KR20100031531A

KR20100031531A - 종양 치료를 위한 ｍｅｔ 키나아제 억제제로서의 2-옥소-3-벤질-벤족사졸-2-온 유도체 및 관련 화합물

Info

Publication number: KR20100031531A
Application number: KR1020107000014A
Authority: KR
Inventors: 올리버 샤트; 디에터 도르슈; 프랑크 슈티버; 안드레 블라우카트
Original assignee: 메르크 파텐트 게엠베하
Priority date: 2007-06-06
Filing date: 2008-05-08
Publication date: 2010-03-22
Also published as: AU2008258366B2; TW200848030A; DE102007026341A1; AU2008258366A1; EP2150551B1; CA2689554C; EA200901611A1; AR066892A1; EP2150551A1; CN101679401B; CA2689554A1; US8431572B2; BRPI0812293A2; IL202505A; PE20090770A1; MX2009013077A; US20110263596A1; CN101679401A; ZA201000085B; US8071593B2

Abstract

하기 식 (I)의 화합물은 티로신 키나아제, 특히 Met 키나아제의 억제제이고, 특히 종양의 치료를 위해 사용될 수 있다:

[식 중, R¹, R², R³, R^3', R⁴, R^4', E, E', E'' 및 E''' 는 청구항 제 1 항에 지시된 의미를 가짐].

Description

종양 치료를 위한 ＭＥＴ 키나아제 억제제로서의 2-옥소-3-벤질-벤족사졸-2-온 유도체 및 관련 화합물 {2-OXO-3-BENZYL-BENZOXAZOL-2-ONE DERIVATIVES AND RELATED COMPOUNDS AS MET KINASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF TUMORS}

본 발명은 유익한 특성을 갖는, 특히는 약제의 제조를 위해 사용될 수 있는 신규 화합물의 발견을 목적으로 한다.

본 발명은 키나아제, 특히는 티로신 키나아제 및/또는 세린/트레오닌 키나아제에 의한 신호 전달의 억제, 조절 및/또는 조정 역할을 하는 화합물 및 화합물의 용도, 나아가 이러한 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 키나아제-유도성 질환의 치료를 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.

특히, 본 발명은 Met 키나아제에 의한 신호 전달의 억제, 조절 및/또는 조정 역할을 하는 화합물 및 화합물의 용도에 관한 것이다.

세포 조절이 영향을 받는 주요한 메카니즘 중 하나는 막을 가로지르는 세포외 신호 전달에 의한 것으로, 이는 세포 내 생화학적 경로를 차례로 조정한다. 단백질 인산화는 세포내 신호가 분자에서 분자로 전달되어 마침내 세포 반응을 유도하는 것에 의한 하나의 경로를 의미한다. 이러한 신호 전달의 단계적 반응은 고도로 조절되고 종종 중복되며, 이는 다수의 단백질 키나아제 및 포스파타아제의 존재로부터 증명된다. 단백질의 인산화는 세린, 트레오닌 또는 티로신 잔기에서 주로 발생하기 때문에, 단백질 키나아제는 이의 인산화 부위의 특이성에 의해, 즉 세린/트레오닌 키나아제 및 티로신 키나아제로 분류되어 왔다. 인산화는 세포 내 편재해 있는 과정이고, 세포 표현형은 이러한 경로의 활성에 의해 크게 영향을 받기 때문에, 현재는 다수의 질환 상태 및/또는 질환이 키나아제 단계적 반응의 분자 구성요소 내 비정상적인 활성화 또는 기능적 돌연변이에 기인한다고 여겨지고 있다. 그 결과, 이러한 단백질 및 이의 활성을 조정할 수 있는 화합물의 특성화에 주로 관심을 두고 있다 (참조: [Weinstein-Oppenheimer 외, Pharma. &. Therap., 2000, 88, 229-279]).

인간 종양형성에서 수용체 티로신 키나아제 Met 의 역할 및 HGF (간세포 성장 인자)의존성 Met 활성화의 억제 가능성이 [S. Berthou 외, Oncogene, Vol. 23, No. 31, pages 5387-5393 (2004)]에 기술되어 있다. 여기에 기술된 억제제 SU11274, 피롤-인돌린 화합물은 암과 싸우는데 잠재적으로 적합하다.

암 치료법을 위한 또 다른 Met 키나아제 억제제가 [J.G. Christensen 외, Cancer Res. 2003, 63(21), 7345-55]에 기술되어 있다.

암과 싸우는 또 다른 티로신 키나아제 억제제가 [H.　Hov 외, Clinical Cancer Research Vol. 10, 6686-6694 (2004)]에 보고되어 있다. 화합물 PHA-665752, 인돌 유도체는 HGF 수용체 c-Met 에 대항하여 개발되었다. 나아가 여기에는 HGF 및 Met 이 다양한 형태의 암, 예컨대, 예를 들어, 다발 골수종의 악성 진행에 상당한 영향을 준다고 보고되어 있다.

따라서, 특히 티로신 키나아제 및/또는 세린/트레오닌 키나아제, 특히 Met 키나아제에 의한 신호 전달을 억제, 조절 및/또는 조정하는 소화합물의 합성이 바람직하고, 이는 본 발명의 목적이다.

본 발명에 따른 화합물 및 이의 염은 상당한 내성이 있지만, 매우 유익한 약리학적 특성을 갖는 것으로 발견되었다.

본 발명은 특히 Met 키나아제에 의한 신호 전달을 억제, 조절 및/또는 조정하는 식 I 의 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 조성물, 및 포유동물에서의 Met 키나아제-유도성 질환 및 호소증상, 예컨대 혈관형성, 암, 종양 형성, 성장 및 증식, 동맥경화증, 시각 질환, 예컨대 노년성 황반변성, 맥락막 혈관신생 및 당뇨 망막병증, 염증성 질환, 관절염, 혈전증, 섬유증, 사구체신염, 신경변성, 건선, 재협착, 상처 치료, 이식 거부반응, 대사성 질환 및 면역계 질환, 또한 자가면역 질환, 간경변증, 당뇨병 및 혈관 질환, 또한 불안전성 및 투과성 등의 치료를 위한 이의 사용 방법에 관한 것이다.

고형 종양, 특히는 빨리 성장하는 종양은 Met 키나아제 억제제로 치료될 수 있다. 이러한 고형 종양에는 단핵구성 백혈병, 뇌, 비뇨 생식기, 림프계, 위, 후두 및 폐 샘암종 및 소세포 폐 암종을 포함하는 폐 암종이 포함된다.

본 발명은 비조절된 또는 교란된 Met 키나아제 활성과 관련된 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 Met 키나아제의 조절, 조정 또는 억제 방법에 관한 것이다. 특히는, 식 I 의 화합물은 또한 특정 형태의 암의 치료에서 이용될 수 있다. 나아가 식 I 의 화합물은 현존하는 특정 암 화학요법에서 부가적인 또는 상승적인 효과를 제공하는데 사용되고/되거나, 현존하는 특정 암 화학요법 및 방사선요법의 효능을 복구하는데 사용될 수 있다.

나아가 식 I 의 화합물은 Met 키나아제의 활성 또는 발현의 분리 및 연구를 위해 사용될 수 있다. 또한, 상기 화합물은 비조절된 또는 교란된 Met 키나아제 활성과 관련된 질환을 위한 진단 방법에서의 사용을 위해 특히 적합하다.

본 발명에 따른 화합물은 이종이식 종양 모델에서, 생체 내 항증식성 작용을 갖는다고 제시될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 과증식성 질환이 있는 환자에게, 예를 들어 종양 성장의 억제, 림프 증식성 질환과 관련된 염증의 감소, 이식 거부반응 또는 조직 회복에 의한 신경학적 손상 등을 억제하기 위해 투여된다. 본 발명의 화합물은 예방적 또는 치료적 목적을 위해 적합하다. 본원에서 사용된 바, 용어 "치료" 는 질환의 예방 및 선재한 상태의 치료를 모두 언급하는 것으로 사용된다. 증식의 예방은 현재 발생된 질환의 발전 전에, 예를 들어 종양 성장의 예방, 전이 성장의 예방, 심혈관 수술과 관련된 재협착의 감소 등을 위해, 본 발명에 따른 화합물의 투여에 의해 달성된다. 대안적으로는, 상기 화합물은 환자의 임상적 증후를 안정화 또는 개선시킴에 의해 진행중인 질환의 치료를 위해 사용된다.

숙주 또는 환자는 임의의 포유동물 종, 예를 들어 영장류 종, 특히 인간; 마우스, 래트 및 햄스터를 포함하는 설치류; 토끼; 말, 소, 개, 고양이, 등이 포함될 수 있다. 동물 모델은 인간 질환의 치료를 위한 모델을 제공하는 실험 연구를 위해 관심이 있다.

본 발명에 따른 화합물로 치료되는 특정한 세포의 감수성은 시험관 내 시험에 의해 결정될 수 있다. 통상적으로는, 세포의 배양은 활성제가 세포 사멸을 유도 또는 이동을 억제하는데 충분한 기간, 통상적으로 약 1 시간 내지 1 주 동안, 다양한 농도에서, 본 발명에 따른 화합물과 조합된다. 시험관 내 시험은 생검 시료로부터 배양된 세포를 사용하여 수행될 수 있다. 그 후, 처리 후 남아있는 생균을 계산한다.

투여량은 사용되는 특정한 화합물, 특정한 질환, 환자의 상태, 등에 따라 달라진다. 치료적 투여량은 통상적으로는 환자의 생존 능력이 유지되는 동안, 대상 조직 내 비(非)바람직한 세포 개체수를 상당히 감소시키는데 충분하다. 치료는 일반적으로는, 예를 들어 세포 부하의 약 50% 이상의 감소인, 상당한 감소를 발생시킬 때까지 지속되고, 본질적으로는 생체 내에 비바람직한 세포가 더 이상 검출되지 않을 때까지 지속될 수 있다.

신호 전달 경로의 규명 및 다양한 신호 전달 경로 사이의 상호작용의 검출을 위하여, 많은 과학자들이 적합한 모델 또는 모델계, 예를 들어 세포 배양 모델 (예를 들어 [Khwaja 외, EMBO, 1997, 16, 2783-93]) 및 유전자이식 동물의 모델 (예를 들어 [White 외, Oncogene, 2001, 20, 7064-7072])을 개발해 왔다. 신호 전달 단계적 반응 중 특정 단계의 결정을 위해, 상호작용하는 화합물이 신호를 조정하기 위해 사용될 수 있다 (예를 들어 [Stephens 외, Biochemical J., 2000, 351, 95-105]). 본 발명에 따른 화합물은 또한 동물 및/또는 세포 배양 모델 또는 본 명세서에서 언급된 임상적 질환에서, 키나아제-의존성 신호 전달 경로 시험을 위한 시약으로서 사용될 수 있다.

상기 키나아제 활성의 측정은 당업계의 숙련된 자에게 널리 공지되어 있는 기술이다. 기질, 예를 들어 히스톤(histone) (예를 들어 [Alessi 외, FEBS Lett. 1996, 399, 3, pages 333-338]) 또는 염기성 미엘린(myelin) 단백질을 사용하는 키나아제 활성의 결정을 위한 일반적인 시험 시스템은 문헌 (예를 들어 [Campos-Gonzalez, R. 및 Glenney, Jr., J.R. 1992, J. Biol. Chem. 267, page 14535])에 기술되어 있다.

키나아제 억제제의 규명을 위하여, 다양한 검정 시스템이 이용될 수 있다. 섬광 근접 측정법(scintillation proximity assay) (Sorg 외, J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) 및 섬광판(flashplate) 검정에서는, 기질로서 단백질 또는 펩티드의 γATP 로의 방사성 인산화를 측정한다. 억제성 화합물의 존재 하에서는, 감소된 방사성 신호가 검출되거나 신호가 전혀 검출되지 않는다. 나아가 균일 시간 분해성 형광 공명 에너지 전달법(homogeneous time-resolved fluorescence resonance energy transfer) (HTR-FRET) 및 형광 편광법 (FP) 기술이 검정 방법으로서 적합하다 (Sills 외, J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214).

기타 비(非)-방사성 ELISA 검정 방법은 특정한 포스포-항체 (포스포-AB)를 사용한다. 상기 포스포-AB 는 인산화 기질에만 결합한다. 이러한 결합은 2차 퍼옥시다아제-공액 항-양 항체를 사용하는 화학발광에 의해 검출될 수 있다 (Ross 외, 2002, Biochem. J.).

세포 증식 및 세포 사멸 (아폽토시스(apoptosis))의 탈조절(deregulation)과 관련된 많은 질환들이 있다. 관심있는 상태에는, 비제한적으로, 하기가 포함된다. 본 발명에 따른 화합물은, 예를 들어 신생내막 폐색성 병변의 경우에 있어서, 평활근 세포 및/또는 염증성 세포가 관의 내막층으로 증식 및/또는 이동하여, 관을 통해 제한된 혈류가 흐르도록 야기하는 다양한 상태의 치료를 위해 적합하다. 관심있는 폐색성 이식 혈관(occlusive graft vascular) 질환에는 죽상동맥경화증, 이식 후 관상동맥 질환, 정맥 이식 협착증, 항문부 보형물 재협착, 혈관형성술 또는 스텐트 배치 후 재협착, 등이 포함된다.

MET 키나아제 억제제에 관한 선행 기술

티아디아지논이 WO　03/037349 에 기술되어 있다.

암과 싸우는 4,5-디히드로피라졸이 WO　03/079973 A2 에 기술되어 있다.

퀴놀린 유도체가 EP　1　411　046 A1 에 기술되어 있다.

피롤-인돌린 유도체가 WO　02/096361 A2 에 개시되어 있다.

1-아실디히드로피라졸 유도체가 WO　2007/019933 에 공지되어 있다.

피리다지논 유도체가 WO　2006/010668 에 기술되어 있다.

치환된 5-페닐-3,6-디히드로-2-옥소-6H-1,3,4-티아디아진이 WO　2006/010285 에 공지되어 있다.

3,6-디히드로-2-옥소-6H-1,3,4-티아디아진 유도체가 WO　2006/010286 에 기술되어 있다.

또한, 기타 Met 키나아제 억제제가 WO　2005/004607, WO　2005/030140, WO　2006/014325, WO　2006/021881 및 WO　2006/021881 에 공지되어 있다.

발명의 요약

본 발명은 식 I 의 화합물 및 모든 비율의 이들의 혼합물을 포함하는, 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물, 염, 호변이성체 및 입체이성질체에 관한 것이다:

[식 중,

E, E', E'', E''' 는 각각, 서로 독립적으로, C 또는 N 을 나타내고,

R¹, R² 는 각각, 서로 독립적으로, H 또는 A 를 나타내고,

R¹ 및 R² 는 또한 함께 (CH₂)_p 를 나타내고, 이때 1 또는 2 개의 CH₂ 기(들)은 O 및/또는 NH 로 대체될 수 있고,

R³ 은 H, (CH₂)_nCONH₂, (CH₂)_nCONHA, (CH₂)_nCONAA', A, COA, OH, OA, CONH(CH₂)_mNH₂, CONH(CH₂)_mNHA, CONH(CH₂)_mNAA', CO(CH₂)_mNH₂, CO(CH₂)_mNHA, CO(CH₂)_mNAA', CO(CH₂)_mHet, CH(OH)A, CN, Het, Hal, CONH(CH₂)_mNA-COOA, SO₂A, NH(CH₂)_mNH₂, NH(CH₂)_mNHA, NH(CH₂)_mNAA', (CH₂)_nCOOH, (CH₂)_nCOOA, O(CH₂)_mNH₂, O(CH₂)_mNHA, O(CH₂)_mNAA', OHet, N=CH-NAA', N=CH-NHA, N=CH-NH₂, O(CH₂)_mHet, O(CH₂)_mOH, O(CH₂)_mOA, SO₂(CH₂)_mOH, OCH(A)CH₂Het, OCH₂CH(OH)CH₂NHA, OCH₂C(AA')CH₂NAA', OCH₂CH(A)CH₂NAA', OCH₂CH(OH)CH₂OH, O(CH₂)_mCONAA' 또는 O(CH₂)_mCOHet 을 나타내고,

R^3' 는 H 또는 Hal 을 나타내고,

R⁴ 는 Het¹, NHCOOR⁵, NHCONHR⁵, NHCOCONHR⁵, NO₂ 또는 NHCOA 를 나타내고,

R^4' 는 H 또는 Hal 을 나타내고,

R⁴ 및 R^4' 는 또한 함께 NHCONH 를 나타내고,

R⁵ 는 A, (CH₂)_mNH₂, (CH₂)_mNHA, (CH₂)_mNAA' 또는 (CH₂)_mHet 을 나타내고,

Het 은 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노- 또는 비시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내고, 이는 비치환되거나 또는 Hal, A, OR⁶, N(R⁶)₂, NO₂, CN, COOR⁶, CON(R⁶)₂, NR³COA, NR⁶SO₂A, SO₂N(R⁶)₂, 피리딜, S(O)_mA, NHCOOA, NHCON(R⁶)₂, CHO, COA, =S, =NH, =NA 및/또는 =O (카르보닐 산소)로 단일-, 이중- 또는 삼중치환될 수 있고,

Het¹ 은 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노시클릭 방향족 헤테로사이클을 나타내고, 이는 비치환되거나 또는 각각의 경우에 서로 독립적으로, R³ 으로 단일-, 이중- 또는 삼중치환될 수 있고,

R⁶ 은 H 또는 A 를 나타내고,

A, A' 는 각각, 서로 독립적으로, 탄소수 1-10 인 비분지형 또는 분지형 알킬 (이때 1-7 개의 H 원자는 OH, F, Cl 및/또는 Br 로 대체될 수 있고/있거나, 1 또는 2 개의 CH₂ 기는 O, S, SO, SO₂ 및/또는 CH=CH 기로 대체될 수 있음),

또는

탄소수 3-7 인 시클릭 알킬을 나타내고,

Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타내고,

m 은 1, 2, 3 또는 4 를 나타내고,

n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 를 나타내고,

p 는 1, 2, 3, 4 또는 5 를 나타내고,

R³ 이 E' 와 결합하고, R^3' 가 E'' 와 결합하는 경우,

R³ 및 R^3' 는 또한 함께 CH=CH-CH=CH 를 나타냄].

본 발명은 또한 상기 화합물의 광학 활성 형태 (입체이성질체), 거울상체, 라세미체, 부분입체이성질체 및 수화물 및 용매화물에 관한 것이다. 용어 화합물의 용매화물은 이들의 상호 인력에 의해 형성된, 상기 화합물 상의 불활성 용매 분자의 모임을 의미한다. 용매화물은, 예를 들어, 단일- 또는 이중수화물 또는 알콕시드이다.

용어 약학적으로 사용가능한 유도체는, 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물의 염 및 또한 소위 전구약물 화합물을 의미한다.

용어 전구약물 유도체는, 예를 들어, 알킬 또는 아실기, 당류 또는 올리고펩티드로 변형되고, 유기체 내에서 빠르게 절단되어, 본 발명에 따른 유효한 화합물을 형성하는 식 I 의 화합물을 의미한다.

상기에는 또한, 예를 들어 [Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)]에 기술된 바와 같은 본 발명에 따른 화합물의 생물분해성 중합체 유도체가 포함된다.

표현 "유효량" 은, 예를 들어, 연구원 또는 의사에 의해 추구되는 또는 요구되는, 생물학적 또는 의학적 반응을 조직, 계, 동물 또는 인간에서 야기하는 약제 또는 약학적 활성 성분의 양을 나타낸다.

또한, 표현 "치료적 유효량" 은 이와 같은 양을 제시받지 않은 해당 대상체와 비교하여, 하기 결과를 갖는 양을 나타낸다:

질환, 증후군, 상태, 호소증상, 장애 또는 부작용의 향상된 치료, 치유, 예방 또는 제거 또는, 또한 질환, 호소증상 또는 장애의 사전 감소.

표현 "치료적 유효량" 은 또한 통상의 생리학적 기능을 증가시키는데 유효한 양을 포함한다.

본 발명은 또한, 예를 들어 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 또는 1:1000 비율로의, 예를 들어 2 가지 부분입체이성질체의 혼합물인, 식 I 의 화합물의 혼합물의 용도에 관한 것이다.

상기는 특히 바람직하게는 입체이성질체 화합물의 혼합물이다.

본 발명은 식 I 의 화합물 및 이의 염 및 하기를 특징으로 하는, 청구항 제 1 항 내지 제 11 항에 따른 식 I 의 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변이성체 및 입체이성질체의 제조 방법에 관한 것이다:

a) 식 II 의 화합물을

[식 중, E, E', E'', E''', R³ 및 R^3' 는 청구항 제 1 항에 지시된 의미를 가짐],

식 III 의 화합물과 반응시킴;

[식 중, R¹, R², R⁴ 및 R^4' 는 청구항 제 1 항에 지시된 의미를 갖고,

L 은 Cl, Br, I 또는 유리된 또는 반응적으로 기능적으로 변형된 OH 기를 나타냄],

또는

b) 라디칼 R³ 및/또는 R⁴ 를 하기에 의해 또 다른 라디칼 R³ 및/또는 R⁴ 로 전환시킴:

i) 아미노기의 아실화,

ii) 카르복실기의 아미드로의 전환,

및/또는

식 I 의 염기 또는 산을 이의 염 중 하나로 전환시킴.

상기 및 하기에서, 라디칼들 R¹, R², R³, R^3', R⁴, R^4', E, E', E'' 및 E''' 는 달리 언급되지 않는 한, 식 I 에 지시된 의미를 갖는다.

약어:

TFA 트리플루오로아세트산

DCM 디클로로메탄

A, A' 는, 각각의 경우 서로 독립적으로, 비분지형 (선형) 또는 분지형이고, 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 인 알킬을 나타낸다. 바람직하게는 메틸, 나아가 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 나아가 또한 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필, 나아가 바람직하게는, 예를 들어, 트리플루오로메틸을 나타낸다.

매우 특히 바람직하게는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 인 알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 또는 1,1,1-트리플루오로에틸을 나타낸다.

시클릭 알킬 (시클로알킬)은 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 나타낸다.

