JP2011515402A - 置換４−ヒドロキシピリジン−５−カルボキサミド - Google Patents

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Abstract

本発明は、貧血及び同様の症状を治療するための、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤として有用な、置換４−ヒドロキシピリミジン−５−カルボキサミドに関する。

Description

細胞及び組織への不充分な酸素送達は、血液の酸素運搬能の欠損として定義される貧血と、血液供給の制限が血管の狭窄又は閉塞によって引き起こされる虚血とに関連する。貧血は、赤血球の喪失（出血）、過剰の赤血球破壊（溶血）、又は赤血球形成（骨髄に見られる前駆体からの赤血球の産生）の不全によって引き起こされる可能性がある。貧血の症状は、衰弱、眩暈、疲労、蒼白、認知機能障害、及び生活の質の全般的な低下を包含し得る。慢性及び／又は重症の貧血は、心筋、大脳、又は末梢虚血の増悪に、また心不全につながる可能性がある。虚血は、組織又は臓器への、絶対的又は相対的な酸素の欠乏として定義され、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、血栓塞栓症、低血圧などといった疾患に起因する。心臓、脳、及び腎臓は、血液供給の不足によって引き起こされる虚血ストレスに対し、特に感受性がある。
貧血の第一の薬物療法は、組換えヒトエリスロポエチン（ＥＰＯ）の、ある変異体の投与である。腎疾患に関連した貧血、化学療法誘導性貧血、ＨＩＶ療法に由来する貧血、又は失血に起因する貧血には、組換えＥＰＯを投与して、ホルモンの供給を増強し、赤血球の不足を修正し、かつ血液の酸素供給能を増大させる。ＥＰＯ置換は、最適の赤血球形成促進するのに常に充分であるとは限らず（例えば、鉄処理に欠陥のある患者において）、また付随するリスクがある。
低酸素誘導性因子（ＨＩＦ）は、低酸素に対する細胞応答の主要なレギュレーターとして同定されてきた。ＨＩＦは、高度に調節されたα−サブユニット（ＨＩＦ−α）と、構成性に発現されたβ−サブユニット（ＨＩＦ−β、またＡＲＮＴ、又はアリール炭化水素受容体核移行因子としても知られる）とからなるヘテロ二量体の、遺伝子転写因子である。ＨＩＦ標的遺伝子は、赤血球形成（例えば、エリスロポエチン（ＥＰＯ）及びＥＰＯ受容体）、解糖、及び血管形成（例えば、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ））の、様々な局面に関連づけられることが報告されている。鉄の吸収、輸送、及び利用、並びにヘム合成に関与するタンパク質の遺伝子もまた、ＨＩＦの標的である。
正常な酸素化の下では、ＨＩＦ−αは、分子状酸素との反応における基質であって、該反応は、鉄（ＩＩ）−、２−ケトグルタレート−、及びアスコルベート−依存性のジオキシゲナーゼ酵素（ＰＨＤ−１（ＥＧＬＮ２、又は産卵異常（ｅｇｇ ｌａｙｉｎｇ ａｂｎｏｒｍａｌ）９ホモローグ２、ＰＨＤ２（ＥＧＬＮ１）、及びＰＨＤ３（ＥＧＬＮ３）と呼ばれる）のファミリーによって触媒される。ＨＩＦ−αのプロリン残基（例えば、ＨＩＦ−１αのＰｒｏ−４０２及びＰｒｏ−５６４）はヒドロキシル化され、得られた生成物は、タンパク質ユビキチン化に関与するＥ３ユビキチンリガーゼ多タンパク質複合体の成分である、腫瘍抑制タンパク質フォンヒッペル・リンドウ（ｖｏｎ−Ｈｉｐｐｅｌ Ｌｉｎｄａｕ）の標的である。低酸素化の下では、ＨＩＦ−αヒドロキシル化反応は効率的でなく、ＨＩＦ−αを利用してＨＩＦ−βと二量体化することができる。ＨＩＦ二量体は、細胞核へ移行され、そこでＨＩＦ標的遺伝子の低酸素応答性エンハンサーエレメントに結合する。
ＨＩＦの細胞レベルは、低酸素条件下で、また低酸素模倣剤（ｈｙｐｏｘｉａ ｍｉｍｅｔｉｃ ａｇｅｎｔ）への暴露後に、増大することが知られている。後者は、これに限定されないが、特定の金属イオン（例えば、コバルト、ニッケル、マンガン）、鉄キレート剤（例えば、デスフェリオキサミン）、及び２−ケトグルレートの類似体（例えば、Ｎ−オキサリルグリシン）を包含する。本発明の化合物は、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ（ＰＨＤ−１、ＰＨＤ−２、ＰＨＤ−３）を阻害し、かつまたＨＩＦレベルを調節する役割も果たし得る。それ故これらの化合物は、例えば、貧血や虚血といった、ＨＩＦ調節が所望される疾患又は症状の、治療及び／又は予防に有用性がある。組換えエリスロポエチン療法に対する代替え法として、本発明の化合物は、貧血の管理のためのより簡単で広汎な方法を提供する。
発明の要旨
本発明は、式Ｉ：
Figure 2011515402
 の、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼを阻害する化合物、及びエリスロポエチンの体内産生を増強するための、及び貧血及び同様の症状といった、エリスロポエチンの体内産生の低減に関連した症状を治療するための、それらの使用、並びに、かかる化合物と薬学的に許容される担体とを含んでなる医薬組成物に関する。
発明の詳細な記載
本発明は、式Ｉ：
Figure 2011515402
［式中、
Ａは、ヘテロシクリルであり、１個以上の置換基Ｒ９で置換されていてもよく；
Ｒ１は、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ０−１０アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ２−１０アルケニル、−Ｃ０−１０アルキル−Ｃ５−１０シクロアルケニル、−Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ０−１０アルキルアリール、−Ｃ０−１０アルキルヘテロシクリル、−ＮＲｂＲｃ、及び−Ｃ０−１０アルキルＣ３−１０ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｒ１においては、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルは、各々、１個以上の置換基Ｒ８で置換されていてもよく、また、任意に２つのＲ８が一緒に結合して、３ないし８員の環を形成してもよく；
Ｒ２は、水素、−Ｃ１−１０アルキル、アリール、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、及びヘテロシクリルから選択され、ここで、Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、未置換か、又は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−１０アルキル、及び−ＯＣ１−１０アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロシクリル、−ＮＲｂＲｃ、及び−ＳＣ０−６アルキルから選択され、ここで、前記アルキル及びアルコキシは、１個以上の置換基Ｒ１０で置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ２−１０アルケニル、−Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ０−１０アルキル）アリール、（Ｃ０−１０アルキル）ヘテロシクリル、−Ｃ５−１０シクロアルケニル、及び−ＮＲｂＲｃから選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、及びヘテロシクリルは、１個以上の置換基Ｒ９で置換されていてもよく；
或いは、Ｒ１及びＲ２は、一緒に結合して、１個以上の置換基Ｒ９で置換されていてもよい、５ないし８原子の環を形成し；
Ｒ８は、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ１−１０アルケニル、−Ｃ１−１０アルキニル、−ＯＣ１−１０アルキルアリール、アリール、ヘテロシクリル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル、シアノ、オキソ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ２−６アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ０−６アルキル、Ｃ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−６アルキル、Ｃ２−６アルキルアミノスルホニルアミノＣ０−４アルキル、−Ｃ２−６アルキルスルホニルアミノＣ０−４アルキル、−Ｃ１−４アルキルスルホニル、アリールスルホニル、−Ｃ１−１０アルキルアミノスルホニル、Ｃ１−１０アルキルアミノカルボニル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ０−６アルキル）２、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、−ＳＲａ、及びＮＲｂＲｃから選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシル、−ＣＯ２Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ１−１０アルキル、及びＣ１−６アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ９は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１−１０アルキル）アリール、−（Ｃ０−１０アルキル）ヘテロシクリル、−Ｃ５−１０シクロアルケニル、−Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ１−６アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＯＣＯ２Ｒａ、−ＯＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｄＣＯ２Ｒａ、−ＮＲｄＣＯＮＲｂＲｃ、−ＳＲａ、及び−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄから選択され、ここで、前記アリール、ヘテロシクリル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシは、１個以上の置換基Ｒ１０で置換されていてもよく；
Ｒ１０は、アリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、ＣＯ２Ｒａ、シアノ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、ＮＯ２、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、−Ｏ（０−１）（Ｃ１−１０）ペルフルオロアルキル、Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニル、Ｃ０−１０アルキルアミノスルホニルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルスルホニルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルスルホニル、Ｃ０−１０アルキルアミノスルホニル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ０−６アルキル）２、−Ｓ（Ｃ０−６アルキル）、及びＮＨ２から選択され；
ｎは、１又は２であり；
Ｒａは、水素、−Ｃ１−１０アルキル、−（Ｃ１−６アルキル）Ｃ３−８シクロアルキル；及び−（Ｃ１−６アルキル）フェニルから選択され；かつ
Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、各々独立して、水素、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、１個以上の置換基Ｒ１０で置換されていてもよい］
の化合物、及び、その薬学的に許容される塩及び溶媒和物を提供する。
本発明の化合物の例示的で限定されない例は、以下の：
２−（４−ブロモピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（４−ヒドロキシ−５−｛［（１−メチル−１−フェニルエチル）アミノ］カルボニル｝ピリミジン−２−イル）イソニコチン酸；
６−（５−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ニコチン酸；
４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［ビス（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［ビス（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アンモニウム塩；
Ｎ−［ビス（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミドカリウム塩；
Ｎ−［ビス（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−ブロモベンジル）−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）−２−ピリジン−２−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［ビス（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（ビフェニル−４−イルメチル）−４−ヒドロキシ−２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−ピラジン−２−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）−２−ピラジン−２−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−２，２’−ビピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）−２，２’−ビピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，２’−ビピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−４−ヒドロキシ−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−ヒドロキシ−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−フェニルシクロヘキシル）−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（ビフェニル−４−イルメチル）−４−ヒドロキシ−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−２−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（ビフェニル−４−イルメチル）−４−ヒドロキシ−２−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−２−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ヒドロキシ−２−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）−２−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−２−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−２−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルプロピル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−２−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルプロピル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−２−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−ヒドロキシ−２−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−ヒドロキシ−２−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルプロピル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（ビフェニル−３−イルメチル）−４−ヒドロキシ−２−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルプロピル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（ビフェニル−４−イルメチル）−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（ビフェニル−３−イルメチル）−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルメチル）−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［フェニル（ピリジン−４−イル）メチル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（２’−クロロビフェニル−４−イル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（５−クロロピラジン−２−イル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（１，２−ジフェニルエチル）−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−１−メチルエチル］−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−｛１−メチル−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エチル｝−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ’−エチル−４−ヒドロキシ−Ｎ’−フェニル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボヒドラジドトリフルオロアセテート；
４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−メチルベンジル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−メチルフェニル）エチル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−メチルフェニル）エチル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−ピペリジン−１−イル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドトリフルオロアセテート；
５−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−オール；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（４Ｒ）−３−オキソイソオキサゾリジン−４−イル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−シクロヘキシルエチル］−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシルエチル］−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（１−ピリジン−４−イルエチル）ピリミジン−５−カルボキサミドトリフルオロアセテート；
４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−フェニルシクロプロピル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ’，Ｎ’−ジフェニル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボヒドラジドトリフルオロアセテート；
Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メチルエチル］−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−１−アダマンチル］エチル｝−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル｝−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛［４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−イル］カルボニル｝グリシン；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（６−フェニルピリジン−３−イル）メチル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛［６−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−｛［６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛［５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル］メチル｝−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（６−シアノピリジン−３−イル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
１−（４−ヒドロキシ−５−｛［（１−メチル−１−フェニルエチル）アミノ］カルボニル｝ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
Ｎ−［１−（４−ブロモフェニル）−１−メチルエチル］−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−フェノキシベンジル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−フェニルシシクロヘキシル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−ベンゾイルベンジル）−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［ビス（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（４−メチルフェノキシ）ベンジル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（１−エチル−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンジル］−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（２−メチルフェノキシ）ベンジル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルメチル）−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−９Ｈ−フルオレン−９−イル−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
メチル４−［（｛［４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］ベンゾアート；
Ｎ−［（６−シアノピリジン−３−イル）（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）（６−メチルピリジン−３−イル）メチル］−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド塩酸塩；
４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［１−（ピリジン−２−イル）エチル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジフェニルエチル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）エチル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
（２Ｒ）−（｛［４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−イル］カルボニル｝アミノ）（フェニル）エタン酸；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［フェニル（ピリジン−２−イル）メチル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドトリフルオロアセテート；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジフェニルエチル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニルプロピル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−フェノキシフェニル）エチル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチル−１−フェニルプロピル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）エチル］−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルプロピル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−２−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［フェニル（ピリジン−２−イル）メチル］−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミドトリフルオロアセテート；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−フェノキシフェニル）エチル］−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジフェニルエチル］−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジフェニルエチル］−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）エチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エチル｝ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エチル｝ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エチル｝ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−｛フェニル［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−｛（Ｓ）−フェニル［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−｛（Ｒ）−フェニル［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（Ｓ）−（４−メトキシフェニル）（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（Ｒ）−（４−メトキシフェニル）（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）（６−メチルピリジン−３−イル）メチル］−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（Ｓ）−（４−メトキシフェニル）（６−メチルピリジン−３−イル）メチル］−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（Ｒ）−（４−メトキシフェニル）（６−メチルピリジン−３−イル）メチル］−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３−シアノフェニル）（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（Ｓ）−（３−シアノフェニル）（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（Ｒ）−（３−シアノフェニル）（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（Ｓ）−（２，４−ジメトキシフェニル）（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（Ｒ）−（２，４−ジメトキシフェニル）（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（４−シアノフェニル）（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（Ｓ）−（４−シアノフェニル）（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（Ｒ）−（４−シアノフェニル）（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−｛（４−メトキシフェニル）［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−｛（Ｓ）−（４−メトキシフェニル）［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−｛（Ｒ）−（４−メトキシフェニル）［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（４−シアノフェニル）（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（Ｓ）−（４−シアノフェニル）（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（Ｒ）−（４−シアノフェニル）（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）（４−メトキシフェニル）メチル］−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）（４−メトキシフェニル）メチル］−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（Ｒ）−（４−ヒドロキシフェニル）（４−メトキシフェニル）メチル］−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（４−シアノフェニル）−３−メチルブチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−シアノフェニル）−３−メチルブチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−（４−シアノフェニル）−３−メチルブチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（４−シアノフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−シアノフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−（４−シアノフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（４−シアノフェニル）（シクロヘキシル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（Ｓ）−（４−シアノフェニル）（シクロヘキシル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（Ｒ）−（４−シアノフェニル）（シクロヘキシル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（ビフェニル−４−イル）ブチル］−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）（ピラジン−２−イル）メチル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドトリフルオロアセテート；
４−ヒドロキシ−Ｎ−｛（４−メトキシフェニル）［４−（メチルスルファニル）フェニル］メチル｝−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（６−クロロピリジン−３−イル）（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）（キノリン−２−イル）メチル］−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）（６−メトキシキノリン−２−イル）メチル］−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［１，３−ベンゾチアゾール−２−イル（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［ビス（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［ビス（４−メトキシ−２−メチルフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）（４−フルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−｛（４−メトキシフェニル）［４−（メチルスルファニル）フェニル］メチル｝−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛（４−クロロフェニル）［４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］メチル｝−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝エチル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［［４−（メトキシメチル）フェニル］（４−メトキシフェニル）メチル］−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［［（Ｓ）−４−（メトキシメチル）フェニル］（４−メトキシフェニル）メチル］−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［［（Ｒ）−４−（メトキシメチル）フェニル］（４−メトキシフェニル）メチル］−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛ビス［４−（メトキシメチル）フェニル］メチル｝−４−ヒドロキシ−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−イソキノリン−５−イルフェニル）エチル］−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（６−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］エチル｝−４−ヒドロキシ−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミドトリフルオロアセテート；
４−ヒドロキシ−２−ピリダジン−３−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−ピリジン−３−イルフェニル）エチル］ピリミジン−５−カルボキサミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−｛［４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−イル］カルボニル｝−２−メチルアラニン；
Ｎ−［１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル］−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（Ｓ）−（４−メトキシフェニル）（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（Ｒ）−（４−メトキシフェニル）（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［ビス（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
及び、その薬学的に許容される塩及び溶媒和物である。
本発明の１つの実施態様は、式ＩＩ：
Figure 2011515402
