BRPI0814616B1 - Derivados de piridazinona, seus usos e processo para sua preparação, e medicamentos - Google Patents

Derivados de piridazinona, seus usos e processo para sua preparação, e medicamentos Download PDF

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BRPI0814616B1
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Frank Stieber
Oliver Schadt
Andree Blaukat
Dieter Dorsch
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Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrãnkter Haftung
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Abstract

DERIVADOS DE PIRIDAZINONA. A presente invenção refere-se a compostos de fórmula (I), (I) em que R1, R2, R3, R4, R4' têm os significados indicados na reivindicação 1, são inibido-res de tirosina quinase, em particular Met quinase, e podem ser empregados, entre outras coisas, para o tratamento de tumores.

Description

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0001] A invenção teve como objetivo encontrar novos compostos com propriedades valiosas, em particular aquelas que podem ser usadas para a preparação de medicamentos.
[0002] A presente invenção se refere a compostos e ao uso dos compostos onde a inibição, regulação e/ou modulação da transdu- ção de sinais por quinases, em particular tirosina quinases e/ou se- rina/treonina quinases, desempenha um papel, e ainda a composições farmacêuticas que compreendem esses compostos, e ao uso dos compostos para o tratamento de doenças induzidas por quina- ses.
[0003] Em particular, a presente invenção se refere a compostos e ao uso dos compostos onde a inibição, regulação e/ou modulação da transdução de sinais pela Met quinase desempenha um papel.
[0004] Um dos principais mecanismos pelos quais a regulação celular é efetuada é através da transdução de sinais extracelulares através da membrana que por sua vez modulam os trajetos bioquímicos na célula. A fosforilação de proteínas representa um curso pelo qual os sinais intracelulares são propagados de molécula para molé-cula resultando finalmente em uma resposta celular. Essas cascatas de transdução de sinais são altamente reguladas e frequentemente se sobrepõem, como a evidente pela existência de muitas quinases proteicas assim como de fosfatases. A fosforilação de proteínas ocorre predominantemente nos resíduos serina, treonina ou tirosina, e as quinases proteicas foram, portanto, classificadas por sua especificidade de sítio de fosforilação, isto é, serina/treonina quinases e ti- rosina quinases. Como a fosforilação é um processo ubíquo nas jetos, normalmente se acredita que inúmeros estados patológicos e/ou doenças são atribuídos seja à ativação aberrante ou a mutações funcionais nos componentes moleculares das cascatas de quinases. Consequentemente foi dedicada uma atenção considerável à caracterização dessas proteínas e a compostos que são capazes de modular sua atividade (para recapitulação vide: Weinstein-Oppenheimer et al. Pharma. &. Therap., 2000, 88, 229-279).
[005] O papel da tirosina quinase receptora Met na oncogênese humana e a possibilidade de inibição ativação da Met dependente do HGF (fator de crescimento de hepatócitos) foram descritos por S. Ber- thou et al. em Oncogene, Vol. 23, No 31, páginas 5387-5393 (2004). O inibidor SU11274 descrito nesse artigo, um composto de pirrol- indolina, é potencialmente adequado para combater câncer.
[006] Um outro inibidor da quinase Met para terapia contra o câncer foi descrito por J.G. Christensen et al. em Cancer Res. 2003, 63(21), 7345-55.
[007] Um outro inibidor da tirosina quinase para combater câncer foi apresentado por H. Hov et al. em Clinical Cancer Research Vol. 10, 6686-6694 (2004). O composto PHA-665752, um derivado de indol, é direcionado contra a c-Met receptora de HGF. Foi ainda relatado nesse artigo que o HGF e a Met constituem uma contribuição considerável para o processo maligno de várias formas de câncer, tal como, por exemplo, mieloma múltiplo.
[008] A síntese de compostos pequenos que especificamente ini-bem, regulam e/ou modulam a transdução de sinais pelas tirosina qui- nases e/ou serina/treonina quinases particular Met quinase, é portanto desejável e constitui um objetivo da presente invenção.
[009] Foi descoberto que os compostos de acordo com a invenção e sais dos mesmos possuem propriedades farmacológicas muito valiosas e ao mesmo tempo são bem tolerados.
[0010] A presente invenção se refere especificamente a compostos de fórmula I que inibem, regulam e/ou modulam a transdução de sinais pela quinase Met, a composições que compreendem esses compostos, e a processos para uso dos mesmos para o tratamento de Met doenças induzidas por quinases e enfermidades, tais como angiogê- nese, câncer, formação, crescimento e propagação de tumor, arteriosclerose, doenças oculares, tais como degeneração macular induzida pela idade, neovascularização coroidal e retinopatia diabética, doenças inflamatórias, artrite, trombose, fibrose, glomerulonefrite, neurode- generação, psoríase, restenose, cicatrização de feridas, rejeição de transplantes, doenças metabólicas e doenças do sistema imunológico, e também doenças autoimunes, cirrose, diabetes e doenças dos vasos sanguíneos, e também instabilidade e permeabilidade entre outras em mamíferos.
[0011] Tumores sólidos, em particular tumores de crescimento rá-pido, podem ser tratados com inibidores da quinase Met. Esses tumores sólidos incluem leucemia monocítica, carcinoma cerebral, carcinoma urogenital, carcinoma do sistema linfático, carcinoma de estômago, carcinoma de laringe e pulmão, incluindo adenocarcinoma pulmonar e carcinoma de pulmão de células pequenas.
[0012] A presente invenção se refere a processos para a regulação, modulação ou inibição da quinase Met para a prevenção e/ou o tratamento de doenças associadas à atividade desregulada ou inter-rompida da Met quinase. Em particular, os compostos de fórmula I também podem ser empregados no tratamento de certas formas de câncer. Os compostos de fórmula I podem ainda ser usados para proporcionar efeitos aditivos ou sinergísticos em certas quimioterapias existentes contra o câncer, e/ou eles podem ser usados para restauram a eficácia de certas quimioterapias e radioterapias existentes contra o câncer.
[0013] Os compostos de fórmula I podem ainda ser usados para o isolamento e a investigação da atividade ou da expressão da quinase Met. Além disso, eles são particularmente adequados para uso em métodos de diagnóstico para doenças associadas à atividade desregu- lada ou interrompida da Met quinase.
[0014] É possível observar que os compostos de acordo com a in-venção apresentam uma ação antiproliferativa in vivo em um modelo de tumor xenotransplantado. Os compostos de acordo com a invenção são administrados a um paciente com uma doença hiperproliferativa, por exemplo, para inibir o crescimento do tumor, para reduzir a inflamação associada a uma doença linfoproliferativa, para inibir a rejeição de transplantes ou uma lesão neurológica devido a reparo do tecido etc. Os presentes compostos são adequados para fins profiláticos ou terapêuticos. Conforme usado neste relatório, o termo "tratamento" é usado para se referir tanto à prevenção de doenças quanto ao tratamento de condições preexistentes. A prevenção de proliferação é obtida pela administração dos compostos de acordo com a invenção antes do desenvolvimento da doença latente, por exemplo, para prevenir o crescimento de tumores, para prevenir o crescimento metastático, para diminuir a restenose associada à cirurgia cardiovascular etc. Alternativamente, os compostos são usados para o tratamento de doenças existentes estabilizando ou melhorando os sintomas clínicos do patente.
[0015] O hospedeiro ou paciente pode pertencer a qualquer espécie de mamífero, por exemplo, primatas, particularmente seres huma-nos; roedores, incluindo camundongos, ratos e hamsteres; coelhos; cavalos, vacas, cachorros, gatos etc. Modelos animais são interessantes para investigações experimentais, oferecendo um modelo para o tratamento de doenças humanas.
[0016] A suscetibilidade de uma célula particular para tratamento com os compostos de acordo com a invenção pode ser determinada por testes in vitro. Tipicamente, uma cultura da célula é combinada com um composto de acordo com a invenção a várias concentrações por um período de tempo que é suficiente para permitir que agentes ativos induzam a morte celular ou para inibir a migração, normalmente entre cerca de uma hora e uma semana. Testes in vitro podem ser realizados usando células cultivadas provenientes de uma amostra para biópsia. As células viáveis que permanecem depois do tratamento são então contadas.
[0017] A dose varia dependendo do composto específico usado, da doença específica, da condição geral do paciente etc. Uma dose terapêutica é tipicamente consideravelmente suficiente para reduzir a população de células indesejadas no tecido alvo ao passo que a viabilidade do paciente é mantida. O tratamento geralmente continua até que tenha ocorrido um redução considerável, por exemplo, uma redução de pelo menos 50% na carga celular, e pode continuar até que essencialmente nenhuma célula indesejada seja detectada no corpo.
[0018] Para identificação de um trajeto de transdução de sinais e para detecção de interações entre vários trajetos de transdução de sinais, vários cientistas desenvolveram modelos ou sistemas de modelos adequados, por exemplo, modelos de cultura de células (por exemplo, Khwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93) e modelos de animais transgênicos (por exemplo, White et al., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072). Para a determinação de certos estágios na cascata de transdução de sinais, compostos interatuantes podem ser utilizados para modular o sinal (por exemplo, Stephens et al., Biochemical J., 2000, 351, 95-105). Os compostos de acordo com a invenção também podem ser usados como reagentes para testar trajetos de transdução de sinais quinase-dependentes em animais e/ou modelos de cultura de células ou nas doenças clínicas mencionadas neste pedido.
[0019] A medição da atividade de quinase é uma técnica bastante conhecida pelo especialista na técnica. Sistemas de teste genéricos para a determinação da atividade de quinase usando substratos, por exemplo, histona (por exemplo Alessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, páginas 333-338) ou a proteína mielina básica, estão descritos na literatura (por exemplo Campos-González, R. & Glenney, Jr., J.R. 1992, J. Biol. Chem. 267, página 14535).
[0020] Para a identificação de inibidores da quinase, vários sistemas de ensaio encontram-se disponíveis. No ensaio de proximidade de cintilação (Sorg et al., J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 1119) e no ensaio em placa de flash, a fosforilação radioativa de uma proteína ou peptídio como substrato com YATP é medida. Na presen-ça de um composto inibitório, um sinal radioativo diminuído, ou ne-nhum sinal, é detectável. Além disso, as tecnologias de transferência de energia de ressonância por fluorescência resolvida no tempo e homogênea (HTR-FRET) e de polarização da fluorescência (FP) são adequadas como métodos de ensaio (Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214).
[0021] Outros métodos de ensaio ELISA não radioativos utilizam fosfo-anticorpos específicos (fosfo-ABs). O fosfo-AB se liga somente ao substrato fosforilado. Esta ligação pode ser detectada por quimio- luminescência usando um segundo anticorpo anticarneiro conjugado à peroxidase (Ross et al., 2002, Biochem. J.).
[0022] Existem muitas doenças associadas à desregulação da pro-liferação celular e à morte celular (apoptose). As condições de interesse incluem, porém sem limitação, as seguintes. Os compostos de acordo com a invenção são adequados para o tratamento de várias condições nas quais ocorre proliferação e/ou migração de células do músculo liso e/ou de células inflamatórias para a camada íntima de um vaso, resultando em um fluxo sanguíneo limitado através daquele va- so, por exemplo, no caso de lesões oclusivas neoíntimas. As doenças vasculares oclusivas de enxerto de interesse incluem aterosclerose, doença vascular coronariana subsequente a enxerto, estenose em enxerto de veia, restenose em prótese perianastomótica, restenose subsequente à angioplastia ou à colocação de stent, entre outras.
TÉCNICA ANTERIOR
[0023] Outros derivados de piridazina também estão descritos como inibidores da quinase Met no documento WO 2007/065518.
[0024] Tiadiazinonas estão descritas nos documentos DE19604388, WO2003/037349 WO2007/057093 ou WO2007/057092.
[0025] Di-hidropiridazinonas para combater o câncer estão descritas no documento WO 03/037349 A1.
[0026] Outras piridazinas para o tratamento de doenças do sistema imunológico, doenças isquêmicas e inflamatórias são conhecidas através dos documentos EP 1 043 317 A1 e EP 1 061 077 A1.
[0027] EP 0 738 716 A2 e EP 0 711 759 B1 descrevem outras di- hidropiridazinonas e piridazinonas como fungicidas e inseticidas.
[0028] Outras piridazinonas são descritas como agentes cardiotô- nicos na patente US 4.397.854.
[0029] JP 57-95964 apresenta outras piridazinonas.
[0030] O uso de outros inibidores da quinase Met para combater o câncer está descrito no documento WO 2007/075567.
Sumário da Invenção
[0031] A invenção se refere a compostos de fórmula I
Figure img0001
em que
[0032] R1 representa Ar ou Het,
[0033] R2 representa um heterociclo de 6 membros insaturado, sa turado ou aromático com 1 a 4 átomos de N, O e/ou S, que pode ser não-substituído ou monossubstituído, dissubstituído ou trissubstituído com Hal, A, [C(R3)2]nOR3, N=CR3N(R3)2, SR3, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, SO2N(R3)2, S(O)mA, [C(R3)2]nN(R3)2, [C(R3)2]nHet, O[C(R3)2]pOR3, O [C(R3)2]nN(R3)2, O[C(R3)2]nC=C[C(R3)2]nN(R3)2, O[C(R3)2]nN+O-(R3)2, O[C (R3)2]n Het, 3 3 3 33 3 33 [ ( )2]nN(R )2, S[C(R )2]nHet, NR [C(R )2]nN(R )2, NR [C(R )2]n Het, NHCON(R3)2, NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2, NHCONH[C(R3)2]nHet, NHCO[C (R3)2]nN(R3)2, NHCO[C(R3)2]nHet, CON(R3)2, CONR3[C(R3)2]nN(R3)2, CONR3 [C(R3)2]nNR3COOA, CONR3[C(R3)2]nOR3, CONR3[C(R3)2]nHet, COHet, COA, CH=CH- COOR3, CH=CH-N(R3)2 e/ou =O (oxigênio de carbonila),
[0034] R3 representa H ou A,
[0035] R4, R4’ representam, cada um, independentemente do outro, H, Hal, A, OR3, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, SO2N(R3)2 ou S(O)mA,
[0036] Ar representa fenila, naftila ou bifenila, cada uma delas sendo não-substituída ou monossubstituída, dissubstituída ou trissubstitu- ída com Hal, A, [C(R3)2]nOR3, [C(R3)2]nN(R3)2, SR3, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3 COA, NR3SO2A, SO2N(R3)2, S(O)mA, CO-Het, Het, O[C(R3)2]nN(R3)2, O[C (R3)2]nHet, NHCOOA, NHCON(R3)2, NHCOO[C(R3)2]nN(R3)2, NHCOO[C (R3)2]nHet, NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2, NHCONH[C(R3)2]nHet, OCONH[C(R3)2]n N(R3)2, OCONH[C(R3)2]nHet, CONR3[C(R3)2]nN(R3)2, CONR3[C(R3)2]nHet e/ou COA,
[0037] Het representa um heterociclo monocíclico, bicíclico ou tricí- clico saturado, insaturado ou aromático com 1 a 4 átomos de N, O e/ou S, que pode ser não-substituído ou monossubstituído, dissubstitu- ído, trissubstituído, tetrassubstituído ou pentassubstituído com Hal, A, [C(R3)2]nOR3, [C(R3)2]nN (R3)2, SR3, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, 3 3 3 1 31 NR COA, NR SO2A, SO2N(R )2, S(O)mA, CO-Het , [C(R )2]nHet , O[C(R3)2]nN(R3)2, O[C(R3)2]nHet1, NHCOOA, NHCON(R3)2, NHCOO[C(R3)2]nN(R3)2, NHCOO[C(R3)2]nHet1, NHCONH [C(R3)2]nN(R3)2, NHCONH[C(R3)2]nHet1, OCONH[C(R3)2]nN(R3)2, OCONH[C(R3)2]nHet1, CO-Het1, CHO, COA, =S, =NH, =NA e/ou =O (oxigênio de carbonila), e onde um nitrogênio do anel pode ser oxidado,
[0038] Het1 representa um heterociclo monocíclico saturado com 1 a 2 átomos de N e/ou O, que pode ser monossubstituído ou dissubsti- tuído com A, OA, OH, Hal e/ou =O (oxigênio de carbonil),
[0039] A representa alquila não ramificada ou ramificada com 1-10 átomos de C, onde 1-7 átomos de H podem ser substituídos por F e/ou onde um ou dois grupos CH2 não adjacentes podem ser substituídos por O, NH, S, SO, SO2 e/ou por grupos CH=CH, ou alquila cíclica com 3-7 átomos de C, Hal representa F, Cl, Br ou I, m representa 0, 1 ou 2, n representa 0, 1, 2, 3 ou 4, p representa 1, 2, 3 ou 4,
[0040] e derivados, solvatos, sais, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamente úteis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as proporções.
[0041] A invenção também se refere às formas oticamente ativas (estereoisômeros), aos enantiômeros, aos racematos, aos diastereô- meros e aos hidratos e solvatos desses compostos. O termo solvato dos compostos significa aduções de moléculas de solvente inerte aos compostos que se formam devido à sua força de atração mútua. Sol- vatos são, por exemplo, mono-hidratos ou dihidratos ou alcóxidos.
[0042] O termo derivados farmaceuticamente úteis significa, por exemplo, os sais dos compostos de acordo com a invenção e também os compostos chamados profármacos.
[0043] O termo derivados do tipo pró-droga significa compostos de fórmula I que foram modificados, por exemplo, por meio de grupos alquila ou acila, açúcares ou oligopeptídios e que são rapidamente clivados no organismo para formar os compostos eficazes de acordo com a invenção.
[0044] Estes também incluem derivados do tipo polímero biodegra-dável dos compostos de acordo com a invenção, como descrito, por exemplo, no documento Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995).
[0045] A expressão "quantidade eficaz" representa a quantidade de um medicamento ou de uma substância ativa farmacêutica que causa uma resposta biológica ou médica buscada ou desejada, por exemplo, por um pesquisador ou médico em um tecido, sistema, animal ou ser humano.
[0046] Além disso, a expressão "quantidade terapeuticamente efi-caz" representa uma quantidade que, em relação a um indivíduo cor-respondente que não tenha recebido essa quantidade, tem a seguinte consequência:
[0047] tratamento melhorado, cura, prevenção ou eliminação de uma doença, síndrome, condição, enfermidade, distúrbio ou efeitos colaterais ou também a redução na evolução de uma doença, enfermidade ou distúrbio.
[0048] A expressão "quantidade terapeuticamente eficaz" também abrange as quantidades que são eficazes para aumentar a função fisiológica normal.
[0049] A invenção também se refere ao uso de misturas dos com-postos de fórmula I, por exemplo, misturas de dois diastereômeros, por exemplo na proporção de 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 ou 1:1000.
[0050] Estas são misturas de compostos estereoisoméricos particu- larmente preferidas.
[0051] A invenção também se refere aos compostos de fórmula I e sais dos mesmos e a um processo para a preparação de compostos de fórmula I de acordo com as reivindicações 1-10 e derivados, sais, solvatos, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamente úteis dos mesmos, caracterizado pelo fato de que a) um composto de fórmula II
Figure img0002
[0052] em que R1 tem o significado indicado na reivindicação 1, é reagido com um composto de fórmula III
Figure img0003
[0053] em que R2, R3, R4 and R4' apresentam os significados indicados na reivindicação 1 e
[0054] L representa Cl, Br, I ou um grupo OH livre ou funcionalmente modificado reativamente, ou b) um radical R2 é convertido em um outro radical R2 por i) conversão de um radical oxadiazol em um radical pirimi- dinila, ii) acilação ou alquilação de um grupo amino, iii) eterificação de um grupo hidroxila, ou c) que é liberado de um de seus derivados funcionais por tratamento com um agente solvolizante ou hidrogenolizante, e/ou
[0055] uma base ou ácido de fórmula I é convertido em um de seus sais.
[0056] Acima e abaixo, os radicais R1, R2, R3, R4, R4' apresentam os significados indicados para a fórmula I, a menos que de outra ex-pressamente forma indicado.
[0057] A representa alquila, que é não ramificado (linear) ou ramifi-cado, e tem 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de C. A de preferência representa metila, ou ainda etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butil ou terc-butila, ou ainda também pentila, 1-, 2- ou 3-metilbutila, 1,1-, 1,2- ou 2,2-dimetilpropila, 1-etilpropila, hexila, 1-, 2-, 3- ou 4-metilpentila, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- ou 3,3-dimetilbutila, 1- ou 2-etilbutila, 1-etil-1-metilpropila, 1-etil-2-metilpropila, 1,1,2- ou 1,2,2- trimetilpropila, ou ainda de preferência, por exemplo, trifluormetila.
[0058] A muito particularmente de preferência representa alquila com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, de preferência metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila, trifluo- rmetila, pentafluoretil ou 1,1,1-trifluoretila.
[0059] Alquila cíclica (cicloalquila) de preferência representa ciclo- propila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila ou ciclo-heptila.
[0060] Ar representa, por exemplo, o-, m- ou p-tolila, o-, m- ou p-etilfenila, o-, m- ou p-propilfenila, o-, m- ou p-isopropilfenila, o-, m- ou p-terc-butilfenila, o-, m- ou p-hidroxifenila, o-, m- ou p-nitrofenila, o-, m- ou p-aminofenila, o-, m- ou p-(N-metilamino)fenila, o-, m- ou p-(N- metilaminocarbonil)fenila, o-, m- ou p-acetamidofenila, o-, m- ou p-metoxifenila, o-, m- ou p-etoxifenila, o-, m- ou p-etoxicarbonilfenila, o-, m- ou p-(N,N-dimetilamino)fenila, o-, m- ou p-(N,N- dimetilaminocarbonil)fenila, o-, m- ou p-(N-etilamino)fenila, o-, m- ou p-(N,N-dietilamino)fenila, o-, m- ou p-fluorfenila, o-, m- ou p-bromofenila, o-, m- ou p-clorofenila, o-, m- ou p-(metilsulfona- mido)fenila, o-, m- ou p-(metilsulfonil)fenila, o-, m- ou p-metilsulfanilfenila, o-, m- ou p-cianofenila, o-, m- ou p-carboxifenila, o-, m- ou p-metoxicarbonilfenila, o-, m- ou p-formilfenila, o-, m- ou p-acetilfenila, o-, m- ou p-aminosulfonilfenila, o-, m- ou p-(morfolin-4- ilcarbonil)fenila, o-, m- ou p-(morfolin-4-ilcarbonil)fenila, o-, m- ou p-(3- oxomorfolin-4-il)fenila, o-, m- ou p-(piperidinilcarbonil)fenila, o-, m- ou p-[2-(morfolin-4-il)etóxi]fenila, o-, m- ou p-[3-(N,N- dietilamino)propóxi]fenila, dietilaminopropil)ureído]fenila, o-, o-, m- m- ou ou p-[3-(3- p-(3- dietilaminopropoxicarbonilamino)fenila, ou ainda de preferência 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-difluorfenila, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-diclorofenila, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-dibromofenila, 2,4- ou 2,5-dinitrofenila, 2,5- ou 3,4-dimetoxifenila, 3-nitro-4-clorofenila, 3-amino-4-cloro-, 2-amino-3-cloro-, 2-amino-4-cloro-, 2-amino-5-cloro- ou 2-amino-6-clorofenila, 2-nitro-4-N,N-dimetilamino- ou 3-nitro-4-N,N- dimetilaminofenila, 2,3-diaminofenila, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- ou 3,4,5-triclorofenila, 2,4,6-trimetoxifenila, 2-hidróxi-3,5-diclorofenila, p-iodofenila, 3,6-dicloro-4-aminofenila, 4-flúor-3-clorofenila, 2-flúor-4- bromofenila, 2,5-diflúor-4-bromofenila, 3-bromo-6-metoxifenila, 3-cloro- 6-metoxifenila, 3-cloro-4-acetamidofenila, 3-flúor-4-metoxifenila, 3-amino-6-metilfenila, 3-cloro-4-acetamidofenila ou 2,5-dimetil-4- clorofenila.
[0061] Ar ainda de preferência representa fenila, naftila ou bifenila, cada uma delas sendo não-substituída ou monossubstituída, dissubsti- tuída ou trissubstituída com A, Hal, CN, S(O)mA, NR3COA, CON(R3)2, O[C(R3)2]nN (R3)2, [C(R3)2]nOR3, CONR3[C(R3)2]nN(R3)2 e/ou CONR3[C(R3)2]nHet.
[0062] Independente de outras substituições, Het representa, por exemplo, 2- ou 3-furila, 2- ou 3-tienila, 1-, 2- ou 3-pirrolila, 1-, 2, 4- ou 5-imidazolila, 1-, 3-, 4- ou 5-pirazolila, 2-, 4- ou 5-oxazolila, 3-, 4- ou 5-isoxazolila, 2-, 4- ou 5-tiazolila, 3-, 4- ou 5-isotiazolila, 2-, 3- ou 4-piridila, 2-, 4-, 5- ou 6-pirimidinila, ou ainda de preferência 1,2,3- triazol-1-, -4- ou -5-ila, 1,2,4-triazol-1-, -3- ou 5-ila, 1- ou 5-tetrazolila, 1,2,3-oxadiazol-4- ou -5-ila, 1,2,4-oxadiazol-3- ou -5-ila, 1,3,4-tiadiazol- 2- ou -5-ila, 1,2,4-tiadiazol-3- ou -5-ila, 1,2,3-tiadiazol-4- ou -5-ila, 3- ou 4-piridazinila, pirazinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-indolila, 4- ou 5-isoindolila, indazolila, 1-, 2-, 4- ou 5-benzimidazolila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzopirazolila, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzoxazolila, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7- benzisoxazolila, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzotiazolila, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzisotiazolila, 4-, 5-, 6- ou 7-benz-2,1,3-oxadiazolila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinolila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-isoquinolila, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-cinnolinila, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinazolinila, 5- ou 6-quinoxalinila, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ou 8-2H-benzo-1,4-oxazinila, ainda de preferência 1,3-benzodioxol-5-ila, 1,4-benzodioxan-6-ila, 2,1,3- benzotiadiazol-4-, -5-ila ou 2,1,3-benzoxadiazol-5-ila, azabici- clo[3,2,1]octila ou dibenzofuranila.
[0063] Os radicais heterocíclicos também podem parcialmente ou totalmente hidrogenados.
[0064] Independente de outras substituições,Het também pode representar, por exemplo, 2,3-di-hidro-2-, -3-, -4- ou -5-furila, 2,5-di- hidro-2-, -3-, -4- ou 5-furila, tetra-hidro-2- ou -3-furila, 1,3-dioxolan-4- ila, tetra-hidro-2- ou -3-tienila, 2,3-di-hidro-1-, -2-, -3-, -4- ou -5-pirrolila, 2,5-di-hidro-1-, -2-, -3-, -4- ou -5-pirrolila, 1-, 2- ou 3-pirrolidinila, tetra- hidro-1-, -2- ou -4-imidazolila, 2,3-di-hidro-1-, -2-, -3-, -4- ou -5- pirazolila, tetra-hidro-1-, -3- ou -4-pirazolila, 1,4-di-hidro-1-, -2-, -3- ou -4-piridila, 1,2,3,4-tetra-hidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- ou -6-piridila, 1-, 2-, 3- ou 4-piperidinila, 2-, 3- ou 4-morfolinila, tetra-hidro-2-, -3- ou -4-piranila, 1,4-dioxanila, 1,3-dioxan-2-, -4- ou -5-ila, hexahidro-1-, -3- ou -4- piridazinila, hexahidro-1-, -2-, -4- ou -5-pirimidinila, 1-, 2- ou 3-piperazinila, 1,2,3,4-tetra-hidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- ou -8- quinolila, 1,2,3,4-tetra-hidro-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- ou -8-isoquinolila, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ou 8- 3,4-di-hidro-2H-benzo-1,4-oxazinila, ou ainda de preferência 2,3-metilenodioxifenila, 3,4-metilenodioxifenila, 2,3- etilenodioxifenila, 3,4-etilenodioxifenila, 3,4-(difluormetilenodióxi)fenila, 2,3-di-hidrobenzofuran-5- ou 6-ila, 2,3-(2-oxometilenodióxi)fenila ou também 3,4-di-hidro-2H-1,5-benzodioxepin-6- ou -7-ila, ou ainda de preferência 2,3-di-hidrobenzofuranila, 2,3-di-hidro-2-oxofuranila, 3,4-di- hidro-2-oxo-1H-quinazolinila, 2,3-di-hidrobenzoxazolila, 2-oxo -2,3-di- hidrobenzoxazolila, 2,3-di-hidrobenzimidazolila, 1,3-di-hidroindol, 2-oxo-1,3-di-hidroindol ou 2-oxo-2,3-di-hidrobenzimidazolila.
[0065] Het de preferência representa piperidinila, piperazinila, pirro- lidinila, morfolinila, furila, tienila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, oxazoli- la, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, piridila, pirimidinila, triazolila, tetrazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, piridazinila, pirazinila, benzimidazolila, benzotriazolila, indolila, benzo-1,3-dioxolila, indazolila, azabici- clo[3,2,1]octila, azabiciclo[2,2,2]octila, imidazolidinila, azepanila ou benzo-2,1,3-tiadiazolila, cada uma delas sendo não-substituída ou monossubstituída, dissubstituída, trissubstituída, tetrassubstituída ou pentassubstituída com A, CHO, COOR3, CON(R3)2, [C(R3)2]n Het1, [C(R3)2]nOR3, [C(R3)2]nN(R3)2, O[C(R3)2]nHet1 e/ou =O (oxigênio de carbonila), e onde um nitrogênio do anel pode ser oxidado.
[0066] Het1 de preferência representa pirrolidina, piperidina, pipera- zina ou morfolina, cada uma delas sendo não-substituída ou monos- substituída ou dissubstituída com A e/ou =O (oxigênio de carbonila).
[0067] R1 de preferência representa Ar ou benzo-2,1,3-tiadiazolila.
[0068] O heterociclo de 6 membros, insaturado, saturado ou aro-mático, com 1 a 4 átomos de N e/ou O no significado para R2 tem, por exemplo, os seguintes significados: pirimidina, piridazina, piridina, 1,3- oxazinana, morfolina, piperidina, piperazina, 1,4-di-hidropiridina, 1,2,3,4-tetra-hidro-6-piridina, tetra-hidropirano, 1,4-dioxano, 1,3- dioxano, hexahidropiridazina ou hexahidropirimidina.
[0069] R2 de preferência representa pirimidinila, piridazinila, piridini- la, 1,3-oxazinanila, morfolinila, piperidinila ou piperazinila, cada uma delas sendo não-substituída ou monossubstituída, dissubstituída ou trissubstituída com Hal, A, [C(R3)2]nOR3, N=CR3N(R3)2, CN, COOR3, [C(R3)2]nN(R3)2, [C(R3)2]nHet, O[C(R3)2]pOR3, O[C(R3)2]nN(R3)2, O[C(R3)2]nC=C[C(R3)2]nN (R3)2, O[C(R3)2]nN+O-(R3)2, O[C(R3)2]nHet, 3 3 3 33 3 3 3 [C(R )2]nN(R )2, NR [C(R )2]n Het, [C(R )2]nNHCO[C(R )2]nN(R )2, [C(R3)2]nNHCO[C(R3)2]nHet, CONR3 [C(R3)2]nN(R3)2, 3 3 3 33 3 3 3 [C(R )2]nNR COOA, CONR [C(R )2]nOR , CONR [C(R )2]nHet, COHet, CH=CH-COOR3, CH=CH-N(R3)2 e/ou =O (oxigênio de carbonila).
[0070] R3 de preferência representa H, metila, etil ou propil.
[0071] R4, R4' de preferência representam H.
[0072] Hal de preferência representa F, Cl ou Br, mas também I, particularmente de preferência F ou Cl.
[0073] Em toda essa invenção, todos os radicais que ocorrem mais de uma vez podem ser iguais ou diferentes, isto é, são independentes um do outro.
[0074] Os compostos de fórmula I podem ter um ou mais centros quirais e podem, portanto, ocorrer em várias formas estereoisoméri- cas. A fórmula I abrange todas essas formas.
