲醯胺； 4-羥基-7V-[(5-曱基吡嗪-2-基）甲基]-2-(1//-°比唑-1-基）嘧啶- 139024.doc -12- 200944511 5-甲醯胺； 7V-(1，2-二苯基乙基）-4-羥基-2-(1丑-吡唑-丨_基）嘧啶曱醯 胺； JV-[2-氟-4-(三氟甲基）苯甲基]-4-羥基比唑_1_基）, 啶-5-甲醯胺； #-(環丙基甲基）-4-羥基-2-(1丑-吡唑-卜基）嘴啶-5 -曱醯胺； 7V-[1_(4-氟苯基）乙基]-4-羥基-2-(lH-吡唑-1-基）嘧啶-5-甲 醯胺； 八_[(13)-1-(4-氟苯基）乙基]-4-羥基-2_(1//_°比唑_1-基）嘧啶_ 5-甲醯胺； N-[(l/^)-1-(4-氟苯基）乙基]-4-羥基-2-(1//-°比唾-1-基）嘯啶-5-甲醯胺； #_[1_(4-氟苯基）-1-甲基乙基]-4-羥基-2-(1好比唑-1-基）嘧 啶-5-曱醯胺； 4-羥基-#-{ 1-甲基-1-[6-(三氟甲基比啶_3_基]乙基）-2-(1好_ 吡唑-1-基）嘧啶-甲醯胺； N-(4-氯苯甲基）-4-羥基-2-(1Η-吡唑-1-基）嘧啶-5-曱醯胺； V-乙基-4-羥基-7V'-苯基-2-(1丑-吡唑-1-基）嘧啶-5-甲醯肼三 氟乙酸鹽； 4-羥基-iV-(4-甲基笨甲基）-2-(1//-吡唑-卜基）嘧啶-5-甲醯 胺； 4-羥基-#-[(1幻-1-(4-曱基苯基）乙基]-2-(1仏°比唑-1-基）嘧 啶-5-甲醯胺； 4-羥基-iV-[(l<S)-l-(4-甲基苯基）乙基]-2-(1好-。比唑-1-基）嘧 139024.doc -13· 200944511 啶-5-甲醯胺； 4 -經基咬-l -基-2-(1 //- *»比唾-1-基）嘴咬_5 -甲酿胺三氣 乙酸鹽； 5-(派σ定-1-基幾基）-2-(1 //β比嗤-1-基）癌咬-4-醇； #-(4-第三丁基環己基）-4·羥基-2-(1//-吡唑-1-基）嘧。定_5_甲 醯胺； 4-羥基-#-[(4/?)-3-側氧基異噁唑啶-4-基]-2-(1//-吡唑_丨_基） 嘧啶-5-甲醯胺； 環己基乙基]-4-羥基比唑-1-基）嘧啶_5_曱 醯胺； 環己基乙基]-4-羥基-2-(1//-吡唑-1·基）嘧啶·5_曱 醯胺； 4 -經基-2 - (1 //"-0比0坐-1 基）-iV- (1 - 0比咬-4-基乙基）π密η定· 5 _甲酿 胺三氟乙酸鹽； 4-羥基-ΛΓ-(1-苯基環丙基）-2-(1/ί-吡唑-1-基）嘧啶-5-曱醯 胺； 4-羥基二苯基-2-(1//-吡唑-1-基）嘧啶-5-甲醯肼三氟 乙酸鹽； iV-[l-(3,4-二氟苯基）-1-甲基乙基]-4·羥基-2-(1//-吼唑-卜基） 嘧啶-5-曱醯胺； #-{(1Λ)-1-[(35,55,75)-1-金剛烷基]乙基}_4_羥基-2-(1开-°比 唑-1-基）嘧啶-5-甲醯胺； #-[(1幻-1-(4-溴苯基）乙基]-4-羥基-2·(1好比嗤-1-基）喊咬· 5 -曱酿胺； 139024.doc -14· 200944511 AM[4-羥基-2-(17/-吡唑-1-基）嘧啶-5-基]羰基}甘胺酸； 4- 羥基-#-[(6-苯基。比啶-3-基）曱基]-2-(lif-n比唑-1-基）嘧啶- 5- 甲醯胺； 7V-{[6-(2-氟苯基）。比啶-3-基]曱基}-4-羥基-2-(1//-°比唑-1-基）嘧啶-5-甲醯胺； #-{[6-(3 -氟苯基）。比啶-3-基]曱基}-4-羥基-2-(l//-n比唑-1-基）嘧啶-5-甲醯胺三氟乙酸鹽； {[6-(4-氟苯基比啶-3-基]甲基}-4-羥基-2-(1//-η比唑-1-基）嘧啶-5-甲醯胺； •/V·{[5-(4-氣苯基）nt匕嗓-2-基]甲基}-4-經基-2-(1 °比〇坐-1 _ 基）嘧啶-5-甲醯胺； #-[(6-氰基吡啶-3-基）甲基]-4-羥基-2-(1//-吡唑-1-基）嘧啶-5-曱醯胺； 1-(4-羥基-5-{[(l-甲基-1-苯基乙基）胺基]羰基}嘧啶-2-基）-1 α比。坐-4 -曱酸； N-[l-(4-溴苯基）-1-甲基乙基]-4-羥基-2-(1Η-η比唑-1-基）嘧 啶-5-甲醯胺； 4-羥基-Ν-(4-苯氧基苯甲基）-2-(1 Η-吡唑-1-基）嘧啶-5-甲醯 胺； 4-羥基-N-(l -苯基環己基）-2-(1 H-吡唑-1-基）嘧啶-5-曱醯 胺； N-(4-苯甲醯基苯曱基）-4-羥基-2-(1 H-吡唑-1-基）嘧啶-5-曱 醯胺； N-[雙（4-曱氧基苯基）曱基]-4-羥基-2-(1Η-。比唑-1-基）嘧啶- 139024.doc -15- 200944511 5-曱醯胺； 4- 羥基-N-[4-(4-甲基苯氧基）苯甲基]_2_(ΐΗ·η比唑-1-基）嘧 啶-5-曱醯胺； N-(l -乙基-1-苯基丙基）_4_羥基·2_(1Η-吡唑-1-基）嘧啶-5 -甲 醯胺； Ν-[4-(4-氟苯氧基）苯甲基]-4-經基-2-(1Η-"比唑-1-基）鳴啶- 5- 曱醯胺； 4-羥基-Ν-[4-(2-曱基苯氧基）苯曱基]_2-(1Η-°比唑-1-基）嘧 啶-5-甲醯胺； Ν-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基甲基）-4-羥基-2-(1Η-吡唑-1- 基）嘧啶-5-曱醯胺； Ν-9Η-苐-9-基-4-羥基-2-(1Η-"比嗤-1-基）鳴咬-5-曱醯胺； 4_[({[4·羥基-2-(1Η-°比唑-1-基）嘧啶_5_基]羰基}胺基）曱基] 苯曱酸甲酯； Ν-[(6-氰基。比啶-3-基）(4-甲氧基笨基）曱基]_4_羥基-2-噠嗪- 3- 基嘧啶-5-甲醯胺； iV-[( 15)-1-(4-氰基笨基）乙基]_4_羥基_2-(ΐ//·〇比唑-i_基）喷 啶-5-甲醯胺； 4- 羥基-iV_[(4-曱氧基笨基）（6-曱基。比啶_3_基）甲基]_2-嚏嗪_ 3- 基嘧啶-5-曱醯胺； #-[(2,4-二曱氧基苯基）（6-甲基η比咬_2_基）甲基]-4-羥基_2_ 璉嗪-3-基，咬-5-甲酿胺； 4- 羥基甲氧基苯基）乙基]·2_(1//_η比唑-^基） 嘧啶-5-甲醯胺； 139024.doc -16- 200944511 4-經基-Λ/"-[1-(4-甲基- i，3_噻唑_2_基）乙基]_2-(1开-。比唑-1-基）嘴咬-5-甲酿胺鹽酸鹽； 4-經基-2-(1//-吡唑_1_基(吡啶_2•基）乙基]癌啶_5_甲 酿胺； Ν-[(15)-2,3-二氫-li/-節 _ι_基]_4_羥基 唑小基）嘧 啶-5-甲醢胺； 4-羥基-#-[(1/?，25>2-羥基-l，2-二苯基乙基]-2-(1//-吡唑-1-基）嘧啶-5-甲醯胺； 4-羥基萘-2-基）乙基]比唑-1-基）嘧啶-5-曱醯胺； 4-羥基-iV-[(15>2-羥基-1-苯基乙基]-2-(17/-吡唑-1-基）嘧 啶-5 -甲醯胺； 4-羥基-iV-[(li?)_2-羥基-1-苯基乙基]-2-(1/ί-吡唑-1-基）嘧 °定-5 -甲酿胺； (2Λ)-({[4-羥基比唑-卜基）嘧啶-5_基]羰基}胺基κ苯 基）乙酸； 4_經基[笨基（吡啶-2-基）曱基]-2-(1//-吡唑-1-基）嘧啶-5-甲醯胺三氟乙酸鹽； 4-沒基曱氧基苯基）乙基]-2-( 1//-。比唑-1-基） 嘧啶-5-甲醯胺； 4_發基-^[(1及，27?)-2-羥基-1,2-二苯基乙基]吡唑-1· 基）嘧啶-5-甲醯胺； 4_經基卞'[(1尺)-2-羥基-2-甲基-1-苯基丙基]-2-(1Η-吡唑-1-基）嘧啶-5-甲醯胺； 139024.doc -17- 200944511 4-羥基-#-[(15>1-(4-苯氧基苯基）乙基]-2-(1丑比唑-1-基） 嘧啶-5-甲醯胺； 4_羥基-2-(1//-0比唑-1-基）-#-{[5-(三氟甲基）吡啶-2-基]甲 基}嘧啶_5_甲醯胺； 4-經基-#-(2-曱基-1-苯基丙基）-2-(17/-'>比》坐-1-基）。密咬_5-曱 醯胺； iV-[(lS)-l-(2,3-二氫_1，4-苯并二氧雜環己烯_6·基）乙基]_4_ 經基比0坐-1-基）鳴咬_5_曱酿胺； 4-羥基-2-(4-曱基-1//-吡唑_丨_基）苯丙基]嘧啶·5_ 甲醯胺； 4-羥基劣-[(1*5)-1-(4-甲氧基苯基）乙基]·2_(4·曱基比 哇-1-基）》密咬-5-甲酿胺； N-環己基-4-羥基-2-(噠嗪_3_基）嘧啶_5_甲醯胺； 4- 經基善[苯基（吼咬_2_基）甲基]_2♦秦_3•基嘧咬_5_甲醯 胺三氟乙酸鹽； 4_經基善[⑽小(4_苯氧基苯基）乙基]-2-(嚏嗓-3-基）嘯咬· 5- 甲醯胺； 4-經基善[⑽，叫2，基-M•二苯基乙基]_2_(健嗪_3_基） 嘧啶-5-甲醯胺； 4-羥基-iV-[(li?，2i?)-2_羥基 4 嘧啶-5-甲醯胺； ，2 -二苯基乙基]-2-(嚏嗪_3_基） iV-[(15>l-(2,3·二氣·仏苯并二氧雜環己烯_6_基）乙基]冰 經基-2-(達唤·3-基）嘧啶_5_曱醯胺； 4-輕基-2-(1开-。比唾+基）善{⑽小[6 (三氣甲基）η比咬冬 139024.doc 200944511 基]乙基}嘧啶-5-甲醯胺； 4_羥基-2-(ΐπ-吡唑-1-基(三氟甲基）吼啶-% 基]乙基}嘧啶-5-甲醯胺； 4-羥基-2-(li/-吡唑-1-基）-#-{1-[6-(三氟甲基）吡啶_3_基]乙 基}嘧啶-5-甲醯胺； 4-羥基-7V-{苯基[6-(三氟甲基）°比啶-3-基]甲基}·2-(177-«比 ' 唑-1-基）嘧啶-5-甲醯胺； 4_經基苯基[6-(三氟曱基）0比咬-3-基]甲基}-2-(1//_ 9 吡唑-1-基）嘧啶-5-甲醯胺； 4-羥基-7V-{(i〇-苯基[6-(三氟曱基）„比啶_3_基]甲基卜之七仏 °比唑-1-基）》密咬-5-甲醯胺； 4-羥基善[(4-曱氧基苯基）（4-甲基- L3-噻唑_2_基）甲基]_2_ (嚷唤-3-基）嘴咬-5-曱醢胺； 4-羥基-#-[(5)-(4-甲氧基苯基八4_曱基_13_噻唑·2_基）曱 基]-2-(建唤-3-基）嘴咬-5-曱酿胺； φ 4_羥基甲氧基苯基）(4-曱基-1,3-噻唑-2-基）甲 基]-2-(連唤-3-基）哺咬-5-甲酿胺； 4-羥基-ΛΓ-[(4-甲氧基苯基）（6-甲基吡啶_3_基）甲基]·2-(噠 嗪-3-基）嘴咬-5-甲醢胺； 4-羥基-JV-[(S)-(4-曱氧基笨基）(6_曱基吡啶_3_基）曱基]_2_ (建唤-3-基）嘴咬-5-甲醒胺； 4-羥基-ΛΓ-[(7?)-(4-甲氧基笨基甲基β比啶_3_基）曱基]_2_ (噠嗪-3-基）嘧啶-5-曱醯胺； #-[(3-氰基苯基）(4-曱氧基苯基）甲基]_4_羥基_2_(噠嗪_3_ 139024.doc -19- 200944511 基）喷咬-5-甲酿胺； #-[(S)-(3-氰基苯基）(4_甲氧基苯基）曱基]_4_羥基_2_(噠嗪_ 3-基）嘧啶-5 -曱醯胺； [(及)-(3-氰基苯基）(4_甲氧基苯基）甲基]_4_羥基_2_(噠嗪_ 3-基）。密咬-5-曱醯胺； Λ^-[(2,4-二曱氧基苯基）(6·曱基吡啶_2_基）曱基]_4_羥基 (達嗓-3-基）喷咬_5·甲醯胺； 尽[(5)-(2,4-二曱氡基苯基）(6_甲基吼啶_2_基）曱基]_4•羥基_ 2-(噠嗪-3-基）嘧啶_5_甲醯胺； #-[(Λ)-(2,4-二甲氧基苯基）(6_甲基吼啶_2_基）甲基]_4•經基_ 2- (噠嗪-3-基）嘧啶_5_曱醯胺； #-[(4-氰基笨基）(4-甲氧基苯基）曱基]_4_羥基_2_(噠嗪、3_ 基）鳴咬-5-曱酿胺； #-[〇S)-(4-氰基苯基）(4_曱氧基苯基）甲基]_4_羥基_2_(嗔噪_ 3- 基）嘧啶-5-甲醯胺； #_[(Λ)-(4-氰基苯基）(4_甲氧基苯基）甲基]_4_羥基_2 (嚷嘻_ 3- 基）嘧唆-5-曱酿胺； 4- 羥基-ΛΓ_Κ4_曱氧基苯基）[4_(三氟曱氧基）苯基]曱基卜 (噠嗪-3-基）鳴咬-5-甲酿胺； 4-羥基-AM〇S)-(4-甲氧基苯基）[4_(三氟曱氧基）苯基]甲基}_ 2-(哮°秦-3-基）嘯η定_5_甲醯胺； 4-羥基曱氧基苯基）[4_(三氟甲氧基）苯基]甲基}_ 2-(建唤-3-基）嘲咬·5_曱醯胺； #-[(4-氰基笨基）(2,4-二甲氧基苯基）曱基]_4_羥基_2_(噠嗪_ 139024.doc •20- 200944511 3- 基）嗔咬-5-甲醯胺； #-[(5>(4-氰基苯基）(2,4-二曱氧基苯基）甲基；|_4_鼻 u卷· 2 ·(達 嗪-3-基）嘯咬-5-甲醯胺； iV_[(i〇-(4-氰基苯基）(2,4-二甲氧基苯基）甲基]_4_羥基2 (噠 嗪-3-基）喂咬-5-甲酿胺； 4- 羥基-ΛΓ-[(4-羥苯基）(‘曱氧基苯基）曱基](噠嗪3某 ' 嘧啶_5_甲醯胺； Α φ 4-羥基_，[(幻-(4-羥苯基）(4-曱氧基苯基）甲基]_2_(噠嗪·^ 基）嘧啶-5-甲醯胺； ' 4- 羥基-iV-[(7?)-(4-羥苯基）(4-曱氧基苯基）甲基卜孓（噠嗪3 基）嘧啶-5-甲醯胺； W[l-(4-氰基苯基）-3-甲基丁基]-4-羥基-2-(噠嗪_3_基）嘧啶_ 5- 曱醯胺； 氰基苯基）-3-甲基丁基]_4_羥基_2_(噠嗪基） 嘧啶-5-甲醯胺； φ 尽[(及氰基笨基）-3_甲基丁基]_4_經基_2_(建嗪d-基 嘧啶-5-甲醯胺； . 氰基苯基）-2-(心甲氧基苯基）乙基]_4_羥基_2_(噠嗪 3-基）嘧啶-5-甲醯胺； ” #-[(5>1-(4-氰基苯基）-2-(4-曱氧基苯基）乙基]_4_羥基j (噠嗪-3-基）嘧啶-5-甲醯胺； #·[(及)-1-(4-氰基苯基）-2-(4-曱氡基苯基）乙基]_4_羥基q (噠嗪-3-基）嘧啶_5-甲醯胺； #-[(4_氰基苯基）（環己基）甲基>4_羥基_2_(噠嗪_3_基）嘧啶- 139024.doc -21 - 200944511 5-曱醯胺； [(幻-(4-氰基苯基）（環己基）甲基]-4-羥基-2-(噠嗪-3-基）嘧 啶-5-曱醯胺； #-[(/〇-(4-氰基苯基）(環己基）甲基]-4-羥基-2·(噠嗪-3-基）嘧 啶-5-曱醯胺； JV-[2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基（4-甲氧基苯基）甲基]_4_羥基- 2- (噠嗪-3-基）嘧啶-5-甲醯胺； #-[(S)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基（4-曱氧基苯基）甲基]-4-羥基-2-(噠嗪-3-基）嘧啶-5-甲醯胺； iV-[(i〇-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基（4-甲氧基苯基）甲基]_4-羥基-2-(噠嗪_3_基）嘧啶-5-甲醯胺； N-[l-(聯笨_4_基）丁基]-4-經基-2-(1 H-0比0坐-1-基）喷咬_5_曱 酿胺； 4-經基-Ν-[(4·曱氧基苯基）（吼嗪_2_基）曱基]_2·(1Η_0比唑_卜 基）嘧啶-5-甲醯胺； 4-經基-Ν-[(4-曱氧基苯基）（6·曱氧基吼咬_3_基）曱基]_2_ (1Η-°比唾·ι_基）嘧咬_5_曱醯胺三氟乙酸鹽； 4-經基甲氧基苯基）[4-(甲基硫基）苯基]曱基卜2_ (1Η-吡唑-ΐ_基）嘧啶_5_甲醯胺； Ν-[(6-氣《比咬_3·基）(4-甲氧基苯基）甲基]_4•羥基_2_(噠嗪_ 3- 基）嘧啶-5-曱醯胺； 4_羥基-曱氧基苯基）(6-曱氧基"比啶-3-基）甲基]·2_(噠 嗪-3-基）嘧啶_5-甲醯胺； 4- 羥基-Ν-[(4-曱氧基苯基）（喹啉_2_基）曱基]_2_(噠嗪-基） 139024.doc •22- 200944511 鳴°定-5-甲醯胺； 4-經基-ϊ^[(4_曱氧基苯基）(6_甲氧基喹啉_2_基）甲基]_2•(噠 唤-3-基）嘧啶_5_曱醯胺； N-[l，3-笨并噻唑·2_基（4_甲氧基苯基）甲基]_4_羥基_2_(噠 唤-3-基）嘧啶_5_曱醯胺； Ν-[雙（2,4-二曱氧基苯基）曱基]_4_經基_2_(璉嗪_3_基）嘧咬_ ’ 5-曱醢胺； 0 Ν-[雙（4-甲氧基_2_甲基苯基）曱基]羥基_2-(噠唤_3_基）嘧 咬-5 -甲酿胺； 义[(2,4-二甲氧基笨基）(4_氟苯基）曱基]_4_羥基_2_(噠嗪_3· 基）嘧啶-5-甲醯胺； Ν-[(2,6-二曱氧基η比啶_3_基）(4_氟苯基）甲基]·4_羥基_2_(噠 。秦-3-基）喷咬_5-甲醢胺； 4-羥基-Ν-{(4-曱氧基苯基）[4-(曱基硫基）苯基]甲基}_2_(噠 唤-3-基）嘴咬-5-甲酿胺； φ Ν-{(4_氣苯基）[4-(1-羥基乙基）苯基]甲基}-4-羥基-2-(噠嗪- 3- 基）°密咬-5 -甲醯胺； 4_羥基及）-2-側氧基-1-苯基-2-{[(1Λ)-1-苯基乙基]胺 基}乙基）-2-(1//-吡唑-1-基）嘧啶_5_曱醯胺； 4- 羥基-#-[[4-(曱氧基曱基）苯基](4-曱氧基苯基）曱基卜2-噠 嗪-3-基嘧啶-5-曱醯胺； 4-羥基-#_[[(5>4-(甲氧基甲基）苯基](4-甲氧基苯基）甲基]-2-達嗪-3-基。密咬-5-甲醢胺； 4-羥基-ΛΓ-[[(/〇-4-(甲氧基甲基）苯基](4-甲氧基苯基）甲基]- 139024.doc •23· 200944511 2-噠嗪-3-基嘧啶-5-曱醯胺； "_{雙[4-(曱氧基甲基）苯基]甲基}_4_羥基-2-噠嗪-3-基嘧 啶-5-甲醯胺； 4-羥基異喹啉-5-基笨基）乙基]-2-噠嗪-3-基嘧 啶-5-曱醯胺； Ν-Κία-Ι-μ-π-氟η比啶_3_基）苯基]乙基卜4_羥基-2-噠嗪-3- 基嘧啶-5-曱醯胺三氟乙酸鹽； 4-羥基-2-噠嗪-3-基-Ν-[(16>1-(4-"比啶-3-基苯基）乙基]嘧 啶-5-甲醯胺三氟乙酸鹽； #-{[4-羥基-2-(1//-吡唑-1_基）嘧啶-5-基]羰基}-2-甲基丙胺 酸； #-[1-(2,3-二氫-Ι/f-吲哚_1_基）_2_甲基_1_側氧基丙_2_基]_4_ 經基-2-(1/^-吡唑_1_基）嘧啶_5_曱醯胺； 4-經基1-[(5>(4-甲氧基苯基）(6-甲氧基D比啶_3-基）甲基]_2_ (嚏°秦-3-基）喷咬-5-曱醯胺； 4-經基-iV_[W_(4_甲氧基苯基）(6_曱氧基比啶_3_基）曱基]_ 2-(噠嗪-3-基）嘧啶-5-曱醯胺； [雙（6-曱氧基吼啶_3_基）曱基]_4_羥基_2_(噠嗪_3_基）嘧 啶-5-甲醯胺； 及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。 本發明之一個實施例提供式II化合物及其醫藥學上可接 受之鹽及溶劑合物： 139024.doc •24- 200944511
N—R1
E G M及J各自獨立地選自从〇其限制條件為e、 G Μ及J中至少一者為c，視情況E、g、μ及j各自 獨立地經—或多個R9取代； ❹
r1係選自道基、^以基^。環燒基、_c⑽稀 基、-Co,烷基_CwG環烯基、/Μ。炔基、_cm烷基 芳基、-Co-〗。烷基雜環基、_NRbRC及_c〇 i❶烷基q丨〇雜 環烷基’其中在R1中’該烷基、烯基、炔基、環烯 基、方基、雜環烷基、雜環基及環烷基各自視情況經 一或多個R8取代基取代，且視情況兩個R8可接合在— 起以形成3至8員環； R係選自1、-Cm。烷基、芳基、_C3_Ci。環烷基及雜環 基，其中烷基、_C3_Cig環烷基、芳基，且雜環基 為未經取代或經一或多個選自鹵基、羥基、C^o烷基 及-OC^o燒基之取代基取代； R係選自氫 '鹵素、羥基、_Ci_6烷基、_Ci0烷氧基、雜環 基、-NRbRe及_S C()·6烷基，其中該烷基及烷氧基視情 況經一或多個取代基取代； R係選自氫、-Cmo烷基、_c2__1G烯基、_c2-1G炔基、_c3 i〇 環烷基、Cm雜環烷基、_(CVi()烷基）芳基、（c〇 i〇烷 基）雜環基、-(：5_10環烯基及_NRbRC，其中該烷基、烯 基、块基、環烷基、環烯基、芳基及雜環基視情況經 139024.doc -25- 200944511 一或多個取代基R9取代； 視情況R1與R2連接在一起以形成視情況經一或多個取代基 R9取代之5至8個原子之環； R8係選自画素、羥基、-C^o烷基、-c^o烯基、-C^o炔 基、-oc^o烷基芳基、芳基、雜環基、-C310環烷 基、-c3_1Q雜環烷基、氰基、側氧基、_0Cl l()烷基、 - C2-6烧基胺基羰基胺基、Cg ig烷氧基羰基胺基（^^烷 · 基、CQ.1()烷基羰基胺基cQ-6烷基、c2-6烷基胺基磺醯 胺基Cq.4烷基、-C2·6烷基磺醯胺基Cq_4烷基、-Cw烷 Θ 基磺酿基、芳基磺醯基、-Cl_1Q烷基胺基磺醯基、 C^o烷基胺基羰基、-(C=〇)N(C0_6烷基）2、二氟甲氧 基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、_SRa及NRbRc，其中 該烷基、烯基、炔基、芳基、雜環基、環烷基、雜環 烷基可視情況經一或多個選自羥基、_c〇2H、鹵素、 -OCi-10烧基及Cl·6院基之基團取代； R9係選自素、羥基、側氧基、芳基、雜環基、_C16燒 基、_c3.1()環烷基、-c3_10雜環烷基、_(Ci io烷基）芳 G 基、_(C〇-1Q烷基）雜環基、-c5丨〇環烯基、_C21()炔基、 -Cj-6烧氧基、芳氧基、雜環基氧基、_C〇2Ra、_NRbRC、 * -CONRbRc ' -0C02Ra ' -OCONRbRc ' -NRdC02Ra > -NRdCONRbRc、-SRa及 _S(〇)nRd，其中該芳基、雜環 基、烷氧基、芳氧基、雜環基氧基視情況經一或多個 取代基Rie取代； R10係選自芳基、雜環基、鹵素、_Cl_6烷基、_Ci 6烷氧 139024.doc • 26 - 200944511 基、<：021^、氰基、0(匚=0)(：1.6烷基、>102、二氟甲 氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、-Ow^Cmo)全氟 烷基、c〇.1D烷基胺基羰基胺基、CG.1()烷氧基羰基胺基 C〇-iG炫基、Cg.ig烧基魏基胺基Cq.ig烧基、Cq-1G烧基胺 基Ik基、Cg.1Q烧基胺基續酿胺基C〇-l〇烧基、C〇_lQ炫《基 磺酿胺基Ccmo烷基、C〇_1()烷基磺醯基、<：().1()烷基胺基 磺醯基、-(C = 0)N(C〇-6 烷基）2、-S(C〇_6 烷基）及 NH2 ; η為1或2 ;
Ra係選自氫；烷基、-(Cu烷基）(：3_8環烷基；及-(Cm 烷基）苯基；且
Rb、RlRl自獨立地為選自氫、_Ci iQ烷基、_C3 i()環烷 基、-C3,雜環烷基、芳基及雜環基，其中該烷基、 環烧基、芳基及雜環基視情況經一或多個取代基R10 取代。 本發明之另一實施例提供式III化合物 R3 0
N—R1
V
III D為C或N ; W為N、Ο或S ; E、G及J各自獨立地選自N、c、〇及s，其限制條件為E、 G及J中至少—者為c，視情況E、G及j各自獨立地經 一或多個R9取代； 139024.doc -27- 200944511 R1係選自-Cmg烧基、-C〇.1(3烧基-C3.1G環娱:基、-〇2.10稀 基、-Cg.1Q烧基-C5.1G環烯基、-C2-10炔基、-CG-1G燒基 芳基、-C〇-1()烷基雜環基、-NRbRe及-C〇_1G烷基（：3.10雜 環烷基，其中在R1中’該烷基、烯基、炔基、環婦 基、芳基、雜環烷基、雜環基及環烷基各自視情況經 一或多個R8取代基取代’且視情況兩個R8可接合在— 起以形成3至8員環； R2係選自氫、-Ci-n)烷基、芳基、-C3-C〗〇環烷基及雜環 基’其中Cuo烧基、-C3_C10環炫基、芳基，且雜環基 為未經取代或經一或多個選自鹵基、羥基、Ci i〇烧基 及-OCuo烷基之取代基取代。 R3係選自氫、鹵素、羥基、-Cw烷基、-c〗.6烷氧基、雜環 基、-NRbRe及-S CQ_6烷基，其中該烷基及烷氧基視情 況經一或多個取代基R10取代； R4係選自氫、-eve〗。烷基、-c2_1G烯基、_c2_1G炔基、_C3 1〇 環烧基、-Cno雜環烧基、烧基）芳基、（Cq i〇烧 基）雜環基、-(：5_10環烯基及_NRbRc，其中該烷基、稀 基、炔基、環烷基、環烯基、芳基及雜環基視情況經 一或多個取代基R9取代； 視情況R與R2連接在一起以形成視情況經一或多個取代基 R9取代之5至8個原子之環； R8係選自_素、經基、_Cl_1G烷基、_Ci ]g烯基、q ι〇炔 基、-oc,，燒基芳基、芳基、雜環基、-C3i〇環烷 基、-C3-1G雜環烧基、氰基、側氧基、-ο。,烧基、 139024.doc -28· 200944511 C2_6烷基胺基羰基胺基、cG.1()烷氧基羰基胺基C〇-6烷 基、CQ_1()烷基羰基胺基CG_6烷基、c2_6烷基胺基磺醯 胺基C。·4烷基、-C2_6烷基磺醯胺基c〇_4烷基、-CK4烷 基磺醯基、芳基磺醯基、-C^o烷基胺基磺醯基、 Cuo烧基胺基羰基、-(c=o)n(c〇_6烧基）2、二氟甲氧 基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、_SRa及NRbRC，其中 該院基、婦基、炔基、芳基、雜環基、環烧基、雜環 烷基可視情況經一或多個選自羥基、-C02H、鹵素、 鲁 -OCi-10烧基及Ci-6烧基之基團取代； R9係選自素、羥基、側氧基、芳基、雜環基、-Cm烷 基、-C 3 -1 0環烧基、-C 3 · 1 〇雜ί哀烧基、-(C 1 -1 〇炫> 基）芳 基、·（ C Q - 1Q炫1基）雜壤基、-C 5.1 Q環稀基、-C 2 _ 1 〇快基、 -Ck烷氧基、芳氧基、雜環基氧基、-C02Ra、-NRbRc、 -CONRbRc、-OC02Ra、-0C0NRbRc、-NRdC02Ra、 -NRdCONRbRc、-SRa及-S(0)nRd，其中該芳基、雜環 φ 基、烷氧基、芳氧基、雜環基氧基視情況經一或多個 取代基R1()取代；
Rie係選自芳基、雜環基、鹵素、-Cu烷基、-Cu烷氧 基、C02Ra、氰基' 0(匚=0)(^.6烷基、N〇2、二氟甲 • 氧基、三氟曱氧基、三氟乙氧基、-0(〇_υ((：Μ〇)全氟 烷基、CG_1Q烷基胺基羰基胺基、C〇_1()烷氧基羰基胺基 C〇-lG烧基、C〇-H)烧基艘基胺基C 0·10烧基、C〇.i〇 烷基胺 基羰基、Cow烷基胺基磺醯胺基C〇_1G烷基、CG.1G烷基 績酿胺基Cg-1G烧基、Cg_i〇烧基績酿基、C〇_1G炫基胺基 139024.doc -29- 200944511 -s(c〇_6烷基）及ΝΗ2 ; 磺酿基、-(C=〇)N(C()-6烧基）2、 η為1或2 ;
Ra係選自氫；-CU1()烷基 烷基）苯基；且 -(C!.6烧基）c3_8環烷基 R1
