KR20230007441A - 페로포르틴 억제제로서의 시클로알킬 피리미딘 - Google Patents

페로포르틴 억제제로서의 시클로알킬 피리미딘 Download PDF

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샤훌 닐라르
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Abstract

본원에 기재된 대상은 화학식 I 또는 I'의 페로포르틴 억제제 화합물 및 그의 제약 염, 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 헵시딘의 결여에 의해 유발되는 질환 또는 철 대사 장애, 특히 철 과부하 상태, 예컨대 지중해빈혈, 겸상 적혈구 질환 및 혈색소증, 및 또한 신장 손상의 예방 및/또는 치료를 위한 상기 화합물의 투여 방법에 관한 것이다.

Description

페로포르틴 억제제로서의 시클로알킬 피리미딘
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 4월 28일에 출원된 미국 가출원 번호 63/016,891, 및 2020년 12월 18일에 출원된 미국 가출원 번호 63/127,774를 우선권 주장하며, 이들 각각의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
분야
본원에 기재된 대상은 페로포르틴 억제제 화합물, 화합물의 제조 방법, 그의 제약 조성물, 및 헵시딘의 결여에 의해 유발되는 질환 또는 철 대사 장애, 특히 철 과부하 상태, 예컨대 지중해빈혈, 겸상 적혈구 질환 및 혈색소증, 및 또한 신장 손상의 예방 및/또는 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다.
거의 모든 유기체에서, 철은 필수 미량 원소이다. 인간에서, 철은 산소 수송, 산소 흡수, 세포 기능, 예컨대 미토콘드리아 전자 수송, 인지 기능 및 에너지 대사를 위한 중요한 성분이다. 철은 효소, 헤모글로빈 및 미오글로빈, 뿐만 아니라 페리틴 및 헤모시데린 형태의 데포에 존재한다. 헤모글로빈과 관련하여, 모든 철의 대략 절반은 적혈구의 헤모글로빈에 결합된 헴 철로서 존재한다. 인체는 평균적으로 대략 4 내지 5 g의 철을 함유한다. 인간 성인의 철 요구량은 1일 0.5 내지 1.5 mg인 반면, 유아 및 임신 중 여성은 1일 2 내지 5 mg의 철을 필요로 한다.
건강한 인간 성인의 경우, 약 1 mg의 정상적인 1일 철 손실이 일반적으로 음식물 섭취를 통해 대체된다. 철 균형은 주로 노화 적혈구의 헤모글로빈으로부터의 철 회수 및 재활용, 및 2가 및 3가 철 이온 형태의 식이 철의 십이지장 흡수에 의해 조절된다.
흡수는 철 요구량 및 철 데포의 크기에 따라 유기체에 의해 조절된다. 통상적으로, Fe(III) 화합물은 위에서 충분히 산성인 pH 값에서 용해되어, 흡수에 이용가능하게 된다. 철의 흡수는 점막 세포에 의해 상부 소장에서 수행된다. 3가 비-헴 철은 먼저 흡수를 위해 장 세포 막에서, 예를 들어 제2철 리덕타제 (막-결합 십이지장 시토크롬 b)에 의해 Fe(II)로 환원되고, 이는 이어서 수송 단백질 DMT1 (2가 금속 수송체 1)에 의해 장 세포 내로 수송될 수 있다. 대조적으로, 헴 철은 어떠한 변화도 없이 세포 막을 통해 장세포에 진입한다. 장세포에서, 철은 페리틴에 데포 철로서 저장되거나, 또는 수송 단백질 페로포르틴에 의해 혈액 내로 방출된다. 페로포르틴에 의해 혈액으로 수송된 2가 철은 옥시다제 (세룰로플라스민, 헤파에스틴)에 의해 3가 철로 전환된다. 이어서 3가 철은 트랜스페린에 의해 유기체 내 그의 목적지로 수송된다. ("Balancing acts: molecular control of mammalian iron metabolism," M.W. Hentze, Cell, 1:17, 2004, 285-297). 헵시딘은 철 흡수의 필수 조절 인자이기 때문에 이 과정에서 중추적 역할을 한다. 헵시딘-페로포르틴 시스템은 철 대사를 직접 조절한다.
철 흡수 및 저장은 헵시딘에 의해 조절된다. 헵시딘 항미생물 펩티드 (HAMP; LEAP-1로도 공지됨; 추가로 헵시딘으로 지칭됨)는 25개 아미노산 펩티드이다 (Krause et al., FEBS Lett. 480, 147-150, 2000). 헵시딘은 4개의 디술피드 가교를 형성하는 8개의 시스테인을 갖는 헤어핀 구조를 갖는다 (Jordan et al., J Biol Chem. 284, 24155-24167, 2009). N-말단이 철-조절 기능에서 중요한 것으로 보이는데, 이는 처음 5개 아미노산의 결실이 생물활성을 완전히 상실시키기 때문이다 (Nemeth et al., Blood, 107, 328-333, 2006). 헵시딘은 간에서 생산되고, 장 철 흡수를 제어하는 마스터 철 조절 호르몬으로서 기능하며, 또한 다른 기관에서의 철 저장을 조절한다 (Ganz, Hematol. Am. Soc. Hematol. Educ. Program, 29-35, 507 2006; Hunter et al., J. Biol. Chem. 277, 37597-37603, 2002; Park et al., J. Biol. Chem. 276, 7806-7810, 2001). 헵시딘은 철 수송 분자 페로포르틴에 결합하여 그의 분해를 유발함으로써 철-흡수를 제한한다 (Sebastiani et al., Front. Pharmacol. 7, 160, 2016).
헵시딘의 형성은 유기체의 철 수준과 직접적인 상관관계로 조절되며, 즉 유기체에 충분한 철 및 산소가 공급되는 경우, 더 많은 헵시딘이 형성되고; 철 및 산소 수준이 낮은 경우, 또는 적혈구생성이 증가된 경우, 헵시딘이 덜 형성된다. 소장 점막 세포 및 대식세포에서 헵시딘은 수송 단백질 페로포르틴과 결합하며, 이는 통상적으로 식세포작용적 재활용 철을 세포의 내부로부터 혈액으로 수송한다.
페로포르틴은 신체에서 철 흡수 및 분포를 조절하며, 따라서 혈액에서 철 수준을 제어하는 데 중요한 역할을 하는 철 수송체이다. 수송 단백질 페로포르틴은 간, 비장, 신장, 심장, 장 및 태반에서 형성되는 571개의 아미노산으로 이루어진 막횡단 단백질이다. 특히, 페로포르틴은 장 상피 세포의 기저측 막에 국재화된다. 따라서, 이러한 방식으로 결합된 페로포르틴은 철을 혈액 내로 내보내는 작용을 한다. 이 경우에, 페로포르틴이 철을 Fe2+로서 수송할 가능성이 가장 크다. 헵시딘이 페로포르틴에 결합하는 경우, 페로포르틴이 세포 내부로 수송되고, 여기서 그의 분해가 일어나, 세포로부터의 식세포작용적 재순환 철의 방출이 거의 완전히 차단된다. 페로포르틴이 예를 들어 헵시딘에 의해 불활성화되어 점막 세포에 저장된 철을 내보낼 수 없는 경우, 저장된 철은 대변을 통해 세포가 자연적으로 배출되면서 함께 손실된다. 따라서, 페로포르틴이 예를 들어 헵시딘에 의해 불활성화되거나 또는 억제되는 경우, 장에서의 철 흡수가 감소된다.
헵시딘의 감소는 활성 페로포르틴의 증가를 초래하고, 따라서 저장 철의 강화된 방출 및 예를 들어 식품으로부터의 강화된 철 흡수를 허용하여, 혈청 철 수준의 증가, 즉 철 과부하를 초래한다. 철 과부하는 많은 질환 및 바람직하지 않은 의학적 상태를 유발한다. 철 과부하는 신체로부터 철을 제거하여 치료할 수 있다. 이 치료는 정기적으로 계획된 정맥절개술 (혈액침강)을 포함한다. 일상적인 혈액 채취를 견딜 수 없는 환자의 경우, 사용할 수 있는 킬레이트화제가 있다. 킬레이트화 요법에 의한 철 과부하 치료의 단점은 장애의 발생을 예방하지 않고, 대신에 철 과부하가 이미 발생했을 때 신체로부터 킬레이트화된 철을 제거한다는 점이다.
따라서, 원하는 효능 및 치료 잠재력을 갖는 페로포르틴 억제제로서 작용하는 화합물이 필요하나, 이는 관련 기술분야에서 효과적으로 다루어지지 않았다. 이러한 문제뿐만 아니라 철 불균형에 기인하는 다른 문제가 본원에 기재된 대상에 의해 해결된다.
간단한 개요
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 대상은 화학식 I 또는 화학식 I'의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 대상은 화학식 I 또는 화학식 I'의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 대상은 대상체에게 유효량의 화학식 I 또는 화학식 I'의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 I 또는 화학식 I'의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 페로포르틴에 의해 매개되는 철 수송을 억제하는 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 대상은 화학식 I 또는 화학식 I'의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
다른 실시양태가 또한 기재된다.
상세한 설명
화학식 I 및 화학식 I'의 페로포르틴 억제제 화합물, 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 헵시딘의 결여에 의해 유발되는 질환 또는 철 대사 장애, 특히 철 과부하 상태, 예컨대 지중해빈혈, 겸상 적혈구 질환 및 혈색소증의 예방 및/또는 치료에서의 그의 용도가 본원에 기재된다. 페로포르틴은 방출된 철을 장을 통해 흡수하고, 그를 혈액 순환으로 전달하는 역할을 담당하는 철 수송 단백질이며, 여기서 궁극적으로 철은 적절한 조직 및 기관으로 전달된다. 페로포르틴의 불활성화 또는 억제는 철의 유출을 감소시키거나 방지하여, 장에서의 철의 흡수 및 궁극적으로 신체에서의 철의 양을 감소시킨다. 이들 화합물, 조성물 및 방법은 증가된 철 수준과 연관된 철 대사 장애의 예방 및 치료를 위한 효과적인 요법에 사용될 수 있다. 부작용을 거의 나타내지 않으며, 매우 낮은 독성 및 우수한 생체이용률 및 상용성을 갖는 화합물, 조성물 및 방법을 제공하는 것이 바람직하다.
철 과부하는 다양한 질환과 연관되어 있다 (Blanchette et al., Expert Rev. Hematol. 9, 169-186, 2016). 유전성 혈색소증은 유럽에서 가장 흔한 유전성 질환이며, 헵시딘의 결여 또는 헵시딘에 대한 불감성에 의해 유발된다 (Powell et al., The Lancet 388, 706-716, 2016). 혈색소증의 임상 징후는 간 경변증, 당뇨병 및 피부 색소침착이다 (Powell et al., The Lancet 388, 706-716, 2016). 이 질환은 정맥절개술에 의해 관리될 수 있지만, 이러한 접근법은 번거로울 수 있고, 질환의 원인을 치료하지 않는다.
철-부하 빈혈, 예컨대 베타-지중해빈혈은 또한 헵시딘 수준 감소와 연관된다 (Origa et al., Haematologica 92, 583-588, 2007). 헵시딘 모방체를 사용한 이 질환의 치료는 철 과부하를 해결할 수 있을 뿐만 아니라, 이 질환에서 발생하는 비효과적인 적혈구생성을 개선시키는 것으로 또한 나타났다 (Casu et al., Blood 128, 265-276, 2016). 이는 수혈에 덜 의존적일 수 있는 지중해빈혈 환자에 대해 주요 이익이 될 수 있으며, 이는 이들 환자의 철 과부하에 기여할 수 있다.
골수섬유증, 골수이형성 증후군 및 겸상 적혈구 질환은 또한 비효과적인 적혈구생성을 특징으로 하고 빈번한 수혈을 필요로 할 수 있는 질환이다 (Carreau et al., Blood Rev. 30, 349-356, 2016; Temraz et al., Crit. Rev. Oncol. Hematol. 91, 64-73, 2014; Walter et al., Acta Haematol. 122, 174-183, 2009). 헵시딘 수준 감소가 이들 환자 중 일부에서 설명되었다 (Cui et al., Leuk. Res. 38, 545-550, 2014; Santini et al., PLoS ONE 6, e23109, 2011). 헵시딘 모방체는 또한 이들 환자에서 유익할 수 있다.
진성 다혈구혈증은 증가된 적혈구생성을 특징으로 하는 질환이다. 동물 모델에서 고용량의 헵시딘 모방체가 적혈구생성을 감소시킴으로써 이 질환을 호전시킬 수 있는 것으로 나타났다 (Casu et al., Blood 128, 265-276, 2016).
철 흡수 및 그에 따른 혈청 철 수준의 감소는 심지어 철 부하가 정상인 질환, 예컨대 신장 질환 (Walker and Agarwal, Nephrol. 36, 62-70, 2016), 철-의존성 박테리아에 의한 감염 (Arezes et al., Cell Host Microbe 17, 47-57, 2015) 및 다균성 패혈증 (Zeng et al., Anesthesiology, 122, 374-386, 2015)에서 유익할 수 있다.
헵시딘 자체는 복잡한 제조를 필요로 하는 그의 복잡한 구조, 및 또한 그의 제한된 생체내 작용 지속기간 때문에 약물로서의 그의 사용이 제한적이다. 헵시딘 수준을 증가시키는 데 사용될 수 있는 헵시딘 모방체 및 화학적 화합물을 탐색하기 위한 계속적인 노력이 이루어져 왔다.
통상의 접근법은, 저렴하게 생산될 수 있고, 헵시딘-관련 질환 및 장애, 예컨대 본원에 기재된 것들을 치료하는 데 사용될 수 있는 소형 헵시딘-유래 또는 헵시딘-유사 펩티드에 관한 것이다. 이러한 소위 미니-헵시딘은 헵시딘 활성을 모방하는 합리적으로 설계된 소형 펩티드이고, 철 과부하, 및 또한 철 과부하 관련 질환 증상의 치료에 유용할 수 있다.
이러한 미니-헵시딘 펩티드는 예를 들어 WO 2010/065815 A2 및 WO 2013/086143 A1에 기재되어 있다. WO 2015/157283 A1 및 상응하는 US 9,315,545 B2는 헵시딘 모방체 펩티드 및 헵시딘-관련 장애, 예컨대 철 과부하, 베타-지중해빈혈, 혈색소증 등에서의 그의 용도를 기재하고 있으며, 베타-지중해빈혈, 저위험 골수이형성증 및 진성 다혈구혈증을 비롯한 다수의 혈액 질환에 대한 잠재적 전환 요법으로서 1상 임상 프로그램에서 평가 중에 있는 메르간서 바이오테크(Merganser Biotech)사의 개발 화합물 M012를 포함한다.
WO 2014/145561 A2 및 WO 2015/200916 A2는 추가의 소형 헵시딘 펩티드 유사체, 및 철 과부하 질환 및 철-부하 빈혈을 포함한 다양한 헵시딘-관련 질환, 및 추가의 관련 장애의 치료 또는 예방에서의 그의 용도를 기재한다. 추가로, WO 2015/042515 A1은 특히 신장 허혈 재관류 손상 또는 급성 신장 손상을 치료하도록 의도된 헵시딘 및 그의 펩티드 단편에 관한 것이다. 추가로, 미니-헵시딘 유사체는 예를 들어 문헌 [Preza et al., J. Clin. Invest., 121 (12), 4880-4888, 2011] 또는 CN 104 011 066 및 WO 2016/109363 A1에 기재되어 있다.
개선된 용해도, 안정성 및/또는 효능과 같은 추가의 유익한 특성을 또한 보유하는, 페로포르틴 억제제 뿐만 아니라 헵시딘-유사 활성을 갖는 화합물이 필요하다. 본원에 기재된 화학식 I의 페로포르틴 억제제 화합물의 이점은 본원에 개시된 합성 경로에 의한 충분한 수율로의 그의 제조이다.
본원에 개시된 대상은 이제 하기에 보다 충분히 기재될 것이다. 그러나, 상기 설명에 제시된 교시의 이익을 갖는 본원에 개시된 대상이 속하는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게, 본원에 제시된 본원에 개시된 대상의 많은 변형 및 다른 실시양태가 떠오를 것이다. 따라서, 본원에 개시된 대상은 개시된 구체적 실시양태로 제한되지 않으며, 변형 및 다른 실시양태가 첨부된 청구범위의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다는 것이 이해되어야 한다. 다시 말해서, 본원에 기재된 대상은 모든 대안, 변형 및 등가물을 포괄한다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 모든 간행물, 특허 출원, 특허, 및 본원에서 언급된 다른 참고문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 삽입된 문헌, 특허 및 유사한 자료 중의 하나 이상이 본 출원과 상이하거나 모순되는 경우에는 (이에는 정의된 용어, 용어 활용, 기재된 기술 등이 포함되지만 그에 제한되지 않는다), 본 출원이 우선한다.
I. 정의
본 명세서에 사용된 하기 단어, 어구 및 기호는 이들이 사용되는 문맥에서 달리 나타낸 정도를 제외하고는 통상 하기에 나타낸 의미를 갖는다.
두 글자 또는 기호 사이에 있지 않은 대시 ("-")는 치환기의 부착 지점을 나타내는 데 사용된다. 예를 들어, -C(O)NH2는 탄소 원자를 통해 부착된다. 화학적 기의 앞 또는 뒤의 대시는 편의적이며; 화학적 기는 그의 통상의 의미를 잃지 않으면서 하나 이상의 대시와 함께 또는 대시 없이 상술될 수 있다. 구조에서 선의 말단을 통과하거나 그를 가로질러 그어진 파상선 또는 파선은 기의 지정된 부착 지점을 나타낸다. 화학적으로 또는 구조적으로 요구되지 않는 한, 화학적 기가 기록되거나 명명된 순서에 의해 방향성 또는 입체화학이 나타내어지거나 암시되지 않는다.
접두어 "Cu-Cv"는 후속되는 기가 u 내지 v개의 탄소 원자를 갖는다는 것을 나타낸다. 예를 들어, "C1-C6 알킬"은 알킬 기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다는 것을 나타낸다.
본원에서 "약" 값 또는 파라미터에 대한 언급은 값 또는 파라미터 그 자체에 대한 실시양태를 포함 (및 기재)한다. 특정 실시양태에서, 용어 "약"은 지시된 양 ± 50%를 포함한다. 특정의 다른 실시양태에서, 용어 "약"은 지시된 양 ± 20%를 포함한다. 특정의 다른 실시양태에서, 용어 "약"은 지시된 양 ± 10%를 포함한다. 다른 실시양태에서, 용어 "약"은 지시된 양 ± 5%를 포함한다. 특정 다른 실시양태에서, 용어 "약"은 지시된 양 ± 1%를 포함한다. 특정의 다른 실시양태에서, 용어 "약"은 지시된 양 ± 0.5%를 포함하고, 특정의 다른 실시양태에서는, 0.1%를 포함한다. 이러한 변형은 개시된 방법을 수행하거나 또는 개시된 조성물을 사용하는 데 적절하다. 또한, 용어 "약 x"는 "x"의 기재를 포함한다. 또한, 단수 형태는 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "화합물"에 대한 언급은 복수의 이러한 화합물을 포함하고, "검정"에 대한 언급은 하나 이상의 검정 및 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 그의 등가물에 대한 언급을 포함한다.
"알킬"은 비분지형 또는 분지형 포화 탄화수소 쇄를 지칭한다. 본원에 사용된 알킬은 1 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C1-C20 알킬), 1 내지 12개의 탄소 원자 (즉, C1-C12 알킬), 1 내지 8개의 탄소 원자 (즉, C1-C8 알킬), 1 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C1-C6 알킬), 1 내지 4개의 탄소 원자 (즉, C1-C4 알킬), 또는 1 내지 3개의 탄소 원자 (즉, C1-C3 알킬)를 갖는다. 알킬 기의 예는, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 2-헥실, 3-헥실 및 3-메틸펜틸을 포함한다. 구체적 수의 탄소를 갖는 알킬 잔기가 화학 명칭에 의해 명명되거나 분자식에 의해 확인되는 경우에, 그 수의 탄소를 갖는 모든 위치 이성질체가 포괄될 수 있고; 따라서, 예를 들어 "부틸"은 n-부틸 (즉, -(CH2)3CH3), sec-부틸 (즉, -CH(CH3)CH2CH3), 이소부틸 (즉, -CH2CH(CH3)2) 및 tert-부틸 (즉, -C(CH3)3)을 포함하고; "프로필"은 n-프로필 (즉, -(CH2)2CH3) 및 이소프로필 (즉, -CH(CH3)2)을 포함한다.
특정의 흔히 사용되는 대안적 화학 명칭이 사용될 수 있다. 예를 들어, 2가 기 예컨대 2가 "알킬" 기, 2가 "아릴" 기 등은 또한 각각 "알킬렌" 기 또는 "알킬레닐" 기, "아릴렌" 기 또는 "아릴레닐" 기로 지칭될 수 있다. 또한, 달리 명확하게 나타내지 않는 한, 기의 조합이 본원에서 하나의 모이어티로서, 예를 들어 아릴알킬 또는 아르알킬로 지칭되는 경우에, 마지막에 언급된 기는 모이어티가 분자의 나머지에 부착되는 원자를 함유한다.
"알케닐"은 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고 2 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C2-C20 알케닐), 2 내지 8개의 탄소 원자 (즉, C2-C8 알케닐), 2 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C2-C6 알케닐) 또는 2 내지 4개의 탄소 원자 (즉, C2-C4 알케닐)를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 알케닐 기의 예는, 예를 들어 에테닐, 프로페닐, 부타디에닐 (1,2-부타디에닐 및 1,3-부타디에닐 포함)을 포함한다.
"알키닐"은 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고 2 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C2-C20 알키닐), 2 내지 8개의 탄소 원자 (즉, C2-C8 알키닐), 2 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C2-C6 알키닐) 또는 2 내지 4개의 탄소 원자 (즉, C2-C4 알키닐)를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 용어 "알키닐"은 1개의 삼중 결합 및 1개의 이중 결합을 갖는 이들 기를 또한 포함한다.
그 자체로서의 또는 또 다른 치환기의 일부로서의 용어 "알킬렌"은 알칸으로부터 유도된 2가 라디칼, 예컨대 메틸렌 -CH2-, 에틸렌 -CH2CH2- 등을 의미한다. 예로서, "히드록시-메틸렌"은 HO-CH2-* (여기서 *는 분자에 대한 부착 지점임)를 지칭한다.
"알콕시"는 기 "알킬-O-" (예를 들어, C1-C3 알콕시 또는 C1-C6 알콕시)를 지칭한다. 알콕시 기의 예는, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시 및 1,2-디메틸부톡시를 포함한다.
"알콕시-알킬"은 기 "-알킬-알콕시"를 지칭한다. 용어 "C1-C3 알콕시-C1-C3 알킬"은 임의의 탄소 상의 1개의 수소가 1 내지 3개의 탄소를 갖는 알콕시 기에 의해 대체된, 특히 알킬 쇄의 1개의 탄소 상의 1개의 수소가 1 내지 3개의 탄소를 갖는 알콕시 기에 의해 대체된 1 내지 3개의 탄소 알킬 쇄를 지칭한다. 용어 "C1-C6 알콕시-C1-C3 알킬"은 임의의 탄소 상의 1개의 수소가 1 내지 6개의 탄소를 갖는 알콕시 기에 의해 대체된, 특히 알킬 쇄의 1개의 탄소 상의 1개의 수소가 1 내지 6개의 탄소를 갖는 알콕시 기에 의해 대체된 1 내지 3개의 탄소 알킬 쇄를 지칭한다. 알콕시-알킬의 비제한적 예는 -CH2OCH3, -CH2OC(CH3)3, 및 -C(CH3)2CH2OCH3이다.
"알킬티오"는 기 "알킬-S-"를 지칭한다. "알킬티오알킬"은 기 -알킬-S-알킬, 예컨대 -C1-C3-알킬-S-C1-C3 알킬을 지칭한다. 알킬티오알킬의 비제한적 예는 -CH2CH2SCH3이다. "알킬술피닐"은 기 "알킬-S(O)-"를 지칭한다. "알킬술포닐"은 기 "알킬-S(O)2-"를 지칭한다. "알킬술포닐알킬"은 -알킬-S(O)2-알킬을 지칭한다.
"아실"은 기 -C(O)Ry를 지칭하며, 여기서 Ry는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 아실의 예는, 예를 들어 포르밀, 아세틸, 시클로헥실카르보닐, 시클로헥실메틸-카르보닐 및 벤조일을 포함한다.
"아미도"는 기 -C(O)NRyRz를 지칭하는 "C-아미도" 기 및 기 -NRyC(O)Rz를 지칭하는 "N-아미도" 기 둘 다를 지칭하며, 여기서 Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있거나, 또는 Ry 및 Rz는 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 형성하고; 이들 각각은 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"아미노"는 기 -NRyRz를 지칭하며, 여기서 Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"아미디노"는 -C(NRy)(NRz 2)를 지칭하며, 여기서 Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"아릴"은 단일 고리 (예를 들어, 모노시클릭) 또는 다중 고리 (예를 들어, 비시클릭 또는 트리시클릭)를 갖는 방향족 카르보시클릭 기, 예컨대 융합된 시스템을 지칭한다. 본원에 사용된 아릴은 6 내지 20개의 고리 탄소 원자 (즉, C6-C20 아릴), 6 내지 12개의 탄소 고리 원자 (즉, C6-C12 아릴), 또는 6 내지 10개의 탄소 고리 원자 (즉, C6-C10 아릴)를 갖는다. 아릴 기의 예는, 예를 들어 페닐, 나프틸, 플루오레닐 및 안트릴을 포함한다. 그러나, 아릴은 어떠한 방식으로도 하기 정의된 헤테로아릴을 포괄하지 않거나 또는 그와 중첩되지 않는다. 1개 이상의 아릴 기가 헤테로아릴과 융합된 경우에, 생성된 고리계는 부착 지점에 관계없이 헤테로아릴이다. 1개 이상의 아릴 기가 헤테로시클릴과 융합된 경우에, 생성된 고리계는 부착 지점에 관계없이 헤테로시클릴이다.
"아릴알킬" 또는 "아르알킬"은 기 "아릴-알킬-", 예컨대 (C6-C10 아릴)-C1-C3 알킬을 지칭한다. 본원에 사용된 "(C6-C10 아릴)-C1-C3 알킬"은 임의의 탄소 상의 수소 원자 중 1개가 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴 기에 의해 대체된, 특히 알킬 쇄의 1개의 탄소 상의 1개의 수소가 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴 기에 의해 대체된 1 내지 3개의 탄소 알킬 쇄를 지칭한다. 아릴알킬의 비제한적 예는 벤질이다.
"카르바모일"은 기 -O-C(O)NRyRz를 지칭하는 "O-카르바모일" 기 및 기 -NRyC(O)ORz를 지칭하는 "N-카르바모일" 기 둘 다를 지칭하며, 여기서 Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"카르복실 에스테르" 또는 "에스테르"는 -OC(O)Rx 및 -C(O)ORx 둘 다를 지칭하며, 여기서 Rx는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"시클로알킬"은 융합된, 가교된 및 스피로 고리계를 포함한, 단일 고리 또는 다중 고리를 갖는 포화 또는 부분 불포화 시클릭 알킬 기를 지칭한다. 용어 "시클로알킬"은 시클로알케닐 기 (즉, 적어도 1개의 이중 결합을 갖는 시클릭 기) 및 적어도 1개의 sp3 탄소 원자를 갖는 카르보시클릭 융합된 고리계 (즉, 적어도 1개의 비-방향족 고리)를 포함한다. 본원에 사용된 시클로알킬은 3 내지 20개의 고리 탄소 원자 (즉, C3-C20 시클로알킬), 3 내지 12개의 고리 탄소 원자 (즉, C3-C12 시클로알킬), 3 내지 10개의 고리 탄소 원자 (즉, C3-C10 시클로알킬), 3 내지 8개의 고리 탄소 원자 (즉, C3-C8 시클로알킬), 3 내지 7개의 고리 탄소 원자 (즉, C3-C7 시클로알킬), 또는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자 (즉, C3-C6 시클로알킬)를 갖는다. 모노시클릭 기는, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함한다. 폴리시클릭 기는, 예를 들어 가교된 및/또는 융합된 고리, 예컨대 비시클로[2.2.1]헵타닐, 비시클로[2.2.2]옥타닐, 비시클로[1.1.1]펜탄-1-일, 아다만틸, 노르보르닐, 데칼리닐, 7,7-디메틸-비시클로[2.2.1]헵타닐 등을 포함한다. 추가로, 용어 시클로알킬은, 분자의 나머지에 대한 부착과 관계없이 아릴 고리에 융합될 수 있는 비-방향족 알킬 고리를 포함하는 임의의 고리 또는 고리계를 포괄하는 것으로 의도된다. 추가로, 시클로알킬은 또한 동일한 탄소 원자 상에 2개의 치환 위치가 존재하는 경우에 "스피로시클로알킬", 예를 들어 스피로[2.5]옥타닐, 스피로[4.5]데카닐 또는 스피로[5.5]운데카닐을 포함한다.
"시클로알킬알킬"은 기 "시클로알킬-알킬-", 예컨대 (C3-C6 시클로알킬)-C1-C3 알킬을 지칭한다. 본원에 사용된 "(C3-C6 시클로알킬)-C1-C3 알킬"은 임의의 탄소 상의 수소 원자 중 1개가 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 기에 의해 대체된, 특히 쇄의 1개의 탄소 상의 1개의 수소가 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 기에 의해 대체된 1 내지 3개의 탄소 알킬 쇄를 지칭한다.
"시클로알킬-알콕시"는 기 "-알콕시-시클로알킬" (예를 들어, C3-C7 시클로알킬-C1-C6 알콕시- 또는 C3-C7 시클로알킬-C1-C3 알콕시-), 예컨대 -OCH2-시클로프로필을 지칭한다. 본원에 사용된 "C3-C7 시클로알킬-C1-C6 알콕시"는 임의의 탄소 상의 수소 원자 중 1개가 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 기에 의해 대체된, 특히 쇄의 1개의 탄소 상의 1개의 수소가 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 기에 의해 대체된, 1 내지 6개의 탄소 알킬 쇄를 갖는 알콕시 기를 지칭한다. 본원에 사용된 "C3-C7 시클로알킬-C1-C3 알콕시"는 임의의 탄소 상의 수소 원자 중 1개가 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 기에 의해 대체된, 특히 쇄의 1개의 탄소 상의 1개의 수소가 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 기에 의해 대체된, 1 내지 3개의 탄소 알킬 쇄를 갖는 알콕시 기를 지칭한다.
"구아니디노"는 -NRyC (=NRz)(NRyRz)를 지칭하며, 여기서 각각의 Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"히드라지노"는 -NHNH2를 지칭한다.
"이미노"는 기 -C(NRy)Rz를 지칭하며, 여기서 Ry 및 Rz는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"이미도"는 기 -C(O)NRyC(O)Rz를 지칭하며, 여기서 Ry 및 Rz는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"할로겐" 또는 "할로"는 주기율표의 VIIA 족을 차지하는 원자, 예컨대 플루오로 (플루오린), 클로로 (염소), 브로모 (브로민) 또는 아이오도 (아이오딘)를 지칭한다.
"할로알킬"은 1개 이상 (예를 들어, 1 내지 6개, 또는 1 내지 3개)의 수소 원자가 할로겐에 의해 대체된, 상기 정의된 바와 같은 비분지형 또는 분지형 알킬 기를 지칭한다. 예를 들어, 할로-C1-C3 알킬은 적어도 1개의 수소 원자가 할로겐에 의해 대체된 1 내지 3개의 탄소의 알킬 기를 지칭한다. 잔기가 1개 초과의 할로겐으로 치환된 경우에, 이는 부착된 할로겐 모이어티의 수에 상응하는 접두어를 사용하여 지칭될 수 있다. 디할로알킬 및 트리할로알킬은, 동일한 할로겐일 수 있지만 반드시 그러한 것은 아닌 2개 ("디") 또는 3개 ("트리")의 할로 기로 치환된 알킬을 지칭한다. 할로알킬의 예는, 예를 들어 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,2-디플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필, 1,2-디브로모에틸 등을 포함한다.
"할로알콕시"는 1개 이상 (예를 들어, 1 내지 6개, 또는 1 내지 3개)의 수소 원자가 할로겐에 의해 대체된 상기 정의된 바와 같은 알콕시 기를 지칭한다. 할로알콕시의 비제한적 예는 -OCH2CF3, -OCF2H 및 -OCF3이다.
"히드록시알킬"은 1개 이상 (예를 들어, 1 내지 6개, 또는 1 내지 3개)의 수소 원자가 히드록시 기에 의해 대체된 상기 정의된 바와 같은 알킬 기 (예를 들어, 히드록시-C1-C3-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬)를 지칭한다. 용어 "히드록시-C1-C3 알킬"은 임의의 탄소 상의 1개 이상의 수소가 히드록시 기에 의해 대체된, 특히 쇄의 1개의 탄소 상의 1개의 수소가 히드록시 기에 의해 대체된 1 내지 3개의 탄소 알킬 쇄를 지칭한다. 용어 "히드록시-C1-C6 알킬"은 임의의 탄소 상의 1개 이상의 수소가 히드록시 기에 의해 대체된, 특히 쇄의 1개의 탄소 상의 1개의 수소가 히드록시 기에 의해 대체된 1 내지 6개의 탄소 알킬 쇄를 지칭한다. 히드록시알킬의 비제한적 예는 -CH2OH, -CH2CH2OH, 및 -C(CH3)2CH2OH를 포함한다.
"히드록시알콕시"는 기 "-알콕시-히드록시" (예를 들어, 히드록시-C1-C3 알콕시, 히드록시-C1-C6 알콕시)를 지칭한다. 용어 "히드록시-C1-C3 알콕시"는 임의의 탄소 상의 1개 이상의 수소가 히드록시 기에 의해 대체된, 특히 쇄의 1개의 탄소 상의 1개의 수소가 히드록시 기에 의해 대체된, 1 내지 3개의 탄소 알킬 쇄를 함유하는 알콕시 기를 지칭한다. 용어 "히드록시-C1-C6 알콕시"는 임의의 탄소 상의 1개 이상의 수소가 히드록시 기에 의해 대체된, 특히 쇄의 1개의 탄소 상의 1개의 수소가 히드록시 기에 의해 대체된, 1 내지 6개의 탄소 알킬 쇄를 함유하는 알콕시 기를 지칭한다. 히드록시알콕시의 비제한적 예는 -OCH2CH2OH 및 -OCH2C(CH3)2OH를 포함한다.
"헤테로알킬"은 탄소 원자 중 1개 이상 (및 임의의 회합된 수소 원자)이 각각 독립적으로 동일하거나 상이한 헤테로원자 기로 대체된 알킬 기를 지칭하며, 단 분자의 나머지에 대한 부착 지점은 탄소 원자를 통한다. 특정 실시양태에서, 헤테로알킬은 1 내지 3개의 탄소 원자 (예를 들어, C1-C3 헤테로알킬) 또는 1 내지 6개의 탄소 원자 (예를 들어, C1-C6 헤테로알킬), 및 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 헤테로원자 또는 헤테로원자 기를 가질 수 있다. 용어 "헤테로알킬"은 탄소 및 헤테로원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 포화 쇄를 포함한다. 예로서, "헤테로알킬"에서 알킬 기의 1, 2 또는 3개의 탄소 원자는 독립적으로 동일하거나 상이한 헤테로원자 기로 대체될 수 있다. 헤테로원자 기는 -NRy-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 등을 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 여기서 Ry는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 헤테로알킬 기의 예는, 예를 들어 에테르 (예를 들어, -CH2OCH3, -CH(CH3)OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH2OCH3 등), 티오에테르 (예를 들어, -CH2SCH3, -CH(CH3)SCH3, -CH2CH2SCH3, -CH2CH2SCH2CH2SCH3 등), 술폰 (예를 들어, -CH2S(O)2CH3, -CH(CH3)S(O)2CH3, -CH2CH2S(O)2CH3, -CH2CH2S(O)2CH2CH2OCH3 등) 및 아민 (예를 들어, -CH2NRyCH3, -CH(CH3)NRyCH3, -CH2CH2NRyCH3, -CH2CH2NRyCH2CH2NRyCH3 등, 여기서 Ry는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있음)을 포함한다. 특정 실시양태에서, 헤테로알킬은 1 내지 20개의 탄소 원자, 1 내지 15개의 탄소 원자, 1 내지 12개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자, 1 내지 8개의 탄소 원자 또는 1 내지 4개의 탄소 원자; 및 1 내지 3개의 헤테로원자, 1 내지 2개의 헤테로원자 또는 1개의 헤테로원자를 가질 수 있다.
"헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 갖는, 단일 고리, 다중 고리 또는 다중 융합된 고리를 갖는 방향족 기를 지칭한다. 본원에 사용된 헤테로아릴은 1 내지 20개의 고리 탄소 원자 (즉, C1-C20 헤테로아릴), 3 내지 12개의 고리 탄소 원자 (즉, C3-C12 헤테로아릴), 또는 3 내지 8개의 탄소 고리 원자 (즉, C3-C8 헤테로아릴), 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 고리 헤테로원자, 1 내지 4개의 고리 헤테로원자, 1 내지 3개의 고리 헤테로원자, 1 내지 2개의 고리 헤테로원자, 또는 1개의 고리 헤테로원자를 포함한다. 특정 예에서, 헤테로아릴은 9-10원 고리계 (즉, 9-10원 헤테로아릴), 5-10원 고리계 (즉, 5-10원 헤테로아릴), 5-7원 고리계 (즉, 5-7원 헤테로아릴), 5-6원 고리계 (즉, 5-6원 헤테로아릴), 또는 4-6원 고리계 (즉, 4-6원 헤테로아릴)를 포함하고, 각각은 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 고리 헤테로원자, 1 내지 3개의 고리 헤테로원자, 1 내지 2개의 고리 헤테로원자, 또는 1개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 헤테로아릴 기의 예는, 예를 들어 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조나프토푸라닐, 벤족사졸릴, 벤조티에닐 (벤조티오페닐), 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리딜, 카르바졸릴, 신놀리닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 이소퀴놀릴, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 1-옥시도피리디닐, 1-옥시도피리미디닐, 1-옥시도피라지닐, 1-옥시도피리다지닐, 페나지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 퀴누클리디닐, 이소퀴놀리닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 및 트리아지닐을 포함한다. 융합된-헤테로아릴 고리의 예는 벤조[d]티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조[b]티오페닐, 인다졸릴, 벤조[d]이미다졸릴, 피라졸로[1,5-a]피리디닐 및 이미다조[1,5-a]피리디닐을 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 여기서 헤테로아릴은 융합된 시스템의 어느 하나의 고리를 통해 결합될 수 있다. 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하는 단일 또는 다중 융합된 고리를 갖는 임의의 방향족 고리 또는 고리계는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 (즉, 융합된 고리 중 어느 하나를 통한 부착)에 관계없이 헤테로아릴로 간주된다. 헤테로아릴은 상기 정의된 바와 같은 아릴을 포함하거나 중복되지 않는다.
"헤테로아릴알킬"은 기 "헤테로아릴-알킬-", 예컨대 (5- 내지 10-원 모노시클릭 헤테로아릴)-C1-C3 알킬을 지칭한다. 본원에 사용된 "(5- 내지 10-원 모노시클릭 헤테로아릴)-C1-C3 알킬"은 임의의 탄소 상의 1개 이상의 수소가 5- 내지 10-원을 갖는 모노시클릭 헤테로아릴 기에 의해 대체된, 특히 쇄의 1개의 탄소 상의 1개의 수소가 (5- 내지 10-원 모노시클릭 헤테로아릴 기에 의해 대체된 1 내지 3개의 탄소 알킬 쇄를 지칭한다.
"헤테로시클릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 갖는, 포화 또는 부분 불포화 시클릭 알킬 기를 지칭한다. 용어 "헤테로시클릴"은 헤테로시클로알케닐 기 (즉, 적어도 1개의 이중 결합을 갖는 헤테로시클릴 기), 가교된 -헤테로시클릴 기, 융합된 -헤테로시클릴 기 및 스피로-헤테로시클릴 기를 포함한다. 헤테로시클릴은 단일 고리 또는 다중 고리일 수 있으며, 여기서 다중 고리는 융합되거나, 가교되거나 또는 스피로일 수 있다. 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하는 임의의 비-방향족 고리는 부착에 관계없이 (즉, 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 결합될 수 있음) 헤테로시클릴로 간주된다. 추가로, 용어 헤테로시클릴은 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하는 임의의 비-방향족 고리를 포함하는 고리 또는 고리계를 포괄하는 것으로 의도되며, 상기 고리는 분자의 나머지에 대한 부착과 관계없이 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 융합될 수 있다. 용어 헤테로시클릴은 또한 분자의 나머지에 대한 부착에 관계없이 헤테로아릴 고리에 융합된 시클로알킬 고리를 포함하는 고리계를 포괄하는 것으로 의도된다. 추가로, 용어 헤테로시클릴은 분자의 나머지에 대한 부착에 관계없이, 헤테로시클릴 고리에 융합된 시클로알킬 고리를 포함하는 고리계를 포괄하는 것으로 의도된다. 본원에 사용된 헤테로시클릴은 2 내지 20개의 고리 탄소 원자 (즉, C2-C20 헤테로시클릴), 2 내지 12개의 고리 탄소 원자 (즉, C2-C12 헤테로시클릴), 2 내지 10개의 고리 탄소 원자 (즉, C2-C10 헤테로시클릴), 2 내지 8개의 고리 탄소 원자 (즉, C2-C8 헤테로시클릴), 3 내지 12개의 고리 탄소 원자 (즉, C3-C12 헤테로시클릴), 3 내지 8개의 고리 탄소 원자 (즉, C3-C8 헤테로시클릴) 또는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자 (즉, C3-C6 헤테로시클릴)를 갖고; 질소, 황 또는 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 고리 헤테로원자, 1 내지 4개의 고리 헤테로원자, 1 내지 3개의 고리 헤테로원자, 1 내지 2개의 고리 헤테로원자 또는 1개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 헤테로시클릴 고리가 4- 내지 6-고리 원자를 함유하는 경우에, 이는 또한 본원에서 4- 내지 6-원 헤테로시클릴로 지칭된다. 또한 각각 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릴, 및 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는 5- 내지 10-원 헤테로시클릴이 본원에 개시된다. 헤테로시클릴 기의 예는, 예를 들어 아제티디닐, 아제피닐, 벤조디옥솔릴, 벤조[b][1,4]디옥세피닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조피라닐, 벤조디옥시닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라노닐, 디옥솔라닐, 디히드로피라닐, 히드로피라닐, 티에닐 [1,3]디티아닐, 데카히드로이소퀴놀릴, 푸라노닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 이소인돌리닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 옥시라닐, 옥세타닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 트리티아닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 티오페닐 (즉, 티에닐), 테트라히드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐을 포함한다. 특정 실시양태에서, 용어 "헤테로시클릴"은 동일한 탄소 원자 상에 2개의 치환 위치가 존재하는 경우에 "스피로헤테로시클릴"을 포함할 수 있다. 스피로-헤테로시클릴 고리의 예는, 예를 들어 비시클릭 및 트리시클릭 고리계, 예컨대 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노나닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥타닐 및 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵타닐을 포함한다. 융합된 -헤테로시클릴 고리의 예는 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리디닐, 인돌리닐 및 이소인돌리닐을 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 여기서 헤테로시클릴은 융합된 계의 어느 하나의 고리를 통해 결합될 수 있다.
"헤테로시클릴알킬"은 기 "헤테로시클릴-알킬-"을 지칭한다.
"옥심"은 기 -CRy(=NOH)를 지칭하며, 여기서 Ry는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"옥소"는 기 (=O)를 지칭한다.
"술포닐"은 기 -S(O)2Ry를 지칭하며, 여기서 Ry는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 술포닐의 예는 메틸술포닐, 에틸술포닐, 페닐술포닐 및 톨루엔술포닐이다.
"술피닐"은 기 -S(O)Ry를 지칭하며, 여기서 Ry는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 술피닐의 예는 메틸술피닐, 에틸술피닐, 페닐술피닐 및 톨루엔술피닐이다.
"술폰아미도"는 기 -SO2NRyRz 및 -NRySO2Rz를 지칭하며, 여기서 Ry 및 Rz는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
용어 "임의적인" 또는 "임의로"는 후속적으로 기재된 사건 또는 상황이 발생할 수 있거나 발생하지 않을 수 있고, 상기 기재는 상기 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 발생하지 않는 경우를 포함한다는 것을 의미한다. 또한, 용어 "임의로 치환된"은 지정된 원자 또는 기 상의 임의의 1개 이상 (예를 들어, 1 내지 5개, 1 내지 4개, 또는 1 내지 3개)의 수소 원자가 수소 이외의 모이어티에 의해 대체될 수 있거나 또는 대체되지 않을 수 있음을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "치환된"은 적어도 1개 (예를 들어, 1 내지 5개, 1 내지 4개, 또는 1 내지 3개)의 수소 원자가 비-수소 원자, 예컨대 비제한적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 아실, 아미도, 아미노, 아미디노, 아릴, 아르알킬, 아지도, 카르바모일, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시아노, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 구아니디노, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, -NHNH2, =NNH2, 이미노, 이미도, 히드록시, 옥소, 옥심, 니트로, 술포닐, 술피닐, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 티오시아네이트, -S(O)OH, -S(O)2OH, 술폰아미도, 티올, 티옥소, N-옥시드 또는 -Si(Ry)3 (여기서 각각의 Ry는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴임)에 대한 결합에 의해 대체된 임의의 상기 기 (즉, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로알킬)를 의미한다.
특정 실시양태에서, "치환된"은 1개 이상 (예를 들어, 1 내지 5개, 1 내지 4개, 또는 1 내지 3개)의 수소 원자가 독립적으로 중수소, 할로, 시아노, 니트로, 아지도, 옥소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -NRgRh, -NRgC(=O)Rh, -NRgC(=O)NRgRh, -NRgC(=O)ORh, -NRgS(=O)1-2Rh, -C(=O)Rg, -C(=O)ORg, -OC(=O)ORg, -OC(=O)Rg, -C(=O)NRgRh, -OC(=O)NRgRh, -ORg, -SRg, -S(=O)Rg, -S(=O)2Rg, -OS(=O)1-2Rg, -S(=O)1-2ORg, -NRgS(=O)1-2NRgRh, =NSO2Rg, =NORg, -S(=O)1-2NRgRh, -SF5, -SCF3 또는 -OCF3으로 대체된 임의의 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 기를 포함한다. 특정 실시양태에서, "치환된"은 또한 1개 이상 (예를 들어, 1 내지 5개, 1 내지 4개, 또는 1 내지 3개)의 수소 원자가 -C(=O)Rg, -C(=O)ORg, -C(=O)NRgRh, -CH2SO2Rg, 또는 -CH2SO2NRgRh로 대체된 임의의 상기 기를 의미한다. 상기에서, Rg 및 Rh는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 티오알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 할로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및/또는 헤테로아릴알킬이다. 특정 실시양태에서, "치환된"은 또한 1개 이상 (예를 들어, 1 내지 5개, 1 내지 4개, 또는 1 내지 3개)의 수소 원자가 아미노, 시아노, 히드록실, 이미노, 니트로, 옥소, 티옥소, 할로, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 티오알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 할로알킬, 헤테로시클릴, N-헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및/또는 헤테로아릴알킬에 대한 결합에 의해 대체되거나, 또는 Rg 및 Rh 및 Ri 중 2개가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 옥소, 할로 또는 알킬 (옥소, 할로, 아미노, 히드록실 또는 알콕시로 임의로 치환됨)로 임의로 치환된 헤테로시클릴 고리를 형성하는 것인 임의의 상기 기를 의미한다.
추가의 치환기가 무한대로 추가된 치환기를 정의함으로써 도달되는 중합체 또는 유사한 무한 구조 (예를 들어, 치환된 아릴기 (이는 치환된 헤테로알킬기 등에 의해 추가로 치환됨)로 자체가 치환된 알킬을 갖는 치환된 아릴)는 본원에 포함되도록 의도되지 않는다. 달리 나타내지 않는 한, 본원에 기재된 화합물에서의 최대 연속 치환 수는 3이다. 예를 들어, 치환된 아릴 기의 2개의 다른 치환된 아릴 기로의 연속 치환은 ((치환된 아릴)치환된 아릴) 치환된 아릴로 제한된다. 유사하게, 상기 정의는 허용되지 않는 치환 패턴 (예를 들어, 5개의 플루오린으로 치환된 메틸 또는 2개의 인접한 산소 고리 원자를 갖는 헤테로아릴 기)을 포함하는 것으로 의도되지 않는다. 이러한 허용될 수 없는 치환 패턴은 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 화학적 기를 변형시키기 위해 사용되는 경우에, 용어 "치환된"은 본원에 정의된 다른 화학적 기를 기재할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 사용된 어구 "하나 이상"은 1 내지 5를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 본원에 사용된 어구 "하나 이상"은 1 내지 4를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 본원에 사용된 어구 "하나 이상"은 1 내지 3을 지칭한다.
본원에 주어진 임의의 화합물 또는 구조는 화합물의 비표지된 형태 뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태 (동위원소체)를 나타내는 것으로 의도된다. 이러한 형태의 화합물은 또한 "동위원소 농축 유사체"로 지칭되고 이를 포함할 수 있다. 동위원소 표지된 화합물은 1개 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 것을 제외하고는 본원에 도시된 구조를 갖는다. 개시된 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린, 염소 및 아이오딘의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I 및 125I를 포함한다. 본 개시내용의 각종 동위원소 표지된 화합물에는, 예를 들어 방사성 동위원소, 예컨대 3H, 13C 및 14C가 혼입된다. 상기 동위원소 표지된 화합물은 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 비롯한 환자의 대사 실험, 반응 동력학 실험, 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT)에서 또는 방사성 치료에서 유용할 수 있다.
용어 "동위원소 농축 유사체"는 1개 이상의 수소, 예컨대 탄소 원자 상의 수소가 중수소에 의해 대체된 본원에 기재된 화합물의 "중수소화 유사체"를 포함한다. 이러한 화합물은 대사에 대한 증가된 내성을 나타내고, 따라서 포유동물, 특히 인간에게 투여되는 경우에 임의의 화합물의 반감기를 증가시키는 데 유용하다. 예를 들어, 문헌 [Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism," Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984)]을 참조한다. 이러한 화합물은 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해, 예를 들어 1개 이상의 수소가 중수소에 의해 대체된 바 있는 것인 출발 물질을 사용함으로써 합성된다.
본 개시내용의 중수소 표지된 또는 치환된 치료 화합물은 분포, 대사 및 배출 (ADME)과 관련하여 개선된 DMPK (약물 대사 및 약동학) 특성을 가질 수 있다. 보다 무거운 동위원소 예컨대 중수소로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기, 감소된 투여량 요건 및/또는 치료 지수의 개선으로부터 발생하는 특정의 치료 이점을 제공할 수 있다. 18F, 3H, 11C 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 또는 다른 영상화 연구에 유용할 수 있다. 본 개시내용의 동위원소 표지된 화합물 및 그의 전구약물은 일반적으로, 비-동위원소 표지된 시약을 용이하게 이용가능한 동위원소 표지된 시약으로 대체하여 하기 기재되는 반응식 또는 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다. 이와 관련하여 중수소는 본원에 기재된 화합물에서 치환기로 간주되는 것으로 이해된다.
이러한 보다 무거운 동위원소, 구체적으로 중수소의 농도는 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본 개시내용의 화합물에서, 특정한 동위원소로서 구체적으로 지정되지 않은 임의의 원자는 상기 원자의 임의의 안정한 동위원소를 나타내는 것으로 의도된다. 달리 언급되지 않는 한, 위치가 "H" 또는 "수소"로서 구체적으로 지정된 경우, 상기 위치는 수소를 그의 천연 존재비 동위원소 조성으로 갖는 것으로 이해된다. 따라서, 본 개시내용의 화합물에서 중수소 (D)로서 구체적으로 지정된 임의의 원자는 중수소를 나타내는 것으로 의도된다. 추가로, 일부 실시양태에서, 상응하는 중수소화 유사체가 제공된다.
다수의 경우에, 본 개시내용의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 그와 유사한 기의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
본원에 기재된 화합물의 제약상 허용되는 염, 동위원소 농축 유사체, 중수소화 유사체, 이성질체 (예컨대 입체이성질체), 이성질체의 혼합물 (예컨대 입체이성질체의 혼합물), 전구약물 및 대사물이 또한 제공된다.
"제약상 허용되는" 또는 "생리학상 허용되는"은 수의학적 또는 인간 제약 용도에 적합한 제약 조성물을 제조하기에 유용한 화합물, 염, 조성물, 투여 형태 및 다른 물질을 지칭한다.
용어 주어진 화합물의 "제약상 허용되는 염"은 주어진 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하면서 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 지칭한다. "제약상 허용되는 염" 또는 "생리학상 허용되는 염"은, 예를 들어 무기 산과의 염 및 유기 산과의 염을 포함한다. 추가로, 본원에 기재된 화합물이 산 부가염으로서 수득되는 경우에, 유리 염기는 산 염의 용액을 염기성화함으로써 수득될 수 있다. 반대로, 생성물이 유리 염기인 경우, 부가염, 특히 제약상 허용되는 부가염은 염기 화합물로부터 산 부가염을 제조하기 위한 통상적인 절차에 따라, 유리 염기를 적합한 유기 용매 중에 용해시키고, 용액을 산으로 처리함으로써 생산될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 비독성 제약상 허용되는 부가염을 제조하는 데 사용될 수 있는 다양한 합성 방법론을 인지할 것이다. 제약상 허용되는 산 부가염은 무기 및 유기 산으로부터 제조될 수 있다. 무기 산으로부터 유도된 염은, 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 유기 산으로부터 유도된 염은, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글루콘산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔-술폰산, 살리실산 등을 포함한다. 마찬가지로, 제약상 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기로부터 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은, 단지 예로서, 나트륨, 칼륨, 리튬, 알루미늄, 암모늄, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다. 유기 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급 및 3급 아민, 예컨대 알킬 아민 (즉, NH2(알킬)), 디알킬 아민 (즉, HN(알킬)2), 트리알킬 아민 (즉, N(알킬)3), 치환된 알킬 아민 (즉, NH2(치환된 알킬)), 디(치환된 알킬) 아민 (즉, HN(치환된 알킬)2), 트리(치환된 알킬) 아민 (즉, N(치환된 알킬)3), 알케닐 아민 (즉, NH2(알케닐)), 디알케닐 아민 (즉, HN(알케닐)2), 트리알케닐 아민 (즉, N(알케닐)3), 치환된 알케닐 아민 (즉, NH2(치환된 알케닐)), 디(치환된 알케닐) 아민 (즉, HN(치환된 알케닐)2), 트리(치환된 알케닐) 아민 (즉, N(치환된 알케닐)3, 모노-, 디- 또는 트리-시클로알킬 아민 (즉, NH2(시클로알킬), HN(시클로알킬)2, N(시클로알킬)3), 모노-, 디- 또는 트리-아릴아민 (즉, NH2(아릴), HN(아릴)2, N(아릴)3) 또는 혼합 아민 등의 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 적합한 아민의 구체적 예는 단지 예로서 이소프로필아민, 트리메틸 아민, 디에틸 아민, 트리(이소-프로필) 아민, 트리(n-프로필) 아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, N-에틸피페리딘 등을 포함한다.
용어 "수화물"은 본원에 기재된 화합물 및 물의 조합에 의해 형성된 복합체를 지칭한다.
"용매화물"은 1개 이상의 용매 분자 및 본 개시내용의 화합물의 회합체 또는 복합체를 지칭한다. 용매화물을 형성하는 용매의 예는 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, 디메틸술폭시드, 에틸아세테이트, 아세트산 및 에탄올아민을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
화합물 중 일부는 호변이성질체로서 존재한다. 호변이성질체는 서로 평형 상태로 존재한다. 예를 들어, 아미드 함유 화합물은 이미드산 호변이성질체와 평형으로 존재할 수 있다. 어느 호변이성질체가 나타나는지에 관계없이 및 호변이성질체 사이의 평형의 성질에 관계없이, 화합물은 아미드 및 이미드산 호변이성질체 둘 다를 포함하는 것으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해된다. 따라서, 아미드 함유 화합물은 그의 이미드산 호변이성질체를 포함하는 것으로 이해된다. 마찬가지로, 이미드산 함유 화합물은 그의 아미드 호변이성질체를 포함하는 것으로 이해된다.
본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 비대칭 중심을 포함하고, 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학의 관점에서 아미노산에 대해 (R)- 또는 (S)-로서, 또는 (D)- 또는 (L)-로서 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본 발명은 이러한 가능한 모든 이성질체, 뿐만 아니라 그의 라세미 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 광학 활성 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)- 이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나, 또는 통상적인 기술, 예를 들어 크로마토그래피 및 분별 결정화를 사용하여 분리될 수 있다. 개별 거울상이성질체의 제조/단리를 위한 통상적인 기술은 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성, 또는 예를 들어 키랄 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 사용한 라세미체 (또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분리를 포함한다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀계 이중 결합 또는 다른 기하학적 비대칭 중심을 함유하는 경우에, 달리 명시되지 않는 한, 화합물은 E 및 Z 기하 이성질체 둘 다를 포함하도록 의도된다.
"입체이성질체"는 동일한 결합에 의해 결합된 동일한 원자로 이루어져 있으나 상호교환될 수 없는 상이한 3차원 구조를 갖는 화합물을 지칭한다. 본 발명은 다양한 입체이성질체 및 그의 혼합물을 고려하고, 분자가 서로 중첩될 수 없는 거울상인 2종의 입체이성질체를 지칭하는 "거울상이성질체"를 포함한다.
"부분입체이성질체"는 2개 이상의 비대칭 원자를 가지고 있지만, 서로 거울상이 아닌 입체이성질체이다.
본원에 도시된 바와 같은 화합물들의 상대적 중심은 "두꺼운 결합" 스타일 (볼드체 또는 평행선)을 사용하여 도식적으로 나타내고, 절대 입체화학은 쐐기형 결합 (볼드체 또는 평행선)을 사용하여 도시한다.
"전구약물"은 이러한 전구약물이 포유동물 대상체에게 투여되는 경우에 생체내에서 본원에 기재된 구조에 따른 활성 모 약물을 방출하는 임의의 화합물을 의미한다. 본원에 기재된 화합물의 전구약물은, 변형물이 생체내에서 절단되어 모 화합물을 방출할 수 있는 방식으로 본원에 기재된 화합물에 존재하는 관능기를 변형시킴으로써 제조한다. 전구약물은 통상의 조작으로 또는 생체내에서 변형물이 모 화합물로 절단되도록 하는 방식으로, 화합물에 존재하는 관능기를 변형시킴으로써 제조할 수 있다. 전구약물은 본원에 기재된 화합물 내의 히드록시, 아미노, 카르복실 또는 술프히드릴 기가 각각 유리 히드록시, 아미노, 또는 술프히드릴 기를 재생성하도록 생체내에서 절단될 수 있는 임의의 기에 결합되어 있는, 본원에 기재된 화합물을 포함한다. 전구약물의 예는 본원에 기재된 화합물 내의 히드록시 관능기의 에스테르 (예를 들어, 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체), 아미드, 구아니딘, 카르바메이트 (예를 들어, N,N-디메틸아미노카르보닐) 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 전구약물의 제조, 선택 및 사용은 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series; "Design of Prodrugs," ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985; and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 기재되어 있으며, 이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본원에 사용된 용어 "대사물"은 본원에 개시된 화합물이 대사되는 경우에 형성되는 결과적인 생성물을 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "대사되는"은 특정한 물질, 예컨대 본원에 개시된 화합물이 유기체에 의해 변화되는 과정 (가수분해 반응 및 효소에 의해 촉매되는 반응을 포함하나 이에 제한되지는 않음) 전체를 지칭한다. 예를 들어, 알데히드 모이어티 (-C(O)H)는 생체내에서 -CH2OH 모이어티로 환원될 수 있다.
본원에서 용어 "억제제", "억제하다" 또는 "억제"의 사용은 달리 명시되지 않는 한 페로포르틴에 대한 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 활성을 지칭한다. 본원에서 "억제하다"는 화합물의 부재 하의 페로포르틴의 활성과 비교하여 페로포르틴의 활성을 감소시키는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 용어 "억제하다"는 페로포르틴 활성의 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 적어도 약 95%의 감소를 의미한다. 다른 실시양태에서, 억제는 페로포르틴 활성의 약 5% 내지 약 25%, 약 25% 내지 약 50%, 약 50% 내지 약 75%, 또는 약 75% 내지 100%의 감소를 의미한다. 일부 실시양태에서, 억제는 페로포르틴 활성의 약 95% 내지 100%의 감소, 예를 들어 활성의 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%의 감소를 의미한다. 이러한 감소는 시험관내 검정을 포함한, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인식될 수 있는 다양한 기술을 사용하여 측정될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "페로포르틴 억제제" 등은, 예를 들어 페로포르틴의 내재화를 유도함으로써 페로포르틴의 생물학적 활성 중 하나 이상을 감소, 억제 또는 달리 감소시키는 화합물을 지칭한다. 활성은, 예를 들어 적절한 대조군과 비교하여 페로포르틴 활성의 적어도 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 95% 또는 100%의 감소를 포함한 통계적으로 유의한 양만큼 감소할 수 있다.
"치료" 또는 "치료하는"은 유익한 또는 목적하는, 임상 결과를 포함한 결과를 수득하기 위한 접근법이다. 유익한 또는 목적하는 임상 결과는 하기 중 하나 이상을 포함할 수 있다: a) 질환 또는 상태를 억제하는 것 (예를 들어, 질환 또는 상태로부터 유발된 1종 이상의 증상을 감소시키는 것, 및/또는 질환 또는 상태의 정도를 감소시키는 것); b) 질환 또는 상태와 연관된 1종 이상의 임상 증상의 발생을 둔화 또는 정지시키는 것 (예를 들어, 질환 또는 상태를 안정화시키는 것, 질환 또는 상태의 악화 또는 진행을 방지 또는 지연시키는 것, 및/또는 질환 또는 상태의 확산 (예를 들어, 전이)을 방지 또는 지연시키는 것); 및/또는 c) 질환을 완화시키는 것, 즉, 임상 증상의 퇴행을 유발하는 것 (예를 들어, 질환 상태를 호전시키는 것, 질환 또는 상태의 부분 또는 전체 완화를 제공하는 것, 또 다른 의약의 효과를 증진시키는 것, 질환의 진행을 지연시키는 것, 삶의 질을 증가시키는 것, 및/또는 생존을 연장시키는 것).
"예방" 또는 "예방하는"은 질환 또는 상태의 임상 증상이 발생하지 않도록 하는 질환 또는 상태의 임의의 치료를 의미한다. 화합물은 일부 실시양태에서, 질환 또는 상태의 위험이 있거나 또는 가족력이 있는 대상체 (인간 포함)에게 투여될 수 있다.
"대상체"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이었거나 대상일 동물, 예컨대 포유동물 (인간 포함)을 지칭한다. 본원에 기재된 방법은 인간 요법 및/또는 수의학적 적용에 유용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 포유동물이다. 할 실시양태에서, 대상은 인간이다.
본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 전구약물, 또는 중수소화 유사체의 "치료 유효량" 또는 "유효량"이라는 용어는 대상체에게 투여되는 경우에 치료를 실시하여 치료 이익, 예컨대 증상의 호전 또는 질환 진행의 둔화를 제공하기에 충분한 양을 의미한다. 예를 들어, 치료 유효량은 겸상 적혈구 질환의 증상을 감소시키기에 충분한 양일 수 있다. 치료 유효량은 대상체, 및 치료될 질환 또는 상태, 대상체의 체중 및 연령, 질환 또는 상태의 중증도, 및 투여 방식에 따라 달라질 수 있으며, 이는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
임의의 가변기 또는 치환기가 임의의 구조 또는 화학식에서 1회 초과로 발생하는 경우에, 각 경우에서의 그의 정의는 모든 다른 경우에서의 그의 정의와 독립적이다. 치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 화학적으로 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다. 본원에 기재된 화합물 상의 치환기 및 치환 패턴은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 선택되어 화학적으로 안정하고 관련 기술분야에 공지된 기술 뿐만 아니라 본원에 제시된 방법에 의해 용이하게 합성될 수 있는 화합물을 제공할 수 있는 것으로 이해된다.
추가의 정의는 또한 적절하게 하기에 제공될 수 있다.
II. 화합물
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 대상은 화학식 I'의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure pct00001
여기서,
Z는 N 또는 CH이고;
고리 B는
Figure pct00002
이고, 여기서
Figure pct00003
은 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내고;
R6은 각 경우에, 할로겐, 히드록시, C1-C3 알콕시, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시-C1-C3 알킬, 히드록시-C1-C10 알콕시, 히드록시-C1-C10-알킬, 시아노, -NRGRH, 할로-C1-C3 알콕시, -O-(C1-C6 알킬)-Rbb, -O-Rbb, -(C1-C6 알킬)-NRGIRHI, -S-C1-C3 알킬, -S-C1-C3 알킬-NRG1RH1, 할로-C1-C3 알킬, -O-Rcc-O-Rdd, 5- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로아릴 및 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서
히드록시-C1-C10 알콕시 또는 -O-(C1-C6 알킬)-Rbb에서의 알킬 모이어티는 시아노, 히드록시, 히드록시-C1-C3-알킬, 할로겐 또는 C1-C3 알콕시로 임의로 치환되고;
Rbb는 4- 내지 7-원 모노시클릭 또는 가교된 헤테로시클릴, C3-C7 시클로알킬, 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴, -SO2-C1-C3 알킬, -S-C1-C3 알킬, -C(O)NRG1RH1 또는 -NRGRH이고;
Rcc는 C1-C3 알킬이고;
Rdd는 C1-C3 알킬 또는 6-원 헤테로아릴이고;
여기서, R6, Rbb 또는 Rdd의 상기 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 히드록시, 할로겐, 할로-C1-C3 알킬, 옥소, C1-C3 알콕시 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
RG1 및 RH1은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
RG 및 RH는 각각 독립적으로 수소, -C(O)RGa, 또는 임의로 중수소화된 C1-C3 알킬이고; 여기서
RGa는 C1-C3 알킬 또는 수소이거나;
또는,
2개의 R6 기는 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 고리 B와 융합된 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴, 고리 B와 융합된 C4-C7 시클로알킬, 고리 B와 융합된 페닐, 또는 고리 B와 융합된 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴을 형성하고; 여기서
고리 B와 융합된 상기 헤테로시클릴, 페닐, 시클로알킬 또는 헤테로아릴은 C1-C3 알콕시, 히드록시, 히드록시-C1-C3-알킬, C1-C3 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
Y1, Y2, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 CH, N, NH, O, S, SH, S-R6, N-R6 및 C-R6으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 단 Y1, Y2, Y3 및 Y4 중 1 또는 2개는 N, N-R6, NH, O, SH 또는 S-R6일 수 있고;
f는 0 또는 1이고;
p는 1 또는 2이고;
Rx는 각 경우에, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C3 알콕시, 히드록시, 옥소 또는 시아노이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
R3은 수소, 임의로 중수소화된 C1-C3 알킬, 히드록시-C1-C3 알킬, 할로-C1-C3 알킬, 시클로프로필 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되거나:
i. (5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 헤테로아릴)-C1-C3 알킬, 또는 (6- 또는 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴)-C1-C3 알킬; 여기서,
상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 C6-C10 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 아릴, C3-C7 시클로알킬, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, -(C1-C3 알킬)-T, 및 5- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
T는 C6-C10 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 아릴, C3-C7 시클로알킬, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 및 5- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 T 또는 R4의 상기 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 치환기는 C1-C3 알킬, 할로겐 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 각각 개별적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
p가 1인 경우, (5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 헤테로아릴)-C1-C3 알킬 내의 C1-C3 알킬은 선형임;
및,
ii.
