KR20070106989A - 도파민 ｄ₃ 수용체의 조정에 반응하는 장애의 치료에적합한 트리아졸 화합물 - Google Patents

도파민 ｄ₃ 수용체의 조정에 반응하는 장애의 치료에적합한 트리아졸 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR20070106989A
KR20070106989A KR1020077015182A KR20077015182A KR20070106989A KR 20070106989 A KR20070106989 A KR 20070106989A KR 1020077015182 A KR1020077015182 A KR 1020077015182A KR 20077015182 A KR20077015182 A KR 20077015182A KR 20070106989 A KR20070106989 A KR 20070106989A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
alkyl
compound
methyl
butyl
Prior art date
Application number
KR1020077015182A
Other languages
English (en)
Inventor
릴리아네 웅거
안드레아스 호이프트
아르민 보이예르바하
카를라 드레셔
빌프리트 브라예
존 다비셔
션 씨. 터너
기젤라 바크피쉬
Original Assignee
애보트 게엠베하 운트 콤파니 카게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 애보트 게엠베하 운트 콤파니 카게 filed Critical 애보트 게엠베하 운트 콤파니 카게
Publication of KR20070106989A publication Critical patent/KR20070106989A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 산 부가염에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112007048281464-PCT00020
위의 화학식 I에서,
n은 1 또는 2이고,
Ar은 잔류 탄소원자에 R1 라디칼을 갖고 질소원자들 중의 하나에 R1a 라디칼을 갖는 C-결합 1,2,4-트리아졸이고,
R1은 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 알콕시메틸, 불소화 C1-C6 알킬, 불소화 C3-C6 사이클로알킬, 불소화 C1-C4 알콕시메틸, 또는 임의로 치환된 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고,
R1a는 수소 또는 C1-C4-알킬이고,
R2는 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 불소화 C1-C6 알킬 또는 불소화 C3-C6 사이클로알킬이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 하나 이상의 트리아졸 화합물 및/또는 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 이의 산 부가염을 포함하는 약제학적 조성물, 및 추가로 하나 이상의 화학식 I의 트리아졸 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 산 부가염을 도파민 D3 수용체 길항제 또는 도파민 D3 효능제에 유리하게 반응하는 장애의 치료를 요하는 환자에게 투여함을 포함하는, 도파민 D3 수용체 길항제 또는 도파민 D3 효능제에 유리하게 반응하는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
트리아졸 화합물, 도파민 Ｄ₃ 수용체, 중추 신경계 장애, 정신분열증.

Description

도파민 Ｄ₃ 수용체의 조정에 반응하는 장애의 치료에 적합한 트리아졸 화합물{Triazole compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine D3 receptor}
본 발명은 신규한 트리아졸 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 귀중한 치료학적 특성을 갖고 특히 도파민 D3 수용체의 조정에 반응하는 질환을 치료하는 데 적합하다.
뉴런은 특히 G 단백질 결합된 수용체를 경유하여 정보를 수득한다. 대다수의 물질은 이의 수용체를 경유하여 효과를 발휘한다. 이들 중의 하나는 도파민이다. 도파민의 존재 및 신경 전달 물질로서의 이의 생리학적 기능과 관련하여 확인된 결과가 존재한다. 도파민성 전달 시스템의 장애로 예를 들면, 정신분열증, 우울증 및 파킨슨 병을 포함한 중추 신경계 질환이 유발된다. 이들 질환 및 기타의 질환은 도파민 수용체와 상호 작용하는 약제로 치료한다.
1990년대까지, D1 및 D2 수용체라고 하는, 두 가지 도파민 수용체 아형이 약리학적으로 명확하게 정의되었다. 보다 최근에는, 제3 아형, 즉 항정신병제 및 파킨슨 병 치료약의 일부 작용을 조정하는 것으로 나타난 D3 수용체가 밝혀졌다[참조: J.C. Schwartz et al., "The Dopamine D3 receptor as a Target for Antipsychotics" in Novel Antipsychotic Drugs, H.Y. Meltzer, ed., Raven Press, New York 1992, pages 135-144; M. Dooley et al., Drugs and Aging 1998, 12:495-514; J.N. Joyce, Pharmacology and Therapeutics 2001, 90:231-59, "The Dopamine D3 receptor as a Therapeutic Target for Antipsychotic and Antiparkinsonian Drugs"]. 그 이후, 도파민 수용체들은 두 계통으로 나누어 졌다. 한편으로, D2, D3 및 D4 수용체들로 이루어진 D2 그룹이 있고, 다른 한편으로, D1 및 D5 수용체들로 이루어진 D1 그룹이 있다.
D1 및 D2 수용체들은 광범위하게 분포되어 있는 반면, D3 수용체는 영역 선택적으로 발현되는 것으로 나타난다. 따라서, 이들 수용체들은 바람직하게는 변연계 및 중간변연 도파민계의 돌출부, 특히 핵 어큐벤(accumben)에서 뿐만 아니라, 편도 등의 기타 영역에서도 발견된다. 이러한 비교적 영역 선택적 발현 때문에, D3 수용체는 부작용이 거의 없는 표적인 것으로 여겨지며, 선택적 D3 리간드가 공지된 항정신병 특성을 가지는 한편, 이의 도파민 D2 수용체 조정된 신경학적 부작용은 없을 것이라도 추정된다[참조: P. Sokoloff et al., Arzneim. Forsch./Drug Res. 42(1):224 (1992), "Localization and Function of the D3 Dopamine receptor"; P. Sokoloff et al., Nature, 347:146 (1990), "Molecular Cloning and Characterization of a Novel Dopamine receptor (D3) as a Target for Neuroleptics"].
도파민 D3 수용체에 대한 친화도를 갖는 트리아졸 화합물은 이전에 예를 들면, 국제 공개공보 제WO　96/02520호, 제WO 99/02503호, 제WO 00/42036호, 제WO 00/42037호 및 제WO 00/42038호에 공개된 바와 같이 다양한 경우에 대하여 기재된 바 있다. 이들 화합물중 일부는 도파민 D3 수용체에 대한 높은 친화도를 가지므로, 중추 신경계 질환 치료에 적합한 것으로 제안된 바 있다. 불행하게도, D3 수용체에 대한 이들의 선택도는 언제나 만족스럽지는 않다. 더우기, 이러한 공지된 화합물로 높은 뇌중 농도를 달성하는 것은 종종 곤란하였다. 결과적으로, D3 수용체에 대한 개선된 선택도 또는 개선된 약리학적 프로파일, 예를 들면, 높은 뇌 혈장 비, 높은 생체이용률, 유리한 대사 거동, 예를 들면, 사립체 호흡의 감소된 억제성 및 이것과 시토크롬 P450 동종 효소와의 상호 작용과 관련된 유리한 프로파일을 갖는, 신규한 화합물의 제공이 계속해서 요구되고 있다.
발명의 요약
본 발명에 이르러, 특정 트리아졸 화합물이 놀랍고 예상을 벗어난 정도로, D3 수용체에 매우 선택적으로 결합할 뿐만 아니라, 높은 뇌중 농도에 도달하는 능력을 갖는다고 밝혀졌다. 이러한 화합물은 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용 되는 이의 산 부가염이다.
Figure 112007048281464-PCT00001
위의 화학식 I에서,
n은 1 또는 2이고,
Ar은 잔류 탄소원자에 R1 라디칼을 갖고 질소원자들 중의 하나에 R1a 라디칼을 갖는 C-결합 1,2,4-트리아졸 라디칼이고,
R1은 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 알콕시메틸, 불소화 C1-C6 알킬, 불소화 C3-C6 사이클로알킬, 불소화 C1-C4 알콕시메틸, 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴[여기서, 페닐 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나 독립적으로 각각 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 알콕시-C1-C4-알킬, 불소화 C1-C4 알킬, CN, NO2, OR3, NR3R4, C(O)NR3R4, O-C(O)NR3R4, SO2NR3R4, COOR5, SR6, SOR6, SO2R6, O-C(O)R7, COR7 및 C3-C5 사이클로알킬메틸로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 Ra 라디칼에 의해 치환될 수 있고, 또한 환 구성원으로서의 1개의 질소원자와 각각 독립적으로 O, S 및 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 페닐 그룹 또는 방향족 5원 또는 6원 C-결합 헤테로방향족 라디칼을 가질 수 있고, 1, 2, 3 또는 4개의 위에서 언급한 Ra 라디칼을 가질 수 있다]이고,
R1a는 수소 또는 C1-C4 알킬이고,
R2는 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 불소화 C1-C6 알킬 또는 불소화 C3-C6 사이클로알킬이고,
R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H; OH, C1-C4 알콕시 또는 페닐로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR3aR4a, CN, C1-C2 플루오로알킬 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 라디칼을 가질 수 있는 C1-C4 할로알킬 또는 페닐이고,
R3a 및 R4a는 각각 독립적으로 H; OH, C1-C4 알콕시 또는 페닐로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아미노, NH(C1-C4 알킬) 및 N(C1-C4 알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 라디칼을 가질 수 있는 C1-C4 할로알킬 또는 페닐이고,
R4는 또한 COR8 라디칼[여기서, R8은 수소; C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR3R4, CN, C1-C2 플루오로알킬 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 라디칼을 가질 수 있는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 또는 페닐이다]일 수 있고,
R3과 R4는, 이들이 결합한 질소원자와 함께, 환 구성원으로서 산소원자 또는 추가의 질소원자를 포함할 수 있고 1, 2, 3 또는 4개의 C1-C6 알킬 그룹을 가질 수 있는 N-결합 5원 또는 6원 포화 헤테로사이클을 형성할 수 있다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 트리아졸 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 산 부가염에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 트리아졸 및/또는 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 이의 산 부가염을 포함하고, 적합하게는 이들과 생리학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조 물질을 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 유효량의, 하나 이상의 화학식 I의 트리아졸 화합물 및/또는 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 이의 산 부가염을 도파민 D3 수용체 길항제 또는 도파민 D3 효능제에 의한 영향에 반응하는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 당해 장애의 치료방법에 관한 것이다.
도파민 D3 수용체 길항제 또는 효능제의 영향에 반응하는 질환은 중추 신경계의 장애 및 질환, 특히 정동 장애, 신경성 장애, 스트레스성 장애 및 신체형 장애 및 정신병, 특히 정신분열증, 우울증, 양극성 장애, 물질 남용, 치매, 중증 우울 장애, 불안, 자폐증, 과다활동을 동반하거나 동반하지 않은 주의력 결핍 장애 및 인격 장애를 포함한다. 또한 D3 매개 질환은 신장 기능 장애, 특히 당뇨병으로 인한 신장 기능 장애를 포함할 수 있다(참조: WO 00/67847).
본 발명에 따라, 앞서 언급한 의미를 갖는 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 위에서 언급한 징후들을 치료하는 데 사용할 수 있다. 화학식 I의 화합물이 하나 이상의 비대칭 중심을 갖는 경우, 거울상이성체 혼합물, 특히 라세미체, 부분입체이성체 혼합물 및 호변이성체 혼합물을 또한 사용할 수 있는데, 각각의 본질적으로 순수한 거울상이성체, 부분입체이성체 및 호변이성체가 바람직하다.
또한, 화학식 I의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염, 특히 생리학적으로 허용되는 산 부가염을 사용할 수 있다. 적합한 생리학적으로 허용되는 유기산 및 무기산은 염산, 브롬산, 인산, 질산, 황산, 탄소수 1 내지 12의 유기 설폰산, 예를 들면, C1-C4-알킬설폰산, 예를 들면, 메탄설폰산, 지환족 설폰산, 예를 들면, S-(+)-10-캄포설폰산 및 방향족 설폰산, 예를 들면, 벤젠설폰산 및 톨루엔설폰산, 탄소수 2 내지 10의 디- 및 트리카복실산 및 하이드록시카복실산, 예를 들면, 옥살산, 말론산, 말레산, 푸마르산, 무크산, 락트산, 타르타르산, 시트르산, 글리콜산 및 아디프산, 및 시스- 및 트랜스-신남산, 푸로산 및 벤조산을 사용할 수 있다. 기타 이용 가능한 산은 문헌{참조: Fortschritte der Arzneimittelforschung [Advances in Drug Research], Volume 10, pages 224 ff., Birkhauser Verlag, Basel and Stuttgart, 1966}에 기재되어 있다. 화학식 I의 생리학적으로 허용되는 염은 모노-, 비스-, 트리스- 및 테트라키스 염으로 존재할 수 있는데, 즉 화학식 I의 화합물 분자당 위에서 언급한 산 분자를 1, 2, 3 또는 4개 함유할 수 있다. 산 분자는 이의 산성 형태 또는 음이온으로 존재할 수 있다.
본원에 기재된 바와 같이, C1-C6 알킬은 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이다. 이러한 그룹의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2-부틸, 이소부틸, 3급 부틸, n-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 1-에틸프로필, n-헥실이 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "5원 또는 6원 방향족 라디칼"은 환 구성원으로서 각각 독립적으로 O, S 및 N으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 모노사이클릭 방향족 라디칼을 포함한다. 예로는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 이미다졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 티에닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소옥사졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴 및 트리아졸릴이 있다.
본 발명의 제1 양태는 Ar이 화학식 1의 라디칼인, 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
Figure 112007048281464-PCT00002
위의 화학식 1에서,
#은 S(O)n 그룹의 황원자에 대한 결합 위치를 나타내고,
R1은 위에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 제2 양태는 Ar이 화학식 2의 라디칼인, 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
Figure 112007048281464-PCT00003
위의 화학식 2에서,
#은 S(O)n 그룹의 황원자에 대한 결합 위치를 나타내고,
R1 및 R1a는 위에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 제3 양태는 Ar이 화학식 3의 라디칼인, 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
Figure 112007048281464-PCT00004
위의 화학식 2에서,
#은 S(O)n 그룹의 황원자에 대한 결합 위치를 나타내고,
R1 및 R1a는 위에서 정의한 바와 같다.
R1a는 바람직하게는 수소 또는 메틸, 특히 메틸이다.
도파민 D3 수용체 리간드로서 본 발명에 따르는 화합물을 사용하는 데 있어서, R1 라디칼이 수소, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬, C1-C4 알콕시메틸 또는 트리플루오로메틸, 특히 수소, C1-C4 알킬, 사이클로프로필, 사이클로부틸, CH2-OCH3, CH2-OCH2H5 또는 트리플루오로메틸, 특히 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 3급 부틸 또는 트리플루오로메틸, 가장 바람직하게는 수소 또는 메틸인, 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
R2는 바람직하게는 C3-C4 알킬 또는 불소화 C1-C2 알킬, 특히 n-프로필, 이소프로필 또는 3급 부틸이거나, 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸이다. R2가 3급 부틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸인 화합물이 보다 바람직하고, R2가 3급 부틸인 화합물이 가장 바람직하다. 화학식 I의 바람직한 화합물은 또한 R2 라디칼로서 C3-C4 사이클로알킬 또는 불소화 C3-C4 사이클로알킬을 포함할 수도 있다.
또 다른 양태에서, R1은 치환되지 않거나 위에서 언급한 바와 같이 치환될 수 있는, 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤타릴이다. 바람직한 페닐상 치환체 및 5원 또는 6원 헤테로아릴상 치환체는 할로겐, 특히 불소 또는 염소, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 불소화 C1-C2 알킬 및 불소화 C1-C2 알콕시를 포함한다. 바람직하게는 치환체 수는 0, 1 또는 2이다. 방향족 라디칼 중에서 치환되지 않거나 위에서 언급한 바와 같이 치환된 페닐, 티에닐 및 피롤릴이 바람직하다. 적합한 라디칼의 예로는 페닐, 2-, 3- 및 4-플루오로페닐, 2- 및 3-티에닐 및 1-메틸-피롤-2-일이 포함된다.
본 발명의 화합물은 예를 들면, 화학식 II의 상응하는 설파닐 전구체로부터 제조할 수 있는데, 티오에테르의 산화를 통하여 산화제의 양 또는 반응 조건에 따라, 설피닐 유도체(Ia)(n = 1) 및/또는 설포닐 유도체(Ib)(n = 2)를 수득한다(반응식 1 참조).
Figure 112007048281464-PCT00005
위의 화학식 II에서,
Ar 및 R2는 위에서 정의한 바와 같다.
적합한 산화 시약은 과산, 예를 들면, 메타클로로퍼벤조산(mCPBA)[반응 조건에 대해서는 예를 들면, 문헌(Tetrahedron Lett., 2001, 42 (46), 8161) 참조], 과요오드산염, 예를 들면, 요오드산나트륨[반응 조건에 대해서는 예를 들면, 문헌(Can. J. Chem., 2001, 79, (8), 1238) 참조], 유기 과산 및 무기 과산, 예를 들면, 3급 부틸 하이드로퍼옥사이드, 수소퍼옥사이드[반응 조건에 대해서는 예를 들면, 문헌(J. Heterocycl. Chem., 2001, 38 (5), 1035) 참조], 옥손[반응 조건에 대해서는, 예를 들면, 문헌(Bioorg. Med. Chem Lett., 2001, 11, (20), 2723) 참조], 마그네슘 모노퍼옥소프탈레이트[반응 조건에 대해서는, 예를 들면, 문헌(Synthesis, 2001, 12, 1778) 참조] 등을 포함하며, 옥손이 바람직하다.
