TWI501768B - 嗒酮衍生物 - Google Patents

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TWI501768B
TWI501768B TW097117607A TW97117607A TWI501768B TW I501768 B TWI501768 B TW I501768B TW 097117607 A TW097117607 A TW 097117607A TW 97117607 A TW97117607 A TW 97117607A TW I501768 B TWI501768 B TW I501768B
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TW
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het
mmol
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mixture
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TW097117607A
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Dieter Dorsch
Frank Stieber
Oliver Schadt
Andree Blaukat
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Merck Patent Gmbh
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嗒 酮衍生物
本發明具有發現具有價值性質之新穎化合物之目的，特別是可用於製備藥劑者。
本發明係關於化合物，及化合物之用途，其中被激酶特別是酪胺酸激酶及/或絲胺酸/蘇胺酸激酶之訊息轉導之抑制、調節及/或調制係扮演一項角色，進一步關於包含此等化合物之醫藥組合物，及該化合物治療激酶所引致疾病之用途。
特定言之，本發明係關於化合物及該化合物之用途，其中被Met激酶之訊息轉導之抑制、調節及/或調制係扮演一項角色。
藉以達成細胞調節之主要機制之一係為經過胞外訊息之轉導，橫越細胞膜，其係依次調制細胞內之生物化學途徑。蛋白質磷醯化作用表示一種過程，胞內訊息係藉其傳播，從一個分子至一個分子，最後造成細胞回應。此等訊息轉導階式反應係高度地被調節，且經常重疊，這從許多蛋白質激酶以及磷酸酶之存在得以証實。蛋白質之磷醯化作用主要係發生在絲胺酸、蘇胺酸或酪胺酸殘基上，且因此蛋白質激酶已藉由其磷醯化作用位置之專一性而被分類，意即絲胺酸/蘇胺酸激酶與酪胺酸激酶。由於磷醯化作用為此種遍佈於細胞內之過程，且由於細胞表現型主要係被此等途徑之活性所影響，故目前感認多種疾病狀態及/或疾病可 歸因於激酶階式反應之分子成份中之無論是迷行活化作用或功能性突變。因此，相當可觀之注意已被投注至此等蛋白質之特徵鑒定及能夠調制其活性之化合物(關於回顧，可參閱：Weinstein－Oppenheimer等人Pharma. & Therap.,2000,88,229－279)。
受體酪胺酸激酶Met在人類腫瘤生成中之角色，及HGF(肝細胞生長因子)依賴性Met活化作用抑制之可能性，係由S.Berthou等人描述於致癌基因，第23卷，第31期，第5387－5393頁(2004)中。其中所述之抑制劑SU11274，一種吡咯－二氫吲哚化合物，係潛在地適用於對抗癌症。關於癌症療法之另一種Met激酶抑制劑係由J.G.Christensen等人描述於Cancer Res.2003,63(21),7345－55中。關於對抗癌症之另一種酪胺酸激酶抑制劑係由H.Hov等人報告於臨床癌症研究(Cancer Research)第10卷，6686－6694(2004)中。化合物PHA－665752，一種吲哚衍生物，係針對抵抗HGF受體c－Met。其中進一步報告HGF與Met係對各種癌症形式例如多發性骨髓瘤之惡性過程有相當大之助長作用。
因此，會專一性地抑制、調節及/或調制被酪胺酸激酶及/或絲胺酸/蘇胺酸激酶(特別是Met激酶)之訊息轉導之小化合物之合成，係為所期望的，且為本發明之目的。
已發現根據本發明之化合物及其鹽具有極有價值之藥理學性質，同時良好地被容許。
本發明係特別地關於式I化合物，其會抑制、調節及/或調制被Met激酶之訊息轉導，包含此等化合物之組合物，及 其用於治療Met激酶所引致疾病與病苦之方法，譬如血管生成、癌症、腫瘤形成、生長與傳播、動脈硬化，眼部疾病，譬如老化所引致之斑點變性、脈絡膜新血管生成作用與糖尿病患者之視網膜病、炎性疾病、關節炎、血栓形成、纖維變性、絲球體性腎炎、神經變性、牛皮癬、再狹窄、傷口癒合、移植排斥、代謝疾病及免疫系統之疾病，亦為自身免疫疾病、肝硬化、糖尿病及血管疾病，亦為哺乳動物中之不安定性與滲透性等。
固態腫瘤，特別是快速生長之腫瘤，可以Met激酶抑制劑治療。此等固態腫瘤包括單核血球白血病，腦部、泌尿生殖器、淋巴系統、胃、喉及肺癌，包括肺臟腺癌與小細胞肺癌。
本發明係針對關於調節、調制或抑制Met激酶以預防及/或治療與未經調節或經擾亂之Met激酶活性有關疾病之方法。特定言之，亦可採用式I化合物以治療某些癌症形式。式I化合物可進一步用以在某些現行癌症化學療法中提供加成或增效作用，及/或可用以恢復某些現行癌症化學療法與放射療法之功效。
式I化合物可進一步用於單離與研究Met激酶之活性或表現。此外，其係特別適用於有關未經調節或經擾亂之Met激酶活性疾病之診斷方法。
可証實根據本發明之化合物在異種移植腫瘤模式中具有活體內抗增生作用。根據本發明之化合物係被投予患有過高增生疾病之病患，例如以抑制腫瘤生長，降低伴隨著淋 巴增生疾病之發炎，抑制移植排斥或歸因於組織修復之神經病傷害等。本發明化合物係適用於預防或治療目的。於本文中使用之"治療"一詞係用以指疾病之預防與先前存在症狀之治療兩者。增生之預防係在明顯疾病發展之前，藉由根據本發明化合物之投藥而達成，例如用以防止腫瘤生長，防止轉移性生長，減少與心血管手術有關聯之再狹窄等。或者，化合物係藉由安定或改善病患之臨床徵候，用於治療進行中之疾病。
宿主或病患可歸屬於任何哺乳動物物種，例如靈長類動物物種，特別是人類；齧齒動物，包括老鼠、大白鼠及大頰鼠；兔子；馬、乳牛、狗、貓等。動物模式係令人感興趣地供實驗研究，提供關於人類疾病治療之模式。
特定細胞對於以根據本發明化合物治療之感受性，可藉由活體外試驗測定。典型上，係將細胞之培養物與根據本發明之化合物在不同濃度下合併，歷經一段足以允許活性劑引致細胞死亡或抑制潛移之時期，通常在約一小時與一週之間。活體外測試可使用得自切片檢查試樣之經培養細胞進行。然後計數治療後所留下之存活細胞。
劑量係依所使用之特定化合物、特定疾病、病患狀況等而改變。治療劑量典型上係相當地足夠降低標的組織中不想要之細胞群集，同時保持病患之存活力。治療通常係持續著，直到已發生相當可觀之降低為止，例如在細胞負載上至少約50%降低，且可持續直到基本上不再有不想要之細胞於身體中被檢出為止。
關於訊息轉導途徑之確認及各種訊息轉導途徑間之交互作用之偵測，不同科學家已發展出適當模式或模式系統，例如細胞培養物模式(例如Khwaja等人,EMBO,1997,16,2783－93)與轉基因動物模式(例如White等人,致癌基因,2001,20,7064－7072)。關於訊息轉導階式反應中之某些階段之測定，可利用交互作用之化合物以調制訊息(例如Stephens等人,Biochemical J.,2000,351,95－105)。根據本發明之化合物亦可作為試劑使用，以在動物及/或細胞培養物模式中，或在本申請案中所提及之臨床疾病中，測試激酶依賴性訊息轉導途徑。
激酶活性之度量為熟諳此藝者所習知之技術。使用受質，例如組織蛋白(例如Alessi等人，FEBS Lett.1996,399,3,第333－338頁)或基本髓磷脂蛋白質，以測定激酶活性之一般性試驗系統係被描述於文獻(例如Campos－Gonzalez,R.與Glenney,Jr.,J.R.1992,J.Biol.Chem.267,第14535頁)中。
關於激酶抑制劑之確認，各種檢測系統均可採用。在閃爍親近檢測(Sorg等人,生質分子篩檢期刊,2002,7,11－19)與閃光板檢測中，係度量作為受質之蛋白質或肽以γATP之放射性磷醯化作用。於抑制化合物存在下，可偵測經降低之放射性信號或毫無信號。再者，均勻時間解析螢光共振能轉移(HTR－FRET)與螢光偏極化(FP)技術係適合作為檢測方法(Sills等人,生質分子篩檢期刊,2002,191－214)。
其他非放射性ELLIISA檢測方法係使用專一磷醯基－抗體(磷醯基－AB)。磷醯基－AB僅結合磷醯基化受質。此結合可 藉由化學發光，使用第二種過氧化酶－共軛抗－綿羊抗體偵測(Ross等人,2002,Biochem.J.)。
有許多疾病與細胞增生及細胞死亡(細胞凋零)之失調有關聯。吾人感興趣之症狀包括但不限於下述。根據本發明之化合物係適用於治療各種症狀，其中有平滑肌細胞及/或炎性細胞之增生及/或潛移至血管之血管內膜層中，造成限制血流經過該血管，例如在新血管內膜堵塞損傷之情況中。吾人感興趣之堵塞移植血管疾病包括動脈粥瘤硬化、移植後之冠狀血管疾病、靜脈移植狹窄、周圍吻合彌補再狹窄、血管造形術後之再狹窄或支架安置等。
先前技藝
其他嗒衍生物係被描述於WO 2007/065518中，作為MET激酶抑制劑。
噻二酮類係被描述於DE19604388、WO2003/037349、WO2007/057093或WO2007/057092中
用於對抗癌症之二氫嗒酮類係被描述於WO 03/0037349 A1中。
用於治療免疫系統疾病、絕血性與炎性疾病之其他嗒類，係得知自EP 1 043 317 A1與EP 1 061 077 A1。
EP 0 738 716 A2與EP 0 711 759 B1係描述其他二氫嗒酮類與嗒酮類，作為殺真菌劑與殺昆蟲劑。
其他嗒酮類係被描述於US 4,397,854中，作為強心劑。
JP 57－95964係揭示其他嗒酮類。
其他MET激酶抑制劑關於對抗癌症之用途，係描述於WO 2007/075567中
本發明係關於式I化合物 其中R1 表示Ar或Het，R2 表示具有1至4個N、O及/或S原子之不飽和、飽和或芳族6－員雜環，其可為未經取代，或被Hal、A、[C(R3 )2 ]n OR3 、N＝CR3 N(R3 )2 、SR3 、NO2 、CN、COOR3 、CON(R3 )2 、NR3COA、NR3 SO2 A、SO2 N(R3 )2 、S(O)m A、[C(R3 )2 ]n N(R3 )2 、[C(R3 )2 ]n Het、O[C(R3 )2 ]p OR3 、O[C(R3 )2 ]n N(R3 )2 、O[C(R3 )2 ]n C≡C[C(R3 )2 ]n N(R3 )2 、O[C(R3 )2 ]n N＋ O－ (R3 )2 、O[C(R3 )2 ]n Het、S[C(R3 )2 ]n N(R3 )2 、S[C(R3 )2 ]n Het、NR3 [C(R3 )2 ]n N(R3 )2 、NR3 [C(R3 )2 ]n Het、NHCON(R3 )2 、NHCONH[C(R3 )2 ]n N(R3 )2 、NHCONH－[C(R3 )2 ]n Het、NHCO[C(R3 )2 ]n N(R3 )2 、NHCO[C(R3 )2 ]n Het、CON(R3 )2 、CONR3 [C(R3 )2 ]n N(R3 )2 、CONR3 [C(R3 )2 ]n －NR3 COOA、CONR3 [C(R3 )2 ]n OR3 、CONR3 [C(R3 )2 ]n Het、COHet、COA、CH＝CH－COOR3 、CH＝CH－N(R3 )2 及/或＝O(羰基氧)單－、二－或三取代，R3 表示H或A，R4 ,R4 ’各互相獨立表示H、Hal、A、OR3 、CN、COOR3 、 CON(R3 )2 、NR3 COA、NNR3 SO2 A、SO2 N(R3 )2 或S(O)m A，Ar表示苯基、萘基或聯苯基，其每一個為未經取代，或被Hal、A、[C(R3 )2 ]n OR3 、[C(R3 )2 ]n N(R3 )2 、SR3 、NO2 、CN、COOR3 、CON(R3 )2 、NR3 COA、NR3 SO2 A、SO2 N(R3 )2 、S(O)m A、CO－Het、Het、O[C(R3 )2 ]n N(R3 )2 、O[C(R3 )2 ]n Het、NHCOOA、NHCON(R3 )2 、NHCOO[C(R3 )2 ]n －N(R3 )2 、NHCOO[C(R3 )2 ]n Het、NHCONH[C(R3 )2 ]n －N(R3 )2 、NHCONH[C(R3 )2 ]n Het、OCONH[C(R3 )2 ]n N(R3 )2 、OCONH[C(R3 )2 ]n Het、CONR3 [C(R3 )2 ]n N(R3 )2 、CONR3 [C(R3 )2 ]n Het及/或COA單－、二－或三取代，Het表示具有1至4個N、O及/或S原子之單－、雙－或三環狀飽和、不飽和或芳族雜環，其可為未經取代，或被Hal、A、[C(R3 )2 ]n OR3 、[C(R3 )2 ]n N(R3 )2 、SR3 、NO2 、CN、COOR3 、CON(R3 )2 、NR3 COA、NR3 SO2 A、SO2 N(R3 )2 、S(O)m A、CO－Het1 、[C(R3 )2 ]n Het1 、O[C(R3 )2 ]n －N(R3 )2 、O[C(R3 )2 ]n Het1 、NHCOOA、NHCON(R3 )2 、NHCOO[C(R3 )2 ]n N(R3 )2 、NHCOO[C(R3 )2 ]n Het1 、NHCONH[C(R3 )2 ]n N(R3 )2 、NHCONH[C(R3 )2 ]n Het1 、OCONH[C(R3 )2 ]n －N(R3 )2 、OCONH[C(R3 )2 ]n Het1 、CO－Het1 、CHO、COA、＝S、＝NH、＝NA及/或＝O(羰基氧)單－、二－、三－、四－或五取代，且其中環氮可被氧化， Het1 表示具有1至2個N及/或O原子之單環狀飽和雜環，其可被A、OA、OH、Hal及/或＝O(羰基氧)單－或二－取代，A表示具有1－10個C原子之未分枝或分枝狀烷基，其中1－7個H原子可被F置換，及/或其中一或兩個非相鄰CH2 基團可被O、NH、S、SO、SO2 及/或被CH＝CH基團置換，或具有3－7個C原子之環狀烷基，Hal表示F、Cl、Br或I，m表示0,1或2，n表示0,1,2,3或4，p表示1,2,3或4，以及其藥學上可使用之衍生物、溶劑合物、鹽、互變異構物及立體異構物，包括其呈所有比例之混合物。
本發明亦關於此等化合物之光學活性形式(立體異構物)、對掌異構物、外消旋物、非對映異構物及水合物與溶劑合物。化合物之溶劑合物一詞係被採用以意謂惰性溶劑分子於化合物上之加成物，此係由於其相互吸引力所形成。溶劑合物係為例如單－或二水合物或烷氧化物。
藥學上可使用之衍生物一詞係被採用以意謂例如根據本發明化合物之鹽，以及所謂前體藥物化合物。
前體藥物衍生物一詞係被採用以意謂已利用例如烷基或醯基、糖類或寡肽改質之式I化合物，且其係迅速地在生物 體中分裂，以形成根據本發明之有效化合物。
此等亦包括根據本發明化合物之生物可降解聚合體衍生物，例如在Int.J.Pharm.115 ,61－67(1995)中所述者。
"有效量"之措辭係表示藥劑或醫藥活性成份之量，其會在組織、系統、動物或人類中造成生物學或醫學回應，其係為例如研究人員或醫師所尋求或想要的。
此外，"治療上有效量"之措辭係表示一種量，在與尚未接受此量之相應病患比較下，其具有下列結果：疾病、徵候簇、症狀、病苦、病症或副作用之經改良治療、痊癒、預防或消除，或亦為在疾病、病苦或病症進展上之降低。
""治療上有效量"之措辭亦涵蓋有效增加正常生理學功能之量。
本發明亦關於利用式I化合物之混合物，例如兩種非對映異構物之混合物，例如以1：1、1：2、1：3、1：4、1：5、1：10、1：100或1：1000之比例。
其特佳為立體異構化合物之混合物。
本發明係關於式I化合物及其鹽，以及製備根據請求項1－10之式I化合物及其藥學上可使用之衍生物、鹽、溶劑合物、互變異構物及立體異構物之方法，其特徵在於 a)使式II化合物 其中R1 具有請求項1中所指示之意義， 與式III化合物反應 其中R2 ,R3 ,R4 及R4 ’均具有請求項1中所指示之意義，且L表示Cl、Br、I，或自由態或經反應性官能基改質之OH基團或b)使基團R2 轉化成另一個基團R2 ，其方式是i)使二唑基轉化成嘧啶基，iii))使胺基醯化或烷基化，iiiiii)使羥基醚化，或c)經由以溶劑分解或氫解劑之處理，使其自其官能性衍生物之一釋出，及/或使式I之鹼或酸轉化成其鹽之一。
於上文與下文中，基團R1 ,R2 ,R3 ,R4 ,R4 ’均具有關於式I所指示之意義，除非另有明確地陳述。
A表示烷基，其係為未分枝(線性)或分枝狀，且具有1,2,3,4,5,6,7,8,9或10個C原子。A較佳係表示甲基，進一步為乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二－丁基或第三－丁基，進一步亦為戊基、1－,2－或3－甲基丁基、1,1－,1,2－或2,2－二甲基丙基、1－乙基－丙基、己基、1－,2－,3－或4－甲基戊基、 1,1－,1,2－,1,3－,2,2－,2,3－或3,3－二甲基丁基、1－或2－乙基丁基、1－乙基－1－甲基丙基、1－乙基－2－甲基丙基、1,1,2－或1,2,2－三甲基丙基，進一步較佳為例如三氟甲基。
A極特佳係表示烷基，具有1,2,3,4,5或6個C原子，較佳為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二－丁基、第三－丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1,1,1－三氟乙基。
環狀烷基(環烷基)較佳係表示環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。
Ar表示例如鄰－,間－或對－甲苯基、鄰－,間－或對－乙基苯基、鄰－,間－或對－丙基苯基、鄰－,間－或對－異丙基苯基、鄰－,間－或對－第三－丁基苯基、鄰－,間－或對－羥苯基、鄰－,間－或對－硝基苯基、鄰－,間－或對－胺基苯基、鄰－,間－或對－(N－甲胺基)苯基、鄰－,間－或對－(N－甲胺基羰基)苯基、鄰－,間－或對－乙醯胺基苯基、鄰－,間－或對－甲氧苯基、鄰－,間－或對－乙氧苯基、鄰－,間－或對－乙氧羰基苯基、鄰－,間－或對－(N,N－二甲胺基)苯基、鄰－,間－或對－(N,N－二甲胺基羰基)苯基、鄰－,間－或對－(N－乙胺基)苯基、鄰－,間－或對－(N,N－二乙胺基)苯基、鄰－,間－或對－氟苯基、鄰－,間－或對－溴苯基、鄰－,間－或對－氯苯基、鄰－,間－或對－(甲基磺醯胺基)苯基、鄰－,間－或對－(甲磺醯基)苯基、鄰－,間－或對－甲硫基苯基、鄰－,間－或對－氰基苯基、鄰－,間－或對－羧基苯基、鄰－,間－或對－甲氧羰基苯基、鄰－,間－或對－甲醯基苯基、鄰－,間－或對－乙醯基苯基、鄰－,間－或對－胺基磺醯基苯基、鄰－,間－或對－(嗎 福啉－4－基羰基)苯基、鄰－,間－或對－(嗎福啉－4－基羰基)苯基、鄰－,間－或對－(3－酮基嗎福啉－4－基)苯基、鄰－,間－或對－(六氫吡啶基羰基)苯基、鄰－,間－或對－[2－(嗎福啉－4－基)乙氧基]苯基、鄰－,間－或對－[3－(N,N－二乙胺基)丙氧基]苯基、鄰－,間－或對－[3－(3－二乙胺基丙基)脲基]苯基、鄰－,間－或對－(3－二乙胺基丙氧羰基胺基)苯基，進一步較佳為2,3－,2,4－,2,5－,2,6－,3,4－或3,5－二氟苯基、2,3－,2,4－,2,5－,2,6－,3,4－或3,5－二氯苯基、2,3－,2,4－,2,5－,2,6－,3,4－或3,5－二溴苯基、2,4－或2,5－二硝基苯基、2,5－或3,4－二甲氧基苯基、3－硝基－4－氯苯基，3－胺基－4－氯－、2－胺基－3－氯－、2－胺基－4－氯－、2－胺基－5－氯－或2－胺基－6－氯苯基，2－硝基－4－N,N－二甲胺基－或3－硝基－4－N,N－二甲胺基苯基，2,3－二胺基苯基，2,3,4－,2,3,5－,2,3,6－,2,4,6－或3,4,5－三氯苯基，2,4,6－三甲氧基苯基、2－羥基－3,5－二氯苯基、對－碘苯基、3,6－二氯－4－胺基苯基、4－氟基－3－氯苯基、2－氟基－4－溴苯基、2,5－二氟－4－溴苯基、3－溴基－6－甲氧苯基、3－氯基－6－甲氧苯基、3－氯基－4－乙醯胺基苯基、3－氟基－4－甲氧苯基、3－胺基－6－甲基苯基、3－氯基－4－乙醯胺基苯基或2,5－二甲基－4－氯苯基。
Ar進一步較佳表示苯基、萘基或聯苯基，其每一個為未經取代，或被A、Hal、CN、S(O)m A、NR3 COA、CON(R3 )2 、O[C(R3 )2 ]n N(R3 )2 、[C(R3 )2 ]n OR3 、CONR3 [C(R3 )2 ]n N(R3 )2 及/或CONR3 [C(R3 )2 ]n Het單－、二－或三取代。
無關於進一步取代，Het表示例如2－或3－呋喃基、2－或3－噻吩基、1－,2－或3－吡嗒基、1－,2,4－或5－咪唑基、1－,3－,4－或5－吡唑基、2－,4－或5－唑基、3－,4－或5－異唑基、2－,4－或5－噻 唑基、3－,4－或5－異噻唑基、2－,3－或4－吡啶基、2－,4－,5－或6－嘧啶基，進一步較佳為1,2,3－三唑－1－,－4－或－5－基、1,2,4－三唑－1－,－3－或5－基、1－或5－四唑基、1,2,3－二唑－4－或－5－基、1,2,4－二唑－3－或－5－基、1,3,4－噻二唑－2－或－5－基、1,2,4－噻二唑－3－或－5－基、1,2,3－噻二唑－4－或－5－基、3－或4－嗒基、吡基、1－,2－,3－,4－,5－,6－或7－吲哚基、4－或5－異吲哚基、吲唑基、1－,2－,4－或5－苯并咪唑基、1－,3－,4－,5－,6－或7－苯并吡唑基、2－,4－,5－,6－或7－苯并唑基、3－,4－,5－,6－或7－苯并異唑基、2－,4－,5－,6－或7－苯并噻唑基、2－,4－,5－,6－或7－苯并異噻唑基、4－,5－,6－或7－苯并－2,1,3－氧－二唑基、2－,3－,4－,5－,6－,7－或8－喹啉基、1－,3－,4－,5－,6－,7－或8－異喹啉基、3－,4－,5－,6－,7－或8－啈啉基、2－,4－,5－,6－,7－或8－喹唑啉基、5－或6－喹喏啉基、2－,3－,5－,6－,7－或8－2H－苯并－1,4－基，進一步較佳為1,3－苯并二氧伍圜烯－5－基、1,4－苯并二氧陸圜－6－基、2,1,3－苯并噻二唑－4－,－5－基或2,1,3－苯并二唑－5－基、氮雙環并－[[33.2.1]辛基或二苯并呋喃基。
雜環族基團亦可經部份或完全氫化。
無關於進一步取代，Het因此亦可表示例如2,3－二氫－2－,－3－,－4－或－5－呋喃基、2,5－二氫－2－,－3－,－4－或5－呋喃基、四氫－2－或－3－呋喃基、1,3－二氧伍圜－4－基、四氫－2－或－3－噻吩基、2,3－二氫－1－,－2－,－3－,－4－或－5－吡咯基、2,5－二氫－1－,－2－,－3－,－4－或－5－吡咯基、1－,2－或3－四氫吡咯基、四氫－1－,－2－或－4－咪唑基、2,3－二氫－1－,－2－,－3－,－4－或－5－吡唑基、四氫－1－,－3－或－4－吡唑基、1,4－二氫－1－,－2－,－3－或－4－吡啶基、1,2,3,4－四氫－1－,－2－,－3－,－4－,－5－或－6－吡啶基、1－,2－,3－或4－六氫吡啶基、2－,3－或4－嗎福啉基、四氫－2－,－3－或－4－哌 喃基、1,4－二氧陸圜基、1,3－二氧陸圜－2－,－4－或－5－基、六氫－1－,－3－或－4－嗒基、六氫－1－,－2－,－4－或－5－嘧啶基、1－,2－或3－六氫吡基、1,2,3,4－四氫－1－,－2－,－3－,－4－,－5－,－6－,－7－或－8－喹啉基、1,2,3,4－四氫－1－,－2－,－3－,－4－,－5－,－6－,－7－或－8－異喹啉基、2－,3－,5－,6－,7－或8－3,4－二氫－2H－苯并－1,4－基，進一步較佳為2,3－亞甲二氧基苯基、3,4－亞甲二氧基苯基、2,3－次乙二氧基－苯基、3,4－次乙二氧基苯基、3,4－(二氟亞甲二氧基)苯基、2,3－二氫苯并呋喃－5－或6－基、2,3－(2－酮基亞甲二氧基)苯基，或亦為3,4－二氫－2H－1,5－苯并二氧氮七圜烯－6－或－7－基，進一步較佳為2,3－二氫苯并呋喃基、2,3－二氫－2－酮基呋喃基、3,4－二氫－2－酮基－1H－喹唑啉基、2,3－二氫苯并唑基、2－酮基－2,3－二氫苯并唑基、2,3－二氫苯并咪唑基、1,3－二氫吲哚、2－酮基－1,3－二氫吲哚或2－酮基－2,3－二氫苯并咪唑基。
Het較佳係表示六氫吡啶基、六氫吡基、四氫吡咯基、嗎福啉基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、味唑基、吡唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、嗒基、吡基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲味基、苯并－1,3－二氧伍圜烯基、吲唑基、氮雙環并[[3.2.1]辛基、氫雙環并[[2.2.2]辛基、四氫咪唑基、一氮七圜烷基或苯并－2,1,3－噻二唑基，其每一個為未經取代，或被A、CHO、COOR3 、CON(R3 )2 、[C(R3 )2 ]n Het1 、[C(R3 )2 ]n OR3 、[C(R3 )2 ]n N(R3 )2 、O[C(R3 )2 ]n Het1 及/或＝O(羰基氧)單－、二－、三－、四－或五取代，且其中環氮可被氧化。