Figure pct00004
여기서,
R4a 및 R4g는 각각 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, 히드록시-C1-C6 알킬, 할로-C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시-C1-C6 알킬, -C1-C6 알킬-NRJ1RJ2, C3-C7 시클로알킬, 4- 내지 10-원 모노시클릭, 융합된 비시클릭, 가교된 비시클릭 또는 스피로 헤테로시클릴, C6-C10 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 아릴, 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 헤테로아릴, (C6-C10 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 아릴)-C1-C3 알킬, 및 (5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 헤테로아릴)-C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RJ1 및 RJ2는 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
여기서 R4a 또는 R4g의 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-알킬 또는 헤테로아릴-알킬은 할로겐, C1-C6 알킬, 할로-C1-C3 알킬, 히드록시, C1-C3 알콕시, 할로-C1-C3 알콕시, 옥소, C3-C7 시클로알킬, 및 5- 내지 10-원 모노시클릭, 융합된 비시클릭 또는 스피로 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R4b는 수소 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는
R4a 및 R4b는 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 할로겐, C1-C6 알킬, 할로-C1-C3 알킬, 히드록시 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 5- 내지 10-원 모노시클릭, 융합된 비시클릭 또는 가교된 비시클릭 헤테로시클릴을 형성하거나; 또는
R4b 및 R4c는 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 히드록시, 할로겐 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 5- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴을 형성하거나; 또는
R4c 및 R4d는 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알콕시, 히드록시, C1-C3 알킬-티오-C1-C3 알킬, 히드록시-C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시-C1-C3 알킬, C3-C7 시클로알킬 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R4c 및 R4d는 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, C3-C7 시클로알킬을 형성함;
또는, p가 1인 경우,
R3 및 R4는 각각이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 하기를 형성할 수 있거나:
i. 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 7-원 융합된 비시클릭 헤테로시클릴, 7-원 가교된 비시클릭 헤테로시클릴 또는 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴;
여기서 상기 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴이 1개의 헤테로원자를 함유하는 경우에, 상기 헤테로시클릴은 옥소, 할로겐, 히드록시, C1-C3 알콕시, 시아노 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
상기 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴이 2개의 헤테로원자를 함유하는 경우에, 상기 헤테로원자는 각각 독립적으로 N 또는 O이고, 상기 헤테로시클릴은 C1-C3 알킬, 시아노, 옥소, 할로겐, 할로-C1-C3 알킬, 및 C6-C10 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 아릴은 C1-C3 알콕시, 히드록시, 할로겐 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 개별적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨;
ii. 1개의 헤테로원자를 함유하는 4- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴;
여기서 상기 4-원 모노시클릭 헤테로시클릴은 할로겐, C1-C3 알콕시, 옥소 및 -(CH2)sC(=O)NRkRl로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서,
s는 0, 1, 2 또는 3이고;
Rk는 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
Rl은 수소, 히드록시, C1-C3 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 C6-C10 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 상기 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴은 C1-C3 알콕시, 옥소, 할로겐, 시아노 및 -NRqRw로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서
Rq는 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
Rw는 C6-C10 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 아릴 또는 C3-C7 시클로알킬이고, 여기서 상기 아릴 또는 시클로알킬은 할로겐, C1-C3 알킬, 히드록시 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨;
또는,
iii. 8-, 9-, 10- 또는 11-원 융합된 비시클릭 헤테로시클릴, 또는 12-원 비시클릭 가교 및 융합된 헤테로시클릴, 여기서 상기 8-, 9-, 또는 11-원 헤테로시클릴은 1개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 10- 또는 12-원 헤테로시클릴은 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고; 여기서 상기 10-, 11-, 또는 12-원 헤테로시클릴은 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨;
또는, p가 2인 경우,
R3 및 R4는 각각이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 하기를 형성할 수 있고:
i. 할로겐, 히드록시-(C1-C6 알킬), 히드록시, 옥소 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된, 1개의 헤테로원자를 함유하는 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴; 또는
ii. 할로겐, 옥소, 시아노, C1-C3 알킬, 히드록시, -NRGRH 및 -(CH2)sC(=O)NRkRl로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4- 또는 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴, 또는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 7-, 8-, 9-, 10- 또는 11-원 가교된 비시클릭, 융합된 비시클릭 또는 스피로 헤테로시클릴;
단, 화학식 (I)의 구조가
Figure pct00005
인 경우,
*는
Figure pct00006
이고, **는
Figure pct00007
이거나; 또는
*는
Figure pct00008
이고, **는
Figure pct00009
이고;
여기서 화학식 (I)의 화합물은 하기는 아니다:
N-((1,4-디옥산-2-일)메틸)-2-(피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민;
4-(피페리딘-1-일)-2-(피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린;
4-(아제판-1-일)-2-(6-프로필피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린;
1-프로필-4-(2-(피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)-1,4-디아제판-2-온; 또는
2-(2-(피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)-1,2-옥사제판; 또는 그의 염.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 대상은 화학식 I'의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure pct00010
여기서,
Z는 N 또는 CH이고;
고리 B는
Figure pct00011
이고, 여기서
Figure pct00012
은 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내고;
R6은 각 경우에, 할로겐, 히드록시, C1-C3 알콕시, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시-C1-C3 알킬, 히드록시-C1-C6 알콕시, 히드록시-C1-C3-알킬, 시아노, -NRGRH, 할로-C1-C3 알콕시, -O-(CH2)u-Rbb, 할로-C1-C3 알킬, -O-Rcc-O-Rdd, 5- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로아릴 및 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서
u는 0 내지 6의 정수이고;
Rbb는 4- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴, C3-C7 시클로알킬 또는 -NRGRH이고;
Rcc 및 Rdd는 각각 독립적으로 C1-C3 알킬이고;
여기서, 상기 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 히드록시, C1-C3 알콕시 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
RG 및 RH는 각각 독립적으로 수소, -C(O)RGa 또는 C1-C3 알킬이고; 여기서
RGa는 C1-C3 알킬 또는 수소이거나;
또는,
2개의 R6 기는 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 고리 B와 융합된 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴, 고리 B와 융합된 C4-C7 시클로알킬, 고리 B와 융합된 페닐, 또는 고리 B와 융합된 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴을 형성하고; 여기서
고리 B와 융합된 상기 헤테로시클릴, 페닐, 시클로알킬 또는 헤테로아릴은 C1-C3 알콕시, 히드록시, 히드록시-C1-C3-알킬, C1-C3 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
Y1, Y2, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 CH, N, NH, O, S, SH, S-R6, N-R6 및 C-R6으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 단 Y1, Y2, Y3 및 Y4 중 1 또는 2개는 N, N-R6, NH, O, SH 또는 S-R6일 수 있고;
f는 0 또는 1이고;
p는 1 또는 2이고;
Rx는 각 경우에, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C3 알콕시, 히드록시 또는 시아노이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
R3은 수소, C1-C3 알킬, 히드록시-C1-C3 알킬, 시클로프로필 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되거나:
i. 분지형 또는 선형인 (5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 헤테로아릴)-C1-C3 알킬, 또는 분지형 또는 선형인 (6- 또는 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴)-C1-C3 알킬이고; 여기서
상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은, C6-C10 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 아릴, C3-C7 시클로알킬, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 및 5- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 C1-C3 알킬, 할로겐 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 각각 개별적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
p가 1인 경우, (5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 헤테로아릴)-C1-C3 알킬 내의 C1-C3 알킬은 선형임;
및,
ii.
Figure pct00013
여기서,
R4a 및 R4g는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 히드록시-C1-C6 알킬, C1-C3 알콕시-C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 5- 내지 10-원 모노시클릭, 융합된 비시클릭, 가교된 비시클릭 또는 스피로 헤테로시클릴, C6-C10 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 아릴, 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 헤테로아릴, (C6-C10 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 아릴)-C1-C3 알킬, 및 (5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 헤테로아릴)-C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 R4a 또는 R4g의 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-알킬 또는 헤테로아릴-알킬은 할로겐, C1-C6 알킬, 할로-C1-C3 알킬, 히드록시, C1-C3 알콕시, 할로-C1-C3 알콕시, 옥소, C3-C7 시클로알킬, 및 5- 내지 10-원 모노시클릭, 융합된 비시클릭 또는 스피로 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R4b는 수소 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는
R4a 및 R4b는 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 할로겐, C1-C6 알킬, 할로-C1-C3 알킬, 히드록시 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 5- 내지 10-원 모노시클릭, 융합된 비시클릭 또는 가교된 비시클릭 헤테로시클릴을 형성하거나; 또는
R4b 및 R4c는 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 히드록시, 할로겐 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 5- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴을 형성하거나; 또는
R4c 및 R4d는 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알콕시, 히드록시, C1-C3 알킬-티오-C1-C3 알킬, 히드록시-C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시-C1-C3 알킬, C3-C7 시클로알킬 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R4c 및 R4d는 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, C3-C7 시클로알킬을 형성함;
또는, p가 1인 경우,
R3 및 R4는 각각이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 하기를 형성할 수 있거나:
i. 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 7-원 융합된 비시클릭 헤테로시클릴, 7-원 가교된 비시클릭 헤테로시클릴 또는 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴;
여기서 상기 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴이 1개의 헤테로원자를 함유하는 경우에, 상기 헤테로시클릴은 옥소, 할로겐, 히드록시, C1-C3 알콕시, 시아노 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
상기 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴이 2개의 헤테로원자를 함유하는 경우에, 상기 헤테로원자는 각각 독립적으로 N 또는 O이고, 상기 헤테로시클릴은 C1-C3 알킬, 시아노, 옥소, 할로겐, 할로-C1-C3 알킬, 및 C6-C10 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 아릴은 C1-C3 알콕시, 히드록시, 할로겐 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 개별적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨;
ii. 1개의 헤테로원자를 함유하는 4- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴;
여기서 상기 4-원 모노시클릭 헤테로시클릴은 할로겐, C1-C3 알콕시, 옥소 및 -(CH2)sC(=O)NRkRl로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서,
s는 0, 1, 2 또는 3이고;
Rk는 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
Rl은 수소, 히드록시, C1-C3 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 C6-C10 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 상기 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴은 C1-C3 알콕시, 옥소, 할로겐, 시아노 및 -NRqRw로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서
Rq는 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
Rw는 C6-C10 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 아릴 또는 C3-C7 시클로알킬이고, 여기서 상기 아릴 또는 시클로알킬은 할로겐, C1-C3 알킬, 히드록시 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨;
또는,
iii. 8-, 9-, 10- 또는 11-원 융합된 비시클릭 헤테로시클릴, 또는 12-원 비시클릭 가교 및 융합된 헤테로시클릴, 여기서 상기 8-, 9-, 또는 11-원 헤테로시클릴은 1개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 10- 또는 12-원 헤테로시클릴은 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고; 여기서 상기 10-, 11-, 또는 12-원 헤테로시클릴은 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨;
또는, p가 2인 경우,
R3 및 R4는 각각이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 하기를 형성할 수 있고:
i. 할로겐, 히드록시-(C1-C6 알킬), 히드록시, 옥소 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된, 1개의 헤테로원자를 함유하는 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴; 또는
ii. 할로겐, 옥소, 시아노, C1-C3 알킬, 히드록시, -NRGRH 및 -(CH2)sC(=O)NRkRl로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4- 또는 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴, 또는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 7-, 8-, 9-, 10- 또는 11-원 가교된 비시클릭, 융합된 비시클릭 또는 스피로 헤테로시클릴;
단, 화학식 (I)의 구조가
Figure pct00014
인 경우,
*는
Figure pct00015
이고, **는
Figure pct00016
이거나; 또는
*는
Figure pct00017
이고, **는
Figure pct00018
이고;
여기서 화학식 (I)의 화합물은 하기는 아니다:
N-((1,4-디옥산-2-일)메틸)-2-(피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민;
4-(피페리딘-1-일)-2-(피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린;
4-(아제판-1-일)-2-(6-프로필피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린;
1-프로필-4-(2-(피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)-1,4-디아제판-2-온; 또는
2-(2-(피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)-1,2-옥사제판; 또는 그의 염.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 대상은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure pct00019
여기서,
Z는 N 또는 CH이고;
R6은 각 경우에, 할로겐, 히드록시, C1-C3 알콕시, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시-C1-C3 알킬, 히드록시-C1-C6 알콕시, 히드록시-C1-C3-알킬, 시아노, C3-C7 시클로알킬-C1-C3 알콕시, NRGRH, 할로-C1-C3 알콕시 및 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 RG 및 RH는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이거나;
또는, 여기서 2개의 R6 기는 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 5- 또는 6-원 헤테로시클릴, C3-C7 시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 형성하고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
Y1, Y2, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 CH, N, NH, O, S 및 C (R6이 그에 부착된 경우)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단 Y1, Y2, Y3 및 Y4 중 1 또는 2개는 N, NH, O 또는 S일 수 있고;
f는 0 또는 1이고;
p는 1 또는 2이고;
Rx는 각 경우에, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C3 알콕시, 히드록시 또는 시아노이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
R3은 수소, C1-C3 알킬, 히드록시-C1-C3-알킬, 시클로프로필 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되거나:
i. 분지형 또는 선형인 (5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 비시클릭 융합된 헤테로아릴)-C1-C3 알킬, 또는 분지형 또는 선형인 (6- 또는 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴)-C1-C3 알킬;
여기서,
p가 1인 경우, (5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 비시클릭 융합된 헤테로아릴)-C1-C3 알킬 내의 C1-C3 알킬은 선형임;
및,
ii.
Figure pct00020
여기서,
R4a 및 R4g는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 히드록시-C1-C6 알킬, C1-C3 알콕시-C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 5- 내지 10-원 모노시클릭, 비시클릭 융합된, 또는 스피로 헤테로시클릴, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 비시클릭 융합된 헤테로아릴, (C6-C10 아릴)-C1-C3 알킬, 및 (5- 내지 10-원 모노시클릭 헤테로아릴)-C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 R4a 또는 R4g의 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴-알킬은 할로겐, C1-C6 알킬, 할로알킬, 히드록시, C1-C3 알콕시, 옥소, C3-C7 시클로알킬, 및 5- 내지 10-원 모노시클릭, 비시클릭 융합된, 또는 스피로 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R4b는 수소 또는 C1-C6 알킬이거나;
또는, R4a 및 R4b는 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 5- 내지 7-원 헤테로시클릴을 형성하거나;
또는, R4b 및 R4c는 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 히드록시, 할로 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 5- 내지 7-원 헤테로시클릴을 형성하고;
R4c 및 R4d는 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알콕시, 히드록시, C1-C3 알킬-티오-C1-C3 알킬, 히드록시-C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시-C1-C3 알킬, C3-C7 시클로알킬 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는, R4c 및 R4d는 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, C3-C7 시클로알킬을 형성함;
또는, p가 1인 경우,
R3 및 R4는 각각이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 하기를 형성할 수 있거나:
i. 7-원 비시클릭 융합된 헤테로시클릴, 7-원 가교된 헤테로시클릴, 또는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴;
여기서 상기 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴이 1개의 헤테로원자를 함유하는 경우에, 상기 헤테로시클릴은 옥소, 할로겐, 히드록시, C1-C3 알콕시, 시아노 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
상기 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴이 2개의 헤테로원자를 함유하는 경우에, 상기 헤테로원자는 각각 독립적으로 N 또는 O이고, 상기 헤테로시클릴은, C1-C3 알킬, 시아노, 옥소, 할로겐, 할로알킬 및 C6-C10 아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 상기 아릴은 C1-C3 알콕시, 히드록시, 할로겐 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 개별적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨;
ii. 1개의 헤테로원자를 함유하는 4- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴;
여기서 상기 4-원 모노시클릭 헤테로시클릴은 할로겐, C1-C3 알콕시, 옥소 및 -(CH2)sC(=O)NRkRl로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 s는 0, 1, 2 또는 3이고;
Rk는 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
Rl은 수소, 히드록시, C1-C3 알킬, C3-C7 시클로알킬 및 C6-C10 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 상기 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴은 C1-C3 알콕시, 옥소, 할로겐, 시아노 및 NRqRw로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 Rq는 수소 또는 C1-C3 알킬이고, Rw는 C6-C10 아릴 또는 C3-C7 시클로알킬이고, 여기서 상기 아릴 또는 시클로알킬은 할로겐, C1-C3 알킬, 히드록시 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨;
iii. 8-, 9-, 10- 또는 11-원 비시클릭 융합된 헤테로시클릴, 또는 12-원 비시클릭 가교된, 융합된 헤테로시클릴, 여기서 상기 8-, 9-, 또는 11-원 헤테로시클릴은 1개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 10- 또는 12-원 헤테로시클릴은 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고; 여기서 상기 10-, 11-, 또는 12-원 헤테로시클릴은 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨;
또는, p가 2인 경우,
R3 및 R4는 각각이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 하기를 형성할 수 있고:
i. 할로겐, 히드록시-(C1-C6 알킬), 히드록시, 옥소 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기를 임의로 갖는, 1개의 헤테로원자를 함유하는 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴; 또는
ii. 할로겐, 옥소, 시아노, C1-C3 알킬, 히드록시, NRGRH 및 -(CH2)sC(=O)NRkRl로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4- 또는 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴, 또는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 7-, 8-, 9, 10- 또는 11-원 비시클릭 가교된, 융합된 또는 스피로 헤테로시클릴;
단, 화학식 (I)의 구조가
Figure pct00021
인 경우,
*는
Figure pct00022
이고, **는
Figure pct00023
이거나; 또는 *는
Figure pct00024
이고, **는
Figure pct00025
이고;
여기서 화학식 (I)의 화합물은 하기는 아니다:
N-((1,4-디옥산-2-일)메틸)-2-(피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민;
4-(피페리딘-1-일)-2-(피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린;
4-(아제판-1-일)-2-(6-프로필피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린;
1-프로필-4-(2-(피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)-1,4-디아제판-2-온; 또는
2-(2-(피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)-1,2-옥사제판; 또는
그의 염.
화학식 I' 또는 I의 유용한 화합물은 p가 1인 화합물을 포함한다.
화학식 I' 또는 I의 유용한 화합물은 Z가 N인 화합물을 포함한다.
정수 n은 화학식 I' 또는 I의 화합물이 가변기 C-R6, N-R6 또는 S-R6을 함유할 때마다 1만큼 감소할 것이며, n의 총 수 (C-R6, N-R6 또는 S-R6의 총 수)는 3을 초과할 수 없다.
화학식 I' 또는 I의 유용한 화합물은 Y1, Y2, Y3 및 Y4가 각각 CH 또는 C-R6인 화합물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 유용한 화학식 I' 또는 I의 화합물은 Y1이 CH이고, Y2가 C-R6이고, Y3 및 Y4가 각각 CH인 화합물을 포함한다. 화학식 I' 또는 I의 유용한 화합물은 Y3이 N이고, Y1, Y2 및 Y4가 각각 CH 또는 C-R6인 화합물을 포함한다. 화학식 I' 또는 I의 유용한 화합물은 Y2가 N이고, Y1, Y3, Y4가 각각 CH 또는 C-R6인 화합물을 포함한다. 화학식 I' 또는 I의 유용한 화합물은 Y1이 N이고, Y2, Y3 및 Y4가 각각 CH 또는 C-R6인 화합물을 포함한다. 화학식 I' 또는 I의 유용한 화합물은 Y1이 CH이고, Y2가 C-R6이고, Y3이 CH이고, Y4가 CH인 화합물을 포함한다.
화학식 I' 또는 I의 유용한 화합물은, R6이 각 경우에, 할로겐, 히드록시, C1-C3 알콕시, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시-C1-C3 알킬, 히드록시-C1-C6 알콕시, 히드록시-C1-C3-알킬, -O-(CH2)u-Rbb, 할로-C1-C3 알콕시, -O-Rcc-O-Rdd, 할로-C1-C3 알킬, 히드록시-C1-C10-알킬, -O-(C1-C6 알킬)-Rbb, -O-Rbb, -S-C1-C3 알킬, -S-C1-C3 알킬-NRG1RH1 및 -NRGRH로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서, 히드록시-C1-C10 알콕시 또는 -O-(C1-C6 알킬)-Rbb에서의 알킬 모이어티는 시아노, 히드록시, 히드록시-C1-C3-알킬, 할로겐 또는 C1-C3 알콕시로 임의로 치환되고; Rbb는 -NRGRH이고; u는 1 내지 3의 정수이고; RG 및 RH는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이고; Rcc 및 Rdd는 각각 독립적으로 C1-C3 알킬인 화합물을 포함한다. 화학식 I' 또는 I의 유용한 화합물은 R6이 각 경우에, 메톡시, 에톡시, 메틸, 플루오로, 클로로, 에틸, -N(CH3)2, 히드록시, -OCH2CH2OH, -CH2OH, -CH2OCH3, -OCH2CH2NH2, -OCH2CH2N(CH3)2, -OCH2C(CH3)2OH, -OCH2CF3, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CH2OCH3, -OCH2CH2F, -OC(CH3)2CH2OH, -OCH2CH(CH3)OH, -OCH2CH2NHC(O)CH3, -OC(CH3)2CH2N(CH3)2, -OCH(CH3)CH2OH, -OCH2CH(CH(CH3)2)OH, -OCH2CH(CH2CH3)OH, -OCH2C(CH2CH3)2OH, -OCH2CH2N(CH2CH3)2, -OCH(CH3)CH2N(CH3)2, -OCH2C(O)N(CH3)2, -OCH2C(CH3)2N(CH3)2, -OCH2CH(CH2OH)OH, -OCH2CH2NH(CH3), -OCH2CH(CF3)OH, -OCH2C(CH3)(CH2CH3)OH, -OCH2CH(CH2OCH3)OH, -OCH2CH(CH2F)OH, -(CH2)3N(CH3)2, -(CH2)3N(CH3)H, -O(CH2)2S(O)2CH3, -O(CH2)2SCH3, -(CH2)2C(CH3)2OH 및 -CH2CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물을 포함한다. 추가로, 화학식 I' 또는 I의 유용한 화합물은 R6이 각 경우에, 메톡시, -OCH2CH2N(CH3)2, -OCH2CH2OH 또는 -OCH2C(CH3)2OH인 화합물을 포함한다. 화학식 I' 또는 I의 유용한 화합물은 R6이 각 경우에, -O-(CH2)u-Rbb 및 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 u는 0 내지 3의 정수이고; Rbb는 4- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴 또는 C3-C7 시클로알킬이고; 여기서 상기 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 히드록시, C1-C3 알콕시 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물을 포함한다. 화학식 I' 또는 I의 유용한 화합물은 R6이 각 경우에, 시클로프로필 및 -O-(CH2)u-Rbb로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서, u는 0, 1 또는 2이고; Rbb는, 각각 히드록시 또는 메틸로 임의로 치환된 시클로프로필, 시클로부틸, 테트라히드로푸라닐, 옥세타닐 및 피롤리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물을 포함한다. 화학식 I' 또는 I의 유용한 화합물은 R6이 각 경우에,
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
Figure pct00029
은 고리 B에 대한 부착 지점을 나타내는 것인 화합물을 포함한다. 화학식 I' 또는 I의 유용한 화합물은 R6이
Figure pct00030
인 화합물을 포함한다.
화학식 I' 또는 I의 유용한 화합물은 2개의 R6 기가 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 고리 B와 융합된 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴, 고리 B와 융합된 C4-C7 시클로알킬, 고리 B와 융합된 페닐, 또는 고리 B와 융합된 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴을 형성하고, 이들 각각은 C1-C3 알콕시, 히드록시, 히드록시-C1-C3-알킬, C1-C3 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물을 포함한다. 화학식 I' 또는 I의 유용한 화합물은 2개의 R6 기가 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 고리 B와 융합된 피라졸릴, 디옥사닐, 피리디닐, 피리미디닐, 티아졸릴, 푸라닐, 디옥솔라닐 또는 페닐 고리를 형성하고, 여기서 상기 고리는 히드록시, 메톡시, 테트라히드로피라닐, -CH2OH 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물을 포함한다. 화학식 I' 또는 I의 유용한 화합물은 2개의 이웃자리 R6 기가 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 고리 B와 융합된
Figure pct00031
로 이루어진 군으로부터 선택된 고리를 형성하는 화합물을 포함하며, 여기서
Figure pct00032
의 쌍은 상기 고리와 고리 B와의 부착을 나타낸다. 화학식 I' 또는 I의 유용한 화합물은 2개의 이웃자리 R6 기가 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 고리 B와 융합된
Figure pct00033
로 이루어진 군으로부터 선택된 고리를 형성하는 화합물을 포함한다. 화학식 I' 또는 화학식 I의 유용한 화합물은 2개의 이웃자리 R6 기가 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 고리 B와 융합된 고리를 형성하는 화합물을 포함하며, 여기서 고리 B 및 2개의 이웃자리 R6 기에 의해 형성된 비시클릭 고리는
Figure pct00034
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 I' 또는 화학식 I의 유용한 화합물은 f가 1인 화합물을 포함한다. 화학식 I' 또는 화학식 I의 유용한 화합물은 f가 0이고, 고리 B가
Figure pct00035
인 화합물을 포함한다. 화학식 I' 또는 화학식 I의 유용한 화합물은 고리 B가
Figure pct00036
이고; 여기서, n은 0 또는 1이고; Y2 및 Y3은 각각 독립적으로 CH, N, NH, NR6, S, O 및 CR6으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 단 Y2 및 Y3 중 1개만이 N, NH, NR6, S 또는 O일 수 있는 것인 화합물을 포함한다. 화학식 I' 또는 화학식 I의 유용한 화합물은 고리 B가
Figure pct00037
로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 포함한다. 화학식 I' 또는 화학식 I의 유용한 화합물은 R6이 각 경우에, C1-C3 알킬 및 히드록시-C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물을 포함한다. 화학식 I' 또는 화학식 I의 유용한 화합물은 R6이 각 경우에, 메틸, 에틸, n-프로필, -CH2CH2OH 및 -CH2CH2CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물을 포함한다.
화학식 I' 또는 화학식 I의 유용한 화합물은 n이 1인 화합물을 포함한다. 화학식 I' 또는 화학식 I의 유용한 화합물은 n이 0인 화합물을 포함한다. 화학식 I' 또는 화학식 I의 유용한 화합물은 n이 2이고, 여기서 1개의 R6은 메틸 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 다른 R6은 메틸, 메톡시, 할로겐 및 -OCH2CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물을 포함한다.
화학식 I' 또는 화학식 I의 유용한 화합물은 R3이 수소, 메틸, 에틸, 페닐 및 -CH2CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물을 포함한다. 화학식 I' 또는 화학식 I의 유용한 화합물은 R3이 수소, 메틸, -CD3, 에틸, 페닐, -CH2CF3 및 -CH2CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물을 포함한다. 화학식 I' 또는 화학식 I의 유용한 화합물은 R3이 메틸인 화합물을 포함한다.
화학식 I' 또는 화학식 I의 유용한 화합물은 R4가 (5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 헤테로아릴)-메틸이고, 여기서 상기 헤테로아릴은 페닐, C3-C7 시클로알킬 및 5- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 페닐, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 C1-C3 알킬, 할로겐 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 각각 개별적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물을 포함한다. 화학식 I' 또는 화학식 I의 유용한 화합물은 R4가 (6-원 헤테로아릴)-메틸이고, 여기서 상기 6-원 헤테로아릴 내의 부착 지점에 대해 오르토인 고리 원자 중 적어도 1개가 질소인 화합물을 포함한다. 화학식 I' 또는 화학식 I의 유용한 화합물은 R4가, 각각 페닐 또는 벤질로 임의로 치환된 피리디닐-메틸, 피리미디닐-메틸, 벤족사졸-메틸, 옥사졸릴-메틸 및 트리아졸릴-메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 페닐은 플루오로, 메틸 및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물을 포함한다. 화학식 I' 또는 화학식 I의 유용한 화합물은 R4가
Figure pct00038
로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물을 포함한다.
화학식 I' 또는 화학식 I의 유용한 화합물은 R4가
Figure pct00039
인 화합물을 포함한다. 화학식 I' 또는 화학식 I의 유용한 화합물은 R4c가 수소, 메틸, 이소프로필, -CH2OH, -CH2OC(CH3)3 및 -CH2CH2SCH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R4d가 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는, R4c 및 R4d가 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 시클로프로필 고리를 형성하는 것인 화합물을 포함한다. 화학식 I' 또는 화학식 I의 유용한 화합물은 R4c 및 R4d가 각각 수소인 화합물을 포함한다. 화학식 I' 또는 화학식 I의 유용한 화합물은 R4b가 수소인 화합물을 포함한다. 화학식 I' 또는 화학식 I의 유용한 화합물은 R4a가 C1-C6 알킬인 화합물을 포함한다. 화학식 I' 또는 화학식 I의 유용한 화합물은 R4a가 tert-부틸 또는 이소프로필인 화합물을 포함한다. 화학식 I' 또는 화학식 I의 유용한 화합물은 R4a가, 할로겐, C1-C6 알킬, 할로-C1-C3 알킬, 히드록시, C1-C3 알콕시, C3-C7 시클로알킬, 및 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐인 화합물을 포함한다. 화학식 I' 또는 화학식 I의 유용한 화합물은 R4a가, 플루오로, 클로로, 메틸 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환된 페닐인 화합물을 포함한다. 화학식 I' 또는 화학식 I의 유용한 화합물은 R4a가
Figure pct00040
로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물을 포함한다. 화학식 I' 또는 화학식 I의 유용한 화합물은 R4a가, 할로겐, C1-C6 알킬, 할로-C1-C3 알킬, 히드록시, C1-C3 알콕시, C3-C7 시클로알킬, 및 5- 내지 10-원 모노시클릭, 융합된 비시클릭 또는 스피로 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 헤테로아릴인 화합물을 포함한다. 화학식 I' 또는 화학식 I의 유용한 화합물은 R4a가, 플루오로, 클로로, 메톡시, 아제파닐, 시클로프로필, -CF3, -OCF3 또는 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환된 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 피라디지닐 또는 퀴놀리닐인 화합물을 포함한다. 화학식 I' 또는 화학식 I의 유용한 화합물은 R4a가
Figure pct00041
Figure pct00042
로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물을 포함한다. 화학식 I' 또는 화학식 I의 유용한 화합물은 R4a가, 할로겐, C1-C6 알킬, 할로-C1-C3 알킬, 히드록시, C1-C3 알콕시, C3-C7 시클로알킬, 및 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬인 화합물을 포함한다. 화학식 I' 또는 화학식 I의 유용한 화합물은 R4a가, 메틸, -CF3, 플루오로 또는 히드록시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 비시클로[1.1.1]펜탄-1-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물을 포함한다. 화학식 I' 또는 화학식 I의 유용한 화합물은 R4a가
Figure pct00043
로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물을 포함한다. 화학식 I' 또는 화학식 I의 유용한 화합물은 R4a가, 할로겐, C1-C6 알킬, 할로-C1-C3 알킬, 히드록시, C1-C3 알콕시, 옥소, C3-C7 시클로알킬, 및 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 4- 내지 10-원 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 헤테로시클릴인 화합물을 포함한다. 화학식 I' 또는 화학식 I의 유용한 화합물은 R4a가, 메틸, 메톡시 및 옥소로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 벤조[d][1,3]디옥솔릴, 옥세타닐 및 테트라히드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물을 포함한다. 화학식 I' 또는 화학식 I의 유용한 화합물은 R4a가
Figure pct00044
로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물을 포함한다. 화학식 I' 또는 화학식 I의 유용한 화합물은 R4a가, 할로겐, C1-C6 알킬, 할로-C1-C3 알킬, 히드록시, C1-C3 알콕시, C3-C7 시클로알킬, 및 5- 내지 10-원 모노시클릭, 융합된 비시클릭 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 (C6-C10 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 아릴)-C1-C3 알킬 또는 (5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 헤테로아릴)-C1-C3 알킬인 화합물들을 포함한다. 화학식 I' 또는 화학식 I의 유용한 화합물은 R4a가 벤질, 2-(1-시클로부틸-5-메틸-1H-이미다졸-2-일)에틸 및 피리디닐-메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물을 포함한다. 화학식 I' 또는 화학식 I의 유용한 화합물은 R4a가
Figure pct00045
로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물을 포함한다. 화학식 I' 또는 화학식 I의 유용한 화합물은 R4a가 -C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2OH 및 -C(CH3)2CH2OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물을 포함한다. 화학식 I' 또는 화학식 I의 유용한 화합물은 R4a 및 R4b가 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 할로겐, C1-C6 알킬, 할로-C1-C3 알킬, 히드록시 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 5- 내지 10-원 모노시클릭, 융합된 비시클릭 또는 가교된 비시클릭 헤테로시클릴을 형성하는 것인 화합물을 포함한다. 화학식 I' 또는 화학식 I의 유용한 화합물은 R4a 및 R4b가 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 메틸, 플루오로, 히드록시 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 아제파닐, 인돌리닐, 아자비시클로[3.1.1]헵타닐 또는 피페라지닐을 형성하는 것인 화합물을 포함한다. 화학식 I' 또는 화학식 I의 유용한 화합물은 R4a 및 R4b가 각각이 부착되어 있는 원자와 함께,
Figure pct00046
을 형성하는 것인 화합물을 포함한다. 화학식 I' 또는 화학식 I의 유용한 화합물은 R4b 및 R4c가 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, C1-C3 알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 5- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴을 형성하는 것인 화합물을 포함한다. 화학식 I' 또는 화학식 I의 유용한 화합물은 R4b 및 R4c가 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 메틸로 1 또는 2회 임의로 치환된 피페리딘-2-온 또는 피롤리딘-2-온을 형성하는 것인 화합물을 포함한다.
화학식 I' 또는 화학식 I의 유용한 화합물은 R4가
Figure pct00047
이고, 여기서 R4g가 C6-C10 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 아릴 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물을 포함한다. 화학식 I' 또는 화학식 I의 유용한 화합물은 R4g가 페닐 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물을 포함한다.
화학식 I' 또는 화학식 I의 유용한 화합물은 R3 및 R4가 각각이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 7-원 모노시클릭 또는 가교된 비시클릭 헤테로시클릴을 형성하고; 여기서 상기 7-원 헤테로시클릴이 1개의 헤테로원자를 함유하는 경우에, 상기 헤테로시클릴은 옥소, 할로겐, 히드록시, C1-C3 알콕시, 시아노 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고; 상기 7-원 헤테로시클릴이 2개의 헤테로원자를 함유하는 경우에, 상기 헤테로원자는 각각 독립적으로 N 또는 O이고, 상기 헤테로시클릴은 C1-C3 알킬, 시아노, 옥소, 할로겐, 할로-C1-C3 알킬, 및 C6-C10 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 상기 아릴은 C1-C3 알콕시, 히드록시, 할로겐 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 개별적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물을 포함한다. 화학식 I' 또는 화학식 I의 유용한 화합물은 R3 및 R4가 각각이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 1개의 헤테로원자를 함유하는 7-원 헤테로시클릴 (여기서 상기 헤테로시클릴은 메틸 또는 옥소로 1회 임의로 치환됨); 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 7-원 모노시클릭 또는 가교된 비시클릭 헤테로시클릴 (여기서 상기 헤테로원자는 N 또는 O이고, 상기 헤테로시클릴은 페닐, 메틸 및 옥소로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 페닐은 메톡시로 임의로 치환됨)을 형성하는 것인 화합물을 포함한다. 화학식 I' 또는 화학식 I의 유용한 화합물은 R3 및 R4가 각각이 부착되어 있는 질소 원자와 함께,
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을 형성하는 것인 화합물을 포함한다.
화학식 I' 또는 화학식 I의 유용한 화합물은 R3 및 R4가 각각이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 1개의 헤테로원자를 함유하는 10- 또는 11-원 융합된 비시클릭 헤테로시클릴, 또는 12-원 비시클릭 융합 및 가교된 헤테로시클릴을 형성하고, 이들 각각은 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 히드록시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물을 포함한다. 화학식 I' 또는 화학식 I의 유용한 화합물은 R3 및 R4가 각각이 부착되어 있는 질소 원자와 함께,
Figure pct00049
을 형성하는 것인 화합물을 포함한다.
화학식 I' 또는 화학식 I의 유용한 화합물은 R3 및 R4가 각각이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 1개의 헤테로원자를 함유하는 4- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴을 형성하고; 여기서 상기 4-원 모노시클릭 헤테로시클릴이 -(CH2)sC(=O)NRkRl로 임의로 치환되고; 여기서 s가 0, 1 또는 2이고; Rk가 수소 또는 C1-C3 알킬이고; Rl이 수소, 메틸, 페닐, 시클로펜틸 및 시클로헥실로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴이 C1-C3 알콕시, 옥소, 할로겐, 시아노 및 -NRqRw로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 Rq가 수소 또는 C1-C3 알킬이고; Rw가 C6-C10 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 아릴 또는 C3-C7 시클로알킬이고, 여기서 상기 아릴 또는 시클로알킬이 할로겐, C1-C3 알킬, 히드록시 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물을 포함한다. 화학식 I' 또는 화학식 I의 유용한 화합물은 R3 및 R4가 각각이 부착되어 있는 질소 원자와 함께,
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을 형성하는 것인 화합물을 포함한다.
화학식 I' 또는 화학식 I의 유용한 화합물은 Rx가 각 경우에 메틸인 것을 포함한다. 화학식 I' 또는 화학식 I의 유용한 화합물은 m이 0인 것을 포함한다. 화학식 I' 또는 화학식 I의 유용한 화합물은 m이 2인 것을 포함한다.
본원에 기재된 대상은 표 1 내의 하기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다:
표 1. 화합물에 대한 질량이 표 1에 제공되지 않은 경우, 질량은 합성 실시예에서의 화합물에 대해 확인될 수 있다.
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III. 제약 조성물 및 투여 방식
본원에 제공된 화합물은 통상적으로 제약 조성물의 형태로 투여된다. 따라서, 본원에 기재된 화합물 중 1종 이상 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물, 및 담체, 아주반트 및 부형제로부터 선택된 1종 이상의 제약상 허용되는 비히클을 포함하는 제약 조성물이 또한 본원에 제공된다. 적합한 제약상 허용되는 비히클은, 예를 들어 불활성 고체 희석제 및 충전제, 희석제, 예컨대 멸균 수용액 및 다양한 유기 용매, 투과 증진제, 가용화제 및 아주반트를 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 제약 기술분야에 널리 공지된 방식으로 제조된다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, Pa. 17th Ed. (1985); 및 Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3rd Ed. (G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds.)]을 참조한다.
제약 조성물은 단일 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다. 제약 조성물은, 예를 들어 직장, 협측, 비강내 및 경피 경로를 비롯한 다양한 방법에 의해 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 동맥내 주사에 의해, 정맥내로, 복강내로, 비경구로, 근육내로, 피하로, 경구로, 국소로, 또는 흡입제로서 투여될 수 있다.
하나의 투여 방식은 비경구, 예를 들어 주사에 의한 것이다. 본원에 기재된 제약 조성물이 주사에 의한 투여를 위해 혼입될 수 있는 형태는, 예를 들어 참깨 오일, 옥수수 오일, 목화씨 오일 또는 땅콩 오일, 뿐만 아니라 엘릭시르, 만니톨, 덱스트로스 또는 멸균 수용액, 및 유사한 제약 비히클을 갖는 수성 또는 오일 현탁액 또는 에멀젼을 포함한다.
경구 투여는 본원에 기재된 화합물의 투여를 위한 또 다른 경로일 수 있다. 투여는, 예를 들어 캡슐 또는 장용 코팅된 정제를 통해 이루어질 수 있다. 본원에 기재된 적어도 1종의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 또는 입체이성질체의 혼합물을 포함하는 제약 조성물의 제조에서, 활성 성분은 통상적으로 부형제에 의해 희석되고/거나 캡슐, 사쉐, 종이 또는 다른 용기의 형태일 수 있는 담체 내에 봉입된다. 부형제가 희석제로서 작용하는 경우에, 이는 활성 성분을 위한 비히클, 담체 또는 매질로서 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질의 형태일 수 있다. 따라서, 조성물은 정제, 환제, 분말, 로젠지, 사쉐, 카쉐, 엘릭시르, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸 (고체로서 또는 액체 매질 중), 예를 들어 최대 10 중량%의 활성 화합물을 함유한 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 멸균 주사가능한 용액, 및 멸균 포장된 분말의 형태일 수 있다.
적합한 부형제의 일부 예는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 검, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 멸균수, 시럽 및 메틸 셀룰로스를 포함한다. 제제는 윤활제 예컨대 활석, 스테아르산마그네슘 및 미네랄 오일; 습윤제; 유화제 및 현탁화제; 보존제 예컨대 메틸 및 프로필히드록시-벤조에이트; 감미제; 및 향미제를 추가로 포함할 수 있다.
본원에 기재된 적어도 1종의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 또는 입체이성질체의 혼합물을 포함하는 조성물은 관련 기술분야에 공지된 절차를 사용함으로써 대상체에게 투여 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다. 경구 투여를 위한 제어 방출 약물 전달 시스템은 중합체-코팅된 저장소 또는 약물-중합체 매트릭스 제제를 함유하는 삼투 펌프 시스템 및 용해 시스템을 포함한다. 제어 방출 시스템의 예는 미국 특허 번호 3,845,770; 4,326,525; 4,902,514; 및 5,616,345에 제공되어 있다. 본원에 개시된 방법에 사용하기 위한 또 다른 제제는 경피 전달 장치 ("패치")를 사용한다. 이러한 경피 패치는 제어된 양의 본원에 기재된 화합물의 연속 또는 불연속 주입을 제공하는 데 사용될 수 있다. 제약 작용제의 전달을 위한 경피 패치의 구축 및 사용은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 번호 5,023,252, 4,992,445 및 5,001,139를 참조한다. 이러한 패치는 제약 작용제의 연속, 펄스형 또는 요구시 전달을 위해 구축될 수 있다.
고체 조성물 예컨대 정제를 제조하기 위해, 주요 활성 성분을 제약 부형제와 혼합하여 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물의 균질 혼합물을 함유하는 고체 예비제제 조성물을 형성할 수 있다. 이들 예비제제 조성물을 균질한 것으로 언급하는 경우에, 활성 성분은 조성물이 동등하게 효과적인 단위 투여 형태 예컨대 정제, 환제 및 캡슐로 용이하게 세분될 수 있도록 조성물 전반에 걸쳐 고르게 분산될 수 있다.
본원에 기재된 화합물의 정제 또는 환제는 코팅되거나 또는 달리 배합되어 지속 작용의 이점을 제공하는 투여 형태를 제공하거나, 또는 위의 산 조건으로부터 보호할 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투여 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있으며, 후자는 전자 위의 외피의 형태이다. 두 성분은 위에서의 붕해에 저항하고 내부 성분이 십이지장 내로 무손상 통과하거나 방출이 지연되도록 하는 역할을 하는 장용 층에 의해 분리될 수 있다. 다양한 물질이 이러한 장용 층 또는 코팅에 사용될 수 있으며, 이러한 물질은 다수의 중합체 산 및 중합체 산과 쉘락, 세틸 알콜 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질의 혼합물을 포함한다.
흡입 또는 취입을 위한 조성물은 제약상 허용되는 수성 또는 유기 용매, 또는 그의 혼합물 중의 용액 및 현탁액, 및 분말을 포함할 수 있다. 액체 또는 고체 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 적합한 제약상 허용되는 부형제를 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 국부 또는 전신 효과를 위해 경구 또는 비강 호흡 경로에 의해 투여된다. 다른 실시양태에서, 제약상 허용되는 용매 중 조성물은 불활성 기체의 사용에 의해 네뷸라이징될 수 있다. 네뷸라이징된 용액은 네뷸라이징 장치로부터 직접 흡입될 수 있거나, 또는 네뷸라이징 장치는 페이스마스크 텐트 또는 간헐적 양압 호흡 기계에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물은 제제를 적절한 방식으로 전달하는 장치로부터, 바람직하게는 경구로 또는 비강으로 투여될 수 있다.
임의의 특정한 대상체에 대한 본 출원의 화합물의 구체적 용량 수준은 사용되는 구체적 화합물의 활성, 연령, 체중, 전반적 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 및 배출 속도, 약물 조합 및 요법을 받고 있는 대상체에서의 특정한 질환의 중증도를 포함한 다양한 인자에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 투여량은 대상체의 체중 킬로그램당 본원에 기재된 화합물의 밀리그램 수 (mg/kg)로서 표현될 수 있다. 약 0.1 내지 150 mg/kg의 투여량이 적절할 수 있다. 일부 실시양태에서, 약 0.1 및 100 mg/kg가 적절할 수 있다. 다른 실시양태에서, 0.5 내지 60 mg/kg의 투여량이 적절할 수 있다. 대상체의 체중에 따른 정규화는, 예컨대 소아 및 성인 인간 둘 다에서 약물을 사용하는 경우 또는 비-인간 대상체 예컨대 개에서의 유효 투여량을 인간 대상체에 적합한 투여량으로 전환시키는 경우 발생하는 것처럼, 대단히 상이한 크기의 대상체 간의 투여량을 조정하는 경우에 특히 유용하다. 용량은 특정한 화합물의 흡수, 분포, 대사 및 배출을 포함한 약동학적 및 약역학적 특성에 따라, 1일 1회 (QID), 1일 2회 (BID), 또는 보다 빈번하게 투여될 수 있다. 또한, 독성 인자는 투여량 및 투여 요법에 영향을 미칠 수 있다. 경구로 투여되는 경우에, 환제, 캡슐 또는 정제는 명시된 기간 동안 매일 또는 덜 빈번하게 섭취될 수 있다. 요법은 다수의 요법 사이클 동안 반복될 수 있다.
IV. 치료 방법
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 대상은 대상체에게 유효량의 화학식 I 또는 화학식 I'의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 페로포르틴에 의해 매개되는 철 수송을 억제하는 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 대상은 대상체에게 유효량의 화학식 I 또는 화학식 I'의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 헵시딘 수준 감소, 페로포르틴 수준 증가, 헵시딘에 대한 페로포르틴의 감수성 감소, 철 수준 증가, 철 흡수 증가, 철 과부하, 적혈구생성 증가, 스트레스 적혈구생성, 또는 비효과적 적혈구생성과 관련되거나 그에 의해 유발된 질환을 앓는 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 질환은 헵시딘 수준 감소, 헵시딘에 대한 페로포르틴의 감수성 감소, 혈색소병증, 또는 철 과부하와 관련되거나 그에 의해 유발된다.
특정 실시양태에서, 질환은 헵시딘 수준 감소 또는 헵시딘에 대한 페로포르틴의 감수성 감소과 관련되거나 또는 그에 의해 유발된다.
특정 실시양태에서, 질환은 혈색소증이다.
특정 실시양태에서, 질환은 혈색소병증과 관련되거나 또는 그에 의해 유발된다.
특정 실시양태에서, 질환은 지중해빈혈, 헤모글로빈 E 질환, 헤모글로빈 H 질환 또는 겸상 적혈구 질환이다.
특정 실시양태에서, 질환은 겸상 적혈구 질환이다.
특정 실시양태에서, 겸상 적혈구 질환은 겸상 적혈구성 빈혈이다.
본원에 기재된 방법은 생체내 또는 생체외에서 세포 집단에 적용될 수 있다. "생체내"는 동물 또는 인간 내에서와 같이 살아있는 개체 내를 의미한다. 이와 관련하여, 본원에 기재된 방법은 개체에서 치료적으로 사용될 수 있다. "생체외"는 살아있는 개체의 외부를 의미한다. 생체외 세포 집단의 예는 시험관내 세포 배양물, 및 개체로부터 수득된 유체 또는 조직 샘플을 비롯한 생물학적 샘플을 포함한다. 이러한 샘플은 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해 수득될 수 있다. 예시적인 생물학적 유체 샘플은 혈액, 뇌척수액, 소변 및 타액을 포함한다. 이와 관련하여, 본원에 기재된 화합물 및 조성물은 치료 및 실험 목적을 포함한 다양한 목적을 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 화합물 및 조성물은 주어진 적응증, 세포 유형, 개체 및 다른 파라미터에 대한 본 개시내용의 화합물의 투여의 최적 스케줄 및/또는 투여를 결정하기 위해 생체외 사용될 수 있다. 이러한 사용으로부터 수집된 정보는 실험 목적을 위해 또는 임상에서 생체내 치료를 위한 프로토콜을 설정하기 위해 사용될 수 있다. 본원에 기재된 화합물 및 조성물이 적합할 수 있는 다른 생체외 용도는 하기 기재되거나 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백해질 것이다. 선택된 화합물은 인간 또는 비-인간 대상체에서 안전성 또는 내성 투여량을 검사하기 위해 추가로 특성화될 수 있다. 이러한 특성은 통상의 기술자에게 통상적으로 공지된 방법을 사용하여 검사될 수 있다.
화학식 I 또는 화학식 I'의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 페로포르틴 억제 활성은 페로포르틴에 의해 매개되는 철 수송의 억제에 사용하기에 특히 적합한 방법을 제공한다. 따라서, 화학식 I 또는 화학식 I'의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 헵시딘 수준 감소, 페로포르틴 수준 증가, 헵시딘에 대한 페로포르틴의 감수성 감소, 철 수준 증가, 철 흡수 증가, 철 과부하, 적혈구생성 증가, 스트레스 적혈구생성, 또는 비효과적 적혈구생성과 관련되거나 그에 의해 유발된 질환의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
추가로, 화학식 I 또는 화학식 I'의 화합물은 병원성 미생물, 예를 들어 친철성 박테리아 비브리오 불니피쿠스(Vibrio vulnificus) 및 예르시니아 엔테로콜리티카(Yersinia enterocolitica), 및 통상의 병원체 (예를 들어 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli))에 이용가능한 철의 양을 제한함으로써, 상기 병원성 미생물에 의해 유발된 감염, 염증, 패혈증 및 패혈성 쇼크를 예방 또는 치료함으로써 보조 요법에 사용하기에 적합하다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 대상은 대상체에게 유효량의 화학식 I 또는 화학식 I'의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 페로포르틴에 의해 매개되는 철 수송을 억제하는 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 대상은 대상체에게 유효량의 화학식 I 또는 화학식 I'의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 헵시딘 수준 감소, 페로포르틴 수준 증가, 헵시딘에 대한 페로포르틴의 감수성 감소, 혈색소병증, 철 수준 증가, 철 흡수 증가, 철 과부하 (예를 들어 수혈로 인함), 적혈구생성 증가, 스트레스 적혈구생성, 또는 비효과적 적혈구생성과 관련되거나 그에 의해 유발되는 질환을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다. 이들 실시양태의 측면에서, 치료는 대상체에서 페로포르틴에 의해 매개되는 철 수송을 억제하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 대상은 헵시딘 수준 감소, 헵시딘에 대한 페로포르틴의 감수성 감소, 혈색소병증, 또는 철 과부하와 관련되거나 그에 의해 유발된 질환을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 대상은 헵시딘 수준 감소 또는 헵시딘에 대한 페로포르틴의 감수성 감소과 관련되거나 그에 의해 유발되는 질환을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다. 이러한 실시양태의 특정 측면에서, 질환은 혈색소증이다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 대상은 혈색소병증과 관련되거나 이에 의해 유발된 질환을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다. 이러한 실시양태의 특정 측면에서, 질환은 지중해빈혈, 헤모글로빈 E 질환, 헤모글로빈 H 질환 또는 겸상 적혈구 질환이다. 이러한 실시양태의 특정 측면에서, 질환은 겸상 적혈구 질환이다. 이러한 실시양태의 특정 측면에서, 질환은 겸상 적혈구성 빈혈이다.
특정 실시양태에서, 철 수준 증가, 철 흡수 증가, 철 과부하 (예를 들어, 조직 철 과부하) 또는 비효과적 적혈구생성과 연관되거나, 그와 관련되거나, 그에 의해 유발되거나 또는 그로 이어지는 질환은 지중해빈혈, 혈색소병증, 예컨대 헤모글로빈 E 질환 (HbE), 헤모글로빈 H 질환 (HbH), 혈색소증, 용혈성 빈혈, 예컨대 겸상 적혈구성 빈혈 및 선천성 적혈구생성이상 빈혈을 포함한다. 철 수준 증가, 철 흡수 증가, 철 과부하 (예를 들어, 조직 철 과부하)와 연관되거나, 관련되거나, 그에 의해 유발되거나 또는 그를 유도하는 추가의 질환은 신경변성 질환, 예컨대 예를 들어 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 다발성 경화증, 윌슨병, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 및 프리드라이히 운동실조를 포함하며, 여기서 화합물 및 방법은 하기를 제한함으로써 효과적인 것으로 생각된다: 조직 또는 세포에서의 철의 침착 또는 증가; 라디칼, 반응성 산소 종 (ROS), 및 과량의 철 또는 철 과부하에 의해 유발된 산화성 스트레스의 형성과 연관된 상태; 과량의 철 또는 철 과부하에 의해 유발된 심장, 간 및 내분비 손상; 과량의 철 또는 철 과부하에 의해 촉발된 염증; 비효과적 적혈구생성과 연관된 질환, 예컨대 골수이형성 증후군 (MDS, 골수이형성증), 진성 적혈구증가증, 및 선천성 적혈구생성이상 빈혈; 전신 철 저장의 감지에 수반되는 유전자, 예컨대 헵시딘/헵시딘 항미생물 펩티드 (HAMP), 혈색소증 단백질 (HFE), 헤모주벨린 (HJV) 및 트랜스페린 수용체 2 (TFR2)에서의 돌연변이에 의해 유발된 철 과부하를 포함하는 질환, 장애 및/또는 질환 상태, 예컨대 특히 HFE 및 HJV 유전자 돌연변이와 관련된 질환; 페로포르틴 돌연변이와 관련된 질환; 만성 용혈 연관 질환, 겸상 적혈구 질환 (겸상 적혈구성 빈혈 (HbSS)뿐만 아니라 헤모글로빈 SC 질환 (HbSC), 헤모글로빈 S 베타-플러스-지중해빈혈 (HbS/β+), 및 헤모글로빈 S 베타-제로-지중해빈혈 (HbS/β0) 포함), 적혈구 막 장애, 글루코스-6-포스페이트 데히드로게나제 결핍 (G6PD 결핍), 적혈구생성 포르피린증, 프리드라이히 운동실조, 뿐만 아니라 철 과부하의 하위군, 예컨대 수혈성 철 과부하, 철 중독, 폐 혈철증, 골감소증, 인슐린 저항성, 아프리카 철 과부하, 할러보르단 스파츠병, 고페리틴혈증, 세룰로플라스민 결핍, 신생아 혈색소증, 및 지중해빈혈을 포함한 적혈구 장애, 예컨대 알파 지중해빈혈, 베타 지중해빈혈 및 델타 지중해빈혈, 중기성 지중해빈혈, 겸상 적혈구 질환 및 골수이형성 증후군; 간 질환 (예를 들어 B형 간염 바이러스 감염, C형 간염 바이러스 감염, 알콜성 간 질환, 자가면역 간염), 다른 상태, 예컨대 운동실조, 프리드라이히 운동실조, 연령-관련 황반 변성, 연령-관련 백내장, 연령-관련 망막 질환 및 신경변성 질환, 예컨대 판토테네이트 키나제-연관 신경변성, 하지 불안 증후군 및 헌팅톤병. 특정 실시양태에서, 질환은 겸상 적혈구성 빈혈이다. 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의, 예를 들어 페로포르틴의 내재화를 유도하는 것에 의한 페로포르틴 억제 활성은, 본원에 기재된 검정 뿐만 아니라 그 전문이 본원에 참조로 포함된 WO2018/192973에 기재된 것에 의해 결정될 수 있다.
겸상 적혈구성 빈혈 (겸상 적혈구 질환)의 치료에서 화학식 I 또는 화학식 I'의 화합물의 활성은, 예를 들어 문헌 [Yulin Zhao et al. in "MEK1/2 inhibitors reverse acute vascular occlusion in mouse models of sickle cell disease"; The FASEB Journal Vol. 30, No. 3, pp 1171-1186, 2016]에 기재된 바와 같은 마우스 모델을 사용함으로써 결정될 수 있다. 상기 마우스 모델은 겸상 적혈구성 빈혈의 치료에서의 화학식 I 또는 화학식 I'의 화합물의 활성을 결정하기 위해 적합하게 적합화될 수 있다. 특정 실시양태에서, 질환은 헵시딘의 결여 또는 철 대사 장애, 특히 철 과부하 상태, 예컨대 지중해빈혈, 겸상 적혈구 질환 및 혈색소증에 의해 유발된다. 특정 실시양태에서, 질환은 헵시딘 수준 감소, 철 수준 증가, 철 흡수 증가, 철 과부하, 적혈구생성 증가, 스트레스 적혈구생성, 또는 비효과적 적혈구생성과 관련되거나 또는 그에 의해 유발된다. 특정 실시양태에서, 질환은 지중해빈혈, 혈색소병증, 헤모글로빈 E 질환, 헤모글로빈 H 질환, 혈색소증 및 용혈성 빈혈로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 투여 및 치료 방법은 1종 이상의 추가의 제약 활성 화합물의 공-투여 또는 수혈과의 조합을 추가로 포함한다.
조합 요법에서, 제약 활성 화합물은 동시에, 동일한 제제로, 또는 상이한 시간에 투여될 수 있다. 이러한 조합 요법은 화학식 I 또는 화학식 I'의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 적어도 1종의 추가의 제약 활성 화합물의 공-투여를 포함한다. 고정 용량 조합 요법에서의 조합 요법은 고정-용량 제제에서 화학식 I 또는 화학식 I'의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 적어도 1종의 추가의 제약 활성 화합물의 공-투여를 포함한다. 자유 용량 조합 요법에서의 조합 요법은 개별 화합물의 동시 투여에 의해 또는 소정 기간에 걸친 개별 화합물의 순차적 사용에 의해 화학식 I 또는 화학식 I'의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 적어도 1종의 추가의 제약 활성 화합물을 각각의 화합물의 자유 용량으로 공-투여하는 것을 포함한다.
추가의 제약 활성 화합물은 특히 철 과부하를 감소시키기 위한 약물 (예를 들어, Tmprss6-ASO 또는 siRNA) 또는 철 킬레이트화제, 특히 쿠르쿠민, SSP-004184, 데페리트린, 데페라시록스, 데페록사민 및/또는 데페리프론, 또는 항산화제 예컨대 n-아세틸 시스테인, 항당뇨병제 예컨대 GLP-1 수용체 효능제, 항생제 예컨대 페니실린, 반코마이신 (Van) 또는 토브라마이신, 항진균 약물, 항바이러스 약물 예컨대 인터페론-a 또는 리바비린, 말라리아의 치료를 위한 약물, 항암제, 신경변성 질환 예컨대 알츠하이머병 및 파킨슨병의 치료를 위한 약물 (예를 들어, 도파민 효능제 예컨대 레보도파), 또는 면역억제제 (시클로스포린 A 또는 시클로스포린 A 유도체), 철 보충제, 비타민 보충제, 적혈구 생산 자극제 (예를 들어, 에리트로포이에틴, Epo), 항염증제, 항혈전용해제, 스타틴, 혈관수축제 및 수축촉진 화합물을 포함한다. 본 발명의 추가의 목적은 헵시딘의 결핍에 의해 유발되는 질환 또는 철 대사 장애, 예컨대 특히 철 과부하 상태 예컨대 특히 지중해빈혈, 겸상 적혈구 질환 및 혈색소증 및 본원에 기재된 바와 같은 다른 장애의 예방 및/또는 치료를 위한 상기 조합물의 용도에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 대상은 대상체에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 베타-지중해빈혈 (b-지중해빈혈)을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 페로포르틴 억제제로서 작용하고, 중증 형태의 b-지중해빈혈, 예컨대 수혈-의존성 b-지중해빈혈, 예컨대 특히 중증성 b-지중해빈혈 및 헤모글로빈 E b-지중해빈혈 및 그와 연관된 증상 및 병리학적 상태, 예컨대 특히 골수에서의 결함성 적혈구 생산, 비효과적 적혈구생성, 낮은 헤모글로빈 수준 / 빈혈, 다발성 기관 기능장애, 철 과부하, 간 철 부하 및 심장 철 과부하, 창백, 피로, 황달 및 비장비대를 치료하는데 사용될 수 있다.
특히, 중증 형태의 b-지중해빈혈은 특히 중증성 b-지중해빈혈 및 중증 형태의 헤모글로빈 E b-지중해빈혈을 포함한 수혈-의존성 b-지중해빈혈 (TDT)이다. 중증 형태의 b-지중해빈혈 및 헤모글로빈 E 13-지중해빈혈은 이를 앓고 있는 환자가 규칙적인 수혈 / 적혈구 수혈 (RBC 수혈)을 달성할 것을 요구한다. 따라서, 이러한 중증 형태의 b-지중해빈혈은 또한 수혈-의존성 b-지중해빈혈 (TDT)로서 요약된다. 따라서, 중증 형태의 b-지중해빈혈, 예컨대 특히 수혈-의존성 b-지중해빈혈 (TDT)을 치료하는 방법은 그를 필요로 하는 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 중 1종 이상을 투여함으로써 특히 중증성 b-지중해빈혈 및 중증 형태의 헤모글로빈 E b-지중해빈혈을 포함한다.
대상체는 b-지중해빈혈 또는 헤모글로빈 E b-지중해빈혈을 앓고 규칙적인 수혈을 필요로 하는 대상체; 중증성 b-지중해빈혈 및/또는 중증 헤모글로빈 E b-지중해빈혈을 앓고 있는 대상체, 보다 특히 중증성 b-지중해빈혈을 앓고 있는 환자일 수 있다.
베타-지중해빈혈을 치료하는 방법은 대상체에서의 NTBI 수준 감소; 대상체에서의 LPI 수준 감소; 대상체에서의 알파 글로빈 응집체 수준 감소; 대상체의 RBC에서의 ROS 수준 감소; 대상체에서의 간 철 농도의 감소; 대상체에서의 심근 철 농도의 감소; 대상체에서의 파라미터 Hct, MCV, MCH, ROW 및 망상적혈구 수 중 적어도 하나의 개선; 대상체에서의 수혈 부담의 감소를 포함한 적혈구 반응; 방법을 사용한 치료 전의 수혈 부담에 비해 대상체에서의 수혈 부담의 감소; 수혈-의존성 b-지중해빈혈 대상체에서 더 이상 수혈을 필요로 하지 않는 것의 달성; 대상체에서의 혈청 페리틴 수준 감소; 1개 이상의 수혈-의존성 b-지중해빈혈 임상 합병증과 연관된 증상의 감소를 유발할 수 있다. 수혈-의존성 b-지중해빈혈 증상의 비제한적 예는 성장 지연, 창백, 황달, 불량한 근조직, 외반슬, 간비장비대, 다리 궤양, 골수외 조혈로부터의 덩어리의 발생, 골수의 확장으로 인한 골격 변화, 및 만성 적혈구 수혈의 임상 합병증, 예컨대 예를 들어 B형 간염 바이러스 감염, C형 간염 바이러스 감염 및 인간 면역결핍 바이러스 감염, 동종면역화, 및 철 과부하로 인한 기관 손상, 예컨대 예를 들어 간 손상, 심장 손상 및 내분비선 손상을 포함한다. 화학식 (I)의 화합물이 성장 분화 인자 11 (GDF11)에 직접적으로 영향을 미칠 것으로 예상되지는 않지만, 골수외 적혈구생성 감소에 의해 골격 변형의 감소가 또한 발생될 수 있다.
하기 파라미터는 신규 의학적 용도에서의 본 발명의 화합물의 효능을 평가하기 위해 결정될 수 있다: 혈청 철, NTBI 수준, LPI (불안정 혈장 철) 수준, 에리트로포이에틴, TSAT (트랜스페린 포화도), Hb (헤모글로빈), Hct (적혈구용적률), MCV (평균 세포 부피), MCH (평균 세포 헤모글로빈), RDW (적혈구 분포 폭) 및 망상적혈구 수, 전혈구 계수, 비장 및 간 중량, 비장 및 골수에서의 적혈구생성, 비장 및 간 철 함량 및 RBC 막에서의 알파-글로빈 응집체. 결정은 관련 기술분야의 통상적인 방법을 사용하여, 특히 하기에 보다 상세히 기재된 것에 의해 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물 (I)는 이들 파라미터 중 적어도 하나를 개선시키는 데 적합하다.
방법은 수혈-유발 병리학적 상태의 발생을 방지하거나 또는 적어도 약화시키기 위해 수혈 전에 수행하거나 그와 동반시킬 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 대상은 대상체에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 신장 손상을 예방 및 치료하는 방법에 관한 것이다. 이들 실시양태의 특정 측면에서, 화학식 I의 화합물은 또 다른 제약 활성 화합물과 공-투여될 수 있다. 이들 실시양태의 특정 측면에서, 신장 손상은 촉매적 유리 철에 의해 유도된 것이다. 이들 실시양태의 특정 측면에서, 신장 손상은 신장 허혈-재관류 손상 (IRI), 허혈성 손상 및 급성 신장 손상으로부터 선택된다. 추가 측면에서, 신장 손상은 급성 신장 손상 (AKI), 신장 허혈-재관류 손상 (IRI), 허혈성 손상, 및 허혈성 손상에 의해 유발된 AKI, 수술 또는 외과적 개입 후, 예컨대 특히 가장 빈번하게는 심폐 우회술, 다른 주요 흉부 또는 복부 수술을 수반하는 절차를 이용한 심장 수술 후 AKI, 및 RBC 수혈과 연관된 신장 손상으로부터 선택된다.