Figure 112007048281464-PCT00006
키랄 설피닐 유도체(Ia)는 또한 예를 들면, 문헌[참조: (i) J. Med. Chem., 2002, 45, 3972]에 기재된 디에틸-타르트레이트/3급 부틸-하이드로퍼옥사이드/티탄-테트라이소프로폭사이드, 고형 지지체에 결합된 과산화수소와 키랄 리간드[예를 들면, 다음 참조: Chem. Commun. 2001, 24, 2594], 과산화수소와 바나데이트계 촉 매 및 키랄 리간드로서의 (1S,2R)-N-(1-(2-비페닐릴)-2-OH-3-나프틸메틸리덴)-1-아미노-2-인단올[예를 들면, 다음 참조: Synlett., 2002, 1, 161], (R)- 또는 (S)-비놀의 존재하의 1-(2-푸릴)-1-메틸에틸 하이드로퍼옥사이드/티탄 테트라이소프로폭사이드[예를 들면, 다음 참조: Tetrahedron: Asymmetry, 2001, 12 (20), 2775], 또는 (S,S)- 또는 (R,R)-디에틸 타르트레이트/티탄 테트라이소프로폭사이드/쿠멘 하이드로퍼옥사이드[예를 들면, 다음 참조: Nature Reviews in Drug Discovery, 2003, 663]를 사용하는, 거울상아성체 선택적 산화를 통해서도 수득 가능하다.
화학식 II의 화합물 일부, 즉 R1이 C2-C6-알킬, 불소화 C1-C6-알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 알콕시메틸, 불소화 C3-C6 사이클로알킬 및 불소화 C1-C4 알콕시메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R2가 C1-C6 알킬 및 불소화 C1-C6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 화학식 II의 화합물 및 당해 화합물의 생리학적으로 허용되는 산 부가염은 신규하고, 따라서 본 발명의 일부를 형성한다. 이들은 아래에 화학식 IIa로 언급한다.
본 발명의 제4 양태는 Ar이 위에서 정의한 바와 같은 화학식 1의 라디칼인, 화학식 IIa의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 제5 양태는 Ar이 위에서 정의한 바와 같은 화학식 2의 라디칼인, 화학식 IIa의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 제5 양태는 Ar이 위에서 정의한 바와 같은 화학식 3의 라디칼인, 화학식 IIa의 화합물에 관한 것이다.
화학식 II의 신규한 화합물(화학식 IIa의 화합물) 및 이의 생리학적으로 허용되는 산 부가염은 도파민 D3 수용체에 대하여 매우 선택적이고 본 발명의 화학식 I의 화합물로서 유사한 유리한 약리학적 프로파일을 제공한다. 따라서, 화학식 IIa의 화합물은 도파민 D3 수용체 길항제 또는 도파민 D3 효능제 등의, 도파민 D3 수용체 리간드에 의한 영향에 반응하는 장애의 치료에 유용하다.
그러므로, 본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 IIa의 트리아졸 화합물 및/또는 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 화학식 IIa의 화합물의 산 부가염을, 필요한 경우, 생리학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조 물질과 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 당해 방법은 유효량의 하나 이상의 화학식 IIa의 트리아졸 화합물 및/또는 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 화학식 IIa의 화합물의 산 부가염을 도파민 D3 수용체 길항제 또는 도파민 D3 효능제에 의한 영향에 반응하는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 이러한 장애의 치료방법에 관한 것이다.
화학식 IIa의 신규한 화합물에서 R1은 바람직하게는 C2-C4-알킬, 트리플루오로메틸, C3-C5 사이클로알킬 또는 C1-C4 알콕시메틸, 특히 에틸, n-프로필, 이소프로필, 3급 부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 트리플루오로메틸, CH2-OCH3 또는 CH2-OCH2H5이다.
화학식 IIa의 신규한 화합물에서 R2는 바람직하게는 C3-C4 알킬 또는 불소화 C1-C2 알킬, 특히 n-프로필, 이소프로필 또는 3급 부틸이거나, 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸이다. R2가 3급 부틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸인 화학식 IIa의 화합물이 보다 바람직하며, R2가 3급 부틸인 화합물이 가장 바람직하다.
화학식 II의 화합물은 당해 기술분야에 익히 공지된 방법과 유사하게, 예를 들면, 서론 부분에서 인용한 국제 출원들인, 제WO 99/02503호, 제WO 96/0250호, 제PCT/EP2004006139호 및 미국 특허원 제60/600,042호으로부터 제조할 수 있다. 바람직한 방법은 아래의 반응식 i 및 반응식 ii에 개략한다.
Figure 112007048281464-PCT00007
반응식 1에 따르면, 화학식 II의 트리아졸(여기서, Ar은 위에서 정의한 바와 같다)을 피페라지닐피리미딘 화합물(IV)(여기서, Rx는 SH이고, Y는 염소, 브롬 또는 요오드 등의 할로겐, 알킬설포닐옥시, 예를 들면, 메탄설포닐옥시, 아릴설포닐옥 시, 예를 들면, 페닐설포닐옥시, 또는 톨릴설포닐옥시(토실레이트)과 같은 통상적인 이탈 그룹이다)과 반응시킨다. 본원에 기재되거나 서론 부분에서 인용한 선행 기술에 공개된 조건을 사용하여 반응을 수행할 수 있다. Rx는 또한 염소 또는 브롬인 한편, Y는 SH일 수 있는데, 이 경우, 반응은 문헌[참조: Hester, Jackson B., Jr. and Von Voigtlander, Philip, Journal of Medicinal Chemistry (1979), 22(11)]에 기재된 반응 조건을 사용하여 수행할 수 있다.
Figure 112007048281464-PCT00008
반응식 ii에 따라, 트리아졸(V)을 피페라지닐피리미딘 화합물(VI)(여기서, Y는 위에서 기재한 바와 같은 할로겐, 알킬설포닐옥시, 아릴설포닐옥시 등의 통상적인 이탈 그룹이다)과 반응시킨다.
화합물(III) 및 (V)은 당해 기술분야에 공지되어 있거나 문헌[예를 들면, 다음 참조: Houben Weyl "Handbuch der Organischen Chemie", 4th Ed., Thieme Verlag, Stuttgart 1994, Volume E8/d, pages 479 et sequ.; in S. Kubota et al., Chem. Pharm. Bull 1975, 23:955, or in A.R. Katritzky, C.W. Rees (ed.), "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", 1st Ed. Pergamon Press 1984, 특히 Vol. 5, part 4a, pages 733 et seq.] 및 당해 문헌들에 인용된 문헌, 또는 문헌 [참조: "The Chemistry of Heterocyclic Compounds" J. Wiley & Sons Inc. NY] 및 당해 문헌에 인용된 문헌에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 화합물(III) 및 (V)은 예를 들면, 문헌[참조: J.A. Kiristy et al., J. Med. Chem., 21:1303 or C.B. Pollard, J. Am. Chem. Soc.1934, 56:2199]에 기재된 통상의 방법에 따라 제조할 수 있다. 트리아졸 화합물 일부는 시판중이다.
Ar이 화학식 1의 라디칼이고, Rx가 염소 또는 브롬인 화합물(III)은 또한 문헌[참조: P. Viallefont et al., Bulletin de la Societe Chimique de France 1975, no. 3-4, 647-653, or by G. Maury et al. in J. Heterocyclic Chemistry 1977, 14:1311]에 기재된 방법에 따라, Rx가 OH인 화합물(III)로부터 제조할 수도 있다.
화합물(IV)에 대한 바람직한 경로를 아래의 반응식 iii에 나타낸다.
Figure 112007048281464-PCT00009
제1 단계에서는, 피페라진 화합물(VII)(여기서, Q는 H 또는 2급 아민에 대한 보호 그룹이다)을 피리미딘 화합물(VIII)(여기서, Z는 할로겐이다)과 반응시겨 화합물(VI)을 수득한다. 이어서, 당해 화합물을 화학식 Y-(CH2)3-Y'의 비관능성 프로 판 화합물(여기서, Y 및 Y'은 친핵체에 의해 대체될 수 있는 상이한 반응성을 갖는 이탈 그룹이며, 예를 들면, Y는 Cl이고 Y'은 Br이다)과 반응시킨다. 당해 방법은 본원 서론 부분에서 인용한 선행 기술로부터, 또한 제WO 99/09015호 및 제WO 03/002543호로부터 공지되어 있다. Y가 OH인 화합물(IV)은 또한 제WO 03/002543호에 기재된 방법으로 제조할 수도 있다.
Ar이 화학식 1의 라디칼이고, Rx가 SH인, 화학식 III의 화합물의 간단한 제조방법은 반응식 iv에 나타낸 바와 같이, 화학식 R1-COOH 의 카복실산을 1,1'-카보닐디이미다졸의 존재하에 4-메틸-3-티오세미카바자이드와 반응시킴을 포함한다.
Figure 112007048281464-PCT00010
당해 반응은 본원에 기재된 조건 및 문헌[참조: El-Deen, I. M. and Ibrahim, H. K., Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements (2002), 177(3):733-740; Faidallah et al., Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements (2002), 177(1):67-79; Tumkevicius, Sigitas and Vainilavicius, Povilas, Journal of Chemical Research, Synopses (2002), 5:213-215; Palaska et al., FABAD Journal of Pharmaceutical Sciences (2001), 26(3):113-117; Li, Xin Zhi and Si, Zong Xing, Chinese Chemical Letters (2002), 13(2):129-132; and Suni et al., Tetrahedron (2001), 57(10):2003-2009]]에 기재된 조건을 사용하여 수행할 수 있다.
피리미딘 화합물(VIII)은 3급 부틸아미디늄 클로라이드를 적합한 β-케토에스테르(IX)와 반응시켜, 할로겐화제(예: 티오닐 클로라이드, 포스포릴 클로라이드, 포스포릴 브로마이드, 삼염화인, 삼브롬화인 또는 오염화인)와 반응시켜 할로 화합물(VIII)로 변환시킬 수 있는 2-3급 부틸-4-하이드록시피리미딘(X)을 수득함으로써 간단히 제조한다(반응식 v 참조).
Figure 112007048281464-PCT00011
β-케토에스테르(IX)(여기서, R2는 알킬, 예를 들면, 프로필, 이소프로필 또는 3급 부틸 또는 트리플루오로메틸이다)는 시판중이며 예를 들면, 메이브릿지 리미티드(Maybridge Ltd.)로부터 역시 시판중인 3급 부틸-아미디늄 클로라이드와 직접 반응시킬 수 있다.
R2가 플루오로알킬, 예를 들면, 디플루오로메틸인, β-케토에스테르(IX)는 화학식 R2-COC의 상응하는 산 클로라이드로부터, 본원 및 문헌[참조: B. Trost et al., Journal of the American Chemical Society (2002), 124(35):10396-10415; Paknikar, S. K. et al., Journal of the Indian Institute of Science (2001), 81(2):175-179; and Brummell, David G. et al., Journal of Medicinal Chemistry (2001), 44(1):78-93]에 기재된 방법에 따라 멜드럼 산(2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산)과 반응시켜, 본원에 기재된 방법에 따라 간단히 합성할 수 있다.
n이 1인 화학식 I의 화합물(및 또한 위에서 정의한 바와 같은 화학식 II의 화합물)은 키랄성의 중심인 설폭사이드 -SO- 관능기를 함유한다. 따라서, 화학식 I 및 화학식 II의 화합물은 (S)-형태 또는 (R)-형태의 라세미 형태로 발생할 수 있다. 이들 화합물의 거울상이성체 형태는 CHIRALPAK AD, CHIRALPAK OD 등과 같은 키랄 고정 상과 용출제로서 예를 들면, 다양한 조성의 헵탄-에탄올-트리에틸아민 혼합물을 사용한 키랄 컬럼 크로마토그래피를 통하여 분리할 수 있거나, 설파닐 전구체를 예를 들면, 문헌에 기재된 다음 방법 또는 이의 변형 방법에 따라 거울상이성체 선택적으로 산화시킨 다음, 하나 이상의 재결정 단계로 처리하여 제조할 수 있다[참조: H. Kagan et al., Bull Soc Chim Fr (1996), 133, 1109-1115; F. Di Furia et al., Synthesis, 1984, 325-326; Mike S. Anson et al., Synlett 2002, 7, 1055-1060; B. Kohl et al., 제WO 2004/052882호; F. Rebiere et al., 제WO 2005/028428호; F. Rebiere et al., US 제20050222257호; S. von Unge et al., Tetrahedron: Asymmetry 11 (2000), 3819-3825, 및 당해 문헌에 인용된 문헌들].
달리 언급되지 않는 한, 위에서 기재한 반응들은 일반적으로 실온 내지 사용된 용매의 비점의 온도에서 용매 속에서 수행한다. 또 다른 방법으로, 반응에 필요로 하는 활성화 에너지는 특히 전이 금속에 의해 촉매되는 반응의 경우, 가치 있 는 것으로 입증된 바 있는, 마이크로웨이브를 사용한 반응 혼합물로 도입할 수 있다.
사용될 수 있는 용매의 예로는 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 3급 부틸 에테르 또는 테트라하이드르푸란, 비양성자성 극성 용매, 예를 들면, 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 디메톡시에탄 및 아세토니트릴, 방향족 탄화수소, 예를 들면, 톨루엔 및 크실렌, 케톤, 예를 들면, 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤, 할로탄화수소, 예를 들면, 디클로로메탄, 트리클로로메탄 및 디클로로에탄, 에스테르, 예를 들면, 에틸 아세테이트 및 메틸 부티레이트, 카복실산, 예를 들면, 아세트산 또는 프로피온산, 및 알콜, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 및 부탄올이다.
필요한 경우, 반응에서 방출되는 양성자를 중화시키기 위하여 염기가 존재할 수 있다. 적합한 염기는 무기 염기, 예를 들면, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨, 알콕사이드, 예를 들면, 나트륨 메톡사이드 또는 나트륨 에톡사이드, 알칼리 금속 수소화물, 예를 들면, 수소화나트륨, 유기금속 화합물, 예를 들면, 부틸리튬 화합물 또는 알킬마그네슘 화합물, 및 유기 질소 염기, 예를 들면, 트리에틸아민 또는 피리딘을 포함한다. 후자의 화합물은 용매로서 동시에 사용할 수 있다.
조 생성물은 예를 들면, 여과, 용매 증류 또는 반응 혼합물로부터의 추출 등과 같은 통상적인 방식으로 분리한다. 수득한 화합물은 통상적인 방식으로, 예를 들면, 용매로부터 재결정화시키거나 크로마토그래피에 의하여 또는 산 부가염으로 전환시켜 정제할 수 있다.
산 부가염은 유리 염기를, 필요한 경우, 유기 용매, 예를 들면, 저급 알콜, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, n-프로판올 또는 이소프로판올, 에테르, 예를 들면, 메틸 3급 부틸 에테르 또는 디이소프로필 에테르, 케톤, 예를 들면, 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤, 또는 에스테르, 예를 들면, 에틸 아세테이트 중에서, 상응하는 산과 혼합하여 통상적인 방식으로 제조한다. 예를 들면, 화학식 I의 유리 염기와 적합한 양, 예를 들면, 화학식 I의 화합물 1mol당 1 내지 4mol의 상응하는 산을 적합한 용매, 바람직하게는 저급 알콜, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, n-프로판올 또는 이소프로판올에 용해시킨다. 필요한 경우, 가열하여 고체를 용해시킬 수 있다. 화학식 I의 산 부가염이 불용성(항용매성)인 용매를 가하여 염을 침전시킬 수 있다. 적합한 항용매는 C1-C4-지방산의 C1-C4-알킬에스테르, 예를 들면, 에틸 아세테이트, 지방족 및 지환족 탄화수소, 예를 들면, 헥산, 사이클로헥산, 헵탄 등, 디-C1-C4-알킬에테르, 예를 들면, 메틸 3급 부틸 에테르 또는 디이소프로필 에테르를 포함한다. 항용매 일부 또는 전부를 뜨거운 염 용액에 가하고 이렇게 수득한 용액을 냉각시킨 다음; 항용매의 잔여량을, 모액 중의 염 농도가 약 10㎎/ℓ 이하로 낮아질 때까지 가한다.
화학식 I의 본 발명에 따르는 화합물은 놀랍게도 매우 선택적인 D3 수용체 리간드이다. 기타 수용체, 예를 들면, D1 수용체, D4 수용체, α1-아드레날린 및/또는 α2 아드레날린 수용체, 무스카린 수용체, 히스타민 수용체, 오피에이트 수용 체, 특히, 도파민 D2 수용체에 대한 이의 낮은 친화도 때문에, 당해 화합물은 D2 수용체 길항제인, 기존의 신경이완제보다 부작용이 적게 나타날 것으로 기대할 수 있다.
D3 수용체에 대한 본 발명에 따르는 화합물의 높은 친화도는 일반적으로 60nM(nmol/ℓ) 미만, 바람직하게는 30nM 미만, 특히 20nM 미만인 매우 낮은 시험관내 Ki 값에 반영된다. [125I]-요오도설프라이드의 대체는 예를 들면, D3 수용체에 대한 결합 친화도를 측정하기 위한 수용체 결합 연구에 사용될 수 있다.
Ki(D2)/Ki(D3)로 나타내는, 본 발명의 화합물의 D3 수용체에 대한 D2 수용체 선택도는 일반적으로 20 이상, 바람직하게는 40 이상이다. [3H]SCH23390, [125I] 요오도설프라이드 또는 [125I] 스피퍼론의 대체는 예를 들면, D1, D2 및 D4 수용체에 대한 수용체 결합 연구를 수행하는 데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 이의 결합 프로파일 때문에, 도파민 D3 리간드에 반응하는 질환의 치료에 사용할 수 있는데, 즉, 본 발명의 화합물은 도파민 D3 수용체(의 조절)에 대해 영향을 미치면 임상적인 사진 개선 및 질환 치료가 유도되는 의료 장애 또는 질환의 치료에 유효할 것으로 예상될 수 있다. 이들 질환의 예는 중추 신경계 장애 또는 질환이다.
