CN102712587A - 新型乙二胺铁调素拮抗剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式（I）的新型铁调素拮抗剂、包含它们的药物组合物及其作为药剂的用途，所述药剂特别用于治疗铁代谢紊乱，特别例如铁缺乏症和贫血症，特别是与慢性炎症有关的贫血（ACD：慢性病贫血和AI：炎症性贫血）。

Description

新型乙二胺铁调素拮抗剂
技术领域
本发明涉及通式(I)的新的铁调素拮抗剂，包含它们的药学组合物和其用于治疗铁代谢紊乱，特别是与慢性炎性疾病相关的贫血症(慢性病的贫血症(ACD)和炎症的贫血症(AI))或缺铁症病症和缺铁性贫血症。
背景技术
铁是几乎所有生物体的必需微量元素并且对于生长和血液形成而言特别重要。铁代谢的平衡主要地是在这样的水平上调节：从老化红血球的血红蛋白回收铁和十二指肠吸收在食品中的铁。释放的铁经肠吸收，特别地通过特殊转运体系(DMT-1，铁运输蛋白(Ferroportin)，转铁蛋白，转铁蛋白受体)，在血流中输送并且经此导入相应的组织和器官。
元素铁在人体中非常重要，尤其是用于氧转运，摄氧，细胞官能例如线粒体电子传输，和最终用于能量代谢。
人体平均包含4至5克的铁，其存在于酶、血红蛋白和肌红蛋白中，且以铁蛋白和血铁黄蛋白的形式存储或者储备铁。
约一半的铁(约2克)以在红血球的血红蛋白中结合的血红素铁形式存在。由于这些红血球具有仅仅有限的寿命(75至150天)，新的红血球不得不连续地形成并且老的红血球被消除(每秒新形成超过2百万个红血球)。这一高的再生能力借助于巨噬细胞实现，巨噬细胞吞噬性地吸收和溶解老化红血球且可以由此循环其中包含的铁用于铁代谢(Eisenhaushalt)。以这种方式提供红细胞生成所需要的大部分铁，约25毫克/天。
成年人每天的铁需要量在每天0.5至1.5毫克，小孩和孕妇每天需要2-5毫克的铁。每天的铁损失，例如由于皮肤和上皮细胞的脱落，是比较轻微的，在妇女的例如月经出血期间出现增加的铁损失。通常，失血可以显著地减少铁代谢，因为每2毫升的血液损失约1毫克的铁。在健康的成年人中正常的约1毫克的每日铁损失通常通过每天的食品摄入来补充。铁代谢通过再吸收调节，存在于食品中的铁的再吸收速率为6-12%，和在缺铁症的情况下至多25%。再吸收速率通过生物体根据铁需要量和铁存储量来调节。在此情况下，人类生物体利用二价和三价的铁离子。铁(III)化合物通常溶于胃（如果pH足够酸性的话）且因此能供再吸收利用。铁的再吸收在上部的小肠中通过粘膜细胞进行。在该方法中，三价的非血红素铁最初在肠细胞膜中还原成Fe2+，例如通过高铁还原酶(ferrireductase)(与该膜相关的十二指肠细胞色素b)，以致其然后可以通过转运蛋白DMT1(二价金属运载体1)输送入肠细胞。与此不同，血红素铁无变化地经细胞膜进入肠上皮细胞。在肠上皮细胞中，铁被储存在铁蛋白中作为储存的铁或通过转运蛋白铁运输蛋白被以结合到转铁蛋白的方式释放入血液。铁调素在这个过程中起到了中心作用，因为它是铁吸收的重要调节剂。通过铁运输蛋白输送进血液的二价铁通过氧化酶(血浆铜蓝蛋白，亚铁氧化酶)转化成三价铁，其然后借助于转铁蛋白被输送到生物体中的相关位点(参见例如:“Balancing acts: molecular control of mammalian iron metabolism”. M.W. Hentze, Cell 117, 2004, 285-297.)。
铁含量的调节是通过铁调素控制或调节。
铁调素是在肝中产生的肽类激素。主要的活性形式具有25个氨基酸(参见例如：“Hepcidin, a key regulator of iron metabolism and mediator of anaemia of inflammation”. T. Ganz Blood 102, 2003, 783-8), 虽然已经发现在氨基末端缩短的两种形式，铁调素-22和铁调素-20。铁调素作用于铁经肠和经胎盘的吸收和作用于从网状内皮系统释放的铁。在身体内，从在肝中的所谓前铁调素合成铁调素，前铁调素通过所谓HAMP基因来编码。如果生物体被供应充分的铁和氧气，则形成更多的铁调素。铁调素在小肠粘膜细胞和在巨噬细胞中结合铁运输蛋白，藉此将铁从该细胞内部常规地输送进入血液。
转运蛋白铁运输蛋白是由571个氨基酸组成的膜运输蛋白，其是在肝、脾、肾、心脏、肠和胎盘中形成并且被定位于此。特别地，铁运输蛋白被定位在肠的上皮细胞的基底外侧膜中。这样结合的铁运输蛋白由此造成铁输出到血液中。在这种情况下，铁运输蛋白最有可能作为Fe2+输送铁。如果铁调素结合到铁运输蛋白，则铁运输蛋白被输送进细胞内部并且分解，以致铁从细胞的释放然后几乎完全受阻。如果铁运输蛋白被铁调素钝化，以致其不能输出贮存在粘膜细胞中的铁，则铁随着细胞经大便的天然脱落而损失。铁在肠中的吸收因此被铁调素减少。与此不同，如果在血清中的铁含量减少，则在肝脏肝细胞中的铁调素生产被减少以致较少的铁调素被释放且较少的铁运输蛋白因此被钝化，使得提高量的铁被输送进血清中。
另外，铁运输蛋白显著地被定位在网状内皮系统(RES)中，巨噬细胞也属于此。
当铁代谢在慢性炎症范畴内发生紊乱时，铁调素在此起到重要的作用，因为特别地在此炎症情况下白细胞间介素-6增加，导致铁调素水平增加。结果，更多铁调素被结合到巨噬细胞的铁运输蛋白，使得铁的释放被阻滞，这最终导致炎症引起的贫血症(ACD或AI)。
由于哺乳动物生物体不能主动地排泄铁，铁代谢基本上通过铁调素经由从巨噬细胞，肝细胞和肠上皮细胞来细胞释放铁而控制。
铁调素因此在功能贫血症中具有重要的作用。在这种情况下，骨髓的铁需要量并不充分地满足红细胞生成，即使铁存储已满。其原因被假定为提高的铁调素浓度，其限制铁从巨噬细胞输送，特别地通过阻滞铁运输蛋白，且因此大大地减少吞噬性循环的铁的释放。
铁调素调节机制的紊乱因此对在生物体中的铁代谢具有直接作用。例如，如果铁调素表达被阻止，例如由于遗传缺陷，这直接导致已知为铁储存疾病血色病的铁过载。
另一方面，铁调素例如由于炎症过程的过表达，例如在慢性炎症中，直接导致血清铁水平减少。在病态情况中，这可以导致减少的血红蛋白含量，减少的红血球产生并且因此导致贫血症。
在癌症治疗中化学疗法试剂的应用时期可能显著地被现有的贫血症减少，因为通过所用的化学疗法试剂造成的红血球形成减少的状况将被现有的贫血症进一步恶化。
进一步的贫血症症状包括疲劳，脸色苍白和注意力不集中。贫血症的临床症状包括低血清铁含量(血铁过少)，低血红蛋白含量，低血球水平以及红血数目球减少，网织红细胞减少，可溶的转铁蛋白受体值提高。
缺铁病症或铁贫血症通常通过供应铁来治疗。铁的取代通过口服途径或静脉内给药铁来实施。红细胞生成素及其他红细胞生成刺激性物质还可以用来促进在贫血症治疗中红血球的形成。
通过这些常规治疗方法，只能不充分地治疗由慢性病例如慢性炎性疾病所引起的贫血症。特别地细胞因子，特别地是炎性细胞因子，在基于慢性炎症过程情况下的贫血症中起到特别的作用。铁调素过表达特别地在这些慢性炎性疾病中出现，且以已知的方式导致减少用于红血球形成的铁利用率。
因此需要有效治疗铁调素介导的贫血症的方法，特别地是不能被通过常规的铁取代治疗的贫血症，例如由慢性的炎性疾病所引起的贫血症(ACD和AI)。
贫血症尤其是归因于上述慢性炎性疾病和归因于营养不良和低铁饮食或失衡、低铁摄食习惯。贫血症还由于减少或差的铁吸收而出现，例如由于胃切除术或病症例如克罗恩病。缺铁症还可能由于大量失血而出现，例如由于受伤，例如严重的月经出血或捐血。增加的铁需要量也在青少年和儿童的生长期以及孕妇中出现。因为缺铁症不仅导致红血球形成减少，而且还导致生物体的供氧变差，其可能导致上述症状例如疲劳、脸色苍白和注意力不集中并且在青少年中甚至导致长期的认知发展受损，因此在此领域中也特别关注除了已知的常规取代疗法外的特别有效的疗法。
结合到铁调素或铁运输蛋白并因此抑制铁调素结合至铁运输蛋白并且因此进而预防铁运输蛋白通过铁调素失活的化合物，或即使铁调素结合到铁运输蛋白，也预防铁调素-铁运输蛋白复合物的内化，且以此方式预防铁运输蛋白通过铁调素的失活的化合物，可以统称为铁调素拮抗剂。
这些铁调素拮抗剂的用途还通常可以直接作用于铁调素调节机制，例如通过抑制铁调素表达或通过阻滞铁调素-铁运输蛋白相互作用，和经此途径，因此阻止铁从组织巨噬细胞、肝细胞和粘膜细胞经转运蛋白铁运输蛋白运输进入血清的运输途径的封锁。铁调素拮抗剂或此类型的铁调素表达抑制剂因此表示了适于生产用于治疗贫血症，特别地是在慢性炎性疾病情况下的贫血症的药学组合物或医药的物质。这些物质可以用于治疗这些病症和所致疾病，因为它们直接影响循环血红素铁通过巨噬细胞的释放的增加，且增加了在肠道中从食品释放的铁的铁吸收。这种类型的物质，铁调素表达抑制剂和铁调素拮抗剂，因此可以用于治疗铁代谢紊乱例如缺铁症疾病，贫血症和贫血症相关的疾病。特别的，这还包括由急性或慢性炎性疾病所引起的贫血症，例如骨关节疾病例如类风湿性的多发性关节炎或与炎性综合征相关的疾病。这种类型的物质特别在用于癌症，特别是结肠直肠癌，多发性骨髓瘤，卵巢和子宫内膜癌和前列腺癌症，CKD 3-5(慢性肾病3-5期)，CHF(慢性心力衰竭)，RA(类风湿性关节炎)，SLE(全身性红斑狼疮)和IBD(炎性肠病)中可具有特别的用处。
现有技术
铁调素拮抗剂或对在铁代谢中的生物化学调节路径具有抑制或支持作用的化合物原则上是现有技术已知的。
例如，WO2008/036933描述双螺旋dsRNA，其对细胞中的人HAMP基因表达具有抑制效果且因此在铁代谢信号路径中的非常早的阶段抑制铁调素的形成，铁调素通过HAMP基因编码。因此形成较少的铁调素，由此得不到铁调素来抑制铁运输蛋白并且铁可以通过铁运输蛋白不受阻碍地从细胞输送入血液。
从US2005/020487已知直接用于降低铁调素表达的其它化合物，其中公开了稳定HIF-α(因此导致铁调素表达降低）的化合物。
US2007/004618涉及siRNA，其对铁调素-mRNA表达具有直接抑制作用。
因此，全部这些化合物和方法在铁代谢路径中在铁调素形成之前启动，且已经减少其常规形成。但是，除此之外，已知和在现有技术中记载了这样的物质和化合物，其结合到已经在身体中形成的铁调素且因此抑制其对膜运输蛋白铁运输蛋白的结合以致铁运输蛋白不再可能通过铁调素失活。这些化合物因此已知为铁调素拮抗剂，其中基于铁调素抗体的该组成员是特别已知的。也已知公开了各种作用于铁调素表达的机制的现有技术文件，例如使用反义-RNA或DNA分子，核糖酶和抗铁调素抗体。这些被公开在例如EP 1 392 345中。
WO09/058797进一步公开抗铁调素抗体和其用于特异性结合到人铁调素-25的用途且因此其用于治疗低铁含量，特别是贫血症的用途。
充当铁调素拮抗剂和由铁调素抗体家族形成的进一步的化合物由EP 1 578 254，WO08/097461，US2006/019339，WO09/044284或WO09/027752已知。
另外，结合到铁运输蛋白-1且因此活化铁运输蛋白以便其能够另外促进铁从细胞输送入血清的抗体也是已知的。这种类型的铁运输蛋白-1抗体是已知的，例如由US2007/218055。
充当铁调素拮抗剂或抑制铁调素表达的全部所述化合物是相对较高分子量的化合物，特别地是主要地通过遗传工程方法可获得的那些。
此外，在铁代谢中起作用和能够具有抑制或促进效果的低分子量化合物也是已知的。
例如，WO08/109840记载了具体的三环化合物，其可特别地用于治疗铁代谢紊乱，例如铁运输蛋白紊乱，这些化合物能通过调节DMT-1以抑制或活化方式起作用。在WO08/109840中的化合物被特别地描述为DMT-1抑制剂，这意味着它们可以优选地在涉及提高的铁累积的疾病或铁存储疾病例如血色病的情况下使用。
调节DMT-1机制的低分子量化合物也从WO08/121861已知的。该文献特别地涉及具体的吡唑和吡咯化合物，基于例如铁运输蛋白病症的铁过载病症的治疗也在此被特别公开。
另外，US2008/234384涉及用于治疗铁代谢紊乱，例如铁运输蛋白紊乱的特定二芳基和二杂芳基化合物，其通过充当DMT-1抑制剂还可以特别地用于治疗由于提高的铁累积产生的病症。然而，可以在缺铁症症状情况下使用的可能的DMT-1调节机制也在该文献中被非常大略地提及。
WO08/151288的情况也如此，其中记载作用于DMT-1调节和因此用于治疗铁代谢紊乱的特定的芳族和杂芳族化合物。
因此，在现有技术公开的作用于铁代谢的低分子量化合物基于DMT-1调节机制，并且特别地被公开为用作试剂用于治疗铁累积病症或铁过载综合征例如血色病。
"Hepcidin - Central-regulator of iron-metabolism" (Atanasiu Valeriu等人, European Journal of Haematology, 78 (1), 2007)给出关于铁调素及其功能的综述。但是，其没有给出关于低分子量拮抗剂，特别是具有乙二胺结构的那些的启示。
因此迄今尚未与铁代谢紊乱的治疗相关地描述在乙二胺结构基础上的化合物。此外，迄今尚未描述表现出作为铁调素拮抗剂的作用并因此适合治疗铁代谢紊乱的低分子量化学结构。
本发明还提供根据本发明的通用结构式（I）以及（Ia）的新型乙二胺化合物。
EP 1468990 A1和EP 1295608 A1公开了哌嗪衍生物及其作为MC4受体拮抗剂的用途和因此其在焦虑障碍、神经机能症和抑郁治疗中的用途。但是，这些仅一般地公开了在与本发明的式（Ia）对应的位置R6含有烷基取代基和第二杂环，例如第二哌嗪环（相当于本发明的化合物的取代基R1和R2的优选含义）的那些哌嗪衍生物。其中公开的落入本发明的通式（I）的化合物因此仅涉及在与本发明的式（Ia）对应的R6位置被任选取代的烷基取代的双-哌嗪。从这些文献中没有看出这种特定的双-哌嗪衍生物在铁代谢紊乱治疗中的作用。
"Structure-activity relationships of novel piperazines as antagonists for the melanocortin-4 receptor"（Dai Nozawa等人, Bioorganic & Medicinal Chemistry；15, 2007）也公开了在与本发明的式（Ia）对应的位置R6含有芳基烷基取代基的这种特定双-哌嗪衍生物及其在中枢神经系统（ZNS）疾病，尤其例如焦虑障碍和抑郁的治疗中的用途。其中也没有给出这种双-哌嗪化合物在铁代谢紊乱治疗中的作用的启示。
此外，"Amides of Piperidine, Morpholine and Piperazine Substituted 1-Phenylethylamines: Inhibitors of AcylCoA: cholesterol Acyltransferase (ACAT) Activity in vitro and in vivo"（S. Dugar等人, Bioorganic and Medicinal Chemistry；第3卷, 第9期 1995）公开了所选低分子量哌啶-、哌嗪-或吗啉-取代的苯基乙基酰胺，还特别包括与本发明的通式（I）的化合物对应的一些选出的化合物，其中取代基R1和R2具有能任选地含有另外的杂原子的共有6-元环的含义且其中取代基R4和R5不同并且是指氢和酰基，及其作为乙酰基CoA抑制剂的用途，例如在冠状动脉疾病的治疗中。但是，在这方面，只有其中R4或R5位置中的酰基选自长链烷酰基（至少C10-链烷酰基），特别是油烯基和选自二苯基乙酰基的那些化合物被公开。其中也没有给出这种特定化合物在铁代谢紊乱治疗中的作用。
US 2004/0044033 A1公开了特定的苯甲酰基-哌啶化合物及其用于治疗ZNS疾病，例如抑郁和焦虑状态的用途。落入本发明的通式（I）的化合物在该文中仅涉及其中与本发明的式（I）对应的取代基X是指CH且R6是指苯甲酰基的那些。此外，仅具体公开了符合本发明的式（I）的这样的化合物，此外，其中与本发明的式（I）对应的取代基R4和R5一起形成含有至少一个另外的氮杂原子的芳族5-元环。从这些文献中没有给出这种特定的苯甲酰基哌啶衍生物在铁代谢紊乱治疗中的作用。
WO 02/16308 A1尤其公开了二-烷基苯基取代的乙二胺及其作为电压依赖性钠通道阻断剂的用途，特别是用于治疗基于兴奋过度造成的机能障碍的疾病。落入本发明的通式（I）的化合物在该文中仅涉及其中与本发明的式（I）对应的取代基R3是指2,6-二甲基苯基的那些。此外，仅具体公开了符合本发明的式（I）的这样的化合物，此外，其中与本发明的式（I）对应的取代基R1和R2一起形成不含另外的杂原子的脂族5-或6-元环，和具体化合物[3-(2,6-二氟苯基)-丙基]-[1-(2,6-二甲基-苯基)-2-环己基胺-乙基]-胺，其中与本发明的式（I）对应的取代基R1和R2不同并且是指氢和环己烷基，且其中与本发明的式（I）对应的R4和R5不同并且是指氢和2,6-二氟苯基-丙基。从这些文献中没有看出这种特定的二-甲基苯基-乙二胺在铁代谢紊乱治疗中的作用。
US 5,486,518描述了4-吲哚基哌嗪基衍生物及其作为抗焦虑药或抗抑郁药的用途。此说明书中公开的落入本发明的通式（I）的化合物在该文中仅涉及其中与本发明的式（I）对应的取代基R4和R5不同并且是指氢和任选取代的酰基且其中与本发明的式（I）对应的取代基R1和R2一起形成在取代基R6的位置含有选自吲哚基的杂环基-取代芳基的哌嗪环的那些。从这些文献中没有看出这种特定的哌嗪衍生物在铁代谢紊乱治疗中的作用。
目的：
本发明的目的特别是提供可用于缺铁性紊乱或贫血症，特别是ACD和AI并特别作为铁调素拮抗剂作用于铁代谢并因此在铁代谢中的铁调素-铁运输蛋白相互作用中表现出拮抗作用和经此的调节作用的化合物。此外，特别地，本发明的一个目的是在这方面提供选自低分子量化合物并通常可通过比可通过基因工程法获得的拮抗或铁调素抑制化合物，如RNA、DNA或抗体更简单的合成途径制成的这样的化合物。
发明描述：
本发明人已经发现，来自乙二胺类的某些化合物具有作为铁调素拮抗剂的作用。
本发明提供通用结构式（I）的化合物或其可药用盐
其中
R1和R2相同或不同并各自选自：
- 氢，
- 任选取代的酰基，
- 任选取代的烷基，
- 任选取代的芳基，和
- 任选取代的杂环基；或
R1和R2与和它们键合的氮原子一起形成能任选地含有另外的杂原子的饱和或不饱和的、任选取代的5-至8-元环；
R3选自：
- 任选取代的芳基，和
- 任选取代的杂环基；
R4和R5相同或不同并各自选自：
- 氢，
- 任选取代的烷基磺酰基、芳基磺酰基或杂环基磺酰基，
- 任选取代的酰基，
- 任选取代的烷基，
- 任选取代的烯基，
- 任选取代的炔基，
- 任选取代的芳基，和
- 任选取代的杂环基；或
R4和R5与和它们键合的氮原子一起形成能任选地含有另外的杂原子的饱和或不饱和的、任选取代的5-至8-元环。
在整个发明中，上述取代基如下定义：
任选取代的烷基优选包括：
具有优选1至8，更优选1至6，特别优选1至4个碳原子的直链或支链烷基。在本发明的一个实施方案中，任选取代的直链或支链烷基还可包括其中优选1至3个碳原子被含有氮、氧或硫的相应杂-类基团替代的这样的烷基。这特别是指，例如，提到的烷基中的一个或多个亚甲基可以被NH、O或S替代。
任选取代的烷基还包括具有优选3至8，更优选5或6，特别优选6个碳原子的环烷基。
上文定义的任选取代的烷基的取代基优选包括1至3个相同或不同的取代基，所述取代基例如选自：如下定义的任选取代的环烷基、羟基、卤素、氰基、如下定义的烷氧基、如下定义的任选取代的芳氧基、如下定义的任选取代的杂环氧基、羧基、如下定义的任选取代的酰基、如下定义的任选取代的芳基、如下定义的任选取代的杂环基、如下定义的任选取代的氨基、如下定义的任选取代的烷基磺酰基、芳基磺酰基或杂环基磺酰基（R-SO2-）。
具有1至8个碳原子的烷基的实例包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、叔戊基、2-甲基丁基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、正庚基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1-乙基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、4-乙基戊基、1,1-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、4,4-二甲基戊基、1-丙基丁基、正辛基、1-甲基庚基、2-甲基庚基、3-甲基庚基、4-甲基庚基、5-甲基庚基、6-甲基庚基、1-乙基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、5-乙基己基、1,1-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、5,5-二甲基己基、1-丙基戊基、2-丙基戊基等。具有1至6个碳原子的那些，特别是甲基、乙基、正丙基和异丙基和丁基是优选的。C1至C4烷基，特别例如甲基和乙基、丙基、异丙基和丁基是最优选的。
通过用一个或多个杂-类基团，如-O-、-S-或-NH-替代而生成的烷基的实例优选是其中一个或多个亚甲基被-O-替代以形成醚基团的那些，如甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-乙氧基乙基等，2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基和2-乙氧基乙基是特别优选的。
根据本发明，聚醚基团，如聚(乙烯氧基)也包括在烷基的定义中。
具有3至8个碳原子的环烷基优选包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。环丙基、环丁基、环戊基和环己基是优选的。环戊基和环己基是特别优选的。
在本发明中，卤素包括氟、氯、溴和碘，优选氟或氯。
具有1至8个碳原子并被卤素取代的直链或支链烷基的实例包括：
氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、溴甲基、二溴甲基、三溴甲基、1-氟乙基、1-氯乙基、1-溴乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、1,2-二氟乙基、1,2-二氯乙基、1,2-二溴乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟乙基、1-氟丙基、1-氯丙基、1-溴丙基、2-氟丙基、2-氯丙基、2-溴丙基、3-氟丙基、3-氯丙基、3-溴丙基、1,2-二氟丙基、1,2-二氯丙基、1,2-二溴丙基、2,3-二氟丙基、2,3-二氯丙基、2,3-二溴丙基、3,3,3-三氟丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基、2-氟丁基、2-氯丁基、2-溴丁基、4-氟丁基、4-氯丁基、4-溴丁基、4,4,4-三氟丁基、2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基、全氟丁基、2-氟戊基、2-氯戊基、2-溴戊基、5-氟戊基、5-氯戊基、5-溴戊基、全氟戊基、2-氟己基、2-氯己基、2-溴己基、6-氟己基、6-氯己基、6-溴己基、全氟己基、2-氟庚基、2-氯庚基、2-溴庚基、7-氟庚基、7-氯庚基、7-溴庚基、全氟庚基等。三氟甲基是优选的。
具有3至8个碳原子并被卤素取代的环烷基的实例包括：2-氟环戊基、2-氯环戊基、2-溴环戊基、3-氟环戊基、3-氯环戊基、3-溴环戊基、2-氟环己基、2-氯环己基、2-溴环己基、3-氟环己基、3-氯环己基、3-溴环己基、4-氟环己基、4-氯环己基、4-溴环己基、二-氟环戊基、二-氯环戊基、二-溴环戊基、二-氟环己基、二-氯环己基、二-溴环己基、三-氟环己基、三-氯环己基、三-溴环己基等。
羟基取代的烷基的实例包括含有1至3个羟基的上述烷基，例如羟甲基、2-羟乙基、3-羟丙基等。
烷氧基取代的烷基的实例包括含有1至3个如下定义的烷氧基的上述烷基，例如，甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、2-甲氧基丙基、3-甲氧基丙基等、2-甲氧基亚乙基等。2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基和3-甲氧基丙基是优选的。
芳氧基取代的烷基的实例包括含有1至3个如下定义的芳氧基的上述烷基，例如，苯氧基甲基、2-苯氧基乙基和2-或3-苯氧基丙基等。2-苯氧基乙基是优选的。
杂环氧基取代的烷基的实例包括含有1至3个如下定义的杂环氧基的上述烷基，例如，吡啶-2-氧基甲基、-乙基或-丙基、吡啶-3-氧基甲基、-乙基或-丙基、噻吩-2-氧基甲基、-乙基或-丙基、噻吩-3-氧基甲基、-乙基或丙基、呋喃-2-氧基甲基、-乙基或-丙基、呋喃-3-氧基甲基、-乙基或-丙基。
酰基取代的烷基的实例包括含有1至3个如下定义的酰基的上述烷基。
环烷基取代的烷基的实例包括含有1至3个，优选1个（任选取代的）环烷基的上述烷基，例如：环己基甲基、2-环己基乙基、2-或3-环己基丙基等。
芳基取代的烷基的实例包括含有1至3个，优选1个（任选取代的）如下定义的芳基的上述烷基，例如，苯基甲基、2-苯基乙基、2-或3-苯基丙基等，苯基甲基是优选的。被如下定义的取代芳基，特别是被烷氧基-取代芳基取代的如上定义的烷基也特别优选，如特别优选的对甲氧基苯基甲基：
Figure 336540DEST_PATH_IMAGE002
。
杂环基取代的烷基的实例包括含有1至3个，优选1个（任选取代的）如下定义的杂环基的上述烷基，例如，2-吡啶-2-基-乙基、2-吡啶-3-基-乙基、吡啶-2-基-甲基、吡啶-3-基-甲基、2-呋喃-2-基-乙基、2-呋喃-3-基-乙基、呋喃-2-基-甲基、呋喃-3-基-甲基、2-噻吩-2-基-乙基、2-噻吩-3-基-乙基、噻吩-2-基-甲基、噻吩-3-基-甲基、咪唑-1-基-甲基、咪唑-2-基-甲基、2-咪唑-1-基-乙基、2-咪唑-2-基-乙基、2-吗啉基乙基如2-吗啉-4-基-乙基、吗啉基甲基如吗啉-4-基-甲基、2-四氢呋喃基乙基如2-四氢呋喃-2-基-乙基、四氢呋喃基甲基如四氢呋喃-2-基-甲基等。
吡啶-2-基-甲基：
Figure 116277DEST_PATH_IMAGE003
和2-吗啉-4-基-乙基：
、
和噻吩-2-基-甲基：
Figure 201225DEST_PATH_IMAGE005
、
2-咪唑-1-基-乙基：
Figure 23687DEST_PATH_IMAGE006
和四氢呋喃-2-基-甲基：
Figure 290721DEST_PATH_IMAGE007
(*与基础骨架的键合位置)
是特别优选的。
氨基取代的烷基的实例包括含有1至3个，优选1个（任选取代的）如下定义的氨基的上述烷基，例如，甲基氨基甲基、甲基氨基乙基、甲基氨基丙基、2-甲基氨基甲基(二-甲基氨基甲基)、2-乙基氨基甲基(二-乙基氨基甲基)、3-乙基氨基甲基、2-甲基氨基乙基(二-甲基氨基乙基)、2-乙基氨基乙基(二-乙基氨基乙基)、3-乙基氨基乙基等。2-乙基氨基乙基(二-乙基氨基乙基)是优选的。(N-甲基)(N-吡嗪-2-基)氨基乙基：
Figure 925839DEST_PATH_IMAGE008
是特别优选的。
任选取代的烷氧基包括任选取代的烷基-O基团，其中可参考上文对烷基的定义。优选的烷氧基是具有最多6个碳原子的直链或支链烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、仲戊氧基、叔戊氧基、2-甲基丁氧基、正己氧基、异己氧基、叔己氧基、仲己氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1,1-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基和环烷氧基，如环戊氧基或环己氧基。甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基是优选的。甲氧基、乙氧基和异丙氧基是特别优选的。
任选取代的芳氧基包括任选取代的芳基-O基团，其中关于芳基的定义可参考任选取代的芳基的下列定义。优选的芳氧基包括5-和6-元芳基，可任选取代的苯氧基尤其优选。
任选取代的杂环氧基包括任选取代的杂环基-O基团，其中关于杂环基的定义可参考杂环基的下列定义。优选的杂环氧基包括5-和6-元杂环氧基，吡啶-2-氧基、吡啶-3-氧基、噻吩-2-氧基、噻吩-3-氧基、呋喃-2-氧基、呋喃-3-氧基尤其优选。
任选取代的烯基在本发明全文中优选包括：
具有2至8个碳原子的直链或支链链烯基和具有3至8个碳原子的环烯基，它们可任选被优选1至3个相同或不同的取代基，如羟基、卤素或烷氧基取代。实例包括：乙烯基、1-甲基乙烯基、烯丙基、1-丁烯基、异丙烯基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基。乙烯基或烯丙基是优选的。
任选取代的炔基在本发明全文中优选包括：
具有2至8个碳原子的直链或支链炔基和具有5至8个碳原子的环炔基，它们可任选被优选1至3个相同或不同的取代基取代。关于任选取代的炔基的定义，参考具有多于一个碳原子的任选取代的烷基的上述定义，其中所述任选取代的炔包括至少一个C≡C三键。实例包括：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基及其任选如上所述取代的变体。乙炔基和任选取代的乙炔基是优选的。
任选取代的芳基在本发明全文中优选包括：
具有6至14个碳原子的芳烃基（不包括可能的取代基的碳原子），其可以是单环或双环的并可以被选自羟基、如上定义的卤素、氰基、如下定义的任选取代的氨基、巯基、如上定义的任选取代的烷基、如下定义的任选取代的酰基和如上定义的任选取代的烷氧基、如上定义的任选取代的芳氧基、如上定义的任选取代的杂环氧基、如上定义的任选取代的芳基、如下定义的任选取代的杂环基的优选1至3个相同或不同的取代基取代。具有6至14个碳原子的芳烃基包括例如：苯基、萘基、菲基和蒽基，它们可任选被相同或不同的基团取代一次或数次。苯基和任选取代的苯基，特别例如卤素-、氰基-、烷基-和烷氧基-取代的苯基是优选的。
烷基取代的芳基的实例优选包括：被如上所述的具有1至8，优选1至4个碳原子的直链或支链烷基取代的如上所述的芳基。优选的烷基芳基是甲苯酰基和三氟甲基苯（苯并三氟）。
卤素取代的芳基的实例优选包括：被如上所述的卤素取代的如上所述的芳基。
在芳族环体系中具有3至8，优选6个碳原子并被卤素取代的芳基的实例包括：2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、2,4-二-氟苯基、2,4-二-氯苯基、2,4-二-溴苯基、3,5-二-氟苯基、3,5-二-氯苯基、3,5-二-溴苯基等、2,4,6-三-氟苯基、2,4,6-三-氯苯基、2,4,6-三-溴苯基等。2-氟苯基、2-氯苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、4-氟苯基和4-氯苯基是优选的。2-氟苯基、3-氟苯基和4-氟苯基特别优选，尤其是4-氟苯基。
氰基取代的芳基的实例优选包括：被1至3个氰基取代的如上所述的芳基，优选例如苄腈。
羟基取代的芳基的实例优选包括：被1至3个羟基取代的如上所述的的芳基，例如，2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、2,4-二-羟基苯基、2,5-二-羟基苯基、2,6-二-羟基苯基、3,5-二-羟基苯基、3,6-二-羟基苯基、2,4,6-三-羟基苯基等。2-羟基苯基、3-羟基苯基和2,4-二-羟基苯基是优选的。
烷氧基取代的芳基的实例优选包括：
被1至3个如上所述的烷氧基取代的如上所述的芳基，优选例如2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、3-乙氧基苯基、4-乙氧基苯基、2-丙氧基苯基、3-丙氧基苯基、4-丙氧基苯基、2-异丙氧基苯基、3-异丙氧基苯基、4-异丙氧基苯基、2,4-二-甲氧基苯基等，2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基和4-异丙氧基苯基是特别优选的。
任选取代的杂环基在本发明全文中优选包括：