용어 "예방하는" 등은, 예를 들어 허혈성 사건, RBC 수혈 또는 수술 개입 전 또는 동반 또는 직후에 화합물을 투여하여 촉매적 유리 철에 의해 유발된 신장 손상을 예방하거나 또는 적어도 그의 발생을 약화시킴으로써, 허혈성 신장 손상으로부터의 보호, AKI의 발생의 회피 또는 적어도 허혈성 손상, RBC 수혈 또는 수술 개입 후의 AKI의 중증도의 감소를 포함한다.
유리 촉매적 철 또는 불안정성 철 또는 NTBI는 신장 손상, 예컨대 특히 허혈에 의해 촉발된 AKI의 주요 원인으로 생각된다. 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 페로포르틴 억제제 화합물의 투여는 촉매적 유리 철의 손상 영향에 대해 보호할 수 있다. 이론에 얽매이지는 않지만, 본원에서 기재된 페로포르틴 억제제는 간 및 비장의 대식세포에서 철을 격리함으로써 촉매적 유리 철 또는 NTBI의 형성을 감소시키거나 방지할 수 있으며, 그와 함께 혈장에서 그의 수준을 감소시키고, ROS 형성의 위험성을 감소시킨다. 본원에 기재된 화학식 I의 화합물은 페로포르틴 억제제로서 작용하고, 대식세포에서 철을 격리시켜 촉매적 유리 철의 자기-지속 방출 사이클을 방해하는 잠재력을 갖는다. 화학식 I의 화합물은 신장 조직 손상을 피하기 위해 반응성 산소 종 (ROS)을 제한함으로써 본원에 기재된 신장 손상의 예방 및 치료에 적합하다. 촉매적 유리 철 이외에도, NTBI 및 LPI (불안정 혈장 철)는 신장 손상을 유발할 수 있다. NTBI는 트랜스페린과 단단하게 회합되지 않고 화학적으로 및 기능적으로 불균질한 모든 형태의 혈청 철을 포괄한다. LPI는 산화환원 활성이면서 킬레이트화가능한 NTBI 중 하나의 성분을 나타내고, 이는 기관 내로 침투하여 조직 철 과부하를 유발할 수 있다.
신장 손상을 치료하기 위한 화합물의 효능을 평가하기 위해 하기 파라미터를 결정할 수 있다: 혈장 크레아티닌, 사구체 여과율 (추정된 사구체 여과율 eGFR 포함), 소변 알부민 배출, 소변 호중구 젤라티나제-연관 리포카인 (NGAL), NTBI, LPI, RBC 용혈, 혈액 우레아 질소 (BUN), 혈장 헤모글로빈 (Hb), 총 혈장 철, 혈장 헵시딘, 신장 호중구 침윤, 혈청 IL-6, 비장, 신장 및/또는 간 철 함량, 신장 페로포르틴, 혈액 및 소변에서의 신장 손상에 대한 급성 마커로서의 KIM-1 (신장 손상 분자-1), 및 H-페리틴. 추가로 또는 대안적으로, 본 발명의 화합물의 효능은 신장 세뇨관 손상 점수, 예컨대 예를 들어 하기에 보다 상세히 기재된 바와 같은 급성 세뇨관 손상을 검출하기 위한 CSA-NGAL 점수 (심장 수술 연관 NGAL 점수), 하기에 보다 상세히 기재된 KDIGO 점수 또는 조직학을 평가하기 위한 내피, 사구체, 세뇨관 및 간질성 (EGTI) 성분을 포함하는 EGTI 점수 (예를 들어, 문헌 [Khalid et al.' Kidney ischaemia reperfusion injury in the rat the EGTI scoring system as a valid and reliable tool for histological assessment" Journal of Histology & Histopatholoy, Vol. 3, 2016]에 기재됨)를 통해 결정될 수 있다.
신장 손상을 치료 또는 예방하는 방법은 대상체에서 혈청 크레아티닌 (sCr)을 감소시킬 수 있다. 신장 손상을 치료 또는 예방하는 방법은 대상체에서 소변 알부민 배출 보정 (감소)을 가져올 수 있다. 신장 손상을 치료 또는 예방하는 방법은 대상체에서 혈액 요소 질소 (BUN)를 감소시킬 수 있다. 신장 손상을 치료 또는 예방하는 방법은 대상체에서 총 혈장 철을 감소시킬 수 있다. 신장 손상을 치료 또는 예방하는 방법은 대상체에서 인터류킨-6 (IL-6) 수준을 감소시킬 수 있다. 신장 손상을 치료 또는 예방하는 방법은 대상체에서 KIM-1 수준을 감소시킬 수 있다. 신장 손상을 치료 또는 예방하는 방법은 대상체에서 비장 및/또는 간 철 농도를 증가시킬 수 있다. 신장 손상을 치료 또는 예방하는 방법은 대상체에서 신장 철 농도를 감소시킬 수 있다. 신장 손상을 치료 또는 예방하는 방법은 NTBI 수준을 감소시킬 수 있다. 신장 손상을 치료 또는 예방하는 방법은 대상체에서 LPI 수준을 감소시킬 수 있다. 신장 손상을 치료 또는 예방하는 방법은 세뇨관 손상, 예컨대 세뇨관 괴사를 억제시킬 수 있다. 신장 손상을 치료 또는 예방하는 방법은 아폽토시스를 억제할 수 있다. 신장 손상을 치료 또는 예방하는 방법은 IRI-유발 신장 호중구 침윤을 감소시킬 수 있다. 신장 손상을 치료 또는 예방하는 방법은 대상체의 신장 조직에서 ROS 수준을 감소시킬 수 있다. 신장 손상을 치료 또는 예방하는 방법은 대상체에서 신장 H-페리틴 수준을 보정 (증가)시킬 수 있다. 특히, 신장 손상을 치료 또는 예방하는 방법은 AKI, 신장 허혈-재관류 손상, 및 허혈성 손상에 의해 유발된 AKI, 수술 또는 외과적 개입 후, 예컨대 특히 가장 빈번하게는 심폐 우회술, 다른 주요 흉부 또는 복부 수술을 수반하는 절차를 이용한 심장 수술 후 AKI, 및 RBC 수혈과 연관된 신장 손상의 발생을 감소시킬 수 있다. 신장 손상을 치료 또는 예방하는 방법은 a) 혈청 크레아티닌의 감소, 가속된 감소 또는 증가 방지; 및/또는 b) 추정된 사구체 여과율 (eGFR)의 증가 또는 감소 방지; 및/또는 c) 신장 페로포르틴의 감소 또는 증가 방지; 및/또는 d) H-페리틴 수준의 증가 또는 감소 방지; 및/또는 e) 신장 호중구 침윤의 감소 또는 증가 방지; 및/또는 f) 혈청 IL-6 수준의 감소 또는 증가 방지를 포함할 수 있다.
V. 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법
화합물은 특히 본원에 포함된 설명에 비추어 화학 업계에 널리 공지된 화합물, 및 이들 각각이 명백하게 참조로 포함된 문헌 [Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Editors Katritzky and Rees, Elsevier, 1997, e.g., Volume 3; Liebigs Annalen der Chemie, (9):1910-16, (1985); Helvetica Chimica Acta, 41:1052-60, (1958); Arzneimittel-Forschung, 40(12):1328-31, (1990)]에 기재된 다른 헤테로사이클에 대한 화합물과 유사한 방법을 포함하는 합성 경로에 의해 합성될 수 있다. 출발 물질은 일반적으로 상업적 공급원 예컨대 알드리치 케미칼스(Aldrich Chemicals) (위스콘신주 밀워키)로부터 입수가능하거나, 또는 통상의 기술자에게 널리 공지된 방법을 사용하여 용이하게 제조된다 (예를 들어, 증보판을 포함한 문헌 [Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-23, Wiley, N.Y. (1967-2006 ed.), 또는 Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin]에 일반적으로 기재된 방법에 의해 제조됨 (또한 바일스타인(Beilstein) 온라인 데이터 베이스를 통해 입수가능함). DTT는 디티오트레이톨을 지칭한다. DHAA는 데히드로아스코르브산을 지칭한다.
화합물 및 필요한 시약 및 중간체를 합성하는 데 유용한 합성 화학 변환 및 보호기 방법론 (보호 및 탈보호)은 관련 기술분야에 공지되어 있고, 예를 들어 문헌 [R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T. W. Greene and P. G .M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999); 및 L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)] 및 그의 후속판에 기재된 것을 포함한다.
화합물은 단독으로, 또는 적어도 2종, 예를 들어 5 내지 1,000종의 화합물, 또는 10 내지 100종의 화합물을 포함하는 화합물 라이브러리로서 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 라이브러리는 조합 '분할 및 혼합' 접근법에 의해, 또는 용액 상 또는 고체 상 화학을 사용하는 다수의 병렬 합성에 의해, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 절차에 의해 제조될 수 있다. 따라서, 추가 측면에 따르면, 적어도 2종의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 화합물 라이브러리가 제공된다.
본원에 기재된 대상은 하기 실시양태에 관한 것이다.
1A. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
Figure pct00172
여기서,
Z는 N 또는 CH이고;
R6은 각 경우에, 할로겐, 히드록시, C1-C3 알콕시, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시-C1-C3 알킬, 히드록시-C1-C6 알콕시, 히드록시-C1-C3-알킬, 시아노, C3-C7 시클로알킬-C1-C3 알콕시, NRGRH, 할로-C1-C3 알콕시 및 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 RG 및 RH는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이거나; 또는
2개의 R6 기는 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 5- 또는 6-원 헤테로시클릴, C3-C7 시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 형성하고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
Y1, Y2, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 CH, N, NH, O, S 및 C (R6이 그에 부착된 경우)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단 Y1, Y2, Y3 및 Y4 중 1 또는 2개는 N, NH, O 또는 S일 수 있고;
f는 0 또는 1이고;
p는 1 또는 2이고;
Rx는 각 경우에, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C3 알콕시, 히드록시 또는 시아노이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
R3은 수소, C1-C3 알킬, 히드록시-C1-C3 알킬, 시클로프로필 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되거나:
i. 분지형 또는 선형인 (5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 비시클릭 융합된 헤테로아릴)-C1-C3 알킬, 또는 분지형 또는 선형인 (6- 또는 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴)-C1-C3 알킬;
여기서,
p가 1인 경우, (5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 비시클릭 융합된 헤테로아릴)-C1-C3 알킬 내의 C1-C3 알킬은 선형임;
및,
ii.
Figure pct00173
여기서,
R4a 및 R4g는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 히드록시-C1-C6 알킬, C1-C3 알콕시-C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 5- 내지 10-원 모노시클릭, 비시클릭 융합된, 또는 스피로 헤테로시클릴, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 비시클릭 융합된 헤테로아릴, (C6-C10 아릴)-C1-C3 알킬, 및 (5- 내지 10-원 모노시클릭 헤테로아릴)-C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 R4a 또는 R4g의 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴-알킬은 할로겐, C1-C6 알킬, 할로알킬, 히드록시, C1-C3 알콕시, 옥소, C3-C7 시클로알킬, 및 5- 내지 10-원 모노시클릭, 비시클릭 융합된, 또는 스피로 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R4b는 수소 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는
R4a 및 R4b는 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 5- 내지 7-원 헤테로시클릴을 형성하거나; 또는
R4b 및 R4c는 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 히드록시, 할로 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 5- 내지 7-원 헤테로시클릴을 형성하거나; 또는
R4c 및 R4d는 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알콕시, 히드록시, C1-C3 알킬-티오-C1-C3 알킬, 히드록시-C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시-C1-C3 알킬, C3-C7 시클로알킬 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R4c 및 R4d는 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, C3-C7 시클로알킬을 형성함;
또는, p가 1인 경우,
R3 및 R4는 각각이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 하기를 형성할 수 있거나:
i. 7-원 비시클릭 융합된 헤테로시클릴, 7-원 가교된 헤테로시클릴, 또는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴;
여기서 상기 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴이 1개의 헤테로원자를 함유하는 경우에, 상기 헤테로시클릴은 옥소, 할로겐, 히드록시, C1-C3 알콕시, 시아노 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
상기 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴이 2개의 헤테로원자를 함유하는 경우에, 상기 헤테로원자는 각각 독립적으로 N 또는 O이고, 상기 헤테로시클릴은 C1-C3 알킬, 시아노, 옥소, 할로겐, 할로알킬 및 C6-C10 아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 아릴은 C1-C3 알콕시, 히드록시, 할로겐 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 개별적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨;
ii. 1개의 헤테로원자를 함유하는 4- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴;
여기서 상기 4-원 모노시클릭 헤테로시클릴은 할로겐, C1-C3 알콕시, 옥소 및 -(CH2)sC(=O)NRkRl로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 s는 0, 1, 2 또는 3이고;
Rk는 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
Rl은 수소, 히드록시, C1-C3 알킬, C3-C7 시클로알킬 및 C6-C10 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 상기 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴은 C1-C3 알콕시, 옥소, 할로겐, 시아노 및 NRqRw로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 Rq는 수소 또는 C1-C3 알킬이고, Rw는 C6-C10 아릴 또는 C3-C7 시클로알킬이고, 여기서 상기 아릴 또는 시클로알킬은 할로겐, C1-C3 알킬, 히드록시 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨;
또는;
iii. 8-, 9-, 10- 또는 11-원 비시클릭 융합된 헤테로시클릴, 또는 12-원 비시클릭 가교된, 융합된 헤테로시클릴, 여기서 상기 8-, 9-, 또는 11-원 헤테로시클릴은 1개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 10- 또는 12-원 헤테로시클릴은 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고; 여기서 상기 10-, 11-, 또는 12-원 헤테로시클릴은 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨;
또는, p가 2인 경우,
R3 및 R4는 각각이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 하기를 형성할 수 있고:
i. 할로겐, 히드록시-(C1-C6 알킬), 히드록시, 옥소 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기를 임의로 갖는, 1개의 헤테로원자를 함유하는 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴; 또는
ii. 할로겐, 옥소, 시아노, C1-C3 알킬, 히드록시, NRGRH 및 -(CH2)sC(=O)NRkRl로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4- 또는 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴, 또는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 7-, 8-, 9, 10- 또는 11-원 비시클릭 가교된, 융합된 또는 스피로 헤테로시클릴;
단, 화학식 (I)의 구조가
Figure pct00174
인 경우,
*는
Figure pct00175
이고, **는
Figure pct00176
이거나; 또는
*는
Figure pct00177
이고, **는
Figure pct00178
이고;
여기서 화학식 (I)의 화합물은 하기는 아니다:
N-((1,4-디옥산-2-일)메틸)-2-(피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민;
4-(피페리딘-1-일)-2-(피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린;
4-(아제판-1-일)-2-(6-프로필피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린;
1-프로필-4-(2-(피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)-1,4-디아제판-2-온; 또는
2-(2-(피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)-1,2-옥사제판; 는 그의 염.
2A. 실시양태 1A에서 있어서, 하기와 같은 화합물:
Z가 N이고;
R6은 각 경우에, 할로겐, 히드록시, C1-C3 알콕시, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시-C1-C3 알킬, 히드록시-C1-C6 알콕시, 히드록시-C1-C3-알킬 및 NRGRH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 RG 및 RH는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이거나; 또는
여기서 2개의 R6 기는 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 5- 또는 6-원 헤테로시클릴, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 형성하고;
n은 0, 1 또는 2이고;
Y1, Y2, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 CH, N, NH 및 C (R6이 그에 부착된 경우)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단 Y1, Y2, Y3 및 Y4 중 1 또는 2개는 N 또는 NH일 수 있고;
f는 0 또는 1이고;
p는 1 또는 2이고;
m은 0이고;
R3은 수소, C1-C3 알킬 및 히드록시-C1-C3-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되거나:
i. 분지형 또는 선형인 (5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 비시클릭 융합된 헤테로아릴)-C1-C3 알킬;
여기서,
p가 1인 경우, (5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 비시클릭 융합된 헤테로아릴)-C1-C3 알킬 내의 C1-C3 알킬은 선형임;
및,
ii.
Figure pct00179
여기서,
R4a는 C1-C6 알킬, 히드록시-C1-C6 알킬, C1-C3 알콕시-C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 5- 내지 10-원 모노시클릭 헤테로시클릴, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 비시클릭 융합된 헤테로아릴, (C6-C10 아릴)-C1-C3 알킬, 및 (5- 내지 10-원 모노시클릭 헤테로아릴)-C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 R4a의 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴-알킬은 할로겐, C1-C6 알킬, 할로알킬, 히드록시, C1-C3 알콕시, 옥소, C3-C7 시클로알킬, 및 5- 내지 10-원 모노시클릭, 비시클릭 융합된 또는 스피로 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R4g는 C6-C10 아릴 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4b는 수소 또는 C1-C6 알킬이거나;
또는, R4a 및 R4b는 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 5- 내지 7-원 헤테로시클릴을 형성하거나;
또는, R4b 및 R4c는 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, C1-C3 알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 5- 내지 7-원 헤테로시클릴을 형성하고;
R4c 및 R4d는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이거나;
또는, R4c 및 R4d는 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, C3-C5 시클로알킬을 형성하거나;
또는,
R3 및 R4는 각각이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 하기를 형성함:
i. 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴;
여기서 상기 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴이 1개의 헤테로원자를 함유하는 경우에, 상기 헤테로시클릴은 옥소, 할로겐, 히드록시, C1-C3 알콕시, 시아노 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
상기 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴이 2개의 헤테로원자를 함유하는 경우에, 상기 헤테로원자는 각각 독립적으로 N 또는 O이고, 상기 헤테로시클릴은 C1-C3 알킬, 시아노, 옥소, 할로겐, 할로알킬 및 C6-C10 아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 아릴은 C1-C3 알콕시, 히드록시, 할로겐 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 개별적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨;
ii. 1개의 헤테로원자를 함유하는 4- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴;
여기서 상기 4-원 모노시클릭 헤테로시클릴은 -(CH2)sC(=O)NRkRl로 임의로 치환되고;
여기서 s는 0, 1 또는 2이고;
Rk는 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
Rl은 수소, 메틸, 페닐, 시클로펜틸 및 시클로헥실로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 상기 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴은 C1-C3 알콕시, 옥소, 할로겐, 시아노 및 NRqRw로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 Rq는 수소 또는 C1-C3 알킬이고, Rw는 C6-C10 아릴 또는 C3-C7 시클로알킬이고, 여기서 상기 아릴 또는 시클로알킬은 할로겐, C1-C3 알킬, 히드록시 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨; 또는
iii. C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 히드록시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된, 1개의 헤테로원자를 함유하는 10- 또는 11-원 비시클릭 융합된 헤테로시클릴.
3A. 실시양태 1A 또는 2A에 있어서, Y1, Y2, Y3 및 Y4가 각각 CH 또는 C (R6이 결합된 경우)인 화합물.
4A. 실시양태 1A 또는 2A에 있어서, Y3이 N이고, Y1, Y2 및 Y4가 각각 CH 또는 C (R6이 결합된 경우)인 화합물.
5A. 실시양태 1A 또는 2A에 있어서, Y2가 N이고, Y1, Y3, Y4가 각각 CH 또는 C (R6이 결합된 경우)인 화합물.
6A. 실시양태 1A 또는 2A에 있어서, Y1이 N이고, Y2, Y3 및 Y4가 각각 CH 또는 C (R6이 결합된 경우)인 화합물.
7A. 실시양태 1A-6A 중 어느 하나에 있어서, R6이 각 경우에, 할로겐, 히드록시, C1-C3 알콕시, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시-C1-C3 알킬, 히드록시-C1-C3 알콕시, 히드록시-C1-C3-알킬 및 NRGRH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 RG 및 RH는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬인 화합물.
8A. 실시양태 7A에 있어서, R6이 각 경우에, 메톡시, 메틸, 플루오로, 클로로, 에틸, N(CH3)2, 히드록시, -OCH2CH2OH, -CH2OH, -CH2OCH3 및 -CH2CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
9A. 실시양태 8A에 있어서, R6이 각 경우에 메톡시 또는 메틸인 화합물.
10A. 실시양태 1A-6A 중 어느 하나에 있어서, 2개의 R6 기가 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 5- 또는 6-원 헤테로시클릴, C6-C10 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 형성하는 것인 화합물.
11A. 실시양태 10A에 있어서, 2개의 R6 기가 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 피라졸릴, 디옥사닐, 피리디닐 또는 페닐 고리를 형성하는 것인 화합물.
12A. 실시양태 1A-11A 중 어느 하나에 있어서, n이 1인 화합물.
13A. 실시양태 1A-11A 중 어느 하나에 있어서, n이 0인 화합물.
14A. 실시양태 1A-13A 중 어느 하나에 있어서, f가 1인 화합물.
15A. 실시양태 1A-13A 중 어느 하나에 있어서, f가 0인 화합물.
16A. 실시양태 1A-15A 중 어느 하나에 있어서, R3이 수소, 메틸 및 -CH2CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
17A. 실시양태 16A에 있어서, R3이 메틸인 화합물.
18A. 실시양태 1A-17A 중 어느 하나에 있어서, R4가 (5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 비시클릭 융합된 헤테로아릴)-메틸인 화합물.
19A. 실시양태 18A에 있어서, R4가 (5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 비시클릭 융합된 헤테로아릴)-메틸이고, 여기서 부착 지점에 대해 오르토인 고리 원자 중 적어도 1개는 질소 또는 산소인 화합물.
20A. 실시양태 18A 또는 19A에 있어서, R4가 피리디닐-메틸, 피리미디닐-메틸 및 벤족사졸-메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
21A. 실시양태 1A-17A 중 어느 하나에 있어서, R4가
Figure pct00180
인 화합물.
22A. 실시양태 21A에 있어서, R4c 및 R4d가 각각 독립적으로 수소 또는 메틸인 화합물.
23A. 실시양태 22A에 있어서, R4c 및 R4d가 각각 수소인 화합물.
24A. 실시양태 21A-23A 중 어느 하나에 있어서, R4b가 수소인 화합물.
25A. 실시양태 21A-24A 중 어느 하나에 있어서, R4a가 C1-C6 알킬인 화합물.
26A. 실시양태 25A에 있어서, R4a가 tert-부틸인 화합물.
27A. 실시양태 21A-24A 중 어느 하나에 있어서, R4a가, 할로겐, C1-C6 알킬, 할로알킬, 히드록시, C1-C3 알콕시, C3-C7 시클로알킬, 및 5- 내지 10-원 모노시클릭, 비시클릭 융합된, 또는 스피로 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 C6-C10 아릴인 화합물.
28A. 실시양태 27A에 있어서, R4a가 플루오로 또는 메톡시로 임의로 치환된 페닐인 화합물.
29A. 실시양태 21A-24A 중 어느 하나에 있어서, R4a가, 할로겐, C1-C6 알킬, 할로알킬, 히드록시, C1-C3 알콕시, C3-C7 시클로알킬, 및 5- 내지 10-원 모노시클릭, 비시클릭 융합된, 또는 스피로 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 비시클릭 융합된 헤테로아릴인 화합물.
30A. 실시양태 29A에 있어서, R4a가 플루오로, 메톡시 또는 메틸로 임의로 치환된 피리디닐 또는 퀴놀리닐인 화합물.
31A. 실시양태 21A-24A 중 어느 하나에 있어서, R4a가, 할로겐, C1-C6 알킬, 할로알킬, 히드록시, C1-C3 알콕시, C3-C7 시클로알킬, 및 5- 내지 10-원 모노시클릭, 비시클릭 융합된, 또는 스피로 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬인 화합물.
32A. 실시양태 31A에 있어서, R4a가 메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로 또는 히드록시로 임의로 치환된 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실인 화합물.
33A. 실시양태 21A-24A 중 어느 하나에 있어서, R4a가, 할로겐, C1-C6 알킬, 할로알킬, 히드록시, C1-C3 알콕시, 옥소, C3-C7 시클로알킬, 및 5- 내지 10-원 모노시클릭, 비시클릭 융합된, 또는 스피로 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클릴인 화합물.
34A. 실시양태 33A에 있어서, R4a가, 메틸 및 옥소로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐 및 테트라히드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
35A. 실시양태 21A-24A 중 어느 하나에 있어서, R4a가, 할로겐, C1-C6 알킬, 할로알킬, 히드록시, C1-C3 알콕시, C3-C7 시클로알킬, 및 5- 내지 10-원 모노시클릭, 비시클릭 융합된, 또는 스피로 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 (C6-C10 아릴)-C1-C3 알킬 또는 (5- 내지 10-원 모노시클릭 헤테로아릴)-C1-C3 알킬인 화합물.
36A. 실시양태 35A에 있어서, R4a가 페닐-메틸 또는 피리디닐-메틸인 화합물.
37A. 실시양태 21A-23A 중 어느 하나에 있어서, R4a 및 R4b가 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 5- 내지 7-원 헤테로시클릴을 형성하는 것인 화합물.
38A. 실시양태 37A에 있어서, R4a 및 R4b가 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 피페리디닐, 모르폴리닐 및 피페라지닐로 이루어진 군으로부터 선택된 6-원 헤테로시클릴을 형성하는 것인 화합물.
39A. 실시양태 21A 또는 25A-36A에 있어서, R4b 및 R4c가 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, C1-C3 알킬로 1 또는 2회 임의로 치환된 5- 내지 7-원 헤테로시클릴을 형성하는 것인 화합물.
40A. 실시양태 39A에 있어서, R4b 및 R4c가 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, C1-C3 알킬로 1 또는 2회 임의로 치환된 피페리딘-2-온 또는 피롤리딘-2-온을 형성하는 것인 화합물.
41A. 실시양태 1A-17A 중 어느 하나에 있어서, R4가
Figure pct00181
인 화합물.
42A. 실시양태 41A에 있어서, R4g가 페닐 또는 메틸인 화합물.
43A. 실시양태 1A-15A 중 어느 하나에 있어서, R3 및 R4가 각각이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴을 형성하는 것인 화합물.
44A. 실시양태 43A에 있어서, R3 및 R4가 각각이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 1개의 헤테로원자를 함유하는 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릴이 메틸 또는 옥소로 1회 임의로 치환된 것인 화합물.
45A. 실시양태 43A에 있어서, R3 및 R4가 각각이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 2개의 헤테로원자를 함유하는 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 상기 헤테로원자가 N 또는 O이고, 상기 헤테로시클릴이 페닐, 메틸 또는 옥소로 1회 임의로 치환되고, 여기서 상기 페닐이 메톡시로 임의로 치환된 것인 화합물.
46A. 실시양태 1A-15A 중 어느 하나에 있어서, R3 및 R4가 각각이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 메톡시로 임의로 치환된, 1개의 헤테로원자를 함유하는 11-원 비시클릭 융합된 헤테로시클릴을 형성하는 것인 화합물.
47A. 실시양태 1A-46A 중 어느 하나에 있어서, p가 1인 화합물.
1B. 화학식 (I')의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
Figure pct00182
여기서,
Z는 N 또는 CH이고;
고리 B는
Figure pct00183
이고, 여기서
Figure pct00184
은 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내고;
R6은 각 경우에, 할로겐, 히드록시, C1-C3 알콕시, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시-C1-C3 알킬, 히드록시-C1-C6 알콕시, 히드록시-C1-C3-알킬, 시아노, -NRGRH, 할로-C1-C3 알콕시, -O-(CH2)u-Rbb, 할로-C1-C3 알킬, -O-Rcc-O-Rdd, 5- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로아릴 및 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서
u는 0 내지 6의 정수이고;
Rbb는 4- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴, C3-C7 시클로알킬 또는 -NRGRH이고;
Rcc 및 Rdd는 각각 독립적으로 C1-C3 알킬이고;
여기서, 상기 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 히드록시, C1-C3 알콕시 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
RG 및 RH는 각각 독립적으로 수소, -C(O)RGa 또는 C1-C3 알킬이고; 여기서
RGa는 C1-C3 알킬 또는 수소이거나;
또는,
2개의 R6 기는 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 고리 B와 융합된 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴, 고리 B와 융합된 C4-C7 시클로알킬, 고리 B와 융합된 페닐, 또는 고리 B와 융합된 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴을 형성하고; 여기서
고리 B와 융합된 상기 헤테로시클릴, 페닐, 시클로알킬 또는 헤테로아릴은 C1-C3 알콕시, 히드록시, 히드록시-C1-C3-알킬, C1-C3 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
Y1, Y2, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 CH, N, NH, O, S, SH, S-R6, N-R6 및 C-R6으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 단 Y1, Y2, Y3 및 Y4 중 1 또는 2개는 N, N-R6, NH, O, SH 또는 S-R6일 수 있고;
f는 0 또는 1이고;
p는 1 또는 2이고;
Rx는 각 경우에, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C3 알콕시, 히드록시 또는 시아노이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
R3은 수소, C1-C3 알킬, 히드록시-C1-C3 알킬, 시클로프로필 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되거나:
i. 분지형 또는 선형인 (5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 헤테로아릴)-C1-C3 알킬, 또는 분지형 또는 선형인 (6- 또는 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴)-C1-C3 알킬이고; 여기서
상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은, C6-C10 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 아릴, C3-C7 시클로알킬, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 및 5- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 C1-C3 알킬, 할로겐 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 각각 개별적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
p가 1인 경우, (5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 헤테로아릴)-C1-C3 알킬 내의 C1-C3 알킬은 선형임;
및
ii.
Figure pct00185
여기서,
R4a 및 R4g는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 히드록시-C1-C6 알킬, C1-C3 알콕시-C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 5- 내지 10-원 모노시클릭, 융합된 비시클릭, 가교된 비시클릭 또는 스피로 헤테로시클릴, C6-C10 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 아릴, 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 헤테로아릴, (C6-C10 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 아릴)-C1-C3 알킬, 및 (5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 헤테로아릴)-C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 R4a 또는 R4g의 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-알킬 또는 헤테로아릴-알킬은 할로겐, C1-C6 알킬, 할로-C1-C3 알킬, 히드록시, C1-C3 알콕시, 할로-C1-C3 알콕시, 옥소, C3-C7 시클로알킬, 및 5- 내지 10-원 모노시클릭, 융합된 비시클릭 또는 스피로 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R4b는 수소 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는
R4a 및 R4b는 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 할로겐, C1-C6 알킬, 할로-C1-C3 알킬, 히드록시 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 5- 내지 10-원 모노시클릭, 융합된 비시클릭 또는 가교된 비시클릭 헤테로시클릴을 형성하거나; 또는
R4b 및 R4c는 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 히드록시, 할로겐 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 5- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴을 형성하거나; 또는
R4c 및 R4d는 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알콕시, 히드록시, C1-C3 알킬-티오-C1-C3 알킬, 히드록시-C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시-C1-C3 알킬, C3-C7 시클로알킬 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R4c 및 R4d는 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, C3-C7 시클로알킬을 형성함;
또는, p가 1인 경우,
R3 및 R4는 각각이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 하기를 형성할 수 있거나:
i. 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 7-원 융합된 비시클릭 헤테로시클릴, 7-원 가교된 비시클릭 헤테로시클릴 또는 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴;
여기서 상기 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴이 1개의 헤테로원자를 함유하는 경우에, 상기 헤테로시클릴은 옥소, 할로겐, 히드록시, C1-C3 알콕시, 시아노 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
상기 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴이 2개의 헤테로원자를 함유하는 경우에, 상기 헤테로원자는 각각 독립적으로 N 또는 O이고, 상기 헤테로시클릴은 C1-C3 알킬, 시아노, 옥소, 할로겐, 할로-C1-C3 알킬, 및 C6-C10 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 아릴은 C1-C3 알콕시, 히드록시, 할로겐 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 개별적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨;
ii. 1개의 헤테로원자를 함유하는 4- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴;
여기서 상기 4-원 모노시클릭 헤테로시클릴은 할로겐, C1-C3 알콕시, 옥소 및 -(CH2)sC(=O)NRkRl로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서,
s는 0, 1, 2 또는 3이고;
Rk는 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
Rl은 수소, 히드록시, C1-C3 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 C6-C10 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 상기 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴은 C1-C3 알콕시, 옥소, 할로겐, 시아노 및 -NRqRw로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서
Rq는 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
Rw는 C6-C10 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 아릴 또는 C3-C7 시클로알킬이고, 여기서 상기 아릴 또는 시클로알킬은 할로겐, C1-C3 알킬, 히드록시 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨;
또는,
iii. 8-, 9-, 10- 또는 11-원 융합된 비시클릭 헤테로시클릴, 또는 12-원 비시클릭 가교 및 융합된 헤테로시클릴, 여기서 상기 8-, 9-, 또는 11-원 헤테로시클릴은 1개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 10- 또는 12-원 헤테로시클릴은 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고; 여기서 상기 10-, 11-, 또는 12-원 헤테로시클릴은 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨;
또는, p가 2인 경우,
R3 및 R4는 각각이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 하기를 형성할 수 있고:
i. 할로겐, 히드록시-(C1-C6 알킬), 히드록시, 옥소 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된, 1개의 헤테로원자를 함유하는 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴; 또는
ii. 할로겐, 옥소, 시아노, C1-C3 알킬, 히드록시, -NRGRH 및 -(CH2)sC(=O)NRkRl로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4- 또는 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴, 또는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 7-, 8-, 9-, 10- 또는 11-원 가교된 비시클릭, 융합된 비시클릭 또는 스피로 헤테로시클릴;
단, 화학식 (I)의 구조가
Figure pct00186
인 경우,
*는
Figure pct00187
이고, **는
Figure pct00188
이거나; 또는
*는
Figure pct00189
이고, **는
Figure pct00190
이고;
여기서 화학식 (I)의 화합물은 하기는 아니다:
N-((1,4-디옥산-2-일)메틸)-2-(피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민;
4-(피페리딘-1-일)-2-(피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린;
4-(아제판-1-일)-2-(6-프로필피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린;
1-프로필-4-(2-(피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)-1,4-디아제판-2-온; 또는
2-(2-(피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)-1,2-옥사제판; 또는 그의 염.
1C. 화학식 (I')의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
Figure pct00191
여기서,
Z는 N 또는 CH이고;
고리 B는
Figure pct00192
이고, 여기서
Figure pct00193
은 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내고;
R6은 각 경우에, 할로겐, 히드록시, C1-C3 알콕시, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시-C1-C3 알킬, 히드록시-C1-C10 알콕시, 히드록시-C1-C10-알킬, 시아노, -NRGRH, 할로-C1-C3 알콕시, -O-(C1-C6 알킬)-Rbb, -O-Rbb, -(C1-C6 알킬)-NRGIRHI, -S-C1-C3 알킬, -S-C1-C3 알킬-NRG1RH1, 할로-C1-C3 알킬, -O-Rcc-O-Rdd, 5- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로아릴 및 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서
히드록시-C1-C10 알콕시 또는 -O-(C1-C6 알킬)-Rbb에서의 알킬 모이어티는 시아노, 히드록시, 히드록시-C1-C3-알킬, 할로겐 또는 C1-C3 알콕시로 임의로 치환되고;
Rbb는 4- 내지 7-원 모노시클릭 또는 가교된 헤테로시클릴, C3-C7 시클로알킬, 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴, -SO2-C1-C3 알킬, -S-C1-C3 알킬, -C(O)NRG1RH1 또는 -NRGRH이고;
Rcc는 C1-C3 알킬이고;
Rdd는 C1-C3 알킬 또는 6-원 헤테로아릴이고;
여기서, R6, Rbb 또는 Rdd의 상기 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 히드록시, 할로겐, 할로-C1-C3 알킬, 옥소, C1-C3 알콕시 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
RG1 및 RH1은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
RG 및 RH는 각각 독립적으로 수소, -C(O)RGa, 또는 임의로 중수소화된 C1-C3 알킬이고; 여기서
RGa는 C1-C3 알킬 또는 수소이거나;
또는,
2개의 R6 기는 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 고리 B와 융합된 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴, 고리 B와 융합된 C4-C7 시클로알킬, 고리 B와 융합된 페닐, 또는 고리 B와 융합된 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴을 형성하고; 여기서
고리 B와 융합된 상기 헤테로시클릴, 페닐, 시클로알킬 또는 헤테로아릴은 C1-C3 알콕시, 히드록시, 히드록시-C1-C3-알킬, C1-C3 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
Y1, Y2, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 CH, N, NH, O, S, SH, S-R6, N-R6 및 C-R6으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 단 Y1, Y2, Y3 및 Y4 중 1 또는 2개는 N, N-R6, NH, O, SH 또는 S-R6일 수 있고;
f는 0 또는 1이고;
p는 1 또는 2이고;
Rx는 각 경우에, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C3 알콕시, 히드록시, 옥소 또는 시아노이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
R3은 수소, 임의로 중수소화된 C1-C3 알킬, 히드록시-C1-C3 알킬, 할로-C1-C3 알킬, 시클로프로필 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되거나:
i. (5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 헤테로아릴)-C1-C3 알킬, 또는 (6- 또는 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴)-C1-C3 알킬; 여기서,
상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 C6-C10 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 아릴, C3-C7 시클로알킬, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, -(C1-C3 알킬)-T, 및 5- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
T는 C6-C10 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 아릴, C3-C7 시클로알킬, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 및 5- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 T 또는 R4의 상기 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 치환기는 C1-C3 알킬, 할로겐 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 각각 개별적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
p가 1인 경우, (5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 헤테로아릴)-C1-C3 알킬 내의 C1-C3 알킬은 선형임;
및,
ii.
Figure pct00194
여기서,
R4a 및 R4g는 각각 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, 히드록시-C1-C6 알킬, 할로-C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시-C1-C6 알킬, -C1-C6 알킬-NRJ1RJ2, C3-C7 시클로알킬, 4- 내지 10-원 모노시클릭, 융합된 비시클릭, 가교된 비시클릭 또는 스피로 헤테로시클릴, C6-C10 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 아릴, 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 헤테로아릴, (C6-C10 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 아릴)-C1-C3 알킬, 및 (5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 헤테로아릴)-C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RJ1 및 RJ2는 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
여기서 R4a 또는 R4g의 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-알킬 또는 헤테로아릴-알킬은 할로겐, C1-C6 알킬, 할로-C1-C3 알킬, 히드록시, C1-C3 알콕시, 할로-C1-C3 알콕시, 옥소, C3-C7 시클로알킬, 및 5- 내지 10-원 모노시클릭, 융합된 비시클릭 또는 스피로 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R4b는 수소 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는
R4a 및 R4b는 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 할로겐, C1-C6 알킬, 할로-C1-C3 알킬, 히드록시 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 5- 내지 10-원 모노시클릭, 융합된 비시클릭 또는 가교된 비시클릭 헤테로시클릴을 형성하거나; 또는
R4b 및 R4c는 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 히드록시, 할로겐 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 5- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴을 형성하거나; 또는
R4c 및 R4d는 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알콕시, 히드록시, C1-C3 알킬-티오-C1-C3 알킬, 히드록시-C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시-C1-C3 알킬, C3-C7 시클로알킬 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R4c 및 R4d는 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, C3-C7 시클로알킬을 형성함;
또는, p가 1인 경우,
R3 및 R4는 각각이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 하기를 형성할 수 있거나:
i. 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 7-원 융합된 비시클릭 헤테로시클릴, 7-원 가교된 비시클릭 헤테로시클릴 또는 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴;
여기서 상기 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴이 1개의 헤테로원자를 함유하는 경우에, 상기 헤테로시클릴은 옥소, 할로겐, 히드록시, C1-C3 알콕시, 시아노 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
상기 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴이 2개의 헤테로원자를 함유하는 경우에, 상기 헤테로원자는 각각 독립적으로 N 또는 O이고, 상기 헤테로시클릴은 C1-C3 알킬, 시아노, 옥소, 할로겐, 할로-C1-C3 알킬, 및 C6-C10 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 아릴은 C1-C3 알콕시, 히드록시, 할로겐 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 개별적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨;
ii. 1개의 헤테로원자를 함유하는 4- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴;
여기서 상기 4-원 모노시클릭 헤테로시클릴은 할로겐, C1-C3 알콕시, 옥소 및 -(CH2)sC(=O)NRkRl로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서,
s는 0, 1, 2 또는 3이고;
Rk는 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
Rl은 수소, 히드록시, C1-C3 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 C6-C10 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 상기 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴은 C1-C3 알콕시, 옥소, 할로겐, 시아노 및 -NRqRw로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서
Rq는 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
Rw는 C6-C10 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 아릴 또는 C3-C7 시클로알킬이고, 여기서 상기 아릴 또는 시클로알킬은 할로겐, C1-C3 알킬, 히드록시 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨;
또는,
iii. 8-, 9-, 10- 또는 11-원 융합된 비시클릭 헤테로시클릴, 또는 12-원 비시클릭 가교 및 융합된 헤테로시클릴, 여기서 상기 8-, 9-, 또는 11-원 헤테로시클릴은 1개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 10- 또는 12-원 헤테로시클릴은 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고; 여기서 상기 10-, 11-, 또는 12-원 헤테로시클릴은 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨;
또는, p가 2인 경우,
R3 및 R4는 각각이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 하기를 형성할 수 있고:
i. 할로겐, 히드록시-(C1-C6 알킬), 히드록시, 옥소 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된, 1개의 헤테로원자를 함유하는 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴; 또는
ii. 할로겐, 옥소, 시아노, C1-C3 알킬, 히드록시, -NRGRH 및 -(CH2)sC(=O)NRkRl로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4- 또는 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴, 또는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 7-, 8-, 9-, 10- 또는 11-원 가교된 비시클릭, 융합된 비시클릭 또는 스피로 헤테로시클릴;
단, 화학식 (I)의 구조가
Figure pct00195
인 경우,
*는
Figure pct00196
이고, **는
Figure pct00197
이거나; 또는
*는
Figure pct00198
이고, **는
Figure pct00199
이고;
여기서 화학식 (I)의 화합물은 하기는 아니다:
N-((1,4-디옥산-2-일)메틸)-2-(피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민;
4-(피페리딘-1-일)-2-(피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린;
4-(아제판-1-일)-2-(6-프로필피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린;
1-프로필-4-(2-(피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)-1,4-디아제판-2-온; 또는
2-(2-(피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)-1,2-옥사제판; 또는 그의 염.
2B. 실시양태 1B 또는 1C에 있어서, p가 1인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
3B. 실시양태 1B, 2B 또는 1C에 있어서, Z가 N인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
4B. 실시양태 1B-3B 또는 1C 중 어느 하나에 있어서, Y1, Y2, Y3 및 Y4가 각각 CH 또는 C-R6인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
5C. 실시양태 4B 또는 1C에 있어서, Y1이 CH이고, Y2가 C-R6이고, Y3이 CH이고, Y4가 CH인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
5B. 실시양태 1B-3B 또는 1C 중 어느 하나에 있어서, Y3이 N이고, Y1, Y2 및 Y4가 각각 CH 또는 C-R6인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
6B. 실시양태 1B-3B 또는 1C 중 어느 하나에 있어서, Y2가 N이고, Y1, Y3, Y4가 각각 CH 또는 C-R6인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
7B. 실시양태 1B-3B 또는 1C 중 어느 하나에 있어서, Y1이 N이고, Y2, Y3 및 Y4가 각각 CH 또는 C-R6인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
8B. 실시양태 1B-7B 중 어느 하나에 있어서, R6이 각 경우에, 할로겐, 히드록시, C1-C3 알콕시, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시-C1-C3 알킬, 히드록시-C1-C6 알콕시, 히드록시-C1-C3 알킬, -O-(CH2)u-Rbb, 할로-C1-C3 알콕시, -O-Rcc-O-Rdd, 할로-C1-C3 알킬 및 -NRGRH로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서
Rbb는 -NRGRH이고;
u는 1 내지 3의 정수이고;
RG 및 RH는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
Rcc 및 Rdd는 각각 독립적으로 C1-C3 알킬인
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
9C. 실시양태 1C, 2B-8B 또는 5C 중 어느 하나에 있어서, R6이 각 경우에, 할로겐, 히드록시, C1-C3 알콕시, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시-C1-C3 알킬, 히드록시-C1-C10 알콕시, 히드록시-C1-C10-알킬, -O-(C1-C6 알킬)-Rbb, 할로-C1-C3 알콕시, -O-Rcc-O-Rdd, 할로-C1-C3 알킬, -(C1-C6 알킬)-NRGIRHI, -S-CH3, -S(CH2)2N(CH3)2 및 -NRGRH로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서
Rbb는 -NRGRH, -C(O)N(CH3)2, -S(O)2CH3 또는 -SCH3이고;
RG 및 RH는 각각 독립적으로 수소, 임의로 중수소화된 C1-C3 알킬, 또는 -C(O)RGa이고, 여기서 RGa는 C1-C3 알킬이고;
RGI 및 RHI는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
Rcc 및 Rdd는 각각 독립적으로 C1-C3 알킬이고;
여기서 히드록시-C1-C10 알콕시에서의 알킬 모이어티는 히드록시, 할로겐 또는 C1-C3 알콕시로 임의로 치환된 것인
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
9B. 실시양태 1B-8B, 5C, 또는 9C 중 어느 하나에 있어서, R6이 각 경우에, 메톡시, 에톡시, 메틸, 플루오로, 클로로, 에틸, -N(CH3)2, 히드록시, -OCH2CH2OH, -CH2OH, -CH2OCH3, -OCH2CH2NH2, -OCH2CH2N(CH3)2, -OCH2C(CH3)2OH, -OCH2CF3, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CH2OCH3, -OCH2CH2F, -OC(CH3)2CH2OH 및 -CH2CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
10C. 실시양태 9C에 있어서, R6이 각 경우에, 메톡시, 에톡시, 메틸, 플루오로, 클로로, 에틸, -N(CH3)2, 히드록시, -OCH2CH2OH, -CH2OH, -CH2OCH3, -OCH2CH2NH2, -OCH2CH2N(CH3)2, -OCH2C(CH3)2OH, -OCH2CF3, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CH2OCH3, -OCH2CH2F, -OC(CH3)2CH2OH, -OCH2CH(CH3)OH, -OCH2CH2NHC(O)CH3, -OC(CH3)2CH2N(CH3)2, -OCH(CH3)CH2OH, -OCH2CH(CH(CH3)2)OH, -OCH2CH(CH2CH3)OH, -OCH2C(CH2CH3)2OH, -OCH2CH2N(CH2CH3)2, -OCH(CH3)CH2N(CH3)2, -OCH2C(O)N(CH3)2, -OCH2C(CH3)2N(CH3)2, -OCH2CH(CH2OH)OH, -OCH2CH2NH(CH3), -OCH2CH(CF3)OH, -OCH2C(CH3)(CH2CH3)OH, -OCH2CH(CH2OCH3)OH, -OCH2CH(CH2F)OH, -(CH2)3N(CH3)2, -(CH2)3N(CH3)H, -O(CH2)2S(O)2CH3, -O(CH2)2SCH3, -(CH2)2C(CH3)2OH, -OCH2CH2N(CD3)2 및 -CH2CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
10B. 실시양태 9B, 9C 또는 10C에 있어서, R6이 각 경우에, 메톡시, -OCH2CH2OH 또는 -OCH2C(CH3)2OH인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
11C. 실시양태 10C에 있어서, R6이 각 경우에, 메톡시, -OCH2CH2N(CH3)2, -OCH2CH2OH 또는 -OCH2C(CH3)2OH인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
12C. 실시양태 11C에 있어서, R6이 각 경우에 -OCH2CH2N(CH3)2 또는 -OCH2C(CH3)2OH인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
11B. 실시양태 1B-7B 중 어느 하나에 있어서, R6이 각 경우에, -O-(CH2)u-Rbb 및 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서
u는 0 내지 3의 정수이고;
Rbb는 4- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴 또는 C3-C7 시클로알킬이고;
여기서 상기 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 히드록시, C1-C3 알콕시 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 것인
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
12B. 실시양태 11B에 있어서, R6이 각 경우에, 시클로프로필 및 -O-(CH2)u-Rbb로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서
u는 0, 1 또는 2이고;
Rbb는 각각 히드록시 또는 메틸로 임의로 치환된 시클로프로필, 시클로부틸, 테트라히드로푸라닐, 옥세타닐 및 피롤리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
13C. 실시양태 1C, 2B-8B 또는 5C 중 어느 하나에 있어서, R6이 각 경우에, -O-(C1-C6 알킬)-Rbb, -O-Rbb, -O-Rcc-O-Rdd, 5- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로아릴 및 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서
Rcc는 C1-C3 알킬이고, Rdd는 6-원 헤테로아릴이고;
Rbb는 4- 내지 7-원 모노시클릭 또는 가교된 헤테로시클릴, 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴, 또는 C3-C7 시클로알킬이고;
여기서 R6, Rbb 또는 Rdd의 상기 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 히드록시, 할로겐, C1-C3 알콕시, 옥소, 할로-C1-C3 알킬 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 것인
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
14C. 실시양태 13C에 있어서, R6이 각 경우에, 시클로프로필, -O-Rbb, -O-(CH2)-Rbb, 및 -O-(CH2)2-Rbb, -O-(CH2)2-O-피리다지닐, 임의로 C1-C3 알킬-치환된 이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서
Rbb는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라놀, 옥세타닐, 디옥솔라닐, 아제티디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 피리다지닐, 피페리디닐, 티오모르폴리닐 및 피롤리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 히드록시, 옥소, 플루오로, -CF3, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH2CH2F, 메톡시, 에틸 또는 메틸로 임의로 치환된 것인
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
15C. 실시양태 14C에 있어서, R6이 각 경우에,
Figure pct00200
Figure pct00201
Figure pct00202
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
Figure pct00203
은 고리 B에 대한 부착 지점을 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
13B. 실시양태 12B, 14C 또는 15C에 있어서, R6이 각 경우에,
Figure pct00204
으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
Figure pct00205
이 고리 B에 대한 부착 지점을 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
16C. 실시양태 15C에 있어서,
R6이
Figure pct00206
인
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
14B. 실시양태 13B 또는 13-16C에 있어서,
R6이
Figure pct00207
인
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
15B. 실시양태 1B-7B 또는 1C 중 어느 하나에 있어서, 2개의 R6 기가 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 고리 B와 융합된 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴, 고리 B와 융합된 C4-C7 시클로알킬, 고리 B와 융합된 페닐, 또는 고리 B와 융합된 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴을 형성하고, 이들 각각은 C1-C3 알콕시, 히드록시, 히드록시-C1-C3-알킬, C1-C3 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
16B. 실시양태 1B-7B 또는 1C 중 어느 하나에 있어서, 2개의 R6 기가 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 고리 B와 융합된 피라졸릴, 디옥사닐, 피리디닐, 피리미디닐, 티아졸릴, 푸라닐, 디옥솔라닐 또는 페닐 고리를 형성하고, 여기서 상기 고리는 히드록시, 메톡시, 테트라히드로피라닐, -CH2OH 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
17B. 실시양태 16B에 있어서, 2개의 R6 기가 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 고리 B와 융합된
Figure pct00208
으로 이루어진 군으로부터 선택된 고리를 형성하고, 여기서
Figure pct00209
의 쌍이 상기 고리와 고리 B와의 부착을 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
18B. 실시양태 17B에 있어서, 2개의 R6 기가 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 고리 B와 융합된
Figure pct00210
로 이루어진 군으로부터 선택된 고리를 형성하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
18.bb 실시양태 15B-18B 중 어느 하나에 있어서, 고리 B가
Figure pct00211
로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
19B. 실시양태 1B-19B, 1C, 5C, 9C, 10C, 11C, 12C, 13C, 14C, 15C 또는 16C 중 어느 하나에 있어서, f가 1인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
20B. 실시양태 1B, 2B, 3B 또는 1C에 있어서,
f가 0이고, 고리 B가
Figure pct00212
인
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
21B. 실시양태 20B에 있어서,
고리 B가
Figure pct00213
이고; 여기서
n은 0 또는 1이고;
Y2 및 Y3은 각각 독립적으로 CH, N, NH, NR6, S, O 및 CR6으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 단 Y2 및 Y3 중 1개만이 N, NH, NR6, S 또는 O일 수 있는 것인
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
22B. 실시양태 20B 또는 21B에 있어서,
고리 B가
Figure pct00214
로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
23B. 실시양태 20B-22B 중 어느 하나에 있어서, R6이 각 경우에, C1-C3 알킬 및 히드록시-C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
24B. 실시양태 23B에 있어서, R6이 각 경우에, 메틸, 에틸, n-프로필, -CH2CH2OH 및 -CH2CH2CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
25B. 실시양태 1B-24B, 1C, 5C, 9C, 10C, 11C, 12C, 13C, 14C, 15C 또는 16C 중 어느 하나에 있어서, n이 1인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
26B. 실시양태 1B-24B, 1C, 5C, 9C, 10C, 11C, 12C, 13C, 14C, 15C 또는 16C 중 어느 하나에 있어서, n이 0인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
27B. 실시양태 1B-14B, 1C, 5C, 9C, 10C, 11C, 12C, 13C, 14C, 15C 또는 16C 중 어느 하나에 있어서, n이 2인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
28B. 실시양태 27B에 있어서, 1개의 R6이 메틸 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 다른 R6이 메틸, 메톡시, 할로겐 및 -OCH2CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
31C. 실시양태 1-28B 또는 1C, 5C, 9C, 10C, 11C, 12C, 13C, 14C, 15C 또는 16C 중 어느 하나에 있어서, R3이 수소, 메틸, 에틸, 페닐, -CD3, -CH2CF3 및 -CH2CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
29B. 실시양태 1B 내지 28B, 1C, 5C, 9C, 10C, 11C, 12C, 13C, 14C, 15C, 16C 또는 31C 중 어느 하나에 있어서, R3이 수소, 메틸, 에틸, 페닐 및 -CH2CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
30B. 실시양태 29B 또는 31C에 있어서, R3이 메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
33C. 실시양태 1B-30B 또는 1C, 5C, 9C, 10C, 11C, 12C, 13C, 14C, 15C, 16C 또는 31C 중 어느 하나에 있어서, R4가 (5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 헤테로아릴)-메틸이고, 여기서 상기 헤테로아릴이 페닐, C3-C7 시클로알킬, -(C1-C3 알킬)-페닐, 및 5- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 페닐 단독 또는 -(C1-C3 알킬)-페닐에서의 상기 페닐, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이 C1-C3 알킬, 할로겐 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 각각 개별적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
31B. 실시양태 1B-30B 또는 33C 중 어느 하나에 있어서, R4가 (5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 헤테로아릴)-메틸이고, 여기서 상기 헤테로아릴은 페닐, C3-C7 시클로알킬, 및 5- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 페닐, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 C1-C3 알킬, 할로겐 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 각각 개별적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
32B. 실시양태 31B 또는 33C에 있어서, R4가 (6-원 헤테로아릴)-메틸이고, 여기서 상기 6-원 헤테로아릴 내의 부착 지점에 대해 오르토인 고리 원자 중 적어도 1개가 질소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
35C. 실시양태 33C 또는 32B에 있어서, R4가, 각각 페닐 또는 벤질로 임의로 치환된 피리디닐-메틸, 피리미디닐-메틸, 벤족사졸-메틸, 옥사졸릴-메틸 및 트리아졸릴-메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 페닐은 플루오로, 메틸 및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
33B. 실시양태 31B, 32B 또는 35C에 있어서, R4가, 각각 페닐로 임의로 치환된 피리디닐-메틸, 피리미디닐-메틸, 벤족사졸-메틸 및 트리아졸릴-메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 페닐은 플루오로, 메틸 및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
36C. 실시양태 35C에 있어서, R4가
Figure pct00215
로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
34B. 실시양태 33B 또는 36C에 있어서, R4가
Figure pct00216
로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
35B. 실시양태 1B-30B 또는 1C, 5C, 9C, 10C, 11C, 12C, 13C, 14C, 15C, 16C, 31C, 33C, 35C, 또는 36C 중 어느 하나에 있어서,
R4가
Figure pct00217
인
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
36B. 실시양태 35B에 있어서, R4c가 수소, 메틸, 이소프로필, -CH2OH, -CH2OC(CH3)3 및 -CH2CH2SCH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R4d가 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는, R4c 및 R4d가 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 시클로프로필 고리를 형성하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
37B. 실시양태 36B에 있어서, R4c 및 R4d가 각각 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
37bb. 실시양태 36B에 있어서, R4c가 수소 또는 메틸이고; R4d가 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
37bbb. 실시양태 36B 또는 37bb에 있어서, R4c가 메틸이고; R4d가 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
38B. 실시양태 35B-37B 중 어느 하나에 있어서, R4b가 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
39B. 실시양태 35B-38B 중 어느 하나에 있어서, R4a가 C1-C6 알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
42C. 실시양태 39B에 있어서, R4a가 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸 또는 3-메틸펜탄-3-일인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
43C. 실시양태 39B 또는 42C에 있어서, R4a가 tert-부틸 또는 이소프로필인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
40B. 실시양태 39B 또는 42C에 있어서, R4a가 tert-부틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
41B. 실시양태 35B-38B 중 어느 하나에 있어서, R4a가, 할로겐, C1-C6 알킬, 할로-C1-C3 알킬, 히드록시, C1-C3 알콕시, C3-C7 시클로알킬, 및 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
42B. 실시양태 41B에 있어서, R4a가, 플루오로, 클로로, 메틸 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환된 페닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
43B. 실시양태 42B에 있어서, R4a가
Figure pct00218
로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
44B. 실시양태 35B-38B 중 어느 하나에 있어서, R4a가, 할로겐, C1-C6 알킬, 할로-C1-C3 알킬, 히드록시, C1-C3 알콕시, C3-C7 시클로알킬, 및 5- 내지 10-원 모노시클릭, 융합된 비시클릭 또는 스피로 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 헤테로아릴인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
45B. 실시양태 44B에 있어서, R4a가, 플루오로, 클로로, 메톡시, 아제파닐, 시클로프로필, -CF3, -OCF3 또는 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환된 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 피라디지닐 또는 퀴놀리닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
46B. 실시양태 45B에 있어서, R4a가
Figure pct00219
Figure pct00220
로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
47B. 실시양태 35B-38B 중 어느 하나에 있어서, R4a가, 할로겐, C1-C6 알킬, 할로-C1-C3 알킬, 히드록시, C1-C3 알콕시, C3-C7 시클로알킬, 및 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
48B. 실시양태 47B에 있어서, R4a가, 메틸, -CF3, 플루오로 또는 히드록시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 비시클로[1.1.1]펜탄-1-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
52C. 실시양태 48B에 있어서, R4a가
Figure pct00221
로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
49B. 실시양태 48B 또는 52C에 있어서, R4a가
Figure pct00222
로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
53C. 실시양태 35B-38B 중 어느 하나에 있어서, R4a가, 할로겐, C1-C6 알킬, 할로-C1-C3 알킬, 히드록시, C1-C3 알콕시, 옥소, C3-C7 시클로알킬, 및 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 4- 내지 10-원 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 헤테로시클릴인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
50B. 실시양태 35B-38B 또는 53C 중 어느 하나에 있어서, R4a가, 할로겐, C1-C6 알킬, 할로-C1-C3 알킬, 히드록시, C1-C3 알콕시, 옥소, C3-C7 시클로알킬, 및 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 헤테로시클릴인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
54C. 실시양태 53C에 있어서, R4a가, 메틸, 메톡시 및 옥소로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 벤조[d][1,3]디옥솔릴, 옥세타닐 및 테트라히드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
51B. 실시양태 50B에 있어서, R4a가, 메틸, 메톡시 및 옥소로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 벤조[d][1,3]디옥솔릴 및 테트라히드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
55C. 실시양태 54C에 있어서, R4a가
Figure pct00223
로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
52B. 실시양태 51B 또는 55C에 있어서, R4a가
Figure pct00224
로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
53B. 실시양태 35B-38B 중 어느 하나에 있어서, R4a가, 할로겐, C1-C6 알킬, 할로-C1-C3 알킬, 히드록시, C1-C3 알콕시, C3-C7 시클로알킬, 및 5- 내지 10-원 모노시클릭, 융합된 비시클릭 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 (C6-C10 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 아릴)-C1-C3 알킬 또는 (5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 헤테로아릴)-C1-C3 알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
54B. 실시양태 53B에 있어서, R4a가 페닐-메틸, 1-시클로부틸-2-에틸-5-메틸-1H-이미다졸릴 및 피리디닐-메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
57C. 제53B항에 있어서, R4a가 벤질, 2-(1-시클로부틸-5-메틸-1H-이미다졸-2-일)에틸 및 피리디닐-메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
55B. 실시양태 54B 또는 57C에 있어서, R4a가
Figure pct00225
로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
59C. 실시양태 35B-38B 중 어느 하나에 있어서, R4a가 히드록시-C1-C6 알킬, 할로-C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시-C1-C6 알킬 및 -C1-C6 알킬-NRJ1RJ2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 RJ1 및 RJ2가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
60C. 실시양태 59C에 있어서, R4a가 -C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2CH2OCH3, -CH(CH3)CH2OH, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
56B. 실시양태 35B-38B 중 어느 하나에 있어서, R4a가 -C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2OH 및 -C(CH3)2CH2OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
61C. 실시양태 59C, 60C 또는 56B에 있어서, R4a가 -C(CH3)2CH2OH인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
57B. 실시양태 35B-38B 중 어느 하나에 있어서, R4a 및 R4b가 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 할로겐, C1-C6 알킬, 할로-C1-C3 알킬, 히드록시 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 5- 내지 10-원 모노시클릭, 융합된 비시클릭 또는 가교된 비시클릭 헤테로시클릴을 형성하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
63C. 실시양태 57B에 있어서, R4a 및 R4b가 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 히드록시, 메틸, 플루오로 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 아제파닐, 인돌리닐, 아자비시클로[3.1.1]헵타닐, 2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 또는 피페라지닐을 형성하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
58B. 실시양태 57B 또는 63C에 있어서, R4a 및 R4b가 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 메틸, 플루오로 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 아제파닐, 인돌리닐, 아자비시클로[3.1.1]헵타닐 또는 피페라지닐을 형성하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
64C. 실시양태 63C 또는 58B에 있어서, R4a 및 R4b가 각각이 부착되어 있는 원자와 함께,
Figure pct00226
을 형성하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
59B. 실시양태 58B 또는 64C에 있어서, R4a 및 R4b가 각각이 부착되어 있는 원자와 함께,
Figure pct00227
을 형성하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
60B. 실시양태 35B, 39B-56B, 42C, 43C, 52C, 53C, 54C, 55C, 59C, 60C, 또는 61C 중 어느 하나에 있어서, R4b 및 R4c가 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, C1-C3 알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 5- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴을 형성하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
61B. 실시양태 60B에 있어서, R4b 및 R4c가 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 메틸로 1 또는 2회 임의로 치환된 피페리딘-2-온 또는 피롤리딘-2-온을 형성하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
62B. 실시양태 1B-30B, 1C, 5C, 9C, 10C, 11C, 12C, 13C, 14C, 15C, 16C, 또는 31C 중 어느 하나에 있어서, R4가
Figure pct00228
이고, 여기서 R4g가 C6-C10 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 아릴 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
63B. 제62B항에 있어서, R4g가 페닐 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
64B. 실시양태 1B-28B, 1C, 5C, 9C, 10C, 11C, 12C, 13C, 14C, 15C, 16C 또는 31C 중 어느 하나에 있어서, R3 및 R4가 각각이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 7-원 모노시클릭 또는 가교된 비시클릭 헤테로시클릴을 형성하고;
여기서 상기 7-원 헤테로시클릴이 1개의 헤테로원자를 함유하는 경우에, 상기 헤테로시클릴은 옥소, 할로겐, 히드록시, C1-C3 알콕시, 시아노 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
상기 7-원 헤테로시클릴이 2개의 헤테로원자를 함유하는 경우에, 상기 헤테로원자는 각각 독립적으로 N 또는 O이고, 상기 헤테로시클릴은 C1-C3 알킬, 시아노, 옥소, 할로겐, 할로-C1-C3 알킬, 및 C6-C10 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 아릴은 C1-C3 알콕시, 히드록시, 할로겐 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 개별적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 것인
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
65B. 실시양태 64B에 있어서, R3 및 R4가 각각이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 1개의 헤테로원자를 함유하는 7-원 헤테로시클릴 (여기서 상기 헤테로시클릴은 메틸 또는 옥소로 1회 임의로 치환됨); 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 7-원 모노시클릭 또는 가교된 비시클릭 헤테로시클릴 (여기서 상기 헤테로원자는 N 또는 O이고, 상기 헤테로시클릴은 페닐, 메틸 및 옥소로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 페닐은 메톡시로 임의로 치환됨)을 형성하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
66B. 실시양태 65B에 있어서, R3 및 R4가 각각이 부착되어 있는 질소 원자와 함께,
Figure pct00229
을 형성하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
67B. 실시양태 1B-28B, 1C, 5C, 9C, 10C, 11C, 12C, 13C, 14C, 15C, 16C 또는 31C 중 어느 하나에 있어서, R3 및 R4가 각각이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 1개의 헤테로원자를 함유하는 10- 또는 11-원 융합된 비시클릭 헤테로시클릴, 또는 각각 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 히드록시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 12-원 비시클릭 융합 및 가교된 헤테로시클릴을 형성하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
68B. 실시양태 67B에 있어서, R3 및 R4가 각각이 부착되어 있는 질소 원자와 함께,
Figure pct00230
을 형성하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
69B. 실시양태 1B-28B, 1C, 8C, 9C, 10C, 11C, 12C, 13C, 14C, 15C, 16C 또는 31C 중 어느 하나에 있어서, R3 및 R4가 각각이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 1개의 헤테로원자를 함유하는 4- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴을 형성하고; 여기서
상기 4-원 모노시클릭 헤테로시클릴은 -(CH2)sC(=O)NRkRl로 임의로 치환되고; 여기서,
s는 0, 1 또는 2이고;
Rk는 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
Rl은 수소, 메틸, 페닐, 시클로펜틸 및 시클로헥실로 이루어진 군으로부터 선택되고;
상기 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴은 C1-C3 알콕시, 옥소, 할로겐, 시아노 및 -NRqRw로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서
Rq는 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
Rw는 C6-C10 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 아릴 또는 C3-C7 시클로알킬이고,
여기서 상기 아릴 또는 시클로알킬은 할로겐, C1-C3 알킬, 히드록시 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 것인
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
70B. 실시양태 69B에 있어서, R3 및 R4가 각각이 부착되어 있는 질소 원자와 함께,
Figure pct00231
을 형성하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
71B. 실시양태 1B-70B, 1C, 5C, 9C, 10C, 11C, 12C, 13C, 14C, 15C, 16C, 31C, 33C, 35C, 36C, 42C, 52C, 53C, 54C, 55C, 61C, 63C 또는 64C 중 어느 하나에 있어서, Rx가 각 경우에 메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
72B. 실시양태 1B-71B, 1C, 5C, 9C, 10C, 11C, 12C, 13C, 14C, 15C, 16C, 31C, 33C, 35C, 36C, 42C, 52C, 53C, 54C, 55C, 61C, 63C 또는 64C 중 어느 하나에 있어서, m이 0인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
73B. 실시양태 1B-71B, 1C, 5C, 9C, 10C, 11C, 12C, 13C, 14C, 15C, 16C, 31C, 33C, 35C, 36C, 42C, 52C, 53C, 54C, 55C, 61C, 63C 또는 64C 중 어느 하나에 있어서, m이 2인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
79C. 청구항 1에 있어서,
Z가 N이고;
p는 1이고;
f는 1이고;
Y1, Y2, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 CH, N 및 C-R6으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단 Y1, Y2, Y3 및 Y4 중 1 또는 2개는 N일 수 있고;
R6은 각 경우에, 할로겐, 히드록시, C1-C3 알콕시, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시-C1-C3 알킬, 히드록시-C1-C10 알콕시, 히드록시-C1-C10-알킬, 시아노, -NRGRH, 할로-C1-C3 알콕시, -O-(C1-C6 알킬)-Rbb, -O-Rbb, -(C1-C6 알킬)-NRGIRHI, 할로-C1-C3 알킬, -O-Rcc-O-Rdd, 5- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로아릴 및 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서
히드록시-C1-C10 알콕시 또는 -O-(C1-C6 알킬)-Rbb에서의 알킬 모이어티는 히드록시, 히드록시-C1-C3-알킬, 할로겐 또는 C1-C3 알콕시로 임의로 치환되고;
Rbb는 4- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴, C3-C7 시클로알킬 또는 -NRGRH이고;
Rcc 및 Rdd는 각각 독립적으로 C1-C3 알킬이고;
여기서, R6 또는 Rbb의 상기 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 히드록시, C1-C3 알콕시 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
RG1 및 RH1은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
RG 및 RH는 각각 독립적으로 수소, -C(O)RGa, 또는 임의로 중수소화된 C1-C3 알킬이고; 여기서
RGa는 C1-C3 알킬 또는 수소이거나;
또는,
2개의 R6 기는 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 고리 B와 융합된 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴, 고리 B와 융합된 C4-C7 시클로알킬, 고리 B와 융합된 페닐, 또는 고리 B와 융합된 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴을 형성하고; 여기서
고리 B와 융합된 상기 헤테로시클릴, 페닐, 시클로알킬 또는 헤테로아릴은 C1-C3 알콕시, 히드록시, 히드록시-C1-C3-알킬, C1-C3 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
n은 0, 1 또는 2이고;
R3은 수소, 페닐, -CH2CH2OH, 및 임의로 중수소화된 메틸 또는 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는
Figure pct00232
이고; 여기서
R4c는 수소, 메틸, 이소프로필, -CH2OH, -CH2OC(CH3)3 및 -CH2CH2SCH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4d는 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는,
R4c 및 R4d는 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 시클로프로필 고리를 형성하고;
R4b는 수소 또는 메틸이고;
R4a는 수소, C1-C10 알킬, 히드록시-C1-C6 알킬, C1-C3 알콕시-C1-C6 알킬, -C1-C6 알킬-NRJ1RJ2, C3-C7 시클로알킬, 5- 내지 10-원 모노시클릭, 융합된 비시클릭 또는 가교된 비시클릭 헤테로시클릴, C6-C10 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 아릴, 4- 내지 10-원 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 헤테로아릴, (C6-C10 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 아릴)-C1-C3 알킬, 및 (5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 헤테로아릴)-C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 R4a의 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴-알킬은 할로겐, C1-C6 알킬, 할로-C1-C3 알킬, 히드록시, C1-C3 알콕시, 할로-C1-C3 알콕시, 옥소, C3-C7 시클로알킬, 및 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
RJ1 및 RJ2는 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이거나;
또는,
R4a 및 R4b는 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 할로겐, C1-C6 알킬, 할로-C1-C3 알킬, 히드록시 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 5- 내지 10-원 모노시클릭, 융합된 비시클릭 또는 가교된 비시클릭 헤테로시클릴을 형성하고;
Rx는 각 경우에 C1-C3 알킬이고;
m은 0, 1 또는 2인
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
74B. 실시양태 1B에 있어서,
Z가 N이고;
p는 1이고;
f는 1이고;
Y1, Y2, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 CH, N 및 C-R6으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단 Y1, Y2, Y3 및 Y4 중 1 또는 2개는 N일 수 있고;
R6은 각 경우에, 할로겐, 히드록시, C1-C3 알콕시, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시-C1-C3 알킬, 히드록시-C1-C6 알콕시, 히드록시-C1-C3 알킬, 시아노, -NRGRH, 할로-C1-C3 알콕시, -O-(CH2)u-Rbb, 할로-C1-C3 알킬, -O-Rcc-O-Rdd, 5- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로아릴 및 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서
u는 0 내지 6의 정수이고;
Rbb는 4- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴, C3-C7 시클로알킬 또는 -NRGRH이고;
Rcc 및 Rdd는 각각 독립적으로 C1-C3 알킬이고;
여기서, 상기 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 히드록시, C1-C3 알콕시 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
RG 및 RH는 각각 독립적으로 수소, -C(O)RGa 또는 C1-C3 알킬이고; 여기서
RGa는 C1-C3 알킬 또는 수소이거나;
또는,
2개의 R6 기는 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 고리 B와 융합된 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴, 고리 B와 융합된 C4-C7 시클로알킬, 고리 B와 융합된 페닐, 또는 고리 B와 융합된 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴을 형성하고; 여기서
고리 B와 융합된 상기 헤테로시클릴, 페닐, 시클로알킬 또는 헤테로아릴은 C1-C3 알콕시, 히드록시, 히드록시-C1-C3-알킬, C1-C3 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
n은 0, 1 또는 2이고;
R3은 수소, 메틸, 에틸, 페닐 및 -CH2CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는
Figure pct00233
이고; 여기서
R4c는 수소, 메틸, 이소프로필, -CH2OH, -CH2OC(CH3)3 및 -CH2CH2SCH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4d는 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는,
R4c 및 R4d는 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 시클로프로필 고리를 형성하고;
R4b는 수소 또는 메틸이고;
R4a는 수소, C1-C6 알킬, 히드록시-C1-C6 알킬, C1-C3 알콕시-C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 5- 내지 10-원 모노시클릭, 융합된 비시클릭 또는 가교된 비시클릭 헤테로시클릴, C6-C10 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 아릴, 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 헤테로아릴, (C6-C10 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 아릴)-C1-C3 알킬, 및 (5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 헤테로아릴)-C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 R4a의 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴-알킬은 할로겐, C1-C6 알킬, 할로-C1-C3 알킬, 히드록시, C1-C3 알콕시, 할로-C1-C3 알콕시, 할로-C1-C3 알킬, 옥소, C3-C7 시클로알킬, 및 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되거나;
또는,
R4a 및 R4b는 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 할로겐, C1-C6 알킬, 할로-C1-C3 알킬, 히드록시 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 5- 내지 10-원 모노시클릭, 융합된 비시클릭 또는 가교된 비시클릭 헤테로시클릴을 형성하고;
Rx는 각 경우에 C1-C3 알킬이고;
m은 0, 1 또는 2인
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
75B. 실시양태 74B 또는 79C에 있어서, m이 0인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
76B. 실시양태 74B 또는 79C에 있어서, m이 2이고, Rx가 각 경우에 메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
77B. 실시양태 74B-76B 또는 79C 중 어느 하나에 있어서, Y1, Y2, Y3 및 Y4가 각각 CH 또는 C-R6이거나;
Y3은 N이고, Y1, Y2 및 Y4는 각각 CH 또는 C-R6이거나;
Y2는 N이고, Y1, Y3, Y4는 각각 CH 또는 C-R6이거나;
또는
Y1은 N이고, Y2, Y3 및 Y4는 각각 CH 또는 C-R6인
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
77bb. 실시양태 74B-77B 또는 79C 중 어느 하나에 있어서, Y1이 CH이고, Y2가 C-R6이고, Y3이 CH이고, Y4가 CH인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
83C. 실시양태 79C 또는 75B-77bb 중 어느 하나에 있어서, R6이 각 경우에, 할로겐, 히드록시, C1-C3 알콕시, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시-C1-C3 알킬, 히드록시-C1-C6 알콕시, 히드록시-C1-C10-알킬, -O-Rbb, -O-(C1-C6 알킬)-Rbb, 할로-C1-C3 알콕시, -O-Rcc-O-Rdd, 할로-C1-C3 알킬, C3-C6 시클로알킬 및 -NRGRH로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서
Rbb는 -NRGRH, 4- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴, 또는 C3-C7 시클로알킬이고;
RG 및 RH는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
Rcc 및 Rdd는 각각 독립적으로 C1-C3 알킬이고;
R6 또는 Rbb의 상기 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 히드록시, C1-C3 알콕시 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 것인
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
84C. 실시양태 83C에 있어서, Rbb가 각각 히드록시 또는 메틸로 임의로 치환된 시클로프로필, 시클로부틸, 테트라히드로푸라닐, 옥세타닐, 모르폴리닐 및 피롤리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 Rbb가 -N(CH3)2인 화합물.