중추 신경계의 장애 또는 질환은 척수, 특히 뇌에 영향을 미치는 장애를 의 미하는 것으로 이해한다. 본 발명의 의미 내에서, 용어 "장애(disorder)"는 일반적으로 병리학적 상태 또는 기능으로 간주되고 그 자체를 특정한 신호, 증상 및/또는 기능 장애 형태로 나타낼 수 있는 교란 및/또는 이상을 나타낸다. 본 발명에 따르는 치료방법은 개별적인 장애, 즉 이상 또는 병리학적 상태에 대한 것인 한편, 원인적으로 서로 연결될 수 있는 몇 가지 이상이 본 발명에 따라 치료될 수 있는 패턴 또는 증상으로 결합될 수도 있다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 장애는 특히 정신과 및 신경계 장애이다. 이러한 장애는 특히 증후성 장애, 예를 들면, 급성 외인성 반응형의 정신병 또는 예를 들면, 대사 장애, 감염 및 내분비병리학 관련 유기 또는 외인성 원인의 부수 정신병을 포함하는 유기 장애; 내인성 정신병, 예를 들면, 정신분열증 및 분열형 및 망상 장애; 정동 장애, 예를 들면, 우울증, 중증 우울 장애, 조병 및/또는 조울 상태; 위에서 기재한 장애의 혼합 형태; 신경증 및 신체형 장애, 및 스트레스 관련 장애; 해리 장애, 예를 들면, 의식 손실, 의식 혼탁, 이중 의식 및 인격 장애; 자폐증; 주의 및 각성/수면 거동상 장애, 예를 들면, 아동기의 과다 활동에서와 같이 아동기 및 청년기에 발병된 거동 장애 및 감정 장애, 지능 결핍, 예를 들면, 주의력 장애(과활동성 동반 또는 부재하의 주의력 결핍 장애), 기억 장애 및 인식 장애, 예를 들면, 손상된 학습 및 기억력(손상된 인식 기능), 치매, 수면발작 및 수면 장애, 예를 들면, 하지 불안 증후군; 발육 장애; 불안 상태; 섬망; 성 기능 장애, 예를 들면, 남성 발기 부전; 식이 장애, 예를 들면, 식욕 부진 또는 식욕 항진; 중독; 양극성 장애; 및 기타 명시되지 않은 정신과 장애이다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 장애는 또한 파킨슨 병 및 간질과, 특히 이와 관련된 정동 장애를 포함한다.
또한, 중독성 질환(물질 남용), 즉 향정신성 물질, 예를 들면, 약제 또는 마약의 남용으로 인한 정신과 장애 및 거동 장애, 및 또한 기타 중독 거동, 예를 들면, 다른 쪽으로 분류되지 않은 도박 중독 및/또는 충동 조절 장애도 치료 가능하다. 중독성 물질의 예로는 오피오이드, 예를 들면, 모르핀, 헤로인 및 코데인; 코카인; 니코틴; 알콜; GABA 클로라이드 채널 착체와 상호 반응하는 물질; 진정제, 수면제 및 트랭퀼라이저(tranquilizer), 예를 들면, 벤조디아제핀; LSD; 칸나비노이드; 정신 운동 자극제, 예를 들면, 3,4-메틸렌디옥시-N-메틸암페타민(엑스터시); 암페타민 및 암페타민 유사 물질, 예를 들면, 메틸페니데이트; 및 카페인을 포함한 기타 자극제가 포함된다. 특히 고려되는 중독성 물질은 오피오이드, 코카인, 암페타민 또는 암페타민 유사 물질, 니코틴 및 알콜이다.
중독 질환의 치료와 관련하여, 자체는 향정신성 효과가 없는 화학식 I의 화합물에 따르는 화합물이 특히 중요하다. 이는 본 발명에 따라 사용할 수 있는 화합물을 투여한 후, 향정신성 물질, 예를 들면, 코카인의 자가 투여를 감소시키는, 래트들을 사용한 시험에서 관찰될 수도 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 본 발명에 따르는 화합물은 적어도 부분적으로는 도파민 D3 수용체의 비정상적 활성으로 인한 것일 수 있는 장애를 치료하기에 적합하다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 치료는 편리한 의학 치료의 의미 내에서, 바람직하게는 외인적으로 투여된 결합 파트너(리간드)의 도파민 D3 수용체로의 결합에 의하여 특히 영향받을 수 있는 장애에 대한 것이다.
본 발명에 따르는 화합물로 치료될 수 있는 질환은 종종 진행성 전개를 특징으로 하며, 즉 위에 기재한 상태는 시간 경과에 따라 변화하는데; 일반적으로, 중증도가 증가하고 상태들이 서로 합쳐지거나 기타의 상태들이 기존의 상태 이외에 나타날 수 있다.
본 발명에 따르는 화합물은 중추 신경계, 특히 위에서 언급한 상태의 장애와 관련한 다수의 표시, 증상 및/또는 기능부전을 치료하는 데 사용할 수 있다. 이러한 표시, 증상 및/또는 기능부전은 예를 들면, 현실에 대한 교란된 관계, 통찰력 결핍 및 통상적인 사회적 기준 또는 실생활에서의 요구 사항을 충족시킬 능력, 기질 변화, 개인 욕구, 예를 들면, 허기, 수면, 갈증 등의 변화, 및 기분, 관찰하고 조합할 능력의 장애, 인격 변화, 특히 감정 불안정성, 환각, 자아 장애, 산만함, 양가성, 자폐증, 이인증 및 오인식, 망상, 소리치는 화법(chanting speech), 동시 수축성 결핍, 폭이 좁은 걸음걸이(short-step gait), 체간과 수족의 구부정한 자세, 진전, 안면 표정 부족, 단조로운 화법, 우울증, 냉담, 방해된 자발성 및 결정성, 약한 교제 능력, 불안, 신경 동요, 말더듬, 사회 공포증, 공황 장애, 의존성과 관련한 금단 증후군, 손모양 증후군(maniform syndrome), 흥분 및 혼란 상태, 불쾌감, 이상운동 증후군 및 틱 장애, 예를 들면, 헌팅톤 무도병 및 투렛 증후군(Gilles-de-la-Tourette's syndrome), 현훈 증후군, 예를 들면, 말초 위치, 회전 및 진동 증후군, 억울병증, 히스테리, 심기증 등을 포함한다.
본 발명의 의미 내에서, 치료는 또한 예방적 치료(예방), 특히 재방 예방 또는 단계 예방, 및 급성 또는 만성 신호, 증상 및/또는 기능부전의 치료를 포함한다. 치료는 예를 들면, 증상의 억제로서 징후적으로 지향될 수 있다. 이는 단기간에 걸쳐 작용하거나 중간 기간에 걸쳐 지향되거나 예를 들면, 유지 요법의 맥락 내에서 장기간 치료일 수 있다.
놀랍게도, 본 발명의 화합물을 투여하는 경우, 100 또는 200ng/g까지도, 또는 500mg/g까지도 초과하는 높은 뇌중 농도(C최대 값으로서 래트에서 측정됨)가 달성되었다.
따라서, 본 발명에 따르는 화합물은 바람직하게는 중추 신경계의 질환, 특히 정동 장애; 신경증 장애, 스트레스 장애 및 신체형 장애 및 정신병, 특히 정신분열증 및 우울증 치료에 적합하다. 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물은 D3 수용체에 대한 높은 선택도 때문에, 또한 신장 기능 장애, 특히 당뇨병으로 인한 신장 기능 장애(제WO 00/67847호 참조), 특히 당뇨병성 신병증의 치료에 적합하다.
또한, 본 발명의 화합물은 약제로서 개발하기에 특히 안정하게 하는 약리학적 및/또는 독물학적 특성을 가질 수 있다. 예로서, HERG 수용체에 대한 친화도가 낮은 화학식 I의 화합물은 QT 연장을 유도하는 경향성이 감소될 것으로 예상될 수 있다(심장성 부정맥을 유발할 위험의 예측자로서 간주됨). (QT 연장에 관한 논이애 대해서는 다음 문헌을 참조로 한다: A. Cavalli et al., J. Med. Chem. 2002, 45:3844-3853, 및 당해 문헌에 인용된 문헌; HERG 검정은 독일 함부르크 소재의 Forschungsgesellschaft mbH ENION Forschungs으로부터 시판중임)
치료와 관련하여, 기재한 화합물의 발명에 따르는 용도는 방법을 수반한다. 당해 방법에서는 일반적으로 약제학적 및 수의학적 실시에 따라 제형화된 유효량의 하나 이상의 화합물을 치료되는 개인, 바람직하게는 포유동물, 특히 사람, 생산 동물 또는 가축에게 투여한다. 이러한 치료가 지시되는지 여부 및 어떠한 형태로 수행하는지는 개별적인 경우에 좌우되며, 존재하는 표시, 증상 및/또는 기능부전, 특정한 표시, 증상 및/또는 기능부전 전개의 위험성 및 기타 인자를 고려하는 의학적 평가(진단)를 실시한다.
일반적으로, 치료는 단일 또는 반복 일일 투여에 의해, 필요한 경우 다른 활성 화합물 또는 활성 화합물 함유 제제와 함께 또는 교대로, 경구 투여의 경우, 바람직하게는 체중 1kg당 약 0.01 내지 1000㎎, 보다 바람직하게는 0.1 내지 1000㎎의 일일 용량, 또는 비경구 투여의 경우, 체중 1kg당 약 0.01 내지 100, 보다 바람직하게는 0.1 내지 100㎎의 일일 용량이 치료되는 개인에게 공급되도록 수행한다.
또한, 본 발명은 개인, 바람직하게는 포유동물, 특히 사람, 농장 동물 또는 가축 치료용 약제학적 조성물의 제조방법에 관한 것이다. 따라서, 화합물은 본 발명에 따르는 하나 이상의 화합물 및, 필요한 경우, 기타 활성 화합물과 함께 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물 형태로 통상적으로 투여한다. 이러한 조성물은 예를 들면, 경구, 직장, 경피, 피하, 정맥내, 근육내 또는 비내 투여할 수 있다.
적합한 약제학적 제형의 예는 고체 의약품 형태, 예를 들면, 분말, 과립, 정 제(특히 필름 정제), 로젠지, 새셰이, 카셰이, 당의정, 캡슐, 예를 들면, 경질 젤라틴 캡슐 및 연질 젤라틴 캡슐; 좌제 또는 질용 의약품 형태; 반고체 의약품 형태, 예를 들면, 연고, 크림, 하이드로겔, 페이스트 또는 플라스터; 및 액체 의약품 형태, 예를 들면, 용제, 에멀젼(특히 수중유 에멀젼), 현탁제, 예를 들면, 로션, 주사용 제제 및 주입 제제, 및 점안제 및 점이제이다. 이식 방출 장치 또한 본 발명에 따르는 억제제 투여에 사용할 수 있다. 또한, 리포솜 또는 미소구를 사용할 수도 있다.
조성물 제조시, 본 발명에 따르는 화합물은 통상적으로 부형제와 혼합하거나 부형제로 희석한다. 부형제는 활성 화합물에 대한 비히클, 담체 또는 매질로서 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다.
적합한 부형제는 특수 의약품 연구 논문에 기재되어 있다. 또한, 제형은 약제학적으로 허용되는 담체 또는 통상적인 보조 물질, 예를 들면, 활주제; 습윤제; 유화 및 현탁제; 방부제; 산화방지제; 항자극제; 킬레이트화제; 피복 보조제, 에멀젼 안정제; 필름 형성제; 겔 형성제; 냄새 차폐제; 맛 교정제; 수지; 하이드로콜로이드; 용매; 용해제; 중화제; 확산 촉진제; 안료; 4급 암모늄 화합물; 재지방화 및 과지방화제; 연고, 크림 또는 오일 원료; 실리콘 유도체; 확산 보조제; 안정제; 멸균제; 좌제 베이스; 정제 보조제, 예를 들면, 결합제, 충전제, 활주제, 분해제 또는 피복제; 추진제; 건조제; 불투명화제; 증점제; 왁스; 가소제 및 백색 광유를 포함할 수 있다. 이와 관련한 제형은 예를 들면, 문헌[참조: Fiedler, H.P., Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete [En사 이클로pedia of auxiliary substances for pharmacy, cosmetics and related fields], 4th edition, Aulendorf: ECV-Editio-Kantor-Verlag, 1996]에 기재된 특수 지식을 기반으로 한 것이다.
다음 실시예는 본 발명을 제한하지 않고 설명하려는 것이다.
화합물은 400MHz 또는 500MHz NMR 기기(Bruker AVANCE)를 통하여 d6-디메틸 설폭사이드 또는 d-클로로포름 중의 양성자-NMR을 통하여 특징화하거나, 일반적으로 신속한 구배로 C18-물질에서 HPLC-MS를 통하여 기록된 질량 분광계(전자분무-이온화(ISO) 모드), 또는 융점에 의하여 특징화하였다.
핵자기 공명 스펙트럼 특성(NMR)은 백만분율(ppm)로 표시하는 화학적 이동(d)을 말한다. 1H NMR 스펙트럼에서 이동의 상대 면적은 문자내 특정 함수 유형에 대한 수소원자 수에 상응한다. 다중도와 관련한 이동 특성은 단일선(s), 넓은 단일선(s. br.), 이중선(d), 넓은 이중선(d br.), 삼중선(t), 넓은 삼중선(t br.), 사중선(q), 오중선(quint.) 및 다중선(m)으로 나타낸다.
제조예:
I. 중간체의 제조:
a. 2-3급 부틸 피리미딘 화합물(IV)의 제조
a.1 2-3급 부틸-4-[4-(3-클로로-프로필)-피페라진-1-일]-6-사이클로부틸-피리미딘
a.1.1: 메틸-2-사이클로부타노일-아세테이트
멜드럼 산(2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온)(152.7mmol) 22g과 피리딘 36.9㎖(457.2mmol)를 디클로로메탄 200㎖에 용해시켰다. 사이클로부틸탄소산 클로라이트 18.1g을 0 내지 10℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 1N HCl로 세척하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 건조 상태로 농축하였다. 유상 잔사를 메탄올 300㎖에 용해시키고, 환류하에 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 건조 상태로 농축하고, 잔사를 용출제로서 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피를 통하여 정제하였다. 수율: 21.2g
MS (ESI) m/z: 157.1 [M+H]+
1H-NMR (CDCl3): d [ppm] 3.7 (s, 3H), 3.4 (s, 2H), 3.3-3.4 (m, 1H), 2.2-2.4 (m, 2H), 2.1-2.25 (m, 2H), 1.9-2.1 (m, 1H), 1.8-1.9 (m, 1H).
a.1.2: 2-3급 부틸-4-하이드록시-6-사이클로부틸-피리미딘
3급 부틸 아미디늄 클로라이드(67.3mmol, Maybridge) 9.2g과 메틸-2-사이클로부타노일 아세테이트(80.7mmol) 12.6g을 메탄올 100㎖에 용해/현탁시키고, 나트륨 메탄올레이트 14.5g을 10℃에서 용액에 나누어 가하였다. 이어서, 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 용적의 대략 반으로 농축하고 여과하였다. 여액을 물 및 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건 조시키고, 여과한 다음, 건조 상태로 농축하였다. 잔사를 아세톤과 교반하고 침전물을 여과하여 회수하였다. 수율: 11.9g (85.7%).