含有1至3，优选1至2个选自N、O或S的杂原子并任选优选被1至3个取代基取代的脂族饱和或不饱和杂环5-至8-元环状基团，其中关于可能的取代基可参考烷基的可能的取代基的定义。5-或6-元和7-元饱和或不饱和的任选取代杂环基团是优选的，如四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢-噻吩-2-基、四氢-噻吩-3-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、吗啉-1-基、吗啉-2-基、吗啉-3-基、吗啉-4-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、氮杂环庚烷-2-基、氮杂环庚烷-3-基、氮杂环庚烷-4-基、二氮杂环庚烷-1-基、二氮杂环庚烷-2-基、二氮杂环庚烷-3-基、二氮杂环庚烷-5-基等，其任选与芳环等稠合。可任选在4-氮原子上被取代的吗啉基，如吗啉-4-基，四氢呋喃基，如四氢呋喃-2-基，
吡咯烷，如吡咯烷-1-基：
Figure 594718DEST_PATH_IMAGE009
,
哌啶基，如哌啶-1-基：
Figure 525765DEST_PATH_IMAGE010
或哌嗪-1-基，如
Figure 280094DEST_PATH_IMAGE011
,
和二氮杂环庚烷，如二氮杂环庚烷-1-基：
Figure 17106DEST_PATH_IMAGE012
(*与基础骨架的键合位置),
是特别优选的，其中关于可能的取代基，可参考任选取代的氨基的那些。
任选取代的杂环基在本发明全文中还包括具有4至9个环碳原子的杂芳烃基，其另外优选在环中含有1至3个选自S、O、N的相同或不同的杂原子并因此优选形成5-至12-元杂芳基，其可优选是单环，以及双环。优选的芳族杂环基团包括：吡啶基，如吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基、吡啶基N-氧化物、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基或异噁唑基、吲嗪基、吲哚基、苯并[b]噻吩基、苯并[b]呋喃基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、噻唑啉基。5-或6-元芳族杂环基，例如吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、咪唑基、呋喃基和噻吩基是优选的，
吡嗪基：
Figure 478174DEST_PATH_IMAGE013
,
和吡啶-2-基:
Figure 908018DEST_PATH_IMAGE014
和吡啶-4-基:
Figure 87327DEST_PATH_IMAGE015
,
噻吩-2-基:
和咪唑-1-基:
Figure 5922DEST_PATH_IMAGE017
(*与基础骨架的键合位置),
是特别优选的。
本发明的杂环基可以被选自例如羟基、如上定义的卤素、氰基、如下定义的氨基、巯基、如上定义的烷基、如下定义的酰基和如上定义的烷氧基、如上定义的芳氧基、如上定义的杂环氧基、如上定义的芳基、如本文定义的杂环基的优选1至3个相同或不同的取代基取代。
杂环基优选包括：四氢呋喃基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基或四氢吡喃基、哌嗪基、二氮杂环庚烷基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基或异噁唑基、吲嗪基、吲哚基、苯并[b]噻吩基、苯并[b]呋喃基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、噻唑啉基、喹噁唑啉基。5-或6-元杂环基，例如吗啉基或哌啶基，特别例如，哌啶-1-基和吡咯烷，如吡咯烷-1-基，或哌嗪，如哌嗪-1-基，和7-元杂环基，例如二氮杂环庚烷，如二氮杂环庚烷-1-基，和芳族杂环基，例如吡啶基、吡啶基N-氧化物、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、咪唑基、呋喃基和噻吩基是优选的。特别优选的杂环基包括：哌啶，如哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基，哌啶-1-基非常特别优选；哌嗪，哌嗪-1-基非常特别优选；吡咯烷，吡咯烷-1-基非常特别优选；四氢呋喃基，四氢呋喃-2-基非常特别优选；二氮杂环庚烷基，二氮杂环庚烷-1-基非常特别优选；吡嗪基，吡嗪-2-基非常特别优选；吡啶基，吡啶-2-基和吡啶-4-基非常特别优选；噻吩基，噻吩-2-基非常特别优选；咪唑基，非常特别优选的是咪唑-1-基；和吗啉基，优选例如吗啉-4-基。
烷基取代的杂环基的实例优选包括：被如上所述的具有1至8，优选1至4个碳原子的任选取代的直链或支链烷基取代的如上所述的杂环基。优选的烷基杂环基是甲基吡嗪基、乙基吡嗪基、甲基哌啶基和乙基哌啶基、甲基哌嗪基、乙基哌嗪基、丙基哌嗪基、异丙基哌嗪基、丁基哌嗪基、环戊基哌嗪基、环己基哌嗪基。
烷氧基烷基取代的杂环基的实例优选包括：被如上所述的烷氧基取代烷基取代的如上所述的杂环基。优选的烷氧基烷基杂环基是甲氧基甲基哌啶基、甲氧基乙基哌啶基、甲氧基甲基哌嗪基、甲氧基乙基哌嗪基、甲氧基丙基哌嗪基、乙氧基甲基哌嗪基、乙氧基乙基哌嗪基、甲氧基甲基二氮杂环庚烷基、甲氧基乙基二氮杂环庚烷基等。
杂环基烷基取代的杂环基的实例优选包括：被如上所述的杂环基取代烷基取代的如上所述的杂环基。优选的杂环基烷基-取代的杂环基是四氢呋喃-2-基-甲基哌嗪基、四氢呋喃-2-基-乙基哌嗪基、咪唑-1-基-甲基哌嗪基或咪唑-1-基-乙基哌嗪基。
氨基烷基取代的杂环基的实例优选包括：被如上所述的氨基-取代烷基取代的如上所述的杂环基。优选的氨基烷基-取代的杂环基是甲基-、乙基-、二-甲基-或二-乙基氨基甲基杂环基或甲基-、乙基-、二-甲基-或二-乙基氨基乙基杂环基，特别是二-乙基氨基乙基哌嗪基。
非常特别优选的烷基杂环基是甲基哌啶基、甲氧基乙基哌啶基、甲基哌嗪基、异丙基哌嗪基、丁基哌嗪基、环戊基哌嗪基、甲氧基乙基哌嗪基、甲氧基丙基哌嗪基、乙氧基乙基哌嗪基、甲氧基乙基二氮杂环庚烷基、四氢呋喃-2-基-甲基哌嗪基、咪唑-1-基-乙基哌嗪基和二-乙基氨基乙基哌嗪基。
羟基取代的杂环基的实例优选包括：被1至3个羟基取代的如上所述的杂环基，例如，3-羟基吡啶基、4-羟基吡啶基、3-羟基呋喃基、2-羟基嘧啶基、5-羟基嘧啶基、3-羟基吡咯基、3,5-二-羟基吡啶基、2,5-二-羟基嘧啶基等。
烷氧基取代的杂环基的实例优选包括：
被1至3个如上所述的烷氧基取代的如上所述的杂环基，优选例如3-烷氧基吡啶基、4-烷氧基吡啶基、3-烷氧基呋喃基、2-烷氧基嘧啶基、5-烷氧基嘧啶基、3-烷氧基吡咯基、3-、4-或6-烷氧基吡嗪基、3,5-二-烷氧基吡啶-2-基、2,5-二-烷氧基嘧啶基、2-、3-或4-烷氧基哌啶基等。
酰基取代的杂环基的实例优选包括：
被1至3个如下所述的酰基取代的如上所述的杂环基，优选例如四氢呋喃-2-酰基-哌嗪基或四氢呋喃-2-酰基-哌啶基，四氢呋喃-2-酰基-哌嗪基是优选的。
杂环基取代的杂环基的实例优选包括：
被1至3个如上所述的杂环基取代的如上所述的杂环基，优选例如吡啶-2-基-哌啶基、吡啶-3-基-哌啶基、吡啶-2-基-哌嗪基、吡啶-3-基-哌嗪基、吡嗪-2-基-哌啶基、吡嗪-3-基-哌啶基、吡嗪-2-基-哌嗪基、吡嗪-3-基-哌嗪基等。吡啶-2-基-哌嗪基和吡嗪-2-基-哌嗪基是特别优选的。
任选取代的酰基在此和在下文中包括：任选取代的脂族酰基（链烷酰基=烷基-CO-，其中关于烷基可参考任选取代的烷基的上述定义）、任选取代的芳族酰基（芳酰基=芳基-CO-，其中关于芳基可参考任选取代的芳基的上述定义）或杂环酰基（杂环酰基=杂环基-CO-，其中关于杂环基团可参考任选取代的杂环基的上述定义）。脂族酰基（烷基-CO-）和杂环酰基（杂环基-CO-）是优选的。
在本文中，任选取代的脂族酰基（链烷酰基）优选包括：C1至C6链烷酰基，如甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基（i-丙酰基）、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基、环己酰基等。甲酰基、乙酰基、异丙酰基和环己酰基是特别优选的。
取代脂族酰基的实例包括例如：任选芳基-或杂环基-取代的C2至C6链烷酰基，其中关于芳基、杂环基和C2至C6链烷酰基的定义参考上述定义，如苯基乙酰基、噻吩-2-基-乙酰基、噻吩-3-基-乙酰基、呋喃-2-基-乙酰基、呋喃-3-基-乙酰基、2-或3-苯基丙酰基、2-或3-噻吩-2-基-丙酰基、2-或3-噻吩-3-基-丙酰基、2-或3-呋喃-2-基-丙酰基、2-或3-呋喃-3-基-丙酰基。
任选取代的芳族酰基（芳酰基）特别包括：C6至C10芳酰基，如苯甲酰基、甲苯酰基、二甲苯酰基、烷氧基苯甲酰基，如甲氧基苯甲酰基、乙氧基苯甲酰基等。甲氧基苯甲酰基，如2-甲氧基苯甲酰基：
Figure 777306DEST_PATH_IMAGE018
是优选的。
任选取代的杂环酰基特别包括：C6至C10杂环酰基，如呋喃甲酰基、吡啶甲酰基，如吡啶-2-酰基、吡咯烷酰基、哌啶酰基、四氢呋喃甲酰基，如四氢呋喃-2-酰基等。吡啶-2-酰基或吡啶-2-羰基：
Figure 506228DEST_PATH_IMAGE019
和四氢呋喃-2-酰基或四氢呋喃-2-羰基：
Figure 585042DEST_PATH_IMAGE020
(*与基础骨架的键合位置)
是优选的。
任选取代的氨基在本发明全文中优选包括：氨基、单-或二烷基氨基、单-或二芳基氨基、(N-烷基)(N-芳基)氨基、单-或二杂环基氨基、(N-烷基)(N-杂环基)氨基、(N-芳基)(N-杂环基)氨基、单-或二酰基氨基等，其中关于烷基、芳基、杂环基和酰基可参考上文对任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基和任选取代的酰基的相应定义。
单-或二烷基氨基在本文中特别包括：具有1至8，优选1至6，更优选1至4个饱和或不饱和个碳原子的直链或支链单-或二烷基氨基，在各烷基中任选如上所述取代，特别是甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、环戊基氨基或环己基氨基，其中烷基可以被优选一个取代基取代。
单-或二芳基氨基在本文中特别包括：具有任选如上所述取代的的3-至8-，优选5-至6-元芳基的单-或二芳基氨基，特别是苯基氨基或二苯基氨基，其中芳基可以被优选一个或两个取代基取代。
(N-烷基)(N-芳基)氨基特别描述了在每种情况下在氮原子上被烷基和被芳基取代的取代氨基，特别例如(N-甲基)(N-苯基)氨基。
单-或二杂环基氨基特别包括：具有任选如上所述取代的3-至8-，优选5-至6-元杂环基的单-或二杂环基氨基，特别是吡啶基氨基或二吡啶基氨基。
(N-烷基)(N-杂环基)氨基特别描述了在每种情况下在氮原子上被烷基和被杂环基取代的取代氨基，特别是(N-甲基)(N-吡嗪-2-基)氨基。
(N-芳基)(N-杂环基)氨基特别描述了在每种情况下在氮原子上被芳基和被杂环基取代的取代氨基。
单-或二酰基氨基特别包括被一个或两个（任选取代的）如上定义的酰基取代的取代氨基，特别例如乙酰基氨基、异丙酰基氨基、环己酰基氨基、苯甲酰基氨基等。
任选取代的氨基羰基在本发明全文中代表任选取代的氨基-CO，其中关于任选取代的氨基的定义，可参考上述定义。任选取代的氨基羰基优选代表任选取代的氨基甲酰基（H2NCO-），如H2NCO-，单-或二烷基氨基羰基（H(烷基)N-CO-或(烷基)2N-CO-）、单-或二芳基氨基羰基（H(芳基)N-CO-或(芳基)2N-CO-）或单-或二杂环基氨基羰基（H(杂环基)N-CO-或(杂环基)2N-CO-），其中关于烷基、芳基或杂环基的定义，可参考上文对任选取代的烷基、芳基或杂环基的解释。甲基氨基羰基：
Figure 20703DEST_PATH_IMAGE021
,
环己基氨基羰基：
和苯基氨基羰基：
Figure 680671DEST_PATH_IMAGE023
(*与基础骨架的键合位置)
是优选的。
任选取代的氨基磺酰基在本发明全文中还代表任选取代的氨基-SO2-，其中关于任选取代的氨基的定义，可参考上述定义。任选取代的氨磺酰基（H2N-SO2-），如氨磺酰基（H2N-SO2-）或单-或二烷基氨基磺酰基(烷基)2N-SO2是优选的，其中关于烷基的定义，可参考上文对任选取代的烷基的解释。
任选取代的烷基磺酰基、芳基磺酰基或杂环基磺酰基（R-SO2-，其中R是如上定义的任选取代的烷基、芳基或杂环基）还优选代表甲基磺酰基、乙基磺酰基、苯基磺酰基、甲苯基磺酰基或苄基磺酰基。苯基磺酰基是特别优选的。
任选取代的烷氧基羰基（RO(O=)C-）包括上文就烷氧基的定义提到的任选取代的烷氧基，并包括例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基等。乙氧基羰基是优选的。
任选取代的酰氧基（R-C(O=)-O-）包括上文就酰基的定义提到的任选取代的酰基。
在通式（Ia）中，取代基R7的书写方式：
Figure 563177DEST_PATH_IMAGE024
意味着，R7是指用箭头标示的杂环取代基的四个取代基位置（2、3、5和6）。在这方面，R7可以是氢，这意味着该杂环在所述位置未被取代，或R7在权利要求3中给出的定义中可包括在所述位置上的一个、两个、三个或四个相同或不同的取代。
优选实施方案：
在一个优选实施方案中，式（I）的化合物具有下列取代基定义：
R1和R2相同或不同并各自选自：
- 氢，
- 任选取代的烷基，
- 任选取代的芳基，和
- 任选取代的杂环基；或
R1和R2与和它们键合的氮原子一起形成能任选地含有另外的杂原子的饱和或不饱和的、任选取代的5-至6-元环；
R3选自：
- 任选取代的芳基，和
- 任选取代的杂环基；
R4和R5相同或不同并各自选自：
- 氢，
- 任选取代的烷基，
- 任选取代的芳基，和
- 任选取代的杂环基；或
R4和R5与和它们键合的氮原子一起形成能任选地含有另外的杂原子的饱和或不饱和的、任选取代的5-至6-元环。
在另一优选的实施方案中，式（I）的化合物的取代基R1和R2与和它们键合的氮原子一起形成饱和的任选取代的6-元环，并因此构成对应于式（Ia）的优选化合物：
Figure 915661DEST_PATH_IMAGE025
其中，取代基具有下列定义：
X选自：O、N或CH；
R6选自：
- 氢，
- 任选取代的烷基，
- 任选取代的烯基，
- 任选取代的炔基，
- 任选取代的酰基，
- 任选取代的烷氧基羰基，
- 任选取代的氨基，
- 任选取代的氨基羰基，
- 任选取代的烷基磺酰基、芳基磺酰基或杂环基磺酰基，
- 任选取代的芳基，和
- 任选取代的杂环基；
R7选自：
- 氢，
- 羟基，
- 卤素，
- 氰基，
- 硝基，
- 羧基，
- 磺酸基（-SO3H），
- 任选取代的氨基，
- 任选取代的氨基羰基，
- 任选取代的氨基磺酰基，
- 任选取代的酰基，
- 任选取代的酰氧基，
- 任选取代的烷氧基，
- 任选取代的烷氧基羰基，
- 任选取代的烷基，
- 任选取代的烯基，
- 任选取代的炔基，
- 任选取代的芳基，和
- 任选取代的杂环基。
在另一优选的实施方案中，其中的取代基具有下列定义：
X选自：N或CH；
R6选自：
- 氢，
- 任选取代的烷基，
- 任选取代的烯基，
- 任选取代的炔基，
- 任选取代的酰基，
- 任选取代的烷氧基羰基，
- 任选取代的芳基，和
- 任选取代的杂环基；
R7选自：
- 氢，
- 羟基，
- 卤素，
- 氰基，
- 硝基，
- 羧基，
- 磺酸基（-SO3H），
- 任选取代的氨基，
- 任选取代的氨基羰基，
- 任选取代的氨基磺酰基，
- 任选取代的酰基，
- 任选取代的酰氧基，
- 任选取代的烷氧基，
- 任选取代的烷氧基羰基，
- 任选取代的烷基，
- 任选取代的烯基，
- 任选取代的炔基，
- 任选取代的芳基，和
- 任选取代的杂环基；
且R3、R4和R5具有上文定义的含义之一。
在另一优选的实施方案中，式（Ia）的化合物具有下列取代基定义：
X选自：N或CH；
R6选自：
- 氢，
- 任选取代的烷基，
- 任选取代的酰基，
- 任选取代的烷氧基羰基，
- 任选取代的氨基，
- 任选取代的氨基羰基，
- 任选取代的烷基磺酰基、芳基磺酰基或杂环基磺酰基，
- 任选取代的芳基，和
- 任选取代的杂环基；
R7选自：
- 氢，
- 卤素，
- 任选取代的氨基，
- 任选取代的酰基，
- 任选取代的烷氧基，
- 任选取代的烷基，
- 任选取代的芳基，和
- 任选取代的杂环基；
R3选自：
- 任选取代的芳基，和
- 任选取代的杂环基；
R4和R5相同或不同并各自选自：
- 氢，
- 任选取代的烷基，
- 任选取代的芳基，和
- 任选取代的杂环基；或
R4和R5与和它们键合的氮原子一起形成能任选地含有另外的杂原子的饱和或不饱和的、任选取代的5-至7-元环；
或其可药用盐。
在另一优选的实施方案中，取代基具有下列定义：
X选自：N或CH；
R6选自：
- 氢，
- 任选取代的烷基，
- 任选取代的酰基，
- 任选取代的芳基，和
- 任选取代的杂环基；
R7选自：
- 氢，
- 卤素，
- 任选取代的氨基，
- 任选取代的酰基，
- 任选取代的烷氧基，
- 任选取代的烷基，
- 任选取代的芳基，和
- 任选取代的杂环基；
R3选自：
- 任选取代的芳基，和
- 任选取代的杂环基；
R4和R5相同或不同并各自选自：
- 氢，
- 任选取代的烷基，
- 任选取代的芳基，和
- 任选取代的杂环基；或
R4和R5与和它们键合的氮原子一起形成能任选地含有另外的杂原子的饱和或不饱和的、任选取代的5-至6-元环。
在另一优选的实施方案中，式（Ia）的化合物具有下列取代基定义：
X的含义为N；
R6选自：
- 任选取代的酰基，
- 任选取代的烷基磺酰基、芳基磺酰基或杂环基磺酰基，
- 任选取代的芳基，和
- 任选取代的杂环基；
R7是氢；
R3选自：
- 任选取代的芳基，和
- 任选取代的杂环基；
R4和R5相同或不同并各自选自：
- 氢，或
- 任选取代的烷基，或
R4和R5与和它们键合的氮原子一起形成能任选地含有另外的杂原子的饱和或不饱和的、任选取代的6-元环，
或其可药用盐。
在另一优选的实施方案中，取代基具有下列定义：
X的含义为N；
R6选自：
- 任选取代的酰基，
- 任选取代的芳基，和
- 任选取代的杂环基；
R7是氢；
R3选自：
- 任选取代的芳基，和
- 任选取代的杂环基；
R4和R5相同或不同并各自选自：
- 氢，或
- 任选取代的烷基。
在另一优选的实施方案中，式（Ia）的化合物具有下列取代基定义：
X的含义为CH；并且
R6选自：
- 氢，
- 任选取代的烷基，
- 任选取代的烷氧基羰基，
- 任选取代的氨基，
- 任选取代的氨基羰基，
- 任选取代的芳基，和
- 任选取代的杂环基；
R7是氢；
R3选自：
- 任选取代的芳基，和
- 任选取代的杂环基；
R4和R5相同或不同并各自选自：
- 氢，
- 任选取代的烷基；或
R4和R5与和它们键合的氮原子一起形成能任选地含有另外的杂原子的饱和或不饱和的、任选取代的6-或7-元环；
或其可药用盐。
在另一优选的实施方案中，取代基具有下列定义：
X的含义为CH；并且
R6选自：
- 任选取代的芳基，和
- 任选取代的杂环基；
R7是氢；
R3选自：
- 任选取代的芳基，和
- 任选取代的杂环基；
R4和R5相同或不同并各自选自：
- 氢，
- 任选取代的烷基；或
R4和R5与和它们键合的氮原子一起形成能任选地含有另外的杂原子的饱和或不饱和的、任选取代的6-元环。
在通式（I）或（Ia）的优选实施方案中，各个取代基各具有下列定义：
1. R1和R2与和它们键合的氮原子一起形成能任选地含有1至3个另外的杂原子，如N、O或S并任选在共同键合的氮原子的对位中含有取代基R6的任选取代的饱和或不饱和6-元环，其中R6具有上文定义的含义之一且其中取代基R3、R4、R5和R7具有上述实施方案之一的含义。优选地，由R1和R2与它们键合至的共用氮原子形成这种6-元环不含或含有一个另外的杂原子，其任选优选为氮原子或氧原子，特别优选是氮原子并且其特别优选如式（Ia）中所示位于共同键合的氮原子的对位中。任选键合在对位中的取代基R6还优选选自氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、任选取代的烷氧基羰基、任选取代的氨基、任选取代的氨基羰基、任选取代的烷基磺酰基、芳基磺酰基或杂环基磺酰基、任选取代的芳基和任选取代的杂环基（包括脂环族杂环基团和杂芳基）。
如果由R1和R2与它们键合至的共用氮原子形成的这种6-元环在如式（Ia）中所示的共同键合的氮原子的对位中不含另外的杂原子，则任选键合在对位中的取代基R6还优选选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基羰基、任选取代的氨基、任选取代的氨基羰基、任选取代的芳基和任选取代的杂环基（包括脂环族杂环基团和杂芳基）。在这方面，R6优选选自任选取代的芳基和任选取代的杂环基（包括脂环族杂环基团和杂芳基）。
如果由R1和R2与它们键合至的共用氮原子形成的这种6-元环含有一个另外的杂原子，其任选优选是氮原子，特别优选如式（Ia）中所示位于共同键合的氮原子的对位中，则任选键合在对位中的取代基R6还优选选自任选取代的酰基、任选取代的烷基磺酰基、芳基磺酰基或杂环基磺酰基、任选取代的芳基和任选取代的杂环基（包括脂环族杂环基团和杂芳基）。R6优选选自任选取代的酰基、任选取代的芳基和任选取代的杂环基（包括脂环族杂环基团和杂芳基）。
2. R3是任选取代的芳基或任选取代的杂环基，且取代基R1、R2、R4、R5和任选R6和R7具有上述实施方案之一的含义。
3. R4和R5相同并且是指氢，或基团R4或R5之一是氢，且基团R4或R5另一基团是任选取代的烷基。
优选地，基团R4或R5之一是氢且基团R4或R5另一基团是任选取代的烷基，取代基R1、R2、R3和任选R6和R7具有上述实施方案之一的含义。
4. R4和R5与和它们键合的氮原子一起形成能任选地含有另外的杂原子的饱和或不饱和的、任选取代的6-或7-元，优选6-元环，且取代基R1、R2、R3和任选R6和R7具有上述实施方案之一的含义。
5. R1和R2、R4、R5和任选R6和R7具有上述实施方案之一的含义。
在通式（I）或（Ia）的优选实施方案中，各个取代基各具有下列定义：
R1和R2是指氢、任选取代的烷基，特别例如甲基和氨基烷基，优选例如(N-甲基)(N-吡嗪-2-基)氨基乙基，或R1和R2优选与和它们键合的氮原子一起形成饱和6-或7-元，优选6-元环，其能任选地含有另外的杂原子并任选在共同键合的氮原子的对位含有取代基R6，并因此形成根据通式（Ia）的化合物，其中
X的含义为O、N或CH，优选N或CH；
R6优选选自：
- 氢，
- 任选取代的烷基，特别是环烷基，优选例如环己基,
- 任选取代的酰基，特别是链烷酰基，优选例如乙酰基，和/或芳酰基，优选例如2-甲氧基苯甲酰基，和/或杂环酰基，优选例如四氢呋喃-2-酰基和吡啶-2-酰基，
- 任选取代的烷氧基羰基，优选例如乙氧基羰基，
- 任选取代的氨基，特别是烷基氨基，优选例如环戊基氨基，和/或二烷基氨基，优选例如二甲基氨基和二乙基氨基，和/或芳基氨基，优选例如苯基氨基，和/或酰基氨基，如链烷酰基氨基，优选例如乙酰基氨基和异丙酰基氨基和环己酰基氨基，和芳酰氨基，优选例如苯甲酰基氨基，
- 任选取代的氨基羰基，优选例如甲基氨基羰基、环己基氨基羰基、苯基氨基羰基，
- 任选取代的烷基磺酰基、芳基磺酰基或杂环基磺酰基，特别是芳基磺酰基，优选例如苯基磺酰基，
- 任选取代的芳基，优选例如苯基，和
- 任选取代的杂环基，特别是任选取代的饱和杂环基，优选例如哌啶-1-基、哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基、吗啉基或任选取代的芳族杂环基，优选例如吡嗪基和吡啶基；并且
R7是指氢，
R3是指任选取代的芳基，特别例如苯基或卤素-取代的芳基，特别例如4-氟苯基，
R4和R5相同或不同并各自选自：
- 氢，
- 任选取代的烷基，特别例如
○ 芳基-取代的烷基，如直链C1-、C2-或C3-烷基，它们可以被任选取代的芳基，如烷氧基-取代芳基取代，例如特别优选为苯基甲基和对甲氧基苯基甲基，或
○ 杂环基-取代的烷基，如直链C1-、C2-或C3-烷基，其被任选取代的杂环基取代，例如特别优选为2-吗啉-4-基-乙基、噻吩-2-基-甲基或吡啶-2-基-甲基，
○ 烷氧基-取代的烷基，如直链C1-、C2-或C3-烷基，其被任选取代的烷氧基取代，例如特别优选为2-甲氧基乙基，或
R4和R5与和它们键合的氮原子一起形成优选含有另外的杂原子的饱和的任选取代的6-或7-元，优选6-元饱和环，特别例如被任选取代的烷基、酰基或杂环基取代的6-或7-元，优选6-元环，特别例如
- 直链或支链C1、C2、C3或C4烷基取代的6-元环，或环烷基-取代的6-元环，如被直链丁基、异丙基或环戊基取代的6-元环，
- 烷氧基-取代的烷基取代的6-元环，如被2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基或2-乙氧基乙基取代的6-元环，或2-甲氧基乙基-取代的7-元环，
- 氨基-取代烷基取代的6-元环，如被二烷基氨基烷基取代的6-元环，特别是二乙基氨基乙基-取代的6-元环，
- 杂环基-取代烷基取代的6-元环，特别例如四氢呋喃-2-基甲基-或咪唑-1-基-乙基-取代6-元环，
- 酰基取代的6-元环，如杂环酰基取代的6-元环，特别是四氢呋喃-2-酰基-取代的6-元环，
- 杂环基取代的6-元环，如芳族杂环酰基取代的6-元环，特别是吡啶-2-基-和吡嗪-2-基-取代的6-元环，
- 且R4和R5特别优选与和它们键合的氮原子一起形成下列基团：
4-(2-甲氧基乙基)-哌啶基：
Figure 795892DEST_PATH_IMAGE026
,
4-异丙基-哌嗪基：
Figure 233826DEST_PATH_IMAGE027
,
4-(4-丁基)-哌嗪基：
Figure 654444DEST_PATH_IMAGE028
,
环戊基-哌嗪基：
Figure 563231DEST_PATH_IMAGE029
,
4-(2-甲氧基乙基)-哌嗪基：
Figure 676681DEST_PATH_IMAGE030
,
4-(3-甲氧基丙基)-哌嗪基：
Figure 539595DEST_PATH_IMAGE031
,
4-(2-乙氧基乙基)-哌嗪基：
二乙基氨基乙基-哌嗪基：
Figure 825400DEST_PATH_IMAGE033
,
四氢呋喃-2-基-甲基-哌嗪基：
Figure 47433DEST_PATH_IMAGE034
,
咪唑-1-基-乙基-哌嗪基：
,
四氢呋喃-2-酰基-哌嗪基：
,
吡啶-2-基-哌嗪基：
,
吡嗪-2-基-哌嗪基：
Figure 796898DEST_PATH_IMAGE038
和
4-(2-甲氧基乙基)-二氮杂环庚烷基：
Figure 696721DEST_PATH_IMAGE039
(*与基础骨架的键合位置)
特别优选的通式（I）的化合物显示在下表中：
Figure 718DEST_PATH_IMAGE043
Figure 298975DEST_PATH_IMAGE045
Figure 55896DEST_PATH_IMAGE048
Figure 884174DEST_PATH_IMAGE050
Figure 681229DEST_PATH_IMAGE052
Figure 227748DEST_PATH_IMAGE054
Figure 401240DEST_PATH_IMAGE056
Figure 411922DEST_PATH_IMAGE058
Figure 816096DEST_PATH_IMAGE060
Figure 912228DEST_PATH_IMAGE062
Figure 561515DEST_PATH_IMAGE064
Figure 426703DEST_PATH_IMAGE066
Figure 565560DEST_PATH_IMAGE068
Figure 86671DEST_PATH_IMAGE070
Figure 259344DEST_PATH_IMAGE074
Figure 569102DEST_PATH_IMAGE076
Figure 129452DEST_PATH_IMAGE080
Figure 969232DEST_PATH_IMAGE082
Figure 449891DEST_PATH_IMAGE084
Figure 680016DEST_PATH_IMAGE086
Figure 537113DEST_PATH_IMAGE088
及其可药用盐。
特别地，本发明还涉及具有如上所述的取代基的含义的通式（I）的新型化合物，排除一种或多种下列化合物：
a)
,
其中R6的含义是如上定义的任选取代的烷基，且其中X代表氢或任选的另外的取代基，特别地
b) 排除下列通式的化合物
Figure 820644DEST_PATH_IMAGE090
含义是：
A = N (氮)，
n = 1 - 8，
R1 = 异丙基并且
-(CH2)n-Y具有下列含义之一：
Figure 803644DEST_PATH_IMAGE091
Figure 198853DEST_PATH_IMAGE092
和
c) 下列通式的化合物
Figure 271906DEST_PATH_IMAGE094
含义是：
A = N (氮)，
n = 1 - 8，
R1 = 甲基，并且
其中-(CH2)n-Y具有下列含义：
Figure 538939DEST_PATH_IMAGE095
或；
和
d) 下列通式的化合物
Figure 78822DEST_PATH_IMAGE097
其中取代基X、Ar1、Ar2和n具有下列含义：
(Ph = 苯基，Naph = 萘基，Me = 甲基，Et = 乙基，Pr = 丙基，Hex = 己基，Bn = 苄基，iPr = 异丙基，cPr = 环丙基，cHex = 环己基，tBu = 叔丁基)
Ar1 Ar2 X n
4-F-Ph 1-Naph Me 1
4-F-Ph 1-Naph Me 2
4-F-Ph 1-Naph Me 3
4-F-Ph 1-Naph Me 4
4-F-Ph 1-Naph Me 5
4-F-Ph 1-Naph Me 6
4-F-Ph 2-Naph Me 1
4-F-Ph 2-Naph Me 2
4-F-Ph 2-Naph Me 3
4-F-Ph 2-Naph Me 4
4-F-Ph 1-Naph H 4
4-F-Ph 1-Naph Et 4
4-F-Ph 1-Naph Pr 4
4-F-Ph 1-Naph iPr 4
4-F-Ph 1-Naph cPr 4
4-F-Ph 1-Naph cHex 4
4-F-Ph 1-Naph Ph 4
4-F-Ph 1-Naph 烟酰胺基(Amidyl) 4
4-F-Ph 1-Naph 嘧啶-2-基 4
1-Naph 1-Naph Me 4
1-Naph 2-Naph Me 4
2-Naph 1-Naph Me 4
2-Naph 2-Naph Me 4
Ph 1-Naph Me 4
3-F-Ph l-Naph Me 4
4-Cl-Ph 1-Naph Me 4
4-Me-Ph 1-Naph Me 4
2-MeO-Ph 1-Naph Me 4
3-MeO-Ph 1-Naph Me 4
4-MeO-Ph 1-Naph Me 4
2-Br-Ph 1-Naph Me 4
3-Br-Ph 1-Naph Me 4
4-Br-Ph 1-Naph Me 4
4-联苯基 1-Naph Me 4
4-CF3-Ph 1-Naph Me 4
4-N02-Ph 1-Naph Me 4
4-NH2-Ph 1-Naph Me 4
4-BnO-Ph 1-Naph Me 4
4-F-Ph 4-喹啉基 Me 4
4-F-Ph 4-Me2N-l-Naph Me 4
4-F-Ph 苯并[b]呋喃-3-基 Me 4
4-F-Ph 吲哚-3-基 Me 4
4-F-Ph 5-Cl-苯并噻吩-3-基 Me 4
4-F-Ph 6-F-1,2-苯并异噁唑-3-基 Me 4
4-F-Ph 4-甲氧基-6H-二苯并[b,d]吡喃-1-基 iPr 3
4-F-Ph 4-甲氧基-6H-二苯并[b,d]吡喃-1-基 iPr 4
4-F-Ph 4-Me2N-1-Naph iPr 4
