TWI797176B

TWI797176B - ４-胺基嘧啶化合物之合成

Info

Publication number: TWI797176B
Application number: TW107136532A
Authority: TW
Inventors: 達安柯曼斯; 阿曼德尼摩爾; 馬瑞斯胡畢爾波坦; 大塭多倫多
Original assignee: 西班牙商帕羅製藥有限公司
Priority date: 2017-10-17
Filing date: 2018-10-17
Publication date: 2023-04-01
Also published as: US11180480B2; ES2946551T3; EP3697776B1; TW201932457A; WO2019076974A1; JP2020537673A; CN111465602B; EP3697776A1; CN111465602A; JP7274473B2; US20200270228A1

Abstract

本發明係有關於一種製備式(I)之2-異丁基-6-(3-(甲基胺基)吖呾-1-基)嘧啶-4-胺之方法：

該方法包含始於6-氯-2-異丁基嘧啶-4-胺及吖呾-3-基(甲基)胺基甲酸第三丁酯，或另一種N-經保護之N-甲基吖呾-3-胺，及執行下列步驟：(a)於碳酸鉀存在下，於二甲亞碸中，進行兩種化合物之偶合反應，以獲得經保護之化合物中間體；及(b)進行該經保護之化合物的去保護，以獲得2-異丁基-6-(3-(甲基胺基)吖呾-1-基)嘧啶-4-胺。

本發明也係有關於一種製備經保護之化合物中間體的方法，其中去保護步驟(b)係被省略。

本發明也係有關於得自依據本發明之方法之化合物。

Description

4-胺基嘧啶化合物之合成

本發明係有關於有機化合物之製備領域。本發明尤其係有關於2-異丁基-6-(3-(甲基胺基)吖呾-1-基)嘧啶-4-胺之合成。

4-胺基嘧啶衍生物係一類通式(A)之化合物：

其係可用作為治療上活性成分，尤其可用作為組織胺H4受體拮抗劑。

於4-胺基嘧啶衍生物中，式(I)之2-異丁基-6-(3-(甲基胺基)吖呾-1-基)嘧啶-4-胺(後文稱作為「化合物(I)」，簡稱為「(I)」)係特別令人關注：

WO 2009/080721專利申請案描述式(I)之化合物及其數種不同的合成方法，尤其氯化芳香化合物與第三丁基氧基羰基經(Boc)保護之雜環系二級二胺之經鹼輔助的偶合，於如下反應式1表示：

此反應係於N,N-二異丙基乙基胺(DIPEA)作為鹼之存在下，於迴流乙醇(EtOH)中進行。然後，經Boc保護之中間化合物接受去保護步驟以提供化合物(I)。去保護步驟係直接於未經事先單離的中間化合物上，於室溫於甲醇(MeOH)中利用鹽酸(HCl)進行。

WO 2009/080721方法具有多項缺點，其顯著地限制了化合物(I)的工業合成。尤其於偶合步驟期間：- 轉換率低，故需長期反應時間(至少二日)以達成於中間化合物中的氯化芳香化合物之充分轉換；- 轉換不完全，使得合成的中間化合物與未反應的氯化芳香化合物及/或未反應的雜環系二級二胺混合；及- 雜環系二級二胺於反應介質中降解，使得其降解產物與合成的中間化合物一起存在，及使得須逐份地添加高度過量的雜環系二級二胺以補償此種化合物之降解。

此等全部因素相應於先前技術製法的高操作成本，但其僅達成化合物(I)的低產率及不良的純度。純度不足需要大量的層析術純化步驟。因此，就成本及環境衝擊而言，現有方法不適合近代工業的需求。

申請人進行深度研究以改良化合物(I)之製法，並且出人意表地發現選擇極其特定的實驗條件克服了先前技術方法的限制，尤其是偶合步驟的限制。

本發明係有關於一種製備式(I)之2-異丁基-6-(3-(甲基胺基)吖呾-1-基)嘧啶-4-胺(描述如下)之方法，該方法包含下列步驟：(a)式(III)之6-氯-2-異丁基嘧啶-4-胺(描述如下)與式(IV)之N-經保護之N-甲基吖呾-3-胺(描述如下)反應，該反應係於作為有機溶劑之二甲亞碸(DMSO)中；於作為鹼之碳酸鉀(K₂CO₃)之存在下；於85℃至125℃範圍之溫度；於0.85至1.25範圍之式(IV)之化合物與式(III)之化合物間之初始莫耳比進行；而獲得式(II)之經保護之化合物中間體(描述如下)：及(b)進行式(II)之化合物之N-去保護；而獲得式(I)之化合物。

依據一具體例，保護基為第三丁基氧基羰基(Boc)或甲苯磺醯基(Ts)，較佳為Boc。

依據一具體例，於偶合步驟(a)中，式(IV)之化合物與式(III)之化合物間之初始莫耳比係於0.90至1.20，較佳為0.95至1.10，更佳為0.99至1.09之範圍。於一具體例中，於偶合步驟(a)中，式(IV)之化合物與式(III)之化合物間之初始莫耳比為1.04。

依據一具體例，於偶合步驟(a)期間，溫度係於90℃至120℃，較佳為100℃至120℃，更佳為105℃至115℃之範圍。於一具體例中，於偶合步驟(a)期間，溫度為110℃。

依據一具體例，偶合步驟(a)之反應時間係於16小時至32小時，較佳為20小時至24小時之範圍。

依據一具體例，偶合步驟(a)係隨後接著後續處理及單離步驟(a’)，其包含下列步驟：(a’-1)以水及以第一極性質子惰性有機溶劑稀釋反應混合物；(a’-2)相分離，及視需要地以水洗滌；(a’-3)溶劑從第一溶劑切換成第二極性質子惰性有機溶劑；(a’-4)藉由冷卻而再結晶；及(a’-5)過濾；以獲得式(II)之化合物。於一具體例中，於稀釋步驟(a’-1)的極性質子惰性有機溶劑為乙酸乙酯。於一具體例中，於溶劑切換步驟(a’-3)的極性質子惰性有機溶劑為乙酸異丙酯。

依據一具體例，偶合步驟(a)或後續處理及單離步驟(a’)係隨後接著純化步驟(a”)，其包含式(II)之化合物於極性質子惰性有機溶劑，較佳為乙酸異丙酯中之再結晶步驟。

依據一具體例，去保護步驟(b)係利用式(II)之化合物與稀鹽酸水溶液，較佳為30%重量/重量鹽酸水溶液接觸進行。

依據一具體例，式(II)之化合物與鹽酸間之初始莫耳比之範圍係於6至10，較佳為7至9，更佳為7.9。

本發明也係有關於一種製備式(II)之化合物(描述如下)之方法，該方法包含：使式(III)之6-氯-2-異丁基嘧啶-4-胺(描述如下)與式(IV)之N-經保護之N-甲基吖呾-3-胺(描述如下)反應；該反應係於作為有機溶劑之二甲亞碸中；於作為鹼之碳酸鉀之存在下；於85℃至125℃範圍之溫度；於0.85至1.25範圍之式(IV)之化合物與式(III)之化合物間之初始莫耳比；而獲得式(II)之化合物。

