CN102482232A - 新的嘧啶和三嗪铁调素拮抗剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新的铁调素拮抗剂，包含它们的药学组合物和其作为药物的用途，特别地用于治疗铁代谢紊乱例如，特别地，缺铁症疾病和贫血症，特别地与慢性炎性疾病相关的贫血症(ACD：慢性病的贫血症和AI：炎症的贫血症)。
Description
技术领域
本发明涉及通式(I)的新的铁调素拮抗剂，包含它们的药学组合物和其用于治疗铁代谢紊乱，特别是与慢性炎性疾病相关的贫血症(慢性病的贫血症(ACD)和炎症的贫血症(AI))或缺铁症病症和缺铁性贫血症。
背景技术
铁是几乎所有生物体的必需微量元素并且对于生长和血液形成而言特别重要。铁代谢的平衡主要地是在这样的水平上调节：从老化红血球的血红蛋白回收铁和十二指肠吸收在食品中的铁。释放的铁经肠吸收，特别地通过特殊转运体系(DMT-1，铁运输蛋白(Ferroportin)，转铁蛋白，转铁蛋白受体)，在血流中输送并且经此导入相应的组织和器官。
元素铁在人体中非常重要，尤其是用于氧转运，摄氧，细胞官能例如线粒体电子传输，和最终用于能量代谢。
人体平均包含4至5克的铁，其存在于酶、血红蛋白和肌红蛋白中，且以铁蛋白和血铁黄蛋白的形式存储或者储备铁。
约一半的铁(约2克)以在红血球的血红蛋白中结合的血红素铁形式存在。由于这些红血球具有仅仅有限的寿命(75至150天)，新的红血球不得不连续地形成并且老的红血球被消除(每秒新形成超过2百万个红血球)。这一高的再生能力借助于巨噬细胞实现，巨噬细胞吞噬性地吸收和溶解老化红血球且可以由此循环其中包含的铁用于铁代谢(Eisenhaushalt)。以这种方式提供红细胞生成所需要的大部分铁，约25毫克/天。
成年人每天的铁需要量在每天0.5至1.5毫克，小孩和孕妇每天需要2-5毫克的铁。每天的铁损失，例如由于皮肤和上皮细胞的脱落，是比较轻微的，在妇女的例如月经出血期间出现增加的铁损失。通常，失血可以显著地减少铁代谢，因为每2毫升的血液损失约1毫克的铁。在健康的成年人中正常的约1毫克的每日铁损失通常通过每天的食品摄入来补充。铁代谢通过再吸收调节，存在于食品中的铁的再吸收速率为6-12%，和在缺铁症的情况下至多25%。再吸收速率通过生物体根据铁需要量和铁存储量来调节。在此情况下，人类生物体利用二价和三价的铁离子。铁(III)化合物通常溶于胃（如果pH足够酸性的话）且因此能供再吸收利用。铁的再吸收在上部的小肠中通过粘膜细胞进行。在该方法中，三价的非血红素铁最初在肠细胞膜中还原成Fe2+，例如通过高铁还原酶(ferrireductase)(与该膜相关的十二指肠细胞色素b)，以致其然后可以通过转运蛋白DMT1(二价金属运载体1)输送入肠细胞。与此不同，血红素铁无变化地经细胞膜进入肠上皮细胞。在肠上皮细胞中，铁被储存在铁蛋白中作为储存的铁或通过转运蛋白铁运输蛋白被以结合到转铁蛋白的方式释放入血液。铁调素在这个过程中起到了中心作用，因为它是铁吸收的重要调节剂。通过铁运输蛋白输送进血液的二价铁通过氧化酶(血浆铜蓝蛋白，亚铁氧化酶)转化成三价铁，其然后借助于转铁蛋白被输送到生物体中的相关位点(参见例如:“Balancing acts: molecular control of mammalian iron metabolism”. M.W. Hentze, Cell 117, 2004, 285-297.)。
铁含量的调节是通过铁调素控制或调节。
铁调素是在肝中产生的肽类激素。主要的活性形式具有25个氨基酸(参见例如：“Hepcidin, a key regulator of iron metabolism and mediator of anaemia of inflammation”. T. Ganz Blood 102 , 2003, 783–8), 虽然已经发现在氨基末端缩短的两种形式，铁调素-22和铁调素-20。铁调素作用于铁经肠和经胎盘的吸收和作用于从网状内皮系统释放的铁。在身体内，从在肝中的所谓前铁调素合成铁调素，前铁调素通过所谓HAMP基因来编码。如果生物体被供应充分的铁和氧气，则形成更多的铁调素。铁调素在小肠粘膜细胞和在巨噬细胞中结合铁运输蛋白，藉此将铁从该细胞内部常规地输送进入血液。
转运蛋白铁运输蛋白是由571个氨基酸组成的膜运输蛋白，其是在肝、脾、肾、心脏、肠和胎盘中形成并且被定位于此。特别地，铁运输蛋白被定位在肠的上皮细胞的基底外侧膜中。这样结合的铁运输蛋白由此造成铁输出到血液中。在这种情况下，铁运输蛋白最有可能作为Fe2+输送铁。如果铁调素结合到铁运输蛋白，则铁运输蛋白被输送进细胞内部并且分解，以致铁从细胞的释放然后几乎完全受阻。如果铁运输蛋白被铁调素钝化，以致其不能输出贮存在粘膜细胞中的铁，则铁随着细胞经大便的天然脱落而损失。铁在肠中的吸收因此被铁调素减少。与此不同，如果在血清中的铁含量减少，则在肝脏肝细胞中的铁调素生产被减少以致较少的铁调素被释放且较少的铁运输蛋白因此被钝化，使得提高量的铁被输送进血清中。
另外，铁运输蛋白显著地被定位在网状内皮系统(RES)中，巨噬细胞也属于此。
当铁代谢在慢性炎症范畴内发生紊乱时，铁调素在此起到重要的作用，因为特别地在此炎症情况下白细胞间介素-6增加，导致铁调素水平增加。结果，更多铁调素被结合到巨噬细胞的铁运输蛋白，使得铁的释放被阻滞，这最终炎症引起的贫血症(ACD或AI)。
由于哺乳动物生物体不能主动地排泄铁，铁代谢基本上通过铁调素经由从巨噬细胞，肝细胞和肠上皮细胞来细胞释放铁而控制。
铁调素因此在功能贫血症中具有重要的作用。在这种情况下，骨髓的铁需要量并不充分地满足红细胞生成，即使铁存储已满。其原因被假定为提高的铁调素浓度，其限制铁从巨噬细胞输送，特别地通过阻滞铁运输蛋白，且因此大大地减少吞噬性循环的铁的释放。
铁调素调节机制的紊乱因此对在生物体中的铁代谢具有直接作用。例如，如果铁调素表达被阻止，例如由于遗传缺陷，这直接导致已知为铁储存疾病血色病的铁过载。
另一方面，铁调素例如由于炎症过程的过表达，例如在慢性炎症中，直接导致血清铁水平减少。在病态情况中，这可以导致减少的血红蛋白含量，减少的红血球产生并且因此导致贫血症。
在癌症治疗中化学疗法试剂的应用时期可能显著地被现有的贫血症减少，因为通过所用的化学疗法试剂造成的红血球形成减少的状况将被现有的贫血症进一步恶化。
进一步的贫血症症状包括疲劳，脸色苍白和注意力不集中。贫血症的临床症状包括低血清铁含量(血铁过少)，低血红蛋白含量，低血球水平以及红血数目球减少，网织红细胞减少，可溶的转铁蛋白受体值提高。
缺铁病症或铁贫血症通常通过供应铁来治疗。铁的取代通过口服途径或静脉内给药铁来实施。红细胞生成素及其他红细胞生成刺激性物质还可以用来促进在贫血症治疗中红血球的形成。
通过这些常规治疗方法，只能不充分地治疗由慢性病例如慢性炎性疾病所引起的贫血症。特别地细胞因子，特别地是炎性细胞因子，在基于慢性炎症过程情况下的贫血症中起到特别的作用。铁调素过表达特别地在这些慢性炎性疾病中出现，且以已知的方式导致减少用于红血球形成的铁利用率。
因此需要有效治疗铁调素介导的贫血症的方法，特别地是不能被通过常规的铁取代治疗的贫血症，例如由慢性的炎性疾病所引起的贫血症(ACD和AI)。
贫血症尤其是归因于上述慢性炎性疾病和归因于营养不良和低铁饮食或失衡、低铁摄食习惯。贫血症还由于减少或差的铁吸收而出现，例如由于胃切除术或病症例如克罗恩病。缺铁症还可能由于大量失血而出现，例如由于受伤，例如严重的月经出血或捐血。增加的铁需要量也在青少年和儿童的生长期以及孕妇中出现。因为缺铁症不仅导致红血球形成减少，而且还导致生物体的供氧变差，其可能导致上述症状例如疲劳、脸色苍白和注意力不集中并且在青少年中甚至导致长期的认知发展受损，因此在此领域中也特别关注除了已知的常规取代疗法外的特别有效的疗法。
结合到铁调素或铁运输蛋白并因此抑制铁调素结合至铁运输蛋白并且因此进而预防铁运输蛋白通过铁调素失活的化合物，或即使铁调素结合到铁运输蛋白，也预防铁调素-铁运输蛋白复合物的内在化，且以此方式预防铁运输蛋白通过铁调素的失活的化合物，可以统称为铁调素拮抗剂。
这些铁调素拮抗剂的用途还通常可以直接作用于铁调素调节机制，例如通过抑制铁调素表达或通过阻滞铁调素-铁运输蛋白相互作用，和经此途径，因此阻止铁从组织巨噬细胞、肝细胞和粘膜细胞经转运蛋白铁运输蛋白运输进入血清的运输途径的封锁。铁调素拮抗剂或此类型的铁调素表达抑制剂因此表示了适于生产用于治疗贫血症，特别地是在慢性炎性疾病情况下的贫血症的药学组合物或医药的物质。这些物质可以用于治疗这些病症和所致疾病，因为它们直接影响循环血红素铁通过巨噬细胞的释放的增加，且增加了在肠道中从食品释放的铁的铁吸收。这种类型的物质，铁调素表达抑制剂和铁调素拮抗剂，因此可以用于治疗铁代谢紊乱例如缺铁症疾病，贫血症和贫血症相关的疾病。特别的，这还包括由急性或慢性炎性疾病所引起的贫血症，例如骨关节疾病例如类风湿性的多发性关节炎或与炎性综合征相关的疾病。这种类型的物质特别在用于癌症，特别是结肠直肠癌，多发性骨髓瘤，卵巢和子宫内膜癌和前列腺癌症，CKD 3-5(慢性肾病3-5期)，CHF(慢性心力衰竭)，RA(类风湿性关节炎)，SLE(全身性红斑狼疮)和IBD(炎性肠病)中可具有特别的用处。
现有技术
铁调素拮抗剂或对在铁代谢中的生物化学调节路径具有抑制或支持作用的化合物原则上是现有技术已知的。
例如，WO2008/036933描述双螺旋dsRNA，其对细胞中的人HAMP基因表达具有抑制效果且因此在铁代谢信号路径中的非常早的阶段抑制铁调素的形成，铁调素通过HAMP基因编码。因此形成较少的铁调素，由此得不到铁调素来抑制铁运输蛋白并且铁可以通过铁运输蛋白不受阻碍地从细胞输送入血液。
从US2005/020487已知直接用于降低铁调素表达的其它化合物，其中公开了稳定HIF-α(因此导致铁调素表达降低）的化合物。
US2007/004618涉及siRNA，其对铁调素-mRNA表达具有直接抑制作用。
因此，全部这些化合物和方法在铁代谢路径中在铁调素形成之前启动，且已经减少其常规形成。但是，除此之外，已知和在现有技术中记载了这样的物质和化合物，其结合到已经在身体中形成的铁调素且因此抑制其对膜运输蛋白铁运输蛋白的结合以致铁运输蛋白不再可能通过铁调素失活。这些化合物因此已知为铁调素拮抗剂，其中基于铁调素抗体的该组成员是特别已知的。也已知公开了各种作用于铁调素表达的机制的现有技术文件，例如使用反义-RNA或DNA分子，核糖酶和抗铁调素抗体。这些被公开在例如EP 1 392 345中。
WO09/058797进一步公开抗铁调素抗体和其用于特异性结合到人铁调素-25的用途且因此其用于治疗低铁含量，特别是贫血症的用途。
充当铁调素拮抗剂和由铁调素抗体家族形成的进一步的化合物由EP 1 578 254，WO08/097461，US2006/019339，WO09/044284或WO09/027752已知。
另外，结合到铁运输蛋白-1且因此活化铁运输蛋白以便其能够另外促进铁从细胞输送入血清的抗体也是已知的。这种类型的铁运输蛋白-1抗体是已知的，例如由US2007/218055。
充当铁调素拮抗剂或抑制铁调素表达的全部所述化合物是相对较高分子量的化合物，特别地是主要地通过遗传工程方法可获得的那些。
此外，在铁代谢中起作用和能够具有抑制或促进效果的低分子量化合物也是已知的。
例如，WO08/109840记载了具体的三环化合物，其可特别地用于治疗铁代谢紊乱，例如铁运输蛋白紊乱，这些化合物能通过调节DMT-1以抑制或活化方式起作用。在WO08/109840中的化合物被特别地描述为DMT-1抑制剂，这意味着它们可以优选地在涉及提高的铁累积的疾病或铁存储疾病例如血色病的情况下使用。
调节DMT-1机制的低分子量化合物也从WO08/121861已知的。该文献特别地涉及具体的吡唑和吡咯化合物，基于例如铁运输蛋白病症的铁过载病症的治疗也在此被特别公开。
另外，US2008/234384涉及用于治疗铁代谢紊乱，例如铁运输蛋白紊乱的特定二芳基和二杂芳基化合物，其通过充当DMT-1抑制剂还可以特别地用于治疗由于提高的铁累积产生的病症。然而，可以在缺铁症症状情况下使用的可能的DMT-1调节机制也在该文献中被非常大略地提及。
WO08/151288的情况也如此，其中记载作用于DMT-1调节和因此用于治疗铁代谢紊乱的特定的芳族和杂芳族化合物。
因此，在现有技术公开的作用于铁代谢的低分子量化合物基于DMT-1调节机制，并且特别地被公开为用作试剂用于治疗铁累积病症或铁过载综合征例如血色病。
基于嘧啶类和三嗪类化合物的结构的化合物至今没有与铁代谢紊乱的治疗相关联地被公开。另外，充当铁调素拮抗剂和由此适合治疗铁代谢紊乱的低分子量化学结构尚未被公开。
目的
本发明的目的特别在于提供可以用于治疗缺铁症病症或贫血症，特别地ACD和AI，并且在铁代谢中特别地作为铁调素拮抗剂，和因此在铁代谢中的铁调素-铁运输蛋白相互作用中起拮抗且由此调节作用的化合物。本发明的进一步目的，特别地，是提供选自一组低分子量化合物和可以通常通过比可通过遗传工程方法获得的拮抗或铁调素-抑制化合物例如RNA、DNA或抗体更简单的合成路径产生的化合物。
发明内容
本发明人已经发现选自嘧啶类和三嗪类的特定化合物具有铁调素拮抗剂作用。
本发明涉及结构通式(I)的化合物
其中
X选自N或C-R1，其中
R1选自：
- 氢，
- 羟基，
- 卤素，
- 羧基，
- 磺酸残基(-SO3H)，
- 任选地被取代的氨基羰基，
- 任选地被取代的氨基磺酰基，
- 任选地被取代的氨基，
- 任选地被取代的烷基，
- 任选地被取代的酰基，
- 任选地被取代的烷氧基羰基，
- 任选地被取代的酰氧基，
- 任选地被取代的烷氧基，
- 任选地被取代的烯基，
- 任选地被取代的炔基，
- 任选地被取代的芳基，
- 任选地被取代的杂环基；
R2和R3相同或不同且各自选自：
- 氢，
- 羟基，
- 卤素，
- 羧基，
- 磺酸残基(-SO3H)，
- 任选地被取代的氨基羰基，
- 任选地被取代的氨基磺酰基，
- 任选地被取代的氨基，
- 任选地被取代的烷基，
- 任选地被取代的酰基，
- 任选地被取代的烷氧基羰基，
- 任选地被取代的酰氧基，
- 任选地被取代的烷氧基，
- 任选地被取代的烯基，
- 任选地被取代的炔基，
- 任选地被取代的芳基，
- 任选地被取代的杂环基；
Y选自：
- 氢
- 羟基，
- 卤素，优选氯，
- 任选地被取代的芳氧基，优选地苯氧基，和
- 
(*在此和在随后的说明书中是指所述残基的结合点)
其中
R4和R5相同或不同且各自选自：
- 氢，
- 任选地被取代的氨基，
- 任选地被取代的氨基羰基，
- 任选地被取代的烷基-，芳基-或杂环基磺酰基，
- 任选地被取代的烷基，
- 任选地被取代的烯基，
- 任选地被取代的炔基，
- 任选地被取代的酰基，
- 任选地被取代的芳基，
- 任选地被取代的杂环基，或
- 其中R4和R5，和与它们键合的氮原子一起，形成饱和或不饱和的任选地被取代的3-8元环，其能够任选地包含额外的杂原子；
或其药学上可接受的盐。
本发明进一步特别地涉及结构通式(I')的化合物
其中
X选自N或C-R1，其中
R1选自：
- 氢，
- 羟基，
- 卤素，
- 羧基，
- 磺酸残基(-SO3H)，
- 任选地被取代的氨基羰基，
- 任选地被取代的氨基磺酰基，
- 任选地被取代的氨基，
- 任选地被取代的烷基，
- 任选地被取代的酰基，
- 任选地被取代的烷氧基羰基，
- 任选地被取代的酰氧基，
- 任选地被取代的烷氧基
- 任选地被取代的烯基，
- 任选地被取代的炔基，
- 任选地被取代的芳基，
- 任选地被取代的杂环基；
R2和R3相同或不同且各自选自：
- 氢，
- 羟基，
- 卤素，
- 羧基，
- 磺酸残基(-SO3H)，
- 任选地被取代的氨基羰基，
- 任选地被取代的氨基磺酰基，
- 任选地被取代的氨基，
- 任选地被取代的烷基，
- 任选地被取代的酰基，
- 任选地被取代的烷氧基羰基，
- 任选地被取代的酰氧基，
- 任选地被取代的烷氧基，
- 任选地被取代的烯基，
- 任选地被取代的炔基，
- 任选地被取代的芳基，
- 任选地被取代的杂环基；
R4和R5相同或不同且各自选自：
- 氢，
- 任选地被取代的氨基，
- 任选地被取代的烷基-，芳基-或杂环基磺酰基，
- 任选地被取代的烷基，
- 任选地被取代的烯基，
- 任选地被取代的炔基，
- 任选地被取代的酰基，
- 任选地被取代的芳基，
- 任选地被取代的杂环基，或
- 其中R4和R5，和与它们键合的氮原子一起，形成饱和或不饱和的任选地被取代的3-8元环，其能够任选地包含额外的杂原子；
或其药学上可接受的盐。
本发明整个范围内，上述取代基团定义如下：
任选地被取代的烷基优选地包括：
直链或者支链的烷基，优选地包含1-8，更优选1-6，特别优选地1-4个碳原子。在本发明的实施方案中，任选地被取代的直链或者支链的烷基还可以包括其中优选地1至3个碳原子被相应的含氮、氧或硫的杂类基团所替换的烷基。这特别地是指，例如在上述烷基残基中的一或多个亚甲基可以被NH、O或S替代。
任选地被取代的烷基进一步包括优选地包含3-8个，更优选5或6个，特别优选地6个碳原子的环烷基。
上述限定的任选地被取代的烷基的取代基优选地包括1至3个相同或不同的例如选自以下的取代基：任选地被取代的如下所定义的环烷基，羟基，卤素，氰基，如下所定义的烷氧基，任选地被取代的如下所定义的芳氧基，任选地被取代的如下所定义的杂环基氧基，羧基，任选地被取代的如下所定义的酰基，任选地被取代的如下所定义的芳基，任选地被取代的如下所定义的杂环基，任选地被取代的如下所定义的氨基，巯基，任选地被取代的如下所定义的烷基-、芳基-或杂环基磺酰基(R-SO2-)。
包含1-8个碳原子的烷基残基的实例包括：甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，仲戊基，叔戊基，2-甲基丁基，正己基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，1-乙基丁基，2-乙基丁基，3-乙基丁基，1,1-二甲基丁基，2,2-二甲基丁基，3,3-二甲基丁基，1-乙基-1-甲基丙基，正庚基，1-甲基己基，2-甲基己基，3-甲基己基，4-甲基己基，5-甲基己基，1-乙基戊基，2-乙基戊基，3-乙基戊基，4-乙基戊基，1,1-二甲基戊基，2,2-二甲基戊基，3,3-二甲基戊基，4,4-二甲基戊基，1-丙基丁基，正辛基，1-甲基庚基，2-甲基庚基，3-甲基庚基，4-甲基庚基，5-甲基庚基，6-甲基庚基，1-乙基己基，2-乙基己基，3-乙基己基，4-乙基己基，5-乙基己基，1,1-二甲基己基，2,2-二甲基己基，3,3-二甲基己基，4,4-二甲基己基，5,5-二甲基己基，1-丙基戊基，2-丙基戊基，等等。优选包含1-6个碳原子的那些，特别地甲基，乙基，正丙基和异丙基。最优选C1-C4烷基，特别是甲基，乙基和异丙基。
通过用一种或多种杂类基团例如-O-，-S-或-NH-替换获得的烷基实例优选是其中一个或多个亚甲基被-O-替换并形成一种或多种醚基团（例如甲氧基甲基，乙氧基甲基，2-甲氧基乙基，等等）的那些。根据本发明，特别地，聚醚基团例如聚(乙烯氧基)基团也被包括在烷基的定义内。
包含3-8个碳原子的环烷基残基优选地包括：环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基和环辛基。优选环丙基，环丁基，环戊基和环己基。特别优选的是环戊基和环己基。
本发明含义内，卤素包括氟、氯、溴和碘，优选氟或氯。
被卤素取代并包含1-8个碳原子的直链或支链烷基残基的实例包括：
氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，氯甲基，二氯甲基，三氯甲基，溴甲基，二溴甲基，三氟甲基，1-氟代乙基，1-氯乙基，1-溴甲基，2-氟代乙基，2-氯乙基，2-溴甲基，1,2-二氟乙基，1,2-二氯乙基，1,2-二溴乙基，2,2,2-三氟乙基，七氟乙基，1-氟丙基，1-氯丙基，1-溴丙基，2-氟丙基，2-氯丙基，2-溴丙基，3-氟丙基，3-氯丙基，3-溴丙基，1,2-二氟丙基，1,2-二氯丙基，1,2-二溴丙基，2,3-二氟丙基，2,3-二氯丙基，2,3-二溴丙基，3,3,3-三氟丙基，2,2,3,3,3-五氟丙基，2-氟丁基，2-氯丁基，2-溴丁基，4-氟丁基，4-氯丁基，4-溴丁基，4,4,4-三氟丁基，2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基，全氟丁基，2-氟戊基，2-氯戊基，2-溴戊基，5-氟戊基，5-氯戊基，5-溴戊基，全氟戊基，2-氟己基，2-氯己基，2-溴己基，6-氟己基，6-氯己基，6-溴己基，全氟己基，2-氟庚基，2-氯庚基，2-溴庚基，7-氟庚基，7-氯庚基，7-溴庚基，全氟庚基，等等。特别提到氟烷基，二氟烷基和三氟烷基，且三氟甲基是优选的。
被卤素取代并包含3-8个碳原子的环烷基残基实例包括：2-氟环戊基，2-氯环戊基，2-溴环戊基，3-氟环戊基，3-氯环戊基，3-溴环戊基，2-氟环己基，2-氯环己基，2-溴环己基，3-氟环己基，3-氯环己基，3-溴环己基，4-氟环己基，4-氯环己基，4-溴环己基，二-氟环戊基，二-氯环戊基，二-溴环戊基，二-氟环己基，二-氯环己基，二-溴环己基，三-氟环己基，三-氯环己基，三-溴环己基，等等。氯环烷基，二氯环烷基和三氯环烷基以及氟环烷基，二氟环烷基和三氟环烷基被特别提到。
羟基取代的烷基残基的实例包括上述烷基残基，其包含1至3个羟基残基，例如羟甲基，2-羟乙基，3-羟丙基，等等。
烷氧基取代的烷基残基的实例包括上述烷基残基，其包含1至3个如下所定义的烷氧基残基，例如甲氧基甲基，乙氧基甲基，2-甲氧基亚乙基，等等。
芳氧基取代的烷基残基的实例包括上述烷基残基，其包含1至3个如下所定义的芳氧基残基，例如苯氧基甲基，2-苯氧基乙基和2-或3-苯氧基丙基，等等。2-苯氧基乙基是特别优选的。
杂环基氧基取代的烷基残基的实例包括上述烷基残基，其包含1至3个如下所定义的杂环基氧基残基，例如吡啶-2-基氧基甲基，吡啶-2-基氧基乙基或吡啶-2-基氧基丙基，吡啶-3-基氧基甲基，吡啶-3-基氧基乙基或吡啶-3-基氧基丙基，噻吩-2-基氧基甲基，噻吩-2-基氧基乙基或噻吩-2-基氧基丙基，噻吩-3-基氧基甲基，噻吩-3-基氧基乙基或噻吩-3-基氧基丙基，呋喃-2-基氧基甲基，呋喃-2-基氧基乙基或呋喃-2-基氧基丙基，呋喃-3-基氧基甲基，呋喃-3-基氧基乙基或呋喃-3-基氧基丙基。
酰基取代的烷基残基的实例包括上述烷基残基，其包含1至3个如下所定义的酰基残基。
环烷基取代的烷基的实例包括上述烷基残基，其包含1至3个，优选地1个(任选地被取代的)环烷基，例如：环己基甲基，2-环己基乙基，2-或3-环己基丙基，等等。
芳基取代的烷基的实例包括包含1至3个，优选地1个(任选地被取代的)如下所定义的芳基的上述烷基残基，例如苯甲基，2-苯乙基，2-或3-苯丙基，等等， 优选苯甲基。还特别优选被取代的芳基（如下所定义），特别是被卤素取代的芳基，所取代的如上所定义的烷基，例如特别优选2-氟苯甲基。
杂环基取代的烷基的实例包括包含1至3个，优选地1个(任选地被取代的)如下所定义的杂环基的上述烷基残基，例如2-吡啶-2-基-乙基，2-吡啶-3-基-乙基，吡啶-2-基-甲基，吡啶-3-基-甲基，2-呋喃-2-基-乙基，2-呋喃-3-基-乙基，呋喃-2-基-甲基，呋喃-3-基-甲基，2-噻吩-2-基-乙基，2-噻吩-3-基-乙基，噻吩-2-基-甲基，噻吩-3-基-甲基，2-吗啉基乙基，吗啉基甲基。
氨基取代的烷基残基的实例包括包含1至3个，优选地1个(任选地被取代的)如下所定义的氨基的上述烷基残基，例如甲基氨基甲基，甲基氨基乙基，甲基氨基丙基，2-乙基氨基甲基，3-乙基氨基甲基，2-乙基氨基乙基，3-乙基氨基乙基，等等。
特别优选是如上所定义的烷基，其被如下所定义的经取代的氨基所取代，特别地是被任选地取代的芳基-或杂环基取代的氨基所取代，例如特别优选地6-三氟甲基-吡啶-2-基-氨基甲基，5-三氟甲基-吡啶-2-基-氨基甲基，4-三氟甲基-吡啶-2-基-氨基甲基，3-三氟甲基-吡啶-2-基-氨基甲基，6-三氟甲基-吡啶-3-基-氨基甲基，5-三氟甲基-吡啶-3-基-氨基甲基，4-三氟甲基-吡啶-3-基-氨基甲基，2-三氟甲基-吡啶-3-基-氨基甲基，2-[6-三氟甲基-吡啶-2-基-氨基]乙基，2-[5-三氟甲基-吡啶-2-基-氨基]乙基，2-[4-三氟甲基-吡啶-2-基-氨基]乙基，2-[3-三氟甲基-吡啶-2-基-氨基]乙基，2-[6-三氟甲基-吡啶-3-基-氨基]乙基，2-[5-三氟甲基-吡啶-3-基-氨基]乙基，2-[4-三氟甲基-吡啶-3-基-氨基]乙基，2-[2-三氟甲基-吡啶-3-基-氨基]乙基。
特别优选的是2-[5-三氟甲基-吡啶-2-基-氨基]乙基：
2-[4-三氟甲基-吡啶-2-基-氨基]乙基：
任选地被取代的烷氧基包括任选地被取代的烷基-O-基团，其中在烷基的定义方面可参考上述定义。优选的烷氧基是包含至多6个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，正戊氧基，异戊氧基，仲戊氧基，叔戊氧基，2-甲基丁氧基，正己氧基，异己氧基，叔己氧基，仲己氧基，2-甲基戊氧基，3-甲基戊氧基，1-乙基丁基氧基，2-乙基丁基氧基，1,1-二甲基丁基氧基，2,2-二甲基丁基氧基，3,3-二甲基丁基氧基，1-乙基-1-甲基丙基氧基，以及环烷基氧基例如环戊基氧基或环己基氧基。甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基是优选的。甲氧基是特别优选的。
任选地被取代的芳氧基包括任选地被取代的芳基-O-基团，其中在芳基的定义方面可参考以下的任选地被取代的芳基的定义。优选芳氧基包括5元和6元芳基，其中优选苯氧基，其能够任选地被取代。
任选地被取代的杂环基氧基包括任选地被取代的杂环基-O-基团，其中在杂环基定义方面可参考以下的杂环基的定义。优选杂环基氧基包括饱和或不饱和的，例如芳族的5元和6元杂环基氧基，其中吡啶-2-基氧基，吡啶-3-基氧基，噻吩-2-基氧基，噻吩-3-基氧基，呋喃-2-基氧基和呋喃-3-基氧基是优选的。
本发明整个范围内任选地被取代的烯基优选地包括：
包含2-8个碳原子的直链或者支链的烯基和包含3-8个碳原子的环烯基，其能够任选地被优选1至3个相同或不同的取代基例如羟基、卤素或烷氧基所取代。实例包括：乙烯基、1-甲基乙烯基，烯丙基，1-丁烯基，异丙烯基，环丙烯基，环丁烯基，环戊烯基，环己烯基。乙烯基或烯丙基是优选的。
本发明整个范围内，任选地被取代的炔基优选地包括：
包含2-8个碳原子的直链或者支链的炔基和包含5至8个碳原子的环炔基，其能够任选地被优选1至3个相同或不同的取代基所取代。在任选地被取代的炔基定义方面参考上述包含多于一个碳原子的任选地被取代的烷基定义，该任选地被取代的炔烃包括至少一个C≡C叁键。实例包括：乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基和其任选地被取代的变体，如上所定义。乙炔基和任选地被取代的乙炔基是优选的。
本发明整个范围内，任选地被取代的芳基优选地包括：
包含6-14个碳原子的芳族烃残基(不计算可能的取代基的碳原子)，其可以是单环或二环的且可以优选地被1至3个相同或不同的选自如下的取代基所取代：羟基，如上所定义的卤素，氰基，任选地被取代的如下所定义的氨基，巯基，任选地被取代的如上所定义的烷基，任选地被取代的如下所定义的酰基，和任选地被取代的如上所定义的烷氧基，任选地被取代的如上所定义的芳氧基，任选地被取代的如上所定义的杂环基氧基，任选地被取代的如此处所定义的芳基，任选地被取代的如下所定义的杂环基。包含6-14个碳原子的芳族烃残基包括，例如：苯基，萘基，菲基和蒽，其能够任选地被相同或不同的残基取代单次或多次。优选任选地被取代的苯基，例如被卤素取代的苯基。
烷基取代的芳基的实例优选地包括：如上所述的芳基，其被包含1-8，优选地1-4个碳原子的直链或者支链的如上所述的烷基所取代。甲苯酰基是优选的烷基芳基。
羟基取代的芳基的实例优选地包括：如上所述的芳基，其被1至3个羟基残基所取代，例如2-羟苯基，3-羟苯基，4-羟苯基，2,4-二-羟苯基，2,5-二-羟苯基，2,6-二-羟苯基，3,5-二-羟苯基，3,6-二-羟苯基，2,4,6-三-羟苯基，等等。2-羟苯基，3-羟苯基和2,4-二-羟苯基是优选的。
被卤素取代的芳基的实例优选地包括：如上所述的芳基，其被1至3个卤素原子取代，例如2-氯-或氟苯基，3-氯-或氟苯基，4-氯-或氟苯基，2,4-二-(氯-和/或氟)苯基，2,5-二-(氯-和/或氟)苯基，2,6-二-(氯-和/或氟)苯基，3,5-二-(氯-和/或氟)苯基，3,6-二-(氯-和/或氟)苯基，2,4,6-三-(氯-和/或氟)苯基，等等。2-氟苯基，3-氟苯基和2,4-二-氟苯基是优选的。
烷氧基取代的芳基的实例优选地包括：
如上所述的芳基，其被1至3个如上所述的烷氧基残基取代，例如优选地2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，2-乙氧基苯基，3-乙氧基苯基，4-乙氧基苯基，2,4-二-甲氧基苯基，等等。
羟基-和烷氧基取代的芳基的实例优选地包括：如上所述的芳基，其被1-2个如上所述的烷氧基残基和1-2个如上所述的甲氧基残基取代。2-羟基-5-甲氧基苯基是优选的。
本发明整个范围内，任选地被取代的杂环基优选地包括：
脂族的、饱和或不饱和的杂环5-8元环状残基，包含1至3个，优选地1到2个选自N、O或S的杂原子，且其能够任选地被优选地1至3个取代基所取代，其中就可能的取代基而言可参考可能的烷基取代基的定义。5或6元饱和或不饱和的、任选地被取代的杂环残基是优选的，例如四氢呋喃-2-基，四氢呋喃-3-基，四氢-噻吩-2-基，四氢-噻吩-3-基，吡咯烷-1-基，吡咯烷-2-基，吡咯烷-3-基，吗啉-1-基，吗啉-2-基，吗啉-3-基，哌啶-1-基，哌啶-2-基，哌啶-3-基，哌啶-4-基，哌嗪-1-基，哌嗪-2-基，四氢吡喃-2-基，四氢吡喃-3-基，四氢吡喃-4-基，等等， 其能够任选地稠合有芳族环。