[0075] Por conseguinte, a invenção se refere, em particular, aos compostos de fórmula I onde pelo menos um dos referidos radicais tem um dos significados preferidos indicados acima. Alguns grupos preferidos dos compostos podem ser expressos pelas subfórmulas Ia a Il a seguir, que estão de acordo com a fórmula I e onde os radicais não designados em detalhes apresentam o significado indicado para a fórmula I, mas onde
[0076] em Ia R2 representa um heterociclo de 6 membros insa- turado, saturado ou aromático com 1 a 4 átomos de N e/ou O, que pode ser não-substituído ou monossubstituído, dissubstituído ou trissubs- tituído com Hal, A, [C(R3)2]nOR3, N=CR3N(R3)2, CN, COOR3, [C(R3)2]nN(R3)2, [C(R3)2]nHet, O[C(R3)2]pOR3, O[C(R3)2]nN(R3)2, O[C(R3)2]nC=C[C(R3)2]nN(R3)2, O[C(R3)2]n N+O-(R3)2, O[C(R3)2]nHet, 3 3 3 33 3 3 3 [C(R )2]nN(R )2, NR [C(R )2]nHet, [C(R )2]n NHCO[C(R )2]nN(R )2, [C(R3)2]nNHCO[C(R3)2]nHet, CONR3[C(R3)2]nN(R3)2, CON R3 3 3 33 3 33 [C(R )2]nNR COOA, CONR [C(R )2]nOR , CONR [C(R )2]nHet, CO-Het, CH=CH-COOR3, CH=CH-N(R3)2 e/ou =O (oxigênio de carbonila);
[0077] em Ib Ar representa fenila, naftila ou bifenila, cada uma delas sendo não-substituída ou monossubstituída, dissubstituída ou tris- substituída com A, Hal, CN, S(O)mA, NR3COA, CON(R3)2, O[C(R3)2]nN(R3)2, [C(R3)2]n OR3, CONR3[C(R3)2]nN(R3)2 e/ou CONR3[C(R3)2]nHet;
[0078] em Ic R4, R4'representam H;
[0079] em Id Het representa um heterociclo monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado, insaturado ou aromático com 1 a 4 átomos de N, O e/ou S, que pode ser não-substituído ou monossubstituído, dissubs- tituído, trissubstituído, tetrassubstituído ou pentassubstituído com A, 3 3 3 1333 3 CHO, COOR , CON(R )2, [C(R )2]nHet , [C(R )2]nOR , [C(R )2]nN(R )2, O[C(R3)2]nHet1 e/ou =O (oxigênio de carbonil), e onde um nitrogênio do anel pode ser oxidado;
[0080] em Ie Het1 representa um heterociclo monocíclico saturado com 1 a 2 átomos de N e/ou O, que pode ser monossubstituído ou dis- substituído com A e/ou =O (oxigênio de carbonila);
[0081] em If A representa alquila não ramificado ou ramificado com 1-8 átomos de C, onde 1-7 átomos de H podem ser substituídos por F e/ou Cl;
[0082] em Ig R1 representa Ar ou benzo-2,1,3-tiadiazolila;
[0083] em Ih R3 representa H, metila, etila ou propila;
[0084] em Ii R2 representa pirimidinila, piridazinila, piridinila, 1,3- oxazinanila, morfolinila, piperidinila ou piperazinila, cada uma deles sendo não-substituída ou monossubstituída, dissubstituída ou trissubs- tituída com Hal, A, [C(R3)2]nOR3, N=CR3N(R3)2, CN, COOR3, [C(R3)2]nN(R3)2, [C(R3)2]nHet, O [C(R3)2]pOR3, O[C(R3)2]nN(R3)2, O[C(R3)2]nC=C[C(R3)2]nN(R3)2, O[C(R3)2]nN+ O-(R3)2, O[C(R3)2]nHet, 3 3 3 33 3 3 3 [C(R )2]nN(R )2, NR [C(R )2]nHet, [C(R )2]nNHCO [C(R )2]nN(R )2, [C(R3)2]nNHCO[C(R3)2]nHet, CONR3[C(R3)2]nN(R3)2, CONR3 3 3 33 3 33 [ ( )2]nNR COOA, CONR [C(R )2]nOR , CONR [C(R )2]nHet, COHet, CH=CH-COOR3, CH=CH-N(R3)2 e/ou =O (oxigênio de carbonila);
[0085] em Ij Het representa piperidinila, piperazinila, pirrolidini- la, morfolinila, furila, tienila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, piridila, pirimidinila, triazolila, tetrazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, piridazinila, pirazinila, benzimidazolila, benzotriazolila, indolila, benzo-1,3-dioxolila, indazolila, azabici- clo[3,2,1]octila, azabiciclo[2,2,2]octila, imidazolidinila, azepanil ou ben- zo-2,1,3-tiadiazolila, cada uma delas sendo não-substituída ou monos- substituída, dissubstituída, trissubstituída, tetrassubstituída ou pentas- substituída com A, CHO, COOR3, CON(R3)2, [C(R3)2]nHet1, [C(R3)2]nOR3, [C(R3)2]nN(R3)2, O[C(R3)2]nHet1 e/ou =O (oxigênio de carbonila), e onde um nitrogênio do anel pode ser oxidado;
[0086] em Ik Het1 representa pirrolidina, piperidina, piperazina ou morfolina, cada uma delas sendo não-substituída ou monossubstituída ou dissubstituída com A e/ou =O (oxigênio de carbonila);
[0087] em Il R1 representa Ar ou Het,
[0088] R2 representa pirimidinila, piridazinila, piridinila, 1,3- oxazinanila, morfolinila, piperidinila ou piperazinila, cada uma deles sendo não-substituída ou monossubstituída, dissubstituída ou trissubs- tituída com Hal, A, [C(R3)2]nOR3, N=CR3N(R3)2, CN, COOR3, [C(R3)2]nN(R3)2, [C(R3)2]nHet, O[C (R3)2]pOR3, O[C(R3)2]nN(R3)2, O[C(R3)2]nC=C[C(R3)2]nN(R3)2, O[C(R3)2]nN+O-(R3)2, O[C(R3)2]nHet, 3 3 3 33 3 3 3 [C(R )2]nN(R )2, NR [C(R )2]nHet, [C(R )2]n NHCO[C(R )2]nN(R )2, [C(R3)2]nNHCO[C(R3)2]nHet, CONR3[C(R3)2]nN(R3)2, CON R3 3 3 33 3 33 [C(R )2]nNR COOA, CONR [C(R )2]nOR , CONR [C(R )2]nHet, CO- Het, CH=CH-COOR3, CH=CH-N(R3)2 e/ou =O (oxigênio de carbonila),
[0089] R3 representa H, metila, etila ou propila,
[0090] R4, R4' representam H,
[0091] Ar representa fenila, naftila ou bifenila, cada uma delas sendo não-substituída ou monossubstituída, dissubstituída ou trissubs- tituída com A, Hal, CN, S(O)mA, NR3COA, CON(R3)2, O[C(R3)2]nN(R3)2, [C(R3)2]nOR3, CONR3[C(R3)2]nN(R3)2 e/ou CONR3[C(R3)2]nHet,
[0092] Het representa piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, mor- folinila, furila, tienila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, oxazolila, isoxazoli- la, tiazolila, isotiazolila, piridila, pirimidinila, triazolila, tetrazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, piridazinila, pirazinila, benzimidazolila, benzotriazolila, indolila, benzo-1,3-dioxolila, indazolila, azabiciclo[3,2,1]octila, azabiciclo[2,2,2]octila, imidazolidinila, azepanila ou benzo-2,1,3- tiadiazolila, cada uma delas sendo não-substituída ou monossubstituí- da, dissubstituída, trissubstituída, tetrassubstituída ou pentassubstituí- 3 3 31 33 da com A, CHO, COOR , CON(R )2, [C(R )2]nHet , [C(R )2]nOR , [C(R3)2]nN(R3)2, O[C(R3)2]nHet1 e/ou =O (oxigênio de carbonila), e onde um nitrogênio do anel pode ser oxidado,
[0093] Het1 representa pirrolidina, piperidina, piperazina ou mor- folina, cada uma delas sendo não-substituída ou monossubstituída ou dissubstituída com A e/ou =O (oxigênio de carbonila),
[0094] A representa alquila não ramificado ou ramificado com 1-8 átomos de C, onde 1-7 átomos de H podem ser substituídos por F e/ou Cl,
[0095] Hal representa F, Cl, Br ou I,
[0096] m representa 0, 1 ou 2,
[0097] n representa 0, 1, 2, 3 ou 4,
[0098] p representa 1, 2, 3 ou 4;
[0099] e derivados, sais, solvatos, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamente úteis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as proporções.
[00100] Os compostos de fórmula I e também os materiais de partida para sua preparação são, ainda, preparados por métodos conhecidos per se, descritos na literatura (por exemplo, nas obras de referência, tais como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Métodos de Química Orgânica], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), para sermos precisos, nas condições reacionais que são conhecidas e adequadas para as referidas reações. Aqui também é possível fazer uso de variantes conhecidas per se que não estão mencionadas em detalhes.
[00101] Os compostos de fórmulas II e III geralmente são conhecidos. Se eles forem novos, no entanto, eles podem ser preparados por métodos conhecidos per se.
[00102] As piridazinonas de fórmula II usadas, se não estiverem comercialmente disponíveis, geralmente são preparadas pelo método de W. J. Coates, A. McKillop, Synthesis, 1993, 334-342.
[00103] Os compostos de fórmula I podem ser de preferência obtidos por reação de um composto de fórmula II com um composto de fórmula III.
[00104] Nos compostos de fórmula formula III, L de preferência representa Cl, Br, I ou um grupo OH livre ou reativamente modificado, tal como, por exemplo, um éster ativado, uma imidazolida ou alquilasulfo- nilóxi com 1-6 átomos de C (de preferência metilsulfonilóxi ou trifluor- metilsulfonilóxi) ou arilsulfonilóxi com 6-10 átomos de C (de preferência fenil- ou p-tolilsulfonilóxi).
[00105] A reação geralmente é realizada na presença de um agente fixador de ácido, de preferência uma base orgânica, tal como DIPEA, trietilamina, dimetilanilina, piridina ou quinolina.
[00106] A adição um hidróxido, carbonato ou bicarbonato de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso ou de um outro sal de um fraco dos metais alcalinos ou alcalino- terrosos, de preferência de potássio, sódio, cálcio ou césio, também pode ser favorável.
[00107] Dependendo das condições usadas, o tempo de reação varia entre alguns minutos e 14 dias, a temperatura de reação varia entre cerca de -30° e 140°, normalmente entre -10° e 90°, em particular entre cerca de 0° e cerca de 70°.
[00108] Exemplos de solventes inertes adequados são hidrocarbo- netos, tais como hexano, éter de petróleo, benzeno, tolueno ou xileno; hidrocarbonetos clorados, tais como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetracloreto de carbono, clorofórmio ou diclorometano; álcoois, tais como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol ou terc- butanol; éteres, tais como éter dietílico, éter di-isopropílico, tetra- hidrofurano (THF) ou dioxano; glicol éteres, tais como éter monometíli- co ou monoetílico de etileno glicol, éter dimetílico de etileno glicol (di- glima); cetonas, tais como acetona ou butanona; amidas, tais como acetamida, dimetilacetamida ou dimetilformamida (DMF); nitrilas, tais como acetonitrila; sulfóxidos, tais como dimetil sulfóxido (DMSO); dis- sulfeto de carbono; ácidos carboxílicos, tais como ácido fórmico ou ácido acético; nitro compostos, tais como nitrometano ou nitrobenzeno; ésteres, tais como acetato de etila, ou misturas dos referidos solventes.
[00109] Dá-se preferência particular à acetonitrila, diclorometano e/ou DMF.
[00110] A reação de um composto de fórmula II com um composto de fórmula III onde L representa OH, é de preferência realizada em uma reação de Mitsunobu pela adição de, por exemplo, trifenilfosfina e um dialquila azodicarboxilato. THF é preferido como solvente.
[00111] É ainda possível converter um composto de fórmula I em um outro composto de fórmula I, por exemplo por redução de grupos para formar grupos amino (por exemplo, por hidrogenação em níquel de Raney ou Pd/carvão em um solvente inerte, tal como metanol ou eta- nol).
[00112] Os grupos amino livres podem ainda ser acilados de maneira convencional usando um cloreto ou anidrido de ácido ou alquilados usando um halogeneto de alquila não-substituído ou substituído, vantajosamente em um solvente inerte, tal como diclorometano ou THF, e/ou na presença de uma base, tal como trietilamina ou piridina, a temperaturas entre -60 e +30°.
[00113] Os compostos de fórmula I podem ser ainda obtidos através de sua liberação de seus derivados funcionais por solvólise, em particular hidrólise, ou por hidrogenólise.
[00114] Materiais de partida preferidos para a solvólise ou hidroge- nólise são aqueles que contêm grupos amino e/ou hidroxila protegidos correspondentes no lugar de um ou mais grupos amino e/ou hidroxila livres, de preferência aqueles que contêm um grupo protetor de amino no lugar de um átomo de H ligado a um átomo de N, por exemplo, aqueles que estão de acordo com a fórmula I, mas contêm um grupo NHR’ (onde R’ é um grupo protetor de amino, por exemplo, BOC ou CBZ) no lugar de um grupo NH2.
[00115] Dá-se preferência ainda a materiais de partida que contêm um grupo protetor de hidroxila no lugar do átomo de H de um grupo hidroxila, por exemplo, aqueles que estão de acordo com a fórmula I, mas contêm um grupo R"O-fenila (onde R" é um grupo protetor de hi- droxila) no lugar de um grupo hidroxifenila.
[00116] Também é possível que vários grupos amino e/ou hidroxila protegidos - iguais ou diferentes - estejam presentes na molécula do material de partida. Se os grupos protetores presentes forem diferentes, eles podem em muitos casos ser removidos por clivagem de forma seletiva.
[00117] O termo "grupo protetor de amino" em termos gerais é co- nhecido e se refere a grupos que são adequados para proteger (bloquear) um grupo amino contra reações químicas, mas que são de fácil remoção depois de realizada a reação química desejada em qualquer parte da molécula. Típicos de tais grupos são, em particular, grupos acila, arila, aralcoximetila ou aralquila não-substituídos ou substituídos. Como os grupos protetores de amino são removidos depois da reação (ou sequência reacional) desejada, seu tipo e tamanho não são cruciais; no entanto, dá-se preferência aos grupos com 1-20, em particular 1-8, átomos de carbono. O termo "grupo acila" tem seu sentido mais amplo no que se refere ao presente processo. Ele inclui grupos acila derivados de ácidos carboxílicos ou ácidos sulfônicos alifáticos, aralifá- ticos, aromáticos ou heterocíclicos, e, em particular, grupos alcoxicar- bonila, ariloxicarbonila e especialmente aralcoxicarbonila. Exemplos de tais grupos acila são alcanoíla, tais como acetila, propionila e butirila; aralcanoila, tais como fenilacetila; aroíla, tais como benzoíla e tolila; ariloxialcanoila, tais como POA; alcoxicarbonila, tais como metoxicar- bonila, etoxicarbonila, 2,2,2-tricloroetoxicarbonila, BOC e 2-iodoetoxicarbonila; aralcoxicarbonila, tais como CBZ ("carbobenzó- xi"), 4-metoxibenziloxicarbonila e FMOC; e arilsulfonila, tais como Mtr, Pbf e Pmc. Grupos protetores de amino preferidos são BOC e Mtr, ou ainda CBZ, Fmoc, benzila e acetila.
[00118] O termo "grupo protetor de hidroxila" em termos gerais também é conhecido e se refere a grupos que são adequados para proteger um grupo hidroxila contra reações químicas, mas que são de fácil remoção depois de realizada a reação química desejada em qualquer parte da molécula. Típicos de tais grupos são os grupos arila, aralquila ou acila não-substituídos ou substituídos acima mencionados, ou ainda também grupos alquila. A natureza e o tamanho dos grupos protetores de hidroxila não são cruciais uma vez que eles são mais uma vez removidos depois da reação química ou sequência reacional desejada; damos preferência a grupos com 1-20, em particular 1-10, átomos de carbono. Exemplos de grupos protetores de hidroxila são, inter alia, terc-butoxicarbonila, benzila, p-nitrobenzoíla, p-toluenossulfonila, terc- butila e acetila, onde benzila e terc-butila são particularmente preferidas. Os grupos COOH no ácido aspártico e no ácido glutâmico são de preferência protegidos na forma de seus éster terc-butílicos (por exemplo, Asp(OBut)).
[00119] Os compostos de fórmula I são liberados de seus derivados funcionais - dependendo do grupo protetor usado - por exemplo, usando-se ácidos fortes, vantajosamente usando-se TFA ou ácido perclórico, mas também se usando outros ácidos inorgânicos fortes, tais como ácido clorídrico ou ácido sulfúrico, ácidos carboxílicos orgânicos fortes, tais como ácido tricloroacético, ou ácidos sulfônicos, tais como ácido benzenossulfônico ou ácido p-toluenossulfônico. A presença de um solvente inerte adicional é possível, mas nem sempre necessária. Solventes inertes adequados são de preferência ácidos orgânicos, por exemplo, ácidos carboxílicos, tais como ácido acético, éteres, tais como tetra-hidrofurano ou dioxano, amidas, tais como DMF, hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano, ou ainda também álcoois, tais como metanol, etanol ou isopropanol, e água. Misturas dos solventes acima mencionados também são adequadas. O TFA é de preferência usado em excesso sem adição de um outro solvente, e o ácido perclórico é de preferência usado na forma de uma mistura de ácido acético e ácido perclórico a 70% na proporção de 9:1. As temperaturas da reação para a clivagem variam vantajosamente entre cerca de 0 e cerca de 50°, de preferência ent re 15 e 30° (temperatura ambiente).
[00120] Os grupos BOC, OBut, Pbf, Pmc e Mtr podem ser, de preferência, por exemplo, removidos por clivagem usando-se TFA em diclo- rometano ou usando-se aproximadamente HCl aproximadamente 3 a 5 N em dioxano a 15-30°, e o grupo FMOC pode ser removido por clivagem usando-se uma solução aproximadamente 5 a 50% de dimetila- mina, dietilamina ou piperidina em DMF a 15-30°.
[00121] O grupo tritila é empregado para proteger os aminoácidos histidina, asparagina, glutamina e cisteína. Ele é removido por clivagem, dependendo do produto final desejado, usando-se TFA / 10% de tiofenol, com o grupo tritila sendo removido de todos os referidos ami- noácidos por clivagem; com o uso de TFA / anisol ou TFA / tioanisol, somente o grupo tritila de His, Asn e Gln é removido por clivagem, enquanto que ele permanece na cadeia lateral de Cys.
[00122] O grupo Pbf (pentametilbenzofuranila) é empregado para proteger a Arg. Ele é removido por clivagem usando-se, por exemplo, TFA em diclorometano.
[00123] Grupos protetores hidrogenoliticamente removíveis (por exemplo, CBZ ou benzila) podem ser removidos por clivagem, por exemplo por tratamento com hidrogênio na presença de um catalisador (por exemplo, um catalisador à base de metal nobre, tal como paládio, vantajosamente sobre um suporte, tal como carvão). Solventes adequados nesta invenção são aqueles indicados acima, em particular, por exemplo, álcoois, tais como metanol ou etanol, ou amidas, tais como DMF. A hidrogenólise geralmente é realizada a temperaturas entre cerca de 0 e 100° e pressões entre cerca de 0,1 e 20 MPa(1 e 200 bar), de preferência a 20-30° e 0,1 - 1MPa(1-10 bar). A hidroge- nólise do grupo CBZ apresenta bom resultado, por exemplo, sobre 5 a 10% de Pd/C em metanol ou com o uso de formiato de amônio (no lugar de hidrogênio) sobre Pd/C em metanol/DMF a 20-30°.
Sais farmacêuticos e outras formas
[00124] Os referidos compostos de acordo com a invenção podem ser usados em sua forma não salina final. Por outro lado, a presente invenção também abrange o uso desses compostos na forma de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, que podem ser derivados de vários ácidos e bases orgânicos e inorgânicos por procedimentos conhecidos na literatura. As formas de sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula I são em sua maioria preparadas por métodos convencionais. Se o composto de fórmula I contiver um grupo carboxi- la, um de seus sais adequados pode ser formado por reação do com-posto com uma base adequada para dar o sal de adição de base correspondente. Tais bases são, por exemplo, hidróxidos de metal alcalino, que incluem hidróxido de potássio, hidróxido de sódio e hidróxido de lítio; hidróxidos de metal alcalino-terroso, tais como hidróxido de bário e hidróxido de cálcio; alcóxidos de metal alcalino, por exempl, etóxido de potássio e propóxido de sódio; e várias bases orgânicas, tais como piperidina, dietanolamina e N-metilglutamina. Os sais de alumínio dos compostos de fórmula I estão igualmente incluídos. No caso de certos compostos de fórmula I, sais de adição ácidos também podem ser formados por tratamento desses compostos com ácidos orgânicos e inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, halogenetos de hidrogênio, tais como cloreto de hidrogênio, brometo de hidrogênio ou iodeto de hidrogênio, outros ácidos minerais e os sais correspondentes dos mesmos, tais como sulfato, nitrato ou fosfato entre outros, e alquilsulfonatos e monoarilsulfonatos, tais como etanos- sulfonato, toluenossulfonato e benzenossulfonato, e outros ácidos orgânicos e os sais correspondentes dos mesmos, tais como acetato, trifluoracetato, tartarato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicila- to, ascorbato entre outros. Por conseguinte, sais de adição ácidos far- maceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula I incluem os seguintes: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, ben- zenossulfonato (besilato), bissulfato, bissulfito, brometo, butirato, can- forato, canforassulfonato, caprilato, cloreto, clorobenzoato, citrato, ci- clopentanopropionato, digluconato, di-hidrogenofosfato, dinitrobenzoa- to, dodecilsulfato, etanssulfonato, fumarato, galacterato (de ácido mú- cico), galacturonato, glucoheptanoato, gluconato, glutamato, glicero- fosfato, hemissuccinato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hipura- to, cloridrato, bromidrato, iodidrato, 2-hidroxietanossulfonato, iodeto, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metanossulfonato, metilbenzoato, mono- hidrogenofosfato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, palmoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftalato, mas esta relação não representa uma restrição.
[00125] Além disso, os sais de base dos compostos de acordo com a invenção incluem sais de alumínio, amônio, cálcio, cobre, ferro (III), ferro (II), lítio, magnésio, manganês (III), manganês (II), potássio sódio e zinco, mas esta relação não representa uma restrição. Dos sais acima mencionados, dá-se preferência aos sais de amônio; aos sais dos metais alcalinos sódio e potássio, e aos sais dos metais alcalino- terrosos cálcio e magnésio. Os sais dos compostos de fórmula I que são derivados de bases atóxicas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas, incluindo também aminas substituídas naturais, aminas cíclicas, e resinas trocadoras de íons básicas, por exemplo argini- na, betaína, cafeína, cloroprocaína, colina, N,N'-dibenziletilenodiamina (benzatina), diciclohexilamina, dietanolamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hi- drabamina, isopropilamina, lidocaína, lisina, meglumina, N-metil-D- glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, pro- caína, purinas, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina e tris(hidroximetil)metilamina (trometamina), mas esta relação não representa uma restrição.
[00126] Os compostos da presente invenção que contêm grupos contendo nitrogênio básico podem ser quaternizados usando-se agentes tais como halogenetos de (C1-C4)alquila, por exemplo, cloreto, brometo e iodeto de metila, etila, isopropila e tec-butila; sulfatos de di(C1-C4)alquila, por exemplo, sulfato de dimetila, dietil e diamila; halo- genetos de (C10-C18)alquila, por exemplo cloreto, brometo e iodeto de decila, dodecila, laurila, miristila e estearila; e halogentos de aril(C1- C4)alquila, por exemplo, cloreto de benzila e brometo de fenetila. Compostos solúveis em água e compostos solúveis em óleo de acordo com a invenção podem ser preparados usando-se tais sais.
[00127] Os sais farmacêuticos acima mencionados que são preferidos incluem acetato, trifluoracetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, hemissuccinato, hipurato, cloridrato, bromidrato, isetionato, man- delato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sódio, estearato, sulfato, sulfossalicilato, tartarato, tiomalato, tosilato e trome- tamina, mas esta relação não representa uma restrição.
[00128] Dá-se preferência particular ao cloridrato, dicloridrato, bro- midrato, maleato, mesilato, fosfato, sulfato e succinato.
[00129] Os sais de adição ácidos de compostos de fórmula I básicos são preparados colocando-se a forma de base livre em contato com uma quantidade suficiente do ácido desejado, causando a formação do sal de maneira convencional. A base livre pode ser regenerada colocando-se a forma de sal em contato com uma base e isolando-se a base livre de maneira convencional. As formas de base livre diferem em certos aspectos de suas formas de sal correspondentes em termos de certas propriedades físicas, tais como solubilidade em solventes polares; para os efeitos da invenção, no entanto, os sais em outros aspectos correspondem as suas respectivas formas de base livre.
[00130] Como mencionado, os sais de adição de base farmaceuti- camente aceitáveis dos compostos de fórmula I são formados com metais ou aminas, tais como metais alcalinos e metais alcalino- terrosos ou aminas orgânicas. Os metais preferidos são sódio, potássio, magnésio e cálcio. As aminas orgânicas preferidas são N,N’- dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodi- amina, N-metil-D-glucamina e procaína.
[00131] Os sais de adição de base dos compostos ácidos de acordo com a invenção são preparados colocando-se a forma de ácido livre em contato com uma quantidade suficiente da base desejada, causando a formação do sal de maneira convencional. O ácido livre pode ser regenerado colocando-se a forma de sal em contato com um ácido e isolando-se o ácido livre de maneira convencional. As formas de ácido livre diferem em certos aspectos de suas formas de sal correspondentes em termos de certas propriedades físicas, tais como solubilidade em solventes polares; para os efeitos da invenção, no entanto, os sais em outros aspectos correspondem as suas respectivas formas de ácido livre.
[00132] Se um composto de acordo com a invenção contém mais de um grupo que é capaz de formar sais farmaceuticamente aceitáveis desse tipo, a invenção também abrange sais múltiplos. Formas de sais múltiplos típicos incluem, por exemplo, bitartarato, diacetato, difumara- to, dimeglumina, difosfato, dissódio e tricloridrato, mas esta relação não representa uma restrição.
[00133] Com referência ao acima exposto, pode-se observar que a expressão "sal farmaceuticamente aceitável" no presente contexto significa uma substância ativa que compreende um composto de fórmula I na forma de um de seus sais, em particular se essa forma de sal conferir propriedades farmacocinéticas melhoradas na substância ativa em relação à forma livre da substância ativa ou em relação a qualquer outra forma de sal da substância ativa já usada antes. A forma de sal farmaceuticamente aceitável da substância ativa também pode pela primeira vez dotar esta substância ativa com uma propriedade farma- cocinética desejada que ela não possuía antes e pode até mesmo ter uma influência positiva nessa substância ativa com relação a sua eficácia terapêutica no corpo.
[00134] A invenção se refere ainda a medicamentos compreendendo pelo menos um composto de fórmula I e/ou derivados, solvatos e estereoisômeros farmaceuticamente úteis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as proporções, e opcionalmente excipien- tes e/ou adjuvantes.
[00135] As formulações farmacêuticas podem ser administradas na forma de unidades de dosagem que compreendem uma quantidade predeterminada de substância ativa por unidade de dosagem. Tal unidade pode compreender, por exemplo, 0,5 mg a 1 g, de preferência 1 mg a 700 mg, particularmente de preferência 5 mg a 100 mg, de um composto de acordo com a invenção, dependendo da condição tratada, do método de administração e da idade, do peso e da condição geral do paciente, ou as formulações farmacêuticas podem ser admi-nistradas na forma de unidades de dosagem que compreendem uma quantidade predeterminada de substância ativa por unidade de dosagem. As formulações na forma de unidades de dosagem preferidas são aqueles que compreende uma dose diária ou uma dose parcial, como indicado acima, ou uma fração correspondente da mesma de uma substância ativa. Além disso, as formulações farmacêuticas deste tipo podem ser preparadas usando-se um processo que geralmente é conhecido na literatura farmacêutica.
[00136] As formulações farmacêuticas podem ser adaptadas para administração via qualquer método adequado desejado, por exemplo por um método oral (que inclui bucal ou sublingual), retal, nasal, tópico (que inclui bucal, sublingual ou transdérmico), vaginal ou parenteral (que inclui subcutâneo, intramuscular, intravenoso ou intradérmico). Tais formulações podem ser preparadas usando todos os processos conhecidos na literatura farmacêutica, por exemplo, combinando a substância ativa com os excipientes ou adjuvantes.
[00137] As formulações farmacêuticas adaptadas para administração oral podem ser administradas como unidades separadas, tais como, por exemplo, cápsulas ou comprimidos; pós ou grânulos; soluções ou suspensões em líquidos aquosos ou não-aquosos, espumas comestíveis ou alimentos espumosos; ou emulsões líquidas de óleo em água ou emulsões líquidas de água em óleo.
[00138] Assim, por exemplo, no caso de administração oral na forma de um comprimido ou cápsula, a substância ativa pode ser combinada com um excipiente inerte oral, atóxico e farmaceuticamente aceitável, tal como, por exemplo, etanol, glicerol, água entre outros. Pós são preparados por trituração do composto até um tamanho fino adequado e misturação do mesmo com um excipiente farmacêutico triturado de maneira similar, tal como, por exemplo, um carboidrato comestível, tal como, por exemplo, amido ou manitol. Um flavorizante, um conservante, um dispersante e um corante também podem estar presentes.
[00139] As cápsulas são produzidas preparando-se uma mistura em pó da maneira descrita acima e introduzindo-se a mesma em envoltórios de gelatina modelados. Deslizantes e lubrificantes, tais como, por exemplo, ácido silícico altamente disperso, talco, estearato de magnésio, estearato de cálcio ou polietileno glicol na forma sólida, podem ser adicionados à mistura em pó antes da operação de introdução. Um desintegrante ou solubilizante, tal como, por exemplo, ágar-ágar, carbonato de cálcio ou carbonato de sódio, também podem ser adicionados para melhorar a disponibilidade do medicamento depois de a cápsula ser ingerida.
[00140] Além disso, se desejado ou necessário, aglutinantes, lubrificantes e desintegrantes assim como corantes adequados também po- dem ser incorporados à mistura. Aglutinantes adequados incluem amido, gelatina, açúcares naturais, tais como, por exemplo, glicose ou beta-lactose, adoçantes feitos de milho, borracha natural e sintética, tal como, por exemplo, acácia, tragacanto ou alginato de sódio, carboxi- metilcelulose, polietileno glicol, ceras, entre outros. Os lubrificantes usados nessas formas de dosagem incluem oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio entre outros. Os desintegrantes incluem, porém sem limitação, amido, metilcelulose, ágar, bentonita, goma xantana entre outros. Os comprimidos são formulados, por exemplo, preparando-se uma mistura em pó, granulando-se ou prensando-se a seco a mistura, adicionando-se um lubrificante e um desintegrante e prensando-se toda a mistura para formar comprimidos. Uma mistura em pó é preparada por misturação do composto triturado de maneira adequada com diluente ou base, como descrito acima, e opcionalmente com um aglutinante, tal como, por exemplo, carboximetilcelulose, um alginato, gelatina ou polivinilpirrolidona, um retardador de dissolução, tal como, por exemplo, parafina, um acelerador de absorção, tal como, por exemplo, um sal quaternário, e/ou um absorvente, tal como, por exemplo, ben- tonita, caulim ou fosfato dicálcico. A mistura em pó pode ser granulada molhando-se a mesma com um aglutinante, tal como, por exemplo, xarope, pasta de amido, mucilagem de acádia ou soluções de celulose ou materiais poliméricos e passando-se a mesma por uma peneira. Como uma alternativa à granulação, a mistura em pó pode ser passada por uma máquina de tabletagem, formando blocos de formato não uniforme, que são quebrados para formar grânulos. Os grânulos podem ser lubrificados por adição de ácido esteárico, um sal de esteara- to, tal ou óleo mineral para impedir que eles grudem nas formas de comprimido. A mistura lubrificada é então prensada para formar comprimidos. Os compostos de acordo com a invenção também podem ser combinados com um excipiente inerte de escoamento livre e em seguida prensados diretamente para formar comprimidos sem a realização das etapas de granulação ou prensagem a seco. Uma camada protetora transparente ou opaca consistindo em uma camada vedante de goma-laca, uma camada de açúcar ou de material polimérico e uma camada de brilho de cera podem estar presentes. Corantes podem adicionados a esses revestimentos para possibilitar a diferenciação entre diferentes unidades de dosagem.
[00141] Líquidos orais, tais como, por exemplo, soluções, xaropes e elixires, podem ser preparados na forma de unidades de dosagem de modo que uma dada quantidade compreenda uma quantidade predeterminada do composto. Os xaropes podem ser preparados por dissolução do composto em uma solução aquosa com um flavorizante adequado, ao passo que os elixires são preparados usando-se um veículo alcoólico atóxico. As suspensões podem ser formuladas por dispersão do composto em um veículo atóxico. Solubilizantes e emulsificantes, tais como, por exemplo, álcoois isoestearílicos etoxilados e éteres de polioxietileno sorbitol, preservativos, aditivos flavorizantes, tais como, por exemplo, óleo de hortelã-pimenta ou adoçantes naturais ou sacarina, ou outros adoçantes artificiais entre outros, também podem ser adicionados.
[00142] As formulações em forma de unidade de dosagem para administração oral podem, ser desejado, ser encapsuladas em microcáp- sulas. A formulação também pode ser preparada de maneira que a liberação seja prolongada ou retardada, tal como, por exemplo, por revestimento ou fixação do material particulado em polímeros, cera entre outros.