本發明也係有關於一種式(I)之化合物：

其係經由如本發明之方法製備。

本發明也係有關於一種式(II)之化合物：

其中R^P為保護基；其係經由如本發明之方法製備。

本發明也係有關於一種式(I)之化合物(如於本文中描述)，其係使用於治療由H4組織胺受體所媒介的疾病。

[定義]

於本發明中，下列術語具有如下意義：

- 「約」在數字前方表示該數字之值加或減10%。

- 「莫耳比」係指被使用於化學反應中之反應物的相對比例。反應物A與另一反應物B間之莫耳比係藉由反應物A之莫耳量除以反應物B之莫耳量而計算。除非另行載明，否則莫耳比係有關於初始莫耳比，亦即，係有關於在其任何反應之前，被導入的反應物之莫耳量間之莫耳比。

- 「保護基」係指於化學合成中用來保護某個官能基的合宜有機部分(moiety)。於本發明中，經保護之官能基為第二胺基(-NHRR’)，及保護基係指第二胺保護基，較佳為第三丁基氧基羰基(Boc)。

- 「溶劑合物」係用於本文中來描述包含本發明之式I之化合物及一個或多個醫藥上可接受之溶劑分子(例如，乙醇)的分子錯合物。當該溶劑為水時，採用術語「水合物」。

- 「醫藥上可接受」表示醫藥組成物之成分為彼此可相容的，且對其被投予的個體無害。

- 「醫藥上可接受之賦形劑」係指當投予動物，較佳為人類時，不會產生任何不良反應、過敏反應或其它非期望反應的賦形劑。其包括任何及全部溶劑、分散介質、包衣、抗菌劑及抗真菌劑、等張劑及吸收延遲劑等。用於投予人體，製劑須滿足如法規當局，諸如，FDA或EMA要求的無菌性、產熱原性、一般安全性、品質、及純度標準。

- 「個體」係指哺乳動物，較佳為人類。於一個具體例中，個體為寵物，其包括，但非限制性，犬、貓、天竺鼠、倉鼠、大鼠、小鼠、雪貂、兔、鳥、或兩棲類。於一個具體例中，個體可以是「病人」，亦即女性或男性、成人或兒童，其等待接受，或正在接受醫療照護，或過去/現在/即將為醫療程序的接受者，或被觀測由H4組織胺受體所媒介的疾病的發展，或耳朵疾病、病症或病況的發展。

- 「治療上有效量」係指針對下列目的而不會對目標造成顯著負面的或不良的副作用之作用劑的濃度或用量：(1)延遲或預防目標病理病況或病症的起始；(2)減慢或停止目標病理病況或病症的一個或多個症狀之進展、加劇、或惡化；(3)獲得目標病理病況或病症的症狀之改善；(4)減輕目標病理病況或病症的嚴重程度或發生率；或(5)治癒目標病理病況或病症。治療上有效量可在目標病理病況或病症發作之前投予，用於預防或防護作用。另外或此外，治療上有效量可在目標病理病況或病症發作之後投予，用於治療作用。於一個具體例中，組成物之治療上有效量為可有效用於減輕目標病理病況或病症的至少一個症狀之用量。

- 「治療」或「處理」或「緩解」係指治療性處理及預防性或防護性措施；其中該物體係用於防止或減緩(減輕)目標病理病況或病症。有需要處理者包括已患有病症者、以及易患有病症者、或欲預防該病症者。若在接受治療用量的本發明之化合物或組成物後，個體或哺乳動物顯示下列中之一或多個可觀察功效，則該個體或哺乳動物係成功地被「治療」該目標病理病症：(i)與特定病症或病況相關聯的該等症狀中之一或多者(諸如，例如以耳病為例，眩暈、頭暈、及耳鳴)緩和至某種程度；(ii)發病率及死亡率減低；及(iii)生活品質議題的改善。於一個具體例中，目標病理病況或病症為耳病症，及術語「治療」可指耳功能的增強；或聽力喪失的減少。以上用於評比病症被成功地治療及改善的參數易藉由醫師熟諳的例行程序測量。

- 「病灶性前庭病症」係指其中存在有或於病症病程期間將出現內耳細胞病灶及/或前庭神經的病灶之前庭病症。於此種情況下，前庭功能受損。然而，前庭終末器官的形態學功能變更無法被直接評估(但可藉由MRI檢測的大型病灶除外)。反之，間接評比方法目前被使用來評估前庭功能性的喪失。此等測試方法通常係於耳鼻喉科ENT診所/醫院進行。此等方法之實例包括，但非限制性，眼振圖(videonystagmography，VNG)及使用熱量試驗或旋轉試驗的前庭-眼反射(vestibule-ocular reflex，VOR)評比，視頻頭脈衝測試(video head impulse testing，vHIT)、及前庭誘發的肌原電位(vestibular evoked myogenic potential，VEMP)。病灶性前庭病症包括，但非限制性：○前庭病症，其中內耳及/或前庭神經的發炎誘發可逆的及/或不可逆的傷害。此類病症之實例包括，但不限於前庭神經炎、急性單側性前庭病變、及前庭神經元炎；○前庭病症，其中內耳液受影響(內淋巴的數量、組成及/或壓力異常)，此等病症通常在疾病病程期間發展出病灶。此類病症之實例包括梅尼爾氏病及繼發性內淋巴積水。其係與耳鳴及聽力喪失有關；○由前庭終末器官的侵害或病灶誘發的前庭病症。該等病症之實例包括，由局部缺血所引發的眩暈、興奮性毒性、影響顯骨的創傷、或因藥物諸如健大黴素(gentamicin)及順鉑(cisplatin)對前庭毛細胞的耳毒性侵害；○導致永久性前庭缺損，但無耳鳴或聽力喪失的未知來源之反複性前庭病症。此類病症之實例為前庭偏頭痛(或偏頭痛性眩暈)。

- 「無病灶性前庭病症」係指由暫時性且經常為反複性眩暈危象(vertgo crisis)所支持的前庭病症，其中未觀察有內耳細胞及/或前庭神經的病灶。此種情況下，使用功能性試驗(VOR、VNG)在眩暈危象之間評估而得的前庭功能與健康前庭無異。無病灶性前庭病症包括，但不限於：○前庭病症，其中已在內耳部分收集到碎屑。此碎屑稱作耳石，其係由小型碳酸鈣晶體組成，當其移位時發送假信號至大腦。該等病況之實例包括，但不限於，位置性眩暈，及特別地，良性陣發性位置性眩暈(bening paroxysmal positional vertigo，BPPV)；○沒有耳鳴、聽力喪失或永久性前庭缺損的未知來源的反複性前庭病症。

