JP2013503833A - 新規なピリミジンおよびトリアジン系ヘプシジン拮抗薬 - Google Patents
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Abstract
本発明は、式(I)の新規なヘプシジン拮抗薬に関するものであり、医薬組成物ならびに特には鉄代謝障害、例えば、特には鉄欠乏性疾患および貧血、特に慢性炎症性疾患に関連する貧血(ACD、慢性疾患の貧血およびAI、炎症の貧血)の治療のための医薬としてのそれらの使用を含む。
【化1】
【化1】
Description
本発明は、新規な一般式(I)のヘプシジン拮抗薬、それを含む医薬組成物および鉄代謝障害、特には慢性炎症性疾患関連の貧血(慢性疾患の貧血(ACD)および炎症の貧血(AI))または鉄欠乏性障害および鉄欠乏性貧血の治療におけるそれらの使用に関するものである。
鉄はほとんど全ての生命体にとって必須微量元素であり、成長および血液形成において特に重要である。鉄代謝のバランスは主として、老齢の赤血球のヘモグロビンからの鉄回収レベルおよび食品中の鉄の十二指腸吸収で調節されている。放出された鉄は、腸を介して、特には固有の輸送系(DMT−1、フェロポーチン、トランスフェリン、トランスフェリン受容体)によって吸収され、血流に輸送され、相当する組織および臓器に送られる。
元素の鉄は、ヒト身体に非常に重要であり、特に酸素輸送、酸素取り込み、ミトコンドリア電子輸送などの細胞機能において、最終的にエネルギー代謝において非常に重要である。
ヒト身体は、平均で4から5gの鉄を含み、それは酵素、ヘモグロビンおよびミオグロビンに存在し、フェリチンおよびヘモジデリンの形態で貯蔵鉄または保存鉄として存在している。
この鉄の約半量(約2g)は、赤血球のヘモグロビンに結合したヘム鉄の形態である。これら赤血球は限られた寿命しか持たないことから(75から150日)、新たな赤血球を連続的に形成し、古いものは排除しなければならない(新たな赤血球は、200万個/秒を超える速度で形成される)。この高い再生能力は、マクロファージによって達成され、マクロファージが食作用的に老齢赤血球を吸収・溶解し、そうして、それに含まれる鉄を鉄代謝用に再利用することができる。赤血球生成に必要な鉄の大半、すなわち約25mg/日が、このように提供される。
成人の1日鉄必要量は0.5から1.5mg/日であり、小児および妊婦は1日あたり2から5mgの鉄を必要とする。例えば皮膚および上皮細胞の脱落による1日鉄損失は比較的軽微であり、例えば月経出血時の女性では鉄損失増加が起こる。血液2mL当たり約1mgの鉄が失われることから、概して血液喪失によって鉄代謝はかなり低下し得るものである。通常の1日鉄損失約1mgは通常、健常成人では1日食物摂取によって置き換えられる。鉄代謝は再吸収によって調節され、血液中に存在する鉄の再吸収速度は6から12%であり、鉄欠乏症の場合には25%までになる。その再吸収速度は、鉄必要量および鉄保存の規模の関数として生命体によって調節される。ヒト生命体は、2価および3価の両方の鉄イオンを用いる。鉄(III)化合物は従来は、pHが十分に酸性である場合には胃で溶解することから、再吸収に利用可能となる。鉄の再吸収は、上部小腸における粘膜細胞によって起こる。そのプロセスにおいては、3価の非ヘム鉄が最初に、例えば3価鉄還元酵素(膜に関連する十二指腸シトクロムb)により、腸細胞膜で還元されてFe2+となることから、それを輸送タンパク質DMT1(2価金属輸送体1)によって腸細胞中に輸送することができる。他方、ヘム鉄は、細胞膜を介して、変化を受けずに腸細胞中に送られる。腸細胞において鉄は、沈着した鉄としてのフェリチンに蓄えられるか、トランスフェリンに結合した輸送タンパク質フェロポーチンを介して血液中に放出される。ヘプシジンは、鉄吸収の必須の調節因子であることから、このプロセスにおいて非常に重要な役割を演じる。フェロポーチンによって血液中に輸送された2価鉄は、オキシダーゼ(セルロプラスミン、ヘファエスチン)によって3価鉄に変換され、それは次にトランスフェリンによって生命体における関連する場所に輸送される(例えば″Balancing acts:molecular control of mammalian iron metabolism″ M. W. Hentze, Cell 117, 2004, 285−297参照)。
鉄レベルの調節は、ヘプシジンによって制御または調節される。
ヘプシジンは、肝臓で産生されるペプチドホルモンである。主要な活性形態は、25個のアミノ酸を有する(例えば″Hepcidin, a key regulator of iron metabolism and mediator of anaemia of inflammation″, T. Ganz Blood 102, 2003, 783−8を参照)が、アミノ末端で短くなった二つの形態ヘプシジン−22およびヘプシジン−20が認められている。ヘプシジンは、腸および胎盤を介した鉄の吸収ならびに細網内皮系からの鉄の放出に対して作用する。身体において、ヘプシジンは、肝臓においてプロ−ヘプシジンと称されるものから合成され、プロ−ヘプシジンはHAMP遺伝子と称される遺伝子によってコードされている。生命体に十分鉄および酸素が供給されれば、より多くのヘプシジンが形成される。ヘプシジンは、小腸粘膜細胞およびマクロファージにおいて、フェロポーチンと結合し、そのフェロポーチンによって、鉄は通常、細胞内部から血液中に輸送される。
輸送タンパク質であるフェロポーチンは、571個のアミノ酸からなる膜貫通タンパク質であり、それは肝臓、脾臓、腎臓、心臓、腸および胎盤で形成され、局在する。特に、フェロポーチンは、腸上皮細胞の側底膜に局在している。従って、このように結合しているフェロポーチンは、鉄の血液中への送出をもたらす。この場合、フェロポーチンが鉄をFe2+として輸送することが最も可能性として高い。ヘプシジンがフェロポーチンに結合しているとすれば、フェロポーチンは細胞内部に輸送され、分解することから、細胞からの鉄放出はほぼ完全に遮断される。フェロポーチンがヘプシジンによって失活することで、粘膜細胞に蓄えられている鉄を運び出すことができない場合、その鉄は便を介した細胞の自然の脱落に伴って失われる。従って、腸での鉄の吸収は、ヘプシジンによって減る。他方、血清中の鉄含有量が低下すると、肝臓の肝細胞でのヘプシジン産生が低下することから、ヘプシジンの放出が少なくなり、従って失活するフェロポーチンが減ることで、より大量の鉄を血清に輸送することができる。
さらに、フェロポーチンは細網内皮系(RES)に顕著に局在しており、マクロファージもその系に属する。
鉄代謝が慢性炎症によって障害されている場合には、ヘプシジンはこの場合重要な役割を果たすが、それは、特にそのような炎症の場合にインターロイキン−6が増加して、ヘプシジンレベルが上昇するためである。結果として、マクロファージのフェロポーチンにより多くのヘプシジンが結合することによって、鉄の放出が遮断され、それが最終的に炎症による貧血に至る(ACDまたはAI)。
哺乳生物は鉄を能動的に排泄できないことから、鉄代謝は基本的に、ヘプシジンによるマクロファージ、肝細胞および腸細胞からの鉄の細胞放出を介して制御される。
従って、ヘプシジンは機能性貧血において重要な役割を有する。この場合、鉄蓄積が十分であったとしても、骨髄の鉄必要量は、赤血球生成を十分に満足させるものではない。この理由は、特にフェロポーチンを遮断することによってマクロファージからの鉄輸送を制限し、従って食作用的に再利用された鉄の放出を大きく低下させるヘプシジン濃度上昇であると仮定される。
従って、ヘプシジン調節機序の障害は、生命における鉄代謝に直接影響する。例えば、例えば遺伝的欠陥のためにヘプシジン発現が防止される場合、それによって直接、鉄蓄積症である血色素症と称される鉄過剰に至る。
他方、例えば慢性炎症での炎症プロセスのためのヘプシジンの過剰発現によって、直接、血清鉄レベル低下に至る。病的な場合、これによってヘモグロビン含有量の低下、赤血球産生の低下が生じ得ることから、貧血に至り得る。
使用される化学療法薬によって生じる赤血球形成低下状態が、貧血が存在することでさらに増悪することから、癌治療における化学療法薬の処方期間は、貧血が存在することで大きく短縮され得る。
貧血のさらなる症状には、疲労、蒼白および集中力低下などがある。貧血の臨床症状には、低血清鉄含有量(鉄欠乏性貧血)、低ヘモグロビン含有量、低ヘマトクリットレベルならびに低赤血球数、網赤血球減少、可溶性トランスフェリン受容体値上昇などがある。
鉄欠乏性障害または鉄貧血は通常、鉄供給によって治療される。鉄を経口または静脈投与することで鉄置換が行われる。エリスロポエチンおよび他の赤血球生成刺激物質を用いて、貧血治療における赤血球形成を促進することもできる。
慢性疾患、例えば慢性炎症性疾患によって引き起こされる貧血は、これらの従来の治療法によっては不十分にしか治療できない。特にサイトカイン類、特に炎症性サイトカイン類は、慢性炎症プロセスに基づく貧血において非常に重要な役割を果たす。ヘプシジン過剰発現は、特にこれらの慢性炎症性疾患において起こり、赤血球形成のための鉄の利用性を低下させることが知られている。
従って、ヘプシジン介在貧血、特には慢性炎症性疾患(ACDおよびAI)によって生じる貧血などの従来の鉄置換によって治療できない貧血の有効な治療方法が必要とされている。
貧血はとりわけ、上記の慢性炎症性疾患および栄養不良そして低鉄食または不均衡な低鉄摂取習慣によるものである。貧血は、例えば胃切除術またはクローン病などの障害による鉄吸収低下もしくは鉄吸収不良の結果としても起こる。鉄欠乏は、例えば怪我、多量月経出血または輸血による大幅な血液損失の結果としても起こり得る。鉄必要量の増加は、青年および小児の成長期および妊婦において起こることも知られている。鉄欠乏は赤血球形成低下だけでなく生命体への酸素供給不足も生じ、それらは疲労、蒼白および集中力低下などの上記の症状、そして青年の間では長期の認知発達障害も起こし得ることから、従来の公知の置換療法は別とした特に有効な治療法も、この分野において特に興味深いものである。
ヘプシジンまたはフェロポーチンに結合することから、ヘプシジンのフェロポーチンへの結合を阻害し、従って次にヘプシジンによるフェロポーチンの失活を妨げる化合物、またはヘプシジンがフェロポーチンに結合していなくともヘプシジン−フェロポーチン複合体の内部移行を妨げることから、ヘプシジンによるフェロポーチンの失活を妨げる化合物は、ヘプシジン拮抗薬と記載することができる。
これらヘプシジン拮抗薬を用いることで、例えばヘプシジン発現を阻害するか、ヘプシジン−フェロポーチン相互作用を遮断することでヘプシジン調節機序に直接働きかけ、そしてこの方法によって、輸送タンパク質フェロポーチンを介した細胞マクロファージ、肝細胞および粘膜細胞から血清への鉄輸送経路の遮断を妨げることも可能となる。従って、この種類のヘプシジン拮抗薬またはヘプシジン発現阻害薬は、貧血、特には慢性炎症性疾患での貧血の治療用の医薬組成物または医薬品の製造に好適な物質を代表するものである。これらの物質はマクロファージを介した再利用ヘム鉄の放出増加に直接影響し、食物から腸管に放出される鉄の吸収を増加させることから、それらをそのような障害および結果的に生じる疾患の治療に用いることができる。従って、この種の物質、ヘプシジン発現阻害薬およびヘプシジン拮抗薬を、鉄欠乏性疾患、貧血および貧血関連疾患などの鉄代謝障害の治療に用いることができる。特に、これには例えばリウマチ様多発性関節炎などの骨関節疾患のような急性または慢性炎症性疾患または炎症性症候群関連の疾患によって引き起こされる貧血などもある。従って、この種類の物質は、特に癌、特に結腸直腸癌、多発性骨髄腫、卵巣癌および子宮体癌および前立腺癌、CKD3−5(慢性腎疾患3から5期)、CHF(慢性心不全)、RA(関節リウマチ)、SLE(全身性紅斑性狼瘡)およびIBD(炎症性腸疾患)において特別に有用なものとなり得る。
先行技術
ヘプシジン拮抗薬または鉄代謝における生化学的調節経路に対して阻害もしくは支持効果を有する化合物は基本的に先行技術から知られている。
ヘプシジン拮抗薬または鉄代謝における生化学的調節経路に対して阻害もしくは支持効果を有する化合物は基本的に先行技術から知られている。
例えば、WO2008/036933には、細胞でのヒトHAMP遺伝子の発現に対して阻害効果を有することから、鉄代謝経路における非常に初期でのHAMP遺伝子によってコードされたヘプシジンの形成を抑制する二本鎖dsRNAが記載されている。従って、ヘプシジン形成が少なくなることから、ヘプシジンはフェロポーチンを阻害するのに使用することができず、鉄をフェロポーチンによる細胞から血液中にスムーズに輸送することができる。
ヘプシジン発現を低下させることを直接意図した別の化合物が、HIF−αを安定化させることから、ヘプシジン発現低下をもたらす化合物を開示するUS2005/020487から知られている。
US2007/004618は、ヘプシジン−mRNA発現に対して直接の阻害効果を有するsiRNAに関するものである。
従って、これらの化合物および方法はいずれも、ヘプシジンが形成される前の鉄代謝経路で始まるものであり、早期でのそれの形成を低下させるものである。しかしながらさらに、身体ですでに形成されているヘプシジンに結合することから、それの膜貫通タンパク質フェロポーチンへの結合を阻害することで、ヘプシジンによるフェロポーチンの失活がそれ以上できないようにする物質および化合物が知られており、先行技術で開示されている。従ってこれらの化合物はヘプシジン拮抗薬として知られ、特にはヘプシジン抗体に基づくこの群の構成員が知られている。例えばアンチセンスRNAまたはDNA分子、リボザイムおよび抗ヘプシジン抗体を用いてヘプシジン発現に作用する各種機序を開示した先行技術の文書も知られている。これらは、例えばEP1392345に開示されている。
WO09/058797にはさらに、抗ヘプシジン抗体ならびにヒトヘプシジン−25への特異的結合へのそれの使用、従って鉄レベル低下、特には貧血の治療的処置のためのそれの使用が開示されている。
ヘプシジン拮抗薬として作用し、ヘプシジン抗体の群から形成されるさらに別の化合物が、EP1578254、WO08/097461、US2006/019339、WO09/044284またはWO09/027752から知られている。
さらに、フェロポーチン−1に結合することから、フェロポーチンを活性化して、それによって細胞から血清中への鉄の輸送を促進することができる抗体も知られている。この種類のフェロポーチン−1抗体は、例えばUS2007/218055から知られている。
ヘプシジン拮抗薬として作用するか、ヘプシジン発現を阻害する前述の化合物はいずれも、比較的高分子量化合物であり、特には主として遺伝子工学で取得可能なものである。
鉄代謝において何らかの役割を果たし、阻害効果もしくは促進効果を有することができる低分子量化合物も知られている。
そこで、WO08/109840には、特に、例えばフェロポーチン障害などの鉄代謝障害の治療に用いることができる具体的な三環系化合物が開示されており、それらの化合物はDMT−1を調節することによって阻害または活性化の作用を行うことができる。WO08/109840における化合物は特に、DMT−1阻害薬と記載されており、それは、それら化合物が好ましくは鉄蓄積増加が関与する疾患または血色素症などの鉄蓄積症の場合に用いることができることを意味している。
DMT−1機序を調節する低分子量化合物は、WO08/121861からも知られている。この文書は特に、具体的なピラゾール系化合物およびピロール系化合物を扱うものであり、特には、例えばフェロポーチン障害に基づく鉄過剰障害の治療もこの文書に開示されている。
さらに、US2008/234384は、DMT−1阻害薬として作用することで、特に鉄蓄積増加による障害の治療にも使用可能な、例えばフェロポーチン障害などの鉄代謝障害の治療用の具体的なジアリール化合物およびジヘテロアリール化合物に関するものである。しかしながら、鉄欠乏症状の場合に使用することができる可能なDMT−1調節機序も、この文書に非常に一般的な形で言及されている。
DMT−1調節に作用することから、鉄代謝障害の治療に用いることができる具体的な芳香族およびヘテロ芳香族化合物を開示するWO08/151288にも、同じことが当てはまる。
従って、鉄代謝に対して作用する、先行技術に開示の低分子量化合物は、DMT−1調節機序に使用されるものであり、特には血色素症などの鉄蓄積障害または鉄過剰症候群の治療用の薬剤としての使用に関して開示されている。
現在までのところ、鉄代謝障害治療との関連でキノキザリノン類の構造に基づく化合物は開示されていない。さらに、ヘプシジン拮抗薬として作用することから鉄代謝障害の治療に好適な低分子量化学構造も、まだ開示されていない。
″Balancing acts:molecular control of mammalianiron metabolism″ M. W. Hentze, Cell 117, 2004, 285−297.
″Hepcidin, a key regulator of iron metabolism and mediator of anaemia of inflammation″, T. Ganz Blood 102, 2003, 783−8.
本発明の目的は、具体的には、鉄欠乏性障害または貧血、特にはACDおよびAIの治療に使用可能であり、特にヘプシジン拮抗薬として鉄代謝に作用することから、鉄代謝におけるヘプシジン−フェロポーチン相互作用に拮抗し、従ってそれを調節する化合物を提供することにあった。本発明の別の目的は、具体的には、低分子量化合物の群から選択され、遺伝子工学によって得ることができるRNA、DNAまたは抗体などの拮抗的ヘプシジン阻害化合物より簡単な合成によって製造することができる化合物を提供することにあった。
本発明者らは、キノキザリノン類の群からの特定の化合物がヘプシジン拮抗薬として作用することを見出した。
本発明は、下記一般式(I)の化合物またはそれの製薬上許容される塩に関するものである。
Xは、NまたはC−R1からなる群から選択され、
R1は、
−水素、
−ヒドロキシル、
−ハロゲン、
−カルボキシル、
−スルホン酸残基(−SO3H)、
−置換されていても良いアミノカルボニル、
−置換されていても良いアミノスルホニル、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアシル、
−置換されていても良いアルコキシカルボニル、
−置換されていても良いアシルオキシ、
−置換されていても良いアルコキシ、
−置換されていても良いアルケニル、
−置換されていても良いアルキニル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され;
R2およびR3は同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−ヒドロキシル、
−ハロゲン、
−カルボキシル、
−スルホン酸残基(−SO3H)、
−置換されていても良いアミノカルボニル、
−置換されていても良いアミノスルホニル、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアシル、
−置換されていても良いアルコキシカルボニル、
−置換されていても良いアシルオキシ、
−置換されていても良いアルコキシ、
−置換されていても良いアルケニル、
−置換されていても良いアルキニル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され;
Yは、
−水素、
−ヒドロキシル、
−ハロゲン、好ましくは塩素、
−置換されていても良いアリールオキシ、好ましくはフェノキシ、及び
からなる群から選択され;
ここで、R4およびR5は同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアミノカルボニル、
−置換されていても良いアルキル−、アリール−またはヘテロシクリルスルホニル、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルケニル、
−置換されていても良いアルキニル、
−置換されていても良いアシル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択されるか、
R4およびR5が、それらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い3から8員環を形成しており、それはさらなるヘテロ原子を含んでいても良い。
本発明はさらに、特には下記一般構造式(I′)の化合物またはそれの製薬上許容される塩に関するものである。
Xは、NまたはC−R1からなる群から選択され、
R1は、
−水素、
−ヒドロキシル、
−ハロゲン、
−カルボキシル、
−スルホン酸残基(−SO3H)、
−置換されていても良いアミノカルボニル、
−置換されていても良いアミノスルホニル、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアシル、
−置換されていても良いアルコキシカルボニル、
−置換されていても良いアシルオキシ、
−置換されていても良いアルコキシ、
−置換されていても良いアルケニル、
−置換されていても良いアルキニル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され;
R2およびR3は同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−ヒドロキシル、
−ハロゲン、
−カルボキシル、
−スルホン酸残基(−SO3H)、
−置換されていても良いアミノカルボニル、
−置換されていても良いアミノスルホニル、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアシル、
−置換されていても良いアルコキシカルボニル、
−置換されていても良いアシルオキシ、
−置換されていても良いアルコキシ、
−置換されていても良いアルケニル、
−置換されていても良いアルキニル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され;
R4およびR5は同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアルキル−、アリール−またはヘテロシクリルスルホニル、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルケニル、
−置換されていても良いアルキニル、
−置換されていても良いアシル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択されるか、
R4およびR5が、それらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い3から8員環を形成しており、それは、さらなるヘテロ原子を含んでいても良い。
本発明を通じて、上記の置換基は下記のように定義される。
好ましくは、置換されていても良いアルキルには、好ましくは1から8、より好ましくは1から6個、特に好ましくは1から4個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐のアルキルなどがある。本発明の1実施形態では、置換されていても良い直鎖もしくは分岐のアルキルには、好ましくは1から3個の炭素原子が相当する窒素、酸素または硫黄含有ヘテロ類縁基によって置き換わっているアルキル基などもあり得る。これは特に、例えば前記アルキル残基における1以上のメチレン基がNH、OまたはSによって置き換わっていることができることを意味する。
置換されていても良いアルキルにはさらに、好ましくは3から8、より好ましくは5もしくは6、特に好ましくは6個の炭素原子を含むシクロアルキルなどもある。
上記で定義の置換されていても良いアルキルの置換基には好ましくは、例えば下記で定義の置換されていても良いシクロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、下記で定義のアルコキシ、下記で定義の置換されていても良いアリールオキシ、下記で定義の置換されていても良いヘテロシクリルオキシ、カルボキシ、下記で定義の置換されていても良いアシル、下記で定義の置換されていても良いアリール、下記で定義の置換されていても良いヘテロシクリル、下記で定義の置換されていても良いアミノ、メルカプト、置換されていても良いアルキル、アリールまたは下記で定義のヘテロシクリルスルホニル(R−SO2−)からなる群から選択される1から3個の同一もしくは異なる置換基などがある。
1から8個の炭素原子を含むアルキル残基の例には、メチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル基、n−ブチル基、i−ブチル基、sec−ブチル基、t−ブチル基、n−ペンチル基、i−ペンチル基、sec−ペンチル基、t−ペンチル基、2−メチルブチル基、n−ヘキシル基、1−メチルペンチル基、2−メチルペンチル基、3−メチルペンチル基、4−メチルペンチル基、1−エチルブチル基、2−エチルブチル基、3−エチルブチル基、1,1−ジメチルブチル基、2,2−ジメチルブチル基、3,3−ジメチルブチル基、1−エチル−1−メチルプロピル基、n−ヘプチル基、1−メチルヘキシル基、2−メチルヘキシル基、3−メチルヘキシル基、4−メチルヘキシル基、5−メチルヘキシル基、1−エチルペンチル基、2−エチルペンチル基、3−エチルペンチル基、4−エチルペンチル基、1,1−ジメチルペンチル基、2,2−ジメチルペンチル基、3,3−ジメチルペンチル基、4,4−ジメチルペンチル基、1−プロピルブチル基、n−オクチル基、1−メチルヘプチル基、2−メチルヘプチル基、3−メチルヘプチル基、4−メチルヘプチル基、5−メチルヘプチル基、6−メチルヘプチル基、1−エチルヘキシル基、2−エチルヘキシル基、3−エチルヘキシル基、4−エチルヘキシル基、5−エチルヘキシル基、1,1−ジメチルヘキシル基、2,2−ジメチルヘキシル基、3,3−ジメチルヘキシル基、4,4−ジメチルヘキシル基、5,5−ジメチルヘキシル基、1−プロピルペンチル基、2−プロピルペンチル基などがある。1から6個の炭素原子を含むもの、特にメチル、エチル、n−プロピルおよびi−プロピルが好ましい。C1−C4アルキル、特に、メチル、エチルおよびi−プロピルが最も好ましい。
−O−、−S−または−NH−などの1以上のヘテロ類縁基による置き換えによって得られるアルキル基の例には、好ましくは、1以上のメチレン基が−O−によって置き換わっていることでメトキシメチル、エトキシメチル、2−メトキシエチルなどの1以上のエーテル基が形成されているものがある。本発明によれば、特にポリ(エチレンオキシ)基などのポリエーテル基も、アルキルの定義に含まれる。
3から8個の炭素原子を含むシクロアルキル残基には好ましくは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基およびシクロオクチル基などがある。シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基およびシクロヘキシル基が好ましい。シクロペンチル基およびシクロヘキシル基が特に好ましい。
本発明の定義の範囲内で、ハロゲンにはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素、好ましくはフッ素または塩素などがある。
直鎖もしくは分岐のハロゲンによって置換され、1から8個の炭素原子を含むアルキル残基の例には、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、ブロモメチル基、ジブロモメチル基、トリブロモメチル基、1−フルオロエチル基、1−クロロエチル基、1−ブロモエチル基、2−フルオロエチル基、2−クロロエチル基、2−ブロモエチル基、1,2−ジフルオロエチル基、1,2−ジクロロエチル基、1,2−ジブロモエチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、ヘプタフルオロエチル基、1−フルオロプロピル基、1−クロロプロピル基、1−ブロモプロピル基、2−フルオロプロピル基、2−クロロプロピル基、2−ブロモプロピル基、3−フルオロプロピル基、3−クロロプロピル基、3−ブロモプロピル基、1,2−ジフルオロプロピル基、1,2−ジクロロプロピル基、1,2−ジブロモプロピル基、2,3−ジフルオロプロピル基、2,3−ジクロロプロピル基、2,3−ジブロモプロピル基、3,3,3−トリフルオロプロピル基、2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル基、2−フルオロブチル基、2−クロロブチル基、2−ブロモブチル基、4−フルオロブチル基、4−クロロブチル基、4−ブロモブチル基、4,4,4−トリフルオロブチル基、2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロブチル基、パーフルオロブチル基、2−フルオロペンチル基、2−クロロペンチル基、2−ブロモペンチル基、5−フルオロペンチル基、5−クロロペンチル基、5−ブロモペンチル基、パーフルオロペンチル基、2−フルオロヘキシル基、2−クロロヘキシル基、2−ブロモヘキシル基、6−フルオロヘキシル基、6−クロロヘキシル基、6−ブロモヘキシル基、パーフルオロヘキシル基、2−フルオロヘプチル基、2−クロロヘプチル基、2−ブロモヘプトイル基、7−フルオロヘプチル基、7−クロロヘプチル基、7−ブロモヘプチル基、パーフルオロヘプチル基などがある。フルオロアルキル、ジフルオロアルキルおよびトリフルオロアルキルが特に挙げられ、トリフルオロメチルが好ましい。
ハロゲンによって置換され、3から8個の炭素原子を含むシクロアルキル残基の例には、2−フルオロシクロペンチル基、2−クロロシクロペンチル基、2−ブロモシクロペンチル基、3−フルオロシクロペンチル基、3−クロロシクロペンチル基、3−ブロモシクロペンチル基、2−フルオロシクロヘキシル基、2−クロロシクロヘキシル基、2−ブロモシクロヘキシル基、3−フルオロシクロヘキシル基、3−クロロシクロヘキシル基、3−ブロモシクロヘキシル基、4−フルオロシクロヘキシル基、4−クロロシクロヘキシル基、4−ブロモシクロヘキシル基、ジ−フルオロシクロペンチル基、ジ−クロロシクロペンチル基、ジ−ブロモシクロペンチル基、ジ−フルオロシクロヘキシル基、ジ−クロロシクロヘキシル基、ジ−ブロモシクロヘキシル基、トリ−フルオロシクロヘキシル基、トリ−クロロシクロヘキシル基、トリ−ブロモシクロヘキシル基などがある。クロロシクロアルキル、ジクロロシクロアルキルおよびトリクロロシクロアルキルならびにフルオロシクロアルキル、ジフルオロシクロアルキルおよびトリフルオロシクロアルキルが特に挙げられる。
ヒドロキシ置換されたアルキル残基の例には、例えばヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピルなどの1から3個のヒドロキシル残基を含む上記のアルキル残基などがある。
アルコキシ置換されたアルキル残基の例には、例えばメトキシメチル、エトキシメチル、2−メトキシエチレンなどの1から3個の下記で定義のアルコキシ残基を含む上記のアルキル残基などがある。
アリールオキシ置換されたアルキル残基の例には、例えばフェノキシメチル、2−フェノキシエチルおよび2−または3−フェノキシプロピルなどの1から3個の下記で定義のアリールオキシ残基を含む上記のアルキル残基などがある。2−フェノキシエチルが特に好ましい。
ヘテロシクリルオキシ置換されたアルキル残基の例には、例えばピリジン−2−イルオキシメチル、エチルもしくはプロピル、ピリジン−3−イルオキシメチル、エチルもしくはプロピル、チオフェン−2−イルオキシメチル、エチルもしくはプロピル、チオフェン−3−イルオキシメチル、エチルもしくはプロピル、フラン−2−イルオキシメチル、エチルもしくはプロピル、フラン−3−イルオキシメチル、エチルもしくはプロピルなどの1から3個の下記で定義のヘテロシクリルオキシ残基を含む上記のアルキル残基などがある。
アシル置換されたアルキル残基の例には、1から3個の下記で定義のアシル残基を含む上記のアルキル残基などがある。
シクロアルキル置換されたアルキル基の例には、1から3個、好ましくは1個の(置換されていても良い)例えばシクロヘキシルメチル、2−シクロヘキシルエチル、2−または3−シクロヘキシルプロピルなどのシクロアルキル基を含む上記のアルキル残基などがある。
アリール置換されたアルキル基の例には、例えばフェニルメチル、2−フェニルエチル、2−または3−フェニルプロピルなどの1から3個、好ましくは1個(置換されていても良い)の下記で定義のアリール基を含む上記のアルキル残基などがあり、フェニルメチルが好ましい。下記で定義の置換されたアリールによって、特にハロゲン置換されたアリール、特に好ましくは2−フルオロフェニルメチルなどによって置換された上記で定義のアルキル基も特に好ましい。
ヘテロシクリル置換されたアルキル基の例には、例えば2−ピリジン−2−イル−エチル、2−ピリジン−3−イル−エチル、ピリジン−2−イル−メチル、ピリジン−3−イル−メチル、2−フラン−2−イル−エチル、2−フラン−3−イル−エチル、フラン−2−イル−メチル、フラン−3−イル−メチル、2−チオフェン−2−イル−エチル、2−チオフェン−3−イル−エチル、チオフェン−2−イル−メチル、チオフェン−3−イル−メチル、2−モルホリニルエチル、モルホリニルメチルなどの1から3個、好ましくは1個(置換されていても良い)の下記で定義のヘテロシクリル基を含む上記のアルキル残基などがある。
アミノ置換されたアルキル残基の例には、例えばメチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、2−エチルアミノメチル、3−エチルアミノメチル、2−エチルアミノエチル、3−エチルアミノエチルなどの1から3個、好ましくは1(置換されていても良い)の下記で定義のアミノ基を含む上記のアルキル残基などがある。
特に好ましいものは、下記で定義の置換されたアミノによって置換された、特に置換されていても良いアリールまたはヘテロシクリルによって置換されたアミノ基によって置換された上記で定義のアルキル基であり、特に好ましくは6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル−アミノメチル、5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル−アミノメチル、4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル−アミノメチル、3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル−アミノメチル、6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル−アミノメチル、5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル−アミノメチル、4−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル−アミノメチル、2−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル−アミノメチル、2−[6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル−アミノ]エチル、2−[5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル−アミノ]エチル、2−[4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル−アミノ]エチル、2−[3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル−アミノ]エチル、2−[6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル−アミノ]エチル、2−[5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル−アミノ]エチル、2−[4−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル−アミノ]エチル、2−[2−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル−アミノ]エチルなどである。
特に好ましいものは、2−[5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル−アミノ]エチル:
置換されていても良いアルコキシには、置換されていても良いアルキル−O−基などがあり、前述のアルキル基の定義を参照することができる。好ましいアルコキシ基は、メトキシ基、エトキシ基、n−プロピルオキシ基、i−プロピルオキシ基、n−ブチルオキシ基、i−ブチルオキシ基、sec−ブチルオキシ基、t−ブチルオキシ基、n−ペンチルオキシ基、i−ペンチルオキシ基、sec−ペンチルオキシ基、t−ペンチルオキシ基、2−メチルブトキシ基、n−ヘキシルオキシ基、i−ヘキシルオキシ基、t−ヘキシルオキシ基、sec−ヘキシルオキシ基、2−メチルペンチルオキシ基、3−メチルペンチルオキシ基、1−エチルブチルオキシ基、2−エチルブチルオキシ基、1,1−ジメチルブチルオキシ基、2,2−ジメチルブチルオキシ基、3,3−ジメチルブチルオキシ基、1−エチル−1−メチルプロピルオキシ基などの6個以下の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐のアルコキシ基、ならびにシクロペンチルオキシ基またはシクロヘキシルオキシ基などのシクロアルキルオキシ基である。メトキシ基、エトキシ基、n−プロピルオキシ基、i−プロピルオキシ基、n−ブチルオキシ基、i−ブチルオキシ基、sec−ブチルオキシ基およびt−ブチルオキシ基が好ましい。メトキシ基が特に好ましい。
置換されていても良いアリールオキシには、置換されていても良いアリール−O−基などがあり、アリール基の定義に関しては置換されていても良いアリールについての下記の定義を参照することができる。好ましいアリールオキシ基には、5員および6員のアリール基などがあり、そのうち置換されていても良いフェノキシが好ましい。
置換されていても良いヘテロシクリルオキシには、置換されていても良いヘテロシクリル−O−基などがあり、ヘテロシクリル基の定義に関してはヘテロシクリルについての下記の定義を参照することができる。好ましいヘテロシクリルオキシ基には、飽和もしくは不飽和の、例えば芳香族の5員および6員ヘテロシクリルオキシ基などがあり、そのうち、ピリジン−2−イルオキシ、ピリジン−3−イルオキシ、チオフェン−2−イルオキシ、チオフェン−3−イルオキシ、フラン−2−イルオキシおよびフラン−3−イルオキシが好ましい。
本発明を通じての置換されていても良いアルケニルには好ましくは、2から8個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐のアルケニルおよび3から8個の炭素原子を含むシクロアルケニルなどがあり、それらは好ましくは1から3個のヒドロキシ、ハロゲンまたはアルコキシなどの同一もしくは異なる置換基によって置換されていても良い。例としては、ビニル、1−メチルビニル、アリル、1−ブテニル、イソプロペニル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどがある。ビニルまたはアリルが好ましい。
本発明を通じて、置換されていても良いアルキニルには好ましくは、2から8個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐のアルキニルおよび5から8個の炭素原子を含むシクロアルキニルなどがあり、それらは好ましくは1から3個の同一もしくは異なる置換基によって置換されていても良い。置換されていても良いアルキニルの定義に関して複数の炭素原子を含む置換されていても良いアルキルの前述の定義を参照し、前記置換されていても良いアルキン類は少なくとも1個のC≡C三重結合を含む。例としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよび上記で定義のそれらの置換されていても良い変形形態などがある。エチニルおよび置換されていても良いエチニルが好ましい。
本発明を通じて、置換されていても良いアリールには好ましくは、6から14個の炭素原子(存在し得る置換基の炭素原子を除く)を含む芳香族炭化水素残基などがあり、それらは単環式または二環式であることができ、好ましくはヒドロキシ、上記で定義のハロゲン、シアノ、下記で定義の置換されていても良いアミノ、メルカプト、上記で定義の置換されていても良いアルキル、下記で定義の置換されていても良いアシル、および上記で定義の置換されていても良いアルコキシ、上記で定義の置換されていても良いアリールオキシ、上記で定義の置換されていても良いヘテロシクリルオキシ、本明細書で定義の置換されていても良いアリール、下記で定義の置換されていても良いヘテロシクリルから選択される1から3個の同一もしくは異なる置換基によって置換されていても良い。6から14個の炭素原子を含む芳香族炭化水素残基には、例えばフェニル、ナフチル、フェナントレニルおよびアントラセニルなどがあり、それらは同一もしくは異なる残基によって1箇所または複数箇所で置換されていても良い。置換されていても良いフェニルが好ましく、ハロゲン置換されたフェニルなどがある。
アルキル置換されたアリール基の例には好ましくは、上記の1から8個、好ましくは1から4個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐のアルキルによって置換された上記のアリールなどがある。トルイルが好ましいアルキルアリールである。
ヒドロキシ置換されたアリール基の例には好ましくは、1から3個のヒドロキシル残基によって置換された上記のアリールなどがあり、例えば2−ヒドロキシフェニル、3−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシフェニル、2,4−ジ−ヒドロキシフェニル、2,5−ジ−ヒドロキシフェニル、2,6−ジ−ヒドロキシフェニル、3,5−ジ−ヒドロキシフェニル、3,6−ジ−ヒドロキシフェニル、2,4,6−トリ−ヒドロキシフェニルなどがある。2−ヒドロキシフェニル、3−ヒドロキシフェニルおよび2,4−ジ−ヒドロキシフェニルが好ましい。
ハロゲン置換されたアリール基の例には好ましくは、1から3個のハロゲン原子によって置換された上記のアリールなどがあり、例えば2−クロロ−またはフルオロフェニル、3−クロロ−またはフルオロフェニル、4−クロロ−またはフルオロフェニル、2,4−ジ−(クロロ−および/またはフルオロ)フェニル、2,5−ジ−(クロロ−および/またはフルオロ)フェニル、2,6−ジ−(クロロ−および/またはフルオロ)フェニル、3,5−ジ−(クロロ−および/またはフルオロ)フェニル、3,6−ジ−(クロロ−および/またはフルオロ)フェニル、2,4,6−トリ−(クロロ−および/またはフルオロ)フェニルなどがある。2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニルおよび2,4−ジ−フルオロフェニルが好ましい。
アルコキシ置換されたアリール基の例には好ましくは、上記の1から3個のアルコキシ残基によって置換された上記のアリールなどがあり、好ましくは2−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、2−エトキシフェニル、3−エトキシフェニル、4−エトキシフェニル、2,4−ジ−メトキシフェニルなどがある。
ヒドロキシ−およびアルコキシ置換されたアリール基の例には好ましくは、1から2個の上記のアルコキシ残基によって、そして上記の1から2個のメトキシ残基によって置換された上記のアリールなどがある。2−ヒドロキシ−5−メトキシフェニルが好ましい。
本発明を通じて、置換されていても良いヘテロシクリルには好ましくは、N、OもしくはSから選択される1から3個、好ましくは1から2個のヘテロ原子を含み、好ましくは1から3個の置換基によって置換されていても良い脂肪族で飽和もしくは不飽和の複素環5から8員環状残基などがあり、存在し得る置換基に関しては存在し得るアルキル置換基の定義を参照することができる。5員もしくは6員の飽和もしくは不飽和の置換されていても良いヘテロシクリル残基が好ましく、例えばテトラヒドロフラン−2−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロ−チオフェン−2−イル、テトラヒドロ−チオフェン−3−イル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、ピロリジン−3−イル、モルホリン−1−イル、モルホリン−2−イル、モルホリン−3−イル、ピペリジン−1−イル、ピペリジン−2−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、ピペラジン−1−イル、ピペラジン−2−イル、テトラヒドロピラン−2−イル、テトラヒドロピラン−3−イル、テトラヒドロピラン−4−イルなどがあり、それらは芳香環と縮合していても良い。
本発明を通じて、置換されていても良いヘテロシクリルには、4から9個の環炭素原子を含むヘテロ芳香族炭化水素残基などもあり、それらはさらに、好ましくは環中に1から3個の同一もしくは異なるS、O、Nのシリーズからのヘテロ原子を含み、従って好ましくは5から12員ヘテロ芳香族残基を形成しており、その残基は好ましくは単環式でも二環式でも良い。好ましい芳香族ヘテロシクリル残基には、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イルおよびピリジン−4−イルなどのピリジニル、ピリジル−N−オキサイド、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリルまたはイソオキサゾリル、インドリジニル、インドリル、ベンゾ[b]チエニル、ベンゾ[b]フリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニル、キナゾリニルなどがある。例えばピリジニル、特にピリジン−2−イル、ピリジル−N−オキサイド、ピリミジル、ピリダジニル、フリルおよびチエニルなどの5員のまたは6員の芳香族ヘテロシクリルが好ましい。
本発明によるヘテロシクリル残基は、好ましくは例えばヒドロキシ、上記で定義のハロゲン、シアノ、下記で定義のアミノ、メルカプト、上記で定義のアルキル、下記で定義のアシル、および上記で定義のアルコキシ、上記で定義のアリールオキシ、上記で定義のヘテロシクリルオキシ、上記で定義のアリール、本明細書で定義のヘテロシクリルから選択される1から3個の同一もしくは異なる置換基によって置換されていても良い。
ヘテロシクリルには好ましくは、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニルまたはテトラヒドロピラニル、ピリジニル、ピリジル−N−オキサイド、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリルまたはイソオキサゾリル、インドリジニル、インドリル、ベンゾ[b]チエニル、ベンゾ[b]フリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニル、キナゾリニル、キノキザゾリニルなどがある。例えばモルホリニルなどの5員のまたは6員のヘテロシクリル、および例えばピリジル、ピリジル−N−オキサイド、ピリミジル、ピリダジニル、フラニルおよびチエニルなどの芳香族ヘテロシクリル、ならびにキノリルおよびイソキノリルが好ましい。モルホリニル、ピリジル、ピリミジルおよびフラニルが好ましい。特に好ましいヘテロシクリルには、モルホリニル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イルなどのピリジル、ピリミジン−2−イルおよびピリミジン−5−イルなどのピリミジニル、ピラジン−2−イル、チエン−2−イルおよびチエン−3−イルなどのチエニル、ならびにフラン−2−イルおよびフラン−3−イルなどのフラニルなどがある。
アルキル置換されたヘテロシクリル基の例には好ましくは、上記の1から8個、好ましくは1から4個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐の置換されていても良いアルキルによって置換された上記のヘテロシクリルなどがある。メチルピリジニル、トリフルオロメチルピリジニル、特に3−または4−トリフルオロメチルピリジン−2−イル、メチルフリル、メチルピリミジル、メチルピロリルおよびメチルキノリニル、特に2−メチルキノリン−6−イルが好ましい。
アルコキシ置換されたヘテロシクリル基の例には好ましくは、上記の1から3個のアルコキシ残基によって置換された上記のヘテロシクリルなどがあり、好ましくは3−アルコキシピリジル、4−アルコキシピリジル3−アルコキシフリル、2−アルコキシピリミジル5−アルコキシピリミジル、3−アルコキシピロリル、3,5−ジ−アルコキシピリジン−2−イル、2,5−ジ−アルコキシピリミジルなどがある。