추가적인 치환에 관계없이, Het 은, 예를 들어, 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 나아가 바람직하게는 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 5-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 3- 또는 4-피리다지닐, 피라지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 4- 또는 5-이소인돌릴, 인다졸릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤족사졸릴, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7- 벤즈이속사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소티아졸릴, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈-2,1,3-옥사디아졸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀릴, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-신놀릴, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐, 5- 또는 6-퀴녹살리닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-2H-벤조-1,4-옥사지닐, 보다 바람직하게는 1,3-벤조디옥솔-5-일, 1,4-벤조디옥산-6-일, 2,1,3-벤조티아디아졸-4-, -5-일 또는 2,1,3-벤족사디아졸-5-일 또는 디벤조푸라닐을 나타낸다.

헤테로시클릭 라디칼은 또한 부분적으로 또는 전체적으로 수소화될 수 있다.

추가적인 치환에 관계없이, 따라서 Het 은 또한, 예를 들어, 2,3-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴, 2,5-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 5-푸릴, 테트라히드로-2- 또는 -3-푸릴, 1,3-디옥솔란-4-일, 테트라히드로-2- 또는 -3-티에닐, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 2,5-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐, 테트라히드로-1-, -2- 또는 -4-이미다졸릴, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피라졸릴, 테트라히드로-1-, -3- 또는 -4-피라졸릴, 1,4-디히드로-1-, -2-, -3- 또는 -4-피리딜, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐, 2-, 3- 또는 4-모르폴리닐, 테트라히드로-2-, -3- 또는 -4-피라닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥산-2-, -4- 또는 -5-일, 헥사히드로-1-, -3- 또는 -4-피리다지닐, 헥사히드로-1-, -2-, -4- 또는 -5-피리미디닐, 1-, 2- 또는 3-피페라지닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-이소퀴놀릴, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8- 3,4-디히드로-2H-벤조-1,4-옥사지닐, 나아가 바람직하게는 2,3-메틸렌디옥시페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 2,3-에틸렌디옥시페닐, 3,4-에틸렌디옥시페닐, 3,4-(디플루오로메틸렌디옥시)페닐, 2,3-디히드로벤조푸란-5- 또는 6-일, 2,3-(2-옥소메틸렌디옥시)페닐 또는 또한 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-6- 또는 -7-일, 나아가 바람직하게는 2,3-디히드로벤조푸라닐, 2,3-디히드로-2-옥소푸라닐, 3,4-디히드로-2-옥소-1H-퀴나졸리닐, 2,3-디히드로벤족사졸릴, 2-옥소-2,3-디히드로벤족사졸릴, 2,3-디히드로벤즈이미다졸릴, 1,3-디히드로인돌, 2-옥소-1,3-디히드로인돌 또는 2-옥소-2,3-디히드로벤즈이미다졸릴을 나타낼 수 있다.

추가적인 구현예에서, Het 은 바람직하게는 1 내지 3 개의 N, O 및/또는 S 원자를 가진 모노- 또는 비시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내고, 이는 비치환되거나 또는 A, 피리딜 및/또는 =O (카르보닐 산소)로 단일-, 이중- 또는 삼중치환될 수 있다.

Het 은 특히 바람직하게는 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴린-4-일, 피페라지닐, 1,3-옥사졸리딘-3-일, 이미다졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 푸라닐, 피리딜, 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일, 피리다지닐, 디히드로피리다지닐 또는 피라졸릴을 나타내고, 이때 상기 라디칼은 또한 A, 피리딜 및/또는 =O (카르보닐 산소)로 단일- 또는 이중치환될 수 있다.

추가적인 치환에 관계없이, Het¹ 은, 예를 들어, 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 -5-이소티아졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 나아가 바람직하게는 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 5-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 3- 또는 4-피리다지닐 또는 피라지닐을 나타낸다.

Het¹ 은 특히 바람직하게는 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 -5-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 3- 또는 4-피리다지닐 또는 피라지닐을 나타내고, 이들은 각각 비치환되거나 또는 A, O(CH₂)_mNH₂, O(CH₂)_mNHA, O(CH₂)_mNAA', Het, OHet, N=CH-NAA', N=CH-NHA, N=CH-NH₂, O(CH₂)_mHet, OCH(A)CH₂Het, OCH₂CH(OH)CH₂NHA, O(CH₂)_mCOHet, O(CH₂)_mCONAA', OCH₂C(AA')CH₂NAA', OCH₂CH(A)CH₂NAA', OCH₂CH(OH)CH₂OH 및/또는 CONH(CH₂)_mNAA' 로 단일- 또는 이중치환된다.

E 는 C 또는 N 을 나타내고; E', E'', E''' 는 바람직하게는 C 를 나타낸다.

R⁶ 은 바람직하게는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 tert-부틸을 나타낸다.

Hal 은 바람직하게는 F, Cl 또는 Br, 또한 I 를 나타내고, 특히 바람직하게는 F 또는 Cl 을 나타낸다.

본 발명에 걸쳐, 한 번 이상 존재한 모든 라디칼은 동일 또는 상이할 수 있으며, 즉 서로 독립적이다.

식 I 의 화합물은 하나 이상의 카이랄 중심을 가질 수 있고, 따라서 다양한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 식 I 은 이러한 모든 형태를 포함한다.

따라서, 본 발명은, 특히는, 하나 이상의 상기 라디칼이 상기 지시된 바람직한 의미 중 하나를 갖는 식 I 의 화합물에 관한 것이다. 일부 바람직한 화합물의 군은 식 I 에 따르는 하기 하위식 Ia 내지 Ig 및 모든 비율의 이들의 혼합물을 포함하는, 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변이성체 및 입체이성질체로 표현될 수 있고, 이때 하기를 제외하고는, 더욱 상세하게 명시되지 않은 라디칼들은 식 I 에서 지시된 의미를 갖는다:

Ia 에서, A, A' 는 각각, 서로 독립적으로, 탄소수 1-10 인 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고, 이때 1-7 개의 H 원자는 OH, F 및/또는 Cl 로 대체될 수 있고;

Ib 에서, Het 은 1 내지 3 개의 N, O 및/또는 S 원자를 가진 모노- 또는 비시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내고, 이는 비치환되거나 또는 A, 피리딜 및/또는 =O (카르보닐 산소)로 단일-, 이중- 또는 삼중치환될 수 있고;

Ic 에서, Het¹ 는 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 -5-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 3- 또는 4-피리다지닐 또는 피라지닐을 나타내고, 이들은 각각 비치환되거나 또는 A, O(CH₂)_mNH₂, O(CH₂)_mNHA, O(CH₂)_mNAA', Het, OHet, N=CH-NAA', N=CH-NHA, N=CH-NH₂, O(CH₂)_mHet, OCH(A)CH₂Het, OCH₂CH(OH)CH₂NHA, O(CH₂)_mCOHet, O(CH₂)_mCONAA', OCH₂C(AA')CH₂NAA', OCH₂CH(A)CH₂NAA', OCH₂CH(OH)CH₂OH 및/또는 CONH(CH₂)_mNAA' 로 단일- 또는 이중치환되고;

Id 에서, Het 은 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴린-4-일, 피페라지닐, 1,3-옥사졸리딘-3-일, 이미다졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 푸라닐, 피리딜, 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일, 피리다지닐, 디히드로피리다지닐 또는 피라졸릴을 나타내고, 이때 상기 라디칼은 또한 A, 피리딜 및/또는 =O (카르보닐 산소)로 단일- 또는 이중치환될 수 있고;

Ie 에서, E 는 C 또는 N 을 나타내고,

E', E'', E''' 는 C 를 나타내고;

If 에서, R⁶ 은 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 tert-부틸을 나타내고;

Ig 에서, E 는 C 또는 N 을 나타내고,

E', E'', E''' 는 C 를 나타내고,

R¹, R² 는 각각, 서로 독립적으로, H 또는 A 를 나타내고,

R³ 은 H, (CH₂)_nCONH₂, (CH₂)_nCONHA, (CH₂)_nCONAA', A, COA, OH, OA, CONH(CH₂)_mNH₂, CONH(CH₂)_mNHA, CONH(CH₂)_mNAA', CO(CH₂)_mNH₂, CO(CH₂)_mNHA, CO(CH₂)_mNAA', CO(CH₂)_mHet, CH(OH)A, CN, Het, Hal, CONH(CH₂)_mNA-COOA, SO₂A, NH(CH₂)_mNH₂, NH(CH₂)_mNHA, NH(CH₂)_mNAA', (CH₂)_nCOOH, (CH₂)_nCOOA, O(CH₂)_mNH₂, O(CH₂)_mNHA, O(CH₂)_mNAA', OHet, N=CH-NAA', N=CH-NHA, N=CH-NH₂, O(CH₂)_mHet, SO₂(CH₂)_mOH, O(CH₂)_mOH 또는 O(CH₂)_mOA 를 나타내고,

R^3' 는 H 또는 Hal 을 나타내고,

R⁴ 는 Het¹, NO₂, NHCOA, NHCOOR⁵, NHCONHR⁵ 또는 NHCOCONHR⁵ 를 나타내고,

R^4' 는 H 또는 Hal 을 나타내고,

R⁴ 및 R^4' 는 또한 함께 NHCONH 를 나타내고,

Het 은 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴린-4-일, 피페라지닐, 1,3-옥사졸리딘-3-일, 이미다졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 푸라닐, 피리딜, 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일, 피리다지닐, 디히드로피리다지닐 또는 피라졸릴을 나타내고, 이때 상기 라디칼은 또한 A, 피리딜 및/또는 =O (카르보닐 산소)로 단일- 또는 이중치환될 수 있고,

Het¹ 은 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 -5-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 3- 또는 4-피리다지닐 또는 피라지닐을 나타내고, 이들은 각각 비치환되거나 또는 A, O(CH₂)_mNH₂, O(CH₂)_mNHA, O(CH₂)_mNAA', Het, OHet, N=CH-NAA', N=CH-NHA, N=CH-NH₂, O(CH₂)_mHet, OCH(A)CH₂Het, OCH₂CH(OH)CH₂NHA, O(CH₂)_mCOHet, O(CH₂)_mCONAA', OCH₂C(AA')CH₂NAA', OCH₂CH(A)CH₂NAA', OCH₂CH(OH)CH₂OH 및/또는 CONH(CH₂)_mNAA' 로 단일- 또는 이중치환되고,

A, A' 는 각각, 서로 독립적으로, 탄소수 1-10 인 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고, 이때 1-7 개의 H 원자는 OH, F 및/또는 Cl 로 대체될 수 있고,

Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타내고,

m 은 1, 2, 3 또는 4 를 나타내고,

n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 를 나타내고,

R³ 이 E' 와 결합하고, R^3' 가 E'' 와 결합하는 경우,

R³ 및 R^3' 는 또한 함께 CH=CH-CH=CH 를 나타냄.

식 I 의 화합물 및 또한 이의 제조를 위한 출발 물질은, 또한 문헌 (예를 들어 표준 방법으로, 예컨대 Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Method of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart)에 기술된 바와 같이, 공지된 및 상기 반응을 위해 적합한 반응 조건 하에서 정확하게, 원래 공지된 방법에 의해 제조된다. 본원에서 더욱 상세하게 언급되지 않은, 원래 공지된 변형들 또한 본원에서 사용될 수 있다.

식 II 및 III 의 출발 화합물들은 일반적으로는 공지되어 있다. 그러나, 이들이 신규한 경우, 원래 공지된 방법으로 제조될 수 있다.

식 I 의 화합물은 바람직하게는 식 II 의 화합물과 식 III 의 화합물의 반응에 의해 수득될 수 있다.

식 III 의 화합물에서, L 은 바람직하게는 Cl, Br, I 또는 유리된 또는 반응적으로 변형된 OH 기, 예컨대, 예를 들어, 활성화된 에스테르, 이미다졸리드 또는 탄소수 1-6 인 알킬술포닐옥시 (바람직하게는 메틸술포닐옥시 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시) 또는 탄소수 6-10 인 아릴술포닐옥시 (바람직하게는 페닐- 또는 p-톨릴술포닐옥시)를 나타낸다.

상기 반응은 일반적으로는 산-결합제, 바람직하게는 유기 염기, 예컨대 DIPEA, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 피리딘 또는 퀴놀린 존재 하에서 수행된다.

알칼리 또는 알칼리 토금속 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염 또는 상기 알칼리 또는 알칼리 토금속, 바람직하게는 칼륨, 나트륨, 칼슘 또는 세슘의 약산의 또 다른 염의 부가가 또한 바람직할 수 있다.

사용되는 조건에 따라, 상기 반응 시간은 수 분 내지 14 일이고, 반응 온도는 약 -30℃ 내지 140℃, 통상적으로는 -10℃ 내지 90℃, 특히는 약 0℃ 내지 약 70℃ 이다.

적합한 불활성 용매의 예는 탄화수소, 예컨대 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌; 염소화 탄화수소, 예컨대 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소, 클로로포름 또는 디클로로메탄; 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란 (THF) 또는 디옥산; 글리콜 에테르, 예컨대 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (디글림(diglyme)); 케톤, 예컨대 아세톤 또는 부타논; 아미드, 예컨대 아세트아미드, 디메틸아세트아미드, 1-메틸피롤리디논 (NMP) 또는 디메틸포름아미드 (DMF); 니트릴, 예컨대 아세토니트릴; 술폭시드, 예컨대 디메틸술폭시드 (DMSO); 이황화탄소; 카르복실산, 예컨대 포름산 또는 아세트산; 니트로 화합물, 예컨대 니트로메탄 또는 니트로벤젠; 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 또는 상기 용매들의 혼합물이다. 특히 바람직한 것은 아세토니트릴, 디클로로메탄, NMP 및/또는 DMF 이다.

나아가 라디칼 R³ 및/또는 R⁴ 의 또 다른 라디칼 R³ 및/또는 R⁴ 로의 전환에 의해, 식 I 의 화합물을 또 다른 식 I 의 화합물로 전환시킬 수 있다.

예를 들어, 유리 아미노기를 유리하게는 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 THF 중에서, 및/또는 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 피리딘 존재 하에서, -60℃ 내지 +30℃ 의 온도에서, 산 염화물 또는 무수물을 사용하는 통상적인 방식으로 아실화할 수 있다.

나아가 옥시아미딘 유도체를 바람직하게는 THF 중에서, 버제스(Burgess) 시약을 사용하여, 60℃ 내지 80℃ 의 온도에서 고리화시켜, 옥사디아졸 유도체를 수득할 수 있다.

카르복실산을 또한 표준 조건 하에서, 바람직하게는 아민과의 반응에 의해 카르복사미드로 전환시킬 수 있다.

나아가 라디칼 R⁴ 의 또 다른 라디칼 R⁴ 로의 전환에 의해, 예를 들어 니트로기의 아미노기로의 환원에 의해 (예를 들어 불활성 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 중에서, 레이니(Raney) 니켈 또는 Pd/탄소 상에서의 수소화에 의해), 식 I 의 화합물을 또 다른 식 I 의 화합물로 전환시킬 수 있다.

약학적 염 및 기타 형태

본 발명에 따른 상기 화합물은 이의 최종 비(非)-염 형태로 사용될 수 있다. 한편, 본 발명은 또한 당업계에 공지된 절차에 의해 다양한 유기 및 무기 산 및 염기로부터 유래될 수 있는, 이의 약학적으로 허용가능한 염의 형태로의 상기 화합물의 용도를 포함한다. 식 I 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 형태는 대부분 통상적인 방법에 의해 제조된다. 식 I 의 화합물이 카르복실기를 함유하는 경우, 이의 적합한 염 중 하나는 상기 화합물과 적합한 염기와의 반응에 의해 해당 염기-부가 염을 수득함으로써 형성될 수 있다. 상기와 같은 염기는, 예를 들어, 수산화칼륨, 수산화나트륨 및 수산화리튬을 포함하는 알칼리 금속 수산화물; 알칼리 토금속 수산화물, 예컨대 수산화바륨 및 수산화칼슘; 알칼리 금속 알콕시드, 예를 들어 칼륨 에톡시드 및 나트륨 프로폭시드; 및 다양한 유기 염기, 예컨대 피페리딘, 디에탄올아민 및 N-메틸글루타민이다. 식 I 의 화합물의 알루미늄 염도 마찬가지로 포함된다. 특정 식 I 의 화합물의 경우, 산-부가 염은 상기 화합물을 약학적으로 허용가능한 유기 및 무기 산, 예를 들어 할로겐화수소, 예컨대 염화수소, 브롬화수소 또는 요오드화수소, 기타 미네랄산 및 이의 해당 염, 예컨대 술페이트, 니트레이트 또는 포스페이트 등, 및 알킬- 및 모노아릴술포네이트, 예컨대 에탄술포네이트, 톨루엔술포네이트 및 벤젠술포네이트, 및 기타 유기산 및 이의 해당 염, 예컨대 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 타르트레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 아스코르베이트 등으로 처리함에 의해 형성될 수 있다. 따라서, 약학적으로 허용가능한 식 I 의 화합물의 산-부가 염에는 하기가 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다: 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아르기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트 (베실레이트), 비술페이트, 비술피트, 브로마이드, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 카프릴레이트, 클로라이드, 클로로벤조에이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 디히드로젠포스페이트, 디니트로벤조에이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 갈락타레이트 (점액산으로부터), 갈락투로네이트, 글루코헵타노에이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 헤미숙시네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히푸레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 이소부티레이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메타포스페이트, 메탄술포네이트, 메틸벤조에이트, 모노히드로젠포스페이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 올레에이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 페닐아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 포스포네이트, 프탈레이트.

나아가, 본 발명에 따른 화합물의 염기 염에는 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 철(III), 철(II), 리튬, 마그네슘, 망간(III), 망간(II), 칼륨, 나트륨 및 아연 염이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 언급한 염 중에서, 바람직한 것은 암모늄; 알칼리 금속 염 나트륨 및 칼륨, 및 알칼리 토금속 염 칼슘 및 마그네슘이다. 약학적으로 허용가능한 유기 비(非)독성 염기로부터 유래한 식 I 의 화합물의 염에는 1차, 2차 및 3차 아민, 치환 아민 (또한 천연 발생 치환 아민 포함), 시클릭 아민, 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어 아르기닌, 베타인, 카페인, 클로로프로카인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민 (벤자틴), 디시클로헥실아민, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리도카인, 라이신, 메글루민, N-메틸-D-글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 푸린, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민 및 트리스(히드록시메틸)메틸아민 (트로메타민)의 염이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

염기성 질소-포함 기를 함유하는 본 발명의 화합물은 작용제, 예컨대 (C₁-C₄)알킬 할라이드, 예를 들어 메틸, 에틸, 이소프로필 및 tert-부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디(C₁-C₄)알킬 술페이트, 예를 들어 디메틸, 디에틸 및 디아밀 술페이트; (C₁₀-C₁₈)알킬 할라이드, 예를 들어 데실, 도데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 및 아릴(C₁-C₄)알킬 할라이드, 예를 들어 벤질 클로라이드 및 페네틸 브로마이드를 사용하여 4가화 될 수 있다. 본 발명에 따른 물 및 오일에 모두 용해성이 있는 화합물은 상기와 같은 염을 사용하여 제조될 수 있다.

바람직한 상기 언급한 약학적 염에는 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 베실레이트, 시트레이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 헤미숙시네이트, 히푸레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 이세티오네이트, 만델레이트, 메글루민, 니트레이트, 올레에이트, 포스포네이트, 피발레이트, 나트륨 포스페이트, 스테아레이트, 술페이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 티오말레이트, 토실레이트 및 트로메타민이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

특히 바람직한 것은 히드로클로라이드, 디히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 말레에이트, 메실레이트, 포스페이트, 술페이트 및 숙시네이트이다.

식 I 의 염기성 화합물의 산-부가 염은 유리된 염기 형태를 통상적인 방식으로 염을 형성시킬 수 있는, 충분한 양의 바람직한 산과 접촉시킴에 의해 제조된다. 상기 유리된 염기는 상기 염 형태를 염기와 접촉시키고, 통상적인 방식으로 유리된 염기를 단리함에 의해 재생될 수 있다. 상기 유리된 염기 형태는 특정 물리적 특성, 예컨대 극성 용매 중에서의 용해도에 있어서는 이의 해당 염 형태와 특정 측면이 상이하지만; 본 발명의 목적을 위해서, 상기 염은 다른 점에 있어서는 각각의 이의 유리된 염기 형태에 해당한다.

언급된 바와 같이, 식 I 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기-부가 염은 금속 또는 아민, 예컨대 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 또는 유기 아민과 함께 형성된다. 바람직한 금속은 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘이다. 바람직한 유기 아민은 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸-D-글루카민 및 프로카인이다.

본 발명에 따른 산성 화합물의 염기-부가 염은 유리된 산 형태를 통상적인 방식으로 염을 형성시킬 수 있는, 충분한 양의 바람직한 염기와 접촉시킴에 의해 제조된다. 상기 유리된 산은 상기 염 형태를 산과 접촉시키고, 통상적인 방식으로 유리된 산을 단리함에 의해 재생될 수 있다. 상기 유리된 산 형태는 특정 물리적 특성, 예컨대 극성 용매 중에서의 용해도에 있어서는 이의 해당 염 형태와 특정 측면이 상이하지만; 본 발명의 목적을 위해서, 상기 염은 다른 점에 있어서는 각각의 이의 유리된 산 형태에 해당한다.

본 발명에 따른 화합물이 상기 형태의 약학적으로 허용가능한 염의 형성이 가능한 하나 이상의 기를 함유하는 경우, 본 발명은 또한 복합 염을 포함한다. 통상적인 복합 염 형태에는, 예를 들어, 비타르트레이트, 디아세테이트, 디푸마레이트, 디메글루민, 디포스페이트, 디나트륨 및 트리히드로클로라이드가 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

상기 기술된 바에 관하여, 본 발명의 맥락에서 표현 "약학적으로 허용가능한 염" 은 특히 이러한 염 형태가 상기 활성 성분의 유리 형태 또는 이전에 사용된 상기 활성 성분의 임의의 기타 염 형태와 비교하여, 향상된 약동학적 특성을 활성 성분에 부여하는 경우, 이의 염 중 하나의 형태로의 식 I 의 화합물을 포함하는 활성 성분을 의미하는 것으로 볼 수 있다. 상기 활성 성분의 약학적으로 허용가능한 염 형태는 또한 이러한 활성 성분에게 이전에는 갖지 못했던 바람직한 약동학적 특성을 처음으로 제공할 수 있고, 심지어 신체 내 이의 치료적 효능에 있어서 상기 활성 성분의 약력학에 대한 긍정적인 효과를 가질 수 있다.