本发明整个范围内，任选地被取代的杂环基也包括包含4-9个环碳原子的杂芳族烃残基，其另外优选地在环中包含1至3个相同或不同的选自系列S、O、N的杂原子且因此优选地形成5-12元杂芳族残基，其可以优选地是单环也可以是二环的。优选的芳族杂环残基包括：吡啶基，例如吡啶-2-基，吡啶-3-基和吡啶-4-基，吡啶基-N-氧化物，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，噻唑基，
唑基或异
唑基，中氮茚基，吲哚基，苯并[b]噻吩基，苯并[b]呋喃基，吲唑基，喹啉基，异喹啉基，萘啶基，喹唑啉基。5元或6元的芳族杂环，例如吡啶基，特别地吡啶-2-基，吡啶基-N-氧化物，嘧啶基，哒嗪基，呋喃基和噻吩基是优选的。
根据本发明的杂环基残基可以优选地被1至3个相同或不同的选自如下的取代基所取代：例如羟基，如上所定义的卤素，氰基，如下所定义的氨基，巯基，如上所定义的烷基，如下所定义的酰基，和如上所定义的烷氧基，如上所定义的芳氧基，如上所定义的杂环基氧基，如上所定义的芳基，如此处所定义的杂环基。
杂环基优选地包括：四氢呋喃基，吡咯烷基，吗啉基，哌啶基或四氢吡喃基，吡啶基，吡啶基-N-氧化物，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，噻唑基，
唑基或异
唑基，中氮茚基，吲哚基，苯并[b]噻吩基，苯并 [b]呋喃基，吲唑基，喹啉基，异喹啉基，萘啶基，喹唑啉基，喹喔啉基(Chinoxazolinyl)。5元或6元杂环，例如吗啉基和芳族的杂环，例如吡啶基，吡啶基-N-氧化物，嘧啶基，哒嗪基，呋喃基和噻吩基，以及喹啉基和异喹啉基是优选的。吗啉基，吡啶基，嘧啶基和呋喃基是优选的。特别优选的杂环基包括：吗啉基，吡啶基，例如吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，嘧啶基，例如嘧啶-2-基和嘧啶-5-基，吡嗪-2-基，噻吩基，例如噻吩-2-基和噻吩-3-基以及呋喃基，例如呋喃-2-基和呋喃-3-基。
烷基取代的杂环基的实例优选地包括：如上所述的杂环基，其被直链或者支链的任选地被取代的包含1-8个，优选地1-4个碳原子的如上所述的烷基所取代。甲基吡啶基，三氟甲基吡啶基，特别地3-或4-三氟甲基吡啶-2-基，甲基呋喃基，甲基嘧啶基，甲基吡咯基和甲基喹啉基，特别地2-甲基喹啉-6-基是优选的：
羟基取代的杂环基的实例优选地包括：如上所述的杂环基，其被1至3个羟基残基取代，例如3-羟基吡啶基，4-羟基吡啶基 3-羟基呋喃基，2-羟基嘧啶基 5-羟基嘧啶基，3-羟基吡咯基，3,5-二-羟基吡啶基，2,5-二-羟基嘧啶基，等等。
烷氧基取代的杂环基的实例优选地包括：
如上所述的杂环基，其被1至3个如上所述的烷氧基残基取代，例如，优选地3-烷氧基吡啶基，4-烷氧基吡啶基3-烷氧基呋喃基，2-烷氧基嘧啶基 5-烷氧基嘧啶基，3-烷氧基吡咯基，3,5-二-烷氧基吡啶-2-基，2,5-二-烷氧基嘧啶基，等等。
在此和以下的任选地被取代的酰基包括：甲酰基(-CH(=O))，任选地被取代的脂族酰基(烷酰基=烷基-CO，其中就烷基而言可参考上述任选地被取代的烷基的定义)，任选地被取代的芳族酰基(芳酰基=芳基-CO-，其中就芳基而言可参考上述任选地被取代的芳基的定义)或杂环酰基(杂环酰基=杂环基-CO-，其中就杂环基而言可参考上述任选地被取代的杂环基的定义)。杂芳族酰基=杂芳基-CO-是优选的。
任选地被取代的脂族酰基(烷酰基)优选地包括：C1-C6烷酰基，例如甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，戊酰基，异戊酰基，新戊酰基，己酰基，等等。
被取代的脂族酰基的实例包括，例如：任选地芳基取代的或杂环基取代的C2-C6烷酰基，其中就芳基，杂环基和C2-C6烷酰基而言可参考上述定义，例如苯乙酰基，噻吩-2-基-乙酰基，噻吩-3-基-乙酰基，呋喃-2-基-乙酰基，呋喃-3-基-乙酰基，2-或3-苯基丙酰基，2-或3-噻吩-2-基-丙酰基，2-或3-噻吩-3-基-丙酰基，2-或3-呋喃-2-基-丙酰基，2-或3-呋喃-3-基-丙酰基，优选地噻吩-2-基-乙酰基。
任选地被取代的芳族酰基(芳酰基)包括：C6-C10芳酰基，例如苯甲酰基，甲苯甲酰基，二甲苯甲酰基，等等。
任选地被取代的杂芳族酰基(杂芳酰基)，特别地：C6-C10杂芳酰基，例如呋喃酰基，吡啶酰基，等等。
本发明整个范围内，任选地被取代的氨基优选地包括：氨基，单-或二烷基氨基，单-或二芳基氨基，(N-烷基)(N-芳基)氨基，单-或二杂环基氨基，(N-烷基)(N-杂环基)氨基，(N-芳基)(N-杂环基)氨基，单-或二酰基氨基，等等， 其中关于烷基、芳基、杂环基和酰基可参考相应的前述任选地被取代的烷基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂环基和任选地被取代的酰基的定义，且在这种情况下被取代的烷基优选地包括芳基-或杂环基取代的烷基。
单-或二烷基氨基特别地包括：直链或者支链的单-或二烷基氨基，在每个烷基中包含1-8个，优选地1-4个饱和或不饱和的任选如上所述被取代的碳原子，特别是甲基氨基，二甲基氨基，乙基氨基，其中该烷基可以优选地被一个取代基所取代。
单-或二芳基氨基特别地包括：具有3-8元、优选地5-6元芳基残基的单-或二芳基氨基，所述芳基残基任选地如上所述被取代，特别地是苯基氨基或二苯基氨基，其中芳基可以任选地被一或二个取代基取代。
(N-烷基)(N-芳基)氨基特别描述了在各种情况下在氮原子被烷基残基和芳基残基所取代的取代氨基，特别地，(N-甲基)(N-苯基)氨基。
单-或二杂环基氨基特别地包括：具有3-8元，优选地5-6元杂环基残基的单或二杂环基氨基，所述杂环基残基任选地如上所述被取代，特别地是吡啶基氨基或二吡啶基氨基。
(N-烷基)(N-杂环基)氨基特别描述了在各情况在氮原子被烷基残基和杂环基残基取代的取代氨基。
(N-烷基)(N-杂环基)氨基特别描述了在各情况在氮原子被芳基残基和杂环基残基取代的取代氨基。
单-或二酰基氨基特别地包括被一或二个酰基残基取代的取代氨基。
关于烷基，芳基，杂环基和酰基的定义，可参考相应的前述任选地被取代的烷基，任选地被取代的芳基和任选地被取代的杂环基和任选地被取代的酰基的定义。
任选地被取代的氨基进一步包括优选地被取代的亚甲基氨基：
在R5含义中，任选地被取代的如上所述的氨基，连同与它们所键合的氮原子，优选地形成任选地被取代的肼基团(-NH-NH2)，例如肼基，任选地被取代的单-或二烷基肼基(-NH-NHR或-NH-NR2)，例如任选地被取代的甲基肼，甲叉基肼(Methylenhydrazin)(-NH-N＝CR2)，乙基肼，丙基肼，等等, 或(任选地被取代的)芳基-和/或杂环基肼基例如，例如(任选地被取代的)苯肼(-NH-NH-苯基)。
特别优选的任选地被取代的氨基是：氨基，二苯基氨基，(N-甲基)(N-苯基)氨基以及如上所定义的式
的氨基，优选地是其中R在这种情况下表示氢、任选地被取代的烷基或任选地被取代的芳基的那些，特别地：
2-羟基-苯基-甲基-(E或Z)-叉基]-氨基：
(3-羟基-苯基)-甲基(E或Z)-叉基]-氨基：
1-(2,4-二羟基-苯基)-甲基-(E或Z)-叉基]-氨基
1-(2-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(E或Z)-叉基]-氨基：
，
，
1-(4-氟苯基)-乙-(E或Z)-叉基氨基：
本发明整个范围内，任选地被取代的氨基羰基表示任选地被取代的氨基-CO-，其中就任选地被取代的氨基的定义而言可参考上述定义。任选地被取代的氨基羰基优选地表示任选地被取代的氨基甲酰基(H2NCO-)，例如H2NCO-，单-或二烷基氨基羰基(H(烷基)N-CO-或(烷基)2N-CO-)，单-或二芳基氨基羰基(H(芳基)N-CO-或(芳基)2N-CO-)或单-或二杂环基氨基羰基(H(杂环基)N-CO-或(杂环基)2N-CO-)，其中关于烷基、芳基或杂环基的定义可参考任选地被取代的烷基、芳基或杂环基的上述解释。
本发明整个范围内，任选地被取代的氨基磺酰基表示任选地被取代的氨基-SO2-，其中就任选地被取代的氨基的定义而言可参考上述定义。任选地被取代的氨磺酰(H2N-SO2-)，例如氨磺酰(H2N-SO2-)或单-或二烷基氨基磺酰基(烷基)2N-SO2-是优选的，其中就烷基的定义而言可参考任选地被取代的烷基的上述解释。
任选地被取代的烷基-，芳基-或杂环基磺酰基(R-SO2-，其中R是任选地被取代的烷基，任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂环基，各自如上所定义)，还更优选表示甲磺酰基，乙磺酰基，苯磺酰基，甲苯磺酰基或苄基磺酰基。
任选地被取代的烷氧基羰基(RO(O=)C-)包括上述就烷氧基的定义而言任选地被取代的烷氧基。
任选地被取代的酰氧基(R-C(=O)-O-)包括上述就酰基的定义而言任选地被取代的酰基。
优选的实施方案
在优选实施方案中，式(I)的化合物具有以下的取代基定义：
X具有含义N或C-R1，其中
R1选自：
- 氢，
- 卤素，
- 任选地被取代的氨基，
- 任选地被取代的烷基，
- 任选地被取代的烷氧基
- 任选地被取代的芳基，
任选地被取代的杂环基；
R2和R3相同或不同且各自选自：
- 氢，
- 卤素，
- 任选地被取代的氨基，
- 任选地被取代的烷基，
- 任选地被取代的烷氧基，
- 任选地被取代的芳基，
任选地被取代的杂环基；
R4和R5相同或不同且各自选自：
- 氢，
- 任选地被取代的氨基，
- 任选地被取代的烷基，
- 任选地被取代的芳基，
- 任选地被取代的杂环基，或
R4和R5和与它们键合的氮原子一起形成饱和或不饱和的，任选地被取代的5-6元环，其能够任选地包含额外的杂原子。
在进一步的更优选的实施方案中，式(I)的化合物具有以下的取代基定义：
X具有含义N或C-R1，其中
R1选自：
- 氢，
- 卤素，
- 任选地被取代的烷基，
- 任选地被取代的烷氧基
- 任选地被取代的芳基，
任选地被取代的杂环基；
R2和R3相同或不同且各自选自：
- 氢，
- 卤素，
- 任选地被取代的氨基，
- 任选地被取代的烷基，
- 任选地被取代的芳基，
任选地被取代的杂环基；
R4和R5相同或不同且各自选自：
- 氢，
- 任选地被取代的氨基，
- 任选地被取代的烷基，
- 任选地被取代的芳基，
- 任选地被取代的杂环基，或
R4和R5和与它们键合的氮原子一起形成饱和或不饱和的、任选地被取代的5-6元环，其能够任选地包含1-2个额外的杂原子。
在进一步的更优选的实施方案中，式(I)的化合物具有以下的取代基定义：
X具有含义N或C-R1，其中
R1选自：
- 氢，
- 卤素，
- 任选地被取代的烷基，
任选地被取代的烷氧基，
R2和R3相同或不同且选自：
- 氢，
- 任选地被取代的氨基，
- 任选地被取代的烷基，
任选地被取代的杂环基，
R4和R5相同或不同且各自选自：
- 氢，
- 任选地被取代的氨基，
- 任选地被取代的烷基；
- 任选地被取代的杂环基；或
R4和R5和与它们键合的氮原子一起形成饱和或不饱和的、任选地被取代的5-6元环，其能够任选地包含1-2个额外的杂原子。
在进一步的通式(I)和(I')的实施方案中，各取代基在各情况中具有以下定义：
1. Y具有含义-NR4R5。
2. X具有含义N且R2，R3，R4和R5具有以上所述的实施方案之一的含义。
3. X具有含义C-R1和R1选自：
○ 氢，
○ 卤素，
○ 任选地被取代的烷基，
任选地被取代的烷氧基，
和R2，R3，R4和R5具有以上所述的实施方案之一的含义。
4. R2和R3相同或不同且选自：
○ 氢，
○ 任选地被取代的氨基，
○ 任选地被取代的烷基，
任选地被取代的杂环基，
和X，R1，R4和R5具有以上所述的实施方案之一的含义。
5. R4和R5相同或不同且各自选自：
○ 氢，
○ 任选地被取代的氨基；
○ 任选地被取代的烷基；
○ 任选地被取代的杂环基；或
R4和R5和与它们键合的氮原子一起形成饱和或不饱和的、任选地被取代的5-6元环，其能够任选地包含1-2个额外的杂原子
和X，R1、R2和R3具有以上所述的实施方案之一的含义。
在优选的通式(I)的实施方案中，各取代基在各情况中具有以下定义：
X表示N或C-R1，其中R1选自：
- 氢，
- 卤素，例如特别是氯，
任选地被取代的烷基，特别地直链或者支链的如上所定义的烷基，特别优选甲基，和其能够任选地被如上所定义的(任选地被取代的，例如烷基-、卤素-和烷氧基取代的)芳基取代，特别地是任选地被烷基-、卤素-和烷氧基取代的芳基取代的烷基，例如苄基，卤素-、烷基-和/或烷氧基取代的苄基，例如
优选2-氟苯基甲基：
(*在此和以下在每一情形下表示在此处R1残基的相应键合位置)；
或
- 任选地被取代的烷氧基，例如异丙氧基，甲氧基，特别地甲氧基，
R2选自：
- 氢，
- 羟基，
- 卤素，例如氯，
- 任选地被取代的烷基，特别是直链或者支链的如上所定义的烷基，其能够任选地如上所述被取代，特别地优选甲基；
- 任选地被取代的烷氧基，特别地，被任选地被取代的芳基取代的烷氧基，例如
- 任选地被取代的氨基，例如氨基、单-或二烷基氨基，例如异丙基氨基，特别地氨基(-NH2)；
- 任选地被取代的杂环基，特别地如上所述的脂族杂环基，其中吗啉基，特别地吗啉基-4-基：
是优选的；
R3选自：
- 氢，
- 任选地被取代的烷基，例如特别是直链或者支链的如上所定义的烷基，其可以如上所述的任选地被取代，例如氨基甲基和甲基，特别地优选的是甲基；
- 任选地被取代的氨基，例如特别是二芳基氨基，其中芳基可以如上所述任选地被取代，其中二苯基氨基是优选的，或(N-烷基)(N-芳基)氨基，其中烷基和芳基如上所述可以任选地被取代，其中(N-甲基)(N-苯基)氨基是优选的；或
- 任选地被取代的芳基，例如苯基，
- 任选地被取代的杂环基，例如特别地如上所述的脂族杂环基，其中吗啉基，特别地吗啉基-4-基：
其中吡啶基，特别地2-吡啶基
是特别优选的；
R4和R5相同或不同且表示：
-氢(优选地R4或R5之一是氢，或者二者都是氢)，
- 任选地被取代的烷基，特别地直链、支化和/或环状的如上所定义的烷基，特别优选地甲基，乙基，正丙基，异丙基是特别优选的(
), 正丁基, 异丁基(
), 环丙基甲基(
), 环己基甲基(
),和其能够任选地被(任选地被取代的)如上所定义的氨基取代，其中特别是(任选地被取代的)芳基-或杂环基取代的氨基所取代的烷基是优选的，特别地苄基，苯乙基，苯丙基 (
), 羟基苯乙基(例如 
,)
2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-乙基：
2-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-乙基：
- 任选地被取代的氨基，例如任选地被取代的酰氨基，例如：
优选地单或二取代的甲叉基氨基(Methylenaminogruppe)：
或 
。
特别优选的用于R5的任选地被取代的氨基是：
2-羟基-苯基-甲基(E或Z)-叉基]-氨基：
(3-羟基-苯基-甲-(E或Z)-叉基]-氨基：
1-(2,4-二羟基-苯基)-甲-(E或Z)-叉基]-氨基：
, 
,
1-(2-羟基-5-甲氧基-苯基)-甲-(E或Z)-叉基]-氨基：
1-(4-氟苯基)-乙-(E或Z)-叉基氨基：
- 任选地被取代的杂环基，特别地是如上所述的芳族杂环基，其中特别地喹啉基或烷基取代的喹啉基例如5-(甲基喹啉基)是优选的；
- 任选地被取代的酰基，特别地脂族或芳族的酰基，例如乙酰基，苯甲酰基，
- 任选地被取代的烷基-或芳基磺酰基，甲磺酰基，苯磺酰基，
- 任选地被取代的氨基羰基，例如单或二烷基和/或芳基氨基羰基，例如
或
- R4和R5和与它们键合的氮原子一起形成饱和或不饱和的、任选地被取代的5-6元环，其能够任选地包含1-2个额外的杂原子，特别地R4和R5优选地和与它们键合的氮原子一起形成饱和或不饱和、例如芳族的5-6元杂环基环，特别地是任选地被取代的吡唑基，咪唑基，三唑基；哌啶基，吗啉基，哌嗪基，例如4-甲基哌嗪基，吡咯烷基。特别优选地，R4和R5一起形成下面式的残基：
在特别优选的变体中，R4是氢和R5是异丙基。
特别优选的通式(I)的化合物被显示于下表：
和其药学上可接受的盐。
取决于其结构，根据本发明的化合物在存在不对称碳原子的情况下可以以立体异构化形式(对映体之中，非对映体)存在。本发明因此包括使用对映体或非对映体和其各自的混合物。纯对映体形式可以任选地通过旋光拆分的惯用方法来获得，例如通过与具旋光性的化合物反应来分级结晶其非对映体。如果根据本发明的化合物可以互变异构形式存在，则本发明包括使用全部互变异构形式。
根据本发明提供的化合物可以以各种可能的异构形式的混合物存在，特别地是立体异构体，例如E-和Z-，顺式和反式，以及光学异构体。要求保护E-异构体以及Z-异构体以及光学异构体和这些异构体的任何混合物。
结构通式(I)的根据本发明的化合物原则上可通过如下所述的方法和在实验部分所示的一般性反应图式获得(参见例如生产实施例13-104的路线1到20的相应阶段，生产实施例105-112的路线1-7的相应阶段，以及生产实施例113-117的路线1-5的相应阶段)：
方法, 其中
(a1)使以下通式的化合物
其中R2和R3如上所定义，A是离去基团，例如特别地是卤素，优选氯，与以下通式的化合物反应
其中R4和R5如上所定义，
以形成通式(Ia)的化合物：
其中R2，R3，R4和R5如上所定义(参见例如生产实施例13到104的路线1、2、3，4，6，7，10，12，13，14，15，16，19，20的相应阶段以及生产实施例105-112的路线1、2、3的相应阶段以及生产实施例113-117的路线1，2，3，4，5的相应阶段)，或
(a2)使以下通式的化合物
其中R3，R4和R5如上所定义，A是离去基团，例如特别是卤素，优选氯，与通式R2-E的化合物反应
其中R2如上所定义，和E在此和以下在本发明整个范围内是使得R2成为亲核物质的合适基团或合适元素，例如H(特别如果R是氨基的话)，金属(特别如果R是烃基残基的话)，特别地是碱金属例如锂、钠和钾，碱土金属例如钙或镁，-MgBr(格利雅化合物)，其使得通过R2亲核取代A成为可能，
以形成如上所定义的通式(Ia)的化合物(参见例如生产实施例13到104的路线1、2、3，4，6，7，10，12，13，14，15，16，19，20的相应阶段以及生产实施例105-112的路线1、2、3的相应阶段以及生产实施例113-117的路线1，2，3，4，5的相应阶段)，或
(a3)使以下通式的化合物
其中R2，R4和R5如上所定义，A是离去基团，例如特别是卤素，优选氯，与通式R3-E的化合物反应
其中R3如上所定义，和E是如上所定义的合适的离去基团，其使得通过R3取代A成为可能，
以形成如上所定义的通式(Ia)的化合物(参见例如生产实施例13到104的路线1、2、3，4，6，7，10，12，13，14，15，16，19，20的相应阶段以及生产实施例105-112的路线1、2、3的相应阶段以及生产实施例113-117的路线1，2，3，4，5的相应阶段)，或
(a4)使以下通式的化合物
其中R2和R3如上所定义，A是离去基团，例如特别是卤素，优选氯，与H2N-NH2反应
以形成以下通式的化合物
其中R2和R3如上所定义，其随后与下式的化合物反应
其中R6和R7相同或不同且选自：
- 氢，
- 任选地被取代的烷基，
- 任选地被取代的烯基，
- 任选地被取代的炔基，
- 任选地被取代的芳基，或
任选地被取代的杂环基，
以形成下式的化合物
其中R2，R3，R6和R7如上所定义(参见例如生产实施例105到112的路线1、2、3的相应阶段)，或
(a5)下式的化合物
其中A，R3，R6和R7如上所定义，与式R2-E的化合物反应
，其中R2如上所定义且E是合适的如上所定义的离去基团，其使得可以通过R2取代A，以形成下式的化合物
其中R2，R3，R6和R7如上所定义，或
(a6)使下式的化合物
其中A，R2，R6和R7如上所定义，与式R3-E的化合物反应
其中R3如上所定义且E如上所定义是合适的离去基团，其使得可以通过R3取代A，以形成下式的化合物
其中R2，R3，R6和R7如上所定义，或
(b1)使以下通式的化合物
其中R1、R2和R3如上所定义，A是离去基团，例如特别是卤素，优选氯，与以下通式的化合物反应
其中R4和R5如上所定义，
以形成通式(Ib)的化合物：
其中R1，R2，R3，R4和R5如上所定义(参见例如生产实施例13到104的路线1，2，3，4，6，7，10，12，13，14，15，16，19，20的相应阶段以及生产实施例105-112的路线1、2、3的相应阶段以及生产实施例113-117的路线1，2，3，4，5的相应阶段)，或
(b2)使以下通式的化合物
其中R1，R3，R4和R5如上所定义，A是离去基团，例如特别是卤素，优选氯，与通式R2-E的化合物反应
其中R2如上所定义和E是如上所定义的合适的离去基团，其使得通过R2取代A成为可能，
以形成如上所定义的通式(Ib)的化合物(参见例如生产实施例13到104的路线1，2，3，4，6，7，10，12，13，14，15，16，19，20的相应阶段以及生产实施例105-112的路线1，2，3的相应阶段以及生产实施例113-117的路线1，2，3，4，5的相应阶段)，或
(b3)以下通式的化合物
其中R1，R2，R4和R5如上所定义，A是离去基团，例如特别是卤素，优选氯，与通式R3-E的化合物反应
其中R3如上所定义和E是如上所定义的合适的离去基团，其使得通过R3取代A成为可能，
以形成如上所定义的通式(Ib)的化合物(参见例如生产实施例13到104的路线1，2，3，4，6，7，10，12，13，14，15，16，19，20的相应阶段以及生产实施例105-112的路线1，2，3的相应阶段以及生产实施例113-117的路线1，2，3，4，5的相应阶段)，或
(b4)使以下通式的化合物
其中R2，R3，R4和R5如上所定义，A是离去基团，例如特别是卤素，优选氯，与通式R1-E的化合物反应
其中R1如上所定义和E是合适的如上所定义的离去基团，其使得通过R1取代A成为可能，
以形成如上所定义的通式(Ib)的化合物(参见例如生产实施例13到104的路线1，2，3，4，6，7，10，12，13，14，15，16，19，20的相应阶段以及生产实施例105-112的路线1，2，3的相应阶段以及生产实施例113-117的路线1，2，3，4，5的相应阶段)，或
(b5)使以下通式的化合物
其中R1、R2和R3如上所定义，A是离去基团，例如特别是卤素，优选氯，与H2N-NH2反应
以形成以下通式的化合物
其中R1、R2和R3如上所定义，其随后与下式的化合物反应
其中R6和R7相同或不同且如上所定义，以形成下式的化合物
其中R1， R2， R3，R6和R7如上所定义(参见例如生产实施例105到112的路线1，2，3的相应阶段)，或
(b6)下式的化合物
其中A，R1，R3，R6和R7如上所定义，与式R2-E的化合物反应
其中R2如上所定义且E是合适的如上所定义的离去基团，其使得可以通过R2取代A，以形成下式的化合物
其中R1， R2， R3，R6和R7如上所定义，或
(b7)使下式的化合物
其中A，R1，R2，R6和R7如上所定义，与式R3-E的化合物反应
其中R3如上所定义和E是合适的如上所定义的离去基团，其使得可以通过R3取代A，以形成下式的化合物
其中R1， R2， R3，R6和R7如上所定义，或
(b8)使下式的化合物
其中A，R2，R6和R7如上所定义，与式R1-E的化合物反应
其中R1如上所定义和E是合适的如上所定义的离去基团，其使得可以通过R1取代A，以形成下式的化合物
其中R1， R2， R3，R6和R7如上所定义。
特别的，根据本发明的结构通式(I)的化合物可以通过如下所述方法获得。
对于合成通式(I)的化合物（其中X表示C-R1和其中R1选自烷氧基、卤素、任选地被取代的烷基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂环基，和其中R2，R3，R4和R5具有上述含义之一）的出发点是通式(II)的商品烷基亚酰胺酰胺，其可以在标准条件下用通式(III)的1,3-二酮化合物来环化[参见例如：Henze等，JOC，17，1952，1320-1322；R. Ferris，JACS，62，1940，606；S. Biggs, Journal of the Chemistry Society，1959，1849-1854]以形成通式(IV)的嘧啶酮。
然后，通过用磷酰氯通过已知的方法处理通式(IV)的嘧啶酮[参见例如：B. Singh，Heterocycles，31，1990，2163-2172]，可以获得通式(V)的相应的氯取代的嘧啶。
然后，这些可以在本领域技术人员已知的标准条件下[参见例如K.A. Kolmakov, Journal of Heterocyclic Chemistry，45，2008，533-539]在碱性反应条件下用通式(VI)的胺来衍生化以形成通式(I)的最终化合物。
进一步相似的能普遍应用的嘧啶类化合物合成方法被描述在例如生产实施例13-104的路线 3，4，10，13，14，17，18，19和20。
在文献中通常存在取代的嘧啶的许多进一步的合成方法。用于合成高度取代的通式(I)的嘧啶类化合物的这些合成方法之一如下[参见例如：A.G. Martinez, JOC，57，1992，1627]：
通式(III’)的酮与腈（特别地氯化氰）在三氟乙酸酐催化下进行缩合，以形成通式(V')的嘧啶类化合物。
通式(V’)的化合物可通过本领域技术人员已知的合适方法来反应[参见例如B. Singh, Heterocycles，31,1990，2163-2172]以形成通式(V)的化合物以及通过已知的方法[参见例如：K.A. Kolmakov，Journal of Heterocyclic Chemistry，45，2008，533-539]，如上所述，以形成通式(I)的化合物。
在这种情况下，E，如上所述，代表合适的离去基团，其使得通过R3取代Cl成为可能。
根据实施例1，2，3和4的根据本发明的化合物，特别地，也可通过以上所述的合成路径获得。
此外，存在根据本发明的额外的方法路径，其适于生产根据本发明的通式(I)的化合物，其中X表示C-R1其中R1具有含义氢，和其中此外R2具有任选地被取代的如上所定义的氨基的含义，和其中此外R3具有上述含义之一和其中R4和R5也具有上述含义之一，该取代基R4或R5之一具有任选地被取代的氨基的含义以及选自这样的基团：其和与它们键合的氮原子一起以形成任选地被取代的腙基团。
用于合成根据本发明的该类型的化合物的出发点是商品化的2,4,6-三氯嘧啶(VII)，其可以通过为本领域技术人员所知的标准方法来反应[参见例如:B. Singh, Heterocycles, 31,1990, 2163-2172] 以形成通式(VIII ')的化合物。这些然后在为本领域技术人员所知的条件下用式R2-H的化合物衍生[参见例如：T.J. Delia，Journal of Heterocyclic Chemistry，36，1999，1259-1262]，其中R2表示任选地被取代的氨基化合物，以形成通式(VIII)的化合物。这些然后在进一步的步骤中用水合肼在标准条件下转化成通式(IX)的肼[参见例如：Chesterfield等，Journal of the Chemical Society，1955，3478-3481]，其然后通过与通式R6-(C=O)-R7的醛根据以下反应图式反应，以形成通式(X)的相应腙[参见例如：Claesen, Bulletin des Societes Chimiques Belges, 68, 1959, 47-57; L.F. Kuyper, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 4, 1996, 593-602]。原则上也可在该方法中首先让式(VIII')的化合物与水合肼和醛反应以形成相应腙且然后用化合物R2-E进行衍生。在下面反应图式中，E代表合适的离去基团，如上所定义，其使得可以通过R2或R3取代Cl，且R6和R7相同或不同和选自：
- 氢，
- 任选地被取代的烷基，
- 任选地被取代的烯基，
- 任选地被取代的炔基，
- 任选地被取代的芳基，或
- 任选地被取代的杂环基。
(措辞
本发明整个范围内，如果R2= R3，生成具有R2和R3的相应目标化合物的反应原则上也可在一个阶段中进行。(参见例如生产实施例105到112的路线1，2，3的相应阶段))。
可通过这种方式获得的化合物(X)相应于根据本发明的式(I)的化合物，其中X具有含义C，其中R1= H，R2表示，特别地，任选地被取代的氨基，R3具有根据本发明的上述含义之一和其中该取代基R4或R5之一是氢和其它各取代基是任选地被取代的氨基，其选自这样的基团：其和与它们键合的氮原子一起形成任选地被取代的腙基团：
根据实施例6和8的根据本发明的化合物，特别地，也可通过以上所述的合成路径获得。
为了获得根据本发明的化合物，其中R3也另外表示任选地被取代的氨基，根据在本领域技术人员已知的条件下的上述合成程序进行式(VII)的化合物的反应[参见例如T.J. Delia, Journal of Heterocyclic Chemistry, 36，1999，59-1262]，使用式R3-H的化合物，其中R3表示任选地被取代的氨基化合物，以形成通式(VIII″)的化合物和随后用如上所定义的R2-E衍生，并反应成如上所示的相应腙化合物。
在其中的化合物(X)中，取代基R2和取代基R3各经氮原子结合到嘧啶环：
根据实施例5和7的根据本发明的化合物，特别地，也可通过这一合成路径获得。