4-F-Ph 4-MeO-1-Naph Me 4
4-F-Ph 2-MeO-1-Naph Me 4
4-F-Ph 4-Me-1-Naph Me 4
4-F-Ph 4-F-1-Naph Me 4
4-F-Ph 2-OH-1-Naph iPr 4
4-F-Ph 2-iPrO-1-Naph iPr 4
4-F-Ph 2-EtO-1-Naph iPr 4
4-F-Ph 2-MeO-1-Naph 环戊基 4
4-F-Ph 2-MeO-1-Naph 1-乙基丙基 4
4-F-Ph 2-MeO-1-Naph 烯丙基 4
4-F-Ph 2-MeO-1-Naph iPr 4
4-F-Ph 2-MeO-1-Naph tBu 4
4-F-Ph 2-MeO-1-Naph Me 4
4-F-Ph 2-MeO-l-Naph Me 4
4-F-Ph 2-MeO-1-Naph H 4
4-F-Ph 2-MeO-1-Naph H 4
4-F-Ph 2-MeO-1-Naph H 4
4-F-Ph 2-iPrO-1-Naph iPr 4
4-F-Ph 2-iPrO-1-Naph iPr 4
4-F-Ph 4-甲氧基-6H-二-苯并[b,d]吡喃-1-基 iPr 1
4-F-Ph 4-甲氧基-6H-二-苯并[b,d]吡喃-1-基 iPr 2
4-F-Ph 2-Br-1-Naph iPr 4
3-CN-Ph 2-MeO-1-Naph iPr 4
4-CONH2-Ph 2-MeO-1-Naph iPr 4
3-CONH2-Ph 2-MeO-1-Naph iPr 4
4-F-Ph 2-MeO-1-Naph 1-氰基乙基 4
4-F-Ph 2-甲氧基羰基-甲氧基-1-Naph iPr 4
4-F-Ph 2-氨基甲酰基-甲氧基-1-Naph iPr 4
4-F-Ph 2-Ph-Ph iPr 2
4-F-Ph 2-Ph-Ph iPr 3
4-F-Ph 2-Ph-Ph iPr 4
4-F-Ph 3-Ph-Ph iPr 3
4-F-Ph 4-Ph-Ph iPr 3
4-F-Ph 2-Ph-3-F-Ph iPr 3
4-F-Ph 2-Ph-4-F-Ph iPr 3
4-F-Ph 2-Ph-5-F-Ph iPr 3
4-F-Ph 2-Ph-6-F-Ph iPr 3
4-F-Ph 2-Ph-6-Cl-Ph iPr 3
4-F-Ph 2-Ph-6-Me-Ph iPr 3
4-F-Ph 2-Ph-6-MeO-Ph iPr 3
4-F-Ph 2-(2-F-Ph)-Ph iPr 3
4-F-Ph 2-(3-F -Ph)-Ph iPr 3
4-F-Ph 2-(4-F-Ph)-Ph iPr 3
4-F-Ph 2-(4-CI -Ph)-Ph iPr 3
4-F-Ph 2-(4-Me-Ph)-Ph iPr 3
4-F-Ph 2-(4-MeO-Ph)-Ph iPr 3
4-F-Ph 2-(4-(tBu-Ph)-Ph iPr 3
4-F-Ph 2-(4-Ph-Ph)-Ph iPr 3
4-F-Ph 2-(4-CF3-Ph)-Ph iPr 3
4-F-Ph 2-(4-CF3O-Ph)-Ph iPr 3
4-F-Ph 2-(4-Me2N-Ph)-Ph iPr 3
和
e) 下式的化合物
Figure 337765DEST_PATH_IMAGE098
R的含义 = 油烯基、二苯基乙酰基和在碳链中具有至少10个C原子的烷基（C( ≥ 10)-烷基）且其中X的含义为N、C或CH和O；
和
f) 符合本发明的通式（Ia）的化合物
Figure 29777DEST_PATH_IMAGE099
且其中
X的含义为CH，R6选自任选取代的苯甲酰基，R7是指氢，R3是指任选取代的芳基或烷基且其中R4和R5与和它们键合的氮原子一起形成含有至少一个选自氮的另外的杂原子的芳族5-元杂环基环；
和特别地
g) 下列化合物：
Figure 766789DEST_PATH_IMAGE100
， ，
Figure 657702DEST_PATH_IMAGE102
和
Figure 633748DEST_PATH_IMAGE103
，
其中在每种情况下R3是指任选取代的芳基或烷基；
和
h) 符合下式的化合物：
Figure 174451DEST_PATH_IMAGE104
和
Figure 254140DEST_PATH_IMAGE105
，
其中根据本发明的化合物（I）的取代基R3因此相当于2,6-二甲基苯基，且其中在每种情况下，R4和R5相同或不同且含义为如本发明中定义的H、烷基和酰基；
和
i) 化合物
；
和
j) 下式的化合物：
Figure 255911DEST_PATH_IMAGE107
,
其中取代基R4和R5之一是指氢，另一是指如本发明中定义的任选取代的酰基，且其中R3的含义是任选取代的苯基或苄基，关于可能的取代基，参考取代苯基和苄基（或芳基-取代的烷基）的上述定义。
原则上，在本发明中，可以将取代基R1至R7的各个优选、更优选或特别优选的含义相互组合。也就是说，本发明包括通式（I）的化合物，其中例如取代基R6和/或取代基R1和R2具有优选或更优选的含义且取代基R4和R5具有一般含义，或取代基R6和/或取代基R1和R2具有一般含义，且取代基R4和R5具有优选或更优选的含义等等。
根据它们的结构，如果存在不对称碳原子，则本发明的化合物可以以立体异构形式（对映体、非对映体）存在。本发明因此包括使用对映体或非对映体和它们的特定混合物。可任选通过传统光学拆分方法获得对映体纯的形式，例如通过与旋光化合物反应以从中分级结晶出非对映体。如果本发明的化合物以互变异构形式存在，本发明包括使用所有互变异构形式。
可以例如在标记位置存在不对称碳原子：
Figure 334726DEST_PATH_IMAGE108
或
Figure 770386DEST_PATH_IMAGE109
根据本发明提供的化合物可作为各种可能的异构体形式（特别是立体异构体，例如E和Z、顺式和反式、和旋光异构体）的混合物存在。包括E和Z异构体和旋光异构体，和这些异构体的任何所需混合物。
本发明的通用结构式（I）的化合物原则上可通过下面解释的方法获得。
让式（II）的化合物：
Figure 276454DEST_PATH_IMAGE110
其中R1、R2和R3如上定义
与下式的化合物
其中R4和R5如上定义，
反应产生式（I）的化合物
。
特别地，本发明的通式（I）的化合物——其中R1和R2与和它们键合的氮原子一起形成饱和的任选取代的6-元环并由此形成根据通式（Ia）的化合物，可通过下面解释的方法获得，化合物（IIa）与上示反应方程式类似地作为中间产物获得：
Figure 665344DEST_PATH_IMAGE113
。
合成途径 1a) ：
通式（Ia）的化合物——其中X代表N且其中R7是氢且其中R6具有如上定义的含义之一——的合成起点是通式（IIIa）的市售哌嗪。这可以通过本领域技术人员已知的标准方法烷基化或芳基化以产生通式（IIa）的化合物，其中X代表N且其中R7是氢 [参见例如：M.B. Smith, J. March, March´s advanced organic chemistry, 第5版, Wiley, NY, 2001. 499-501：关于氨基的烷基化的评述]。
Figure 607892DEST_PATH_IMAGE114
合成途径 1b) ：
通式（Ia）的化合物——其中X代表N且其中R7是氢且其中R6是指如上定义的酰基，其中R8 = 如上定义的烷基、芳基或杂环基、烷氧基或氨基，可以如下制备：
此类化合物（VII）的合成起点同样是通式（IIIa）的市售哌嗪，其可以与上述合成途径类似地反应以产生通式（VI）的化合物。在这种反应中，使哌嗪（IIa）与式R8-(C=O)-A的化合物在碱性反应条件下反应。式R8-(C=O)-A的化合物优选为其中A代表常规离去基，特别例如卤素，优选氯的那些，并因此选自酰基卤，优选选自酰基氯。通过本领域技术人员已知的标准方法进行哌嗪（IIIa）与此类化合物R8-(C=O)-A，特别是与酰基卤的反应以产生通式（VI）的化合物 [参见例如：M.B. Smith, J. March, March´s advanced organic chemistry, 第5版, Wiley, NY, 2001. 506-512：关于氨基的酰基化的评述；S. Paul, THL, 43, 2002, 4261-4266；S.Chaurasia, Journal of the Indian Chemical Society, 69, 1992,45-46]。可由此获得的酰基哌嗪（VI）可随后与通式（V）的环氧化物反应以产生通式（VIIa）的化合物 [参见例如：A. Franke, Liebigs Annalen der Chemie, 4, 1982, 794-804；K.G. Estep, Journal of Medicinal Chemistry, 38, 1995, 2582-2595；L. Korzycka, Journal of Pharmacy and Pharmacology, 54, 2002, 445-450]。
Figure 902662DEST_PATH_IMAGE116
两种备选合成途径2)和3)可随后可用于将其中X = N且R7 = H的通式（IIa）和（VIIa）的化合物转化成目标化合物：其中X = N且R7 = H的通式（Ia），或（VII），两者都属于本发明的通式（I）。
合成途径2)：
其中，通过本领域技术人员已知的标准方法在碱性条件下将X = N且R7 = H的化合物（IIa）或化合物（VIIa）的OH基团转化成更好的离去基，对其而言甲磺酰基和甲苯磺酰基特别合适 [参见例如：B.Cope；JACS, 74,1952, 611-614；Campbell等人, JOC, 14, 1949, 346-349]，随后通过亲核取代反应转化成其中X = N且R7 = H的通式（Ia）或（VII）的相应氨基化合物[参见例如：C. Verbruggen, Bioorganic & Medicinal -Chemistry, 6, 1996, 253-258]。
化合物（IIa）反应产生化合物（Ia），其中在每种情况下X = N且R7 = H：
Figure 312915DEST_PATH_IMAGE117
*其中X = N；R7 = H。
这种反应机制可类似地用于式（VIIa）的化合物及其转化成式（VII）的化合物，其中R8具有上文定义的含义：
Figure 160785DEST_PATH_IMAGE118
。
在所示合成途径2)中，在每种情况下，R4具有上文定义的含义之一且R5是指氢。原则上，相同反应机制也适用于其中X = N且R7 = H的化合物（Ia）和其中在每种情况下R4是指氢且R5具有上文定义的含义之一的（VII），它们可以以相应方式通过与化合物R5-NH2反应获得。
或者，其中X = N且R7 = H的化合物（IIa）和化合物（VIIa）的反应也可以根据合成途径3)如下进行：
合成途径3)：
在合成途径3)中，其中X = N且R7 = H的式（IIa）的化合物或化合物（VIIa）的OH基团通过本领域技术人员已知的标准方法氧化成酮基[参见例如：C. Carite, THL, 31, 1990, 7011-7014]，随后通过本领域技术人员已知的标准方法通过还原性胺化将酮转化 [参见例如：M. Adrover, Bioorganic & Medicinal -Chemistry, 16, 2008, 5557-5569；M.B. Smith, J. March, March’s advanced organic chemistry, 第5版, Wiley, NY, 2001, 1187-1189：关于还原性胺化的评述]成相应的目标化合物：其中X = N且R7 = H的（Ia），或（VII）。
Figure 86016DEST_PATH_IMAGE119
这种反应机制可类似地用于式（VIIa）的化合物及其转化成式（VII）的化合物，其中R8具有上文定义的含义：
Figure 248007DEST_PATH_IMAGE120
。
在所示合成途径3)中，在每种情况下，R4具有上文定义的含义之一且R5是指氢。原则上，相同反应机制也适用于其中X = N且R7 = H的化合物（Ia）和其中在每种情况下R4是指氢且R5具有上文定义的含义之一的（VII），它们可以以相应方式通过与化合物R5-NH2反应获得。
特别地，根据实施例1、2和3的本发明的化合物可通过所述这些合成途径获得。在这方面，根据实施例1的化合物原则上可根据合成途径1a)以及任选1b)和通过随后根据合成途径2)或3)反应获得，而根据实施例2和3的化合物特别可通过合成途径1b)和随后根据合成途径2)或3)反应获得。
本发明的另一方法途径也适用于制备本发明的通式（I）的化合物，其中R1和R2与和它们键合的氮原子一起形成饱和的取代6-元环并由此形成根据通式（Ia）的化合物，其中X代表CH且其中R7是氢且其中R6具有如上定义的含义之一。
合成途径4)：
本发明的此类化合物的合成起点是通式（IIIb）的市售哌啶，如4-氯哌啶，其可转化成通式（IIa）的化合物，其中X = CH且R7 = H，并进一步转化成式（Ia）的化合物，其中X = CH且R7 = H。
合成途径4a)：
Figure 575083DEST_PATH_IMAGE121
其中A是离去基，如卤素，特别是氯，E在此和在下文中是使R6为亲核体的合适的基团或合适的元素，例如，H（特别是如果R6是氨基）、金属（特别是如果R6是烃基），特别例如碱金属，如锂、钠和钾，碱土金属，如钙或镁，-MgBr（格利雅化合物），它们使A可能被R6亲核取代，且取代基R3和R6具有上文定义的含义之一。
当然还可以使用已含有所需取代基R6的市售哌啶类化合物作为起点。
合成途径4b)：
Figure 859434DEST_PATH_IMAGE122
*其中X = CH和R7 = H
其中，R3和R6具有上文定义的含义之一。
类似地将可由此获得的其中X = CH且R7 = H的通式（IIa）的化合物转化成通式（Ia）的目标化合物，其中X = CH且R7 = H，对此参见上述合成途径2)或3)。
特别地，根据实施例4、5和6的本发明的化合物也可通过所述这些合成途径获得。
要指出，不可购得的通式（V）的环氧化物可如下合成：
通式
Figure 209644DEST_PATH_IMAGE123
的链烯通过本领域技术人员已知的标准氧化方法转化 [参见例如：S. Sheffer-Dee-Noor, TH, 50, 1994, 7009-7018；G. Miao, JOC, 60, 1995, 8424-8427]成通式（V）的相应环氧化物。
Figure 972063DEST_PATH_IMAGE124
特别地，根据下面详细描述的合成途径A)和B)的方法是优选的，其中取代基R1至R7的含义符合上述定义且其中所用缩写具有如下列制备实施例中定义的含义。
根据合成途径 A) 的优选方法
A) 合成途径I
Figure 153646DEST_PATH_IMAGE125
A) 合成途径II
Figure 68554DEST_PATH_IMAGE126
R8的含义是任选取代的烷基、芳基、杂环基、烷氧基和氨基，在每种情况下如上定义。
A) 合成途径III
Figure 968377DEST_PATH_IMAGE127
A) 合成途径IV
根据合成途径 B) 的优选方法
B) 合成途径I
Figure 508259DEST_PATH_IMAGE129
B) 合成途径II
R9的含义为任选取代的烷基和芳基，在每种情况下如上定义，且n= 0 - 3。
B) 合成途径III
Figure 459215DEST_PATH_IMAGE131
n的含义 = 0 - 3。
B) 合成途径IV
Figure 563437DEST_PATH_IMAGE132
R10的含义为任选取代的烷基和芳基，在每种情况下如上定义，且n= 0 - 3。
B) 合成途径V
Figure 657295DEST_PATH_IMAGE133
n的含义 = 0 - 3。
B) 合成途径VI
Figure 454350DEST_PATH_IMAGE134
n的含义 = 0 - 3。
B) 合成途径VII
Figure 63186DEST_PATH_IMAGE135
n的含义 = 0 - 3。
B) 合成途径VIII
Figure 672896DEST_PATH_IMAGE136
R11的含义为卤素、氰基和任选取代的烷基和烷氧基，在每种情况下如上定义，且n = 0 - 3。
B) 合成途径IX
Figure 683578DEST_PATH_IMAGE137
n的含义 = 0 - 3。
B) 合成途径X
n的含义 = 0 - 3。
本文所示的反应途径是本身已知并可以以本身已知的方式进行的反应类型。通过与可药用碱或酸反应，获得相应的盐。
各种反应参与物的反应可以在各种溶剂中进行，在这方面不受到特定限制。合适溶剂的相应实例因此是水、甲醇、乙醇、丙酮、二氯乙烷、二氯甲烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、乙腈、丁腈、THF、二氧杂环己烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二甲基乙酰胺、甲苯、氯苯等。甲醇、乙醇、丙酮和二氯甲烷是优选的，特别是根据合成途径A)和B)的上述优选方法中所用的溶剂。
如果有机溶剂与水可混溶，还可以在水和溶剂的基本均匀混合物中进行该反应。
例如在室温下进行反应物的根据本发明的反应。但是，也可以使用在室温以上的温度，例如高达80或90℃，和在室温以下的温度，例如低至-20℃或更低。
适当地调节进行反应物的根据本发明的反应时的pH。
优选通过添加碱进行pH调节，特别是在来自哌嗪类或哌啶类的原料化合物在合成途径1a)、1b)和4)中的反应以及在与合成途径2)中与甲磺酰基和甲苯磺酰基的碱性反应和随后用R4-NH2或R5-NH2胺化中。可以使用有机和无机碱作为碱。优选地，使用无机碱，例如，LiOH、NaOH、KOH、Ca(OH)2、Ba(OH)2、Li2CO3、K2CO3、Na2CO3、NaHCO3，或有机碱，如胺（例如，优选三乙胺、二乙基异丙基胺）、Bu4NOH、哌啶、吗啉、烷基吡啶。特别优选适用有机碱，非常特别优选三乙胺（NEt3）。
任选也可以借助酸进行pH调节，特别例如在合成途径3)中酮的还原性胺化中。可以使用有机和无机酸作为酸。优选地，使用无机酸，例如HCl、HBr、HF、H2SO4、H3PO4，或有机酸，例如CF3COOH、乙酸（CH3COOH、AcOH）、对甲苯磺酸，及其盐。特别优选使用有机酸，如乙酸（CH3COOH、AcOH）。
特别优选借助根据合成途径A)和B)的上述优选方法中所用的pH调节剂进行pH调节。
本领域技术人员在此能够选择对相应合成途径或对相应反应步骤而言最合适的溶剂和最佳反应条件，特别是在温度、pH、催化剂和溶剂方面。
本发明因此还提供可用本发明的制备方法获得的新型中间产物，特别例如实施例中具体描述的可由所述工艺步骤1至35获得的中间产物1至71。
本发明人令人惊讶地发现，本发明提供并由通用结构式（I）和特别由（Ia）表示的化合物表现出作为铁调素拮抗剂的作用并因此适合用作铁调素-介导疾病和与这些相伴或与这些相关的症状的治疗药剂。特别地，本发明的化合物适用于治疗铁代谢紊乱，特别是用于治疗铁缺乏症和/或贫血症，特别是ACD和AI。
含有通用结构式（I）的化合物的药剂在这方面适用于人药和兽药。
本发明因此还提供用作药剂的具有上述取代基含义的本发明的通用结构式（I）的化合物。
特别地，具有上述取代基含义的本发明的这种通用结构式（I）的化合物优选适合用作药剂，排除在上述优选实施方案中排除的选自化合物类别a)至j)的一种或多种化合物。
本发明的化合物因此还适合制备治疗患有缺铁性贫血的症状，例如：疲倦、动力缺乏、注意力缺乏、低认知效率、失语症、健忘、不自然的苍白、易怒、心率加速（心动过速）、舌痛或舌肿、脾大、孕期食欲（异食癖）、头痛、食欲不振、提高的易感染性、抑郁情绪或患有ACD或AL的患者的药剂。
本发明的化合物因此还适合制备治疗缺铁性贫血症状患者的药剂。
给药可进行数月直至如例如患者的血红蛋白值、转铁蛋白饱和度和铁蛋白值所反映铁状态改善，或直至在由缺铁性贫血或由ACD或AI造成的健康状况受损中实现所需改善。
儿童、青少年和成年人可摄取本发明的制品。
本发明的化合物也可以与已知治疗铁代谢紊乱的其它活性化合物或药剂和/或与和铁代谢紊乱（特别是铁缺乏症和/或贫血症）相关性疾病的治疗剂相伴给药的活性化合物或药剂联合使用。可联合使用的用于治疗铁代谢紊乱和与铁缺乏症和/或贫血症相关的其它疾病的这样的试剂的实例可包括例如，含铁化合物，例如铁盐、铁-碳水化合物络合物，如铁-麦芽糖或铁-糊精络合物、维生素D和/或其衍生物。
与本发明的化合物联合使用的化合物在这方面可以口服或肠道外给药，或本发明的化合物和联合使用的化合物的给药可以通过所提到的给药可能性的组合进行。
本发明的化合物和本发明的化合物与其它活性化合物或药剂的组合可用于治疗铁代谢紊乱，特别例如铁缺乏症和/或贫血症，特别是伴随癌症的贫血、化疗引起的贫血、炎症引起的贫血（AI）、伴随充血性心机能不全（CHF；充血性心力衰竭）的贫血、伴随慢性肾功能不全3-5期（CKD 3-5；慢性肾病3-5期）的贫血、慢性炎症引起的贫血（ACD）、伴随风湿性关节炎（RA；类风湿性关节炎）的贫血、伴随全身性红斑狼疮（SLE）的贫血和伴随炎性肠病（IBD；炎性肠病）的贫血或用于制备这些疾病的治疗药剂。
本发明的化合物和本发明的化合物与其它活性化合物或药剂的上述组合特别可用于制备缺铁性贫血，如孕妇的缺铁性贫血、儿童和青少年的潜在缺铁性贫血、由胃肠异常造成的缺铁性贫血、由失血，如由胃肠出血（例如由于溃疡、癌、痔疮、炎性疾病、摄取乙酰水杨酸）、月经、受伤造成的缺铁性贫血、由口炎性腹泻造成的缺铁性贫血、由膳食中铁摄取降低造成的缺铁性贫血（特别是在挑食儿童和青少年中）、缺铁性贫血造成的弱免疫系统、缺铁性贫血造成的脑功能受损、不宁腿综合征的治疗药剂。
根据本发明的使用导致铁、血红蛋白、铁蛋白和转铁蛋白值改善，它们尤其在青少年和儿童中，但也在成年人中，伴随着在短期记忆试验（STM）、长期记忆试验（LTM）、瑞文标准推理测验、韦氏成人智力量表（WAIS）和/或情绪系数（Baron EQ-i, YV试验；青年版）中的改善，或导致嗜中性粒细胞水平、抗体水平和/或淋巴细胞功能改善。
本发明还涉及包含一种或多种本发明的式（I）的化合物和任选一种或多种其它药学活性化合物和任选一种或多种可药用载体和/或辅助物质和/或溶剂的药物组合物。
在这方面，药用载体、辅助物质或溶剂是常规物质。所提到的药物组合物适合例如静脉内、腹膜内、肌肉内、阴道内、口内、经皮、皮下、粘膜皮肤、口服、直肠、透皮、局部、皮内、胃内或皮内给药并例如以丸剂、片剂、抗胃液片剂、薄膜衣片、分层片剂、口服、皮下或皮肤给药的缓释制剂（特别为贴剂形式）、贮库制剂、糖衣片剂、小栓剂、凝胶、油膏、糖浆、颗粒剂、栓剂、乳剂、分散体、微胶囊、微制剂、纳米制剂、脂质体制剂、胶囊、抗胃液胶囊、粉剂、吸入粉剂、微晶制剂、吸入喷雾剂、撒布粉、滴剂、滴鼻剂、鼻喷雾剂、气雾剂、安瓿剂、溶液、果汁、悬浮液、输液剂或注射液等形式存在。
优选地，本发明的化合物和包含所述化合物的药物组合物口服和/或肠道外给药，特别是静脉给药。
为此，本发明的化合物优选存在于丸剂、片剂、抗胃液片剂、薄膜衣片、分层片剂、口服缓释制剂、贮库制剂、糖衣片剂、颗粒剂、乳剂、分散体、微胶囊、微制剂、纳米制剂、脂质体制剂、胶囊、抗胃液胶囊、粉剂、微晶制剂、撒布粉、滴剂、安瓿剂、溶液、悬浮液、输液剂或注射液形式的药物组合物中。
本发明的化合物可以在包含传统上用于制药用途，特别是用于固体药剂的各种有机或无机载体材料和/或辅助材料的药物组合物中给药，例如，赋形剂（如蔗糖、淀粉、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖、葡萄糖、纤维素、滑石、磷酸钙、碳酸钙）、粘合剂（如纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚丙基吡咯烷酮、明胶、阿拉伯树胶、聚乙二醇、蔗糖、淀粉）、崩解剂（如淀粉、水解淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙盐、羟丙基-淀粉、乙二醇淀粉钠、碳酸氢钠、磷酸钙、柠檬酸钙）、润滑剂和滑爽剂（如硬脂酸镁、滑石、十二烷基硫酸钠）、调味剂（如柠檬酸、薄荷醇、甘氨酸、橙粉）、防腐剂（如苯甲酸钠、亚硫酸氢钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯）、稳定剂（如柠檬酸、柠檬酸钠、乙酸和来自Titriplex系列的多羧酸，例如二亚乙基三胺五乙酸（DTPA））、悬浮剂（如甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、硬脂酸铝）、分散剂、稀释剂（如水、有机溶剂）、蜂蜡、可可脂、聚乙二醇、白矿脂等。
液体药剂，如溶液、悬浮液和凝胶，照惯例含有液体载体，如水和/或可药用有机溶剂。此类液体制剂还可含有pH-调节剂、乳化剂或分散剂、缓冲剂、防腐剂、润湿剂、胶凝剂（例如甲基纤维素）、着色剂和/或芳香物质。该组合物等渗，即这些可具有与血液相同的渗透压。可以使用氯化钠或其它可药用试剂，例如，葡萄糖、麦芽糖、硼酸、酒石酸钠、丙二醇或其它无机或有机可溶物质调节该组合物的等渗性。可以使用可药用增稠剂，如甲基纤维素调节该液体组合物的粘度。其它合适的增稠剂包括例如黄原胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、卡波姆等。增稠剂的优选浓度取决于所选试剂。可以使用可药用防腐剂提高该液体组合物的寿命。苄醇合适，尽管也可使用多种防腐剂，包括例如对羟基苯甲酸酯、硫柳汞、氯丁醇或苯扎氯铵。
活性化合物可以以0.001 mg/kg至500 mg/kg体重的单位剂量给药，例如每天最多1至4次。但是，可以根据患者的年龄、体重、状况、疾病严重程度或给药性质提高或降低剂量。
一个优选实施方案涉及本发明的化合物和包含本发明的化合物的本发明的组合物和包含本发明额化合物和组合物的本发明的联合制剂用于制备口服或肠道外给药药剂的用途。
本发明的具体实施方案涉及：
1. 通式（I）的化合物或其可药用盐
Figure 685349DEST_PATH_IMAGE139
其中
R1和R2相同或不同并各自选自：
- 氢，
- 任选取代的酰基，
- 任选取代的烷基，
- 任选取代的芳基，和
- 任选取代的杂环基；或
R1和R2与和它们键合的氮原子一起形成能任选地含有另外的杂原子的饱和或不饱和的、任选取代的5-至8-元环；
R3选自：
- 任选取代的芳基，和
- 任选取代的杂环基；
R4和R5相同或不同并各自选自：
- 氢，
- 任选取代的烷基磺酰基、芳基磺酰基或杂环基磺酰基，
- 任选取代的酰基，
- 任选取代的烷基，
- 任选取代的烯基，
- 任选取代的炔基，
- 任选取代的芳基，和
- 任选取代的杂环基；或
R4和R5与和它们键合的氮原子一起形成能任选地含有另外的杂原子的饱和或不饱和的、任选取代的5-至8-元环。
2. 根据实施方案1的化合物或其可药用盐，其中
R1和R2相同或不同并各自选自：
- 氢，
- 任选取代的烷基，
- 任选取代的芳基，和
- 任选取代的杂环基；或
R1和R2与和它们键合的氮原子一起形成能任选地含有另外的杂原子的饱和或不饱和的、任选取代的5-至6-元环；
R3选自：
- 任选取代的芳基，和
- 任选取代的杂环基；
R4和R5相同或不同并各自选自：
- 氢，
- 任选取代的烷基，
- 任选取代的芳基，和
- 任选取代的杂环基；或
R4和R5与和它们键合的氮原子一起形成能任选地含有另外的杂原子的饱和或不饱和的、任选取代的5-至6-元环。
3. 根据实施方案1或2的化合物或其可药用盐，其中
Figure 131374DEST_PATH_IMAGE140
,
其中
X选自：N或CH；
R6选自：
- 氢，
- 任选取代的烷基，
- 任选取代的烯基，
- 任选取代的炔基，
- 任选取代的酰基，
- 任选取代的烷氧基羰基，
- 任选取代的芳基，和
- 任选取代的杂环基；
R7选自：
- 氢，
- 羟基，
- 卤素，
- 氰基，
- 硝基，
- 羧基，
- 磺酸基（-SO3H），
- 任选取代的氨基，
- 任选取代的氨基羰基，
- 任选取代的氨基磺酰基，
- 任选取代的酰基，
- 任选取代的酰氧基，
- 任选取代的烷氧基，
- 任选取代的烷氧基羰基，
- 任选取代的烷基，
- 任选取代的烯基，
- 任选取代的炔基，
- 任选取代的芳基，和
- 任选取代的杂环基。
4. 根据实施方案3的化合物或其可药用盐，其中
X选自：N或CH；
R6选自：
- 氢，
- 任选取代的烷基，
- 任选取代的酰基，
- 任选取代的芳基，和
- 任选取代的杂环基；
R7选自：
- 氢，
- 卤素，
- 任选取代的氨基，
- 任选取代的酰基，
- 任选取代的烷氧基，
- 任选取代的烷基，
- 任选取代的芳基，和
- 任选取代的杂环基；
R3选自：
- 任选取代的芳基，和
- 任选取代的杂环基；
R4和R5相同或不同并各自选自：
- 氢，
- 任选取代的烷基，
- 任选取代的芳基，和
- 任选取代的杂环基；或
R4和R5与和它们键合的氮原子一起形成能任选地含有另外的杂原子的饱和或不饱和的、任选取代的5-至6-元环。
5. 根据实施方案3或4的化合物或其可药用盐，其中
X的含义为N；
R6选自：
- 任选取代的酰基，
- 任选取代的芳基，和
- 任选取代的杂环基；
R7是氢；
R3选自：
- 任选取代的芳基，和
- 任选取代的杂环基；
R4和R5相同或不同并各自选自：
- 氢，或
- 任选取代的烷基。
6. 根据实施方案3或4的化合物或其可药用盐，其中
X的含义为CH；并且
R6选自：
- 任选取代的芳基，和
- 任选取代的杂环基；
R7是氢；
R3选自：
- 任选取代的芳基，和
- 任选取代的杂环基；
R4和R5相同或不同并各自选自：
- 氢，
- 任选取代的烷基；或
R4和R5与和它们键合的氮原子一起形成能任选地含有另外的杂原子的饱和或不饱和的、任选取代的6-元环。
7. 根据实施方案1至6的一项或多项的化合物，其中R1和R2与和它们键合的氮原子一起形成能任选地含有1至3个另外的杂原子的任选取代的、饱和或不饱和的6-元环。
8. 根据实施方案1至7的一项或多项的化合物，其中R3是任选取代的芳基或任选取代的杂环基。
9. 根据实施方案1至8的一项或多项的化合物，其中基团R4或R5之一是氢，且基团R4或R5另一基团是任选取代的烷基，或
R4和R5与和它们键合的氮原子一起形成能任选地含有1至3个另外的杂原子的任选取代的、饱和或不饱和的6-元环。
10. 根据实施方案的一项或多项的化合物，选自：
Figure 199824DEST_PATH_IMAGE141
，
Figure 338681DEST_PATH_IMAGE142
Figure DEST_PATH_IMAGE143
Figure 859792DEST_PATH_IMAGE144
Figure DEST_PATH_IMAGE145
Figure 109508DEST_PATH_IMAGE146
或其可药用盐。
11. 根据实施方案1至10之一的通式（I）的化合物的制备方法，其中使式（II）的化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE147
其中R1、R2和R3如上定义
与下式的化合物
Figure 531000DEST_PATH_IMAGE148
反应以产生式（I）的化合物。
12. 用作药剂的根据实施方案1至10的一项或多项的化合物。
13. 根据实施方案1至10的一项或多项的化合物，其用于治疗铁代谢紊乱，特别是用于铁缺乏症和/或贫血症，特别是伴随癌症的贫血、化疗引起的贫血、炎症引起的贫血（AI）、伴随充血性心机能不全（CHF；充血性心力衰竭）的贫血、伴随慢性肾功能不全3-5期（CKD 3-5；慢性肾病3-5期）的贫血、慢性炎症引起的贫血（ACD）、伴随风湿性关节炎（RA；类风湿性关节炎）的贫血、伴随全身性红斑狼疮（SLE）的贫血和伴随炎性肠病（IBD；炎性肠病）的贫血。
14. 包含一种或多种根据实施方案1至10的一项或多项的化合物和一种或多种药用载体和/或辅助物质和/或溶剂的组合物。
15. 包含一种或多种根据实施方案1至10的一项或多项的化合物和至少一种其它药学活性化合物，特别是用于治疗铁代谢紊乱和伴随症状的化合物，优选含铁化合物的联合制剂。