Rm自獨立地為選自氫、-Cm。烷基、-C3·,。環烷 基、_ -C3.1()雜環烷基、芳基及雜環基，其中該烷基、 環烧基芳基及雜環基視情況經一或多個取代基Rl〇 取代。 除非另有說明，否則如本文中所用，「烷基」意欲包括 支鏈及直鏈飽和脂族烴基，包括所有具有規定碳原子數之 異構體。在整篇本說明書中使用院基之常用縮寫例如甲 基可以Me」或CH3表示，乙基可以「Et」或CH2CH3表 示，丙基可以「ργ」或CH2CH2CH3表示，丁基可以「Bu」 或CH2CH2CH2CH3表示，等。例如rCi6烧基」（或「Ci_C6 烷基」）意謂直鏈或支鏈烷基，包括所有具有規定碳原子 數之異構體。Cw烷基包括所有己基烷基及戊基烷基異構 體以及正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基，正丙基及 異丙基、乙基及甲基。「Cw烷基」意謂正丁基、異丁基、 第二丁基及第三丁基、正丙基及異丙基、乙基及曱基。術 語「伸烧基」係指支鏈及直鏈飽和脂族烴基，包括所有具 有規定碳數且具有兩個末端鏈連接之異構體。為說明起 見’術語「未經取代之A-C4伸烷基-B」表示A-CH2-CH2-CH2-CH2-B。術語「烧氧基」表示經由氧橋連接、具有指 定碳原子數目之直鏈或支鍵烧基。 139024.doc -30- 200944511 除非僅以「未經取代」或僅以「經取代」另外特定說 明，否則或當列舉取代基時，烷基（作為單獨基團或作為 諸如烧氧基、烧硫基及芳烧基之基團的部分）係未經取代 或在各碳原子上經1至3個以下取代基取代：鹵基、Cl_c2Q 烷基、CF3、NH2、NCCVCe 烷基）2、N02、側氧基、CN、 N3、-OH、-0((^-(36烷基）、C3-C〗。環烷基、C2-C6稀基、 C2-C6 炔基、（C〇-C6 烧基）S(0)〇_2-、（C〇-C6 院基）8(〇)。_2((2：0-c6烷基）-、（C0-C6烷基）C(0)NH-、H2N-C(NH)-、-〇(Cl_c6 烷基）CF3、（CG-C6 烷基）C(O)-、（C〇-C6 烷基）〇C(0)-、（c〇_ c6烷基）o(c「c6烷基）-、（CG-C6烷基）烷基）-、 (C〇-C6烷基）〇C(0)NH-、-NP^Ci-Ce烷基）NHC^CONt^CVC^ 烷基）、NHC^C^OCi-Ce 烷基、-NH(C 丨-C6 烷基）NHSOKCVG 烷基）、-(C0-C6烷基）NHSCMCVCe烷基）、芳基、芳烷基、 雜環、雜環基烧基、函芳基、_芳院基、齒雜環、_雜環 基烧基、氰基-芳基、氰基-芳烷基、氰基-雜環及氰基_雜 環基烷基。 諸如「C0·6燒基」之表述中所用之術語「c0」意謂直接 共價鍵；或當該術語出現於取代基之末端時，CG_6烷基意 謂氫或C!_6烧基’類似地，當定義存在於基團中之特定原 子數目之整數等於零時，其意謂與其相鄰之原子係藉由一 鍵直接連接。舉例而言，在結構(其中s為等於〇、
T 1或2之整數）中，當s為〇時’結構為Q丫、。
T 術語「C3·8環烷基」（或「c^-c：8環烷基」）意謂總共具有 139024.doc •31 - 200944511 三至八個碳原子的烷烴之環（亦即，環丙基、環丁基、環 戊基、環己基、裱庚基或環辛基術語「CM環烷基」、 「C3·6環烷基」、「cs_7環烷基」及其類似基團具有類似之含 義。 術語「鹵素」（或「齒基」）係指氟、氯、溴及碘（或者稱 為氟基（F)、氣基（ci)、溴基（Br)及碘基⑴）。 術語「芳基」係指芳族單碳環及多碳環系統，其中多環 系統中之個別碳環經由單鍵彼此稠合或連接。合適芳基包 括本基、秦基及聯苯基。 除非另外指定，否則如本文中所用之術語「碳環」（及 其諸如「碳％狀」或「碳環基」之變化形式）係指⑴匚3至 a單環飽和或不飽和環或〇丨)(：7至c!2雙環飽和或不飽和環 系統。（ii)中之各環係與其他環獨立或稠合，且各環飽和 或不飽和。碳環可在形成穩定化合物之任何碳原子處與分 子之其餘部分連接。稠合雙環碳環為碳環之子集；亦即， 術語「稠合雙環碳環」一般係指C7至Ci〇雙環系統其中 各環飽和或不飽和且環系統中之每一環共用兩個相鄰碳原 子。其中一環飽和且另一環飽和的稠合雙環碳環為飽和雙 環系統。一環為苯且另一環飽和的稠合雙環碳環為不飽和 雙環系統。-環為苯且另—環不飽和的稍合雙環碳環為不 飽和環系統。飽和碳環亦稱為環烷基環，例如環丙基、環 丁基等。除非另作說明，否則碳環未經取代或經Cl-6烷 基Cl-6烯基、C!·6炔基、芳基、鹵素、NH2或〇H取代。 稠合雙環不飽和碳環之子集為其中一環為苯環且另一環飽 139024.doc •32- 200944511 和或不飽和、經由形成穩定化合物之任何碳原子連接的彼 等雙環碳環。此子集之代表性實例包括以下：
術'^雜環」（及其諸如「雜環狀」或「雜環基」之變 化形式）泛指⑴穩定之4員至8員飽和或不飽和單環或⑴) 穩疋之7員至12員雙環系統，其中（ii)中之各環係與其他環 獨立或稠合且各環飽和或不飽和，且單環或雙環系統含有 一或多個選自N、〇及S之雜原子（例如，丨至6個雜原子， 或1至4個雜原子），且其餘為碳原子（單環通常含有至少一 個碳原子且環系統通常含有至少兩個碳原子）；且其中氮 ^硫雜原子中任―或多者視情況經氧化，且氮雜原子中任 一或多者視情況經季敍化。除非另有規定，否則雜環可在 任何雜原子或碳原子處連接’其限制條件為連接引起穩定 結構之產生。除非另有規定，否則當雜環具有取代基時， =解取代基可與環中之任何原子（無論㈣子或碳原子） 連接，其限制條件為產生穩定化學結構。 ::部分之非限制性實例包括(但不限於)以下：氮雜苯 唾基、本并Μ基、苯并吼 基、茉：： 吩基、苯并三唾基、苯并噻吩 基本开嚼唾基、叶唾基、料基、咬基 139024.doc -33· 200944511 喃基、咪峻基、吲哚琳基、吲哚基、吲哚°秦基、吲唑基、 異苯并呋喃基、異咣基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑 基、異°惡嗤基、嗜比咬基、惡二唾基、°惡°坐基、"惡°坐琳、 異°惡°坐琳、氧雜環丁烧基、略喃基、°比唤基、π比嗓基、建 嗓基、°比咬并°比咬基、達σ桊基、°比嚏基、嘴咬基、°比°各 基、啥η坐淋基、啥琳基、啥若琳基、啥π若琳基、四氫β底喃 基、四》坐基、四嗤并吼咬基、嗟二唾基、嚷嗤基、嗟吩 基、三唑基、吖丁啶基、氮丙啶基、1,4-二氧雜環己烷 基、六氫氮呼基、娘嗓基、派咬基、Π比Π各Π定基、嗎琳基、 硫嗎琳基、二氫苯并咪》坐基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并 售吩基、二氫苯并嗯唑基、二氫呋喃基、二氫咪唑基、二 氫吲哚基、二氫異噁唾基、二氫異噻唑基、二氫噁二唾 基、二氫噁唾基、二氫吡嗪基、二氫吡唑基、二氫吡唆 基、四氫喹琳基、四氫異喹琳基、二氫嘧咬基、二氫吼略 基、二氫喹啉基、二氫四唑基、二氫噻二唑基、二氫噻唑 基、二氫嗟吩基、二氫三唑基、二氫吖丁啶基'亞甲二氧 基苯甲醯基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫喹啉基、 2,3 - 一致苯并°夫喃基、 2,3-二氫苯并_i，4_二氧雜鐶己晞
139024.doc •34· 200944511 員雙環系統。代表性實例包括 烷基、°比咯啶基"比唾啶基、 h基 '嗎琳基、> 氫呋喃基。 π辰唆基、π辰唤基、氮雜環庚 °米唾咬基、°惡唾咬基、異《Τ惡 噻唾啶基、異嘆哇唆基及四 雜芳族化合物形成雜環 化合物」(或者「雜芳乂子集；亦即術語雜芳族 ^ ^ jm , . ^ 土」 般係指整個環系統（無論單環 次多％)為芳環系統的 干衣
係指由碳原子及^之雜環。術語「雜若環」 員 ：、 "夕個選自Ν、Ο及S之雜原子組成之5 貝或6貝皁環芳環或7員至12員 ., 貝雙％。在含有至少一個氮原 子之經取代雜芳環（例如吡 .^ 疋）之N況下，此等取代可為引 -乳化物形成之取代。雜芳環之代表性實例包括η比咬 土、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻吩基、噻唑 基"夫喃基、柄基、対基、三峻基、四唾基、^坐 基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基及噻二唑 基。 雙環雜環之代表性實例包括苯并三唑基、吲哚基、異吲 哚基、吲唑基、吲哚啉基、異吲哚啉基、喹喏啉基、喹唑 啉基、4喏啉基、咣基、異咣基、四氫喹啉基、喹啉基、 四氫異喹啉基、異喹啉基、2,3-二氫苯并呋喃基、2,3_二 氫苯并-ι，4-二氧雜鐶己烯基（亦即〇^〕）、D米唾并（2卜 b)(l，3)喧咕（亦即’及苯并+3·間二氧雜環戊稀基 (亦即〇^〉）°在本文中之某些情形中，〇^>或者被稱為具 有與兩個相鄰碳原子連接之亞甲一氧基作為取代基的苯 139024.doc • 35· 200944511 基。 術語「芳基烷基」及「烷基芳基」包括烷基部分（其中 烧基係如上所定義）且包括芳基部分（其中芳基係如上所定 義）°芳基烷基之實例包括（但不限於）苯甲基、苯基乙基、 苯基丙基、萘基甲基及萘基乙基。烷基芳基之實例包括 (但不限於）甲苯、乙苯、丙苯、甲基吡啶、乙基吡啶、丙 基吡啶及丁基吡啶。 除非僅以「未經取代」或僅以「經取代」另外特定說 明’否則或當具體列舉取代基時，環烷基、芳基（包括苯 基）及雜環基團（包括雜芳基）係未經取代或經取代。如本文 中所用’術語「經取代c3_Cl0環烷基」、「經取代芳基（包括 苯基）」及「經取代雜環」意欲包括含有1至3個取代基（除 與化合物之其餘部分之連接點外）之環狀基團。較佳地， 取代基係選自包括（但不限於）以下各基團之群：_基、c]_ C20烷基、CF3、NH2、NfrCe 烷基）2、N02、側氧基、 CN、N3、-OH、-0(CVC6烧基）、C3-Cic)環烧基、C2-C4 基、c2-c6块基、（c〇-c6烷基）S(〇V2-、芳基-S(O)0-2-、（c〇-c6炫基）S(〇V2(C(rC6烷基）-、（c〇-C6烷基）C(0)NH-、H2N-C(NH)-、-CKCrCfi烷基）cf3、（C〇-C6烷基）C(O)-、（C〇-C6烷 基）〇C(0)-、（C〇-C6 烷基）2NC(0)- (CG-C6 烷基…((^-(^烷 基）-、（CG-C6 烷基烷基）-、（C〇-C6 烷 基）〇C(0)NH-、芳基、芳烷基、雜芳基、雜環基烷基、鹵 芳基、函芳烷基、齒雜環、鹵雜環基烷基、氰基_芳基、 氰基-芳烷基、氰基-雜環及氰基-雜環基烷基。 139024.doc -36- 200944511 除非明確相反地陳述，否則「不飽和」環為部分或完全 不飽和環。舉例而言’「不飽和單環Q碳環」係指環己 烯、環己二烯及苯。 除非明確相反地陳述，否則包括本文中所引用之所有範 圍。舉例而言，描述為含有「丨至4個雜原子」之雜環意謂 該雜環可含有1、2、3或4個雜原子。 當描繪及描述本發明之化合物的任何結構成分或式中出 參 現一次以上之任何變數時，其在每次出現時之定義與其在 其他每次出現時之定義無關。又，僅當此等組合產生穩定 組合時才可允許取代基及/或變數之組合。 術語「經取代」（例如，如在「視情況經一或多個取代 基取代之芳基…」中）包括經指定取代基單取代及多取 代，取代程度為化學上允許此單取代及多取代（包括在相 同位點之多取代）。 術語「氧基」意謂氧（〇)原子。術語「硫基」意謂硫（s) • 原子。術語「側氧基」意謂「=〇」。術語「羰基」意謂 「c=o」。 當任何變數（例如’ R2、R3等）在任何取代基或在式I-III 中出現一次以上時’其每次出現時之定義與其在其他每次 出現時之定義無關。又，僅當此等組合產生穩定組合時才 可允§午取代基及/或變數之組合。 依據整篇本揭示案中所用之標準命名法，首先描述指定 側鏈之末端部分，接著朝連接點方向描述相鄰官能基。舉 例而言’ Cw烷基羰基胺基Cl.6烷基取代基係等同於 139024.doc -37· 200944511 ο -Cm烷基-HN<iLCi5烷基 ο 在本發明之化合物選擇中 ^ Τ 般技術者瞭解，應遵照熟 知之化學結構連接原理來選擇各種取代基，亦即…、r2、 尺3等。 ' 自取代基引人㈣統中之線表示指定鍵可與任何可取代 之環原子連接m统為多環，則該鍵意欲與僅鄰近環 上之任何合適碳原子連接。 應瞭解，一般技術者可選擇針對本發明之化合物之取代 基及取代模式以提供化學穩定且可由易得起始物質、藉由 此項技術中已知之技術以及下文闡述之彼等方法易合成之 化合物。若取代基自身經一個以上基團取代，則應瞭解， 只要產生穩定結構，則此等多個基團可位於同一碳或不同 碳上。片語「視情況經一或多個取代基取代」應被視為等 效於片語「視情況經至少一個取代基取代」，且在此等情 況下，一實施例將具有0至3個取代基。 在一實施例中，A包括（但不限於）以下：氮雜笨并咪 坐笨并°米°坐基、苯并°夫喃基、苯并吱咕基、苯并。比唾 基、笨并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噻吩 基、笨并噁唑基、咔唑基、咔啉基、吭基、碎喏啉基、呋 味基、咪唑基、吲哚啉基、吲哚基、吲哚嗪基、吲唑基、 異苯并呋喃基、異咬基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑 基、異噁唑基、喑吡啶基、噁二唑基、噁唑基、噁唑啉、 異惡唾琳、乳雜環丁烧基、派喃基、π比喚基、吼。坐基、嚷 139024.doc -38- 200944511 d秦基、吼°定并。比咬基、噠嗪基、吼°定基、嘴11定基、°比p各 基、啥吐琳基、嗜琳基、啥<7若琳基、喧嗔琳基、四氫0底喃 基、四。坐基、四唾吼咬基、°塞二。坐基、°塞嗤基、°塞吩基、 三唑基、吖丁啶基、氮丙啶基、1,4-二氧雜環己烷基、六 氫氮呼基、旅°秦基、D底11定基、吼D各咬基、嗎琳基、硫嗎琳 基、二氫苯并咪唑基、二氳苯并呋喃基、二氫苯并噻吩 基、二氫苯并噁唑基、二氫呋喃基、二氫咪唑基、二氫吲 哚基、二氫異嚼σ坐基、二氫異°塞唾基、二氫噁二唑基、二 氫°惡D坐基、二氫°比°秦基、二氫°比°坐基、二氫°比咬基、四氫 喧琳基、四氫異喹琳基、二氫嘯咬基、二氫吼η各基、二氫 喹琳基、二氫四唑基、二氫《>塞二唑基、二氫噻唑基、二氫 噻吩基、二氫三唑基、二氫吖丁啶基、亞甲二氧基苯甲醯 基、四氫°夫喃基、四氫σ塞吩基、四氫喧琳基、2,3 -二氫苯 并呋喃基、2,3-二氫苯并-1,4-二氧雜鐶己烯基、咪唑并 (2，l-b)(l，3)噻唑及苯并-1,3-間二氧雜環戊烯基。 在此實施例之變體中，A中之雜環基部分包括氮雜苯并 咪。坐基、苯并咪唑基、苯并咬喃基、苯并°比。坐基、苯并三 唾基、苯并嗟吩基、苯并嗟唾基、苯并°塞吩基、苯并°惡。坐 基、°卡β坐基、α卡琳基、吱喃基、17米β坐基、β引D朵淋基、。引D朵 基、吲哚嗪基、吲唑基、異笨并呋喃基、異吲哚基、異喹 琳基、異。塞σ坐基、異11 惡α坐基、峰D比咬基、惡二。坐基、惡。坐 基、°惡。坐琳基、異σ惡°坐琳基、氧雜環丁烧基、β底喃基、。比 0秦基、啦α坐基、噠嗓基、噠唤基、。比咬基、嘴咬基、11比σ各 基、啥唾琳基、喧琳基、四氫Π辰喃基、四σ坐基、嘆二〇坐 -39- 139024.doc 200944511 基、噻唑基、噻吩基、三唑基、吖丁啶基、哌嗪基、哌啶 基、吡咯啶基、嗎啉基、硫嗎啉基、二氫苯并咪唑基、亞 甲一氧基苯曱基、四氫咬°南基、四氫0塞吩基、四氫啥琳 基、嘧啶基苯基及吼啶基苯基，其中A視情況經一或多個 R9取代基取代。 在另一實施例中，A係選自噠嗪基、嘧啶基、吡咯基、 噻唑基、三唑基、噁二唑基、苯并噻唑基、噁唑基、喹啉 基、苯并噻吩基、u比唑基、吡嗪基及吡啶基，其中a視情 況經一或多個R9取代基取代。在此實施例之一變化形式 中，A係選自n比嗓基、吼唾基、嚷嗪基、吼β定基、β密咬 基、11比咯基、噻唑基及三唑基，其中Α視情況經一或多個 R9取代基取代。 在本發明之一實施例中，式ϊ、Η及出化合物中之R1係 選自-匸丨’院基、-c0-1()院基-c3_1()環炫基、c〇_1()烧基芳 基、-C〇-1G烷基雜環基；_NRbRe及烷基C3_1G雜環烷 基’其中Rl視情況經一或多個R8取代基取代，且視情況兩 個R8可接合在—起以形成3至8員環。 在本發明之一實施例中，式I、π及ΠΙ化合物中之Ri係 選自-c】，烧基、c〇1()烷基芳基、_Cq i。烷基雜環基；及 _C〇.10烧基Cs-i〇雜環烧基，其中R1視情況經一或多個R8取 代基取代’視情況兩個R8可接合在一起以形成3至8員環。 在一實施例中，式T、π及ΙΠ化合物中之Ri係選自_c〇i〇 烧基苯基、-Cmg烧基聯苯、Cl_1G烧基、-((：〇.!〇烷基）l，3-苯 并嗟坐基-(C0_10烧基）萘基、_(c〇_1〇；)^基）2,3-二氫-1//-茚 139024.doc 200944511 基、-(c〇_1()烷基）。比啶基、-(CcM0烷基）β比嗪基、-(C(N10烷基） 環丙基、-(C〇_1()烷基）l，3-苯并噻唑基、_(C〇_1()烷基）笨并咳 喃基、-(C〇_1Q烷基）苐基、_(C〇1〇烷基）噻唑基、燒 基）(2,3，-二氫-1，4-苯并二氧雜鐶己稀基）、_(C〇-1〇烷基）eh。 環烧基、_匚〇-1〇烧基（2,3 -一氣苯并咬喃基）、-(C〇-i〇统基）啥 啉基、苯曱基胺基、胺基苯曱基、胺基哌啶基、哌啶基胺 基、-(Cow烷基）環己基、側氧基異噁唑啶基、二苯基胺 ❹ 基、-(c〇-i〇烷基）（3S，5S，7S)-1金剛烷基）、-(C〇_1()烷基）吡咬 基苯基及本基11比B定基（C 〇 - 1 Q烧基）。 在一實施例中’式I、II及III化合物中之R2係選自氫、 -Cmo烧基、芳基及雜環基，其中C1-10烷基、芳基及雜環 基未經取代或經一或多個選自鹵基、羥基、Cl l〇烷基及 -〇C〗-1G烷基之取代基取代。 在一實施例中，式I、II及III化合物中之R2係選自 烧基苯基、-Ci.io烧基聯苯、二苯甲基、Ci_10烧基、-(C〇lQ _ 烧基）1，3_苯并。塞β坐基、-(C〇-i〇烧基）萘基、-(C〇_1()烧基）2、 3-二氫-1/Ϊ·茚基、-(C〇.10烧基）《比。定基、-(c0_10燒基）η比嗓 基、-(C〇-i〇烧基）環丙基、-(C〇_1〇燒基）1，3 -苯并嗟U坐基、笨 曱基胺基、胺基苯曱基、胺基D底咬、Π底咬基胺基、_(CQ b 烷基）環己基、側氧基異噁唑啶基、二苯胺基、& 基）(3S，5S，7S)-1金剛炫基）、-(Ccmo院基）η比啶基苯基及笨 基°比咬基（Cg.ig烧基）。 在此實施例之一變體中，R2係選自氫、烷基及芳 基’其中Cl-ίο烧基及芳基未經取代或經一或多個選自齒 139024.doc -41 - 200944511 基、羥基、烷基及-OC^o烷基之取代基取代。在此實 施例之一變體中，R2為氫。 在本發明之一實施例中’式I、II及III化合物中之R3係 選自氫、鹵素、羥基、-Cw烷基、-Ci-6烷氧基、雜環 基、-NRbRc及_S C〇_6烷基，其中R3視情況經一或多個取代 基Rie取代。 在此實施例之一變化形式中，R3係選自羥基、_Ci 6烷氧 基、-NRbRe及-S C0-6烷基，其中R3視情況經一或多個取代 基R10取代。在本發明之又一實施例中，R3係選自羥基及 視情況經一或多個取代基R1。取代之-Cw烷氧基《在又一 實施例中，R3為羥基。 在本發明之一實施例中，式I、II及III化合物中之R4係 選自鼠、-Ci-Ci。院基、-C2-C3-I。壞烧基、C3-IG雜環烧基、 -(C〇.1()烷基）芳基、（CQ.1()烷基）雜環基及-NRbRe，其中R4視 情況經一或多個取代基R9取代。 在本發明之一實施例中，R4係選自氫、-Ci-Cw烷基、 _ C 2 - C 3 -1 〇環炫!基、C 3 -1 〇雜環炫•基、·（ C 〇 -1 〇炫基）方基、（C 〇 _ 1 〇 烷基）雜環基及-NRbRe，其中R4視情況經一或多個取代基 R9取代。 在本發明之另一實施例中，R4係選自氫、-^^-(:⑺烷 基、-(C0-10烷基）芳基、（C0_10烷基）雜環基及-NRbRc，其中 R4視情況經一或多個取代基R9取代。在此實施例之一變化 形式中，R4係選自氫。 在本發明之一實施例中，R8係選自鹵素、羥基、-Ci-ίο 139024.doc • 42· 200944511 烷基、-C〗-10烯基、-Cuo炔基、-oc^o烷基芳基、芳基、 雜環基、-(：3-1()環烷基、_C3-1G雜環烷基、氰基、側氧基、 -OCmo烷基、Cmo烷基胺基羰基、-(C=〇)n(C〇.6烷基）2、 二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、-SRa及NRbRc， 其中该烧基、烯基、炔基、芳基、雜環基、環烧基、雜環 烷基可視情況經一或多個選自羥基、_c〇2H、鹵素、-oc^o 烷基及Cm烷基之基團取代。 在另一實施例中，R8係選自氫、羥基、-Cl_1〇烷基、芳 基、雜環基、C2.6烷基胺基羰基胺基、cG1Q烷氧基羰基胺 基CG_6烧基、cQ.1Q烷基羰基胺基c〇.6烷基、C2_6烷基胺基磺 酿胺基CQ_4烷基、·〇：2_6烷基磺醯胺基cG_4烷基、-Cw烷基磺 酿基、方基♦酿基、-(^以烧基胺基續酸基，其中該烧 基、务基、雜環基可視情況經一或多個選自經基、_C〇2h、 鹵素、-OC^o烷基及Cl-6烷基之基團取代。 在一實施例中，本發明之化合物包括： [雙（4-甲氧基苯基）曱基]_4_羥基_2_噠嗪_3_基嘧啶_5_甲 醯胺； [雙（4-甲氧基苯基）曱基]_4_羥基_2_噠嗪_3_基 响°定-5 -甲 醯胺1，3-二羥基_2_(羥曱基）丙·2-銨； # [雙（4-甲氧基苯基）甲基]_4_經基_2_嗔唤_3-基♦咬-5 -曱 醯胺鉀； [雙（4-羥基苯基）甲基]_4_羥基_2_噠嗪_3_基嘧啶_5_甲醯 胺； 4_經基曱基-1-苯基乙基）-2-(1//-吡唑-^基）嘧啶_5_甲 139024.doc • 43 - 200944511 醯胺； 1^-[(18)-1-(4-溴苯基）乙基]-4-羥基-2-噠嗪-3-基嘧咬_5-甲 醯胺； 4- 經基-_/V-[(lS)-l-苯基乙基]_2-(1Η-η比唾-1-基）嘴咬_5_曱醢 胺； #-(1，3苯并嗟唾-2-基甲基）-4-經基_2-(17/-〇比0坐-1_基）鳴咬_ 5- 甲醯胺； W-[(1S)-1-(4-氟苯基）乙基]-4-羥基-2-(1//-吼唑-^基）嘴啶_ 5-甲醯胺； iV~[l-(4-l苯基）-1-曱基乙基]-4-經基-2-( 1//~。比η坐-1 _基）p密 啶-5-曱醯胺； 4-經基-7V-{ 1-甲基-1-[6-(三氟曱基）η比咬-3-基]乙基 吡唑-1-基）嘧啶-5-曱醯胺； 4 -輕基-Λ^- (1-苯基環丙基）-2-(1 〇比β坐-1 -基）π密〇定_ 5 -曱酿 胺； iV~[( 1 *S)-l-(4-氣基笨基）乙基]-4 -經基-2-( 1//"- °比0坐-1 -基）鳴 啶-5-甲醯胺； 4-經基-7V-[(4-曱氧基苯基）（6-曱基η比咬-3-基）甲基]-2-璉唤- 3- 基嘧啶-5-曱醯胺； 4- 羥基-#-[(<5)-(4-曱氧基苯基）(6-曱基η比啶-3-基）甲基]-2-噠 °秦-3-基嘴咬-5-甲酿胺； 4-羥基-ΛΓ-[(/?)-(4-甲氧基苯基）(6·曱基„比啶-3-基）甲基]-2-噠唤-3-基嘴咬-5-甲醯胺； [(2,4- 一甲乳基苯基）（6-曱基。比咬-2-基）曱基]-4 -經基-2- 139024.doc -44 - 200944511 建唤_3~基嘧啶-5-f醯胺； 土 1[(15>1-(4-甲氧基苯基）乙基]_2_(1/^吡唑基） 嘧啶-5-甲醯胺； 羥基曱氧基笨基）(4-甲基-1,3-噻唑-2-基）甲基]-2-(噠°秦_3-基）哺啶_5_甲酿胺； &基'斤'[⑻•曱氧基苯基）(4-甲基-1，3-嗟唑-2-基）曱 基]_2-(噠嗪_3_基）嘧啶_5_曱醯胺； φ 經基#'[(及)_(4·甲氧基苯基）(4_甲基-I,3-噻唑_2_基）曱 基]2 (噠嗓-3-基）嘧啶_5-曱醯胺； 羥基省_[(4_甲氧基苯基）(6-曱基吡啶-3-基）曱基]-2-(噠 嗪-3-基）嘧啶_5_甲醯胺； 4红基省-[(s)-(4_甲氧基苯基）(6_甲基吼啶_3_基）曱基]_2_ (噠嗪-3-基）嘧啶_5_甲醯胺； 4羥基曱氧基苯基）（6-曱基吡啶-3-基）甲基]-2-(噠嗪-3-基）嘧啶_5_甲醯胺； ® -氛基苯基）(4_甲氧基苯基）曱基]-4-羥基-2-(噠嗪-3- 基）嘧啶-5-甲醯胺； • 氰基苯基）(4-甲氧基笨基）曱基]-4-羥基-2-(噠嗪- 3-基）嘧啶曱醯胺； 氰基苯基）(4-甲氧基苯基）甲基]-4-羥基-2-(噠嗪-3-基）嘧啶_5_曱醯胺； 氰基苯基）(4-曱氧基苯基）曱基]-4-羥基-2-(噠嗪-3-基）嘧啶-5-甲醯胺； #_[(S)-(4-氰基苯基）(4_甲氧基笨基）甲基]_4_羥基_2_(噠嗪_ 139024.doc •45- 200944511 3-基）嘧啶-5-曱醯胺； iV-[(i?)-(4-氰基苯基）(4-曱氧基苯基）曱基]-4-羥基-2-(噠嗪-3-基）嘧啶-5-甲醯胺； #-[(4_氰基苯基）(2,4-二曱氧基苯基）曱基]-4-羥基-2-(噠嗪- 3- 基）嘧咬-5-甲醯胺； 7V-[(5>(4-氰基苯基）(2,4-二甲氧基苯基）曱基]-4-羥基-2-(噠 嗪-3-基）嘧啶-5-甲醯胺； #-[(i〇-(4-氰基苯基）(2,4-二曱氧基苯基）甲基]-4-羥基-2-(噠 嘹-3-基）喷淀-5-曱酿胺； 4- 經基-；V-[(4-羥基苯基）(4-甲氧基苯基）甲基]_2-(噠嗪-3-基）嘧啶-5-甲醯胺； 4-經基-Λ^[(5)-(4-羥基苯基）(4-曱氧基苯基）曱基]-2-(噠嗪- 3- 基）嘧啶-5-甲醯胺； 4- 羥基-iV-[(/?)-(4-羥基苯基）(4-甲氧基苯基）甲基]_2-(噠嗪-3-基）嘧啶-5-甲醯胺； 氰基苯基）-3-甲基丁基]-4-羥基-2-(噠嗪-3-基）嘧啶- 5- 甲酸胺； #•[(4-氰基苯基）（環己基）甲基]-4-羥基-2-(噠嗓-3-基）癌咬-5 -甲酿胺； 氰基苯基）（環己基）曱基]-4-羥基-2-(建唤_3_基）嘴 啶-5-甲醯胺； #-[(^-(4-氰基苯基）(環己基）甲基]-4-羥基-2·(噠嗪-3-基h密 啶-5-甲醯胺； [2,3-二氳-1-苯并吱鳴-5-基（4-甲氧基苯基）甲基]_4_經基_ 139024.doc -46· 200944511 2-(噠嗪-3-基）嘧啶-5-曱醯胺； 4_羥基-iV-[(4-甲氧基苯基）（6-甲氧基。比咬_3_基）曱基]-2-(達 °秦-3-基）痛咬-5-曱酿胺； 4-羥基Κ(5>(4-甲氧基苯基）(6-甲氧基吼啶_3-基）甲基]-2-(噠嗪-3-基）嘧啶-5-曱醯胺； 4-羥基-iV-[(i〇-(4-曱氧基苯基）(6-曱氧基》比啶-3-基）甲基]-• 2-(噠嗪-3-基）嘧啶-5-甲醯胺； 苯并噻唑-2-基（4-曱氧基苯基）甲基]-4-羥基-2-(噠 〇 嗪-3-基）嘧啶-5-甲醯胺； 4-羥基-#-[[4-(甲氧基甲基）苯基](4-甲氧基苯基）甲基；]_2·噠 嗪-3-基嘴咬-5-甲醯胺； 4-羥基[[⑺-4-(甲氧基曱基）苯基](4-曱氧基苯基）甲基]_ 2-噠嗪-3-基嘧啶-5-甲醯胺； 4-羥基-ΛΜ[(及）-4-(甲氧基曱基）苯基](4-曱氧基苯基）曱基]_ 2-噠嗪-3-基嘧啶-5-曱醯胺； φ #-{雙[4-(甲氧基曱基）苯基]甲基}-4-羥基-2-噠嗪_3_基„密 °定-5 _甲酿胺； [雙（6-甲氧基吡啶-3-基）甲基]-4-羥基-2-(噠唤_3_基）。密 咬_5-甲酿胺； N-[雙（4-甲氧基苯基）甲基]-4-羥基-2-吡啶-2-基嘴咬_5_f 醯胺； N-(一苯甲基）-4-經基-2-達°秦-3-基°密咬-5-曱酿胺； 4-經基-Ν-(1·苯基環己基）-2-噠嗓-3-基0^唆-5-甲酿胺； N-(聯本-4-基曱基）-4 -經基-2-建°秦-3 -基鳴咬-5-甲酿胺· 139024.doc -47- 200944511 #-[2-(4-氟苯基）乙基]-4-羥基-2-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基）嘧 啶-5-甲醯胺； 4-羥基-#-[(1幻-1·苯基丙基]-2-(1//-吡唑-1-基）嘧啶-5-甲醯 胺； (聯苯-4-基曱基）-4-羥基-2-(1//-吡唑-1-基）嘧啶-5-甲醯 胺； #-(二苯曱基）_4_羥基-2-(1//-吡唑-1-基）嘧啶-5-甲醯胺； ，[(6-氣吡啶-3-基）曱基]-4-羥基-2-(1付-吡唑-1-基）嘧啶-5-曱醯胺； N_(4-氣苯曱基）·4-羥基-2-(1Η-吡唑-1-基）嘧啶-5-曱醯胺； N·-乙基_4_羥基_N，_苯基-2-(1Η·吡唑-1-基）嘧啶-5-曱醯肼三 氟乙酸鹽； 4- 羥基甲基苯基）乙基]-2-(li/-n比唑-1-基）嘧 咬·5-甲醯胺； N-[(1S)-1_(4-溴苯基）乙基]-4-羥基-2-(1Η-η比唑-1-基）嘧啶- 5- 甲醯胺； Ν-Π-Η-溴苯基）-1-甲基乙基]-4-羥基-2-(1Η-"比唑-1-基）嘧 咬甲醯胺； Ν·(4-笨曱醯基苯曱基）·4-羥基-2-(1Η-吡唑-1-基）嘧啶-5-曱 醯胺； N-[雙（4·曱氧基苯基）甲基]_4_羥基_2_(1H-吼唑_；[_基）嘧啶_ 5_曱醯胺； 4·經基及,25)-2-羥基-1,2-二苯基乙基]比唑-1-基）嘧啶-5-甲醯胺； 139024.doc • 48 - 200944511 4-羥基-#-[(1/?)-2-羥基-1-苯基乙基]_2_(1开比唑-1-基）嘧 啶-5 -甲醯胺； 4-羥基-N-[苯基（》比啶-2-基）甲基]_2-(1Η-"比唑-1-基）嘧啶-5- 甲醯胺三氟乙酸鹽； 4-羥基-N-[(lS)-l-(3-曱氧基苯基）乙基]·2-(ΐΗ-°比唑-1-基） 嘧啶-5-甲醯胺； 4-羥基-N-[(lR，2R)-2-羥基-l，2-二笨基乙基]-2-(1Η-η比唑-1-基）嘧啶-5-曱醯胺； 4-經基-N-[(lR)-2-經基-2-曱基-1-苯基丙基]_2-(1H-d比嗤-1-基）嘧啶-5-曱醯胺； 4-羥基-N-[(lS)-l-(4-苯氧基苯基）乙基]_2-(iH-n比唑-1-基） 嘧啶-5-甲醯胺； 4-經基-N-(2 -甲基-1-苯基丙基）-2-(1 H-"比咕-1-基）嘴咬-5 -曱 醯胺； 1^-[(13)-1-(2,3-二氫-1，4-苯并二氧雜環己烯_6_基）乙基>4-經基-2-(1Η-π比。坐-1-基密咬-5-甲酿胺； 4-羥基-2-(4-甲基-1Η-。比唑-1-基）-N-fosy•苯基丙基]嘧 啶-5-曱醯胺； 4-羥基-N-[(lS)-l-(4·曱氧基苯基）乙基]-2-(4-曱基-1H-"比 唑-1-基）嘧啶-5-甲醯胺； 4- 經基-N-[苯基（0比咬-2-基）甲基]-2-達嗓-3-基嘲咬-5-曱醯 胺三氟乙酸鹽； 4·經基-N-[(l S)-l-(4-苯氧基苯基）乙基]_2_(噠嗪_3·基）鳴。定- 5- 曱醯胺； 139024.doc •49· 200944511 苯基乙基]-2-(噠嗪_3_基） 4-經基-ϊ^[(1κ，28)_2_羥基 _12_二 嘧啶曱醯胺； 4-經基-N-[(1R 2R)_2_羥基 本基乙基]-2-(噠嗪-3-基） 在呢5 -甲醜胺； =[(1 S)七(2,3-二氫-1，4-苯并二氧雜環己稀_6_基）乙基卜4_ 經基2 (建嗓-3-基）嘯咬-5-甲醯胺； 4經基々-(心比嗤小基）〜⑽小[6_(三i甲基）吼咬_3_ 基]乙基}嘧啶_5_甲醯胺；
