TW201113272A - Novel pyrimidine-and triazine hepcidine antagonists - Google Patents

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TW201113272A
TW201113272A TW099129457A TW99129457A TW201113272A TW 201113272 A TW201113272 A TW 201113272A TW 099129457 A TW099129457 A TW 099129457A TW 99129457 A TW99129457 A TW 99129457A TW 201113272 A TW201113272 A TW 201113272A
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Franz Durrenberger
Susanna Burckhardt
Peter Otto Geisser
Wilm Buhr
Felix Funk
Julia Marie Bainbridge
Vincent Anthony Corden
Stephen Martin Courtney
Tara Fryatt
Stefan Jager
Mark Peter Ridgill
Mark Slack
Christopher John Yarnold
Wei Tsung Yau
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Vifor Int Ag
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Description

201113272 六、發明說明： 【發明所屬气技術，域】 發明領域 本發明係有關於新賴的通式ω之海帕西㈣抗劑、包 含其專之樂學組成物及其等用於治療鐵代謝的障礙之用 途特別地以生^太性疾病有關的貧血(anaemia of chronic d職se (腳）和炎症貧血（AI))或是缺轉礙與缺鐵性貧 血° ^夕月，J才支*軒3 發明背景 鐵係幾乎所有生物體之一重要微量元素，且對於生長 及也液形成為特別重要的。鐵代謝之平衡主要係調整在自 老化的紅料之歧奴鐵时轉及十二指腸於食物中 之鐵的吸收。釋放的鐵係經由腸吸收，特別地經由特別之 運輸系統(DMT-1、輸鐵蛋白、運锇疋a 替5 “ 别载蛋自運鐵蛋白、運鐵蛋白受體）， 運輸至血流内’且傳遞至對應的組織及器官内。 :元素對於人體是非常重要的，尤其，對於氧之運輪、 氧之攝取、細胞功_如，粒㈣電子蝴， 於能量代謝。 取俊對 其係存在於酶、血紅 血黃素之形式儲藏或 人類身體平均含有4至5克的鐵， 素及肌紅蛋白，以及以鐵蛋白及含鐵 保存鐵。 士人大約—半之此鐵（大約2克）係以於紅血細胞内之血紅素 結合之血紅素鐵(haem ir〇n)的形式存在。因為此等紅2球 201113272 僅具有一有限壽命(7S_150天），新生者需連續不斷地形成， 且老舊者被去除（新的紅血球係以每秒超過2百萬個的速率 升y成）此咼再生也力係藉由巨嗟細胞達成，其間巨嗔細胞 係吞°巫性地吸收且細胞溶解老化的紅血球，且因而可循環 其内所含之鐵以供鐵代謝。紅血球生成所需之鐵量的大部 份，大約每天25 mg，係以此方式提供。 人類成年人每天之鐵需求係每天〇5與1 5mg之間，且 幼小的孩子與懷孕的婦女每纟需要2至㈣的鐵。每天之鐵 損失(舉例而& ’由於皮膚細胞及上皮細胞的脫落)係相對少 量的’而增加之_失發生鱗例而言^㈣血期間之婦 女。一般而t ’血液損失會大量降低鐵傾，因絲2毫升 之血液損失、力lmg之鐵。大約img之正常每天之鐵損失通常 於健康的人類成年人㈣每天之食物攝取峰代。鐵代謝 係經由吸收來調節’存在於食物巾之鐵之吸收速率係峨 12%之間’ 於缺鐵情況’吸收速率係最高達现。吸收速 率係藉由生物體以鐵需求及鐵儲備規格之函數㈣節。人 類生物體使用—價及三價之鐵離子二者。鐵⑽化合物傳統 上係溶解於胃内，設若夠酸的，且因而可供再吸收。 鐵之再吸收係於上小腸内之黏膜細胞發生。在此過程，三 價非錄素概舉—言，藉由高朗_(賴之十二指 婦細胞色素b)於腸細胞膜内 運輸蛋白質DMT1 (二價金屬 之還原成Fe2+，以致於其可藉由 運輸子1)運輸至腸細胞内。於 另-方面，血紅素鐵經由細胞膜未改變地通過進入腸細胞 内。於腸細胞内，鐵係以貯藏鐵貯存於鐵蛋白或經由運輸 201113272 蛋白質輸鐵蛋白釋放至血液内，與運鐵蛋白結合。海帕西 ί丁於此過程扮演一決定性的角色，因為其係鐵吸收之重要 調節者。藉由輸鐵蛋白運輸至血液内之二價鐵係藉由氧化 酶（藍胞漿素、亞鐵氧化鐵)轉化成三價鐵，其接而藉著運鐵 蛋白運輸至生物體内之相關位置（參見舉例而言： “Balancing acts: molecular control of mammalian iron metabolism”. M‘W. Hentze，Cell 117, 2004, 285-297。） 鐵的位準之調節係藉由海帕西汀來控制或調節。 海帕西汀係一於肝臟產生之肽激素。主要的活性形式 具有25個胺基酸（參見舉例而言：“Hepcidin，a key regulator of iron metabolism and mediator of anaemia of inflammation”. T. Ganz 5/ood 702, 2003, 783-8)，即使於胺 基端縮短之二形式’海帕西汀-22及海帕西汀-20，已被發 現。海帕西汀係經由腸及經由胎盤而作用於鐵的吸收作 用，以及自網狀内皮系統作用於鐵之釋放。於體内，海帕 西汀係自肝臟内之知道為前海帕西汀所合成，前海帕西汀 係藉由知道為HAMP基因所編碼。設若生物體被供應充分 的鐵及氧，形成更多的海帕西汀。海帕西汀，於小腸之黏 膜細胞及於巨嗟細胞，與輸鐵蛋白結合，且輸鐵蛋白藉此， 鐵傳統上係自細胞内部運輸至血液内。 運輸蛋白質輸鐵蛋白係一由57丨個胺基酸所組成的穿 膜蛋白質，其係形成及定位於肝臟、脾臟、腎臟、心臟、 腸及胎盤。特別地，輸鐵蛋白係定位於腸上皮細胞之基側 膜。以此方式結合之輸鐵蛋白因而引起鐵輸出至血液内。 201113272 於此情況下’最可能輪鐵蛋白係以Fe2+運輸鐵。若海帕西汀 與輸鐵蛋白結合，輪鐵蛋白被運輸至細胞内部且被毁壞， 、於鐵之自細胞之釋放接而幾乎完全被阻絕。設若輸鐵 蛋，經由雜时不活化，以致於貯存於黏膜細胞内之鐵 不月t*破旱走，鐵係以經由糞便之細胞自然脫落而損失。腸 内之鐵吸收m而係藉由海帕西、;了而降低^另―方面，設若 血清内之鐵含量降低’肝臟之肝細胞内之海帕西、;丁之製造 降低以致於較少之海帕西>、丁被釋放，以及因而較少之運 鐵素被不活化’允許大量之鐵可被運輸至血清内。 此外，輸鐵蛋白係顯著地定位於網狀内皮系統(RES)， 巨嗤細胞亦屬於網狀内皮系統。 海帕西汀於此在慢性發炎所受損之鐵代謝中扮演重要 角色’因為，特別地，介白素_6係於此等發炎的情況而增 加，導致海帕西汀的位準增加。結果，更多海帕西汀係與 巨噬細胞之輸鐵蛋白結合，造成鐵之釋放受阻絕，其最後 導致炎症貧血(ACD或AI)。 因為哺乳動物生物體不能主動排泄鐵，鐵代謝根本上 係藉由海帕西>丁自巨嗤細胞、肝細胞及腸細胞而經鐵之細 胞釋放而控制。 海帕西汀因而於功能性貧血具有重要的角色。於此情 況，即使鐵貯存為滿的，骨髓之用於紅血球生成之鐵需求 未被充份滿足。對於此之理由被假定為提高的海帕西汀濃 度，其特別地藉由阻絕輸鐵蛋白而限制自巨噬細胞之鐵運 輸，以及因而大大地降低藉由吞噬性地循環的鐵之釋放。 201113272 a西/T 5周節機制的障礙因而對於生物體之鐵代謝有 乍用舉例而言，設若海帕西汀之表現，舉例而言， 土因兵卩《而丈阻，此直接導致鐵之超載，知道為鐵貯存 疾病血色沉著症。 、。—方面，海帕西汀之過度表現，舉例而言由於發炎 、° 編°於慢性發炎’直接導致降低之血清鐵的位準。 ;广It’此會導致降低之血紅素含量、降低之紅血球 生產以及因而導致貧血。 ^ 。療之化療劑應用期間可以由於存在之貧血而相 、… 為藉由使用的化療則起之降低的紅血球形 成之狀態會因存在之貧血而進—步加重。 <另外的症候群包括疲勞、蒼自及集巾力喪失。 人真床症候群包括低血清鐵含量(血鐵過低）、低血紅竟 含量、低▲球比容_耐。啊)的位準及降低之紅血細肢 數目、降低之網狀紅血球’提高的可溶性運鐵蛋白受體值‘ 缺鐵障礙或鐵貧血慣例係藉由供應鐵而治療。以輔 代係藉由口服或藉由靜脈投藥鐵而實現。紅血球生長素及 其他刺激紅血較紅物質亦可㈣治療貧蚊促進紅女 細胞之形成。 會因慢性疾病，舉例而言慢性發炎疾病，造成之貧血 可以僅藉由此㈣㈣㈣方法來不適當絲^細胞介 素(特別地’發炎性細齡素)_地加冊«過程為基 礎之貧血松演顯著的角色。海帕西汀之過度表現係特別於 此等慢性發炎疾病中發生1及已知降低㈣形成紅血細 201113272 胞之鐵的可利用性。 因而對於海帕西汀媒介的貧血，特別是不能以慣用的 鐵取代來治療者’例如’因慢性發炎疾病造成者(acd及 AI)，之有效治療方法有一需求。 貧血係由於，尤其，前述的慢性發炎疾病，及營養不 良與低鐵飲食或不平衡之低鐵飲食習慣。貧血也由於降低 或差的鐵吸收而發生，舉例而言’歸因於胃切除或例如克 隆氏疾病（Crohn’s disease)的障礙。缺鐵亦可以因大量的血 損失而發生，舉例㈣，由於受傷、嚴重之經期流金或捐 血。增加之鐵需求亦知道會發生於青少年及兒童成長期及 懷孕婦女之。因為缺鐵不僅導致降低的紅血細胞形成，而 且會導致差的氧供應至生物體，其可轉致上述症候群， 例如，疲勞、蒼白及低落的集中力’且於青少年之中，甚 至導致認知發展之長期損傷，除已知慣用替代療法外之一 特別有效的療法亦於此方面係特別感興趣。 與海帕西灯或與輸鐵蛋白結合且因而抑制海帕西汀與 輸鐵蛋白之結合及因而避免輸鐵蛋白受海帕西汀而不活化 之化合物，或即使海帕西汀與輸鐵蛋白結合，避免海帕西 ί丁-輸鐵蛋白錯合物的内化作用，且因而避免輸鐵蛋白受海 帕西汀而不活化之化合物，-般可以海帕西汀拮抗劑予以 說明。 使用此等海帕西;丁拮抗劑通常也，舉例而言，藉由抑 制海帕西汀表現或藉由封阻海帕西汀，鐵蛋心互作 用，而使其可能直接作用於海帕西汀之調節機制，以及， 201113272 經由此方法，因而避伙阻自細胞巨—胞、肝細胞及黏 膜細胞經由運輸蛋白質輸鐵蛋白而進入血、、主 严 '月鬥之鐵運輸路 徑。此型海帕西汀拮抗劑或海帕西汀表 、 4衣現抑制劑因而代表 適合用於生產治療貧血_,特別是慢性發炎疾病之貧血 藥學組成物或藥物之物質。此等物質可用於治療此等障= 及形成之赫，因為其等直接影響於循環u紅素鐵= 巨噬細胞之釋放的增加，以及直接影變自 '' 、％逼之食物所 釋放的鐵之吸收作用。此型物質，海帕西 丨日四/丁表現抑制劑及 海帕西汀拮抗劑，因而可用於治療鐵代謝障礙舉例而丄 缺鐵性疾病、貧血，及貧血相關之疾病。 人 m符別地，此亦包 έ因急性或慢性發炎疾病（例如，舉例而tΛ * ,5ι,, 0月關卽疾病， 例如，類風濕性多關節炎或與發炎症候群有關之疾病成 之貧血。此類型的物質因此特別對於癌症，'β ^ 付别是結直腸 嘈、多發性骨髓瘤、卵巢及子宮内膜癌及
将邊腺癌，CKD t5 (慢性腎臟疾病第3 -5期）、C HF (慢性心臟衰蝎）、ra 性關節炎）、SLE(全身性紅斑性狼瘡）及IBd ’’’、 係特別有益的。 <性腸病） 先前技藝 對於鐵代謝之生化調節途徑具有抑制或支持功纹海 帕西汀拮抗劑或化合物根本上係自先前技藝得知的 舉例而言，WO 2008/036933說明了於鐵代謝的路徑之 非常早的階段對於細胞内之人類HAMP基因之表現具扣， 作用以及因而抑制由HAMP基因所編碼之海帕西、丁的y、 之雙股dsRNA。因而形成較少的海帕西汀，因 " 匕’海帕西 201113272 /丁不月b用於抑制輸鐵蛋白，且因此鐵可以藉由輸鐵蛋白而 無阻礙地自細胞運輸至血液内。 直接意圖降低海帕西汀的表現之另外的化合物係自u s 2005/020487得知，其揭露了具有穩定mF_a且因而導致海 帕西汀表現降低之化合物。 US 2007/004618係有關於siRNA，其對於海帕西汀 mRNA表現具直接抑制功效。 所有此等化合物或方法因而係起始於海帕西汀形成前 之鐵代謝的途徑且於早的階段降低其之—般形成。然而， 此外於先則技藝已知且揭露的物質及化合物，其等與於 體内已升y成之海帕西汀結合且因而抑制其對穿膜蛋白質輸 鐵蛋白之結合’以致於藉由海帕西汀來不活化輸鐵蛋白不 再是可能的1等化合物因而知道為海帕西汀拮抗劑，以 海帕西/7抗體為主之此族群的成員為特別了解的。揭露了 對海帕西，丁表現之作用之各種機制，舉例而言，使用反訊 息-RNA或DNA分子、核酶及抗海帕西汀抗體，之先前技藝 之文獻亦為已知的。此等係揭露於，舉例而言，Ep 1 392 345 中。 WO09/058797進一步揭露了抗海帕西汀抗體及其等用 於與人類海帕西汀_25之專一結合的用途，以及因而其等用 於低鐵位準，特別是貧血，之有療效的治療之用途。 作為海帕西汀拮抗劑且自海帕西汀抗體族群所形成之 另外的化合物係自EP 1 578 254、W008/097461、 US2006/019339、WO09/044284或WO09/027752得知。 201113272 此外，與輪鐵蛋白-1結合且因而活化輸鐵蛋白’以致 於其能促進鐵自細胞運輸至血清内之抗體亦為已知的。此 麵輸鐵蛋白體係自，舉例而言，us2〇〇伽Μ而 得知。 作用為海畅西;丁拮抗劑或抑制海帕西;丁的表現之所有 說明的化合物係相對高分子量之化合物，特別係主要藉由 基因工程所獲得之該等。 於鐵代謝扮演-角色且可具有抑制或促進功效之低分 子量化合物亦為已知的。 W⑽咖_此揭露了特定的三環狀化合物，其等 可特別用於治療鐵代謝障礙，例如，舉例而言，輸鐵蛋白 的障礙，此等化合物能藉由調節DMT]而經由抑制或活化 而作用。W⑽⑽請中之化合物被特別描述作為丽心 抑制劑，其意指其等可較佳用於涉及提高的鐵累積之疾病 或鐵貯存之疾病的情況下，諸如，A色沉著症。 調節DM™機制之低分子量化合物亦從WQG8/121861 知道。此絲特職及特定一麵料化合物，鐵超載 的障礙，舉例而言，以輸鐵蛋白障礙為基礎之治療亦被 特別揭露於此文。 此外，US2〇〇8/2343 84係有關於特定的用於治療鐵代謝 障礙’舉例而言’輸鐵蛋白障礙之某些二芳基及二雜芳基 化合物，其係藉由作為DMT]抑制劑，亦特別可用於治療 由於提高的鐵累積之障礙。然而，可使用於缺鐵症候群的 情況之可能的腹7^調節_亦㈣概略地被提及於此文 201113272 獻中。 相同者應用於WO08A51288，其揭露了作用於DMT-l 調節且因而可以使用於治療鐵代謝障礙之特定的芳香族及 雜芳香族化合物。 因而，作用於鐵代謝之於先前技藝揭露的低分子量化 合物係應用DMT-1調節機制，且特別揭示用於作為治療鐵 累積障礙或鐵超載症候群，例如，血色沉著症，之製劑。 以0奎喝琳酮（quinoxalinones)結構為基礎之化學化合物 迄今尚未揭露有關於鐵代謝的障礙之治療。此外，作用為 海帕西汀拮抗劑且因而適合用於治療鐵代謝的障礙之低分 子量化學結構尚未被揭露。 L發明内容3 目的 本發明的目的係要提供，特別地，化合物，其等能使 用於治療缺鐵障礙或貧血，特別地ACD與AI，以及其等作 用於鐵代謝，特別地如同海帕西汀拮抗劑，以及因而拮抗 且因此調節鐵代謝方面之海帕西汀-輸鐵蛋白的交互作 用。本發明的一個另外的目的，特別地，係要提供化合物， 其等係選自於低分子量化合物所構成的群組且通常可以藉 由比拮抗性海帕西汀-抑制性化合物，例如，可藉由基因工 程獲得的RNA、DNA或抗體，之更簡單的合成方法予以生 產。 發明概要 本發明人已經從作用為海帕西汀拮抗劑之喳哼啉酮的 12 201113272 群組之發現到特定的化合物。 本發明係有關於通式⑴的化合物 RVX丫丫 N^N (丨） R3 其中 X係選自於N或C-R1所構成的群組，其中 R1係選自於以下所構成的群組： -氫， _經基， -鹵素， _叛基， -磺酸殘基(-S03H)， -選擇性取代的胺基獄基(aminocarbonyl)， -選擇性取代的胺基磺醯基， -選擇性取代的胺基， -選擇性取代的烷基， -選擇性取代的醯基， -選擇性取代的烷氧基羰基， -選擇性取代的醯氧基， -選擇性取代的烷氧基， -選擇性取代的烯基， -選擇性取代的炔基， -選擇性取代的芳基， 13 201113272 -選擇性取代的雜環基； R2與R3為相同或不同的且為各自選自於以下所構成的 群組： -氫， _經基， -鹵素， _缓基， -磺酸殘基(-so3h)， -選擇性取代的胺基羰基， -選擇性取代的胺基磺醯基， -選擇性取代的胺基， -選擇性取代的烷基， -選擇性取代的醯基， -選擇性取代的烷氧基羰基， -選擇性取代的醯氧基， -選擇性取代的烷氧基， -選擇性取代的烯基， -選擇性取代的炔基， -選擇性取代的芳基， -選擇性取代的雜環基； Y係選自於以下所構成的群組： -氫 -經基， -鹵素，較佳為氣， 14 201113272 -選擇性取代的芳基氧基，較佳為苯氧基，以及 R4
I /N、r5 ★ I \ (*此處及隨後的說明中意指一假定的殘基之結合位置） 其中 R4與R5為相同或不同的且為各自選自於以下所構成的 群組： -氫， -選擇性取代的胺基， -選擇性取代的胺基羰基， -選擇性取代的烷基-，芳基-或雜環磺醯基， -選擇性取代的烷基， -選擇性取代的烯基， -選擇性取代的炔基， -選擇性取代的醯基， -選擇性取代的芳基， -選擇性取代的雜環基或是 -其中R4與R5,與其等所結合的氮原子一起，形成飽 和或未飽和、選擇性取代的3-至8-員環，其能選擇性地含有 另外的雜原子； 或是其之藥學上可接受的鹽類。 本發明進一步有關於，特別地，通用結構式(Γ)的化合物 15
R3 201113272 其中 X係選自於N或C-R1所構成的群組，其中 R1係選自於以下所構成的群組： -氫， -經基， -鹵素， _叛基， -磺酸殘基(-so3h)， -選擇性取代的胺基羰基， -選擇性取代的胺基磺醯基， -選擇性取代的胺基， -選擇性取代的烷基， -選擇性取代的醯基， -選擇性取代的烷氧基羰基， -選擇性取代的醯氧基， -選擇性取代的烷氧基 -選擇性取代的烯基， -選擇性取代的炔基， -選擇性取代的芳基， -選擇性取代的雜環基； 16 201113272 R2與R3為相同或不同的且為各自選自於以下所構成的 群組： -氫， -經基， -鹵素， _叛基， -磺酸殘基(-S03H)， -選擇性取代的胺基羰基， -選擇性取代的胺基磺醯基， -選擇性取代的胺基， -選擇性取代的烷基， -選擇性取代的醯基， -選擇性取代的烷氧基羰基， -選擇性取代的醯氧基， -選擇性取代的烷氧基， -選擇性取代的烯基， -選擇性取代的炔基， -選擇性取代的芳基， -選擇性取代的雜環基； R4與R5為相同或不同的且為各自選自於以下所構成的 群組： -氫， -選擇性取代的胺基， -選擇性取代的烷基-，芳基-或雜環磺醯基， 17 201113272 -選擇性取代的烷基， -選擇性取代的烯基， -選擇性取代的炔基， -選擇性取代的醯基， -選擇性取代的芳基， -選擇性取代的雜環基或是 -其中R4與R5,與其等所結合的氮原子一起，形成飽 和或未飽和、選擇性取代的3-至8-員環，其能選擇性地含有 另外的雜原子； 或是其之藥學上可接受的鹽類。 遍及本發明，以上提及的取代基基團係定義如下： 選擇性取代的烷基較佳包括： 直鏈或支鏈的烷基，其較佳地含有1至8個，更佳1至6 個，特別佳1至4個碳原子。於本發明的一具體例中，選擇 性取代的直鏈或支鏈的烷基亦可以包括烷基基團，其中較 佳1至3個碳原子係由對應的含氮、氧或硫雜類似基團所替 換。此意指，特別地，舉例而言，前述的院基殘基中之1或 多個亞曱基基團可以由ΝΗ、Ο或S所替換。 選擇性取代的烷基進一步包括環烷基，其較佳含有3至 8個，更佳5或6個，特別佳6個碳原子。 以上所定義的選擇性取代的烷基之取代基較佳包括選 自於，舉例而言，以下所構成的群組之1至3個相同或不同 的取代基：選擇性取代的環烷基，如以下所定義的，羥基， 鹵素，氰基，烷氧基，如以下所定義的，選擇性取代的芳 18 201113272 基氧基，如以下所定義的，選擇性取代的雜環基氧基，如 以下所定義的，羧基，選擇性取代的醯基，如以下所定義 的，選擇性取代的芳基，如以下所定義的，選擇性取代的 雜環基，如以下所定義的，選擇性取代的胺基，如以下所 定義的，氫硫基，選擇性取代的烷基，芳基或雜環磺醯基 (R-S〇2-)，如以下所定義的。 含有1至8個碳原子之烷基殘基的實例包括：甲基基 團，乙基基團，正丙基基團，異丙基基團，正丁基基團， 異丁基基團，二級丁基基團，三級丁基基團，正戊基基團， 異戊基基團，二級戊基基團，三級戊基基團，2-甲基丁基 基團，正己基基團，1-曱基戊基基團，2-甲基戊基基團，3-甲基戊基基團，4-甲基戊基基團，1-乙基丁基基團，2-乙基 丁基基團，3-乙基丁基基團，1,1-二甲基丁基基團，2,2-二 曱基丁基基團，3,3-二曱基丁基基團，1-乙基-1-曱基丙基基 團，正庚基基團，1-曱基己基基團，2-曱基己基基團，3-曱基己基基團，4-甲基己基基團，5-甲基己基基團，1-乙基 戊基基團，2-乙基戊基基團，3-乙基戊基基團，4-乙基戊基 基團，U-二曱基戊基基團，2,2-二甲基戊基基團，3,3-二 曱基戊基基團，4,4-二甲基戊基基團，1-丙基丁基基團，正 辛基基團，1-曱基庚基基團，2-曱基庚基基團，3-甲基庚基 基團，4-曱基庚基基團，5-曱基庚基基團，6-曱基庚基基團， 1-乙基己基基團，2-乙基己基基團，3-乙基己基基團，4-乙 基己基基團，5-乙基己基基團，1,1-二曱基己基基團，2,2-二甲基己基基團，3,3-二甲基己基基團，4,4-二曱基己基基 19 201113272 團，5,5-二曱基己基基團，1-丙基戊基基團，2-丙基戊基基 團，等等。含有1至6個碳原子，特別地曱基，乙基，正丙 基與異丙基之該等為較佳的。CrC4烷基，特別地，曱基， 乙基與異丙基為最佳的。 用1或多個雜類似基團，例如：-0---S-或-NH-，替 換所獲得的烷基基團之實例較佳地為該等，其中的1或多個 亞曱基基團係由-〇-所替換且形成1或多個醚基團，例如： 甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-曱氧基乙基，等等。依據本 發明，特別地聚醚基團，例如聚（乙烯氧基)基團，亦含括於 烷基的定義之内。 含有3至8個碳原子之環烷基殘基較佳包括：環丙基基 團，環丁基基團，環戊基基團，環己基基團，環庚基基團 與環辛基基團。環丙基基團，環丁基基團，環戊基基團與 環己基基團為較佳的。環戊基基團與環己基基團為特別佳 的。 本發明的意思，鹵素包括：氟、氯、溴與碘，較佳為 氟或氯。 由鹵素所取代且含有1至8個碳原子之直鏈或支鏈的烷 基殘基的實例包括： 氟甲基基團，二氟曱基基團，三氟曱基基團，氣甲基 基團，二氣甲基基團，三氯甲基基團，溴甲基基團，二溴 曱基基團，三溴甲基基團，1-氟乙基基團，1-氯乙基基團， 1-溴乙基基團，2-氟乙基基團，2-氣乙基基團，2-溴乙基基 團，1,2-二氟乙基基團，1，2-二氯乙基基團，1，2-二溴乙基 20 201113272 基團，2,2,2-三氟乙基基團，七氟乙基基團，1-敦丙基基團， 1氯丙基基ϋ ’ h臭丙基基團，2氟丙基基團，2氯丙基基 團’ 2_邊丙基基團，3遗丙基基團，3-氣丙基基團，3_漠丙 基基團，1，2·二氟丙基基團，u二氣丙基基團，u二漠 丙基基團’ 2,3·二氟丙基基團，2,3-二氣丙基基團，2,3_二 /臭丙基基團’3,3,3-二氣丙基基團，2,2,3,3,3_五氟丙基基 團，2-氟丁基基目，2_氯丁基基團，2_';臭丁基基團，4_氣丁 基基團’ 4-氣丁基基團，4_漠丁基基團，4,4 4_三氣丁基基 團，2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基基團，全氟丁基基團，2_氟戊基 基團，2-氣戊基基團，2_溴戊基基團，5_氟戊基基團，5_氣 戊基基團，5-溴戊基基團，全氟戊基基團，2-氟己基基團， 2-氯己基基團，2-溴己基基團，6_氟己基基團，6_氣己基基 團，6-溴己基基團，全氟己基基團，2_氟庚基基團，2_氣庚 基基團’ 2-漠庚基基團（bromoheptoyl)，7-氟庚基基團，7-氯庚基基團，7-溴庚基基團，全氟庚基基團，等等。氟烷 基、二氟烷基與三氟烷基為特別提及的，以及三氟曱基為 較佳的。 由鹵素所取代且含有3至8個碳原子之環烷基殘基的實 例包括：2-氟環戊基基團，2-氯環戊基基團，2-溴環戊基基 團，3-氟環戊基基團，3-氣環戊基基團，3-溴環戊基基團， 2-氟環己基基團，2-氣環己基基團，2-溴環己基基團，3-氟 環己基基團，3-氣環己基基團，3-溴環己基基團，4-氟環己 基基團，4-氯環己基基團，4-溴環己基基團，二·氟環戊基 基團，二-氣環戊基基團’二-溴環戊基基團，二-氟環己基 21 201113272 基團 基圈 基、 與三 ，二-氯環己基基團，二-溴環己基基團，三-氟環己基 ’三-氯環己基基團，三-溴環己基基團，等等。氯環烷 二氯環烷基與三氯環烷基以及氟環烷基、二氟環烷基 氟環烷基為特別提及的。 羥基-取代的烷基殘基之實例包括以上提及之含有！至 3個羥基殘基之烷基殘基，例如，舉例而言：羥基曱基、2-輕基乙基、3-羥基丙基，等等。 烷氧基-取代的烷基殘基之實例包括以上提及之含有 如下所定義的1至3個烷氧基殘基之烷基殘基，例如，舉例 而言：曱氧基甲基、乙氧基甲基、2-曱氧基乙烯，等等。 芳基氧基-取代的烷基殘基之實例包括以上提及之含 有如下所定義的1至3個芳基氧基殘基之烷基殘基，例如， 舉例而言，：苯氧基曱基、2-苯氧基乙基與2-或3-苯氧基丙 基，等等。2-苯氧基乙基為特別佳的。 雜環基氧基-取代的烷基殘基之實例包括以上提及之 含有如下所定義的1至3個雜環基氧基殘基之烷基殘基，例 如’舉例而言：》比啶-2-基氧基曱基、乙基或丙基，0比啶_3_ 基氧基甲基、乙基或丙基，噻吩-2-基氧基曱基、乙基或丙 基，嘍吩-3-基氧基甲基、乙基或丙基，呋喃-2-基氧基甲基、 乙基或丙基，咬喃-3-基氧基甲基、乙基或丙基。 醯基-取代的烷基殘基之實例包括以上提及之含有如 下所定義的1至3個醯基殘基之烷基殘基。 環烷基-取代的烷基基團之實例包括以上提及的烷基 殘基，其含有1至3個，較佳為1個（選擇性取代的）環烷基基 22 201113272 團，例如，舉例而言：環己基曱基、2-環己基乙基、2-或3-環己基丙基，等等。 芳基-取代的烷基基圑之實例包括以上提及的烷基殘 基，其含有1至3個，較佳為1個（選擇性取代的）芳基基團， 如以下所定義的，例如，舉例而言：苯曱基、2-苯乙基、 2-或3-苯丙基，等等，苯甲基為較佳的。也是特別佳的為烷 基基團，如以上所定義的，其係由經取代的芳基，如以下 所定義的，所取代的，特別地由ii素取代的芳基，例如特 別佳的為2-氣苯基曱基。 雜環基取代的烷基基團之實例包括以上提及的烷基殘 基，其含有1至3個，較佳為1個（選擇性取代的）雜環基基團， 如以下所定義的，例如，舉例而言：2-吡啶-2-基-乙基、2-°比咬-3-基-乙基、π比α定-2-基-曱基、。比咬-]-基-曱基、2-。夫喃 -2-基-乙基、2-π夫喃-3-基-乙基、咬喃-2-基-甲基、咬喃-3_ 基-曱基、2-°塞吩-2-基-乙基、2-°塞吩-3-基-乙基、°塞吩-2-基 -曱基、噻吩-3-基-曱基、2-嗎福啉基乙基、嗎福啉基曱基。 胺基-取代的烷基殘基之實例包括以上提及的烷基殘 基，其含有1至3個，較佳為1個（選擇性取代的）胺基基團， 如以下所定義的，例如，舉例而言：曱基胺基曱基、甲基 胺基乙基、曱基胺基丙基、2-乙基胺基曱基、3-乙基胺基曱 基、2-乙基胺基乙基、3-乙基胺基乙基》等等。 特別佳的為炫基基團，如以上所定義的，其係由經取 代的胺基，如以下所定義的，所取代的，特別地由經選擇 性取代的芳基-或雜環基予以取代之胺基基團所取代的，例 23 201113272 如特別佳的為6_三氟曱基-吡啶-2-基-胺基曱基、5-三氟曱基 比咬-2-基-胺基曱基、4-三氟曱基-吡啶-2-基-胺基曱基、3-三氟甲基-吡啶_2_基-胺基甲基、6-三氟甲基-吡啶-3-基-胺基 甲基、5-三氟曱基_〇比啶_3_基-胺基曱基、4-三氟曱基-吡啶 -3_基-胺基曱基、2-三氟曱基-吡啶-3-基-胺基甲基、2-[6-三 I曱基-吡啶-2-基-胺基]乙基、2-[5-三氟曱基-吡啶-2-基-胺 基]乙基、2-[4-三氟曱基-吡啶-2-基-胺基]乙基、2-[3-三氟曱 基_〇比。定_2-基-胺基]乙基、1_[6_三H甲基-«比。定-3-基-胺基] 乙基、2-[5·三氟甲基-0比啶-3-基-胺基]乙基、2-[4-三氟曱基 -n比。定-3-基-胺基]乙基、2_[2_三氟曱基_0比0定_3基_胺基]乙 基。 特別佳的為2-[5-三氟曱基-吡啶-2-基·胺基]乙基：
氧基基團， 氧基基團， 選擇性取代的烷氧基包括選擇性取代的烷基_〇_基 團’其中可以參考前述之炫基基®的定義。較佳的烧氧基 基團為含有多至6個碳原子之直鍵或支鏈的烧氧基基團，例 如.曱氧基基®，乙氧基基團，正丙基氧基基團異丙基 正丁基氧基基團，異丁基氧基基團，二級丁基 三級丁基氧基基團正戊基氧基基團，異戊基
24 1 '[4-三氟曱基-吼啶_1_基_胺基]乙基： 201113272 氧基基團，一級戊基氧基基團，三級戊基氧基基團，2_甲 基丁氧基基團，正已基氧基基團，異己基氧基基團，三級 己基氧基基團，二級己基氧基基團，2_甲基戊基氧基基團， 3-甲基戊基氧基基團，i_乙基丁基氧基基團，2_乙基丁基氧 基基團，1，1-二甲基丁基氧基基團，2,2二甲基丁基氧基基 團’ 3,3-二甲基丁基氧基基團’卜乙基小甲基丙基氧基基 團’以及魏基氧録團，例如：環戊餘基基團或環己 基氧基基®。甲氧基基®，乙氧基基®，正丙基氧基基團， 異丙基氧基基團，正了基氧基基團，異丁基氧基基團，二 級丁基氧基基團及三級丁基氧基基®，為較佳的。甲氧基 基團為特別佳的。 選擇性取代的芳基氧基包括選擇性取代的芳基办基 團，其中有關於芳基基團的定義可以參考下列的選擇性取 代的芳基之定義。較佳的芳基氧祕®包括5·員煞員芳基 基團，其中苯氧基，其可以被選擇性取代的，為較佳的。 選擇性取代的雜環基氧基包括選擇性取代的雜環基 二基團，：中有關於雜環基基團的定義可以參考下列的雜 二土之疋義。較佳的雜環基氧基基團包括飽和或未飽和 ^如，方她姻6_員_編跡其中齡2_ =其:定I基氧基，I基氧基•邮 吱喃-2-基氧基與吱。南_3_基氧基為較佳的。 乳 遍及本發明之性取代_基較佳包括： :=T之直鍵或―嫌8個 讀基，其可續料丨至_目„不同的取代 25 201113272 基所選擇性取代，例如··經基、較或環氧基。實例包括： 乙稀基、1·甲基乙烯基、烯丙基、丨_丁稀基、異丙稀基、環 丙烯基、環丁稀基、環㈣基、環己絲。乙烯基或稀丙 基為較佳的。 遍及本發明，選擇性取代的炔基較佳包括： a有2至8個;ε反原子之直鏈或支鏈的炔基以及含有$至8 個碳原子之環炔基，其可以較佳由1至3個相同或不同的取 代基所選雜取代。有祕選雜減·基的定義參考 含有多於-個碳原子之選擇性取代眺基之前述的定義， 包含至少-個三鍵之選擇性取代的快。實例包括：乙 炔丙炔了快、戊快及其等之選擇性取代的變異體，如 以上所義的。乙炔與選擇性取代的乙快為較佳的。 遍及本發明，選擇性取代的芳基較佳包括： 含有6至14個碳原子之芳香煙殘基(除了可能的取代基 之碳原子之外），其可以為單環或雙環的且可以較佳由〗至3 個相同或不同的取代基所選擇性取代，該等取代基係選自 於經基，鹵素，如以上所定義的，氰基，選擇性取代的胺 基，如以下所定義的，氫硫基，選擇性取代的烷基，如以 上所定義的，選擇性取代的醯基，如以下所定義的，以及 選擇性取代的烷氧基，如以上所定義的，選擇性取代的芳 基氧基，如以上所定義的，選擇性取代的雜環基氧基，如 以上所定義的，選擇性取代的芳基，如本文所定義的，選 擇性取代的雜環基(heterocyclylyl)，如以下所定義的。含有 6至14個碳原子之芳香烴殘基，包括，舉例而言：苯基、萘 26 201113272 基、菲基與蔥基，其可以選擇性地由1至3個相同或不同的 殘基所單一或多重地取代。選擇性取代的苯基為較佳的， 例如，函素取代的苯基。 烧基-取代的芳基基團之實例較佳包括：芳基，如以上 所說明的，其係由含有1至8個，較佳為丄至々個碳原子之直 鍵或支鏈的炫基所取代的，如以上所說明的。甲笨曱酿其 為較佳的燒基芳基。 經基-取代的芳基基團之實例較佳包括：芳基，如以上 所說明的，其係由1至3個羥基殘基所取代的，例如，舉例 而言：2-羥基苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、2,4_二經基 苯基、2,5- —-經基本基、2,6-一-經基苯基、3,5-二_經基苯 基、3,6-二-羥基苯基、2,4,6-三-羥基苯基，等等。2羥基苯 基、3-經基苯基及2,4-二-經基苯基為較佳的。 鹵素取代的芳基基團之實例較佳包括：芳基，如以上 所說明的’其係由1至3個鹵素原子所取代的，例如，舉例 而言：2-氯-或氟苯基、3-氯-或氟苯基、4-氣-或氟笨基、2 4_ 二-(氯-及/或氟)苯基、2,5-二-(氯-及/或氣)苯基、2，卜二_(氣 -及/或氣)苯基、3,5-二-(氣-及/或氣)苯基、3,6-二-(氣·及/或 氟)苯基、2,4,6-三-(氣-及/或氟)苯基，等等。2-氟苯基、3_ 氟苯基及2,4-二-氟苯基為較佳的。 環氧基取代的芳基基團之實例較佳包括： 芳基’如以上所說明的’其係由1至3個環氧基殘基所 取代的’如以上所說明的，例如較佳為2-曱氧基苯基、3-曱氧基苯基、4-曱氧基苯基、2-乙氧基苯基、3-乙氧基苯基、 27 201113272 4-乙氧基苯基、2,4-二-甲氧基苯基，等等。 羥基-及環氧基-取代的芳基基團之實例較佳包括：芳 基，如以上所說明的，其係由1至2個環氧基殘基所取代的， 如以上所說明的，及由1至2個甲氧基殘基所取代的，如以 上所說明的^ 2-羥基-5-曱氧基苯基為較佳的。 遍及本發明，選擇性取代的雜環基較佳包括： 脂肪族、飽和或未飽和的雜環5_至8_員環殘基，其含有 選自於N、〇或8之丨至3個，較佳為丨至2個雜原子，以及其 可以較佳由1至3個取代基所選擇性取代的，其中有關於可 月包的取代基可以參考可能的烷基取代基之定義。5_員或6_ 員飽和或未飽和的、選擇性取代的雜環之殘基為較佳的， 例如：四氫吱喊-2-基、四氫咬喃_3•基、四氫_。塞吩_2_基、 四氫-。塞吩_3_基’⑽基”比„各。定_2•基、吼略咬_3_基、 嗎福啉小基、嗎福啉-2-基、嗎福啉_3_基、♦定-卜基_、 略咬-2-基-、4。定-3-基…娘。定+基…底喷]•基、旅讲冬 基、四氫哌喃_2-基、四氫哌喃·3邊、四氫哌喃_4_基，等等， 其可以選擇性與芳香族環縮合。 〜擇性取代的雜環基亦包括含有之殘基4 至9環個碳原子之雜芳香煙’其等同時較佳含有⑴個相同 或不同的來自雜原子於環内，以及因而較佳地 形成5-至12-員雜方香族之殘其 土其可以較佳為單環的但也 可以為雙交圭的芳香族雜環之殘基包括：㈣基(例 如：献基、齡3_基與心心基）吻定基_N氧化物、 射基、“基、°㈣基、。塞吩基L t各基“比 28 201113272 。坐基、咪唾基、°塞°坐基、噚嗤基或異nf唾基、吲n井基、。引 哚基、苯并[b]噻吩基、苯并[b]呋喃基、吲唑基、喳啉基、 異喳琳基、°奈啶基(naphthyridinyl)、喳唑琳基。5-員或6-員 芳香族雜環，例如’舉例而言：。比咬基，特別地<!比咬_2_基， 吡啶基-N-氧化物、嘧啶基，嗒讲基，呋喃基及噻吩基為較佳 的。 如本發明的雜環基之殘基可以較佳為由1至3個相同或 不同的取代基所取代的，其係從以下選擇的，舉例而言： 經基，ii素，如以上所定義的，氰基，胺基，如以下所定 義的’氫硫基，烧基’如以上所定義的，酸基，如以下所 定義的，和環氧基’如以上所定義的，芳基氧基，如以上 所定義的，雜環基氧基’如以上所定義的，芳基，如以上 所定義的’雜環基，如本文所定義的。 雜環基較佳包括：四氫呋喃基、u比洛咬基、嗎福琳基、 哌啶基或四氫哌喃基、吡啶基、咣啶基_N_氧化物、嘧啶基、 °荅啡基、吡畊基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪 唑基、噻唑基、崎唑基或異噚唑基、吲畊基、吲哚基、苯 并[b]噻吩基、苯并[b]呋喃基、吲唑基、喳啉基、異喳琳基、 。奈°定基、喳唑啉基、喳噚唑琳基(qUin〇xaz〇linyl)。5_員或6_ 員雜環，例如，舉例而言，：嗎福啉基與芳香族雜環，例 如，舉例而言：吡啶基、吡啶基-N_氧化物、嘧啶基、嗒_ 基、呋喃基與噻吩基，以及喳啉基與異喳啉基為較佳的。 嗎福啉基、呲啶基、嘧啶基與呋喃基為較佳的。特別佳的 雜環基包括：嗎福啉基、吡啶基(例如，吡啶_2_基、吼咬 29 201113272 基、吡啶-4-基）、嘧啶基(例如，嘧啶_2基與嘧啶j美）、吡 讲-2-基，嚷吩基(例如，。塞吩_2_基與嘆吩_3基）以及=喃基 (例如’ σ夫喃-2-基與。夫喃_3_基）。 烧基取代的雜環基基團之實例較佳包括：雜環基，如 以上所說明的，其係由直鏈或支鏈的、選擇性取代的烷基 所取代，其含有1至8個，較佳為1至4個碳原子，如以上所 說明的。甲基吡啶基、三氟f基吡啶基(特別地3_或4-三氟 曱基。比咬-2-基）、曱基呋喃基、甲基嘧啶基、甲基吡咯基與 曱基喳啉基(特別地2-甲基喳啉-6-基)為較佳的：