Het1 較佳係表示四氫吡咯、六氫吡啶、六氫吡或嗎福啉，其每一個為未經取代，或被A及/或＝O(羰基氧)單－或二－取代。
R1 較佳係表示Ar或苯并－2,1,3－噻二唑基。
在關於R2 之意義中具有1至4個N及/或O原子之不飽和、飽和或芳族6－員雜環具有例如下列意義：嘧啶、嗒、吡啶、1,3－烷、嗎福啉、六氫吡啶、六氫吡、1,4－二氫吡啶、1,2,3,4－四氫－6－吡啶、四氫哌喃、1,4－二氧陸圜、1,3－二氧陸圜、六氫嗒或六氫嘧啶。
R2 較佳係表示嘧啶基、嗒基、吡啶基、1,3－烷基、嗎福啉基、六氫吡啶基或六氫吡基，其每一個為未經取代，或被Hal、A、[C(R3 )2 ]n OR3 、N＝CR3 N(R3 )2 、CN、COOR3 、[C(R3 )2 ]n N(R3 )2 、[C(R3 )2 ]n Het、O[C(R3 )2 ]p OR3 、O[C(R3 )2 ]n N(R3 )2 、O[C(R3 )2 ]n C≡C[C(R3 )2 ]n N(R3 )2 、O[C(R3 )2 ]n N＋ O－ (R3 )2 、O[C(R3 )2 ]n Het、NR3 [C(R3 )2 ]n N(R3 )2 、NR3 [C(R3 )2 ]n Het、[C(R3 )2 ]n NHCO[C(R3 )2 ]n N(R3 )2 、[C(R3 )2 ]n NHCO[C(R3 )2 ]n Het、CONR3 [C(R3 )2 ]n N(R3 )2 、CONR3[C(R3 )2 ]n NR3 COOA、CONR3 [C(R3 )2 ]n oR3 、CONR3 [C(R3 )2 ]n Het、COHet、CH＝CH－COOR3 、CH＝CH－N(R3 )2 及/或＝＝O(羰基氧)單－、二－或三取代。
R3 較佳係表示H、甲基、乙基或丙基。
R4 ,R4 ’較佳係表示H。
Hal較佳係表示F、Cl或Br，但亦為I，特佳為F或Cl。
在整個本發明中，出現超過一次之所有基團可為相同或 不同，意即係互相獨立。
式I化合物可具有一或多個對掌中心，且因此可以各種立體異構形式出現。式I係涵蓋所有此等形式。
因此，本發明係特別關於式I化合物，其中至少一個該基團具有上文所指示較佳意義之一。一些較佳化合物組群可藉由下列亞式Ia至Il表示，其係順應式I，且其中未較詳細地指稱之基團，具有關於式I所指示之意義，但其中在Ia中R2 表示具有1至4個N及/或O原子之不飽和、飽和或芳族6－員雜環，其可為未經取代，或被Hal、A、[C(R3 )2 ]n OR3 、N＝CR3 N(R3 )2 、CN、COOR3 、[C(R3 )2 ]n N(R3 )2 、[C(R3 )2 ]n Het、O[C(R3 )2 ]p OR3 、O[C(R3 )2 ]n N(R3 )2 、O[C(R3 )2 ]n C≡C[C(R3 )2 ]n N(R3 )2 、O[C(R3 )2 ]n N＋ O－ (R3 )2 、O[C(R3 )2 ]n Het、NR3 [C(R3 )2 ]n N(R3 )2 NR3 [C(R3 )2 ]n Het、[C(R3 )2 ]n NHCO[C(R3 )2 ]n －N(R3 )2 、[C(R3 )2 ]n NHCO[C(R3 )2 ]n Het、CONR3 [C(R3 )2 ]n N(R3 )2 、CONR3 [C(R3 )2 ]n NR3 C－OOA、CONR3 [C(R3 )2 ]n OR3 、CONR3 [C(R3 )2 ]n －Het、COHet、CH＝CH－COOR3 、CH＝CH－N(R3 )2 及/或＝O(羰基氧)單－、二－或三取代；在Ib中Ar表示苯基、萘基或聯苯基，其每一個為未經取代，或被A、Hal、CN、S(O)m A、NR3 COA、CON(R3 )2 、O[C(R3 )2 ]n N(R3 )2 、[C(R3 )2 ]n OR3 、CONR3 [C(R3 )2 ]n N(R3 )2 及/或 CONR3 [C(R3 )2 ]n Het單－、二－或三取代；在Ic中R4 ,R4 ’表示H；在Id中Het表示具有1至4個N、O及/或S原子之單－、雙－或三環狀飽和、不飽和或芳族雜環，其可為未經取代，或被A、CHO、COOR3 、CON(R3 )2 、[C(R3 )2 ]n Het1 、[C(R3 )2 ]n OR3 、[C(R3 )2 ]n N(R3 )2 、O[C(R3 )2 ]n Het1 及/或＝＝O(羰基氧)單－、二－、三－、四－或五取代，且其中環氮可被氧化；在Ie中Het1 表示具有1至2個N及/或O原子之單環狀飽和雜環，其可被A及/或＝O(羰基氧)單－或二取代；在If中A表示具有1－8個C原子之未分枝或分枝狀烷基，其中1－7個H原子可被F及/或Cl置換；在Ig中R1 表示Ar或苯并－2,1,3－噻二唑基；在Ih中R3 表示H、甲基、乙基或丙基；在Ii中R2 表示嘧啶基、嗒基、吡啶基、1,3－烷基、嗎福啉基、六氫吡啶基或六氫吡基，其每一個為未經取代，或被Hal、A、[C(R3 )2 ]n OR3 、N＝CR3 N(R3 )2 、CN、COOR3 、[C(R3 )2 ]n N(R3 )2 、[C(R3 )2 ]n Het、O[C(R3 )2 ]p OR3 、O[C(R3 )2 ]n N(R3 )2 、O[C(R3 )2 ]n C≡C[C(R3 )2 ]n －N(R3 )2 、O[C(R3 )2 ]n N＋ O－ (R3 )2 、O[C(R3 )2 ]n Het、 NR3 [C(R3 )2 ]n N(R3 )2 、NR3 [C(R3 )2 ]n Het、[C(R3 )2 ]n NHCO[C(R3 )2 ]n N(R3 )2 、[C(R3 )2 ]n －NHCO[C(R3 )2 ]n Het、CONR3 [C(R3 )2 ]n N(R3 )2 、CONR3 [C(R3 )2 ]n NR3 COOA、CONR3 [C(R3 )2 ]n －OR3 、CONR3 [C(R3 )2 ]n Het、COHet、CH＝CH－COOR3 、CH＝CH－N(R3 )2 及/或＝O(羰基氧)單－、二－或三取代；在Ij中Het表示六氫吡啶基、六氫吡基、四氫吡咯基、嗎福啉基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、嗒基、吡基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲哚基、苯并－1,3－二氧伍圜烯基、吲唑基、氮雙環并[3.2.1]辛基、氮－雙環并[2.2.2]辛基、四氫咪唑基、一氮七圜烷基或苯并－2,1,3－噻二唑基，其每一個為未經取代，或被A、CHO、COOR3 、CON(R3 )2 、[C(R3 )2 ]n Het1 、[C(R3 )2 ]n OR3 、[C(R3 )2 ]n N(R3 )2 、O[C(R3 )2 ]n Het1 及/或＝O(羰基氧)單－、二－、三－、四－或五取代，且其中環氮可被氧化；在Ik中Het1 表示四氫吡咯、六氫吡啶、六氫吡或嗎福啉，其每一個為未經取代，或被A及/或＝O(羰基氧)單－或二－取代； 在Il中R1 表示Ar或Het，R2 表示嘧啶基、嗒基、吡啶基、1,3－烷基、嗎福啉基、六氫吡啶基或六氫吡基，其每一個為未經取代，或被Hal、A、[C(R3 )2 ]n OR3 、N＝CR3 N(R3 )2 、CN、COOR3 、[C(R3 )2 ]n N(R3 )2 、[C(R3 )2 ]n Het、O[C(R3 )2 ]p OR3 、O[C(R3 )2 ]n N(R3 )2 、O[C(R3 )2 ]n －C≡C[C(R3 )2 ]n N(R3 )2 、O[C(R3 )2 ]n N＋ O－ (R3 )2 、O[C(R3 )2 ]n Het、NR3 [C(R3 )2 ]n N(R3 )2 、NR3 [C(R3 )2 ]n Het、[C(R3 )2 ]n NHCO[C(R3 )2 ]n －N(R3 )2 、[C(R3 )2 ]n NHCO[C(R3 )2 ]n Het、CONR3 [C(R3 )2 ]n N(R3 )2 、CONR3 [C(R3 )2 ]n NR3 －COOA、CONR3 [C(R3 )2 ]n OR3 、CONR3 [C(R3 )2 ]n Het、COHet、CH＝CH－COOR3 、CH＝CH－N(R3 )2 及/或＝O(羰基氧)單－、二－或三取代，R3 表示H、甲基、乙基或丙基，R4 ,R4 ’表示H，Ar表示苯基、萘基或聯苯基，其每一個為未經取代，或被A、Hal、CN、S(O)m A、NR3 COA、CON(R3 )2 、O[C(R3 )2 ]n N(R3 )2 、[C(R3 )2 ]n OR3 、CONR3 [C(R3 )2 ]n N(R3 )2 及/或CONR3 [C(R3 )2 ]n Het單－、二－或三取代，Het表示六氫吡啶基、六氫吡基、四氫吡咯基、嗎福啉基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、 咪唑基、吡唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、嗒基、吡基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲哚基、苯并－1,3－二氧伍圜烯基、吲唑基、氮雙環并[3.2.1]辛基、氮－雙環并[2.2.2]辛基、四氫咪唑基、一氮七圜烷基或苯并－2,1,3－噻二唑基，其每一個為未經取代，或被A、CHO、COOR3 、CON(R3 )2 、[C(R3 )2 ]n Het1 、[C(R3 )2 ]n OR3 、[C(R3 )2 ]n N(R3 )2 、O[C(R3 )2 ]n Het1 及/或＝O(羰基氧)單－、二－、三－、四－或五取代，且其中環氮可被氧化，Het1 表示四氫吡咯、六氫吡啶、六氫吡或嗎福啉，其每一個為未經取代，或被A及/或＝O(羰基氧)單－或二－取代，A表示具有1－8個C原子之未分枝或分枝狀烷基，其中1－7個H原子可被F及/或Cl置換Hal表示F、Cl、Br或I，m表示0,1或2，n表示0,1,2,3或4，P表示1,2,3或4；以及其藥學上可使用之衍生物、鹽、溶劑合物、互變異構物及立體異構物，包括其呈所有比例之混合物。
式I化合物以及供其製備之起始物質，係另外藉本質上已知之方法製備，如文獻中所述(例如在標準著作中，譬如Houben－Weyl,Methoden der organischen Chemie[有機化學方法],Georg－Thieme－Verlag,Stuttgart)，以明確地在已知且適合該反應之反應條件下進行。此處亦可利用未於本文中較詳細地指出之本質上已知之變異方法。
式II與III之起始化合物係為－般已知。但是，若其為新穎，則其可藉本質上已知之方法製成。所使用之式II嗒酮，若不能市購取得，則通常係藉由W.J.Coates,A.McKillop,合成,1993,334－342之方法製備。
式I化合物可較佳地經由使式II化合物與式III化合物反應而獲得。在式III化合物中，L較佳係表示Cl、Br、I，或自由態或經反應性上改質之OH基團，例如經活化酯、咪唑化物或具有1－6個C原子之烷基磺醯氧基(較佳為甲磺醯基氧基或三氟甲基磺醯氧基)或具有6－10個C原子之芳基磺醯氧基(較佳為苯基－或對－甲苯基磺醯氧基)。
反應一般係於酸結合劑存在下進行，較佳為有機鹼，譬如DIPEA、三乙胺、二甲苯胺、吡啶或喹啉。
添加鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物、碳酸鹽或重碳酸鹽，或鹼金屬或鹼土金屬之弱酸之另一種鹽，較佳為鉀、鈉、鈣或銫，亦可為有利的。
依所使用之條件而定，反應時間係在數分鐘與14天之間，反應溫度係在約－30∘與140∘之間，通常係在－10∘與90∘之間，特別是在約0∘與約70∘之間。
適當惰性溶劑之實例為烴類，譬如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烴類，譬如三氯乙烯、1,2－二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇類，譬如甲醇、乙醇、異丙醇、正－丙醇、正－丁醇或第三－丁醇；醚類，譬如乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃(THF)或二氧陸圜；二醇醚，譬如乙二醇單甲基或單乙基醚、乙二醇二甲基醚(二乙二醇二甲醚)；酮類，譬如丙酮或丁酮；醯胺類，譬如乙醯胺、二甲基乙醯胺或二甲基甲醯胺(DMF)；腈類，譬如乙腈；亞碸類，譬如二甲亞碸(DMSO)；二硫化碳；羧酸類，譬如甲酸或醋酸；硝基化合物，譬如硝基甲烷或硝基苯；酯類，譬如醋酸乙酯，或該溶劑之混合物。
特佳者為乙腈、二氯甲烷及/或DMF。
式II化合物與式III化合物之反應，其中L表示OH，較佳係在Mitsunobu反應中，藉由添加例如三苯膦與偶氮基－二羧酸二烷酯進行。THF係較佳作為溶劑。
進一步能夠使式I化合物轉化成另一種式I化合物，例如使硝基還原成胺基(例如，於阮尼鎳或Pd/碳上，在惰性溶劑譬如甲醇或乙醇中，藉由氫化作用)。
自由態胺基可進一步以習用方式，使用氯化醯或酐進行醯基化，或使用未經取代或經取代之烷基鹵化物進行烷基化，有利地於惰性溶劑譬如二氯甲烷或THF中，及/或於鹼譬如三乙胺或吡啶存在下，在－60與＋30∘間之溫度下。
式I化合物可進一步經由使其藉溶劑分解，特別是水解，或藉由氫解，自其官能性衍生物釋出而獲得。
供溶劑分解或氫解之較佳起始物質係為含有相應經保護胺基及/或羥基，代替一或多個自由態胺基及/或羥基者，較佳為帶有胺基保護基代替經結合至N原子之H原子者，例如順應式I，但含有NHR'基團(其中R'為胺基保護基，例如BOC或CBZ)代替NH2 基團者。
進一步較佳者為帶有羥基保護基代替羥基之H原子之起始物質，例如順應式I，但含有R"O－苯基(其中R"為羥基保護基)代替羥苯基者。
亦可能有多個相同或不同之經保護胺基及/或羥基存在於起始物質之分子中。若存在之保護基為彼此不同，則其可在許多情況中被選擇性地分裂出來。
"胺基保護基"一詞係為一般術語中已知，且係關於適合保護(阻斷)胺基以抵抗化學反應之基團，但係容易地於所要之化學反應已於分子中別處進行後被移除。典型之此種基團係為特別是未經取代或經取代之醯基、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基。由於胺基保護基係於所要之反應(或反應順序)後被移除，故其類型與大小係進一步為不重要的；但是，較佳係為具有1－20，特別是1－8個碳原子者。應明瞭"醯基"一詞，在關於本發明方法中，係呈最寬廣意義。其包括衍生自脂族、芳脂族、芳族或雜環族羧酸類或磺酸類之醯基，且特別是烷氧羰基、芳氧基羰基，及尤其是芳烷氧基羰基。此種醯基之實例為烷醯基，譬如乙醯基、丙醯基及丁醯基；芳烷醯基，譬如苯乙醯基；芳醯基，譬如苯甲醯基與甲苯基；芳氧基烷醯基，譬如POA；烷氧羰基，譬 如甲氧羰基、乙氧羰基、2,2,2－三氯乙氧基羰基、BOC及2－碘基乙氧羰基；芳烷氧基羰基，譬如CBZ("苄氧羰基")、4－甲氧基苄氧羰基及FMOC；及芳基磺醯基，譬如Mtr、Pbf及Pmc。較佳胺基保護基為BOC與Mtr，進一步為CBZ、Fmoc、苄基及乙醯基。
"羥基保護基"一詞同樣地為一般術語中已知，且係關於適合保護羥基以抵抗化學反應之基團，但係容易地於所要之化學反應已於分子中別處進行後被移除。典型之此種基團係為上文所提及之未經取代或經取代之芳基、芳烷基或醯基，進一步亦為烷基。羥基保護基之性質與大小並不重要，因其係在所要之化學反應或反應順序後，再一次被移除；較佳為具有1－20，特別是1－10個碳原子之基團。羥基保護基之實例為尤其是第三－丁氧羰基、苄基、對－硝基苯甲醯基、對－甲苯磺醯基、第三－丁基及乙醯基，其中苄基與第三－丁基為特佳。天門冬胺酸與麩胺酸中之COOH基團較佳係以其第三－丁酯類之形式(例如Asp(OBut))經保護。
式I化合物係自其官能性衍生物釋出，依所使用之保護基而定，例如使用強酸類，有利地使用TFA或過氯酸，以及使用其他強無機酸類，譬如鹽酸或硫酸，強有機羧酸類，譬如三氯醋酸，或磺酸類，譬如苯－或對－甲苯磺酸。另一種惰性溶劑之存在是可能的，但並非總是必要。適當惰性溶劑較佳為有機物，例如羧酸類，譬如醋酸，醚類，譬如四氫呋喃或二氧陸圜，醯胺類，譬如DMF，鹵化烴類，譬如二氯甲烷，進一步亦為醇類，譬如甲醇、乙醇或異丙醇， 及水。上文所提及溶劑之混合物係為進一步適當的。TFA較佳係以過量使用，而無需添加其他溶劑，且過氯酸較佳係以9：1比例之醋酸與70%過氯酸之混合物形式使用。關於分裂之反應溫度係有利地在約0與約50∘之間，較佳係在15與30∘ (室溫)之間。
BOC、OBut、Pbf、Pmc及Mtr基團較佳可例如使用二氯甲烷中之TFA，或使用二氧陸圜中之大約3至5N HCl，在15－30∘下被分裂出，而FMOC基團可使用二甲胺、二乙胺或六氫吡啶在DMF中之大約5至50%溶液，在15－30∘下被分裂出。
採用三苯甲基以保護胺基酸類，組胺酸、天冬素、麩醯胺及半胱胺酸。其係依所要之最終產物而定，使用TFA/10%硫酚被分裂出，其中三苯甲基係自所有該胺基酸類被分裂出；於使用TFA/甲苯醚或TFA/硫代甲苯醚時，僅His、Asn及Cln之三苯甲基被分裂出，然而其係仍然留在Cys側鏈上。
採用Pbf(五甲基苯并呋喃基)以保護Arg。其係使用例如二氯甲烷中之TFA而被分裂出。
可以氫解方式移除之保護基(例如CBZ或苄基)可被分裂出，例如於觸媒(例如貴金屬觸媒，譬如鈀，有利地於擔體上，譬如碳)存在下，經由以氫處理。此處之適當溶劑係為上文所指示者，特別是例如醇類，譬如甲醇或乙醇，或醯胺類，譬如DMF。氫解作用一般係在約0與100∘間之溫度，及約1與200巴間之壓力下，較佳係在20－30∘與1－10巴下進行。CBZ基團之氫解作用極成功，例如在甲醇中之5至10% Pd/C上，或使用甲酸銨(代替氫)，在甲醇/DMF中之Pd/C上，於 20－30∘下。
醫藥鹽及其他形式
該根據本發明之化合物可以其最後非鹽形式使用。於另一方面，本發明亦涵蓋此等化合物呈其藥學上可接受鹽形式之用途，其可藉由此項技藝中已知之程序，衍生自各種有機與無機酸類與鹼類。式I化合物之藥學上可接受鹽形式，大部份係藉習用方法製成。若式I化合物含有羧基，則其適當鹽之一可經由使該化合物與適當鹼反應而形成，以獲得其相應之鹼加成鹽。此種鹼係為例如鹼金屬氫氧化物，包括氫氧化鉀、氫氧化鈉及氫氧化鋰；鹼土金屬氫氧化物，譬如氫氧化鋇與氫氧化鈣；鹼金屬烷氧化物，例如乙醇鉀與丙醇鈉；及各種有機鹼，譬如六氫吡啶、二乙醇胺及N－甲基－麩醯胺。同樣地包括式I化合物之鋁鹽。在某些式I化合物之情況中，酸加成鹽可經由以藥學上可接受之有機與無機酸類處理此等化合物而形成，例如鹵化氫，譬如氯化氫、溴化氫或碘化氫，其他礦酸及其相應鹽，譬如硫酸鹽、硝酸鹽或磷酸鹽等，及烷基－與單芳基磺酸鹽，譬如乙烷磺酸鹽、甲苯磺酸鹽及苯磺酸鹽，以及其他有機酸類及其相應鹽，譬如醋酸鹽、三氟醋酸鹽、酒石酸鹽、順丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、柳酸鹽、抗壞血酸鹽等。因此，式I化合物之藥學上可接受之酸加成鹽係包括下列：醋酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、精胺酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽(苯磺酸)、酸性硫酸鹽、酸性亞硫酸鹽、溴化物、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、 辛酸鹽、氯化物、氯基苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、二氫磷酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、十二基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、半乳糖二酸鹽(得自黏酸)、半乳糖醛酸鹽、葡萄糖庚酸鹽、葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、甘油磷酸鹽、半琥珀酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2－羥基乙烷磺酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、乳酸生物酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、苯乙醇酸鹽、偏磷酸鹽、甲烷磺酸鹽、甲基苯甲酸鹽、單氫磷酸鹽、2－萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、苯基醋酸鹽、3－苯基丙酸鹽、磷酸鹽、膦酸鹽、鄰苯二甲酸鹽，但其並不表示限制。
再者，根據本發明化合物之鹼鹽係包括鋁、銨、鈣、銅、鐵(III)、鐵(II)、鋰、鎂、錳(III)、錳(II)、鉀、鈉及鋅鹽，但其並非意欲表示限制。在上文所提及之鹽中，較佳為銨；鹼金屬鹽，鈉與鉀，及鹼土金屬鹽，鈣與鎂。衍生自藥學上可接受有機無毒鹼類之式I化合物鹽，包括以下之鹽，一級、二級及三級胺類，經取代之胺類，亦包括天然生成之經取代胺類、環狀胺類及鹼性離子交換劑樹脂，例如精胺酸、甜菜鹼、咖啡鹼、氯普魯卡因、膽鹼、N,N'－二苄基乙二胺(苄星((bbenzathine))、二環己基胺、二乙醇胺、二乙胺、2－二乙胺基乙醇、2－二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N－乙基嗎福啉、N－乙基六氫吡啶、葡萄糖胺、胺基葡萄糖、組 胺酸、海巴胺、異丙胺、利多卡因、離胺酸、甲基葡胺、N－甲基－D－葡萄糖胺、嗎福啉、六氫吡、六氫吡啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可鹼、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺及參－(羥甲基)甲胺(丁三醇胺)，但其並非意欲表示限制。
含有鹼性含氮基團之本發明化合物可使用作用劑四級化，譬如(C1 －C4 )烷基鹵化物，例如甲基、乙基、異丙基及第三－丁基氯化物、溴化物及碘化物；二(C1 －C4 )烷基硫酸鹽，例如二甲基、二乙基及二戊基硫酸鹽；(C10 －C18 )烷基鹵化物，例如癸基、十二基、月桂基、肉豆蔻基及十八醯氯化物、溴化物及碘化物；及芳基－(C1 －C4 )烷基鹵化物，例如氯化苄與溴化苯乙烷。根據本發明之水－與油溶性化合物兩者，可使用此種鹽製成。
較佳之上文所提及醫藥鹽係包括醋酸鹽、三氟醋酸鹽、苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄糖酸鹽、半琥珀酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、羥乙磺酸鹽、苯乙醇酸鹽、甲基葡胺、硝酸鹽、油酸鹽、膦酸鹽、三甲基醋酸鹽、磷酸鈉、硬脂酸鹽、硫酸鹽、磺酸基柳酸鹽、酒石酸鹽、硫基蘋果酸鹽、甲苯磺酸鹽及丁三醇胺，但其並非意欲表示限制。
特佳者為鹽酸鹽、二鹽酸鹽、氫溴酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽及琥珀酸鹽。
鹼性式I化合物之酸加成鹽係經由使自由態鹼形式與足量之所要酸接觸，以習用方式造成鹽形成而製成。自由態 鹼可經由使該鹽形式與鹼接觸，且以習用方式單離該自由態鹼而再生。自由態鹼形式係在關於某些物理性質之特定方面異於其相應之鹽形式，譬如在極性溶劑中之溶解度；但是，對本發明之目的而言，該鹽在其他方面係相應於其個別自由態鹼形式。
如所述，式I化合物之藥學上可接受之鹼加成鹽，係使用金屬或胺類，譬如鹼金屬與鹼土金屬或有機胺類而形成。較佳金屬為鈉、鉀、鎂及鈣。較佳有機胺類為N,N'－二苄基乙二胺、氯普魯卡因、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、N－甲基－D－葡萄糖胺及普魯卡因。
根據本發明之酸性化合物之鹼加成鹽係經由使自由態酸形式與足量之所要鹼接觸，以習用方式造成鹽之形成而製成。自由態酸可經由使該鹽形式與酸接觸，且以習用方式單離自由態酸而再生。自由態酸形式係在關於某些物理性質之特定方面異於其相應之鹽形式，譬如在極性溶劑中之溶解度；但是，對本發明之目的而言，該鹽在其他方面係相應於其個別自由態酸形式。
若根據本發明之化合物含有超過一個能夠形成此類型藥學上可接受鹽之基團，則本發明亦涵蓋多重鹽。典型多重鹽形式包括例如酸性酒石酸鹽、二醋酸鹽、二反丁烯二酸鹽、二甲基葡胺、二磷酸二鈉及三鹽酸鹽，但其並非意欲表示限制。
關於上述，可明瞭的是，在本發明關聯性中，"藥學上可接受之鹽"措辭係被採用以意謂活性成份，其包括式I化合 物，呈其鹽之一之形式，特別是若此鹽形式與該活性成份之自由態形式或較早期使用之活性成份之任何其他鹽形式比較時，係對該活性成份賦予經改良之藥物動力學性質。該活性成份之藥學上可接受鹽形式，亦可第一次提供此活性成份具有較早期所沒有之所要藥物動力學性質，且甚至可對此活性成份關於其在身體中治療功效之藥效學具有正面影響。
本發明進一步關於藥劑，其包含至少一種式I化合物及/或其藥學上可使用之衍生物、溶劑合物及立體異構物，包括其呈所有比例之混合物，以及視情況選用之賦形劑及/或佐劑。.