4 &基-2-(ιΗ‘唾小基）N {(1…小[6 (三氟甲基）吨啶_3_ 基]乙基}嘧啶_5_甲醯胺； 4松基七]苯基[6-(三氟曱基）吡啶-3-基]曱基}-2-(1H-〇比 唑-1-基）嘧啶_5_甲醯胺； 4紅基苯基[6_(三氟甲基）0比啶-3-基]甲基卜2_(1H_ 吡唑-1·基）嘧啶-5-曱醯胺； 4經基-N_⑽苯基[6_(三氟曱基）°比啶-3_基]甲基卜2-(1H_ 吡唑-1-基）嘧啶-5-甲醯胺；
沁[(2,4-二曱氧基苯基）（6-甲基吡啶-2-基）甲基]-4-羥基_2_ (噠嗪-3-基）嘧啶_5_甲醯胺； 4·羥基·Ν_[(4_甲氧基苯基）（°比嗪-2-基）曱基]-2-(1Η-η比唑-卜 基）嘧啶·5-甲醯胺； 4-經基-#_[(4-甲氧基苯基）（喹啉-2-基）曱基]-2-(噠嗪_3_基） 喷咬-5-甲醯胺； &其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。 在另一實施例中，本發明之化合物包括： 139024.doc -50- 200944511 [雙（4-甲氧基苯基）甲基]-4-羥基-2-噠嗪-3-基嘧啶-5-甲 醯胺； [雙（4-甲氧基苯基）甲基]-4-羥基-2-噠嗪-3-基嘧啶-5-曱 醯胺1，3-二羥基-2-(羥甲基）丙-2-銨； [雙（4-曱氧基苯基）曱基]-4-羥基-2-噠嗪-3-基嘧啶-5-甲 醯胺鉀； [雙（4-羥基苯基）甲基]-4-羥基-2-噠嗪-3-基嘧啶-5-甲醯 胺； φ 4-羥基-#-(1-曱基-1-苯基乙基）-2-(1/7-吡唑-1-基）嘧啶-5-甲 醯胺； N-[(1S)-1-(4-溴苯基）乙基]-4-羥基-2-噠嗪-3-基嘧啶-5-甲 醯胺； 4- 羥基-TV-KlR-l-苯基乙基]-2-(1Η-吡唑-1-基）嘧啶-5-甲醯 胺； #-(1，3苯并噻唑-2-基曱基）-4-羥基-2-(lF-吡唑-1-基）嘧啶-φ 5-曱蕴胺； 7V-[(lS)-l-(4-氟苯基）乙基]-4-羥基比唑-1-基）嘧啶- 5- 甲醯胺； iV-[l-(4-氟苯基）-1-曱基乙基]-4-羥基-2-(1//-°比唑-1-基）嘧 啶-5-甲醯胺； 4-羥基-#-{1-曱基-1-[6-(三氟甲基）吼啶-3-基]乙基 吡唑-1-基）嘧啶-5-曱醯胺； 4-羥基-#-(1-苯基環丙基）-2-(1丑比唑-1-基）嘧啶-5-甲醯 胺； 139024.doc -51 - 200944511 # [(15)-1-(4-氰基苯基）乙基]-4-經基-2-(1//-»比唾-1-基）〇密 咬-5-甲酿胺； 4-經基·ΛΓ-[(4_甲氧基苯基）（6_甲基吼啶_3_基）甲基]_2_噠嗪_ 3_基嘧啶-5-甲醯胺； #_[(2,4-二甲氧基苯基）(6-曱基°比0定-2-基）甲基]-4-經基_2_ 建嗪-3-基嘧啶_5_甲醯胺； 4_經基-^[(1幻-1-(4-甲氧基苯基）乙基]-2-(1开-吼唑-l_基） 痛啶甲醯胺； 4_經基暴[(4-曱氧基苯基）(4-甲基-1,3-噻唑-2-基）曱基]-2-(健唤-3-基）嘧啶_5_曱醯胺； 4_經基j-[(Q_(4-甲氧基苯基）(4-曱基-1,3-噻唑-2-基）曱 基]2-(建嗪-3-基）密咬_5_曱酿胺； 4經基-化[(及)_(4-甲氧基苯基）(4-甲基-1，3-噻唑-2-基）甲 基]_2-(噠嗪-3-基）嘧啶_5_甲醯胺； 4羥基-化[(4_曱氧基笨基）(6-曱基吡啶-3-基）甲基]-2-(噠 嘻-3-基）嘧啶_5_曱醯胺； 4羥基-#-[(5>(4-曱氧基苯基）(6_甲基n比啶_3_基）甲基]_2_ (嗔唤-3-基）嘧啶_5_甲醯胺； 4經基-仏[(及)-(4-曱氧基苯基）(6_甲基11比啶_3基）甲基]·2_ (噠嗪-3·基）嘧啶-5-曱醯胺； W [(3_氰基苯基）(4·甲氡基苯基）甲基]_4羥基_2_(噠嗪_3_ 基）嘧啶-5-曱醯胺； 氰基苯基）(4_曱氧基苯基）曱基]_4_羥基_2_(噠嗪_ 3-基）嘧啶_5_甲醯胺； 139024.doc 200944511 #-[(幻-(3-氰基苯基）(4_甲氧基苯基）甲基]_4_羥基_2_(噠嗪- 3-基）嘧啶-5-甲醯胺； #-[(4-氰基苯基）(4_甲氧基苯基）甲基]_4_羥基_2_(噠嗪_3_ 基）嘴。定-5-曱醯胺； #-[(*S>(4-氰基苯基）(4_甲氧基苯基）曱基]_4_羥基_2_(噠嗪-3-基）嘧啶-5-甲醯胺； #-[(々-(4-氰基苯基）(4_甲氧基苯基）曱基]_4_羥基_2_(噠嗪_ 3-基）嘧咬-5-甲醯胺； #-[(4-氰基苯基）(2,4-二甲氧基苯基）甲基卜4-羥基-2-(噠嗪- 3- 基）嘧咬-5-甲醯胺； #-[(<S>(4-氰基笨基）(2,4_二甲氧基苯基）曱基]_4羥基_2_(噠 嗪-3-基）嘧啶-5-曱醯胺； 7V-[(/?)-(4-氰基苯基）(24_二曱氧基苯基）甲基]_4_羥基_2(噠 嗪-3-基）嘴咬_5_曱醯胺； 4- 象基-#-[(4-經基苯基）(4_甲氧基苯基）甲基]_2_(噠嗪_3_ 基）嘧啶-5-甲醯胺； 4-羥基羥基苯基）(4_甲氧基苯基）曱基]_2_(噠嗪_ 3- 基）嘧啶-5-甲醯胺； 4- 經基羥基苯基）(4_曱氧基苯基）曱基]_2 (噠嗪_ 3-基）嘧啶-5-甲醯胺； # Π·(4-氰基苯基）_3-曱基丁基]_4_羥基_2 (達嗪_3_基）嘧啶_ 5- 甲醯胺； #·[($)-1-(4-氰基苯基）_3_甲基丁基]_4_羥基_2_(噠嗪_3基） 嘴咬-5-甲酿胺； 139024.doc -53· 200944511 W[(及)-1-(4-氰基苯基）_3_甲基丁基]·4_羥基_2_(噠嗪_3基） 嘧啶-5-甲醯胺； #·[(‘氰基苯基）（環己基）甲基]_4_羥基-2-(噠嗪_3_基）嘧啶_ 5-曱酿胺； ^[05)-(4-氰基苯基）（環己基）曱基]_4_羥基_2_(噠嗪基）嘧 。定-5 -甲酿胺； 烙[(A-(4-氰基苯基）（環己基）曱基]_4_羥基_2_(噠嗪基）嘧 咬-5-甲醯胺； 沁[2,3-二氫·丨_苯并呋喃_5_基（4_曱氧基苯基）甲基卜*羥基-〇 2-(噠嗪_3-基）嘧啶_5_甲醯胺； 4-羥基_ΛΓ-[(4-曱氧基苯基）（6-甲氧基D比啶_3_基）甲基]_2_(噠 嗪-3-基）嘧啶_5_甲醯胺； 4_經基-^[(5>(4_甲氧基苯基）(6-甲氧基D比啶_3_基）甲基]_2_ (嗔嗪-3-基）嘧啶_5_甲醯胺； 4-經基-Ar-[(i?)_(4_甲氧基苯基）（6_甲氧基吼啶_3基）甲基]_ 2_(嚏嗪-3-基）嘧啶-5-甲醯胺； ❹ 苯并噻唑_2_基（4_甲氧基苯基）甲基]_4_羥基_2_(噠 嗪-3-基）嘧啶_5_甲醯胺； 4-經基-仏[[4-(曱氧基甲基）苯基](4-甲氧基苯基）曱基]_2-噠 嗓-3-基嘧啶_5_曱醯胺； · 4-經基-Α^[[(5>4-(甲氧基曱基）苯基](4-甲氧基苯基）甲基]_ 2-建嗪-3-基嘧啶_5-甲醯胺； 4-經基-A^[[(i?)_4-(曱氧基甲基）苯基](4-甲氧基苯基）甲基]_ 2-建嗪-3-基嘧啶-5-甲醯胺； 139024.doc -54 - 200944511 #-{雙[4-(曱氧基甲基）苯基]甲基}-4-羥基-2-噠嗪-3-基嘧 啶-5 -甲醯胺； [雙（6-曱氧基。比啶-3-基）甲基]-4-羥基-2-(噠嗪-3-基）嘧 啶-5-甲醯胺； 及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。 本發明之另一實施例包括： N-[雙（4-甲氧基苯基）甲基]-4-羥基-2-吼啶-2-基嘧啶-5-曱 醯胺； N-(二苯甲基）-4-羥基-2-噠嗪-3-基嘧啶-5-曱醯胺； 4-羥基-N-(l-苯基環己基）-2-噠嗪-3_基嘧啶_5-甲醯胺； N-(聯苯-4-基甲基）-4-羥基-2-噠嗪-3-基嘧啶-5-曱醯胺； iV-[2-(4 -氣苯基）乙基]-4-輕基-2-(2-曱基-1，3-售。坐-4-基）〇密 啶-5-曱醯胺； 4-羥基苯基丙基]-2-(1//-吡唑-1-基）嘧啶-5-甲醯 胺； iV-(聯苯-4-基甲基）-4-羥基-2-(1//-吡唑-1-基）嘧啶-5 -甲醯 胺； 7V-(二苯曱基）-4-羥基-2-(1//-吡唑-1-基）嘧啶-5-曱醯胺； iV-[(6-氯吡啶-3-基）甲基]-4-羥基-2-(1//-吡唑-1-基）嘧啶-5-曱醯胺； N-(4-氣苯曱基）-4-羥基-2-(1Η-吡唑-1-基）嘧啶-5-甲醯胺； Ν'-乙基-4-輕基-N1-苯基- 2- (1Η - °比σ坐-1 -基）嘴咬-5 -甲酿耕三 氟乙酸鹽； 4-羥基-7V-[(15>l-(4-甲基苯基）乙基]-2-(l/f-吼唑-1-基）嘧 139024.doc -55- 200944511 啶-5-甲醯胺； N-[(lS)-l-(4-溴苯基）乙基]-4-羥基-2-(1Η-«比唑-1-基）嘧啶-5-曱醯胺； N-[1-(4-溴苯基）-1-甲基乙基]-4-羥基-2-(1 H-吼唑-1-基）嘧 啶-5-甲醢胺； N-(4-苯曱醯基苯曱基）-4-羥基-2-( 1H-吡唑-1-基）嘧啶-5-曱 醯胺； N-[雙（4-曱氧基苯基）甲基]-4-羥基-2-(1Η-η比唑-1-基）嘧啶-5-曱醯胺； 4-羥基-iV-[(li?,25)-2-羥基-1,2-二苯基乙基]-2-(1 丑-吡唑-1-基）嘧啶-5-甲醯胺； 4-羥基羥基-1-苯基乙基]比唑-1-基）嘧 啶-5-甲醯胺； 4-羥基-Ν-[苯基比啶-2-基）甲基]-2-(1Η-η比唑-1-基）嘧啶-5-曱醯胺三氟乙酸鹽； 4-羥基-N-[(lS)-l-(3-甲氧基苯基）乙基]-2-(1Η-。比唑-1-基） 嘧啶-5-甲醯胺； 4-羥基-N-[(lR,2R)-2-羥基-1,2-二苯基乙基]-2-(1Η-吡唑-1-基）嘧啶-5-甲醯胺； 4-羥基-N-[(lR)-2-羥基-2-曱基-1-苯丙基]-2-(1Η-吡唑-1-基）嘧啶-5-曱醯胺； 4-羥基-N-[(1S)-1-(4-苯氧基苯基）乙基]-2-(1 Η-吼唑-1-基） 嘧啶-5-曱醯胺； 4-羥基-N-(2-甲基-1-苯基丙基）-2-(1Η-吡唑-1-基）嘧啶-5-甲 139024.doc -56- 200944511 醯胺； >1-[(18)_1-(2,3-二氫-1，4-笨并二氧雜環己烯_6_基）乙基]_4_ 羥基-2-(1Η-吡唑-1-基）嘧啶_5_甲酿胺； 4-羥基-2-(4-甲基·1Η-吡唑-1_基）_1^[(18)_1_苯丙基]嘧啶-% 曱醯胺； 4-羥基-N-[(lS)-l-(4-甲氧基苯基）乙基]_2·(4_甲基jH-n比 唑-1-基）嘧啶-5-曱醯胺； 4-經基-N-[本基（0比"疋-2-基）甲基]_2_嚷。秦_3_基嘴咬_5_甲酿 胺三氟乙酸鹽； 4- 羥基-N-[(lS)-l-(4-苯氧基苯基）乙基]·2_(噠嗪_3_基）嘧啶· 5- 甲醯胺； 4-經基-N-[(lR，2S)-2-羥基-1，2-二苯基乙基]·2-(噠嗪_3_基） 嘧啶-5 -甲醯胺； 4-經基·Ν-[(1β_，2Κ_)-2-羥基_1，2_二苯基乙基]-2-(噠嗪-3-基） 嘧啶-5-甲醯胺； N-[(lS)-l-(2,3-二氫_1，4_苯并二氧雜環己烯_6-基）乙基]-4-羥基-2-(噠嗪-3-基）嘧啶-5-甲醯胺； 4-羥基-2-(1Η-。比唑-1·基）-N-{(lS)-l-[6-(三氟甲基”比啶-3-基]乙基}°密°定-5-曱醯胺； 4-經基-N—{苯基[M三氟甲基）。比啶-3-基]甲基}-2-(1Η-。比 °坐_1_基）嘧啶-5-甲醯胺； 二甲氧基苯基）(6_甲基吡啶·2_基）甲基]_4_羥基_2_ (建°秦-3-基）η密咬-5-甲酿胺； 二曱氧基苯基）(6_甲基D比啶_2_基）曱基]_4_羥基· 139024.doc • 57· 200944511 2-(違嗪-3-基）嘧啶_5_甲醯胺； #-[(力_(2,4-二曱氧基苯基）(6-甲基。比啶-2-基）甲基]-4-羥基-2-(噠嗪-3-基）嘧啶_5_甲醯胺； 4-經基-Ν-[(4-甲氧基苯基κ吡嗪-2-基）曱基]-2-(1Η-吡唑-1-基）嘧啶-5-曱醯胺； 4_經基-仏[(4·曱氧基苯基）（喹啉-2-基）曱基]-2-(噠嗪-3-基） β密咬-5 -甲醯胺； 及其醫樂學上可接受之鹽及溶劑合物。 在一實施例中，本發明之化合物包括： 2-(4-漠吼啶-2·基）-4-羥基1(1-曱基-1-苯基乙基）痛啶·5_ 甲醯胺； 2-(4-羥基-5-{[(l-曱基_1_苯基乙基）胺基]羰基丨嘧啶_2_基） 異菸酸； 6-(5-{[(4-氟苯甲基）胺基]羰基}_4_羥基嘧啶_2_基）菸驗酸； 4-羥基曱基-1-苯基乙基）-2-噠嗪-3-基嘧啶_5_甲醯 胺； 趴[雙（4-甲氧基苯基）甲基]-4-羥基-2-噠嗪-3-基嘧咬_5_甲 醯胺； [雙（4-甲氧基苯基）曱基]-4-羥基-2-噠嗪-3-基喷。定_5甲 醯胺1,3-二羥基-2-(羥曱基）丙-2-銨鹽； iV-[雙（4-曱氧基苯基）甲基]-4-羥基-2-噠嗪-3-基鳴咬甲 醯胺鉀鹽； ΛΜ雙（4-羥基苯基）甲基]·4•羥基-2-噠嗪-3-基嘧n定4 φ 甲酿 胺； 139024.doc -58- 200944511 •/V"- ( 4 -亂苯曱基）-4 -經基-2 - °比β定-2 -基0密σ定-5 -曱酿胺； 4- 羥基-#-(1-曱基-1-苯基乙基）-2-(1//-吡唑-1-基）嘧啶-5-曱 醯胺； N-[(1S)-1-(4-溴苯基）乙基]-4-羥基-2-噠嗪-3-基嘧啶-5-甲 醯胺； N -(二苯甲基）-4 -致基-2 -嗔°秦-3 -基。密π定-5 -甲蕴胺； 4 -輕基-Ν - (1 -苯基壞己基）-2 -健11秦-3 -基嘯咬-5 -甲酿胺， Ν-(聯苯-4-基曱基）-4-羥基-2-噠嗪-3-基嘧啶-5-甲醯胺； TV·(聯苯·3 -基曱基）-4-备基-2-(2-甲基-1，3 - °塞。坐-4 -基）鳴唆- 5- 曱醯胺； 4- 經基-iV~(1 -曱基-1 -苯基乙基）-2-(1,3 -嘆β坐-4-基）哺咬-5-曱 醯胺； 2-(3,5-二曱基-l/ί-吡唑-1-基）-4-羥基-ΛΓ_[4-(三氟曱氧基）苯 曱基]嘧啶-5-曱醢胺； 氟苯基）乙基]-4-羥基-2-(1//-。比唑-1-基）嘧啶-5-甲 ❹ 醯胺； #-[(18)-1-(4-氟苯基）乙基]-4-羥基-2-(1//-吼唑-1_基;)嘧啶_ 5- 甲醯胺； Ν-[(1β)-1-(4-氟苯基）乙基]-4-羥基-2-(1//-°比唑-1-基）嘧啶-5-曱醯胺； 氟苯基）-1-甲基乙基]-4-羥基比唑-1-基）嘧 啶-5-甲醯胺； 4 -經基-iV- {1-甲基-1-[6-(二氣甲基）σ比咬-3-基]乙基}-2-(1 //_ 吡唑-1-基）嘧啶-5-甲醯胺； 139024.doc -59- 200944511 N-(4-氣苯曱基）-4-羥基-2-(1 Η-吡唑基）嘧啶_5-曱醯胺； iV'-乙基-4-羥基-ΛΓ-苯基-2-(lF-吡唑小基）鳴咬_5_甲醯肼三 氟乙酸鹽； 4-羥基-iV-(4-甲基笨甲基）-2-(lH-°比0坐-1·基）嘴咬-5_甲醯 胺； 4-羥基善[(li?)-l-(4-曱基苯基）乙基]比唾_1_基）嘴 啶-5-曱醯胺； 4-羥基甲基苯基）乙基]-2-(1开比唑-1-基）嘧 啶-5-甲醯胺； 4- 羥基-iV-哌啶-1-基-2-(1//-吡唑-1-基）嘧啶-5-曱醯胺三氟 乙酸鹽； 5- (哌啶-1-基羰基）-2-(1//-吡唑-1-基）嘧啶-4-醇； TV-(4-第三丁基環己基）-4-羥基-2-(1//-吡唑-1-基）嘧啶-5-曱 醯胺； 4-羥基-TV-[(4/〇-3-側氧基異噁唑啶·4-基]-2-(1//-吡唑-1-基） 嘧啶-5-甲醯胺； 7V-[(l/?)-l-環己基乙基]-4-經基-2-(1开-〇比°坐-1-基）°密咬-5-曱 醯胺； iV-[(15>1-環己基乙基]-4-羥基-2-(1//-吡唑-1-基）嘧啶-5-甲 醯胺； 4-羥基-2-(1//-吡唑-1-基）-#-(1-吡啶-4-基乙基）嘧啶-5-曱醯 胺三氟乙酸鹽； 4-羥基-#-(1-苯基環丙基）-2-(1//-吡唑-1-基）嘧啶-5-甲醯 胺； 139024.doc -60· 200944511 4- 羥基二苯基-2-(1//-吡唑-1-基）嘧啶-5-曱醯肼三氟 乙酸鹽； #-{[6-(4-氟苯基）吼啶-3-基]曱基}-4-羥基-2-(li/-«比唑-1-基）嘧啶-5-甲醯胺； W-{[5-(4-氟苯基）。比嗪-2-基]甲基}-4-羥基-2-(1//-吡唑-1-基）嘧啶-5-甲醯胺； #-[(6-氰基吡啶-3-基）甲基]-4-羥基-2-(1//-吡唑-1-基）嘧啶- 5- 曱酿胺； 1-(4-羥基-5-{[(l-曱基-1-苯基乙基）胺基]羰基}嘧啶·2-基）-Ι/f-吡唑_4_甲酸； N-[雙（4-甲氧基苯基）甲基]_4_羥基-2-(1Η-"比唑-1-基）嘧啶-5 -甲醯胺； 4-經基-N-[4-(4-曱基苯氧基）苯甲基]-2-(1Η_吼唑-1-基）嘧 啶-5-甲醯胺； N-(1_乙基-1-笨基丙基）-4-羥基吡唑-1-基）嘧啶-5-甲 醯胺； N_(2,3·二氫-1·笨并呋喃-5-基曱基）-4-羥基-2-(1Η-吡唑-1-基）鳴咬-5-曱酿胺； N-9H-第-9-基_4-羥基_2_(1Η·吡唑·丨-基）嘧啶-5-甲醯胺； 4-[({[4-經基_2_(1η_吡唑i基）嘧啶_5_基]羰基}胺基）甲基] 苯甲酸甲酯； 及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。 在本發明之另—實施例中，化合物包括： 2 - (4 - $臭 口比 〇令，、 、 疋基）'4_羥基甲基-1-苯基乙基）嘧啶_5· 139024.doc -61 · 200944511 甲醯胺； 2-(4 -輕基-5-{[(l -曱基-1-苯基乙基）胺基]幾基}σ密咬-2-基） 異菸酸； 6-(5-{[(4-氟苯曱基）胺基]羰基}-4-羥基嘧啶-2-基）菸酸； 4-羥基-甲基-1-苯基乙基）-2-噠嗪-3-基嘧啶-5-曱醯 胺； 7V-[雙（4-甲氧基苯基）曱基]-4-羥基-2-噠嗪-3-基嘧啶-5-曱 醯胺； [雙（4-曱氧基苯基）曱基]-4-羥基-2-噠嗪-3-基嘧啶-5-曱 醯胺1,3-二羥基-2-(羥曱基）丙-2-銨鹽； [雙（4-曱氧基苯基）曱基]-4-羥基-2-噠嗪-3-基嘧啶-5-曱 醯胺鉀鹽； JV-[雙（4-羥基苯基）甲基]-4-羥基-2-噠嗪-3-基嘧啶-5-甲醯 胺； 7V-(4-氟苯曱基）-4-羥基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-曱醯胺； 4- 羥基甲基-1-苯基乙基）-2-(1//-吡唑-1-基）嘧啶-5-甲 醯胺； N-[(l S) -1 - (4 - >臭苯基）乙基]-4-1%基-2-嗅°秦-3基鳴咬-5-曱 醯胺； N-(二苯甲基）-4-羥基-2-噠嗪-3-基嘧啶-5-甲醯胺； 4 -經基-N- (1 -苯基ί哀己基）-2 -°秦-3 -基♦咬-5 -曱酸胺， Ν -(聯苯-4 -基甲基）-4 -經基-2 -違11秦-3 -基α密D定-5 -甲酿胺， (聯苯_ 3 -基曱基）-4 -經基-2 - ( 2 ·甲基-1，3 -α塞。坐-4 -基）D密咬- 5- 曱醯胺； 139024.doc -62- 200944511 4- 經基曱基_i-苯基乙基）-2-(1,3-°塞峻-4-基）續咬-5-甲 醯胺； 2-(3,5-二曱基比峻-1-基）-4-經基-#-[4-(三氟甲氧基）苯 曱基]嘧啶-5-甲醯胺； 1-(4-氟苯基）乙基]-4-羥基-2-(1//-。比唑-1-基）嘧啶-5-曱 醯胺； • W-[(lS)-l-(4-氟苯基）乙基]-4-羥基-2-(1付-»比唑-1-基）嘧啶- 5 -甲醯胺； Ν-[(1Λ)-1-(4-氟苯基）乙基]-4-羥基比唑-1-基）嘧啶- 5- 甲醯胺； iV-[ 1-(4 -氟笨基）_ι_曱基乙基]-4 -經基-2-( 1/f- °比。坐-1 -基）嘴 咬-5 -曱酿胺； 4-羥基-#-{1-甲基-1-[6-(三氟甲基）吡啶-3-基]乙基 吡唑-1-基）嘧啶-5-甲醯胺；及其醫藥學上可接受之鹽及溶 劑合物。 0 在本發明之又一實施例中，化合物包括： 2-(4-溴吡啶-2-基）-4-羥基-ΛΓ-(1-曱基-1-苯基乙基）嘧啶_5_ 甲醯胺； 2-(4-經基-5-{[(卜甲基-1-苯基乙基）胺基]幾基}咳咬_2-基） ' 異菸酸； 6- (5-{[(4-氟苯甲基）胺基]羰基}-4-羥基嘧啶-2-基）菸酸； 4-經基-#-(1-曱基-1-苯基乙基）-2 -璉嗪-3 -基定-5 -曱醯 胺； iV*[雙（4-甲氧基本基）甲基]-4-經基-2-嗅唤-3-基c密。定_5-曱 139024.doc -63- 200944511 醯胺； [雙（4-甲氧基苯基）甲基]-4-羥基-2-噠嗪-3-基嘧啶-5-甲 醯胺1,3-二羥基-2-(羥曱基）丙-2-銨鹽； iV-[雙（4-甲氧基苯基）曱基]-4-羥基-2-噠嗪-3-基嘧啶-5-曱 醯胺鉀鹽； 7V-[雙（4-羥苯基）曱基]-4-羥基-2-噠嗪-3-基嘧啶-5-甲醯 胺； ( 4 -氣苯甲基）-4 -經基-2 -α比π定-2 -基嘴咬-5 -曱酿胺， 4-羥基-甲基-1-苯基乙基）-2-(1开-吡唑-1-基）嘧啶-5-曱 醯胺； N-[( 1 S) -1 - (4 - >臭苯基）乙基]-4-經基-2-嗔°秦-3-基°密咬-5-甲 醢胺； N-(二苯曱基）-4-羥基-2-噠嗪-3-基嘧啶-5-甲醢胺； 4- 羥基-N-(l-苯基環己基）-2-噠嗪-3-基嘧啶-5-甲醯胺； N-(聯苯-4-基曱基）-4-羥基-2-噠嗪-3-基嘧啶-5-曱醯胺； 7V-(聯苯-3-基曱基）-4-羥基-2-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基）嘧啶- 5- 甲醯胺； 4-羥基-7V-(1-甲基-1-苯基乙基）-2-(1,3-噻唑-4-基）嘧啶-5-曱 醯胺； 2-(3,5-二甲基-1//-"比唑-1-基）-4-羥基-iV-[4-(三氟甲氧基）苯 曱基]嘧啶-5-曱醯胺； #-[1-(4-氟苯基）乙基]-4-羥基比唑-1-基）嘧啶-5-甲 醯胺； iV-[(lS)-l-(4-氟苯基）乙基]-4-羥基-2-(1//-。比唑-1-基）嘧啶- 139024.doc -64- 200944511 5-曱醯胺； Ν-[(ΐπ)_ 1_(4_氟苯基）乙基]-4-羥基-2-(1//-吼唑-丨_基）鳴咬_ 5- 曱醯胺； 苯基）-1-甲基乙基]-4 -經基_2-(1//_。比嗤_ι_基）〇密 啶-5-甲醯胺； 4-羥基-7V-U-甲基-1-[6-(三氟甲基）吡啶_3_基]乙基}_2_(1/f_ °比°坐-1-基）η密唆_5_甲酿胺，及其醫藥學上可接受之鹽及溶 ❿