［式中、
Ｅ、Ｇ、Ｍ、及びＪは、各々独立して、Ｎ及びＣから選択され、但しＥ、Ｇ、Ｍ、及びＪの少なくとも１つはＣであり、Ｅ、Ｇ、Ｍ、及びＪは、各々独立して、１個以上のＲ９で置換されていてもよく；
Ｒ１は、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ０−１０アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ２−１０アルケニル、−Ｃ０−１０アルキル−Ｃ５−１０シクロアルケニル、−Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ０−１０アルキルアリール、−Ｃ０−１０アルキルヘテロシクリル、−ＮＲｂＲｃ、及び−Ｃ０−１０アルキルＣ３−１０ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｒ１においては、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルは、各々、１個以上のＲ８置換基で置換されていてもよく、かつ２つのＲ８が一緒に結合して、３ないし８員の環を形成してもよく；
Ｒ２は、水素、−Ｃ１−１０アルキル、アリール、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、及びヘテロシクリルから選択され、ここで、Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、未置換か、又は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−１０アルキル、及び−ＯＣ１−１０アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロシクリル、−ＮＲｂＲｃ、及び−ＳＣ０−６アルキルから選択され、ここで、前記アルキル及びアルコキシは、１個以上の置換基Ｒ１０で置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ２−１０アルケニル、−Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ０−１０アルキル）アリール、（Ｃ０−１０アルキル）ヘテロシクリル、−Ｃ５−１０シクロアルケニル、及び−ＮＲｂＲｃから選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、及びヘテロシクリルは、１個以上の置換基Ｒ９で置換されていてもよく；
任意で、Ｒ１及びＲ２は、一緒に結合して、１個以上の置換基Ｒ９で置換されていてもよい５ないし８原子の環を形成してもよく；
Ｒ８は、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ１−１０アルケニル、−Ｃ１−１０アルキニル、−ＯＣ１−１０アルキルアリール、アリール、ヘテロシクリル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル、シアノ、オキソ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ２−６アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ０−６アルキル、Ｃ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−６アルキル、Ｃ２−６アルキルアミノスルホニルアミノＣ０−４アルキル、−Ｃ２−６アルキルスルホニルアミノＣ０−４アルキル、−Ｃ１−４アルキルスルホニル、アリールスルホニル、−Ｃ１−１０アルキルアミノスルホニル、Ｃ１−１０アルキルアミノカルボニル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ０−６アルキル）２、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、−ＳＲａ、及びＮＲｂＲｃから選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシル、−ＣＯ２Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ１−１０アルキル、及びＣ１−６アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ９は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１−１０アルキル）アリール、−（Ｃ０−１０アルキル）ヘテロシクリル、−Ｃ５−１０シクロアルケニル、−Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ１−６アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＯＣＯ２Ｒａ、−ＯＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｄＣＯ２Ｒａ、−ＮＲｄＣＯＮＲｂＲｃ、−ＳＲａ、及び−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄから選択され、ここで、前記アリール、ヘテロシクリル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシは、１個以上の置換基Ｒ１０で置換されていてもよく；
Ｒ１０は、アリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、ＣＯ２Ｒａ、シアノ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、ＮＯ２、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、−Ｏ（０−１）（Ｃ１−１０）ペルフルオロアルキル、Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニル、Ｃ０−１０アルキルアミノスルホニルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルスルホニルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルスルホニル、Ｃ０−１０アルキルアミノスルホニル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ０−６アルキル）２、−Ｓ（Ｃ０−６アルキル）、及びＮＨ２から選択され；
ｎは、１又は２であり；
Ｒａは、水素；−Ｃ１−１０アルキル、−（Ｃ１−６アルキル）Ｃ３−８シクロアルキル；及び−（Ｃ１−６アルキル）フェニルから選択され；かつ
Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、各々独立して、水素、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、１個以上の置換基Ｒ１０で置換されていてもよい］
の化合物、及び、その薬学的に許容される塩及び溶媒和物を提供する。
本発明の別の実施態様は、式ＩＩＩ：
Figure 2011515402
［式中、
Ｄは、Ｃ又はＮであり；
Ｗは、Ｎ、Ｏ、又はＳであり；
Ｅ、Ｇ、及びＪは、各々独立して、Ｎ、Ｃ、Ｏ、及びＳから選択され、但しＥ、Ｇ、及びＪの少なくとも１つはＣであり、Ｅ、Ｇ、及びＪは、各々独立して、１個以上のＲ９で置換されていてもよく；
Ｒ１は、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ０−１０アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ２−１０アルケニル、−Ｃ０−１０アルキル−Ｃ５−１０シクロアルケニル、−Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ０−１０アルキルアリール、−Ｃ０−１０アルキルヘテロシクリル、−ＮＲｂＲｃ、及び−Ｃ０−１０アルキルＣ３−１０ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｒ１においては、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルは、各々、１個以上の置換基Ｒ８で置換されていてもよく、かつ２つのＲ８が一緒に結合して、３ないし８員の環を形成してもよく；
Ｒ２は、水素、−Ｃ１−１０アルキル、アリール、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、及びヘテロシクリルから選択され、ここで、Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、未置換か、又は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−１０アルキル、及び−ＯＣ１−１０アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロシクリル、−ＮＲｂＲｃ、及び−ＳＣ０−６アルキルから選択され、ここで、前記アルキル及びアルコキシは、１個以上の置換基Ｒ１０で置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ２−１０アルケニル、−Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ０−１０アルキル）アリール、（Ｃ０−１０アルキル）ヘテロシクリル、−Ｃ５−１０シクロアルケニル、及び−ＮＲｂＲｃから選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、及びヘテロシクリルは、１個以上の置換基Ｒ９で置換されていてもよく；
任意で、Ｒ１及びＲ２は、一緒に結合して、１個以上の置換基Ｒ９で置換されていてもよい５ないし８原子の環を形成してもよく；
Ｒ８は、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ１−１０アルケニル、−Ｃ１−１０アルキニル、−ＯＣ１−１０アルキルアリール、アリール、ヘテロシクリル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル、シアノ、オキソ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ２−６アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ０−６アルキル、Ｃ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−６アルキル、Ｃ２−６アルキルアミノスルホニルアミノＣ０−４アルキル、−Ｃ２−６アルキルスルホニルアミノＣ０−４アルキル、−Ｃ１−４アルキルスルホニル、アリールスルホニル、−Ｃ１−１０アルキルアミノスルホニル、Ｃ１−１０アルキルアミノカルボニル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ０−６アルキル）２、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、−ＳＲａ、及びＮＲｂＲｃから選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシル、−ＣＯ２Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ１−１０アルキル、及びＣ１−６アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ９は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１−１０アルキル）アリール、−（Ｃ０−１０アルキル）ヘテロシクリル、−Ｃ５−１０シクロアルケニル、−Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ１−６アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＯＣＯ２Ｒａ、−ＯＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｄＣＯ２Ｒａ、−ＮＲｄＣＯＮＲｂＲｃ、−ＳＲａ、及び−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄから選択され、ここで、前記アリール、ヘテロシクリル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシは、１個以上の置換基Ｒ１０で置換されていてもよく；
Ｒ１０は、アリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、ＣＯ２Ｒａ、シアノ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、ＮＯ２、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、−Ｏ（０−１）（Ｃ１−１０）ペルフルオロアルキル、Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニル、Ｃ０−１０アルキルアミノスルホニルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルスルホニルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルスルホニル、Ｃ０−１０アルキルアミノスルホニル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ０−６アルキル）２、−Ｓ（Ｃ０−６アルキル）、及びＮＨ２から選択され；
ｎは、１又は２であり；
Ｒａは、水素；−Ｃ１−１０アルキル、−（Ｃ１−６アルキル）Ｃ３−８シクロアルキル；及び−（Ｃ１−６アルキル）フェニルから選択され；かつ
Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、各々独立して、水素、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、１個以上の置換基Ｒ１０で置換されていてもよい］
の化合物を提供する。
本明細書で用いる場合、指定のある場合を除き、「アルキル」は、全ての異性体を含め、特定の数の炭素原子を有する、分枝及び直鎖双方の飽和脂肪族炭化水素基を包含することが意図されている。アルキル基について一般的に用いられる略号が、本明細書を通して使用され、例えば、メチルは、「Ｍｅ」又はＣＨ３で表わしてもよく、エチルは、「Ｅｔ」又はＣＨ２ＣＨ３で表わしてもよく、プロピルは、「Ｐｒ」又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３で表わしてもよく、ブチルは、「Ｂｕ」又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３などで表わしてもよい。例えば、「Ｃ１−６アルキル」（又は「Ｃ１−Ｃ６アルキル」）は、全ての異性体を含め、特定の数の炭素原子を有する、直鎖又は分枝鎖のアルキル基を意味する。Ｃ１−６アルキルは、全てのヘキシルアルキル及びペンチルアルキル異性体、並びにｎ−、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−、及びｔ−ブチル、ｎ−及びｉｓｏプロピル、エチル、及びメチルを包含する。「Ｃ１−４アルキル」は、ｎ−、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−、及びｔ−ブチル、ｎ−及びｉｓｏプロピル、エチル、及びメチルを意味する。用語「アルキレン」は、全ての異性体を含め、特定の数の炭素を有し、かつ２つの末端鎖結合部を有する、分枝及び直鎖双方の、飽和脂肪族炭化水素基を指す。例として、用語「未置換のＡ−Ｃ４アルキレン−Ｂ」は、Ａ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｂを表わす。用語「アルコキシ」は、酸素架橋を介して結合した、示された数の炭素原子からなる、直鎖又は分枝状のアルキル基を表わす。
単に「未置換の」、又は単に「置換された」のように、特に別に言及しない限り、或いは、置換基が列挙されている場合を除き、アルキル（個別の基としての、又は、アルコキシ、アルキルチオ、及びアラルキルのような基の一部としてのいずれかの）基は、未置換か又は、各炭素原子上で、ハロ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、オキソ、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＦ３、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロ環、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−ヘテロ環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−ヘテロ環、及びシアノ−ヘテロシクリルアルキルにより、１ないし３個の置換基で置換されている。
用語「Ｃ０」は、「Ｃ０−６アルキル」のような表現において用いられる場合、直接共有結合を意味し；或いは、当該用語が置換基の末端において出現する場合には、Ｃ０−６アルキルは、水素又はＣ１−６アルキルを意味する。同様に、ある基内のある数の原子の存在を定義している整数がゼロに等しい場合、それに隣接する原子が、結合によって直接連結していることを意味する。例えば、構造：
Figure 2011515402
［式中、ｓはゼロ、１、又は２に等しい整数である］
においては、ｓがゼロであるとき、該構造は、
Figure 2011515402
である。
用語「Ｃ３−８シクロアルキル」（又は「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」）は、３ないし８個の総炭素原子を有するアルカンの環式環（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、又はシクロオクチル）を意味する。用語「Ｃ３−７シクロアルキル」、「Ｃ３−６シクロアルキル」、「Ｃ５−７シクロアルキル」などは、同様の意味をもつ。
用語「ハロゲン」（又は「ハロ」）は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を指す（これに代えて、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、及びヨード（Ｉ）とも称する）。
用語「アリール」は、単環式及び多環式の芳香族炭素環系を指し、ここで、該多環系中の個々の炭素環は、単結合により互いに縮合又は結合されている。適当なアリール基は、フェニル、ナフチル、及びビフェニレニルを包含する。
用語「炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）」（及びその変形、例えば「炭素環式（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ）」又は「カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）」）は、本明細書で用いる場合、別に示さない限り、（ｉ）Ｃ３ないしＣ８単環式の、飽和若しくは不飽和環、又は（ｉｉ）Ｃ７ないしＣ１２二環式の、飽和若しくは不飽和環を指す。（ｉｉ）における各環は、他の環に対し、独立しているか又は縮合しているかのいずれかであり、かつ各環は、飽和又は不飽和である。炭素環は、結果として安定な化合物を生じる任意の炭素原子において、当該分子の残りの部分に結合してもよい。縮合二環式炭素環は、炭素環の１つのサブセットであり；すなわち、用語「縮合二環式炭素環」は、一般に、Ｃ７ないしＣ１０二環式環系を指し、これにおいて、各環は、飽和又は不飽和であり、かつ２つの隣接した炭素原子が、当該環系のそれぞれの環によって共有されている。一方の環が飽和しており、かつ他方が飽和している縮合二環式炭素環は、飽和二環式環系である。一方の環がベンゼンであり、かつ他方が飽和している縮合二環式炭素環は、不飽和二環式環系である。一方の環がベンゼンであり、かつ他方が不飽和である縮合二環式炭素環は、不飽和環系である。飽和炭素環式環はまた、シクロアルキル環、例えば、シクロプロピル、シクロブチルなどとも称される。別に記さない限り、炭素環は、不飽和か、又はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、アリール、ハロゲン、ＮＨ２、又はＯＨで置換されている。縮合二環式不飽和炭素環の１つのサブセットは、一方の環がベンゼン環であり、かつ他方の環が飽和又は不飽和であって、結果として安定な化合物を生じる任意の炭素原子を介した結合をもつ、二環式炭素環類である。このサブセットの代表的な例は、以下：
Figure 2011515402
を包含する。
用語「ヘテロ環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」（及びその変形、例えば「ヘテロ環式（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）」又は「ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）」）は、（ｉ）安定な４ないし８員の、飽和又は不飽和単環式環、又は（ｉｉ）安定な７ないし１２員の、二環式環系を指し、ここで、（ｉｉ）における各環は、他の環若しくは複数の環に対し、独立しているか又は縮合しており、各環は、飽和又は不飽和であり、かつ、単環式環又は二環式環系は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子（例えば、１ないし６個のヘテロ原子、又は１ないし４個のヘテロ原子）と、あるバランスの炭素原子（単環式環は、典型的には、少なくとも１個の炭素原子を含有し、かつ該環系は、典型的には少なくとも２個の炭素原子を含有する）とを含有し；かつここで、任意の１個以上の、窒素及び硫黄ヘテロ原子は、酸化されていてもよく、かつ任意の１個以上の窒素ヘテロ原子は、四級化されていてもよい。別に指定しない限り、ヘテロ環式環は、結合の結果として安定な構造が得られるという条件付きで、任意のヘテロ原子又は炭素原子に結合してもよい。別に指定しない限り、ヘテロ環式環が置換基をもつ場合、該置換基は、結果として安定な化学構造が得られるという条件付きで、ヘテロ原子、炭素原子にかかわらず、該環の任意の原子に結合してもよい。
ヘテロ環式（ヘテロシクリル）基の非制限的例は、これに限定されることなく、以下を包含する：アザベンズイミダゾール、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフリル、イソクロマニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、アジリジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシニル、イミダゾ（２，１−ｂ）（１，３）チアゾール、及びベンゾ−１，３−ジオキソリル。
飽和ヘテロ環（飽和ヘテロシクリル）は、ヘテロ環の１つのサブセットを形成し；すなわち、用語「飽和ヘテロ環式（飽和ヘテロシクリル）」は、一般に、全環系が（単環式、多環式にかかわらず）飽和している、上記に定義されたヘテロ環を指す。用語「飽和ヘテロ環式環（飽和ヘテロシクリル環）」は、炭素原子と、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子とからなる、４ないし８員の飽和単環式環、又は安定な７ないし１２員の二環式環系を指す。代表的な例は、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、及びテトラヒドロフリル（又はテトラヒドロフラニル）を包含する。
ヘテロ芳香族化合物（ｈｅｔｅｒｏａｒｏｍａｔｉｃｓ）は、ヘテロ環の別のサブセットを形成し；すなわち、用語「ヘテロ芳香族化合物（代替えとして「ヘテロアリール」）は、一般に、全環系（単環式、多環式にかかわらず）が芳香族環系である、上記に定義されたヘテロ環を指す。用語「ヘテロ芳香族環（ｈｅｔｅｒｏａｒｏｍａｔｉｃ ｒｉｎｇ）」は、炭素原子と、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子とからなる、５ないし６員の単環式芳香族環、又は７ないし１２員の二環式のものを指す。置換ヘテロアリール環が少なくとも１個の窒素原子を含有する場合（例えば、ピリジン）、かかる置換基は、結果としてＮ−オキシドの形成を生じるものであってよい。ヘテロ芳香族環の代表的な例は、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル（又はチオフェニル）、チアゾリル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、及びチアジアゾリルを包含する。
二環式ヘテロ環（二環式ヘテロシクリル）の代表的な例は、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、クロマニル、イソクロマニル、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシニル（すなわち、
Figure 2011515402
）、イミダゾ（２，１−ｂ）（１，３）チアゾール（すなわち、
Figure 2011515402
）、及びベンゾ−１，３−ジオキソリル（すなわち、
Figure 2011515402
）を包含する。本明細書のある文脈においては、
Figure 2011515402
は、これに代えて、２つの隣接する炭素原子に結合した置換基、メチレンジオキシ、を有するフェニルと称される。
用語「アリールアルキル」及び「アルキルアリール」は、アルキルが上記に定義された通りである場合のアルキル部分を包含し、かつアリールが上記に定義された通りである場合のアリール部分を包含する。アリールアルキルの例は、これに限定されないが、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、ナフチルメチル、及びナフチルエチルを包含する。アルキルアリールの例は、これに限定されないが、トルエン、エチルベンゼン、プロピルベンゼン、メチルピリジン、エチルピリジン、プロピルピリジン、及びブチルピリジンを包含する。
単に「未置換の」、又は単に「置換された」のように、特に別に言及しない限り、或いは、置換基が具体的に列挙されている場合を除き、シクロアルキル、アリール（フェニルを含む）、及びヘテロ環（ヘテロアリールを包含する）基は、未置換か、又は置換されている。本明細書で用いる場合、用語「置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル」、「置換アリール（フェニルを包含する）」、及び「置換ヘテロ環（置換ヘテロシクリル）」は、化合物の残りの部分への結合点に加えて、１ないし３個の置換基を含有する環式基を包含することが意図されている。好ましくは、置換基は、これに限定されないが、ハロ、Ｃ１−２０アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、オキソ、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２−、アリール−Ｓ−（Ｏ）０−２−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＦ３、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−ヘテロシクリル、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−ヘテロシクリル、及びシアノ−ヘテロシクリルアルキルを包含する基から選択される。
特に反対に述べない限り、「不飽和」環は、部分的又は完全に不飽和の環である。例えば、「不飽和単環式Ｃ６炭素環」は、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、及びベンゼンを包含する。
特に反対に述べない限り、本明細書に挙げた全ての範囲が包含される。例えば、「１ないし４個のヘテロ原子」を含有すると記載されたヘテロ環（ヘテロシクリル）は、該ヘテロ環が１、２、３、
又は４個のヘテロ原子を含有してもよいことを意味する。
本発明の化合物を叙述及び記載している任意の構造において、又は任意の式において、任意の変数が１回より多く出現する場合、その出現ごとの定義は他の出現とはことごとく無関係である。また、置換基及び／又は変数の組合せは、かかる組合せが結果として安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。
用語「置換された」（例えば、「１個以上の置換基で置換されていてもよいアリール」の場合）は、指名された置換基による、一及び多置換が（同一部位における多置換を包含する）が化学的に可能な程度までの、一置換及び多置換を包含する。
用語「オキシ」は、酸素（Ｏ）原子を意味する。用語「チオ」は、硫黄（Ｓ）原子を意味する。用語「オキソ」は、「＝Ｏ」を意味する。用語「カルボニル」は、「Ｃ＝Ｏ」を意味する。
任意の置換基において、又は式Ｉ−ＩＩＩにおいて、任意の変数（例えば、Ｒ２、Ｒ３など）が１回より多く出現する場合、その出現ごとの定義は、他の出現とはことごとく無関係である。また、置換基及び／又は変数の組合せは、かかる組合せが結果として安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。
本開示全体に使用されている標準的な命名法の下では、指定された側鎖の末端部分を最初に、続いて、隣接する官能基を結合点に向かって記載する。例えば、Ｃ１−５アルキルカルボニルアミノＣ１−６アルキル置換基は、
Figure 2011515402
に等しい。
本発明の化合物を選択するにあたり、当業者は、種々の置換基、すなわちＲ１、Ｒ２、Ｒ３などが、化学構造の連結性についての周知の原理に準拠して選択されることを理解するであろう。
置換基から環系内へ描かれた線は、示された結合が、置換可能な任意の環原子へ結合されてよいことを表わしている。環系が多環式である場合、結合は近位の環上のみの、任意の適当な炭素原子に結合されることが意図されている。
本発明化合物上の置換基及び置換パターンが、化学的に安定な化合物でありかつ、当該技術分野における技術上既知の方法並びに以下に示される方法により、容易に入手可能な出発物質から容易に合成し得る化合物、を提供するべく、当業者により選択可能であることが理解される。１個の置換基自体が２個以上の基で置換されている場合、結果として安定な構造を生じる限り、これらの多数の基が、同じ炭素上若しくは異なる炭素上にあってもよいことが理解される。語句「１個以上の置換基で置換されていてもよい」は、語句「少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい」と同等であると理解されるべきであり、かかる場合、１つの実施態様は、ゼロないし３個の置換基をもつものとする。
１つの実施態様においては、Ａは、これに限定されないが、以下を包含する：アザベンズイミダゾール、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフリル、イソクロマニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、アジリジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシニル、イミダゾ（２，１−ｂ）（１，３）チアゾール、及びベンゾ−１，３−ジオキソリル。
本実施態様の１つの変形においては、Ａにおけるヘテロシクリル基は、アザベンズイミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、メチレンジオキシベンジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロキノリニル、ピリミジニルフェニル、及びピリジニルフェニルを包含し、ここで、Ａは、１個以上のＲ９置換基で置換されていてもよい。
別の実施態様においては、Ａは、ピリダジニル、ピリミジル、ピロリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、キノリル、ベンゾチエニル、ピラゾリル、ピラジニル、及びピリジニルから選択され、ここで、Ａは、１個以上の置換基Ｒ９で置換されていてもよい。本実施態様の１つの変形においては、Ａは、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジル、ピロリル、チアゾリル、及びトリアゾリルから選択され、ここで、Ａは、１個以上の置換基Ｒ９で置換されていてもよい。
本発明の１つの実施態様においては、式Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩの化合物におけるＲ１は、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ０−１０アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ０−１０アルキルアリール、−Ｃ０−１０アルキルヘテロシクリル；−ＮＲｂＲｃ、及び−Ｃ０−１０アルキルＣ３−１０ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｒ１は、１個以上のＲ８置換基で置換されていてもよく、また、任意に、２つのＲ８が一緒に結合して、３ないし８員の環を形成してもよい。
本発明の１つの実施態様においては、式Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩの化合物におけるＲ１は、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ０−１０アルキルアリール、−Ｃ０−１０アルキルヘテロシクリル；及び−Ｃ０−１０アルキルＣ３−１０ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｒ１は、１個以上のＲ８置換基で置換されていてもよく、２つのＲ８が一緒に結合して、３ないし８員の環を形成してもよい。
１つの実施態様においては、式Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩの化合物におけるＲ１は、−Ｃ０−１０アルキルフェニル、−Ｃ１−１０アルキルビフェニル、Ｃ１−１０アルキル、−（Ｃ０−１０アルキル）１，３−ベンゾチアゾリル、−（Ｃ０−１０アルキル）ナフチル、−（Ｃ０−１０アルキル）２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、−（Ｃ０−１０アルキル）ピリジニル、−（Ｃ０−１０アルキル）ピラジニル、−（Ｃ０−１０アルキル）シクロプロピル、−（Ｃ０−１０アルキル）１，３−ベンゾチアゾリル、−（Ｃ０−１０アルキル）ベンゾフラニル、−（Ｃ０−１０アルキル）フルオレニル、−（Ｃ０−１０アルキル）チアゾリル、−（Ｃ０−１０アルキル）（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）、−（Ｃ０−１０アルキル）Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ０−１０アルキル（２，３−ジヒドロベンゾフラニル）、−（Ｃ０−１０アルキル）キノリニル、ベンジルアミノ、アミノベンジル、アミノピペリジニル、ピペリジニルアミノ、−（Ｃ０−１０アルキル）シクロヘキシル、オキソイソオキサゾリジニル、ジフェニルアミノ、−（Ｃ０−１０アルキル）（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−１−アダマンチル）、−（Ｃ０−１０アルキル）ピリジニルフェニル、及びフェニルピリジニル（Ｃ０−１０アルキル）から選択される。
１つの実施態様においては、式Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩの化合物におけるＲ２は、水素、−Ｃ１−１０アルキル、アリール、及びヘテロシクリルから選択され、ここで、Ｃ１−１０アルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、未置換か、又はハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−１０アルキル、及び−ＯＣ１−１０アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されている。
１つの実施態様においては、式Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩの化合物におけるＲ２は、−Ｃ０−１０アルキルフェニル、−Ｃ１−１０アルキルビフェニル、ジフェニルメチル、Ｃ１−１０アルキル、−（Ｃ０−１０アルキル）１，３−ベンゾチアゾリル、−（Ｃ０−１０アルキル）ナフチル、−（Ｃ０−１０アルキル）２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、−（Ｃ０−１０アルキル）ピリジニル、−（Ｃ０−１０アルキル）ピラジニル、−（Ｃ０−１０アルキル）シクロプロピル、−（Ｃ０−１０アルキル）１，３−ベンゾチアゾリル、ベンジルアミノ、アミノベンジル、アミノピペリジニル、ピペリジニルアミノ、−（Ｃ０−１０アルキル）シクロヘキシル、オキソイソオキサゾリジニル、ジフェニルアミノ、−（Ｃ０−１０アルキル）（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−１−アダマンチル）、−（Ｃ０−１０アルキル）ピリジニルフェニル、及びフェニルピリジニル（Ｃ０−１０アルキル）から選択される。
本実施態様の１つの変形においては、Ｒ２は、水素、−Ｃ１−１０アルキル、及びアリールから選択され、ここで、Ｃ１−１０アルキル及びアリールは、未置換か、又はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−１０アルキル、及び−ＯＣ１−１０アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されている。この実施態様の１つの変形においては、Ｒ２は、水素である。