於本發明中，下列縮寫具有如下意義：-2-MeTHF：2-甲基四氫呋喃；-ACN：乙腈；-AcOH：乙酸；-AL：水層；-Boc：第三丁基氧基羰基；-DIPEA：N,N’-二異丙基乙基胺；-DMSO：二甲亞碸； -EtOAc：乙酸乙酯；-EtOH：乙醇；-GC：氣相層析術；-HCl：鹽酸；-HLPC：高效液相層析術；-H₂O：水；-iPAc：乙酸異丙酯；-MeOH：甲醇；-MTBE：甲基第三丁基醚；-NaOEt：乙氧化鈉；-NH₃：氨；-OL：油層；-POCl₃：磷醯氯；-RT：室溫。

本發明係有關於一種製備式(I)之2-異丁基-6-(3-(甲基胺基)吖呾-1-基)嘧啶-4-胺(「化合物(I)」，簡稱「(I)」)之新穎方法：

該方法包含下列步驟：(a)使式(III)之6-氯-2-異丁基嘧啶-4-胺(「化合物(III)」，簡稱「(III)」)：

與式(IV)之N-經保護之N-甲基吖呾-3-胺(後文稱作「化合物(IV)」，簡稱「(IV)」)反應：

其中R^P為保護基；該反應係於作為有機溶劑之二甲亞碸(DMSO)中；於作為鹼之碳酸鉀(K₂CO₃)之存在下；於85℃至125℃範圍之溫度；於0.85至1.25範圍之化合物(IV)與化合物(III)間之初始莫耳比進行；而獲得經保護之式(II)之化合物中間體(「化合物(II)」，簡稱「(II)」)：

其中R^P為保護基；及(b)進行化合物(II)之去保護；而獲得化合物(I)。

依據本發明之此方法係於反應式2中表示如下：

依據一具體例，保護基R^P為選自於下列之有機部分：苄氧基羰基(CBz)、對-甲氧基苄基羰基(Moz)、第三-丁氧基羰基(Boc)、9-芴基甲基氧基羰基(FMOC)、乙醯基(Ac)、苄醯基(Bz)、苄基(Bn)、胺基甲酸根、對-甲氧基苄基(PMB)、3,4-二甲氧基苄基(DMPM)、對-甲氧基苯基(PMP)、甲苯磺醯基(Ts)、及氯甲酸三氯乙酯(Troc)。於一具體例中，保護基R^P為Ts或Boc。於一較佳具體例中，保護基R^P為第三-丁氧基羰基(Boc)。於此較佳具體例中，化合物(IV)為式(IV’)之吖呾-3-基(甲基)胺基甲酸第三丁酯：

及化合物(II)為式(II’)之(1-(6-胺基-2-異丁基嘧啶-4-基)吖呾-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯：

依據一具體例，於偶合步驟(a)中，化合物(IV)與化合物(III)間之初始莫耳比之範圍係於0.90至1.20，較佳為0.95至1.10，更佳為0.99至1.09，更佳為1.04。

依據一具體例，於偶合步驟(a)中，K₂CO₃與化合物(III)間之初始莫耳比之範圍係於1.05至1.5，較佳為1.1至1.3，更佳為1.15至1.25，更佳為1.2。

依據一具體例，於偶合步驟(a)期間，溫度之範圍係於90℃至120℃，較佳為100℃至120℃，更佳為105℃至115℃，更佳為110℃。

依據一具體例，偶合步驟(a)之反應時間為至少12小時，較佳為至少16小時，更佳為至少20小時。於一具體例中，偶合步驟(a)之反應時間為不多於48小時，較佳為不多於32小時，更佳為不多於24小時。於一較佳具體例中，反應時間係於20小時至24小時之範圍。

有利地，於偶合步驟(a)之後，化合物(II)中之化合物(III)與(IV)的轉換率為至少90%，較佳為至少95%，更佳為至少98%。

依據一具體例，偶合步驟(a)係隨後接著後續處理及單離步驟(a’)，其包含下列子步驟：(a’-1)以水及以第一極性質子惰性有機溶劑(較佳為乙酸乙酯(EtOAc))，稀釋反應混合物；(a’-2)相分離，及視需要地以水洗滌；(a’-3)溶劑從第一溶劑切換成第二極性質子惰性有機溶劑，較佳為乙酸異丙酯(iPAc)；(a’-4)藉由冷卻而再結晶；及(a’-5)過濾；以獲得已單離之化合物(II)。

於後續處理及單離步驟(a’)之後，化合物(II)係被單離成固體。有利地，於後續處理及單離步驟(a’)之後，化合物(II)係以至少80%產率，較佳為至少85%產率，更佳為至少90%產率獲得。

依據一具體例，偶合步驟(a)或後續處理及單離步驟(a’)係隨後接著純化步驟(a”)，其包含化合物(II)於極性質子惰性有機溶劑(較佳為乙酸異丙酯(iPAc))中之再結晶而獲得已純化之化合物(II)之步驟。有利地，於純化步驟(a”)之後，化合物(II)係以至少75%產率，較佳為至少80%產率，更佳為至少85%產率獲得。有利地，於純化步驟(a”)之後，化合物(II)係以至少95%純度，較佳為至少99%純度，更佳為至少99.5%純度獲得。尤其，於純化步驟(a”)之後，化合物(II)有利地係帶有少於100ppm之化合物(IV)獲得。

依據一具體例，去保護步驟(b)係經由酸化進行，較佳為利用化合物(II)與稀鹽酸(HCl)，更佳為與水性HCl溶液接觸進行而獲得化合物(I)。於一具體例中，HCl 溶液中之HCl濃度係於20%至40%重量/重量，較佳為25%至35%重量/重量，更佳為HCl濃度為30%重量/重量之範圍。於一具體例中，化合物(II)與鹽酸間之初始莫耳比係於6至10之範圍，較佳為7至9，更佳為化合物(II)與鹽酸間之初始莫耳比為7.9。於一具體例中，去保護步驟(b)之反應時間為至少15分鐘，較佳為至少30分鐘。於一具體例中，去保護步驟(b)之反應時間為不多於4小時，較佳為不多於2小時，更佳為不多於1小時。於一較佳具體例中，反應時間係於30分鐘至60分鐘之範圍。於一具體例中，去保護步驟(b)係於水性溶劑，較佳於水中進行。有利地，於去保護步驟(b)之後，化合物(I)中之化合物(II)之轉換率為至少95%，較佳為至少98%，更佳為至少99%。

依據一具體例，去保護步驟(b)係隨後接著後續處理及單離步驟(b’)，其包含下列子步驟：(b’-1)藉由第一極性質子惰性有機溶劑(較佳為2-甲基四氫呋喃(2-MeTHF))萃取；(b’-2)相分離於35℃至50℃之溫度範圍，較佳為40℃至45℃，及視需要地以NaCl溶液洗滌；(b’-3)有機相之濃縮及脫水；(b’-4)溶劑從第一溶劑切換成第二極性質子惰性有機溶劑，較佳為乙酸異丙酯(iPAc)；(b’-5)藉由冷卻而再結晶；及(b’-6)過濾，及視需要地藉由甲基第三丁基醚(MTBE)洗滌；以獲得已單離之化合物(I)。

有利地，於後續處理及單離步驟(b’)之後，化合物(I)係以至少85%產率，較佳為至少90%產率，更佳為至少95%產率獲得。有利地，於後續處理及單離步驟(b’)之後，化合物(I)係以至少98%純度，較佳為至少99%純度，更佳為至少99.9%純度獲得。