劑合物。 在本發明之另一實施例中，本發明之化合物包括： 2-(4-溴吡啶-2-基）-4-羥基曱基-1-苯基乙基）嘧啶_5_ 曱醯胺； 2-(4-羥基-5-{[(1-甲基-卜苯基乙基）胺基]羰基}嘧啶-2-基） 異於酸； 6- (5-{[(4-氟苯甲基）胺基]羰基}-4-羥基嘧啶-2-基）菸酸； 4-羥基甲基-1-苯基乙基）-2-噠嗪-3-基嘧啶-5-甲醯 胺； ΛΓ-[雙（4-曱氧基苯基）甲基]-4-羥基-2-噠嗪-3-基嘧啶-5-曱 醯胺； [雙（4-甲氧基苯基）甲基]-4-羥基-2-噠嗪-3-基嘧啶-5-曱 醯胺1，3-二羥基-2-(羥甲基）丙-2-銨鹽； [雙（4-甲氧基苯基）甲基]-4-羥基-2-建嗪-3-基嘧啶-5-曱 醯胺鉀鹽； [雙（4-羥基苯基）甲基]-4-羥基-2-噠嗪-3-基嘧啶-5-甲醯 胺； 139024.doc -65- 200944511 #-(4-氟苯甲基）_4·經基_2_吼。定_2_基喷咬士甲酿胺；及其 醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。 在本發明之另一實施例中，化合物包括： 沁[雙（4-甲氧基苯基）甲基]_4_羥基_2_噠嗪_3_基嘧啶_5_曱 醢胺； [雙（4-曱氧基苯基）曱基卜4_羥基_2_噠嗪_3基嘧啶_5_曱 酿胺1，3-二沒基_2-(經甲基）丙_2_銨鹽； [雙（4-曱氧基苯基）曱基卜4_羥基_2_噠嗪_3_基嘧啶曱 醯胺鉀鹽； 协[雙（4-羥基苯基）曱基]_4_羥基_2_噠嗪_3_基嘧啶_5_甲醯 胺； 及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。 在此實施例之一變化形式中，化合物包括：#_[雙-甲 氧基笨基）甲基]-4-經基-2-達嗓-3-基嘴咬-5 -曱醯胺及其醫 藥學上可接受之鹽及溶劑合物，包括（例如）#_[雙（4_曱氧 基苯基）甲基]-4-羥基-2-噠嗪-3-基嘧啶-5-甲醯胺1,3-二經 基-2-(羥曱基）丙-2-銨鹽；及ΛΓ-[雙（4-甲氧基苯基）曱基]-4-羥基-2-噠嗪-3-基嘧啶-5-曱醯胺鉀鹽。 在此實施例之另一變化形式中，化合物包括iV-[雙（4-經 苯基）甲基]-4-羥基-2-噠嗪-3-基嘧啶-5-甲醯胺， 及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。 在本發明之化合物的另一實施例中包括： 2-(4-溴吼啶-2-基）-4-羥基-#-(卜甲基-1·苯基乙基）嘧啶-5-甲醯胺； 139024.doc -66· 200944511 2-(4-羥基-5-{[(l-甲基-1-苯基乙基）胺基]羰基}嘧啶_2_基） 異菸酸； 6-(5-{[(4-氟苯曱基）胺基]羰基}_4_羥基嘧啶_2_基）於酸； 4-羥基-#-(1-甲基-i_苯基乙基）_2•噠嗪_3_基嘧啶_5_曱醯 胺； #-(4-氣本曱基）·4 -經基-2 -D比咬-2 -基嘴咬-5-甲酿胺；及其 • 醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。 ❹ 具有端接甲基之取代基之化合物的結構圖可使用字元 「CH3」（例如r_cH3」）或使用表示甲基之存在的直線（例 如「 」）來展示末端曱基，亦即「$_ch3及「g_」 具有等效含義。 對於3有具有重複項之項的可變定義，例如（cRiRj)f， 其中r為整數2，Ri為經定義變數，且Rj為經定義變數，Ri 之值在其出現之各種情況下可不同，且Rj之值在其出現之 各種情況下可不同。舉例而言，若“及Rj獨立地選自由甲 ❹ 基、乙基、丙基及丁基組成之群，則（CRiRj)2可為 h3ch2c-c-ch3 • H3CH2CH2CH2C-C-CH2CH2CH3 v/VWV Ο 光學異構體-非對映異構體-幾何異構體_互變異構體 本文中所述之化合物可含有不對稱中心且可因此以對映 異構體之形式存在。當根據本發明之化合物具有兩個或兩 個以上不對稱中心時，其可另外以非對映異構體之形式存 在。本發明包括所有可能之立體異構體，諸如大體上純之 139024.doc •67- 200944511 經拆分對映異構體、其外消旋混合物以及非對映異構體之 混合物。上式I在某些位置未展示明確立體化學構型。本 發明包括式I之所有立體異構體及其醫藥學上可接受之鹽 及溶劑合物。除非另外特定提及’否則提及一種異構體2 用於任何可能異構體。只要未說明異構體組成，則包括所 有可能異構體。可藉由（例如）自合適溶劑中分步結晶來分 離非對映異構性之對映異構體對，且可藉由習知方法，例 如藉由使用光活性酸或鹼作為拆分劑或在對掌性 柱上將由此獲得之對映異構體對分離為個別立體異構體。 另外，通式I化合物之任何對映異構體或非對映異構體可 藉由使用已知構型之光學純起始物質或試劑進行立體特異 性合成來獲得。 ~ 當本文所述之化合物含有烯系雙鍵時，除非另外規定， 否則此等雙鍵意謂包括E型與Z型幾何異構體。 本文所述之一些化合物可在不同氫連接點之情況下存 在’其被稱為互變異構體。舉例而言，包括録媽c(0)_ 基團（酮形式）之化合物可經歷互變異構以形成羥基- CH=C(OH)-基團（烯醇形式卜酮與烯醇之個別形式以及其 混合物包括於本發明之範疇内。 鹽 醫藥學上可接受之鹽包括金屬（無機）鹽及有機鹽；其清 單列於Remington’s Pharmaceuticai Sciences，第 口版，第 1418頁（1985)中。熟習此項技術者熟知基於物理及化學穩 定性、流動性、吸濕性及溶解性來選擇適當鹽形式。術語 139024.doc •68· 200944511 「醫藥學上可接受之鑲，從, 按又之鹽」係指由醫藥學上 鹼或酸製備之鹽。當本發明仆人此 ‘、、、哥庇 本發明化合物呈酸性日夺，其相應鹽可 由無機驗或有機驗便利地製播 , π也各備。由此等無機鹼衍生之鹽包 括铭、録、約、銅（銅及亞鋼）、鐵、亞鐵m(猛 及亞鐘）、_、納、辞之鹽及其類㈣。較佳為銨、約、 鎮、鉀及鈉之鹽。由有機鹼製備 叹赋展備之鹽包括由天然存在之來 源與合成來源衍生之第一胺、筮_ _ 耿弟—胺及第三胺之鹽。可形 ❹
成鹽之醫藥學上可接受之右嬙益主 有機，”' t性驗包括（例如）精胺 酸、甜菜鹼、咖啡鹼、膽鹼、N，N,_二苯甲基乙二胺、二 乙胺、2-二乙胺基乙醇、2·二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二 胺、:N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡萄胺、葡糖胺、組胺 酸、海卓胺、異丙胺、二環己胺、離胺酸、甲基葡萄胺、 嗎啉、哌嗪、哌啶、多元胺樹脂、普魯卡因（pr〇caine)' 嘌呤、可可丑鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、緩血酸胺及 其類似物。 當本發明之化合物為驗性時，其相應鹽可由無機酸或有 機酸便利地製備。此等酸包括（例如）乙酸、苯橫酸、苯甲 酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡萄糖 酸、麩胺酸、氫 >臭酸、氫氣酸 '經乙基確酸、乳酸、順丁 烯二酸、蘋果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、黏酸、硝酸、杷莫 酸（pamoic acid)、泛酸、磷酸、丁二酸、硫酸、酒石酸、 對曱苯磺酸及其類似物。較佳為檸檬酸、氫溴酸、氫氣 酸、順丁烯二酸、磷酸、硫酸及酒石酸。 溶劑合物 139024.doc •69· 200944511 本發明在其範嘴内包括式i化合物之溶劑合物。如本文 所用術扣〉谷劑合物」係指由溶質（亦即，式j化合物） 或其醫樂學上可接受之鹽及不干擾溶質生物活性之溶劑形 成的可變化學計量之複合物。溶劑實例包括(但不限於) 乙醇及乙。〉容劑為纟肖，該溶劑合物稱為水合 物；水合物包括（但不限於）半水合物、單水合斗勿、倍半水 合物、二水合物及三水合物。 前藥 本發明在其範嘴内包括本發明化合物之前藥的用途。一 般而α此等洳藥為本發明化合物之官能性衍生物，其於 活體内可易轉化為所需化合物。因&，在本發明之治療方 法中術投與」應涵蓋以式I化合物或以可不為式I化 合物但在向患者投與之後活體内轉化為式J化合物之化合 物治療各種所述病狀。選擇及製備合適前藥衍生物之習知 程序描述於例 *「Designc)fPr()drugs」，H Bundgaard編，
Elsevier，1985 中。 用途 .本發明之化合物為低氧誘導性因子（HIF)脯胺醯基羥化 酶之抑制劑，且因此適用於治療及預防需要HIF調節之疾 病及病狀’諸如貧血症及局部缺血。本發明之化合物可以 選擇性及控制方式用於誘導低氧誘導性因子穩定化且迅速 且可逆地刺激紅金球生成素產生及分泌。因此，本發明之 另一態樣提供一種治療或預防哺乳動物之疾病或病狀的方 法’其藉由抑制HIF脯胺醯基經化酶來進行或有助於進行 139024.doc -70- 200944511 x疾病或病狀之治療或預防，該方法包括投與抑制HIF脯 ^醯基羥化酶有效量的式〗化合物。本發明之此態樣進一 v匕括以式I化合物於製造供治療或預防由脯胺醯基羥 化酶調節之疾病或病狀用之藥物上的用途。 . 項實施例為一種增強哺乳動物内源性產生紅血球生成 素之方法，該方法包括向該哺乳動物投與增強内源性產生 紅血球生成素有效量之式I化合物。 φ 另實施例為一種治療哺乳動物之貧血症的方法，該方 法包括向該哺乳動物投與治療有效量之式I化合物。「貧血 症」匕括（但不限於）慢性腎病貧血症、化學療法誘發之貧 血症（例如，因傳染性疾病（諸如HIV及C型肝炎病毒）之抗 病毒藥物療法所致之貧血症）、慢性病之貧血症、伴隨癌 症病狀之貧血症、因癌症放射治療所致之貧血症、慢性免 疫病症（諸如類風濕性關節炎、發炎性腸道疾病及狼瘡）之 貧血症及月經或衰老造成之貧血症或患有鐵加工缺乏症之 Φ 其他個體（諸如鐵充足但不能適當利用鐵之個體）之貧血 症。 . 另一實施例為一種治療哺乳動物之缺血性疾病的方法， 該方法包括向該哺乳動物投與治療有效量之式以匕合物。 組合療法 式1化合物可與用於治療/預防/抑制或改善式I化合物所 適用之疾病或病狀的其他藥物組合使用。此等其他藥物可 依其常用途徑及用量，與式合物同時或依次投與。當 式I化合物與一或多種其他藥物同時使用時，以除了式 139024.doc 71 200944511 合物外尚含有此等其他藥物之醫藥組合物較佳。因此，本 發明之醫藥組合物包括彼等除了式j化合物外亦含有一或 多種其他活性成份的醫藥組合物。 投與途徑/劑量 可以採用使活性成份化合物與溫血動物體内之作用位點 接觸之任何手段投與本發明之化合物，以治療或預防根據 本發明之疾患、疾病及病症。舉例而言，投藥法可經口、 局部（包括穿皮）、眼睛、頰内、鼻内、吸入、陰道内、經 直腸、腦池内及非經腸式。如本文中所用，術語「非經腸 式」係指包括經皮下、靜脈内、肌肉内、關節内注射或輸 注、胸骨内及腹膜内之投與模式。出於本揭示案之目的， 溫血動物為具有穩衡機制之動物界成員且包括哺乳動物及 鳥類。 該等化合物可作為個別治療劑或與治療劑組合、藉由可 供結合醫藥使用之任何習知手段投與。其可單獨投與，但 一般與基於選定投與途徑及標準醫藥實務所選之醫藥載劑 一起投與。 投與劑量將視接受者之年齡'健康及體重、疾病程度、 同時治療之種類（若存在）、治療頻率及所要效果之性質而 疋。活性成份化合物之日劑量通常為約Ο Κ2〇〇〇毫克/天。 —或多次施藥10至500毫克/天有效獲得所要結果。此等劑 量為治療及預防上述疾患、疾病及病患（例如貧血症）之有 效量。 醫藥組合物 139024.doc 200944511 本發明之另一態樣提供包含式以匕合物及醫藥學上可接 受之載劑的醫藥組合物。如醫藥組合物中之術語「組合 物」意w包含活性成份及組成載劑之惰性成份（醫藥 于上可接叉之賦形劑）的產物，以及由任何兩種或兩種以 j成份之組合、複合或聚集或由一或多種成份之解離或由 或夕種成份之其他類型反應或相互作用直接或間接產生
之任何產物。因此，本發明之醫藥組合物涵蓋藉由將式I 化合物、其他活性成份及醫藥學上可接受之賦形劑混合所 製得之任何組合物。 本發明之醫藥組合物包含作為活性成份之以式工表示之 化合物(其或醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)、醫藥學上 可接受之载劑及視情況其他治療成份或佐劑。儘管在任何 給定情況下最合適途徑視衫主體及正投與之活性成份所 針對之病狀的性質及嚴重性而定，但組合物包括適於經 口、經直腸、局部及非經腸(包括皮下、肌肉内及靜脈内) 投與之組合物。醫藥組合物 j使和地以早位劑型呈遞且藉 製藥技術中熟知之任何方法來製備。 活性成份可以固體劑嘭f赚杳 齊a(膠囊、錠劑、片劑、糖衣筚 丸、顆粒劑及散劑）或以液 ” .體劑型(酏劑、糖漿、乳液、分 , 眭成伤亦可以無菌液體劑型 (諸如分散液、懸浮液或 ^ 用A岭液）非經腸投與。其他劑型亦可 用以技與活性成份，此等劑认 為丨^^如用於局部投與之軟膏 劑、乳《、滴劑、經皮貼片或散 尺双月】，用於經眼投盘夕日P田 溶液或懸浮液形成物（亦即 ” ^ 同氏，用於吸入或鼻内投與 139024.doc -73- 200944511 之氣霧喷霧劑或粉末組合物或用於經直腸或陰道投與之乳 膏、軟嘗劑、噴霧劑或栓劑。 、明膠膠囊含有活性成份及粉狀載劑，諸如乳糖、澱粉、 纖維素何生物、硬脂酸鎂、硬脂酸及其類似物。類似稀釋 劑可用以製造壓製錠劑。錠劑與㈣均可製造為持續釋放 產品以提供藥物在數小時期間的連續釋放。壓製錠劑可包 糖衣或包膜以掩蓋住伯·人Λ w ^ 蓋任何·"人不快之味道且保護錠劑免受大 氣影響’或包有腸溶衣以在胃腸道中選擇性崩解。 ❿ 用於經口投與之液體劑型可含有著色劑及調味劑以增大 患者接受性。
一般而言’水、合適之油、鹽水、右旋糖（葡萄糖）水溶 液及相關糖溶液及：醇（諸如丙：醇或聚乙：醇）為用於非 經腸溶液之合適載劑。用於非經腸投與之溶液較佳含有活 性成份之水溶性鹽、合適穩定劑及（必要時）緩衝物質。單 獨或組合之抗氧化劑（諸如亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉或抗壞 血酸）為合適穩定劑。亦使用檸檬酸及其鹽及EDTA鈉。另 外，非經腸溶液可含有防腐劑，諸如氣化笨甲烴銨、對羥 基苯甲酸甲酯或對羥基苯曱酸丙酯及氣丁醇。 〇適之醫藥載劑描述於 心A. 〇s〇l(此領域中之標準參考原文）中。 對於及入技與而言，本發明之化合物可便利地以加壓包 或噴霧器所呈遞之氣霧喷霧的形式傳遞。該等化合物亦可 以可經調配之散劑形式傳遞，且粉末組合物可藉助於吹入 式散劑吸入裝置來吸入。用於吸入之較佳遞遞系統為計量 139024.doc -74- 200944511 劑量式吸入（MDI)氣霧劑，其可調配為式〗化合物於合適推 進劑（諸如碳氟化合物或烴）中之懸浮液或溶液。 對於經眼投與而言，可用式j化合物於適當眼用媒劑中 之適當重量百分比溶液或懸浮液來調配眼用製劑，以使得 化口物與眼表面維持接觸足夠的時期以允許化合物滲透眼 睛之角膜及内部區域。 用於投與本發明之化合物的適用醫藥劑型包括（但不限 於）硬明膠膠囊及軟明膠膠囊、鍵劑、非經腸可注射劑且 口服懸浮液。 藉由將標準兩段式硬明膠膠囊各自填充1〇〇毫克粉狀活 性成份、150毫克乳糖、50毫克纖維素及6毫克硬脂酸鎂來 製備大量單位膠囊。 製備活性成份於可消化油（諸如大豆油、棉籽油或撖欖 油）中之混合物且藉助於正排量泵（p〇shive displacement pump)注射於明膠中以形成含有1〇〇毫克活性成份之軟明膠 膠囊。將膠囊洗滌且乾燥。 藉由習知程序製備大量錠劑以使劑量單位為丨〇 〇毫克活 性成份、0·2毫克膠體二氧化石夕、5毫克硬脂酸鎖、⑺毫 克微晶纖維素、U毫克㈣及98 8毫克乳糖。可塗覆適當 塗層以增大適口性或延遲吸收。 措由授掉10體積％丙二醇中之1 $舌县 蛘〒之5重量°/。活性成份來製備 適於注射投與之非經腸組合物。#用 口奶便用，主射用水將溶液補足 量且消毒。 水性懸浮液製備成經口投與，以使得每5毫升含有100毫 139024.doc -75- 200944511 克細粉狀活性成份、100毫克羧曱基纖維素鈉、5毫克笨甲 酸鈉、1.0公克山梨糖醇溶液（u.sp.)及〇〇25毫升香蘭素。 虽本發明之化合物逐步或舆另一治療劑結合投與時通常 可使用相同劑型。當以物理組合投與藥物時，應視經組合 藥物之相容性來選擇劑型及投與途徑。因此，術語「共投 與」視為包括兩種藥劑伴隨或依次投與，或者以兩種活性 組份之固定劑量組合投與。 本發明之化合物可以單獨活性成份之形式投與或與第二 種活性成份（包括已知適用於改良患者之紅血球生成素含 量之其他活性成份）組合投與。 本發明化合物之製備說明中所用之縮寫：
AcOH 乙酸 aq 水溶液/水性 鹽水 飽和氣化鈉水溶液 CDI Ι,Γ-羰基二咪唑 CO 一氧化碳 DCM 二氯曱烷 Dppf 1，1"-雙（二苯膦基）二茂鐵 DBU 1,8-二氮雙環[5.4.0]十一-7_烯 DIEA 二異丙基乙胺 DMAP 4-iV,AT-二甲胺基吡啶 DMF iV，AT-二甲基甲醯胺 DMSO 二曱亞礙 EtOAc 乙酸乙酯 139024.doc . 76 - 200944511
Et(et) 乙基 EtOH 乙醇 Et2〇或醚 乙醚 g 公克 h或hr 小時 HATU 六氟磷酸0-(7-氮雜苯 基）-WWW-四甲基錁 HC1 氫氯酸 HPLC 高效能液相層析 z-PrOH或 IPA 異丙醇 m-CPBA 3-氯過苯甲酸 mg 毫克 mL 毫升 mmol 毫莫耳 MeCN 乙腈 MeOH 甲醇 min 分鐘 ms 或 MS 質譜 Kg 微克 pL 微升 NaHS04 硫酸風納 NaOEt 乙醇鈉 NaOMe 甲醇鈉 Na2 S 〇4 硫酸鈉 三唑-1 - 139024.doc -77- 200944511 NH4C1 氣化錢 NH40H 氫氧化錢 Rt 滯留時間 rt 室溫 TFA 二氣乙酸 THF 四氫呋喃 合成 除已知於文獻中或例示於實驗程序中之其他標準操作 外，本發明之化合物亦可採用如以下流程中所示之反應來 製備。因此’下文說明性流程不限於針對說明性目的所列 之化合物或所採用之任何特定取代基。如流程中所示之取 代基編號未必與申請專利範圍中所用之彼者關聯，且為清 楚起見’通常展示與化合物連接的單個取代基而非在以上 所定義之式I之定義項下所允許的多個取代基。 以下流程及描述說明可用於合成本發明中所述之新穎化 合物的方法。除非另外指明’否則所有取代基均係如上所 疋義。基於有機合成文獻中已知之合成轉化的若干策略可 用於製備通式I之標題化合物。所用方法之選擇係受通式工 之標題化合物中所要取代基（R1至R4及A)之選擇的影響。 R3 〇
—種用於合成通式1(其中取代基R3為羥基）之標題化合物 的—般適用之方法說明於反應流程1中。 139〇24.d, • 78- 200944511
1S-1 NaOEt, EtOH, 加熱
1S-4
EtOzC^. ϊ
EtO 流程1
1S-6 (I; R3 = OH) ΝΗο χ α^^νη2 C02Et 1S-2 R4 R2 1S-5
此方法包括首先合成通式1S-3之經取代4-羥基嘧啶-5-曱 酸烧酯。在此雜環系統合成完成之後，接著使酯基水解且 將所得酸轉化為通式I之醯胺。反應流程1中所呈現之合成 4-羥基嘧啶-5-曱酸烷酯之方法係基於化學文獻中出現之方 法，例如 Dostert 等人及 Juby 等人（Dostert，P.; Imbert, T.; Ancher, J.F.; Langlois, M.; Bucher, B.; Mocquet, G. Eur. J. Med. Chem· 1982, 17, 437-44. Juby, P.F.; Hudyma, T.W.; Brown, M.; Essery, J.M.; Partyka, R.A. J. Med. Chem. 1979, 263-9)之著作中出現之方法。 在此方法中，使通式1S-1之脒或其鹽與通式1S-2之視情 況經取代乙氧基亞曱基丙二酸二乙酯反應。此反應通常使 用乙醇中之鹼（諸如乙醇鈉或乙醇鉀）來進行。選擇與試劑 1S-2中存在之酯對應的烷醇鹼及醇溶劑以防止在通式1S-3 之產物中形成酯混合物。反應係在高溫下（通常在溶劑之 回流溫度下）進行，且反應一般在1 -4小時内完成。在密封 139024.doc -79- 200944511 反應容器中、在微波加熱下進行此反應亦為便利的。在此 情況下’反應一般在8(TC與12〇。〇：之間的溫度下進行且反 應通常在5-30分鐘内完成。 此反應所製備之通式1S_3之酯可如下分離：使反應物在 水與有機溶劑之間分溶，接著萃取產物且藉由結晶或層析 法純化。然而，亦可能在相同反應混合物中進行通式is_3 之醋的水解。在此情況下，將諸如氫氧化鈉或氫氧化卸水 溶液之第二種鹼添加至反應物中且再次加熱該混合物直至 醋水解完成為止。此第二反應亦在高溫下（例如在反應混 合物之回流溫度下）進行1-3小時之時期。或者，水解反應 亦可在反應器中、在80-12(TC下用微波加熱來進行5至3〇 分鐘之時期。在水解反應完成之後’藉由將反應混合物稀 釋於水中且藉由沈澱或萃取於有機溶劑中分離產物來獲得 通式1S_4之酸。可藉由再結晶或層析法實現進一步純化。 剩餘合成步驟包括使通式1S-4之叛酸與通式1S-5之第一 胺或第一胺反應以得到存在於通式I標題化合物中之酿 胺。有機合成文獻中所報導之形成醯胺鍵之許多方法包括 首先使羧酸活化，例如轉化為酸氣化物、混合酐或其類似 物。一種形成通式I醯胺之廣泛可適用方法包括首先用 1，Γ-羰基二咪唑（CDI)活化。在此情況下，使通式1S-4之酸 與CDI在極性非質子性溶劑（諸如DMF、ΝΜΡ或其類似物） 中、在90°C至120°C之間的溫度下反應15分鐘至2小時之時 期。或者，可藉由將反應混合物在微波反應器中、在 100°C-120°C之間的溫度下加熱5-30分鐘之時期來便利地完 139024.doc -80· 200944511 成活化步驟。 一 I基米唑加合物之形成完成’即添加通式1S-5之胺 且再次將反應混合物在9(rcj_12(rc下加熱〇 5至2小時之時 期或在微波反應器中、在1〇〇_12(rc下加熱5至3〇分鐘。若 . 通式1S·5之胺以諸如鹽酸鹽之鹽的形式獲得，則亦將-當 量之第三胺鹼(諸如三乙胺或#具二乙基異丙胺)添加至反 應混口物中。在醯胺鍵之形成完成之後，將反應混合物稀 φ 冑於水中且接著將產物1s-6沈澱或萃取於有機溶劑中。在 刀離之後，接著藉由再結晶或層析法純化通式^之化合 物，其對應於其中R3為羥基之通式標題化合物。 合成通式1S-6化合物之另一方法（其將組裝標題化合物 之步驟順序顛倒）係基於Chen等人之原稿（Chen, w; Feng， J.; Tu，Η. //⑽□:⑽ 7b„0ao, 2〇〇6,仰，623·6)。以反應流程2 說明之此合成路線開始為使通式1S_5之胺與甲基丙二醯氯 反應以形成通式2S-7之醯胺。此反應係在諸如乙腈、二氣 Φ 甲烷或其類似物之合適惰性溶劑中且在諸如三乙胺或愚沁 二乙基異丙胺之第三胺鹼存在下進行。反應在室溫下進行 • 且一般在30分鐘至幾小時内完成。在標準水性處理及分離 之後，接著使醯胺2S-7與通式2S-8之經取代甲醯胺二甲基 縮醛反應。此隨後步驟係在諸如THF ' DMF或其類似物之 非質子性溶劑中、在高溫下（例如在6〇t：下）進行。反應時 間通常在30分鐘與ό小時之間且通式2S_9之插烯醯胺為產 物。此替代合成方法之最終步驟包括通式2S_9之插烯醯胺 與通式1S-1之脒衍生物的縮合。 139024.doc 200944511 此反應通常在諸如DMF、NMP或類似溶劑之極性非質子 性溶劑中、在90°C與120°C之間的溫度下且在如DBU之強 有機鹼存在下進行。若通式1S-1之脒衍生物以鹽之形式獲 得，則使用額外一當量之有機鹼。在此環化完成之後，如 反應流程1以上所述，將反應混合物經受水性處理且將通 式1S-6之產物分離、純化且使用。 流程2
當選擇前述反應流程中所用之通式1S-1之脒不可市購 時，其可藉由在有機合成文獻中已知之多種方法製備。通 常使用平納反應（Pinner reaction)及其變化形式、由腈製備 脒（參看 Amidines and N-Substituted amidines. Dunn, Peter J.於Comprehensive Organic Functional Group Transformations 1995, 5, 741-82，1161-308，編輯：.Katrizky, Alan R·; Meth-Cohn, Otto; Rees, Charles Wayne. Publisher: Elsevier, Oxford, UK)。亦可使用 Gielen 等人（0161611，11.;八1〇118〇-Alija, C.; Hendrix, M.; Niewohner, U.; Schauss, D. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 41 9-21)報導之方法、由酯製備脒。 139024.doc • 82 · 200944511 屬於本發明範嘴内之其他化合物可由反應流程1及2中所 說明之化合物合成製備。舉例而言，存在於通式1S_3、 1S-4或1S-6之化合物中之嘧啶4•位置的羥基經與合適鹵化 劑反應後可易轉化為南素取代基。 流程3
反應流程3以方程式分別說明通式18_4及1S_6之化 合物的此方法。在流程3之方程式丨中，4_羥基嘧啶_5_甲酸 1S-4與氧氯化磷在二氣甲烷與DMFi混合物中的反應得到 經取代4-氣嘧啶-5-甲醯氣3S-10。接著可使中間物3S-10與 _ 通式之胺反應以得到通式3S-12之化合物或與過量胺 1S_5反應以製得通式3S-11之化合物。類似地，通式6之化 • 合物與氧氯化磷在二氣甲烷與DMF之混合物中的反應得到 , 4-氯嘧啶衍生物3S·12。通式3S-12之化合物為使用諸如金 屬催化交叉偶合反應、親核性芳族取代反應及其類似方法 之方法將屬於本發明範疇内之多種取代基R3引入的通用中 間物。另外，當需要R3為氫原子時，可用諸如乙酸中之辞 之試劑使嘧啶4-位置之氯原子經受還原。 當需要製備其中R3或R4取代基均不為羥基之通式1之化 139024.doc -83· 200944511 合物時，可進一步推廣反應流程1及2中所呈現之方法。 流程4
反應流程4說明以帶有R3取代基之通式4S-13之β酮酯開 始的方法。使通式4S-13之酯與通式8之曱醯胺二曱基縮醛 縮合以得到通式4S-14之插烯醯胺。接著使用Schenone等 人之方法（Schenone, Ρ·; Sansebastiano, L.; Mosti, L. J. Heterocyclic Chem. 1990，27, 295)使中間物 4S-14與通式 1S-1之脒衍生物反應以得到通式4S-15之嘧啶-5-曱酸烷 酯。接著使用前述方法將通式4S-15之化合物轉化為通式I 之標題化合物。 在取代基A選擇為五員雜環之情況下，此雜環基團可能 經由碳-碳或碳-氮鍵與嘧啶環之2-位置之碳原子鍵結。在 經由碳-碳鍵連接之情況下，取代基A之前驅體為通式1之 脒且通式I之標題化合物之合成法係如前述反應流程中所 述。 在經由碳-氮鍵連接之情況下，取代基A之前驅體為通式 5S-16之胍。在此實例中，合成開始為通式5S-16之胍衍生 139024.doc -84- 200944511 物與通式4S-14之經取代插烯醯胺（或當需要R3=OH時，為 通式2之乙氧基亞曱基丙二酸二乙酯）之縮合以得到通式 5S-17之經取代2-胺基-4-羥基嘧啶-5-曱酸酯衍生物。如上 所述之酯水解及隨後醯胺鍵形成得到通式I之標題化合物 (5S-19)，其中基團A為經由碳-氮鍵與嘧啶2-位置連接之五 員雜環基團。 流程5
❿ 在帶有所要取代基之胍衍生物（5S-16)不可市購之情況 下，其可使用胺之胍基化方法來合成。胺之胍基化的眾多 • 方法已出現於有機合成文獻中（參看Katritzky, A.R.; . Rogovoy, B.V. ARKIVOC 2005, 4, 49-87; http://www.arkat- usa.org/ark/journal/2005/I04_Zefirov/1256/1256.pdf) 〇 —種 一般性適用方法包括使用Fletcher等人（Fletcher, D.I.; Ganellin, C.R.; Piergentili, A.; Dunn, P.M.; Jenkinson, D.H.