[00143] Os compostos de fórmula I e os sais, solvatos e derivados fisiologicamente funcionais dos mesmos também podem ser administrados na forma de sistemas de distribuição de lipossomas, tais como, por exemplo, vesículas unilamelares pequenas, vesículas unilamelares grandes e vesículas multilamelares. Os lipossomas podem ser formados a partir de vários fosfolipídios, tais como, por exemplo, colesterol, estearilamina ou fosfatidilcolinas.
[00144] Os compostos de fórmula I e os sais, solvatos e derivados fisiologicamente funcionais dos mesmos também podem ser distribuídos usando anticorpos monoclonais como veículos individuais aos quais as moléculas do composto são acopladas. Os compostos também podem ser acoplados a polímeros solúveis como veículos de medicamento vetorizado. Tais polímeros podem abranger polivinilpirroli- dona, copolímero de pirano, poli-hidroxipropilmetacrilamidofenol, poli- hidroxietilaspartamidofenol ou polietileno óxido polilisina, substituído com radicais palmitoíla. Os compostos podem ainda ser acoplados a uma classe de polímeros biodegradáveis que são adequados para obtenção da liberação controlada de um medicamento, por exempl,o ácido poliláctico, poli-epsilon-caprolactona, ácido poli-hidroxibutírico, poli- ortoésteres, poliacetais, polidi-hidroxipiranos, policianoacrilatos e copo- límeros em blocos reticulados ou anfipáticos de hidrogéis.
[00145] As formulações farmacêuticas adaptadas para administração transdérmica podem ser administradas como emplastros independentes para contato próximo e prolongado com a epiderme do receptor. Dessa forma, por exemplo, a substância ativa pode ser distribuída a partir do emplastro por iontoforese, como descrito em termos gerais em Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
[00146] Os compostos farmacêuticos adaptados para administração tópica podem ser formulados como pomadas, cremes, suspensões, loções, pós, soluções, pastas, géis, sprays, aerossóis ou óleos.
[00147] Para o tratamento do olho ou de outro tecido externo, por exemplo, boca e pele, as formulações são de preferência aplicadas como uma pomada ou creme tópico. No caso de uma formulação para formar uma pomada, a substância ativa pode ser empregada com uma base para creme parafínica ou miscível em água. Alternativamente, a substância ativa pode ser formulada para formar um creme com uma base para creme do tipo óleo em água ou com uma base do tipo água em óleo.
[00148] As formulações farmacêuticas adaptadas para aplicação tópica ao olho incluem gotas oftálmicas, onde a substância ativa é dissolvida ou suspensa em um veículo adequado, em particular um solvente aquoso.
[00149] As formulações farmacêuticas adaptadas para aplicação tópica à boca abrangem trociscos, pastilhas e enxaguatórios bucais.
[00150] As formulações farmacêuticas adaptadas para administração retal podem ser administradas na forma de supositórios ou enemas.
[00151] As formulações farmacêuticas adaptadas para administração nasal onde a substância veículo é um sólido compreendem um pó grosso com um tamanho de partículas, por exemplo, na faixa de 20500 microns, que é administrado através de um fungadela, isto é, por inalação rápida via as passagens nasais a partir de um recipiente contendo o pó que é mantido bem próximo ao nariz. Formulações adequadas para administração como spray nasal ou gotas nasais com um líquido como substância veículo abrangem soluções da substância ativa em água ou óleo.
[00152] As formulações farmacêuticas adaptadas para administração por inalação abrangem polvilhos ou névoas finamente particula- dos, que podem ser gerados por vários tipos de dispensadores pressurizados com aerossóis, nebulizadores ou insufladores.
[00153] As formulações farmacêuticas adaptadas para administração vaginal podem ser administradas como pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou formulações spray.
[00154] As formulações farmacêuticas adaptadas para administração parenteral incluem soluções injetáveis estéreis aquosas e não aquosas compreendendo antioxidantes, tampões, bacteriostatos e solutos, por meio dos quais a formulação fica isotônica com o sangue do receptor a ser tratado; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas, que podem compreender meios de suspensão e espessantes. As formulações podem ser administradas em recipientes de dose única ou em recipientes com várias doses, por exemplo, ampolas e frascos vedados, e armazenadas no estado secado por congelamento (liofiliza- do), de modo que só é necessário adicionar o líquido veículo estéril, por exemplo, água para injeção, imediatamente antes do uso. As soluções e suspensões injetáveis preparadas de acordo com a receita po-dem ser preparadas a partir de pós estéreis, grânulos e comprimidos.
[00155] Não é preciso dizer que, além dos constituintes particularmente mencionados acima, as formulações também podem compreender outros agentes usuais na técnica em relação ao tipo particular de formulação; assim sendo, por exemplo, as formulações que são adequadas para administração oral podem compreender flavorizantes.
[00156] Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I depende de inúmeros fatores, que incluem, por exemplo, a idade e o peso do animal, a condição precisa que requer tratamento, e sua severidade, a natureza da formulação e o método de administração, e é essencialmente determinada pelo médico ou veterinário assistente. Entretanto, uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção para o tratamento de crescimento neoplásico, por exemplo, carcinoma de cólon ou de mama, geralmente varia na faixa de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal do receptor (mamífero) por dia e particularmente varia tipicamente na faixa de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por dia. Dessa forma, a quantidade efetiva por dia para um mamífero adulto pesando 70 kg geralmente varia entre 70 e 700 mg, onde esta quantidade pode ser administrada como uma única dose ao dia ou geralmente em uma série de doses parciais (tal como, por exemplo, duas, três, quatro, cinco ou seis) ao dia, de modo que a dose diária total é a mesma. Uma quantidade eficaz de um sal ou solvato ou de um derivado fisiologicamente funcional do mesmo pode ser determinada como a fração da quantidade eficaz do composto de acordo com a invenção per se. Pode-se presumir que doses similares são adequadas para o tratamento das outras condições mencionadas acima.
[00157] A invenção se refere ainda a medicamentos compreendendo pelo menos um composto de fórmula I e/ou derivados, solvatos e estereoisômeros farmaceuticamente úteis do mesmo, inclusive misturas dos mesmos em todas as proporções, e pelo menos uma outra substância ativa medicamentosa.
[00158] A invenção também se refere a um kit que consiste em pacotes separados de (a) uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I e/ou derivados, solvatos e estereoisômeros farmaceuticamente úteis dos mesmos, inclusive misturas dos mesmos em todas as proporções, e (b) uma quantidade eficaz de uma outra substância ati-va mendicamentosa.
[00159] O kit compreende recipientes adequados, tais como caixas, frascos individuais, sacos ou ampolas. O kit pode, por exemplo, compreender ampolas separadas, cada uma contendo uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I e/ou derivados, solvatos e estere- oisômeros farmaceuticamente úteis dos mesmos, inclusive misturas dos mesmos em todas as proporções, e uma quantidade eficaz de uma outra substância ativa mendicamentosa na forma dissolvida ou liofilizada.
USO
[00160] Os presentes compostos são adequados como substâncias ativas farmacêuticas para mamíferos, especialmente para seres humanos, no tratamento de doenças induzidas por tirosina quinases. Essas doenças incluem a proliferação de células tumorais, neovasculari- zação patológica (ou angiogênese) que promove o crescimento de tumores sólidos, neovascularização ocular (retinopatia diabética, dege-neração macular induzida pela idade entre outras) e inflamação (pso- ríase, artrite reumatoide entre outras).
[00161] A presente invenção abrange o uso dos compostos de fórmula I e/ou de sais e solvatos fisiologicamente aceitáveis dos mesmos para a preparação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de câncer. Carcinomas preferidos para o tratamento são selecionados do grupo de carcinoma cerebral, carcinoma do trato urogenital, carcinoma do sistema linfático, carcinoma de estômago, carcinoma de laringe e carcinoma pulmonar. Um outro grupo de formas preferidas de câncer é constituído por leucemia monocítica, adenocarcinoma pulmonar, carcinoma de células pequenas do pulmão, câncer de pâncreas, glioblastomas e carcinoma de mama.
[00162] Também está abrangido o uso dos compostos de acordo com a reivindicação 1 de acordo com a invenção e/ou de sais e solva- tos fisiologicamente aceitáveis dos mesmos para a preparação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção na qual angiogênese está envolvida.
[00163] Tal doença na qual angiogênese está envolvida é uma doença ocular, tal como vascularização da retina, retinopatia diabética, degeneração macular induzida pela idade, degeneração macular induzida pela idade entre outras.
[00164] O uso de compostos de fórmula e/ou de sais e solvatos fi- siologicamente aceitáveis dos mesmos para a preparação de um me- dicamento para o tratamento ou a prevenção de doenças inflamatórias também se enquadra no escopo da presente invenção. Exemplos de tais doenças inflamatórias incluem artrite reumatoide, psoríase, dermatite de contato, reação de hipersensibilidade retardada entre outras.
[00165] Também está abrangido o uso dos compostos de fórmula I e/ou de sais e solvatos fisiologicamente aceitáveis dos mesmos para a preparação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de uma doença induzida pela tirosina quinase ou de uma condição induzida pela tirosina quinase em um mamífero, onde para esse método uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a invenção é administrado a um mamífero doente com necessidade de tal tratamento. A quantidade terapêutica varia de acordo com a doença específica e pode ser determinada pelo especialista na técnica sem esforço desnecessário.
[00166] A presente invenção também abrange o uso de compostos de fórmula I e/ou de sais e solvatos fisiologicamente aceitáveis dos mesmos para a preparação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de vascularização da retina.
[00167] Métodos para o tratamento ou a prevenção de doenças oculares, tais como retinopatia diabética e degeneração macular induzida pela idade, são fazem parte da invenção. O uso para o tratamento ou a prevenção de doenças inflamatórias, tais como artrite reumatoide, psoríase, dermatite de contato e reação de hipersensibilidade retardada, assim como o tratamento ou a prevenção de patologias ósseas do grupo de osteossarcoma, osteoartrite e raquitismo, também se encontram no escopo da presente invenção.
[00168] A expressão "doenças ou condições induzidas por tirosina quinases" se refere a condições patológicas que dependem da atividade de uma ou mais tirosina quinases. As tirosina quinases participam direta ou indiretamente dos trajetos de transdução de sinais de várias atividades celulares, que incluem proliferação, adesão e migração e diferenciação. Doenças associadas à atividade das tirosina quinases incluem proliferação de células tumorosas, neovascularização patológica que promove o crescimento de tumores sólidos, neovasculariza- ção ocular (retinopatia diabética, degeneração macular induzida pela idade entre outras) e inflamação (psoríase, artrite reumatoide entre outras).
[00169] Os compostos de fórmula I podem ser administrados aos pacientes para o tratamento de câncer, em particular tumores de crescimento rápido.
[00170] A invenção se refere, portanto ao uso de compostos de fórmula I, e de derivados, solvatos e estereoisômeros farmaceuticamente úteis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as proporções, para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças nas quais a inibição, regulação e/ou modulação da transdu- ção de sinais de quinase desempenham um papel.
[00171] Damos preferência nesta invenção à Met quinase.
[00172] Dá-se preferência ao uso de compostos de fórmula I, e de derivados, solvatos e estereoisômeros farmaceuticamente úteis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as proporções, para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças que são influenciadas pela inibição das tirosina quinases pelos compostos de acordo com a reivindicação 1.
[00173] Dá-se preferência particular ao uso para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças que são influenciadas pela inibição da Met quinase pelos compostos de acordo com a reivindicação 1.
[00174] Dá-se preferência especial ao uso para o tratamento de uma doença onde a doença é um tumor sólido.
[00175] O tumor sólido é de preferência selecionado do grupo de tumores de pulmão, epitélio escamoso, bexiga, estômago, rins, cabeça e pescoço, esôfago, cérvice, tireoide, intestino, fígado, cérebro, próstata, trato urogenital, sistema linfático, estômago e/ou laringe.
[00176] O tumor sólido é ainda de preferência selecionado do grupo adenocarcinoma pulmonar, carcinoma de células pequenas do pulmão, câncer de pâncreas, glioblastomas, carcinoma de cólon e carcinoma de mama.
[00177] Dá-se preferência ainda ao uso para o tratamento de um tumor do sistema sanguíneo ou do sistema imunológico, de preferência para o tratamento de um tumor selecionado do grupo de leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crônica, leucemia linfática aguda e/ou leucemia linfática crônica.
[00178] Os compostos de fórmula I apresentados podem ser administrados em combinação com outros agentes terapêuticos conhecidos, que incluem agentes anticâncer. Conforme usado neste relatório, o termo "agente anticâncer" se refere a qualquer agente que é administrado a um paciente com câncer com o propósito de tratar aquele câncer.
[00179] O tratamento anticâncer definido nesta invenção pode ser aplicado como terapia única ou pode envolver, além do composto da invenção, cirurgia ou radioterapia ou quimioterapia convencionais. Tal quimioterapia pode incluir uma ou mais das seguintes categorias de agentes antitumorais: (i) agentes antiproliferati- vos/antineoplásicos/lesionadores de DNA e combinações dos mesmos, como usado em oncologia médica, tais como agentes alquilantes (por exemplo, cisplatina, carboplatina, ciclofosfamida, mostarda nitro- genada, melfalano, cloroambucila, busulfano e nitrosoureias); antime- tabólitos (por exemplo, antifolatos tais como fluorpirimidinas como 5-fluoruracila e tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina arabinosida, hidroxiureia e gencitabina); antibióticos antitumorais (por exemplo, an- traciclinas, como adriamicina, bleomicina, doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina e mitramicina); agentes antimitóticos (por exemplo, alcaloides da vinca, como vincris- tina, vimblastina, vindesina e vinorelbina, e taxoides, como taxol e taxotere); inibidores da topoisomerase (por exemplo, epipodofilotoxinas, como etoposida e teniposida, ansacrina, topotecano, irinotecano e camptotecina) e agentes diferenciadores de células (por exemplo, ácido trans-retinoico, ácido 13-cis-retinoico e fenretinida); (ii) agentes citostáticos, tais como antiestrogênios (por exemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno e iodoxifeno), infrarreguladores de receptores de estrogênio (por exemplo, fulves- trant), antiandrógenos (por exemplo, bicalutamida, flutamida, nilutami- da e acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH ou agonistas de LHRH (por exemplo, goserelina, leuprorelina e buserelina), progeste- ronas (por exemplo, acetato de megestrol), inibidores da aromatase (por exemplo, anastrozol, letrozol, vorazol e exemestano) e inibidores da 5α-reductase, tais como finasterida; (iii) agentes que inibem a invasão de células cancerosas (por exemplo, inibidores da metaloproteinase, como marimastat, e inibidores da função dos receptores de ativadores do plasminogênio do tipo uroquinase); (iv) inibidores da função do fator de crescimento, por exemplo tais inibidores incluem anticorpos para o fator de crescimento, anticorpos para o receptor do fator de crescimento (por exemplo, o anticorpo anti-erbb2 trastuzumab [Herceptin®] e o anticorpo anti-erbbl cetuximab [C225]), inibidores da farnesil transferase, inibidores da tirosi- na quinase e inibidores da serina/treonina quinase, por exemplo, inibidores da família do fator de crescimento epidérmico (por exemplo inibidores da tirosina quinase da família do EGFR, tais como N-(3-cloro- 4-fluorfenil)-7-metóxi-6- (3-morfolinopropóxi) quinazolin-4-amina (gefi- tinib, AZD1839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis (2-metoxietóxi) quinazolin-4- amina (erlotinib, OSI-774) e 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorfenil)-7-(3- morfolinopropóxi)quinazolin-4-amina (CI 1033)), por exemplo, inibidores da família do fator de crescimento dos derivados plaquetários e por exemplo inibidores da família do fator de crescimento de hepatócitos; (v) agentes antiangiogênicos, tais como aqueles que inibem os efeitos do fator de crescimento endotelial vascular, (por exemplo, o anticorpo antivascular para o fator de crescimento de células endoteliais bevacizumab [Avastin®], compostos tais como aqueles apresentados nos pedidos de patente internacional publicados WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 e WO 98/13354) e compostos que trabalham por outros mecanismos (por exemplo, linomida, inibidores da função da integrina αvβ3 e angiostatina); (vi) agentes lesionadores de vasos, tais como combre- tastatina A4 e os compostos apresentados nos pedidos de patente internacional WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 e WO 02/08213; (vii) terapias antissenso, por exemplo aquelas que são direcionadas para os alvos listados acima, tais como ISIS 2503, um anti-Ras antissenso; (viii) abordagens de terapia gênica, que incluem, por exemplo, abordagens para a substituição de genes aberrantes, tais como p53 aberrante ou BRCA1 ou BRCA2 aberrantes, abordagens de GDEPT (terapia com enzima pró-droga direcionada para o gene) tais como aquelas que usam citosina desaminase, timidina quinase ou uma enzima nitrorredutase bacteriana, e abordagens para aumentar a tolerância do paciente à quimioterapia ou radioterapia, tais como terapia gênica com resistência a múltiplas drogas; e (ix) abordagens imunoterapêuticas, que incluem, por exemplo, abordagens ex vivo e in vivo para aumentar a imunogenici- dade das células tumorosas do paciente, tais como transfecção com citocinas, tais como interleucina 2, interleucina 4 ou fator estimulante de colônias de granulócitos-macrófagos, abordagens para diminuir a anergia das células T, abordagens que utilizam células imunes trans- fectadas, tais como células dendríticas transfectadas com citocina, abordagens que utilizam linhagens de células tumorais transfectadas com citocina, e abordagens que utilizam anticorpos anti-idiotípicos.
[00180] Os medicamentos da Tabela 1 abaixo são de preferência, mas não exclusivamente, combinados com os compostos de fórmula I. Tabela 1.
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[00181] Um tratamento combinado deste tipo pode ser obtido com a ajuda da dispensa simultânea, consecutiva ou separada dos componentes individuais do tratamento. Produtos combinados deste tipo empregam os compostos de acordo com a invenção.
Ensaios
[00182] Os compostos de fórmula I descritos nos exemplos foram testados pelos ensaios descritos abaixo e foi constatado que possuem atividade inibitória de quinases. Outros ensaios conhecidos através da literatura e podem ser facilmente realizados pelo especialista na técnica (vide, por exemplo, Dhanabal et al., Cancer Res. 59:189-197; Xin et al., J. Biol. Chem. 274:9116-9121; Sheu et al., Anticancer Res. 18:4435-4441; Ausprunk et al., Dev. Biol. 38:237-248; Gimbrone et al., J. Natl. Cancer Inst. 52:413-427; Nicosia et al., In Vitro 18:538- 549). Medição da atividade da Met quinase
[00183] De acordo com os dados do fabricante (Met, ativa, Upstate, catálogo No 14-526), a quinase Met é expressa com a finalidade de produzir proteínas em células de insetos (Sf21; S. frugiperda) e subsequente purificação por cromatografia por afinidade como proteína humana recombinante "marcada com 6His no terminal N" em um vetor de expressão de baculovírus.
[00184] A atividade da quinase pode ser medida usando-se vários sistemas de medição disponíveis. No método de proximidade de cintilação (Sorg et al., J. da Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19), no método em placa de flash ou no teste de ligação a filtro, a fosforilação radioativa de uma proteína ou peptídio como substrato é medida usando-se ATP marcado radioativamente (32P-ATP, 33P-ATP). No caso da presença de um composto inibitório, um sinal radioativo reduzido, ou nenhum sinal, pode ser detectado. Além disso, as tecnologias de transferência de energia de ressonância por fluorescência resolvida no tempo e homogênea (HTR-FRET) e de polarização da fluorescência (FP) podem ser usadas como métodos de ensaio (Sills et al., J. da Bi- omolecular Screening, 2002, 191-214).
[00185] Outros métodos de ensaio ELISA não radioativos utilizam fosfo-anticorpos específicos (fosfo-ABs). O fosfo-AB se liga somente ao substrato fosforilado. Esta ligação pode ser detectada por quimio- luminescência usando um segundo anticorpo anti-carneiro conjugado à peroxidase (Ross et al., 2002, Biochem. J.).
Método da placa de flash (Met quinase)
[00186] As placas de teste usadas são placas de microtitulação Flashplate® de 96 compartimentos da Perkin Elmer (Cat. No SMP200). Os componentes da reação de quinase descrita abaixo são pipetados na placa de ensaio. A quinase Met e o substrato poli Ala-Glu-Lys-Tyr, (pAGLT, 6:2:5:1), são incubados por 3 horas à temperatura ambiente com 33P-ATP marcado radioativamente na presença e na ausência das substâncias de teste em um volume total de 100 μl. A reação é terminada pelo uso de 150 μl de uma solução de EDTA 60 mM. Depois de incubação por mais 30 minutos à temperatura ambiente, os sobrena- dantes são removidos por filtração com sucção, e os compartimentos são lavados três vezes com 200 μl de solução de NaCl a 0,9% cada vez. A medição da radioatividade ligada é efetuada por meio de um instrumento medidor de cintilação (Topcount NXT, Perkin-Elmer).
[00187] O valor cheio usado é a reação de quinase livre de inibidor. Este valor deve estar aproximadamente na faixa de 6000-9000 cpm. O valor zero farmacológico usado é estaurosporina em uma concentração final de 0,1 mM. Os valores inibitórios (IC50) são determinados usando o programa RS1_MTS.
[00188] Condições da reação de quinase por compartimento: 30 μl de tampão de ensaio 10 μl da substância a ser testada no tampão de ensaio com 10% de DMSO 10 μl de ATP (concentração final 1 μM frio, 0,35 μCi de 33P-ATP) 50 μl da mistura quinase Met/substrato no tampão de ensaio; (10 ng de enzima/compartimento, 50 ng de pAGLT/ compartimento) Soluções usadas: - Tampão de ensaio: 50 mM de HEPES 3 mM de cloreto de magnésio 3 μM de ortovanadato de sódio 3 mM de cloreto de manganês (II) 1 mM de ditiotreitol (DTT) pH = 7,5 (a ser ajustado usando-se hidróxido de sódio) - Solução de interrupção: 60 mM de Titriplex III (EDTA) - 33P-ATP: Perkin-Elmer; - quinase Met: Upstate, Cat. N° 14-526, Estoque 1 μg/10 μl; atividade específica 954 U/mg; - Poly-Ala-Glu-Lys-Tyr, 6 : 2 : 5 : 1 : Sigma Cat. N° P1152 Testes in vivo (Fig. 1/1) Procedimento experimental: camundongos Balb/C fêmeas (criador: Charles River Wiga) tinham 5 semanas de idade quando chegaram. Eles foram aclimatados as nossas condições de cuidado durante 7 dias. Cada camundongo subsequentemente recebeu uma injeção subcutânea na área pélvica com 4 milhões de células TPR- Met/NIH3T3 em 100 μl de PBS (sem Ca++ e Mg++). Depois de 5 dias, os animais foram distribuídos aleatoriamente em 3 grupos, de modo que cada grupo de 9 camundongos tinha um volume tumoral médio de 110 μl (faixa: 55 - 165). 100 μl de veículo (0,25% de metilcelulose/ 100 mM de tampão acetato, pH 5,5) foram administrados diariamente ao grupo de controle, e 200 mg/kg de "A56" ou "A91" dissolvido no veículo (mesmo volume de 100 μl/animal) foram administrados diariamente aos grupos de tratamento, em todos os casos por um tubo gástrico. Depois de 9 dias, os controles apresentaram um volume médio de 1530 μl e a experiência foi interrompida. Medição do volume tumoral: O comprimento (L) e a largura (B) foram medidos usando-se um paquímetro Vernier, e o volume tumoral foi calculado pela fórmula L x B x B/2. Condições de cuidado: 4 ou 5 animais por gaiola, alimentando-se de ração comercial para camundongos (Sniff).
[00189] Os compostos "A18" e "A22" apresentam uma ação antitu- moral significativa.
[00190] Acima e abaixo, todas as temperaturas estão indicadas em °C. Nos exemplos a seguir, "tratamento convencional" significa: água é adicionada se necessário, o pH é ajustado, se necessário, em valores entre 2 e 10, dependendo da constituição do produto final, a mistura é extraída com acetato de etila ou diclorometano, as fases são separadas, a fase orgânica é secada em sulfato de sódio e evaporada, e o resíduo é purificado por cromatografia sobre sílica-gel e/ou por cristali-zação. Valores de Rf em sílica-gel; eluente: acetato de etila /metanol 9:1. Espectrometria de massas (MS): EI (ionização por impacto eletrônico) M+ FAB (bombardeamento atômico rápido) (M+H)+ ESI (ionização por "electrospray") (M+H)+ APCI-MS (ionização química à pressão atmosférica - es- pectrometria de massas) (M+H)+. Espectrometria de massas(MS): EI (ionização por impacto eletrônico) M+ FAB (bombardeamento atômico rápido) (M+H)+ ESI (ionização por "electrospray") (M+H)+ APCI-MS (ionização química à pressão atmosférica - espectrometria de massas) (M+H)+. Análises por HPLC/MS
[00191] são realizadas em uma coluna Silica-Rod de 3 μ com um gradiente em 210 segundos de 20 a 100% de água/acetonitrila/0,01% de ácido trifluoracético, a uma taxa de fluxo de 2,2 ml/min, e detecção a 220 nm. Análise por HPLC (método A)
[00192] Coluna: Chromolith RP18e 100*3 mm
[00193] Taxa de fluxo: 2 ml/min
[00194] Solvente A: H2O + 0,1% de ácido trifluoracético
[00195] Solvente B: acetonitrila + 0,1% de ácido trifluoracético
[00196] Gradiente 5 min a. min: 99:1 -> 1:99
[00197] 4-5 min: 1:99 - 1:99
Análise por HPLC (método B)
[00198] Coluna: Chromolith RP18e 100*3 mm
[00199] Taxa de fluxo: 4 ml/min
[00200] Solvente A: H2O + 0,05% de HCOOH
[00201] Solvente B: acetonitrila + 10% de Solvente A
[00202] Gradiente 8 min a. min: 99:1 -> 99:1
[00203] 1-7 min: 99:1 - 1:99
[00204] 7-8 min: 1:99 -> 1:99 Análise por HPLC (método C)
[00205] Taxa de fluxo: 2 ml/min
[00206] 99:01 - 0:100 de água + 0,1% (vol.) de TFA : acetonitrila + 0,1% (vol.) de TFA
[00207] 0,0 a 0,2 min: 99:01
[00208] 0,2 a 3,8 min: 99:01--> 0:100
[00209] 3,8 a 4,2 min: 0:100
[00210] Coluna: Chromolith Performance RP18e; 100 mm de comprimento, diâmetro interno 3 mm, comprimento de onda: 220nm
[00211] Tempo de retenção Rt em minutos [min].
Exemplos de preparação dos compostos de partida do tipo piradizino- na
[00212] As piridazinonas geralmente são preparadas por processos descritos por W. H. Coates, A. McKillop, Synthesis 1993, pág. 334.
[00213] Um exemplo disso é a síntese de 3-(6-oxo-1,6-di-
Figure img0021
[00214] 927 g (10,6 moles) de ácido glioxílico monohidratado são introduzidos aos poucos em uma solução de 1278 g (8,80 moles) de 3-acetilbenzonitrila em 1,5 l de ácido acético. A solução resultante é aquecida a 95°C por 18 horas. A mistura foi deixad a esfriar para 30°C, e 7 l de água e 899 ml (18,5 moles) de hidróxido de hidrazínio são adicionados sucessivamente. A mistura reacional é agitada a 95°C por 4 horas. A mistura é deixada esfriar para 60°C, e o p recipitado resultante é removido por filtração com sucção e lavado com 5 l de água e 2 l de acetona. O resíduo é aquecido até ferver em 5 l de acetona e removido por filtração com sucção ainda quente. 5 l de ácido acético são adicionados ao resíduo, e a mistura é aquecida a 90°C por 2 horas com agitação. A mistura é deixada esfriar para a temperatura ambiente, e o resíduo é removido por filtração com sucção e lavado com acetona. O resíduo é novamente aquecido até 90°C com 5 l de ác ido acético, resfriado para a temperatura ambiente, removido por filtração com sucção e lavado com acetona. O resíduo é secado a vácuo: 3-(6-oxo-1,6-di- hidropiridazin-3-il) benzonitrila como cristais de cor bege; ESI 198.
[00215] Algumas piridazinonas podem ser preparadas de acordo com A. J. Goodman et al., Tetrahedron 55 (1999), 15067-15070. Um exemplo disso é a síntese alternativa de 3-(6-oxo-1,6-di-hidropiridazin- 3-il)benzonitrila:
Figure img0022
[00216] 2,70 kg (18,0 moles) de iodeto de sódio são adicionados aos poucos à temperatura ambiente a uma mistura de 5,0 l de água e 11,3 l de ácido iodrídico aquoso a 57% (75,2 moles). 2,00 kg (13,4 moles) de 3,6-dicloropiridazina são subsequentemente adicionados aos poucos à solução mantida a 20°C. A mistura reaciona l é agitada a 20°C por 18 horas. 10 l de éter terc-butil metílico e 4 l de água são adicionados à mistura reacional. A fase orgânica é separada e lavada com água e solução aquosa de sulfito de sódio. A fase orgânica é concentrada, heptano é adicionado, e o sólido resultante é removido por filtração com sucção e lavado com heptano. O resíduo é secado a vácuo: 3-cloro-6-iodopiridazina como cristais incolores no formato de folhas; ESI 241.
[00217] Uma solução de 212 mg (2,0 mmoles) de carbonato de sódio em 1 ml de água é adicionada a uma solução, mantida em uma atmosfera de nitrogênio, de 240 mg (1,00 mmol) de 3-cloro-6- iodopiridazina em 1 ml de tolueno, e a mistura é aquecida até 80°C. 7,0 mg (0,010 mmol) de cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) são adicionados, e uma solução de 147 mg (1,00 mmol) de ácido 3-cianobenzenoborônico é subsequentemente adicionada em gotas. A mistura reacional é agitada a 80°C por 18 horas. A mistura reacional é resfriada para a temperatura ambiente, água é adicionada, e o sólido é removido por filtração com sucção e lavado com água. O resíduo é secado a vácuo: 3-(6-cloropiridazin-3-il)benzonitrila como cristais incolores; ESI 216.
[00218] Uma suspensão de 85 mg (0,396 mol) de 3-(6- cloropiridazin-3-il)benzonitrila em 0,5 ml de ácido acético é aquecida até 80°C e agitada a esta temperatura por 24 horas. A mistura reacio- nal é resfriada para a temperatura ambiente, água é adicionada, e o sólido é removido por filtração com sucção. O resíduo é lavado com água e secado a vácuo: 3-(6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)benzonitrila como cristais incolores.
[00219] As piridazinonas a seguir são de preferência preparadas por este processo:
Figure img0023
[00220] Algumas piridazinonas são preparadas pelo processo a seguir. Um exemplo disso é a síntese de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2H- piridazin-3-ona:
Figure img0024
[00221] 705 g (3,39 moles) de éster pinacólico de ácido 1-metil-1H- pirazol-4-borônico e 1,44 kg de fosfato tripotássico trihidratado são adicionados a uma solução de 815 g (3,39 moles) de 3-cloro-6- iodopiridazina em 3,8 l de 1,2-dimetoxietano. A suspensão resultante é aquecida até 80°C em uma atmosfera de nitrogênio e com agitação, e 59,5 g (85 mmol) de cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) são adicionados. A mistura reacional é agitada a 80°C por 3 h oras. A mistura é deixada esfriar para a temperatura ambiente, e 9 l de água são adicio-nados. O precipitado resultante é removido por filtração com sucção, lavado com água e secado a vácuo: 3-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piridazina como cristais castanhos; ESI 195.
[00222] Uma suspensão de 615 g (2,90 moles) de 3-cloro-6-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)piridazina em uma mistura de 1,86 l de ácido fórmico e 2,61 l de água é aquecida até 80°C com agitação e a gitada a esta temperatura por 28 horas. A mistura reacional é resfriada para a temperatura ambiente, um pouco de carvão ativo é adicionado, e o sólido é removido por filtração com sucção. O filtrado tem o pH ajustado em 7 pelo uso de solução aquosa de hidróxido de sódio a 40% com resfriamento em gelo e é deixado a 6°C por 16 horas. O precipitado resultante é removido por filtração com sucção, lavado com água e secado a vácuo: 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2H-piridazin-3-ona como cristais incolores; ESI 177.