78B. 실시양태 74B-77B 중 어느 하나에 있어서, R6이 각 경우에, 할로겐, 히드록시, C1-C3 알콕시, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시-C1-C3 알킬, 히드록시-C1-C6 알콕시, 히드록시-C1-C3 알킬, -O-(CH2)u-Rbb, 할로-C1-C3 알콕시, -O-Rcc-O-Rdd, 할로-C1-C3 알킬, C3-C6 시클로알킬 및 -NRGRH로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서
Rbb는 -NRGRH, 4- 또는 5-원 모노시클릭 헤테로시클릴 또는 C3-C7 시클로알킬이고;
u는 0 내지 3의 정수이고;
RG 및 RH는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
Rcc 및 Rdd는 각각 독립적으로 C1-C3 알킬이고;
상기 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 히드록시, C1-C3 알콕시 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 것인
화합물 또는 그의 제약상 허용되늰 염.
79B. 실시양태 78B에 있어서, Rbb가 각각 히드록시 또는 메틸로 임의로 치환된 시클로프로필, 시클로부틸, 테트라히드로푸라닐, 옥세타닐 및 피롤리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
85C. 실시양태 79C, 75B-77B, 또는 84C 중 어느 하나에 있어서, R6이 각 경우에, 메톡시, 에톡시, 메틸, 플루오로, 클로로, 에틸, -N(CH3)2, 히드록시, -OCH2CH(CH3)OH, -OCH2CH2N(CH2CH3)2, -OCH2C(CH3)(CH2CH3)OH, -OCH2CH(CH2OCH3)OH, -OCH2CH2OH, -CH2OH, -CH2OCH3, -OCH2CH2NH2, -OCH2CH2N(CH3)2, -OCH2C(CH3)2OH, -OCH2CF3, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CH2OCH3, -OCH2CH2F, -OC(CH3)2CH2OH, -CH2CH2OH,
Figure pct00234
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
Figure pct00235
은 고리 B에 대한 부착 지점을 나타내는 것인
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
80B. 실시양태 74B-79B 중 어느 하나에 있어서, R6이 각 경우에, 메톡시, 에톡시, 메틸, 플루오로, 클로로, 에틸, -N(CH3)2, 히드록시, -OCH2CH2OH, -CH2OH, -CH2OCH3, -OCH2CH2NH2, -OCH2CH2N(CH3)2, -OCH2C(CH3)2OH, -OCH2CF3, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CH2OCH3, -OCH2CH2F, -OC(CH3)2CH2OH, -CH2CH2OH,
Figure pct00236
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
Figure pct00237
이 고리 B에 대한 부착 지점을 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
86C. 실시양태 85C에 있어서, R6이 각 경우에, 메톡시, -OCH2CH2OH, -OCH2CH2N(CH3)2, -OCH2C(CH3)2OH,
Figure pct00238
인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
87 C. 실시양태 86C에 있어서, R6이 각 경우에, 메톡시, -OCH2CH2N(CH3)2, -OCH2C(CH3)2OH,
Figure pct00239
인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
81B. 실시양태 80B 또는 86C에 있어서, R6이 각 경우에, 메톡시, -OCH2CH2OH, -OCH2CH2N(CH3)2, -OCH2C(CH3)2OH, 또는
Figure pct00240
인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
82B. 실시양태 74B-77B 중 어느 하나에 있어서, 2개의 R6 기가 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 고리 B와 융합된 피라졸릴, 디옥사닐, 피리디닐, 피리미디닐, 티아졸릴, 푸라닐, 디옥솔라닐 또는 페닐 고리를 형성하고, 여기서 상기 고리는 히드록시, 메톡시, 테트라히드로피라닐, -CH2OH 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
83B. 실시양태 74B-82B, 79C, 83C, 84C, 85C, 86C 또는 87C 중 어느 하나에 있어서, R3이 메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
84B. 실시양태 74B-82B, 79C, 83C, 84C, 85C, 86C 또는 87C 중 어느 하나에 있어서, n이 1인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
85B. 실시양태 74B-84B, 79C, 83C, 84C, 85C, 86C 또는 87C 중 어느 하나에 있어서, R4b가 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
92C. 실시양태 79C, 83C, 84C, 85C, 86C 또는 87C 중 어느 하나에 있어서, R4a가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
i. tert-부틸 또는 이소프로필;
ii. 플루오로, 클로로, 메틸 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환된 페닐;
iii. 플루오로, 클로로, 메톡시, 아제파닐, 시클로프로필, -CF3, -OCF3 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환된 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 피라디지닐 또는 퀴놀리닐;
iv. 메틸, -CF3, 플루오로 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 비시클로[1.1.1]펜탄-1-일;
v. 메틸, 메톡시 및 옥소로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 벤조[d][1,3]디옥솔릴 및 테트라히드로피라닐;
vi. 벤질, 2-(1-시클로부틸-5-메틸-1H-이미다졸-2-일)에틸 및 피리디닐-메틸; 및
vii. -C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2OH 및 -C(CH3)2CH2OCH3.
86B. 실시양태 74B-84B, 79C, 83C, 84C, 85C, 86C 또는 87C 중 어느 하나에 있어서, R4a가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
i. tert-부틸;
ii. 플루오로, 클로로, 메틸 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환된 페닐;
iii. 플루오로, 클로로, 메톡시, 아제파닐, 시클로프로필, -CF3, -OCF3 또는 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환된 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 피라디지닐 또는 퀴놀리닐;
iv. 메틸, -CF3, 플루오로 또는 히드록시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 비시클로[1.1.1]펜탄-1-일;
v. 메틸, 메톡시 및 옥소로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 벤조[d][1,3]디옥솔릴 및 테트라히드로피라닐;
vi. 페닐-메틸, 1-시클로부틸-2-에틸-5-메틸-1H-이미다졸릴 및 피리디닐-메틸;
및
vii. -C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2OH 및 -C(CH3)2CH2OCH3.
87B. 실시양태 74B-84B, 79C, 83C, 84C, 85C, 86C, 또는 87C 중 어느 하나에 있어서, R4a 및 R4b가 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 메틸, 플루오로 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 아제파닐, 인돌리닐, 아자비시클로[3.1.1]헵타닐 또는 피페라지닐을 형성하는 것인 화합물.
88B. 실시양태 1B 또는 1C에 있어서,
Z가 N이고;
f는 1이고;
R6은 각 경우에, C1-C3 알킬, -NRGRH, 할로겐 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
p는 1이고,
n은 0 또는 1이고,
RG 및 RH는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
Y1, Y2, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 CH, N 및 C-R6으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단 Y1, Y2, Y3 및 Y4 중 1 또는 2개는 N일 수 있고;
Rx는 각 경우에, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C3 알콕시, 히드록시 또는 시아노이고;
m은 0이고,
R3 및 R4는 각각이 부착되어 있는 질소 원자와 함께,
i. 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 7-원 융합된 비시클릭 헤테로시클릴, 7-원 가교된 비시클릭 헤테로시클릴 또는 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴;
여기서 상기 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴이 1개의 헤테로원자를 함유하는 경우에, 상기 헤테로시클릴은 옥소, 할로겐, 히드록시, C1-C3 알콕시, 시아노 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
상기 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴이 2개의 헤테로원자를 함유하는 경우에, 상기 헤테로원자는 각각 독립적으로 N 또는 O이고, 상기 헤테로시클릴은 C1-C3 알킬, 시아노, 옥소, 할로겐, 할로-C1-C3 알킬, 및 C6-C10 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 아릴은 C1-C3 알콕시, 히드록시, 할로겐 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 개별적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨;
ii. 1개의 헤테로원자를 함유하는 4- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴;
여기서 상기 4-원 모노시클릭 헤테로시클릴은 할로겐, C1-C3 알콕시, 옥소 및 -(CH2)sC(=O)NRkRl로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서,
s는 0, 1, 2 또는 3이고;
Rk는 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
Rl은 수소, 히드록시, C1-C3 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 C6-C10 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 상기 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴은 C1-C3 알콕시, 옥소, 할로겐, 시아노 및 NRqRw로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서
Rq는 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
Rw는 C6-C10 모노시클릭 또는 비시클릭 아릴 또는 C3-C7 시클로알킬이고, 여기서 상기 아릴 또는 시클로알킬은 할로겐, C1-C3 알킬, 히드록시 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨;
또는,
iii. 8-, 9-, 10- 또는 11-원 융합된 비시클릭 헤테로시클릴, 또는 12-원 비시클릭 가교된, 융합된 헤테로시클릴, 여기서 상기 8-, 9-, 또는 11-원 헤테로시클릴은 1개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 10- 또는 12-원 헤테로시클릴은 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고; 여기서 상기 10-, 11-, 또는 12-원 헤테로시클릴은 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨;
을 형성하는 것인
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
89B. 실시양태 88B에 있어서, Y1, Y2, Y3 및 Y4가 각각 CH 또는 C-R6인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
90B. 실시양태 88B 또는 89B에 있어서, R6이, 존재하는 경우에, -N(CH3)2, 메틸, 메톡시, 플루오로 및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
91B. 실시양태 88B-90B 중 어느 하나에 있어서, R3 및 R4가 각각이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 1개의 헤테로원자를 함유하는 7-원 헤테로시클릴 (여기서 상기 헤테로시클릴은 메틸 또는 옥소로 1회 임의로 치환됨); 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 7-원 모노시클릭 또는 가교된 비시클릭 헤테로시클릴 (여기서 상기 헤테로원자는 N 또는 O이고, 상기 헤테로시클릴은 페닐, 메틸 및 옥소로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 페닐은 메톡시로 임의로 치환됨)을 형성하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
92B. 실시양태 88B-90B 중 어느 하나에 있어서, R3 및 R4가 각각이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 각각 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 히드록시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된, 1개의 헤테로원자를 함유하는 10- 또는 11-원 융합된 비시클릭 헤테로시클릴, 또는 12-원 비시클릭 융합된, 가교된 헤테로시클릴을 형성하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
93B. 실시양태 88B-90B 중 어느 하나에 있어서, R3 및 R4가 각각이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 1개의 헤테로원자를 함유하는 4- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴을 형성하고; 여기서
상기 4-원 모노시클릭 헤테로시클릴은 -(CH2)sC(=O)NRkRl로 임의로 치환되고; 여기서,
s는 0, 1 또는 2이고;
Rk는 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
Rl은 수소, 메틸, 페닐, 시클로펜틸 및 시클로헥실로 이루어진 군으로부터 선택되고;
상기 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴은 C1-C3 알콕시, 옥소, 할로겐, 시아노 및 NRqRw로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서
Rq는 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
Rw는 C6-C10 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 아릴 또는 C3-C7 시클로알킬이고, 여기서 상기 아릴 또는 시클로알킬은 할로겐, C1-C3 알킬, 히드록시 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 것인
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
94B. 실시양태 1B, 74B 또는 1C에 있어서,
Z가 N이고;
p는 1이고;
f는 1이고;
Y1, Y2, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 CH 또는 C-R6이고,
R6은 각 경우에, C1-C3 알킬, 히드록시, C1-C3 알콕시, C1-C3 알콕시-C1-C3 알킬, 히드록시-C1-C3 알킬, 히드록시-C1-C6 알콕시, -O-(CH2)u-Rbb, 할로-C1-C3 알킬, -O-Rcc-O-Rdd, 및 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R6은 각 경우에 -O-Rbb 또는 -O-(C1-C6 알콕시)-Rbb이고, 여기서
u는 0 내지 6의 정수이고;
Rbb는 4- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴, C3-C7 시클로알킬 또는 -NRGRH이고;
Rcc 및 Rdd는 각각 독립적으로 C1-C3 알킬이고;
여기서, 상기 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 히드록시, C1-C3 알콕시 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
RG 및 RH는 각각 독립적으로 수소, -C(O)RGa 또는 C1-C3 알킬이고; 여기서
RGa는 C1-C3 알킬 또는 수소이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
R3은 수소, 메틸, 에틸, 페닐 및 -CH2CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는
Figure pct00241
이고; 여기서
R4c는 수소, 메틸, 이소프로필, -CH2OH, 및 -CH2OC(CH3)3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4d는 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는,
R4c 및 R4d는 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 시클로프로필 고리를 형성하고;
R4b는 수소 또는 메틸이고;
R4a는 수소, C1-C6 알킬, 히드록시-C1-C6 알킬, C1-C3 알콕시-C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 5- 내지 10-원 모노시클릭, 융합된 비시클릭 또는 가교된 비시클릭 헤테로시클릴, C6-C10 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 아릴, 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 헤테로아릴, (C6-C10 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 아릴)-C1-C3 알킬, 및 (5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 헤테로아릴)-C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 R4a의 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴-알킬은 할로겐, C1-C6 알킬, 할로-C1-C3 알킬, 히드록시, C1-C3 알콕시, 할로-C1-C3 알콕시, 할로-C1-C3 알킬, 옥소, C3-C7 시클로알킬, 및 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되거나;
또는,
R4a 및 R4b는 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 할로겐, C1-C6 알킬, 할로-C1-C3 알킬, 히드록시 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 5- 내지 10-원 모노시클릭, 융합된 비시클릭 또는 가교된 비시클릭 헤테로시클릴을 형성하고;
Rx는 각 경우에 C1-C3 알킬이고;
m은 0, 1 또는 2인
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
95B. 실시양태 94B에 있어서, Y1이 CH이고, Y2가 C-R6이고, Y3이 CH이고, Y4가 CH인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
96B. 실시양태 94B 또는 95B에 있어서, R6이 히드록시-C1-C6 알콕시 및 -O-(CH2)u-Rbb로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서,
u는 0 내지 6의 정수이고;
Rbb는 4- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴, C3-C7 시클로알킬 또는 -NRGRH이고;
여기서, 상기 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 히드록시, C1-C3 알콕시 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
RG 및 RH는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
n은 0, 1 또는 2인
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
97B. 실시양태 96B에 있어서, R6이 -OCH2CH2OH, -OCH2CH2N(CH3)2, -OCH2C(CH3)2OH 및
Figure pct00242
로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
98B. 실시양태 94B-97B 중 어느 하나에 있어서,
R3이 메틸이고;
R4c 및 R4d는 각각 수소이고;
R4b는 수소이고;
R4a는, 할로겐, C1-C6 알킬, 할로-C1-C3 알킬, 히드록시, C1-C3 알콕시, 및 할로-C1-C3 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C6-C10 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 아릴, 및 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
99B. 실시양태 98B에 있어서, R4a가 C1-C6 알킬, 페닐 및 피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 페닐 또는 피리미디닐이 C1-C3 알콕시로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
100B. 실시양태 99B에 있어서,
R4a가 tert-부틸 및
Figure pct00243
로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
101B. 실시양태 1A, 1B 또는 1C에 있어서, 표 1로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
102B. 실시양태 1B-101B, 1A-47A, 1C, 5C, 9C, 10C, 11C, 12C, 13C, 14C, 15C, 16C, 31C, 33C, 35C, 36C, 42C, 52C, 53C, 54C, 55C, 61C, 63C, 64C, 79C, 83C, 84C, 85C, 86C 또는 87C 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
103B. 대상체에게 유효량의 실시양태 1B-101B, 1A-47A, 1C, 5C, 9C, 10C, 11C, 12C, 13C, 14C, 15C, 16C, 31C, 33C, 35C, 36C, 42C, 52C, 53C, 54C, 55C, 61C, 63C, 64C, 79C, 83C, 84C, 85C, 86C 또는 87C 중 어느 하나의 화합물 또는 실시양태 102B의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 페로포르틴에 의해 매개되는 철 수송을 억제하는 방법.
일반적인 절차 및 실시예는 화합물의 예시적인 제조 방법을 제공한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 다른 합성 경로를 이용하여 화합물을 합성할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 특정 출발 물질 및 시약이 반응식, 일반적 절차 및 실시예에 도시되고 논의되지만, 다양한 유도체 및/또는 반응 조건을 제공하기 위해 다른 출발 물질 및 시약으로 용이하게 치환시킬 수 있다. 또한, 기재된 방법에 의해 제조된 여러 예시적인 화합물은 통상의 기술자에게 널리 공지된 통상적인 화학을 이용하여 본 개시내용의 관점에서 추가로 변형될 수 있다.
일반적 합성 반응식
FPN1 화합물 1a 및 1b에 대한 일반적인 합성 접근법. 특정 실시양태에서, 화합물 1a는 반응식 1에 나타낸 바와 같이 합성될 수 있고, 코어 중간체 2a는 방법 A를 통해 다양한 치환된 아민 3a에 의해 대체되어 중간체 4a를 제공할 수 있고, 이는 이어서 다양한 유기금속 시약 5a와 커플링되어 최종 화합물 1a를 제공한다. 대안적으로, 최종 화합물 1a는 반응식 2에 제시된 바와 같이 합성될 수 있다. 중간체 2a는 1급 아민 6a에 의해 대체되어 중간체 7a를 제공할 수 있고, 유기금속 시약 5a와의 커플링 후에, 생성된 중간체 8a는 이어서 할라이드에 의해 알킬화되어 화합물 1a를 제공할 수 있다. 최종 화합물 1b는 반응식 3에 따라 합성될 수 있다. 중간체 2a를 글리시네이트 9a로 대체하여 중간체 10a를 수득하고, 유기금속 시약 5a와의 커플링 후에, 생성된 중간체 11a를 비누화하였다. 상응하는 카르복실산 중간체 12a를 다양한 아민과 커플링시켜 화합물 1b를 형성하였다.
반응식 1-3에 대한 변형 및 변은 출발 물질의 이용가능성 및 시약, 출발 물질 또는 중간체의 합성 상용성에 기초하여 이루어질 수 있다. 이는 관련 기술분야에 친숙한 기술자들에게 명백해야 한다. 예를 들어, R1 및 R2는 수소, 할로겐, 단순 알킬일 수 있거나 또는 연결되어 고리를 형성할 수 있고; R3은 수소 또는 알킬일 수 있고; R4는 아미노카르보닐, 알콕시에 의해 치환된 알킬일 수 있거나; 또는 R3 및 R4는 함께 연결되어 시클릭 아민을 형성할 수 있다. 방법 B의 경우, 또 다른 이용가능한 헤테로방향족 스즈키 또는 스틸 시약을 사용하여 최종 화합물 1a를 제공할 수 있다.
반응식 1은 방법 A 및 방법 B를 사용하여 예시적인 화합물을 제조하는 방법을 도시한다.
Figure pct00244
반응식 1
반응식 2는 방법 A, 방법 B 및 방법 C를 사용하여 예시적인 화합물을 제조하는 방법을 도시한다.
Figure pct00245
반응식 2
반응식 3은 방법 A, 방법 B, 방법 D 및 방법 E를 사용하여 예시적인 화합물을 제조하는 방법을 도시한다.
Figure pct00246
반응식 3
방법 A-E에 대한 조건 및 시약은 하기 실시예에 제공된다. 하기 실시예는 예시로서 제한 없이 제공된다.
1. 합성 실시예
실시예 1.1
방법 A: 아민의 중간체 4a로의 친핵성 커플링을 위한 일반적 합성 방법
100-mL 둥근 바닥 플라스크에 디클로로피리미딘 중간체 2a (1.00 당량), CH3CN, 아민 3a (1.10 당량), 및 트리에틸아민 (2.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르를 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하여 중간체 4a를 수득하였다.
실시예 1.2
방법 B: 금속 매개 교차 커플링을 위한 일반적 합성 방법
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지된 100-mL 둥근 바닥 플라스크에 중간체 4a (1.00 당량), 디옥산, 유기금속 시약 5 (2.0 당량) 및 Pd(dppf)Cl2 (, 0.05 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 100℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1 : 1)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하거나, 또는 정제용 HPLC 정제하여 화합물 1a, 8a, 또는 11a를 수득하였다.
실시예 1.3
방법 C: 할라이드를 사용한 알킬화에 의해 화합물 1a를 수득하는 일반적 합성 방법
중간체 8a (1.00 당량)를 DMF 중에 용해시키고, 빙조에서 냉각시켰다. 수소화나트륨 (2.00 당량) (60%)을 2 부분으로 첨가하고, 반응물을 45분 동안 교반하였다. 할라이드 (2.00 당량)를 천천히 첨가하고, 혼합물을 1.5시간 더 교반하였다. 물 (20 ml) 및 에틸 아세테이트 (100 ml)를 첨가하고, 상을 분리하고, 수성 상을 추가의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 약간의 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 역상 크로마토그래피 (워터스 엑스셀렉트(Waters XSelect) CSH C18 칼럼, 0-70% 아세토니트릴/0.1% 수성 포름산 구배)에 의해 정제하였다. 정제된 분획을 1 M HCl로 처리하고, 동결건조시켜 화합물 1a를 수득하였다.
실시예 1.4
방법 D: 12a를 수득하기 위한 비누화를 위한 일반적 합성 방법
중간체 11a (1.00 당량)를 THF 및 메탄올 중에 용해시켰다. 수산화리튬 (5.00 당량)을 물 중에 용해시키고, 용액에 적가하였다. 7시간 후, 혼합물을 6 M HCl을 사용하여 pH 3으로 조심스럽게 산성화시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 톨루엔과 공증발시키고, 고진공 하에 건조시켜 12a를 수득하였다.
실시예 1.5
방법 E: 1b를 수득하기 위한 아미드 형성에 대한 일반적 합성 방법
중간체 12a (1.00 당량)를 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디이소프로필에틸아민 (2.50 당량), 아민 (1.35 당량) 중에 현탁시킨 다음, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 1.35 당량)를 첨가하였다. 40시간 후, 에틸 아세테이트 (50 ml) 및 중탄산나트륨 용액 (20 ml)을 첨가하고, 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 역상 크로마토그래피 (워터스 엑스셀렉트 CSH C18 칼럼, 0-70% 아세토니트릴/0.1% 수성 포름산 구배)에 의해 정제하여 화합물 1b를 수득하였다.
실시예 1.6
통상의 중간체에 대한 실험 절차
반응식 4는 중간체 I의 제조 방법을 도시한다.
Figure pct00247
반응식 4
단계 1
Figure pct00248
2,4-디클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘 (2.00 g; 10.58 mmol; 1.00 당량)을 아세토니트릴 (36 ml) 중에 용해시켰다. (2-에톡시-2-옥소에틸)(메틸)아자늄 클로라이드 (2.11 g; 13.75 mmol; 1.30 당량, 사르코신 에틸 에스테르 HCl)를 첨가하고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (4.6 mL; 26.45 mmol; 2.50 당량)을 천천히 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 22시간 동안 교반한 다음, 50℃에서 20시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 구배)에 의해 정제하여 에틸 2-({2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)아세테이트 (2.18 g, 76%)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.30 - 4.19 (m, 4H), 3.31 (s, 3H), 3.11 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.12 - 2.02 (m, 2H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 2
Figure pct00249
에틸 2-({2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)아세테이트 (900.00 mg; 3.34 mmol; 1.00 당량)를 1,4-디옥산 (9 ml) 중에 용해시키고, 아르곤으로 퍼징하였다. 2-(트리부틸스탄닐)피리딘 (2.34 mL; 6.67 mmol; 2.00 당량) 및 테트라키스(트리페닐포스판)팔라듐 (385.58 mg; 0.33 mmol; 0.10 당량)을 첨가하고, 반응 용기를 밀봉한 다음, 105℃의 가열 조에서 교반하였다. 16시간 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하여 에틸 2-{메틸[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}아세테이트 (0.72 g, 62%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.83 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.39 - 8.28 (m, 1H), 7.86 - 7.77 (m, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.20 (q, J = 7.2, 1.5 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.23 - 3.12 (m, 4H), 2.15 - 2.07 (m, 2H), 1.27 - 1.23 (m, 3H). MS (ES+): (M+H)+ = 269.9.
단계 3
Figure pct00250
에틸 2-{메틸[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}아세테이트 (0.72 g; 2.30 mmol; 1.00 당량)를 THF (20 ml) 및 메탄올 (5 ml) 중에 용해시켰다. 물 (8 ml) 중에 용해시킨 수산화리튬 (0.28 g; 11.52 mmol; 5.00 당량)을 용액에 적가하였다. 7시간 후, 혼합물을 6 M HCl을 사용하여 pH 3으로 조심스럽게 산성화시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 톨루엔과 공증발시키고, 고진공 하에 건조시켜 2-{메틸[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}아세트산 히드로클로라이드 (중간체 I)를 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.21 - 8.12 (m, 1H), 7.75 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 3.28 - 3.27 (m, 2H), 3.07 - 3.01 (m, 2H), 2.15 - 2.05 (m, 2H). MS (ES+): (M+H)+ = 284.9.
실시예 1.7
반응식 5는 중간체 II의 제조 방법을 도시한다.
Figure pct00251
반응식 5
단계 1
Figure pct00252
1-L 3구 둥근 바닥 플라스크에 2-(벤질옥시카르보닐아미노)아세트산 (20.0 g, 95.6 mmol, 1.00 당량), DCM (500 mL), HOBt (15.5 g, 114.7 mmol, 1.20 당량), EDCI (22.0 g, 114.7 mmol, 1.20 당량), 및 tert-부틸아민 (21.0 g, 286.8 mmol, 3.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA 에테르 (0-50%)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 벤질 N-[(tert-부틸카르바모일)메틸]-카르바메이트 25.1 g (99%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 265.
Figure pct00253
250-mL 둥근 바닥 플라스크에 벤질 N-[(tert-부틸카르바모일)메틸]카르바메이트 (7.0 g, 26.48 mmol, 1.00 당량), MeOH (50 mL), 및 Pd/C (10%) (0.70 g, 10%)를 넣었다. 생성된 용액을 H2 (1 atm) 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 2-아미노-N-tert-부틸아세트아미드 3.3 g (95%)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS: (ES, m/z): [M+H]+: 131.
Figure pct00254
50-mL 둥근 바닥 플라스크에, 2,4-디클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘 (0.80 g, 4.23 mmol, 1.00 당량), THF (20 mL), TEA (0.51 g, 5.04 mmol, 1.19 당량), 및 2-아미노-N-tert-부틸아세트아미드 (0.58 g, 4.44 mmol, 1.05 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (0-50%)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 백색 고체로서 0.688 g (57%)의 N-tert-부틸-2-([2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노)아세트아미드를 수득하였다. LCMS (ES, m/z): [M+H]+: 283.1.
실시예 1.8
1-[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아제판 (화합물 92)의 합성.
Figure pct00255
반응식 6은 예시적인 화합물을 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
Figure pct00256
반응식 6
단계 1
Figure pct00257
100-mL 둥근 바닥 플라스크에, 2,4-디클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘 (500.00 mg, 2.645 mmol, 1.00 당량), 아세토니트릴 (20.00 mL, 0.487 mmol, 0.18 당량), 아제판 (314.78 mg, 3.174 mmol, 1.20 당량), 및 TEA (321.17 mg, 3.174 mmol, 1.20 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1 : 3)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하여 1-[2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아제판 600 mg (90.10%)을 고체로서 수득하였다.
단계 2
Figure pct00258
질소의 불활성 분위기 하에 퍼징하고 유지된 100-mL 둥근 바닥 플라스크에 1-[2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아제판 (300.00 mg, 1.192 mmol, 1.00 당량), 디옥산 (20.00 mL), 2-(트리부틸스탄닐)피리딘 (877.39 mg, 2.383 mmol, 2.0 당량), 및 Pd(dppf)Cl2 (43.60 mg, 0.060 mmol, 0.05 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 오일 조 중에서 100℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (에틸 아세테이트/석유 에테르 (1 : 1))에 적용하였다. 조 생성물을 EA (에틸 아세테이트)로부터의 재결정화에 의해 정제하였다. 1-[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아제판 79 mg (24.16%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.66 (d, J=4.5Hz, 1H), 8.25 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.882 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.42 (dd, J=5.1Hz, 6.0 Hz ,1H), 3.78-3.64 (m, 4H), 3.11-3.00 (m, 2H), 2.83-2.78 (m, 2H), 2.08-1.97 (m, 2H), 1.76 (s, 4H), 1.49 (s, 2H). LCMS:(ES) [M+1]+ m/z 295.2.
실시예 1.9
4-[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]-1,4-옥사제판 (화합물 93)의 합성.
Figure pct00259
반응식 7은 예시적인 화합물을 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
Figure pct00260
반응식 7
단계 1
Figure pct00261
100-mL 둥근 바닥 플라스크에, 2,4-디클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘 (500.00 mg, 1.00 당량), CH3CN (10.00 mL), 1,4-옥사제판 히드로클로라이드 (402.00 mg, 1.10 당량), 및 TEA (534.00 mg, 2.00 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1 : 2)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 갈색 고체로서 600 mg (89.28%)의 4-[2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]-1,4-옥사제판을 수득하였다.
단계 2
Figure pct00262
질소의 불활성 분위기 하에 퍼징하고 유지된 100-mL 둥근 바닥 플라스크에 4-[2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]-1,4-옥사제판 (0.30 g, 1.18 mmol, 1.00 당량), 디옥산 (20 mL), 2-(트리부틸스탄닐)피리딘 (0.87 g, 2.36 mmol, 2.0 당량), Pd(dppf)Cl2 (0.04 g, 0.035 mmol, 0.05 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 오일 조 중에서 100℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (에틸 아세테이트/석유 에테르 (1 : 1))에 적용하였다. 조 생성물을 EA로부터의 재결정화에 의해 정제하였다. 담갈색 고체로서 358.1 mg (90%)의 4-[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-1-λ-4-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]-1,4-옥사제판을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.66 (dd, J=0.9, 0.9Hz, 1H), 8.25 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.91-7.86 (m, 1H), 7.45-7.41 (m ,1H), 3.97-3.87 (m, 4H), 3.85-3.75 (m, 2H), 3.66-3.62 (m, 2H), 3.08 (t, J=7.5Hz, 2H), 2.85-2.80 (m, 2H), 2.06-1.96 (m, 4H). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 297.2.
실시예 1.10
1-[2-(3-플루오로피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아제판 (화합물 71)의 합성.
Figure pct00263
화합물 71을, 2-(트리부틸스탄닐)피리딘을 4-플루오로-2-(트리부틸스탄닐)피리딘으로 대체하여 화합물 92와 유사하게 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.46 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.77 - 7.68 (m, 1H), 7.54 (dt, J = 8.5, 4.3 Hz, 1H), 3.82 (t, J = 6.1 Hz, 4H), 3.19 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.11 (p, J = 7.7 Hz, 2H), 1.80 (s, 4H), 1.59 (p, J = 2.8 Hz, 4H). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 312.4.
실시예 1.11
5-[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄 (화합물 72)의 합성.
Figure pct00264
화합물 72를, 아제판을 2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄으로 대체하여 화합물 92와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES+): (M+H)+ = 295.0. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.85 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.89 - 7.79 (m, 1H), 7.39 (dd, J = 7.5, 4.9 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.00 - 3.94 (m, 2H), 3.83 - 3.76 (m, 2H), 3.20 - 2.96 (m, 4H), 2.19 - 1.94 (m, 4H).
실시예 1.12
N-메틸-2-(피리딘-2-일)-N-[(피리딘-2-일)메틸]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민 (화합물 73)의 합성
Figure pct00265
반응식 8은 예시적인 화합물을 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
Figure pct00266
반응식 8
단계 1
Figure pct00267
2,4-디클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘 (204.00 mg; 1.08 mmol; 1.00 당량)을 아세토니트릴 (4 ml) 중에 용해시켰다. 2-피리디닐메탄아민 (0.15 mL; 1.40 mmol; 1.30 당량)을 첨가하고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.28 mL; 1.62 mmol; 1.50 당량)을 천천히 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 18시간 동안 교반한 다음, 50℃에서 6시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (메탄올/디클로로메탄 구배)에 의해 정제하여 2-클로로-N-(피리딘-2-일메틸)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민 (277 mg, 98%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.58 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.97 - 7.88 (m, 1H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.86 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.19 - 2.09 (m, 2H).
단계 2
Figure pct00268
2-클로로-N-(피리딘-2-일메틸)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민 (274.00 mg; 1.05 mmol; 1.00 당량)을 1,4-디옥산 (5 ml) 중에 현탁시키고, 혼합물을 아르곤으로 퍼징하였다. 2-(트리부틸스탄닐)피리딘 (0.74 mL; 2.10 mmol; 2.00 당량)에 이어서 테트라키스(트리페닐포스판) 팔라듐 (121.44 mg; 0.11 mmol; 0.10 당량)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 내용물을 105℃의 가열 조에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (메탄올/디클로로메탄 구배)에 의해 정제하여 2-(피리딘-2-일)-N-(피리딘-2-일메틸)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민 (161 mg, 50%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.87 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.94 - 7.88 (m, 1H), 7.80 - 7.73 (m, 1H), 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 7.4, 4.9 Hz, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.07 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.24 - 2.16 (m, 2H). MS (ES+): (M+H)+ = 304.0.
단계 3
Figure pct00269
2-(피리딘-2-일)-N-(피리딘-2-일메틸)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민 (0.16 g; 0.53 mmol; 1.00 당량)을 DMF (10 ml) 중에 용해시키고, 빙조에서 냉각시켰다. 수소화나트륨 (42 mg; 1.05 mmol; 2.00 당량) (60%)을 2 부분으로 첨가하고, 반응물을 45분 동안 교반하였다. 아이오도메탄 (66 μL; 1.05 mmol; 2.00 당량)을 천천히 첨가하고, 혼합물을 1.5시간 더 교반하였다. 물 (20 ml) 및 에틸 아세테이트 (100 ml)를 첨가하고, 상을 분리하고, 수성 상을 추가의 에틸 아세테이트 (3 x 75 ml) 및 3:1 클로로포름:이소프로판올 (50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 약간의 물 (5 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 역상 크로마토그래피 (워터스 엑스셀렉트 CSH C18 칼럼, 0-70% 아세토니트릴/0.1% 수성 포름산 구배)에 의해 정제하였다. 정제된 분획을 1 M HCl로 처리하고, 동결-건조시켜 N-메틸-2-(피리딘-2-일)-N-[(피리딘-2-일)메틸]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민 히드로클로라이드 (90 mg, 48%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.08 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.29 - 7.98 (m, 3H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 1H), 5.68 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.52 - 3.37 (m, 2H), 3.26 - 3.14 (m, 2H), 2.23 - 2.12 (m, 2H). MS (ES+): (M+H)+ = 317.9.
실시예 1.13
N-(4-메톡시페닐)-2-{메틸[2-(피리딘-2-일)피리미딘-4-일]아미노}아세트아미드 (화합물 75)의 합성.
Figure pct00270
반응식 9는 예시적인 화합물을 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
Figure pct00271
반응식 9
2-{4-[(카르복시메틸)(메틸)아미노]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-2-일}피리딘-1-윰 클로라이드 (중간체 I) (150.00 mg; 0.35 mmol; 1.00 당량)를 N,N-디메틸포름아미드 (3.5 ml) 중에 현탁시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (0.15 mL; 0.87 mmol; 2.50 당량), 4-메톡시아닐린 (57.5 mg; 0.47 mmol; 1.35 당량)에 이어서 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 177.6 mg; 0.47 mmol; 1.35 당량)를 첨가하였다. 40시간 후, 에틸 아세테이트 (50 ml) 및 중탄산나트륨 용액 (20 ml)을 첨가하고, 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 역상 크로마토그래피 (워터스 엑스셀렉트 CSH C18 칼럼, 0-70% 아세토니트릴/0.1% 수성 포름산 구배)에 의해 정제하여 N-(4-메톡시페닐)-2-{메틸[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}아세트아미드 (포르메이트 염, 46 mg, 34%)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.18 (s, 1H), 8.86 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.04 - 7.93 (m, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 3H), 6.76 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.24 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.12 (p, J = 7.7 Hz, 2H). MS (ES+): (M+H)+ = 390.1.
실시예 1.14
N-(3-플루오로페닐)-2-{메틸[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}아세트아미드 (화합물 74)의 합성.
Figure pct00272
화합물 74를, 4-메톡시아닐린을 3-플루오로아닐린으로 대체하여 화합물 75와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES+): (M+H)+ = 379.0. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.80 (s, 1H), 9.10 - 8.96 (m, 1H), 8.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.21 - 8.09 (m, 1H), 7.72 - 7.58 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.21 - 7.11 (m, 1H), 6.75 - 6.65 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.29 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.14 (p, J = 7.7 Hz, 2H).
실시예 1.15
1-[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (화합물 76)의 합성
Figure pct00273
반응식 10은 예시적인 화합물을 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
Figure pct00274
반응식 10
단계 1
Figure pct00275
AcCN (2 mL) 중 2,4-디클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘 (100.00 mg; 0.53 mmol; 1.00 당량)의 용액에 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (73.98 mg; 0.56 mmol; 1.05 당량)에 이어서 휘니그 염기 (0.19 mL; 1.06 mmol; 2.00 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 2시간 동안 가열하고, 혼합물을 냉각시키고, 농축시키고, 잔류물을 물로 희석하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 1-{2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (25 mg)을 수득하였다. LCMS (ES+): (M+H)+ = 286.2, 288.2.
단계 2
Figure pct00276
톨루엔 (1.5 mL) 중 1-{2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (25.00 mg; 0.09 mmol; 1.00 당량)의 용액에 2-(트리부틸스탄닐)피리딘 (48.31 mg; 0.13 mmol; 1.50 당량) 및 테트라키스 (트리페닐포스판) 팔라듐 (10.11 mg; 0.01 mmol; 0.10 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, 110℃에서 15시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 농축시키고, AcCN 및 물로 희석하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 1-[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (36 mg)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.73 - 8.67 (m, 1H), 8.42 (dt, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.96 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J = 7.5, 4.9, 1.3 Hz, 1H), 7.17 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 7.03 (td, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.31 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.02 (dp, J = 36.1, 7.5, 7.0 Hz, 4H). LCMS (ES+): (M+H)+ = 329.1.
실시예 1.16
2-{메틸[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}-N-페닐아세트아미드 (화합물 77)의 합성
Figure pct00277
화합물 77을, 4-메톡시아닐린을 아닐린으로 대체하여 화합물 75와 유사하게 합성하였다. LC MS (ES+): (M+H)+ = 360.0. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.39 (s, 1H), 8.98 - 8.87 (m, 1H), 8.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.08 - 7.96 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.59 - 7.51 (m, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 2H), 7.01 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.26 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.18 - 2.07 (m, 2H).
실시예 1.17
N-시클로헥실-2-{메틸[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}아세트아미드 (화합물 78)의 합성
Figure pct00278
화합물 78을, 4-메톡시아닐린을 시클로헥산아민으로 대체하여 화합물 75와 유사하게 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.07 - 8.93 (m, 1H), 8.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.12 - 8.01 (m, 1H), 7.83 - 7.64 (m, 1H), 7.59 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.78 - 3.68 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.24 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.17 - 2.07 (m, 2H), 1.75 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.65 - 1.58 (m, 2H), 1.56 - 1.49 (m, 1H), 1.28 - 1.06 (m, 5H). LCMS (ES+): (M+H)+ = 366.0.
실시예 1.18
2-{메틸[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}-N-(옥산-4-일)아세트아미드 (화합물 79)의 합성
Figure pct00279
화합물 79를, 4-메톡시아닐린을 4-아미노테트라히드로피란으로 대체하여 화합물 75와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES+): (M+H)+ = 368.1. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.32 (s, 1H), 8.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.81 - 8.73 (m, 1H), 8.45 - 8.35 (m, 1H), 7.92 - 7.84 (m, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.93 - 3.84 (m, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.40 - 3.30 (m, 4H), 2.96 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.16 - 2.11 (m, 2H), 1.75 - 1.56 (m, 4H).
실시예 1.19
N-에틸-2-(피리딘-2-일)-N-[(피리미딘-2-일)메틸]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민 (화합물 80)의 합성
Figure pct00280
화합물 80을, 2-피리디닐메탄아민을 2-피리미디닐메틸아민으로 대체하고 아이오도메탄을 에틸 아이오다이드로 대체하여 화합물 73과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES+): (M+H)+ = 333.0. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.96 - 8.82 (m, 3H), 8.52 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.18 - 8.09 (m, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.01 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.32 - 3.13 (m, 4H), 2.28 - 2.17 (m, 2H), 1.37 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 1.20
N-메틸-2-(피리딘-2-일)-N-[(피리미딘-2-일)메틸]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민 (화합물 81)의 합성
Figure pct00281
화합물 81을, 2-피리디닐메탄아민을 2-피리미디닐메틸아민으로 대체하여 화합물 73과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES+): (M+H)+ = 319.1. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.78 - 8.69 (m, 3H), 8.33 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.21 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.15 - 3.10 (m, 2H), 2.13 - 2.07 (m, 2H).
실시예 1.21
N-[(1,3-벤족사졸-2-일)메틸]-N-메틸-2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민 (화합물 82)의 합성
Figure pct00282
화합물 82를, 2-피리디닐메탄아민을 1,3-벤족사졸-2-일메탄아민으로 대체하여 화합물 73과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES+): (M+H)+ = 358.0. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.82 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.86 - 7.77 (m, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.29 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.18 - 3.11 (m, 2H), 2.16 - 2.12 (m, 2H).
실시예 1.22
3-[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (화합물 83)의 합성
Figure pct00283
화합물 83을, 아제판을 2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀으로 대체하여 화합물 92와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES+): (M+H)+ = 343.0. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.81 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.89 - 7.80 (m, 1H), 7.39 (dd, J = 7.5, 4.9 Hz, 1H), 7.15 (s, 4H), 6.10 (s, 2H), 4.08 - 3.99 (m, 4H), 3.15 - 3.02 (m, 8H), 2.19 - 2.08 (m, 2H).
실시예 1.23
N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민 (화합물 84)의 합성
Figure pct00284
화합물 84를, 아제판을 N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아민으로 대체하여 화합물 92와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES+): (M+H)+ = 285.0. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.81 (dd, J = 4.7, 2.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.89 - 7.80 (m, 1H), 7.50 - 7.27 (m, 3H), 3.97 - 3.90 (m, 2H), 3.70 - 3.63 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.23 - 3.14 (m, 4H), 2.16 - 2.07 (m, 2H).
실시예 1.24
1-메틸-4-[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]-1,4-디아제판 (화합물 85)의 합성
Figure pct00285
화합물 85를, 아제판을 1-메틸-1,4-디아제판으로 대체하여 화합물 92와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES+): (M+H)+ = 310.1. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.79 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.29 - 8.21 (m, 1H), 7.86 - 7.76 (m, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 1H), 4.36 - 4.22 (m, 2H), 3.98 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.50 - 3.40 (m, 2H), 3.28 - 3.18 (m, 2H), 3.11 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.56 (s, 2H), 2.15 - 2.04 (m, 2H).
실시예 1.25
2-{메틸[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}-1-(모르폴린-4-일)에탄-1-온 (화합물 86)의 합성
Figure pct00286
화합물 86을, 4-메톡시아닐린을 모르폴린으로 대체하여 화합물 75와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES+): (M+H)+ = 354.0. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.96 - 8.86 (m, 1H), 8.50 - 8.37 (m, 1H), 8.21 - 8.15 (m, 1H), 8.07 - 7.93 (m, 1H), 7.60 - 7.48 (m, 1H), 4.86 - 4.75 (m, 2H), 3.81 - 3.74 (m, 2H), 3.71 - 3.66 (m, 4H), 3.62 - 3.58 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.29 - 3.25 (m, 2H), 3.06 - 3.00 (m, 2H), 2.17 - 2.05 (m, 2H).
실시예 1.26
N-메틸-N-(2-페녹시에틸)-2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민 (화합물 87)의 합성
Figure pct00287
화합물 87을, 아제판을 N-메틸-N-(2-페녹시에틸)아민으로 대체하여 화합물 92와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES+): (M+H)+ = 285.0. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.09 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.16 - 8.00 (m, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 2H), 6.98 - 6.91 (m, 1H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.36 (s, 4H), 3.61 (s, 3H), 3.45 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.29 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.24 - 2.13 (m, 2H).
실시예 1.27
2-{메틸[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}-1-(피페리딘-1-일)에탄-1-온 (화합물 88)의 합성
Figure pct00288
화합물 88을, 4-메톡시아닐린을 피페리딘으로 대체하여 화합물 75와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES+): (M+H)+ = 352.1. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.03 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.69 - 8.55 (m, 1H), 8.23 - 8.07 (m, 1H), 7.74 - 7.64 (m, 1H), 5.17 - 4.78 (m, 2H), 3.64 - 3.56 (m, 2H), 3.52 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.33 - 3.20 (m, 4H), 2.20 - 2.10 (m, 2H), 1.73 - 1.62 (m, 4H), 1.57 - 1.49 (m, 2H).
실시예 1.28
N-tert-부틸-2-{메틸[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}아세트아미드 (화합물 89)의 합성.
Figure pct00289
화합물 89를, 4-메톡시아닐린을 tert-부틸아민으로 대체하여 화합물 75와 유사하게 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.33 - 9.18 (m, 1H), 8.87 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.43 - 8.33 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.91 - 7.79 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.29 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.17 - 2.07 (m, 2H), 1.27 (s, 9H). MS (ES+): (M+H)+ = 340.0.
실시예 1.29
N-시클로헥실-2-{메틸[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}프로판아미드 (화합물 91)의 합성
Figure pct00290
단계 1
Figure pct00291
2-{[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노}프로판산 (500 mg; 2.5 mmol; 1 당량)을 DMF (6 ml) 중에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (1.1 mL; 6.15 mmol; 2.5 당량)에 이어서 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 1262 mg; 3.3 mmol; 1.35 당량)를 첨가하였다. 시클로헥산아민 (0.38 mL; 3.3 mmol; 1.35 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 교반하였다. 14시간 후, 반응물을 에틸 아세테이트 (50 ml), 물 (15 ml) 및 중탄산나트륨 용액 (30 ml)으로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 추출하였다. 합한 유기부를 염화나트륨 용액 (50 ml)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 증발시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 구배)에 의해 정제하여 tert-부틸 N-[1-(시클로헥실카르바모일)에틸]-N-메틸카르바메이트 (0.48 g, 68%)를 백색 결정으로서 수득하였다. LCMS (ES+): (M+H)+ = 285.0.
단계 2
Figure pct00292
tert-부틸 N-[1-(시클로헥실카르바모일)에틸]-N-메틸카르바메이트 (0.48 g; 1.7 mmol; 1 당량)를 디클로로메탄 (12 ml) 중에 용해시키고, 빙조에서 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산 (6 mL)을 천천히 첨가하고, 반응물을 20℃에서 교반하였다. 1.6시간 후, 반응물을 잔류물로 증발시킨 다음, 톨루엔 (40 ml)으로부터 공증발시켰다. N-시클로헥실-2-(메틸아미노)프로판아미드의 조 생성물; 트리플루오로아세트산 염을 직접 후속 단계에 사용하였다.
단계 3
Figure pct00293
2,4-디클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘 (150 mg; 0.79 mmol; 1 당량)을 N-시클로헥실-2-(메틸아미노)프로펜아미드 트리플루오로아세트산 염 (355 mg; 1.19 mmol; 1.5 당량)을 함유하는 아세토니트릴 (3 ml) 중에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (0.55 mL; 3.2 mmol; 4 당량)을 첨가하고, 반응물을 50℃에서 14시간 동안 교반한 다음, 60℃에서 6시간 동안 교반하고, 30℃로 18시간에 걸쳐 교반하였다. 증발시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 구배)에 의해 정제하여 2-({2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)-N-시클로헥실프로판아미드 (174 mg, 65%)를 필름으로서 수득하였다. LCMS (ES+): (M+H)+ = 337.2.
단계 4
Figure pct00294
2-({2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)-N-시클로헥실프로판아미드 (174 mg; 0.52 mmol; 1 당량)를 1,4-디옥산 (4 ml) 중에 용해시켰다. 용액을 Ar 기체로 퍼징하였다. 2-(트리부틸스탄닐)피리딘 (0.39 mL; 1.03 mmol; 2 당량)을 첨가하고, 이어서 테트라키스(트리페닐포스판) 팔라듐 (60 mg; 0.05 mmol; 0.1 당량)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 가열 조에서 110℃에서 15시간 동안 교반하였다. 증발시킨 후, 잔류물을 역상 크로마토그래피 (워터스 엑스셀렉트 CSH C18 칼럼, 0-70% 아세토니트릴/0.1% 수성 포름산 구배)에 의해 정제하여 N-시클로헥실-2-{메틸[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}프로펜아미드 (86 mg, 43%)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+): (M+H)+ = 380.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.96 - 7.84 (m, 1H), 7.53 - 7.42 (m, 1H), 5.16 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.63 - 3.49 (m, 1H), 3.25 - 3.16 (m, 1H), 3.14 - 3.06 (m, 4H), 2.93 - 2.76 (m, 2H), 1.74 (s, 1H), 1.65 (s, 1H), 1.59 - 1.44 (m, 3H), 1.33 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.25 - 1.12 (m, 3H), 1.07 - 0.93 (m, 2H).
실시예 1.30
N-tert-부틸-2-{메틸[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}프로판아미드 (화합물 90)의 합성
Figure pct00295
화합물 90을, 시클로헥산아민을 tert-부틸아민으로 대체하여 화합물 91과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES+): (M+H)+ = 354.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 - 8.74 (m, 1H), 8.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.09 - 8.01 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 1H), 5.14 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.24 - 3.10 (m, 2H), 3.05 - 2.88 (m, 2H), 2.15 - 1.97 (m, 3H), 1.40 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.21 (s, 9H).
실시예 1.31
10-[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]-10-아자트리시클로[6.3.1.0^{2,7}]도데카-2,4,6-트리엔 (화합물 1)의 합성
Figure pct00296
화합물 1을 아제판을 10-아자트리시클로[6.3.1.02,7]도데카-2(7),3,5-트리엔으로 대체하여 화합물 92와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES+): (M+H)+ = 355.0. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.66 (s, 1H), 8.45 - 8.12 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.26 - 6.87 (m, 5H), 4.46 - 4.19 (m, 2H), 3.52 - 3.10 (m, 4H), 2.99 - 2.74 (m, 4H), 2.34 (s, 1H), 2.01 - 1.76 (m, 3H).
실시예 1.32
7-메톡시-3-[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (화합물 2)의 합성
Figure pct00297
화합물 2를, 아제판을 7-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀으로 대체하여 화합물 92와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES+): (M+H)+ = 373.1 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.90 - 8.70 (m, 1H), 8.40 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.90 - 7.76 (m, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.77 - 6.60 (m, 2H), 4.10 - 3.91 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.15 - 2.91 (m, 8H), 2.19 - 2.07 (m, 2H).
실시예 1.33
6-메톡시-3-[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (화합물 3)의 합성
Figure pct00298
화합물 3을, 아제판을 6-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀으로 대체하여 화합물 92와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES+): (M+H)+ = 373.0. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.81 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.86 - 7.77 (m, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 1H), 6.79 - 6.74 (m, 2H), 4.00 (dt, J = 25.4, 4.9 Hz, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.17 - 3.03 (m, 8H), 2.15 - 2.06 (m, 2H).
실시예 1.34
1-(3-메톡시페닐)-4-[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]-1,4-디아제판 (화합물 4)의 합성
Figure pct00299
반응식 11은 예시적인 화합물을 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
Figure pct00300
반응식 11
단계 1
Figure pct00301
tert-부틸 4-[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]-1,4-디아제판-1-카르복실레이트 (200 mg; 0.51 mmol; 1 당량)를 디클로로메탄 (5 ml) 중에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산 (2.5 mL)을 천천히 첨가하고, 반응물을 25℃에서 교반하였다. 1시간 후, 반응물을 증발 건조시키고, 잔류물을 톨루엔과 공증발시켰다. LCMS (ES+): (M+H)+ = 296.
단계 2
Figure pct00302
1-[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]-1,4-디아제판 (108 mg; 0.37 mmol; 1.15 당량) 및 1-아이오도-3-메톡시벤젠 (75 mg; 0.32 mmol; 1 당량)을 1,4-디옥산 (1 ml) 및 tert-부탄올 (0.5 ml)과 혼합하였다. 혼합물을 Ar 기체로 퍼징하였다. 2-[2-(디시클로헥실포스파닐)페닐]-N,N-디메틸아닐린 (25 mg; 0.06 mmol; 0.20 당량), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (15 mg; 0.02 mmol; 0.05 당량) 및 소듐 tert-부톡시드 (46 mg; 0.48 mmol; 1.50 당량)를 첨가하고, 반응 용기를 밀봉하고, 100℃에서 교반하였다. 19시간 후, 추가 부분의 시약 (아이오다이드, 리간드, 팔라듐 촉매 및 염기)을 첨가하여 생성물 형성을 유도하였다. 이어서 반응 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 역상 크로마토그래피 (워터스 엑스셀렉트 CSH C18 칼럼, 0-50% 아세토니트릴/0.1% 수성 포름산 구배)에 의해 정제하여 1-(3-메톡시페닐)-4-[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]-1,4-디아제판 (19 mg, 15%)을 황색 고체로서 수득하였다.
MS (ES+): (M+H)+ = 402.1. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.94 - 8.87 (m, 1H), 8.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.02 - 7.92 (m, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 1H), 6.41 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.35 - 6.28 (m, 2H), 4.30 - 4.22 (m, 2H), 3.92 - 3.86 (m, 2H), 3.81 - 3.76 (m, 5H), 3.64 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.36 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.27 - 2.15 (m, 4H).
실시예 1.35
N-(피리딘-2-일)-2-{[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}아세트아미드 (화합물 5)의 합성
Figure pct00303
반응식 12는 예시적인 화합물을 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
Figure pct00304
반응식 12
단계 1
Figure pct00305
50-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 [(tert-부톡시카르보닐)아미노]아세트산 (2.0 g, 11.42 mmol, 1.0 당량), DMF (20.0 mL), 2-아미노피리딘 (1.29 g, 13.71 mmol, 1.2 당량) 및 DIPEA (3.69 g, 28.54 mmol, 2.5 당량)를 넣었다. 이에 이어서 0℃에서 HATU (5.21 g, 13.70 mmol, 1.2 당량)를 여러 배치로 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 H2O 50 mL의 첨가에 의해 켄칭하고, 여과하고, 수집된 고체를 적외선 램프 하에 건조시켰다. tert-부틸 N-[[(피리딘-2-일)카르바모일]메틸]카르바메이트 2.4 g (84% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 252.
단계 2
Figure pct00306
50-mL 둥근 바닥 플라스크에, tert-부틸 N-[[(피리딘-2-일)카르바모일]메틸]카르바메이트 (2.40 g, 9.55 mmol, 1.0 당량) 및 DCM (20.0 mL)을 넣었다. 상기 혼합물에 0℃에서 HCl (g) (EA 중 2 M) (19.0 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 용매를 제거하고, 2-아미노-N-(피리딘-2-일)아세트아미드 히드로클로라이드 1.4 g (78% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M-HCl+1]+ m/z: 152.
단계 3
Figure pct00307
100-mL 둥근 바닥 플라스크에 2-아미노-N-(피리딘-2-일)아세트아미드 히드로클로라이드 (1.40 g, 7.46 mmol, 1.0 당량), NMP (30.0 mL), 2,4-디클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘 (1.30 g, 6.88 mmol, 0.9 당량), DIEA (2.70 g, 20.89 mmol, 2.80 당량)를 넣었다. 혼합물을 오일 조 중에서 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 H2O (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 3 x 40 mL로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 3 x40 ml로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:2)를 사용하여 정제하였다. 2-([2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노)-N-(피리딘-2-일)아세트아미드 320 mg (14% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 304.
단계 4
Figure pct00308
50-mL 둥근 바닥 플라스크에 2-([2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노)-N-(피리딘-2-일)아세트아미드 (320 mg, 1.05 mmol, 1.0 당량), 디옥산 (20.0 mL), 2-(트리부틸스탄닐)피리딘 (465 mg, 1.26 mmol, 1.2 당량), 및 Pd(dppf)Cl2 (86 mg, 0.11 mmol, 0.1 당량)를 넣었다. 혼합물을 N2 분위기 하에 오일 조에서 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 에틸 아세테이트/석유 에테르 (3 : 1)를 사용하여 정제하였다. 조 생성물을 추가로 플래쉬-정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: HPH C18, 50*3.0 mm, 2.6 um, 이동상 A: 물/0.05% NH3.H2O, 이동상 B: CH3CN, 유량: 1.2 mL/분, 구배: 1.1분 내 5% B에서 100% B, 0.7분 유지. N-(피리딘-2-일)-2-[[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노]아세트아미드 78.9 mg (22% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 10.60 (s, 1H), 8.61 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 4.9, 1.1 Hz, 1H) 8.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78-7.69 (m, 2H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.09 (ddd, J = 7.3, 4.8, 1.0 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.09 (p, J = 7.5 Hz, 2H). LCMS: (ES, m/z): [M+H]+: 347.1.