Med. CAem. 2007，i5，5457-79)所述且在反應流程6 139024.doc -85- 200944511 中所說明之方法使通式4S-13之胺與市售硝酸35_二甲基 1 比唾基曱脒鏽反應以得到通式5S-16之胍。 流程6
1) NaOH, H20 (pH 7.0-8.5)
4S-13 2) NaOH
nh2 5S-16 應瞭解，可使用已知有機合成方法進一步修飾如上所述 製備之通式I之標題化合物且選用於上文反應流程之起始 物質可含有使該進一步轉化能夠實現之官能基。舉例而 言’可使通式I之標題化合物中之芳環經受多種芳族取代 反應’諸如頌化、齒化及其類似反應。帶有離去基團（諸 如i素、三氟甲績酸根或其類似物）之通式I之標題化合物 中的^族取代基可用於多種金屬催化交叉偶合反應中以併 有新取代模式。舉例而言，把催化交叉偶合反應（諸如 Suzuki、Stille、Buchwald及其他者所述之彼等反應）可用 以將多種新取代基引入。可使用此等交又偶合方法引入之 取代基包括（但不限於）烷基、烯基、炔基及芳基以及醯基 (例如羧酸、酯、醯胺或酮）、羥基及胺基或經取代胺基。 通用方法 對水分或空氣敏感之反應係在氮氣下使用無水溶劑及試 劑進行。反應進程係藉由分析性薄層層析法（TLC)(用E. Merck預塗TCL板、矽膠60F-254執行，層厚0.25 mm)或液 139024.doc -86- 200944511 相層析質譜法（LC-MS)測定。分析性HPLC/MS標準方法： 質量分析係在具有電喷霧電離之Waters Micromass® ZQ™ 上以陽離子偵測模式進行。高效液相層析（HPLC)係在 Waters C18 XTerra 3·5 μηι 3.0x50 mm 管柱（梯度 10:90-100 乂~(：1130^/1120+乂0.05%丁[八歷時3.75 11^11，接著在10:90-100 v/v CH3CN/H20+v 0.05% TFA下保持 1.75 min ;流動速 率1.0 mL/min，UV波長254 nm(除非另外指明，否則所有 HPLC/MS資料均以此方法產生））、在Agilent 1100系列 HPLC上進行。分析性HPLC/MS基本方法：質量分析係在 具有電喷霧電離之Waters Micromass® ZQTM上以陽離子偵 測模式進行。高效液相層析（HPLC)係在Waters C18 XBridge 3.5 μηι 3·〇χ50 mm 管柱（梯度 10:90-98:2 v/v CH3CN/H20+v 0.025% NH4OH 歷時 3.25 min，接著在 98:2 CH3CN+v 0.025% NH4OH下保持 2·25 min ;流動速率 1.0 mL/min，UV 波長254 nm)、在Agilent 1100系列HPLC上進行。溶液濃縮 係在旋轉式蒸發器上、在減壓下進行。急驟層析係使用 Biotage Horizon或SP1急驟層析裝置（Dyax Corp.)、在預裝 填濾筒中之矽膠（32-63 μΜ粒度，KP-Sil 60 A裝填材料類 型）上進行，或使用 ISCO CombiFlashTM Sq 16x或CombiFlash® Companion™裝置、在預裝填濾筒中之凝膠（32-63 μΜ，60 Α)上進行。微波反應係在Biotage Initiator™ 2.0或CEM Discover™系統上進行。製備型HPLC/MS標準方法：質量 分析係在具有電噴霧電離之Waters Micromass® ZQTM上以 陽離子偵測模式進行。高效液相層析（HPLC)係在Waters製 139024.doc -87- 200944511 備型 HPLC 系統上、在 Waters C18 Sunfire 5 μιη 3〇x 100 mm 管柱（具有梯度 10:90-100 ν/ν CH3CN/H20+v 0.1% TFA 歷時 12 min ;流動速率 50 mL/min，UV波長 210-400 nm)上進 行。 製備型HPLC/MS非極性方法： 質譜分析係用電喷霧電離為正離子偵測模式之Waters Micromass® ZQ™上以陽離子偵測模式進行》高效液相層 析（HPLC)係在Waters製備型HPLC系統上、在Waters C18 Sunfire 5 μιη 30x100 mm 管柱（具有梯度 40:60-100 ν/ν CH3CN/H2〇+v 0.1% TFA歷時 1 Omin，接著在 100 CH3CN+v 0.1% TFA下保持4 min ;流動速率50 mL/min，UV波長210-400 nm)上進行。 製備型HPLC/MS基本方法 質量分析係在具有電喷霧電離之Waters Micromass® ZQ™上以陽離子债測模式進行。高效液相層析（ΗΡΙχ)係 在 Waters製備型 HPLC系統上、在 Waters C18 XBridge 5 μιη 50x150 mm 管柱（具有梯度 10:90-35:65 v/v CH3CN/H20(以 NH4OH，pH=10)歷時 10 min ;流動速率 120 mL/min，UV 波長210-400 nm)進行。 中間物1
N+ 〇· 1-氧化4-溪吼咬 139024.doc -88 - 200944511 步驟A : 4-溴吡啶：向4-溴吡啶鹽酸鹽（15.48 g，79.6 mmol)於最小體積水中之溶液中添加NaOH水溶液（15.92 mL，79.6 mmol，5.0 M)。將水性介質以Et20萃取三次， 乾燥（MgS04)，過濾且濃縮以得到產物。 步驟B : 1-氧化4-溴吡啶：向Et20中之步驟A產物（11.95 g，76 mmol)中添加 m-CPBA(22.04 g，98 mmol)。將反應 物在室温下攪拌4 h且接著過濾以得到標題化合物。 HPLC/MS: 176.2 (M+l); Rt=0.49 min。
Br
4-溴吡啶-2-甲腈。向MeCN(20 mL)中之中間物1之產物 (3.09 g，17.76 mmol)中添加氰化三曱基矽烷（7.14 mL， 參 5 3.5 mmol)及三乙胺（4.92 mL，35.5 mmol)。將反應物回流 2 h，冷卻至室溫且濃縮。將殘餘物以飽和Na2C03水溶液 鹼化，以DCM萃取，乾燥（MgS04)，過濾且濃縮。將殘餘 物以0-20% EtOAc/己烷梯度溶離、藉由矽膠急驟層析純化 以得到標題化合物。HPLC/MS: 183.1 (M+l); Rt=l.49 min ° 中間物3 ® Θ
NH, Br nh2 Cl 氣化胺基（4-溴啦啶-2-基）甲亞銨。向在MeOH(ll mL)中之 139024.doc -89- 200944511 中間物2之產物（3.19 g’ 17.43 mmol)中添加曱醇鈉（0.399 mL，1.743 mmol，25重量％，於MeOH中）。當添加氣化銨 (1.026 g ’ 19.17 mmol)時，將反應物在室温下攪拌隔夜。 將反應物回流2 h ’冷卻至室溫且濃縮。將殘餘物懸浮於 無水EtOH( 100 mL)中’短時間回流且過濾。將濾液在室溫 下靜置隔夜且濃縮以得到標題化合物。HPLC/MS: 202.0 (M+l); Rt=0.35 min/202.1 (M+l); Rt=0.51 min。 中間物4
OH
2-(4-溴吡啶-2·基）-4-羥基嘧啶-5-甲酸。向EtOH(5.5 mL)中 之中間物3之產物（0.500 g，2_ 114 mmol)中添加乙氧基亞曱 基丙二酸二乙酯（0.427 mL，2.114 mmol)及甲醇鈉（0.532 mL，2.326 mmol，25重量％，於MeOH中）。將反應物在微 波中、在120°C下加熱10 min。添加氫氧化鉀（2.326 mL， 4.65 mmol，2.0 Μ)且將反應物在微波中、在120°C下加熱 10 min。將反應物以水稀釋，使用濃HC1水溶液調節至 pH=2且在室溫下攪拌隔夜。將固體過濾且以水及己烷沖洗 以得到標題化合物。HPLC/MS: 298.0 (M+l); Rt=1.74 min。 139024.doc •90· 200944511 實例1
2-(4-溴咕啶-2-基）-4-羥基-N-(l-甲基-i-苯基乙基）嘧啶-5-甲醢胺 向中間物4之產物（0.220 g，0,743 mmol)中添加 Φ CDI(0.120 g ’ 〇.743 mmol)及DMF(3_0 mL)。將反應物在微 波中、在100°C下加熱10 min，接著添加異丙苯胺（0107 mL，0.743 mmol)。將反應物在室溫下攪拌隔夜且濃縮。 將殘餘物以EtOAc稀釋且以HC1水溶液（丨M)、鹽水洗蘇， 乾燥（MgS〇4)，過濾且濃縮以得到標題化合物^ HPLC/MS: 414.9 (M+l); Rt=3_〇5 min。 注意：將殘餘物之一部分藉由製備型hplc(標準方法）純 化以便表徵。 實例2
2-(4-羥基-5-{【（1_甲基_ι_苯基乙基）胺基】羰基丨嘧啶_2基） 異菸酸 向 DMSO(5.〇 mL)中之實例 1 之產物（0.198 g，0.479 mmol)中添加乙酸奸（0.188 g，1,916 mmol)、乙酸纪（η) 139024.doc •91- 200944511 (5.38 mg，0.024 mmol)及 dppf(0.053 g，0.096 mmol)。將 反應物在CO氣氛下攪拌且在120°C下加熱30 min。將反應 物以EtOAc稀釋，以HC1水溶液（1 M)洗滌且濃縮。藉由製 備型HPLC(非極性方法）純化殘餘物。以EtOH溶離、藉由 矽膠急驟層析法進一步純化該物質以得到標題化合物。 HPLC/MS: 379.0 (M+l); Rt=2.62 min。 使用適當脒，以與實例1及實例2類似之方式製備如表1 中所示之實例3。 表1 實例 名稱 HPLC/MS m/z (M+1) Rt(min) 結構 實例3 L-002141176- 000P 6-(5-{[(4-氟笨曱基)胺基]羰 基}-4-羥基嘧咬-2-基)菸酸 369.2 2.46 0 中間物5
2-[(4-甲基苯基）磺醢基]-2,3-二氩噠嗪-3_甲腈。在氮氣氛 下、在0°C下將噠嗪（1.807 mL，24.98 mmol)、氯化鋁 (0.010 g，0.075 mmol)及氰化三曱基石夕院（6.03 mL，45.0 mmol)於DCM(3 0 mL)中之溶液攪拌20 min。歷經1 h逐滴添 加對曱苯磺醯氯（8.19 g，43.0 mmol)於DCM(60 mL)中之溶 液。將反應物溫至室溫，再攪拌65 h且濃縮。以EtOH(50 139024.doc -92- 200944511 mL)處理殘餘物且過濾所得固體以得到標題化合物。 HPLC/MS: 262.1 (M+l); Rt=2.51 min。 中間物6
n^VCN 建嗓-3-甲腈。向THF(50 mL)中之中間物5之產物（4.98 g， 19.06 mmol)中添加 DBU(3.59 mL，23.82 mmol)。將反應物 在氮氣氛下、在室溫下攪拌1 h。添加飽和NH4C1水溶液 m w (50 mL)且將反應物傾入水（50 mL)中。以EtOAc萃取水性 介質，乾燥（MgS04)，過濾且濃縮。以0-50% EtOAc/己烷 梯度溶離、藉由矽膠急驟層析法純化殘餘物以得到標題化 合物。HPLC/MS: 106.2 (M+l); Rt=0.38 min。 中間物7 © Θ NH2 Cl 0^NH2 〇 氣化胺基（噠嗪-3-基）甲亞銨。向在Me〇H(10 mL)中之中間 物6之產物（1.7 g，16.18 mmol)中添加曱醇納（0.370 mL， • 1.618 mmol，25重量％，於MeOH中）。當添加氯化銨 (0.952 g，17.79 mmol)時，將反應物在室溫下擾拌隔夜。 * 將反應回流2.5 h，冷卻至室溫，以MeOH稀釋且濃縮以得 到標題化合物。HPLC/MS: 123.1 (M+l); Rt=0.34 min。 139024.doc •93- 200944511 中間物8
4-羥基-2-建嗪-3-基嘧啶-5-曱酸。向EtOH(8.0 mL)中之中 間物7之產物（0.500 g，3.15 mmol)中添加乙氧基亞曱基丙 二酸二乙酷（0.637 mL ’ 3 · 15 mmol)及曱醇納（0.793 mL， 3.47 mmol，25重量％，於MeOH中）。將反應物在微波中、 在120°C下加熱10 min。添加額外乙氧基亞甲基丙二酸二乙 酯（0.319 mL，1.576 mmol)且將反應物在微波中、在120〇c 下加熱10 min。添加氫氧化鉀（4.73 mL，9.46 mmol，2.0 Μ)且將反應物在彳政波中、在120°C下加熱1 〇 min。以水稀 釋反應物且濃縮。將殘餘物溶解於最小體積之水中且以 EtOAc萃取。使用濃HC1水溶液將水層調節至pH=2且攪拌 1 5 min。將固體過濾且以水及己烷沖洗以得到標題化合 物。HPLC/MS: 219.0 (M+l); Rt=〇.28 min(基本方法）。 實例4
4-經基曱基-1-苯基6基）-2-建嗓基嘴咬-5-甲随胺 向中間物8之產物（0.077 g，〇.353 mm〇1)中添加 CDI(0.086 g，0.529 mmol)及 DMF(1.5 mL)。將反應物在微 波中、在l〇〇C下加熱1〇 min，接著添加異丙苯胺（〇1〇2 mL，0.706 mmol)。將反應物在室溫下授拌隔夜，以 139024.doc • 94· 200944511 mL，0.706 mmol)。將反應物在室溫下授拌隔夜，以 EtOAc稀釋，以HC1水溶液（1 M)、鹽水洗滌’乾燥 (MgS〇4) ’過濾且濃縮。使用Et〇H使該物質自殘餘物中結 晶以得到標題化合物。HPLC/MS: 336.0 (M+l); Rt=2.45 實例5
[雙（4-甲氧基苯基）甲基】_4_羥基-2-噠嗪-3-基嘧啶_5-甲 醢胺 向中間物8(14.94 g，68_5 mmol)於 DMF(225 mL)中之懸 浮液中添加 TEA(18.98 mL，137 mmol)及CDI(ll.l〇 g， ό8·5 mmol)。將反應物在12〇°c下加熱1 h，接著添加4,4，_ φ 一曱氧基二苯曱胺（14·99 g，61.6 mmol)。將反應物在 ii5°c下加熱i h，以CHCl3稀釋，以HC1水溶液（ι 、去 • 離子H2〇洗滌且濃縮。使用EtOH使該物質自殘餘物中結晶 以得到標題化合物。HPLC/MS: 444.18 (M+1); R _2.9〇
醯胺1,3-二羥基_2-(羥甲基）丙-2-銨鹽
139024.doc -95- 200944511 曱烧水溶液（0.569 mL，0.569 mmol，1 Μ)。以空氣加熱將 反應物加熱2 min且濃縮，從而得到標題化合物。 HPLC/MS: 444.22 (M+l); Rt=2.99 min。 iV-[雙（4-曱氧基苯基）甲基】-4-羥基-2-噠嗪-3-基嘧啶-5-甲 醯胺鉀鹽 向以上所製備之游離酸形式之實例5之產物（0.308 g， 0.695 mmol)於DMF(5 mL)中之溶液中添力σ氫氧化鉀水溶液 (0.695 mL，0.695 mmol，1 Μ)。以空氣加熱槍將反應物加 熱2 min且濃縮，從而得到標題化合物。HPLC/MS: 444.17 (M+l); Rt=2.95 min 0 實例6
[雙（4-羥基苯基）曱基]-4-羥基-2-噠嗪-3-基嘧啶-5-甲醯胺 將實例5之產物（0.40 g，0.90 mmol)懸浮於CH2C12(40 mL)中且將混合物冷卻於冰-水浴中。添加三溴化硼（4.50 mL，4.50 mmol，1 Μ，於CH2C12中）且允許所得漿料達到 室溫且攪拌75 min。添加水，將水層調節至pH=5，且藉由 過濾來分離固體。將產物懸浮於EtOAc(20 mL)中且在水浴 中、在80°C下將所得漿料加熱20 min，接著冷卻至室溫。 藉由過濾來收集所得白色固體且乾燥，從而得到標題化合 物。HPLC/MS: 416.2 (M+l); Rt=2.21 min。 139024.doc -96- 200944511
OH
4-羥基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲酸。使用與中間物7及中間物 8之程序類似之程序（例外之處為使用吡啶-2-腈而非噠嗪-• 3-腈）製備標題化合物。HPLC/MS: 218.2 (M+l); Rt=0.86 . min 〇 實例7
參 7V-(4-氟苯甲基）-4-羥基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-曱醯胺 向DMF(2.0 mL)中之中間物10之產物（0.100 g，0.460 mmol)中添加 HATU(0.280 g，0.737 mmol)、DIEA(0.322 mL，1.842 mmol)及 苯曱胺（0.105 mL，0.921 mmol)。 當添加額外 HATU(0_245 g，0.645 mmol)，DIEA(0.080 φ mL，0.460 mmol)及 4-氟苯曱胺（0.105 mL，0.921 mmol) 時，將反應物在室溫下攪拌2 h。將反應物在室溫下再攪 . 拌一小時。將反應物以EtOAc稀釋，以10°/。NaHS04水溶 液、水、鹽水洗滌且濃縮。藉由製備型HPLC(基本方法）純 化殘餘物以得到標題化合物。HPLC/MS: 325.1 (M+1); Rt=2.56 min 〇 139024.doc -97- 200944511 中間物ίο OH Ο
4-羥基-2-(1好-吡唑-1-基）嘧啶-5-甲酸 向EtOH(500 mL)中之Ι/f-吡唑-1-甲醯亞胺醯胺鹽酸鹽 (44.22 g，299 mmol)中添加曱醇鈉（102 mL，448 mmol， 25重量％，於MeOH中）及乙氧基亞曱基丙二酸二乙酯（61.0 mL，299 mmol，99%)。將反應物在75°C下加熱約40 min 且接著稍微冷卻（71°C)，隨後添加水（125 mL)中之氫氧化 鉀（33.5 g，597 mmol)。將反應物加熱至75°C歷時1 h。在 此期間，添加EtOH之額外部分（100 mL)以改良混合。將反 應物冷卻至40°C，隨後將HC1水溶液（81.3 mL，991 mmol，37°/。）以數份添加。使反應物陳化1 h 40 min且接著 添加Et2O(180 mL)。將固體過濾且以EtOH、Et20及接著己 烷沖洗。接著將固體懸浮於HC1水溶液（300 mL，0.67 M) 中，過濾且以HC1水溶液（300 mL，1 Μ)、2:1 Et20:
EtOH(350 mL)、1:1 Et2O:EtOH(200 mL)、Et2O(150 mL)及 己烷（150 mL)洗滌以得到標題化合物。HPLC/MS: 207.2 (M+l); Rt=0.61 min。 中間物11
1-(3,4-二氟苯基）甲胺。向THF( 18 mL)中添加氣化鈽 139024.doc -98- 200944511 (111)(2.84 g，11.50 mmol)且將溶液用氮氣淨化、再充氣且 溫至45°C歷時3 h。將反應物冷卻至室溫且添加3,4-二氟苯 甲腈（0.8 g，5.75 mmol)。將溶液進一步冷卻至-25°C且緩 慢添加曱基鋰/溴化鋰（1.5 Μ，於乙醚中，9.59 mL，14.38 mmol)。將反應物在此温度下攪:拌1 h且添加氫氧化銨溶液 (28%，於水中，4_00 mL，28·8 mmol)且允許混合物在室 • 溫下靜置隔夜。濾出鈽鹽且以THF洗滌。將所得THF溶液 以MgS04乾燥，過濾且濃縮。以乙醚稀釋產物且添加THF 及 HC1(4 Μ，於二嗔烧中，1.438 mL，5.75 mmol)。將殘 餘物濃縮，以己烷稀釋且過濾，從而得到標題化合物。 實例8 ΟΗ Ο
4-羥基-7V-(1-甲基-1-苯基乙基）-2-(1及-吡唑-1-基）嘧啶-5-甲 醯胺 將中間物 10之產物（8.00 g，38.8 mmol)與 CDI(7.24 g， 44.6 mmol)及DMF(80 mL)合併。使反應物在105°C下陳化 45 min且冷卻至約77°C。添加異丙苯胺（7.26 mL，50.4 mmol)及 NEt3(5.41 mL，38.8 mmol)，且使反應物在 77°C 下 繼續陳化額外5 h。將反應物濃縮且接著以CH2C12稀釋且 以HC1水溶液（2 M)及水洗滌。將有機部分濃縮且懸浮於 Et2O(270 mL)中且陳化lh 40 min，隨後藉由過渡分離產 物。接著將固體懸浮於10% EtOH/90% Et20(200 mL)中且 139024.doc -99- 200944511 陳化約16 hr，隨後將其藉由過濾分離且乾燥以得到標題化 合物。HPLC/MS: 342.1 (M+l); Rt=2.66 min。 實例9
溴苯甲基）-4-經基-2-(1丑-"比嗤-1-基）鳴咬_5_甲酿胺 步驟A : 3-丨(4-溴苯甲基）胺基】_3_側氧基丙酸甲酯 向1-(4-溴苯基）曱胺鹽酸鹽（8.56 g，38 5 mm〇1)、
MeCN(50 mL)及 NEt3(5.36 mL，38.5 mmol)中添加 3-氣-3- 側氧基丙酸甲醋（3 · 17 mL，29·6 mmol)。將反應物陳化約 一小時，隨後添加NEt3( 10.7 mL，77 mmol)。使反應物陳 化約20 min且濃縮。將反應物以EtOAc稀釋且以鹽水及2M NazCO3水溶液洗滌’接著以2 M HC1水溶液及水洗滌。濃 縮有機部分。以0-90% EtOAc/己烷梯度溶離、藉由矽膠急 驟層析純化殘餘物以得到產物。 步驟B : 2-{[(4-溴苯甲基）胺基]羰基}_3-(二甲胺基）丙烯酸 曱酯 在6(TC下以二甲基甲醯胺二曱基乙縮醛（4.97 mL，35.0 mmol，94%檢定）處理THF(30 mL)中之步驟A之產物（5.01 g，17.5 mmol)歷時約一小時。將反應物濃縮且直接用於步 驟C中。 步驟C : 溴苯甲基）-4-羥基-2-(1丑-吡唑-1-基）嘧啶-5- 甲醢胺 139024.doc •100- 200944511 以DMA(28 mL)稀釋步驟B之所有未經純化之產物，隨後 在室溫下添加1孖-吡唑-1-甲醯亞胺醯胺鹽酸鹽（5.13 g， 35·0 mmol)及 DBU(5.28 mL，35.0 mmol)。使反應物在 ll〇°C下陳化約30 min。將反應物以EtOAc稀釋且以2 Μ HC1水溶液及水洗滌。將有機部分濃縮且以EtOH稀釋。使 混合物在75°C下陳化約30 min且冷卻。將固體藉由過濾來 分離且以EtOH洗滌以得到標題化合物。HPLC/MS: 374.0 (M+l); Rt=2.70 min。
4-羥基唑-1-基）-TV-{[6-(三氟甲基）"比啶-3-基】甲 基}嘧啶-5-甲醯胺 向中間物10之產物（100.0 mg，0.485 mmol)中添加 CH2C12(3 mL)及SO2Cl2(0.485 mL，1 Μ，於CH2C12中）。固 Φ 體未能溶解。添加DMF(1.5 mL)及乙二醯氯（0.047 mL， 0.5 34 mmol)且使反應物在室溫下陳化約15 min，隨後將其 • 濃縮。以CH2C12(3 mL)稀釋殘餘物且添加1-[6-(三氟曱基） , 吡啶-3-基]甲胺（85 mg，0.485 mmol)及 NEt3(0.338 mL， 2.425 mmol)。將反應物以EtOAc稀釋且以10% NaHS04水 溶液及水洗滌。將有機部分濃縮且以丙酮稀釋。將固體藉 由過濾來分離且以丙酮洗滌以得到標題化合物。HPLC/ MS: 365.1 (M+l); Rt=2.30 min。 139024.doc • 101 - 200944511 使用與實例4及實例8中所述之程序類似之程序，製備如 表2中所示之實例11至103之化合物。 表2 實例 名稱 HPLC/MS m/z (M+1) Rt(min) 結構 實例11 iV-(4-氟苯曱基)-4-羥基-2-[5-(三氟曱 基)吡啶-2-基]嘧啶-5-曱醢胺 393.1 2.94 OH 0 實例12 A4H4-氟苯基）乙基]-4-羥基-2-0比啶-2-基嘧啶-5-甲醯胺 339.0 2.71 OH 0 I 實例13 4-羥基-ΛΚ1-曱基-1-苯基乙基)-2-吡 咬-2-基嘧咬-5-甲酿胺 335.2 2.72 OH 0 \ / 實例14 N-[雙(4-曱氧基苯基）甲基]-4-羥基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲醯胺 442.8 3.15 OCHg 〇H〇0 實例15 (聯苯-4-基曱基)-4-經基-2-(6-曱基 吡啶-2·基)嘧啶-5-曱醯胺 397.1 3.28 OH 0 實例16 Λ^-(2-氯-4-氣苯基)-4-輕基-2-(6-甲基 吡啶-2-基)嘧啶-5-曱醯胺 359.1 3.17 實例Π ΛΚ2,4-二氣苯曱基)-4-羥基-2-(6-曱基 吡啶-2-基)嘧啶-5-甲醯胺 389.0 3.19 OH O Cl H XAc, 139024.doc -102- 200944511
實例18 ΛΚ4-氟苯甲基)-4-羥基-2-吡嗪-2-基嘧 啶-5-甲醯胺 326.1 2.29 OH 0 實例19 4-經基-#-( 1 -甲基-1 -苯基乙基)-2- °比 嗪_2_基嘧啶-5-曱醯胺 336.2 2.51 OH 0 I 實例20 4-羥基-2--比嗪-2-基-A/*[4-(三氟甲基） 苯曱基]嘧啶-5-甲醯胺 376.1 2.68 實例21 ΛΗ4-氟苯甲基)-4-羥基-2,2’-聯嘧啶-5-曱醯胺 326.2 2.08 c^^aF 實例22 4-羥基-N-(l-曱基小苯基乙基)-2,2'-聯 嘧啶-5-甲醯胺 336.2 2.38 OH 0 | 實例23 4-羥基-N-[4-(三氟曱基)苯甲基]-2， 聯嘧啶-5-甲醯胺 376.1 2.55 實例24 ΛΚ2-氣苯甲基)-4-羥基-2-噠嗪-3-基嘧 啶-5-甲醯胺 342.1 1.43 基本方法 OH 0 Cl 實例25 N-[(lS)-l-(4-溴苯基）乙基]-4-羥基-2- 噠嗪-3-基嘧啶-5-曱醯胺 399.9 1.84 OH 0 實例26 N-(二苯甲基)-4-羥基-2-噠嗪-3-基嘧 啶-5-甲醯胺 384.2， 2.79 〇H〇〇 139024.doc •103- 200944511 實例27 4-羥基-N-(l-苯基環己基)-2-噠嗪-3-基 嘧咬-5-曱醯胺 376.1, 1.99 OH 0〔〕 實例28 N-(聯苯-4-基曱基)-4-經基-2-達σ秦·3· 基嘧啶-5-甲醯胺 384.2, 2.01 OH Ο Cr^^o 實例29 4-羥基-2-(2-曱基-1，3-噻唑-4-基)-Λ44-(三氟曱基)苯甲基]嘧啶-5-曱醯胺 395.0 2.89 OH 0 實例30 AK聯苯-4-基甲基)-4-羥基-2-(2-曱基-1，3-噻唑-4-基)嘧啶-5-曱醯胺 403.0 3.12 OH Ο 實例31 4-羥基-2-(2-曱基-1,3-噻唑-4-基)-Λ44-(三氟曱氧基)苯曱基]嘧啶-5-甲醯胺 411.0 2.96 产N 實例32 #-[2-(4-氟苯基）乙基]-4-羥基-2-(2-甲 基-1,3-噻唑-4-基)嘧啶-5-曱醯胺 359.1 2.69 OH O 广N 實例33 4-羥基-7V-(1-曱基-1-苯基乙基)-2-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)嘧啶-5-甲醯胺 355.1 2.75 OH 0 \ / 's」 實例34 4-經基-2-(2-曱基-1，3-α塞0坐-4·基)-_/V~[4_ (三氟曱基)苯基]嘧啶-5-曱醯胺 381.0 3.08 OH 0 N 人 Φ 實例35 4-羥基-2-(2-曱基-1，3-噻唑-4-基HV· [(15)-1-苯基丙基]嘧啶-5-曱醯胺 355.1 2.81 OH 0 广 's」 139024.doc -104- 200944511
實例36 4-羥基-2-(2-甲基-1,3 -噻唑-4-基)-iV-[(li〇-l-苯基丙基]嘧啶-5-甲醯胺 355.1 2.84 OH 0 、s」 實例37 ΛΚ2,4-二氯苯曱基)-4-羥基-2-(2-曱基-1,3-噻唑-4-基)嘧啶-5-甲醯胺 395.0 2.99 OH 0 Cl 丫 H 實例38 #-(2-氣-4-氟苯基)-4-羥基-2-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)嘧啶-5-甲醯胺 365.0 2.94 OH 〇C，V^F NAANXJ H 丫 H 實例39 ΛΚ二苯甲基)-4-羥基-2-(2-曱基-1,3-噻 唑-4-基)嘧啶-5-曱醯胺 403.1 3.06 〇h〇9 丫 H 實例40 ΛΗ第三丁基)-4-羥基-2-(2-甲基-1,3-噻 唑-4-基)嘧啶-5-甲醯胺 293.1 2.38 OH 0 | H 丫 H 實例41 4-羥基-2-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)-iV-[(15)-1-苯基丙基]嘧啶-5-曱醯胺 355.1 2.92 OH 0 广 實例42 ΛΗ聯苯-3-基甲基)-4-羥基-2-(2-曱基· 1,3-噻唑-4-基)嘧啶-5-甲醯胺 403.1 3.12 Oh 0 實例43 4-羥基甲基-1-苯基乙基)-2-(l,3-噻唑-4-基)嘧啶-5-曱醯胺 341.2 2.55 OH 0 \ / 'S」 139024.doc -105 - 200944511 實例44 2-(3,5-二甲基-li/-吡唑-1-基)-4-羥基-从[4-(三氟曱氧基)苯曱基]嘴啶-5-曱 醯胺 408.1 3.20 實例45 #-(二苯曱基)-4-羥基-2-(1//-吡咯-2-基)嘧啶-5-甲醯胺 371.1 2.94 〇H〇o 實例46 iV-(二苯甲基)-4-羥基-2-( 1 1,2,4-三 唑-1-基)嘧啶-5-甲醯胺 373.1 2.73 OH 〇0 實例47 4-羥基-ΛΚ1-甲基-1-苯基乙基)-2-(1-曱基-1//-吡唑-3-基)嘧啶-5-曱醯胺 338.1 2.53 OH 0 實例48 4-羥基-iV-[(15)-l-苯基丙基]吼 唑-1-基)嘧啶-5-曱醯胺 324.2 2.68 OH 0 广 實例49 ΛΚ聯苯-4-基曱基)-4-羥基-2-(1//-吡 唑-1-基)嘧啶-5-曱醯胺 372.1 3.01 OH O 實例50 4-羥基-2-(1Η-° 比唑-1-基)-iV-[4-(三氟 曱氧基)苯曱基]嘧啶-5-曱醯胺 380.1 2.87 實例51 ΛΗ2,4-二氣苯甲基)-4-羥基-2-(1//-吼 唑-1-基)嘧啶-5-曱醯胺 364.1 2.87 OH 0 Cl 實例52 ΛΚ二苯甲基)-4-羥基-2-(1//-°比唑-1-基)嘧啶-5-甲醯胺 372.2 2.93 〇H〇0 139024.doc •106· 200944511
實例53 (聯苯·3-基曱基)-4-經基-2-(1//-°比 唑-1-基)嘧啶-5-曱醯胺 372.2 2.99 ΟΗ Ο Ι^Ίΐ 實例54 4-羥基-2-(1//-吡唑-1-基)-iV-[4-(三氟 曱基)苯甲基]嘧啶-5-曱醯胺 364.0 2.79 OH 0 實例55 7V-(1，3苯并噻唑-2-基甲基)-4-羥基-2-(1从吡唑-1-基)嘧啶-5-甲醯胺 353.0 2.42 OH 0 實例56 4-羥基-ΛΚ1-萘基曱基)-2-(1//-°比唑-1-基)嘧啶-5-甲醯胺 346.1 2.78 OH O 實例57 Λ^-(2,3-二風-1//·印-1·基)-4-經基-2-(1//·吡唑-1·基)嘧啶-5-甲醯胺 322.2 2.62 OH 0 r-Λ. 實例58 4-羥基-N-[苯基（》比啶-4-基）曱基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲醯胺 373.2 1.85 〇H〇0 實例59 A4(6-氣吼啶-3-基）曱基]-4-羥基-2-(1//-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲醯胺 331.2 2.01 實例60 4-羥基-Λ4(15)-1-苯基乙基]-2-(1Η-吼 唑-1-基)嘧啶-5-甲醯胺 310.1 2.47 OH 0 實例61 4-羥基-iV-[(li?)-l-苯基乙基]-2-(1//-° 比 唑-1-基)嘧啶-5-曱醯胺 310.1 2.50 OH 0 139024.doc •107- 200944511
實例62 Α/·[σ-氣聯苯-4-基）曱基]-4-羥基-2-(li/-吡唑-1-基)嘧啶-5-曱醯胺 406.2 3.14 實例63 氣聯苯-4-基）甲基]-4-¾基-ΙΟ//· 吡唑-1-基) 嘧啶-5- 曱醯胺 390.1 3.05 OH Ο 實例64 Α4(5-氣。比嗪-2-基）曱基]-4-羥基-2-(1//-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲醯胺 332.2 1.67 實例65 Λ43,5-雙(三氟曱基)苯曱基]-4-羥基-2-(1//-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲醯胺 431.9 3.07 F 實例66 4-羥基-Λ4(5-曱基吡嗪-2-基）曱基]-2-(lif-吡唑-1-基)嘧啶-5-曱醢胺 312.1 1.55 OH 0 H 實例67 A/~( 1，2-二苯基乙基)-4-經基-2-( 1 π 比 唑-1-基)嘧啶_5_甲醯胺 386.1 2.98 OHO X3 實例68 iV-[2-氟-4-(三氟曱基)苯甲基]-4-經基-2-(1//-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲醯胺 382.0 2.82 OH O F 實例69 iV-(環丙基曱基)-4-羥基-2-(1//-°比唑-1 -基)嘧啶-5-甲醯胺 260.2 1.80 OH O 實例70 A4K4-氟苯基）乙基]-4-羥基-2-(1//-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲醯胺(外消旋） 328.3 2.56 OH 0 I 139024.doc -108- 200944511
實例71 A4(l S)-l-(4-氟苯基）乙基]-4-羥基-2-(lif-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲醯胺 328.1 2.56 OH 0 實例72 N-[(U?)-l-(4-氟苯基）乙基]-4-羥基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-曱醯胺 328.1 2.56 OH 0 , 實例73 氣苯基)-1-曱基乙基]-4-經基_ 2-(1//-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲醯胺 342.1 2.66 OH 0 實例74 4- 羥基-7V-{1-曱基-1-[6-(三氟甲基)吡 啶-3-基]乙基}-2-(17/-吡唑-1-基)嘧啶- 5- 甲醯胺 393.0 2.57 OH 0 F 實例75 N-(4-氣苯曱基)-4-羥基-2-(1Η-吡唑-1- 基)嘧啶-5-甲醯胺 330.0 2.63 OH 0 實例76 V-乙基-4-羥基-TV-苯基-2-(1//-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲醯肼三氟乙酸鹽(鹽） 325.1 2.44 OH 0 广 .TFA 實例77 4-羥基-TV-(4-甲基苯甲基比唑-1-基)嘧啶-5-曱醯胺 310.2 2.58 OH 0 實例78 4-羥基-Aq(li?)-l-(4-曱基苯基）乙基]-2-(1//-吡唑-1-基)嘧啶-5-曱 醯胺 324.1 2.70 OH 0 c 實例79 4-羥基曱基苯基）乙基]-2-(1//-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲 醯胺 324.1 2.71 OH 0 | 實例80 4-經基略淀-1 -基-2-( 1 //- °比吐-1 -基） 嘧啶-5-曱醯胺三氟乙酸鹽(鹽） 289.1 1.33 OH 0 H \^J .TFA 139024.doc -109- 200944511