羥基取代的雜環基基團之實例較佳包括：雜環基，如 以上所說明的，其係由1至3個羥基殘基所取代的，例如， 舉例而言：3-羥基°比。定基、4-羥基吼咬基3-羥基呋喃基、2-羥基嘧n定基5-經基嘧咬基、3-羥基》比洛基、3,5-二-羥基》比 啶基、2,5-二•羥基嘧啶基，等等。 烧氧基取代的雜環基基團之實例較佳包括： 雜環基，如以上所說明的，其係由1至3個烷氧基殘基， 如以上所說明的，所取代，例如，較佳為3-烷氧基吡啶基、 4-烷氧基吡啶基、3-烷氧基呋喃基、2-烷氧基嘧啶基5-烷氧 基嘧啶基、3-烷氧基吡咯基、3,5_二-烷氧基吡啶-2-基、2,5-二-烷氧基嘧啶基，等等。 選擇性取代的醯基於此且在下文包括：甲醯基 30 201113272 (_CH(=0)) ’選擇性取代的脂肪族醯基（烷醯基=烷基_c〇， 其中有關於烷基基團可以參考選擇性取代的烷基之前述的 定義），選擇性取代的芳香族醯基(芳醯基=芳基_c〇_，其中 有關於絲基m可以參考麟性取代的芳基之前述的定義) 或是雜環醯基(雜環基(heterocycloyl)=雜環基_c〇_，其中有 關於雜環基基團可以參考選擇性取代_環基之前述的定 義）。雜芳香族醯基=雜醯基_c〇_為較佳的。 選擇性取代的脂肪族醯基（烷醯基）較佳包括：。至。 烧酿基’例如：曱酿基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁 醯基、戊醯基、異戊醯基、三甲基乙醯基、己酿基，等等。 經取代的脂肪族醯基之實例包括，舉例而言：選擇性 芳基-取代的或雜環基·取韻c2m6舰基，其巾有關於芳 基可以參考芳基之前述的定義，雜環基與^至⑽酿基， 例如：苯基乙醯基、嘴吩_2_基·乙酿基“塞吩_3备乙酿基、 吱。南-2-基·乙醯基”夫喃_3_基_乙醯基、2_或3_苯基丙醯基、 2-或3』塞％ .2-基-丙酿基、2_或3•嚷吩冬基.丙酿基、2或3_ 夫南-2-基丙醯基、2_或3_吱喃_3_基_丙醯基，較佳為嗔吩_2_ 基-乙醢基。 選擇性取代的芳香族酿基（芳酿基）包括：C6至C10芳醯 基’例如：苯曱醯基、曱苯曱酿基、t曱醯基，等等。 選擇1·生取代的雜料_基(雜絲基)包括，特別地： Q至ClG雜芳醯基，例如，料甲醯基(fur腦yl)、t定曱醯 基(pyridinoyl)，等等。 遍及本發明，選擇性取代的胺基較佳包括：胺基、單 31 201113272 ，二烧基絲、單或二芳基胺基、（咏基)(n•芳基)胺基、 單或二雜環基絲、（喊基)(_)職、（n_芳基)(n_ Μ基)胺基、單或二酿基絲，料，其巾有關於烧基、 芳基、雜《及g!射財考選雜取代眺基、選擇性 取代的芳基、選擇性取代_環基及轉性取代賴基之 對應的前述解釋，錢姉代的縣於此情況下較佳包括 芳基-或雜環基··取代的烷基。 单或二烧基胺基包括，特別地：直鏈或支鏈的單或二 烧基胺基，其含有1至8個，較佳為1至4個飽和或未飽和的 碳原子’如以上說__擇性取代的，於各撤基基團 内特別地甲基胺基、二曱基胺基、乙基胺基，其中該烧 基基團可以較佳由1個取代基所取代。 單或二芳基胺基包括，特別地：具有3_至8員，較佳為 員至6員^•基殘基之單或一芳基胺基，如以上說明的經選 擇性取代的，特別地苯基胺或二苯基胺，其中該芳基基團 可以由1或2個取代基所選擇性地取代。 (N-烷基)(N-芳基)胺基說明了特別地經取代的胺基，其 係於每個情況下於氮原子處由一烷基殘基與由一芳基殘基 所取代的，特別地，（N_曱基)(N苯基)胺基。 單或二雜環基胺基包括，特別地：具有3-至8-員，較佳 為5-員至6-員雜環基殘基之單或二雜環基胺基，如以上說明 的經選擇性取代的，特別地吡啶基胺基或二吡啶基胺基。 (N-烧基)(N-雜環基)胺基說明了，特別地，經取代的胺 基，其係於每個情況下於氮原子處由一烷基殘基與由一雜 32 201113272 環基殘基所取代的。 (N-烷基)(N-雜環基)胺基說明了，特別地，經取代的胺 基，其係於每個情況下於氮原子處由一芳基殘基與由一雜 環基殘基所取代的。 單或二醯基胺基包括，特別地，經取代的胺基，其係 由1或2個醢基殘基所取代的。 有關於烧基、芳基、雜環基及醯基，可以參考選擇性 取代的烧基、選擇性取代的芳基與選擇性取代的雜環基及 選擇性取代的醯基之對應的前述解釋。 選擇性取代的胺基進一步包括一較佳取代的亞甲基胺 基基團：
R
_/)~R *—N ，其中R於此情況下為一有機基團及/或氫分 別地’特別地R6與R7，如以下所定義的。於此情況下，r 為較佳為氫及/或選擇性取代的烷基-、芳基_或雜環基基 團’其於每個情況下係如以上所定義的。於此情況下，其 為特別佳的，設若R為氫及一選擇性取代的芳基基團或R為 選擇性取代的烷基基團及/選擇性取代的芳基基團，例 如，舉例而言：
於尺5的意義上，該選擇性取代的胺基基團，如以上所 33 201113272 說月的，與其所結合的氮原子一起，較佳 代的肼基團（姻卿），例如肼基，選擇性取代^擇性取 基肼基基_H_NHR或·NR2)，_ : 基肼、亞甲基肼(-NH-N=CR2)，乙基肼，丙基胼，等等，或 是(選擇性取代的）芳基-及/或雜環基肼基，例如，舉例而言 (選擇性取代的）苯肼(-NH-NH-苯基）。 選擇性取代的胺基基團為特別佳的：胺基、二苯基胺
R Λ—p 基、（Ν-甲基)(ν苯基)胺基以及式*_Ν 之胺基基團係如 以上所定義的，較佳於此情況下為其中R表示氫、選擇性取 代的烧基基團或選擇性取代的芳基基團之該等，特別地： 2-經基-本基-亞曱-(Ε或Ζ)-基]-胺基(2-hydroxy-phenyl-meth-(E or Z)-ylidene]-amino):
(3 -經基-苯基)-亞甲-(E或Z)-基]-胺基：
1-(2,4-二羥基-苯基)-亞甲_(e或Z)-基]-胺基 *
34 201113272 ^(2-羥基-5-甲氧基-苯基)-亞甲-(E或Z)-基]-胺基：
<4-氟苯基)-亞乙-(E或Z)-基胺基： CH. CH
遍及本發明，選擇性取代的胺基羰基表示選擇性取代 的胺基-CO-，其中有關於選擇性取代的胺基的定義可以參 考前述的定義。選擇性取代的胺基羰基較佳表示選擇性取 代的胺甲醯基(h2n叫，例如：H2NC〇_、單或二炫基胺基 幾基叫烧基)N-CO-或(貌基別-叫、單或二芳基胺基料 (H(芳基)N_Cq_⑽基)2⑽_)或單或：雜環基胺基幾基 (H(雜絲)N.CQ__環基)2N叫其中有關於絲、二 =雜絲的定義可以參考選擇性取代的烧基、芳基或雜 J哀基之m述的解釋。 避汉尽發明 、，取代的胺基磺醯基表示選擇性取 其中有關於選擇性取代的胺基的定義可以 "疋義。選擇性取代的胺石黃酿基(H2N_s〇2_)，例 二，胺確醯基(咖scv)或單或二燒基胺基績酿基（烧 ί:2趣師其中可以參麵擇'_的烧基之前 述的解釋，有關於烷基的定義。 35 201113272 選擇性取代的烷基-、芳基-或雜環磺醯基(r-so2-，其 中R為選擇性取代的烷基、選擇性取代的芳基或選擇性取代 的雜環基，各個係如以上所定義的）進一步較佳表示甲基石黃 醯基、乙基磺醯基、苯基磺醯基、甲苯基磺醯基或苯曱基 石黃臨基。 選擇性取代的烷氧基羰基(R〇(〇=)C-)包括以上提及的 選擇性取代的烷氧基，有關於環氧基的定義。 選擇性取代的醯氧基(R-C(=0)-0-)包括以上提及的選 擇性取代的醯基，有關於醯基的定義。 L實方包方式 較佳實施例之詳細說明 於一較佳具體例中，式(I)的化合物具有下列定義的取 代基： X具有N或C-R1的意義，其中 R1係選自於以下所構成的群組： -氫， -鹵素， -選擇性取代的胺基， -選擇性取代的烷基， -選擇性取代的烷氧基 -選擇性取代的芳基， -選擇性取代的雜環基； R2與R3為相同或不同的且為各自選自於以下所構成的 群組： 36 201113272 -氫， -鹵素， -選擇性取代的胺基， -選擇性取代的烷基， -選擇性取代的烷氧基， -選擇性取代的芳基， -選擇性取代的雜環基； R4與R5為相同或不同的且為各自選自於以下所構成的 群組： -氫， -選擇性取代的胺基， -選擇性取代的烷基， -選擇性取代的芳基， -選擇性取代的雜環基或是 -R4與R5與其等所結合的氮原子一起，形成飽和或未 飽和、選擇性取代的5-至6-員環，其能選擇性地含有另外的 雜原子。 於一另外的更佳具體例中，式(I)的化合物具有下列定 義的取代基： X具有N或C-R1的意義，其中 R1係選自於以下所構成的群組： -氫， -鹵素， -選擇性取代的烷基， 37 201113272 -選擇性取代的烷氧基 -選擇性取代的芳基， -選擇性取代的雜環基； R2與R3為相同或不同的且為各自選自於以下所構成的 群組： -氫， -鹵素， -選擇性取代的胺基， -選擇性取代的烷基， -選擇性取代的芳基， -選擇性取代的雜環基； R4與R5為相同或不同的且為各自選自於以下所構成的 群組： -氫， -選擇性取代的胺基， -選擇性取代的烷基， -選擇性取代的芳基， -選擇性取代的雜環基或是 -R4與R5與其等所結合的氮原子一起，形成飽和或未 飽和、選擇性取代的5-至6-員環，其能選擇性地含有1至2 個另外的雜原子。 於一另外的更佳具體例中，式(I)的化合物具有下列定 義的取代基： X具有N或C-R1的意義，其中 38 201113272 R1係選自於以下所構成的群組： -氫， -鹵素， -選擇性取代的烷基， -選擇性取代的烷氧基， R2與R3為相同或不同的且為選自於以下所構成的群 組： -氫， -選擇性取代的胺基， -選擇性取代的烷基， -選擇性取代的雜環基， R4與R5為相同或不同的且為各自選自於以下所構成的 群組： -氫， -選擇性取代的胺基， -選擇性取代的烷基； -選擇性取代的雜環基；或 R4與R5與其等所結合的氮原子一起，形成飽和或未飽 和、選擇性取代的5-至6-員環，其能選擇性地含有1至2個另 外的雜原子。 於通式(I)以及(Γ)的另外的較佳具體例中，於每個情況 下各別的取代基具有下列的定義： 1. Y具有—NR4R5的意義。 2. X具有N的意義以及R2、R3、R4與R5具有以上所說明 39 201113272 之具體例之一者的意義。 3. X具有C-R1的意義以及R1係選自於以下所構成的群 組： 〇氫， 〇 鹵素， 〇選擇性取代的烷基， 〇選擇性取代的烷氧基， 以及R2、R3、R4與R5具有以上所說明之具體例之一者 的意義。 4. R2與R3為相同或不同的且為選自於以下所構成的群 組： 〇氫， 〇選擇性取代的胺基， 〇選擇性取代的烷基， 〇選擇性取代的雜環基， 以及X'R1、R4與R5具有以上所說明之具體例之一者的 意義。 5. R4與R5為相同或不同的且為各自選自於以下所構成 的群組： 〇氫， 〇選擇性取代的胺基； 〇選擇性取代的烷基； 〇選擇性取代的雜環基；或 R4與R5與其等所結合的氮原子一起，形成飽和或未飽 40 201113272 和、選擇性取代的5-至6-員環，其能選擇性地含有丨至2個另 外的雜原子 以及x、Rl、R2與R3具有以上所說明之具體例之一者的 意義。 於的較佳具體例中通式⑴，於每個情況下各別的取代 基具有下列的定義： X表不N或C-Ri，其中R1係選自於以下所構成的群組： -氫， -鹵素’尤其是氯， -選擇性取代的烷基，特別地直鏈或支鏈的烷基，如
以上所絲的，特別地較佳為曱基，以及，其可以由（選擇 11取代的，舉例而言：烧基素-及/或環氧基-取代的) 芳基所選擇性地取代的，如以上所定義的，特別地由選擇 I·生烷基-、_素-及/或環氧基_取代的芳基所取代之烷基，例 如.苯曱基，ii素-、烧基-及/或環氧基取代的苯甲基，例 如，舉例而言，：
41 201113272
較佳為2-氟苯基曱基：
F (*於此且在下文代表於 結合位置）； 丨月况下之R1的殘基之分別的 或是 -選擇性取代的烷氧基， 特別地甲氧基， 則如：異丙氧基，曱氧基， R2係選自於以下所構成的鮮組： -氫， 、. -鹵素’例如氯， 選擇性取代的烧基，特別 ,符別地，直鏈或支鏈的烷基， 上所疋義的，其可以選擇 的，甲基是特難的；4破取代的，如以上所說明 W獅性取代的烧氧基，特別地，由選擇性取代的芳 基所取代之烷氧基’例如 42 201113272
-選擇性取代的胺基，此胺基、單或二烷基胺基，例 如’異丙基胺基，特別地胺基(-NH2); -選擇性取代的雜環基，特別地脂肪族雜環基，如以 上所說明的，其中嗎福啉基，特別地嗎福啉-4-基：
為較佳的 R3係選自於以下所構成的群組： -氫， -選擇性取代的烷基，特別地直鏈或支鏈的烷基，如 以上所定義的，其可以選擇性被取代的，如以上所說明的， 例如，胺基曱基與甲基，甲基是特別佳的； -選擇性取代的胺基，特別地二芳基胺基，其中芳基 可以選擇性被取代的，如以上所說明的，二苯基胺為較佳 的，或是(N-烷基)(N-芳基)胺基，其中烷基與芳基可以選擇 性被取代的，如以上所說明的，（N-甲基)(N-苯基)胺基為較 佳的；或是 -選擇性取代的芳基，例如苯基 -選擇性取代的雜環基，特別地脂肪族雜環基，如以 上所說明的，其中嗎福啉基，特別地嗎福啉基-4-基： 43 201113272 ，為較佳的，或是選擇性取代之未飽和的及/或 芳香族雜環基，如以上所說明的，例如選擇性取代的特別 地含氮的雜環基，例如
其中吡啶基，特別地2-吡啶基
為特別佳的； R4與R5為相同或不同的且代表： -氫(較佳地任一R4或R5為氫，或是二者均為氫）， -選擇性取代的烷基，特別地直鏈、支鏈的及/或環狀 烷基，如以上所定義的，特別佳的為曱基，乙基，正丙基， 異丙基 44 201113272 為特別佳的（ 正丁基，異丁基（ 環丙 環己基甲基（
以及其等可以選擇性 基甲基（ 被(選擇性取代的）胺基所取代的，如以上所定義的，其中特 別地被（選擇性取代的）芳基-或是雜環基-取代的胺基所取 代的烷基為較佳的，特別地苯曱基、苯乙基、苯丙基
丨、羥基苯乙基(例如 HO 2-(5-三氟曱基-吡啶-2-基胺基]乙基：
N—7 以及 2-(4-三氟甲基-吡啶-2-基胺基]乙基： CF,
-選擇性取代的胺基，例如選擇性取代的醯胺基基 團，例如：
Ο OH 45 201113272 較佳地單一或雙重取代的亞甲基胺基基團·· ，其中於此情況下u分別地為—有機基團 及/或為氫，特別敝⑽7,如以下所定義的。睐佳地為 錢/或1擇性取代祕基絲基團，其於 母個情況下係如以上所定義的。於此情況下，以下為特別 佳的’設敍為氫及-選擇性取代的芳基基團或是r為一選 擇性取代的絲基ϋ及-選擇性取代的芳基基團 ，例如， 舉例而言：
關於R5之特別佳的選擇性取代的胺基基團： 羥基-苯基-亞甲-(Ε或Ζ)-基]-胺基：
Ν—，
(3-羥基-苯基-亞f-(E或Ζ)-基]-胺基：
1-(2,4-二經基-苯基)-亞Τ-(Ε或Ζ)-基]-胺基： 46 201113272
1-(2-羥基-5-曱氧基-苯基)-亞甲-(E或Z)-基]-胺基：
，或是 1-(4-氟苯基)-亞乙-(E或Z)-基胺基：
* -選擇性取代的雜環基，特別地芳香族雜環基，如以 上所說明的，其中特別地喳啉基或烷基-取代的喳啉基，例 如5-甲基喳啉基為較佳的； -選擇性取代的醯基，特別地脂肪族或芳香族醯基， 例如，乙醯基、苯曱醯基， -選擇性取代的烷基-或芳基磺醯基、甲基磺醯基、苯 基績酿基’ -選擇性取代的胺基羰基，例如單或二烷基及/或芳基 胺基羰基，例如 47 201113272
或是 -R4與R5與其等所結合的氮原子一起，形成飽和或未 飽和、選擇性取代的5-至6-員環，其能選擇性地含有1至2 個另外的雜原子，特別地R4與R5較佳地與其等所結合的氮 原子一起，形成飽和或未飽和，例如，芳香族5-至6-員環雜 環基環，特別地選擇性取代的吡唑基，咪唑基，三唑基； 0辰。定基，嗎福琳基，°底11井基，例如，4-甲基。辰讲基，'*比"各 啶基。R4與R5—起形成下式之殘基為特別佳的：
於特別佳的變異體方面，R4為氫及R5為異丙基。 特別佳的通式(I)的化合物係顯示於下列的表中： 48 201113272
49 201113272
50 201113272
51 201113272
z.
、OH
,N. 、p xz、
o b ,N、
52 201113272
53 201113272
54 201113272
y * 乂 * X 苯基 1 o -h ffi ffi r<i ffi m X u u 0 1 o \ X u u
55 201113272
56 201113272
ffiuo- rnHuo—
X -Ήυ -6 f ^ '〇
乂 N NyN
H
X '〇
N r-\ si 57 201113272
ΓηΗυο — ΓΠΗυο-
X -Ήυ
61
0CN 58 201113272
59 201113272
乙基 苯曱基 1 乙基 1 i i 乙基: 1 R4 1 丫 x^n、r5 N'tN R3 令Ό CM · Q1 1 -och3 -och3 X g g 化合物 o _r〇 實施例 ΓΟ <N 60 201113272
61 201113272
Koo- ffiuo—
X -Ήυ -s b
N乂/N
0、 b
D
LZ οε 62 201113272
63 201113272 y- * •K R4 ! 〇') R3 Pi -ch3 -ch3 1 •^3 CNJ f ffi ffi -och3 -och3 X 化合物 y- x：-tH3 Ίν〇 j 實施例 m 64 201113272 m \ * $ * -V X R4 1 NtN R3 •o cm/ O£L 'hi -och3 1 1 1 1 -och3 X g g 化合物 j j x^v〇 實施例 1 to cn 65 201113272
66 201113272
67 201113272
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X -Ήυ #^JJX-
ΛΖ H o
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、〇
〇 Ns N (N寸 ε寸 68 201113272
X -6 -Ήο
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X -6 -s
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ffioo- b
X -6 -Ήο
Hz 〇 2vz Λ工 '〇
Ν、 Ν Ν
'〇
Ν、/Ν c 8寸 6寸 il 7 -*"τ. 201113272
72 201113272
-ch3 1_ I 乙基 i :~V I 乙基 R4 1 ,N、Ri ，d _} z—/ ·-〇 N P< κ K ir 1 ll X CR1 g 化合物 實施例 VO 73 201113272 0 -ic ---- R4 1 \^X^^N、R5 "'t" R3 •a <N|/ a: pi X ffi Li. \ >- * U. \ /- * X g ο
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的化合物，其中R2與R3係如以上所定義的，A為一離去 108 201113272 基團例如，尤其，鹵素，較佳為氣，係與通式 R4
I
H R 的化合物反應’其中R4與R5係如以上所定義的， 以形成通式（la)的化合物：
R3 N丫 N (la) 其中R2、R3、R%R5係如以上所定義的（參見舉例而 言：生產實施例13至104的途徑卜2、3、4、6、7、10、12、 13、14、15、16、19、20之對應階段還有生產實施例1〇5至 U2的途徑1、2、3之對應階段，還有生產實施例113至ιΐ7 的途徑1、2、3、4、5之對應階段），或是 (a2)通式
的化合物，其中R3、R4^R5俜如 K你如以上所定義的，A為 離去基團，例如，尤其，忐去 ^ *鹵素，較佳為氯，係與通式
R2-E 的化合物反應’其中r2係如以上所定義的，以及e於此 且在下文遍及本發明係為-適合的基團或-適合的元素， 109 201113272 其使得R2成為-親核劑，例如，舉例而言：H(特別地設若r 為-胺基基團），金屬（特別地設若R為一烴自由基），特別地 鹼金屬，例如：鋰、鈉與鉀，鹼土金屬，例如：鈣或鎂， _MgBr(格里那化合物），其使得八被尺2之親核性取代為可能 的， 以形成通式⑽的化合物，如以上所定義的（參見舉例 而言：生產實施例13至104的途徑丨、2、3、4、6、7、 12、13、14、15、16、19、2〇之對應階段還有生產實施例 105至112的途徑1、2、3之對應階段，還有生產實施例ιι3 至117的途徑1、2、3、4、5之對應階段），或是 通式
的化合物，其中R2、R4與R5係如以上所定義的，A為一 離去基團例如’尤其’ _素，較佳為氣，係與通式 r3-e 的化合物反應’其中R3係如以上所定義的，且E為一適 合的離去基團，如以上所定義的，其使得A被R3取代為可能 的， 以形成通式(la)的化合物，如以上所定義的（參見舉例 而言：生產實施例13至104的途徑1、2、3、4、6、7、10、 12、13、14、15、16、19、20之對應階段還有生產實施例 110 201113272 105至112的途徑1、2、3之對應階段，還有生產實施例113 至117的途徑1、2、3、4、5之對應階段），或是 (a4)通式
的化合物，其中R2與R3係如以上所定義的，A為一離去 基團例如，尤其，lS素，較佳為氣，係與 H2N-NH2 反應，以形成通式
的化合物，其中R2與R3係如以上所定義的，其等隨後 與下式的化合物反應 R6
其中R6與R7為相同的或不同的且係選自於： -氫， -選擇性取代的烷基， -選擇性取代的烯基， -選擇性取代的炔基， -選擇性取代的芳基，或是 -選擇性取代的雜環基， 111 201113272 u形成下式的化合物
其中R2、R3、R6與R7係如以上所定義的（參見舉例而言， 生產實施例105至112的途徑1、2、3之對應階段），或是 (a5)下式的化合物 H R6 Α\Ι/Ν·^Υ^Ν~Ν==<Γ
π I
T 其中A、R3、尺6與尺7係如以上所定義的，係與式 R -E的化合物反應，其中R2係如以上所定義的且^為― 適合的離去基團，如以上所定義的’其使得A被作代為可 能的’以形成下式的化合物
其中R、R3、r6與r7係如以上所定義的，或是 (a6)下式的化合物 112 201113272
射八^欺7係如以上所定_，係與式 ❿的化合物反應’其中r3係如以上岐義的且£，如 =所定義的’為—適合的離去基團，其使得八歡3取代為 可月&的，以形成下式的化合物
其中R2、R3、R6與R7係如以上所定義的，或是 (bl)通式 R1
A 其中R^R2與R3係如 鹵素，較佳為氣，係與通式 的化合物 離去基團例如5尤其， 以上所定義的，A為一 R4
I Η γΝ、只5 的化合物反應，其中r%r5係如以上所定義的 以形成通式(lb)的化合物： Η 113 201113272
其中R1、R2、R3、R4與R5係如以上所定義的（參見舉例 而言··生產實施例13至104的途徑1、2、3、4、6、7、10、 12、13、14、15、16、19、20之對應階段還有生產實施例 105至112的途徑1、2、3之對應階段，還有生產實施例113 至117的途徑1、2、3、4、5之對應階段），或是 (b2)通式
的化合物，其中R1、R3、R4與R5係如以上所定義的，A 為一離去基團，尤其函素，較佳為氯，係與通式
R2-E 的化合物反應，其中R2係如以上所定義的且E為一適合 的離去基團，如以上所定義的，其使得A被R2取代為可能的， 以形成通式（lb)的化合物，如以上所定義的（參見舉例 而言：生產實施例13至104的途徑1、2、3、4、6、7、10、 12、13、14、15、16、19、20之對應階段還有生產實施例 105至112的途徑1、2、3之對應階段，還有生產實施例113 至117的途徑1、2、3、4、5之對應階段），或是 114 201113272 (b3)通式
R 4 / R——N A 的化合物，其中R1、R2、R4與R5係如以上所定義的，A 為一離去基團，尤其鹵素，較佳為氣，係與通式
R3-E 的化合物反應，其中R3係如以上所定義的且E為一適合 的離去基團，如以上所定義的，其使得A被R3取代為可能的， 以形成通式(lb)的化合物，如以上所定義的（參見舉例 而言：生產實施例13至104的途徑1、2、3、4、6、7、10、 12、13、14、15、16、19、20之對應階段還有生產實施例 105至112的途徑1、2、3之對應階段，還有生產實施例113 至117的途徑1、2、3、4、5之對應階段），或是 (b4)通式
5 R 4 1 R——N 的化合物，其中R2、R3、R4與R5係如以上所定義的，A 為一離去基團，尤其li素，較佳為氣，係與通式
R*-E 的化合物反應，其中R1係如以上所定義的且E為一適合 115 201113272 的離去基團，如以上所定義的，其使得A被R1取代為可能的， 以形成通式（lb)的化合物，如以上所定義的（參見舉例 而言：生產實施例13至104的途徑1、2、3、4、6、7、10、 12、13、14、15、16、19、20之對應階段還有生產實施例 105至112的途徑1、2、3之對應階段，還有生產實施例113 至117的途徑1、2、3、4、5之對應階段），或是 (b5)通式
的化合物，其中R1、R2與R3係如以上所定義的，A為 離去基團例如，尤其，鹵素，較佳為氣，係與 h2n-nh2 反應以形成通式
N-NH 2 的化合物，其中R1、R2與R3係如以上所定義的，其等 隨後與下式的化合物反應
R °κ 其中R6與R7為相同的或不同的且如以上所定義的，以 116 201113272 形成下式的化合物
R6 R7 其中R1、R2、R3、R6與R7係如以上所定義的（參見舉例 而呂，生產實施例105至112的途徑1、2、3之對應階段）， 或是 (b6)下式的化合物
其中A、Ri、R3、R%r7係如以上所定義的，係與式 R2-E的化合物反應，其中R2係如以上所定義的且£為— 適合的離去基團，如以上所定義的，其使得八被汉2取代為可 能的，以形成下式的化合物
R6 R7 或是 其中^^、心—如以上所定義的 (b7)下式的化合物 117 201113272
R6 R7 其中A、R1 ' R2、R6與R7係如以上所定義的，係與式 R3-E的化合物反應，其中R3係如以上所定義的且E為— 適合的離去基團，如以上所定義的，其使得八被汉3取代為可 能的，以形成下式的化合物
R
其中R1、R2、R3、R6與R7係如以上所定義的，或是 (b8)下式的化合物
其中A、R2、R%R7係如以上所定義的，係與式 W-E的化合物反應，其中Ri係如以上所定義的且£為— 適合的離去基團，如以上所定義的，其使得A被Ri取代為可 能的，以形成下式的化合物 118 201113272
R6 R7
N
其中R1、R2、R3、R6與R7係如以上所定義的。 特別地，如本發明之通用結構式(I)的化合物可以藉由 以下說明方法的所獲得。 通式⑴的化合物之合成的起始點，其中X表示C-R1且其 中R1係選自於以下所構成的群組：烷氧基、_素，選擇性 取代的烧基，選擇性取代的芳基或選擇性取代的雜環基， 以及其中R2、R3、R4與R5具有前述意義的一個意義，為商 業上的通式（II)之烷基醯亞胺醯胺（alkylimideamide)，其可 以於標準條件下與通式（ΙΠ)之1，3-雙酮的化合物予以環化 [參見舉例而言：Henze等人，JOC，17, 1952, 1320-1322; Ferris, JACS, 62, 1940, 606; S. Biggs, Journal of the Chemistry Society, 1959, 1849-1854]以形成通式（IV)的喷口定 酮。
關於Ik後的通式(IV)的嘧啶酮之處理用氣化磷醯係藉 由已去的方法[參見舉例而言：B· singh，Heterocycles, 31， 119 201113272 1990，2163-2172]，獲得通式(V)之對應的氯-取代的嘧啶為 可能的。
此等可以接而用通式（VI)的胺在鹼性的反應條件下於 熟悉此藝者所知道的標準條件下予以衍生[參見舉例而 言：K.A. Kolmakov，Journal of Heterocyclic Chemistry, 45, 2008, 533-539]以形成通式(I)的目的化合物。
(V)
(VI) Νβ2〇〇3 丙酮 3-6 h 20-501
IT R1
n、r5 (I) 用於組成該等嘧n定之另外的相似的普遍可適用的方法 係於，舉例而言，生產實施例13至104的途徑3、4、10、13、 14、17、18、19與20中說明。 於文獻中，通常有大量的合成經取代的嘧啶之進一步 的方法。用於組成通式⑴之經高度取代的嘧啶之此等合成 的方法之一者係如下[參見舉例而言：A.G. Martinez, JOC， 57, 1992, 1627]: 120 201113272 通式(III，）的酮係於用腈（特地氯曱 q〈二氟乙酸酐 催化作用下，予以縮合以形成通式以|)的嘧啶。
CI (III') (V) 通式（ν’）的化合物可以接而藉由熟悉此藝者所知道的 適當方法予以反應[參見舉例而言：Β. Singh，Heterocycles， 31，1990, 2163-2172]以形成通式的化合物（v)以及亦藉由已 知的方法[參見舉例而言：K.A. Kolmakov, Journal of Heterocyclic Chemistry，45, 2008, 533-539]，如以上所說明 的，予以反應以形成通式(I)的化合物。
(V) (I) 於此情況下’ E，如上所述，代表一適合的離去基團’ 其使得C1被R3取代為可能的。 依據本發明之化合物，特別地，亦可藉由以上說明的 合成途徑依照實施例1、2、3與4而獲得。 有依據本發明之額外的程序，其係適合用於生產通式 (I)之依據本發明之化合物，其中X表示c_Ri，其中Ri具有氫 121 201113272 的意義’以及而且其中R2具有選擇性取代的胺基的意義， 如以上所定義的，以及而且其中R3具有前述意義的一個意 義以及其中R4與R5亦具有前述意義的—個意義，該等取代 基R4或R5的一者具有選擇性取代的胺基的意義且亦選自於 其等之群組’其等與其等所結合的氮原子—起，來形成選 擇性取代的腙基圑，產生？？ 用於合成如本發明之此型的化合物的起始點為商業的 2,4,6-三氣嘧啶(VII)，其可以藉由熟悉此藝者所知道的標準 方法予以反應[參見舉例而言·· B. Singh, Heter〇cycles， 31，1990, 2163-2172]以形成通式的化合物(VlIr)。此等可以 接而用式R -Η的化合物’其中R表不一選擇性取代的胺基 化合物’於熟悉此藝者所知道的條件下[參見舉例而言：Tj Delia, Journal of Heterocyclic Chemistry, 36，1999 1259- 1262]予以衍生，以形成通式的化合物（VIII)。此等接而於 標準條件下用水合肼於另外的步驟中而轉化成通式(IX)的 肼[參見舉例而言：Chesterfield 等人，Journal of the Chemical Society，1955，3478-3481]，其係接而經由與通式 R6_(c=o)-R7的醒:之反應來反應，依據以下的程序，以形成 通式（X)之對應的踪[參見舉例而言：Claesen，Bulletin des Societes Chimiques Beiges, 68, 1959, 47-57; L.F. Kuyper, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 4, 1996, 593-602]。於方 法中首先使式(VIII，）的化合物與水合肼和醛類反應以形成 對應的腙以及接而用化合物R2-E進行衍生化作用根本上也 是可能的。於下列程序中，E代表一適合的離去基團，如以 122 201113272 上所定義的，其使得Cl被R2或R3取代為可能的，以及R6與 R7為相同的或不同的且係選自於： -氫， -選擇性取代的烷基， -選擇性取代的稀基， -選擇性取代的炔基， -選擇性取代的芳基，或 -選擇性取代的雜環基。
E—R3 R2—H (VII)
R6 NH—N=< R7 (X)
(於此情況下以及遍及本說明書用語 應該意指該氮原子具有取代基，其等係與如同本 發明中所定義的意義為一致的。 遍及本發明，設若R2=R3，關於具有R2與R3之對應的標 的化合物之反應根本上也可以於一階段中進行。（參見舉例 而言，生產實施例105至112的途徑1、2、3之對應階段)）。 以此方式可獲得的化合物（X)對應於如本發明之式（I) 123 201113272 的化合物，其中X具有C的意義，該處R^H，R2表示，特別 地，一選擇性取代的胺基基團，R3具有依據本發明之前述 意義的一個意義，以及其中該等取代基R4或R5的一者為氫 且另一個分別的取代基為選自於其等之群組之選擇性取代 的胺基，其等與其等結合的氮原子一起，形成選擇性取代 的月宗基團. >；ΝγγΝΗ-Ν=<Κ7 Τ 如本發明之依照實施例6與8的化合物，特別地，亦可 藉由以上說明的合成途徑所獲得。 為了獲得依據本發明之化合物，其中R3亦同時表示一 選擇性取代的胺基基團，式(VII)的化合物之反應係使用式 R3-H的化合物，其中R3表示一選擇性取代的胺基化合物， 於熟悉此藝者所知道的條件下依照前述的合成程序予以進 行[參見舉例而言：T.J. Delia, Journal of Heterocyclic Chemistry, 36, 1999, 59-1262]，以形成通式的化合物(VIII") 以及用R2-E之隨後的衍生化，如以上所定義的，以及關於 如以上所顯示之對應的腙化合物的反應。 124 201113272
(VII) (VIII") ‘ (VIII)
(VIII) (IX) (X) 在化合物(X)其中，該取代基R2與該取代基R3二者均經 由一各自的氮原子而結合至該°密α定環：
R6 NH—N=< XR7 依據本發明之化合物依照實施例5與7，特別地，亦可 藉由此合成途徑所獲得。 下列的合成途徑提供了一種生產如本發明的通式(I)之 化合物的方法，其中X表示N以及其中該等取代基R2與R3表 示選擇性取代的胺基化合物或選擇性取代的雜環基化合 物，其等係經由一雜氮原子而結合。 此型式（I)的化合物之合成之起始點為商業的式（XI)之 2,4,6-三氣-1,3,5-三畊，其等可以經由熟悉此藝者所知道之 說明的方法予以反應。 於該方法中，商業的三畊(XI)最初係藉由熟悉此藝者所 125 201113272 知道的標準方法用通式R4-NH-R5之胺於鹼性的反應條件下 予以反應[參見舉例而言：K.A. Kolmakov，Journal of Heterocyclic Chemistry，45, 2008, 533-539]，以形成通式的 化合物(ΧΓ)。所形成的胺三啡(ΧΓ)可以接而於鹼性的反應 條件下類似地與另外的胺R3-H與R2-H予以反應經由二胺三 畊(XI”）以形成所欲的通式(I)的化合物[參見舉例而言：H. E.