有利地，於偶合步驟(a)期間無生成化合物(IV)與鹽酸(HCl)之酸加成鹽。不欲受任何理論所限，申請人相信化合物(IV)的質子化對偶合步驟(a)之轉換率造成了負面影響。

本發明也係有關於用於製備式(II)之化合物(如前述)，較佳為化合物(II’)之(1-(6-胺基-2-異丁基嘧啶-4-基)吖呾-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(如前述)之新穎方法。式(II)或(II’)之化合物係藉由依據本發明之方法(如前文描述)製備，其中去保護步驟(b)係經刪除，以獲得化合物(II)或(II’)。

式(III)之化合物(描述如前)可藉由熟諳技藝人士已知之任何合宜業界方法製備。

然而，較佳地，化合物(III)係藉由依據本發明之新穎方法製備，該方法包含下列步驟：(i)藉由3-甲基丁脒乙酸酯(或乙酸異丁脒)(化合物(VI)，簡稱「(VI)」)與2-氰基乙酸乙酯(化合物(VII)，簡稱「(VII)」)的環化加成而合成6-胺基-2-異丁基嘧啶-4-醇(化合物(V)，簡稱「(V)」)；及 (ii)藉由化合物(V)之羥基的氯化而合成化合物(III)。

藉由本發明之方法而合成之化合物(III)係於反應式3中表示如下：

依據一具體例，環化加成步驟(i)係於溶劑中(較佳於乙醇(EtOH)中)，於鹼之存在下進行，較佳為鹼為乙氧化鈉(NaOEt)。於一具體例中，環化加成步驟(i)期間之溫度係於65℃至80℃，較佳為70℃至75℃之範圍。於一具體例中，化合物(VII)係被添加至包含化合物(VI)及NaOEt之溶液。於一具體例中，於環化加成步驟(i)，化合物(VII)與化合物(VI)間之初始莫耳比之範圍係於1.0至1.25，較佳為1.05至1.20，更佳為1.15。於一具體例中，於環化加成步驟(i)中，NaOEt與化合物(VI)間之初始莫耳比之範圍係於1.25至1.75，較佳為1.4至1.6，更佳為1.5。

於一具體例中，環化加成步驟(i)係隨後接著後續處理步驟(i’)，其包含藉由乙酸(AcOH)之中和步驟。於一具體例中，環化加成步驟(i)或後續處理步驟(i’)係隨後接著單離步驟(i”)，其包含自水中過濾出化合物(V)之步驟，及視需要地包含以乙腈(ACN)洗滌化合物(V)之步驟。

依據一具體例，氯化步驟(ii)係利用磷醯氯(POCl₃)進行。於一具體例中，氯化步驟(ii)係於溶劑中，較佳於乙腈(ACN)中進行。於一具體例中，氯化步驟(ii)期間之溫度範圍係於60℃至90℃，較佳為65℃至85℃，更佳為70℃至80℃。於一具體例中，於氯化步驟(ii)中，POCl₃與化合物(V)間之初始莫耳比之範圍係於4至6，較佳為4.5至5.5，更佳為5。

於一具體例中，氯化步驟(ii)係隨後接著淬熄步驟(ii’)，其包含下列子步驟：(ii’-1)濃縮至最小體積；(ii’-2)以溶劑(較佳為甲苯)連續汽提；(ii’-3)藉由加水淬熄剩餘的磷醯氯；(ii’-4)於55℃至65℃之溫度範圍，較佳為60℃攪拌混合物歷時至少1小時；及(ii’-5)單離包含化合物(III)的水層。

於一具體例中，氯化步驟(ii)或淬熄步驟(ii’)係隨後接著單離步驟(ii”)，其包含下列步驟：(ii”-1)添加溶劑，較佳為以10倍體積添加，較佳為2-甲基四氫呋喃(2-MeTHF)；(ii”-2)鹼化，較佳為鹼化至pH 9；(ii”-3)相分離及溶劑切換成非極性非質子惰性溶劑，較佳為正庚醇； (ii”-4)過濾化合物(III)及視需要地以非極性非質子惰性溶劑洗滌，較佳為以正庚醇洗滌。

於一較佳具體例中，鹼化步驟(ii”-2)係利用氨(NH₃)，較佳為具有25%至30%重量/重量範圍之氨含量的NH₃/H₂O溶液達成。

依據一具體例，該方法並不包含在與化合物(VI)反應之前，從化合物(VII)製備屏納(Pinner)鹽之任何步驟。「屏納鹽」係對腈進行屏納反應的產物，亦即亞胺酯之無機酸鹽。於一具體例中，該方法並不包含在與化合物(VI)反應之前，從化合物(VII)製備中間體化合物之任何步驟。

化合物(IV)(較佳為化合物(IV’))，可藉由熟諳技藝人士已知之任何合宜業界方法製備。舉例言之，化合物(IV’)可藉由如下反應式4表示之方法製備。

此方法包含下列步驟：[1]1-二苯甲基吖呾-3-醇之甲磺酸化；[2]所得化合物之胺化；[3]所得化合物之Boc-保護；及[4]所得化合物之氫化而獲得化合物(IV’)。

化合物(IV’)之合成實例係揭示於WO 2009/080721專利申請案(參考例2，第72-73頁)。

本發明也係有關於如前文描述之式(I)之化合物，該化合物係藉由依據本發明之方法製備。

本發明也係有關於如前文描述之式(II)之化合物，較佳為該如前文描述之式(II’)之化合物，該化合物係藉由依據本發明之方法製備。

轉換率可藉由熟諳技藝人士已知之任何合宜業界方法監視。較佳地，轉換率係藉由氣相層析術(GC)或高效液相層析術(HPLC)量測。所合成化合物的純度可由藉由熟諳技藝人士已知之任何合宜業界方法測定。較佳地，純度係藉由GC或HPLC而測定。

本發明進一步係有關於一種組成物，其包含至少一種式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物、由前述成分所組成或基本上由前述成分所組成。

本發明進一步係有關於一種醫藥組成物，其包含至少一種式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物及一種或多種醫藥上可接受之賦形劑、係由前述成分所組成或係基本上由前述成分所組成。

本發明進一步係有關於一種藥物，其包含至少一種式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物、係由前述成分所組成或係基本上由前述成分所組成。

如於本文中使用，述及組成物、醫藥組成物或藥物，「基本上由…所組成」表示至少一種式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物乃該組成物、醫藥組成物或藥物內部的唯一治療劑或具有生物活性的作用劑。

本發明之式(I)之化合物可呈醫藥上可接受之鹽形式。式I之化合物之醫藥上可接受之鹽的實例包括，但不限於，其酸加成鹽。合宜的酸加成鹽係自形成無毒鹽的酸生成。酸加成鹽之實例包括苯磺酸鹽、鹽酸鹽/氯化物、蘋果酸鹽、苯甲酸鹽、乙烷-1,2-二磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、乙酸鹽、己二酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環己胺磺酸鹽、乙烷二酸鹽、乙磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、葡庚酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、麩胺酸鹽、六氟磷酸鹽、高苄酸鹽、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘甲酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、焦麩胺酸鹽、葡糖二酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、鞣酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽、及羥萘甲酸鹽。