실시예 1.36
N-(2-플루오로페닐)-2-{[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}아세트아미드 (화합물 6)의 합성
Figure pct00309
반응식 13은 예시적인 화합물을 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
Figure pct00310
반응식 13
50-mL 둥근 바닥 플라스크에, [[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노]아세트산 (160 mg, 0.59 mmol, 1.0 당량), DMF (3.0 mL), 2-플루오로아닐린 (98 mg, 0.88 mmol, 1.5 당량), DIEA (153 mg, 1.18 mmol, 2.0 당량) 및 HATU (337 mg, 0.88 mmol, 1.5 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 CH3CN 5 mL로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (시마즈 (HPLC-01))을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 웰치 엑스티메이트 C18, 21.2*250 mm, 5 um, 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3) 및 MeOH: CH3CN=1:1 (15분 내 25% 상 B에서 65%까지), 검출기, UV, 254 nm. 이와 같이 하여 N-(2-플루오로페닐)-2-[[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노]아세트아미드 117.3 mg를 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.03 (br, 1H), 8.63-8.61 (m, 1H), 8.31-8.28 (m, 1H), 7.88-7.75 (m, 2H), 7.50-7.37 (m, 2H), 7.29-7.18 (m, 1H), 7.18-7.08 (m, 2H), 4.28 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.14-2.04 (m, 2H). LCMS (ES)[M+1]+ m/z: 364.1.
실시예 1.37
2-{[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}-N-(퀴놀린-7-일)아세트아미드 (화합물 7)의 합성
Figure pct00311
반응식 14는 예시적인 화합물을 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
Figure pct00312
반응식 14
0℃에서 50-mL 둥근 바닥 플라스크에 [[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노]아세트산 (160 mg, 0.59 mmol, 1.0 당량), DMF (3.0 mL), 퀴놀린-7-아민 (128 mg, 0.88 mmol, 1.5 당량), DIEA (153 mg, 1.18 mmol, 2.0 당량) 및 HATU (337 mg, 0.88 mmol, 1.5 당량)를 넣었다. 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 CH3CN 5 mL로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 웰치 엑스티메이트 C18, 21.2*250 mm, 5 um, 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3) 및 MeOH: CH3CN=1:1 (15분 내 25% 상 B에서 70%); 검출기, UV 254 nm. 이와 같이 하여 2-((2-(피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노)-N-(퀴놀린-7-일)아세트아미드 118.0 mg (50%)을 회색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (s, 1H), 8.82 (dd, J = 4.2, 1.8 Hz, 1H), 8.64-8.61 (m, 1H), 8.43 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.29-8.25 (m, 2H), 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.81-7.69 (m, 2H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 4.30 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.90-2.76 (m, 4H), 2.15-2.05 (m, 2H). LCMS: (ES, m/z): [M+1]+ m/z: 397.1.
실시예 1.38
N-tert-부틸-2-{[2-(피리미딘-4-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}아세트아미드 (화합물 8)의 합성
Figure pct00313
반응식 15는 예시적인 화합물을 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
Figure pct00314
반응식 15
질소의 불활성 분위기 하에 퍼징하고 유지된 10-mL 밀봉된 튜브에 N-tert-부틸-2-([2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노)아세트아미드 (0.30 g, 1.06 mmol, 1.00 당량), 디옥산 (10 mL), 4-(트리부틸스탄닐)피리미딘 (0.47 g, 1.27 mmol, 1.20 당량), 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (0.17 g, 0.20 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 130℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 MeOH/EA (1 : 9)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 웰치 엑스-티메이트 C18,21.2*250mm, 5um; 이동상; 상 A 물 (10mmol/L NH4HCO3), 상 B CH3CN/MeOH (1 : 1) (15분 내 15% B에서 60%까지); 검출기, 220 nm. N-tert-부틸-2-[[2-(피리미딘-4-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노]아세트아미드 57.7 mg (16.7%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR: (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 9.28 (s, 1H), 8.93 (d, J=5.1 Hz), 8.32 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.29 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.87 (q, J=7.8 Hz, 2H), 2.76 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.13-2.06 (m, 2H),1.24 (s, 9H). LCMS: (ES, m/z): [M+H]+: 327.2.
실시예 1.39
N-tert-부틸-2-{[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[b]피리딘-4-일]아미노}아세트아미드 (화합물 9)의 합성
Figure pct00315
반응식 16은 예시적인 화합물을 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
Figure pct00316
반응식 16
단계 1
Figure pct00317
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지된 40-mL 바이알에 2,4-디클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[b]피리딘 (500.00 mg, 2.66 mmol, 1.00 당량), 2-(트리부틸스탄닐)피리딘 (1272.53 mg, 3.46 mmol, 1.30 당량), 디옥산 (10.00 mL), 및 Pd(PPh3)4 (307.25 mg, 0.26 mmol, 0.10 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 110℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 조 생성물 (1 g)을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 엑스브리지 정제용 C18 OBD 칼럼, 19cm, 150mm, 5 um; 이동상, 물 (0.1% NH3.H2O) 및 CAN (11분 내 50% 상 B에서 80%까지); 검출기, 254. 2-[4-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[b]피리딘-2-일]피리딘 350 mg (57.06%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+H]+ m/z: 231.
단계 2
Figure pct00318
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지된 40-mL 바이알에 2-[4-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[b]피리딘-2-일]피리딘 (160.00 mg, 0.69 mmol, 1.00 당량), 2-아미노-N-tert-부틸아세트아미드 (99.32 mg, 0.76 mmol, 1.10 당량), Pd(OAc)2 (15.57 mg, 0.069 mmol, 0.10 당량), Cs2CO3 (451.94 mg, 1.38 mmol, 2.00 당량), BINAP (86.37 mg, 0.14 mmol, 0.20 당량), 디옥산 (10.00 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 조 생성물 (300 mg)을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 엑스브리지 정제용 C18 OBD 칼럼, 19cm, 150mm, 5um; 이동상, 물 (0.1% NH4HCO3) 및 CAN (11분 내 20% 상 B에서 50%까지); 검출기, 254 nm. N-tert-부틸-2-[[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[b]피리딘-4-일]아미노]아세트아미드 167.7 mg (74.53%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (ddd, J = 4.8, 1.9, 0.9 Hz, 1H), 8.30 (dt, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.84 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.41-7.30 (m, 2H), 6.00 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.12-2.02 (m, 2H), 1.27 (s, 9H). LCMS (ES, m/z): [M+H]+: 325.1.
실시예 1.40
N-tert-부틸-2-{[2-(피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일]아미노}아세트아미드 (화합물 10)의 합성
Figure pct00319
반응식 17은 예시적인 화합물을 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
Figure pct00320
반응식 17
단계 1
Figure pct00321
40-mL 바이알에 2,4-디클로로-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린 (1.00 g, 4.92 mmol, 1.00 당량), 2-아미노-N-tert-부틸아세트아미드 (0.71 g, 5.47 mmol, 1.11 당량), DIEA (1.27 g, 9.85 mmol, 2.00 당량), 및 CH3CN (10.00 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 조 생성물 (2 g)을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 엑스브리지 정제용 C18 OBD 칼럼, 19cm, 150mm, 5 um; 이동상, 물 (0.1% NH3.H2O) 및 CAN (11분 내 20% 상 B에서 60%까지); 검출기, 254. N-tert-부틸-2-[(2-클로로-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일)아미노]아세트아미드 1.1 g (75.26%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+H]+ m/z:297.
단계 2
Figure pct00322
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지된 40-mL 바이알에 N-tert-부틸-2-[(2-클로로-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일)아미노]아세트아미드 (500.00 mg, 1.68 mmol, 1.00 당량), 2-(트리부틸스탄닐)피리딘 (806.26 mg, 2.19 mmol, 1.30 당량), 디옥산 (10.00 mL) 및 Pd(dppf)Cl2 (123.26 mg, 0.17 mmol, 0.10 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 110℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 조 생성물 (800 mg)을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 엑스브리지 정제용 C18 OBD 칼럼, 19cm, 150mm, 5um; 이동상, 물 (0.1% NH4HCO3) 및 CAN (11분 내 20% 상 B에서 50%까지); 검출기, 254 nm. N-tert-부틸-2-[[2-(피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일]아미노]아세트아미드 139.2 mg (24.34%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.65 (ddd, J = 4.8, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.33 (dt, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.87 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 6.88 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.73-2.63 (m, 2H), 2.46-2.38 (m, 2H), 1.81-1.78 (m, 4H), 1.24 (s, 9H). LCMS (ES, m/z): [M+H]+: 340.1
실시예 1.41
N-(4-메톡시페닐)-1-[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]피페리딘-3-아민 (화합물 11)의 합성
Figure pct00323
단계 1
Figure pct00324
1-브로모-4-메톡시벤젠 (0.25 g; 1.34 mmol; 1 당량) 및 tert-부틸 3-아미노-1-피페리딘카르복실레이트 (0.32 g; 1.6 mmol; 1.2 당량)를 1,4-디옥산 (5 ml) 및 tert-부탄올 (2.5 ml) 중에 용해시켰다. 용액을 Ar 기체로 퍼징하고, 소듐 tert-부톡시드 (0.26 g; 2.67 mmol; 2 당량), 2-[2-(디시클로헥실포스파닐)페닐]-N,N-디메틸아닐린 (52.6 mg; 0.13 mmol; 0.1 당량) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (61.2 mg; 0.07 mmol; 0.05 당량)을 첨가하였다. 밀봉된 반응 용기를 100℃의 가열 조에서 6시간 동안 교반하였다. 냉각시키고 증발시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 구배)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-[(4-메톡시페닐)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 (178 mg, 43%)를 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+): (M+H)+ = 307.0. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.82 - 6.76 (m, 2H), 6.76 - 6.60 (m, 2H), 4.09 - 3.93 (m, 1H), 3.76 - 3.67 (m, 4H), 3.33 - 3.22 (m, 1H), 3.09 - 2.95 (m, 1H), 2.95 - 2.75 (m, 1H), 2.07 - 1.95 (m, 1H), 1.76 - 1.68 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).
단계 2
Figure pct00325
tert-부틸 3-[(4-메톡시페닐)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 (178 mg; 0.58 mmol; 1 당량)를 DCM (5 ml) 중에 용해시키고, 빙조에서 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산 (2.55 mL)을 천천히 첨가하고, 반응물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 증발시키고, 잔류물을 톨루엔과 공증발시켜 3-[(4-메톡시페닐)아미노]피페리딘-1-윰 트리플루오로아세테이트를 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
단계 3
Figure pct00326
둥근 바닥 플라스크에 2,4-디클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘 (100.00 mg; 0.53 mmol; 1.00 당량), 아세토니트릴 (3.5 ml), 3-[(4-메톡시페닐)아미노]피페리딘-1-윰 트리플루오로아세테이트 (186.38 mg; 0.58 mmol; 1.10 당량), 휘니그 염기 (0.38 mL; 2.17 mmol; 4.10 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 ~70℃에서 교반하였다. 냉각 및 증발 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0에서 50% 에틸 아세테이트/헥산 구배)에 의해 정제하여 1-{2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}-N-(4-메톡시페닐)피페리딘-3-아민 (144mg, 76%)을 수득하였다. LCMS (ES+): (M+H)+ = 402.4.
단계 4
Figure pct00327
둥근 바닥 플라스크에 1,4-디옥산 (건조, ~3 ml) 중 1-{2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}-N-(4-메톡시페닐)피페리딘-3-아민 (144.00 mg; 0.40 mmol; 1.00 당량)을 첨가하였다. 용액을 Ar로 퍼징하였다. 혼합물에 2-(트리부틸스탄닐)피리딘 (0.26 mL; 0.80 mmol; 2.00 당량) 및 테트라키스 (트리페닐포스판) 팔라듐 (46.37 mg; 0.04 mmol; 0.10 당량)을 첨가하였다. 가열 블록에서 105℃에서 15시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 N-(4-메톡시페닐)-1-[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]피페리딘-3-아민 (52 mg)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+): (M+H)+ = 402.4. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.01 - 8.83 (m, 1H), 8.38 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.00 - 7.86 (m, 1H), 7.55 - 7.43 (m, 1H), 7.08 - 6.87 (m, 2H), 6.87 - 6.69 (m, 2H), 4.79 (s, 1H), 4.16 - 4.00 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.62 - 3.44 (m, 3H), 3.17 - 2.87 (m, 4H), 2.17 - 1.99 (m, 3H), 1.99 - 1.75 (m, 2H), 1.70 - 1.52 (m, 1H).
실시예 1.42
N-tert-부틸-2-{[2-(5-메톡시피라진-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}아세트아미드 (화합물 12)의 합성
Figure pct00328
반응식 18은 예시적인 화합물을 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
Figure pct00329
반응식 18
질소의 불활성 분위기 하에 퍼징하고 유지된 40-mL 바이알에 N-(tert-부틸)-2-((2-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)아세트아미드 (200 mg, 0.674 mmol, 1.00 당량), 디옥산 (10.0 ml), 2-메톡시-5-(트리메틸스탄닐)피라진 (275 mg, 1.01 mmol, 1.50 당량), 및 Pd(PPh3)4 (155 mg, 0.135 mmol, 0.20 당량)의 혼합물을 넣었다. 생성된 용액을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 조 반응 혼합물을 여과하고, 역상 정제용 MPLC (정제용-C18, 20-45 mM, 120 g, 티안진 본나-아겔라 테크놀로지스; 15분 기간에 걸쳐 물 중 5% MeCN에서 물 중 35% MeCN의 구배 용리, 여기서 용매 둘 다는 0.1% 포름산을 함유함)로 처리하였다. N-(tert-부틸)-2-((2-(5-메톡시피라진-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)아세트아미드 71.7 mg (28%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 9.12 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.14 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.00-1.95 (m, 2H), 1.25-1.22 (m, 9H). LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 371.2.
실시예 1.43A
N-tert-부틸-2-({2-[4-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일} (메틸)아미노)아세트아미드 (화합물 174)의 합성
Figure pct00330
반응식 19A는 예시적인 화합물을 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
Figure pct00331
반응식 19A
단계 1
Figure pct00332
250-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄 (100 mL) 중 에틸 2-히드록시-2-메틸프로파노에이트 (10.0 g, 75.8 mmol, 1.00 당량), 3,4-디히드로-2H-피란 (9.54 g, 113.7 mmol, 1.50 당량), 및 피리딘 4-메틸벤젠술포네이트 (0.95 g, 3.79 mmol, 0.05 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, Et2O로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트, 100:0에서 5:1)에 의해 정제하여 에틸 2-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로파노에이트 15.6 g (95%)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2
Figure pct00333
500-mL 3-둥근 바닥 플라스크에 THF (150.00 mL) 중 에틸 2-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로파노에이트 (15.0 g, 69.4 mmol, 1.00 당량)를 넣었다. 수소화알루미늄리튬 (69.4 mL, 1mol/L, 69.4 mmol, 1.00 당량)을 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 교반하고, 이어서 Na2SO4.10H2O (22.3 g, 69.4 mmol, 1.00 당량)를 천천히 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 2-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로판-1-올 (8.9 g, 74%)을 무색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3
Figure pct00334
250 mL 3구 플라스크에 2-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로판-1-올 (3.9 g, 22.4 mmol, 2.0 당량) 및 DMF (50 mL)를 넣고, NaH (미네랄 오일 중 60%) (896 mg, 22.4 mmol, 2.0 당량)를 0-5℃에서 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, N-(tert-부틸)-2-((2-(4-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)아세트아미드 (4 g, 11.2 mmol, 1.00 당량)를 0-5℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. (반응을 2 배치로 반복함). 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 150 mL로 희석하고, 에틸 아세테이트 3 x 100 mL로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 3 x150 mL 및 염수 1 x 100 mL로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 10 g 조 생성물 (87% 수율)을 수득하였다. 이를 직접 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 512.
단계 4
Figure pct00335
250 mL 3구 플라스크에 N-(tert-부틸)-2-(메틸(2-(4-(2-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로폭시)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노)아세트아미드 (단계 3으로부터의 조 생성물, 10 g, 19.5 mmol, 1.00 당량) 및 MeOH (50 mL)를 넣었다. HCl (20 mL, 1N)을 0-5℃에서 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼, C18-800 g, 이동상, CH3CN/H2O (0.05% FA), 27분 내 10%에서 70%로 증가, 유량, 180 mL/분, 검출기, 254 nm. 분획의 pH 값을 K2CO3 고체를 사용하여 7~8로 조정하고, 디클로로메탄 (3 x 300 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 동결 건조시키고, N-(tert-부틸)-2-((2-(4-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)아세트아미드 5.3 g (64%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: (ES, m/z): [M+H]+: 428.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.15 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.04-1.94 (m, 2H), 1.25-1.24 (m, 15H).
실시예 1.43B (화합물 174를 제조하는 대안적 방법)
Figure pct00336
반응식 19B
250 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 N-(tert-부틸)-2-((2-(4-클로로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)아세트아미드 (7.2 g, 19.3 mmol, 1.00 당량) 및 DMSO (80 mL)를 첨가하였다. 이에 이어서 실온에서 NaH (미네랄 오일 중 60%) (1.5 g, 38.6 mmol, 2.00 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 교반하고, 2-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로판-1-올 (6.7 g, 38.6 mmol, 2.00 당량)을 상기 혼합물에 첨가하고, 40℃에서 추가로 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O (100 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (100 mL*2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (100 mL*2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: C18-500 g, CH3CN/H2O (NH4HCO3 0.1%), 30분 내 15%에서 70%, 유량, 150 mL/분, 검출기, UV 254 nm. N-(tert-부틸)-2-(메틸(2-(4-(2-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로폭시)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노)아세트아미드 7.0 g (71%)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z): [M+H]+: 512.
250 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 N-(tert-부틸)-2-(메틸(2-(4-(2-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로폭시)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노)아세트아미드 (7.0 g, 13.7 mmol, 1.00 당량) 및 메탄올 (70 mL), HCl (c) (5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 교반하고, H2O (200 mL)로 희석하고, pH 값을 K2CO3 고체를 사용하여 9로 조정하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (300 mL*2)으로 추출하고, 합한 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물 5.8 g (순도: 96.7%)을 CH3CN (120 mL)으로 연화처리하고, 여과하고, 5.5 g (98.8% 순도)을 수득하였다. 조 생성물을 60℃에서 CH3CN (110 mL) 중에 용해시킨 다음, 20℃로 20분 동안 냉각시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 적외선 램프 하에 1시간 동안 건조시켰다. N-(tert-부틸)-2-((2-(4-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)아세트아미드 3.1 g (99.94% 순도, 56.3% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: (ES, m/z): [M+H]+: 428. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.48 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 5.7, 2.7 Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.15 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.04-1.94 (m, 2H), 1.25 (s, 9H), 1.24 (s, 6H).
실시예 1.44
2-[4-(아제판-1-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-2-일]-N,N-디메틸피리딘-4-아민 (화합물 13)의 합성
Figure pct00337
화합물 13을, (2-트리부틸스탄닐)피리딘을 N,N-디메틸-2-(트리부틸스탄닐)피리딘-4-아민으로 대체하여 화합물 92와 유사하게 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 7.3, 2.9 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 3.86 - 3.72 (m, 3H), 3.26 (s, 6H), 3.12 (hept, J = 7.3, 6.7 Hz, 2H), 3.00 - 2.80 (m, J = 8.0 Hz, 2H), 2.04 (h, J = 8.2, 7.8 Hz, 2H), 1.73 (dq, J = 18.9, 7.4, 6.4 Hz, 4H), 1.48 (dq, J = 7.4, 4.6, 3.7 Hz, 4H). LCMS (ES+): (M+H)+ = 338.1.
실시예 1.45
1-[2-(4-메틸피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아제판 (화합물 14)의 합성
Figure pct00338
화합물 14를, (2-트리부틸스탄닐)피리딘을 4-메틸-2-(트리부틸스탄닐)피리딘으로 대체하여, 화합물 92와 유사하게 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 1H), 3.97 (s, 4H), 3.22 - 3.10 (m, 2H), 3.03 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.09 (p, J = 7.7 Hz, 2H), 1.82 (s, 4H), 1.54 (s, 4H). LCMS (ES+): (M+H)+ = 309.2.
실시예 1.46
N-(2-메톡시페닐)-2-{메틸[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}아세트아미드 (화합물 15)의 합성
Figure pct00339
반응식 20은 예시적인 화합물을 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
Figure pct00340
반응식 20
DMF (1.5 mL) 중 2-{메틸[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}아세트산 (65.00 mg; 0.23 mmol; 1.00 당량)의 용액에 2-메톡시아닐린 (33.79 mg; 0.27 mmol; 1.20 당량)에 이어서 휘니그 염기 (0.08 mL; 0.46 mmol; 2.00 당량), 및 HATU (86.93 mg; 0.23 mmol; 1.00 당량)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 이를 물 및 아세토니트릴로 희석하고, 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 N-(2-메톡시페닐)-2-{메틸[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}아세트아미드 (9 mg)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 8.66 - 8.59 (m, 1H), 8.31 - 8.24 (m, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.40 (ddd, J = 7.5, 4.7, 1.2 Hz, 1H), 7.07 - 6.95 (m, 2H), 6.85 (td, J = 7.5, 7.0, 1.7 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.18 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.00 (dq, J = 15.2, 8.3, 7.8 Hz, 2H). LCMS (ES+): (M+H)+ = 390.3.
실시예 1.47
N-tert-부틸-2-{메틸[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[b]피리딘-4-일]아미노}아세트아미드 (화합물 16)의 합성
Figure pct00341
반응식 21은 예시적인 화합물을 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
Figure pct00342
반응식 21
질소의 불활성 분위기 하에 퍼징하고 유지된 40-mL 바이알에 2-[4-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[b]피리딘-2-일]피리딘 (100.00 mg, 0.43 mmol, 1.00 당량), N-tert-부틸-2-(메틸아미노)아세트아미드 (81.27 mg, 0.56 mmol, 1.30 당량), Pd(OAc)2 (9.73 mg, 0.04 mmol, 0.10 당량), BINAP (53.98 mg, 0.08 mmol, 0.20 당량), Cs2CO3 (282.46 mg, 0.86 mmol, 2.00 당량) 및 디옥산 (6.00 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 조 생성물 (200 mg)을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 엑스브리지 정제용 C18 OBD 칼럼, 19cm, 150mm, 5 um; 이동상, 물 (0.1% NH4HCO3) 및 AcCN (11분 내 30% 상 B에서 60%까지); 검출기, 254 nm. N-tert-부틸-2-[메틸[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[b]피리딘-4-일]아미노]아세트아미드 71.5 mg (48.74%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 2H), 8.31 (dt, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.86 (td, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.37 (ddd, J = 7.5, 4.7, 1.2 Hz, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.03 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.28 (s, 9H). LCMS (ES, m/z): [M+H]+: 339.2.
실시예 1.48
N-tert-부틸-2-[메틸({2-[4-(옥세탄-3-일옥시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일})아미노]아세트아미드 (화합물 245)의 합성
Figure pct00343
반응식 22는 예시적인 화합물을 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
Figure pct00344
반응식 22
단계 1
Figure pct00345
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지된 500-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 옥세탄-3-올 (8.45 g, 114.04 mmol, 1.50 당량) 및 THF (100.00 mL)를 넣었다. 이에 이어서 0℃에서 NaH (미네랄 오일 중 60%) (6.84 g, 171.06 mmol, 1.50 당량)를 여러 배치로 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 2-클로로-4-플루오로피리딘 (10.00 g, 76.02 mmol, 1.00 당량)을 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 첨가 후, 생성된 용액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 다시 냉각시키고, 물 30 mL의 첨가에 의해 조심스럽게 켄칭하고, 에틸 아세테이트 3 x 100 mL로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:2)를 사용하여 정제하였다. 2-클로로-4-(옥세탄-3-일옥시)피리딘 11 g (78%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 186.
단계 2
Figure pct00346
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지된 100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 2-클로로-4-(옥세탄-3-일옥시)피리딘 (2.00 g, 10.81 mmol, 1.00 당량), 톨루엔 (60.00 mL), Sn2Me6 (3.71 g, 11.31 mmol, 1.05 당량), Pd(PPh3)4 (1.25 g, 1.08 mmol, 0.10 당량)를 넣었다. 혼합물을 오일 조 중에서 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. 이 반응을 3회 반복하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 316.
단계 3
Figure pct00347
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지한 단계 3의 반응 용액에, N-tert-부틸-2-([2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노)아세트아미드 (2.23 g, 7.54 mmol, 0.70 당량) 및 Pd(PPh3)4 (1.24 g, 1.07 mmol, 0.10 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 오일 조 중에서 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 병행 반응을 3회 반복하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 에틸 아세테이트/석유 에테르 (10%에서 100%까지)를 사용하여 정제하였다. 7.2 g 조 화합물을 수득하였으며, 이를 추가로 정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼, C18-800 g, 이동상, CH3CN/H2O (0.05% FA), 27분 내 10%에서 70%로 증가, 유량, 180 mL/분, 검출기, 254 nm. 분획의 pH 값을 K2CO3 고체를 사용하여 7~8로 조정하고, 디클로로메탄 (3 x 300 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄/헥산 (1:10, 30 mL)으로 연화처리하고, 여과하고, 고체를 동결 건조시켜 N-tert-부틸-2-[메틸([2-[4-(옥세탄-3-일옥시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일])아미노]아세트아미드 5.2 g (56%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: (ES, m/z): [M+H]+: 412. 1H NMR: (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.49 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.87 (dd, J = 5.7, 2.4 Hz, 1H), 5.52-5.45 (m, 1H), 4.99 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.58 (dd, J = 7.2, 4.8 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.15 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.05-1.94 (m, 2H), 1.26 (s, 9H).
실시예 1.49
N-시클로헥실-1-{메틸[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}시클로프로판-1-카르복스아미드 (화합물 17)의 합성
Figure pct00348
반응식 23은 예시적인 화합물을 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
Figure pct00349
반응식 23
단계 1
Figure pct00350
AcCN (5 mL) 중 2,4-디클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘 (500.00 mg; 2.64 mmol; 1.00 당량)의 용액에 DIPEA (1.15 mL; 6.61 mmol; 2.50 당량) 및 에틸 1-아미노시클로프로판-1-카르복실레이트 (409.93 mg; 3.17 mmol; 1.20 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 24시간 동안, 80℃에서 추가로 4일 동안 가열하였다 (HPLC는 전환율이 약 50%임을 나타냄). 반응을 정지시키고, 혼합물을 농축시키고, 생성된 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc =1:1)에 의해 정제하여 에틸 1-({2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}아미노)시클로프로판-1-카르복실레이트 (135 mg)를 수득하였다. LCMS (ES+): (M+H)+ = 282.0, 284.1.
단계 2
Figure pct00351
DMF (2 mL) 중 에틸 1-({2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}아미노)시클로프로판-1-카르복실레이트 (135.00 mg; 0.48 mmol; 1.00 당량)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨 (57.49 mg; 1.44 mmol; 3.00 당량)을 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 혼합물에 아이오도메탄 (0.04 mL; 0.72 mmol; 1.50 당량)을 첨가하고, 용액을 마무리될 때까지 주위 온도에서 추가로 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 및 EtOAc로 희석하고, 유기 층을 분리하고, 수성 층을 추가로 EtOAc (2X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 에틸 1-({2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실레이트 (66 mg)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ES+): (M+H)+ = 296.1, 298.4.
단계 3
Figure pct00352
THF (1 mL) 중 에틸 1-({2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실레이트 (66.00 mg; 0.22 mmol; 1.00 당량)의 용액에 MeOH (0.5 mL) 및 물 (0.5 mL)에 이어서 수산화리튬 1수화물 (18.73 mg; 0.45 mmol; 2.00 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 60℃로 가열하고, 추가로 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 1N HCl을 사용하여 pH =3으로 산성화시키고, 수성 층을 동결건조시켜 1-({2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. LCMS (ES+): (M+H)+ = 268.1, 270.2.
단계 4
Figure pct00353
DMF (1 mL) 중 1-({2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산 (100.00 mg; 0.37 mmol; 1.00 당량) 및 시클로헥산아민 (0.05 mL; 0.45 mmol; 1.20 당량)의 용액에 DIPEA (0.13 mL; 0.75 mmol; 2.00 당량) 및 HATU (142.03 mg; 0.37 mmol; 1.00 당량)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물로 희석하고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 1-({2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)-N-시클로헥실시클로프로판-1-카르복스아미드 (73 mg)를 수득하였다. LCMS (ES+): (M+H)+ = 268.1, 270.2.
단계 5
Figure pct00354
톨루엔 (1 mL) 중 1-({2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)-N-시클로헥실시클로프로판-1-카르복스아미드 (70.00 mg; 0.20 mmol; 1.00 당량) 및 2-(트리부틸스탄닐)피리딘 (110.80 mg; 0.30 mmol; 1.50 당량)의 용액에 테트라키스 (트리페닐포스판) 팔라듐 (23.19 mg; 0.02 mmol; 0.10 당량)을 첨가하였다. 용액을 N2로 탈기하고, 105℃에서 15시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 N-시클로헥실-1-{메틸[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}시클로프로판-1-카르복스아미드 (23 mg)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 - 8.62 (m, 1H), 8.27 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.88 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 2H), 7.58 (ddd, J = 18.1, 10.7, 6.9 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 7.5, 4.7, 1.2 Hz, 1H), 3.62 (s, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.93 - 2.81 (m, 1H), 2.76 (s, 2H), 2.02 (s, 1H), 1.84 (s, 1H), 1.64 (m, 4H), 1.56 (t, J = 14.5 Hz, 2H), 1.33 (dd, J = 24.0, 10.8 Hz, 2H), 1.19 (m, 4H), 1.02 (m, 2H). LCMS (ES+): (M+H)+ = 392.2.
실시예 1.50
N-tert-부틸-2-메틸-2-{메틸[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}프로판아미드 (화합물 19)의 합성
Figure pct00355
반응식 24는 예시적인 화합물을 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
Figure pct00356
반응식 24
단계 1
Figure pct00357
바이알에 2,4-디클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘 (150.00 mg; 0.79 mmol; 1.00 당량), 아세토니트릴 (3 ml), 1-에톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-아미늄 클로라이드 (159.62 mg; 0.95 mmol; 1.20 당량), 및 휘니그 염기 (0.58 mL; 3.33 mmol; 4.20 당량)를 첨가하였다. 가열 블록에서 60℃에서 15시간 동안 교반한 후, 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 (헥산 중 0에서 50% EtOAc)로 용리시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 에틸 2-({2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}아미노)-2-메틸프로파노에이트 (88 mg)를 수득하였다. LCMS (ES+): (M+H)+ = 283.9.
단계 2
Figure pct00358
둥근 바닥 플라스크에 1,4-디옥산 (건조, ~2 ml) 중 에틸 2-({2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}아미노)-2-메틸프로파노에이트 (88.00 mg; 0.31 mmol; 1.00 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 Ar로 퍼징하였다. 혼합물에 2-(트리부틸스탄닐)피리딘 (0.20 mL; 0.62 mmol; 2.00 당량) 및 테트라키스(트리페닐포스판) 팔라듐 (35.84 mg; 0.03 mmol; 0.10 당량)을 첨가하였다. 가열 블록에서 108℃에서 15시간 동안 교반한 후, 혼합물을 냉각시키고, 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (0-5% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 에틸 2-메틸-2-{[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}프로파노에이트를 수득하였다. LCMS (ES+): (M+H)+ = 327.0.
단계 3
Figure pct00359
에틸 2-메틸-2-{[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}프로파노에이트 (67 mg; 0.21 mmol; 1 당량)를 테트라히드로푸란 (2 ml) 및 메탄올 (0.5 ml) 중에 용해시켰다. 수산화리튬 (무수, 25 mg; 1.03 mmol; 5 당량)을 물 (~0.8 ml) 중에 용해시키고, 적가하고, 25℃에서 교반하였다. 4.5시간 후, 반응물을 6 M HCl을 사용하여 pH <3으로 조심스럽게 산성화시키고, 증발 건조시켰다. 2-메틸-2-{[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}프로판산 히드로클로라이드의 잔류물을 톨루엔과 공증발시키고, 고진공 하에 건조시켰다. 이 물질을 N,N-디메틸포름아미드 (3 ml) 중에 용해시키고, 빙조에서 냉각시켰다. 아이오도메탄 (39 μL; 0.62 mmol; 3 당량) 및 탄산칼륨 (142 mg; 1.03 mmol; 5 당량)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 교반하였다. 7시간 후, 추가량의 아이오도메탄 및 탄산칼륨을 수회 첨가하여 반응물이 생성물이 되도록 하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (50 ml) 및 물 (25 ml)에 녹이고, 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 추출하였다. 합한 유기부를 물 (10 ml) 및 염화나트륨 용액 (10 ml)으로 세척하였다. 합한 수성 상을 1:3 이소프로판올:클로로포름 (6 x 20 ml)으로 추출하고, 유기물과 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 농축으로부터의 잔류물을 역상 크로마토그래피 (워터스 엑스셀렉트 CSH C18 칼럼, 0-80% 아세토니트릴/0.1% 수성 포름산 구배)에 의해 정제하여 메틸 2-메틸-2-{메틸[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}프로파노에이트 (10 mg, 15%)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+): (M+H)+ = 327.0.
단계 4
Figure pct00360
메틸 2-메틸-2-{메틸[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}프로파노에이트 (10 mg; 30.64 μmol; 1 당량)를 테트라히드로푸란 (0.5 ml) 및 메탄올 (0.2 ml) 중에 용해시켰다. 물 (~0.2 ml) 중에 용해시킨 수산화리튬 (무수, 3.67 mg; 0.15 mmol; 5 당량)을 적가하고, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 6 M HCl을 사용하여 pH <3으로 조심스럽게 산성화시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 톨루엔과 공증발시키고, 고진공 하에 건조시켰다. 2-{4-[(1-카르복시-1-메틸에틸)(메틸)아미노]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-2-일}피리딘-1-윰 클로라이드의 잔류물 (10.7 mg; 0.03 mmol; 1 당량)을 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 ml) 중에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (19 μL; 0.11 mmol; 3.5 당량) 및 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 23 mg; 0.06 mmol; 2 당량)를 첨가하고, 이어서 tert-부틸아민 (6 μL; 0.05 mmol; 1.5 당량)을 첨가하였다. 15시간 후, 추가 부분의 tert-부틸아민, HATU 및 N,N-디이소프로필에틸아민을 첨가하여 반응을 완결시켰다. 반응물을 물 (5 ml), 에틸 아세테이트 (50 ml) 및 중탄산나트륨 용액 (10 ml)에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (50 ml) 및 1:3 이소프로판올:클로로포름 (50 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시키고, 역상 크로마토그래피 (워터스 엑스셀렉트 CSH C18 칼럼, 0-90% 아세토니트릴/0.1% 수성 포름산 구배)로 정제하여 N-tert-부틸-2-메틸-2-{메틸[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}프로펜아미드 (6 mg, 50%)를 갈색 고체로 수득하였다. LCMS (ES+): (M+H)+ = 368.1. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.77 - 8.67 (m, 1H), 8.52 - 8.43 (m, 2H), 8.11 - 8.00 (m, 1H), 7.74 - 7.65 (m, 1H), 6.79 - 6.71 (m, 1H), 4.73 (s, 3H), 3.00 - 2.91 (m, 4H), 2.21 - 2.12 (m, 2H), 1.62 (s, 6H), 1.18 (s, 9H).
실시예 1.51
N-tert-부틸-2-{페닐[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}프로판아미드 (화합물 20)의 합성
Figure pct00361
반응식 25는 예시적인 화합물을 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
Figure pct00362
반응식 25
단계 1
Figure pct00363
2,4-디클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘 (200 mg; 1.06 mmol; 1 당량)을 아세토니트릴 (9.5 ml) 중에 용해시켰다. 아닐린 (0.12 mL; 1.27 mmol; 1.2 당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.55 mL; 3.17 mmol; 3 당량)을 첨가하였다. 반응물을 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기에서 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 추가의 아닐린 (1.2 당량) 및 N,N-디이소프로필아민 (1.5 당량)을 첨가하고, 가열을 100℃에서 4시간 동안, 이어서 가열 블록에서 90℃에서 10시간 동안 계속하였다. 이어서 반응물을 대략 2 ml의 부피로 농축시키고, 추가의 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.75 ml)을 첨가하고, 가열을 90℃에서 4일 동안 계속하였다. 반응물을 증발시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 구배)에 의해 정제하여 2-클로로-N-페닐-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민 (194 mg, 74%)을 담황색 필름으로서 수득하였다. LCMS (ES+): (M+H)+ = 245.9.
단계 2
Figure pct00364
2-클로로-N-페닐-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민 (60 mg; 0.24 mmol; 1 당량)을 N,N-디메틸포름아미드 (1 ml) 중에 용해시켰다. 탄산칼륨 (67 mg; 0.49 mmol; 2 당량)을 첨가하고, 혼합물을 가열 블록에서 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각시키고, N,N-디메틸포름아미드 (1 ml) 중 2-브로모-N-tert-부틸프로판아미드 (76 mg; 0.37 mmol; 1.5 당량)를 첨가하고, 반응물을 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 추가량의 브로모-아미드 (38 mg) 및 탄산칼륨 (33 mg)을 첨가하고, 반응물을 24시간 더 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ml), 물 (10 ml), 및 중탄산나트륨 용액 (10 ml)에 녹였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 추출하였다. 합한 유기부를 물 (10 ml) 및 염화나트륨 용액 (10 ml)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 구배)에 의해 정제하여 N-tert-부틸-2-({2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(페닐)아미노)프로펜아미드 (48mg, 52%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+): (M+H)+ = 372.9.
단계 3
Figure pct00365
N-tert-부틸-2-({2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(페닐)아미노)프로판아미드 (48 mg; 0.13 mmol; 1 당량)를 1,4-디옥산 (2 ml) 중에 현탁시켰다. 혼합물을 Ar 기체로 퍼징하였다. 2-(트리부틸스탄닐)피리딘 (0.08 mL; 0.26 mmol; 2 당량) 및 테트라키스(트리페닐포스판) 팔라듐 (15 mg; 0.01 mmol; 0.1 당량)을 첨가하고, 혼합물을 가열 블록에서 108℃에서 18시간 동안 교반하였다. 추가량의 주석 시약 (0.08 ml) 및 팔라듐 촉매 (15 mg)를 첨가하고, 가열을 14시간 동안 계속하였다. 반응물을 증발시키고, 여과하고, 역상 크로마토그래피 (워터스 엑스셀렉트 CSH C18 칼럼, 5-80% 아세토니트릴/0.1% 수성 포름산 구배)에 의해 정제하여 N-tert-부틸-2-{페닐[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}프로펜아미드 (19 mg, 35%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+): (M+H)+ = 415.8. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.82 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 - 7.83 (m, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 4H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 5.44 (s, 1H), 2.92 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.99 - 1.92 (m, 1H), 1.80 - 1.63 (m, 3H), 1.33 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.19 (s, 9H).
실시예 1.52
2-{메틸[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}-N-(퀴놀린-7-일)아세트아미드 (화합물 21)의 합성
Figure pct00366
반응식 26은 예시적인 화합물을 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
Figure pct00367
반응식 26
100-mL 둥근 바닥 플라스크에 N-메틸-N-(2-(피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)글리신 (250 mg, 0.879 mmol, 1.00 당량), 퀴놀린-7-아민 (190.16 mg, 1.319 mmol, 1.5 당량), HATU (501.50 mg, 1.319 mmol, 1.50 당량), DIEA (227.29 mg, 1.759 mmol, 2 당량), DCM (10.00 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 3 x 20 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (2#시마즈 (HPLC-01))을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 아틀란티스 HILIC OBD 칼럼, 19*150mm*5 um; 이동상, 물 (0.05% NH3H2O) 및 ACN (14분 내 25% 상B에서 42%까지). 2-(메틸(2-(피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노)-N-(퀴놀린-7-일)아세트아미드 137.7 mg (38.2%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 8.86-8.80 (m, 1H), 8.67-8.60 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.32-8.22 (m, 2H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.83-7.66 (m, 2H), 7.39 (td, J = 7.6, 4.5 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.24 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.02 (p, J = 7.7 Hz, 2H). LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 411.2.
실시예 1.53
N-(2-플루오로페닐)-2-{메틸[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}아세트아미드 (화합물 22)의 합성
Figure pct00368
반응식 27은 예시적인 화합물을 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
Figure pct00369
반응식 27
50-mL 둥근 바닥 플라스크에 2-[메틸[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노]아세트아미드 (중간체 I, 100.00 mg, 0.353 mmol, 1.00 당량), 디메틸포름아미드 (8 mL), 2-플루오로아닐린 (39.22 mg, 0.353 mmol, 1.00 당량), HATU (201.30 mg, 0.529 mmol, 1.50 당량) 및 DIEA (136.84 mg, 1.059 mmol, 3.00 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 여과하고, 역상 정제용 HPLC (정제용-C18, 20-45M, 120 g, 티안진 본나-아겔라 테크놀로지스; 10분 기간에 걸쳐 물 중 30% MeCN에서 물 중 40% MeCN의 구배 용리, 물은 0.1% FA를 함유함)로 처리하여 N-(2-플루오로페닐)-2-{메틸[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}아세트아미드를 갈색 고체 (45.7 mg, 34.31%)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (s, 1H), 8.63 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.89-7.64 (m, 2H), 7.47-7.34 (m, 1H), 7.32-7.20 (m, 1H), 7.14 (dt, J = 6.4, 3.2 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.36-3.32 (m, 3H), 3.21 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.01 (p, J = 7.6 Hz, 2H). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 378.2.
실시예 1.54
N-tert-부틸-2-{메틸[2-(피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일]아미노}아세트아미드 (화합물 23)의 합성
Figure pct00370
반응식 28은 예시적인 화합물을 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
Figure pct00371
반응식 28
단계 1
Figure pct00372
50-mL 둥근 바닥 플라스크에 2,4-디클로로-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린 (300 mg, 1.477 mmol, 1.00 당량), MeOH (10.00 mL), N-tert-부틸-2-(메틸아미노)아세트아미드 (319 mg, 2.21 mmol, 1.50 당량), 및 DIEA (286 mg, 2.21 mmol, 1.50 당량)의 혼합물을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1/3)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. N-tert-부틸-2-[(2-클로로-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일)(메틸)아미노]아세트아미드 260 mg (56.62%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 311.
단계 2
Figure pct00373
질소의 불활성 분위기 하에 퍼징하고 유지된 40-mL 바이알에 N-tert-부틸-2-[(2-클로로-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일)(메틸)아미노]아세트아미드 (200 mg, 0.643 mmol, 1.00 당량), 디옥산 (15.0 mL), 2-(트리부틸스탄닐)피리딘 (473 mg, 1.28 mmol, 2.00 당량), 및 Pd(PPh3)4 (223 mg, 0.193 mmol, 0.30 당량)의 혼합물을 넣었다. 생성된 용액을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 여과하고, 역상 정제용 MPLC (정제용-C18, 20-45 mM, 120 g, 티안진 본나-아겔라 테크놀로지스; 12분 기간에 걸쳐 물 중 5% MeCN에서 물 중 26% MeCN의 구배 용리, 여기서 용매 둘 다는 0.1% 포름산을 함유함)로 처리하였다. N-tert-부틸-2-[메틸[2-(피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일]아미노]아세트아미드 127.1 mg (55.88%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.70 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.93 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.52-7.47 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.83-2.79 (m, 2H), 2.73-2.70 (m, 2H), 1.82-1.80 (m, 2H), 1.69-1.67 (m ,2H), 1.23 (s, 9H). LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 354.2.
실시예 1.55
N-tert-부틸-2-{메틸[2-(4-메틸피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}아세트아미드 (화합물 24)의 합성
Figure pct00374
반응식 29는 예시적인 화합물을 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
Figure pct00375
반응식 29
질소의 불활성 분위기 하에 퍼징하고 유지된 40-mL 바이알에 N-tert-부틸-2-([2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노)아세트아미드 (중간체 II, 0.30 g, 1.01 mmol, 1.00 당량), 디옥산 (15 mL), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (0.22 g, 0.30 mmol, 0.30 당량), 및 4-메틸-2-(트리부틸스탄닐)-피리딘 (0.58 g, 1.52 mmol, 1.50 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 110℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬-정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (인텔플래쉬-1)을 사용하여 정제하였다: 칼럼, C18 실리카 겔; 이동상, 상 A: 물 (0.05% FA), 상 B CH3CN (6분 내 0-30%); 검출기, 220&254 nm. 0.1 g 조 생성물이 생성되었다. 조 생성물 (0.1 g)을 추가로 정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 엑스-브리지 C18 OBD, 5 um, 19*150 mm; 이동상, 상 A:와트웨이 (0.05% NH4OH), 상 B CH3CN (8분 내 25% B에서 45%까지); 검출기, 220 nm; 유량 20mL/분. (N-tert-부틸)-2-(메틸(2-(4-메틸피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노)아세트아미드 88.9 mg (24.88%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR:(300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.50 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.26 (d, J=4.2 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.14 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.0 -1.99 (m, 2H), 1.23 (s, 9H). LCMS: (ES, m/z): [M+H]+: 354.2.
실시예 1.56
2-{메틸[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}-N-(1-메틸시클로헥실)아세트아미드 (화합물 25)의 합성
Figure pct00376
반응식 30은 예시적인 화합물을 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
Figure pct00377
반응식 30
8-mL 바이알에, [메틸[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노]아세트산 (중간체 I, 150 mg, 0.53 mmol, 1.0 당량), DMF (3.0 mL), 1-메틸시클로헥실아민 (66 mg, 0.58 mmol, 1.1 당량), 및 DIPEA (341 mg, 2.64 mmol, 5.0 당량)를 넣었다. 이에 이어서 0℃에서 HATU (301 mg, 0.79 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 120 g C18 칼럼, CH3CN/H2O (0.05% NH4OH), 15분 동안 5%에서 80%, 유량, 70 mL/분, 검출기, 254 nm. 2-[메틸[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노]-N-(1-메틸시클로헥실)아세트아미드 101.6 mg (51%)을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.66 (dd, J = 4.7, 1.8 Hz, 1H), 8.34 (dt, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.86 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.43 (ddd, J = 7.5, 4.7, 1.2 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.16 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.02-1.96 (m, 4H), 1.33-1.24 (m, 8H), 1.19 (s, 3H). LCMS: (ES, m/z): [M+H]+: 380.3.
실시예 1.57
2-{메틸[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}-N-(옥산-3-일)아세트아미드 (화합물 26)의 합성
Figure pct00378
반응식 31은 예시적인 화합물을 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
Figure pct00379
반응식 31
8-mL 바이알에, [메틸[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노]아세트산 (중간체 I, 150 mg, 0.53 mmol, 1.0 당량), DMF (3.0 mL), 옥산-3-아민 히드로클로라이드 (80 mg, 0.58 mmol, 1.1 당량), 및 DIEA (341 mg, 2.64 mmol, 5.0 당량)를 넣었다. 이에 이어서 0℃에서 HATU (301 mg, 0.79 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 여과하고, 여과물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: C18-120 g 칼럼, CH3CN/H2O (0.05% NH4OH), 15분 동안 5%에서 80%, 유량, 70 mL/분, 검출기, 254 nm. 이와 같이 하여 2-[메틸[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노]-N-(옥산-3-일)아세트아미드 108.5 mg (56%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR: (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.67 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.90-7.85 (m, 1H), 7.46-7.42 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.71-3.63 (m, 3H), 3.33-3.29 (m, 1H), 3.26 (s, 3H) 3.15-3.05 (m, 3H), 2.82 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.04-1.94 (m, 2H), 1.79-1.71 (m, 1H), 1.64-1.55 (m, 1H), 1.49-1.43 (m, 2H). LCMS: (ES, m/z): [M+H]+: 368.2.
실시예 1.58
N-벤질-2-{메틸[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}아세트아미드 (화합물 27)의 합성
Figure pct00380
반응식 32는 예시적인 화합물을 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
Figure pct00381
반응식 32
8-mL 바이알에, [메틸[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노]아세트산 (200 mg, 0.70 mmol, 1.0 당량), DMF (3.00 mL), 벤질아민 (83 mg, 0.77 mmol, 1.1 당량), 및 DIEA (455 mg, 3.52 mmol, 5.0 당량)를 넣었다. 이에 이어서 0℃에서 HATU (321 mg, 0.84 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 여과하고, 여과물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: C18-120 g 칼럼, CH3CN/H2O (0.05% NH4OH), 15분 동안 5%에서 80%, 유량, 70 mL/분, 검출기, 254 nm. 이와 같이 하여 N-벤질-2-[메틸[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노]아세트아미드 101.6 mg (39%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.64 (d, J=5.4 Hz 2H), 8.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.83 (td, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 7.5, 4.9 Hz, 1H), 7.22-7.10 (m, 5H), 4.31 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.17 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.03-1.93 (m, 2H). LCMS: (ES, m/z): [M+H]+: 374.2
실시예 1.59
N-tert-부틸-2-{[2-(5-히드록시피라진-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}아세트아미드 (화합물 28)의 합성
Figure pct00382
반응식 33은 예시적인 화합물을 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
Figure pct00383
반응식 33
50-mL 둥근 바닥 플라스크에, N-(tert-부틸)-2-((2-(5-메톡시피라진-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)아세트아미드 (120 mg, 0.324 mmol, 1.00 당량), DCM (20.0 mL), 및 AlCl3 (431 mg, 3.23 mmol, 10.00 당량)의 혼합물을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 물/얼음 100 mL의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 3 x 50 mL로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 엑스브리지 정제용 C18 OBD 칼럼, 19x150mm, 5 um; 이동상, 상 A: H2O (0.05% NH3H2O); 상 B: CH3CN (8분 내 10% CH3CN에서 30% CH3CN까지). N-(tert-부틸)-2-((2-(5-히드록시피라진-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)아세트아미드 57.2 mg (49.54%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ12.63 (br, 1H), 8.26 (br, 1H), 8.05 (d, J =1.3 Hz 1H), 7.61 (s, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.3 (s, 3H), 3.10 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.05-1.93 (m, 2H), 1.24 (s, 9H). LCMS (ES) [M+1]+ m/z :357.2.
실시예 1.60
N-시클로헥실-1-[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아제티딘-3-카르복스아미드 (화합물 29)의 합성
Figure pct00384
반응식 34는 예시적인 화합물을 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
Figure pct00385
반응식 34
단계 1
Figure pct00386
AcCN (4 mL) 중 2,4-디클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘 (300.00 mg; 1.59 mmol; 1.00 당량) 및 메틸 1-클로로아제티딘-3-카르복실레이트 HCl 염 (300.71 mg; 1.98 mmol; 1.25 당량)의 용액에 실온에서 트리에틸아민 (0.44 mL; 3.17 mmol; 2.00 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 75℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 냉각시키고, 물 및 EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 수집하고, 농축시키고, 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc = 30:70)에 의해 정제하여 메틸 1-{2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}아제티딘-3-카르복실레이트 (390 mg)를 수득하였다. LCMS (ES+): (M+H)+ = 268.1, 270.1.
단계 2
Figure pct00387
THF (2 mL) 중 메틸 1-{2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}아제티딘-3-카르복실레이트 (390.00 mg; 1.46 mmol; 1.00 당량)의 용액에 MeOH (1 mL) 및 물 (1 mL)에 이어서 수산화리튬 1수화물 (122.26 mg; 2.91 mmol; 2.00 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 농축시키고, 잔류물을 1N HCl을 사용하여 pH = 3으로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 1-{2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}아제티딘-3-카르복실산 (339 mg)을 수득하였다. LCMS (ES+): (M+H)+ = 254.0, 256.2.
단계 3
Figure pct00388
DMF (2 mL) 중 1-{2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}아제티딘-3-카르복실산 (156.00 mg; 0.61 mmol; 1.00 당량) 및 시클로헥산아민 (0.11 mL; 0.92 mmol; 1.50 당량)의 용액에 DIPEA (0.27 mL; 1.54 mmol; 2.50 당량) 및 HATU (257.20 mg; 0.68 mmol; 1.10 당량)를 첨가하였다. 반응물을 완결될 때까지 교반하고, 혼합물을 포화 NaHCO3 및 물에 부었다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 1-{2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}-N-시클로헥실아제티딘-3-카르복스아미드 (198 mg)를 수득하였다. LCMS (ES+): (M+H)+ = 335.0, 337.1.
단계 4
Figure pct00389
DMF (2 mL) 중 1-{2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}-N-시클로헥실아제티딘-3-카르복스아미드 (100.00 mg; 0.30 mmol; 1.00 당량)의 현탁액에 2-(트리부틸스탄닐)피리딘 (164.92 mg; 0.45 mmol; 1.50 당량) 및 테트라키스(트리페닐포스판) 팔라듐 (34.51 mg; 0.03 mmol; 0.10 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 115℃에서 15시간 동안 가열하고, 혼합물을 냉각시키고, 물 및 AcCN으로 희석하고, 불용성 물질을 여과하고, 여과물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 N-시클로헥실-1-[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아제티딘-3-카르복스아미드 (63 mg)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (ddd, J = 4.8, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.25 (dt, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.89 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 2H), 7.45 (ddd, J = 7.6, 4.7, 1.2 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.24 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.58 - 3.50 (m, 1H), 3.48 - 3.39 (m, 1H), 2.93 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.01 (p, J = 7.7 Hz, 2H), 1.77 - 1.62 (m, 4H), 1.53 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.32 - 1.03 (m, 5H). LCMS (ES+): (M+H)+ = 378.3.
실시예 1.61
N-시클로헥실-1-[2-(4-메틸피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아제티딘-3-카르복스아미드 (화합물 30)의 합성
Figure pct00390
화합물 30을, 2-(트리부틸스탄닐)피리딘을 4-메틸-2-(트리부틸스탄닐)피리딘으로 대체하여 화합물 29와 유사하게 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 - 8.46 (m, 1H), 8.06 (dd, J = 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 4.29 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.60 - 3.48 (m, 1H), 3.48 - 3.38 (m, 1H), 2.92 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.99 (p, J = 7.7 Hz, 2H), 1.77 - 1.73 (m, 2H), 1.66 (dt, J = 12.6, 3.7 Hz, 2H), 1.53 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.33 - 1.18 (m, 2H), 1.22 - 1.03 (m, 3H). LCMS (ES+): (M+H)+ = 392.4.
실시예 1.62
N-(1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)-2-{메틸[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}아세트아미드 (화합물 31)의 합성
Figure pct00391
화합물 31을, 4-메톡시아닐린을 3-아미노-1-메틸피롤리딘-2-온으로 대체하여 화합물 75와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES+): (M+H)+ = 381.3. 1H NMR (400 MHz, 아세토니트릴-d3) δ 8.60 - 8.55 (m, 1H), 8.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.90 - 7.84 (m, 1H), 7.40 (ddd, J = 7.6, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 4.43 (q, J = 9.0 Hz, 1H), 4.31 - 4.10 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.23 - 3.14 (m, 4H), 2.89 - 2.85 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.28 (dddd, J = 12.5, 9.0, 6.9, 2.2 Hz, 1H), 2.10 - 1.99 (m, 2H), 1.79 - 1.67 (m, 1H).
실시예 1.63
N-(2,2-디플루오로-2H-1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-{메틸[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}아세트아미드 (화합물 32)의 합성
Figure pct00392
화합물 32를, 4-메톡시아닐린을 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-아민으로 대체하여 화합물 75와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES+): (M+H)+ = 440.3. 1H NMR (400 MHz, 아세토니트릴-d3) δ 9.91 (s, 1H), 8.68 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 - 7.84 (m, 1H), 7.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.28 - 3.22 (m, 2H), 2.96 - 2.90 (m, 2H), 2.11 - 2.06 (m, 2H).
실시예 1.64
N-tert-부틸-2-{[2-(피리미딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}아세트아미드 (화합물 33)의 합성
Figure pct00393
반응식 35는 예시적인 화합물을 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
Figure pct00394
반응식 35
단계 1
Figure pct00395
500-mL 둥근 바닥 플라스크에, 피리미딘-2-카르복스이미드아미드 히드로클로라이드 (10.0 g, 63.0 mmol, 1.00 당량), MeOH (200 mL), 에틸 2-옥소시클로펜탄-1-카르복실레이트 (14.7 g, 94.5 mmol, 1.50 당량), 및 NaOMe (6.81 g, 126 mmol, 2.00 당량)의 혼합물을 넣었다. 생성된 용액을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 이어서 반응물을 물 200 mL의 첨가에 의해 켄칭하였다. 용액의 pH 값을 HCl (2 mol/L)을 사용하여 3으로 조정하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 3 x 150 mL로 추출하고, 유기 층을 분리하고, 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 2-(피리미딘-2-일)-3,5,6,7-테트라히드로-4H-시클로펜타[d]피리미딘-4-온 1.1 g (8.14%)을 회백색 오일로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 215.
단계 2
Figure pct00396
20-mL 바이알에 2-(피리미딘-2-일)-3,5,6,7-테트라히드로-4H-시클로펜타[d]피리미딘-4-온 (1.00 g, 4.66 mmol, 1.00 당량) 및 옥시염화인 (10 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 이어서 반응물을 물 50 mL의 첨가에 의해 켄칭하였다. 용액의 pH 값을 포화 탄산나트륨 용액을 사용하여 9로 조정하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 3 x 50 mL로 추출하고, 유기 층을 분리하고, 오븐에서 감압 하에 건조시켰다. 4-클로로-2-(피리미딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘 560 mg (51.56%)을 흑색 오일로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z:233.
단계 3
Figure pct00397
40-mL 바이알에 4-클로로-2-(피리미딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘 (500 mg, 2.14 mmol, 1.00 당량), MeOH (10.0 mL), 2-아미노-N-tert-부틸아세트아미드 (419 mg, 3.22 mmol, 1.50 당량) 및 DIEA (416 mg, 3.22 mmol, 1.50 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 선파이어 정제용 C18 OBD 칼럼, 19x150mm, 5 um; 이동상, 상 A: H2O (0.1% FA); 상 B: CH3CN (10분 내 5% CH3CN에서 35% CH3CN까지). N-(tert-부틸)-2-((2-(피리미딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노)아세트아미드 111 mg (15.82%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.91 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.56 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 5.8 Hz, 2H)，2.84 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.10-2.05 (m, 2H), 1.22 (s, 9H). LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 327.2.
실시예 1.65
N-tert-부틸-2-{[2-(4-메톡시피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}아세트아미드 (화합물 34)의 합성
Figure pct00398
반응식 36은 예시적인 화합물을 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
Figure pct00399
반응식 36
단계 1
Figure pct00400
아르곤의 불활성 분위기 하에 퍼징하고 유지된 100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 2-클로로-4-메톡시피리딘 (500 mg, 3.48 mmol, 1.00 당량), 헥사메틸디스탄난 (1.48 g, 4.527 mmol, 1.3 당량), 디옥산 (20 mL), 및 Pd(PPh3)4 (804 mg, 0.69 mmol, 0.2 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 오일 조 중에서 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 여과물을 농축시켜 4-메톡시-2-(트리메틸스탄닐)피리딘 950 mg를 수득하였다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 274.02.
단계 2
Figure pct00401
아르곤의 불활성 분위기 하에 퍼징하고 유지된 100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 4-메톡시-2-(트리메틸스탄닐)피리딘 (947 mg, 3.48 mmol, 1.00 당량), N-tert-부틸-2-([2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노)아세트아미드 (중간체 II, 310 mg, 1.04 mmol, 0.3 당량), Pd(dppf)Cl2 (254 mg, 0.35 mmol, 0.1 당량) 및 디옥산 (15 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:50에서 3:1)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 조 생성물 (160 mg)을 플래쉬-정제용 HPLC에 의해 정제하였다. N-tert-부틸-2-[[2-(4-메톡시피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노]아세트아미드 50 mg (3.9%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 5.7, 2.4 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.14 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.99 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.23 (s, 9H). LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 370.2.
실시예 1.66
N-tert-부틸-2-({2-[4-(메톡시메틸)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)아세트아미드 (화합물 35)의 합성
Figure pct00402
반응식 37은 예시적인 화합물을 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
Figure pct00403
반응식 37
단계 1
Figure pct00404
질소의 불활성 분위기 하에 퍼징하고 유지된 100-mL 둥근 바닥 플라스크에 (2-클로로피리딘-4-일)메탄올 (5.00 g, 34.826 mmol, 1.00 당량), THF (20 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 0℃에서 40분 동안 교반하고, NaH (1.25 g, 52.088 mmol, 1.50 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 추가로 4시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 물의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1 : 4)를 사용하여 정제하였다. 담황색 고체로서 2-클로로-4-(메톡시메틸)피리딘 3.1 g (56.5%)을 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 158.
단계 2
Figure pct00405
질소의 불활성 분위기 하에 퍼징하고 유지된 100-mL 둥근 바닥 플라스크에 2-클로로-4-(메톡시메틸)피리딘 (1.00 g, 6.345 mmol, 1.00 당량), 헥사메틸디스탄난 (2.49 g, 7.600 mmol, 1.20 당량), Pd(dppf)Cl2 (0.93 g, 0.001 mmol, 0.2 당량), 및 디옥산 (20.00 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용액을 냉각시키고, 농축시키고, 생성된 4-(메톡시메틸)-2-(트리메틸스탄닐)피리딘을 후속 단계에 직접 사용하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z:288.
단계 3
Figure pct00406
질소의 불활성 분위기 하에 퍼징하고 유지된 100-mL 둥근 바닥 플라스크에 4-(메톡시메틸)-2-(트리메틸스탄닐)피리딘 (중간체 II, 500.00 mg, 1.748 mmol, 1.00 당량), N-(tert-부틸)-2-((2-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)아세트아미드 (415.16 mg, 1.399 mmol, 0.8 당량), Pd(dppf)Cl2 (255.87 mg, 0.350 mmol, 0.20 당량), 및 디옥산 (20.00 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 100℃에서 16초 동안 교반하였다. 생성된 용액을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (2#시마즈 (HPLC-01))을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 웰치 엑스티메이트 C18, 21.2*250mm,5 um; 이동상, 물 (0.05%TFA) 및 MeOH:ACN=1:1 (17분 내 10% 상B에서 60%까지). N-(tert-부틸)-2-((2-(4-(메톡시메틸)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)아세트아미드 51.2 mg (7.6%)을 분홍색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (dd, J = 5.0, 0.8 Hz, 1H), 8.46 - 8.39 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 5.0, 1.7 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.32-3.18 (m, 2H), 3.07 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.11 (p, J = 7.7 Hz, 2H), 1.25 (s, 9H). LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 384.2.
실시예 1.67
N-tert-부틸-2-{에틸[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}아세트아미드 (화합물 36)의 합성
Figure pct00407
반응식 38은 예시적인 화합물을 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
Figure pct00408
반응식 38
단계 1
Figure pct00409
50-mL 둥근 바닥 플라스크에 DMF (10 mL) 중 N-(tert-부틸)-2-((2-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노)아세트아미드 (500.00 mg, 1.768 mmol, 1.00 당량)의 용액, 에틸 아이오다이드 (303.36 mg, 1.945 mmol, 1.1 당량) 및 K2CO3 (366.57 mg, 2.652 mmol, 1.5 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 H2O 50 mL로 희석하고, 에틸 아세테이트 2 x 50 mL로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. N-(tert-부틸)-2-((2-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(에틸)아미노)아세트아미드 390 mg (78.00%)을 담황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z:311.
단계 2
Figure pct00410
질소의 불활성 분위기 하에 퍼징하고 유지된 25-mL 둥근 바닥 플라스크에 Tol (8 mL) 중 N-(tert-부틸)-2-((2-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(에틸)아미노)아세트아미드 (230.00 mg, 0.813 mmol, 1.00 당량)의 용액, 2-(트리부틸스탄닐)피리딘 (359.34 mg, 0.976 mmol, 1.2 당량) 및 Pd(PPh3)4 (93.99 mg, 0.081 mmol, 0.1 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 오일 조 중에서 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 H2O 10 mL로 희석하고, 에틸 아세테이트 2 x 15 mL로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (에틸 아세테이트/석유 에테르 (1 : 1))에 적용하였다. 수집된 조 생성물을 추가로 플래쉬-정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (인텔플래쉬-1)을 사용하여 정제하였다: 칼럼, C18 실리카 겔; 이동상, 15 내에 CAN:H2O=1:20에서 ACN:H2O=1:4로 증가; 검출기, 254 nm. 생성물을 수득하고, 농축시켰다. N-(tert-부틸)-2-((2-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(에틸)아미노)아세트아미드 120 mg (41.74%)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.67 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.88 (td, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.44 (ddd, J = 7.5, 4.7, 1.2 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.66 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.08-1.95 (m, 2H), 1.23 (s, 9H), 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 354.2.
실시예 1.68
N-tert-부틸-2-[(2-히드록시에틸)[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노]아세트아미드 (화합물 37)의 합성
Figure pct00411
반응식 39는 예시적인 화합물을 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
Figure pct00412
반응식 39
단계 1
Figure pct00413
질소의 불활성 분위기 하에 퍼징하고 유지시킨 25-mL 둥근 바닥 플라스크에 N-(tert-부틸)-2-((2-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노)아세트아미드를 넣었다. 생성된 용액을 오일 조 중에서 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 H2O 25 mL로 희석하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 2 x 25 mL로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1 : 3)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 수집된 분획을 합하고, 농축시켰다. N-(tert-부틸)-2-((2-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)아미노)아세트아미드 420 mg (57.8%)을 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z:411.
단계 2
Figure pct00414
질소의 불활성 분위기 하에 퍼징하고 유지된 25-mL 둥근 바닥 플라스크에 디옥센 (8 mL) 중 N-(tert-부틸)-2-((2-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)아미노)아세트아미드 (400 mg, 0.97 mmol, 1.00 당량)의 용액, 2-(트리부틸스탄닐)피리딘 (243 mg, 0.97 mmol, 1 당량), 및 Pd(PPh3)4 (112 mg, 0.097 mmol, 0.1 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 오일 조 중에서 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 H2O 20 mL로 희석하고, 에틸 아세테이트 3 x 20 mL로 추출하였다. 유기 층을 합하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (에틸 아세테이트/석유 에테르 (1 : 1))에 적용하였다. 수집된 분획을 합하고, 농축시켰다. N-(tert-부틸)-2-((2-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(에틸)아미노)아세트아미드 230 mg (52.09%)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z:454.