MS (ESI) m/z: 207.2 [M+H]+
a.1.3: 2-3급 부틸-4-클로로-6-사이클로부틸-피리미딘
9.9g of 2-3급 부틸-4-하이드록시-6-사이클로부틸-피리미딘(48mmol)을 톨루엔 80㎖와 디메틸포름아미드 1㎖에 용해시켰다. POCl3(114.8mmol) 10.7㎖를 10℃에서 적가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반을 지속하였다. 반응 혼합물을 물로 투입하고, 디클로로메탄으로 수성 층을 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 건조 상태로 농축하여 누르스름한 오일 10.8g(quant.)을 수득하였다.
a.1.4: 2-3급 부틸-4-(피페라진-1-일)-6-사이클로부틸-피리미딘
피페라진(287.9mmol) 24.8g을 에탄올 350㎖에 용해시키고, 환류 가열하였다. 에탄올 50㎖에 용해시킨 2-3급 부틸-4-클로로-6-사이클로부틸-피리미딘(48.06mmol) 24.9g을 용액에 적가하였다. 용액을 추가로 3시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시킨 다음, 물과 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 5% 시트르산(aq.)으로 세척하고, 수성 층을 2N NaOH를 사용하여 알칼리성 pH로 조절하였다. 알칼리성 수성 층을 에틸 아세테이트로 재추출하고, 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키 고, 여과하고, 건조 상태로 농축하여 표제 화합물을 8.6g(65.2%) 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 275.2 [M+H]+
1H-NMR (CDCl3): d [ppm] 6.1 (s, 1H), 3.6 (m, 4H), 3.4 (m, 1H), 2.9 (m, 4H), 2.3 (m, 4H), 1.8-2.1 (m, 3H), 1.3 (s, 9H)
a.1.5: 2-3급 부틸-4-[4-(3-클로로-프로필)-피페라진-1-일]-6-사이클로부틸-피리미딘
2-3급 부틸-4-(피페라진-1-일)-6-사이클로부틸-피리미딘 3.5g(12.75mmol), 1-브로모-3-클로로-프로판 2.3g(14.6mmol) 및 트리에틸아민 2.8㎖(20.1mmol)를 디메틸포름아미드 70㎖에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 추가로 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물과 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 건조 상태로 농축하였다. 이어서, 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(용출제로서 디클로로메탄)로 정제하여 표제 화합물을 3.0g(67%) 수득하였다.
a.2 a.1에 개략한 방법과 유사하게 2-3급 부틸-4-[4-(3-클로로-프로필)-피페라진-1-일]-6-(1-메틸사이클로프로필)-피리미딘을 수득하였다: MS (ESI) m/z: 351.2 [M+H]+
a.3. a.1에 개략한 방법과 유사하게 2-3급 부틸-4-[4-(3-클로로-프로필)-피페라진-1-일]-6-n-프로필피리미딘을 수득하였다: MS (ESI) m/z: 339.2 [M+H]+
a.4. a.1에 개략한 방법과 유사하게 2-3급 부틸-6-3급 부틸-4-[4-(3-클로로-프로필)-피페라진-1-일]-피리미딘을 수득하였다: MS (ESI) m/z: 353.3 [M+H]+
a.5. a.1에 개략한 방법과 유사하게 2-3급 부틸-6-트리플루오로메틸-4-[4-(3-클로로-프로필)-피페라진-1-일]-피리미딘을 수득하였다.
b. 3-머캅토-4-메틸-트리아졸(III)의 제조
b.1 4-메틸-5-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올
N,N'-카보닐디이미다졸 62.4g(0.385mol)을 아세트산 22g(0.366mol)과 디메틸포름아미드 300㎖의 혼합물에 10분 내에 나누어 가하였다. 온도를 22 내지 26℃로 상승시켰다. 첨가를 완료한 후, 30분 동안 교반을 지속하였다. 이어서, 4-메틸-3-티오세미카바지드 38.5g(0.366mol)과 피리딘 100㎖를 가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고 이 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 실온에서 14시간 동안 교반을 지속하였다. 감압하에 용매를 증발시켰다. 잔사를 이소프로판올 200㎖와 에틸 아세테이트 150㎖로 처리하고, 80℃에서 재용해시켰다. 생성물의 결정화는 실 온으로 냉각시키는 동안 개시하였다. 이소프로판올 300㎖를 가하고, 수득한 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 여과하여 침전물을 회수하고 각각 이소프로판올 75㎖로 2회 세척하고, 진공하에 40℃에서 건조시켜 표제 화합물을 20.4g 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 130.1 [M+H]+
1H-NMR (DMSO): d [ppm] 13.4 (s, 넓음, 1H), 3.4 (s, 3H), 2.3 (s, 3H)
b.2. 4-메틸-5-메톡시메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올
메톡시-아세트산 5g(55.5mmol)을 디메틸포름아미드 70㎖에 용해시켰다. 1,1'-카보닐디이미다졸 11.73g(72.3mmol)을 10분 내에 나누어 가하였다. 30분 후, 실온에서 피리딘 23㎖를 가하였다. 이어서, 4-메틸-3-티오세미카바자이드 5.84g(55.5mmol)을 가하고, 수득한 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 100℃에서 추가로 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 포화 수성 염화나트륨 용액 70㎖와 물 30㎖에 용해시켰다. 수성 층을 각각 에틸 아세테이트 100㎖로 6회 추출하고, 합한 유기 층들을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 건조 상태로 증발시켜 조 표제 화합물 17g을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 정제된 표제 화합물을 7.1g 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 160.1 [M+H]+
b.3 b.2의 방법과 유사하게 5-에틸-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올을 수득하였다: MS (ESI) m/z: 144.1 [M+H]+
b.4 4-메틸-5-(4-플루오로페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올을 구입하였다(제조원: Chembridge Corporation).
b.5 b.2의 방법과 유사하게 5-사이클로부틸-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올을 수득하였다: MS (ESI) m/z: 170.1 [M+H]+
b.6 4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올을 구입하였다(제조원: Aldrich).
b.7 4-메틸-5-페닐-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올을 구입하였다(제조원: Chembridge Corporation).
b.8 b.2의 방법과 유사하게 5-사이클로프로필-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올을 수득하였다: MS (ESI) m/z: 156.1 [M+H]+
b.9 4-메틸-5-트리플루오로메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올을 구입하였다(제조원: Acros).
b.10 b.2의 방법과 유사하게 4-메틸-5-(1-메틸피롤-2-일)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티을 수득하였다.
c: 화학식 II의 화합물의 제조
c.1 2-3급 부틸-4-{4-[3-(4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일설파닐)-프로필]-피페라진-1-일}-6-사이클로부틸피리미딘
2-3급 부틸-4-[4-(3-클로로-프로필)-피페라진-1-일]-6-사이클로부틸-피리미딘(2.28mmol) 0.8g, 4-메틸-3-머캅토-1,2,4-트리아졸(2.52mmol) 0.29g, 수산화리튬 0.15g 및 스파튤라 한 끝의 요오드화칼륨을 디메틸포름아미드 20㎖에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반한 다음, 물과 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄-메탄올(2-10%))로 정제하여 유상 잔사를 수득하고 이를 아세토니트릴로 침전시켜 표제 화합물 0.46g(47%)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 430.5 [M+H]+
1H-NMR (DMSO): d [ppm] 8.1 (s, 1H), 6.1 (s, 1H), 3.15 (m, 4H), 3.1 (s,3H), 3.4 (m, 1H), 3.3 (m, 2H), 2.45 (m, 6H), 2.25 (m, 4H), 2.0 (m, 3H), 1.9 (m, 1H), 1.3 (s, 9H).
c.2 2-3급 부틸-4-{4-[3-(4-메틸-5-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일설파닐)-프로필]-피페라진-1-일}-6-3급 부틸-피리미딘 하이드로클로라이드
2-3급 부틸-4-[4-(3-클로로-프로필)-피페라진-1-일]-6-3급 부틸-피리미딘 1g(2.83mmol), 4-메틸-5-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올 0.4g(3.09mmol), 수산화리튬 0.2g(8.35mmol) 및 스파튤라 한 끝의 요오드화칼륨을 디메틸포름아미드 20㎖ 중에서 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물과 에틸 아세테이트를 가한 후, 유기 상을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매의 여과 및 증발 후, 조 생성물을 디클로로메탄-메탄올(1-6%)을 사용하는 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 이소프로판올에 용해시키고, 이소프로판올 중의 HCl 용액을 가하였다. 디이소프로필에틸에테르를 가하면, 생성물이 유상 물질을 형성한다. 용매를 따라내고 잔류하는 오일을 건조 상태로 증발시켜 표제 화합물 0.6g(41%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 446.3 [M+H]+
1H-NMR (DMSO): d [ppm] 12.0 (s, 1H, 넓음), 6.8 (s, 1H, 넓음), 4.7 (m, 2H, 넓음), 3.4-3.7 (m, 4H, 매우 넓음), 3.6 (s, 3H), 3.4 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.0-3.4 (m, 2H, 매우 넓음), 2.6 (s, 3H), 2.2 (m, 2H), 1.4 (s, 18H, 넓음)
c.3 2-3급 부틸-4-{4-[3-(4-메틸-5-사이클로펜틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일설파닐)-프로필]-피페라진-1-일}-6-트리플루오로메틸-피리미딘 트리플루오로아세테 이트
2-3급 부틸-4-[4-(3-클로로-프로필)-피페라진-1-일]-6-트리플루오로메틸-피리미딘 1g(2.74mmol)과 4-메틸-5-사이클로펜틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올 0.55g(3.0mmol)을 b-부탄올 10㎖에 용해시켰다. 수산화리튬 0.197g(8.22mmol)과 요오드화나트륨 0.205g(1.37mmol)을 가한 후, 반응 혼합물을 79℃로 3시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 용액을 여과하고, 여액을 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 30㎖, 물 20㎖ 및 염화나트륨의 수성 포화 용액 20㎖ 사이에서 분별하였다. 수성 층을 각각 에틸 아세테이트 30㎖로 2회 재추출하였다. 합한 유기 층들을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 C18-심메트리(Symmetry) 컬럼(Waters)상 제조 HPLC에서 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 동결 건조시켜 표제 화합물을 0.25g 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 512.3 [M+H]+
1H-NMR (DMSO): d [ppm] 7.05 (s, 1H), 3.75 (m, 넓음, 4H), 3.5 (s, 3H), 3.2 (m, 1H), 3.15 (m, 2H), 2.45 (m, 6H), 2.05 (m, 2H), 1.85 (m, 4H), 1.75 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.3 (s, 9H)
c.4 2-3급 부틸-4-{4-[3-(4-메틸-5-메톡시메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일설파닐)-프로필]-피페라진-1-일}-6-디플루오로메틸-피리미딘 하이드로클로라이드
4-메틸-5-메톡시메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올 0.6g(3.77mmol), 수산화리 튬 0.09g(3.77mmol) 및 요오드화나트륨 0.28g(1.88mmol)을 디메틸포름아미드 20㎖에 용해시켰다. 2시간 내에, 디메틸포름아미드 5㎖ 중의 2-3급 부틸-4-[4-(3-클로로-프로필)-피페라진-1-일]-6-디플루오로메틸-피리미딘 1.31g(3.77mmol) 용액을 70℃에서 가하였다. 80℃에서 1시간 동안 교반을 지속하였다. 냉각 후, 용매를 증발시키고, 잔류하는 유상 잔사를 에틸 아세테이트 30㎖, 물 15㎖ 및 염화나트륨의 포화 수성 용액 15㎖ 사이에서 분별하였다. 수성 층을 각각 에틸 아세테이트 20㎖로 2회 재추출하고 유기 층들을 합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄-에틸 아세테이트 1:1, 에틸 아세테이트, 및 에틸 아세테이트-메탄올 5:1을 연속적으로 사용하는 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 용매를 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 15㎖에 재용해시켰다. 디에틸 에테르 중의 HCl 4N 용액을 가하여 하이드로클로라이드 염을 침전시켰다. 용액을 따라내고 잔사를 건조시켰다.
수율: 0.55g.
MS (ESI) m/z: 470.2 [M+H]+
1H-NMR (DMSO): d [ppm] 11.95 (s, 1H, 넓음), 9.8 (s, 3H, 넓음), 7.0 (s, 1H), 6.8 (t, 1H, CHF2), 4.7 (s, 2H), 4.6 (m, 2H, 넓음), 3.45-3.7 (m, 4H, 넓음), 3.6 (s, 3H), 3.4 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.2 (m, 2H), 2.95-3.2 (m, 2H, 넓음), 2.2 (m, 2H), 1.3 (s, 9H), 1.2 (m, 1H)
c.5 2-3급 부틸-4-{4-[3-(4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일설파닐)-프로필]-피페라진-1-일}-6-3급 부틸-피리미딘 하이드로클로라이드
2-3급 부틸-4-[4-(3-클로로-프로필)-피페라진-1-일]-6-3급 부틸-피리미딘 1g(2.83mmol), 4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올 0.35g(3.04mmol), 수산화리튬 0.2g(8.35mmol) 및 스파튤라 한 끝의 요오드화칼륨을 디메틸포름아미드 20㎖ 중에서 72시간 동안 교반하였다. 물과 에틸 아세테이트를 가하고, 유기 층을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄-메탄올(2-10%)을 사용하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 처리하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 용매를 증발시키고, 잔사를 이소프로판올에 재용해시켰다. 용액을 HCl/이소프로판올로 처리하였다. 디이소프로필에테르를 가하여 유상 침전물이 형성되도록 하였다. 용매를 따라내고 잔류 오일을 건조 상태로 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 1.1g(77%) 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 432.2 [M+H]+
1H-NMR (DMSO): d [ppm] 12.5 (s, 1H, 넓음), 12.1 (s, 1H, 넓음), 9.65 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.0 (m, 넓음, 1H), 4.7 (m, 넓음, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.7 (s, 3H), 3.65 (m, 넓음, 3H), 3.45 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.2 (m, 2H), 2.2 (m, 2H), 1.45 (m, 18H).
c.6 2-3급 부틸-4-{4-[3-(4-메틸-5-트리플루오로메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일설파닐)-프로필]-피페라진-1-일}-6-디플루오로메틸-피리미딘 하이드로클로라이드
4-메틸-5-트리플루오로메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올 0.5g(2.73mmol), 수산화리튬 0.07g(2.73mmol) 및 요오드화나트륨 0.2g(1.36mmol)을 디메틸포름아미드 20㎖에 용해시켰다. 1시간 내에, 디메틸포름아미드 4㎖ 중의 2-3급 부틸-4-[4-(3-클로로-프로필)-피페라진-1-일]-6-디플루오로메틸-피리미딘 0.95g(2.73mmol) 용액을 70℃에서 가하였다. 70℃에서 3시간 동안 교반을 지속하였다. 냉각 후, 용매를 증발시키고, 잔류 유상 잔사를 에틸 아세테이트 30㎖, 물 15㎖ 및 염화나트륨 포화 수용액 10㎖ 사이에서 분별하였다. 수성 층을 각각 에틸 아세테이트 15㎖로 2회 재추출하고, 합한 유기 층들을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔상 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 용매를 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 20㎖에 재용해시켰다. 디에틸 에테르 중의 HCl 1N 용액을 가하여 하이드로클로라이드 염으로서 표제 화합물을 침전시켜다. 용액을 조심스럽게 건조 상태로 증발시켜 표제 화합물을 백색 결정성 물질로서 0.64g 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 494.2 [M+H]+
1H-NMR (DMSO): d [ppm] 11.8 (s, 1H, 넓음), 7.1 (s, 1H), 6.7 - 7.0 (t, 1H, CHF2), 3.7 (s, 2H), 3.6 (m, 4H), 3.4 (m,2H), 3.25 (m, 2H),3.1 (m, 2H), 2.2 (m, 2H), 1.3 (s, 9H).
c.7 2-3급 부틸-4-{4-[3-(4-메틸-5-3급 부틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일설파닐)-프로필]-피페라진-1-일}-6-디플루오로메틸-피리미딘 하이드로클로라이드
2-3급 부틸-4-[4-(3-클로로-프로필)-피페라진-1-일]-6-디플루오로메틸-피리미딘 1.0g(2.88mmol), 4-메틸-5-3급 부틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올 0.5g(2.92mmol), 수산화리튬 0.17g(7.1mmol) 및 스파튤라 한 끝의 요오드화칼륨을 디메틸포름아미드 30㎖ 중에서 교반하였다. 물과 에틸 아세테이트를 가한 후, 유기 층을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과하고 용매를 증발시킨 후, 조 생성물을 디클로로메탄-메탄올(2%)을 사용하는 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 이소프로판올에 용해시키고, 이소프로판올 중의 HCl 용액을 가하였다. 이렇게 형성된 침전물을 회수하고, 완전히 건조시켜 표제 화합물을 0.6g(37.5%) 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 482.4 [M+H]+
1H-NMR (DMSO): d [ppm] 7.0 (s, 1H), 6.8 (t, 1H, CHF2), 4.6 (m, 넓음, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.55 (m, 넓음, 4H), 3.45 (m, 2H), 3.2 (m, 2H), 3.1 (m, 2H), 2.2 (m, 2H), 1.5 (s, 9H), 1.3 (s, 9H).