醫藥配方可以劑量單位形式投藥，其每劑量單位包含預定量之活性成份。此種單位可包含例如0.5毫克至1克，較佳為1毫克至700毫克，特佳為5毫克至100毫克根據本發明之化合物，依所治療之症狀，投藥方法，以及病患之年齡、體重及症狀而定，或醫藥配方可以劑量單位形式投藥，其每劑量單位包含預定量之活性成份。較佳劑量單位配方係為包含如上述之日服劑量或部份劑量或其相應部份之活性成份者。再者，此類型之醫藥配方可使用醫藥技藝上一般已知之方法製成。
醫藥配方可適合經由任何所要之適當方法投藥，例如藉由口服(包括面頰或舌下)、直腸、鼻、局部(包括面頰、舌下或經皮)、陰道或非經腸(包括皮下、肌內、靜脈內或皮內)方法。此種配方可使用醫藥技藝上已知之方法製成，例 如經由使活性成份與賦形劑或佐劑合併。
適合口服投藥之醫藥配方可以個別單位投予，例如膠囊或片劑；粉末或顆粒；在水性或非水性液體中之溶液或懸浮液；可食用泡沫物或泡沫食物；或油在水中型液體乳化液或水在油中型液體乳化液。
因此，例如在以片劑或膠囊形式口服投藥之情況中，可將活性成份組份與口服無毒性且藥學上可接受之惰性賦形劑合併，例如乙醇、甘油、水等。粉末係經由將化合物粉碎成適當微細大小，且將其與已經以類似方式粉碎之醫藥賦形劑混合而製成，例如可食用碳水化合物，例如澱粉或甘露醇。矯味劑、防腐劑、分散劑及染料可同樣地存在。
膠囊係經由製備如上文所述之粉末混合物，且以其填充已成形之白明膠殼層而產生。可將助流劑與潤滑劑，例如高度分散矽酸、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或呈固體形式之聚乙二醇，於充填操作之前添加至粉末混合物中。可同樣地添加崩解劑或增溶劑，例如瓊脂、碳酸鈣或碳酸鈉，以改善膠囊已被服用後之藥劑有效性。
此外，若需要或必要，可同樣地將適當黏合劑、潤滑劑與崩解劑以及染料摻入混合物中。適當黏合劑包括澱粉，白明膠，天然糖類，例如葡萄糖或β－乳糖，製自玉米之增甜劑，天然與合成橡膠，例如阿拉伯膠、西黃蓍樹膠或海藻酸鈉，羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟類等。在此等劑型中所使用之潤滑劑，包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、醋酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括而不限於澱粉、 甲基纖維素、瓊脂、膨土、三仙膠(xanthan gum)等。片劑係以下述方式調配而成，例如製備粉末混合物，粒化或乾燥壓製混合物，添加潤滑劑與崩解劑，及壓製整體混合物，而得片劑。粉末混合物係以下述方式製成，將已經以適當方式粉碎之化合物與如上文所述之稀釋劑或基料混合，且視情況使用黏合劑，例如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、白明膠或聚乙烯基四氫吡咯酮，溶解阻滯劑，例如石蠟，吸收加速劑，例如四級鹽，及/或吸收劑，例如膨土、高嶺土或磷酸二鈣。此粉末混合物可被粒化，其方式是將其以黏合劑潤濕，例如糖漿、澱粉糊、阿拉伯膠黏液或纖維素或聚合體物質之溶液，並將其經過篩網壓製。作為造粒之一種替代方式，可使粉末混合物流經壓片機，獲得非均勻形狀之團塊，使其破碎以形成顆粒。此顆粒可藉由添加硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石或礦油而被潤滑，以防止黏附至片劑鑄造模具上。然後，壓製經潤滑之混合物，而得片劑。亦可將根據本發明之化合物與自由流動性惰性賦形劑合併，然後直接壓製，而得片劑，無需進行造粒或乾壓製步驟。透明或不透明保護層，包括蟲膠密封層、糖或聚合體物質之層及蠟之光澤層，可以存在。可將染料添加至此等塗層中，以致能夠在不同劑量單位之間作區分。
口服液體，例如溶液、糖漿及酏劑，可以劑量單位形式製成，以致特定量係包含預先指定量之化合物。糖漿可經由使化合物溶解於水溶液中，使用適當矯味劑製成，而酏劑係使用無毒醇性媒劑製成。懸浮液可經由化合物之分散 於無毒性媒劑中調配而成。可同樣地添加增溶劑與乳化劑，例如乙氧基化異硬脂基醇類與聚氧化乙烯花楸醇醚類，防腐劑，味道添加劑，例如薄荷油或天然增甜劑或糖精或其他人造增甜劑等。
供口服投藥用之劑量單位配方，若需要，可被包覆在微膠囊中。此配方亦可以延長或減緩釋出之方式製成，例如藉由微粒子物質之塗覆或包埋於聚合體、蠟等之中。
式I化合物及其鹽、溶劑合物以及生理學上功能性衍生物，亦可以微脂粒傳輸系統之形式投藥，例如小單層狀泡囊、大單層狀泡囊及多層狀泡囊。微脂粒可製自各種磷脂類，例如膽固醇、硬脂基胺或磷脂醯膽鹼。
式I化合物及其鹽、溶劑合物以及生理學上功能性衍生物，亦可使用單株抗體作為化合物分子所偶合之個別載體而被傳輸。化合物亦可偶合至作為標的藥劑載體之可溶性聚合體。此種聚合體可涵蓋聚乙烯基四氫吡咯酮、哌喃共聚物、多羥基丙基甲基丙烯醯基醯胺基酚、多羥基乙基天門冬胺醯胺酚，或聚氧化乙烯聚離胺酸，被棕櫚醯基取代。化合物可進一步偶合至一種適用於達成藥劑受控釋出之生物可降解聚合體，例如聚乳酸、聚ε－己內酯、聚羥丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚羥基哌喃、聚氰基丙烯酸酯及水凝膠之經交聯或兩性嵌段共聚物。適合經皮投藥之醫藥配方可以獨立石膏投予，以供與接受者之表皮層長期密切接觸。因此，例如活性成份可自石膏藉由離子電滲法傳輸，如以一般術語於醫藥研究,3(6),318(1986)中所述者。
適合局部投藥之醫藥化合物可被調配成軟膏、乳膏、懸浮液、洗劑、粉末、溶液、糊劑、凝膠、噴霧劑、氣溶膠或油類。
關於治療眼睛或其他外部組織，例如嘴巴與皮膚，配方較佳係以局部軟膏或乳膏應用。在調配以獲得軟膏之情況中，活性成份可與無論是石蠟或水可溶混乳膏基料一起採用。或者，活性成份可經調配而得具有油在水中型乳膏基料或水在油中型基料之乳膏。
適合局部應用至眼睛之醫藥配方包括眼藥水，其中係使活性成份溶解或懸浮於適當載劑中，特別是水性溶劑。
適合局部應用於嘴巴中之醫藥配方，係涵蓋錠劑、軟錠劑及漱口水。
適合直腸投藥之醫藥配方可以栓劑或灌腸劑形式投藥。
適合鼻投藥之醫藥配方，其中載劑物質為固體，係包含具有例如在20－500微米範圍內之粒子大小之粗粉末，其係以其中服用鼻粉之方式投藥，意即經由鼻通路，自被保持接近鼻子之含有粉末容器快速吸入。
具有液體作為載劑物質，作為鼻噴霧劑或鼻滴劑，供投藥之適當配方，係涵蓋水或油中之活性成份溶液。
適合藉吸入投藥之醫藥配方係涵蓋微細粒子粉劑或霧氣，其可藉由各種類型之具有氣溶膠之加壓分配器、霧化罐或吹入器產生。適合陰道投藥之醫藥配方可以陰道栓劑、棉塞、乳膏、凝膠、糊劑、泡沫物或噴霧配方投藥。
適合非經腸投藥之醫藥配方包括水性與非水性無菌注射 溶液，其包含氧化劑、緩衝劑、制菌物及溶質，利用此等物質使得該配方與欲被治療接受者之血液等滲；及水性與非水性無菌懸浮液，其可包含懸浮媒質與增稠劑。此等配方可以單一劑量或多劑量容器投藥，例如密封安瓿瓶與小玻瓶，且被儲存於冷凍乾燥(凍乾)狀態中，以致在即將使用之前只需要添加無菌載液，例如供注射目的用之水。根據配方所製成之注射溶液與懸浮液可製自無菌粉末、顆粒及片劑。
無庸贅述，除了上文特別指出之成份以外，配方亦可包含常用於此項技藝中關於特定配方型式之其他作用劑；因此，例如適用於口服投藥之配方可包含矯味劑。
式I化合物之治療上有效量係依多種因素而定，包括例如動物之年齡與體重，需要治療之明確症狀與其嚴重性，配方之性質及投藥方法，而最後由治療之醫生或獸醫決定。但是，根據本發明之化合物用於治療贅瘤生長例如結腸或乳房癌之有效量，一般而言係在每天0.1至100毫克/公斤接受者(哺乳動物)體重之範圍內，且特別是典型上在每天1至10毫克/公斤體重之範圍內。因此，對於體重70公斤之成年哺乳動物之每天實際量，通常在70與700毫克之間，其中此量可每天以單一劑量或通常每天以一系列部份劑量(例如二、三、四、五或六份)投予，以致總日服劑量為相同。鹽或溶劑合物或其生理學上功能性衍生物之有效量，可被決定為根據本發明化合物本身之有效量之分率。可假定類似劑量係適用於治療上文所指出之其他症狀。
本發明進一步關於藥劑，其包含至少一種式I化合物及/或其藥學上可使用之衍生物、溶劑合物及立體異構物，包括其呈所有比例之混合物，以及至少一種其他藥劑活性成份。
本發明亦關於套組(套件)，其包含以下之個別包裝(a)有效量之式I化合物及/或其藥學上可使用之衍生物、溶劑合物及立體異構物，包括其呈所有比例之混合物，與(b)有效量之其他藥劑活性成份。套組包含適當容器，譬如箱子、個別瓶子、袋子或安瓿瓶。套組可例如包含個別安瓿瓶，各含有有效量之式I化合物及/或其藥學上可使用之衍生物、溶劑合物及立體異構物，包括其呈所有比例之混合物，以及有效量之呈溶解或凍乾形式之其他藥劑活性成份。
用途
本發明化合物係適合作為哺乳動物尤其是人類之醫藥活性成份，以治療酪胺酸激酶所引致之疾病。此等疾病包括腫瘤細胞之增生、會促進固態腫瘤生長之病理學新血管生成作用(或血管生成)、眼部新血管生成作用(糖尿病患者之視網膜病、老化所引致之斑點變性等)及發炎(牛皮癬、風濕性關節炎等)。本發明係涵蓋式I化合物及/或其生理學上可接受之鹽與溶劑合物於藥劑製備上之用途，該藥劑係用於治療或預防癌症。供治療之較佳癌症係來自腦癌、泌尿生殖道癌、淋巴系統癌、胃癌、喉癌及肺癌之組群。較佳 癌症形式之其他組群為單核血球白血病、肺臟腺癌、小細胞肺癌、胰癌、神經膠質母細胞瘤及乳癌。
亦被涵蓋者為根據本發明之如請求項1之化合物及/或其生理學上可接受之鹽與溶劑合物於藥劑製備上之用途，該藥劑係用於治療或預防其中牽連血管生成之疾病。
此種其中牽連血管生成之疾病係為眼部疾病，譬如視網膜血管形成、糖尿病患者之視網膜病、老化所引致之斑點變性等。
式I化合物及/或其生理學上可接受之鹽與溶劑合物於藥劑製備上之用途，該藥劑係用於治療或預防炎性疾病，亦落在本發明之範圍內。此種炎性疾病之實例包括風濕性關節炎、牛皮癬、接觸性皮膚炎、遲發過敏性反應等。
亦被涵蓋者為式I化合物及/或其生理學上可接受之鹽與溶劑合物於藥劑製備上之用途，該藥劑係在哺乳動物中治療或預防酪胺酸激酶所引致之疾病或酪胺酸激酶所引致之症狀，其中，對此方法，係將治療上有效量之根據本發明化合物投予需要此種治療之生病哺乳動物。治療量係根據特定疾病而改變，且可由熟諳此藝者決定，無需過度費力。
本發明亦涵蓋式I化合物及/或其生理學上可接受之鹽與溶劑合物於藥劑製備上之用途，該藥劑係用於治療或預防視網膜血管形成。
治療或預防眼部疾病譬如糖尿病患者之視網膜病與老化所引致之斑點變性之方法，係同樣地為本發明之一部份。治療或預防炎性疾病，譬如風濕性關節炎、牛皮癬、接觸 性皮膚炎及遲發過敏性反應，以及治療或預防來自骨肉瘤、骨關節炎及佝僂病組群之骨質病理學疾病之用途，係同樣地落在本發明之範圍內。
"酪胺酸激酶所引致之疾病或症狀"之措辭係指依一或多種酪胺酸激酶之活性而定之病理學症狀。酪胺酸激酶係無論是直接或間接參與多種細胞活性之訊息轉導途徑，包括增生、黏連與潛移及分化。與酪胺酸激酶活性有關聯之疾病包括腫瘤細胞之增生、會促進固態腫瘤生長之病理學新血管生成作用、眼部新血管生成作用(糖尿病患者之視網膜病、老化所引致之斑點變性等)及發炎(牛皮癬、風濕性關節炎等)。
可對病患投予式I化合物，以治療癌症，特別是快速生長之腫瘤。
因此，本發明係關於式I化合物以及其藥學上可使用之衍生物、溶劑合物及立體異構物，包括其呈所有比例之混合物，於藥劑製備上之用途，該藥劑係用於治療其中激酶訊息轉導之抑制、調節及/或調制係扮演一項角色之疾病。此處較佳為Met激酶。
較佳為式I化合物以及其藥學上可使用之衍生物、溶劑合物及立體異構物，包括其呈所有比例之混合物，於藥劑製備上之用途，該藥劑係用於治療會藉由如請求項1之化合物抑制酪胺酸激酶所影響之疾病。
特佳為藥劑製備上之用途，該藥劑係用於治療會藉由如請求項1之化合物抑制met－激酶所影響之疾病。
尤佳為疾病治療上之用途，其中疾病為固態腫瘤。
固態腫瘤較佳係選自肺臟、鱗狀上皮、膀胱、胃、腎臟、頭部與頸部、食道、子宮頸、甲狀腺、腸、肝臟、腦部、前列腺、泌尿生殖道、淋巴系統、胃及/或喉之腫瘤組群。固態腫瘤進一步較佳係選自肺臟腺癌、小細胞肺癌、胰癌、神經膠質母細胞瘤、結腸癌及乳癌之組群。
進一步較佳為治療血液與免疫系統腫瘤之用途，較佳為治療選自急性髓樣白血病、慢性髓樣白血病、急性淋巴白血病及/或慢性淋巴白血病組群之腫瘤。
所揭示之式I化合物可與其他已知治療劑合併投藥，包括抗癌劑。於本文中使用之"抗癌劑"一詞係關於被投予患有癌症之病患，以達治療該癌症目的之任何藥劑。本文中所定義之抗癌治療可以單獨療法應用，或除了本發明化合物以外，可涉及習用手術或放射療法或化學療法。此種化學療法可包括一或多種下列種類之抗腫瘤劑：(i)抗增生/抗贅瘤/DNA－傷害劑及其組合，如於醫療腫瘤學中所使用者，譬如烷基化劑(例如順氯胺鉑、碳氯胺鉑、環磷醯胺、氮芥、苯丙胺酸氮芥、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、白血福恩((bbusulphan)及亞硝基脲類)；抗新陳代謝劑(例如抗葉酸鹽，譬如氟基嘧啶類，例如5－氟尿嘧啶與提佳弗(tegafur)、瑞提崔斯得(raltitrexed)、胺甲喋呤、阿拉伯糖胞苷、羥基脲及真西塔賓((gemcitabine))；抗腫瘤抗生素(例如蒽環素，例如亞德里亞霉素、博來霉素、多克索紅菌素、道諾霉素、表紅菌素、依達紅菌素、絲裂霉素－C、達克汀霉素 及光神霉素)；抗有絲分裂劑(例如長春花植物鹼，例如長春新鹼、長春花鹼、長春花素及威諾賓(vinorelbine)，及類紅豆杉物質，例如紅豆杉醇與紅豆杉帖里(taxotere))；拓樸異構酶抑制劑(例如表鬼臼脂素，例如衣托糖苷(etoposide)與天尼苷(teniposide)、阿姆薩素(amsacrine)、拓波提肯(topotecan)、伊利諾提肯(irinotecan)及喜樹鹼)，及細胞分化劑(例如全反式－視黃酸、13－順式－視黃酸及吩瑞亭奈德(fenretinide))；(ii)細胞抑制劑，譬如抗雌激素(例如他摩西吩(tamoxifen)、托里米吩(toremifene)、瑞洛西吩(raloxifene)、卓洛西吩(droloxifene)及碘氧吩(iodoxyfene))、雌激素受體向下調節劑(例如弗爾威斯傳(fulvestrant))、抗雄激素物質(例如二卡如醯胺(bicalutamide)、弗如醯胺(flutamide)、尼如醯胺(nilutamide)及環丙氯地孕酮醋酸鹽)、LHRH拮抗劑或LHRH催動劑(例如郭捨瑞林(goserelin)、留普瑞林(leuprorelin)及布捨瑞林(buserelin))、黃體酮(例如甲地孕酮醋酸鹽)、芳香酶抑制劑(例如安那史唑(anastrozole)、列特羅唑(letrozole)、玻拉唑(vorazole)及約克美斯烷((exemestane))，及5α－還原酶之抑制劑，譬如菲那史替來(finasteride)；(iii)抑制癌細胞侵襲之藥劑(例如金屬蛋白酶抑制劑，例如馬利制菌素(marimastat)，與尿激酶血纖維蛋白溶酶原活化劑受體功能之抑制劑)；(iv)生長因子功能之抑制劑，例如一些抑制劑，包括生長因子抗體、生長因子受體抗體(例如抗－erbb2抗體搓史圖諸馬伯(trastuzumab)[HERCEPTINTM ]與抗－erbb1抗體些圖西馬伯 (Cetuximab)[C225])、法呢基轉移酶抑制劑、酪胺酸激酶抑制劑及絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑，例如表皮生長因子族群之抑制劑(例如EGFR族群酪胺酸激酶抑制劑，譬如N－(3－氯基－4－氟苯基)－7－甲氧基－6－(3－嗎福啉基丙氧基)喹唑啉－4－胺(吉非汀尼伯(gefitinib)，AZD1839)、N－(3－乙炔基－苯基)－6,7－雙(2－甲氧基乙氧基)喹唑啉－4－胺(婀羅提尼伯(erlotinib)，OSI－774)及6－丙烯醯胺基－N－(3－氯基－4－氟苯基)－7－(3－嗎福啉基－丙氧基)喹唑啉－4－胺((CI 1033))，例如血小板所衍生之生長因子族群之抑制劑，與例如肝細胞生長因子族群之抑制劑；(v)抗血管生成劑，譬如會抑制血管內皮生長因子之作用者(例如抗血管內皮細胞生長因子抗體貝發西馬伯(bevacizumab)[AvastinTM ]，譬如在已公告之國際專利申請案WO 97//222596、WO 97/30035、WO 97/32856及WO 98/13354中所揭示之化合物)，及藉由其他機制發生作用之化合物(例如里諾醯胺(linomide)、整合素αvβ3功能之抑制劑及制血管生成素)；(vi)血管傷害劑，譬如風車子制菌素A4，及在國際專利申請案WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00//41669、WO 01/92224、WO 02/04434及WO 02/08213中所揭示之化合物；(vii))反有意義療法，例如針對上文所列示之標的者，譬如ISIS 2503，抗Ras反有意義劑；(viii)基因療法途徑，包括例如置換迷行基因譬如迷行p53或迷行BRCAI或BRCA2之途徑，GDEPT(基因導引之酵素前體藥物療法)途徑，譬如使用胞嘧啶脫胺基酶、胸腺核苷激 酶或細菌硝基還原酶者，及增加病患對化學療法或放射療法之容許度之途徑，譬如多抗藥性基因療法；及(ix)免疫療法途徑，包括例如增加病患腫瘤細胞之致免疫性之活體外與活體內途徑，譬如以細胞活素譬如間白血球活素2、間白血球活素4或粒性細胞－巨噬細胞菌落刺激因子之轉移感染，降低T－細胞能之途徑，使用經轉染之免疫細胞譬如細胞活素轉染之樹突細胞之途徑，使用細胞活素轉染之腫瘤細胞系之途徑，及使用抗遺傳性型抗體之途徑。
來自下表1之藥劑係較佳地，但並非排外地，與式I化合物併用。
此類型之合併治療可藉助於治療之個別成份之同時、連續或個別配藥而達成。此類型之組合產物係採用根據本發明之化合物。
檢測
於實例中所述之式I化合物係藉由下文所述之檢測進行測試，且發現其具有激酶抑制活性。其他檢測係得知自文獻，且可容易地由熟諳此藝者進行(參閱，例如Dhanabal等人,Cancer Res .59：189－197；Xin等人,J .Biol .Chem .274：9116－9121；Sheu等人,Anticancer Res .18：4435－4441；Ausprunk等人,Dev .Biol .38：237－248；Gimbrone等人,J .Natl .Cancer Inst .52：413－427；Nicosia等人,活體外 18：538－549)。
Met激酶活性之度量
根據製造者之數據(Met,活性,Upstate目錄編號14－526)，使Met激酶在昆蟲細胞(Sf21；S.frugiperda)中表現，以達成蛋白質生產之目的，及在桿狀病毒表現載體中，以"N－末端6His－標記"之重組人類蛋白質之後續親和力層析純化。
激酶活性可使用各種可採用之度量系統度量。在閃爍親近方法((SSorg等人,生質分子篩檢期刊,2002,7,11－19)、閃光板方法或濾器結合試驗中，作為受質之蛋白質或肽之放射性磷醯化作用，係使用以放射性方式標識之ATP(32 P－ATP，33 P－ATP)度量。在抑制化合物存在之情況中，可偵測出減少或毫無放射性信號。再者，均勻時間解析螢光共振能轉移(HTR－FRET)與螢光偏極化(FP)技術可作為檢測方法使用(Sills等人,生質分子篩檢期刊,2002,191－214)。其他非放射性ELISA檢測方法係使用專一磷醯基－抗體(磷醯基－AB)。磷醯基抗體僅結合經磷醯基化之受質。此結合可藉由化學發光，使用第二種過氧化酶共軛抗體檢出(Ross等人,2002,Biochem.J.)。
閃光板方法(Met激酶)
所使用之試驗板係為得自Perkin Elmer(目錄編號SMP200)之96－井FlashPlate微滴定板。將下文所述激酶反應之成份以吸量管吸取至檢測板中。將Met激酶與受質聚Ala－Glu－Lys－Tyr(pAGLt，6：2：5：1)於試驗物質存在與不存在下，在總體積100微升中，使用以放射性方式標識之33 P－ATP，於室溫下培養3小時。使用150微升60 mM EDTA溶液，使反應終止。於室溫下再培養30分鐘後，將上層清液以抽氣濾出，並將井以每次200微升0.9% NaCl溶液洗滌三次。經結合放射活性之度量，係利用閃爍度量儀器(Topcount NXT，Perkin－Elmer)進行。
所使用之全滿值係為不含抑制劑之激酶反應。其應大約 在6000－9000 cpm之範圍內。所使用之藥理學零值為在最後濃度為0.1 mM中之星形孢素。抑制值((IIC50)係使用RS1_MTS程式測定。
每井之激酶反應條件：30微升檢測緩衝液10微升欲被測試之物質在具有10% DMSO之檢測緩衝液中10微升ATP(最後濃度1 μM冷，0.35 μCi之33 P－ATP)50微升Met激酶/受質混合物在檢測緩衝液中；(10毫微克酵素/井，50毫微克pAGLT/井)所使用之溶液：－檢測緩衝液：50 mM HEPES3 mM氯化鎂3 μM正釩酸鈉3 mM氯化錳(II)1 mM二硫基蘇糖醇(DTT)pH＝7.5(使用氫氧化鈉設定)－終止溶液：60 mM Titriplex III(EDTA)－33 P－ATP：Perkin－Elmer；－Met激酶：UPstate目錄編號14－526，儲備液1微克/10微升；專一活性954U/毫克； －聚Ala－Glu－Lys－Tyr，6：2：5：1：Sigma目錄編號P1152
活體內試驗
實驗程序 ：雌性Balb/C老鼠(飼養者：Charles River Wiga)在到達時為5週大。使其適應吾人之保存條件歷經7天。接著，將每隻老鼠以100微升PBS(未具有Ca＋＋與Mg＋＋)中之4百萬個TPR－Met/NIH3T3細胞，以皮下方式在骨盆區域中注射。5天後，將動物隨機分成3組，以致9隻老鼠之各組群具有平均腫瘤體積為110微升(範圍：55－165)。將100微升媒劑(0.25%甲基纖維素/100 mM醋酸鹽緩衝劑，pH 5.5)每日投予對照組，並將已溶於媒劑中之200毫克/公斤"A56"或"A91"(體積同樣地為100微升/動物)每日投予治療組，於各情況中藉由胃管。於9天後，對照組具有平均體積為1530微升，並終止實驗。
腫瘤體積之度量 ：長度(L)與寬度(B)係使用游標尺測徑器度量，且腫瘤體積係計算自式LxBxB/2。
保存條件：每籠子4或5隻動物，以市購老鼠食物(Sniff)餵食。化合物"A18"與"A22"具有顯著抗腫瘤作用。於上文與下文中，所有溫度均以℃顯示。於下述實例中，"習用處理"係意謂：若必要則添加水，若必要則調整pH值至2與10間之數值，依最終產物之構造而定，將混合物以醋酸乙酯或二氯甲烷萃取，分離液相，使有機相以硫酸鈉脫水乾燥，並蒸發，且使殘留物於矽膠上藉層析及/或藉結晶化作用純化。於矽膠上之Rf值；溶離劑：醋酸乙酯/甲醇9：1。
質量光譜法(MS)：EI(電子碰撞電離作用)M＋ FAB(快速原子撞擊)(M＋H)＋ ESI(電噴霧電離作用)(M＋H)＋ APCI－MS(大氣壓力化學電離作用－質量光譜法)(M＋H)＋ 。
HPLC/MS分析 係在3 μ矽膠棒管柱中進行，具有210秒梯度液，從20至100%水/乙腈/0.01%三氟醋酸，於2.2毫升/分鐘之流率下，及在220毫微米下偵測
HPLC分析(方法A) 管柱：Chromolith RP18e 100*3毫米流率：2毫升/分鐘溶劑A：H2 O＋0.1%三氟醋酸溶劑B：乙腈＋0.1%三氟醋酸梯度液5分鐘0－4分鐘：99：1－>1：994－5分鐘：1：99－1：99
HPLC分析(方法B) 管柱：Chromolith RP18e 100*3毫米流率：4毫升/分鐘溶劑A：H2 O＋0.05% HCOOH溶劑B：乙腈＋10%溶劑A梯度液8分鐘0－1分鐘：99：1－>99：11－7分鐘：99：1－1：997－8分鐘：1：99－>1：99
HPLC分析(方法C) 流率：2毫升/分鐘99：01－0：100水＋0.1%(體積)TFA：乙腈＋0.1%(體積)TFA 0.0至0.2分鐘：99：010.2至3.8分鐘：99：01－－>0：1003.8至4.2分鐘：0：100管柱：Chromolith Performance RP18e；100毫米長，內徑3毫米，波長：220毫微米滯留時間Rt以分鐘[min]表示。
 製備嗒 酮起始化合物之實例
嗒酮係一般性地藉由得自W.H.Coates,A.McKillop,Synthesis 1993,第334頁之方法製成。
其實例為3－(6－酮基－1,6－二氫嗒－3－基)苯甲腈之合成：
將927克(10.6莫耳)乙醛酸單水合物分次引進至1278克(8.80莫耳)3－乙醯基苯甲腈在1.5升醋酸中之溶液內。將所形成之溶液在95℃下加熱18小時。使混合物冷卻至30℃，並連續添加7升水與899毫升(18.5莫耳)肼鹽氫氧化物。將反應混合物在95℃下攪拌4小時。使混合物冷卻至60℃，並以抽氣濾出所形成之沉澱物，且以5升水與2升丙酮洗滌。將殘留物在5升丙酮中加熱至沸騰，及趁熱以抽氣濾出。將5升醋酸添加至殘留物中，並將混合物在90℃下加熱2小時，且攪 拌。使混合物冷卻至室溫，並以抽氣濾出殘留物，且以丙酮洗滌。將殘留物與5升醋酸再一次加熱至90℃，冷卻至室溫，以抽氣濾出，及以丙酮洗滌。使殘留物在真空中乾燥：3－(6－酮基－1,6－二氫嗒－3－基)苯甲腈，為米黃色結晶；ESI 198.
一部份嗒酮可根據A.J.Goodman等人,Tetrahedron 55(1999),15067－15070製成。其實例為3－(6－酮基－1,6－二氫嗒－3－基)苯甲腈之替代合成：
將2.70公斤(18.0莫耳)碘化鈉，於室溫下，分次添加至5.0升水與11.3升57%氫碘酸水溶液(75.2莫耳)之混合物中。隨後，將2.00公斤(13.4莫耳)3,6－二氯嗒分次添加至已保持在20℃下之溶液中。將反應混合物於20℃下攪拌18小時。將10升第三－丁基甲基醚與4升水添加至反應混合物中。分離出有機相，並以水與亞硫酸鈉水溶液洗滌。使有機相濃縮，添加庚烷，並以抽氣濾出所形成之固體，且以庚烷洗滌。使殘留物在真空中乾燥：3－氯基－6－碘基嗒，為無色葉片形結晶；ESSII 241.
將212毫克(2.0毫莫耳)碳酸鈉在1毫升水中之溶液添加至240毫克(1.00毫莫耳)3－氯基－6－碘基嗒在1毫升甲苯中，已 保持於氮氣下之溶液內，並將混合物加熱至80℃。添加7.0毫克((00.010毫莫耳)氯化雙(三苯膦)鈀(II)，隨後，逐滴添加147毫克(1.00毫莫耳)3－氰基苯－二羥基硼烷之溶液。將反應混合物在80℃下攪拌18小時。使反應混合物冷卻至室溫，添加水，並將固體以抽氣濾出，且以水洗滌。使殘留物在真空中乾燥：3－(6－氯基嗒－3－基)苯甲腈為無色結晶；ESI 216.
將85毫克((00.396莫耳)3－(6－氯基嗒－3－基)苯甲腈在0.5毫升醋酸中之懸浮液加熱至80℃，並於此溫度下攪拌24小時。使反應混合物冷卻至室溫，添加水，並將固體以抽氣濾出。以水洗滌殘留物，及在真空中乾燥：3－(6－酮基－1,6－二氫嗒－3－基)苯甲腈，為無色結晶。
下列嗒酮較佳係藉此方法製成：
一部份嗒酮係藉下述方法製成。其實例為6－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－2H－嗒－3－酮之合成：
將705克(3.39莫耳)1－甲基－1H－吡唑－4－二羥基硼烷品吶可醋 與1.44公斤磷酸三鉀三水合物添加至815克((3.39莫耳)3－氯基－6－碘基嗒在3.8升1,2－二甲氧基－乙烷中之溶液內。將所形成之懸浮液於氮氣下加熱至80℃，並攪拌，且添加59.5克(85毫莫耳)氯化雙(三苯膦)鈀(II)。將反應混合物在80℃下攪拌3小時。使混合物冷卻至室溫，並添加9升水。以抽氣濾出所形成之沉澱物，以水洗滌，及在真空中乾燥：3－氯基－6－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)嗒，為褐色結晶；ESII 195.
將615克((22.90莫耳)3－氯基－6－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－嗒在1.86升甲酸與2.61升水之混合物中之懸浮液，加熱至80℃，並攪拌，且於此溫度下攪拌28小時。使反應混合物冷卻至室溫，添加少量活性碳，並以抽氣濾出固體。使用40%氫氧化鈉水溶液，將濾液調整至pH值為7，伴隨著冰冷卻，及在6℃下留置16小時。以抽氣濾出所形成之沉澱物，以水洗滌，及在真空中乾燥：6－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－2H－嗒－3－酮，為無色結晶；ESI 177.
下列嗒酮較佳係藉此方法製成：
6－(5－甲基唑－2－基)－2H－嗒－3－酮之製備：
將10.6克((669.2毫莫耳)1－羥基苯并三唑水合物與17.3克N－(3－二甲胺基丙基)－N’－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽添加至10.0克(69.2毫莫耳)6－酮基－1,6－二氫嗒－3－羧酸單水合物與3.85克(69.2毫莫耳)炔丙基胺在200毫升DMF中之溶液內，並將所形成之溶液於室溫下攪拌18小時。使反應混合物於水與二氯甲烷之間作分液處理。以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌有機相，以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發：N－丙－2－炔基－6－酮基－1,6－二氫嗒－3－羧醯胺，為無色結晶；ESI 178.
將622毫克(2.05毫莫耳)氯化金(III)添加至3.69克(20.5毫莫耳)N－丙－2－炔基－6－酮基－1,6－二氫嗒－3－羧醯胺在41毫升乙腈中之溶液內，並將混合物在室溫下攪拌3天。添加另外622毫克((2.05毫莫耳)氯化金(III)，並將混合物在室溫下攪拌7天。蒸發反應混合物，及在矽膠管柱上層析，使用二氯甲烷/甲醇作為溶離劑：6－(5－甲基唑－2－基)－2H－嗒－3－酮，為帶黃色結晶；ESII 178.
6－[4－(5－甲基－1,2,4－二唑－3－基)苯基]－2H－嗒－3－酮之製備：
4－(6－酮基－1,6－二氫嗒－3－基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯之 製備：
使1克((44.62毫莫耳)6－六氫吡－1－基－2H－嗒－3－酮鹽酸鹽(Eur .J .Med .Chem .1992 ,27 ,545－549)懸浮於10毫升THF中，並添加1.34毫升((99.69毫莫耳)三乙胺與1.09毫升(5.08毫莫耳)二碳酸二－第三－丁酯。將混合物在室溫下攪拌15小時，並移除溶劑。醋酸乙酯與水添加至殘留物中。白色固體仍然未溶解。以抽氣濾出殘留物，並以水與醋酸乙醋洗滌，及在真空中乾燥；產量0.9克；HPLC：Rt＝2.27分鐘(方法B)；HPLC－MS：281(M＋H).
6－(5－甲基－1,2,4－ 二唑－3－基)－2H－嗒 －3－酮之製備 1.
使20克(125毫莫耳)6－酮基－1,6－二氫嗒－3－羧酸水合物懸浮於400毫升甲醇中，並慢慢添加10.7毫升(147毫莫耳)二氯化亞硫醯，伴隨著冰冷卻。將此懸浮液在70℃下攪拌15小時，於此段期間內，全部物質溶解。使反應混合物濃縮至約100毫升，於此段期間內，白色沉澱物形成。以抽氣濾出此沉澱物，並以甲醇洗滌，及在真空中乾燥。產量19.2克；HPLC：Rt＝1.27分鐘(方法B)；HPLC－MS：155(M＋H).
2.
使19.27克(125毫莫耳)6－酮基－1,6－二氫嗒－3－羧酸甲醋溶 於300毫升含氨甲醇中，並將混合物在室溫下攪拌16小時。移除溶劑，及使殘留物進一步反應，無需進一步處理；產量16.5克
3.
使15克(108毫莫耳)6－酮基－1,6－二氫嗒－3－羧醯胺懸浮於200毫升二氯甲烷中。使此懸浮液冷卻至0℃，隨後逐滴添加45毫升吡啶與18毫升(129毫莫耳)三氟醋酸酐。將混合物在室溫下攪拌5天。將400毫升水添加至此懸浮液中，接著，將其以3x300毫升DCM萃取。將合併之有機相使用硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發至乾涸。沉澱物在濾液中形成。以抽氣濾出此沉澱物，以水洗滌，及在真空中乾燥。使水相以氯化鈉飽和，並以3x300毫升醋酸乙酯萃取。使有機相脫水乾燥，及蒸發。合併全部3份離份，及進一步反應，無需進一步純化；產量：14.3克；GC－MS：121(M＋ ).
4.
使1克(8.26毫莫耳)6－酮基－1,6－二氫嗒－3－甲腈與2.87克(41.3毫莫耳)氯化羥基銨懸浮於200毫升乙醇中，並添加5.7毫升(41.3毫莫耳)三乙胺。將反應混合物於室溫下攪拌5天。移除溶劑，並將殘留物與水一起攪拌，過濾，及乾燥；產量：754毫克，紅褐色固體；LC－MS：155(M＋H).
5.