本記載および下記の記載において、置換されていても良いアシルには、ホルミル(−CH(=O))、置換されていても良い脂肪族アシル(アルカノイル=アルキル−CO(アルキル基に関して、置換されていても良いアルキルについての前述の定義を参照することができる))、置換されていても良い芳香族アシル(アロイル=アリール−CO−(アリール基に関して、置換されていても良いアリールについての前述の定義を参照することができる))または複素環アシル(ヘテロシクロイル=ヘテロシクリル−CO−(ヘテロシクリル基に関して、置換されていても良いヘテロシクリルについての前述の定義を参照することができる))などがある。ヘテロ芳香族アシル=ヘテロアリール−CO−が好ましい。
置換されていても良い脂肪族アシル(アルカノイル)には好ましくは、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイルなどのC1からC6アルカノイルなどがある。
置換された脂肪族アシルの例には、例えばアリール置換またはヘテロシクリル置換されていても良いC2からC6アルカノイルなどがあり(アリール、ヘテロシクリルおよびC2からC6アルカノイルに関して、アリールについての前述の定義を参照することができる)、例えばフェニルアセチル、チオフェン−2−イル−アセチル、チオフェン−3−イル−アセチル、フラン−2−イル−アセチル、フラン−3−イル−アセチル、2−または3−フェニルプロピオニル、2−または3−チオフェン−2−イル−プロピオニル、2−または3−チオフェン−3−イル−プロピオニル、2−または3−フラン−2−イル−プロピオニル、2−または3−フラン−3−イル−プロピオニル、好ましくはチオフェン−2−イル−アセチルである。
置換されていても良い芳香族アシル(アロイル)には、ベンゾイル、トルオイル、キシロイルなどのC6からC10アロイルなどがある。
置換されていても良いヘテロ芳香族アシル(ヘテロアロイル)には、特にはフラノイル、ピリジノイルなどのC6からC10ヘタロイルなどがある。
本発明を通じて、置換されていても良いアミノには好ましくは、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、モノもしくはジアリールアミノ、(n−アルキル)(n−アリール)アミノ、モノもしくはジヘテロシクリルアミノ、(n−アルキル)(n−ヘテロシクリル)アミノ、(n−アリール)(n−ヘテロシクリル)アミノ、モノもしくはジアシルアミノなどがあり、アルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびアシルに関しては、置換されていても良いアルキル、置換されていても良いアリール、置換されていても良いヘテロシクリルおよび置換されていても良いアシルについての相当する前記定義を参照することができ、置換されたアルキルには好ましくは、この場合にはアリールまたはヘテロシクリルで置換されたアルキルなどがある。
モノもしくはジアルキルアミノには、特に各アルキル基で上記のように置換されていても良い1から8個、好ましくは1から4個の飽和もしくは不飽和の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐のモノもしくはジアルキルアミノなどがあり、特にはメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノであり、前記アルキル基は好ましくは1個の置換基によって置換されていても良い。
モノもしくはジアリールアミノには、特には上記のように置換されていても良い3から8員、好ましくは5から6員のアリール残基を有するモノもしくはジアリールアミノなどがあり、特にはフェニルアミノまたはジフェニルアミノであり、前記アリール基は1個もしくは2個の置換基によって置換されていても良い。
(N−アルキル)(N−アリール)アミノは、特には窒素原子でアルキル残基およびアリール残基によって置換されている置換されたアミノを説明するものであり、特には(N−メチル)(N−フェニル)アミノである。
モノもしくはジヘテロシクリルアミノには、特には上記のように置換されていても良い3から8員、好ましくは5から6員の複素環残基を有するモノもしくはジ複素環アミノなどがあり、特にはピリジルアミノまたはジピリジルアミノである。
(N−アルキル)(N−ヘテロシクリル)アミノは、特には各場合で窒素原子でアルキル残基および複素環残基によって置換されている置換されたアミノを説明するものである。
(N−アルキル)(N−ヘテロシクリル)アミノは、特には各場合で窒素原子でアリール残基および複素環残基によって置換されている置換されたアミノを説明するものである。
モノもしくはジアシルアミノには、特には1個もしくは2個のアシル残基によって置換されている置換されたアミノなどがある。
アルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびアシルに関しては、置換されていても良いアルキル、置換されていても良いアリールおよび置換されていても良いヘテロシクリルおよび置換されていても良いアシルについての相当する前述の定義を参照することができる。
置換されていても良いアミノにはさらに、好ましくは置換されたメチレンアミノ基:
置換されていても良いアミノ基が特に好ましい。アミノ、ジフェニルアミノ、(N−メチル)(N−フェニル)アミノならびに上記で定義の下記式:
本発明を通じて、置換されていても良いアミノカルボニルは、置換されていても良いアミノ−CO−を表し、置換されていても良いアミノの定義に関しては、前述の定義を参照することができる。置換されていても良いアミノカルボニルは好ましくは、H2NCO−、モノもしくはジアルキルアミノカルボニル(H(アルキル)N−CO−または(アルキル)2N−CO−)、モノもしくはジアリールアミノカルボニル(H(アリール)N−CO−または(アリール)2N−CO−)またはモノもしくはジヘテロシクリルアミノカルボニル(H(ヘテロシクリル)N−CO−または(ヘテロシクリル)2N−CO−)などの置換されていても良いカルバモイル(H2NCO−)を表し、アルキル、アリールまたはヘテロシクリルの定義に関しては、置換されていても良いアルキル、アリールまたはヘテロシクリルについての前述の説明を参照することができる。
本発明を通じて、置換されていても良いアミノスルホニルは、置換されていても良いアミノ−SO2−を表し、置換されていても良いアミノの定義に関しては、前述の定義を参照することができる。スルファモイル(H2N−SO2−)またはモノもしくはジアルキルアミノスルホニル(アルキル)2N−SO2−などの置換されていても良いスルファモイル(H2N−SO2−)が好ましく、アルキルの定義に関しては、置換されていても良いアルキルについての前記説明を参照することができる。
置換されていても良いアルキル−、アリール−またはヘテロシクリルスルホニル(R−SO2−、Rはそれぞれ上記で定義の通りである置換されていても良いアルキル、置換されていても良いアリールまたは置換されていても良いヘテロシクリルである)はさらに好ましくは、メチルスルホニル、エチルスルホニル、フェニルスルホニル、トリルスルホニルまたはベンジルスルホニルを表す。
置換されていても良いアルコキシカルボニル(RO(O=)C−)には、アルコキシの定義に関しての上記の置換されていても良いアルコキシなどがある。
置換されていても良いアシルオキシル(R−C(=O)−O−)には、アシルの定義に関しての上記の置換されていても良いアシルなどがある。
好ましい実施形態
好ましい実施形態において、式(I)の化合物は、下記の置換基定義を有する。
好ましい実施形態において、式(I)の化合物は、下記の置換基定義を有する。
Xは、NまたはC−R1を表し、
R1は、
−水素、
−ハロゲン,
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルコキシ
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロシクリルからなる群から選択され;
R2およびR3は同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−ハロゲン、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルコキシ、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロシクリルからなる群から選択され;
R4およびR5は同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択されるか、
−R4およびR5がそれらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い5から6員環を形成しており、それはさらなるヘテロ原子を含んでいても良い。
R1は、
−水素、
−ハロゲン,
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルコキシ
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロシクリルからなる群から選択され;
R2およびR3は同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−ハロゲン、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルコキシ、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロシクリルからなる群から選択され;
R4およびR5は同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択されるか、
−R4およびR5がそれらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い5から6員環を形成しており、それはさらなるヘテロ原子を含んでいても良い。
別のより好ましい実施形態では、式(I)の化合物は、下記の置換基定義を有する。
Xは、NまたはC−R1を表し、
R1は、
−水素、
−ハロゲン、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルコキシ
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され;
R2およびR3は同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−ハロゲン、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され;
R4およびR5は同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択されるか、
−R4およびR5がそれらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い5から6員環を形成しており、それは1から2個の別のヘテロ原子を含んでいても良い。
R1は、
−水素、
−ハロゲン、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルコキシ
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され;
R2およびR3は同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−ハロゲン、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され;
R4およびR5は同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択されるか、
−R4およびR5がそれらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い5から6員環を形成しており、それは1から2個の別のヘテロ原子を含んでいても良い。
別のより好ましい実施形態では、式(I)の化合物は、下記の置換基定義を有する。
Xは、NまたはC−R1を表し、
R1は、
−水素、
−ハロゲン、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルコキシ
からなる群から選択され;
R2およびR3は同一であるか異なっており、
−水素、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され;
R4およびR5は同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアルキル;
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択されるか、
R4およびR5がそれらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い5から6員環を形成しており、それは1から2個の別のヘテロ原子を含んでいても良い。
R1は、
−水素、
−ハロゲン、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルコキシ
からなる群から選択され;
R2およびR3は同一であるか異なっており、
−水素、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され;
R4およびR5は同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアルキル;
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択されるか、
R4およびR5がそれらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い5から6員環を形成しており、それは1から2個の別のヘテロ原子を含んでいても良い。
一般式(I)および(I′)の別の好ましい実施形態では、個々の置換基は、各場合で下記の定義を有する。
1.Yは、−NR4R5を表す。
2.XはNを表し、R2、R3、R4およびR5は、上記の実施形態のうちの一つを表す。
3.XはC−R1を表し、R1は、
−水素、
−ハロゲン、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルコキシ
からなる群から選択され、
R2、R3、R4およびR5は、上記の実施形態のうちの一つを表す。
−水素、
−ハロゲン、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルコキシ
からなる群から選択され、
R2、R3、R4およびR5は、上記の実施形態のうちの一つを表す。
4.R2およびR3は同一であるか異なっており、
−水素、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され、
X、R1、R4およびR5は、上記の実施形態のうちの一つを表す。
−水素、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され、
X、R1、R4およびR5は、上記の実施形態のうちの一つを表す。
5.R4およびR5は同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−置換されていても良いアミノ;
−置換されていても良いアルキル;
−置換されていても良いヘテロシクリルからなる群から選択されるか、
R4およびR5がそれらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い5から6員環を形成しており、それは1から2個の別のヘテロ原子を含んでいても良く、
X、R1、R2およびR3は、上記の実施形態のうちの一つを表す。
−水素、
−置換されていても良いアミノ;
−置換されていても良いアルキル;
−置換されていても良いヘテロシクリルからなる群から選択されるか、
R4およびR5がそれらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い5から6員環を形成しており、それは1から2個の別のヘテロ原子を含んでいても良く、
X、R1、R2およびR3は、上記の実施形態のうちの一つを表す。
一般式(I)の好ましい実施形態では、個々の置換基は、各場合で下記の定義を有する。
XはNまたはC−R1を表し、R1は、
−水素、
−ハロゲン、特に塩素、
−置換されていても良いアルキル、特には上記で定義の直鎖もしくは分岐のアルキル、特に好ましくはメチル(それは(置換されていても良い、例えばアルキル−、ハロゲン−および/またはアルコキシ置換された)上記で定義のアリールによって置換されていても良い)、特にはアルキル−、ハロゲン−および/またはアルコキシ置換されたアリールによって置換されていても良いアルキル、例えばベンジル、ハロゲン−、アルキル−および/またはアルコキシ置換されたベンジル、例えば、
−水素、
−ハロゲン、特に塩素、
−置換されていても良いアルキル、特には上記で定義の直鎖もしくは分岐のアルキル、特に好ましくはメチル(それは(置換されていても良い、例えばアルキル−、ハロゲン−および/またはアルコキシ置換された)上記で定義のアリールによって置換されていても良い)、特にはアルキル−、ハロゲン−および/またはアルコキシ置換されたアリールによって置換されていても良いアルキル、例えばベンジル、ハロゲン−、アルキル−および/またはアルコキシ置換されたベンジル、例えば、
または
−イソプロポキシ、メトキシなどの置換されていても良いアルコキシ、特にはメトキシ
からなる群から選択され;
R2は、
−水素、
−ヒドロキシ、
−塩素などのハロゲン、
−置換されていても良いアルキル、特に上記のように置換されていても良い上記で定義の直鎖もしくは分岐のアルキル(特にはメチルが好ましい)、
−置換されていても良いアルコキシ、特には置換されていても良いアリールによって置換されたアルコキシ、例えば下記のもの:
−置換されていても良いヘテロシクリル、特には上記の脂肪族ヘテロシクリル(その中では、モルホリニル、特にモルホリニル−4−イル:
からなる群から選択され;
R3は、
−水素、
−置換されていても良いアルキル、特には上記のように置換されていても良い上記で定義の直鎖もしくは分岐のアルキル、例えばアミノメチルおよびメチル(特にはメチルが好ましい);
−置換されていても良いアミノ、特にはジアリールアミノ(アリールは上記のように置換されていても良く、ジフェニルアミノが好ましい)、または(N−アルキル)(N−アリール)アミノ(アルキルおよびアリールは上記のように置換されていても良く、(N−メチル)(N−フェニル)アミノが好ましい);または
−置換されていても良いアリール、例えばフェニル
−置換されていても良いヘテロシクリル、特には上記の脂肪族ヘテロシクリル(モルホリニル、特にはモルホリニル−4−イル:
からなる群から選択され;
R4およびR5は同一であるか異なっており、
−水素(好ましくは、R4またはR5が水素であるか、両方が水素である)、
−置換されていても良いアルキル、特には上記で定義の直鎖、分岐および/または環状アルキル、特に好ましくはメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル(特に好ましい)
R5において特に好ましい置換されていても良いアミノ基は、
2−ヒドロキシ−フェニル−メト−(EまたはZ)−イリデン]−アミノ:
2−ヒドロキシ−フェニル−メト−(EまたはZ)−イリデン]−アミノ:
−置換されていても良いアシル、特に脂肪族または芳香族アシル、例えばアセチル、ベンゾイル、
−置換されていても良いアルキル−またはアリールスルホニル、メチルスルホニル、フェニルスルホニル、
−置換されていても良いアミノカルボニル、例えばモノもしくはジアルキルおよび/またはアリールアミノカルボニル、例えば
−R4およびR5がそれらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い5から6員環を形成しているもの(それは1から2個の別のヘテロ原子を含んでいても良く、特にR4およびR5は好ましくは、それらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の例えば芳香族5から6員複素環、特には置換されていても良いピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル;ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、例えば4−メチルピペラジニル、ピロリジニルを形成している。R4およびR5が一体となって、下記式:
特に好ましい変形形態では、R4は水素であり、R5はイソプロピルである。
特に好ましい一般式(I)の化合物を、下記の表に示してある。
構造に応じて、本発明による化合物は、不斉炭素原子存在下に立体異性体型(エナンチオマー、ジアステレオマー)で存在し得る。従って本発明には、そのエナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの個々の混合物の使用が含まれる。純粋なエナンチオマー型は、光学活性化合物との反応によるそれのジアステレオマーの分別結晶などの従来の光学分割法によって得ても良い。本発明による化合物は互変異型で生じる場合があることから、本発明は全ての互変異型の使用を網羅するものである。
本発明に従って提供される化合物は、各種可能な異性体型、特には例えばEおよびZ、シンおよびアンチなどの立体異性体ならびに光学異性体の混合物として存在し得る。E−異性体とさらにはZ−異性体ならびに光学異性体およびこれら異性体のあらゆる混合物が特許請求される。
一般構造式(I)の本発明による化合物は基本的に、下記の方法および一般的手順(例えば製造例13から104の経路1から20の相当する段階、製造例105から112の経路1から7の相当する段階、さらには製造例113から117の経路1から5の相当する段階参照)によって得ることができ、それらの方法は下記の通りである。
(a1)下記一般式の化合物:
(a2)下記一般式の化合物:
(a3)下記一般式の化合物:
(a4)一般式の化合物:
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルケニル、
−置換されていても良いアルキニル、
−置換されていても良いアリールもしくは
−置換されていても良いヘテロシクリル
から選択される)と反応させて、下記式の化合物:
(b2)下記一般式の化合物:
(b3)下記一般式の化合物:
(b4)下記一般式の化合物:
(b5)下記一般式の化合物:
特に、一般構造式(I)の本発明による化合物は、下記の方法によって得ることができる。
XがC−R1を表し、R1がアルコキシ、ハロゲン、置換されていても良いアルキル、置換されていても良いアリールまたは置換されていても良いヘテロシクリルの群から選択され、R2、R3、R4およびR5が前記の定義のいずれかを有する一般式(I)の化合物の合成についての出発点は、市販の一般式(II)のアルキルイミドアミドであり、それを標準的な条件下で[例えばHenze et al, JOC, 17, 1952, 1320−1322;R. Ferris, JACS, 62, 1940, 606;S. Biggs, Journal of the Chemistry Society, 1959, 1849−1854参照]、一般式(III)の1,3−ジケト化合物と環化して、一般式(IV)のピリミジノンを形成することができる。
文献においては、置換されたピリミジン合成の別の方法が非常に多数ある。一般式(I)の高度に置換されたピリミジンを製造するこれら合成方法のうちの一つは下記の通りである[例えば、A.G. Martinez, JOC, 57, 1992, 1627を参照]。
一般式(III′)のケトンを無水トリフルオロ酢酸による触媒作用下に、ニトリル類、特にはクロロシアンと縮合させて、一般式(V′)のピリミジンを形成する。
特に、本発明による化合物は、上記の合成経路によって実施例1、2、3および4に従って得ることもできる。
XがC−R1を表し、R1が水素を表し、さらにR2が上記で定義の置換されていても良いアミノを表し、さらにR3が前記のうちの一つを表し、R4およびR5も前記のうちの一つを表し、置換基R4またはR5のうちの一つが置換されていても良いアミノを表し、結合している窒素原子とともに置換されていても良いヒドラゾン基を形成するそれの基から選択される一般式(I)の本発明による化合物の製造に好適な本発明による別の手順がある。
本発明によるこの種類の化合物の合成の出発点は、市販の2,4,6−トリクロロピリミジン(VII)であり、それは当業者には公知の標準的な方法[例えばB. Singh, Heterocycles, 31,1990, 2163−2172参照]によって反応させて、一般式(VIII′)の化合物を形成することができる。次にこれらを、当業者には公知の条件下に[例えばT.J. Delia, Journal of Heterocyclic Chemistry, 36, 1999, 1259−1262参照]、式R2−Hの化合物(R2は置換されていても良いアミノ化合物を表す)で誘導体化して、一般式(VIII)の化合物を形成する。次に、これらを、さらなる段階で、標準的な条件下に[例えばChesterfield et al, Journal of the Chemical Society, 1955, 3478−3481参照]、ヒドラジン水和物で一般式(IX)のヒドラジンに変換し、次に下記の手順に従って一般式R6−(C=O)−R7のアルデヒドとの反応によって反応させて、一般式(X)の相当するヒドラゾンを形成する[例えばClaesen, Bulletin des Societes Chimiques Belges, 68, 1959, 47−57; L.F. Kuyper, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 4, 1996, 593−602参照]。そのプロセスにおいて、最初に式(VIII′)の化合物をヒドラジン水和物およびアルデヒドと反応させて相当するヒドラゾンを形成し、次に化合物R2−Eによる誘導体化を行うことも基本的に可能である。下記の手順において、Eは、R2またはR3によるClの置換を可能とする上記で定義の好適な脱離基を表し、R6およびR7は同一であるか異なっており、
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルケニル、
−置換されていても良いアルキニル、
−置換されていても良いアリール、または
−置換されていても良いヘテロシクリル
から選択される。
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルケニル、
−置換されていても良いアルキニル、
−置換されていても良いアリール、または
−置換されていても良いヘテロシクリル
から選択される。
本発明を通じて、R2=R3である場合、相当する標的化合物へのR2およびR3との反応は基本的に、1段階で行うこともできる(例えば、製造例105から112の経路1、2、3の相当する段階を参照する))。
このようにして得ることができる化合物(X)は、XがCを表し、R1=Hであり、R2が特に置換されていても良いアミノ基を表し、R3が本発明による前記定義のうちのいずれかを有し、置換基R4またはR5のうちの一方が水素であり、他方の個々の置換基が、置換されていても良いアミノから選択されるそれらが結合している窒素原子とともに置換されていても良いヒドラゾン基を形成しているそれの基である式(I)の本発明による化合物に相当する。
R3がさらに、置換されていても良いアミノ基を表す本発明による化合物を得るためには、式R3−Hの化合物(R3は置換されていても良いアミノ化合物を表す)を用い、当業者には公知の条件下に[例えばT.J. Delia, Journal of Heterocyclic Chemistry, 36, 1999, 59−1262参照]、前記の合成手順に従って、式(VII)の化合物の反応を行うことで、一般式(VIII")の化合物を形成し、次に上記で定義のR2−Eによる誘導体化、および上記で示した相当するヒドラゾン化合物を得る反応を行う。
下記の合成経路は、XがNを表し、置換基R2およびR3が、ヘテロ窒素原子を介して結合している置換されていても良いアミノ化合物または置換されていても良い複素環化合物を表す一般式(I)の本発明による化合物の製造方法を提供する。
この種類の式(I)の化合物の合成における出発点は、市販の式(XI)の2,4,6−トリクロロ−1,3,5−トリアジンであり、それを当業者に公知の記載の方法に従って反応させることができる。
そのプロセスでは、当業者には公知の標準的な方法[例えばK.A. Kolmakov, Journal of Heterocyclic Chemistry, 45, 2008, 533−539参照]により、塩基性反応条件下に、市販のトリアジン(XI)を一般式R4−NH−R5のアミンと反応させて、一般式(XI′)の化合物を形成する。次に、得られたアミノトリアジン(XI′)を、ジアミノトリアジン(XI′′)を介して、塩基性反応条件下に別のアミンであるR3−HおよびR2−Hと同様に反応させて、所望の一般式(I)の化合物を形成することができる[例えばH. E. Birkett, Magnetic Resonance in Chemistry, 41, 2003,324−336; J. P. Mathias, JACS, 116, 1994, 4326−4340参照]。
R2またはR3が、置換されていても良いアミノ化合物の定義とはR2およびR3についての上記の定義の別のものを有する相当するトリアジン化合物を得るため、相当するジアミノトリアジン(XI′′)および(XI′′′)を、他の求核剤と反応させて、化合物(I)を形成することもできる[例えばP.A. Belyakoy, Russian Chemical Bulletin, 54, 2005, 2441−2451参照]。
本発明の文脈において、化合物R−E、特にはR3−EおよびR2−Eは、R2およびR3が上記で定義の定義を有し、Eが特には上記で定義の基Rによる相当するトリアジニルまたはピリミジン親物質中の塩素原子の置換を行うことができる好適な脱離基である化合物である。
本明細書に示した反応経路は、それ自体公知であり、それ自体公知の方法で実施することができる種類の反応を表す。相当する塩は、製薬上許容される塩基または酸との反応によって得られる。
各種反応物の間の反応は、各種溶媒中で行うことができ、この点に関して制限はない。従って、好適な溶媒の例には、水、エタノール、アセトン、ジクロロエタン、ジクロロメタン、ジメトキシエタン、ジグライム、アセトニトリル、ブチロニトリル、THF、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸ブチル、ジメチルアセトアミド、トルエンおよびクロロベンゼンなどがある。有機溶媒が水と混和性である場合、水および溶媒の実質的に均質な混合物中で反応を行うことも可能である。
反応物間の本発明による反応は、例えば環境温度で行う。しかしながら、環境温度より高い温度、例えば70℃までの温度、および環境温度より低い温度、例えば−20℃以下の温度も使用可能である。
反応物間の本発明による反応、特にはR2およびR3置換を行うpHは、好適に調節される。
そのpHは、特にはR2およびR3置換の際、およびR4−NH−R5を用いたアミノ化の際に、好ましくは塩基添加によって調節される。好適な塩基には、有機および無機の両方の塩基などがある。好ましくは、例えばLiOH、NaOH、KOH、Ca(OH)2、Ba(OH)2、Li2CO3、K2CO3、Na2CO3、NaHCO3などの無機塩基またはアミン類(例えば好ましくはトリエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミン)、Bu4NOH、ピペリジン、モルホリン、アルキルピリジン類などの有機塩基を用いる。特に好ましくは無機塩基を用い、最も好ましくはNa2CO3、LiOH、NaOHおよびKOHを用いる。
pHは、特にはピリミジノンへの環化時に酸を用いて調節しても良い。好適な酸には、有機および無機の両方の酸などがある。従って、このましくは、例えばHCl、HBr、HF、H2SO4、H3PO4などの無機酸またはCF3COOH、CH3COOH、p−トルエンスルホン酸などの有機酸ならびにこれらの塩を用いる。特に好ましくは、HClおよびH2SO4などの無機酸およびトリフルオロ酢酸(CF3COOH)、無水トリフルオロ酢酸(Tf2O)および酢酸(CH3COOH)などの有機酸またはこれらのナトリウム塩(EtONa)を用いる。
当業者であれば、最も好適な溶媒および至適な反応条件、特には相当する合成経路における温度、pH、触媒および溶媒に関する条件を選択することができる。
本発明者らは驚くべきことに、本発明の主題を形成する化合物および一般構造式(I)に相当する化合物がヘプシジン拮抗薬として作用し、従ってヘプシジン介在疾患ならびに随伴症状または関連症状の治療用の薬剤としての使用に好適であることを見出した。特に、本発明による化合物は、鉄代謝障害の治療に好適であり、鉄欠乏疾患および/または貧血、特にはACDおよびAIでの治療に特に好適である。
一般構造式(I)の化合物を含む薬剤は、ヒト医薬および動物薬での使用に好適である。
従って、本発明による化合物は、例えば疲労、倦怠感、集中力低下、認識効率低下、正しい言葉を見出す上での困難、健忘症、異常蒼白、興奮性、心拍数増加(頻脈)、舌痛または腫れ上がった舌、脾腫、妊娠時渇望(異食症)、頭痛、食欲低下、感染への感受性上昇、憂鬱気分またはACDもしくはAIなどの鉄欠乏性貧血の症状を患う患者の治療用の医薬製造に好適でもある。
従って、本発明による化合物は、鉄欠乏性貧血の症状を患う患者の治療用の医薬製造にも好適である。
投与は数ヶ月の期間にわたって行う場合があり、例えば患者のヘモグロビン値、トランスフェリン飽和およびフェリチン値によって反映される鉄レベル改善が生じるまで、または鉄欠乏性貧血またはACDもしくはAIによって生じる健康状態の障害に所望の改善があるまで行うことができる。
本発明による製剤は、小児、青年および成人が摂取することができる。
本発明の化合物はさらに、鉄代謝障害の治療に関して公知の別の有効成分または薬剤および/または鉄代謝障害、特には鉄欠乏および/または貧血に関連する疾患の治療用の薬剤と併用で投与される有効成分または薬剤との併用で用いることもできる。鉄代謝障害および鉄欠乏および/または貧血に関連する他の疾患の治療用に併用可能なそのような薬剤の例には、例えば鉄塩などの鉄含有化合物、鉄−マルトースまたは鉄−デキストリン錯体などの鉄炭水化物錯体、ビタミンDおよび/またはそれらの誘導体などがある。
本発明による化合物と併用される化合物は、経口および非経口の両方で投与可能であるか、本発明による化合物と併用される化合物を、前記投与方法の組み合わせによって投与することができる。
本発明による化合物ならびに別の有効成分もしくは薬剤と本発明による化合物の前記組み合わせは、特には鉄欠乏性疾患などの鉄代謝障害および/または貧血、特には癌における貧血、化学療法によって誘発される貧血、炎症(AI)によって誘発される貧血、鬱血性心不全(CHF)での貧血、慢性腎臓病段階3から5(CKD3から5)での貧血、慢性炎症(ACD)によって誘発される貧血、関節リウマチ(RA)での貧血、全身性エリテマトーデス(SLE)での貧血および炎症性腸疾患(IBD)での貧血の治療において、またはこれら疾患の治療のための医薬製造に用いることができる。
本発明による化合物ならびに別の有効成分もしくは薬剤と本発明による化合物の前記組み合わせは特に、妊婦における鉄欠乏性貧血、小児および青年での潜在性鉄欠乏性貧血、胃腸異常による鉄欠乏性貧血、例えば血液喪失による(例えば消化管出血(例えば、潰瘍、癌、痔核、炎症障害、アセチルサリチル酸摂取によるもの)、月経、怪我による)鉄欠乏性貧血、脱毛(スプルー)による鉄欠乏性貧血、特に選択的食事を行う小児および青年の場合での食品からの鉄吸収低減による鉄欠乏性貧血、鉄欠乏性貧血による免疫不全、鉄欠乏性貧血による脳機能障害、下肢静止不能症候群などの鉄欠乏性貧血の治療用の医薬製造に用いることができる。
本発明による使用によって、鉄、ヘモグロビン、フェリチンおよびトランスフェリンの値に改善が生じ、それに伴って、特に青年および小児において、しかし成人においても、短期記憶試験(STM)、長期記憶試験(LTM)、レーヴン漸進的マトリックス、ウェクスラー成人知能検査(WAIS)および/または感情係数(Baron EQ−I、YV試験;青年版)における改善、または好中球レベル、抗体レベルおよび/またはリンパ球機能に改善がある。
本発明はさらに、1以上の式(I)に相当する本発明による化合物、および適宜に1以上の別の医薬活性化合物および適宜に1以上の薬理的に許容される担体および/または補助剤および/または溶媒を含む医薬組成物に関するものである。
これらは従来の医薬担体、補助剤または溶媒である。前記医薬組成物は、例えば静脈投与、腹腔内投与、筋肉投与、膣内投与、口腔内投与、経皮的投与、皮下投与、粘膜皮膚投与、経口投与、直腸投与、経皮投与、局所投与、皮内投与、胃内投与または皮内投与に好適であり、例えば丸薬、錠剤、腸溶コート錠、フィルム錠、層錠、経口投与、皮下投与もしくは皮膚投与用徐放製剤(特に、硬膏剤として)、持続放出製剤、糖衣錠、ペッサリー、ゲル、軟膏、シロップ、粒剤、坐剤、乳濁液、分散液、マイクロカプセル、マイクロ製剤、ナノ製剤、リポソーム製剤、カプセル、腸溶コートカプセル、粉剤、吸入粉末、微結晶製剤、吸入噴霧剤、粉剤、滴剤、点鼻薬、鼻腔用スプレー、エアロゾル、アンプル、液剤、ジュース、懸濁液、注入液または注射液などの形態で存在する。
本発明による化合物およびこれらの化合物を含む医薬組成物は、好ましくは経口投与および/または非経口投与され、特には静脈投与される。
これに関して、本発明による化合物は、好ましくは丸薬、錠剤、腸溶コート錠、フィルム錠、層錠、経口投与用徐放製剤、持続放出製剤、糖衣錠、粒剤、乳濁液、分散液、マイクロカプセル、マイクロ製剤、ナノ製剤、リポソーム製剤、カプセル、腸溶コートカプセル、粉剤、微結晶製剤、粉剤、滴剤、アンプル、液剤、懸濁液、注入液または注射液の形態で医薬組成物中に存在する。
本発明による化合物は、医薬的目的、特に固体医薬製剤に従来使用される種類の各種有機または無機担体および/または補助剤、例えば賦形剤(ショ糖、デンプン、マンニトール、ソルビトール、乳糖、グルコース、セルロース、タルク、リン酸カルシウム、炭酸カルシウムなど)、結合剤(セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリプロピルピロリジン、ゼラチン、アラビアガム、ポリエチレングリコール、ショ糖、デンプンなど)、崩壊剤(デンプン、加水分解デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースのカルシウム塩、ヒドロキシプロピルデンプン、ナトリウムグリコールデンプン、重炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、クエン酸カルシウムなど)、潤滑剤または平滑剤(ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラウリル硫酸ナトリウムなど)、香味剤(クエン酸、メントール、グリシン、オレンジ粉末など)、保存剤(安息香酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベンなど)、安定剤(クエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸など)および例えばジエチレントリアミンペンタ酢酸(DTPA)などのチトリプレックスシリーズからの多価カルボン酸、懸濁剤(メチルセルロース、ポリビニルピロリジン、ステアリン酸アルミニウムなど)、分散剤、希釈剤(水、有機溶媒など)、蜜ロウ、カカオバター、ポリエチレングリコール、白色ワセリンなどを含むことができる医薬組成物で投与することができる。
液剤、懸濁液およびゲルなどの液体薬剤製剤は、従来においては水および/または製薬上許容される有機溶媒などの液体担体を含む。さらに、この種の液体製剤は、pH調節剤、乳化剤もしくは分散剤、緩衝剤、保存剤、湿展剤、ゲル化剤(例えばメチルセルロース)、着色剤および/または香味剤を含むこともできる。本発明による組成物は等張性であることができ、すなわちそれらは血液と同じ浸透圧を有することができる。組成物の等張性は、塩化ナトリウムまたは例えばブドウ糖、マルトース、ホウ酸、酒石酸ナトリウム、プロピレングリコールまたは他の無機もしくは有機可溶性物質などの他の製薬上許容される薬剤を用いることで調節することができる。液体組成物の粘度は、メチルセルロースなどの製薬上許容される増粘剤を用いて調節することができる。他の好適な増粘剤には、例えばキサンタン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボマーなどがある。増粘剤の好ましい濃度は、選択される薬剤によって決まる。製薬上許容される保存剤を用いて、液体組成物の安定性を高めることができる。ベンジルアルコールが好適であり得るが、例えばパラベン、チメロサール、クロロブタノールまたは塩化ベンザルコニウムなどの非常に多くの保存剤も使用可能である。
有効成分は例えば、1から4回/日以内にて0.001mg/kgから500mg/kgの単位用量などで投与することができる。用量は、患者の年齢、体重、状態、疾患の重度または投与方法に従って増減させることができる。
ある好ましい実施形態は、経口および非経口投与用薬剤を製造する上での、本発明による化合物の使用、ならびに本発明による化合物を含む組成物の使用、ならびに本発明による化合物および組成物を含む本発明による組み合わせ製剤の使用に関するものである。
下記の実施例により、本発明をより詳細に説明する。これら実施例は単に説明のためのものであり、投与業者であれば、具体的な実施例をさらなる特許請求の化合物に拡大することができる。
実施例
薬理アッセイ
下記の材料を使用した。
薬理アッセイ
下記の材料を使用した。
フェロポーチン内部移行アッセイの原理
受容体に対するヘプシジンの生理効果を妨害する低分子量有機化合物である鉄輸送体フェロポーチン(Fpn)を、生存細胞でのFpnのヘプシジン誘発内部移行を阻害する能力に基づいて確認した。安定な細胞系(Madin−Darbyイヌ腎臓、MDCK)をそのために製造して、C末端で蛍光レポータータンパク質(HaloTag(登録商標)、Promega社)と組換え的に融合したヒトフェロポーチンを構成的に発現させた。Fpnの内部移行は、Fpnと融合したHaloTagレポーター遺伝子に共有結合的に結合した蛍光リガンド(HaloTag(登録商標)TMR、テトラメチルローダミン)で、これらの細胞をマーキングすることによってモニタリングした。共焦点蛍光顕微鏡によって得られた画像は、ヘプシジン非存在下でのFpnの細胞表面局在化とヘプシジン存在下でのFpn着色がないことを示していた。至適画像解析アルゴリズムを用いて、細胞表面を検出し、Fpn−HaloTag融合タンパク質関連の相当する膜蛍光を定量した。このアッセイによって、Fpnのヘプシジン誘発内部移行を遮断することができる化合物を迅速に評価するための定量的画像解析が可能となる。このアッセイは、候補薬剤に提起されているイン・ビボ作用機序とイン・ビトロ的に直接等価であることから、受容体であるフェロポーチンに対するヘプシジンの効果を妨害する化合物を確認するための高処理能力を有する初期アッセイとして好適である。
受容体に対するヘプシジンの生理効果を妨害する低分子量有機化合物である鉄輸送体フェロポーチン(Fpn)を、生存細胞でのFpnのヘプシジン誘発内部移行を阻害する能力に基づいて確認した。安定な細胞系(Madin−Darbyイヌ腎臓、MDCK)をそのために製造して、C末端で蛍光レポータータンパク質(HaloTag(登録商標)、Promega社)と組換え的に融合したヒトフェロポーチンを構成的に発現させた。Fpnの内部移行は、Fpnと融合したHaloTagレポーター遺伝子に共有結合的に結合した蛍光リガンド(HaloTag(登録商標)TMR、テトラメチルローダミン)で、これらの細胞をマーキングすることによってモニタリングした。共焦点蛍光顕微鏡によって得られた画像は、ヘプシジン非存在下でのFpnの細胞表面局在化とヘプシジン存在下でのFpn着色がないことを示していた。至適画像解析アルゴリズムを用いて、細胞表面を検出し、Fpn−HaloTag融合タンパク質関連の相当する膜蛍光を定量した。このアッセイによって、Fpnのヘプシジン誘発内部移行を遮断することができる化合物を迅速に評価するための定量的画像解析が可能となる。このアッセイは、候補薬剤に提起されているイン・ビボ作用機序とイン・ビトロ的に直接等価であることから、受容体であるフェロポーチンに対するヘプシジンの効果を妨害する化合物を確認するための高処理能力を有する初期アッセイとして好適である。
アッセイ手順の詳細
・ウェル当たりで、細胞7500個/ウェル(MDCK−FPN−HaloTag)を、384ウェルを有するマイクロタイタープレート(384細胞担体プレート、Perkin Elmer、カタログ番号6007430)で、DMEM培地50μL(1%ペニシリン、1%ストレプトマイシンおよび450μg/mLG−418を含む10%ウシ胎仔血清(FBS)の入ったダルベッコ変法イーグル培地)に移し入れ、37℃/5%CO2で終夜インキュベートした。
・ウェル当たりで、細胞7500個/ウェル(MDCK−FPN−HaloTag)を、384ウェルを有するマイクロタイタープレート(384細胞担体プレート、Perkin Elmer、カタログ番号6007430)で、DMEM培地50μL(1%ペニシリン、1%ストレプトマイシンおよび450μg/mLG−418を含む10%ウシ胎仔血清(FBS)の入ったダルベッコ変法イーグル培地)に移し入れ、37℃/5%CO2で終夜インキュベートした。
・培地の容量を10μLに減らし、5μM HaloTag−TMRリガンド(Promega、カタログ番号G8251)10μLをDMEM培地に加えて、Fpn−HaloTag融合タンパク質を染色した。
・37℃/5%CO2で15分間インキュベートした。
・HaloTag−TMRリガンドを除去し、細胞を新鮮なDMEM培地で洗浄し、体積を減らしてDMEM培地20mLとした。
・ウェル当たり、試験化合物の溶液(DMSOに溶かしたもの)3μLを加えた(最終容量10μL)。
・ウェル当たり、43μmヘプシジン(Peptides International、カタログ番号PLP−4392−s、DMEM培地で希釈した100μM原液(水溶液))7μLを加えて、最終ヘプシジン濃度を100nMとした。
・細胞を37℃/5%CO2で終夜インキュベートした。
・パラホルムアルデヒド(PFA、Electron Microscopy Sciences、カタログ番号15710−S)を細胞に直接加えることで細胞を固定して最終濃度4%とし、次に室温で15から20分間インキュベートした。
・PFA溶液を除去し、細胞をPBS(リン酸緩衝生理食塩水)で洗浄して、30μLが各場合でプレートに残った。
・Draq5(Biostatus、カタログ番号DR51000)20μLを加えて最終濃度2.5μMとして核を染色し、プレートをホイルプレートシールで密閉した。
・Operaプレート撮像装置(Opera共焦点プレート撮像装置、Perkin Elmer)を用いてプレートを分析し、ウェル当たり7個の画像を得て、画像当たりの露光時間440ms、1μM焦点高さであった。
データ解析
・至適アルゴリズムを画像解析に用いて、Fpn−HaloTagの細胞表面局在化の尺度として細胞表面関連の蛍光を検出および定量した。
・至適アルゴリズムを画像解析に用いて、Fpn−HaloTagの細胞表面局在化の尺度として細胞表面関連の蛍光を検出および定量した。
・最終表示は、膜蛍光を示した細胞のパーセントに相当するものであった。100nMヘプシジンで処理したウェルは最低値を生じ(陰性対照表示=Fpn内部移行の0%阻害)、ヘプシジンで処理しておかなかったウェルでは膜蛍光を有する細胞のパーセントが最大であった(陽性対照表示=Fpn内部移行の100%阻害)。
・各プレートに関して、6個の陽性対照値および6個の陰性対照値の中央値を用いて、下記式に従って、試験化合物の阻害パーセントを計算した。
・用量活性アッセイで、化合物の連続希釈(11種類の濃度、1:2希釈段階)の試験を行い(濃度範囲は0.04から40μM)および反復試験の標準シグナル値(独立のプレートで平均6回の力価測定)を、4パラメータ(下側漸近線、上側漸近線、IC50、勾配)を用いるロバスト標準用量作用モデルに従う曲線適合に用いた。
下記の結果が実施例について得られた。
下記の方法をここでは用いた。
方法:MS19_7MIN_HIRES_POS/高分解能法
固定相/カラム:Waters Atlantis dC18 100×2.1mm、3μmカラム、40℃;
移動相:A−0.1%ギ酸(水)
B−0.1%ギ酸(アセトニトリル)
流量:0.6mL/分
注入容量:3μL
UV検出器:215nm(公称)
または
MS検出:TIC(総イオンカウント)
固定相/カラム:Waters Atlantis dC18 100×2.1mm、3μmカラム、40℃;
移動相:A−0.1%ギ酸(水)
B−0.1%ギ酸(アセトニトリル)
流量:0.6mL/分
注入容量:3μL
UV検出器:215nm(公称)
または
MS検出:TIC(総イオンカウント)
実施例1による化合物