나아가 본 발명은 하나 이상의 식 I 의 화합물 및/또는 모든 비율의 이들의 혼합물을 포함하는, 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체, 및 임의로 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 약제에 관한 것이다.

약학적 제형물은 용량 단위 당 선결된 양의 활성 성분을 포함하는 용량 단위의 형태로 투여될 수 있다. 상기와 같은 단위는 치료될 상태, 투여 방법 및 환자의 연령, 체중 및 상태에 따라, 본 발명에 따른 화합물을, 예를 들어, 0.5　mg 내지 1 g, 바람직하게는 1　mg 내지 700　mg, 특히 바람직하게는 5　mg 내지 100　mg 을 포함할 수 있고, 또는 약학적 제형물은 용량 단위 당 선결된 양의 활성 성분을 포함하는 용량 단위의 형태로 투여될 수 있다. 바람직한 용량 단위 제형물은 상기 지시된 바와 같은, 1일 투여량 또는 부분-투여량, 또는 활성 성분의 이의 해당 분획을 포함하는 것이다. 나아가, 이러한 형태의 약학적 제형물은 약학 업계에 일반적으로 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.

약학적 제형물은 임의의 바람직한 적합한 방법, 예를 들어 경구적 (구강 또는 설하 포함), 직장, 비강, 국소적 (구강, 설하 또는 경피 포함), 질 또는 비경구적 (피하, 근육내, 정맥내 또는 피내 포함) 방법을 통한 투여를 위해 적합화될 수 있다. 상기와 같은 제형물은, 예를 들어, 활성 성분을 부형제(들) 또는 보조제(들)과 조합함에 의해, 약학 업계에 공지된 모든 방법을 사용하여 제조될 수 있다.

경구 투여에 적당한 약학적 제형물은, 예를 들어, 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비(非)-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액; 식용 발포체 또는 발포체 식품; 또는 수중유(oil-in-water) 액체 에멀젼 또는 유중수(water-in-oil) 액체 에멀젼과 같은 개별 단위로서 투여될 수 있다.

따라서, 예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태로의 경구 투여의 경우, 활성 성분 구성요소는 경구적, 비(非)독성 및 약학적으로 허용가능한 불활성 부형제, 예컨대, 예를 들어, 에탄올, 글리세롤, 물 등과 조합될 수 있다. 분말은 상기 화합물을 적합한 미세 크기로 세분하고, 이를 유사한 방식으로 세분된 약학적 부형제, 예컨대, 예를 들어, 식용 탄수화물, 예컨대, 예를 들어, 전분 또는 만니톨과 혼합하여 제조된다. 향미제, 보존제, 분산제 및 염료가 또한 존재할 수 있다.

캡슐은 상기 기술된 바와 같은 분말 혼합물을 제조하고, 이를 모양 지어진 젤라틴 쉘에 충전하여 제조된다. 유동화제 및 윤활제, 예컨대, 예를 들어, 고 분산성 실릭산, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 고체 형태의 폴리에틸렌 글리콜이 충전 작업 전에 상기 분말 혼합물에 첨가될 수 있다. 붕해제 또는 가용화제, 예컨대, 예를 들어, 아가-아가(agar-agar), 탄산칼슘 또는 탄산나트륨이 또한 캡슐 섭취 후 약제의 유용성을 향상시키기 위해 첨가될 수 있다.

또한, 바람직하거나 요구되는 경우, 적합한 결합제, 윤활제 및 붕해제 및 염료가 또한 상기 혼합물에 혼입될 수 있다. 적합한 결합제에는 전분, 젤라틴, 천연 당, 예컨대, 예를 들어, 글루코오스 또는 베타-락토오스, 옥수수로부터 제조된 감미제, 천연 및 합성 고무, 예컨대, 예를 들어, 아카시아, 트래거캔스 또는 나트륨 알기네이트, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 등이 포함된다. 이러한 용량 형태에 사용되는 윤활제에는 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 염화나트륨 등이 포함된다. 상기 붕해제에는 전분, 메틸셀룰로오스, 아가, 벤토나이트, 잔탄 검 등이 포함되며, 이에 제한되지 않는다. 상기 정제는, 예를 들어, 분말 혼합물의 제조, 상기 혼합물의 과립화 또는 가압 성형(dry-pressing), 윤활제 및 붕해제의 첨가 및 전체 혼합물을 압축하여 정제를 수득함으로써 제형화된다. 분말 혼합물은 적합한 방식으로 세분된 상기 화합물과 희석제 또는 상기 기술된 바와 같은 염기, 및 임의로 결합제, 예컨대, 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈, 분해 난연제, 예컨대, 예를 들어, 파라핀, 흡수 촉진제, 예컨대, 예를 들어, 4가 염, 및/또는 흡수제, 예컨대, 예를 들어, 벤토나이트, 카올린 또는 디칼슘 포스페이트와의 혼합에 의해 제조된다. 상기 분말 혼합물은 이를 결합제, 예컨대, 예를 들어, 시럽, 전분 페이스트, 아카디아 점액 또는 셀룰로오스 또는 중합체 물질의 용액으로 습윤화하고, 이를 분자체를 통해 압축시킴에 의해 과립화될 수 있다. 과립화의 대안으로서, 상기 분말 혼합물을 정제기를 통과시켜, 비(非)-균일한 모양의 덩어리를 수득하고, 이를 분쇄하여 과립을 형성시킬 수 있다. 상기 과립을 상기 정제 주형에 달라붙는 것을 예방하기 위해 스테아르산, 스테아레이트 염, 탈크 또는 미네랄 오일을 첨가하여 광택화시킬 수 있다. 그 후, 상기 광택화된 혼합물을 압축하여 정제를 수득한다. 본 발명에 따른 화합물을 또한 자유-유동성 불활성 부형제와 조합한 후, 과립화 또는 가압 성형 단계를 수행하지 않고 바로 압축하여 정제를 수득할 수 있다. 셸락 실링층, 당 또는 중합체 물질의 층 및 왁스의 광택층으로 이루어진 투명 또는 불투명 보호층이 존재할 수 있다. 염료를 상이한 용량 단위들을 구별가능하게 하기 위해 상기 코팅에 첨가할 수 있다.

경구 액체, 예컨대, 예를 들어, 용액, 시럽 및 엘릭시르는 사전 지정된 양의 화합물을 포함하는 정해진 양으로, 용량 단위의 형태로 제조될 수 있다. 시럽은 수용액 중에서 상기 화합물을 적합한 향미제와 함께 용해시킴으로써 제조될 수 있고, 반면 엘릭시르는 비(非)독성 알코올성 비히클을 사용하여 제조된다. 현탁액은 비(非)독성 비히클 중에서 상기 화합물의 분산에 의해 제형화될 수 있다. 가용화제 및 유화제, 예컨대, 예를 들어, 에톡실화 이소스테아릴 알코올 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에테르, 보존제, 향미 첨가제, 예컨대, 예를 들어, 페퍼민트 오일 또는 천연 감미제 또는 사카린, 또는 기타 인공 감미제 등이 또한 첨가될 수 있다.

경구 투여용 용량 단위 제형물은, 요구되는 경우, 마이크로캡슐 내에 캡슐화될 수 있다. 상기 제형물은 또한 예컨대, 예를 들어, 중합체, 왁스 등 중에 미립자 물질을 코팅 또는 삽입하여, 방출을 연장 또는 지연시키는 식으로 제조될 수 있다.

식 I 의 화합물 및 이의 염, 용매화물 및 생리학적으로 기능적인 유도체는 또한 리포좀 전달계, 예컨대, 예를 들어, 작은 단일라멜라 소포, 큰 단일라멜라 소포 및 다중라멜라 소포의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 다양한 인지질, 예컨대, 예를 들어, 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.

식 I 의 화합물 및 이의 염, 용매화물 및 생리학적으로 기능적인 유도체는 또한 개별적인 담체로서 단일클론 항체를 사용하여 전달되어, 상기 화합물 분자가 커플링될 수 있다. 상기 화합물은 또한 대상 약제 담체로서 용해성 중합체와 커플링될 수 있다. 상기와 같은 중합체는 팔미토일 라디칼로 치환된, 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미도페놀, 폴리히드록시에틸아스파르트아미도페놀 또는 폴리에틸렌 옥시드 폴리라이신을 포함할 수 있다. 나아가 상기 화합물은 약제의 조절된 방출을 달성하기 위해 적합한 생물분해성 중합체의 부류, 예를 들어 폴리락트산, 폴리-엡실론-카프로락톤, 폴리히드록시부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드록시피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 히드로겔의 가교된 또는 양친매성 블록 공중합체와 커플링될 수 있다.

경피 투여에 적당한 약학적 제형물은 수신자의 표피와의 광범위하고, 근접한 접촉을 위해 독립적인 플라스터(plaster)로서 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 상기 활성 성분은 [Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)]에 일반적인 용어로 기술된 바와 같은 이온영동법에 의한 플라스터로부터 전달될 수 있다.

국소적 투여에 적당한 약학적 화합물은 연고, 크림, 현탁액, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 젤, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로서 제형화될 수 있다.

안구 또는 기타 외부 조직, 예를 들어 구강 및 피부의 치료를 위하여, 상기 제형물은 바람직하게는 국소 연고 또는 크림으로서 도포된다. 연고로 제시된 제형물의 경우, 상기 활성 성분은 파라핀성 또는 물-혼화성 크림 기제와 함께 이용될 수 있다. 대안적으로는, 상기 활성 성분은 수중유 크림 기제 또는 유중수 기제를 포함하는 크림으로 제형화될 수 있다.

안구에의 국소 도포에 적당한 약학적 제형물에는 상기 활성 성분이 적합한 담체, 특히 수성 용매 중에 용해 또는 현탁된, 점안액이 포함된다.

구강 내 국소적 도포에 적당한 약학적 제형물은 로젠지, 향정(pastille) 및 구강세정액을 포함한다.

직장 투여에 적당한 약학적 제형물은 좌제 또는 관장제의 형태로 투여될 수 있다.

담체 물질이 고체인, 비강 투여에 적당한 약학적 제형물은, 예를 들어, 20-500 μ 범위의 입자 크기를 갖는 거친 분말을 포함하고, 이는 즉, 코 가까이에 둔 상기 분말을 함유한 용기로부터 비강 통과를 통한 신속한 흡입에 의해, 코로 흡입하는 방식으로 투여된다. 비강 스프레이 또는 담체 물질로서 액체를 포함한 점비액으로서 투여를 위해 적합한 제형물은 물 또는 오일 중의 활성 성분 용액을 포함한다.

흡입에 의한 투여에 적당한 약학적 제형물은 다양한 유형의 에어로졸 함유 가압 디스펜서, 분무기 또는 취입기에 의해 생성될 수 있는, 미세 미립자 분진 또는 미스트를 포함한다.

질 투여에 적당한 약학적 제형물은 페서리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 발포체 또는 스프레이 제형물로서 투여될 수 있다.

비경구 투여에 적당한 약학적 제형물에는 치료될 수신자의 혈액과 등장성이 되는 제형물로서의, 산화방지제, 완충액, 정균제 및 용질을 포함하는 수성 및 비(非)-수성 멸균 주사 용액; 및 현탁 매질 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비(非)-수성 멸균 현탁액이 포함된다. 상기 제형물은, 예를 들어 앰플 및 바이알에 밀봉되고, 냉동진공건조된 (동결건조된) 상태로 보관되어, 사용 직전 단지 멸균 담체 액체, 예를 들어 주사용수의 첨가만 요구되는 단일-투여량 또는 다중투여량 용기로 투여될 수 있다. 상기 방법에 따라 제조된 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.

상기에 특히 언급된 성분에 더하여, 상기 제형물은 또한 상기 특정한 유형의 제형물에 대한 당업계에 통상적인 기타 작용제를 포함할 수 있고; 따라서, 예를 들어, 경구 투여를 위해 적합한 제형물이 향미제를 포함할 수 있다는 것은 말할 필요도 없다.

식 I 의 화합물의 치료적 유효량은, 예를 들어, 동물의 연령 및 체중, 치료가 요구되는 정확한 상태, 및 이의 중증도, 제형물의 성질 및 투여 방법을 포함하는 다수의 인자에 따라 다르고, 궁극적으로는 치료하는 의사 또는 수의사에 의해 결정된다. 그러나, 예를 들어 결장 또는 유방 암종의 신생 성장의 치료를 위한 본 발명에 따른 화합물의 유효량은, 일반적으로는 1일 수신자 (포유동물)의 체중의 0.1 내지 100　mg/kg 의 범위이고, 특히 통상적으로는 1일 체중의 1 내지 10　mg/kg 의 범위이다. 따라서, 체중 70 kg의 성체 포유동물을 위한 1일 실제량은 통상적으로는 70 내지 700　mg 이고, 이러한 양은 1일 단일 투여량으로서 또는 통상적으로는 총 1일 투여량과 동일한, 1일 일련의 부분-투여량 (예컨대, 예를 들어, 2, 3, 4, 5 또는 6 번)으로서 투여될 수 있다. 이의 염 또는 용매화물 또는 생리학적으로 기능적인 유도체의 유효량은 원래 본 발명에 따른 화합물의 유효량의 분획으로서 결정될 수 있다. 상기 언급한 기타 상태의 치료를 위해 적합한 유사한 투여량이 추정될 수 있다.

본 발명은 나아가 하나 이상의 식 I 의 화합물 및/또는 모든 비율의 이들의 혼합물을 포함하는, 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체, 및 하나 이상의 추가적인 약제 활성 성분을 포함하는 약제에 관한 것이다.

본 발명은 또한 하기의 개별적인 팩(pack)으로 이루어진 세트 (키트)에 관한 것이다:

(a) 유효량의 식 I 의 화합물 및/또는 모든 비율의 이들의 혼합물을 포함하는, 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체, 및

(b) 유효량의 추가적인 약제 활성 성분.

상기 세트는 적합한 용기, 예컨대 박스, 개별적인 병, 봉지 또는 앰플을 포함한다. 상기 세트는, 예를 들어, 유효량의 식 I 의 화합물 및/또는 모든 비율의 이들의 혼합물을 포함하는, 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체 및 유효량의 용해 또는 동결건조된 형태로의 추가적인 약제 활성 성분을 각각 함유하는, 개별적인 앰플을 포함할 수 있다.

용도

본 발명의 화합물은 티로신 키나아제-유도성 질환의 치료에서, 포유동물, 특히 인간을 위한 약학적 활성 성분으로서 적합하다. 이러한 질환에는 종양 세포의 증식, 고형 종양의 성장을 촉진하는 병리학적 혈관신생 (또는 혈관형성), 시각 혈관신생 (당뇨 망막병증, 노년성 황반변성 등) 및 염증 (건선, 류마티스 관절염 등)이 포함된다.

본 발명은 암의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한, 식 I 의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물의 용도를 포함한다. 상기 치료에 바람직한 암종은 대뇌 암종, 비뇨 생식기 관 암종, 림프계의 암종, 위 암종, 후두 암종 및 폐 암종의 군으로부터 유래된 것이다. 바람직한 형태의 암의 추가적인 군은 단핵구성 백혈병, 폐 샘암종, 소세포 폐 암종, 췌장암, 교모세포종 및 유방 암종이다.

또한 혈관형성과 관련된 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한, 본 발명에 따른 청구항 제 1 항에 따른 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물의 용도가 포함된다.

혈관형성과 관련된 상기와 같은 질환은 시각 질환, 예컨대 망막 혈관신생, 당뇨 망막병증, 노년성 황반변성 등이다.

염증성 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한, 식 I 의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물의 용도 또한 본 발명의 범위에 포함된다. 상기 염증성 질환의 예로는 류마티스 관절염, 건선, 접촉 피부염, 지연성 과민 반응 등이 포함된다.

또한 본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량을 상기와 같은 치료를 필요로 하는 병든 포유동물에게 투여하는 방법으로서, 포유동물에서 티로신 키나아제-유도성 질환 또는 티로신 키나아제-유도성 상태의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한, 식 I 의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물의 용도가 포함된다. 상기 치료량은 특정한 질환에 따라 달라지고, 과도한 노력 없이 당업계의 숙련된 자에 의해 결정될 수 있다.

본 발명은 또한 망막 혈관신생의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한, 식 I 의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물의 용도를 포함한다.

시각 질환, 예컨대 당뇨 망막병증 및 노년성 황반변성의 예방 또는 치료를 위한 방법 또한 본 발명의 일부이다. 염증성 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 건선, 접촉 피부염 및 지연성 과민 반응의 치료 또는 예방, 및 골육종, 퇴행성 관절염 및 구루병의 군으로부터의 뼈 병리의 치료 또는 예방을 위한 용도 또한 본 발명의 범위에 포함된다.

표현 "티로신 키나아제-유도성 질환 또는 상태" 는 하나 이상의 티로신 키나아제의 활성에 의존하는 병리학적 상태를 지칭한다. 티로신 키나아제는 직접 또는 간접적으로 증식, 유착 및 이동 및 분화를 포함하는, 다양한 세포 활성의 신호 전달 경로에 관여한다. 티로신 키나아제 활성과 관련된 질환에는 종양 세포의 증식, 고형 종양의 성장을 촉진하는 병리학적 혈관신생, 시각 혈관신생 (당뇨 망막병증, 노년성 황반변성 등) 및 염증 (건선, 류마티스 관절염 등)이 포함된다.

식 I 의 화합물은 암, 특히는 빨리 성장하는 종양의 치료를 위한 환자에게 투여될 수 있다.

따라서, 본 발명은 키나아제 신호 전달의 억제, 조절 및/또는 조정 역할을 하는 질환의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 식 I 의 화합물 및 모든 비율의 이들의 혼합물을 포함하는, 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체에 관한 것이다.

본원에서 바람직한 것은 Met 키나아제이다.

바람직한 것은 청구항 제 1 항에 따른 화합물에 의한 티로신 키나아제의 억제에 의해 영향을 받는 질환의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 식 I 의 화합물 및 모든 비율의 이들의 혼합물을 포함하는, 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체의 용도이다.

특히 바람직한 것은 청구항 제 1 항에 따른 화합물에 의한 Met 키나아제의 억제에 의해 영향을 받는 질환의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 용도이다.

특히 바람직한 것은 상기 질환이 고형 종양인 질환의 치료를 위한 용도이다.

상기 고형 종양은 바람직하게는 폐, 편평 상피, 방광, 위, 신장, 두경부, 식도, 후부, 갑상선, 장, 간, 뇌, 전립선, 비뇨 생식기 관, 림프계, 위 및/또는 후두의 종양의 군으로부터 선택된다.

나아가 상기 고형 종양은 바람직하게는 폐 샘암종, 소세포 폐 암종, 췌장암, 교아세포종, 결장 암종 및 유방 암종의 군으로부터 선택된다.

나아가 바람직한 것은 혈액 및 면역계의 종양, 바람직하게는 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병 및/또는 만성 림프성 백혈병의 군으로부터 선택된 종양의 치료를 위한 용도이다.

상기 개시된 식 I 의 화합물은 항암제를 포함하는, 기타 공지된 치료제와의 조합으로 투여될 수 있다. 본원에서 사용된 바, 용어 "항암제" 는 암을 치료하기 위해 암을 앓는 환자에게 투여되는 임의의 작용제에 관한 것이다.