[00223] As piridazinonas a seguir são de preferência preparadas por este processo:
Figure img0025
[00224] Preparação de 6-(5-metiloxazol-2-il)-2H-piridazin-3-ona:
Figure img0026
[00225] 10,6 g (69,2 mmoles) de 1-hidroxibenzotriazol hidratado e 17,3 g de cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida são adicionados a uma solução de 10,0 g (69,2 mmoles) de ácido 6-oxo- 1,6-di-hidropiridazina-3-carboxílico monohidratado e 3,85 g (69,2 mmoles) de propargilamina em 200 ml de DMF, e a solução resultante é agitada à temperatura ambiente por 18 horas. A mistura re- acional é distribuída entre água e diclorometano. A fase orgânica é lavada com solução saturada de carbonato ácido de sódio, secada em sulfato de sódio e evaporada: N-prop-2-inil-6-oxo-1,6-di- hidropiridazina-3-carboxamida como cristais incolores; ESI 178.
[00226] z622 mg (2,05 mmoles) de cloreto de ouro (III) são adicio nados a uma solução de 3,69 g (20,5 mmoles) de N-prop-2-inil-6-oxo- 1,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida em 41 ml de acetonitrila, e a mistura é agitada à temperatura ambiente por 3 dias. Mais 622 mg (2,05 mmoles) de cloreto de ouro (III) são adicionados, e a mistura é agitada à temperatura ambiente por 7 dias. A mistura reacional é evaporada e cromatografada em uma coluna de sílica-gel com diclorome- tano/metanol como eluente: 6-(5-metiloxazol-2-il)-2H-piridazin-3-ona como cristais amarelados; ESI 178. Preparação de 6-[4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]-2H-piridazin-3- ona:
Figure img0027
Preparação de 4-(6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperazina-1- carboxilato de terc-butila:
Figure img0028
[00227] g (4,62 mmoles) de cloridrato de 6-piperazin-1-il-2H- piridazin-3-ona (Eur. J. Med. Chem. 1992, 27, 545-549) é suspenso em 10 ml de THF, e 1,34 ml (9,69 mmoles) de trietilamina e 1,09 ml (5,08 mmoles) de di- dicarbonato de terc-butila são adicionados. A mistura é agitada à temperatura ambiente por 15 horas, e o solvente é removido. Acetato de etila e água são adicionados ao resíduo. Um sólido branco não é dissolvido. O resíduo é removido por filtração com sucção e lavado com água e acetato de etila e secado a vácuo; rendi-mento 0,9 g; HPLC: Tr = 2,27 min (método B); HPLC-MS: 281 (M+H). Preparação de 6-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2H-piridazin-3-ona
Figure img0029
[00228] 20 g (125 mmoles) de ácido 6-oxo-1,6-di-hidropiridazina-3- carboxílico hidratado são suspensos em 400 ml de metanol, e 10,7 ml (147 mmoles) de cloreto de tionil são lentamente adicionados com resfriamento em gelo. A suspensão é agitada a 70°C por 15 horas, durante as quais tudo se dissolve. A mistura reacional é concentrada até cerca de 100 ml, e durante a concentração forma-se um precipitado branco. Este precipitado é removido por filtração com sucção e lavado com metanol e secado a vácuo. Rendimento 19,2 g; HPLC: Tr = 1,27 min (método B); HPLC-MS: 155 (M+H).
Figure img0030
[00229] 19,27 g (125 mmoles) de 6-oxo-1,6-di-hidropiridazina-3- carboxilato de metila são dissolvidos em 300 ml de metanol amoniacal, e a mistura é agitada à temperatura ambiente por 16 horas. O solvente é removido, e o resíduo é ainda reagido sem outro tratamento; rendi- mento 16,5 g.
Figure img0031
[00230] 15 g (108 mmoles) de 6-oxo-1,6-di-hidropiridazina-3- carboxamida são suspensos em 200 ml de diclorometano. A suspen- são é resfriada para 0°C, e 45 ml de piridina e 18 ml (129 mmoles) de anidrido trifluoracético são subsequentemente adicionados em gotas. A mistura é agitada à temperatura ambiente por 5 dias. 400 ml de água são adicionados à suspensão, que é então extraída com 3 x 300 ml de DCM. As fases orgânicas combinadas são secadas usando sulfato de sódio e evaporadas até a secura. Um precipitado forma-se no filtrado. Este precipitado é removido por filtração com sucção, lavado com água e secado a vácuo. A fase aquosa é saturada com cloreto de sódio e extraída com 3 x 300 ml de acetato de etila. A fase orgânica é secada e evaporada. Todas as 3 frações são combinadas e reagidas sem purificação posterior; rendimento: 14,3 g; GC-MS: 121 (M+).
Figure img0032
[00231] g (8,26 mmoles) de 6-oxo-1,6-di-hidropiridazina-3- carbonitrila e 2,87 g (41,3 mmoles) de cloreto de hidroxilamônio são suspensos em 200 ml de etanol, e 5,7 ml (41,3 mmoles) de trietilamina são adicionados. A mistura reacional é agitada à temperatura ambien- te por 5 dias. O solvente é removido, e o resíduo é agitado com água, filtrado e secado; rendimento: 754 mg, sólido marron-vermelho; LC- MS: 155 (M+H).
Figure img0033
[00232] 2,8 ml de ácido acético glacial, 2,3 ml de anidrido acético e 200 μl de piridina são adicionados a 375 mg (2,43 mmoles) de N-hidroxi-6-oxo-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxamidina, e a mistura é agitada a 90°C por 15 horas. Durante o esfriamento da mistura reaci- onal, forma-se um precipitado, que é removido por filtração com sucção, lavado com água e secado a vácuo; rendimento: 253 mg, sólido amarelo; HPLC: Tr = 1,51 min; LC-MS: 179 (M+H).
Exemplo 1
[00233] A preparação de 2-[3-(5-metilpirimidin-2-il)benzil]-6-(3,4,5- trifluorfenil)-2H-piridazin-3-ona ("A1") é realizada de maneira análoga ao esquema a seguir.
Figure img0034
1.1 6,52 g (20 mmoles) de carbonato de césio são adi- cionados a uma solução de 4,52 g (20 mmoles) de 6-(3,4,5- trifluorfenil)-2H-piridazin-3-ona e 5,06 g (20 mmoles) de 3-(3- bromometilfenil)-5-metil-1,2,4-oxadiazol (preparado pelo método de W. W. K. R. Mederski et al., Tetrahedron 55, 1999, 12757-12770) em 40 ml de 1-metilpirrolidinona (NMP), e a suspensão resultante é agitada à temperatura ambiente por 18 horas. Água é adicionada à mistura reacional, e o precipitado resultante é removido por filtração, lavado com água e secado. O produto bruto é recristalizado a partir de 2-propanol: 6-(3,4,5-trifluorfenil)-2-[3-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3- il)benzil]-2H-piridazin-3-ona como cristais amarelo pálido; ESI 399. 1.2 2 ml de ácido acético, 2 ml de água e 6 g de níquel de Raney são adicionados a uma solução de 6,00 g (14,9 mmoles) de 6-(3,4,5-trifluorfenil)-2-[3-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3- il)benzil]-2H-piridazin-3-ona em 60 ml de metanol, e a mistura é hidro- genada à temperatura ambiente e pressão atmosférica por 44 horas. A mistura reacional é filtrada, e o filtrado é evaporado. O resíduo cristalino é fervido em éter terc-butil metílico. A mistura é deixada esfriar, e o sólido é removido por filtração com sucção e lavado com éter terc-butil metílico. O resíduo é secado a vácuo: e deixado esfriar. Acetato de 3-[6-oxo-3-(3,4,5-trifluorfenil)-6H-piridazin-1-ilmetil]benzamidínio como cristais incolores; ESI 359. Acetato de 3-[6-Oxo-3-(3,5-difluorfenil)-6H-piridazin-1-ilmetil] benzamidínio, cristais incolores, é preparado de maneira análoga; ESI 341. 1.3 1,31 ml (11,0 mmoles) de 3-etoximetacroleína e 2,04 ml (11,0 mmoles) de uma solução de metóxido de sódio a 30% em metanol são adicionados a uma suspensão de 4,18 g (10,0 mmoles) de acetato de 3-[6-oxo-3-(3,4,5-trifluorfenil)-6H- piridazin-1-ilmetil]benzamidínio em 40 ml of metanol, e a mistura é aquecida a 50°C por 18 horas. A mistura é deixada e sfriar, e o precipitado resultante é removido por filtração com sucção, lavado com metanol e secado a vácuo: 2-[3-(5-metilpirimidin-2-il)benzil]-6-(3,4,5- trifluorfenil)-2H-piridazin-3-ona ("A1") como cristais incolores; ESI 409; 1H-RMN (DMSO-d6): δ [ppm] = 2,32 (s, 3H), 5,45 (s, 2H), 7,16 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,90 (m, 2H), 8,13 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 8,30 (dt, J1 = 7,5 Hz, J2 = 1,5 Hz, 1H), 8,46 (t, J = 1. 5 Hz, 1H), 8,75 (s, 2H). Reação análoga do acetato de benzamidínio com 4-trimetilsilil-3-butin-1-ona com carbonato de potássio/acetonitrila a 120°C no micro-ondas dá os seguintes compostos. 6-(3,5-difluorfenil)-2-[3-(5-metilpirimidin-2-il)benzil]-2H-piridazin-3-ona ("A2"), ESI 391; 2-[3-(4-metilpirimidin-2-il)benzil]-6-(3,4,5-trifluorfenil)-2H-piridazin-3-ona ("A3"), ESI 409. Aquecimento do acetato de benzamidínio a 175°C com ma- londialdeído bisdimetil acetal de maneira análoga dá o composto 2-(3-pirimidin-2-ilbenzil)-6-(3,4,5-trifluorfenil)-2H-piridazin-3-ona ("A4"), ESI 395. Exemplo 2
[00234] A preparação de 4-{3-[3-(3,5-difluorfenil)-6-oxo-6H-piridazin- 1-ilmetil]fenil}morfolin-3-ona ("A5") é realizada de maneira análoga ao esquema a seguir.
Figure img0035
2.1 2,83 g (22,5 mmoles) de álcool 3-aminobenzílico e 5,96 g (22,5 mmoles) de trifenilfosfina são adicionados a uma suspensão, mantida em uma atmosfera de nitrogênio, de 3,12 g (15,0 mmoles) de 6-(3,5-difluorfenil)-2H-piridazin-3-ona em 80 ml de THF, e a mistura é agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A suspensão é resfriada para 0°C, e 4,65 ml (22,5 mmo les) de di- isopropil azodicarboxilato (DIAD) são adicionados em gotas. A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente por 18 horas. A mistura reacional é evaporada, e o resíduo é aquecido em 50 ml de isopropanol e deixado esfriar. O precipitado resultante é removido por filtração com sucção, lavado com isopropanol e éter terc-butil metílico e secado a vácuo: 2-(3-aminobenzil)-6-(3,5-difluorfenil)-2H-piridazin-3-ona como cristais incolores; ESI 314. 2.2 235 mg (1,5 mmol) de cloreto de (2- cloroetóxi)acetila são adicionados a uma suspensão de 313 mg (1,00 mmol) de 2-(3-aminobenzil)-6-(3,5-difluorfenil)-2H-piridazin-3-ona em 2 ml de tolueno, e a mistura é aquecida à temperatura de ebulição por 18 horas. A mistura é deixada esfriar, e o precipitado resultante é removido por filtração com sucção, lavado com éter terc-butil metílico e secado a vácuo: 2-(2-cloroetóxi)-N-{3-[3-(3,5-difluorfenil)-6-oxo-6H- piridazin-1-ilmetil]fenil}acetamida como cristais incolores; ESI 434. 2.3 509 mg (1,56 mmol) de carbonato de césio são adi cionados a uma solução de 339 mg (0,78 mmol) de 2-(2-cloroetóxi)-N- {3-[3-(3,5-difluorfenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]fenil}acetamida em 2 ml de acetonitrila, e a mistura é agitada à temperatura ambiente por 18 horas. A mistura reacional é filtrada, e o filtrado é evaporado. O resíduo é recuperado em éter terc-butil metílico, removido por filtração com sucção e lavado com éter terc-butil metílico: 4-{3-[3-(3,5- difluorfenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]fenil} morfolin-3-ona ("A5") como cristais incolores; ESI 398.
[00235] Reação análoga dos derivados de anilina com cloroformiato de 3-cloropropila dá os seguintes compostos: 3-{3-[3-(3,5-difluorfenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]fenil}-1,3-oxazinan- 2-ona
Figure img0036
ESI 398; 3-{3-[6-oxo-3-(3,4,5-trifluorfenil)-6H-piridazin-1-ilmetil]fenil}-1,3- oxazinan-2-ona ("A7"), ESI 416. Exemplo 3
[00236] A preparação de 1-{3-[3-(3,5-difluorfenil)-6-oxo-6H-piridazin- 1-ilmetil]fenil}-3-metil-6H-piridazin-6-ona ("A8") é realizada de maneira análoga ao esquema a seguir.
Figure img0037
3.1 5,03 g (21,1 mmoles) de álcool 3-iodobenzílico e 5,55 g (20,9 mmoles) de trifenilfosfina são adicionados a uma suspensão, mantida em uma atmosfera de nitrogênio, de 2,92 g (14,0 mmoles) de 6-(3,5-difluorfenil)-2H-piridazin-3-ona em 100 ml de THF, e a mistura é agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A suspensão é resfriada para 0°C, e 4,33 ml (20,9 mmo les) de di- isopropil azodicarboxilato são adicionados em gotas. A mistura reacio- nal é agitada à temperatura ambiente por 1,5 hora. A mistura reacional é evaporada, e o resíduo é aquecido em 50 ml de isopropanol e deixado esfriar. O precipitado resultante é removido por filtração com sucção, lavado com isopropanol e éter de petróleo de secado a vácuo: 6-(3,5-difluorfenil)-2-(3-iodobenzil)-2H-piridazin-3-ona como cristais incolores; ESI 425. 3.2 14,3 mg (0,08 mmol) de iodeto de cobre (I), 76 mg (0,55 mmol) de carbonato de potássio e 11 mg (0,08 mmol) de 8-hidroxiquinolina são adicionados a uma solução de 212 mg (0,50 mmol) de 6-(3,5-difluorfenil)-2-(3-iodobenzil)-2H-piridazin-3-ona e 55,1 mg (0,5 mmol) de 6-metilpiridazin-3(2H)-ona em 2 ml de DMF, e a mistura é aquecida a 120°C por 24 horas. A mistura reacional é deixada esfriar, e solução aquosa de amônia a 10% e acetato de etila são adicionados. O precipitado resultante é removido por filtração com sucção, lavado com água e secado. O resíduo é borbulhado em acetato de etila, removido por filtração com sucção e lavado com acetato de etila. O resíduo é secado a vácuo: 1-{3-[3-(3,5-difluorfenil)-6-oxo-6H- piridazin-1-ilmetil]fenil}-3-metil-6H-piridazin-6-ona ("A8") como cristais castanhos; ESI 407. Exemplo 4
[00237] A preparação de 6-(3,5-difluorfenil)-2-[3-(5-metilpiridin-2- il)benzil]-2H-piridazin-3-ona ("A9") é realizada de maneira análoga ao esquema a seguir.
Figure img0038
PPh3/DIAD 4.1 92 mg (0,08 mmol) de tetracis(trifenilfosfina)paládio são adicionados a uma suspensão, mantida em uma atmosfera de nitrogênio, de 849 mg (4,0 mmoles) de fosfato tripotássico, 344 mg (2,0 mmoles) de 2-bromo-5-metilpiridina e 304 mg (2,0 mmoles) de ácido 3-hidroximetilbenzenoborônico em 12 ml de dioxano e 1 ml de água, e a mistura é aquecida à temperatura de ebulição com agitação por 18 horas. A mistura reacional é resfriada para a temperatura ambiente e distribuída entre água e acetato de etila. A fase orgânica é secada em sulfato de sódio e evaporada, e o resíduo é cromatografado em uma coluna de sílica-gel com diclorometano/metanol como eluente: [3-(5-metilpiridin-2-il)fenil]metanol como um óleo amarelo; ESI 200. 4.2 134 mg (0,66 mmol) de azodicarboxilato de di- isopropila são adicionados a uma solução de 88 mg (0,44 mmol) de [3- (5-metilpiridin-2-il)fenil]metanol, 138 mg (0,66 mmol) de 6-(3,5- difluorfenil)-2H-piridazin-3-ona e 174 mg (0,66 mmol) de trifenilfosfina em 3,5 ml de THF. A mistura reacional é agitada à temperatura ambi- ente por 18 horas. A mistura é evaporada, e o resíduo é cromatografa- do em uma coluna de sílica-gel com diclorometano/metanol como elu- ente: 6-(3,5-difluorfenil)-2-[3-(5-metilpiridin-2-il)benzil]-2H-piridazin-3- ona ("A9") como cristais incolores; ESI 390.
[00238] Os compostos a seguir são obtidos de maneira análoga. 6-(3,5-difluorfenil)-2-[3-(5-metoxipiridin-2-il)benzil]-2H-piridazin-3-ona
Figure img0039
Exemplo 5
[00239] A preparação de 2-[3-(5-aminopiridin-2-il)benzil]-6-(3,5- difluorfenil)-2H-piridazin-3-ona ("A11") e de 6-(3,5-difluorfenil)-2-{3-[5- (4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il]benzil}-2H-piridazin-3-ona ("A12") é realizada de maneira análoga ao esquema a seguir.
Figure img0040
5.1 Uma suspensão, mantida em uma atmosfera de nitrogênio, de 3,69 g (18,2 mmoles) de 2-bromo-5-nitropiridina, 840 mg (0,73 mmol) de tetracis(trifenilfosfina)paládio e 3,55 g (33,4 mmoles) de carbonato de sódioem 133 ml de tolueno é aquecida até a temperatura de ebulição. Uma solução de 5,07 g (32,7 mmoles) de ácido 3-(hidroximetil)benzenoborônico em 133 ml de tolueno é então adicionada em gotas, e a mistura reacional é aquecida à temperatura de ebulição por 18 horas. Água é adicionada à mistura reacional. A fase orgânica é separada, e a fase aquosa é extraída várias vezes com to- lueno. As fases orgânicas combinadas são secadas em sulfato de sódio e evaporadas. O resíduo é cromatografado em uma coluna de sílica-gel com diclorometano/metanol: [3-(5-nitropiridin-2-il)fenil]metanol como cristais amarelos; ESI 231. 5.2 4,46 g (22,0 mmoles) de di-isopropil azodicarboxi- lato são adicionados em gotas a uma solução de 3,37 g (14,7 mmoles) de [3-(5-nitropiridin-2-il)fenil]metanol, 4,58 g (22,0 mmoles) de 6-(3,5- difluorfenil)-2H-piridazin-3-ona e 5,77 g (22,0 mmoles) de trifenilfosfina em 120 ml de THF, e a mistura reacional é agitada à temperatura ambiente por 18 horas. O precipitado resultante é removido por filtração com sucção, lavado com THF e secado a vácuo: 6-(3,5-difluorfenil)-2- [3-(5-nitropiridin-2-il)benzil]-2H-piridazin-3-ona como cristais amarela-dos; ESI 421. 5.3 220 μl de ácido clorídrico 2 N são adicionados a uma suspensão de 420 mg (1,00 mmol) de 6-(3,5-difluorfenil)-2-[3-(5- nitropiridin-2-il)benzil]-2H-piridazin-3-ona em 4 ml de etanol, e a mistura é aquecida até 95°C e resfriada para a temperatu ra ambiente. 402 mg (7,2 mmoles) de pó de ferro são adicionados, e a mistura rea- cional é agitada a 85°C por 1 hora e a 60°C por 17 horas. A mistura reacional é filtrada, e o filtrado é distribuído entre água e acetato de etila. A fase orgânica é lavada sucessivamente com solução de hidro- genocarbonato de sódio, solução de carbonato de sódio e solução de cloreto de sódio, secada em sulfato de sódio e evaporada: 2-[3-(5- aminopiridin-2-il)benzil]-6-(3,5-difluorfenil)-2H-piridazin-3-ona ("A11") como espuma acastanhada; ESI 391. 5.4 A etapa final é realizada de maneira análoga ao Exemplo 9.3, dando 6-(3,5-difluorfenil)-2-{3-[5-(4-metilpiperazin-1- il)piridin-2-il]benzil}-2H-piridazin-3-ona ("A12"). Exemplo 6
[00240] A preparação de 6-(3,5-difluorfenil)-2-[3-(4-piperazin-1- ilpirimidin-2-il)benzil]-2H-piridazin-3-ona ("A13") é realizada de maneira análoga ao esquema a seguir.
Figure img0041
6.1 Uma solução catalítica preparação por reação de 56 mg (0,08 mmol) de cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) e 3,0 mg (0,08 mmol) de borohidreto de sódio em 0,4 ml de THF a 55°C é adicionada a uma suspensão, mantida em uma atmosfera de nitrogênio, de 849 mg (4,0 mmoles) de fosfato tripotássico, 598 mg (2,0 mmoles) de 4-(2-cloropirimidin-4-il) piperazina-1-carboxilato de terc-butila (preparado de acordo com o documento WO 03104225) e 304 mg (2,0 mmoles) de ácido 3-hidroximetilbenzenoborônico em 12 ml de dioxano e 1 ml de água. A mistura reacional é agitada a 97°C por 18 horas. A mistura reacional é esfriada e distribuída entre água e acetato de etila. A fase orgânica é secada em sulfato de sódio e evaporada, e o resíduo é cromatografado em uma coluna de sílica-gel com dicloro- metano/metanol como eluente: terc-butil 4-[2-(3-hidroximetilfenil) piri- midin-4-il] piperazina-1-carboxilato como um sólido amarelado; ESI 371. 6.2 118 mg (0,582 mmol) de azodicarboxilato di- isopropila são adicionados a uma solução de 144 mg (0,388 mmol) de 4-[2-(3-hidroximetilfenil)pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxilato de terc- butila, 122 mg (0,582 mmol) de 6-(3,5-difluorfenil)-2H-piridazin-3-ona e 153 mg (0,582 mmol) de trifenilfosfina em 3 ml de THF. A mistura rea- cional é agitada à temperatura ambiente por 18 horas. A mistura é evaporada, e o resíduo é cromatografado em uma coluna de sílica-gel com diclorometano/metanol como eluente:4-(2-{3-[3-(3,5-difluorfenil)-6- oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]fenil}pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila como um óleo amarelo; ESI 561. 6.3 1,3 ml de 4 N HCl em dioxano são adicionados a uma solução de 81 mg (0,14 mmol) de 4-(2-{3-[3-(3,5-difluorfenil)-6- oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]fenil}pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila em 1 ml de dioxano, e a mistura é deixada à temperatura ambiente por 18 horas. A mistura reacional é distribuída entre água e acetato de etila. A fase aquosa tem o pH ajustado em 14 pelo uso de NaOH 1 N e é extraída com acetato de etila. A fase orgânica é secada em sulfato de sódio e evaporada: cloridrato de 6-(3,5-difluorfenil)-2-[3- (4-piperazin-1-ilpirimidin-2-il)benzil]-2H-piridazin-3-ona ("A13") como um sólido amorfo incolor; ESI 461.
[00241] O composto a seguir é obtido de maneira análoga. 6-(3,5-difluorfenil)-2-{3-[4-(metilpiperidin-4-ilamino)pirimidin- 2-il]benzil}-2H-piridazin-3-ona
Figure img0042
Exemplo 7
[00242] A preparação de 6-(3,5-difluorfenil)-2-{3-[5-(4-metilpiperazin- 1-ilmetil)pirimidin-2-il]benzil}-2H-piridazin-3-ona ("A14") é realizada de maneira análoga ao esquema a seguir.
Figure img0043
7.1 12,0 ml (31,5 mmoles) de uma solução de etóxido de sódio a 20% em etanol são adicionados a uma suspensão, mantida em uma atmosfera de nitrogênio, de 4,00 g (10,0 mmoles) de acetato de 3-[6-oxo-3-(3,5-difluorfenil)-6H-piridazin-1-ilmetil]benzamidínio e 4,64 g (13,0 mmoles) de bistetrafluorborato de 2-dimetilaminometileno- 1,3-bis-(dimetilimônio) propano (preparado pelo método de P. J. Cole-man et al., J. Med. Chem. 2004, 47, 4829-4837) em 280 ml de etanol, e a mistura é aquecida à temperatura de ebulição for 2 horas. A mistura reacional é resfriada, evaporada a vácuo e digerida com água. O precipitado resultante é removido por filtração com sucção e lavado com água. O resíduo é cromatografado em uma coluna de sílica-gel com diclorometano/ metanol: 2-{3-[3-(3,5-difluorfenil)-6-oxo-6H- piridazin-1-ilmetil]fenil}pirimidina-5-carbaldeído como cristais incolores; ESI 405. 7.2 Uma suspensão de 472 mg (1,17 mmol) de 2-{3-[3- (3,5-difluorfenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]fenil}pirimidina-5- carbaldeído em 5 ml de diclorometano recebe sucessivamente 166 μl de 1-metilpiperazina, 495 mg (2,34 mmoles) de triacetoxiborohidreto de sódio e 67 μl de ácido acético, e a mistura reacional é agitada à temperatura ambiente por 42 horas. A mistura reacional é distribuída entre diclorometano e NaOH 1 N. A fase orgânica é separada, secada em sulfato de sódio e evaporada. O resíduo é cromatografado em uma coluna de sílica-gel com diclorometano/ metanol como eluente: 6-(3,5- difluorfenil)-2-{3-[5-(4-metilpiperazin-1-ilmetil) pirimidin-2-il]benzil}-2H- piridazin-3-ona ("A14") como cristais incolores; ESI 489; 1H-RMN (CDCl3): δ [ppm] = 2,29 (s, 3H), 2,48 (m, 8H), 3,54 (s, 2H), 5,50 (s, 2H), 6,86 (tt, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,3 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,47 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,58 (m, 1H), 8,38 (dt, J1 = 7,8 Hz, J2 = 1 Hz, 1H), 8,64 (t, J = 1 Hz, 1H), 8,74 (s, 2H).
[00243] O composto a seguir é obtido de maneira análoga. 6-(3,5-difluorfenil)-2-[3-(5-dimetilaminometilpirimidin-2-il)benzil]-2H- piridazin-3-ona
Figure img0044
Exemplo 8
[00244] A preparação de 3-{1-[3-(5-metilpirimidin-2-il)benzil]-6-oxo- 1,6-di-hidropiridazin-3-il}benzonitrila ("A15") é realizada de maneira análoga ao esquema a seguir.
Figure img0045
8.1 1,31 ml (11,0 mmoles) de 3-etoximetacroleína e 2,04 ml (11,0 mmoles) de uma solução de etóxido de sódio a 30% em metanol são adicionados a uma suspensão de 2,41 g (10,0 mmoles) de 3-carbamimidoilbenzoato acetato de metila (para preparação vide Exemplo 37) em 40 ml de metanol, e a solução resultante é agitada a 50°C por 18 horas. A mistura reacional é evaporada a vácuo, e água é adicionada. O precipitado resultante é removido por filtração com sucção, lavado com água e secado a vácuo: metil 3-(5-metilpirimidin-2- il)benzoato como cristais incolores; ESI 229. 8.2 600 mg (5,41 mmoles) de cloreto de cálcio em pó são adicionados a uma suspensão de 400 mg (10,6 mmoles) de bo- rohidreto de sódio em 20 ml de THF, e a mistura é agitada à temperatura ambiente por 1,5 hora. Uma solução de 751 mg (3,29 mmoles) de 3-(5-metilpirimidin-2-il)benzoato de metila em 10 ml de THF é adicionada em gotas a esta suspensão com agitação, e a mistura é agitada à temperatura ambiente por 18 horas. 10 ml de NaOH 1 N, água e di- clorometano são adicionados à mistura reacional, que é então filtrada. A fase orgânica do filtrado é separada, secada em sulfato de sódio e evaporada. O resíduo é cromatografado em uma coluna de sílica-gel com diclorometano/metanol como eluente: [3-(5-metilpirimidin-2- il)fenil]metanol como um sólido incolor; ESI 201. 8.3 147 μl (0,75 mmol) de diazodicarboxilato de di- isopropila são adicionados em gotas a uma suspensão de 98,6 mg (0,50 mmol) de 3-(6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)benzonitrila, 100 mg (0,50 mmol) de [3-(5-metilpirimidin-2-il)fenil]metanol e 197 mg (0,75 mmol) de trifenilfosfina em 3 ml de THF, e a solução resultante é agitada à temperatura ambiente por 18 horas. A mistura reacional é evaporada a vácuo, e 2-propanol é adicionado ao resíduo. O precipitado resultante é removido por filtração com sucção e cromatografado em uma coluna de sílica-gel com diclorometano/ metanol como eluen- te: 3-{1-[3-(5-metilpirimidin-2-il)benzil]-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3- il}benzonitrila ("A15") como um sólido amarelado; ESI 380; 1H-RMN (DMSO-d6): δ [ppm] = 2,31 (s, 3H), 5,46 (s, 2H), 7,16 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,72 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,93 (dt, J1 = 7,5 Hz, J2 = 1 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 8,25 (dt, J1 = 7,8 Hz, J2 =1 Hz, 1H), 8,30 (dt, J1 = 6,8 Hz, J2 =1,6 Hz, 1H), 8,37 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 8,46 (bs, 1H), 8,75 (s, 2H).
[00245] Os compostos a seguir são obtidos de maneira análoga.
[00246] 6-benzo-1,2,5-thiadiazol-5-il-2-[3-(5-metilpirimidin-2- il)benzil]-2H-piridazin-3-ona, ESI 413,
Figure img0046
Exemplo 9
[00247] A preparação de N'-(2-{3-[3-(3,5-difluorfenil)-6-oxo-6H- piridazin-1-ilmetil]fenil}pirimidin-5-il)-N,N-dimetilformamidina ("A16"),
[00248] 2-[3-(5-aminopirimidin-2-il)benzil]-6-(3,5-difluorfenil)-2H- piridazin-3-ona ("A17") e
[00249] 6-(3,5-difluorfenil)-2-{3-[5-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-2- il]benzil}-2H-piridazin-3-ona ("A18") é realizada de maneira análoga ao
Figure img0047
9.1 Uma solução de metóxido de sódio preparada por dissolução de 3,45 g (150 mmol) de sódio em 35 ml de metanol é adicionada em gotas a uma suspensão, mantida em uma atmosfera de nitro- gênio, de 20,0 g (50,0 mmoles) de acetato de 3-[6-oxo-3-(3,5- difluorfenil)-6H-piridazin-1-ilmetil]benzamidínio e 24,4 g (50,0 mmoles) de dihexafluorfosfato de ({2-dimetilamino-1- [dimetilimmoniometil]vinilamino}metileno)dimetilamônio em 20 ml de metanol. A mistura reacional é lentamente aquecida até 60°C e agitada a esta temperatura por 20 minutos. A mistura reacional é resfriada para a temperatura ambiente e distribuída entre água e diclorometano. A fase orgânica é secada em sulfato de sódio e evaporada. O resíduo é recuperado em metanol, removido por filtração com sucção, o resíduo é lavado com éter e secado a vácuo: N'-(2-{3-[3-(3,5-difluorfenil)-6- oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]fenil}pirimidin-5-il)-N,N-dimetilformamidina ("A16") como cristais incolores; ESI 447. 9.2 190 ml de dioxano e 17,4 g (39,0 mmoles) de N'-(2- {3-[3-(3,5-difluorfenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]fenil}pirimidin-5-il)- N,N-dimetilformamidina são adicionados a uma solução de 19,1 g (137 mmoles) de carbonato de potássio em 380 ml de água. A mistura reacional é aquecida à temperatura de ebulição por 3 dias e subsequentemente resfriada para a temperatura ambiente. O precipitado resultante é removido por filtração com sucção, lavado com água e secado a vácuo: 2-[3-(5-aminopirimidin-2-il)benzil]-6-(3,5-difluorfenil)-2H- piridazin-3-ona ("A17") como cristais incolores; ESI 392. 9.3 501 mg (2,55 mmoles) de cloreto de bis(2-cloroetil) metilamônio são adicionados a uma solução, mantida em uma atmosfera de nitrogênio, de 587 mg (1,5 mmol) de 2-[3-(5-aminopirimidin-2- il)benzil]-6-(3,5-difluorfenil)-2H-piridazin-3-ona em 2 ml de 1-metilpirrolidona, e a mistura reacional é aquecida a 130°C por 32 horas. A mistura reacional é resfriada, diclorometano é adicionado, e a mistura é filtrada. O filtrado é evaporado a vácuo, e o resíduo é croma- tografado em uma coluna de sílica-gel /com diclorometanometanol. As frações contendo o produto são combinadas e evaporadas, e o resíduo é recristalizado a partir de metanol. Este material é suspenso em metanol e convertido no cloridrato pelo uso de cloreto de hidrogênio em éter dietílico, e o cloridrato é precipitado pelo uso de éter dietílico: cloridrato de 6-(3,5-difluorfenil)-2-{3-[5-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-2- il]benzil}-2H-piridazin-3-ona ("A18") como cristais incolores; ESI 475; 1H-RMN (DMSO-d6): δ [ppm] = 2,81 (d, J = 3,3 Hz, 3H), 3,19 (m 2H), 3,30 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 5,43 (s, 2H), 7,14 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,35 (tt, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,3 Hz, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,66 (m, 2H), 8,15 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 8,22 (m, 1H) 8,34 (bs,1H), 8,65 (s, 2H), 11,0 (bs, 1H).