實例81 5-(娘咬-1 -基幾基)-2-( 1 σ比嗤· 1 ·基） °8咬_4•盼 274.1 1.53 OH Ο 實例82 ΛΚ4-第三丁基環己基)-4-羥基-2-(1//-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲醯胺 344.1 3.22 實例83 4-羥基-iV-[(4i?)-3-側氧基異噁唑啶-4-基]-2-(1//-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲 醯胺 291.1 0.57 oh 〇 广〇、 實例84 Λ4(1Λ)-1-環己基乙基]-4-羥基-2-(1//-吡唑-1-基)嘧啶-5-曱醯胺 316.1 2.86 OH 0 i 〇义/ H XJ 實例85 環己基乙基]-4-羥基-2-(1//-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲醯胺 316.1 2.85 OH O | H u 實例86 4-羥基-2-(17/-° 比唑-1-基吡啶-4-基乙基）嘧啶-5-曱醯胺三氟乙酸鹽 (鹽） 309.2 0.62 OH O I 實例87 4-羥基-ΛΚ1-苯基環丙基)-2-(1//-吡唑-卜基)嘧啶-5-曱醯胺 322.0 2.45 OH O „ 實例88 4-羥基-iVW1-二笨基-2-(1//-吡唑-1-基） 嘧啶-5-曱醯肼三氟乙酸鹽(鹽） 373.1 2.88 〇h〇9 實例89 iV-[l-(3,4-二氟苯基)-1-曱基乙基]-4-羥 基-2-(1//-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲醯胺 360.0 2.74 OH 0 v | h y^F 139024.doc -110· 200944511
實例90 #-((1^-14(3^,55^75)-1-金剛烷基]乙 基}-4-羥基-2-(1//-吡唑-1-基）嘧啶-5-曱醯胺 368.1 3.21 OH 0 實例91 尽[(1习-1-(4-溴苯基）乙基]-4-羥基-2-(lif-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲醯胺 389.8 2.83 實例92 N-[l-(4->臭苯基)-1-甲基乙基]_4-輕基_ 2-(1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5·甲醯胺 401.9(M+1), 403.9(M+3), 2.91 OH 0 \ / 〈Λν人〆 實例93 4-羥基-N-(4-苯氧基苯甲基)-2-( 1H- °比 唑-1-基)嘧啶-5-曱醯胺 388.0, 3.15 OH 0 ° ό 實例94 4-羥基-N-(l-苯基環己基)-2-(1Η-η比唑-1-基)嘧啶-5-曱醯胺 364.0, 3.17 OH 0 Γ J 實例95 N-(4-苯甲醯基苯甲基)-4-羥基-2-(1Η-°比唑-1-基)嘧啶-5-曱醯胺 400.0, 2.90 實例96 N-[雙(4-曱氧基苯基）曱基]-4-羥基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲醯胺 431.9, 3.07 OCH3 〇H〇0 H ^^〇ch3 實例97 4-羥基-N-[4-(4-曱基苯氧基)苯甲基]-2-(1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-曱醯胺 402.0, 3.34 OH O ch3 實例98 N-(l-乙基-1-苯基丙基)-4-羥基-2-(1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-曱醯胺 352.0, 3.15 OH O /. 139024.doc -Ill - 200944511 實例99 N-[4-(4-氟苯氧基)苯曱基]-4-羥基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲醯胺 406.0 3.20 OH Ο 0 φ F 實例100 4-羥基-N-[4-(2-曱基苯氧基)苯曱基]-2-(1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲醯胺 402.0， 3.32 OH 0 ° ^rcHa 實例101 N-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基甲基)-4-羥基-2-(1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲醯胺 338.1 2.48 實例102 N-9H-苐-9-基-4-羥基-2-( 1H-吡唑-1 -基)嘧啶-5-曱醯胺 370.1 3.15 Q OH 0 實例103 4-[({[4-羥基-2-(1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-基]羰基}胺基)甲基]苯甲酸曱酯 354.0 2.50 OH O h LAc〇2CHj 實例104
iV-{[4-羥基-2-(1/Γ-吡唑-1-基）嘧啶-5-基】羰基}甘胺酸 將#-{[4-羥基-2-(1Η-吡唑-1-基）嘧啶-5-基]羰基}甘胺酸 第三丁醋（140 mg，0.44 mmol，以與前述實例之方式類似 之方式製備）溶解於DCM(1 mL)中且添加TFA(1 mL)。將反 應物在室溫下攪拌4 h，濃縮且部分溶解於EtOAc中且添加 己烷以使所要化合物沈澱。分離產物，從而得到標題化合 物。HPLC/MS: 264.0 (M+l); Rt=0.65 min。 139024.doc -112- 200944511 實例105
4- 羥基-iV-[(6-苯基"比啶-3-基）甲基】-2-(1丑-咕唑-1-基）嘧啶- 5- 甲醢胺
將實例59之產物（200 mg，0.61 mmol)溶解於DME(3_6 mL)、水（0.32 mL)及異丙醇（2·7 mL)中。添加Na2C03(2 Μ，0.9 mL，1.81 mmol)、苯基關酸（133 mg，1.1 mmol)及 肆（三苯膦）銘（0)(34 mg，0.048 mmol)之水溶液且將燒瓶抽 空且以氮氣再充氣3次。將混合物在90°C下加熱1 h且添加 DMA(2 mL)。將反應物再加熱2 h，冷卻，以EtOAc稀釋且 以酸性鹽水洗滌以使pH為約4。將有機層乾燥（Na2S04)， 過濾且濃縮。將殘餘物部分地溶解於丙酮及MeOH中且添 加己烷以使所要化合物沈澱。將殘餘物分離且以MeOH進 一步沖洗，從而得到標題化合物。HPLC/MS: 373.1 (M+l); Rt=1.78 min。 使用實例105中所述之通用Suzuki偶合程序、適當起始 物質及I朋酸，獲得如表3中所示之實例1 06至1 09之化合 物。實例1 07需要逆相純化，從而得到TFA鹽。 表3 實例106 AH[6-(2-氟苯基户比啶-3-基]曱基}-4-羥基-2-(1//-吡唑-1-基)嘧啶-5-曱醯胺 391.1 2.05 OH O F 實例107 7V-{[6-(3-氟苯基户比啶-3-基]甲基}-4-羥基-2-(1//-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲醯胺 三氟乙酸鹽(鹽） 391.1 2.17 139024.doc -113- 200944511 實例108 #-{[6-(4-氟苯基)吼啶-3-基]甲基}-4-羥基-2-(1//-吡唑-1-基)嘧啶-5-曱醯胺 391.1 2.00 實例109 ^•{[5-(4·氣苯基)0比°秦-2-基]曱基}-4_ 羥基-2-(1//-吡唑小基)嘧啶-5-甲醯胺 392.0 2.61 實例110 OH Ο
ΛΜ(6-氰基吼啶-3-基）甲基]-4-羥基-2-(1丑比唑-1-基）嘧啶-5-甲醯胺 將實例59之產物（150 mg，0·45 mmol)溶解於DMF(5 mL) 中。添加Zn(CN)2(53 mg，0.45 mmol)、Pd2(dba)3(21 mg， 0.023 mmol)及 dppf(33 mg，0.06 mmol)且將燒瓶抽空且以 氮氣再充氣3次。將混合物在110°C下加熱隔夜。冷卻反應 物且使其在DCM與HC1(2M)之間分溶且將有機層乾燥 (Na2S04)，過濾且濃縮。以0°/。至70% MeCN/水溶離、經由 逆相C-18管柱純化殘餘物。濃縮所要溶離份得到標題化合 物。HPLC/MS: 322.0 (M+l); Rt=1.76 min。 實例111
1-(4-羥基-5·{[(1-甲基-1-苯基乙基）胺基]羰基}嘧啶-2-基）-1丑-吡唑-4-甲酸 步驟A : 4-羥基-2-(4-碘-1孖-吡唑-1-基）-7V-(l-甲基-1-苯基 139024.doc -114- 200944511 乙基）嘧啶-5-甲醯胺 將實例112之產物（0.75 g，2.32 mmol)溶解於MeCN(30 mL)中且添加 Ι2(0·38 g，1.5 mmol)及 CAN(1.78 g，3.25 mmol)，且將反應物在85°C下加熱6 h。將溶液冷卻，以 EtOAc稀釋且以含有幾塊硫代硫酸鈉之水洗滌。以 NaHS04(5%水溶液）及鹽水洗滌有機層，將溶液乾燥 (Na2S04)，過濾且濃縮，從而得到標題產物，其不經進一 步純化便使用。 步驟B : 1-(4-羥基-5-{[(l-甲基-1-苯基乙基）胺基]羰基}嘧 - 2 ·基）-1 0比咕· - 4 -甲酸 將步驟Α之粗產物（0.675 g，1.5 mmol)溶解於DMS 0(1 5 mL)中且添加 dppf(166 mg，0.3 mmol)及 Pd(〇Ac)2(17 mg， 0.075 mmol)。將反應混合物以一氧化碳淨化、再充氣3 次，且在80°C下、在一氧化碳氣球下攪拌4 h。將反應物以 EtOAc稀釋，以酸性水洗滌，乾燥（Na2S04)，過濾且濃 縮。以0%至90% MeCN/水溶離、經由逆相C-18管柱純化殘 餘物。將所要溶離份濃縮且部分地溶解於EtOAc中且添加 己烷以使所要化合物沈澱。分離產物，從而得到標題化合 物。HPLC/MS: 368.0 (M+l); Rt=2.49 min。 中間物12
(1及)-1-胺基-2-甲基-1-苯基丙-2-醇 步驟A : (2i〇-苯基[(三氟乙醯基）胺基】乙酸甲酯。將 139024.doc -115 - 200944511 (2β)-胺基（苯基）乙酸曱酯鹽酸鹽（2.10 g，10.4 mmol)溶解 於EtOAc中且以含有NaHC03之鹽水萃取。將有機層分離且 以Na2S04乾燥，過濾且濃縮。將游離鹼曱酯溶解於 THF(20 mL)中且冷卻至-78°C。添加 NEt3(1.7 mL，12.5 mmol)及三乙酸肝（1.8 mL，12.5 mmol)且使反應物陳化3 h，同時允許其達到室溫。添加EtOAc且以酸性鹽水洗滌混 合物。收集有機層且以NaHC〇3(飽和）洗務，以Na2S〇4乾 燥，過濾且濃縮。以0-15% EtOAc/己烷梯度溶離、藉由矽 膠急驟層析純化殘餘物，從而得到標題化合物。 HPLC/MS: 262.0 (M+l); Rt=2.83 min。 步驟B : 2,2,2-三氟-N-[(lR)-2-羥基-2-甲基-1-苯基丙基] 乙醢胺。將步驟A之產物（2.04 g，7.81 mmol)溶解於 THF(10 mL)中且在室溫下添加溴化甲基鎂（13.95 mL， 19.53 mmol，1.4 Μ，於THF中）。將反應物在室溫下攪拌 2.5 h，濃縮且溶解於EtOAc中且以2 M HC1(水溶液）洗滌。 收集有機層，以Na2S04乾燥，過濾且濃縮。以0-15% EtOAc/己烷梯度溶離、藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，從 而得到標題化合物。HPLC/MS: 262.1 (M+l); Rt=2.71 min。 步驟C : (1及)-1-胺基-2-甲基-1-苯基丙-2-醇。將步驟B之 產物（1.07 g，4.10 mmol)溶解於MeOH(5 mL)中且在室溫下 添加 KOH(0.460 g，8.19mmol，1 mL MeOH)。將反應物擾 拌隔夜，濃縮，稀釋於EtOAc中且以DI水洗滌。將有機層 以Na2S04乾燥，過濾且濃縮。產物依原樣使用。 139024.doc -116- 200944511 HPLC/MS: 166.2 (M+l); Rt=0_68 min。 中間物13
l-{4_[胺基（4-氣苯基）甲基]苯基}乙醇。 步驟A : 4-(1-羥基乙基）苯甲腈。將4-乙醯基苯甲腈（3 g，20.67 mmol)溶解於 THF(5 mL)及 MeOH(5 mL)中且冷卻 至〇°C。缓慢添加NaBH4(0.782 g，20.67 mmol)。使反應物 在室溫下陳化30 min且濃縮。添加2 M HC1水溶液且以 EtOAc萃取溶液。將有機層以水洗滌，以Na2S04乾燥，過 濾且濃縮以提供產物。 步驟B : 1-{4-[胺基（4-氣苯基）甲基]苯基}乙醇。將步驟A 之產物（1.47 g，10 mmol)溶解於THF(20 mL)中，在冰浴中 冷卻且添加溴化4-氯苯基鎂（21.00 mL，21.00 mmol，1 Μ，於THF中）。使反應物在50°C下陳化4 h且接著冷卻至室 溫隔夜。溶劑蒸發隔夜且將產物溶解於2-甲基四氫呋喃（20 mL)中且添加額外1當量之溴化4-氯苯基鎂。使反應物在室 溫下陳化3 h且濃縮。以15 mL MeOH稀釋反應物。添加 NaBH4(378 mg，10.00 mmol)且使反應物陳化1 h。將反應 物濃縮，以2 M HC1(水溶液）稀釋且以EtOAc萃取。收集有 機層，以Na2S04乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物以0-15% MeOH/EtOAc梯度溶離、藉由矽膠急驟層析稍微純化，從 而得到標題化合物。HPLC/MS: 244.9 (M-NH2)+; Rt=2.09 139024.doc -117- 200944511 min 〇 中間物14
1-(4-甲氧基苯基）-1-(4-甲基-1，3·噻唑·2·基）甲胺二鹽酸鹽 步驟A : (i?)-2-甲基-iV-[(4-曱基·1，3-噻唑-2-基）亞甲基] 丙烷-2-亞項醯胺。將4-曱基- l，3-噻唑-2-曱醛（25 g，197 mmol)及（/?)-(+)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺（25 g，206 mmol) 饋入配備回流冷凝器、氮氣入口、溫度計及機械攪拌器之 3頸RBF中。將固體溶解於氯仿（〇.5 L)中且添加對甲苯確酸 吡錠（2.5 g，10 mmol)、硫酸鎂（47.3 g，393 mmol)及硫酸 銅（11)(62.8 g，393 mmol)。使混合物在回流下陳化約7 h且 接者在室溫下陳化2天。將反應物經由Solka Floe塾過渡且 在真空下濃縮。以DCM且接著以庚烷中〇_5〇% EtOAc之梯 度溶離、藉由石夕膠急驟層析純化殘餘物，從而得到標題化 合物。HPLC/MS: 231.19 (M+l); Rt=2.58 min。 步琢B : (_R)-iV>[(4-甲氧基苯基）（4-甲基-1，3 -嗟嗤-2 -基） 甲基]-2-甲基丙燒-2-亞續殖胺》將步驟A之產物（46 g，200 mmol)饋入配備溫度計、氮氣入口、加料漏斗及磁性搜掉 棒之3頸RBF中且溶解於甲苯（1 L)中。將反應物在乾冰/丙 酮浴中冷卻至-68°C且該溶液變渾濁。逐滴添加溴（4-甲氡 基苯基）鎂（479 mL，240 mmol，〇_5 Μ，於THF中）以使溫 度保持在-65°C以下。使反應物在-65Τ：下陳化4 h且接著允 139024.doc •118· 200944511 許達到室溫隔夜。將反應物以飽和NH4C1水溶液中止且以 EtOAc萃取（2次）。將有機層合併且以鹽水洗滌，以Na2S04 乾燥，過濾且濃縮。將所得油狀物以50%-1 〇〇% EtOAc/庚 烷接著以5%-15%丙酮/EtOAc之梯度溶離、藉由矽膠急驟 層析純化，從而得到小部分之慢溶離純非對映異構體及較 大部分之快溶離與慢溶離混合非對映異構體。將非對映異 構體之混合部分以50%-100% EtOAc/庚烷接著以〇%-1〇〇/0 MeOH/EtOAc梯度溶離、藉由矽膠急驟層析再純化，從而 得到主要部分之慢溶離非對映異構體及次要部分之快溶離 非對映異構體。慢溶離之主要異構體HPLC/MS: 339.3 (M+l); Rt=2.98 min。快溶離之次要異構體HPLC/MS: 339.2 (M+l); Rt=2.96 min 〇 步驟C : 1-(4-甲氧基苯基）-1-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基）甲 胺二鹽酸鹽。將步驟B之慢溶離非對映異構體（58.7 g，173 mmol)溶解於DCM(600 mL)中。緩慢添加二《惡烧中之HC1(4 Μ)以使溫度保持在35°C以下。添加MeOH(110 mL)以保持 產物溶解且使反應物在室溫下陳化2 h。將產物濃縮且再 溶解於甲苯及MeOH中且濃縮。添加EtOAc且將固體過濾 且以EtOAc接著以庚烷洗滌，從而得到標題化合物。 HPLC/MS: 218.3 (M-NH2)+; Rt=2.06 min。 如上所述處理步驟B之快溶離非對映異構體，從而得到 標題化合物。HPLC/MS: 218.3 (M-NH2)+; Rt=2.06 min。 139024.doc •119- 200944511 中間物15
OH 4-[胺基（4-甲氧基苯基）甲基]酚鹽酸鹽。 步驟A : (S)-iV-[(4-羥基苯基）次甲基]-2-甲基丙烷-2-亞磺 醯胺。向4-羥基苯甲醛（2.015 g，16.5 mmol)及（5)-(-)-2-甲 基-2-丙烷亞磺醯胺（2.00 g，16.5 mmol)中添加氯仿（70 mL)、對曱苯磺酸吡錠（0.207 g，0.825 mmol)、硫酸鎂 (9.93 g，83 mmol)及硫酸銅（11)(5.27 g，33 mmol)。將混 合物加熱至回流歷時約20 h且在室溫下陳化約2天。將混 合物經由Celite®過濾且在真空下濃縮。以DCM且接著以 DCM中0-30% EtOAc梯度溶離、藉由矽膠急驟層析純化殘 餘物，從而得到標題化合物。HPLC/MS: 226.1.1 (M+1); Rt=2.88 min。 步驟B : (S)-TV-[(4-羥基苯基）(4-甲氧基苯基）甲基]-2-甲 基丙烷-2-亞磺醯胺。在約5°C下向甲苯（80 mL)及THF(35 mL)中之步驟A之產物（2.05 g，9.10 mmol)中逐滴添加漠化 4-曱氧基苯基鎂（36 mL，18.2 mmol，0.5 Μ，於THF中）。 使反應物陳化40 min且移除冷卻浴。使反應物陳化一小時 後，再添加額外部分之溴化4-甲氧基苯基鎂（6 mL，3 ·0 mmol，0.5 Μ，於THF中）。將陳化約2 h之反應物濃縮，以 飽和NH4C1水溶液中止且以EtOAc萃取兩次。濃縮經合併 139024.doc -120- 200944511 之有機部分。以CM中之0-90% EtOAcD梯度溶離、藉由石夕 膠急驟層析純化殘餘物以得到作為主要異構體之產物。主 要異構體HPLC/MS: 334.1 (M+l); Rt=3.01 min。次要異構 體 HPLC/MS: 334.1 (M+l); Rt=3.17 min。 步驟C : 4-[胺基（4_甲氧基苯基）甲基]酚鹽酸鹽。將步驟 B 之主要.異構體（i_〇〇 g’ 3.00 mmol)與 DCM( 12 mL)、 MeOH(12 mL)及乙醚中之HC1(2.25 mL，4.50 mmo卜 2 Μ) ❹ 合併。使反應物在室溫下陳化2.5 h且濃縮。以乙醚洗滌固 體以得到標題化合物。HPLC/MS: 213.1 (M-NH2) + ; Rt=2.04 min ° 中間物16
4-[胺基（4-甲氧基苯基）甲基]酚鹽酸鹽 ❹ 以與中間物1 5類似之方式（例外之處為在步驟A中使用 (/0-(+)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺而非（5)-(-)-2-曱基-2-丙烷 亞磺醯胺）製備標題化合物。HPLC/MS: 213.1 (M-NH2)+; Rt=2.04 min。 中間物17
139024.doc -121 - 200944511 二氣化5-丨銨基（4-甲氧基苯基）甲基】_2_甲基咕錠 使用與針對中間物14所述之程序類似之程序及適當起始 物質、以（$)-(-)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺置換（Λ)_(+)-2_甲 基-2-丙烷亞磺醯胺得到快溶離非對映異構體及慢溶離非對 映異構體。將所分離之非對映異構體如上所述以11(：1個別 地處理，從而得到標題化合物。HPLC/MS: 229」（Μ+ι); Rt=0.72 min。 中間物18
1-[6-(三氟甲基）吼咬_3_基】乙坡鹽酸盥 使用與針對中間物14所述之程序類似之程序及適當起始 物質、以溴化甲基鎂置換溴化4_曱氧基笨基鎂，得到作為 主要產物之慢溶離非對映異構體。不收集快溶離非對映異 構體。以HC1處理慢溶離非對映異構體’從而得到標題化 合物。HPLC/MS: 295.0 (M+l); Rt=2.52 min。 中間物19
氣化2,3-二氫-1-苯并呋喃_5_基（4_甲氧基苯基）甲銨。 使用與針對中間物14所述之程序類似之程序及適當起始 物質彳寸到似乎為一種主要非對映異構體然而光學純度未測 定之物質。將產物如上所述以HC1處理，從而得到^題化 139024.doc •122- 200944511 合物。HPLC/MS: 239.0 (Μ·ΝΗ2)+; Rt=2.08 min。 中間物20
1-(2,4-二甲氧基苯基）-1-(6-甲基吡啶-2-基）甲胺鹽酸鹽。 步驟A : (2,4-二曱氧基苯基）(6·甲基吼啶-2-基）甲酮。將 6-甲基 〇比咬-2-甲腈（4_88 g，41.3 mmol)溶解於 THF(50 mL) ⑩ 中，冷卻至〇°C且添加溴化2,4-二曱氧基苯基鎂（20.5 mL， 10.24 mmol，0.5 Μ ’於THF中）。使反應物在室溫下陳化3 h且以HC1(45.4 mL，91 mmol，2 Μ乙醚）中止。將反應物 濃縮且以EtOAc萃取。將水層驗化至pH 10且以EtOAc萃 取。將經合併之有機部分以鹽水洗滌，以Na2S04乾燥，過 濾、且濃縮。以0-50% EtOAc/己炫梯度溶離、藉由石夕膠急驟 層析純化殘餘物，從而得到標題化合物。HPLC/MS: 258.3 (M+l); Rt=1.96 min 〇 ® 步驟B : 7V-[(lZ)-(2,4-二甲氧基苯基）(6·甲基啦啶_2·基） 亞甲基】-2-甲基丙烧-2-亞項敌胺。將步驟a之產物（9.81 . g，38.1 mmol)溶解於THF(100 mL)中且添加曱基丙烷- 2_ 亞磺醯胺（4·2 g ’ 34.7 mmol)及四乙醇鈦（15.81 g，14.4 mL，69_3 mmol)。使反應物在60°C下陳化24 h。將混合物 濃縮且溶解於EtOAc中。攪拌溶液，同時緩慢添加鹽水（4〇 mL)且將所得溶液擾拌20 將反應物經由⑧柱塞 過濾且以EtOAc沖洗。將濾液轉移至分離漏斗且分離有機 139024.doc •123· 200944511 層，以Na2S04乾燥，過濾且濃縮。以0-40% EtOAc/己烷梯 度溶離、藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，從而得到標題化 合物。HPLC/MS: 361.1 (M+l); Rt=2.60 min。 步驟C : iV-【(2,4-二甲氧基苯基）(6-甲基咕啶-2-基）f基】-2-甲基丙烷-2-亞磺醢胺。將步驟B之產物（2.41 g，6.69 mmol)溶解於MeOH(60 mL)中，冷卻至〇°C，且逐份添加 NaBH4(0.51 g，13.37 mmol)。使反應物陳化45 min且以飽 和ΝΗβΙ水溶液中止。將反應物濃縮。將所得糊狀物稀釋 於EtOAc中且以鹽水洗滌。將有機部分分離，以Na2S04乾 燥，過濾且濃縮。以0-100% EtOAc/己院梯度溶離、藉由 石夕膠急驟層析純化殘餘物，得到兩種非對映異構體之混合 物。 將一組非對映異構體之部分溶解於異丙醇/庚烷中且以 13% EtOH/庚烷溶離、經由Chiracel OD對掌性管柱純化。 以此方式分離異構體，從而在OD管柱上得到快溶離非對 映異構體，HPLC/MS: 363.2 (M+l); Rt=2.24 min且在 〇d管 柱上得到慢溶離非對映異構體，HPLC/MS: 363·2 (M+1); Rt=2.16 min。 步驟D ·· 1-(2,4-二甲氧基苯基）-1-(6-甲基咕啶-2-基）甲胺 里酸鹽。將步驟C之快溶離非對映異構體（OD管柱）（099 g，2.73 mmol)溶解於 DCM(20 ml)中且添加 HC1(3 mL，6 mmol，2 Μ於乙醚中）。使反應物在室溫下陳化1 5 min且濃 縮以得到標題化合物。HPLC/MS: 242.1 (M-NH2)+; Rt=2 〇8 min 〇 139024.doc • 124- 200944511 中間物21
1-[4-(甲氧基甲基）苯基]-i_(4_甲氧基苯基）甲胺 步驟A : 4-(甲氧基甲基）苯甲腈。向4_(羥基甲基）笨甲腈 (5 g，37·6 mmol)於DMF(l〇〇 mL)中之溶液中添加碘甲^ ❿ （7.03 mL ’ 113 mmol)及 NaH(1.502 g ’ 37.6 mmol)。使反應 物在室溫下陳化2 h且接著在EtOAc與Ηβ之間分溶。將有 機層分離且以H2〇(2次）、鹽水洗務，乾燥（Mgs〇4)，過漁 且濃縮。以0-20% EtOAc/己烷梯度溶離、藉由矽膠急驟層 析純化殘餘物以得到標題化合物。HPLC/MS: 148 1 (M+l); Rt=2.28 min。 步驟B : 1-[4-(甲氧基甲基）苯基甲氧基苯基）甲 胺。向THF(15 mL)中之步驟八之產物（1.5 g，1〇 19 mm〇1) 9 中添加溴化4-曱氧基苯基鎂（11.21 mL，11.21 mmol，υ Μ)。使反應物在室溫下陳化3.5 h且濃縮。將殘餘物溶解 . MMe〇H(20 mL)中且接著以 NaBH4(0.386 g，10.19 mmol) . 緩慢處理。將反應物在室溫下攪拌隔夜，濃縮且以HC1水 溶液（15 mL，30 mmol，2.0 M)處理。以 EtOAc 萃取（2 次） 水性部分且以2.0 M NaOH水溶液/鹽水之1:1溶液洗滌經合 併之有機層，乾燥（MgS04)，過濾且濃縮。以〇-1〇〇〇/。 EtOAc/己烷梯度溶離、藉由矽膠急驟層析純化殘餘物以得 到標題化合物。HPLC/MS: 241.0 (M-NH2)+; Rt= 1.91 min。 139024.doc .125- 200944511 使用具有 ChiralPak AD-H 250x30 mm I.D.管柱之 Berger SFC II 製備型 SFC 、以 50 mL/min 之 70:30 SFC CO2:(EtOH+0.1% DEA)溶離將步驟B之外消旋產物拆分為 其獨立對映異構體。在使用ChiralPak AD-3，150x4.6 mm I.D.管柱之Thar分析性SFC上、以2.4 mL/min之70% SFC C02及30% EtOH(含有0.1%二乙胺）溶離、以220 nm偵測來 進行分析性SFC。快溶離對映異構體Rt=2.93 min且慢溶離 對映異構體Rt=3.14 min。 中間物22
1，1_雙[4-(甲氧基甲基）笨基]甲胺。在-78°C下向4-溴苯甲 基甲基鍵（0.975 mL，6.79 mmol，d=1.401 g/mL)於 THF(20 mL)中之溶液中添加 n-BuLi(2.85 mL，7.13 mmol，2.5 Μ， 於己烧中）且使反應物陳化1 h。自冷卻浴移除反應容器且 添加中間物 21、步驟 A(1.00 g，6.79 mmol)於 THF(10 mL) 中之溶液。使反應物在室溫下陳化1 h且接著濃縮。將殘 餘物溶解於MeOH(20 mL)中且以 NaBH4(0.257 g，6.79 mmol)緩慢處理。將反應物在室溫下攪拌丨5 h，濃縮且以 HC1水溶液（15 mL，30 mmol，2.0 M)處理。使用 NaOH水 溶液（5·0 M)將溶液調節至pH=7且以EtOAc萃取。接著使用 NaOH水溶液（5.〇 M)將水層調節至PH=14且以EtOAc萃取。 將經合併之有機層乾燥（MgS04)，過濾且濃縮。以〇_100〇/〇 139024.doc -126· 200944511
EtOAc/己烷梯度溶離、藉由矽膠急驟層析純化殘餘物以得 到標題化合物。HPLC/MS: 255.0 (M-NH2) + ; Rt=1.98 min。 中間物23
4-羥基-2-(4-甲基-1丑-吡唑-1-基）嘧啶-5-甲酸 步驟A : 4-曱基-1孖-吡唑-1-甲醯亞胺醯胺鹽酸鹽。向4-參 甲基-1//· D比。坐（4.9 g，60 mmol)中添加氰胺（2.5 g，60 mmol)、HC1(5.6 mL，62 mmol，4 Μ於二 °惡烧中）及二 °惡烧 (60 mL)。將反應物加熱至110°C且陳化9 h。接著使其在室 溫下陳化隔夜。以Et20稀釋混合物且攪拌10 min。將產物 藉由過濾來分離且以Et20洗滌以得到標題化合物。 步驟B : 4-羥基-2-(4-甲基-1丑-吡唑-1-基）嘧啶-5-甲酸。 將步驟 A之產物（9 g，46.8 mmol)、NaOMe( 16.0 mL，70.2 mmol，25重量％，於MeOH中）及乙氧基亞甲基丙二酸二乙 〇 酯（9.55 mL，46.8 mmol)溶解於 EtOH(100 mL)中。將反應 物在78°C下加熱1 h且使其變得極稠。將混合物稍微冷卻且 - 添加KOH(5.25 g，94 mmol，4.5 Μ，於水中）且反應物變 • 成餅狀物。添加EtOH(20 mL)且將反應物在78°C下再加熱
90 min。添加額外KOH(0.88 g，15.7 mmol，1 Μ，於水中） 及EtOH( 1 5 mL)且將反應物加熱1 h。冷卻混合物且缓慢添 加 HC1(20.9 mL，265 mmol，12 N)且以 Et20稀釋漿料。將 固體過濾，懸浮於HC1(0.6 M)中且再過濾。以Et20:EtOH 139024.doc -127- 200944511 (1:1)且接著以己烷洗滌產物，從而得到標題化合物。 HPLC/MS: 221.1 (M+l); Rt=1.41 min。 實例112
N-[(6-氰基"比啶-3-基）（4-甲氧基苯基）甲基]-4-羥基-2-噠 嗪-3-基嘧啶-5-甲醢胺。將實例169之產物（250 mg，0.56 mmol)溶解於 DMF(5 mL)中。添加 Zn(CN)2(131 mg，1.12 mmol)、Pd2(dba)3(26 mg，0.028 mmol)及 dppf(40 mg， 0.072 mmol)且將燒瓶抽空且以N2再充氣3次。將混合物在 ll〇°C下加熱隔夜。冷卻反應物且使其在DCM與HC1水溶液 (2 M)之間分溶且將有機層以Na2S04乾燥，過濾且濃縮。 以0%至60% MeCN/水+v 0.1°/。TFA溶離、經由逆相C-18管 柱純化殘餘物。濃縮所要溶離份得到標題化合物。 HPLC/MS: 440.3 (M+l); Rt=2.60 min。 實例113
氰基苯基）乙基]-4_羥基-2-(1丑-"比唑-1-基）嘧 啶-5-甲醢胺 將實例91之產物（113 mg，0.29 mmol)溶解於二。惡烧（2 mL)中。添加 NaCN(22 mg，0·44 mmol)、肆（三苯膦）鈀 139024.doc -128- 200944511 (0)(170 mg，0·15 mmol)及 18-冠-6(116 mg，0.44 mmol)且 將燒瓶抽空且以N2再充氣3次。將混合物在100°C下加熱6 h。冷卻反應物且使其在EtOAc與HC1水溶液（2 M)之間分溶 且將有機層以Na2S04乾燥，過濾且濃縮。將固體以 MeOH/EtOAc洗滌且藉由過濾來分離以得到標題化合物。 HPLC/MS: 335.1 (M+l); Rt=2.38 min。 實例114 ΟΗ Ο
4-羥基-TV-[(4-甲氧基苯基）(6-甲基咕啶-3-基）甲基】-2-噠嗪-3-基嘧啶-5-甲醯胺 將DMF(300 mL)中之中間物8之產物（14 g，64.2 mmol) 及 CDI(12 g，73.8 mmol)在 120°C 下加熱 90 min。允許反應 物達到室溫且添加中間物1 7之產物（2 1.2 g，70.6 mmol)及 NEt3(26 g，25 7 mmol，3 6.1 mL)。將反應物在 80°C 下加熱 5 h且在室溫下靜置隔夜。將反應物濃縮且溶解於氣仿及 水中。以HC1水溶液（2 M)將pH調節至約pH 5。以水洗滌有 機部分且以氣仿反萃取經合併之水溶液部分。將經合併之 有機部分以水洗滌，以Na2S04乾燥，過濾且濃縮。將固體 懸浮於EtOAc中且加熱至80°C。使混合物在室溫下陳化隔 夜。將固體藉由過濾來分離且以50% EtOAc/己烷洗滌，從 而得到標題化合物。HPLC/MS: 429.2 (M+l); Rt=l.99 min 〇 139024.doc -129- 200944511 實例115