イソプロピル−(5−メトキシ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン
イソプロピル−(5−メトキシ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン
HPLC−MS:[m/z]:245。
結果は図1に示してある。
実施例2による化合物
N−(5−クロロ−6−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−N′−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−エタン−1,2−ジアミン
経路21
N−(5−クロロ−6−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−N′−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−エタン−1,2−ジアミン
経路21
N*1*−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−エタン−1,2−ジアミン
2−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン(500mg、2.2mmol)およびエタン−1,2−ジアミン(12.5mL、187.5mmol)を還流下に2時間加熱した。冷却後、混合物を減圧下に濃縮し、残留物をDCMと水との間で分配した。水相をDCMで抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、脱水し(MgSO4)、減圧下に濃縮して、標題化合物(330mg、72%)を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。その化合物はHPLCMSによって検出できなかったことから、構造はNMRによって確認した。
一般手順66
N−(5−クロロ−6−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−N′−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−エタン−1,2−ジアミン(実施例2)
4,5−ジクロロ−6−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン(144mg、0.63mmol)を、N*1*−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−エタン−1,2−ジアミン(120mg、0.63mmol)のMeCN(5mL)中溶液に加え、混合物を室温で18時間撹拌し、次に還流下に4時間加熱した。冷却後、混合物を減圧下に濃縮した。粗残留物を、溶離液としてEtOAc/ヘプタン(0:100から100:0)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(35mg、13%)。
N−(5−クロロ−6−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−N′−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−エタン−1,2−ジアミン(実施例2)
4,5−ジクロロ−6−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン(144mg、0.63mmol)を、N*1*−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−エタン−1,2−ジアミン(120mg、0.63mmol)のMeCN(5mL)中溶液に加え、混合物を室温で18時間撹拌し、次に還流下に4時間加熱した。冷却後、混合物を減圧下に濃縮した。粗残留物を、溶離液としてEtOAc/ヘプタン(0:100から100:0)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(35mg、13%)。
MW:408.8。
HPLCMS(実施例13から104の化合物について記載の方法A):[m/z]:408.9。
図115には、実施例2の化合物のクロマトグラフィー/スペクトラムを示してある。
IC50[μM]:>40。
実施例3による化合物
5−(2−フルオロ−ベンジル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4,6−ジアミン
5−(2−フルオロ−ベンジル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4,6−ジアミン
結果は図2に示してある。
実施例4による化合物
N*1*−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−エタン−1,2−ジアミン
経路21一般手順65(実施例2参照)を用いて同様の方法で、2−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(100mg、0.44mmol)およびエタン−1,2−ジアミン(2.5mL、37.5mmol)から標題化合物(60mg、65%)を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。その化合物はHPLCMSによって検出できなかったことから、構造はNMRによって確認した。
N*1*−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−エタン−1,2−ジアミン
経路21一般手順65(実施例2参照)を用いて同様の方法で、2−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(100mg、0.44mmol)およびエタン−1,2−ジアミン(2.5mL、37.5mmol)から標題化合物(60mg、65%)を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。その化合物はHPLCMSによって検出できなかったことから、構造はNMRによって確認した。
N−(5−クロロ−6−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−N′−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−エタン−1,2−ジアミン(実施例4)
経路21一般手順66(実施例2参照)を用いて同様の方法で、ジオキサン(5mL)中のN*1*−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−エタン−1,2−ジアミン(60mg、0.32mmol)および4,5−ジクロロ−6−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン(77mg、0.32mmol)から標題化合物を得た。
経路21一般手順66(実施例2参照)を用いて同様の方法で、ジオキサン(5mL)中のN*1*−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−エタン−1,2−ジアミン(60mg、0.32mmol)および4,5−ジクロロ−6−メチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン(77mg、0.32mmol)から標題化合物を得た。
MW:408.8
HPLCMS(実施例13から104の化合物について記載の方法A):[m/z]:409。
HPLCMS(実施例13から104の化合物について記載の方法A):[m/z]:409。
図116には、実施例4の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:>40。
実施例5による化合物
3−[(2,6−ジモルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル)−ヒドラゾノメチル]−フェノール
3−[(2,6−ジモルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル)−ヒドラゾノメチル]−フェノール
HPLC−MS:[m/z]:385。
結果は図3に示してある。
実施例6による化合物
4−[(2−メチル−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル)−ヒドラゾノメチル]−ベンゼン−1,3−ジオール
4−[(2−メチル−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル)−ヒドラゾノメチル]−ベンゼン−1,3−ジオール
結果は図4に示してある。
実施例7による化合物
2−[(2,6−ジモルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル)−ヒドラゾノメチル]−フェノール
2−[(2,6−ジモルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル)−ヒドラゾノメチル]−フェノール
結果は図5示してある
実施例8による化合物
N−[1−(4−フルオロ−フェニル)−エチリデン]−N′−(2−メチル−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル)−ヒドラジン
実施例8による化合物
N−[1−(4−フルオロ−フェニル)−エチリデン]−N′−(2−メチル−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル)−ヒドラジン
結果は図6に示してある。
実施例9による化合物
2−[(4,6−ジモルホリン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2−イル)−ヒドラゾノメチル]−4−メトキシ−フェノール
2−[(4,6−ジモルホリン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2−イル)−ヒドラゾノメチル]−4−メトキシ−フェノール
結果は図7に示してある。
実施例10による化合物
(4−イミダゾール−1−イル−6−モルホリン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2−イル)−ジフェニル−アミン
(4−イミダゾール−1−イル−6−モルホリン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2−イル)−ジフェニル−アミン
結果は図8に示してある。
実施例11による化合物
(4−イミダゾール−1−イル−6−モルホリン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2−イル)−メチル−フェニル−アミン
(4−イミダゾール−1−イル−6−モルホリン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2−イル)−メチル−フェニル−アミン
結果は図9に示してある。
実施例12
(4,6−ジモルホリン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2−イル)−(2−メチル−キノリン−6−イル)−アミン
(4,6−ジモルホリン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2−イル)−(2−メチル−キノリン−6−イル)−アミン
MW:407.48
HPLCMS(実施例113から117の化合物について記載の方法A):[m/z]:408。
HPLCMS(実施例113から117の化合物について記載の方法A):[m/z]:408。
図112に、実施例12の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:<50。
製造例13から104
下記の実施例13から104では、下記の分析方法を採用した。
下記の実施例13から104では、下記の分析方法を採用した。
分析HPLC−MS
方法A
カラム:Waters Atlantis dC18(2.1×100mm、3μmカラム)
流量:0.6mL/分
溶媒A:0.1%ギ酸/水
溶媒B:0.1%ギ酸/アセトニトリル
注入容量:3μL
カラム温度:40℃
UV検出波長:215nm
溶離液:0分(=分間)から5分、95%溶媒A+5%溶媒Bから100%溶媒Bへの一定勾配;5分から5.4分、100%溶媒B;5.4分から5.42分、100%溶媒Bから95%溶媒A+5%溶媒Bへの一定勾配;5.42分から7.00分、95%溶媒A+5%溶媒B。
方法A
カラム:Waters Atlantis dC18(2.1×100mm、3μmカラム)
流量:0.6mL/分
溶媒A:0.1%ギ酸/水
溶媒B:0.1%ギ酸/アセトニトリル
注入容量:3μL
カラム温度:40℃
UV検出波長:215nm
溶離液:0分(=分間)から5分、95%溶媒A+5%溶媒Bから100%溶媒Bへの一定勾配;5分から5.4分、100%溶媒B;5.4分から5.42分、100%溶媒Bから95%溶媒A+5%溶媒Bへの一定勾配;5.42分から7.00分、95%溶媒A+5%溶媒B。
方法B
カラム:Waters Atlantis dC18(2.1×50mm、3μm)
溶媒A:0.1%ギ酸/水
溶媒B:0.1%ギ酸/アセトニトリル
流量:1mL/分
注入容量:3μL
UV検出波長:215nm
溶離液:0から2.5分、95%溶媒A+5%溶媒Bから100%溶媒Bへの一定勾配;2.5分から2.7分、100%溶媒B;2.71から3.0分、95%溶媒A+5%溶媒B。
カラム:Waters Atlantis dC18(2.1×50mm、3μm)
溶媒A:0.1%ギ酸/水
溶媒B:0.1%ギ酸/アセトニトリル
流量:1mL/分
注入容量:3μL
UV検出波長:215nm
溶離液:0から2.5分、95%溶媒A+5%溶媒Bから100%溶媒Bへの一定勾配;2.5分から2.7分、100%溶媒B;2.71から3.0分、95%溶媒A+5%溶媒B。
方法C
カラム:Waters Atlantis dC18(2.1×30mm、3μmカラム)
流量:1mL/分
溶媒A:0.1%ギ酸/水
溶媒B:0.1%ギ酸/アセトニトリル
注入容量:3μL
UV検出波長:215nm
溶離液:0分から1.5分、95%溶媒A+5%溶媒Bから100%溶媒Bへの一定勾配;1.5分から1.6分、100%溶媒B;1.60分から1.61分、100%溶媒Bから95%溶媒A+5%溶媒Bへの一定勾配;1.61分から2.00分、95%溶媒A+5%溶媒B。
カラム:Waters Atlantis dC18(2.1×30mm、3μmカラム)
流量:1mL/分
溶媒A:0.1%ギ酸/水
溶媒B:0.1%ギ酸/アセトニトリル
注入容量:3μL
UV検出波長:215nm
溶離液:0分から1.5分、95%溶媒A+5%溶媒Bから100%溶媒Bへの一定勾配;1.5分から1.6分、100%溶媒B;1.60分から1.61分、100%溶媒Bから95%溶媒A+5%溶媒Bへの一定勾配;1.61分から2.00分、95%溶媒A+5%溶媒B。
Waters LCTまたはLCT PremierまたはZQもしくはZMDを用いるMS検出。
Waters2996フォトダイオードアレイまたはWaters2787UVまたはWaters2788UVを用いるUV検出。
方法D
カラム:Atlantis dC1850mm×3mm;3μm
移動相A:0.1%ギ酸/水
移動相B:0.1%ギ酸/アセトニトリル
流量0.8mL/分.
検出波長:ダイオードアレイスペクトラムλmax(210から350nmの範囲での走査実施)
サンプリング速度:5
カラム温度:35℃
注入容量:5μL
溶離液:0分、95%溶媒A+5%溶媒B、0.2分、95%溶媒A+5%溶媒B;0.2から3.2分、95%溶媒A+5%溶媒Bから5%溶媒Aおよび95%溶媒Bへの一定勾配;5分、5%溶媒Aおよび95%溶媒B;5分から5.2分、5%溶媒Aおよび95%溶媒Bから95%溶媒A+5%溶媒Bへの一定勾配;5.5分、95%溶媒Aおよび5%溶媒B。
カラム:Atlantis dC1850mm×3mm;3μm
移動相A:0.1%ギ酸/水
移動相B:0.1%ギ酸/アセトニトリル
流量0.8mL/分.
検出波長:ダイオードアレイスペクトラムλmax(210から350nmの範囲での走査実施)
サンプリング速度:5
カラム温度:35℃
注入容量:5μL
溶離液:0分、95%溶媒A+5%溶媒B、0.2分、95%溶媒A+5%溶媒B;0.2から3.2分、95%溶媒A+5%溶媒Bから5%溶媒Aおよび95%溶媒Bへの一定勾配;5分、5%溶媒Aおよび95%溶媒B;5分から5.2分、5%溶媒Aおよび95%溶媒Bから95%溶媒A+5%溶媒Bへの一定勾配;5.5分、95%溶媒Aおよび5%溶媒B。
WatersLCTまたはLCT Premier、またはZQもしくはZMDを用いるMS検出。
Waters2996フォトダイオードアレイまたはWaters2787UVまたはWaters2788UVを用いるUV検出。
方法E
カラム:Phenomenex Gemini C18 2.0×100mm;3μm
移動相A:2mM重炭酸アンモニウム、pH=10に緩衝
移動相A:アセトニトリル
流量0.5mL/分
UV検出波長:215nm
カラム温度:60℃
注入容量:3μL
溶離液:0分、95%溶媒A+5%溶媒B、0.2分から5.50分、95%溶媒A+5%溶媒Bから100%溶媒Bへの一定勾配;5.50から5.90分、100%溶媒B;5.90から5.92分、100%溶媒Bから95%溶媒A+5%溶媒Bの勾配。
カラム:Phenomenex Gemini C18 2.0×100mm;3μm
移動相A:2mM重炭酸アンモニウム、pH=10に緩衝
移動相A:アセトニトリル
流量0.5mL/分
UV検出波長:215nm
カラム温度:60℃
注入容量:3μL
溶離液:0分、95%溶媒A+5%溶媒B、0.2分から5.50分、95%溶媒A+5%溶媒Bから100%溶媒Bへの一定勾配;5.50から5.90分、100%溶媒B;5.90から5.92分、100%溶媒Bから95%溶媒A+5%溶媒Bの勾配。
分取HPLC−中性条件
カラム:Waters SunFire Prep C18 OBD(5μm19×100mm)
流量20mL/分
溶媒A:水
溶媒B:アセトニトリル
注入容量:1000μL
カラム温度:環境温度
検出:UV基準
溶離液:0分から2分、5%溶媒B+95%溶媒A;2分から2.5分、10%溶媒B+90%溶媒への一定勾配A、2.5分から14.5分、100%溶媒Bへの一定勾配;14.5分から16.5分、100%溶媒B;16.5から16.7分、5%B+95%Aへの一定勾配;16.7分から17.2分、5%溶媒B+95%溶媒A。
カラム:Waters SunFire Prep C18 OBD(5μm19×100mm)
流量20mL/分
溶媒A:水
溶媒B:アセトニトリル
注入容量:1000μL
カラム温度:環境温度
検出:UV基準
溶離液:0分から2分、5%溶媒B+95%溶媒A;2分から2.5分、10%溶媒B+90%溶媒への一定勾配A、2.5分から14.5分、100%溶媒Bへの一定勾配;14.5分から16.5分、100%溶媒B;16.5から16.7分、5%B+95%Aへの一定勾配;16.7分から17.2分、5%溶媒B+95%溶媒A。
119UV検出器および5.11Unipoint制御ソフトウェアを搭載したGilson半分取HPLCモジュール。
分取HPLC−酸性条件
カラム:Waters SunFire Prep C18 OBD(5μm19×100mm)
流量26mL/分
溶媒A:0.1%TFA/水
溶媒B:0.1%TFA/アセトニトリル
注入容量:1000μL
カラム温度:環境温度
検出:質量基準
溶離液:0分から1分、90%溶媒A+10%溶媒B;1分から7.5分、90%溶媒A+10%溶媒Bから100%溶媒Bへの一定勾配;7.5分から9分、100%溶媒B;9分から9.1分、1000%溶媒Bから90%溶媒A+10%溶媒Bへの一定勾配;9.1分から10分、90%溶媒A+10%溶媒B。
カラム:Waters SunFire Prep C18 OBD(5μm19×100mm)
流量26mL/分
溶媒A:0.1%TFA/水
溶媒B:0.1%TFA/アセトニトリル
注入容量:1000μL
カラム温度:環境温度
検出:質量基準
溶離液:0分から1分、90%溶媒A+10%溶媒B;1分から7.5分、90%溶媒A+10%溶媒Bから100%溶媒Bへの一定勾配;7.5分から9分、100%溶媒B;9分から9.1分、1000%溶媒Bから90%溶媒A+10%溶媒Bへの一定勾配;9.1分から10分、90%溶媒A+10%溶媒B。
Waters MicromassプラットホームLCZシングル四重極質量分析計。
Waters600溶媒送出システム
Waters515補助ポンプ
Waters2487UV検出器
Gilson215オートサンプラーおよびフラクションコレクター。
Waters515補助ポンプ
Waters2487UV検出器
Gilson215オートサンプラーおよびフラクションコレクター。
分取HPLC−塩基性条件
カラム:XBridge Prep C18 OBD(5μm19×100mm)
流量20mL/分
溶媒A:水+0.2%水酸化アンモニウム
溶媒B:アセトニトリル+0.2%水酸化アンモニウム
注入容量:1000μL
カラム温度:環境温度
検出:指向性UV
溶離液:0分から2分、5%溶媒B+95%溶媒A;2分から2.5分、10%溶媒B+90%溶媒Aへの一定勾配、2.5分から14.5分、100%溶媒Bへの一定勾配;14.5分から16.5分、100%溶媒B;16.5から16.7分、5%B+95%Aへの一定勾配;16.7分から17.2分5%溶媒B+95%溶媒A。
カラム:XBridge Prep C18 OBD(5μm19×100mm)
流量20mL/分
溶媒A:水+0.2%水酸化アンモニウム
溶媒B:アセトニトリル+0.2%水酸化アンモニウム
注入容量:1000μL
カラム温度:環境温度
検出:指向性UV
溶離液:0分から2分、5%溶媒B+95%溶媒A;2分から2.5分、10%溶媒B+90%溶媒Aへの一定勾配、2.5分から14.5分、100%溶媒Bへの一定勾配;14.5分から16.5分、100%溶媒B;16.5から16.7分、5%B+95%Aへの一定勾配;16.7分から17.2分5%溶媒B+95%溶媒A。
119UV検出器および5.11Unipoint制御ソフトウェア搭載Gilson半分取HPLCモジュール。
フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーは、シリカゲル230−400メッシュまたはプレパックシリカカートリッジで実施した。
マイクロ波反応は、CEM DiscoverまたはExplorer集束マイクロ波装置を用いて実施した。
化合物の命名
一部の化合物は、TFA塩またはHCl塩として単離したが、これはそれらの化学名に反映されない。従って、本発明の文脈において、化学名は中性型での化合物、そしてTFA塩もしくは何らかの他の塩、特には適用可能である場合には製薬上許容される塩を指すものである。
一部の化合物は、TFA塩またはHCl塩として単離したが、これはそれらの化学名に反映されない。従って、本発明の文脈において、化学名は中性型での化合物、そしてTFA塩もしくは何らかの他の塩、特には適用可能である場合には製薬上許容される塩を指すものである。
略称:
nBuLi:n−ブチルリチウム
nBuOH:n−ブタノール
cat:触媒量の
mCPBA:m−クロロ過安息香酸
DCM:ジクロロメタン
DIPEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
Et2O:ジエチルエーテル
EtOAc:酢酸エチル
EtOH:エタノール
h:時間
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
LiHMDS:リチウムヘキサメチルジシラジド
MeCN:アセトニトリル
MeOH:メタノール
min:分
MW:分子量
NaOMe:ナトリウムメトキシド
Pd2(dba)3:トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
nPrOH:n−プロパノール
Py:ピリジン
TEA:トリエチルアミン
THF:テトラヒドロフラン
TMSOTf:トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル。
nBuLi:n−ブチルリチウム
nBuOH:n−ブタノール
cat:触媒量の
mCPBA:m−クロロ過安息香酸
DCM:ジクロロメタン
DIPEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
Et2O:ジエチルエーテル
EtOAc:酢酸エチル
EtOH:エタノール
h:時間
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
LiHMDS:リチウムヘキサメチルジシラジド
MeCN:アセトニトリル
MeOH:メタノール
min:分
MW:分子量
NaOMe:ナトリウムメトキシド
Pd2(dba)3:トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
nPrOH:n−プロパノール
Py:ピリジン
TEA:トリエチルアミン
THF:テトラヒドロフラン
TMSOTf:トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル。
IC50[μM]値は、上記の方法で求めた。
一部の原料化合物は市販されており、例えば一部のジクロロピリミジン類およびトリクロロピリミジン類がある。当業者には公知の概要記載の合成方法(特許文面および下記の一般手順を参照)と同様の方法によってこれらを反応させて、最終生成物を形成する。Sigma Aldrichからの4,6−ジクロロピリミジン[1193−21−1]および2,4,6−トリクロロピリミジン[3764−01−01]が、市販の原料化合物の例として挙げられる。
実施例13
の化合物実施例13を、下記の経路1に従って製造した。
の化合物実施例13を、下記の経路1に従って製造した。
経路1
2−(クロロ−5−メトキシ−ピリミジン−4−イル)−イソプロピル−アミン
イソ−プロピルアミン(0.86mL、10.02mmol)を2,4−ジクロロ−5−メトキシ−ピリミジン(1.63g、9.11mmol)およびDIPEA(1.91mL、10.93mmol)のEtOH(33mL)中溶液に滴下した。反応混合物を室温で29時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物をEtOAcに溶かし、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。有機相を脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。粗生成物を溶離液としてEtOAc/ヘプタン(45:55)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(1.1g、60%)。
MW:201.66
HPLCMS(方法B):[m/z]:202。
HPLCMS(方法B):[m/z]:202。
一般手順2
イソプロピル−(5−メトキシ−2−フェニル−ピリミジン−4−イル)−アミン(実施例13)
マイクロ波管中にて、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロライド(27mg、36μmol)を、(2−クロロ−5−メトキシ−ピリミジン−4−イル)−イソプロピル−アミン(150mg、0.75mmol)、フェニルボロン酸(90mg、0.75mmol)、Na2CO3(1M水溶液、0.75mL、1.50mmol)およびMeCN(1.5mL)の混合物に加えた。混合物をN2で5分間脱気した。反応混合物を、マイクロ波装置で150℃にて5分間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液の有機相を分離した。水相をEtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機相を脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。粗生成物を、分取HPLC(中性条件)によって精製して、標題化合物を得た(95mg、52%)。
イソプロピル−(5−メトキシ−2−フェニル−ピリミジン−4−イル)−アミン(実施例13)
マイクロ波管中にて、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロライド(27mg、36μmol)を、(2−クロロ−5−メトキシ−ピリミジン−4−イル)−イソプロピル−アミン(150mg、0.75mmol)、フェニルボロン酸(90mg、0.75mmol)、Na2CO3(1M水溶液、0.75mL、1.50mmol)およびMeCN(1.5mL)の混合物に加えた。混合物をN2で5分間脱気した。反応混合物を、マイクロ波装置で150℃にて5分間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液の有機相を分離した。水相をEtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機相を脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。粗生成物を、分取HPLC(中性条件)によって精製して、標題化合物を得た(95mg、52%)。
MW:243.31
HPLCMS(方法A):[m/z]:244
図10には、実施例13の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
HPLCMS(方法A):[m/z]:244
図10には、実施例13の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:>50。
実施例14
イソプロピル−(5−メトキシ−2−ピリジン−4−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン
経路1一般手順2を用いて同様の方法で、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロライド(36mg、51μmol)、(2−クロロ−5−メトキシ−ピリミジン−4−イル)−イソプロピル−アミン(200mg、1.0mmol)、ピリジン−4−イルボロン酸(120mg、1.0mmol)、Na2CO3(1M水溶液、0.5mL、2.0mmol)から、分取HPLC(中性条件)による精製後に標題化合物(20mg、7%)を得た。
イソプロピル−(5−メトキシ−2−ピリジン−4−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン
経路1一般手順2を用いて同様の方法で、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロライド(36mg、51μmol)、(2−クロロ−5−メトキシ−ピリミジン−4−イル)−イソプロピル−アミン(200mg、1.0mmol)、ピリジン−4−イルボロン酸(120mg、1.0mmol)、Na2CO3(1M水溶液、0.5mL、2.0mmol)から、分取HPLC(中性条件)による精製後に標題化合物(20mg、7%)を得た。
MW:244.30
HPLCMS(方法A):[m/z]:245。
HPLCMS(方法A):[m/z]:245。
図11には、実施例14の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:>50。
実施例15
一般手順3
イソプロピル−[5−メトキシ−2−(1H−ピロール−2−イル)ピリミジン−4−イル]−アミン
DMF(3mL)および水(1.5mL)中の(2−クロロ−5−メトキシ−ピリミジン−4−イル)−イソプロピル−アミン(0.2g、0.99mmol)、炭酸カリウム(0.27g、1.9mmol)、N−Boc−2−ピロールボロン酸(0.31g、1.4mmol)を脱気し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(57mg、0.05mmol)をアルゴン下に加えた。反応混合物を、マイクロ波装置において150℃で10分間加熱した。水(10mL)を加え、水相をDCMで抽出した(3回)。合わせた有機相を脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。粗残留物を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(1:9から3:7)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(0.048g、21%)。
一般手順3
イソプロピル−[5−メトキシ−2−(1H−ピロール−2−イル)ピリミジン−4−イル]−アミン
DMF(3mL)および水(1.5mL)中の(2−クロロ−5−メトキシ−ピリミジン−4−イル)−イソプロピル−アミン(0.2g、0.99mmol)、炭酸カリウム(0.27g、1.9mmol)、N−Boc−2−ピロールボロン酸(0.31g、1.4mmol)を脱気し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(57mg、0.05mmol)をアルゴン下に加えた。反応混合物を、マイクロ波装置において150℃で10分間加熱した。水(10mL)を加え、水相をDCMで抽出した(3回)。合わせた有機相を脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。粗残留物を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(1:9から3:7)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(0.048g、21%)。
MW:232.28
HPLCMS(方法A):[m/z]:233。
HPLCMS(方法A):[m/z]:233。
図12に、実施例15の化合物のLCクロマトグラム、MSスペクトラムおよびMSクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:>50。
実施例16
イソプロピル−[5−メトキシ−2−(1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−4−イル]−アミン
経路1、一般手順3を用いて同様の方法で、(2−クロロ−5−メトキシ−ピリミジン−4−イル)−イソプロピル−アミン(0.1g、0.4mmol)、炭酸カリウム(0.14g、0.98mmol)、1H−ピラゾール−5−ボロン酸(82mg、0.68mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.06g、0.034mmol)によって、溶離液としてDCM/MeOH(98:2)を用いるカラムクロマトグラフィーによる精製後に標題化合物を得た(27mg、25%)。
イソプロピル−[5−メトキシ−2−(1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−4−イル]−アミン
経路1、一般手順3を用いて同様の方法で、(2−クロロ−5−メトキシ−ピリミジン−4−イル)−イソプロピル−アミン(0.1g、0.4mmol)、炭酸カリウム(0.14g、0.98mmol)、1H−ピラゾール−5−ボロン酸(82mg、0.68mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.06g、0.034mmol)によって、溶離液としてDCM/MeOH(98:2)を用いるカラムクロマトグラフィーによる精製後に標題化合物を得た(27mg、25%)。
MW:233.27
HPLCMS(方法A):[m/z]:234。
HPLCMS(方法A):[m/z]:234。
図13に、実施例16の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:>50。
経路2
(2−クロロ−5−メトキシ−ピリミジン−4−イル)−エチル−アミン
2,4−ジクロロ−5−メトキシピリミジン(0.1g、0.56mmol)、エチルアミン(27mg、0.64mmol)およびDIPEA(0.12mL、0.67mmol)をエタノール(2mL)に溶かし、混合物を室温で15時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮した。残留物を水(15mL)で希釈し、反応混合物をEtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機相を脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た(104mg、100%)。
MW:187.63
HPLCMS(方法D):[m/z]:188。
HPLCMS(方法D):[m/z]:188。
(2−クロロ−5−メトキシ−ピリミジン−4−イル)−イソブチル−アミン
経路2一般手順4を用いて同様の方法で、2,4−ジクロロ−5−メトキシピリミジン(0.3g、1.6mmol)、イソ−ブチルアミン(0.13g、1.84mmol)およびDIPEA(0.58mL、3.3mmol)から標題化合物を得た(0.36g、99%)。
経路2一般手順4を用いて同様の方法で、2,4−ジクロロ−5−メトキシピリミジン(0.3g、1.6mmol)、イソ−ブチルアミン(0.13g、1.84mmol)およびDIPEA(0.58mL、3.3mmol)から標題化合物を得た(0.36g、99%)。
MW:215.68
HPLCMS(方法D):[m/z]:216。
HPLCMS(方法D):[m/z]:216。
(2−クロロ−5−メトキシ−ピリミジン−4−イル)−シクロプロピルメチル−アミン
経路2一般手順4を用いて同様の方法で、2,4−ジクロロ−5−メトキシピリミジン(0.3g、1.6mmol)、シクロプロパンメチルアミン塩酸塩(0.20g、1.84mmol)およびDIPEA(0.58mL、3.3mmol)から標題化合物を得た(0.36g、99%)。
経路2一般手順4を用いて同様の方法で、2,4−ジクロロ−5−メトキシピリミジン(0.3g、1.6mmol)、シクロプロパンメチルアミン塩酸塩(0.20g、1.84mmol)およびDIPEA(0.58mL、3.3mmol)から標題化合物を得た(0.36g、99%)。
MW:213.67
HPLCMS(方法D):[m/z]:214。
HPLCMS(方法D):[m/z]:214。
ベンジル−(2−クロロ−5−メトキシ−ピリミジン−4−イル)−アミン
経路2一般手順4を用いて同様の方法で、2,4−ジクロロ−5−メトキシピリミジン(0.3g、1.6mmol)、ベンジルアミン(0.20g、1.84mmol)およびDIPEA(0.58mL、3.3mmol)から標題化合物を得た(0.42g、97%)。
経路2一般手順4を用いて同様の方法で、2,4−ジクロロ−5−メトキシピリミジン(0.3g、1.6mmol)、ベンジルアミン(0.20g、1.84mmol)およびDIPEA(0.58mL、3.3mmol)から標題化合物を得た(0.42g、97%)。
MW:249.70
HPLCMS(方法D):[m/z]:250。
HPLCMS(方法D):[m/z]:250。
(2−クロロ−5−メトキシ−ピリミジン−4−イル)−シクロヘキシルメチル−アミン
経路2一般手順4を用いて同様の方法で、2,4−ジクロロ−5−メトキシピリミジン(0.3g、1.6mmol)、シクロヘキサンメチルアミン(0.21g、1.84mmol)およびDIPEA(0.58mL、3.3mmol)から標題化合物を得た(0.43g、100%)。
経路2一般手順4を用いて同様の方法で、2,4−ジクロロ−5−メトキシピリミジン(0.3g、1.6mmol)、シクロヘキサンメチルアミン(0.21g、1.84mmol)およびDIPEA(0.58mL、3.3mmol)から標題化合物を得た(0.43g、100%)。
MW:255.75
HPLCMS(方法D):[m/z]:258。
HPLCMS(方法D):[m/z]:258。
(2−クロロ−5−メトキシ−ピリミジン−4−イル)−ジメチル−アミン
経路2一般手順4を用いて同様の方法で、2,4−ジクロロ−5−メトキシピリミジン(0.3g、1.6mmol)、ジメチルアミン(83mg、1.84mmol)およびDIPEA(0.58mL、3.3mmol)から標題化合物を得た(0.31g、97%)。
経路2一般手順4を用いて同様の方法で、2,4−ジクロロ−5−メトキシピリミジン(0.3g、1.6mmol)、ジメチルアミン(83mg、1.84mmol)およびDIPEA(0.58mL、3.3mmol)から標題化合物を得た(0.31g、97%)。
MW:187.63
HPLCMS(方法D):[m/z]:188。
HPLCMS(方法D):[m/z]:188。
(2−クロロ−5−メトキシ−ピリミジン−4−イル)−ジエチル−アミン
経路2一般手順4を用いて同様の方法で、2,4−ジクロロ−5−メトキシピリミジン(0.3g、1.6mmol)、ジエチルアミン(0.13g、1.84mmol)およびDIPEA(0.58mL、3.3mmol)から標題化合物を得た(0.34g、94%)。
経路2一般手順4を用いて同様の方法で、2,4−ジクロロ−5−メトキシピリミジン(0.3g、1.6mmol)、ジエチルアミン(0.13g、1.84mmol)およびDIPEA(0.58mL、3.3mmol)から標題化合物を得た(0.34g、94%)。
MW:215.68
HPLCMS(方法D):[m/z]:216。
HPLCMS(方法D):[m/z]:216。
ベンジル−(2−クロロ−5−メトキシ−ピリミジン−4−イル)−メチル−アミン
経路2一般手順4を用いて同様の方法で、2,4−ジクロロ−5−メトキシピリミジン(0.3g、1.6mmol)、N−メチルベンジルアミン(0.22g、1.84mmol)およびDIPEA(0.58mL、3.3mmol)から標題化合物を得た(0.37g、83%)。
経路2一般手順4を用いて同様の方法で、2,4−ジクロロ−5−メトキシピリミジン(0.3g、1.6mmol)、N−メチルベンジルアミン(0.22g、1.84mmol)およびDIPEA(0.58mL、3.3mmol)から標題化合物を得た(0.37g、83%)。
MW:263.73
HPLCMS(方法D):[m/z]:264。
HPLCMS(方法D):[m/z]:264。
2−クロロ−5−メトキシ−4−ピペリジン−1−イル−ピリミジン
経路2一般手順4を用いて同様の方法で、2,4−ジクロロ−5−メトキシピリミジン(0.3g、1.6mmol)、ピペリジン(0.16g、1.84mmol)およびDIPEA(0.58mL、3.3mmol)から標題化合物を得た(0.37g、96%)。
経路2一般手順4を用いて同様の方法で、2,4−ジクロロ−5−メトキシピリミジン(0.3g、1.6mmol)、ピペリジン(0.16g、1.84mmol)およびDIPEA(0.58mL、3.3mmol)から標題化合物を得た(0.37g、96%)。
MW:227.7
HPLCMS(方法D):[m/z]:228。
HPLCMS(方法D):[m/z]:228。
4−(2−クロロ−5−メトキシ−ピリミジン−4−イル)−モルホリン
経路2一般手順4を用いて同様の方法で、2,4−ジクロロ−5−メトキシピリミジン(0.3g、1.6mmol)、モルホリン(0.16g、1.84mmol)およびDIPEA(0.58mL、3.3mmol)から標題化合物を得た(0.38g、98%)。
経路2一般手順4を用いて同様の方法で、2,4−ジクロロ−5−メトキシピリミジン(0.3g、1.6mmol)、モルホリン(0.16g、1.84mmol)およびDIPEA(0.58mL、3.3mmol)から標題化合物を得た(0.38g、98%)。
MW:229.67
HPLCMS(方法D):[m/z]:230。
HPLCMS(方法D):[m/z]:230。
一般手順5:
トリス(プロパン−2−イルオキシ)(ピリジン−2−イル)ホウ酸リチウム
n−BuLi(791μL、1.74mmol)をトリイソプロポキシボレート(400μL、1.74mmol)および2−ブロモピリジン(250mg、1.58mmol)のTHF/トルエン(1:4、7.5mL)中溶液に−78℃で滴下した。反応液を−78℃で1.5時間撹拌し、終夜で昇温させて室温とした。反応液を減圧下に濃縮して標題化合物(421mg、88%)を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。その化合物はHPLCMSによって検出できなかったことから、構造はNMRによって確認した。
トリス(プロパン−2−イルオキシ)(ピリジン−2−イル)ホウ酸リチウム
n−BuLi(791μL、1.74mmol)をトリイソプロポキシボレート(400μL、1.74mmol)および2−ブロモピリジン(250mg、1.58mmol)のTHF/トルエン(1:4、7.5mL)中溶液に−78℃で滴下した。反応液を−78℃で1.5時間撹拌し、終夜で昇温させて室温とした。反応液を減圧下に濃縮して標題化合物(421mg、88%)を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。その化合物はHPLCMSによって検出できなかったことから、構造はNMRによって確認した。
(5−メトキシピリジン−2−イル)トリス(プロパン−2−イルオキシ)ホウ酸リチウム
経路2一般手順5を用いて同様の方法で、n−BuLi(791μL、1.74mmol)、トリイソプロポキシボレート(400μL、1.74mmol)および2−ブロモ−5−メトキシ−ピリジン(198mg、1.58mmol)から標題化合物を得て(404mg、94%)、それをそれ以上精製せずに用いた。その化合物はHPLCMSによって検出できなかったことから、構造は1H−NMRによって確認した。
経路2一般手順5を用いて同様の方法で、n−BuLi(791μL、1.74mmol)、トリイソプロポキシボレート(400μL、1.74mmol)および2−ブロモ−5−メトキシ−ピリジン(198mg、1.58mmol)から標題化合物を得て(404mg、94%)、それをそれ以上精製せずに用いた。その化合物はHPLCMSによって検出できなかったことから、構造は1H−NMRによって確認した。
一般手順6
実施例17
エチル−(5−メトキシ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン
Pd2(dba)3(10mg、0.01mmol)をトリス(プロパン−2−イルオキシ)(ピリジン−2−イル)ホウ酸リチウム(367mg、1.50mmol)、KF(87mg、1.50mmol)、t−Bu2PHO(10mg、0.06mmol)および(2−クロロ−5−メトキシ−ピリミジン−4−イル)−エチル−アミン(94mg、0.50mmol)の脱気ジオキサン(2mL)中混合物に加えた。反応液を加熱して110℃として48時間経過させた。反応混合物を放冷し、濾過した。フィルターケーキをEtOAcで洗浄し、濾液を水で洗浄した。水系洗浄液をEtOAcで抽出した(2回)。合わせた有機相を脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。粗残留物を分取HPLC(中性条件)によって精製して、標題化合物を得た(9mg、8%)。
実施例17
エチル−(5−メトキシ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン
Pd2(dba)3(10mg、0.01mmol)をトリス(プロパン−2−イルオキシ)(ピリジン−2−イル)ホウ酸リチウム(367mg、1.50mmol)、KF(87mg、1.50mmol)、t−Bu2PHO(10mg、0.06mmol)および(2−クロロ−5−メトキシ−ピリミジン−4−イル)−エチル−アミン(94mg、0.50mmol)の脱気ジオキサン(2mL)中混合物に加えた。反応液を加熱して110℃として48時間経過させた。反応混合物を放冷し、濾過した。フィルターケーキをEtOAcで洗浄し、濾液を水で洗浄した。水系洗浄液をEtOAcで抽出した(2回)。合わせた有機相を脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。粗残留物を分取HPLC(中性条件)によって精製して、標題化合物を得た(9mg、8%)。
MW:230.26
HPLCMS(方法A):[m/z]:231。
HPLCMS(方法A):[m/z]:231。
図14には、実施例17の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:<50。
実施例18
イソブチル−(5−メトキシ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン
経路2一般手順6を用いて同様の方法で、Pd2(dba)3(10mg、0.01mmol)、トリス(プロパン−2−イルオキシ)(ピリジン−2−イル)ホウ酸リチウム(367mg、1.50mmol)、KF(87mg、1.50mmol)、t−Bu2PHO(10mg、0.06mmol)および(2−クロロ−5−メトキシ−ピリミジン−4−イル)−イソブチル−アミン(101mg、0.50mmol)から、分取HPLC(中性条件)による精製後に標題化合物を得た(5mg、4%)。