실시예 c.8 내지 c.29의 화학식 II의 화합물은 실시예 c.1 내지 c.7에 기재 된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
c.8 2-3급 부틸-4-{4-[3-(4-메틸-5-트리플루오로메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일설파닐)-프로필]-피페라진-1-일}-6-3급 부틸-피리미딘 하이드로클로라이드
2-3급 부틸-4-[4-(3-클로로-프로필)-피페라진-1-일]-6-3급 부틸-피리미딘 0.5g(1.42mmol)을 4-메틸-5-트리플루오로메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올 0.28g(1.53mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 0.35g(43%) 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 500.3 [M+H]+
1H-NMR (DMSO): d [ppm] 12.5 (s, 1H, 넓음), 12.1 (s, 1H, 넓음), 6.9 (s, 1H), 4.7 (m, 2H, 넓음), 3.85 (m, 넓음, 2H), 3.7 (s, 3H), 3.65 (m, 2H), 3.4 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.2 (m, 2H), 2.2 (m, 2H), 1.45 (m, 18H).
c.9 2-3급 부틸-4-{4-[3-(4-메틸-5-사이클로프로필-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일설파닐)-프로필]-피페라진-1-일}-6-3급 부틸-피리미딘 하이드로클로라이드
2-3급 부틸-4-[4-(3-클로로-프로필)-피페라진-1-일]-6-3급 부틸-피리미딘 0.5g(1.42mmol)을 4-메틸-5-사이클로프로필-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올 0.22g(1.42mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 0.32g 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 472.4 [M+H]+
c.10 2-3급 부틸-4-{4-[3-(4-메틸-5-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일설파닐)-프로필]-피페라진-1-일}-6-프로필-피리미딘 하이드로클로라이드
2-3급 부틸-4-[4-(3-클로로-프로필)-피페라진-1-일]-6-프로필-피리미딘 1g(2.95mmol)을 4-메틸-5-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올 0.42g(3.25mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 고체로서 0.5g(33.6%) 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 432.2 [M+H]+
1H-NMR (DMSO): d [ppm] 14.4 (s, 1H, 넓음), 12.1 (s, 1H, 넓음), 7.15 (s, 1H), 5.0 (m, 넓음, 1H), 4.5 (s, 넓음, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.7 (m, 넓음, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.4 (m, 2H), 3.3 (m, 2H), 3.25 (m, 넓음, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.2 (m, 2H), 1.7 (m, 2H), 1.4 (s, 9H), 0.9 (m, 3H)
c.11 2-3급 부틸-4-{4-[3-(4-메틸-5-에틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일설파닐)-프로필]-피페라진-1-일}-6-프로필-피리미딘 하이드로클로라이드
4-메틸-5-에틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올 0.3g(2.09mmol)을 2-3급 부틸-4-[4-(3-클로로-프로필)-피페라진-1-일]-6-프로필-피리미딘 0.71g(2.09mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 0.63g 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 446.3 [M+H]+
1H-NMR (DMSO): d [ppm] 14.25 (s, 1H, 넓음), 12.1 (s, 1H, 넓음), 7.15 (s, 1H), 5.0 (m, 1H, 넓음), 4.4 (m, 1H, 넓음), 3.0-4.0 (m, 넓음, 6H), 3.6 (s, 3H), 3.35 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.9 (m, 4H), 2.15 (m, 2H), 1.7 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.3 (m, 3H), 0.95 (m, 3H).
c.12 2-3급 부틸-4-{4-[3-(4-메틸-5-메톡시메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일설파닐)-프로필]-피페라진-1-일}-6-프로필-피리미딘 하이드로클로라이드
4-메틸-5-메톡시메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올 0.35g(2.19mmol)을 2-3급 부틸-4-[4-(3-클로로-프로필)-피페라진-1-일]-6-프로필-피리미딘 0.75g(2.19mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 0.79g 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 462.3 [M+H]+
1H-NMR (DMSO): d [ppm] 14.4 (s, 1H, 넓음), 12.1 (s, 1H, 넓음), 7.9 (s, 넓음, 2H), 7.2 (s, 1H), 5.0 (m, 1H, 넓음), 4.7 (s, 3H), 4.5 (m, 1H, 넓음), 3.85 (m, 1H) , 3.9-3.5 (m, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.1-3.45 (m, 6H), 2.95 (m, 2H), 2.2 (m, 2H), 1.7 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 0.95 (m, 3H).
c.13 2-3급 부틸-4-{4-[3-(4-메틸-5-트리플루오로메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일설파닐)-프로필]-피페라진-1-일}-6-트리플루오로메틸-피리미딘 하이드로클로라이드
2-3급 부틸-4-[4-(3-클로로-프로필)-피페라진-1-일]-6-트리플루오로메틸-피 리미딘 1g(2.74mmol)을 4-메틸-5-트리플루오로메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올 0.55g(3mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 0.7g(43.7%) 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 512.2 [M+H]+
1H-NMR (DMSO): d [ppm] 11.7 (s, 1H, 넓음), 7.25 (s, 1H), 4.55 (m, 넓음, 1H), 3.7 (s, 3H), 3.6 (m, 5H), 3.4 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.1 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.3 (s, 9H)
c.14 2-3급 부틸-4-{4-[3-(4-메틸-5-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일설파닐)-프로필]-피페라진-1-일}-6-트리플루오로메틸-피리미딘 하이드로클로라이드
4-메틸-5-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올 3g(23.22mmol)을 2-3급 부틸-4-[4-(3-클로로-프로필)-피페라진-1-일]-6-트리플루오로메틸-피리미딘 8.47g(23.22mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 8.7g 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 458.4 [M+H]+
1H-NMR (DMSO): d [ppm] 11.9 (s, 1H, 넓음), 7.2 (s, 1H), 4.7 (m, 2H), 3.5-3.8 (m, 7H), 3.4 (m, 2H), 3.2 (m, 2H), 3.1 (m, 2H), 2.6 (s, 3H), 2.2 (m, 2H), 1.3 (s, 9H).
c.15 2-3급 부틸-4-{4-[3-(4-메틸-5-에틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일설파닐)- 프로필]-피페라진-1-일}-6-트리플루오로메틸-피리미딘 하이드로클로라이드
4-메틸-5-에틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올 1.5g(10.75mmol)을 2-3급 부틸-4-[4-(3-클로로-프로필)-피페라진-1-일]-6-트리플루오로메틸-피리미딘 3.92g(10.75mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 3.0g 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 472.2 [M+H]+
1H-NMR (DMSO): d [ppm] 11.9 (s, 1H, 넓음), 7.25 (s, 1H), 4.4-5.0 (m, 2H, 넓음), 3.25-3.75 (m, 넓음, 4H), 3.6 (s, 3H), 3.4 (m, 2H), 3.2 (m, 2H) , 3.1 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.2 (m, 2H), 1.2-1.4 (m, 12H).
c.16 2-3급 부틸-4-{4-[3-(4-메틸-5-메톡시메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일설파닐)-프로필]-피페라진-1-일}-6-트리플루오로메틸-피리미딘 하이드로클로라이드
4-메틸-5-메톡시메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올 1.5g(9.42mmol)을 2-3급 부틸-4-[4-(3-클로로-프로필)-피페라진-1-일]-6-트리플루오로메틸-피리미딘 3.44g(9.42mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 3.1g 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 488.3 [M+H]+
1H-NMR (DMSO): d [ppm] 14.4 (s, 1H, 넓음), 12.1 (s, 1H, 넓음), 7.9 (s, 넓음, 2H), 7.2 (s, 1H), 5.0 (m, 1H, 넓음), 4.7 (s, 3H), 4.5 (m, 1H, 넓음), 3.85 (m, 1H) , 3.9-3.5 (m, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.1-3.45 (m, 6H), 2.95 (m, 2H), 2.2 (m, 2H), 1.7 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 0.95 (m, 3H).
c.17 2-3급 부틸-4-{4-[3-(4-메틸-5-사이클로프로필-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일설파닐)-프로필]-피페라진-1-일}-6-트리플루오로메틸-피리미딘 하이드로클로라이드
4-메틸-5-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올 0.53g(3mmol)을 2-3급 부틸-4-[4-(3-클로로-프로필)-피페라진-1-일]-6-트리플루오로메틸-피리미딘 1.09g과 반응시켜 표제화합물을 고체로서 0.77g 수득하였다.
융점: 182-184℃
1H-NMR (CDCl3): d [ppm] 6.6 (s, 1H), 3.75 (m, 4H, 넓음), 3.6 (s, 3H), 3.2 (m, 2H), 2.6 (m, 넓음, 6H) , 2.0 (m, 넓음, 2H), 1.75 (m, 1H), 1.3 (s, 9H), 1.1 (m, 2H), 1.05 (m, 2H).
c.18 2-3급 부틸-4-{4-[3-(4-메틸-5-사이클로부틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일설파닐)-프로필]-피페라진-1-일}-6-트리플루오로메틸-피리미딘 아세테이트
2-3급 부틸-4-[4-(3-클로로-프로필)-피페라진-1-일]-6-트리플루오로메틸-피리미딘 1g(2.74mmol)을 4-메틸-5-사이클로부틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올 0.46g(2.74mmol)과 반응시켜 동결건조 후 생성물 0.12g을 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 498.2 [M+H]+
1H-NMR (DMSO): d [ppm] 7.05 (s, 1H), 3.75 (m, 넓음, 4H), 3.4 (s, 3H), 3.1 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.45 (m, 6H), 2.35 (m, 4H), 2.05 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.3 (s, 9H).
c.19 2-3급 부틸-4-{4-[3-(4-메틸-5-사이클로프로필-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일설파닐)-프로필]-피페라진-1-일}-6-에틸-피리미딘 하이드로클로라이드
4-메틸-5-사이클로프로필-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올 1g(6.44mmol)을 2-3급 부틸-4-[4-(3-클로로-프로필)-피페라진-1-일]-6-에틸-피리미딘 2.09g(6.44mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 1.2g 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 444.4 [M+H]+
1H-NMR (DMSO): ): d [ppm] 14.35 (s, 1H, 넓음), 12.1 (s, 1H, 넓음) 7.15 (s, 1H), 5.0 (m, 1H, 매우 넓음), 4.5 (m, 1H, 매우 넓음), 3.05-4.0 (몇 개의 m, 매우 넓음, 6H), 3.75 (s, 3H), 3.4 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.0 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 2.2 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.2-1.35 (m, 7H).
c.20 2-3급 부틸-4-{4-[3-(4-메틸-5-사이클로부틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일설파닐)-프로필]-피페라진-1-일}-6-디플루오로메틸-피리미딘 하이드로클로라이드
4-메틸-5-사이클로부틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올 0.488g(2.88mmol)을 2-3급 부틸-4-[4-(3-클로로-프로필)-피페라진-1-일]-6-디플루오로메틸-피리미딘 1g(2.88mmol)과 반응시켜 건조 후 생성물을 백색 고체로서 0.44g 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 480.4 [M+H]+
1H-NMR (DMSO): d [ppm] 11.8 (s, 넓음, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.75 (t, 1H, CHF2), 4.6 (m, 넓음, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.55 (m, 넓음, 4H), 3.5 (s, 3H), 3.4 (m, 2H), 3.2 (m, 2H), 3.1 (m, 2H), 2.35-2.55 (m, 4H), 2.2 (m, 2H), 2.1 (m, 1H), 1.9 (m, 1H), 1.3 (s, 9H).
c.21 2-3급 부틸-4-{4-[3-(4-메틸-5-사이클로프로필-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일설파닐)-프로필]-피페라진-1-일}-6-디플루오로메틸-피리미딘 하이드로클로라이드
4-메틸-5-사이클로프로필-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올 0.67g(4.32mmol)을 2-3급 부틸-4-[4-(3-클로로-프로필)-피페라진-1-일]-6-디플루오로메틸-피리미딘 1.5g(4.32mmol)과 반응하여 표제 화합물을 0.45g 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 466.4 [M+H]+
1H-NMR (DMSO): d [ppm] 11.95 (s, 1H, 넓음), 9.8 (s, 3H, 넓음), 7.0 (s, 1H), 6.8 (t, 1H, CHF2), 4.7 (s, 2H), 4.6 (m, 2H, 넓음), 3.45-3.7 (m, 3H, 넓음), 3.6 (s, 3H), 3.4 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.2 (m, 2H), 2.95-3.2 (m, 2H, 넓음), 2.2 (m, 2H), 2.0 (s, 1H), 1.3 (s, 9H), 1.2 (m, 1H)
c.22 2-3급 부틸-4-{4-[3-(4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일설파닐)-프로필]-피페라진-1-일}-6-프로필-피리미딘 푸마레이트
2-3급 부틸-4-[4-(3-클로로-프로필)-피페라진-1-일]-6-프로필-피리미딘 1g(2.95mmol)을 4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올 0.37g(3.21mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 고체로서 0.33g(21%) 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 418.1 [M+H]+
1H-NMR (DMSO): d [ppm] 8.6 (s, 1H), 6.65 (s, 2H, 푸마레이트), 6.45 (s, 1H), 3.65 (m, 4H), 3.6 (s, 3H), 3.15 (m, 2H), 2.6 (m, 6H), 2.45 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.25 (s, 9H), 0.9 (m, 3H).
c.23 2-3급 부틸-4-{4-[3-(4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일설파닐)-프로필]-피페라진-1-일}-6-트리플루오로메틸-피리미딘 하이드로클로라이드
4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올 1g(8.7mmol)을 2-3급 부틸-4-[4-(3-클로로-프로필)-피페라진-1-일]-6-트리플루오로메틸-피리미딘 3.2g(8.7mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 고체로서 2.1g 수득하였다.
융점: 92-95℃
MS (ESI) m/z: 444 [M+H]+
1H-NMR (CDCl3): d [ppm] 8.15 (s, 1H), 6.6 (s, 1H), 3.75 (m, 넓음, 4), 3.6 (s, 3H), 2.55 (m, 6H), 2.0 (m, 2H), 1.35 (s, 9H).
c.24 2-3급 부틸-4-{4-[3-(4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일설파닐)-프로필]-피페라진-1-일}-6-디플루오로메틸-피리미딘 하이드로클로라이드
4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올 0.33g(2.88mmol)을 2-3급 부틸-4-[4-(3-클로로-프로필)-피페라진-1-일]-6-디플루오로메틸-피리미딘 1g(2.88mmol)과 반응시켜 생성물을 백색 고체로서 0.444g 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 426.4 [M+H]+
1H-NMR (DMSO): d [ppm] 11.9 (s, 넓음, 1H), 9.6 (s, 1H), 7.65 (s, 넓음, 4H), 7.05 (s, 1H), 6.8 (t, 1H, CHF2), 4.65 (m, 넓음, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.6 (m, 넓음, 4H), 3.4 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.1 (m, 2H), 2.2 (m, 2H), 1.3 (s, 9H).
c.25 2-3급 부틸-4-{4-[3-(4-메틸-5-트리플루오로메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일설파닐)-프로필]-피페라진-1-일}-6-프로필-피리미딘 하이드로클로라이드
2-3급 부틸-4-[4-(3-클로로-프로필)-피페라진-1-일]-6-프로필-피리미딘 1g(2.95mmol)을 4-메틸-5-트리플루오로메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올 0.6g(3.28mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 결정성 하이드로클로라이드 염으로서 0.3g(18%) 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 486.2 [M+H]+
1H-NMR (DMSO): d [ppm] 14.3 (s, 1H, 넓음), 12.1 (s, 1H, 넓음), 7.15 (s, 1H), 5.0 (m, 1H), 4.5 (m, 1H), 3.85 (m, 1H) , 3.5-3.8 (m, 3H), 3.7 (s, 3H), 3.4 (m, 2H), 3.2 (m, 4H), 2.9 (m, 2H), 2.2 (m, 2H), 1.7 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 0.95 (m, 3H).
c.26 2-3급 부틸-4-{4-[3-(4-메틸-5-이소프로필-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일설파닐)-프로필]-피페라진-1-일}-6-트리플루오로메틸-피리미딘 하이드로클로라이드
4-메틸-5-이소프로필-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올 0.5g(3.18mmol)을 2-3급 부틸-4-[4-(3-클로로-프로필)-피페라진-1-일]-6-트리플루오로메틸-피리미딘 1.16g(3.18mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 1.1g 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 486.2 [M+H]+
1H-NMR (DMSO): d [ppm] 11.6 (s, 1H, 넓음), 7.2 (s, 1H), 4.1 (m, 2H, 넓음), 3.7 (s, 3H), 3.6 (m, 4H, 넓음), 3.35-3.45 (m, 3H), 3.25 (m, 2H), 3.1 (m, 2H), 2.2 (m, 2H), 1.4 (d, 6H), 1.3 (s, 9H).
c.27 2-3급 부틸-4-{4-[3-(4-메틸-5-3급 부틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일설파닐)-프로필]-피페라진-1-일}-6-트리플루오로메틸-피리미딘
4-메틸-5-3급 부틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올 0.5g(2.92mmol)을 2-3급 부틸-4-[4-(3-클로로-프로필)-피페라진-1-일]-6-트리플루오로메틸-피리미딘 1.07g(2.92mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 1.05g 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 500.3 [M+H]+
c.28 2-3급 부틸-4-{4-[3-(4-메틸-5-트리플루오로메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일설파닐)-프로필]-피페라진-1-일}-6-에틸-피리미딘 하이드로클로라이드
4-메틸-5-트리플루오로메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올 0.36g(1.96mmol)을 2-3급 부틸-4-[4-(3-클로로-프로필)-피페라진-1-일]-6-에틸-피리미딘 0.64g(1.96mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 500㎎ 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 472.2 [M+H]+
1H-NMR (DMSO): d [ppm] 14.1 (s, 넓음, 1H), 11.95 (s, 넓음, 1H), 7.0 (s, 1H), 4.9 (m, 넓음, 1H), 4.45 (m, 넓음, 1H), 3.75 (m, 넓음, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.6 (m, 넓음, 3H), 3.4 (m, 3H), 3.3 (m, 2H), 3.15 (m, 넓음, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.3 (m, 3H).
c.29 2-3급 부틸-4-{4-[3-(4-메틸-5-에틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일설파닐)-프로필]-피페라진-1-일}-6-디플루오로메틸-피리미딘 하이드로클로라이드
4-메틸-5-에틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올 0.619g(4.32mmol)을 2-3급 부틸- 4-[4-(3-클로로-프로필)-피페라진-1-일]-6-디플루오로메틸-피리미딘 1.5g(4.32mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 0.5g 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 454.2 [M+H]+
1H-NMR (DMSO): d [ppm] 11.95 (s, 1H, 넓음), 10.2 (s, 1H, 넓음), 7.1 (s, 1H), 6.8 (t, 1H, CHF2), 4.65 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.5-3.7 (m, 4H, 넓음), 3.45 (m, 2H), 3.2 (m, 2H), 2.95-3.2 (m, 4H, 넓음), 2.2 (m, 2H), 1.25-1.4 (m, 12H)
실시예 c30 내지 c38의 화학식 II의 화합물은 실시예 c.1 또는 c.2에 기재된 방법과 유사하게 수득할 수 있다.