將2.8毫升冰醋酸、2.3毫升醋酸酐及200微升吡啶添加至375毫克((22.43毫莫耳)N－羥基－6－酮基－1,6－二氫－嗒－3－羧甲脒中，並將混合物在90℃下攪拌15小時。在反應混合物冷卻期間，沉澱物形成，將其以抽氣濾出，以水洗滌，及在真空中乾燥；產量：253毫克，黃色固體；HPLC：Rt＝1.51分鐘；LC－MS：179(M＋H).
實例1
2－[3－(5－甲基嘧啶－2－基)苄基]－6－(3,4,5－三氟－苯基)－2H－嗒－3－酮("A1")之製備係類似下列圖式進行：
1.1將6.52克(20毫莫耳)碳酸飽添加至4.52克(20毫莫耳)6－(3,4,5－三氟苯基)－2H－嗒－3－酮與5.06克(20毫莫耳)3－(3－溴基甲基苯基)－5－甲基－1,2,4－二唑(藉由W.W.K.R.Mederski等人,Tetrahedron 55,1999,12757－12770之方法製成)在40毫升1－甲基四氫吡咯酮(NMP)中之溶液內，並將所形成之懸浮液於室溫下攪拌18小時。將水添加至反應混合物中，並濾出所形成之沉澱物，以水洗滌，及乾燥。使粗產物自2－丙醇再結晶： 6－(3,4,5－三氟苯基)－2－[3－(5－甲基－1,2,4－二唑－3－基)苄基]－2H－嗒－3－酮，為淡黃色結晶；ESII 399.
1.2將2毫升醋酸2毫升水與6克阮尼鎳添加至6.00克(14.9毫莫耳)6－(3,4,5－三氟苯基)－2－[3－(5－甲基－1,2,4－二唑－3－基)苄基]－2H－嗒－3－酮在60毫升甲醇中之溶液內，並使混合物在室溫及大氣壓力下氫化44小時。過濾反應混合物，及蒸發濾液。使結晶性殘留物在第三－丁基甲基醚中煮沸。使混合物冷卻，並以抽氣濾出固體，且以第三－丁基甲基醚洗滌。使殘留物在真空中乾燥，及使其冷卻：3－[6－酮基－3－(3,4,5－三氟苯基)－6H－嗒－1－基－甲基]苯甲銤醋酸鹽，為無色結晶；ESI 359.
3－[6－酮基－3－(3,5－二氟苯基)－6H－嗒－1－基甲基]苯甲銤醋酸鹽，無色結晶，係以類似方式製成；ESI 341.
1.3將1.31毫升(11.0毫莫耳)3－乙氧基異丁烯醛與2.04毫升(11.0毫莫耳)甲醇中之30%甲醇鈉溶液添加至4.18克(10.0毫莫耳)3－[6－酮基－3－(3,4,5－三氟苯基)－6H－嗒－1－基甲基]苯甲銤醋酸鹽在40毫升甲醇中之懸浮液內，並將混合物在50℃下加熱18小時。使混合物冷卻，並以抽氣濾出所形成之沉澱物，以甲醇洗滌，及在真空中乾燥：2－[3－(5－甲基嘧啶－2－基)苄基]－6－(3,4,5－三氟－苯基)－2H－嗒－3－酮("A1")，為無色結晶；ESI 409；1 H－NMR(DMSO－d6 )：δ[ppm]＝2.32(s,3H),5.45(s,2H),7.16(d,J＝9.5 Hz,1H),7.52(m,2H),7.90(m,2H),8.13(d,J＝9.5 Hz,1H),8.30(dt,J1 ＝7.5 Hz,J2 ＝1.5 Hz,1H),8.46(t,J＝1.5 Hz,1H),8.75(s,2H).
苯甲銤醋酸鹽與具有碳酸鉀/乙腈之4－三甲基矽烷基－3－丁炔－1－酮，在120℃下，於微波中之類似反應，係獲得下列化合物：6－(3,5－二氟苯基)－2－[3－(5－甲基嘧啶－2－基)苄基]－2H－嗒－3－酮("A2"),ESI 391；2－[3－(4－甲基嘧啶－2－基)苄基]－6－(3,4,5－三氟苯基)－2H－嗒－3－酮("A3"),ESI 409.
苯甲銤醋酸鹽於175℃下，以類似方式，與丙二醛雙二甲基縮醛一起加熱，獲得化合物2－(3－嘧啶－2－基苄基)－6－(3,4,5－三氟苯基)－2H－嗒－3－酮("A4"),ESI 395.
實例2
4－{3－[3－(3,5－二氟苯基)－6－酮基－6H－嗒－1－基－甲基]苯基}嗎福啉－3－酮("A5")之製備係類似下列圖式進行：
2.1將2.83克(22.5毫莫耳)3－胺基苄醇與5.96克(22.5毫莫耳)三苯膦添加至3.12克(15.0毫莫耳)6－(3,5－二氟苯基)－2H－嗒－3－酮在80毫升THF中，已保持於氮氣下之懸浮液內，並將混合物在室溫下攪拌30分鐘。使此懸浮液冷卻至0℃，並逐滴添加4.65毫升(22.5毫莫耳)偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD)。將反應混合物於室溫下攪拌18小時。蒸發反應混合物，並將殘留物在50毫升異丙醇中加熱，且使其冷卻。以抽氣濾出所形成之沉澱物，以異丙醇與第三－丁基甲基醚洗滌，及在真空中乾燥：2－(3－胺基苄基)－6－(3,5－二氟苯基)－2H－嗒－3－酮，為無色結晶；ESI 314.
2.2將235毫克(1.5毫莫耳)(2－氯乙氧基)氯化乙醯添加至313毫克(1.00毫莫耳)2－(3－胺基苄基)－6－(3,5－二氟－苯基)－2H－嗒－3－酮在2毫升甲苯中之懸浮液內，並將混合物在煮沸下加熱18小時。使混合物冷卻，並以抽氣濾出所形成之沉澱物，以第三－丁基甲基醚洗滌，及在真空中乾燥：2－(2－氯乙氧基)－N－{3－[3－(3,5－二氟苯基)－6－酮基－6H－嗒－1－基甲基]苯基}乙醯胺，為無色結晶；ESI 434.
2.3將509毫克(1.56毫莫耳)碳酸銫添加至339毫克(0.78毫莫耳)2－(2－氯乙氧基)－N－{3－[3－(3,5－二氟苯基)－6－酮基－6H－嗒－1－基甲基]苯基}乙醯胺在2毫升乙腈中之溶液內，並將混合物在室溫下攪拌18小時。過濾反應混合物，及蒸發濾液。使殘留物溶於第三－丁基甲基醚中，以抽氣濾出，且以第三－丁基甲基醚洗滌：4－{3－[3－(3,5－二氟苯基)－6－酮基－6H－嗒－1－基甲基]－苯基}嗎福啉－3－酮("A5")，為無色結晶；ESI 398.
苯胺衍生物與氯甲酸3－氯基丙酯之類似反應獲得下列化合物： 3－{3－[3－(3,5－二氟苯基)－6－酮基－6H－嗒－1－基甲基]苯基}－1,3－ 烷－2－酮
3－{3－[6－酮基－3－(3,4,5－三氟苯基)－6H－嗒－1－基甲基]苯基}－1,3－烷－2－酮("A7"),ESI 416.
實例3
1－{3－[3－(3,5－二氟苯基)－6－酮基－6H－嗒－1－基－甲基]苯基}－3－甲基－6H－嗒－6－酮("A8")之製備係類似下列圖式進行：
3.1將5.03克(21.1毫莫耳)3－碘基苄醇與5.55克(20.9毫莫耳)三苯膦添加至2.92克(14.0毫莫耳)6－(3,5－二氟苯基)－2H－嗒－3－酮在100毫升THF中，已保持於氮氣下之懸浮液內，並將混合物在室溫下攪拌30分鐘。使此懸浮液冷卻至0℃，並逐滴添加4.33毫升(20.9毫莫耳)偶氮二羧酸二異丙酯。將反應混合物於室溫下攪拌1.5小時。蒸發反應混合物，並將殘留物在50毫升異丙醇中加熱，且使其冷卻。以抽氣濾出所 形成之沉澱物，以異丙醇與石油醚洗滌，及在真空中乾燥：6－(3,5－二氟苯基)－2－(3－碘－苄基)－2H－嗒－3－酮，為無色結晶；ESI 425.
3.2將14.3毫克(0.08毫莫耳)碘化銅(I)、76毫克(0.55毫莫耳)碳酸鉀及11毫克((00.08毫莫耳)8－羥基喹啉添加至212毫克(0.50毫莫耳)6－(3,5－二氟苯基)－2－(3－碘－苄基)－2H－嗒－3－酮與55.1毫克(0.5毫莫耳)6－甲基嗒－3(2H)－酮在2毫升DMF中之溶液內，並將混合物在120℃下加熱24小時。使反應混合物冷卻，並添加10%氨水溶液與醋酸乙酯。以抽氣濾出所形成之沉澱物，以水洗滌，及乾燥。使殘留物在醋酸乙酯中起泡，以抽氣濾出，並以醋酸乙酯洗滌。使殘留物在真空中乾燥：1－{3－[3－(3,5－二氟苯基)－6－酮基－6H－嗒－1－基－甲基]苯基}－3－甲基－6H－嗒－6－酮("A"8)，為褐色結晶；ESI 407.
實例4
6－(3,5－二氟苯基)－2－[3－(5－甲基吡啶－2－基)苄基]－2H－嗒－3－酮("A9")之製備係類似下列圖式進行：
4.1將92毫克(0.08毫莫耳)肆(三苯膦)鈀添加至849毫克(4..0毫莫耳)磷酸三鉀、344毫克(2.0毫莫耳)2－溴基－5－甲基吡 啶及304毫克(2.0毫莫耳)3－羥甲基苯二羥基硼烷在12毫升二氧陸圜與1毫升水中，已保持於氮氣下之懸浮液內，並將混合物在煮沸下加熱，且攪拌18小時。使反應混合物冷卻至室溫，並於水與醋酸乙酯之間作分液處理。使有機相以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發，並使殘留物於矽膠管柱上層析，使用二氯甲烷/甲醇作為溶離劑：[3－(5－甲基吡啶－2－基)苯基]甲醇，為帶黃色油；ESI 200.
4.2將134毫克(0.66毫莫耳)偶氮二羧酸二異丙酯添加至88毫克(0.44毫莫耳)[3－(5－甲基吡啶－2－基)苯基]甲醇、138毫克(0.66毫莫耳)6－(3,5－二氟苯基)－2H－嗒－3－酮及174毫克((00.66毫莫耳)三苯膦在3.5毫升THF中之溶液內。將反應混合物於室溫下攪拌18小時。蒸發混合物，並使殘留物於矽膠管柱上層析，使用二氯甲烷/甲醇作為溶離劑：6－(3,5－二氟苯基)－2－[3－(5－甲基－吡啶－2－基)苄基]－2H－嗒－3－酮("A"9)，為無色結晶；ESI 390.
下列化合物係以類似方式獲得：6－(3,5－二氟苯基)－2－[3－(5－甲氧基吡啶－2－基)苄基]－2H－嗒－3－酮
實例5
2－[3－(5－胺基吡啶－2－基)苄基]－6－(3,5－二氟苯基)－2H－嗒－3－酮("A11")與6－(3,5－二氟苯基)－2－{3－[5－(4－甲基－六氫吡－1－基)吡啶 －2－基]苄基}－2H－嗒－3－酮("A12")之製備係類似下列圖式進行：
5.1將3.69克(18.2毫莫耳)2－溴基－5－硝基吡啶、840毫克(0.73毫莫耳)肆(三苯膦)鈀及3.55克(33.4毫莫耳)碳酸鈉在133毫升甲苯中，已保持於氮氣下之懸浮液加熱至沸騰。然後逐滴添加5.07克((32.7毫莫耳)3－(羥甲基)－苯二羥基硼烷在133毫升甲苯中溶液，並將反應混合物在煮沸下加熱18小時。將水添加至反應混合物中。分離出有機相，且將水相以甲苯萃取多次。使合併之有機相以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發。使殘留物於矽膠管柱上以二氯甲烷/甲醇層析：[3－(5－硝基吡 啶－2－基)苯基]甲醇，為黃色結晶。；ESI 22331.
5.2將4.46克(22.0毫莫耳)偶氮二羧酸二異丙酯逐滴添加至3.37克(14.7毫莫耳)[3－(5－硝基吡啶－2－基)苯基]－甲醇、4.58克(22.0毫莫耳)6－(3,5－二氟苯基)－2H－嗒－3－酮及5.77克(22.0毫莫耳)三苯膦在120毫升THF中之溶液內，並將反應混合物於室溫下攪拌18小時。以抽氣濾出所形成之沉澱物，以THF洗滌，及在真空中乾燥：6－(3,5－二氟苯基)－2－[3－(5－硝基吡啶－2－基)苄基]－2H－嗒－3－酮，為帶黃色結晶；ESI 421.
5.3將220微升2N鹽酸添加至420毫克(1.00毫莫耳)6－(3,5－二氟苯基)－2－[3－(5－硝基吡啶－2－基)苄基]－2H－嗒－3－酮在4毫升乙醇中之懸浮液內，並將混合物加熱至95℃，且冷卻至室溫。添加402毫克(7.2毫莫耳)鐵粉，並將反應混合物在85℃下攪拌1小時，且在60℃下17小時。過濾反應混合物，及使濾液於水與醋酸乙酯之間作分液處理。將有機相以碳酸氫鈉溶液、碳酸鈉溶液及氯化鈉溶液連續洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發：2－[3－(5－胺基吡啶－2－基)苄基]－6－(3,5－二氟苯基)－2H－嗒－3－酮("A11")，為褐色泡沫物；ESI 391.
5.4最後步驟係以類似實例9.3之方式進行，獲得6－(3,5－二氟苯基)－2－{3－[5－(4－甲基六氫吡－1－基)吡啶－2－基]苄基}－2H－嗒－3－酮("A12")。
實例6
6－(3,5－二氟苯基)－2－[3－(4－六氫吡－1－基嘧啶－2－基)苄基]－2H－嗒－3－酮("A13")之製備係類似下列圖式進行：
6.1將經由56毫克(0.08毫莫耳)氯化雙(三苯膦)鈀(II)與3.0毫克((00.08毫莫耳)硼氫化鈉在0.4毫升THF中，於55℃下反應而製成之觸媒溶液添加至849毫克(4.0毫莫耳)磷酸三鉀、598毫克(2.0毫莫耳)4－(2－氯基嘧啶－4－基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(根據WO 03/104225製成)及304毫克(2.0毫莫耳)3－羥甲基苯二羥基硼烷在12毫升二氧陸圜與1毫升水中，已保持於氮氣下之懸浮液內。將反應混合物在97℃下攪拌18小時。使反應混合物冷卻，並於水與醋酸乙酯之間作分液處理。使有機相以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發，並使殘留物於矽膠管柱上層析，使用二氯甲烷/甲醇作為溶離劑：4－[2－(3－羥甲基苯基)嘧啶－4－基]－六氫吡－1－羧酸第三－丁酯，為帶黃色固體；ESI 371.
6.2將118毫克((00.582毫莫耳)偶氮二羧酸二異丙酯添加至144毫克((00.388毫莫耳)4－[2－(3－羥甲基－苯基)嘧啶－4－基]六氫吡－1－羧酸第三－丁酯、122毫克((00.582毫莫耳)6－(3,5－二氟苯基)－2H－嗒－3－酮及153毫克(0.582毫莫耳)三苯膦在3毫升 THF中之溶液內。將反應混合物於室溫下攪拌18小時。蒸發混合物，並使殘留物於矽膠管柱上層析，使用二氯甲烷/甲醇作為溶離劑：4－(2－{3－[3－(3,5－二氟苯基)－6－酮基－6H－嗒－1－基－甲基]苯基}嘧啶－4－基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯，為帶黃色油；ESI 561.
6.3將1.3毫升在二氧陸圜中之4N HCl添加至81毫克(0.14毫莫耳)4－(2－{3－[3－(3,5－二氟苯基)－6－酮基－6H－嗒－1－基甲基]苯基}嘧啶－4－基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯在1毫升二氧陸圜中之溶液內，並將混合物在室溫下留置18小時。使反應混合物於水與醋酸乙酯之間作分液處理。使用1N NaOH將水相調整至pH值為14，且以醋酸乙酯萃取。使有機相以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發：6－(3,5－二氟苯基)－2－[3－(4－六氫吡－1－基嘧啶－2－基)苄基]－2H－嗒－3－酮("A13")鹽酸鹽，為無色非晶質固體；ESI 461.
下列化合物係以類似方式獲得：6－(3,5－二氟苯基)－2－{3－[4－(甲基六氫吡啶－4－基胺基)嘧啶－2－基]苄基}－2H－嗒－3－酮
實例7
6－(3,5－二氟苯基)－2－{3－[5－(4－甲基六氫吡－1－基－甲基)嘧啶－2－ 基]苄基}－2H－嗒－3－酮("A14")之製備係類似下列圖式進行：
7.1將12.0毫升(31.5毫莫耳)乙醇鈉在乙醇中之20%溶液添加至4.00克(10.0毫莫耳)3－[6－酮基－3－(3,5－二氟苯基)－6H－嗒－1－基甲基]苯甲銤醋酸鹽與4.64克(13.0毫莫耳)2－二甲胺基亞甲基－1,3－雙－(二－甲基亞銨)丙烷雙四氟硼酸鹽(藉由P.J.Coleman等人,J.Med.Chem.2004,47,4829－4837之方法製成)在280毫升乙醇中，已保持於氮氣下之懸浮液內，並將混合物在煮沸下加熱2小時。使反應混合物冷卻，在真空中蒸發，及以水蒸煮。以抽氣濾出所形成之沉澱物，並以水洗滌。使殘留物於矽膠管柱上以二氯甲烷/甲醇層析：2－{3－[3－(3,5－二氟苯基)－6－酮基－6H－嗒－1－基甲基]－苯基}嘧啶－5－羧甲醛，為無色結晶；ESI 405.
7.2將166微升1－甲基六氫吡、495毫克(2.34毫莫耳)三乙醯氧基硼氫化鈉及67微升醋酸連續添加至472毫克(1.17毫莫耳)2－{3－[3－(3,5－二氟苯基)－6－酮基－6H－嗒－1－基甲基]苯基}嘧啶－5－羧甲醛在5毫升二－氯甲烷中之懸浮液內，並將反應混合物於室溫下攪拌42小時。使反應混合物於二氯甲烷與1N NaOH之間作分液處理。分離出有機相，以硫酸鈉脫水乾 燥，及蒸發。使殘留物於矽膠管柱上層析，使用二氯甲烷/甲醇作為溶離劑：6－(3,5－二氟苯基)－2－{3－[5－(4－甲基六氫吡－1－基甲基)嘧啶－2－基]苄基}－2H－嗒－3－酮("A14")，為無色結晶；ESI 489；1 H－NMR(CDCl3 )：δ[ppm]＝2.29(s,3H),2.48(m,8H),3.54(s,2H),5.50(s,2H),6.86(tt,J1 ＝8.8 Hz,J2 ＝2.3 Hz,1H),7.04(d,J＝9.5 Hz,1H),7.34(m,2H),7.47(t,J＝7.8 Hz,1H),7.58(d,J＝9.5 Hz,1H),7.58(m,1H),8.38(dt,J1 ＝7.8 Hz,J2 ＝1 Hz,1H),8.64(t,J＝1 Hz,1H),8.74(s,2H).
下列化合物係以類似方式獲得：6－(3,5－二氟苯基)－2－[3－(5－二甲胺基甲基嘧啶－2－基)－苄基]－2H－嗒－3－酮
實例8
3－{1－[3－(5－甲基嘧啶－2－基)苄基]－6－酮基－1,6－二－氫嗒－3－基}苯甲腈("A15")之製備係類似下列圖式進行：
8.1將1.31毫升(1111.0毫莫耳)3－乙氧基異丁烯醛與2.04毫升(11.0毫莫耳)乙醇鈉在甲醇中之30%溶液添加至2.41克(10.0毫莫耳)3－碳胺基亞胺基苯甲酸甲酯醋酸鹽(製備可參閱實例37)在40毫升甲醇中之懸浮液內，並將所形成之溶液在50℃下攪拌18小時。使反應混合物在真空中蒸發，並添加水。以抽氣濾出所形成之沉澱物，以水洗滌，及在真空中乾燥：3－(5－甲基嘧啶－2－基)苯甲酸甲酯，為無色結晶；ESI 229.
8.2將600毫克(5.41毫莫耳)粉末狀氯化鈣添加至400毫克(10.6毫莫耳)硼氫化鈉在20毫升THF中之懸浮液內，並將混合物在室溫下攪拌1.5小時。將751毫克(3.29毫莫耳)3－(5－甲基嘧啶－2－基)苯甲酸甲酯在10毫升THF中之溶液逐滴添加至此懸浮液中，並攪拌，且將混合物在室溫下攪拌18小時。將10毫升1N NaOH、水及二氯甲烷添加至反應混合物中，然後將其過濾。分離出濾液之有機相，以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發。使殘留物於矽膠管柱上層析，使用二氯甲烷/甲醇 作為溶離劑：[3－(5－甲基嘧啶－2－基)－苯基]甲醇，為無色固體；ESI 201.
8.3將147微升(0.75毫莫耳)重氮基二羧酸二異丙酯逐滴添加至98.6毫克(0.50毫莫耳)3－(6－酮基－1,6－二氫－嗒－3－基)苯甲腈、100毫克(0.50毫莫耳)[3－(5－甲基嘧啶－2－基)苯基]甲醇及197毫克((00.75毫莫耳)三苯膦在3毫升THF中之懸浮液內，並將所形成之溶液於室溫下攪拌18小時。使反應混合物在真空中蒸發，並將2－丙醇添加至殘留物中。以抽氣濾出所形成之沉澱物，及在矽膠管柱上層析，使用二氯甲烷/甲醇作為溶離劑：3－{1－[3－(5－甲基嘧啶－2－基)苄基]－6－酮基－1,6－二－氫嗒－3－基}苯甲腈("A15")，為帶黃色固體；ESI 380；1 H－NMR(DMSO－d6 )：δ[ppm]＝2.31(s,3H),5.46(s,2H),7.16(d,J＝9.7 Hz,1H),7.51(m,2H),7.72(t,J＝8.0 Hz,1H),7.93(dt,J1 ＝7.5 Hz,J2 ＝1 Hz,1H),8.17(d,J＝9.7 Hz,1H),8.25(dt,J1 ＝7.8 Hz,J2 ＝1 Hz,1H),8.30(dt,J1 ＝＝＝6.8 Hz,J2 ＝1.6 Hz,1H),8.37(t,J＝1.6 Hz,1H),8.46(bs,1H),8.75(s,2H).
下列化合物係以類似方式獲得：6－苯并－1,2,5－噻二唑－5－基－2－[3－(5－甲基嘧啶－2－基)苄基]－2H－嗒－3－酮,ESI 413,
實例9
N'－(2－{3－[3－(3,5－二氟苯基)－6－酮基－6H－嗒－1－基甲基]苯基}－嘧 啶－5－基)－N,N－二甲基甲脒("A16")、2－[3－(5－胺基嘧啶－2－基)苄基]－6－(3,5－二氟苯基)－2H－嗒－3－酮("A17")及6－(3,5－二氟苯基)－2－{3－[5－(4－甲基六氫吡－1－基)嘧啶－2－基]－苄基}－2H－嗒－3－酮("A18")之製備係類似下列圖式進行：
9.1將藉由3.45克(150毫莫耳)鈉之溶解於35毫升甲醇中所製成之甲醇鈉溶液逐滴添加至20.0克(50.0毫莫耳)3－[6－酮基－3－(3,5－二－氟苯基)－6H－嗒－1－基甲基]苯甲銤醋酸鹽與24.4克((50.0毫莫耳)({2－二甲胺基－1－[二甲基亞銨甲基]乙烯基胺基}－亞甲基)二甲基銨二(六氟磷酸鹽)在20毫升甲醇中，已保持於氮氣下之懸浮液內。使反應混合物慢慢溫熱至60℃，並於此溫度下攪拌20分鐘。使反應混合物冷卻至室溫，並於水與二氯甲烷之間作分液處理。使有機相以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發。使殘留物溶於甲醇中，以抽氣濾出，以醚洗滌，及在真空中乾燥：N'－(2－{3－[3－(3,5－二氟苯基)－6－酮基－6H－嗒－1－基甲基]－苯基}嘧啶－5－基)－N,N－二甲基甲脒("A16")，為 無色結晶；ESI 447.
9.2將190毫升二氧陸圜與17.4克(39.0毫莫耳)N'－(2－{3－[3－(3,5－二氟－苯基)－6－酮基－6H－嗒－1－基甲基]苯基}嘧啶－5－基)－N,N－二甲基－甲脒添加至19.1克(137毫莫耳)碳酸鉀在380毫升水中之溶液內。將反應混合物在煮沸下加熱3天，隨後冷卻至室溫。以抽氣濾出所形成之沉澱物，以水洗滌，及在真空中乾燥：2－[3－(5－胺基嘧啶－2－基)苄基]－6－(3,5－二氟苯基)－2H－嗒－3－酮("A17")，為無色結晶；ESI 392.
9.3將501毫克((22.55毫莫耳)雙(2－氯乙基)甲基氯化銨添加至587毫克(1.5毫莫耳)2－[3－(5－胺基嘧啶－2－基)苄基]－6－(3,5－二氟苯基)－2H－嗒－3－酮在2毫升1－甲基四氫吡咯酮中，已保持於氮氣下之溶液內，並將反應混合物在130℃下加熱32小時。使反應混合物冷卻，添加二氯甲烷，並過濾此混合物。在真空中蒸發濾液，及使殘留物於矽膠管柱上，以二氯甲烷/甲醇層析。合併含產物之溶離份，且蒸發，及使殘留物自甲醇再結晶。使此物質懸浮於甲醇中，並使用乙醚中之氯化氫，轉化成其鹽酸鹽，且使用乙醚使其鹽酸鹽沉澱：6－(3,5－二氟苯基)－2－{3－[5－(4－甲基六氫吡－1－基)嘧啶－2－基]苄基}－2H－嗒－3－酮("A18")鹽酸鹽，為無色結晶；ESSII 475；1 H－NMR(DMSO－d6 )：δ[ppm]＝2.81(d,J＝3.3 Hz,3H),3.19(m,2H),3.30(m,2H),3.50(m,2H),4.05(m,2H),5.43(s,2H),7.14(d,J＝9.5 Hz,1H),7.35(tt,J1 ＝8.8 Hz,J2 ＝2.3 Hz,1H),7.47(m,2H),7.66(m,2H),8.15(d,J＝9.5 Hz,1H),8.22(m,1H),8.34(bs,1H),8.65(s,2H),11.0(bs,1H).
下列化合物係以類似方式獲得：6－(3,5－二氟苯基)－2－[3－(5－六氫吡－1－基嘧啶－2－基)苄基]－2H－嗒－3－酮("A19")鹽酸鹽,ESI 461,1 H－NMR(d6 －DMSO)：δ[ppm]＝3.25(m,4H),3.59(m,4H),5.44(s,2H),7.16(d,J＝10 Hz,1H),7.37(tt,J1 ＝9.2 Hz,J2 ＝2 Hz,1H),7.47(m,2H),7.67(m,2H),8.16(d,J＝10 Hz,1H),8.22(m,1H),8.35(bs,1H),8.65(s,2H),9.38(bs,2H)；2－{3－[5－(4－甲基六氫吡－1－基)嘧啶－2－基]苄基}－6－(3,4,5－三－氟苯基)－2H－嗒－3－酮("A20")鹽酸鹽,ESI 493；2－{3－[5－(六氫吡－1－基)嘧啶－2－基]苄基}－6－(3,4,5－三氟苯基)－2H－嗒－3－酮("A65")；N'－(2－{3－[3－(3,4,5－三氟苯基)－6－酮基－6H－嗒－1－基甲基]－苯基}嘧啶－5－基)－N,N－二甲基甲脒("A76"),ESI 465；2－[3－(5－胺基嘧啶－2－基)苄基]－6－(3,4,5－三氟苯基)－2H－嗒－3－酮("A82"),ESI 410.
實例10
6－(3,5－二氟苯基)－2－[3－(5－羥基嘧啶－2－基)苄基]－2H－嗒－3－酮("A21")與6－(3,5－二氟苯基)－2－{3－[5－(3－二甲胺基丙氧基)－嘧啶－2－基]苄基}－2H－嗒－3－酮("A22")之製備係類似下列圖式進行：
10.1將4.76克(12.2毫莫耳)2－[3－(5－胺基嘧啶－2－基)苄基]－6－((3,5－二氟苯基)－2H－嗒－3－酮在5.40毫升濃硫酸與44毫升水之混合物中之懸浮液於煮沸下加熱4小時。使反應混合物冷卻至室溫，以冰冷水稀釋，並使用濃氨水使呈鹼性。以抽氣濾出沉澱物，以水洗滌，及乾燥。使粗產物自甲醇再結晶：6－(3,5－二氟苯基)－2－[3－(5－羥基嘧啶－2－基)苄基]－2H－嗒－3－酮("A21")，為無色結晶；ESI 393.
10.2將98.3微升(0.82毫莫耳)3－(二甲胺基)－1－丙醇、218毫克(0.82毫莫耳)三苯膦添加至215毫克((00.55毫莫耳)6－(3,5－二氟苯基)－2－[3－(5－羥基－嘧啶－2－基)苄基]－2H－嗒－3－酮在5毫升THF中，已保持於氮氣下之懸浮液內，並使混合物在冰浴中冷卻。逐滴添加170微升(0.82毫莫耳)偶氮二羧酸二異丙酯，並將反應混合物於室溫下攪拌2小時。在真空中蒸發反應混合物，並使殘留物於矽膠管柱上層析，使用二氯甲烷/甲醇作為溶離劑。合併含產物之溶離份，及蒸發。使此物質溶於丙酮中，並使用乙醚中之氯化氫轉化成其鹽酸鹽，且使用乙醚使其鹽酸鹽沉澱：6－(3,5－二氟苯基)－2－{3－[5－(3－二甲胺基丙氧基)嘧啶－2－基]苄基}－2H－嗒－3－酮("A22")鹽酸鹽，為 無色結晶；ESI 478；1 H－NMR(DMSO－d6 )：δ[ppm]＝2.21(m,2H),2.78(d,J＝5 Hz,6H),3.22(m,2H),4.31(t,J＝6 Hz,2H),5.44(s,2H),7.14(d,J＝＝＝9.5 Hz,1H),7.35(tt,J1 ＝8.8 Hz,J2 ＝2.3 Hz,1H),7.49(m,2H),7.66(m,2H),8.15(d,J＝9.5 Hz,1H),8.24(m,1H),8.38(bs,1H),8.65(s,2H),10.7(bs,1H).