イソブチル−(5−メトキシ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン
経路2一般手順6を用いて同様の方法で、Pd2(dba)3(10mg、0.01mmol)、トリス(プロパン−2−イルオキシ)(ピリジン−2−イル)ホウ酸リチウム(367mg、1.50mmol)、KF(87mg、1.50mmol)、t−Bu2PHO(10mg、0.06mmol)および(2−クロロ−5−メトキシ−ピリミジン−4−イル)−イソブチル−アミン(101mg、0.50mmol)から、分取HPLC(中性条件)による精製後に標題化合物を得た(5mg、4%)。
MW:258.32
HPLCMS(方法A):[m/z]:259
図15には、実施例18の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
HPLCMS(方法A):[m/z]:259
図15には、実施例18の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:<50。
実施例19
シクロプロピルメチル−(5−メトキシ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン
経路2一般手順6を用いて同様の方法で、Pd2(dba)3(10mg、0.01mmol)、トリス(プロパン−2−イルオキシ)(ピリジン−2−イル)ホウ酸リチウム(367mg、1.50mmol)、KF(87mg、1.50mmol)、t−Bu2PHO(10mg、0.06mmol)および(2−クロロ−5−メトキシ−ピリミジン−4−イル)−シクロプロピルメチル−アミン(107mg、0.50mmol)から、分取HPLC(中性条件)による精製後に標題化合物を得た(4mg、3%)。
シクロプロピルメチル−(5−メトキシ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン
経路2一般手順6を用いて同様の方法で、Pd2(dba)3(10mg、0.01mmol)、トリス(プロパン−2−イルオキシ)(ピリジン−2−イル)ホウ酸リチウム(367mg、1.50mmol)、KF(87mg、1.50mmol)、t−Bu2PHO(10mg、0.06mmol)および(2−クロロ−5−メトキシ−ピリミジン−4−イル)−シクロプロピルメチル−アミン(107mg、0.50mmol)から、分取HPLC(中性条件)による精製後に標題化合物を得た(4mg、3%)。
MW:256.30
HPLCMS(方法A):[m/z]:257。
HPLCMS(方法A):[m/z]:257。
図16には、実施例19の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:<50。
実施例20
ベンジル−(5−メトキシ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン
経路2一般手順6を用いて同様の方法で、Pd2(dba)3(19mg、0.02mmol)、トリス(プロパン−2−イルオキシ)(ピリジン−2−イル)ホウ酸リチウム(780mg、3.19mmol)、KF(185mg、3.19mmol)、t−Bu2PHO(21mg、0.13mmol)およびベンジル−(2−クロロ−5−メトキシ−ピリミジン−4−イル)−アミン(265mg、1.06mmol)から、分取HPLC(酸性条件)による精製後に標題化合物を得た(4mg、3%)。
ベンジル−(5−メトキシ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン
経路2一般手順6を用いて同様の方法で、Pd2(dba)3(19mg、0.02mmol)、トリス(プロパン−2−イルオキシ)(ピリジン−2−イル)ホウ酸リチウム(780mg、3.19mmol)、KF(185mg、3.19mmol)、t−Bu2PHO(21mg、0.13mmol)およびベンジル−(2−クロロ−5−メトキシ−ピリミジン−4−イル)−アミン(265mg、1.06mmol)から、分取HPLC(酸性条件)による精製後に標題化合物を得た(4mg、3%)。
MW:292.34
HPLCMS(方法A):[m/z]:293。
HPLCMS(方法A):[m/z]:293。
図17には、実施例20の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:<50。
実施例21
シクロヘキシルメチル−(5−メトキシ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン
経路2一般手順6を用いて同様の方法で、Pd2(dba)3(10mg、0.01mmol)、トリス(プロパン−2−イルオキシ)(ピリジン−2−イル)ホウ酸リチウム(367mg、1.50mmol)、KF(87mg、1.50mmol)、t−Bu2PHO(10mg、0.06mmol)および(2−クロロ−5−メトキシ−ピリミジン−4−イル)−シクロヘキシルメチル−アミン(128mg、0.50mmol)から、分取HPLC(酸性条件)による精製後に標題化合物を得た(9mg、6%)。
シクロヘキシルメチル−(5−メトキシ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン
経路2一般手順6を用いて同様の方法で、Pd2(dba)3(10mg、0.01mmol)、トリス(プロパン−2−イルオキシ)(ピリジン−2−イル)ホウ酸リチウム(367mg、1.50mmol)、KF(87mg、1.50mmol)、t−Bu2PHO(10mg、0.06mmol)および(2−クロロ−5−メトキシ−ピリミジン−4−イル)−シクロヘキシルメチル−アミン(128mg、0.50mmol)から、分取HPLC(酸性条件)による精製後に標題化合物を得た(9mg、6%)。
MW:298.38
HPLCMS(方法A):[m/z]:299。
HPLCMS(方法A):[m/z]:299。
図18には、実施例21の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:<50。
実施例22
(5−メトキシ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−ジメチル−アミン
経路2一般手順6を用いて同様の方法で、Pd2(dba)3(20mg、0.02mmol)、トリス(プロパン−2−イルオキシ)(ピリジン−2−イル)ホウ酸リチウム(790mg、3.25mmol)、KF(189mg、3.25mmol)、t−Bu2PHO(217mg、0.13mmol)および(2−クロロ−5−メトキシ−ピリミジン−4−イル)−ジメチル−アミン(203mg、1.08mmol)から、分取HPLC(酸性条件)による精製後に標題化合物を得た(27mg、23%)。
(5−メトキシ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−ジメチル−アミン
経路2一般手順6を用いて同様の方法で、Pd2(dba)3(20mg、0.02mmol)、トリス(プロパン−2−イルオキシ)(ピリジン−2−イル)ホウ酸リチウム(790mg、3.25mmol)、KF(189mg、3.25mmol)、t−Bu2PHO(217mg、0.13mmol)および(2−クロロ−5−メトキシ−ピリミジン−4−イル)−ジメチル−アミン(203mg、1.08mmol)から、分取HPLC(酸性条件)による精製後に標題化合物を得た(27mg、23%)。
MW:230.27
HPLCMS(方法A):[m/z]:230.95。
HPLCMS(方法A):[m/z]:230.95。
図19には、実施例22の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:<50。
実施例23
ジエチル−(5−メトキシ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン
経路2一般手順6を用いて同様の方法で、Pd2(dba)3(10mg、0.01mmol)、トリス(プロパン−2−イルオキシ)(ピリジン−2−イル)ホウ酸リチウム(367mg、1.50mmol)、KF(87mg,1.50mmol)、t−Bu2PHO(10mg、0.06mmol)および(2−クロロ−5−メトキシ−ピリミジン−4−イル)−ジエチル−アミン(108mg、0.50mmol)から、分取HPLC(酸性条件)による精製後に標題化合物を得た(11mg、9%)。
ジエチル−(5−メトキシ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン
経路2一般手順6を用いて同様の方法で、Pd2(dba)3(10mg、0.01mmol)、トリス(プロパン−2−イルオキシ)(ピリジン−2−イル)ホウ酸リチウム(367mg、1.50mmol)、KF(87mg,1.50mmol)、t−Bu2PHO(10mg、0.06mmol)および(2−クロロ−5−メトキシ−ピリミジン−4−イル)−ジエチル−アミン(108mg、0.50mmol)から、分取HPLC(酸性条件)による精製後に標題化合物を得た(11mg、9%)。
MW:258.32
HPLCMS(方法A):[m/z]:259。
HPLCMS(方法A):[m/z]:259。
図20には、実施例23の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:>50。
実施例24
ベンジル−(5−メトキシ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−メチル−アミン
経路2一般手順6を用いて同様の方法で、Pd2(dba)3(10mg、0.01mmol)、トリス(プロパン−2−イルオキシ)(ピリジン−2−イル)ホウ酸リチウム(367mg、1.50mmol)、KF(87mg、1.50mmol)、t−Bu2PHO(10mg、0.06mmol)およびベンジル−(2−クロロ−5−メトキシ−ピリミジン−4−イル)−メチル−アミン(132mg、0.50mmol)から、分取HPLC(酸性条件)による精製後に標題化合物を得た(16mg、10%)。
ベンジル−(5−メトキシ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−メチル−アミン
経路2一般手順6を用いて同様の方法で、Pd2(dba)3(10mg、0.01mmol)、トリス(プロパン−2−イルオキシ)(ピリジン−2−イル)ホウ酸リチウム(367mg、1.50mmol)、KF(87mg、1.50mmol)、t−Bu2PHO(10mg、0.06mmol)およびベンジル−(2−クロロ−5−メトキシ−ピリミジン−4−イル)−メチル−アミン(132mg、0.50mmol)から、分取HPLC(酸性条件)による精製後に標題化合物を得た(16mg、10%)。
MW:306.36
HPLCMS(方法A):[m/z]:307。
HPLCMS(方法A):[m/z]:307。
図21には、実施例24の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:>50。
実施例25
5−メトキシ−4−ピペリジン−1−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン
経路2一般手順6を用いて同様の方法で、Pd2(dba)3(10mg、0.01mmol)、トリス(プロパン−2−イルオキシ)(ピリジン−2−イル)ホウ酸リチウム(367mg、1.50mmol)、KF(87mg、1.50mmol)、t−Bu2PHO(10mg、0.06mmol)および2−クロロ−5−メトキシ−4−ピペリジン−1−イル−ピリミジン(114mg、0.50mmol)から、分取HPLC(酸性条件)による精製後に標題化合物を得た(20mg、15%)。
5−メトキシ−4−ピペリジン−1−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン
経路2一般手順6を用いて同様の方法で、Pd2(dba)3(10mg、0.01mmol)、トリス(プロパン−2−イルオキシ)(ピリジン−2−イル)ホウ酸リチウム(367mg、1.50mmol)、KF(87mg、1.50mmol)、t−Bu2PHO(10mg、0.06mmol)および2−クロロ−5−メトキシ−4−ピペリジン−1−イル−ピリミジン(114mg、0.50mmol)から、分取HPLC(酸性条件)による精製後に標題化合物を得た(20mg、15%)。
MW:270.33
HPLCMS(方法A):[m/z]:271。
HPLCMS(方法A):[m/z]:271。
図22には、実施例25の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:>50。
実施例26
4−(5−メトキシ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−モルホリン
経路2一般手順6を用いて同様の方法で、Pd2(dba)3(20mg、0.02mmol)、トリス(プロパン−2−イルオキシ)(ピリジン−2−イル)ホウ酸リチウム(820mg、3.35mmol)、KF(194mg、3.35mmol)、t−Bu2PHO(22mg、0.13mmol)および4−(2−クロロ−5−メトキシ−ピリミジン−4−イル)−モルホリン(256mg、1.12mmol)から、分取HPLC(酸性条件)による精製後に標題化合物を得た(42mg、15%)。
4−(5−メトキシ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−モルホリン
経路2一般手順6を用いて同様の方法で、Pd2(dba)3(20mg、0.02mmol)、トリス(プロパン−2−イルオキシ)(ピリジン−2−イル)ホウ酸リチウム(820mg、3.35mmol)、KF(194mg、3.35mmol)、t−Bu2PHO(22mg、0.13mmol)および4−(2−クロロ−5−メトキシ−ピリミジン−4−イル)−モルホリン(256mg、1.12mmol)から、分取HPLC(酸性条件)による精製後に標題化合物を得た(42mg、15%)。
MW:272.30
HPLCMS(方法A):[m/z]:273。
HPLCMS(方法A):[m/z]:273。
図23には、実施例26の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:<50。
実施例27
イソプロピル−[5−メトキシ−2−(5−メトキシ−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−4−イル]−アミン
経路2一般手順6を用いて同様の方法で、Pd2(dba)3(18mg、0.02mmol)、(5−メトキシピリジン−2−イル)トリス(プロパン−2−イルオキシ)ホウ酸リチウム(902mg、2.98mmol)、KF(173mg、2.98mmol)、t−Bu2PHO(19mg、0.12mmol)および(2−クロロ−5−メトキシ−ピリミジン−4−イル)−イソプロピル−アミン(200mg、0.9mmol)から、分取HPLC(酸性条件)による精製後に標題化合物を得た(55mg、20%)。
イソプロピル−[5−メトキシ−2−(5−メトキシ−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−4−イル]−アミン
経路2一般手順6を用いて同様の方法で、Pd2(dba)3(18mg、0.02mmol)、(5−メトキシピリジン−2−イル)トリス(プロパン−2−イルオキシ)ホウ酸リチウム(902mg、2.98mmol)、KF(173mg、2.98mmol)、t−Bu2PHO(19mg、0.12mmol)および(2−クロロ−5−メトキシ−ピリミジン−4−イル)−イソプロピル−アミン(200mg、0.9mmol)から、分取HPLC(酸性条件)による精製後に標題化合物を得た(55mg、20%)。
MW:274.32
HPLCMS(方法A):[m/z]:275。
HPLCMS(方法A):[m/z]:275。
図24には、実施例27の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:<50。
経路3
実施例28
ピリミジン−2−カルボキシアミジン(原料)
リチウムヘキサメチルジシラジド(1M THF中溶液、20.0mL、20.0mmol)をピリミジン−2−カルボニトリル(1.0g、9.5mmol)のEt2O(30mL)中溶液に0℃で加えた。反応液を終夜にて昇温させて室温とした。反応液を冷却して0℃とし、3M HCl(54mL)を加え、反応液を30分間撹拌した。水(135mL)を加え、有機相を分離し、廃棄した。水相を、飽和NaOH水溶液でpH14の塩基性とし、DCMで抽出した(3回)。合わせた有機抽出液を脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た(0.46g、40%)。
MW:122.13
HPLCMS(方法B):[m/z]:123。
HPLCMS(方法B):[m/z]:123。
一般手順8
5−メトキシ−[2,2′]ビピリミジニル−4−オール(実施例28)
NaOMe(0.49g、9.00mmol)をメトキシ酢酸メチル(0.81mL、8.19mmol)およびギ酸エチル(0.99mL、12.28mmol)のMeOH(10mL)中溶液に加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌した。ピリミジン−2−カルボキシアミジン(1.0g、8.19mmol)のMeOH(5mL)中溶液を加え、次にNaOMe(0.44g、8.19mmol)を加えた。混合物を還流下に18時間加熱し、減圧下に濃縮した。粗残留物を、溶離液としてMeOH/DCM(5:95から50:50)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(0.55g、22%)。
5−メトキシ−[2,2′]ビピリミジニル−4−オール(実施例28)
NaOMe(0.49g、9.00mmol)をメトキシ酢酸メチル(0.81mL、8.19mmol)およびギ酸エチル(0.99mL、12.28mmol)のMeOH(10mL)中溶液に加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌した。ピリミジン−2−カルボキシアミジン(1.0g、8.19mmol)のMeOH(5mL)中溶液を加え、次にNaOMe(0.44g、8.19mmol)を加えた。混合物を還流下に18時間加熱し、減圧下に濃縮した。粗残留物を、溶離液としてMeOH/DCM(5:95から50:50)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(0.55g、22%)。
MW:204.19
HPLCMS(方法A):[m/z]:205。
HPLCMS(方法A):[m/z]:205。
図25には、実施例28の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:>50。
実施例29
一般手順9
4−クロロ−5−メトキシ−[2,2′]ビピリミジニル
DMF(触媒量)を5−メトキシ−[2,2′]ビピリミジニル−4−オール(520mg、2.55mmol)の塩化チオニル(5mL)中溶液に加え、混合物を80℃で15分間加熱した。混合物を減圧下に濃縮した。残留物を飽和NaHCO3水溶液(50mL)で塩基性とし、DCMで抽出した(3回)。合わせた有機相を脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た(570mg、100%)。
一般手順9
4−クロロ−5−メトキシ−[2,2′]ビピリミジニル
DMF(触媒量)を5−メトキシ−[2,2′]ビピリミジニル−4−オール(520mg、2.55mmol)の塩化チオニル(5mL)中溶液に加え、混合物を80℃で15分間加熱した。混合物を減圧下に濃縮した。残留物を飽和NaHCO3水溶液(50mL)で塩基性とし、DCMで抽出した(3回)。合わせた有機相を脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た(570mg、100%)。
MW:222.64
HPLCMS(方法A):[m/z]:223。
HPLCMS(方法A):[m/z]:223。
図26には、実施例29の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:>50。
実施例30
一般手順10
イソプロピル−(5−メトキシ−[2,2′]ビピリミジニル−4−イル)−アミン
ジイソプロピルアミン(173μL、2.02mmol)を4−クロロ−5−メトキシ−[2,2′]ビピリミジニル(100mg、0.45mmol)のEtOH(1.0mL)中溶液に加え、混合物を還流下に18時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物を飽和NaHCO3水溶液(1mL)で塩基性とし、DCMで抽出した(3回)。有機相を水(2回)で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た(89mg、81%)。
一般手順10
イソプロピル−(5−メトキシ−[2,2′]ビピリミジニル−4−イル)−アミン
ジイソプロピルアミン(173μL、2.02mmol)を4−クロロ−5−メトキシ−[2,2′]ビピリミジニル(100mg、0.45mmol)のEtOH(1.0mL)中溶液に加え、混合物を還流下に18時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物を飽和NaHCO3水溶液(1mL)で塩基性とし、DCMで抽出した(3回)。有機相を水(2回)で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た(89mg、81%)。
MW:245.29
HPLCMS(方法A):[m/z]:246。
HPLCMS(方法A):[m/z]:246。
図27には、実施例30の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:>50。
経路4
ピリジン−2−カルボキシアミジン
ナトリウム金属(74mg、3.2mmol)のMeOH(5mL)中溶液を2−シアノピリジン(3g、28mmol)のMeOH(25mL)中溶液に加え、混合物を室温で16時間撹拌した。塩化アンモニウム(4.5g、84mmol)を加え、混合物を70℃で3時間撹拌した。冷却後、混合物を減圧下に濃縮した。残留物をEtOH(40mL)で希釈し、混合物を還流下に0.5時間加熱した。冷却後、混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。粗残留物をEt2O/イソ−プロパノール(4:1)で洗浄し、高真空下に乾燥して、標題化合物をHCl塩として得た(4.5g、99%)。
MW:121.4
HPLCMS(方法D):[m/z]:122。
HPLCMS(方法D):[m/z]:122。
ピラジン−2−カルボキシアミジン
経路4一般手順11を用いて同様の方法で、ピラジン−2−カルボニトリル(2g、19mmol)、ナトリウム金属(49mg、2.15mmol)、MeOH(23mL)および塩化アンモニウム(3.05g、57.1mmol)から、EtOHからの磨砕後に標題化合物を得た(2.7g、93%)。
経路4一般手順11を用いて同様の方法で、ピラジン−2−カルボニトリル(2g、19mmol)、ナトリウム金属(49mg、2.15mmol)、MeOH(23mL)および塩化アンモニウム(3.05g、57.1mmol)から、EtOHからの磨砕後に標題化合物を得た(2.7g、93%)。
MW:122.13
HPLCMS(方法D):[m/z]:122。
HPLCMS(方法D):[m/z]:122。
一般手順12
5−メトキシ−2−ピリジン−2−イル−3H−ピリミジン−4−オン
ナトリウム(0.87g、38mmol)のトルエン(20mL)中懸濁液を撹拌しながら、それにメトキシ酢酸メチル(4.0g、38mmol)およびギ酸エチル(2.81g、38mmol)を同時に加え、混合物を室温で12時間撹拌した。トルエンを傾斜法で除去し、残留物をEtOH(20mL)で希釈し、ピリジン−2−カルボキシアミジン(4.7g、30mmol)を加え、次にナトリウムエトキシド溶液(Na 1.39g、60mmolおよびエタノール5mLから製造)を加えた。反応混合物を還流下に15時間加熱した。冷却後、混合物を濾過し、残留物を1N HCl(10mL)で中和した。混合物を減圧下に濃縮した。粗残留物をMeOH(20mL)で希釈し、0.25時間撹拌し、セライトで濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た(3.7g、61%)。
5−メトキシ−2−ピリジン−2−イル−3H−ピリミジン−4−オン
ナトリウム(0.87g、38mmol)のトルエン(20mL)中懸濁液を撹拌しながら、それにメトキシ酢酸メチル(4.0g、38mmol)およびギ酸エチル(2.81g、38mmol)を同時に加え、混合物を室温で12時間撹拌した。トルエンを傾斜法で除去し、残留物をEtOH(20mL)で希釈し、ピリジン−2−カルボキシアミジン(4.7g、30mmol)を加え、次にナトリウムエトキシド溶液(Na 1.39g、60mmolおよびエタノール5mLから製造)を加えた。反応混合物を還流下に15時間加熱した。冷却後、混合物を濾過し、残留物を1N HCl(10mL)で中和した。混合物を減圧下に濃縮した。粗残留物をMeOH(20mL)で希釈し、0.25時間撹拌し、セライトで濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た(3.7g、61%)。
MW:203.19
HPLCMS(方法D):[m/z]:204。
HPLCMS(方法D):[m/z]:204。
5−メトキシ−2−ピラジン−2−イル−3H−ピリミジン−4−オン
経路4一般手順12を用いて同様の方法で、メトキシ酢酸メチル(1.0g、9.6mmol)、ギ酸エチル(0.71g、9.6mmol)およびナトリウム(0.22g、9.6mmol)と、次にピラジン−2−カルボキシアミジン(1.2g、7.6mmol)およびナトリウムエトキシド(Na 0.17g、7.6mmolおよびエタノール5mLから製造)から、MeOHからの磨砕による精製後に標題化合物を得た(0.75g、38%)。
経路4一般手順12を用いて同様の方法で、メトキシ酢酸メチル(1.0g、9.6mmol)、ギ酸エチル(0.71g、9.6mmol)およびナトリウム(0.22g、9.6mmol)と、次にピラジン−2−カルボキシアミジン(1.2g、7.6mmol)およびナトリウムエトキシド(Na 0.17g、7.6mmolおよびエタノール5mLから製造)から、MeOHからの磨砕による精製後に標題化合物を得た(0.75g、38%)。
MW:204.18
HPLCMS(方法A):[m/z]:205。
HPLCMS(方法A):[m/z]:205。
5−メトキシ−2−ピリジン−3−イル−3H−ピリミジン−4−オン
経路4一般手順12を用いて同様の方法で、トルエン(20mL)中のメトキシ酢酸メチル(2.0g、19.2mmol)、ギ酸エチル(1.42g、19.2mmol)、ナトリウム(0.44g、19.2mmol)、ニコチンアミジン塩酸塩(2.4g、15mmol)から標題化合物を得た(1.23g、39%)。
経路4一般手順12を用いて同様の方法で、トルエン(20mL)中のメトキシ酢酸メチル(2.0g、19.2mmol)、ギ酸エチル(1.42g、19.2mmol)、ナトリウム(0.44g、19.2mmol)、ニコチンアミジン塩酸塩(2.4g、15mmol)から標題化合物を得た(1.23g、39%)。
MW:203.19
HPLCMS(方法D):[m/z]:204。
HPLCMS(方法D):[m/z]:204。
一般手順13
4−クロロ−5−メトキシ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン
N,N−ジメチルアニリン(6mL)中の5−メトキシ−2−ピリジン−2−イル−3H−ピリミジン−4−オン(4.2g、20.68mmol)およびPOCl3(31.58g、206mmol)を還流下に1時間加熱した。冷却後、混合物を氷(200mL)に投入し、飽和NaHCO3水溶液で混合物をpH8から9の塩基性とした。水相をEtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機相を脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。粗残留物を、溶離液としてDCM/MeOH(97:3)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(2.2g、48%)。
4−クロロ−5−メトキシ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン
N,N−ジメチルアニリン(6mL)中の5−メトキシ−2−ピリジン−2−イル−3H−ピリミジン−4−オン(4.2g、20.68mmol)およびPOCl3(31.58g、206mmol)を還流下に1時間加熱した。冷却後、混合物を氷(200mL)に投入し、飽和NaHCO3水溶液で混合物をpH8から9の塩基性とした。水相をEtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機相を脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。粗残留物を、溶離液としてDCM/MeOH(97:3)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(2.2g、48%)。
MW:221.64
HPLCMS(方法D):[m/z]:223。
HPLCMS(方法D):[m/z]:223。
4−クロロ−5−メトキシ−2−ピラジン−2−イル−ピリミジン
経路4一般手順13を用いて同様の方法で、5−メトキシ−2−ピラジン−2−イル−3H−ピリミジン−4−オン(0.6g、2.94mmol)、POCl3(4.5g、29.4mmol)およびN,N−ジメチルアニリン(0.8mL)から、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(3:7)を用いるカラムクロマトグラフィーによる精製後に標題化合物を得た(44mg、6%)
MW:222.63
HPLCMS(方法D):[m/z]:223。
経路4一般手順13を用いて同様の方法で、5−メトキシ−2−ピラジン−2−イル−3H−ピリミジン−4−オン(0.6g、2.94mmol)、POCl3(4.5g、29.4mmol)およびN,N−ジメチルアニリン(0.8mL)から、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(3:7)を用いるカラムクロマトグラフィーによる精製後に標題化合物を得た(44mg、6%)
MW:222.63
HPLCMS(方法D):[m/z]:223。
4−クロロ−5−メトキシ−2−ピリジン−3−イル−ピリミジン
経路4一般手順13を用いて同様の方法で、5−メトキシ−2−ピリジン−3−イル−3H−ピリミジン−4−オン(0.4g、19mmol)、POCl3(3g、19mmol)およびN,N−ジメチルアニリン(0.3mL)から、DCM/MeOH(95:5)を用いるカラムクロマトグラフィーによる精製後に標題化合物を得た(0.16g、43%)。
経路4一般手順13を用いて同様の方法で、5−メトキシ−2−ピリジン−3−イル−3H−ピリミジン−4−オン(0.4g、19mmol)、POCl3(3g、19mmol)およびN,N−ジメチルアニリン(0.3mL)から、DCM/MeOH(95:5)を用いるカラムクロマトグラフィーによる精製後に標題化合物を得た(0.16g、43%)。
MW:221.64
HPLCMS(方法D):[m/z]:222。
HPLCMS(方法D):[m/z]:222。
実施例31
一般手順14
(5−メトキシ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−(3−フェニル−プロピル)−アミン
4−クロロ−5−メトキシ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン(0.1g、0.45mmol)、3−フェニルプロパン−1−アミン(73mg、0.54mmol)およびDIPEA(0.12g、0.9mmol)をEtOH(2mL)に溶かし、混合物を80℃で15時間撹拌した。冷却後、混合物を減圧下に濃縮した。残留物を水(15mL)で希釈し、水相をEtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機相を脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。粗残留物を、溶離液としてDCM/MeOH(95:5)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(65mg、45%)。
一般手順14
(5−メトキシ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−(3−フェニル−プロピル)−アミン
4−クロロ−5−メトキシ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン(0.1g、0.45mmol)、3−フェニルプロパン−1−アミン(73mg、0.54mmol)およびDIPEA(0.12g、0.9mmol)をEtOH(2mL)に溶かし、混合物を80℃で15時間撹拌した。冷却後、混合物を減圧下に濃縮した。残留物を水(15mL)で希釈し、水相をEtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機相を脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。粗残留物を、溶離液としてDCM/MeOH(95:5)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(65mg、45%)。
MW:320.38
HPLCMS(方法A):[m/z]:321。
HPLCMS(方法A):[m/z]:321。
図28には、実施例31の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:>50。
実施例32
エチル−(5−メトキシ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−メチル−アミン
経路4一般手順14を用いて同様の方法で、4−クロロ−5−メトキシ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン(50mg、0.22mmol)、N−メチルエチルアミン(15μL、0.27mmol)およびDIPEA(50μL、0.27mmol)から、溶離液としてDCM/1%[NH3/MeOH](95:5)を用いるカラムクロマトグラフィーによる精製後に標題化合物を得た(29mg、53%)。
エチル−(5−メトキシ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−メチル−アミン
経路4一般手順14を用いて同様の方法で、4−クロロ−5−メトキシ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン(50mg、0.22mmol)、N−メチルエチルアミン(15μL、0.27mmol)およびDIPEA(50μL、0.27mmol)から、溶離液としてDCM/1%[NH3/MeOH](95:5)を用いるカラムクロマトグラフィーによる精製後に標題化合物を得た(29mg、53%)。
MW:244.29
HPLCMS(方法A):[m/z]:245。
HPLCMS(方法A):[m/z]:245。
図29には、実施例32の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:<50。
実施例33
イソプロピル−(5−メトキシ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−メチル−アミン
経路4一般手順14を用いて同様の方法で、4−クロロ−5−メトキシ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン(50mg、0.22mmol)、N−メチル−イソ−プロピルアミン(19mg、0.27mmol)およびDIPEA(0.05mL、0.27mmol)から、溶離液としてDCM/[1%NH3/MeOH](95:5)を用いるカラムクロマトグラフィーによる精製後に標題化合物を得た(23mg、39%)。
イソプロピル−(5−メトキシ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−メチル−アミン
経路4一般手順14を用いて同様の方法で、4−クロロ−5−メトキシ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン(50mg、0.22mmol)、N−メチル−イソ−プロピルアミン(19mg、0.27mmol)およびDIPEA(0.05mL、0.27mmol)から、溶離液としてDCM/[1%NH3/MeOH](95:5)を用いるカラムクロマトグラフィーによる精製後に標題化合物を得た(23mg、39%)。
MW:258.31
HPLCMS(方法A):[m/z]:259。
HPLCMS(方法A):[m/z]:259。
図30には、実施例33の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:>50。
実施例34
イソブチル−(5−メトキシ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−メチル−アミン
経路4一般手順14を用いて同様の方法で、4−クロロ−5−メトキシ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン(50mg、0.22mmol)、N−メチル−イソ−ブチルアミン(20μL、0.27mmol)およびDIPEA(50μL、0.27mmol)から、溶離液としてDCM/[1%NH3/MeOH](95:5)を用いるカラムクロマトグラフィーによる精製後に標題化合物を得た(30mg、49%)。
イソブチル−(5−メトキシ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−メチル−アミン
経路4一般手順14を用いて同様の方法で、4−クロロ−5−メトキシ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン(50mg、0.22mmol)、N−メチル−イソ−ブチルアミン(20μL、0.27mmol)およびDIPEA(50μL、0.27mmol)から、溶離液としてDCM/[1%NH3/MeOH](95:5)を用いるカラムクロマトグラフィーによる精製後に標題化合物を得た(30mg、49%)。
MW:272.35
HPLCMS(方法A):[m/z]:273。
HPLCMS(方法A):[m/z]:273。
図31には、実施例34の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:>50。
実施例35
(5−メトキシ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−プロピル−アミン
経路4一般手順14を用いて同様の方法で、4−クロロ−5−メトキシ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン(50mg、0.22mmol)、プロピルアミン(15μL、0.27mmol)およびDIPEA(50μL、0.27mmol)から、溶離液としてDCM/[1%NH3/MeOH](95:5)を用いるカラムクロマトグラフィーによる精製後に標題化合物を得た(24mg、44%)。
(5−メトキシ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−プロピル−アミン
経路4一般手順14を用いて同様の方法で、4−クロロ−5−メトキシ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン(50mg、0.22mmol)、プロピルアミン(15μL、0.27mmol)およびDIPEA(50μL、0.27mmol)から、溶離液としてDCM/[1%NH3/MeOH](95:5)を用いるカラムクロマトグラフィーによる精製後に標題化合物を得た(24mg、44%)。
MW:244.29
HPLCMS(方法A):[m/z]:245。
HPLCMS(方法A):[m/z]:245。
図32には、実施例35の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:<50。
実施例36
ブチル−(5−メトキシ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン
経路4一般手順14を用いて同様の方法で、4−クロロ−5−メトキシ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン(50mg、0.22mmol)、ブチルアミン(20μL、0.27mmol)およびDIPEA(50μL、0.27mmol)から、溶離液としてDCM/[1%NH3/MeOH](95:5)を用いるカラムクロマトグラフィーによる精製後に標題化合物を得た(26mg、45%)。
ブチル−(5−メトキシ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン
経路4一般手順14を用いて同様の方法で、4−クロロ−5−メトキシ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン(50mg、0.22mmol)、ブチルアミン(20μL、0.27mmol)およびDIPEA(50μL、0.27mmol)から、溶離液としてDCM/[1%NH3/MeOH](95:5)を用いるカラムクロマトグラフィーによる精製後に標題化合物を得た(26mg、45%)。
MW:258.31
HPLCMS(方法A):[m/z]:259。
HPLCMS(方法A):[m/z]:259。
図33には、実施例36の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:<50。
実施例37
(5−メトキシ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−フェネチル−アミン
経路4一般手順14を用いて同様の方法で、4−クロロ−5−メトキシ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン(50mg、0.22mmol)、フェニルエチルアミン(30μL、0.27mmol)およびDIPEA(50μL、0.27mmol)から、溶離液としてDCM/[1%NH3/MeOH](95:5)を用いるカラムクロマトグラフィーによる精製後に標題化合物を得た(28mg、48%)。
(5−メトキシ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−フェネチル−アミン
経路4一般手順14を用いて同様の方法で、4−クロロ−5−メトキシ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン(50mg、0.22mmol)、フェニルエチルアミン(30μL、0.27mmol)およびDIPEA(50μL、0.27mmol)から、溶離液としてDCM/[1%NH3/MeOH](95:5)を用いるカラムクロマトグラフィーによる精製後に標題化合物を得た(28mg、48%)。
MW:306.32
HPLCMS(方法A):[m/z]:307。
HPLCMS(方法A):[m/z]:307。
図34には、実施例37の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:<50。
実施例38
イソプロピル−(5−メトキシ−2−ピラジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン
経路4一般手順14を用いて同様の方法で、4−クロロ−5−メトキシ−2−ピラジン−2−イル−ピリミジン(44mg、0.19mmol)、イソプロピルアミン(25μL、0.29mmol)およびDIPEA(67μL、0.39mmol)から、溶離液としてDCM/MeOH(95:5)を用いるカラムクロマトグラフィーによる精製後に標題化合物を得た(27mg、60%)。
イソプロピル−(5−メトキシ−2−ピラジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン
経路4一般手順14を用いて同様の方法で、4−クロロ−5−メトキシ−2−ピラジン−2−イル−ピリミジン(44mg、0.19mmol)、イソプロピルアミン(25μL、0.29mmol)およびDIPEA(67μL、0.39mmol)から、溶離液としてDCM/MeOH(95:5)を用いるカラムクロマトグラフィーによる精製後に標題化合物を得た(27mg、60%)。
MW:245.28
HPLCMS(方法A)[m/z]:246。
HPLCMS(方法A)[m/z]:246。
図35には、実施例38の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:>50。
実施例39
イソプロピル−(5−メトキシ−2−ピリジン−3−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン
一般手順14を用いて同様の方法で、4−クロロ−5−メトキシ−2−ピリジン−3−イル−ピリミジン(0.15g、0.67mmol)、イソプロピルアミン(43μL、0.74mmol)およびDIPEA(0.13mL、0.81mmol)から、溶離液としてDCM/MeOH(98:2)を用いるカラムクロマトグラフィーによる精製後に標題化合物を得た(39mg、24%)。
イソプロピル−(5−メトキシ−2−ピリジン−3−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン
一般手順14を用いて同様の方法で、4−クロロ−5−メトキシ−2−ピリジン−3−イル−ピリミジン(0.15g、0.67mmol)、イソプロピルアミン(43μL、0.74mmol)およびDIPEA(0.13mL、0.81mmol)から、溶離液としてDCM/MeOH(98:2)を用いるカラムクロマトグラフィーによる精製後に標題化合物を得た(39mg、24%)。
MW:244.29
HPLCMS(方法A):[m/z]:245。
HPLCMS(方法A):[m/z]:245。
図36には、実施例39の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:>50。
経路5
一般手順15
5−メトキシ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン
亜鉛末(1.0g、15.8mmol)および水(2.4mL)を4−クロロ−5−メトキシ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン(0.2g、0.9mmol)のEtOH(5.4mL)中溶液に加え、混合物を60℃で5時間加熱した。冷却後、混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。粗残留物を、溶離液としてDCM/[1%NH3/MeOH](95:5)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(23mg、14%)。
MW:187.20
HPLCMS(方法A):[m/z]:188。
HPLCMS(方法A):[m/z]:188。
図37には、実施例40の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:>50。
経路6
実施例41
5−メトキシ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イルアミン
EtOH(5mL)中の4−クロロ−5−メトキシ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン(1.0g、4.52mmol)を、0℃で0.3時間にわたりアンモニアガスでパージした。反応混合物を140℃で12時間加熱した。冷却後、混合物を減圧下に濃縮した。粗残留物を、溶離液としてDCM/[1%NH3/MeOH](97:3)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(0.7g、78%)。
MW:202.21
HPLCMS(方法A):[m/z]:203。
HPLCMS(方法A):[m/z]:203。