본원에서 정의된 항암 치료는 단독 치료법으로서 적용될 수 있거나 또는 본 발명의 화합물에 더하여, 통상적인 수술 또는 방사선요법 또는 화학요법을 포함할 수 있다. 상기 화학요법에는 하나 이상의 하기 범주의 항종양제가 포함될 수 있다:

(i) 의학적 종양학에서 사용되는, 항증식성/항신생물성/DNA-손상제 및 이들의 조합물, 예컨대 알킬화제 (예를 들어 시스-플라틴(cis-platin), 카르보플라틴(carboplatin), 시클로포스파미드, 질소 머스타드(mustard), 멜팔란(melphalan), 클로로암부실(chloroambucil), 부설판(busulphan) 및 니트로소우레아); 대사길항물질 (예를 들어 항엽산제, 예컨대 플루오로피리미딘, 예컨대 5-플루오로우라실 및 테가푸르(tegafur), 랄티트렉세드(raltitrexed), 메토트렉세이트(methotrexate), 시토신 아라비노시드(cytosine arabinoside), 히드록시우레아 및 젬시타빈(gemcitabine)); 항종양 항생물질 (예를 들어 안트라시클린(anthracycline), 예컨대 아드리아마이신(adriamycin), 블레오마이신(bleomycin), 독소루비신(doxorubicin), 다우노마이신(daunomycin), 에피루비신(epirubicin), 이다루비신(idarubicin), 미토마이신-C(mitomycin-C), 닥티노마이신(dactinomycin) 및 미트라마이신(mithramycin)); 유사분열 억제제 (예를 들어 빈카 알칼로이드(vinca alkaloid), 예컨대 빈크리스틴(vincristine), 빈블라스틴(vinblastine), 빈데신(vindesine) 및 비노렐빈(vinorelbine), 및 탁소이드(taxoid), 예컨대 탁솔(taxol) 및 탁소테레(taxotere); 국소이성화효소 억제제 (예를 들어 에피포도필로톡신(epipodophyllotoxin), 예컨대 에토포시드(etoposide) 및 테니포시드(teniposide), 암사크린(amsacrine), 토포테칸(topotecan), 이리노테칸(irinotecan) 및 캄프토테신(camptothecin)) 및 세포-분화제 (예를 들어 전체-트랜스-레티노산, 13-시스-레티노산 및 펜레티니드(fenretinide));

(ii) 세포증식 억제제, 예컨대 항에스트로겐 (예를 들어 타목시펜(tamoxifen), 토레미펜(toremifene), 랄록시펜(raloxifene), 드롤록시펜(droloxifene) 및 요오독시펜(iodoxyfene)), 에스트로겐 수용체 하향조절제 (예를 들어 풀베스트란트(fulvestrant)), 항안드로겐 (예를 들어 비칼루타미드(bicalutamide), 플루타미드(flutamide), 닐루타미드(nilutamide) 및 시프로테론(cyproterone) 아세테이트), LHRH 길항제 또는 LHRH 아고니스트 (예를 들어 고세렐린(goserelin), 류프로렐린(leuprorelin) 및 부세렐린(buserelin)), 프로게스테론 (예를 들어 메게스트롤(megestrol) 아세테이트), 아로마타아제 억제제 (예를 들어 아나스트로졸(anastrozole), 레트로졸(letrozole), 보라졸(vorazole) 및 엑세메스탄(exemestane)) 및 5α-환원효소 억제제, 예컨대 피나스테리드(finasteride);

(iii) 암 세포 침입을 억제하는 작용제 (예를 들어 메탈로프로테아제(metalloproteinase) 억제제, 예컨대 마리마스타트(marimastat), 및 우로키나아제(urokinase) 플라스미노겐 활성화제 수용체 기능의 억제제);

(iv) 성장 인자 기능의 억제제, 예를 들어 성장 인자 항체, 성장 인자 수용체 항체 (예를 들어 항-erbb2 항체 트라스투주마브(trastuzumab) [Herceptin^TM] 및 항-erbb1 항체 세툭시마브(cetuximab) [C225])를 포함하는 억제제, 파르네실(farnesyl) 전이효소 억제제, 티로신 키나아제 억제제 및 세린/트레오닌 키나아제 억제제, 예를 들어 표피 성장 인자계 억제제 (예를 들어 EGFR 계 티로신 키나아제 억제제, 예컨대 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (게피티니브(gefitinib), AZD1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민 (엘로티니브(erlotinib), OSI-774) 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (CI 1033)), 예를 들어 혈소판-유래 성장 인자계의 억제제 및 예를 들어 간세포 성장 인자계의 억제제;

(v) 혈관생성 억제제, 예컨대 혈관 내피 성장 인자의 효과를 억제하는 것들, (예를 들어 항-혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주마브(bevacizumab) [Avastin^TM], 예컨대 국제 특허 출원 WO　97/22596, WO　97/30035, WO　97/32856 및 WO　98/13354 에 공개된 화합물) 및 기타 메카니즘에 의해 작용되는 화합물 (예를 들어 리노미드(linomide), 인테그린 αvβ3 기능의 억제제 및 안지오스타틴(angiostatin));

(vi) 관-손상제, 예컨대 콤브레타스타틴(combretastatin) A4 및 국제 특허 출원 WO　99/02166, WO　00/40529, WO　00/41669, WO　01/92224, WO　02/04434 및 WO　02/08213 에 개시된 화합물들;

(vii) 안티센스 치료법, 예를 들어 상기 열거된 대상에 작용하는 것들, 예컨대 ISIS 2503, 항-Ras 안티센스;

(viii) 유전자 치료 접근법, 예를 들어, 비정상적인 유전자, 예컨대 비정상적인 p53 또는 비정상적인 BRCA1 또는 BRCA2 의 대체를 위한 접근법, GDEPT (유전자-유도 효소 전구약물 치료법) 접근법, 예컨대 시토신 디아미나아제, 티미딘 키나아제 또는 박테리아 니트로환원효소를 사용하는 것들, 및 화학요법 또는 방사선요법에 대한 내성이 증가된 환자를 위한 접근법, 예컨대 다중 약물 저항성 유전자 치료법을 포함함;

(ix) 면역요법 접근법, 예를 들어, 환자 종양 세포의 면역원성을 증가시키기 위한 생체 외 및 생체 내 접근법, 예컨대 사이토카인, 예컨대 인터루킨 2, 인터루킨 4 또는 과립구-대식구 집락 자극 인자로의 트랜스펙션(transfection), T-세포 아네르기(anergy)의 감소를 위한 접근법, 트랜스펙션된 면역 세포, 예컨대 사이토카인-트랜스펙션된 수지상 세포를 사용하는 접근법, 사이토카인-트랜스펙션된 종양 세포주를 사용하는 접근법, 및 항-개체특이형 항체를 사용하는 접근법을 포함함.

하기 표 1 로부터의 약제가 바람직하게는 식 I 의 화합물과 조합되나, 이에 한정되는 것은 아니다.

[표 1]

상기 형태의 조합 치료는 치료의 개별적인 구성요소들의 동시적, 연속적 또는 개별적인 분배의 도움으로 달성될 수 있다. 상기 형태의 조합 생성물은 본 발명에 따른 화합물을 이용한다.

검정

실시예에 기술된 식 I 의 화합물을 하기 기술된 검정에 의해 시험하여, 키나아제 억제 활성을 갖는다는 것을 발견하였다. 기타 검정은 문헌에 공지되어 있고, 당업계의 숙련된 자에 의해 손쉽게 수행될 수 있다 (참조, 예를 들어, [Dhanabal 외, Cancer Res . 59:189-197; Xin 외, J. Biol . Chem . 274:9116-9121; Sheu 외, Anticancer Res . 18:4435-4441; Ausprunk 외, Dev . Biol . 38:237-248; Gimbrone 외, J. Natl . Cancer Inst . 52:413-427; Nicosia 외, In Vitro 18:538- 549]).

Met 키나아제 활성의 측정

제조업자의 데이터 (Met, 활성(active), 업스테이트(upstate), 카달로그 번호 14-526)에 따라, Met 키나아제는 곤충 세포 (Sf21; S. frugiperda)에서의 단백질 제조 및 이어서 바쿨로바이러스(baculovirus) 발현 벡터에서의 "N-말단 6His-태그" 재조합 인간 단백질로서 친화성-크로마토그래피 정제를 목적으로 발현된다.

상기 키나아제 활성은 다양한 가능한 측정 시스템을 사용하여 측정될 수 있다. 섬광근접 방법 (Sorg 외, J. of Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19), 섬광판 방법 또는 여과기 결합(filter binding) 시험에서는, 기질로서 단백질 또는 펩티드의 방사성 인산화가 방사성 라벨된 ATP (³²P-ATP, ³³P-ATP)를 사용하여 측정된다. 억제성 화합물이 존재하는 경우, 감소된 방사성 신호가 검출되거나, 또는 방사성 신호가 전혀 검출되지 않을 수 있다. 나아가, 균질 시간 분해성 형광 공명 에너지 전이 (HTR-FRET) 및 형광 편광 (FP) 기술이 검정 방법으로서 사용될 수 있다 (Sills 외, J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214).

기타 비(非)-방사성 ELISA 검정 방법은 특정한 포스포-항체 (포스포-AB)를 사용한다. 상기 포스포-항체는 인산화 기질에만 결합한다. 이러한 결합은 2차 퍼옥시다아제-공액 항체를 사용하여 화학발광에 의해 검출될 수 있다 (Ross 외, 2002, Biochem. J.).

섬광판 방법 ( Met 키나아제 )

상기 시험에 사용하는 플레이트는 Perkin Elmer (카달로그 번호 SMP200) 사의 96-웰 Flashplate^R 마이크로티터 플레이트이다. 하기 기술된 키나아제 반응의 구성요소들을 피펫으로 검정 플레이트 내로 옮긴다. 상기 Met 키나아제 및 기질 폴리 Ala-Glu-Lys-Tyr, (pAGLT, 6:2:5:1)를 총 부피 100 μl 로, 시험 물질의 존재 및 부재 하에서, 방사성 라벨된 ³³P-ATP 를 사용하여 실온에서 3 시간 동안 인큐베이션한다. 상기 반응을 150 μl 의 60 mM EDTA 용액을 사용하여 종결시킨다. 실온에서, 추가적인 30 분 동안의 인큐베이션 후, 상청액을 흡인으로 여과하고, 상기 웰을 매번 200 μl 의 0.9% NaCl 용액으로 3 번 세정한다. 결합된 방사능활성의 측정을 신틸레이션 측정 기기를 사용하여 수행한다 (Topcount NXT, Perkin-Elmer).

사용한 완전 값은 억제제가 없는 키나아제 반응이다. 이는 대략 6000-9000 cpm 의 범위이어야 한다. 사용한 약리학적 제로 값은 최종 농도 0.1 mM 의 스타우로스포린(staurosporin)이다. 억제값 (IC50)은 RS1_MTS 프로그램을 사용하여 측정한다.

웰 당 키나아제 반응 조건:

30 μl 의 검정 완충액

10% 의 DMSO 가 포함된 검정 완충액 중의 10 μl 의 시험될 물질

10 μl 의 ATP (최종 농도 1 μM 의 라벨링되지 않은 것, 0.35 μCi 의 ³³P-ATP)

검정 완충액 중의 50 μl 의 Met 키나아제/기질 혼합물;

(10 ng 의 효소/웰, 50 ng 의 pAGLT/웰)

사용한 용액:

- 검정 완충액:

50 mM HEPES

3 mM 마그네슘 클로라이드

3 μM 나트륨 오르토바나데이트

3 mM 망간(II) 클로라이드

1 mM 디티오트레이톨 (DTT)

pH　=　7.5 (수산화나트륨을 사용하여 조정)

- 종결 용액:

60 mM Titriplex III (EDTA)

^- ³³P-ATP: Perkin-Elmer;

- Met 키나아제: 업스테이트(Upstate), 카달로그 번호 14-526, 저장(Stock) 1 μg/10 μl; 비방사능(spec. activity) 954 U/mg;

- 폴리-Ala-Glu-Lys-Tyr, 6　:　2　:　5　:　1　:　Sigma 카달로그 번호 P1152

상기 및 하기에서, 모든 온도는 ℃ 로 표시된다. 하기 실시예에서, "통상적인 후처리(work-up)" 는 하기를 의미한다: 필요한 경우 물을 첨가하고, 필요한 경우 pH 를 최종 생성물의 구성에 따라 2 내지 10 사이의 값으로 조정하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로 추출하고, 상을 분리하고, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조 및 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 및/또는 재결정에 의해 정제한다. Rf 는 실리카겔 상에서; 용리액: 에틸 아세테이트/메탄올 9:1 에서 평가한다.

질량 분석법 (MS): EI (전자 충격 이온화) M⁺

FAB (고속 원자 충격) (M+H)⁺

ESI (전자분사 이온화) (M+H)⁺

APCI-MS (대기압 화학 이온화 - 질량 분석법) (M+H)⁺.

HPLC 분석 (방법 A)

컬럼: Chromolith RP18e 50*4.6　mm

유량: 2　ml/분

용매 A: 0.05M 수성 NaHPO₄

용매 B: 아세토니트릴 + 10% 의 물

구배 8 분

0-1 분: 99:1 → 99:1

1-7 분: 99:1 - 1:99

7-8 분: 1:99 → 1:99

HPLC 분석 (방법 B)

유량: 2　ml/분

99:01 - 0:100 물 + 0.1% (부피)의 TFA : 아세토니트릴 + 0.1% (부피)의 TFA

0.0 - 0.2 분: 99:01

0.2 - 3.8 분: 99:01 → 0:100

3.8 - 4.2 분: 0:100

컬럼: Chromolith Performance RP18e; 길이 100　mm, 내부 직경 3　mm, 파장: 220nm

HPLC 분석 (방법 C)

유량: 4　ml/분

용매 A: 물 중의 0.1 M 트리플루오로아세트산

용매 B: 아세토니트릴:물 (9:1) 중의 0.1 M 트리플루오로아세트산

구배 8 분

0-1 분: 99:1 → 99:1

1-7 분: 99:1 - 1:99

7-8 분: 1:99 → 1:99

LC - MS 방법:

컬럼: Chromolith RP18e 50*4.6　mm

유량: 2.4　ml/분

용매 A: 물 중의 0.1 M 트리플루오로아세트산

용매 B: 아세토니트릴 중의 0.1 M 트리플루오로아세트산

0.0 - 2.6 분: 96:04 (용매 A : 용매 B) → 용매 B 100%

2.6 - 3.3 분: 용매 B 100%

실시예 1

3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필 [3-(5-메톡시-2-옥소벤조옥사졸-3-일메틸)페닐]카르바메이트 ("A1")의 제조를 하기 반응식과 유사하게 수행하였다:

1.1 3.56　g 의 4-메톡시-2-니트로페놀을 35　ml 의 메탄올 중에 용해시키고, 1 g 의 5% Pd/C 를 불활성-기체 대기 하에서 첨가하고, 상기 혼합물을 출발 물질이 더 이상 TLC 에 보이지 않을 때까지, 대기압에서, 수소의 첨가에 의해 수소화시켰다.

여과 후 수득한 수소화 용액을 회전 증발기 내에서 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 아세톤 중에 용해시키고, 활성탄을 사용하여 흡인으로 셀리트를 통해 여과하고, 모액(mother liquor)을 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 에테르로 분쇄하고, 흡인으로 여과하고, 진공 건조 오븐 내에서, 50℃ 에서 건조시켰다; m.p. 134-136℃; ESI: 140 (M+H); HPLC Rt　=　2.19 분 (방법 A); 수율: 2-아미노-4-메톡시페놀 1.78　g (64%).

1.2 1.78　g 의 2-아미노-4-메톡시페놀을 마그네틱 교반기 및 건조 튜브가 장착된 100　ml 플라스크 내, 20　ml 의 THF 중에 용해시키고, 2.12　g 의 1,1'-카르보닐디이미다졸을 교반하면서 첨가하고, 상기 혼합물을 RT 에서 추가로 1 시간 동안 교반하였다. 상기 진갈색 반응 용액을 증발시키고, 50　ml 의 물을 첨가하는 중에 침전물이 형성되었다. 상기 침전물을 분리하였다. 이를 물로 충분히 세정하고, 결정을 디클로로메탄 중에 녹이고, 남아있는 물을 분리하고, 상기 용액을 활성탄의 첨가에 의해 건조시키고, 상기 혼합물을 흡인으로 셀리트를 통해 여과하고, 모액을 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 에테르로 분쇄하고, 흡인으로 여과하고, 건조시켰다; m.p. 173-175℃; ESI: 166 (M+H); HPLC: Rt 3.55 분 (방법 A); 수율: 5-메톡시-3H-벤조옥사졸-2-온 1.28　g (61%).

1.3 1.28　g 의 5-메톡시-2-벤족사졸리논을 마그네틱 교반기, 응축기 및 건조 튜브가 장착된 100　ml 둥근-바닥 플라스크 내, 20　ml 의 아세토니트릴 중에 현탁시키고, 1.88　g 의 3-니트로벤질 브로마이드 및 4.37　g 의 탄산칼륨을 첨가하고, 상기 혼합물을 배쓰 온도 80℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물에 붓고, 충분히 교반하고, 흡인으로 여과하였다. 결정을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 남아있는 물을 분리하고, 상기 혼합물을 건조 및 여과하고, 상기 용매를 제거하였다. 잔류물을 에테르와 함께 교반하고, 다시 흡인으로 여과하고, 건조시켰다; m.p. 125-126℃; ESI: 301 (M+H); HPLC: Rt　=　5.20 분 (방법 A); 수율: 5-메톡시-3-(3-니트로벤질)-3H-벤조옥사졸-2-온 1.92　g (83%).

1.4 1.9　g 의 5-메톡시-3-(3-니트로벤질)-3H-벤조옥사졸-2-온을 10　ml 의 THF 및 10　ml 의 메탄올의 혼합물 중에 용해시키고, 1　g 의 레이니(Raney) Ni 을 불활성-기체 대기 하에서 첨가하고, 상기 혼합물을 출발 물질이 더 이상 TLC 에 보이지 않을 때까지, 대기압에서, 수소의 첨가에 의해 수소화시켰다. 상기 용액을 여과에 의해 촉매로부터 유리시키고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 이어서 진한 결정 슬러리가 될 때까지 농축시켰다. 상기 결정 슬러리를 약 200　ml 의 디에틸 에테르로 희석하고, 상기 결정을 흡인으로 여과하고, 에테르로 세정하고, 진공 건조 캐비넷 내에서, 50℃ 에서 건조시켰다; m.p. 118℃; ESI: 271 (M+H); HPLC: Rt　=　4.56 (방법 A); 수율: 3-(3-아미노벤질)-5-메톡시-2-벤족사졸리논 1.19　g (69%).

1.5 324.34　mg 의 3-(3-아미노벤질)-5-메톡시-2-벤족사졸리논을 마그네틱 교반기가 장착된 반응 바이알 내, 5　ml 의 디클로로메탄 중에 현탁시키고, 252.03 μl 의 트리에틸아민을 첨가하고, 145.35　mg 의 비스(트리클로로메틸)카르보네이트 (트리포스겐)를 냉각 및 교반하면서 주의하여 첨가하고, 상기 혼합물을 RT 에서 10 분 동안 교반하였다. 그 후, 208.88　mg 의 3-(4-메틸-1-피페라지닐)-1-프로판올을 첨가하고, 상기 혼합물을 다기능 합성기 내, 단단히 밀봉된 반응 바이알 내에서, RT 에서 24 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세정하고, 건조 및 여과하고, 상기 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 상에 흡착시키고, 20　g 의 LiChroprep 60 (25-40 μm) 및 디클로로메탄 + 0-50% 의 메탄올을 사용하여 FlashMaster 상의 플래시 컬럼 상에서 크로마토그래피하였다. 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고, 에테르성 염산을 첨가하고, 상기 염을 에테르를 사용하여 침전시키고, 상청액을 부어버렸다. 상기 염을 메탄올/에테르를 사용하여 결정화하고, 흡인으로 여과하고, 에테르로 세정하고, 건조시켰다; m.p. 120℃, 150℃ 부터 분해; ESI: 455 (M+H); HPLC: Rt　=　4.00 (방법 A); 수율: "A1" 383　mg (61%).

3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필 [3-(5-메틸-2-옥소옥사졸로[4,5-b]피리딘-3-일메틸)페닐]카르바메이트 ("B1")의 제조

단계 a:

2-아미노-6-메틸피리딘-3-올의 제조:

실시예 1.1 에 해당하는 방식으로, 6-메틸-2-니트로피리딘-3-올을 환원시켜 목적하는 생성물을 수득하였다; ESI: 125 (M+H), Rt　=　0.51 분 (방법 B).

단계 b:

5-메틸-3H-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-온의 제조:

실시예 1.2 에 해당하는 방식으로, 2-아미노-6-메틸피리딘-3-올을 CDI (카르보닐디이미다졸)와 반응시켜 목적하는 생성물을 수득하였다; ESI: 151 (M+H), Rt　=　1.58 분 (방법 B).

단계 c:

3-클로로프로필 (3-히드록시메틸페닐)카르바메이트의 제조:

3.7　g (30　mmol)의 3-아미노벤질 알코올을 50　ml 의 아세톤 중에 용해시키고, 3.2　g (30　mmol)의 탄산나트륨을 첨가하였다. 5.7　g (36　mmol)의 3-클로로프로필 클로로포르메이트를 25℃ 에서 상기 현탁액에 계량하여 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 추가로 18 시간 동안 교반하였다. 물을 가수분해를 위해 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 고체를 여과하였다. 상기 용액을 증류로 농축시키는 중에, 생성물이 오일로서 침전되었다. 생성물상을 분리하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 물로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 이어서, 상기 혼합물을 건조될 때까지 증발시켰다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 바로 이어서 반응시켰다; ESI: 244 (M+H).

단계 d:

3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필 (3-히드록시메틸페닐)카르바메이트의 합성:

10　g (100　mmol)의 N-메틸피페라진을 10　ml 의 아세토니트릴 중의 2.4　g (10　mmol)의 3-클로로프로필 (3-히드록시메틸페닐)카르바메이트의 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 4 시간 동안 환류시켰다. 그 후, 상기 혼합물을 물의 첨가로 가수분해시키고, 약 65℃ 까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 그 후, 상기 혼합물을 실온까지 냉각시는 중에, 생성물을 유기상과 수성상 사이에서 고체로서 수득하였다. 상기 생성물을 여과하고, 물, 아세토니트릴 및 에틸 아세테이트로 세척하였다. 이어서, 상기 생성물을 50℃ 에서 수시간 동안 건조시켰다; ESI: 308 (M+H).

단계 e:

3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필 [3-(5-메틸-2-옥소옥사졸로-[4,5-b]피리딘-3-일메틸)페닐]카르바메이트의 제조:

98　mg (0.65　mmol)의 5-메틸-3H-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-온, 200　mg (0.65　mmol)의 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필 (3-히드록시메틸페닐)카르바메이트 및 325　mg (0.98　mmol)의 중합체-결합 트리페닐포스핀 (3　mmol/g)을 5　ml 의 DMF 중에 현탁시키고, 상기 혼합물을 30 분 동안 진탕하였다. 이어서, 229　mg (0.98　mmol)의 디-tert -부틸 아조디카르복실레이트를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 진탕하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, THF 로 세척하고, 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.

생성물: "B1" 68　mg; ESI: 440 (M+H), Rt　=　2.11 분 (방법 B);

2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸 {3-[1-(5,6-디플루오로-2-옥소벤족사졸-3-일)에틸]페닐}카르바메이트 ("A27")의 제조

단계 a:

1-(3-니트로페닐)에탄올의 제조:

26.4　g (160　mmol)의 1-(3-니트로페닐)에타논을 270　ml 의 메탄올 중에 현탁시키고, 6.1　g (160　mmol)의 나트륨 보로히드라이드를 얼음 냉각하면서 분할하여 첨가하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 냉각 없이 추가로 3 시간 동안 교반하고, 300　ml 의 디클로로메탄으로 희석하고, 200　ml 의 물로 3 번 세정하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켰다.

생성물: 26.15 g; HPLC: Rt　=　3.87 분 (방법 A).

단계 b:

1-(1-브로모에틸)-3-니트로벤젠의 제조:

26.15　g (156　mmol)의 1-(3-니트로페닐)에탄올을 130　ml 의 빙초산 중에 용해시키고, 빙초산 중의 55　ml (313　mmol)의 33% HBr 을 얼음 냉각하면서 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 5 일 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 300　ml 의 DCM 으로 희석하고, 200　ml 의 H₂O 로 3 번 및 200　ml 의 NaHCO₃ 포화 용액으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 건조될 때까지 증발시키고, 잔류물을 석유 에테르로부터 결정화하였다.