TV-丨(2,4-二甲氧基笨基）（6_甲基吡啶_2基）甲基】_4羥基_2_ 建嘹-3-基漆咬-5-甲酿胺 將DMF(10 mL)中的中間物8之產物（〇 5() g，2 29 mm〇i) 及CDI(0.43 g，2.64 mmol)在120。(：下加熱丨h。允許反應物 達到室溫且添加中間物20之產物（0·91 g，2 75 mm〇1)及 NEt3(0.71 g，7.1 mmo卜1 mL)。將反應物在7〇t：下加熱3 h且接著在室溫下陳化隔夜。將反應物濃縮且溶解於氯仿 及水中。以HC1水溶液（2 M)將pH調節至約pH 5。以水洗滌 有機部分且以氯仿反萃取經合併之水溶液部分。將經合併 之有機部分以水洗滌，以NadO4乾燥，過濾且濃縮。將固 體懸浮於EtOAc中且加熱至80°C。添加己烧以使產物沈殿 且使混合物冷卻且在室溫下靜置2〇 min。將固體以5〇〇/0 EtOAc/己烷洗滌、藉由過濾分離，從而得到標題化合物。 HPLC/MS: 459.2 (M+l); Rt=2.08 min。 使用與實例114類似之程序且使用中間物12或市售胺製 備如表4中所示之實例1〇7至140之化合物。 139024.doc •130· 200944511 表4 實例 名稱 HPLC/MS m/z (M+1) Rt(min) 結構 實例116 4-羥基-iV-[(15)-l-(4-曱氧基苯基）乙 基]-2-(1//·吡唑-1-基)嘧啶-5-曱醯胺 340.1 2.64 OH 0 實例117 4-經基-Λ^-[1-(4-甲基-1，3-'1塞°坐-2-基）乙 基]-2-(1//-咄唑-1-基)嘧啶-5-曱醯胺鹽 酸鹽 331.1 2.15 OH 0 | 實例118 4-羥基-2-(17/-吡唑-1-基)-Λ41_(吡啶_ 2-基)乙基]嘧啶-5-甲醯胺 311.2 0.50 OH 0 I 實例119 Ν-[(15>2,3-二氫-1//-茚-1-基]-4-羥基-2-(17/-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲醯胺 322.0 2.75 OH 0 r-Λ. 實例120 4-羥基-Λ4( 1足2S>2-羥基-1，2-二苯基 乙基]-2-(1//-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲醯胺 402.0 2.73 HO OH 0 實例121 4-羥基-Λ4(15)-1-(萘-2-基）乙基]-2-(1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-曱醯胺 360.0 3.07 OH 0 N 實例122 4-羥基-Λ4(15)-2-羥基-1-笨基乙基]-2-(1//-吡唑-1-基)嘧啶-5-曱醯胺 326.2 1.97 OH 0 r〇H H u 實例123 4-羥基及)-2-羥基-1-苯基乙基]-2-(1//-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲醯胺 326.1 2.06 OH 0广 li^l 〇 义 H 實例124 (2i?)-({[4-羥基-2-(1Η-吼唑-1-基)嘧啶-5-基]羰基}胺基)(苯基)乙酸 340.0 2.13 OH 0 0丫0H 實例125 4-羥基-iV-[苯基（°比啶-2-基）甲基]-2-(li/-吡唑-1-基）嘧啶-5-甲醯胺三氟乙 酸鹽(鹽） 373.0 2.21 OH O 0 n 《n、n入〆tfa以 實例126 4-羥基-Λ4(15>1-(3-甲氧基苯基）乙 基]-2-(1/ί-吡唑-1-基)嘧啶-5-曱醯胺 340.0 2.67 OH 0 . N xV^^cr。、 139024.doc -131 - 200944511 實例127 4-羥基-iV- [(1 尺2i?)-2-羥基-1，2-二苯基 乙基]-2-(1//-吡唑-1 -基)嘧啶-5-曱醢胺 402.0 2.72 OH 0HV0 ν N、nA〆 實例128 4-羥基-N-[(lR)-2-羥基-2-曱基-1-苯基 丙基]-2-(1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲醯胺 354.1 2.38 OH OH 0 實例129 4-輕基-A^-[(lS}-l-(4·苯乳基苯基）乙 基]-2-(1从吡唑-1-基)嘧啶-5-曱醯胺 402.0 3.27 OH 0 N 實例130 4-羥基-2-(1Η-吡唑-1-基)-iV-{[5-(三氟 曱基)吡啶-2-基]曱基}嘧啶-5-甲醯胺 365.0 2.52 OH 0 實例131 4-經基-A^-(2-曱基-1-苯基丙基)-2-(1//~ 吡唑-1-基)嘧啶-5-曱醯胺 338.1 3.00 OH 0 實例132 Λ4(1分1-(2,3-二氫-1，4-苯并二氧雜環 己稀-6-基)乙基]-4-經基-2-(17/-11比°坐-1_ 基)嘧啶-5-曱醯胺 368.0 2.61 OH 0 N N、人〆 實例133 4-羥基-2-(4-甲基-1//-吡唑-1-基)-N-[(15)-1-苯基丙基]嘧啶-5-曱醯胺 338.0 3.03 OH 0 N n 〈/N、N人〆 ^ 實例134 4-羥基-Λ4(15)-1-(4-曱氧基苯基）乙 基]-2-(4-曱基-1//-吡嗤-1-基户密啶-5-甲 醯胺 354.1 2.86 OH 0 1 實例135 N-環己基-4-經基-2-(缝嘻-3·基)°¾咬_ 5-甲醯胺 300.2 0.89 (基本） OH 0 r^N H 實例136 4-羥基-iV-[苯基(°比啶-2-基）曱基]-2-噠 嗪-3-基嘧啶-5-甲醯胺三氟乙酸鹽(鹽） 385.0 2.07 〇H〇0 nJJ .TFA 實例137 4-羥基-Λ4(15>1-(4-苯氧基苯基）乙 基]-2-(噠嗪-3-基)嘧啶-5-曱醯胺 414.0 3.11 OH 0 ^ ό 139024.doc -132- 200944511 實例138 4-羥基-iV-[( 1 i?,25)-2-羥基-1，2-二苯基 乙基]-2-(噠嗪-3-基)嘧啶-5-甲醯胺 414.0 2.57 OH 〇H〇^ 實例139 4-羥基-Λ4(1足2i?)-2-羥基-1,2-二苯基 乙基]-2-(噠嗪-3-基)嘧啶-5-曱醯胺 414.0 2.58 OH 〇H〇 丫 Ό 實例140 Λ4(15>1-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環 己烯-6-基)乙基]-4-羥基-2-(噠嗪-3-基） 嘧啶-5-曱醯胺 380.0 3.79 OH 0 . 使用類似於實例114中所述之程序及類似於針對中間物 _ 14、中間物15、中間物16、中間物17、中間物18、中間物 19、中間物20及中間物21所述之對掌性胺製備程序以及適 當起始物質製備如表5中所示之以下實例141至164之化合 物。Plobeck，N·; Powell, D. reira/zji/row··2002, /3, 3 03-3 10已描述二芳基甲胺之不對稱合成。Lui, G.; Cogan, D. A.; Owens, T. D., Tang, T. P; Ellman, J. A. J. Org·· C/zem, 1999, <5' 1278-1284已極好地描述由酸·及酮製 備iV-第三丁烷亞磺醯亞胺，其又可轉化為光學純胺。 ❿ 表5 實例 名稱 HPLC/MS m/z (M+1) Rt(min) 結構 實例141 對映異構體1 4-羥基-2-(l/f-吡唑-1-基)-7V-{l-[6-(三氟曱基)吼啶-3-基]乙基} 哺咬-5-曱醯胺 379.0 2.45 OH 0 j 〇又/ Η 實例142 對映異構體1 實例143 對映異構體2 4-羥基-尽{苯基[6-(三氟甲基） 吡啶-3-基]甲基}-2-(1乐吡唑-1-基)嘧啶-5-曱醯胺 440.9 3.14 〇Η〇9 〇 乂 / Η 139024.doc •133- 200944511
實例144 對映異構體1 實例145 對映異構體2 4-羥基-7V-[(4-曱氧基苯基)(4-甲 基-1,3-噻唑-2-基）曱基]-2-(噠 嗪-3-基)嘧啶-5-甲醯胺 435.1 2.63 0Η06 實例146 對映異構體1 4-羥基-Λ4(4-甲氧基苯基)(6-甲 基吡啶-3-基）甲基]-2-(噠嗪-3-基)嘧啶-5-曱醯胺 429.2 1.97 ΟΗ 0 \ 實例147 對映異構體1 實例148 對映異構體2 Λ4(3-氰基苯基)(4-曱氧基苯 基)曱基]-4_沒基-2_(達D秦-3-基） 嘧啶_5_甲醯胺 439.2 2.76 實例149 對映異構體1 iV-[(2,4-二甲氧基苯基)(6-甲基 °比咬-2-基）曱基]-4-經基-2-(達 嗪-3-基)嘧啶-5-曱醯胺 459.2 2.08 ΟΗ ^0 實例150 對映異構體1 實例151 對映異構體2 iV-[(4-氰基苯基)(4-甲氧基苯 基）曱基]-4-經基-2-(達嗓-3-基） 嘧啶-5-甲醯胺 439.1 3.11 3.15 ΟΗ〇ψ η 實例152 對映異構體1 實例153 對映異構體2 4-羥基-ΛΗ(4-曱氧基苯基)[4-(三氟甲氧基)苯基]曱基}-2-(噠 嗪-3-基)嘧啶-5-曱醯胺 498.2 3.53 3.54 實例154 對映異構體1 實例155 對映異構體2 iV-[(4-氰基苯基)(2,4-二甲氧基 苯基）曱基]-4-¾基-2-(違嘻-3-基)嘧啶-5-甲醯胺 469.4 2.80 2.84 ΟΗ 0 ^ ^ 7 Η 實例156 對映異構體1 實例157 對映異構體2 4-羥基-Λ4(4-羥基苯基)(4-曱氧 基笨基）甲基]-2-(噠嗪-3-基)嘧 啶-5-曱醯胺 430.2 2.75 430.2 2.75 。二令 實例158 對映異構體1 實例159 對映異構體2 尽[1-(4-氰基苯基>3-曱基丁 基]-4-經基_2-(嗅唤-3_基)嘴淀· 5_甲醯胺 389.1 2.88 OH 0 i〇L 139024.doc -134- 200944511 實例160 對映異構體1 實例161 對映異構體2 Λ41-(4-氰基苯基)-2-(4-甲氧基 苯基）乙基]-4-經基-2-(建°秦-3-基)嘧啶-5-甲醯胺 453.1 2.84
實例162 對映異構體1 實例163 對映異構體2 Λ4(4-氰基苯基)(環己基)甲基]-4-經基-2-(嗔°秦-3-基)°¾咬-5-曱 醯胺 415.1 3.07 3.08
實例164 iV-[2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基 對映異構體1 (4-曱氧基苯基)甲基]-4-經基-2- (噠嗪-3-基)嘧啶-5-曱醯胺
使用類似於實例114中所述之程序及針對中間物13及中 間物21所述之程序及適當起始物質製備如表6中所示之以 下化合物：實例 165 至 179。Terrasson, V.; Marque, S.; Scarpacci, A.; Prim, D. Synthesis, 2006, 11, 1858-1862 6,^® 述製備呈外消旋形式之均二芳基曱胺及雜二芳基曱胺。 表6 實例 名稱 HPLC/MS m/z (M+1) Rt(min) 結構 實例165 N-[l-(聯苯-4-基)丁基]-4-羥基-2-(1Η-。比 坐-1-基)喷咬-5-甲醯胺 414.0 3.61 OH 0 n iCi 〇 N 實例166 4-羥基-N-[(4-曱氧基苯基)(吼嗪-2-基） 甲基]-2-(1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲醯胺 404.1 2.48 ΟΗ〇φ 實例167 4-羥基-iV-[(4-甲氧基苯基)(6-曱氧基比 啶-3-基）甲基]-2-(1//-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲醯胺三氟乙酸鹽(鹽） 433.0 2.77 〇Η〇0 0义θ \丄。〆 139024.doc -135- 200944511 實例168 4- 羥基-7V-{(4-甲氧基苯基)[4-(曱基硫 基)苯基]曱基}-2-(1/ί-吡唑-1-基)嘧啶- 5- 甲醯胺 448.1 3.23 /° 實例169 iV-[(6-氯η比啶-3-基)(4-甲氧基苯基）曱 基]-4-羥基-2-(噠嗪-3-基)嘧啶-5-曱醯胺 448.9 2.77 OH 0 0、 實例170 4-羥基-Λ/·-[(4-曱氧基苯基)(6-曱氧基吡 唆-3-基）甲基]-2-(嗟B桊-3-基)嘴咬-5-甲 醯胺 445.0 2.58 〇H〇i H、丄 實例171 4-羥基-Λ4(4-曱氧基苯基X喹啉-2-基)曱 基]-2-(噠嗪-3-基)嘧啶-5-曱醯胺 465.0 2.66 。二φ H 實例172 4-羥基-Λ4(4-甲氧基苯基)(6-甲氧基喹 淋-2-基）曱基]-2-(達嗓-3_基)响咬-5-曱 醯胺 495.0 2.66 OH 0 °\ 實例173 Λφ,3-苯并噻吐-2-基(4-曱氧基苯基)曱 基]-4-羥基-2-(噠嗪-3-基)嘧啶-5-曱醯胺 471.1 2.98 〇Η〇ψ tTSV-^ N^NJ H 實例174 #-[雙(2,4-二甲氧基苯基)曱基]-4-羥基-2-(噠嗪-3-基)嘧啶-5-曱醯胺 504.2 3.16 OH 0 n^AnJ* h 實例175 A4雙(4-曱氧基-2-曱基苯基)曱基]-4-羥 基-2-(噠嗪-3-基)嘧啶-5-曱醯胺 472.1 3.09 OHO^ 139024.doc -136· 200944511
實例176 iV-[(2,4-二甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-(噠嗪-3-基)嘧啶-5-甲醯胺 462.0 2.95 、〇 Λ oh o 實例177 Λ4(2,6-二甲氧基吼啶-3-基)(4-氟苯基） 甲基]-4-羥基-2-(噠嗪-3-基)嘧啶-5-甲 醯胺 463.1 3.05 λ OH O H ΙΛ 實例178 4-羥基-7V*{(4-曱氧基苯基)[4-(曱基硫 基)苯基]甲基}-2-(噠嗪-3-基)嘧啶-5-甲 醯胺 460.1 3.09 OH。（i /° 實例179 尽{(4_氣苯基)[4-(1-羥基乙基)苯基]甲 基}-4-羥基-2-(噠嗪-3-基)嘧啶-5-曱醯胺 462.1 2.82 Mc， 〇^Hb VOH
實例180
4-羥基-iV-((li?)-2-側氧基-1-苯基-2-{[(li〇-l-苯基乙基】胺 基}乙基）-2-(1开-吡唑-1-基）嘧啶-5-甲醢胺 向在1.4 mL DMF中之實例124之產物（100 mg，0.3 mmol)、DIPEA(57 g，0.44 mmol)、（1 及）-1-苯基乙胺（36 mg，0.3 mmol)及 HOB t(4 5 mg，0·3 mmol)中添加 1-乙基- 3-(3'-二甲基胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（EDC)(59 mg，0.31 mmol)。使混合物在室溫下陳化2天。將反應物以EtOAc稀 139024.doc -137- 200944511 釋且以HC1水溶液（1 Μ)及水（2次）洗滌。將有機部分以 NaJO4乾燥，過濾且濃縮。將固體懸浮於EtOAc及己烷 (6:4)中且經由過滤來分離。以1 〇% EtOAc/己烧洗務產物。 HPLC/MS: 443_0 (M+l); Rt=2.90 min。 實例181
4-羥基(甲氧基甲基）苯基】(4_甲氧基苯基）甲基】-2-噠 嗪-3_基嘧啶-5-甲醢胺（外消旋） 向中間物8之產物（0.200 g，0.917 mmol)中添加 CDI(0.149 g，0.917 mmol)及 DMF(3 mL)。將反應物在微 波中、在120 °C下加熱10 min且隨後冷卻至室溫。添加中間 物21之外消旋產物（〇.212 g，0.825 mmol);將反應物在微 波中、在100°C下加熱10 min，冷卻至室溫且使其在CHC13 與HW之間分溶。將有機層分離，以h20洗滌（2次）且濃 縮。使用EtOAc使殘餘物結晶以得到標題化合物。 HPLC/MS: 458.1 (M+l); Rt=2.82 min。 使用類似於實例1 81之程序及中間物21之光學純胺製備 如表7中所示之以下兩種化合物：實例182及1 83。 139024.doc -138- 200944511 表7 實例 名稱 HPLC/MS m/z (ΜΉ) Rt(min) 結構 實例182 4-羥基-iV-[[4-(曱氧基曱基）苯 458.0 X 對映異構體1 基](4-曱氧基苯基）甲基]-2-噠 嗪-3-基嘧啶-5-甲醯胺 2.84 OH 0 0 實例183 對映異構體2 458.1 2.82 實例184
#-{雙[4-(甲氧基甲基）苯基】甲基}-4-羥基-2-噠嗪-3-基嘧 啶-5-甲醯胺 向中間物8之產物（0.175 g，0.802 mmol)中添加 CDI(0.130 g，0.802 mmol)及 DMF(2 mL)。將反應物在微 波中、在120°C下加熱10 min且隨後冷卻至室溫。添加 DMF(2 mL)中之中間物 22之產物（0.202 g，0.744 mmol)， 接著添加NEt3(0.111 mL，0.802 mmo卜 d=0.73 g/mL)。將 反應物在微波中、在100°C下加熱10 min，冷卻至室溫且使 其在CHC13與H20之間分溶。將有機層分離，以H20洗滌（2 次）且濃縮。使用EtOAc及己烷使標題化合物自殘餘物中結 晶。將固體藉由過濾來分離且以EtOAc、接著以EtOH沖 洗。HPLC/MS: 472.1 (M+l); Rt=2.81 min。 139024.doc •139- 200944511 實例185
4-羥基-TV-[(lS)-l-(4-異喹啉-5-基苯基）乙基]-2-噠嗪-3-基 嘧啶-5-甲醯胺 以 Na2C〇3 水溶液（0.257 mL，0.515 mmol，2.0 M)處理實 例 25(0.103 g，0.257 mmol)、5-異喹啉蝴酸（0.093 g，0.540 mmol)及肆（三苯膦）鈀（0)(0.030 g，0.026 mmol)於 NMP/ IPA/H20(1.2/0.9/0.1 mL)中之混合物，接著將空氣抽空且 以N2置換（3次）。將反應物在微波中、在150°C下加熱30 min，冷卻至室溫且以MeCN/H20稀釋。將溶液以20-80% MeCN/H20+v 0.1% TFA梯度溶離、經由逆相C-18管柱純 化。濃縮所要溶離份得到標題化合物。HPLC/MS: 449.0 (M+l); Rt=2.15 min。 使用類似於實例185中所述之程序及適當起始物質製備 如表8中所示之以下化合物：實例186及187。 表8
實例 名稱 HPLC/MS m/z (M+1) Rt(min) 結構 實例186 TV-{(15>l-[4-(6-氟。比啶-3-基）苯 基]乙基}-4-經基-2-違唤-3-基0^ 啶-5-甲醯胺三氟乙酸鹽(鹽） 417.0 2.72 OH 0 實例187 4-羥基-2-噠嗪-3-基-Λ4(15>1-(4-吡啶-3-基苯基)乙基]嘧啶-5-甲醯 胺三氟乙酸鹽(鹽） 399.0 1.72 Ο -TFA 139024.doc -140- 200944511 實例188
#-{[4-羥基-2-(1/Γ_吼唑-1-基）嘧啶-5-基]羰基}-2-甲基丙 胺酸 步驟A : iV-{[4-羥基-2-(1丑-吡唑-1-基）嘧啶-5-基]羰基}-2-甲基丙胺酸第三丁酯 φ 將中間物10之產物（5.50 g，26.7 mmol)與 CDI(5.13 g， 30.7 mmol)及DMF(90 mL)合併。使反應物在110°C下陳化 3 0 min且冷卻至約45°C。添加2-曱基丙胺酸第三丁酯（4.25 g，26.7 mmol)及 NEt3(ll_16 mL，80 mmol)，且使反應物 在55°C下再陳化4 h。將反應物濃縮且接著以DCM稀釋且 以水（400 mL)中之HC1水溶液（30 mL，2 M)洗滌。以DCM 反萃取水溶液部分且以水洗滌經合併之有機部分。將有機 部分濃縮且懸浮於EtOAc(50 mL)中且接著懸浮於己烷（70 O mL)中。使混合物在40°c下陳化約1 5 min，隨後添加己烷 (約250 mL)。使混合物在40°C下再陳化25 min且藉由過濾 來分離產物。接著以10% EtOAc/90%己烷、己烷依次洗滌 固體以得到產物。HPLC/MS: 370.25 (M+Na)+; Rt=2.71 min 〇 步驟B : TV_{[4-羥基-2-(1好-吡唑-1·基）嘧啶-5·基]羰基}-2· 甲基丙胺酸 將步驟 Α 之產物（3·0 g，8.64 mmol)與 DCM(18 mL)及 139024.doc -141 - 200944511 TFA(2.5 mL)合併。使反應物在回流下陳化約5 h且接著濃 縮。接著以Et20處理產物，藉由過濾來分離，且以己烷洗 滌以得到標題化合物。HPLC/MS: 292.0 (M+l); Rt=1.42 min。 實例189
TV· [1-(2,3 -二氮-1丑-0弓丨嗓-1 -基）-2-甲基-1 -側氧基丙-2-基]-4-羥基-2-(1及-吡唑-1-基）嘧啶-5-甲醯胺 向1.4 mL DMF中之實例188之產物（100 mg，0.343 111111〇1)、〇1?£入（0.15 111[，0.86 111111〇1)、2,3-二氫-1//-°引〇朵 (0.04 mL，0.36 mmol)及 HOBt(55.2 mg，0.36 mmol)中添加 EDC(69.1 mg，0.36 mmol)。使反應物在室溫下陳化3.5 h。將反應物以EtOAc稀釋且以HC1水溶液（2 Μ)及水洗滌。 將有機部分部分地濃縮且允許產物結晶。以80% EtOAc/20%己烷稀釋混合物，隨後藉由過濾分離產物。接 著將其以80% EtOAc/20%己烷洗滌以得到標題化合物。 HPLC/MS: 393.0 (M+l); Rt=2.63 min。 實例190(快溶離對映異構體）實例191(慢溶離對映異構 體）
4-羥基-iV-[(4-甲氧基苯基）(6-甲氧基吼啶-3_基）甲基卜2-(噠 139024.doc -142- 200944511 嗪-3-基）嘧啶-5-甲醯胺 使用具有 ChiralPak AS-H 250x20 mm I.D.管柱之Berger 8?0 11製備型8尸(：、以4〇111[/111111之65:3 5 8?(：(：02:(2-丙醇） 溶離將實例170之外消旋產物拆分為其獨立對映異構體。 將試樣以8 mg/mL溶解於MeOH中。每次注射使用1 mL注 射劑。在使用 ChiralPak AS-H, 25〇x4.6mm I.D.管柱之Thar 分析性SFC上、以2.4 mL/min之70% SFC C02及3 0% 2-丙醇 (含有0.05%二乙胺）溶離、以220 nm偵測來進行分析性 SFC。快溶離對映異構體Rt=3.52 min且慢溶離對映異構體 Rt=4.22 min。 中間物24
14-雙（6-甲氧基"比啶-3-基）甲胺
在-78°C下向THF(20 mL)中之5-溴-2-甲氧基吡啶（1_00 g，5.32 mmol)中添加正丁基链（3.13 mL，7.83 mmol，2.5 Μ，於己烷中）。使反應物在-78°C下陳化約25 min，此時 移除冷水浴。添加THF( 10 mL)中之6-曱氧基吡啶-3-甲腈 (1.00 g，7.46 mmol)且使反應物陳化約40 min，同時溫至 室溫，此時將反應物濃縮。以MeOH(20 mL)稀釋殘餘物且 添加NaBH4(0.282 g，7.46 mmol)。使反應物在室溫下陳化 90 min。將反應物濃縮且以EtOAc及HC1水溶液（15 mL，2 Μ)稀釋。將水性部分以EtOAc萃取兩次，隨後添加NaOH 139024.doc -143 - 200944511 水溶液（20 mL，2 Μ)。接著將水性部分以EtOAc萃取三 次。濃縮經合併之有機部分且以0-100% EtOAc/己烷接著 以0-20% MeOH(含有1.5%三乙胺）/EtOAc梯度溶離、藉由 矽膠急驟層析純化殘餘物，從而得到標題化合物。 HPLC/MS: 246 (M+l); Rt=1.61 min。 實例192
iV-[雙（6-甲氧基吼啶-3-基）甲基卜4-羥基-2-(噠嗪-3_基）嘧 啶-5-甲醢胺 將中間物8之產物（0.298 g’ 1.367 mmol)與CDI(0.286 g，1.654 mmol)及DMF(4 mL)合併。使反應物在約115°C下 陳化45 min且冷卻至約72°C。添加中間物24之產物（0.335 g，1.37 mmol)及NEt3(0.286 mL，2.05 mmol)且使反應物在 72°C下再陳化約1 8 h。將反應物以CHC13稀釋且以水及足 夠HC1水溶液洗滌，將pH值調整為約4-5。水性部分經水洗 滌3次。取有機部分濃縮，以EtOAc處理且回流幾分鐘。以 1/1 EtOAc/己烷進一步稀釋混合物且過濾分離固體。接著 以1Π EtOAc/己烷、EtOH依次洗滌固體。將固體懸浮於 EtOH中且回流幾分鐘，再次純化。接著過濾冷卻之混合 物，得到標題化合物。HPLC/MS: 446.0 (M+l); Rt=2.30 min ° 生物檢定 139024.doc 200944511 嗪-3-基）嘧啶-5-甲醯胺 使用具有 ChiralPak AS-H 250x20 mm I.D·管柱之 Berger SFC II製備型 SFC、以 40 mL/min之65:35 SFC C02:(2-丙醇） 溶離將實例170之外消旋產物拆分為其獨立對映異構體。 將試樣以8 mg/mL溶解於MeOH中。每次注射使用1 mL注 射劑。在使用 ChiralPak AS-H，25〇x4.6mm I.D.管柱之Thar 分析性SFC上、以2.4 mL/min之70% SFC C02及3 0% 2-丙醇 (含有0.05%二乙胺）溶離、以220 nm偵測來進行分析性 SFC。快溶離對映異構體Rt=3.52 min且慢溶離對映異構體 Rt=4.22 min。 中間物24
1，1_雙（6-甲氧基"比啶-3-基）甲胺
在-78°C下向THF(20 mL)中之5-溴-2-曱氧基吡啶（1.00 g，5.32 mmol)中添加正丁基鍾（3.13 mL，7.83 mmol，2.5 Μ，於己烷中）。使反應物在-78°C下陳化約25 min，此時 移除冷水浴。添加THF( 10 mL)中之6-曱氧基吡啶-3-甲腈 (1.00 g，7.46 mmol)且使反應物陳化約40 min，同時溫至 室溫，此時將反應物濃縮。以MeOH(20 mL)稀釋殘餘物且 添加NaBH4(〇.282 g，7.46 mmol)。使反應物在室溫下陳化 90 min。將反應物濃縮且以EtOAc及HC1水溶液（15 mL，2 Μ)稀釋。將水性部分以EtOAc萃取兩次，隨後添加NaOH 139024.doc -143 - 200944511 水溶液（20 mL，2 Μ)。接著將水性部分以EtOAc萃取三 次。濃縮經合併之有機部分且以0-100% EtOAc/己烷接著 以0-20% MeOH(含有1.5%三乙胺）/EtOAc梯度溶離、藉由 矽膠急驟層析純化殘餘物，從而得到標題化合物。 HPLC/MS: 246 (M+l); Rt=1.61 min。 實例192
尽[雙（6-甲氧基"比啶-3-基）甲基]-4-羥基-2-(噠嗪-3-基）嘧 啶-5-甲醢胺 將中間物8之產物（0.298 g，1.367 mmol)與CDI(0.286 g，1.654 mmol)及DMF(4 mL)合併。使反應物在約115°C下 陳化45 min且冷卻至約72°C。添加中間物24之產物（0.335 g，1.37 mmol)及NEt3(0.286 mL，2.05 mmol)且使反應物在 72°C下再陳化約18 h。將反應物以CHC13稀釋且以水及足 夠HC1水溶液洗滌，將pH值調整為約4-5。水性部分經水洗 滌3次。取有機部分濃縮，以EtOAc處理且回流幾分鐘。以 1/1 EtOAc/己烷進一步稀釋混合物且過濾分離固體。接著 以1/1 EtOAc/己烷、EtOH依次洗滌固體。將固體懸浮於 EtOH中且回流幾分鐘，再次純化。接著過濾冷卻之混合 物，得到標題化合物。HPLC/MS: 446.0 (M+l); Rt=2.30 min 〇 生物檢定 139024.doc • 144· 200944511 已發現本發明之例示性化合物實例1至192抑制PHD2與 HIF肽之間的相互作用，且呈現的IC5〇值範圍在0.1奈莫耳 濃度至1 〇微莫耳濃度之間。可適用於偵測有利活性之非限 制性檢定實例揭示於以下出版物中：Oehme，F.，等人， Anal. Biochem. 330:74-80 (2004) ； Hirsila, Μ，等人，J. " Bio. Chem. 278 (33): 30772-30780 (2005) ； Hyunju, C. » 等 人，Biochem. Biophys. Res. Comm. 330 (2005) 275-280 ; 及 Hewitson, K. S.，等人，Methods in Enzymology，（Oxygen ❹
Biology and Hypoxia); Elsevier Publisher (2007),第 25-42 頁（ISSN: 0076-6879)。 可使用下文所述之檢定來評估本發明化合物之生物活 性： 向96孔板之各孔中添加1 pL含於DMSO中之測試化合物 及20 μΐ含有0.15 pg/ml標記FLAG之全長PHD2(於感染桿狀 病毒之Sf9細胞中表現，且自其中純化）之檢定缓衝液（50 ❹ mM Tris，pH 7.4/0.01% Tween-20/0.1 mg/mL牛血清白蛋 白/10 μΜ硫酸亞鐵/1 mM抗壞血酸鈉/20 pg/ml過氧化氫 酶）。在室溫下預培育30 min之後，藉由添加4 pL受質（最 終濃度為0.2 μΜ 2-侧氧基戊二酸鹽及0.5 μΜ HIF-la肽生 ’ 物素基-DLDLEML APYIPMDDDFQL)來引發酶促反應。在
室溫下2 hr之後，藉由添加25 pL中止/偵測混合物至最終 濃度為 1 mM 鄰啡啉、0.1 mM EDTA、0.5 nM 抗（His)6 LANCE試劑（Perkin-Elmer Life Sciences)、100 nM 標記 AF647之抗生蛋白鏈菌素（Invitrogen)及2 pg/ml (His)6-VHL 139024.doc -145- 200944511 複合物來終止反應且產生信號（S. Tan (2001) Protein Expr. Purif. 21，224-234)。在665 nm與620 nm下之時間解析測定 螢光信號之比率，且相對於並行實驗之未抑制對照試樣計 算抑制百分數。 可類似地測定HIF-PHD1與HIF-PHD3之催化活性的抑 制。 表9列出實例1至實例192中所揭示之本發明化合物的以 IC5〇(nM)表示之PHD2結合活性。 表9 以IC5〇(nM)表示之所列實例之PHD2結合活性： +=<10 ++=>10 至 £100 +++=>100 nM至 £1,000 ++++=>1,000 5. <10,000 實例 PHD2活性 實例 PHD2活性 實例 PHD2活性 1 ++ 65 +-H- 129 + 2 + 66 -H-+ 130 ++ 3 ++ 67 + 131 + 4 ++ 68 ++ 132 + 5 + 69 +++ 133 + 6 + 70 + 134 + 7 +-H- 71 + 135 ++ 8 + 72 + 136 + 9 + 73 4- 137 + 10 ++ 74 + 138 + 11 -H-++ 75 + 139 + 12 ++ 76 ++ 140 + 13 ++ 77 ++ 141 + 14 + 78 ++ 142 + 15 +-H- 79 + 143 + 16 -HH-+ 80 ++ 144 + 17 +Ή- 81 ++++ 145 + 18 +++ 82 ++ 146 + 139024.doc -146· 200944511
19 -Η- 83 +++ 147 + 20 ++ 84 ++ 148 + 21 ++++ 85 ++ 149 + 22 +++ 86 + 150 + 23 +++ 87 + 151 + 24 -Η- 88 + 152 + 25 + 89 + 153 26 + 90 -Η- 154 + 27 + 91 + 155 + 28 + 92 + 156 + 29 ++ 93 + 157 + 30 ++ 94 + 158 + 31 +++ 95 + 159 -Η- 32 +++ 96 + 160 ++ 33 ++ 97 + 161 + 34 ++++ 98 + 162 +++ 35 ++ 99 + 163 + 36 ++ 100 + 164 + 37 ++ 101 + 165 + 38 +++ 102 + 166 + 39 -Η- 103 ++ 167 + 40 +++ 104 ++++ 168 + 41 +++ 105 + 169 + 42 ++ 106 + 170 + 43 ++ 107 + 171 + 44 -Η-+ 108 + 172 + 45 +++ 109 ++ 173 + 46 +-Η- 110 ++ 174 + 47 +++ 111 + 175 + 48 + 112 + 176 + 49 + 113 + 177 + 50 + 114 + 178 + 51 + 115 + 179 + 52 + 116 + 180 ++ 53 + 117 + 181 + 54 + 118 ++ 182 + 55 + 119 -Η- 183 + 56 ++ 120 + 184 + 57 ++ 121 + 185 + 58 + 122 ++ 186 + 59 ++ 123 + 187 + 60 + 124 + 188 +4*4* 61 + 125 + 189 + 62 + 126 + 190 + 63 + 127 + 191 + 64 ++ 128 + 192 + 139024.doc 147·

Claims (1)

  1. 200944511 七、申請專利範圍： 1. 一種式1化合物及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物 R3 Ο