Birkett, Magnetic Resonance in Chemistry, 41, 2003,324-336; J. P. Mathias, JACS，116, 1994, 4326-4340]。
在化合物(I)其中，該取代基R2與該取代基R3二者均經 由一各自的氮原子而結合至該三啡環以下通式的意思：
依據本發明之化合物依照實施例9、10、11及12，特另,j 126 201113272 地，亦可藉由此合成途徑所獲得。（參見舉例而言，還有生 產實施例113至117的途徑1至5之對應階段）。 為了獲得對應的三畊化合物，其中任一的R2或R3具有 與一選擇性取代的胺基化合物之以上提及的R2與R3意思不 同的意思，對應的二胺三讲(XI”）以及(ΧΓ”）亦可以與其他 的親核劑反應以形成化合物（I)[參見舉例而言：P.A. Belyakoy, Russian Chemical Bulletin, 54, 2005, 2441-2451]：
Cl
R 4/ 丙酮
3-6 h 20-50°C R5
其中R2具有依據本發明之前述意義的一個意義以及其 中E為一適合的離去基團，如以上所定義的，或者： 127 201113272
Cl
R N N 4〆
Cl (XI)
N32〇〇3 丙啊 3-6 h 2〇-50、C
其中R3具有依據本發明之前述意義的一個意義以及其 中E為一適合的離去基團，如以上所定義的， 於本發明的上下文中，化合物R-E，特別地R3-E與R2-E 為該等，其中R2與R3具有如以上所定義的意義且，其中E 為一適合的離去基團，其能夠，特別地，藉著如以上所定 義的基團R取代對應的三讲基或嘧啶母質内之氣原子。 於此顯示的反應途徑表示反應的類型，其等為本身已 知的且可以以本身已知的方式進行。對應的鹽類係藉由用 藥學上可接受的鹼或酸之反應所獲得的。 介於各種各樣的反應物之間的反應可以於各種各樣的 溶劑内進行且於此方面不受任何的限制。適合的溶劑之實 例因而包括水、乙醇、丙酮、二氯乙烷、二氣曱烷、二甲 氧乙烷、二甘二甲醚、乙腈、丁腈、THF、二氧陸圜、乙 酸乙酯、丁酸乙酯、二曱基乙醯胺、曱苯及氣苯。其也可 以於水與溶劑之實質均質的混合物内進行反應，設若該有 128 201113272 機溶劑係與水互溶的。 …如本發明之介於該等反應物之間的反應係，舉例而 °於％境溫度下進行。然而，亦可以使用環境溫度之上 的級度’舉例而言多至賊，以及環境溫度之下的溫度， 舉例而言低至-20°C或更少。 進行如本發明之介於該等反應物之間的反應，特別地 R與R3的取代，之pH係適當地予以調整的。 PH係予以調整的，特別地在R2與R3的取代的期間以及 還有在與r4_NH-R5之胺化作用的期間，較佳地藉由添加 鹼。適合的鹼包括有機鹼和無機鹼二者。無機鹼，例如， 舉例而言，：LiOH、NaOH、KOH、Ca(OH)2、Ba(OH)2、 Li2C03、K2C〇3、Na2C〇3、NaHC〇3，或是有機鹼，例如： 胺（舉例而言，較佳為三乙胺、二乙基異丙胺）、Bu4N〇h、 哌啶、嗎福啉、烷基吡啶為較佳使用的。無機鹼為特別佳 使用的’以及NaWO3、LiOH、NaOH與KOH為最佳使用的。 pH亦可以選擇性地使用酸予以調整，特別地在嘧啶酮 的環化作用期間。適合的酸包括二者有機酸和無機酸。無 機酸，例如’舉例而言：HQ、HBr、HF、H2S04、Η3Ρ04 或是有機酸，例如：CF3COOH ' CH3COOH、對曱苯磺酸及 其等之鹽類為較佳使用的。無機酸，例如：HC1與H2S〇4以 及還有有機酸，例如：三氟乙酸(CF3COOH)、三氟乙酸酐 (T^O)和乙酸(CH3c〇〇H)或其等之鈉鹽（EtONa)為特別佳 使用的。 熟悉此藝者能夠選擇最適合的溶劑及最佳的反應條 129 201113272 件’特別地有關於對應的合成途徑之溫度、pH、催化劑以 及溶劑。 本务明人已經出人思外地％現到形成本發明的標的且 對應於通用結構式(I)的化合物係作用為海帕西汀拮抗劑以 及因而適合用於作為用於治療海帕西汀_媒介的疾病以及 伴隨的或相關聯的症狀之藥物。特別地，依據本發明之化 合物係適合用於治療鐵代謝的障礙，特別地用於治療缺鐵 性疾病及/或貧血，特別地於八〇〇與八1方面。 含有通用結構式(I)的化合物之藥物係適合使用於人類 與獸醫的藥物。 依據本發明之化合物因而也適合用於生產供用於治療 罹患缺鐵性貧血的症狀之病人的藥物，例如，舉例而言： 疲勞、無精打采、低落的集中力、低認知效率、發現正確 字困難、健忘、不自然的蒼白、易怒、加速之心跳率(心動 過速）、潰癌或舌肥大、_大、懷孕渴望（異嗜癖(pica))、 頊痛、食愁不振、增加之易感染,!·生、憂鬱情緒或ACD或AL。 依據本發明之化合物因而亦適合用於生產供用於治療 罹患缺鐵性貧血的症狀之病人的藥物。 投藥可以於數個月期間發生，直到鐵位準被改良(如藉 由’舉例而言’病人的血紅素值、運鐵蛋白儉和及鐵蛋白 值所反映）為止或是至藉自缺舰貧血或藉自ACD或八^造 成之健康狀態受損之所欲的改良達成為止。 依據本發明之製劑可由兒童、青少年及成人服用。 本發明之化合物亦可以額外地與用於治療鐵代謝障礙 130 201113272 已知之另外之活性成分或藥物及/或作為用於治療與鐵代 謝障礙，特別是缺鐵及/或貧血，有關的疾病之製劑之附加 物的活性成分或藥物結合使用。可被結合使用之用於治療 鐵代謝障礙及與缺鐵及/或貧血有關之其他的疾病之此等 製劑之實例可包括，舉例而言，含鐵之化合物，例如，舉 例而言，鐵鹽、鐵-碳水化合物之錯合物，例如，鐵-麥芽糖 或鐵-糊精之錯合物，維他命D及/或其等之衍生物。 與依據本發明之化合物結合使用之化合物可以口服或 非經腸地投藥，或依據本發明之化合物及結合使用之化合 物可以藉由結合該等投藥方法之組合予以投藥。 依據本發明之化合物及依據本發明之化合物與另外之 活性成分或藥物之前述的組合可用於治療鐵代謝障礙，例 如，特別地，缺鐵性疾病及/或貧血，特別地癌症方面的貧 血、由化療所觸發的貧血、由發炎所觸發的貧血(AI)、鬱血 性心臟衰竭（CHF)方面的貧血、慢性腎臟疾病第3-5期（CKD 3-5)的貧血、由慢性發炎所觸發的貧血(ACD)、風濕性關節 炎(RA)方面的貧血、全身性紅斑狼瘡（SLE)方面的貧血以及 發炎性腸病（IBD)方面的貧血，或是供用於生產用於治療此 等疾病的藥物。 依據本發明之化合物及依據本發明之化合物與另外之 活性成分或藥物之前述組合可特別用於生產用於治療缺鐵 性貧血之藥物，例如，懷孕婦女之缺鐵性貧血、兒童及青 少年之潛伏性缺鐵性貧血、由於胃腸異常之缺鐵性貧血、 由於失血造成之缺鐵性貧血、舉例而言，由於胃腸出血(舉 131 201113272 例而。&於癌症、_瘡、發炎障礙、乙醯基水揚 ’、由於σ炎性蝴口瘡)之缺鐵性 貧▲、由於降低之經食物之鐵吸收(特別偏食之兒童及青少 年的情況)之缺鐵性U、由於缺鐵性貧血之免疫不全、由 於缺鐵性貧蚊腦功能受損、不寧腿症候群。 依據本發明之用途導致於鐵'血紅素、鐵蛋白及運鐵 蛋白數值之改善，其係伴隨於短期記憶職(随）、長期記 憶測試（LTM)、雷文氏漸進式矩陣pr〇g簡_ 祕Η㈣、魏氏成人智力量表(WAIS)A/或情緒係數(Β_η EQ 1, YVH胃年版)之改善，或於嗜巾性白血球位準、 抗體位準及/或淋巴細胞魏之改善，特別是於青少年及兒 童’但亦於成人。 本發明進一步係有關於藥學組成物，其等包含一或更 多之依據本發明之對應於式⑴的化合物的i或多者，以及選 擇性之1或多個另外的藥學活性化合物及選擇性之丨或多個 藥理可接受之載劑及/或輔佐物質及/或溶劑。 此等為慣用的藥學上的載劑、輔助劑或溶劑。該等藥 學組成物係適合用於，舉例而言：靜脈内的、腹膜内的、 肌肉内的、陰道内的、頰内的、經皮的、皮下的、黏膜皮 膚的、口服的、陰道的、經皮的、局部的、真皮内的、胃 内的或皮内的應用，以及係以以下的形式存在，舉例而言： 藥片、錠劑、腸溶性錠劑、薄膜錠劑、層錠劑、用於口服 投藥之持續釋放的配方、皮下的或皮膚的投藥（特別地作為 膏藥）、延長釋放的配方、糖衣錠、子宮托、凝膠、軟膏、 132 201113272 糖漿劑、顆粒、栓劑、乳劑、分散劑、微膠囊、微配方 (microformulations)、奈米配方（nanoformulations)、脂質體 配方、膠囊、勝溶性膠囊、粉末、吸入式粉末、微纖維素 配方、吸入式喷霧、粉末、滴劑、鼻滴劑、鼻喷霧、氣溶 膠、安瓿、溶液、液劑、懸浮液、注入溶液或注射溶液， 等等。 依據本發明之化合物與含有此等化合物之藥學組成物 較佳地係口服地及/或非經腸地應用，特別地靜脈内地應 用。 為此目的，依據本發明之化合物較佳地係以以下的形 式存在於藥學組成物内：藥片、錠劑、腸溶性錠劑、薄膜 錠劑、層錠劑、用於口服投藥之持續釋放的配方、延長釋 放的配方、糖衣錠、顆粒、乳劑、分散劑、微膠囊、微配 方、奈米配方、脂質體配方、膠囊、腸溶性膠囊、粉末、 微纖維素配方、粉末、滴劑、安瓿、溶液、懸浮液、注入 溶液或注射溶液。 依據本發明之化合物可以一可含有各種各樣的有機或 無機載劑及/或輔佐劑之藥學組成物來投藥，該無機載劑及 /或輔佐劑係傳統上用於藥學目的之類型，特別是用於固體 藥物配方，例如，舉例而言：賦形劑（例如，蔗糖、澱粉、 甘露醇、山梨糖醇、乳糖 '葡萄糖、纖維素、滑石、磷酸 鈣、碳酸鈣）、結合劑(例如，纖維素、甲基纖維素、羥基丙 基纖維素、聚丙基吡咯烷酮、明膠、阿拉伯膠、聚乙二醇、 蔬糖、澱粉）、崩解劑(例如，i殿粉、水解澱粉、缓甲基纖維 133 201113272 素、羧曱基纖維素之鈣鹽、羥基丙基澱粉、二醇澱粉鈉、 碳酸氫鈉、磷酸鈣、檸檬酸鈣）、潤滑劑或潤滑製劑（例如， 硬脂酸鎂、滑石、月桂基硫酸鈉）、調味劑（例如，摔樣酸、 薄荷醇、甘油、柑橘粉末）、防腐劑（例如，苯曱酸鈉、亞硫 酸氫鈉、對羥基苯曱酸曱酯、對羥基苯曱酸丙酯）、穩定劑 (例如，轉檬酸、檸檬酸鈉、乙酸）’及tritriplex系列之多羧 酸’例如，舉例而言，二乙撐基三胺五乙酸(DTPA)、懸浮 劑(例如’甲基纖維素、聚乙稀基。比洛烧酮、硬脂酸銘）、分 散劑、稀釋劑（例如，水、有機溶劑）、蜂躐、可可脂、聚乙 一醇、白色凡士林等，之藥學組成物投藥。 液體藥物配方，例如：溶液、懸浮液與凝膠，慣例含 有一液體載劑，例如：水及/或藥學上可接受的有機溶劑。 此外，此類型的液體配方亦可以含有pH_調整劑、乳化劑或 分散劑、緩衝劑、防腐劑、濕潤劑、膠凝劑（舉例而言 methylcellulose)、著色劑及/或調味劑。依據本發明之組成 物可為等滲透性，換言之，其等可具有與血液相同之滲透 壓。此組成物之等滲透性可使用氯化鈉或其他藥學上可接 受的製劑(例如，舉例而言：右旋糖、麥芽糖、硼酸、酒石 酸鈉、丙二醇或其他無機或有機之可溶性物質）來調整。液 體組成物之黏度可使用一藥學上可接受之增稠物(例如，曱 基纖維素)來調整。其他適合之增稠物包含，舉例而言，黃 原膠、羧曱基纖維素、羥基丙基纖維素、卡波姆等。增稠 物之較佳濃度會取決於選用之試劑^藥學上可接受之防腐 劑可用於增加越組錢之妓性。苯可為適合的， 134 201113272 即使大量之防腐劑（包括，舉例而言：對羥基苯曱酸酯、硫 柳汞、氯丁醇或氯化苯二曱烴銨）亦可被使用。 活性成分可以’舉例而言，0.001 mg/kg至500 mg/kg體 重之單元劑量，舉例而言，每天多至1至4次而投藥。劑量 可依病人的年齡、體重及病況、疾病嚴重性或投藥方法而 增加或減少。 一較佳具體例係有關於依據本發明之化合物，以及包 含依據本發明之化合物的組成物，還有包含依據本發明之 化合物及組成物之依據本發明之組合製劑用於生產一用於 口服或非經腸投藥之藥物之用途。 本發明係藉由下列實施例更詳細地例示。該等實施例 僅係為說明性的，且熟習此項技藝者能擴展該等特定的實 施例至所請求之另外化合物。 實施例 藥學分析 使用下列的材料： 試劑 批號 註解 MDCK-FPN-HaloTag 株 7 i帕西汀100 μΜ之配於水之 儲備原液 批 #571007 Peptides International HaloTag®TMR 配體 批# 257780 Promega, Cat#G8251 Opera共軛焦板影像系統 PerkinElmer Perkin Elmer 384 Cell載板 Cat#6007430 對甲醛 批# 080416 Electron Microscopy Sciences Cat#15710-S Draq5 Biostatus, Cat No: DR51000 135 201113272 〜本發明之対與三啡化合物對抗海帕西汀拮抗性功效 係藉由如下所述之輸鐵蛋㈣内化作用分析來決定。 輸鐵蛋白的内化作用分析之原理 抵制海帕西汀對其受體（鐵質輸出子輸鐵蛋白（Fpn)) 之生物作用之低分子量有機化合物係以其等之抑制活細 胞内之Fpn之海帕西汀誘導的内化作狀能力力基礎而銀 別 穩定之細胞株（馬丁達比犬腎臟，MDCK)係為了此 目的而生產以持續表現人類輸鐵蛋白，其於其之C端與一 螢光又體蛋白質（Hal〇Tag®，Promega Corp.)重組融合。;Fpn 之内化係藉由以螢光配體（HaloTag®-TMR，四曱基羅丹 明）’其共價結合於與Fpn融合之Hai〇Tag報導基因上，標 記此等細胞而監測。藉由共軛焦螢光顯微鏡所產生的影像 顯示出於缺乏海帕西汀之Fpn之細胞表面定位，以及於海 帕西汀存在時缺乏Fpn表面著色。最佳化影像分析演算法 被用來债測細胞表面及來量化與Fpn_Hai〇Tag融合蛋白質 結合之相對應膜螢光。此分析允許定量性影像為主之分析 用於快速評估可封阻海帕西汀誘發之Fpn之内化之化合 物。此分析係用於藥劑候選物而提議之活體内作用機構之 直接活體外均等物，且因此適於作為用於鑑別抵制海帕西 汀對其受體輸鐵蛋白之作用之化合物之高通量之起始分 析。 分析程序之細節 •將每井7500個細胞（MDCK-FPN-HaloTag)轉移至具 384個井之微量滴定平盤(384細胞載板’ Perkin Elmer, 136 201113272
Cat· No. 6007430)之每井50 μΐ DMEM培養基（具有 10%胎牛血清（FBS)之杜貝可氏改良的依格氏培養基 (Dulbeccos Modified Eagle Medium)，其含有 1 %之青 黴素、1%之鏈黴素及450 pg/ml之G-418)，接而於37 °C /5% C02培養隔夜。 •培養基之體積降至10 μΐ，且將10 μΐ之5 μΜ HaloTag-TMR配體（Promega，Cat. No· G 8251)添加至DMEM培 養基内俾以染色Fpn-HaloTag融合蛋白。 •於37°(：/5%(：02孵育151^11。 • HaloTag-TMR配體被移除，且細胞係以新鮮的DMEM 培養基清洗，以及體積降至20 μΐ之DMEM培養基。 •每井添加3 μΐ之測試化合物（溶於DMSO)之溶液（10 μΐ 之最終體積）。 •母井添加7 μΐ之43 μΜ海帕西汀（Peptides International, Cat. No. PLP-4392-s ’於水中之100 μΜ儲備原液於 DMEM培養基内稀釋）至1〇〇 ηΜ之最終海帕西汀濃 度。 •細胞於37。(：/5°/。C02孵育隔夜。 •細胞藉由直接添加對曱酸(PFA，Electron Microscopy Sciences，Cat. No. 15710-S)至細胞以提供4°/。之最終濃 度而固定，以及接而於室溫孵育歷時15-20分鐘。 • PFA溶液被移除，且細胞以PBS(磷酸鹽緩衝之食鹽水 溶液)清洗’於每一情況，30 μΐ留於平盤内。 •添加20终1之〇以45(81{^&如，。31：^〇.〇11 51000)以提 137 201113272 供2.5 μΜ之最終濃度俾以染色細胞核，且該等平盤以 箔板密封劑予以密封。 •此等平盤係使用Opera板影像系統(Opera共輛焦板影 像系統，Perkin Elmer)予以分析，每井7個影像；每 一影像係440 ms曝光時間，1 μΜ之焦點高度。 數據分析 •最佳化演算法被用於影像分析以偵測及量化與細胞 表面結合之螢光，作為Fpn-HaloTag之細胞表面定位的 測量。 •最終顯示係對應於展現膜螢光之細胞之百分率：以 100 nM海帕西汀處理之井產生最低值（負對照組顯示 =0%之Fpn的内化抑制），以及未以海帕西汀處理之井 產生具有膜螢光之最大百分率之細胞（正對照組顯示 100%之Fpn的内化抑制）。 •於每一平盤上，6個正及6個負對照組值之中位數被用 以依據下列方程式來計算被測試化合物之抑制百分 率： R頁 —R·化合物 I-lOOx....... Ri -Rsl 其中，R正 正對照組顯示值（中位數） R« 負對照組顯示值（中位數） R化合物 被測試之化合物之顯示值 I 分別的化合物之抑制百分率 138 201113272 •於該等化合物之劑量活性分析稀釋系列物（11個濃 度，1··2之稀釋步驟）係被測試（濃度範圍由0.04至 40μΜ)，且重複測試之標準化信號值（於獨立平盤上6 個滴定之平均）被使用於依據具四個參數（下漸近線、 上漸近線、IC50、梯度）之穩健標準劑量作用模型之曲 線適應。 關於實施例獲得下列的結果： 實施例 化合物 IC50 [μΜ] Ι[%1 (於10 μΜ物質濃度 之中間抑制[%]) 1 Ν丫Ν ό <50 >50 2 3 ΝγΝ Η ό >40 <50 3 ρο Η2Ν^ΛγΝΗ2 Ν丫Ν r^N Ο >40 <50 139 201113272 實施例 化合物 IC50 [μΜ] Ι[%1 (於10 μΜ物質濃度 之中間抑制[%]) 4 Cl ό >40 <50 5 Ν丫Ν γ .Ν. ΟΗ >40 >50 6 ΟΗ Ινυυκ、ν1\ 丫 ^ΟΗ >40 >50 7 ΝγΝ ΗΟ 人^ ΓΝχι <50 >50 8 ιΡί ΝγΝ >40 <50 140 201113272 實施例 化合物 IC50 [μΜ] Μ%] (於10 μΜ物質濃度 之中間抑制[%]) 9 cp \/ΝγΝ<γΝΗ Ν 丫Ν 0 <50 >50 10 ΟγγΝ〇 Ν丫Ν σΝΌ <50 >50 11 °〇 r\ Ν丫 Ν (Τ <50 <50 12 0"^ Η ^ΝΎΝΎ"Χ1 ΥΝ Uk 0 <50 <50 141 201113272 實施例 化合物 IC50 [μΜ] 13 jC(0、CH3 人 NH h3c^ch3 >50 14 n^Y°'ch3 ίΤ^Ν 人r N·^ h3c 人 ch3 >50 15 N<^V，aCH3 ^NH H3C^CH3 >50 16 N^r^°'CH3 广丫\人NH N-NH >50 17 N"YaCH3 〇r^N r ch3 <50 18 N^^0'CH3 ch3 <50 19 n^Y°'ch3 <50 142 201113272 實施例 化合物 IC50 [μΜ] 20 n々Y〇、ch3 (T A <50 21 .Ν ff Y^N^NH (T b <50 22 N^Y°'CH3 |P^|^N^NXH3 <50 23 n^Y°'ch3 0^N C" uh3 >50 24 n^y°'ch3 25 N^V〇'CH3 Cr^o >50 26 N^V〇'CH3 c^o <50 27 n-^^0'ch3 rT^N^NH H3C-〇/k^ h3c^ch3 <50 143 201113272 實施例 化合物 IC50 [μΜ] 28 ,n：0'cHs if >50 29 n^Y°'ch3 fV1人 >50 30 ff ^r^N^NH U H人 >50 31 N^t^〇'CH3 >50 32 N^°'CH3 fV1 人 ch3 U ^ch3 <50 33 n^y°'ch3 ^ h3c^ch3 >50 34 n^Y°'CH3 fV11 人 CH3 、ch3 CH3 >50 35 (y1^- CH3 <50 144 201113272 實施例 化合物 IC50 [μΜ] 36 n-^y°'ch3 〜-ch3 <50 37 <50 38 工 NH h3c^ch3 >50 39 N^|^0'CH3 N、|^N人 NH h3c^ch3 >50 40 n^V°'ch3 Cl"7 >50 41 n^^°'ch3 ^又2 >50 42 ?H3 Ν^γ° rfNY^N^NH U o^ch3 >50 43 ?H3 if Νγ^Ν人 NH 〇\七 <50 a 145 201113272 實施例 化合物 IC50 [μΜ] 44 <?h3 C/Ntr 0 ch3 <50 45 N，^Y°'CH3 rf N^r/^N^VNH U 0^Q <50 46 n^V°'ch3 U CH3 >50 47 CH, Ν-γ0 ^人 h3c 人 ch3 >50 48 N^Y^〇、CH3 rrNV^N^NH U 0^NH ό >50 49 N"V°TCHa /ΝγΛΝΛΝ^Η3 h3c^ch3 >50 50 n^^0'ch3 η2ν^ΛνΙνη h3c 人 ch3 <50 51 OH F <50 146 201113272 實施例 化合物 IC50 [μΜ] 52 N^X0 >50 53 <50 54 NyX0 >50 55 U h3c 人 ch3 <50 56 >50 57 F u n rcHa ch3 <50 58 ryX0 >50 59 Or1 功 <50 147 201113272 實施例 化合物 IC50 [μΜ] 60 <50 61 F >50 62 F ΊγίΧ0 ^ h3c^ch3 >50 63 F β人0、 <50 64 OH >50 65 OH F >50 66 ^5c〇 >50 67 >50 148 201113272 實施例 化合物 IC50 [μΜ] 68 >50 69 >50 70 nh2 f ^yi〇0 >50 71 nh2 ^ h3c^ch3 <50 72 h3c^ch3 <50 73 nh2 Or1^ <50 74 <50 75 χζ H3c NH F ^ h3c-^ch3 >50 149 201113272 實施例 化合物 ICSO [μΜ] 76 0 >50 77 o F >50 78 〇j〇^N 〇 >50 79 nh2 <50 80 ch3 Nh2 >50 81 nh2 o,CHa >50 82 nh2 oxh3 <50 83 nh2 u\^Y^°'ch3 <50 150 201113272
151 201113272 實施例 化合物 IC50 [μΜ] 92 nh2 f CH3 <50 93 nh2 f <50 94 nh2 f >50 95 nh2 f >50 96 OH 人 >50 97 Cl 人 nh2 >50 98 nh5 ^nv^n^nh h3c^ch3 <50 99 n^Y°'ch3 0^nXo <50 152 201113272 實施例 化合物 IC50 [μΜ] 100 n"Y°'ch3 >50 101 N^^Y°'CH3 <50 102 rvXCH3 ^ ό >50 103 nh2 o,ch：3 <50 104 nh2 Cl <50 105 0 hA::o H >50 106 0 〇义 >50 107 0 GA〇cr >50 153 201113272 實施例 化合物 IC50 [μΜ] 108 0 O^J H 0 OH >50 109 0 O^J OH >50 110 0 H OH >50 111 0 O^cy^) 〇"Na+ >50 112 0 cAcco >50 113 ,00 N^N 〇οΛΛο >50 114 ΗΟγ^γ〇Η hn^^AJ N又N oA’o >50 154 201113272 實施例 化合物 IC50 [μΜ] 115 NK A Ο々人0。 >50 116 N丨人N 〇H 〇 义 >50 117 ΗΟγ^^〇Η N丄N >50 生產實施例1至12 : 化合物1至12的鑑定與純度係藉由HPLC-MS(高效液相 層析法與質譜法）予以分析或藉由具有UV偵測(PDA :光二 極體陣列）之HPLC予以分析。 此處使用下列方法： 方法： MS19_7MIN_HIRES—POS/高解析法 固定相/管柱： Waters Atlantis dCl8 100 X 2.1 mm， 3 μηι管柱，40°C 移動相： A - 0.1%甲酸(水） B - 0.1%甲酸（乙腈) 流速： 0.6 ml/min C· 155 201113272 注射體積： 3 μΐ UV偵測器： 215 nm (標稱） 或 MS偵測： TIC (總離子計數) 梯度 時間(min) 有機物含量(％) 0.00 5 5.00 100 5.40 100 5.42 5 HPLC-MS 系統：Shimadzu LCMS 201OEV 系統 質量範圍： 100-1000 m/z 掃瞒率： 2000 amu/sec 依據實施例1之化合物： 異丙基_(5_甲氧基比σ定-2-基-°密α定-4-基)-胺·
MW ： 244.29 製造商ΒΙΟΝΕΤ UV光譜：λ max [nm] : 214，235，321，345。 HPLC-MS ： [m/z] ： 245 156 201113272 結果係顯示於第1圖中。 依據實施例2之化合物： N-(5-氯-6-曱基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-N’-(4-三氟曱基-吡 α定-2-基）-乙烧-1,2-二胺 途徑21 F3C^TB「+ η2ν〜叫——. 一般程序65 一般程序65 : N*l*-(4-三氟曱基-吡啶-2-基)-乙烷-1,2-二胺 2-溴-4-(三氟甲基)吡啶(500 mg，2_2 mmol)和乙烷-1，2-二胺（12.5 ml，187.5 mmol)係於回流下加熱歷時2 h。在冷 卻之後，該混合物係於真空下予以濃縮且將該殘餘物分配 介於DCM和水之間。水相係用DCM予以萃取以及將組合的 有機相用水清洗，予以乾燥(MgS04)以及於真空下予以濃縮 以提供標題化合物（330 mg，72%)，其不需要進一步純化而 使用。該化合物無法經由HPLCMS予以偵測，因而藉由NMR 來確認結構。 一般程序66 : N-(5-氯-6-曱基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-：ΝΓ-(4-三氟曱基-吡 °定-2-基)-乙烧-1,2-二胺（貫施例2) 將4,5-二氣-6-甲基-2-吡啶-2-基-嘧啶（144 mg，0.63 mmol)添力口至N*1 *-(4-三氟甲基-口比咬-2-基）-乙烧-1,2-二胺 (120 mg，0.63 mmol)的溶液於MeCN(5 ml)内以及該混合物 C!vVc, 、nh2 + Νγ·Ν
MeCN •般程序66
Cl Η 157 201113272 係於室溫下攪拌歷時18 h接著於回流下加熱歷時4 h。在冷 卻之後，該混合物係於真空下予以濃縮。粗製殘餘物係藉 由用EtOAc/庚烷(0:100-100:0)作為洗提液之管柱層析法予 以純化以提供標題化合物（35 mg，13%)。 MW ： 408.8 HPLCMS(如關於實施例13-104的化合物所說明之方法 A): [m/z] ： 408.9 第115圖顯示出實施例2之化合物的色層分析圖/光音普。 IC50 [μΜ] : >40 依據實施例3之化合物： 5-(2-氟-苯甲基)-2-吡啶-2-基-嘧啶-4,6-二胺
ΗΡ-ΑΒ002020-Β09 MW ： 295.31 製造商ΒΙΟΝΕΤ UV光譜：λ max [nm] : 195 ’ 225 ’ 293 HPLC-MS : [m/z] : 296 結果係顯示於第2圖中。 158 201113272 依據實施例4之化合物： 1^1*-(5-三氟曱基-吡啶-2-基)-乙烷-1，2-二胺 以使用途徑21 —般程序65(見實施例2)之相似的方式， 2- 溴-5-(三氟曱基)吡啶（100 mg，0.44 mmol)及乙烷-l，2-二 胺（2·5 m卜37.5 mmol)提供標題化合物（6〇 mg，65%)，其不 需要進一步純化而使用。該化合物無法經由HPLCMS予以 偵測因而藉由NMR來確認結構。 N-(5-氣-6-甲基-2-ni；bD定-2-基-β密α定-4-基)-Ν·-(5-三氟曱基比 啶-2-基)-乙烷-1，2-二胺（實施例4) 以使用途徑21 —般程序66(見實施例2)之相似的方式， N*l*-(5-三氟曱基-吡啶-2-基）-乙烷-1,2-二胺（60 mg，0.32 mmol)及酉己於二氧陸園（5 ml)之4,5-二氣-6-甲基-2-°比°定-2-基-嘧啶(77 mg，0.32 mmol)提供了標題化合物。 MW ： 408.8 HPLCMS(如關於實施例13-104的化合物所說明之方法 A): [m/z] : 409 第116圖顯示出實施例4之化合物的MS色層分析圖、 MS光譜及PDA色層分析圖。 IC50 [μΜ] ： >40 依據實施例5之化合物： 3- [(2,6-二嗎福啉-4-基-嘧啶-4-基)-腙醯曱基]-酚 159 201113272
ΗΡ-ΑΝ003030-Ε11
MW ： 384.43 製造商VITAS Μ LABS UV光譜：λ max [nm] : 214，235，321，345。 HPLC-MS ： [m/z] ： 385 結果係顯示於第3圖中。 依據實施例6之化合物： 4-[(2-曱基-6-嗎福啉-4-基-嘧啶-4-基)-腙醯曱基]-苯-1，3-二醇
HP-AA004168-B11 MW ： 329.35 製造商ASINEX UV光譜：λ max [nm] : 212，241，346 HPLC-MS ： [m/z] ： 330 結果係顯示於第4圖中。 160 201113272 依據實施例7之化合物： 2-[(2,6-二嗎福°林-4-基-°密淀-4-基)-月宗驢曱基]-S分
HP-AN003030-F11 MW ： 384.43
製造商VITAS M LABS UV光譜：λ max [nm] : 222，284，332 HPLC-MS ： [m/z] ： 385 結果係顯示於第5圖中。 依據實施例8之化合物： N~[ 1 -(4-鼠-苯基）-亞乙基]-Nl-(2-曱基-6-嗎福°林-4-基-π密σ定 -4-基)-耕·
HP-AA004168-D11 MW ： 329.37 製造商ASINEX UV光譜：λ max [nm] : 198，230，322 161 201113272 HPLC-MS ： [m/z] ： 330 結果係顯示於第6圖中。 依據實施例9之化合物： 2-[(4,6-二嗎福啉-4-基-[1,3,5]三啡-2-基)-腙醯曱基]-4-曱氧 基-酚
HP-AA004154-A01 MW ： 415.45 製造商ASINEX UV光譜：λ max [nm] : 232，290，343 HPLC-MS ： [m/z] ： 416 結果係顯示於第7圖中。 依據實施例10之化合物： (4-咪唑-1-基-6-嗎福啉-4-基-[1，3,5]三讲-2-基)-二苯基-胺
162 201113272 HP-AN004039-H04 MW ： 399.48
製造商VITASMLAB UV光諸：λ max [nm] : 195，239 HPLC-MS ： [m/z] ： 400 結果係顯示於第8圖中。 依據實施例11之化合物： (4-咪唑-1-基-6-嗎福啉-4-基-[1，3,5]三讲-2-基)-曱基-苯基-胺
HP-AN004039-F04 MW ： 337.38
製造商VITASMLAB UV光譜：λ max [nm] : 190，202，235 HPLC-MS ： [m/z] ： 338 結果係顯示於第9圖中。 實施例12 (4,6-.—嗎福琳-4-基-[1，3,5]二讲-2-基)-(2-曱基-π奎α林-6-基)-胺
163 1 201113272 將6-胺-2-曱基喳啉(30 mg，0.19 mmol)添加至2-氯_4 6_ 二嗎福啉-4-基-[1,3,5]三畊（50 mg ’ 0.18 mmol)的溶液於二 氧陸園（0_5 ml)内，接著DIPEA(92 μΐ，〇·53 mmol)以及該混 合物係於5(TC加熱歷時1 h。將溫度增加至90°C歷時1 h以及 100°C歷時18 h。已經發現只有4%轉化成所欲的產物因而將 該混合物與過量的6-胺-2-曱基喳啉及催化性三氟甲石黃酸钪 一起轉移至一微波管。該混合物係於微波爐中在150°C加熱 歷時總共3.5 h。在冷卻之後’該混合物係於真空下予以濃 縮。該粗製殘餘物係由MeOH予以礙磨以提供標題化合物 (17 mg，24%) 0 MW ： 407.48 HPLCMS(如關於實施例113-117的化合物所說明之方 法A) : [m/z] : 408 第112圖顯示出實施例12之化合物的MS色層分析圖、 MS光譜及PDA色層分析圖。 IC50 [μΜ] : <50 生產實施例13至104 : 以下的實施例13至104中採用下列分析方法：
分析性HPLC-MS 方法A 管柱：Waters Atlantis dC18 (2.1 X 100 mm，3 μηι管柱) 流速0.6 ml/min 溶劑A : 0.1%甲酸/水 溶劑B : 0.1%甲酸/乙腈 164 201113272 注射體積：3 μΐ 管柱溫度40°C UV谓測波長：215 nm
洗提液：0 min (=分鐘）至5 min，固定梯度由95%溶劑 A+5%溶劑B至 100%溶劑B ; 5 min至5.4 min，100%溶劑B ; 5.4 min至5.42 min，固定梯度由100%溶劑B至95%溶劑A+ 5%溶劑B ; 5_42 min至7.00 min，95%溶劑 A+ 5%溶劑B 方法B 管柱：Waters Atlantis dC 18 (2.1 X 50 mm，3 μιη) 溶劑A : 0.1。/。甲酸/水 溶劑B : 0.1%甲酸/乙腈 流速 1 ml/min 注射體積3 μΐ UV偵測波長：215 nm 洗提液·· 0至2.5 min，固定梯度由95°/。溶劑A+5%溶劑 B至 100°/。溶劑B ; 2.5 min至2.7 min，100°/。溶劑B ; 2.71 至3.0 min，95%溶劑A+ 5%溶劑B。
方法C 管柱：Waters Atlantis dC 18 (2.1 X 30 mm，3 μιη管柱） 流速 1 ml/min 溶劑A : 0.1%甲酸/水 溶劑B : 0.1%曱酸/乙腈 注射體積：3 μΐ UV债測波長：215 nm a 165 201113272 洗提液·· 0 min至1.5 min，固定梯度由95%溶劑A+ 5% 溶劑B至 100%溶劑Β ; ι·5 min至 1.6 min，100%溶劑B ; 1.60 min至1.61 min，固定梯度由100%溶劑B至95%溶劑A+ 50/〇 溶劑B ; 1.61 min至2.00 min，95%溶劑 A+ 5%溶劑B。
MS偵測使用Waters LCT或LCT Premier，或是ZQ或 ZMD
UV偵測使用Waters 2996光二極體陣列或Waters 2787 UV 或 Waters 2788 UV
方法D 管柱：Atlantis dCl8 50 mm X 3 mm ; 3 μιη 移動相A : 0.1%曱酸/水 移動相B : 0.1%甲酸/乙腈 流速0.8 ml/min. 偵測波長：二極體陣列光譜λ max (伴隨210-350 nm範 圍内之掃描） 抽樣率：5 管柱溫度：35°C 注射體積：5 μΐ 洗提液：0 min 95%溶劑Α+ 5%溶劑Β，0_2 min 95%溶 劑A+ 5%溶劑B ; 0.2 min至3.2 min固定梯度由95%溶劑A+ 5%溶劑B至5%溶劑A與95°/。溶劑B ; 5 min 5%溶劑A與95% 溶劑B ; 5 min至5.2 min固定梯度由5%溶劑A與95%溶劑B 至95%溶劑A+ 5%溶劑B ; 5.5 min 95%溶劑A與5%溶劑B。 MS偵測使用Waters LCT或LCT Premier，或是ZQ或 166 201113272
ZMD
UV偵測使用Waters 2996光二極體陣列或Waters 2787 UV 或 Waters 2788 UV 方法E 管柱：Phenomenex Gemini C18 2.0 x 100 mm ; 3 μηι 移動相A : 2 mM碳酸氫錢，緩衝至pH= 10 移動相A:乙腈 流速0.5 ml/min. UV偵測波長：215 nm 管柱溫度：60°C 注射體積：3 μΐ 洗提液：0 min 95%溶劑Α+ 5%溶劑Β，0.2 min至5.50 min ’固定梯度由95%溶劑A+ 5%溶劑B至1 〇〇%溶劑b ; 5·50 - 5.90 min 100%溶劑B ; 5.90 - 5.92 min梯度由 ι〇〇〇/0溶 劑B至95%溶劑A+ 5%溶劑B。 製備型HPLC-中性條件 管柱：Waters SunFire Prep C18 OBD (5 19 x 1〇〇 mm) 流速 20 ml/min 溶劑A :水 溶劑Β:乙腈 注射體積：ΙΟΟΟμΙ 管柱溫度：環境溫度 偵測：UV基礎的 167 201113272 洗提液：0 min至2 min，5%溶劑B+ 95%溶劑A ; 2 min 至2.5 min固定梯度至l〇%溶劑B+90%溶劑A，2.5 min至14.5 min固定梯度至 100%溶劑b ; 14.5 min至 16.5 min，100%溶 劑B ; 16.5至 16.7 min固定梯度至5% B + 95% A ; 16.7 min 至 17.2 min，5%溶劑B+ 95°/。溶劑A。 具119 UV偵測器及5.11 Unipoint控制軟體之Gilson半 製備HPLC模組 製備型HPLC-酸性條件 管柱：Waters SunFire Prep C18 OBD (5 μηι 19 X 100 mm) 流速26 ml/min 溶劑A : 0.1% TFA/水 溶劑B : 0.1%TFA/乙腈 注射體積：1000 μΐ 管柱溫度：環境溫度 偵測：質量基礎的 洗提液：0 min至1 min 90%溶劑Α+ 10%溶劑β ; 1 min 至7.5 min ’固定梯度由90%溶劑A+ 10%溶劑b至ι〇0%溶劑 B ; 7.5 min至9 min，100%溶劑B ; 9 min至9.1 min，固定梯 度由1000%溶劑B至90%溶劑A+ 10%溶劑b;9i mh^1〇 min，90%溶劑 A+ 10%溶劑B。
Waters Micromass平台LCZ單四偶極質譜儀。
Waters 600溶劑遞送系統 Waters 515輔助泵 168 201113272
Waters 2487 UV偵測器 Gilson 215自動取樣器及分級收集器 製備型HPLC-鹼性條件 管柱：XBHdge Prep Cl8 〇BD (5 _ 19 χ 1〇〇 mm)
流速20 ml/min 溶劑A :水+ 0·2%氫氧化銨 溶劑Β :乙腈+0.2%氫氧化銨 注射體積：1000 μΐ 管柱溫度：環境溫度 偵測：導引式UV 洗提液：0 min至2 min ’ 5%溶劑Β+ 95%溶劑A ; 2 min 至2.5 min固定梯度至l〇%溶劑b+ 90%溶劑A，2.5 min至 14.5 min固定梯度至 1〇〇〇/。溶劑Β; 14·5 min至 16.5 min，100% 溶劑Β; 16.5至 16.7 min 固定梯度至5% Β + 95% A; 16.7 min 至 17.2 min 5%溶劑B+ 95%溶劑A。 具119 UV偵測器及5.11 Unipoint控制軟體之Gilson半 製備HPLC模組 閃蒸矽凝膠層析術係於矽凝膠230-400篩目或於預裝 填之矽卡匣上進行。 微波反應係使用CEM Discover或Explorer聚焦微波裝 置進行。 化合物的命名 一些化合物係單離為TFA或HC1鹽，但是此並不反應於 其等之化學名。於本發明的上下文中，化學名因而代表該 169 201113272 化合物於中性形式以及如同TFA鹽或一些其他的鹽，當適 用時，特別是藥學上可接受的鹽類。 縮寫· nBuLi 正丁基鋰 nBuOH 正丁醇 cat 催化性 mCPBA 間氯過氧苯曱酸 DCM 二氣甲烷 DIPEA Ν,Ν- 二異丙 基乙胺 (Ν,Ν-disopropylethylamine) DMF Ν,Ν-二曱基曱醯胺
Et20 二乙醚 EtOAc 乙酸乙酯 EtOH 乙醇 h 小時 HPLC 南效液相層析法 LiHMDS 六曱基二石夕胺化鋰（lithium hexamethyldisilazide) MeCN 乙腈 MeOH 甲醇 min 分鐘 MW 分子量 NaOMe 甲氧鈉 Pd2(dba)3 三（二亞τ基丙酮）二鈀(〇) 170 201113272 nPrOH 正丙醇