以下合成路径提供用于制备根据本发明的通式(I)的化合物的方法，其中X表示N和其中该取代基R2和R3表示任选地被取代的氨基化合物或任选地被取代的杂环基化合物，其经杂氮原子结合。
用于合成式(I)的这类化合物的出发点是商品化的式（XI）的2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪，其可以经本领域技术人员所知的所述方法进行反应。
在该方法中，商品化的三嗪（XI）最初在碱性反应条件下与通式R4-NH-R5的胺通过本领域技术人员已知的标准方法进行反应[参见例如:K.A. Kolmakov, Journal of Heterocyclic Chemistry, 45, 2008, 533-539], 以形成通式(XI ')的化合物。所产生的氨基三嗪(XI’)然后可以类似地与进一步的胺R3-H和R2-H在碱性反应条件下经二氨基三嗪(XI’’)进行反应以形成通式(I)的目标化合物[参见例如：H. E. Birkett, Magnetic Resonance in Chemistry, 41, 2003,324-336; J. P. Mathias, JACS, 116, 1994, 4326-4340]。
在其中的化合物(I)中，取代基R2和取代基R3都在以下通式范围内经相应的氮原子键合到三嗪环：
根据实施例9，10，11和12的根据本发明的化合物，特别地，也可通过该合成路径获得。(也参见例如生产实施例113-117的路线1到5的相应阶段)。
为了获得相应的三嗪化合物，其中R2或R3具有与所述任选地被取代的氨基化合物不同的针对R2和R3的上述含义，相应的二氨基三嗪类化合物(XI’’)和(XI’’’)还可以与其它亲核物质反应以形成化合物(I)[参见例如：P.A. Belyakoy, Russian Chemical Bulletin，54，2005，2441-2451]：
其中R2具有根据本发明的上述含义之一和其中E是如上所定义的合适的离去基团，或：
其中R3具有根据本发明的上述含义之一和其中E是合适的离去基团，如上所定义。
在本发明的上下文中，化合物R-E，特别地R3-E和R2-E是这样的化合物，其中R2和R3具有如上所定义的含义和其中E是合适的离去基团，它能够特别地在相应三嗪基或嘧啶骨架中借助于如上所定义的基团R来取代氯原子。
在此显示的反应路径表示本身已知和可以以本身已知的方式进行的反应类型。通过与药学上可接受的碱或酸反应获得相应盐。
在各种反应参与物之间的反应可以在各种溶剂中进行且在这方面不受任何特别限制。因此合适的溶剂的实例包括水，乙醇，丙酮，二氯乙烷，二氯甲烷，二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚，乙腈，丁腈，THF，二氧杂环己烷，乙酸乙酯，乙酸丁酯，二甲基乙酰胺，甲苯和氯苯。还可以在水和溶剂的基本上均匀的混合物中执行反应，如果有机溶剂与水可混溶的话。
反应参与物根据本发明反应例如在环境温度进行。然而，也可以使用高于环境温度的温度，例如高达70℃，和低于环境温度的温度，例如低达-20℃或更低。
适当地调节在根据本发明在反应参与物之间进行反应（特别是R2和R3取代作用）的pH。
特别地在R2和R3取代作用期间以及在用R4-NH-R5胺化期间，优选地通过添加碱调节pH。作为碱可以使用有机和无机碱。优选使用无机碱，例如LiOH，NaOH，KOH，Ca(OH)2，Ba(OH)2，Li2CO3，K2CO3，Na2CO3，NaHCO3，或有机碱例如胺(例如，优选地三乙胺，二乙基异丙胺)，Bu4NOH，哌啶，吗啉，烷基吡啶。特别优选地使用无机碱，和最优选使用Na2CO3，LiOH，NaOH和KOH。
也可任选地使用酸调节pH，特别地在环化成嘧啶酮期间。作为酸可以使用有机和无机酸类。优选使用无机酸类，例如HCl，HBr，HF，H2SO4，H3PO4或有机酸例如，CF3COOH，CH3COOH，对甲苯磺酸和其盐。特别优选地使用无机酸例如HCl和H2SO4以及有机酸例如三氟乙酸(CF3COOH)，三氟乙酸酐( Tf2O)和乙酸(CH3COOH)或其钠盐(EtONa)。
对于相应合成路径，本领域技术人员能够选择出最合适的溶剂和最佳的反应条件，特别地就温度，pH，催化剂和溶剂而言。
本发明人令人惊讶地发现形成本发明主题并对应于结构通式(I)的化合物表现出铁调素拮抗剂作用和因此适合用作用于治疗铁调素-介导的疾病和相伴或相关的症状的药物。特别地，根据本发明的化合物适于治疗铁代谢紊乱，特别地用于治疗缺铁症疾病和/或贫血症，特别地在ACD和AI情况下。
包含结构通式(I)的化合物的药物适用于在人和兽医学。
根据本发明的化合物因此也适合生产用于治疗患有缺铁性贫血症症状的患者的药物，例如：疲劳，倦怠，注意力差，低认知效率，辞不达意(Schwierigkeiten beim Finden der richtige Worte)，健忘，不自然的苍白，易怒，心率加速(心动过速)，疮或舌肿胀，脾肿大，妊娠期嗜欲(偏食癖)，头痛，食欲不振，对感染的敏感性增加，抑郁情绪或ACD或AI。
根据本发明的化合物因此也适合生产用于治疗患缺铁性贫血症症状的患者的药物。
给药可以在几个月的时间段进行直到发生铁状态改进，其例如通过患者的血红蛋白值、转铁蛋白饱和值和铁蛋白值得以反映，或发生由缺铁性贫血症或ACD或AI所引起的健康状态损害方面的合意改进。
根据本发明的制剂可以由儿童，青少年和成人采用。
本发明的化合物也可另外连同额外的已知用于治疗铁代谢紊乱的活性成分或药物和/或连同伴随用于治疗与铁代谢紊乱，特别地缺铁症和/或贫血症相关的疾病的试剂给药的活性成分或药物。可连同用于治疗铁代谢紊乱及其他与缺铁症和/或贫血症相关的疾病的该试剂实例可以包括，例如，含铁化合物，例如铁盐，铁碳水化合物络合化合物例如铁-麦芽糖或铁-糊精络合化合物，维生素D和/或其衍生物。
用于连同根据本发明的化合物应用的化合物可以口服和肠道外给药，或根据本发明的化合物和连同应用的化合物可以通过所述可能给药方法的组合给药。
根据本发明的化合物和上述根据本发明的化合物与进一步活性成分或药物的组合可以用于治疗铁代谢紊乱例如，特别地，缺铁症疾病和/或贫血症，特别地在癌症情况下的贫血症，通过化学疗法触发的贫血症，通过发炎触发的贫血症(AI)，在充血性心力衰竭情况下的贫血症(CHF)，在慢性的肾衰竭阶段3-5情况下的贫血症(CKD 3-5)，通过慢性发炎触发的贫血症(ACD)，在风湿性关节炎情况下的贫血症(RA，类风湿性关节炎)，在全身性红斑狼疮情况下的贫血症(SLE)和在炎性肠病情况下的贫血症(IBD)，或用于治疗这些疾病的药物的制备。
根据本发明的化合物和上述根据本发明的化合物与进一步活性成分或药物的组合可以特别地用于生产用于治疗缺铁性贫血症的药物，例如孕妇的缺铁性贫血症，儿童和青少年的潜伏的缺铁性贫血症，由于胃肠异常的缺铁性贫血症，由于失血的缺铁性贫血症，例如由于胃肠出血(例如由于溃疡，癌瘤，痔，炎性病症，乙酰水杨酸的获取)，月经，损伤，由于口炎性腹泻(啖性腹泄)的缺铁性贫血症，由于通过食品的铁吸收减少的缺铁性贫血症，由于通过食品的铁吸收减少的缺铁性贫血症，特别地在偏食儿童和青少年的情况下，由于缺铁性贫血症的免疫缺陷，由于缺铁性贫血症的脑部官能损伤，多动腿综合征。
根据本发明的用途产生了铁、血红蛋白、铁蛋白和转铁蛋白值的改进，特别地在青少年和儿童中，也在成人中，其伴随短期记忆测试(STM)的改进，中长期记忆测试(LTM)的改进，在Raven累进矩阵中的改进，在维-贝二氏智力量表中的改进(WAIS)和/或在情绪系数中的改进(Baron EQ-i，YV测试；青年版本)，或伴随嗜中性白细胞水平的改进，抗体水平和/或淋巴细胞官能的改进。
本发明进一步涉及药学组合物，其包含一种或多种根据本发明的对应于式(I)的化合物，和任选地一种或多种额外的药学活性化合物和任选地一种或多种药理学地可接受的载体和/或助剂和/或溶剂。
这些是常规的药学载体，助剂或溶剂。所述药学组合物适合例如用于静脉内，腹腔内，肌内，阴道内，颊内，经皮，皮下，粘膜皮肤，口服，直肠，透皮，局部，皮内，胃内或皮内施用且存在形式例如是药丸，片剂，肠包衣片剂，膜片剂，层片剂，用于口服的延迟释放制剂，皮下或皮肤给药(特别是作为硬膏剂)，贮库制剂，糖锭，阴道栓，凝胶，软膏剂，糖浆剂，颗粒，栓剂，乳液，分散体，微胶囊，微制剂，纳米制剂，脂质体制剂，胶囊，肠包衣胶囊，粉末，吸入粉末，微晶制剂，吸入喷雾，粉末剂，滴剂，滴鼻剂，鼻喷雾剂，气雾剂，安瓿剂，溶液，果汁，悬浮液，输注液或注射溶液，等等。
根据本发明的化合物和包含这些化合物的药学组合物优选口服和/或肠道外，特别地静脉内施加。
为此目的，根据本发明的化合物优选存在于药学组合物中，该组合物的形式为药丸，片剂，肠包衣片剂，膜片剂，层片剂，用于口服的延迟释放制剂，贮库制剂，糖锭，颗粒，乳液，分散体，微胶囊，微制剂，纳米制剂，脂质体制剂，胶囊，肠包衣胶囊，粉末，微晶制剂，粉末，滴剂，安瓿剂，溶液，悬浮液，输注液或注射溶液。
根据本发明的化合物可以在药学组合物中给药，该组合物可以包含通常用于药学目的，特别地用于固体药物制剂的类型的各种有机或无机载体和/或助剂，例如赋形剂(例如蔗糖，淀粉，甘露醇，山梨糖醇，乳糖，葡萄糖，纤维素，滑石，磷酸钙，碳酸钙)，粘合剂(例如纤维素，甲基纤维素，羟丙基纤维素，聚丙基吡咯烷酮，明胶，阿拉伯树胶，聚乙二醇，蔗糖，淀粉)，崩解剂(例如淀粉，水解淀粉，羧甲纤维素，羧甲纤维素的钙盐，羟丙基淀粉，二醇淀粉钠(Natriumglycolst?rk)，碳酸氢钠，磷酸钙，柠檬酸钙)，润滑剂或润滑性试剂(例如硬脂酸镁，滑石，月桂硫酸钠)，香料(例如柠檬酸，薄荷醇，甘氨酸，橙粉)，防腐剂(例如苯甲酸钠，亚硫酸氢钠，对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸丙酯)，稳定剂(例如柠檬酸，柠檬酸钠，乙酸和来自Titriplex系列的多羧酸，例如二乙三胺五乙酸(DTPA))，悬浮剂(例如甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，硬脂酸铝)，分散剂，稀释剂(例如水，有机溶剂)，蜂蜡，可可脂，聚乙二醇，白凡士林，等等。
液体药物制剂例如溶液，悬浮液和凝胶通常包含液体载体例如水和/或药学上可接受的有机溶剂。另外，这种类型的液体制剂还可包含pH-调节剂，乳化剂或分散剂，缓冲剂，防腐剂，润湿剂，胶凝剂(例如甲基纤维素)，着色剂和/或香料。根据本发明的组合物可以是等渗的，换言之它们可以具有与血液相同的渗透压。组合物的等渗性可以通过使用氯化钠或其它药学上可接受的试剂，例如葡萄糖，麦芽糖，硼酸，酒石酸钠，丙二醇或其它无机或有机可溶性物质来调节。该液体组合物的粘度可以使用药学上可接受的增稠剂例如甲基纤维素调节。其他适合的增稠剂包括，例如，黄原胶，羧甲纤维素，羟丙基纤维素，卡波姆等等。优选的增稠剂的浓度将取决于所选择的试剂。药用可接受的防腐剂可以用于增加该液体组合物的稳定性。苯甲醇可以是合适的，尽管还可以使用许多防腐剂，包括，例如，对羟苯甲酸酯，硫柳汞，氯丁醇或苯扎氯铵。
活性成分的给药单位剂量可以为，例如，0.001毫克/千克-500毫克/千克体重，例如每天至多1-4次。可以根据年龄，重量，患者状态，疾病严重程度或给药方式增加或减少剂量。
优选的实施方案涉及根据本发明的化合物的用途，和包含根据本发明的化合物的组合物的用途，和包含根据本发明的化合物和组合物的根据本发明的组合制剂的用途，用于生产用于口服或肠胃外给药的药物。
通过以下实施例更详细地举例说明本发明。实施例仅仅示例性的，本领域技术人员能够将具体的实施例扩展至其它要求保护的化合物。
实施例
药理学活性实验
使用以下材料：
| 反应剂 | 批号 | 说明 |
| MDCK-FPN-HaloTag Klon 7 | ||
| 在水中的铁调素100 μM储备液 | 批号571007 | Peptides International |
| HaloTag?TMR 配体 | 批号257780 | Promega, Kat#G8251 |
| Opera共焦板成像器 | PerkinElmer | |
| Perkin Elmer 384 细胞载板 | Kat#6007430 | |
| 低聚甲醛 | 批号080416 | Electron Microscopy Sciences Kat#15710-S |
| Draq5 | Biostatus, Kat No: DR51000 |
本发明的嘧啶和三嗪化合物铁调素拮抗效果借助于如下所述的“铁运输蛋白内在化实验”来确定。
“铁运输蛋白内在化实验”的原理
基于其抑制在活细胞中铁调素-诱发的 Fpn内在化的能力，鉴定抵消铁调素对它的受体（铁输出铁运输蛋白(Fpn)）的生物学效果的低分子量有机化合物。为此目的制造稳定的细胞系(Madin-Darby犬肾，MDCK)以构成地表达人铁运输蛋白，其重组地与荧光报道子蛋白质(HaloTag? ，Promega Corp.)在它的C末端融合。通过用荧光配体(HaloTag? TMR，四甲基若丹明)（其将自身共价连接到与Fpn融合的HaloTag报道子基因）标记这些细胞来监控Fpn的内在化。通过共焦荧光显微镜产生的成像显示在不存在铁调素的情况下Fpn的细胞表面定域化和在存在铁调素的情况下不存在Fpn表面着色。优化的图像分析算法用来检测细胞表面和量化与Fpn-HaloTag融合蛋白质相关的相应膜荧光。该实验允许定量的基于图像的分析，用于迅速地评估能够阻滞铁调素诱发的Fpn内在化的化合物。该实验是针对候选药物所提出的体内作用机制的直接的体外同等物，且因此适合作为初始实验并具有高处理量用于鉴定抵消铁调素对它的受体铁运输蛋白的效果的化合物。
试验程序的细节
● 具有384个孔的微滴定板(384细胞载板, Perkin Elmer, Kat. No. 6007430)中每孔转移在50微升DMEM介质(Dulbecco改良伊格尔氏培养基，具有10%胎牛血清(FBS)，包含1%青霉素，1%链霉素和450微克/毫升G-418)中的7500个细胞/孔(MDCK-FPN-HaloTag), 然后在37℃/5% CO2培养过夜。
● 介质体积被减少到10微升和在DMEM介质中添加10微升的5μM HaloTag-TM配体(Promega, Kat. No. G 8251)以染色Fpn-HaloTag融合蛋白质。
● 在37℃/5% CO2培养15 min。
● 除去HaloTag-TMR配体，用新鲜的DMEM介质洗涤细胞，体积减少到20微升DMEM介质。
● 每孔添加3微升的测试化合物溶液(溶解的DMSO)(10微升最终体积)。
● 每孔添加7微升的43μM铁调素(Peptides International，Kat. No. PLP-4392-s，在DMEM介质中稀释的在水中的100μM储备液)到100 nM最终铁调素浓度。
● 在37℃/5% CO2培养细胞过夜。
● 通过直接向细胞添加低聚甲醛(PFA，Electron Microscopy Sciences, Kat. No. 15710-S)来固定细胞以得到4%的最终浓度，然后在室温培养15-20分钟。
● 除去PFA溶液和用PBS(磷酸盐缓冲盐水溶液)洗涤细胞，在各情况中在板中留下30微升。
● 添加20微升Draq5(Biostatus，Kat. No.51000)以产生2.5μM的最终浓度以求染色细胞核，和用薄膜构成的板密封件密封该板。
该板的分析是使用Opera板成像器(Opera Confocal Plate Imager，Perkin Elmer)，具有7图像/孔；440 ms曝光时间/图像，1μM焦点高度(focal height)。
数据分析
● 优化的算法用于图像分析以检测和量化与细胞表面相关的荧光，作为Fpn-HaloTag的细胞表面局部化的度量。
● 最终显示相应于展现膜荧光的细胞的百分数：用100 nM铁调素处理的孔产生最低值(阴性对照显示= Fpn内在化的0%抑制)和没有用铁调素处理的孔产生具有膜荧光的细胞的最大百分数(阳性对照显示= Fpn内在化的100%抑制)。
在各板上，6个阳性和6个阴性对照值的中值用来根据下式计算测试化合物的抑制百分数：
其中，R阳性 阳性对照显示值(中值)
R阴性 阴性对照显示值(中值)
R化合物 测试化合物的显示值
I 各化合物的百分数抑制。
在剂量活性实验中测试化合物的稀释系列(11种浓度，1:2稀释步骤)(浓度范围从0.04到40μM)，且根据具有四个参数(下渐近线，上渐进线，IC50，梯度)的鲁棒的(robust)标准剂量作用模型，将重复试验的标准信号值(在独立板上平均6次滴定)用于曲线拟合。
获得以下针对实施例的结果：
生产实施例1-12：
通过HPLC-MS(具有质谱的高效液相色谱法)或通过具有UV检测的HPLC(PDA：光电二极管阵列)分析化合物1-12的鉴定和纯度。
在此使用以下方法：
方法：MS19_7MIN_HIRES_POS/高分辨率方法
固定相/柱：Waters Atlantis dC18 100 x 2.1 mm,
3 微米柱, 40 ℃
流动相：A-0.1%甲酸(水)
B-0.1%甲酸(乙腈)
流速：0.6 mL/min
注射体积：3微升
UV检测器：215 nm(标称)
或
MS检测：TIC(全部离子计数)
| 梯度 | 时间(min) | 有机物含量 (%) |
| 0.00 | 5 | |
| 5.00 | 100 | |
| 5.40 | 100 | |
| 5.42 | 5 |
HPLC-MS体系：Shimadzu LCMS 2010EV体系
质量范围：100-1000 m/z
扫描速率：2000 amu/秒。
根据实施例1的化合物：
异丙基-(5-甲氧基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺：
HP-B002012-C01
MW：244.29
制造商：BIONET
UV 光谱：λ max [nm]: 214, 235, 321, 345
HPLC-MS：[m/z]:245
结果显示于图1中。
根据实施例2的化合物：
N-(5-氯-6-甲基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-N'-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙烷-1,2-二胺
路线21
通用方法65：
N * 1 *-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙烷-1,2-二胺
2-溴-4-(三氟甲基)吡啶(500毫克，2.2毫摩尔)和乙烷-1,2-二胺(12.5毫升, 187.5毫摩尔)在回流条件下加热2小时。冷却后，在真空中浓缩该混合物且残余物在DCM和水之间分配。用DCM萃取含水相和用水洗涤合并的有机相，干燥(MgSO4)和真空浓缩以得到标题化合物(330毫克，72%)，其无需进一步纯化即可使用。不能通过HPLCMS检测到化合物，因此通过NMR确认结构。
通用方法66：
N-(5-氯-6-甲基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-N'-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙烷-1,2-二胺(实施例2)
4,5-二氯-6-甲基-2-吡啶-2-基-嘧啶(144毫克，0.63毫摩尔)被添加到N * 1 *-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙烷-1,2-二胺(120毫克，0.63毫摩尔)在MeCN(5毫升)中的溶液和在室温搅拌该混合物18小时，随后在回流下加热4小时。冷却后，在真空中浓缩该混合物。通过具有EtOAc/庚烷(0:100-100:0)作为洗脱液的柱色谱法纯化粗制残余物，以得到标题化合物(35毫克，13%)。
MW：408.8
HPLCMS(如针对实施例13-104的化合物所述的方法A)：
[m/z]: 408.9
图115显示实施例2化合物的色谱/光谱。
IC50 [μM]: >40。
根据实施例3的化合物：
5-(2-氟苄基)-2-吡啶-2-基-嘧啶-4,6-二胺
HP-AB002020-B09
MW: 295.31
制造商：BIONET
UV光谱: λ max [nm]: 195, 225, 293
HPLC-MS: [m/z]:296
结果显示于图2中。
根据实施例4的化合物：
N * 1 *-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙烷-1,2-二胺
以类似的方式使用路线21通用方法65(参见实施例2)，2-溴-5-(三氟甲基)吡啶(100毫克，0.44毫摩尔)和乙烷-1,2-二胺(2.5毫升, 37.5毫摩尔)得到标题化合物(60毫克，65%)，其无需进一步纯化即可使用。不能通过HPLCMS检测到化合物，因此通过NMR确认结构。
N-(5-氯-6-甲基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-N'-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙烷-1,2-二胺(实施例4)
以类似方式，使用路线21通用方法66(参见实施例2)，在二氧杂环己烷(5毫升)中的N* 1*-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙烷-1,2-二胺(60毫克，0.32毫摩尔)和4,5-二氯-6-甲基-2-吡啶-2-基-嘧啶(77毫克，0.32毫摩尔)得到标题化合物。
MW：408.8
HPLCMS(如针对实施例13-104的化合物所述的方法A)：
[m/z]：409
图116显示实施例4化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]: >40。
根据实施例5的化合物：
3-[(2,6-二吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-腙甲基]-苯酚
HP-AN003030-E11
MW: 384.43
制造商：VITAS M LABS
UV光谱: λ max [nm]: 214, 235, 321, 345
HPLC-MS: [m/z]:385
结果显示于图3中。
根据实施例6的化合物：
4-[(2-甲基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-腙甲基]-苯-1,3-二醇
HP-AA004168-B11
MW: 329.35
制造商：ASINEX
UV光谱: λ max [nm]: 212, 241, 346
HPLC-MS: [m/z]:330
结果显示于图 4中。
根据实施例7的化合物：
2-[(2,6-二吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-腙甲基]-苯酚
HP-AN003030-F11
MW: 384.43
制造商：VITAS M LABS
UV光谱: λ max [nm]: 222, 284,332
HPLC-MS: [m/z]:385
结果显示于图 5中。
根据实施例8的化合物：
N-[1-(4-氟-苯基)-乙叉基]-N'-(2-甲基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-肼
HP-AA004168-D11
MW: 329.37
制造商：ASINEX
UV 光谱: λ max [nm]: 198, 230, 322
HPLC-MS: [m/z]:330
结果显示于图 6中。
根据实施例9的化合物：
2-[(4,6-二吗啉-4-基-[1,3,5]三嗪-2-基)-腙甲基]-4-甲氧基-苯酚
HP-AA004154-A01
MW: 415.45
制造商：ASINEX
UV 光谱: λ max [nm]: 232, 290, 343
HPLC-MS: [m/z]:416
结果显示于图 7中。
根据实施例10的化合物：
(4-咪唑-1-基-6-吗啉-4-基-[1,3,5]三嗪-2-基)-二苯基-胺
HP-AN004039-H04
MW: 399.48
制造商：VITASMLAB
UV 光谱: λ max [nm]: 195, 239
HPLC-MS: [m/z]:400
结果显示于图8中。
根据实施例11的化合物：
(4-咪唑-1-基-6-吗啉-4-基-[1,3,5]三嗪-2-基)-甲基-苯基-胺
HP-AN004039-F04
MW: 337.38
制造商：VITASMLAB
UV 光谱: λ max [nm]: 190, 202, 235
HPLC-MS: [m/z]:338
结果显示于图 9中。
实施例12
(4,6-二吗啉-4-基-[1,3,5]三嗪-2-基)-(2-甲基-喹啉-6-基)-胺
6-氨基-2-甲基喹啉(30毫克，0.19毫摩尔)被添加到2-氯-4,6-二吗啉-4-基-[1,3,5]三嗪(50毫克，0.18毫摩尔)在二氧杂环己烷(0.5毫升)中的溶液，随后添加DIPEA(92微升，0.53毫摩尔)和在50℃加热该混合物1小时。温度增至90℃历时1小时和100℃历时18小时。仅仅4%转化成期望的产物，因此该混合物连同过量的6-氨基-2-甲基喹啉和催化剂三氟甲基磺酸钪被转移到微波管。在150℃在微波中加热混合物总共3.5小时。冷却后，在真空中浓缩该混合物。用MeOH研制粗制残余物，以得到标题化合物(17毫克，24%)。
MW：407.48
HPLCMS(如针对实施例113-117的化合物所述的方法A)：[m/z]：408
图112显示实施例12化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]: <50。
生产实施例13-104：
以下分析法用在以下实施例13-104中：
分析HPLC-MS
方法A
柱: Waters Atlantis dC18(2.1 x 100 mm, 3 微米柱)
流速或流量：0.6 mL/min
溶剂A：0.1%甲酸/水
溶剂B：0.1%甲酸/乙腈
注射体积：3微升
柱温：40℃
UV检测波长：215 nm
洗脱剂：0 min(=分钟)-5 分钟，从95%溶剂A + 5%溶剂B至100%溶剂B的恒定梯度；5分钟-5.4 分钟，100%溶剂B；5.4分钟-5.42 分钟，从100%溶剂B至95%溶剂A + 5%溶剂B的恒定梯度；5.42分钟-7.00 分钟，95%溶剂A + 5%溶剂B。
方法B
柱：Waters Atlantis dC18(2.1 x 50毫米，3微米)
溶剂A：0.1%甲酸/水
溶剂B：0.1%甲酸/乙腈
流速1 mL/min
注射体积 3微升
UV检测波长：215 nm
洗脱剂：0至2.5分钟，从95%溶剂A + 5%溶剂B至100%溶剂B的恒定梯度；2.5 分钟至2.7 分钟，100%溶剂B；2.71到3.0 分钟，95%溶剂A + 5%溶剂B。
方法C
柱：Waters Atlantis dC18(2.1 x 30毫米， 3微米柱)
流速1 mL/min
溶剂A：0.1%甲酸/水
溶剂B：0.1%甲酸/乙腈
注射体积：3微升
UV检测波长：215 nm
洗脱剂：0 分钟至1.5 分钟，从95%溶剂A + 5%溶剂B至100%溶剂B的恒定梯度；1.5 分钟至1.6 分钟，100%溶剂B；1.60 分钟至1.61 分钟，从100%溶剂B至95%溶剂A + 5%溶剂B的恒定梯度；1.61 分钟至2.00 分钟，95%溶剂A + 5%溶剂B
MS检测，使用Waters LCT或LCT Premier，或ZQ或ZMD
UV检测，使用Waters 2996光电二极管阵列或Waters 2787 UV或Waters 2788 UV。
方法D
柱：Atlantis dC18 50毫米x 3毫米； 3微米
流动相A：0.1%甲酸/水
流动相B：0.1%甲酸/乙腈
流速0.8 mL/min
检测波长：二极管阵列光谱λmax(扫描范围210-350 nm)
采样率：5
柱温：35℃
注射体积：5微升
洗脱剂：0分钟95%溶剂A + 5%溶剂B，0.2分钟95%溶剂A + 5%溶剂B；0.2 分钟至3.2 分钟从95%溶剂A + 5%溶剂B至5%溶剂A和95%溶剂B的恒定梯度；5分钟5%溶剂A和95%溶剂B；5 分钟至5.2 分钟从5%溶剂A和95%溶剂B到95%溶剂A + 5%溶剂B的恒定梯度；5.5分钟95%溶剂A和5%溶剂B
MS检测，使用Waters LCT或LCT Premier，或ZQ或ZMD
UV检测，使用Waters 2996光电二极管阵列或Waters 2787 UV或Waters 2788 UV。
方法E
柱：Phenomenex Gemini C18 2.0 x 100毫米；3微米
流动相A：2 mM碳酸氢铵，缓冲至pH= 10
流动相A：乙腈
流速0.5 mL/min
UV检测波长：215 nm
柱温：60℃
注射体积：3微升
洗脱剂：0分钟95%溶剂A + 5%溶剂B，0.2 分钟至5.50 分钟，从95%溶剂A + 5%溶剂B至100%溶剂B的恒定梯度；5.50-5.90分钟100%溶剂B；5.90-5.92 分钟从100%溶剂B到95%溶剂A + 5%溶剂B的梯度。
制备HPLC -中性条件
柱: Waters SunFire Prep C18 OBD(5 微米 19 x 100 mm)
流速：20 mL/min
溶剂A：水
溶剂B：乙腈
注射体积：1000微升
柱温：室温
检测：基于UV
洗脱剂：0 分钟至2 分钟，5%溶剂B + 95%溶剂A；2 分钟至2.5 分钟恒定梯度至10%溶剂B + 90%溶剂A，2.5 分钟至14.5 分钟恒定梯度至100%溶剂B；14.5 分钟至16.5 分钟，100%溶剂B；16.5至16.7 分钟恒定梯度至5% B + 95% A；16.7 分钟至17.2 分钟，5%溶剂B + 95%溶剂A
Gilson半制备HPLC模块，具有119 UV检测器和5.11 Unipoint控制软件。
制备HPLC - 酸性条件