本発明の１つの実施態様においては、式Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩの化合物におけるＲ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロシクリル、−ＮＲｂＲｃ、及び−ＳＣ０−６アルキルから選択され、ここで、Ｒ３は、１個以上の置換基Ｒ１０で置換されていてもよい。
本実施態様の１つの変形においては、Ｒ３は、ヒドロキシ、−Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲｂＲｃ、及び−ＳＣ０−６アルキルから選択され、ここで、Ｒ３は、１個以上の置換基Ｒ１０で置換されていてもよい。本発明のなお別の実施態様においては、Ｒ３は、ヒドロキシ及び−Ｃ１−６アルコキシ（これは、１個以上の置換基Ｒ１０で置換されていてもよい）から選択される。なお別の実施態様においては、Ｒ３は、ヒドロキシである。
本発明の１つの実施態様においては、式Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩの化合物におけるＲ４は、水素、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ２−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ０−１０アルキル）アリール、（Ｃ０−１０アルキル）ヘテロシクリル、及び−ＮＲｂＲｃから選択され、ここで、Ｒ４は、１個以上の置換基Ｒ９で置換されていてもよい。
本発明の１つの実施態様においては、Ｒ４は、水素、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ２−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ０−１０アルキル）アリール、（Ｃ０−１０アルキル）ヘテロシクリル、及び−ＮＲｂＲｃから選択され、ここで、Ｒ４は、１個以上の置換基Ｒ９で置換されていてもよい。
本発明の別の実施態様においては、Ｒ４は、水素、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−（Ｃ０−１０アルキル）アリール、（Ｃ０−１０アルキル）ヘテロシクリル、及び−ＮＲｂＲｃから選択され、ここで、Ｒ４は、１個以上の置換基Ｒ９で置換されていてもよい。本実施態様の１つの変形においては、Ｒ４は、水素から選択される。
本発明の１つの実施態様においては、Ｒ８は、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ１−１０アルケニル、−Ｃ１−１０アルキニル、−ＯＣ１−１０アルキルアリール、アリール、ヘテロシクリル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル、シアノ、オキソ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルアミノカルボニル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ０−６アルキル）２、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、−ＳＲａ、及びＮＲｂＲｃから選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシル、−ＣＯ２Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ１−１０アルキル、及びＣ１−６アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてもよい。
別の実施態様においては、Ｒ８は、水素、ヒドロキシル、−Ｃ１−１０アルキル、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ２−６アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ０−６アルキル、Ｃ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−６アルキル、Ｃ２−６アルキルアミノスルホニルアミノＣ０−４アルキル、−Ｃ２−６アルキルスルホニルアミノＣ０−４アルキル、−Ｃ１−４アルキルスルホニル、アリールスルホニル、−Ｃ１−１０アルキルアミノスルホニルから選択され、ここで、前記アルキル、アリール、ヘテロシクリルは、ヒドロキシル、−ＣＯ２Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ１−１０アルキル、及びＣ１−６アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてもよい。
本発明の化合物の１つの実施態様においては、
Ｎ−［ビス（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［ビス（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アンモニウム；
Ｎ−［ビス（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミドカリウム；
Ｎ−［ビス（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−４−ヒドロキシ−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルメチル）−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−１−メチルエチル］−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−｛１−メチル−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エチル｝−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−フェニルシクロプロピル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）（６−メチルピリジン−３−イル）メチル］−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（Ｓ）−（４−メトキシフェニル）（６−メチルピリジン−３−イル）メチル］−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（Ｒ）−（４−メトキシフェニル）（６−メチルピリジン−３−イル）メチル］−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（Ｓ）−（４−メトキシフェニル）（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（Ｒ）−（４−メトキシフェニル）（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）（６−メチルピリジン−３−イル）メチル］−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（Ｓ）−（４−メトキシフェニル）（６−メチルピリジン−３−イル）メチル］−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（Ｒ）−（４−メトキシフェニル）（６−メチルピリジン−３−イル）メチル］−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３−シアノフェニル）（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（Ｓ）−（３−シアノフェニル）（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（Ｒ）−（３−シアノフェニル）（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（４−シアノフェニル）（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（Ｓ）−（４−シアノフェニル）（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（Ｒ）−（４−シアノフェニル）（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（４−シアノフェニル）（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（Ｓ）−（４−シアノフェニル）（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（Ｒ）−（４−シアノフェニル）（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）（４−メトキシフェニル）メチル］−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）（４−メトキシフェニル）メチル］−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（Ｒ）−（４−ヒドロキシフェニル）（４−メトキシフェニル）メチル］−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（４−シアノフェニル）−３−メチルブチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（４−シアノフェニル）（シクロヘキシル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（Ｓ）−（４−シアノフェニル）（シクロヘキシル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（Ｒ）−（４−シアノフェニル）（シクロヘキシル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（Ｓ）−（４−メトキシフェニル）（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（Ｒ）−（４−メトキシフェニル）（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［１，３−ベンゾチアゾール−２−イル（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［［４−（メトキシメチル）フェニル］（４−メトキシフェニル）メチル］−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［［（Ｓ）−４−（メトキシメチル）フェニル］（４−メトキシフェニル）メチル］−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［［（Ｒ）−４−（メトキシメチル）フェニル］（４−メトキシフェニル）メチル］−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛ビス［４−（メトキシメチル）フェニル］メチル｝−４−ヒドロキシ−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［ビス（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［ビス（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−ヒドロキシ−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−フェニルシクロヘキシル）−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（ビフェニル−４−イルメチル）−４−ヒドロキシ−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（フルオロフェニル）エチル］−４−ヒドロキシ−２−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルプロピル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（ビフェニル−４−イルメチル）−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ’−エチル−４−ヒドロキシ−Ｎ’−フェニル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボヒドラジドトリフルオロアセテート；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−メチルフェニル）エチル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（４−ブロモフェニル）−１−メチルエチル］−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−ベンゾイルベンジル）−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［ビス（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジフェニルエチル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［フェニル（ピリジン−２−イル）メチル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドトリフルオロアセテート；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジフェニルエチル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニルプロピル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−フェノキシフェニル）エチル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチル−１−フェニルプロピル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）エチル］−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルプロピル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−２−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［フェニル（ピリジン−２−イル）メチル］−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミドトリフルオロアセテート；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−フェノキシフェニル）エチル］−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジフェニルエチル］−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジフェニルエチル］−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）エチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エチル｝ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エチル｝ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−｛フェニル［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−｛（Ｓ）−フェニル［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−｛（Ｎ）フェニル［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）（ピラジン−２−イル）メチル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）（キノリン−２−イル）メチル］−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
及び、その薬学的に許容される塩及び溶媒和物を包含する。
本発明の化合物の別の実施態様においては、
Ｎ−［ビス（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［ビス（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アンモニウム；
Ｎ−［ビス（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミドカリウム；
Ｎ−［ビス（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−４−ヒドロキシ−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルメチル）−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−１−メチルエチル］−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−｛１−メチル−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エチル｝−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−フェニルシクロプロピル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）（６−メチルピリジン−３−イル）メチル］−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（Ｓ）−（４−メトキシフェニル）（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（Ｒ）−（４−メトキシフェニル）（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）（６−メチルピリジン−３−イル）メチル］−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（Ｓ）−（４−メトキシフェニル）（６−メチルピリジン−３−イル）メチル］−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（Ｒ）−（４−メトキシフェニル）（６−メチルピリジン−３−イル）メチル］−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（３−シアノフェニル）（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（Ｓ）−（３−シアノフェニル）（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（Ｒ）−（３−シアノフェニル）（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（４−シアノフェニル）（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（Ｓ）−（４−シアノフェニル）（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（Ｒ）−（４−シアノフェニル）（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（４−シアノフェニル）（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（Ｓ）−（４−シアノフェニル）（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（Ｒ）−（４−シアノフェニル）（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）（４−メトキシフェニル）メチル］−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）（４−メトキシフェニル）メチル］−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（Ｒ）−（４−ヒドロキシフェニル）（４−メトキシフェニル）メチル］−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（４−シアノフェニル）−３−メチルブチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−シアノフェニル）−３−メチルブチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−（４−シアノフェニル）−３−メチルブチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（４−シアノフェニル）（シクロヘキシル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（Ｓ）−（４−シアノフェニル）（シクロヘキシル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（Ｒ）−（４−シアノフェニル）（シクロヘキシル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（Ｓ）−（４−メトキシフェニル）（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（Ｒ）−（４−メトキシフェニル）（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［１，３−ベンゾチアゾール−２−イル（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［［４−（メトキシメチル）フェニル］（４−メトキシフェニル）メチル］−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［［（Ｓ）−４−（メトキシメチル）フェニル］（４−メトキシフェニル）メチル］−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［［（Ｒ）−４−（メトキシメチル）フェニル］（４−メトキシフェニル）メチル］−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛ビス［４−（メトキシメチル）フェニル］メチル｝−４−ヒドロキシ−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［ビス（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
及び、その薬学的に許容される塩及び溶媒和物を包含する。
本発明の別の実施態様においては、
Ｎ−［ビス（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−ヒドロキシ−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−フェニルシクロヘキシル）−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（ビフェニル−４−イルメチル）−４−ヒドロキシ−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ヒドロキシ−２−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルプロピル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（ビフェニル−４−イルメチル）−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ’−エチル−４−ヒドロキシ−Ｎ’−フェニル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボヒドラジドトリフルオロアセテート；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−メチルフェニル）エチル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（４−ブロモフェニル）−１−メチルエチル］−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−ベンゾイルベンジル）−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［ビス（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジフェニルエチル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［フェニル（ピリジン−２−イル）メチル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドトリフルオロアセテート；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジフェニルエチル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニルプロピル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−フェノキシフェニル）エチル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチル−１−フェニルプロピル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）エチル］−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルプロピル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−２−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［フェニル（ピリジン−２−イル）メチル］−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミドトリフルオロアセテート；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−フェノキシフェニル）エチル］−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジフェニルエチル］−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジフェニルエチル］−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）エチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エチル｝ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−｛フェニル［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（Ｓ）−（２，４−ジメトキシフェニル）（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（Ｒ）−（２，４−ジメトキシフェニル）（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）（ピラジン−２−イル）メチル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）（キノリン−２−イル）メチル］−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
及び、その薬学的に許容される塩及び溶媒和物（を包含する）。
本発明の化合物の１つの実施態様においては、
２−（４−ブロモピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（４−ヒドロキシ−５−｛［（１−メチル−１−フェニルエチル）アミノ］カルボニル｝ピリミジン−２−イル）イソニコチン酸；
６−（５−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ニコチン酸；
４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［ビス（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［ビス（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アンモニウム塩；
Ｎ−［ビス（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミドカリウム塩；
Ｎ−［ビス（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−４−ヒドロキシ−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−ヒドロキシ−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−フェニルシクロヘキシル）−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（ビフェニル−４−イルメチル）−４−ヒドロキシ−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（ビフェニル−３−イルメチル）−４−ヒドロキシ−２−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−１−メチルエチル］−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−｛１−メチル−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エチル｝−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ’−エチル−４−ヒドロキシ−Ｎ’−フェニル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボヒドラジドトリフルオロアセテート；
４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−メチルベンジル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−メチルフェニル）エチル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−メチルフェニル）エチル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−ピペリジン−１−イル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドトリフルオロアセテート；
５−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−オール；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（４Ｒ）−３−オキソイソオキサゾリジン−４−イル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−シクロヘキシルエチル］−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシルエチル］−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（１−ピリジン−４−イルエチル）ピリミジン−５−カルボキサミドトリフルオロアセテート；
４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−フェニルシクロプロピル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ’，Ｎ’−ジフェニル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボヒドラジドトリフルオロアセテート；
Ｎ−｛［６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛［５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル］メチル｝−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（６−シアノピリジン−３−イル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
１−（４−ヒドロキシ−５−｛［（１−メチル−１−フェニルエチル）アミノ］カルボニル｝ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
Ｎ−［ビス（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（４−メチルフェノキシ）ベンジル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（１−エチル−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルメチル）−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−９Ｈ−フルオレン−９−イル−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
メチル４−［（｛［４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］ベンゾアート；
及び、その薬学的に許容される塩及び溶媒和物を包含する。
本発明の別の実施態様においては、化合物は、
２−（４−ブロモピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（４−ヒドロキシ−５−｛［（１−メチル−１−フェニルエチル）アミノ］カルボニル｝ピリミジン−２−イル）イソニコチン酸；
６−（５−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ニコチン酸；
４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［ビス（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［ビス（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アンモニウム塩；
Ｎ−［ビス（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミドカリウム塩；
Ｎ−［ビス（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−４−ヒドロキシ−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−ヒドロキシ−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−フェニルシクロヘキシル）−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（ビフェニル−４−イルメチル）−４−ヒドロキシ−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（ビフェニル−３−イルメチル）−４−ヒドロキシ−２−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−１−メチルエチル］−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−｛１−メチル−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エチル｝−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
及び、その薬学的に許容される塩及び溶媒和物を包含する。
本発明のなお別の実施態様においては、化合物は、
２−（４−ブロモピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（４−ヒドロキシ−５−｛［（１−メチル−１−フェニルエチル）アミノ］カルボニル｝ピリミジン−２−イル）イソニコチン酸；
６−（５−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ニコチン酸；
４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［ビス（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［ビス（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アンモニウム塩；
Ｎ−［ビス（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミドカリウム塩；