下列化合物係以類似方式獲得：6－(3,5－二氟苯基)－2－{3－[5－(1－甲基六氫吡啶－4－基氧基)嘧啶－2－基]苄基}－2H－嗒－3－酮 鹽酸鹽,ESI 490；6－(3,5－二氟苯基)－2－{3－[5－(3－四氫吡咯－1－基丙氧基)嘧啶－2－基]－苄基}－2H－嗒－3－酮 6－(3,5－二氟苯基)－2－(3－{5－[2－(4－甲基六氫吡－1－基)乙氧基]－嘧啶－2－基}苄基)－2H－嗒－3－酮鹽酸鹽 2－{3－[5－(3－二甲胺基丙氧基)嘧啶－2－基]苄基}－6－(3,4,5－三氟苯基)－2H－嗒－3－酮 2－{3－[5－(2－二甲胺基乙氧基)嘧啶－2－基]苄基}－6－(3,5－二氟－苯基)－2H－嗒－3－酮("A64")鹽酸鹽,ESI 464；6－(3,5－二氟苯基)－2－{3－[5－(1－甲基六氫吡啶－4－基甲氧基)－嘧啶－2－基]苄基}－2H－嗒－3－酮,ESI 504, 鹽酸鹽,ESI 450(先質BOC－保護之化合物)；6－(3,5－二氟苯基)－2－{3－[5－(六氫吡啶－4－基氧基)嘧啶－2－基]苄基}－2H－嗒－3－酮鹽酸鹽,ESI 476 (先質BOC－保護之化合物)，"A102"鹽酸鹽之1 H－NMR光譜：1 H－NMR(d6 －DMSO)：δ[ppm]＝1.94(m,2H),2.19(m,2H),3.08(m,2H),3.26(m,2H),4.89(m,1H),5.44(s,2H),7.15(d,J＝10 Hz,1H),7.36(tt,J1 ＝9.2 Hz,J2 ＝2 Hz,1H),7.50(m,2H),7.66(m,2H),8.16(d,J＝10Hz,1H),8.24(m,1H),8.37(bs,1H),8.71(s,2H),9.11(bs,1H),9.19(bs,1H).
實例11
6－(3,5－二氟苯基)－2－{3－[5－(3－二甲胺基－丙氧基)吡啶－2－基]苄基}－2H－嗒－3－酮("A24"),ESI 477之製備係類似下列圖式進行：
實例12
2－[3－(5－溴基嘧啶－2－基)苄基]－6－(3,5－二氟－苯基)－2H－嗒－3－酮("A25")與6－(3,5－二氟苯基)－2－{3－[5－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)嘧啶－2－基]苄基}－2H－嗒－3－酮("A26")之製備係類似下列圖式進行：
12.1將750毫克((00.65毫莫耳)肆(三苯膦)鈀添加至6.11克(21.5毫莫耳)5－溴基－2－碘基嘧啶、3.91克(25.7毫莫耳)3－(羥甲基)苯－二羥基硼烷及9.11克(42.9毫莫耳)磷酸三鉀三水合物在120毫升二氧陸圜與14毫升水中，已保持於氮氣下之溶液內，並將混合物在90℃下攪拌18小時。使反應混合物冷卻至室溫，添加第三－丁基甲基醚與水，並使此混合物經過矽藻土過濾。分離出濾液之有機相，以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發。使殘留物於矽膠管柱上層析，使用二氯甲烷/甲醇作為溶離劑：[3－(5－溴－嘧啶－2－基)苯基]甲醇，為淡黃色結晶；ESI 265,267.
12.2將2.60毫升(13.2毫莫耳)偶氮二羧酸二異丙酯逐滴添加至2.76克(13.2毫莫耳)6－(3,5－二氟苯基)－2H－嗒－3－酮、2.49克((88.83毫莫耳)[3－(5－溴基嘧啶－2－基)－苯基]甲醇及3.47克(13.2毫莫耳)三苯膦在30毫升THF中之懸浮液內，並將反應混合物於室溫下攪拌18小時。使反應混合物在真空中蒸發，溶於2－丙醇中，加熱至沸騰，並使其冷卻。以抽氣濾出所形成之沉澱物，以2－丙醇洗滌，及自2－丙醇再結晶：2－[3－(5－溴基嘧啶－2－基)苄基]－6－(3,5－二氟苯基)－2H－嗒－3－酮("A25")，為無色結晶；ESI 455,457；1 H－NMR(DMSO－d6 )：δ[ppm]＝5.45(s,2H),7.14(d,J＝9.5 Hz,1H),7.35(tt,J1 ＝＝8.8 Hz,J2 ＝2.3 Hz,1H),7.53(t,J＝7.5 Hz,1H),7.59(m,1H),7.66(m,2H),8.14(d,J＝9.5 Hz,1H),8.29(m,1H),8.38(bs,1H),9.06(s,2H).
12.3將425毫克(2.0毫莫耳)磷酸三鉀三水合物與56.2毫 克(0.08毫莫耳)雙(三苯膦)氯化鈀添加至455毫克(1.00毫莫耳)2－[3－(5－溴基嘧啶－2－基)苄基]－6－(3,5－二氟苯基)－2H－嗒－3－酮與229毫克(1.10毫莫耳)1－甲基－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼伍圜－2－基)－1H－吡唑在10毫升1,2－二甲氧基乙烷中，已保持於氮氣下之溶液內，並將混合物在80℃下攪拌18小時，於此段期間內，灰色沉澱物形成。將反應混合物以水稀釋，及過濾。使殘留物於矽膠管柱上層析，使用二氯甲烷/甲醇作為溶離劑：6－(3,5－二氟苯基)－2－{3－[5－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)嘧啶－2－基]－苄基}－2H－嗒－3－酮("A26")，為無色結晶；ESSI 457；1 H－NMR(DMSO－d6 )：δ[ppm]＝3.80(s,3H),5.44(s,2H),7.13(d,J＝9.5 Hz,1H),7.29(tt,J1 ＝8.8 Hz,J2 ＝2.3 Hz,1H),7.50(m,2H),7.64(m,2H),8.05(s,1H),8.14(d,J＝9.5 Hz,1H),8.32(m,1H),8.35(s,1H),8.45(bs,1H),9.11(s,2H).
下列化合物係以類似方式獲得： "A63"：1 H－NMR(DMSO－d6 )：δ[ppm]＝1.81(m,2H),2.01(m,2H),2.15(bs,1H),2.61(m,2H),3.06(m,2H),4.24(m,1H),5.47(s,2H),7.16(d,J ＝9.5 Hz,1H),7.36(tt,J1 ＝8.8 Hz,J2 ＝2.3 Hz,1H),7.53(m,2H),7.68(m,2H),8.10(s,1H),8.16(d,J＝9.5 Hz,1H),8.33(m,1H),8.46(bs,1H),8.48(s,1H),9.14(s,2H)；
實例13
6－(3,5－二氟苯基)－2－{3－[6－(4－甲基六氫吡－1－基)－嗒－3－基]苄基}－2H－嗒－3－酮("A27")與6－(3,5－二氟－苯基)－2－{3－[6－(3－二甲胺基丙氧基)嗒－3－基]苄基}－2H－嗒－3－酮("A28")之製備係類似下列圖式進行：
下列化合物係以類似方式獲得：6－(3,5－二氟苯基)－2－{3－[6－(3－二甲胺基丙胺基)嗒－3－基]苄基}嗒－3－酮("A67")鹽酸鹽,ESI 477, 6－(3,5－二氟苯基)－2－{3－[6－(2－二甲胺基乙胺基)嗒－3－基]苄基}嗒－3－酮("A68")鹽酸鹽,ESI 463；6－(3,5－二氟苯基)－2－{3－[6－(4－二甲胺基丁基胺基)嗒－3－基]苄基}嗒－3－酮("A69")；6－(3,5－二氟苯基)－2－{3－[6－(1－甲基六氫吡啶－4－基胺基)嗒－3－基]苄基}嗒－3－酮
實例14
2－{3－[6－酮基－3－(3,4,5－三氟苯基)－6H－嗒－1－基甲基]苯基}嘧啶－5－羧酸乙醋("A29")之製備係類似下列圖式進行：
使4.7克(11.23毫莫耳)3－[6－酮基－3－(3,4,5－三氟苯基)－6H－嗒－1－基甲基]苯甲銤醋酸鹽懸浮於40毫升吡啶中，並添加2.4克(16.85毫莫耳)2－甲醯基－3－酮基丙酸乙酯(根據S.H.Berz等人,有機化學期刊1982,47,2216製成)，且將混合物在80℃下攪拌4小時。隨後添加另外500毫克(3.47毫莫耳)2－甲醯基－3－酮基丙酸乙酯，並將混合物在80℃下攪拌1小時。將反應混合物於400毫升水中攪拌，並以抽氣濾出沉澱物，以水洗滌多次，及在乾燥箱中乾燥。產量：4.43克"A29"(76%),Rt＝3.58分鐘(方法B),ESI 467.
下列化合物係以類似方式獲得： 2－{3－[3－(3,5－二氟苯基)－6－酮基－6H－嗒－1－基甲基]－苯基}嘧啶－5－羧酸乙酯；Rt＝3.51分鐘；ESI 449.
6－(3,5－二氟苯基)－2－[3－(5－羥甲基嘧啶－2－基)－苄基]－2H－嗒－3－酮("A101")之製備 使1克(2.43毫莫耳)2－{3－[3－(3,5－二氟苯基)－6－酮基－6H－嗒－1－基－甲基]苯基}嘧啶－5－羧甲醛[製備實例7]懸浮於15莫耳乙醇與15毫升THF中。使反應混合物冷卻至5℃，添加374毫克(9.89毫莫耳)硼氫化鈉，並使混合物來到室溫，歷經30分鐘期間。將反應混合物倒入冰/水//l1N HCl之混合物(1：1：1)中，以抽氣濾出已沉澱之產物，及在乾燥箱中乾燥。產量：960毫克，白色固體"A101",ESI 407.
實例15
2－{3－[6－酮基－3－(3,4,5－三氟苯基)－6H－嗒－1－基－甲基]苯基}嘧啶－5－羧酸("A31")之製備係類似下列圖式進行：
使3.4克(7.29毫莫耳)2－{3－[6－酮基－3－(3,4,5－三氟苯基)－6H－嗒－1－基甲基]苯基}嘧啶－5－羧酸乙酯溶於300毫升THF中，並添加30毫升水與713毫克((229.2毫莫耳)氫氧化鋰。使反應混合物回流4小時，並冷卻至室溫，且於迴轉式蒸發器中，藉由蒸餾而移除有機溶劑。將300毫升水與30毫升THF添加至殘留物中，並將濃HCl慢慢逐滴添加至此溶液中，且攪拌，直到混合物為強酸性止。以抽氣濾出所形成之沉澱物，以大量水洗滌，及在真空乾燥箱中乾燥。產量：2.87克"A31",Rt＝3.06分鐘(方法B),ESI 439.
下列化合物係以類似方式獲得：2－{3－[3－(3,5－二氟苯基)－6－酮基－6H－嗒－1－基甲基]苯基}－嘧啶－5－羧酸("A32"),ESI 421.
實例16
N－(2－二甲胺基乙基)－2－{3－[6－酮基－3－(3,4,5－三氟－苯基)－6H－嗒－1－基甲基]苯基}嘧啶－5－羧醯胺("A33")之製備係類似下列圖 式進行：
使150毫克(0.334毫莫耳)2－{3－[6－酮基－3－(3,4,5－三氟苯基)－6H－嗒－1－基甲基]苯基}嘧啶－5－羧酸溶於2毫升DMF中，並添加 75微升(0.67毫莫耳)4－甲基嗎福啉、97毫克(0.50毫莫耳)EDCI及60毫克(0.43毫莫耳)HOBt。添加47微升(0.43毫莫耳)N,N－二甲胺基乙二胺，並將反應混合物於室溫下攪拌18小時。將反應溶液利用預備之HPLC直接分離。產量：124毫克"A33"三氟醋酸鹽；Rt＝2.63(方法B)；ESI 509.
下列化合物係以類似方式獲得：
實例17
N－[2－(1H－咪唑－4－基)乙基]－2－{3－[6－酮基－3－(3,4,5－三氟苯基)－6H－嗒－1－基甲基]苯基}嘧啶－5－羧醯胺("A51")之製備係類似下列圖式進行：
使150毫克(0.334毫莫耳)2－{3－[6－酮基－3－(3,4,5－三氟苯基)－6H－ 嗒－1－基甲基]苯基}嘧啶－5－羧酸溶於2毫升DMF中，並添加75微升((00.67毫莫耳)4－甲基嗎福啉、97毫克(0.50毫莫耳)EDCI及60毫克(0.43毫莫耳)HOBt。添加51毫克(0.44毫莫耳)組織胺，並將反應混合物於室溫下攪拌18小時。將水添加至反應混合物中，且以抽氣濾出所形成之沉澱物。將乙腈添加至殘留物中，將其再一次以抽氣濾出，及在真空中乾燥。產量：127毫克"A51",Rt＝2.63分鐘(方法B),ESI 532.
下列化合物係以類似方式獲得：
實例18
2－[3－(5－氯基嘧啶－2－基)苄基]－6－(3,4,5－三氟－苯基)－2H－嗒－3－酮("A54")之製備係類似下列圖式進行：
使250毫克(0.60毫莫耳)3－[6－酮基－3－(3,4,5－三氟苯基)－6H－嗒－1－基甲基]苯甲銤醋酸鹽懸浮於3毫升吡啶中，添加74毫克((00.66毫莫耳)2－氯基丙二醛，並將混合物在90℃下攪拌15小時。蒸發反應混合物，及使殘留物利用預備之HPLC純化，獲得"A54"。
實例19
2－[3－(4－甲基嘧啶－2－基)苄基]－6－(3,4,5－三氟－苯基)－2H－嗒－3－酮("A3")之製備係類似下列圖式進行：
使150毫克((00.36毫莫耳)3－[6－酮基－3－(3,4,5－三氟苯基)－6H－嗒－1－基甲基]苯甲銤醋酸鹽與99.5毫克(0.72毫莫耳)碳酸鉀懸浮於5毫升乙腈中，添加42毫克(0.3毫莫耳)4－(三甲基矽烷基)－3－丁炔－2－酮，並將混合物在微波反應器中，於120℃下加熱45分鐘(Emrys optimiser)。過濾反應混合物，並蒸發，及使殘留物利用預備之HPLC純化。產量：16毫克"A3",白色固體,Rt＝3.38分鐘(方法B),ESI－MS：408.
實例20
2－(3－嘧啶－2－基苄基)－6－(3,4,5－三氟苯基)－2H－嗒－3－酮("A4")之製備係類似下列圖式進行：
將150毫克(0.36毫莫耳)3－[6－酮基－3－(3,4,5－三氟苯基)－6H－嗒－1－基甲基]苯甲銤醋酸鹽與1.1毫升(6.6毫莫耳)1,1,3,3－四－甲氧基丙烷在175℃下攪拌1小時。使反應混合物利用預備之HPLC直接純化。產量：23毫克"A4",白色固體；Rt＝3.28分鐘(方法B)；ESI－MS：395.
實例21
4－{1－[3－(5－甲基嘧啶－2－基)苄基]－6－酮基－1,6－二－氫嗒－3－基}－N－(3－六氫吡啶－1－基丙基)苯甲醯胺("A55")之製備係類似下列圖式進行：
使1.5克((66.94毫莫耳)4－(6－酮基－1,6－二氫嗒－3－基)苯甲酸(根據DE 10010422製備)溶於20毫升DMF中，添加1.18克(8.33毫莫耳)3－六氫吡啶基丙胺、1.56毫升(13.9毫莫耳)4－甲基嗎福啉、2.7克(13.9毫莫耳)EDCI及967毫克(6.94毫莫耳)HOBt，並將混合物在室溫下攪拌18小時。藉由蒸餾而移除DMF，並將2M NaOH添加至殘留物中。蒸發混合物，並添加100毫升THF，將混合物攪拌1小時，及過濾，添加50毫升醚，並添加10毫升在二氧陸圜中之4N HCl。以此方法形成油狀物，傾析出上層清液，再一次添加醚，及再一次傾析出上層清液。將30毫升異丙醇添加至油狀殘留物中。3天後，結晶形成，將其以抽氣濾出，以異丙醇洗滌，及乾燥。產量：500毫克"A55",Rt＝1.70分鐘,ESI 341.
實例22
N－(2－{3－[3－(3,5－二氟苯基)－6－酮基－6H－嗒－1－基甲基]苯基}嘧啶－5－基)－2－二甲胺基乙醯胺("A85")之製備係類似下列圖式進行： 三氟醋酸鹽，ESII 477.
下列化合物係以類似方式獲得：N－(2－{3－[3－(3,5－二氟苯基)－6－酮基－6H－嗒－1－基甲基]－苯基}嘧啶－5－基)－4－二甲胺基丁醯胺鹽酸鹽 N－(2－{3－[3－(3,5－二氟苯基)－6－酮基－6H－嗒－1－基甲基]－苯基}嘧啶－5－基)－3－二甲胺基丙醯胺
實例23
與Cl－CO－CH2 －N(CH3 )COO－第三－丁基在標準條件下之反應，且習用處理，獲得
下列化合物係以類似方式獲得：
實例24
2－{3－[6－酮基－3－(3,4,5－三氟苯基)－6H－嗒－1－基甲基]苯基}嘧啶－5－甲腈("A77")與2－[3－(5－胺基－甲基嘧啶－2－基)苄基]－6－(3,4,5－三氟苯基)－2H－嗒－3－酮("A93")之製備係類似下列圖式進行：
24.1使3.5克(18.6毫莫耳)3－二甲胺基－2－氰基－2－(亞丙烯－1－基)二甲基氯化銨(類似US 3853946製成)懸浮於60毫升吡啶中，並添加7.8克(18.6毫莫耳)3－[6－酮基－3－(3,4,5－三氟苯基)－6H－嗒－1－基甲基]苯甲銤醋酸鹽。將此懸浮液在100℃下攪拌4小時。於冷卻至室溫後，將混合物在300毫升水中攪拌，並以抽氣濾出結晶，且以水洗滌。使固體於真空乾燥箱中乾燥。
產量：6.14克"A77",米黃色結晶；HPLC：Rt＝3.34分鐘(方法C)；LC－MS：420(M＋H).
24.2使2.9克(6.9毫莫耳)2－{3－[6－酮基－3－(3,4,5－三氟苯基)－6H－嗒－1－基甲基]苯基}嘧啶－5－甲腈("A77")溶於60毫升THF中，並添加60毫升甲醇與2克阮尼鎳。隨後，使混合物在大氣壓力下，於氫大氣下氫化6小時。以抽氣濾出觸媒，且以THF洗滌，及蒸發濾液。
產量：2.9克"A93",淡黃色固體；HPLC：2.53分鐘(方法C)； LC－MS：424(M＋H).
實例25
6－(3,5－二氟苯基)－2－[3－(6－酮基－1,6－二氫－嘧啶－2－基)苄基]－2H－嗒－3－酮("A80"),ESI 393與6－(3,5－二氟苯基)－2－{3－[4－(3－二甲胺基丙氧基)嘧啶－2－基]－苄基}－2H－嗒－3－酮("A81")鹽酸鹽，ESI 478之製備係類似下列圖式進行：
實例26
2－(3－嘧啶－5－基苄基)－6－(3,4,5－三氟苯基)－2H－嗒－3－酮("A83"),ESI 395之製備係類似下列圖式進行：
下列化合物係以類似方式獲得：2－[3－(6－甲基吡啶－3－基)苄基]－6－(3,4,5－三氟苯基)－2H－嗒－3－酮 ("A86"),ESI 408；2－(3－吡啶－4－基苄基)－6－(3,4,5－三氟苯基)－2H－嗒－3－酮("A94"),ESI 394.
"A83"、"A86"及"A94"之合成亦可以類似實例4之方式進行。
實例26a
2－[3－(5－甲基嘧啶－2－基)苄基]－6－(2H－吡唑－3－基)－2H－嗒－3－酮("A100"),ESI 345之製備係以類似實例8之方式進行。
實例27
3－(4－甲基六氫吡－1－基)－N－(2－{3－[6－酮基－3－(3,4,5－三氟苯基)－6H－嗒－1－基甲基]苯基}嘧啶－5－基甲基)－丙醯胺("A96"),ESI 578之製備係類似下列圖式進行：
使169毫克(0.4毫莫耳)2－[3－(5－胺基甲基嘧啶－2－基)苄基]－6－(3,4,5－三氟苯基)－2H－嗒－3－酮與83毫克(0.48毫莫耳)3－(4－甲基－六氫吡－1－基)丙酸懸浮於2毫升DMF中，並添加90微升(0.8毫莫耳)N－甲基嗎福啉、116毫克(0.60毫莫耳)EDCI及72毫克(0.52毫莫耳)HOBt，且將混合物在室溫下攪拌15小時。將10 毫升水添加至反應混合物中，然後，將其以醋酸乙酯萃取。使用醚使粗產物結晶。
產量：104毫克"A96",米黃色固體；HPLC：Rt＝2.49分鐘LC－MS：578(M＋H).
下列化合物係以類似方式獲得：2－(4－甲基六氫吡－1－基)－N－(2－{3－[6－酮基－3－(3,4,5－三氟苯基)－6H－嗒－1－基甲基]苯基}嘧啶－5－基甲基)乙醯胺，ESI 564, 2－甲胺基－N－(2－{3－[6－酮基－3－(3,4,5－三氟苯基)－6H－嗒－1－基甲基]苯基}嘧啶－5－基甲基)乙醯胺三氟醋酸鹽，ESI 495, 3－二甲胺基－N－(2－{3－[6－酮基－3－(3,4,5－三氟苯基)－6H－嗒－1－基甲基]苯基}嘧啶－5－基甲基)丙醯胺("A99")三氟醋酸鹽，ESI 523,
實例28
4－(2－{3－[3－(3,5－二氟苯基)－6－酮基－6H－嗒－1－基甲基]苯基}－嘧啶－5－基)嗎福啉－3－酮("A75")之製備係類似下列圖式進行：
實例29
6－[4－(3－二甲胺基丙氧基)－3,5－二氟苯基]－2－[3－(5－甲基嘧啶－2－基)苄基]－2H－嗒－3－酮("A78")三氟醋酸鹽，ESI 492之製備係類似下列圖式進行：
使63微升((00.54毫莫耳)3－二甲胺基丙－1－醇溶於10毫升DMF 中，並添加22毫克(0.54毫莫耳)石蠟油中之氫化鈉(60%)，且將混合物攪拌15分鐘。隨後添加200毫克(0.49毫莫耳)2－[3－(5－甲基嘧啶－2－基)苄基]－6－(3,4,5－三氟苯基)－2H－嗒－3－酮。在室溫下2小時後，藉由添加2毫升1N HCl終止反應。溶液蒸發，及利用預備之HPLC純化。
產量：9毫克"A78",Rt＝2.51分鐘(方法C),LC－MS：492(M＋H).
實例30
下列化合物係以類似實例8之方式獲得：
實例31
下列化合物係以類似實例10之方式獲得：
實例32
下列化合物係以類似實例10之方式，伴隨著Boc之後續移除而獲得：
實例33
下列化合物係以類似實例12之方式，伴隨著Boc之後續移除而獲得：
實例34
下列化合物係以類似實例16之方式獲得：
實例35
下列化合物係以類似實例27之方式獲得：
實例36
化合物3－[6－酮基－1－(3－{5－[1－(2－四氫吡咯－1－基－乙基)－1H－吡唑－4－基]嘧啶－2－基}苄基)－1,6－二氫嗒－3－基]－苯甲腈("A168")之製備係類似下列圖式進行：
36.1將70.0克(660毫莫耳)碳酸鈉在325毫升水中之溶液添加至95.0克(332毫莫耳)5－溴基－2－碘基嘧啶在325毫升甲苯中，已保持於氮氣下之溶液內，並將混合物加熱至80℃。添加2.3克((33.3毫莫耳)氯化雙(三苯膦)鈀(II)，隨後逐滴添加50.0克((329毫莫耳)3－(羥甲基}－苯二羥基硼烷在650毫升乙醇中之溶液。將反應混合物在80℃下攪拌18小時。使反應混合物冷卻至室溫，及過濾。將1升醋酸乙酯與1升水添加至濾液中。分離出有機相，以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發。使殘留物自2－丙醇再結晶：[3－(5－溴基嘧啶－2－基)苯基]甲醇，為淡黃色結晶；ESI 265,267.
36.2將116克(438毫莫耳)[3－(5－溴基嘧啶－2－基)苯基]甲醇分次添加至159毫升(2.19莫耳)二氯化亞硫醯中，並攪拌， 保持於30℃下。將反應溶液於室溫下攪拌18小時。蒸發反應混合物。使殘留物溶於甲苯中，及再蒸發。重複此程序三次。使殘留物自甲苯再結晶：5－溴基－2－(3－氯基甲基苯基)－嘧啶，為無色結晶；熔點148℃；ESI 283,285,286.
36.3將87.9克(310毫莫耳)5－溴基－2－(3－氯基甲基苯基)嘧啶與111克(341毫莫耳)碳酸銫添加至61.1克(310毫莫耳)3－(6－酮基－1,6－二氫嗒－3－基)苯甲腈在600毫升DMF中之懸浮液內，並將混合物在40℃下攪拌24小時。將反應混合物添加至600毫升水中。以抽氣濾出所形成之沉澱物，以水洗滌，及在真空中乾燥：3－{1－[3－(5－溴－嘧啶－2－基)苄基]－6－酮基－1,6－二氫嗒－3－基}苯甲腈，為米黃色結晶，ESSII444,446.
36.4使10.0克(50.5毫莫耳)吡唑－4－二羥基硼烷品吶可酯之溶液溶於100毫升乙腈中，並添加17.5克(101毫莫耳)N－(2－氯乙基)四氫吡咯鹽酸鹽與49.4克(152毫莫耳)碳酸銫。將所形成之懸浮液於室溫下攪拌18小時。以抽氣過濾反應混合物，並以乙腈洗滌。蒸發濾液，且於醋酸乙酯與飽和氯化鈉溶液之間作分液處理。使有機相以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發：1－(2－四氫吡咯－1－基乙基)－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼伍圜－2－基)－1H－吡唑，為淡橘色油，其係逐漸結晶；1 H－NMR(d6 －DMSO)：δ[ppm]＝1.25(s,12H),1.65(m,4H),2.44(m,4H),2.79(t,J＝6.8 Hz,2H),4.21(t,J＝6.8 Hz,2H),7.56(s,1H),7.93(s,1H).
36.5將2.09克(4.71毫莫耳)3－{1－[3－(5－溴基嘧啶－2－基)苄基]－6－酮基－1,6－二氫嗒－3－基}苯甲腈、1.73克((55.18毫莫耳) 1－(2－四氫吡咯－1－基乙基)－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼伍圜－2－基)－1H－吡唑(含量87%)及2.00克((99.42毫莫耳)磷酸三鉀三水合物在20毫升1,2－二甲氧基乙烷中之懸浮液，於氮氣下加熱至85℃。然後添加264毫克((00.377毫莫耳)雙(三苯膦)－氯化鈀((III)與79微升(0.57毫莫耳)三乙胺，並將混合物在85℃下攪拌18小時。將30毫升二氯甲烷添加至反應混合物中，接著，使其經過矽藻土以抽氣過濾。將100毫升水、20毫升2N NaOH及50毫升二氯甲烷添加至濾液中。分離出有機相，以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發。使殘留物於矽膠管柱上，以二氯甲烷/甲醇層析：3－[6－酮基－1－(3－{5－[1－(2－四氫吡咯－1－基乙基)－1H－吡唑－4－基]嘧啶－2－基}苄基)－1,6－二氫嗒－3－基]苯甲腈，為米黃色結晶；ESI 529；1 H－NMR(d6 －DMSO)：δ[ppm]＝1.68(m,4H),2.49(m,2H),2.88(m,2H),3.32(m,2H),4.28(t,J＝6.8 Hz,2H),5.48(s,2H),7.17(d,J＝10Hz,1H),7.52(t,J＝7.3 Hz,1H),7.55(m,1H),7.73(t,J＝7.8 Hz,1H),7.94(d,J＝8 Hz,1H),8.09(s,1H),8.19(d,J＝10 Hz,1H),8.26(d,J＝8Hz,1H),8.33(dt,J1 ＝7.2 Hz,J2 ＝1.8 Hz,1H),8.39(t,J＝1.8 Hz,1H),8.43(s,1H),8.48(bs,1H),9.14(s,2H).
下列化合物係以類似方式獲得：
實例37
化合物3－(1－{3－[5－(3－二甲胺基丙氧基)－嘧啶－2－基]苄基}－6－酮基－1,6－二氫嗒－3－基)苯甲腈("A189")之製備係類似下列圖式進行：
37.1將1382克(10.0莫耳)碳酸鉀分次添加至500克(3.40莫耳)3－氰基－苯甲酸在8升甲醇中，已保持於30℃下之懸浮液內，並攪拌。隨後在內部溫度為40－45℃下，以少量分次添加695克(10.0莫耳)氯化羥基銨。接著，將反應混合物於煮沸下加熱15小時。在真空中蒸發反應混合物，並使殘留物溶於水中，且使用37%鹽酸水溶液酸化。以抽氣濾出所形 成之沉澱物，以水洗滌，及在真空中乾燥：3－(N－羥基碳胺基亞胺基)苯甲酸，為無色結晶；ESI 181.