16. 根据实施方案1至10的一项或多项的化合物、根据实施方案14的组合物和根据实施方案15的联合制剂用于制备铁调素-介导疾病和伴随症状的治疗药剂，特别是铁代谢紊乱，特别是铁缺乏症和/或贫血症，特别是ACD和AI和伴随症状的治疗药剂的用途。
17. 根据实施方案1至10的一项或多项的化合物、根据实施方案14的组合物和根据实施方案15的联合制剂用于制备口服或肠道外给药药剂的用途。
通过下列实施例更详细例证本发明。这些实施例仅举例给出且本领域技术人员能将这些具体实施例延伸至要求保护的其它化合物。
实施例
药理作用研究 :
使用下列材料：
试剂 批号 注释
MDCK-FPN-HaloTag 克隆7
在水中的铁调素100 μM储液 批次# 571007 Peptides International
Halotag®TMR配体 批次# 257780 Promega, Kat# G8251
Opera共焦板成像仪 PerkinElmer
Perkin Elmer 384 Cell载体板 Kat# 6007430
低聚甲醛 批次# 080416 Electron Microscopy Sciences Kat# 15710-S
Draq5 Biostatus, Kat no：DR51000
借助下述“铁运输蛋白内化检测”测定本发明的乙二胺化合物的铁调素-拮抗作用。
“铁运输蛋白内化检测”的原理
基于它们的抑制活细胞中的铁调素诱导的Fpn内化的能力，识别对抗铁调素对其受体——铁输出子(Eisenexporter)铁运输蛋白（Fpn）的生物作用的低分子量有机化合物。为此，制造稳定细胞系（Madin-Darby犬肾, MDCK），其构成地表达在其C末端与荧光报告蛋白（HaloTag®, Promega Corp.）重组融合的人铁运输蛋白。通过用荧光配体（HaloTag®-TMR，四甲基若丹明）标记这些细胞，监测Fpn的内化，所述配体共价连接到与Fpn融合的HaloTag报告基因上。通过共焦荧光显微术成像显示不存在铁调素和在铁调素存在下不存在Fpn表面染色的Fpn细胞表面位置。使用优化图像分析算法确定细胞表面和量化与Fpn-HaloTag融合蛋白结合的相应膜荧光。这种检测能进行定量图像基分析以快速评测可阻断铁调素诱导的Fpn内化的化合物。这种检测是为候选药剂提出的体内作用机制的直接体外对应形式（in vitro pendant），因此适合作为识别对抗铁调素对其受体铁运输蛋白的作用的化合物的高处理量初始检测法。
详细检测程序
·在具有384个孔的微滴定板（384孔载体板，Perkin Elmer, Kat. no. 6007430）中在50微升DMEM培养基（含10%胎牛血清（FBS）的Dulbeccos改良Eagle培养基，其含有1%青霉素、1%链霉素和450 µg/ml G-418）中接种7,500个细胞/孔（MDCK-FPN-HaloTag），接着在37℃/5 % CO2下培养整夜。
·将培养基体积减至10微升，并在DMEM培养基中加入10微升5 µM HaloTag-TMR配体（Promega, Kat. no. G 8251）以将Fpn-HaloTag融合蛋白染色。
·在37℃/5% CO2下培养15分钟。
·除去HaloTag-TMR配体并用新鲜DMEM培养基洗涤细胞，将体积减至20微升DMEM培养基。
·每孔加入3微升受试化合物溶液（溶解的DMSO）（10微升最终体积）。
·每孔加入7微升43 µM铁调素（Peptides International, Kat. no. PLP-4392-s, 在水中在DMEM培养基中稀释的100 µM储液）直至100 nM的最终铁调素浓度。
·细胞在37℃/5 % CO2下培养整夜。
·通过将低聚甲醛（PFA, Electron Microscopy Sciences, Kat. no. 15710-S）直接添加到细胞中直至4%的最终浓度、接着在室温下培养15-20分钟，固定细胞。
·除去PFA溶液，用PBS（磷酸盐缓冲的盐水溶液）洗涤细胞，在每种情况下在板中留下30微升。
·添加20微升Draq5（Biostatus, Kat. no. DR 51000）直至2.5 µM的最终浓度以将细胞核染色，用由箔制成的板密封件密封板。
·用Opera Plate Imager（Opera Confocal Plate Imager, Perkin Elmer）分析板，每孔7个图像；每个图像440毫秒曝光时间，1 µM焦点高度。
数据分析
·使用优化算法进行图像分析以确定和量化作为Fpn-HaloTag的细胞表面位置的衡量标准的与细胞表面结合的荧光。
·最终显示值对应于表现出膜荧光的细胞的百分比含量：用100 nM铁调素处理的孔得出最低值（阴性对照显示值 = Fpn内化的0%抑制），没有用铁调素处理的孔得出具有膜荧光的细胞的最大百分比含量（阳性对照显示值，Fpn内化的100%抑制）。
·在各板上，使用6个阳性对照和6个阴性对照值的中值根据下列公式计算受试化合物的抑制百分比：
Figure DEST_PATH_IMAGE149
其中： Rpos 阳性对照显示值（中值）
Rneg 阴性对照显示值（中值）
R化合物 研究的化合物的显示值
I 特定化合物造成的抑制百分比。
·在剂量/效应研究中，测试该化合物的稀释系列（11个浓度，1:2稀释梯度）（浓度范围0.04至40 µM），并使用重复试验的标准化信号值（每个板上平均6次滴定）通过具有四个参数（下渐近线、上渐近线、IC50、斜度）的鲁棒标准剂量/效应模型拟合曲线。
获得下列结果：
Figure 786849DEST_PATH_IMAGE152
Figure DEST_PATH_IMAGE153
Figure DEST_PATH_IMAGE155
Figure 617719DEST_PATH_IMAGE156
Figure DEST_PATH_IMAGE157
Figure 534597DEST_PATH_IMAGE158
Figure DEST_PATH_IMAGE159
Figure 764721DEST_PATH_IMAGE160
Figure DEST_PATH_IMAGE161
。
制备实施例：
I. 借助制备 HPLC 和柱色谱法提纯
根据本发明的制备法进行下列制备实施例，任选随后借助制备HPLC和/或借助柱色谱法在下列条件下提纯：
I.I. 制备 HPLC （碱性条件）：
方法：Gilson半制备HPLC，使用119 UV检测器和5.11 Unipoint控制软件
固定相/柱：XBridge Prep C18 OBD (5 µm 19 x 100 mm), 室温
流动相：A：水 + 0.2 %氢氧化铵
B：乙腈 + 0.2 %氢氧化铵
流速：20 ml/min
注射体积：1,000 µl
检测：UV
洗脱剂：
时间 (分钟) 溶剂
0.0至2.0 5 % B + 95 % A
2.0至2.5 恒定梯度至10 % B + 90 % A
2.5至14.5 恒定梯度至100 % B
14.5至16.5 100 % B
16.5至16.7 恒定梯度至5 % B + 95 % A
16.7至17.2 5 % B + 95 % A
I.II 制备 HPLC （酸性条件）：
方法：Gilson 215自动取样器和馏分收集器
固定相/柱：Waters SunFire Prep C18 OBD (5 µm 19 x 100 mm), 室温
流动相：A：0.1 % TFA/水
B：0.1 % TFA/乙腈
流速：26 ml/min
注射体积：1,000 µl
检测：Waters Micromass Platform LCZ单四极质谱仪
Waters 600溶剂输送模件
Waters 515辅助泵
Waters 2487 UV-检测器
洗脱剂：
时间 (分钟) 溶剂
0.0至1.0 90 % A + 10 % B
1.0至7.5 恒定梯度从90 % A + 10 % B至100 % B
7.5至9.0 100 % B
9.0至9.1 恒定梯度从100 % B至90 % A + 10 % B
9.1至10.0 90 % A + 10 % B
I.III 柱色谱法 :
借助硅胶230至400筛目或在预填充二氧化硅柱上进行“快速”硅胶色谱法。
II. 分析 HPLC-MS
在每种情况下借助HPLC MS（高效液相色谱法+质谱法（MS））或借助带有UV检测的HPLC（PDA；光电二极管阵列）进行化合物纯度的检测和测定。
方法：MS19_7MIN_HIRES_POS /高分辨率方法
MS检测：TIC (总离子计数)
HPLC-MS系统：Shimadzu LCMS（液相色谱法+质谱法（MS））2010EV系统
质量范围：100-1,000 m/z
扫描速度：2,000 amu/sec
详细地，特别使用下列方法。
II.I 方法 A
固定相/柱：Waters Atlantis dC18 (2.1 x 100 mm, 3 µm柱)；
40℃
流速：0.6 ml/min
流动相：A：0.1 %甲酸/水
B：0.1 %甲酸/乙腈
流速：0.6 ml/min
注射体积：3 µl
检测: UV, 波长215 nm
洗脱剂：
时间 (分钟) 溶剂
0至5 恒定梯度从95 % A + 5 % B至100 % B
5.0至5.4 100 % B
5.4至5.42 恒定梯度从100 % B至95 % A + 5 % B
5.42至7.0 95 % A + 5 % B
II.II 方法 B
固定相/柱：Waters Atlantis dC18 (2.1 x 50 mm, 3 µm)
流动相：A：0.1 %甲酸/水
B：0.1 %甲酸/乙腈
流速：1 ml/min
注射体积：3 µl
检测：UV, 波长215 nm
洗脱剂
时间 (分钟) 溶剂
0.0至2.5 恒定梯度从95 % A + 5 % B至100 % B
2.5至2.7 100 % B
2.71至3.0 95 % A + 5 % B
II.III 方法 C
固定相/柱：Waters Atlantis dC18 (2.1 x 30 mm, 3 µm柱)；
流速：1 ml/min
流动相：A：0.1 %甲酸/水
B：0.1 %甲酸/乙腈
注射体积：3 µl
检测：UV, 波长215 nm
洗脱剂
时间 (分钟) 溶剂
0.0至1.5 恒定梯度从95 % A + 5 % B至100 % B
1.5至1.6 100 % B
1.60至1.61 恒定梯度从100 % B至95 % A + 5 % B
1.61至2.00 95 % A + 5 % B
MS检测：Waters LCT或LCT Premier或ZQ或ZMD
UV检测：Waters 2996光电二极管阵列或Waters 2787 UV或Waters 2788 UV。
II.IV 方法 D
固定相/柱：Waters Atlantis dC18 (50 mm x 3 mm；3 µm)；35℃
流动相：A：0.1 %甲酸/水
B：0.1 %甲酸/乙腈
流速：0.8 ml/min
注射体积：5 µl
检测波长：二极管阵列Spectrum I max（在210至350 nm范围内扫描）
取样率：5
洗脱剂
时间 (分钟) 溶剂
0.0 95 % A + 5 % B
0.2 95 % A + 5 % B
0.2至3.2 95 % A + 5 % B
5.0 恒定梯度从95 % A + 5 % B至5 % A + 95 % B
5.0 5 % A + 95 % B
5.0至5.2 恒定梯度从5 % A + 95 % B至95 % A + 5 % B
5.5 95 % A + 5 % B
MS检测：Waters LCT或LCT Premier或ZQ或ZMD
UV检测：Waters 2996光电二极管阵列或Waters 2787 UV或Waters 2788 UV。
II.V 方法 E
固定相/柱：Phenomenex Gemini C18 (100 mm x 2.0 mm；3 µm)；60℃
流动相：A：2 mM碳酸氢铵，缓冲至pH 10
B:乙腈
流速：0.5 ml/min
注射体积：3 µl
检测：UV, 波长215 nm
洗脱剂
时间 (分钟) 溶剂
0.0 95 % A + 5 % B
0.2至5.5 恒定梯度从95 % A + 5 % B至5 % A + 95 % B
5.50至5.90 100 % B
5.90至5.92 恒定梯度从100 % B至95 % A + 5 % B
II.VI 方法 F
固定相/柱：ZORBAX Extend-C18 (50 mm x 2.1 mm；5 µm)；25℃
流动相：A：2 mM碳酸氢氨，缓冲至pH 10
B：5 % 2 mM碳酸氢氨/乙腈
流速：4 ml/min
注射体积：15 µl
检测：UV, 波长215 nm
洗脱剂
时间 (分钟) 溶剂
0.0 99 % A + 1 % B
0.2至1.8 恒定梯度从95 % A + 5 % B至100 % B
1.8至2.1 100 % B
2.11至2.30 恒定梯度从100 % B至99 % A + 1 % B
2.39至3.50 99 % A + 1 % B
III. 微波处理
借助CEM Discover或Explorer聚焦微波装置进行微波反应。
IV. 化合物名称
下面描述的一些化合物以TFA或HCl盐形式分离，其不通过所示化学名反映。在本发明中，如果适用，所示化学名指示中性形式的相应化合物及其TFA盐或其它盐，特别是可药用盐。
V. 缩写
Aq. 水性
DCE 1,2-二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DIPEA N,N-二异丙基乙基胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
Eq 当量
Et2O 乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
h 小时
HATU 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑[4,5-b]-吡啶鎓3-氧化物
HPLC 高效液相色谱法
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
min 分钟
MsCl 甲烷磺酰基氯
MW 分子量
Pd-C 10%载钯炭
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃。
VI. 根据 A) 合成途径 1 的制备实施例
VI.I 根据 A) 合成途径 1 的中间产物
中间产物1：4-环氧乙烷基-吡啶
(工艺步骤1)
将三甲基氯化锍（2.17克，10毫摩尔）和氢氧化钾（3.57克，60毫摩尔）悬浮在MeCN中。
添加水（48微升，2.65毫升）并将该混合物在室温下搅拌10分钟。加入4-吡啶甲醛（1.9毫升，10毫摩尔）并将所得反应混合物在60℃下加热1.5小时。在冷却后，过滤该混合物，滤液真空浓缩以产生粗产物，其借助以DCM/MeOH (99:1-98:2)为洗脱剂的柱色谱法提纯以产生中间产物1（607毫克，47%）。不能借助HPLCMS检测到该化合物并因此借助1H NMR（核磁共振）证实结构。
中间产物2：{4-[2-(4-氟-苯基)-2-羟基-乙基]-哌嗪-1-基}-(四氢-呋喃-2-基)-甲酮
(工艺步骤2)
将2-(4-氟-苯基)-环氧乙烷（2.00克，14.48毫摩尔）和1-(四氢-2-糠酰基)-哌嗪（2.67克，14.48毫摩尔）在封闭管中在90℃下加热3小时以产生中间产物2（4.67克，100%）。
MW：322.38
HPLCMS（方法B）：[m/z]：323。
中间产物3：1-(4-氟-苯基)-2-(2,3,5,6-四氢-[1,2']联吡嗪基-4-基)-乙醇
与中间产物2类似地根据工艺步骤2使用2,2-(4-氟苯基)-环氧乙烷（2.00克，14.48毫摩尔）和1-(2-吡嗪基)-哌嗪（2.38克，14.48毫摩尔）进行制备以产生中间产物3（4.38克，100%）。
MW：302.35
HPLCMS（方法B）：[m/z]：303。
中间产物4：[4-(2-羟基-2-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-(四氢-呋喃-2-基)-甲酮
与中间产物2类似地根据工艺步骤2使用氧化苯乙烯（2.00克，16.65毫摩尔）和1-(四氢-2-糠酰基)-哌嗪（3.06克，16.65毫摩尔）进行制备以产生中间产物4（5.07克，100%）。
MW：304.39
HPLCMS（方法B）：[m/z]：305。
中间产物5：1-(4-氯-苯基)-2-(2,3,5,6-四氢-[1,2']联吡嗪基-4-基)-乙醇
与中间产物2类似地根据工艺步骤2使用2-(4-氯-苯基)-环氧乙烷（779.42微升，6.47毫摩尔）和1-(2-吡嗪基)哌嗪（1.06克，6.47毫摩尔）进行制备以产生中间产物5（2.00克，84%）。
MW：318.8
HPLCMS（方法B）：[m/z]：319。
中间产物6：1-(4-氟-苯基)-2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-乙醇
与中间产物2类似地根据工艺步骤2使用2-(4-氟苯基)-环氧乙烷（1.00克，7.24毫摩尔）和1-苯基哌嗪（1.106毫升，7.24毫摩尔）进行制备以产生中间产物6（2.17克，100%）。
MW：300.37
HPLCMS（方法B）：[m/z]：301。
中间产物7：2-(4-苯磺酰基-哌嗪-1-基)-1-(4-氟-苯基)-乙醇
与中间产物2类似地根据工艺步骤2使用2-(4-氟苯基)-环氧乙烷（1.00克，7.24毫摩尔）和1-苯基磺酰基哌嗪（1.54毫升，7.24毫摩尔）进行制备以产生中间产物7（2.5克，95%）。
MW：364.43
HPLCMS（方法B）：[m/z]：365。
中间产物8：1-(3-氟-苯基)-2-(2,3,5,6-四氢-[1,2']联吡嗪基-4-基)-乙醇
与中间产物2类似地根据工艺步骤2使用2-(3-氟苯基)-环氧乙烷（560毫克，4.05毫摩尔）和1-(2-吡嗪基)哌嗪（666毫克，4.05毫摩尔）进行制备以产生中间产物8（1.2克，98%）。
MW：302.35
HPLCMS（方法B）：[m/z]：303。
中间产物9：1-(2-氟-苯基)-2-(2,3,5,6-四氢-[1,2']联吡嗪基-4-基)-乙醇
与中间产物2类似地根据工艺步骤2使用2-(1-氟苯基)-环氧乙烷（440毫克，3.19毫摩尔）和1-(2-吡嗪基)哌嗪（523毫克，3.19毫摩尔）进行制备以产生中间产物9（950毫克，98%）。
MW：302.35
HPLCMS（方法B）：[m/z]：303。
中间产物10：1-吡啶-4-基-2-(2,3,5,6-四氢-[1,2']联吡嗪基-4-基)-乙醇
与中间产物2类似地根据工艺步骤2使用4-环氧乙烷基-吡啶（中间产物1）（607毫克，5.0毫摩尔）和1-(2-吡嗪基)哌嗪（823毫克，5.0毫摩尔）进行制备。
借助以DCM/MeOH（99:1-95:5）为洗脱剂的柱色谱法进行提纯以产生中间产物10（478毫克，33%）。不能借助HPLCMS检测到该化合物并因此借助1H NMR证实结构。
中间产物11：1-(4-氟-苯基)-2-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙醇
与中间产物2类似地根据工艺步骤2使用2-(4-氟苯基)-环氧乙烷（350毫克，2.52毫摩尔）和1-(2-吡啶基)哌嗪（390微升，2.54毫摩尔）进行制备以产生中间产物11（765毫克，100%）。
MW：301.37
HPLCMS（方法B）：[m/z]：302。
中间产物12：1-{4-[2-(4-氟-苯基)-2-羟基-乙基]-哌嗪-1-基}-乙酮
与中间产物2类似地根据工艺步骤2使用2-(4-氟苯基)-环氧乙烷（259毫克，1.87毫摩尔）和1-乙酰基-哌嗪（240毫克，1.87毫摩尔）进行制备以产生中间产物12（498毫克，100%）。
MW：266.32
HPLCMS（方法B）：[m/z]：267。
中间产物13：1-苯基-2-(2,3,5,6-四氢-[1,2']联吡嗪基-4-基)-乙醇
与中间产物2类似地根据工艺步骤2使用氧化苯乙烯（1.00克，8.32毫摩尔）和1-(2-吡嗪基)哌嗪（1.37克，8.32毫摩尔）进行制备以产生中间产物13（2.3克，87%）。
MW：284.36
HPLCMS（方法B）：[m/z]：285。
VI.II 根据 A) 合成途径 I 的实施例化合物
实施例化合物2: (4-{2-(4-氟-苯基)-2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙基}-哌嗪-1-基)-(四氢-呋喃-2-基)-甲酮
(工艺步骤3)
将{4-[2-(4-氟-苯基)-2-羟基-乙基]-哌嗪-1-基}-(四氢-呋喃-2-基)-甲酮（中间产物2）（1.40克，4.34毫摩尔）溶解在11% TEA在THF中的储液（25毫升）中。加入甲磺酰氯（504微升，6.52毫摩尔）并将该反应在室温下搅拌1小时；借助LCMS监测反应以证实原材料的反应。加入TEA（1.21毫升，8.68毫摩尔），接着在THF（2毫升）中的2-氨基甲基吡啶（542微升，5.21毫摩尔）。该反应混合物在室温下搅拌30分钟。将水（2毫升）添加到反应混合物中并继续搅拌另外18小时或直至借助LCMS证实所有原材料和反应中间产物反应。将反应混合物真空浓缩。将粗产物溶解在DCM中，该溶液用水和盐水洗涤。将所得有机相干燥（Na2SO4）并真空浓缩。粗材料将借助制备HPLC（碱性条件）提纯以产生实施例化合物2（135毫克，8%）。
EOAI3028737 VIT-1012
OP-18184-E04（制造商：EVOTEC）
MW：412.51或412.50
HPLCMS（方法A）：[m/z]：413
UV谱：λ max [hm]：260
图2显示结果。
实施例化合物1: [1-(4-氟-苯基)-2-(2,3,5,6-四氢-[1,2']联吡嗪基-4-基)-乙基]-吡啶-2-基甲基-胺
与实施例化合物2类似地根据工艺步骤3使用1-(4-氟-苯基)-2-(2,3,5,6-四氢-[1,2']联吡嗪基-4-基)-乙醇（中间产物3）（1.00克，3.31毫摩尔）、甲磺酰氯（384微升，4.96毫摩尔）、TEA（11% TEA在THF中，25毫升）和2-氨基甲基吡啶（413微升，3.97毫摩尔）进行制备。
借助以DCM/MeOH（99:1-93:7）为洗脱剂的柱色谱法进行提纯以产生实施例化合物1（231毫克，18%）。
成盐：将产物溶解在MeOH（3毫升）中并将该溶液冷却至0℃。加入HCl（3 当量））并将反应混合物在0℃下搅拌20分钟。将该混合物真空浓缩以产生HCl盐形式的实施例化合物1。
EOAI3094765 VIT-1026
OP-19909-C04（制造商：EVOTEC）
MW：392.50或392.47
HPLCMS（方法A）：[m/z]：393
UV谱：λ max [hm]：193, 245, 327
图1显示结果。
实施例化合物3: (4-{2-苯基-2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙基}-哌嗪-1-基)-(四氢-呋喃-2-基)-甲酮
与实施例化合物2类似地根据工艺步骤3使用[4-(2-羟基-2-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-(四氢-呋喃-2-基)-甲酮（中间产物4）（1.00克，3.29毫摩尔）、甲磺酰氯（381微升，4.93毫摩尔）、TEA（11% TEA在THF中，25毫升）和2-氨基甲基吡啶（410微升，3.94毫摩尔）进行制备。
借助以DCM/MeOH（99:1- 95:5）为洗脱剂的柱色谱法进行提纯以产生实施例化合物3（379毫克，29%）。
成盐：将产物溶解在MeOH（3毫升）中并将该溶液冷却至0℃。加入HCl（3 当量））并将反应混合物在0℃下搅拌20分钟。将该混合物真空浓缩以产生HCl盐形式的实施例化合物3。
EOAI3094816 VIT-1027
OP-19909-D03（制造商：EVOTEC）
MW：394.52或394.51
HPLCMS（方法A）：[m/z]：395
UV谱：λ max [hm]：193,259
图3显示结果。
实施例化合物7：[4-(2-苄基氨基-2-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-(四氢-呋喃-2-基)-甲酮
与实施例化合物2类似地根据工艺步骤3使用[4-(2-羟基-2-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-(四氢-呋喃-2-基)-甲酮（中间产物4）（500毫克，1.64毫摩尔）、甲磺酰氯（190微升，2.46毫摩尔）、TEA（11% TEA在THF中，15毫升）、接着苄胺（215微升，1.97毫摩尔）和TEA（456毫升，3.29毫摩尔）进行制备。
借助以DCM/MeOH（99:1 - 97:3）为洗脱剂的柱色谱法进行提纯以产生实施例化合物7（100毫克，14%）。
成盐：将产物溶解在MeOH（3毫升）中并将该溶液冷却至0℃。加入HCl（3 当量））并将反应混合物在0℃下搅拌20分钟。将该混合物真空浓缩以产生HCl盐形式的实施例化合物7。
EOAI3330478 VIT-1092
MW：393.53
HPLCMS（方法A）：[m/z]：394
图7显示结果。
实施例化合物8：苄基-[1-(4-氟-苯基)-2-(2,3,5,6-四氢-[1,2']联吡嗪基-4-基)-乙基]-胺
与实施例化合物2类似地根据工艺步骤3使用1-(4-氟-苯基)-2-(2,3,5,6-四氢-[1,2']联吡嗪基-4-基)-乙醇（中间产物3）（500毫克，1.65毫摩尔）、甲磺酰氯（192微升，2.48毫摩尔）和TEA（11% TEA在THF中，15毫升）、接着苄胺（216.76微升，1.98毫摩尔）和TEA（461微升，3.31毫摩尔）进行制备。
通过由MeOH研制进行提纯以产生实施例化合物8（61毫克，9%）。
EOAI3330479 VIT-1091
MW：391.50
HPLCMS（方法A）：[m/z]：392
图8显示结果。
实施例化合物9：[1-(4-氟-苯基)-2-(2,3,5,6-四氢-[1,2']联吡嗪基-4-基)-乙基]-噻吩-2-基甲基-胺
与实施例化合物2类似地根据工艺步骤3使用1-(4-氟-苯基)-2-(2,3,5,6-四氢-[1,2']联吡嗪基-4-基)-乙醇（中间产物3）（500毫克，1.65毫摩尔）、甲磺酰氯（192微升，2.48毫摩尔）和TEA（11% TEA在THF中，15毫升）、接着2-噻吩甲胺（204微升，1.10毫摩尔）和TEA（461微升，3.31毫摩尔）进行制备。
借助以DCM/MeOH（99:1- 97:3）为洗脱剂的柱色谱法进行提纯以产生实施例化合物9（81毫克，12%）。
EOAI3330480 VIT-1090
MW：397.52
HPLCMS（方法A）：[m/z]：398
图9显示结果。
实施例化合物10：[1-(4-氯-苯基)-2-(2,3,5,6-四氢-[1,2']联吡嗪基-4-基)-乙基]-吡啶-2-基甲基-胺
与实施例化合物2类似地根据工艺步骤3使用1-(4-氯-苯基)-2-(2,3,5,6-四氢-[1,2']联吡嗪基-4-基)-乙醇（中间产物5）（500毫克，1.57毫摩尔）、甲磺酰氯（182微升，2.55毫摩尔）和TEA（11% TEA在THF中，15毫升）、接着2-氨基甲基吡啶（196微升，1.88毫摩尔）和TEA（437微升，3.14毫摩尔）进行制备。
借助以DCM/MeOH（99:1- 94:6）为洗脱剂的柱色谱法进行提纯以产生实施例化合物10（77毫克，12%）。
EOAI3330566 VIT-1107
MW：408.94
HPLCMS（方法A）：[m/z]：409
图10显示结果。
实施例化合物11：[1-(4-氟-苯基)-2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-乙基]-吡啶-2-基甲基-胺
与实施例化合物2类似地根据工艺步骤3使用1-(4-氟-苯基)-2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-乙醇（中间产物6）（500毫克，1.66毫摩尔）、甲磺酰氯（193微升，2.50毫摩尔）和TEA（232微升，1.67毫摩尔）和2-氨基甲基吡啶（208微升，1.99毫摩尔）进行制备。
通过由MeOH研制进行提纯以产生实施例化合物11（275毫克，42%）。
EOAI3330736 VIT-1122
MW：390.51
HPLCMS（方法A）：[m/z]：391
图11显示结果。
实施例化合物12：[1-(4-氟-苯基)-2-(2,3,5,6-四氢-[1,2']联吡嗪基-4-基)-乙基]-(2-甲氧基-乙基)-胺
与实施例化合物2类似地根据工艺步骤3使用1-(4-氟-苯基)-2-(2,3,5,6-四氢-[1,2']联吡嗪基-4-基)-乙醇（中间产物3）（500毫克，1.65毫摩尔）、甲磺酰氯（192微升，2.48毫摩尔）、TEA（461微升，3.31毫摩尔）和2-甲氧基乙胺（172.52微升，1.98毫摩尔）进行制备。
借助以DCM/MeOH（99:1- 97:3）为洗脱剂的柱色谱法进行提纯以产生实施例化合物12（63毫克，11%）。
EOAI3094725 VIT-1124
MW：359.45
HPLCMS（方法A）：[m/z]：360
图12显示结果。
实施例化合物13：[2-(4-苯磺酰基-哌嗪-1-基)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-吡啶-2-基甲基-胺
与实施例化合物2类似地根据工艺步骤3使用2-(4-苯磺酰基-哌嗪-1-基)-1-(4-氟-苯基)-乙醇（中间产物7）（500毫克，1.372毫摩尔）、甲磺酰氯（159微升，2.06毫摩尔）、TEA（382微升，2.74毫摩尔）和2-氨基甲基吡啶（171微升，1.64毫摩尔）进行制备。
借助以DCM/MeOH（99:1-97:3）为洗脱剂的柱色谱法进行提纯以产生实施例化合物13（115毫克，18%）。
成盐：将产物溶解在最少量的Et2O/DCM中并将该溶液冷却至0℃。逐滴加入在Et2O中的2 M HCl（3 当量）并将反应混合物搅拌30分钟。将该混合物真空浓缩以产生HCl盐形式的实施例化合物13。
EOAI3331307 VIT-1152
MW：454.57
HPLCMS（方法A）：[m/z]：455
图13显示结果。
实施例化合物14：[1-(3-氟-苯基)-2-(2,3,5,6-四氢-[1,2']联吡嗪基-4-基)-乙基]-吡啶-2-基甲基-胺
与实施例化合物2类似地根据工艺步骤3使用1-(3-氟-苯基)-2-(2,3,5,6-四氢-[1,2']联吡嗪基-4-基)-乙醇（中间产物8）（500毫克，1.65毫摩尔）、甲磺酰氯（192微升，2.48毫摩尔）、TEA（461微升，3.31毫摩尔）和2-氨基甲基吡啶（206微升，1.98毫摩尔）进行制备。
借助以DCM/MeOH（99:1-97:3）为洗脱剂的柱色谱法进行提纯以产生实施例化合物14（51毫克，8%）。
EOAI3331308 VIT-1153
MW：392.48
HPLCMS（方法A）：[m/z]：393
图14显示结果。
实施例化合物15：[1-(2-氟-苯基)-2-(2,3,5,6-四氢-[1,2']联吡嗪基-4-基)-乙基]-吡啶-2-基甲基-胺
与实施例化合物2类似地根据工艺步骤3使用1-(2-氟-苯基)-2-(2,3,5,6-四氢-[1,2']联吡嗪基-4-基)-乙醇（中间产物9）（500毫克，1.65毫摩尔）、甲磺酰氯（192微升，2.48毫摩尔）、TEA（461微升，3.31毫摩尔）和2-氨基甲基吡啶（206.35微升，1.98毫摩尔）进行制备。
借助制备HPLC（酸条件）提纯后，获得TFA盐形式的实施例化合物15。
游离碱的形成：将产物溶解在MeOH（3毫升）中，加入碳酸酯树脂（5 当量）并将该混合物在室温下搅拌1小时。过滤该溶液并用MeOH洗涤树脂。将滤液真空浓缩以产生实施例化合物15（110毫克，17%）。
成盐：将产物溶解在最少量的Et2O/DCM中并将该溶液冷却至0℃。逐滴加入在Et2O中的2 M HCl（4 当量）并将反应混合物搅拌30分钟。将该混合物真空浓缩以产生HCl盐形式的实施例化合物15。