단계 3
Figure pct00415
25-mL 둥근 바닥 플라스크에 MeOH (7 mL) 중 N-(tert-부틸)-2-((2-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(에틸)아미노)아세트아미드 (150.00 mg, 0.331 mmol, 1.00 당량)의 용액, pTSA (5.69 mg, 0.033 mmol, 0.1 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬-정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (인텔플래쉬-1)을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 실리카 겔; 이동상, 9 내에 ACN:H2O (0.01%TFA)=1:15에서 ACN:H2O (0.01%TFA)=1:3으로 증가; 검출기, UV 254 nm. N-(tert-부틸)-2-((2-히드록시에틸)(2-(피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노)아세트아미드 80 mg (65.48%)을 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 370.2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.93-7.80 (m, 2H), 7.48-7.40 (m, 1H), 5.15 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.78-3.61 (m, 4H), 3.10 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.06-1.96 (m, 2H), 1.22 (s, 9H).
실시예 1.69
2-{메틸[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}-N-[(피리딘-2-일)메틸]아세트아미드 (화합물 38)의 합성
Figure pct00416
반응식 40은 예시적인 화합물을 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
Figure pct00417
반응식 40
8-mL 바이알에 [메틸[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노]아세트산 (200 mg, 0.70 mmol, 1.0 당량), DMF (3.0 mL), 2-피리딘메탄아민 (84 mg, 0.77 mmol, 1.1 당량), 및 DIEA (455 mg, 3.52 mmol, 5.0 당량)를 넣었다. 이에 이어서 0℃에서 HATU (401 mg, 1.06 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 여과하고, 여과물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: C18-120 g 칼럼, CH3CN/H2O (0.05% NH4OH), 15분 동안 5%에서 80%, 유량, 70 mL/분, 검출기, 254 nm. 2-[메틸[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노]-N-(피리딘-2-일메틸)아세트아미드 포르메이트 62.8 mg (24%)을 담갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ8.72 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 4.7, 1.8 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 8.28 (dt, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.85 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.44 (ddd, J = 7.5, 4.7, 1.2 Hz, 1H), 7.35 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H)，7.21-7.14 (m, 2H), 4.37 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.20 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.99 (p, J = 7.7 Hz, 2H). LCMS: (ES, m/z): [M+H]+: 375.2.
실시예 1.70
N-tert-부틸-2-({2-[6-(2-히드록시에톡시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)아세트아미드 (화합물 39)의 합성
Figure pct00418
반응식 41은 예시적인 화합물을 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
Figure pct00419
반응식 41
단계 1
Figure pct00420
100-mL 둥근 바닥 플라스크에 6-클로로피리딘-2-올 (5.00 g, 38.59 mmol, 1.00 당량), DMF (50.0 mL), 2-(2-브로모에톡시)옥산 (9.68 g, 46.31 mmol, 1.20 당량), 및 K2CO3 (10.67 g, 77.19 mmol, 2.00 당량)을 넣었다. 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, H2O 200 mL로 희석하고, 에틸 아세테이트 3 x 50 mL로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1/3)를 사용하여 정제하여 2-클로로-6-[2-(옥산-2-일옥시)에톡시]피리딘 9.0 g (90%)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 258.
단계 2
Figure pct00421
질소의 불활성 분위기 하에 퍼징하고 유지된 100-mL 둥근 바닥 플라스크에 2-클로로-6-[2-(옥산-2-일옥시)에톡시]피리딘 (600 mg, 2.42 mmol, 1.00 당량), 디옥산 (10.0 mL), 헥사메틸디스탄난 (872 mg, 2.66 mmol, 1.10 당량) 및 Pd(dppf)Cl2 (177 mg, 0.24 mmol, 0.10 당량)를 넣었다. 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, H2O 20 mL로 희석하고, 에틸 아세테이트 3 x 10 mL로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 2-[2-(옥산-2-일옥시)에톡시]-6-(트리메틸스탄닐)피리딘 500 mg를 갈색 오일로서 수득하였고, 조 생성물을 후속 단계에 정제 없이 직접 사용하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 388.
단계 3
Figure pct00422
질소의 불활성 분위기 하에 퍼징하고 유지된 100-mL 둥근 바닥 플라스크에 2-[2-(옥산-2-일옥시)에톡시]-6-(트리메틸스탄닐)피리딘 (468 mg, 1.21 mmol, 1.20 당량), 디옥산 (5.0 mL), N-tert-부틸-2-([2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노)아세트아미드 (300 mg, 1.01 mmol, 1.00 당량), 및 Pd(PPh3)4 (116 mg, 0.10 mmol, 0.10 당량)를 넣었다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, EA 20 mL로 희석하고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 에틸 아세테이트/석유 에테르 (4/1)를 사용하여 정제하였다. N-tert-부틸-2-[메틸(2-[6-[2-(옥산-2-일옥시)에톡시]피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노]아세트아미드 400 mg (82%)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 484.
단계 4
Figure pct00423
100-mL 둥근 바닥 플라스크에 N-tert-부틸-2-[메틸(2-[6-[2-(옥산-2-일옥시)에톡시]피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노]아세트아미드 (400 mg, 0.82 mmol, 1.00 당량), MeOH (5.0 mL), 및 TsOH (142 mg, 0.82 mmol, 1.00 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시키고, H2O 5 mL로 희석하였다. 용액의 pH 값을 NH3.H2O (30%)를 사용하여 8로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 3 x 5 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 웰치 XB-C18, 21.2*250 mm, 5 um, 이동상, 물 (0.05% NH4OH) 및 CH3CN (15분 내 10% 상 B에서 65%까지), 검출기, UV 254 nm. N-tert-부틸-2-([2-[6-(2-히드록시에톡시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노)아세트아미드 121.1 mg (36.6%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.18 (br, 1H), 4.43-4.39 (m, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.79-3.75 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.13 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.04-1.96 (m, 2H), 1.23 (s, 9H). LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 400.2.
실시예 1.71
N-tert-부틸-2-({2-[5-(2-히드록시에톡시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)아세트아미드 (화합물 40)의 합성
Figure pct00424
반응식 42는 예시적인 화합물을 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
Figure pct00425
반응식 42
단계 1
Figure pct00426
250-mL 둥근 바닥 플라스크에 6-브로모피리딘-3-올 (2.00 g, 11.49 mmol, 1.00 당량), DMF (30.00 mL), 2-(2-브로모에톡시)옥산 (2.88 g, 13.79 mmol, 1.20 당량), 및 K2CO3 (3.18 g, 22.99 mmol, 2.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 이어서 반응물을 물 50 mL의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 3 x 50 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (15%)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 2-브로모-5-[2-(옥산-2-일옥시)에톡시]피리딘 3.2 g (92.13%)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+H]+ m/z: 302.
단계 2
Figure pct00427
100-mL 둥근 바닥 플라스크에 2-브로모-5-[2-(옥산-2-일옥시)에톡시]피리딘 (1.00 g, 3.31 mmol, 1.00 당량), 헥사메틸디스탄난 (1.30 g, 3.97 mmol, 1.20 당량), Pd(PPh3)4 (0.38 g, 0.33 mmol, 0.1 당량), 및 디옥산 (10.00 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, N-tert-부틸-2-([2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노)아세트아미드 (중간체 II, 0.49 g, 1.65 mmol, 0.50 당량) 및 Pd(dppf)Cl2 (0.24 g, 0.33 mmol, 0.10 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 조 생성물 (1 g)을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 엑스브리지 정제용 C18 OBD 칼럼, 19cm, 150mm, 5 um; 이동상, 물 (0.1% NH4HCO3) 및 CAN (11분 내 30% 상 B에서 60%까지); 검출기, 254 nm. N-tert-부틸-2-[메틸(2-[5-[2-(옥산-2-일옥시)에톡시]피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노]아세트아미드 150 mg (9.37%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+H]+ m/z: 484.
단계 3
Figure pct00428
8-mL 바이알에 N-tert-부틸-2-[메틸(2-[5-[2-(옥산-2-일옥시)에톡시]피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노]아세트아미드 (150.00 mg, 0.31 mmol, 1.00 당량), MeOH (5.00 mL) 및 PTSA (10.68 mg, 0.06 mmol, 0.20 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 조 생성물 (150 mg)을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 엑스브리지 정제용 C18 OBD 칼럼, 19cm, 150mm, 5 um; 이동상, 물 (0.1% NH4HCO3) 및 CAN (11분 내 20% 상 B에서 50%); 검출기, 254 nm. N-tert-부틸-2-([2-[5-(2-히드록시에톡시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노)아세트아미드 45.0 mg (36.32%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.38-8.27 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 4.94 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.18-4.09 (m, 4H), 3.78-3.73 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.12 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.10-1.89 (m, 2H), 1.24 (s, 9H). LCMS: (ES, m/z): [M+H]+: 400.3.
실시예 1.72
N-tert-부틸-2-({2-[4-(히드록시메틸)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)아세트아미드 (화합물 41)의 합성
Figure pct00429
반응식 43은 예시적인 화합물을 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
Figure pct00430
반응식 43
질소의 불활성 분위기 하에 퍼징하고 유지된 50-mL 둥근 바닥 플라스크에 N-(tert-부틸)-2-((2-(4-(메톡시메틸)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)아세트아미드 (100 mg, 0.261 mmol, 1.00 당량), BBr3 (0.78 mL, 0.780 mmol, 2.99 당량), 및 DCM (10.00 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 -78℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 물의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 (3 x 20 mL)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (2#시마즈 (HPLC-01))을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 웰치 XB-C18, 21.2*250mm,5 um; 이동상, 물 (0.05% NH3H2O) 및 AcCN (16분 내 5% 상 B에서 50%까지). N-(tert-부틸)-2-((2-(4-(히드록시메틸)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)아세트아미드 30.2 mg (31.4%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.39 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.48 (br, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.14 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.99 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.24 (s, 9H). LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 370.2.
실시예 1.73
N-tert-부틸-2-{메틸[2-(4-메틸피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일]아미노}아세트아미드 (화합물 42)의 합성
Figure pct00431
반응식 44는 예시적인 화합물을 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
Figure pct00432
반응식 44
단계 1
Figure pct00433
40-mL 바이알에 2,4-디클로로-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린 (500.00 mg, 2.46 mmol, 1.00 당량), CH3CN (8.00 mL), DIEA (636.45 mg, 4.92 mmol, 2.00 당량), 및 N-tert-부틸-2-(메틸아미노)아세트아미드 (390.60 mg, 2.71 mmol, 1.10 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 조 생성물 (1 g)을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 엑스브리지 정제용 C18 OBD 칼럼, 19cm, 150mm, 5 um; 이동상, 물 (0.1% NH4HCO3) 및 CAN (11분 내 30% 상 B에서 60%까지); 검출기, 254. N-tert-부틸-2-[(2-클로로-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일)(메틸)아미노]아세트아미드 410 mg (53.57%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+H]+ m/z:311.
단계 2
Figure pct00434
질소의 불활성 분위기 하에 퍼징하고 유지된 40-mL 바이알에 N-tert-부틸-2-[(2-클로로-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일)(메틸)아미노]아세트아미드 (350.00 mg, 1.12 mmol, 1.00 당량), 4-메틸-2-(트리부틸스탄닐)피리딘 (559.44 mg, 1.46 mmol, 1.30 당량), 및 디옥산 (8.00 mL), Pd(dppf)Cl2 (82.39 mg, 0.11 mmol, 0.10 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 110℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 조 생성물 (500 mg)을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 엑스브리지 정제용 C18 OBD 칼럼, 19cm, 150mm, 5 um; 이동상, 물 (0.1% NH4HCO3) 및 CAN (11분 내 30% 상 B에서 60%까지); 검출기, 254. N-tert-부틸-2-[메틸[2-(4-메틸피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일]아미노]아세트아미드 86.4 mg (20.88%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.78 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.82 (s, 2H), 1.68 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.22 (s, 9H). LCMS (ES, m/z): [M+H]+: 368.2.
실시예 1.74
N-tert-부틸-2-({2-[5-(2-히드록시에틸)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)아세트아미드(화합물 43)의 합성
Figure pct00435
반응식 45는 예시적인 화합물을 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
Figure pct00436
반응식 45
단계 1
Figure pct00437
250-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 (6-클로로피리딘-3-일)아세트산 (5.0 g, 29.14 mmol, 1.0 당량), THF (50.0 mL)를 넣었다. 이에 이어서 0℃에서 B2H6 (THF 중 1 M) (88.0 mL, 3.0 당량)을 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 MeOH (30 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, H2O (100 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 2-(6-클로로피리딘-3-일)에탄올 3.09 g (67%)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 158.
단계 2
Figure pct00438
100-mL 둥근 바닥 플라스크에 2-(6-클로로피리딘-3-일)에탄올 (3.09 g, 19.61 mmol, 1.0 당량), DCM (30.0 mL), DHP (3.30 g, 39.23 mmol, 2.0 당량), 및 TsOH (340 mg, 1.97 mmol, 0.10 당량)를 넣었다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 Na2CO3 (20.0 mL)으로 희석하고, 디클로로메탄 (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 에틸 아세테이트/석유 에테르 (7%)를 사용하여 정제하였다. 2-클로로-5-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)피리딘 3.0 g (63%)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 242.
단계 3
Figure pct00439
질소의 불활성 분위기 하에 퍼징하고 유지된 100-mL 둥근 바닥 플라스크에 2-클로로-5-[2-(옥산-2-일옥시)에틸]피리딘 (1.17 g, 4.84 mmol, 1.0 당량), 디옥산 (30.0 mL), 헥사메틸디스탄난 (1.60 g, 4.88 mmol, 1.0 당량), 및 Pd(PPh3)4 (1.44 g, 1.25 mmol, 0.26 당량)를 넣었다. 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 후속 단계에 직접 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 372.
단계 4
Figure pct00440
질소의 불활성 분위기 하에 퍼징하고 유지된 100-mL 둥근 바닥 플라스크에 5-[2-(옥산-2-일옥시)에틸]-2-(트리메틸스탄닐)피리딘 (1.50 g, 4.05 mmol, 1.0 당량), 디옥산 (20.0 mL), N-tert-부틸-2-([2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노)아세트아미드 (중간체 II, 700 mg, 2.36 mmol, 0.58 당량), 및 Pd(PPh3)4 (932.00 mg, 0.81 mmol, 0.20 당량)를 넣었다. 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 THF/석유 에테르 (70%)를 사용하여 정제하였다. N-(tert-부틸)-2-(메틸(2-(5-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노)아세트아미드 184 mg (9.7%)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 468.
단계 5
Figure pct00441
20-mL 바이알에, N-tert-부틸-2-[메틸(2-[5-[2-(옥산-2-일옥시)에틸]피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노]아세트아미드 (184 mg, 0.39 mmol, 1.0 당량), 메탄올 (5.0 mL), 및 TsOH (68 mg, 0.40 mmol, 1.0 당량)를 넣었다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 아틀란티스(Atlantis) HILIC OBD 칼럼, 19*150 mm*5 um, 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3) 및 MeOH:CH3CN=1:1 (9분 내 33% 상 B에서 45%까지); 검출기, UV 254 nm. N-(tert-부틸)-2-((2-(5-(2-히드록시에틸)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)아세트아미드 89.2 mg (59%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.51 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.1，2.1 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 4.72 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.70-3.63 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.14 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.84-2.78 (m, 4H), 2.04-1.96 (m, 2H), 1.25 (s, 9H). LCMS: (ES, m/z): [M+H]+: 384.2.
실시예 1.75
N-tert-부틸-2-({2-[4-(2-히드록시에톡시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)아세트아미드 (화합물 44)의 합성
Figure pct00442
반응식 46a는 예시적인 화합물을 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
Figure pct00443
반응식 46a
단계 1
Figure pct00444
50-mL 둥근 바닥 플라스크에 2-클로로피리딘-4-올 (2.00 g, 15.439 mmol, 1.00 당량), DMF (20 ml), K2CO3 (4.27 g, 30.878 mmol, 2.00 당량), 및 2-(2-브로모에톡시)옥산 (4.84 g, 23.159 mmol, 1.50 당량)의 혼합물을 넣었다. 생성된 용액을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 H2O 100 mL로 희석하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 3 x 100 mL로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 100 ml로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 2-클로로-4-[2-(옥산-2-일옥시)에톡시]피리딘 2.15 g (54.04%)을 담황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z:258.
단계 2
Figure pct00445
40-mL 바이알에 2-클로로-4-[2-(옥산-2-일옥시)에톡시]피리딘 (1.00 g, 3.88 mmol, 1.00 당량), 디옥산 (10.0 mL), 헥사메틸디스탄난 (1.91 g, 5.82 mmol, 1.50 당량), 및 Pd(PPh3)4 (896 mg, 0.776 mmol, 0.20 당량)의 혼합물을 넣었다. 생성된 용액을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 이 생성된 생성물을 직접 후속 단계에 사용하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 388.
단계 3
Figure pct00446
40-mL 바이알에 4-[2-(옥산-2-일옥시)에톡시]-2-(트리메틸스탄닐)피리딘 (800 mg, 2.07 mmol, 1.00 당량), 디옥산 (10.00 mL), N-(tert-부틸)-2-((2-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)아세트아미드 (중간체 II, 430 mg, 1.45 mmol, 0.70 당량), 및 Pd(PPh3)4 (478 mg, 0.414 mmol, 0.20 당량)의 혼합물을 넣었다. 생성된 용액을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 여과하고, 역상 정제용 MPLC (정제용-C18, 20-45 mM, 120 g, 티안진 본나-아겔라 테크놀로지스; 15분 기간에 걸쳐 물 중 10% MeCN에서 물 중 48% MeCN의 구배 용리, 여기서 용매 둘 다는 0.1% NH4HCO3을 함유함)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. N-(tert-부틸)-2-(메틸(2-(4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노)아세트아미드 280 mg (27.94%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 484.
단계 4
Figure pct00447
40-mL 바이알에 N-(tert-부틸)-2-(메틸(2-(4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노)아세트아미드 (250 mg, 0.517 mmol, 1.00 당량), MeOH (10.0 mL) 및 TsOH (89 mg, 0.52 mmol, 1.0 당량)의 혼합물을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 엑스브리지 정제용 C18 OBD 칼럼, 19x150mm, 5 um; 이동상, 상 A: H2O (0.05% NH3H2O); 상 B: CH3CN (13분 내 20% CH3CN에서 70% CH3CN까지). N-(tert-부틸)-2-((2-(4-(2-히드록시에톡시)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)아세트아미드 72.6 mg (35.15%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 4.92 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.19-4.10 (m, 4H), 3.76 (q, J = 5.1 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H)，3.14 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.01-1.96 (m, 2H), 1.24 (s, 9H). LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 400.2.
반응식 46b는 예시적인 화합물을 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
Figure pct00448
반응식 46b
단계 1
Figure pct00449
50-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸글리신 (20.0 g, 0.105 mol, 1.00 당량), DMF (200.00 mL), 2-메틸프로판-2-아민 (8.43 g, 0.115 mol, 1.10 당량) 및 DIEA (27.21 g, 0.211 mmol, 2.00 당량)를 넣었다. 이에 이어서 0℃에서 HATU (44.08 g, 0.115 mol, 1.10 당량)를 여러 배치로 첨가하였다. 첨가 후, 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 200 mL로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 3 x 100 mL로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 2 x200 mL 및 1x 200 mL 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1 : 1)를 사용하여 정제하여 tert-부틸 (2-(tert-부틸아미노)-2-옥소에틸)(메틸)카르바메이트 20.6 g (80%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 245.
단계 2
Figure pct00450
500-mL 3-둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 (2-(tert-부틸아미노)-2-옥소에틸)(메틸)카르바메이트 (25 g, 102.4 mmol, 1.00 당량) 및 DCM (100.00 mL)을 넣었다. 이에 이어서 0℃에서 교반하면서 HCl (g) (디옥산 중 4 M) (200.00 mL)을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켜 용매를 제거하고, 에틸 아세테이트 (150 mL)로 세척하였다. N-(tert-부틸)-2-(메틸아미노)아세트아미드 히드로클로라이드 16 g (86%)을 수득하였다. LCMS (ES) [M-HCl+1]+ m/z: 145.
단계 3
Figure pct00451
500-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 N-(tert-부틸)-2-(메틸아미노)아세트아미드 히드로클로라이드 (16 g, 88.9 mmol, 1.00 당량), NMP (200.00 mL), 2,4-디클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘 (16.8 g, 88.9 mmol, 1.00 당량) 및 DIEA (40.6 g, 0.315 mol, 3.00 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 오일 조 중에서 50℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 200 mL로 희석하고, 에틸 아세테이트 3 x 200 mL로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 3 x300 mL 및 염수 1 x 200 mL로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 연화처리하고, 여과하였다. N-(tert-부틸)-2-((2-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)아세트아미드 18.4 g (70%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 297.
단계 4
Figure pct00452
4-플루오로-2-(트리부틸스탄닐)피리딘을 하기와 같이 합성하였다: 톨루엔 (300 mL) 중 2-브로모-4-플루오로피리딘 (25 g, 142 mmol, 1.00 당량)의 용액에 부틸리튬 (62.5 mL, 2.50 mol/L, 156 mmol, 1.10 당량)을 -78℃에서 첨가하고, 1시간 동안 교반한 후, 혼합물에 트리부틸(클로로)스탄난 (50.7 g, 156 mmol, 1.10 당량)을 첨가하고, -78℃에서 30분 동안 추가로 교반하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수로 켄칭하고, 헥산으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 조 생성물 (51 g)을 투명한 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 정제 없이 사용하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 388.
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지된 250-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 N-(tert-부틸)-2-((2-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)아세트아미드 (10 g, 33.8 mmol, 1.00 당량), 톨루엔 (150.00 mL), 4-플루오로-2-(트리부틸스탄닐)피리딘 (21.7 g, 60.84 mmol, 1.8 당량) 및 Pd(PPh3)4 (3.57 g, 3.38 mmol, 0.10 당량)를 넣었다. 혼합물을 오일 조 중에서 110℃에서 60시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켜 용매를 제거하고; 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 디클로로메탄/메탄올 (10:1)을 사용하여 정제하였다. N-(tert-부틸)-2-((2-(4-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)아세트아미드 7 g (58%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 358.
단계 5
Figure pct00453
250mL 3구 플라스크에 에탄-1,2-디올 (9.55 g, 154 mmol, 10.0 당량) 및 DMF (100 mL)를 넣고, NaH (미네랄 오일 중 60%) (6.16 g, 154 mmol, 10.0 당량)를 0-5℃에서 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, N-(tert-부틸)-2-((2-(4-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)아세트아미드 (5.5 g, 15.4 mmol, 1.00 당량)를 0-5℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. (반응을 2개의 배치로 반복함). 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 200 mL로 희석하고, 에틸 아세테이트 3 x 200 mL로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 3 x300 ml 및 염수 1 x 200 mL로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼, C18-800 g, 이동상, CH3CN/H2O (0.05% FA), 27분 내 10%에서 70%로 증가, 유량, 180 mL/분, 검출기, 254 nm. 분획의 pH 값을 K2CO3 고체를 사용하여 7~8로 조정하고, 디클로로메탄 (3 x 300 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 동결 건조시켜 N-(tert-부틸)-2-((2-(4-(2-히드록시에톡시)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)아세트아미드 5.03 g (41%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: (ES, m/z): [M+H]+: 400. 1H NMR: (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 4.92 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.19-4.10 (m, 4H), 3.77 (q, J = 5.1 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.13 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.01-1.96 (m, 2H), 1.24 (s, 9H).
화합물 44의 합성 경로 2.
Figure pct00454
반응식 4-1
250-mL 둥근 바닥 플라스크에 N-tert-부틸-2-[[2-(4-클로로피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노]아세트아미드 (7.40 g, 19.79 mmol, 1.00 당량), 2-(옥산-2-일옥시)에탄올 (4.34 g, 29.69 mmol, 1.50 당량), DMF (150.00 mL) 및 t-BuOK (6.66 g, 59.37 mmol, 3.00 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 25℃에서 밤새 교반하였다. 이어서 반응물을 물/얼음을 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 3 x 200 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물 (8 g)을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 엑스브리지 정제용 C18 OBD 칼럼, 19cm, 150mm, 5 um; 이동상, 물 (0.1% NH3.H2O) 및 CAN (11분 내 20% 상 B에서 60%까지); 검출기, 254. N-tert-부틸-2-[메틸(2-[4-[2-(옥산-2-일옥시)에톡시]피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노]아세트아미드 6 g (62.69%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 484.
40-mL 바이알에 N-tert-부틸-2-[메틸(2-[4-[2-(옥산-2-일옥시)에톡시]피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노]아세트아미드 (1.00 g, 2.07 mmol, 1.00 당량), MeOH (10.00 mL) 및 HCl (6M)(1.00 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 조 생성물 (1 g)을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 엑스브리지 정제용 C18 OBD 칼럼, 19cm, 150mm, 5 um; 이동상, 물 (0.1% NH3.H2O) 및 ACN (11분 내 15% 상 B에서 60%까지); 검출기, 254 nm. N-tert-부틸-2-([2-[4-(2-히드록시에톡시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노)아세트아미드 613.5 mg (74.27%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z): [M+H]+: 400. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 4.92 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.21-4.07 (m, 4H), 3.76 (q, J = 5.1 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.14 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.01-1.96 (m, 2H), 1.24 (s, 9H).
실시예 1.76
4-[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]-1,4-디아제판-2-온 (화합물 47)의 합성
Figure pct00455
화합물 47을 아자판을 1,4-디아제판-2-온으로 대체하여 화합물 92와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES+): (M+H)+ = 310.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 - 8.76 (m, 1H), 8.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.12 - 8.05 (m, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.16 - 4.06 (m, 2H), 3.27 - 3.22 (m, 4H), 2.99 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.14 - 2.03 (m, 2H), 1.92 - 1.83 (m, 2H).
실시예 1.77
1-[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]-1,4-디아제판-5-온 (화합물 50)의 합성
Figure pct00456
화합물 50을, 아자판을 1,4-디아제판-5-온으로 대체하여 화합물 92와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES+): (M+H)+ = 309.9. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76-8.69 (m, 1H), 8.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.01-7.92 (m, 1H), 7.73-7.64 (m, 1H), 7.57-7.48 (m, 1H), 3.98-3.92 (m, 4H), 3.29-3.26 (m, 2H), 3.10-3.03 (m, 2H), 2.93-2.87 (m, 2H), 2.65-2.60 (m, 2H), 2.09-2.00 (m, 2H).
실시예 1.78
(2R)-N-tert-부틸-2-{메틸[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}프로판아미드 (화합물 51)의 합성
Figure pct00457
반응식 47은 예시적인 화합물을 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
Figure pct00458
반응식 47
단계 1
Figure pct00459
2,4-디클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘 (130.00 mg; 0.69 mmol; 1.00 당량)을 아세토니트릴 (2.5 ml) 중에 용해시키고, 용액에 메틸 (2R)-2-(메틸아미노)프로파노에이트 히드로클로라이드 (126.76 mg; 0.83 mmol; 1.20 당량) 및 휘니그 염기 (0.48 mL; 2.75 mmol; 4.00 당량)를 첨가하였다. ~55℃에서 15시간 동안 교반한 후, 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 적용하여 메틸(2R)-2-({2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)프로파노에이트 (54 mg, 31%)를 필름으로서 수득하였다. LCMS (ES+): (M+H)+ = 270.2.
단계 2
Figure pct00460
메틸(2R)-2-({2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)프로파노에이트 (54 mg; 0.20 mmol; 1 당량)를 THF (2 ml) 및 메탄올 (0.5 ml) 중에 용해시켰다. 물 ~0.8 ml 중에 용해시킨 수산화리튬 (무수, 19 mg; 0.8 mmol; 4 당량)을 적가하고, 반응물을 25℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 6 M HCl을 조심스럽게 첨가하여 반응물을 pH <3으로 산성화시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. (2R)-2-({2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)프로판산 (51 mg; 0.2 mmol; 1 당량)의 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (0.12 mL; 0.7 mmol; 3.5 당량)을 첨가하고, 반응물을 빙조에서 교반하였다. tert-부틸아민 (32 μL; 0.3 mmol; 1.5 당량) 및 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 152 mg; 0.4 mmol; 2 당량)를 첨가하였다. 4시간 후, 에틸 아세테이트 (50 ml), 물 (10 ml), 및 중탄산나트륨 용액 (10 ml)을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 추출하였다. 유기 상을 물 (10 ml) 및 염화나트륨 용액 (20 ml)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 증발시킨 후, 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 구배)에 의해 정제하여 (2R)-N-tert-부틸-2-({2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)프로펜아미드 (12.5 mg, 20%)를 수득하였다. MS (ES+): (M+H)+ = 310.9.
단계 3
Figure pct00461
(2R)-N-tert-부틸-2-({2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)프로판아미드 (30.00 mg; 0.10 mmol; 1.00 당량)를 1,4-디옥산 (1 ml) 중에 용해시키고, 용액을 Ar 기체로 퍼징하였다. 2-(트리부틸스탄닐)피리딘 (0.06 mL; 0.19 mmol; 2.00 당량) 및 테트라키스(트리페닐포스판) 팔라듐 (11.15 mg; 0.01 mmol; 0.10 당량)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 가열 조에서 110℃에서 15시간 동안 교반하였다. 증발시킨 후, 잔류물을 역상 크로마토그래피 (워터스 엑스셀렉트 CSH C18 칼럼, 0-70% 아세토니트릴/0.1% 수성 포름산 구배)에 의해 정제하여 (2R)-N-tert-부틸-2-{메틸[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}프로판아미드 (11 mg, 32%)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+): (M+H)+ = 354.4. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.72 (ddd, J = 4.9, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.46 - 8.41 (m, 1H), 8.02 - 7.95 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 1H), 5.26 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.38 - 3.33 (m, 1H), 3.28 - 3.18 (m, 1H), 3.08 - 2.91 (m, 2H), 2.24 - 2.06 (m, 2H), 1.48 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.25 (s, 9H).
실시예 1.79
(2S)-N-tert-부틸-2-{메틸[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}프로판아미드 (화합물 52)의 합성
Figure pct00462
화합물 52를, (2R)-2-(메틸아미노)프로파노에이트를 (2S)-2-(메틸아미노)프로파노에이트로 대체하여 화합물 51과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES+): (M+H)+ = 354.4. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.72 (ddd, J = 4.8, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.46 - 8.40 (m, 1H), 8.02 - 7.95 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.54 (ddd, J = 7.6, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 5.26 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.38 - 3.32 (m, 1H), 3.28 - 3.18 (m, 1H), 3.09 - 2.91 (m, 2H), 2.23 - 2.04 (m, 2H), 1.48 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.25 (s, 9H).
실시예 1.80
1-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아제판 (화합물 53)의 합성
Figure pct00463
화합물 53을, (2-트리부틸스탄닐)피리딘을 4-메톡시-2-(트리부틸스탄닐)피리딘으로 대체하여 화합물 92와 유사하게 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.48 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 5.8, 2.6 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.86 (t, J = 6.1 Hz, 4H), 3.15 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.16 - 2.04 (m, 2H), 1.83 (q, J = 5.5 Hz, 4H), 1.59 (p, J = 2.7 Hz, 4H). LCMS (ES+): (M+H)+ = 325.1.
실시예 1.81
(3R)-6,6-디메틸-3-{[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}피페리딘-2-온 (화합물 55)의 합성
Figure pct00464
반응식 48은 예시적인 화합물을 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
Figure pct00465
반응식 48
단계 1
Figure pct00466
100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에, Zn (2.98 g, 45.6 mmol, 3.0 당량)을 질소 분위기 하에 건조 (DMF) (30 mL) 중에 현탁시키고, 아이오딘 (2개의 결정)을 즉시 첨가하였다. 무색에서 암갈색 그리고 다시 무색으로의 색 변화가 관찰되었다. 메틸(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-아이오도프로파노에이트 (5.0 g, 15.2 mmol, 1.0 당량)를 첨가하고, 이어서 즉시 아이오딘 (3개의 결정)을 첨가하고, 상기 언급된 색 변화가 1회 더 관찰되었고, 삽입 과정을 2시간 동안 진행되도록 하였다. CuBr-Me2S (0.31 g, 1.53 mmol, 0.1 당량)가 들은 플라스크를 진공 하에 두고, 회색 CuBr-Me2S가 담녹색/황색이 될 때까지 격렬히 가열하였다. 이어서 플라스크를 질소의 유동 하에 두고, 실온으로 냉각되도록 하였다. 이를 1회 더 반복하고, 플라스크를 실온으로 냉각되도록 하였다. DMF 중 Zn 시약의 제조된 용액을 CuBr-Me2S (2.06 g, 22.78 mmol, 2.0 당량)가 들은 플라스크로 옮기고, 반응물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 실리카 플러그를 통해 EtOAc로 용리시키면서 여과하였다. 유기 상을 물 (2 x 50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:50에서 1:1)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 메틸 (2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-메틸헥스-5-에노에이트 3 g (76.7%)을 오일로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 258.2.
단계 2
Figure pct00467
500-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에, Fe2(OX)3.6H2O (3.76 g, 7.77 mmol, 2.0 당량)를 완전히 용해될 때까지 (전형적으로 2시간) H2O (150 mL) 중에서 교반하였다. 투명한 황색 용액을 0℃로 냉각시키고, Ar로 10분 동안 탈기하였다. NaN3 (0.76 g, 11.66 mmol, 3.0 당량) 및 에탄올 (75 mL)을 첨가하였다. 20분 후, EtOH (75 mL) 중 메틸(2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-메틸헥스-5-에노에이트 (1.00 g, 3.886 mmol, 1.00 당량)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 NaBH4 (1.03 g, 27.202 mmol, 7 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 30% 수성 NH4OH (4 mL)를 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 CH2Cl2 중 10% MeOH로 추출하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 20% EtOAc/PE)에 의해 정제하여 메틸(2R)-5-아지도-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-메틸헥사노에이트 (450 mg, 38.5%)를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 301.2.
단계 3
Figure pct00468
EtOAc (15 mL) 중 메틸(2R)-5-아지도-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-메틸헥사노에이트 (450 mg, 1.50 mmol, 1.0 당량)의 용액에 실온에서 Pd/C (200 mg)를 첨가하였다. 첨가한 후, 반응물을 H2로 3회 퍼징하였다. 생성된 혼합물을 H2 분위기 하에 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 tert-부틸 N-[(3R)-6,6-디메틸-2-옥소피페리딘-3-일]카르바메이트 220 mg (60.6%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 243.3.
단계 4
Figure pct00469
100-mL 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 N-[(3R)-6,6-디메틸-2-옥소피페리딘-3-일]카르바메이트 (220 mg, 0.91 mmol, 1.0 당량), EtOAc (5 mL), 및 HCl/EtOAc (2 mL, 2 M, 4.0 mmol, 4.4 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. (3R)-3-아미노-6,6-디메틸피페리딘-2-온 150 mg (100%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 143.
단계 5
Figure pct00470
50-mL 둥근 바닥 플라스크에, (3R)-3-아미노-6,6-디메틸피페리딘-2-온 (150 mg, 1.05 mmol, 1.0 당량), 2,4-디클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘 (199 mg, 1.05 mmol, 1.0 당량), NMP (5 mL), 및 DIPEA (409 mg, 3.16 mmol, 3.0 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 오일 조에서 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 이어서 반응물을 물 20 mL의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 3 x 30 mL로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:50에서 1:1)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. (3R)-3-([2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노)-6,6-디메틸피페리딘-2-온 160 mg (51.5%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 295.2.
단계 6
Figure pct00471
디옥산 (5 mL) 중 (3R)-3-([2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노)-6,6-디메틸피페리딘-2-온 (160mg, 0.54 mmol, 1.0 당량) 및 2-(트리부틸스탄닐)피리딘 (200 mg, 0.54 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Pd(PPh3)4 (62 mg, 0.05 mmol, 0.1 당량)를 25℃에서 1 부분으로 첨가하였다. 첨가한 후, 생성된 용액을 Ar 분위기 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:50에서 10:1)로 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 조 생성물 (150 mg)을 플래쉬-정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (인텔플래쉬-1)을 사용하여 정제하였다: 칼럼, C18 실리카 겔; 이동상, 15분 내 MeCN= 10/90에서 MeCN=90/10으로 증가; 검출기, 220. (3R)-6,6-디메틸-3-[[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노]피페리딘-2-온 57.5 mg (31.4%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.65 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 1.5 Hz, 7.5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 1.2 Hz, 6.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.67-4.52 (m, 1H), 2.84 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.12-1.96 (m, 4H), 1.78-1.76(m, 2H), 1.23 (d, J = 10.8 Hz, 6H). LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 338.2.
실시예 1.82
(3S)-6,6-디메틸-3-{[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}피페리딘-2-온 (화합물 56)의 합성
Figure pct00472
화합물 56을, 메틸(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-아이오도프로파노에이트를 메틸(2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-아이오도프로파노에이트로 대체하여 화합물 55와 유사하게 합성하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.65 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 1.8 Hz, 7.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 0.9 Hz, 4.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.71-4.53 (m, 1H), 2.84 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.15-1.95 (m, 4H), 1.79-1.76(m, 2H), 1.25 (d, J = 10.8 Hz, 6H). LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 338.2.
실시예 1.83
N-tert-부틸-2-{[2-(4-시클로프로필피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}아세트아미드 (화합물 57)의 합성
Figure pct00473
반응식 49는 예시적인 화합물을 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
Figure pct00474
반응식 49
단계 1
Figure pct00475
디옥산 (20 mL)/H2O (1 mL) 중 2-클로로-4-메톡시피리딘 (1.0 g, 6.32 mmol, 1.00 당량), 시클로프로필보론산 (0.68 g, 6.9 mmol, 1.25 당량) 및 Na2CO3 (1.68 g, 15.8 mmol, 2.50 당량)의 혼합물에 실온에서 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (50 mg, 0.064 mmol, 0.01 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 Ar 분위기 하에 오일 조에서 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:100에서 1:10)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 4-시클로프로필피리딘 500 mg (66.29%)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 120.1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) δ 8.45 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 6.98 (dd, J = 4.5, 1.5 Hz, 2H), 1.92-1.84 (m, 1H), 1.28-1.10 (m, 2H), 0.84-0.81 (m, 2H).
단계 2
Figure pct00476
헥산 (20 mL) 중 2-(디메틸아미노)에탄-1-올 (523 mg, 5.87 mmol, 2.0 당량)의 혼합물에 N2 분위기 하에 -78℃에서 n-BuLi (2.3 mL, 2.5 M,5.87 mmol, 2.0 당량)를 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 20분 동안 교반한 후, Bu3SnCl (1.9 g, 5.8 mmol, 2.0 당량) 및 4-시클로프로필피리딘 (350 mg, 2.94 mmol, 1.0 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃ 내지 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 물의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 3 x 50 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 4-시클로프로필-2-(트리부틸스탄닐)피리딘 600 mg를 황색 검으로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 410.1.
단계 3
Figure pct00477
아르곤의 불활성 분위기 하에 퍼징하고 유지된 50-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 4-시클로프로필-2-(트리부틸스탄닐)피리딘 (200 mg, 0.49 mmol, 1.00 당량), N-tert-부틸-2-([2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노)아세트아미드 (중간체 II, 72.7 mg, 0.25 mmol, 0.5 당량), Pd(PPh3)4 (56.6 mg, 0.05 mmol, 0.1 당량) 및 디옥산 (5 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:10에서 10:1)로 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 조 생성물 (150 mg)을 플래쉬-정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (인텔플래쉬-1)을 사용하여 정제하였다: 칼럼, C18; 이동상, 이동상: MeCN=5/1B:물 유량: 20mL/분 칼럼: 다이셀 키랄팩 IC, 250*20mm, 220 nm 구배:20분 내 50%B; 220 nm; N-tert-부틸-2-[[2-(4-시클로프로필피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노]아세트아미드 87.6 mg (47.11%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.08 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 5.1, 1.8 Hz,Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.15 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.28-1.97 (m, 3H), 1.23 (s, 9H), 1.13-1.07 (m, 2H), 0.88-0.82 (m, 2H). LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 380.2.
실시예 1.84
N-tert-부틸-2-{[2-(4-플루오로피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}아세트아미드 (화합물 58)의 합성
Figure pct00478
반응식 50은 예시적인 화합물을 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
Figure pct00479
반응식 50
질소의 불활성 분위기 하에 퍼징하고 유지된 50-mL 둥근 바닥 플라스크에 4-플루오로-2-(트리메틸스탄닐)피리딘 (1.00 g, 3.85 mmol, 1.00 당량), N-tert-부틸-2-[5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일 (메틸)아미노]아세트아미드 (중간체 II, 500 mg, 1.91 mmol, 0.50 당량), Pd(dppf)Cl2 (350 mg, 0.43 mmol, 0.10 당량), 및 디옥산 (20.0 mL)을 넣었다. 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 용매를 제거하고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 THF/PE (70%)를 사용하여 정제하고, 수집된 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 추가로 정제하였다: 칼럼, 웰치 엑스티메이트 C18, 21.2*250 mm, 5 um, 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3) 및 MeOH: CH3CN=1:1 (15분 내 25% 상 B에서 65%까지), 검출기, UV, 254 nm. N-(tert-부틸)-2-((2-(4-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)아세트아미드 42.9 mg (3%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.69 (dd, J = 9.0, 5.4 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 10.8, 2.7 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.42-7.37 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.17 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.05-1.95(m, 2H), 1.24 (s, 9H).
LCMS (ES, m/z): [M+H]+: 358.1.
실시예 1.85
-tert-부틸-2-{메틸[2-(6-메틸피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}아세트아미드 (화합물 59)의 합성
Figure pct00480
반응식 51은 예시적인 화합물을 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
Figure pct00481
반응식 51
디옥산 (4 ml) 중 N-tert-부틸-2-([2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노)아세트아미드 (중간체 II, 200.00 mg, 0.674 mmol, 1.00 당량) 및 2-메틸-6-(트리부틸스탄닐)피리딘 (386.30 mg, 1.011 mmol, 1.5 당량)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (49.31 mg, 0.067 mmol, 0.10 당량)를 첨가하였다. 질소 분위기 하에 100℃에서 4시간 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE/THF (1:5)로 용리시키면서 정제하여 N-tert-부틸-2-[메틸[2-(6-메틸피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노]아세트아미드 (125 mg, 52.48%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.14 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.14-1.83 (m, 2H), 1.24 (s, 9H). LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 354.3.
실시예 1.86
N-tert-부틸-2-{[2-(4,5-디메틸피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}아세트아미드 (화합물 60)의 합성
Figure pct00482
반응식 52는 예시적인 화합물을 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
Figure pct00483
반응식 52
단계 1
Figure pct00484
질소의 불활성 분위기 하에 퍼징하고 유지된 250-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 3,4-디메틸피리딘 (1.00 g, 9.332 mmol, 1.00 당량) 및 THF (20.00 mL)를 넣었다. 혼합물을 0℃에서 교반한 다음, 부틸리튬 (1.76 mL, 27.448 mmol, 2 당량)을 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 디메틸아미노에탄올 (1.25 g, 14.023 mmol, 1.50 당량)을 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 추가로 1시간 동안 교반하고, -78℃로 냉각시키고, 트리부틸주석 클로라이드 (4.56 g, 13.998 mmol, 1.5 당량)를 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 물의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 3 x 30 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 4,5-디메틸-2-(트리부틸스탄닐)피리딘 400 mg (10.82%)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 398.
단계 2
Figure pct00485
질소의 불활성 분위기 하에 퍼징하고 유지된 100-mL 둥근 바닥 플라스크에 4,5-디메틸-2-(트리부틸스탄닐)피리딘 (400.48 mg, 1.011 mmol, 1.20 당량), N-(tert-부틸)-2-((2-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)아세트아미드 (중간체 II, 250.00 mg, 0.842 mmol, 1.00 당량), Pd(PPh3)4 (97.33 mg, 0.084 mmol, 0.10 당량), LiCl (35.71 mg, 0.842 mmol, 1.00 당량), 및 톨루엔 (10.00 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에 적용하고, 디클로로메탄/메탄올 (10:1)로 용리시켰다. 수집된 조 생성물을 추가로 정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (2#시마즈 (HPLC-01))을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 웰치 엑스티메이트 C18, 21.2*250mm,5 um; 이동상, 물 (0.05%TFA) 및 MeOH:ACN=1:1 (17분 내 10% 상B에서 60%까지). N-(tert-부틸)-2-((2-(4,5-디메틸피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)아세트아미드 68.3 mg (22.06%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.14 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.03-1.92 (m, 2H), 1.24 (s, 9H). LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 368.2
실시예 1.87
N-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-2-{메틸[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}아세트아미드 (화합물 61)의 합성
Figure pct00486
반응식 53은 예시적인 화합물을 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
Figure pct00487
반응식 53
20-mL 바이알에 [메틸[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노]아세트산 (중간체 I, 200 mg, 0.70 mmol, 1.0 당량), DMF (3.0 mL), 2-아미노-2-메틸-1-프로판올 (69 mg, 0.77 mmol, 1.1 당량), 및 DIEA (455 mg, 3.52 mmol, 5.0 당량)를 넣었다. 이에 이어서 0℃에서 HATU (401 mg, 1.06 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 직접 C18-120 g 칼럼에 의해 12분 내 5%에서 80%의 CH3CN/H2O (1% NH4OH), 유량, 70 mL/분, 검출기, 254 nm로 용리시키면서 정제하였다. N-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-2-[메틸[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노]아세트아미드 93.9 mg (38%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.66 (dd, J = 4.7, 1.8 Hz, 1H), 8.33 (dt, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.88 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.44 (ddd, J = 7.5, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 4.82 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.37 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.15 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.03-1.97 (m, 2H), 1.17 (s, 6H). LCMS (ES, m/z): [M+H]+: 356.2.
실시예 1.88
N-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-2-{메틸[2-(4-메틸피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}아세트아미드 (화합물 62)의 합성
Figure pct00488
반응식 54는 예시적인 화합물을 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
Figure pct00489
반응식 54
단계 1
Figure pct00490
250-mL 둥근 바닥 플라스크에 2,4-디클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘 (10.00 g, 52.899 mmol, 1.00 당량), NMP (100.00 mL), 에틸 2-(메틸아미노)아세테이트 히드로클로라이드 (8.13 g, 52.899 mmol, 1.00 당량), 및 DIEA (13.67 g, 105.798 mmol, 2.00 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 200 mL에 부었다. 유기 층을 분리하고, 물 3 x100 ml로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에 적용하고, 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:3)로 용리시켰다. 수집된 분획을 합하고, 농축시켰다. 에틸 N-(2-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)-N-메틸글리시네이트 8.2 g (57.47%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 270.
단계 2
Figure pct00491
250-mL 둥근 바닥 플라스크에, 에틸 N-(2-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)-N-메틸글리시네이트 (8.00 g, 29.659 mmol, 1.00 당량), 디옥산 (100.00 mL), 4-메틸-2-(트리부틸스탄닐)피리딘 (13.60 g, 35.591 mmol, 1.20 당량), 및 테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (3.43 g, 2.966 mmol, 0.10 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에 적용하고, 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:3)로 용리시켰다. 수집된 분획을 합하고, 농축시켰다. 에틸 N-메틸-N-(2-(4-메틸피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)글리시네이트 7.5 g (77.5%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 327.
단계 3
Figure pct00492
250-mL 둥근 바닥 플라스크에 에틸 N-메틸-N-(2-(4-메틸피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)글리시네이트 (3.80 g, 11.642 mmol, 1 당량), 테트라히드로푸란 (30 mL), 물 (30 mL), 및 수산화리튬 (0.56 g, 23.284 mmol, 2.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 생성된 용액을 물 50 mL로 희석하였다. 용액의 pH 값을 HCl (1 mol/L)을 사용하여 4로 조정하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하였다. N-메틸-N-(2-(4-메틸피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)글리신 3.4 g (97.89%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 299.
단계 4
Figure pct00493
50-mL 둥근 바닥 플라스크에 N-메틸-N-(2-(4-메틸피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)글리신 (100.00 mg, 0.335 mmol, 1.00 당량), 디메틸포름아미드 (4.00 mL), 2-아미노-2-메틸-1-프로판올 (29.88 mg, 0.335 mmol, 1.00 당량), HATU (191.17 mg, 0.503 mmol, 1.50 당량), 및 DIEA (129.96 mg, 1.006 mmol, 3.00 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 여과하고, 역상 정제용 HPLC (정제용-C18, 20-45M, 120 g, 티안진 본나-아겔라 테크놀로지스; 10분 기간에 걸쳐 물 중 25% MeCN에서 물 중 35% MeCN의 구배 용리, 물은 0.1% NH3H2O를 함유함)로 처리하여 N-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-2-{메틸[2-(4-메틸피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}아세트아미드를 황색 고체 (69.6 mg,56.20%)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.46 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.32 (s, 5H), 3.21 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.11-1.97 (m, 2H), 1.17 (s, 6H). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 370.1.
실시예 1.89
N-(4-히드록시-2-메틸부탄-2-일)-2-{메틸[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}아세트아미드 (화합물 63)의 합성
Figure pct00494
반응식 55는 예시적인 화합물을 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
Figure pct00495
반응식 55
20-mL 바이알에 [메틸[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노]아세트산 (150 mg, 0.53 mmol, 1.0 당량), DMF (3.0 mL), 3-아미노-3-메틸부탄-1-올 (60 mg, 0.58 mmol, 1.10 당량), 및 DIEA (341 mg, 2.64 mmol, 5.0 당량)를 넣었다. 이에 이어서 0℃에서 HATU (301 mg, 0.79 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 정제용 HPLC에 의해 조건을 사용하여 정제하였다: C18-120 g 칼럼, 15분 내 5%에서 80%의 CH3CN/H2O (0.5% NH4OH), 유량: 70 mL/분, 검출기, 254 nm. N-(4-히드록시-2-메틸부탄-2-일)-2-[메틸[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노]아세트아미드 86.5 mg (44%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.67 (ddd, J = 4.8, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.32 (dt, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.88 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.44 (ddd, J = 7.5, 4.8, 1.3 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.47-3.41 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.14 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.76 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.23 (s, 6H). LCMS (ES, m/z): [M+H]+: 370.3.
실시예 1.90
N-시클로펜틸-2-{메틸[2-(4-메틸피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}아세트아미드 (화합물 64)의 합성
Figure pct00496
화합물 64를, 2-아미노-2-메틸-1-프로판올을 시클로펜탄아민으로 대체하여 화합물 62와 유사하게 합성하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.16-8.07 (m, 2H), 7.31-7.23 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 4.06-3.95 (m, 1H), 3.30-3.20 (m, 3H), 3.15 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.03-1.93 (m, 2H), 1.85-1.68 (m, 2H), 1.70-1.30 (m, 6H). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 366.2.
실시예 1.91
2-{메틸[2-(4-메틸피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}-N-(3-메틸옥솔란-3-일)아세트아미드 (화합물 65)의 합성
Figure pct00497
화합물 65를, 2-아미노-2-메틸-1-프로판올을 3-메틸옥솔란-3-아민으로 대체하여 화합물 62와 유사하게 합성하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.16 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 5.1, 1.4 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.77 - 3.67 (m, 2H), 3.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.16 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.12-2.28 (m, 1H), 1.81-2.02 (m, 2H), 1.71-1.79 (m, 1H), 1.31 (s, 3H). LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 382.3.
실시예 1.92
N-(3-플루오로페닐)-2-{메틸[2-(4-메틸피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}아세트아미드 (화합물 66)의 합성
Figure pct00498
화합물 66을, 2-아미노-2-메틸-1-프로판올을 3-플루오로아닐린으로 대체하여 화합물 62와 유사하게 합성하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.49 (s, 1H), 8.47 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.65-7.55 (m, 1H), 7.39-7.26 (m, 2H), 7.25-7.17 (m, 1H), 6.93-6.80 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.22 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.11-1.94 (m, 2H). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 392.1.
실시예 1.93
N-tert-부틸-2-{메틸[2-(피리미딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[b]피리딘-4-일]아미노}아세트아미드 (화합물 67)의 합성
Figure pct00499
반응식 56은 예시적인 화합물을 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
Figure pct00500
반응식 56
단계 1
Figure pct00501
질소의 불활성 분위기 하에 퍼징하고 유지된 40-mL 바이알에 2,4-디클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[b]피리딘 (500.00 mg, 2.66 mmol, 1.00 당량), 2-(트리부틸스탄닐)피리미딘 (1275.94 mg, 3.46 mmol, 1.30 당량), CsF (807.78 mg, 5.32 mmol, 2.00 당량), Pd(PPh3)4 (307.25 mg, 0.26 mmol, 0.10 당량), CuI (50.64 mg, 0.26 mmol, 0.10 당량), 및 DMF (10.00 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 110℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 조 생성물 (1 g)을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 엑스브리지 정제용 C18 OBD 칼럼, 19cm, 150mm, 5 um; 이동상, 물 (0.1% NH4HCO3) 및 CAN (11분 내 30% 상 B에서 60%까지); 검출기, 254 nm. 2-[4-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[b]피리딘-2-일]피리미딘 200 mg (32.47%)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+H]+ m/z: 232.
단계 2
Figure pct00502
질소의 불활성 분위기 하에 퍼징하고 유지된 40-mL 바이알에 2-[4-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[b]피리딘-2-일]피리미딘 (150.00 mg, 0.65 mmol, 1.00 당량), N-tert-부틸-2-(메틸아미노)아세트아미드 (121.39 mg, 0.84 mmol, 1.30 당량), Pd(OAc)2 (14.54 mg, 0.06 mmol, 0.10 당량), BINAP (80.63 mg, 0.13 mmol, 0.20 당량), Cs2CO3 (421.90 mg, 1.29 mmol, 2.00 당량), 및 디옥산 (8.00 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 조 생성물 (500 mg)을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 엑스브리지 정제용 C18 OBD 칼럼, 19cm, 150mm, 5 um; 이동상, 물 (0.1% HCOOH) 및 CAN (11분 내 20% 상 B에서 50%); 검출기, 254 nm. N-tert-부틸-2-[메틸[2-(피리미딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[b]피리딘-4-일]아미노]아세트아미드 포르메이트 82.1 mg (32.90%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.57-7.45 (m, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.04 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.09-1.93 (m, 2H), 1.27 (s, 9H). LCMS (ES, m/z): [M+H]+: 340.1.
실시예 1.94
N-tert-부틸-2-{메틸[2-(4-메틸피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[b]피리딘-4-일]아미노}아세트아미드 (화합물 68)의 합성
Figure pct00503
반응식 57은 예시적인 화합물을 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
Figure pct00504
반응식 57
단계 1
Figure pct00505
질소의 불활성 분위기 하에 퍼징하고 유지된 40-mL 바이알에 2,4-디클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[b]피리딘 (500.00 mg, 2.66 mmol, 1.00 당량), 4-메틸-2-(트리부틸스탄닐)피리딘 (1321.01 mg, 3.46 mmol, 1.30 당량), Pd(PPh3)4 (307.25 mg, 0.26 mmol, 0.10 당량), 및 디옥산 (10.00 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 110℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 조 생성물 (1 g)을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 엑스브리지 정제용 C18 OBD 칼럼, 19cm, 150mm, 5 um; 이동상, 물 (0.1% NH4HCO3) 및 CAN (11분 내 40% 상 B에서 70%까지); 검출기, 254. 2-[4-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[b]피리딘-2-일]-4-메틸피리딘 300 mg (46.11%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+H]+ m/z: 245.
단계 2
Figure pct00506
질소의 불활성 분위기 하에 퍼징하고 유지된 40-mL 바이알에 2-[4-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[b]피리딘-2-일]-4-메틸피리딘 (200.00 mg, 0.82 mmol, 1.00 당량), N-tert-부틸-2-(메틸아미노)아세트아미드 (153.22 mg, 1.06 mmol, 1.30 당량), Pd(OAc)2 (18.35 mg, 0.08 mmol, 0.10 당량), Cs2CO3 (532.56 mg, 1.64 mmol, 2.00 당량), BINAP (101.78 mg, 0.16 mmol, 0.20 당량), 디옥산 (8.00 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 조 생성물 (0.5 g)을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 엑스브리지 정제용 C18 OBD 칼럼, 19cm, 150mm, 5um; 이동상, 물 (0.1% NH4HCO3) 및 CAN (11분 내 40% 상 B에서 70%까지); 검출기, 254 nm. N-tert-부틸-2-[메틸[2-(4-메틸피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[b]피리딘-4-일]아미노]아세트아미드 118.1 mg (41.00%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 5.0, 1.8 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.02 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.08 - 1.95 (m, 2H), 1.27 (s, 9H). LCMS (ES, m/z): [M+H]+: 353.2.
실시예 1.95
N-[2-(1-시클로부틸-5-메틸-1H-이미다졸-2-일)에틸]-2-{메틸[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}아세트아미드 (화합물 69)의 합성
Figure pct00507
반응식 58은 예시적인 화합물을 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
Figure pct00508
반응식 58
단계 1
Figure pct00509
질소의 불활성 분위기 하에 퍼징하고 유지된 250-mL 둥근 바닥 플라스크에 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산 (7.56 g, 39.955 mmol, 1.00 당량), DCM (100.00 mL), 및 CDI (6.48 g, 39.955 mmol, 1 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 실온에서 교반하면서 2-프로피닐아민 (2.20 g, 39.942 mmol, 1.00 당량)을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에 적용하고, PE/THF (50%THF)로 용리시켰다. tert-부틸 (3-옥소-3-(프로프-2-인-1-일아미노)프로필)카르바메이트 3 g (33.18%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 227.
단계 2
Figure pct00510
질소의 불활성 분위기 하에 퍼징하고 유지된 100-mL 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 (3-옥소-3-(프로프-2-인-1-일아미노)프로필)카르바메이트 (500.00 mg, 2.210 mmol, 1.00 당량), 시클로부틸아민 (188.59 mg, 2.652 mmol, 1.20 당량), 아연 트리플루오로메탄술포네이트 (160.67 mg, 0.442 mmol, 0.20 당량), 및 톨루엔 (30.00 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 조 중에서 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 수조를 사용하여 실온으로 냉각시켰다. 용액의 pH 값을 K2CO3 (10%)을 사용하여 8로 조정하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 3 x 100 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. tert-부틸 (2-(1-시클로부틸-5-메틸-1H-이미다졸-2-일)에틸)카르바메이트 600 mg (조 물질)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 280.
단계 3
Figure pct00511
질소의 불활성 분위기 하에 퍼징하고 유지된 100-mL 둥근 바닥 플라스크에 EA (10.00 mL) 중 tert-부틸 (2-(1-시클로부틸-5-메틸-1H-이미다졸-2-일)에틸)카르바메이트 (600.00 mg, 2.148 mmol, 1.00 당량), HCl (기체)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 고체를 여과에 의해 단리하고, 진공 상에서 건조시켰다. 2-(1-시클로부틸-5-메틸-1H-이미다졸-2-일)에탄-1-아민 300 mg (77.92%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 180.
단계 4
Figure pct00512
100-mL 둥근 바닥 플라스크에 N-메틸-N-(2-(피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)글리신 (200.00 mg, 0.703 mmol, 1.00 당량), 2-(1-시클로부틸-5-메틸-1H-이미다졸-2-일)에탄-1-아민 (151.32 mg, 0.844 mmol, 1.20 당량), HATU (294.21 mg, 0.774 mmol, 1.10 당량), DIEA (272.74 mg, 2.110 mmol, 3.00 당량), 및 DCM (20.00 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬-정제용 HPLC (정제용-C18, 20-45M, 120 g, 티안진 본나-아겔라 테크놀로지스; 10분 기간에 걸쳐 물 중 35% MeCN에서 물 중 60% MeCN의 구배 용리, 여기서 용매 둘 다는 0.1% NH3H2O를 함유함)에 의해 정제하였다. N-(2-(1-시클로부틸-5-메틸-1H-이미다졸-2-일)에틸)-2-(메틸(2-(피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노)아세트아미드 100.6 mg (32.10%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.66 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.22-8.35 (m, 2H), 7.86 (td, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.49-7.38 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.41-4.56 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.25-3.39 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.15 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.45-2.23 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 1.87-2.05 (m, 2H), 1.55-1.71 (m, 2H). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 446.2.
실시예 1.96
N-[5-(아제판-1-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-2-{메틸[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}아세트아미드 (화합물 70)의 합성
Figure pct00513
반응식 59는 예시적인 화합물을 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
Figure pct00514
반응식 59
단계 1
Figure pct00515
50-mL 둥근 바닥 플라스크에 5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (500 mg, 2.78 mmol, 1.0 당량), DMF (10.0 mL), K2CO3 (1.15 g, 8.33 mmol, 3.0 당량), 및 헥사메틸렌이민 (276 mg, 2.78 mmol, 1.0 당량)을 넣었다. 혼합물을 오일 조 중에서 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 물 20 mL로 희석하고, 에틸 아세테이트 3 x 20 mL로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 3 x20 ml로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:1)를 사용하여 정제하였다. 5-(아제판-1-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 450 mg (82%)을 분홍색 고체로서 수득하였다.
단계 2
Figure pct00516
20-mL 바이알에 5-(아제판-1-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (230 mg, 1.16 mmol, 1.1 당량), DMF (3.0 mL), [메틸[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노]아세트산 (300 mg, 1.06 mmol, 1.0 당량), 및 DIEA (682 mg, 5.28 mmol, 5.0 당량)를 넣었다. 이에 이어서 0℃에서 EDC.HCl (243 mg, 1.27 mmol, 1.2 당량) 및 HOBt (171 mg, 1.27 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 정제용 HPLC에 의해 조건을 사용하여 정제하였다: C18-120 g 칼럼, 15분 내 5%에서 80%의 CH3CN/ H2O (0.5% NH4OH), 유량: 70 mL/분, 검출기, 254 nm. N-[5-(아제판-1-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-2-[메틸[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노]아세트아미드 106.6 mg (22%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 12.19 (br, 1H), 8.64 (ddd, J = 4.8, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.19 (dt, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.77 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.41 (ddd, J = 7.5, 4.7, 1.2 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.48 (t, J = 5.7 Hz, 4H), 3.36 (s, 3H), 3.20 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.06-1.96 (m, 2H), 1.73-1.67 (m, 4H), 1.50-1.46 (m, 4H). LCMS (ES, m/z): [M+H]+: 465.3.
실시예 1.97
1-[2-(1,3-티아졸-4-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아제판 (화합물 94)의 합성
Figure pct00517
화합물 94를, 2-(트리부틸스탄닐)피리딘을 4-(트리부틸스탄닐)티아졸로 대체하여 화합물 92와 유사하게 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 6.1 Hz, 4H), 3.05 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 1.97 (p, J = 7.7 Hz, 2H), 1.73 (q, J = 5.5 Hz, 4H), 1.47 (p, J = 2.8 Hz, 4H). LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 301.2.
실시예 1.98
3-{메틸[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}-1-페닐피롤리딘-2-온 (화합물 95)의 합성
Figure pct00518
화합물 95를, 2-피리디닐메탄아민을 3-아미노-1-페닐피롤리딘-2-온으로 대체하여 화합물 73과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES+): (M+H)+ = 386.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 - 8.45 (m, 1H), 8.23 - 8.06 (m, 1H), 7.79 - 7.56 (m, 3H), 7.44 - 7.08 (m, 4H), 5.48 - 5.17 (m, 1H), 4.01 - 3.85 (m, 2H), 3.24 (s, 5H), 2.90 - 2.79 (m, 2H), 2.44 - 2.27 (m, 2H), 2.09 - 1.95 (m, 2H).
실시예 1.99
1-[2-(4-클로로피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아제판 (화합물 96)의 합성
Figure pct00519
화합물 96을, 2-(트리부틸스탄닐)피리딘을 4-클로로-2-(트리부틸스탄닐)피리딘으로 대체하여 화합물 92와 유사하게 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.59 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 5.3, 2.1 Hz, 1H), 3.81 (t, J = 6.1 Hz, 4H), 3.11 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.07 (p, J = 7.7 Hz, 2H), 1.81 (dq, J = 9.2, 4.0 Hz, 4H), 1.51 (m, 4H). LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 329.3, 331.4.
실시예 1.100
1-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아제판 (화합물 97)의 합성
Figure pct00520
화합물 97을, 2-(트리부틸스탄닐)피리딘을 1-메틸-4-(트리부틸스탄닐)-1H-이미다졸로 대체하여 화합물 92와 유사하게 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.86 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.88 (t, J = 6.1 Hz, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.12 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.09 (h, J = 8.1 Hz, 2H), 1.82 (q, J = 5.7 Hz, 4H), 1.58 (p, J = 2.7 Hz, 4H). LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 298.2.
실시예 1.101
2-{메틸[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}-N-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]아세트아미드 (화합물 98)의 합성
Figure pct00521
반응식 60은 예시적인 화합물을 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
Figure pct00522
반응식 60
단계 1
Figure pct00523
DMF (2.5 mL) 중 [(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]아세트산 (302.51 mg; 1.60 mmol; 1.00 당량)의 용액에 1-(트리플루오로메틸)시클로프로판-1-아민 (200.00 mg; 1.60 mmol; 1.00 당량)에 이어서 DIPEA (0.42 mL; 2.40 mmol; 1.50 당량) 및 HATU (607.92 mg; 1.60 mmol; 1.00 당량)를 첨가하였다. 실온에서 15시간 동안 교반한 후, 이것을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조시키고, 농축시켜 tert-부틸 N-메틸-N-({[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]카르바모일}메틸)카르바메이트를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 297.5.
단계 2
Figure pct00524
DCM (4 mL) 중 tert-부틸 N-메틸-N-({[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]카르바모일}메틸)카르바메이트 (0.47 g; 1.60 mmol; 1.00 당량)의 용액에 디옥산 중 4N HCl (4 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 추가로 교반하고, 농축시키고, 동결건조시켜 2-[클로로(메틸)아미노]-N-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]아세트아미드를 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 197.3.
단계 3
Figure pct00525
AcCN (2 mL) 중 2,4-디클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘 (0.13 g; 0.70 mmol; 1.00 당량)의 용액에 2-[클로로(메틸)아미노]-N-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]아세트아미드 (0.19 g; 0.80 mmol; 1.15 당량), 및 트리에틸아민 (0.29 mL; 2.10 mmol; 3.00 당량)을 첨가하였다. 75℃에서 4시간 동안 가열한 후, 혼합물을 냉각시키고, 농축시키고, 물로 희석하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 2-({2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)-N-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]아세트아미드 (200 mg)를 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 349.0, 351.1.