37.2將614克((33.41莫耳)3－(N－羥基碳胺基亞胺基)苯甲酸、756毫升(8.0莫耳)醋酸酐及2升醋酸之混合物在118℃之溫度下加熱14小時。使反應混合物冷卻至6℃，並以抽氣過濾。使殘留物溶於2升水中，以抽氣濾出，且以水充分洗滌。使殘留物自乙醇/水再結晶：3－(5－甲基－1,2,4－二唑－3－基)苯甲酸，為無色結晶；熔點225℃；ESI 205.
37.3將7.83毫升(147毫莫耳)濃硫酸添加至30.0克(147毫莫耳)3－(5－甲基－1,2,4－二唑－3－基)苯甲酸在150毫升甲醇中之懸浮液內，並將混合物在煮沸下加熱18小時。使反應混合物在冰浴中冷卻，添加水，並將固體以抽氣濾出，且以水充分洗滌：3－(5－甲基－1,2,4－二唑－3－基)苯甲酸甲酯，為無色結晶；ESI 219.
37.4將150毫升醋酸、150毫升水及50克水潤濕阮尼鎳添加至327克(1.47莫耳)3－(5－甲基－1,2,4－二唑－3－基)苯甲酸甲酯在3升甲醇中之溶液內，並使混合物在室溫及大氣壓力下氫化18小時。濾出觸媒，及蒸發濾液。使殘留物溶於第三－丁基甲基醚中，加熱至沸騰，並以抽氣濾出。使殘留物在真空中乾燥：3－甲氧羰基苯甲銤醋酸鹽，為無色結晶；ESI 179.
37.5將2.2升剛製成之1.5M甲醇鈉溶液逐滴添加至259克(1.09莫耳)3－甲氧羰基苯甲銤醋酸鹽與528克(1.08莫耳)({2－二甲胺基－1－[二甲基亞銨甲基]乙烯基胺基}亞甲基)二甲基－銨二(六氟磷酸鹽)(根據C.B.Dousson等人,Synthesis 2005, 1817製成)在1升甲醇中之懸浮液內，並攪拌。然後，使反應混合物溫熱至60℃，歷經40分鐘期間，且在此溫度下保持30分鐘。接著，使反應混合物冷卻至室溫，以10升二氯甲烷稀釋，並以每次5升水洗滌三次。使有機相以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發。使殘留物自醋酸乙酯再結晶：3－[5－(二甲胺基亞甲基胺基)嘧啶－2－基]苯甲酸甲酯，為米黃色結晶；熔點140℃；ESI 285.
37.6將160毫升(2.88莫耳)濃硫酸添加至103.5克(364毫莫耳)3－[5－(二甲胺基亞甲基胺基)嘧啶－2－基]苯甲酸甲酯在1.3升水中之懸浮液內，並將混合物在煮沸下加熱4小時。使反應混合物冷卻至室溫，以水稀釋，並以抽氣過濾。以水洗滌殘留物，及在真空中乾燥：3－(5－羥基嘧啶－2－基)苯甲酸，為褐色結晶；ESI 217.
37.7將32.7毫升(445毫莫耳)二氯化亞硫醯添加至88.0克(366毫莫耳)3－(5－羥基嘧啶－2－基)苯甲酸在1.4升甲醇中之懸浮液內，並將混合物在80℃下加熱2小時。然後添加20毫升(276毫莫耳)二氯化亞硫醯，並在2小時後，接著添加另外10毫升(138毫莫耳)二氯化亞硫醯。於各添加後，將反應混合物在80℃下攪拌2小時。使反應混合物在真空中濃縮至體積為約300毫升。濾出所形成之沉澱物，及在真空中乾燥：3－(5－羥基嘧啶－2－基)苯甲酸甲酯，為褐色結晶；ESI 22331.
37.8使6.1克(26.5毫莫耳)3－(5－羥基嘧啶－2－基)苯甲酸甲酯、10.5克(39.8毫莫耳)三苯基－膦及4.76毫升(39.8毫莫耳)3－(二甲胺基)－1－丙醇在200毫升THF中，已保持於氮氣下之溶 液在冰浴中冷卻，並慢慢逐滴添加8.21毫升((339.8毫莫耳)偶氮二羧酸二異丙酯，且攪拌。在反應混合物於室溫下已攪拌2小時後，使其在真空中蒸發。使殘留物於二氯甲烷與飽和硫酸氫鉀水溶液之間作分液處理。分離出水相，使用飽和氫氧化鈉水溶液調整至pH值為12，並以二氯甲烷萃取兩次。使有機相以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發。使殘留物於矽膠管柱上層析，使用二氯甲烷/甲醇作為溶離劑：3－[5－(3－二甲胺基丙氧基)嘧啶－2－基]苯甲酸甲酯，為無色結晶；ESI 316.
37.9將200毫升氫化二異丁基鋁在THF中之1M溶液逐滴添加至12.6克(40.0毫莫耳)3－[5－(3－二甲胺基丙氧基)嘧啶－2－基]苯甲酸甲酯在200毫升THF中，已保持於氮氣下之溶液內，並攪拌。在混合物於室溫下已攪拌1小時後，逐滴添加10毫升飽和硫酸鈉水溶液。以抽氣濾出所形成之沉澱物，並以二氯甲烷洗滌。使濾液以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發。使殘留物溶於乙醚與石油醚之混合物中。以抽氣濾出所形成之沉澱物，以石油醚洗滌，及在真空中乾燥：{3－[5－(3－二甲胺基丙氧基)－嘧啶－2－基]苯基}甲醇，為無色結晶；熔點95－97℃；ESI 288.
37.10將3.16克(18.0毫莫耳)3－(6－酮基－1,6－二氫嗒－3－基)苯甲腈與6.36克(24.0毫莫耳)三苯膦添加至5.06克(17.6毫莫耳){3－[5－(3－二甲胺基丙氧基)嘧啶－2－基]苯基}甲醇在100毫升THF中之溶液內。使所形成之懸浮液在冰浴中冷卻，並慢慢逐滴添加4.96毫升((224.0毫莫耳)偶氮二羧酸二異丙酯。在混合物於室溫下已攪拌1小時後，添加第三－丁基甲基醚與 1N鹽酸水溶液。分離出水相，並以第三－丁基甲基醚洗滌三次。使用2N氫氧化鈉溶液，將水相調整至pH值為14，並以二氯甲烷萃取兩次。使有機相以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發。使殘留物於矽膠管柱上，以二氯甲烷/甲醇層析：3－(1－{3－[5－(3－二甲胺基丙氧基)嘧啶－2－基]苄基}－6－酮基－1,6－二氫嗒－3－基)苯甲腈，為無色結晶；熔點128℃；ESI 467；1 H－NMR(d6 －DMSO)：δ[ppm]＝＝＝1.89(五重峰,J＝6.8 Hz,2H),2.15(s,6H),2.37(t,J＝7 Hz,2H),4.21(t,J＝6.5 Hz,2H),5.44(s,2H),7.16(d,J＝10 Hz,1H),7.48(m,2H),7.72(t,J＝7.8 Hz,1H),7.92(dt,J1 ＝7.5Hz,J2 ＝1.2 Hz,1H),8.17(d,J＝10 Hz,1H),8.23(m,2H),8.37(t,J＝1.6Hz,1H),8.39(bs,1H),8.63(s,2H).
下列化合物係以類似方式獲得："A114","A24",
實例38
化合物 6－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－2－{3－[5－(2－嗎福啉－4－基乙氧基)嘧啶－2－基]苄基}－2H－嗒－3－酮("A229")、2－[3－(5－溴基嘧啶－2－基)苄基]－6－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－2H－嗒－3－酮("A230")及2－[3－(5－羥基嘧啶－2－基)苄基]－6－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－2H－嗒－3－酮("A231")之製備係類似下列圖式進行：
38.1將12.4克(43.6毫莫耳)5－溴基－2－(3－氯基甲基苯基)嘧啶與14.2克((443.6毫莫耳)碳酸銫添加至7.68克(43.6毫莫耳)6－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－2H－嗒－3－酮在90毫升DMF中之懸浮液內，並將混合物在室溫下攪拌24小時。將反應混合物添加至400毫升水中。以抽氣濾出所形成之沉澱物，以水洗滌，及在真空中乾燥：2－[3－(5－溴基嘧啶－2－基)苄基]－6－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－2H－嗒－3－酮，為黃褐色結晶；熔點184℃；ESI 423,425.
38.2將10.9克(42.9毫莫耳)雙(品吶可基)二硼與9.72克((999.0毫莫耳)醋酸鉀添加至14.0克(33.0毫莫耳)2－[3－(5－溴基嘧啶－2－基)苄基]－6－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－2H－嗒－3－酮在65毫升DMF中之懸浮液內，並將混合物於氮氣下加熱至70℃。在混合物於此溫度下已攪拌15分鐘後，添加695毫克(0.99毫莫 耳)氯化雙(三苯膦)鈀(II)，並將反應混合物在70℃及氮氣下攪拌18小時。使反應混合物冷卻至室溫，添加水與二氯甲烷，使此混合物經過矽藻土過濾，並分離出有機相。使有機相以硫酸鈉脫水乾燥，且蒸發，及使殘留物自2－丙醇再結晶：6－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－2－{3－[5－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼伍圜－2－基)嘧啶－2－基]苄基}－2H－嗒－3－酮，為灰色結晶；熔點204℃；1 H－NMR(d6 －DMSO)：δ[ppm]＝1.34(s,12H),3.87(s,3H),5.35(s,2H),7.05(d,J＝9.6 Hz,1H),7.52(m,2H),7.80(d,J＝9.6 Hz,1H),7.89(s,1H),8.21(s,1H),8.35(m,1H),8.45(bs,1H),9.01(s,2H).
38.3將8.50克(85.1毫莫耳)過硼酸鈉分次添加至13.4克(28.4毫莫耳)6－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－2－{3－[5－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼伍圜－2－基)嘧啶－2－基]－苄基}－2H－嗒－3－酮在55毫升THF與55毫升水中之懸浮液內，伴隨著冰冷卻，並將混合物在室溫下攪拌2小時。使反應混合物經過矽藻土以抽氣過濾。使濾液在真空中濃縮至約一半原先體積，並使用2N鹽酸調整至pH值為1。以抽氣濾出所形成之沉澱物，以水洗滌，及在真空中乾燥：2－[3－(5－羥基嘧啶－2－基)－苄基]－6－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－2H－嗒－3－酮，為淡米黃色結晶；熔點239℃；ESI 361.
38.4將394毫克(1.50毫莫耳)三苯膦與242微升(2.00毫莫耳)4－(2－羥乙基)嗎福啉連續添加至360毫克(1.00毫莫耳)2－[3－(5－羥基嘧啶－2－基)－苄基]－6－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－2H－嗒－3－酮在2毫升THF中之懸浮液內。然後慢慢逐滴添加294微 升(1.50毫莫耳)偶氮二羧酸二異丙酯，伴隨著冰冷卻。將所形成之溶液於室溫下攪拌18小時。在真空中蒸發反應混合物，並使油狀殘留物溶於2－丙醇中。將一段時間後形成之固體以抽氣濾出，以2－丙醇與第三－丁基甲基醚洗滌，及在真空中乾燥：6－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－2－{3－[5－(2－嗎福啉－4－基乙氧基)嘧啶－2－基]苄基}－2H－嗒－3－酮("A229")，為無色結晶；熔點134℃；ESI 474；1 H－NMR(d6 －DMSO)：δ[ppm]＝2.48(m,4H),2.73(t,J＝5.5 Hz,2H),3.57(m,4H),3.87(s,3H),4.30(t,J＝5.5 Hz,2H),5.33(s,2H),7.05(d,J＝9.5 Hz,1H),7.43(dt,J1 ＝7.3 Hz,J2 ＝1.5 Hz,1H),7.47(t,J＝7.5 Hz,1H),7.80(d,J＝9.5 Hz,1H),7.89(s,1H),8.21(s,1H),8.22(dt,J1 ＝7.5Hz,J2 ＝1.5 Hz,1H),8.28(bs,1H),8.64(s,2H).
對－甲苯磺酸鹽與磷酸鹽係藉由鹽形成，得自"A229"。
下列化合物係以類似方式獲得：
實例39
"A229"之替代製備
將360毫克(1.00毫莫耳)2－[3－(5－羥基嘧啶－2－基)－苄基]－6－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－2H－嗒－3－酮、195毫克(1.05毫莫耳)氯化N－(2－氯乙基)嗎福及521毫克(1.60毫莫耳)碳酸飽在2毫升 DMF中之懸浮液加熱至80℃，並攪拌，且於此溫度下攪拌6小時。使反應混合物冷卻，並添加50毫升水。以抽氣濾出所形成之沉澱物，以水洗滌，及在真空中乾燥：6－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－2－{3－[5－(2－嗎福啉－4－基乙氧基)嘧啶－2－基]苄基}－2H－嗒－3－酮，為無色結晶。
下列化合物係以類似方式獲得：
實例40
化合物3－(1－{3－[5－(1－甲基六氫吡啶－4－基－甲氧基)嘧啶－2－基]苄基}－6－酮基－1,6－二氫嗒－3－基)苯甲腈("A257")之製備係類似下列圖式進行：
40.1將17.7克(67.8毫莫耳)三苯膦添加至13.0克(56.5毫莫耳)3－(5－羥基嘧啶－2－基)苯甲酸甲酯與13.4克(62.1毫莫耳)N－Boc－六氫吡啶基甲醇在115毫升THF中之懸浮液內，並使混合物冷卻至5℃。將13.3毫升(67.8毫莫耳)偶氮二羧酸二異丙酯逐滴添加至已保持在此溫度下之此懸浮液中，歷經45分鐘期間，並攪拌，將反應混合物於室溫下攪拌1小時。隨後添加另外22.2克(84.7毫莫耳)三苯膦與16.6毫升(84.7毫莫耳)偶氮二羧酸二異丙酯。將反應混合物於室溫下攪拌18小時，及在真空中蒸發。將所形成之固體以抽氣濾出，以乙醚洗滌，及在矽膠管柱上層析，使用二氯甲烷/甲醇作為溶離劑：4－[2－(3－甲氧羰基苯基)嘧啶－5－基氧基甲基]六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯，為檸檬黃色結晶；熔點166℃；ESI 428.
40.2將25毫升(25毫莫耳)氫化二異丁基鋁在THF中之1M溶液，於氮氣下，逐滴添加至1.71克(3.99毫莫耳)4－[2－(3－甲氧羰基苯基)嘧啶－5－基氧基－甲基]六氫吡啶－1－羧酸第三－丁 酯在20毫升THF中之懸浮液內。將反應混合物於室溫下攪拌1小時，並添加1毫升飽和硫酸鈉溶液。以抽氣濾出所形成之沉澱物，且以THF與熱2－丙醇洗滌。蒸發濾液，及自第三－丁基甲基醚再結晶：{3－[5－(1－甲基六氫吡啶－4－基甲氧基)嘧啶－2－基]苯基}甲醇，為米黃色結晶；熔點175℃；ESI 314.
40.3將264毫克(1.30毫莫耳)3－(6－酮基－1,6－二氫嗒－3－基)－苯甲腈與397毫克(1.5毫莫耳)三苯膦連續添加至313毫克(1.00毫莫耳){3－[5－(1－甲基－六氫吡啶－4－基甲氧基)嘧啶－2－基]苯基}甲醇在2毫升THF中之溶液內。使反應混合物在冰浴中冷卻，並逐滴添加294微升(1.5毫莫耳)偶氮二羧酸二異丙酯，且攪拌。將反應混合物於室溫下攪拌18小時，並蒸發。使殘留物於矽膠管柱上，以二氯甲烷/甲醇層析。合併含產物之溶離份，及蒸發，並將殘留物以第三－丁基甲基醚蒸煮，以抽氣濾出，及在真空中乾燥：3－(1－{3－[5－(1－甲基六氫吡啶－4－基甲氧基)嘧啶－2－基]苄基}－6－酮基－1,6－二氫嗒－3－基)苯甲腈，為無色結晶；熔點177℃；ESI 493；1 H－NMR(d6 －DMSO)：δ[ppm]＝＝＝1.33(m,2H),1.75(m,3H),1.89(m,2H),2.17(s,3H),2.80(m,2H),4.05(d,J＝6.1 Hz,2H),5.45(s,2H),7.16(d,J＝10 Hz,1H),7.49(m,2H),7.73(t,J＝7.8 Hz,1H),7.93(d,J＝7.8 Hz,1H),8.17(d,J＝10 Hz,1H),8.24(m,2H),8.38(m,2H),8.64(s,2H).
半硫酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、硫酸鹽、琥珀酸鹽及鹽酸鹽係藉由鹽形成，得自"A257"。
實例41
化合物2－[3－(5－溴基吡啶－2－基)苄基]－6－(3,5－二氟苯基)－2H－嗒－3－酮("A258")與6－(3,5－二氟苯基)－2－{3－[5－(1－六氫吡啶－4－基－1H－吡唑－4－基)吡啶－2－基]苄基}－2H－嗒－3－酮("A259")之製備係類似下列圖式進行：
41.1將695毫克(1.64毫莫耳)6－(3,5－二氟苯基)－2－[3－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼伍圜－2－基)苄基]－2H－嗒－3－酮(製備參閱實例11)、427毫克(1.80毫莫耳)2,5－二溴基吡啶及695毫克(3.28毫莫耳)磷酸三鉀三水合物在10毫升1,2－二甲氧基乙烷中之懸浮液，於氮氣下加熱至80℃。然後添加92毫克((00.13毫莫耳)氯化雙(三苯膦)鈀((II)，並將反應混合物在80℃下攪拌18小時。使反應混合物冷卻，並添加水。以抽氣濾出所形成之沉澱物，以水洗滌，及乾燥：2－[3－(5－溴基吡啶－2－基)－苄基]－6－(3,5－二氟苯基)－2H－嗒－3－酮，為帶黃色結晶；ESSI 453,455. 41.2將333毫克(0.732毫莫耳)2－[3－(5－溴基吡啶－2－基)苄基]－6－(3,5－二氟苯基)－2H－嗒－3－酮、304毫克(0.805毫莫耳)4－[4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼伍圜－2－基)吡唑－1－基]－六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯及311毫克(1.46毫莫耳)磷酸三鉀三水合物在2毫升1,2－二甲氧基乙烷中之懸浮液，於氮氣下加熱至80℃。然後添加43毫克(0.06毫莫耳)氯化雙(三苯膦)鈀(II)，並將反應混合物在80℃下攪拌2小時‘使反應混合物冷卻，並添加水。以抽氣濾出所形成之沉澱物，且以水洗滌。使殘留物自2－丙醇再結晶：4－[4－(6－{3－[3－(3,5－二氟苯基)－6－酮基－6H－嗒－1－基甲基]苯基}吡啶－3－基)吡唑－1－基]六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯，為灰色結晶；ESI 625.
41.3將5毫升在二氧陸圜中之4N HCl添加至347毫克((00.556毫莫耳)4 －[4－(6－{3－[3－(3,5－二氟苯基)－6－酮基－6H－嗒－1－基－甲基]苯基}吡啶－3－基)吡唑－1－基]六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯中。濾出所形成之沉澱物，並溶於2N氫氧化鈉溶液與二氯甲烷之混合物中。分離出有機相，以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發。使殘留物自2－丙醇再結晶：6－(3,5－二氟苯基)－2－{3－[5－(1－六氫吡啶－4－基－1H－吡唑－4－基)吡啶－2－基]苄基}－2H－嗒－3－酮，為淡黃色結晶；ESI 525；1 H－NMR(d6 －DMSO)：δ[ppm]＝1.82(m,2H),2.00(m,2H),2.07(bs,1 H),2.61(m,2H),3.06(m,2H),4.22(m,1H),5.45(s,2H),7.15(d,J＝9.5 Hz,1H),7.35(m,1H),7.42(d,J＝7.5 Hz,1H),7.48(t,J＝7.8 Hz,1H),7.67(m,2H),7.93(d,J＝8 Hz,1H),8.02(m,2H),8.06(d,J＝8 Hz,1H),8.15(d,J＝9.5 Hz,1H),8.19(bs,1H),8.39(s,1H),8.93(bs,1H).
實例42
化合物3－(1－{3－[5－(3－二甲胺基丙氧基)嘧啶－2－基]苄基}－6－酮基－1,6－二氫嗒－3－基)苯甲醯胺("A260")與"A261"之製備係類似下列圖式進行：
實例43
化合物3－{1－[3－(5－溴基嘧啶－2－基)苄基]－6－酮基－1,6－二氫嗒－3－基}－苯甲腈("A262")、3－{1－[3－(5－羥基嘧啶－2－基)苄基]－6－酮基－1,6－二氫嗒－3－基}－苯甲腈("A263")、3－(6－酮基－1－{3－[5－(六氫吡啶－4－基甲氧基)嘧啶－2－基]苄基}－1,6－二氫嗒－3－基)苯甲腈("A264")、4－(2－{3－[3－(3－氰基苯基)－6－酮基－6H－嗒－1－基甲基]－苯基}嘧啶－5－基氧基甲基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯("A265")及"A257"之替代合成法之製備係類似下列圖式進行：
43.1將6.00克(21毫莫耳)5－溴基－2－(3－氯基甲基苯基)嘧啶與2.76克(341毫莫耳)碳酸鉀添加至4.15克(20毫莫耳)3－(6－酮基－1,6－二氫嗒－3－基)苯甲腈在40毫升1－甲基－2－四氫吡咯酮中之懸浮液內，並將混合物在80℃下攪拌18小時。將反應混合物添加至200毫升水中。以抽氣濾出所形成之沉澱物，以水洗滌，及在真空中乾燥：3－{1－[3－(5－溴基嘧啶－2－基)苄基]－6－酮基－1,6－二氫嗒－3－基}－苯甲腈("A262")，為米黃色結晶；ESI 444,446.
43.2將11.8克(47毫莫耳)雙(品吶可基)二硼與11.9克(122毫莫耳)醋酸鉀添加至18.0克(41.0毫莫耳)3－{1－[3－(5－溴基嘧啶－2－基)苄基]－6－酮基－1,6－二氫嗒－3－基}苯甲腈在85毫升DMF中之溶液內，並將混合物於氮氣下加熱至80℃。在混合物於此溫度下已攪拌15分鐘後，添加273毫克(1.22毫莫耳)醋酸鈀((II)，並將反應混合物在80℃及氫氣下攪拌2小時。使反應混合物冷卻至室溫，添加水與二氯甲烷，使此混合物經過矽藻土過濾，且分離出有機相。使有機相以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發：3－(6－酮基－1－{3－[5－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼伍圜－2－基)嘧啶－2－基]苄基}－1,6－二氫嗒－3－基)苯甲腈，為灰色固體，將其採用於後續反應，無需進一步純化。
43.3將4.93克(49.4毫莫耳)過硼酸鈉分次添加至5.33克(10.9毫莫耳)3－(6－酮基－1－{3－[5－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼伍圜－2－基)嘧啶－2－基]苄基}－1,6－二氫嗒－3－基)苯甲腈在35毫升THF與35毫升水中之懸浮液內，伴隨著冰冷卻，並將混合物在室溫下攪拌2小時。將300毫升二氯甲烷與100毫升飽和氯化銨溶液添加至反應混合物中。分離出有機相，以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發。使殘留物自甲醇再結晶：3－{1－[3－(5－羥基嘧啶－2－基)苄基]－6－酮基－1,6－二氫嗒－3－基}苯甲腈("A263")，為褐色固體；熔點248℃；ESI 382.
43.4將15.6克(68.8毫莫耳)N－Boc－4－六氫吡啶基甲醇與19.1克((72.1毫莫耳)三苯膦連續添加至25克(65.6毫莫耳)3－{1－[3－(5－羥基嘧啶－2－基)苄基]－6－酮基－1,6－二氫嗒－3－基}苯甲 腈在250毫升THF中之懸浮液內。然後慢慢逐滴添加14.9毫升((772.1毫莫耳)偶氮二羧酸二異丙酯，伴隨著冰冷卻。將所形成之溶液於室溫下再攪拌2小時。將750毫升2－丙醇與13.1毫升氫氧化鉀在乙醇中之0.5M溶液添加至反應混合物中。以抽氣濾出所形成之沉澱物，以乙醚洗滌，及在真空中乾燥：4－(2－{3－[3－(3－氰基苯基)－6－酮基－6H－嗒－1－基－甲基]苯基}嘧啶－5－基氧基甲基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯("A265")，為無色結晶；熔點178℃；ESI 579.
43.5將1.22克(2.10毫莫耳)4－(2－{3－[3－(3－氰基－苯基)－6－酮基－6H－嗒－1－基甲基]苯基}嘧啶－5－基氧基甲基)－六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯在12毫升氯化氫在二氧陸圜中之4N溶液內之溶液於室溫下攪拌16小時，於此段期間內，不溶性沉澱物形成。傾析出上層清液溶液。將二氯甲烷與飽和碳酸氫鈉溶液添加至殘留物中。分離出有機相，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中蒸發。使殘留物於矽膠管柱上，以二氯甲烷/甲醇層析：3－(6－酮基－1－{3－[5－(六氫吡啶－4－基－甲氧基)嘧啶－2－基]苄基}－1,6－二氫嗒－3－基)苯甲腈("A264")，為無色結晶；ESI 479.
43.6將6.60毫升35%甲醛水溶液添加至16.0克(28.0毫莫耳)4－(2－{3－[3－(3－氰基苯基)－6－酮基－6H－嗒－1－基甲基]苯基}嘧啶－5－基氧基甲基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯在80毫升甲酸中之溶液內，並將混合物在110℃之溫度下攪拌2小時。將300毫升水添加至反應混合物中，然後，使其在真空中濃縮至體積為150毫升。以200毫升二氯甲烷萃取混合物。將有 機相以碳酸氫鈉溶液洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發。使殘留物自2－丙醇再結晶：3－(1－{3－[5－(1－甲基六氫吡啶－4－基甲氧基)嘧啶－2－基]苄基}－6－酮基－1,6－二氫嗒－3－基)苯甲腈("A257")，為無色結晶；熔點177℃；ESI 493.
下列化合物係以類似方式獲得：
實例44
44.15－(1－{3－[5－(1－甲基六氫吡啶－4－基氧基)嘧啶－2－基]苄基}－6－酮基－1,6－二氫嗒－3－基)噻吩－2－羧酸("A277")之製備 使2克((33.85毫莫耳)5－(1－{3－[5－(1－甲基六氫吡啶－4－基氧基)嘧啶－2－基]苄基}－6－酮基－1,6－二氫嗒－3－基)噻吩－2－羧酸甲酯("A225")溶於50毫升THF與5毫升水中，並添加283毫克(11.6毫莫耳)氫氧化鋰。將溶液於室溫下攪拌15小時。蒸發反應 混合物，並使殘留物溶於200毫升水中，且藉由振盪以200毫升醋酸乙酯萃取。以2 x 200毫升醋酸乙酯洗滌水相。拋棄有機相，並使用1N HCl將水相調整至pH 7－8，且以2 x 300毫升醋酸乙酯萃取。使有機相以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發至乾涸；產量：1.2克"A277"；HPLC：Rt＝2.27分鐘；LC－MS：504(M＋H).
44.2 5－(1－{3－[5－(1－甲基六氫吡啶－4－基氧基)嘧啶－2－基]－苄基}－6－酮基－1，6－二氫嗒－3－基)噻吩－2－羧醯胺("A278")之製備 使150毫克(0.30毫莫耳)5－(1－{3－[5－(1－甲基六氫吡啶－4－基氧基)嘧啶－2－基]－苄基}－6－酮基－1,6－二氫嗒－3－基)噻吩－2－羧酸("A277")懸浮於2毫升DMF中，並添加1毫升(5.9毫莫耳)THF中之10%氨溶液、67微升(0.60毫莫耳)N－甲基嗎福啉、115毫克(0.60毫莫耳)EDCI及41毫克(0.30毫莫耳)HOBt，且將混合物在室溫下攪拌15小時。蒸發反應混合物，及利用預備之HPLC純化；產量：10毫克"A278"三氟醋酸鹽，白色固體；HPLC：Rt＝2.15分鐘；LC－MS：503(M＋H).
44.3 N－甲基－5－(1－{3－[5－(1－甲基六氫吡啶－4－基氧基)－嘧啶－2－基]苄基}6－酮基－1,6－二氫嗒－3－基)噻吩－2－羧醯胺("A279")之製備 使150毫克(0.30毫莫耳)5－(1－{3－[5－(1－甲基六氫吡啶－4－基氧基)嘧啶－2－基]－苄基}－6－酮基－1,6－二氫嗒－3－基)噻吩－2－羧酸("A277")懸浮於2毫升DMF中，並添加205毫克(2.98毫莫耳)甲胺鹽酸鹽、67微升(0.60毫莫耳)N－甲基嗎福啉、115毫克(0.60毫莫耳)EDCI、41毫克(0.30毫莫耳)HOBt及1.01毫升(5.96 毫莫耳)N－乙基二異丙基胺，且將混合物在室溫下攪拌15小時。添加另外205毫克(2.98毫莫耳)甲胺鹽酸鹽、67微升(0.60毫莫耳)N－甲基嗎福啉、115毫克(0.60毫莫耳)EDCI、41毫克((00.30毫莫耳)HOBt及1.01毫升(5.96毫莫耳)N－乙基二異丙基胺，並將混合物在室溫下攪拌15小時。蒸發反應混合物，及使殘留物利用預備之HPLC純化；產量：99毫克"A279"三氟醋酸鹽，白色固體；HPLC：Rt＝2.22分鐘；LC－MS：517(M＋H).
實例45
2－{3－[5－(3－二甲胺基丙氧基)嘧啶－2－基]苄基}－6－(5－酮基－4,5－二氫－1,2,4－二唑－3－基)－2H－嗒－3－酮("A227")之製備
使500毫克(1.18毫莫耳)1－{3－[5－(3－二甲胺基丙氧基)嘧啶－2－基]－苄基}－N－羥基－6－酮基－1,6－二氫嗒－3－羧甲脒溶於15毫升DMF中，並添加286微升(3.54毫莫耳)吡啶。隨後添加124微升(1.30毫莫耳)氯甲酸乙酯，並攪拌，且將溶液在80℃下攪拌15小時，接著在100℃下72小時。蒸發反應混合物，及使殘留物利用預備之HPLC純化；產量：2211.2毫克"A227"三氟醋 酸鹽；HPLC：Rt＝2.07分鐘；LC－MS：450(M＋H).