Py ^比。定 TEA 三乙胺 THF 四氫π夫喃 TMSOTf 三氟曱磺酸三曱基矽酯 IC50 [μΜ]值係以以上說明的方式來決定。 一些起始化合物為商業上可得的，舉例而言，一些二 氣》密α定與三氣°密°定。此等係藉由相似於通常說明的合成方 法之方法予以反應（參見專利全文以及下列的一般程序），如 同熟悉此藝者所知道的，以形成最終產物。來自Sigma Aldrich 之 4,6_ 二氣嘧啶[1193-21-1]與 2,4,6_ 三氣嘧啶 [3764-01-01]係提及為商業上的起始化合物之實例。 實施例13 : 實施例13的化合物係依照下列的途徑1來生產： 途徑1 OMe
R4R5NH, DIPEA 一般程序1 Cl OMe R4
Cl
R3B(OH)2, Pd(PPh3)zCI2 Na2C03(aq), MeCN
一般程序2 OMe R4A、5 R3B(OH)2, Pd(PPh3)4 K2C〇3, DMF / H20
OMe R4 i^V'R5 一般程序3
一般程序1 : 2-(氣-5-曱乳基-σ密°定-4-基)-異丙基-胺 將異丙胺(0.86 ml，10.02 mmol)逐滴地添加至2,4-二氣 171 201113272 -5-甲氧基-° 密。定（1_63 g，9.11 mmol)的溶液與 DIPEA(1.91 ml ’ 1〇·93 mmol)於EtOH(33 ml)内。該反應混合物係於室溫 下攪拌歷時29 h以及於真空下予以濃縮。將該殘餘物溶解 於EtOAc之内且用飽和的含水NaHC03溶液與鹽水予以清 洗。將有機相乾燥(Na2S04)以及於真空下予以濃縮。粗製 產物係藉由用EtOAc/庚烷(45:55)作為洗提液之管柱層析法 予以純化以提供標題化合物（1.1 g，60%)。 MW ： 201.66 HPLCMS (方法B) : [m/z] : 202 一般程序2 : 異丙基-(5-甲氧基-2-苯基-嘧啶-4-基)-胺(實施例13) 將雙（三苯膦）二氣化把(27 mg，36 μηιοί)添加至（2-氯-5-甲氧基-哺啶-4-基)-異丙基-胺（150 mg’ 0_75 mmol)、苯硼酸 (90 mg，〇_75 mmol)、Na2C03(配於水之 1 Μ溶液，0.75 ml， 1·5〇 mmol)與MeCN(1.5 ml)的混合物於一微波管中。該混合 物係用N2予以除氣歷時5 min。該反應混合物係於微波爐中 在150。(：加熱歷時5 min。將該反應混合物予以過濾以及將 该濾液的有機相予以分離。該水相係用Et〇Ac(x3)予以萃 取。將組合的有機相予以乾燥(NaaSO4)以及於真空下予以 濃縮。粗製產物係藉由製備型HPLC(中性條件）予以純化以 提供標題化合物(95 mg，52%)。 MW ： 243.31 HPLCMS (方法A) : [m/z] : 244 第10圖顯示出實施例13之化合物的色層分析圖、 172 201113272 MS光譜及PDA色層分析圖。 IC50 [μΜ] ： >50 實施例14 異丙基-(5-甲氧基-2-α比咬-4-基-α密α定_4-基)-胺 以使用途徑1 一般程序2之相似的方式，雙（三笨膦）二氯 化鈀(36 mg，51 μιηοΐ)、（2-氣-5-甲氧基-嘧啶_4_基)_異丙基 -胺（200 mg’ 1.0 mmol)、吡啶-4-基硼酸（120 mg，i 〇 mm〇1)、 Na2C03(S&於水之1 M溶液’ 〇·5 ，2.0 mmol)提供標題化 合物(20 mg，7%)，在藉由製備型HPLC(中性條件）予以純化 之後。 MW ： 244.30 HPLCMS (方法A) : [m/z] : 245 第11圖顯示出實施例14之化合物的MS色層分析圖、 MS光譜及PDA色層分析圖。 IC50 [μΜ] ： >50 實施例15 一般程序3 : 異丙基-[5-甲氧基-2-(1Η-吡咯-2-基)嘧啶-4-基]-胺 (2-氣-5-曱氧基-"密咬-4-基）-異丙基-胺（〇 2 g，〇 99 mmol)、碳酸鉀(0.27 g，1.9 mmol)、N-Boc-2-口比咯硼酸(0.31 g，1.4mmol) ’於DMF(3 ml)和水（1.5 ml)内予以除氣以及於 乱中添加四（二本鱗基)·ί巴(0) (57 mg ’ 0.05 mm〇l)。該反應混 合物係於微波爐中在150 C加熱歷時10 min。添加水（i〇mi) 以及水相係用DCM(x3)予以卒取。將組合的有機相予以乾 173 201113272 燥(Na2S〇4)以及力真空下予以濃、缩。粗^殘餘物係藉由用 EtOAc/己即:9_3:7)作為紐液之“層析料以純化以 提供標題化合物（0.048 g，21。/(〇。 MW ： 232.28 HPLCMS (方法A) : [m/z] : 233 第12圖顯示出實施例15之化合物的Lc色層分析圖、Ms 光譜及MS色層分析圖。 IC50 [μΜ] ： >50 實施例16 異丙基-[5 -曱氧基-2-(lH-4b^-5-基)哺η定_4-基]-胺 以使用途控1，一般程序3之相似的方式，（2_氣_5_曱氧 基-嘴咬-4-基)-異丙基-胺(0.1 g，0.4 mmol)、碳酸卸(〇14 g， 0.98 mmol)、1H-吡唑-5-硼酸（82 mg，0.68 mmol)以及四（三 苯膦基)把(0)(0.06 g，0.034 mmol)提供標題化合物(27 mg， 25%)，在藉由用DCM/MeOH (98:2)作為洗提液之管柱層析 法的純化之後。 MW : 233.27 HPLCMS (方法A) : [m/z] : 234 第13圖顯示出實施例16之化合物的MS色層分析圖、 MS光譜及PDA色層分析圖。 IC50 [μΜ] ： >50 途徑2 174 201113272 OMe
R4R5NH, DIPEA OMe R4 -%5 R3# 一般程序4 Cl Pd2(dba)3, KF, tBuPHO + 二氧陸圃 BuLi, B(0'Pr)3, THF /甲笨 一般程序6 一般程序5
一般程序4 : (2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-乙基-胺 將 2,4-二氣-5-甲氧哺 η定（0.1 g，0.56 mmol)、妝（27 mg，0.64 mmol)與DIPEA(0.12 ml，0_67 mmol)溶解於乙醇 (2 ml)之内以及該混合物係於室溫下攪拌歷時15 h。該混合 物係於真空下予以濃縮。該殘餘物係用水（15ml)予以稀釋以 及該反應混合物係用EtOAc(x3)予以萃取。將組合的有機相 予以乾燥（NaJO4)以及於真空下予以濃縮以提供標題化合 物（104 mg，100%)。 MW ： 187.63 HPLCMS (方法D) : [m/z] : 188 (2-氯-5 -甲氧基-°密°定-4-基)-異丁基-胺 以使用途徑2 —般程序4之相似的方式，2,4-二氣-5-曱 氧嘧啶(0.3 g，1.6 mmol)、異-丁胺(0.13 g，1·84 mmol)與 DIPEA(0.58 ml，3.3 mmol)提供標題化合物（0.36 g，99%)。 MW ： 215.68 HPLCMS (方法D) : [m/z] : 216 (2-氣-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-環丙基曱基-胺
S 175 201113272 以使用途徑2 —般程序4之相似的方式，2,4-二氯-5-曱 氧°密°定(0.3 g，1.6 mmol)、環丙曱胺鹽酸鹽（0.20 g，1.84 mmol)及DIPEA (0.58 ml，3.3 mmol)提供標題化合物（0.36 g，99%)。 MW ： 213.67 HPLCMS (方法D) : [m/z] : 214 苯甲基-(2-氣-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-胺 以使用途徑2 —般程序4之相似的方式，2,4-二氣-5-甲 氧°密°定(0.3 g，1.6 mmol)、苯甲基胺(0.20 g，1.84 mmol)與 DIPEA(0.58 m卜 3.3 mmol)提供標題化合物(0.42 g，97%)。 MW ： 249.70 HPLCMS (方法D) : [m/z] : 250 (2-氣-5-曱氧基-嘧啶-4-基)-環己基甲基-胺 以使用途徑2 —般程序4之相似的方式，2,4-二氣-5-曱 氧°密°定(0.3 g，1.6 mmol)、環己基曱胺（0.21 g，1_84 mmol) 與 DIPEA(0.58 ml，3.3 mmol)提供標題化合物（0.43 g， 100%)。 MW ： 255.75 HPLCMS (方法D) : [m/z] : 258 (2-氯-5-曱氧基-嘧啶-4-基)-二曱基-胺 以使用途徑2 —般程序4之相似的方式，2,4-二氯-5-曱 氧°密°定(0.3 g，1_6 mmol)、二曱基胺(83 mg，1.84 mmol)與 DIPEA(0.58 ml，3.3 mmol)提供標題化合物（0_31g，97%)。 MW : 187.63 176 201113272 HPLCMS (方法D) : [m/z] : 188 (2-氣-5-甲乳基-α密〇定-4-基)-二乙基-胺 以使用途徑2 —般程序4之相似的方式，2,4-二氣-5-甲 氧0密。疋(0.3 g ’ 1.6 mmol)、乙胺(〇·13 g，1·84 mmol)與 DIPEA(0.58 ml，3.3 mmol)提供標題化合物(〇·34 g，94〇/〇)。 MW ： 215.68 HPLCMS (方法D) : [m/z] : 216 苯曱基-(2-氣-5-曱氧基-鳴t»定-4-基)-曱基-胺 以使用途徑2 —般程序4之相似的方式，2,4-二氣_5_甲 氧嘧啶(0.3 g，1·6 mmol)、N-甲基苯曱基胺(0 22 g，i 84 mmol)與DIPEA(0.58 m卜 3.3 mmol)提供標題化合物（〇 37 g > 83%) ° MW ： 263.73 HPLCMS (方法D) : [m/z] : 264 2-氯_5_甲氧基-4-°底咬-1-基密π定 以使用途徑2 —般程序4之相似的方式，2,4_二氣_5曱 氧 t定（0.3 g ’ 1.6 mmol)、哌啶（0.16 gi 84 mm〇i)與 DIPEA(0.58 mL· 3.3 mmol)提供標題化合物（〇 37 g，96%)。 MW ： 227.7 HPLCMS (方法D) : [m/z] : 228 4-(2-氣-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-嗎福。林 以使用途徑2 —般程序4之相似的方式，2,4二氣_5_曱 氧口密咬（0.3 g，1.6 mmol)，嗎福琳（。16 g , i 84咖叫與 DIPEA(0.58 m卜3.3 _1)提供標題化合物(〇 % §，慨 177 201113272 MW ： 229.67 HPLCMS (方法D) : [m/z] : 230 一般程序5 : 三（丙-2-基氧基)(吡啶-2-基)硼酸鋰 n-BuLi (791 μΐ，1.74 mmol)將逐滴地添力口至石朋酸三異 丙氧酿（triisopropoxy borate) (400 μΐ，1_74 mmol)的溶液以 及2-溴吡啶(250 mg，1.58 mmol)於THF/曱苯（1:4, 7.5 ml)内 在-78°C。該反應係於-78°C攪拌歷時1.5 h以及接而允許回溫 至室溫過夜。該反應係於真空下予以濃縮以提供標題化合 物(421 mg ’ 88%) ’其不需要進一步純化而使用。該化合物 無法經由HPLCMS予以偵測因而藉由NMR來確認結構。 (5-甲氧基吡啶-2-基)三（丙-2-基氧基)硼酸鋰 以使用途徑2 —般程序5之相似的方式，n-BuLi(791 μΐ，1·74 mmol)、石朋酸三異丙氧酯（400 μΐ，1.74 mmol)以及 2-溴-5-曱氧基-°比°定（198 mg’ 1.58 mmol)提供標題化合物 (404 mg，94%)，其不需要進一步純化而使用。該化合物無 法經由HPLCMS予以偵測因而藉由1H-NMR來確認結構。 一般程序6 : 實施例17 乙基-(5-甲氧基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺 將 Pd2(dba)3(10 mg，0.01 mmol)添加至三（丙-2-基氧 基)(吡啶-2-基)蝴酸鋰(367 mg，1.50 mmol)、KF(87 mg，1.50 mmol)、t-Bu2PHO(l〇 mg，0.06 mmol)以及（2-氣-5-甲氧基_ 嘧啶-4-基)-乙基-胺(94 mg ’ 0.50 mmol)的混合物於除氣的 178 201113272 二氧陸圜（2 ml)内。該反應係被加熱至11(rc歷時48 h。允 許該反應混合物冷卻且予以過濾。濾餅係用Et〇Ac予以清洗 且渡液係用水予以清洗。含水洗出液係用Et〇Ac(x2)予以萃 取。將組合的有機相予以乾燥（NajO4)以及於真空下濃 縮。粗製殘餘物係藉由製備型HPLC(中性條件）予以純化以 提供標題化合物(9 mg，8%)。 MW ： 230.26 HPLCMS (方法A) : [m/z] : 231 第14圖顯示出實施例17之化合物的Ms色層分析圖、 MS光譜及PDA色層分析圖。 IC50 [μΜ] : <50。 實施例18 異丁基-〇甲氧基吡啶_2_基-嘧啶斗基)_胺 以使用途徑2—般程序6之相似的方式，pd2(dba)3(1〇 mg ’ 0·01 mmol)、二（丙_2_基氧基)(B比啶_2_基)硼酸链(367 mg > 1.50 mmol) ^ KF (87 mg > 1.50 mmol) > t-Bu2PHO (10 mg，0_〇6 mmol)以及(2,氣冬曱氧基，啶_4·基)·異丁基胺 (101 mg，0.5〇 mmol)提供標題化合物（5 mg，4%)，在藉由 製備型HPLC(中性條件）予以純化之後。 MW ： 258.32 HPLCMS (方法A) : [m/z] : 259 第15圖顯不出實施例18之化合物的MS色層分析圖、 MS光譜及PDA色層分析圖。 IC50 [μΜ] : <50 〇 179 201113272 實施例19 環丙基曱基-(5-曱氧基-2_吡啶_2_基_嘧啶_4_基)胺 以使用途徑2—般程序6之相似的方式，pd2(dba)3(1〇 mg，0.01 mmol)、二（丙_2_基氧基)(D比啶2基)硼酸經(⑹ mg> 1.50 mmol)'KF(87 mg> 1.50 mmol)' t-Bu2PHO (10 mg > 0.06 mmol)以及(2-氣甲氧基_嘧啶_4_基)_環丙基甲基胺 (107 mg ’ 0.50 mmol)提供標題化合物(4呵，3%)，在藉由 製備型HPLC(中性條件）予以純化之後。 MW ： 256.30 HPLCMS (方法A) : [m/z] : 257 第16圖顯示出實施例19之化合物的MS色層分析圖、 MS光譜及PDA色層分析圖。 IC50 [μΜ] : <50。 實施例20 苯曱基-(5-曱氧基吡啶_2_基_嘧啶_4_基)_胺 以使用途徑2 —般程序6之相似的方式，pd2(dba)3(19 mg ’ 0·02 mmol)、三（丙_2_基氧基）(吡啶_2_基）删酸鋰(780 mg5 3.19 mmol)'KF(185 mg> 3.19 mmol)' t-Bu2PHO(21 mg 5 0.13 mmol)以及笨甲基_(2·氣_5_甲氧基-鳴啶_4_基分胺(265 mg ’ 1·06 mmol)提供標題化合物(4 mg，3%)，在藉由製備 型HPLC(酸性條件）予以純化之後。 MW ： 292.34 HPLCMS (方法a) : [m/z] : 293 第17圖顯示出實施例20之化合物的MS色層分析圖、 180 201113272 MS光譜及PDA色層分析圖。 IC50 [μΜ] : <50。 實施例21 環己基曱基-(5_曱氧基_2_吡啶_2_基_嗔啶_4_基)_胺 以使用途徑2 —般程序6之相似的方式，pd2(dba)3(1〇 mg，0_01 mmol)、三（丙_2_基氧基）(n比啶_2基）硼酸鋰（367 mg ’ 1.50 mmol)、KF(87 mg ’ 1.50 mmol)、t-Bu2PHO(10 mg， 0.06 mmol)以及(2-氯-5-甲氧基_σ密啶_4_基)_環己基曱基_胺 (128 mg，0·50 mmol)提供標題化合物(9 mg，6%),在藉由 製備型HPLC(酸性條件）予以純化之後。 MW ： 298.38 HPLCMS (方法A) : [m/z] : 299 第18圖顯示出實施例21之化合物的MS色層分析圖、 MS光譜及PDA色層分析圖。 IC50 [μΜ] : <50。 實施例22 (5-甲氧基-2->»比。定-2-基_喷〇定_4_基)_二甲基_胺 以使用途徑2 —般程序6之相似的方式’ pd2(dba)3(2〇 mg，0.02 mmol)、三（丙·2_基氧基)(吡啶_2_基）棚酸鋰（79〇 mg，3.25 mmol)、KF(189 mg，3.25 mmol)、t-Bu2PHO (217 mg, 0·13 mmol)以及(2-氯_5_曱氧基-嘧啶_4_基)_二曱基-胺 (203 mg ’ 1.08 mmol)提供標題化合物(27 mg，23%)，在藉 由製備型HPLC(酸性條件）予以純化之後。 MW ： 230.27 181 201113272 HPLCMS (方法A) : [m/z] : 230.95 第19圖顯示出實施例22之化合物的MS色層分析圖、 MS光譜及PDA色層分析圖。 IC50 [μΜ] : <50。 實施例23 二乙基-(5-甲氧基-2-0比。定-2-基-η密〇定-4-基)-胺 以使用途徑2 —般程序6之相似的方式，Pd2(dba)3(10 mg，0.01 mmol)、三（丙-2-基氧基)(吡啶-2-基)硼酸鋰(367 mg，1.50 mmol)、KF(87 mg，1.50 mmol)、t_Bu2PHO(10 mg， 0.06 mmol)以及(2-氯-5-甲氧基密啶-4-基)-二乙基-胺（108 mg ’ 0_5〇 mmol)提供標題化合物（n mg，9%)，在藉由製備 型HPLC(酸性條件）予以純化之後。 MW : 258.32 HPLCMS (方法A) : [m/z] : 259 第20圖顯示出實施例23化合物的MS色層分析圖、MS 光譜及PDA色層分析圖。 IC50 [μΜ] : >50。 實施例24 苯甲基-(5-曱氧基-2-«»比Β定-2-基-喷咬-4-基)-曱基-胺 以使用途徑2 —般程序6之相似的方式，pd2(dba)3(l〇 mg ’ 0.01 mmol)、三（丙-2-基氧基)(吡啶_2_基）硼酸鋰(367 mg > 1.50 mmol)'KF(87 mg > 1.50 mmol)' t-Bu2PHO(10 mg > 0_06 mmol)以及苯曱基-(2-氣-5-曱氧基密啶_4_基)_甲基-胺 (132 mg，0·50 mmol)提供標題化合物（16 mg，10%)，在藉 182 201113272 由製備型HPLC(酸性條件）予以純化之後。 MW ： 306.36 HPLCMS (方法A) : [m/z] : 3〇7 第21圖顯不出實施例24之化合物的Ms色層分析圖、 MS光譜及PDA色層分析圖。 IC50 [μΜ] : >50。 實施例25 5-曱氧基 以使用途徑2—般程序6之相似的方式，pd2(dba)3(1〇 mg，0.01 mmol)、三（丙冬基氧基)(吼啶_2—基）蝴酸鋰（367 mg，1.50 mmol)、KF(87 mg，1·50 mmol)、t-Bu2pH〇(1〇 mg， 0.06 mmol)以及2-亂-5-甲氧基-4-派咬-1-基_〇密0定（114 mg， 0·50 mmol)在藉由製備型HPLC(酸性條件）予以純化之後提 供標題化合物(20 mg，15%)。 MW ： 270.33 HPLCMS (方法A) : [m/z] : 271 第22圖顯示出實施例25之化合物的MS色層分析圖、 MS光譜及PDA色層分析圖。 IC50 [μΜ] : >50。 實施例26 4-(5-曱氡基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-嗎福啉 以使用途徑2 —般程序6之相似的方式，Pd2(dba)3(20 mg，〇·〇2 mmol)、三（丙-2-基氧基)(吡啶-2-基）硼酸鋰（820 mg1 3.35 mmol)' KF(194 mg > 3.35 mmol)> t-Bii2PHO(22 mg » 183 201113272 0· 13 mmol)以及4-(2-氣_5_曱氧基_嘧啶_4_基）_嗎福啉(256 mg ’ 1·12 mmol)提供標題化合物(42呵，μ%)，在藉由製 備型HPLC(酸性條件）予以純化之後。 MW ： 272.30 HPLCMS (方法A) : [m/z] : 273 第23圖顯示出實施例％之化合物的MS色層分析圖、 MS光譜及PDA色層分析圖。 IC50 [μΜ] : <50。 實施例27 異丙基-[5-曱氧基-2-(5-曱氧基-吡啶_2_基)-嘧啶_4_基]-胺 以使用途徑2 —般程序6之相似的方式，pd2(dba)3(18 mg，0·〇2 mmol)、（5-曱氧基吡啶_2_基)三（丙_2_基氧基)删酸 鋰（902 mg，2·98 mmol)、KF(173 mg，2.98 mm〇1)、 t-BwPHCKl9 mg，0.12 mm〇l)以及(2_氯_5 甲氧基_〇密啶_4_ 基)-異丙基-胺(2〇〇1^’〇.9111«1〇1)提供標題化合物(55叫， 20%)，在藉由製備型HPLC(酸性條件）予以純化之後。 MW ： 274.32 HPLCMS (方法A) : [m/z] : 275 第24圖顯示出貫施例27之化合物的ms色層分析圖、 MS光譜及PDA色層分析圖 IC50 [μΜ] : <50。 途徑3 184 201113272
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o MeO^^JL OMe
EtOCHO, NaOMe 一般程序8 OMeΛ"
R4R5NH, DIPEA 一般程序10 S0CI2, DMF 一般程序9 "OMe f^Yc， τ 一般程序7 : 實施例28 t定-2-甲肺(起始材料） t||p六甲其 土 一石夕胺化經（Lithium hexamethyl disilazide) (配於THF之1 Μ溶液，20.0 m卜20.0 mmol)在0°C添加至喷 (〇 g，9.5 mmol)的溶液於Et2〇(30 1111)内。允許 °玄反應回至至溫過夜。將該反應冷卻至0°C且添加3M HC1(54 以及將該反應攪拌歷時30 min。添加水（135 ml) 以及將有機相分離且丟棄。水相係用飽和的含水ν&〇η予以 鹼化至PH14以及用DCM(x3)予以萃取。將組合的有機萃取 物予以乾燥（N S Ο4)以及於真空下予以濃縮以提供標題化 合物（0.46 g，40%)。 MW ： 122.13 HPLCMS (方法B) : [m/z] : 123 一般程序8 : 5-曱氧基_[2,2']雙嘧啶基-4-醇(實施例28) 將NaOMe(0.49 g，9.00 mmol)添加至甲氧基乙酸甲 185 201113272 酯（0.81 ml，8.19 mmol)的溶液和曱酸乙酯（0.99 ml，12.28 mmol)於MeOH(10 ml)内。該反應混合物係於室溫下攪拌 歷時5 h。添加配於MeOH(5 ml)之嘧啶-2-甲脒（1.0 g’ 8.19 mmol)的溶液使接著NaOMe(0_44 g，8.19 mmol)。該混合 物係於回流下加熱歷時18 h以及於真空下予以濃縮。粗 製殘餘物係藉由用MeOH/DCM(5:95-50:50)作為洗提液 之管柱層析法予以純化以提供標題化合物（0.55 g， 22%)。 MW ： 204.19 HPLCMS (方法A) : [m/z] : 205 第25圖顯示出實施例28之化合物的MS色層分析圖、 MS光譜及PDA色層分析圖。 IC50 [μΜ] : >50。 實施例29 一般程序9 : 4-氯-5-甲氧基-[2,2]雙嘧啶基 將DMF(cat)添加至5-甲氧基_[2,2，]雙嘧啶基-4-醇（520 mg ’ 2.55 mmol)的溶液於亞硫醯氣(5 ml)内以及將混合物於 80°C加熱歷時15 min。該混合物係於真空下予以濃縮。殘 餘物係用飽和的含水NaHC〇3溶液(5〇 ^1)予以鹼化以及用 DCM(x3)予以萃取。將組合的有機相乾燥(Na2S〇4)以及於真 空下濃細以|«^供標題化合物（57〇1118，1〇〇%>。 MW ： 222.64 HPLCMS (方法A) : [m/z] : 223 186 201113272 第26圖顯示出實施例29之化合物的MS色層分析圖、 MS光譜及PDA色層分析圖。 IC50 [μΜ] : >50。 實施例30 -般程序10 · 異丙基-(5-曱氧基-[2,2]雙嘧啶基-4-基)-胺 將二異丙基胺（173 μΐ，2.02 mmol)添加至4-氯-5-曱氧基 _[2,2’]雙嘧啶基（100 mg，0.45 mmol)的溶液於EtOH(1.0 ml) 内以及將混合物於回流下加熱歷時18 h。該反應混合物係 於真空下濃縮。殘餘物係用飽和的含水NaHC03溶液（1 ml) 予以鹼化以及用DCM(x3)予以萃取。有機相係用水予以清 洗(x2)、乾燥(Na2S04)以及於真空下予以濃縮以提供標題化 合物（89 mg，81°/。）。 MW ： 245.29 HPLCMS (方法A) : [m/z] : 246 第27圖顯示出實施例30之化合物的MS色層分析圖、 MS光譜及PDA色層分析圖。 IC50 [μΜ] : >50。 途徑4 187 201113272
R
3.CN
Na, MeOH, NH4CI 一般程序J1 NH 0 OMe EtOCHO, Na，甲苯 OMe Λτοη 丫 RJ’ NH2 一般程序12 POCI3 σΝ、 一般程序13 OMe T R4R5NH. EtOH OMe rV Ύ 一般程序M 一般程序11 : 吡啶-2-曱脒 將配於MeOH(5 ml)之納金屬（74 mg，3.2 mmol)的溶液 添加至配於MeOH(25 ml)之2-氰基吼咬（3g，28 mmol)的溶 液以及將混合物於室溫下攪拌歷時16 h。添加氯化銨 (4_5g，84 mmol)以及該混合物係於70°C授拌歷時3h。在冷
卻之後，該混合物係於真空下予以濃縮。殘餘物係用Et〇H 予以稀釋(40 ml)以及該混合物係於回流下加熱歷時〇 5 h。 在冷卻之後，將該混合物予以過濾以及該濾液係於真空下 予以濃縮。粗製殘餘物係用Et2〇/異丙醇(4:1)予以清洗以及 於高度真空下乾燥以獲得標題化合物為HC1鹽(4.5 g，99%)。 MW : 121.4 HPLCMS (方法D) : [m/z] : 122 吡畊-2-甲脒 以使用途也4一般程序11之相似的方式，吡畊-2-曱腈（2 g ’ 19 mmol)、鈉金屬（49 叫，2.15 mmol)、MeOH (23 ml) 188 201113272 以及氣化銨（3.05 g，57.1 mmol)提供標題化合物（2 7 g， 93%)，在由EtOH之碾磨之後。 MW ： 122.13 HPLCMS (方法D) : [m/z] : 122 一般程序12 : 5-曱氧基-2-吡啶-2-基-3H-嘧啶-4-西同 將曱氧基乙酸甲酉旨（4·〇 g ’ 38 mmol)和甲酸乙g旨（2.81 g，38mmol)同時地添加至配於曱苯(2〇 ml)之鈉（0.87 g，38 mmol)的一攪拌懸浮液以及該混合物係於室溫下授拌歷時 12 h。輕輕倒出曱苯，該殘餘物係用EtOH (20 ml)予以稀釋 以及添加^比咬-2-曱脉(4.7 g’ 30 mmol)接著乙氧納的溶液 (由Na 1.39 g ’ 60 mmol與5 ml的乙醇所製備）。該反應混合 物係於回流下加熱歷時15 h。在冷卻之後，將該混合物過 濾以及殘餘物係用1NHC1 (10 ml)予以中和。該混合物係於 真空下予以濃縮。粗製殘餘物係用Me〇H(20 ml)予以稀釋、 攪拌歷時0_25 h以及經由赛力特矽藻土 (Celite)予以過濾。渡 液係於真空下予以濃縮以提供標題化合物（3.7 g ’ 61 %)。 MW ： 203.19 HPLCMS (方法D) : [m/z] : 204 5-曱氧基-2-°比0井-2-基_311-嘴。定-4-酉同 以使用途徑4一般程序12之相似的方式，曱氧基乙酸曱 醋（1_0 g，9_6 mmol)、曱酸乙醋（0.71 g，9 6 咖〇1)及納(〇刀 g ’ 9.6 mmol)接著吡啡-2-曱脒（1.2 g，7.6腿⑷以及乙氧鈉 (由Na 0.17 g ’ 7.6 mmol與5 ml的乙醇所製備)提供標題化合 189 201113272 物（0.75 g，38%)，在藉由由MeOH之碾磨予以純化之後。 MW ： 204.18 HPLCMS (方法A) : [m/z] : 205 5-曱氧基-2-d比°定-3-基-3Η-°^β定-4-嗣 以使用途徑4一般程序12之相似的方式，甲氧基乙酸甲 酯（2.0 g，19.2 mmol)、曱酸乙酯（1.42 g，19.2 mmol)、配於 曱苯（20 ml)之鈉（0.44 g，19.2 mmol)菸鹼脒鹽酸鹽 (nicotinamidine hydrochloride) (2.4 g，15 mmol)提供標題化 合物（1.23 g，39%)。 MW ： 203.19 HPLCMS (方法D) : [m/z] : 204 一般程序13 : 4-氣-5-曱氧基-2-π比咬-2-基-0¾11 定 5-甲氧基-2-π比咬-2-基-3Η-0密0定-4-酮（4.2 g，20.68 mmol) 以及P0C13(31.58 g，206 mmol)於N，N-二甲苯胺(6 ml)内係 於回流下加熱歷時1 h。在冷卻之後，將混合物傾倒至冰内 (200 ml)以及將該混合物用飽和的含水NaHC03予以鹼化至 pH 8-9。水相係用EtOAc (x3)予以萃取。將組合的有機相予 以乾燥(Na2S04)以及於真空下濃縮。粗製殘餘物係藉由用 DCM/MeOH(97:3)作為洗提液之管柱層析法予以純化以提 供標題化合物（2.2 g，48%)。 MW ： 221.64 HPLCMS (方法D) : [m/z] : 223 4-氣-5-曱氧基-2-»比〇井-2-基-嘴〇定 190 201113272 以使用途徑4—般程序13之相似的方式，5-曱氡基_2_ D比+2-基-3H-°密。定-4-酮（〇·6 g ’ 2.94 mmol)、P0C13(4.5 g， 29.4 mmol)及N，N-二曱苯胺（〇.8 ml)提供標題化合物（44 mg ’ 6%)，在藉由用EtOAc/己烷(3:7)作為洗提液之管柱層 析法予以純化之後。 MW ： 222.63 HPLCMS (方法D) : [m/z] : 223 4-氯-5-曱氧基-2-α比咬_3_基密D定 以使用途徑4 一般程序13之相似的方式，5-曱氣基_2_ 吡啶-3-基-3Η-嘧啶-4-酮(0·4 g，19 mmol)、P0C13(3 g，19 mmol)及N，N-二曱苯胺（0.3 ml)提供標題化合物（〇.l6 g， 43%)，在藉由用DCM/MeOH (95··5)之管柱層析法的純化之 後。 MW ： 221.64 HPLCMS (方法D) : [m/z] : 222 實施例31 一般程序14 : (5-甲氧基-2-吡啶-2-基-鳴啶-4-基)-(3苯基-丙基)-胺 將4-氣-5-甲氧基-2-11比。定-2-基-。密咬（〇. 1 g，0.45 mmol)、3 笨基丙-1-胺（73 mg ’ 0.54 mmol)與DIPEA(0.12 g， 0.9 mmol)溶解於EtOH(2 ml)之内以及混合物係於80°C攪拌 歷時15 h。在冷卻之後，該混合物係於真空下予以濃縮。 殘餘物係用水（15ml)予以稀釋以及水相係用EtOAc(x3 )予以 萃取。將組合的有機相予以乾燥(Na2S04)以及於真空下濃 191 201113272 縮。粗製殘餘物係藉由用DCM/MeOH(95:5)作為洗提液之管 柱層析法予以純化以提供標題化合物（65 mg , 45%)。 MW ： 320.38 HPLCMS (方法A) : [m/z] : 321 第28圖顯示出實施例31之化合物的ms色層分析圖、 MS光譜及PDA色層分析圖。 IC50 [μΜ] ： >50 〇 實施例32 乙基_(5_甲氧基-2-π比α定-2-基密0定-4-基)-甲基-胺 以使用途徑4一般程序14之相似的方式，4-氯-5-曱氧基 -2-0比。定-2-基密咬(50 mg，0.22 mmol)、N-甲基乙胺（15 μΐ， 〇·27 mmol)與DIPEA(50 μ卜 0.27 mmol)提供標題化合物(29 mg，53%) ’ 在藉由用 DCM/配於 MeOH中的 i〇/〇nh3(95:5)作 為洗提液之管柱層析法的純化之後。 MW ： 244.29 HPLCMS (方法A) : [m/z] : 245 第29圖顯示出實施例32之化合物的MS色層分析圖、 MS光譜及PDA色層分析圖。 IC50 [μΜ] : <50。 實施例33 異丙基-(5-曱氧基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-曱基、胺 以使用途徑4一般程序14之相似的方式，4-氯-5-甲氧基 -2-0比啶-2-基-0密啶(50 mg，0.22 mmol) ' Ν-甲基-異丙胺（19 mg ’ 0.27 mmol)與DIPEA(0.05 m卜 0.27 mmol)提供標題化 192 201113272 合物(23 mg，39%)，在藉由用DCM/配於MeOH中的1% NH3 (95:5)作為洗提液之管柱層析法的純化之後。 MW ： 258.31 HPLCMS (方法A) : [m/z] : 259 第30圖顯示出實施例33之化合物的MS色層分析圖、 MS光譜及PDA色層分析圖。 IC50 [μΜ] : >50。 實施例34 異丁基-(5-甲氧基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-甲基-胺 以使用途徑4一般程序14之相似的方式，4-氯-5-曱氧基 -2-°比咬-2-基密。定(50 mg，0.22 mmol)、Ν-曱基-異-丁胺(2〇 μ卜0_27 mmol)與DIPEA(50 μ卜0.27 mmol)提供標題化合物 (30 mg’ 49%)’ 在藉由用 DCM/配於MeOH中的 1% ΝΗ3(95·5；) 作為洗提液之管柱層析法的純化之後。 MW ： 272.35 HPLCMS (方法A) : [m/z] : 273 第31圖顯示出實施例34之化合物的MS色層分析圖、 MS光譜及PDA色層分析圖。 IC50 [μΜ] : >50。 實施例35 (5_曱氧基_2_吡啶-2-基“密啶-4-基)-丙基-胺 以使用途徑4一般程序14之相似的方式，4-氣_5_曱氧基 -2-口比0定-2-基-嘴〇定（50 mg，0.22 mmol)、丙胺（15 μΐ，0 27 mmol)與DIPEA(5〇 μ卜 0.27 mmol)提供標題化合物（24 mg， 193 201113272 44%)，在藉由用DCM/配於MeOH中的1% ΝΗ3(95:5)作為洗 提液之管柱層析法的純化之後。 MW ： 244.29 HPLCMS (方法A) : [m/z] : 245 第32圖顯示出實施例35之化合物的]viS色層分析圖、 MS光譜及PDA色層分析圖。 IC50 [μΜ] : <50。 實施例36 丁基-(5-曱氧基-2-°比〇定-2-基-°密咬-4-基)_胺 以使用途徑4一般程序14之相似的方式，4_氯_5_甲氧基 -2-0比°定-2-基密σ定(50 mg，0.22 mmol)、丁胺(2〇 μΐ，0.27 mmol)與DIPEA(50 μΐ ’ 0.27 mmol)提供標題化合物(26 mg， 45%) ’在藉由用DCM/配於MeOH中的1% nh3(95:5)作為洗 提液之管柱層析法的純化之後。 MW ： 258.31 HPLCMS (方法A) : [m/z] : 259 第33圖顯示出實施例36之化合物的MS色層分析圖、 MS光譜及PDA色層分析圖。 IC50 [μΜ] : <50。 實施例37 (5-曱氧基-2-吡啶-2-基-鳴啶-4-基)-苯乙基·胺 以使用途徑4一般程序14之相似的方式，4_氯_5_甲氧基 -2-口比啶-2-基密咬(50 mg，0.22 mmol)、苯乙胺(3〇 μ卜 0.27 mmol)與DIPEA(50 μΐ ’ 0.27 mmol)提供標題化合物（28 mg， 194 201113272 48%)，在藉由用DCM/配於MeOH中的1% NH3(95:5)作為洗 提液之管柱層析法的純化之後。 MW ： 306.32 HPLCMS (方法A) : [m/z] : 307 第34圖顯示出實施例37之化合物的MS色層分析圖、 MS光譜及PDA色層分析圖。 IC50 [μΜ] : <50。 實施例38 異丙基-(5 -甲氧基-2-σ比σ井-2-基-。密咬-4-基)-胺 以使用途徑4一般程序14之相似的方式，4-氯-5-曱氧基 -2-»比。井-2-基-α密π定(44 mg，0.19 mmol)、異丙基胺(25 μΐ， 0.29 mmol)與DIPEA(67 μΐ，0.39 mmol)提供標題化合物(27 mg，60%)，在藉由用DCM/MeOH(95:5)作為洗提液之管柱 層析法的純化之後。 MW ： 245.28 HPLCMS (方法A) [m/z] ·· 246 第35圖顯示出實施例38之化合物的MS色層分析圖、 MS光譜及PDA色層分析圖。 IC50 [μΜ] : >50。 實施例39 異丙基-(5 -甲乳基-2-°比°定-3-基-σ密α定-4-基)-胺 以使用一般程序14之相似的方式’ 4-氣-5 -曱氧基-2-°比 °定-3-基-°密°定(0.15 g，0.67 mmol)、異丙基胺(43 μΐ，0.74 mmol)與DIPEA(0.13 ml，0.81 mmol)提供標題化合物（39 195 201113272 mg，24°/〇) ’在藉由用DCM/MeOH(98:2)作為洗提液之管枉 層析法的純化之後。 MW ： 244.29 HPLCMS (方法A) : [m/z] : 245 第36圖顯示出實施例39之化合物的MS色層分析圖、 MS光譜及PDA色層分析圖。 IC50 [μΜ] : >50 〇 途徑5
實施例40 一般程序15 : 5-曱氧基-2-吡啶-2-基-嘧啶 將鋅粉末（1.0 g，15.8 mmol)和水(2.4 ml)添加至配於 EtOH(5_4 ml)之4-氯-5-甲氧基-2-吡啶-2-基-嘧啶(〇.2 g，0.9 mmol)的溶液以及混合物係於60°C加熱歷時5 h。在冷卻之 後，將該混合物予以過濾且濾液係於真空下予以濃縮。粗 製殘餘物係藉由用DCM/配於MeOH中之1% NH3(95:5)作為 洗板液之官柱層析法予以純化以提供標題化合物(23 mg， 14%)。 MW ： 187.20 HPLCMS (方法A) : [m/z] : 188 第37圖顯示出實施例40之化合物的MS色層分析圖、 MS光譜及PDA色層分析圖。 196 201113272 IC50 [μΜ] : >50。 途徑6
一般程序16 : 實施例41
A) (R5'C0)20, py B) R5.COCI, py 一般程序17
5-曱氧基-2-。比α定-2-基-°¾ °定-4-基胺 配於EtOH(5 ml)之4-氡-5-曱氧基-2-吡啶-2-基-嘧。定（1 〇 g’ 4.52 mmol)係於0°C用氨氣沖洗歷時0.3 h。反應混合物係 於140°C加熱歷時12 h。在冷卻之後，該混合物係於真空下 予以濃縮。粗製殘餘物係藉由用沉⑽配於Me〇H中之1〇/〇 NH3(97:3)作為洗提液之管柱層析法予以純化以提供標題化 合物(0.7 g，78%)。 MW ： 202.21 HPLCMS (方法A) : [m/z] : 203 第38圖顯示出實施例41之化合物的MS色層分析圖、 MS光譜及PDA色層分析圖。 IC50 [μΜ] : >50。 實施例42 一般程序17 : Ν-(5-甲氧基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-乙醯胺 將乙酸酐（0.05 g’〇·49 mmol)於0。(：添加至配於吡啶(〇.5 ml)之5-曱氧基-2-吡啶_2_基-嘧啶_4_基胺（〇 〇5 g，〇 25 mm〇i) 197 201113272 的溶液以及混合物係於室溫下攪拌歷時12 h，該混合物係 用水予以稀釋(7 ml)以及水相係用DCM(x3)予以萃取。將組 合的有機相予以乾燥(NasSOO以及於真空下濃縮。粗製殘 餘物係藉由用DCM/配於MeOH中之1% NH3(95:5)及1%氨 作為洗提液之管柱層析法予以純化以提供標題化合物（25 mg，41%) ° MW ： 244.29 HPLCMS (方法A) : [m/z] : 245 苐3 9圖顯示出貫施例42之化合物的MS色層分析圖、 MS光譜及PDA色層分析圖。 IC50 [μΜ] : >50。 實施例43 Ν-(5_甲氧基_2-"比》定_2_基_嘴0定_4_基)_苯甲醯胺 以使用途控6 —般程序17之相似的方式，5_曱氧基_2_ 0比啶-2-基密啶-4-基胺(45 mg ’ 0.22 mmol)、苯曱醯氯（59 mg，0.42 mmol)以及口比啶（〇.5 ml)提供標題4匕合物（2〇 mg， 29%) ’在藉由用DCM/MeOH(95:5)作為洗提液之管柱層析 法的純化之後。 MW ： 306.31 HPLCMS (方法A) : [m/z] : 307 第40圖顯示出實施例43之化合物的MS色層分析圖、 MS光譜及PDA色層分析圖。 IC50 [μΜ] : <50。 途徑7 198 201113272