柱：Waters SunFire Prep C18 OBD(5微米 19 x 100毫米)
流速：26 mL/min
溶剂A：0.1% TFA /水
溶剂B：0.1% TFA /乙腈
注射体积：1000微升
柱温：环境温度
检测：基于质量
洗脱剂：0 分钟至1分钟90%溶剂A + 10%溶剂B；1 分钟至7.5 分钟，从90%溶剂A + 10%溶剂B至100%溶剂B的恒定梯度；7.5 分钟至9 分钟，100%溶剂B；9 分钟至9.1 分钟，从100%溶剂B至90%溶剂A + 10%溶剂B的恒定梯度；9.1 分钟到10 分钟，90%溶剂A + 10%溶剂B
Waters Micromass平台LCZ单四极杆质谱仪
Waters 600溶剂输送模块
Waters 515辅助泵
Waters 2487 UV检测器
Gilson 215自动取样器和级分收集器。
制备HPLC -碱性条件
柱：XBridge Prep C18 OBD(5微米19 x 100毫米)
流速：20 mL/min
溶剂A：水+ 0.2%氢氧化铵
溶剂B：乙腈+ 0.2%氢氧化铵
注射体积：1000微升
柱温：室温
检测：基于UV （UV-gerichtet）
洗脱剂：0 分钟至2 分钟，5%溶剂B + 95%溶剂A；2 分钟至2.5 分钟恒定梯度至10%溶剂B + 90%溶剂A，2.5 分钟至14.5 分钟恒定梯度至100%溶剂B；14.5 分钟至16.5 分钟，100%溶剂B；16.5至16.7 分钟恒定梯度至5% B + 95% A；16.7 分钟至17.2分钟5%溶剂B + 95%溶剂A
Gilson半制备HPLC模块，具有119 UV检测器和5.11 Unipoint控制软件。
快速硅胶色谱法在硅胶230-400筛目上或在预装填的二氧化硅筒柱上进行。
使用CEM Discover或Explorer聚焦微波装置进行微波反应。
化合物的命名
一些化合物作为TFA或HCl盐分离，但是这不在其化学名称中反映。本发明的范围中，化学名称因此表示中性形式和作为TFA盐或任何其它的盐（特别是药学上可接受的盐）的化合物。
缩写：
nBuLi 正丁基锂
nBuOH 正丁醇
cat 催化剂
mCPBA 间氯过氧苯甲酸
DCM 二氯甲烷
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
Et2O 乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
h 小时
HPLC 高效液相色谱法
LiHMDS 六甲基二硅基氨基锂(Lithiumhexamethyldisilazid)
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
min 分钟
MW 分子量
NaOMe 甲醇钠
Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
nPrOH 正丙醇
Py 吡啶
TEA 三乙胺
THF 四氢呋喃
TMSOTf 三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸盐
IC50 [μM]值以上述方式确定。
一些原料化合物是市售可得的，例如一些二氯嘧啶类和三氯嘧啶类。这些通过类似于概括描述的合成方法的方法来反应(见专利文本和下面的通用图式)，其为本领域技术人员所知，以形成最终产品。在此，来自Sigma Aldrich的4,6-二氯嘧啶[1193-21-1]和2,4,6-三氯嘧啶[3764-01-01]作为商品原料化合物被示例性提到。
实施例13：
实施例13的化合物根据以下路线1制备:
路线1
通用方法1:
2-(氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-异丙基-胺
异丙胺(0.86毫升, 10.02毫摩尔)被滴加到2,4-二氯-5-甲氧基-嘧啶(1.63克，9.11毫摩尔)和DIPEA(1.91毫升, 10.93毫摩尔)在EtOH(33毫升)的溶液中。在室温搅拌反应混合物29小时且真空浓缩。将残余物溶解在EtOAc中和用饱和NaHCO3水溶液和食盐溶液洗涤。干燥(Na2SO4)有机相和真空浓缩。通过柱色谱法纯化粗产物，用EtOAc/庚烷(45:55)作为洗脱液，以产生标题化合物(1.1克，60%)。
MW：201.66
HPLCMS(方法B):[m/z]: 202。
通用方法2：
异丙基-(5-甲氧基-2-苯基-嘧啶-4-基)-胺(实施例13)
双(三苯膦)二氯化钯(II)(27毫克，36微摩尔)被添加到(2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-异丙基-胺(150毫克，0.75毫摩尔)，苯基硼酸(90毫克，0.75毫摩尔)，Na2CO3(1M水溶液，0.75毫升, 1.50毫摩尔)和MeCN(1.5毫升)在微波管中的混合物。混合物用氮气脱气5分钟。在150℃ 在微波中加热反应混合物5 min。过滤反应混合物且分离该滤液的有机相。用EtOAc提取(x 3)含水相。干燥(Na2SO4)合并的有机相和将其真空浓缩。通过制备HPLC(中性条件)纯化粗产物以得到标题化合物(95毫克，52%)。
MW：243.31
HPLCMS(方法A)：[m/z]：244
图10显示实施例13的化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]: >50。
实施例14
异丙基-(5-甲氧基-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基)-胺
以类似方式，使用路线1通用方法2，双(三苯膦)二氯化钯(II)(36毫克，51微摩尔)，(2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-异丙基-胺(200毫克，1.0毫摩尔)，吡啶-4-基硼酸(120毫克，1.0毫摩尔)，Na2CO3(1M水溶液，0.5毫升, 2.0毫摩尔)在通过制备HPLC(中性条件)纯化后得到标题化合物(20毫克，7%)。
MW：244.30
HPLCMS(方法A)：[m/z]：245
图11显示实施例14化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]：>50。
实施例15
通用方法 3：
异丙基-[5-甲氧基-2-(1H-吡咯-2-基)嘧啶-4-基]-胺
在DMF(3毫升)和水(1.5毫升)中的(2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-异丙基-胺(0.2克，0.99毫摩尔)，碳酸钾(0.27克，1.9毫摩尔)，N-Boc-2-吡咯硼酸(0.31克，1.4mmol)被脱气和在氩气下添加四(三苯膦)钯(0)(57毫克，0.05毫摩尔)。在微波中在150℃加热反应混合物10 min。添加水(10毫升)和用DCM萃取(x3)含水相。干燥(Na2SO4)合并的有机相和使其真空浓缩。通过柱色谱法纯化粗制残余物，用EtOAc /己烷(1:9-3:7)作为洗脱液，以得到标题化合物(0.048克，21%)。
MW：232.28
HPLCMS(方法A)：[m/z]：233
图12显示实施例15的化合物的LC色谱，MS光谱和MS色谱。
IC50 [μM]：>50。
实施例16
异丙基-[5-甲氧基-2-(1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-基]-胺
以类似方式，使用路线1通用方法3，在通过用DCM/MeOH(98:2)作为洗脱液的柱色谱法纯化后，(2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-异丙基-胺(0.1克，0.4毫摩尔)，碳酸钾(0.14克，0.98毫摩尔)，1H-吡咯-5-硼酸(82毫克，0.68毫摩尔)和四(三苯膦)钯(0)(0.06克，0.034毫摩尔)得到标题化合物(27毫克，25%)。
MW: 233.27
HPLCMS(方法A)：[m/z]：234
图13显示实施例16的化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]：>50。
路线2
通用方法4：
(2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-乙基-胺
将2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶(0.1克，0.56毫摩尔)，乙胺(27毫克，0.64毫摩尔)和DIPEA(0.12毫升, 0.67毫摩尔)溶解于乙醇(2毫升)和在室温搅拌该混合物15小时。在真空中浓缩该混合物。用水(15毫升)稀释残余物且用EtOAc提取(x 3)反应混合物。合并的有机相被干燥(Na2SO4)和真空浓缩以得到标题化合物(104毫克，100%)。
MW：187.63
HPLCMS(方法D)：[m/z]：188。
(2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-异丁基-胺
以类似方式，使用路线2通用方法4，2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶(0.3克，1.6毫摩尔)，异丁胺(0.13克，1.84毫摩尔)和DIPEA(0.58毫升, 3.3毫摩尔)得到标题化合物(0.36克，99%)。
MW：215.68
HPLCMS(方法D)：[m/z]：216。
(2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-环丙基甲基-胺
以类似方式，使用路线2通用方法4，2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶(0.3克，1.6毫摩尔)，环丙烷甲胺盐酸盐(0.20克，1.84毫摩尔)和DIPEA(0.58毫升, 3.3毫摩尔)得到标题化合物(0.36克，99%)。
MW：213.67
HPLCMS(方法D)：[m/z]：214。
苄基-(2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-胺
以类似方式，使用路线2通用方法4，2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶(0.3克，1.6毫摩尔)，苯甲胺(0.20克，1.84毫摩尔)和DIPEA(0.58毫升, 3.3毫摩尔)得到标题化合物(0.42克，97%)。
MW：249.70
HPLCMS(方法D)：[m/z]：250。
(2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-环己基甲基-胺
以类似方式，使用路线2通用方法4，2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶(0.3克，1.6毫摩尔)，环己烷甲胺(0.21克，1.84毫摩尔)和DIPEA(0.58毫升, 3.3毫摩尔)得到标题化合物(0.43g，100%)。
MW：255.75
HPLCMS(方法D)：[m/z]：258。
(2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-二甲基-胺
以类似方式，使用路线2通用方法4，2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶(0.3克，1.6毫摩尔)，二甲胺(83毫克，1.84毫摩尔)和DIPEA(0.58毫升, 3.3毫摩尔)得到标题化合物(0.31g，97%)。
MW：187.63
HPLCMS(方法D)：[m/z]：188。
(2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-二乙基-胺
以类似方式，使用路线2通用方法4，2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶(0.3克，1.6毫摩尔)，二乙胺(0.13克，1.84毫摩尔)和DIPEA(0.58毫升, 3.3毫摩尔)得到标题化合物(0.34克，94%)。
MW：215.68
HPLCMS(方法D)：[m/z]：216。
苄基-(2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-甲基-胺
以类似方式，使用路线2通用方法4，2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶(0.3克，1.6毫摩尔)，N-甲基苄基胺(0.22克，1.84毫摩尔)和DIPEA(0.58毫升, 3.3毫摩尔)得到标题化合物(0.37克，83%)。
MW：263.73
HPLCMS(方法D)：[m/z]：264。
2-氯-5-甲氧基-4-哌啶-1-基-嘧啶
以类似方式，使用路线2通用方法4，2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶(0.3克，1.6毫摩尔)，哌啶(0.16克，1.84毫摩尔)和DIPEA(0.58毫升, 3.3毫摩尔)得到标题化合物(0.37克，96%)。
MW：227.7
HPLCMS(方法D)：[m/z]：228。
4-(2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-吗啉
以类似方式，使用路线2通用方法4，2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶(0.3克，1.6毫摩尔)，吗啉(0.16克，1.84毫摩尔)和DIPEA(0.58毫升, 3.3毫摩尔)得到标题化合物(0.38克，98%)。
MW：229.67
HPLCMS(方法D)：[m/z]：230。
通用方法5：
三(丙烷-2-基氧基)(吡啶-2-基)硼酸锂
n-BuLi(791微升，1.74毫摩尔)在-78℃被滴加到三异丙氧基硼酸酯(400微升，1.74毫摩尔)和2-溴吡啶(250毫克，1.58毫摩尔)在THF/甲苯(1:4，7.5毫升)中的溶液中。在-78℃搅拌反应化合物1.5小时然后让其温热到室温过夜。将批料在真空中浓缩以得到标题化合物(421毫克，88%)，其无需进一步纯化即可使用。不能通过HPLCMS检测到化合物，因此通过NMR确认其结构。
(5-甲氧基吡啶-2-基)三(丙烷-2-基氧基)硼酸锂
以类似方式，使用路线2通用方法5，n-BuLi(791微升，1.74毫摩尔)，三异丙氧基硼酸酯(400微升，1.74毫摩尔)和2-溴-5-甲氧基-吡啶(198毫克，1.58毫摩尔)得到标题化合物(404毫克，94%)，其无需进一步纯化即可使用。该化合物不能通过HPLCMS检测到，因此通过1H-NMR确认其结构。
通用方法6：
实施例17
乙基-(5-甲氧基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺
Pd2(dba)3(10毫克，0.01毫摩尔)被添加到三(丙烷-2-基氧基)(吡啶-2-基)硼酸锂(367毫克，1.50毫摩尔)，KF(87 mg,1.50毫摩尔)，t-Bu2PHO(10毫克，0.06毫摩尔)和(2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-乙基-胺(94毫克，0.50毫摩尔)在脱气二氧杂环己烷(2毫升)中的混合物。批料被加热到110℃历时48小时。使反应混合物冷却和过滤。用EtOAc洗涤滤饼和用水洗涤该滤液。用EtOAc提取(x 2)含水洗液。干燥(Na2SO4)合并的有机相和将其真空浓缩。通过制备HPLC(中性条件)纯化粗制残余物，以得到标题化合物(9毫克，8%)。
MW：230.26
HPLCMS(方法A)：[m/z]：231
图14显示实施例17的化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]：<50。
实施例18
异丁基-(5-甲氧基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺
以类似方式，使用路线2通用方法6，Pd2(dba)3(10毫克，0.01毫摩尔)，三(丙烷-2-基氧基)(吡啶-2-基)硼酸锂(367毫克，1.50毫摩尔)，KF(87毫克，1.50毫摩尔)，t-Bu2PHO(10毫克，0.06毫摩尔)和(2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-异丁基-胺(101毫克，0.50毫摩尔)在通过制备HPLC(中性条件)纯化后得到标题化合物(5毫克，4%)。
MW：258.32
HPLCMS(方法A)：[m/z]：259
图15显示实施例18的化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]：<50。
实施例19
环丙基甲基-(5-甲氧基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺
以类似方式，使用路线2通用方法6，Pd2(dba)3(10毫克，0.01毫摩尔)，三(丙烷-2-基氧基)(吡啶-2-基)硼酸锂(367毫克，1.50毫摩尔)，KF(87毫克，1.50毫摩尔)，t-Bu2PHO(10毫克，0.06毫摩尔)和(2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-环丙基甲基-胺(107毫克，0.50毫摩尔)在通过HPLC(中性条件)后得到标题化合物(4毫克，3%)。
MW：256.30
HPLCMS(方法A)：[m/z]：257
图16显示实施例19的化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]：<50。
实施例20
苄基-(5-甲氧基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺
以类似方式，使用路线2通用方法6，Pd2(dba)3(19毫克，0.02毫摩尔)，三(丙烷-2-基氧基)(吡啶-2-基)硼酸锂(780毫克，3.19毫摩尔)，KF(185毫克，3.19毫摩尔)，t-Bu2PHO(21毫克，0.13毫摩尔)和苄基-(2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-胺(265毫克，1.06毫摩尔)在通过制备HPLC(酸性条件)纯化后得到标题化合物(4毫克，3%)。
MW: 292.34
HPLCMS(方法A)：[m/z]：293
图17显示实施例20的化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]：<50。
实施例21
环己基甲基-(5-甲氧基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺
以类似方式，使用路线2通用方法6，Pd2(dba)3(10毫克，0.01毫摩尔)，三(丙烷-2-基氧基)(吡啶-2-基)硼酸锂(367毫克，1.50毫摩尔)，KF(87毫克，1.50毫摩尔)，t-Bu2PHO(10毫克，0.06毫摩尔)和(2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-环己基甲基-胺(128毫克，0.50毫摩尔)在通过制备HPLC(酸性条件)纯化后得到标题化合物(9毫克，6%)。
MW：298.38
HPLCMS(方法A)：[m/z]：299
图18显示实施例21的化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]：<50。
实施例22
(5-甲氧基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-二甲基-胺
以类似方式，使用路线2通用方法6，Pd2(dba)3(20毫克，0.02毫摩尔)，三(丙烷-2-基氧基)(吡啶-2-基)硼酸锂(790毫克，3.25毫摩尔)，KF(189毫克，3.25毫摩尔)，t-Bu2PHO(217毫克，0.13毫摩尔)和(2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-二甲基-胺(203毫克，1.08毫摩尔)在通过HPLC(酸性条件)纯化后得到标题化合物(27毫克，23%)。
MW：230.27
HPLCMS(方法A)：[m/z]：230.95
图19显示实施例22的化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]：<50。
实施例23
二乙基-(5-甲氧基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺
以类似方式，使用路线2通用方法6，Pd2(dba)3(10毫克，0.01毫摩尔)，三(丙烷-2-基氧基)(吡啶-2-基)硼酸锂(367毫克，1.50毫摩尔)，KF(87 mg,1.50毫摩尔)，t-Bu2PHO(10毫克，0.06毫摩尔)和(2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-二乙基-胺(108毫克，0.50毫摩尔)在通过制备HPLC(酸性条件)纯化后得到标题化合物(11毫克，9%)。
MW：258.32
HPLCMS(方法A)：[m/z]：259
图20显示实施例23的化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]：>50。
实施例24
苄基-(5-甲氧基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-甲基-胺
以类似方式，使用路线2通用方法6，Pd2(dba)3(10毫克，0.01毫摩尔)，三(丙烷-2-基氧基)(吡啶-2-基)硼酸锂(367毫克，1.50毫摩尔)，KF(87毫克，1.50毫摩尔)，t-Bu2PHO(10毫克，0.06毫摩尔)和苄基-(2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-甲基-胺(132毫克，0.50毫摩尔)在通过制备HPLC(酸性条件)纯化后得到标题化合物(16毫克，10%)。
MW：306.36
HPLCMS(方法A)：[m/z]：307
图21显示实施例24的化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]：>50。
实施例25
5-甲氧基-4-哌啶-1-基-2-吡啶-2-基-嘧啶
以类似方式，使用路线2通用方法6，Pd2(dba)3(10毫克，0.01毫摩尔)，三(丙烷-2-基氧基)(吡啶-2-基)硼酸锂(367毫克，1.50毫摩尔)，KF(87毫克，1.50毫摩尔)，t-Bu2PHO(10毫克，0.06毫摩尔)和2-氯-5-甲氧基-4-哌啶-1-基-嘧啶(114毫克，0.50毫摩尔)在通过制备HPLC(酸性条件)纯化后得到标题化合物(20毫克，15%)。
MW：270.33
HPLCMS(方法A)：[m/z]：271
图22显示实施例25的化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]：>50。
实施例26
4-(5-甲氧基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-吗啉
以类似方式，使用路线2通用方法6，Pd2(dba)3(20毫克，0.02毫摩尔)，三(丙烷-2-基氧基)(吡啶-2-基)硼酸锂(820毫克，3.35毫摩尔)，KF(194毫克，3.35毫摩尔)，t-Bu2PHO(22毫克，0.13毫摩尔)和4-(2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-吗啉(256毫克，1.12毫摩尔)在通过制备HPLC(酸性条件)纯化后得到标题化合物(42毫克，15%)。
MW：272.30
HPLCMS(方法A)：[m/z]：273
图23显示实施例26的化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]：<50。
实施例27
异丙基-[5-甲氧基-2-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-嘧啶-4-基]-胺
以类似方式，使用路线2通用方法6，Pd2(dba)3(18毫克，0.02毫摩尔)，(5-甲氧基吡啶-2-基)三(丙烷-2-基氧基)硼酸锂(902毫克，2.98毫摩尔)，KF(173毫克，2.98毫摩尔)，t-Bu2PHO(19毫克，0.12毫摩尔)和(2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-异丙基-胺(200毫克，0.9毫摩尔)在通过制备HPLC(酸性条件)纯化后得到标题化合物(55毫克，20%)。
MW：274.32
HPLCMS(方法A)：[m/z]：275
图24显示实施例27的化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]：<50。
路线3
通用方法7：
实施例28
嘧啶-2-甲脒(carboxamidine)(原材料)
六甲基二硅基氨基锂(在THF中1M溶液，20.0毫升, 20.0毫摩尔)在0℃被添加到嘧啶-2-腈(1.0克，9.5毫摩尔)在Et2O(30毫升)中的溶液。让反应温热到室温过夜。批料被冷却至0℃和添加3 M HCl(54毫升)和搅拌该批料30分钟。添加水(135毫升)且分离和废弃有机相。用饱和含水NaOH碱化含水相至pH 14和用DCM提取(x 3)。合并的有机提取物被干燥(Na2SO4)和真空浓缩以得到标题化合物(0.46克，40%)。
MW：122.13
HPLCMS(方法B)：[m/z]：123。
通用方法8：
5-甲氧基-[2,2']联嘧啶基-4-醇(实施例28)
NaOMe(0.49克，9.00毫摩尔)被添加到甲基甲氧基乙酸酯(0.81毫升，8.19毫摩尔)和甲酸乙酯(0.99毫升，12.28毫摩尔)在MeOH(10毫升)中的溶液。在室温搅拌反应混合物5小时。添加嘧啶-2-甲脒(carboxamidine)(1.0克，8.19毫摩尔)在MeOH中(5毫升)的溶液，随后添加NaOMe(0.44克，8.19毫摩尔)。在回流条件下加热该混合物18小时和在真空中浓缩。通过用MeOH/DCM(5:95-50:50)作为洗脱液的柱色谱法纯化粗制残余物，以得到标题化合物(0.55克，22%)。
MW：204.19
HPLCMS(方法A)：[m/z]：205
图25显示实施例28的化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]：>50。
实施例29
通用方法9：
4-氯-5-甲氧基-[2,2']联嘧啶基
DMF(Kat.)被添加到5-甲氧基-[2,2']联嘧啶基-4-醇(520毫克，2.55毫摩尔)在亚硫酰氯(5毫升)中的溶液且该混合物在 80℃加热 15分钟。在真空中浓缩该混合物。用饱和NaHCO3水溶液(50毫升)碱化残余物和用DCM提取(x 3)。干燥(Na2SO4)合并的有机相和使其真空浓缩以得到标题化合物(570毫克，100%)。
MW：222.64
HPLCMS(方法A)：[m/z]：223
图26显示实施例29的化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]：>50。
实施例30
通用方法10：
异丙基-(5-甲氧基-[2,2']联嘧啶基-4-基)-胺
二异丙胺(173微升，2.02毫摩尔)被添加到4-氯-5-甲氧基-[2,2']联嘧啶基(100毫克，0.45毫摩尔)在EtOH(1.0毫升)中的溶液和在回流条件下加热该混合物18小时。在真空中浓缩反应混合物。用饱和NaHCO3水溶液(1毫升)碱化残余物和用DCM提取(x 3)。用水洗涤(x 2)有机相，干燥(Na2SO4)和真空浓缩以得到标题化合物(89毫克，81%)。
MW：245.29
HPLCMS(方法A)：[m/z]：246
图27显示实施例30的化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]：>50。
路线4
通用方法11：
吡啶-2-甲脒
金属钠(74毫克，3.2毫摩尔)在MeOH(5毫升)中的溶液被添加到2-氰基吡啶(3g，28毫摩尔)在MeOH(25毫升)中的溶液和在室温搅拌该混合物16小时。添加氯化铵(4.5g，84毫摩尔)和在70℃搅拌该混合物3小时。冷却后，在真空中浓缩该混合物。用EtOH(40毫升)稀释残余物和在回流条件下加热该混合物0.5小时。冷却后，过滤混合物和在真空中浓缩该滤液。用Et2O /异丙醇(4:1) 干燥粗制残余物以获得标题化合物，为HCl盐(4.5g，99%)。
MW：121.4
HPLCMS(方法D)：[m/z]：122。
吡嗪-2-甲脒
以类似方式，使用路线4通用方法11，吡嗪-2-腈(2g，19毫摩尔)，金属钠(49毫克，2.15毫摩尔)，MeOH(23毫升)和氯化铵(3.05g，57.1毫摩尔)在从EtOH凝固（研制）以后得到标题化合物(2.7克，93%)。
MW：122.13
HPLCMS(方法D)：[m/z] :122。
通用方法12：
5-甲氧基-2-吡啶-2-基-3H-嘧啶-4-酮