図38には、実施例41の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:>50。
実施例42
一般手順17
N−(5−メトキシ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アセトアミド
無水酢酸(0.05g、0.49mmol)を5−メトキシ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イルアミン(0.05g、0.25mmol)のピリジン(0.5mL)中溶液に0℃で加え、混合物を室温で12時間撹拌した。混合物を水(7mL)で希釈し、水相をDCMで抽出した(3回)。合わせた有機相を脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。粗残留物を、溶離液としてDCM/[1%NH3/MeOH](95:5)および1%アンモニアを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(25mg、41%)。
一般手順17
N−(5−メトキシ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アセトアミド
無水酢酸(0.05g、0.49mmol)を5−メトキシ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イルアミン(0.05g、0.25mmol)のピリジン(0.5mL)中溶液に0℃で加え、混合物を室温で12時間撹拌した。混合物を水(7mL)で希釈し、水相をDCMで抽出した(3回)。合わせた有機相を脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。粗残留物を、溶離液としてDCM/[1%NH3/MeOH](95:5)および1%アンモニアを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(25mg、41%)。
MW:244.29
HPLCMS(方法A):[m/z]:245。
HPLCMS(方法A):[m/z]:245。
図39には、実施例42の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:>50。
実施例43
N−(5−メトキシ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド
経路6一般手順17を用いて同様の方法で、5−メトキシ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イルアミン(45mg、0.22mmol)、ベンゾイルクロライド(59mg、0.42mmol)およびピリジン(0.5mL)から、溶離液としてDCM/MeOH(95:5)を用いるカラムクロマトグラフィーによる精製後に標題化合物を得た(20mg、29%)。
N−(5−メトキシ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−ベンズアミド
経路6一般手順17を用いて同様の方法で、5−メトキシ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イルアミン(45mg、0.22mmol)、ベンゾイルクロライド(59mg、0.42mmol)およびピリジン(0.5mL)から、溶離液としてDCM/MeOH(95:5)を用いるカラムクロマトグラフィーによる精製後に標題化合物を得た(20mg、29%)。
MW:306.31
HPLCMS(方法A):[m/z]:307。
HPLCMS(方法A):[m/z]:307。
図40には、実施例43の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:<50。
経路7
実施例44
N−(5−メトキシ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−メタンスルホンアミドの合成
メタンスルホンアミド(47mg、0.49mmol)を、水素化ナトリウム(鉱油中60%品、20mg、0.5mmol)のTHF(0.5mL)中溶液に加え、混合物を室温で0.5時間撹拌した。DMSO(0.5mL)中の4−クロロ−5−メトキシ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン(0.10g、0.45mmol)を加え、混合物を120℃で1時間加熱した。冷却後、混合物を減圧下に濃縮した。粗残留物を、溶離液としてDCM/[1%NH3/MeOH](97:3)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(27mg、27%)。
MW:280.30
HPLCMS(方法A):[m/z]:281。
HPLCMS(方法A):[m/z]:281。
図41には、実施例44の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:<50。
経路8
実施例45
N−(5−メトキシ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−ベンゼンスルホンアミド
ベンゼンスルホニルクロライド(43mg、0.24mmol)を5−メトキシ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イルアミン(50mg、0.24mmol)のピリジン(0.3mL)中溶液に加え、混合物を80℃で16時間加熱した。冷却後、反応混合物を水(10mL)で希釈し、水相をDCMで抽出した(3回)。合わせた有機相を脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。粗残留物を、溶離液としてDCM/[1%NH3/MeOH](95:5)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(15mg、18%)。
MW:342.37
HPLCMS(方法A):[m/z]:343
図42には、実施例45の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
HPLCMS(方法A):[m/z]:343
図42には、実施例45の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:<50。
経路9
実施例46
1−(5−メトキシ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−3−メチル−尿素
5−メトキシ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イルアミン(50mg、0.24mmol)のDMSO(1mL)中溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%品、12mg、0.29mmol)を0℃で加え、混合物を0.25時間撹拌した。N−スクシニミジル−N−メチルカーバメート(51mg、0.29mmol)を滴下し、混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を氷水(10mL)で希釈し、水相をEtOAcで抽出した(2回)。合わせた有機相をブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。粗残留物を、溶離液としてDCM/0.[1%NH3/MeOH](97:3)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(21mg、32%)。
MW:259.26
HPLCMS(方法A):[m/z]:260。
HPLCMS(方法A):[m/z]:260。
図43には、実施例46の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:>50。
実施例47
一般手順21
1−イソプロピル−3−(5−メトキシ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−尿素
水素化ナトリウム(鉱油中60%品、13mg、0.3mmol)を5−メトキシ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イルアミン(50mg、0.24mmol)のDMSO(1mL)中溶液に加え、混合物を室温で0.25時間撹拌した。イソ−プロピルイソシアネート(42mg、0.49mmol)を室温で加え、混合物を80℃で14時間撹拌した。混合物を水(10mL)で希釈し、水相をEtOAcで抽出した(2回)。合わせた有機相をブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。粗残留物を、溶離液としてDCM/[3%NH3/MeOH](95:5)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(23mg、32%)。
一般手順21
1−イソプロピル−3−(5−メトキシ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−尿素
水素化ナトリウム(鉱油中60%品、13mg、0.3mmol)を5−メトキシ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イルアミン(50mg、0.24mmol)のDMSO(1mL)中溶液に加え、混合物を室温で0.25時間撹拌した。イソ−プロピルイソシアネート(42mg、0.49mmol)を室温で加え、混合物を80℃で14時間撹拌した。混合物を水(10mL)で希釈し、水相をEtOAcで抽出した(2回)。合わせた有機相をブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。粗残留物を、溶離液としてDCM/[3%NH3/MeOH](95:5)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(23mg、32%)。
MW:287.31
HPLCMS(方法A):[m/z]:288。
HPLCMS(方法A):[m/z]:288。
図44には、実施例47の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:>50。
実施例48
1−(5−メトキシ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−3−フェニル−尿素の合成
経路9一般手順21と同様にして、5−メトキシ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イルアミン(50mg、0.24mmol)、水素化ナトリウム(鉱油中60%品、12mg、0.29mmol)およびフェニルイソシアネート(35mg、0.29mmol)から、溶離液としてDCM/0.[1%NH3/MeOH](95:5)を用いるカラムクロマトグラフィーによる精製後に標題化合物を得た(16mg、20%)。
1−(5−メトキシ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−3−フェニル−尿素の合成
経路9一般手順21と同様にして、5−メトキシ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イルアミン(50mg、0.24mmol)、水素化ナトリウム(鉱油中60%品、12mg、0.29mmol)およびフェニルイソシアネート(35mg、0.29mmol)から、溶離液としてDCM/0.[1%NH3/MeOH](95:5)を用いるカラムクロマトグラフィーによる精製後に標題化合物を得た(16mg、20%)。
MW:321.33
HPLCMS(方法A):[m/z]:322。
HPLCMS(方法A):[m/z]:322。
図45には、実施例48の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:>50。
経路10
イソプロポキシ−酢酸
クロロ酢酸のナトリウム塩(20g、171mmol)を、80℃でナトリウムイソプロポキシド溶液(ナトリウム5.92gおよびイソ−プロパノール60mLから製造)に少量ずつ加えた。反応混合物を還流下に4時間加熱した。冷却後、混合物を減圧下に濃縮した。残留物を水(80mL)で希釈し、1N HClでpH2から3の酸性とした。水相をEtOAcで抽出した(6回)。合わせた有機相を脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮して標題化合物(18g、89%)を得て、それを精製せずに用いた。
一般手順23
イソプロポキシ−酢酸メチルエステル
塩化チオニル(22.2mL、303mmol)をイソプロポキシ−酢酸(17.9g、179mmol)のMeOH(70mL)中溶液に−5℃で滴下した。反応混合物を還流下に9時間加熱した。冷却後、混合物を減圧下に濃縮した。残留物を飽和NaHCO3水溶液(100mL)で希釈し、Et2Oで抽出した(2回)。合わせた有機相をブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮して、標題化合物を黄色油状物として得て(15.5g、78%)、それを精製せずに用いた。
イソプロポキシ−酢酸メチルエステル
塩化チオニル(22.2mL、303mmol)をイソプロポキシ−酢酸(17.9g、179mmol)のMeOH(70mL)中溶液に−5℃で滴下した。反応混合物を還流下に9時間加熱した。冷却後、混合物を減圧下に濃縮した。残留物を飽和NaHCO3水溶液(100mL)で希釈し、Et2Oで抽出した(2回)。合わせた有機相をブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮して、標題化合物を黄色油状物として得て(15.5g、78%)、それを精製せずに用いた。
一般手順24
5−イソプロポキシ−2−ピリジン−2−イル−3H−ピリミジン−4−オン
ナトリウム(0.18g、7.5mmol)のトルエン(20mL)中懸濁液を撹拌しながら、それにイソプロポキシ−酢酸メチルエステル(1.0g、7.5mmol)およびギ酸エチル(0.56g、7.5mmol)を同時に加え、混合物を室温で12時間撹拌した。トルエンを傾斜法で除去し、残留物をEtOH(20mL)で希釈し、ピリジン−2−カルボキシアミジン(0.83g、5.3mmol)を加え、次にナトリウムエトキシドの溶液(EtOH 5mL中でNa 0.35g、15mmolから製造)を加えた。反応混合物を還流下に20時間加熱した。混合物を濾過し、残留物を1N HCl(10mL)で中和した。混合物を減圧下に濃縮し、粗残留物を、溶離液としてDCM/[1%NH3/MeOH](98:2)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(0.18g、11%)。
5−イソプロポキシ−2−ピリジン−2−イル−3H−ピリミジン−4−オン
ナトリウム(0.18g、7.5mmol)のトルエン(20mL)中懸濁液を撹拌しながら、それにイソプロポキシ−酢酸メチルエステル(1.0g、7.5mmol)およびギ酸エチル(0.56g、7.5mmol)を同時に加え、混合物を室温で12時間撹拌した。トルエンを傾斜法で除去し、残留物をEtOH(20mL)で希釈し、ピリジン−2−カルボキシアミジン(0.83g、5.3mmol)を加え、次にナトリウムエトキシドの溶液(EtOH 5mL中でNa 0.35g、15mmolから製造)を加えた。反応混合物を還流下に20時間加熱した。混合物を濾過し、残留物を1N HCl(10mL)で中和した。混合物を減圧下に濃縮し、粗残留物を、溶離液としてDCM/[1%NH3/MeOH](98:2)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(0.18g、11%)。
MW:231.25
HPLCMS(方法D):[m/z]:232。
HPLCMS(方法D):[m/z]:232。
一般手順25
4−クロロ−5−イソプロポキシ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン
5−イソプロポキシ−2−ピリジン−2−イル−3H−ピリミジン−4−オン(0.18g、0.78mmol)およびPOCl3(0.76mL、7.8mmol)のN,N−ジメチルアニリン(0.22mL)中溶液を還流下に1時間加熱した。反応混合物を氷(50mL)に投入し、飽和NaHCO3水溶液でpH8から9の塩基性とした。水相をEtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機相を脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。粗残留物を、溶離液としてDCM/[1%NH3/MeOH](98:2)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(0.14g、72%)。
4−クロロ−5−イソプロポキシ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン
5−イソプロポキシ−2−ピリジン−2−イル−3H−ピリミジン−4−オン(0.18g、0.78mmol)およびPOCl3(0.76mL、7.8mmol)のN,N−ジメチルアニリン(0.22mL)中溶液を還流下に1時間加熱した。反応混合物を氷(50mL)に投入し、飽和NaHCO3水溶液でpH8から9の塩基性とした。水相をEtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機相を脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。粗残留物を、溶離液としてDCM/[1%NH3/MeOH](98:2)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(0.14g、72%)。
MW:249.69
HPLCMS(方法D):[m/z]:250。
HPLCMS(方法D):[m/z]:250。
一般手順26
実施例49
(5−イソプロポキシ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−イソプロピル−アミン
4−クロロ−5−イソプロポキシ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン(0.13g、0.52mmol)、イソ−プロピルアミン(45μL、0.52mmol)およびDIPEA(0.18mL、1.04mmol)をEtOH(2mL)に溶かし、混合物を80℃で15時間撹拌した。冷却後、混合物を減圧下に濃縮した。残留物を水(15mL)で希釈し、水相をEtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機相を脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。粗残留物を、溶離液としてDCM/[1%NH3/MeOH](95:5)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(55mg、38%)。
実施例49
(5−イソプロポキシ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−イソプロピル−アミン
4−クロロ−5−イソプロポキシ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン(0.13g、0.52mmol)、イソ−プロピルアミン(45μL、0.52mmol)およびDIPEA(0.18mL、1.04mmol)をEtOH(2mL)に溶かし、混合物を80℃で15時間撹拌した。冷却後、混合物を減圧下に濃縮した。残留物を水(15mL)で希釈し、水相をEtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機相を脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。粗残留物を、溶離液としてDCM/[1%NH3/MeOH](95:5)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(55mg、38%)。
MW:272.34
HPLCMS(方法A):[m/z]:273。
HPLCMS(方法A):[m/z]:273。
図46には、実施例49の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:>50。
経路12
5−メトキシ−2−メチルスルファニル−3H−ピリミジン−4−オン
ナトリウム(0.44g、19.2mmol)のトルエン(20mL)中懸濁液を撹拌しながら、それにメトキシ酢酸メチル(2.0g、19.2mmol)およびギ酸エチル(1.42g、19.2mmol)を同時に加え、混合物を室温で12時間撹拌した。トルエンを傾斜法で除去し、粗残留物をEtOH(20mL)で希釈し、S−メチルチオ尿素(1.3g、15mmol)を1回で加え、次にナトリウムエトキシドの溶液(Na 0.35g、15mmolおよびEtOH 5mLから製造)を加えた。反応混合物を還流下に15時間加熱した。混合物を濾過し、残留物を1N HCl(10mL)で中和した。溶媒を減圧下に除去した。粗残留物をMeOH(20mL)で希釈し、0.25時間撹拌し、セライトで濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た(0.5g、21%)。
MW:172.20
HPLCMS(方法D):[m/z]:173。
HPLCMS(方法D):[m/z]:173。
一般手順31
4−クロロ−5−メトキシ−2−メチルスルファニル−ピリミジン
5−メトキシ−2−メチルスルファニル−3H−ピリミジン−4−オン(0.77g、4.4mmol)およびPOCl3(6.8g、44mmol)のN,N−ジメチルアニリン(0.4mL)中溶液を還流下に1時間加熱した。反応混合物を氷(50mL)に投入し、飽和NaHCO3水溶液でpH8から9の塩基性とし、水相をDCMで抽出した(3回)。合わせた有機相を脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。粗残留物を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(1:9から4:6)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(0.2g、33%)。
4−クロロ−5−メトキシ−2−メチルスルファニル−ピリミジン
5−メトキシ−2−メチルスルファニル−3H−ピリミジン−4−オン(0.77g、4.4mmol)およびPOCl3(6.8g、44mmol)のN,N−ジメチルアニリン(0.4mL)中溶液を還流下に1時間加熱した。反応混合物を氷(50mL)に投入し、飽和NaHCO3水溶液でpH8から9の塩基性とし、水相をDCMで抽出した(3回)。合わせた有機相を脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。粗残留物を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(1:9から4:6)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(0.2g、33%)。
MW:190.65
HPLCMS(方法D):[m/z]:191。
HPLCMS(方法D):[m/z]:191。
一般手順32
4−クロロ−2−メタンスルホニル−5−メトキシ−ピリミジン
3−クロロ過安息香酸(0.4g、2.3mmol)のDCM(2mL)中溶液を4−クロロ−5−メトキシ−2−メチルスルファニル−ピリミジン(0.15g、0.78mmol)のDCM(10mL)中溶液に滴下し、混合物を室温で12時間撹拌した。水(10mL)を加え、水相をDCMで抽出し、減圧下に濃縮した。粗残留物を、溶離液としてDCM/[1%NH3/MeOH](98:2)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(0.18g、100%)。
4−クロロ−2−メタンスルホニル−5−メトキシ−ピリミジン
3−クロロ過安息香酸(0.4g、2.3mmol)のDCM(2mL)中溶液を4−クロロ−5−メトキシ−2−メチルスルファニル−ピリミジン(0.15g、0.78mmol)のDCM(10mL)中溶液に滴下し、混合物を室温で12時間撹拌した。水(10mL)を加え、水相をDCMで抽出し、減圧下に濃縮した。粗残留物を、溶離液としてDCM/[1%NH3/MeOH](98:2)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(0.18g、100%)。
MW:222.64
HPLCMS(方法D):[m/z]:223。
HPLCMS(方法D):[m/z]:223。
一般手順33
4−クロロ−5−メトキシ−ピリミジン−2−カルボニトリル
シアン化ナトリウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(16mg、0.04mmol)のDCM(3mL)および水(0.6mL)中溶液に、4−クロロ−2−メタンスルホニル−5−メトキシ−ピリミジン(0.18g、0.8mmol)を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。水(10mL)を加え、混合物をDCMで抽出し(2回)、合わせた有機相を脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。粗残留物を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(1:9から4:6)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(65mg、50%)。
4−クロロ−5−メトキシ−ピリミジン−2−カルボニトリル
シアン化ナトリウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(16mg、0.04mmol)のDCM(3mL)および水(0.6mL)中溶液に、4−クロロ−2−メタンスルホニル−5−メトキシ−ピリミジン(0.18g、0.8mmol)を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。水(10mL)を加え、混合物をDCMで抽出し(2回)、合わせた有機相を脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。粗残留物を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(1:9から4:6)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(65mg、50%)。
MW:169.56
HPLCMS(方法D):[m/z]:170。
HPLCMS(方法D):[m/z]:170。
一般手順34
4−イソプロピルアミノ−5−メトキシ−ピリミジン−2−カルボニトリル
4−クロロ−5−メトキシ−ピリミジン−2−カルボニトリル(65mg、0.38mmol)、イソ−プロピルアミン(34μL、0.42mmol)およびDIPEA(75μL、0.46mmol)をEtOH(2mL)に溶かし、混合物を室温で15時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮した。残留物を水(15mL)で希釈し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した(3回)。合わせた有機相を脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。粗残留物をペンタンから磨砕して、標題化合物を得た(30mg、40%)。
4−イソプロピルアミノ−5−メトキシ−ピリミジン−2−カルボニトリル
4−クロロ−5−メトキシ−ピリミジン−2−カルボニトリル(65mg、0.38mmol)、イソ−プロピルアミン(34μL、0.42mmol)およびDIPEA(75μL、0.46mmol)をEtOH(2mL)に溶かし、混合物を室温で15時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮した。残留物を水(15mL)で希釈し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した(3回)。合わせた有機相を脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。粗残留物をペンタンから磨砕して、標題化合物を得た(30mg、40%)。
MW:192.21
HPLCMS(方法D):[m/z]:193。
HPLCMS(方法D):[m/z]:193。
実施例50
一般手順35
(2−アミノメチル−5−メトキシ−ピリミジン−4−イル)−イソプロピル−アミン
THF(3mL)中の4−イソプロピルアミノ−5−メトキシ−ピリミジン−2−カルボニトリル(30mg、0.13mmol)を、水素化リチウムアルミニウム(19mg、0.52mmol)のTHF(2mL)中溶液に0℃で滴下し、混合物を室温で0.75時間撹拌した。残留物を1N NaOH溶液(5mL)で希釈し、混合物を減圧下に濃縮した。粗残留物を、溶離液としてDCM/MeOH(98:2)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(29mg、96%)。
一般手順35
(2−アミノメチル−5−メトキシ−ピリミジン−4−イル)−イソプロピル−アミン
THF(3mL)中の4−イソプロピルアミノ−5−メトキシ−ピリミジン−2−カルボニトリル(30mg、0.13mmol)を、水素化リチウムアルミニウム(19mg、0.52mmol)のTHF(2mL)中溶液に0℃で滴下し、混合物を室温で0.75時間撹拌した。残留物を1N NaOH溶液(5mL)で希釈し、混合物を減圧下に濃縮した。粗残留物を、溶離液としてDCM/MeOH(98:2)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(29mg、96%)。
MW:196.27
HPLCMS(方法D):[m/z]:197。
HPLCMS(方法D):[m/z]:197。
図47には、実施例50の化合物のスペクトラム/クロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:<50。
経路13
ピリジン−2−カルボキシアミジン
リチウムヘキサメチルジシラジド(1M THF中溶液、60.5mL、60.5mmol)をピリジン−2−カルボニトリル(3.0g、28.8mmol)のEt2O(30mL)中溶液に0℃で加えた。反応液を終夜で昇温させて室温とした。反応液を冷却して0℃とし、3M HCl(54mL)を加え、反応液を30分間撹拌した。水(135mL)を加え、有機相を分離し、廃棄した。水層を、飽和NaOH水溶液でpH14の塩基性とし、DCMで抽出した(3回)。合わせた有機抽出液を脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た(1.70g、49%)。
MW:121.14
HPLCMS(方法B):[m/z]:122。
HPLCMS(方法B):[m/z]:122。
ニコチンアミジン
経路13一般手順36を用いて同様の方法で、Et2O(30mL)中のリチウムヘキサメチルジシラジド(1M THF中溶液、40.4mL、40.4mmol)、ニコチノニトリル(2.0g、19.2mmol)から、標題化合物を得た(0.95g、41%)。
経路13一般手順36を用いて同様の方法で、Et2O(30mL)中のリチウムヘキサメチルジシラジド(1M THF中溶液、40.4mL、40.4mmol)、ニコチノニトリル(2.0g、19.2mmol)から、標題化合物を得た(0.95g、41%)。
MW:121.14
HPLCMS(方法B):[m/z]:122。
HPLCMS(方法B):[m/z]:122。
一般手順37
3−(2−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル
塩化チオニル(0.65mL、9.82mmol)を、3−(2−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸(1.0g、5.95mmol)のMeOH(10mL)中溶液に0℃で滴下した。混合物を昇温させて室温とし、還流下に2時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、飽和NaHCO3水溶液(10mL)で希釈し、Et2Oで抽出した(3回)。合わせた有機相をブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た(1.0g、93%)。
3−(2−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル
塩化チオニル(0.65mL、9.82mmol)を、3−(2−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸(1.0g、5.95mmol)のMeOH(10mL)中溶液に0℃で滴下した。混合物を昇温させて室温とし、還流下に2時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、飽和NaHCO3水溶液(10mL)で希釈し、Et2Oで抽出した(3回)。合わせた有機相をブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た(1.0g、93%)。
MW:182.20
HPLCMS(方法B):[m/z]:183。
HPLCMS(方法B):[m/z]:183。
一般手順38
2−(2−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−プロピオン酸メチルエステル
3−(2−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル(0.5g、2.74mmol)およびギ酸エチル(0.33mL、4.11mmol)のトルエン(20mL)中溶液に、塩化チタン(IV)(0.91mL、8.24mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(25μL、0.14mmol)、次にトリ−n−ブチルアミン(2.9mL、12.35mmol)を滴下した。混合物を室温で18時間撹拌した。水(20mL)を加え、水相をEtOAcで抽出した(2回)。合わせた有機相をブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。溶離液としてEtOAc/ヘプタン(8:92)を用いるカラムクロマトグラフィーによる部分精製から、低純度物で標題化合物を得た(200mg、35%)。生成物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。その化合物はHPLCMSによって検出できなかったことから、構造は1H−NMRによって確認した。
2−(2−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−プロピオン酸メチルエステル
3−(2−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル(0.5g、2.74mmol)およびギ酸エチル(0.33mL、4.11mmol)のトルエン(20mL)中溶液に、塩化チタン(IV)(0.91mL、8.24mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(25μL、0.14mmol)、次にトリ−n−ブチルアミン(2.9mL、12.35mmol)を滴下した。混合物を室温で18時間撹拌した。水(20mL)を加え、水相をEtOAcで抽出した(2回)。合わせた有機相をブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。溶離液としてEtOAc/ヘプタン(8:92)を用いるカラムクロマトグラフィーによる部分精製から、低純度物で標題化合物を得た(200mg、35%)。生成物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。その化合物はHPLCMSによって検出できなかったことから、構造は1H−NMRによって確認した。
実施例51
一般手順39
5−(2−フルオロ−ベンジル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−オール
2−(2−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−プロピオン酸メチルエステル(500mg、2.38mmol)およびピリジン−2−カルボキシアミジン33(200mg、1.65mmol)のMeOH(10mL)中溶液に、NaOMe(133mg、2.48mmol)を加えた。反応液を室温で65時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、溶離液としてMeOH/DCM(5:95)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。得られた固体をEt2Oから磨砕して、標題化合物を得た(262mg、45%)。
一般手順39
5−(2−フルオロ−ベンジル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−オール
2−(2−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−プロピオン酸メチルエステル(500mg、2.38mmol)およびピリジン−2−カルボキシアミジン33(200mg、1.65mmol)のMeOH(10mL)中溶液に、NaOMe(133mg、2.48mmol)を加えた。反応液を室温で65時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、溶離液としてMeOH/DCM(5:95)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。得られた固体をEt2Oから磨砕して、標題化合物を得た(262mg、45%)。
MW:281.28
HPLCMS(方法A):[m/z]:282。
HPLCMS(方法A):[m/z]:282。
図48には、実施例51の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:<50。
実施例52
5−(2−フルオロ−ベンジル)−2−ピリジン−3−イル−ピリミジン−4−オール
経路13一般手順39を用いて同様の方法で、NaOMe(167mg、3.10mmol)、2−(2−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−プロピオン酸メチルエステル(650mg、3.10mmol)およびニコチンアミジン73(250mg、2.06mmol)から、溶離液としてDCM/MeOH(97:3)を用いるカラムクロマトグラフィー、次にEt2Oからの磨砕による精製後に標題化合物を得た(279mg、37%)。
5−(2−フルオロ−ベンジル)−2−ピリジン−3−イル−ピリミジン−4−オール
経路13一般手順39を用いて同様の方法で、NaOMe(167mg、3.10mmol)、2−(2−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−プロピオン酸メチルエステル(650mg、3.10mmol)およびニコチンアミジン73(250mg、2.06mmol)から、溶離液としてDCM/MeOH(97:3)を用いるカラムクロマトグラフィー、次にEt2Oからの磨砕による精製後に標題化合物を得た(279mg、37%)。
MW:281.28
HPLCMS(方法A):[m/z]:282。
HPLCMS(方法A):[m/z]:282。
図49には、実施例52の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:>50。
実施例53
一般手順40
4−クロロ−5−(2−フルオロ−ベンジル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン
DMF(触媒量)を、5−(2−フルオロ−ベンジル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−オール(100mg、0.35mmol)の塩化チオニル(1mL)中溶液に加え、混合物を80℃で1時間加熱した。冷却後、反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物を飽和NaHCO3水溶液(10mL)で塩基性とし、DCMで抽出した(3回)。合わせた有機相を脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た(107mg、100%)。
一般手順40
4−クロロ−5−(2−フルオロ−ベンジル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン
DMF(触媒量)を、5−(2−フルオロ−ベンジル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−オール(100mg、0.35mmol)の塩化チオニル(1mL)中溶液に加え、混合物を80℃で1時間加熱した。冷却後、反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物を飽和NaHCO3水溶液(10mL)で塩基性とし、DCMで抽出した(3回)。合わせた有機相を脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た(107mg、100%)。
MW:299.73
HPLCMS(方法A):[m/z]:300。
HPLCMS(方法A):[m/z]:300。
図50には、実施例53の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:<50。
実施例54
4−クロロ−5−(2−フルオロ−ベンジル)−2−ピリジン−3−イル−ピリミジン
経路13一般手順40を用いて同様の方法で、DMF(触媒量)、5−(2−フルオロ−ベンジル)−2−ピリジン−3−イル−ピリミジン−4−オール(100mg、0.36mmol)および塩化チオニル(1mL)から、水系後処理後に標題化合物を得た(107mg、100%)。
4−クロロ−5−(2−フルオロ−ベンジル)−2−ピリジン−3−イル−ピリミジン
経路13一般手順40を用いて同様の方法で、DMF(触媒量)、5−(2−フルオロ−ベンジル)−2−ピリジン−3−イル−ピリミジン−4−オール(100mg、0.36mmol)および塩化チオニル(1mL)から、水系後処理後に標題化合物を得た(107mg、100%)。
MW:299.74
HPLCMS(方法A):[m/z]:300。
HPLCMS(方法A):[m/z]:300。
図51には、実施例54の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:>50。
一般手順41
4−クロロ−5−(2−フルオロ−ベンジル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン
N,N−ジメチルアニリン(0.07mL)中の5−(2−フルオロベンジル)−2−(ピリジン−2−イル)ピリミジン−4−オール(70mg、0.25mmol)およびPOCl3(0.39g、2.5mmol)を還流下に1時間加熱した。反応混合物を氷(50mL)に投入し、飽和NaHCO3水溶液でpH8から9の塩基性とした。水相をDCMで抽出した(3回)。合わせた有機相を脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。粗残留物を、溶離液としてDCMを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(25mg、33%)。
4−クロロ−5−(2−フルオロ−ベンジル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン
N,N−ジメチルアニリン(0.07mL)中の5−(2−フルオロベンジル)−2−(ピリジン−2−イル)ピリミジン−4−オール(70mg、0.25mmol)およびPOCl3(0.39g、2.5mmol)を還流下に1時間加熱した。反応混合物を氷(50mL)に投入し、飽和NaHCO3水溶液でpH8から9の塩基性とした。水相をDCMで抽出した(3回)。合わせた有機相を脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。粗残留物を、溶離液としてDCMを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(25mg、33%)。
MW:299.74
HPLCMS(方法D)[m/z]:300。
HPLCMS(方法D)[m/z]:300。
実施例55
一般手順42
[5−(2−フルオロ−ベンジル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル]−イソプロピル−アミン
ジイソプロピルアミン(69μL、0.80mmol)を4−クロロ−5−(2−フルオロ−ベンジル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン(107mg、0.36mmol)のEtOH(1.1mL)中溶液に加え、混合物を還流下に18時間加熱した。冷却後、反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物を飽和NaHCO3水溶液(1mL)で塩基性とし、DCMで抽出した(3回)。有機相を水で洗浄し(2回)、脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た(92mg、78%)。
一般手順42
[5−(2−フルオロ−ベンジル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル]−イソプロピル−アミン
ジイソプロピルアミン(69μL、0.80mmol)を4−クロロ−5−(2−フルオロ−ベンジル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン(107mg、0.36mmol)のEtOH(1.1mL)中溶液に加え、混合物を還流下に18時間加熱した。冷却後、反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物を飽和NaHCO3水溶液(1mL)で塩基性とし、DCMで抽出した(3回)。有機相を水で洗浄し(2回)、脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た(92mg、78%)。
MW:322.39
HPLCMS(方法A):[m/z]:323。
HPLCMS(方法A):[m/z]:323。
図52には、実施例55の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:<50。
実施例56
[5−(2−フルオロ−ベンジル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミン
経路13一般手順42を用いて同様の方法で、EtOH(1mL)中の4−クロロ−5−(2−フルオロ−ベンジル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン(103mg、0.34mmol)、メチルアミン(2M THF中溶液、0.75mL、1.53mmol)によって、分取HPLC(酸性条件)による精製後に標題化合物(57mg、57%)を得た。
[5−(2−フルオロ−ベンジル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミン
経路13一般手順42を用いて同様の方法で、EtOH(1mL)中の4−クロロ−5−(2−フルオロ−ベンジル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン(103mg、0.34mmol)、メチルアミン(2M THF中溶液、0.75mL、1.53mmol)によって、分取HPLC(酸性条件)による精製後に標題化合物(57mg、57%)を得た。
MW:294.32
HPLCMS(方法A):[m/z]:295。
HPLCMS(方法A):[m/z]:295。
図53には、実施例56の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:>50。
実施例57