一般程序18 : 實施例44 N-(5-曱氧基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-甲磺醯胺的合成 將甲石頁@篮胺（47 mg’0.49 mmol)添加至配於丁hf(〇.5 ml) 之氫化納（配於礦物油之60% ’ 20 mg，〇 5 mm〇1)的溶液中 以及此合物係於室溫下攪拌歷時〇·5 h。添加配於DMS〇(〇 5 ml)之4-氣-5-曱氧基-2-吡啶-2-基-嘧啶(〇.1〇 g，〇 45 _〇1) 以及該混合物係於12<rc加熱歷時丨h。在冷卻之後，該混 合物係於真空下予以濃縮。粗製殘餘物係藉由用DCM/配於
MeOH中之NH3 (97:3)作為洗提〉夜之管柱層析法予以純 化以提供標題化合物(27 mg，27%)。 MW ： 280.30 HPLCMS (方法A) : [m/z] : 281 第41圖顯不出實施例44之化合物的Ms色層分析圖、 MS光譜及PDA色層分析圖。 IC50 [μΜ] : <50。 途徑8
N NH, ,OMe
PhS02CI, py ~般程序19
一般程序19 : 199 201113272 實施例45 N-(5-甲氧基—2、吡啶_2_基-嘧啶—4-基)_苯磺醯胺 將苯靖醯氯(43 mg，0·24 mmol)添加至配於σ比唆(〇 3 mi) 之5_甲氧基-2-吡啶_2_基_嘴啶基胺（5〇 mg，0.24 mmol)的 溶液以及混合物係於8〇°C加熱歷時16 h。在冷卻之後，該 反應混合物係用水（10 ml)予以稀釋以及水相係用DCM(x3) 予以萃取。將組合的有機相予以乾燥（NajOj以及於真空 下濃縮。粗製殘餘物係藉由用DCM/配於MeOH中之1% NH3(95:5)作為洗提液之管柱層析法予以純化以提供標題化 合物（15 mg，18%)。 MW ： 342.37 HPLCMS (方法A) : [m/z] : 343 第42圖顯示出實施例45化合物的MS色層分析圖、ms 光譜及PDA色層分析圖。 IC50 [μΜ] : <50。 途徑9
A) NaH, DMSO -般程序20 --^ B) RS'NCO, NaH, DMSO 一般程序21
一般程序20 : 實施例46 1-(5-曱氧基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-3-曱基-脲 200 201113272 將氫化鈉（配於礦物油之60%，12 mg，0.29 mmol)於〇 °C添加至配於DMSO(l ml)之5-甲氧基_2-吡啶_2_基_,密。定_4_ 基胺（50 mg，0.24 mmol)的溶液以及混合物予以攪拌歷時 0.25 h。逐滴地添加N-琥珀醯亞胺基_N_甲基胺甲酸酯（51 mg，0.29 mmol)以及該混合物係於室溫下搜拌歷時4 h。該 反應混合物係用冰水（1〇 ml)予以稀釋以及水相係用Et〇Ac (x2)予以萃取。將组合的有機相用鹽水清洗，乾燥(Na2Sa〇 以及於真空下濃縮。粗製殘餘物係藉由用DCM/配於Me〇H 中之0· 1 % NH3(97:3)作為洗提液之管柱層析法予以純化以 提供標題化合物（21 mg，32%丨。 MW ： 259.26 HPLCMS (方法A) : [m/z] : 260 第43圖顯示出實施例46之化合物的MS色層分析圖、 MS光譜及PDA色層分析圖。 IC50 [μΜ] : >50。 實施例47 一般程序21 : 1-異丙基_3-(5-甲氧基_2_„比咬_2_基_0密。定_4_基)_脲 將氫化納（配於礦物油之6G%，13 mg，Q 3 mm〇i)添加 至配於DMSO(l如)之5_曱氧基-2+定_2_基_。密咬_4_基胺 (50 mg 0.24 mmol)的溶液以及混合物係於室溫下攪拌歷時 0.25 h。於室溫下添加異氰酸異丙醋（42呵，〇 49 _〇ι)以 及該混合物係於啊攪拌歷時14卜該混合物係用水〇〇mi) 予以稀釋以及水相仙 Ae(x2)予1^取。將組合的有機 201 201113272 相用鹽水清洗，乾燥(Na2S〇4)以及於真空下予以濃縮。粗 製殘餘物係藉由用DCM/配於MeOH中之3% NH3(95:5)作為 洗提液之管柱層析法予以純化以提供標題化合物(23 mg， 32%) 〇 MW : 287.31 HPLCMS (方法A) : [m/z] : 288 第44圖顯示出實施例47化合物的MS色層分析圖、MS 光譜及PDA色層分析圖。 IC50 [μΜ] : >50。 實施例48 卜(5·曱氧基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-3苯基脲的合成 以使用途徑9一般程序21之相似的方式，5-甲氧基-2-0比°定-2-基-啦咬-4-基胺（50 mg，0_24 mmol)、氫化納（g己於礦 物油之60%，12 mg，0.29 mmol)與異氰酸苯酯（35 mg，0·29 mmol)提供標題化合物（16 mg ’ 20%)，在藉由用DCM/配於
MeOH中的0· 1 % NH3(95:5)作為洗提液之管柱層析法的純 化之後。 MW ： 321.33 HPLCMS (方法A) : [m/z] : 322 第45圖顯示出實施例48之化合物的MS色層分析圖、 MS光譜及PDA色層分析圖。 IC50 [μΜ] : >50。 途徑10 202 201113272
Na〇ipr
MeOH, H2S〇4 x^0Me 〇^〇et 1. NaJ 苯 2. EtOH nh nh2 —般程序22 -般裎序23
一般程序24
POCI3|
EtOH 一般程序26 σΝ、 一般程序25
Ο Cl 一般程序22 : 異丙氧基-乙酸 將氣乙酸納鹽（20 g，171 mm〇i)於8〇°C分批地添加至異 丙氧納的溶液（由5_92 g的鈉及6〇 ^1的異丙醇所製備）。該反 應此合物係於回流下加熱歷時牝。在冷卻之後該混合物 係於真空下予以濃縮。殘餘物係用水(80 ml)予以稀釋以及 用IN HC1予以酸化至pH 2_3。水相係用扮〇八(；(^6)予以萃 取。將組合的有機相予以乾燥(Na2S〇4)以及於真空下予以 濃縮以提供標題化合物（18 g，89%)，其不需進一步純化而 使用。 一般程序23 : 異丙氧基-乙酸甲酯 將亞硫醯氣(22·2 m卜303 mmol)於-5°C逐滴地添加至配 於MeOH(70 ml)之異丙氧基-乙酸（17.9 g，179 mrn〇l)的溶 液。反應混合物係於回流下加熱歷時9 h。在冷卻之後’該 混合物係於真空下予以濃縮。殘餘物係用飽和的含水 203 201113272
NaHC〇3溶液（丨〇〇 ml)予以稀釋以及用Et2〇(x2)予以萃取。將 、、且e的有機相用鹽水清洗，乾燥(Na2s〇4)以及於真空下濃 縮以提供標題化合物為黃色的油（15 5 g , 78%)，其不需進 一步純化而使用。 一般程序24 : 5-異丙氧基-2-b比咬-2-基-3H-。密。定_4_酮 將異丙氧基-乙酸甲酿（1 .〇 g，7.5 mmol)和曱酸乙酉旨 (0.56 g，7.5 mmol)同時添加至配於曱苯(2〇 ml)之鈉（〇 18 g ’ 7.5 m m ο 1)的攪拌懸浮液以及混合物係於室温下攪拌歷時 12 h。輕輕倒出甲苯，殘餘物係用EtOH予以稀釋(20 ml)以 及添加"比咬-2_曱肺(0.83 g，5_3 mmol)接著乙氧鈉的溶液（由 配於5 ml的EtOH之Na 0.35 g，15 mmol所製備）。該反應混 合物係於回流下加熱歷時2〇 h。將該混合物過濾以及該殘 餘物係用IN HC1(10 ml)予以中和。該混合物係於真空下濃 縮以及粗製殘餘物係藉由用DCM/配於MeOH中之1% NH3 (98:2)作為洗提液之管柱層析法予以純化以提供標題化合 物(0.18 g，11〇/0)。 MW ： 231.25 HPLCMS (方法D) : [m/z] : 232 一般程序25 : 4-氯-5-異丙氧基-2->»比咬-2-基-嘴。定 溶液5-異丙氧基-2-吡啶-2-基-3Η-嘧啶-4-酮（0.18 g， 0·78 mmol)和P〇Cl3(0.76 ml，7.8 mmol)於N，N-二甲苯胺 (0.22 ml)係於回流下加熱歷時lh^將反應混合物傾倒至冰 204 201113272 (50 ml)内以及用飽和的含水NaHC〇3溶液予以鹼化至pH 8-9。水相係用EtOAc(x3)予以萃取。將組合的有機相予以 乾燥（NaAO4)以及於真空下濃縮。粗製殘餘物係藉由用 DCM/配於MeOH中之1% NH3(98:2)作為洗提液之營柱層析 法予以純化以提供標題化合物（0.14 g，72%)。 MW ： 249.69 HPLCMS (方法D) : [m/z] : 250 一般程序26 : 實施例49 (5_異丙氧基-2-»比°定-2-基H4-基)-異丙基-胺 將4_氣_5_異丙氧基-2_η比咬_2-基-。密。定（on g, 0.52 mmol)、異丙胺(45 μΐ，0.52 mmol)與DIPEA(0.18 ml，1.04 mmol)溶解於EtOH(2 ml)之内以及混合物係於8(rc授拌歷 時15 h。在冷卻之後，該混合物係於真空下予以濃縮。殘 餘物係用水（15ml)予以稀釋以及水相係用]Et〇Ac(x3)予以萃 取。將組合的有機相予以乾燥（NaJO4)以及於真空下濃 縮。粗製殘餘物係藉由用DCM/配於MeOH中之1% NH3 (95.5)作為洗徒液之管柱層析法予以純化以提供標題化合 物(55 mg，38%)。 MW : 272.34 HPLCMS (方法A) : [m/z] : 273 第46圖顯示出實施例49之化合物的MS色層分析圖、 MS光譜及PDA色層分析圖。 IC50 [μΜ] : >50。 205 201113272 途徑12 NH 、人 e〇J. ΟΜβ Ος^ΟΕί Na.甲苯
XT POCI3 αΝ 一般程序30 -般程序:Π
ΝΗ? 人 EtOH
一般程序35
OMe Cl 一般程序34 一般程序30 : 5-甲氧基-2-曱基磺醯基-3H-嘧啶-4-酮 將曱氧基乙酸甲酯（2.0 g，19.2 mmol)和曱酸乙酯（1.42 g，19.2 mmol)同時添加至配於曱苯(20 ml)之納（0.44 g，19.2 m m 01)的一攪拌懸浮液以及混合物係於室溫下攪拌歷時12 h。輕輕倒出曱苯，粗製殘餘物係用EtOH(20 ml)予以稀釋 以及一次性添加S-甲基硫脲（1.3 g，15 mmol)，接著乙氧納 (由Na 0.35 g，15 mmol及5 ml的EtOH所製備）的溶液。該反 應混合物係於回流下加熱歷時15 h。將該混合物予以過濾 以及殘餘物係用1NHC1 (10 ml)予以中和。溶劑係於真空下 移除。粗製殘餘物係用MeOH(20 ml)予以稀釋，攪拌歷時 0.25 h以及經由賽力特矽藻土予以過濾。該濾液係於真空下 予以濃縮以提供標題化合物（0.5 g，21%)。 MW ： 172.20 HPLCMS (方法D) : [m/z] : 173 一般程序31 : 4-氣-5-甲氧基-2-甲基磺醯基-嘧啶 206 201113272 5_甲氧基-2_甲基石黃醯基-讯-嘴。定_4-酮（0.77 g, 4.4 mmol)的溶液和配於n，N_:甲苯胺（〇 4 mI^p〇cl3(6 8 g , 44 mmol)係於回流下加熱歷時lh。將反應混合物傾倒至冰 (50 ml)内以及用飽和的含水NaHC〇3予以鹼化至pH 8 9且 水相係用DCM(x3)予以萃取。將組合的有機相予以乾燥 (NajO4)以及於真空下濃縮。粗製殘餘物係藉由用Ει〇Α^ 己烷（1:9-4:6)作為洗提液之管柱層析法予以純化以提供標 題化合物（0.2 g，33%)。 MW ： 190.65 HPLCMS (方法D) : [m/z] : 191 —般程序32 : 4-氣-2-甲磺醯基_5-甲氧基-嘧啶 將配於DCM(2 ml)之3-氯過氧苯甲酸(〇 4 g，2 3 __ 的溶液逐滴地添加至配於DCM(1〇 ml)之4_氯_5_曱氧美 甲基橫酿基’咬(0.15 g，0.78 mm〇1)的溶液以及混合物1 於室溫下獅歷時U h。添加水(1〇叫，水相係用dcm予 以萃取以及於真空下予以濃縮。粗製殘餘物係藉由助_ 配於MeOH中之1%簡雜2)作為洗提液之管柱層析法予 以純化以提供標題化合物（0.18 g，1〇〇%)。 MW ： 222.64 HPLCMS (方法D) : [m/z] : 223 一般程序33 : 4-氣-5-曱氧基-嘧咬-2-甲腈 將4-氣-2-曱磺醯基_5_曱氧基_嘧啶(〇 & υ·〇 mm〇i) 207 201113272 添加至氰化鈉的溶液，配於DCM(3 ml)之碘化四丁銨(i6 mg 04 mmo1)和水(〇.6 ml)以及混合物係於室溫下授拌歷 時16 h。添加水(10 ml)且該混合物係用DCM(x2)予以萃取， 將、’且&的有棧相予以乾燥(ΝΜ〇4)以及於真空下濃縮。粗 製殘餘物係藉由職〇Ae/己即:9_4:6)作為洗提液之管柱 層析法予以純化以提供標題化合物（65 mg，5〇%)。 MW ： 169.56 HPLCMS (方法D) : [m/z] : 170 一般程序34 : 4-異丙基胺基-5-甲氧基-喷咬_2_甲腈 將4-氣-5-甲氧基-嘧啶_2_曱腈(65mg，〇.38mm〇1)、異 丙胺（34 μΐ，0.42 mmol)與DIPEA(75 μΐ，0.46 mmol)溶解於
EtOH(2 ml)之内以及混合物係於室溫下攪拌歷時丨5 h。該混 合物係於真空下予以濃縮。殘餘物係用水（15m丨)予以稀釋以 及該反應混合物係用乙酸乙酯（X3)予以萃取。將組合的有機 相予以乾燥(NazSCV)以及於真空下予以濃縮。粗製殘餘物 係由戊烷予以碾磨以提供標題化合物(3〇 mg，40%)。 MW ： 192.21 HPLCMS (方法D) : [m/z] : 193 實施例50 一般程序35 : (2-胺基甲基-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-異丙基-胺 將配於THF(3 ml)之4-異丙基胺基-5-曱氧基-嘧啶-2-甲 腈(30 mg，〇·13 mmol)於0°C逐滴地添加至配於THF(2 ml) 208 201113272 之鋁氫化經（19 mg ’ 0_52 mmol)的溶液以及混合物係於室'w 下攪拌歷時0.75 h。殘餘物係用IN NaOH溶液(5 ml)予以稀 釋以及該混合物係於真空下濃縮。粗製殘餘物係藉由用 DCM/MeOH(98:2)作為洗提液之管柱層析法予以純化以提 供標題化合物（29 mg，96%)。 MW ： 196.27 HPLCMS (方法D) : [m/z] : 197 第4 7圖顯示出實施例5 0之化合物的光譜/色層分析圖。 IC50 [μΜ] : <50。 途徑13 人 UHMDS, Et20 一般程序36
SOCI2, MeOH 一般程序37
O^OEt TiCI4, TMSOTf. Bu3N 一般程序38
OMe
R4R5NH, EtOH 一般程序42 R4R5NH, DIPEA, EtOH 一般程序43
DMF, S0CI2 一般程序40 ρ〇α σ 般程序41
NaOMe, MeOH NH R3 人 NH2 一般程序39
一般程序36 : 吡啶-2-甲脒 將六曱基二矽胺化鋰（配於THF之1 Μ溶液，60.5 ml， 60.5 mmol)於0°C添加至配於Et2O(30 ml)之吡啶-2-甲腈（3.0 a 209 201113272 g，28.8 mmol)的溶液。允許該反應回溫至室溫過夜。將該 反應冷卻至0°C以及添加3 M HC1(54 ml)且將該反應搜拌歷 時30 min。添加水（135 ml)以及將有機相分離且丢棄。水層 係用飽和的含水NaOH予以驗化至pH14以及用DCM(x3)予 以萃取。將組合的有機萃取物予以乾燥(Na2S〇4)以及於真 空下濃縮以提供標題化合物（1.70g，49%)。 MW : 121.14 HPLCMS (方法B) : [m/z] : 122 於驗脒 以使用途徑13 —般程序36之相似的方式，六曱基二矽 胺化链（配於THF之1 Μ溶液，40.4 ml，40.4 mmol)、配於 Et2O(30 ml)之菸鹼腈（2.0 g，19.2 mmol)提供標題化合物 (0.95 g，41%) 〇 MW : 121.14 HPLCMS (方法B) : [m/z] : 122 一般程序37 : 3-(2-氟-苯基)-丙酸甲西旨 將亞硫醯氣(0.65 ml，9·82 mmol)於0°C逐滴地添加至配 於MeOH(10 ml)之3-(2-|t-苯基)-丙酸（1_〇 g，5.95 mmol)的 溶液。允許混合物回溫至室溫以及於回流下加熱歷時2h。 該反應混合物係於真空下濃縮，用飽和的含水NaHC03溶液 (10 ml)予以稀釋以及用Et2〇(x3)予以萃取。將組合的有機相 用鹽水清洗，乾燥(Na2S04)以及於真空下濃縮以提供標題 化合物（1.0 g，93%)。 210 201113272 MW ： 182.20 HPLCMS (方法B) : [m/z] : 183 一般程序38 : 2-(2-氟-苯甲基)-3-側氧-丙酸甲酯 將四氣化欽(0.91 ml ’ 8·24 mmol)、三氟曱績酸二甲美 石夕醋（25 μΐ，O.Mmmol)接著三正丁胺（2 9m卜12 % _〇1) 逐滴地添加至3-(2-氟-笨基)-丙酸曱酯（〇 5 g，2 74 的 溶液和配於曱苯(2〇 ml)之曱酸乙θ旨（ο υ ml，4」i咖叫。 混合物係於室溫下授拌歷時18 h。添加水(2〇 ml)以及水相 係用Et〇Ac(X2)予以萃取。將組合的有機相用鹽水清洗乾 燥(NhSO4)以及於真空下濃縮。藉由用玢〇八〇/庚烷(8:92)作 為洗提液之管柱層析法之部分純化提供了不純形式的標題 化合物（200 mg’ 35〇/〇)。該產物係使用於下個步驟中不需要 進一步純化而使用。該化合物無法經由HpLCMS予以偵測 因而藉由1H-NMR來確認結構。 實施例51 一般程序39 : 5-(2-氟-苯曱基)-2-»比咬-2-基定-4-醇 將 NaOMe(133 mg ’ 2.48 mmol)添加至 2-(2-氟-苯曱 基)-3-側氧-丙酸甲酯（500 mg，2.38 mmol)的溶液以及配於 MeOH(10 ml)之吡啶-2-甲脒33(200 mg，1,65 mmol)。反應 係於室溫下授拌歷時65 h。該反應係於真空下濃縮以及藉 由用MeOH/DCM(5:95)作為洗提液之管柱層析法予以純 化。形成的固體係由EGO予以碾磨以提供標題化合物（262 211 201113272 mg，45%)。 MW ： 281.28 HPLCMS (方法A) : [m/z] : 282 第4 8圖顯示出實施例51之化合物的MS色層分析圖、 MS光譜及PDA色層分析圖。 IC50 [μΜ] : <50。 實施例52 5-(2-氣-苯曱基)-2-f比》定-3-基密。定-4-醇 以使用途徑13 —般程序39之相似的方式，NaOMe(167 mg，3.10 mmol)、2-(2-氟-苯曱基)-3-侧氧-丙酸曱酯（650 mg，3.10 mmol)以及菸鹼脒73(250 mg，2.06 mmol)提供標 題化合物(279 mg，37%) ’在藉由用DCM/MeOH(97:3)作為 洗提液之管柱層析法的純化接著由Et20之碾磨之後。 MW : 281.28 HPLCMS (方法A) : [m/z] : 282 第49圖顯示出實施例52之化合物的MS色層分析圖、 MS光譜及PDA色層分析圖。 IC50 [μΜ] : >50。 實施例53 一般程序40 : 4-氣-5-(2-氟-苯曱基)-2-0比°定-2-基-喷。定 將DMF(cat)添加至配於亞硫醯氯（1 ml)之5-(2-氟-苯曱 基)-2-°比°定-2-基-°密°定-4-醇（100 mg，〇_35 mmol)的溶液以及 混合物係於80°C加熱歷時1 h。在冷卻之後，該反應混合物 212 201113272 係於真空下予以濃縮。殘餘物係用飽和的含水蘭叫溶液 (1〇 ml)予以臉化以及用DCM(X3)予以萃取。將組合的有機 相予以乾师及於真空下濃縮·供標題化合物 (107 mg，100%)。 MW ： 299.73 HPLCMS (方法A) : [m/z] : 3()() 第50圖顯示出實施例53之化合物的MS色層分析圖、 MS光譜及PDA色層分析圖。 IC50 [μΜ] : <50。 實施例54 4- 氣-5-(2-|L-苯甲基)-2-π比咬-3-基-嘴。定 以使用途徑13 —般程序40之相似的方式，DMF(cat) ' 5- (2-氟-苯甲基)-比啶-3-基-。密咬-4-醇（100 mg，0.36 mmol) 以及亞硫醯氣（1 ml)提供標題化合物（107 mg，100%)，在含 水的完成檢查（work up)後。 MW ： 299.74 HPLCMS (方法A) : [m/z] : 300 第51圖顯示出實施例54之化合物的MS色層分析圖、 MS光譜及PDA色層分析圖。 IC50 [μΜ] : >50。 一般程序41 : 4-氣-5-(2-氟-苯甲基)-2-吡啶-2-基-嘧啶 5-(2-氟苯曱基)-2-(吡啶-2-基)-嘧啶-4-醇(70 mg ’ 0.25 mmol)以及配於N，N-二甲苯胺(〇·〇7 ml)之POC13(0.39 g，2.5 213 201113272 mmol)係於回流下加熱歷時1 h。將反應混合物傾倒至冰(50 ml)内以及用飽和的含水NaHC03溶液予以鹼化至pH 8-9。 水相係用DCM(x3)予以萃取。將組合的有機相予以乾燥 (Na2S04)以及於真空下濃縮。粗製殘餘物係藉由用DCM作 為洗提液之管柱層析法予以純化以提供標題化合物（25 mg，33%)。 MW ： 299.74 HPLCMS (方法D) [m/z] : 300 實施例55 一般程序42 : [5-(2-氟-苯曱基)-2-»比唆-2-基-响。定-4-基]-異丙基-胺 將二異丙基胺（69 μΐ，0.80 mmol)添加至配於EtOH(l.l ml)之4-氣-5-(2-1-苯曱基)-2-吡啶-2-基密啶（107 mg，0.36 mmol)的溶液以及混合物係於回流下加熱歷時is h。在冷卻 之後，該反應混合物係於真空下予以濃縮。該殘餘物係用 飽和的含水NaHC03溶液（1 ml)予以鹼化以及用DCM(x3)予 以萃取。有機相係用水(x2)予以清洗、乾燥(Na2S04)以及於 真空下濃縮以提供標題化合物(92 mg，78%)。 MW ： 322.39 HPLCMS (方法A) : [m/z] : 323 第52圖顯示出實施例55之化合物的MS色層分析圖、 MS光譜及PDA色層分析圖。 IC50 [μΜ] : <50 〇 實施例56 214 201113272 [5-(2-氟-苯曱基)-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基]-曱基-胺 以使用途徑13 —般程序42之相似的方式，4-氣-5-(2-氟-苯曱基）-2-口比咬-2-基密咬（103 mg，0.34 mmol)，配於 Et〇H(l ml)之甲胺（配於THF之2M，0.75 ml，1.53 mmol)以 提供標題化合物（57 mg，57°/。），在藉由製備型HPLC(酸性 條件）予以純化之後。 MW ： 294.32 HPLCMS (方法A) : [m/z] : 295 第53圖顯示出實施例56之化合物的MS色層分析圖、 MS光譜及PDA色層分析圖。 IC50 [μΜ] : >50。 實施例57 二己基-[5-(2-氟-苯曱基)-2-Bi：bD定-2-基-α密咬-4-基]-胺 以使用途徑13 —般程序42之相似的方式，4-氯-5-(2-氟- 苯甲基)-2-0比°定-2-基密咬（103 mg，0.34 mmol)、配於EtOH (1 ml)之二乙胺(0.16 ml ’ 1.53 mmol)以提供標題化合物（88 mg，77°/。）’在基本的完成檢查後’不需進—步純化。 MW ： 336.41 HPLCMS (方法A) : [m/z] : 337 第54圖顯示出實施例57之化合物的MS色層分析圖、 MS光譜及PDA色層分析圖。 IC50 [μΜ] : <50。 實施例58 環己基甲基-[5-(2-氣-苯甲基)-2-咐•咬-2-基-。密。定_4_基]_胺 215 201113272 以使用途徑π—般程序仏之相似的方式，4_氯_5(2氣一 本甲基）-2-〇比唆基-。密唆“们mg，〇·34 mmol)、配於 Et〇H(1 ml)之環己基曱胺(0.20 πύ，1.53 mmol)以提供標題 化合物（80 mg，63。/。)藉由製備性hplC予以純化（酸性條件）。 MW ： 376.47 HPLCMS (方法A) : [m/z] : 377 第55圖顯示出實施例58之化合物的MS色層分析圖、 MS光譜及PDA色層分析圖。 IC50 [μΜ] : >50。 實施例59 4- [5-(2-氟-苯曱基)-2-d比咬_2_基_〇密咬_4-基]-嗎福琳 以使用途徑13 —般程序42之相似的方式，4-氯-5-(2-氣 苯甲基）-2-0比。定-2-基-嘧。定（103 mg，0.34 mmol)，配於 EtOH(l ml)之嗎福琳(0.13 m卜1.53 mmol)以提供標題化人 物（82 mg，69%)，在基本的完成檢查後，不需進—步純化。 MW ： 350.39 HPLCMS (方法A) : [m/z] : 351 第56圖顯示出實施例59之化合物的MS色層分析圖、 MS光譜及PDA色層分析圖。 IC50 [μΜ] : <50。 實施例60 5- (2-氟-苯曱基)-4-0底°定-1_基-2-nl：be定-2-基-哺。定 以使用途徑13 —般程序42之相似的方式’4-氣-5_(2_氣_ 苯曱基）-2-吡啶-2-基-嘧啶（1〇3 mg，0.34 mmol)，配於 216 201113272
EtOH(l ml)之哌啶（0.15 m卜1.53 mmol)以提供標題化合物 (88 mg，74°/。）’在基本的完成檢查後，不需進—步純化。 MW : 348.42 HPLCMS (方法A) : [m/z] : 349 第57圖顯示出實施例60之化合物的MS色層分析圖、 MS光譜及PDA色層分析圖。 IC50 [μΜ] : <50。 實施例61 苯甲基-[5-(2-氟-苯曱基)-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基]_甲基-胺 以使用途徑13 —般程序42之相似的方式，4-氯-5-01 苯甲基基-α密咬（103 mg，0.34 mmol)，配於 EtOH(l ml)之N-曱基苯甲基月安(〇·2〇 ml，1.53 mmol)以提供 標題化合物（97 mg，74%)藉由製備性HPLC予以純化（酸性 條件）。 MW ： 384.45 HPLCMS (方法A) : [m/z] : 385 第58圖顯示出實施例61之化合物的MS色層分析圖、 MS光譜及PDA色層分析圖。 IC50 [μΜ] : >50。 實施例62 [5-(2-氟-苯曱基)-2-吡啶-3-基-嘧啶-4-基]-異丙基-胺 以使用途徑13 —般程序42之相似的方式，二異丙基胺 (126 μ卜1_49 mmol)以及4-氣-5-(2-敦-苯甲基)-2-»比啶-3-基- 嘧啶(98 mg，0,33 mmol)提供標題化合物(83 mg，79%)，在 217 201113272 含水的完成檢查後。 MW ： 322.39 HPLCMS (方法A) : [m/z] : 323 第59圖顯示出實施例62之化合物的MS色層分析圖、 MS光譜及PDA色層分析圖。 IC50 [μΜ] : >50。 實施例63 一般程序43 : 5-(2-氟-苯曱基)-4-(4-甲基-α底讲_1_基)_2-π比定 將4-氣-5-(2-鼠-本曱基)_2-〇比η定-2-基-η密π定(25 mg，〇 〇8 mmol)、1-曱基0底口丼(0.01 ml，o.l mmol)與DIPEA(17 μ卜 〇 1 mmol)溶解於EtOH(2 ml)之内以及混合物係於室溫下攪拌 歷時15 h。該混合物係於真空下予以濃縮。殘餘物係用水 (15ml)予以稀釋以及該反應混合物係用乙酸乙酯（χ3)予以 萃取。將組合的有機相予以乾燥(NaAO4)以及於真空下濃 縮。粗製殘餘物係藉由用DCM/配於MeOH中之1% NH3(96:4) 作為洗提液之管柱層析法予以純化以提供標題化合物（14 mg，46%) 〇 MW ： 364.44 HPLCMS (方法A) [m/z] : 364 第60圖顯示出實施例63之化合物的MS色層分析圖、 MS光譜及PDA色層分析圖。 IC50 [μΜ] : <50 〇 途徑14 218 201113272 NH R3
r3.CN LiHMDS, EtzO 一般程序44
广C〇2Me NaH, DMF C0!Me -般程序45
NaOMe, MeOH 一般裎序46
POCI3l TEA, 甲笨 —般程序47
且R為在苯基部分之選擇性取代基
R R4R5NH, nBuOH 一般程序50 R4R5NH 一般程序51
一般程序44 : 5-氟-吡啶-2-甲脒 將三甲鋁（3.54 g’49.14 mmol)於0°C逐滴地添加至配於 乾甲苯(20 ml)之NH4C1(2.63 g ’ 49.14 mmol)之激烈攪拌的 溶液。使混合物回溫至室溫以及授掉歷時15 min。逐滴地 添加配於甲苯（20 ml)之5-氟p比°定-2-甲腈（2_〇〇 g，16.38 mmol)的溶液。該反應混合物係於80°C加熱歷時igh。在冷 卻之後，將該混合物轉移至配於氯仿（150 mi)之激烈授拌且 冷卻的（0 °C )二氧化矽（20.0 g)的淤漿以及授拌歷時j 〇 min。將該混合物予以過濾以及濾餅係用Me〇H(x3)予以清 洗。濾液係於真空下予以濃縮。將殘餘物溶解於丨M HC1 219 201113272 (150 ml)和Et2O(70 ml)之内。將有機相分離且丟棄》水相係 用飽和的含水NaOH予以驗化以及用氯仿(x2)予以萃取。將 組合的有機萃取物予以乾燥（NazSO4)以及於真空下濃縮以 提供標題化合物（394 mg，17%)。該化合物無法經由 HPLCMS予以偵測因而藉由1H-NMR來確認結構。 一般程序45 : 2-苯曱基-丙二酸二甲酯 將丙二酸二曱酯（369 μ卜3.22 mmol)於0°C逐滴地添加 至配於DMF(5 ml)之NaH的懸浮液（配於礦物油之6〇%分散 液，140 mg，3_51 mmol)。反應混合物係於室溫下撥拌歷時 30 min。將該反應混合物冷卻至0°C以及逐滴地添加漠化苯 曱基(350 μ卜2.92 mmol)。允許該反應混合物回溫至室溫過 夜。添加EtOAc(10 ml)接著飽和的含水NH4C1溶液（1〇 mi)。 將該等相分離以及有機相係用水予以清洗、乾燥(Na2S〇4) 且於真空下予以濃縮。粗製殘餘物係藉由用EtOAc/庚烷 (5:95)作為洗提液之管柱層析法予以純化以提供標題化合 物（325 mg，25%)。 MW ： 222.24 HPLCMS (方法B) : [m/z] : 223 2-(2-氣-苯甲基)-丙二酸二曱酉旨 以使用途徑14一般程序45之相似的方式，丙二酸二曱 酯（2.0 ηύ’ 17.46 mmol)、NaH(配於礦物油之60%分散液， 0.76 g，19.05 mmol)，配於THF(60 ml)之2-氟苯甲溴（2.1 m卜19.05 mmol)提供標題化合物〇 8〇 g，47%)。 220 201113272 MW ： 240.23 HPLCMS (方法B) : [m/z] : 241 實施例64 一般程序46 ·- 5-苯甲基-2-lba定-2-基-喊。定_4,6-二醇 將NaOMe(316 mg ’ 5.85 mmol)添加至2-苯甲基_丙二酸 二甲酯（650 mg，2.92 mmol)的溶液以及吡啶甲脒（354 mg，2_92mmol)於MeOH(l5 ml)中。反應混合物係於室溫下 攪拌歷時40 min且接而於7(TC攪拌歷時1 h。在冷卻之後， 該反應混合物係於真空下濃縮·^粗製殘餘物係藉由由Et〇Ac 之碾磨予以純化以提供標題化合物（431 mg，53%)。 MW ： 279.29 HPLCMS (方法A) : [m/z] : 280 第61圖顯示出實施例64之化合物的Ms色層分析圖、 MS光譜及PDA色層分析圖。 IC50 [μΜ] : >50。 實施例65 5-(2-氟-苯甲基)-2-〇比〇定-2-基密。定-4,6-二醇 以使用途徑14一般程序46之相似的方式，Na〇Me(m mg , 2_06 mmol)、2-(2-氟-笨曱基)-丙二酸二曱酯（496 mg， 2.06 mmol)以及吡啶-2-甲脒(250 mg，2_06 mmol)提供標題 化合物(361 mg，59%)。 MW ： 297.28 HPLCMS (方法A) ·· [m/z] : 298 C； 221 201113272 第62圖顯示出實施例65之化合物的MS色層分析圖、 MS光譜及PDA色層分析圖。 IC50 [μΜ] : >50。 5-(2-1-苯曱基)-2-(5-氟-吡啶-2-基)-嘧啶_4,6-二醇 以使用途徑14一般程序46之相似的方式，NaOMe(153 mg，2·83 mmol)、2-(2-1-苯曱基)-丙二酸二曱酯（68〇 mg , 2.83 mmol)以及5-氟-吡啶-2- 2-carboximidamide) (394 mg，2.83 mmol)提供標題化合物 (597 mg，67%)。 MW ： 315.27 HPLCMS (方法B) : [m/z] : 316 實施例66 一般程序47 : 5-苯甲基-4,6-二氣-2-πΐ：1：η定-2-基密咬 將配於甲苯(3 ml)之P0C13(316 μΐ，3.4 mmol)的溶液於 100°C逐滴地添加至5-苯甲基-2-(吡啶-2-基)-嘧啶-4,6-二醇 (430 mg，l_54mmol)的懸浮液以及ΤΕΑ(215 μ卜 1.54mmol) 於甲苯(5 ml)中。反應混合物係於回流下加熱歷時I6h。在 冷卻至室溫且接而冷卻至〇°C之後，逐滴地添加水(3 ml)以 及允許該混合物回溫至室溫。試圖用EtOAc予以萃取失敗了 因而該混合物係於真空下濃縮。殘餘物係用飽和的含水 NaHCCb溶液予以鹼化以及用dcM(x2)接著氯仿（X2)予以萃 取。將組合的有機相予以乾燥(MgS〇4)以及於真空下濃縮以 提供標題化合物(327 mg，67%)。 222 201113272 MW ： 316.19 HPLCMS (方法A) : [m/z] : 317 第63圖顯示出實施例66之化合物的MS色層分析圖、 MS光譜及PDA色層分析圖。 IC50 [μΜ] : >50。 實施例67 4.6- 二氣-5-(2-氟-苯甲基)-2-吡啶-2-基-嘧啶 以使用途徑14 一般程序47之相似的方式，P0C13(69 μΐ，0.74 mmol)、5-(2-氣-本甲基)-2-n比α定-2-基-〇密0定-4,6-二 醇（100 mg，0.34 mmol)以及ΤΕΑ(47 μΐ ’ 0.34 mmol)提供了 標題化合物（112 mg，77%)。 MW ： 334.18 HPLCMS (方法A) : [m/z] : 335 第64圖顯示出實施例67之化合物的MS色層分析圖、 MS光譜及PDA色層分析圖。 IC50 [μΜ] : >50。 實施例68 4.6- 二氣-5-(2-氟-苯曱基)-2-(5-氟-吡啶-2-基)-嘧啶 以使用途徑14一般程序47之相似的方式，P0C13(384 μΐ，4.12 mmol)、5-(2-氟-苯曱基)-2-(5-氟-吡啶-2-基)-嘧啶 -4,6-二醇（590 mg，l·87mmol)以及TEA(260 μl，1.87mmol) 提供了標題化合物(496 mg，75%)。 MW ： 352.17 HPLCMS (方法A) : [m/z] : 352 223 201113272 第65圖顯示出實施例68之化合物的MS色層分析圖、 MS光譜及PDA色層分析圖。 IC50 [μΜ] : >50。 實施例69 一般程序48 : 5- 苯曱基-6-氣-2-°比咬-2-基密定-4-基胺 於微波管中之配於ΝΗ4〇Η(配於水之35%溶液，1 9.3 mmol)之 5-本甲基-4,6-二氣-2-(〇比咬_2·基）_。密0定（5〇 mg ’ 0.16 mmol)的懸浮液係在微波爐内於丨〇〇〇c加熱歷時3 〇 min。添加EtOH( 1 ml)以及該反應係在微波爐内於1 〇〇〇c加 熱另外的30 min。形成的固體係藉由過濾、來收集，用1 ml)予以清洗且於真空下乾無以提供標題化合物（3〇 mg， 64%) 〇 MW ： 296.75 HPLCMS (方法A) : [m/z] : 297 第66圖顯示出實施例69之化合物的MS色層分析圖、 MS光譜及PDA色層分析圖。 IC50 [μΜ] : >50 〇 實施例70 6- 氣-5-(2-氟-苯甲基)-2-°比σ定-2-基-σ密σ定-4-基胺 以使用途徑14 一般程序48之相似的方式，4,6-二氯 -5-(2-氟-苯甲基)-2-口比0定-2-基-〇密0定(390 mg，1.17 mmol)以 及NH4OH(配於水之35。/。溶液，3.1 m卜29.28 mmol)提供了 標題化合物(334 mg，91%)。 224 201113272 MW ： 314.75 HPLCMS (方法A) : [m/z] : 315 第67圖顯示出實施例70之化合物的MS色層分析圖、 MS光譜及PDA色層分析圖。 IC50 [μΜ] : >50。 6-氣-5-〇氟-苯曱基)-2-(5-氟-吡啶-2-基)-嘧啶-4-基胺 以使用途徑14 一般程序48之相似的方式，4,6-二氯 -5-(2-氟-苯甲基)-2-(5-氟-吡啶-2-基）-嘧啶（377 mg，1.07 mmol)以及NH4OH(配於水之35%溶液，2.9 m卜 26.76 mmol) 提供了標題化合物（307 mg，86%)。 MW ： 332.74 HPLCMS (方法B) : [m/z] : 333 實施例71 一般程序49 : 5-苯曱基-N-異丙基-2-0比咬-2-基-哺咬-4,6-二胺 將異丙基胺（87 μΐ，1.01 mmol)添加至配於n-BuOH(l ml)之5-苯曱基-6-氣-2-(0比0定-2-基)-。密。定-4-胺（30 mg，0.1 mmol)的溶液於一微波管中。混合物係於微波爐中在193°c 加熱歷時1 h。添加異丙基胺（l.〇m卜11.61 mmol)以及該混 合物係於微波爐内於193°C加熱另外的150 min。在冷卻之 後，添加水以及形成的沉澱係藉由過濾來收集，用Et20予 以清洗且於真空下乾燥以提供標題化合物(29 mg，90%)。 MW ： 319.40 HPLCMS (方法A) : [m/z] : 320.70 225 201113272 第68圖顯示出實施例71之化合物的MS色層分析圖、 MS光譜及PDA色層分析圖。 IC50 [μΜ] : <50。 實施例72 5-(2-氟-苯曱基)-Ν-異丙基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4,6-二胺 以使用途徑14一般程序49之相似的方式，異丙基胺 (273 μΐ，3.18 mmol)以及6-氣-5-(2-氟-苯曱基)-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基胺（100 mg，0.32 mmol)提供了標題化合物（58 mg，54%)。 MW ： 337.40 HPLCMS (方法A) : [m/z] : 338 第69圖顯示出實施例72之化合物的MS色層分析圖、 MS光譜及PDA色層分析圖。 IC50 [μΜ] : <50。 實施例73 5-苯甲基-6-嗎福嚇>-4-基-2-。比。定-2-基密β定-4-基胺 以使用途徑14一般程序49之相似的方式，5-苯曱基-6-氣-2-(°比。定-2-基)-°密。定-4-胺(30 mg，0.1 mmol)及嗎福琳（1 ml)提供了標題化合物(35 mg，100%)。 MW ： 347.41 HPLCMS (方法A) : [m/z] : 348 第70圖顯示出實施例73之化合物的MS色層分析圖、 MS光譜及PDA色層分析圖。 IC50 [μΜ] : <50。 226 201113272 實施例74 5-(2-氟-苯甲基)-6-嗎福啉_4_基_2-吼咬_2-基_口密啶_4_基胺 以使用途徑14一般裎序49之相似的方式，6_氯_5_(2_氟_ 苯甲基)-2令定-2-基定基胺⑽吨’ 〇 32讓〇1)及嗎 福啉（1 ml)提供了標題化合物（U1 mg，96%)。 MW ： 365.40 HPLCMS (方法 A) : [m/z] ·· 366 第71圖顯示出貫施例74之化合物的Ms色層分析圖、 MS光譜及PDA色層分析圖。 IC50 [μΜ] : <50。 實施例75 一般程序50 : 5-(2-氟-笨甲基)-Ν，Ν’-二異丙基咬_4,6_二胺 將異丙基胺(257 μΐ，2.99 mm〇i)添加至配於n_Bu〇H(1 ml)之4,6-一氣-5-(2-氟-苯曱基)如比咬_2_基_。密咬(1〇〇rng， 0.3〇 mmol)的溶液於一微波管中。混合物係於微波爐中在 200 C加熱歷時5 h。該反應混合物係用水（1 ml)予以稀釋以 及於真空下予以濃縮。將殘餘物溶解於Et〇Ac(2 ml)之内以 及用飽和的含水NaHC〇3溶液和水予以清洗。將有機相乾燥 (NajO4)以及於真空下濃縮以提供標題化合物（82 mg， 72%) ° MW : 379.48 HPLCMS (方法A) : [m/z] : wo 第72圖顯示出實施例75之化合物的MS色層分析圖、 227 201113272 MS光譜及PDA色層分析圖。 IC50 [μΜ] : >50。 實施例76 一般程序51 : 4-[5-苯曱基-6-(嗎福琳-4-其、0 / 土 十比0定-2-基)鳴。定_4_基]嗎福琳 於一微波管中之配於嗎妇」）钿# 馬钿啉（1 ml)内之5-苯甲基_46_ 二氣-2-(11比α定-2-基)-°密π定(6s ，0.21 mmol)的溶液係於微 波爐中在200°C加熱歷時1 h _、 5亥溶液係用水(3 mi)予以稀釋 以及用DCM(x3)予以萃取 。將組合的有機相予以乾燥 (MgS〇4)以及於真空下濃縮。 ^將殘餘物溶解於Et20(4 ml)之 内且用水(x2)和鹽水予以清、'朱 '无。將有機相乾燥(MgS04)以及 於真空下濃縮。粗製殘餘物李 你It由由Et20之碾磨予以純化 以提供標題化合物（25 mg， MW ： 417.5 HPLCMS (方法A) : [m/z] : 418 第73圖顯示出實施例76之化合物的鳩色層分析圖、 MS光譜及PDA色層分析圖。 IC50 [μΜ] : >50。 實施例77 Μ5-[(2-說苯基）甲基(嗎福琳冰基Μ十比咬a基)+ 定 -4-基}嗎福琳 以使用途徑14-般程序51之相似的方式，4,6二氯 -5-(2-氣-苯甲基）-2-(5H定.2-基）_„密。定（1〇〇 mg，〇 3〇 mmol)及嗎福啉(1 ml)提供了標題化合物(6〇 mg，46%)。 228 201113272 MW ： 435.49 HPLCMS (方法A) : [m/z] : 436 第74圖顯示出實施例77之化合物的]yjs色層分析圖、 MS光譜及PDA色層分析圖。 IC50 [μΜ] : >50。 途徑15