EOAI3331581 VIT-1167
MW：392.48
HPLCMS（方法A）：[m/z]：393
图15显示结果。
实施例化合物16：吡啶-2-基甲基-[1-吡啶-4-基-2-(2,3,5,6-四氢-[1,2']联吡嗪基-4-基)-乙基]-胺
与实施例化合物2类似地根据工艺步骤3使用1-吡啶-4-基-2-(2,3,5,6-四氢-[1,2']联吡嗪基-4-基)-乙醇（中间产物10）（477毫克，1.67毫摩尔）、甲磺酰氯（190微升，2.51毫摩尔）、TEA（470微升，3.3毫摩尔）和2-氨基甲基吡啶（200微升，2.00毫摩尔）进行制备。
借助制备HPLC（碱性条件）进行提纯以产生实施例化合物16（20毫克，3%）。
EOAI3332898 VIT-1173
MW：375.48
HPLCMS（方法A）：[m/z]：376
图16显示结果。
实施例化合物17：[1-(4-氟-苯基)-2-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-吡啶-2-基甲基-胺
与实施例化合物2类似地根据工艺步骤3使用1-(4-氟-苯基)-2-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙醇（中间产物11）（765毫克，2.54毫摩尔）、甲磺酰氯（0.29毫升，3.8毫摩尔）和TEA（11% TEA在THF中，2毫升）、接着2-氨基甲基吡啶（310微升，3.05毫摩尔）和TEA（0.71毫升，5.1毫摩尔）进行制备。
借助以DCM/MeOH（99:1-98:2）为洗脱剂的柱色谱法进行提纯以产生实施例化合物17（400毫克，40%）。
成盐：将产物溶解在最少量的Et2O/DCM中并将该溶液冷却至0℃。逐滴加入在Et2O中的2 M HCl（3 当量）并将反应混合物搅拌30分钟。将该混合物真空浓缩以产生HCl盐形式的实施例化合物17。
EOAI3028733 VIT-1106
MW：391.50
HPLCMS（方法A）：[m/z]：392
图17显示结果。
实施例化合物18：{4-[2-苄基氨基-2-(4-氟-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-(四氢-呋喃-2-基)-甲酮
与实施例化合物2类似地根据工艺步骤3使用{4-[2-(4-氟-苯基)-2-羟基-乙基]-哌嗪-1-基}-(四氢-呋喃-2-基)-甲酮（中间产物2）（523毫克，1.62毫摩尔）、甲磺酰氯（0.19毫升，2.43毫摩尔）和TEA（11% TEA在THF中，25毫升）、接着苄胺（210微升，1.94毫摩尔）和TEA（0.45毫升，3.24毫摩尔）进行制备。
借助以DCM/MeOH（99:1-98:2）为洗脱剂的柱色谱法进行提纯以产生实施例化合物18（310毫克，47%）。
成盐：将产物溶解在MeOH（3毫升）中并将该溶液冷却至0℃。加入HCl（3 当量））并将反应混合物在0℃下搅拌20分钟。将该混合物真空浓缩以产生HCl盐形式的实施例化合物18。
EOAI3330573 VIT-1108
MW：411.52
HPLCMS（方法A）：[m/z]：412
图18显示结果。
实施例化合物19：(4-{2-(4-氟-苯基)-2-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-乙基}-哌嗪-1-基)-(四氢-呋喃-2-基)-甲酮
与实施例化合物2类似地根据工艺步骤3使用{4-[2-(4-氟-苯基)-2-羟基-乙基]-哌嗪-1-基}-(四氢-呋喃-2-基)-甲酮（中间产物2）（703毫克，2.18毫摩尔）、甲磺酰氯（0.25毫升，3.27毫摩尔）和TEA（11% TEA在THF中，1.9毫升）、接着2-噻吩甲胺（270微升，2.62毫摩尔）和TEA（0.6毫升，4.36毫摩尔）进行制备。
借助以DCM/MeOH（99:1-98:2）为洗脱剂的柱色谱法进行提纯以产生实施例化合物19（254毫克，28%）。
成盐：将产物溶解在最少量的Et2O/DCM中并将该溶液冷却至0℃。逐滴加入在Et2O中的2 M HCl（3 当量）并将反应混合物搅拌30分钟。将该混合物真空浓缩以产生HCl盐形式的实施例化合物19。
EOAI3330742 VIT-1121
MW：417.55
HPLCMS（方法A）：[m/z]：418
图19显示结果。
实施例化合物20：{4-[2-(4-氟-苯基)-2-(2-甲氧基-乙基氨基)-乙基]-哌嗪-1-基}-(四氢-呋喃-2-基)-甲酮
与实施例化合物2类似地根据工艺步骤3使用{4-[2-(4-氟-苯基)-2-羟基-乙基]-哌嗪-1-基}-(四氢-呋喃-2-基)-甲酮（中间产物2）（542毫克，2.18毫摩尔）、甲磺酰氯（0.2毫升，2.52毫摩尔）和TEA（11% TEA在THF中，1.5毫升）、接着2-甲氧基乙胺（175微升，2.00毫摩尔）和TEA（0.47毫升，3.36毫摩尔）进行制备。
借助以DCM/MeOH（99:1-98:2）为洗脱剂的柱色谱法进行提纯以产生实施例化合物20（235毫克，37%）。
成盐：将产物溶解在最少量的Et2O/DCM中并将该溶液冷却至0℃。逐滴加入在Et2O中的2 M HCl（2 当量）并将反应混合物搅拌30分钟。将该混合物真空浓缩以产生HCl盐形式的实施例化合物20。
EOAI3094726 VIT-1125
MW：379.48
HPLCMS（方法A）：[m/z]：380
图20显示结果。
实施例化合物21：1-(4-{2-(4-氟-苯基)-2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙基}-哌嗪-1-基)-乙酮
与实施例化合物2类似地根据工艺步骤3使用1-{4-[2-(4-氟-苯基)-2-羟基-乙基]-哌嗪-1-基}-乙酮（中间产物12）（458毫克，1.87毫摩尔）、甲磺酰氯（0.22毫升，2.8毫摩尔）和TEA（11% TEA在THF中，1.5毫升）、接着2-氨基甲基吡啶（230微升，2.24毫摩尔）和TEA（0.52毫升，3.74毫摩尔）进行制备。
借助以DCM/MeOH（99:1-90:10）为洗脱剂的柱色谱法进行提纯以产生实施例化合物21（327毫克，49%）。
成盐：将产物溶解在最少量的Et2O/DCM中并将该溶液冷却至0℃。逐滴加入在Et2O中的2 M HCl（2 当量）并将反应混合物搅拌30分钟。将该混合物真空浓缩以产生HCl盐形式的实施例化合物21。
EOAI3028732 VIT-1127
MW：356.45
HPLCMS（方法A）：[m/z]：357
图21显示结果。
实施例化合物22：[1-苯基-2-(2,3,5,6-四氢-[1,2']联吡嗪基-4-基)-乙基]-吡啶-2-基甲基-胺
与实施例化合物2类似地根据工艺步骤3使用1-苯基-2-(2,3,5,6-四氢-[1,2']联吡嗪基-4-基)-乙醇（中间产物13）（500毫克，1.76毫摩尔）、甲磺酰氯（204微升，2.64毫摩尔）、TEA（11% TEA在THF中，15毫升）和2-氨基甲基吡啶（219微升，2.11毫摩尔）进行制备。
借助以DCM/MeOH（99:1-90:10）为洗脱剂的柱色谱法进行提纯以产生实施例化合物22（150毫克，23%）。
成盐：将产物溶解在MeOH（3毫升）中并将该溶液冷却至0℃。加入HCl（3 当量））并将反应混合物在0℃下搅拌20分钟。将该混合物真空浓缩以产生HCl盐形式的实施例化合物22。
EOAI3028909 VIT-1123
MW：374.49
HPLCMS（方法A）：[m/z]：375
图22显示结果。
VII.I 根据 A) 合成途径 II 的中间产物
中间产物14：4-(吡啶-2-羰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
(工艺步骤4)
将甲基吡啶酸（1.38克，11.2毫摩尔）、HATU（4.46克，11.7毫摩尔）和DIPEA（5.56毫升，33.5毫摩尔）溶解在DMF（30毫升）中并将该溶液在室温下搅拌1分钟。将该混合物冷却至0℃并加入1-哌嗪甲酸叔丁酯（2.19克，11.7毫摩尔）。使所得混合物静置直至其已升温至室温并搅拌2小时。加入水（30毫升），用EtOAc (x2)萃取该混合物。合并的有机相用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥（Na2SO4）并真空浓缩。粗产物借助以庚烷/EtOAc（2:1 - 3:2 - 1:1）为洗脱剂的柱色谱法、接着从EtOAc/庚烷中重结晶来提纯以产生中间产物14（2.19克，67%）。
MW：291.35
HPLCMS（方法B）：[m/z]：292。
中间产物15：4-(2-甲氧基-苯甲酰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
与中间产物14类似地根据工艺步骤4使用2-甲氧基苯甲酸（870毫克，5.72毫摩尔）、HATU（2.28克，6.0毫摩尔）、DIPEA（2.8毫升，17.15毫摩尔）和1-哌嗪甲酸叔丁酯（1.12克，6.0毫摩尔）进行制备。借助以庚烷/EtOAc（2:1-1:1）为洗脱剂的柱色谱法进行提纯以产生中间产物15（1.58克，86%）。
MW：320.39
HPLCMS（方法B）：[m/z]：321。
中间产物16：哌嗪-1-基-吡啶-2-基-甲酮
(工艺步骤5)
将4-(吡啶-2-羰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯（中间产物14）（928毫克，3.19毫摩尔）溶解在DCM（24毫升）中。加入TFA（20% TFA在DCM中，6毫升）并将反应混合物在室温下搅拌2小时。该混合物用DCM（50毫升）稀释并用1M氢氧化钠洗涤（x2）。所得水相用DCM萃取（x4），将合并的有机相干燥（MgSO4）并真空浓缩以产生中间产物16（236毫克，39%）。不能借助HPLCMS检测到该化合物并因此借助1H NMR证实结构。
中间产物17：(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基-甲酮
与中间产物16类似地根据工艺步骤5使用4-(2-甲氧基-苯甲酰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯（中间产物15）（1.58克，4.95毫摩尔）和TFA（20%在DCM中，7毫升）进行制备以产生中间产物17（1.09克，100%）。
MW：220.27
HPLCMS（方法B）：[m/z]：221。
中间产物18：{4-[2-(4-氟-苯基)-2-羟基-乙基]-哌嗪-1-基}-吡啶-2-基-甲酮
(工艺步骤6)
将2-(4-氟苯基)-环氧乙烷（132毫克，0.96毫摩尔）和哌嗪-1-基-吡啶-2-基-甲酮（中间产物16）（183毫克，0.96毫摩尔）在封闭管中在90℃下加热3小时以产生中间产物18（117毫克，37%）。
MW：329.38
HPLCMS（方法B）：[m/z]：330。
中间产物19：{4-[2-(4-氟-苯基)-2-羟基-乙基]-哌嗪-1-基}-(2-甲氧基-苯基)-甲酮
与中间产物18类似地根据工艺步骤6使用2-(4-氟苯基)-环氧乙烷（248毫克，1.79毫摩尔）和(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基-甲酮（中间产物17）（395毫克，1.79毫摩尔）进行制备以产生中间产物19（571毫克，89%）。
MW：358.42
HPLCMS（方法B）：[m/z]：359。
VII.II 根据 A) 合成途径 II 的实施例化合物
实施例化合物23：(4-{2-(4-氟-苯基)-2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙基}-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基-甲酮
(工艺步骤7)
将{4-[2-(4-氟-苯基)-2-羟基-乙基]-哌嗪-1-基}-吡啶-2-基-甲酮（中间产物18）（382毫克，1.16毫摩尔）溶解在11% TEA在THF中的储液（1毫升）中。加入甲磺酰氯（0.13毫升，1.74毫摩尔）并将反应混合物在室温下搅拌1小时；借助LCMS监测反应以证实原材料转化。加入TEA（0.32毫升，2.32毫摩尔），接着在THF（2毫升）中的2-氨基甲基吡啶（140微升，1.39毫摩尔）。该反应混合物在室温下搅拌30分钟。将水（2毫升）添加到反应混合物中并继续搅拌另外18小时或直至借助LCMS证实所有原材料和反应中间产物反应。将反应混合物真空浓缩。将粗产物溶解在EtOAc中，该溶液用水和盐水洗涤。将所得有机相干燥（MgSO4）并真空浓缩。粗产物借助以DCM/MeOH（99:1-98:2）为洗脱剂的柱色谱法提纯以产生实施例化合物23（276毫克，57%）。
成盐：将产物溶解在最少量的Et2O/DCM中并将该溶液冷却至0℃。逐滴加入在Et2O中的2M HCl（4 当量）并将反应混合物搅拌30分钟。将该混合物真空浓缩以产生HCl盐形式的实施例化合物23。
EOAI3330998 VIT-1126
MW：419.51
HPLCMS（方法A）：[m/z]：420
图23显示结果。
实施例化合物24：(4-{2-(4-氟-苯基)-2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙基}-哌嗪-1-基)-(2-甲氧基-苯基)-甲酮
与实施例化合物23类似地根据工艺步骤7使用{4-[2-(4-氟-苯基)-2-羟基-乙基]-哌嗪-1-基}-(2-甲氧基-苯基)-甲酮（中间产物19）（616毫克，1.79毫摩尔）、甲磺酰氯（0.21毫升，2.69毫摩尔）和TEA（11% TEA在THF中，1.7毫升）、接着2-氨基甲基吡啶（220微升，2.15毫摩尔）和TEA（0.5毫升，3.58毫摩尔）进行制备。
借助以DCM/MeOH（99:1-96:4）为洗脱剂的柱色谱法进行提纯以产生实施例化合物24（384毫克，48%）。
成盐：将产物溶解在最少量的Et2O/DCM中并将该溶液冷却至0℃。逐滴加入在Et2O中的2 M HCl（3 当量）并将反应混合物搅拌30分钟。将该混合物真空浓缩以产生HCl盐形式的实施例化合物24。
EOAI3331313 VIT-1155
MW：448.55
HPLCMS（方法A）：[m/z]：449
图24显示结果。
VIII.I 根据 A) 合成途径 III 的中间产物
中间产物20：N,N'-二甲基-N-吡嗪-2-基-乙烷-1,2-二胺
(工艺步骤8)
将氯吡嗪（257毫克，2.24毫摩尔）和N,N'-二甲基-乙二胺（1.93毫升，17.9毫摩尔）的混合物在微波炉中加热15分钟（110℃）。在冷却后，该混合物用EtOAc稀释并用2M氢氧化钠洗涤（x3）。水相用异丙醇/氯仿（1:1, x4）洗涤，将合并的有机相干燥（MgSO4）并真空浓缩。粗产物借助以DCM /在EtOH中的2 M NH3（100 - 95:5）为洗脱剂的柱色谱法提纯以产生中间产物20（373毫克，100%）。不能借助HPLCMS检测到该化合物并因此借助1H NMR证实结构。
中间产物21：1-(4-氟-苯基)-2-{甲基-[2-(甲基-吡嗪-2-基-氨基)-乙基]-氨基}-乙醇
将2-(4-氟苯基)-环氧乙烷（296毫克，2.14毫摩尔）和N,N'-二甲基-N-吡嗪-2-基-乙烷-1,2-二胺（中间产物20）（357毫克，2.14毫摩尔）在封闭管中在90℃下加热3小时以产生中间产物21（521毫克，80%）。
MW：304.37
HPLCMS（方法B）：[m/z]：305。
VIII.II 根据 A) 合成途径 III 的实施例化合物
实施例化合物25：1-(4-氟-苯基)-N*2*-甲基-N*2*-[2-(甲基-吡嗪-2-基-氨基)-乙基]-N*1*-吡啶-2-基甲基-乙烷-1,2-二胺
将1-(4-氟-苯基)-2-{甲基-[2-(甲基-吡嗪-2-基-氨基)-乙基]-氨基}-乙醇（中间产物21）（650毫克，2.14毫摩尔）(382毫克，1.16毫摩尔）溶解在11% TEA在THF中的储液（1.9毫升）中。加入甲磺酰氯（0.25毫升，3.21毫摩尔）并将反应混合物在室温下搅拌1小时。借助LCMS监测反应以证实原材料反应。加入TEA（0.31毫升，4.28毫摩尔）、接着在THF（2毫升）中的2-氨基甲基吡啶（260微升，2.57毫摩尔）。该反应混合物在室温下搅拌30分钟。将水（2毫升）添加到反应混合物中并继续搅拌另外18小时或直至借助LCMS证实所有原材料和反应中间产物反应。将反应混合物真空浓缩。将粗产物溶解在EtOAc中，该溶液用水和盐水洗涤。将所得有机相干燥（MgSO4）并真空浓缩。粗产物借助以DCM/MeOH（99:1- 90:10）为洗脱剂的柱色谱法提纯以产生实施例化合物25（290毫克，34%）。
成盐：将产物溶解在最少量的Et2O/DCM中并将该溶液冷却至0℃。逐滴加入在Et2O中的2M HCl（6 当量）并将反应混合物搅拌30分钟。将该混合物真空浓缩以产生HCl盐形式的实施例化合物25。
EOAI3331314 VIT-1156
MW：394.50
HPLCMS（方法A）：[m/z]：395
图25显示结果。
IX.I 根据 A) 合成途径 IV 的中间产物
中间产物22：4-[2-叠氮基-2-(4-氟-苯基)-乙基]-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']联吡嗪
(工艺步骤11)
将1-(4-氟-苯基)-2-(2,3,5,6-四氢-[1,2']联吡嗪基-4-基)-乙醇（中间产物3）（500毫克，1.65毫摩尔）溶解在11% TEA在THF中的储液（1.9毫升）中。加入甲磺酰氯（192微升，2.48毫摩尔）并将反应混合物在室温下搅拌1小时。借助LCMS监测反应以证实原材料反应。加入TEA（461微升，3.31毫摩尔），接着在THF（2毫升）中的叠氮化钠（131毫克，1.98毫摩尔）。该反应混合物在室温下搅拌30分钟。将水（2毫升）添加到反应混合物中并继续搅拌另外18小时或直至借助LCMS证实所有原材料和反应中间产物反应。将反应混合物真空浓缩。将粗产物溶解在EtOAc中，该溶液用水和盐水洗涤。将所得有机相干燥（MgSO4）并真空浓缩。粗产物借助以DCM/MeOH（99:1-97:3）为洗脱剂的柱色谱法提纯以产生中间产物22（167毫克，37%）。
MW：327.37
HPLCMS（方法B）：[m/z]：328。
中间产物23：{4-[2-叠氮基-2-(4-氟-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-(四氢-呋喃-2-基)-甲酮
与中间产物22类似地根据工艺步骤11使用{4-[2-(4-氟-苯基)-2-羟基-乙基]-哌嗪-1-基}-(四氢-呋喃-2-基)-甲酮（中间产物2）（650毫克，2.0毫摩尔）、甲磺酰氯（0.23毫升，3毫摩尔）和TEA（11% TEA在THF中，1.9毫升）、接着叠氮化钠（156毫克，2.40毫摩尔）和TEA（0.56毫升，4毫摩尔）进行制备。
借助以DCM/MeOH（99:1-98:2）为洗脱剂的柱色谱法进行提纯以产生中间产物23（481毫克，69%）。
MW：347.40
HPLCMS（方法B）：[m/z]：348。
IX.II 根据A)合成途径IV的实施例化合物
实施例化合物26：1-(4-氟-苯基)-2-(2,3,5,6-四氢-[1,2']联吡嗪基-4-基)-乙胺（工艺步骤12）
将Pd-C（10 %，3毫克）添加到4-[2-叠氮基-2-(4-氟-苯基)-乙基]-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']联吡嗪基（中间产物22）（80毫克，0.24毫摩尔）在EtOH（10毫升）中的溶液中并将该混合物在氢气氛下搅拌7小时。该混合物用MeOH（40毫升）稀释，经C盐（硅藻土）过滤并在真空中浓缩滤液。粗产借助以DCM/MeOH（99:1-94:6）为洗脱剂的柱色谱法提纯以产生实施例化合物26（25毫克，34%）。
EOAI3331311 VIT-1154
MW：301.37
HPLCMS（方法A）：[m/z]：302
图26显示结果。
实施例化合物27：{4-[2-氨基-2-(4-氟-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-(四氢-呋喃-2-基)-甲酮
与实施例化合物26类似地根据工艺步骤12使用{4-[2-叠氮基-2-(4-氟-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-(四氢-呋喃-2-基)-甲酮（中间产物 23）（123毫克，0.35毫摩尔）和Pd-C（10 %, 15毫克）进行制备。
借助以DCM/MeOH（99:1-95:5）为洗脱剂的柱色谱法进行提纯以产生实施例化合物27（65毫克，58%）。
成盐：用最少量的Et2O/DCM溶解产物并将该溶液冷却至0℃。逐滴加入在Et2O中的2 M HCl（3 当量）并将反应混合物搅拌30分钟。将该混合物真空浓缩以产生HCl盐形式的实施例化合物27。
EOAI3331583 VIT-1165
MW：321.40
HPLCMS（方法A）：[m/z]：322
图27显示结果。
X.I 根据B)合成途径I的中间产物
中间产物24：2-[1,4']联哌啶基-1'-基-1-苯基-乙醇
(工艺步骤1)
氧化苯乙烯（2.00克，16.65毫摩尔）和4-(哌啶基-1-基)哌啶（2.80克，16.65毫摩尔）在封闭管中在90℃下加热3小时以产生中间产物24（4.80克，100%）。不能借助HPLCMS检测到该化合物并因此借助1H NMR证实结构。
下面物质的备选制备方法
中间产物24：2-[1,4']联哌啶基-1'-基-1-苯基-乙醇
(工艺步骤2)
混合氧化苯乙烯（0.95毫升，8.3毫摩尔）和4-(哌啶-1-基)哌啶（1.4克，8.3毫摩尔），并将该混合物在封闭管中在90℃下充分加热1.5小时。该反应混合物用DCM（60毫升）稀释。有机相用水和盐水洗涤，干燥（Na2SO4）并真空浓缩。粗产物通过由己烷研制提纯以产生中间产物24（1.75克，73%）。
MW：288.44
HPLCMS（方法F）：[m/z]：289。
中间产物25：1-苯基-2-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-乙醇
与中间产物24类似地根据工艺步骤1使用氧化苯乙烯（1.00克，8.32毫摩尔）和4-(1-吡咯烷基)-哌啶（1.28克，8.32毫摩尔）进行制备以产生中间产物25（2.20克，87 %)。
MW：274.4
HPLCMS（方法B）：[m/z]：275。
中间产物26：2-[1,4']联哌啶基-1'-基-1-(4-氟-苯基)-乙醇
与中间产物24类似地根据工艺步骤1使用2-(4-氟苯基)-环氧乙烷（500毫克，3.62毫摩尔）和4-(哌啶-1-基)哌啶（609毫克，3.62毫摩尔）进行制备以产生中间产物26（1.1克，89%）。
MW：306.42
HPLCMS（方法B）：[m/z]：307。
中间产物27：2-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-1-苯基-乙醇
与中间产物24类似地根据工艺步骤1使用氧化苯乙烯（1.00克，8.32毫摩尔）和4-吗啉哌啶（1.41克，8.32毫摩尔）进行制备以产生中间产物27（2.40克，99 %）。
MW：290.41
HPLCMS（方法C）：[m/z]：291。
中间产物28：1-苯基-2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-乙醇
与中间产物24类似地根据工艺步骤1使用氧化苯乙烯（1.00克，8.32毫摩尔）和1-苯基哌嗪（1.27毫升，8.32毫摩尔）进行制备以产生中间产物28（2.34克，99%）。
MW：282.32
HPLCMS（方法C）：[m/z]：283。
中间产物29：1-苯基-2-哌啶-1-基-乙醇
与中间产物24类似地根据工艺步骤1使用氧化苯乙烯（1.0克，8.8毫摩尔）和哌啶（0.75克，8.8 毫摩尔）进行制备，它们相互反应3小时以产生中间产物29（1,800毫克，99%）。
MW：205.30
HPLCMS（方法B）：[m/z]：206。
中间产物30：2-吗啉-4-基-1-苯基-乙醇
与中间产物24类似地根据工艺步骤1使用氧化苯乙烯（316毫克，2.6毫摩尔）和吗啉（230毫克，2.6毫摩尔）进行制备，它们相互反应3小时以产生中间产物30（545毫克，99%）。
MW：207.27
HPLCMS（方法B）：[m/z]：208。
中间产物31：2-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-1-苯基-乙醇
与中间产物24类似地根据工艺步骤2使用氧化苯乙烯（0.20克，1.67毫摩尔）和二甲基-哌啶-4-基-胺（0.21克，1.67毫摩尔）进行制备以在用己烷反复洗涤后产生中间产物31（0.22克，50%）。
MW：248.37
HPLCMS（方法F）：[m/z]：248。
中间产物32：2-(4-二乙基氨基-哌啶-1-基)-1-苯基-乙醇
与中间产物24类似地根据工艺步骤2使用氧化苯乙烯（0.20毫升，1.67毫摩尔）和二乙基-哌啶-4-基-胺（0.26克，1.67毫摩尔）进行制备以在用己烷反复洗涤后产生中间产物32（0.30克，62%）。
MW：276.43
HPLCMS（方法F）：[m/z]：277。
中间产物33：1-苯基-2-(4-苯基氨基-哌啶-1-基)-乙醇
与中间产物24类似地根据工艺步骤2使用氧化苯乙烯（0.20毫升，1.6毫摩尔）和苯基-哌啶-4-基-胺（0.29克，1.6毫摩尔）进行制备。
借助以DCM/MeOH（100:0 - 90:10）为洗脱剂的柱色谱法进行提纯以产生中间产物33（0.40克，85%）。
MW：296.42
HPLCMS（方法F）：[m/z]：297。
中间产物34：2-(4-甲基-[1,4']联哌啶基-1'-基)-1-苯基-乙醇
与中间产物24类似地根据工艺步骤2使用氧化苯乙烯（0.20毫升，1.67毫摩尔）和1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪（0.30克，1.67毫摩尔）进行制备以在用己烷反复洗涤后产生中间产物34（0.25克，50%）。
MW：302.46
HPLCMS（方法F）：[m/z]：303。
中间产物35：2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-1-苯基-乙醇
与中间产物24类似地根据工艺步骤2使用氧化苯乙烯（0.3毫升，1.67毫摩尔）和N-甲基-4-哌啶基-哌嗪（0.6克，1.67毫摩尔）进行制备以在用己烷反复洗涤后产生中间产物35（0.6克，80%）。
MW：303.45
HPLCMS（方法F）：[m/z]：304。
X.II. 根据B)合成途径I的实施例化合物
实施例化合物5：(2-[1,4']联哌啶基-1'-基-1-苯基-乙基)-(2-吗啉-4-基-乙基)-胺
(工艺步骤3)
将2-[1,4']联哌啶基-1'-基-1-苯基-乙醇（中间产物24）（1.00克，3.47毫摩尔）溶解在11% TEA在THF中的储液（25毫升）中。加入甲磺酰氯（403微升，5.20毫摩尔）并将反应混合物在室温下搅拌1小时。借助LCMS监测反应以证实原材料转化。加入TEA（966微升，6.94毫摩尔），接着4-(2-氨基乙基)吗啉（546微升，4.16毫摩尔）在THF（4毫升）中的溶液。将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。加入水（4毫升）并将该混合物在室温下搅拌18小时或直至借助LCMS证实所有原材料和反应中间产物反应。将反应混合物真空浓缩。将粗产物溶解在DCM中，该溶液用水和盐水洗涤。将有机相干燥（Na2SO4）并真空浓缩。粗产物借助制备HPLC（碱性条件）提纯以产生实施例化合物5（120毫克，8%）。
EOAI3029070 VIT-1042
MW：400.61
HPLCMS（方法A）：[m/z]：401
图5显示结果。
实施例化合物6：(2-[1,4']联哌啶基-1'-基-1-苯基-乙基)-(4-甲氧基-苄基)-胺
与实施例化合物5类似地根据工艺步骤3使用2-[1,4']联哌啶基-1'-基-1-苯基-乙醇（中间产物24）（1.00克，3.47毫摩尔）、甲磺酰氯（403微升，5.20毫摩尔）、TEA（966微升，6.94毫摩尔）和4-甲氧基苄胺（544微升，4.16毫摩尔）进行制备。
借助以DCM/MeOH（99:1-90:10）为洗脱剂的柱色谱法进行提纯以产生实施例化合物6（200毫克，14%）。
EOAI3029082 VIT-1043
MW：407.60
HPLCMS（方法A）：[m/z]：408
图6显示结果。
实施例化合物4：1'-{2-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-2-苯基-乙基}-[1,4']联哌啶
与实施例化合物5类似地根据工艺步骤3使用2-[1,4']联哌啶基-1'-基-1-苯基-乙醇（中间产物24）（1.00克，3.47毫摩尔）、甲磺酰氯（403微升，5.20毫摩尔）、TEA（966微升，6.94毫摩尔）和1-(2-甲氧基乙基)-哌嗪（619微升，4.16毫摩尔）进行制备。
借助制备HPLC（碱性条件）进行提纯以产生实施例化合物4（60毫克，4%）。
成盐：将产物溶解在MeOH（3毫升）中并将该溶液冷却至0℃。加入HCl（5 当量）) 并将反应混合物在0℃下搅拌20分钟。将该混合物真空浓缩以产生HCl盐形式的实施例化合物4。
EOAI3094837 VIT-1041
OP-19909-A03（制造商：EVOTEC）
MW：414.64或414.63
HPLCMS（方法A）：[m/z]：415
UV谱：λ max [hm]：--
图4显示结果。
实施例化合物28：1'-[2-苯基-2-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-[1,4']联哌啶
与实施例化合物5类似地根据工艺步骤3使用2-[1,4']联哌啶基-1'-基-1-苯基-乙醇（中间产物24）（500毫克，1.73毫摩尔）、甲磺酰氯（202微升，2.60毫摩尔）、TEA（482微升，3.48毫摩尔）和1-(2-吡啶基)-哌嗪（319微升，2.09毫摩尔）进行制备。
借助制备HPLC（碱性条件）进行提纯以产生实施例化合物28（22.4毫克，3%）。
成盐：用最少量的Et2O/DCM溶解产物并将该溶液冷却至0℃。逐滴加入在Et2O中的2 M HCl（5 当量）并将反应混合物搅拌30分钟。将该混合物真空浓缩以产生HCl盐形式的实施例化合物28。
EOAI3094813 VIT-1159
MW：433.63
HPLCMS（方法A）：[m/z]：434
图28显示结果。
实施例化合物29：4-(2-[1,4']联哌啶基-1'-基-1-苯基-乙基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']联吡嗪基
与实施例化合物5类似地根据工艺步骤3使用2-[1,4']联哌啶基-1'-基-1-苯基-乙醇（中间产物24）（1.00克，3.47毫摩尔）、甲磺酰氯（403微升，5.20毫摩尔）、TEA（966微升，6.94毫摩尔）和1-(2-吡啶基)-哌嗪（637微升，4.16毫摩尔）进行制备。
借助制备HPLC（碱性条件）进行提纯以产生实施例化合物29（40毫克，2%）。
成盐：用最少量的Et2O/DCM溶解产物并将该溶液冷却至0℃。逐滴加入在Et2O中的2 M HCl（5 当量）并将反应混合物搅拌30分钟。将该混合物真空浓缩以产生HCl盐形式的实施例化合物29。
EOAI3331309 VIT-1157
MW：434.63
HPLCMS（方法A）：[m/z]：435
图29显示结果。
实施例化合物30：1'-{2-苯基-2-[4-(四氢-呋喃-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-乙基}-[1,4']联哌啶