醫藥上可接受之賦形劑的實例包括，但非限制性，水、鹽水、林格氏液、葡萄糖溶液、及乙醇、澱粉、葡萄糖、蔗糖、葡聚糖、甘露糖、甘露糖醇、山梨糖醇、聚乙二醇(PEG)、磷酸鹽、乙酸鹽、明膠、膠原蛋白、卡波莫®(Carbopol®)、植物油類等之溶液。其可額外地包括合宜的防腐劑、安定劑、抗氧化劑、抗微生物劑、及緩衝劑、諸如，丁基化羥基茴香醚(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、檸檬酸、抗壞血酸、四環素(tetracycline)等。

卡波莫®(Carbopol®)或稱「卡波姆(carbomer)」係指聚丙烯酸與烯丙基蔗糖或季戊四醇烯丙基醚交聯的高分子量聚合物，該聚合物包含均聚物及共聚物。卡波莫®的實例包括，但不限於，卡波莫®910、卡波莫®934、卡波莫®940、卡波莫®941、卡波莫®974、卡波莫®981、卡波莫®亞崔(Ultrez)、及聚卡波菲(Polycarbophil)。

於本發明之組成物可使用的醫藥上可接受之賦形劑的其它實例包括，但不限於，離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鎂、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白，諸如人血清白蛋白；緩衝物質諸如磷酸鹽類、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物性脂肪酸的部分三酸甘油酯混合物、水、鹽類或電解質，諸如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽類、膠體二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯基吡咯啶酮、以纖維素為主的物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸鹽類、蠟類、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物類、聚乙二醇、及羊毛脂。

此外，醫藥上可接受之賦形劑也可包含，但非限於，界面活性劑(例如，羥丙基纖維素)；合宜載劑，諸如，溶劑及分散介質含有例如，水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、及液體聚乙二醇等)、其合宜混合物、及植物油類，諸如，花生油及芝麻油；等張劑，諸如，糖類或氯化鈉；包衣劑，諸如，羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚乙二醇(PEG)、聚山梨醇酯80、二氧化鈦、及卵磷脂；吸收延遲劑，諸如，單硬脂酸鋁及明膠；防腐劑，諸如，氯化苯烷鎓、氯化苯乙烷鎓、氯丁醇、硫柳汞等；緩衝劑，諸如，硼酸、碳酸氫鈉及碳酸氫鉀、硼酸鈉及硼酸鉀、碳酸鈉及碳酸鉀、乙酸鈉、磷酸氫鈉等；滲透劑，諸如，葡萄糖、氯化鉀、丙二醇、氯化鈉；抗氧化劑及安定劑，諸如，亞硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、硫代亞硫酸鈉、硫脲等；非離子性濕潤劑或澄清劑，諸如，聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、泊洛沙姆(poloxamer)282、及泰洛沙泊(tyloxapol)；黏度改性劑，諸如，葡聚糖40、葡聚糖70、明膠、甘油、羥乙基纖維素、羥甲基丙基纖維素、羊毛脂、甲基纖維素、礦脂、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯啶酮、羧甲基纖維素；稀釋劑、佐劑等。

本發明進一步係有關於一種用於治療(或用於處理)由H4組織胺受體所媒介的疾病之式(I)之化合物。

本發明之另一目的係有關於一種於有需要的個體(較佳為於人體)，治療由組織胺H4受體所媒介的疾病之方法，該方法包含對該個體投予至少一種式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。

於一個具體例中，本發明之方法係用於預防由組織胺H4受體所媒介的疾病。於另一個具體例中，本發明之方法係用於緩解由組織胺H4受體所媒介的疾病之至少一個症狀或用於治癒由組織胺H4受體所媒介的疾病。

於一個具體例中，治療上有效量之至少一種式(I)之化合物係被投予或將投予該個體。

本發明之另一目的係式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物用於製造由H4組織胺受體所媒介的疾病之治療用藥之用途。

於一個具體例中，由H4組織胺受體所媒介的疾病為過敏性、免疫性或發炎性疾病或疼痛。

過敏性、免疫性或發炎性疾病之實例包括，但不限於，呼吸疾病、眼部疾病、皮膚疾病、發炎性腸疾病、糖尿病、類風濕性關節炎、多發性硬化症、皮膚狼瘡、全身性紅斑性狼瘡、及移植排斥。

於一個具體例中，過敏性、免疫性或發炎性疾病係選自於包含下列所成組群：氣喘、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺疾(COPD)、過敏性鼻結膜炎、乾眼症、白內障、皮膚炎(例如，異位性皮膚炎)、乾癬、蕁麻疹、搔癢症、潰瘍性大腸炎、克隆氏病、糖尿病性腎病變、類風濕性關節炎、多發性硬化症、皮膚狼瘡、全身性紅斑性狼瘡、及移植排斥。

疼痛的實例包括，但不限於，發炎性疼痛、發炎性痛覺過敏、痛覺過敏、術後疼痛、偏頭痛、癌症疼痛、內臟痛、骨關節炎疼痛、及神經病變性疼痛。

於一個具體例中，由H4組織胺受體所媒介的疾病為耳病症。

於一個具體例中，由H4組織胺受體所媒介的疾病為前庭病症。於一個具體例中，前庭病症為病灶性前庭病症。於另一個具體例中，前庭病症為非病灶性前庭病症。

前庭病症的實例包括，但不限於，前庭型偏頭痛、前庭神經炎(包括，但不限於，前庭神經元炎、病毒性神經元炎、迷路炎、病毒性內淋巴迷路炎、漿液性迷路炎、化膿性迷路炎)、急性單側性前庭病變、眩暈及頭暈(包括，但不限於，偏頭痛相關的眩暈、自發性偶發型眩暈、良性位置性陣發型眩暈、家族性偶發型眩暈、年齡相關的頭暈及不平衡、動暈症、登陸不適症)、前庭耳毒性(包括，但不限於，化合物誘發的耳毒性及藥物誘發的耳毒性，亦即，誘發前庭功能損傷導致前庭缺陷，且係由、但不限於前文列舉的化合物誘發者)、前庭中毒性損傷、積水(包括，但非限制性，內淋巴積水、繼發性內淋巴積水)、梅尼爾氏病(包括，但不限於，週期性梅尼爾氏病、慢性梅尼爾氏病)、瘻管(包括，但不限於，外淋巴瘻管、迷路瘻管)、創傷(包括，但不限於，帶有迷路出血的頭部創傷、氣壓性創傷)、感染(包括，但非限制性，慢性或急性迷路感染)、自體免疫性內耳疾病、良性或惡性腫瘤(包括，但不限於，前庭神經鞘膜瘤(前庭許旺氏瘤)、聽神經瘤)、老年性前庭、中耳手術治療後之前庭症候群、離子通道病、上半規管裂開、內淋巴囊或腦橋小腦角、共濟失調(包括，但不限於，偶發性共濟失調)、前庭導水管膨大、兩側性前庭功能低下、神經毒性前庭病變、兒童前庭病症、柯根氏(Cogan)症候群、前庭聽覺過敏、椎基底動脈供血不足。