ジエチル−[5−(2−フルオロ−ベンジル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル]−アミン
経路13一般手順42を用いて同様の方法で、EtOH(1mL)中の4−クロロ−5−(2−フルオロ−ベンジル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン(103mg、0.34mmol)、ジエチルアミン(0.16mL、1.53mmol)によって、さらなる精製を行わずに塩基性後処理後に標題化合物を得た(88mg、77%)。
ジエチル−[5−(2−フルオロ−ベンジル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル]−アミン
経路13一般手順42を用いて同様の方法で、EtOH(1mL)中の4−クロロ−5−(2−フルオロ−ベンジル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン(103mg、0.34mmol)、ジエチルアミン(0.16mL、1.53mmol)によって、さらなる精製を行わずに塩基性後処理後に標題化合物を得た(88mg、77%)。
MW:336.41
HPLCMS(方法A):[m/z]:337。
HPLCMS(方法A):[m/z]:337。
図54には、実施例57の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:<50。
実施例58
シクロヘキシルメチル−[5−(2−フルオロ−ベンジル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル]−アミン
経路13一般手順42を用いて同様の方法で、EtOH(1mL)中の4−クロロ−5−(2−フルオロ−ベンジル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン(103mg、0.34mmol)、シクロヘキサンメチルアミン(0.20mL、1.53mmol)によって、分取HPLC(酸性条件)による精製により標題化合物を得た(80mg、63%)。
シクロヘキシルメチル−[5−(2−フルオロ−ベンジル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル]−アミン
経路13一般手順42を用いて同様の方法で、EtOH(1mL)中の4−クロロ−5−(2−フルオロ−ベンジル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン(103mg、0.34mmol)、シクロヘキサンメチルアミン(0.20mL、1.53mmol)によって、分取HPLC(酸性条件)による精製により標題化合物を得た(80mg、63%)。
MW:376.47
HPLCMS(方法A):[m/z]:377。
HPLCMS(方法A):[m/z]:377。
図55には、実施例58の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:>50。
実施例59
4−[5−(2−フルオロ−ベンジル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル]−モルホリン
経路13一般手順42を用いて同様の方法で、EtOH(1mL)中の4−クロロ−5−(2−フルオロ−ベンジル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン(103mg、0.34mmol)、モルホリン(0.13mL、1.53mmol)によって、さらなる精製を行わずに塩基性後処理後に標題化合物を得た(82mg、69%)。
4−[5−(2−フルオロ−ベンジル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル]−モルホリン
経路13一般手順42を用いて同様の方法で、EtOH(1mL)中の4−クロロ−5−(2−フルオロ−ベンジル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン(103mg、0.34mmol)、モルホリン(0.13mL、1.53mmol)によって、さらなる精製を行わずに塩基性後処理後に標題化合物を得た(82mg、69%)。
MW:350.39
HPLCMS(方法A):[m/z]:351。
HPLCMS(方法A):[m/z]:351。
図56には、実施例59の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:<50。
実施例60
5−(2−フルオロ−ベンジル)−4−ピペリジン−1−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン
経路13一般手順42を用いて同様の方法で、EtOH(1mL)中の4−クロロ−5−(2−フルオロ−ベンジル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン(103mg、0.34mmol)、ピペリジン(0.15mL、1.53mmol)によって、さらなる精製を行わずに塩基性後処理後に標題化合物を得た(88mg、74%)。
5−(2−フルオロ−ベンジル)−4−ピペリジン−1−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン
経路13一般手順42を用いて同様の方法で、EtOH(1mL)中の4−クロロ−5−(2−フルオロ−ベンジル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン(103mg、0.34mmol)、ピペリジン(0.15mL、1.53mmol)によって、さらなる精製を行わずに塩基性後処理後に標題化合物を得た(88mg、74%)。
MW:348.42
HPLCMS(方法A):[m/z]:349。
HPLCMS(方法A):[m/z]:349。
図57には、実施例60の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:<50。
実施例61
ベンジル−[5−(2−フルオロ−ベンジル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミン
経路13一般手順42を用いて同様の方法で、EtOH(1mL)中の4−クロロ−5−(2−フルオロ−ベンジル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン(103mg、0.34mmol)、N−メチルベンジルアミン(0.20mL、1.53mmol)によって、分取HPLC(酸性条件)による精製により標題化合物を得た(97mg、74%)。
ベンジル−[5−(2−フルオロ−ベンジル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミン
経路13一般手順42を用いて同様の方法で、EtOH(1mL)中の4−クロロ−5−(2−フルオロ−ベンジル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン(103mg、0.34mmol)、N−メチルベンジルアミン(0.20mL、1.53mmol)によって、分取HPLC(酸性条件)による精製により標題化合物を得た(97mg、74%)。
MW:384.45
HPLCMS(方法A):[m/z]:385。
HPLCMS(方法A):[m/z]:385。
図58には、実施例61の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:>50。
実施例62
[5−(2−フルオロ−ベンジル)−2−ピリジン−3−イル−ピリミジン−4−イル]−イソプロピル−アミン
経路13一般手順42を用いて同様の方法で、ジイソプロピルアミン(126μL、1.49mmol)および4−クロロ−5−(2−フルオロ−ベンジル)−2−ピリジン−3−イル−ピリミジン(98mg、0.33mmol)から、水系後処理後に標題化合物を得た(83mg、79%)。
[5−(2−フルオロ−ベンジル)−2−ピリジン−3−イル−ピリミジン−4−イル]−イソプロピル−アミン
経路13一般手順42を用いて同様の方法で、ジイソプロピルアミン(126μL、1.49mmol)および4−クロロ−5−(2−フルオロ−ベンジル)−2−ピリジン−3−イル−ピリミジン(98mg、0.33mmol)から、水系後処理後に標題化合物を得た(83mg、79%)。
MW:322.39
HPLCMS(方法A):[m/z]:323。
HPLCMS(方法A):[m/z]:323。
図59には、実施例62の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:>50。
実施例63
一般手順43
5−(2−フルオロ−ベンジル)−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン
4−クロロ−5−(2−フルオロ−ベンジル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン(25mg、0.08mmol)、1−メチルピペラジン(0.01mL、0.1mmol)およびDIPEA(17μL、0.1mmol)をEtOH(2mL)に溶かし、混合物を室温で15時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮した。残留物を水(15mL)で希釈し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した(3回)。合わせた有機相を脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。粗残留物を、溶離液としてDCM/[1%NH3/MeOH](96:4)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(14mg、46%)。
一般手順43
5−(2−フルオロ−ベンジル)−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン
4−クロロ−5−(2−フルオロ−ベンジル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン(25mg、0.08mmol)、1−メチルピペラジン(0.01mL、0.1mmol)およびDIPEA(17μL、0.1mmol)をEtOH(2mL)に溶かし、混合物を室温で15時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮した。残留物を水(15mL)で希釈し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した(3回)。合わせた有機相を脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。粗残留物を、溶離液としてDCM/[1%NH3/MeOH](96:4)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(14mg、46%)。
MW:364.44
HPLCMS(方法A)[m/z]:364。
HPLCMS(方法A)[m/z]:364。
図60には、実施例63の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:<50。
経路14
5−フルオロ−ピリジン−2−カルボキシアミジン
NH4Cl(2.63g、49.14mmol)の脱水トルエン(20mL)中溶液を0℃で高撹拌しながら、それにトリメチルアルミニウム(3.54g、49.14mmol)を滴下した。混合物を昇温させて室温とし、15分間撹拌した。5−フルオロピリジン−2−カルボニトリル(2.00g、16.38mmol)のトルエン(20mL)中溶液を滴下した。反応混合物を80℃で18時間加熱した。冷却後、混合物を高撹拌および冷却した(0℃)シリカ(20.0g)のクロロホルム(150mL)中スラリーに移し、10分間撹拌した。混合物を濾過し、フィルターケーキをMeOHで洗浄した(3回)。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を1M HCl(150mL)およびEt2O(70mL)に溶かした。有機相を分離し、廃棄した。水相を飽和NaOH水溶液で塩基性とし、クロロホルムで抽出した(2回)。合わせた有機抽出液を脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た(394mg、17%)。その化合物はHPLCMSによって検出できなかったことから、構造は1H−NMRによって確認した。
一般手順45
2−ベンジル−マロン酸ジメチルエステル
NaH(鉱油中60%分散品、140mg、3.51mmol)のDMF(5mL)中懸濁液に0℃で、マロン酸ジメチルエステル(369μL、3.22mmol)を滴下した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を冷却して0℃とし、ベンジルブロミド(350μL、2.92mmol)を滴下した。反応混合物を終夜にて昇温させて室温とした。EtOAc(10mL)を加え、次に飽和NH4Cl水溶液(10mL)を加えた。相を分離し、有機相を水で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。粗残留物を、溶離液としてEtOAc/ヘプタン(5:95)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た(325mg、25%)。
2−ベンジル−マロン酸ジメチルエステル
NaH(鉱油中60%分散品、140mg、3.51mmol)のDMF(5mL)中懸濁液に0℃で、マロン酸ジメチルエステル(369μL、3.22mmol)を滴下した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を冷却して0℃とし、ベンジルブロミド(350μL、2.92mmol)を滴下した。反応混合物を終夜にて昇温させて室温とした。EtOAc(10mL)を加え、次に飽和NH4Cl水溶液(10mL)を加えた。相を分離し、有機相を水で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。粗残留物を、溶離液としてEtOAc/ヘプタン(5:95)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た(325mg、25%)。
MW:222.24
HPLCMS(方法B):[m/z]:223。
HPLCMS(方法B):[m/z]:223。
2−(2−フルオロ−ベンジル)−マロン酸ジメチルエステル
経路14一般手順45を用いて同様の方法で、THF(60mL)中のマロン酸ジメチルエステル(2.0mL、17.46mmol)、NaH(鉱油中60%分散品、0.76g、19.05mmol)、2−フルオロベンジルブロミド(2.1mL、19.05mmol)から、標題化合物を得た(1.80g、47%)。
経路14一般手順45を用いて同様の方法で、THF(60mL)中のマロン酸ジメチルエステル(2.0mL、17.46mmol)、NaH(鉱油中60%分散品、0.76g、19.05mmol)、2−フルオロベンジルブロミド(2.1mL、19.05mmol)から、標題化合物を得た(1.80g、47%)。
MW:240.23
HPLCMS(方法B):[m/z]:241。
HPLCMS(方法B):[m/z]:241。
実施例64
一般手順46
5−ベンジル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4,6−ジオール
2−ベンジル−マロン酸ジメチルエステル(650mg、2.92mmol)およびピリジン−2−カルボキシアミジン(354mg、2.92mmol)のMeOH(15mL)中溶液に、NaOMe(316mg、5.85mmol)を加えた。反応混合物を室温で40分間撹拌し、次に70℃で1時間撹拌した。冷却後、反応混合物を減圧下に濃縮した。粗残留物を、EtOAcからの磨砕によって精製して、標題化合物を得た(431mg、53%)。
一般手順46
5−ベンジル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4,6−ジオール
2−ベンジル−マロン酸ジメチルエステル(650mg、2.92mmol)およびピリジン−2−カルボキシアミジン(354mg、2.92mmol)のMeOH(15mL)中溶液に、NaOMe(316mg、5.85mmol)を加えた。反応混合物を室温で40分間撹拌し、次に70℃で1時間撹拌した。冷却後、反応混合物を減圧下に濃縮した。粗残留物を、EtOAcからの磨砕によって精製して、標題化合物を得た(431mg、53%)。
MW:279.29
HPLCMS(方法A):[m/z]:280。
HPLCMS(方法A):[m/z]:280。
図61には、実施例64の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:>50。
実施例65
5−(2−フルオロ−ベンジル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4,6−ジオール
経路14一般手順46を用いて同様の方法で、NaOMe(111mg、2.06mmol)、2−(2−フルオロ−ベンジル)−マロン酸ジメチルエステル(496mg、2.06mmol)およびピリジン−2−カルボキシアミジン(250mg、2.06mmol)から標題化合物を得た(361mg、59%)。
5−(2−フルオロ−ベンジル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4,6−ジオール
経路14一般手順46を用いて同様の方法で、NaOMe(111mg、2.06mmol)、2−(2−フルオロ−ベンジル)−マロン酸ジメチルエステル(496mg、2.06mmol)およびピリジン−2−カルボキシアミジン(250mg、2.06mmol)から標題化合物を得た(361mg、59%)。
MW:297.28
HPLCMS(方法A):[m/z]:298。
HPLCMS(方法A):[m/z]:298。
図62には、実施例65の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:>50。
5−(2−フルオロ−ベンジル)−2−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−4,6−ジオール
経路14一般手順46を用いて同様の方法で、NaOMe(153mg、2.83mmol)、2−(2−フルオロ−ベンジル)−マロン酸ジメチルエステル(680mg、2.83mmol)および5−フルオロ−ピリジン−2−カルボキシイミドアミド(394mg、2.83mmol)から標題化合物を得た(597mg、67%)。
経路14一般手順46を用いて同様の方法で、NaOMe(153mg、2.83mmol)、2−(2−フルオロ−ベンジル)−マロン酸ジメチルエステル(680mg、2.83mmol)および5−フルオロ−ピリジン−2−カルボキシイミドアミド(394mg、2.83mmol)から標題化合物を得た(597mg、67%)。
MW:315.27
HPLCMS(方法B):[m/z]:316。
HPLCMS(方法B):[m/z]:316。
実施例66
一般手順47
5−ベンジル−4,6−ジクロロ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン
POCl3(316μL、3.4mmol)のトルエン(3mL)中溶液を5−ベンジル−2−(ピリジン−2−イル)ピリミジン−4,6−ジオール(430mg、1.54mmol)およびTEA(215μL、1.54mmol)のトルエン(5mL)中懸濁液に100℃で滴下した。反応混合物を還流下に16時間加熱した。冷却して室温とし、次に0℃とした後、水(3mL)を滴下し、混合物を昇温させて室温とした。EtOAcによる抽出を試みたが不首尾であったため、混合物を減圧下に濃縮した。残留物を飽和NaHCO3水溶液で塩基性とし、DCMで抽出し(2回)、次にクロロホルムで抽出した(2回)。合わせた有機相を脱水し(MgSO4)、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た(327mg、67%)。
一般手順47
5−ベンジル−4,6−ジクロロ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン
POCl3(316μL、3.4mmol)のトルエン(3mL)中溶液を5−ベンジル−2−(ピリジン−2−イル)ピリミジン−4,6−ジオール(430mg、1.54mmol)およびTEA(215μL、1.54mmol)のトルエン(5mL)中懸濁液に100℃で滴下した。反応混合物を還流下に16時間加熱した。冷却して室温とし、次に0℃とした後、水(3mL)を滴下し、混合物を昇温させて室温とした。EtOAcによる抽出を試みたが不首尾であったため、混合物を減圧下に濃縮した。残留物を飽和NaHCO3水溶液で塩基性とし、DCMで抽出し(2回)、次にクロロホルムで抽出した(2回)。合わせた有機相を脱水し(MgSO4)、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た(327mg、67%)。
MW:316.19
HPLCMS(方法A):[m/z]:317。
HPLCMS(方法A):[m/z]:317。
図63には、実施例66の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:>50。
実施例67
4,6−ジクロロ−5−(2−フルオロ−ベンジル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン
経路14一般手順47を用いて同様の方法で、POCl3(69μL、0.74mmol)、5−(2−フルオロ−ベンジル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4,6−ジオール(100mg、0.34mmol)およびTEA(47μL、0.34mmol)から標題化合物を得た(112mg、77%)。
4,6−ジクロロ−5−(2−フルオロ−ベンジル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン
経路14一般手順47を用いて同様の方法で、POCl3(69μL、0.74mmol)、5−(2−フルオロ−ベンジル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4,6−ジオール(100mg、0.34mmol)およびTEA(47μL、0.34mmol)から標題化合物を得た(112mg、77%)。
MW:334.18
HPLCMS(方法A):[m/z]:335。
HPLCMS(方法A):[m/z]:335。
図64には、実施例67の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:>50。
実施例68
4,6−ジクロロ−5−(2−フルオロ−ベンジル)−2−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−ピリミジン
経路14一般手順47を用いて同様の方法で、POCl3(384μL、4.12mmol)、5−(2−フルオロ−ベンジル)−2−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−4,6−ジオール(590mg、1.87mmol)およびTEA(260μL、1.87mmol)から標題化合物を得た(496mg、75%)。
4,6−ジクロロ−5−(2−フルオロ−ベンジル)−2−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−ピリミジン
経路14一般手順47を用いて同様の方法で、POCl3(384μL、4.12mmol)、5−(2−フルオロ−ベンジル)−2−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−4,6−ジオール(590mg、1.87mmol)およびTEA(260μL、1.87mmol)から標題化合物を得た(496mg、75%)。
MW:352.17
HPLCMS(方法A):[m/z]:352。
HPLCMS(方法A):[m/z]:352。
図65には、実施例68の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:>50。
実施例69
一般手順48
5−ベンジル−6−クロロ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イルアミン
マイクロ波管に入った5−ベンジル−4,6−ジクロロ−2−(ピリジン−2−イル)ピリミジン(50mg、0.16mmol)のNH4OH(35%水溶液、1mL、9.3mmol)中懸濁液を、マイクロ波装置において100℃で30分間加熱した。EtOH(1mL)を加え、マイクロ波装置において反応液を100℃でさらに30分間加熱した。得られた固体を濾過によって回収し、EtOH(1mL)で洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を得た(30mg、64%)。
一般手順48
5−ベンジル−6−クロロ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イルアミン
マイクロ波管に入った5−ベンジル−4,6−ジクロロ−2−(ピリジン−2−イル)ピリミジン(50mg、0.16mmol)のNH4OH(35%水溶液、1mL、9.3mmol)中懸濁液を、マイクロ波装置において100℃で30分間加熱した。EtOH(1mL)を加え、マイクロ波装置において反応液を100℃でさらに30分間加熱した。得られた固体を濾過によって回収し、EtOH(1mL)で洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を得た(30mg、64%)。
MW:296.75
HPLCMS(方法A):[m/z]:297。
HPLCMS(方法A):[m/z]:297。
図66には、実施例69の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:>50。
実施例70
6−クロロ−5−(2−フルオロ−ベンジル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イルアミン
経路14一般手順48を用いて同様の方法で、4,6−ジクロロ−5−(2−フルオロ−ベンジル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン(390mg、1.17mmol)およびNH4OH(35%水溶液、3.1mL、29.28mmol)から標題化合物を得た(334mg、91%)。
6−クロロ−5−(2−フルオロ−ベンジル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イルアミン
経路14一般手順48を用いて同様の方法で、4,6−ジクロロ−5−(2−フルオロ−ベンジル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン(390mg、1.17mmol)およびNH4OH(35%水溶液、3.1mL、29.28mmol)から標題化合物を得た(334mg、91%)。
MW:314.75
HPLCMS(方法A):[m/z]:315。
HPLCMS(方法A):[m/z]:315。
図67には、実施例70の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:>50。
6−クロロ−5−(2−フルオロ−ベンジル)−2−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−4−イルアミン
経路14一般手順48を用いて同様の方法で、4,6−ジクロロ−5−(2−フルオロ−ベンジル)−2−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−ピリミジン(377mg、1.07mmol)およびNH4OH(35%水溶液、2.9mL、26.76mmol)から標題化合物を得た(307mg、86%)。
経路14一般手順48を用いて同様の方法で、4,6−ジクロロ−5−(2−フルオロ−ベンジル)−2−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−ピリミジン(377mg、1.07mmol)およびNH4OH(35%水溶液、2.9mL、26.76mmol)から標題化合物を得た(307mg、86%)。
MW:332.74
HPLCMS(方法B):[m/z]:333。
HPLCMS(方法B):[m/z]:333。
実施例71
一般手順49
5−ベンジル−N−イソプロピル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4,6−ジアミン
マイクロ波管において、イソプロピルアミン(87μL、1.01mmol)を、5−ベンジル−6−クロロ−2−(ピリジン−2−イル)ピリミジン−4−アミン(30mg、0.1mmol)のn−BuOH(1mL)中溶液に加えた。混合物を、マイクロ波装置において193℃で1時間加熱した。イソプロピルアミン(1.0mL、11.61mmol)を加え、混合物をマイクロ波装置において193℃でさらに150分間加熱した。冷却後、水を加え、得られた沈澱を濾過によって回収し、Et2Oで洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を得た(29mg、90%)。
一般手順49
5−ベンジル−N−イソプロピル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4,6−ジアミン
マイクロ波管において、イソプロピルアミン(87μL、1.01mmol)を、5−ベンジル−6−クロロ−2−(ピリジン−2−イル)ピリミジン−4−アミン(30mg、0.1mmol)のn−BuOH(1mL)中溶液に加えた。混合物を、マイクロ波装置において193℃で1時間加熱した。イソプロピルアミン(1.0mL、11.61mmol)を加え、混合物をマイクロ波装置において193℃でさらに150分間加熱した。冷却後、水を加え、得られた沈澱を濾過によって回収し、Et2Oで洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を得た(29mg、90%)。
MW:319.40
HPLCMS(方法A):[m/z]:320.70。
HPLCMS(方法A):[m/z]:320.70。
図68には、実施例71の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:<50。
実施例72
5−(2−フルオロ−ベンジル)−N−イソプロピル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4,6−ジアミン
経路14一般手順49を用いて同様の方法で、イソプロピルアミン(273μL、3.18mmol)および6−クロロ−5−(2−フルオロ−ベンジル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イルアミン(100mg、0.32mmol)から標題化合物を得た(58mg、54%)。
5−(2−フルオロ−ベンジル)−N−イソプロピル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4,6−ジアミン
経路14一般手順49を用いて同様の方法で、イソプロピルアミン(273μL、3.18mmol)および6−クロロ−5−(2−フルオロ−ベンジル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イルアミン(100mg、0.32mmol)から標題化合物を得た(58mg、54%)。
MW:337.40
HPLCMS(方法A):[m/z]:338。
HPLCMS(方法A):[m/z]:338。
図69には、実施例72の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:<50。
実施例73
5−ベンジル−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イルアミン
経路14一般手順49を用いて同様の方法で、5−ベンジル−6−クロロ−2−(ピリジン−2−イル)ピリミジン−4−アミン(30mg、0.1mmol)およびモルホリン(1mL)から標題化合物を得た(35mg、100%)。
5−ベンジル−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イルアミン
経路14一般手順49を用いて同様の方法で、5−ベンジル−6−クロロ−2−(ピリジン−2−イル)ピリミジン−4−アミン(30mg、0.1mmol)およびモルホリン(1mL)から標題化合物を得た(35mg、100%)。
MW:347.41
HPLCMS(方法A):[m/z]:348。
HPLCMS(方法A):[m/z]:348。
図70には、実施例73の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:<50。
実施例74
5−(2−フルオロ−ベンジル)−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イルアミン
経路14一般手順49を用いて同様の方法で、6−クロロ−5−(2−フルオロ−ベンジル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イルアミン(100mg、0.32mmol)およびモルホリン(1mL)から標題化合物を得た(111mg、96%)。
5−(2−フルオロ−ベンジル)−6−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イルアミン
経路14一般手順49を用いて同様の方法で、6−クロロ−5−(2−フルオロ−ベンジル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イルアミン(100mg、0.32mmol)およびモルホリン(1mL)から標題化合物を得た(111mg、96%)。
MW:365.40
HPLCMS(方法A):[m/z]:366。
HPLCMS(方法A):[m/z]:366。
図71には、実施例74の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:<50。
実施例75
一般手順50
5−(2−フルオロ−ベンジル)−N,N′−ジイソプロピル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4,6−ジアミン
マイクロ波管において、イソプロピルアミン(257μL、2.99mmol)を、4,6−ジクロロ−5−(2−フルオロ−ベンジル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン(100mg、0.30mmol)のn−BuOH(1mL)中溶液に加えた。混合物を、マイクロ波装置において200℃で5時間加熱した。反応混合物を水(1mL)で希釈し、減圧下に濃縮した。残留物をEtOAc(2mL)に溶かし、飽和NaHCO3水溶液および水で洗浄した。有機相を脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た(82mg、72%)。
一般手順50
5−(2−フルオロ−ベンジル)−N,N′−ジイソプロピル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4,6−ジアミン
マイクロ波管において、イソプロピルアミン(257μL、2.99mmol)を、4,6−ジクロロ−5−(2−フルオロ−ベンジル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン(100mg、0.30mmol)のn−BuOH(1mL)中溶液に加えた。混合物を、マイクロ波装置において200℃で5時間加熱した。反応混合物を水(1mL)で希釈し、減圧下に濃縮した。残留物をEtOAc(2mL)に溶かし、飽和NaHCO3水溶液および水で洗浄した。有機相を脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た(82mg、72%)。
MW:379.48
HPLCMS(方法A):[m/z]:380。
HPLCMS(方法A):[m/z]:380。
図72には、実施例75の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:>50。
実施例76
一般手順51
4−[5−ベンジル−6−(モルホリン−4−イル)−2−(ピリジン−2−イル)ピリミジン−4−イル]モルホリン
マイクロ波管中の5−ベンジル−4,6−ジクロロ−2−(ピリジン−2−イル)ピリミジン(65mg、0.21mmol)のモルホリン(1mL)中溶液を、マイクロ波装置において200℃で1時間加熱した。溶液を水(3mL)で希釈し、DCMで抽出した(3回)。合わせた有機相を脱水し(MgSO4)、減圧下に濃縮した。残留物をEt2O(4mL)に溶かし、水(2回)およびブラインで洗浄した。有機相を脱水し(MgSO4)、減圧下に濃縮した。粗残留物を、Et2Oからの磨砕によって精製して、標題化合物を得た(25mg、29%)。
一般手順51
4−[5−ベンジル−6−(モルホリン−4−イル)−2−(ピリジン−2−イル)ピリミジン−4−イル]モルホリン
マイクロ波管中の5−ベンジル−4,6−ジクロロ−2−(ピリジン−2−イル)ピリミジン(65mg、0.21mmol)のモルホリン(1mL)中溶液を、マイクロ波装置において200℃で1時間加熱した。溶液を水(3mL)で希釈し、DCMで抽出した(3回)。合わせた有機相を脱水し(MgSO4)、減圧下に濃縮した。残留物をEt2O(4mL)に溶かし、水(2回)およびブラインで洗浄した。有機相を脱水し(MgSO4)、減圧下に濃縮した。粗残留物を、Et2Oからの磨砕によって精製して、標題化合物を得た(25mg、29%)。
MW:417.5
HPLCMS(方法A):[m/z]:418。
HPLCMS(方法A):[m/z]:418。
図73には、実施例76の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:>50。
実施例77
4−{5−[(2−フルオロフェニル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)−2−(ピリジン−2−イル)ピリミジン−4−イル}モルホリン
経路14一般手順51を用いて同様の方法で、4,6−ジクロロ−5−(2−フルオロ−ベンジル)−2−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−ピリミジン(100mg、0.30mmol)およびモルホリン(1mL)から標題化合物を得た(60mg、46%)。
4−{5−[(2−フルオロフェニル)メチル]−6−(モルホリン−4−イル)−2−(ピリジン−2−イル)ピリミジン−4−イル}モルホリン
経路14一般手順51を用いて同様の方法で、4,6−ジクロロ−5−(2−フルオロ−ベンジル)−2−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−ピリミジン(100mg、0.30mmol)およびモルホリン(1mL)から標題化合物を得た(60mg、46%)。
MW:435.49
HPLCMS(方法A):[m/z]:436。
HPLCMS(方法A):[m/z]:436。
図74には、実施例77の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:>50。
経路15
実施例78
5−(2−フルオロ−ベンジル)−6−モルホリン−4−イル−2−(5−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−4−イルアミン
マイクロ波管中の6−クロロ−5−(2−フルオロ−ベンジル)−2−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−4−イルアミン(100mg、0.30mmol)のモルホリン(1mL)中溶液を、マイクロ波装置において200℃で1時間加熱した。Et2O(0.5mL)を加え、得られた沈澱を濾過によって回収した。固体をEtOAc(2mL)に溶かし、飽和NaHCO3水溶液および水で洗浄した。有機相を脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。粗残留物をEt2Oからの磨砕によって精製して、標題化合物を得た(100mg、74%)。
MW:450.51.41
HPLCMS(方法A):[m/z]:451。
HPLCMS(方法A):[m/z]:451。
図75には、実施例78の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:>50。
実施例79
経路16
経路16
5−ベンジル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4,6−ジアミン
マイクロ波管中、5−ベンジル−4,6−ジクロロ−2−(ピリジン−2−イル)ピリミジン(50mg、0.16mmol)のNH4OH(1mL、9.3mmol)およびEtOH(1mL)中懸濁液を、マイクロ波装置において130℃で30分間加熱した。反応液を段階的に再加熱して150℃で合計60.5経過させた。反応液を水で希釈し、得られた固体を濾過によって回収し、Et2Oで洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を得た(32mg、73%)。
MW:277.32
HPLCMS(方法A):[m/z]:278。
HPLCMS(方法A):[m/z]:278。
図76には、実施例79の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:<50。
経路17
2−(2−エトキシ−ベンジル)−マロノニトリル
2−エトキシベンズアルデヒド(736mg、4.9mmol)のEtOH(3mL)中溶液をEtOH(3mL)中のマロノニトリル(162mg、2.45mmol)、MeCN(3mL)中のベンゼン−1,2−ジアミン(265mg、2.45mol)および最後に水(1mL)中のプロリン(56mg、0.5mmol)で処理し、溶液を室温で1時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を溶離液としてDCM/ヘプタン(50:50から100)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(407mg、42%)。その化合物はHPLCMSによって検出できなかったことから、構造は1H−NMRによって確認した。
2−(2−メトキシ−5−メチル−ベンジル)−マロノニトリル
経路17一般手順54を用いて同様の方法で、2−メトキシ−5−ベンズアルデヒド(736mg、4.9mmol)、マロノニトリル(162mg、2.45mmol)、ベンゼン−1,2−ジアミン(265mg、2.45mol)およびプロリン(56mg、0.5mmol)から、溶離液としてDCM/ヘプタン(25:75から100)を用いるカラムクロマトグラフィーによる精製後に標題化合物を得た(474mg、48%)。その化合物はHPLCMSによって検出できなかったことから、構造は1H−NMRによって確認した。
経路17一般手順54を用いて同様の方法で、2−メトキシ−5−ベンズアルデヒド(736mg、4.9mmol)、マロノニトリル(162mg、2.45mmol)、ベンゼン−1,2−ジアミン(265mg、2.45mol)およびプロリン(56mg、0.5mmol)から、溶離液としてDCM/ヘプタン(25:75から100)を用いるカラムクロマトグラフィーによる精製後に標題化合物を得た(474mg、48%)。その化合物はHPLCMSによって検出できなかったことから、構造は1H−NMRによって確認した。
2−(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−マロノニトリル
経路17一般手順54を用いて同様の方法で、2,4−ジメトキシベンズアルデヒド(814mg、4.9mmol)、マロノニトリル(162mg、2.45mmol)、ベンゼン−1,2−ジアミン(265mg、2.45mol)およびプロリン(56mg、0.5mmol)から、溶離液としてDCM/ヘプタン(25:75から100)を用いるカラムクロマトグラフィーによる精製後に標題化合物を得た(325mg、31%)。その化合物はHPLCMSによって検出できなかったことから、構造は1H−NMRによって確認した。
経路17一般手順54を用いて同様の方法で、2,4−ジメトキシベンズアルデヒド(814mg、4.9mmol)、マロノニトリル(162mg、2.45mmol)、ベンゼン−1,2−ジアミン(265mg、2.45mol)およびプロリン(56mg、0.5mmol)から、溶離液としてDCM/ヘプタン(25:75から100)を用いるカラムクロマトグラフィーによる精製後に標題化合物を得た(325mg、31%)。その化合物はHPLCMSによって検出できなかったことから、構造は1H−NMRによって確認した。
2−(3−メトキシ−ベンジル)−マロノニトリル
経路17一般手順54を用いて同様の方法で、3−メトキシベンズアルデヒド(2.26g、16.6mmol)、マロノニトリル(0.55g、8.30mmol)、ベンゼン−1,2−ジアミン(0.90g、8.30mol)およびプロリン(0.19g、1.66mmol)から、溶離液としてDCM/ヘプタン(25:75から100)を用いるカラムクロマトグラフィーによる精製後に標題化合物を得た(481mg、31%)。その化合物はHPLCMSによって検出できなかったことから、構造は1H−NMRによって確認した。
経路17一般手順54を用いて同様の方法で、3−メトキシベンズアルデヒド(2.26g、16.6mmol)、マロノニトリル(0.55g、8.30mmol)、ベンゼン−1,2−ジアミン(0.90g、8.30mol)およびプロリン(0.19g、1.66mmol)から、溶離液としてDCM/ヘプタン(25:75から100)を用いるカラムクロマトグラフィーによる精製後に標題化合物を得た(481mg、31%)。その化合物はHPLCMSによって検出できなかったことから、構造は1H−NMRによって確認した。
2−(2−メチル−ベンジル)−マロノニトリル
経路17一般手順54を用いて同様の方法で、2−メチルベンズアルデヒド(1.99g、16.6mmol)、マロノニトリル(0.55g、8.30mmol)、ベンゼン−1,2−ジアミン(0.90g、8.30mol)およびプロリン(0.19g、1.66mmol)から、溶離液としてDCM/ヘプタン(25:75から100)を用いるカラムクロマトグラフィーによる精製後に標題化合物を得た(670mg、47%)。その化合物はHPLCMSによって検出できなかったことから、構造は1H−NMRによって確認した。
経路17一般手順54を用いて同様の方法で、2−メチルベンズアルデヒド(1.99g、16.6mmol)、マロノニトリル(0.55g、8.30mmol)、ベンゼン−1,2−ジアミン(0.90g、8.30mol)およびプロリン(0.19g、1.66mmol)から、溶離液としてDCM/ヘプタン(25:75から100)を用いるカラムクロマトグラフィーによる精製後に標題化合物を得た(670mg、47%)。その化合物はHPLCMSによって検出できなかったことから、構造は1H−NMRによって確認した。
2−(3−メチル−ベンジル)−マロノニトリル
経路17一般手順54を用いて同様の方法で、3−メチルベンズアルデヒド(1.99g、16.6mmol)、マロノニトリル(0.55g、8.30mmol)、ベンゼン−1,2−ジアミン(0.90g、8.30mol)およびプロリン(0.19g、1.66mmol)から、溶離液としてDCM/ヘプタン(25:75から100)を用いるカラムクロマトグラフィーによる精製後に標題化合物を得た(862mg、61%)。その化合物はHPLCMSによって検出できなかったことから、構造は1H−NMRによって確認した。
経路17一般手順54を用いて同様の方法で、3−メチルベンズアルデヒド(1.99g、16.6mmol)、マロノニトリル(0.55g、8.30mmol)、ベンゼン−1,2−ジアミン(0.90g、8.30mol)およびプロリン(0.19g、1.66mmol)から、溶離液としてDCM/ヘプタン(25:75から100)を用いるカラムクロマトグラフィーによる精製後に標題化合物を得た(862mg、61%)。その化合物はHPLCMSによって検出できなかったことから、構造は1H−NMRによって確認した。
2−(3−フルオロ−ベンジル)−マロノニトリル