[00250] Os compostos a seguir são obtidos de maneira análoga clo- ridrato de 6-(3,5-difluorfenil)-2-[3-(5-piperazin-1-ilpirimidin-2-il)benzil]- 2H-piridazin-3-ona ("A19"), ESI 461,
[00251] 1H-RMN (d6-DMSO): δ [ppm] = 3,25 (m, 4H), 3,59 (m, 4H), 5,44 (s, 2H), 7,16 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,37 (tt, J1 = 9,2 Hz, J2 = 2 Hz, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,67 (m, 2H), 8,16 (d, J = 10 Hz, 1H), 8,22 (m, 1H), 8,35 (bs, 1H), 8,65 (s, 2H), 9,38 (bs, 2H);
[00252] 2-{3-[5-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-2-il]benzil}-6-(3,4,5- trifluorfenil)-2H-piridazin-3-ona ("A20"), cloridrato, ESI 493;
[00253] 2-{3-[5-(piperazin-1-il)pirimidin-2-il]benzil}-6-(3,4,5- trifluorfenil)-2H-piridazin-3-ona ("A65");
[00254] N'-(2-{3-[3-(3,4,5-trifluorfenil)-6-oxo-6H-piridazin-1- ilmetil]fenil}pirimidin-5-il)-N,N-dimetilformamidina ("A76"), ESI 465;
[00255] 2-[3-(5-aminopirimidin-2-il)benzil]-6-(3,4,5-trifluorfenil)-2H- piridazin-3-ona ("A82"), ESI 410. Exemplo 10
[00256] A preparação de 6-(3,5-difluorfenil)-2-[3-(5-hidroxipirimidin- 2-il)benzil]-2H-piridazin-3-ona ("A21") e 6-(3,5-difluorfenil)-2-{3-[5-(3- dimetilaminopropóxi)pirimidin-2-il]benzil}-2H-piridazin-3-ona ("A22")é realizada de maneira análoga ao esquema a seguir.
Figure img0048
10.1 Uma suspensão de 4,76 g (12,2 mmoles) de 2-[3-(5-aminopirimidin-2-il)benzil]-6-(3,5-difluorfenil)-2H-piridazin-3-ona em uma mistura de 5,40 ml de ácido sulfúrico concentrado e 44 ml de água é aquecida à temperatura de ebulição por 4 horas. A mistura re- acional é resfriada para a temperatura ambiente, diluída com água gelada e alcalinizada pelo uso de amônia aquosa concentrada. O precipitado é removido por filtração com sucção, lavado com água e secado. O produto bruto é recristalizado a partir de metanol: 6-(3,5-difluorfenil)- 2-[3-(5-hidroxipirimidin-2-il)benzil]-2H-piridazin-3-ona ("A21") como cristais incolores; ESI 393. 10.2 98,3 μl (0,82 mmol) de 3-(dimetilamino)-1-propanol, 218 mg (0,82 mmol) de trifenilfosfina são adicionados a uma suspensão, mantida em uma atmosfera de nitrogênio, de 215 mg (0,55 mmol) de 6-(3,5-difluorfenil)-2-[3-(5-hidroxipirimidin-2-il)benzil]-2H-piridazin-3- ona em 5 ml de THF, e a mistura é resfriada em um banho de gelo. 170 μl (0,82 mmol) de azodicarboxilato di-isopropila são adicionados em gotas, e a mistura reacional é agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura reacional é evaporada a vácuo, e o resíduo é cro- matografado em uma coluna de sílica-gel com diclorometano/metanol como eluente. As frações contendo o produto são combinadas e evaporadas. Este material é dissolvido em acetona e convertido no clori- drato pelo uso de cloreto de hidrogênio em éter dietílico, e o cloridrato é precipitado pelo uso de éter dietílico: cloridrato de 6-(3,5-difluorfenil)- 2-{3-[5-(3-dimetilaminopropóxi)pirimidin-2-il]benzil}-2H-piridazin-3-ona ("A22") como cristais incolores; ESI 478; 1H-RMN (DMSO-d6): δ [ppm] = 2,21 (m, 2H), 2,78 (d, J = 5 Hz, 6H), 3,22 (m 2H), 4,31 (t, J = 6 Hz, 2H), 5,44 (s, 2H), 7,14 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,35 (tt, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,3 Hz, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,66 (m, 2H), 8,15 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 8,24 (m, 1H) 8,38 (bs, 1H), 8,65 (s, 2H), 10,7 (bs, 1H).
[00257] Os compostos a seguir são obtidos de maneira análoga clo- ridrato de 6-(3,5-difluorfenil)-2-{3-[5-(1-metilpiperidin-4-ilóxi)pirimidin-2-
Figure img0049
cloridrato, ESI 490;
[00258] 6-(3,5-difluorfenil)-2-{3-[5-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)pirimidin-2-il] benzil}-2H-piridazin-3-ona
Figure img0050
[00259] 6-(3,5-difluorfenil)-2-(3-{5-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi]pirimidin-2-il}benzil)-2H-piridazin-3-ona, cloridrato,
Figure img0051
[00260] 2-{3-[5-(3-dimetilaminopropóxi)pirimidin-2-il]benzil}-6-(3,4,5- trifluorfenil)-2H-piridazin-3-ona
Figure img0052
[00261] cloridrato de 2-{3-[5-(2-dimetilaminoetóxi)pirimidin-2- il]benzil}-6-(3,5-difluorfenil)-2H-piridazin-3-ona ("A64"), ESI 464;
[00262] 6-(3,5-difluorfenil)-2-{3-[5-(1-metilpiperidin-4- ilmetóxi)pirimidin-2-il]benzil}-2H-piridazin-3-ona, ESI 504,
Figure img0053
to precursor BOC-protegido);
[00263] cloridrato de 6-(3,5-difluorfenil)-2-{3-[5-(piperidin-4- ilóxi)pirimidin-2-il]benzil}-2H-piridazin-3-ona, ESI 476
Figure img0054
[00264] (composto precursor BOC-protegido),espectro 1H-RMN do cloridrato de "A102": 1H-RMN (d6-DMSO): δ [ppm] = 1,94 (m, 2H), 2,19 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 4,89 (m, 1H), 5,44 (s, 2H), 7,15 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,36 (tt, J1 = 9,2 Hz, J2 = 2 Hz, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,66 (m, 2H), 8,16 (d, J = 10 Hz, 1H), 8,24 (m, 1H), 8,37 (bs, 1H), 8,71 (s, 2H), 9,11 (bs, 1H), 9,19 (bs, 1H). Exemplo 11
[00265] A preparação de 6-(3,5-difluorfenil)-2-{3-[5-(3- dimetilaminopropóxi)piridin-2-il]benzil}-2H-piridazin-3-ona ("A24"), ESI 477, é realizada de maneira análoga ao esquema a seguir.
Figure img0055
Exemplo 12
[00266] A preparação de 2-[3-(5-bromopirimidin-2-il)benzil]-6-(3,5- difluorfenil)-2H-piridazin-3-ona ("A25") e 6-(3,5-difluorfenil)-2-{3-[5-(1- metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-il]benzil}-2H-piridazin-3-ona ("A26") é realizada de maneira análoga ao esquema a seguir.
Figure img0056
12.1 750 mg (0,65 mmol) de tetracis(trifenilfosfina)paládio são adicionados a uma solução, mantida em uma atmosfera de nitrogênio, de 6,11 g (21,5 mmoles) de 5-bromo-2-iodopirimidina, 3,91 g (25,7 mmoles) de ácido 3-(hidroximetil)benzenoborônico e 9,11 g (42,9 mmoles) de fosfato tripotássico trihidratado em 120 ml de dioxano e 14 ml de água, e a mistura é agitada a 90°C po r 18 horas. A mistura reacional é resfriada para a temperatura ambiente, éter terc-butil metílico e água são adicionados, e a mistura é filtrada por kieselguhr. A fase orgânica do filtrado é separada, secada em sulfato de sódio e evaporada. O resíduo é cromatografado em uma coluna de sílica-gel com diclorometano/metanol como eluente: [3-(5-bromopirimidin-2- il)fenil]metanol como cristais amarelo pálido; ESI 265,267. 12.2 2,60 ml (13,2 mmoles) de azodicarboxilato di- isopropila são adicionados em gotas a uma suspensão de 2,76 g (13,2 mmoles) de 6-(3,5-difluorfenil)-2H-piridazin-3-ona, 2,49 g (8,83 mmoles) de [3-(5-bromopirimidin-2-il)fenil]metanol, e 3,47 g (13,2 mmoles) de trifenilfosfina em 30 ml de THF, e a mistura reacional é agitada à temperatura ambiente por 18 horas. A mistura reacional é evaporada a vácuo, recuperada em 2-propanol, aquecida até a temperatura de eblução e deixada esfriar. O precipitado resultante é removido por filtração com sucção, lavado com 2-propanol e rerrecristalizado a partir de 2-propanol: 2-[3-(5-bromopirimidin-2-il)benzil]-6-(3,5- difluorfenil)-2H-piridazin-3-ona ("A25") como cristais incolores; ESI 455,457;
[00267] 1H-RMN (DMSO-d6): δ [ppm] = 5,45 (s, 2H), 7,14 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,35 (tt, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,3 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,66 (m, 2H), 8,14 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 8,29 (m, 1H), 8,38 (bs, 1H), 9,06 (s, 2H). 12.3 425 mg (2,0 mmoles) de fosfato tripotássico tri- hidratado e 56,2 mg (0,08 mmol) de cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio são adicionados a uma solução, mantida em uma atmosfera de nitrogênio, de 455 mg (1,00 mmol) de 2-[3-(5- bromopirimidin-2-il)benzil]-6-(3,5-difluorfenil)-2H-piridazin-3-ona e 229 mg (1,10 mmol) de 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxabo- rolan-2-il)-1H-pirazol em 10 ml de 1,2-dimetoxietano, e a mistura é agitada a 80°C por 18 horas, durante as quais forma-se um precipitado cinza. A mistura reacional é diluted com água e filtrada. O resíduo é cromatografado em uma coluna de sílica-gel com diclorometa- no/metanol como eluente: 6-(3,5-difluorfenil)-2-{3-[5-(1-metil-1H- pirazol-4-il)pirimidin-2-il]benzil}-2H-piridazin-3-ona ("A26") como cristais incolores; ESI 457;
[00268] 1H-RMN (DMSO-d6): δ [ppm] = 3,80 (s, 3H), 5,44 (s, 2H), 7,13 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,29 (tt, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,3 Hz, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,64 (m, 2H), 8,05 (s, 1H), 8,14 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 8,32 (m, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,45 (bs,1H), 9,11 (s, 2H).
[00269] Os compostos a seguir são obtidos de maneira análoga:
Figure img0057
[00270] "A63": 1H-RMN (DMSO-d6): δ [ppm] = 1,81 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 2,15 (bs, 1H), 2,61 (m, 2H), 3,06 (m, 2H), 4,24 (m, 1H), 5,47 (s, 2H), 7,16 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,36 (tt, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,3 Hz, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,68 (m, 2H), 8,10 (s, 1H), 8,16 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 8,33 (m, 1H), 8,46 (bs,1H), 8,48 (s, 1H), 9,14 (s, 2H);
Figure img0058
Figure img0059
Exemplo 13
[00271] A preparação de 6-(3,5-difluorfenil)-2-{3-[6-(4-metilpiperazin- 1-il) piridazin-3-il]benzil}-2H-piridazin-3-ona ("A27") e 6-(3,5- difluorfenil)-2-{3-[6-(3-dimetilaminopropóxi)piridazin-3-il]benzil}-2H- piridazin-3-ona ("A28") é realizada de maneira análoga ao esquema a seguir.
Figure img0060
[00272] Os compostos a seguir são obtidos de maneira análoga.
[00273] Cloridrato de 6-(3,5-difluorfenil)-2-{3-[6-(3-dimetilaminopropilamino)piridazin-3-il]benzil}piridazin-3-ona ("A67"), ESI 477,
Figure img0061
"A67";
[00274] Cloridrato de 6-(3,5-difluorfenil)-2-{3-[6-(2- dimetilaminoetilamino) piridazin-3-il]benzil}piridazin-3-ona ("A68"), ESI 463;
[00275] 6-(3,5-difluorfenil)-2-{3-[6-(4- dimetilaminobutilamino)piridazin-3-il] benzil} piridazin-3-ona ("A69");
[00276] 6-(3,5-difluorfenil)-2-{3-[6-(1-metilpiperidin-4- ilamino)piridazin-3-il]benzil} piridazin-3-ona NO
Figure img0062
A70". Exemplo 14
[00277] A preparação de 2-{3-[6-oxo-3-(3,4,5-trifluorfenil)-6H- piridazin-1-ilmetil]fenil}pirimidina-5-carboxilato de etila ("A29") é realizada de maneira análoga ao esquema a seguir.
Figure img0063
[00278] 4,7 g (11,23 mmoles) de acetato de 3-[6-oxo-3-(3,4,5- trifluorfenil)-6H-piridazin-1-ilmetil]benzamidínio são suspensos em 40 ml de piridina, e 2,4 g (16,85 mmoles) de etil 2-formil-3- oxopropionato (preparado da maneira descrita por S.H. Berz et al., Journal de Organic Chemistry 1982, 47, 2216) são adicionados, e a mistura é agitada a 80°C por 4 horas. Mais 500 mg ( 3,47 mmoles) de 2-formil-3-oxopropionato de etila são subsequentemente adicionados, e a mistura é agitada a 80°C por 1 hora. A mistura reacional é agitada em 400 ml de água, e o precipitado é removido por filtração com sucção, lavado várias vezes com água e secado em uma câmara de secagem. Rendimento: 4,43 g de "A29" (76%), Tr = 3,58 min (método B), ESI 467.
[00279] Os compostos a seguir são obtidos de maneira análoga.
[00280] 2-{3-[3-(3,5-difluorfenil)-6-oxo-6H-piridazin-1- ilmetil]fenil}pirimidina-5-carboxilato de etila
Figure img0064
("A30"); Tr = 3,51 min; ESI 449.
[00281] Preparação de 6-(3,5-difluorfenil)-2-[3-(5- hidroximetilpirimidin-2-il) benzil]-2H-piridazin-3-ona ("A101")
[00282] g (2,43 mmoles) de 2-{3-[3-(3,5-difluorfenil)-6-oxo-6H- piridazin-1-ilmetil]fenil}pirimidina-5-carbaldeído [preparação Exemplo 7] é suspenso em 15 moles de etanol e 15 ml de THF. A mistura reacio- nal é resfriada para 5°C, 374 mg (9,89 mmoles) de b orohidreto de sódio são adicionados, e a mistura é levada até a temperatura ambiente no decorrer de 30 minutos.
[00283] A mistura reacional é despejada em uma mistura de água gelada/HCl 1 N (1:1:1). O produto precipitado é removido por filtração com sucção e secado em uma câmara de secagem.
[00284] Rendimento: 960 mg, sólido branco "A101", ESI 407. Exemplo 15
[00285] A preparação de ácido 2-{3-[6-oxo-3-(3,4,5-trifluorfenil)-6H- piridazin-1-ilmetil]fenil}pirimidina-5-carboxílico ("A31") é realizada de
Figure img0065
[00286] 3,4 g (7,29 mmoles) de 2-{3-[6-oxo-3-(3,4,5-trifluorfenil)-6H- piridazin-1-ilmetil]fenil}pirimidina-5-carboxilato de etila são dissolvidos em 300 ml de THF e 30 ml de água, e 713 mg (29,2 mmoles) de hidróxido de lítio são adicionados. A mistura reacional é refluxada por 4 horas e resfriada para a temperatura ambiente, e o solvente orgânico é removido por destilação em um evaporador giratório. 300 ml de água e 30 ml de THF são adicionados ao resíduo, e HCl concentrado é lentamente adicionado em gotas a esta solução com agitação até a reação ficar fortemente ácida. O precipitado formado é removido por filtração com sucção, lavado com água em abundância e secado em uma câmara de secagem a vácuo. Rendimento: 2,87 g de "A31", Tr = 3,06 min (método B), ESI 439.
[00287] O composto a seguir é obtido de maneira análoga.
[00288] Ácido 2-{3-[3-(3,5-difluorfenil)-6-oxo-6H-piridazin-1- ilmetil]fenil} pirimidina-5-carboxílico ("A32"), ESI 421. Exemplo 16
[00289] A preparação de N-(2-dimetilaminoetil)-2-{3-[6-oxo-3-(3,4,5- trifluorfenil)-6H-piridazin-1-ilmetil]fenil}pirimidina-5-carboxamida ("A33") é realizada de maneira análoga ao esquema a seguir.
Figure img0066
[00290] 150 mg (0,334 mmol) de ácido 2-{3-[6-oxo-3-(3,4,5- trifluorfenil)-6H-piridazin-1-ilmetil]fenil}pirimidina-5-carboxílico são dissolvidos em 2 ml de DMF, e 75 μl (0,67 mmol) de 4-metilmorfolina, 97 mg (0,50 mmol) de EDCI e 60 mg (0,43 mmol) de HOBt são adicionados. 47 μl (0,43 mmol) de N,N-dimetilaminoetilenodiamina são adicionados, e a mistura reacional é agitada à temperatura ambiente por 18 horas. A solução reacional é separada diretamente por meio de HPLC preparatória.
[00291] Rendimento: 124 mg de "A33" trifluoracetato; Tr = 2,63 (método B); ESI 509. Os compostos a seguir são obtidos de maneira análoga.
Figure img0067
Figure img0068
Figure img0069
Figure img0070
Figure img0071
Figure img0072
Exemplo 17
[00292] A preparação de N-[2-(1H-imidazol-4-il)etil]-2-{3-[6-oxo-3- (3,4,5-trifluorfenil)-6H-piridazin-1-ilmetil]fenil}pirimidina-5-carboxamida ("A51") é realizada de maneira análoga ao esquema a seguir.
Figure img0073
[00293] 150 mg (0,334 mmol) de ácido 2-{3-[6-oxo-3-(3,4,5- trifluorfenil)-6H-piridazin-1-ilmetil]fenil}pirimidina-5-carboxílico são dissolvidos em 2 ml de DMF, e 75 μl (0,67 mmol) de 4-metilmorfolina, 97 mg (0,50 mmol) de EDCI e 60 mg (0,43 mmol) de HOBt são adicionados. 51 mg (0,44 mmol) de histamina são adicionados, e a mistura reacional é agitada à temperatura ambiente por 18 horas. Água é adicionada à mistura reacional, e o precipitado resultante é removido por filtração com sucção. Acetonitrila é adicionada ao resíduo, que é novamente removida por filtração com sucção, e o resíduo é secado a vácuo. Rendimento: 127 mg de "A51", Tr = 2,63 min (método B), ESI 532.
[00294] Os compostos a seguir são obtidos de maneira análoga.
Figure img0074
Exemplo 18
[00295] A preparação de 2-[3-(5-cloropirimidin-2-il)benzil]-6-(3,4,5- trifluorfenil)-2H-piridazin-3-ona ("A54") é realizada de maneira análoga ao esquema a seguir.
Figure img0075
[00296] 250 mg (0,60 mmol) de acetato de 3-[6-oxo-3-(3,4,5- trifluorfenil)-6H-piridazin-1-ilmetil]benzamidínio são suspensos em 3 ml de piridina, 74 mg (0,66 mmol) de 2-cloromalonaldeído são adicionados, e a mistura é agitada a 90°C por 15 horas. A m istura reacional é evaporada, e o resíduo é purificado por meio de HPLC preparatória, dando "A54". Exemplo 19
[00297] A preparação de 2-[3-(4-metilpirimidin-2-il)benzil]-6-(3,4,5- trifluorfenil)-2H-piridazin-3-ona ("A3") é realizada de maneira análoga ao esquema a seguir.
Figure img0076
[00298] 150 mg (0,36 mmol) de acetato de 3-[6-oxo-3-(3,4,5- trifluorfenil)-6H-piridazin -1-ilmetil]benzamidínio e 99,5 mg (0,72 mmol) de carbonato de potássio são suspensos em 5 ml de acetonitrila, 42 mg (0,3 mmol) de 4-trimetilsilil)-3-butin-2-ona são adicionados, e a mistura é aquecida em um reator de micro-ondas a 120°C por 45 minutos (otimizador Emrys). A mistura reacional é filtrada e evaporada, e o resíduo é purificado por meio de HPLC preparatória. Rendimento: 16 mg de "A3", sólido branco, Tr = 3,38 min (método B), ESI-MS: 408. Exemplo 20
[00299] A preparação de 2-(3-pirimidin-2-ilbenzil)-6-(3,4,5- trifluorfenil)-2H-piridazin-3-ona ("A4") é realizada de maneira análoga ao esquema a seguir.
Figure img0077
[00300] 150 mg (0,36 mmol) de acetato de 3-[6-oxo-3-(3,4,5- trifluorfenil)-6H-piridazin -1-ilmetil]benzamidínio e 1,1 ml (6,6 mmol) de 1,1,3,3-tetrametoxipropano são agitados a 175°C por 1 hora. A mistura reacional é purificada diretamente por meio de HPLC preparatória. Rendimento: 23 mg de "A4", sólido branco; Tr = 3,28 min (método B); ESI-MS: 395. Exemplo 21
[00301] A preparação de 4-{1-[3-(5-metilpirimidin-2-il)benzil]-6-oxo- 1,6-di-hidropiridazin-3-il}-N-(3-piperidin-1-ilpropil)benzamida ("A55") é realizada de maneira análoga ao esquema a seguir.
Figure img0078
[00302] 1,5 g (6,94 mmoles) de ácido 4-(6-oxo-1,6-di-hidropiridazin- 3-il)benzoico (preparado de acordo com o documento DE 10010422) são dissolvidos em 20 ml de DMF, 1,18 g (8,33 mmoles) de 3-piperidinopropilamina, 1,56 ml (13,9 mmoles) de 4-metilmorfolina, 2,7 g (13,9 mmoles) de EDCI e 967 mg (6,94 mmoles) de HOBt são adicionados, e a mistura é agitada à temperatura ambiente por 18 horas. A DMF é removida por destilação, e NaOH 2 M é adicionado ao resíduo. A mistura é evaporada, e 100 ml de THF são adicionados, a mistura é agitada por 1 hora e filtrada, 50 ml de éter são adicionados, e 10 ml de HCl 4 N em dioxano são adicionados. Um óleo forma-se no processo, e o sobrenadante é removido por decantação, éter é novamente adicionado, e o sobrenadante é novamente decantado. 30 ml de isopropanol são adicionados ao resíduo oleoso. Depois de 3 dias, formam-se cristais, que são removidos por filtração com sucção, lavados com isopropanol e secados. Rendimento: 500 mg de "A55", Tr = 1,70 min, ESI 341. Exemplo 22
[00303] A preparação de N-(2-{3-[3-(3,5-difluorfenil)-6-oxo-6H- piridazin-1-ilmetil]fenil}pirimidin-5-il)-2-dimetilaminoacetamida ("A85")é realizada de maneira análoga ao esquema a seguir.
Figure img0079
trifluoracetato, ESI 477.
[00304] Os compostos a seguir são obtidos de maneira análoga.
[00305] Cloridrato de N-(2-{3-[3-(3,5-difluorfenil)-6-oxo-6H-piridazin- 1-ilmetil] fenil}pirimidin-5-il)-4-dimetilaminobutiramida
Figure img0080
"A87", ESI 505;
[00306] N-(2-{3-[3-(3,5-difluorfenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]fenil} pirimidin-5-il)-3-dimetilaminopropionamida
Figure img0081
"A95", ESI 491. Exemplo 23 Reação de
Figure img0082
com Cl-CO-CH2-N(CH3)COO-terc-butila em condições tradicionais e tratamento convencional dá
Figure img0083
O composto a seguir é obtido de maneira análoga.
Figure img0084
"A89", ESI 509. Exemplo 24
[00307] A preparação de 2-{3-[6-oxo-3-(3,4,5-trifluorfenil)-6H- piridazin-1-ilmetil]fenil}pirimidina-5-carbonitrila ("A77") e de 2-[3-(5- aminometilpirimidin-2-il)benzil]-6-(3,4,5-trifluorfenil)-2H-piridazin-3-ona ("A93") é realizada de maneira análoga ao esquema a seguir.
Figure img0085
[00308] 24.1 3,5 g (18,6 mmoles) de cloreto de 3-dimetilamino- 2-ciano-2-propen-1-ilideno)dimetilamônio (preparado de maneira análoga à descrita no documento US 3853946) são suspensos em 60 ml de piridina, e 7,8 g (18,6 mmoles) de acetato de 3-[6-oxo-3-(3,4,5- trifluorfenil)-6H-piridazin-1-ilmetil]benzamidínio são adicionados. A suspensão é agitada a 100°C por 4 horas. Depois de esfriar para a temperatura ambiente, a mistura é agitada em 300 ml de água, e os cristais são removidos por filtração com sucção e lavados com água. O sólido é secado em uma câmara de secagem a vácuo; Rendimento: 6,14 g de "A77", cristais de cor bege; HPLC: Tr = 3,34 min (método C); LC-MS: 420 (M+H).
[00309] 24.2 2,9 g (6,9 mmoles) de 2-{3-[6-oxo-3-(3,4,5- trifluorfenil)-6H-piridazin-1-ilmetil]fenil}pirimidina-5-carbonitrila ("A77") são dissolvidos em 60 ml de THF e 60 ml de metanol, e 2 g de níquel Raney são adicionados. A mistura é subsequentemente hidrogenada à pressão atmosférica em uma atmosfera de hidrogênio por 6 horas. O catalisador é removido por filtração com sucção e lavado com THF, e o filtrado é evaporado.
[00310] Rendimento: 2,9 g de "A93", sólido amarelo pálido; HPLC: 2,53 min (método C); LC-MS: 424 (M+H). Exemplo 25
[00311] A preparação de 6-(3,5-difluorfenil)-2-[3-(6-oxo-1,6-di- hidropirimidin-2-il)benzil]-2H-piridazin-3-ona ("A80"), ESI 393, e de clo- ridrato de 6-(3,5-difluorfenil)-2-{3-[4-(3-dimetilaminopropóxi)pirimidin-2- il]benzil}-2H-piridazin-3-ona ("A81"), ESI 478, é realizada de maneira
Figure img0086
Exemplo 26
[00312] A preparação de 2-(3-pirimidin-5-ilbenzil)-6-(3,4,5- trifluorfenil)-2H-piridazin-3-ona ("A83"), ESI 395, é realizada de manei- ra análoga ao esquema a seguir.
Figure img0087
[00313] Os compostos a seguir são obtidos de maneira análoga 2- [3-(6-metilpiridin-3-il)benzil]-6-(3,4,5-trifluorfenil)-2H-piridazin-3-ona ("A86"), ESI 408;
[00314] 2-(3-piridin-4-ilbenzil)-6-(3,4,5-trifluorfenil)-2H-piridazin-3- ona ("A94"), ESI 394;
[00315] A síntese de "A83", "A86" e "A94" também pode ser realizada de maneira análoga ao Exemplo 4. Exemplo 26a
[00316] A preparação de 2-[3-(5-metilpirimidin-2-il)benzil]-6-(2H- pirazol-3-il)-2H-piridazin-3-ona ("A100"), ESI 345 é realizada de maneira análoga ao Exemplo 8. Exemplo 27
[00317] A preparação de 3-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(2-{3-[6-oxo-3- (3,4,5-trifluorfenil)-6H-piridazin-1-ilmetil]fenil}pirimidin-5- ilmetil)propionamida ("A96"), ESI 578, é realizada de maneira análoga ao esquema a seguir.
Figure img0088
[00318] 169 mg (0,4 mmol) de 2-[3-(5-aminometilpirimidin-2- il)benzil]-6-(3,4,5-trifluorfenil)-2H-piridazin-3-ona e 83 mg de ácido (0,48 mmol) de 3-(4-metilpiperazin-1-il)propanoico são suspensos em 2 ml de DMF, e 90 μl (0,8 mmol) de N-metilmorfolina, 116 mg (0,60 mmol) de EDCI e 72 mg (0,52 mmol) de HOBt são adicionados, e a mistura é agitada à temperatura ambiente por 15 horas. 10 ml de água são adicionados à mistura reacional, que é então extraída com acetato de etila. O produto bruto é cristalizado pelo uso de éter.
[00319] Rendimento: 104 mg de "A96", sólido bege; HPLC: Tr = 2,49 min
[00320] LC-MS: 578 (M+H).
[00321] Os compostos a seguir são obtidos de maneira análoga 2- (4-metilpiperazin-1-il)-N-(2-{3-[6-oxo-3-(3,4,5-trifluorfenil)-6H-piridazin- 1-ilmetil]fenil}pirimidin-5-ilmetil)acetamida, ESI 564,
Figure img0089
[00322] 2-metilamino-N-(2-{3-[6-oxo-3-(3,4,5-trifluorfenil)-6H- piridazin-1-ilmetil]fenil}pirimidin-5-ilmetil)acetamida, trifluoracetato, ESI
Figure img0090
[00323] trifluoracetato de 3-dimetilamino-N-(2-{3-[6-oxo-3-(3,4,5- trifluorfenil)-6H-piridazin-1-ilmetil]fenil}pirimidin-5-ilmetil)propionamida ("A99"), ESI 523,
Figure img0091
Exemplo 28
[00324] A preparação de 4-(2-{3-[3-(3,5-difluorfenil)-6-oxo-6H- piridazin-1-ilmetil]fenil}pirimidin-5-il)morfolin-3-ona ("A75") é realizada de maneira análoga ao esquema a seguir.
Figure img0092
Exemplo 29
[00325] A preparação de trifluoracetato de 6-[4-(3- dimetilaminopropóxi)-3,5-difluorfenil]-2-[3-(5-metilpirimidin-2-il)benzil]- 2H-piridazin-3-ona ("A78"), ESI 492,é realizada de maneira análoga ao esquema a seguir.
Figure img0093
[00326] 63 μl (0,54 mmol) de 3-dimetilaminopropan-1-ol é dissolvido em 10 ml de DMF, e 22 mg (0,54 mmol) de hidreto de sódio em óleo de parafina (60%) são adicionados, e a mistura é agitada por 15 minutos. 200 mg (0,49 mmol) de 2-[3-(5-metilpirimidin-2-il)benzil]-6-(3,4,5- trifluorfenil)-2H-piridazin-3-ona são subsequentemente adicionados. Depois de 2 horas à temperatura ambiente, a reação é terminada pela adição de 2 ml de HCl 1 N. A solução é evaporada e purificada por meio de HPLC preparatória. Rendimento: 9 mg de "A78", Tr = 2,51 min (método C), LC-MS: 492 (M+H). Exemplo 30
[00327] Os compostos a seguir são obtidos de maneira análoga ao Exemplo 8
Figure img0094
Exemplo 31
[00328] Os compostos a seguir são obtidos de maneira análoga ao Exemplo 10 Composto
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Exemplo 32
[00329] Os compostos a seguir são obtidos de maneira análoga ao Exemplo 10 com subsequente remoção do Boc
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Exemplo 33
[00330] Os compostos a seguir são obtidos de maneira análoga ao Exemplo 12 com subsequente remoção do Boc
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Exemplo 34 Os compostos a seguir são obtidos de maneira análoga ao Exemplo 16
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Exemplo 35
[00331] Os compostos a seguir são obtidos de maneira análoga ao Exemplo 27
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Exemplo 36
[00332] A preparação do composto 3-[6-oxo-1-(3-{5-[1-(2-pirrolidin- 1-iletil)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}benzil)-1,6-di-hidropiridazin-3- il]benzonitrila ("A168") é realizada de maneira análoga ao esquema a seguir.