甲氧基乙酸甲酯(4.0克，38毫摩尔)和甲酸乙酯(2.81g，38mmol)同时添加到搅拌钠(0.87克，38毫摩尔)在甲苯(20毫升)中的悬浮液和在室温搅拌该混合物12小时。倾析出甲苯，用EtOH(20毫升)稀释残余物和添加吡啶-2-甲脒(4.7克，30毫摩尔)，随后添加乙醇钠的溶液(从Na 1.39克，60毫摩尔和5毫升的乙醇制备)。反应混合物在回流条件下加热15小时。冷却后，过滤混合物且用1N HCl(10毫升)中和残余物。在真空中浓缩该混合物。用MeOH(20毫升)稀释粗制残余物，搅拌0.25小时并过滤通过硅藻土。在真空中浓缩该滤液以得到标题化合物(3.7g，61%)。
MW：203.19
HPLCMS(方法D)：[m/z]：204。
5-甲氧基-2-吡嗪-2-基-3H-嘧啶-4-酮
以类似方式，使用路线4通用方法12，甲氧基乙酸甲酯(1.0克，9.6毫摩尔)，甲酸乙酯(0.71克，9.6毫摩尔)和钠(0.22克，9.6毫摩尔)随后吡嗪-2-甲脒(1.2克，7.6毫摩尔)和乙醇钠(从Na 0.17克，7.6毫摩尔和5毫升的乙醇制备)在通过用MeOH研制纯化后得到标题化合物(0.75克，38%)。
MW：204.18
HPLCMS(方法A)：[m/z]：205。
5-甲氧基-2-吡啶-3-基-3H-嘧啶-4-酮
以类似方式，使用路线4通用方法12，甲氧基乙酸甲酯(2.0克，19.2毫摩尔)，甲酸乙酯(1.42g，19.2毫摩尔)，钠(0.44克，19.2毫摩尔)（在甲苯(20毫升)中）烟碱脒(nicotinamidine)盐酸盐(2.4克，15毫摩尔)得到标题化合物(1.23克，39%)。
MW：203.19
HPLCMS(方法D)：[m/z]：204。
通用方法13：
4-氯-5-甲氧基-2-吡啶-2-基-嘧啶
在N,N-二甲基苯胺(6毫升)中的5-甲氧基-2-吡啶-2-基-3H-嘧啶-4-酮(4.2克，20.68毫摩尔)和POCl3(31.58克，206毫摩尔)在回流条件下加热1小时。冷却后，混合物倾倒入冰(200毫升)且用饱和NaHCO3水溶液碱化混合物至pH 8-9。含水相用EtOAc提取(x3)。干燥(Na2SO4)合并的有机相和将其真空浓缩。通过用DCM/MeOH(97:3)作为洗脱液的柱色谱法纯化粗制残余物，以得到标题化合物(2.2克，48%)。
MW：221.64
HPLCMS(方法D)：[m/z]：223。
4-氯-5-甲氧基-2-吡嗪-2-基-嘧啶
以类似方式，使用路线4通用方法13，5-甲氧基-2-吡嗪-2-基-3H-嘧啶-4-酮(0.6克，2.94毫摩尔)，POCl3(4.5克，29.4毫摩尔)和N,N-二甲基苯胺(0.8毫升)在通过用EtOAc /己烷(3:7)作为洗脱液的柱色谱法纯化后得到标题化合物(44毫克，6%)。
MW：222.63
HPLCMS(方法D)：[m/z]：223。
4-氯-5-甲氧基-2-吡啶-3-基-嘧啶
以类似方式，使用路线4通用方法13，5-甲氧基-2-吡啶-3-基-3H-嘧啶-4-酮(0.4克，19毫摩尔)，POCl3(3克，19毫摩尔)和N,N-二甲基苯胺(0.3毫升)在通过用DCM/MeOH(95:5)的柱色谱法纯化后得到标题化合物(0.16克，43%)。
MW：221.64
HPLCMS(方法D)：[m/z]：222。
实施例31
通用方法14：
(5-甲氧基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-(3-苯基-丙基)-胺
4-氯-5-甲氧基-2-吡啶-2-基-嘧啶(0.1克，0.45毫摩尔)，3-苯基丙烷-1-胺(73毫克，0.54毫摩尔)和DIPEA(0.12克，0.9毫摩尔)溶解于EtOH(2毫升)和在80℃搅拌该混合物15小时。冷却后，在真空中浓缩该混合物。用水(15毫升)稀释残余物和用EtOAc提取(x3)含水相。干燥(Na2SO4)合并的有机相和将其真空浓缩。通过用DCM/MeOH(95:5)作为洗脱液的柱色谱法纯化粗制残余物，以得到标题化合物(65毫克，45%)。
MW：320.38
HPLCMS(方法A)：[m/z]：321
图28显示实施例31的化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]：>50。
实施例32
乙基-(5-甲氧基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-甲基-胺
以类似方式，使用路线4通用方法14，4-氯-5-甲氧基-2-吡啶-2-基-嘧啶(50毫克，0.22毫摩尔)，N-甲基乙胺(15微升，0.27毫摩尔)和DIPEA(50微升，0.27毫摩尔)在通过用在MeOH中DCM/1% NH3(95:5)作为洗脱液的柱色谱法纯化后得到标题化合物(29毫克，53%)。
MW：244.29
HPLCMS(方法A)：[m/z]：245
图29显示实施例32的化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]：<50。
实施例33
异丙基-(5-甲氧基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-甲基-胺
以类似方式，使用路线4通用方法14，4-氯-5-甲氧基-2-吡啶-2-基-嘧啶(50毫克，0.22毫摩尔)，N-甲基-异丙胺(19毫克，0.27毫摩尔)和DIPEA(0.05毫升, 0.27毫摩尔)在通过用在MeOH中DCM/1% NH3(95:5)作为洗脱液的柱色谱法纯化后，得到标题化合物(23毫克，39%)。
MW：258.31
HPLCMS(方法A)：[m/z]：259
图30显示实施例33的化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]：>50。
实施例34
异丁基-(5-甲氧基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-甲基-胺
以类似方式，使用路线4通用方法14，4-氯-5-甲氧基-2-吡啶-2-基-嘧啶(50毫克，0.22毫摩尔)，N-甲基-异丁胺(20微升，0.27毫摩尔)和DIPEA(50微升，0.27毫摩尔)在通过用在MeOH中DCM/1% NH3(95:5)作为洗脱液的柱色谱法纯化后，得到标题化合物(30毫克，49%)。
MW：272.35
HPLCMS(方法A)：[m/z]：273
图31显示实施例34的化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]：>50。
实施例35
(5-甲氧基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-丙基-胺
以类似方式，使用路线4通用方法14，4-氯-5-甲氧基-2-吡啶-2-基-嘧啶(50毫克，0.22毫摩尔)，丙胺(15微升，0.27毫摩尔)和DIPEA(50微升，0.27毫摩尔)在通过用在MeOH中DCM/1% NH3(95:5)作为洗脱液的柱色谱法纯化后，得到标题化合物(24毫克，44%)。
MW：244.29
HPLCMS(方法A)：[m/z]：245
图32显示实施例35的化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]：<50。
实施例36
丁基-(5-甲氧基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺
以类似方式，使用路线4通用方法14，4-氯-5-甲氧基-2-吡啶-2-基-嘧啶(50毫克，0.22毫摩尔)，丁胺(20微升，0.27毫摩尔)和DIPEA(50微升，0.27毫摩尔)通过用在MeOH中DCM/1% NH3(95:5)作为洗脱液的柱色谱法纯化后得到标题化合物(26毫克，45%)。
MW：258.31
HPLCMS(方法A)：[m/z]：259
图33显示实施例36的化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]：<50。
实施例37
(5-甲氧基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-苯乙基-胺
以类似方式，使用路线4通用方法14，4-氯-5-甲氧基-2-吡啶-2-基-嘧啶(50毫克，0.22毫摩尔)，苯乙胺(30微升，0.27毫摩尔)和DIPEA(50微升，0.27毫摩尔)通过用在MeOH中DCM/1% NH3(95:5)作为洗脱液的柱色谱法纯化后得到标题化合物(28毫克，48%)。
MW：306.32
HPLCMS(方法A)：[m/z]：307
图34显示实施例37的化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]：<50。
实施例38
异丙基-(5-甲氧基-2-吡嗪-2-基-嘧啶-4-基)-胺
以类似方式，使用路线4通用方法14，4-氯-5-甲氧基-2-吡嗪-2-基-嘧啶(44毫克，0.19毫摩尔)，异丙胺(25微升，0.29毫摩尔)和DIPEA(67微升，0.39毫摩尔)在通过用DCM/MeOH(95:5)作为洗脱液的柱色谱法纯化后得到标题化合物(27毫克，60%)。
MW：245.28
HPLCMS(方法A)[m/z]：246
图35显示实施例38的化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]：>50。
实施例39
异丙基-(5-甲氧基-2-吡啶-3-基-嘧啶-4-基)-胺
以类似方式，使用通用方法14，4-氯-5-甲氧基-2-吡啶-3-基-嘧啶(0.15克，0.67毫摩尔)，异丙胺(43微升，0.74毫摩尔)和DIPEA(0.13毫升, 0.81毫摩尔)在通过用DCM/MeOH(98:2)作为洗脱液的柱色谱法纯化后得到标题化合物(39毫克，24%)。
MW：244.29
HPLCMS(方法A)：[m/z]：245
图36显示实施例39的化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]：>50。
路线5
实施例40
通用方法15：
5-甲氧基-2-吡啶-2-基-嘧啶
锌粉末(1.0克，15.8毫摩尔)和水(2.4毫升)被添加到4-氯-5-甲氧基-2-吡啶-2-基-嘧啶(0.2克，0.9毫摩尔)在EtOH(5.4毫升)中的溶液且在60℃加热该混合物5小时。冷却后，过滤反应混合物和在真空中浓缩该滤液。通过用在MeOH中DCM/1% NH3(95:5)作为洗脱液的柱色谱法纯化粗制残余物，以得到标题化合物(23毫克，14%)。
MW：187.20
HPLCMS(方法A)：[m/z]：188
图37显示实施例40的化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]：>50。
路线6
通用方法16：
实施例41
5-甲氧基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基胺
用氨气在0℃吹扫在EtOH(5毫升)中的4-氯-5-甲氧基-2-吡啶-2-基-嘧啶(1.0克，4.52毫摩尔)0.3小时。在140℃加热反应混合物12小时。冷却后，在真空中浓缩该混合物。通过用在MeOH中的DCM/1% NH3(97:3)作为洗脱液的柱色谱法纯化粗制残余物，以得到标题化合物(0.7克，78%)。
MW：202.21
HPLCMS(方法A)：[m/z]：203
图38显示实施例41的化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]：>50。
实施例42
通用方法17：
N-(5-甲氧基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-乙酰胺
乙酸酐(0.05克，0.49毫摩尔)在0℃被添加到5-甲氧基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基胺(0.05克，0.25毫摩尔)在吡啶(0.5毫升)中的溶液和在室温搅拌该混合物12小时。用水(7毫升)稀释混合物和用DCM萃取(x3)含水相。干燥(Na2SO4)合并的有机相和使其真空浓缩。通过用在MeOH中的DCM/1%NH3(95:5)和1%氨作为洗脱液的柱色谱法纯化粗制残余物，以得到标题化合物(25毫克，41%)。
MW：244.29
HPLCMS(方法A)：[m/z]：245
图39显示实施例42的化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]：>50。
实施例43
N-(5-甲氧基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-苯甲酰胺
以类似方式，使用路线6通用方法17，5-甲氧基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基胺(45毫克，0.22毫摩尔)，苯甲酰氯(59毫克，0.42毫摩尔)和吡啶(0.5毫升)在通过用DCM/MeOH(95:5)作为洗脱液的柱色谱法纯化后得到标题化合物(20毫克，29%)。
MW：306.31
HPLCMS(方法A)：[m/z]：307
图40显示实施例43的化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]：<50。
路线7
通用方法18：
实施例44
合成N-(5-甲氧基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-甲烷磺酰胺
将甲烷磺酰胺(47毫克，0.49毫摩尔)添加到氢化钠(60%，在矿物油中，20毫克，0.5毫摩尔)在THF(0.5毫升)中的溶液中和在室温搅拌该混合物0.5小时。添加在DMSO(0.5毫升)中的4-氯-5-甲氧基-2-吡啶-2-基-嘧啶(0.10克，0.45毫摩尔)和在120℃加热混合物1小时。冷却后，在真空中浓缩该混合物。通过用在MeOH中的DCM/1% NH3(97:3)作为洗脱液的柱色谱法纯化粗制残余物，以得到标题化合物(27毫克，27%)。
MW：280.30
HPLCMS(方法A)：[m/z]：281
图41显示实施例44的化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]：<50。
路线8
通用方法19：
实施例45
N-(5-甲氧基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺
苯磺酰氯(43毫克，0.24毫摩尔)被添加到5-甲氧基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基胺(50毫克，0.24毫摩尔)在吡啶(0.3毫升)中的溶液中，和在 80℃加热该混合物16小时。冷却后，用水(10毫升)稀释反应混合物和用DCM(x3)萃取含水相。干燥(Na2SO4)合并的有机相和将其真空浓缩。通过用在MeOH中DCM/1% NH3(95:5)作为洗脱液的柱色谱法纯化粗制残余物，以得到标题化合物(15毫克，18%)。
MW：342.37
HPLCMS(方法A)：[m/z]：343
图42显示实施例45的化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]：<50。
路线9
通用方法20：
实施例46
1-(5-甲氧基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-3-甲基-脲
在0℃，将氢化钠(60%，在矿物油中，12毫克，0.29毫摩尔)添加到5-甲氧基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基胺(50毫克，0.24毫摩尔)在DMSO(1毫升)中的溶液中，且搅拌该混合物0.25小时。滴加N-琥珀酰亚胺基-N-甲基氨基甲酸酯(51毫克，0.29毫摩尔)和在室温搅拌该混合物4小时。用冰-水(10毫升)稀释反应混合物和用EtOAc(x2)提取含水相。合并的有机相用食盐溶液洗涤，干燥(Na2SO4)和真空浓缩。通过用在MeOH中的DCM/0.1% NH3(97:3)作为洗脱液的柱色谱法纯化粗制残余物，以得到标题化合物(21毫克，32%)。
MW：259.26
HPLCMS(方法A)：[m/z]：260
图43显示实施例46的化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]：>50。
实施例47
通用方法21：
1-异丙基-3-(5-甲氧基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-脲
氢化钠(60%，在矿物油中，13毫克，0.3毫摩尔)被添加到5-甲氧基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基胺(50毫克，0.24毫摩尔)在DMSO(1毫升)中的溶液中，和在室温搅拌该混合物0.25小时。在室温添加异氰酸异丙酯(42毫克，0.49毫摩尔)和在80℃搅拌该混合物14小时。用水(10毫升)稀释混合物和用EtOAc提取(x2)含水相。合并的有机相用食盐溶液洗涤，干燥(Na2SO4)和真空浓缩。通过用在MeOH中的DCM/3% NH3(95:5)作为洗脱液的柱色谱法纯化粗制品残余物，以得到标题化合物(23毫克，32%)。
MW：287.31
HPLCMS(方法A)：[m/z]：288
图44显示实施例47的化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]：>50。
实施例48
合成1-(5-甲氧基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-3-苯脲
以类似方式，使用路线9通用方法21，5-甲氧基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基胺(50毫克，0.24毫摩尔)，氢化钠(60%，在矿物油中，12毫克，0.29毫摩尔)和苯基异氰酸酯(35毫克，0.29毫摩尔)在通过用在MeOH中的DCM/0.1% NH3(95:5)作为洗脱液的柱色谱法纯化后得到标题化合物(16毫克，0%)。
MW：321.33
HPLCMS(方法A)：[m/z]：322
图45显示实施例48的化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]：>50。
路线10
通用方法22：
异丙氧基-乙酸
氯乙酸的钠盐(20克，171毫摩尔)在80℃逐份添加到异丙醇钠溶液(从5.92克的钠和60毫升的异丙醇制备)。反应混合物在回流条件下加热4小时。冷却后，在真空中浓缩该混合物。用水(80毫升)稀释残余物和用1N HCl酸化至pH 2-3。用EtOAc(x6)提取含水相。干燥(Na2SO4)合并的有机相和将其真空浓缩，以得到标题化合物(18克，89%)，其在没有进一步纯化的情况下使用。
通用方法23：
异丙氧基-乙酸甲酯
亚硫酰氯(22.2毫升, 303毫摩尔)在-5℃被滴加到异丙氧基乙酸(17.9克，179毫摩尔)在MeOH(70毫升)中的溶液中。反应混合物在回流条件下加热9小时。冷却后，在真空中浓缩该混合物。用饱和NaHCO3水溶液(100毫升)稀释残余物和用Et2O(x2)提取。用食盐溶液洗涤合并的有机相，干燥(Na2SO4)和真空浓缩，以得到为黄色油的标题化合物(15.5克，78%)，其在没有进一步纯化的情况下使用。
通用方法24：
5-异丙氧基-2-吡啶-2-基-3H-嘧啶-4-酮
异丙氧基-乙酸甲酯(1.0克，7.5毫摩尔)和甲酸乙酯(0.56克，7.5毫摩尔)同时地被添加至钠(0.18克，7.5毫摩尔)在甲苯(20毫升)中的搅拌悬浮液和在室温搅拌该混合物12小时。倾析出甲苯，用EtOH(20毫升)和吡啶-2-甲脒(0.83克，5.3毫摩尔)稀释残余物，随后添加乙醇钠的溶液(从Na 0.35克，15毫摩尔在5毫升的EtOH中制备)。反应混合物在回流条件下加热20小时。过滤混合物且用1N HCl(10毫升)中和残余物。在真空中浓缩该混合物和通过用在MeOH中的DCM/1% NH3(98:2)作为洗脱液的柱色谱法纯化粗制残余物，以得到标题化合物(0.18克，11%)。
MW：231.25
HPLCMS(方法D)：[m/z]：232。
通用方法25：
4-氯-5-异丙氧基-2-吡啶-2-基-嘧啶
5-异丙氧基-2-吡啶-2-基-3H-嘧啶-4-酮(0.18克，0.78毫摩尔)和POCl3(0.76毫升, 7.8毫摩尔)在N,N-二甲基苯胺(0.22毫升)中的溶液在回流条件下加热1小时。倾倒反应混合物入冰(50毫升)和用饱和NaHCO3水溶液碱化至pH 8-9。用EtOAc(x3)提取含水相。干燥(Na2SO4)合并的有机相和将其真空浓缩。通过用在MeOH中DCM/1% NH3(98:2)作为洗脱液的柱色谱法纯化粗制残余物，以得到标题化合物(0.14克，72%)。
MW：249.69
HPLCMS(方法D)：[m/z]：250。
通用方法26：
实施例49
(5-异丙氧基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-异丙基-胺
将4-氯-5-异丙氧基-2-吡啶-2-基-嘧啶(0.13克，0.52毫摩尔)，异丙胺(45微升，0.52毫摩尔)和DIPEA(0.18毫升, 1.04毫摩尔)溶解于EtOH(2毫升)中，和在80℃搅拌该混合物15小时。冷却后，在真空中浓缩该混合物。用水(15毫升)稀释残余物和用EtOAc提取(x3)含水相。干燥(Na2SO4)合并的有机相和将其真空浓缩。通过用在MeOH中DCM/1% NH3(95:5)作为洗脱液的柱色谱法纯化粗制残余物，以得到标题化合物(55毫克，38%)。
MW：272.34
HPLCMS(方法A)：[m/z]：273
图46显示实施例49的化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]：>50。
路线12
通用方法30：
5-甲氧基-2-甲基磺酰基-3H-嘧啶-4-酮
甲氧基乙酸甲酯(2.0克，19.2毫摩尔)和甲酸乙酯(1.42克，19.2毫摩尔)同时地被添加到钠(0.44克，19.2毫摩尔)在甲苯(20毫升)中的搅拌悬浮液中，和在室温搅拌混合物12小时。倾析出甲苯，用EtOH(20毫升)稀释粗制残余物和以一份添加S-甲硫脲(1.3克，15毫摩尔)，随后添加乙醇钠的溶液(从Na 0.35克，15毫摩尔和5毫升的EtOH制备)。反应混合物在回流条件下加热15小时。过滤混合物且用1N HCl(10毫升)中和残余物。在真空中除去溶剂。用MeOH(20毫升)稀释粗制残余物，搅拌0.25小时并过滤通过硅藻土。在真空中浓缩该滤液，以得到标题化合物(0.5克，21%)。
MW：172.20
HPLCMS(方法D)：[m/z]：173。
通用方法31：
4-氯-5-甲氧基-2-甲基磺酰基-嘧啶
5-甲氧基-2-甲基磺酰基-3H-嘧啶-4-酮(0.77克，4.4毫摩尔)和POCl3(6.8克，44毫摩尔)在N,N-二甲基苯胺(0.4毫升)中的溶液在回流条件下加热1小时。倾倒反应混合物入冰(50毫升)中，和用饱和NaHCO3水溶液碱化至pH 8-9和用DCM萃取(x3)含水相。干燥(Na2SO4)合并的有机相和将其真空浓缩。通过用EtOAc /己烷(1:9-4:6)作为洗脱液的柱色谱法纯化粗制残余物，以得到标题化合物(0.2克，33%)。
MW：190.65
HPLCMS(方法D)：[m/z]：191。
通用方法32：
4-氯-2-甲基磺酰基-5-甲氧基-嘧啶
3-氯过氧苯甲酸(0.4克，2.3毫摩尔)在DCM(2毫升)中的溶液被滴加到4-氯-5-甲氧基-2-甲基磺酰基-嘧啶(0.15克，0.78毫摩尔)在DCM(10毫升)中的溶液中且在室温搅拌该混合物12小时。添加水(10毫升)，用DCM提取含水相和真空浓缩。通过用在MeOH中的DCM/1% NH3(98:2)作为洗脱液的柱色谱法纯化粗制残余物，以得到标题化合物(0.18克，100%)。
MW：222.64
HPLCMS(方法D)：[m/z]：223。
通用方法33：
4-氯-5-甲氧基-嘧啶-2-腈
4-氯-2-甲基磺酰基-5-甲氧基-嘧啶(0.18克，0.8毫摩尔)被添加到氰化钠，四丁基碘化铵(16毫克，0.04毫摩尔)在DCM(3毫升)和水(0.6毫升)中的溶液和在室温搅拌该混合物16小时。添加水(10毫升)和用DCM提取(x2)混合物，干燥(Na2SO4)合并的有机相和将其真空浓缩。通过用EtOAc /己烷(1:9-4:6)作为洗脱液的柱色谱法纯化粗制残余物，以得到标题化合物(65毫克，50%)。
MW：169.56
HPLCMS(方法D)：[m/z]：170。
通用方法34：
4-异丙基氨基-5-甲氧基-嘧啶-2-腈
4-氯-5-甲氧基-嘧啶-2-腈(65毫克，0.38毫摩尔)，异丙胺(34微升，0.42毫摩尔)和DIPEA(75微升，0.46毫摩尔)溶解于EtOH(2毫升)。在室温搅拌该混合物15小时。在真空中浓缩该混合物。用水(15毫升)稀释残余物且用乙酸乙酯提取(x 3)反应混合物。干燥(Na2SO4)合并的有机相和将其真空浓缩。从戊烷研制(verfestigen)粗制残余物，以得到标题化合物(30毫克，40%)。
MW：192.21
HPLCMS(方法D)：[m/z]：193。
实施例50
通用方法35：
(2-氨基甲基-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-异丙基-胺
在THF(3毫升)中的4-异丙基氨基-5-甲氧基-嘧啶-2-腈(30毫克，0.13毫摩尔)在0℃被滴加到氢化铝锂(19毫克，0.52毫摩尔)在THF(2毫升)中的溶液中且在室温搅拌该混合物0.75小时。用1N NaOH溶液(5毫升)稀释残余物和在真空中浓缩该混合物。通过用DCM/MeOH(98:2)作为洗脱液的柱色谱法纯化粗制残余物，以得到标题化合物(29毫克，96%)。
MW：196.27
HPLCMS(方法D)：[m/z]：197
图47显示实施例50的化合物的光谱/色谱。
IC50 [μM]：<50。
路线13
通用方法36：
吡啶-2-甲脒
六甲基二硅基氨基锂(1M溶液，在THF中，60.5毫升, 60.5毫摩尔)在0℃被添加到吡啶-2-腈(3.0克，28.8毫摩尔)在Et2O(30毫升)中的溶液。允许批料温热到室温过夜。批料被冷却至0℃和添加3 M HCl(54毫升)和搅拌该批料30分钟。添加水(135毫升)且分离和废弃有机相。用饱和含水NaOH碱化含水层至pH14和用DCM提取(x 3)。合并的有机相被干燥(Na2SO4)和真空浓缩以得到标题化合物(1.70克，49%)。
MW：121.14
HPLCMS(方法B)：[m/z]：122。
烟碱脒(Nicotinamidin)
以类似方式，使用路线13通用方法36，六甲基二硅基氨基锂(1M溶液，在THF中，40.4毫升, 40.4毫摩尔)，在Et2O(30毫升)中的烟腈(2.0克，19.2毫摩尔)得到标题化合物(0.95克，41%)。
MW：121.14
HPLCMS(方法B)：[m/z]：122。
通用方法37：
3-(2-氟-苯基)-丙酸甲酯
亚硫酰氯(0.65毫升, 9.82毫摩尔)在0℃被滴加到3-(2-氟-苯基)-丙酸(1.0克，5.95毫摩尔)在MeOH(10毫升)的溶液中。使混合物温热到室温和在回流条件下加热2小时。在真空中浓缩反应混合物，用饱和NaHCO3水溶液(10毫升)稀释和用Et2O(x 3)提取。用食盐溶液洗涤合并的有机相，干燥(Na2SO4)和真空浓缩以得到标题化合物(1.0克，93%)。
MW：182.20
HPLCMS(方法B)：[m/z]：183。
通用方法38：
2-(2-氟苄基)-3-氧代-丙酸甲酯
氯化钛(IV)(0.91毫升, 8.24毫摩尔)，三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(25微升，0.14毫摩尔)随后三-正丁胺(2.9毫升, 12.35毫摩尔)被滴加到3-(2-氟-苯基)-丙酸甲酯(0.5克，2.74毫摩尔)和甲酸乙酯(0.33毫升, 4.11毫摩尔)在甲苯(20毫升)中的溶液中。在室温搅拌该混合物18小时。添加水(20毫升)和用EtOAc提取(x 2)含水相。合并的有机相用食盐溶液洗涤，干燥(Na2SO4)和真空浓缩。通过用EtOAc/庚烷(8:92)作为洗脱液的柱色谱法部分纯化得到不纯形式的标题化合物(200毫克，35%)。产物在没有进一步提纯的情况下用于下一步。该化合物不能通过HPLCMS检测，因此通过1H-NMR确认其结构。
实施例51
通用方法39：
5-(2-氟苄基)-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-醇
NaOMe(133毫克，2.48毫摩尔)被添加到2-(2-氟苄基)-3-氧代-丙酸甲酯(500毫克，2.38毫摩尔)和吡啶-2-甲脒33(200毫克，1.65毫摩尔)在MeOH(10毫升)中的溶液。在室温搅拌批料65小时。将批料在真空中浓缩和通过用MeOH/DCM(5:95)作为洗脱液的柱色谱法纯化。从Et2O研制所产生的固体以得到标题化合物(262毫克，45%)。
MW：281.28
HPLCMS(方法A)：[m/z]：282
图48显示实施例51的化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]：<50。
实施例52
5-(2-氟苄基)-2-吡啶-3-基-嘧啶-4-醇
以类似方式，使用路线13通用方法39，NaOMe(167毫克，3.10毫摩尔)，2-(2-氟苄基)-3-氧代-丙酸甲酯(650毫克，3.10毫摩尔)和烟碱脒73(250毫克，2.06毫摩尔)在通过用DCM/MeOH(97:3)作为洗脱液的柱色谱法纯化随后从Et2O研制后得到标题化合物(279毫克，37%)。
MW：281.28