一般程序52 : 實施例78 5-(2- 本曱基）-6-嗎福琳-4-基-2-(5-嗎福琳_4_基_〇比〇定_2_ 基)-嘧啶-4-基胺 於一微波管中之配於嗎福啉（1 内之6-氣_5(2_氟_苯 甲基)-2-(5-氣比啶-2-基)-喷啶-4-基胺（1〇〇 mg，〇 3〇疆⑷ 的溶液係於微波爐中在200。(：加熱歷時1 h。添加Et2〇(〇 5 ml) 以及形成的沉澱係藉由過濾來收集。將固體溶解於Et〇Ac(2 ml)之内且用飽和的含水NaHC〇3溶液和水予以清洗。將有 機相乾燥(NajO4)以及於真空下濃縮。粗製殘餘物係藉由 由EbO之碾磨予以純化以提供標題化合物（1〇〇mg，μ叫。 MW ： 450.51.41 HPLCMS (方法A) : [m/z] : 451 第75圖顯示出實施例78之化合物的Ms色層分析圖、 MS光譜及PDA色層分析圖。 229 201113272 IC50 [μΜ] ： >50 ° 實施例79 途徑16
一般程序5 3 : 5-苯曱基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4,6-二胺 於一微波管中之配於NH4OH(l ml，9.3 mmol)和EtOH(l ml)之5-苯曱基-4,6-二氣-2-(吡啶-2-基）-嘧啶（50 mg，0.16 mmol)的懸浮液係於微波爐中在130°C加熱歷時30 min。該 反應係在150°C予以再加熱，分階段，歷時總共60.5 h。該 反應係用水予以稀釋以及形成的固體係藉由過濾來收集， 用Et20予以清洗且於真空下乾燥以提供標題化合物（32 mg，73%)。 MW ： 277.32 HPLCMS (方法A) : [m/z] : 278 第76圖顯示出實施例79之化合物的MS色層分析圖、 MS光譜及PDA色層分析圖。 IC50 [μΜ] : <50。 途徑17 αΝΗί /CN 妫胺fli，EtOH. MeCN, Η2〇 CN 一般裎序54 其中R為一選擇性取代基
NK NaOMe.nPrOH 一般程序55
一般程序54 : 230 201113272 2-(2-乙氧基-苯甲基)-丙二腈 配於EtOH(3 ml)之2-乙氧基苯甲搭（736 mg，4.9 mmol) 的溶液係用配於EtOH(3ml)之丙二猜（162 mg，2.45 mmol)、 配於MeCN(3 ml)之 1，2-苯二胺（265 mg，2.45 mol)以及最後 配於水（1 ml)之脯胺酸（56 mg，0.5 mmol)予以處理以及該溶 液係於室溫下攪拌歷時1 h。該混合物係於真空下予以濃縮 以及殘餘物係藉由用DCM/庚烷(50:50 - 100)作為洗提液之 管柱層析法予以純化以提供標題化合物（407 mg，42%)。該 化合物無法經由HPLCMS予以偵測因而藉由1H-NMR來確 認結構。 2-(2-曱氧基-5-甲基-苯甲基)-丙二腈 以使用途徑17 —般程序54之相似的方式，2-甲氧基-5-本曱搭(736 mg，4.9 mmol)、丙二赌（162 mg，2.45 mmol)、 1，2-苯二胺(265mg，2.45 mol)以及脯胺酸(56 mg，0.5 mmol) 提供標題化合物（474 mg , 48。/。），在藉由用DCM/庚烷 (25:75 - 100)作為洗提液之管柱層析法的純化之後。該化合 物無法經由HPLCMS予以偵測，因而藉由1H-NMR來確認結 構。 2-(2,4-二曱氧基-苯甲基)_丙二腈 以使用途徑17 —般程序54之相似的方式，2,4-二曱氧基 笨甲酸(814 mg，4.9 mmol)、丙二腈（162 mg，2·45 mmol)、 1，2-苯二胺(265mg，2.45 mol)以及脯胺酸(56 mg ’ 〇·5 mmol) 提供標題化合物（325 mg，31%)，在藉由用DCM/庚烷 (25:75 - 100)作為洗提液之管枉層析法的純化之後。該化合 231 201113272 物無法經由HPLCMS予以偵測，因而藉由1H-NMR來確認結 構。 2-(3-甲氧基-苯甲基)_丙二腈 以使用途徑17 —般程序54之相似的方式，3-曱氧基苯 曱酿(2.26 g，16.6 mmol)、丙二腈（0.55 g，8.30 mmol)、1，2-苯二胺（0.90 g，8.30 mol)以及脯胺酸(0.19 g，1.66 mmol) 提供標題化合物（481 mg，310/〇)，在藉由用DCM/庚烧 (25:75 - 100)作為洗提液之管柱層析法的純化之後。該化合 物無法經由HPLCMS予以偵測，因而藉由1H-NMR來確認結 構。 2-(2-曱基·苯甲基)-丙二腈 以使用途徑17 —般程序54之相似的方式，2-曱基苯甲 路（1_99 g ’ 16·6 mmol)、丙二腈(0.55 g ’ 8.30 mmol)、1，2-苯二胺（0_90 g，8.30 mol)以及脯胺酸(〇·19 g ’ 1.66 mmol) 提供標題化合物（670 mg，47%)，在藉由用DCM/庚燒 (25:75 - 1〇〇)作為洗提液之管柱層析法的純化之後。該化合 物無法經由HPLCMS予以偵測，因而藉由1H-NMR來確認結 構。 2-(3-甲基-苯曱基)_丙二腈 以使用途徑17 —般程序54之相似的方式，3-曱基苯甲 路（1,99 g，16·6 mmol)、丙二腈（0.55 g，8.30 mmol)、1，2-笨二胺（〇·90 g，8.30 m〇l)以及脯胺酸(0.19 g，i.66 mmo1) 提供楳題化合物（862 mg，61%)，在藉由用DCM/庚炫 (25:75 - 100)作為洗提液之管柱層析法的純化之後。該化合 232 201113272 物無法經由HPLCMS予以偵測，因而藉由1H-NMR來確認結 構。 2-(3-氟-苯甲基)-丙二腈 以使用途徑17 —般程序54之相似的方式，3-氟苯曱醛 (2.06 g，16.6 mmol)、丙二腈(0.55 g，8.30 mmol)、1，2-苯 二胺(0.90 g，8.30 mol)以及脯胺酸(0.19 g，1.66 mmol)提供 標題化合物(410〇^，63%)，在藉由用00^/庚烷(25:75 - 1〇〇) 作為洗提液之管柱層析法的純化之後。該化合物無法經由 HPLCMS予以偵測，因而藉由ih-NMR來確認結構。 2-(4-氟-苯甲基)-丙二腈 以使用途徑17 —般程序54之相似的方式，4-氟笨甲醛 (2.06 g ’ 16.6 mmol)、丙二腈（0.55 g，8.30 mmol)、1，2-笨 二胺（0.90 g，8.30 mol)以及脯胺酸(〇·19 g，1.66 mmol)提供 標題化合物（1.34 g，92%)，在藉由用DCM/庚烧(25:75 - loo) 作為洗提液之管柱層析法的純化之後。該化合物無法經由 HPLCMS予以偵測，因而藉由1H-NMR來確認結構。 2-(3-氣-苯甲基)_丙二腈 以使用途徑17 —般程序54之相似的方式’ 3-氣苯甲搭 (2‘33 g，16.6 mmol)、丙二腈(0.55 g，8.30 mmol)、1，2_苯 二胺（0.90 g，8.30 mol)以及脯胺酸(0.19 g，丨·66 mmol)提供 標題化合物（784 mg，5〇%)，在藉由用DCM/庚烷(25:75 - 100) 作為洗提液之管柱層析法的純化之後。該化合物無法經由 HPLCMS予以偵測，因而藉由1H-NMR來確認結構。 2-(2,5-二氟-苯甲基)_丙二腈 233 201113272 以使用途徑17 —般程序54之相似的方式，2,5-二氟-苯 曱搭(2.36 g，16.6 mmol)、丙二腈（0-55 g，8.30 mmol)、1，2-苯二胺(0.90 g，8.30 mol)以及脯胺酸(0.19 g，1.66 mmol) 提供標題化合物（650 mg，41%)，在藉由用DCM/庚烧 (25:75 - 100)作為洗提液之管柱層析法的純化之後。該化合 物無法經由HPLCMS予以偵測，因而藉由1H-NMR來確認結 構。 2-(2-氟-4-甲氧基-苯曱基)-丙二腈 以使用途徑Π—般程序54之相似的方式’ 2_敗-4-曱氧 基苯甲醛(2.36 g，16.6 mmol)、丙二腈(0.55 g ’ 8·30 mmol)、 1，2-苯二胺（0.90 g，8.30 mol)以及脯胺酸(0_19 g’ ^66 mmo1) 提供標題化合物（470 mg，20%)，在藉由用DCM/庚炫 (25:75 - 100)作為洗提液之管柱層析法的純化之後。該化合 物無法經由HPLCMS予以偵測，因而藉由1確認結 構。 實施例80 一般程序55 : 5_(2_乙氧基-苯曱基)-2-吡啶-2-基-嘴啶-4,6-二胺 將NaOMe(89 mg，1_65 mmol)添加炱2_(2_乙氧基苯曱 基)-丙二腈110(174 mg，0.87 mmol)的溶液和0比咬_2_曱脒 (100 mg，0.83 mmol)於n-PrOH (2 ml)内’於一被波管中’ 於N2下以及該混合物係於微波爐中在i5〇°C加熱歷時1 h ° 粗製反應混合物係用水(8 ml)予以稀釋。輕輕倒光混濁的溶 液以及殘餘的膠係用Et20與MeCN(l:l，2 ml)予以碾磨以提 234 201113272 供標題化合物（26 mg，10%)。 MW ： 321.38 HPLCMS (方法A) : [m/z] : 322 第77圖顯示出實施例80之化合物的MS色層分析圖、 MS光譜及PDA色層分析圖。 IC50 [μΜ] : >50。 實施例81 5-(2-曱氧基-5-曱基-苯曱基)-2-吡啶-2-基-嘧啶-4,6-二胺 以使用途徑17 —般程序55之相似的方式，α比啶_2_甲脒 (100 mg，0.83 mmol)、2-(2-甲氧基-5-甲基-苯甲基)-丙二腈 (174 mg，0.87 mmol)以及NaOMe(89 mg，1.65 mmol)提供 了標題化合物（58 mg，22%)，在藉由由EtOH之碾磨予以純 化之後。 MW ： 321.38 HPLCMS (方法A) : [m/z] : 322 第78圖顯示出實施例81之化合物的MS色層分析圖、 MS光譜及PDA色層分析圖。 IC50 [μΜ] : >50。 實施例82 5-(2,4-二曱氧基-苯曱基)-2-吡啶-2-基-嘧啶-4,6-二胺 以使用途徑17 —般程序55之相似的方式，〇比咬甲肺 (100 mg，0.83 mmol)、2-(2,4-二曱氧基-苯甲基)-丙二腈（188 mg ’ 0.87 mmol)以及NaOMe(89 mg，1.65 mmol)提供 了標題 化合物（11 mg，4%)，在藉由由MeCN/EhO之礙磨予以純化 235 201113272 之後。 MW ： 337.38 HPLCMS (方法A) : [m/z] : 338 第79圖顯示出實施例82之化合物的MS色層分析圖、 MS光譜及PDA色層分析圖。 IC50 [μΜ] : <50。 實施例83 5_(3_甲氧基-苯甲基)-2-吡啶-2-基密啶-4,6-二胺 以使用途徑17 —般程序53之相似的方式，'1比咬-2-甲脉 33(100 mg ’ 0.83 mmol)、2-(3-曱氧基-苯曱基)-丙二腈（162 mg，0.87 mmol)以及NaOMe(89 mg，1.65 mmol)提供 了標題 化合物（15 mg ’ 6%)，在藉由由MeCN/Et20之碾磨予以純化 之後。 MW ： 307.35 HPLCMS (方法A) : [m/z] : 308 第80圖顯示出實施例83之化合物的MS色層分析圖、 MS光譜及PDA色層分析圖。 IC50 [μΜ] : <50。 實施例84 5-(2-甲基-苯甲基)-2-β比。定-2-基-嘴α定-4,6-二胺 以使用途徑17 —般程序55之相似的方式，吡啶-2-甲脒 (100 mg，0.83 mmol)、2-(2-曱基-苯曱基)-丙二腈（148 mg， 0.87 mmol)以及NaOMe(89 mg，1_65 mmol)提供了標題化合 物（8 mg ’ 3%)，在藉由由MeCN/Et20之碾磨予以純化之後。 236 201113272 MW ： 291.35 HPLCMS (方法A) : [m/z] : 292 第81圖顯示出實施例84之化合物的ms色層分析圖、 MS光譜及PDA色層分析圖。 IC50 [μΜ] : <50。 實施例85 5-(3-曱基-苯曱基)-2-吡啶-2-基-嘧啶_4,6_二胺 以使用途徑17 —般程序55之相似的方式，π比唆_2_甲肺 (100 mg，0.83 _〇1)、2-(3-甲基-苯甲基)_丙二腈（155 叫， 0.91 mmol)以及NaOMe(89 mg，1.65 mmol)提供了標題化人 物（40 mg，15%) 〇 MW ： 291.35 HPLCMS (方法A) : [m/z] : 292 第82圖顯示出貫施例85之化合物的ms色層分析圖、 MS光譜及PDA色層分析圖。 IC50 [μΜ] : <50。 實施例86 5-(3-氟-苯曱基)-2-π比D定-2-基-D密咬-4,6-二胺 以使用途徑17 —般程序55之相似的方式，D比咬_2_甲脒 (100 mg，0.83 mmol)、2-(3-氟-苯甲基)-丙二腈（158 mg，〇 91 mmol)以及NaOMe(89 mg，1.65 mmol)提供 了標題化合物(49 mg，18%) ’在藉由由MeCN/EhO之礙磨予以純化之後。 MW ： 295.31 HPLCMS (方法A) : [m/z] : 296 237 201113272 第83圖顯示出實施例86之化合物的MS色層分析圖、 MS光譜及PDA色層分析圖。 IC50 [μΜ] : <50。 實施例87 5-(4-氟-苯曱基)-2-吼啶-2-基-嘧啶-4,6-二胺 以使用途徑17 —般程序55之相似的方式，吡咬_2-甲脉 (100 mg’ 0.83 Γηιηο1)、2-(4-|^-苯甲基)-丙二腈（158 mg，0.91 mmol)以及NaOMe(89 mg，1.65 mmol)提供 了標題化合物（23 mg，9%)，在藉由由MeCN/EhO之碾磨予以純化之後。 MW ： 295.31 HPLCMS (方法A) : [m/z] : 296 第84圖顯示出實施例87之化合物的MS色層分析圖、 MS光譜及PDA色層分析圖。 IC50 [μΜ] : <50。 實施例88 5-(3-氣-苯曱基)-2-吡啶-2-基-嘧啶-4,6-二胺 以使用途徑17 —般程序55之相似的方式，η比咬-2-曱脉 (100 mg，0.83 mmol)、2-(3-氣-苯甲基)-丙二腈（173 mg，0.91 mmol)以及NaOMe(89 mg，1.65 mmol)提供 了標題化合物(23 mg，9%)，在藉由由MeCN/Et2〇之碾磨予以純化之後。 MW :311.77 HPLCMS (方法A) : [m/z] : 313 第8 5圖顯不出貫施例8 8之化合物的MS色層分析圖、 MS光譜及PDA色層分析圖。 238 201113272 IC50 [μΜ] : <50。 實施例89 5-(2,5-二氟-苯甲基)-2-吡啶-2-基-嘧啶-4,6-二胺 以使用途徑17 —般程序55之相似的方式，吡啶_2_甲肺 (100 mg，0.83 mmol)、2-(2,5-二氟-苯曱基）-丙二腈（175 mg ’ 0.91 mmol)以及NaOMe(89 mg，1_65 mmol)提供 了標題 化合物（21 mg ’ 7%) ’在藉由由MeCN/EhO之礙磨予以純化 之後。 MW : 313.30 HPLCMS (方法A) : [m/z] : 314 第86圖顯示出實施例89之化合物的MS色層分析圖、 MS光譜及PDA色層分析圖。 IC50 [μΜ] : <50。 實施例90 5-(2-氟-4-曱氧基-苯曱基)-2-吡啶-2-基-嘧啶-4,6-二胺 以使用途徑17 —般程序55之相似的方式，吡啶-2-曱脒 (100 mg，0.83 mmol)、2-(2-氟-4-曱氧基-苯曱基)-丙二腈（186 mg，0.91 mmol)以及NaOMe(89 mg，1.65 mmol)提供 了標題 化合物（14 mg，5%)，在藉由由MeCN/Et20之碾磨予以純化 之後。 MW ： 325.34 HPLCMS (方法A) : [m/z] : 326 第87圖顯示出實施例90之化合物的MS色層分析圖、 MS光譜及PDA色層分析圖。 239 201113272 IC50 [μΜ] : <50。 實施例91 5-(4-甲氧基-苯甲基)-2-吡啶-2-基-嘧啶-4,6-二胺 以使用途徑17 —般程序53之相似的方式，吡啶-2-甲脒 (100 mg，0.83 mmol)、2-(4-曱氧基-苯曱基)-丙二腈（186 mg，0.91 mmol)以及NaOMe(89 mg，1.65 mmol)於MeOH(2 ml)内提供了標題化合物（72 mg，28%)，在藉由由 MeCN/Et20之碾磨予以純化之後。 MW ： 307.35 HPLCMS (方法A) : [m/z] : 308 第88圖顯示出實施例91之化合物的MS色層分析圖、 MS光譜及PDA色層分析圖。 IC50 [μΜ] : >50。 實施例92 途徑18
其中丨丨由選擇性取代的烷氣基或選擇性取代的芳基氧基 之定義所產生 一般程序56 : 5-(2-氟-苯曱基)-2-(5-曱氧-吼啶-2-基)-嘧啶-4,6-二胺 將NaOMe(89 mg，1.65 mmol)添加至2-(2-氟-苯曱基)-丙二腈（138 mg，0.72 mmol)的溶液以及5-氟^比。定-2-曱月米 (100 mg，0.72 mmol)於MeOH(2 ml)内，於一微波管中，於 240 201113272 N2下以及該混合物係於微波爐中在150°c加熱歷時1 h。粗 製反應混合物係用水(8 m 1)予以稀釋。輕輕倒光混濁的溶液 以及殘餘的膠係用£〖20與]\^〇^(1:1，2 111丨)予以碾磨以提供 標題化合物（33 mg，14%)。 MW ： 325.35 HPLCMS (方法A) : [m/z] : 326 第89圖顯示出實施例92之化合物的MS色層分析圖、 MS光譜及PDA色層分析圖。 IC50 [μΜ] : <50。 實施例93 5-(2-鼠-笨甲基)-2-(5-丙氧-ntba定-2-基)-°密α定-4,6-二胺 以使用途徑18 —般程序56之相似的方式，5-氟-吡啶-2-曱脒（100 mg，0.72 mmol)、2-(2-氟-苯甲基)-丙二腈（138 mg，0.72 mmol)以及NaOMe(89 mg，1.65 mmol)於n-PrOH(2 ml)内提供了標題化合物(9 mg，4%)，在藉由製備型HPLC (驗性條件）予以純化之後。 MW ： 353.40 HPLCMS (方法A) : [m/z] : 355 第90圖顯示出實施例93之化合物的LC色層分析圖、MS 光譜及MS色層分析圖。 IC50 [μΜ] : <50。 途徑19 241 201113272
LiHMDS, EtzO 一般程序57
NH
c
Zn(CN)2l Pd(PPh3)4 一般程序58
MesAI, NHaCI 一般裎序59
其中R為一選擇性取代基 一般程序57 : 6-甲基-比17定-2-甲脒 將六曱基二矽胺化鋰（配於THF之1 Μ溶液，36 〇 ml， 36.0 mmol)於0°C添加至配於Et2〇(30 ml)之6-甲基咣啶甲 腈(2.0g，16.9 mmol)的溶液。允許該反應回溫至室溫過夜。 將該反應冷卻至0°C且添加3 M HC1 (54 ml)以及該反應係 予以攪拌歷時30 min。添加水（135 ml)以及將有機相分離且 丟棄。水相係用飽和的含水NaOH予以鹼化至pni4以及用 DCM(x3)予以萃取。將組合的有機萃取物予以乾燥(Na2s〇4) 以及於真空下濃縮以提供標題化合物〇 55 g，66%)。該化 合物無法經由HPLCMS予以偵測，因而藉由1H_NMR來確認 結構。 一般程序58 : 6-三氟甲基-吡啶-2-甲腈 將四（二本鱗基)把(〇) (3.2〇 g，2.77 mmol)於N2下添力11 至2->臭-6-二氣曱基π比〇定（3.13 g，13.85 mmol)的溶浪矛 242 201113272
Zn(CN)2 (1.63 g ’ 13.85 mmol)於DMF内。反應混合物係於 85°C加熱過夜。在冷卻之後，該混合物係用水(綱叫予以 稀釋以及用EtOMx2)予以萃取。將組合的有機相予以乾燥 (Na2S〇4)以及於真空下濃縮。粗製殘餘物係藉由驗〇Ac/ 庚炫(4:1 ·1:1)作為洗提液之管柱層析法Μ純化，以提供 標題化合物（1·34 g，56%)。該化合物無法經由]^^〇^[8予 以偵測，因而藉由1H-NMR來確認結構。 一般程序59: 6-三氟甲基-吡啶-2-曱脒 將三曱鋁（2.10g，29.11 mmol)於〇它逐滴地添加至配於 乾曱苯（15 ml)之激烈攪拌的NH4C1(1.56 g，29.11 mmol)溶 液。使〉合物回溫至溫以及授摔歷時15 min。逐滴地添加 配於甲苯（15 ml)之6-三氟曱基-吼咬_2·曱腈（1.67 g，9.703 mmol)的溶液。該反應混合物係於80°Cm熱歷時18 h。在冷 卻之後，將該混合物轉移至配於氣仿（150 ml)之激烈攪拌且 冷卻的（〇°C )二氧化矽（20.0 g)的淤漿以及攪拌歷時1〇 min。將該混合物過濾以及濾餅係用Me〇H(x3)予以清洗。 濾液係於真空下予以濃縮。將殘餘物溶解於1 M HC1( 150 ml) 和Et2O(70 ml)之内。將有機相分離且丟棄。水相係用飽和 的含水NaOH予以鹼化以及用氯仿(X2)予以萃取。將組合的 有機萃取物予以乾燥(Na2S04)以及於真空下濃縮以提供標 題化合物(980 mg，53%)。該化合物無法經由HPLCMS予以 偵測，因而藉由NMR來確認結構。 實施例94 243 201113272 一般程序60 : 5-(2-氟-苯甲基)-2-(6-曱基-吡啶-2-基)-嘧啶·4,6-二胺 將NaOMe(200 mg，3.70 mmol)添加至2-(2-|^苯甲基)- 丙二腈(387 mg，2.22 mmol)的溶液以及6-曱基-0比〇定曱脒 (200 mg，1.48 mmol)於MeOH(4 ml)内，於一微波管中，於 N2下以及該混合物係於微波爐中在150°C加熱歷時1 h。在 冷卻之後，該混合物係用水(8 ml)予以稀釋以及用音波處 理，形成的沉澱係藉由過濾予以移除。濾液係於真空下予 以濃縮’殘餘物係由EtOAc予以礙磨以及於真空下乾燥以提 供標題化合物(24 mg，5%)。 MW ： 309.34 HPLCMS (方法A) : [m/z] : 310 第91圖顯示出實施例94之化合物的MS色層分析圖、 MS光譜及PDA色層分析圖。 IC50 [μΜ] : >50。 實施例95 5-(2-氟-苯曱基)-2-(6-三氟甲基-η比咬-2-基)-嘯咬_4,6-二胺 以使用途徑19一般程序60之相似的方式，2-(2-氟苯甲 基)-丙二腈（101 mg ’ 0·58 mmol)、6-三氟曱基-吡啶-2-甲脒 (100 mg，0.53 mmol)以及NaOMe(57 mg，1.06 mmol)於 MeOH(2 ml)内提供標題化合物（31 mg，16%)，在藉由由 Et20/MeCN之艰磨予以純化之後。 MW : 363.31 HPLCMS (方法A) : [m/z] : 364 244 201113272 第92圖顯示出實施例95之化合物的MS色層分析圖、 MS光譜及PDA色層分析圖。 IC50 [μΜ] : >50。 途徑20 ^C02Me
實施例96 一般程序61 : 2-吡啶-2-基-嘧啶-4,6-二醇 將NaOMe(0.22 g，4.13 mmol)添加至丙二酸二甲S旨 (0.55 g，4.13 mmol)的溶液以及咕。定-2-曱肺（0.5 g，84.13 mmol)於MeOH(5 ml)内。反應混合物係於回流下加熱歷時 40 min導致沉澱的形成。該反應混合物係用MeOH(2 ml)和 EtOAc(2 ml)予以稀釋以及沉澱係予以碾磨且藉由過濾來 收集以提供標題化合物（0.54 g，69%)。 MW : 189.17 HPLCMS (方法A) : [m/z] : 190 第93圖顯示出實施例96之化合物的MS色層分析圖、 MS光譜及PDA色層分析圖。 245 201113272 IC50 [μΜ] : >50 〇 一般程序62 · 4,6-二氯-2»咐定-2-基-。密。定 將P0C13(2.7 m卜28.97 mmol)於〇°C逐滴地添加至2』比 0定-2-基-哺。疋-4,6-一醇 140(532 mg ’ 2.81 mmol)的溶液於甲 苯(3.7 111丨）内。逐滴地添加ΤΕΑ(1·57 ml，11.25 mmol)以及 允許混合物回溫至室溫，在於11(TC加熱歷時丨h之前。該反 應混合物係於真空下予以濃縮以及殘餘物係藉由添加冰/ 水（10 ml)予以淬火。水相係用EtOAc(x3)予以萃取。將組合 的有機相用NaHCCb和水清洗，乾燥(Na2S〇4)以及於真空下 濃縮以提供標題化合物（310 mg，49%)。 MW ： 226.06 HPLCMS (方法B) : [m/z] : 226 實施例97 一般程序63 : 6-氣-2-ab定-2-基-哺咬-4-基胺 將NH4OH(配於水之35%溶液’ 2.0 m卜18.58 mmol)添 加至4,6-二氯-2-°比β定-2-基-嘯咬(2l〇 mg，0.93 mmol)的溶液 於EtOH(2 ml)内在一微波管中’以及該混合物係於微波爐 中在100°C加熱歷時30 min。該反應混合物係於真空下浪縮 以及生成的殘餘物係藉由由異丙醇之礙磨予以純化以提供 標題化合物（135 mg，70%)。 MW ： 206.63 HPLCMS (方法A) : [m/z] : 207 246 201113272 第94圖顯示出實施例97之化合物的MS色層分析圖、 MS光譜及PDA色層分析圖。 IC50 [μΜ] : >50。 實施例98 一般程序64 : ^^異丙基^-吼咬^-基-^密^定-斗^-二胺 將異丙基胺（181 μΐ，2.42 mmol)添加至6-氣-2-»比》定-2-基-嘧啶-4-基胺（1〇〇 mg，0.48 mmol)的溶液於 n-BuOH(l ml) 内在一微波管中，以及混合物係於微波爐中在180X：加熱歷 時1 h。添加異丙基胺（181 μΐ ’ 2_42 mmol)以及該混合物係 於微波爐内於180°C加熱另外的7 h。該反應混合物係用水(1 ml)予以稀釋以及於真空下濃縮。將殘餘物溶解於Et〇Ac(2 ml)之内且用飽和的含水NaHC〇3溶液(2 ml)和水(2 ml)予以 清洗。將有機相乾燥(NajO4)以及於真空下濃縮。粗製殘 餘物係藉由由Et2〇之礙磨予以純化以提供標題化合物（3 2 mg，290/〇)。 MW ： 229.28 HPLCMS (方法A) : [m/z] : 230 第95圖顯示出實施例98之化合物的ms色層分析圖、 MS光譜及PDA色層分析圖。 IC50 [μΜ] ·· <50。 實施例99 曱氧基-2-°比啶-2-基-4-»比嘻°定-1-基-喷。定 MW ： 256.30 247 201113272 製造商·· Key Organics HPLCMS (方法A) : [m/z] : 256.95 第96圖顯示出實施例99之化合物的MS色層分析圖、 MS光譜及PDA色層分析圖。 IC50 [μΜ] : <50。 實施例100 5-曱氧基-4-(4-甲基-α底0井-1-基)-2-0比°定-2-基-°密°定 MW ： 285.34 製造商：Key Organics HPLCMS (方法E) : [m/z] : 286 第97圖顯示出實施例100之化合物的光譜/色層分析 圖。 IC50 [μΜ] : >50。 實施例101 (5-曱氧基-2-Β比α定-2-基-°密°定-4-基)-曱基本基-胺 MW ： 292.36 製造商：Key Organics HPLCMS (方法A) : [m/z] : 293 第98圖顯示出實施例101之化合物的MS色層分析圖、 MS光譜及PDA色層分析圖。 IC50 [μΜ] : <50。 實施例102 5-曱氧基-4-本氣基比咬-2-基-。密咬 MW ： 279.29 248 201113272 製造商：Key Organics HPLCMS (方法A) : [m/z] : 280 第99圖顯示出實施例102之化合物的MS色層分析圖、 MS光譜及PDA色層分析圖。 IC50 [μΜ] : >50。 實施例103 5-(2-曱氧基-苯曱基)-2-吡啶-2-基-嘧啶-4,6-二胺 MW ： 307.35 製造商·· Key Organics HPLCMS (方法A) : [m/z] : 308 第100圖顯示出實施例103之化合物的MS色層分析 圖、MS光譜及PDA色層分析圖。 IC50 [μΜ] : <50。 實施例104 5-(2,4-二氣-苯曱基)-2-0比〇定-2-基密σ定-4,6-二胺 MW ： 346.21 製造商：Key Organics HPLCMS (方法A) : [m/z] ·· 347 第101圖顯示出實施例104之化合物的MS色層分析 圖、MS光譜及PDA色層分析圖。 IC50 [μΜ] : <50。 實施例105-112
於下列實施例中係使用隨後說明的分析方法等： 分析性HPLC-MS 249 201113272
方法A 管柱：Waters Atlantis dC 18 (2.1 xl00mm，3mm管柱） 流速：0.6 ml/min 溶劑A : 0.1%曱酸/水 溶劑B ·· 0.1%曱酸/乙腈 注射體積：3 μΐ
管柱溫度：40°C UV偵測波長：215nm
洗提液：〇 mins至5 mins，固定梯度由95%溶劑A+ 5% 溶劑B至 100%溶劑B ; 5 mins至5.4 mins ’ 100%溶劑B ; 5.4 mins至5.42 mins ’固定梯度由100%溶劑B至95%溶劑A+ 50/〇 溶劑B ; 5.42 mins至7.00 mins，95%溶劑 A+ 5%溶劑B
方法B 管柱：Waters Atlantis dC 18 (2.1 X 50mm，3mm) 溶劑A : 0.1%甲酸/水 溶劑B : 0.1%曱酸/乙腈 流速 1 ml/min 注射體積3 ml UV债測波長：215nm 洗提液：0至2.5分鐘，固定梯度由95%溶劑A+5%溶劑 B至100%溶劑B，2.5分鐘至2.7分鐘，1〇〇%溶劑B ; 2 71至 3.0分鐘，95%溶劑A+5%溶劑B。
方法C 管柱：Waters Atlantis dC18(2a x30inm，3mm管柱） 250 201113272 流速：1 ml/min 溶劑A : 0.1%甲酸/水 溶劑B : 0.1%甲酸/乙腈 注射體積：3ml UV偵測波長：215nm
洗提液：0 mins至1.5 mins，固定梯度由95%溶劑A+ 5〇/。 溶劑B至 100%溶劑B ; 1·5 mins至 1.6 mins，100%溶劑b ; i 6〇 min至1.61 mins，固定梯度由1〇〇%溶劑B至95%溶劑a+ 5% 溶劑B ; 1.61 mins至2.00 min，95%溶劑 A+ 5%溶劑B 〇 MS债測使用Waters LCT或LCT Premier，或是ZQ或 ZMD UV偵測使用Waters 2996光二極體陣列或Waters 2787 UV 或 Waters 2788 UV 製備型HPLC-中性條件 管柱：Waters SunFire Prep C18 OBD (5mm 19 X 100 mm) 流速：20ml/min 溶劑A :水 溶劑B :乙腈 注射體積：ΙΟΟΟμΙ 管柱溫度：室溫 偵測：UV導引的 洗提液：0 min至2 min，5%溶劑Β+ 95%溶劑A ; 2 min 至2.5 min固定梯度至10%溶劑b+ 90%溶劑a，2.5 min至 251 201113272 14·5 min 固足梯度至 100%溶劑B ; 14.5 min 至 16.5 min 100〇/。溶劑3;16.5至16.7 1^11固定梯度至5%^ + 95。/。八；16.7 min至 17.2 min 5%溶劑B+ 95%溶劑 A。 具119 UV偵測器及5.11 Unipoint控制軟體之Gi丨son半製備 HPLC模組
Waters 515 附屬泵
Waters 2487 UV债測器
Gilson 215自動取樣器及分級收集器 閃蒸矽凝膠層析術係於矽凝膠23〇_4〇〇篩目或於預裝 填之矽卡g上進行。 微波反應係使用CEM Discover或Explorer聚焦微波裝 置進行。 化合物命名 一些化合物係單離為TFA或HC1鹽，其等並不由其等之 化學名所反應出。本發明的意思’化學名表示該化合物於 中性形式以及其之TFA鹽或任何其他的鹽’設若合適，尤 其是藥學上可接受的鹽類。 縮寫
AcOH 乙酸 n-BuOH 正丁醇 Cat. 催化性 d 天 DCE 1，2 - —氯乙烧 DCM 二氣曱烷 252 201113272 DIPEA N,N-二異丙基乙胺 DMAP 4-二甲基胺基吡啶 EDC.HC1 Ν-[3-(二甲基胺基）丙基]-Ν1-乙基碳二亞 胺鹽酸鹽
Et20 二乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇 h 小時 HPLC 高效液相層析法
MeOH 甲醇 min 分鐘 MW 分子量 i-PrOH 異丙醇 STAB 三乙醯氧基硼氫化鈉 TEA 三乙胺 三氟乙酸 四氫呋喃 曱苯續酸 TFA THF p-TSA 途徑1
一般程序1 : 4-(6-氯-2-甲基-α密。定-4-基)-嗎福琳 253 201113272 嗎福。林(2.36 ml ’ 27.0 mmol)和配於水(20 ml)之4,6-二 氣-2-曱基-嘧啶(2,0 g，12.3 mmol)的混合物係於l〇〇°C加熱 歷時2 h。允許該反應冷卻至室溫以及用水(20 ml)予以稀 釋。形成的沉澱係藉由過濾來收集以提供標題化合物（1.9〇 g，72%產量）。 MW ： 213.67 HPLCMS (方法B) : [m/z] : 214 一般程序2 : (2-曱基-6-嗎福琳-4-基-嘧啶—4-基)-肼 一水合肼（150 m卜 3.09 mmol)和配於Et〇H(3 ml)之4-(6-氣-2-曱基H4-基)-嗎福啉(300 mg，1.40 mmol)的混合物 係於回流下加熱過夜^添加額外的一水合肼(2〇〇爪卜4 2〇 mmol)以及該反應係於回流下加熱歷時另外的24 允許續 反應冷卻至室溫。形成的沉澱係藉由過濾來收集以提供標 題化合物（246 mg，84%產量）。 MW ： 209.25 HPLCMS (方法B) : [m/z] : 210 實施例105 一般程序3 : 2-[(2-甲基-6-嗎福琳-4-基-哺。定-4-基)-腙酿甲基]齡 將2-經基-苯曱®K15 ml ’ 0.14 mmol)與對曱苯續酸一水 合物（cat)添加至配於EtOH(0.6 ml)之(2-甲基_6_嗎福琳_4基 -嘧啶-4-基)-肼(30 mg，0.14 mmol)的溶液。該反應係於室 溫下攪拌歷時20 mirm形成的沉澱係藉由過渡來收集。粗 254 201113272 製殘餘物係藉由用EtOAc/庚烧(55%)作為洗提液之管柱層 析法予以純化以提供標題化合物（24 mg，55%產量）。 MW ： 313.36 標題化合物對HPLCMS條件不安定-結構係藉由NMR 來確認。 途徑2
一畑:桎斤4 一般程序5 —般程序6 一般程序4 : 2,6-一-嗎福琳基-4-氯-β密咬 將嗎福琳(4.74 m卜54.52 mmol)於0。〇逐滴地添加至配 於THF(30 ml)之2,4,6-三氣-嘧啶（2_0 g 10.90 mmol)的溶 液。允許該反應回溫至室溫且於5〇°c加熱歷時16 h。使該 反應冷卻至室溫、用水(6〇 ml)予以稀釋以及用玢2〇(幻）予以 萃取。將組合的有機相予以乾燥(Na2S04)以及於真空下濃 縮。粗製殘餘物係藉由用EtOAc/庚烷(20-30°/。梯度)作為洗 提液之官柱層析法予以純化以提供標題化合物（2 5 2 g，8 2 % 產量）。 MW ： 284.75 HPLCMS (方法B) : [m/z] : 285 一般程序5 : (2,6-二-嗎福啉-4-基_鳴啶_4_基)_肼 255 201113272 將一水合肼（256 ml ’ 5.27 mmol)逐滴地添加至配於 11-811〇11(1.2 1111)之2,6-二-嗎福琳基_4_氣_11密。定(3〇〇111§，1〇5 mmol)的溶液。該反應係於回流下加熱歷時16 h。該反應係 於真空下濃縮。粗製殘餘物係用£t〇H予以碾磨以提供標題 化合物（276 mg，94°/。產量）。 MW ： 280.33 HPLCMS (方法B) : [m/z] : 281 實施例106 一般程序6 : N-苯亞甲基-N’-(2,6-二-嗎福啉_4_基密啶-4-基)-肼 將對甲苯磺酸一水合物（cat)添加至（2,6-二-嗎福琳_4_ 基-嘧啶-4-基)-肼(50 mg ’ 〇_18 mmol)的溶液及苯曱醛（18.2 m卜〇· 18 mmol)於EtOH (2 ml)内。形成的沉澱係藉由過濾 來收集以及用Et20'MeOH及DCM(1:1:1)的溶液予以碾磨以 提供標題化合物（13 mg，18%產量）。 MW ： 368.44 HPLCMS (方法A) : [m/z] : 369 第102圖顯示出實施例1〇6之化合物的MS色層分析 圖、MS光譜及PDA色層分析圖。 IC50 [μΜ] : >50。 實施例107 4-[(2,6-二-嗎福啉-4-基-嘧啶-4-基)-腙醯甲基]-苯-1，3-二醇 以使用途徑2，一般程序6之相似的方式，對曱苯磺酸 一水合物(cat)、（2,6-二-嗎福嚇-4-基-痛咬-4-基)-肼(50 mg， 256 201113272 0.18 mmol)及2,4-二經基-苯甲醒^(24.6 mg ’ 0.18 mmol)於 EtOH(2 ml)内提供了標題化合物(34 mg，51%產量），在藉 由由EtOH之碾磨予以純化之後。 MW : 400.44 HPLCMS (方法A) : [m/z] : 401 第103圖顯示出實施例107之化合物的MS色層分析 圖、MS光譜及PDA色層分析圖。 IC50 [μΜ] : >50。 實施例108 途徑3