實例46
2－[3－(5－胺基吡－2－基)苄基]－6－(3,5－二氟苯基)－2H－嗒－3－酮("A280")之製備
將5毫升水與5毫升乙腈添加至150毫克(0.35毫莫耳)6－(3,5－二氟苯基)－2－[3－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼伍圜－2－基)－苄基]－2H－嗒－3－酮、63毫克(0.35毫莫耳)5－溴基吡－2－基－胺及167毫克(1.99毫莫耳)碳酸氫鈉中，並使混合物脫氣多次。在氬大氣下，添加20毫克((00.017毫莫耳)肆(三苯膦)鈀(0)，隨後，將混合物在80℃下加熱15小時，並攪拌。接著添加另外20毫克(0.017毫莫耳)肆(三苯膦)鈀(0)，並將混合物於80℃下再攪拌24小時。過濾熱懸浮液。使濾液濃縮至一半。於冷卻至室溫後，以抽氣濾出所形成之沉澱物，及以少量水洗滌。使殘留物利用預備之HPLC純化；產量：21毫克"A280"；HPLC：Rt＝2.68分鐘(方法C)；LC－MS：392(M＋H).
下列化合物係以類似方式獲得：
實例47
(E)－3－(2－{3－[6－酮基－3－(3,4,5－三氟苯基)－6H－嗒－1－基甲基]苯基}嘧啶－5－基)丙烯酸甲酯("A283")之製備
47.1使100毫克((00. 38毫莫耳)[3－(5－溴基嘧啶－2－基)苯基]甲醇與51微升((00.56毫莫耳)丙烯酸甲酯懸浮於2毫升DMF中，並添加20毫克((00.075毫莫耳)三苯膦、222毫克((22.26毫莫耳)醋酸鉀及157毫克((00.57毫莫耳)四－正－丁基氯化銨。使反應混合物脫氣，並以氬沖洗，且在氬大氣下，添加17毫克((00.075毫莫耳)醋酸鈀(II)。將混合物在80℃下加熱2小時。於冷卻後，添加水，於此段期間內，淡灰色沉澱物形成。將其以 抽氣濾出，以水洗滌，及在真空中乾燥。使產物進一步反應，無需進一步純化；產量：111毫克；HPLC：Rt＝2.42分鐘(方法C)；LC－MS：271(M＋H).
47.2使90毫克(0.4毫莫耳)6－(3,4,5－三氟苯基)－2H－嗒－3－酮和111毫克((00.41毫莫耳)(E)－3－[2－(3－羥甲基苯基)－嘧啶－5－基]丙烯酸甲酯與200毫克(0.6毫莫耳)聚合體結合之三苯膦(每克約3毫莫耳三苯膦)一起懸浮於3毫升THF中，並使混合物在室溫下振盪30分鐘。使混合物冷卻至0℃，並添加95微升(0.6毫莫耳)偶氮二羧酸二乙酯。使反應混合物在室溫下振盪24小時。使反應混合物利用預備之HPLC純化；產量：7毫克"A283"；HPLC：Rt＝＝＝3.41分鐘(方法C)；LC－MS：479(M＋H).
實例48
2－{3－[5－((E)－3－胺基丙烯基)嘧啶－2－基]苄基}－6－(3,4,5－三氟苯基)－2H－嗒－3－酮("A284")之製備
48.1使812毫克(3.06毫莫耳)[3－(5－溴基嘧啶－2－基)苯基]甲醇與722毫克(4.59毫莫耳)N－烯丙基胺基甲酸第三－丁酯懸浮於16毫升DMF中，並添加160毫克(0.61毫莫耳)三苯膦、1.8克(4.6毫莫耳)醋酸鉀及1.28克(4.59毫莫耳)四－正－丁基－氯化銨。使反應混合物脫氣，並以氬沖洗，且在氬大氣下，添加137毫克(0.061毫莫耳)醋酸鈀(II)。將混合物在80℃下加熱2小時。於冷卻後，使混合物經過矽藻土以抽氣過濾，並將濾液添加至水中，且以2 x 100毫升醋酸乙酯萃取，以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發。使產物進一步反應，無需進一步純化；產量：380毫克；HPLC：Rt＝2.66分鐘(方法C)；LC－MS：342(M＋H).
48.2使66毫克(0.29毫莫耳)6－(3,4,5－三氟苯基)－2H－嗒－3－酮和142毫克(0.29毫莫耳){(E)－3－[2－(3－羥甲基苯基)－嘧啶－5－基]烯丙基}胺基甲酸第三－丁酯與145毫克(0.44毫莫耳)聚合體結合之三苯膦(每克約3毫莫耳三苯膦)一起懸浮於3毫升THF中，並使混合物在室溫下振盪30分鐘。使混合物冷卻至0℃，並添加69微升(0.44毫莫耳)偶氮二羧酸二乙酯。使反應混合物在室溫下振盪24小時。使反應混合物利用預備之HPLC純化；產量：28毫克；HPLC：Rt＝3.50分鐘(方法C)；LC－MS：550(M＋H).
48.3使28毫克(0.051毫莫耳)[(Z)－3－(2－{3－[6－酮基－3－(3,4,5－三氟苯基)－6H－嗒－1－基甲基]苯基}嘧啶－5－基)烯丙基]胺基甲酸第三－丁酯溶於4毫升二氯甲烷中，並添加79微升(1.02毫莫耳)三氟醋酸。將反應混合物於室溫下攪拌15小時，及蒸 發。使殘留物利用預備之HPLC純化；產量：11毫克"A284"三氟醋酸鹽；HPLC：Rt＝2.64分鐘(方法C)；LC－MSS：：450(M＋H).
實例49
2－{3－[5－(3－胺基丙基)嘧啶－2－基]苄基}－6－(3,4,5－三氟苯基)－2H－嗒－3－酮("A285")之製備
49.1使280毫克(0.82毫莫耳){(E)－3－[2－(3－羥甲基－苯基)嘧啶－5－基]烯丙基}胺基甲酸第三－丁酯溶於10毫升THF中，並與300毫克鉑/活性碳(5%，含有56%水)於氫大氣及室溫下一起振盪17小時。以抽氣濾出觸媒，及使濾液蒸發至乾涸；產量：289毫克；HPLC：Rt＝2.60分鐘(方法C)；LC－MS：344(M＋H).
49.2使195毫克((00.86毫莫耳)6－(3,4,5－三氟苯基)－2H－嗒－3－酮和369毫克((0.86毫莫耳){3－[2－(3－羥甲基苯基)嘧啶－5－基]丙基}胺基甲酸第三－丁酯與430毫克(1.29毫莫耳)聚合體結合 之三苯膦(每克約3毫莫耳三苯膦)一起懸浮於10毫升THF中，並在室溫下振盪30分鐘。使混合物冷卻至0℃，並添加297毫克(1.29毫莫耳)偶氮二羧酸二－第三－丁酯。使反應混合物在室溫下振盪24小時。添加另外430毫克(1.29毫莫耳)聚合體結合之三苯膦(每克約3毫莫耳三苯膦)與297毫克(1.29毫莫耳)偶氮二羧酸二－第三－丁酯，並使反應混合物在室溫下振盪24小時。過濾反應混合物，且蒸發至乾涸，及使殘留物利用預備之HPLC純化；產量：333毫克；HPLC：Rt＝3.45分鐘；LC－MS：552(M＋H).
49.3使70毫克(0.127毫莫耳)[3－(2－{3－[6－酮基－3－(3,4,5－三氟－苯基)－6H－嗒－1－基甲基]苯基}嘧啶－5－基)丙基]胺基甲酸第三－丁酯溶於3毫升二氯甲烷中，並添加195微升(2.54毫莫耳)三氟醋酸。將反應混合物於室溫下攪拌15小時，且蒸發。將殘留物以乙醚蒸煮，及在真空中乾燥；產量：74毫克"A285"；HPLC：Rt＝2.63分鐘(方法C)；LC－MS：452(M＋H).
實例50
2－{3－[5－(4－甲基六氫吡－1－基)嘧啶－2－基]苄基}－6－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－2H－嗒－3－酮("A286")之製備 50.13－(5－胺基嘧啶－2－基)苯甲酸甲酯之製備
使65.4克((2274毫莫耳)3－碳胺基亞胺基苯甲酸甲酯懸浮於800毫升甲醇中，並添加134克(274毫莫耳)({2－二甲胺基－1－[二甲基亞銨甲基]乙烯基胺基}亞甲基)二甲基銨二(六氟磷酸鹽)。將102毫升(548毫莫耳)甲醇中之30%甲醇鈉溶液逐滴添加至此懸浮液中。溶液形成。將其在內部溫度為60℃下攪拌1小時。於冷卻至室溫後，逐滴添加另外20毫升甲醇中之30%甲醇鈉溶液，並將混合物在60℃下攪拌1小、時。於冷卻至室溫後，以抽氣濾出所形成之沉澱物，並使殘留物懸浮於1升水中，且於室溫下攪拌30分鐘。以抽氣濾出沉澱物，及在80℃下，於真空乾燥箱中乾燥；產量：68.5克；HPLC：Rt＝2.03分鐘(方法C)；LC－MS：285(M＋H).
使10.2克(35.9毫莫耳)3－[5－(二甲胺基亞甲基胺基)嘧啶－2－基]苯甲酸甲酯懸浮於1升甲醇中。逐滴添加5.3毫升(107.3毫莫耳)發煙硫酸，伴隨著溫和冷卻(約5－10℃)(注意高度地放熱反應)。當添加已完成時，首先，將混合物在室溫下攪拌30分鐘，接著在88∘之油浴溫度下。反應係藉HPLC監測。20小時後，使透明暗黃色溶液蒸發至乾涸。使殘留物溶於600毫升醋酸乙酯中，並以2 x 150毫升1N NaOH與2 x 1N HCl洗 滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發；產量：3克；HPLC：Rt＝2.17分鐘(方法C)；LC－MS：300(M＋H).
50.2{3－[5－(4－甲基六氫吡－1－基)嘧啶－2－基]－苯基}甲醇之製備
使2.5克(10.9毫莫耳)3－(5－胺基嘧啶－2－基)苯甲酸甲酯溶於10毫升NMP中，並添加2.59克(18.5毫莫耳)碳酸鉀與3.6克(18.5毫莫耳)雙(2－氯乙基)乙胺鹽酸鹽。將此懸浮液在120℃及氬大氣下攪拌15小時。隨後，將混合物於140℃下再攪拌12小時。於冷卻至室溫後，將反應混合物於150毫升水中攪拌。經過矽藻土以抽氣濾出所形成之沉澱物，並拋棄。使用32% NaOH將濾液調整至pH＝14。將稍微混濁溶液以2 x 200毫升醋酸乙酯萃取。以飽和氯化鈉溶液洗滌合併之有機相，以硫酸鈉脫水乾燥，且蒸發至乾涸，及在真空中乾燥。使產物進一步反應，無需進一步純化；產量：860毫克；HPLC：Rt＝2.11分鐘(方法C)；LC－MS：313(M＋H).
使860毫克((22.75毫莫耳)3－[5－(4－甲基六氫吡－1－基)嘧啶－2－基]－苯甲酸甲酯溶於16毫升THF中，並在室溫下逐滴添加13.8毫升(13.8毫莫耳)在THF中之1M氫化二異丁基鋁，並將反應混合物於室溫下攪拌1小時。逐滴添加另外13.8毫升 (13.8毫莫耳)在THF中之1M氫化二異丁基鋁，並將反應混合物於室溫下攪拌1小時。將3毫升飽和硫酸鈉溶液添加至反應混合物中，伴隨著冰冷卻。將二氯甲烷添加至膠狀混合物中，接著，將其攪拌30分鐘，及過濾。使濾液以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發。產量：300毫克黃色固體。使產物進一步反應，無需進一步純化；HPLC：1.68分鐘(方法C)；LC－MS：285(M＋H).
50.3
使71毫克((00.40毫莫耳)6－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－2H－嗒－3－酮和163毫克((00.40毫莫耳){3－[5－(4－甲基六氫吡－1－基)嘧啶－2－基]苯基}－甲醇與200毫克(0.60毫莫耳)聚合體結合之三苯膦(每克約3毫莫耳三苯膦)一起懸浮於3毫升THF與1毫升DMF中，並在室溫下振盪30分鐘。添加139毫克(0.60毫莫耳)偶氮二羧酸二－第三－丁酯。使反應混合物在室溫下振盪1小時。添加另外200毫克(0.6毫莫耳)聚合體結合之三苯膦(每克約3毫莫耳三苯膦)與139毫克((00.60毫莫耳)偶氮二羧酸二－第三－丁酯，並使反應混合物在室溫下振盪2小時。過濾反應混合物，蒸發濾液，及使殘留物利用預備之HPLC純化；產量：18毫克"A286"；HPLC：Rt＝2.08分鐘(方法C)；LC－MS：443(M＋H).
實例51
3－(1－{3－[5－(4－甲基六氫吡－1－基)嘧啶－2－基]苄基}－6－酮基－1,6－二氫嗒－3－基)苯甲腈("A287")之製備
使149毫克(0.76毫莫耳)3－(6－酮基－1,6－二氫嗒－3－基)苯甲腈和256毫克(0.76毫莫耳){3－[5－(4－甲基六氫吡－1－基)嘧啶－2－基]苯基}－甲醇與378毫克(1.13毫莫耳)聚合體結合之三苯膦(每克約3毫莫耳三苯膦)一起懸浮於5毫升DMF中，並在室溫下振盪30分鐘。添加266毫克(1.134毫莫耳)偶氮二羧酸二－第三－丁酯。使反應混合物在室溫下振盪2小時。添加另外378毫克(1.13毫莫耳)聚合體結合之三苯膦(每克約3毫莫耳三苯膦)與266毫克(1.134毫莫耳)偶氮二羧酸二－第三－丁酯，並使反應混合物在室溫下振盪2小時。過濾反應混合物，蒸發濾液，及使殘留物於矽膠上利用管柱層析純化；產量：59毫克"A287"；HPLC：Rt＝2.38分鐘(方法C)；LC－MS：464(M＋H).
實例52
3－{6－酮基－1－[3－(5－六氫吡－1－基嘧啶－2－基)苄基]－1,6－二氫嗒－3－基}苯甲腈("A288")之製備 52.14－[2－(3－羥甲基苯基)嘧啶－5－基]六氫吡－1－羧酸第三－丁酯之製備
使3.2克(13.95毫莫耳)3－(5－胺基嘧啶－2－基)苯甲酸甲酯溶於80毫升NMP中，並添加4.73克(25.96毫莫耳)雙(2－氯乙基)氯化銨與3.13克(23.73毫莫耳)碳酸鉀。將此懸浮液在130℃及氬大氣下攪拌7天。過濾反應混合物，並將濾液於1升乙醚中攪拌。油狀殘留物係在此過程中沉積，分離出有機相，及拋棄。將500毫升醋酸乙酯與200毫升飽和碳酸氫鈉溶液添加至殘留物中，分離出有機相，並再一次以500毫升醋酸乙酯萃取水相。合併有機相，以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發。使殘留物進一步反應，無需進一步處理；產量：2.4克；HPLC：Rt＝2.07分鐘(方法C)；LC－MS：299(M＋H).
使2.4克(5.4毫莫耳)3－(5－六氫吡－1－基嘧啶－2－基)苯甲酸甲酯溶於15毫升DMF中，添加2.98克(2211.6毫莫耳)碳酸鉀與1.5毫升(7.0毫莫耳)二碳酸二－第三－丁酯，並將混合物在室溫下攪拌30分鐘。過濾反應混合物，及蒸發濾液。使殘留物溶於200毫升醋酸乙酯與50毫升飽和碳酸氫鈉溶液中。分離出有機相，並以50毫升1N HCl洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發。使產物進一步反應，無需進一步純化；產量：1.1克； HPLC：3.18分鐘(方法C)；LC－MS：399(M＋H).
使862毫克((22.16毫莫耳)4－[2－(3－甲氧羰基苯基)嘧啶－5－基]六氫吡－1－羧酸第三－丁酯溶於15毫升THF中，並於室溫下，添加10.8毫升(10.8毫莫耳)在THF中之1M氫化二異丁基鋁。將反應混合物於室溫下攪拌1小時。將3毫升飽和硫酸鈉溶液添加至反應混合物中，伴隨著冰冷卻。將30毫升二氯甲烷與5毫升甲醇添加至膠狀混合物中，接著，將其攪拌10分鐘，並經過矽藻土以抽氣過濾。使濾液以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發。使殘留物溶於二氯甲烷中，且過濾，及蒸發濾液。使產物進一步反應，無需進一步純化；產量：677毫克；HPLC：2.66分鐘(方法C)；LC－MS：371(M＋H).
52.2
使94毫克(0.48毫莫耳)3－(6－酮基－1,6－二氫嗒－3－基)苯甲腈和177毫克((00.48毫莫耳)4－[2－(3－羥甲基苯基)嘧啶－5－基]六氫吡－1－羧酸第三－丁酯與240毫克(0.72毫莫耳)聚合體結合之三苯膦(每克約3毫莫耳三苯膦)一起懸浮於4毫升THF與1毫升DMF中，並在室溫下振盪30分鐘。添加168毫克(0.72毫莫耳)偶氮二羧酸二－第三－丁酯。過濾反應混合物，蒸發濾液，及使殘留物於矽膠上利用管柱層析純化；產量：143毫克；HPLC：Rt＝3.24分鐘(方法C)；LC－MS：550(M＋H).
使143毫克(0.26毫莫耳)4－(2－{3－[3－(3－氰基苯基)－6－酮基－6H－嗒－1－基甲基]苯基}嘧啶－5－基)六氫吡－1－胺基甲酸第三－丁酯溶於6毫升乙腈中，並添加6毫升在二氧陸圜中之4M HCl。將反應混合物於室溫下攪拌1小時，及蒸發。使殘留物溶於水與醋酸乙酯中，並使用NaOH將水相調整至pH 12，且以醋酸乙酯與二氯甲烷萃取。合併有機相，以硫酸鈉脫水乾燥，及利用管柱層析純化。產量：117毫克"A288"；HPLC：Rt＝2.36分鐘(方法C)；LC－MS：450(M＋H).
用於製備"A289"與"A290"之先質之製備
1.[3－(5－甲基－1,2,4－二唑－3－基)苯基]甲醇之製備 於250毫升三頸燒瓶中，使3.46克3－(5－甲基－1,2,4－二唑－3－ 基)苯甲酸甲酯(15.86毫莫耳)溶於50毫升無水THF中，隨後分次引進0.691克LiBH4 (3311.71毫莫耳)，並在0℃及氮大氣下攪拌，且將混合物再攪拌20小時，無需冷卻。關於處理，藉由緩慢逐滴添加1N HCl，將反應混合物調整至pH 7，並攪拌，以100毫升水稀釋，且以50毫升二氯甲烷萃取3x。將合併之有機相以100毫升水洗滌lx，以硫酸鈉脫水乾燥，及在迴轉式蒸發器中蒸發至乾涸。純化係經由層析進行(50克矽膠/DCM＋0－1% MeOH)。使產物自乙醚/石油醚結晶；熔點57－58℃。
2.3－羥甲基苯甲銤醋酸鹽之製備 將40克阮尼鎳(經水潤濕)添加至1300毫升甲醇、100毫升冰醋酸及100毫升水之混合物中之124.84克[3－(5－甲基－1,2,4－二唑－3－基)苯基]甲醇(569.39毫莫耳)內，並使混合物在室溫及大氣壓力下氫化，直到14.7升氫已溶解為止(45小時)。關於處理，濾出觸媒，並使殘留溶液蒸發至乾涸，且將殘留物在甲基第三－丁基醚中煮解，及濾出。使結晶在真空中乾燥過夜。
3.N'－[2－(3－羥甲基苯基)嘧啶－5－基]－N,N－二甲基甲脒之製備 於具有CaCl2 保護之經N2 －沖洗之100毫升三頸燒瓶中，使716毫克3－羥甲基苯甲銤醋酸鹽(3.41毫莫耳)與1.66克({2－二甲胺基－1－[二甲基亞銨甲基]乙烯基胺基}亞甲基)－二甲基銨二(六氟磷酸鹽)(胺基－還原作用先質)(3.41毫莫耳)懸浮於15毫升無水甲醇中，並逐滴添加0.235克Na在5毫升無水甲醇中之剛製成溶液，且攪拌。將反應混合物在60℃下攪拌 30分鐘，於此段期間內，透明溶液形成。關於處理，將反應批料以50毫升二氯甲烷稀釋，以20毫升水洗滌2x，蒸發至乾涸，及藉層析純化(矽膠DCM＋0－5% MeOH)；熔點105－6℃。
實例53
6－(4－甲烷磺醯基苯基)－2－[3－(5－六氫吡－1－基－嘧啶－2－基)苄基]－2H－嗒－3－酮("A289")之製備
53.1使1.95克(7.8毫莫耳)6－(4－甲烷磺醯基苯基)－2H－嗒－3－酮和2克(7.8毫莫耳)N'－[2－(3－羥甲基苯基)嘧啶－5－基]－N,N－二甲基甲脒與3.9克(11.7毫莫耳)聚合體結合之三苯膦(每克約3毫莫耳三苯膦)一起懸浮於50毫升THF與15毫升DMF中，並在室溫下振盪30分鐘。添加2.75克(11.7毫莫耳)偶氮二羧酸二－第三－丁酯。使反應混合物在室溫下振盪15小時。添加另外2.6克(7.8毫莫耳)聚合體結合之三苯膦(每克約3毫莫 耳三苯膦)與1.80克(7.8毫莫耳)偶氮二羧酸二－第三－丁酯。使反應混合物在室溫下振盪15小時。過濾反應混合物，及蒸發濾液。將1N HCl(100毫升)添加至油狀殘留物中，然後，將其以醋酸乙酯(100毫升)萃取。再一次以醋酸乙酯洗滌酸性水相，接著，使用固體碳酸氫鈉調整至pH 7。將混合物以醋酸乙酯萃取2x。蒸發有機相，及使殘留物在真空中乾燥；產量：1克；HPLC：Rt＝2.19分鐘(方法C)；LC－MS：489(M＋H).
53.2使1.7克(3.48毫莫耳)N'－(2－{3－[3－(4－甲烷磺醯基苯基)－6－酮基－6H－嗒－1－基甲基]苯基}嘧啶－5－基)－N,N－二甲基甲脒溶於30毫升二氧陸圜與30毫升水中，並添加1.68克(12.2毫莫耳)碳酸鉀。使反應混合物回流15小時。於冷卻至室溫後，使反應混合物濃縮至約30毫升，並以抽氣濾出所形成之沉澱物，以水洗滌，及在真空中乾燥。產量：1.5克；HPLC：2.30分鐘(方法C)；LC－MS：434(M＋H).
53.3使1.4克(3.23毫莫耳)2－[3－(5－胺基嘧啶－2－基)苄基]－6－(4－甲烷磺醯基苯基)－2H－嗒－3－酮溶於30毫升NMP中，並添加1.59克(8.72毫莫耳)雙(2－氯乙基)乙胺鹽酸鹽與1.22克(8.72毫莫耳)碳酸鉀。將此懸浮液在130℃及氫大氣下攪拌5天。過濾反應混合物，並將濾液於200毫升乙醚中攪拌。油狀殘留物係在此過程中沉積，使殘留物於矽膠上利用管柱層析純化。使所形成產物藉預備之HPLC純化；產量：41毫克"A289"三氟醋酸鹽；HPLC：Rt＝2.19分鐘(方法C)；LC－MS：503(M＋H).
實例54
4－{1－[3－(5－胺基嘧啶－2－基)苄基]－6－酮基－1,6－二氫－嗒－3－基} 苯甲腈("A290")之製備
54.1使1.5克(7.8毫莫耳)6－(4－氰基苯基)－2H－嗒－3－酮和2克((77.8毫莫耳)N'－[2－(3－羥甲基苯基)嘧啶－5－基]－N,N－二甲基－甲脒與3.9克(11.7毫莫耳)聚合體結合之三苯膦(每克約3毫莫耳三苯膦)一起懸浮於50毫升THF與15毫升DMF中，並在室溫下振盪30分鐘。添加2.75克(11.7毫莫耳)偶氮二羧酸二－第三－丁酯。使反應混合物在室溫下振盪15小時。添加另外2.6克(7.8毫莫耳)聚合體結合之三苯膦(每克約3毫莫耳三苯膦)與1.80克(7.8毫莫耳)偶氮二羧酸二－第三－丁酯。使反應混合物在室溫下振盪15小時。過濾反應混合物，及蒸發濾液。將1N HCl(100毫升)添加至油狀殘留物中，然後，將其以醋酸乙酯(100毫升)萃取。再一次以醋酸乙酯洗滌酸性水相，接著，使用固體碳酸氫鈉調整至pH 7。將混合物以醋酸乙酯萃取2x。蒸發有機相，及使殘留物在真空中乾燥；產量：1.2克；HPLC：Rt＝1.59分鐘(方法C)；LC－MS：436(M＋H).
54.2使1.2克(3.48毫莫耳)N'－(2－{3－[3－(4－氰基苯基)－6－酮基－6H－嗒－1－基甲基]苯基}嘧啶－5－基)－N,N－二甲基甲脒溶於50毫升二氧陸圜與50毫升水中，並添加1.2克(8.7毫莫耳)碳酸鉀。使反應混合物回流15小時“於冷卻至室溫後，使反應混合物濃縮至約30毫升，並以抽氣濾出所形成之沉澱物，以水洗滌，及在真空中乾燥。使殘留物於矽膠上利用管柱層析純化；產量：145毫克"A290"；HPLC：2.49分鐘(方法C)；LC－MS：381(M＋H).
化合物3－{1－[3－(5－胺基嘧啶－2－基)苄基]－6－酮基－1,6－二氫－嗒－3－基}苯甲腈("A291"),ESI 381係以類似方式獲得。
實例55
6－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－2－[3－(5－六氫吡－1－基嘧啶－2－基)苄基]－2H－嗒－3－酮("A292")與2－[3－(5－胺基嘧啶－2－基)苄基]－6－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－2H－嗒－3－酮("A293")之製備 55.1N,N－二甲基－N'－(2－{3－[3－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－6－酮基－6H－嗒－1－基甲基]苯基}嘧啶－5－基)甲脒之製備
將3.33克(24.1毫莫耳)碳酸鉀添加至1.7克(4.8毫莫耳)6－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－2H－嗒－3－酮與1.22克(4.8毫莫耳)3－(3－溴基甲基苯基)－5－甲基－1,2,4－二唑(藉由W.W.K.R.Mederski等人,Tetrahedron 55,1999,12757－12770之方法製成)在50毫升DMF中之溶液內，並將所形成之懸浮液於室溫下攪拌5天。將水添加至反應混合物中，然後，將其以醋酸乙酯萃取。以水洗滌有機相，以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發。將異丙醇添加至殘留物中，並將混合物攪拌15分鐘，且過濾，及以異丙醇與乙醚沖洗殘留物，並在真空中乾燥。產量：740毫克；HPLC：Rt＝2.42分鐘(方法C)；LC－MS：349(M＋H).
將2毫升醋酸、2毫升水及6克阮尼鎳添加至6.77克(19.4毫莫耳)6－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－2－[3－(5－甲基－1,2,4－二唑－3－基)苄基]－2H－嗒－3－酮在300毫升甲醇中之溶液內，並使混合物在室溫及氫大氣下氫化2天。過濾反應混合物，且蒸發濾液，及在真空中乾燥。使產物進一步反應，無需進一步純化； 產量：6克；HPLC：1.74分鐘(方法C)；LC－MS：309(M＋H).
使7.5克(20.4毫莫耳)3－[6－酮基－3－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－6H－嗒－1－基甲基]苯甲銤醋酸鹽與9.94克(20.4毫莫耳)({2－二甲胺基－1－[二甲基亞銨甲基]乙烯基胺基}亞甲基)二甲基銨二(六氟磷酸鹽)之懸浮液溶於70毫升甲醇中，並逐滴添加7.6毫升((440.7毫莫耳)甲醇中之30%甲醇鈉溶液。使反應混合物慢慢溫熱至60℃，並於此溫度下攪拌60分鐘。在混合物已冷卻至室溫之後，逐滴添加另外5.6毫升(30.0毫莫耳)甲醇中之30%甲醇鈉溶液，並將混合物在60℃下攪拌2小時。於冷卻後，藉由蒸餾而移除溶劑，及將水添加至殘留物中。傾析出水相，將醋酸乙酯添加至殘留物中，並將混合物在室溫下攪拌15分鐘。以抽氣濾出沉澱物，以醋酸乙酯洗滌，及在真空中乾燥；產量：6.8克米黃色固體；HPLC：2.05分鐘(方法C)；LC－MS：415(M＋H).
55.2
將130毫升二氧陸圜與5克(11.4毫莫耳)N,N－二甲基 －N'－(2－{3－[3－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－6－酮基－6H－嗒－1－基甲基]苯基}嘧啶－5－基)甲脒添加至5.5克(40毫莫耳)碳酸鉀在130毫升水中之溶液內。將反應混合物在煮沸下加熱15小時，隨後冷卻至室溫。藉由蒸餾而移除二氧陸圜，並以抽氣濾出所形成之沉澱物，以水洗滌，及在真空中乾燥；產量：3.6克"A293"；HPLC：2.11分鐘(方法C)；LC－MS：360(M＋H).
將1.4克(7.5毫莫耳)雙(2－氯乙基)甲基氯化銨添加至1克((22.78毫莫耳)2－[3－(5－胺基－嘧啶－2－基)苄基]－6－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－2H－嗒－3－酮("A293")在25毫升1－甲基四氫吡咯酮中，已保持於氮氣下之溶液內，並將反應混合物在130℃下加熱5天。使反應混合物冷卻，並過濾，且將濾液添加至200毫升乙醚中。油狀殘留物係沉積，於其中添加100毫升飽和碳酸氫鈉溶液，並將混合物以3 x 150毫升二氯甲烷萃取。使有機相以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發。使300毫克此殘留物溶於5毫升DMF中，並添加387毫克碳酸鉀與195微升(0.91毫莫耳)二碳酸二－第三－丁醋，且將混合物在室溫下攪拌1小時。過濾反應混合物，及蒸發濾液。使殘留物懸浮於二氯甲烷中，並以飽和碳酸氫鈉洗滌。使有機相以硫酸鈉脫水乾燥，接著蒸發。使殘留物於矽膠上利用管柱層析純化；產量：36毫克；HPLC：2.89分鐘(方法C)；LC－MS：529(M＋H).