HPLCMS(方法A)：[m/z]：282
图49显示实施例52的化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]：>50。
实施例53
通用方法40：
4-氯-5-(2-氟苄基)-2-吡啶-2-基-嘧啶
DMF(Kat.)被添加到5-(2-氟苄基)-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-醇(100毫克，0.35毫摩尔)在亚硫酰氯(1毫升)中的溶液和在80℃加热混合物1小时。冷却后，在真空中浓缩反应混合物，用饱和NaHCO3水溶液(10毫升)碱化残余物和用DCM提取(x 3)。合并的有机相被干燥(Na2SO4)和真空浓缩，以得到标题化合物(107毫克，100%)。
MW：299.73
HPLCMS(方法A)：[m/z]：300
图50显示实施例53的化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]：<50。
实施例54
4-氯-5-(2-氟苄基)-2-吡啶-3-基-嘧啶
以类似方式，使用路线13通用方法40，DMF(Kat.)，5-(2-氟苄基)-2-吡啶-3-基-嘧啶-4-醇77(100毫克，0.36毫摩尔)和亚硫酰氯(1毫升)在水溶液后处理以后得到标题化合物(107毫克，100%)。
MW：299.74
HPLCMS(方法A)：[m/z]：300
图51显示实施例54的化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]：>50。
通用方法41：
4-氯-5-(2-氟苄基)-2-吡啶-2-基-嘧啶
在N,N-二甲基苯胺(0.07毫升)中的5-(2-氟苄基)-2-(吡啶-2-基)嘧啶-4-醇(70毫克，0.25毫摩尔)和POCl3(0.39克，2.5毫摩尔)在回流条件下加热1小时。倾倒反应混合物入冰(50毫升)和用饱和NaHCO3水溶液碱化至pH 8-9。用DCM提取(x3)含水相。干燥(Na2SO4)合并的有机相和将其真空浓缩。通过用DCM作为洗脱液的柱色谱法纯化粗制残余物，以得到标题化合物(25毫克，33%)。
MW：299.74
HPLCMS(方法D)[m/z]：300。
实施例55
通用方法42：
[5-(2-氟苄基)-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基]-异丙基-胺
二异丙胺(69微升，0.80毫摩尔)被添加到4-氯-5-(2-氟苄基)-2-吡啶-2-基-嘧啶(107毫克，0.36毫摩尔)在EtOH(1.1毫升)中的溶液中，和在回流条件下加热该混合物18小时。冷却后，在真空中浓缩反应混合物。用饱和NaHCO3水溶液(1毫升)碱化残余物和用DCM提取(x 3)。有机相用水洗涤(x 2)，干燥(Na2SO4)和真空浓缩以得到标题化合物(92毫克，78%)。
MW：322.39
HPLCMS(方法A)：[m/z]：323
图52显示实施例55的化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]：<50。
实施例56
[5-(2-氟苄基)-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基]-甲基-胺
以类似方式，使用路线13通用方法42，4-氯-5-(2-氟苄基)-2-吡啶-2-基-嘧啶(103毫克，0.34毫摩尔)，甲胺(2M，在THF中，0.75毫升, 1.53毫摩尔)在EtOH(1毫升)中在通过制备HPLC(酸性条件)纯化后得到标题化合物(57毫克，57%)。
MW：294.32
HPLCMS(方法A)：[m/z]：295
图53显示实施例56的化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]：>50。
实施例57
二乙基-[5-(2-氟苄基)-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基]-胺
以类似方式，使用路线13通用方法42，4-氯-5-(2-氟苄基)-2-吡啶-2-基-嘧啶(103毫克，0.34毫摩尔)，二乙胺(0.16毫升, 1.53毫摩尔)在EtOH(1毫升)中在碱性后处理而没有进一步提纯以后得到标题化合物(88毫克，77%)。
MW：336.41
HPLCMS(方法A)：[m/z]：337
图54显示实施例57的化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]：<50。
实施例58
环己基甲基-[5-(2-氟苄基)-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基]-胺
以类似方式，使用路线13通用方法42，4-氯-5-(2-氟苄基)-2-吡啶-2-基-嘧啶(103毫克，0.34毫摩尔)，环己烷甲胺(0.20毫升, 1.53毫摩尔)在EtOH(1毫升)中得到标题化合物(80毫克，63%)通过制备HPLC(酸性条件)纯化。
MW: 376.47
HPLCMS(方法A)：[m/z]：377
图55显示实施例58的化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]：>50。
实施例59
4-[5-(2-氟苄基)-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基]-吗啉
以类似方式，使用路线13通用方法42，4-氯-5-(2-氟苄基)-2-吡啶-2-基-嘧啶(103毫克，0.34毫摩尔)，吗啉(0.13毫升, 1.53毫摩尔)在EtOH(1毫升)中在碱性后处理而没有进一步提纯以后得到标题化合物(82毫克，69%)。
MW：350.39
HPLCMS(方法A)：[m/z]：351
图56显示实施例59的化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]：<50。
实施例60
5-(2-氟苄基)-4-哌啶-1-基-2-吡啶-2-基-嘧啶
以类似方式，使用路线13通用方法42，4-氯-5-(2-氟苄基)-2-吡啶-2-基-嘧啶(103毫克，0.34毫摩尔)，哌啶(0.15毫升, 1.53毫摩尔)在EtOH(1毫升)中在碱性后处理而没有进一步提纯以后得到标题化合物(88毫克，74%)。
MW：348.42
HPLCMS(方法A)：[m/z]：349
图57显示实施例60的化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]：<50。
实施例61
苄基-[5-(2-氟苄基)-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基]-甲基-胺
以类似方式，使用路线13通用方法42，4-氯-5-(2-氟苄基)-2-吡啶-2-基-嘧啶(103毫克，0.34毫摩尔)，N-甲基苄基胺(0.20毫升, 1.53毫摩尔)在EtOH(1毫升)中得到标题化合物(97毫克，74%)通过制备HPLC(酸性条件)纯化。
MW: 384.45
HPLCMS(方法A)：[m/z]：385
图58显示实施例61的化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]：>50。
实施例62
[5-(2-氟苄基)-2-吡啶-3-基-嘧啶-4-基]-异丙基-胺
以类似方式，使用路线13通用方法42，二异丙胺(126微升，1.49毫摩尔)和4-氯-5-(2-氟苄基)-2-吡啶-3-基-嘧啶(98毫克，0.33毫摩尔)在水溶液后处理以后得到标题化合物(83毫克，79%)。
MW：322.39
HPLCMS(方法A)：[m/z]：323
图59显示实施例62的化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]：>50。
实施例63
通用方法43：
5-(2-氟苄基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-吡啶-2-基-嘧啶
4-氯-5-(2-氟苄基)-2-吡啶-2-基-嘧啶(25毫克，0.08毫摩尔)，1-甲基哌嗪(0.01毫升, 0.1毫摩尔)和DIPEA(17微升，0.1毫摩尔)溶解于EtOH(2毫升)和在室温搅拌该混合物15小时。在真空中浓缩该混合物。用水(15毫升)稀释残余物且用乙酸乙酯提取(x 3)反应混合物。干燥(Na2SO4)合并的有机相和将其真空浓缩。通过用在MeOH中的DCM/1% NH3(96:4)作为洗脱液的柱色谱法纯化粗制残余物，以得到标题化合物(14毫克，46%)。
MW：364.44
HPLCMS(方法A)[m/z]：364
图60显示实施例63的化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]：<50。
路线14
通用方法44：
5-氟-吡啶-2-甲脒
三甲基铝(3.54克，49.14毫摩尔)在0℃被滴加到NH4Cl(2.63克，49.14毫摩尔)在干燥甲苯(20毫升)中的强烈搅拌溶液。混合物被温热至室温和搅拌15分钟。滴加5-氟吡啶-2-腈(2.00克，16.38毫摩尔)在甲苯(20毫升)中的溶液。在80℃加热反应混合物18小时。冷却后，混合物被转移到强烈搅拌和冷却的(0℃)二氧化硅(20.0克)在氯仿(150毫升)中的浆料且搅拌10分钟。过滤混合物和用MeOH(x 3)洗涤滤饼。在真空中浓缩该滤液。将残余物溶解在1M HCl(150毫升)和Et2O(70毫升)中。有机相被分离和废弃。用饱和含水NaOH碱化含水相和用氯仿(x 2)提取。合并的有机提取物被干燥(Na2SO4)和真空浓缩以得到标题化合物(394毫克，17%)。该化合物不能通过HPLCMS检测到，因此通过1H-NMR确认结构。
通用方法45：
2-苄基-丙二酸二甲酯
丙二酸二甲酯(369微升，3.22毫摩尔)在0℃滴加到NaH(在矿物油中60%分散体，140毫克，3.51毫摩尔)在DMF(5毫升)中的悬浮液。在室温搅拌反应混合物30分钟。冷却反应混合物至0℃和滴加溴化苄(350微升，2.92毫摩尔)。使反应混合物温热到室温过夜。添加EtOAc(10毫升)，随后添加饱和含水NH4Cl溶液(10毫升)。分离各相且用水洗涤有机相，干燥(Na2SO4)和真空浓缩。通过用EtOAc/庚烷(5:95)作为洗脱液的柱色谱法纯化粗制残余物，以得到标题化合物(325毫克，25%)。
MW：222.24
HPLCMS(方法B)：[m/z]：223。
2-(2-氟苄基)-丙二酸二甲酯
以类似方式，使用路线14通用方法45，丙二酸二甲酯(2.0毫升，17.46毫摩尔)，NaH(在矿物油中60%分散体，0.76克，19.05毫摩尔)，2-氟苄基溴(2.1毫升，19.05毫摩尔)在THF(60毫升)中得到标题化合物(1.80克，47%)。
MW：240.23
HPLCMS(方法B)：[m/z]：241。
实施例64
通用方法46：
5-苄基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4,6二醇
NaOMe(316毫克，5.85毫摩尔)被添加到2-苄基-丙二酸二甲酯(650毫克，2.92毫摩尔)和吡啶-2-甲脒(354毫克，2.92毫摩尔)在MeOH(15毫升)中的溶液。在室温搅拌反应混合物40 min然后在70℃搅拌1小时。冷却后，在真空中浓缩反应混合物。通过从EtOAc研制纯化粗制残余物，以得到标题化合物(431毫克，53%)。
MW：279.29
HPLCMS(方法A)：[m/z]：280
图61显示实施例64的化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]：>50。
实施例65
5-(2-氟苄基)-2-吡啶-2-基-嘧啶-4,6二醇
以类似方式，使用路线14通用方法46，NaOMe(111毫克，2.06毫摩尔)，2-(2-氟苄基)-丙二酸二甲酯(496毫克，2.06毫摩尔)和吡啶-2-甲脒(carboxamidin)(250毫克，2.06毫摩尔)得到标题化合物(361毫克，59%)。
MW：297.28
HPLCMS(方法A)：[m/z]：298
图62显示实施例65的化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]：>50。
5-(2-氟苄基)-2-(5-氟-吡啶-2-基)-嘧啶-4,6二醇
以类似方式，使用路线14通用方法46，NaOMe(153毫克，2.83毫摩尔)，2-(2-氟苄基)-丙二酸二甲酯(680毫克，2.83毫摩尔)和5-氟-吡啶-2-甲脒(394毫克，2.83毫摩尔)得到标题化合物(597毫克，67%)。
MW：315.27
HPLCMS(方法B)：[m/z]：316。
实施例66
通用方法47：
5-苄基-4,6-二氯-2-吡啶-2-基-嘧啶
POCl3(316微升，3.4毫摩尔)在甲苯中(3毫升)的溶液在100℃滴加到5-苄基-2-(吡啶-2-基)嘧啶-4,6二醇(430毫克，1.54毫摩尔)和TEA(215微升，1.54毫摩尔)在甲苯(5毫升)中的悬浮液。在回流条件下加热反应混合物16小时。冷却至室温和然后冷却至0℃后，滴加水(3毫升)且使混合物温热到室温。用EtOAc提取的尝试失败，因此在真空中浓缩该混合物。用饱和NaHCO3水溶液碱化残余物和用DCM(x 2)提取随后氯仿(x 2)提取。合并的有机相被干燥(MgSO4)和真空浓缩以得到标题化合物(327毫克，67%)。
MW：316.19
HPLCMS(方法A)：[m/z]：317
图63显示实施例66的化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]：>50。
实施例67
4,6-二氯-5-(2-氟苄基)-2-吡啶-2-基-嘧啶
以类似方式，使用路线14通用方法47，POCl3(69微升，0.74毫摩尔)，5-(2-氟苄基)-2-吡啶-2-基-嘧啶-4,6二醇(100毫克，0.34毫摩尔)和TEA(47微升，0.34毫摩尔)得到标题化合物(112毫克，77%)。
MW：334.18
HPLCMS(方法A)：[m/z]：335
图64显示实施例67的化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]：>50。
实施例68
4,6-二氯-5-(2-氟苄基)-2-(5-氟-吡啶-2-基)-嘧啶
以类似方式，使用路线14通用方法47，POCl3(384微升，4.12毫摩尔)，5-(2-氟苄基)-2-(5-氟-吡啶-2-基)-嘧啶-4,6-二醇(590毫克，1.87毫摩尔)和TEA(260微升，1.87毫摩尔)得到标题化合物(496毫克，75%)。
MW：352.17
HPLCMS(方法A)：[m/z]：352
图65显示实施例68的化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]：>50。
实施例69
通用方法48：
5-苄基-6-氯-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基胺
5-苄基-4,6-二氯-2-(吡啶-2-基)嘧啶(50毫克，0.16毫摩尔)在NH4OH(35%水溶液，1毫升，9.3毫摩尔)中的悬浮液在微波管中在100℃在微波中加热30 min。添加EtOH(1毫升)和将反应混合物在100℃在微波中加热进一步的30 min。通过过滤分离所产生的固体，用EtOH(1毫升)洗涤和真空干燥以得到标题化合物(30毫克，64%)。
MW：296.75
HPLCMS(方法A)：[m/z]：297
图66显示实施例69的化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]：>50。
实施例70
6-氯-5-(2-氟苄基)-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基胺
以类似方式，使用路线14通用方法48，4,6-二氯-5-(2-氟苄基)-2-吡啶-2-基-嘧啶(390毫克，1.17毫摩尔)和NH4OH(35%水溶液，3.1毫升，29.28毫摩尔)得到标题化合物(334毫克，91%)。
MW：314.75
HPLCMS(方法A)：[m/z]：315
图67显示实施例70的化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]：>50。
6-氯-5-(2-氟苄基)-2-(5-氟-吡啶-2-基)-嘧啶-4-基胺
以类似方式，使用路线14通用方法48，4,6-二氯-5-(2-氟苄基)-2-(5-氟-吡啶-2-基)-嘧啶(377毫克，1.07毫摩尔)和NH4OH(35%水溶液，2.9毫升，26.76毫摩尔)得到标题化合物(307毫克，86%)。
MW：332.74
HPLCMS(方法B)：[m/z]：333。
实施例71
通用方法49：
5-苄基-N-异丙基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4,6-二胺
异丙胺(87微升，1.01毫摩尔)被添加到在微波管中5-苄基-6-氯-2-(吡啶-2-基)嘧啶-4-胺(30毫克，0.1毫摩尔)在n-BuOH(1毫升)中的溶液。在193℃在微波中加热混合物 1小时。添加异丙胺(1.0毫升, 11.61毫摩尔)和在193℃在微波中加热混合物进一步的150 min。冷却后，添加水且所得的沉淀物通过过滤分离，用Et2O洗涤和真空干燥以得到标题化合物(29毫克，90%)。
MW：319.40
HPLCMS(方法A)：[m/z]：320.70
图68显示实施例71的化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]：<50。
实施例72
5-(2-氟苄基)-N-异丙基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4,6-二胺
以类似方式，使用路线14通用方法49，异丙胺(273微升，3.18毫摩尔)和6-氯-5-(2-氟苄基)-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基胺(100毫克，0.32毫摩尔)得到标题化合物(58毫克，54%)。
MW：337.40
HPLCMS(方法A)：[m/z]：338
图69显示实施例72的化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]：<50。
实施例73
5-苄基-6-吗啉-4-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基胺
以类似方式，使用路线14通用方法49，5-苄基-6-氯-2-(吡啶-2-基)嘧啶-4-胺(30毫克，0.1毫摩尔)和吗啉(1毫升)得到标题化合物(35毫克，100%)。
MW：347.41
HPLCMS(方法A)：[m/z]：348
图70显示实施例73的化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]：<50。
实施例74
5-(2-氟苄基)-6-吗啉-4-基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基胺
以类似方式，使用路线14通用方法49，6-氯-5-(2-氟苄基)-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基胺(100毫克，0.32毫摩尔)和吗啉(1毫升)得到标题化合物(111毫克，96%)。
MW：365.40
HPLCMS(方法A)：[m/z]：366
图71显示实施例74的化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]：<50。
实施例75
通用方法50：
5-(2-氟苄基)-N,N'-二异丙基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4,6-二胺
异丙胺(257微升，2.99毫摩尔)被添加到在微波管中4,6-二氯-5-(2-氟苄基)-2-吡啶-2-基-嘧啶(100毫克，0.30毫摩尔)在n-BuOH(1毫升)中的溶液。在 200℃在微波中加热混合物5小时。反应混合物用水(1毫升)稀释和真空浓缩。将残余物溶解在EtOAc(2毫升)中且用饱和NaHCO3水溶液和水洗涤。有机相被干燥(Na2SO4)和真空浓缩以得到标题化合物(82毫克，72%)。
MW：379.48
HPLCMS(方法A)：[m/z]：380
图72显示实施例75的化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]：>50。
实施例76
通用方法51：
4-[5-苄基-6-(吗啉-4-基)-2-(吡啶-2-基)嘧啶-4-基]吗啉
5-苄基-4,6-二氯-2-(吡啶-2-基)嘧啶(65毫克，0.21毫摩尔)在吗啉(1毫升)中的溶液在微波管中在200℃在微波中加热1小时。该溶液用水稀释(3毫升)和用DCM提取(x 3)。合并的有机相被干燥(MgSO4)和真空浓缩。将残余物溶解在Et2O(4毫升)中且用水(x 2)和食盐溶液洗涤。有机相被干燥(MgSO4)和真空浓缩。通过从Et2O研制纯化粗制残余物，以得到标题化合物(25毫克，29%)。
MW：417.5
HPLCMS(方法A)：[m/z]：418
图73显示实施例76的化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]：>50。
实施例77
4-{5-[(2-氟苯基)甲基]-6-(吗啉-4-基)-2-(吡啶-2-基)嘧啶-4-基}吗啉
以类似方式，使用路线14通用方法51，4,6-二氯-5-(2-氟苄基)-2-(5-氟-吡啶-2-基)-嘧啶(100毫克，0.30毫摩尔)和吗啉(1毫升)得到标题化合物(60毫克，46%)。
MW：435.49
HPLCMS(方法A)：[m/z]：436
图74显示实施例77的化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]：>50。
路线15
通用方法52：
实施例78
5-(2-氟苄基)-6-吗啉-4-基-2-(5-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-嘧啶-4-基胺
6-氯-5-(2-氟苄基)-2-(5-氟-吡啶-2-基)-嘧啶-4-基胺(100毫克，0.30毫摩尔)在吗啉(1毫升)中的溶液在微波管中在200℃在微波中加热1小时。添加Et2O(0.5毫升)且所得的沉淀物通过过滤分离。固体溶解于EtOAc(2毫升)和用饱和NaHCO3水溶液和水洗涤。干燥(Na2SO4)有机相和真空浓缩。通过从Et2O研制纯化粗制残余物，以得到标题化合物(100毫克，74%)。
MW：450.51.41
HPLCMS(方法A)：[m/z]：451
图75显示实施例78的化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]：>50。
实施例79
路线16
通用方法53：
5-苄基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4,6-二胺
在微波管中的5-苄基-4,6-二氯-2-(吡啶-2-基)嘧啶(50毫克，0.16毫摩尔)在NH4OH(1毫升, 9.3毫摩尔)和EtOH(1毫升)中的悬浮液在130℃在微波中加热30 min。批料被分阶段再加热，在150℃历时总共60.5小时。用水稀释批料且所得的固体通过过滤分离，用Et2O洗涤和真空干燥以得到标题化合物(32毫克，73%)。
MW：277.32
HPLCMS(方法A)：[m/z]：278
图76显示实施例79的化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]：<50。
路线17
通用方法54：
2-(2-乙氧基-苄基)-丙二腈
2-乙氧基苯甲醛(736毫克，4.9毫摩尔)在EtOH(3毫升)中的溶液用在EtOH中(3 毫升)的丙二腈(162毫克，2.45毫摩尔)，在MeCN(3毫升)中的苯-1,2-二胺(265毫克，2.45摩尔)和最后在水(1毫升)中的脯氨酸(56毫克，0.5毫摩尔)处理和在室温搅拌该溶液1小时。在真空中浓缩该混合物且残余物通过用DCM/庚烷(50:50-100)作为洗脱液的柱色谱法纯化以产生标题化合物(407毫克，42%)。该化合物不能通过HPLCMS检测因此通过1H-NMR确认结构。
2-(2-甲氧基-5-甲基-苄基)-丙二腈
以类似方式，使用路线17通用方法54，2-甲氧基-5-苯甲醛(736毫克，4.9毫摩尔)，丙二腈(162毫克，2.45毫摩尔)，苯-1,2-二胺(265毫克，2.45摩尔)和脯氨酸(56毫克，0.5毫摩尔)在通过用DCM/庚烷(25:75-100)作为洗脱液的柱色谱法纯化后得到标题化合物(474毫克，48%)。该化合物不能通过HPLCMS检测到，因此通过1H-NMR确认结构。
2-(2,4-二甲氧基-苄基)-丙二腈
以类似方式，使用路线17通用方法54，2,4-二甲氧基苯甲醛(814毫克，4.9毫摩尔)，丙二腈(162毫克，2.45毫摩尔)，苯-1,2-二胺(265毫克，2.45摩尔)和脯氨酸(56毫克，0.5毫摩尔)在通过用DCM/庚烷(25:75-100)作为洗脱液的柱色谱法纯化后得到标题化合物(325毫克，31%)。该化合物不能通过HPLCMS检测到。因此通过1H-NMR确认结构。
2-(3-甲氧基-苄基)-丙二腈
以类似方式，使用路线17通用方法54，3-甲氧苯甲醛(2.26克，16.6毫摩尔)，丙二腈(0.55克，8.30毫摩尔)，苯-1,2-二胺(0.90克，8.30摩尔)和脯氨酸(0.19克，1.66毫摩尔)在通过用DCM/庚烷(25:75-100)的柱色谱法纯化后得到标题化合物(481毫克，31%)。该化合物不能通过HPLCMS检测到。因此结构通过1H-NMR确认。
2-(2-甲基-苄基)-丙二腈
以类似方式，使用路线17通用方法54，2-甲基苯甲醛(1.99克，16.6毫摩尔)，丙二腈(0.55克，8.30毫摩尔)，苯-1,2-二胺(0.90克，8.30摩尔)和脯氨酸(0.19克，1.66毫摩尔)在通过用DCM/庚烷(25:75-100)作为洗脱液的柱色谱法纯化后得到标题化合物(670毫克，47%)。该化合物不能通过HPLCMS检测到。因此结构通过1H-NMR确认。
2-(3-甲基-苄基)-丙二腈
以类似方式，使用路线17通用方法54，3-甲基苯甲醛(1.99克，16.6毫摩尔)，丙二腈(0.55克，8.30毫摩尔)，苯-1,2-二胺(0.90克，8.30摩尔)和脯氨酸(0.19克，1.66毫摩尔)在通过用DCM/庚烷(25:75-100)作为洗脱液的柱色谱法纯化后得到标题化合物(862毫克，61%)。该化合物不能通过HPLCMS检测到。因此结构通过1H-NMR确认。
2-(3-氟苄基)-丙二腈
以类似方式，使用路线17通用方法54，3-氟苯甲醛(2.06克，16.6毫摩尔)，丙二腈(0.55克，8.30毫摩尔)，苯-1,2-二胺(0.90克，8.30摩尔)和脯氨酸(0.19克，1.66毫摩尔)在通过用DCM/庚烷(25:75-100)作为洗脱液的柱色谱法纯化后得到标题化合物(410毫克，63%)。该化合物不能通过HPLCMS检测到。因此结构通过1H-NMR确认。
2-(4-氟苄基)-丙二腈
以类似方式，使用路线17通用方法54，4-氟苯甲醛(2.06克，16.6毫摩尔)，丙二腈(0.55克，8.30毫摩尔)，苯-1,2-二胺(0.90克，8.30摩尔)和脯氨酸(0.19克，1.66毫摩尔)在通过用DCM/庚烷(25:75-100)作为洗脱液的柱色谱法纯化后得到标题化合物(1.34克，92%)。该化合物不能通过HPLCMS检测到。因此结构通过1H-NMR确认。
2-(3-氯苄基)-丙二腈
以类似方式，使用路线17通用方法54，3-氯苯甲醛(2.33克，16.6毫摩尔)，丙二腈(0.55克，8.30毫摩尔)，苯-1,2-二胺(0.90克，8.30摩尔)和脯氨酸(0.19克，1.66毫摩尔)在通过用DCM/庚烷(25:75-100)作为洗脱液的柱色谱法纯化后得到标题化合物(784毫克，50%)。该化合物不能通过HPLCMS检测到。因此结构通过1H-NMR确认。
2-(2,5-二氟苄基)-丙二腈
以类似方式，使用路线17通用方法54，2,5-二氟-苯甲醛(2.36克，16.6毫摩尔)，丙二腈(0.55克，8.30毫摩尔)，苯-1,2-二胺(0.90克，8.30摩尔)和脯氨酸(0.19克，1.66毫摩尔)在通过用DCM/庚烷(25:75-100)作为洗脱液的柱色谱法纯化后得到标题化合物(650毫克，41%)。该化合物不能通过HPLCMS检测到。因此结构通过1H-NMR确认。
2-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-丙二腈
以类似方式，使用路线17通用方法54，2-氟-4-甲氧基苯甲醛(2.36克，16.6毫摩尔)，丙二腈(0.55克，8.30毫摩尔)，苯-1,2-二胺(0.90克，8.30摩尔)和脯氨酸(0.19克，1.66毫摩尔)在通过用DCM/庚烷(25:75-100)作为洗脱液的柱色谱法纯化后得到标题化合物(470毫克，20%)。该化合物不能通过HPLCMS检测到。因此结构通过1H-NMR确认。
实施例80
通用方法55：
5-(2-乙氧基-苄基)-2-吡啶-2-基-嘧啶-4,6-二胺