与实施例化合物5类似地根据工艺步骤3使用2-[1,4']联哌啶基-1'-基-1-苯基-乙醇（中间产物24）（500毫克，1.7毫摩尔）、甲磺酰氯（201微升，2.60毫摩尔）、TEA（483微升，3.47毫摩尔）和1-四氢-糠酰基-哌嗪（295毫克，1.73毫摩尔）进行制备。
借助制备HPLC（碱性条件）进行提纯以产生实施例化合物30（100毫克，13%）。
成盐：用最少量的Et2O/DCM溶解产物并将该溶液冷却至0℃。逐滴加入在Et2O中的2 M HCl（4 当量）并将反应混合物搅拌30分钟。将该混合物真空浓缩以产生HCl盐形式的实施例化合物30。
EOAI3331310 VIT-1158
MW：440.68
HPLCMS（方法A）：[m/z]：441
图30显示结果。
实施例化合物31：1'-{2-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-1-基]-2-苯基-乙基}-[1,4']联哌啶
与实施例化合物5类似地根据工艺步骤3使用2-[1,4']联哌啶基-1'-基-1-苯基-乙醇（中间产物24）（576毫克，2.0毫摩尔）、甲磺酰氯（229微升，3.0毫摩尔）、TEA（1.0毫升，7.2毫摩尔）和4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶盐酸盐（429毫克，2.40毫摩尔）进行制备。
通过以DCM /在MeOH中的7 N NH3（100:0 - 90:10）为洗脱剂的柱色谱法、接着用水稀释和用EtOAc (x2)萃取，进行提纯.。将合并的有机相干燥（MgSO4）并真空浓缩以产生实施例化合物31（800毫克）。
成盐：将产物溶解在最少量的Et2O/DCM中并将该溶液冷却至0℃。逐滴加入在Et2O中的2 M HCl（3 当量）并将反应混合物搅拌30分钟。将该材料真空浓缩并用醚研制（x3）以产生HCl盐形式的实施例化合物31（10毫克，1%）。
EOAI3334568 VIT-1295
MW：413.64
HPLCMS（方法A）：[m/z]：414
图30显示结果。
实施例化合物32：[4-(2-[1,4']联哌啶基-1'-基-1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-(四氢-呋喃-2-基)-甲酮
与实施例化合物5类似地根据工艺步骤3使用2-[1,4']联哌啶基-1'-基-1-苯基-乙醇（中间产物24）（500毫克，1.73毫摩尔）、甲磺酰氯（201微升，2.60毫摩尔）、TEA（483微升，3.47毫摩尔）和1-(四氢-2-糠酰基)-哌嗪（383毫克，2.08毫摩尔）进行制备。
借助制备HPLC（碱性条件）进行提纯以产生实施例化合物32（20毫克，2%）。
EOAI3029018 VIT-1172
MW：454.66
HPLCMS（方法A）：[m/z]：477（M+NA）
图32显示结果。
实施例化合物33：1-(2-甲氧基-乙基)-4-[1-苯基-2-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-乙基]-哌嗪
与实施例化合物5类似地根据工艺步骤3：1-苯基-2-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-乙醇（中间产物25）（500毫克，1.82毫摩尔）、甲磺酰氯（211微升，2.73毫摩尔）、TEA（505微升，3.64毫摩尔）和1-(2-甲氧基乙基)-哌嗪（324微升，2.18毫摩尔）进行制备。
借助以DCM/在MeOH中的7 M NH3（100-95:5）为洗脱剂的柱色谱法进行提纯以产生实施例化合物33（320毫克，44%）。
成盐：将产物溶解在最少量的Et2O/DCM中并将该溶液冷却至0℃。逐滴加入在Et2O中的2M HCl（4 当量）并将反应混合物搅拌30分钟。将该混合物真空浓缩以产生HCl盐形式的实施例化合物33。
EOAI3331585 VIT-1160
MW：400.60
HPLCMS（方法A）：[m/z]：401
图33显示结果。
实施例化合物34：1'-{2-(4-氟-苯基)-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙基}-[1,4']联哌啶
与实施例化合物5类似地根据工艺步骤3进行制备：
2-[1,4']联哌啶基-1'-基-1-(4-氟-苯基)-乙醇（中间产物26）（500毫克，1.63毫摩尔）、甲磺酰氯（182微升，2.45毫摩尔）、TEA（452微升，3.26毫摩尔）和1-(2-甲氧基乙基)-哌嗪（291微升，1.96毫摩尔）。
借助制备HPLC（碱性条件）进行提纯以产生实施例化合物34（76.8毫克，11%）。
成盐：将产物溶解在最少量的Et2O/DCM中并将该溶液冷却至0℃。逐滴加入在Et2O中的2M HCl（4 当量）并将反应混合物搅拌30分钟。将该混合物真空浓缩以产生HCl盐形式的实施例化合物34。
EOAI3331586 VIT-1161
MW：432.62
HPLCMS（方法A）：[m/z]：433
图34显示结果。
实施例化合物35：4-(1-{2-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-2-苯基-乙基}-哌啶-4-基)-吗啉
与实施例化合物5类似地根据工艺步骤3进行制备：
2-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-1-苯基-乙醇（中间产物27）（500毫克，1.72毫摩尔）、甲磺酰氯（200微升，2.59毫摩尔）、TEA（477微升，3.44毫摩尔）和1-(2-甲氧基乙基)-哌嗪（306微升，2.06毫摩尔）。
借助以DCM/在MeOH中的7 M NH3（100 - 95:5）为洗脱剂的柱色谱法进行提纯以产生实施例化合物35（159毫克，22%）。
成盐：将产物溶解在最少量的Et2O/DCM中并将该溶液冷却至0℃。逐滴加入在Et2O中的2 M HCl（3 当量）并将反应混合物搅拌30分钟。将该混合物真空浓缩以产生HCl盐形式的实施例化合物35。
EOAI3331587 VIT-1162
MW：416.6
HPLCMS（方法A）：[m/z]：417
图35显示结果。
实施例化合物36：1-(2-甲氧基-乙基)-4-(1-苯基-2-哌嗪-1-基-乙基)-4-苯基哌嗪
与实施例化合物5类似地根据工艺步骤3进行制备：
1-苯基-2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-乙醇（中间产物28）（500毫克，1.77毫摩尔）、甲磺酰氯（206微升，2.66毫摩尔）、TEA（491微升，3.54毫摩尔）和1-(2-甲氧基乙基)-哌嗪（316微升，2.12毫摩尔）。
借助以DCM/在MeOH中的7 M NH3（100:0 - 95:5）为洗脱剂的柱色谱法进行提纯以产生实施例化合物36（187毫克，26%）。
成盐：将产物溶解在最少量的Et2O/DCM中并将该溶液冷却至0℃。逐滴加入在Et2O中的2M HCl（4 当量）并将反应混合物搅拌30分钟。将该混合物真空浓缩以产生HCl盐形式的实施例化合物36。
EOAI3028982 VIT-1163
MW：408.58
HPLCMS（方法A）：[m/z]：409
图36显示结果。
实施例化合物37：1-(2-甲氧基-乙基)-4-(1-苯基-2-哌啶-1-基-乙基)-哌嗪
与实施例化合物5类似地根据工艺步骤3进行制备：
1-苯基-2-哌啶-1-基-乙醇（中间产物29）（643毫克，3.13毫摩尔）、甲磺酰氯（360微升，4.7毫摩尔）、TEA（870微升，6.26毫摩尔）和1-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪（540毫克，3.76毫摩尔）。
借助以DCM/在MeOH中的2 M NH3（100:0 - 90:10）为洗脱剂的柱色谱法进行提纯以产生实施例化合物37（389毫克，37%）。
成盐：将一部分材料（85毫克，0.26毫摩尔）溶解在最少量的DCM中并将该溶液冷却至0℃。逐滴加入在Et2O中的2 M HCl（3 当量）并将反应混合物搅拌30分钟。将该混合物真空浓缩以产生HCl盐形式的实施例化合物37。
EOAI3331582 VIT-1164
MW：331.51
HPLCMS（方法E）：[m/z]：332
图37显示结果。
实施例化合物38：(4-甲氧基-苄基)-(1-苯基-2-哌啶-1-基-乙基)-胺
与实施例化合物5类似地根据工艺步骤3使用1-苯基-2-哌啶-1-基-乙醇（中间产物29）（634毫克，3.09毫摩尔）、甲磺酰氯（360微升，4.7毫摩尔）、TEA（860微升，6.18毫摩尔）和4-甲氧基-苄胺（509毫克，3.71毫摩尔）进行制备。
借助以DCM/MeOH（100:0 - 99:1 - 98:2）为洗脱剂的柱色谱法进行提纯以产生实施例化合物38（210毫克，21%）。
EOAI3331584 VIT-1166
MW：324.47
HPLCMS（方法E）：[m/z]：325
图38显示结果。
实施例化合物39：(2-吗啉-4-基-乙基)-(1-苯基-2-哌啶-1-基-乙基)-胺
与实施例化合物5类似地根据工艺步骤3使用1-苯基-2-哌啶-1-基-乙醇（中间产物29）（645毫克，3.14毫摩尔）、甲磺酰氯（360微升，4.7毫摩尔）、TEA（880微升，6.28毫摩尔）和2-吗啉-4-基-乙胺（490毫克，3.77毫摩尔）进行制备。
在一半粗材料上借助制备HPLC（碱性条件）进行提纯以产生实施例化合物39（303毫克，31%）。
EOAI3332899 VIT-1174
MW：317.48
HPLCMS（方法E）：[m/z]：318
图39显示结果。
实施例化合物40：4-{2-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-2-苯基-乙基}-吗啉
与实施例化合物5类似地根据工艺步骤3使用2-吗啉-4-基-1-苯基-乙醇（中间产物30）（545毫克，2.6毫摩尔）、甲磺酰氯（300微升，3.95毫摩尔）、TEA（730微升，5.26毫摩尔）和1-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪（455毫克，3.16毫摩尔）进行制备。
借助制备HPLC（碱性条件）进行提纯以产生实施例化合物40（275毫克，31%）。
成盐：将一部分材料（153毫克，0.46毫摩尔）溶解在最少量的ET2O中并将该溶液冷却至0℃。逐滴加入在Et2O中的2 M HCl（3 当量）并将反应混合物搅拌30分钟。将该混合物真空浓缩以产生HCl盐形式的实施例化合物40。
EOAI3028981 VIT-1175
MW：333.47
HPLCMS（方法E）：[m/z]：334
图40显示结果。
实施例化合物41：1-{1-苯基-2-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]乙基}-4-(丙烷-2-基)哌嗪
(工艺步骤4)
在0℃下将甲磺酰氯（0.04毫升，0.52毫摩尔）添加到2-[1,4']联哌啶基-1'-基-1-苯基-乙醇（中间产物24）（0.1克，0.35毫摩尔）和TEA（0.1毫升，0.69毫摩尔）在THF（10毫升）中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌3小时。加入TEA（0.1毫升，0.69毫摩尔），接着1-异丙基-哌嗪（0.05毫升，0.35毫摩尔）并继续搅拌另外1.5小时。加入水（10毫升）并将该混合物搅拌18小时。用DCM萃取反应混合物，有机相用盐水洗涤，干燥（Na2SO4）并真空浓缩。将粗产物（含有醇作为不可分离的杂质）溶解在吡啶（3毫升）中并在0℃下加入乙酸酐（56微升，0.6毫摩尔），将该反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物真空浓缩。借助以DCM/MeOH / aq. NH3（100:0:0 - 95:5:1）为洗脱剂的柱色谱法进行粗材料提纯以产生实施例化合物41（34毫克，16.4%）。
EOAI3334777 VIT-1311
MW：398.64
HPLCMS（方法F）：[m/z]：399
图41显示结果。
实施例化合物42：1-丁基-4-{1-苯基-2-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]乙基}哌嗪（EV0828-110-001 ）
与实施例化合物41类似地根据工艺步骤4使用2-[1,4']联哌啶基-1'-基-1-苯基-乙醇（中间产物24）（0.2克，0.69毫摩尔）、TEA（0.19毫升，1.38毫摩尔）和甲磺酰氯（0.08毫升，1.04毫摩尔）、接着1-丁基-哌嗪（0.1克，0.69毫摩尔）和TEA（0.19毫升，1.38毫摩尔）进行制备。
借助以DCM/MeOH / aq. NH3（100:0:0 - 95:5:2）为洗脱剂的柱色谱法进行提纯以产生实施例化合物42（0.073克，26%）。
EOAI3334932 VIT-1317
MW：412.64
HPLCMS（方法F）：[m/z]：413
图42显示结果。
实施例化合物43：
1-环戊基-4-{1-苯基-2-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]乙基}哌嗪
与实施例化合物41类似地根据工艺步骤4使用2-[1,4']联哌啶基-1'-基-1-苯基-乙醇（中间产物24）（0.20克，0.69毫摩尔）、TEA（0.19毫升，1.38毫摩尔）和甲磺酰氯（0.08毫升，1.04毫摩尔）、接着1-环戊基-哌嗪（0.11克，0.69毫摩尔）和TEA（0.19毫升，1.38毫摩尔）进行制备。
借助以DCM/MeOH / aq. NH3（100:0:0 - 95:5:2）为洗脱剂的柱色谱法进行提纯以产生实施例化合物43（0.04克，14%）。
EOAI334933 VIT-1318
MW：424.68
HPLCMS（方法F）：[m/z]：425
图43显示结果。
实施例化合物44：1-(2-乙氧基乙基)-4-{1-苯基-2-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]乙基}哌嗪
与实施例化合物41类似地根据工艺步骤4使用2-[1,4']联哌啶基-1'-基-1-苯基-乙醇（中间产物24）（0.2克，0.69毫摩尔）、TEA（0.19毫升，1.38毫摩尔）和甲磺酰氯（0.08毫升，1.04毫摩尔）、接着1-(2-乙氧基-乙基)-哌嗪（0.11克，0.69毫摩尔）和TEA（0.19毫升，1.38毫摩尔）进行制备。
借助以DCM/MeOH / aq. NH3（100:0:0 - 95:5:2）为洗脱剂的柱色谱法进行提纯以产生实施例化合物44（0.11克，37%）。
EOAI3335063 VIT-1325
MW：428.67
HPLCMS（方法F）：[m/z]：429
图44显示结果。
实施例化合物45：1-(3-甲氧基丙基)-4-{1-苯基-2-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]乙基}哌嗪
与实施例化合物41类似地根据工艺步骤4使用2-[1,4']联哌啶基-1'-基-1-苯基-乙醇（中间产物24）（0.20克，0.69毫摩尔）、TEA（0.19毫升，1.38毫摩尔）和甲磺酰氯（0.08毫升，1.04毫摩尔）、接着1-(3-甲氧基-丙基)-哌嗪（0.11克，0.69毫摩尔）和TEA（0.19毫升，1.38毫摩尔）进行制备。
借助以DCM/MeOH / aq. NH3（100:0:0 - 95:5:2）为洗脱剂的柱色谱法进行提纯以产生实施例化合物45（0.038克，12%）。
EOAI3335064 VIT-1326
MW：428.67
HPLCMS（方法F）：[m/z]：429
图45显示结果。
实施例化合物46：1-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-4-{1-苯基-2-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]乙基}哌嗪
与实施例化合物41类似地根据工艺步骤4使用2-[1,4']联哌啶基-1'-基-1-苯基-乙醇（中间产物24）（0.20克，0.69毫摩尔）、TEA（0.19毫升，1.38毫摩尔）和甲磺酰氯（0.08毫升，1.04毫摩尔）、接着1-(2-咪唑-1-基-乙基)-哌嗪（0.124克，0.69毫摩尔）和TEA（0.19毫升，1.38毫摩尔）进行制备。
借助以DCM/MeOH / aq. NH3（100:0:0 - 95:5:2）为洗脱剂的柱色谱法进行提纯以产生实施例化合物46（0.173克，55%）。
EOAI3335065 VIT-1327
MW：450.68
HPLCMS（方法F）：[m/z]：451
图46显示结果。
实施例化合物47：二乙基[2-(4-{1-苯基-2-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]乙基}哌嗪-1-基)乙基]胺
与实施例化合物41类似地根据工艺步骤4使用2-[1,4']联哌啶基-1'-基-1-苯基-乙醇（中间产物24）（0.20克，0.69毫摩尔）、TEA（0.19毫升，1.38毫摩尔）和甲磺酰氯（0.08毫升，1.04毫摩尔）、接着二乙基-(2-哌嗪-1-基-乙基)-胺（0.128克，0.69毫摩尔）和TEA（0.19毫升，1.38毫摩尔）进行制备。
借助以DCM/MeOH / aq. NH3（100:0:0 - 95:5:2）为洗脱剂的柱色谱法进行提纯以产生实施例化合物47（0.059克，19%）。
EOAI3335066 VIT-1328
MW：455.74
HPLCMS（方法F）：[m/z]：456
图47显示结果。
实施例化合物48：(1-{2-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-2-苯基-乙基}-哌啶-4-基)-二甲基-胺
与中间产物41类似地根据工艺步骤4使用2-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-1-苯基-乙醇（中间产物31）（0.25克，1.008毫摩尔）、TEA（0.29毫升，2.016毫摩尔）和甲磺酰氯（0.12毫升，1.51毫摩尔）、接着1-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪（0.15毫升，1.01毫摩尔）和TEA（0.29毫升，2.016毫摩尔）进行制备。
借助以DCM/MeOH / aq. NH3（100:0:0 - 95:5:1）为洗脱剂的柱色谱法进行提纯以产生实施例化合物48（0.034克，16%）。
EOAI3335296 VIT-1354
MW：374.57
HPLCMS（方法F）：[m/z]：375
图48显示结果。
实施例化合物49：二乙基-(1-{2-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-2-苯基-乙基}-哌啶-4-基)-胺
与实施例化合物41类似地根据工艺步骤4使用2-(4-二乙基氨基-哌啶-1-基)-1-苯基-乙醇（中间产物32）（0.25克，0.69毫摩尔）、TEA（0.252毫升，1.81毫摩尔）和甲磺酰氯（0.11毫升，1.95毫摩尔）、接着1-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪（0.13克，0.90毫摩尔）和TEA（0.252毫升，1.81毫摩尔）进行制备。
借助以DCM/MeOH / aq. NH3（100:0:0 - 95:5:1）为洗脱剂的柱色谱法进行提纯以产生实施例化合物49（0.15克，41%）。
EOAI3335297 VIT-1355
MW：402.63
HPLCMS（方法F）：[m/z]：403
图49显示结果。
实施例化合物50：(1-{2-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-2-苯基-乙基}-哌啶-4-基)-苯基-胺
与实施例化合物41类似地根据工艺步骤4使用1-苯基-2-(4-苯基氨基-哌啶-1-基)-乙醇（中间产物33）（0.40克，1.36毫摩尔）、TEA（0.38毫升，2.72毫摩尔）和甲磺酰氯（0.16毫升，2.02毫摩尔）、接着1-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪（0.196克，1.36毫摩尔）和TEA（0.38毫升，2.72毫摩尔）进行制备。
借助以DCM/MeOH（90:10）为洗脱剂的柱色谱法进行提纯以产生实施例化合物50（0.10克，20%）。
EOAI3335381 VIT-1372
MW：422.62
HPLCMS（方法F）：[m/z]：423
图50显示结果。
实施例化合物51：1'-{2-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-2-苯基-乙基}-4-甲基-[1,4']联哌啶
与中间产物24类似地根据工艺步骤2使用2-(4-甲基-[1,4']联哌啶基-1'-基)-1-苯基-乙醇（中间产物34）（0.25克，0.83毫摩尔）、TEA（0.23毫升，1.65毫摩尔）和甲磺酰氯（0.10毫升，1.24毫摩尔）、接着1-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪（0.20克，1.36毫摩尔）和TEA（0.23毫升，1.65毫摩尔）进行制备。
借助以DCM/MeOH（100:0 - 90:10）为洗脱剂的柱色谱法进行提纯以产生实施例化合物51（0.04克，15%）。
EOAI3335070 VIT-1332
MW：428.67
HPLCMS（方法F）：[m/z]：429
图51显示结果。
实施例化合物52：1-(1-{2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-2-苯基乙基}哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪
与实施例化合物41类似地根据工艺步骤4使用2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-1-苯基-乙醇（中间产物35）（0.60克，1.98毫摩尔）、TEA（0.55毫升，3.96毫摩尔）和甲磺酰氯（0.23毫升，2.02毫摩尔）、接着1-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪（0.29克，1.98毫摩尔）和TEA（0.55毫升，3.96毫摩尔）进行制备。
借助以DCM/MeOH / aq. NH3（100:0:0 - 95:5:1）为洗脱剂的柱色谱法进行提纯以产生实施例化合物52（0.06克，7%）。
EOAI3335298 VIT-1356
MW：429.65
HPLCMS（方法F）：[m/z]：430
图52显示结果。
XI.I 根据B)合成途径II的中间产物
中间产物36：[1-(2-羟基-2-苯基-乙基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁基酯
氧化苯乙烯（600毫克，5.0毫摩尔）和哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁基酯（1.0克，5.0毫摩尔）在封闭管中在90℃下加热16小时。粗产物借助柱色谱法提纯以产生中间产物36（4.80克，100%）。
MW：320.44
HPLCMS（方法B）：[m/z]：321。
中间产物37：(1-{2-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-2-苯基-乙基}-哌啶-4-基)-氨基甲酸叔丁基酯
(工艺步骤6)
将[1-(2-羟基-2-苯基-乙基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁基酯（中间产物36）（680毫克，2.13毫摩尔）溶解在11% TEA在THF中的储液（25毫升）中。加入甲磺酰氯（244微升，3.19毫摩尔）并将反应混合物在室温下搅拌1小时；借助LCMS监测反应以证实原材料转化。加入TEA（1.0毫升，7.22毫摩尔），接着1-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪（368毫克，2.55毫摩尔）在THF（4毫升）中的溶液。该反应混合物在室温下搅拌30分钟。加入水（4毫升）并将该混合物在室温下搅拌18小时或直至借助LCMS证实所有原材料和反应中间产物反应。将反应混合物真空浓缩。将粗产物溶解在DCM中，该溶液用水和盐水洗涤。将有机相干燥（Na2SO4）并真空浓缩。粗材料借助DCM /在MeOH中的7 M NH3（100:0 - 90:10）为洗脱剂的柱色谱法提纯以产生中间产物37（530毫克，56%）。
MW：446.64
HPLCMS（方法B）：[m/z]：447。
中间产物38：1-{2-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-2-苯基-乙基}-哌啶-4-基胺
(工艺步骤7)
将(1-{2-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-2-苯基-乙基}-哌啶-4-基)-氨基甲酸叔丁基酯（中间产物37）（430毫克，0.96毫摩尔）在EtOAc (15毫升）中的溶液冷却至0℃并用HCl（4 N在二氧杂环己烷中，2毫升，8毫摩尔）处理。将所得悬浮液在0℃下搅拌2小时并静置整夜以升温至室温。进一步加入HCl（4 N在二氧杂环己烷中，2.0毫升，8毫摩尔）并将该悬浮液在室温下搅拌16小时。将该混合物真空浓缩。粗产物通过由Et2O研制提纯，在N2下过滤并真空干燥以产生HCl盐形式的中间产物38（320毫克，67%）。
MW：346.52
HPLCMS（方法A）：[m/z]：347。
XI.II 根据B)合成途径II的实施例化合物
实施例化合物53：N-(1-{2-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-2-苯基-乙基}-哌啶-4-基)-苯甲酰胺
(工艺步骤8)
用苯甲酰氯（15毫升，0.12毫摩尔）、接着DIPEA（106毫升，0.61毫摩尔）处理1-{2-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-2-苯基-乙基}-哌啶-4-基胺HCl（中间产物38）（30毫克，0.06毫摩尔）在DCM（2毫升）中的溶液并将该溶液在室温下搅拌3小时。该反应混合物用饱和NaHCO3水溶液（2毫升）稀释并用DCM (x3)萃取。将合并的有机相干燥（MgSO4）并真空浓缩。粗产物借助以DCM /在MeOH中的2 M NH3（95:5 - 90:10）为洗脱剂的柱色谱法提纯，接着由Et2O研制以产生实施例化合物53（12毫克，44%）。
EOAI3335056 VIT-1333
MW：450.62
HPLCMS（方法A）：[m/z]：451
图53显示结果。
实施例化合物54：环己烷羧酸(1-{2-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-2-苯基-乙基}-哌啶-4-基)-酰胺
与实施例化合物5类似地3根据工艺步骤8使用1-{2-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-2-苯基-乙基}-哌啶-4-基胺 HCl（中间产物38）（30毫克，0.06毫摩尔）、DIPEA（106微升，0.61毫摩尔）和环己烷羰基氯（15毫升，0.12毫摩尔）进行制备。借助以DCM /在MeOH中的2 M NH3（95:0 - 90:10）为洗脱剂的柱色谱法进行提纯以产生实施例化合物54（12毫克，43%）。
EOAI3335135 VIT-1342
MW：456.66
HPLCMS（方法A）：[m/z]：457
图54显示结果。
实施例化合物55：N-(1-{2-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-2-苯基-乙基}-哌啶-4-基)-异丁酰胺
与实施例化合物5类似地3根据工艺步骤8使用1-{2-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-2-苯基-乙基}-哌啶-4-基胺 HCl（中间产物38）（30毫克，0.06毫摩尔）、DIPEA（106微升，0.61毫摩尔）和异丁酰基氯（13毫升，0.12毫摩尔）进行制备。
借助以DCM/在MeOH中的2 M NH3（98:2）为洗脱剂的柱色谱法进行提纯，接着由Et2O研制以产生实施例化合物55（9毫克，35%）。
EOAI3335136 VIT-1343
MW：416.6
HPLCMS（方法A）：[m/z]：417
图55显示结果。
XII.I 根据B)合成途径III的中间产物
中间产物39：N-(1-苄基-哌啶-4-基)-乙酰胺
(工艺步骤9)
将乙酰基氯（0.9毫升，12.6毫摩尔）逐滴添加到1-苄基-哌啶-4-基胺（2.0克，10.5毫摩尔）和DIPEA（3.6毫升，21.0毫摩尔）在DCM（20毫升）中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌18小时。该混合物用水（x2）和盐水洗涤，干燥（Na2SO4）并真空浓缩以产生中间产物39（2.3克，95%）。不能借助HPLCMS检测到该化合物并因此借助1H NMR证实结构。
中间产物40：N-哌啶-4-基-乙酰胺
(工艺步骤10)
将Pd-C（350毫克）添加到N-(1-苄基-哌啶-4-基)-乙酰胺（中间产物39）（2.3克，10.0毫摩尔）在EtOH（35毫升）和HCl（1 M, 5毫升）中的溶液中并将该混合物在氢气氛下搅拌5小时。通过经C盐（硅藻土）过滤、接着用EtOH、接着水洗涤，除去催化剂。将滤液真空浓缩，产物借助以DCM /在MeOH中的7 M NH3（100:0 - 80:20）为洗脱剂的柱色谱法提纯以产生中间产物40（0.92克，65%）。不能借助HPLCMS检测到该化合物并因此借助1H NMR证实结构。
中间产物41：N-[1-(2-羟基-2-苯基-乙基)-哌啶-4-基]-乙酰胺
(工艺步骤11)
氧化苯乙烯（740毫升，6.8毫摩尔）和N-哌啶-4-基-乙酰胺（中间产物40）（920毫克，6.8毫摩尔）在封闭管中在90℃下加热2小时。粗产物借助以DCM /在MeOH中的2 M NH3（100:0 - 80:20）为洗脱剂的柱色谱法、接着制备HPLC（碱性条件）提纯以产生中间产物41（135毫克，8%）。
MW：262.35
HPLCMS（方法C）：[m/z]：263。
XII.II 根据B)合成途径III的实施例化合物
实施例化合物56：N-(1-{2-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-2-苯基-乙基}-哌啶-4-基)-乙酰胺
(工艺步骤12)
将N-[1-(2-羟基-2-苯基-乙基)-哌啶-4-基]-乙酰胺（中间产物41）（135毫克，0.60毫摩尔）溶解在11% TEA在THF中的储液（25毫升）中。加入甲磺酰氯（70微升，0.90毫摩尔）并将反应混合物在室温下搅拌1小时。借助LCMS监测反应以证实原材料反应。加入TEA（1.5毫升，10.8毫摩尔），接着1-(2-甲氧基乙基)-哌嗪（107微升，0.72毫摩尔）在THF（4毫升）中的溶液。该反应混合物在室温下搅拌30分钟。加入水（4毫升）并将该混合物在室温下搅拌18小时或直至借助LCMS证实所有原材料和反应中间产物反应。将反应混合物真空浓缩。将粗产物溶解在DCM中，该溶液用水和盐水洗涤。将有机相干燥（Na2SO4）并真空浓缩。粗产物借助以DCM /在MeOH 中的7 M NH3（100:0 - 80:20）为洗脱剂的柱色谱法、接着制备HPLC（碱性条件）提纯。