단계 4
Figure pct00526
톨루엔 (1 mL) 중 2-({2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)-N-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]아세트아미드 (50.00 mg; 0.20 mmol; 1.00 당량) 및 2-(트리부틸스탄닐)피리딘 (190.01 mg; 0.52 mmol; 2.00 당량)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스판) 팔라듐 (29.82 mg; 0.03 mmol; 0.10 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 115℃에서 15시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 농축시키고, 조 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 2-{메틸[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}-N-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]아세트아미드 (49.8 mg)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (s, 1H), 8.80 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 3.00 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.11 - 2.03 (m, 2H), 1.25 - 1.17 (m, 2H), 0.96 (s, 2H). LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 392.0.
실시예 1.102
2-{[2-(4-메톡시피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}-N-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]아세트아미드 (화합물 99)의 합성
Figure pct00527
화합물 99를, 2-(트리부틸스탄닐)피리딘을 4-메톡시-2-(트리부틸스탄닐)피리딘으로 대체하여 화합물 98과 유사하게 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 1H), 8.65 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 6.2, 2.6 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.22 (m, 2H), 2.96 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.11 - 1.99 (m, 2H), 1.23 - 1.09 (m, 2H), 0.96 (s, 2H). LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 421.7.
실시예 1.103
N-tert-부틸-2-{[2-(4-에틸피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}아세트아미드 (화합물 100)의 합성
Figure pct00528
반응식 61은 예시적인 화합물을 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
Figure pct00529
반응식 61
단계 1
Figure pct00530
질소의 불활성 분위기 하에 퍼징하고 유지된 100-mL 둥근 바닥 플라스크에 2-브로모-4-에틸피리딘 (500 mg, 2.68 mmol, 1.00 당량), 디옥산 (5.0 mL), 헥사메틸디스탄난 (1.06 g, 3.22 mmol, 1.20 당량), 및 Pd(dppf)Cl2 (196 mg, 0.26 mmol, 0.10 당량)를 넣었다. 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, H2O 20 mL로 희석하고, 에틸 아세테이트 3 x 10 mL로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 4-에틸-2-(트리메틸스탄닐)피리딘의 조 생성물 600 mg를 갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ES): [M+1]+ m/z: 272.
단계 2
Figure pct00531
질소의 불활성 분위기 하에 퍼징하고 유지된 50-mL 둥근 바닥 플라스크에 N-tert-부틸-2-([2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노)아세트아미드 (300 mg, 1.01 mmol, 1.00 당량), 디옥산 (5.0 mL), 4-에틸-2-(트리메틸스탄닐)피리딘 (409 mg, 1.51 mmol, 1.50 당량), 및 Pd(dppf)Cl2 (73 mg, 0.10 mmol, 0.10 당량)를 넣었다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, H2O 20 mL로 희석하고, 에틸 아세테이트 3 x 10 mL로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 키네텍스 EVO C18 칼럼, 21.2*150, 5 um, 이동상, 물 (0.1%FA) 및 CH3CN (10% 상 B에서 50%까지, 15분); 검출기, UV 254 nm. N-tert-부틸-2-[[2-(4-에틸피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노]아세트아미드 29.6 mg (7.9%)을 분홍색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 5.1, 1.7 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.15 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.72 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.08-1.91 (m, 2H), 1.30-1.19 (m, 12H). LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 368.2.
실시예 1.104
(2R)-N-tert-부틸-2-{[2-(4-메톡시피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}프로판아미드 (화합물 101)의 합성
Figure pct00532
반응식 62는 예시적인 화합물을 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
Figure pct00533
반응식 62
단계 1
Figure pct00534
(2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]프로판산 (0.5 g; 2.46 mmol; 1 당량)을 디클로로메탄 (20 ml) 중에 용해시키고, 빙조에서 냉각시켰다. 이어서 tert-부틸아민 (0.28 mL; 2.71 mmol; 1.1 당량), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 1.03 g; 2.71 mmol; 1.1 당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.90 mL; 5.17 mmol; 2.1 당량)을 첨가하였다. 반응물을 25℃로 20시간에 걸쳐 교반한 다음, 에틸 아세테이트 (100 ml), 물 (10 ml), 및 중탄산나트륨 용액 (50 ml)에 녹였다. 상을 분리하고, 수성 상을 추가의 에틸 아세테이트 (100 ml)로 추출하였다. 합한 유기부를 염화나트륨 용액 (30 ml)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 구배)에 의해 정제하여 tert-부틸 N-[(1R)-1-(tert-부틸카르바모일)에틸]-N-메틸카르바메이트 (0.61 g, 96%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+): (M+Na)+ = 281.0.
단계 2
Figure pct00535
tert-부틸 N-{1-[(1-히드록시-3-페닐프로판-2-일)카르바모일]에틸}-N-메틸카르바메이트 (0.56 g; 1.66 mmol; 1 당량)를 디클로로메탄 (8 ml) 중에 용해시키고, 빙조에서 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산 (4 ml)을 천천히 첨가하고, 반응물을 25℃로 3시간에 걸쳐 교반하였다. 반응물을 증발시키고, 잔류물을 톨루엔과 공증발시키고, 고진공 하에 건조시켜 (2R)-N-tert-부틸-2-(메틸아미노)프로판아미드; 트리플루오로아세트산을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다. LCMS (ES+): (M+Na)+ = 159.0.
단계 3
Figure pct00536
2,4-디클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘 (400.00 mg; 2.12 mmol; 1.00 당량) (콤비-블락스)을 아세토니트릴 (7 ml) 중에 용해시키고, 여기에 (2R)-N-tert-부틸-2-(메틸아미노)프로판아미드; 트리플루오로아세트산 (633.70 mg; 2.33 mmol; 1.10 당량), 및 휘니그 염기 (1.84 mL; 10.58 mmol; 5.00 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 15시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 50% EtOAc)에 의해 정제하여 (2R)-N-tert-부틸-2-({2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)프로펜아미드 (480 mg, 73%)를 수득하였다. LCMS (ES+): (M+H)+ = 310.9.
단계 4
Figure pct00537
(2R)-N-tert-부틸-2-({2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)프로판아미드 (140.00 mg; 0.45 mmol; 1.00 당량)를 1,4-디옥산 (3.5 ml) 중에 용해시키고, 용액을 Ar 기체로 퍼징하였다. 4-메톡시-2-(트리부틸스탄닐)피리딘 (0.36 g; 0.90 mmol; 2.00 당량) 및 테트라키스(트리페닐포스판) 팔라듐 (52.05 mg; 0.05 mmol; 0.10 당량)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 가열 조에서 110℃에서 15시간 동안 교반하였다. 증발시킨 후, 잔류물을 역상 크로마토그래피 (워터스 엑스셀렉트 CSH C18 칼럼, 0-70% 아세토니트릴/0.1% 수성 포름산 구배)에 의해 정제하여 (2R)-N-tert-부틸-2-{[2-(4-메톡시피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}프로판아미드 (67 mg, 39%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+): (M+H)+ = 384.4. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.51 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 5.8, 2.6 Hz, 1H), 5.24 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.30 - 3.15 (m, 5H), 3.04 - 2.86 (m, 2H), 2.21 - 2.01 (m, 2H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.23 (s, 9H).
실시예 1.105
N-tert-부틸-2-({2-[4-(디메틸아미노)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)아세트아미드 (화합물 102)의 합성
Figure pct00538
반응식 63은 예시적인 화합물을 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
Figure pct00539
반응식 63
단계 1
Figure pct00540
질소의 불활성 분위기 하에 퍼징하고 유지시킨 100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 에탄올아민 (1.00 g, 16.371 mmol, 2.00 당량) 및 THF (40.00 mL)를 넣었다. 이에 이어서 0℃에서 교반하면서 n-BuLi (13.00 mL, 138.006 mmol, 16.86 당량)를 10분 내에 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 여기에 THF (5 mL) 중 4-디메틸아미노피리딘 (1.00 g, 8.185 mmol, 1.00 당량)의 용액을 0℃에서 교반하면서 5분 내에 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물에 -78℃에서 교반하면서 트리부틸주석 클로라이드 (6.66 g, 20.460 mmol, 2.50 당량)를 10분 내에 적가하였다. 이어서 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 용액을 H2O 50 mL로 희석하고, 디클로로메탄 (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에 적용하고, 에틸 아세테이트/석유 에테르 (20%-50%EA)로 용리시켰다. N,N-디메틸-2-(트리부틸스탄닐)피리딘-4-아민 0.8 g (23.77%)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 413.2.
단계 2
Figure pct00541
아르곤의 불활성 분위기 하에 퍼징하고 유지된 40-mL 둥근 바닥 플라스크에 N,N-디메틸-2-(트리부틸스탄닐)피리딘-4-아민 (418.00 mg, 1.016 mmol, 1.00 당량), N-(tert-부틸)-2-((2-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)아세트아미드 (301.69 mg, 1.016 mmol, 1.00 당량), Pd(PPh3)4 (117.46 mg, 0.102 mmol, 0.10 당량), 및 디옥산 (10.00 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 조 중에서 100℃에서 24시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에 적용하고, 디클로로메탄/메탄올 (10%-30%MeOH)로 용리시켰다. 수집된 조 생성물을 플래쉬-정제용 HPLC (정제용-C18, 20-45M, 120 g, 티안진 본나-아겔라테크놀로지스; 10분 기간에 걸쳐 물 중 20% MeCN에서 물 중 45% MeCN의 구배 용리, 여기서 용매 둘 다는 0.1% FA를 함유함)에 의해 정제하였다. N-(tert-부틸)-2-((2-(4-(디메틸아미노)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)아세트아미드 포르메이트 44.9 mg (11.55%)을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.23 (s, 1H), 8.21 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.59 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 6.2, 2.8 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.13 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.07 (s, 6H), 2.82 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.89-2.08 (m, 2H), 1.22 (s, 9H). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 383.2.
실시예 1.106
N-tert-부틸-2-{메틸[2-(3-메틸피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}아세트아미드 (화합물 103)의 합성
Figure pct00542
반응식 64는 예시적인 화합물을 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
Figure pct00543
반응식 64
질소의 불활성 분위기 하에 퍼징하고 유지된 100-mL 둥근 바닥 플라스크에 N-tert-부틸-2-([2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노)아세트아미드 (800.00 mg, 2.695 mmol, 1.00 당량), 3-메틸-2-(트리부틸스탄닐)피리딘 (1.23 g, 3.235 mmol, 1.20 당량), Pd(dppf)Cl2 (197.22 mg, 0.270 mmol, 0.10 당량), CsF (409.44 mg, 2.695 mmol, 1.00 당량), 및 디옥산 (20.00 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시켰다. 생성된 용액을 디클로로메탄 3 x 50 mL로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (정제용 HPLC-002)을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 엑스브리지 BEH130 정제용 C18 OBD 칼럼, 19*150mm 5 um 13 nm; 이동상, 물 (0.05%FA) 및 ACN (8분 내 10% 상B에서 50%까지). N-tert-부틸-2-[메틸[2-(3-메틸피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노]아세트아미드 포르메이트 41.3 mg (4.3%)을 분홍색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 7.7, 4.7 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.14 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.22 (s, 9H).LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 354.2.
실시예 1.107
N-tert-부틸-2-{메틸[2-(5-메틸피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}아세트아미드 (화합물 104)의 합성
Figure pct00544
반응식 65는 예시적인 화합물을 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
Figure pct00545
반응식 65
질소의 불활성 분위기 하에 퍼징하고 유지된 40-mL 바이알에 N-tert-부틸-2-([2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노)아세트아미드 (500 mg, 1.69 mmol, 1.0 당량), 5-메틸-2-(트리부틸스탄닐)피리딘 (712 mg, 1.86 mmol, 1.1 당량), 디옥산 (5.0 mL), 및 Pd(PPh3)4 (391 mg, 0.34 mmol, 0.2 당량)를 넣었다. 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서 이를 농축시켜 용매를 제거하고, 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 아틀란티스 HILIC OBD 칼럼, 19*150 mm*5 um, 이동상, 물 (0.1% FA) 및 CH3CN (8분 내 5% 상 B에서 35%까지), 검출기, UV 254 nm. N-(tert-부틸)-2-(메틸(2-(5-메틸피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노)아세트아미드 포르메이트 48.3 mg (7%)을 담갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.50 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.70-7.68 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.14 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.01-1.96 (m, 2H), 1.24 (s, 9H). LCMS (ES, m/z): [M+H]+: 354.1.
실시예 1.108
2-{메틸[2-(4-메틸피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}-N-(1-메틸시클로펜틸)아세트아미드 (화합물 105)의 합성
Figure pct00546
화합물 105를, 2-아미노-2-메틸-1-프로판올을 1-메틸시클로펜탄아민으로 대체하여 화합물 62와 유사하게 합성하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.51 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.15 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.07-1.89 (m, 4H), 1.60-1.40 (m, 6H), 1.28 (s, 3H). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 380.2.
실시예 1.109
N-tert-부틸-2-{메틸[2-(피리미딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}아세트아미드 (화합물 106)의 합성
Figure pct00547
반응식 66은 예시적인 화합물을 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
Figure pct00548
반응식 66
단계 1
Figure pct00549
질소의 불활성 분위기 하에 퍼징하고 유지된 40-mL 바이알에 2,4-디클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[b]피리딘 (500.00 mg, 2.66 mmol, 1.00 당량), 2-(트리부틸스탄닐)피리미딘 (1275.94 mg, 3.46 mmol, 1.30 당량), CsF (807.78 mg, 5.32 mmol, 2.00 당량), Pd(PPh3)4 (307.25 mg, 0.26 mmol, 0.10 당량), CuI (50.64 mg, 0.26 mmol, 0.10 당량), 및 DMF (10.00 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 110℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 조 생성물 (1 g)을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 엑스브리지 정제용 C18 OBD 칼럼, 19cm, 150mm, 5 um; 이동상, 물 (0.1% NH4HCO3) 및 CAN (11분 내 30% 상 B에서 60%까지); 검출기, 254. 2-[4-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[b]피리딘-2-일]피리미딘 200 mg (32.47%)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+H]+ m/z: 232.
단계 2
Figure pct00550
질소의 불활성 분위기 하에 퍼징하고 유지된 40-mL 바이알에 2-[4-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[b]피리딘-2-일]피리미딘 (150.00 mg, 0.65 mmol, 1.00 당량), N-tert-부틸-2-(메틸아미노)아세트아미드 (121.39 mg, 0.84 mmol, 1.30 당량), Pd(OAc)2 (14.54 mg, 0.06 mmol, 0.10 당량), BINAP (80.63 mg, 0.13 mmol, 0.20 당량), Cs2CO3 (421.90 mg, 1.29 mmol, 2.00 당량), 및 디옥산 (8.00 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 조 생성물 (500 mg)을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 엑스브리지 정제용 C18 OBD 칼럼, 19cm, 150mm, 5 um; 이동상, 물 (0.1% HCOOH) 및 CAN (11분 내 20% 상 B에서 50%까지); 검출기, 254. N-tert-부틸-2-[메틸[2-(피리미딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[b]피리딘-4-일]아미노]아세트아미드 포르메이트 82.1 mg (32.90%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.57-7.45 (m, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.04 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.09-1.93 (m, 2H), 1.27 (s, 9H). LCMS (ES, m/z): [M+H]+: 341.2.
실시예 1.110
N-tert-부틸-2-({2-[5-(2-히드록시에틸)-1,3-티아졸-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)아세트아미드 (화합물 107)의 합성
Figure pct00551
반응식 67은 예시적인 화합물을 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
Figure pct00552
반응식 67
단계 1
Figure pct00553
250-mL 둥근 바닥 플라스크에 4-(벤질옥시)부탄-1-올 (5.00 g, 27.74 mmol, 1.00 당량), DCM (100 mL), 및 PCC (11.96 g, 55.47 mmol, 2.00 당량)를 넣었다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1/10)로 용리시키면서 정제하였다. 4-(벤질옥시)부탄알 2.5 g (50%)을 무색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES)[M+1]+ m/z: 179.
단계 2
Figure pct00554
100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 4-(시클로헥실메톡시)부탄-1-올 (2.50 g, 13.42 mmol, 1.00 당량), DMSO (30 mL)를 넣었다. 이에 이어서 0℃에서 교반하면서 브로모트리메틸실란 (2.05 g, 13.42 mmol, 1.00 당량)을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O 100 mL로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 3 x 30 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1/10)를 사용하여 정제하였다. 4-(벤질옥시)-2-브로모부탄알 1.5 g (43.4%)을 담갈색 오일로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 257.
단계 3
Figure pct00555
질소의 불활성 분위기 하에 퍼징하고 유지된 100-mL 둥근 바닥 플라스크에 N-tert-부틸-2-([2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노)아세트아미드 (600 mg, 2.02 mmol, 1.00 당량), DMA (6.0 mL), Zn(CN)2 (474 mg, 4.04 mmol, 2.00 당량), Zn (264 mg, 4.04 mmol, 2.00 당량), 및 Pd(dppf)Cl2 (147 mg, 0.20 mmol, 0.10 당량)를 넣었다. 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 여과하였다. 여과물을 H2O 20 mL로 희석하고, 에틸 아세테이트 3 x 20 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1/1)를 사용하여 정제하였다. N-tert-부틸-2-([2-시아노-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노)아세트아미드 550 mg (95%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 (s, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.13 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.04-1.88 (m, 2H), 1.27 (s, 9H). LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 288.
단계 4
Figure pct00556
100-mL 둥근 바닥 플라스크에 N-tert-부틸-2-([2-시아노-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노)아세트아미드 (530 mg, 1.84 mmol, 1.00 당량), DMF (6.0 mL), (NH4)2S (251 mg, 3.68 mmol, 2.00 당량), 및 TEA (373 mg, 3.68 mmol, 2.00 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 H2O 20 mL로 희석하고, 에틸 아세테이트 3 x 20 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 헥산 30 ml로 세척하였다. N-tert-부틸-2-([2-카르바모티오일-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노)아세트아미드 500 mg (84.3%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.10 (br, 1H), 9.45 (br, 1H), 7.60 (s, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.12 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.04-1.88 (m, 2H), 1.25 (s, 9H). LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 322.
단계 5
Figure pct00557
100-mL 둥근 바닥 플라스크에 N-tert-부틸-2-([2-카르바모티오일-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노)아세트아미드 (400 mg, 1.24 mmol, 1.00 당량), DMF (5.0 mL), DIEA (321 mg, 2.48 mmol, 2.00 당량), 및 4-(벤질옥시)-2-브로모부탄알 (383 mg, 1.49 mmol, 1.20 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O 20 mL로 희석하고, 에틸 아세테이트 3 x 20 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1/10)를 사용하여 정제하였다. 2-[[2-([[4-(벤질옥시)-1-옥소부탄-2-일]술파닐]메탄이미도일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노]-N-tert-부틸아세트아미드 380 mg (61%)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 498.
단계 5
Figure pct00558
100-mL 둥근 바닥 플라스크에 2-[[2-([[4-(벤질옥시)-1-옥소부탄-2-일]술파닐]메탄이미도일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노]-N-tert-부틸아세트아미드 (380 mg, 0.76 mmol, 1.00 당량), 및 AcOH (4.0 mL)를 넣었다. 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 10 mL의 H2O로 희석하였다. 용액의 pH 값을 NaHCO3 (10%)을 사용하여 8로 조정하고, 에틸 아세테이트 3 x 10 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1/1)를 사용하여 정제하였다. 2-[(2-[5-[2-(벤질옥시)에틸]-1,3-티아졸-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노]-N-tert-부틸아세트아미드 180 mg (49%)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 480.
단계 6
Figure pct00559
질소의 불활성 분위기 하에 퍼징하고 유지된 50-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 2-[(2-[5-[2-(벤질옥시)에틸]-1,3-티아졸-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노]-N-tert-부틸아세트아미드 (180 mg, 0.37 mmol, 1.00 당량), 및 DCM (3.0 mL)을 넣었다. 이어서 -78℃에서 교반하면서 BBr3 (1.8 mL, 1.80 mmol, 4.80 당량)을 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 물 10 mL의 첨가에 의해 켄칭하고, 디클로로메탄 3 x 5 mL로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 웰치 XB-C18, 21.2*250 mm, 5 um, 이동상, 물 (0.05% NH4OH) 및 CH3CN (15분 내 10% 상 B에서 65%까지), 검출기, UV 254 nm. N-tert-부틸-2-([2-[5-(2-히드록시에틸)-1,3-티아졸-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노)아세트아미드 53.0 mg (36.2%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 4.91 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.65 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.10 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.06-1.90 (m, 2H), 1.26 (s, 9H). LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 390.2.
실시예 1.111
(2R)-N-시클로헥실-2-{메틸[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}프로판아미드 (화합물 108)의 합성
Figure pct00560
단계 1
Figure pct00561
(2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]프로판산 (0.50 g; 2.46 mmol; 1.00 당량)을 디클로로메탄 (20 ml) 중에 용해시키고, 빙조에서 냉각시켰다. 이어서 시클로헥산아민 (0.31 mL; 2.71 mmol; 1.10 당량), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (HATU,1.03 g; 2.71 mmol; 1.10 당량)), 및 휘니그 염기 (0.90 mL; 5.17 mmol; 2.10 당량)를 첨가하였다. 반응물을 25℃로 20시간에 걸쳐 교반한 다음, 에틸 아세테이트 (100 ml), 물 (10 ml), 및 중탄산나트륨 용액 (50 ml)에 녹였다. 상을 분리하고, 수성 상을 추가의 에틸 아세테이트 (100 ml)로 추출하였다. 합한 유기부를 염화나트륨 용액 (30 ml)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 구배)에 의해 정제하여 tert-부틸 N-{1-[(1-히드록시-3-페닐프로판-2-일)카르바모일]에틸}-N-메틸카르바메이트 (0.7 g, 99%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+): (M+Na)+ = 307.0.
단계 2
Figure pct00562
tert-부틸 N-{1-[(1-히드록시-3-페닐프로판-2-일)카르바모일]에틸}-N-메틸카르바메이트 (0.56 g; 1.66 mmol; 1.00 당량)를 디클로로메탄 (8 ml) 중에 용해시키고, 빙조에서 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산 (4 ml)을 천천히 첨가하고, 반응물을 25℃로 3시간에 걸쳐 교반하였다. 반응물을 증발시키고, 잔류물을 톨루엔과 공증발시키고, 고진공 하에 건조시켜 (2R)-N-시클로헥실-2-(메틸아미노)프로판아미드; 트리플루오로아세트산을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
단계 3
Figure pct00563
2,4-디클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘 (420.00 mg; 2.22 mmol; 1.00 당량)을 아세토니트릴 (7 ml) 중에 용해시키고, 여기에 (2R)-N-시클로헥실-2-(메틸아미노)프로판아미드; 트리플루오로아세트산 (729.02 mg; 2.44 mmol; 1.10 당량), 및 휘니그 염기 (1.93 mL; 11.11 mmol; 5.00 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 15시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 50% EtOAc)에 의해 정제하여 (2R)-N-tert-부틸-2-({2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)프로펜아미드 (480 mg, 73%)를 수득하였다. LCMS (ES+): (M+H)+ = 336.9.
단계 4
Figure pct00564
(2R)-2-({2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)-N-시클로헥실프로판아미드 (150.00 mg; 0.45 mmol; 1.00 당량)를 1,4-디옥산 (3.5 ml) 중에 용해시키고, 용액을 Ar 기체로 퍼징하였다. 2-(트리부틸스탄닐)피리딘 (0.29 mL; 0.89 mmol; 2.00 당량) 및 테트라키스(트리페닐포스판) 팔라듐 (51.46 mg; 0.04 mmol; 0.10 당량)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 가열 조에서 110℃에서 15시간 동안 교반하였다. 증발시킨 후, 잔류물을 역상 크로마토그래피 (워터스 엑스셀렉트 CSH C18 칼럼, 0-70% 아세토니트릴/0.1% 수성 포름산 구배)에 의해 정제하여 (2R)-N-시클로헥실-2-{메틸[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}프로판아미드 (132 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+): (M+H)+ = 380.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 - 8.56 (m, 1H), 8.44 - 8.27 (m, 1H), 8.27 - 8.07 (m, 1H), 7.99 - 7.77 (m, 1H), 7.57 - 7.36 (m, 1H), 5.26 - 5.04 (m, 1H), 3.65 - 3.50 (m, 1H), 3.23 - 3.15 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.93 - 2.72 (m, 2H), 2.11 - 1.89 (m, 2H), 1.78 - 1.61 (m, 2H), 1.61 - 1.47 (m, 3H), 1.35 - 1.12 (m, 6H), 1.06 - 0.89 (m, 2H).
실시예 1.112
(2R)-N-(3,3-디플루오로시클로부틸)-2-{메틸[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}프로판아미드 (화합물 109)의 합성
Figure pct00565
화합물 109를, 시클로헥실아민을 3,3-디플루오로시클로부탄아민으로 대체하여 화합물 108과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES+): (M+H)+ = 388.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.72 - 8.66 (m, 1H), 8.31 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.95 - 7.88 (m, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 1H), 5.15 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.17 - 4.04 (m, 1H), 3.24 - 3.14 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.95 - 2.58 (m, 5H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.09 - 1.90 (m, 2H), 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 1.113
N-tert-부틸-2-[메틸(2-{1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노]아세트아미드 (화합물 110)의 합성
Figure pct00566
반응식 68은 예시적인 화합물을 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
Figure pct00567
반응식 68
단계 2
Figure pct00568
DCM (32.00 mL), THF (32.00 mL), 및 DMF (2.00 mL) 중 5-브로모-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (4.00 g, 20.200 mmol, 1.00 당량)의 교반 용액에 공기 분위기 하에 실온에서 DHP (3.80 g, 45.175 mmol, 2.24 당량) 및 p-톨루엔술폰산 (0.35 g, 0.002 mmol, 0.10 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 공기 분위기 하에 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 10% NaHCO3 (100 mL) 중에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (1 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 5-브로모-1-(옥산-2-일)피라졸로[3,4-c]피리딘 (3 g, 52.64%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 282.
단계 3
Figure pct00569
디옥산 (2.00 mL) 중 5-브로모-1-(옥산-2-일)피라졸로[3,4-c]피리딘 (71.30 mg, 0.253 mmol, 1.5 당량) 및 Sn2Me6 (91.07 mg, 0.278 mmol, 1.65 당량)의 용액에 질소 분위기 하에 100℃에서 2시간 동안 교반한 후 Pd(PPh3)4 (19.5 mg, 0.017 mmol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 상기 혼합물에 실온에서 N-tert-부틸-2-([2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노)아세트아미드 (중간체 II, 50.00 mg, 0.168 mmol, 1.00 당량), CsF (51.18 mg, 0.337 mmol, 2 당량), 및 Pd(PPh3)4 (19.5 mg, 0.017 mmol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 추가로 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE/THF (1 : 1)로 용리시키면서 정제하여 N-tert-부틸-2-[메틸([2-[1-(옥산-2-일)피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일])아미노]아세트아미드 (50 mg, 64.02%)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 464.
단계 4
Figure pct00570
MeOH (4.00 mL, 131.648 mmol, 152.57 당량) 중 4NHCl (g) 중 N-tert-부틸-2-[메틸([2-[1-(옥산-2-일)피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일])아미노]아세트아미드 (400.00 mg, 0.863 mmol, 1.00 당량)의 용액을 공기 분위기 하에 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물 (500 mg)을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 N-tert-부틸-2-[메틸(2-[1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노]아세트아미드 포르메이트 (76 mg, 23.21%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.71 (br, 3H), 9.09 (s, 1H), 8.81 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.15 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.06-1.92 (m, 2H), 1.22 (s, 9H). LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 380.2.
실시예 1.114
2-{메틸[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}-N-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]아세트아미드 (화합물 111)의 합성
Figure pct00571
화합물 111을, 2-(트리부틸스탄닐)피리딘을 1-메틸-4-(트리부틸스탄닐)-1H-이미다졸로 대체하여 화합물 98과 유사하게 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.14 (s, 2H), 2.92 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.02 (p, J = 7.9 Hz, 2H), 1.24 - 1.16 (m, 2H), 0.98 (s, 2H). LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 395.2.
실시예 1.115
(2R)-N-tert-부틸-2-{메틸[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}프로판아미드 (화합물 112)의 합성
Figure pct00572
1-메틸-4-(트리부틸스탄닐)-1H-이미다졸로 대체하여 화합물 112를 화합물 101과 유사하게 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 5.17 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.24 - 3.01 (m, 3H), 2.87 - 2.78 (m, 2H), 2.06 - 1.90 (m, 1H), 1.31 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.20 (d, J = 1.1 Hz, 9H). LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 357.4.
실시예 1.116
N-tert-부틸-2-({2-[4-(2-히드록시에틸)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)아세트아미드 (화합물 113)의 합성
Figure pct00573
반응식 69는 예시적인 화합물을 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
Figure pct00574
반응식 69
단계 1
Figure pct00575
질소의 불활성 분위기 하에 퍼징하고 유지된 250-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 2-클로로-4-메틸피리딘 (10.0 g, 78.39 mmol, 1.0 당량) 및 THF (100 mL)를 넣었다. 이에 이어서 -78℃에서 LDA (THF 중 2 M) (117.5 mL, 235.17 mmol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 첨가 후, 반응 용액을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 여기에, 디에틸 카르보네이트 (13.9 g, 117.66 mmol, 1.50 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 NH4Cl (수성) (200 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트 3 x 100 mL로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 에틸 아세테이트/석유 에테르 (4 : 1)를 사용하여 정제하였다. 에틸 2-(2-클로로피리딘-4-일)아세테이트 10.0 g (64%)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 200.
단계 2
Figure pct00576
250-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 에틸 2-(2-클로로피리딘-4-일)아세테이트 (10.0 g, 50.09 mmol, 1.0 당량) 및 EtOH (100 mL)를 넣었다. 이에 이어서 0℃에서 NaBH4 (9.50 g, 251.10 mmol, 5.0 당량)를 여러 배치로 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 물 (300 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 디클로로메탄 (3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 2-(2-클로로피리딘-4-일)에탄-1-올 7.5 g (95%)을 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 158.
단계 3
Figure pct00577
100-mL 둥근 바닥 플라스크에 2-(2-클로로피리딘-4-일)에탄-1-올 (4.78 g, 30.33 mmol, 1.0 당량), DCM (40 mL), DHP (5.10 g, 60.63 mmol, 2.0 당량), 및 TsOH (524 mg, 3.04 mmol, 0.1 당량)를 넣었다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시켜 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1/3)를 사용하여 정제하여 2-클로로-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)피리딘 2.0 g (27%)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 242.
단계 4
Figure pct00578
질소의 불활성 분위기 하에 퍼징하고 유지된 50-mL 둥근 바닥 플라스크에 2-클로로-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)피리딘 (800 mg, 3.31 mmol, 1.0 당량), 디옥산 (10.0 mL), 헥사메틸디스탄난 (1.3 g, 3.97 mmol, 1.2 당량), 및 Pd(PPh3)4 (765 mg, 0.66 mmol, 0.2 당량)를 넣었다. 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 용액을 후속 단계에 정제 없이 직접 사용하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 372.
단계 5
Figure pct00579
질소의 불활성 분위기 하에 퍼징하고 유지된 40-mL 바이알에 4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)-2-(트리메틸스탄닐)피리딘 (최종 단계의 반응 용액), 디옥산 (10.0 mL), N-tert-부틸-2-([2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노)아세트아미드 (중간체 II, 385 mg, 1.30 mmol, 0.6 당량), 및 Pd(PPh3)4 (500 mg, 0.43 mmol, 0.2 당량)를 넣었다. 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 농축시켜 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 THF/PE (2/1)를 사용하여 정제하여 N-(tert-부틸)-2-(메틸(2-(4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노)아세트아미드 500 mg (50%)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 468.
단계 6
Figure pct00580
20-mL 바이알에 N-(tert-부틸)-2-(메틸(2-(4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노)아세트아미드 (184 mg, 0.39 mmol, 1.0 당량), 메탄올 (5.0 mL), 및 파라-톨루엔 술폰산 (68 mg, 0.39 mmol, 1.0 당량)을 넣었다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 아틀란티스(Atlantis) HILIC OBD 칼럼, 19*150 mm*5 um, 이동상, (0.5 HCOOH)를 갖는 물 (10 mmol/L) 및 MeOH:ACN=1:1 (9분 내 33% 상 B에서 45%까지), 검출기, UV 254 nm. N-(tert-부틸)-2-((2-(4-(2-히드록시에틸)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)아세트아미드 포르메이트 89.2 mg (59%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.53 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.24 (br, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.32 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.70 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.15 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.86-2.79 (m, 4H), 2.04-1.94 (m, 2H), 1.23 (s, 9H). LCMS (ES, m/z): [M+H]+: 384.2.
실시예 1.117
(2R)-N-tert-부틸-3-메틸-2-{메틸[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}부탄아미드 (화합물 114)의 합성
Figure pct00581
반응식 70은 예시적인 화합물을 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
Figure pct00582
반응식 70
단계 1
Figure pct00583
(2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부탄산 (0.50 g; 2.30 mmol; 1.00 당량)을 디클로로메탄 (23 ml) 중에 용해시키고, 빙조에서 냉각시켰다. 이어서 tert-부틸아민 (0.27 mL; 2.53 mmol; 1.10 당량), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 0.96 g; 2.53 mmol; 1.10 당량), 및 휘니그 염기 (0.84 mL; 4.83 mmol; 2.10 당량)를 첨가하였다. 반응물을 25℃로 20시간에 걸쳐 교반한 다음, 에틸 아세테이트 (100 ml), 물 (10 ml), 및 중탄산나트륨 용액 (50 ml)에 녹였다. 상을 분리하고, 수성 상을 추가의 에틸 아세테이트 (100 ml)로 추출하였다. 합한 유기부를 염화나트륨 용액 (30 ml)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 구배)에 의해 정제하여 tert-부틸 N-{1-[(1-히드록시-3-페닐프로판-2-일)카르바모일]에틸}-N-메틸카르바메이트 (0.6 g, 96%)를 백색 고체로서 수득하였다.
tert-부틸 N-{1-[(1-히드록시-3-페닐프로판-2-일)카르바모일]에틸}-N-메틸카르바메이트 (0.56 g; 1.66 mmol; 1.00 당량)를 디클로로메탄 (7 ml) 중에 용해시키고, 빙조에서 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산 (3.7 ml)을 천천히 첨가하고, 반응물을 25℃로 3시간에 걸쳐 교반하였다. 반응물을 증발시키고, 잔류물을 톨루엔과 공증발시키고, 고진공 하에 건조시켜 (2R)-2-아미노-N-tert-부틸-3-메틸부탄아미드; 트리플루오로아세트산을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다. LCMS (ES+): (M+H)+ = 172.9.
단계 2
Figure pct00584
2,4-디클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘 (200.00 mg; 1.06 mmol; 1.00 당량)을 아세토니트릴 (4 ml) 중에 용해시키고, 여기에 (2R)-2-아미노-N-tert-부틸-3-메틸부탄아미드; 트리플루오로아세트산 (333.18 mg; 1.16 mmol; 1.10 당량), 및 휘니그 염기 (0.92 mL; 5.29 mmol; 5.00 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 15시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 50% EtOAc)에 의해 정제하여 (2R)-N-tert-부틸-2-({2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}아미노)-3-메틸부탄아미드 (266 mg, 77%)를 수득하였다. LCMS (ES+): (M+H)+ = 324.9. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.32 - 4.24 (m, 1H), 2.75 - 2.65 (m, 4H), 2.09 - 1.96 (m, 3H), 1.25 (s, 9H), 0.92 - 0.86 (m, 6H).
단계 3
Figure pct00585
(2R)-N-tert-부틸-2-({2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}아미노)-3-메틸부탄아미드 (262 mg; 0.81 mmol; 1 당량)를 N,N-디메틸포름아미드 (15 ml) 중에 용해시키고, 빙조에서 냉각시켰다. 수소화나트륨 (34 mg; 0.85 mmol; 1.05 당량, 60%)을 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 아이오도메탄 (53 μL; 0.85 mmol; 1.05 당량)을 이어서 첨가하고, 반응물을 25℃로 1.5시간에 걸쳐 교반하였다. 반응물을 물 (90 ml)의 첨가에 의해 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트 (2 x 100 ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (30 ml) 및 염화나트륨 용액 (30 ml)으로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 증발시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 구배)에 의해 정제하여 (2R)-N-tert-부틸-2-({2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)-3-메틸부탄아미드 (255 mg, 93%)를 필름으로서 수득하였다. MS (ES+): (M+H)+ = 339.3.
단계 4
Figure pct00586
(2R)-N-tert-부틸-2-({2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)-3-메틸부탄아미드 (147.00 mg; 0.43 mmol; 1.00 당량)를 1,4-디옥산 (3.5 ml) 중에 용해시키고, 용액을 Ar 기체로 퍼징하였다. 2-(트리부틸스탄닐)피리딘 (0.28 mL; 0.87 mmol; 2.00 당량) 및 테트라키스(트리페닐포스판) 팔라듐 (50.13 mg; 0.04 mmol; 0.10 당량)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 가열 조에서 110℃에서 15시간 동안 교반하였다. 증발시킨 후, 잔류물을 역상 크로마토그래피 (워터스 엑스셀렉트 CSH C18 칼럼, 0-70% 아세토니트릴/0.1% 수성 포름산 구배)에 의해 정제하여 (2R)-N-tert-부틸-3-메틸-2-{메틸[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}부탄아미드 (98 mg, 59%)를 담황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+): (M+H)+ = 382.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (ddd, J = 4.8, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.41 (dt, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.98 - 7.89 (m, 2H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 4.56 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.27 - 3.20 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.10 - 3.00 (m, 1H), 2.99 - 2.88 (m, 1H), 2.85 - 2.76 (m, 1H), 2.36 - 2.25 (m, 1H), 2.06 - 1.89 (m, 2H), 1.18 (s, 9H), 0.95 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 1.118
(2S)-N-tert-부틸-3-메틸-2-{메틸[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}부탄아미드 (화합물 115)의 합성
Figure pct00587
화합물 115를, (2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부탄산을 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부탄산으로 대체하여 화합물 114와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES+): (M+H)+ = 382.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (ddd, J = 4.8, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.45 - 8.40 (m, 1H), 7.98 - 7.90 (m, 2H), 7.51 (ddd, J = 7.5, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.28 - 3.21 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.10 - 3.00 (m, 1H), 2.99 - 2.88 (m, 1H), 2.86 - 2.76 (m, 1H), 2.37 - 2.26 (m, 1H), 2.15 - 1.91 (m, 2H), 1.19 (s, 9H), 0.95 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 1.119
(2R)-N-tert-부틸-2-{메틸[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}-4-(메틸술파닐)부탄아미드 (화합물 116)의 합성
Figure pct00588
화합물 116을, (2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부탄산을 (2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-(메틸술파닐)부탄산으로 대체하여 화합물 114와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES+): (M+H)+ = 414.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (ddd, J = 4.7, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.43 - 8.35 (m, 1H), 7.97 - 7.88 (m, 2H), 7.48 (ddd, J = 7.5, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 8.9, 6.2 Hz, 1H), 3.26 - 3.17 (m, 1H), 3.13 - 3.04 (m, 4H), 2.97 - 2.87 (m, 1H), 2.87 - 2.77 (m, 1H), 2.48 - 2.36 (m, 2H), 2.15 - 1.92 (m, 7H), 1.20 (s, 9H).
실시예 1.120
(2S)-N-tert-부틸-2-{메틸[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}-4-(메틸술파닐)부탄아미드 (화합물 117)의 합성
Figure pct00589
화합물 117을, (2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부탄산을 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-(메틸술파닐)부탄산으로 대체하여 화합물 114와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES+): (M+H)+ = 414.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (ddd, J = 4.8, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.45 - 8.36 (m, 1H), 7.99 - 7.87 (m, 2H), 7.51 (ddd, J = 7.5, 4.7, 1.2 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 8.9, 6.1 Hz, 1H), 3.25 - 3.19 (m, 1H), 3.15 - 3.05 (m, 4H), 3.00 - 2.78 (m, 2H), 2.48 - 2.37 (m, 2H), 2.16 - 1.93 (m, 7H), 1.20 (s, 9H).
실시예 1.121
(2R)-N-시클로헥실-2-{메틸[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}프로판아미드 (화합물 118)의 합성
Figure pct00590
반응식 71은 예시적인 화합물을 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
Figure pct00591
반응식 71
톨루엔 (2 mL) 중 (2R)-2-({2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)-N-시클로헥실프로판아미드 (134.00 mg; 0.40 mmol; 1.00 당량) 및 1-메틸-4-(트리부틸스탄닐)-1H-이미다졸 (251.17 mg; 0.63 mmol; 2.00 당량)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스판) 팔라듐 (45.97 mg; 0.04 mmol; 0.10 당량)을 첨가하였다. 용액을 105℃에서 15시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (2R)-N-시클로헥실-2-{메틸[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}프로펜아미드 (135 mg)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 - 8.05 (m, 2H), 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.23 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.52 (s, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.24 - 3.03 (m, 2H), 2.94 - 2.76 (m, 2H), 1.99 (ddt, J = 20.4, 13.0, 5.5 Hz, 2H), 1.72 - 1.62 (m, 2H), 1.62 - 1.54 (m, 2H), 1.51 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.30 - 1.12 (m, 3H), 1.08 (ddd, J = 19.3, 14.8, 8.6 Hz, 2H). LCMS (ES, m/z): [M+H]+: 383.2.
실시예 1.122
(2R)-N-시클로헥실-2-{[2-(4-메톡시피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}프로판아미드 (화합물 119)의 합성
Figure pct00592
반응식 72는 예시적인 화합물을 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
Figure pct00593
반응식 72
톨루엔 (2 mL) 중 (2R)-2-({2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)-N-시클로헥실프로판아미드 (125.00 mg; 0.37 mmol; 1.00 당량) 및 4-메톡시-2-(트리부틸스탄닐)피리딘 (251.17 mg; 0.63 mmol; 2.00 당량)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스판) 팔라듐 (42.88 mg; 0.04 mmol; 0.10 당량)을 첨가하였다. 용액을 105℃에서 15시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (2R)-N-시클로헥실-2-{[2-(4-메톡시피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}프로펜아미드 (62 mg)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 5.8, 2.6 Hz, 1H), 5.07 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.53 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.25 - 3.17 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.15 - 3.05 (m, 1H), 2.87 (tdd, J = 16.9, 13.0, 7.0 Hz, 2H), 2.12 - 1.90 (m, 2H), 1.71 (s, 1H), 1.51 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.34 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.20 (t, J = 9.7 Hz, 2H), 1.16 - 1.06 (m, 1H), 0.99 (s, 2H). LCMS (ES, m/z): [M+H]+: 410.1.
실시예 1.123
(2S)-3-(tert-부톡시)-N-tert-부틸-2-{메틸[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}프로판아미드 (화합물 120)의 합성
Figure pct00594
화합물 120을, (2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부탄산을 (2S)-3-tert-부톡시-2-{[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐]아미노}프로판산으로 대체하여 화합물 114와 유사하게 합성하였다. MS (ES+): (M+H)+ = 426.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (ddd, J = 4.8, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.41 - 8.33 (m, 1H), 7.94 - 7.86 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.46 (ddd, J = 7.5, 4.7, 1.2 Hz, 1H), 5.00 (dd, J = 8.0, 5.9 Hz, 1H), 3.83 - 3.75 (m, 1H), 3.73 - 3.65 (m, 1H), 3.29 - 3.20 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.12 - 3.02 (m, 1H), 2.93 - 2.74 (m, 2H), 2.10 - 1.90 (m, 2H), 1.19 (s, 9H), 1.14 (s, 9H).
실시예 1.124
(2R)-3-(tert-부톡시)-N-tert-부틸-2-{메틸[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}프로판아미드 (화합물 121)의 합성
Figure pct00595
화합물 121을, (2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부탄산을 (2R)-3-tert-부톡시-2-{[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐]아미노}프로판산으로 대체하여 화합물 114와 유사하게 합성하였다. MS (ES+): (M+H)+ = 426.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (ddd, J = 4.7, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.41 - 8.33 (m, 1H), 7.94 - 7.85 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.46 (ddd, J = 7.5, 4.7, 1.2 Hz, 1H), 5.00 (dd, J = 7.9, 5.9 Hz, 1H), 3.82 - 3.76 (m, 1H), 3.70 (dd, J = 9.5, 8.0 Hz, 1H), 3.26 - 3.20 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.12 - 3.02 (m, 1H), 2.93 - 2.75 (m, 2H), 2.10 - 1.90 (m, 2H), 1.19 (s, 9H), 1.14 (s, 9H).
실시예 1.125
N-tert-부틸-2-[(2-{2H,3H-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노]아세트아미드 (화합물 122)의 합성
Figure pct00596
반응식 73은 예시적인 화합물을 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
Figure pct00597
반응식 73
단계 1
Figure pct00598
질소의 불활성 분위기 하에 퍼징하고 유지시킨 250-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 2-브로모-5-플루오로피리딘 (9.80 g, 55.68 mmol, 1.00 당량) 및 THF (100 mL)를 넣었다. 이에 이어서 -78℃에서 교반하면서 LDA (33.4 mL, 66.80 mmol, 1.20 당량)를 적가하였다. 반응 용액을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 여기에 THF (20 mL) 중 아이오딘 (14.13 g, 55.68 mmol, 1.00 당량)의 용액을 -78℃에서 교반하면서 적가하고, -78℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 NH4Cl (수성) 100 mL의 첨가에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트 3 x 50 mL로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 석유 에테르/THF (10/1)를 사용하여 정제하여 2-브로모-5-플루오로-4-아이오도피리딘 16.0 g (95%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES)[M+1]+ m/z: 302.
단계 2
Figure pct00599
250-mL 둥근 바닥 플라스크에 2-브로모-5-플루오로-4-아이오도피리딘 (8.0 g, 26.50 mmol, 1.00 당량), 에틸렌 글리콜 (50.0 mL), NMP (50.0 mL), 및 t-BuOK (5.95 g, 53.00 mmol, 2.0 당량)를 넣었다. 반응물을 65℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, H2O 100 mL로 희석하고, 에틸 아세테이트 3 x 50 mL로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 석유 에테르/THF (3/1)를 사용하여 정제하여 2-[(6-브로모-4-아이오도피리딘-3-일)옥시]에탄올 4.9 g (53.7%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 344.
단계 3
Figure pct00600
질소의 불활성 분위기 하에 퍼징하고 유지된 100-mL 둥근 바닥 플라스크에 2-[(6-브로모-4-아이오도피리딘-3-일)옥시]에탄올 (4.90 g, 14.24 mmol, 1.00 당량), 이소프로필 알콜 (50.00 mL), 3,4,7,8-테트라메틸-1,10-페난트롤린 (673 mg, 2.84 mmol, 0.20 당량), tert-부톡시칼륨 (3.20 g, 28.49 mmol, 2.00 당량), 및 아이오딘화구리 (I)(542 mg, 2.84 mmol, 0.20 당량)를 넣었다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 용액을 H2O 50 mL로 희석하고, 디클로로메탄 3 x 50 mL로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 석유 에테르/THF (4/1)를 사용하여 정제하여 7-브로모-2H,3H-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘 2.0 g (65%)을 담황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 216.
단계 4
Figure pct00601
질소의 불활성 분위기 하에 퍼징하고 유지한 100-mL 둥근 바닥 플라스크에 7-브로모-2H,3H-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘 (500 mg, 2.31 mmol, 1.00 당량), 디옥산 (8.0 mL), 헥사메틸디스탄난 (909 mg, 2.77 mmol, 1.20 당량), 및 Pd(PPh3)4 (267 mg, 0.23 mmol, 0.10 당량)를 넣었다. 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, H2O 10 mL로 희석하고, 에틸 아세테이트 3 x 10 mL로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 7-(트리메틸스탄닐)-2H,3H-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘의 조 생성물 600 mg를 갈색 오일로서 수득하고, 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 302.
단계 5
Figure pct00602
질소의 불활성 분위기 하에 퍼징하고 유지된 100-mL 둥근 바닥 플라스크에 7-(트리메틸스탄닐)-2H,3H-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘 (454 mg, 1.51 mmol, 1.50 당량), 디옥산 (5.0 mL), N-tert-부틸-2-([2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노)아세트아미드 (300 mg, 1.01 mmol, 1.00 당량), 및 Pd(PPh3)4 (116 mg, 0.10 mmol, 0.10 당량)를 넣었다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 디클로로메탄/메탄올 (10/1)을 사용하여 정제하였다. 수집된 조 생성물을 추가로 정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 아틀란티스 HILIC OBD 칼럼, 19*150 mm*5 um, 이동상, 물 (0.05% NH4OH) 및 CH3CN (15분 내 20% 상 B에서 45%까지, 5분 내 45% 유지), 검출기, UV 254 nm. N-tert-부틸-2-[(2-[2H,3H-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노]아세트아미드 98.1 mg (24.4%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 4.40-4.36 (m, 4H), 4.10 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.12 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.02-1.95 (m, 2H) , 1.25 (s, 9H). LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 398.2.
실시예 1.126
(2S)-N-tert-부틸-3-히드록시-2-{메틸[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}프로판아미드 (화합물 123)의 합성
Figure pct00603
반응식 74는 예시적인 화합물을 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
Figure pct00604
반응식 74
(2S)-3-(tert-부톡시)-N-tert-부틸-2-{메틸[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}프로판아미드 및 포름산 (62.5 mg; 0.13 mmol; 1 당량)을 디클로로메탄 (1 ml) 중에 용해시키고, 빙조에서 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산 (0.75 mL; 0.2 mol/L; 0.15 mmol; 1.13 당량) (1 ml)을 첨가하고, 반응물을 25℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 이어서 용액을 증발시키고, 잔류물을 톨루엔과 공증발시키고, 역상 크로마토그래피 (워터스 엑스셀렉트 CSH C18 칼럼, 0-90% 아세토니트릴/0.1% 수성 포름산 구배)에 의해 정제하여 (2S)-N-tert-부틸-3-히드록시-2-{메틸[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}프로판아미드 (40 mg, 81%)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+): (M+H)+ = 369.9. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 - 8.74 (m, 1H), 8.48 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.07 - 7.99 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.61 (ddd, J = 7.6, 4.7, 1.2 Hz, 1H), 5.10 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.01 (s, 1H), 3.91 - 3.81 (m, 2H), 3.31 - 3.26 (m, 4H), 3.17 - 3.10 (m, 1H), 3.02 - 2.87 (m, 2H), 2.15 - 1.96 (m, 2H), 1.20 (s, 9H).
실시예 1.127
(2R)-N-tert-부틸-3-히드록시-2-{메틸[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}프로판아미드 (화합물 124)의 합성
Figure pct00605
반응식 75는 예시적인 화합물을 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
Figure pct00606
반응식 75
화합물 124를, (2S)-3-(tert-부톡시)-N-tert-부틸-2-{메틸[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}프로펜아미드를 (2R)-3-(tert-부톡시)-N-tert-부틸-2-{메틸[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}프로펜아미드로 대체하여 화합물 123과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES+): (M+H)+ = 370.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 - 8.81 (m, 1H), 8.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.19 - 8.12 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.76 (ddd, J = 7.6, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 5.34 - 5.00 (m, 2H), 3.92 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.36 - 3.34 (m, 1H), 3.23 - 3.16 (m, 1H), 3.08 - 3.01 (m, 2H), 2.20 - 2.02 (m, 2H), 1.22 (s, 9H).
실시예 1.128
N-tert-부틸-2-{메틸[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}아세트아미드 (화합물 125)의 합성
Figure pct00607
반응식 76은 예시적인 화합물을 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
Figure pct00608
반응식 76
단계 1
Figure pct00609
질소의 불활성 분위기 하에 퍼징하고 유지된 100-mL 둥근 바닥 플라스크에 4-브로모-1-메틸이미다졸 (500 mg, 3.10 mmol, 1.00 당량), 디옥산 (8.0 mL), 헥사메틸디스탄난 (1.22 g, 3.72 mmol, 1.20 당량), 및 Pd(PPh3)4 (358 mg, 0.31 mmol, 0.10 당량)를 넣었다. 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 농축시켰다. 1-메틸-4-(트리메틸스탄닐)이미다졸의 조 생성물 600 mg를 갈색 오일로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 247.
단계 2
Figure pct00610
질소의 불활성 분위기 하에 퍼징하고 유지된 100-mL 둥근 바닥 플라스크에 N-tert-부틸-2-([2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노)아세트아미드 (300 mg, 1.01 mmol, 1.00 당량), 디옥산 (5.0 mL), 1-메틸-4-(트리메틸스탄닐)이미다졸 (371 mg, 1.51 mmol, 1.50 당량), 및 Pd(PPh3)4 (116 mg, 0.10 mmol, 0.10 당량)를 넣었다. 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 디클로로메탄/메탄올 (10/1)을 사용하여 정제하였다. 생성물을 추가로 정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 웰치 엑스티메이트 C18, 21.2*250 mm, 5 um, 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3) 및 MeOH: CH3CN=1:1 (15분 내 25% 상 B에서 65%까지); 검출기, UV 254 nm. N-tert-부틸-2-[메틸[2-(1-메틸이미다졸-4-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노]아세트아미드 47.0 mg (13.5%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.67-7.52 (m, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.06 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.02-1.86 (m, 2H), 1.25 (s, 9H). LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 343.2.
실시예 1.129
N-tert-부틸-2-{에틸[2-(4-메톡시피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}아세트아미드 (화합물 126)의 합성
Figure pct00611
반응식 77은 예시적인 화합물을 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
Figure pct00612
반응식 77
단계 1
Figure pct00613
DCM (120.00 mL) 중 tert-부틸아민 (3.89 g, 53.186 mmol, 1.00 당량) 및 K2CO3 (7.34 g, 53.126 mmol, 1.00 당량)의 교반 용액에 공기 분위기 하에 0℃에서 클로로아세틸 클로라이드 (6.00 g, 53.126 mmol, 1.00 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 공기 분위기 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온에서 물로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2 (2 x100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (1 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 N-tert-부틸-2-클로로아세트아미드 (4 g, 50.32%)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 150.
단계 2
Figure pct00614
EtOH (80 mL) 중 N-tert-부틸-2-클로로아세트아미드 (4.00 g, 26.734 mmol, 1.00 당량) 및 에틸아민의 용액을 공기 분위기 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, DCM:MeOH=10:1 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (1 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 N-tert-부틸-2-(에틸아미노)아세트아미드 (3.3 g, 78.00%)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 159.
단계 3
Figure pct00615
NMP (30.00 mL, 311.103 mmol, 19.60 당량) 중 2,4-디클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘 (3.00 g, 15.870 mmol, 1.00 당량), DIEA (6.15 g, 47.609 mmol, 3 당량) 및 N-tert-부틸-2-(에틸아미노)아세트아미드 (3.01 g, 19.044 mmol, 1.20 당량)의 용액을 공기 분위기 하에 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (1 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE/EtOAc (1 : 1)로 용리시키면서 정제하여 N-tert-부틸-2-([2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](에틸)아미노)아세트아미드 (2.2 g, 44.60%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 311.
단계 4
Figure pct00616
디옥산 (2.00 mL) 중 2-브로모-4-메톡시피리딘 (453.68 mg, 2.413 mmol, 1.5 당량) 및 2-tert-부틸-1,1,1-트리메틸디스탄난 (906.82 mg, 2.654 mmol, 1.65 당량)의 용액에 Pd(PPh3)4 (186 mg, 0.161 mmol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 질소 분위기 하에 100℃에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 상기 혼합물에 실온에서 N-tert-부틸-2-([2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](에틸)아미노)아세트아미드 (500.00 mg, 1.609 mmol, 1.00 당량), CsF (488.70 mg, 3.217 mmol, 2.00 당량), 및 Pd(PPh3)4 (186 mg, 0.161 mmol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 추가로 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE/THF (1 : 1)로 용리시키면서 정제하여 N-tert-부틸-2-[에틸[2-(4-메톡시피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노]아세트아미드 (89 mg, 13%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.16 - 6.82 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.65 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.23 - 1.92 (m, 2H), 1.23 (s, 9H), 3.65 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 384.1.
실시예 1.130
N-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-{메틸[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}아세트아미드 (화합물 127)의 합성
Figure pct00617
반응식 78은 예시적인 화합물을 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
Figure pct00618
반응식 78
단계 1
Figure pct00619
DMF (15 mL) 중 [(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]아세트산 (2.00 g; 10.57 mmol; 1.00 당량)의 용액에 6-플루오로-3-피리디닐아민 (1.18 g; 10.57 mmol; 1.00 당량)에 이어서 휘니그 염기 (2.77 mL; 0.02 mol; 1.50 당량) 및 HATU (4.02 g; 0.01 mol; 1.00 당량)를 첨가하였다. 실온에서 15시간 동안 교반한 후, 이것을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조시키고, 농축시켜 tert-부틸 (2-((6-플루오로피리딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸)(메틸)카르바메이트를 조 생성물 (5.6 g)로서 수득하였다. 조 생성물을 DCM (10 mL)으로 희석하고, 여기에 디옥산 중 4N HCl (10 mL)을 첨가하였다. 완결된 후, 혼합물을 농축시키고, 포화 NaHCO3으로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 합하고, 건조시키고, 농축시켜 2-[클로로(메틸)아미노]-N-(6-플루오로피리딘-3-일)아세트아미드 (2.5 g)를 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 184.
단계 2
Figure pct00620
AcCN (15 mL) 중 2,4-디클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘 (1.00 g; 5.29 mmol; 1.00 당량)의 용액에 트리에틸아민 (1.48 mL; 10.58 mmol; 2.00 당량) 및 2-[클로로(메틸)아미노]-N-(6-플루오로피리딘-3-일)아세트아미드 (1.74 g; 7.93 mmol; 1.50 당량)를 첨가하였다. 80℃에서 15시간 동안 가열한 후, 이것을 농축시키고, 포화 NaHCO3로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (0에서 100% EtOAc)에 의해 정제하여 2-({2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)-N-(6-플루오로피리딘-3-일)아세트아미드 (1.78 g)를 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 336.0.
단계 3
Figure pct00621
톨루엔 (2 mL) 중 2-({2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)-N-(6-플루오로피리딘-3-일)아세트아미드 (95.00 mg; 0.28 mmol; 1.00 당량)의 용액에 2-(트리부틸스탄닐)피리딘 (156.24 mg; 0.42 mmol; 1.50 당량) 및 테트라키스(트리페닐포스판) 팔라듐 (32.70 mg; 0.03 mmol; 0.10 당량)을 첨가하였다. 105℃에서 밤새 가열한 후, HPLC는 출발 물질이 남아있음을 나타내었다. 혼합물을 농축시키고, DMF (1 mL), 추가의 테트라키스(트리페닐포스판) 팔라듐 (32.70 mg; 0.03 mmol; 0.10 당량), 및 2-(트리부틸스탄닐)피리딘 (156.24 mg; 0.42 mmol; 1.50 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 105℃에서 5시간 동안 가열하였다. 이를 물로 희석하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 N-tert-부틸-2-{에틸[2-(4-메톡시피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}아세트아미드 (28.7 mg)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.83 (s, 1H), 8.81 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.47 - 8.40 (m, 2H), 8.19 - 8.10 (m, 1H), 8.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.04 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.49 (m, 2H), 2.16 - 2.03 (m, 2H). LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 379.1.
실시예 1.131
N-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-{[2-(4-메톡시피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}아세트아미드 (화합물 128)의 합성
Figure pct00622
반응식 79는 예시적인 화합물을 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
Figure pct00623
반응식 79
DMF (1 mL) 중 2-({2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)-N-(6-플루오로피리딘-3-일)아세트아미드 (95.00 mg; 0.28 mmol; 1.00 당량)의 용액에 4-메톡시-2-(트리부틸스탄닐)피리딘 (168.99 mg; 0.42 mmol; 1.50 당량) 및 테트라키스(트리페닐포스판) 팔라듐 (32.70 mg; 0.03 mmol; 0.10 당량)을 첨가하였다. 110℃에서 밤새 가열한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 AcCN으로 희석하고, 정제용 HPLC로 정제하여, N-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-{[2-(4-메톡시피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}아세트아미드 (25.9 mg)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.56 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.12 (td, J = 8.4, 7.9, 2.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.13 (dt, J = 8.8, 3.5 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.21 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 2.85 (t, J = 7.9 Hz, 3H), 2.72 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 2.04 (d, J = 11.3 Hz, 2H). LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 409.2.
실시예 1.132
N-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-{메틸[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}아세트아미드 (화합물 129)의 합성
Figure pct00624
반응식 80은 예시적인 화합물을 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
Figure pct00625
반응식 80
DMF (1 mL) 중 2-({2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)-N-(6-플루오로피리딘-3-일)아세트아미드 (95.00 mg; 0.28 mmol; 1.00 당량)의 용액에 1-메틸-4-(트리부틸스탄닐)-1H-이미다졸 (157.52 mg; 0.42 mmol; 1.50 당량) 및 테트라키스(트리페닐포스판) 팔라듐 (32.70 mg; 0.03 mmol; 0.10 당량)을 첨가하였다. 110℃에서 밤새 가열한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 AcCN으로 희석하였다. 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 N-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-{메틸[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}아세트아미드를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.86 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.18 (s, 2H), 7.16 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.75 (s, 4H), 3.19 (s, 1H), 2.91 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.78 (s, 1H), 2.09 - 1.97 (m, 2H). LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 382.2.
실시예 1.133
(3R)-3-{메틸[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}-1-페닐피롤리딘-2-온 (화합물 130)의 합성
Figure pct00626
반응식 81은 예시적인 화합물을 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
Figure pct00627
반응식 81
단계 1
Figure pct00628
(2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-(메틸술파닐)부탄산 (0.50 g; 2.01 mmol; 1.00 당량)을 DCM (20 ml) 중에 용해시켰다. 혼합물을 빙수조에서 냉각시키고, HATU (0.84 g; 2.21 mmol; 1.10 당량), 휘니그 염기 (0.73 mL; 4.21 mmol; 2.10 당량) 및 아닐린 (0.20 mL; 2.21 mmol; 1.10 당량)을 첨가하였다. 0℃ 내지 실온에서 15시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc = 3:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 N-[(1R)-3-(메틸술파닐)-1-(페닐카르바모일)프로필]카르바메이트 (0.58 g, 89%)를 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+): (M+Na)+ = 347.1.
단계 2
Figure pct00629
tert-부틸 N-[(1R)-3-(메틸술파닐)-1-(페닐카르바모일)프로필]카르바메이트 (0.58 g; 1.78 mmol; 1 당량)를 아이오도메탄 (2.66 mL; 43 mmol; 24 당량) 중에 용해시키고, 용액을 25℃에서 교반하였다. 19시간 후, 잔류물을 진공 하에 건조시키고, 직접 후속 단계에 사용하였다. LCMS (ES+): (M+H)+ = 338.8.
단계 3
Figure pct00630
tert-부틸 N-[(1R)-3-(디메틸술파닐)-1-(페닐카르바모일)프로필]카르바메이트 아이오다이드 (0.83 g; 1.78 mmol; 1 당량)를 테트라히드로푸란 (35 ml) 중에 현탁시키고, 빙조에서 냉각시켰다. 리튬 비스(트리메틸실릴)아자니드 (1.78 mL; 1 mol/L; 1.78 mmol; 1 당량)를 천천히 적가하였다. 0℃에서 3시간 동안 교반한 후, 염화암모늄 용액 (10 ml)을 천천히 첨가하였다. 용매를 증발시키고, 나머지를 디클로로메탄 (100 ml) 및 중탄산나트륨 용액 (50 ml)에 녹였다. 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄 (2 x 50 ml)으로 추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 증발시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 구배)에 의해 정제하여 tert-부틸 N-[(3R)-2-옥소-1-페닐피롤리딘-3-일]카르바메이트 (0.41 g, 82%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES+): (M+Na)+ = 299.0. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.67 - 7.60 (m, 2H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 5.28 - 5.17 (m, 1H), 4.41 - 4.27 (m, 1H), 3.85 - 3.76 (m, 2H), 2.85 - 2.74 (m, 1H), 2.06 - 1.93 (m, 1H), 1.47 (s, 9H).
단계 4
Figure pct00631
tert-부틸 N-[(3R)-2-옥소-1-페닐피롤리딘-3-일]카르바메이트 (0.41 g; 1.48 mmol; 1 당량)를 디클로로메탄 (5 ml) 중에 용해시키고, 빙조에서 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산 (2.5 mL)을 천천히 첨가하고, 반응물을 25℃에서 교반하였다. 1.5시간 후, 반응물을 증발시키고, 잔류물을 톨루엔과 공증발시킨 다음, 고진공 하에 건조시켜 (3R)-3-아미노-1-페닐피롤리딘-2-온; 트리플루오로아세트산을 수득하였다.
단계 5
Figure pct00632
2,4-디클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘 (0.25 g; 1.32 mmol; 1.00 당량)을 아세토니트릴 (4.5 ml, 건조) 중에 용해시키고, 용액에 (3R)-3-아미노-1-페닐피롤리딘-2-온; 트리플루오로아세트산 (0.42 g; 1.45 mmol; 1.10 당량) 및 휘니그 염기 (1.15 mL; 6.61 mmol; 5.00 당량) (건조)를 첨가하였다. ~70℃에서 20시간 동안 교반한 후, 혼합물을 냉각시키고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc = 1:1)에 의해 정제하여 (3R)-3-({2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}아미노)-1-페닐피롤리딘-2-온 (170 mg, 39%)을 수득하였다. LCMS (ES+): (M+H)+ = 342.9.
단계 6
Figure pct00633
(3R)-3-({2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}아미노)-1-페닐피롤리딘-2-온 (170.00 mg; 0.52 mmol; 1.00 당량)을 DMF (3 ml) 중에 용해시키고, 빙조에서 냉각시켰다. 수소화나트륨 (62.04 mg; 1.55 mmol; 3.00 당량)을 첨가하고, 혼합물을 빙조에서 30분 동안 교반한 후, 아이오도메탄 (96.56 μL; 1.55 mmol; 3.00 당량)을 첨가하였다. 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc = 1:1)에 의해 정제하여 (3R)-3-({2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)-1-페닐피롤리딘-2-온 (161 mg, 91%)을 수득하였다. LCMS (ES+): (M+H)+ = 342.9.