使90毫克(0.17毫莫耳)4－(2－{3－[3－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－6－酮基－6H－嗒－1－基甲基]苯基}嘧啶－5－基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯溶於10毫升二氧陸圜中，並添加1毫升在二氧陸圜中之4N HCl。將反應混合物於室溫下攪拌15小時，接著蒸發至 乾涸；產量：80毫克"A292"鹽酸鹽；HPLC：2.05分鐘(方法C)；LC－MS：429(M＋H).
實例56
3－{1－[3－(5－羥基嘧啶－2－基)苄基]－6－酮基－1,6－二氫嗒－3－基}苯甲腈("A263")之替代製備
1.3－{1－[3－(5－溴基嘧啶－2－基)苄基]－6－酮基－1,6－二氫嗒－3－基}苯甲腈之製備 於惰性氣體大氣下，在1000毫升單頸燒瓶中，使61.13克3－氰基苯基嗒酮((00.31莫耳)與87.9克5－溴基－2－(3－氯基甲基苯基)嘧啶((00.31莫耳)溶於610毫升DMF中，隨後添加111.11克碳酸銫(0.34莫耳)。將反應混合物在40℃下攪拌72小時。關於處理，以600毫升水稀釋混合物，並攪拌，且將所形成之沉澱物以大量水與少量甲醇洗滌，及於1公斤矽膠上層析。合併產物溶離份，且於迴轉式蒸發器中蒸發至乾涸，及將產物以少量甲醇配成漿液，以抽氣濾出，並於70℃下，在真空中乾燥；熔點178－9℃。
2.3－(6－酮基－1－{3－[5－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧－硼伍圜－2－基)嘧 啶－2－基]苄基}－1,6－二氫嗒－3－基)苯甲腈之製備 於N2 大氣下，在500毫升三頸燒瓶中，使35.57克3－{1－[3－(5－溴基嘧啶－2－基)苄基]－6－酮基－1，6－二氫嗒－3－基}苯甲腈(0.08莫耳)、26.43克雙(品吶可基)二硼(0.104莫耳)及23.75克醋酸鉀((00.240莫耳)懸浮於165毫升無水DMF中，並在70℃下加熱，且攪拌，隨後添加1.686克(PPh3 )2 PdCl2 (2.4毫莫耳)，並將反應批料在70℃下攪拌6小時，於此段期間內，深褐色溶液形成。關於處理，將反應混合物以600毫升水稀釋，並在室溫下攪拌，且以抽氣濾出所形成之沉澱物。使所形成之沉澱物溶於500毫升二氯甲烷中，與200毫升水一起振盪2x，以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發至乾涸。將殘留物在200毫升丙酮配成漿液，以抽氣濾出，及以少量丙酮洗滌；熔點203－5℃。
3.3－{1－[3－(5－羥基嘧啶－2－基)苄基]－6－酮基－1,6－二氫嗒－3－基}苯甲腈("A263")之製備 於1000毫升一頸燒瓶中，將50.46克3－(6－酮基－1－{3－[5－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼伍圜－2－基)－嘧啶－2－基]苄基}－1,6－二氫嗒－3－基)苯甲腈(102.7毫莫耳)與33.81克過硼酸鈉四水合物(339毫莫耳)在220毫升THF與220毫升水之混合物中混合，並於室溫下攪拌2小時，於此段期間內，淡色沉澱物係沉積。將反應混合物以800毫升二氯甲烷稀釋，與500毫升飽和氯化銨水溶液一起振盪，以硫酸鈉脫水乾燥，及在迴轉式蒸發器中蒸發至乾涸。使殘留物在甲醇中配成漿液，以抽氣濾出，並以乙醚洗滌；熔點245－8℃。
實例57
2－{3－[5－(2－羥乙氧基)嘧啶－2－基]苄基}6－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－2H－嗒－3－酮("A294")之製備
於保護性氣體大氣下，在25毫升三頸燒瓶中，使252毫克2－[3－(5－羥基嘧啶－2－基)苄基]－6－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－2H－嗒－3－酮(0.7毫莫耳)懸浮於無水THF中，添加0.19毫升2－(四氫哌喃－2－基氧基)乙醇(1.4毫莫耳)與367毫克三苯膦(1.4毫莫耳)，並將混合物在室溫下攪拌30分鐘。接著逐滴添加275微升偶氮二羧酸二異丙酯(1.4毫莫耳)，並將反應混合物於室溫下再攪拌2小時。關於處理，將反應混合物以20毫升二氯甲烷稀釋，以10毫升水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，蒸發至乾涸，及藉層析純化(矽膠：MTB醚－>DCM－>DCM：30% MeOH)。將THP－保護之產物於室溫下，在5毫升在二氧陸圜中之4N HCl內攪拌20小時。使反應溶液蒸發至乾涸，及自甲醇/乙醚結晶，獲得"A294"；ESI 405；熔點182－3℃。
下列化合物係以類似方式獲得：
實例58
1－{3－[5－(3－二甲胺基丙氧基)嘧啶－2－基]苯基}－乙醇("A298"之先質)之製備
1.3－乙醯基苯并亞脒酸乙酯之製備 於500毫升單頸燒瓶中，使30克3－氰基苯乙酮(207毫莫耳)懸浮於170毫升HCl在乙醚中之10%溶液內，並冷卻至0℃，且添加18.68毫升無水乙醇。將反應混合物在室溫下攪拌14天。關於處理，將反應混合物以500毫升乙醚稀釋，以抽氣濾出沉澱物，並以大量乙醚沖洗，及使殘留物在50℃下，於真空乾燥箱中乾燥；熔點122－4℃。
2.3－乙醯基苯甲脒之製備 於1000毫升單頸燒瓶中，使17.453克3－乙醯基苯并亞脒酸 乙酯懸浮於190毫升無水乙醇中，隨後添加190毫升氨在乙醇中之10%溶液，並使反應批料回流3小時。使反應批料於迴轉式蒸發器中蒸發至乾涸，且以粗製形式採用於下一步驟中；LC－MS：0.886分鐘/M＋H＋ ：163.2克/莫耳.
3.N'－[2－(3－乙醯基苯基)嘧啶－5－基]－N,N－二甲基－甲脒之製備 於具有CaCl2 保護之經N2 －沖洗之1000毫升三頸燒瓶中，使1.6.18克3－乙醯基苯甲脒(含量77%)(76.62毫莫耳)與37.41克({2－二甲胺基－1－[二甲基亞銨甲基]乙烯基胺基}亞甲基)二甲基銨二(六氟磷酸鹽)(胺基－還原作用先質)(76.62毫莫耳)懸浮於200毫升無水甲醇中，並逐滴添加甲醇中之剛製成1.5M甲醇鈉溶液，且攪拌。將反應混合物在60℃下攪拌30分鐘，於此段期間內，透明溶液形成。關於處理，於迴轉式蒸發器中移除約90%甲醇，並將其餘殘留物以300毫升二氯甲烷稀釋，以100毫升水洗滌2x，以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發至乾涸。純化係經由層析進行(矽膠DCM＋1－5% MeOH)。合併產物溶離份，蒸發至乾涸，及與i－PrOH一起攪拌；熔點146－8℃。
4.1－[3－(5－羥基嘧啶－2－基)苯基]乙酮之製備 於具有磁攪拌器與冷凝器之250毫升單頸燒瓶中，使5.10克N'－[2－(3－乙醯基苯基)嘧啶－5－基]－N,N－二甲基甲脒(19毫莫耳)懸浮於65毫升水中，添加8.44毫升95－97%硫酸(152毫莫耳)，並將混合物在130℃之浴溫下攪拌2小時。以冰水稀釋混合物，於此段期間內，深褐色樹脂係沉積。傾析出水溶液，並以二氯甲烷萃取。使合併之二氯甲烷相脫水乾燥，過濾， 及蒸發至乾涸，並將殘留物以醚研製，以抽氣濾出，及乾燥(＝K1)。藉由與四氫呋喃一起攪拌，萃取已沉積之深褐色樹脂，以抽氣濾出結晶，並拋棄，且使母液蒸發至乾涸(＝R1)。使得自二氯甲烷萃取之水相蒸發至乾涸，藉由與四氫呋喃一起攪拌2x，萃取殘留物，及將合併且傾析出之溶液以二氯甲烷稀釋，乾燥，過濾，及蒸發至乾涸(＝R2)。合併R1與R2，吸附於矽膠上，及藉層析純化(矽膠/二氯甲烷＋0－5%甲醇)。將層析殘留物以醚研製，以抽氣濾出，以醚洗滌，及乾燥(＝K2)。
合併K1與K2；熔點199－200℃。
5.1－{3－[5－(3－二甲胺基丙氧基)嘧啶－2－基]－苯基}乙酮之製備 於具有CaCl2 保護之經N2 －沖洗之裝置中，使2.4克1－[3－(5－羥基嘧啶－2－基)苯基]乙酮(11.2毫莫耳)懸浮於40毫升無水THF中，添加1.576毫升3－(二甲胺基)－1－丙醇(13.44毫莫耳)與5.602克聚合體結合之三苯膦(16.81毫莫耳)，並將混合物在室溫下攪拌30分鐘。添加3.87克偶氮二羧酸二－第三－丁酯(16.81毫莫耳)，伴隨著冰/H2 O冷卻及攪拌，並將混合物於室溫下再攪拌2小時。關於處理，藉過濾移除聚合體，且以大量二氯甲烷沖洗，及將濾液以水1x，且以1N HCl水溶液萃取2x。使用NaOH，賦與合併之HCl萃液鹼性，並以50毫升二氯甲烷萃取3x。合併二氯甲烷萃液，以硫酸鈉脫水乾燥，蒸發至乾涸，及自石油醚40－60結晶；熔點61－2℃。
6.1－{3－[5－(3－二甲胺基丙氧基)嘧啶－2－基]－苯基}乙醇之製備 於100毫升單頸燒瓶中，使3.114克1－{3－[5－(3－二甲胺基丙氧 基)嘧啶－2－基]苯基}乙酮(10.4毫莫耳)溶於30毫升無水乙醇中，隨後分次添加0.394克硼氫化鈉(10.4毫莫耳)，伴隨著冰/水冷卻及攪拌，並將反應批料於室溫下再攪拌20小時。關於處理，將反應混合物以50毫升二氯甲烷稀釋，並與水一起振盪2x，且使二氯甲烷相蒸發至乾涸，及藉層析純化(矽膠/DCM/MeOH9：1)；HPLC：RT：2.40分鐘；LC－MS：1.330分鐘/M＋H＋ ：302.2克/莫耳.
實例59
3－[1－(1－{3－[5－(3－二甲胺基丙氧基)嘧啶－2－基]－苯基}乙基)－6－酮基－1,6－二氫嗒－3－基]苯甲腈("A298")之製備
於具有CaCl2 保護之經N2 －沖洗之裝置中，使197毫克3－氰基苯基嗒酮(1.00毫莫耳)懸浮於5毫升無水THF與1毫升無水DMF之混合物中，添加301毫克1－{3－[5－(3－二甲胺基丙氧基)嘧啶－2－基]苯基}乙醇(1.00毫莫耳)與500毫克聚合體結合之三苯膦(1.5毫莫耳)，將混合物在室溫下攪拌30分鐘，隨後添加345毫克偶氮二羧酸二－第三－丁酯(1.5毫莫耳)，伴隨著冰/H2 O冷卻及攪拌，並將混合物於室溫下再攪拌2小時。 關於處理，將反應混合物以10毫升甲醇稀釋，及藉過濾移除聚合體。以二氯甲烷洗滌殘留物，且使合併之濾液於迴轉式蒸發器中蒸發至乾涸，及藉層析純化(矽膠：DCM＋0－30% MeOH)，獲得"A298"；熔點105－7℃。
下列化合物係以類似方式獲得：
實例60
3－(1－{3－[5－(1－甲基－1－氧基六氫吡啶－4－基甲氧基)－嘧啶－2－基]苄基}－6－酮基－1,6－二氫嗒－3－基)苯甲腈("A302")之製備
於具有磁攪拌器之反應小玻瓶中，使100毫克3－(1－{3－[5－(1－甲基六氫吡啶－4－基甲氧基)嘧啶－2－基]苄基}－6－酮基－1,6－二氫嗒－3－基)苯甲腈(0.203毫莫耳)懸浮於5毫升水與5毫升乙 腈中，添加100微升過氧化氫(0.979毫莫耳)，並將混合物在室溫下攪拌24小時。然後，將混合物倒入水中，並以二氯甲烷萃取，且使合併之二氯甲烷相脫水乾燥，過濾，及蒸發至乾涸。使殘留物吸附於矽膠上，及層析(二氯甲烷＋0－50%甲醇)。使層析殘留物凍乾；ESI 509；熔點85℃(分解)。
實例61
3－(1－{3－[5－(1－甲醯基六氫吡啶－4－基甲氧基)嘧啶－2－基]－苄基}－6－酮基－1,6－二氫嗒－3－基)苯甲腈，ESI 409之製備：
實例62
3－(6－酮基－1－{3－[5－(六氫吡啶－4－基甲氧基)嘧啶－2－基]－苄基}－1,6－二氫嗒－3－基)苯甲腈與二甲胺基氯乙烷鹽酸鹽及碳酸銫在DMF中之反應，接著層析分離而獲得
ESI 550； 與 三氟醋酸鹽("A309"),ESI 594。
實例63
3－(6－酮基－1－{3－[5－(六氫吡啶－4－基甲氧基)嘧啶－2－基]－苄基}－1,6－二氫嗒－3－基)苯甲腈與β－溴乙基甲基醚及碳酸銫在DMF中之反應，獲得化合物 三氟醋酸鹽("A311"),ESI 537。
實例64
3－(6－酮基－1－{3－[5－(六氫吡啶－4－基甲氧基)嘧啶－2－基]－苄基}－1,6－二氫嗒－3－基)苯甲腈與溴乙烷及碳酸銫在DMF中之反應，獲得化合物 三氟酯酸鹽("A313"),ESI 507。
藥理學數據
表1中所示之化合物為根據本發明之特佳化合物。
下述實例係關於藥劑：
實例A：注射小玻瓶
使用2N鹽酸，將100克式I活性成份與5克磷酸氫二鈉在3升二次蒸餾水中之溶液調整至pH 6.5，殺菌過濾，轉移至注射小玻瓶中，於無菌條件下凍乾，並在無菌條件下密封。各注射小玻瓶含有5毫克活性成份。
實例B：栓劑
使20克式I活性成份與100克大豆卵磷脂及1400克可可豆脂之混合物熔解，倒入模具中，並使其冷卻。各栓劑含有20毫克活性成份。
實例C：溶液
溶液係製自1克式I活性成份、9.38克NaH2 PO4．2H2 O、28.48克Na2 HPO4 ．12H2 O及0.1克氯化苄烷氧銨在940毫升二次蒸餾水中。將pH值調整至6.8，並將溶液補足至1升，且藉由照射殺菌。此溶液可以眼藥水之形式使用。
實例D：軟膏
將500毫克式I活性成份與99.5克凡士林在無菌條件下混 合。
實例E：片劑
將1公斤式I活性成份、4公斤乳糖、1.2公斤馬鈴薯澱粉、0.2公斤滑石及0.1公斤硬脂酸鎂之混合物以習用方式壓製，而得片劑，其方式係致使各片劑含有10毫克活性成份。
實例F：糖衣錠
片劑係類似實例E壓製，且接著以習用方式，使用蔗糖、馬鈴薯澱粉、滑石、西黃蓍樹膠及染料之塗層塗覆。
實例G：膠囊
將2公斤式I活性成份以習用方式引進硬明膠膠囊中，其方式係致使各膠囊含有20毫克活性成份。
實例H：安瓿瓶
將1公斤式I活性成份在60升二次蒸餾水中之溶液殺菌過濾，轉移至安瓿瓶中，於無菌條件下凍乾，並於無菌條件下密封。各安瓿瓶含有10毫克活性成份。

Claims (25)

  1. 一種式I化合物 其中R1 表示Ar或Het，R2 表示嘧啶基、嗒基、吡啶基、1,3-烷基、嗎福啉基、六氫吡啶基或六氫吡基，其各係經N=CR3 N(R3 )2 、CN、COOR3 、[C(R3 )2 ]n N(R3 )2 、[C(R3 )2 ]n Het、O[C(R3 )2 ]p OR3 、O[C(R3 )2 ]n N(R3 )2 、O[C(R3 )2 ]n C≡C[C(R3 )2 ]n N(R3 )2 、O[C(R3 )2 ]n N+ O- (R3 )2 、O[C(R3 )2 ]n Het、NR3 [C(R3 )2 ]n N(R3 )2 、NR3 [C(R3 )2 ]n Het、[C(R3 )2 ]n NHCO-[C(R3 )2 ]n N(R3 )2 、[C(R3 )2 ]n NHCO[C(R3 )2 ]n Het、CONR3 [C(R3 )2 ]n N(R3 )2 、CONR3 [C(R3 )2 ]n NR3 COOA、CONR3 [C(R3 )2 ]n OR3 、CONR3 [C(R3 )2 ]n Het、COHet、CH=CH-COOR3 及/或CH=CH-N(R3 )2 單-、二-或三取代，R3 表示H或A，R4,R4' 各互相獨立表示H、Hal、A、OR3 、CN、COOR3 、CON(R3 )2 、NR3 COA、NR3 SO2 A、SO2 N(R3 )2 或S(O)m A，Ar 表示苯基、萘基或聯苯基，其每一個為未經取代，或被Hal、A、[C(R3 )2 ]n OR3 、[C(R3 )2 ]n N(R3 )2 、SR3 、NO2 、CN、COOR3 、CON(R3 )2 、NR3 COA、NR3 SO2 A、 SO2 N(R3 )2 、S(O)m A、CO-Het、Het、O[C(R3 )2 ]n N(R3 )2 、O[C(R3 )2 ]n Het、NHCOOA、NHCON(R3 )2 、NHCOO[C(R3 )2 ]n N(R3 )2 、NHCOO[C(R3 )2 ]n Het、NHCONH[C(R3 )2 ]n -N(R3 )2 、NHCONH[C(R3 )2 ]n Het、OCONH[C(R3 )2 ]n N(R3 )2 、OCONH[C(R3 )2 ]n Het、CONR3 [C(R3 )2 ]n N(R3 )2 、CONR3 [C(R3 )2 ]n Het及/或COA單-、二-或三取代，Het 表示具有1至4個N、O及/或S原子之單-、雙-或三環狀飽和、不飽和或芳族雜環，其可為未經取代，或被Hal、A、[C(R3 )2 ]n OR3 、[C(R3 )2 ]n N(R3 )2 、SR3 、NO2 、CN、COOR3 、CON(R3 )2 、NR3 COA、NR3 SO2 A、SO2 N(R3 )2 、S(O)m A、CO-Het1 、[C(R3 )2 ]n Het1 、O[C(R3 )2 ]n N(R3 )2 、O[C(R3 )2 ]n Het1 、NHCOOA、NHCON(R3 )2 、NHCOO[C(R3 )2 ]n N(R3 )2 、NHCOO[C(R3 )2 ]n Het1 、NHCONH[C(R3 )2 ]n N(R3 )2 、NHCONH[C(R3 )2 ]n Het1 、OCONH[C(R3 )2 ]n N(R3 )2 、OCONH[C(R3 )2 ]n Het1 、CO-Het1 、CHO、COA、=S、=NH、=NA及/或=O(羰基氧)單-、二-、三-、四-或五取代，且其中環氮可被氧化，Het1 表示具有1至2個N及/或O原子之單環狀飽和雜環，其可被A、OA、OH、Hal及/或=O(羰基氧)單-或二取代，A 表示具有1-10個C原子之未分枝或分枝狀烷基，其中1-7個H原子可被F置換，及/或其中一或兩個非 相鄰CH2 基團可被O、NH、S、SO、SO2 及/或被CH=CH基團置換，或具有3-7個C原子之環狀烷基，Hal 表示F、Cl、Br或I，m 表示0,1或2，n 表示0,1,2,3或4，p 表示1,2,3或4，以及其藥學上可使用之鹽、互變異構物及立體異構物，包括其呈所有比例之混合物。
  2. 如請求項1之化合物，其中Ar 表示苯基、萘基或聯苯基，其每一個為未經取代，或被A、Hal、CN、S(O)m A、NR3 COA、CON(R3 )2 、O[C(R3 )2 ]n N(R3 )2 、[C(R3 )2 ]n OR3 、CONR3 [C(R3 )2 ]n N(R3 )2 及/或CONR3 [C(R3 )2 ]n Het單-、二-或三取代，以及其藥學上可使用之鹽、互變異構物及立體異構物，包括其呈所有比例之混合物。
  3. 如請求項1之化合物，其中R4 ,R4’ 表示H，以及其藥學上可使用之鹽、互變異構物及立體異構物，包括其呈所有比例之混合物。
  4. 如請求項1之化合物，其中Het 表示具有1至4個N、O及/或S原子之單-、雙-或三環狀飽和、不飽和或芳族雜環，其可為未經取代， 或被A、CHO、COOR3 、CON(R3 )2 、[C(R3 )2 ]n Het1 、[C(R3 )2 ]n OR3 、[C(R3 )2 ]n N(R3 )2 、O[C(R3 )2 ]n Het1 及/或=O(羰基氧)單-、二-、三-、四-或五取代，且其中環氮可被氧化，以及其藥學上可使用之鹽、互變異構物及立體異構物，包括其呈所有比例之混合物。
  5. 如請求項1之化合物，其中Het1 表示具有1至2個N及/或O原子之單環狀飽和雜環，其可被A及/或=O(羰基氧)單-或二取代，以及其藥學上可使用之鹽、互變異構物及立體異構物，包括其呈所有比例之混合物。
  6. 如請求項1之化合物，其中A 表示具有1-8個C原子之未分枝或分枝狀烷基，其中1-7個H原子可被F及/或Cl置換，以及其藥學上可使用之鹽、互變異構物及立體異構物，包括其呈所有比例之混合物。
  7. 如請求項1之化合物，其中R1 表示Ar或苯并-2,1,3-噻二唑基，以及其藥學上可使用之鹽、互變異構物及立體異構物，包括其呈所有比例之混合物。
  8. 如請求項1之化合物，其中R3 表示H、甲基、乙基或丙基，以及其藥學上可使用之鹽、互變異構物及立體異構物，包括其呈所有比例之混合物。
  9. 如請求項1之化合物，其中Het 表示六氫吡啶基、六氫吡基、四氫吡咯基、嗎福啉基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、嗒基、吡基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲哚基、苯并-1,3-二氧伍圜烯基、吲唑基、氮雙環并[3.2.1]辛基、氮雙環并[2.2.2]辛基、四氫咪唑基、一氮七圜烷基或苯并-2,1,3-噻二唑基，其每一個為未經取代，或被A、CHO、COOR3 、CON(R3 )2 、[C(R3 )2 ]n Het1 、[C(R3 )2 ]n OR3 、[C(R3 )2 ]n N(R3 )2 、O[C(R3 )2 ]n Het1 及/或=O(羰基氧)單-、二-、三-、四-或五取代，且其中環氮可被氧化，以及其藥學上可使用之鹽、互變異構物及立體異構物，包括其呈所有比例之混合物。
  10. 如請求項1之化合物，其中Het1 表示四氫吡咯基、六氫吡啶基、六氫吡基或嗎福啉基，其每一個為未經取代，或被A及/或=O(羰基氧)單-或二取代，以及其藥學上可使用之鹽、互變異構物及立體異構物，包括其呈所有比例之混合物。
  11. 如請求項1之化合物，其中R1 表示Ar或Het，R2 表示嘧啶基、嗒基、吡啶基、1,3-烷基、嗎 福啉基、六氫吡啶基或六氫吡基，其各係經N=CR3 N(R3 )2 、CN、COOR3 、[C(R3 )2 ]n N(R3 )2 、[C(R3 )2 ]n Het、O[C(R3 )2 ]p OR3 、O[C(R3 )2 ]n N(R3 )2 、O[C(R3 )2 ]n C≡C[C(R3 )2 ]n N(R3 )2 、O[C(R3 )2 ]n N+ O- (R3 )2 、O[C(R3 )2 ]n Het、NR3 [C(R3 )2 ]n N(R3 )2 、NR3 [C(R3 )2 ]n Het、[C(R3 )2 ]n NHCO-[C(R3 )2 ]n N(R3 )2 、[C(R3 )2 ]n NHCO[C(R3 )2 ]n Het、CONR3 [C(R3 )2 ]n N(R3 )2 、CONR3 [C(R3 )2 ]n NR3 COOA、CONR3 [C(R3 )2 ]n OR3 、CONR3 [C(R3 )2 ]n Het、COHet、CH=CH-COOR3 及/或CH=CH-N(R3 )2 單-、二-或三取代，R3 表示H、甲基、乙基或丙基，R4 ,R4’ 表示H，Ar 表示苯基、萘基或聯苯基，其每一個為未經取代，或被A、Hal、CN、S(O)m A、NR3 COA、CON(R3 )2 、O[C(R3 )2 ]n N(R3 )2 、[C(R3 )2 ]n OR3 、CONR3 [C(R3 )2 ]n N(R3 )2 及/或CONR3 [C(R3 )2 ]n Het單-、二-或三取代，Het 表示六氫吡啶基、六氫吡基、四氫吡咯基、嗎福啉基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、嗒基、吡基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲哚基、苯并-1,3-二氧伍圜烯基、吲唑基、氮雙環并[3.2.1]辛基、氮-雙環并[2.2.2]辛基、四氫咪唑基、一氮七圜烷基或苯并-2,1,3-噻二唑基，其每 一個為未經取代，或被A、CHO、COOR3 、CON(R3 )2 、[C(R3 )2 ]n Het1 、[C(R3 )2 ]n OR3 、[C(R3 )2 ]n N(R3 )2 、O[C(R3 )2 ]n Het1 及/或=O(羰基氧)單-、二-、三-、四-或五取代，且其中環氮可被氧化，Het1 表示四氫吡咯、六氫吡啶、六氫吡或嗎福啉，其每一個為未經取代，或被A及/或=O(羰基氧)單-或二-取代，A 表示具有1-8個C原子之未分枝或分枝狀烷基，其中1-7個H原子可被F及/或Cl置換，Hal 表示F、Cl、Br或I，m 表示0,1或2，n 表示0,1,2,3或4，p 表示1,2,3或4，以及其藥學上可使用之鹽、互變異構物及立體異構物，包括其呈所有比例之混合物。
  12. 如請求項1之化合物，其係選自以下組群 以及其藥學上可使用之鹽、互變異構物及立體異構物，包括其呈所有比例之混合物。
  13. 一種製備如請求項1-12中任一項之式I化合物以及其藥學上可使用之鹽、互變異構物及立體異構物之方法，其特徵在於a)使式II化合物 其中R1 具有請求項1中所指示之意義， 與式III化合物反應 其中R2 ,R3 ,R4 及R4’ 均具有請求項1中所指示之意義且L 表示Cl、Br、I或自由態或經反應性官能基改質之OH基團，或b)使基團R2 轉化成另一種基團R2 ，其方式是i)使二唑基轉化成嘧啶基，ii)使胺基醯化或烷基化，iii)使羥基醚化，或c)經由以溶劑分解或氫解劑之處理，使其自其官能性衍生物之一釋出，及/或使式I之鹼或酸轉化成其鹽之一。
  14. 一種藥劑，其包含至少一種如請求項1-12中任一項之式I化合物及/或其藥學上可使用之鹽、互變異構物及立體異構物，包括其呈所有比例之混合物，以及視情況選用之賦形劑及/或佐劑。
  15. 一種如請求項1-12中任一項之化合物以及其藥學上可使用之鹽、互變異構物及立體異構物且包括其呈所有比例之 混合物於藥劑製備上之用途，該藥劑係用於治療其中激酶訊息轉導之抑制、調節及/或調制係扮演一項角色之疾病。
  16. 如請求項15之用途，其中該藥劑係用於治療會藉由如請求項1-12之化合物抑制酪胺酸激酶所影響之疾病。
  17. 如請求項15之用途，其中該藥劑係用於治療會藉由如請求項1-12中任一項之化合物抑制Met激酶所影響之疾病。
  18. 如請求項16或17之用途，其中欲被治療之疾病為固態腫瘤。
  19. 如請求項18之用途，其中固態腫瘤係來自鱗狀上皮、膀胱、胃、腎臟、頭部與頸部、食道、子宮頸、甲狀腺、腸、肝臟、腦部、前列腺、泌尿生殖道、淋巴系統、喉及/或肺臟之腫瘤組群。
  20. 如請求項18之用途，其中固態腫瘤係來自單核血球白血病、肺臟腺癌、小細胞肺癌、胰癌、神經膠質母細胞瘤及乳癌之組群。
  21. 如請求項19之用途，其中固態腫瘤係來自肺臟腺癌、小細胞肺癌、胰癌、神經膠質母細胞瘤、結腸癌及乳癌之組群。
  22. 如請求項16或17之用途，其中欲被治療之疾病為血液與免疫系統之腫瘤。
  23. 如請求項22之用途，其中腫瘤係來自急性髓樣白血病、慢性髓樣白血病、急性淋巴白血病及/或慢性淋巴白血病之組群。
  24. 一種藥劑，其包含至少一種如請求項1至12中任一項之式 I化合物及/或其藥學上可使用之鹽及立體異構物，包括其呈所有比例之混合物，以及至少一種其他藥劑活性成份。
  25. 一種套組(套件)，其包含以下之個別包裝(a)有效量之如請求項1至12中任一項之式I化合物及/或其藥學上可使用之鹽及立體異構物，包括其呈所有比例之混合物，與(b)有效量之其他藥劑活性成份。
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