病灶性前庭病症之實例包括，但非限制性，前庭型偏頭痛、前庭神經炎(包括，但不限於，前庭神經元炎、病毒性神經元炎、迷路炎、病毒性內淋巴迷路炎、漿液性迷路炎、化膿性迷路炎)、急性單側性前庭病變、眩暈及頭暈(包括，但不限於，偏頭痛相關的眩暈、自發性偶發型眩暈、家族性偶發型眩暈、年齡相關的頭暈及不平衡)、前庭耳毒性(包括，但不限於，化合物誘發的耳毒性及藥物誘發的耳毒性，亦即，誘發前庭功能損傷導致前庭缺陷，且係由但不限於前文列舉的化合物誘發者)、前庭中毒性損傷、積水(包括，但非限制性，內淋巴積水、繼發性內淋巴積水)、梅尼爾氏病(包括，但不限於，週期性梅尼爾氏病、慢性梅尼爾氏病)、瘻管(包括，但不限於，外淋巴瘻管、迷路瘻管)、創傷(包括，但不限於，帶有迷路出血的頭部創傷、氣壓性創傷)、感染(包括，但不限於，慢性或急性迷路感染)、自體免疫性內耳疾病、良性或惡性腫瘤(包括，但不限於，前庭神經鞘膜瘤、聽神經瘤)、老年性前庭、中耳手術治療後之前庭症候群、離子通道病、上半規管開裂、內淋巴囊或腦橋小腦角、共濟失調(包括，但不限於，偶發性共濟失調)、前庭導水管膨大、兩側性前庭功能低下、神經毒性前庭病變、兒童前庭病症、柯根氏症候群、前庭聽覺過敏、椎基底動脈供血不足。

非病灶性前庭病症的實例包括，但不限於，良性位置性陣發型眩暈、動暈症、及登陸不適症。

本發明之另一目的為一種於有需要的個體(較佳為於患有前庭疾病的個體，更佳為於患有病灶性前庭疾病的個體)恢復前庭功能性之方法，其包含對該個體投予治療上有效量之至少一種式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或係由前述者所組成。

於一個具體例中，本發明之方法係用於預防前庭病症，較佳為病灶性前庭疾病。於另一個具體例中，本發明之方法係用於緩解前庭病症的症狀(較佳為病灶性前庭疾病的症狀)，或用於治癒前庭病症(較佳為病灶性前庭疾病)。

於一個具體例中，由H4組織胺受體所媒介的疾病為耳鳴。

於一個具體例中，由H4組織胺受體所媒介的疾病為聽力喪失。

於一個具體例中，由H4組織胺受體所媒介的疾病為眩暈或頭暈。於一個具體例中，由H4組織胺受體所媒介的疾病為選自於包含下列所成組群：偏頭痛相關的眩暈、自發性偶發型眩暈、家族性偶發型眩暈、年齡相關的頭暈及不平衡。

於一個具體例中，本發明之化合物、組成物、醫藥組成物或藥物係將經由全身性投予或局部投予。

於一個具體例中，本發明之化合物、組成物、醫藥組成物或藥物係將藉由注射、口服、局部、經鼻、藉由吸入、經頰、經直腸、氣管內、經黏膜、經鼓室、經皮投予、肌肉內或經腸道外投予。

於一個具體例中，本發明之化合物、組成物、醫藥組成物或藥物係將藉由注射而投予，較佳地係將藉由全身性注射投予。適用於全身性注射的調配物之實例包括，但不限於，液體溶液或懸浮液、在注射前適合用於溶解於或懸浮於液體中之固體劑型。全身性注射之實例包括，但不限於，靜脈注射、皮下注射、肌肉內注射、皮內注射、玻璃體內注射、及腹內注射、或灌注。於另一個具體例中，當注射時，本發明之化合物、組成物、醫藥組成物或藥物為無菌。無菌醫藥組成物之獲得方法包括，但非限制性，無菌過濾、終端滅菌(乾熱、輻照、濕熱、氣體、伽瑪輻照)或經由無菌加工滅菌。

於一個具體例中，本發明之化合物、組成物、醫藥組成物或藥物係將經由全身性投予，較佳地係經口投予。適用於經口投予的調配物之實例包括，但不限於：固體劑型、液體劑型、及凝膠。適用於經口投予的固體劑型之實例包括，但不限於，丸劑、錠劑、囊劑、軟明膠囊劑、硬明膠囊劑、橢圓片劑、壓縮錠劑、扁囊劑、圓粉片劑、糖衣丸劑、糖衣錠劑、或分散錠劑及/或崩散錠劑、散劑、在經口投藥前適合用於溶解於或懸浮於液體中之固體劑型、及發泡錠。適用於經口投予的液體劑型之實例包括，但不限於，溶液、懸浮液、可飲用溶液、酏劑、密封小瓶、水藥、浸漬液劑、糖漿劑、及液劑。

於另一個具體例中，本發明之化合物、組成物、醫藥組成物或藥物係將經由局部投予。適用於局部投予的調配物之實例包括，但不限於，棒劑、蠟劑、霜劑、乳液劑(lotion)、軟膏劑、香膏劑、凝膠、遮罩劑、留置原處的洗劑及/或其類似物。

於一個具體例中，本發明之化合物、組成物、醫藥組成物或藥物係將直接投予耳朵，特別地，投予內耳、中耳、外耳、耳蝸、或藉由經鼓膜投予或鼓室內投予而投予前庭。此投予途徑較佳用於在耳朵導入直接且長期的效果，該投予可藉由局部投予達成或藉由注射達成。此種投予的遞送技術可包括使用裝置或藥物載具來傳送及/或遞送活性主成分(principle)至耳朵，於該處，活性主成分擴散入耳內、被主動輸注或被注射。適用於此種投予的調配物之實例包括，但不限於，耳芯劑、圓窗導管、各種類型的凝膠、泡沫劑、纖維蛋白、乳劑(emulsion)、溶液、貼片或其它藥物載具，其被置放於耳內，及載荷有本發明之組成物以供持續釋放。其也可包括插入耳蝸管或耳蝸之任何其它部分內的裝置。

組成物跨中耳-內耳界面組織結構，特別是圓窗膜的擴散性取決於多項因素，諸如分子量、濃度、脂溶性、電荷、及膜厚度。

於一個具體例中，式(I)之化合物係以即刻釋放劑型投予。

於一個具體例中，式(I)之化合物係以持續釋放劑型投予。如此，於一個具體例中，本發明之組成物、醫藥組成物或藥物包含遞送系統，其控制至少一種式I之化合物或其鹽或溶劑合物的釋放。