c.30 2-3급 부틸-4-{4-[3-(4-메틸-5-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일설파닐)-프로필]-피페라진-1-일}-6-(1-메틸사이클로프로필)-피리미딘 하이드로클로라이드
c.31 2-3급 부틸-4-{4-[3-(4-메틸-5-(4-플루오로페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일설파닐)-프로필]-피페라진-1-일}-6-트리플루오로메틸-피리미딘 하이드로클로라이드
c.32 2-3급 부틸-4-{4-[3-(4-메틸-5-페닐-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일설파닐)-프로필]-피페라진-1-일}-6-트리플루오로메틸-피리미딘 하이드로클로라이드
c.33 2-3급 부틸-4-{4-[3-(4-메틸-5-(1-메틸피롤-2-일)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일설파닐)-프로필]-피페라진-1-일}-6-트리플루오로메틸-피리미딘 하이드로클로라이드
c.34 2-3급 부틸-4-{4-[3-(4-메틸-5-사이클로부틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일설파닐)-프로필]-피페라진-1-일}-6-3급 부틸-피리미딘 하이드로클로라이드
c.35 2-3급 부틸-4-{4-[3-(4-메틸-5-페닐-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일설파닐)-프로필]-피페라진-1-일}-6-3급 부틸-피리미딘 하이드로클로라이드
c.36 2-3급 부틸-4-{4-[3-(4-메틸-5-메톡시메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일설파닐)-프로필]-피페라진-1-일}-6-3급 부틸-피리미딘 하이드로클로라이드
c.37 2-3급 부틸-4-{4-[3-(4-메틸-5-(1-메틸피롤-2-일)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일설파닐)-프로필]-피페라진-1-일}-6-3급 부틸-피리미딘 하이드로클로라이드
c.38 2-3급 부틸-4-{4-[3-(4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일설파닐)-프로필]-피페라진-1-일}-6-이소프로필-피리미딘 하이드로클로라이드
c.39 2-3급 부틸-4-{4-[3-(1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-설파닐)-프로필]-피페라진-1-일}-6-트리플루오로메틸-피리미딘 하이드로클로라이드
ESI-MS: 444.25 [M+H]+
1H-NMR (DMSO): d [ppm] 11.7 (s, 넓음, 1H), 8.5 (s, 1H), 7.2 (s, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.45-3.7 (m, 4H), 3.1-3.2 (m, 4H), 3.0-3.1 (m, 2H), 2.1-2.2 (m, 2H), 1.3 (s, 9H), 1.05 (m, 2H).
c.40 2,6-디-3급 부틸-4-{4-[3-(2-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-설파닐)-프로필]-피페라진-1-일}-피리미딘 하이드로클로라이드
ESI-MS: 432.25 [M+H]+
1H-NMR (DMSO): d [ppm] 12.5 (s, 넓음, 1H), 12.15 (s, 넓음, 1H), 8.0 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 5.0 (m, 넓음, 1H), 4.7 (m, 넓음, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.6-3.9 (몇 개의 m, 넓음, 4H), 3.3 (m, 2H), 3.1-3.3 (m, 4H), 2.2 (m, 2H), 1.4-1.5 (m, 18H).
c.41 2,6-디-3급 부틸-4-{4-[3-(1H-[1,2,4]트리아졸-3-설파닐)-프로필]-피페라진-1-일}-피리미딘
ESI-MS: 418.2 [M+H]+
1H-NMR (CDCl3): d [ppm] 7.9 (s, 1H), 6.3 (s, 1H), 3.8 (m, 4H), 3.2 (m, 2H), 2.6-2.7 (m, 6H), 2.0-2.1 (m, 2H), 1.3 (s, 9H), 1.25 (s, 9H).
c.42 2-3급 부틸-4-{4-[3-(4-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-설파닐)-프로필]-피페라진-1-일}-6-사이클로펜틸-피리미딘
ESI-MS: 444.25 [M+H]+
1H-NMR (CDCl3): d [ppm] 8.1 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 3.65 (m, 4H), 3.6 (s, 3H), 3.3-3.4 (m, 2H), 2.9-3.0 (m, 1H), 2.45-2.6 (m, 6H), 1.9-2.1 (m, 4H), 1.7-1.85 (m, 4H), 1.6-1.7 (m, 2H), 1.3 (s, 9H).
c.43 2,6-디-3급 부틸-4-{4-[3-(1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-설파닐)-프로필]-피페라진-1-일}-피리미딘
ESI-MS: 432.25 [M+H]+
1H-NMR (CDCl3): d [ppm] 7.95 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.6-3.7 (m, 4H), 3.1-3.2 (m, 2H), 2.5 (m, 6H), 1.95 (m, 2H), 1.3 (s, 9H), 1.25 (s, 9H).
c.44 2-3급 부틸-4-{4-[3-(1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-설파닐)-프로필]-피페라진-1-일}-6-프로필-피리미딘
ESI-MS: 418.5 [M+H]+
II. 화학식 I의 화합물의 제조
실시예 1:
2,4-디-3급 부틸-6-{4-[3-(4,5-디메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-설피닐)-프로필]-피페라진-1-일}-피리미딘 10g(18.01mmol)을 물 300㎖에 용해시켰다. 실온에서 2N 수송 염산 9㎖(18.01mmol)를 가하였다. 용액을 5℃로 냉각시키고 옥손 5.54g(9.0mmol)을 나누어 가하였다. 출발 물질이 소모된 후, 조 반응 생성물을 분리하고 에틸 아세테이트, 에틸 아세테이트-메탄올 15:1 내지 8:1을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 처리하였다. 분리물은 2,4-디-3급 부틸-6-{4-[3-(4,5-디메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-설포닐)-프로필]-피페라진-1-일}-피리미딘 1.16g(실시예 4) 및 2,4-디-3급 부틸-6-{4-[3-(4,5-디메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-설피닐)-프로필]-피페라진-1-일}-피리미딘 6.5g이었다. 후자의 생성물을 n-헥산 10㎖에 용해시키고 냉장고에서 밤새 결정화시켜 목적하는 생성물을 5.6g 수득하였다.
ESI-MS: 462.3 [M+H]+
1H-NMR (CDCl3): d [ppm] 6.25 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.5-3.7 (m, 6H), 2.45-2.65 (m, 9H), 2.0-2.2 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.3 (s, 9H).
실시예 2:
2-3급 부틸-4-사이클로부틸-6-{4-[3-(4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-설포닐)-프로필]-피페라진-1-일}-피리미딘
실시예 1에 기재한 바와 같이 38㎎을 수득하였다.
ESI-MS: 462.3 [M+H]+
1H-NMR (CDCl3): d [ppm] 8.2 (s, 1H), 6.1 (s, 1H), 4.0 (s, 3H), 3.8 (m, 2H), 3.6-3.7 (m, 4H), 3.4 (m, 1H), 2.45-2.6 (m, 6H), 2.1-2.35 (m, 6H), 2.0 (m, 1H), 1.9 (m, 1H), 1.35 (s, 9H).
실시예 3:
2-3급 부틸-4-사이클로부틸-6-{4-[3-(4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-설피닐)-프로필]-피페라진-1-일}-피리미딘
실시예 1에 기재한 바와 같이 550㎎을 수득하였다.
ESI-MS: 446.3 [M+H]+
1H-NMR (CDCl3): d [ppm] 8.25 (s, 1H), 6.1 (s, 1H), 4.0 (s, 3H), 3.5-3.7 (m, 6H), 3.4 (m, 1H), 2.45-2.6 (m, 6H), 2.25 (m, 4H), 2.15 (m, 1H), 1.95-2.1 (m, 2H), 1.9 (m, 1H), 1.35 (s, 9H).
실시예 4:
2,4-디-3급 부틸-6-{4-[3-(4,5-디메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-설포닐)-프로필]-피페라진-1-일}-피리미딘
실시예 1의 실리카 겔 크로마토그래피로부터 1.16g을 수득하였다.
ESI-MS: 478.3 [M+H]+
1H-NMR (CDCl3): d [ppm] 6.25 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.8 (m, 2H), 3.65 (m, 4H), 2.45-2.65 (m, 9H), 2.1-2.2 (m, 2H), 1.2-1.4 (18H).
실시예 5:
2-3급 부틸-4-{4-[3-(5-에틸-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-설피닐)-프로필]-피페라진-1-일}-6-프로필-피리미딘 하이드로클로라이드
실시예 1에 기재한 바와 같이 200㎎을 수득하였다. HCl/디에틸 에테르를 가하여 하이드로클로라이드 염을 형성하고 용매를 조심스럽게 증발시켰다.
ESI-MS: 462.5 [M+H]+
1H-NMR (d6-DMSO): d [ppm] 14.3 (s, 넓음, 1H), 12.1 (s, 넓음, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.05 (m, 넓음, 1H), 4.5 (m, 넓음, 1H), 3.85 (m, 넓음, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.5-3.75 (m, 5H), 3.3 (m, 2H), 3.2 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.7 (m, 2H), 1.45 (9H), 1.3 (t, 3H), 0.95 (t, 3H).
실시예 6:
2-3급 부틸-4-{4-[3-(4,5-디메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-설피닐)-프로필]-피페라진-1-일}-6-(1-메틸-사이클로프로필)-피리미딘
실시예 1에 기재한 바와 같이 144㎎을 수득하였다.
ESI-MS: 460.4 [M+H]+
1H-NMR (CDCl3): d [ppm] 6.3 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.5-3.7 (m, 6H),2.45-2.65 (m, 9H), 2.0-2.2 (m, 2H), 1.4 (s, 3H), 1.35(m, 2H), 1.3 (s, 9H), 0.7 (m, 2H).
실시예 7:
2-3급 부틸-4-{4-[3-(4,5-디메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-설피닐)-프로필]-피페라진-1-일}-6-트리플루오로메틸-피리미딘 하이드로클로라이드
실시예 1에 기재한 바와 같이 360㎎을 수득하였다. HCl/디에틸 에테르를 가 하여 하이드로클로라이드 염을 형성하고 용매를 조심스럽게 증발시켰다.
ESI-MS: 474.1 [M+H]+
1H-NMR (DMSO): d [ppm] 11.8 (s, 매우 넓음, 1H), 7.2 (s, 1H), 4.7 (m, 매우 넓음, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.45-3.7 (m, 넓음, 6H), 3.25 (m, 넓음, 2H), 3.1 (m, 넓음, 2H), 2.5 (s, 3H), 2.25 (m, 2H), 1.3 (s, 9H).
실시예 8:
2-3급 부틸-4-{4-[3-(4,5-디메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-설피닐)-프로필]-피페라진-1-일}-6-프로필-피리미딘 하이드로클로라이드
실시예 1에 기재한 바와 같이 100㎎을 수득하였다. HCl/디에틸 에테르를 가하여 하이드로클로라이드 염을 형성하고 용매를 조심스럽게 증발시켰다.
ESI-MS: 448.5 [M+H]+
1H-NMR (DMSO): d [ppm] 14.15 (s, 매우 넓음, 1H), 12.05 (s, 매우 넓음, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.0 (m, 넓음, 1H), 4.2-4.7 (m, 넓음, 1H), 3.85 (m, 넓음, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.45-3.75 (m, 넓음, 5H), 3.3 (m, 넓음, 2H), 3.2 (m, 넓음, 2H), 2.9 (m, 넓음, 2H), 2.5 (s, 3H), 2.25 (m, 2H), 1.7 (m, 2H), 1.4 (s, 9H), 0.95 (t , 3H).
실시예 9:
2-디-3급 부틸-6-{4-[3-(4,5-디메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-설포닐)-프로필]-피페라진-1-일}-6-프로필-피리미딘
실시예 1에 기재한 바와 같이 30㎎을 수득하였다.
실시예 10:
2-3급 부틸-4-{4-[3-(4,5-디메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-설포닐)-프로필]-피페라진-1-일}-6-(1-메틸-사이클로프로필)-피리미딘
실시예 1에 기재한 바와 같이 24㎎을 수득하였다.
ESI-MS: 476.1 [M+H]+
실시예 11:
2-3급 부틸-4-{4-[3-(4,5-디메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-설포닐)-프로필]-피페라진-1-일}-6-트리플루오로메틸-피리미딘
실시예 1에 기재한 바와 같이 21.9㎎을 수득하였다.
ESI-MS: 490.1 [M+H]+
실시예 12:
2-3급 부틸-4-{4-[3-(5-에틸-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-설포닐)-프로필]-피페라진-1-일}-6-프로필-피리미딘
실시예 1에 기재한 바와 같이 19.3㎎을 수득하였다.
ESI-MS: 478.5 [M+H]+
실시예 13:
2,4-디-3급 부틸-6-{4-[3-(4,5-디메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-설피닐)-프로필]-피페라진-1-일}-피리미딘의 거울상이성체 #1
2,4-디-3급 부틸-6-{4-[3-(4,5-디메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-설피닐)-프로필]-피페라진-1-일}-피리미딘(실시예 1)의 라세미체 100㎎(0.5㎍/㎖)를 키라셀(Chiracel) OD 컬럼상에서 n-헥산/에탄올/트리플루오로아세트산(8:2:0.01)을 함유하는 혼합물을 용출제로서 사용하여 키랄 분리하여 거울상이성체-1 16㎎과 거울상이성체-2(실시예 14) 28㎎을 수득하였다.
실시예 14:
2,4-디-3급 부틸-6-{4-[3-(4,5-디메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-설피닐)-프로필]-피페라진-1-일}-피리미딘의 거울상이성체 #2
위에서 기재한 바와 같이 2,4-디-3급 부틸-6-{4-[3-(4,5-디메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-설피닐)-프로필]-피페라진-1-일}-피리미딘(실시예 1)의 키랄 분리로부 터 거울상이성체-2 28㎎을 수득하였다.
실시예 15:
2-3급 부틸-4-(4-{3-[5-(4-플루오로-페닐)-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-설피닐]-프로필}-피페라진-1-일)-6-트리플루오로메틸-피리미딘
실시예 1에 기재한 바와 같이 1.3g을 수득하였다.
ESI-MS: 554.2 [M+H]+
1H-NMR (CDCl3): d [ppm] 7.65 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 6.6 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.7 (m, 6H), 2.6 (m, 2H), 2.55 (m, 4H), 2.05-2.25 (m, 2H), 1.3 (s, 9H).
실시예 16:
2-3급 부틸-4-(4-{3-[5-(4-플루오로-페닐)-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-설포닐]-프로필}-피페라진-1-일)-6-트리플루오로메틸-피리미딘 하이드로클로라이드
실시예 1에 기재한 바와 같이 166㎎을 수득하였다. HCl/디에틸 에테르를 가하여 하이드로클로라이드 염을 형성하고 용매를 조심스럽게 증발시켰다.
ESI-MS: 570.2 [M+H]+
1H-NMR (DMSO): d [ppm] 11.5 (s, 매우 넓음, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.2 (s, 1H), 4.65 (m, 매우 넓음, 2H), 3.9 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.5-3.6 (m, 넓음, 4H), 3.25 (m, 넓음, 2H), 3.1 (m, 넓음, 2H), 2.3 (m, 2H), 1.3 (s, 9H).
실시예 17:
2,4-디-3급 부틸-6-{4-[3-(4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-설포닐)-프로필]-피페라진-1-일}-피리미딘
실시예 1에 기재한 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
ESI-MS: 464.2 [M+H]+
1H-NMR (CDCl3): d [ppm] 8.2 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.0 (s, 3H), 3.8 (m, 2H), 3.65 (m, 4H), 2.5-2.6 (몇 개의 m, 6H), 2.1-2.2 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.3 (s, 9H).
실시예 18:
2,4-디-3급 부틸-6-{4-[3-(4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-설피닐)-프로필]-피페라진-1-일}-피리미딘
실시예 1에 기재한 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
ESI-MS: 448.2 [M+H]+
1H-NMR (CDCl3): d [ppm] 8.2 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.0 (s, 3H), 3.55-3.7 (m, 6H), 2.6 (m, 2H), 2.5 (m, 4H), 2.15 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.3 (s, 9H), 1.25 (s, 9H).
실시예 19:
2-3급 부틸-4-{4-[3-(1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-설포닐)-프로필]-피페라진-1-일}-6-트리플루오로메틸-피리미딘 하이드로클로라이드
에스토니아 소재의 프로신테스트(Prosyntest)로부터 1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-티올을 구입하였다.
실시예 1에 기재한 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
ESI-MS: 476.1 [M+H]+
1H-NMR (d6-DMSO): d [ppm] 11.65 (s, 넓음, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.2 (s, 1H), 4.35-4.85 (몇 개의 m, 넓음, 3H), 4.0 (s, 3H), 3.6 (m, 2H), 3.5-3.6 (m, 3H), 3.25 (m, 2H), 3.0-3.15 (m, 2H), 2.2 (m, 2H), 1.3 (s, 9H).
실시예 20:
2,4-디-3급 부틸-6-{4-[3-(2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-설포닐)-프로필]-피페라진-1-일}-피리미딘 하이드로클로라이드
2-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-티올을 구입하였다.
실시예 1에 기재한 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
ESI-MS: 464.2 [M+H]+
1H-NMR (d6-DMSO): d [ppm] 12.1 (s, 넓음, 1H), 8.3 (s, 1H), 6.8 (s, 넓음, 1H), 4.25-5.1 (몇 개의 m, 넓음, 4H), 4.2 (s, 3H), 3.9 (m, 2H), 3.45-3.8 (몇 개의 m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.15 (m, 넓음, 2H), 2.2-2.3 (m, 2H), 1.4 (s, 넓음, 18H).
실시예 21:
2-3급 부틸-4-{4-[3-(1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-설피닐)-프로필]-피페라진-1-일}-6-트리플루오로메틸-피리미딘 하이드로클로라이드
에스토니아 소재의 프로신테스트로부터 1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-티올을 구입하였다.
실시예 1에 기재한 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
ESI-MS: 460.1 [M+H]+
1H-NMR (d6-DMSO): d [ppm] 11.55 (s, 넓음, 1H), 8.8 (s, 1H), 7.2 (s, 1H), 4.5-5.0 (몇 개의 m, 넓음, 2H), 4.0 (s, 3H), 3.4-3.6 (몇 개의 m, 4H), 3.3 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.1 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.3 (s, 9H).
실시예 22:
2,4-디-3급 부틸-6-{4-[3-(1H-[1,2,4]트리아졸-3-설포닐)-프로필]-피페라진-1-일}-피리미딘
1H-[1,2,4]트리아졸-3-티올을 구입하였다.