Ｎ−［ビス（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−４−ヒドロキシ−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−ヒドロキシ−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−フェニルシクロヘキシル）−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（ビフェニル−４−イルメチル）−４−ヒドロキシ−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（ビフェニル−３−イルメチル）−４−ヒドロキシ−２−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−１−メチルエチル］−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−｛１−メチル−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エチル｝−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
及び、その薬学的に許容される塩及び溶媒和物を包含する。
本発明の別の実施態様においては、本発明の化合物は、
２−（４−ブロモピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（４−ヒドロキシ−５−｛［（１−メチル−１−フェニルエチル）アミノ］カルボニル｝ピリミジン−２−イル）イソニコチン酸；
６−（５−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ニコチン酸；
４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［ビス（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［ビス（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アンモニウム塩；
Ｎ−［ビス（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミドカリウム塩；
Ｎ−［ビス（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
及び、その薬学的に許容される塩及び溶媒和物を包含する。
本発明の別の実施態様においては、本発明の化合物は、
Ｎ−［ビス（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［ビス（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アンモニウム塩；
Ｎ−［ビス（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミドカリウム塩；
Ｎ−［ビス（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
及び、その薬学的に許容される塩及び溶媒和物を包含する。
本実施態様の１つの変形においては、当該化合物は、Ｎ−［ビス（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド、及び、その薬学的に許容される塩及び溶媒和物を包含し、例えば、Ｎ−［ビス（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アンモニウム塩；及びＮ−［ビス（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミドカリウム塩を包含する。
本実施態様の別の１つの変形においては、当該化合物は、Ｎ−［ビス（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド、及び、その薬学的に許容される塩及び溶媒和物を包含する。
別の実施態様においては、本発明の化合物は、
２−（４−ブロモピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（４−ヒドロキシ−５−｛［（１−メチル−１−フェニルエチル）アミノ］カルボニル｝ピリミジン−２−イル）イソニコチン酸；
６−（５−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ニコチン酸；
４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イルピリミジン−５−カルボキサミド；及び、その薬学的に許容される塩及び溶媒和物を包含する。
メチル基を末端とする置換基をもつ化合物の構造表示は、末端メチル基を、文字「ＣＨ３」、例えば「−ＣＨ３」を使用するか、又はメチル基の存在を表わす直線、例えば
Figure 2011515402
を使用するか、のいずれかにより表示してよく、すなわち、
Figure 2011515402
は、同じ意味をもつ。
反復末端をもつ用語、例えば、（ＣＲｉＲｊ）ｒ（ここで、ｒは、整数２であり、Ｒｉは定義された変数であり、かつＲｊは、定義された変数である）、を含有する変数の定義については、Ｒｉの意味は、それが出現する事例毎に異なってよく、またＲｊの意味は、それが出現する事例毎に異なってよい。例えば、Ｒｉ及びＲｊが、独立して、メチル、エチル、プロピル、及びブチルからなる群より選択される場合、（ＣＲｉＲｊ）２は、
Figure 2011515402
であってよい。
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
本明細書に記載された化合物は、不斉中心を含有してよく、かつしたがって、エナンチオマーとして存在してもよい。本発明による化合物が２個以上の不斉中心をもつ場合、それらはさらに、ジアステレオマーとして存在してもよい。本発明は、実質的に純粋な分割されたエナンチオマー、そのラセミ混合物、並びにジアステレオマーの混合物といった、かかる可能な立体異性体の全てを包含する。上記の式Ｉは、一定の位置において立体化学を限定することなく示されている。本発明は、式Ｉの全ての立体異性体と、その薬学的に許容される塩及び溶媒和物とを包含する。特に別に言及しない限り、一方の異性体に対する記載は、可能な異性体のいずれにも適用される。異性体の組成が特定されていない場合は常に、全ての可能な異性体が包含される。エナンチオマーのジアステレオ異性体対は、例えば、適当な溶媒からの分別結晶により分離してもよく、そのようにして得られたエナンチオマーの対は、通常の手段により、例えば、光学活性な酸又は塩基を分割剤として使用することによるか、又はキラルＨＰＬＣカラムで、個々の立体異性体に分離してもよい。さらに、一般式Ｉの化合物の任意のエナンチオマー又はジアステレオマーは、光学的に純粋な出発物質、又は既知の構造の試薬を使用する、立体特異的合成によって得てもよい。
本明細書に記載された化合物がオレフィン二重結合を有する場合、別に指定しない限り、かかる二重結合は、Ｅ及びＺ幾何異性体の双方を包含することを意図している。
本明細書に記載された化合物のあるものは、水素の結合点が異なるものが存在してもよく、互変異性体と称される。例えば、カルボニル −ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−基を包含する化合物（ケト型）は、互変異性を受けて、ヒドロキシル −ＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）−基（エノール型）を形成してもよい。ケト及びエノール型の双方が、個別に、並びにそれらの混合物として、本発明の範囲内に包含される。
塩
薬学的に許容される塩は、金属（無機）塩、及び有機塩の双方を包含し；そのリストは、「レミントンの薬科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」、第１７版、１９８５年、ｐ．１４１８、に示されている。当業者には、適当な塩型が、物理及び化学的安定性、流動性、吸湿性、及び可溶性に基づき選択されることが周知である。用語「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容される非毒性の塩基又は酸から調製される塩を指す。本発明の化合物が酸性である場合、その対応する塩は、無機塩基又は有機塩基から便利に調製してよい。かかる無機塩基から誘導される塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第二塩及び第一塩）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（第二塩及び第一塩）、カリウム、ナトリウム、及び亜鉛などの塩を包含する。好適であるのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、及びナトリウム塩である。有機塩基から調製される塩は、天然産及び合成起源の双方から誘導される、第一級、第二級、及び第三級アミンの塩を包含する。それに由来する塩を形成し得る、薬学的に許容される有機非毒性塩基は、例えば、アルギニン、、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ１−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどを包含する。
本発明の化合物が塩基性である場合、その対応する塩は、無機及び有機酸から便利に調製してよい。かかる酸は、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンホスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを包含する。好適であるのは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、及び酒石酸である。
溶媒
本発明は、その範囲内に、式Ｉの化合物の溶媒和物を包含する。本明細書で用いる場合用語「溶媒和物」は、溶質（すなわち、式Ｉの化合物）又はその薬学的に許容される塩と、当該溶質の生物活性を妨害しない溶媒とによって形成される、可変性の化学量論的複合体を指す。溶媒の例は、これに限定されないが、水、エタノール、及び酢酸を包含する。溶媒が水である場合、溶媒和物は、水和物として知られ；水和物は、限定されることなく、半−、一、セスキ−、二−、及び三水和物を包含する。
プロドラッグ
本発明は、その範囲内に、本発明化合物のプロドラッグの使用を包含する。一般に、かかるプロドラッグは、本発明化合物の機能性の誘導体であって、所望の化合物へインビボで容易に変換可能なものとする。したがって、本発明の治療法においては、用語「投与すること」は、記載された様々な症状を、式Ｉの化合物を用いて、又は式Ｉの化合物でなくてもよいが、患者への投与後にインビボで式Ｉの化合物に変換する化合物を用いて治療することを包含するものとする。適当なプロドラッグ誘導体の選択及び調製のための通常法は、例えば、バンドガード（Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ）編、「プロドラッグのデザイン（Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）」、エルゼビア、１９８５年、に記載されている。
有用性
本発明の化合物は、低酸素誘導性因子（ＨＩＦ）プロリルヒドロキシラーゼの阻害剤であり、それ故、貧血及び虚血といった、ＨＩＦの調節が所望される疾患及び症状の、治療及び予防において有用である。本発明の化合物を、選択的かつ管理された方法で使用して、低酸素誘導性因子の安定化を誘導すること、及びエリスロポエチン産生及び分泌を、迅速かつ可逆的に刺激することができる。したがって、本発明の別の態様は、その治療又は予防がＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ阻害によって達成又は促進される疾患又は症状を、哺乳類において治療又は予防する方法であって、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼを阻害するのに有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含んでなる該方法を提供する。本発明のこの態様はさらに、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼによって調節される疾患又は症状の、治療又は予防用医薬の製造における、式Ｉの化合物に使用を包含する。
１つの実施態様は、エリスロポエチンの体内産生を哺乳類において増強する方法であり、該方法は、エリスロポエチンの体内産生を増強するのに有効な量の式Ｉの化合物を、前記哺乳類に投与することを含んでなる。
別の実施態様は、哺乳類において貧血を治療する方法であって、該方法は、式Ｉの化合物の治療有効量を前記哺乳類に投与することを含んでなる。「貧血」は、これに限定されないが、慢性腎疾患性貧血、化学療法誘発性貧血（例えば、ＨＩＶ及びＣ型肝炎ウイルスといった感染性疾患のための抗ウイルス薬レジメンからに起因する貧血）、慢性疾患による貧血、癌性症状に付随した貧血、癌の放射線治療に起因する貧血、リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患、及び狼瘡といった、慢性免疫障害による貧血、及び、月経又によるか若しくは老化によるか又は、他の、鉄は豊富にあるが鉄を適切に利用できない個体のような鉄処理に欠陥のある個体における貧血を包含する。
別の実施態様は、哺乳類において虚血性疾患を治療する方法であって、式Ｉの化合物の治療有効量を前記哺乳類に投与することを含んでなる該方法である。
併用療法
式Ｉの化合物を、式Ｉの化合物がそれに対し有効である疾患又は症状の、治療／予防／抑制又は改善において使用される他の薬剤と組合せて使用してもよい。かかる他の薬剤は、一般にそれについて用いられる経路により及び量において、式Ｉの化合物と同時若しくは連続的に投与してもよい。式Ｉの化合物が１種以上の他の薬剤と同時に使用される場合、かかる他の薬剤を式Ｉの化合物に加えて含有する医薬組成物が好ましい。したがって、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物に加えて、１種以上の他の薬剤も含有するものを包含する。
投与の経路／用量
本発明の化合物は、苦痛、疾患、及び疾病の治療又は予防のため、活性成分化合物と温血動物の身体の活性部位との接触をもたらす任意の手段により、本発明に従って投与し得る。例えば、投与は、経口、局所（経皮を包含する）、眼、バッカル、鼻腔内、吸入、膣内、直腸、大槽内、及び非経口的であってよい。用語「非経口的」は、本明細書で用いるとき、皮下、静脈内、筋肉内、関節内注射若しくは注入、胸骨内、及び腹腔内を包含する投与様式を指す。本開示では、温血動物は、ホメオスタシスメカニズムをもつ動物界のメンバーであり、哺乳類及び鳥類を包含する。
当該化合物は、医薬と一緒の使用のために利用可能な任意の通常の手段により、個別の治療剤として、又は治療剤と組合せて投与してもよい。それらは単独で投与可能であるが、一般には、選んだ投与経路及び標準的薬学のプラクティスに基づき選択された、医薬用担体とともに投与される。
投与用量は、受容者の年齢、健康、及び体重、疾患の程度、併用療法の種類（あれば）、治療の頻度、及び所望の効果の性質に依存するであろう。通常、活性成分化合物の一日用量は、１日あたり約０．１ないし２０００ミリグラムであろう。普通は、１日あたり１０ないし５００ミリグラムの１回以上の適用が、所望の結果を得るのに有効である。これらの用量は、上記記載の苦痛、疾患、及び疾病、例えば貧血、の治療又は予防のための有効量である。
医薬組成物
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物と、薬学的に許容される担体とを含んでなる医薬組成物を提供する。用語「組成物」は、医薬組成物における場合と同様に、活性成分と、担体を構成する不活性な成分（薬学的に許容される賦形剤）とを含んでなる生成物、並びに、任意の２種以上の成分の結合、錯化、若しくは会合から、又は１種以上の成分の解離から、又は１種以上の成分の別のタイプの反応若しくは相互作用から、直接若しくは間接的に結果として生じる任意の生成物を包含することを意図している。したがって、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物、追加の活性成分、及び薬学的に許容される賦形剤を混合することにより調製される、任意の組成物を包含する。
本発明の医薬組成物は、活性成分としての、式Ｉによって表わされる化合物（又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物）と、薬学的に許容される担体と、任意で他の治療成分若しくはアジュバントとを含んでなる。当該組成物は、経口、直腸、局所、及び非経口（皮下、筋肉内、及び静脈内を包含する）投与に適した組成物を包含するが、いずれの所与の場合にも最も適した経路は、特定の受容者と、活性成分がそれに対し投与されている症状の性質及び重篤性とに依存するであろう。当該医薬組成物は、単位用量の形態で便利に提供され、かつ薬学の技術分野において周知の任意の方法によって調製されてよい。
活性成分は、カプセル、錠剤、トローチ、糖剤、顆粒、及び粉末といった、固形剤形で、又はエリキシル、シロップ、エマルジョン、分散物、及び懸濁物といった、液体剤形で、経口的に投与し得る。活性成分はまた、例えば分散液、懸濁液、又は溶液といった、無菌の液体剤形で、非経口的に投与し得る。活性成分を投与するためにまた使用できる他の剤形は、局所投与用には、軟膏、クリーム、ドロップ、経皮パッチ、又は粉末；眼投与用には、眼用溶液又は懸濁液製剤、すなわち、点眼剤；吸入又は鼻腔内投与用には、エアロゾルスプレー又は粉末組成物；或いは、直腸又は膣投与用には、クリーム、軟膏、スプレー、又は坐剤、である。
ゼラチンカプセルは、活性成分と、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などといった粉末化された担体とを含有する。同様の希釈剤を使用して、圧縮錠剤を製してもよい。錠剤及びカプセルの双方を、徐放性製品として製造して、一定時間にわたる薬物の連続的な放出を提供してもよい。圧縮錠剤は、糖衣するか、又はフィルムコートして、不快な味をマスクし、かつ錠剤を空気から保護するか、或いは、胃腸管内での選択的な崩壊用に腸溶コートしてもよい。
経口投与用の液体剤形は、着色剤及び着香剤を含有して、患者の受容性を増すようにしてもよい。
一般に、水、適当な油、食塩水、水性デキストロース（グルコース）、及び関連する糖溶液、及び、グリコール、例えばプロピレングリコール又はポリエチレングリコールは、非経口溶液用に好適な担体である。非経口投与用の溶液は、好ましくは、活性成分の水溶性塩、好適な安定化剤、及び、必要に応じ緩衝物質を含有する。亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、又はアスコルビン酸のような酸化防止剤は、単独で若しくは組合せのいずれかにおいて、好適な安定化剤である。クエン酸及びその塩、ナトリウムＥＤＴＡも使用される。さらに、非経口溶液は、塩化ベンズアルコニウム、メチル−若しくはプロピルパラベン、及びクロロブタノールといった保存剤を含有してもよい。
好適な医薬用担体は、この分野の標準的な参考テキスト「レミントンの薬科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」、オーソル（Ａ．Ｏｓｏｌ）編、に記載されている。
吸入による投与には、本発明の化合物を、加圧パック又はネブライザーからのエアロゾルスプレー提供の形態で、便利に送達してもよい。当該化合物はまた、製剤化してもよい粉末として送達してもよく、この粉末組成物を、吹入粉末吸入装置の助けにより吸入してもよい。吸入用の好ましい送達系は、定量噴霧式吸入（ＭＤＩ）エアロゾルであり、これは、例えばフルオロカーボン又はハイドロカーボンといった、適当な噴射剤中の、式Ｉの化合物の懸濁物又は溶液として製剤してもよい。
眼投与には、眼用製剤を、適当な眼用ビヒクル中の、式Ｉの化合物の適当な重量パーセント溶液若しくは懸濁液を用いて製剤して、当該化合物を角膜及び眼の内部領域に浸透させるのに充分な時間、当該化合物が眼表面に接触して維持されるようにしてもよい。
本発明の化合物の投与に有用な医薬剤形は、これに限定されないが、硬及び軟ゼラチンカプセル、錠剤、非経口用注射剤、及び経口用懸濁剤を包含する。
多数の単位カプセルは、標準的な２ピース硬ゼラチンカプセルの各々に、粉末化された活性成分１００ミリグラム、ラクトース１５０ミリグラム、セルロース５０ミリグラム、及びステアリン酸マグネシウム６ミリグラムを充填することにより調製する。
大豆油、綿実油、又はオリーブ油といった消化しやすい油中の、活性成分の混合物を調製し、かつ容積式ポンプによってゼラチンに注入して、１００ミリグラムの活性成分を含有する軟ゼラチンカプセルを形成する。カプセルは、洗浄及び乾燥させる。
多数の錠剤を通常の方法により調製して、用量単位が、活性成分１００ミリグラム、コロイド状に酸化ケイ素０．２ミリグラム、ステアリン酸マグネシウム５ミリグラム、微結晶セルロース２７５ミリグラム、デンプン１１ミリグラム、及びラクトース９８．８ミリグラムとなるようにする。適当なコーティングを適用して、美味性を高めるか、又は吸収を遅延させるようにしてもよい。
注射による投与に適した医薬組成物は、１．５重量％の活性成分を、１０体積％のプロピレングリコール中で攪拌することにより調製する。この溶液を、水で注射用の体積とし、そして滅菌する。
水性懸濁液を、経口投与用に調製して、各５ミリリットルが、微粉化した活性成分１００ミリグラム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース１００ミリグラム、安息香酸ナトリウム５ミリグラム、ソルビトール溶液（Ｕ．Ｓ．Ｐ．）１．０グラム、バニリン０．０２５ミリリットルを含有するようにする。
本発明の化合物を段階的に、又は別の治療剤と組合せて投与する場合、一般に同じ剤形を使用してよい。薬剤を物理的に組合せて投与する場合、剤形及び投与経路は、合わせる薬剤の適合性に依存して選択されるべきである。したがって、用語、「同時投与」とは、２つの薬剤の同時の若しくは連続的な投与か、又はこれに代えて、２つの活性成分の固定用量の組合せとしての投与を包含することが理解される。
本発明の化合物は、単独の活性成分として、又は、患者のエリスロポエチンレベルを改善するのに有用であることが知られている他の活性成分を含む、第２の活性成分と組合せて投与し得る。
本発明化合物の調製の記述に使用される略語
Figure 2011515402
合成
本発明の化合物は、文献において既知であるか又は実験手順において例示された他の標準的な操作に加えて、以下のスキームに示された反応を用いることによって調製してもよい。以下の例示的なスキームは、それ故、リストされた化合物によって、又は例示を目的として用いた任意の特定の置換基によって限定されない。スキームに示された置換基の番号付けは、クレームにおいて用いたものと必ずしも相関せず、しばしば、明確さのため、既に定義した式Ｉの定義の下で許される多数の置換基の代わりに、単一の置換基が当該化合物に結合して示されている。
以下のスキーム及び記載は、本発明において記載された新規化合物の合成に用いてもよい方法を例示する。全ての置換基は、別に示さない限り、上記に定義した通りである。有機合成の文献において既知の合成的変換に基づくいくつかの方法を、一般式Ｉの標題化合物の調製に用いてもよい。用いる方法の選択は、一般式Ｉ：
Figure 2011515402
の標題化合物における所望の置換基（Ｒ１からＲ４まで、及びＡ）の選択によって影響される。
置換基Ｒ３がヒドロキシル基である、一般式Ｉの標題化合物の合成のための一般的に有用な方法の１つが、反応スキーム１に例示されている。
Figure 2011515402
この方法は、一般式１Ｓ−３の、置換アルキル４−ヒドロキシピリミジン−５−カルボキシラートの最初の合成を包含する。このヘテロ環式系の合成が完了した後、次にエステル基を加水分解し、得られた酸を、一般式Ｉのアミドに変換する。反応スキーム１に呈示したアルキル４−ヒドロキシピリミジン−５−カルボキシラートの合成法は、化学の文献、例えば、ドーステルト（Ｄｏｓｔｅｒｔ）ら及びジュビー（Ｊｕｂｙ）らの研究（Ｄｏｓｔｅｒｔ，Ｐ．；Ｉｍｂｅｒｔ，Ｔ．；Ａｎｃｈｅｒ，Ｊ．Ｆ．；Ｌａｎｇｌｏｉｓ，Ｍ．；Ｂｕｃｈｅｒ，Ｂ．；Ｍｏｃｑｕｅｔ，Ｇ．「Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」１９８２年、第１７巻、ｐ．４３７−４４．Ｊｕｂｙ，Ｐ．Ｆ．；Ｈｕｄｙｍａ，Ｔ．Ｗ．；Ｂｒｏｗｎ，Ｍ．；Ｅｓｓｅｒｙ，Ｊ．Ｍ．；Ｐａｒｔｙｋａ，Ｒ．Ａ．「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」１９７９年、第２２巻、ｐ．２６３−９）に見られる方法に基づいている。
この方法では、一般式１Ｓ−１のアミジン又はその塩を、一般式１Ｓ−２の、任意に置換されたジエチルエトキシメチレンマロナートと反応させる。この反応は、通常、ナトリウム又はカリウムエトキシドといった塩基をエタノール中で用いて行なう。アルコキシド塩基及びアルコール溶媒を、試薬１Ｓ−２中に存在するエステルに対応するべく選択して、一般式１Ｓ−３の生成物中のエステル混合物の形成を防止する。反応は、高温で、典型的には溶媒の還流温度において行ない、反応は一般に、１ないし４時間以内に完了する。この反応を、密閉反応容器内で、マイクロウェーブ加熱下で行なうこともまた便利である。この場合、反応は一般に、８０ないし１２０℃の温度で行ない、また反応は典型的には５ないし３０分で完了する。
この反応で生成される、一般式１Ｓ−３のエステルは、反応を水と有機溶媒との間で分配すること、続いて生成物を抽出し、結晶化又はクロマトグラフ法により精製することによって単離してもよい。しかしながら、一般式１Ｓ−３のエステルの加水分解を、同じ反応混合物中で行なうことも可能である。この場合、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム水溶液のような、第２の塩基を反応に添加し、そして混合物を、エステル加水分解が完了するまで再度加熱する。この第２の反応はまた、高温で、例えば反応混合物の還流温度において、１ないし３時間にわたり行なわれる。別法として、加水分解反応はまた、８０ないし１２０℃の反応容器内で、５ないし３０分間マイクロウェーブ加熱することにより行なってもよい。加水分解反応が完了した後、反応混合物を水中に希釈すること、及び、沈殿法又は有機溶媒中への抽出によって生成物を単離することにより、一般式１Ｓ−４の酸が得られる。さらなる精製は、再結晶化又はクロマトグラフ法により達成してもよい。
合成の残りの工程は、一般式１Ｓ−４のカルボン酸を、一般式１Ｓ−５の第一級又は第二級アミンと反応させて、一般式Ｉの標題化合物に存在するアミドを得ることを包含する。有機合成の文献に報告されたアミド結合の形成法の多くは、カルボン酸の最初の活性化、例えば、酸塩化物、混合無水物などへの変換を包含する。一般式Ｉのアミドの形成のための、広く適用可能な１つの方法は、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）による最初の活性化を包含する。この場合、一般式１Ｓ−４の酸を、ＣＤＩと、ＤＭＦ、ＮＭＰなどといった極性非プロトン性溶媒中で、９０ないし１２０℃の温度で、１５分ないし２時間反応させる。別法として、この活性化の工程は、反応混合物を、マイクロウェーブ反応器中で、１００ないし１２０℃の温度で５ないし３０分間加熱することにより、便利に達成してもよい。
ひとたびアシルイミダゾール付加物の形成が完了すれば、一般式１Ｓ−５のアミンを添加し、そして反応混合物を再び、９０ないし１２０℃で０．５ないし２時間、又は、マイクロウェーブ反応器内で、１００ないし１２０℃で５ないし３０分間加熱する。一般式１Ｓ−５のアミンが塩酸塩のような塩として得られる場合、次にトリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジエチルイソプロピルアミンといった、１当量の第三級アミン塩基もまた、反応混合物に添加する。アミド結合形成が完了した後、反応混合物を水中に希釈し、次いで生成物１Ｓ−６を沈殿させるか、又は有機溶媒中に抽出する。単離に続き、一般式１Ｓ−６の化合物（これは、Ｒ３がヒドロキシル基である、一般式Ｉの標題化合物に相当する）を、次に、再結晶化又はクロマトグラフ法により精製する。
一般式１Ｓ−６の化合物の合成のための別の方法は、標題化合物が組立てられる工程の順序を逆にしたものであり、チャン（Ｃｈｅｎ）らによる原稿（Ｃｈｅｎ，Ｗ．；Ｆｅｎｇ，Ｊ．；Ｔｕ，Ｈ．「Ｈｕａｘｕｅ Ｔｏｎｇｂａｏ」２００６年、第６９巻、ｐ．６２３−６）に基づいている。反応スキーム２に例示されているこの合成経路は、一般式１Ｓ−５のアミンと、メチル塩化マロニルとの反応で始まり、一般式２Ｓ−７のアミドを形成する。この反応は、アセトニトリル、ジクロロメタンなどといった適当な不活性溶媒中で、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジエチルイソプロピルアミンのような第三級アミン塩基の存在下で行なう。反応は室温で進行し、一般に３０分ないし数時間以内に完了する。標準的な水性処理及び単離の後、次にアミド２Ｓ−７を、一般式２Ｓ−８の置換カルボキサミドジメチルアセタールと反応させる。この後者の工程は、ＴＨＦ、ＤＭＦなどといった非プロトン性溶媒中で、高温、例えば６０℃で行なう。反応時間は、典型的には３０分ないし６時間であり、一般式Ｓ２−９のビニル様アミドが生成物である。この代替え合成法の最終工程は、一般式２Ｓ−９のビニル様アミドを、一般式１Ｓ−１のアミジン誘導体と縮合させることを包含する。
この反応は、典型的には、ＤＭＦ、ＮＭＰ若しくは同様の溶媒などといった極性非プロトン性溶媒中で、９０ないし１２０℃の温度で、ＤＢＵのような強い有機塩基の存在下で行なう。一般式１Ｓ−１のアミド誘導体が、塩として得られる場合、次に、追加の当量の有機塩基が用いられる。この環化が完了した後、反応混合物を水性処理し、一般式１Ｓ−６の生成物を単離し、精製し、そして上記の反応スキーム１に記載したように使用する。
Figure 2011515402
上記の反応スキームにおいて使用した一般式１Ｓ−１のアミジンに、市販されていないものが選択された場合、これを有機合成の文献において既知の様々な方法により調製してもよい。アミジンは一般に、ニトリルから、ピナー（Ｐｉｎｎｅｒ）反応及びその変形を用いて調製される（「Ａｍｉｄｉｎｅｓ ａｎｄ Ｎ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ａｍｉｄｉｎｓ（アミジン及びＮ−置換アミジン）」を参照。ダン（Ｄｕｎｎ，Ｐｅｔｅｒ Ｊ．）著、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」１９９５年、第５巻、ｐ．７４１−８２、１１６１−３０８ Ｋａｔｒｉｚｋｙ，Ａｌａｎ Ｒ．；Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ，Ｏｔｔｏ；Ｒｅｅｓ， Ｃｈａｒｌｅｓ Ｗａｙｎｅ編。出版社：Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， Ｏｘｆｏｒｄ，ＵＫ）。アミジンはまた、エステルから、ギレン（Ｇｉｅｌｅｎ）らにより報告された方法を用いて調製してもよい（Ｇｉｅｌｅｎ，Ｈ．；Ａｌｏｎｓｏ−Ａｌｉｊａ，Ｃ．；Ｈｅｎｄｒｉｘ，Ｍ．；Ｎｉｅｗｏｈｎｅｒ，Ｕ．；Ｓｃｈａｕｓｓ，Ｄ．「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．」２００２年、第４３巻、ｐ．４１９−２１）。
本発明の範囲内である追加の化合物は、反応スキーム１及び２に例示された化合物から、合成的に調製してもよい。例えば、一般式１Ｓ−３、１Ｓ−４、又は１Ｓ−６の化合物中の、ピリミジン４位に存在するヒドロキシル基は、適当なハロゲン化試薬を用いた反応により、ハロゲン置換基へ容易に変換されてよい。
Figure 2011515402
反応スキーム３は、このプロセスを、一般式１Ｓ−４及び１Ｓ−６の化合物について、各々化学反応式１及び２において例示している。スキーム３の化学反応式１では、４−ヒドロキシピリミジン−５−カルボン酸１Ｓ−４を、ジクロロメタン及びＤＭＦの混合物中で、塩化リンと反応させることで、置換４−クロロピリミジン−５−カルボニルクロリド３Ｓ−１０を得る。次に、中間体３Ｓ−１０を、一般式Ｓ１−５のアミンと反応させて、一般式３Ｓ−１２の化合物を得るか、又は、過剰のアミン１Ｓ−５と反応させて、一般式３Ｓ−１１の化合物を産生してもよい。同様に、一般式６の化合物を、ジクロロメタン及びＤＭＦの混合物中で、オキシ塩化リンと反応させることで、４−クロロピリミジン誘導体３Ｓ−１２を得る。一般式３Ｓ−１２の化合物は、本発明の範囲内である多様な置換基Ｒ３を、金属触媒型クロスカップリング反応、芳香族求核置換反応などを用いて導入するための、多用途の中間体である。さらに、ピリミジン４位の塩素原子は、Ｒ３が水素原子であることが所望される場合には、酢酸中の亜鉛のような試薬を用いた還元を受けてもよい。
反応スキーム１及び２に呈示した方法は、Ｒ３又はＲ４置換基のいずれもがヒドロキシル基ではない一般式Ｉの化合物を調製することが所望される場合には、さらに汎用化してもよい。
Figure 2011515402
反応スキーム４は、Ｒ３置換基をもつ一般式４Ｓ−１３のベータ−ケトエステルで始まるプロセスを例示する。一般式４Ｓ−１３のエステルを、一般式８のカルボキサミドジメチルアセタールと縮合させることで、一般式４Ｓ−１４のビニル様アミドを得る。次に、中間体４Ｓ−１４を、スケノーネ（Ｓｃｈｅｎｏｎｅ）らの方法（Ｓｃｈｅｎｏｎｅ，Ｐ．；Ｓａｎｓｅｂａｓｔｉａｎｏ，Ｌ．；Ｍｏｓｔｉ，Ｌ．「Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．」１９９０年、第２７巻、ｐ．２９５）を用いて、一般式１Ｓ−１のアミジン誘導体と反応させることで、一般式４Ｓ−１５のアルキルピリミジン−５−カルボキシラートを得る。次に、一般式４Ｓ−１５の化合物を、上記記載の方法を用いて、一般式Ｉの標題化合物に変換する。
置換基Ａが５員のヘテロ環であることが選択される場合、このヘテロ環式基を、炭素−炭素又は炭素−窒素結合のいずれかを介して、ピリミジン環の２−位の炭素原子へ結合させることが可能である。炭素−炭素を介した結合の場合、置換基Ａの前駆物質は、一般式１のアミジンであり、一般式Ｉの標題化合物の合成法は、上記の反応スキームにおいて記載された通りである。
炭素−窒素結合を介した結合の場合、置換基Ａの前駆物質は、一般式５Ｓ−１６のグアニジンである。この例では、合成は、一般式５Ｓ−１６のグアニジン誘導体と、一般式４Ｓ−１４の置換ビニル様アミド（又は、Ｒ３＝ＯＨが所望される場合は、一般式２のジエチルエトキシメチレンマロナート）との縮合で始まり、一般式５Ｓ−１７の置換２−アミノ−４−ヒドロキシピリミジン−５−カルボキシラート誘導体を得る。上記記載の、エステル加水分解及びそれに続くアミド結合形成により、基Ａが、炭素−窒素結合によってピリミジン−２−位に結合した５員のヘテロ環式基である、一般式１の標題化合物（５Ｓ−１９）を得る。
Figure 2011515402
所望の置換基をもつグアニジン誘導体（５Ｓ−１６）が市販されていない場合、アミンをグアニジニル化するための方法を用いて、それを合成してもよい。アミンのグアニジニル化のための多くの方法が、有機合成の文献に登場してきた（Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ａ．Ｒ．；Ｒｏｇｏｖｏｙ，Ｂ．Ｖ．「ＡＲＫＩＶＯＣ」２００５年、第４巻、ｐ．４９−８７；ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｒｋａｔ−ｕｓａ．ｏｒｇ／ａｒｋ／ｊｏｕｒｎａｌ／２００５／１０４ Ｚｅｆｉｒｏｖ／１２５６／１２５６．ｐｄｆ参照）。１つの一般に適用可能な方法は、フレッチャー（Ｆｌｅｔｃｈｅｒ）らにより記載され（Ｆｌｅｔｃｈｅｒ，Ｄ．Ｉ．；Ｇａｎｅｌｌｉｎ，Ｃ．Ｒ．；Ｐｉｅｒｇｅｎｔｉｌｉ，Ａ．；Ｄｕｎｎ，Ｐ．Ｍ．；Ｊｅｎｋｉｎｓｏｎ，Ｄ．Ｈ．「Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」２００７年、第１５巻、ｐ．５４５７−７９）、かつ反応スキーム６に例示した方法を用いて、一般式４Ｓ−１３のアミンを、市販の３，５−ジメチル−１−ピラゾリルホルムアミジニウム硝酸塩と反応させて、一般式５Ｓ−１６のグアニジンを得ることを含む。
Figure 2011515402
上記のように調製された一般式Ｉの標題化合物は、既知の有機合成法を用いてさらに修飾してもよいこと、及び、上記の反応スキームにおける使用のために選択された出発物質が、前記のさらなる変換を可能にするための官能基を含有してもよいことが理解される。例えば、一般式Ｉの標題化合物における芳香族環は、ニトロ化、ハロゲン化などといった多様な芳香族置換反応を受けてもよい。ハロゲン、トリフラートなどといった脱離基をもつ、一般式Ｉの標題化合物における芳香族置換基を、様々な金属触媒型クロスカップリング反応に使用して、新規な置換パターンを取入れることができる。例えば、スズキ（Ｓｕｚｕｋｉ）、スティル（Ｓｔｉｌｌｅ）、ブッフバルト（Ｂｕｃｈｗａｌｄ）によって記載されたものなどの、パラジウム触媒型クロスカップリング反応を使用して、種々の新規な基を導入してもよい。かかるクロスカップリング法を用いて導入してもよい置換基は、これに限定されないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びアリール基、並びにアシル基（例えば、カルボン酸、エステル、アミド、又はケトン）、ヒドロキシル、及びアミノ若しくは置換アミノ基を包含する。
一般的な方法