생성물: 30.4 g; HPLC: Rt　=　5.39 분 (방법 A).

단계 c:

5,6-디플루오로-3-[1-(3-니트로페닐)에틸]-3H-벤족사졸-2-온의 제조:

500　mg (2.9　mmol)의 5,6-디플루오로-3H-벤족사졸-2-온, 672　mg (2.9　mmol)의 (1-브로모에틸)-3-니트로벤젠 및 1.58　g (11.4　mmol)의 탄산칼륨을 6　ml 의 아세토니트릴 중에 현탁시키고, 상기 혼합물을 60℃ 에서 6 시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 30　ml 의 MTBE 로 희석하고, 20　ml 의 H₂O 로 3 번 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.

생성물: 638　mg; ESI: 321 (M+H); HPLC: Rt　=　5.52 분 (방법 A).

단계 d:

3-[1-(3-아미노페닐)에틸]-5,6-디플루오로-3H-벤족사졸-2-온의 제조:

633　mg (1.98　mmol)의 5,6-디플루오로-3-[1-(3-니트로페닐)에틸]-3H-벤족사졸-2-온을 10　ml 의 THF 중에 용해시키고, 수소 대기 하에서, 700　mg 의 레이니 니켈 (물에 젖은것)을 사용하여 수소화시켰다. 24 시간 후, 상기 반응 용액을 여과하고, 여과액을 건조될 때까지 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르/석유 에테르로부터 결정화하였다.

생성물: 500　mg; ESI: 291 (M+H); HPLC: Rt　=　5.01 분 (방법 A).

단계 e:

2-(4-메틸피페라진-1-일)-에틸 {3-[1-(5,6-디플루오로-2-옥소벤족사졸-3-일)에틸]페닐}카르바메이트의 제조:

250　mg (0.86　mmol)의 3-[1-(3-아미노페닐)에틸]-5,6-디플루오로-3H-벤족사졸-2-온, 137　mg (0.95　mmol)의 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올 및 200 μl (1.81　mmol)의 N-메틸모르폴린을 10　ml 의 디클로로메탄 중에 현탁시키고, 상기 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하고, 128　mg (0.43　mmol)의 비스(트리클로로메틸)카르보네이트를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 30　ml 의 디클로로메탄으로 희석하고, 20　ml 의 탄산수소나트륨 포화 용액으로 2 번 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 아세톤 중에 용해시키고, 에테르 중의 HCl 로 가온시키고, 결정화가 완결되었을 때, 흡인으로 여과하고, 건조시켰다.

생성물 ("A27"): 95　mg, 생성물은 히드로클로라이드 형태임;

m.p. 236-238℃ (분해); ESI: 461; HPLC: Rt　=　4.21 분 (방법 A);

하기 화합물들을 유사하게 수득하였다:

실시예 2

에틸 {3-[6-(2-디메틸아미노에틸카르바모일)-2-옥소벤족사졸-3-일메틸]페닐}카르바메이트 ("A29")의 제조를 하기 반응식과 유사하게 수행하였다:

2.1 9.36　g (0.056 mol)의 메틸 3-히드록시-4-아미노벤조에이트 및 9.85　g 의 1,1'-카르보닐디이미다졸을 환류 응축기 및 건조 튜브가 장착된 250　ml 1 구 플라스크 내, 125　ml 의 THF 중에 용해시키고, 상기 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 후처리를 위해, 상기 용매를 회전 증발기 내에서 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 중에 녹이고, 1 N HCl 로 3 번 및 물로 1 번 세정하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 건조될 때까지 회전 증발기 내에서 증발시켰다; 수율: 메틸 2-옥소-2,3-디히드로벤족사졸-6-카르복실레이트 9.92　g (92%); ESI: 194 (M+H); HPLC: Rt　=　2.57 분 (방법 B).

2.2 1　g (5.2　mmol)의 물질 메틸 2-옥소-2,3-디히드로벤족사졸-6-카르복실레이트를 20　ml 의 아세토니트릴 중에 용해시키고, 2.8　g (20.3　mmol)의 탄산칼륨 및 1.24　g (5.7　mmol)의 m-니트로벤질 브로마이드를 첨가하고, 상기 혼합물을 환류 하에서, 16 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 30　ml 의 디클로로메탄을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 20　ml 의 물로 2 번 추출하고, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 상기 용매를 증류로 제거하였다. 잔류물을 메탄올 중에 슬러리화하고, 흡인으로 여과하고, 디에틸 에테르로 세정하였다. 상기 물질을 추가 정제 없이 이어서 반응시켰다; 수율: 메틸 3-(3-니트로벤질)-2-옥소-2,3-디히드로벤족사졸-6-카르복실레이트 1.15　g (67%); m.p. 149-151℃; ESI: 329 (M+H); HPLC: Rt　=　5.12 분 (방법 A).

2.3 594　mg (1.8　mmol)의 메틸 3-(3-니트로벤질)-2-옥소-2,3-디히드로벤족사졸-6-카르복실레이트를 10　ml 의 메탄올 중에 용해시키고, 상기 혼합물을 수소 대기 하에서, 0.6　g 의 레이니 니켈과 함께 교반하였다. 몇 시간 후, 침전물의 형성이 관찰되면, 10　ml 의 THF 을 첨가하고, 상기 혼합물을 수소 대기 하에서 추가로 수소화시켰다. 16 시간 후, 상기 반응을 종결시키고, 촉매를 흡인으로 여과하고, 메탄올/THF 로 세척하였다. 상기 잔류물을 증발시켰다; 수율: 메틸 3-(3-아미노벤질)-2-옥소-2,3-디히드로벤족사졸-6-카르복실레이트 562　mg. 상기 물질을 추가 정제 없이 이어서 반응시켰다; ESI: 299 (M+H); HPLC: Rt　=　2.07 분 (방법 B).

2.4 562　mg (1.88　mmol)의 메틸 3-(3-아미노벤질)-2-옥소-2,3-디히드로벤족사졸-6-카르복실레이트를 둥근-바닥 플라스크 내, 20　ml 의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 152 μl (1.88　mmol)의 피리딘을 첨가하고, 183 μl (1.88　mmol)의 에틸 클로로포르메이트를 냉수 냉각하면서 적가하였다. 상기 혼합물을 RT 에서 추가로 1 시간 동안 교반하는 중에, 미세 결정이 침전되었다. 추가로 40　ml 의 DCM 을 상기 반응 혼합물에 첨가한 후, 이를 20　ml 의 1 N HCl 로 세정하였다. 유기상을 중성이 될 때까지 20　ml 의 물로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 상기 용매를 증류로 제거하였다; 수율: 메틸 3-(3-에톡시카르보닐아미노벤질)-2-옥소-2,3-디히드로벤족사졸-6-카르복실레이트 539　mg (77%). 상기 물질을 추가 정제 없이 이어서 반응시켰다; ESI: 371 (M+H); HPLC: Rt　=　2.89 분 (방법 B).

2.5 10　ml 의 물 및 10　ml 의 진한 HCl 을 50　ml 둥근-바닥 플라스크 내, 517　mg (1.4　mmol)의 메틸 3-(3-에톡시카르보닐아미노벤질)-2-옥소-2,3-디히드로벤족사졸-6-카르복실레이트에 첨가하였다. 상기 현탁액을 4 시간 동안 환류시켰다. 추가로 10　ml 의 진한 HCl 을 첨가하고, 상기 혼합물을 16 시간 동안 환류시켰다. 10　ml 의 진한 HCl 을 추가로 2 번 첨가하고, 상기 혼합물을 각각의 경우 추가로 16 시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 침전물을 흡인으로 여과하고, 물로 충분히 세정하였다; 수율: 3-(3-에톡시카르보닐아미노벤질)-2-옥소-2,3-디히드로벤족사졸-6-카르복실산 417　mg (84%). 상기 물질을 추가 정제 없이 이어서 반응시켰다; ESI: 357 (M+H); HPLC: Rt　=　2.54 분 (방법 B).

2.6 100　mg (0.28　mmol)의 3-(3-에톡시카르보닐아미노벤질)-2-옥소-2,3-디히드로벤족사졸-6-카르복실산을 2　ml 의 DMF 중에 용해시키고, 109　mg (0.56　mmol)의 EDCI, 39　mg (0.56　mmol)의 HOBt 및 63 μl (0.56　mmol)의 N-메틸모르폴린을 첨가하였다. 이어서, 37 μl (0.34　mmol)의 2-디메틸아미노에틸아민을 첨가하고, 상기 반응 용액을 실온에서 3 일 동안 교반하였다.

상기 반응 혼합물을 제조용 HPLC 로 정제하고, 순수한 분획을 동결건조시켰다.

수율: "A29" TFA 염 89　mg (59%); HPLC: RT = 2.175 분 (방법 B); LC-MS: [M+H]⁺　=　427, RT = 1.431 분.

N-(2-디메틸아미노에틸)-2-옥소-3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조이미다졸-5-일메틸)-2,3-디히드로벤족사졸-5-카르복사미드 ("A35")의 제조를 하기 반응식과 유사하게 수행하였다:

단계 a:

메틸 3-(3,4-디니트로벤질)-2-옥소-2,3-디히드로벤족사졸-5-카르복실레이트의 제조:

2　g (10.4　mmol)의 메틸 2-옥소-2,3-디히드로벤족사졸-5-카르복실레이트, 2.97　g (11.4　mmol)의 4-브로모메틸-1,2-디니트로벤젠 (DE　3904797 에 해당하는 방식으로 제조) 및 5.7　g (41.4　mmol)의 탄산칼륨을 50　ml 의 아세토니트릴 중에 현탁시키고, 상기 혼합물을 80℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 50　ml 의 물에 붓고, 500　ml 의 MTBE 로 추출하고, 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다; 생성물: 1.5 g; ESI: 374 (M+H).

단계 b:

메틸 3-(3,4-디아미노벤질)-2-옥소-2,3-디히드로벤족사졸-5-카르복실레이트의 제조:

1.45　g (3.8　mmol)의 메틸 3-(3,4-디니트로벤질)-2-옥소-2,3-디히드로벤족사졸-5-카르복실레이트를 20　ml 의 THF 중에 용해시키고, 수소 대기 하에서, 1　g 의 레이니 니켈 (물에 젖은것)을 사용하여 수소화시켰다. 24 시간 후, 상기 반응 용액을 여과하고, 여과액을 건조될 때까지 증발시켰다; 생성물: 1.1 g, ESI: 314 (M+H).

단계 c:

메틸 2-옥소-3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일메틸)-2,3-디히드로벤족사졸-5-카르복실레이트의 제조:

1.1　g (3.5　mmol)의 메틸 3-(3,4-디아미노벤질)-2-옥소-2,3-디히드로벤족사졸-5-카르복실레이트 및 626　mg (3.9　mmol)의 1,1'-카르보닐디이미다졸을 10　ml 의 THF 중에서, 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 150　ml 의 물에 첨가하고, 수득한 침전물을 흡인으로 여과하고, 진공에서 건조시켰다; 생성물: 1.1 g; ESI: 340 (M+H).

단계 d:

2-옥소-3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일메틸)-2,3-디히드로벤족사졸-5-카르복실산의 제조:

1.1　g (3.24　mmol)의 메틸 2-옥소-3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일메틸)-2,3-디히드로벤족사졸-5-카르복실레이트를 20　ml 의 물 중에 현탁시키고, 30　ml 의 진한 염산을 첨가하고, 상기 혼합물을 배쓰 온도 100℃ 에서 24 시간 동안 교반하였다. 추가로 20　ml 의 진한 HCl 을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 배쓰 온도 130℃ 에서 3 일 동안 교반하였다. 상기 현탁액을 여과하고, 물로 세정하고, 잔류물을 건조 캐비넷 내에서, 50℃ 에서 건조시켰다; 생성물: 996　mg; m.p. 230-231℃; ESI 326; HPLC: Rt　=　4.24 분 (방법 A).

단계 e:

N-(2-디메틸아미노에틸)-2-옥소-3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일메틸)-2,3-디히드로벤족사졸-5-카르복사미드의 제조:

330　mg (0.76　mmol)의 2-옥소-3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일메틸)-2,3-디히드로벤족사졸-5-카르복실산을 3　ml 의 DMF 중에 용해시키고, 294　mg (1.52　mmol)의 EDCI, 106　mg (0.76　mmol)의 HOBt 및 157 μl (1.52　mmol)의 N-메틸모르폴린을 첨가하였다. 이어서, 81　mg (0.91　mmol)의 2-디메틸아미노에틸아민을 첨가하고, 상기 반응 용액을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 물에 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 건조될 때까지 증발시키고, 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 상기 생성물을 제조용 HPLC 로 다시 정제하였다; "A35" 트리플루오로메틸아세테이트 100　mg; ESI 397 (M+H), HPLC: Rt = 3.89 분 (방법 A).

하기 화합물들을 유사하게 수득하였다:

실시예 3

에틸 (3-{6-[2-(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]-2-옥소벤족사졸-3-일메틸}페닐)카르바메이트 ("A41")의 제조를 하기 반응식과 유사하게 수행하였다:

3.3 1.6　ml (14.2　mmol)의 1-메틸피페라진을 50　ml 의 에탄올 중에 처음으로 도입하고, 4.3　ml (31.2　mmol)의 트리에틸아민을 첨가하고, 3　g (14.2　mmol)의 6-클로로아세틸-2-벤족사졸리논을 실온에서, 교반하면서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가로 1　ml (8.9　mmol)의 1-메틸피페라진을 첨가하고, 상기 혼합물을 RT 에서 15 시간 동안 및 이어서 70℃ 에서 24 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 침전된 결정을 흡인으로 여과하고, 메탄올로 세정하고, 건조시켰다; 수율: 6-[2-(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]-3H-벤족사졸-2-온 0.8　g; HPLC: Rt　=　1.263 분 (방법 B); LC-MS: M+H　=　276 g/mol.

실시예 4

3-[3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질]-6-[2-(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]-3H-벤족사졸-2-온 ("A42")의 제조를 하기 반응식과 유사하게 수행하였다:

309　mg (0.72　mmol)의 6-[2-(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]-3H-벤족사졸-2-온 및 387　mg (2.8　mmol)의 탄산칼륨을 10　ml 의 아세토니트릴 중에 현탁시키고, 200　mg (0.79　mmol)의 3-[3-(브로모메틸)페닐]-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 100℃ 에서 5 일 동안 교반하였다. 냉각 후, 상기 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 제조용 HPLC 로 정제하였다.

수율: "A42" TFA 염 42.1　mg (10%); HPLC: Rt　=　2.003 분 (방법 B); LC-MS: [M+H]⁺　=　448, RT　=　1.282 분.

실시예 5

3-[3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질]-6-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로피오닐]-3H-벤족사졸-2-온 ("A43")의 제조를 하기 반응식과 유사하게 수행하였다:

5.1 95.2　g (0.7 mol)의 염화알루미늄을 교반기, 응축기, 온도계 및 적가 깔대기가 장착된 1　l 3 구 플라스크에 처음으로 도입하고, 27　g (0.2 mol)의 벤족사졸론 [실시예 2.1 과 유사하게 제조]을 교반하면서 첨가하는 중에, 교반가능한, 진갈색 슬러리가 잠시 후에 형성되었다 (약한 발열 반응). 상기 혼합물을 추가로 5 분 동안 교반한 후, 29.7　ml (0.3 mol)의 3-클로로프로피오닐 클로라이드를 천천히 적가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 80℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 상기 혼합물을 100　ml 의 디클로로메탄으로 희석하고, 15 분 동안 교반하고, 500　g 의 얼음 중에서 교반하였다. 침전물을 흡인으로 여과하고, 소량의 디클로로메탄 및 그 후 물로 세정하고, 건조시켰다. 상기 미정제 결정 (41.2 g)을 100　ml 의 이소프로판올 중에 현탁시키고, 흡인으로 여과하고, 50　ml 의 이소프로판올 및 그 후 MTB 에테르로 세정하고, 건조시켰다; 수율: 6-(3-클로로프로피오닐)-3H-벤족사졸-2-온 34.1　g (76%).

5.2 2.95　ml (26.6　mmol)의 1-메틸피페라진, 4　g (29.2　mmol)의 탄산칼륨 및 44　g (266　mmol)의 요오드화칼륨를 70　ml 의 DMF 중에 처음으로 도입하고, 6　g (26.6　mmol)의 6-(3-클로로프로피오닐)-3H-벤족사졸-2-온을 첨가하고, 상기 혼합물을 RT 에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 흡인으로 여과하고, 잔류물을 THF 로 여러번 세정하였다. 잔류물을 탄산수소나트륨 용액 중에 용해시키고, NaCl 을 수성상에 첨가하고, 상기 혼합물을 매번 250　ml 의 에틸 아세테이트로 2 번 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기 내에서 증발시켰다; 수율: 6-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로피오닐]-3H-벤족사졸-2-온 640　mg.

5.3 148　mg (0.45　mmol)의 6-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로피오닐]-3H-벤족사졸-2-온 및 243　mg (1.76　mmol)의 탄산칼륨을 10　ml 의 아세토니트릴 중에 현탁시키고, 126　mg (0.50　mmol)의 3-[3-(브로모메틸)페닐]-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸 을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃ 에서 5 일 동안 교반하였다. 냉각 후, 상기 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 제조용 HPLC로 정제하였다.

수율: "A43" TFA 염 42.2　mg (16%); HPLC: Rt　=　2.902 분 (방법 B); LC-MS: M+H　=　462, RT　=　1.251 분.

하기 화합물을 반응 상기 기술된 반응식에 해당하는 방식으로 수득하였다:

실시예 6

N,N-디메틸-N'-{2-[3-(5-메틸-2-옥소벤족사졸-3-일메틸)페닐]피리미딘-5-일}포름아미딘 ("A44")의 제조:

a)

3.781　g 의 3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤조산 (18.58　mmol)을 100　ml 의 무수 메탄올 중에 현탁시키고, 2.694　ml 의 티오닐 클로라이드 (37.13　mmol)를 얼음/H₂O 냉각 및 교반하면서 적가하고, 상기 혼합물을 냉각 없이 추가로 72 시간 동안 교반하는 중에, 맑은 용액이 형성되었다.

상기 용매를 제거하고, 잔류물을 100　ml 의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 상기 용액을 50　ml 의 NaHCO₃ 포화 용액과 함께 진탕하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 건조될 때까지 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르/석유 에테르로부터 결정화하였다.

수율: 메틸 3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤조에이트 3.46　g (15.86　mmol)　=　85%; m.p. 81-82℃; ESI 219 (M+H), HPLC: Rt　=　2.65 분 (방법 B).

b)

3.46　g 의 메틸 3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤조에이트 (15.86　mmol)를 250　ml 3 구 플라스크 내, 무수 THF 중에 용해시키고, 0.691　g 의 LiBH₄ (31.71　mmol)를 얼음/H₂O 냉각하면서 분할하여 도입 및 교반하고, 상기 혼합물을 냉각 없이 추가로 20 시간 동안 교반하였다.

후처리: 교반하면서, 1 N HCl 를 천천히 적가하여 (격렬한 거품발생) pH 를 7 로 조정하고, 상기 혼합물을 100　ml 의 H₂O 로 희석하고, 50　ml 의 디클로로메탄과 함께 3 번 진탕하고, 조합한 추출물을 100　ml 의 H₂O 로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 건조될 때까지 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피로 정제하였다.

상기 미정제 크로마토그래피 잔류물을 디에틸 에테르/석유 에테르로부터 재결정하였다.

수율: [3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메탄올 1.643　g (8.64　mmol)　=　54%; m.p. 57 - 58℃; ESI 191 (M+H); HPLC: Rt　=　2.88 분 (방법 C).

c)

1　g 의 레이니 니켈 (물에 젖은것)을 10　ml 의 메탄올, 1　ml 의 빙초산 및 1　ml 의 물의 혼합물 중의 800　mg 의 [3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메탄올 (4.21　mmol)에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온 및 대기압에서, 91　ml 의 수소가 소비될 때까지 수소화시켰다. 후처리를 위해, 상기 촉매를 여과하고, 남아있는 용액을 건조될 때까지 증발시켰다. 메탄올/디에틸 에테르로부터 재결정하여 정제를 수행하였다; 수율: 3-히드록시메틸벤즈아미디늄 아세테이트 716　mg (3.41　mmol)　=　81%; m.p. 188℃; ESI 151 (M+H); HPLC: Rt　=　0.51 분 (방법 C).

d)

716　mg 의 3-히드록시메틸벤즈아미디늄 아세테이트 (3.41　mmol) 및 1662　mg 의 아미노레덕톤(aminoreductone) 전구체 (Acros 주문 번호 292440050)를 질소 대기 하에서, 100　ml 3 구 플라스크 내, 15　ml 의 무수 메탄올 중에 현탁시키고, 새로 제조한 5　ml 의 무수 메탄올 중의 0.235　g 의 나트륨의 용액을 교반하면서 적가하고, 이어서 상기 혼합물을 60℃ 에서 30 분 동안 교반하는 중에, 맑은 용액이 형성되었다.