一般程序7 一般程序7: 2-經基-本曱酸Ν'-(2,6-二-嗎福嚇·_4-基-α密Β定-4-基)-酿月年 將EDC.HC1(97 mg，0.49 mmol)添加至(2,6-二-嗎福琳 -4-基密。定_4-基)-肼（127 mg，0.48 mmol)的溶液、2-經基-求曱酸(63 mg，0.48 mmol)和DMAP(cat)於DCM内，以及該 混合物係於室溫下攪拌歷時16 h。該反應混合物係於真空 下濃縮。粗製殘餘物係藉由製備型HPLC(中性條件）予以純 化捿著由Et；2〇/EtOAc之礙磨以提供標題化合物（8 mg， 產量）。 MW ： 400.44 257 201113272 HPLCMS (方法A) : [m/z] : 401 第104圖顯示出實施例108之化合物的MS色層分析 圖、MS光譜及PDA色層分析圖。 IC50 [μΜ] : >50。 實施例109 途徑4
一般程序8 一般程序8 : 2-[2-(2,6-二-嗎福啉-4-基-嘧啶-4-基氧基)-乙基]-酚 將氫化鈉（配於礦物油之60%分散液，14 mg，0.35 mmol) 於〇°C添加至2,6-二-嗎福琳基-4-氣-°密°定(50 mg，0.18 mmol) 的溶液和2-(2-羥基-乙基)-酚(24 mg，0.18 mmol)於THF(1 ml) 内、於N2下在一微波管中。允許該反應回溫至室溫且於室 溫下搜拌歷時1 h。該微波管接而用N2予以沖洗，密封且於 微波爐中在120°C加熱歷時11 h。該反應係用水（1 ml)予以 稀釋以及藉由逐滴地添加0.1 Μ含水HC1來中和。生成的、容 液係用EtOAc(x3)予以萃取。將組合的有機相予以乾燥 (NajO4)以及於真空下濃縮《粗製殘餘物係藉由用段〇八^ 庚烷(30-45%梯度）作為洗提液之管柱層析法予以純化以提 供標題化合物（17 mg，25%產量）。 MW ： 386.45 258 201113272 HPLCMS (方法A) : [m/z] : 387 第105圖顯示出實施例109之化合物的MS色層分析 圖、MS光譜及PDA色層分析圖。 IC50 [μΜ] : >50。 途徑5
一般程序9 : 2-(2-胺基-乙基)-酿 將三溴化硼（配於DCM之1.0 Μ溶液，33J ml，33.1 mmol)於一78 °C逐滴地添加至2-(2-甲氧基-苯基)-乙胺（2.0 g’ 13.2 mmol)的溶液於DCM(20 ml)内。允許該反應回溫至 室溫過夜。該反應係於-78°C藉由添加MeOH(20 ml)而予以 淬火。允許該反應回溫至室溫且接而攪拌歷時1 h。生成的 溶液係於真空下濃縮’用飽和的含水NaHC03溶液（100 ml) 予以稀釋以及用i-PrOH/CHCl3(l:l，x3)予以萃取。將組合 的有機相予以乾燥(NazSO4)以及於真空下濃縮以提供標題 化合物(〇_34 g，19%產量）。 MW : 137.18 HPLCMS (方法B) : [m/z] : 138 實施例110 一般程序10 : 259 201113272 2-[2-(2,6-二-嗎福琳-4-基_务定_4—基胺基)_乙基]着 將濃HC1(2滴）添加至2,6_二_嗎福琳基_4_氣嘧啶（18〇 mg，0·63 mmol)的溶液及2_(2_胺基_乙基)着 1〇(n〇 mg，〇 % mmol)於i-PrOH (3.5 ml)内。該反應係於微波爐中在17(rc加 熱歷時1 h。該反應係用飽和的含水NaHC〇3溶液予以鹼化 以及用DCM(x3)予以萃取。將組合的有機相予以乾燥 (NajO4)以及於真空下濃縮。粗製殘餘物係藉由用扭⑽一 庚烧(75%)作為洗提液之管柱層析法予以純化，以提供標題 化合物(30 mg，12%產量）。 MW ： 385.47 HPLCMS (方法A) : [m/z] : 386 第106圖顯示出實施例110之化合物的MS色層分析 圖、MS光譜及PDA色層分析圖。 IC50 [μΜ] : >50。 途徑6
Me〇H 一般程序11
〇" Na*
—般程序11 : 2-羥基-苯甲亞胺酸甲酯 將乙醯氣(5.9 ml ’ 83.95 mmol)於N2下在室溫下逐滴地 添加至MeOH(ll ml)。該反應係攪拌歷時2 h以及添加2-羥 基'苯甲腈(2.0 g，16.79 mmol)。在48 h之後’該反應係於真 260 201113272 空下濃縮。將殘餘物溶解於DCM(5 ml)之内以及逐滴地添加
Et20以形成沉殿。沉澱係藉由過濾來收集以提供標題化合 物為HC1鹽(0.59g，19%產量）。 MW ： 151.17 HPLCMS (方法b) : [m/z] : 152 一般程序12 : 2-[1-(2,6-二-嗎福啉_4_基-嘧啶一-基卜丨沁以又幻三唑j基]酚 將TEA(148 m卜1.07 _〇1)添加至2_經基苯甲亞胺酸 曱酯HC1(167 mg，0.89随〇1)的溶液於Me〇H(3 5 _中。在 30 mm之後，添加（2,6-二-嗎福啉_4_基嘧啶_4_基)_肼（275 mg，0.98 mmol)以及該反應係於回流下加熱歷時6 h。於一 分離式燒瓶中，將乙醯氣(69如，Q 98rnm(jl)逐滴地添加至 MeOH(3.5 ml)以及於室溫下攪拌歷時3〇 min。於〇。。將此添 加至主反應混合物。該反應係於室溫下攪拌歷時1〇爪匕， 在於真空下濃縮之前。將殘餘物溶解於甲苯(5 ml)之内且添 加原甲酸二乙酯（5 ml)。該反應係於1〇(Γ(：加熱歷時3〇 mm。在冷卻至85C之後，添加Et〇H(3ml)以及將該反應維 持在机歷時3〇 min。在冷卻至室溫之後，舰合物係用 飽和的含水NaHC〇3溶液μ驗化。將料相分離以及水相 係用DCM(X3)予α萃取。將叙合的有機相予以乾燥(Na2s〇4) 以及於真空下親。粗製殘餘物係藉由用腿Ac/庚烧(2 5%) 作為洗提液之管柱層析法^以純化。形成的固齡於他〇11 内予以碾磨以提供標題化合物(4〇111§, 11%產量）。 MW ： 409.45 261 201113272 HPLCMS (方法 A) ·· [m/z]: 410 實施例Π1 一般程序13 : 2-[l-(2,6-二-嗎福啉-4-基-嘧啶冰基）-iH-[l，2,4]三唑-3-基]-苯氧化鈉 將NaOH(配於水之0.1 Μ溶液，0.5 m卜48.8 mmol)添加 至 2-[1-(2,6-二-嗎福啉-4-基-嘧啶-4-基）-1Η-[1，2,4]三唑-3-基]-驗(20 mg，48_8 mmol)的懸浮液於EtOH/THF(l:20，5.25 ml)内。反應混合物係於真空下濃縮以提供標題化合物（21 mg，100%產量）。 MW : 408.44 (陰離子） HPLCMS (方法A) : [m/z] : 410 第107圖顯示出實施例U1之化合物的Ms色層分析 圖、MS光譜及PDA色層分析圖。 IC50 [μΜ] : >50。 途徑7
一般程序14 ·’ 262 201113272 4-(2-經基-苯曱基)-«底。并_1_叛酸三級丁酷 將乙酸(308 ml，5.37 mmol)添加至。底啡小隸酸三級丁 醋（1.0 g，5_37 mmol)的溶液和2_經基_苯甲醛（57〇 mi，$ 37 mmol)於DCER於4μ分子篩上。該反應係於室溫下授掉歷時 1 h以及接而添加三乙醯氧基硼氫化鈉（2.28呂， mmoi)。在攪拌歷時另外的16 h之後，該反應係用Me〇H(i〇 mi)予以淬火。在搜拌歷時30 min之後，將該混合物過渡以 及渡液係於真空下濃縮。粗製殘餘物係藉由舰〇Ac/庚院 (25%)作為洗提液之管柱層析法予以純切提供標題化合 物(0.69 g，44%產量）。 MW ： 292.38 HPLCMS (方法B) : [m/z] : 293 一般程序15 : 2-哌讲-1-基甲基-酚 將4-(2-羥基-苯曱基)_哌啫]-羧酸三級丁酯（〇 69 g , 2.36 mm〇1)溶解於TFA/DCM(1:3，7 ml)之内以及該混合物 係於室溫下授拌歷時18h。該反應混合物係於真空下濃縮以 提供標題化合物為TFA鹽（0_99g，100%產量）。 MW ： 192.26 HPLCMS (方法B) : [m/z] : 193 一般程序16 : 2-[4-(2,6-二氣密。定-4-基)-°底參1-基甲基]潘 將DIPEA(0.5 ηύ’ 2.85 mmol)添加至2_„底。井小基甲基_ 酚三氟乙酸鹽（4〇0 mg，0.95 mmol)的溶液於THF(5 ml)内 263 201113272 以及於室溫下攪拌歷時30 min。將生成的溶液於〇。〇逐滴地 添加至2,4,6-三氯-σ密α定（1〇9 ml，〇_95 mmol)的撥拌溶液於 THF(1 ml)内，以及該反應係於室溫下攪拌歷時18h。該反 應混合物係用水（6 ml)予以稀釋以及用EtOAc(x3)予以萃 取。將組合的有機相予以乾燥（NajO4)以及於真空下予以 濃縮。粗製殘餘物係藉由用EtOAc/庚烷(2 5 %)作為洗提液之 管柱層析法予以純化以提供標題化合物（145 mg，35%產 量）。 MW ： 339.23 HPLCMS (方法B) : [m/z] : 339 實施例112 一般程序17 : 2-[4_(2,6-二-嗎福琳_4_基_嘴0定_4·基)_。辰〇井小基曱基]-紛 配於嗎福"林(4 ml)内之2-[4-(2,6-二氣-嘧啶-4-基)-<*底畊 -1-基甲基]-酚（128 mg，〇_38 mmol)的溶液係於回流下加熱 歷時18 h。該混合物係於真空下濃縮以及將殘餘物溶解於 EtOAc(10 ml)之内。有機相係用飽和的含水NaHC〇3溶液（1〇 ml)予以清洗》將有機相乾燥(Na2S〇4)以及於真空下濃縮。 粗製殘餘物係於EtOAc内碾磨以提供標題化合物(84 mg， 50%產量）。 MW ： 440.55 HPLCMS (方法A) : [m/z] : 441 第108圖顯不出實施例112之化合物的MS色層分析 圖、MS光譜及PDA色層分析圖。 264 201113272 IC50 [μΜ] : >50。 實施例113-117 於下列實施例中使用隨後說明的分析方法等：
分析性HPLC-MS 方法A 管柱：Waters Atlantis dC18 (2.1 X l〇〇mm，3μιη管柱） 流速：0.6 ml/min 溶劑A : 0.1%曱酸/水 溶劑B : 0.1%曱酸/乙腈 注射體積：3 μΐ
管柱溫度：40°C UV偵測波長·· 215nm
洗提液：0 mins至5 mins，固定梯度由95%溶劑A+ 5% 溶劑B至 100%溶劑B ; 5 mins至5.4 mins，100%溶劑B ; 5.4 mins至5.42 mins ’固定梯度由1〇〇%溶劑b至95%溶劑A+ 5% 溶劑B ·’ 5.42 mins至7.00 mins，95%溶劑 A+ 5%溶劑B
方法B 管柱：Waters Atlantis dC18 (2.1 X 50mm，3μιη) 溶劑A : 0.1%甲酸/水 溶劑B : 0.1%曱酸/乙腈 流速 1 ml/min 注射體積3μ1 UV偵測波長：215nm 洗提液：0至2.5分鐘’固定梯度由95%溶劑A+ 5%溶劑 265 201113272 B至100%溶劑B ; 2.5分鐘至2·7分鐘，100%溶劑b ; 2 71至 3.0分鐘，95%溶劑A+ 5%溶劑B。
MS偵測使用Waters LCT或LCT Premier，或是zq哎 ZMD UV偵測使用Waters 2996光二極體陣列或Waters 2787
UV或Waters 2788 UV 閃蒸矽凝膠層析術係於矽凝膠230-400篩目或於預裝 填之石夕卡匡上進行。 縮寫 d 天 DCM 二氣曱烷 DIPEA N，N-二異丙基乙胺 (Ν,Ν-disopropylethylamine) EtOAc 乙酸乙酯 EtOH 乙醇 h 小時 HPLC 高效液相層析法 min 分鐘 MW 分子量 p-TSA 對甲苯磺酸 TFA 三氟乙酸 THF 四氫吱喃 266 201113272 途徑1
一般程序2 且R為一假.定的醛之適當的取代基
On 0〇
一般裎序1 : 2-氯-4,6-二-嗎福啉 _4_*_π，3,5]三畊 將配於水(2 ml)之嗎福啉(4 〇 mi, 45.8 mmol)的溶液於0 C添加至配於丙酮（3〇 ml)之三聚氯化氰(2.〇 g，10.9 mmol) 的溶液以及混合物係於〇°c攪拌歷時丨75 h 。添加水(50 ml) 以及形成的沉殿係藉由過濾來收集，用水予以清洗且於4〇 C真空下乾燥以提供標題化合物(2 % g，91%)。 MW ： 285.74 HPLCMS (方法B) : [m/z] : 286 —般程序2 : (4,6-二-嗎福啉-4-基-[1，3,5]三啡-2-基)-肼 將水合肼(0.88 ml，1.75 mmol)添加至2-氯-4,6-二-嗎福 琳-4-基-[1，3,5]三畊l(i〇〇 mg , 〇 35 mmol)的溶液於EtOH(l ml)内以及該混合物係於回流下加熱歷時丨5 h。在冷卻之 後，形成的固體係藉由過濾來收集且用EtOH予以清洗以提 供標題化合物（85 mg，86%)。 MW : 281.32 HPLCMS (方法B) : [m/z] : 282 267 201113272 實施例113 一般程序3 : 2_[(4,6-—-嗎福琳-4~基-[I，3,5]三畊_2_基)_月宗醯甲基]_酚 將2-羥苯甲醛（15 μΐ，〇· 14 mmol)與對甲苯磺酸(2 mg， 0.01 mmol)於0°C 添加至(4,6-二-嗎福啉_4-基-[1，3,5]三畊-2-基)-肼（40 mg，0.14 mmol)的溶液於EtOH(0.5 ml)内以及將 混合物係攪拌歷時1.25 h。添加額外的2_羥苯曱醛(3 μι)以及 持續攪拌於0°C歷時30 min且於室溫下歷時18 h。最後，該 混合物係於5(TC加熱歷時3 h。在冷卻之後，形成的沉殿係 藉由過;慮來收集且用EtOH予以清洗。粗製固體係藉由用
Me〇H/DCM(2%)作為洗提液之管柱層析法予以純化以提供 標題化合物(25 mg，46%)。 MW ： 385.43 HPLCMS (方法A) : [m/z] : 386 第109圖顯示出實施例113之化合物的Ms色層分析 圖'MS光譜及PDA色層分析圖。 IC50 [μΜ] : >50。 實施例114 4-[(4,6-二-嗎福啉-4-基-[1，3，5]三讲-2-基)_腙醯曱基]-苯 -1，3-二醇 以使用途徑1 一般程序3之相似的方式，（4,6_二_嗎福啉 4-基-[1，3,5]二β井-2-基)-耕(40 mg，0.14 mmol)、2,4-二經苯
曱酸（19 mg，0.14 mmol)與對曱苯磺酸(2 mg，〇 〇8 mm〇1) 提供了標題化合物（2〇mg，36。/。）’在藉由用Me〇H/DCM 268 201113272 (0-3%梯度)作為洗提液之管柱層析法的純化之後。 MW : 401.43 HPLCMS (方法A) : [m/z] : 402 第110圖顯示出實施例114之化合物的MS色層分析 圖、MS光譜及PDA色層分析圖。 IC50 [μΜ] : >50。 途徑2
—般程序4 〆般程序5 一般程序4 : (2,4_二曱氧基-苯甲基)_(4,6_二·嗎福啉_4_基-[1，3,5]三讲-2-基)-胺（由本發明所涵蓋） 將二曱氧基笨曱基胺(0.79 ml，5.25 mmol)添加至2-氣-4,6_二-嗎福琳-4-基-[1，3,5]三<4(0.5 g，1,75 mmol)的溶液 於甲苯（10 ml)内接著dipea(0.61 m卜3.50 mmol)，以及混合 物係於90°C加熱歷時18 h。在冷卻之後，將形成的懸浮液 經由賽力特石夕藻土予以過濾且用曱苯予以清洗。濾液係於 真空下農縮以及將殘餘物溶解於DCM之内。有機相係用水 (X2)和鹽水予以清洗、乾燥（MgS04)以及於真空下予以濃 縮。粗製殘餘物係藉由用MeOH/DCM(0-5%梯度)作為洗提 液之官柱層析法予以純化以提供標題化合物（〇. 64 g，8 8 %)。 269 201113272 MW ： 416.48 HPLCMS (方法B) : [m/z] : 417 實施例115 一般程序5 : 4,6-二-嗎福啉-4-基-[1，3,5]三畊_2_基胺 將TFA(2.5 ml)添加至(2,4-二曱氧基-笨甲基)_(4 6_二_ 嗎福啉-4-基-[1，3,5]三讲-2-基)-胺(0.50 g，uo mm〇1)的溶 液於DCM(5 ml)内以及混合物係於室溫下攪拌歷時18 h。添 加水以及將該混合物攪拌歷時1 h。將該等相分離以及將有 機相乾燥(MgS〇4)且於真空下濃縮。將殘餘物溶解於Et〇Ac 和NaKCMaq)之内以及將生成的混合物攪拌歷時3 〇 min。將 該等相分離以及水相係用EtOAc予以萃取。將組合的有機相 予以乾燥（MgSCU)以及於真空下濃縮。粗製殘餘物的四分之 一（60 mg)係藉由用MeOH/DCM作為洗提液之管柱層析法 予以純化以提供標題化合物（54 mg，〜68%全部的）。 MW ： 266.31 HPLCMS (方法A) : [m/z] : 267 第111圖顯示出實施例115之化合物的MS色層分析 圖、MS光譜及PDA色層分析圖。 IC50 [μΜ] : >50。 實施例116 途徑4 (途徑3參見實施例12)。
270 201113272 2-[2-(4,6-二-嗎福琳-4-基-[1，3,5]三畊_2_基氧基)_乙基]_酚 將2仰基-乙基卿3 mg，〇 53 —添加至2氣 -4,6-二-嗎福淋-4-基-[1，3,5]三畊（151吨，〇53匪〇1)的溶液 於THF(3 ml)内接著氫化納（配於確物油之6〇%懸浮液；14 mg，1.06 mmol)，以及混合物係於室溫下攪拌歷時i h且於 70°C加熱歷時18 h。在冷卻之後，該混合物係分配於水和 EtOAc之間以及水相係用EtOAc予以萃取。將組合的有機相 予以乾燥（MgS〇4)以及於真空下予以濃縮。粗製殘餘物係藉 由用EtOAc/庚烷(0-40%梯度）作為洗提液之管柱層析法接 著由DCM/庚烷之碾磨予以純化以提供標題化合物（3〇 mg，15%) 〇 MW ： 387.44 HPLCMS (方法A) : [m/z] : 388 第113圖顯示出實施例116之化合物的MS色層分析 圖、MS光譜及PDA色層分析圖。 IC50 [μΜ] : >50。 途徑5 or •人· I.MeMgBr.DCM Ν^ν Ν,Η,. Η,Ο. EtOH Ν人
HO
2. DIPEA ..ΝΗ,
Cl
pTSA, EtOH 〇0 -般程序8 -般程序9 -般裎序1() 一般程序8 : 2-氣-4-曱基-6-嗎福啉_4_基-[1，3,5]三啡 將曱基溴化鎂（配於乙醚之3M ; 3.4 mL· 10.4 mmol)於0 271 201113272 C添加至二聚氣化氰（2.0 g，10.9 mmol)的溶液於無水的 DCM(40 ml)内。在完全的添加之後，允許該混合物回溫至 至在2 h期間。將該混合物冷卻至且逐滴地添加嗎福 琳(0.96 〇1卜 10.9 mmol)接著E)IPEA(1.9 mL· 10.9 mmol)，以 及允許該反應回溫至室溫在丨h期間。添加水以及將形成的 混合物經由赛力特矽藻土予以過濾。有機相係用水與鹽水 予以清洗、乾燥(MgS〇4)以及於真空下濃縮。粗製殘餘物係 藉由用MeOH/DCM((M 〇%梯度）作為洗提液之管柱層析法 予以純化以提供標題化合物（〇 54 g，23%)。 MW ： 214.66 HPLCMS (方法B) : [m/z] : 215 一般程序9 : (4-甲基-6-嗎福啉-4-基-[1，3,5]三畊-2-基)-肼
將水合肼(0.18 ml ’ 2.35 mmol)添加至2-氣-4-曱基-6-嗎 福啉-4-基-[1，3,5]三畊(1〇〇 mg，0.47 mmol)的，溶液於EtOH (1 ml)内以及該混合物係於回流下加熱歷時15 h。在冷卻至 〇°C之後’形成的固體係藉由過濾來收集且用Et〇H予以清 洗以提供標題化合物（64 mg，65%)。 MW ： 210.24 HPLCMS (方法B) : [m/z] : 211 實施例117 一般程序10 : 4-[(4-曱基-6-嗎福啉基-[^5]三畊_2_基)_腙醯甲基]_苯 -1，3-二醇 272 201113272 將2,4-二羥苯曱醛(40 mg，0.29 min〇l)與對甲苯石蓄酸 (3.5 mg ’ 0.02 mmol)於0C添加至（4-曱基_6-嗎福琳基 -[1，3,5]三畊-2-基)-肼(60 mg’ 0.29 mmol)的溶液於 ml)内以及將混合物攪拌歷時1.5 h。形成的沉澱係藉由過渡 來收集且用EtOH予以清洗。組合的固體與濾液係藉由用配 於MeOH中的2M氨/DCM(0-7%梯度）作為洗提液之管柱層 析法接著由異丙醇之礙磨予以純化以提供標題化合物（u 5 mg，14%)。 MW ： 330.35 HPLCMS (方法A) : [m/z] : 331 第114圖顯示出實施例117之化合物的MS色層分析 圖、MS光譜及PDA色層分析圖。 IC50 [μΜ] : >50。 I：圖式簡單説明3 第1圖顯示出實施例化合物1的MS色層分析圖、1^18光 譜及PDA色層分析圖； 第2圖顯示出實施例3化合物的MS色層分析圖、“8光 譜及PDA色層分析圖； 第3圖顯示出實施例5化合物的MS色層分析圖、1^8光 譜及PDA色層分析圖； 第4圖顯示出實施例6化合物的MS色層分析圖、以^光 譜及PDA色層分析圖； 第5圖顯示出實施例7化合物的MS色層分析圖、]^8光 譜及PDA色層分析圖； 273 201113272 第6圖顯示出實施例8化合物的MS色層分析圖、MS光 譜及PDA色層分析圖； 第7圖顯示出實施例9化合物的MS色層分析圖、MS光 譜及PDA色層分析圖； 第8圖顯示出實施例10化合物的MS色層分析圖、MS光 譜及PDA色層分析圖； 第9圖顯示出實施例11化合物的MS色層分析圖、MS光 譜及PDA色層分析圖； 第10圖顯示出實施例13化合物的MS色層分析圖、MS 光譜及PDA色層分析圖； 第11圖顯示出實施例14化合物的MS色層分析圖、MS 光譜及PDA色層分析圖； 第12圖顯示出實施例15化合物的LC色層分析圖、MS 光譜及MS色層分析圖； 第13圖顯示出實施例16化合物的MS色層分析圖、MS 光譜及PDA色層分析圖； 第14圖顯示出實施例17化合物的MS色層分析圖、MS 光譜及PDA色層分析圖； 第15圖顯示出實施例18化合物的MS色層分析圖、MS 光譜及PDA色層分析圖； 第16圖顯示出實施例19化合物的MS色層分析圖、MS 光譜及PDA色層分析圖； 第17圖顯示出實施例20化合物的MS色層分析圖、MS 光譜及PDA色層分析圖； 274 201113272 第18圖顯示出實施例21化合物的MS色層分析圖、MS 光譜及PDA色層分析圖； 第19圖顯示出實施例22化合物的MS色層分析圖、MS 光譜及PDA色層分析圖； 第20圖顯示出實施例23化合物的MS色層分析圖、MS 光譜及PDA色層分析圖； 第21圖顯示出實施例24化合物的MS色層分析圖、MS 光譜及PDA色層分析圖； 第22圖顯示出實施例25化合物的MS色層分析圖、MS 光譜及PDA色層分析圖； 第23圖顯示出實施例26化合物的MS色層分析圖、MS 光譜及PDA色層分析圖； 第24圖顯示出實施例27化合物的MS色層分析圖、MS 光譜及PDA色層分析圖； 第25圖顯示出實施例28化合物的MS色層分析圖、MS 光譜及PDA色層分析圖； 第26圖顯示出實施例29化合物的MS色層分析圖、MS 光譜及PDA色層分析圖； 第27圖顯示出實施例30化合物的MS色層分析圖、MS 光譜及PDA色層分析圖； 第28圖顯示出實施例31化合物的MS色層分析圖、MS 光譜及PDA色層分析圖； 第29圖顯示出實施例32化合物的MS色層分析圖、MS 光譜及PDA色層分析圖； 275 201113272 第30圖顯示出實施例33化合物的MS色層分析圖、MS 光譜及PDA色層分析圖； 第31圖顯示出實施例34化合物的MS色層分析圖、MS 光譜及PDA色層分析圖； 第32圖顯示出實施例35化合物的MS色層分析圖、MS 光譜及PDA色層分析圖； 第33圖顯示出實施例36化合物的MS色層分析圖、MS 光譜及PDA色層分析圖； 第34圖顯示出實施例37化合物的MS色層分析圖、MS 光譜及PDA色層分析圖； 第35圖顯示出實施例38化合物的MS色層分析圖、MS 光譜及PDA色層分析圖； 第36圖顯示出實施例39化合物的MS色層分析圖、MS 光譜及PDA色層分析圖； 第37圖顯示出實施例40化合物的MS色層分析圖、MS 光譜及PDA色層分析圖； 第38圖顯示出實施例41化合物的MS色層分析圖、MS 光譜及PDA色層分析圖； 第39圖顯示出實施例42化合物的MS色層分析圖、MS 光譜及PDA色層分析圖； 第40圖顯示出實施例43化合物的MS色層分析圖、MS 光譜及PDA色層分析圖； 第41圖顯示出實施例44化合物的MS色層分析圖、MS 光譜及PDA色層分析圖； 276 201113272 第42圖顯示出實施例45化合物的MS色層分析圖、MS 光譜及PDA色層分析圖； 第43圖顯示出實施例46化合物的MS色層分析圖、MS 光譜及PDA色層分析圖； 第44圖顯示出實施例47化合物的MS色層分析圖、MS 光譜及PDA色層分析圖； 第45圖顯示出實施例48化合物的MS色層分析圖、MS 光譜及PDA色層分析圖； 第46圖顯示出實施例49化合物的MS色層分析圖、MS 光譜及PDA色層分析圖； 第47圖顯示出實施例50化合物的光譜/色層分析圖； 第48圖顯示出實施例51化合物的MS色層分析圖、MS 光譜及PDA色層分析圖； 第49圖顯示出實施例52化合物的MS色層分析圖、MS 光譜及PDA色層分析圖； 第50圖顯示出實施例53化合物的MS色層分析圖、MS 光譜及PDA色層分析圖； 第51圖顯示出實施例54化合物的MS色層分析圖、MS 光譜及PDA色層分析圖； 第52圖顯示出實施例55化合物的MS色層分析圖、MS 光譜及PDA色層分析圖； 第53圖顯示出實施例56化合物的MS色層分析圖、MS 光譜及PDA色層分析圖；
第54圖顯示出實施例57化合物的MS色層分析圖、MS 277 201113272 光譜及PDA色層分析圖； 第55圖顯示出實施例58化合物的MS色層分析圖、MS 光譜及PDA色層分析圖； 第56圖顯示出實施例59化合物的MS色層分析圖、MS 光譜及PDA色層分析圖； 第57圖顯示出實施例60化合物的MS色層分析圖、MS 光譜及PDA色層分析圖； 第58圖顯示出實施例61化合物的MS色層分析圖、MS 光譜及PDA色層分析圖； 第59圖顯示出實施例62化合物的MS色層分析圖、MS 光譜及PDA色層分析圖； 第60圖顯示出實施例63化合物的MS色層分析圖、MS 光譜及PDA色層分析圖； 第61圖顯示出實施例64化合物的MS色層分析圖、MS 光譜及PDA色層分析圖； 第62圖顯示出實施例65化合物的MS色層分析圖、MS 光譜及PDA色層分析圖； 第63圖顯示出實施例66化合物的MS色層分析圖、MS 光譜及PDA色層分析圖； 第64圖顯示出實施例67化合物的MS色層分析圖、MS 光譜及PDA色層分析圖； 第65圖顯示出實施例68化合物的MS色層分析圖、MS 光譜及PDA色層分析圖；
第66圖顯示出實施例69化合物的MS色層分析圖、MS 278 201113272 光譜及PDA色層分析圖； 第67圖顯示出實施例70化合物的MS色層分析圖、MS 光譜及PDA色層分析圖； 第68圖顯示出實施例71化合物的MS色層分析圖、MS 光譜及PDA色層分析圖； 第69圖顯示出實施例72化合物的MS色層分析圖、MS 光譜及PDA色層分析圖； 第70圖顯示出實施例73化合物的MS色層分析圖、MS 光譜及PDA色層分析圖； 第71圖顯示出實施例74化合物的MS色層分析圖、MS 光譜及PDA色層分析圖； 第72圖顯示出實施例75化合物的MS色層分析圖、MS 光譜及PDA色層分析圖； 第73圖顯示出實施例76化合物的MS色層分析圖、MS 光譜及PDA色層分析圖； 第74圖顯示出實施例77化合物的MS色層分析圖、MS 光譜及PDA色層分析圖； 第75圖顯示出實施例78化合物的MS色層分析圖、MS 光譜及PDA色層分析圖； 第76圖顯示出實施例79化合物的MS色層分析圖、MS 光譜及PDA色層分析圖； 第77圖顯示出實施例80化合物的MS色層分析圖、MS 光譜及PDA色層分析圖；
第78圖顯示出實施例81化合物的MS色層分析圖、MS 279 201113272 光譜及PDA色層分析圖； 第79圖顯示出實施例82化合物的MS色層分析圖、MS 光譜及PDA色層分析圖； 第80圖顯示出實施例83化合物的MS色層分析圖、MS 光譜及PDA色層分析圖； 第81圖顯示出實施例84化合物的MS色層分析圖、MS 光譜及PDA色層分析圖； 第82圖顯示出實施例85化合物的MS色層分析圖、MS 光譜及PDA色層分析圖； 第83圖顯示出實施例86化合物的MS色層分析圖、MS 光譜及PDA色層分析圖； 第84圖顯示出實施例87化合物的MS色層分析圖、MS 光譜及PDA色層分析圖； 第85圖顯示出實施例88化合物的MS色層分析圖、MS 光譜及PDA色層分析圖； 第86圖顯示出實施例89化合物的MS色層分析圖、MS 光譜及PDA色層分析圖； 第87圖顯示出實施例90化合物的MS色層分析圖、MS 光譜及PDA色層分析圖； 第88圖顯示出實施例91化合物的MS色層分析圖、MS 光譜及PDA色層分析圖； 第89圖顯示出實施例92化合物的MS色層分析圖、MS 光譜及PDA色層分析圖；
第90圖顯示出實施例93化合物的LC色層分析圖、MS 280 201113272 光譜及MS色層分析圖； 第91圖顯示出實施例94化合物的MS色層分析圖、MS 光譜及PDA色層分析圖； 第92圖顯示出實施例95化合物的MS色層分析圖、MS 光譜及PDA色層分析圖； 第93圖顯示出實施例96化合物的MS色層分析圖、MS 光譜及PDA色層分析圖； 第94圖顯示出實施例97化合物的MS色層分析圖、MS 光譜及PDA色層分析圖； 第95圖顯示出實施例98化合物的MS色層分析圖、MS 光譜及PDA色層分析圖； 第96圖顯示出實施例99化合物的MS色層分析圖、MS 光譜及PDA色層分析圖； 第97圖顯示出實施例100化合物的光譜/色層分析圖； 第98圖顯示出實施例101化合物的MS色層分析圖、MS 光譜及PDA色層分析圖； 第99圖顯示出實施例102化合物的MS色層分析圖、MS 光譜及PDA色層分析圖； 第100圖顯示出實施例103化合物的MS色層分析圖、 MS光譜及PDA色層分析圖； 第101圖顯示出實施例104化合物的MS色層分析圖、 MS光譜及PDA色層分析圖； 第102圖顯示出實施例106化合物的MS色層分析圖、 MS光譜及PDA色層分析圖； 281 201113272 第103圖顯示出實施例107化合物的MS色層分析圖、 MS光譜及PDA色層分析圖； 第104圖顯示出實施例108化合物的MS色層分析圖、 MS光譜及PDA色層分析圖； 第105圖顯示出實施例109化合物的MS色層分析圖、 MS光譜及PDA色層分析圖； 第106圖顯示出實施例110化合物的MS色層分析圖、 MS光譜及PDA色層分析圖； 第107圖顯示出實施例111化合物的MS色層分析圖、MS 光譜及PDA色層分析圖； 第108圖顯示出實施例112化合物的MS色層分析圖、 MS光譜及PDA色層分析圖； 第109圖顯示出實施例113化合物的MS色層分析圖、 MS光譜及PDA色層分析圖； 第110圖顯示出實施例114化合物的MS色層分析圖、MS 光譜及PDA色層分析圖； 第111圖顯示出實施例115化合物的MS色層分析圖、MS 光譜及PDA色層分析圖； 第112圖顯示出實施例12化合物的MS色層分析圖、MS 光譜及PDA色層分析圖； 第113圖顯示出實施例116化合物的MS色層分析圖、MS 光譜及PDA色層分析圖； 第114圖顯示出實施例117化合物的MS色層分析圖、MS 光譜及PDA色層分析圖； 282 201113272 第115圖顯示出實施例2化合物的色層分析圖/光譜； 第116圖顯示出實施例4化合物的MS色層分析圖、MS 光譜及PDA色層分析圖。 【主要元件符號說明】 (無） 283

Claims (1)

  1. (I) 201113272 七、申請專利範圍： 1. 一種通式（I)的化合物 R2\ /X
    其中 其中 X係選自於N或C-R1所構成的群組 R1係選自於以下所構成的群組： -氫， -經基， -鹵素， -叛基， -磺酸殘基(-so3h)， -選擇性取代的胺基羰基， -選擇性取代的胺基磺醯基， -選擇性取代的胺基， -選擇性取代的烷基， -選擇性取代的醯基， -選擇性取代的烷氧基羰基， -選擇性取代的醯氧基， -選擇性取代的烷氧基， -選擇性取代的烯基， -選擇性取代的炔基， -選擇性取代的芳基， C； 284 201113272 -選擇性取代的雜環基； R2與R3為相同或不同的且為各自選自於以下所構 成的群組： -氫， -經基， -鹵素， -叛基， -磺酸殘基(-so3h)， -選擇性取代的胺基羰基， -選擇性取代的胺基磺醯基， -選擇性取代的胺基， --選擇性取代的烷基， -選擇性取代的醯基， -選擇性取代的烷氧基羰基， -選擇性取代的醯氧基， -選擇性取代的烷氧基， -選擇性取代的烯基， -選擇性取代的炔基， -選擇性取代的芳基， -選擇性取代的雜環基； Y係選自於以下所構成的群組： -氫， -經基， -鹵素， 285 201113272 -選擇性取代的芳基氧基，及 R4 I _ /N、r5 其中 R4與R5為相同或不同的且為各自選自於以下所構 成的群組. -氫， -選擇性取代的胺基， -選擇性取代的胺基羰基， -選擇性取代的烷基-、芳基-或雜環磺醯基， -選擇性取代的烷基， -選擇性取代的烯基， -選擇性取代的炔基， -選擇性取代的醯基， -選擇性取代的芳基， -選擇性取代的雜環基或是 -其中R4與R5,與其等所結合的氮原子一起，形成 飽和或未飽和、選擇性取代的3-至8-員環，其能選擇性 地含有另外的雜原子； 或是其之藥學上可接受的鹽類。 2.如申請專利範圍第1項之通式(Γ)的化合物 286
    R3 201113272 其中 X係選自於N或C-R1所構成的群組，其中 R1係選自於以下所構成的群組： -氫， -經基， -鹵素， _叛基， -磺酸殘基(-so3h)， -選擇性取代的胺基羰基， -選擇性取代的胺基磺醯基， -選擇性取代的胺基， -選擇性取代的烷基， -選擇性取代的醯基， -選擇性取代的烷氧基羰基， -選擇性取代的醯氧基， -選擇性取代的烷氧基， -選擇性取代的烯基， -選擇性取代的炔基， -選擇性取代的芳基， -選擇性取代的雜環基； 287 201113272 R2與R3為相同或不同的且為各自選自於以下所構 成的群組： -氫， -經基， -鹵素， -叛基， -磺酸殘基(-so3h)， -選擇性取代的胺基羰基， -選擇性取代的胺基磺醯基， -選擇性取代的胺基， -選擇性取代的烷基， -選擇性取代的醯基， -選擇性取代的烷氧基羰基， -選擇性取代的醯氧基， -選擇性取代的烷氧基， -選擇性取代的烯基， -選擇性取代的炔基， -選擇性取代的芳基， -選擇性取代的雜環基； R4與R5為相同或不同的且為各自選自於以下所構 成的群組. -氫， -選擇性取代的胺基， -選擇性取代的烷基-、芳基-或雜環磺醯基， 288 201113272 -選擇性取代的烷基， -選擇性取代的烯基， -選擇性取代的炔基， -選擇性取代的醯基， -選擇性取代的芳基， -選擇性取代的雜環基或是 -其中R4與R5與其等所結合的氮原子一起，形成飽 和或未飽和、選擇性取代的3-至8-員環，其能選擇性地 含有另外的雜原子； 或是其之藥學上可接受的鹽類。 3.如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，其中 X具有N或C-R1的意義，其中 R1係選自於以下所構成的群組： -氫， _鹵素， -選擇性取代的胺基， -選擇性取代的烷基， -選擇性取代的烷氧基， -選擇性取代的芳基， -選擇性取代的雜環基； R2與R3為相同或不同的且為各自選自於以下所構 成的群組： -氫， -鹵素， 289 201113272 -經基， -選擇性取代的胺基， -選擇性取代的胺基羰基， -選擇性取代的烷基， -選擇性取代的烷氧基， -選擇性取代的芳基， -選擇性取代的雜環基； R4與R5為相同或不同的且為各自選自於以下所構 成的群組： -氫， -選擇性取代的胺基， -選擇性取代的烷基， -選擇性取代的芳基， -選擇性取代的雜環基或是 -其中R4與R5與其等所結合的氮原子一起，形成飽 和或未飽和、選擇性取代的5-至6-員環，其能選擇性地 含有另外的雜原子； 或是其之藥學上可接受的鹽類。 4.如申請專利範圍第1、2或3項中任一項之化合物，其中 X具有N或C-R1的意義，其中 R1係選自於以下所構成的群組： -氫， -鹵素， -選擇性取代的烷基， 290 201113272 -選擇性取代的烷氧基， -選擇性取代的芳基， -選擇性取代的雜環基； R2與R3為相同或不同的且為各自選自於以下所構 成的群組· -氫， -鹵素， -經基， -選擇性取代的胺基， -選擇性取代的胺基羰基， -選擇性取代的烷氧基， —選擇性取代的烷基， -選擇性取代的芳基， -選擇性取代的雜環基； R4與R5為相同或不同的且為各自選自於以下所構 成的群組： -氫， -選擇性取代的胺基， -選擇性取代的烷基， -選擇性取代的芳基， -選擇性取代的雜環基或是 -其中R4與R5與其等所結合的氮原子一起，形成飽 和或未飽和、選擇性取代的5-至6-員環，其能選擇性地 含有1至2個另外的雜原子； 291 201113272 或是其之藥學上可接受的鹽類。 5.如申請專利範圍第1至4項中之任一項之化合物，其中 X具有N或C-R1的意義，其中 R1係選自於以下所構成的群組： -氫， -鹵素， -選擇性取代的烷基， -選擇性取代的烷氧基， R2與R3為相同或不同的且為各自選自於以下所構 成的群組. -氫， _函素， -經基， -選擇性取代的胺基， -選擇性取代的胺基羰基， -選擇性取代的烷氧基， -選擇性取代的烷基， -選擇性取代的雜環基， R4與R5為相同或不同的且為各自選自於以下所構 成的群組. -氫， -選擇性取代的胺基， -選擇性取代的烷基； -選擇性取代的雜環基；或是 292 201113272 R4與R5與其等所結合的氮原子一起，形成飽和或未 飽和、選擇性取代的5-至6-員環，其能選擇性地含有1 至2個另外的雜原子； 或是其之藥學上可接受的鹽類。 6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中X具 有N的意義， 或是其之藥學上可接受的鹽類。 7. 如申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物，其中 X具有C-R1的意義，其中 R1係選自於以下所構成的群組： -氫， -鹵素，或 -選擇性取代的烷基， -選擇性取代的烷氧基， 或是其之藥學上可接受的鹽類。 8. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物，其中 R2與R3為相同或不同的且為各自選自於以下所構 成的群組. -氫， -鹵素， _經基， -選擇性取代的胺基， -選擇性取代的胺基羰基， -選擇性取代的烷氧基， 293 201113272 -選擇性取代的烷基， -選擇性取代的雜環基， 或是其之藥學上可接受的鹽類。 9. 如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物，其中 R4與R5為相同或不同的且為各自選自於以下所構 成的群組： -氳， -選擇性取代的胺基； -選擇性取代的烷基； -選擇性取代的雜環基；或 R4與R5與其等所結合的氮原子一起，形成飽和或未 飽和、選擇性取代的5-至6-員環，其能選擇性地含有1 至2個另外的雜原子； 或是其之藥學上可接受的鹽類。 10. 如申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物，其係選自