湿気又は空気に感受性の反応は、窒素下で、無水の溶媒及び試薬を用いて行なった。反応の進行は、Ｅ．メルク（Ｍｅｒｃｋ）プレコーティッドＴＬＣプレート、シリカゲル６０Ｆ−２５４、層厚０．２５ｍｍ、を用いて実施した分析用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）か、又は液体クロマトグラフィー−質量スペクトル（ＬＣ−ＭＳ）のいずれかによって測定した。分析用ＨＰＬＣ／ＭＳ−標準的方法：質量分析は、ウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）、マイクロマス（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）（登録商標）ＺＱＴＭで、エレクトロスプレーイオン化により、正イオン検出モードにおいて実施した。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、アジレント（Ａｇｉｌｅｎｔ）１１００シリーズＨＰＬＣにより、Ｗａｔｅｒｓ Ｃ１８ＸＴｅｒｒａ３．５μｍ ３．０ｘ５０ｍｍカラム上で、１０：９０−１００ｖ／ｖ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋ｖ０．０５％ＴＦＡの勾配で３．７５分間、次に、１００ ＣＨ３ＣＮ＋ｖ０．０５％ＴＦＡで１．７５分維持し；流速１．０ｍＬ／分、ＵＶ波長２５４ｎｍで実施した（全てのＨＰＬＣ／ＭＳデータは、別に示さない限り、この方法で生成した）。分析用ＨＰＬＣ／ＭＳ−塩基性的方法：質量分析は、ウォーターズ・マイクロマス（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）（登録商標）ＺＱＴＭで、エレクトロスプレーイオン化により、正イオン検出モードにおいて実施した。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、アジレント（Ａｇｉｌｅｎｔ）１１００シリーズＨＰＬＣにより、ウォーターズＣ１８ＸＢｒｉｄｇｅ３．５μｍ ３．０ｘ５０ｍｍカラム上で、１０：９０−９８：２ｖ／ｖ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋ｖ０．０２５％ＮＨ４ＯＨの勾配で３．２５分間、次に、９８：２ ＣＨ３ＣＮ＋ｖ０．０２５％ＮＨ４ＯＨで２．２５分維持し；流速１．０ｍＬ／分、ＵＶ波長２５４ｎｍで実施した。溶液の濃縮は、ロータリーエバポレータで、減圧下で行なった。フラッシュクロマトグラフィーは、バイオタージ・ホライズン（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ）又は、ＳＰ１フラッシュクロマトグラフィー装置（ダイアックス社（Ｄｙａｘ Ｃｏｒｐ．）を用いて、シリカゲル（３２−６３μの粒子サイズ、ＫＰ−Ｓｉｌ ６０Åの充填材料タイプ）上で、プレパックカートリッジにて、或いは、イスコ（ＩＳＣＯ）コンビフラッシュ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＴＭ）Ｓｑ １６ｘ又は ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）コンパニオン（ＣｏｍｐａｎｉｏｎＴＭ）装置を用いて、シリカゲル（３２−６３μＭ、６０Å）上で、プレパックカートリッジにて実施した。マイクロウェーブ反応は、バイオタージ・イニシエーター（ＩｎｉｃｉａｔｏｒＴＭ）２．０、又はＣＥＭディスカバー（ＤｉｓｃｏｖｅｒＴＭ）システムで行なった。
分離用ＨＰＬＣ／ＭＳ−標準的方法：質量分析は、ウォーターズ・マイクロマス（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）（登録商標）ＺＱＴＭで、エレクトロスプレーイオン化により、正イオン検出モードにおいて実施した。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、ウォーターズＰｒｅｐ．ＨＰＬＣシステムにより、ウォーターズＣ１８サンファイア（Ｓｕｎｆｉｒｅ）５μｍ ３０ｘ１００ｍｍカラム上で、１０：９０−１００ｖ／ｖ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋ｖ０．１％ＴＦＡの勾配で、１２分間にわたり；流速５０ｍＬ／分、ＵＶ波長２１０−４００ｎｍで実施した。
分離用ＨＰＬＣ／ＭＳ−非極性的方法
質量分析は、ウォーターズ・マイクロマス（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）（登録商標）ＺＱＴＭで、エレクトロスプレーイオン化により、正イオン検出モードにおいて実施した。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、ウォーターズＰｒｅｐ．ＨＰＬＣシステムにより、ウォーターズＣ１８サンファイア（Ｓｕｎｆｉｒｅ）５μｍ ３０ｘ１００ｍｍカラム上で、４０：６０−１００ｖ／ｖ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋ｖ０．１％ＴＦＡの勾配で１０分間、次に、１００ＣＨ３ＣＮ＋ｖ０．１％ＴＦＡで４分間維持し；流速５０ｍＬ／分、ＵＶ波長２１０−４００ｎｍで実施した。
分離用ＨＰＬＣ／ＭＳ−塩基性的方法
質量分析は、ウォーターズ・マイクロマス（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）（登録商標）ＺＱＴＭで、エレクトロスプレーイオン化により、正イオン検出モードにおいて実施した。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、ウォーターズＰｒｅｐ．ＨＰＬＣシステムにより、ウォーターズＣ１８ＸＢｒｉｄｇｅ５μｍ ５０ｘ１５０ｍｍカラム上で、１０：９０−３５：６５ｖ／ｖ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（ｐＨ＝１０、ＮＨ４ＯＨにより）の勾配で、１０分間にわたり；流速１２０ｍＬ／分、ＵＶ波長２１０−４００ｎｍで実施した。
中間体１
Figure 2011515402
４−ブロモピリジン１−オキシド．
工程Ａ：４−ブロモピリジン：最少量の水中の４−ブロモピリジン塩酸塩（１５．４８ｇ、７９．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ水溶液（１５．９２ｍＬ、７９．６ｍｍｏｌ、５．０Ｍ）を添加した。水溶性溶媒をＥｔ２Ｏで３回抽出し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、生成物を得た。
工程Ｂ：４−ブロモピリジン１−オキシド：Ｅｔ２Ｏ中の工程Ａの生成物（１１．９５ｇ、７６ｍｍｏｌ）に、ｍ−ＣＰＢＡ（２２．０４ｇ、９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で４時間攪拌し、そして次に濾過して、標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ／ＭＳ：１７６．２（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝０．４９ｍｉｎ．
中間体２
Figure 2011515402
４−ブロモピリジン−２−カルボニトリル． ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の中間体１の生成物（３．０９ｇ、１７．７６ｍｍｏｌ）に、トリメチルシリルシアニド（７．１４ｍＬ、５３．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４．９２ｍＬ、３５．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応を、２時間還流し、室温に冷却し、そして濃縮した。残渣を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でアルカリ性化し、ＤＣＭで抽出し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで勾配溶出して精製し、標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ／ＭＳ：１８３．１（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝１．４９ｍｉｎ．
中間体３
Figure 2011515402
アミノ（４−ブロモピリジン−２−イル）メタンイミニウムクロリド． ＭｅＯＨ（１１ｍＬ）中の中間体２の生成物（３．１９ｇ、１７．４３ｍｍｏｌ）に、ナトリウムメトキシド（０．３９９ｍＬ、１．７４３ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中２５ｗｔ％）を添加した。反応を、室温で一晩攪拌し、この時点で塩化アンモニウム（１．０２６ｇ、１９．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応を、２時間還流し、室温に冷却し、そして濃縮した。残渣を、無水ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中に懸濁し、短時間還流し、そして濾過した。濾液を室温に一晩放置し、そして濃縮して標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ／ＭＳ：２０２．０（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝０．３５ｍｉｎ／２０２．１（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝０．５１ｍｉｎ．
中間体４
Figure 2011515402
２−（４−ブロモピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシピリミジン−５−カルボン酸． ＥｔＯＨ（５．５ｍＬ）中の中間体３の生成物（０．５００ｇ、２．１１４ｍｍｏｌ）に、ジエチルエトキシメチレンマロナート（０．４２７ｍＬ、２．１１４ｍｍｏｌ）及びナトリウムメトキシド（０．５３２ｍＬ、２．３２６ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中２５ｗｔ％）を添加した。反応を、マイクロウェーブにて、１２０℃で１０分間加熱した。水酸化カリウム（２．３２６ｍＬ、４．６５ｍｍｏｌ、２．０Ｍ）を添加し、そして反応を、マイクロウェーブにて、１２０℃で１０分間加熱した。反応を水で希釈し、濃ＨＣｌ水溶液を使用してｐＨ＝２に調整し、そして室温で一晩攪拌した。固体を濾過し、水及びヘキサンですすいで、標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ／ＭＳ：２９８．０（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝１．７４ｍｉｎ．
実施例１
Figure 2011515402
２−（４−ブロモピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）ピリミジン−５−カルボキサミド
中間体４の生成物（０．２２０ｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）に、ＣＤＩ（０．１２０ｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３．０ｍＬ）を添加した。反応を、マイクロウェーブにて、１００℃で１０分間加熱し、続いてクミルアミン（０．１０７ｍＬ、０．７４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応を、室温で一晩攪拌し、そして濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＨＣｌ（１Ｍ）水溶液、食塩水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ／ＭＳ：４１４．９（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝３．０５ｍｉｎ．
注意：キャラクタリゼーションのため、残渣の一部を分離用ＨＰＬＣ（標準的方法）によって精製した。
実施例２
Figure 2011515402
２−（４−ヒドロキシ−５−｛［（１−メチル−１−フェニルエチル）アミノ）カルボニル］ピリミジン−２−イル｝イソニコチン酸
ＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）中の実施例１の生成物（０．１９８ｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）に、酢酸カリウム（０．１８８ｇ、１．９１６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５．３８ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、及びｄｐｐｆ（０．０５３ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応を、ＣＯ雰囲気下で攪拌し、そして１２０℃で３０分間加熱した。反応をＥｔＯＡｃで希釈し、ＨＣｌ（１Ｍ）水溶液で洗浄し、そして濃縮した。残渣を、分離用ＨＰＬＣ（非極性的方法）により精製した。この物質を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＨで溶出して精製し、標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ／ＭＳ：３７９．０（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝２．６２ｍｉｎ．
適当なアミジンを用いて、表１に示した実施例３を、実施例１及び実施例２と同様の方法で調製した。
Figure 2011515402
中間体５
Figure 2011515402
２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−３−カルボニトリル． ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の、ピリダジン（１．８０７ｍＬ、２４．９８ｍｍｏｌ）、塩化アルミニウム（０．０１０ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、及びトリメチルシリルシアニド（６．０３ｍＬ、４５．０ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下で、０℃で２０分間攪拌した。ＤＣＭ（６０ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホニルクロリド（８．１９ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間にわたり滴下添加した。反応を室温に温め、さらに６５時間攪拌し、そして濃縮した。残渣を、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）で処理し、得られた個体を濾過して、標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ／ＭＳ：２６２．１（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝２．５１ｍｉｎ．
中間体６
Figure 2011515402
ピリダジン−３−カルボニトリル． ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の中間体５の生成物（４．９８ｇ、１９．０６ｍｍｏｌ）に、ＤＢＵ（３．５９ｍＬ、２３．８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応を、窒素雰囲気下で、室温で１時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）を添加し、そして反応を水（５０ｍＬ）に注入した。水溶性溶媒を、ＥｔＯＡｃで抽出し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより０−５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで勾配溶出して精製し、標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ／ＭＳ：１０６．２（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝０．３８ｍｉｎ．
中間体７
Figure 2011515402
アミノ（ピリダジン−３−イル）メタンイミニウムクロリド． ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体６の生成物（１．７ｇ、１６．１８ｍｍｏｌ）に、ナトリウムメトキシド（０．３７０ｍＬ、１．６１８ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中２５ｗｔ％）を添加した。反応を、室温で一晩攪拌し、この時点で塩化アンモニウム（０．９５２ｇ、１７．７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応を、２．５時間還流し、室温に冷却し、ＭｅＯＨで希釈し、そして濃縮して標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ／ＭＳ：１２３．１（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝０．３４ｍｉｎ．
中間体８
Figure 2011515402
４−ヒドロキシ−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボン酸． ＥｔＯＨ（８．０ｍＬ）中の中間体７の生成物（０．５００ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）に、ジエチルエトキシメチレンマロナート（０．６３７ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ）、及びナトリウムメトキシド（０．７９３ｍＬ、３．４７ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中２５ｗｔ％）を添加した。反応を、マイクロウェーブにて、１２０℃で１０分間加熱した。追加のジエチルエトキシメチレンマロナート（０．３１９ｍＬ、１．５７６ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応をマイクロウェーブにて、１２０℃で１０分間加熱した。水酸化カリウム（４．７３ｍＬ、９．４６ｍｍｏｌ、２．０Ｍ）を添加し、反応をマイクロウェーブにて、１２０℃で１０分間加熱した。反応を水で希釈し、そして濃縮した。残渣を、最少量の水中に溶解し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。水層を、濃ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝２に調整し、そして１５分間攪拌した。固体を濾過し、水及びヘキサンですすいで、標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ／ＭＳ：２１９．０（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝０．２８ｍｉｎ（基本的方法）．
実施例４
Figure 2011515402
４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド
中間体８の生成物（０．０７７ｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）に、ＣＤＩ（０．０８６ｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１．５ｍＬ）を添加した。反応を、マイクロウェーブにて、１００℃で１０分間加熱し、続いてクミルアミン（０．１０２ｍＬ、０．７０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応を、室温で一晩攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＨＣｌ（１Ｍ）水溶液、食塩水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。ＥｔＯＨを用いて残渣から物質を結晶化して、標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ／ＭＳ：３３６．０（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝２．４５ｍｉｎ．
実施例５
Figure 2011515402
Ｎ−［ビス（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド
ＤＭＦ（２２５ｍＬ）中の中間体８（１４．９４ｇ、６８．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＥＡ（１８．９８ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（１１．１０ｇ、６８．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応を、１２０℃で１時間加熱し、続いて４，４’−ジメトキシベンズヒドラミン（１４．９９ｇ、６１．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応を、１１５℃で１時間加熱し、ＣＨＣｌ３で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）、脱イオン水で洗浄し、そして濃縮した。ＥｔＯＨを用いて残渣から物質を結晶化して、標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ／ＭＳ：４４４．１８（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝２．９０ｍｉｎ．
Ｎ−［ビス（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アンモニウム塩
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の上記で調製した実施例５の遊離酸型の生成物（０．２５２ｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン水溶液（０．５６９ｍＬ、０．５６９ｍｍｏｌ、１Ｍ）を添加した。反応を、ヒートガンで２分間加熱し、そして濃縮して、標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ／ＭＳ：４４４．２２（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝２．９９ｍｉｎ．
Ｎ−［ビス（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミドカリウム塩
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の上記で調製した実施例５の遊離酸型の生成物（０．３０８ｇ、０．６９５ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化カリウム水溶液（０．６９５ｍＬ、０．６９５ｍｍｏｌ、１Ｍ）を添加した。反応を、ヒートガンで２分間加熱し、そして濃縮して、標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ／ＭＳ：４４４．１７（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝２．９５ｍｉｎ．
実施例６
Figure 2011515402
Ｎ−［ビス（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド
実施例５の生成物（０．４０ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中に懸濁し、そして混合物を氷水浴中で冷却した。三臭化ホウ素（４．５０ｍＬ、４．５０ｍｍｏｌ、ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ）を添加し、得られたスラリーを、室温になるまで冷却させ、そして７５分間攪拌した。水を添加し、水層をｐＨ＝５に調整し、そして固体を濾過により単離した。生成物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に懸濁し、得られたスラリーを、８０℃の水浴にて２０分間加熱し、次に室温に冷却した。得られた白色固体を濾過により収集し、そして脱水して、標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ／ＭＳ：４１６．２（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝２．２１ｍｉｎ．
中間体９
Figure 2011515402
４−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イルピリミジン−５−カルボン酸． ピリジン−２−カルボニトリルを、ピリダジン−３−カルボニトリルの代わりに使用したことを除いて、中間体７及び中間体８のものと同様の方法を用いて、標題化合物を調製した。
ＨＰＬＣ／ＭＳ：２１８．２（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝０．８６ｍｉｎ．
実施例７
Figure 2011515402
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イルピリミジン−５−カルボキサミド
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の中間体１０の生成物（０．１００ｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（０．２８０ｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．３２２ｍＬ、１．８４２ｍｍｏｌ）、及び４−フルオロベンジルアミン（０．１０５ｍＬ、０．９２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応を、室温で２時間攪拌し、この時点で、追加のＨＡＴＵ（０．２４５ｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０８０ｍＬ、０．４６０ｍｍｏｌ）、及び４−フルオロベンジルアミン（０．１０５ｍＬ、０．９２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応を、室温でさらに１時間攪拌した。反応をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＮａＨＳＯ４水溶液、水、食塩水で洗浄し、そして濃縮した。残渣を、分離用ＨＰＬＣ（基本的方法）により精製して、標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ／ＭＳ：３２５．１（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝２．５６ｍｉｎ．
中間体１０
Figure 2011515402
４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸
ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中の１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミド塩酸塩（４４．２２ｇ、２９９ｍｍｏｌ）に、ナトリウムメトキシド（１０２ｍＬ、４４８ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中２５ｗｔ％）、及びジエチルエトキシメチレンマロナート（６１．０ｍＬ、２９９ｍｍｏｌ、９９％）を添加した。反応を、７５℃で約４０分間加熱し、次いで軽く冷却し（７１℃）、その後、水（１２５ｍＬ）中の水酸化カリウム（３３．５ｇ、５９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応を、７５℃で１時間加熱した。この間に、追加分のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）を添加して、混合を改善した。反応を４０℃に冷却した後、ＨＣｌ水溶液（８１．３ｍＬ、９９１ｍｍｏｌ、３７％）を分割添加した。反応を、１時間４０分熟成し、次にＥｔ２Ｏ（１８０ｍＬ）を添加した。固体を濾過し、ＥｔＯＨ、Ｅｔ２Ｏで、そして次にヘキサンですすいだ。次いで、固体をＨＣｌ水溶液（３００ｍＬ、０．６７Ｍ）中に懸濁し、濾過し、そしてＨＣｌ水溶液（３００ｍＬ、１Ｍ）、２：１ Ｅｔ２Ｏ：ＥｔＯＨ（３５０ｍＬ）、１：１ Ｅｔ２Ｏ：ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）、Ｅｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）、及びヘキサン（１５０ｍＬ）で洗浄して、標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ／ＭＳ：２０７．２（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝０．６１ｍｉｎ．
中間体１１
Figure 2011515402
１−（３，４−ジフルオロフェニル）メタンアミン． ＴＨＦ（１８ｍｌ）に、塩化セリウム（ＩＩＩ）（２．８４ｇ、１１．５０ｍｍｏｌ）を添加し、溶液をパージし、窒素でバックフィルし、そして４５℃で３時間温めた。反応を室温に冷却し、そして３，４−ジフルオロベンゾニトリル（０．８ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をさらに−２５℃に冷却し、そしてメチルリチウム／臭化リチウム（ジエチルエーテル中１．５Ｍ、９．５９ｍｌ、１４．３８ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。反応を、この温度で１時間攪拌し、水酸化アンモニウム溶液（水中２８％、４．００ｍｌ、２８．８ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を室温で一晩放置した。セリウム塩を濾過し、そしてＴＨＦで洗浄した。得られたＴＨＦ溶液を、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、そして濃縮した。生成物をエチルエーテルで希釈し、そしてＴＨＦ及びＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１．４３８ｍＬ、５．７５ｍｍｏｌ）を添加した。残渣を濃縮し、ヘキサンで希釈し、そして濾過して、標題化合物を得た。
実施例８
Figure 2011515402
４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド
中間体１０の生成物（８．００ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）を、ＣＤＩ（７．２４ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（８０ｍＬ）と合わせた。反応を、１０５℃で４５分間熟成し、そして約７７℃に冷却した。クミルアミン（７．２６ｍＬ、５０．４ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３（５．４１ｍＬ、３８．８ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応を、７７℃でさらに５時間、継続して熟成した。反応を濃縮し、次にＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そしてＨＣｌ水溶液（２Ｍ）及び水で洗浄した。有機層を濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（２７０ｍＬ）中に懸濁し、そして１時間４０分熟成した後、生成物を濾過により単離した。この固体を、次に１０％ＥｔＯＨ／９０％Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ）中に懸濁し、約１６時間熟成した後、濾過によりこれを単離し、そして乾燥させて、標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ／ＭＳ：３４２．１（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝２．６６ｍｉｎ．
実施例９
Figure 2011515402
Ｎ−（４−ブロモベンジル）−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド
工程Ａ：メチル３−［（４−ブロモベンジル）アミノ］−３−オキソプロパノアート
１−（４−ブロモフェニル）メタンアミン塩酸塩（８．５６ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）、ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）、及びＮＥｔ３（５．３６ｍＬ、３８．５ｍｍｏｌ）に、メチル３−クロロ−３−オキソプロパノアート（３．１７ｍＬ、２９．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応を約１時間熟成した後、ＮＥｔ３（１０．７ｍＬ、７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応を約２０分間熟成し、そして濃縮した。反応をＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水及び２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液で、続いて２Ｍ ＨＣｌ水溶液及び水で洗浄した。有機層を濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、０−９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで勾配溶出して精製し、生成物を得た。
工程Ｂ：メチル２−｛［（４−ブロモベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−（ジメチルアミノ）アクリラート
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の、工程Ａの生成物（５．０１ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（４．９７ｍＬ、３５．０ｍｍｏｌ、９４％アッセイ）で、６０℃において約１時間処理した。反応を濃縮して、工程Ｃで直接使用した。
工程Ｃ：Ｎ−（４−ブロモベンジル）−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド
工程Ｂの未精製の全生成物を、ＤＭＡ（２８ｍＬ）で希釈した後、１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミド塩酸塩（５．１３ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）、及びＤＢＵ（５．２８ｍＬ、３５．０ｍｍｏｌ）を、室温で添加した。反応を、１１０℃で約３０分間熟成した。反応を、ＥｔＯＡｃで希釈し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液及び水で洗浄した。有機層を濃縮し、そしてＥｔＯＨで希釈した。混合物を、７５℃で約３０分間熟成し、そして冷却した。固体を濾過により単離し、そしてＥｔＯＨで洗浄して、標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ／ＭＳ：３７４．０（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝２．７０ｍｉｎ．
実施例１０
Figure 2011515402
４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝ピリミジン−５−カルボキサミド
中間体１０の生成物（１００．０ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）に、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）及びＳＯ２Ｃｌ２（０．４８５ｍＬ、ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ）を添加した。固体は、溶解できなかった。ＤＭＦ（１．５ｍＬ）及び塩化オキサリル（０．０４７ｍＬ、０．５３４ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応を室温で約１５分間熟成した後、これを濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）で希釈し、そして１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタンアミン（８５ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３（０．３３８ｍＬ、２．４２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応を、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして１０％ＮａＨＳＯ４水溶液及び水で洗浄した。有機層を濃縮し、そしてアセトンで希釈した。固体を濾過により単離し、そしてアセトンで洗浄して、標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ／ＭＳ：３６５．１（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝２．３０ｍｉｎ．
実施例４及び実施例８に記載のものに類似した方法を用いて、実施例１１ないし１０３の化合物を、表２に示した通り調製した。