후처리를 위해, 상기 반응 혼합물을 50　ml 의 디클로로메탄으로 희석하고, 20　ml 의 H₂O 로 2 번 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 건조될 때까지 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (FlashMaster II, 구배: 40 분 동안, 디클로로메탄 중의 0-5% 의 메탄올)로 정제하였다; 수율 597　mg (2.33　mmol)　=　N'-[2-(3-히드록시메틸페닐)피리미딘-5-일]-N,N-디메틸포름아미딘 68%; m.p. 105 - 106℃; ESI 257 (M+H), HPLC: Rt　=　2.24 분 (방법 C).

e)

190　mg 의 에틸 2-포르밀-3-옥소프로피오네이트 (1.32　mmol)를 5　ml 의 무수 피리딘 중에 용해시키고, 252　mg 의 3-히드록시메틸벤즈아미디늄 아세테이트 (1.2　mmol)를 첨가하였다. 상기 현탁액을 가열 블록 내에서, 90℃ 에서 2 시간 동안 가열하는 중에, 모든 물질이 용해되었다. 상기 반응 혼합물을 30　ml 의 물 중에서 교반하였다. 침전된 결정을 흡인으로 여과하고, 물로 충분히 세정하고, 건조 캐비넷 내에서, 진공에서, 80℃ 에서 밤새 건조시켰다; 수율: 베이지색 결정 279　mg 　=　이론치의 90%; ESI 301 (M+H), HPLC: Rt　=　3.06 분 (방법 B).

f)

149　mg (1.00　mmol)의 5-메틸벤족사졸론을 보호기체 대기 하에서, 25　ml 1 구 플라스크 내, 5　ml 의 무수 THF 중에 현탁시키고, 이어서 249　mg (1.15　mmol)의 N'-[2-(3-히드록시메틸페닐)피리미딘-5-일]-N,N-디메틸포름아미딘 및 397　mg (1.50　mmol)의 트리페닐포스핀을 실온에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 RT 에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 배치를 얼음 배쓰 내에서 냉각시키고, 310 μl (1.50　mmol)의 디이소프로필 아조디카르복실레이트를 0℃ 에서 적가하고, 첨가를 완결하면, 상기 혼합물을 RT 에서 추가로 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 배치를 30　ml 의 디에틸 에테르로 희석하고, 수득한 결정을 흡인으로 여과하고, 디에틸 에테르로 세정하고, 진공 건조 캐비넷 내에서, 50℃ 에서 건조시켰다.

수율: N,N-디메틸-N'-{2-[3-(5-메틸-2-옥소벤족사졸-3-일메틸)페닐]피리미딘-5-일}포름아미딘 ("A44") 263　mg (0.68　mmol)　=　68%; ESI 387 (M+H); HPLC: Rt　=　3.71 분 (방법 C);

실시예 7

5-메틸-3-[3-(5-메틸피리미딘-2-일)벤질]-3H-벤족사졸-2-온 ("A45")을 하기 반응식과 유사하게 수득하였다:

단계 a:

메틸 3-(5-메틸피리미딘-2-일)벤조에이트의 제조:

2.41　g (10　mmol)의 메틸 3-카르밤이미도일벤조에이트 아세테이트를 40　ml 의 메탄올 중에 현탁시키고, 1.31　ml (11　mmol)의 3-에톡시메타크롤레인 및 메탄올 중의 30% 나트륨 메톡시드 2.04　ml 를 첨가하고, 상기 혼합물을 50℃ 에서 15 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고, 100　ml 의 물을 첨가하였다. 형성된 침전물을 흡인으로 여과하고, 진공에서 건조시켰다. 상기 미정제 생성물을 추가 정제 없이 이어서 반응시켰다; 생성물: 1.65 g; ESI: 229 (M+H).

단계 b:

[3-(5-메틸피리미딘-2-일)페닐]메탄올의 제조:

7　ml 의 THF 중에 용해시킨, 1.65　g (7.16　mmol)의 메틸 3-(5-메틸피리미딘-2-일)벤조에이트를 질소 대기 하에서, 7　ml 의 THF 중의 272　mg (7.16　mmol)의 리튬 알루미늄 히드라이드의 현탁액에 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 이어서, 4　ml 의 THF/물 혼합물 (1:1)을 적가하였다. 그 후, 4 ml 의 물 중의 1.5　g 의 Na₂CO₃ 의 용액을 첨가하고, 침전물을 흡인으로 여과하고, 잔류물을 THF/에틸 아세테이트와 함께 2 번 끓이고, 다시 흡인으로 여과하였다. 조합한 모액을 건조될 때까지 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 상기 용액을 황산나트륨 상에서 건조, 여과 및 다시 건조될 때까지 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다; 생성물: 500　mg; ESI: 201 (M+H).

단계 c:

5-메틸-3-[3-(5-메틸피리미딘-2-일)벤질]-3H-벤족사졸-2-온의 제조:

112　mg (0.75　mmol)의 5-메틸-3H-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-온, 180　mg (0.90　mmol)의 [3-(5-메틸피리미딘-2-일)페닐]메탄올 및 238　mg (0.90　mmol)의 트리페닐포스핀을 5　ml 의 THF 중에 현탁시키고, 상기 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 0℃ 까지 냉각시키고, 186 μl (0.90　mmol)의 디이소프로필 아조디카르복실레이트를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 20　ml 의 디클로로메탄으로 희석하고, 20　ml 의 물로 2 번 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조 및 증발시켰다. 잔류물 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다; 수율: "A45" 101　mg; ESI: 332 (M+H); Rt　=　4.91 분 (방법 C);

실시예 8

N-프로필-3-{3-[6-(3-디메틸아미노프로폭시)피리다진-3-일]벤질}-2-옥소-2,3-디히드로벤족사졸-5-카르복사미드 ("A54")의 제조를 하기 반응식과 유사하게 수행하였다:

단계 f)

출발 물질 메틸 2-옥소-2,3-디히드로벤족사졸-5-카르복실레이트의 제조를 하기와 유사하게 수행하였다:

1) Varma; Kapoor; CUSCAM; Curr. Sci.; 46; 1977; 779

2) Einhorn; Ruppert; JLACBF; Justus Liebigs Ann. Chem.; 325; 1902; 320.

3-히드록시메틸페닐보론산과의 커플링을 표준 방법에 따라 수행하였다.

단계 g)

메틸 3-[3-(6-클로로피리다진-3-일)벤질]-2-옥소-2,3-디히드로벤족사졸-5-카르복실레이트의 제조

단계 g) 에서 수득한 보론산과 3-클로로-6-요오도피리다진 ([Goodman, Allan J.; Stanforth, Stephen P.; Tarbit, Brian; TETRAB; Tetrahedron; EN; 55; 52; 1999; 15067 - 15070]과 유사하게 제조)과의 반응을 [Goodman, Allan J.; Stanforth, Stephen P.; Tarbit, Brian; Tetrahedron; 55; 52; 1999; 15067 - 15070]과 유사하게 수행하였다.

단계 h)

메틸 3-{3-[6-(3-디메틸아미노프로폭시)피리다진-3-일]벤질}-2-옥소-2,3-디히드로벤족사졸-5-카르복실레이트의 제조를 [Heinisch, Gottfried; Langer, Thierry; J. Heterocycl. Chem.; 30; 6; 1993; 1685-1690]과 유사하게 수행하였다.

단계 i)

표준 방법에 의한 산성 에스테르의 절단

단계 j)

표준 방법 (시약 TBTU/HOBt)에 의한 아미드의 형성

하기 화합물들을 유사하게 수득하였다:

실시예 9

3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필 {3-[6-(1-히드록시에틸)-2-옥소벤족사졸-3-일메틸]페닐}카르바메이트 ("A9")의 제조를 하기 반응식과 유사하게 수행하였다:

477　mg (1.02　mmol)의 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필 [3-(6-아세틸-2-옥소벤조옥사졸-3-일메틸)페닐]카르바메이트를 20　ml 의 에탄올 중에 용해시키고, 38.7　mg (1.02　mmol)의 나트륨 보로히드라이드를 냉각하면서, 분할하여 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 추가로 1 시간 동안 교반하고, 맑은 반응 용액을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 상기 생성물을 4 N 디옥산/HCl 및 에테르를 사용하여, 디히드로클로라이드로서 침전시켜, "A9" 322　mg 을 수득하였다; m.p. 215℃; ESI 469 (M+H); HPLC: Rt　=　3.63 분 (방법 A).

하기 화합물을 유사하게 수득하였다:

실시예 10

메틸 3-{3-[5-(3-디메틸아미노프로폭시)피리미딘-2-일]벤질}-2-옥소-2,3-디히드로벤족사졸-5-카르복실레이트 ("A64")의 제조를 하기 반응식과 유사하게 수행하였다:

단계 1:

3-(N-히드록시카르밤이미도일)벤조산의 제조:

1382　g (10.0 mol)의 탄산칼륨을 30℃ 로 유지한, 8　l 의 메탄올 중의 500　g (3.40 mol)의 3-시아노벤조산의 현탁액에 교반하면서, 분할하여 첨가하였다. 이어서, 695　g (10.0 mol)의 히드록실암모늄 클로라이드를 내부 온도 40-45℃ 에서, 소분할하여 첨가하였다. 그 후, 상기 반응 혼합물을 끓는 상태에서 15 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 물 중에 용해시키고, 37% 수성 염산을 사용하여 산성화하였다. 수득한 침전물을 흡인으로 여과하고, 물로 세정하고, 진공에서 건조시켰다: 3-(N-히드록시카르밤이미도일)벤조산, 무색 결정; m.p. 208℃; ESI 181 (M+H).

단계 2:

3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤조산의 제조:

614　g (3.41 mol)의 3-(N-히드록시카르밤이미도일)벤조산, 756　ml (8.0 mol)의 아세트산 무수물 및 2　l 의 아세트산의 혼합물을 온도 118℃ 에서 14 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 6℃ 까지 냉각시키고, 흡인으로 여과하였다. 잔류물 2　l 의 물 중에 녹이고, 흡인으로 여과하고, 물로 충분히 세정하였다. 잔류물을 에탄올/물로부터 재결정하였다: 3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤조산, 무색 결정; m.p. 225℃; ESI 205 (M+H).

단계 3:

메틸 3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤조에이트의 제조:

7.83　ml (147　mmol)의 진한 황산을 150　ml 의 메탄올 중의 30.0　g (147　mmol)의 3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤조산의 현탁액에 첨가하고, 상기 혼합물을 끓는 상태에서 18 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음 배쓰 내에서 냉각시키고, 물을 첨가하고, 고체를 흡인으로 여과하고, 물로 충분히 세정하였다: 메틸 3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤조에이트, 무색 결정; m.p. 81℃; ESI 219 (M+H); HPLC: Rt　=　2.65 분 (방법 B).

단계 4:

메틸 3-카르밤이미도일벤조에이트 아세테이트의 제조:

150　ml 의 아세트산, 150　ml 의 물 및 50　g 의 물에 젖은 레이니 니켈을 3　l 의 메탄올 중의 327　g (1.47 mol)의 메틸 3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤조에이트의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온 및 대기압에서, 18 시간 동안 수소화시켰다. 상기 촉매를 여과하고, 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 tert -부틸 메틸 에테르 중에 녹이고, 끓을 때까지 가열하고, 흡인으로 여과하였다. 잔류물을 진공에서 건조시켰다: 3-메톡시카르보닐벤즈아미디늄 아세테이트, 무색 결정; m.p. 222℃; ESI 179 (M+H); HPLC: Rt　=　1.40 분 (방법 B).

단계 5:

메틸 3-[5-(디메틸아미노메틸렌아미노)피리미딘-2-일]벤조에이트의 제조:

2.2　l 의 새로 제조한 1.5 M 나트륨 메톡시드 용액을 1　l 의 메탄올 중의 259　g (1.09 mol)의 3-메톡시카르보닐벤즈아미디늄 아세테이트 및 528　g (1.08 mol)의 ({2-디메틸아미노-1-[디메틸임모니오메틸]비닐아미노}메틸렌)디메틸암모늄 디헥사플루오로포스페이트 ("아미노레덕톤 전구체" [C. B. Dousson 외, Synthesis 2005, 1817]에 따라 제조됨)의 현탁액에 교반하면서 적가하였다. 그 후, 상기 반응 혼합물을 60℃ 까지 40 분에 걸쳐 가온시키고, 상기 온도에서 30 분 동안 유지시켰다. 그 후, 상기 반응 혼합물 실온까지 냉각시키고, 10　l 의 디클로로메탄으로 희석하고, 매번 5　l 의 물로 3 번 세정하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조 및 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정하였다: 메틸 3-[5-(디메틸아미노메틸렌아미노)피리미딘-2-일]벤조에이트, 베이지색 결정; m.p. 146℃; ESI 285 (M+H); HPLC: Rt　=　2.03 분 (방법 B).

단계 6:

3-(5-히드록시피리미딘-2-일)벤조산의 제조:

160　ml (2.88 mol)의 진한 황산을 1.3　l 의 물 중의 103.5　g (364　mmol)의 메틸 3-[5-(디메틸아미노메틸렌아미노)피리미딘-2-일]벤조에이트의 현탁액에 첨가하고, 상기 혼합물을 끓는 상태에서 4 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석하고, 흡인으로 여과하였다. 잔류물을 물로 세정하고, 진공에서 건조시켰다: 3-(5-히드록시피리미딘-2-일)벤조산, 갈색빛 결정; m.p. 293-295℃; ESI 217 (M+H); HPLC: Rt　=　3.25 분 (방법 C).

단계 7:

메틸 3-(5-히드록시피리미딘-2-일)벤조에이트의 제조:

32.7　ml (445　mmol)의 티오닐 클로라이드를 1.4　l 의 메탄올 중의 88.0　g (366　mmol)의 3-(5-히드록시피리미딘-2-일)벤조산의 현탁액에 첨가하고, 상기 혼합물을 80℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 20　ml (276　mmol)의 티오닐 클로라이드를 첨가하고, 2 시간 후, 추가로 10　ml (138　mmol)의 티오닐 클로라이드를 첨가하였다. 각각의 첨가 후, 상기 반응 혼합물을 80℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서, 부피 약 300　ml 로 농축시켰다. 수득한 침전물 여과하고, 진공에서 건조시켰다: 메틸 3-(5-히드록시피리미딘-2-일)벤조에이트, 갈색빛 결정; m.p. 219-223℃, ESI 231 (M+H); HPLC: Rt　=　3.87 분 (방법 C).

단계 8:

메틸 3-[5-(3-디메틸아미노프로폭시)피리미딘-2-일]벤조에이트의 제조:

질소 하에서 보관된, 200　ml 의 THF 중의 6.1　g (26.5　mmol)의 메틸 3-(5-히드록시피리미딘-2-일)벤조에이트, 10.5　g (39.8　mmol)의 트리페닐포스핀 및 4.76　ml (39.8　mmol)의 3-(디메틸아미노)-1-프로판올의 용액을 얼음 배쓰 내에서 냉각시키고, 이어서 8.21　ml (39.8　mmol)의 디이소프로필 아조디카르복실레이트를 교반하면서, 천천히 적가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반 후, 상기 반응 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄과 황산수소칼륨 포화 수용액 사이에 분할하였다. 수성상을 분리하고, 수산화나트륨 포화 수용액을 사용하여 pH 를 12 로 조정하고, 디클로로메탄으로 2 번 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조 및 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올을 사용하여, 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하였다: 메틸 3-[5-(3-디메틸아미노프로폭시)피리미딘-2-일]벤조에이트, 무색 결정; m.p. 66℃; ESI 316 (M+H); HPLC: 2.18 분 (방법 B).

단계 9:

{3-[5-(3-디메틸아미노프로폭시)피리미딘-2-일]페닐}메탄올의 제조:

THF 중의 디이소부틸알루미늄 히드라이드 1 M 용액 200　ml 를 질소 하에서 보관된, 200　ml 의 THF 중의 12.6　g (40.0　mmol)의 메틸 3-[5-(3-디메틸아미노프로폭시)피리미딘-2-일]벤조에이트의 용액에 교반하면서 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 10　ml 의 황산나트륨 포화 수용액을 적가하였다. 수득한 침전물을 흡인으로 여과하고, 디클로로메탄으로 세정하였다. 여과액을 황산나트륨 상에서 건조 및 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 및 석유 에테르의 혼합물에 녹였다. 수득한 침전물을 흡인으로 여과하고, 석유 에테르로 세정하고, 진공에서 건조시켰다: {3-[5-(3-디메틸아미노프로폭시)피리미딘-2-일]페닐}메탄올, 무색 결정; m.p. 95-97℃; ESI 288 (M+H); HPLC: Rt　=　2.35 분 (방법 B).

단계 10:

메틸 3-{3-[5-(3-디메틸아미노프로폭시)피리미딘-2-일]벤질}-2-옥소-2,3-디히드로벤족사졸-5-카르복실레이트의 제조:

1.84　g (9.5　mmol)의 메틸 2-옥소-2,3-디히드로벤족사졸-5-카르복실레이트 및 4.75　g (14.25　mmol)의 중합체-결합 트리페닐포스핀 (3　mmol/g)을 40　ml 의 THF 중의 3.03　g (10.45　mmol)의 {3-[5-(3-디메틸아미노프로폭시)피리미딘-2-일]페닐}메탄올의 용액에 첨가하였다. 상기 현탁액을 실온에서 30 분 동안 진탕하였다. 상기 현탁액을 얼음 배쓰 내에서 냉각시키고, 3.35　g (14.25　mmol)의 디-tert -부틸아조디카르복실레이트를 분할하여 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반한 후, 추가로 4.75　g (14.25　mmol)의 중합체-결합 트리페닐포스핀 (3　mmol/g) 및 3.35　g (14.25　mmol)의 디-tert -부틸아조디카르복실레이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 추가로 24 시간 동안 진탕하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 건조될 때까지 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, "A64" 947　mg 을 수득하였다; m.p. 125℃, ESI: 463 (M+H); Rt　=　3.07 분 (방법 C);

하기 화합물들을 유사하게 제조하였다. 일부 경우에서, 단계 10 에서의 출발 물질을 더 잘 용해시키기 위해, DMF 를 용매로서 사용하였다. 일부 경우에서, 미정제 생성물을 제조용 HPLC 로 정제하였다. 일부 경우에서, 대상 화합물을 아세톤 중에 용해시키고, 디옥산 중의 4 N HCl 을 사용하여 히드로클로라이드 로서 침전시켰다.

하기 화합물들을 유사하게 수득하였다:

실시예 11

3-{3-[5-(2-디메틸아미노에톡시)피리미딘-2-일]벤질}-5-메틸-3H-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-온 ("A109")의 제조를 하기 반응식과 유사하게 수행하였다:

단계 a:

[3-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐]메탄올의 제조:

750　mg (0.65　mmol)의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 질소 하에서 보관된, 120　ml 의 디옥산 및 14　ml 의 물 중의, 6.11　g (21.5　mmol)의 5-브로모-2-요오도피리미딘, 3.91　g (25.7　mmol)의 3-(히드록시메틸)벤젠보론산 및 9.11　g (42.9　mmol)의 제3인산칼륨(tripotassium phosphate) 3수화물의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, tert -부틸 메틸 에테르 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 규조토를 통해 여과하였다. 여과액의 유기상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조 및 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올을 사용하여, 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하였다.

생성물: 2.49 g; m.p. 114-117℃; ESI: 265, 267 (M+H); HPLC: Rt　=　2.51 분 (방법 B).

단계 b:

3-[3-(5-브로모피리미딘-2-일)벤질]-5-메틸-3H-옥사졸로-[4,5-b]피리딘-2-온의 제조:

283　mg (1.87　mmol)의 5-메틸-3H-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-온, 500　mg (1.87　mmol)의 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필 (3-히드록시메틸페닐)카르바메이트 및 943　mg (2.83　mmol)의 중합체-결합 트리페닐포스핀 (3　mmol/g)을 15　ml 의 DMF 중에 현탁시키고, 상기 혼합물을 30 분 동안 진탕하였다. 이어서, 665　mg (2.83　mmol)의 디-tert -부틸 아조디카르복실레이트를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 진탕하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, 잔류물을 THF 로 세정하고, 여과액을 증발시켰다. 미정제 생성물을 제조용 HPLC 로 정제하였다; ESI: 399 (M+H); Rt　=　3.12 분 (방법 B);

단계 c:

2-(3-((5-메틸-2-옥소옥사졸로[4,5-b]피리딘-3(2H)-일)메틸)페닐)피리미딘-5-일-5-보론산의 제조:

374　mg (1.47　mmol)의 비스(피나콜라토)디보론 및 334　mg (3.40　mmol)의 칼륨 아세테이트를 25　ml 의 DMF 중의 500　mg (1.13　mmol)의 3-[3-(5-브로모피리미딘-2-일)벤질]-5-메틸-3H-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-온의 현탁액에 첨가하고, 상기 혼합물을 질소 하에서, 70℃ 에서 가열하였다. 상기 혼합물을 상기 온도에서 15 분 동안 교반한 후, 82　mg (0.12　mmol)의 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 질소 하에서, 70℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 얼음물에 첨가하고, 30 분 동안 교반하였다. 형성된 고체를 흡인으로 여과하고, 진공에서 건조시켰다. 상기 생성물을 추가 정제 없이 이어서 반응시켰다; ESI: 363 (M+H); Rt　=　2.45 분 (방법 B).

단계 d:

3-[3-(5-히드록시피리미딘-2-일)벤질]-5-메틸-3H-옥사졸로-[4,5-b]피리딘-2-온의 제조:

419　mg (4.2　mmol)의 나트륨 퍼보레이트를 10　ml 의 THF 및 10　ml 의 물 중의 500　mg (1.40　mmol)의 2-(3-((5-메틸-2-옥소옥사졸로[4,5-b]피리딘-3(2H)-일)메틸)페닐)피리미딘-5-일-5-보론산에 얼음 냉각하면서 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 흡인으로 규조토를 통해 여과하였다. 여과액을 디클로로메탄으로 반복해서 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 이어서 반응시켰다; ESI: 335 (M+H); Rt　=　2.71 분 (방법 B).

단계 e:

3-{3-[5-(2-디메틸아미노에톡시)피리미딘-2-일]벤질}-5-메틸-3H-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-온의 제조:

100　mg (0.3　mmol)의 중합체-결합 트리페닐포스핀 (3 mmol/g) 및 30 μl (0.3　mmol)의 2-디메틸아미노에탄올을 3　ml 의 DMF 중의 67　mg (0.2　mmol)의 3-[3-(5-히드록시피리미딘-2-일)벤질]-5-메틸-3H-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-온의 현탁액에 연속적으로 첨가하였다. 이어서, 69　mg (0.30　mmol)의 디-tert -부틸 아조디카르복실레이트를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 진탕하였다. 추가로 100　mg (0.3　mmol)의 중합체-결합 트리페닐포스핀 (3　mmol/g) 및 69　mg (0.30　mmol)의 디-tert -부틸 아조디카르복실레이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 진탕하였다. 이어서, 추가로 100　mg (0.3　mmol)의 중합체-결합 트리페닐포스핀 (3　mmol/g), 69　mg (0.30　mmol)의 디-tert -부틸 아조디카르복실레이트 및 30 μl (0.3　mmol)의 2-디메틸아미노에탄올을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 진탕하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, "A109" 를 수득하였다. 미정제 생성물을 제조용 HPLC 로 정제하였다; ESI: 406; HPLC: Rt　=　2.31 분 (방법 B);

하기 화합물들을 유사하게 제조하였다. 일부 경우에서, 대상 화합물을 아세톤 중에 용해시키고, 디옥산 중의 4 N HCl 을 사용하여 히드로클로라이드로서 침전시켰다.