실시예 1에 기재한 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
ESI-MS: 450.2 [M+H]+
1H-NMR (d6-DMSO): d [ppm] 8.9 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 3.6 (m, 4H), 3.5 (m, 2H), 2.4 (m, 6H), 1.85 (m, 2H), 1.2-1.35 (2s, 18H).
실시예 23:
2-3급 부틸-4-{4-[3-(4-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-설포닐)-프로필]-피페라진-1-일}-6-이소프로필-피리미딘
실시예 1에 기재한 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
ESI-MS: 450.2 [M+H]+
1H-NMR (d6-DMSO): d [ppm] 8.85 (s, 1H), 6.4 (s, 1H), 3.9 (s, 3H), 3.7 (m, 2H), 3.6 (m, 4H), 3.3 (s, 3H), 2.75 (m, 1H), 2.4 (m, 4H), 1.9 (m, 2H), 1.3 (s, 9H), 1.2 (d, 6H).
실시예 24:
2-3급 부틸-4-{4-[3-(4-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-설포닐)-프로필]-피페라진-1-일}-6-사이클로펜틸-피리미딘
실시예 1에 기재한 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
ESI-MS: 476.3 [M+H]+
1H-NMR (CDCl3): d [ppm] 8.2 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.0 (s, 3H), 3.8 (m, 2H), 3.6 (m, 4H), 2.95 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.45-2.6 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.8 (m, 4H), 1.65 (m, 2H), 1.3 (s, 9H).
실시예 25:
2-3급 부틸-4-{4-[3-(4-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-설피닐)-프로필]-피페라진-1-일}-6-사이클로펜틸-피리미딘
실시예 1에 기재한 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
ESI-MS: 460.14 [M+H]+
1H-NMR (CDCl3): d [ppm] 8.2 (s, 1H), 6.1 (s, 1H), 4.0 (s, 3H), 3.6 (m, 6H), 2.95 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.45-2.6 (m, 5H), 2.15 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.8 (m, 4H), 1.65 (m, 2H), 1.3 (s, 9H).
실시예 26:
2-3급 부틸-4-{4-[3-(4-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-설포닐)-프로필]-피페라진-1-일}-6-프로필-피리미딘
실시예 1에 기재한 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
ESI-MS: 450.2 [M+H]+
1H-NMR (CDCl3): d [ppm] 8.2 (s, 1H), 6.1 (s, 1H), 4.0 (s, 3H), 3.8 (m, 2H), 3.6-3.7 (m, 4H), 2.45-2.6 (m, 8H), 2.15 (m, 2H), 1.7 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 0.95 (t, 3H).
실시예 27:
2,6-디-3급 부틸-4-{4-[3-(1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-설포닐)-프로필]-피페라진-1-일}-피리미딘
에스토니아 소재의 신테스트로부터 1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-티올을 구입하였다.
실시예 1에 기재한 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
ESI-MS: 464.2 [M+H]+
1H-NMR (CDCl3): d [ppm] 8.2 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.55-3.65 (m, 4H), 3.4-3.5 (m, 2H), 2.4-2.55 (m, 6H), 2.0-2.1 (m, 2H), 1.3 (s, 9H), 1.25 (s, 9H).
실시예 28:
2-3급 부틸-4-{4-[3-(1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-설피닐)-프로필]-피페라진-1-일}-6-프로필-피리미딘 하이드로클로라이드
에스토니아 소재의 신테스트로부터 1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-티올을 구입하였다.
실시예 1에 기재한 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
ESI-MS: 434.2 [M+H]+
1H-NMR (DMSO): d [ppm] 14.3 (s, 넓음, 1H), 12.1 (s, 넓음, 1H), 8.8 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.0 (m, 넓음, 1H), 4.5 (m, 넓음, 1H), 4.0 (s, 3H), 3.05-3.9 (몇 개의 m, 넓음, 10H), 2.9-3.0 (m, 2H), 2.1-2.2 (m, 2H), 1.7 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 0.9-1.0 (m, 3H).
실시예 29:
2-3급 부틸-4-{4-[3-(1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-설포닐)-프로필]-피페라 진-1-일}-6-프로필-피리미딘
실시예 1에 기재한 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
ESI-MS: 450.5 [M+H]+
1H-NMR (CDCl3): d [ppm] 8.2 (s, 1H), 6.1 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.55-3.65 (m, 4H), 3.4-3.5 (m, 2H), 2.4-2.6 (m, 8H), 2.0-2.1 (m, 2H), 1.7 (m, 2H), 1.3 (s, 9H), 0.9-1.0 (t, 3H).
실시예 30:
2,6-디-3급 부틸-4-{4-[3-(1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-설피닐)-프로필]-피페라진-1-일}-피리미딘 하이드로클로라이드
실시예 1에 기재한 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO): d [ppm] 8.8 (s, 1H), 6.75 (s, 넓음, 1H), 4.65 (m, 넓음, 2H), 4.0 (s, 3H), 3.5-3.9 (몇 개의 m, 넓음, 8H), 3.2-3.35 (m, 4H), 3.0-3.2 (m, 2H), 2.1-2.2 (m, 2H), 1.2-1.5 (넓음, 18H).
실시예 31:
2-3급 부틸-6-{4-[3-(1H-[1,2,4]트리아졸-3-설포닐)-프로필]-피페라진-1-일}-6-(1-메틸)사이클로프로필-피리미딘
실시예 1에 기재한 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 32:
(S)-2-3급 부틸-4-{4-[3-(1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-설피닐)-프로필]-피페라진-1-일}-6-프로필-피리미딘
실시예 1에 기재한 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
ESI-MS: 434.25 [M+H]+
실시예 33:
(R)-2-3급 부틸-4-{4-[3-(1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-설피닐)-프로필]-피페라진-1-일}-6-프로필-피리미딘
실시예 1에 기재한 바와 같이 표제 화합물을 수득하였다.
ESI-MS: 434.25 [M+H]+
표 1 내지 4에 제시한 실시예 34 내지 164의 화합물은 이전의 실시예에 기재한 방법과 유사하게 제조하였거나 제조할 수 있다.
Ar이 화학식 1의 라디칼인, 화학식 I의 화합물
실시예 R1 X R2
34 사이클로프로필 SO 트리플루오로메틸
35 사이클로프로필 SO2 트리플루오로메틸
36 사이클로부틸 SO 트리플루오로메틸
37 사이클로부틸 SO2 트리플루오로메틸
38 페닐 SO 트리플루오로메틸
39 페닐 SO2 트리플루오로메틸
40 메톡시메틸 SO 트리플루오로메틸
41 메톡시메틸 SO2 트리플루오로메틸
42 트리플루오로메틸 SO 트리플루오로메틸
43 트리플루오로메틸 SO2 트리플루오로메틸
44 N-메틸-피롤-2-일 SO 트리플루오로메틸
45 N-메틸-피롤-2-일 SO2 트리플루오로메틸
46 사이클로프로필 SO 3급 부틸
47 사이클로프로필 SO2 3급 부틸
48 사이클로부틸 SO 3급 부틸
49 사이클로부틸 SO2 3급 부틸
50 페닐 SO 3급 부틸
51 페닐 SO2 3급 부틸
52 메톡시메틸 SO 3급 부틸
53 메톡시메틸 SO2 3급 부틸
54 트리플루오로메틸 SO 3급 부틸
55 트리플루오로메틸 SO2 3급 부틸
56 N-메틸-피롤-2-일 SO 3급 부틸
57 N-메틸-피롤-2-일 SO2 3급 부틸
58 에틸 SO 트리플루오로메틸
59 에틸 SO2 트리플루오로메틸
60 H (S)-SO 트리플루오로메틸
61 H (S)-SO 프로필
62 H (S)-SO 이소프로필
63 H (S)-SO 디플루오로메틸
64 H (S)-SO 사이클로부틸
65 H (S)-SO 사이클로펜틸
66 H (R)-SO 트리플루오로메틸
67 H (R)-SO 프로필
68 H (R)-SO 이소프로필
69 H (R)-SO 디플루오로메틸
70 H (R)-SO 사이클로부틸
71 H (R)-SO 사이클로펜틸
72 H SO2 트리플루오로메틸
73 H SO2 프로필
74 H SO2 디플루오로메틸
75 H SO2 사이클로부틸
76 H (S)-SO 트리플루오로메틸
77 H (S)-SO 디플루오로메틸
78 H (S)-SO 3급 부틸
79 H (S)-SO 프로필
Ar이 화학식 2의 라디칼이고 R1a 가 H인, 화학식 I의 화합물
실시예 R1 X R2
80 H (S)-SO 사이클로부틸
81 H (S)-SO 이소프로필
82 H (R)-SO 트리플루오로메틸
83 H (R)-SO 디플루오로메틸
84 H (R)-SO 3급 부틸
85 H (R)-SO 프로필
86 H (R)-SO 사이클로부틸
87 H (R)-SO 이소프로필
88 메틸 SO2 트리플루오로메틸
89 메틸 SO2 프로필
90 메틸 SO2 디플루오로메틸
91 메틸 SO2 사이클로부틸
92 메틸 (S)-SO 트리플루오로메틸
93 메틸 (S)-SO 디플루오로메틸
94 메틸 (S)-SO 3급 부틸
95 메틸 (S)-SO 프로필
96 메틸 (S)-SO 사이클로부틸
97 메틸 (S)-SO 이소프로필
98 메틸 (R)-SO 트리플루오로메틸
99 메틸 (R)-SO 디플루오로메틸
100 메틸 (R)-SO 3급 부틸
101 메틸 (R)-SO 프로필
102 메틸 (R)-SO 사이클로부틸
103 메틸 (R)-SO 이소프로필
Ar이 화학식 2의 라디칼이고 R1a가 메틸인, 화학식 I의 화합물
실시예 R1 X R2
104 H SO2 디플루오로메틸
105 H SO2 사이클로부틸
106 H (S)-SO 트리플루오로메틸
107 H (S)-SO 디플루오로메틸
108 H (S)-SO 3급 부틸
109 H (S)-SO 프로필
110 H (S)-SO 사이클로부틸
111 H (S)-SO 이소프로필
112 H (R)-SO 트리플루오로메틸
113 H (R)-SO 디플루오로메틸
114 H (R)-SO 3급 부틸
115 H (R)-SO 프로필
116 H (R)-SO 사이클로부틸
117 H (R)-SO 이소프로필
118 메틸 SO2 트리플루오로메틸
119 메틸 SO2 프로필
120 메틸 SO2 디플루오로메틸
121 메틸 SO2 사이클로부틸
122 메틸 (S)-SO 트리플루오로메틸
123 메틸 (S)-SO 디플루오로메틸
124 메틸 (S)-SO 3급 부틸
125 메틸 (S)-SO 프로필
126 메틸 (S)-SO 사이클로부틸
127 메틸 (S)-SO 이소프로필
128 메틸 (R)-SO 트리플루오로메틸
129 메틸 (R)-SO 디플루오로메틸
130 메틸 (R)-SO 3급 부틸
131 메틸 (R)-SO 프로필
132 메틸 (R)-SO 사이클로부틸
133 메틸 (R)-SO 이소프로필
Ar이 화학식 3의 라디칼이고 R1a가 메틸인, 화학식 I의 화합물
실시예 R1 X R2
134 H SO2 디플루오로메틸
135 H SO2 트리플루오로메틸
136 H SO2 사이클로부틸
137 H (S)-SO 트리플루오로메틸
138 H (S)-SO 디플루오로메틸
139 H (S)-SO 3급 부틸
140 H (S)-SO 프로필
141 H (S)-SO 사이클로부틸
142 H (S)-SO 이소프로필
143 H (R)-SO 트리플루오로메틸
144 H (R)-SO 디플루오로메틸
145 H (R)-SO 3급 부틸
146 H (R)-SO 프로필
147 H (R)-SO 사이클로부틸
148 H (R)-SO 이소프로필
149 메틸 SO2 트리플루오로메틸
150 메틸 SO2 프로필
151 메틸 SO2 디플루오로메틸
152 메틸 SO2 사이클로부틸
153 메틸 (S)-SO 트리플루오로메틸
154 메틸 (S)-SO 디플루오로메틸
155 메틸 (S)-SO 3급 부틸
156 메틸 (S)-SO 프로필
157 메틸 (S)-SO 사이클로부틸
158 메틸 (S)-SO 이소프로필
159 메틸 (R)-SO 트리플루오로메틸
160 메틸 (R)-SO 디플루오로메틸
161 메틸 (R)-SO 3급 부틸
162 메틸 (R)-SO 프로필
163 메틸 (R)-SO 사이클로부틸
164 메틸 (R)-SO 이소프로필
III. 갈레노스 투여 형태의 실시예
A) 정제
다음 조성을 갖는 정제를 통상적인 방식으로 정제 프레스 위에서 압착한다:
실시예 4의 물질 40㎎
옥수수 전분 120㎎
젤라틴 13.5㎎
락토스 45㎎
에어로실(Aerosil)®(초현미경적으로 미세한 분산액 중의 화학적으로 순수한 규산) 2.25㎎
감자 전분(6% 페이스트로서) 6.75㎎
B) 당의정
실시예 4의 물질 20㎎
코어 조성물 60㎎
당화 조성물 70㎎
코어 조성물은 옥수수 전분 9부, 락토스 3부 및 60:40 비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체 1부로 이루어진다. 당화 조성물은 사탕수수 당 5부, 옥수수 전분 2부, 탄산칼슘 2부 및 활성 1부로 이루어진다. 이러한 방법으로 제조한 당의정에 후속적으로 위액 내성 피막을 제공한다.
IV. 생물학적 연구
1. 수용체 결합 연구:
시험하는 물질을 메탄올/크레모포(/Chremophor)®(BASF-AG) 또는 디메틸 설폭사이드에 용해시킨 다음, 목적하는 농도로 물로 희석하였다.
도파민 D3 수용체:
검정 혼합물(0.250㎖)은 안정적으로 발현된 사람 도파민 D3 수용체, 0.1 nM [125I]-요오도설프라이드 및 배양 완충액(전체 결합) 또는 추가로 시험 물질(억제 곡선) 또는 1μM 스피페론을 갖는 ~ 106 HEK-293 세포로부터 유도된 막으로 구성된다. 각각의 검정 혼합물을 3회 실시하였다.
배양 완충액은 트리스 50mM, NaCl 120mM, KCl 5mM, CaCl2 2mM, MgCl2 2mM, 0.1% 보바인 혈청 알부민, 10μM 퀴놀론 및 0.1% 아스코르브산(매일 새로이 제조함)을 함유하였다. 완충액을 HCl로 pH 7.4로 조절하였다.
도파민 D2L 수용체:
검정 혼합물(1㎖)은 안정적으로 발현된 사람 도파민 D2L 수용체(긴 이소폼) 및 0.01 nM [125I] 요오도스피페론 및 배양 완충액(전체 결합), 또는 추가로 시험 물질(배양 곡선) 또는 1μM 할로피페리돌(비특히 결합)을 갖는 ~ 106 HEK-293 세포로부터의 막으로 구성되었다. 각각의 검정 혼합물을 3회 실시하였다.
배양 완충액은 트리스 50mM, NaCl 120mM, KCl 5mM, CaCl2 2mM, MgCl2 2mM 및 0.1% 보바인 혈청 알부민을 함유하였다. 완충액을 HCl로 pH 7.4로 조절하였다.
측정 및 분석:
25℃에서 60분 동안 배양한 후, 검정 혼합물을 와트먼(Wathman) GF/B 유리 섬유 필터를 통하여 진공하에 세포 회수 장치를 사용하여 여과하였다. 필터를 필터 이동 시스템을 사용하여 신틸레이션 비올로 옮겼다. 울티마 골드(Ultima Gold)®(Packard)를 가하고, 샘플을 1시간 동안 진탕시킨 다음, 베타-카운터((Packard, Tricarb 2000 또는 2200CA)에서 방사능을 계수하였다. 표준 급냉 연속 및 기구에 속한 프로그램을 사용하여 cpm 값을 dpm 값으로 전환시켰다.
억제 곡선을 문선(Munson) 및 로드바드(Rodbard)가 기술한 "LIGAND" 프로그램과 유사한 통계 분석 시스템(SAS)을 사용하여 반복 비선형 회귀 분석에 의해 분석하였다.
당해 시험에서, 본 발명에 따르는 화합물은 D3 수용체에 대한 매우 우수한 친화도(Ki < 10 nM, 종종 < 5 nM)를 나타내고, D3 수용체에 선택적으로 결합한다.
결합 시험의 결과는 대표적으로 이전에 기재한 트리아졸 화합물이라고 여기는 2개의 참조 화합물 A 및 B를 사용하여 수득한 결과와 함께 표 2에 제시한다. 상대적인 D3 및 D2 친화도는 D3 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 높은 선택도를 나타낸다.
2. 화합물을 동물에 투여한 이후의 혈장 및 뇌 중의 화합물의 농도 측정
수컷 스프라그-다울리(Sprague-Dawley) 래트를 이 연구에서 사용하였다(실험당 2 내지 4마리). 동물들을 투여 전 밤새도록 그리고 연구 기간에 걸쳐 금식시키되, 물은 자유롭게 허용하였다.
각각의 래트는 위관 영양에 의해 경구로 10㎎/kg(5㎖/kg) 용량을 수용하였다. 약제 투여 후 0.5, 3 및 8시간에, 3마리의 동물을 이소플루란을 사용하여 깊은 마취 상태가 되도록 하고 깊은 이소플루란 마취하에 출혈에 의해(심장 천공) 안락사시켰다. EDTA 혈액 샘풀과 뇌 조직을 각각의 래트로부터 회수한다. 회수시, 샘플을 재빨리 빙욕에 넣고 샘플을 회수한 지 2시간 내에, 혈액을 약 4℃에서 원심분리하였다. 수득한 뇌 및 혈장 샘플을 청정한 유리관에 넣고 분석시까지 냉동기에 저장하였다.