成盐：将产物溶解在MeOH（3毫升）中并将该溶液冷却至0℃。逐滴加入在Et2O中的2 M HCl（3 当量）并将反应混合物搅拌30分钟。将该混合物真空浓缩以产生HCl盐形式的实施例化合物56（39毫克，16%）。
EOAI3333573 VIT-1204
MW：388.56
HPLCMS（方法A）：[m/z]：389
图56显示结果。
XIII.I 根据B)合成途径IV的中间产物
中间产物42：1-(2-羟基-2-苯基-乙基)-哌啶-4-羧酸乙酯
(工艺步骤13)
氧化苯乙烯（2.40克，20.0毫摩尔）和哌啶-4-羧酸乙酯（3.14克，20.0毫摩尔）在封闭管中在90℃下加热2小时。粗产物通过由Et2O研制提纯以产生中间产物42（2.0毫克，40%）。
MW：277.37
HPLCMS（方法B）：[m/z]：278。
XIII.II 根据B)合成途径IV的实施例化合物
实施例化合物57：1-{2-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-2-苯基-乙基}-哌啶-4-羧酸乙酯
(工艺步骤14)
将1-(2-羟基-2-苯基-乙基)-哌啶-4-羧酸乙酯（中间产物42）（1.1克，4.0毫摩尔）溶解在11% TEA在THF中的储液（25毫升）中。加入甲磺酰氯（458微升，6.0毫摩尔）并将反应混合物在室温下搅拌1小时；借助LCMS监测反应以证实原材料的反应。加入TEA（1.5毫升，10.8毫摩尔）、接着1-(2-甲氧基乙基)-哌嗪（692毫克，4.8毫摩尔）在THF（4毫升）中的溶液。该反应混合物在室温下搅拌30分钟。加入水（4毫升）并将该混合物在室温下搅拌18小时或直至借助LCMS证实所有原材料和反应中间产物反应。将粗产物溶解在DCM中，该溶液用水和盐水洗涤。将有机相干燥（Na2SO4）并真空浓缩。粗产物借助以DCM/在MeOH中的7 M NH3（100:0 - 90:10）为洗脱剂的柱色谱法提纯以产生实施例化合物57（0.75克，47%）。
EOAI3334111 VIT-1241
MW：403.57
HPLCMS（方法A）：[m/z]：404
图57显示结果。
实施例化合物58：1-{2-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-2-苯基-乙基}-哌啶-4-羧酸苯胺
(工艺步骤15)
将1-{2-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-2-苯基-乙基}-哌啶-4-羧酸乙酯（实施例化合物57）（100毫克，0.25毫摩尔）和苯胺（92毫升，1.0毫摩尔）在DCE（3毫升）中的溶液在氮气氛下冷却至0℃并加入三甲基铝（2 M在己烷中，250微升，0.5毫摩尔）。将该混合物在0℃下搅拌10分钟，然后在回流下加热2小时。该混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释，并通过经C盐（硅藻土）过滤除去固体残留物。将合并的有机相的滤液干燥（MgSO4）并真空浓缩。粗产物借助以DCM/在MeOH中的2 M NH3（100:0 - 96:4）为洗脱剂的柱色谱法提纯以产生实施例化合物58（70毫克）。
成盐：将产物溶解在MeOH（3毫升）中并将该溶液冷却至0℃。逐滴加入在Et2O中的2 M HCl（3 当量）并将反应混合物搅拌30分钟。将该混合物真空浓缩以产生HCl盐形式的实施例化合物58（20毫克，14%）。
EOAI3334332 VIT-1265
MW：450.63
HPLCMS（方法B）：[m/z]：451
图58显示结果。
实施例化合物59：1-{2-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-2-苯基-乙基}-哌啶-4-羧酸甲基酰胺
与实施例化合物5类似地8根据工艺步骤15使用1-{2-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-2-苯基-乙基}-哌啶-4-羧酸乙酯（实施例化合物57）（100毫克，0.25毫摩尔）三甲基铝（2 M在己烷中，250微升，0.5毫摩尔）和甲胺（2 M in THF, 0.5毫升，1.0毫摩尔）进行制备。
借助以DCM /在MeOH中的7M NH3（100:0 - 90:10）为洗脱剂的柱色谱法进行提纯以产生实施例化合物59（50毫克）。
成盐：将产物溶解在MeOH（3毫升）中并将该溶液冷却至0℃。逐滴加入在Et2O中的2 M HCl（3 当量）并将反应混合物搅拌30分钟。将该混合物真空浓缩以产生HCl盐形式的实施例化合物59（14毫克，11%）。
EOAI3334333 VIT-1266
MW：388.56
HPLCMS（方法B）：[m/z]：389
图59显示结果。
实施例化合物60：1-{2-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-2-苯基-乙基}-哌啶-4-羧酸环己基酰胺
与实施例化合物5类似地8根据工艺步骤15使用1-{2-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-2-苯基-乙基}-哌啶-4-羧酸乙酯（实施例化合物57）（100毫克，0.25毫摩尔）三甲基铝（2 M在己烷中，250微升，0.5毫摩尔）和环己基胺（116微升，1.0毫摩尔）进行制备。
通过使用DCM /在MeOH中的7M NH3（100:0 - 97:3）的柱色谱法、接着与异氰酸酯树脂一起摇振以萃取、过滤和真空浓缩，进行提纯以产生实施例化合物60。
成盐：将产物溶解在MeOH（3毫升）中并将该溶液冷却至0℃。逐滴加入在Et2O中的2 M HCl（3 当量）并将反应混合物搅拌30分钟。将该混合物真空浓缩以产生HCl盐形式的实施例化合物60（20毫克，15%）。
EOAI3334567 VIT-1294
MW：456.66
HPLCMS（方法B）：[m/z]：457
图60显示结果。
XIV.I 根据B)合成途径V的中间产物
中间产物42：4-(2-甲氧基-乙基)-[1,4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
(工艺步骤16)
将[1,4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯（3.0克，15.0毫摩尔）和碳酸钾（1.88克，13.6毫摩尔）溶解在DMF（20毫升）中。加入2-溴乙基甲基醚（1.27毫升，13.6毫摩尔）并将该混合物在60℃下加热16小时。在冷却后，该混合物用EtOAc稀释，所得有机相用水（x3）和盐水洗涤，干燥（Na2SO4）并真空浓缩以产生中间产物42（3.31克，86%）。不能借助HPLCMS检测到该化合物并因此借助1H NMR证实结构。
中间产物43：1-(2-甲氧基-乙基)-[1,4]二氮杂环庚烷
(工艺步骤17)
将4-(2-甲氧基-乙基)-[1,4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯（中间产物42）（1.00克，3.87毫摩尔）溶解在DCM中的20 % TFA（10毫升）中并将该混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物真空浓缩以产生中间产物43，其不经进一步提纯即可使用。不能借助HPLCMS检测到该化合物并因此借助1H NMR证实结构。
XIV.II 根据B)合成途径V的实施例化合物
实施例化合物61：1'-{2-[4-(2-甲氧基-乙基)-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基]-2-苯基-乙基}-[1,4']联哌啶
(工艺步骤18)
将2-[1,4']联哌啶基-1'-基-1-苯基-乙醇（中间产物24）（426毫克，1.48毫摩尔）溶解在11% TEA在THF中的储液（25毫升）中。加入甲磺酰氯（172微升，2.22毫摩尔）并将反应混合物在室温下搅拌1小时；借助LCMS监测反应以证实原材料的反应。加入TEA（616微升，4.44毫摩尔）、接着1-(2-甲氧基-乙基)-[1,4]二氮杂环庚烷（中间产物43）（281毫克，1.78毫摩尔）在THF（4毫升）中的溶液。该反应混合物在室温下搅拌30分钟。加入水（4毫升）并将该混合物在室温下搅拌18小时或直至借助LCMS证实所有原材料和反应中间产物反应。将反应混合物真空浓缩。将粗产物溶解在DCM中，该溶液用水和盐水洗涤。将有机相干燥（Na2SO4）并真空浓缩。粗产物借助以DCM /在MeOH中的7M NH3（100:0 - 95:5）为洗脱剂的柱色谱法提纯以产生实施例化合物61（80毫克，13%）。
成盐：将产物溶解在MeOH（3毫升）中并将该溶液冷却至0℃。加入HCl（4 当量））并将反应混合物在0℃下搅拌20分钟。将该混合物真空浓缩以产生HCl盐形式的实施例化合物61。
EOAI3332900 VIT-1180
MW：428.65
HPLCMS（方法A）：[m/z]：429
图61显示结果。
XV.I 根据B)合成途径VI的中间产物
中间产物44：4-环己基-哌啶
(工艺步骤19)
在50毫升氢压容器中将4-苯基吡啶（1.00克，6.44毫摩尔）溶解在无水EtOH（20毫升）中。加入浓HCl（2毫升）和氧化铂（20摩尔%）并将反应容器置于55 psi氢压下，将该混合物搅拌48小时。该混合物用MeOH（100毫升）稀释，经C盐（硅藻土）过滤并在真空中浓缩滤液。将所得粗产物溶解在水（40毫升）中并用1 M氢氧化钠溶液使该溶液达到pH 10。水相用DCM（x3）萃取，将合并的有机相干燥（Na2SO4）并真空浓缩以产生中间产物44（470毫克，44%）。
中间产物45：2-(4-环己基-哌啶-1-基)-1-苯基-乙醇
(工艺步骤20)
氧化苯乙烯（220毫克，1.83毫摩尔）和4-环己基-哌啶（中间产物44）（306毫克，1.83毫摩尔）在封闭管中在90℃下加热3小时。粗产物借助以DCM/MeOH（99:1 - 94:6）为洗脱剂的柱色谱法提纯以产生中间产物45（69毫克，12%）。
MW：287.44
HPLCMS（方法A）：[m/z]：288。
XV.II 根据B)合成途径VI的实施例化合物
实施例化合物62：1-[2-(4-环己基-哌啶-1-基)-1-苯基-乙基]-4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪
(工艺步骤21)
将2-(4-环己基-哌啶-1-基)-1-苯基-乙醇（中间产物45）（69毫克，0.24毫摩尔）溶解在11% TEA在THF中的储液（25毫升）中。加入甲磺酰氯（28微升，0.36毫摩尔）并将反应混合物在室温下搅拌1小时；借助LCMS监测反应以证实原材料的反应。加入TEA（67微升，0.48毫摩尔）、接着1-(2-甲氧基乙基)-哌嗪（42.8微升，0.29毫摩尔）在THF（4毫升）中的溶液。该反应混合物在室温下搅拌30分钟。加入水（4毫升）并将该混合物在室温下搅拌18小时或直至借助LCMS证实所有原材料和反应中间产物反应。将反应混合物真空浓缩。将粗产物溶解在DCM中，该溶液用水和盐水洗涤。将有机相干燥（Na2SO4）并真空浓缩。粗产物借助制备HPLC（碱性条件）提纯以产生实施例化合物62（28毫克，28%）。
成盐：将产物溶解在最少量的Et2O/DCM中并将该溶液冷却至0℃。逐滴加入在Et2O中的2 M HCl（3 当量）并将反应混合物搅拌30分钟。将该混合物真空浓缩以产生HCl盐形式的实施例化合物62。
EOAI3333815 VIT-1230
MW：413.65
HPLCMS（方法A）：[m/z]：414
图62显示结果。
XVI.I 根据B)合成途径VII的中间产物
中间产物46：1-(2-羟基-2-苯基-乙基)-哌啶-4-酮
(工艺步骤22)
氧化苯乙烯（0.27克，1.67毫摩尔）和哌啶-4-酮（0.226克，1.67毫摩尔）在封闭管中在90℃下充分加热2小时。在冷却后，反应混合物用DCM（40毫升）稀释。有机相用盐水洗涤，干燥（Na2SO4）并真空浓缩。粗产物借助以DCM/MeOH（95:5）为洗脱剂的柱色谱法提纯以产生中间产物46（0.10克，28%）。
MW：219.29
HPLCMS（方法D）：[m/z]：220。
中间产物47：2-(4-环戊基氨基-哌啶-1-基)-1-苯基-乙醇
(工艺步骤23)
将环戊基胺（0.05毫升，0.46毫摩尔）添加到1-(2-羟基-2-苯基-乙基)-哌啶-4-酮（中间产物46）（0.10克，0.46毫摩尔）在MeOH（1毫升）中的溶液中并将反应混合物搅拌30分钟。加入NaBH3CN（43毫克，0.68毫摩尔）并继续搅拌18小时。将反应混合物真空浓缩，加入水（10毫升）并用DCM萃取该混合物。有机相用盐水洗涤，干燥（Na2SO4）并真空浓缩。粗产物借助以DCM/MeOH（90:10）为洗脱剂的柱色谱法提纯以产生中间产物47（90毫克，69%）。
MW：288.24
HPLCMS（方法F）：[m/z]：288。
XVI.II 根据B)合成途径VII的实施例化合物
实施例化合物63：环戊基-(1-{2-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-2-苯基-乙基}-哌啶-4-基)-胺
(工艺步骤24)
在0℃下将甲磺酰氯（0.07毫升，0.94毫摩尔）添加到2-(4-环戊基氨基-哌啶-1-基)-1-苯基-乙醇（中间产物46）（0.18克，0.63毫摩尔）和TEA（0.17毫升，1.25毫摩尔）在THF（3毫升）中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌3小时。加入TEA（0.17毫升，1.25毫摩尔）和1-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪（90毫克，0.63毫摩尔）并继续搅拌另外2小时。将反应混合物真空浓缩，加入水（10毫升）并用DCM萃取该混合物。有机相用盐水洗涤，干燥（Na2SO4）并真空浓缩。粗产物借助以DCM/MeOH / aq. NH3（95:5:1）为洗脱剂的柱色谱法提纯以产生实施例化合物63（70毫克，28%）。
EOAI3335382 VIT-1373：(EV0927-070-001)
MW：414.64
HPLCMS（方法F）：[m/z]：415
图63显示结果。
XVII.I 根据B)合成途径VIII的中间产物
中间产物48：1-(4-乙氧基-苯基)-乙酮
(工艺步骤25)
在不断搅拌下将K2CO3（2.02克，15.0毫摩尔）添加到1-(4-羟基-苯基)-乙酮（1.00克，7.34毫摩尔）在MeCN（10毫升）中的溶液中。加入乙基溴（1.2毫升，15.0毫摩尔）并将反应混合物在80℃下加热20小时。加入水（10毫升）并用EtOAc萃取反应混合物。有机相用盐水洗涤，干燥（Na2SO4）并真空浓缩。粗产物借助以EtOAc /己烷（0:100 - 2:98）为洗脱剂的柱色谱法提纯以产生中间产物48（1.10克，91%）。
MW：164.21
HPLCMS（方法D）：[m/z]：165。
中间产物49：1-(4-异丙氧基-苯基)-乙酮
与中间产物48类似地根据工艺步骤25使用1-(4-羟基-苯基)-乙酮（1.00克，7.34毫摩尔）、K2CO3（2.02克，15.0毫摩尔）和异丙基溴（1.40毫升，15.0毫摩尔）进行制备以产生中间产物49（1.27克，97%）。
MW：178.23
HPLCMS（方法D）：[m/z]：179。
中间产物50：2-溴- 1-(4-乙氧基苯基)乙酮
(工艺步骤26)
通过在0℃下将溴（94微升，1.83毫摩尔）添加到二氧杂环己烷（5毫升）中并继续搅拌30分钟，制备二溴化二氧杂环己烷溶液。将所得溶液添加到1-(4-乙氧基-苯基)-乙酮（中间产物48）（0.30克，1.83毫摩尔）在二氧杂环己烷（10毫升）中的溶液中并将所得混合物在室温下搅拌18小时。加入水（10毫升），用EtOAc萃取反应混合物。有机相用盐水洗涤，干燥（Na2SO4）并真空浓缩以产生中间产物50（0.60克），其不经进一步提纯即可用于进一步工艺步骤。
MW：243.10
HPLCMS（方法D）：[m/z]：244。
中间产物51：2-溴- 1-(4-异丙氧基-苯基)-乙酮
与中间产物50类似地根据工艺步骤26使用1-(4-异丙氧基-苯基)-乙酮（中间产物49）（0.50克，2.8毫摩尔）、Br2（0.14毫升，2.8毫摩尔）在二氧杂环己烷（15毫升）中进行制备以产生中间产物51（0.78克），其不经进一步提纯即可用于进一步工艺步骤。
MW：257.13
HPLCMS（方法D）：[m/z]：258。
中间产物52：2-[1,4']联哌啶基-1'-基-1-(4-乙氧基-苯基)-乙酮
(工艺步骤27)
在0℃下将4-(哌啶-1-基)哌啶（0.34克，2.0毫摩尔）添加到2-溴- 1-(4-乙氧基苯基)乙酮（中间产物50）（0.60克，2.5毫摩尔）和TEA（0.70毫升，5.0毫摩尔）在DCM（15毫升）中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌18小时。加入水（10毫升）并用DCM萃取反应混合物。有机相用盐水洗涤，干燥（Na2SO4）并真空浓缩。粗产物借助以DCM/MeOH / aq. NH3（99:1:1）为洗脱剂的柱色谱法提纯以产生中间产物52（0.35克，43%）。
MW：330.47
HPLCMS（方法D）：[m/z]：331。
中间产物53：2-[1,4']联哌啶基-1'-基-1-(4-异丙氧基-苯基)-乙酮
与中间产物52类似地根据工艺步骤27使用2-溴- 1-(4-异丙氧基-苯基)-乙酮（中间产物51）（0.50克，1.94毫摩尔）、TEA（0.55毫升，3.88毫摩尔）和4-(哌啶-1-基)哌啶（0.33克，1.94毫摩尔）在DCM（15毫升）中进行制备。
借助以DCM/MeOH / aq. NH3（99:1:2）为洗脱剂的柱色谱法进行提纯以产生中间产物53（0.33克，40%）。
MW：344.5
HPLCMS（方法D）：[m/z]：345。
中间产物54：2-[1,4']联哌啶基-1'-基-1-(4-乙氧基-苯基)-乙醇
(工艺步骤28)
在0℃下将NaBH4（48毫克，1.27毫摩尔）添加到2-[1,4']联哌啶基-1'-基-1-(4-乙氧基-苯基)-乙酮（中间产物52）（0.35克，1.5毫摩尔）在MeOH（10毫升）中的搅拌溶液中并将该混合物在室温下搅拌1小时。在真空中除去MeOH，加入水并用EtOAc萃取该混合物。有机相用盐水洗涤，干燥（Na2SO4）并真空浓缩。通过由正己烷（0.19克，55%）研制，提纯粗产物。不能借助HPLCMS检测到该化合物并因此借助1H NMR证实结构。
中间产物55：2-[1,4']联哌啶基-1'-基-1-(4-异丙氧基-苯基)-乙醇
与中间产物54类似地根据工艺步骤28使用2-[1,4']联哌啶基-1'-基-1-(4-异丙氧基-苯基)-乙酮（中间产物53）（0.33克，0.94毫摩尔）和NaBH4（43毫克，1.13毫摩尔）在MeOH（10毫升）中进行制备以产生中间产物55（0.17克，51%）。不能借助HPLCMS检测到该化合物并因此借助1H NMR证实结构。
XVII.I 根据B)合成途径VIII的实施例化合物
实施例化合物64：1'-{2-(4-乙氧基-苯基)-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙基}-[1,4']联哌啶
(工艺步骤29)
在0℃下将甲磺酰氯（65微升，0.83毫摩尔）添加到2-[1,4']联哌啶基-1'-基-1-(4-乙氧基-苯基)-乙醇（中间产物54）（190毫克，0.56毫摩尔）和TEA（160微升，1.1毫摩尔）在THF（10毫升）中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌3小时。加入TEA（160微升，1.1毫摩尔）、接着1-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪（80毫克，0.56毫摩尔），并继续搅拌另外1.5小时。加入水（10毫升）并将该混合物搅拌18小时。用DCM萃取反应混合物，有机相用盐水洗涤，干燥（Na2SO4）并真空浓缩。将粗产物（含有醇作为不可分离的杂质）溶解在吡啶（5毫升）中，加入0℃的乙酸酐（90微升，0.96毫摩尔）并将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物真空浓缩，粗产物借助以DCM/MeOH / aq. NH3（100:0:0 - 95:5:2）为洗脱剂的柱色谱法提纯以产生实施例化合物64（63毫克，25%）。
EOAI3335954 VIT-1429
MW：458.68
HPLCMS（方法F）：[m/z]：459
图64显示结果。
实施例化合物65：1'-{2-(4-异丙氧基-苯基)-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙基}-[1,4']联哌啶
与实施例化合物64类似地根据工艺步骤29使用2-[1,4']联哌啶基-1'-基-1-(4-乙氧基-苯基)-乙醇（中间产物55）（170毫克，0.48毫摩尔）、TEA（133微升，0.96毫摩尔）和甲磺酰氯（60微升，0.73毫摩尔）、接着1-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪（72微升，0.48毫摩尔）和TEA（133微升，0.96毫摩尔）进行制备。借助以DCM/MeOH / aq. NH3（100:0:0 - 95:5:2）为洗脱剂的柱色谱法进行提纯以产生实施例化合物65（53毫克，23%）。
EOAI3335955 VIT-1430
MW：472.71
HPLCMS（方法F）：[m/z]：473
图65显示结果。
XVIII.I 根据B)合成途径IX的中间产物
中间产物56：2-(4-甲氧基-苯基)-环氧乙烷（工艺步骤30）
在干燥的二颈RB烧瓶中在氮气氛下将三甲基碘化锍（4.0克，19.8毫摩尔）在DMSO（40毫升）中的溶液添加到氢化钠（60 %在矿物油中，1.32克，33毫摩尔）中。该溶液在室温下搅拌30分钟，接着将其冷却至0℃并逐滴加入4-甲氧基苯甲醛在DMSO中的溶液（10毫升）。将该混合物在室温下搅拌18小时。该反应混合物用水和EtOAc稀释，有机相用水和盐水洗涤，干燥（Na2SO4）并真空浓缩以产生中间产物56（2.1克，84%）。
MW：150.18
HPLCMS（方法C）：[m/z]：151。
中间产物57：2-对甲苯基-环氧乙烷
与中间产物56类似地根据工艺步骤30使用NaH（0.40克，0.99毫摩尔）、三甲基碘化锍（2.00克，0.99毫摩尔）和4-甲基苯甲醛（1.0克，8.3毫摩尔）进行制备。借助以己烷/EtOAc（98:2）为洗脱剂的柱色谱法进行提纯以产生中间产物57（0.47克，40%）。不能借助HPLCMS检测到该化合物并因此借助1H NMR证实结构。
中间产物58：2-(3-甲氧基-苯基)-环氧乙烷
与中间产物56类似地根据工艺步骤30使用3-甲氧基苯甲醛（0.90毫升，7.3毫摩尔）、三甲基碘化锍（1.80克，8.7毫摩尔）和NaH（0.35克，8.7毫摩尔）进行制备。借助以己烷/EtOAc（98:2）为洗脱剂的柱色谱法进行提纯以产生中间产物58（0.80克，72%）。不能借助HPLCMS检测到该化合物并因此借助1H NMR证实结构。
中间产物59：2-(3-氯-苯基)-环氧乙烷
与中间产物56类似地根据工艺步骤30使用3-氯苯甲醛（1.00克，7.1毫摩尔）、三甲基碘化锍（1.74克，8.5毫摩尔）和NaH（0.34克，8.5毫摩尔）进行制备。借助以己烷/EtOAc（98:2）为洗脱剂的柱色谱法进行提纯以产生中间产物59（0.40克，37%）。不能借助HPLCMS检测到该化合物并因此借助1H NMR证实结构。
中间产物60：2-(2-氯-苯基)-环氧乙烷
与中间产物56类似地根据工艺步骤30使用2-氯苯甲醛（1.00克，7.1毫摩尔）、三甲基碘化锍（1.74克，8.5毫摩尔）和NaH（0.34克，8.5毫摩尔）进行制备。借助以己烷/EtOAc（98:2）为洗脱剂的柱色谱法进行提纯以产生中间产物60（0.40克，37%）。不能借助HPLCMS检测到该化合物并因此借助1H NMR证实结构。
中间产物61：4-环氧乙烷基-苄腈
与中间产物56类似地根据工艺步骤30使用4-甲酰基苄腈（1.00克，7.6毫摩尔）、三甲基碘化锍（1.90克，7.6毫摩尔）和NaH（0.36克，9.1毫摩尔）进行制备。借助以己烷/EtOAc（98:2）为洗脱剂的柱色谱法进行提纯以产生中间产物61（0.15克，14%）。不能借助HPLCMS检测到该化合物并因此借助1H NMR证实结构。
中间产物62：2-(4-三氟甲基-苯基)-环氧乙烷
与中间产物56类似地根据工艺步骤30使用4-三氟甲基苯甲醛（1.00克，5.7毫摩尔）、三甲基碘化锍（1.40克，6.8毫摩尔）和NaH（0.27克，6.8毫摩尔）进行制备。借助以己烷/EtOAc（98:2）为洗脱剂的柱色谱法进行提纯以产生中间产物62（0.25克，25%）。不能借助HPLCMS检测到该化合物并因此借助1H NMR证实结构。
中间产物63：2-[1,4']联哌啶基-1'-基-1-(4-甲氧基-苯基)-乙醇
(工艺步骤31)
2-(4-甲氧基-苯基)-环氧乙烷（中间产物56）（750毫克，5.4毫摩尔）和[1,4']联哌啶基 (900毫克，5.4毫摩尔）在封闭管中在90℃下加热4小时。粗产物借助以DCM/MeOH（100:0 - 90:10）为洗脱剂的柱色谱法提纯以产生中间产物63（700毫克，41%）。
MW：318.46
HPLCMS（方法C）：[m/z]：319。
中间产物64：2-[1,4']联哌啶基-1'-基-1-对甲苯基-乙醇
与中间产物63类似地根据工艺步骤31使用2-对甲苯基-环氧乙烷（中间产物57）（0.47毫升，3.5毫摩尔）和4-(哌啶-1-基)哌啶（0.59克，3.5毫摩尔）进行制备以产生中间产物64（0.42克，40%）。不能借助HPLCMS检测到该化合物并因此借助1H NMR证实结构。
中间产物65：2-[1,4']联哌啶基-1'-基-1-(3-甲氧基-苯基)-乙醇
与中间产物63类似地根据工艺步骤31使用2-(3-甲氧基-苯基)-环氧乙烷（中间产物58）（0.40克，2.6毫摩尔）和4-(哌啶-1-基)哌啶（0.44克，2.6毫摩尔）进行制备以产生中间产物65（0.80克，97%）。不能借助HPLCMS检测到该化合物并因此借助1H NMR证实结构。
中间产物66：2-[1,4']联哌啶基-1'-基-1-(3-氯-苯基)-乙醇
与中间产物63类似地根据工艺步骤31使用2-(3-氯-苯基)-环氧乙烷（中间产物59）（0.40克，2.5毫摩尔）和4-(哌啶-1-基)哌啶（0.42克，2.5毫摩尔）进行制备以产生中间产物66（0.40克，50%）。不能借助HPLCMS检测到该化合物并因此借助1H NMR证实结构。
中间产物67：2-[1,4']联哌啶基-1'-基-1-(2-氯-苯基)-乙醇
与中间产物63类似地根据工艺步骤31使用2-(2-氯-苯基)-环氧乙烷（中间产物60）（0.30克，1.9毫摩尔）和4-(哌啶-1-基)哌啶（0.32克，1.9毫摩尔）进行制备以产生中间产物67（0.40克，65%）。不能借助HPLCMS检测到该化合物并因此借助1H NMR证实结构。
中间产物68：4-(2-[1,4']联哌啶基-1'-基-1-羟基-乙基)-苄腈
与中间产物63类似地根据工艺步骤31使用4-环氧乙烷基-苄腈（中间产物61）（0.15毫升，1.03毫摩尔）和4-(哌啶-1-基)哌啶（0.17克，1.03毫摩尔）进行制备以产生中间产物68（0.23克，71%）。不能借助HPLCMS检测到该化合物并因此借助1H NMR证实结构。
中间产物69：2-[1,4']联哌啶基-1'-基-1-(4-三氟甲基-苯基)-乙醇
与中间产物63类似地根据工艺步骤31使用2-(4-三氟甲基-苯基)-环氧乙烷（中间产物62）（0.25毫升，1.3毫摩尔）和4-(哌啶-1-基)哌啶（0.22克，1.3毫摩尔）进行制备以产生中间产物69（0.28克，67%）。不能借助HPLCMS检测到该化合物并因此借助1H NMR证实结构。
XVIII.II 根据B)合成途径IX的实施例化合物
实施例化合物66：1'-[2-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-[1,4']联哌啶
(工艺步骤32)
将2-[1,4']联哌啶基-1'-基-1-(4-甲氧基-苯基)-乙醇（中间产物63）（105毫克，0.51毫摩尔）溶解在11% TEA在THF中的储液（25毫升）中。加入甲磺酰氯（60微升，0.78毫摩尔）并将反应混合物在室温下搅拌1小时；借助LCMS监测反应以证实原材料的反应。加入TEA（1.5毫升，10.8毫摩尔）、接着1-(2-甲氧基乙基)-哌嗪（93微升，0.62毫摩尔）在THF（4毫升）中的溶液。该反应混合物在室温下搅拌30分钟。加入水（4毫升）并将该混合物在室温下搅拌18小时或直至借助LCMS证实原材料和反应中间产物的反应。将反应混合物真空浓缩。将粗产物溶解在DCM中，该溶液用水和盐水洗涤。将有机相干燥（Na2SO4）并真空浓缩。粗产物借助制备HPLC（碱性条件）提纯以产生实施例化合物66。
成盐：将产物溶解在MeOH（3毫升）中并将该溶液冷却至0℃。逐滴加入在Et2O中的2 M HCl（3 当量）并将反应混合物搅拌30分钟。将该混合物真空浓缩以产生HCl盐形式的实施例化合物66（75毫克，38%）。
EOAI3333470 VIT-1191
MW：444.67
HPLCMS（方法A）：[m/z]：445
图66显示结果。
实施例化合物67：1-(2-甲氧基乙基)-4-[1-(4-甲基苯基)-2-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]乙基]哌嗪
(工艺步骤33)
在0℃下将甲磺酰氯（0.11毫升，0.99毫摩尔）添加到2-[1,4']联哌啶基-1'-基-1-对甲苯基-乙醇（中间产物64）（0.20克，0.66毫摩尔）和TEA（0.19毫升，1.32毫摩尔）在THF（10毫升）中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌3小时。加入TEA（0.19毫升，1.32毫摩尔）、接着1-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪（0.10毫升，0.66毫摩尔），并继续搅拌另外1.5小时。加入水（10毫升）并将该混合物搅拌18小时。用DCM萃取反应混合物，有机相用盐水洗涤，干燥（Na2SO4）并真空浓缩。将粗产物（含有醇作为不可分离的杂质）溶解在吡啶（9毫升）中，加入0℃的乙酸酐（0.16毫升，1.7毫摩尔）并将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物真空浓缩，粗产物借助以DCM/MeOH / aq. NH3（100:0:0 - 95:5:2）为洗脱剂的柱色谱法提纯以产生实施例化合物67（90毫克，32%）。
EOAI3335300 VIT-1358
MW：428.67
HPLCMS（方法F）：[m/z]：428
图67显示结果。
实施例化合物68：1-(2-甲氧基乙基)-4-[1-(3-甲氧基苯基)-2-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]乙基]哌嗪
与实施例化合物67类似地根据工艺步骤33使用2-[1,4']联哌啶基-1'-基-1-(3-甲氧基-苯基)-乙醇（中间产物65）（0.40克，2.0毫摩尔）、TEA（0.36毫升，2.6毫摩尔）和甲磺酰氯（0.16毫升，2.0毫摩尔）、接着1-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪（0.23毫升，1.5毫摩尔）和TEA（0.36毫升，2.6毫摩尔）进行制备。借助以DCM/MeOH / aq. NH3（100:0:0 - 95:5:2）为洗脱剂的柱色谱法进行提纯以产生实施例化合物68（90毫克，16%）。
EOAI3335068 VIT-1330