在微波管中，在N2下，NaOMe(89毫克，1.65毫摩尔)被添加到2-(2-乙氧基苄基)-丙二腈110(174毫克，0.87毫摩尔)和吡啶-2-甲脒(100毫克，0.83毫摩尔)在n-PrOH(2毫升)中的溶液，和在150℃在微波中加热该混合物 1小时。用水(8毫升)稀释粗制的反应混合物。倾析出混浊的溶液且用Et2O和MeCN(1:1，2毫升)研制残留胶以得到标题化合物(26毫克，10%)。
MW：321.38
HPLCMS(方法A)：[m/z]：322
图77显示实施例80的化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]：>50。
实施例81
5-(2-甲氧基-5-甲基-苄基)-2-吡啶-2-基-嘧啶-4,6-二胺
以类似方式，使用路线17通用方法55，吡啶-2-甲脒(100毫克，0.83毫摩尔)，2-(2-甲氧基-5-甲基-苄基)-丙二腈(174毫克，0.87毫摩尔)和NaOMe(89毫克，1.65毫摩尔)在通过从EtOH研制纯化后得到标题化合物(58毫克，22%)。
MW：321.38
HPLCMS(方法A)：[m/z]：322
图78显示实施例81的化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]：>50。
实施例82
5-(2,4-二甲氧基-苄基)-2-吡啶-2-基-嘧啶-4,6-二胺
以类似方式，使用路线17通用方法55，吡啶-2-甲脒(100毫克，0.83毫摩尔)，2-(2,4-二甲氧基-苄基)-丙二腈(188毫克，0.87毫摩尔)和NaOMe(89毫克，1.65毫摩尔)在通过从MeCN/Et2O研制纯化后得到标题化合物(11毫克，4%)。
MW：337.38
HPLCMS(方法A)：[m/z]：338
图79显示实施例82的化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]：<50。
实施例83
5-(3-甲氧基-苄基)-2-吡啶-2-基-嘧啶-4,6-二胺
以类似方式，使用路线17通用方法53，吡啶-2-甲脒33(100毫克，0.83毫摩尔)，2-(3-甲氧基-苄基)-丙二腈(162毫克，0.87毫摩尔)和NaOMe(89毫克，1.65毫摩尔)在通过从MeCN/Et2O研制纯化后得到标题化合物(15毫克，6%)。
MW：307.35
HPLCMS(方法A)：[m/z]：308
图80显示实施例83的化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]：<50。
实施例84
5-(2-甲基-苄基)-2-吡啶-2-基-嘧啶-4,6-二胺
以类似方式，使用路线17通用方法55，吡啶-2-甲脒(100毫克，0.83毫摩尔)，2-(2-甲基-苄基)-丙二腈(148毫克，0.87毫摩尔)和NaOMe(89毫克，1.65毫摩尔)在通过从MeCN/Et2O研制纯化后得到标题化合物(8毫克，3%)。
MW：291.35
HPLCMS(方法A)：[m/z]：292
图81显示实施例84的化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]：<50。
实施例85
5-(3-甲基-苄基)-2-吡啶-2-基-嘧啶-4,6-二胺
以类似方式，使用路线17通用方法55，吡啶-2-甲脒(100毫克，0.83毫摩尔)，2-(3-甲基-苄基)-丙二腈(155毫克，0.91毫摩尔)和NaOMe(89毫克，1.65毫摩尔)得到标题化合物(40毫克，15%)。
MW：291.35
HPLCMS(方法A)：[m/z]：292
图82显示实施例85的化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]：<50。
实施例86
5-(3-氟苄基)-2-吡啶-2-基-嘧啶-4,6-二胺
以类似方式，使用路线17通用方法55，吡啶-2-甲脒(100毫克，0.83毫摩尔)，2-(3-氟苄基)-丙二腈(158毫克，0.91毫摩尔)和NaOMe(89毫克，1.65毫摩尔)在通过从MeCN/Et2O研制纯化后得到标题化合物(49毫克，18%)。
MW：295.31
HPLCMS(方法A)：[m/z]：296
图83显示实施例86的化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]：<50。
实施例87
5-(4-氟苄基)-2-吡啶-2-基-嘧啶-4,6-二胺
以类似方式，使用路线17通用方法55，吡啶-2-甲脒(100毫克，0.83毫摩尔)，2-(4-氟苄基)-丙二腈(158毫克，0.91毫摩尔)和NaOMe(89毫克，1.65毫摩尔)在通过从MeCN/Et2O研制纯化后得到标题化合物(23毫克，9%)。
MW：295.31
HPLCMS(方法A)：[m/z]：296
图84显示实施例87的化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]：<50。
实施例88
5-(3-氯苄基)-2-吡啶-2-基-嘧啶-4,6-二胺
以类似方式，使用路线17通用方法55，吡啶-2-甲脒(100毫克，0.83毫摩尔)，2-(3-氯苄基)-丙二腈(173毫克，0.91毫摩尔)和NaOMe(89毫克，1.65毫摩尔)在通过从MeCN/Et2O研制纯化后得到标题化合物(23毫克，9%)。
MW：311.77
HPLCMS(方法A)：[m/z]：313
图85显示实施例88的化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]：<50。
实施例89
5-(2,5-二氟苄基)-2-吡啶-2-基-嘧啶-4,6-二胺
以类似方式，使用路线17通用方法55，吡啶-2-甲脒(100毫克，0.83毫摩尔)，2-(2,5-二氟苄基)-丙二腈(175毫克，0.91毫摩尔)和NaOMe(89毫克，1.65毫摩尔)在通过从MeCN/Et2O研制纯化后得到标题化合物(21毫克，7%)。
MW：313.30
HPLCMS(方法A)：[m/z]：314
图86显示实施例89的化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]：<50。
实施例90
5-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-2-吡啶-2-基-嘧啶-4,6-二胺
以类似方式，使用路线17通用方法55，吡啶-2-甲脒(100毫克，0.83毫摩尔)，2-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-丙二腈(186毫克，0.91毫摩尔)和NaOMe(89毫克，1.65毫摩尔)在通过从MeCN/Et2O研制纯化后得到标题化合物(14毫克，5%)。
MW：325.34
HPLCMS(方法A)：[m/z]：326
图87显示实施例90的化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]：<50。
实施例91
5-(4-甲氧基-苄基)-2-吡啶-2-基-嘧啶-4,6-二胺
以类似方式，使用路线17通用方法53，在MeOH(2毫升)中的吡啶-2-甲脒(100毫克，0.83毫摩尔)，2-(4-甲氧基-苄基)-丙二腈(186毫克，0.91毫摩尔)和NaOMe(89毫克，1.65毫摩尔)在通过从MeCN/Et2O研制纯化后得到标题化合物(72毫克，28%)。
MW：307.35
HPLCMS(方法A)：[m/z]：308
图88显示实施例91的化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]：>50。
实施例92
路线18
通用方法56：
5-(2-氟苄基)-2-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-嘧啶-4,6-二胺
在微波管中，在N2下，NaOMe(89毫克，1.65毫摩尔)被添加到2-(2-氟苄基)-丙二腈(138毫克，0.72毫摩尔)和5-氟-吡啶-2-甲脒(100毫克，0.72毫摩尔)在MeOH(2毫升)中的溶液，且在微波中在150℃加热该混合物1小时。用水(8毫升)稀释粗的反应混合物。混浊的溶液被倾析出并且用Et2O和MeCN(1:1，2毫升)研制残留胶以得到标题化合物(33毫克，14%)。
MW：325.35
HPLCMS(方法A)：[m/z]：326
图89显示实施例92的化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]：<50。
实施例93
5-(2-氟苄基)-2-(5-丙氧基吡啶-2-基)-嘧啶-4,6-二胺
以类似方式，使用路线17通用方法56，在n-PrOH(2毫升)中的5-氟-吡啶-2-甲脒(100毫克，0.72毫摩尔)，2-(2-氟苄基)-丙二腈(138毫克，0.72毫摩尔)和NaOMe(89毫克，1.65毫摩尔)在通过制备HPLC(碱性条件)纯化后得到标题化合物(9毫克，4%)。
MW：353.40
HPLCMS(方法A)：[m/z]：355
图90显示实施例93的化合物的LC色谱，MS光谱和MS色谱。
IC50 [μM]：<50。
路线19
通用方法57：
6-甲基-吡啶-2-甲脒
六甲基二硅基氨基锂(1M溶液，在THF中，36.0毫升, 36.0毫摩尔)在0℃被添加到6-甲基-2-吡啶腈(2.0克，16.9毫摩尔)在Et2O(30毫升)中的溶液。让批料温热到室温过夜。批料被冷却至0℃且添加3 M HCl(54毫升)和搅拌该批料30分钟。添加水(135毫升)且分离和废弃有机相。用饱和含水NaOH碱化含水相至pH14和用DCM提取(x 3)。合并的有机提取物被干燥(Na2SO4)和真空浓缩以得到标题化合物(1.55克，66%)。该化合物不能通过HPLCMS检测到。因此通过1H-NMR确认结构。
通用方法58：
6-三氟甲基-吡啶-2-腈
四(三苯膦)钯(0)(3.20克，2.77毫摩尔)在氮气下被添加到2-溴-6-三氟甲基吡啶(3.13克，13.85毫摩尔)和Zn(CN)2(1.63克，13.85毫摩尔)在DMF中的溶液。在85℃加热反应混合物过夜。冷却后，用水(200毫升)稀释混合物和用EtOAc提取(x 2)。干燥(Na2SO4)合并的有机相和将其真空浓缩。粗制残余物通过用EtOAc/庚烷(4:1-1:1)作为洗脱液的柱色谱法纯化，以得到标题化合物(1.34克，56%)。该化合物不能通过HPLCMS检测到。因此通过1H-NMR确认结构。
通用方法59：
6-三氟甲基-吡啶-2-甲脒
三甲基铝(2.10克，29.11毫摩尔)在0℃被滴加到NH4Cl(1.56克，29.11毫摩尔)在干燥甲苯(15毫升)中的强烈搅拌溶液中。混合物被温热至室温和搅拌15分钟。滴加6-三氟甲基-吡啶-2-腈(1.67克，9.703毫摩尔)在甲苯(15毫升)中的溶液。在80℃加热反应混合物18小时。冷却后，混合物被转移到强烈搅拌和冷却的(0℃)二氧化硅(20.0克)在氯仿(150毫升)中的浆料且搅拌10分钟。过滤混合物和用MeOH(x 3)洗涤滤饼。在真空中浓缩该滤液。将残余物溶解在1M HCl(150毫升)和Et2O(70毫升)中。有机相被分离和废弃。用饱和含水NaOH碱化含水相和用氯仿(x 2)提取。合并的有机提取物被干燥(Na2SO4)和真空浓缩以得到标题化合物(980毫克，53%)。该化合物不能通过HPLCMS检测到。因此结构通过NMR确认。
实施例94
通用方法60：
5-(2-氟苄基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-嘧啶-4,6-二胺
在微波管中，在N2下，NaOMe(200毫克，3.70毫摩尔)被添加到2-(2-氟苄基)-丙二腈(387毫克，2.22毫摩尔)和6-甲基-吡啶-2-甲脒(200毫克，1.48毫摩尔)在MeOH(4毫升)中的溶液，且在150℃ 在微波中加热该混合物1小时。冷却后，混合物用水(8毫升)稀释和超声处理，所产生的沉淀物通过过滤除去。在真空中浓缩该滤液，从EtOAc研制残余物和真空干燥以得到标题化合物(24毫克，5%)。
MW：309.34
HPLCMS(方法A)：[m/z]：310
图91显示实施例94的化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]：>50。
实施例95
5-(2-氟苄基)-2-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-嘧啶-4,6-二胺
以类似方式，使用路线19通用方法60，在MeOH(2毫升)中的2-(2-氟苄基)-丙二腈(101毫克，0.58毫摩尔)，6-三氟甲基-吡啶-2-甲脒(100毫克，0.53毫摩尔)和NaOMe(57毫克，1.06毫摩尔)在通过从Et2O/MeCN研制纯化后得到标题化合物(31毫克，16%)。
MW：363.31
HPLCMS(方法A)：[m/z]：364
图92显示实施例95的化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]：>50。
路线20
实施例96
通用方法61：
2-吡啶-2-基-嘧啶-4,6-二醇
NaOMe(0.22克，4.13毫摩尔)被添加到丙二酸二甲酯(0.55克，4.13毫摩尔)和吡啶-2-甲脒(0.5克，84.13毫摩尔)在MeOH(5毫升)中的溶液。反应混合物在回流条件下加热40 min使得形成沉淀物。用MeOH(2毫升)和EtOAc(2毫升)稀释反应混合物并且研制该沉淀物和通过过滤分离以得到标题化合物(0.54克，69%)。
MW：189.17
HPLCMS(方法A)：[m/z]：190
图93显示实施例96的化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]：>50。
通用方法62：
4,6-二氯-2-吡啶-2-基-嘧啶
POCl3(2.7毫升, 28.97毫摩尔)在0℃被滴加到2-吡啶-2-基-嘧啶-4,6-二醇140(532毫克，2.81毫摩尔)在甲苯(3.7毫升)中的溶液中。滴加TEA(1.57毫升，11.25毫摩尔)和使混合物温热到室温，随后在110℃加热1小时。在真空中浓缩反应混合物且通过添加冰/水(10毫升)猝灭残余物。用EtOAc提取(x 3)含水相。用NaHCO3和水洗涤合并的有机相，干燥(Na2SO4)和真空浓缩以得到标题化合物(310毫克，49%)。
MW：226.06
HPLCMS(方法B)：[m/z]：226。
实施例97
通用方法63：
6-氯-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基胺
NH4OH(35%水溶液，2.0毫升，18.58毫摩尔)被添加到在微波管中4,6-二氯-2-吡啶-2-基-嘧啶(210毫克，0.93毫摩尔)在EtOH(2毫升)中的溶液且在100℃在微波中加热该混合物30 min。在真空中浓缩反应混合物且所得的残余物通过从异丙醇研制纯化以得到标题化合物(135毫克，70%)。
MW：206.63
HPLCMS(方法A)：[m/z]：207
图94显示实施例97的化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]：>50。
实施例98
通用方法64：
N-异丙基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4,6-二胺
异丙胺(181微升，2.42毫摩尔)被添加到在微波管中6-氯-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基胺(100毫克，0.48毫摩尔)在n-BuOH(1毫升)中的溶液且在180℃在微波中加热该混合物 1小时。添加异丙胺(181微升，2.42毫摩尔)和在180℃在微波中加热该混合物进一步的7小时。用水(1毫升)稀释反应混合物和真空浓缩。将残余物溶解在EtOAc(2毫升)中且用饱和NaHCO3水溶液(2毫升)和水(2毫升)洗涤。干燥(Na2SO4)有机相和真空浓缩。通过从Et2O研制纯化粗制残余物，以得到标题化合物(32毫克，29%)。
MW：229.28
HPLCMS(方法A)：[m/z]：230
图95显示实施例98的化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]：<50。
实施例99
5-甲氧基-2-吡啶-2-基-4-吡咯烷-1-基-嘧啶
MW：256.30
制造商：Key Organics
HPLCMS(方法A)：[m/z]：256.95
图96显示实施例99的化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]：<50。
实施例100
5-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-吡啶-2-基-嘧啶
MW：285.34
制造商：Key Organics
HPLCMS(方法E)：[m/z]：286
图97显示实施例100的化合物的光谱/色谱。
IC50 [μM]：>50。
实施例101
(5-甲氧基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-甲基-苯基-胺
MW：292.36
制造商：Key Organics
HPLCMS(方法A)：[m/z]：293
图98显示实施例101的化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]：<50。
实施例102
5-甲氧基-4-苯氧基-2-吡啶-2-基-嘧啶
MW：279.29
制造商：Key Organics
HPLCMS(方法A)：[m/z]：280
图99显示实施例102的化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]：>50。
实施例103
5-(2-甲氧基-苄基)-2-吡啶-2-基-嘧啶-4,6-二胺
MW：307.35
制造商：Key Organics
HPLCMS(方法A)：[m/z]：308
图100显示实施例103的化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]：<50。
实施例104
5-(2,4-二氯苄基)-2-吡啶-2-基-嘧啶-4,6-二胺
MW：346.21
制造商：Key Organics
HPLCMS(方法A)：[m/z]：347
图101显示实施例104的化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]：<50。
实施例105-112
在下面实施例中使用随后描述的分析方法：
分析HPLC-MS
方法A
柱：Waters Atlantis dC18(2.1 x100mm，3mm柱)
流速：0.6 mL/min
溶剂A：0.1%甲酸/水
溶剂B：0.1%甲酸/乙腈
注射体积：3微升
柱温：40℃
UV检测波长：215nm
洗脱剂：0分钟至5分钟，从95%溶剂A + 5%溶剂B至100%溶剂B的恒定梯度；5分钟至5.4分钟，100%溶剂B；5.4分钟至5.42分钟，从100%溶剂B至95%溶剂A + 5%溶剂B的恒定梯度；5.42分钟至7.00分钟，95%溶剂A + 5%溶剂B。
方法B
柱：Waters Atlantis dC18(2.1 x 50mm，3mm)
溶剂A：0.1%甲酸/水
溶剂B：0.1%甲酸/乙腈
流速1 mL/min
注射体积3ml
UV检测波长：215nm
洗脱剂：0至2.5分钟，从95%溶剂A + 5%溶剂B至100%溶剂B的恒定梯度；2.5分钟至2.7分钟，100%溶剂B；2.71至3.0分钟，95%溶剂A + 5%溶剂B。
方法C
柱：Waters Atlantis dC18(2.1 x 30mm，3mm柱)
流速：1 mL/min
溶剂A：0.1%甲酸/水
溶剂B：0.1%甲酸/乙腈
注射体积：3ml
UV检测波长：215nm
洗脱剂：0分钟至1.5分钟，从95%溶剂A + 5%溶剂B至100%溶剂B的恒定梯度；1.5分钟至1.6分钟，100%溶剂B；1.60 分钟至1.61分钟，从100%溶剂B至95%溶剂A + 5%溶剂B的恒定梯度；1.61分钟至2.00分钟，95%溶剂A + 5%溶剂B。
MS检测，使用Waters LCT或LCT Premier，或ZQ或ZMD
UV检测，使用Waters 2996光电二极管阵列或Waters 2787 UV或Waters 2788 UV
制备HPLC -中性条件
柱：Waters SunFire Prep C18 OBD(5mm 19 x 100mm)
流速：20ml/min
溶剂A：水
溶剂B：乙腈
注射体积：1000微升
柱温：室温
检测：基于UV的
洗脱剂：0 分钟至2 分钟，5%溶剂B + 95%溶剂A；2 分钟至2.5 分钟到10%溶剂B + 90%溶剂A的恒定梯度，2.5 分钟至14.5 分钟到100%溶剂B的恒定梯度；14.5 分钟至16.5分钟100%溶剂B；16.5至16.7 分钟到5% B + 95% A的恒定梯度；16.7 分钟至17.2分钟5%溶剂B + 95%溶剂A。
Gilson半制备HPLC组件，具有119 UV检测器和5.11 Unipoint控制软件
Waters 515辅助泵
Waters 2487 UV检测器
Gilson 215自动取样器和级分收集器
快速硅胶色谱法在硅胶230-400筛目上或在预装填的二氧化硅筒柱上进行。
使用CEM Discover或Explorer聚焦微波装置进行微波反应。
化合物命名
一些化合物作为TFA或HCl盐分离，其不被化学名称所反映。本发明含义内，化学名称表示中性形式以及它的TFA盐或任何其它盐的化合物，特别是药学上可接受的盐，如果可应用的话。
缩写
AcOH 乙酸
n-BuOH 正丁醇
Kat. 催化剂
d 天
DCE 1,2-二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
EDC.HCl N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐
Et2O 乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
h 小时
HPLC 高效液相色谱法
MeOH 甲醇
min 分钟
MW 分子量
i-PrOH 异丙醇
STAB 三乙酰氧基硼氢化钠
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
p-TSA 对甲苯磺酸。
路线1
通用方法1:
4-(6-氯-2-甲基-嘧啶-4-基)-吗啉
在 100℃加热吗啉(2.36毫升, 27.0毫摩尔)和4,6-二氯-2-甲基-嘧啶(2.0克，12.3毫摩尔)在水(20毫升)中的混合物2小时。冷却批料至室温和用水(20毫升)稀释。通过过滤分离所产生的沉淀物以得到标题化合物(1.90克，72%收率)。
MW：213.67
HPLCMS(方法B)：[m/z]：214。
通用方法2：
(2-甲基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-肼
肼一水合物(150毫升, 3.09毫摩尔)和4-(6-氯-2-甲基-嘧啶-4-基)-吗啉(300毫克，1.40毫摩尔)在EtOH(3毫升)中的混合物在回流条件下加热过夜。添加额外的肼一水合物(200毫升, 4.20毫摩尔)和在回流条件下加热该批料进一步的24小时。反应被冷却至室温。通过过滤分离所产生的沉淀物以得到标题化合物(246毫克，84%收率)。
MW：209.25
HPLCMS(方法B)：[m/z]：210。
实施例105
通用方法 3：
2-[(2-甲基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-腙甲基]-苯酚
2-羟基-苯甲醛(15毫升, 0.14毫摩尔)和对甲苯磺酸一水合物(Kat.)被添加到(2-甲基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-肼(30毫克，0.14毫摩尔)在EtOH(0.6毫升)中的溶液。在室温搅拌批料20分钟。通过过滤分离所产生的沉淀物。通过用EtOAc/庚烷(55%)作为洗脱液的柱色谱法纯化粗制残余物，以得到标题化合物(24毫克，55%收率)。
MW：313.36
标题化合物对于HPLCMS条件而言不稳定-结构通过NMR确认。
路线2
通用方法4：
2,6-二-吗啉基-4-氯-嘧啶
吗啉(4.74毫升, 54.52毫摩尔)在0℃被滴加到2,4,6-三氯-嘧啶(2.0克 10.90毫摩尔)在THF(30毫升)中的溶液中。批料被温热到室温和在 50℃加热 16小时。批料被冷却至室温，用水(60毫升)稀释和用Et2O(x3)提取。干燥(Na2SO4)合并的有机相和将其真空浓缩。通过用EtOAc/庚烷(20-30%梯度)作为洗脱液的柱色谱法纯化粗制残余物，以得到标题化合物(2.52克，82%收率)。
MW：284.75
HPLCMS(方法B)：[m/z]：285。
通用方法5：
(2,6-二-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-肼
一水合肼(256毫升, 5.27毫摩尔)被滴加到2,6-二-吗啉基-4-氯嘧啶(300毫克，1.05毫摩尔)在n-BuOH(1.2毫升)中的溶液中。批料在回流条件下加热16h。将批料在真空中浓缩。粗制残余物用EtOH研制以得到标题化合物(276毫克，94%收率)。
MW：280.33
HPLCMS(方法B)：[m/z]：281。
实施例106
通用方法6：
N-苄叉基-N'-(2,6-二-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-肼
对甲苯磺酸一水合物(Kat.)被添加到(2,6-二-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-肼(50毫克，0.18毫摩尔)和苯甲醛(18.2毫升, 0.18毫摩尔)在EtOH(2毫升)的溶液中。通过过滤分离所产生的沉淀物和用Et2O，MeOH和DCM(1:1:1)的溶液研制以得到标题化合物(13毫克，18%收率)。
MW：368.44
HPLCMS(方法A)：[m/z]：369
图102显示实施例106的化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]：>50。
实施例107
4-[(2,6-二-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-腙甲基]-苯-1,3-二醇
以类似方式，使用路线2，通用方法6，在EtOH(2毫升)中的对甲苯磺酸一水合物(Kat.)，(2,6-二-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-肼(50毫克，0.18毫摩尔)和2,4-二羟基-苯甲醛(24.6毫克，0.18毫摩尔)在通过从EtOH研制纯化后得到标题化合物(34毫克，51%收率)。
MW：400.44
HPLCMS(方法A)：[m/z]：401
图103显示实施例107的化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]：>50。
实施例108
路线 3
通用方法7：
2-羟基-苯甲酸-N '-(2,6-二-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-酰肼
EDC.HCl(97毫克，0.49毫摩尔)被添加到(2,6-二-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-肼(127毫克，0.48毫摩尔)，2-羟基-苯甲酸(63毫克，0.48毫摩尔)和DMAP(Kat.)在DCM中的溶液且在室温搅拌该混合物16小时。在真空中浓缩反应混合物。通过制备HPLC(中性条件)纯化粗制残余物，随后从Et2O/EtOAc研制以得到标题化合物(8毫克，4%收率)。
MW：400.44
HPLCMS(方法A)：[m/z]：401
图104显示实施例108的化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]：>50。
实施例109
路线4
通用方法8：
2-[2-(2,6-二-吗啉-4-基-嘧啶-4-基氧基)-乙基]-苯酚
氢化钠(在矿物油中60%分散体，14毫克，0.35毫摩尔)在0℃在N2下在微波管中被添加到2,6-二-吗啉基-4-氯-嘧啶(50毫克，0.18毫摩尔)和2-(2-羟基-乙基)-苯酚(24毫克，0.18毫摩尔)在THF(1毫升)中的溶液。使得批料温热到室温和然后在室温搅拌1小时。然后用氮气吹扫微波管，密封和在120℃在微波中加热11小时。用水(1毫升)稀释批料和通过滴加0.1M HCl水溶液中和。用EtOAc提取(x 3)所产生的溶液。干燥(Na2SO4)合并的有机相和将其真空浓缩。通过用EtOAc/庚烷(30-45%梯度)作为洗脱液的柱色谱法纯化粗制残余物，以得到标题化合物(17毫克，25%收率)。
MW：386.45
HPLCMS(方法A)：[m/z]：387
图105显示实施例109的化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]：>50。
路线5
2-(2-氨基-乙基)-苯酚
三溴化硼(在DCM中的1.0 M溶液，33.1毫升, 33.1毫摩尔)在-78℃被滴加到2-(2-甲氧基-苯基)-乙胺(2.0克，13.2毫摩尔)在DCM(20毫升)中的溶液。允许批料温热到室温过夜。通过在-78℃添加MeOH(20毫升)使批料猝灭。允许批料温热到室温和然后搅拌1小时。在真空中浓缩所产生的溶液，用饱和NaHCO3水溶液(100毫升)稀释和用i-PrOH/CHCl3(1:1，x 3)提取。合并的有机相被干燥(Na2SO4)和真空浓缩以得到标题化合物(0.34克，19%收率)。