    A為視情況經一或多個R9取代基取代之雜環基； R1係選自-Cmo烷基、_C().1G烷基_C3ig環烷基、_C2，烯 基、_c〇_1()烷基-c5·丨❶環烯基、_C21()炔基、—Co w烷基芳 基、-C〇_1Q烷基雜環基；_NRbRe&_cG_iG烷基雜環 烷基，其中在R1中，該烷基、烯基、炔基、環烯基、 芳基、雜環烧基、雜環基及環烷基各自視情況經一或 多個r8取代基取代，視情況兩個R8可接合在一起形成 3至8員環； R2係選自氫、烷基、_OCl l()烷基芳基、芳基、 _C3_clc^f烷基及雜環基，其中Ci i〇烷基、環烷 基、芳基及雜環基未經取代或經一或多個選自鹵基、 沒基' c】，烧基及_OCi ig烷基之取代基取代； r3係選自氫、鹵素、羥基、_Ci 6烷基、_Ci 6烷氧基、 雜環基、-NRbRe及_S C(N6烷基，其中該烷基及烷氧基 視情况經一或多個取代基rIO取代； R4係選自氫、-Ci-Cig燒基、-C2.1()稀基、-C2_1()炔基、 -C3-1〇環貌基、c3-1〇雜環烷基、_(c〇 i〇烷基）芳基、（c〇 i〇 烷基）雜環基、-C5_iq環烯基及_NRbRe ’其中該烷基、 139024.doc 200944511 烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基及雜環基視情況 經一或多個取代基R9取代； 或R與R連接在一起形成視情況經一或多個取代基r9 取代之5至8個原子之環； R8係選自齒素、經基、-Cw烷基、-Cmo稀基、 炔基、-oc^q烷基芳基、芳基、雜環基、_c3i〇環烷 基、-C3_1()雜環烷基、氰基、側氧基、_OCiiq烷基、 C2.6烧基胺基羰基胺基、〇〇.1()烷氧基羰基胺基(^_6烷 基、Cm烧基幾基胺基cQ.6烧基、c2_6烧基胺基績酿胺 基CG_4烷基、-C2·6烷基磺醯胺基cQ_4烷基、-Cw烷基磺 醯基、芳基磺醯基、-C^o烷基胺基磺醯基、Cl_1G烷基 胺基羰基、-(c=o)n(c〇_6烷基）2、二氟曱氧基、三氟曱 氧基、三氟乙氧基、-SRa及NRbRc，其中該烷基、烯 基、炔基、芳基、雜環基、環烷基、雜環烷基可視情 況經一或多個選自羥基、_C〇2H、鹵素、_oc] i〇烷基 及匸〗-6院基之基團取代； R9係選自鹵素、羥基、侧氧基、芳基、雜環基、_Cl-6 烧基、-Cm環烷基、_(：3·1()雜環烷基、_(Cl 1〇烷基）芳 基、-(C〇-1()烷基）雜環基、-C5_10環烯基、_C21()炔基、 -Ci-6烷氧基、芳氧基、雜環基氧基、_C〇2Ra、_NRbRc、 -CONRbRc、-〇C〇2Ra、-〇CONRbRc、-NRdC02Ra ' -NRdCONRbRe、-SRI _s(0)nRd，其中該芳基、雜環 基、烷氧基、芳氧基、雜環基氧基視情況經一或多個 取代基R1G取代； 139024.doc -2· 200944511 R10係選自芳基、雜環基、鹵素、-Cu烷基、-Cw烷氧 基、C02Ra、氰基、0(0=0)0:,-6烷基、N〇2、二氟曱氧 基、三氟曱氧基、三氟乙氧基、-Oe-lKCMO)全氟烷 基、C(M()烷基胺基羰基胺基、CiMO烷氧基羰基胺基C〇_1〇 烷基、cQ.1G烷基羰基胺基c〇_1()烷基、CG_1Q烷基胺基羰 基、C〇-lQ烧基胺基項酿胺基C〇-lG炫基、C〇.l〇烧基續酿 胺基C G - 1 G烧基、C G . 1 Q烧基績酿基、C Q . 1 0烧基胺基確酿 基、-(c=o)n(c〇_6烷基）2、-S(C〇-6烷基）及NH2 ; η為1或2 ; Ra係選自氫；-C^o烷基、-(Cw烷基）C3-8環烷基；及 _(Ci.6烧基）苯基；且 Rb、ReA Rd各自獨立地選自氫、-Cmo烷基、_c3.i〇環 烷基、-Cm雜環烷基、芳基及雜環基，其中該烷基、 環烷基、芳基及雜環基視情況經一或多個取代基R10取 代。 馨 2· • 如請求項1之化合物，其中y係選自_Ci ig烷基、_Cg i〇烷 基-C3-10環烷基、C〇_10烷基芳基、-c〇i()烷基雜環基； -NRbRe及_C〇_1〇烷基（：3·〗〇雜環烷基，其中Rl視情況經一或 多個R8取代基取代，且兩個R8可接合在一起以形成3至8 員環。 3. 如請求項1之化合物，其中R2係選自氫、-Cl-10烷基、芳 基及雜環基’其中Cm。烷基、芳基及雜環基未經取代戋 經-或多個選自#基、經基、Cii。院基及·〇%炫基之 取代基取代。 139024.doc 200944511 4. 如明求項1之化合物，其中R3係選自氫、鹵素、羥基、 _Cl·6燒基、-Ci-6烷氧基、雜環基、-NRbRe及-S CG_6烷 基’其中R3視情況經一或多個取代基Rio取代。 5. 如請求項4之化合物，其中R4係選自氫、-Ci_Ciq烷基、 -C2-C3-10環烷基、C3 l〇雜環烷基、_(c〇 i〇烷基）芳基、（c〇 i〇 烧基）雜環基及_NRbRC ’其中R4視情況經一或多個取代基 R9取代。 6. 如請求項1之化合物，其中該視情況經一或多個r9取代 基取代之A的雜環基係選自氮雜苯并咪唑、苯并咪唑 基、苯并α夫喃基、苯并D夫咕基、苯并η比唆基、苯并嗟„坐 基、苯并噻吩基（benzothienyl)、苯并三唑基、苯并噻吩 基（benzothiophenyl)、苯并噁唑基、咔唑基、咔琳基、 咣基、4喏啉基、呋喃基、咪唑基、吲哚啉基、。引„朵 基、吲哚嗪基、吲°坐基、異苯并呋喃基、異咬基、異吲 哚基、異喹琳基、異。塞唑基、異噁"坐基、峰吼咬基、嗓 二。坐基、噁唑基、噁嗤琳、異噁唑琳、氧雜環丁烧基、 0辰喃基、°比嗓基、°比°坐基、達嗓基、°比咬并η比咬基、建 嗓基、吼°定基、,°定基、°比哈基、啥°坐琳基、啥琳基、 喹喏琳基、喹喏琳基、四氫°底喃基、四°坐基、四嗤并〇比 啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、β丫丁咬 基、氮丙啶基、1，4_二氧雜環己烷基、六氫氮呼基、哌 嗓基、略咬基、°比洛咬基、嗎琳基、硫嗎琳基、二氫苯 并咪唑基 '二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、二氫苯 并噁唑基、二氫呋喃基、二氫咪唑基、二氫吲哚基、二 139024.doc •4· 200944511 氫異噁唑基、二氫異噻唑基、二氫噁二唑基、二氫噁唑 基、二氫吡嗪基、二氫吡唑基、二氫吡啶基、四氫喹啉 基、四氫異喹啉基、二氫嘧啶基、二氫吡咯基、二氫喹 啉基、二氫四唑基、二氫噻二唑基、二氫噻唑基、二氫 嗟吩基、一虱二唾基、二氫0丫丁咬基、亞甲二氧基苯甲 醯基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫喹啉基、2,3_二 氫苯并呋喃基、2,3-二氫苯并_l，4-二氧雜鐵己浠基、咪 。坐并（2，l-b)(l，3)噻唑及苯并-丨,3_間二氧雜環戊烯基。 7. —種化合物，其係選自： 2-(4-溴吡啶-2-基）-4-羥基曱基-1-苯基乙基）嘧啶_5· 曱醯胺； 2-(4-羥基-5-{[(l-甲基苯基乙基）胺基]羰基}嘧啶-2_ 基）異於酸； 6-(5-{[(4_氟苯曱基）胺基]羰基卜4-羥基嘧啶_2_基）菸酸； 4-羥基甲基-i_苯基乙基）_2_噠嗪-3-基嘧啶_5_甲酿 胺； [雙（4-甲氧基苯基）曱基]_4_羥基_2_噠嗪基嘧唆甲 醯胺； [雙（4-曱氧基苯基）甲基]_4_羥基_2_噠嗪_3_基嘧咬_5_甲 酿胺1,3-二羥基-2-(羥甲基）丙-2-銨鹽； [雙（4-曱氧基苯基）甲基]-4-羥基-2-噠嗪-3-基嘧咬甲 醯胺鉀鹽； [雙（4-羥基苯基）曱基]·4-羥基-2-噠嗪-3-基嘧啶甲酿 胺； 139024.doc 200944511 iV-(4-氟苯曱基）-4-羥基-2-吡啶-2-基嘧啶-5-甲醯胺； 4-羥基曱基-1-苯基乙基）-2-(1//-吡唑-卜基）嘧啶-5-甲醯胺； #-(4-溴苯甲基）-4-羥基-2-(1//-吡唑-1-基）嘧啶-5-甲醯 胺； 4- 羥基-2-(1//-°比唑-1-基）-iV-{[6-(三氟曱基）°比啶-3-基]甲 基}嘧啶-5-甲醯胺； AK4-氟苯曱基）-4-羥基-2-[5-(三氟甲基）。比啶-2-基]嘧啶- 5- 曱醯胺； #-[ 1-(4-氟苯基）乙基]-4-羥基-2-吼啶-2-基嘧啶-5-甲醯 胺； 4-羥基-7V-(1-曱基-1-苯基乙基）-2-吡啶-2-基嘧啶-5 -甲醯 胺； N-[雙（4-曱氧基苯基）曱基]-4-羥基-2-°比啶-2-基嘧啶-5-甲 醯胺； iV-(聯苯-4-基甲基）-4-羥基-2-(6-甲基吼啶-2-基）嘧啶-5-甲醯胺； 7V-(2-氯-4-氟苯基）-4-羥基-2-(6-甲基吼啶-2-基）嘧啶-5-甲 醯胺； TV-(2,4-二氯苯甲基）-4-羥基-2-(6-甲基吼啶-2-基）嘧啶-5-甲醯胺； #-(4-氟苯甲基）-4-羥基-2-吡嗪-2-基嘧啶-5-甲醯胺； 4-羥基-#-(1-曱基-1-苯基乙基）-2-吡嗪-2-基嘧啶-5 -曱醯 胺； 139024.doc -6- 200944511 4_羥基-2·。比嗪I基|[4_(三氟曱基）苯f基]嘴啶巧-甲醯 胺； ^(4-氟苯甲基）_4_羥基_2,2，_聯嘧啶巧_甲醯胺； 4-羥基·Ν-(1-甲基-l_苯基乙基）_2,2,_聯嘧啶_5_甲醯胺； 4-羥基-Ν-[4-(三氟曱基）苯甲基卜2,2，_聯嘧啶·5_甲醯胺； 尽（2-氯苯甲基）-4-羥基_2_噠嗪·3_基嘧啶_5_甲醯胺； N-[(lS)-l-(4-溴苯基）乙基]_4_羥基_2_噠嗪_3_基嘧啶·5_甲 醯胺； N-(二苯甲基）_4-羥基·2-噠嗪-3-基嘧啶-5-曱醯胺； 4-羥基-N-(l-苯基環己基）_2_噠嗪_3_基嘧啶_5_甲醯胺； N-(聯苯_4_基甲基）_4_羥基_2_噠嗪_3_基嘧啶_5_曱醯胺； 4-羥基-2-(2-甲基_1,3•噻唑_4_基）_沁[4_(三氟曱基）苯甲 基]嘧啶-5-曱醯胺； iV (聯笨·4-基甲基）_4_羥基_2_(2_甲基_ι，3_售唑_4_基）嘧 咬-5-甲酿胺； 4羥基-2-(2-甲基_ι，3·嘆唑_4_基）_則4-(三氟甲氧基）苯甲 基]鳴咬-5-甲酿胺； #-[2-(4-氟苯基）乙基]_4_羥基·2_(2_曱基·丨，3-噻唑-基） 嘴°定-5 -曱酿胺； 4_羥基4(1-曱基-卜苯基乙基）_2·(2_曱基义3_嗟唑_4基） 鳴11 定-5-甲醯胺； 4-經基-2-(2-甲基-U·嗟。坐_4•基）_，[4_(三a甲基）苯基] °密咬-5-甲醯胺； 4·經基-2-(2-曱基{3-嗟唑|基）_#_[⑽七苯基丙基]嘲 139024.doc 200944511 啶-5-甲醯胺； 4-羥基-2-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基）-7V-[(l/〇-l-苯基丙基]嘧 啶-5-曱醯胺； 7V-(2,4-二氣苯曱基）-4-羥基-2-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基）嘧 啶-5-曱醯胺； #-(2-氣-4-氟苯基）-4-羥基-2-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基）嘧 啶-5-甲醯胺； 7V-(二苯曱基）-4-羥基-2-(2-曱基-1,3-噻唑-4-基）嘧啶-5-曱 醯胺； (第二丁基）-4 ·經基-2 - ( 2 -曱基-1，3 -π塞α坐-4 -基）嘲°定-5 -甲 醯胺； 4-經基-2-(4-曱基-1，3-°塞α坐-2-基）-iV-[(1»S)-1-苯基丙基]°密 啶-5-曱醯胺； _/V-(聯苯-3 -基甲基）-4 -輕基-2 - (2 -曱基-1，3 - °塞〇坐-4 -基）哺 啶-5-甲醯胺； 4-經基-iV-(1 -曱基-1 -苯基乙基）-2-(1,3 -喧。坐-4-基）咕咬-5_ 甲醯胺； 2-(3,5-二甲基-1丑-吡唑-1-基）-4-羥基-W-[4-(三氟曱氧基） 苯甲基]嘧啶-5-甲醢胺； iV-(二苯曱基）-4-羥基-2-(1//-吡咯-2-基）嘧啶-5-曱醯胺； (二苯甲基）-4-羥基-2-( 1//-1,2,4-三唑-1-基）嘧啶-5-甲醯 胺； 4-羥基-7V-(1-曱基-1-苯基乙基）-2-(1-曱基-1//-吡唑-3-基） 嘧啶-5-曱醯胺； 139024.doc 200944511 4-羥基-#-[(15>1-苯基丙基]_2_(1丑比唑]基）嘧啶_5_甲 酿胺； iV~〇P本-4-基甲基）_4-經基-2-(1//-吼唾_卜基）嘴咬_5_甲醢 胺； 4-羥基-2-(1Η-。比唑-1-基）三氟甲氧基）苯甲基]嘧 啶-5-曱醯胺； TV" (2,4 - 一氯本甲基）-4 -經基-2-( 1//~。比唾_ι·基）碟〇定_5_甲 醯胺； 7V-(二苯曱基）·4·羥基-2-(1开-吡唑_1_基）嘧啶_5_甲醯胺； (聯笨-3-基甲基）_4_羥基-2-(1//-吡唑_丨_基）嘧啶_5-甲醯 胺； 4- 輕基-2-(1好-η比唾_1·基）_jy_[4_(三氟甲基）苯甲基]„密咬_ 5- 甲醯胺； (1，3_本弁嗟°坐-2-基甲基）-4-輕基-2-(1 η比β坐-1 -基）喷 °定-5 -甲醯胺； 4- 羥基1-(1-萘基曱基）-2-(1开-吡唑-1-基）嘧啶-5-甲醯 胺； iV-(2,3-二氫-l/f_ 茚-1-基）-4-羥基-2-(1//-吡唑-1-基）嘧啶· 5- 曱醯胺； 4- 羥基·Ν-[苯基（吡啶-4-基）曱基]-2-(1Η-吡唑-1-基）嘧啶_ 5 -曱醯胺； #-[(6-氣吡啶-3-基）甲基]-4-羥基-2-(1//-吡唑-1-基）嘧啶- 5- 甲醯胺； 4-羥基苯基乙基]-2-(1Η-°比唑-1-基）嘧啶-5-甲 139024.doc -9- 200944511 醯胺； 4- 羥基-7V-[(li〇-l-苯基乙基]-2-(1//-°比唑-1-基）嘧啶-5-甲 醯胺； #-[(2'-氣聯苯-4-基）曱基]-4-羥基-2-(1//-。比唑-1-基）嘧啶- 5- 曱醯胺； 氟聯苯-4-基）曱基]-4-羥基-2-(1//-"比唑-1-基）嘧啶-5-曱醯胺； #-[(5-氣。比嗪-2-基）曱基]-4-羥基-2-(1//-吼唑-1-基）嘧啶-5-曱醯胺； #-[3,5-雙（三氟曱基）苯甲基]-4-羥基-2-(1//-°比唑-1-基）嘧 啶-5-甲醯胺； 4-羥基-#-[(5-甲基吡嗪-2-基）甲基]-2-(1//-吡唑-1-基）嘧 啶-5-甲醯胺； #-(1,2-二苯基乙基）-4-羥基-2-(1//-吡唑-1-基）嘧啶-5-曱 醯胺； #-[2-氟-4-(三氟曱基）苯甲基]-4-羥基-2-(1//-吼唑-1-基） 嘧啶-5-甲醯胺； iV-(環丙基甲基）-4-羥基-2-(1//-吡唑-1-基）嘧啶-5-曱醯 胺； #-[ 1-(4-氟苯基）乙基]-4-羥基-2-(1//-°比唑-1-基）嘧啶-5-曱 醯胺； #-[(lS)-l-(4-氟苯基）乙基]-4-羥基比唑-1-基）嘧 啶-5-甲醯胺； N-[(1^)-1-(4-氟苯基）乙基]-4-羥基-2-(1//-°比唑-1-基）嘧 139024.doc -10- 200944511 咬-5-曱醯胺； #-[1-(4-氟苯基）-1-曱基乙基]-4-羥基-2-(1//-。比唑-1_基）嘧 咬-5-甲醯胺； 4-羥基-7V-{1-甲基-1-[6-(三氟甲基）吡啶-3-基]乙基}-2-(1/7-吡唑-1-基）嘧啶-曱醯胺； N-(4-氯苯曱基）-4 -經基-2-(1 H-13比峻-1-基）哺咬-5 -曱酿 胺；
    V-乙基-4-經基-W -苯基- 2- (1 //-。比°坐-1-基）嘴°定-5-曱酿拼 三氟乙酸鹽； 4-羥基-#·(4-甲基苯甲基）-2-(1开-吡唑·1_基）嘧啶-5-曱醯 胺； 4-羥基-iV-[(li?)-l-(4-甲基苯基）乙基]比唑-1-基）嘧 啶-5-甲醯胺； 4-羥基-#-[( 15)-1-(4-甲基苯基）乙基]-2-(1//-。比唑-1-基）嘧 啶-5-甲醯胺； 4- 羥基-7V-哌啶-1-基-2-(1//-吡唑-1-基）嘧啶-5-甲醯胺三氟 乙酸鹽； 5- (哌啶-1-基羰基）-2-(1开_吡唑-1-基）嘧啶-4-醇； ΛΓ-(4-第三丁基環己基）-4-羥基-2-(1丑-吡唑-1-基）嘧啶-5-曱醯胺； 4-羥基-iV-[(4/〇-3-側氧基異噁唑啶-4-基]-2-(1Η-吡唑-1-基）嘧啶-5-甲醯胺； iV-[(l/?)-l-環己基乙基]-4-羥基-2-(1丑比唑-1-基）嘧啶-5-曱醯胺； 139024.doc •11 · 200944511 #-[(15")-1-環己基乙基]-4-經基- 2-( 1//- °比唾-1-基密咬_5_ 甲醯胺； 4-經基-2-(1//-°比吐-1-基）-Λ/·(1-〇比唆-4-基乙基）嘴咬_5_曱 醯胺三氟乙酸鹽； 4-羥基-#·(卜笨基環丙基）-2-(1丑-吡唑-1-基）嘧啶-5-甲醯 胺； 4-經基二苯基-2-(1//-«比嗤-卜基）喂咬-5-曱醯肼三 氟乙酸鹽； Ν-[1-(3,4- 一氣本基）-1 -曱基乙基]-4 -經基-2-(1 。比π坐-1 _ 基）嘧啶-5-甲醢胺； #-{(1 及）-1-[(3&55\75>1-金剛烷基]乙基}·4·羥基-2-(1//-0比0坐-1-基）嘧咬-5-曱酿胺； 7V-[(l*S)-l-(4-溴苯基）乙基]_4-羥基·2-(17/_»比唑_1_基）唆 啶-5-甲醯胺； #-{[4-羥基-2-(1//-吡唑_1_基）嘧啶_5_基]羰基丨甘胺酸； 4-沒基-#-[(6-笨基〇比咬_3_基）曱基]_2__(ι好_0比0坐_1_基）, 啶-5-甲醯胺； iV-{[6-(2-氟本基）》比咬-3-基]曱基卜4-經基比》坐-1· 基）嘧啶-5-甲醯胺； #-{[6-(3 -氟笨基）》比咬-3-基]甲基}·4-經基-2-(l//-n比。坐_1 _ 基）嘧啶-5-甲醯胺三氟乙酸鹽； 7V-{[6-(4 -氟本基）吨咬-3-基]甲基卜4-經基_2-(li/-n比〇坐_1_ 基）嘧啶-5-甲醯胺； A^-{[5-(4 -乱本基）》比嗓_2-基]曱基卜4-經基·2-(1/ί-β比唾-1- 139024.doc -12· 200944511 基）嘧啶-5-曱醯胺； #-[(6-氰基。比啶-3-基）甲基]-4-羥基-2-(1//-°比唑-1-基）嘧 啶-5-甲醯胺； 1-(4-羥基-5-{[(l-曱基-1-苯基乙基）胺基]羰基}嘧啶-2-基）-1 0比°坐-4-曱酸； N-[l-(4-溴苯基）-1-曱基乙基]-4-羥基-2-(1 H-«比唑-1-基） 嘧啶-5-甲醯胺； 4-羥基-N-(4-苯氧基苯甲基）-2-(1Η-吡唑-1-基）嘧啶-5-甲 醯胺； 4-羥基-N-(卜苯基環己基）-2-(1Η-吡唑-1-基）嘧啶-5-甲醯 胺； N-(4-苯曱醯基苯甲基）-4-羥基-2-(1 H-吡唑-1-基）嘧啶-5-甲醯胺； N-[雙（4-曱氧基苯基）甲基]-4-羥基-2-(1Η-。比唑-1-基）嘧 啶-5-曱醯胺； 4-羥基-N-[4-(4-甲基苯氧基）苯甲基]比唑-1-基）嘧 啶-5-甲醯胺； N-(l-乙基-1-苯基丙基）-4-羥基-2-(1Η-°比唑-1-基）嘧啶-5-甲醯胺； Ν-[4-(4-氟苯氧基）苯曱基]-4-羥基-2-(1Η-η比唑-1-基）嘧 啶-5-曱醯胺； 4-羥基-Ν-[4-(2-甲基苯氧基）苯甲基]-2-(1Η-η比唑-1-基）嘧 啶-5-甲醯胺； Ν-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基甲基）-4-羥基-2-(1Η-吡唑- 139024.doc -13- 200944511 1-基）嘧啶-5-甲醯胺； N-9H-苐-9-基-4-羥基-2-(1 H-吡唑-1-基）嘧啶-5-曱醯胺； 4-[({[4-羥基-2·(1Η-»比唑-1-基）嘧啶-5-基]羰基}胺基）甲 基]苯曱酸曱酯； Ν-[(6-氰基吡啶-3-基）（4-曱氧基苯基）曱基]-4-羥基-2-健 嗪-3-基嘧啶-5-甲醯胺； #-[(1幻-1-(4-氰基苯基）乙基]-4-羥基-2-(1//-。比唑-1-基）嘧 啶-5-甲醯胺； 4-羥基-7V-[(4-甲氧基笨基）(6-甲基》比啶-3-基）甲基]-2-達 嗪-3-基嘧啶-5-曱醯胺； JV-[(2,4-二甲氧基苯基）(6-甲基》比啶-2-基）甲基]-4-羥基-2-達嗪-3-基嘧啶-5-甲醯胺； 4-羥基-#-[(1幻-1-(4-曱氧基苯基）乙基]-2-(1好-"比唑-卜基） 嘧啶-5-甲醯胺； 4-羥基-7V-[l-(4-曱基-1，3-噻唑-2·基）乙基]-2-(1//-°比唑_卜 基）嘧啶-5-甲醯胺鹽酸鹽； 4-羥基-2_(1/7-»比唑-1-基）-ΛΓ_[ι_(^啶-2-基）乙基]嘧啶-5_ 甲醯胺； N-[(l*S)-2,3-二氫-17/-茚-1·基]-4-羥基-2-(1//-°比唑-1-基） 嘧啶-5-甲醯胺； 4-羥基-7V-[(li?，2<S)-2-羥基-1，2-二苯基乙基]-2-(1开-°比唑-1-基）嘧啶-5-甲醯胺； 4- 羥基-AT-[(l«S)-l-(萘-2-基）乙基]-2·(1Η-η比唑-1-基）嘧啶- 5- 曱醯胺； 139024.doc • 14- 200944511 4-羥基羥基-l_苯基乙基]-2-(1好-吡唑-1-基）嘧 咬-5-甲醯胺； 4-經基-ΛΓ-[(ι及)_2_羥基-卜苯基乙基吡唑-丨基）嘧 啶-5-甲醯胺； (2及）-({[4-羥基-2-(1//-吼唑-i—基）嘧啶_5_基]羰基}胺 基）（苯基）乙酸； 4- 經基-ΛΓ-[苯基（吡啶-2-基）曱基]-2-(li7-吡唑-1-基）嘧啶- 5- 曱醯胺三氤乙酸鹽； 4-經基-iV-[(15>l-(3-甲氧基苯基）乙基] 嘧啶-5-曱醯胺； 4-經基春[(1及，2及）-2-羥基-l，2-二苯基乙基]吡嗤-1-基）嘧啶-5-曱醯胺； 4-羥基-N-[(lR)-2-羥基-2-甲基_1_苯基丙基]_2_(1H吼唑_ 1-基）嘧啶-5-曱醯胺； 4-羥基-7ν-[(15>1-(4-苯氧基苯基）乙基比唑基） 嘴咬-5-曱醯胺； 4-羥基-2-(1//-吡唑基）_仏{[5•(三氟甲基）吡啶_2基]甲 基}嘧啶-5-曱醯胺； 4-羥基亦（2-甲基-1-笨基丙基）_2_⑽_〇比唑· 1基密啶-5_ 甲醯胺； AK(1*S> 1-(2,3-一氫-l，4-苯并二氧雜環己烯_6_基）乙基卜 4-羥基-2-(1//-吡唑-1-基）嘧啶_5_甲醯胺； 4-經基-2-(4-甲基比唾·卜基）〜[⑽·i苯基丙基]嘴 啶-5-曱醯胺； 139024.doc -15- 200944511 4-經基甲氧基苯基）乙基]-2-(4-曱基- lii·0比 0坐-1 -基）哺0定-5 -甲酿胺； N-環己基-4-經基-2-(嚷嗪_3_基）喊咬_5_甲酿胺； 4-羥基·#-[苯基（°比咬_2-基）甲基]-2-達唤-3-基哺啶-5 -甲 醯胺三氟乙酸鹽； 4-羥基-7V-[(15>l-(4-笨氧基苯基）乙基]_2_(噠嗪_3_基）痛 啶-5-甲醯胺； 4-羥基羥基_丨,2_二苯基乙基]_2_(噠嗪_3-基）嘧啶-5-甲醯胺； 4-羥基-#-[(liJ，2U)-2-羥基]，2_二苯基乙基]_2_(噠嗪_3_ 基）嘧啶-5-曱醯胺； #-[(15)-1-(2,3-二氫-1，4_苯并二氧雜環己烯_6_基）乙基]_ 4-經基-2-(嗔嗅-3-基）喷咬_5_曱醯胺； 4_羥基吡唑-i-基）-；^⑽小卜（三氟曱基）吼。定_ 3- 基]乙基}嘧啶-5-曱醯胺； 4- 羥基-2-⑽-吡唑-卜基）^」⑽小[6_(三氟甲基）吼咬_ 3- 基]乙基}喊咬-5-甲酿胺； 4_經基-2-⑽“比吐+基…屮七仏氟甲基广比啶小基] 乙基}嘧啶-5 -曱酿胺； 4- 經基-ΛΜ苯基[6-(三氟甲基冰咬|基]甲基}_2_⑽-吡 °坐-1-基）°密咬-5-甲酿胺； 4-經基-AM⑺-苯基卜（三說甲旬。比咬_3_基]甲基卜2· (1//-吡唑-1-基）嘧啶-5-曱醯胺； 4-經基-Α/·{(及）-笨基[6-(三 I 甲其、Λ w V亂T丞）〇比啶_3_基]曱基卜2_ 139024.doc -16- 200944511 (1//-吡唑_1_基）嘧啶_5_甲醯胺； 4-羥基·ΑΓ-[(4-甲氧基苯基）(4-甲基-1,3-噻唑-2-基）曱基]-2-(噠嗪-3-基）嘧啶-5-甲醯胺； 4_經基-#-[(<5)-(4-曱氧基苯基）(4-曱基-1,3-噻唑-2-基）甲 基]-2-(嚏.-3-基）嘧咬-5-甲醯胺； * 4-經基-#-[(/?)-(4-甲氧基苯基）(4-甲基-1，3-噻唑-2-基）曱 •基]-2-(噠嗪_3_基）嘧啶_5·曱醯胺； 4-經基-ΛΓ-[(4-曱氧基笨基）（6_甲基D比啶_3_基）曱基]_2-(噠 警 嗓-3-基）η密唆-5-甲酿胺； 4-羥基-iV-[(*S)-(4-甲氧基苯基）(6-甲基吼啶-3-基）甲基]-2-(噠嗪-3-基）嘧啶-5-甲醯胺； 4-羥基甲氧基苯基）(6_甲基吼啶_3 •基）甲基]_2_ (噠嗪-3-基）嘧啶-5-曱醯胺； #-[(3-氰基苯基）(4-曱氧基苯基）甲基卜4_羥基_2_(噠嗪-3-基）嘴咬-5-甲酿胺； • iV-[(5>(3-氰基苯基）(4-曱氧基苯基）曱基；|_4·羥基-2-(噠 °秦-3-基）喷咬-5-甲酿胺； [(及)-(3 -氰基苯基）(4-甲氧基苯基）曱基]_4_羥基-2-(噠 嗪-3-基）嘴咬-5-甲醯胺； iV-[(2,4-二甲氧基苯基）(6-甲基D比啶_2_基）甲基]_4_羥基_2_ (噠嗪-3-基）嘧啶-5-甲醯胺； #-[(5>(2,4-二甲氧基苯基曱基D比啶_2_基）甲基]_4_羥 基-2-(璉嗪-3-基）《»密咬-5-甲酿胺； ΛΓ-[(/?)-(2,4-二曱氧基苯基）（6_曱基0比啶_2_基）甲基]_4_羥 139024.doc •17- 200944511 基-2-(噠嗪-3-基）嘧啶_5_甲醯胺； #_[(4_氰基苯基）(4_曱氧基苯基）曱基]-4-羥基-2·(噠嗪-3-基）嘧啶-5-甲醯胺； #-[(^>(4-氰基苯基）(4_甲氧基苯基）甲基卜4_羥基_2气噠 嗪-3-基）嘧啶_5-甲醯胺； ’[(^-(4-氰基苯基）(4_曱氧基笨基）曱基]_4_羥基_2_(噠 . 嗪-3-基）嘧啶_5_甲醯胺； 4-羥基-i\T-{(4-甲氧基苯基）[4_(三氟甲氧基）苯基]曱基卜2_ (噠嗪-3-基）嘧啶_5_曱醯胺； ❹ 4羥基-ΛΓ-{(5)-(4-曱氧基苯基）[4_(三氟甲氧基）苯基]甲 基}-2-(噠嗪·3_基）嘧啶_5_曱醯胺； 4-羥基甲氧基苯基）[4 (三氟曱氧基）苯基]甲 基}-2-(噠嗪_3_基）嘧啶_5_曱醯胺； 沁[(4-氰基苯基）(2,4_二甲氧基苯基）甲基]_4_羥基·2_(噠 嗪-3-基）嘧啶_5_甲醯胺； 氰基苯基）(2,4_二甲氧基苯基）甲基]_4羥基_2_❹ (噠嗪-3-基）嘧啶·5•甲醯胺； 赓[(以-(4-氰基苯基）(2,4_二甲氧基苯基）曱基]_4_羥基_2_ (噠嗪-3-基）嘧啶_5_曱醯胺； 4-羥基-Λ^[(4-羥基笨基）(4_甲氧基苯基）甲基]_2_(噠嗪_3_ * 基）嘧啶-5-f醯胺； 4紅基-7^[($)-(4_羥基苯基）(4_甲氧基苯基）甲基]_2 (噠 嗪-3-基）嘧啶_5_甲醯胺； 4羥基-Λγ·[(^)_(4-羥基苯基甲氧基苯基）甲基]_2_(噠 139024.doc -18- 200944511 嗓-3-基）"密。定-5-甲酿胺； #-[1-(4-氰基苯基）-3-曱基丁基]_4_羥基_2·(噠嗪_3_基）嘧 啶-5-曱醯胺； iV-[(S)-l-(4-氰基苯基）-3-甲基丁基]_4-經基_2_(嚏嗓_3_ 基），咬-5-甲酿胺； [(及)-1-(4-氰基苯基）-3-甲基丁基]_4_羥基_2-(嗔嗪_3_ • 基）嘴咬-5-曱酿胺； ^ #_[ 1-(4-氰基苯基）-2-(4-甲氧基苯基）乙基]_4_羥基_2_(璉 嗪-3-基）嘧啶-5-甲醯胺； ^[(幻-1-(4-氰基苯基）-2-(4-曱氧基苯基）乙基]_4羥基_2_ (噠嗪-3-基）嘧啶-5-曱醯胺； [(幻-1-(4-氰基苯基）-2-(4-甲氧基苯基）乙基]_4_羥基_2_ (噠嗪-3-基）嘧啶-5-甲醯胺； #-[(4-氰基苯基）（環己基）甲基]-4-經基-2-(嗔嗓-3-基密 咬-5-甲醯胺； φ #-[(幻_(4-氰基苯基）（環己基）曱基]-4-羥基-2-(噠嗪-3-基） 嘴咬-5-甲醯胺； #-[(^-(4-氰基苯基）(環己基）甲基]-4-羥基-2-(噠嗪-3-基） 嘧啶-5-甲醯胺； * #-[2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基（4-甲氧基苯基）甲基]-4-羥 基-2-(噠嗪-3-基）嘧啶-5-甲醯胺； #-[(幻-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-棊（4-甲氧基笨基）甲基]-4-羥基-2-(噠嗪-3-基）嘧啶-5-甲醯胺； #-[(i?)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基（4-曱氧基苯基）甲基]-4- 139024.doc • 19- 200944511 羥基-2-(噠嗪-3-基）嘧啶-5-甲醯胺； N-[l-(聯苯-4-基）丁基]-4-羥基-2-(1Η-»比唑-1-基）嘧啶-5- 甲醯胺； 4_羥基·Ν_[(4_甲氧基笨基）（°比嗪-2-基）曱基]-2-(1Η-«比唑_ 1-基）°密咬-5-甲醯胺； 4-經基-N-[(4-曱氧基苯基）(6_曱氧基《•比啶_3_基）曱基]_2_ (1Η-»比唾-1-基）嘧啶_5•甲醯胺三氟乙酸鹽； 4-羥基-N-{(4-曱氧基苯基）[4_(曱基硫基）苯基]曱基}2_ (1H_°比唑-1-基）嘧啶-5-甲醢胺； 沁[(6-氣°比啶·3·基）(4_甲氧基苯基）曱基]-4-羥基-2-(噠嗪、 3- 基）嘯咬-5-甲酿胺； 4- 羥基-N-[(4-曱氧基苯基）（6_甲氧基吡啶_3_基）甲基卜2 (達嗪-3 -基）ν»密咬_5-甲醯胺； 4_羥基曱氧基苯基）（喹啉-2-基）曱基]-2-(噠嗪、3 基）嘧啶-5-甲醯胺； 4_羥基-N_[(4·甲氧基苯基）(6-甲氧基喹啉-2-基）甲基卜2、 (建°秦-3-基）鳴α定_5_甲酿胺； Ν·[1，3·苯并噻唑_2_基（4_甲氧基苯基）甲基]_4_羥基(噠 嗪-3-基）嘧啶_5_曱醯胺； Ν-[雙（2,4-二甲氧基苯基）甲基]_4_羥基_2_(噠嗪_3_基^密 咬-5-甲醯胺； &[雙（4-甲氧基曱基苯基）甲基]_4羥基_2_(噠嗪 嘧啶-5-甲醯胺； a N [(2,4-二甲氧基苯基）(4-氟苯基）甲基]-4-羥基心-(噠嗪 139024.doc 200944511 3- 基）嘧啶-5-甲醯胺； N-[(2,6-二曱氧基。比啶-3-基）(4-氟苯基）甲基]-4-羥基-2-(達°秦-3-基）嘴咬-5-曱醯胺； 4- 羥基-N-{(4-甲氧基苯基）[4-(曱基硫基）苯基]曱基}_2_ (噠嗪-3-基）嘧啶-5-甲醯胺； N-{(4-氣苯基）[4-(1-羥基乙基）苯基]曱基}_4-羥基-2-(噠 嗪-3-基）嘧啶-5-甲醯胺； 4-羥基-#-((1Λ)-2-側氧基-1-苯基-2-{[(li?)-l-苯基乙基]胺 基}乙基）-2-(1//-吡唑-1-基）嘧啶-5-曱醯胺； 4-羥基-#-[[4-(甲氧基曱基）苯基](4_甲氧基苯基）甲基]-2-噠嗪-3-基嘧啶-5-甲醯胺； 4-羥基(曱氧基甲基）苯基](4-曱氧基苯基）曱 基]-2-噠嗪-3-基嘧啶-5-曱醯胺； 4-羥基-#-[[(幻-4-(曱氧基曱基）苯基](4-曱氧基苯基）甲 基]-2-噠嗪-3-基嘧啶-5-甲醯胺； #-{雙[4-(甲氧基曱基）苯基]曱基}-4-羥基-2-噠嗪-3-基嘧 啶-5-曱醯胺； 4-羥基-#-[(lS)-l-(4-異喹啉-5-基苯基）乙基]-2-噠嗪-3-基 嘴咬-5-甲酿胺； N-{(l*S)-l-[4-(6-氟。比啶-3-基）苯基]乙基}-4-羥基-2-噠嗪_ 3- 基嘧啶-5-曱醯胺三氟乙酸鹽； 4- 羥基_2_噠嗪-3-基-N-[( 15)-1-(4-°比啶-3-基苯基）乙基]嘧 啶-5-甲醯胺三氟乙酸鹽； #-{[4-羥基-2-(l/f-吡唑-1-基）嘧啶-5-基]羰基}-2-曱基丙 139024.doc -21 · 200944511 胺酸； TV- [ 1 -(2，3 -二風-1 /ί· α引0朵-1 -基）-2-曱基-1 -側乳基丙-2 -基]-4-羥基-2-(17/-吡唑-1-基）嘧啶-5-曱醯胺； 4-羥基-7ν·[(^-(4-甲氧基苯基）(6-曱氧基吼啶-3-基）甲基]-2-(噠嗪-3-基）嘧啶-5-甲醯胺； 4-羥基-iV-[〇R)_(4-曱氧基笨基）（6-曱氧基吼啶-3-基）甲 基]-2-(噠嗪-3-基）嘧啶-5-甲醯胺； [雙（6-甲氧基。比啶-3-基）曱基]-4-羥基-2-(噠嗪-3-基）嘧 啶-5-曱醯胺； 及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。 8.如請求項7之化合物，其係選自： 2 - (4 - >臭°比π定-2 -基）-4 -經基-iV"- (1 -曱基-1 -苯基乙基）α密咬-5 _ 甲醯胺； 2-(4-起基- 5- {[(1-曱基-1-苯基乙基）胺基]幾基丨^密。定-2-基）異菸酸； 6-(5-{[(4-氟苯甲基）胺基]羰基}-4-羥基嘧啶-2-基）菸酸； 4-羥基-7V-(1-甲基-1-苯基乙基）-2-噠嗪-3-基嘧啶-5-曱醯 胺； [雙（4-曱氧基苯基）曱基]-4-羥基-2-噠嗪-3-基嘧啶-5-曱 醯胺； [雙（4-曱氧基苯基）曱基]-4-羥基-2-噠嗪-3-基嘧啶-5-甲 醯胺1,3-二羥基-2-(羥曱基）丙-2-銨鹽； [雙（4-甲氧基苯基）甲基]-4-羥基-2-噠嗪-3-基嘧啶-5-甲 醯胺鉀鹽； 139024.doc -22- 200944511 [雙（4-羥基苯基）甲基]-4-羥基-2-噠嗪-3-基嘧啶-5-甲醯 胺； ( 4 -鼠本曱基）-4 -經基-2 - °比σ定-2 -基0密。定-5 -甲酿胺，及 其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。 9. 如請求項8之化合物，其係選自： ^ [雙（4-甲氧基苯基）甲基]-4-羥基-2-噠嗪-3-基嘧啶-5-甲 '醯胺； A/·[雙（4-甲氧基苯基）甲基]-4-羥基-2-噠嗪-3-基嘧啶-5-曱 ® 醯胺1,3-二羥基-2-(羥甲基）丙-2-銨鹽； [雙（4-甲氧基苯基）甲基]-4-羥基-2-噠嗪-3-基嘧啶-5-甲 醯胺鉀鹽； [雙（4-羥基苯基）甲基]-4-羥基-2-噠嗪-3-基嘧啶-5-曱醯 胺； 及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。 10. —種化合物，其係選自：iV-[雙（4-羥基苯基）甲基]-4-羥 g 基-2-噠嗪-3-基嘧啶-5-甲醯胺及其醫藥學上可接受之鹽 及溶劑合物。 11. 如請求項10之化合物，其係選自： Γ 7V-[雙（4-甲氧基苯基）曱基]-4-羥基-2-噠嗪-3-基嘧啶-5-曱 ‘ 醯胺；[雙（4-甲氧基苯基）甲基]-4-羥基-2-噠嗪-3-基嘧 啶-5-曱醯胺1,3-二羥基-2-(羥甲基）丙-2-銨鹽；及7V-[雙 (4-甲氧基苯基）甲基]-4-羥基-2-噠嗪-3-基嘧啶-5-曱醯胺 鉀鹽，及其溶劑合物。 12. 如請求項8之化合物，其係選自： 139024.doc -23 - 200944511 2-(4-溴》比啶-2-基）-4-羥基-#-(1-甲基-1-苯基乙基）嘧啶-5-甲醯胺； 2-(4-羥基-5-{[(1-曱基-1-苯基乙基）胺基]羰基}嘧啶_2_ 基）異菸酸； 6-(5-{[(4-氟苯甲基）胺基]羰基}-4-羥基嘧啶-2-基）菸酸； 4-經基(1-甲基-1-苯基乙基）-2 -達°秦-3-基鳴咬-5-曱酿 胺； #-(4-氟苯曱基）-4-經基-2-β比咬-2-基，咬-5-曱醯胺；及 其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。 1 3 · —種化合物，其係選自： 2-(4-羥基- 5-{[(1-曱基_1_苯基乙基）胺基]羰基}嘧啶_2_ 基）異於酸；及 6-(5-{[(4·氟苯甲基）胺基]羰基卜4_羥基嘧啶_2_基）菸酸； 及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。 14.如請求項13之化合物，其係選自： 2-(4-羥基_5_{[(1_甲基_丨_苯基乙基）胺基]羰基丨嘧啶-^ 基）異菸酸；
    上可接受之載劑。 紅血球生成素之方法，該 強内源性產生紅血球生成 之化合物’或其醫藥學上可接受 種增強哺乳動物内源性產生 方法包括向該哺乳動物投與增 素有效量之如請求項1之化合 之鹽或溶劑合物。 139024.doc 200944511 1 7. —種預防或治療哺乳動物之貧jk症的方法，該方法包括 向該哺乳動物投與有效量之如請求項1之化合物，或其 醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 18. —種如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶 劑合物之用途，係用於製造供治療由HIF脯胺醯基羥化 酶介導之病狀用之藥物。
    139024.doc -25· 200944511 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    I39024.doc
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