    294 201113272
    295 201113272
    〇
    N
    N
    N
    N
    及 296 201113272
    或是其之藥學上可接受的鹽類，以及係選自於 異丙基-(5-曱氧基-2-苯基-°密°定-4-基)-月安 广丫人NH h3c^ch3 異丙基-(5-曱氧基-2-°比°定-4-基-α密咬-4-基)-胺 n^Y°'ch3 人 NH h3c 人 ch3 異丙基-[5-曱氧基-2-(1Η-吡咯-2-基)-嘧啶-4-基]-胺 nx^Y°'ch3 ^NH h3cAch3 異丙基-[5-曱氧基-2-(2H-utb°全-3-基)-0密°定-4-基]-胺 n^Y〇'ch3 广人NH N-NH H3CACH3 乙基-(5-曱氧基-2-σ比°定-2-基-°¾0定-4-基)·月安 n^Y°'ch3 C^n r ch3 異丁基-(5-曱氧基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺 n^V°'ch3 (y^rCH CH3 297 201113272 環丙基甲基-(5-曱氧基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺 苯曱基-(5-甲氧基-2-σ比°定-2-基-。密。定-4-基)-胺 n/^Y°'ch3 環己基甲基-(5-甲氧基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺 N，<V〇'CH (5-甲氧基-2-0比°定-2-基-°密°定-4-基)-二曱基-胺 ^°'ch3 二乙基-(5-甲氧基-2-17比°定-2-基-0密°定-4-基)-胺 N^aCH3 Wh3 ▽ 、ch3 苯曱基_(5_甲氧基-2-吡啶基-嘧啶-4-基)-曱 基-胺 n^y°'ch3 (fV1 人 CH3 曱氧基-4-派。定-1-基-2-17比咬-2-基-σ密咬 n^Y〇'ch3 〇^N o 4-(5-曱氧基比咬-2-基-。密。定-4-基)-嗎福°林 n^y°'ch3 Cr^Oo 298 201113272 異丙基-[5-甲氧基-2_(5- f氧-°比咬-2-基)-0¾°定 -4-基]-胺 n-^v〇'ch, η。 h3c、0 人〆 h3c 入 ch3 5-甲氧基_[2,2’]雙嘧啶基-4-醇 ,JCC°、CH3 (f -γ^Ν^ΟΗ In 4-氣-5-曱氧基_[2,2’]雙嘧啶基 n/Y°'ch3 f 人 Cl 異丙基-(5-曱氧基-[2,2']雙嘧啶基-4-基)-胺 ,jtY、CH3 fT -V^n^nh u H人 (5-曱氧基-2-°比唆-2-基-°¾°定-4-基)-(3-苯基-丙 基)-胺 n^Y°'ch3 乙基-(5-曱氧基-2-0比°定-2-基-°¾唆-4-基)-曱基 -胺 n^V,0'ch3 的:： 異丙基-(5-曱氧基-2-°比α定-2-基-嘯。定-4·基)_曱 基-胺 n"^y°'ch3 ΙίΎ人叫 ^ h3c^ch3 異丁基-(5-曱氧基-2-〇比°定-2-基-°¾0定-4-基)-甲 基-胺 Nx^Y°'CH3 fVV上n，ch3 KJ k^CHa ch3 299 201113272 (5-曱氧基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-丙基-胺 N^w〇~CH 〇τ^Νς ch3 丁基-(5-曱氧基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-胺 N-^Y〇'CH3 〜^CH3 (5-曱乳基-2-σ比α定-2-基基)-苯乙基-胺 異丙基_(5-曱氧1基-2-11比讲-2-基-。密°定-4-基)-胺 丫^工 NH H3C 人 CH3 異丙基-(5-曱氧基-2-°比。定-3-基-痛。定-4-基)-胺 N^j/°'CH3 Ν^γ^Ν 人 NH h3c^ch3 5-曱氧基-2-吡啶-2-基-嘧啶 n^|^°'ch3 曱氧基-2-。比咬-2-基-鳴°定-4-基胺 n^^〇、ch3 工 NH2 Ν-(5-曱氧基-2-σ比咬-2-基-°密。定-4-基)-乙酿月安 ?h3 N^° U O^CH3 300 201113272 N-(5-甲氧基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-苯甲 醯胺 ?h3 Ν-^γ0 cr弋 N-(5-甲氧基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-甲磺 醯胺 ?H3 C^Ntr 0 ch3 N-(5-甲氧基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-苯磺 醯胺 n^^0'ch3 1-(5-甲氧基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-3-甲基 -脲 n^y°'ch3 /Ν^ΑνΛ，νη U ch3 1-異丙基-3-(5-甲氧基-2』比。定-2-基-响淀-4· 基)-脲 ch3 U人 h3c 人 ch3 1-(5-曱氧基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-3-苯基 -脲 U 〇λνη 0 (5·異丙氧基-2-°比咬-2-基-喊。定-4-基)-異丙基 -胺 N、〇 丫 CH3 fN 丫人 nhCH3 h3c^ch3 (2-胺基甲基-5-曱氧基定-4-基)-異丙基-胺 n^^°'ch3 h3c^ch3 301 201113272 5-(2-氟-笨曱基)-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-醇 OH F 5-(2-氟-苯曱基)-2-吡啶-3-基-嘧啶-4-醇 N〇XC0 4-氣-5-(2-氟-苯甲基)-2-吡啶-2-基-嘧啶 4-氯-5-(2-敦-苯甲基)-2-吡。定-3-基-嘧啶 Ν(^Χύ [5-(2_氣-苯曱基)-2-0比°定-2-基-嘴°定-4-基]-異丙 基-胺 ^ h3c^ch3 [5-(2-氟-苯曱基)-2-吡咬-2-基-嘧。定-4-基]-曱基 -胺 01¾0 二乙基-[5-(2-鼠-苯曱基)-2-0比°定-2-基。定-4-基]-胺 ch3 環己基曱基-[5-(2_敦-苯甲基)_2_σ比淀-2-基-0¾ °定-4-基]-胺 cr b 302 201113272 4-[5-(2-氟-苯曱基)-2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基]-嗎 福。林 F 5-(2-氣-苯甲基)-4_〇底。定-1-基-2-°比ΰ定-2-基_ σ密。定 Or1 功 苯曱基-[5-(2-敗-苯曱基)-2-°比°定_2·基-°密°定-4_ 基]-曱基-胺 F [5-(2-氣-苯曱基)-2·σ比。定-3-基-°¾°定-4-基]-異丙 基-胺 F ΝνΧύ ^ H3C^CH3 5-(2-氣-苯曱基)-4-(4-曱基-。底。丼-1-基)-2-。比°定 -2-基-°¾°¾ F β o' 5-笨曱基-2-utbn定-2-基-σ密ΰ定-4,6-二酉手 OH 5-(2-氣^苯曱基)-2-σ比α定-2-基-定-4,6-二3孚 OH F ^C0 5-苯曱基·4,6·二氯-2-atb°定-2-基-响。定 ^5co 303 201113272
    304 201113272 5-(2-氟-苯曱基)-Ν，Ν·-二異丙基-2-吡啶-2-基-嘧啶-4,6-二胺 CH, 丄3 HX NH F nVyS U h^CH3 4-[5-苯曱基-6-(嗎福嚇*-4-基)-2-(。比°定-2-基)°¾ °定-4_基]嗎福琳 0 4-{5-[(2_氟苯基)曱基]-6-(嗎福。林_4-基)-2-(吡 11 定-2-基丨^^定-彳-基丨嗎福淋 〔:〕F 5-(2-氣-苯甲基)-6-嗎福。林-4-基-2-(5-嗎福°林-4_ 基』比。定-2-基)-°¾11 定-4-基胺 〇〇^N 〇 5-苯曱基-2-atb^-2-基-。密°定-4,6-二胺 nh2 5-(2-乙氧基笨曱基)-2-σ比°定-2-基-二胺 CH- nh2 ， 5-(2-曱氧基-5-曱基-苯甲基)-2-»比咬_2_基-嘧啶 -4,6-二胺 nh2 o^h3 5-(2,4-二曱氧基-苯曱基)-2-吡啶-2-基-嘧啶 -4,6-二胺 NH2 0ΧΗ3 305 201113272 5-(3-曱氧基-苯甲基)-2-吡啶-2-基-嘧啶-4,6- 二胺 νη2 5-(2-曱基-苯曱基)-2-吡咬-2-基-嘧啶-4,6-二胺 nh2 ch3 5_(3_曱基-苯曱基)-2_ptb皆*2-基-°密°定-4,6-二胺 nh2 5-(3-氟-苯曱基>2-吡啶-2-基-嘧啶-4,6-二胺 nh2 ^xaF 5-(4-氟-苯甲基)-2-σ比σ定-2-基-痛°定-4,6_二胺 nh2 5-(3-氣-苯曱基)-2-°比°定-2-基·。密〇定-4,6-二胺 nh2 5-(2,5-二氟-苯曱基)-2-吡啶-2-基-嘧啶-4,6-二胺 nh2 f 5_(2_氟_4_甲氧基-苯曱基)-2-吡咬-2-基-嘧啶 -4,6·二胺 nh2 f 306 201113272 5-(4-曱氧基-苯曱基)-2-°比。定-2-基-口密。定-4,6_ 二胺 νη2 5-(2-氟-苯甲基)-2-(5-曱氧基-吡咬_2-基)-♦定 4,6-二胺 NHj F CH3 5-(2-氣-苯甲基)-2-(5-丙氣基-0比0定-2-基)-°密°定 -4,6-二胺 ^νΥ^νΛνηΧ 5-(2-氟-苯f基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-嘧啶 -4,6-二胺 nh2 f 5-(2-敗-苯曱基)-2_(6-三氟曱基-吡。定-2-基)-嘯 口定-4,6-二胺 nh2 f 2-吡啶-2-基-嘧啶-4,6-二醇 OH 丄。H 6-氣 Cl 人 NH2 N-異丙基基-定-4,6-^—胺 A ^Νγ^Ν^ΝΗ h3c 人 ch3 307 201113272 5-甲氧基-2-吡啶-2-基-4-吡咯啶-1-基-嘧啶 n^Y°'ch3 0^nIo 5-曱氧基-4-(4-甲基-哌畊-1-基)-2-吡啶-2-基- 。密。定 n^^y°'ch3 0^0' ch3 (5-曱氧基-2-〇比°定-2-基-σ密。定-4-基)-曱基-苯基_ 胺 N-^|/°'CH3 5-甲氧基-4-苯氧基-2-吡啶-2-基-嘧啶 5-(2-曱氧基-苯甲基)-2-°比。定-2-基-β密唆-4,6_ 二胺 nh2 〇Ά 5-(2,4-二氣-苯甲基)-2-吡啶-2-基-嘧啶-4,6-二胺 nh2 Cl 2-[(2-曱基-6-嗎福啉-4-基-嘧啶-4-基)-腙醯曱 基]-盼 0 hA'〇d H Ν-苯亞甲基-Ν'-(2,6-二-嗎福琳-4-基-嘧啶-4-基)-肼 0 308 201113272 4-[(2,6-二-嗎福°林-4-基-°密〇定-4-基)-月宗酸甲基]_ 苯-1，3-二醇 0 〇〇^fD〇rOH 2-羥基-苯曱酸N'-(2,6-二-嗎福啉-4-基-嘧啶 -4-基)-醯肼 0 2-[2-(2,6-二-嗎福琳-4-基-〇密°定-4-基氧基)-乙 基]-S分 0 〇οχ^〇^2 2-[2-(2,6-二-嗎福琳-4-基-。密。定-4-基胺基)-乙 基]-盼 0 2-[1-(2,6-二-嗎福0林-4-基-°&'咬-4-基)-111-1，2,4]三唑-3-基]-苯氧化鈉 οΑ\κ> O'Na* 2-[4-(2,6-二-嗎福琳-4-基-。密°定-4-基)-。辰°井-1-基曱基>酚 0 cAcco 2-[(4,6-二-嗎福啉-4-基-[1，3,5]三畊-2-基)-腙醯 甲基]-盼 ,〇D N^N 〇οΛΛο 309 201113272 t
    或是其之藥學上可接受的鹽類。 11·-種用於生產如巾請專利範圍第miG項中任—項之化 合物之方法，其中 (al)通式
    的化合物， 離去基圓，例如 其伙與w係如以上所定義的，耦 ’尤其’豳素’較佳為氯，係與通式 310 201113272 的化合物反應，其中R4與R5係如以上所定義的， 以形成通式(la)的化合物：
    其中R2、R3、R4與R5係如以上所定義的，或是 (a2)通式 A w
    N、R5 的化合物，其中R3、R4與R5係如以上所定義的，A為 一離去基團，例如，尤其，鹵素，較佳為氣，係與通式 R2-E 的化合物反應，其中R2係如以上所定義的，且E為 一適合的離去基團，其使得A被R2取代為可能的， 以形成通式(la)的化合物，如以上所定義的，或是 (a3)通式 311 201113272
    A N丫 N 的化合物，其中R2、R4與R5係如以上所定義的，A為 一離去基團，例如，尤其，鹵素，較佳為氣，係與通式 r3-e 的化合物反應，其中R3係如以上所定義的，且E為 一適合的離去基團，其使得A被R3取代為可能的， 以形成通式(la)的化合物，如以上所定義的，或是 (a4)通式
    的化合物，其中R2與R3係如以上所定義的，A為一 離去基團，例如，尤其，鹵素，較佳為氯，係與 h2n-nh 反應，以形成通式
    的化合物，其中R2與R3係如以上所定義的，其等隨 後與下式的化合物反應 201113272 °κ 其中R6與R7為相同的或不同的且係選自於： 氫， 選擇性取代的烷基， 選擇性取代的烯基， 選擇性取代的炔基， 選擇性取代的芳基，或 選擇性取代的雜環基， 以形成下式的化合物
    其中R2、R3、R6與R7係如以上所定義的，或是 (a5)下式的化合物
    其中A、R3、R6與R7係如以上所定義的，係與式 R2-E的化合物反應，其中R2係如以上所定義的且E 為一適合的離去基團，其使得A被R2取代為可能的，以 形成下式的化合物 313 201113272
    其中、R3、R6與R7係如以上所定義的 (a6)下式的化合物 N丫N A 鵞 或是
    其中A、R2、R6與R7係如以上所定義的，係與式 R3-E的化合物反應，其中R3係如以上所定義的且e 為—適合的離去基團，其使得A被R3取代為可能的，以 形成下式的化合物
    其中R2、R3、R6與R7係如以上所定義的，或是 (M)通式 R1
    314 201113272 的化合物，其中R1、R2與R3係如以上所定義的，A為 一離去基團，例如，尤其，i素，較佳為氯，係與通式 R4 h’n、r5 的化合物反應，其中R4與R5係如以上所定義的， 以形成通式(lb)的化合物：
    其中R1、R2、R3、R4與R5係如以上所定義的，或是 (b2)通式
    的化合物，其中R1、R3、R4與(und)R5係如以上所定 義的，A為一離去基團，例如，尤其，鹵素，較佳為氣， 係與通式 R2-E 的化合物反應，其中R2係如以上所定義的且E為一 適合的離去基團，其使得A被R2取代為可能的， 以形成通式(la)的化合物，如以上所定義的，或是 (b3)通式 315 201113272 R
    5 R , / R——N A 的化合物，其中R1、R2、R4與(und)R5係如以上所定 義的，A為一離去基團，例如，尤其，鹵素，較佳為氣， 係與通式 R3-E 的化合物反應，其中R3係如以上所定義的且£為一 適合的離去基團，其使得A被R3取代為可能的， 以形成通式(lb)的化合物，如以上所定義的，或是 (b4)通式
    rhl 的化合物，其中R2、R3、R4與(und)R5係如以上所定 義的，A為一離去基團，例如，尤其，鹵素，較佳為氣， 係與通式 R!-E 的化合物反應，其中R1係如以上所定義的且E為一 適合的離去基團，其使得A被R1取代為可能的， 以形成通式(lb)的化合物，如以上所定義的，或是 (b5)通式 316 201113272
    的化合物’其中R1、R2與R3係如以上所定義的，A 為一離去基團，例如，尤其，鹵素，較佳為氯，係與 h2n-nh2 反應，以形成通式 R1
    的化合物，其中R1 ' R2與R3係如以上所定義的，其 等隨後與下式的化合物反應 °kr 其中R6與R7為相同的或不同的且如以上所定義 的’以形成下式的化合物
    其中R1、R2、R3、R6與R7係如以上所定義的，或是 (b6)下式的化合物 317 201113272
    其中八^^狀係如以上所定義的係與式 R2-e的化合物反應，其中r2係如以上所定義的且£ '、、、〜適合的離去基團，其使得八被汉2取代為可能的，以 形成下式的化合物
    R Y 其中1^、尺2、尺3、尺6與117係如以上所定義的，或是 (b?)下式的化合物
    A 其中A、Ri、R2、R6與R7係如以上所定義的，係與式 R -E的化合物反應，其中R3係如以上所定義的且£ 為—適合的離去基團，其使得A被R3取代為可能的，以 $成下式的化合物 318 201113272
    R6 R7 的，或是 其中汉1']^、113、1^與7係如以上所定義 (b8)下式的化合物 R
    其中A、R2、R6與R7係如以上所定義的係與式 W-E的化合物反應，其中Ri係如以上所定義的且E 為一適合的離去基團，其使得八被“取代為可能的，以 形成下式的化合物
    R3 其中R、R、R3、R6與R7係如以上所定義的。 12_如申請專利範圍第〗至1〇項中任一項之化合物，供使用 作為一藥物。 13.如申請專利範圍第1至10項中任一項之化合物供使用於 鐵代謝的障礙的治療，特別地用於缺鐵性疾病及/或貧 血的治療，特別地癌症方面的貧血、由化療所觸發的貧 319 201113272 血、由發炎所觸發的貧血(AI)、鬱血性心臟衰竭（CHF) 方面的貧血、慢性腎臟疾病第3-5期（CKD 3-5)的貧血、 由慢性發炎所觸發的貧血(ACD)、風濕性關節炎(RA)方 面的貧血、全身性紅斑狼瘡（SLE)方面的貧血以及發炎 性腸病（IBD)方面的貧血。 14. 一種組合物，其含有如申請專利範圍第1至10項中任一 項之化合物的一或多者以及一或多個藥學上的載劑及/ 或輔助劑及/或溶劑。 15. —種組合性製劑，其含有如申請專利範圍第1至10項中 任一項之化合物的一或多者以及至少一另外的藥學活 性化合物，特別地用於鐵代謝的障礙和相關聯的症狀的 治療之一化合物，較佳為一含鐵化合物。 16. —種如申請專利範圍第1至10項中之任一之化合物、如 申請專利範圍第14項之組合物及如申請專利範圍第15 項之組合性製劑之用途，係用於生產用於治療海帕西汀 -媒介的疾病與相關聯的症狀之藥物，特別地用於治療 鐵代謝的障礙，特別地缺鐵性疾病及/或貧血，特別地 ACD與AI，以及相關聯的症狀。 320
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Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR077999A1 (es) 2009-09-02 2011-10-05 Vifor Int Ag Antagonistas de pirimidin y triazin-hepcidina
DE102010002558A1 (de) * 2009-11-20 2011-06-01 Symrise Ag Verwendung physiologischer Kühlwirkstoffe und Mittel enthaltend solche Wirkstoffe
NZ606660A (en) 2010-07-20 2014-11-28 Vestaron Corp Insecticidal triazines and pyrimidines
CZ305457B6 (cs) 2011-02-28 2015-09-30 Ústav organické chemie a biochemie, Akademie věd ČR v. v. i. Pyrimidinové sloučeniny inhibující tvorbu oxidu dusnatého a prostaglandinu E2, způsob výroby a použití
KR20140069235A (ko) 2011-09-27 2014-06-09 노파르티스 아게 돌연변이체 idh의 억제제로서의 3-피리미딘-4-일-옥사졸리딘-2-온
JP2014237590A (ja) * 2011-09-30 2014-12-18 アステラス製薬株式会社 ２−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−アミン化合物又はその塩
UY34632A (es) 2012-02-24 2013-05-31 Novartis Ag Compuestos de oxazolidin- 2- ona y usos de los mismos
PT2841428T (pt) 2012-04-24 2018-11-29 Vertex Pharma Inibidores de adn-pk
US9296733B2 (en) 2012-11-12 2016-03-29 Novartis Ag Oxazolidin-2-one-pyrimidine derivative and use thereof for the treatment of conditions, diseases and disorders dependent upon PI3 kinases
EP2938610A2 (en) * 2012-12-28 2015-11-04 The U.S.A. as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Inhibitors of the usp1/uaf1 deubiquitinase complex and uses thereof
JP6120311B2 (ja) * 2013-02-12 2017-04-26 学校法人銀杏学園 ポリフェノール化合物
DK3527563T3 (da) 2013-03-12 2021-12-06 Vertex Pharma Dna-pk-inhibitorer
EA028033B1 (ru) 2013-03-14 2017-09-29 Новартис Аг 3-пиримидин-4-ил-оксазолидин-2-оны в качестве ингибиторов мутантного idh
EP3046912A1 (de) 2013-09-16 2016-07-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Disubstituierte trifluormethylpyrimidinone und ihre verwendung als ccr2 antagonisten
SG11201602962PA (en) 2013-10-17 2016-05-30 Vertex Pharma Co-crystals of (s)-n-methyl-8-(1-((2'-methyl-[4,5'-bipyrimidin]-6-yl)amino)propan-2-yl)quinoline-4-carboxamide and deuterated derivatives thereof as dna-pk inhibitors
US10981899B2 (en) 2016-04-28 2021-04-20 Cornell University Inhibitors of soluble adenylyl cyclase
CA3026149A1 (en) 2016-06-02 2017-12-07 Cadent Therapeutics, Inc. Potassium channel modulators
MX2019003317A (es) 2016-09-27 2019-08-05 Vertex Pharma Metodo para tratar cancer usando una combinacion de agentes que dañan adn e inhibidores de proteina cinasa dependiente de adn (adn-pk).
AR110770A1 (es) 2017-01-23 2019-05-02 Cadent Therapeutics Inc Moduladores del canal de potasio
WO2018187652A1 (en) 2017-04-06 2018-10-11 Janssen Pharmaceutica Nv 2,4-diaminopyrimidine derivatives as histamine h4 modulators
WO2019043164A1 (de) 2017-08-31 2019-03-07 Basf Se Verwendung physiologischer kühlwirkstoffe und mittel enthaltend solche wirkstoffe
US20230159553A1 (en) * 2020-04-28 2023-05-25 Global Blood Therapeutics, Inc Thieno pyrimidines as ferroportin inhibitors
KR20230007441A (ko) * 2020-04-28 2023-01-12 글로벌 블러드 테라퓨틱스, 인크. 페로포르틴 억제제로서의 시클로알킬 피리미딘
US20230226074A1 (en) * 2020-04-28 2023-07-20 Global Blood Therapeutics, Inc. Methods of use for pyrimidines as ferroportin inhibitors
CN112028838B (zh) * 2020-08-04 2022-07-01 精华制药集团南通有限公司 一种2-乙氧基-5-氟尿嘧啶杂质的制备方法
CN113683596B (zh) * 2021-08-17 2023-02-10 上海应用技术大学 一种嘧啶类端锚聚合酶2抑制剂及其制备方法和应用

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5489591A (en) * 1992-02-28 1996-02-06 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha S-triazine derivative and remedy for estrogen-dependent disease containing said derivative as effective component
GB9828511D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
US7166448B1 (en) 1999-05-10 2007-01-23 Children's Medical Center Corproation Ferroportin1 nucleic acids and proteins
CA2448382C (en) 2001-05-25 2013-02-19 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Use of hepcidin as a regulator of iron homeostasis
US7087614B2 (en) 2001-06-19 2006-08-08 Bristol-Myers Squibb Co. Pyrimidine inhibitors of phosphodiesterase (PDE) 7
MXPA04006457A (es) * 2002-01-02 2004-10-04 Actelion Pharmaceuticals Ltd Alcanosulfonamidas novedosas como antagonistas de endotelina.
TW200407315A (en) 2002-04-23 2004-05-16 Sankyo Co Pyrimidine derivatives
GB0226724D0 (en) 2002-11-15 2002-12-24 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
AU2003295644A1 (en) 2002-11-19 2004-07-22 Drg International, Inc. Diagnostic method for diseases by screening for hepcidin in human or animal tissues, blood or body fluids and therapeutic uses therefor
UA80767C2 (en) 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US8614204B2 (en) 2003-06-06 2013-12-24 Fibrogen, Inc. Enhanced erythropoiesis and iron metabolism
ATE485824T1 (de) 2004-04-13 2010-11-15 Icagen Inc Polycyclische pyrimidine als kaliumionenkanal- modulatoren
US7723063B2 (en) 2004-04-28 2010-05-25 Intrinsic Lifesciences Methods for measuring levels of bioactive human hepcidin
JP2008513364A (ja) * 2004-09-14 2008-05-01 ザ ジェネティクス カンパニー，インコーポレイテッド ヒドラゾン誘導体およびβ−セクレターゼインヒビターとしてのその使用
US20060161001A1 (en) 2004-12-20 2006-07-20 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
GB0503962D0 (en) * 2005-02-25 2005-04-06 Kudos Pharm Ltd Compounds
WO2006116301A1 (en) * 2005-04-22 2006-11-02 The Johns Hopkins University Neuroprotective compounds for treating optic neuropathies
US20060293343A1 (en) 2005-05-18 2006-12-28 Asahi Kasei Pharma Corporation Pyrimidine derivatives
CA2549477A1 (en) 2005-06-29 2006-12-29 The Regents Of The University Of California Competitive regulation of hepcidin mrna by soluble and cell-associated hemojuvelin
WO2008003766A2 (en) 2006-07-06 2008-01-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 4-heter0cycl0alkylpyri(mi)dines, process for the preparation thereof and their use as medicaments
CA2663581C (en) 2006-09-21 2016-03-01 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of the hamp gene
US9987277B2 (en) 2006-10-04 2018-06-05 Janssen Sciences Ireland Uc Carboxamide 4-[(4-pyridyl)amino] pryimidines for the treatment of hepatitis C
WO2008088727A2 (en) * 2007-01-12 2008-07-24 Concert Pharmaceuticals, Inc. Endothelin receptor antagonists
TW201307390A (zh) 2007-02-02 2013-02-16 Amgen Inc 海帕西啶（ｈｅｐｃｉｄｉｎ）、海帕西啶拮抗劑及使用方法
TW200904437A (en) * 2007-02-14 2009-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv 2-aminopyrimidine modulators of the histamine H4 receptor
DE102007010801A1 (de) 2007-03-02 2008-09-04 Bayer Cropscience Ag Diaminopyrimidine als Fungizide
CL2008000666A1 (es) 2007-03-07 2008-06-13 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de triciclos sustituidos, inhibidores del transportador de metales divalentes-1; y uso para tratar una enfermedad asociada con un trastorno del hierro.
AR065785A1 (es) 2007-03-19 2009-07-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos biarilo y biheteroarilo de utilidad en el tratamiento de trastornos de hierro
PT2139882E (pt) 2007-03-23 2014-01-30 Amgen Inc Derivados de quinolina ou quinoxalina 3-substituídos e sua utilização como inibidores de fosfatidilinositol 3-cinase (pi3k)
WO2008121861A2 (en) 2007-03-28 2008-10-09 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyrazole and pyrrole compounds useful in treating iron disorders
JP2010208945A (ja) 2007-06-01 2010-09-24 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 複素環化合物
CA2688547A1 (en) 2007-06-05 2008-12-11 Xenon Pharmaceuticals, Inc. Aromatic and heteroaromatic compounds useful in treating iron disorders
WO2009012421A1 (en) 2007-07-17 2009-01-22 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Cyclic amine substituted pyrimidinediamines as pkc inhibitors
GR1006896B (el) 2007-08-24 2010-07-20 Ελληνικο Ινστιτουτο Παστερ, Μεθοδος παραγωγης μιας πεπτιδικης ορμονης
CN101784531B (zh) 2007-08-30 2013-05-01 陶氏益农公司 2-(取代的苯基)-6-氨基-5-烷氧基、硫代烷氧基和氨基烷基嘧啶-4-羧酸衍生物及其作为除草剂的用途
CA2701694A1 (en) 2007-10-02 2009-04-09 Sophie Vaulont Antigen-binding proteins having specificity for human hepcidin
CL2008003190A1 (es) 2007-11-02 2009-09-04 Lilly Co Eli Anticuerpo que se enlaza selectivamente a hepcidina-25 humana madura; polinucleotido codificante, vector y celula huesped que lo comprende; uso medico para tratar la anemia, incrementar nivel de hierro, conteo de rediculocito, celulas rojas, hemoglobina, o hematocritos; proceso de produccion; composicion farmaceutica.
US20110124649A1 (en) 2007-11-09 2011-05-26 The Johns Hopkins University Inhibitors of human methionine aminopeptidase 1 and methods of treating disorders
EP2252618A1 (en) * 2007-12-19 2010-11-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated PYRAZOLO [1,5-a] PYRIMIDINES USEFUL AS JAK2 INHIBITORS
WO2009093981A1 (en) * 2008-01-23 2009-07-30 S Bio Pte Ltd Triazine compounds as kinase inhibitors
EP2250998B1 (en) 2008-02-08 2016-04-13 Shiseido Company, Ltd. Skin whitening agent and external preparation for the skin
MX2010010209A (es) * 2008-03-18 2010-10-05 Merck Sharp & Dohme 4-hidroxipirimidina-5-carboxamidas sustituidas.
AR077999A1 (es) 2009-09-02 2011-10-05 Vifor Int Ag Antagonistas de pirimidin y triazin-hepcidina

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Publication number Publication date
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