MW：444.67
HPLCMS（方法F）：[m/z]：445
图68显示结果。
实施例化合物69：1-[1-(3-氯苯基)-2-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]乙基]-4-(2-甲氧基乙基)哌嗪
与实施例化合物67类似地根据工艺步骤33使用2-[1,4']联哌啶基-1'-基-1-(3-氯-苯基)-乙醇（中间产物66）（0.20克，0.7毫摩尔）、TEA（0.17毫升，1.2毫摩尔）和甲磺酰氯（0.07毫升，0.9毫摩尔）、接着1-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪（0.09毫升，0.6毫摩尔）和TEA（0.17毫升，1.2毫摩尔）进行制备。借助以DCM/MeOH / aq. NH3（100:0:0 - 95:5:2）为洗脱剂的柱色谱法进行提纯以产生实施例化合物69（0.14克，49%）。
EOAI3335299 VIT-1357
MW：449.08
HPLCMS（方法F）：[m/z]：449
图69显示结果。
实施例化合物70：1-[1-(2-氯苯基)-2-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]乙基]-4-(2-甲氧基乙基)哌嗪
与实施例化合物67类似地根据工艺步骤33使用2-[1,4']联哌啶基-1'-基-1-(2-氯-苯基)-乙醇（中间产物67）（0.20克，0.7毫摩尔）、TEA（0.17毫升，1.2毫摩尔）和甲磺酰氯（0.07毫升，0.9毫摩尔）、接着1-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪（0.09毫升，0.6毫摩尔）和TEA（0.17毫升，1.2毫摩尔）进行制备。借助以DCM/MeOH / aq. NH3（100:0:0 - 95:5:2）为洗脱剂的柱色谱法进行提纯以产生实施例化合物70（0.19克，68%）。
EOAI3335067 VIT-1329
MW：449.08
HPLCMS（方法F）：[m/z]：449
图70显示结果。
实施例化合物71：4-{2-[1,4']联哌啶基-1'-基-1-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙基}-苄腈
与实施例化合物67类似地根据工艺步骤33使用4-(2-[1,4']联哌啶基-1'-基-1-羟基-乙基)-苄腈（中间产物68）（0.22克，0.7毫摩尔）、TEA（0.20毫升，1.4毫摩尔）和甲磺酰氯（0.12毫升，1.0毫摩尔）、接着1-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪（0.10克，0.66毫摩尔）和TEA（0.20毫升，1.4毫摩尔）进行制备。借助以DCM/MeOH / aq. NH3（100:0:0 - 95:5:2）为洗脱剂的柱色谱法进行提纯以产生实施例化合物71（0.16克，50%）。
EOAI3335302 VIT-1360
MW：439.65
HPLCMS（方法F）：[m/z]：439
图71显示结果。
实施例化合物72：1-(2-甲氧基乙基)-4-{2-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}哌嗪
与实施例化合物67类似地根据工艺步骤33使用2-[1,4']联哌啶基-1'-基-1-(4-三氟甲基-苯基)-乙醇（中间产物69）（0.20克，0.56毫摩尔）、TEA（0.16毫升，1.12毫摩尔）和甲磺酰氯（0.09毫升，0.84毫摩尔）、接着1-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪（0.08克，0.56毫摩尔）和（0.16毫升，1.12毫摩尔）进行制备。借助以DCM/MeOH / aq. NH3（100:0:0 - 95:5:2）为洗脱剂的柱色谱法进行提纯以产生实施例化合物72（0.08克，30%）。
EOAI3335301 VIT-1359
MW：482.64
HPLCMS（方法F）：[m/z]：483
图72显示结果。
XIX.I 根据B)合成途径X的中间产物
中间产物70：2-[1,4']联哌啶基-1'-基-1-(4-氯-苯基)-乙酮
(工艺步骤34)
在0℃下将2-溴- 4’-氯苯乙酮（0.5克，2.1毫摩尔）添加到4-(哌啶-1-基)哌啶（0.36克，2.1毫摩尔）和TEA（0.6毫升，4.2毫摩尔）在DCM（20毫升）中的溶液中并将该溶液在室温下搅拌15小时。加入水（10毫升）并用DCM（50毫升）萃取反应混合物，有机相用盐水洗涤，干燥（Na2SO4）并真空浓缩。所得粗产物（0.6克，94 %）具有借助LCMS测得的> 90 %的纯度，不经进一步提纯即可用于进一步工艺步骤。
MW：320.87
HPLCMS（方法D）：[m/z]：321。
中间产物71：2-[1,4']联哌啶基-1'-基-1-(4-氯-苯基)-乙醇
(工艺步骤35)
在0℃下将NaBH4（42毫克，1.12毫摩尔）添加到2-[1,4']联哌啶基-1'-基-1-(4-氯-苯基)-乙酮（中间产物70）（0.3克，0.94毫摩尔）在MeOH（10毫升）中的溶液中并将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩，加入水（10毫升）并用EtOAc萃取反应混合物。有机相用盐水洗涤，干燥（Na2SO4）并真空浓缩。粗产物通过由己烷研制提纯以产生中间产物71（0.21克，70%）。不能借助HPLCMS检测到该化合物并因此借助1H NMR证实结构。
XIX.II 根据B)合成途径X的实施例化合物
实施例化合物73：1'-{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙基}-[1,4']联哌啶
(工艺步骤36)
在0℃下将甲磺酰氯（76微升，0.8毫摩尔）添加到2-[1,4']联哌啶基-1'-基-1-(4-氯-苯基)-乙醇（中间产物71）（0.21克，0.65毫摩尔）和TEA（0.182毫升，1.3毫摩尔）在THF（10毫升）中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌3小时。加入TEA（0.18毫升，1.3毫摩尔），接着1-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪（94微升，0.65毫摩尔），并继续搅拌另外1.5小时。加入水（10毫升）并将该混合物搅拌18小时。用DCM萃取反应混合物，有机相用盐水洗涤，干燥（Na2SO4）并真空浓缩。将粗产物（0.1克，0.35毫摩尔）（含有醇作为不可分离的杂质）溶解在吡啶（3毫升）中并加入0℃的乙酸酐（0.056毫升，0.6毫摩尔），将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物真空浓缩，粗产物借助以DCM/MeOH / aq. NH3（100:0:0 - 95:5:2）为洗脱剂的柱色谱法提纯以产生实施例化合物73（175毫克，60%）。
EOAI333557 VIT-1396
MW：449.08
HPLCMS（方法F）：[m/z]：449
图73显示结果。
附图描述
图1：实施例化合物1的HPLC-MS
图2：实施例化合物2的HPLC-MS
图3：实施例化合物3的HPLC-MS
图4：实施例化合物4的HPLC-MS
图5：实施例化合物5的HPLC-MS
图6：实施例化合物6的HPLC-MS
图7：实施例化合物7的HPLC-MS
图8：实施例化合物8的HPLC-MS
图9：实施例化合物9的HPLC-MS
图10：实施例化合物10的HPLC-MS
图11：实施例化合物11的HPLC-MS
图12：实施例化合物12的HPLC-MS
图13：实施例化合物13的HPLC-MS
图14：实施例化合物14的HPLC-MS
图15：实施例化合物15的HPLC-MS
图16：实施例化合物16的HPLC-MS
图17：实施例化合物17的HPLC-MS
图18：实施例化合物18的HPLC-MS
图19：实施例化合物19的HPLC-MS
图20：实施例化合物20的HPLC-MS
图21：实施例化合物21的HPLC-MS
图22：实施例化合物22的HPLC-MS
图23：实施例化合物23的HPLC-MS
图24：实施例化合物24的HPLC-MS
图25：实施例化合物25的HPLC-MS
图26：实施例化合物26的HPLC-MS
图27：实施例化合物27的HPLC-MS
图28：实施例化合物28的HPLC-MS
图29：实施例化合物29的HPLC-MS
图30：实施例化合物30的HPLC-MS
图31：实施例化合物31的HPLC-MS
图32：实施例化合物32的HPLC-MS
图33：实施例化合物33的HPLC-MS
图34：实施例化合物34的HPLC-MS
图35：实施例化合物35的HPLC-MS
图36：实施例化合物36的HPLC-MS
图37：实施例化合物37的HPLC-MS
图38：实施例化合物38的HPLC-MS
图39：实施例化合物39的HPLC-MS
图40：实施例化合物40的HPLC-MS
图41：实施例化合物41的HPLC-MS
图42：实施例化合物42的HPLC-MS
图43：实施例化合物43的HPLC-MS
图44：实施例化合物44的HPLC-MS
图45：实施例化合物45的HPLC-MS
图46：实施例化合物46的HPLC-MS
图47：实施例化合物47的HPLC-MS
图48：实施例化合物48的HPLC-MS
图49：实施例化合物49的HPLC-MS
图50：实施例化合物50的HPLC-MS
图51：实施例化合物51的HPLC-MS
图52：实施例化合物52的HPLC-MS
图53：实施例化合物53的HPLC-MS
图54：实施例化合物54的HPLC-MS
图55：实施例化合物55的HPLC-MS
图56：实施例化合物56的HPLC-MS
图57：实施例化合物57的HPLC-MS
图58：实施例化合物58的HPLC-MS
图59：实施例化合物59的HPLC-MS
图60：实施例化合物60的HPLC-MS
图61：实施例化合物61的HPLC-MS
图62：实施例化合物62的HPLC-MS
图63：实施例化合物63的HPLC-MS
图64：实施例化合物64的HPLC-MS
图65：实施例化合物65的HPLC-MS
图66：实施例化合物66的HPLC-MS
图67：实施例化合物67的HPLC-MS
图68：实施例化合物68的HPLC-MS
图69：实施例化合物69的HPLC-MS
图70：实施例化合物70的HPLC-MS
图71：实施例化合物71的HPLC-MS
图72：实施例化合物72的HPLC-MS
图73：实施例化合物73的HPLC-MS。

Claims (22)

1. 通式（I）的化合物或其可药用盐
Figure DEST_PATH_IMAGE002
其中
R1和R2相同或不同并各自选自：
- 氢，
- 任选取代的酰基，
- 任选取代的烷基，
- 任选取代的芳基，和
- 任选取代的杂环基；或
R1和R2与和它们键合的氮原子一起形成能任选地含有另外的杂原子的饱和或不饱和的、任选取代的5-至8-元环；
R3选自：
- 任选取代的芳基，和
- 任选取代的杂环基；
R4和R5相同或不同并各自选自：
- 氢，
- 任选取代的烷基磺酰基、芳基磺酰基或杂环基磺酰基，
- 任选取代的酰基，
- 任选取代的烷基，
- 任选取代的烯基，
- 任选取代的炔基，
- 任选取代的芳基，和
- 任选取代的杂环基；或
R4和R5与和它们键合的氮原子一起形成能任选地含有另外的杂原子的饱和或不饱和的、任选取代的5-至8-元环。
2. 根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中
R1和R2相同或不同并各自选自：
- 氢，
- 任选取代的烷基，
- 任选取代的芳基，和
- 任选取代的杂环基；或
R1和R2与和它们键合的氮原子一起形成能任选地含有另外的杂原子的饱和或不饱和的、任选取代的5-至6-元环；
R3选自：
- 任选取代的芳基，和
- 任选取代的杂环基；
R4和R5相同或不同并各自选自：
- 氢，
- 任选取代的烷基，
- 任选取代的芳基，和
- 任选取代的杂环基；或
R4和R5与和它们键合的氮原子一起形成能任选地含有另外的杂原子的饱和或不饱和的、任选取代的5-至6-元环。
3. 根据权利要求1或2的化合物或其可药用盐，其中这些符合通式（Ia）
Figure DEST_PATH_IMAGE004
,
且其中
X选自：O、N或CH；
R6选自：
- 氢，
- 任选取代的烷基，
- 任选取代的烯基，
- 任选取代的炔基，
- 任选取代的酰基，
- 任选取代的烷氧基羰基，
- 任选取代的氨基，
- 任选取代的氨基羰基，
- 任选取代的烷基磺酰基、芳基磺酰基或杂环基磺酰基，
- 任选取代的芳基，和
- 任选取代的杂环基；
R7选自：
- 氢，
- 羟基，
- 卤素，
- 氰基，
- 硝基，
- 羧基，
- 磺酸基（-SO3H），
- 任选取代的氨基，
- 任选取代的氨基羰基，
- 任选取代的氨基磺酰基，
- 任选取代的酰基，
- 任选取代的酰氧基，
- 任选取代的烷氧基，
- 任选取代的烷氧基羰基，
- 任选取代的烷基，
- 任选取代的烯基，
- 任选取代的炔基，
- 任选取代的芳基，和
- 任选取代的杂环基。
4. 根据权利要求1或2的化合物或其可药用盐，其中
Figure DEST_PATH_IMAGE006
,
其中
X选自：N或CH；
R6选自：
- 氢，
- 任选取代的烷基，
- 任选取代的烯基，
- 任选取代的炔基，
- 任选取代的酰基，
- 任选取代的烷氧基羰基，
- 任选取代的芳基，和
- 任选取代的杂环基；
R7选自：
- 氢，
- 羟基，
- 卤素，
- 氰基，
- 硝基，
- 羧基，
- 磺酸基（-SO3H），
- 任选取代的氨基，
- 任选取代的氨基羰基，
- 任选取代的氨基磺酰基，
- 任选取代的酰基，
- 任选取代的酰氧基，
- 任选取代的烷氧基，
- 任选取代的烷氧基羰基，
- 任选取代的烷基，
- 任选取代的烯基，
- 任选取代的炔基，
- 任选取代的芳基，和
- 任选取代的杂环基。
5. 根据权利要求3或4的化合物或其可药用盐，其中
X选自：N或CH；
R6选自：
- 氢，
- 任选取代的烷基，
- 任选取代的酰基，
- 任选取代的烷氧基羰基，
- 任选取代的氨基，
- 任选取代的氨基羰基，
- 任选取代的烷基磺酰基、芳基磺酰基或杂环基磺酰基，
- 任选取代的芳基，和
- 任选取代的杂环基；
R7选自：
- 氢，
- 卤素，
- 任选取代的氨基，
- 任选取代的酰基，
- 任选取代的烷氧基，
- 任选取代的烷基，
- 任选取代的芳基，和
- 任选取代的杂环基；
R3选自：
- 任选取代的芳基，和
- 任选取代的杂环基；
R4和R5相同或不同并各自选自：
- 氢，
- 任选取代的烷基，
- 任选取代的芳基，和
- 任选取代的杂环基；或
R4和R5与和它们键合的氮原子一起形成能任选地含有另外的杂原子的饱和或不饱和的、任选取代的5-至7-元环。
6. 根据权利要求3至5之一的化合物或其可药用盐，其中
X选自：N或CH；
R6选自：
- 氢，
- 任选取代的烷基，
- 任选取代的酰基，
- 任选取代的芳基，和
- 任选取代的杂环基；
R7选自：
- 氢，
- 卤素，
- 任选取代的氨基，
- 任选取代的酰基，
- 任选取代的烷氧基，
- 任选取代的烷基，
- 任选取代的芳基，和
- 任选取代的杂环基；
R3选自：
- 任选取代的芳基，和
- 任选取代的杂环基；
R4和R5相同或不同并各自选自：
- 氢，
- 任选取代的烷基，
- 任选取代的芳基，和
- 任选取代的杂环基；或
R4和R5与和它们键合的氮原子一起形成能任选地含有另外的杂原子的饱和或不饱和的、任选取代的5-至6-元环。
7. 根据权利要求3至6之一的化合物或其可药用盐，其中
X的含义为N；
R6选自：
- 任选取代的酰基，
- 任选取代的烷基磺酰基、芳基磺酰基或杂环基磺酰基，
- 任选取代的芳基，和
- 任选取代的杂环基；
R7是氢；
R3选自：
- 任选取代的芳基，和
- 任选取代的杂环基；
R4和R5相同或不同并各自选自：
- 氢，或
- 任选取代的烷基，或
R4和R5与和它们键合的氮原子一起形成能任选地含有另外的杂原子的饱和或不饱和的、任选取代的6-元环。
8. 根据权利要求3至7之一的化合物或其可药用盐，其中
X的含义为N；
R6选自：
- 任选取代的酰基，
- 任选取代的芳基，和
- 任选取代的杂环基；
R7是氢；
R3选自：
- 任选取代的芳基，和
- 任选取代的杂环基；
R4和R5相同或不同并各自选自：
- 氢，或
- 任选取代的烷基。
9. 根据权利要求3至6之一的化合物或其可药用盐，其中
X的含义为CH；并且
R6选自：
- 氢，
- 任选取代的烷基，
- 任选取代的烷氧基羰基，
- 任选取代的氨基，
- 任选取代的氨基羰基，
- 任选取代的芳基，和
- 任选取代的杂环基；
R7是氢；
R3选自：
- 任选取代的芳基，和
- 任选取代的杂环基；
R4和R5相同或不同并各自选自：
- 氢，
- 任选取代的烷基；或
R4和R5与和它们键合的氮原子一起形成能任选地含有另外的杂原子的饱和或不饱和的、任选取代的6-或7-元环。
10. 根据权利要求3至6之一或根据权利要求9的化合物或其可药用盐，其中
X的含义为CH；并且
R6选自：
- 任选取代的芳基，和
- 任选取代的杂环基；
R7是氢；
R3选自：
- 任选取代的芳基，和
- 任选取代的杂环基；
R4和R5相同或不同并各自选自：
- 氢，
- 任选取代的烷基；或
R4和R5与和它们键合的氮原子一起形成能任选地含有另外的杂原子的饱和或不饱和的、任选取代的6-元环。
11. 根据权利要求1至10的一项或多项的化合物，其中R1和R2与和它们键合的氮原子一起形成能任选地含有1至3个另外的杂原子的任选取代的、饱和或不饱和的6-元环。
12. 根据权利要求1至11的一项或多项的化合物，其中R3是任选取代的芳基或任选取代的杂环基。
13. 根据权利要求1至12的一项或多项的化合物，其中R4或R5相同并且是指氢，或其中基团R4或R5之一是氢，且基团R4或R5另一基团是任选取代的烷基，或其中
R4和R5与和它们键合的氮原子一起形成能任选地含有1至3个另外的杂原子的任选取代的、饱和或不饱和的6-或7-元环。
14. 根据权利要求1至13的一项或多项的化合物，其中基团R4或R5之一是氢，且基团R4或R5另一基团是任选取代的烷基，或
R4和R5与和它们键合的氮原子一起形成能任选地含有1至3个另外的杂原子的任选取代的、饱和或不饱和的6-元环。
15. 根据前述权利要求的一项或多项的化合物，选自：
Figure DEST_PATH_IMAGE008
Figure DEST_PATH_IMAGE010
Figure DEST_PATH_IMAGE014
Figure DEST_PATH_IMAGE016
Figure DEST_PATH_IMAGE018
Figure DEST_PATH_IMAGE020
Figure DEST_PATH_IMAGE022
Figure DEST_PATH_IMAGE024
Figure DEST_PATH_IMAGE026
Figure DEST_PATH_IMAGE028
Figure DEST_PATH_IMAGE030
Figure DEST_PATH_IMAGE032
Figure DEST_PATH_IMAGE034
Figure DEST_PATH_IMAGE036
Figure DEST_PATH_IMAGE038
Figure DEST_PATH_IMAGE040
Figure DEST_PATH_IMAGE050
Figure DEST_PATH_IMAGE052
Figure DEST_PATH_IMAGE054
Figure DEST_PATH_IMAGE056
Figure DEST_PATH_IMAGE060
Figure DEST_PATH_IMAGE062
Figure DEST_PATH_IMAGE064
Figure DEST_PATH_IMAGE066
Figure DEST_PATH_IMAGE068
Figure DEST_PATH_IMAGE070
Figure DEST_PATH_IMAGE072
Figure DEST_PATH_IMAGE074
Figure DEST_PATH_IMAGE076
或其可药用盐。
16. 根据权利要求1至15之一的通式（I）的化合物的制备方法，其中使式（II）的化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE082
其中R1、R2和R3如上定义
与下式的化合物反应
Figure DEST_PATH_IMAGE084
以产生式（I）的化合物。
17. 用作药剂的根据权利要求1至15的一项或多项的化合物。
18. 根据权利要求1至15的一项或多项的化合物，其用于治疗铁代谢紊乱，特别是用于铁缺乏症和/或贫血症，特别是伴随癌症的贫血、化疗引起的贫血、炎症引起的贫血（AI）、伴随充血性心机能不全（CHF；充血性心力衰竭）的贫血、伴随慢性肾功能不全3-5期（CKD 3-5；慢性肾病3-5期）的贫血、慢性炎症引起的贫血（ACD）、伴随风湿性关节炎（RA；类风湿性关节炎）的贫血、伴随全身性红斑狼疮（SLE）的贫血和伴随炎性肠病（IBD；炎性肠病）的贫血。
19. 组合物，包含一种或多种根据权利要求1至15的一项或多项的化合物和一种或多种药用载体和/或辅助物质和/或溶剂。
20. 联合制剂，包含一种或多种根据权利要求1至15的一项或多项的化合物和至少一种其它药学活性化合物，特别是用于治疗铁代谢紊乱和伴随症状的化合物，优选含铁化合物。
21. 根据权利要求1至15的一项或多项的化合物、根据权利要求19的组合物和根据权利要求20的联合制剂用于制备铁调素-介导疾病和伴随症状的治疗药剂，特别是铁代谢紊乱，特别是铁缺乏症和/或贫血症，特别是ACD和AI和伴随症状的治疗药剂的用途。
22. 根据权利要求1至15的一项或多项的化合物、根据权利要求19的组合物和根据权利要求20的联合制剂用于制备口服或肠道外给药药剂的用途。
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017011518A1 (en) * 2015-07-13 2017-01-19 University Of South Florida Protein acyl transferase inhibitors and methods of treatment

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5486518A (en) * 1995-04-10 1996-01-23 American Home Products Corporation 4-indolylpiperazinyl derivatives
WO2002016308A1 (de) * 2000-08-18 2002-02-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Phenyl- und phenylalkyl-substituierte ethanolamine und ethylendiamine
EP1295608A1 (en) * 2000-06-27 2003-03-26 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd Remedial agent for anxiety neurosis or depression and piperazine derivative
US6770659B2 (en) * 2002-08-26 2004-08-03 Sk Corporation Benzoyl piperidine compounds
EP1468990A1 (en) * 2001-12-21 2004-10-20 Taisho Pharmaceutical Co. Ltd. Piperazine derivative

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7166448B1 (en) 1999-05-10 2007-01-23 Children's Medical Center Corproation Ferroportin1 nucleic acids and proteins
ATE427114T1 (de) 2001-05-25 2009-04-15 Inst Nat Sante Rech Med Verwendung von hepcidin zur herstellung eines arzneimittels zur behandlung von eisenhomíostase stírungen
WO2004058044A2 (en) 2002-11-19 2004-07-15 Drg International, Inc. Diagnostic method for diseases by screening for hepcidin in human or animal tissues, blood or body fluids and therapeutic uses therefor
US8614204B2 (en) 2003-06-06 2013-12-24 Fibrogen, Inc. Enhanced erythropoiesis and iron metabolism
US7723063B2 (en) 2004-04-28 2010-05-25 Intrinsic Lifesciences Methods for measuring levels of bioactive human hepcidin
US7534764B2 (en) 2005-06-29 2009-05-19 The Regents Of The University Of California Competitive regulation of hepcidin mRNA by soluble and cell-associated hemojuvelin
EP2066687A4 (en) 2006-09-21 2010-12-08 Alnylam Pharmaceuticals Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITING EXPRESSION OF HAMP GENE
PE20130588A1 (es) 2007-02-02 2013-05-21 Amgen Inc Hepcidina, antagonistas de la hepcidina y metodos de uso
CL2008000666A1 (es) 2007-03-07 2008-06-13 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de triciclos sustituidos, inhibidores del transportador de metales divalentes-1; y uso para tratar una enfermedad asociada con un trastorno del hierro.
AR065785A1 (es) 2007-03-19 2009-07-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos biarilo y biheteroarilo de utilidad en el tratamiento de trastornos de hierro
WO2008121861A2 (en) 2007-03-28 2008-10-09 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyrazole and pyrrole compounds useful in treating iron disorders
WO2008151288A2 (en) 2007-06-05 2008-12-11 Xenon Pharmaceuticals Inc. Aromatic and heteroaromatic compounds useful in treating iron disorders
GR1006896B (el) 2007-08-24 2010-07-20 Ελληνικο Ινστιτουτο Παστερ, Μεθοδος παραγωγης μιας πεπτιδικης ορμονης
CN101903044A (zh) 2007-10-02 2010-12-01 国家健康与医学研究院 对人铁调素具有特异性的抗原结合蛋白
TWI409276B (zh) 2007-11-02 2013-09-21 Lilly Co Eli 抗－海帕西啶（ｈｅｐｃｉｄｉｎ）抗體及其用途

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5486518A (en) * 1995-04-10 1996-01-23 American Home Products Corporation 4-indolylpiperazinyl derivatives
EP1295608A1 (en) * 2000-06-27 2003-03-26 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd Remedial agent for anxiety neurosis or depression and piperazine derivative
WO2002016308A1 (de) * 2000-08-18 2002-02-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Phenyl- und phenylalkyl-substituierte ethanolamine und ethylendiamine
EP1468990A1 (en) * 2001-12-21 2004-10-20 Taisho Pharmaceutical Co. Ltd. Piperazine derivative
US6770659B2 (en) * 2002-08-26 2004-08-03 Sk Corporation Benzoyl piperidine compounds

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DAI NOZAWA ET AL.: "Structure–activity relationships of novel piperazines as antagonists for the melanocortin-4 receptor", 《BIOORG. MED. CHEM.》 *
SUNDEEP DUGAR ET AL.: "Amides of Piperidine, Morpholine and Piperazine Substituted l-Phenylethylamines: Inhibitors of AcylCoA:cholesterol Acyltransferase (ACAT) Activity in vitro and in vivo", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY》 *
VALERIU ATANASIU ET AL.: "Hepcidin – central regulator of iron metabolism", 《EUROPEAN JOURNAL OF HAEMATOLOGY》 *

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Publication number Publication date
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