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36.1 Uma solução de 70,0 g (660 mmoles) de carbonato de sódio em 325 ml de água é adicionada a uma solução, mantida em uma atmosfera de nitrogênio, de 95,0 g (332 mmoles) de 5-bromo-2- iodopirimidina em 325 ml de tolueno, e a mistura é aquecida até 80°C. 2,3 g (3,3 mmoles) de cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) são adicionados, e uma solução de 50,0 g (329 mmoles) de ácido 3-(hidroximetil)benzenoborônico em 650 ml de etanol é subsequentemente adicionada em gotas. A mistura reacional é agitada a 80°C por 18 horas. A mistura reacional é resfriada para a temperatura ambiente e filtrada. 1 l de acetato de etila e 1 l de água são adicionados ao filtrado. A fase orgânica é separada, secada em sulfato de sódio e evaporada. O resíduo é recristalizado a partir de 2-propanol: [3-(5- bromopirimidin-2-il)fenil]metanol como cristais amarelo pálido;ESI 265,267. 36.2 116 g (438 mmoles) de [3-(5-bromopirimidin-2-il)fenil] metanol são adicionados aos poucos com agitação a 159 ml (2,19 moles) de cloreto de tionil mantido a 30°C. A solução reacional é agitada à temperatura ambiente por 18 horas. A mistura reacional é evaporada. O resíduo é recuperado em tolueno e novamente evaporado. Este procedimento é repetido três vezes. O resíduo é recristalizado a partir de tolueno: 5-bromo-2-(3-clorometilfenil)pirimidina como cristais incolo- res;p.f. 148°C;ESI 283,285,286. 36.3 87,9 g (310 mmoles) de 5-bromo-2-(3-clorometilfenil) pirimidina e 111 g (341 mmoles) de carbonato de césio são adicionados a uma suspensão de 61,1 g (310 mmoles) de 3-(6-oxo-1,6-di- hidropiridazin-3-il) benzonitrila em 600 ml de DMF, e a mistura é agitada at 40°C por 24 horas. A mistura reacional é adic ionada a 600 ml de água. O precipitado resultante é removido por filtração com sucção, lavado com água e secado a vácuo: 3-{1-[3-(5-bromopirimidin-2- il)benzil]-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il} benzonitrila como cristais de cor bege,ESI 444,446. 36.4 Uma solução de 10,0 g (50,5 mmoles) de éster pina- cólico de ácido pirazol-4-borônico é dissolvida em 100 ml de acetonitri- la, e 17,5 g (101 mmoles) de cloridrato de N-(2-cloroetil)pirrolidina e 49,4 g (152 mmoles) de carbonato de césio são adicionados. A suspensão resultante é agitada à temperatura ambiente por 18 horas. A mistura reacional é filtrada com sucção e lavado com acetonitrila. O filtrado é evaporado e distribuído entre acetato de etila e solução saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica é secada em sulfato de sódio e evaporada: 1-(2-pirrolidin-1-iletil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol como óleo laranja pálido, que cristaliza gradualmente;
[00333] 1H-RMN (d6-DMSO): δ [ppm] = 1,25 (s, 12H), 1,65 (m, 4H), 2,44 (m, 4H), 2,79 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,21 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 7,56 (s, 1H),7,93(s,1H). 36.5 Uma suspensão de 2,09 g (4,71 mmoles) de 3-{1-[3-(5- bromopirimidin-2-il)benzil]-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il}benzonitrila, 1,73 g (5,18 mmoles) de 1-(2-pirrolidin-1-iletil)-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (teor de 87%) e 2,00 g (9,42 mmoles) de fosfato tripotássico trihidratado em 20 ml de 1,2- dimetoxietano é aquecida até 85°C em uma atmosfera de nitrogênio. 264 mg (0,377 mmol) de cloreto de bis (trifenilfosfina)paládio (II) e 79 μl (0,57 mmol) de trietilamina são então adicionados, e a mistura é agitada a 85°C por 18 horas. 30 ml de diclorometano sã o adicionados à mistura reacional, que é então filtrada por kieselguhr com sucção. 100 ml de água, 20 ml de NaOH 2 N e 50 ml de diclorometano são adicionados ao filtrado. A fase orgânica é separada, secada em sulfato de sódio e evaporada. O resíduo é cromatografado em uma coluna de sílica-gel com diclorometano/metanol: 3-[6-oxo-1-(3-{5-[1-(2-pirrolidin- 1-iletil)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-il}benzil)-1,6-di-hidropiridazin-3- il]benzonitrila como cristais de cor bege; ESI 529;
[00334] 1H-RMN (d6-DMSO): δ [ppm] = 1,68 (m, 4H), 2,49 (m, 2H), 2,88 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 4,28 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 5,48 (s, 2H), 7,17 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,73 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,19 (d, J = 10 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,33 (dt, J1 = 7,2 Hz, J2 = 1. 8 Hz, 1H), 8,39 (t, J = 1,8Hz, 1 H), 8,43 (s, 1H), 8,48 (bs, 1H), 9,14 (s, 2H).
[00335] Os compostos a seguir são obtidos de maneira análoga.
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Exemplo 37
[00336] A preparação do composto 3-(1-{3-[5-(3- dimetilaminopropóxi) pirimidin-2-il]benzil}-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3- il)benzonitrila ("A189") é realizada de maneira análoga ao esquema a seguir.
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37.1 1382 g (10,0 moles) de carbonato de potássio são adicionados aos poucos com agitação a uma suspensão, mantida a 30°C, de 500 g (3,40 moles) de ácido 3-ciano-benzoi co em 8 l de metanol. 695 g (10,0 moles) de cloreto de hidroxilamônio são subsequentemente adicionados em pequenas porções a um temperatura interna de 40-45°C. A mistura reacional é então aquecida à temperatura de ebulição por 15 horas. A mistura reacional é evaporada a vácuo, e o resíduo é dissolvdio em água e acidificado pelo uso de ácido clorídrico aquoso a 37%. O precipitado resultante é removido por filtração com sucção, lavado com água e secado a vácuo: ácido 3-(N- hidroxicarbamimidoil)benzoico como cristais incolores;ESI 181. 37.2 Uma mistura de 614 g (3,41 moles) de ácido 3-(N- hidroxicarbamimidoil)benzoico, 756 ml (8,0 moles) de anidrido acético e 2 l de ácido acético é aquecida a uma temperatura de 118°C por 14 horas. A mistura reacional é resfriada para 6°C e f iltrada com suction. O resíduo é recuperado em 2 l de água, removido por filtração com sucção e lavado vigorosamente com água. O resíduo é recristalizado a partir de etanol/água: ácido 3-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico como cristais incolores; p.f.225°C; ESI 205. 37.3 7,83 ml (147 mmoles) de ácido sulfúrico concentrado são adicionados a uma suspensão de 30,0 g (147 mmoles) de ácido 3-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico em 150 ml de metanol, e a mistura é aquecida à temperatura de ebulição por 18 horas. A mistura reacional é resfriada em um banho de gelo, água é adicionada, e o sólido é removido por filtração com sucção e lavado vigorosamente com água: metil 3-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoato como cristais inco- lores;ESI 219. 37.4 150 ml de ácido acético, 150 ml de água e 50 g de níquel Raney molhado em água são adicionados a uma solução de 327 g (1,47 mol) de metil 3-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoato em 3 l de metanol, e a mistura é hidrogenada à temperatura ambiente e à pressão atmosférica por 18 horas. O catalisador é removido por filtração, e o filtrado é evaporado. O resíduo é recuperado em éter terc-butil metílico, aquecido até a temperatura de ebulição e removido por filtração com sucção. O resíduo é secado a vácuo: acetato de 3-metoxicarbonilbenzamidínio como cristais incolores;ESI 179. 37.5 2,2 l de uma solução recém-preparada de método de sódio 1,5 M são adicionados em gotas com agitação a uma suspensão de 259 g (1,09 mol) de acetato de 3-metoxicarbonilbenzamidínio e 528 g (1,08 mol) de dihexafluorfosfato de ({2-dimetilamino-1- [dimetilimmoniometil] vinilamino} metileno)dimetil-amônio (preparado da maneira descrita por C. B. Dousson et al., Synthesis 2005, 1817) em 1 l de metanol. A mistura reacional é então aquecida até 60°C durante 40 minutos e mantida a esta temperatura por 30 minutos. A mis-tura reacional é então resfriada para a temperatura ambiente, diluída com 10 l de diclorometano e lavada três vezes com 5 l de água de cada vez. A fase orgânica é secada em sulfato de sódio e evaporada. O resíduo é recristalizado a partir de acetato de etila: metil 3-[5- (dimetilaminometilenoamino)pirimidin-2-il]benzoato como cristais de cor bege; p.f. 140°C, ESI 285 37.6 160 ml (2,88 moles) de ácido sulfúrico concentrado são adicionados a uma suspensão de 103,5 g (364 mmoles) de metil 3-[5- (dimetilaminometilenoamino)pirimidin-2-il]benzoato em 1,3 l de água, e a mistura é aquecida à temperatura de ebulição por 4 horas. A mistura reacional é resfriada para a temperatura ambiente, diluída com água e filtrada com sucção. O resíduo é lavado com água e secado a vácuo: ácido 3-(5-hidroxipirimidin-2-il)benzoico como cristais castanhos;ESI 217. 37.7 32,7 ml (445 mmoles) de cloreto de tionila são adici onados a uma suspensão de 88,0 g (366 mmoles) de ácido 3-(5- hidroxipirimidin-2-il)benzoico em 1,4 l de metanol, e a mistura é aquecida a 80°C por 2 horas. 20 ml (276 mmoles) de cloreto de tionila são então adicionados, e, depois de 2 horas, mais 10 ml (138 mmoles) de cloreto de tionila são então adicionados. Depois de cada adição, a mistura reacional é agitada a 80°C por 2 horas. A mist ura reacional é con- centradaa vácuo até um volume de cerca de 300 ml. O precipitado re- sultante é removido por filtração e secado a vácuo: metil 3-(5- hidroxipirimidin-2-il)benzoato como cristais castanhos;ESI 231. 37.8 Uma solução, mantida em uma atmosfera de nitro-gênio, de 6,1 g (26,5 mmoles) de 3-(5-hidroxipirimidin-2-il)benzoato de metila, 10,5 g (39,8 mmoles) de trifenilfosfina e 4,76 ml (39,8 mmoles) de 3-(dimetilamino)-1-propanol em 200 ml de THF é resfriada em um banho de gelo, e 8,21 ml (39,8 mmoles) de azodicarboxilato de di- isopropil são lentamente adicionados em gotas com agitação. Depois de a mistura reacional ter sido agitada à temperatura ambiente por 2 horas, ela é evaporada a vácuo. O resíduo é distribuída entre dicloro- metano e solução aquosa saturada de sulfato ácido de potássio. A fase aquosa é separada, tem o pH ajustado em 12 pelo uso de solução aquosa saturada de hidróxido de sódio e é extraída duas vezes com diclorometano. A fase orgânica é secada em sulfato de sódio e evaporada. O resíduo é cromatografado em uma coluna de sílica-gel com di- clorometano/metanol como eluente: metil 3-[5-(3-dimetilaminopropóxi) pirimidin-2-il]benzoato como cristais incolores;ESI 316. 37.9 200 ml de uma solução 1 M de hidreto de di- isobutilalumínio em THF são adicionados em gotas com agitação a uma solução, mantida em uma atmosfera de nitrogênio, de 12,6 g (40,0 mmoles) de 3-[5-(3-dimetilaminopropóxi)pirimidin-2-il]benzoato de metila em 200 ml de THF. Depois de a mistura ter sido agitada à temperatura ambiente por 1 hora, 10 ml de uma solução aquosa saturada de sulfato de sódio são adicionados em gotas. O precipitado resultante é removido por filtração com sucção e lavado com diclorome- tano. O filtrado é secado em sulfato de sódio e evaporado. O resíduo é recuperado em uma mistura de éter dietílico e éter de petróleo. O precipitado resultante é removido por filtração com sucção, lavado com éter de petróleo e secado a vácuo: {3-[5-(3-dimetilaminopropóxi) piri- midin-2-il]fenil}metanol como cristais incolores; p.f. 95-97°C; ESI 288. 37.10 3,16 g (18,0 mmoles) de 3-(6-oxo-1,6-di-hidropiridazin- 3-il)benzonitrila e 6,36 g (24,0 mmoles) de trifenilfosfina são adicionados a uma solução de 5,06 g (17,6 mmoles) de {3-[5-(3-dimetilaminopropóxi) pirimidin-2-il]fenil}metanol em 100 ml de THF. A suspensão resultante é resfriada em um banho de gelo, e 4,96 ml (24,0 mmoles) de di-isopropil azodicarboxilato são lentamente adicionados em gotas. Depois de a mistura ter sido agitada à temperatura ambiente por 1 hora, éter terc-butil metílico e ácido clorídrico aquoso 1 N é adicionado. A fase aquosa é separada e lavada três vezes com éter terc-butil metílico. A fase aquosa tem o pH ajustado em 14 pelo uso de solução de hidróxido de sódio 2 N e é extraída duas vezes com diclorometano. A fase orgânica é secada em sulfato de sódio e evaporada. O resíduo é cromatografado em uma coluna de sílica-gel com diclorometano/metanol: 3-(1-{3-[5-(3- dimetilaminopropóxi)pirimidin-2-il]benzil}-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3- il)benzonitrila como cristais incolores; p.f. 128°C ;ESI 467;
[00337] 1H-RMN (d6-DMSO): δ [ppm] = 1,89 (quinteto, J = 6,8 Hz, 2H), 2,15 (s, 6H), 2,37 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,21 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 5,44 (s, 2H), 7,16 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,72 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,92 (dt, J1 = 7,5 Hz, J2 = 1,2 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 10 Hz, 1H), 8,23 (m, 2H), 8,37 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 8,39 (bs, 1H), 8,63 (s, 2H).
[00338] Os compostos a seguir são obtidos de maneira análoga "A114", "A24",
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Exemplo 38
[00339] A preparação dos compostos 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-{3- [5-(2-morfolin-4-iletóxi)pirimidin-2-il]benzil}-2H-piridazin-3-ona ("A229"), 2-[3-(5-bromopirimidin-2-il)benzil]-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2H- piridazin-3-ona ("A230") e
[00340] 2-[3-(5-hidroxipirimidin-2-il)benzil]-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- 2H-piridazin-3-ona ("A231")é realizada de maneira análoga ao esquema a seguir.
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38.1 12,4 g (43,6 mmoles) de 5-bromo-2-(3-clorometilfenil) pirimidina e 14,2 g (43,6 mmoles) de carbonato de césio são adicionados a uma suspensão de 7,68 g (43,6 mmoles) de 6-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-2H-piridazin-3-ona em 90 ml de DMF, e a mistura é agitada à temperatura ambiente por 24 horas. A mistura reacional é adicionada a 400 ml de água. O precipitado resultante é removido por filtração com sucção, lavado com água e secado a vácuo; 2-[3-(5- bromopirimidin-2-il)benzil]-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2H-piridazin-3-ona como cristais castanhos amarelados; p.f. 184°C; ESI 423,425. 38.2 10,9 g (42,9 g) de bis(pinacolato)diboro e 9,72 g (99,0 mmoles) de acetato de potássio são adicionados a uma suspensão de 14,0 g (33,0 mmoles) de 2-[3-(5-bromopirimidin-2-il)benzil]-6-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)-2H-piridazin-3-ona em 65 ml de DMF, e a mistura é aquecida até 70°C em uma atmosfera de nitrogênio. D epois de a mistura ter sido agitada a esta temperatura por 15 minutos, 695 mg (0,99 mmol) de cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) são adicionados, e a mistura reacional é agitada a 70°C em uma atmosfera de ni- trogênio por 18 horas. A mistura reacional é deixada esfriar para a temperatura ambiente, água e diclorometano são adicionados, a mistura é filtrada por kieselguhr, e a fase orgânica é separada. A fase orgânica é secada em sulfato de sódio e evaporada, e o resíduo é recrista- lizado a partir de 2-propanol: 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-il]benzil}-2H-piridazin-3- ona como cristais cinzas; p.f. 204°C;
[00341] 1H-RMN (d6-DMSO): δ [ppm] = 1,34 (s, 12H), 3,87 (s, 3H), 5,35 (s, 2H), 7,05 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,80 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,35 (m, 1H), 8,45 (bs, 1H), 9,01 (s, 2H). 38.3 8,50 g (85,1 mmoles) de perborato de sódio são adicionados aos poucos com resfriamento com gelo a uma suspensão de 13,4 g (28,4 mmol) de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-il]benzil}-2H-piridazin-3- ona em 55 ml de THF e 55 ml de água, e a mistura é agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura reacional é filtrada por kieselguhr com sucção. O filtrado é concentrado a vácuo para cerca de metade do volume original e tem o pH ajustado em 1 pelo uso ácido clorídrico 2 N. O precipitado resultante é removido por filtração com sucção, lavado com água e secado a vácuo: 2-[3-(5-hidroxipirimidin-2- il)benzil]-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2H-piridazin-3-ona como cristais de cor bege pálido; p.f. 239°C; ESI 361. 38.4 394 mg (1,50 mmol) de trifenilfosfina e 242 μl (2,00 mmoles) de 4-(2-hidroxietil)morfolina são adicionados successivamen- te a uma suspensão de 360 mg (1,00 mmol) de 2-[3-(5-hidroxipirimidin- 2-il)benzil]-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2H-piridazin-3-ona em 2 ml de THF. 294 μl (1,50 mmol) de azodicarboxilato de di-isopropila são então lentamente adicionados em gotas com resfriamento com gelo. A solução resultante é agitada à temperatura ambiente por 18 horas. A mis- tura reacional é evaporada a vácuo, e o resíduo oleoso é dissolvido em 2-propanol. O sólido formado depois de algum tempo é removido por filtração com sucção, lavado com 2-propanol e éter terc-butil metí- lico e secado a vácuo: 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4- iletóxi)pirimidin-2-il]benzil}-2H-piridazin-3-ona ("A229") como cristais incolores; p.f. 134°C; ESI 474;
[00342] 1H-RMN (d6-DMSO): δ [ppm] = 2,48 (m, 4H), 2,73 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,57 (m, 4H), 3,87 (s, 3H), 4,30 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 5,33 (s, 2H), 7,05 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,43 (dt, J1 = 7,3 Hz, J2 = 1,5 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,22 (dt, J1 = 7,5 Hz, J2 = 1,5 Hz, 1H), 8,28 (bs, 1H), 8,64 (s, 2H).
[00343] O p-toluenossulfonato e o fosfato são obtidos a partir de "A229" por formação de um sal.
[00344] Os compostos a seguir são obtidos de maneira análoga.
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Exemplo 39
[00345] Preparação alternativa de "A229"
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[00346] Uma suspensão de 360 mg (1,00 mmol) de 2-[3-(5- hidroxipirimidin-2-il)benzil]-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2H-piridazin-3- ona, 195 mg (1,05 mmol) de cloreto de N-(2-cloroetil)morfolínio e 521 mg (1,60 mmol) de carbonato de césio em 2 ml de DMF é aqueci- da até 80°C com agitação e agitada a esta temperatu ra por 6 horas. A mistura reacional é deixada esfriar, e 50 ml de água são adicionados. O precipitado resultante é removido por filtração com sucção, lavado com água e secado a vácuo: 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2- morfolin-4-iletóxi)pirimidin-2-il]benzil}-2H-piridazin-3-ona como cristais incolores.
[00347] Os compostos a seguir são obtidos de maneira análoga.
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Exemplo 40
[00348] A preparação do composto 3-(1-{3-[5-(1-metilpiperidin-4- pirimidin-2-il]benzil}-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3- il)benzonitrila ("A257") é realizada de maneira análoga ao esquema a seguir.
Figure img0132
40.1 17,7 g (67,8 mmoles) de trifenilfosfina são adicionados a uma suspensão de 13,0 g (56,5 mmoles) de 3-(5-hidroxipirimidin-2-il) benzoato de metila e 13,4 g (62,1 mmoles) de N-Boc- piperidinametanol em 115 ml de THF, e a mistura é resfriada para 5°C. 13,3 ml (67,8 mmoles) de azodicarboxilato de di-isopropil são adicionados em gotas durante 45 minutos com agitação à suspensão mantida a essa temperatura. A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Mais 22,2 g (84,7 mmoles) de trifenilfosfina e 16,6 ml (84,7 mmoles) de azodicarboxilato de di-isopropila ão subsequentemente adicionados. A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente por 18 horas e evaporada a vácuo. O sólido resultante é removido por filtração com sucção, lavado com éter dietílico e cromato- grafado em uma coluna de sílica-gel com diclorometano/metanol como eluente: 4-[2-(3-metoxicarbonilfenil)pirimidin-5-iloximetil]piperidina-1- carboxilato de terc-butila como cristais de cor amarelo-limão; p.f. 166°C;ESI 428. 40.2 25 ml (25 mmoles) de uma solução 1 M de hidreto de di-isobutilalumínio em THF são adicionados em gotas em uma atmosfera de nitrogênio a uma suspensão de 1,71 g (3,99 mmoles) de terc- butil 4-[2-(3-metoxicarbonilfenil)pirimidin-5-iloximetil]piperidina-1- carboxilato em 20 ml de THF. A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente por 1 hora, e 1 ml de uma solução saturada de sulfato de sódio é adicionado. O precipitado resultante é removido por filtração com sucção e lavado com THF e 2-propanol quente. O filtrado é evaporado e recristalizado a partir de éter terc-butil metílico: {3-[5-(1- metilpiperidin-4-ilmetóxi)pirimidin-2-il]fenil}metanol como cristais de cor bege; p.f. 175°C;ESI 314. 40.3 264 mg (1,30 mmol) de 3-(6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3- il) benzonitrila e 397 mg (1,5 mmol) de trifenilfosfina são adicionados successivamente a uma solução de 313 mg (1,00 mmol) de {3-[5-(1- metilpiperidin-4-ilmetóxi)pirimidin-2-il]fenil}metanol em 2 ml de THF. A mistura reacional é resfriada em um banho de gelo, e 294 μl (1,5 mmol) de azodicarboxilato de di-isopropil são adicionados em gotas com agitação. A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente por 18 horas e evaporada. O resíduo é cromatografado em uma coluna de sílica-gel com diclorometano/metanol. As frações contendo o produto são combinadas e evaporadas, e o resíduo é digerida com éter terc-butil metílico, removido por filtração com sucção e secado a vácuo: 3-(1-{3-[5-(1-metilpiperidin-4-ilmetóxi)pirimidin-2-il]benzil}-6-oxo- 1,6-di-hidropiridazin-3-il)benzonitrila como cristais incolores; p.f. 177°C; ESI 493;
[00349] 1H-RMN (d6-DMSO): δ [ppm] = 1,33 (m, 2H), 1,75 (m, 3H), 1,89 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 4,05 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 5,45 (s, 2H), 7,16 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,73 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 10 Hz, 1H), 8,24 (m, 2H), 8,38 (m, 2H), 8,64 (s, 2H).
[00350] O hemissulfato, o citrato, o tartarato, o sulfato, o succinato e o cloridrato são obtidos a partir de "A257" por formação de sal. Exemplo 41 A preparação dos compostos
[00351] 2-[3-(5-bromopiridin-2-il)benzil]-6-(3,5-difluorfenil)-2H- piridazin-3-ona ("A258") e
[00352] 6-(3,5-difluorfenil)-2-{3-[5-(1-piperidin-4-il-1H-pirazol-4- il)piridin-2-il]benzil}-2H-piridazin-3-ona ("A259")é realizada de maneira análoga ao esquema a seguir.
Figure img0133
41.1 Uma suspensão de 695 mg (1,64 mmol) de 6-(3,5- difluorfenil)-2-[3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzil]-2H- piridazin-3-ona (para preparação vide Exemplo 11), 427 mg (1,80 mmol) de 2,5-dibromopiridina e 695 mg (3,28 mmoles) de fosfato tripotássico trihidratado em 10 ml de 1,2-dimetoxietano é aquecida até 80°C em uma atmosfera de nitrogênio. 92 mg (0,13 mm ol) de cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) são então adicionados, e a mistura re- acional é agitada a 80°C por 18 horas. A mistura re acional é deixada esfriar, e água é adicionada. O precipitado resultante é removido por filtração com sucção, lavado com água e secado: 2-[3-(5-bromopiridin- 2-il)benzil]-6-(3,5-difluorfenil)-2H-piridazin-3-ona como cristais amarelados; ESI 453,455. 41.2 Uma suspensão de 333 mg (0,732 mmol) de 2-[3-(5- bromopiridin-2-il)benzil]-6-(3,5-difluorfenil)-2H-piridazin-3-ona, 304 mg (0,805 mmol) de 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol- 1-il] piperidina-1-carboxilato de terc-butila e 311 mg (1,46 mmol) de fosfato tripotássico tri-hidratado em 2 ml de 1,2-dimetoxietano é aquecida até 80°C em uma atmosfera de nitrogênio. 43 mg (0,06 mmol) de cloreto de bis(trifenilfosfina) paládio (II) são então adicionados, e a mistura reacional é agitada a 80°C por 2 horas. A m istura reacional é deixada esfriar, e água é adicionada. O precipitado resultante é removido por filtração com sucção e lavado com água. O resíduo é recrista- lizado a partir de 2-propanol: terc-butil 4-[4-(6-{3-[3-(3,5-difluorfenil)-6- oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]fenil}piridin-3-il)pirazol-1-il] piperidina-1- carboxilato como cristais cinzas;ESI 625. 41.3 5 ml de HCl 4 N em dioxano são adicionados a 347 mg (0,556 mmol) de terc-butil 4-[4-(6-{3-[3-(3,5-difluorfenil)-6-oxo-6H- piridazin-1-ilmetil]fenil}piridin-3-il)pirazol-1-il]piperidina-1-carboxilato. O precipitado resultante é removido por filtração e dissolvido em uma mistura de solução de hidróxido de sódio 2 N e diclorometano. A fase orgânica é separada, secada em sulfato de sódio e evaporada. O resíduo é recristalizado a partir de 2-propanol: 6-(3,5-difluorfenil)-2-{3-[5- (1-piperidin-4-il-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il]benzil}-2H-piridazin-3-ona como cristais amarelo pálido; ESI 525;
[00353] 1H-RMN (d6-DMSO): δ [ppm] = 1,82 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 2,07 (bs, 1H), 2,61 (m, 2H), 3,06 (m, 2H), 4,22 (m, 1H), 5,45 (s, 2H), 7,15 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,42 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,93 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,02 (m, 2H), 8,06 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 8,19 (bs, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,93 (bs, 1H). Exemplo 42 A preparação dos compostos
[00354] 3-(1-{3-[5-(3-dimetilaminopropóxi)pirimidin-2-il]benzil}-6-oxo- 1,6-di-hidropiridazin-3-il)benzamida ("A260") e de "A261" é realizada de maneira análoga ao esquema a seguir.
Figure img0134
Exemplo 43 A preparação dos compostos
[00355] 3-{1-[3-(5-bromopirimidin-2-il)benzil]-6-oxo-1,6-di- hidropiridazin-3-il} benzonitrila ("A262"),
[00356] 3-{1-[3-(5-hidroxipirimidin-2-il)benzil]-6-oxo-1,6-di- hidropiridazin-3-il} benzonitrila ("A263"),
[00357] 3-(6-oxo-1-{3-[5-(piperidin-4-ilmetóxi)pirimidin-2-il]benzil}- 1,6-di-hidropiridazin-3-il)benzonitrila ("A264"),
[00358] terc-butil 4-(2-{3-[3-(3-cianofenil)-6-oxo-6H-piridazin-1- ilmetil]fenil}pirimidin-5-iloximetil)piperidina-1-carboxilato ("A265") e a síntese alternativa de "A257" são realizadas de maneira análoga ao esquema a seguir.
Figure img0135
43.1 6,00 g (21 mmoles) de 5-bromo-2-(3-clorometilfenil) pirimidina e 2,76 g (341 mmoles) de carbonato de potássio são adicionados a uma suspensão de 4,15 g (20 mmoles) de 3-(6-oxo-1,6-di- hidropiridazin-3-il) benzonitrila em 40 ml de 1-metil-2-pirrolidona, e a mistura é agitada a 80°C por 18 horas. A mistura re acional é adicionada a 200 ml de água. O precipitado resultante é removido por filtração com sucção, lavado com água e secado a vácuo: 3-{1-[3-(5- bromopirimidin-2-il)benzil]-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il} benzonitrila ("A262") como cristais de cor bege,ESI 444,446. 43.2 11,8 g (47 mmoles) de bis(pinacolato)diboro e 11,9 g (122 mmoles) de acetato de potássio são adicionados a uma solução de 18,0 g (41,0 mmoles) de 3-{1-[3-(5-bromopirimidin-2-il)benzil]-6- oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il}benzonitrila em 85 ml de DMF, e a mistura é aquecida até 80°C em uma atmosfera de nitrogênio. Depois de a mistura ter sido agitada a esta temperatura por 15 minutos, 273 mg (1,22 mmol) de acetato de paládio(II) são adicionados, e a mistura re- acional é agitada a 80°C em uma atmosfera de nitrog ênio por 2 horas. A mistura reacional é deixada esfriar para a temperatura ambiente, água e diclorometano são adicionados, a mistura é filtrada por kieselguhr, e a fase orgânica é separada. A fase orgânica é secada em sul-fato de sódio e evaporada: 3-(6-oxo-1-{3-[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-il]benzil}-1,6-di-hidropiridazin-3- il)benzonitrila como um sólido cinza, que é empregado na reação subsequente sem purificação posterior. 43.3 4,93 g (49,4 mmoles) de perborato de sódio são adicionados aos poucos com resfriamento com gelo a uma suspensão de 5,33 g (10,9 mmoles) de 3-(6-oxo-1-{3-[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il) pirimidin-2-il]benzil}-1,6-di-hidropiridazin-3- il)benzonitrila em 35 ml de THF e 35 ml de água, e a mistura é agitada à temperatura ambiente por 2 horas. 300 ml de diclorometano e 100 ml de solução saturada de cloreto de amônio são adicionados à mistura reacional. A fase orgânica é separada, secada em sulfato de sódio e evaporada. O resíduo é recristalizado a partir de metanol: 3-{1-[3-(5- hidroxipirimidin-2-il)benzil]-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il} benzonitrila ("A263") como um sólido castanho; p.f. 248°C;ESI 382. 43.4 15,6 g (68,8 mmoles) de N-Boc-4-piperidinametanol e 19,1 g (72,1 mmoles) de trifenilfosfina são adicionados successiva- mente a uma suspensão de 25 g (65,6 mmoles) de 3-{1-[3-(5- hidroxipirimidin-2-il) benzil]-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il}benzonitrila em 250 ml de THF. 14,9 ml (72,1 mmoles) de azodicarboxilato de di- isopropila são então lentamente adicionados em gotas com resfriamento com gelo. A solução resultante é agitada à temperatura ambiente por mais 2 horas. 750 ml de 2-propanol e 13,1 ml de uma solução 0,5 M de hidróxido de potássio em etanol são adicionados à mistura reacional. O precipitado resultante é removido por filtração com sucção, lavado com éter dietílico e secado a vácuo: 4-(2-{3-[3-(3- cianofenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]fenil}pirimidin-5- iloximetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila ("A265") como cristais incolores; p.f. 178°C;ESI 579. 43.5 Uma solução de 1,22 g (2,10 mmols) de 4-(2-{3-[3- (3-cianofenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]fenil}pirimidin-5- iloximetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila em 12 ml de uma solução 4 N de cloreto de hidrogênio em dioxano é agitada à temperatura ambiente por 16 horas, durante as quais forma-se um precipitado insolúvel. A solução sobrenadante é removida por decantação. Diclorome- tano e a solução saturada de carbonato ácido de sódio são adicionados ao resíduo. A fase orgânica é separada, secada em sulfato de sódio e evaporada a vácuo. O resíduo é cromatografado em uma coluna de sílica-gel com diclorometano/metanol: 3-(6-oxo-1-{3-[5-(piperidin-4- ilmetóxi)pirimidin-2-il]benzil}-1,6-di-hidropiridazin-3-il)benzonitrila ("A264") como cristais incolores; ESI 479. 43.6 6,60 ml de uma solução aquosa de formaldeído a 35% são adicionados a uma solução de 16,0 g (28,0 mmoles) de 4-(2- {3-[3-(3-cianofenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]fenil}pirimidin-5- iloximetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila em 80 ml de ácido fór- mico, e a mistura é agitada a uma temperatura de 110°C por 2 horas. 300 ml de água são adicionados à mistura reacional, que é então concentrada a vácuo até um volume de 150 ml. A mistura é extraída com 200 ml de diclorometano. A fase orgânica é lavada com solução de carbonato ácido de sódio, secada em sulfato de sódio e evaporada. O resíduo é recristalizado a partir de 2-propanol: 3-(1-{3-[5-(1- metilpiperidin-4-ilmetóxi)pirimidin-2-il]benzil}-6-oxo-1,6-di- hidropiridazin-3-il)benzonitrila ("A257") como cristais incolores; p.f. 177°C, ESI 493.
[00359] Os compostos a seguir são obtidos de maneira análoga.