経路17一般手順54を用いて同様の方法で、3−フルオロベンズアルデヒド(2.06g、16.6mmol)、マロノニトリル(0.55g、8.30mmol)、ベンゼン−1,2−ジアミン(0.90g、8.30mol)およびプロリン(0.19g、1.66mmol)から、溶離液としてDCM/ヘプタン(25:75から100)を用いるカラムクロマトグラフィーによる精製後に標題化合物を得た(410mg、63%)。その化合物はHPLCMSによって検出できなかったことから、構造は1H−NMRによって確認した。
経路17一般手順54を用いて同様の方法で、3−フルオロベンズアルデヒド(2.06g、16.6mmol)、マロノニトリル(0.55g、8.30mmol)、ベンゼン−1,2−ジアミン(0.90g、8.30mol)およびプロリン(0.19g、1.66mmol)から、溶離液としてDCM/ヘプタン(25:75から100)を用いるカラムクロマトグラフィーによる精製後に標題化合物を得た(410mg、63%)。その化合物はHPLCMSによって検出できなかったことから、構造は1H−NMRによって確認した。
2−(4−フルオロ−ベンジル)−マロノニトリル
経路17一般手順54を用いて同様の方法で、4−フルオロベンズアルデヒド(2.06g、16.6mmol)、マロノニトリル(0.55g、8.30mmol)、ベンゼン−1,2−ジアミン(0.90g、8.30mol)およびプロリン(0.19g、1.66mmol)から、DCM/ヘプタン(25:75から100)を用いるカラムクロマトグラフィーによる精製後に溶離液として標題化合物を得た(1.34g、92%)。その化合物はHPLCMSによって検出できなかったことから、構造は1H−NMRによって確認した。
経路17一般手順54を用いて同様の方法で、4−フルオロベンズアルデヒド(2.06g、16.6mmol)、マロノニトリル(0.55g、8.30mmol)、ベンゼン−1,2−ジアミン(0.90g、8.30mol)およびプロリン(0.19g、1.66mmol)から、DCM/ヘプタン(25:75から100)を用いるカラムクロマトグラフィーによる精製後に溶離液として標題化合物を得た(1.34g、92%)。その化合物はHPLCMSによって検出できなかったことから、構造は1H−NMRによって確認した。
2−(3−クロロ−ベンジル)−マロノニトリル
経路17一般手順54を用いて同様の方法で、3−クロロベンズアルデヒド(2.33g、16.6mmol)、マロノニトリル(0.55g、8.30mmol)、ベンゼン−1,2−ジアミン(0.90g、8.30mol)およびプロリン(0.19g、1.66mmol)から、溶離液としてDCM/ヘプタン(25:75から100)を用いるカラムクロマトグラフィーによる精製後に標題化合物を得た(784mg、50%)。その化合物はHPLCMSによって検出できなかったことから、構造は1H−NMRによって確認した。
経路17一般手順54を用いて同様の方法で、3−クロロベンズアルデヒド(2.33g、16.6mmol)、マロノニトリル(0.55g、8.30mmol)、ベンゼン−1,2−ジアミン(0.90g、8.30mol)およびプロリン(0.19g、1.66mmol)から、溶離液としてDCM/ヘプタン(25:75から100)を用いるカラムクロマトグラフィーによる精製後に標題化合物を得た(784mg、50%)。その化合物はHPLCMSによって検出できなかったことから、構造は1H−NMRによって確認した。
2−(2,5−ジフルオロ−ベンジル)−マロノニトリル
経路17一般手順54を用いて同様の方法で、2,5−ジフルオロ−ベンズアルデヒド(2.36g、16.6mmol)、マロノニトリル(0.55g、8.30mmol)、ベンゼン−1,2−ジアミン(0.90g、8.30mol)およびプロリン(0.19g、1.66mmol)から、溶離液としてDCM/ヘプタン(25:75から100)を用いるカラムクロマトグラフィーによる精製後に標題化合物を得た(650mg、41%)。その化合物はHPLCMSによって検出できなかったことから、構造は1H−NMRによって確認した。
経路17一般手順54を用いて同様の方法で、2,5−ジフルオロ−ベンズアルデヒド(2.36g、16.6mmol)、マロノニトリル(0.55g、8.30mmol)、ベンゼン−1,2−ジアミン(0.90g、8.30mol)およびプロリン(0.19g、1.66mmol)から、溶離液としてDCM/ヘプタン(25:75から100)を用いるカラムクロマトグラフィーによる精製後に標題化合物を得た(650mg、41%)。その化合物はHPLCMSによって検出できなかったことから、構造は1H−NMRによって確認した。
2−(2−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−マロノニトリル
経路17一般手順54を用いて同様の方法で、2−フルオロ−4−メトキシベンズアルデヒド(2.36g、16.6mmol)、マロノニトリル(0.55g、8.30mmol)、ベンゼン−1,2−ジアミン(0.90g、8.30mol)およびプロリン(0.19g、1.66mmol)から、溶離液としてDCM/ヘプタン(25:75から100)を用いるカラムクロマトグラフィーによる精製後に標題化合物を得た(470mg、20%)。その化合物はHPLCMSによって検出できなかったことから、構造は1H−NMRによって確認した。
経路17一般手順54を用いて同様の方法で、2−フルオロ−4−メトキシベンズアルデヒド(2.36g、16.6mmol)、マロノニトリル(0.55g、8.30mmol)、ベンゼン−1,2−ジアミン(0.90g、8.30mol)およびプロリン(0.19g、1.66mmol)から、溶離液としてDCM/ヘプタン(25:75から100)を用いるカラムクロマトグラフィーによる精製後に標題化合物を得た(470mg、20%)。その化合物はHPLCMSによって検出できなかったことから、構造は1H−NMRによって確認した。
実施例80
一般手順55
5−(2−エトキシ−ベンジル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4,6−ジアミン
マイクロ波管中、N2下に、NaOMe(89mg、1.65mmol)を、2−(2−エトキシベンジル)−マロノニトリル110(174mg、0.87mmol)およびピリジン−2−カルボキシイミドアミド(100mg、0.83mmol)のn−PrOH(2mL)中溶液に加え、マイクロ波装置において混合物を150℃で1時間加熱した。粗反応混合物を水(8mL)で希釈した。濁った溶液を傾斜法で除去し、残留ガム状物をEt2OおよびMeCN(1:1、2mL)で磨砕して、標題化合物を得た(26mg、10%)。
一般手順55
5−(2−エトキシ−ベンジル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4,6−ジアミン
マイクロ波管中、N2下に、NaOMe(89mg、1.65mmol)を、2−(2−エトキシベンジル)−マロノニトリル110(174mg、0.87mmol)およびピリジン−2−カルボキシイミドアミド(100mg、0.83mmol)のn−PrOH(2mL)中溶液に加え、マイクロ波装置において混合物を150℃で1時間加熱した。粗反応混合物を水(8mL)で希釈した。濁った溶液を傾斜法で除去し、残留ガム状物をEt2OおよびMeCN(1:1、2mL)で磨砕して、標題化合物を得た(26mg、10%)。
MW:321.38
HPLCMS(方法A):[m/z]:322。
HPLCMS(方法A):[m/z]:322。
図77には、実施例80の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:>50。
実施例81
5−(2−メトキシ−5−メチル−ベンジル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4,6−ジアミン
経路17一般手順55を用いて同様の方法で、ピリジン−2−カルボキシイミドアミド(100mg、0.83mmol)、2−(2−メトキシ−5−メチル−ベンジル)−マロノニトリル(174mg、0.87mmol)およびNaOMe(89mg、1.65mmol)から、EtOHからの磨砕による精製後に標題化合物を得た(58mg、22%)。
5−(2−メトキシ−5−メチル−ベンジル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4,6−ジアミン
経路17一般手順55を用いて同様の方法で、ピリジン−2−カルボキシイミドアミド(100mg、0.83mmol)、2−(2−メトキシ−5−メチル−ベンジル)−マロノニトリル(174mg、0.87mmol)およびNaOMe(89mg、1.65mmol)から、EtOHからの磨砕による精製後に標題化合物を得た(58mg、22%)。
MW:321.38
HPLCMS(方法A):[m/z]:322。
HPLCMS(方法A):[m/z]:322。
図78には、実施例81の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:>50。
実施例82
5−(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4,6−ジアミン
経路17一般手順55を用いて同様の方法で、ピリジン−2−カルボキシイミドアミド(100mg、0.83mmol)、2−(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−マロノニトリル(188mg、0.87mmol)およびNaOMe(89mg、1.65mmol)から、MeCN/Et2Oからの磨砕による精製後に標題化合物を得た(11mg、4%)。
5−(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4,6−ジアミン
経路17一般手順55を用いて同様の方法で、ピリジン−2−カルボキシイミドアミド(100mg、0.83mmol)、2−(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−マロノニトリル(188mg、0.87mmol)およびNaOMe(89mg、1.65mmol)から、MeCN/Et2Oからの磨砕による精製後に標題化合物を得た(11mg、4%)。
MW:337.38
HPLCMS(方法A):[m/z]:338。
HPLCMS(方法A):[m/z]:338。
図79には、実施例82の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:<50。
実施例83
5−(3−メトキシ−ベンジル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4,6−ジアミン
経路17一般手順53を用いて同様の方法で、ピリジン−2−カルボキシイミドアミド33(100mg、0.83mmol)、2−(3−メトキシ−ベンジル)−マロノニトリル(162mg、0.87mmol)およびNaOMe(89mg、1.65mmol)から、MeCN/Et2Oからの磨砕による精製後に標題化合物を得た(15mg、6%)。
5−(3−メトキシ−ベンジル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4,6−ジアミン
経路17一般手順53を用いて同様の方法で、ピリジン−2−カルボキシイミドアミド33(100mg、0.83mmol)、2−(3−メトキシ−ベンジル)−マロノニトリル(162mg、0.87mmol)およびNaOMe(89mg、1.65mmol)から、MeCN/Et2Oからの磨砕による精製後に標題化合物を得た(15mg、6%)。
MW:307.35
HPLCMS(方法A):[m/z]:308。
HPLCMS(方法A):[m/z]:308。
図80には、実施例83の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:<50。
実施例84
5−(2−メチル−ベンジル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4,6−ジアミン
経路17一般手順55を用いて同様の方法で、ピリジン−2−カルボキシイミドアミド(100mg、0.83mmol)、2−(2−メチル−ベンジル)−マロノニトリル(148mg、0.87mmol)およびNaOMe(89mg、1.65mmol)から、MeCN/Et2Oからの磨砕による精製後に標題化合物を得た(8mg、3%)。
5−(2−メチル−ベンジル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4,6−ジアミン
経路17一般手順55を用いて同様の方法で、ピリジン−2−カルボキシイミドアミド(100mg、0.83mmol)、2−(2−メチル−ベンジル)−マロノニトリル(148mg、0.87mmol)およびNaOMe(89mg、1.65mmol)から、MeCN/Et2Oからの磨砕による精製後に標題化合物を得た(8mg、3%)。
MW:291.35
HPLCMS(方法A):[m/z]:292。
HPLCMS(方法A):[m/z]:292。
図81には、実施例84の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:<50。
IC50[μM]:<50。
実施例85
5−(3−メチル−ベンジル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4,6−ジアミン
経路17一般手順55を用いて同様の方法で、ピリジン−2−カルボキシアミジン(100mg、0.83mmol)、2−(3−メチル−ベンジル)−マロノニトリル(155mg、0.91mmol)およびNaOMe(89mg、1.65mmol)から標題化合物を得た(40mg、15%)。
5−(3−メチル−ベンジル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4,6−ジアミン
経路17一般手順55を用いて同様の方法で、ピリジン−2−カルボキシアミジン(100mg、0.83mmol)、2−(3−メチル−ベンジル)−マロノニトリル(155mg、0.91mmol)およびNaOMe(89mg、1.65mmol)から標題化合物を得た(40mg、15%)。
MW:291.35
HPLCMS(方法A):[m/z]:292。
HPLCMS(方法A):[m/z]:292。
図82には、実施例85の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:<50。
実施例86
5−(3−フルオロ−ベンジル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4,6−ジアミン
経路17一般手順55を用いて同様の方法で、ピリジン−2−カルボキシアミジン(100mg、0.83mmol)、2−(3−フルオロ−ベンジル)−マロノニトリル(158mg、0.91mmol)およびNaOMe(89mg、1.65mmol)から、MeCN/Et2Oからの磨砕による精製後に標題化合物を得た(49mg、18%)。
5−(3−フルオロ−ベンジル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4,6−ジアミン
経路17一般手順55を用いて同様の方法で、ピリジン−2−カルボキシアミジン(100mg、0.83mmol)、2−(3−フルオロ−ベンジル)−マロノニトリル(158mg、0.91mmol)およびNaOMe(89mg、1.65mmol)から、MeCN/Et2Oからの磨砕による精製後に標題化合物を得た(49mg、18%)。
MW:295.31
HPLCMS(方法A):[m/z]:296。
HPLCMS(方法A):[m/z]:296。
図83には、実施例86の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:<50。
実施例87
5−(4−フルオロ−ベンジル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4,6−ジアミン
経路17一般手順55を用いて同様の方法で、ピリジン−2−カルボキシアミジン(100mg、0.83mmol)、2−(4−フルオロ−ベンジル)−マロノニトリル(158mg、0.91mmol)およびNaOMe(89mg、1.65mmol)から、MeCN/Et2Oからの磨砕による精製後に標題化合物を得た(23mg、9%)。
5−(4−フルオロ−ベンジル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4,6−ジアミン
経路17一般手順55を用いて同様の方法で、ピリジン−2−カルボキシアミジン(100mg、0.83mmol)、2−(4−フルオロ−ベンジル)−マロノニトリル(158mg、0.91mmol)およびNaOMe(89mg、1.65mmol)から、MeCN/Et2Oからの磨砕による精製後に標題化合物を得た(23mg、9%)。
MW:295.31
HPLCMS(方法A):[m/z]:296。
HPLCMS(方法A):[m/z]:296。
図84には、実施例87の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:<50。
実施例88
5−(3−クロロ−ベンジル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4,6−ジアミン
経路17一般手順55を用いて同様の方法で、ピリジン−2−カルボキシアミジン(100mg、0.83mmol)、2−(3−クロロ−ベンジル)−マロノニトリル(173mg、0.91mmol)およびNaOMe(89mg、1.65mmol)から、MeCN/Et2Oからの磨砕による精製後に標題化合物を得た(23mg、9%)。
5−(3−クロロ−ベンジル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4,6−ジアミン
経路17一般手順55を用いて同様の方法で、ピリジン−2−カルボキシアミジン(100mg、0.83mmol)、2−(3−クロロ−ベンジル)−マロノニトリル(173mg、0.91mmol)およびNaOMe(89mg、1.65mmol)から、MeCN/Et2Oからの磨砕による精製後に標題化合物を得た(23mg、9%)。
MW:311.77
HPLCMS(方法A):[m/z]:313。
HPLCMS(方法A):[m/z]:313。
図85には、実施例88の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:<50。
実施例89
5−(2,5−ジフルオロ−ベンジル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4,6−ジアミン
経路17一般手順55を用いて同様の方法で、ピリジン−2−カルボキシアミジン(100mg、0.83mmol)、2−(2,5−ジフルオロ−ベンジル)−マロノニトリル(175mg、0.91mmol)およびNaOMe(89mg、1.65mmol)から、MeCN/Et2Oからの磨砕による精製後に標題化合物を得た(21mg、7%)。
5−(2,5−ジフルオロ−ベンジル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4,6−ジアミン
経路17一般手順55を用いて同様の方法で、ピリジン−2−カルボキシアミジン(100mg、0.83mmol)、2−(2,5−ジフルオロ−ベンジル)−マロノニトリル(175mg、0.91mmol)およびNaOMe(89mg、1.65mmol)から、MeCN/Et2Oからの磨砕による精製後に標題化合物を得た(21mg、7%)。
MW:313.30
HPLCMS(方法A):[m/z]:314。
HPLCMS(方法A):[m/z]:314。
図86には、実施例89の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:<50。
実施例90
5−(2−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4,6−ジアミン
経路17一般手順55を用いて同様の方法で、ピリジン−2−カルボキシアミジン(100mg、0.83mmol)、2−(2−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−マロノニトリル(186mg、0.91mmol)およびNaOMe(89mg、1.65mmol)から、MeCN/Et2Oからの磨砕による精製後に標題化合物を得た(14mg、5%)。
5−(2−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4,6−ジアミン
経路17一般手順55を用いて同様の方法で、ピリジン−2−カルボキシアミジン(100mg、0.83mmol)、2−(2−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−マロノニトリル(186mg、0.91mmol)およびNaOMe(89mg、1.65mmol)から、MeCN/Et2Oからの磨砕による精製後に標題化合物を得た(14mg、5%)。
MW:325.34
HPLCMS(方法A):[m/z]:326。
HPLCMS(方法A):[m/z]:326。
図87には、実施例90の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:<50。
実施例91
5−(4−メトキシ−ベンジル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4,6−ジアミン
経路17一般手順53を用いて同様の方法で、MeOH(2mL)中のピリジン−2−カルボキシアミジン(100mg、0.83mmol)、2−(4−メトキシ−ベンジル)−マロノニトリル(186mg、0.91mmol)およびNaOMe(89mg、1.65mmol)から、MeCN/Et2Oからの磨砕による精製後に標題化合物を得た(72mg、28%)。
5−(4−メトキシ−ベンジル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4,6−ジアミン
経路17一般手順53を用いて同様の方法で、MeOH(2mL)中のピリジン−2−カルボキシアミジン(100mg、0.83mmol)、2−(4−メトキシ−ベンジル)−マロノニトリル(186mg、0.91mmol)およびNaOMe(89mg、1.65mmol)から、MeCN/Et2Oからの磨砕による精製後に標題化合物を得た(72mg、28%)。
MW:307.35
HPLCMS(方法A):[m/z]:308。
HPLCMS(方法A):[m/z]:308。
図88には、実施例91の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:>50。
実施例92
経路18
経路18
5−(2−フルオロ−ベンジル)−2−(5−メトキシ−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−4,6−ジアミン
マイクロ波管中、N2下に、NaOMe(89mg、1.65mmol)を、2−(2−フルオロ−ベンジル)−マロノニトリル(138mg、0.72mmol)および5−フルオロ−ピリジン−2−カルボキシアミジン(100mg、0.72mmol)のMeOH(2mL)中溶液に加え、マイクロ波装置において混合物を150℃で1時間加熱した。粗反応混合物を水(8mL)で希釈した。濁った溶液を傾斜法で除去し、残留ガム状物をEt2OおよびMeCN(1:1、2mL)で磨砕して、標題化合物を得た(33mg、14%)。
MW:325.35
HPLCMS(方法A):[m/z]:326。
HPLCMS(方法A):[m/z]:326。
図89には、実施例92の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:<50。
実施例93
5−(2−フルオロ−ベンジル)−2−(5−プロポキシ−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−4,6−ジアミン
経路18一般手順56を用いて同様の方法で、5−フルオロ−ピリジン−2−カルボキシアミジン(100mg、0.72mmol)、2−(2−フルオロ−ベンジル)−マロノニトリル(138mg、0.72mmol)およびn−PrOH(2mL)中のNaOMe(89mg、1.65mmol)から、分取HPLC(塩基性条件)による精製後に標題化合物を得た(9mg、4%)。
5−(2−フルオロ−ベンジル)−2−(5−プロポキシ−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−4,6−ジアミン
経路18一般手順56を用いて同様の方法で、5−フルオロ−ピリジン−2−カルボキシアミジン(100mg、0.72mmol)、2−(2−フルオロ−ベンジル)−マロノニトリル(138mg、0.72mmol)およびn−PrOH(2mL)中のNaOMe(89mg、1.65mmol)から、分取HPLC(塩基性条件)による精製後に標題化合物を得た(9mg、4%)。
MW:353.40
HPLCMS(方法A):[m/z]:355。
HPLCMS(方法A):[m/z]:355。
図90には、実施例93の化合物のLCクロマトグラム、MSスペクトラムおよびMSクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:<50。
IC50[μM]:<50。
経路19
6−メチル−ピリジン−2−カルボキシアミジン
リチウムヘキサメチルジシラジド(1M THF中溶液、36.0mL、36.0mmol)を6−メチル−2−ピリジンカルボニトリル(2.0g、16.9mmol)のEt2O(30mL)中溶液に0℃で加えた。反応液を終夜で昇温させて室温とした。反応液を冷却して0℃とし、3M HCl(54mL)を加え、反応液を30分間撹拌した。水(135mL)を加え、有機相を分離し、廃棄した。水相を、飽和NaOH水溶液でpH14の塩基性とし、DCMで抽出した(3回)。合わせた有機抽出液を脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た(1.55g、66%)。その化合物はHPLCMSによって検出できなかったことから、構造は1H−NMRによって確認した。
一般手順58
6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボニトリル
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(3.20g、2.77mmol)を、2−ブロモ−6−トリフルオロメチルピリジン(3.13g、13.85mmol)およびZn(CN)2(1.63g、13.85mmol)のDMF中溶液にN2下で加えた。反応混合物を85℃で終夜加熱した。冷却後、混合物を水(200mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(2回)。合わせた有機相を脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。粗残留物を、溶離液としてEtOAc/ヘプタン(4:1から1:1)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(1.34g、56%)。その化合物はHPLCMSによって検出できなかったことから、構造は1H−NMRによって確認した。
6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボニトリル
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(3.20g、2.77mmol)を、2−ブロモ−6−トリフルオロメチルピリジン(3.13g、13.85mmol)およびZn(CN)2(1.63g、13.85mmol)のDMF中溶液にN2下で加えた。反応混合物を85℃で終夜加熱した。冷却後、混合物を水(200mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(2回)。合わせた有機相を脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。粗残留物を、溶離液としてEtOAc/ヘプタン(4:1から1:1)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(1.34g、56%)。その化合物はHPLCMSによって検出できなかったことから、構造は1H−NMRによって確認した。
一般手順59
6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボキシアミジン
NH4Cl(1.56g、29.11mmol)の脱水トルエン(15mL)中溶液を0℃で高撹拌しながら、それにトリメチルアルミニウム(2.10g、29.11mmol)を滴下した。混合物を昇温させて室温とし、15分間撹拌した。6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボニトリル(1.67g、9.703mmol)のトルエン(15mL)中溶液を滴下した。反応混合物を80℃で18時間加熱した。冷却後、混合物を高撹拌および冷却した(0℃)シリカ(20.0g)のクロロホルム(150mL)中スラリーに移し、10分間撹拌した。混合物を濾過し、フィルターケーキをMeOHで洗浄した(3回)。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を1M HCl(150mL)およびEt2O(70mL)に溶かした。有機相を分離し、廃棄した。水相を飽和NaOH水溶液で塩基性とし、クロロホルムで抽出した(2回)。合わせた有機抽出液を脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た(980mg、53%)。その化合物はHPLCMSによって検出できなかったことから、構造はNMRによって確認した。
6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボキシアミジン
NH4Cl(1.56g、29.11mmol)の脱水トルエン(15mL)中溶液を0℃で高撹拌しながら、それにトリメチルアルミニウム(2.10g、29.11mmol)を滴下した。混合物を昇温させて室温とし、15分間撹拌した。6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボニトリル(1.67g、9.703mmol)のトルエン(15mL)中溶液を滴下した。反応混合物を80℃で18時間加熱した。冷却後、混合物を高撹拌および冷却した(0℃)シリカ(20.0g)のクロロホルム(150mL)中スラリーに移し、10分間撹拌した。混合物を濾過し、フィルターケーキをMeOHで洗浄した(3回)。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を1M HCl(150mL)およびEt2O(70mL)に溶かした。有機相を分離し、廃棄した。水相を飽和NaOH水溶液で塩基性とし、クロロホルムで抽出した(2回)。合わせた有機抽出液を脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た(980mg、53%)。その化合物はHPLCMSによって検出できなかったことから、構造はNMRによって確認した。
実施例94
一般手順60
5−(2−フルオロ−ベンジル)−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−4,6−ジアミン
マイクロ波管中、N2下に、NaOMe(200mg、3.70mmol)を、2−(2−フルオロベンジル)−マロノニトリル(387mg、2.22mmol)および6−メチル−ピリジン−2−カルボキシイミドアミド(200mg、1.48mmol)のMeOH(4mL)中溶液に加え、マイクロ波装置において混合物を150℃で1時間加熱した。冷却後、混合物を水(8mL)で希釈し、超音波処理し、得られた沈澱を濾過によって除去した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をEtOAcから磨砕し、真空乾燥して、標題化合物を得た(24mg、5%)。
一般手順60
5−(2−フルオロ−ベンジル)−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−4,6−ジアミン
マイクロ波管中、N2下に、NaOMe(200mg、3.70mmol)を、2−(2−フルオロベンジル)−マロノニトリル(387mg、2.22mmol)および6−メチル−ピリジン−2−カルボキシイミドアミド(200mg、1.48mmol)のMeOH(4mL)中溶液に加え、マイクロ波装置において混合物を150℃で1時間加熱した。冷却後、混合物を水(8mL)で希釈し、超音波処理し、得られた沈澱を濾過によって除去した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をEtOAcから磨砕し、真空乾燥して、標題化合物を得た(24mg、5%)。
MW:309.34
HPLCMS(方法A):[m/z]:310。
HPLCMS(方法A):[m/z]:310。
図91には、実施例94の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:>50。
実施例95
5−(2−フルオロ−ベンジル)−2−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−4,6−ジアミン
経路19一般手順60を用いて同様の方法で、MeOH(2mL)中の2−(2−フルオロベンジル)−マロノニトリル(101mg、0.58mmol)、6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボキシイミドアミド(100mg、0.53mmol)およびNaOMe(57mg、1.06mmol)から、Et2O/MeCNからの磨砕による精製後に標題化合物を得た(31mg、16%)。
5−(2−フルオロ−ベンジル)−2−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−4,6−ジアミン
経路19一般手順60を用いて同様の方法で、MeOH(2mL)中の2−(2−フルオロベンジル)−マロノニトリル(101mg、0.58mmol)、6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボキシイミドアミド(100mg、0.53mmol)およびNaOMe(57mg、1.06mmol)から、Et2O/MeCNからの磨砕による精製後に標題化合物を得た(31mg、16%)。
MW:363.31
HPLCMS(方法A):[m/z]:364。
HPLCMS(方法A):[m/z]:364。
図92には、実施例95の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:>50。
経路20
一般手順61
2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4,6−ジオール
NaOMe(0.22g、4.13mmol)を、マロン酸ジメチルエステル(0.55g、4.13mmol)およびピリジン−2−カルボキシアミジン(0.5g、84.13mmol)のMeOH(5mL)中溶液に加えた。反応混合物を還流下に40分間加熱したところ、沈澱が生成した。反応混合物をMeOH(2mL)およびEtOAc(2mL)で希釈し、沈澱を磨砕し、濾過によって回収して、標題化合物を得た(0.54g、69%)。
MW:189.17
HPLCMS(方法A):[m/z]:190。
HPLCMS(方法A):[m/z]:190。
図93には、実施例96の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:>50。
一般手順62
4,6−ジクロロ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン
POCl3(2.7mL、28.97mmol)を、2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4,6−ジオール140(532mg、2.81mmol)のトルエン(3.7mL)中溶液に0℃で滴下した。TEA(1.57mL、11.25mmol)を滴下し、混合物を昇温させて室温としてから、110℃で1時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、氷/水(10mL)を加えることで残留物を反応停止した。水相をEtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機相をNaHCO3および水で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た(310mg、49%)。
4,6−ジクロロ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン
POCl3(2.7mL、28.97mmol)を、2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4,6−ジオール140(532mg、2.81mmol)のトルエン(3.7mL)中溶液に0℃で滴下した。TEA(1.57mL、11.25mmol)を滴下し、混合物を昇温させて室温としてから、110℃で1時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、氷/水(10mL)を加えることで残留物を反応停止した。水相をEtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機相をNaHCO3および水で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た(310mg、49%)。
MW:226.06
HPLCMS(方法B):[m/z]:226。
HPLCMS(方法B):[m/z]:226。
実施例97
一般手順63
6−クロロ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イルアミン
マイクロ波管中、NH4OH(35%水溶液、2.0mL、18.58mmol)を、4,6−ジクロロ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン(210mg、0.93mmol)のEtOH(2mL)中溶液に加え、マイクロ波装置において混合物を100℃で30分間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物をイソ−プロピルアルコールからの磨砕によって精製して、標題化合物を得た(135mg、70%)。
一般手順63
6−クロロ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イルアミン
マイクロ波管中、NH4OH(35%水溶液、2.0mL、18.58mmol)を、4,6−ジクロロ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン(210mg、0.93mmol)のEtOH(2mL)中溶液に加え、マイクロ波装置において混合物を100℃で30分間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物をイソ−プロピルアルコールからの磨砕によって精製して、標題化合物を得た(135mg、70%)。
MW:206.63
HPLCMS(方法A):[m/z]:207。
HPLCMS(方法A):[m/z]:207。
図94には、実施例97の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:>50。
実施例98
一般手順64
N−イソプロピル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4,6−ジアミン
マイクロ波管中、イソプロピルアミン(181μL、2.42mmol)を、6−クロロ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イルアミン(100mg、0.48mmol)のn−BuOH(1mL)中溶液に加え、マイクロ波装置において混合物を180℃で1時間加熱した。イソプロピルアミン(181μL、2.42mmol)を加え、マイクロ波装置において混合物を180℃でさらに7時間加熱した。反応混合物を水(1mL)で希釈し、減圧下に濃縮した。残留物をEtOAc(2mL)に溶かし、飽和NaHCO3水溶液(2mL)および水(2mL)で洗浄した。有機相を脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。粗残留物を、Et2Oからの磨砕によって精製して、標題化合物を得た(32mg、29%)。
一般手順64
N−イソプロピル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4,6−ジアミン
マイクロ波管中、イソプロピルアミン(181μL、2.42mmol)を、6−クロロ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イルアミン(100mg、0.48mmol)のn−BuOH(1mL)中溶液に加え、マイクロ波装置において混合物を180℃で1時間加熱した。イソプロピルアミン(181μL、2.42mmol)を加え、マイクロ波装置において混合物を180℃でさらに7時間加熱した。反応混合物を水(1mL)で希釈し、減圧下に濃縮した。残留物をEtOAc(2mL)に溶かし、飽和NaHCO3水溶液(2mL)および水(2mL)で洗浄した。有機相を脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。粗残留物を、Et2Oからの磨砕によって精製して、標題化合物を得た(32mg、29%)。
MW:229.28
HPLCMS(方法A):[m/z]:230。
HPLCMS(方法A):[m/z]:230。
図95には、実施例98の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:<50。
実施例99
5−メトキシ−2−ピリジン−2−イル−4−ピロリジン−1−イル−ピリミジン
MW:256.30
製造者:Key Organics
HPLCMS(方法A):[m/z]:256.95。
図96には、実施例99の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
5−メトキシ−2−ピリジン−2−イル−4−ピロリジン−1−イル−ピリミジン
MW:256.30
製造者:Key Organics
HPLCMS(方法A):[m/z]:256.95。
図96には、実施例99の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:<50。
実施例100
5−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン
MW:285.34
製造者:Key Organics
HPLCMS(方法E):[m/z]:286。
5−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン
MW:285.34
製造者:Key Organics
HPLCMS(方法E):[m/z]:286。
図97は、実施例100の化合物のスペクトラム/クロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:>50。
実施例101
(5−メトキシ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−メチル−フェニル−アミン
MW:292.36
製造者:Key Organics
HPLCMS(方法A):[m/z]:293。
(5−メトキシ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−メチル−フェニル−アミン
MW:292.36
製造者:Key Organics
HPLCMS(方法A):[m/z]:293。
図98には、実施例101の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:<50。
実施例102
5−メトキシ−4−フェノキシ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン
MW:279.29
製造者:Key Organics
HPLCMS(方法A):[m/z]:280。
5−メトキシ−4−フェノキシ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン
MW:279.29
製造者:Key Organics
HPLCMS(方法A):[m/z]:280。
図99には、実施例102の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:>50。
実施例103
5−(2−メトキシ−ベンジル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4,6−ジアミン
MW:307.35
製造者:Key Organics
HPLCMS(方法A):[m/z]:308。
5−(2−メトキシ−ベンジル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4,6−ジアミン
MW:307.35
製造者:Key Organics
HPLCMS(方法A):[m/z]:308。
図100には、実施例103の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:<50。
実施例104
5−(2,4−ジクロロ−ベンジル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4,6−ジアミン
MW:346.21
製造者:Key Organics
HPLCMS(方法A):[m/z]:347。
5−(2,4−ジクロロ−ベンジル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4,6−ジアミン
MW:346.21
製造者:Key Organics
HPLCMS(方法A):[m/z]:347。
図101には、実施例104の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:<50。
実施例105から112
下記の実施例において、続いて記載する分析方法等を用いた。
下記の実施例において、続いて記載する分析方法等を用いた。
分析HPLC−MS
方法A
カラム:Waters Atlantis dC18(2.1×100Key Organics、3mmカラム)
流量:0.6mL/分
溶媒A:0.1%ギ酸/水
溶媒B:0.1%ギ酸/アセトニトリル
注入容量:3μL
カラム温度:40℃
UV検出波長:215nm
溶離液:0分から5分、95%溶媒A+5%溶媒Bから100%溶媒Bへの一定勾配;5分から5.4分、100%溶媒B;5.4分から5.42分、100%溶媒Bから95%溶媒A+5%溶媒Bへの一定勾配;5.42分から7.00分、95%溶媒A+5%溶媒B
方法B
カラム:Waters Atlantis dC18(2.1×50mm、3mm)
溶媒A:0.1%ギ酸/水
溶媒B:0.1%ギ酸/アセトニトリル
流量:1mL/分
注入容量3mL
UV検出波長:215nm
溶離液:0から2.5分、95%溶媒A+5%溶媒Bから100%溶媒Bへの一定勾配;2.5分から2.7分、100%溶媒B;2.71から3.0分、95%溶媒A+5%溶媒B.
方法C
カラム:Waters Atlantis dC18(2.1×30mm、3mmカラム)
流量:1mL/分
溶媒A:0.1%ギ酸/水
溶媒B:0.1%ギ酸/アセトニトリル
注入容量:3mL
UV検出波長:215nm
溶離液:0分から1.5分、95%溶媒A+5%溶媒Bから100%溶媒Bへの一定勾配;1.5分から1.6分、100%溶媒B;1.60分から1.61分、100%溶媒Bから95%溶媒A+5%溶媒Bへの一定勾配;1.61分から2.00分、95%溶媒A+5%溶媒B。
方法A
カラム:Waters Atlantis dC18(2.1×100Key Organics、3mmカラム)
流量:0.6mL/分
溶媒A:0.1%ギ酸/水
溶媒B:0.1%ギ酸/アセトニトリル
注入容量:3μL
カラム温度:40℃
UV検出波長:215nm
溶離液:0分から5分、95%溶媒A+5%溶媒Bから100%溶媒Bへの一定勾配;5分から5.4分、100%溶媒B;5.4分から5.42分、100%溶媒Bから95%溶媒A+5%溶媒Bへの一定勾配;5.42分から7.00分、95%溶媒A+5%溶媒B
方法B
カラム:Waters Atlantis dC18(2.1×50mm、3mm)
溶媒A:0.1%ギ酸/水
溶媒B:0.1%ギ酸/アセトニトリル
流量:1mL/分
注入容量3mL
UV検出波長:215nm
溶離液:0から2.5分、95%溶媒A+5%溶媒Bから100%溶媒Bへの一定勾配;2.5分から2.7分、100%溶媒B;2.71から3.0分、95%溶媒A+5%溶媒B.