Figure 2011515402
Figure 2011515402
Figure 2011515402
Figure 2011515402
Figure 2011515402
Figure 2011515402
Figure 2011515402
Figure 2011515402
Figure 2011515402
Figure 2011515402
実施例１０４
Figure 2011515402
Ｎ−｛［４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−イル］カルボニル｝グリシン
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−イル］カルボニル｝グリシナート（１４０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、上記実施例のものと同様に調製）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解し、そしてＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応を、室温で４時間攪拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ中に少しずつ溶解し、そしてヘキサンを添加して、所望の化合物を沈殿させた。生成物を単離して、標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ／ＭＳ：２６４．０（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝０．６５ｍｉｎ．
実施例１０５
Figure 2011515402
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（６−フェニルピリジン−３−イル）メチル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド
実施例５９の生成物（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（３．６ｍＬ）、水（０．３２ｍＬ）、及びイソプロパノール（２．７ｍＬ）中に溶解した。Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、０．９ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１３３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３４ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を添加し、フラスコを排気し、そして窒素で３回バックフィルした。混合物を、９０℃で１時間加熱し、そしてＤＭＡ（２ｍＬ）を添加した。反応をさらに２時間加熱し、冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして酸性飽和食塩水で洗浄して、ｐＨを約４とした。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。残渣を、アセトン及びＭｅＯＨ中に少しずつ溶解し、そしてヘキサンを添加して、所望の化合物を沈殿させた。残渣を単離し、そしてＭｅＯＨでさらにすすぎ、標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ／ＭＳ：３７３．１（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝１．７８ｍｉｎ．
実施例１０５に記載の一般的なスズキカップリング法、適当な出発物質、及びボロン酸を使用して、実施例１０６ないし１０９の化合物を、表３に示した通り取得した。ＴＦＡ塩を得る実施例１０７には、逆相精製が必要であった。
Figure 2011515402
実施例１１０
Figure 2011515402
Ｎ−［（６−シアノピリジン−３−イル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド
実施例５９の生成物（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解した。Ｚｎ（ＣＮ）２（５３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２１ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、及びｄｐｐｆ（３３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、フラスコを排気し、そして窒素で３回バックフィルした。混合物を、１１０℃で一晩加熱した。反応を冷却し、ＤＣＭとＨＣｌ（２Ｍ）との間で分配し、有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。残渣を、逆相Ｃ−１８カラム上で、０−７０％ ＭｅＣＮ／水で溶出して精製した。所望の分画を濃縮して、標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ／ＭＳ：３２２．０（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝１．７６ｍｉｎ．
実施例１１１
Figure 2011515402
１−（４−ヒドロキシ−５−｛［（１−メチル−１−フェニルエチル）アミノ］カルボニル｝ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
工程Ａ：４−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）ピリミジン−５−カルボキサミド
実施例１１２の生成物（０．７５ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中に溶解し、Ｉ２（０．３８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びＣＡＮ（１．７８ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応を８５℃で６時間加熱した。溶液を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして、チオ硫酸ナトリウムの数個の塊を含有する水で洗浄した。有機層を、ＮａＨＳＯ４（５％水溶液）及び飽和食塩水で洗浄し、溶液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、標題化合物を得て、これをさらに精製することなく使用した。
工程Ｂ：１−（４−ヒドロキシ−５−｛［（１−メチル−１−フェニルエチル）アミノ］カルボニル｝ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
工程Ａの粗生成物（０．６７５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中に溶解し、そしてｄｐｐｆ（１６６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（１７ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をパージし、一酸化炭素で３回バックフィルし、そして一酸化炭素バルーン下で、８０℃で４時間攪拌した。反応をＥｔＯＡｃで希釈し、酸性水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。残渣を、逆相Ｃ−１８カラム上で、０−９０％ ＭｅＣＮ／水で溶出して精製した。所望の分画を濃縮し、ＥｔＯＡｃ中に徐々に溶解し、そしてヘキサンを添加して、所望の化合物を沈殿させた。生成物を単離して、標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ／ＭＳ：３６８．０（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝２．４９ｍｉｎ．
中間体１２
Figure 2011515402
（１Ｒ）−１−アミノ−２−メチル−１−フェニルプロパン−２−オール．
工程Ａ：メチル（２Ｒ）−フェニル［（トリフルオロアセチル）アミノ］アセテート． メチル（２Ｒ）−アミノ（フェニル）アセテート塩酸塩（２．１０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして、ＮａＨＣＯ３を含有する飽和食塩水で抽出した。有機層を単離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、そして濃縮した。遊離塩基メチルエステルをＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、そして−７８℃に冷却した。ＮＥｔ３（１．７ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸無水物（１．８ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応を、室温になるまで冷却させながら３時間熟成した。ＥｔＯＡｃを添加し、混合物を酸性飽和食塩水で洗浄した。有機層を収集し、ＮａＨＣＯ３（飽和）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、０−１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで勾配溶出して精製し、標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ／ＭＳ：２６２．０（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝２．８３ｍｉｎ．
工程Ｂ：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニルプロピル］アセトアミド． 工程Ａの生成物（２．０４ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、そして臭化メチルマグネシウム（１３．９５ｍＬ、１９．５３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．４Ｍ）を、室温で添加した。反応を、室温で２．５時間攪拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして２Ｍ ＨＣｌ（水溶液）で洗浄した。有機層を収集し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、そして濃縮した。反応を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、０−１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで勾配溶出して精製し、標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ／ＭＳ：２６２．１（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝２．７１ｍｉｎ．
工程Ｃ：（１Ｒ）−１−アミノ−２−メチル−１−フェニルプロパン−２−オール． 工程Ｂからの生成物（１．０７ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、そしてＫＯＨ（０．４６０ｇ、８．１９ｍｍｏｌ、１ｍＬ ＭｅＯＨ）を、室温で添加した。反応を一晩攪拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして脱イオン水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、そして濃縮した。生成物をそのまま使用した。
ＨＰＬＣ／ＭＳ：１６６．２（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝０．６８ｍｉｎ．
中間体１３
Figure 2011515402
１−｛４−［アミノ（４−クロロフェニル）メチル］フェニル｝エタノール．
工程Ａ：４−（１−ヒドロキシエチル）ベンゾニトリル． ４−アセチルベンゾニトリル（３ｇ、２０．６７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、そして０℃に冷却した。ＮａＢＨ４（０．７８２ｇ、２０．６７ｍｍｏｌ）を、徐々に添加した。反応を、室温で３０分間熟成し、そして濃縮した。２Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加して、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、そして濃縮して、生成物を得た。
工程Ｂ：１−｛４−［アミノ（４−クロロフェニル）メチル］フェニル｝エタノール． 工程Ａからの生成物（１．４７ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、氷浴中で冷却し、そして４−クロロフェニルマグネシウムブロミド（２１．００ｍＬ、２１．００ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。反応を、５０℃で４時間熟成し、そして室温で一晩冷却した。溶媒を一晩蒸発させ、生成物を２−メチルテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中に取り、そして追加の４−クロロフェニルマグネシウムブロミド １当量を添加した。反応を、室温で３時間熟成し、そして濃縮した。反応を、ＭｅＯＨ １５ｍＬで希釈した。ＮａＢＨ４（３７８ｍｇ、１０．００ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応を１時間熟成させた。反応を濃縮し、２Ｍ ＨＣｌ（水溶液）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を収集し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、０−１０％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで勾配溶出してある程度精製して、標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ／ＭＳ：２４４．９（Ｍ−ＮＨ２）＋；Ｒｔ＝２．０９ｍｉｎ
中間体１４
Figure 2011515402
１−（４−メトキシフェニル）−１−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メタンアミンジヒドロクロリド．
工程Ａ：（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−［（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メチレン］プロパン−２−スルフィンアミド 還流凝縮器、窒素入口、温度計、及び機械的攪拌機を具備した３口−丸底フラスコ（ＲＢＦ）に、４−メチル−１，３−チアゾール−２−カルバルデヒド（２５ｇ、１９７ｍｍｏｌ）、及び（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（２５ｇ、２０６ｍｍｏｌ）を装入した。固体をクロロホルム（０．５Ｌ）中に溶解し、そしてｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（２．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、硫酸マグネシウム（４７．３ｇ、３９３ｍｍｏｌ）、及び硫酸銅（ＩＩ）（６２．８ｇ、３９３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、還流下で約７時間、そして次に室温で２日間熟成した。反応を、ソルカフロック（Ｓｏｌｋａ Ｆｌｏｃ）を通して濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭで、そして次に０−５０％ ヘプタン中ＥｔＯＡｃで勾配溶出して精製し、標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ／ＭＳ：２３１．１９（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝２．５８ｍｉｎ．
工程Ｂ：（Ｒ）−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド． 温度計、窒素入口、添加漏斗、及び磁気攪拌子を具備した３口−丸底フラスコに、工程Ａからの生成物（４６ｇ、２００ｍｍｏｌ）を装入し、そしてトルエン（１Ｌ）中に溶解した。反応を、ドライアイス／アセトン浴中で−６８℃に冷却し、溶液は混濁した。ブロモ（４−メトキシフェニル）マグネシウム（４７９ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．５Ｍ）を滴下添加して、温度を−６５℃未満に保持した。反応を、−６５℃で４時間熟成し、そして次に一晩で室温にした。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、そして濃縮した。得られた油を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、５０％−１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで、次に５％−１５％ アセトン／ＥｔＯＡｃで勾配溶出して精製して、ごく一部の、純粋な遅く溶出するジアステレオマー及び、大部分の、早く溶出するジアステレオマーと遅く溶出するジアステレオマーとの混合物を得た。ジアステレオマーの混合部分は、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、５０％−１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで、次に０％−１０％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで勾配溶出して再精製して、大部分の遅く溶出するジアステレオマーと、ごく一部の早く溶出するジアステレオマーとを得た。
遅く溶出する主異性体
ＨＰＬＣ／ＭＳ：３３９．３（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝２．９８ｍｉｎ．
早く溶出する副異性体
ＨＰＬＣ／ＭＳ：３３９．２（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝２．９６ｍｉｎ．
工程Ｃ：１−（４−メトキシフェニル）−１−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メタンアミンジヒドロクロリド． 工程Ｂからの遅く溶出するジアステレオマー（５８．７ｇ、１７３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６００ｍＬ）中に溶解した。ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ）を徐々に添加して、３５℃未満の温度を維持した。ＭｅＯＨ（１１０ｍＬ）を添加して、生成物を溶液中に保ち、そして反応を室温で２時間熟成した。生成物を濃縮し、トルエン及びＭｅＯＨ中に再溶解し、そして濃縮した。ＥｔＯＡｃを添加し、固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで、続いてヘプタンで洗浄して、標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ／ＭＳ：２１８．３（Ｍ−ＮＨ２）＋；Ｒｔ＝２．０６ｍｉｎ．
工程Ｂからの早く溶出するジアステレオマーを、上記記載のように処理して、標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ／ＭＳ：２１８．３（Ｍ−ＮＨ２）＋；Ｒｔ＝２．０６ｍｉｎ．
中間体１５
Figure 2011515402
４−［アミノ（４−メトキシフェニル）メチル］フェノール塩酸塩．
工程Ａ：（Ｓ）−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）メチリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド ４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２．０１５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−（−）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（２．００ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）に、クロロホルム（７０ｍＬ）、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．２０７ｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）、硫酸マグネシウム（９．９３ｇ、８３ｍｍｏｌ）、及び硫酸銅（ＩＩ）（５．２７ｇ、３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を約２０時間加熱還流し、そして室温で約２日間熟成した。混合物を、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））を通して濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭで、次に０−３０％ ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃで勾配溶出して精製し、標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ／ＭＳ：２２６．１．１（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝２．８８ｍｉｎ．
工程Ｂ：（Ｓ）−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）（４−メトキシフェニル）メチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド． トルエン（８０ｍＬ）及びＴＨＦ（３５ｍＬ）中の工程Ａからの生成物（２．０５ｇ、９．１０ｍｍｏｌ）に、約５℃で、４−メトキシフェニルマグネシウムブロミド（３６ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．５Ｍ）を滴下添加した。反応を４０分間熟成し、そして冷却浴を除去した。反応を１時間熟成した後、追加部分の４−メトキシフェニルマグネシウムブロミド（６ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．５Ｍ）を滴下添加した。反応を約２時間熟成し、軽度に濃縮し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、０−９０％ ＤＣＭ中のＥｔＯＡｃで勾配溶出して精製し、主要異性体である生成物を得た。
主異性体
ＨＰＬＣ／ＭＳ：３３４．１（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝３．０１ｍｉｎ．
副異性体
ＨＰＬＣ／ＭＳ：３３４．１（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝３．１７ｍｉｎ．
工程Ｃ：４−［アミノ（４−メトキシフェニル）メチル］フェノール塩酸塩． 工程Ｂの主要異性体（１．００ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）、及びジエチルエーテル中のＨＣｌ（２．２５ｍＬ、４．５０ｍｍｏｌ、２Ｍ）と合わせた。反応を、室温で２．５時間熟成し、そして濃縮した。固体をジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ／ＭＳ：２１３．１（Ｍ−ＮＨ２）＋；Ｒｔ＝２．０４ｍｉｎ．
中間体１６
Figure 2011515402
４−［アミノ（４−メトキシフェニル）メチル］フェノール塩酸塩．
標題化合物を、工程Ａで、（Ｓ）−（−）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドの代わりに、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドを用いたことを除いて、中間体１５と同様の方法で調製した。
ＨＰＬＣ／ＭＳ：２１３．１（Ｍ−ＮＨ２）＋；Ｒｔ＝２．０４ｍｉｎ．
中間体１７
Figure 2011515402
５−［アンモニオ（４−メトキシフェニル）メチル］−２−メチルピリジニウムジクロリド．
中間体１４について記載のものと同様の方法、及び適当な出発物質を用い、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドを（Ｓ）−（−）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドで置換えて、早く溶出するジアステレオマーと、遅く溶出するジアステレオマーとを得た。分離したジアステレオマーを、上記のように個別にＨＣｌ処理して、標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ／ＭＳ：２２９．１（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝０．７２ｍｉｎ．
中間体１８
Figure 2011515402
１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エタンアミン塩酸塩．
中間体１４に記載のものと同様の方法、及び適当な出発物質を用い、４−メトキシフェニルマグネシウムブロミドを臭化メチルマグネシウムで置換えて、遅く溶出するジアステレオマーを、主生成物として得た。早く溶出するジアステレオマーは、収集しなかった。遅く溶出するジアステレオマーを、上記のようにＨＣｌで処理して、標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ／ＭＳ：２９５．０（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝２．５２ｍｉｎ．
中間体１９
Figure 2011515402
２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル（４−メトキシフェニル）メタンアミニウムクロリド．
中間体１４に記載のものと同様の方法、及び適当な出発物質を用いて、１つの主ジアステレオマーとみられるものを得たが、光学純度は測定しなかった。生成物を上記のようにＨＣｌで処理して、標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ／ＭＳ：２３９．０（Ｍ−ＮＨ２）＋；Ｒｔ＝２．０８ｍｉｎ．
中間体２０
Figure 2011515402
１−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩．
工程Ａ：（２，４−ジメトキシフェニル）（６−メチルピリジン−２−イル）メタノン． ６−メチルピリジン−２−カルボニトリル（４．８８ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却し、そして２，４−ジメトキシフェニルマグネシウムブロミド（２０．５ｍＬ、１０．２４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．５Ｍ）を添加した。反応を、室温で３時間熟成し、ＨＣｌ（４５．４ｍＬ、９１ｍｍｏｌ、２Ｍ ジエチルエーテ）でクエンチした。反応を濃縮し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。水層を、ｐＨ１０まで塩基性化し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、０−５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで勾配溶出して精製し、標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ／ＭＳ：２５８．３（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝１．９６ｍｉｎ．
工程Ｂ：Ｎ−［（１Ｚ）−（２，４−ジメトキシフェニル）（６−メチルピリジン−２−イル）メチレン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド． 工程Ａの生成物（９．８１ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解し、そしてＲ−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４．２ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）及びチタニウムテトラエタノラート（１５．８１ｇ、１４．４ｍＬ、６９．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応を、６０℃で２４時間熟成した。混合物を濃縮し、そしてＥｔＯＡｃ中に溶解した。溶液を攪拌しつつ、食塩水（４０ｍＬ）を徐々に添加し、得られた溶液を２０分間攪拌した。反応を、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））プラグを通して濾過し、そしてＥｔＯＡｃですすいだ。濾液を分液漏斗に移し、有機層を単離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、０−４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで勾配溶出して精製し、標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ／ＭＳ：３６１．１（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝２．６０ｍｉｎ．
工程Ｃ：Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド． 工程Ｂの生成物（２．４１ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却し、そしてＮａＢＨ４（０．５１ｇ、１３．３７ｍｍｏｌ）を分割添加した。反応を４５分間熟成し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。反応を濃縮した。得られたペーストを、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして食塩水で洗浄した。有機層を単離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、０−１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで勾配溶出して精製し、２つのジアステレオマーの混合物を得た。
ジアステレオマーのセットの一部を、ｉ−プロパノール／ヘプタン中に溶解し、そしてキラセル（Ｃｈｉｒａｃｅｌ）ＯＤキラルカラム上で、１３％ ＥｔＯＨ／ヘプタンで溶出して精製した。この方法で、異性体を単離し、ＯＤカラム上で早く溶出するジアステレオマー、ＨＰＬＣ／ＭＳ：３６３．２（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝２．２４ｍｉｎ．
及び、ＯＤカラム上で遅く溶出するジアステレオマー、ＨＰＬＣ／ＭＳ：３６３．２（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝２．１６ｍｉｎ．
を得た。
工程Ｄ：１−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩． 工程Ｃからの、早く溶出する（ＯＤカラム）ジアステレオマー（０．９９ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解し、そしてＨＣｌ（３ｍＬ、６ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中２Ｍ）を添加した。反応を、室温で１５分間熟成し、そして濃縮して、標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ／ＭＳ：２４２．１（Ｍ−ＮＨ２）＋；Ｒｔ＝２．０８ｍｉｎ．
中間体２１
Figure 2011515402
１−［４−（メトキシメチル）フェニル］−１−（４−メトキシフェニル）メタンアミン．
工程Ａ：４−（メトキシメチル）ベンゾニトリル． ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の４−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（５ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨードメタン（７．０３ｍＬ、１１３ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（１．５０２ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応を、室温で２時間熟成し、そしてＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（２回）、飽和食塩水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、０−２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで勾配溶出して精製し、標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ／ＭＳ：１４８．１（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝２．２８ｍｉｎ．
工程Ｂ：１−［４−（メトキシメチル）フェニル］−１−（４−メトキシフェニル）メタンアミン． ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の工程Ａの生成物（１．５ｇ、１０．１９ｍｍｏｌ）に、４−メトキシフェニルマグネシウムブロミド（１１．２１ｍＬ、１１．２１ｍｍｏｌ、１．０Ｍ）を添加した。反応を、室温で３．５時間熟成し、そして濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解し、そして次にＮａＢＨ４（０．３８６ｇ、１０．１９ｍｍｏｌ）で徐々に処理した。反応を、室温で一晩攪拌し、濃縮し、そしてＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ、２．０Ｍ）で処理した。水層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、合わせた有機層を、２．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液／飽和食塩水の１：１溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、０−１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで勾配溶出して精製し、標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ／ＭＳ：２４１．０（Ｍ−ＮＨ２）＋；Ｒｔ＝１．９１ｍｉｎ．
工程Ｂのラセミ生成物を、バージャー（Ｂｅｒｇｅｒ）ＳＦＣ ＩＩ分離用ＳＦＣを使用して、キラルパック（ＣｈｉｒａｌＰａｋ）ＡＤ−Ｈ ２５０ｘ３０ｍｍＩ．Ｄ．カラムにて、７０：３０ ＳＦＣ ＣＯ２：（ＥｔＯＨ＋０．１％ ＤＥＡ）＠５０ｍＬ／分で溶出して、その個別のエナンチオマーに分割した。分析用ＳＦＣは、サール（Ｔｈａｒ）分析用ＳＦＣで行ない、キラルパックＡＤ−３、１５０ｘ４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．カラムを利用し、７０％ＳＦＣ ＣＯ２及び３０％ ＥｔＯＨ（０．１％ジエチルアミンを含有）で、２．４ｍＬ／分で溶出し、２２０ｎｍで検出した。早く溶出するエナンチオマー Ｒｔ＝２．９３ｍｉｎ、及び遅く溶出するエナンチオマー Ｒｔ＝３．１４ｍｉｎ．
中間体２２
Figure 2011515402
１，１−ビス［４−（メトキシメチル）フェニル］メタンアミン． ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−ブロモベンジルメチルエーテル（０．９７５ｍＬ、６．７９ｍｍｏｌ、ｄ＝１．４０１ｇ／ｍＬ）の溶液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（２．８５ｍＬ、７．１３ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を添加し、そして反応を１時間熟成した。反応容器を冷却浴から除去し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体２１、工程Ａ（１．００ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応を、室温で１時間熟成し、そして次に濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解して、ＮａＢＨ４（０．２５７ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）で徐々に処理した。反応を、室温で１．５時間攪拌し、濃縮し、そしてＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ、２．０Ｍ）で処理した。溶液を、ＮａＯＨ（５．０Ｍ）水溶液を用いてｐＨ＝７に調整し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。次に水層を、ＮａＯＨ（５．０Ｍ）水溶液を用いてｐＨ＝１４に調整し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、０−１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで勾配溶出して精製し、標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ／ＭＳ：２５５．０（Ｍ−ＮＨ２）＋；Ｒｔ＝１．９８ｍｉｎ．