Figure img0136
Figure img0137
Exemplo 44 44.1 Preparação de ácido 5-(1-{3-[5-(1-metilpiperidin-4- ilóxi)pirimidin-2-il]benzil}-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)tiofeno-2- carboxílico ("A277")
[00360] g (3,85 mmoles) de metil 5-(1-{3-[5-(1-metilpiperidin-4-ilóxi) pirimidin-2-il]benzil}-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)tiofeno-2- carboxilato ("A225") são dissolvidos em 50 ml de THF e 5 ml de água, e 283 mg (11,6 mmoles) de hidróxido de lítio são adicionados. A solu- ção é agitada à temperatura ambiente por 15 horas. A mistura reacio- nal é evaporada, e o resíduo é dissolvido em 200 ml de água e extraído com 200 ml de acetato de etila com agitação. A fase aquosa é lavada com 2 x 200 ml de acetato de etila. A fase orgânica é descartada, e a fase aquosa tem o pH ajustado em pH 7-8 pelo uso de HCl 1 N e é extraída com 2 x 300 ml de acetato de etila. A fase orgânica é secada em sulfato de sódio e evaporada até a secura; rendimento: 1,2 g de "A277"; HPLC: Tr = 2,27 min; LC-MS: 504 (M+H). 44.2 Preparação de 5-(1-{3-[5-(1-metilpiperidin-4-ilóxi) pirimidin-2-il]benzil}-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)tiofeno-2- carboxamida ("A278")
[00361] 150 mg (0,30 mmoles) de ácido 5-(1-{3-[5-(1-metilpiperidin- 4-ilóxi) pirimidin-2-il]benzil}-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)tiofeno-2- carboxílico ("A277") são suspensos em 2 ml de DMF, e 1 ml (5,9 mmoles) de solução de amônia a 10% em THF, 67 μl (0,60 mmol) de N-metilmorfolina, 115 mg (0,60 mmol) de EDCI e 41 mg (0,30 mmol) de HOBt são adicionados, e a mistura é agitada à temperatura ambiente por 15 horas. A mistura reacional é evaporada e purificada por meio de HPLC preparatória; rendimento: 10 mg de trifluora- cetato de "A278", sólido branco; HPLC: Tr = 2,15 min; LC-MS: 503 (M+H). 44.3 Preparação de N-metil-5-(1-{3-[5-(1-metilpiperidin-4- ilóxi)pirimidin-2-il]benzil}-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)tiofeno-2- carboxamida ("A279")
[00362] 150 mg (0,30 mmol) de ácido 5-(1-{3-[5-(1-metilpiperidin-4- ilóxi) pirimidin-2-il]benzil}-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)tiofeno-2- carboxílico ("A277") são suspensos em 2 ml de DMF, e 205 mg (2,98 mmoles) de cloridrato de metilamina, 67 μl (0,60 mmol) de N-metilmorfolina, 115 mg (0,60 mmol) de EDCI, 41 mg (0,30 mmol) de HOBt e 1,01 ml (5,96 mmoles) de N-etildi-isopropilamina são adiciona- dos, e a mistura é agitada à temperatura ambiente por 15 horas. Mais 205 mg (2,98 mmoles) de cloridrato de metilamina, 67 μl (0,60 mmol) de N-metilmorfolina, 115 mg (0,60 mmol) de EDCI, 41 mg (0,30 mmol) de HOBt e 1,01 ml (5,96 mmoles) de N-etildi-isopropilamina são adicionados, e a mistura é agitada à temperatura ambiente por 15 horas. A mistura reacional é evaporada, e o resíduo é purified por meio de HPLC preparatória; rendimento: 99 mg de trifluoracetato de "A279", sólido branco; HPLC: Tr = 2,22 min; LC-MS: 517 (M+H). Exemplo 45
[00363] Preparação de 2-{3-[5-(3-dimetilaminopropóxi)pirimidin-2-il] benzil}-6-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2H-piridazin-3-ona ("A227")
Figure img0138
[00364] 500 mg (1,18 mmol) de 1-{3-[5-(3- dimetilaminopropóxi)pirimidin-2-il]benzil}-N-hidróxi-6-oxo-1,6-di- hidropiridazina-3-carboxamidina são dissolvidos em 15 ml de DMF, e 286 μl (3,54 mmoles) de piridina são adicionados. 124 μl (1,30 mmol) de cloroformiato de etila são subsequentemente adicionados com agitação, e a solução é agitada a 80°C por 15 e subseq uentemente a 100°C por 72 horas. A mistura reacional é evaporada , e o resíduo é purificado por meio de HPLC preparatória; rendimento: 21,2 mg de tri- fluoracetato de "A227"; HPLC: Tr = 2,07 min; LC-MS: 450 (M+H). Exemplo 46
[00365] Preparação de 2-[3-(5-aminopirazin-2-il)benzil]-6-(3,5-
Figure img0139
[00366] 5 ml de água e 5 ml de acetonitrila são adicionados a 150 mg (0,35 mmol) de 6-(3,5-difluorfenil)-2-[3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzil]-2H-piridazin-3-ona, 63 mg (0,35 mmol) de 5-bromopirazin-2-ilamina e 167 mg (1,99 mmol) de carbonato ácido de sódio, e a mistura é desgaseificada várias vezes. Em uma atmosfera de argônio, 20 mg (0,017 mmol) de tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) são adicionados, e a mistura é subsequentemente aquecida a 80°C por 15 horas com agitação. Mais 20 mg (0,017 mmol) de tetra- cis(trifenilfosfina)paládio(0) são subsequentemente adicionados, e a mistura é agitada a 80°C por mais 24 horas. A suspe nsão quente é filtrada. O filtrado é concentrado até a metade de seu volume. Depois de esfriar para a temperatura ambiente, o precipitado resultante é removido por filtração com sucção e lavado com um pouco de água. O resíduo é purificado por meio de HPLC preparatória; rendimento: 21 mg de "A280"; HPLC: Tr = 2,68 min (método C); LC-MS: 392 (M+H).
[00367] Os compostos a seguir são obtidos de maneira análoga.
Figure img0140
Figure img0141
Exemplo 47
[00368] Preparação de (E)-3-(2-{3-[6-oxo-3-(3,4,5-trifluorfenil)-6H- piridazin-1-ilmetil]fenil}pirimidin-5-il)acrilato de metila ("A283")
Figure img0142
47.1 100 mg (0,38 mmol) de [3-(5-bromopirimidin-2- il)fenil] metanol e 51 μl (0,56 mmol) de acrilato de metila são suspensos em 2 ml de DMF, e 20 mg (0,075 mmol) de trifenilfosfina, 222 mg (2,26 mmoles) de acetato de potássio e 157 mg (0,57 mmol) de cloreto de tetra-n-butilamônio são adicionados. A mistura reacional é desga- seificada e purgada com argônio, e 17 mg (0,075 mmol) de paládio(II) acetato são adicionados em uma atmosfera de argônio. A mistura é aquecida a 80°C por 2 horas. Depois de esfriar, águ a é adicionada, e durante a adição forma-se um precipitado cinza pálido. Este é removido por filtração com sucção, lavado com água e secado a vácuo. O produto é ainda reagido sem purificação posterior; rendimento: 111 mg: HPLC: Tr = 2,42 min (método C); LC-MS: 271 (M+H). 47.2 90 mg (0,4 mmol) de 6-(3,4,5-trifluorfenil)-2H- piridazin-3-ona e 111 mg (0,41 mmol) de (E)-3-[2-(3- hidroximetilfenil)pirimidin-5-il] acrilato de metila são suspensos em 3 ml de THF com 200 mg (0,6 mmol) de trifenilfosfina ligada a polímero (cerca de 3 mmoles de trifenilfosfina por g), e a mistura é agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura é resfriada para 0°C, e 95 μl (0,6 mmol) de azodicarboxilato dietila são adicionados. A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente por 24 horas. A mistura reacional é purificada por meio de HPLC preparatória; rendimento: 7 mg de "A283"; HPLC: Tr = 3,41 min (método C); LC-MS: 479 (M+H). Exemplo 48
[00369] Preparação de 2-{3-[5-((E)-3-aminopropenil)pirimidin-2- il]benzil}-6-(3,4,5-trifluorfenil)-2H-piridazin-3-ona ("A284")
Figure img0143
48.1 812 mg (3,06 mmoles) de [3-(5-bromopirimidin-2- il)fenil] metanol e 722 mg (4,59 mmoles) de N-alilcarbamato de terc- butil são suspensos em 16 ml de DMF, e 160 mg (0,61 mmol) de trife- nilfosfina, 1,8 g (4,6 mmoles) de acetato de potássio e 1,28 g (4,59 mmoles) de cloreto de tetra-n-butilamônio são adicionados. A mistura reacional é desgaseificada e purgada com argônio, e 137 mg (0,0,61 mmol) de acetato de paládio(II) são adicionados em uma at- mosfera de argônio. A mistura é aquecida a 80°C por 2 horas. Depois de esfriar, a mistura é filtrada por kieselguhr com sucção, e o filtrado é adicionado à água e extraído com 2 x 100 ml de acetato de etila, secado em sulfato de sódio e evaporado. O produto foi ainda reagido sem purificação posterior; rendimento: 380 mg; HPLC: Tr = 2,66 min (método C); LC-MS: 342 (M+H). 48.2 66 mg (0,29 mmol) de 6-(3,4,5-trifluorfenil)-2H- piridazin-3-ona e 142 mg (0,29 mmol) de {(E)-3-[2-(3- hidroximetilfenil)pirimidin-5-il]alil} carbamato de terc-butila são suspensos em 3 ml de THF com 145 mg (0,44 mmol) de trifenilfosfina ligada a polímero (cerca de 3 mmoles de trifenilfosfina por g), e a mistura é agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura é resfriada para 0°C, e 69 μl (0,44 mmol) de azodicarboxilato dietila são adicionados. A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente por 24 horas. A mistura reacional é purificada por meio de HPLC preparatória: rendimento: 28 mg; HPLC: Tr = 3,50 min (método C); LC-MS: 550 (M+H). 48.3 28 mg (0,051 mmol) de [(Z)-3-(2-{3-[6-oxo-3-(3,4,5- trifluorfenil)-6H-piridazin-1-ilmetil]fenil}pirimidin-5-il)alil]carbamato de terc-butila são dissolvidos em 4 ml de diclorometano, e 79 μl (1,02 mmol) de ácido trifluoracético são adicionados. A mistura reacio- nal é agitada à temperatura ambiente por 15 horas e evaporada. O resíduo é purificado por meio de HPLC preparatória; rendimento: 11 mg de trifluoracetato de "A284"; HPLC: Tr = 2,64 min (método C); LC-MS: 450 (M+H). Exemplo 49
[00370] Preparação de 2-{3-[5-(3-aminopropil)pirimidin-2-il]benzil}-6- (3,4, 5-trifluorfenil)-2H-piridazin-3-ona ("A285")
Figure img0144
49.1 280 mg (0,82 mmol) de {(E)-3-[2-(3- hidroximetilfenil)pirimidin-5-il]alil}carbamato de terc-butila são dissolvidos em 10 ml de THF e a mistura é agitada com 300 mg de platina sobre carvão ativo (5%, contém 56% de água) em uma atmosfera de hidrogênio à temperatura ambiente por 17 horas. O catalisador é removido por filtração com sucção, e o filtrado é evaporado até a secura; rendimento: 289 mg; HPLC: Tr = 2,60 min (método C) LC-MS: 344 (M+H). 49.2 195 mg (0,86 mmol) de 6-(3,4,5-trifluorfenil)-2H-piridazin-3- ona e 369 mg (0,86 mmol) de {3-[2-(3-hidroximetilfenil)pirimidin-5- il]propil} carbamato de terc-butila são suspensos em 10 ml de THF com 430 mg (1,29 mmol) de trifenilfosfina ligada a polímero (cerca de 3 mmol de trifenilfosfina per g) e a mistura é agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura é resfriada para 0°C, e 297 mg (0,1,29 mmol) de azodicarboxilato di-terc-butila são adicionados. A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente por 24 horas. Mais 430 mg (1,29 mmol) de trifenilfosfina ligada a polímero (cerca de 3 mmoles de trifenilfosfina per g) e 297 mg (1,29 mmol) de azodicar- boxilato di-terc-butila são adicionados, e a mistura reacional é agitada à temperatura ambiente por 24 horas. A mistura reacional é filtrada, o resíduo é evaporated e o resíduo é purificado por meio de HPLC preparatória; rendimento: 333 mg; HPLC: Tr = 3,45 min; LC-MS: 552 (M+H). 49.3 70 mg (0,127 mmol) de [3-(2-{3-[6-oxo-3-(3,4,5-trifluorfenil)- 6H-piridazin-1-ilmetil]fenil}pirimidin-5-il)propil]carbamato de terc-butila são dissolvidos em 3 ml de diclorometano, e 195 μl (2,54 mmoles) de ácido trifluoracético são adicionados. A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente por 15 horas e evaporada. O resíduo é digerido com éter dietílico e secado a vácuo; rendimento: 74 mg de "A285"; HPLC: Tr = 2,63 min (método C); LC-MS: 452 (M+H). Exemplo 50 Preparação de 2-{3-[5-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-2-il]benzil}-6-( 1 - metil-1 H-pirazol-4-il)-2H-piridazin-3-ona ("A286") 50.1 Preparação de 3-(5-aminopirimidin-2-il)benzoato de metila
Figure img0145
[00371] 65,4 g (274 mmoles) de metil 3-carbamimidoilbenzoato são suspensos em 800 ml de metanol, e 134 g (274 mmoles) de dihexaflu- orfosfato de ({2-dimetilamino-1-[dimetilimmoniometil]vinilamino} metile- no) dimetilamônio são adicionados. 102 ml (548 mmoles) de solução de metóxido de sódio a 30% em metanol são adicionados em gotas a esta suspensão. Forma-se uma solução. Está é agitada a uma temperatura interna de 60°C por 1 hora. Depois de esfria r para a temperatura ambiente, mais 20 ml de solução de metóxido de sódio a 30% em metanol são adicionados em gotas, e a mistura é agitada at 60°C por 1 hora. Depois de esfriar para a temperatura ambiente, o precipitado resultante é removido por filtração com sucção, e o resíduo é suspenso em 1 l de água e agitado à temperatura ambiente por 30 minutos. O precipitado é removido por filtração com sucção e secado a 80°C em uma câmara de secagem a vácuo; rendimento: 68,5 g; HPLC: Tr = 2,03 min (método C); LC-MS: 285 (M+H).
[00372] 10,2 g (35,9 mmoles) de 3-[5-(dimetilaminometilenoamino) pirimidin-2-il]benzoato de metila são suspensos em 1 l de metanol. 5,3 ml (107,3 mmoles) de ácido sulfúrico fumegante são adicionados em gotas com resfriamento brando (cerca de 5-10°C) (nota-se, reação altamente exotérmica). Quando a adição está completa, a mistura é agitada primeiro à temperatura ambiente por 30 minutos e subsequentemente à temperatura de um banho de óleo de 88°. A reação é monitorada por meio de HPLC. Depois de 20 horas, a solução límpida amarelo claro é evaporada até a secura. O resíduo é dissolvido em 600 ml de acetato de etila e lavado com 2 x 150 ml de NaOH 1 N e 2 x HCl 1 N, secado em sulfato de sódio e evaporado; rendimento: 3g; HPLC: Tr = 2,17 min (método C); LC-MS: 300 (M+H). 50.2 Preparação de {3-[5-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-2-il]fenil} metanol
Figure img0146
2,5 g (10,9 mmoles) de 3-(5-aminopirimidin-2-il)benzoato de metila são dissolvidos em 10 ml de NMP, e 2,59 g (18,5 mmoles) de carbonato de potássio e 3,6 g (18,5 mmoles) de cloridrato de bis(2-cloroetil)etilamina são adicionados. A suspensão é agitada a 120°C por 15 horas em uma atmosfera de argônio. A mistura é subsequentemente agitada a 140°C por mais 12 horas. Depois de esfriar para a temperatura ambiente, a mistura reacional é agitada em 150 ml de água. O precipitado resultante é removido por filtração por kieselguhr com sucção e descartado. O filtrado tem o pH ajustado em pH = 14 pelo uso de 32% NaOH. A solução levemente nebulosa é extraída com 2 x 200 ml de acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secadas em sulfato de sódio e evaporadas até a secura e secadas a vácuo. O produto é reagido sem purificação posterior; rendimento: 860 mg; HPLC: Tr = 2,11 min (método C); LC-MS: 313 (M+H).
[00373] 860 mg (2,75 mmoles) de 3-[5-(4-metilpiperazin-1- il)pirimidin-2-il] benzoato de metila são dissolvidos em 16 ml de THF, e 13,8 ml (13,8 mmoles) de hidreto de di-isobutilalumínio 1 M em THF são adicionados em gotas à temperatura ambiente, e a mistura reacio- nal é agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Mais 13,8 ml (13,8 mmoles) de hidreto de di-isobutilalumínio 1 M em THF são adicionados em gotas, e a mistura reacional é agitada à temperatura ambiente por 1 hora. 3 ml de solução saturada de sulfato de sódio são adicionados à mistura reacional com resfriamento com gelo. Diclorometa- no é adicionado à mistura gelatinosa, que é então agitada por 30 minutos e filtrada. O filtrado é secado em sulfato de sódio e evaporada. Rendimento: 300 mg, sólido amarelo. O produto é reagido sem purificação posterior; HPLC: 1,68 min (método C); LC-MS: 285 (M+H).
Figure img0147
[00374] 71 mg (0,40 mmol) de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2H- piridazin-3-ona e 163 mg (0,40 mmol) de {3-[5-(4-metilpiperazin-1- il)pirimidin-2-il]fenil}metanol são suspensos em 3 ml de THF e 1 ml de DMF com 200 mg (0,60 mmol) de trifenilfosfina ligada a polímero (cerca de 3 mmoles de trifenilfosfina por g) e agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. 139 mg (0,60 mmol) de azodicarboxilato di-terc- butila são adicionados. A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Mais 200 mg (0,6 mmol) de trifenilfosfina ligada a polímero (cerca de 3 mmoles de trifenilfosfina por g) e 139 mg (0,60 mmol) de azodicarboxilato de di-terc-butila são adicionados, e a mistura reacional é agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura reacional é filtrada, o resíduo é evaporado, e o resíduo é puri-ficado por meio de HPLC preparatória; rendimento: 18 mg de "A286"; HPLC: Tr = 2,08 min (método C); LC-MS: 443 (M+H). Exemplo 51 Preparação de 3-(1-{3-[5-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-2-il] benzil}-6-
Figure img0148
[00375] 149 mg (0,76 mmol) de 3-(6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3- il)benzonitrila e 256 mg (0,76 mmol) de {3-[5-(4-metilpiperazin-1- il)pirimidin-2-il]fenil}metanol são suspensos em 5 ml de DMF com 378 mg (1,13 mmol) de trifenilfosfina ligada a polímero (cerca de 3 mmoles de trifenilfosfina por g) e agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. 266 mg (1,134 mmol) de azodicarboxilato di-terc-butila são adicionados. A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente por 2 horas. Mais 378 mg (1,13 mmol) de trifenilfosfina ligada a polímero (cerca de 3 mmoles de trifenilfosfina por g) e 266 mg (1,134 mmol) de azodicarboxilato di-terc-butila são adicionados, e a mistura reacional é agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura reacional é filtrada, o filtrado é evaporado, e o resíduo é purificado por meio de cro- matografia em coluna de sílica-gel; rendimento: 59 mg de "A287"; HPLC: Tr = 2,38 min (método C); LC-MS: 464 (M+H). Exemplo 52 Preparação de 3-{6-oxo-1-[3-(5-piperazin-1-ilpirimidin-2-il)benzil]-1,6- di-hidropiridazin-3-il}benzonitrila ("A288") 52.1 Preparação de 4-[2-(3-hidroximetilfenil)pirimidin-5- il]piperazina-1-carboxilato de terc-butila
Figure img0149
[00376] 3,2 g (13,95 mmoles) de 3-(5-aminopirimidin-2-il)benzoato de metila são dissolvidos em 80 ml de NMP, e 4,73 g (25,96 mmoles) de cloreto de bis(2-cloroetil)amônio e 3,13 g (23,73 mmoles) de carbonato de potássio são adicionados. A suspensão é agitada a 130°C por 7 dias em uma atmosfera de argônio. A mistura reacional é filtrada, e o filtrado é agitado em 1 l de éter dietílico. Um resíduo oleoso deposita- se durante o processo. A fase orgânica é separada e discartada. 500 ml de acetato de etila e 200 ml de solução saturada de carbonato ácido de sódio são adicionados ao resíduo, a fase orgânica é separada, e a fase aquosa é novamente extraída com 500 ml de acetato de etila. As fases orgânicas são combinadas, secadas em sulfato de sódio e evaporadas. O resíduo é ainda reagido sem tratamento posterior; rendimento: 2,4 g; HPLC: Tr = 2,07 min (método C); LC-MS: 299 (M+H).
[00377] 2,4 g (5,4 mmoles) de 3-(5-piperazin-1-ilpirimidin-2- il)benzoato de metila são dissolvidos em 15 ml de DMF, 2,98 g (21,6 mmoles) de carbonato de potássio e 1,5 ml (7,0 mmol) de dicarbonato di-terc-butila são adicionados, e a mistura é agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura reacional é filtrada, e o filtrado é evaporado. O resíduo é recuperado em 200 ml de acetato de etila e 50 ml de solução saturada de carbonato ácido de sódio. A fase orgânica é separada e lavada com 50 ml de 1 N HCl, secada em sulfato de sódio e evaporada. O produto é reagido sem purificação posterior; rendimento: 1,1 g; HPLC: 3,18 min (método C); LC-MS: 399 (M+H).
[00378] 862 mg (2,16 mmoles) de 4-[2-(3- metoxicarbonilfenil)pirimidin-5-il] piperazina-1-carboxilato de terc-butila são dissolvidos em 15 ml de THF, e 10,8 ml (10,8 mmoles) de hidreto de di-isobutilalumínio 1 M em THF são adicionados à temperatura ambiente. A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente por 1 hora. 3 ml de solução saturada de sulfato de sódio são adicionados à mistura reacional com resfriamento com gelo. 30 ml de diclorometano e 5 ml de metanol são adicionados à mistura gelatinosa, que é então agitada por 10 minutos e filtrada por kieselguhr com sucção. O filtrado é secado em sulfato de sódio e evaporado. O resíduo é dissolvido em diclorometano e filtrado, e o filtrado é evaporado. O produto é reagido sem purificação posterior; rendimento: 677 mg; HPLC: 2,66 min (método C); LC-MS: 371 (M+H). 52.2
Figure img0150
[00379] 94 mg (0,48 mmol) de 3-(6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il) benzonitrila e 177 mg (0,48 mmol) de 4-[2-(3-hidroximetilfenil)pirimidin- 5-il] piperazina-1-carboxilato de terc-butila são suspensos em 4 ml de THF e 1 ml de DMF com 240 mg (0,72 mmol) de trifenilfosfina ligada a polímero (cerca de 3 mmoles de trifenilfosfina por g) e agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. 168 mg (0,72 mmol) de azodicarbo- xilato di-terc-butila são adicionados. A mistura reacional é filtrada, o filtrado é evaporado, e o resíduo é purificado por meio de cromatogra- fia em coluna de sílica-gel; rendimento: 143 mg; HPLC: Tr = 3,24 min (método C); LC-MS: 550 (M+H).
[00380] 143 mg (0,26 mmol) de 4-(2-{3-[3-(3-cianofenil)-6-oxo-6H- piridazin-1-ilmetil] fenil}pirimidin-5-il)piperazina-1-carbamato de terc- butila são dissolvidos em 6 ml de acetonitrila, e 6 ml de 4 M HCl em dioxano são adicionados. A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente por 1 hora e evaporada. O resíduo é recuperado em água e acetato de etila, e a fase aquosa tem o pH ajustado em 12 pelo uso de NaOH e é extraída com acetato de etila e diclorometano. As fases orgânicas são combinadas, secadas em sulfato de sódio e purificadas por meio de cromatografia em coluna. Rendimento: 117 mg de "A288" HPLC: Tr = 2,36 min (método C); LC- MS: 450 (M+H). Preparação de um precursor para a preparação de "A289" e "A290"
Figure img0151
il)fenil]metanol
[00381] 3,46 (15,86 mmoles) são dissolvidos em 50 ml de THF absoluto em um balão de 250 ml com três gargalos, e 0,691 g de LiBH4 (31,71 mmoles) é subsequentemente introduzido aos poucos com agitação a 0°C em uma atmosfera de nitrogênio, e a mistura é agitada sem esfriar por mais 20 horas. Para tratamento, a mistura reacional tem o pH ajustado em 7 pela lenta adição em gotas de 1 HCl N com agitação, é diluída com 100 ml de água e extraída 3x com 50 ml de diclorometano. As fa- ses orgânicas combinadas são lavadas com 1x 100 ml de água, secadas em sulfato de sódio e evaporadas até a secura em um evaporador giratório. A purificação é realizada por cromatografia (50 g de sílica-gel / DCM + 0-1% de MeOH). O produto é cristalizado a partir de éter dietí- lico/éter de petróleo; p.f. 57-58°C. 2. Preparação de acetato de 3-hidroximetilbenzamidínio
[00382] 40 g de níquel Raney (molhado com água) são adicionados a 124,84 g de [3-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]metanol (569,39 mmoles) em uma mistura de 1300 ml de metanol, 100 ml de ácido acético glacial e 100 ml de água, e a mistura é hidrogenada à temperatura ambiente e a pressão atmosférica até a recuperação de 14,7 l de hidrogênio (45 horas). Para tratamento, o catalisador é removido por filtração, e a solução que permanece é evaporada até a secura, e o resíduo é fervido em éter metil ter-butílico e removido por filtra-ção. Os cristais são secados a vácuo por uma noite. 3. Preparação de N'-[2-(3-hidroximetilfenil)pirimidin-5- il]-N,N-dimetilformamidina
[00383] 716 mg de acetato de 3-hidroximetilbenzamidínio (3,41 mmoles) e 1,66 g de di-hexafluorfosfato de ({2-dimetilamino-1- [dimetilimmoniometil] vinilamino}metileno)dimetilamônio (precursor de amino-redução) (3,41 mmoles) foram suspensos em 15 ml de metanol absoluto em um balão de 100 ml, com três gargalos, purgado com N2 protegido com CaCl2, e uma solução recém-preparada de 0,235 g de Na em 5 ml de metanol absoluto é adicionada em gotas com agitação. A mistura reacional é agitada a 60°C por 30 minutos , durante os quais forma-se uma solução límpida. Para tratamento, a batelada reacional é diluída com 50 ml de diclorometano, lavada com 2x com 20 ml de água, evaporada até a secura e purificada por cromatografia (sílica-gel DCM + 0-5% de MeOH); p.f. 105-6°C. Exemplo 53
[00384] Preparação de 6-(4-metanossulfonilfenil)-2-[3-(5-piperazin-1- ilpirimidin-2-il)benzil]-2H-piridazin-3-ona ("A289")
Figure img0152
53.1 1,95 g (7,8 mmoles) de 6-(4-metanossulfonilfenil)-2H- piridazin-3-ona e 2 g (7,8 mmoles) de N'-[2-(3- hidroximetilfenil)pirimidin-5-il]-N,N-dimetilformamidina são suspensos em 50 ml de THF e 15 ml de DMF com 3,9 g (11,7 mmoles) de trifenil- fosfina ligada a polímero (cerca de 3 mmoles de trifenilfosfina por g) e agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. 2,75 g (11,7 mmoles) de azodicarboxilato di-terc-butila são adicionados. A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente por 15 horas. Mais 2,6 g (7,8 mmoles) de trifenilfosfina ligada a polímero (cerca de 3 mmoles de trifenilfosfina por g) e 1,80 g (7,8 mmoles) de azodicarboxilato di-terc- butila são adicionados. A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente por 15 horas. A mistura reacional é filtrada, e o filtrado é evaporado. HCl 1 N (100 ml) é adicionado ao resíduo oleoso, que é então extraído com acetato de etila (100 ml). A fase aquosa ácida é novamente lavada com acetato de etila e e tem o pH ajustado em 7 pelo uso de carbonato ácido de sódio. A mistura é extraída 2 x com acetato de etila. A fase orgânica é evaporada, e o resíduo é secado a vácuo; rendimento: 1 g; HPLC: Tr = 2,19 min (método C); LC-MS: 489 (M+H). 53.2 1,7 g (3,48 mmoles) de N'-(2-{3-[3-(4-metanossulfonilfenil)-6- oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]fenil}pirimidin-5-il)-N,N-dimetilformamidina são dissolvidos em 30 ml de dioxano e 30 ml de água, e 1,68 g (12,2 mmoles) de carbonato de potássio são adicionados. A mistura reacional é refluxada por 15 horas. Depois de esfriar para a temperatura ambiente, a mistura reacional é concentrada até cerca de 30 ml, e o precipitado resultante é removido por filtração com sucção, lavado com água e secado a vácuo. Rendimento: 1,5 g HPLC: 2,30 min (método C); LC-MS: 434 (M+H). 53.3 1,4 g (3,23 mmoles) de 2-[3-(5-aminopirimidin-2-il)benzil]-6- (4-metanossulfonilfenil)-2H-piridazin-3-ona são dissolvidos em 30 ml de NMP, e 1,59 g (8,72 mmoles) de cloridrato de bis(2- cloroetil)etilamina e 1,22 g (8,72 mmoles) de carbonato de potássio são adicionados. A suspensão é agitada a 130°C por 5 dias em uma atmosfera de argônio. A mistura reacional é filtrada, e o filtrado é agitado em 200 ml de éter dietílico. Um resíduo oleoso deposita-se durante o processo. O resíduo é purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica-gel. O produto resultante é purificado por meio de HPLC preparatória; rendimento: 41 mg de trifluoracetato de "A289"; HPLC: Tr = 2,19 min (método C); LC-MS: 503 (M+H). Exemplo 54 Preparação de 4-{1-[3-(5-aminopirimidin-2-il)benzil]-6-oxo-1,6-di- hidropiridazin-3-il}benzonitrila ("A290")
Figure img0153
54.1 1,5 g (7,8 mmoles) de 6-(4-cianofenil)-2H-piridazin-3-ona e 2 g (7,8 mmoles) de N'-[2-(3-hidroximetilfenil)pirimidin-5-il]-N,N- dimetilformamidina são suspensos em 50 ml de THF e 15 ml de DMF com 3,9 g (11,7 mmoles) de trifenilfosfina ligada a polímero (cerca de 3 mmoles de trifenilfosfina por g) e agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. 2,75 g (11,7 mmoles) de azodicarboxilato di-terc-butila são adicionados. A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente por 15 horas. Mais 2,6 g (7,8 mmoles) de trifenilfosfina ligada a polímero (cerca de 3 mmoles de trifenilfosfina por g) e 1,80 g (7,8 mmoles) de azodicarboxilato di-terc-butila são adicionados. A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente por 15 h. A mistura reacional é filtrada, e o filtrado é evaporado. 1 N HCl (100 ml) é adicionado ao resíduo oleoso, que é então extraído com acetato de etila (100 ml). A fase aquosa ácida é novamente lavada com acetato de etila e tem o pH ajustado em 7 pelo uso de carbonato ácido de sódio. A mistura é extraída 2 x com acetato de etila. A fase orgânica é evaporada, e o resíduo é secado a vácuo; rendimento: 1,2 g; HPLC: Tr = 1,59 min (método C); LC-MS: 436 (M+H). 54.2 1,2 g (3,48 mmoles) de N'-(2-{3-[3-(4-cianofenil)-6-oxo-6H- piridazin-1-ilmetil]fenil}pirimidin-5-il)-N,N-dimetilformamidina são dissolvidos em 50 ml de dioxano e 50 ml de água, e 1,2 g (8,7 mmoles) de carbonato de potássio são adicionados. A mistura reacional é reflu- xada por 15 horas. Depois de esfriar para a temperatura ambiente, a mistura reacional é concentrada até cerca de 30 ml, e o precipitado resultante é removido por filtração com sucção, lavado com água e secado a vácuo. O resíduo é purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica-gel; rendimento: 145 mg de "A290"; HPLC: 2,49 min (método C); LC-MS: 381 (M+H).
[00385] O composto 3-{1-[3-(5-aminopirimidin-2-il)benzil]-6-oxo-1,6- di-hidropiridazin-3-il}benzonitrila ("A291"); ESI 381, é obtido de maneira análoga. Exemplo 55
[00386] Preparação de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(5-piperazin-1- ilpirimidin-2-il)benzil]-2H-piridazin-3-ona ("A292") e 2-[3-(5-aminopirimidin-2-il)benzil]-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2H- piridazin-3-ona ("A293") 55.1 Preparação de N,N-dimetil-N'-(2-{3-[3-(1-metil-1H-pirazol-4- il)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]fenil}pirimidin-5-il)formamidina
Figure img0154
[00387] 3,33 g (24,1 mmoles) de carbonato de potássio são adicio nados a uma solução de 1,7 g (4,8 mmoles) de 6-(1-metil-1H-pirazol-4- il)-2H-piridazin-3-ona e 1,22 g (4,8 mmoles) de 3-(3-bromometilfenil)-5- metil-1,2,4-oxadiazol (preparado pelo método de W. W. K. R. Mederski et al., Tetrahedron 55, 1999, 12757-12770) em 50 ml de DMF, e a suspensão resultante é agitada à temperatura ambiente por 5 dias. Água é adicionada à mistura reacional, que é então extraída com acetato de etila. A fase orgânica é lavada com água, secada em sulfato de sódio e evaporada. Isopropanol é adicionado ao resíduo, e a mistura é agitada oor 15 minutos e filtrada, e o resíduo é enxaguado com isopropanol e éter dietílico e secado a vácuo. Rendimento: 740 mg; HPLC: Tr = 2,42 min (método C); LC-MS: 349 (M+H).