於一個具體例中，式(I)之化合物係被調配成長效調配物，亦即，被調配成設計用來提供緩慢的、持續性及長期作用的長效腸道外(例如，注射用)調配物。舉例言之，長效調配物可置放於皮下或肌肉。取決於裝置的結構及聚合物特性，式(I)之化合物的釋放可以是脈衝式或連續式。長效調配物可呈微粒劑、植入物(例如，桿形)、或原位形成的固體大丸劑劑型。大部分長效調配物包含可生物分解的聚合物賦形劑。聚合物賦形劑控制藥物的釋放速率，及於藥物釋放期間及/或其後的再吸收速率。可生物分解的聚合物之實例包括，但不限於，丙交酯/乙交酯聚合物。此等可再吸收的聚合物為生物可相容性，且於人體具有長期安全性紀錄。其單獨只藉由水解而再吸收，最初水解成乳酸及乙醇酸，及最終水解成二氧化碳及水。

將瞭解式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物的總每日用量；或包含其之組成物、醫藥組成物或藥物的總每日用量將由臨床醫師在完善的醫療判斷之範疇內決定。針對任何特定病人的特定治療有效劑量濃度將取決於多項因素，包括欲被治療的病症及病症嚴重程度；採用的特定化合物之活性；採用的特定組成物，病人的年齡、體重、一般健康狀況、性別及膳食；投予時間、投予途徑、及採用的特定化合物之排泄速率；治療處理的持續時間；與採用的特定組成物組合使用或同時合併使用的藥物等醫藥界眾所周知的因素。舉例言之，熟諳技藝人士眾所周知以低於達成期望療效的濃度開始化合物的劑量，並逐漸增高劑量直到達到期望功效為止。然而，式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物的每日劑量可於每日每位成人約0.1毫克至約10000毫克、較佳為每日每位成人約0.1毫克至約2000毫克、更佳為每日每位成人約0.1毫克至約500毫克、更佳為每日每位成人約0.1毫克至約200或300毫克之寬廣範圍改變。

[實施例]

本發明進一步係藉由下列實施例例示說明。

材料及方法

材料

式(IV’)之吖呾-3-基(甲基)胺基甲酸第三丁酯[化合物(IV’)]係根據參考文獻之方法製備。3-甲基丁脒乙酸酯[化合物(VI)]、2-氰基乙酸乙酯[化合物(VII)]、及全部其它反應物及溶劑係購自商業來源及未經進一步純化即供使用。

方法

轉換率係藉由GC或HPLC而量測。所合成的化合物之純度係藉由GC而測定。

實施例1：化合物(V)[6-胺基-2-異丁基嘧啶 -4-醇]之合成

反應：3-甲基丁脒乙酸酯[化合物(VI)](20.0公克，125毫莫耳，1.0當量)懸浮於乙醇(40毫升，2相對體積)中。饋進21wt-% NaOEt(60.7公克，187毫莫耳，1.5當量)及加熱至70℃。徐緩加入(約4小時)2-氰基乙酸乙酯[化合物(VII)](16.2公克，144毫莫耳，1.15當量)於乙醇(20毫升，2體積)之溶液。於40%添加[化合物(V)45%]後及於100%添加[化合物(V)69%]後，藉由GC檢驗轉換率。於70℃反應21小時後[85%化合物(V)]，藉由GC而檢驗轉換率。混合物於70℃攪拌隔夜。

後續處理及單離：冷卻混合物至50℃，然後以乙酸(0.55當量，4.13公克)淬熄。饋進水(8體積)。混合物於50至55℃濃縮至約7體積。懸浮液以ACN(3體積)汽提至約6體積之終體積，然後冷卻至0至5℃。混合物進一步以水(2體積)稀釋及攪拌2小時。將固體濾除，以水/ACN 1/1(3體積)、ACN(2體積)洗滌，及於氮氣氣流下乾燥1小時。

結果：6-胺基-2-異丁基嘧啶-4-醇[化合物(V)]係以良好產率(17.9公克，86%)及以高純度(100%)單離。

實施例2：化合物(III)[6-氯-2-異丁基嘧啶-4-胺]之合成

反應：將得自實施例1的6-胺基-2-異丁基嘧啶-4-醇[化合物(V)](30.0公克，179毫莫耳，1.0當量)於室溫(RT)懸浮於ACN(150毫升，5體積)中。饋進POCl₃(138公克， 897毫莫耳，5.0當量)。懸浮液逐步加熱至60℃，65℃，然後70℃，及於70℃攪拌歷時15分鐘。懸浮液進一步加熱至80℃及攪拌隔夜。於80℃經19小時後，以HPLC檢驗轉換率([化合物(III)]98.9%)。

後續處理：混合物於60至70℃濃縮至約3相對體積。混合物於60至70℃以甲苯(3體積)汽提三次，以甲苯(2體積)稀釋，然後將溫度調整至±50℃。混合物以水(5體積)淬熄。將溫度調整至60℃，及混合物於55至65℃至少攪拌歷時30分鐘。相分離：水層(AL)經分離及移轉回反應器，並以水(1體積)稀釋。將溫度調整至20至25℃。

單離：饋進2-MeTHF(10體積)。以NH₃/H₂O 25至30%(約2.5體積)將劑量以控制式調整至pH 9至10。相分離：AL經傾析出及拋棄；油層(OL)維持於反應器內。OL以水(2體積)洗滌及於40至50℃濃縮至4相對體積。OL於40至50℃以正庚烷(3體積)汽提兩次。懸浮液冷卻至0至5℃及攪拌1小時。將固體濾除，以正庚烷(2體積)洗滌兩次及於氮氣流下乾燥。

結果：6-氯-2-異丁基嘧啶-4-胺[化合物(III)]係以良好產率(29.2公克，88%)及以高純度(99.8%)單離。

實施例3：化合物(II’)[(1-(6-胺基-2-異丁基嘧啶-4-基)吖呾-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯]之合成

反應：得自實施例2的6-氯-2-異丁基嘧啶-4-胺[化合物(III)](25.0公克，135毫莫耳，1.0當量)及碳酸鉀(22.3公克，162毫莫耳，1.2當量)饋至反應器。饋進溶解於 DMSO(m_溶液=148公克，17.6重量-%)中的吖呾-3-基(甲基)胺基甲酸第三丁酯[化合物(IV’)](26.1公克，140毫莫耳，1.04當量)，及加熱混合物至110℃。24小時後測量轉換率(化合物(II’)93%)。

後續處理及單離：混合物冷卻至50至60℃，然後以水(6體積)及乙酸乙酯(10體積)稀釋及攪拌5分鐘。相分離：OL經單離，然後以水(2體積)洗滌。OL於65至75℃濃縮至約6相對體積。溶液使用iPAc(4體積)汽提三次。將溶液徐緩冷卻至室溫。進一步冷卻懸浮液至0至5℃。攪拌30分鐘後，將固體濾除，以MTBE(2體積)洗滌兩次及於氮氣掃除下乾燥。

純化：經單離之產物懸浮於iPAc(100毫升，4體積)及加熱至溶解為止。混合物冷卻至室溫。進一步冷卻懸浮液至0至5℃。經攪拌1小時後，將固體濾除，以MTBE(2體積)洗兩次及於氮氣掃除下乾燥。