中間体２３
Figure 2011515402
４−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸．
工程Ａ：４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミド塩酸塩． ４−メチル−１Ｈ−ピラゾール（４．９ｇ、６０ｍｍｏｌ）に、シアナミド（２．５ｇ、６０ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（５．６ｍＬ、６２ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｍ）、及びジオキサン（６０ｍＬ）を添加した。反応を、１１０℃に加熱し、そして９時間熟成した。これを次に、室温で一晩熟成した。混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、そして１０分間攪拌した。生成物を濾過により単離し、そしてＥｔ２Ｏで洗浄して、標題化合物を得た。
工程Ｂ：４−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸． 工程Ａの生成物（９ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）、ＮａＯＭｅ（１６．０ｍＬ、７０．２ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中２５ｗｔ％）、及びジエチルエトキシメチレンマロナート（９．５５ｍＬ、４６．８ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中に溶解した。反応を、７８℃で１時間加熱したところ、非常に濃稠化した。混合物を軽く冷却し、ＫＯＨ（５．２５ｇ、９４ｍｍｏｌ、水中４．５Ｍ）を添加すると、反応はケーク化した。ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）を添加し、そして反応を７８℃で９０分間再加熱した。追加のＫＯＨ（０．８８ｇ、１５．７ｍｍｏｌ、水中１Ｍ）及びＥｔＯＨ（１５ｍＬ）を添加し、そして反応を１時間加熱した。混合物を冷却し、ＨＣｌ（２０．９ｍＬ、２６５ｍｍｏｌ、１２Ｎ）を徐々に添加し、そしてスラリーをＥｔ２Ｏで希釈した。固体を濾過し、ＨＣｌ（０．６Ｍ）中に懸濁し、そして再濾過した。生成物を、Ｅｔ２Ｏ：ＥｔＯＨ（１：１）で、そして次にヘキサンで洗浄して、標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ／ＭＳ：２２１．１（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝１．４１ｍｉｎ．
実施例１１２
Figure 2011515402
Ｎ−［（６−シアノピリジン−３−イル）（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド． 実施例１６９の生成物（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解した。Ｚｎ（ＣＮ）２（１３１ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、及びｄｐｐｆ（４０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を添加し、フラスコを排気し、そしてＮ２で３回バックフィルした。混合物を、１１０℃で一晩加熱した。反応を冷却し、ＤＣＭとＨＣｌ水溶液（２Ｍ）との間で分配し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、逆相Ｃ−１８カラム上で、０−６０％ ＭｅＣＮ／水＋ｖ０．１％ＴＦＡで溶出して精製した。所望の分画を濃縮して、標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ／ＭＳ：４４０．３（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝２．６０ｍｉｎ．
実施例１１３
Figure 2011515402
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド．
実施例９１の生成物（１１３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２ｍＬ）中に溶解した。ＮａＣＮ（２２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、テトラキス（１７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、及び１８−クラウン−６（１１６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、フラスコを排気し、そしてＮ２で３回バックフィルした。混合物を、１００℃で６時間加熱した。反応を冷却し、ＥｔＯＡｃとＨＣｌ水溶液（２Ｍ）との間で分配し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、そして濃縮した。固体を、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾過により単離して、標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ／ＭＳ：３３５．１（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝２．３８ｍｉｎ．
実施例１１４
Figure 2011515402
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）（６−メチルピリジン−３−イル）メチル］−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド
ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の、中間体８の生成物（１４ｇ、６４．２ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（１２ｇ、７３．８ｍｍｏｌ）を、１２０℃で９０分間加熱した。反応を室温に冷却させ、そして中間体１７からの生成物（２１．１ｇ、７０．６ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３（２６ｇ、２５７ｍｍｏｌ、３６．１ｍＬ）を添加した。反応を、８０℃で５時間加熱し、そして室温に一晩放置した。反応を濃縮し、そしてクロロホルム及び水中に溶解した。ｐＨを、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ）により、約ｐＨ５に調整した。有機層を水で洗浄し、そして合わせた水層をクロロホルムで逆抽出した。合わせた有機層を、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、そして濃縮した。固体をＥｔＯＡｃ中に懸濁し、そして８０℃に加熱した。混合物を、室温で一晩熟成した。固体を濾過により単離し、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗浄して、標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ／ＭＳ：４２９．２（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝１．９９ｍｉｎ．
実施例１１５
Figure 2011515402
Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の、中間体８の生成物（０．５０ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（０．４３ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を、１２０℃で１時間加熱した。反応を室温にし、中間体２０からの生成物（０．９１ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３（０．７１ｇ、７．１ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を添加した。反応を、７０℃で３時間加熱し、そして次に室温で一晩熟成した。反応を濃縮し、そしてクロロホルム及び水中に溶解した。ｐＨを、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ）により、約ｐＨ５に調整した。有機層を水で洗浄し、そして合わせた水層をクロロホルムで逆抽出した。合わせた有機層を、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、そして濃縮した。固体をＥｔＯＡｃ中に懸濁し、そして８０℃に加熱した。ヘキサンを添加して生成物を沈殿させ、混合物を冷却して、室温に２０分間放置した。固体を濾過により単離し、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗浄して、標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ／ＭＳ：４５９．２（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝２．０８ｍｉｎ．
実施例１１４と同様の方法を用い、中間体１２又は市販のアミンを使用して、実施例１０７ないし１４０の化合物を、表４に示した通り調製した。
Figure 2011515402
Figure 2011515402
Figure 2011515402
実施例１１４に記載のものと同様の方法と、中間体１４、中間体１５、中間体１６、中間体１７、中間体１８、中間体１９、中間体２０、及び中間体２１について記載したものと同様のキラルアミンを作成するための方法とを、適当な出発物質とともに用いて、以下の化合物である、実施例１４１ないし１６４を、表５に示した通り調製した。ジアリールメチルアミンの不斉合成は、Ｐｌｏｂｅｃｋ，Ｎ．；Ｐｏｗｅｌｌ，Ｄ．「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ」２００２年、第１３巻、ｐ．３０３−３１０によって記載されている。順次に光学的に純粋なアミンに変換し得る、アルデヒド及びケトンからの、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブタンスルフィンイミンの調製は、Ｌｕｉ，Ｇ．；Ｃｏｇａｎ，Ｄ．Ａ．；Ｏｗｅｎｓ，Ｔ．Ｄ．，Ｔａｎｇ，Ｔ．Ｐ．；Ｅｌｌｍａｎ，Ｊ．Ａ．「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．」１９９９年、第６４巻、ｐ．１２７８−１２８４によって明快に記載されている。
Figure 2011515402
Figure 2011515402
実施例１１４に記載のものと同様の方法、中間体１３及び中間体２１について記載した方法と、適当な出発物質とを用いて、以下の化合物である、実施例１６５ないし１７９を、表６に示した通り調製した。ラセミ型の、ホモ及びヘテロビアリールメチルアミンの調製は、Ｔｅｒｒａｓｓｏｎ，Ｖ．；Ｍａｒｑｕｅ，Ｓ．；Ｓｃａｒｐａｃｃｉ，Ａ．；Ｐｒｉｍ，Ｄ．「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」２００６年、第１１巻、ｐ．１８５８−１８６２によって記載されている。
Figure 2011515402
Figure 2011515402
実施例１８０
Figure 2011515402
４−ヒドロキシ−Ｎ−（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝エチル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド
ＤＭＦ １．４ｍＬ中の、実施例１２４からの生成物（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５７ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、（１Ｒ）−１−フェニルエタンアミン（３６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（４５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）に、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（５９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で２日間熟成した。反応を、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＨＣｌ水溶液（１Ｍ）及び水（２回）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、そして濃縮した。固体を、ＥｔＯＡｃ及びヘキサン（６：４）中に懸濁し、そして濾過によって単離した。生成物を、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗浄した。
ＨＰＬＣ／ＭＳ：４４３．０（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝２．９０ｍｉｎ．
実施例１８１
Figure 2011515402
４−ヒドロキシ−Ｎ−［［４−（メトキシメチル）フェニル］（４−メトキシフェニル）メチル］−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド（ラセミ）
中間体８の生成物（０．２００ｇ、０．９１７ｍｍｏｌ）に、ＣＤＩ（０．１４９ｇ、０．９１７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３ｍＬ）を添加した。反応を、マイクロウェーブにて、１２０℃で１０分間加熱し、続いて室温に冷却した。中間体２１のラセミ生成物（０．２１２ｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）を添加した；反応を、マイクロウェーブにて、１００℃で１０分間加熱し、その後室温に冷却し、そしてＣＨＣｌ３とＨ２Ｏとの間で分配した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（２回）で洗浄し、そして濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃを用いて結晶化して、標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ／ＭＳ：４５８．１（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝２．８２ｍｉｎ．
実施例１８１のものと同様の方法と、中間体２１の光学的に純粋なアミンとを使用して、以下の２つの化合物である、実施例１８２及び１８３を、表７に示した通り調製した。
Figure 2011515402
実施例１８４
Figure 2011515402
Ｎ−｛ビス［４−（メトキシメチル）フェニル］メチル｝−４−ヒドロキシ−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド
中間体８の生成物（０．１７５ｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）に、ＣＤＩ（０．１３０ｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）を添加した。反応を、マイクロウェーブにて、１２０℃で１０分間加熱し、その後室温に冷却した。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の中間体２２の生成物（０．２０２ｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）を、続いてＮＥｔ３（０．１１１ｍＬ、０．８０２ｍｍｏｌ、ｄ＝０．７３ｇ／ｍＬ）を添加した。反応を、マイクロウェーブにて、１００℃で１０分間加熱し、室温に冷却し、そしてＣＨＣｌ３とＨ２Ｏとの間で分配した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（２回）で洗浄し、そして濃縮した。ＥｔＯＡｃ及びヘキサンを使用して、標題化合物を残渣から結晶化した。固体を、濾過により単離し、そしてＥｔＯＡｃで、続いてＥｔＯＨですすいだ。
ＨＰＬＣ／ＭＳ：４７２．１（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝２．８１ｍｉｎ．
実施例１８５
Figure 2011515402
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−イソキノリン−５−イルフェニル）エチル］−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド
ＮＭＰ／ＩＰＡ／Ｈ２Ｏ（１．２／０．９／０．１ｍＬ）中の、実施例２５（０．１０３ｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）、５−イソキノリンボロン酸（０．０９３ｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（Ｔｅｔｒａｋｉｓ）（０．０３０ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．２５７ｍＬ、０．５１５ｍｍｏｌ、２．０Ｍ）で処理し、その後空気を排気して、Ｎ２（３回）で置換した。反応を、マイクロウェーブにて、１５０℃で３０分間加熱し、室温に冷却し、そしてＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで希釈した。溶液を、逆相Ｃ−１８カラム上で、２０−８０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋ｖ０．１％ＴＦＡで勾配溶出して精製した。所望の分画を濃縮して、標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ／ＭＳ：４４９．０（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝２．１５ｍｉｎ．
実施例１８５に記載のものと同様の方法と、適当な出発物質とを用いて、以下の化合物、実施例１８６及び１８７を、表８に示した通り調製した。
Figure 2011515402
実施例１８８
Figure 2011515402
Ｎ−｛［４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−イル］カルボニル｝−２−メチルアラニン
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−イル］カルボニル｝−２−メチルアラニナート
中間体１０の生成物（５．５０ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）を、ＣＤＩ（５．１３ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（９０ｍＬ）と合わせた。反応を、１１０℃で３０分間熟成し、そして約４５℃に冷却した。ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルアラニナート（４．２５ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３（１１．１６ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応を５５℃でさらに４時間熟成した。反応を濃縮し、次いでＤＣＭで希釈し、そしてＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ、２Ｍ）及び水（４００ｍＬ）中で洗浄した。水層をＤＣＭで逆抽出し、合わせた有機層を、水で洗浄した。有機層を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に、そして次にヘキサン（７０ｍＬ）に懸濁した。混合物を４０℃で約１５分間熟成した後、ヘキサン（約２５０ｍＬ）を添加した。混合物を、４０℃でさらに２５分間熟成し、そして生成物を濾過により単離した。次に固体を、１０％ＥｔＯＡｃ／９０％ヘキサンで、続いてヘキサンで洗浄して、生成物を得た。
ＨＰＬＣ／ＭＳ：３７０．２５（Ｍ＋Ｎａ）＋；Ｒｔ＝２．７１ｍｉｎ．
工程Ｂ：Ｎ−｛［４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−イル］カルボニル｝−２−メチルアラニン
工程Ａの生成物（３．０ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１８ｍＬ）及びＴＦＡ（２．５ｍＬ）と合わせた。反応を、還流下で約５時間熟成し、そして次に濃縮した。次いで生成物をＥｔ２Ｏで処理し、濾過により単離し、そしてヘキサンで洗浄して、標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ／ＭＳ：２９２．０（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝１．４２ｍｉｎ．
実施例１８９
Figure 2011515402
Ｎ−［１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−メチル−１−オキ
ソプロパン−２−イル］−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド
ＤＭＦ １．４ｍＬ中の、実施例１８８の生成物（１００ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（０．０４ｍｌ、０．３６ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（５５．２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）に、ＥＤＣ（６９．１ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応を、室温で３．５時間熟成した。反応をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＨＣｌ水溶液（２Ｍ）及び水で洗浄した。有機層を軽く濃縮し、そして生成物を結晶化させた。混合物を、８０％ＥｔＯＡｃ／２０％ヘキサンで希釈した後、濾過により生成物を単離した。これを次に、８０％ＥｔＯＡｃ／２０％ヘキサンで洗浄して、標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ／ＭＳ：３９３．０（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝２．６３ｍｉｎ．
実施例１９０（早く溶出するエナンチオマー）及び実施例１９１（遅く溶縮するエナンチオマー）
Figure 2011515402
４−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド
実施例１７０のラセミ生成物を、バージャー（Ｂｅｒｇｅｒ）ＳＦＣ ＩＩ分離用ＳＦＣを使用して、キラルパック（ＣｈｉｒａｌＰａｋ）ＡＳ−Ｈ ２５０ｘ２０ｍｍＩ．Ｄ．カラムにて、６５：３５ ＳＦＣ ＣＯ２：（２−プロパノール）＠４０ｍＬ／分で溶出し、その個別のエナンチオマーに分割した。試料は、ＭｅＯＨ中に、８ｍｇ／ｍＬ溶解した。注入当たり１ｍＬの注入を使用した。分析用ＳＦＣは、サール（Ｔｈａｒ）分析用ＳＦＣで行ない、キラルパックＡＳ−Ｈ、２５０ｘ４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．カラムを利用し、７０％ＳＦＣ ＣＯ２及び３０％ ２−プロパノール（０．０５％ジエチルアミンを含有）で、２．４ｍＬ／分で溶出し、２２０ｎｍで検出した。早く溶出するエナンチオマー Ｒｔ＝３．５２ｍｉｎ、及び遅く溶出するエナンチオマー Ｒｔ＝４．２２ｍｉｎ。
中間体２４
Figure 2011515402
１，１−ビス（６−メトキシピリジン−３−イル）メタンアミン
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メトキシピリジン（１．００ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）に、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（３．１３ｍＬ、７．８３ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を添加した。反応を、−７８℃で約２５分間熟成し、この時点で冷却浴を除去した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６−メトキシピリジン−３−カルボニトリル（１．００ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応を、室温に温めながら約４０分間熟成し、この時点で反応を濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＮａＢＨ４（０．２８２ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応を、室温で約９０分間熟成した。反応を濃縮し、そしてＥｔＯＡｃ及びＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ、２Ｍ）で希釈した。水溶層をＥｔＯＡｃで２回抽出した後、ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ、２Ｍ）を添加した。次いで、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を濃縮し、そして残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、０−１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで、続いて０−２０％ ＭｅＯＨ（１．５％トリエチルアミンを含有）／ＥｔＯＡｃで勾配溶出して精製し、標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ／ＭＳ：２４６（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝１．６１ｍｉｎ．
実施例１９２
Figure 2011515402
Ｎ−［ビス（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド
中間体８の生成物（０．２９８ｇ、１．３６７ｍｍｏｌ）を、ＣＤＩ（０．２８６ｇ、１．６５４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（４ｍＬ）と合わせた。反応を、約１１５℃で４５分間熟成し、そして約７２℃に冷却した。中間体２４の生成物（０．３３５ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３（０．２８６ｍＬ、２．０５ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応を７２℃でさらに約１８時間熟成した。反応をＣＨＣｌ３で希釈し、そして水及び充分量のＨＣｌ水溶液で洗浄して、ｐＨを約４−５に調整した。水層を、水で３回洗浄した。有機層を濃縮し、ＥｔＯＡｃで処理し、数分間還流した。混合物をさらに、１／１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで希釈し、そして固体を濾過により分離した。次に、固体を１／１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで、続いてＥｔＯＨで洗浄した。さらなる精製は、固体をＥｔＯＨ中に懸濁すること、及び数分間還流することにより達成した。次いで、冷却された混合物を濾過して、標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ／ＭＳ：４４６．０（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝２．３０ｍｉｎ．
生物学的アッセイ
例示的化合物である、本発明の実施例１ないし１９２は、ＰＨＤ２とＨＩＦペプチドとの間の相互作用を阻害し、かつ０．１ナノモルないし１０マイクロモルの範囲のＩＣ５０値をもつことが判明した。好適な活性を検出するために使用してもよいアッセイの非制限的例は、以下の出版物に開示されている：Ｏｅｈｍｅ，Ｆ．ら、「Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．」２００４年、第３３０巻、ｐ．７４−８０；Ｈｉｒｓｉｌａ，Ｍ．ら、「Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．」２００５年、第２７８巻、第３３号、ｐ．３０７７２−３０７８０；Ｈｙｕｎｊｕ，Ｃ．ら、「Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．」２００５年、第３３０巻、ｐ．２７５−２８０；及びＨｅｗｉｔｓｏｎ，Ｋ．Ｓ．ら、「Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ」（Ｏｘｙｇｅｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｈｙｐｏｘｉａ）；Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ、２００７年、ｐ．２５−４２（ＩＳＳＮ：００７６−６８７９）。
本発明の化合物の生物学的活性は、下記の本明細書に記載のアッセイを使用して評価してもよい。
９６ウェルプレートの各ウェルに、ＤＭＳＯ中の試験化合物１μＬと、バキュロウイルス感染Ｓｆ９細胞にて発現及び精製された、ＦＬＡＧ−タグ完全長ＰＨＤ２ ０．１５μｇ／ｍｌを含有するアッセイ緩衝液（５０ｍＭ トリスｐＨ７．４／ ０．０１％ツイーン２０／ ０．１ｍｇ／ｍＬウシ血清アルブミン／ １０μＭ 硫酸第一鉄／ １ｍＭアスコルビン酸ナトリウム／ ２０μｇ／ｍｌ カタラーゼ）２０μｌとを添加した。室温で３０分間のプレインキュベーションの後、基質４μＬの添加により酵素反応を開始した（最終濃度 ０．２μＭ ２−オキソグルタラート、及び０．５μＭ ＨＩＦ−１αペプチド ビオチニル−ＤＬＤＬＥＭＬＡＰＹＩＰＭＤＤＤＦＱＬ）。室温で２時間後、クエンチ／検出混合物 ２５μＬを添加して、最終濃度を、１ｍＭ オルト−フェナントロリン、０．１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．５ｎＭ 抗（Ｈｉｓ）６ＬＡＮＣＥ試薬（パーキンエルマーライフサイエンス（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ））、１００ｎＭ ＡＦ６４７−標識ストレプトアビジン（インビトロジェン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ））、及び２μｇ／ｍｌ（Ｈｉｓ）６−ＶＨＬ複合体（Ｓ．Ｔａｎ、「Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｘｐｒ．Ｐｕｒｉｆ．」２００１年、第２１巻、ｐ．２２４−２３４）とすることによって、反応を停止して、シグナルを発生させた。６６５及び６２０ｎｍにおける、時間分解蛍光シグナルの比を測定して、パーセント阻害を、平行した非阻害性のコントロール試料の実験に比較して計算した。
ＨＩＦ−ＰＨＤ１及びＨＩＦ−ＰＨＤ３の触媒活性の阻害は、同様に測定してよい。
表９は、ＩＣ５０（ｎＭ）として表わされたＰＨＤ２結合活性を、実施例１ないし実施例１９２に開示された本発明の化合物についてリストしたものである。
Figure 2011515402
Figure 2011515402

Claims (18)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2011515402
     ［式中、
    Ａは、ヘテロシクリルであり、これは１個以上の置換基Ｒ９で置換されていてもよく；
    Ｒ１は、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ０−１０アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ２−１０アルケニル、−Ｃ０−１０アルキル−Ｃ５−１０シクロアルケニル、−Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ０−１０アルキルアリール、−Ｃ０−１０アルキルヘテロシクリル；−ＮＲｂＲｃ、及び−Ｃ０−１０アルキルＣ３−１０ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｒ１においては、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルは、各々、１個以上の置換基Ｒ８で置換されていてもよく、また、任意で、２つのＲ８が一緒に結合して、３ないし８員の環を形成してもよく；
    Ｒ２は、水素、−Ｃ１−１０アルキル、−ＯＣ１−１０アルキルアリール、アリール、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、及びヘテロシクリルから選択され、ここで、Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、未置換か、又は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−１０アルキル、及び−ＯＣ１−１０アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロシクリル、−ＮＲｂＲｃ、及び−ＳＣ０−６アルキルから選択され、ここで、前記アルキル及びアルコキシは、１個以上の置換基Ｒ１０で置換されていてもよく；
    Ｒ４は、水素、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ２−１０アルケニル、−Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ０−１０アルキル）アリール、（Ｃ０−１０アルキル）ヘテロシクリル、−Ｃ５−１０シクロアルケニル、及び−ＮＲｂＲｃから選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、及びヘテロシクリルは、１個以上の置換基Ｒ９で置換されていてもよく；
    或いは、Ｒ１及びＲ２は、一緒に結合して、１個以上の置換基Ｒ９で置換されていてもよい、５ないし８原子の環を形成し；
    Ｒ８は、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ１−１０アルケニル、−Ｃ１−１０アルキニル、−ＯＣ１−１０アルキルアリール、アリール、ヘテロシクリル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル、シアノ、オキソ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ２−６アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ０−６アルキル、Ｃ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−６アルキル、Ｃ２−６アルキルアミノスルホニルアミノＣ０−４アルキル、−Ｃ２−６アルキルスルホニルアミノＣ０−４アルキル、−Ｃ１−４アルキルスルホニル、アリールスルホニル、−Ｃ１−１０アルキルアミノスルホニル、Ｃ１−１０アルキルアミノカルボニル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ０−６アルキル）２、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、−ＳＲａ、及びＮＲｂＲｃから選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシル、−ＣＯ２Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ１−１０アルキル、及びＣ１−６アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