실시예 12

3-{3-[5-(2,3-디히드록시프로폭시)피리미딘-2-일]벤질}-5-메틸-3H-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-온 ("A120")의 제조를 하기 반응식과 유사하게 수행하였다:

37　mg (0.34　mmol)의 3-클로로-1,2-프로판디올 및 156　mg (0.48　mmol)의 탄산세슘을 3　ml 의 아세톤 중의 67　mg (0.2　mmol)의 3-[3-(5-히드록시피리미딘-2-일)벤질]-5-메틸-3H-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-온에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 이어서 여과하고, 잔류물을 아세톤으로 세척하고, 여과액을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 제조용 HPLC 로 정제하였다; ESI: 409, HPLC: Rt　=　2.50 분 (방법 B).

하기 화합물들을 유사하게 제조하였다. 일부 경우에서, 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 일부 경우에서, 대상 화합물을 아세톤 중에 용해시키고, 디옥산 중의 4 N HCl 을 사용하여 히드로클로라이드로서 침전시켰다.

실시예 13

5-메틸-3-{3-[5-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-일]벤질}-3H-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-온 ("A125")의 제조

13.1 메틸 3-(5-아미노피리미딘-2-일)벤조에이트의 제조

65.4　g (274　mmol)의 메틸 3-카르밤이미도일벤조에이트를 800　ml 의 메탄올 중에 현탁시키고, 134　g (274　mmol)의 아미노레덕톤 전구체를 첨가하였다. 메탄올 중의 30% 나트륨 메톡시드 용액 102　ml (548　mmol)를 상기 현탁액에 적가하였다. 용액이 형성되었다. 이를 내부 온도 60℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 추가로 메탄올 중의 30% 나트륨 메톡시드 용액 20　ml 를 적가하고, 상기 혼합물을 60℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 수득한 침전물을 흡인으로 여과하고, 잔류물을 1　l 의 물 중에 현탁시키고, 상기 현탁액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 침전물을 흡인으로 여과하고, 진공 건조 캐비넷 내에서, 80℃ 에서 건조시켰다; 수율: 68.5 g; HPLC: Rt　=　2.03 분 (방법 B); LC-MS: 285 (M+H).

10.2　g (35.9　mmol)의 메틸 3-[5-(디메틸아미노메틸렌아미노)피리미딘-2-일]벤조에이트를 1　l 의 메탄올 중에 현탁시켰다. 5.3　ml (107.3　mmol)의 발연 황산을 적당하게 냉각 (약 5-10℃)하면서 적가하였다 (주의, 강한 발열 반응). 상기 첨가를 완결하면, 상기 혼합물을 우선 실온에서 30 분 동안 교반하고, 이어서 오일-배쓰 온도 88℃ 에서 교반하였다. 상기 반응을 HPLC 로 모니터링하였다. 20 시간 후, 맑고 어두운 황색 용액을 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을600　ml 의 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 150　ml 의 1 N NaOH 로 2 번 및 1 N HCl 로 2 번 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조 및 증발시켰다; 수율: 3　g; HPLC: Rt　=　2.17 분 (방법 B); LC-MS: 300 (M+H).

13.2 {3-[5-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-일]페닐}메탄올의 제조:

2.5　g (10.9　mmol)의 메틸 3-(5-아미노피리미딘-2-일)벤조에이트를 10　ml 의 NMP 중에 용해시키고, 2.59　g (18.5　mmol)의 탄산칼륨 및 3.6　g (18.5　mmol)의 비스(2-클로로에틸)에틸아민 히드로클로라이드를 첨가하였다. 상기 현탁액을 아르곤 대기 하에서, 120℃ 에서 15 시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 140℃ 에서 추가로 12 시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 상기 반응 혼합물을 150　ml 의 물 중에서 교반하였다. 수득한 침전물을 흡인으로 규조토를 통해 여과하고, 제거하였다. 여과액을 32% NaOH 를 사용하여 pH　=　14 로 조정하였다. 약간 흐린 용액을 200　ml 의 에틸 아세테이트로 2 번 추출하였다. 조합한 유기상을 염화나트륨 포화 용액으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 건조될 때까지 증발시키고, 진공에서 건조시켰다. 상기 생성물을 추가 정제 없이 이어서 반응시켰다; 수율: 860　mg; HPLC: Rt　=　2.11 분 (방법 B); ESI: 313 (M+H).

860　mg (2.75　mmol)의 메틸 3-[5-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-일]벤조에이트를 16　ml 의 THF 중에 용해시키고, THF 중의 1 M 디이소부틸알루미늄 히드라이드 13.8　ml (13.8　mmol)를 실온에서 적가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 추가로 THF 중의 1 M 디이소부틸알루미늄 히드라이드 13.8　ml (13.8　mmol)를 적가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 3　ml 의 황산나트륨 포화 용액을 상기 반응 혼합물에 얼음 냉각하면서 첨가하였다. 디클로로메탄을 상기 젤라틴성 혼합물에 첨가한 후, 이를 30 분 동안 교반하고, 여과하였다. 여과액을 황산나트륨 상에서 건조 및 증발시켰다. 수율: 300　mg, 황색 고체. 상기 생성물을 추가 정제 없이 이어서 반응시켰다; HPLC: 1.68 분 (방법 B); ESI: 285 (M+H).

13.3 5-메틸-3-{3-[5-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-일]벤질}-3H-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-온의 제조:

67　mg (0.44　mmol)의 5-메틸-3H-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-온 및 125　mg (0.44　mmol)의 {3-[5-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-일]페닐}메탄올을 222　mg (0.67　mmol)의 중합체-결합 트리페닐포스핀 (g 당 약 3　mmol 의 트리페닐포스핀)이 포함된 5　ml 의 DMF 중에 현탁시키고, 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 진탕하였다. 156　mg (0.67　mmol)의 디-tert -부틸 아조디카르복실레이트를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 진탕하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, 잔류물을 증발시키고, 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, "A125" 67　mg 을 수득하였다; HPLC: Rt　=　2.26 분 (방법 B); ESI: 418 (M+H);

실시예 14

5-메틸-3-{3-[5-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-일]벤질}-3H-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-온 ("A126")의 제조

14.1 tert -부틸 4-[2-(3-히드록시메틸페닐)피리미딘-5-일]-피페라진-1-카르복실레이트의 제조:

3.2　g (13.95　mmol)의 메틸 3-(5-아미노피리미딘-2-일)벤조에이트를 80　ml 의 NMP 중에 용해시키고, 4.73　g (25.96　mmol)의 비스(2-클로로에틸)암모늄 클로라이드 및 3.13　g (23.73　mmol)의 탄산칼륨을 첨가하였다. 상기 현탁액을 아르곤 대기 하에서, 130℃ 에서 7 일 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 1　l 의 디에틸 에테르 중에서 교반하였다. 상기 과정에서, 잔류물이 오일로서 침전되었다. 유기상을 분리하고, 제거하였다. 500　ml 의 에틸 아세테이트 및 200　ml 의 탄산수소나트륨 포화 용액을 상기 잔류물에 첨가하고, 유기상을 분리하고, 수성상을 500　ml 의 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 유기상을 조합하고, 황산나트륨 상에서 건조 및 증발시켰다. 잔류물을 추가 후처리 없이 이어서 반응시켰다; 수율: 2.4 g; HPLC: Rt　=　2.07 분 (방법 B); ESI: 299 (M+H).

2.4　g (5.4　mmol)의 메틸 3-(5-피페라진-1-일피리미딘-2-일)벤조에이트를 15　ml 의 DMF 중에 용해시키고, 2.98　g (21.6　mmol)의 탄산칼륨 및 1.5　ml (7.0　mmol)의 디-tert -부틸 디카르보네이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 200　ml 의 에틸 아세테이트 및 50　ml 의 탄산수소나트륨 포화 용액 중에 녹였다. 유기상을 분리하고, 50　ml 의 1 N HCl로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조 및 증발시켰다. 상기 생성물을 추가 정제 없이 이어서 반응시켰다; 수율: 1.1 g; HPLC: 3.18 분 (방법 B); ESI: 399 (M+H).

862　mg (2.16　mmol)의 tert -부틸 4-[2-(3-메톡시카르보닐페닐)피리미딘-5-일]-피페라진-1-카르복실레이트를 15　ml 의 THF 중에 용해시키고, THF 중의 1 M 디이소부틸알루미늄 히드라이드 10.8　ml (10.8　mmol)를 실온에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 3　ml 의 황산나트륨 포화 용액을 상기 반응 혼합물에 얼음 냉각하면서 첨가하였다. 30　ml 의 디클로로메탄 및 5　ml 의 메탄올을 상기 젤라틴성 혼합물에 첨가한 후, 이를 10 분 동안 교반하고, 흡인으로 규조토를 통해 여과하였다. 여과액을 황산나트륨 상에서 건조 및 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 여과하고, 여과액을 증발시켰다. 상기 생성물을 추가 정제 없이 이어서 반응시켰다; 수율: tert -부틸 4-[2-(3-히드록시메틸페닐)피리미딘-5-일]-피페라진-1-카르복실레이트 677　mg; HPLC: 2.66 분 (방법 B); ESI: 371 (M+H).

14.2

5-메틸-3-[3-(5-피페라진-1-일피리미딘-2-일)벤질]-3H-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-온의 제조:

단계 a:

67　mg (0.44　mmol)의 5-메틸-3H-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-온 및 163　mg (0.44　mmol)의 tert -부틸 4-[2-(3-히드록시메틸페닐)피리미딘-5-일]-피페라진-1-카르복실레이트를 222　mg (0.67　mmol)의 중합체-결합 트리페닐포스핀 (g 당 약 3　mmol 의 트리페닐포스핀)이 포함된 5　ml 의 DMF 중에 현탁시키고, 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 진탕하였다. 156　mg (0.67　mmol)의 디-tert -부틸 아조디카르복실레이트를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 진탕하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, 잔류물을 증발시키고, 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.

생성물: 80　mg; HPLC: Rt　=　3.10 분 (방법 B);

ESI: 503 (M+H), 403 (M-Boc+H).

단계 b:

80　mg (0.16　mmol)의 tert -부틸 4-{2-[3-(5-메틸-2-옥소옥사졸로[4,5-b]피리딘-3-일메틸)페닐]피리미딘-5-일}피페라진-1-카르복실레이트를 6　ml 의 아세토니트릴 중에 용해시키고, 디옥산 중의 4 M HCl 6　ml 를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 증발시켰다. 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트 중에 녹이고, 수성상을 NaOH 를 사용하여 pH 12 로 조정하고, 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.

수율: "A126" 44　mg; HPLC: Rt　=　2.23 분 (방법 B); ESI: 403 (M+H).

하기 화합물들을 유사하게 수득하였다:

실시예 15

N-프로필-3-{3-[5-(3-디메틸아미노프로폭시)피리미딘-2-일]벤질}-2-옥소-2,3-디히드로벤족사졸-5-카르복사미드 히드로클로라이드 ("A49")의 제조를 하기 반응식과 유사하게 수행하였다:

단계 a:

3-{3-[5-(3-디메틸아미노프로폭시)피리미딘-2-일]벤질}-2-옥소-2,3-디히드로벤족사졸-5-카르복실산 히드로클로라이드의 제조:

886　mg (1.92　mmol)의 3-{3-[5-(3-디메틸아미노프로폭시)피리미딘-2-일]벤질}-2-옥소-2,3-디히드로벤족사졸-5-카르복실산을 18　ml 의 물 중에 현탁시키고, 18　ml 의 진한 HCl 을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 130℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고, 진공에서 건조시키고, 추가 정제 없이 이어서 반응시켰다;

생성물: 1.0 g. 상기 생성물은 히드로클로라이드 형태임.

ESI: 449 (M+H), Rt　=　2.77 분 (방법 C).

단계 b:

N-프로필-3-{3-[5-(3-디메틸아미노프로폭시)피리미딘-2-일]벤질}-2-옥소-2,3-디히드로벤족사졸-5-카르복사미드 히드로클로라이드의 제조:

485　mg (1　mmol)의 3-{3-[5-(3-디메틸아미노프로폭시)피리미딘-2-일]벤질}-2-옥소-2,3-디히드로벤족사졸-5-카르복실산 히드로클로라이드를 4　ml 의 DMF 중에 용해시키고, 387　mg (2　mmol)의 EDCI, 139　mg (1　mmol)의 HOBt 및 516 μl (5　mmol)의 N-메틸모르폴린을 첨가하였다. 이어서, 71　mg (1.2　mmol)의 프로필아민을 첨가하고, 상기 반응 용액을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 물에 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 건조될 때까지 증발시키고, 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 상기 생성물을 메탄올 중에 녹이고, 에테르성 HCl 을 첨가하고, 상기 혼합물을 건조될 때까지 증발시켜, "A49" 히드로클로라이드 349　mg 을 수득하였다;

ESI 490 (M+H); HPLC: Rt = 2.67 분 (방법 C);

하기 화합물들을 유사하게 제조하였다. 일부 경우에서, 미정제 생성물을 제조용 HPLC 로 정제하였다.

실시예 16

3-{3-[5-(3-디메틸아미노프로폭시)피리미딘-2-일]벤질}-6-(1-히드록시에틸)-3H-벤족사졸-2-온 ("A136")의 제조를 하기 반응식과 유사하게 수행하였다:

단계 a:

6-(1-히드록시에틸)-3H-벤족사졸-2-온의 제조:

2.5　g (14.1　mmol)의 6-아세틸-3H-벤족사졸-2-온을 150　ml 의 메탄올 중에 용해시키고, 상기 혼합물을 활성탄 (5%) 상의 2.5　g 의 팔라듐과 함께 수소 대기 하에서, 5 시간 동안 교반하였다. 상기 촉매를 흡인으로 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과액을 건조될 때까지 증발시키고, 진공에서 건조시켰다.

단계 b:

3-{3-[5-(3-디메틸아미노프로폭시)피리미딘-2-일]벤질}-6-(1-히드록시에틸)-3H-벤족사졸-2-온의 제조:

94　mg (0.52　mmol)의 6-(1-히드록시에틸)-3H-벤족사졸-2-온 및 261　mg (0.78　mmol)의 중합체-결합 트리페닐포스핀 (3　mmol/g)을 6　ml 의 THF 중의 150　mg (0.52　mmol)의 {3-[5-(3-디메틸아미노프로폭시)피리미딘-2-일]페닐}메탄올의 용액에 첨가하였다. 상기 현탁액을 실온에서 30 분 동안 진탕하였다. 212　mg (0.90　mmol)의 디-tert -부틸 아조디카르복실레이트를 상기 현탁액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 진탕한 후, 추가로 261　mg (0.78　mmol)의 중합체-결합 트리페닐포스핀 (3　mmol/g) 및 212　mg (0.90　mmol)의 디-tert -부틸 아조디카르복실레이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 추가로 24 시간 동안 진탕하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 건조될 때까지 증발시키고, 잔류물을 제조용 HPLC 로 정제하여, "A136" 트리플루오로아세테이트 33　mg 을 수득하였다; ESI: 449 (M+H); Rt　=　2.20 분 (방법 B);

하기 화합물을 유사하게 제조하였다:

실시예 17

N-[3-(6-클로로-2-옥소벤족사졸-3-일메틸)페닐]아세트아미드 ("A138")의 제조를 하기 반응식과 유사하게 수행하였다:

300　mg (1.09　mmol)의 3-(3-아미노벤질)-6-클로로-3H-벤족사졸-2-온을 3　ml 의 테트라히드로푸란 중에 용해시키고, 134 μl (1.42　mmol)의 아세트산 무수물 및 303 μl (2.18　mmol)의 트리에틸아민을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 정치시키는 중에, 침전물이 형성되었다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고, 침전물을 흡인으로 여과하고, 물로 세정하였다. 잔류물을 에테르로 분쇄하고, 흡인으로 여과하고, 건조시켜, "A138" 272　mg 을 수득하였다; m.p. 209-210℃; ESI: 317 (M+H); HPLC: Rt　=　4.43 분 (방법 C);

실시예 18

1-[3-(6-클로로-2-옥소벤족사졸-3-일메틸)페닐]-3-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]우레아 ("A139")의 제조를 하기 반응식과 유사하게 수행하였다:

300　mg (1.09　mmol)의 3-(3-아미노벤질)-6-클로로-3H-벤족사졸-2-온을 6　ml 의 아세토니트릴 중에 용해시키고, 227　mg (1.09　mmol)의 4-니트로페닐 클로로포르메이트 및 88 μl (1.09　mmol)의 피리딘을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 40 분 동안 교반하였다. 이어서, 381　mg (2.73　mmol)의 탄산칼륨 및 174 μl (1.64　mmol)의 1-(3-아미노프로필)-4-메틸피페라진을 첨가하고, 상기 혼합물을 70℃ 에서 24 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 50　ml 의 물에 붓고, 100　ml 의 디클로로메탄으로 3 번 추출하고, 조합한 디클로로메탄상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 상기 생성물을 메탄올 중에 용해시키고, 에테르성 염산을 첨가하고, 상기 혼합물을 건조될 때까지 증발시켰다. 상기 염을 메탄올/에테르로부터 결정화하고, 흡인으로 여과하고, 건조시켜, "A139" 디히드로클로라이드 256　mg 을 수득하였다; m.p. 246℃; ESI: 458 (M+H); HPLC: Rt　=　2.80 분 (방법 C);

하기 화합물을 유사하게 제조하였다:

실시예 19

N-[3-(6-클로로-2-옥소벤족사졸-3-일메틸)페닐]-N'-(2-디메틸아미노에틸)옥살라미드 ("A141")의 제조를 하기 반응식과 유사하게 수행하였다:

단계 a:

에틸 N-[3-(6-클로로-2-옥소벤족사졸-3-일메틸)페닐]옥살라미네이트의 제조:

300　mg (1.09　mmol)의 3-(3-아미노벤질)-6-클로로-3H-벤족사졸-2-온을 3　ml 의 디클로로메탄 및 115 μl (1.42　mmol)의 피리딘 중에 현탁시켰다. 이어서, 124 μl (1.09　mmol)의 에틸 클로로포르밀 포르메이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하는 중에, 맑은 용액이 형성되었다. 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 1 N 염산 및 그 후 물로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 상기 생성물을 추가 정제 없이 바로 이어서 반응시켰다; 생성물: 408　mg; ESI: 375 (M+H); HPLC: 4.32 분 (방법 C).

단계 b:

N-[3-(6- 클로로 -2- 옥소벤족사졸 -3- 일메틸 ) 페닐 ]- N' -(2- 디메틸아미노에틸 ) 옥살라미드의 제조:

408　 mg (1.09　 mmol )의 에틸 N-[3-(6- 클로로 -2- 옥소벤족사졸 -3- 일메틸 ) 페닐 ]옥살라미네이트를 20　 ml 의 에탄올 중에 현탁시키고 , 133 μl (1.20　 mmol )의 N,N-디메틸에틸렌디아민을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다 . 침전물을 흡인으로 여과하고, 에탄올 및 그 후 에테르로 세정하고, 건조시켰다. 미정제 생성물을 메탄올 중에 현탁시키고 , 에테르성 염산을 첨가하는 중에, 실질적으로 맑은 용액이 형성되었는데, 간단히 말해서 상기 염이 즉시 다시 결정화되었다. 침전물을 흡인으로 여과하고, 소량의 메탄올 및 그 후 에테르로 세정하고, 건조시켜, "A141" 히드로클로라이드 292　 mg 을 수득하였다; m.p. 273℃; ESI 417 (M+H); HPLC : Rt 　=　3.09 분 (방법 C);

실시예 20

N-(4-디메틸아미노부틸)-2-[3-(5-메틸-2-옥소옥사졸로-[4,5-b]피리딘-3-일메틸)페닐]피리미딘-5-카르복사미드 ("A142")의 제조를 하기 반응식과 유사하게 수행하였다:

단계 a:

1　g (3.88　mmol)의 에틸 2-(3-히드록시메틸페닐)피리미딘-5-카르복실레이트를 40　ml 의 THF 및 4　ml 의 물 중에 용해시키고, 372　mg (15.5　mmol)의 수산화리튬을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 4 시간 동안 환류시켰다. 이어서, THF 를 증류로 제거하고, 상기 용액을 1 N HCl 을 사용하여 pH 5 로 조정하고, 고체를 흡인으로 여과하고, 진공에서 건조시키고, 추가 정제 없이 바로 이어서 반응시켰다.

ESI: 231 (M+H); Rt　=　1.98 분 (방법 B).

단계 b:

1.4　g (6.08　mmol)의 2-(3-히드록시메틸페닐)피리미딘-5-카르복실산을 8　ml 의 THF 및 2　ml 의 DMF 중에 용해시키고, 1.36　ml (12.2　mmol)의 4-메틸모르폴린, 1.77　g (9.12　mmol)의 EDCI 및 1.10　g (7.91　mmol)의 HOBt 을 첨가하였다. 919　mg (7.91　mmol)의 N,N-디메틸아미노부틸아민을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 녹이고, 상기 혼합물을 1 N NaOH 및 NaCl 포화 용액으로 세정하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조 및 증발시켰다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 이어서 반응시켰다.

ESI: 329; HPLC: Rt　=　1.81 분 (방법 B).

단계 c:

출발 물질을 상기 기술된 바와 같은 미츠노부(Mitsunobu) 반응으로 반응시켜 "A142" 를 수득하였다; ESI: 461 (M+H); Rt　=　2.32 분 (방법 B);

실시예 21

5-메틸-3-[3-(3-메틸-6-옥소-6H-피리다진-1-일)벤질]-3H-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-온 ("A143")의 제조를 하기 반응식과 유사하게 수행하였다:

단계 a:

미츠노부 조건 하에서, 5-메틸-3H-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-온과 (3-요오도페닐)-메탄올을 반응시켜, 3-(3-요오도벤질)-5-메틸-3H-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-온을 수득하였다; ESI: 367 (M+H).