結果：於如前文描述的「後續處理及單離」步驟之後，(1-(6-胺基-2-異丁基嘧啶-4-基)吖呾-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯[化合物(II’)]係以高產率(40.6公克，89.9%)及以高純度(99.8%)獲得。於如前文描述的「純化」步驟之後，化合物(II’)係以高產率(38.7公克，85.6%)及以高純度(99.9%)單離。

實施例4：化合物(I)[2-異丁基-6-(3-(甲基胺基)吖呾-1-基)嘧啶-4-胺]之合成

反應：得自實施例3的(1-(6-胺基-2-異丁基嘧啶-4-基) 吖呾-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯[化合物(II’)](20.0公克，59.6毫莫耳，1.0當量)於室溫懸浮於水(50毫升，2.5體積)中。於低於30℃歷時15分鐘添加HCl 30%(50毫升，470毫莫耳，7.9當量)。混合物於25至30℃攪拌。於25至30℃經30分鐘後以HPLC測量轉換率(化合物(I)99.1%)。

後續處理及單離：冷卻反應混合物至20℃。饋進2-MeTHF(15體積)。以水性NaOH溶液(33%，約63公克)將pH調整至11至12。讓溫度升高至40℃。於40至45℃相分離：AL經傾析出及拋棄；OL維持於反應器內。OL於40℃以NaCl溶液(20%，1體積)洗滌。OL濃縮至約10體積及使用汀-史塔克(Dean-Stark)裝置脫水。進行篩選過濾並清潔反應器。OL於60至65℃濃縮至約5體積。溶液以iPAc(3體積)於大氣條件下汽提三次，T_終點=88至89℃。懸浮液經緩慢冷卻直到結晶化。將固體濾除，以MTBE(2體積)洗滌兩次及乾燥。

結果：2-異丁基-6-(3-(甲基胺基)吖呾-1-基)嘧啶-4-胺[化合物(I)]係以高產率(13.2公克，94%)及以高純度(99.9%)單離。

Claims

一種製備式(I)之2-異丁基-6-(3-(甲基胺基)吖呾-1-基)嘧啶-4-胺之方法：
該方法包含下列步驟：(a)使式(III)之6-氯-2-異丁基嘧啶-4-胺：
與式(IV)之N-經保護之N-甲基吖呾-3-胺反應：
其中R^P為選自由下列所成群組之保護基：苄氧基羰基(Cbz)、對-甲氧基苄基羰基(Moz)、第三丁氧基羰基(Boc)、9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)、乙醯基(Ac)、苄醯基(Bz)、苄基(Bn)、對-甲氧基苄基(PMB)、3,4-二甲氧基苄基(DMPB)、對-甲氧基苯基(PMP)、甲苯磺醯基(Ts)、及氯甲酸三氯乙酯(Troc)；該反應係於作為有機溶劑之二甲亞碸中；於作為鹼之碳酸鉀之存在下；於85℃至125℃之溫度範圍；於該式(IV)之化合物與該式(III)之化合物間之0.85至1.25之初始莫耳比範圍進行；而獲得經保護之式(II)之化合物中間體：
及(b)進行該式(II)之化合物之N-去保護；而獲得該式(I)之化合物。
如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該保護基R^P為第三丁基氧基羰基(Boc)或甲苯磺醯基(Ts)。
如申請專利範圍第2項所述之方法，其中該保護基R^P為第三丁基氧基羰基(Boc)。
如申請專利範圍第1項所述之方法，其中於偶合步驟(a)之該式(IV)之化合物與該式(III)之化合物間之該初始莫耳比範圍係0.90至1.20。
如申請專利範圍第4項所述之方法，其中於偶合步驟(a)，該式(IV)之化合物與該式(III)之化合物間之該初始莫耳比範圍係0.95至1.10。
如申請專利範圍第5項所述之方法，其中於偶合步驟(a)，該式(IV)之化合物與該式(III)之化合物間之該初始莫耳比範圍係0.99至1.09。
如申請專利範圍第6項所述之方法，其中於偶合步驟(a)，該式(IV)之化合物與該式(III)之化合物間之該初始莫耳比為1.04。
如申請專利範圍第1項所述之方法，其中於偶合步驟(a)期間，該溫度範圍係90℃至120℃。
如申請專利範圍第8項所述之方法，其中於偶合步驟(a)期間，該溫度範圍係100℃至120℃。
如申請專利範圍第9項所述之方法，其中於偶合步驟(a)期間，該溫度範圍係105℃至115℃。
如申請專利範圍第10項所述之方法，其中於偶合步驟(a)期間之溫度為110℃。
如申請專利範圍第1項所述之方法，其中偶合步驟(a)之反應時間係於16小時至32小時之範圍。
如申請專利範圍第12項所述之方法，其中偶合步驟(a)之反應時間係於20小時至24小時之範圍。
如申請專利範圍第1項所述之方法，其中偶合步驟(a)隨後接著後續處理及單離步驟(a’)，該後續處理及單離步驟(a’)包含下列步驟：(a’-1)以水及以第一極性質子惰性有機溶劑稀釋反應混合物；(a’-2)相分離，及視需要地以水洗滌；(a’-3)溶劑從第一溶劑切換成第二極性質子惰性有機溶劑；(a’-4)藉由冷卻而再結晶；及 (a’-5)過濾；以獲得該式(II)之化合物。
如申請專利範圍第14項所述之方法，其中於稀釋步驟(a’-1)之該極性質子惰性有機溶劑為乙酸乙酯。
如申請專利範圍第14項所述之方法，其中於溶劑切換步驟(a’-3)之該極性質子惰性有機溶劑為乙酸異丙酯。
如申請專利範圍第1項所述之方法，其中偶合步驟(a)或後續處理及單離步驟(a’)隨後接著純化步驟(a”)，該純化步驟(a”)包含該式(II)之化合物於極性質子惰性有機溶劑之再結晶步驟。
如申請專利範圍第1項所述之方法，其中去保護步驟(b)係利用該式(II)之化合物與稀水性鹽酸溶液接觸而進行。
如申請專利範圍第18項所述之方法，其中該式(II)之化合物與鹽酸間之初始莫耳比範圍係6至10。
一種製備式(II)之化合物之方法：
其中R^P為選自於下列之保護基：苄氧基羰基(Cbz)、對-甲氧基苄基羰基(Moz)、第三丁氧基羰基(Boc)、9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)、乙醯基(Ac)、苄醯基(Bz)、苄基(Bn)、對-甲氧基苄基(PMB)、3,4-二甲氧基苄基(DMPM)、對-甲氧基苯基(PMP)、甲苯磺醯基(Ts)、及氯甲酸三氯乙酯(Troc)；該方法包含式(III)之6-氯-2-異丁基嘧啶-4-胺：
與式(IV)之N-經保護之N-甲基吖呾-3-胺反應：
該反應係於作為有機溶劑之二甲亞碸中；於作為鹼之碳酸鉀之存在下；於85℃至125℃之溫度範圍；於該式(IV)之化合物與該式(III)之化合物間之0.85至1.25之初始莫耳比範圍；而獲得該式(II)之化合物。