MW：137.18
HPLCMS(方法B)：[m/z]：138。
实施例110
通用方法10：
2-[2-(2,6-二-吗啉-4-基-嘧啶-4-基氨基)-乙基]-苯酚
浓HCl(2滴)被添加到2,6-二-吗啉基-4-氯-嘧啶(180毫克，0.63毫摩尔)和2-(2-氨基-乙基)-苯酚10(130毫克，0.95毫摩尔)在i-PrOH(3.5毫升)中的溶液。在170℃在微波中加热批料1小时。用饱和NaHCO3水溶液碱化批料和用DCM提取(x 3)。干燥(Na2SO4)合并的有机相和将其真空浓缩。通过用EtOAc/庚烷(75%)作为洗脱液的柱色谱法纯化粗制残余物，以得到标题化合物(30毫克，12%收率)。
MW：385.47
HPLCMS(方法A)：[m/z]：386
图106显示实施例110的化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]：>50。
路线6
通用方法11：
2-羟基-苯甲亚胺酸甲酯
乙酰氯(5.9毫升, 83.95毫摩尔)在室温在氮气下滴加至MeOH(11毫升)。搅拌批料2小时和添加2-羟基-苯基氰(2.0克，16.79毫摩尔)。在48小时以后将批料在真空中浓缩。将残余物溶解在DCM(5毫升)中和滴加Et2O以形成沉淀物。通过过滤分离该沉淀物以得到标题化合物，为HCl盐(0.59克，19%收率)。
MW：151.17
HPLCMS(方法B)：[m/z]：152。
通用方法12：
2-[1-(2,6-二-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-苯酚
TEA(148毫升, 1.07毫摩尔)被添加到2-羟基-苯甲亚胺酸甲酯HCl(167毫克，0.89毫摩尔)在MeOH(3.5毫升)中的溶液。30 min之后，添加(2,6-二-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-肼(275毫克，0.98毫摩尔)和在回流条件下加热批料6小时。在分开的烧瓶中将乙酰氯(69毫升, 0.98毫摩尔)滴加至MeOH(3.5毫升)和在室温搅拌30分钟。这在0℃被添加到主反应混合物。在室温搅拌批料10 分钟，随后在真空中浓缩。将残余物溶解在甲苯(5毫升)中且添加原甲酸三乙酯(5毫升)。在100℃加热反应30分钟。冷却至85℃后，添加EtOH(3毫升)和将批料维持在85℃历时30分钟。冷却至室温后，用饱和NaHCO3水溶液碱化混合物。分离各相和用DCM提取(x3)含水相。干燥(Na2SO4)合并的有机相和将其真空浓缩。通过用EtOAc/庚烷(25%)作为洗脱液的柱色谱法纯化粗制残余物。在MeOH中研制所产生的固体以得到标题化合物(40毫克，11%收率)。
MW：409.45
HPLCMS(方法A)：[m/z]：410。
实施例111
通用方法13：
2-[1-(2,6-二-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-苯酚钠
NaOH(0.1M水溶液，0.5毫升, 48.8毫摩尔)被添加到2-[1-(2,6-二-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-苯酚(20毫克，48.8毫摩尔)在EtOH/THF(1:20，5.25毫升)中的悬浮液。在真空中浓缩反应混合物以得到标题化合物(21毫克，100%收率)。
MW：408.44(阴离子)
HPLCMS(方法A)：[m/z]：410
图107显示实施例111的化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]：>50。
路线7
通用方法14：
4-(2-羟基-苄基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
乙酸(308毫升, 5.37毫摩尔)通过4μ分子筛被添加到哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(1.0克，5.37毫摩尔)和2-羟基-苯甲醛(570毫升, 5.37毫摩尔)在DCE中的溶液。在室温搅拌批料1小时然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(2.28克，10.74毫摩尔)。在搅拌进一步的16小时以后用MeOH(10毫升)使批料猝灭。在搅拌30 min以后过滤混合物和在真空中浓缩该滤液。通过用EtOAc/庚烷(25%)作为洗脱液的柱色谱法纯化粗制残余物，以得到标题化合物(0.69克，44%收率)。
MW：292.38
HPLCMS(方法B)：[m/z]：293。
通用方法15：
2-哌嗪-1-基甲基-苯酚
4-(2-羟基-苄基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.69克，2.36毫摩尔)溶解于TFA/DCM(1:3，7毫升)和在室温搅拌该混合物18h。在真空中浓缩反应混合物以得到作为TFA盐(0.99克，100%收率)的标题化合物。
MW：192.26
HPLCMS(方法B)：[m/z]：193。
通用方法16：
2-[4-(2,6-二氯嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-苯酚
DIPEA(0.5毫升, 2.85毫摩尔)被添加到2-哌嗪-1-基甲基-苯酚三氟乙酸盐(400毫克，0.95毫摩尔)在THF(5毫升)中的溶液且在室温搅拌30 min。所产生的溶液在0℃滴加到2,4,6-三氯嘧啶(109毫升, 0.95毫摩尔)在THF(1毫升)中的搅拌溶液和在室温搅拌批料18h。用水(6毫升)稀释反应混合物和用EtOAc提取(x 3)。干燥(Na2SO4)合并的有机相和将其真空浓缩。通过用EtOAc/庚烷(25%)作为洗脱液的柱色谱法纯化粗制残余物，以得到标题化合物(145毫克，35%收率)。
MW：339.23
HPLCMS(方法B)：[m/z]：339。
实施例112
通用方法17：
2-[4-(2,6-二-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-苯酚
在回流条件下加热2-[4-(2,6-二氯-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-苯酚(128毫克，0.38毫摩尔)在吗啉(4毫升)中的溶液18小时。在真空中浓缩该混合物且残余物溶解于EtOAc(10毫升)。用饱和NaHCO3水溶液(10毫升)洗涤有机相。干燥(Na2SO4)有机相和真空浓缩。在EtOAc中研制粗制残余物，以得到标题化合物(84毫克，50%收率)。
MW：440.55
HPLCMS(方法A)：[m/z]：441
图108显示实施例112的化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]：>50。
实施例113-117
在下面实施例中使用随后描述的分析方法。
分析HPLC-MS
方法A
柱：Waters Atlantis dC18(2.1 x100mm，3微米柱)
流速：0.6 mL/min
溶剂A：0.1%甲酸/水
溶剂B：0.1%甲酸/乙腈
注射体积：3微升
柱温：40℃
UV检测波长：215nm
洗脱剂：0分钟至5分钟，从95%溶剂A + 5%溶剂B至100%溶剂B的恒定梯度；5分钟至5.4分钟，100%溶剂B；5.4分钟至5.42分钟，从100%溶剂B至95%溶剂A + 5%溶剂B的恒定梯度；5.42分钟至7.00分钟，95%溶剂A + 5%溶剂B。
方法B
柱：Waters Atlantis dC18(2.1 x 50mm，3微米)
溶剂A：0.1%甲酸/水
溶剂B：0.1%甲酸/乙腈
流速1 mL/min
注射体积3微升
UV检测波长：215nm
洗脱剂：0至2.5分钟，从95%溶剂A + 5%溶剂B至100%溶剂B的恒定梯度；2.5分钟至2.7分钟，100%溶剂B；2.71至3.0分钟，95%溶剂A + 5%溶剂B
MS检测，使用Waters LCT或LCT Premier，或ZQ或ZMD
UV检测，使用Waters 2996光电二极管阵列或Waters 2787 UV或Waters 2788 UV
快速硅胶色谱法在硅胶230-400筛目上或在预装填的二氧化硅筒柱上进行。
缩写
d 天
DCM 二氯甲烷
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
h 小时
HPLC 高效液相色谱法
min 分钟
MW 分子量
p-TSA 对甲苯磺酸
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃。
路线1
通用方法1:
2-氯-4,6-二-吗啉-4-基-[1,3,5]三嗪
吗啉(4.0毫升, 45.8毫摩尔)在水(2毫升)中的溶液在0℃被添加到氰尿酰氯(2.0克，10.9毫摩尔)在丙酮中(30毫升)的溶液和在0℃搅拌该混合物1.75小时。添加水(50毫升)且所得的沉淀物通过过滤分离，用水洗涤和在40℃在真空条件下干燥以得到标题化合物(2.84克，91%)。
MW：285.74
HPLCMS(方法B)：[m/z]：286。
通用方法2：
(4,6-二-吗啉-4-基-[1,3,5]三嗪-2-基)-肼
水合肼(0.88毫升, 1.75毫摩尔)被添加到2-氯-4,6-二-吗啉-4-基-[1,3,5]三嗪1(100毫克，0.35毫摩尔)在EtOH(1毫升)中的溶液和在回流条件下加热该混合物1.5小时。冷却后，所产生的固体通过过滤分离和用EtOH洗涤以得到标题化合物(85毫克，86%)。
MW：281.32
HPLCMS(方法B)：[m/z]：282。
实施例113
通用方法 3：
2-[(4,6-二-吗啉-4-基-[1,3,5]三嗪-2-基)-腙甲基]-苯酚
2-羟基苯甲醛(15微升，0.14毫摩尔)和对甲苯磺酸(2毫克，0.01毫摩尔)在0℃被添加到(4,6-二-吗啉-4-基-[1,3,5]三嗪-2-基)-肼(40毫克，0.14毫摩尔)在EtOH(0.5毫升)中的溶液和搅拌该混合物1.25小时。添加额外的2-羟基苯甲醛(3微升)并继续在0℃搅拌30 min和在室温搅拌18小时。最后在50℃加热该混合物3小时。冷却后，所产生的沉淀物通过过滤分离和用EtOH洗涤。通过用MeOH/DCM(2%)作为洗脱液的柱色谱法纯化粗制品固体以得到标题化合物(25毫克，46%)。
MW：385.43
HPLCMS(方法A)：[m/z]：386
图109显示实施例113的化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]：>50。
实施例114
4-[(4,6-二-吗啉-4-基-[1,3,5]三嗪-2-基)-腙甲基]-苯-1,3-二醇
以类似方式，使用路线1通用方法 3，(4,6-二-吗啉-4-基-[1,3,5]三嗪-2-基)-肼(40毫克，0.14毫摩尔)，2,4-二羟基苯甲醛(19毫克，0.14毫摩尔)和对甲苯磺酸(2毫克，0.08毫摩尔)在通过用MeOH/DCM(0-3%梯度)作为洗脱液的柱色谱法纯化后得到标题化合物(20 毫克，36%)。
MW：401.43
HPLCMS(方法A)：[m/z]：402
图110显示实施例114的化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]：>50。
路线2
通用方法4：
(2,4-二甲氧基-苄基)-(4,6-二-吗啉-4-基-[1,3,5]三嗪-2-基)-胺(被本发明覆盖)
2,4-二甲氧基苄基胺(0.79毫升, 5.25毫摩尔)被添加到2-氯-4,6-二-吗啉-4-基-[1,3,5]三嗪(0.5克，1,75毫摩尔)在甲苯(10毫升)中的溶液随后添加DIPEA(0.61毫升, 3.50毫摩尔)和在90℃加热该混合物18小时。冷却后，所产生的悬浮液被滤过硅藻土和用甲苯洗涤。在真空中浓缩该滤液且残余物溶解于DCM。用水(x2)和食盐溶液洗涤有机相，干燥(MgSO4)和真空浓缩。通过用MeOH/DCM(0-5%梯度)作为洗脱液的柱色谱法纯化粗制残余物，以得到标题化合物(0.64克，88%)。
MW：416.48
HPLCMS(方法B)：[m/z]：417。
实施例115
通用方法5：
4,6-二-吗啉-4-基-[1,3,5]三嗪-2-基胺
TFA(2.5毫升)被添加到(2,4-二甲氧基-苄基)-(4,6-二-吗啉-4-基-[1,3,5]三嗪-2-基)-胺(0.50克，1.20毫摩尔)在DCM(5毫升)中的溶液和在室温搅拌该混合物18小时。添加水和搅拌该混合物1小时。分离各相且干燥(MgSO4)有机相和真空浓缩。将残余物溶解在EtOAc和Na2CO3(水溶液)中且搅拌所得的混合物30分钟。分离各相和用EtOAc提取含水相。合并的有机相被干燥(MgSO4)和真空浓缩。1/4的粗制残余物(60mg)通过用MeOH/DCM作为洗脱液的柱色谱法纯化以得到标题化合物(54毫克，总共~68%)。
MW：266.31
HPLCMS(方法A)：[m/z]：267
图111显示实施例115的化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]：>50。
实施例116
路线4(路线 3参见实施例12)。
2-[2-(4,6-二-吗啉-4-基-[1,3,5]三嗪-2-基氧基)-乙基]-苯酚
2-(2-羟基-乙基)-苯酚(73毫克，0.53毫摩尔)被添加到2-氯-4,6-二-吗啉-4-基-[1,3,5]三嗪(151毫克，0.53毫摩尔)在THF(3毫升)中的溶液随后添加氢化钠(在矿物油中60%悬浮液；14毫克，1.06毫摩尔)和在室温搅拌该混合物1小时和在70℃加热18小时。冷却后，在水和EtOAc之间分配混合物和用EtOAc提取含水相。合并的有机相被干燥(MgSO4)和真空浓缩。通过用EtOAc/庚烷(0-40%梯度)作为洗脱液的柱色谱法纯化粗制残余物，随后从DCM/庚烷研制以得到标题化合物(30毫克，15%)。
MW：387.44
HPLCMS(方法A)：[m/z]：388
图113显示实施例116的化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]：>50。
路线5
通用方法8：
2-氯-4-甲基-6-吗啉-4-基-[1,3,5]三嗪
溴化甲基镁(在乙醚中3M；3.4毫升, 10.4毫摩尔)在0℃被添加到氰尿酰氯(2.0克，10.9毫摩尔)在无水DCM(40毫升)中的溶液。在完全添加以后使混合物经2小时温热到室温。混合物被冷却到0℃且滴加吗啉(0.96毫升, 10.9毫摩尔)随后DIPEA(1.9毫升, 10.9毫摩尔)，且批料在1小时内被温热到室温。添加水且所得的混合物被滤过硅藻土。有机相用水和食盐溶液洗涤，干燥(MgSO4)和真空浓缩。通过用MeOH/DCM(0-10%梯度)作为洗脱液的柱色谱法纯化粗制残余物，以得到标题化合物(0.54克，23%)。
MW：214.66
HPLCMS(方法B)：[m/z]：215。
通用方法9：
(4-甲基-6-吗啉-4-基-[1,3,5]三嗪-2-基)-肼
水合肼(0.18毫升, 2.35毫摩尔)被添加到2-氯-4-甲基-6-吗啉-4-基-[1,3,5]三嗪(100毫克，0.47毫摩尔)在EtOH(1毫升)中的溶液和在回流条件下加热该混合物1.5小时。冷却至0℃后，所产生的固体通过过滤分离和用EtOH洗涤以得到标题化合物(64毫克，65%)。
MW：210.24
HPLCMS(方法B)：[m/z]：211。
实施例117
通用方法10：
4-[(4-甲基-6-吗啉-4-基-[1,3,5]三嗪-2-基)-腙甲基]-苯-1,3-二醇
2,4-二羟基苯甲醛(40毫克，0.29毫摩尔)和对甲苯磺酸(3.5毫克，0.02毫摩尔)在0℃被添加到(4-甲基-6-吗啉-4-基-[1,3,5]三嗪-2-基)-肼(60毫克，0.29毫摩尔)在EtOH(1毫升)中的溶液且搅拌该混合物1.5小时。通过过滤分离所产生的沉淀物和用EtOH洗涤。通过用在MeOH/DCM(0-7%梯度)中2M氨作为洗脱液的柱色谱法纯化合并的固体和滤液，随后从异丙醇研制以得到标题化合物(13.5毫克，14%)。
MW：330.35
HPLCMS(方法A)：[m/z]：331
图114显示实施例117的化合物的MS色谱，MS光谱和PDA色谱。
IC50 [μM]：>50。
Claims (16)
1.通式(I)的化合物
其中
X选自N或C-R1，其中
R1选自：
- 氢，
- 羟基，
- 卤素，
- 羧基，
- 磺酸残基(-SO3H)，
- 任选地被取代的氨基羰基，
- 任选地被取代的氨基磺酰基，
- 任选地被取代的氨基，
- 任选地被取代的烷基，
- 任选地被取代的酰基，
- 任选地被取代的烷氧基羰基，
- 任选地被取代的酰氧基，
- 任选地被取代的烷氧基，
- 任选地被取代的烯基，
- 任选地被取代的炔基，
- 任选地被取代的芳基，
- 任选地被取代的杂环基；
R2和R3相同或不同且各自选自：
- 氢，
- 羟基，
- 卤素
- 羧基，
- 磺酸残基(-SO3H)，
- 任选地被取代的氨基羰基，
- 任选地被取代的氨基磺酰基，
- 任选地被取代的氨基，
- 任选地被取代的烷基，
- 任选地被取代的酰基，
- 任选地被取代的烷氧基羰基，
- 任选地被取代的酰氧基，
- 任选地被取代的烷氧基，
- 任选地被取代的烯基，
- 任选地被取代的炔基，
- 任选地被取代的芳基，
- 任选地被取代的杂环基；
Y选自：
- 氢
- 羟基，
- 卤素，
- 任选地被取代的芳氧基，和
其中
R4和R5相同或不同且各自选自：
- 氢，
- 任选地被取代的氨基，
- 任选地被取代的氨基羰基，
- 任选地被取代的烷基-，芳基-或杂环基磺酰基，
- 任选地被取代的烷基，
- 任选地被取代的烯基，
- 任选地被取代的炔基，
- 任选地被取代的酰基，
- 任选地被取代的芳基，
- 任选地被取代的杂环基，或
- 其中R4和R5和与它们键合的氮原子一起形成饱和或不饱和的任选地被取代的3-8元环，其能够任选地包含额外的杂原子；
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1的化合物，具有通式(I')
其中
X选自N或C-R1，其中
R1选自：
- 氢，
- 羟基，
- 卤素，
- 羧基，
- 磺酸残基(-SO3H)，
- 任选地被取代的氨基羰基，
- 任选地被取代的氨基磺酰基，
- 任选地被取代的氨基，
- 任选地被取代的烷基，
- 任选地被取代的酰基，
- 任选地被取代的烷氧基羰基，
- 任选地被取代的酰氧基，
- 任选地被取代的烷氧基，
- 任选地被取代的烯基，
- 任选地被取代的炔基，
- 任选地被取代的芳基，
- 任选地被取代的杂环基；
R2和R3相同或不同且各自选自：
- 氢，
- 羟基，
- 卤素，
- 羧基，
- 磺酸残基(-SO3H)，
- 任选地被取代的氨基羰基，
- 任选地被取代的氨基磺酰基，
- 任选地被取代的氨基，
- 任选地被取代的烷基，
- 任选地被取代的酰基，
- 任选地被取代的烷氧基羰基，
- 任选地被取代的酰氧基，
- 任选地被取代的烷氧基，
- 任选地被取代的烯基，
- 任选地被取代的炔基，
- 任选地被取代的芳基，
- 任选地被取代的杂环基；
R4和R5相同或不同且各自选自：
- 氢，
- 任选地被取代的氨基，
- 任选地被取代的烷基-，芳基-或杂环基磺酰基，
- 任选地被取代的烷基，
- 任选地被取代的烯基，
- 任选地被取代的炔基，
- 任选地被取代的酰基，
- 任选地被取代的芳基，
- 任选地被取代的杂环基，或
- 其中R4和R5和与它们键合的氮原子一起形成饱和或不饱和的任选地被取代的3-8元环，其能够任选地包含额外的杂原子；
或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1或权利要求2的化合物，其中
X具有含义N或C-R1，其中
R1选自：
- 氢，
- 卤素，
- 任选地被取代的氨基，
- 任选地被取代的烷基，
- 任选地被取代的烷氧基，
- 任选地被取代的芳基，
- 任选地被取代的杂环基；
R2和R3相同或不同且各自选自：
- 氢，
- 卤素，
- 羟基，
- 任选地被取代的氨基，
- 任选地被取代的氨基羰基，
- 任选地被取代的烷基，
- 任选地被取代的烷氧基，
- 任选地被取代的芳基，
- 任选地被取代的杂环基；
R4和R5相同或不同且各自选自：
- 氢，
- 任选地被取代的氨基，
- 任选地被取代的烷基，
- 任选地被取代的芳基，
- 任选地被取代的杂环基，或
- 其中R4和R5和与它们键合的氮原子一起形成饱和或不饱和的任选地被取代的5-6元环，其能够任选地包含额外的杂原子；
或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1、2或3中任一项的化合物，其中
X具有含义N或C-R1，其中
R1选自：
- 氢，
- 卤素，
- 任选地被取代的烷基，
- 任选地被取代的烷氧基，
- 任选地被取代的芳基，
- 任选地被取代的杂环基；
R2和R3相同或不同且各自选自：
- 氢，
- 卤素，
- 羟基，
- 任选地被取代的氨基，
- 任选地被取代的氨基羰基，
- 任选地被取代的烷氧基，
- 任选地被取代的烷基，
- 任选地被取代的芳基，
- 任选地被取代的杂环基；
R4和R5相同或不同且各自选自：
- 氢，
- 任选地被取代的氨基，
- 任选地被取代的烷基，
- 任选地被取代的芳基，
- 任选地被取代的杂环基，或
- 其中R4和R5和与它们键合的氮原子一起形成饱和或不饱和的任选地被取代的5-6元环，其能够任选地包含1-2个额外的杂原子；
或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1-4中一项或多项的化合物，其中
X具有含义N或C-R1，其中
R1选自：
- 氢，
- 卤素，
- 任选地被取代的烷基，
- 任选地被取代的烷氧基，
R2和R3相同或不同且各自选自：
- 氢，
- 卤素，
- 羟基，
- 任选地被取代的氨基，
- 任选地被取代的氨基羰基，
- 任选地被取代的烷氧基，
- 任选地被取代的烷基，
- 任选地被取代的杂环基，
R4和R5相同或不同且各自选自：
- 氢，
- 任选地被取代的氨基，
- 任选地被取代的烷基；
- 任选地被取代的杂环基；或
R4和R5和与它们键合的氮原子一起形成饱和或不饱和的任选地被取代的5-6元环，其能够任选地包含1-2个额外的杂原子；
或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1至5中一项或多项的化合物，其中X具有含义N，
或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1-6中一项或多项的化合物，其中
X具有含义C-R1，其中
R1选自：
- 氢，
- 卤素，或
- 任选地被取代的烷基，
- 任选地被取代的烷氧基，
或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求1至7中一项或多项的化合物，其中
R2和R3相同或不同且各自选自：
- 氢，
- 卤素，
- 羟基，
- 任选地被取代的氨基，
- 任选地被取代的氨基羰基，
- 任选地被取代的烷氧基，
- 任选地被取代的烷基，
- 任选地被取代的杂环基，
或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求1至8中一项或多项的化合物，其中
R4和R5相同或不同且各自选自：
- 氢，
- 任选地被取代的氨基；
- 任选地被取代的烷基；
- 任选地被取代的杂环基；或
R4和R5和与它们键合的氮原子一起形成饱和或不饱和的、任选地被取代的5-6元环，其能够任选地包含1-2个额外的杂原子；
或其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求1-9中一项或多项的化合物，选自：
或其药学上可接受的盐，且选自
或其药学上可接受的盐。
11.用于制备根据权利要求1-10中一项或多项的化合物的方法，其中
(a1)使以下通式的化合物
其中R2和R3如上所定义，A是离去基团，例如特别地是卤素，优选氯，与以下通式的化合物反应
其中R4和R5如上所定义，
以形成通式(Ia)的化合物：
其中R2，R3，R4和R5如上所定义，或
(a2)使以下通式的化合物
其中R3，R4和R5如上所定义，A是离去基团，例如特别是卤素，优选氯，与通式R2-E的化合物反应
其中R2如上所定义，和E是合适的离去基团，其使得通过R2取代A成为可能，
以形成如上所定义的通式(Ia)的化合物，或
(a3)使以下通式的化合物
其中R2，R4和R5如上所定义，A是离去基团例如，特别是，卤素，优选是氯，与通式R3-E的化合物反应
其中R3如上所定义，且E是合适的离去基团，其使得通过R3取代A成为可能，
以形成如上所定义的通式(Ia)的化合物，或
(a4)使以下通式的化合物
其中R2和R3如上所定义，A是离去基团，例如特别是卤素，优选氯，与H2N-NH2反应
以形成以下通式的化合物
其中R2和R3如上所定义，其随后与下式的化合物反应
其中R6和R7相同或不同并选自
- 氢，
- 任选地被取代的烷基，
- 任选地被取代的烯基，
- 任选地被取代的炔基，
- 任选地被取代的芳基，或
- 任选地被取代的杂环基，
以形成下式的化合物
其中R2，R3，R6和R7如上所定义，或
(a5)使下式的化合物
其中A，R3，R6和R7如上所定义，与式R2-E的化合物反应
其中R2如上所定义且E是合适的离去基团，其使得通过R2取代A成为可能，以形成下式的化合物
其中R2，R3，R6和R7如上所定义，或
(a6)使下式的化合物
其中A，R2，R6和R7如上所定义，与式R3-E的化合物反应
其中R3如上所定义且E是合适的离去基团，其使得通过R3取代A成为可能，以形成下式的化合物
其中R2，R3，R6和R7如上所定义，或
(b1)使以下通式的化合物
其中R1、R2和R3如上所定义，A是离去基团，例如特别是卤素，优选氯，与以下通式的化合物反应
其中R4和R5如上所定义，
以形成通式(Ib)的化合物：
其中R1， R2， R3，R4和R5如上所定义，或
(b2)使以下通式的化合物
其中R1，R3，R4和R5如上所定义，A是离去基团例如特别是卤素，优选氯，与通式R2-E的化合物反应
其中R2如上所定义，和E是合适的离去基团，其使得通过R2取代A成为可能，
以形成如上所定义的通式(Ib)的化合物，或
(b3)使以下通式的化合物
其中R1，R2，R4和R5如上所定义，A是离去基团例如特别是卤素，优选氯，与通式R3-E的化合物反应
其中R3如上所定义，且E是合适的离去基团，其使得通过R3取代A成为可能，
以形成如上所定义的通式(Ib)的化合物，或
(b4)使以下通式的化合物
其中R2，R3，R4和R5如上所定义，A是离去基团例如特别是卤素，优选氯，与通式R1-E的化合物反应
其中R1如上所定义且E是合适的离去基团，其使得通过R1取代A成为可能，
以形成如上所定义的通式(Ib)的化合物，或
(b5)使以下通式的化合物
其中R1、R2和R3如上所定义，A是离去基团，例如特别是卤素，优选氯，与H2N-NH2反应
以形成以下通式的化合物
其中R1、R2和R3如上所定义，其随后与下式的化合物反应
其中R6和R7相同或不同且如上所定义，以形成下式的化合物
其中R1， R2， R3，R6和R7如上所定义，或
(b6)使下式的化合物
其中A，R1，R3，R6和R7如上所定义，与式R2-E的化合物反应
其中R2如上所定义且E是合适的离去基团，其使得通过R2取代A成为可能，以形成下式的化合物
其中R1， R2， R3，R6和R7如上所定义，或
(b7)使下式的化合物
其中A，R1，R2，R6和R7如上所定义，与式R3-E的化合物反应
其中R3如上所定义且E是合适的离去基团，其使得通过R3取代A成为可能，以形成下式的化合物
其中R1， R2， R3，R6和7如上所定义，或
(b8)使下式的化合物
其中A，R2，R6和R7如上所定义，与式R1-E的化合物反应
其中R1如上所定义且E是合适的离去基团，其使得通过R1取代A成为可能，以形成下式的化合物
其中R1， R2， R3，R6和R7如上所定义。
12.根据权利要求1-10中一项或多项的化合物，用作药物。
13.根据权利要求1-10中一项或多项的化合物，用于治疗铁代谢紊乱，特别地用于治疗缺铁症疾病和/或贫血症，特别地在癌症情况下的贫血症，通过化学疗法触发的贫血症，通过发炎触发的贫血症(AI)，在充血性心力衰竭情况下的贫血症(CHF)，在慢性肾衰竭阶段3-5情况下的贫血症(CKD 3-5)，通过慢性发炎触发的贫血症(ACD)，在类风湿性关节炎情况下的贫血症(RA)，在全身性红斑狼疮情况下的贫血症(SLE)和在炎性肠病情况下的贫血症(IBD)。
14.组合物，包含根据权利要求1-10中一项或多项的一种或多种化合物和一种或多种药学载体和/或助剂和/或溶剂。
15.组合制剂，包含根据权利要求1-10中一项或多项的一种或多种化合物和至少一种额外的药学活性化合物，特别地用于治疗铁代谢紊乱和相关症状的化合物，优选地含铁化合物。
16.根据权利要求1-10中一项或多项的化合物，根据权利要求 14的组合物和根据权利要求15的组合制剂用于生产药物的用途，所述药物用于治疗铁调素-介导的疾病和相关的症状，特别地用于治疗铁代谢紊乱，特别地缺铁症疾病和/或贫血症，特别地ACD和AI，和相关的症状。
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