[00388] ml de ácido acético, 2 ml de água e 6 g de níquel Raney são adicionados a uma solução de 6,77 g (19,4 mmoles) de 6-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)-2-[3-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzil]-2H-piridazin-3- ona em 300 ml de metanol, e a mistura é hidrogenada à temperatura ambiente e em uma atmosfera de hidrogênio por 2 dias. A mistura rea- cional é filtrada, e o filtrado é evaporado e secado a vácuo. O produto foi ainda reagido sem purificação posterior; rendimento: 6 g; HPLC: 1,74 min (método C); LC-MS: 309 (M+H).
[00389] Uma suspensão de 7,5 g (20,4 mmoles) de acetato de 3-[6- oxo-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6H-piridazin-1-ilmetil]benzamidínio e 9,94 g (20,4 mmoles) de dihexafluorfosfato de ({2-dimetilamino-1- [dimetilimmoniometil] vinilamino}metileno)dimetilamônio são dissolvidos em 70 ml de metanol, e 7,6 ml (40,7 mmoles) de solução de metó- xido de sódio a 30% em metanol são adicionados em gotas. A mistura reacional é lentamente aquecida até 60°C e agitada a esta temperatura por 60 minutos. Depois de a mistura ter sido resfriada para a temperatura ambiente, mais 5,6 ml (30,0 mmoles) de solução de metóxido de sódio a 30% em metanol são adicionados em gotas, e a mistura é agitada a60°C por 2 horas. Depois de esfriar, o solven te é removido por destilação, e água é adicionada ao resíduo. A fase aquosa é removida por decantação, acetato de etila é adicionado ao resíduo, e a mistura é agitada à temperatura ambiente por 15 minutos. O precipitado é removido por filtração com sucção, lavado com acetato de etila e secado a vácuo; rendimento: 6,8 g de um sólido bege; HPLC: 2,05 min (método C); LC-MS: 415 (M+H). 55.2
Figure img0155
[00390] 130 ml de dioxano e 5 g (11,4 mmoles) de N,N-dimetil-N'-(2- {3-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]fenil}pirimidin- 5-il) formamidina são adicionados a uma solução de 5,5 g (40 mmoles) de carbonato de potássio em 130 ml de água. A mistura reacional é aquecida à temperatura de ebulição por 15 horas e subsequentemente resfriada para a temperatura ambiente. O dioxano é removido por destilação, e o precipitado resultante é removido por filtração com sucção, lavado com água e secado a vácuo; rendimento: 3,6 g de "A293"; HPLC: 2,11 min (método C); LC-MS: 360 (M+H).
[00391] 1,4 g (7,5 mmoles) de cloreto de bis(2-cloroetil)metilamônio são adicionados a uma solução, mantida em uma atmosfera de nitrogênio, de 1 g (2,78 mmoles) de 2-[3-(5-aminopirimidin-2-il)benzil]-6-(1- metil-1H-pirazol-4-il)-2H-piridazin-3-ona ("A293") em 25 ml de 1-metilpirrolidona, e a mistura reacional é aquecida a 130°C por 5 dias. A mistura reacional é resfriada e filtrada, e o filtrado é adicionado a 200 ml de éter dietílico. Deposita-se um resíduo oleoso, ao qual 100 ml de solução saturada de carbonato ácido de sódio são adicionados, e a mistura é extraída com 3 x 150 ml de diclorometano. As fases orgânicas são secadas em sulfato de sódio e evaporadas. 300 mg deste resíduo são dissolvidos em 5 ml de DMF, e 387 mg de carbonato de potássio e 195 μl (0,91 mmol) de dicarbonato di-terc-butila são adicionados, e a mistura é agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura reacional é filtrada, e o filtrado é evaporado. O resíduo é suspenso em diclorometano e lavado com carbonato ácido de sódio saturado. A fase orgânica é secada em sulfato de sódio e subsequentemente evaporada. O resíduo é purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica-gel; rendimento: 36 mg; HPLC: 2,89 min (método C); LC-MS: 529 (M+H).
[00392] 90 mg (0,17 mmol) de 4-(2-{3-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6- oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]fenil}pirimidin-5-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila são dissolvidos em 10 ml de dioxano, e 1 ml de 4 N HCl em dioxano é adicionado. A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente por 15 horas e subsequentemente evaporada até a secura; rendimento: 80 mg de cloridrato de "A292"; HPLC: 2,05 min (método C); LC-MS: 429 (M+H). Exemplo 56
[00393] Preparação alternativa de 3-{1-[3-(5-hidroxipirimidin-2- il)benzil]-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il}benzonitrila ("A263")
Figure img0156
1. Preparação de 3-{1-[3-(5-bromopirimidin-2-il)benzil]-6- oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il}benzonitrila
[00394] 61,13 g de 3-cianofenilpiridazinona (0,31 mol) e 87,9 g de 5-bromo-2-(3-clorometilfenil)pirimidina (0,31 mol) são dissolvidos em 610 ml de DMF em uma atmosfera de um gás inerte em um balão de 1000 ml com um gargalo, e 111,11 g de carbonato de césio (0,34 mol) são subsequentemente adicionados. A mistura reacional é agitada a 40°C por 72 horas. Para tratamento, a mistura é dil uída com 600 ml de água com agitação, e o precipitado resultante é lavado com água em abundância e um pouco de metanol e cromatografado sobre 1 kg de sílica-gel. As frações de produto são combinadas e evaporadas até a secura em um evaporador giratório, e o produto é empastado com um pouco de metanol, removido por filtração com sucção e secado a 70°C a vácuo; p.f. 178-9°C. 2. Preparação de 3-(6-oxo-1-{3-[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-il]benzil}-1,6-di-hidropiridazin-3- il)benzonitrila
[00395] 35,57 g de 3-{1-[3-(5-bromopirimidin-2-il)benzil]-6-oxo-1,6-di- hidropiridazin-3-il}benzonitrila (0,08 mol), 26,43 g de bis(pinacolato)diboro (0,104 mol) e 23,75 g de acetato de potássio (0,240 mol) são suspensos em 165 ml de DMF absoluta em uma atmosfera de N2 em um balão de 500 ml três gargalos e a mistura é aquecida a 70°C com agitação, 1,686 g de (PPh 3)2PdCl2 (2,4 mmoles) são subsequentemente adicionados, e a batelada reacional é agitada a 70°C por 6 horas, durante as quais forma-se uma s olução castanho escuro. Para tratamento, a mistura reacional é diluída com 600 ml de água com agitação à temperatura ambiente, e o precipitado resultante é removido por filtração com sucção. O precipitado resultante é recuperado em 500 ml de diclorometano, agitado 2x com 200 ml de água, secada em sulfato de sódio e evaporado até a secura. O resíduo é empastado em 200 ml de acetona, removido por filtração com sucção e lavado com um pouco de acetona, p.f. 203-5°C. 3. Preparação de 3-{1-[3-(5-hidroxipirimidin-2-il)benzil]-6- oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il}benzonitrila ("A263")
[00396] 50,46 g de 3-(6-oxo-1-{3-[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-il]benzil}-1,6-di-hidropiridazin-3- il)benzonitrila (102,7 mmoles) e 33,81 g de perborato de sódio tetrahi- dratado (339 mmoles) são misturados em uma mistura de 220 ml de THF e 220 ml de água em um balão de 1000 ml com um gargalo e a mistura é agitada à temperatura ambiente por 2 horas, durante as quais se deposita um precipitado pálido. A mistura reacional é diluída com 800 ml de diclorometano, agitada com 500 ml de solução aquosa saturada de cloreto de amônio, secada em sulfato de sódio e evaporada até a secura em um evaporador giratório. O resíduo é slurried em metanol, removido por filtração com sucção e lavado com éter dietílico, p.f. 245-8°C. Exemplo 57
[00397] Preparação de 2-{3-[5-(2-hidroxietóxi)pirimidin-2-il]benzil}-6- (1-metil -1H-pirazol-4-il)-2H-piridazin-3-ona ("A294")
Figure img0157
[00398] 252 mg de 2-[3-(5-hidroxipirimidin-2-il)benzil]-6-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-2H-piridazin-3-ona (0,7 mmol) são suspensos em THF absoluto em uma atmosfera de gás protetor em um balão de 25 ml com três gargalos, 0,19 ml de 2-(tetra-hidropiran-2-ilóxi)etanol (1,4 mmol) e 367 mg de trifenilfosfina (1,4 mmol) são adicionados, e a mistura é agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. 275 μl de azodicarboxila- to de di-isopropila (1,4 mmol) são subsequentemente adicionados em gotas, e a mistura reacional é agitada à temperatura ambiente por mais 2 horas. Para tratamento, a mistura reacional é diluída com 20 ml de diclorometano, lavada com 10 ml de água, secada em sulfato de sódio, evaporada até a secura e purificada por cromatografia. (sílica- gel: MTB ether -> DCM -> DCM : 30% de MeOH). O produto progegido com THP é agitado à temperatura ambiente por 20 horas em 5 ml de HCl 4 N em dioxano. A solução reacional é evaporada até a secura e cristalizada a partir de metanol/éter dietílico, dando "A294"; ESI 405; p.f. 182-3°C.
[00399] Os compostos a seguir são obtidos de maneira análoga.
Figure img0158
Figure img0159
Exemplo 58
[00400] Preparação de 1-{3-[5-(3-dimetilaminopropóxi)pirimidin-2- il]fenil} etanol (precursor de "A298")
Figure img0160
1. Preparação de etil 3-acetilbenzimidinato
[00401] 30 g de 3-cianacetofenona (207 mmoles) são suspensos em 170 ml de uma solução a 10% de HCl em éter dietílico em um balão de 500 ml com um gargalo e a mistura é resfriada para 0°C, e 18,68 ml de etanol absoluto são adicionados. A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente por 14 dias. Para tratamento, a mistura reacional é diluída com 500 ml de éter dietílico, o precipitado é removido por filtração com sucção e enxaguado com éter dietílico em abundância, e o resíduo é secado a 50°C em uma câmara de secagem a vácuo; p.f. 122-4°C. 2. Preparação de 3-acetilbenzamidina
[00402] 17,453 g de 3-acetilbenzimidinato de etila são suspensos em 190 ml de etanol absoluto em um balão de 1000 ml com um gargalo, e 190 ml de uma solução de amônia a 10% em etanol são subsequentemente adicionados, e a batelada reacional é refluxada por 3 horas. A batelada reacional é evaporada até a secura em a evaporador giratória e empregada na forma bruta na etapa seguinte; LC-MS: 0,886 min / M+H+: 163,2 g/mol. 3. Preparação de N'-[2-(3-acetilfenil)pirimidin-5-il]-N,N-dime- tilformamidina
[00403] 16,18 g de 3-acetilbenzamidina (teor de 77%) (76,62 mmoles) e 37,41 g de di-hexafluorfosfato de ({2-dimetilamino-1- [dimetilimoniometil] vinilamino}metileno)dimetilamônio (precursor de amino-redução) (76,62 mmoles) são suspensos em 200 ml de metanol absoluto em um balão de 1000 ml com três gargalos purgado com N2 protegido com CaCl2, e uma solução recém-preparada de metóxido de sódio 1,5 M em metanol é adicionada em gotas com agitação. A mistura reacional é agitada a 60°C por 30 minutos, duran te os quais forma- se uma solução límpida. Para tratamento, cerca de 90% do metanol são removidos em um evaporador giratório, e o resíduo remanescente é diluído com 300 ml de diclorometano, lavado 2x com 100 ml de água, secado em sulfato de sódio e evaporado até a secura. A purifi-cação é realizada por cromatografia (sílica-gel DCM + 1-5% de MeOH). As frações de produto são combinadas, evaporadas até a secura e agitadas com i-PrOH; p.f. 146-8°C. 4. Preparação de 1-[3-(5-hidroxipirimidin-2-il)fenil]etanona
[00404] 5,10 g de N'-[2-(3-acetilfenil)pirimidin-5-il]-N,N- dimetilformamidina (19 mmoles) são suspensos em 65 ml de água em um balão de 250 ml com um gargalo equipado com um agitador magnético e um condensador, 8,44 ml de ácido sulfúrico a 95-97% (152 mmoles) são adicionados, e a mistura é agitada a uma temperatura de banho de 130°C por 2 horas. A mistura é dil uída com água gelada, durante o que uma resina castanho-escura se deposita. A solução aquosa é removida por decantação e extraída com diclorometano. As fases de diclorometano combinadas são secadas, filtradas e evaporadas até a secura, e o resíduo é triturado com éter, removido por filtração com sucção e secado (=K1). A resina castanho-escura é extraída por agitação com tetra-hidrofurano, removida por filtração com suc-ção, os cristais são descartados, e o licor-mãe é evaporado até a secura (= R1). A fase aquosa resultante da extração com diclorometano é evaporada até a secura, o resíduo é extraído por agitação 2 x com tetra-hidrofurano, e as soluções removidas por decantação combinadas são diluídas com diclorometano, secadas, filtradas e evaporadas até a secura (= R2). R1 e R2 são combinados, adsorvidos em sílica- gel e purificados por cromatografia (sílica-gel / diclorometano + 0-5% de metanol). O resíduo resultante da cromatografia é triturado com éter, removido por filtração com sucção, lavado com éter e secado (= K2). K1 e K2 são combinados; p.f. 199-200°C. 5. Preparação de 1-{3-[5-(3-dimetilaminopropóxi)pirimidin-2- il] fenil} etanona
[00405] 2,4 g de 1-[3-(5-hidroxipirimidin-2-il)fenil]etanona (11,2 mmoles) são suspensos em 40 ml de THF absoluto em um apa-relho purgado com N2 e protegido com CaCl2, 1,576 ml de 3-(dimetilamino)-1-propanol (13,44 mmoles) e 5,602 g de trifenilfosfina ligada a polímero (16,81 mmoles) são adicionados, e a mistura é agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. 3,87 g de azodicarboxila- to di-terc-butila (16,81 mmoles) são adicionados com resfriamento com H2O gelada e agitação, e a mistura é agitada à temperatura ambiente por mais 2 horas. Para tratamento, o polímero é removido por filtração e enxaguado com diclorometano em abundância, e o filtrado é extraído 1 x com água e 2 x com HCl aquoso 1 N. Os extratos de HCl combinados são alcalinizados pelo uso de NaOH e extraído 3 x com 50 ml de diclorometano. Os extratos de diclorometano são combinados, secados em sulfato de sódio, evaporados até a secura e cristalizados a partir de éter de petróleo 40-60; p.f. 61-2°C. 6. Preparação de 1-{3-[5-(3-dimetilaminopropóxi)pirimidin-2- il] fenil}etanol
[00406] 3,114 g de 1-{3-[5-(3-dimetilaminopropóxi)pirimidin-2-il]fenil} etanona (10,4 mmoles) são dissolvidos em 30 ml de etanol absoluto em um balão de 100 ml com um gargalo, e 0,394 g de borohidreto de sódio (10,4 mmoles) é subsequentemente adicionado aos poucos com resfriamento com água gelada e agitação, e a batelada reacional é agitada à temperatura ambiente por mais 20 horas. Para tratamento, a mistura reacional é diluída com 50 ml de diclorometano e agitada 2 x em água, e a fase de diclorometano é evaporada até a secura e purificada por cromatografia (sílica-gel / DCM/MeOH 9:1); HPLC :Tr: 2,40 min; LC-MS: 1,330 min / M+H+: 302,2 g/mol. Exemplo 59
[00407] Preparação de 3-[1-(1-{3-[5-(3- dimetilaminopropóxi)pirimidin-2-il]fenil}etil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin- 3-il]benzonitrila ("A298")
Figure img0161
[00408] 197 mg de 3-cianofenilpiridazinona (1,00 mmol) são sus pensos em uma mistura de 5 ml de THF absoluto e 1 ml de DMF absoluta em um aparelho purgado com N2 e protegido com CaCl2, 301 mg de 1-{3-[5-(3-dimetilaminopropóxi)pirimidin-2-il]fenil}etanol (1,00 mmol) e 500 mg de trifenilfosfina ligada a polímero (1,5 mmol) são adicionados, a mistura é agitada à temperatura ambiente por 30 minutos, 345 mg de azodicarboxilato di-terc-butila (1,5 mmol) são subsequentemente adicionados com resfriamento com água gelada e agitação, e a mistura é agitada à temperatura ambiente por mais 2 horas. Para tratamento, a mistura reacional é diluída com 10 ml de metanol, e o polímero é removido por filtração. O resíduo é lavado com diclorome- tano, e o filtrado combinado é evaporado até a secura em um evapo- rador giratório e purificado por cromatografia (sílica-gel: DCM + 0-30% de MeOHF), dando "A298", p.f. 105-7°C.
[00409] Os compostos a seguir são obtidos de maneira análoga.
Figure img0162
Exemplo 60
[00410] Preparação de 3-(1-{3-[5-(1-metil-1-oxipiperidin-4-ilmetóxi) pirimidin-2-il]benzil}-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)benzonitrila ("A302")
Figure img0163
[00411] 100 mg de 3-(1-{3-[5-(1-metilpiperidin-4-ilmetóxi)pirimidin-2- il] benzil}-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)benzonitrila (0,203 mmol) são suspensos em 5 ml de água e 5 ml de acetonitrila em um frasco de reação equipado com um agitador magnésio, 100 μl de perhidrol (0,979 mmol) são adicionados, e a mistura é agitada à temperatura ambiente por 24 horas. A mistura é então despejada em água e extraída com diclorometano, e as fases de diclorometano combinadas são secadas, filtradas e evaporadas até a secura. O resíduo é adsorvido em sílica-gel e cromatografado (diclorometano + 0-50% de metanol). O resíduo resultante da cromatografia é liofilizado; ESI 509; p.f. 85°C (decomposição). Exemplo 61
[00412] Preparação de 3-(1-{3-[5-(1-formipiperidin-4- ilmetóxi)pirimidin-2-il] benzil}-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3- il)benzonitrila, ESI 409:
Figure img0164
Exemplo 62
[00413] Reação de 3-(6-oxo-1-{3-[5-(piperidin-4-ilmetóxi)pirimidin-2- il] benzil}-1,6-di-hidropiridazin-3-il)benzonitrila com cloridrato de cloreto dimetilaminoetila e carbonato de césio em DMF seguida de separação cromatográfica dá
Figure img0165
trifluoracetato ("A 309"), ESI 594. Exemplo 63
[00414] Reação de 3-(6-oxo-1-{3-[5-(piperidin-4-ilmetóxi)pirimidin-2- il]benzil}-1,6-di-hidropiridazin-3-il)benzonitrila com éter beta-bromoetil metílico e carbonato de césio em DMF dá o composto
Figure img0166
trifluoracetato ("A311"), ESI 537. Exemplo 64
[00415] Reação de 3-(6-oxo-1-{3-[5-(piperidin-4-ilmetóxi)pirimidin-2- il] benzil}-1,6-di-hidropiridazin-3-il)benzonitrila com bromoetano e carbonato de césio em DMF dá o composto
Figure img0167
trifluoracetato ("A313"), ESI 507. Dados farmacológicos Tabela 1 Inibição da Met quinase de alguns compostos de fórmula I representativos
Figure img0168
Figure img0169
IC50: 1 nM - 1 μM = A 1 μM - 10 μM = B> 10 μM = C
[00416] Os compostos mostrados na Tabela I são compostos particularmente preferidos de acordo com a invenção.
[00417] Os exemplos a seguir referem-se a medicamentos: Exemplo A: Frascos de injeção
[00418] Uma solução de 100 g de uma substância ativa da fórmula I e 5 g de hidrogenofosfato de sódio em 3 l de água bidestilada tem o pH ajustado em pH 6,5 pelo uso de ácido clorídrico 2 N, é filtrada esté- rila, transferida para frascos de injeção, que são liofilizados em condições estéreis e vedados em condições estéreis. Cada frasco de injeção contém 5 mg de substância ativa. Exemplo B: Supositórios
[00419] Uma mistura de 20 g de uma substância ativa da fórmula I com 100 g de lecitina de soja e 1400 g de manteiga de cacau é derretida, despejada em formas e deixada esfriar. Cada supositório contém 20 mg de substância ativa. Exemplo C: Solução
[00420] Uma solução é preparada a partir de 1 g de an substância ativa da fórmula I, 9,38 g de NaH2PO4 • 2 H2O, 28,48 g de Na2HPO4 • 12 H2O e 0,1 g de cloreto de benzalcônio em 940 ml de água destilada. O pH é ajustado em 6,8, e a solução é completada até 1 l e esterilizada por irradiação. Esta solução pode ser usada na forma de gotas oftálmicas. Exemplo D: Pomada
[00421] 500 mg de uma substância ativa da fórmula I são misturados com 99,5 g de Vaselina em condições assépticas. Exemplo E: Comprimidos
[00422] Uma mistura de 1 kg de substância ativa da fórmula I, 4 kg de lactose, 1,2 kg de amido de batata, 0,2 kg de talco e 0,1 kg de es- tearato de magnésio é prensada de maneira convencional para dar comprimidos de modo que cada comprimido contém 10 mg de substância ativa. Exemplo F: Drágeas
[00423] Comprimidos são prensados de maneira análoga àquela descrita no Exemplo E e subsequentemente revestidos de maneira convencional com um revestimento de sacarose, amido de batata, talco, tragacanto e corante. Exemplo G: Cápsulas
[00424] kg de substância ativa da fórmula I são introduzidos em cápsulas de gelatina dura de maneira convencional de modo que cada cápsula contém 20 mg da substância ativa. Exemplo H: Ampolas
[00425] Uma solução de 1 kg de substância ativa da fórmula I em 60 l de água bidestilada é filtrada estérila, transferida para ampolas, que são liofilizadas em condições estéreis e vedadas em condições estéreis. Cada ampola contém 10 mg de substância ativa.

Claims (17)

1. Compostos, caracterizados pelo fato de que são selecionados do grupo de fórmula I
Figure img0170
na qual R1 representa Ar ou Het, R2 representa pirimidinila, piridazinila, piridinila, 1,3- oxazinanila, morfolinila, piperidinila ou piperazinila, cada uma delas sendo monossubstituída, dissubstituída ou trissubstituída por N=CR3N(R3)2, CN, COOR3, [C(R3)2]nN(R3)2, [C(R3)2]nHet, O[C(R3)2]pOR3, O[C(R3)2]nN(R3)2, O[C(R3)2]nC=C[C(R3)2]nN(R3)2, O[C(R3)2]nN+O-(R3)2, O[C(R3)2]nHet, NR3[C(R3)2]nN(R3)2, NR3[C(R3)2]nHet, [C(R3)2]n NHCO [C(R3)2]nN(R3)2, [C(R3)2]nNHCO [C(R3)2]nHet, CONR3[C(R3)2]nN(R3)2, CONR3 [C(R3)2]nNR3COOA, CONR3[C(R3)2]nOR3, CONR3[C(R3)2]nHet, COHet, CH= CH-COOR3, e/ou CH=CH-N(R3)2, R3 representa H ou A, R4, R4’ representam, cada um, independentemente do outro, H, Hal, A, OR3, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, SO2N(R3)2 ou S(O)mA, Ar representa fenila, naftila ou bifenila, cada uma delas sendo não-substituída ou monossubstituída, dissubstituída ou trissubstituída com Hal, A, [C(R3)2]nOR3, [C(R3)2]nN(R3)2, SR3, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3 COA, NR3SO2A, SO2N(R3)2, S(O)mA, CO-Het, Het, O[C(R3)2]nN(R3)2, O[C (R3)2]nHet, NHCOOA, NHCON(R3)2, NHCOO[C(R3)2]nN(R3)2, NHCOO[C (R3)2]nHet, NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2, NHCONH[C(R3)2]nHet, OCONH[C(R3)2]n N(R3)2, OCONH[C(R3)2]nHet, CONR3[C(R3)2]nN(R3)2, CONR3[C(R3)2]nHet e/ou COA, Het representa piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, morfoli- nila, furila, tienila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, piridila, pirimidinila, tri-azolila, tetrazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, piridazinila, pirazinil, benzimidazolila, benzotriazolila, indolila, benzo-1,3-dioxolila, indazolila, azabiciclo[3.2.1]octila, aza-biciclo[2.2.2] octila, imidazolidinila, azepani- la ou benzo-2,1,3-tiadiazolila, cada um dos quais não substituído ou mono-, di-, tri-, tetra- ou pentassubstituído por A, CHO, COOR3, CON(R3)2, [C(R3)2]nHet1, [C(R3)2]nOR3, [C(R3)2]nN(R3)2, O[C(R3)2]nHet1 e/ou =O (oxigênio carbonila), e em que um nitrogênio do anel pode ser oxidado, Het1 representa um heterociclo monocíclico saturado com 1 a 2 átomos de N e/ou O, que pode ser mono- ou dissubstituído por A e/ou = O (oxigênio carbonila), A representa alquila não ramificada ou ramificada apresentando 1-8 átomos de C, em que 1-7 átomos de H podem ser substituídos por F e/ou Cl, Hal representa F, Cl, Br ou I, m representa 0, 1 ou 2, n representa 0, 1, 2, 3 ou 4, p representa 1, 2, 3 ou 4, e sais, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamente úteis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as proporções.
2. Compostos, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que: Ar representa fenila, naftila ou bifenila, cada uma delas sendo não-substituída ou monossubstituída, dissubstituída ou trissubstitu- ída com A, Hal, CN, S(O)mA, NR3COA, CON(R3)2, O[C(R3)2]nN(R3)2, [C(R3)2]nOR3, CONR3[C(R3)2]nN(R3)2 e/ou CONR3[C(R3)2]nHet, e sais, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamente úteis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as proporções.
3. Compostos, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, carac-terizados pelo fato de que: R4, R4' denote H, e sais, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamente úteis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as proporções.
4. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizados pelo fato de que: R1 representa Ar ou benzo-2,1,3-tiadiazolila, e sais, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamente úteis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as proporções.
5. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizados pelo fato de que: R3 representa H, metila, etila ou propila, e sais, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamente úteis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as proporções.
6. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizados pelo fato de que: R2 representa pirimidinila, piridazinila, 1,3-oxazinanila, cada uma delas sendo monossubstituída, dissubstituída ou trissubstituída por N=CR3N(R3)2, CN, COOR3, [C(R3)2]nN(R3)2, [C(R3)2]nHet, O[C(R3)2]pOR3, O[C(R3)2]nN(R3)2, O[C(R3)2]nC=C[C(R3)2]nN(R3)2, O[C(R3)2]nN+O-(R3)2, O[C(R3)2]nHet, NR3[C(R3)2]nN(R3)2, NR3[C(R3)2]nHet, [C(R3)2]n NHCO [C(R3)2]nN(R3)2, [C(R3)2]nNHCO [C(R3)2]nHet, CONR3[C(R3)2]nN(R3)2, CONR3 [C(R3)2]nNR3COOA, CONR3[C(R3)2]nOR3, CONR3[C(R3)2]nHet, COHet, CH= CH-COOR3, e/ou CH=CH-N(R3)2, e sais, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamente úteis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as proporções.
7. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizados pelo fato de que: Het1 representa pirrolidina, piperidina, piperazina ou morfoli- na, cada uma delas sendo não-substituída ou monossubstituída ou dissubstituída com A e/ou =O (oxigênio de carbonila), e sais, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamente úteis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as proporções.
8. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizados pelo fato de que: R1 representa Ar ou Het, R2 representa pirimidinila, piridazinila, piridinila, 1,3- oxazinanila, morfolinila, piperidinila ou piperazinila, cada uma delas sendo monossubstituída, dissubstituída ou trissubstituída com N=CR3N(R3)2, CN, COOR3, [C(R3)2]nN(R3)2, [C(R3)2]nHet, O[C(R3)2]pOR3, O[C(R3)2]nN (R3)2, O[C(R3)2]nC=C[C(R3)2]nN(R3)2, O[C(R3)2]nN+O-(R3)2, O[C(R3)2]nHet, NR3[C(R3)2]nN(R3)2, NR3[C(R3)2]nHet, [C(R3)2]n NHCO[C(R3)2]nN(R3)2, [C(R3)2]nNHCO[C(R3)2]nHet, CONR3[C(R3)2]nN(R3)2, CONR3[C(R3)2]nNR3 COOA, CONR3[C(R3)2]nOR3, CONR3[C(R3)2]nHet, COHet, CH=CH- COOR3, e/ou CH=CH-N(R3)2, R3 representa H, metila, etil ou propila, R4, R4' denote H, Ar representa fenila, naftila ou bifenila, cada uma delas sendo não-substituída ou monossubstituída, dissubstituída ou trissubstitu- ída com A, Hal, CN, S(O)mA, NR3COA, CON(R3)2, O[C(R3)2]nN(R3)2, [C(R3)2]nOR3, CONR3[C(R3)2]nN(R3)2 e/ou CONR3[C(R3)2]nHet, Het representa piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, mor- folinila, furila, tienila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, oxazolila, isoxazoli- la, tiazolila, isotiazolila, piridila, pirimidinila, triazolila, tetrazolila, oxadi-azolila, tiadiazolila, piridazinila, pirazinila, benzimidazolila, benzotriazolila, indolila, benzo-1,3-dioxolila, indazolila, azabiciclo[3,2,1]octila, azabiciclo[2,2,2]octila, imidazolidinila, azepanila ou benzo-2,1,3- tiadiazolila, cada uma delas sendo não-substituída ou monossubstituí- da, dissubstituída, trissubstituída, tetrassubstituída ou pentassubstituí- da com A, CHO, COOR3, CON(R3)2, [C(R3)2]nHet1, [C(R3)2]nOR3, [C(R3)2]nN(R3)2, O[C(R3)2]nHet1 e/ou =O (oxigênio de carbonila), e onde um nitrogênio do anel pode ser oxidado, Het1 representa pirrolidina, piperidina, piperazina ou morfo- lina, cada uma delas sendo não-substituída ou monossubstituída ou dissubstituída com A e/ou =O (oxigênio de carbonila), A representa alquila não ramificada ou ramificada com 1-8 átomos de C, onde 1-7 átomos de H podem ser substituídos por F e/ou Cl, Hal representa F, Cl, Br ou I, m representa 0, 1 ou 2, n representa 0, 1, 2, 3 ou 4, p representa 1, 2, 3 ou 4, e sais, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamente úteis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as proporções.
9. Compostos, caracterizados pelo fato de que são selecionados do grupo:
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e sais, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamente úteis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as proporções.
10. Processo para a preparação de compostos de fórmula I, como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, e sais- tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamente úteis dos mesmos, caracterizado pelo fato de que: (i) um composto de fórmula II
Figure img0209
II na qual R1 é como definido na reivindicação 1, é reagido com um composto de fórmula III R4
Figure img0210
III na qual R2, R3, R4 e R4' são como definidos na reivindicação 1, e L representa , pela adição de trifenilfosfina (PPh3) e um azo-dicarboxilato de dialquila (DIAD), ou (ii) um radical R2 é convertido em um outro radical R2 por (iii) conversão de um radical oxadiazol em um radical pirimi- dinila, (iv) acilação ou alquilação de um grupo amino, (v) i) eterificação de um grupo hidroxilae/ou uma base ou ácido de fórmula I é convertido em um de seus sais.
11. Medicamento, caracterizado pelo fato de que compreende pelo menos um composto de fórmula I, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, e/ou sais,tautômeros e estereoi- sômeros farmaceuticamente úteis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as proporções.
12. Medicamento, de acordo com a reivindicação 11, carac- terizado pelo fato de que compreende ainda excipientes e/ou adjuvantes.
13. Uso de compostos, como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, e saistautômeros e estereoisômeros farmaceuticamente úteis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as proporções, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para o tratamento de um tumor sólido e/ou um tumor do sangue e do sistema imunológico.
14. Uso, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o tumor sólido é um tumor que é selecionado do grupo de tumores de epitélio escamoso, bexiga, estômago, rins, cabeça e pescoço, esôfago, cérvice, tireoide, intestino, fígado, cérebro, próstata, trato urogenital, sistema linfático, laringe e/ou pulmão.
15. Uso, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o tumor sólido se origina a partir do grupo de leucemia monocítica, adenocarcinoma pulmonar, carcinoma de células pequenas do pulmão, câncer de pâncreas, glioblastomas e carcinoma de mama.
16. Uso de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o tumor sólido é selecionado do grupo de adenocarcinoma pulmonar, carcinoma de células pequenas do pulmão, câncer de pâncreas, glioblastomas, carcinoma de cólon e carcinoma de mama.
17. Uso, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o tumor é selecionado do grupo de leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crônica, leucemia linfática aguda e/ou leucemia linfática crônica.
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