方法C
カラム:Waters Atlantis dC18(2.1×30mm、3mmカラム)
流量:1mL/分
溶媒A:0.1%ギ酸/水
溶媒B:0.1%ギ酸/アセトニトリル
注入容量:3mL
UV検出波長:215nm
溶離液:0分から1.5分、95%溶媒A+5%溶媒Bから100%溶媒Bへの一定勾配;1.5分から1.6分、100%溶媒B;1.60分から1.61分、100%溶媒Bから95%溶媒A+5%溶媒Bへの一定勾配;1.61分から2.00分、95%溶媒A+5%溶媒B。
WatersLCTもしくはLCT Premier、またはZQもしくはZMDを用いるMS検出
Waters2996フォトダイオードアレイまたはWaters2787UVまたはWaters2788UVを用いるUV検出
分取HPLC−中性条件
カラム:Waters SunFire Prep C18 OBD(5mm19×100mm)
流量:20mL/分
溶媒A:水
溶媒B:アセトニトリル
注入容量:1000μL
カラム温度:室温
検出:指向性UV
溶離液:0分から2分、5%溶媒B+95%溶媒A;2分から2.5分、10%溶媒B+90%溶媒Aへの一定勾配、2.5分から14.5分、100%溶媒Bへの一定勾配;14.5分から16.5分100%溶媒B;16.5から16.7分、5%B+95%Aへの一定勾配;16.7分から17.2分5%溶媒B+95%溶媒A。
Waters2996フォトダイオードアレイまたはWaters2787UVまたはWaters2788UVを用いるUV検出
分取HPLC−中性条件
カラム:Waters SunFire Prep C18 OBD(5mm19×100mm)
流量:20mL/分
溶媒A:水
溶媒B:アセトニトリル
注入容量:1000μL
カラム温度:室温
検出:指向性UV
溶離液:0分から2分、5%溶媒B+95%溶媒A;2分から2.5分、10%溶媒B+90%溶媒Aへの一定勾配、2.5分から14.5分、100%溶媒Bへの一定勾配;14.5分から16.5分100%溶媒B;16.5から16.7分、5%B+95%Aへの一定勾配;16.7分から17.2分5%溶媒B+95%溶媒A。
119UV検出器および5.11Unipoint制御ソフトウェアを搭載したGilson半分取HPLCモジュール
Waters515補助ポンプ
Waters2487UV検出器
Gilson215オートサンプラーおよびフラクションコレクター。
Waters515補助ポンプ
Waters2487UV検出器
Gilson215オートサンプラーおよびフラクションコレクター。
フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーは、シリカゲル230−400メッシュまたはプレパックシリカカートリッジで実施した。
マイクロ波反応は、CEM DiscoverまたはExplorer集束マイクロ波装置を用いて実施した。
化合物の命名
一部の化合物は、TFA塩またはHCl塩として単離したが、これはそれらの化学名に反映されない。従って、本発明の定義の範囲内において、化学名は中性型での化合物、そしてTFA塩もしくは何らかの他の塩、特には適用可能である場合には製薬上許容される塩を表すものである。
一部の化合物は、TFA塩またはHCl塩として単離したが、これはそれらの化学名に反映されない。従って、本発明の定義の範囲内において、化学名は中性型での化合物、そしてTFA塩もしくは何らかの他の塩、特には適用可能である場合には製薬上許容される塩を表すものである。
略称
AcOH:酢酸
n−BuOH:n−ブタノール
Cat.:触媒量
d:日
DCE:1,2−ジクロロエタン
DCM:ジクロロメタン
DIPEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMAP:4−ジメチルアミノピリジン
EDC.HCl:N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N′−エチルカルボジイミド塩酸塩
Et2O:ジエチルエーテル
EtOAc:酢酸エチル
EtOH:エタノール
h:時間
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
MeOH:メタノール
min:分
MW:分子量
i−PrOH:イソ−プロパノール
STAB:水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム
TEA:トリエチルアミン
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
p−TSA:パラ−トルエンスルホン酸。
AcOH:酢酸
n−BuOH:n−ブタノール
Cat.:触媒量
d:日
DCE:1,2−ジクロロエタン
DCM:ジクロロメタン
DIPEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMAP:4−ジメチルアミノピリジン
EDC.HCl:N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N′−エチルカルボジイミド塩酸塩
Et2O:ジエチルエーテル
EtOAc:酢酸エチル
EtOH:エタノール
h:時間
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
MeOH:メタノール
min:分
MW:分子量
i−PrOH:イソ−プロパノール
STAB:水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム
TEA:トリエチルアミン
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
p−TSA:パラ−トルエンスルホン酸。
経路1
4−(6−クロロ−2−メチル−ピリミジン−4−イル)−モルホリン
モルホリン(2.36mL、27.0mmol)および4,6−ジクロロ−2−メチル−ピリミジン(2.0g、12.3mmol)の水(20mL)中混合物を100℃で2時間加熱した。反応液を放冷して室温とし、水(20mL)で希釈した。得られた沈澱を濾過によって回収して、標題化合物を得た(1.90g、収率72%)。
MW:213.67
HPLCMS(方法B):[m/z]:214。
HPLCMS(方法B):[m/z]:214。
一般手順2
(2−メチル−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル)−ヒドラジン
ヒドラジン・1水和物(150mL、3.09mmol)および4−(6−クロロ−2−メチル−ピリミジン−4−イル)−モルホリン(300mg、1.40mmol)のEtOH(3mL)中混合物を還流下に終夜加熱した。追加のヒドラジン・1水和物(200mL、4.20mmol)を加え、反応液を還流下にさらに24時間加熱した。反応液を放冷して室温とした。得られた沈澱を濾過によって回収して、標題化合物を得た(246mg、収率84%)。
(2−メチル−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル)−ヒドラジン
ヒドラジン・1水和物(150mL、3.09mmol)および4−(6−クロロ−2−メチル−ピリミジン−4−イル)−モルホリン(300mg、1.40mmol)のEtOH(3mL)中混合物を還流下に終夜加熱した。追加のヒドラジン・1水和物(200mL、4.20mmol)を加え、反応液を還流下にさらに24時間加熱した。反応液を放冷して室温とした。得られた沈澱を濾過によって回収して、標題化合物を得た(246mg、収率84%)。
MW:209.25
HPLCMS(方法B):[m/z]:210。
HPLCMS(方法B):[m/z]:210。
実施例105
一般手順3
2−[(2−メチル−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル)−ヒドラゾノメチル]−フェノール
2−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド(15mL、0.14mmol)およびp−トルエンスルホン酸1水和物(触媒量)を、(2−メチル−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル)−ヒドラジン(30mg、0.14mmol)のEtOH(0.6mL)中溶液に加えた。反応液を室温で20分間撹拌した。得られた沈澱を濾過によって回収した。粗残留物を、溶離液としてEtOAc/ヘプタン(55%)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(24mg、収率55%)。
一般手順3
2−[(2−メチル−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル)−ヒドラゾノメチル]−フェノール
2−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド(15mL、0.14mmol)およびp−トルエンスルホン酸1水和物(触媒量)を、(2−メチル−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル)−ヒドラジン(30mg、0.14mmol)のEtOH(0.6mL)中溶液に加えた。反応液を室温で20分間撹拌した。得られた沈澱を濾過によって回収した。粗残留物を、溶離液としてEtOAc/ヘプタン(55%)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(24mg、収率55%)。
MW:313.36
標題化合物はHPLCMS条件に対して安定ではなかったため、NMRによって構造を確認した。
標題化合物はHPLCMS条件に対して安定ではなかったため、NMRによって構造を確認した。
経路2
2,6−ジ−モルホリニル−4−クロロ−ピリミジン
モルホリン(4.74mL、54.52mmol)を2,4,6−トリクロロ−ピリミジン(2.0g、10.90mmol)のTHF(30mL)中溶液に0℃で滴下した。反応液を昇温させて室温とし、50℃で16時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、水(60mL)で希釈し、Et2Oで抽出した(3回)。合わせた有機相を脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。粗残留物を、溶離液としてEtOAc/ヘプタン(20%から30%勾配)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(2.52g、収率82%)。
MW:284.75
HPLCMS(方法B):[m/z]:285。
HPLCMS(方法B):[m/z]:285。
一般手順5
(2,6−ジ−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル)−ヒドラジン
ヒドラジン・1水和物(256mL、5.27mmol)を、2,6−ジ−モルホリニル−4−クロロ−ピリミジン(300mg、1.05mmol)のn−BuOH(1.2mL)中溶液に滴下した。反応液を還流下に16時間加熱した。反応液を減圧下に濃縮した。粗残留物をEtOHで磨砕して、標題化合物を得た(276mg、収率94%)。
(2,6−ジ−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル)−ヒドラジン
ヒドラジン・1水和物(256mL、5.27mmol)を、2,6−ジ−モルホリニル−4−クロロ−ピリミジン(300mg、1.05mmol)のn−BuOH(1.2mL)中溶液に滴下した。反応液を還流下に16時間加熱した。反応液を減圧下に濃縮した。粗残留物をEtOHで磨砕して、標題化合物を得た(276mg、収率94%)。
MW:280.33
HPLCMS(方法B):[m/z]:281。
HPLCMS(方法B):[m/z]:281。
実施例106
一般手順6
N−ベンジリデン−N′−(2,6−ジ−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル)−ヒドラジン
p−トルエンスルホン酸1水和物(触媒量)を、(2,6−ジ−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル)−ヒドラジン(50mg、0.18mmol)およびベンズアルデヒド(18.2mL、0.18mmol)のEtOH(2mL)中溶液に加えた。得られた沈澱を濾過によって回収し、Et2O、MeOHおよびDCM(1:1:1)の溶液で磨砕して、標題化合物を得た(13mg、収率18%)。
一般手順6
N−ベンジリデン−N′−(2,6−ジ−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル)−ヒドラジン
p−トルエンスルホン酸1水和物(触媒量)を、(2,6−ジ−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル)−ヒドラジン(50mg、0.18mmol)およびベンズアルデヒド(18.2mL、0.18mmol)のEtOH(2mL)中溶液に加えた。得られた沈澱を濾過によって回収し、Et2O、MeOHおよびDCM(1:1:1)の溶液で磨砕して、標題化合物を得た(13mg、収率18%)。
MW:368.44
HPLCMS(方法A):[m/z]:369。
HPLCMS(方法A):[m/z]:369。
図102には、実施例106の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:>50。
実施例107
4−[(2,6−ジ−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル)−ヒドラゾノメチル]−ベンゼン−1,3−ジオール
経路2、一般手順6を用いて同様の方法で、EtOH(2mL)中のp−トルエンスルホン酸1水和物(触媒量)、(2,6−ジ−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル)−ヒドラジン(50mg、0.18mmol)および2,4−ジヒドロキシ−ベンズアルデヒド(24.6mg、0.18mmol)から、EtOHからの磨砕による精製後に標題化合物を得た(34mg、収率51%)。
4−[(2,6−ジ−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル)−ヒドラゾノメチル]−ベンゼン−1,3−ジオール
経路2、一般手順6を用いて同様の方法で、EtOH(2mL)中のp−トルエンスルホン酸1水和物(触媒量)、(2,6−ジ−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル)−ヒドラジン(50mg、0.18mmol)および2,4−ジヒドロキシ−ベンズアルデヒド(24.6mg、0.18mmol)から、EtOHからの磨砕による精製後に標題化合物を得た(34mg、収率51%)。
MW:400.44
HPLCMS(方法A):[m/z]:401。
HPLCMS(方法A):[m/z]:401。
図103には、実施例107の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:>50。
実施例108
経路3
経路3
2−ヒドロキシ−安息香酸N′−(2,6−ジ−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル)−ヒドラジド
EDC.HCl(97mg、0.49mmol)を(2,6−ジ−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル)−ヒドラジン(127mg、0.48mmol)、2−ヒドロキシ−安息香酸(63mg、0.48mmol)およびDMAP(触媒量)のDCM中溶液に加え、混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。粗残留物を、分取HPLC(中性条件)と、次にEt2O/EtOAcからの磨砕によって精製して、標題化合物を得た(8mg、収率4%)。
MW:400.44
HPLCMS(方法A):[m/z]:401。
HPLCMS(方法A):[m/z]:401。
図104には、実施例108の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:>50。
実施例109
経路4
経路4
2−[2−(2,6−ジ−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルオキシ)−エチル]−フェノール
N2下にマイクロ波管中、水素化ナトリウム(鉱油中60%分散品、14mg、0.35mmol)を2,6−ジ−モルホリニル−4−クロロ−ピリミジン(50mg、0.18mmol)および2−(2−ヒドロキシ−エチル)−フェノール(24mg、0.18mmol)のTHF(1mL)中溶液に0℃で加えた。反応液を昇温させて室温とし、室温で1時間撹拌した。マイクロ波管にN2を流し込み、密閉し、マイクロ波装置において120℃で11時間加熱した。反応液を水(1mL)で希釈し、0.1M HCl水溶液を滴下することで中和した。得られた溶液をEtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機相を脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。粗残留物を、溶離液としてEtOAc/ヘプタン(30%から45%の勾配)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(17mg、収率25%)。
MW:386.45
HPLCMS(方法A):[m/z]:387。
HPLCMS(方法A):[m/z]:387。
図105には、実施例109の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:>50。
経路5
2−(2−アミノ−エチル)−フェノール
三臭化ホウ素(1.0M DCM中溶液、33.1mL、33.1mmol)を、2−(2−メトキシ−フェニル)−エチルアミン(2.0g、13.2mmol)のDCM(20mL)中溶液に−78℃で滴下した。反応液を終夜にて昇温させて室温とした。−78℃でMeOH(20mL)を加えることで反応停止した。反応液を昇温させて室温とし、1時間撹拌した。得られた溶液を減圧下に濃縮し、飽和NaHCO3水溶液(100mL)で希釈し、i−PrOH/CHCl3で抽出した(1:1、3回)。合わせた有機相を脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た(0.34g、収率19%)。
MW:137.18
HPLCMS(方法B):[m/z]:138。
HPLCMS(方法B):[m/z]:138。
実施例110
一般手順10
2−[2−(2,6−ジ−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルアミノ)−エチル]−フェノール
濃HCl(2滴)を2,6−ジ−モルホリニル−4−クロロ−ピリミジン(180mg、0.63mmol)および2−(2−アミノ−エチル)−フェノール10(130mg、0.95mmol)のi−PrOH(3.5mL)中溶液に加えた。反応液を、マイクロ波装置において170℃で1時間加熱した。反応液を飽和NaHCO3水溶液で塩基性とし、DCMで抽出した(3回)。合わせた有機相を脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。粗残留物を、溶離液としてEtOAc/ヘプタン(75%)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(30mg、収率12%)。
一般手順10
2−[2−(2,6−ジ−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルアミノ)−エチル]−フェノール
濃HCl(2滴)を2,6−ジ−モルホリニル−4−クロロ−ピリミジン(180mg、0.63mmol)および2−(2−アミノ−エチル)−フェノール10(130mg、0.95mmol)のi−PrOH(3.5mL)中溶液に加えた。反応液を、マイクロ波装置において170℃で1時間加熱した。反応液を飽和NaHCO3水溶液で塩基性とし、DCMで抽出した(3回)。合わせた有機相を脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。粗残留物を、溶離液としてEtOAc/ヘプタン(75%)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(30mg、収率12%)。
MW:385.47
HPLCMS(方法A):[m/z]:386。
HPLCMS(方法A):[m/z]:386。
図106には、実施例110の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:>50。
経路6
2−ヒドロキシ−ベンズイミド酸メチルエステル
アセチルクロライド(5.9mL、83.95mmol)を、室温でN2下にMeOH(11mL)に滴下した。反応液を2時間撹拌し、2−ヒドロキシ−ベンゾニトリル(2.0g、16.79mmol)を加えた。48時間後、反応液を減圧下に濃縮した。残留物をDCM(5mL)に溶かし、Et2Oを滴下して沈澱を形成した。沈澱を濾過によって回収して、標題化合物をHCl塩として得た(0.59g、収率19%)。
MW:151.17
HPLCMS(方法B):[m/z]:152。
HPLCMS(方法B):[m/z]:152。
一般手順12
2−[1−(2,6−ジ−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−フェノール
TEA(148mL、1.07mmol)を、2−ヒドロキシ−ベンズイミド酸メチルエステルHCl(167mg、0.89mmol)のMeOH(3.5mL)中溶液に加えた。30分後、(2,6−ジ−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル)−ヒドラジン(275mg、0.98mmol)を加え、反応液を還流下に6時間加熱した。別のフラスコ中、アセチルクロライド(69mL、0.98mmol)をMeOH(3.5mL)に滴下し、室温で30分間撹拌した。これを、前記の主反応混合物に0℃で加えた。反応液を室温で10分間撹拌してから、減圧下に濃縮した。残留物をトルエン(5mL)に溶かし、オルトギ酸トリエチル(5mL)を加えた。反応液を100℃で30分間加熱した。冷却して85℃とした後、EtOH(3mL)を加え、反応液を85℃で30分間維持した。冷却して室温とした後、混合物を飽和NaHCO3水溶液で塩基性とした。相を分離し、水相をDCMで抽出した(3回)。合わせた有機相を脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。粗残留物を、溶離液としてEtOAc/ヘプタン(25%)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。得られた固体をMeOH中で磨砕して、標題化合物を得た(40mg、収率11%)。
2−[1−(2,6−ジ−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−フェノール
TEA(148mL、1.07mmol)を、2−ヒドロキシ−ベンズイミド酸メチルエステルHCl(167mg、0.89mmol)のMeOH(3.5mL)中溶液に加えた。30分後、(2,6−ジ−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル)−ヒドラジン(275mg、0.98mmol)を加え、反応液を還流下に6時間加熱した。別のフラスコ中、アセチルクロライド(69mL、0.98mmol)をMeOH(3.5mL)に滴下し、室温で30分間撹拌した。これを、前記の主反応混合物に0℃で加えた。反応液を室温で10分間撹拌してから、減圧下に濃縮した。残留物をトルエン(5mL)に溶かし、オルトギ酸トリエチル(5mL)を加えた。反応液を100℃で30分間加熱した。冷却して85℃とした後、EtOH(3mL)を加え、反応液を85℃で30分間維持した。冷却して室温とした後、混合物を飽和NaHCO3水溶液で塩基性とした。相を分離し、水相をDCMで抽出した(3回)。合わせた有機相を脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。粗残留物を、溶離液としてEtOAc/ヘプタン(25%)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。得られた固体をMeOH中で磨砕して、標題化合物を得た(40mg、収率11%)。
MW:409.45
HPLCMS(方法A):[m/z]:410。
HPLCMS(方法A):[m/z]:410。
実施例111
一般手順13
ナトリウム2−[1−(2,6−ジ−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−フェノキシド
NaOH(0.1M水溶液、0.5mL、48.8mmol)を2−[1−(2,6−ジ−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−フェノール(20mg、48.8mmol)のEtOH/THF(1:20、5.25mL)中懸濁液に加えた。反応混合物を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た(21mg、収率100%)。
一般手順13
ナトリウム2−[1−(2,6−ジ−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−フェノキシド
NaOH(0.1M水溶液、0.5mL、48.8mmol)を2−[1−(2,6−ジ−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−フェノール(20mg、48.8mmol)のEtOH/THF(1:20、5.25mL)中懸濁液に加えた。反応混合物を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た(21mg、収率100%)。
MW:408.44(アニオン)
HPLCMS(方法A):[m/z]:410。
HPLCMS(方法A):[m/z]:410。
図107には、実施例111の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:>50。
経路7
4−(2−ヒドロキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
酢酸(308mL、5.37mmol)を、4μモレキュラーシーブスを入れたピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.0g、5.37mmol)および2−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド(570mL、5.37mmol)のDCE中溶液に加えた。反応液を室温で1時間撹拌し、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム(2.28g、10.74mmol)を加えた。さらに16時間撹拌後、MeOH(10mL)で反応停止した。30分間撹拌後、混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。粗残留物を、溶離液としてEtOAc/ヘプタン(25%)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(0.69g、収率44%)。
MW:292.38
HPLCMS(方法B):[m/z]:293。
HPLCMS(方法B):[m/z]:293。
一般手順15
2−ピペラジン−1−イルメチル−フェノール
4−(2−ヒドロキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.69g、2.36mmol)をTFA/DCM(1:3、7mL)に溶かし、混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、標題化合物をTFA塩として得た(0.99g、収率100%)。
2−ピペラジン−1−イルメチル−フェノール
4−(2−ヒドロキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.69g、2.36mmol)をTFA/DCM(1:3、7mL)に溶かし、混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、標題化合物をTFA塩として得た(0.99g、収率100%)。
MW:192.26
HPLCMS(方法B):[m/z]:193。
HPLCMS(方法B):[m/z]:193。
一般手順16
2−[4−(2,6−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−フェノール
DIPEA(0.5mL、2.85mmol)を2−ピペラジン−1−イルメチル−フェノールトリフルオロ酢酸塩(400mg、0.95mmol)のTHF(5mL)中溶液に加え、室温で30分間撹拌した。得られた溶液を、2,4,6−トリクロロ−ピリミジン(109mL、0.95mmol)のTHF(1mL)中溶液を撹拌したものに0℃で滴下し、反応液を室温で18時間撹拌した。反応混合物を水(6mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機相を脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。粗残留物を、溶離液としてEtOAc/ヘプタン(25%)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(145mg、収率35%)。
2−[4−(2,6−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−フェノール
DIPEA(0.5mL、2.85mmol)を2−ピペラジン−1−イルメチル−フェノールトリフルオロ酢酸塩(400mg、0.95mmol)のTHF(5mL)中溶液に加え、室温で30分間撹拌した。得られた溶液を、2,4,6−トリクロロ−ピリミジン(109mL、0.95mmol)のTHF(1mL)中溶液を撹拌したものに0℃で滴下し、反応液を室温で18時間撹拌した。反応混合物を水(6mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機相を脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。粗残留物を、溶離液としてEtOAc/ヘプタン(25%)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(145mg、収率35%)。
MW:339.23
HPLCMS(方法B):[m/z]:339。
HPLCMS(方法B):[m/z]:339。
実施例112
一般手順17
2−[4−(2,6−ジ−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−フェノール
2−[4−(2,6−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−フェノール(128mg、0.38mmol)のモルホリン(4mL)中溶液を還流下に18時間加熱した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をEtOAc(10mL)に溶かした。有機相を飽和NaHCO3水溶液(10mL)で洗浄した。有機相を脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。粗残留物をEtOAc中で磨砕して、標題化合物を得た(84mg、収率50%)。
一般手順17
2−[4−(2,6−ジ−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−フェノール
2−[4−(2,6−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−フェノール(128mg、0.38mmol)のモルホリン(4mL)中溶液を還流下に18時間加熱した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をEtOAc(10mL)に溶かした。有機相を飽和NaHCO3水溶液(10mL)で洗浄した。有機相を脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。粗残留物をEtOAc中で磨砕して、標題化合物を得た(84mg、収率50%)。
MW:440.55
HPLCMS(方法A):[m/z]:441。
HPLCMS(方法A):[m/z]:441。
図108には、実施例112の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:>50。
実施例113から117
下記の実施例において、続いて記載する分析方法等を用いた。
下記の実施例において、続いて記載する分析方法等を用いた。
分析HPLC−MS
方法A
カラム:Waters Atlantis dC18(2.1×100mm、3μmカラム)
流量:0.6mL/分
溶媒A:0.1%ギ酸/水
溶媒B:0.1%ギ酸/アセトニトリル
注入容量:3μL
カラム温度:40℃
UV検出波長:215nm
溶離液:0分から5分、95%溶媒A+5%溶媒Bから100%溶媒Bへの一定勾配;5分から5.4分、100%溶媒B;5.4分から5.42分、100%溶媒Bから95%溶媒A+5%溶媒Bへの一定勾配;5.42分から7.00分、95%溶媒A+5%溶媒B。
方法A
カラム:Waters Atlantis dC18(2.1×100mm、3μmカラム)
流量:0.6mL/分
溶媒A:0.1%ギ酸/水
溶媒B:0.1%ギ酸/アセトニトリル
注入容量:3μL
カラム温度:40℃
UV検出波長:215nm
溶離液:0分から5分、95%溶媒A+5%溶媒Bから100%溶媒Bへの一定勾配;5分から5.4分、100%溶媒B;5.4分から5.42分、100%溶媒Bから95%溶媒A+5%溶媒Bへの一定勾配;5.42分から7.00分、95%溶媒A+5%溶媒B。
方法B
カラム:Waters Atlantis dC18(2.1×50mm、3μm)
溶媒A:0.1%ギ酸/水
溶媒B:0.1%ギ酸/アセトニトリル
流量:1mL/分
注入容量3μL
UV検出波長:215nm
溶離液:0から2.5分、95%溶媒A+5%溶媒Bから100%溶媒Bへの一定勾配;2.5分から2.7分、100%溶媒B;2.71から3.0分、95%溶媒A+5%溶媒B。
カラム:Waters Atlantis dC18(2.1×50mm、3μm)
溶媒A:0.1%ギ酸/水
溶媒B:0.1%ギ酸/アセトニトリル
流量:1mL/分
注入容量3μL
UV検出波長:215nm
溶離液:0から2.5分、95%溶媒A+5%溶媒Bから100%溶媒Bへの一定勾配;2.5分から2.7分、100%溶媒B;2.71から3.0分、95%溶媒A+5%溶媒B。
WatersLCTもしくはLCT Premier、またはZQもしくはZMDを用いるMS検出
Waters2996フォトダイオードアレイまたはWaters2787UVまたはWaters2788UVを用いるUV検出
シリカゲル230−400メッシュまたはプレパックシリカカートリッジで、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを実施した。
Waters2996フォトダイオードアレイまたはWaters2787UVまたはWaters2788UVを用いるUV検出
シリカゲル230−400メッシュまたはプレパックシリカカートリッジで、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを実施した。
略称
d:日
DCM:ジクロロメタン
DIPEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン
EtOAc:酢酸エチル
EtOH:エタノール
h:時間
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
min:分
MW:分子量
p−TSA:パラ−トルエンスルホン酸
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
経路1
d:日
DCM:ジクロロメタン
DIPEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン
EtOAc:酢酸エチル
EtOH:エタノール
h:時間
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
min:分
MW:分子量
p−TSA:パラ−トルエンスルホン酸
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
経路1
2−クロロ−4,6−ジ−モルホリン−4−イル−[1,3,5]トリアジン
モルホリン(4.0mL、45.8mmol)の水(2mL)中溶液を、シアヌルクロライド(2.0g、10.9mmol)のアセトン(30mL)中溶液に0℃で加え、混合物を0℃で1.75時間撹拌した。水(50mL)を加え、得られた沈澱を濾過によって回収し、水で洗浄し、減圧下に40℃で乾燥して、標題化合物を得た(2.84g、91%)。
MW:285.74
HPLCMS(方法B):[m/z]:286。
HPLCMS(方法B):[m/z]:286。
一般手順2
(4,6−ジ−モルホリン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2−イル)−ヒドラジン
ヒドラジン水和物(0.88mL、1.75mmol)を、2−クロロ−4,6−ジ−モルホリン−4−イル−[1,3,5]トリアジン1(100mg、0.35mmol)のEtOH(1mL)中溶液に加え、混合物を還流下に1.5時間加熱した。冷却後、得られた固体を濾過によって回収し、EtOHで洗浄して、標題化合物を得た(85mg、86%)。
(4,6−ジ−モルホリン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2−イル)−ヒドラジン
ヒドラジン水和物(0.88mL、1.75mmol)を、2−クロロ−4,6−ジ−モルホリン−4−イル−[1,3,5]トリアジン1(100mg、0.35mmol)のEtOH(1mL)中溶液に加え、混合物を還流下に1.5時間加熱した。冷却後、得られた固体を濾過によって回収し、EtOHで洗浄して、標題化合物を得た(85mg、86%)。
MW:281.32
HPLCMS(方法B):[m/z]:282。
HPLCMS(方法B):[m/z]:282。
実施例113
一般手順3
2−[(4,6−ジ−モルホリン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2−イル)−ヒドラゾノメチル]−フェノール
2−ヒドロキシベンズアルデヒド(15μL、0.14mmol)およびp−トルエンスルホン酸(2mg、0.01mmol)を、(4,6−ジ−モルホリン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2−イル)−ヒドラジン(40mg、0.14mmol)のEtOH(0.5mL)中溶液に0℃で加え、混合物を1.25時間撹拌した。追加の2−ヒドロキシベンズアルデヒド(3μL)を加え、撹拌を0℃で30分、室温で18時間続けた。最後に混合物を50℃で3時間加熱した。冷却後、得られた沈澱を濾過によって回収し、EtOHで洗浄した。粗固体を、溶離液としてMeOH/DCM(2%)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(25mg、46%)。
一般手順3
2−[(4,6−ジ−モルホリン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2−イル)−ヒドラゾノメチル]−フェノール
2−ヒドロキシベンズアルデヒド(15μL、0.14mmol)およびp−トルエンスルホン酸(2mg、0.01mmol)を、(4,6−ジ−モルホリン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2−イル)−ヒドラジン(40mg、0.14mmol)のEtOH(0.5mL)中溶液に0℃で加え、混合物を1.25時間撹拌した。追加の2−ヒドロキシベンズアルデヒド(3μL)を加え、撹拌を0℃で30分、室温で18時間続けた。最後に混合物を50℃で3時間加熱した。冷却後、得られた沈澱を濾過によって回収し、EtOHで洗浄した。粗固体を、溶離液としてMeOH/DCM(2%)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(25mg、46%)。
MW:385.43
HPLCMS(方法A):[m/z]:386。
HPLCMS(方法A):[m/z]:386。
図109には、実施例113の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:>50。
実施例114
4−[(4,6−ジ−モルホリン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2−イル)−ヒドラゾノメチル]−ベンゼン−1,3−ジオール
経路1一般手順3を用いて同様の方法で、(4,6−ジ−モルホリン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2−イル)−ヒドラジン(40mg、0.14mmol)、2,4−ジヒドロキシベンズアルデヒド(19mg、0.14mmol)およびp−トルエンスルホン酸(2mg、0.08mmol)から、溶離液としてMeOH/DCM(0%から3%の勾配)を用いるカラムクロマトグラフィーによる精製後に標題化合物を得た(20mg、36%)。
4−[(4,6−ジ−モルホリン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2−イル)−ヒドラゾノメチル]−ベンゼン−1,3−ジオール
経路1一般手順3を用いて同様の方法で、(4,6−ジ−モルホリン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2−イル)−ヒドラジン(40mg、0.14mmol)、2,4−ジヒドロキシベンズアルデヒド(19mg、0.14mmol)およびp−トルエンスルホン酸(2mg、0.08mmol)から、溶離液としてMeOH/DCM(0%から3%の勾配)を用いるカラムクロマトグラフィーによる精製後に標題化合物を得た(20mg、36%)。
MW:401.43
HPLCMS(方法A):[m/z]:402。
HPLCMS(方法A):[m/z]:402。
図110には、実施例114の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:>50。
経路2
(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−(4,6−ジ−モルホリン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2−イル)−アミン(本発明の範囲内)
2,4−ジメトキシベンジルアミン(0.79mL、5.25mmol)を、2−クロロ−4,6−ジ−モルホリン−4−イル−[1,3,5]トリアジン(0.5g、1.75mmol)のトルエン(10mL)中溶液に加え、次にDIPEA(0.61mL、3.50mmol)を加え、混合物を90℃で18時間加熱した。冷却後、得られた懸濁液をセライトで濾過し、トルエンで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をDCMに溶かした。有機相を水(2回)およびブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、減圧下に濃縮した。粗残留物を、溶離液としてMeOH/DCM(0%から5%勾配)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(0.64g、88%)。
MW:416.48
HPLCMS(方法B):[m/z]:417。
HPLCMS(方法B):[m/z]:417。
実施例115
一般手順5:4,6−ジ−モルホリン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミン
TFA(2.5mL)を、(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−(4,6−ジ−モルホリン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2−イル)−アミン(0.50g、1.20mmol)のDCM(5mL)中溶液に加え、混合物を室温で18時間撹拌した。水を加え、混合物を1時間撹拌した。相を分離し、有機相を脱水し(MgSO4)、減圧下に濃縮した。残留物をEtOAcおよびNa2CO3(水溶液)に溶かし、得られた混合物を30分間撹拌した。相を分離し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を脱水し(MgSO4)、減圧下に濃縮した。粗残留物の1/4(60mg)を、溶離液としてMeOH/DCMを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(54mg、全体で約68%)。
一般手順5:4,6−ジ−モルホリン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミン
TFA(2.5mL)を、(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−(4,6−ジ−モルホリン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2−イル)−アミン(0.50g、1.20mmol)のDCM(5mL)中溶液に加え、混合物を室温で18時間撹拌した。水を加え、混合物を1時間撹拌した。相を分離し、有機相を脱水し(MgSO4)、減圧下に濃縮した。残留物をEtOAcおよびNa2CO3(水溶液)に溶かし、得られた混合物を30分間撹拌した。相を分離し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を脱水し(MgSO4)、減圧下に濃縮した。粗残留物の1/4(60mg)を、溶離液としてMeOH/DCMを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(54mg、全体で約68%)。
MW:266.31
HPLCMS(方法A):[m/z]:267。
HPLCMS(方法A):[m/z]:267。
図111には、実施例115の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:>50。
実施例116
経路4(経路3、実施例12を参照)。
経路4(経路3、実施例12を参照)。
2−(2−ヒドロキシ−エチル)−フェノール(73mg、0.53mmol)を、2−クロロ−4,6−ジ−モルホリン−4−イル−[1,3,5]トリアジン(151mg、0.53mmol)のTHF(3mL)中溶液に加え、次に水素化ナトリウム(鉱油中60%懸濁品;14mg、1.06mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌し、70℃で18時間加熱した。冷却後、混合物を水とEtOAcとの間で分配し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を脱水し(MgSO4)、減圧下に濃縮した。粗残留物を、溶離液としてEtOAc/ヘプタン(0%から40%勾配)を用いるカラムクロマトグラフィーと、次にDCM/ヘプタンからの磨砕によって精製して、標題化合物を得た(30mg、15%)。
MW:387.44
HPLCMS(方法A):[m/z]:388。
HPLCMS(方法A):[m/z]:388。
図113には、実施例116の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:>50。
経路5
2−クロロ−4−メチル−6−モルホリン−4−イル−[1,3,5]トリアジン
メチルマグネシウムブロミド(3Mエーテル中溶液;3.4mL、10.4mmol)を、シアヌルクロライド(2.0g、10.9mmol)の脱水DCM(40mL)中溶液に0℃で加えた。添加完了後、混合物を2時間かけて昇温させて室温とした。混合物を冷却して0℃とし、モルホリン(0.96mL、10.9mmol)を滴下し、次にDIPEA(1.9mL、10.9mmol)を加え、反応液を1時間かけて昇温させて室温とした。水を加え、得られた混合物をセライトで濾過した。有機相を水およびブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、減圧下に濃縮した。粗残留物を、溶離液としてMeOH/DCM(0%から10%勾配)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(0.54g、23%)。
MW:214.66
HPLCMS(方法B):[m/z]:215。
HPLCMS(方法B):[m/z]:215。
一般手順9
(4−メチル−6−モルホリン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2−イル)−ヒドラジン
ヒドラジン水和物(0.18mL、2.35mmol)を、2−クロロ−4−メチル−6−モルホリン−4−イル−[1,3,5]トリアジン(100mg、0.47mmol)のEtOH(1mL)中溶液に加え、混合物を還流下に1.5時間加熱した。冷却して0℃とした後、得られた固体を濾過によって回収し、EtOHで洗浄して、標題化合物を得た(64mg、65%)。
(4−メチル−6−モルホリン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2−イル)−ヒドラジン
ヒドラジン水和物(0.18mL、2.35mmol)を、2−クロロ−4−メチル−6−モルホリン−4−イル−[1,3,5]トリアジン(100mg、0.47mmol)のEtOH(1mL)中溶液に加え、混合物を還流下に1.5時間加熱した。冷却して0℃とした後、得られた固体を濾過によって回収し、EtOHで洗浄して、標題化合物を得た(64mg、65%)。
MW:210.24
HPLCMS(方法B):[m/z]:211。
HPLCMS(方法B):[m/z]:211。
実施例117
一般手順10
4−[(4−メチル−6−モルホリン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2−イル)−ヒドラゾノメチル]−ベンゼン−1,3−ジオール
2,4−ジヒドロキシベンズアルデヒド(40mg、0.29mmol)およびp−トルエンスルホン酸(3.5mg、0.02mmol)を、(4−メチル−6−モルホリン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2−イル)−ヒドラジン(60mg、0.29mmol)のEtOH(1mL)中溶液に0℃で加え、混合物を1.5時間撹拌した。得られた沈澱を濾過によって回収し、EtOHで洗浄した。合わせた固体および濾液を、溶離液として[2Mアンモニア/MeOH]/DCM(0%から7%勾配)を用いるカラムクロマトグラフィーと、次にイソ−プロピルアルコールからの磨砕によって精製して、標題化合物を得た(13.5mg、14%)。
一般手順10
4−[(4−メチル−6−モルホリン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2−イル)−ヒドラゾノメチル]−ベンゼン−1,3−ジオール
2,4−ジヒドロキシベンズアルデヒド(40mg、0.29mmol)およびp−トルエンスルホン酸(3.5mg、0.02mmol)を、(4−メチル−6−モルホリン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2−イル)−ヒドラジン(60mg、0.29mmol)のEtOH(1mL)中溶液に0℃で加え、混合物を1.5時間撹拌した。得られた沈澱を濾過によって回収し、EtOHで洗浄した。合わせた固体および濾液を、溶離液として[2Mアンモニア/MeOH]/DCM(0%から7%勾配)を用いるカラムクロマトグラフィーと、次にイソ−プロピルアルコールからの磨砕によって精製して、標題化合物を得た(13.5mg、14%)。
MW:330.35
HPLCMS(方法A):[m/z]:331
図114には、実施例117の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
HPLCMS(方法A):[m/z]:331
図114には、実施例117の化合物のMSクロマトグラム、MSスペクトラムおよびPDAクロマトグラムを示してある。
IC50[μM]:>50。
Claims (16)
- 下記一般式(I)の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
Xは、NまたはC−R1からなる群から選択され、
R1は、
−水素、
−ヒドロキシル、
−ハロゲン、
−カルボキシル、
−スルホン酸残基(−SO3H)、
−置換されていても良いアミノカルボニル、
−置換されていても良いアミノスルホニル、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアシル、
−置換されていても良いアルコキシカルボニル、
−置換されていても良いアシルオキシ、
−置換されていても良いアルコキシ、
−置換されていても良いアルケニル、
−置換されていても良いアルキニル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され;
R2およびR3は同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−ヒドロキシル、
−ハロゲン、
−カルボキシル、
−スルホン酸残基(−SO3H)、
−置換されていても良いアミノカルボニル、
−置換されていても良いアミノスルホニル、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアシル、
−置換されていても良いアルコキシカルボニル、
−置換されていても良いアシルオキシ、
−置換されていても良いアルコキシ、
−置換されていても良いアルケニル、
−置換されていても良いアルキニル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され;
Yは、
−水素、
−ヒドロキシル、
−ハロゲン、
−置換されていても良いアリールオキシ、及び
ここで、R4およびR5は同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアミノカルボニル、
−置換されていても良いアルキル−、アリール−またはヘテロシクリルスルホニル、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルケニル、
−置換されていても良いアルキニル、
−置換されていても良いアシル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択されるか、
R4およびR5が、それらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い3から8員環を形成しており、それはさらなるヘテロ原子を含んでいても良い。] - 請求項1に記載の一般式(I′)の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
Xは、NまたはC−R1からなる群から選択され、
R1は、
−水素、
−ヒドロキシル、
−ハロゲン、
−カルボキシル、
−スルホン酸残基(−SO3H)、
−置換されていても良いアミノカルボニル、
−置換されていても良いアミノスルホニル、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアシル、
−置換されていても良いアルコキシカルボニル、
−置換されていても良いアシルオキシ、
−置換されていても良いアルコキシ、
−置換されていても良いアルケニル、
−置換されていても良いアルキニル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され;
R2およびR3は同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−ヒドロキシル、
−ハロゲン、
−カルボキシル、
−スルホン酸残基(−SO3H)、
−置換されていても良いアミノカルボニル、
−置換されていても良いアミノスルホニル、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアシル、
−置換されていても良いアルコキシカルボニル、
−置換されていても良いアシルオキシ、
−置換されていても良いアルコキシ、
−置換されていても良いアルケニル、
−置換されていても良いアルキニル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され;
R4およびR5は同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアルキル−、アリール−またはヘテロシクリルスルホニル、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルケニル、
−置換されていても良いアルキニル、
−置換されていても良いアシル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択されるか、
R4およびR5が、それらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い3から8員環を形成しており、それは、さらなるヘテロ原子を含んでいても良い。] - Xが、NまたはC−R1を表し、
R1が、
−水素、
−ハロゲン,
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルコキシ
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロシクリルからなる群から選択され;
R2およびR3が同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−ハロゲン、
−ヒドロキシ、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアミノカルボニル、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルコキシ、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロシクリルからなる群から選択され;
R4およびR5は同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択されるか、
−R4およびR5がそれらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い5から6員環を形成しており、それはさらなるヘテロ原子を含んでいても良い、
請求項1または2に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。 - Xが、NまたはC−R1を表し、
R1が、
−水素、
−ハロゲン、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルコキシ
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され;
R2およびR3が同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−ハロゲン、
−ヒドロキシ、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアミノカルボニル、
−置換されていても良いアルコキシ、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され;
R4およびR5は同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択されるか、
−R4およびR5がそれらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い5から6員環を形成しており、それは1から2個の別のヘテロ原子を含んでいても良い、
請求項1、2または3のいずれか1項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。 - Xが、NまたはC−R1を表し、
R1が、
−水素、
−ハロゲン、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルコキシ
からなる群から選択され;
R2およびR3が同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−ハロゲン、
−ヒドロキシ、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアミノカルボニル、
−置換されていても良いアルコキシ、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され;
R4およびR5は同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアルキル;
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択されるか、
R4およびR5がそれらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い5から6員環を形成しており、それは1から2個の別のヘテロ原子を含んでいても良い、
請求項1から4のいずれか1項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。 - Xが、Nを表す、請求項1から5のいずれか1項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
- Xが、C−R1を表し;
R1が、
−水素、
−ハロゲン、または
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルコキシ
からなる群から選択される、
請求項1から6のいずれか1項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。 - R2およびR3が同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−ハロゲン、
−ヒドロキシ、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアミノカルボニル、
−置換されていても良いアルコキシ、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択される、
請求項1から7のいずれか1項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。 - R4およびR5が同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−置換されていても良いアミノ;
−置換されていても良いアルキル;
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され;または
−R4およびR5がそれらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い5から6員環を形成しており、その環は1から2個の別のヘテロ原子を含んでいても良い、
請求項1から8のいずれか1項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。 - (a1)下記一般式の化合物:
(a2)下記一般式の化合物:
(a3)下記一般式の化合物:
(a4)一般式の化合物:
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルケニル、
−置換されていても良いアルキニル、
−置換されていても良いアリールもしくは
−置換されていても良いヘテロシクリル
から選択される)と反応させて、下記式の化合物:
(a5)下記式の化合物:
(a6)下記式の化合物
(b1)下記一般式の化合物:
(b2)下記一般式の化合物:
(b3)下記一般式の化合物:
(b4)下記一般式の化合物:
(b5)下記一般式の化合物:
(b6)下記式の化合物:
(b7)下記式の化合物:
(b8)下記式の化合物:
- 医薬として使用される請求項1から10の1以上に記載の化合物。
- 鉄代謝障害の治療において、特には鉄欠乏性疾患および/または貧血、特に癌における貧血、化学療法によって誘発される貧血、炎症によって誘発される貧血(AI)、鬱血性心不全(CHF)での貧血、慢性腎臓病段階3から5(CKD3から5)での貧血、慢性炎症によって誘発される貧血(ACD)、関節リウマチ(RA)での貧血、全身性エリテマトーデス(SLE)での貧血および炎症性腸疾患(IBD)での貧血の治療のために使用される請求項1から10の1以上に記載の化合物。
- 請求項1から10の1以上に記載の化合物のうちの1以上および1以上の医薬担体および/または補助剤および/または溶媒を含む組成物。
- 請求項1から10の1以上に記載の化合物のうちの1以上および少なくとも一つの別の医薬活性化合物、特に鉄代謝障害および関連症状の治療用の化合物、好ましくは鉄含有化合物を含む組み合わせ製剤。
- ヘプシジン介在疾患および関連症状の治療用の、特には鉄代謝障害、特に鉄欠乏性疾患および/または貧血、特にACDおよびAIならびに関連症状の治療用の薬剤製造における、請求項1から10の1以上に記載の化合物、請求項14に記載の組成物および請求項15に記載の組み合わせ製剤の使用。
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