혈장 샘풀을 적합한 액체 크로마토그래피 - 질량 분광계 공정을 사용하여 친 화합물에 대하여 검정하였다. 화학식 I의 화합물에 대한 결과를 표 2에 제시하고, 본 발명의 화합물로 도달 가능한 높은 뇌 농도를 예시한다.
Ar이 화학식 1의 라디칼인, 화학식 I의 화합물의 특성
실시예 번호 R1 n R2 Ki D3 [nM] 선택도 [Ki(D2)/Ki(D3)] 뇌중 농도 [ng/g]
1 메틸 1 3급 부틸(라세미체) 19.5 26 1670
2 수소 2 사이클로부틸 52 14 n.d.
3 수소 1 사이클로부틸 12 44 n.d.
4 메틸 2 3급 부틸 6.1 34 1920
5 에틸 1 n-프로필 38 37 n.d.
6 메틸 1 1-메틸-사이클로프로필 28.7 20 n.d.
8 메틸 1 n-프로필 56 33 n.d.
9 메틸 2 n-프로필 18.3 45 n.d.
10 메틸 2 1-메틸-사이클로프로필 7.8 37 n.d.
12 에틸 2 n-프로필 12.8 55 n.d.
13 메틸 1 3급 부틸 (거울상이성체 1) n.d. n.d. n.d.
14 메틸 1 3급 부틸 (거울상이성체 2) n.d. n.d. n.d.
15 4-플루오로-페닐 1 트리플루오로메틸 12.6 100 n.d.
16 4-플루오로-페닐 2 트리플루오로메틸 17.7 56 n.d.
실시예 17 내지 31의 화학식 I의 화합물의 결합 특성
실시예 번호 Ki D3 [nM] 선택도 [Ki(D2)/Ki(D3)] 뇌중 농도 [ng/g]
17 5.95 53 n.d.
18 25 17 n.d.
19 32 17 n.d.
20 26.2 8 n.d.
21 16.6 18 n.d.
22 47.4 19 n.d.
23 59.8 49 n.d.
24 7.5 20 n.d.
25 23.3 30 n.d.
26 44.6 33 n.d.
27 9.7 24 n.d.
28 9.9 158 n.d.
29 20.3 59 n.d.
30 3.5 51 n.d.
31 22.6 37 n.d.
n.d. = 측정하지 않음
IV.1에 기재한 수용체 결합 연구에서, 실시예 c.3, c.4, c.6, c.7, c.12, c.15, c.16, c.17, c18, c20, c.21, c.27, c.28 및 c.29의 화학식 II의 화합물은 5nM 미만의 Ki D3 값 및 50ㅇf 초과하는 선택도 [Ki(D2)/Ki(D3)]를 나타내었다.
IV.2에 기재한 화합물 c.9, c.16, c.17 및 c.19에 대해 측정한 뇌중 농도는 200ng/g을 초과한다.
화학식 IIa의 화합물의 특성
실시예 번호 D3 [nM] D2/D3 뇌중 농도 [ng/g]
c.4 1.5 96 290
c.7 1.2 115 n.d.
c.11 1.7 470 840
c.12 2.4 143 780
c.13 1.3 157 n.d.
c.14 1.5 135 n.d.
c.15 2 364 1410
c.16 0.65 237 n.d.
c.17 0.9 293 n.d.
c.18 2.9 134 n.d.
c.45 3.9 21
c.46 3.75 25
c.48 1.2 4
c.50 0.46 18
c.53 1.1 5
c.54 1.46 88
n.d. 측정하지 않음

Claims (34)

  1. 화학식 I의 트리아졸 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
    화학식 I
    Figure 112007048281464-PCT00012
    위의 화학식 I에서,
    n은 1 또는 2이고,
    Ar은 잔류 탄소원자에 R1 라디칼을 갖고 질소원자들 중의 하나에 R1a 라디칼을 갖는 C-결합 1,2,4-트리아졸 라디칼이고,
    R1은 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 알콕시메틸, 불소화 C1-C6 알킬, 불소화 C3-C6 사이클로알킬, 불소화 C1-C4 알콕시메틸, 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴[여기서, 페닐 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나 독립적으로 각각 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 알콕시-C1-C4-알킬, 불소화 C1-C4 알킬, CN, NO2, OR3, NR3R4, C(O)NR3R4, O-C(O)NR3R4, SO2NR3R4, COOR5, SR6, SOR6, SO2R6, O-C(O)R7, COR7 및 C3-C5 사이클로알킬메틸로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 Ra 라디 칼에 의해 치환될 수 있고, 또한 환 구성원으로서의 1개의 질소원자와 각각 독립적으로 O, S 및 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 페닐 그룹 또는 방향족 5원 또는 6원 C-결합 헤테로방향족 라디칼을 가질 수 있고, 언급한 마지막 2개의 라디칼은 1, 2, 3 또는 4개의 위에서 언급한 Ra 라디칼을 가질 수 있다]이고,
    R1a는 수소 또는 C1-C4 알킬이고,
    R2는 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 불소화 C1-C6 알킬 또는 불소화 C3-C6 사이클로알킬이고,
    R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H; OH, C1-C4 알콕시 또는 페닐로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR3aR4a, CN, C1-C2 플루오로알킬 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 라디칼을 가질 수 있는 C1-C4 할로알킬 또는 페닐이고,
    R3a 및 R4a는 각각 독립적으로 H; OH, C1-C4 알콕시 또는 페닐로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아미노, NH(C1-C4 알킬) 및 N(C1-C4 알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 라디칼을 가질 수 있는 C1-C4 할 로알킬 또는 페닐이고,
    R4는 또한 COR8 라디칼[여기서, R8은 수소; C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR3R4, CN, C1-C2 플루오로알킬 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 라디칼을 가질 수 있는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 또는 페닐이다]일 수 있고,
    R3과 R4는, 이들이 결합한 질소원자와 함께, 환 구성원으로서 산소원자 또는 추가의 질소원자를 포함할 수 있고 1, 2, 3 또는 4개의 C1-C6 알킬 그룹을 가질 수 있는 N-결합 5원 또는 6원 포화 헤테로사이클을 형성할 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, Ar이 화학식 1의 라디칼인, 화학식 I의 화합물.
    화학식 1
    Figure 112007048281464-PCT00013
    위의 화학식 1에서,
    #은 S(O)n 그룹의 황원자에 대한 결합 위치를 나타내고,
    R1은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  3. 제1항에 있어서, Ar이 화학식 2의 라디칼인, 화학식 I의 화합물.
    화학식 2
    Figure 112007048281464-PCT00014
    위의 화학식 2에서,
    #은 S(O)n 그룹의 황원자에 대한 결합 위치를 나타내고,
    R1 및 R1a는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  4. 제1항에 있어서, Ar이 화학식 3의 라디칼인, 화학식 I의 화합물.
    화학식 3
    Figure 112007048281464-PCT00015
    위의 화학식 3에서,
    #은 S(O)n 그룹의 황원자에 대한 결합 위치를 나타내고,
    R1 및 R1a는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 수소, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬, C1-C4 알콕시메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹으로부터 선 택되는, 화학식 I의 화합물.
  6. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 수소 또는 메틸인, 화학식 I의 화합물.
  7. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 C3-C4 알킬 및 불소화 C1-C2 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물.
  8. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 n-프로필, 이소프로필 및 3급 부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물.
  9. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 3급 부틸인, 화학식 I의 화합물.
  10. 제9항에 있어서, R1이 수소인, 화학식 I의 화합물.
  11. 제9항에 있어서, R1이 메틸인, 화학식 I의 화합물.
  12. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 트리플루오로메틸 및 디플루오로메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물.
  13. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 트리플루오로메틸인, 화학식 I의 화합물.
  14. 제13항에 있어서, R1이 수소인, 화학식 I의 화합물.
  15. 제13항에 있어서, R1이 메틸인, 화학식 I의 화합물.
  16. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 C3-C4 사이클로알킬 또는 불소화 C3-C4 사이클로알킬인, 화학식 I의 화합물.
  17. 제16항에 있어서, R1이 수소인, 화학식 I의 화합물.
  18. 제16항에 있어서, R1이 메틸인, 화학식 I의 화합물.
  19. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화합물을 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체 또는 보조 물질과 함께 포함하는, 약제학적 조성물.
  20. 유효량의 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화합물을 중추 신경계의 의학적 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 도파민 D3 수용체 길항제 또는 도파민 D3 효능제를 사용한 치료에 민감한 중추 신경계의 의학적 장애의 치료방법.
  21. 제20항에 있어서, 의학적 장애가 정신분열증인, 중추 신경계의 의학적 장애의 치료방법.
  22. 화학식 IIa의 트리아졸 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
    Figure 112007048281464-PCT00016
    위의 화학식 IIa에서,
    Ar은 잔류 탄소원자에 R1 라디칼을 갖고 질소 원자들 중의 하나에 R1a 라디칼 을 갖는 C-결합 1,2,4-트리아졸 라디칼이고,
    R1은 C2-C6 알킬, 불소화 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 알콕시메틸, 불소화 C3-C6 사이클로알킬 및 불소화 C1-C4 알콕시메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R1a는 수소 또는 C1-C4 알킬이며,
    R2는 C1-C6 알킬 또는 불소화 C1-C6 알킬이다.
  23. 제22항에 있어서, Ar이 화학식 1의 라디칼인, 화학식 IIa의 화합물.
    화학식 1
    Figure 112007048281464-PCT00017
    위의 화학식 1에서,
    #은 S(O)n 그룹의 황원자에 대한 결합 위치를 나타내고,
    R1은 제22항에서 정의한 바와 같다.
  24. 제22항에 있어서, Ar이 화학식 2의 라디칼인, 화학식 IIa의 화합물.
    화학식 2
    Figure 112007048281464-PCT00018
    위의 화학식 2에서,
    #은 S(O)n 그룹의 황원자에 대한 결합 위치를 나타내고,
    R1 및 R1a는 제22항에서 정의한 바와 같다.
  25. 제22항에 있어서, Ar이 화학식 3의 라디칼인, 화학식 IIa의 화합물.
    화학식 3
    Figure 112007048281464-PCT00019
    위의 화학식 2에서,
    #은 S(O)n 그룹의 황원자에 대한 결합 위치를 나타내고,
    R1 및 R1a는 제22항에서 정의한 바와 같다.
  26. 제22항 내지 제25항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 C2-C4 알킬, 트리플루오 로메틸, C3-C5 사이클로알킬 및 C1-C4 알콕시메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화학식 IIa의 화합물.
  27. 제22항 내지 제25항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 C3-C4 알킬 및 불소화 C1-C2 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화학식 IIa의 화합물.
  28. 제22항 내지 제25항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 n-프로필, 이소프로필 및 3급 부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화학식 IIa의 화합물.
  29. 제22항 내지 제25항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 3급 부틸인, 화학식 IIa의 화합물.
  30. 제22항 내지 제25항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 트리플루오로메틸 및 디플루오로메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화학식 IIa의 화합물.
  31. 제22항 내지 제25항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 트리플루오로메틸인, 화학식 IIa의 화합물.
  32. 제22항 내지 제25항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화합물을 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체 또는 보조 물질과 함께 포함하는, 약제학적 조성물.
  33. 유효량의 제22항 내지 제25항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화합물을 중추 신경계의 의학적 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 도파민 D3 수용체 길항제 또는 도파민 D3 효능제를 사용한 치료에 민감한 중추 신경계의 의학적 장애의 치료방법.
  34. 제33항에 있어서, 의학적 장애가 정신분열증인, 중추 신경계의 의학적 장애의 치료방법.
KR1020077015182A 2004-12-02 2005-12-01 도파민 ｄ₃ 수용체의 조정에 반응하는 장애의 치료에적합한 트리아졸 화합물 KR20070106989A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US63241204P 2004-12-02 2004-12-02
US60/632,412 2004-12-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20070106989A true KR20070106989A (ko) 2007-11-06

Family

ID=35976712

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020077015182A KR20070106989A (ko) 2004-12-02 2005-12-01 도파민 ｄ₃ 수용체의 조정에 반응하는 장애의 치료에적합한 트리아졸 화합물

Country Status (14)

Country Link
US (2) US8101754B2 (ko)
EP (1) EP1817037B1 (ko)
JP (1) JP5049134B2 (ko)
KR (1) KR20070106989A (ko)
CN (1) CN101384263A (ko)
AU (1) AU2005311452A1 (ko)
BR (1) BRPI0518823A2 (ko)
CA (1) CA2588457A1 (ko)
ES (1) ES2417488T3 (ko)
IL (1) IL183542A0 (ko)
MX (1) MX2007006598A (ko)
TW (1) TW200633710A (ko)
WO (1) WO2006058753A1 (ko)
ZA (1) ZA200705008B (ko)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040204422A1 (en) 2003-04-14 2004-10-14 Abbott Gmbh & Co. Kg. N-[(Piperazinyl)hetaryl]arylsulfonamide compounds
ES2340941T3 (es) * 2004-08-09 2010-06-11 ABBOTT GMBH &amp; CO. KG Compuestos de 4-piperazinil-pirimidina adecuados para tretar trastornos que responden a modulacion del receptor d 3 de dopamina.
EP1817037B1 (en) * 2004-12-02 2013-04-03 Abbott GmbH & Co. KG Triazole compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine d3 receptor
GB0517193D0 (en) * 2005-08-22 2005-09-28 Glaxo Group Ltd Novel use
US7935706B2 (en) 2006-02-23 2011-05-03 Shionogi & Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocycle derivatives substituted with cyclic group
CN103497114A (zh) 2007-06-29 2014-01-08 埃莫里大学 用于神经保护的nmda受体拮抗剂
PA8802101A1 (es) * 2007-11-02 2009-08-26 Abbott Gmbh & Co Kg Compuestos de 1,2,4-3,5-diona adecuados para el tratamiento de trastornos que responden a la modulación del receptor de dopamina d3

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4425144A1 (de) * 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Triazolverbindungen und deren Verwendung
US6403593B1 (en) * 1995-07-14 2002-06-11 Abbott Laboratories Triazole compounds and the use thereof
DE19728996A1 (de) 1997-07-07 1999-01-14 Basf Ag Triazolverbindungen und deren Verwendung
TWI274750B (en) 1999-01-12 2007-03-01 Abbott Gmbh & Co Kg Triazole compounds showing high affinity to dopamine D3 receptor and pharmaceutical composition comprising the same
GB0212399D0 (en) * 2002-05-29 2002-07-10 Glaxo Group Ltd Compounds
JP2004359689A (ja) * 2003-06-05 2004-12-24 Abbott Gmbh & Co Kg ドーパミンｄ３受容体のモジュレーションに反応する障害の治療に適するトリアゾール化合物
US6919342B2 (en) * 2003-06-05 2005-07-19 Abbott Gmbh & Co. Kg Triazole compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine D3 receptor
CA2570501A1 (en) 2004-06-18 2006-01-26 Gergely Szakacs Methods for the identification and use of compounds suitable for the treatment of drug resistant cancer cells
EP1817037B1 (en) * 2004-12-02 2013-04-03 Abbott GmbH & Co. KG Triazole compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine d3 receptor

Also Published As

Publication number Publication date
ES2417488T3 (es) 2013-08-08
EP1817037A1 (en) 2007-08-15
AU2005311452A1 (en) 2006-06-08
ZA200705008B (en) 2008-09-25
EP1817037B1 (en) 2013-04-03
JP5049134B2 (ja) 2012-10-17
CN101384263A (zh) 2009-03-11
CA2588457A1 (en) 2006-06-08
WO2006058753A1 (en) 2006-06-08
TW200633710A (en) 2006-10-01
IL183542A0 (en) 2007-09-20
JP2008521859A (ja) 2008-06-26
US20120095015A1 (en) 2012-04-19
BRPI0518823A2 (pt) 2008-12-09
US20080171751A1 (en) 2008-07-17
US8101754B2 (en) 2012-01-24
MX2007006598A (es) 2007-09-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1513821B1 (en) Protein kinase inhibitors
JP5127448B2 (ja) ピリジン−２−オン化合物およびそれらのドーパミンｄ３受容体調節剤としての使用
KR101614572B1 (ko) 디아미노 헤테로환 카르복사미드 화합물
CN102271682B (zh) 用于治疗疼痛的p2x3受体拮抗剂
US20060235004A1 (en) Pyrimidin-2-one compounds and their use as dopamine d3 receptor ligands
SI9520080A (sl) Substituirane pirimidinske spojine in njihova uporaba
JP4904267B2 (ja) ドーパミンｄ３受容体の調節に応答する障害の治療に好適な４−ピペラジニル−ピリミジン化合物
US20120095015A1 (en) Triazole compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine d3 receptor
TW200538103A (en) New beta-agonists, methods for the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US6919342B2 (en) Triazole compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine D3 receptor
RU2478633C2 (ru) Производные 1,2,4-триазин-3,5-диона для лечения нарушений, реагирующих на модулирование рецептора допамина d3
EP1484330B1 (en) Triazole compouds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine D3 receptor
CN101421264A (zh) 适用于治疗对血清素5ht6受体调节有反应的病症的杂环化合物
JP5680416B2 (ja) ドーパミンｄ３受容体の調節に応答する障害の治療に好適なベンゼンスルホンアミド化合物
CN104968654B (zh) 取代的2-氨基吡啶类蛋白激酶抑制剂
CN102712587A (zh) 新型乙二胺铁调素拮抗剂

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application