단계 b:

14.3　mg (0.08　mmol)의 구리(I) 요오다이드, 76　mg (0.55　mmol)의 탄산칼륨 및 11　mg (0.08　mmol)의 8-히드록시퀴놀린을 2　ml 의 DMF 중의 184　mg (0.50　mmol)의 3-(3-요오도벤질)-5-메틸-3H-옥사졸로-[4,5-b]피리딘-2-온 및 55.1　mg (0.5　mmol)의 6-메틸피리다진-3(2H)-온의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 120℃ 에서 24 시간 동안 가열하였다.상기 반응 혼합물을 냉각시키고, 10% 암모니아 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다.수득한 침전물을 흡인으로 여과하고, 물로 세정하고, 건조시켰다.잔류물을 에틸 아세테이트 중에서 끓이고, 흡인으로 여과하고, 에틸 아세테이트로 세정하였다.잔류물을 진공에서 건조시켜, "A143" 을 수득하였다; ESI 349 (M+H).

실시예 22

5-메틸-3-[3-(5-메틸피리딘-2-일)벤질]-3H-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-온 ("A144")의 제조를 하기 반응식과 유사하게 수행하였다:

단계 a:

92　mg (0.08　mmol)의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 질소 하에서 보관된, 12　ml 의 디옥산 및 1　ml 의 물 중의, 849　mg (4.0　mmol)의 제3인산칼륨, 344　mg (2.0　mmol)의 2-브로모-5-메틸피리딘 및 304　mg (2.0　mmol)의 3-히드록시메틸벤젠보론산의 현탁액에 첨가하고, 상기 혼합물을 끓는 상태에서 교반하면서, 18 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분할하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조 및 증발시키고, 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하였다: [3-(5-메틸피리딘-2-일)페닐]메탄올, 황색빛 오일; ESI 200.

단계 b:

미츠노부 조건 하에서, [3-(5-메틸피리딘-2-일)페닐]메탄올과 5-메틸-3H-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-온을 반응시켜, 목적하는 5-메틸-3-[3-(5-메틸피리딘-2-일)벤질]-3H-옥사졸로[4,5-b]-피리딘-2-온을 수득하였다; ESI 332 (M+H).

5-메틸-3-(3-피리미딘-5-일벤질)-3H-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-온 ("A145")을 유사하게 제조하였다:

실시예 23

5-메틸-3-[3-(4-피페라진-1-일-피리미딘-2-일)벤질]-3H-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-온 ("A146")의 제조를 하기 반응식과 유사하게 수행하였다:

단계 a:

55℃ 에서, 0.4　ml 의 THF 중에서, 56　mg (0.08　mmol)의 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드와 3.0　mg (0.08　mmol)의 나트륨 보로히드라이드와의 반응으로 제조된 촉매 용액을 질소 하에서 보관된, 12　ml 의 디옥산 및 1　ml 의 물 중의, 849　mg (4.0　mmol)의 제3인산칼륨, 598　mg (2.0　mmol)의 tert-부틸 4-(2-클로로피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (WO 03/104225 에 기술된 바와 같이 제조됨) 및 304　mg (2.0　mmol)의 3-히드록시메틸벤젠보론산의 현탁액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 97℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분할하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조 및 증발시키고, 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하였다: tert-부틸 4-[2-(3-히드록시메틸페닐)피리미딘-4-일]-피페라진-1-카르복실레이트, 황색및 고체; ESI 371.

단계 b:

118　mg (0.582　mmol)의 디이소프로필 아조디카르복실레이트를 3　ml 의 THF 중의 144　mg (0.388　mmol)의 tert-부틸 4-[2-(3-히드록시메틸페닐)피리미딘-4-일]-피페라진-1-카르복실레이트, 87　mg (0.582　mmol)의 5-메틸-3H-옥사졸로-[4,5-b]피리딘-2-온 및 153　mg (0.582　mmol)의 트리페닐포스핀의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하였다; ESI 503 (M+H).

단계 c:

디옥산 중의 4 N HCl 1.3　ml 를 1　ml 의 디옥산 중의 70　mg (0.14　mmol)의 tert-부틸 4-{2-[3-(5-메틸-2-옥소옥사졸로[4,5-b]피리딘-3-일메틸)페닐]피리미딘-4-일}피페라진-1-카르복실레이트의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 두었다. 상기 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분할하였다. 수성상을 1 N NaOH 를 사용하여 pH 14 로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조 및 증발시켜, 히드로클로라이드로서 "A146" 을 수득하였다; ESI 403 (M+H).

실시예 24

5-메틸-3-{3-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일]벤질}-3H-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-온 ("A147")의 제조를 하기 반응식과 유사하게 수행하였다:

425　mg (2.0　mmol)의 제3인산칼륨 3수화물 및 56.2　mg (0.08　mmol)의 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 클로라이드를 질소 하에서 보관된, 10　ml 의 1,2-디메톡시에탄 중의 397　mg (1.00　mmol)의 3-[3-(5-브로모피리미딘-2-일)벤질]-5-메틸-3H-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-온 및 229　mg (1.10　mmol)의 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 80℃ 에서 18 시간 동안 교반하는 중에, 회색 침전물이 형성되었다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고, 여과하였다. 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여, "A147" 을 수득하였다; ESI: 399 (M+H).

실시예 25

3-{3-[5-(3-디메틸아미노프로폭시)피리미딘-2-일]벤질}-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-온 ("A148")의 제조를 하기 반응식과 유사하게 수행하였다:

425　mg (2.0　mmol)의 제3인산칼륨 3수화물 및 56.2　mg (0.08　mmol)의 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 클로라이드를 질소 하에서 보관된, 10　ml 의 1,2-디메톡시에탄 중의 484　mg (1.00　mmol)의 5-브로모-3-{3-[5-(3-디메틸아미노프로폭시)피리미딘-2-일]벤질}-3H-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-온 및 229　mg (1.10　mmol)의 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 80℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고, 여과하였다. 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여, "A148" 을 수득하였다; ESI: 486 (M+H).

약리학적 데이터

Met 키나아제 억제

[표 1]

하기 실시예는 약제에 관한 것이다:

실시예 A: 주사 바이알

3　l 의 2차 증류수 중의 100　g 의 식 I 의 활성 성분 및 5　g 의 인산수소2나트륨(disodium hydrogenphosphate)의 용액을 2 N 염산을 사용하여 pH　6.5 로 조정하고, 멸균 여과하고, 주사 바이알 내로 옮기고, 멸균 조건 하에서 동결건조 및 멸균 조건 하에서 밀봉하였다. 각각의 주사 바이알은 5　mg 의 활성 성분을 함유하였다.

실시예 B: 좌제

20　g 의 식 I 의 활성 성분과 100　g 의 대두 레시틴 및 1400　g 의 코코아 버터와의 혼합물을 용융시키고, 몰드에 붓고, 냉각시켰다. 각각의 좌제는 20 mg 의 활성 성분을 함유하였다.

실시예 C: 용액

용액을 940　ml 의 2차 증류수 중의 1　g 의 식 I 의 활성 성분, 9.38　g 의 NaH₂PO₄ ·2 H₂O, 28.48　g 의 Na₂HPO₄ ·12 H₂O 및 0.1　g 의 벤즈알코늄 클로라이드로부터 제조하였다. pH 를 6.8 로 조정하고, 상기 용액을 1　l 로 제조하고, 방사선 조사에 의해 멸균하였다. 상기 용액을 점안약의 형태로 사용할 수 있다.

실시예 D: 연고

500　mg 의 식 I 의 활성 성분을 무균 조건 하에서, 99.5　g 의 바셀린(Vaseline)과 혼합하였다.

실시예 E: 정제

1 kg 의 식 I 의 활성 성분, 4 kg 의 락토오스, 1.2　kg 의 감자 전분, 0.2 kg 의 탈크 및 0.1 kg 의 마그네슘 스테아레이트의 혼합물을 통상적인 방식으로 압축하여, 각각의 정제가 10　mg 의 활성 성분을 함유하도록 정제를 수득하였다.

실시예 F: 당의정( Dragee )

정제를 실시예 E 와 유사하게 압축하고, 이어서 수크로오스, 감자 전분, 탈크, 트래거캔스 및 염료의 코팅을 사용하는 통상적인 방식으로 코팅하였다.

실시예 G: 캡슐

2 kg 의 식 I 의 활성 성분을 각각의 캡슐이 20　mg 의 활성 성분을 함유하도록, 통상적인 방식으로 경질 젤라틴 캡슐 내로 도입하였다.

실시예 H: 앰플

60　l 의 2차 증류수 중의 1 kg 의 식 I 의 활성 성분의 용액을 멸균 여과하고, 앰플 내로 옮기고, 멸균 조건 하에서 동결건조 및 멸균 조건 하에서 밀봉하였다. 각각의 앰플은 10　mg 의 활성 성분을 함유하였다.

Claims

식 I 의 화합물 및 모든 비율의 이들의 혼합물을 포함하는, 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물, 염, 호변이성체 및 입체이성질체:

[식 중,
E, E', E'', E''' 는 각각, 서로 독립적으로, C 또는 N 을 나타내고,
R¹, R² 는 각각, 서로 독립적으로, H 또는 A 를 나타내고,
R¹ 및 R² 는 또한 함께 (CH₂)_p 를 나타내고, 이때 1 또는 2 개의 CH₂ 기(들)은 O 및/또는 NH 로 대체될 수 있고,
R³ 은 H, (CH₂)_nCONH₂, (CH₂)_nCONHA, (CH₂)_nCONAA', A, COA, OH, OA, CONH(CH₂)_mNH₂, CONH(CH₂)_mNHA, CONH(CH₂)_mNAA', CO(CH₂)_mNH₂, CO(CH₂)_mNHA, CO(CH₂)_mNAA', CO(CH₂)_mHet, CH(OH)A, CN, Het, Hal, CONH(CH₂)_mNA-COOA, SO₂A, NH(CH₂)_mNH₂, NH(CH₂)_mNHA, NH(CH₂)_mNAA', (CH₂)_nCOOH, (CH₂)_nCOOA, O(CH₂)_mNH₂, O(CH₂)_mNHA, O(CH₂)_mNAA', OHet, N=CH-NAA', N=CH-NHA, N=CH-NH₂, O(CH₂)_mHet, O(CH₂)_mOH, O(CH₂)_mOA, SO₂(CH₂)_mOH, OCH(A)CH₂Het, OCH₂CH(OH)CH₂NHA, OCH₂C(AA')CH₂NAA', OCH₂CH(A)CH₂NAA', OCH₂CH(OH)CH₂OH, O(CH₂)_mCONAA' 또는 O(CH₂)_mCOHet 을 나타내고,
R^3' 는 H 또는 Hal 을 나타내고,
R⁴ 는 Het¹, NHCOOR⁵, NHCONHR⁵, NHCOCONHR⁵, NO₂ 또는 NHCOA 를 나타내고,
R^4' 는 H 또는 Hal 을 나타내고,
R⁴ 및 R^4' 는 또한 함께 NHCONH 를 나타내고,
R⁵ 는 A, (CH₂)_mNH₂, (CH₂)_mNHA, (CH₂)_mNAA' 또는 (CH₂)_mHet 을 나타내고,
Het 은 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노- 또는 비시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내고, 이는 비치환되거나 또는 Hal, A, OR⁶, N(R⁶)₂, NO₂, CN, COOR⁶, CON(R⁶)₂, NR³COA, NR⁶SO₂A, SO₂N(R⁶)₂, 피리딜, S(O)_mA, NHCOOA, NHCON(R⁶)₂, CHO, COA, =S, =NH, =NA 및/또는 =O (카르보닐 산소)로 단일-, 이중- 또는 삼중치환될 수 있고,
Het¹ 은 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노시클릭 방향족 헤테로사이클을 나타내고, 이는 비치환되거나 또는 각각의 경우에 서로 독립적으로, R³ 으로 단일-, 이중- 또는 삼중치환될 수 있고,
R⁶ 은 H 또는 A 를 나타내고,
A, A' 는 각각, 서로 독립적으로, 탄소수 1-10 인 비분지형 또는 분지형 알킬 (이때 1-7 개의 H 원자는 OH, F, Cl 및/또는 Br 로 대체될 수 있고/있거나, 1 또는 2 개의 CH₂ 기는 O, S, SO, SO₂ 및/또는 CH=CH 기로 대체될 수 있음),
또는
탄소수 3-7 인 시클릭 알킬을 나타내고,
Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타내고,
m 은 1, 2, 3 또는 4 를 나타내고,
n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 를 나타내고,
p 는 1, 2, 3, 4 또는 5 를 나타내고,
R³ 이 E' 와 결합하고, R^3' 가 E'' 와 결합하는 경우,
R³ 및 R^3' 는 또한 함께 CH=CH-CH=CH 를 나타냄].
제 1 항에 있어서, 하기와 같은 화합물 및 모든 비율의 이들의 혼합물을 포함하는, 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물, 염, 호변이성체 및 입체이성질체:
A, A' 는 각각, 서로 독립적으로, 탄소수 1-10 인 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고, 이때 1-7 개의 H 원자는 OH, F 및/또는 Cl 로 대체될 수 있음.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기와 같은 화합물 및 모든 비율의 이들의 혼합물을 포함하는, 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물, 염, 호변이성체 및 입체이성질체:
Het 은 1 내지 3 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노- 또는 비시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내고, 이는 비치환되거나 또는 A, 피리딜 및/또는 =O (카르보닐 산소)로 단일-, 이중- 또는 삼중치환될 수 있음.
제 1 항 내지 제 3 항 중 하나 이상의 항에 있어서, 하기와 같은 화합물 및 모든 비율의 이들의 혼합물을 포함하는, 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물, 염, 호변이성체 및 입체이성질체:
Het 은 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴린-4-일, 피페라지닐, 1,3-옥사졸리딘-3-일, 이미다졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 푸라닐, 피리딜, 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일, 피리다지닐, 디히드로피리다지닐 또는 피라졸릴을 나타내고, 이때 상기 라디칼은 또한 A, 피리딜 및/또는 =O (카르보닐 산소)로 단일- 또는 이중치환될 수 있음.
제 1 항 내지 제 4 항 중 하나 이상의 항에 있어서, 하기와 같은 화합물 및 모든 비율의 이들의 혼합물을 포함하는, 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물, 염, 호변이성체 및 입체이성질체:
E 는 C 또는 N 을 나타내고,
E', E'', E''' 는 C 를 나타냄.
제 1 항 내지 제 5 항 중 하나 이상의 항에 있어서, 하기와 같은 화합물 및 모든 비율의 이들의 혼합물을 포함하는, 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물, 염, 호변이성체 및 입체이성질체:
R⁶ 은 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 tert-부틸을 나타냄.
제 1 항 내지 제 6 항 중 하나 이상의 항에 있어서, 하기와 같은 화합물 및 모든 비율의 이들의 혼합물을 포함하는, 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물, 염, 호변이성체 및 입체이성질체:
E 는 C 또는 N 을 나타내고,
E', E'', E''' 는 C 를 나타내고,
R¹, R² 는 각각, 서로 독립적으로, H 또는 A 를 나타내고,
R³ 은 H, (CH₂)_nCONH₂, (CH₂)_nCONHA, (CH₂)_nCONAA', A, COA, OH, OA, CONH(CH₂)_mNH₂, CONH(CH₂)_mNHA, CONH(CH₂)_mNAA', CO(CH₂)_mNH₂, CO(CH₂)_mNHA, CO(CH₂)_mNAA', CO(CH₂)_mHet, CH(OH)A, CN, Het, Hal, CONH(CH₂)_mNA-COOA, SO₂A, NH(CH₂)_mNH₂, NH(CH₂)_mNHA, NH(CH₂)_mNAA', (CH₂)_nCOOH, (CH₂)_nCOOA, O(CH₂)_mNH₂, O(CH₂)_mNHA, O(CH₂)_mNAA', OHet, N=CH-NAA', N=CH-NHA, N=CH-NH₂, O(CH₂)_mHet, SO₂(CH₂)_mOH, O(CH₂)_mOH 또는 O(CH₂)_mOA 를 나타내고,
R^3' 는 H 또는 Hal 을 나타내고,
R⁴ 는 Het¹, NO₂, NHCOA, NHCOOR⁵, NHCONHR⁵ 또는 NHCOCONHR⁵ 를 나타내고,
R^4' 는 H 또는 Hal 을 나타내고,
R⁴ 및 R^4' 는 또한 함께 NHCONH 를 나타내고,
R⁵ 는 A, (CH₂)_mNH₂, (CH₂)_mNHA, (CH₂)_mNAA' 또는 (CH₂)_mHet 을 나타내고,
Het 은 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴린-4-일, 피페라지닐, 1,3-옥사졸리딘-3-일, 이미다졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 푸라닐, 피리딜, 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일, 피리다지닐, 디히드로피리다지닐 또는 피라졸릴을 나타내고, 이때 상기 라디칼은 또한 A, 피리딜 및/또는 =O (카르보닐 산소)로 단일- 또는 이중치환될 수 있고,
Het¹ 은 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 -5-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 3- 또는 4-피리다지닐 또는 피라지닐을 나타내고, 이들은 각각 비치환되거나 또는 A, O(CH₂)_mNH₂, O(CH₂)_mNHA, O(CH₂)_mNAA', Het, OHet, N=CH-NAA', N=CH-NHA, N=CH-NH₂, O(CH₂)_mHet, OCH(A)CH₂Het, OCH₂CH(OH)CH₂NHA, O(CH₂)_mCOHet, O(CH₂)_mCONAA', OCH₂C(AA')CH₂NAA', OCH₂CH(A)CH₂NAA', OCH₂CH(OH)CH₂OH 및/또는 CONH(CH₂)_mNAA' 로 단일- 또는 이중치환되고,
A, A' 는 각각, 서로 독립적으로, 탄소수 1-10 인 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고, 이때 1-7 개의 H 원자는 OH, F 및/또는 Cl 로 대체될 수 있고,
Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타내고,
m 은 1, 2, 3 또는 4 를 나타내고,
n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 를 나타내고,
R³ 이 E' 와 결합하고, R^3' 가 E'' 와 결합하는 경우,
R³ 및 R^3' 는 또한 함께 CH=CH-CH=CH 를 나타냄.
제 1 항에 있어서, 하기 군으로부터 선택되는 화합물 및 모든 비율의 이들의 혼합물을 포함하는, 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물, 염, 호변이성체 및 입체이성질체:
하기를 특징으로 하는, 제 1 항 내지 제 8 항에 따른 식 I 의 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변이성체 및 입체이성질체의 제조 방법:
a) 식 II 의 화합물을

[식 중, E, E', E'', E''', R³ 및 R^3' 는 제 1 항에 지시된 의미를 가짐],
식 III 의 화합물과 반응시킴;

[식 중, R¹, R², R⁴ 및 R^4' 는 제 1 항에 지시된 의미를 갖고,
L 은 Cl, Br, I 또는 유리된 또는 반응적으로 기능적으로 변형된 OH 기를 나타냄],
또는
b) 라디칼 R³ 및/또는 R⁴ 를 하기에 의해 또 다른 라디칼 R³ 및/또는 R⁴ 로 전환시킴:
i) 아미노기의 아실화,
ii) 카르복실기의 아미드로의 전환,
및/또는
식 I 의 염기 또는 산을 이의 염 중 하나로 전환시킴.
하나 이상의 제 1 항 내지 제 8 항에 따른 식 I 의 화합물 및/또는 모든 비율의 이들의 혼합물을 포함하는, 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변이성체 및 입체이성질체, 및 임의로 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 약제.
키나아제 신호 전달의 억제, 조절 및/또는 조정 역할을 하는 질환의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 8 항에 따른 화합물, 및 모든 비율의 이들의 혼합물을 포함하는, 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변이성체 및 입체이성질체의 용도.
제 11 항에 있어서, 제 1 항 내지 제 8 항에 따른 화합물에 의한 티로신 키나아제의 억제에 의해 영향을 받는 질환의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 8 항에 따른 화합물 및 모든 비율의 이들의 혼합물을 포함하는, 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체의 용도.
제 11 항에 있어서, 제 1 항 내지 제 8 항에 따른 화합물에 의한 Met 키나아제의 억제에 의해 영향을 받는 질환의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 용도.
제 12 항 또는 제 13 항에 있어서, 치료될 질환이 고형 종양인 용도.
제 14 항에 있어서, 상기 고형 종양이 편평 상피, 방광, 위, 신장, 두경부, 식도, 후부, 갑상선, 장, 간, 뇌, 전립선, 비뇨 생식기 관, 림프계, 위, 후두 및/또는 폐의 종양의 군으로부터 유래한 것인 용도.
제 14 항에 있어서, 상기 고형 종양이 단핵구성 백혈병, 폐 샘암종, 소세포 폐 암종, 췌장암, 교모세포종 및 유방 암종의 군으로부터 유래한 것인 용도.
제 14 항에 있어서, 상기 고형 종양이 폐 샘암종, 소세포 폐 암종, 췌장암, 교모세포종, 결장 암종 및 유방 암종의 군으로부터 유래한 것인 용도.
제 12 항 또는 제 13 항에 있어서, 치료될 질환이 혈액 및 면역계의 종양인 용도.
제 18 항에 있어서, 상기 종양이 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병 및/또는 만성 림프성 백혈병의 군으로부터 유래한 것인 용도.
하나 이상의 제 1 항 내지 제 8 항 중 하나 이상의 항에 따른 식 I 의 화합물 및/또는 모든 비율의 이들의 혼합물을 포함하는, 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체, 및 하나 이상의 추가적인 약제 활성 성분을 포함하는 약제.
하기의 개별적인 팩(pack)으로 이루어진 세트 (키트):
(a) 유효량의 제 1 항 내지 제 8 항 중 하나 이상의 항에 따른 식 I 의 화합물 및/또는 모든 비율의 이들의 혼합물을 포함하는, 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물, 염 및 입체이성질체, 및
(b) 유효량의 추가적인 약제 활성 성분.