    Ｒ９は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１−１０アルキル）アリール、−（Ｃ０−１０アルキル）ヘテロシクリル、−Ｃ５−１０シクロアルケニル、−Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ１−６アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＯＣＯ２Ｒａ、−ＯＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｄＣＯ２Ｒａ、−ＮＲｄＣＯＮＲｂＲｃ、−ＳＲａ、及び−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄから選択され、ここで、前記アリール、ヘテロシクリル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシは、１個以上の置換基Ｒ１０で置換されていてもよく；
    Ｒ１０は、アリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、ＣＯ２Ｒａ、シアノ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、ＮＯ２、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、−Ｏ（０−１）（Ｃ１−１０）ペルフルオロアルキル、Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニル、Ｃ０−１０アルキルアミノスルホニルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルスルホニルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルスルホニル、Ｃ０−１０アルキルアミノスルホニル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ０−６アルキル）２、−Ｓ（Ｃ０−６アルキル）、及びＮＨ２から選択され；
    ｎは、１又は２であり；
    Ｒａは、水素、−Ｃ１−１０アルキル、−（Ｃ１−６アルキル）Ｃ３−８シクロアルキル；及び−（Ｃ１−６アルキル）フェニルから選択され；かつ
    Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、各々独立して、水素、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、１個以上の置換基Ｒ１０で置換されていてもよい］
    の化合物、又は、その薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  2. Ｒ１が、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ０−１０アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ０−１０アルキルアリール、−Ｃ０−１０アルキルヘテロシクリル；−ＮＲｂＲｃ、及び−Ｃ０−１０アルキルＣ３−１０ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｒ１が、１個以上のＲ８置換基で置換されていてもよく、そして２つのＲ８が一緒に結合して、３ないし８員の環を形成してもよい、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ２が、水素、−Ｃ１−１０アルキル、アリール、及びヘテロシクリルから選択され、ここで、Ｃ１−１０アルキル、アリール、及びヘテロシクリルが、未置換か、又は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−１０アルキル、及び−ＯＣ１−１０アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ３が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロシクリル、−ＮＲｂＲｃ、及び−ＳＣ０−６アルキルから選択され、ここで、Ｒ３が、１個以上の置換基Ｒ１０で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ４が、水素、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ２−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ０−１０アルキル）アリール、（Ｃ０−１０アルキル）ヘテロシクリル、及び−ＮＲｂＲｃから選択され、ここで、Ｒ４が、１個以上の置換基Ｒ９で置換されていてもよい、請求項４に記載の化合物。
  6. １個以上のＲ９置換基で置換されていてもよい、Ａのヘテロシクリルが、アザベンズイミダゾール、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフリル、イソクロマニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、アジリジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシニル、イミダゾ（２，１−ｂ）（１，３）チアゾール、及びベンゾ−１，３−ジオキソリルから選択される、請求項１に記載の化合物。
  7. ２−（４−ブロモピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ２−（４−ヒドロキシ−５−｛［（１−メチル−１−フェニルエチル）アミノ］カルボニル｝ピリミジン−２−イル）イソニコチン酸；
    ６−（５−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ニコチン酸；
    ４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［ビス（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［ビス（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アンモニウム塩；
    Ｎ−［ビス（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミドカリウム塩；
    Ｎ−［ビス（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−ブロモベンジル）−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）−２−ピリジン−２−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［ビス（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（ビフェニル−４−イルメチル）−４−ヒドロキシ−２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−ピラジン−２−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）−２−ピラジン−２−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−ヒドロキシ−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−２，２’−ビピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）−２，２’−ビピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，２’−ビピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−４−ヒドロキシ−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−ヒドロキシ−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−フェニルシクロヘキシル）−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（ビフェニル−４−イルメチル）−４−ヒドロキシ−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−ヒドロキシ−２−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（ビフェニル−４−イルメチル）−４−ヒドロキシ−２−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−ヒドロキシ−２−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ヒドロキシ−２−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）−２−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−ヒドロキシ−２−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−ヒドロキシ−２−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルプロピル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−ヒドロキシ−２−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルプロピル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−２−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−ヒドロキシ−２−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−ヒドロキシ−２−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルプロピル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（ビフェニル−３−イルメチル）−４−ヒドロキシ−２−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルプロピル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（ビフェニル−４−イルメチル）−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（ビフェニル−３−イルメチル）−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルメチル）−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−ヒドロキシ−Ｎ−［フェニル（ピリジン−４−イル）メチル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［（２’−クロロビフェニル−４−イル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［（５−クロロピラジン−２−イル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−ヒドロキシ−Ｎ−［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（１，２−ジフェニルエチル）−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−１−メチルエチル］−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−ヒドロキシ−Ｎ−｛１−メチル−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エチル｝−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ’−エチル−４−ヒドロキシ−Ｎ’−フェニル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボヒドラジドトリフルオロアセテート；
    ４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−メチルベンジル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−メチルフェニル）エチル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−メチルフェニル）エチル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−ヒドロキシ−Ｎ−ピペリジン−１−イル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドトリフルオロアセテート；
    ５−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−オール；
    Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−ヒドロキシ−Ｎ−［（４Ｒ）−３−オキソイソオキサゾリジン−４−イル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［（１Ｒ）−１−シクロヘキシルエチル］−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシルエチル］−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（１−ピリジン−４−イルエチル）ピリミジン−５−カルボキサミドトリフルオロアセテート；
    ４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−フェニルシクロプロピル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−ヒドロキシ−Ｎ’，Ｎ’−ジフェニル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボヒドラジドトリフルオロアセテート；
    Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メチルエチル］−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−１−アダマンチル］エチル｝−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−｛（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル｝−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−｛［４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−イル］カルボニル｝グリシン；
    ４−ヒドロキシ−Ｎ−［（６−フェニルピリジン−３−イル）メチル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−｛［６−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドトリフルオロアセテート；
    Ｎ−｛［６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−｛［５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル］メチル｝−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［（６−シアノピリジン−３−イル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    １−（４−ヒドロキシ−５−｛［（１−メチル−１−フェニルエチル）アミノ］カルボニル｝ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    Ｎ−［１−（４−ブロモフェニル）−１−メチルエチル］−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−フェノキシベンジル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−フェニルシシクロヘキシル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−ベンゾイルベンジル）−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［ビス（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（４−メチルフェノキシ）ベンジル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−エチル−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンジル］−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（２−メチルフェノキシ）ベンジル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルメチル）−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−９Ｈ−フルオレン−９−イル−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    メチル４−［（｛［４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］ベンゾアート；
    Ｎ−［（６−シアノピリジン−３−イル）（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−シアノフェニル）エチル］−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）（６−メチルピリジン−３−イル）メチル］−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド塩酸塩；
    ４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［１−（ピリジン−２−イル）エチル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジフェニルエチル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）エチル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    （２Ｒ）−（｛［４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−イル］カルボニル｝アミノ）（フェニル）エタン酸；
    ４−ヒドロキシ−Ｎ−［フェニル（ピリジン−２−イル）メチル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドトリフルオロアセテート；
    ４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジフェニルエチル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニルプロピル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−フェノキシフェニル）エチル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチル−１−フェニルプロピル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）エチル］−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルプロピル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−２−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−ヒドロキシ−Ｎ−［フェニル（ピリジン−２−イル）メチル］−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミドトリフルオロアセテート；
    ４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−フェノキシフェニル）エチル］−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジフェニルエチル］−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジフェニルエチル］−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）エチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エチル｝ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エチル｝ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−｛１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エチル｝ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−ヒドロキシ−Ｎ−｛フェニル［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−ヒドロキシ−Ｎ−｛（Ｓ）−フェニル［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−ヒドロキシ−Ｎ−｛（Ｒ）−フェニル［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−ヒドロキシ−Ｎ−［（Ｓ）−（４−メトキシフェニル）（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−ヒドロキシ−Ｎ−［（Ｒ）−（４−メトキシフェニル）（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）（６−メチルピリジン−３−イル）メチル］−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−ヒドロキシ−Ｎ−［（Ｓ）−（４−メトキシフェニル）（６−メチルピリジン−３−イル）メチル］−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−ヒドロキシ−Ｎ−［（Ｒ）−（４−メトキシフェニル）（６−メチルピリジン−３−イル）メチル］−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［（３−シアノフェニル）（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［（Ｓ）−（３−シアノフェニル）（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［（Ｒ）−（３−シアノフェニル）（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［（Ｓ）−（２，４−ジメトキシフェニル）（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［（Ｒ）−（２，４−ジメトキシフェニル）（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［（４−シアノフェニル）（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［（Ｓ）−（４−シアノフェニル）（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［（Ｒ）−（４−シアノフェニル）（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−ヒドロキシ−Ｎ−｛（４−メトキシフェニル）［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−ヒドロキシ−Ｎ−｛（Ｓ）−（４−メトキシフェニル）［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−ヒドロキシ−Ｎ−｛（Ｒ）−（４−メトキシフェニル）［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［（４−シアノフェニル）（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［（Ｓ）−（４−シアノフェニル）（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［（Ｒ）−（４−シアノフェニル）（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）（４−メトキシフェニル）メチル］−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−ヒドロキシ−Ｎ−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）（４−メトキシフェニル）メチル］−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−ヒドロキシ−Ｎ−［（Ｒ）−（４−ヒドロキシフェニル）（４−メトキシフェニル）メチル］−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［１−（４−シアノフェニル）−３−メチルブチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−シアノフェニル）−３−メチルブチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［（Ｒ）−１−（４−シアノフェニル）−３−メチルブチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［１−（４−シアノフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−シアノフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［（Ｒ）−１−（４−シアノフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［（４−シアノフェニル）（シクロヘキシル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［（Ｓ）−（４−シアノフェニル）（シクロヘキシル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［（Ｒ）−（４−シアノフェニル）（シクロヘキシル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［１−（ビフェニル−４−イル）ブチル］−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）（ピラジン−２−イル）メチル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドトリフルオロアセテート；
    ４−ヒドロキシ−Ｎ−｛（４−メトキシフェニル）［４−（メチルスルファニル）フェニル］メチル｝−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［（６−クロロピリジン−３−イル）（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）（キノリン−２−イル）メチル］−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−ヒドロキシ−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）（６−メトキシキノリン−２−イル）メチル］−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［１，３−ベンゾチアゾール−２−イル（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［ビス（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［ビス（４−メトキシ−２−メチルフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）（４−フルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−ヒドロキシ−Ｎ−｛（４−メトキシフェニル）［４−（メチルスルファニル）フェニル］メチル｝−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−｛（４−クロロフェニル）［４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］メチル｝−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−ヒドロキシ−Ｎ−（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝エチル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−ヒドロキシ−Ｎ−［［４−（メトキシメチル）フェニル］（４−メトキシフェニル）メチル］−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−ヒドロキシ−Ｎ−［［（Ｓ）−４−（メトキシメチル）フェニル］（４−メトキシフェニル）メチル］−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−ヒドロキシ−Ｎ−［［（Ｒ）−４−（メトキシメチル）フェニル］（４−メトキシフェニル）メチル］−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−｛ビス［４−（メトキシメチル）フェニル］メチル｝−４−ヒドロキシ−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−イソキノリン−５−イルフェニル）エチル］−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（６−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］エチル｝−４−ヒドロキシ−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミドトリフルオロアセテート；
    ４−ヒドロキシ−２−ピリダジン−３−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−ピリジン−３−イルフェニル）エチル］ピリミジン−５−カルボキサミドトリフルオロアセテート；
    Ｎ−｛［４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−イル］カルボニル｝−２−メチルアラニン；
    Ｎ−［１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル］−４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−ヒドロキシ−Ｎ−［（Ｓ）−（４−メトキシフェニル）（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ４−ヒドロキシ−Ｎ−［（Ｒ）−（４−メトキシフェニル）（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［ビス（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    又は、その薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、
    から選択される化合物。
  8. ２−（４−ブロモピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ２−（４−ヒドロキシ−５−｛［（１−メチル−１−フェニルエチル）アミノ］カルボニル｝ピリミジン−２−イル）イソニコチン酸；
    ６−（５−｛［（（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ニコチン酸；
    ４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［ビス（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［ビス（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アンモニウム塩；
    Ｎ−［ビス（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミドカリウム塩；
    Ｎ−［ビス（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
    及び、その薬学的に許容される塩及び溶媒和物、
    から選択される、請求項７に記載の化合物。
  9. Ｎ−［ビス（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−［ビス（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アンモニウム塩；
    Ｎ−［ビス（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミドカリウム塩；
    Ｎ−［ビス（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
    及び、その薬学的に許容される塩及び溶媒和物、
    から選択される、請求項８に記載の化合物。
  10. Ｎ−［ビス（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド、及び、その薬学的に許容される塩及び溶媒和物、から選択される化合物。
  11. Ｎ−［ビス（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド；Ｎ−［ビス（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アンモニウム塩；及び、Ｎ−［ビス（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミドカリウム塩、及びその溶媒和物、
    から選択される、請求項１０に記載の化合物。
  12. ２−（４−ブロモピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ２−（４−ヒドロキシ−５−｛［（１−メチル−１−フェニルエチル）アミノ］カルボニル｝ピリミジン−２−イル）イソニコチン酸；
    ６−（５−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ニコチン酸；
    ４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）−２−ピリダジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イルピリミジン−５−カルボキサミド；及び、その薬学的に許容される塩及び溶媒和物、
    から選択される、請求項８に記載の化合物。
  13. ２−（４−ヒドロキシ−５−｛［（１−メチル−１−フェニルエチル）アミノ］カルボニル｝ピリミジン−２−イル）イソニコチン酸；及び
    ６−（５−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ニコチン酸；
    及び、その薬学的に許容される塩及び溶媒和物、
    から選択される化合物。
  14. ２−（４−ヒドロキシ−５−｛［（１−メチル−１−フェニルエチル）アミノ］カルボニル｝ピリミジン−２−イル）イソニコチン酸；
    及び、その薬学的に許容される塩及び溶媒和物、
    から選択される、請求項１３に記載の化合物。
  15. 請求項１に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含んでなる医薬組成物。
  16. エリスロポエチンの体内産生を増強するのに有効な量の、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を、哺乳類に投与することを含んでなる、エリスロポエチンの体内産生を哺乳類において増強する方法。
  17. 治療有効量の請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を、哺乳類に投与することを含んでなる、哺乳類において貧血を予防又は治療する方法。
  18. ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼによって媒介される症状の治療用医薬の製造における、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用。
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