단계 7
Figure pct00634
(3R)-3-({2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)-1-페닐피롤리딘-2-온 (100.00 mg; 0.29 mmol; 1.00 당량)을 1,4-디옥산 (2.4 ml) 중에 용해시키고, Ar 기체로 퍼징하였다. 2-(트리부틸스탄닐)피리딘 (0.19 mL; 0.58 mmol; 2.00 당량) 및 테트라키스(트리페닐포스판) 팔라듐 (33.71 mg; 0.03 mmol; 0.10 당량)을 첨가하고, 혼합물을 가열 조에서 108℃에서 20시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 아세토니트릴에 녹이고, 여과하고, 역상 크로마토그래피 (워터스 엑스셀렉트 CSH C18 칼럼, 0-70% 아세토니트릴/0.1% 수성 포름산 구배)에 의해 정제하여 (3R)-3-{메틸[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}-1-페닐피롤리딘-2-온 (64 mg, 57%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+): (M+H)+ = 386.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 2H), 7.67 - 7.58 (m, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 3H), 7.20 - 7.12 (m, 1H), 5.46 - 5.25 (m, 1H), 4.00 - 3.82 (m, 2H), 3.27 - 3.22 (m, 5H), 2.86 (dd, J = 8.7, 7.0 Hz, 2H), 2.45 - 2.30 (m, 2H), 2.07 - 1.97 (m, 2H).
실시예 1.134
(3S)-3-{메틸[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}-1-페닐피롤리딘-2-온 (화합물 131)의 합성
Figure pct00635
화합물 131을, (2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-(메틸술파닐)부탄산을 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-(메틸술파닐)부탄산으로 대체하여 화합물 130과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES+): (M+H)+ = 386.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (dd, J = 4.9, 1.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 2H), 7.66 - 7.57 (m, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 3H), 7.19 - 7.12 (m, 1H), 5.44 - 5.26 (m, 1H), 3.92 (dtd, J = 18.6, 9.5, 7.4 Hz, 2H), 3.26 - 3.21 (m, 5H), 2.86 (dd, J = 8.7, 7.0 Hz, 2H), 2.47 - 2.29 (m, 2H), 2.08 - 1.98 (m, 2H).
실시예 1.135
(3R)-3-{[2-(4-메톡시피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}-1-페닐피롤리딘-2-온 (화합물 132)의 합성
Figure pct00636
반응식 82는 예시적인 화합물을 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
Figure pct00637
반응식 82
(3R)-3-({2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)-1-페닐피롤리딘-2-온 (60 mg; 0.18 mmol; 1 당량)을 1,4-디옥산 (2 ml) 중에 용해시키고, Ar 기체로 퍼징하였다. 4-메톡시-2-(트리부틸스탄닐)피리딘 (0.14 g; 0.35 mmol; 2 당량)에 이어서 테트라키스(트리페닐포스판) 팔라듐 (20 mg; 0.02 mmol; 0.1 당량)을 첨가하고, 혼합물을 가열 조에서 108℃에서 20시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 아세토니트릴에 녹이고, 여과하고, 역상 크로마토그래피 (워터스 엑스셀렉트 CSH C18 칼럼, 0-70% 아세토니트릴/0.1% 수성 포름산 구배)에 의해 정제하여 (3R)-3-{[2-(4-메톡시피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}-1-페닐피롤리딘-2-온 (25 mg, 35%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+): (M+H)+ = 415.9. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.71 - 7.65 (m, 2H), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 7.18 - 7.11 (m, 1H), 6.97 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 5.40 (s, 1H), 3.92 (dtd, J = 16.7, 9.4, 7.3 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.24 - 3.19 (m, 5H), 2.84 (td, J = 7.5, 1.6 Hz, 2H), 2.48 - 2.29 (m, 2H), 2.06 - 1.97 (m, 2H).
실시예 1.136
N-(2-히드록시에틸)-2-{[2-(4-메톡시피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}아세트아미드 (화합물 133)의 합성
Figure pct00638
반응식 83은 예시적인 화합물을 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
Figure pct00639
반응식 83
단계 1
Figure pct00640
질소의 불활성 분위기 하에 퍼징하고 유지된 100-mL 둥근 바닥 플라스크에 2-브로모-4-메톡시피리딘 (500.00 mg, 2.659 mmol, 1.00 당량), 헥사메틸디스탄난 (1045.49 mg, 3.191 mmol, 1.20 당량), Pd(dppf)Cl2 (194.58 mg, 0.266 mmol, 0.1 당량), 및 디옥산 (20.00 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용액을 냉각시킨 다음, 후속 단계에 직접 사용하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 274.
단계 2
Figure pct00641
질소의 불활성 분위기 하에 퍼징하고 유지된 100-mL 둥근 바닥 플라스크에 4-메톡시-2-(트리부틸스탄닐)피리딘 (590.48 mg, 1.483 mmol, 1.00 당량), 에틸 2-([2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노)아세테이트 (400.00 mg, 1.483 mmol, 1.00 당량), Pd(dppf)Cl2 (108.51 mg, 0.148 mmol, 0.10 당량), 및 디옥산 (20.00 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시켰다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 3 x 30 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에 적용하고, 디클로로메탄/메탄올 (10:1)로 용리시켰다. 에틸 N-(2-(4-메톡시피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)-N-메틸글리시네이트 300 mg (59.08%)을 갈색 오일로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 343.
단계 3
Figure pct00642
50-mL 둥근 바닥 플라스크에, 에틸 N-(2-(4-메톡시피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)-N-메틸글리시네이트 (300.00 mg, 0.876 mmol, 1.00 당량), 에탄올아민 (64.22 mg, 1.051 mmol, 1.20 당량), AlCl3 (11.68 mg, 0.088 mmol, 0.10 당량), 및 톨루엔 (20.00 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시켰다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 3 x 30 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (2#시마즈 (HPLC-01))을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 아틀란티스 HILIC OBD 칼럼, 19*150mm*5 um; 이동상, 물 (0.05% NH3H2O) 및 ACN (8분 내 5% 상B에서 18%). N-(2-히드록시에틸)-2-((2-(4-메톡시피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일) (메틸)아미노)아세트아미드 47.2 mg (15.07%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.14 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.44-3.35(m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.21-3.11 (m, 4H), 2.83 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.01-1.96 (m, 2H).LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 358.2.
실시예 1.137
2-{[2-(4-메톡시피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}-N-(옥산-4-일)아세트아미드 (화합물 134)의 합성
Figure pct00643
반응식 84는 예시적인 화합물을 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
Figure pct00644
반응식 84
THF (10 mL) 중 [[2-(4-메톡시피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노]아세트산 (200 mg, 0.63 mmol, 1.0 당량), DIEA (411 mg, 3.18 mmol, 5.0 당량), 및 HATU (1.21 g, 3.181 mmol, 5.0 당량)의 교반 용액에 옥산-4-아민 (321 mg, 3.18 mmol, 5.0 당량)을 20℃에서 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬-정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (인텔플래쉬-1)을 사용하여 정제하였다: 칼럼, C18; 이동상, 이동상: MeCN=5/1B:물 유량: 20mL/분 칼럼: 다이셀 키랄팩 IC, 250*20mm, 220 nm 구배: 20분 내 50%B; 220 nm. 2-[[2-(4-메톡시피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노]-N-(옥산-4-일)아세트아미드 47 mg (18.5%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 2.4 Hz, 5.7 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.81-3.77 (m, 3H), 3.31-3.28 (m, 2H), 3.18-3.16 (m, 3H), 3.15 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.04-1.94 (m, 2H), 1.67-1.63 (m, 2H), 1.47-1.39 (m, 2H). LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 398.2.
실시예 1.138
2-{[2-(4-메톡시피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}-N-(옥솔란-3-일)아세트아미드 (화합물 135)의 합성
Figure pct00645
반응식 85는 예시적인 화합물을 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
Figure pct00646
반응식 85
단계 1
Figure pct00647
질소의 불활성 분위기 하에 퍼징하고 유지시킨 250-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 2-브로모-4-메톡시피리딘 (7.0 g, 37.22 mmol, 1.0 당량) 및 톨루엔 (70.0 mL)을 넣었다. 이에 이어서 -78℃에서 교반하면서 n-BuLi (16.4 mL, 41.0 mmol, 1.10 당량) 및 i-PrMgBr (22.3 mL, 22.30 mmol, 0.60 당량)을 적가하였다. 첨가 후, 생성된 용액을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물에 트리부틸주석 클로라이드 (14.54 g, 44.68 mmol, 1.20 당량)를 -78℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 NH4Cl (수성) 200 mL의 첨가에 의해 켄칭하고, 톨루엔 3 x 100 mL로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 4-메톡시-2-(트리부틸스탄닐)피리딘의 조 생성물 16.0 g를 갈색 오일로서 수득하고, 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 400.
단계 2
Figure pct00648
질소의 불활성 분위기 하에 퍼징하고 유지된 250-mL 둥근 바닥 플라스크에 에틸 2-([2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노)아세테이트 (7.0 g, 25.95 mmol, 1.00 당량), 톨루엔 (100.0 mL), 4-메톡시-2-(트리부틸스탄닐)피리딘 (15.5 g, 38.92 mmol, 1.50 당량), 및 Pd(PPh3)4 (3.0 g, 2.59 mmol, 0.10 당량)를 넣었다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 디클로로메탄/메탄올 (10/1)을 사용하여 정제하였다. 에틸 2-[[2-(4-메톡시피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노]아세테이트 3.5 g (39%)을 갈색 오일로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 343.
단계 3
Figure pct00649
100-mL 둥근 바닥 플라스크에, 에틸 2-[[2-(4-메톡시피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노]아세테이트 (3.5 g, 10.22 mmol, 1.00 당량), THF (30.0 mL), H2O (10.0 mL), 및 LiOH.H2O (857 mg, 20.44 mmol, 2.00 당량)를 넣었다. 반응 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 적외선 램프 하에 건조시켰다. N-(2-(4-메톡시피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)-N-메틸글리신 2.5 g (77%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES)[M+1]+ m/z: 315.
단계 4
Figure pct00650
50-mL 둥근 바닥 플라스크에 N-(2-(4-메톡시피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)-N-메틸글리신 (200 mg, 0.63 mmol, 1.00 당량), THF (5.0 mL), 옥솔란-3-아민 (83 mg, 0.95 mmol, 1.50 당량), DIEA (246 mg, 1.90 mmol, 3.00 당량), 및 HATU (362 mg, 0.95 mmol, 1.50 당량)를 넣었다. 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 MeOH 5 mL로 희석하고, 정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 웰치 엑스티메이트 C18, 21.2*250 mm, 5 um, 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3) 및 MeOH: CH3CN=1:1 (15분 내 25% 상 B에서 65%까지), 검출기, UV 254 nm. 2-[[2-(4-메톡시피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노]-N-(옥솔란-3-일)아세트아미드 30 mg (12%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 5.7, 2.7 Hz, 1H), 4.33-4.22 (m, 1H), 4.18 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.80-3.67 (m, 2H), 3.70-3.57 (m, 1H), 3.43 (dd, J = 8.7, 3.9 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.16 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.13-1.91 (m, 3H), 1.77-1.67 (m, 1H). LCMS(ES)[M+1]+ m/z: 384.1.
실시예 1.139
N-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-2-{[2-(4-메톡시피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}아세트아미드 (화합물 136)의 합성
Figure pct00651
반응식 86은 예시적인 화합물을 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
Figure pct00652
반응식 86
100-mL 둥근 바닥 플라스크에 N-(2-(4-메톡시피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)-N-메틸글리신 (150.00 mg, 0.477 mmol, 1.00 당량), 2-아미노-2-메틸-1-프로판올 (85.07 mg, 0.954 mmol, 2.00 당량), HATU (272.16 mg, 0.716 mmol, 1.50 당량), DIEA (185.02 mg, 1.432 mmol, 3.00 당량), 및 DCM (20.00 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 3 x 20 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (2#시마즈 (HPLC-01))을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 아틀란티스 HILIC OBD 칼럼, 19*150mm*5 um; 이동상, 물 (0.05% NH3H2O) 및 ACN (8분 내 5% 상B에서 18%). N-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-2-((2-(4-메톡시피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일) (메틸)아미노)아세트아미드 66.9 mg (36.37%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 6.1, 2.6 Hz, 1H), 4.88 (br, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.52-3.41 (s, 3H), 3.39-3.25 (m, 2H), 3.22-3.17 (m, 2H), 3.01 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.15-1.99 (m, 2H), 1.17 (s, 6H). LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 386.2.
실시예 1.140
N-시클로헥실-2-{[2-(4-메톡시피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}아세트아미드 (화합물 137)의 합성
Figure pct00653
반응식 87은 예시적인 화합물을 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
Figure pct00654
반응식 87
50-mL 둥근 바닥 플라스크에, [[2-(4-메톡시피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노]아세트산 (100.00 mg, 0.318 mmol, 1.00 당량), 디메틸포름아미드 (4 mL), 시클로헥실아민 (31.55 mg, 0.318 mmol, 1.00 당량), HATU (181.44 mg, 0.477 mmol, 1.50 당량), 및 DIEA (123.35 mg, 0.954 mmol, 3.00 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 여과하고, 역상 정제용 HPLC (정제용-C18, 20-45uM, 120 g, 티안진 보나-아겔라 테크놀로지스; 10분 기간에 걸쳐 물 중 25% MeCN에서 물 중 35% MeCN의 구배 용리, 물은 0.1% NH3H2O를 함유함)로 처리하여 N-시클로헥실-2-{[2-(4-메톡시피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}아세트아미드를 백색 고체 (65 mg,51.66%)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 5.6, 2.7 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.54 (s, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.14 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.89-2.07 (m, 2H), 1.81-1.45 (m, 5H), 1.12-1.32 (m, 5H). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 396.2.
실시예 1.141
N-(3-플루오로페닐)-2-{[2-(4-메톡시피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}아세트아미드 (화합물 138)의 합성
Figure pct00655
반응식 88은 예시적인 화합물을 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
Figure pct00656
반응식 88
50-mL 둥근 바닥 플라스크에, [[2-(4-메톡시피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노]아세트산 (100.00 mg, 0.318 mmol, 1.00 당량), 디메틸포름아미드 (4 mL), 3-플루오로아닐린 (35.35 mg, 0.318 mmol, 1.00 당량), HATU (181.44 mg, 0.477 mmol, 1.50 당량), 및 DIEA (123.35 mg, 0.954 mmol, 3.00 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 여과하고, 역상 정제용 HPLC (정제용-C18, 20-45uM, 120 g, 티안진 보나-아겔라 테크놀로지스; 10분 기간에 걸쳐 물 중 25% MeCN에서 물 중 35% MeCN의 구배 용리, 물은 0.1% NH3H2O를 함유함)로 처리하여 N-(3-플루오로페닐)-2-{[2-(4-메톡시피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}아세트아미드를 백색 고체 (62 mg, 47.83%)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.40-7.28 (m, 2H), 6.99 (dd, J=5.6, 2.6 Hz, 1H), 6.86-6.92 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.21 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.94-2.09 (m, 2H). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 408.2.
실시예 1.142
N-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)-2-{[2-(4-메톡시피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}아세트아미드 (화합물 139)의 합성
Figure pct00657
반응식 89는 예시적인 화합물을 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
Figure pct00658
반응식 89
100-mL 둥근 바닥 플라스크에 N-(2-(4-메톡시피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)-N-메틸글리신 (150.00 mg, 0.493 mmol, 1.00 당량), 1-메톡시-tert-부틸아민 (76.27 mg, 0.739 mmol, 1.5 당량), HATU (281.10 mg, 0.739 mmol, 1.5 당량), DIEA (191.09 mg, 1.479 mmol, 3 당량), 및 THF (20.00 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 3 x 20 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (2#시마즈 (HPLC-01))을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 웰치 엑스티메이트 C18, 21.2*250mm,5 um; 이동상, 물 (0.05%FA) 및 MeOH:ACN=1:1 (17분 내 10% 상B에서 60%까지). N-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-2-((2-(4-메톡시피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일) (메틸)아미노)아세트아미드 55.8 mg (29.07%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.34 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.14 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.09-1.92 (m, 2H), 1.19 (s, 6H). LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 400.2.
실시예 1.143
2-({2-[4-(2-히드록시에톡시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)-N-(옥산-4-일)아세트아미드 (화합물 140)의 합성
Figure pct00659
반응식 90은 예시적인 화합물을 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
Figure pct00660
반응식 90
단계 1
Figure pct00661
50-mL 둥근 바닥 플라스크에 [메틸(2-[4-[2-(옥산-2-일옥시)에톡시]피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노]아세트산 (200 mg, 0.46 mmol, 1.00 당량), THF (5 mL), HATU (266 mg, 0.70 mmol, 1.50 당량), DIEA (180 mg, 1.40 mmol, 3.00 당량), 및 옥산-4-아민 (70 mg, 0.70 mmol, 1.50 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 물 50 mL의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 3 x 100 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수 3 x100 ml로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 2-[메틸(2-[4-[2-(옥산-2-일옥시)에톡시]피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노]-N-(옥산-4-일)아세트아미드 90 mg (37.69%)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 512.
단계 2
Figure pct00662
50-mL 둥근 바닥 플라스크에 2-[메틸(2-[4-[2-(옥산-2-일옥시)에톡시]피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노]-N-(옥산-4-일)아세트아미드 (90 mg, 0.17 mmol, 1.00 당량), MeOH (3 mL), 및 TsOH (15 mg, 0.08 mmol, 0.5 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (워터스 I)을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 엑스브리지 정제용 C18 OBD 칼럼, 5 um, 19*150mm; 이동상, 물 (0.1% FA) 및 CH3CN (15분 내 30% CH3CN에서 42%로 상승); 검출기, UV 254 nm. 2-( [2-[4-(2-히드록시에톡시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노)-N-(옥산-4-일)아세트아미드 38.6 mg (51.33%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.29-8.05 (m, 2H), 7.81 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 4.24-4.09 (m, 4H), 3.84-3.72 (m, 5H), 3.36-3.30 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.15 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.00 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.67 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.49-1.37 (m, 2H). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 428.2.
실시예 1.144
N-[(1R,2R)-2-히드록시시클로헥실]-2-{[2-(4-메톡시피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}아세트아미드 (화합물 141)의 합성
Figure pct00663
반응식 91은 예시적인 화합물을 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
Figure pct00664
반응식 91
100-mL 둥근 바닥 플라스크에 N-(2-(4-메톡시피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)-N-메틸글리신 (150.00 mg, 0.477 mmol, 1.00 당량), 2-아미노시클로헥산-1-올 (82.44 mg, 0.716 mmol, 1.50 당량), HATU (272.16 mg, 0.716 mmol, 1.5 당량), DIEA (185.02 mg, 1.432 mmol, 3 당량), 및 DCM (20.00 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 4℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 3 x 20 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 오븐에서 감압 하에 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (2#시마즈 (HPLC-01))을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 아틀란티스 HILIC OBD 칼럼, 19*150mm*5 um; 이동상, 물 (0.05% NH3H2O) 및 ACN (8분 내 5% 상B에서 18%). N-((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실)-2-((2-(4-메톡시피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)아세트아미드 95.2 mg (48.48%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 16.3 Hz, 1H)，3.89 (s, 3H), 3.48-3.36 (m, 1H), 3.31-3.22 (m, 4H), 3.14 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.03-1.93 (m, 2H), 1.86-1.49 (m, 4H), 1.32-1.05 (m, 4H). LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 412.3.
실시예 1.145
N-시클로헥실-2-{메틸[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}아세트아미드 (화합물 142)의 합성
Figure pct00665
반응식 92는 예시적인 화합물을 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
Figure pct00666
반응식 92
20-mL 바이알에, [메틸[2-(1-메틸이미다졸-4-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노]아세트산 히드로클로라이드 (150 mg, 0.46 mmol, 1.00 당량), DMF (3.0 mL), 시클로헥실아민 (51 mg, 0.51 mmol, 1.10 당량), 및 DIEA (240 mg, 1.85 mmol, 4.00 당량)를 넣었다. 이에 이어서 0℃에서 HATU (264 mg, 0.69 mmol, 1.50 당량)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 플래쉬-정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼, C18-120 g, 12분 내 10%에서 80%까지의 CH3CN/H2O (0.05% NH4OH), 유량, 70 ml/분, 검출기, UV 254 nm. N-시클로헥실-2-[메틸[2-(1-메틸이미다졸-4-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노]아세트아미드 83.8 mg (49%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.57-3.53 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.06 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.99-1.89 (m, 2H), 1.68 (t, J = 10.8 Hz, 4H), 1.54 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.27-1.07 (m, 5H). LCMS (ES, m/z): [M+H]+: 369.2.
실시예 1.146
N-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-2-{메틸[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}아세트아미드 (화합물 143)의 합성
Figure pct00667
반응식 93은 예시적인 화합물을 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
Figure pct00668
반응식 93
20-mL 바이알에, [메틸[2-(1-메틸이미다졸-4-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노]아세트산 히드로클로라이드 (150 mg, 0.46 mmol, 1.00 당량), DMF (3.00 mL), 2-아미노-2-메틸-1-프로판올 (45 mg, 0.51 mmol, 1.10 당량), 및 DIEA (240 mg, 1.85 mmol, 4.00 당량)를 넣었다. 이에 이어서 0℃에서 HATU (264 mg, 0.69 mmol, 1.50 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 플래쉬-정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼, C18-120 g, 12분 내 10%에서 80%까지의 CH3CN/H2O (0.05% NH4OH), 유량, 70 ml/분, 검출기, UV 254 nm. N-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-2-[메틸[2-(1-메틸이미다졸-4-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노]아세트아미드 102.8 mg (62%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 7.74 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.93 (br, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.37 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.07 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.99-1.89 (m, 2H), 1.18 (s, 6H). LCMS (ES, m/z): [M+H]+: 359.2.
실시예 1.147
N-시클로헥실-2-({2-[4-(2-히드록시에톡시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)아세트아미드 (화합물 144)의 합성
Figure pct00669
반응식 94는 예시적인 화합물을 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
Figure pct00670
반응식 94
단계 1
Figure pct00671
질소의 불활성 분위기 하에 퍼징하고 유지된 100-mL 둥근 바닥 플라스크에 4-[2-(옥산-2-일옥시)에톡시]-2-(트리메틸스탄닐)피리딘 (2.00 g, 5.18 mmol, 1.00 당량), 디옥산 (40.0 mL, 454 mmol), 에틸 N-(2-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)-N-메틸글리시네이트 (1.40 g, 5.180 mmol, 1.00 당량), 및 Pd(PPh3)4 (598 mg, 0.518 mmol, 0.10 당량)의 혼합물을 넣었다. 생성된 용액을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 용액을 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (10/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 에틸 N-메틸-N-(2-(4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)글리시네이트 826 mg (34.93%)을 갈색 조 오일로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 457.
단계 2
Figure pct00672
20-mL 바이알에 에틸 N-메틸-N-(2-(4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)글리시네이트 (800 mg, 1.75 mmol, 1.00 당량), MeOH (8.00 mL), H2O (2.00 mL), 및 LiOH (83.9 mg, 3.50 mmol, 2.00 당량)의 혼합물을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 여과하고, 역상 정제용 MPLC (정제용-C18, 20-45 mM, 120 g, 티안진 본나-아겔라 테크놀로지스; 12분 기간에 걸쳐 물 중 5% MeCN에서 물 중 27% MeCN의 구배 용리, 여기서 용매 둘 다는 0.1% NH3H2O를 함유함)로 처리하였다. N-메틸-N-(2-(4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)글리신 568 mg (75.65%)을 적색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 429.
단계 3
Figure pct00673
8-mL 바이알에 N-메틸-N-(2-(4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)글리신 (150 mg, 0.350 mmol, 1.00 당량), DMF (2.00 mL), 시클로헥실아민 (34.7 mg, 0.350 mmol, 1.00 당량), DIEA (135 mg, 1.05 mmol, 3.00 당량) 및 HATU (159 mg, 0.420 mmol, 1.20 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 역상 정제용 MPLC (정제용-C18, 20-45 mM, 120 g, 티안진 본나-아겔라 테크놀로지스; 12분 기간에 걸쳐 물 중 8% MeCN에서 물 중 33% MeCN의 구배 용리, 여기서 용매 둘 다는 0.1% NH3H2O를 함유함)로 처리하였다. N-시클로헥실-2-(메틸(2-(4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노)아세트아미드 126 mg (70.62%)을 갈색 오일로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 510.
단계 4
Figure pct00674
8-mL 바이알에 N-시클로헥실-2-(메틸(2-(4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노)아세트아미드 (120 mg, 0.235 mmol, 1.00 당량), MeOH (3.00 mL), 및 TsOH (20.2 mg, 0.118 mmol, 0.50 당량)의 혼합물을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 선파이어 정제용 C18 OBD 칼럼, 19x150mm, 5 um; 이동상, 상 A: H2O (0.1% FA); 상 B: CH3CN (8분 내 5% CH3CN에서 20% CH3CN까지). N-시클로헥실-2-((2-(4-(2-히드록시에톡시)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일) (메틸)아미노)아세트아미드 22.5 mg (22.46%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.55 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.14 (s, 0H), 8.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 5.9, 2.6 Hz, 1H), 4.96 (br, 1H), 4.24-4.20 (m, 4H), 3.77-3.68 (m, 2H), 3.62-3.47 (m, 1H), 3.33 (s, 3H),3.18 (t, J = 7.3 Hz, 2H),2.89 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.07-1.97 (m, 2H), 1.72-1.52 (m, 5H), 1.31-1.07 (m, 5H). LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 426.2.
실시예 1.148
N-tert-부틸-2-{[2-(4,5-디메톡시피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}아세트아미드 (화합물 145)의 합성
Figure pct00675
반응식 95는 예시적인 화합물을 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
Figure pct00676
반응식 95
단계 1
Figure pct00677
25-mL 둥근 바닥 플라스크에 DMF (10 mL) 중 6-브로모피리딘-3-올 (800.00 mg, 4.598 mmol, 1.00 당량)의 용액, 메틸 아이오다이드 (717.86 mg, 5.058 mmol, 1.10 당량), 및 K2CO3 (762.53 mg, 5.517 mmol, 1.2 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 H2O 50 mL로 희석하고, 에틸 아세테이트 2 x 50 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 2-브로모-5-메톡시피리딘 780 mg (90.23%)을 담황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z:188.
단계 2
Figure pct00678
25-mL 둥근 바닥 플라스크에 DCM (15 mL) 중 2-브로모-5-메톡시피리딘 (700.00 mg, 3.723 mmol, 1.00 당량)의 용액, 및 mCPBA (770.94 mg, 4.468 mmol, 1.2 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 물/얼음 20 mL의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 2 x 20 mL로 추출하였다. 합한 유기 층을 수성 Na2SO3 3 x 20 mL로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1 : 2)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 2-브로모-5-메톡시피리딘 1-옥시드 550 mg (72.41%)을 담황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z:204.
단계 3
Figure pct00679
50-mL 둥근 바닥 플라스크에 H2SO4 (12.00 mL), 2-브로모-5-메톡시피리딘 1-옥시드 (500.00 mg, 2.451 mmol, 1.00 당량)를 넣었다. 이에 이어서 0℃에서 교반하면서 HNO3 (8.00 mL, 0.127 mmol, 0.05 당량)을 30분 내 적가하였다. 생성된 용액을 얼음/염 조에서 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 온도를 오일 조에서 100℃로 유지하면서 생성된 용액을 추가로 12시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 빙수 100 mL로 희석하였다. 용액의 pH 값을 NaOH (5 mol/L)를 사용하여 10으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 3 x 30 mL로 추출하고, 합한 유기 층을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (에틸 아세테이트/석유 에테르 (1 : 1))에 적용하였다. 2-브로모-5-메톡시-4-니트로피리딘 220 mg를 담황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z:233.
단계 4
Figure pct00680
20-mL 둥근 바닥 플라스크에 MeOH (5 mL) 중 2-브로모-5-메톡시-4-니트로피리딘 (200.00 mg, 0.858 mmol, 1.00 당량)의 용액 및 소듐 메톡시드 (69.55 mg, 1.287 mmol, 1.50 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 H2O 20 mL로 희석하고, 디클로로메탄 2 x 20 mL로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 2-브로모-4,5-디메톡시피리딘 110 mg (58.78%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z:218.
단계 5
Figure pct00681
질소의 불활성 분위기 하에 퍼징하고 유지된 25-mL 둥근 바닥 플라스크에 Tol (mL) 중 2-브로모-4,5-디메톡시피리딘 (300.00 mg, 1.376 mmol, 1.00 당량)의 용액, Sn2Me6 (450.76 mg, 1.376 mmol, 1.00 당량), 및 Pd(dppf)Cl2 (1006.70 mg, 1.376 mmol, 1 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 오일 조 중에서 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 H2O 20 mL로 희석하고, 에틸 아세테이트 2 x 20 mL로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 4,5-디메톡시-2-(트리부틸스탄닐)피리딘 220 mg (37.34%)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z:430.
단계 6
Figure pct00682
질소의 불활성 분위기 하에 퍼징하고 유지된 20-mL 둥근 바닥 플라스크에 Tol (6 mL) 중 4,5-디메톡시-2-(트리부틸스탄닐)피리딘 (220.00 mg, 0.514 mmol, 1.00 당량)의 용액, tert-부틸 2-([2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노)아세테이트 (152.99 mg, 0.514 mmol, 1 당량), 및 Pd(dppf)Cl2 (37.59 mg, 0.051 mmol, 0.10 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 오일 조 중에서 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (에틸 아세테이트/석유 에테르 (1 : 1))에 적용하였다. 수집된 분획을 합하고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬-정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (인텔플래쉬-1)을 사용하여 정제하였다: 칼럼 C18; 이동상, 15분 내 ACN:H2O (0.01%TFA)=1:20에서 ACN:H2O (0.01%TFA)=1:5로 증가; 검출기, UV 254 nm. N-(tert-부틸)-2-((2-(4,5-디메톡시피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일) (메틸)아미노)아세트아미드 80 mg (38.98%)을 백색 고체로서 수득하였다. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.25 (s, 3H),3.13 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.03-1.95 (m, 2H), 1.22 (s, 9H). LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 400.2.
실시예 1.149
2-{[2-(4-메톡시피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}-N-(3-메틸옥솔란-3-일)아세트아미드 (화합물 146)의 합성
Figure pct00683
반응식 96은 예시적인 화합물을 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
Figure pct00684
반응식 96
단계 1
Figure pct00685
DMF (15 mL) 중 [(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]아세트산 (1.00 g; 5.29 mmol; 1.00 당량)의 용액에 3-메틸옥솔란-3-아민 (0.53 g; 5.29 mmol; 1.00 당량)에 이어서 휘니그 염기 (1.38 mL; 0.01 mol; 1.50 당량) 및 HATU (2.01 g; 0.01 mol; 1.00 당량)를 첨가하였다. 실온에서 15시간 동안 교반한 후, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 합하고, 건조시키고, 농축시켜 목적 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 DCM (10 mL)으로 희석하고, 여기에 디옥산 중 4N HCl (10 mL)을 첨가하였다. 완결된 후, 혼합물을 농축시키고, 포화 NaHCO3으로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출한 다음, 이어서 유기 층을 합하고, 농축시켜 2-[클로로(메틸)아미노]-N-(3-메틸옥솔란-3-일)아세트아미드 (2.80 g)를 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z:173.4.
단계 2
Figure pct00686
AcCN (10 mL) 중 2,4-디클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘 (0.66 g; 3.50 mmol; 1.00 당량)의 용액에 2-[클로로(메틸)아미노]-N-(3-메틸옥솔란-3-일)아세트아미드 (1.10 g; 5.25 mmol; 1.50 당량) 및 트리에틸아민 (1.96 mL; 14.00 mmol; 4.00 당량)을 첨가하였다. 80℃에서 15시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH= 10:1)에 의해 정제하여 2-({2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)-N-(3-메틸옥솔란-3-일)아세트아미드를 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z:325.1, 327.2.
단계 3
Figure pct00687
톨루엔 (1.0 mL) 중 4-메톡시-2-(트리부틸스탄닐)피리딘 (183.88 mg; 0.46 mmol; 1.50 당량) 및 2-({2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)-N-(3-메틸옥솔란-3-일)아세트아미드 (100.00 mg; 0.31 mmol; 1.00 당량)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스판) 팔라듐 (35.58 mg; 0.03 mmol; 0.10 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, 105℃에서 15시간 동안 가열하였다. HPLC는 느린 전환을 나타내었다. 혼합물을 농축시키고, DMF (1mL)에 추가의 4-메톡시-2-(트리부틸스탄닐)피리딘 (183.88 mg; 0.46 mmol; 1.50 당량) 및 테트라키스(트리페닐포스판) 팔라듐 (35.58 mg; 0.03 mmol; 0.10 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 15시간 동안 추가로 가열하고, 냉각시켰다. 물 및 AcCN으로 희석하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 N-tert-부틸-2-{에틸[2-(4-메톡시피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}아세트아미드 (16 mg)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.62 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 6.1, 2.7 Hz, 1H), 4.49 - 4.33 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.96 (dd, J = 13.9, 8.8 Hz, 1H), 3.94 - 3.81 (m, 2H), 3.61 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.33 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.13 - 2.94 (m, 2H), 2.30 (dq, J = 13.3, 6.7 Hz, 1H), 2.26 - 2.13 (m, 2H), 2.07 - 1.86 (m, 1H), 1.45 (d, J = 15.2 Hz, 3H). LCMS (ES) [M+1]+ m/z:398.0.
실시예 1.150
2-{메틸[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}-N-(3-메틸옥솔란-3-일)아세트아미드 (화합물 147)의 합성
Figure pct00688
반응식 97은 예시적인 화합물을 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
Figure pct00689
반응식 97
DMF (1.0 mL) 중 1-메틸-4-(트리부틸스탄닐)-1H-이미다졸 (171.40 mg; 0.46 mmol; 1.50 당량) 및 2-({2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)-N-(3-메틸옥솔란-3-일)아세트아미드 (100.00 mg; 0.31 mmol; 1.00 당량)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스판) 팔라듐 (35.58 mg; 0.03 mmol; 0.10 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, 105℃에서 15시간 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 물 및 AcCN으로 희석하고, 정제용 HPLC로 정제하여, 2-{메틸[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}-N-(3-메틸옥솔란-3-일)아세트아미드 (26.6 mg)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.74 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 4.60 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.96 - 3.82 (m, 2H), 3.56 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.30 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.33 (ddd, J = 12.9, 7.6, 5.3 Hz, 1H), 2.23 (p, J = 7.8 Hz, 2H), 1.95 (dt, J = 12.9, 8.1 Hz, 1H), 1.46 (s, 3H). LCMS (ES) [M+1]+ m/z:371.0.
실시예 1.151
2-[메틸({2-[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일})아미노]-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아세트아미드 (화합물 177)의 합성
Figure pct00690
반응식 98은 예시적인 화합물을 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
Figure pct00691
반응식 98
단계 1
DMF (15 mL) 중 [(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]아세트산 (2.00 g; 10.57 mmol; 1.00 당량)의 용액에 1-메틸-1H-피라졸-4-일아민 (1.54 g; 15.86 mmol; 1.50 당량)에 이어서 휘니그 염기 (2.77 mL; 15.86 mmol; 1.50 당량) 및 HATU (4.82 g; 12.68 mmol; 1.20 당량)를 첨가하였다. 4시간 동안 교반한 후, 혼합물을 포화 NaHCO3로 희석하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc = 1:3)에 의해 정제하여 tert-부틸 N-메틸-N-{[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)카르바모일]메틸}카르바메이트 (2.75 g, 97% 수율)를 수득하였다. LCMS (ES+): (M+Na)+ = 291.1.
단계 2
DCM (5 mL) 중 tert-부틸 N-메틸-N-{[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)카르바모일]메틸}카르바메이트 (2.75 g; 10.25 mmol; 1.00 당량)의 용액에 디옥산 중 4N HCl (5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. HPLC를 사용하여 반응이 종료되었는지를 확인하였다. 현탁액을 농축시켜 2-[클로로(메틸)아미노]-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아세트아미드 (2.15 g)를 수득하였다. LCMS (ES+): (M+H)+ = 169.1.
단계 3
AcCN (15 ml) 중 2,4-디클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘 (1.32 g; 7.00 mmol; 1.00 당량)의 용액에 트리에틸아민 (2.94 mL; 21.01 mmol; 3.00 당량) 및 2-[클로로(메틸)아미노]-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아세트아미드 (2.15 g; 10.51 mmol; 1.50 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하고, 물로 희석하였다. AcCN을 진공 하에 제거하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 조 고체를 EtOAc로 세척하고, 여과하고, 건조시켜 2-({2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아세트아미드를 백색 고체 (1.61 g)로서 수득하였다. LCMS (ES+): (M+H)+ = 321.1.
단계 4
스틸 주석 시약의 합성: -78℃에서 톨루엔 (10 ml) 중 2-브로모-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘 (310.00 mg; 1.21 mmol; 1.00 당량)의 용액에 부틸리튬 (0.54 mL; 2.70 mol/L; 1.45 mmol; 1.20 당량)을 첨가하였다. -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 혼합물에 트리부틸(클로로)스탄난 (0.36 mL; 1.33 mmol; 1.10 당량)을 첨가하였다. -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 용액을 실온으로 가온하고, 추가로 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수 및 염수로 켄칭하고, 헥산으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조시키고, 농축시켜 2-(트리부틸스탄닐)-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘 (590 mg)을 수득하였다.
DMF (2 mL) 중 2-({2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아세트아미드 (175.00 mg; 0.55 mmol; 1.00 당량)의 용액에 상기 합성된 2-(트리부틸스탄닐)-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘 (508.64 mg; 1.09 mmol; 2.00 당량) 및 테트라키스(트리페닐포스판) 팔라듐 (63.04 mg; 0.05 mmol; 0.10 당량)을 첨가하였다. N2로 탈기시킨 후, 혼합물을 110℃에서 15시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, AcCN/물로 희석하고, 여과하고, 여과물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 2-[메틸({2-[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일})아미노]-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아세트아미드 (11.4 mg)를 수득하였다. LCMS (ES+): (M+H)+ = 462.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.74 (s, 1H), 8.68 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 5.8, 2.6 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.01 (dd, J = 9.3, 4.1 Hz, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.31 (m, 2H), 3.01 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.14 - 2.03 (m, 2H).
실시예 1.152
2-({2-[4-(2-히드록시에톡시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)-N-(6-메톡시피리딘-3-일)아세트아미드 (화합물 187)의 합성
Figure pct00692
반응식 99는 예시적인 화합물을 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
Figure pct00693
반응식 99
단계 1
Figure pct00694
1L 3구 둥근 바닥 플라스크에 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸글리신 (40.0 g, 0.211mol, 1.00 당량), DMF (300 mL), 6-메톡시피리딘-3-아민 (28.8 g, 0.232 mol, 1.10 당량), DIEA (54.4 g, 0.422 mmol, 2.00 당량)를 넣었다. 이에 이어서 0℃에서 HATU (88.16 g, 0.232 mol, 1.10 당량)를 여러 배치로 첨가하였다. 첨가 후, 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 400 mL로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 3 x 200 mL로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 2 x 400 mL 및 1x 400 mL 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1 : 1)를 사용하여 정제하였다. tert-부틸 (2-((6-메톡시피리딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸)(메틸)카르바메이트 40 g (4%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 296.
단계 2
Figure pct00695
500-mL 3-둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 (2-((6-메톡시피리딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸)(메틸)카르바메이트 (40 g, 0.101 mol, 1.00 당량), DCM (200.00 mL)을 넣었다. 이에 이어서 0℃에서 교반하면서 HCl (g) (에틸 아세테이트 중 2 M) (300.00 mL)을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켜 용매를 제거하고, 에틸 아세테이트 (150 mL)로 세척하였다. N-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-(메틸아미노)아세트아미드 히드로클로라이드 25.5 g (81%)을 수득하였다. LCMS (ES) [M-HCl+1]+ m/z: 196.
단계 3
Figure pct00696
1L 3구 둥근 바닥 플라스크에 N-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-(메틸아미노)아세트아미드 히드로클로라이드 (38.6 g, 0.167 mol, 1.05 당량), NMP (300.00 mL), 2,4-디클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘 (30 g, 0.158 mol, 1.00 당량), DIEA (61.15 g, 0.474 mol, 3.00 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 오일 조 중에서 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 200 mL로 희석하고, 에틸 아세테이트 3 x 200 mL로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 3 x300 ml 및 염수 200 mL로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 THF/석유 에테르 (1 : 1)를 사용하여 정제하였다. 2-((2-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)-N-(6-메톡시피리딘-3-일)아세트아미드 35 g (63%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 348.
단계 4
Figure pct00697
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지된 500-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 2-((2-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)-N-(6-메톡시피리딘-3-일)아세트아미드 (10 g, 28.8 mmol, 1.00 당량), 톨루엔 (150 mL), 4-플루오로-2-(트리부틸스탄닐)피리딘 (20 g, 51.84 mmol, 1.8 당량) 및 Pd(PPh3)4 (3.04 g, 2.88 mmol, 0.10 당량)를 넣었다. 혼합물을 오일 조 중에서 110℃에서 36시간 동안 교반하였다. 반응을 2개의 배치로 반복하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켜 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 PE/THF (100:1에서 1:10)를 사용하여 정제하였다. 2-((2-(4-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)-N-(6-메톡시피리딘-3-일)아세트아미드 12.1 g (51.5%)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 409.
단계 5
Figure pct00698
250mL 3구 플라스크에 에탄-1,2-디올 (4.78 g, 77.0 mmol, 5.0 당량) 및 DMSO (100 mL)를 넣고, NaH (미네랄 오일 중 60%) (3.08 g, 77.0 mmol, 5.0 당량)를 5℃에서 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 2-((2-(4-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)-N-(6-메톡시피리딘-3-일)아세트아미드 (6.3 g, 15.4 mmol, 1.00 당량)를 5℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. (반응을 2개의 배치로 반복하였다). 반응 혼합물을 교반된 물 200 mL에 붓고, 에틸 아세테이트 3 x 200 mL로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 3 x300 ml 및 염수 1 x 200 mL로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼, C18-800 g, 이동상, CH3CN/H2O (0.05% FA), 27분 내 10%에서 70%로 증가, 유량, 180 mL/분, 검출기, 254 nm. 분획의 pH 값을 K2CO3 고체를 사용하여 7~8로 조정하고, 디클로로메탄 (3 x 300 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 동결 건조시켜 2-((2-(4-(2-히드록시에톡시)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)-N-(6-메톡시피리딘-3-일)아세트아미드 5.7 g (41%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: (ES, m/z): [M+H]+: 451.2. 1H NMR: (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 10.27 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.91 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.04 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.69 (q, J = 5.1 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.20 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.08-1.96 (m, 2H).
실시예 1.153
N-tert-부틸-2-[(2-{4-[2-(디메틸아미노)에톡시]피리딘-2-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노]아세트아미드 (화합물 348)의 합성
Figure pct00699
반응식 100은 예시적인 화합물을 제조하기 위한 합성 경로를 도시한다.
Figure pct00700
반응식 100
단계 1: 플루오로피리딘의 첨가:
Figure pct00701
반응식 100-1
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지된 250-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 N-(tert-부틸)-2-((2-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)아세트아미드 (10 g, 33.8 mmol, 1.00 당량), 톨루엔 (150.00 mL), 4-플루오로-2-(트리부틸스탄닐)피리딘 (21.7 g, 60.84 mmol, 1.8 당량), 및 Pd(PPh3)4 (3.57 g, 3.38 mmol, 0.10 당량)를 넣었다. 오일 조에서 110℃에서 60시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켜 용매를 제거하고; 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 디클로로메탄/메탄올 (10 : 1)을 사용하여 정제하였다. N-(tert-부틸)-2-((2-(4-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸) 아미노)아세트아미드 7 g (58%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 358.
단계 2: 2-(디메틸아미노)에탄-1-올의 첨가:
Figure pct00702
반응식 100-2
50mL 3구 플라스크에 2-(디메틸아미노)에탄-1-올 (112 mg, 1.26 mmol, 3.0 당량) 및 DMF (2 mL)를 넣었다. NaH (미네랄 오일 중 60%) (33.6 mg, 0.84 mmol, 2.0 당량)를 0-5℃에서 조금씩 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 혼합물에 0-5℃에서 N-(tert-부틸)-2-((2-(4-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)아세트아미드 (150 mg, 0.42 mmol, 1.00 당량)를 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼, C18-800 g, 이동상, CH3CN/H2O (0.05% FA), 27분 내 10%에서 70%로 증가, 유량, 80mL/분, 검출기, 254 nm. 분획의 pH 값을 Na2CO3을 사용하여 7~8로 조정하고, 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 300 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. N-(tert-부틸)-2-((2-(4-(2-(디메틸아미노)에톡시)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)아세트아미드 100.9 mg (56%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z): [M+H]+: 427. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.15 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.23 (s, 6H), 2.05 - 1.94 (m, 2H), 1.25 (s, 9H).
대안적 방법: 화합물 348의 제조
Figure pct00703
반응식 100-3
500 mL 둥근 바닥 플라스크에 MeOH 중 4-클로로피콜리노니트릴 (50 g, 360 mmol, 1.00 당량) 및 NaOMe (1.95 g, 36.1 mmol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 8시간 동안 교반하고, NH4Cl (29.0 g, 541 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 16시간 동안 추가로 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 4-클로로피콜린이미드아미드 히드로클로라이드 (63.0 g, 90.90%)를 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M-HCl+1]+ m/z 156.
Figure pct00704
반응식 100-4
1 L 둥근 바닥 플라스크에 실온에서 MeOH (600 mL) 중 4-클로로피콜린이미드아미드 히드로클로라이드 (60.0 g, 312 mmol, 1.00 당량), 메틸 2-옥소시클로펜탄-1-카르복실레이트 (66.6 g, 468 mmol, 1.5 당량), 및 MeOH 중 NaOMe (42.18 g, 781 mmol, 2.5 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 70℃에서 40시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, MeOH (1 x 1 500 mL)로 세척하였다. 2-(4-클로로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-올 (62 g, 80.12%)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 248.
Figure pct00705
반응식 100-5
1L 3구 둥근 바닥 플라스크에 DCM 및 TEA (123 g, 1211 mmol, 5.0 당량) 중 2-(4-클로로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-올 (60 g, 242 mmol, 1.00 당량)을 첨가하였다. DCM 중 Tf2O (137 g, 484 mmol, 2.0 당량)의 교반 혼합물을 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온에서 NH4Cl (수성 500 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 DCM (3 x 600 mL)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE/ EA (3 : 1)로 용리시키면서 정제하여 2-(4-클로로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (63 g, 68.48%)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 380.
Figure pct00706
반응식 100-6
500 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 2-(4-클로로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (24.0 g, 63.3 mmol, 1.00 당량), TEA (25.6 g, 253.2 mmol, 4.00 당량), 및 디클로로메탄 (300 mL)을 첨가하였다. 이에 이어서 실온에서 N-(tert-부틸)-2-(메틸아미노)아세트아미드 히드로클로라이드 (14.8 g, 82.3 mmol, 1.30 당량)를 첨가하였다. 12시간 동안 교반한 후, 반응물을 H2O (200 mL)로 켄칭하고, 디클로로메탄 (100 mL*1)으로 추출하고, 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (1 : 3)으로 연화처리하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 적외선 램프 하에 3시간 동안 건조시켰다. N-(tert-부틸)-2-((2-(4-클로로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)아세트아미드 21.3 g (90%)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z): [M+H]+: 374.
Figure pct00707
반응식 100-7
250 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 2-(디메틸아미노)에탄-1-올 (2.86 g, 32.17 mmol, 2.00 당량) 및 DMF (80 mL)를 첨가하였다. 이에 이어서 실온에서 t-BuOK (3.6 g, 32.17 mmol, 2.00 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 교반하고, N-(tert-부틸)-2-((2-(4-클로로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)아세트아미드 (6.0 g, 16.08 mmol, 1.00 당량)를 상기 혼합물에 첨가하고, 60℃에서 추가로 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O (100 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (100 mL*2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (100 mL*2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: C18-500 g, CH3CN/H2O (NH4HCO3 0.1%), 30분 내 15%에서 70%, 유량, 150 mL/분, 검출기, UV 254 nm. N-(tert-부틸)-2-((2-(4-(2-(디메틸아미노)에톡시)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)아세트아미드 5.5 g (80.29%)을 갈색 고체로서 수득하였다. 고체를 CH3CN (120 mL) 중에서 연화처리하고, 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 N-tert-부틸-2-[(2-{4-[2-(디메틸아미노)에톡시]피리딘-2-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노]아세트아미드 (5.5 g, 98.8%)를 수득하였다. LCMS (ES, m/z): [M+H]+: 427. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.14 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.23 (s, 6H), 2.01-1.96 (m, 2H), 1.24 (s, 9H).
실시예 1.154
N-(2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-N-메틸-2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민의 합성
Figure pct00708
표제 화합물을, 아자판을 N-메틸-1-인다민으로 대체하여 화합물 92의 것과 유사한 방식으로 합성하였다. MS (ES+): (M+H)+ = 342.9. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.78 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.83 - 7.74 (m, 1H), 7.36 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 2H), 6.44 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 3.21 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.14 - 3.03 (m, 3H), 3.03 - 2.91 (m, 4H), 2.56 - 2.43 (m, 1H), 2.18 - 2.05 (m, 3H).
실시예 1.155
2-{4-[(5aS,8aS)-옥타히드로-2H-시클로펜타[b][1,4]옥사제핀-5-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-2-일}피리딘 (화합물 18)의 합성
Figure pct00709
반응식 101
단계 1
Figure pct00710
tert-부탄올 (20 mL) 및 tert-부틸 프로프-2-에노에이트 (20 mL) 중 tert-부틸 N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸]카르바메이트 (1.24 g; 6.16 mmol; 1.00 당량)의 용액에 탄산세슘 (2.0 g; 6.16 mmol; 1.00 당량)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하고, 50℃로 가열하고, 8시간 동안 교반하였다. 용액을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 3-{[(1S,2S)-2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}시클로펜틸]옥시}프로파노에이트 (1.22 g, 60.1%)를 수득하였다.
단계 2
Figure pct00711
디옥산 중 4N HCl (20 mL) 중 tert-부틸 3-{[(1S,2S)-2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}시클로펜틸]옥시}프로파노에이트 (1.22 g; 3.70 mmol; 1.00 당량)의 용액을 실온에서 15시간 동안 교반하고, 혼합물을 농축시켜 3-{[(1S,2S)-2-(클로로아미노)시클로펜틸]옥시}프로판산을 농후한 오일 (0.98 g, 126%)로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. LCMS (ES) (M+H)+ = 174.4.
단계 3
Figure pct00712
DCM (125 mL) 중 3-{[(1S,2S)-2-아미노시클로펜틸]옥시}프로판산 (1.00 g; 5.77 mmol; 1.00 당량)의 용액에 휘니그 염기 (5.03 mL; 28.87 mmol; 5.00 당량) 및 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (5.16 mL; 8.66 mmol; 1.50 당량)를 첨가하고, 실온에서 15시간 동안 교반한 후, HPLC로 목적 질량을 확인하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH= 10:1)에 의해 정제하여 (5aS,8aS)-옥타히드로-2H-시클로펜타[b][1,4]옥사제핀-4-온 (460 mg, 51%)을 수득하였다. LCMS (ES) (M+H)+ = 156.2.
단계 4
Figure pct00713
THF (4.5 mL) 중 (5aS,8aS)-옥타히드로-2H-시클로펜타[b][1,4]옥사제핀-4-온 (200.00 mg; 1.29 mmol; 1.00 당량)의 용액에 실온에서 수소화알루미늄리튬 (1.29 mL; 2.00 mol/L; 2.58 mmol; 2.00 당량)을 첨가하였다. 이어서 혼합물을 55℃에서 2시간 동안 가열하고, 추가의 1 당량의 LiAH4를 첨가하였다. 30분 후, 추가의 1 당량의 LiAH4를 첨가하고, 추가 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 물 0.4 mL 및 4M NaOH 0.1 mL을 첨가하고, 현탁액을 EtOAc (30 mL)로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 (5aS,8aS)-옥타히드로-2H-시클로펜타[b][1,4]옥사제판 (175 mg, 96%)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ES) (M+H)+ = 142.2.
단계 5
Figure pct00714
AcCN (1 mL) 중 2,4-디클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘 (100.00 mg; 0.53 mmol; 1.00 당량) 및 (5aS,8aS)-옥타히드로-2H-시클로펜타[b][1,4]옥사제핀 (93.37 mg; 0.66 mmol; 1.25 당량)의 용액에 실온에서 DIPEA (0.18 mL; 1.06 mmol; 2.00 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하고, 80℃에서 밤새 교반하였다. 용액을 농축시키고, 조 오일을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc = 2:1)에 의해 정제하여 4-[(5aS,8aS)-옥타히드로-2H-시클로펜타[b][1,4]옥사제핀-5-일]-2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘 (130 mg, 83.6% 수율)을 수득하였다. LCMS (ES) (M+H)+ = 293.5.
단계 6
Figure pct00715
톨루엔 (2 mL) 중 4-[(5aS,8aS)-옥타히드로-2H-시클로펜타[b][1,4]옥사제핀-5-일]-2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘 (136.00 mg; 0.46 mmol; 1.00 당량)의 용액에 2-(트리부틸스탄닐)피리딘 (255.63 mg; 0.69 mmol; 1.50 당량)에 이어서 테트라키스(트리페닐포스판) 팔라듐 (53.49 mg; 0.05 mmol; 0.10 당량)을 첨가하였다. 용액을 105℃에서 15시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC에 의해 정제하여 2-{4-[(5aS,8aS)-옥타히드로-2H-시클로펜타[b][1,4]옥사제핀-5-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-2-일}피리딘 (101 mg, 64.5%)을 수득하였다. LCMS (ES) (M+H)+ = 337.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.01 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 15.3, 5.9 Hz, 1H), 4.23 (tt, J = 17.0, 10.0 Hz, 2H), 3.91 - 3.83 (m, 1H), 3.73 (dd, J = 15.4, 10.9 Hz, 1H), 3.52 (td, J = 12.1, 2.5 Hz, 1H), 3.12 (dp, J = 29.5, 7.3, 6.9 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.44 - 2.32 (m, 1H), 2.03 (dd, J = 10.8, 5.0 Hz, 2H), 2.01 - 1.83 (m, 2H), 1.78 (q, J = 9.5, 8.4 Hz, 1H), 1.71 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 1.70 - 1.63 (m, 1H), 1.56 (p, J = 10.2 Hz, 1H), 1.44 - 1.30 (m, 1H).
실시예 1.156
2-{4-[(5aS,8aS)-옥타히드로-2H-시클로펜타[b][1,4]옥사제핀-5-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-2-일}-4-메틸피리딘 (화합물 45)의 합성
Figure pct00716
화합물 45를, 2-(트리부틸스탄닐)피리딘을 2-(트리부틸스탄닐)피리딘으로 대체하여 화합물 18과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 351. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 15.1, 5.9 Hz, 1H), 4.18 (dtd, J = 23.0, 10.0, 7.0 Hz, 2H), 3.91 - 3.82 (m, 1H), 3.64 (dd, J = 15.3, 10.8 Hz, 1H), 3.49 (td, J = 12.0, 2.5 Hz, 1H), 3.16 - 3.00 (m, 2H), 2.83 (dd, J = 8.7, 7.1 Hz, 2H), 2.41 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.00 (p, J = 7.6 Hz, 2H), 1.94 - 1.84 (m, 2H), 1.79 - 1.63 (m, 3H), 1.55 (p, J = 10.3 Hz, 1H), 1.40 - 1.25 (m, 1H).
실시예 1.157
1-[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아제판-2-온 (화합물 46)의 합성
Figure pct00717
Figure pct00718
반응식 102
단계 1
Figure pct00719
디옥산 (2 mL) 중 2,4-디클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘 (100.00 mg; 0.53 mmol; 1.00 당량) 및 2-아제파논 (65.84 mg; 0.58 mmol; 1.10 당량)의 용액에 탄산세슘 (258.53 mg; 0.79 mmol; 1.50 당량), Xantphos (30.61 mg; 0.05 mmol; 0.10 당량) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (24.22 mg; 0.03 mmol; 0.05 당량)을 첨가하였다. 100℃에서 3시간 동안 가열한 후, 혼합물을 AcCN으로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 1-{2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}아제판-2-온 (16 mg, 11% 수율)을 수득하였다. LCMS (ES) (M+H)+ = 342.7.
단계 2
Figure pct00720
톨루엔 (1 mL) 중 2-(트리부틸스탄닐)피리딘 (44.33 mg; 0.12 mmol; 2.00 당량) 및 1-{2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}아제판-2-온 (16.00 mg; 0.06 mmol; 1.00 당량)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스판) 팔라듐 (6.96 mg; 0.01 mmol; 0.10 당량)을 첨가하고, 탈기하고 100℃에서 밤새 가열한 후, 이를 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 1-[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아제판-2-온 (5.4 mg, 29.1%)을 수득하였다. LCMS (ES) (M+H)+ = 308.9. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 - 8.71 (m, 1H), 8.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.5, 6.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 1H), 3.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.64 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 2.15 - 2.03 (m, 2H), 1.80 - 1.68 (m, 8H).
실시예 1.158
2-{4-[(5aS,8aR)-옥타히드로-2H-시클로펜타[b][1,4]옥사제핀-5-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-2-일}피리딘 (화합물 48)의 합성
Figure pct00721
화합물 48을, tert-부틸 N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸]카르바메이트를 tert-부틸 N-[(1S,2R)-2-히드록시시클로펜틸]카르바메이트로 대체하여 화합물 18과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 337.1. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.69 (dt, J = 4.8, 1.3 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.95 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J = 7.6, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 5.04 - 4.93 (m, 1H), 4.16 (dt, J = 14.1, 4.1 Hz, 1H), 4.00 (s, 1H), 4.02 - 3.92 (m, 1H), 3.68 (ddd, J = 15.2, 10.6, 5.2 Hz, 1H), 3.43 (ddd, J = 12.5, 9.9, 6.2 Hz, 1H), 3.22 - 3.11 (m, 2H), 3.14 - 3.04 (m, 1H), 2.97 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.23 - 1.84 (m, 7H), 1.81 - 1.58 (m, 2H).
실시예 1.159
2-{4-[(5aS,8aR)-옥타히드로-2H-시클로펜타[b][1,4]옥사제핀-5-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-2-일}-4-메틸피리딘 (화합물 49)의 합성
Figure pct00722
화합물 49를, tert-부틸 N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸]카르바메이트를 tert-부틸 N-[(1S,2R)-2-히드록시시클로펜틸]카르바메이트로 대체하고 2-(트리부틸스탄닐)피리딘을 2-(트리부틸스탄닐)피리딘으로 대체하여 화합물 18과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 351.3. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.54 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1H), 5.00 (dq, J = 10.5, 4.5 Hz, 1H), 4.19 (dt, J = 14.6, 4.2 Hz, 1H), 3.99 (ddd, J = 15.8, 6.6, 3.4 Hz, 2H), 3.69 (ddd, J = 15.2, 10.5, 5.3 Hz, 1H), 3.44 (ddd, J = 12.5, 9.9, 6.3 Hz, 1H), 3.23 - 3.12 (m, 1H), 3.16 - 3.05 (m, 2H), 2.98 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.24 - 1.85 (m, 7H), 1.82 - 1.58 (m, 2H).
실시예 1.160
2-{4-[(5aS,8aR)-옥타히드로-2H-시클로펜타[b][1,4]옥사제핀-5-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-2-일}-4-메톡시피리딘 (화합물 54)의 합성
Figure pct00723
화합물 54를, tert-부틸 N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸]카르바메이트를 tert-부틸 N-[(1S,2R)-2-히드록시시클로펜틸]카르바메이트로 대체하고 2-(트리부틸스탄닐)피리딘을 4-메톡시-2-(트리부틸스탄닐)피리딘으로 대체하여 화합물 18과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 367.2. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.50 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 5.9, 2.6 Hz, 1H), 4.98 (td, J = 9.7, 8.9, 4.3 Hz, 1H), 4.14 (dt, J = 14.6, 4.2 Hz, 1H), 4.05 - 3.93 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.68 (ddd, J = 15.2, 10.5, 5.2 Hz, 1H), 3.44 (ddd, J = 12.5, 10.0, 6.2 Hz, 1H), 3.22 - 3.12 (m, 1H), 3.14 - 3.04 (m, 1H), 2.95 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.23 - 1.84 (m, 5H), 2.03 (s, 3H), 1.81 - 1.69 (m, 1H), 1.69 - 1.59 (m, 1H).
실시예 1.161
N-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-2-({2-[4-(2-히드록시에톡시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)아세트아미드 (화합물 148)의 합성
Figure pct00724
화합물 148을, 시클로헥실아민을 2-아미노-2-메틸-1-프로판올로 대체하여 화합물 144와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 416. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 4.90 (br, 1H), 4.28-4.07 (m, 4H), 3.76 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.37 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.14 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.05-1.94 (m, 2H), 1.18 (s, 6H).
실시예 1.162
2-({2-[4-(2-히드록시에톡시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)-N-(옥솔란-3-일)아세트아미드 (화합물 149)의 합성
Figure pct00725
화합물 149를, 시클로헥실아민을 옥솔란-3-아민 히드로클로라이드로 대체하여 화합물 144와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 414. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.46 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 5.22-4.75 (m, 1H), 4.34-4.12 (m, 5H), 3.83-3.52 (m, 5H), 3.49-3.39 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.15 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.15-1.89 (m, 3H), 1.79-1.68 (m, 1H).
실시예 1.163
N-시클로펜틸-2-{메틸[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}아세트아미드 (화합물 150)의 합성
Figure pct00726
화합물 150을, 시클로헥실아민을 시클로펜탄아민으로 대체하여 화합물 142와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES, m/z): [M+H]+: 355. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 4.02 (q, J = 6.6, 13.5 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.07 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.99-1.89 (m, 2H), 1.80-1.72 (m, 2H), 1.63-1.34 (m, 6H).
실시예 1.164
2-{[2-(4-메톡시피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}-N-(6-메톡시피리딘-3-일)아세트아미드 (화합물 151)의 합성
Figure pct00727
화합물 151을, 옥솔란-3-아민을 5-아미노-2-메톡시피리딘으로 대체하여 화합물 135와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES, m/z): [M+H]+: 421. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 10.26 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 5.4, 2.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.21 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.08-1.94 (m, 2H).
실시예 1.165
N-(5-메톡시피리딘-2-일)-2-{[2-(4-메톡시피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}아세트아미드 (화합물 152)의 합성
Figure pct00728
화합물 152를, 옥솔란-3-아민을 5-메톡시피리딘-2-아민으로 대체하여 화합물 135와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES, m/z): [M+H]+: 421. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 10.55 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 5.7, 2.7 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.20 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.08-1.95 (m, 2H).
실시예 1.166
2-{[2-(4-메톡시피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}-N-(2-메톡시피리미딘-5-일)아세트아미드 (화합물 153)의 합성
Figure pct00729
화합물 153을, 옥솔란-3-아민을 5-메톡시피리딘-2-아민으로 대체하여 화합물 135와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES, m/z): [M+H]+: 421. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 10.55 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 5.7, 2.7 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.20 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.08-1.95 (m, 2H).
실시예 1.167
2-{[2-(4-메톡시피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아세트아미드 (화합물 154)의 합성
Figure pct00730
화합물 154를, 옥솔란-3-아민을 1-메틸피라졸-4-아민으로 대체하여 화합물 135와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES, m/z): [M+H]+: 394. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 5.7, 2.4 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.19 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.08-1.95 (m, 2H).
실시예 1.168
2-{[2-(4-메톡시피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}-N-(1-메틸시클로펜틸)아세트아미드 (화합물 155)의 합성
Figure pct00731
화합물 155를, 2 옥솔란-3-아민을 1-메틸시클로펜탄-1-아민 히드로클로라이드로 대체하여 화합물 135와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES, m/z): [M+H]+: 396. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 5.7, 2.7 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.14 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.06-1.87 (m, 4H), 1.63-1.38 (m, 6H), 1.27 (s, 3H).
실시예 1.169
N-tert-부틸-2-{[2-(4-메톡시피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}-N-메틸아세트아미드 (화합물 156)의 합성
Figure pct00732
화합물 156을, 옥솔란-3-아민을 tert-부틸(메틸)아민으로 대체하여 화합물 135와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES, m/z): [M+H]+: 384. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 5.7, 2.7 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.11 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.80 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.08-1.95 (m, 2H) , 1.32 (s, 9H).
실시예 1.170
2-{[2-(4-메톡시피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}-N,N-디메틸아세트아미드 (화합물 157)의 합성
Figure pct00733
화합물 157을, 옥솔란-3-아민을 디메틸아민 히드로클로라이드로 대체하여 화합물 135와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES, m/z): [M+H]+: 342. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 5.7, 2.7 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.12 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.81 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.03-1.93(m, 2H).
실시예 1.171
N-tert-부틸-2-{[2-(4-시아노피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}아세트아미드 (화합물 158)의 합성
Figure pct00734
화합물 158을, 4-메틸-2-(트리부틸스탄닐)-피리딘을 2-(트리메틸스탄닐)피리딘-4-카르보니트릴로 대체하여 화합물 24와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 365. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 5.0, 1.6 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.32 (s, 3 H), 3.19 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.01 (t, J = 7.6 Hz, 2H).
실시예 1.172
N-tert-부틸-2-({2-[4-(시클로프로필메톡시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)아세트아미드 (화합물 159)의 합성
Figure pct00735
화합물 159를, 4-메틸-2-(트리부틸스탄닐)-피리딘을 4-(시클로프로필메톡시)-2-(트리메틸스탄닐)피리딘으로 대체하여 화합물 24와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 410. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.97 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.15 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.04-1.88 (m, 2H), 1.25 (s, 9H),1.25-1.20 (m, 1H), 0.66-0.54 (m, 2H), 0.43-0.32 (m, 2H).
실시예 1.173
N-tert-부틸-2-{메틸[2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}아세트아미드 (화합물 160)의 합성
Figure pct00736
화합물 160을, 4-메틸-2-(트리부틸스탄닐)-피리딘을 1-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로 대체하여 화합물 24와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 343. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.81 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.08 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.13-1.84 (m, 2H), 1.24 (s, 9H).
실시예 1.174
2-{메틸[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}-N-(1-메틸시클로펜틸)아세트아미드 (화합물 161)의 합성
Figure pct00737
화합물 161을, 시클로헥실아민을 1-메틸시클로펜탄-1-아민으로 대체하여 화합물 142와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES, m/z): [M+H]+: 369. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.16 (s, 1H), 7.74 (d, J =1.5 Hz, 1H), 7.71(br, 1H), 7.61 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.07 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.99-1.89 (m, 4H), 1.60-1.44 (m, 6H), 1.29 (s, 3H).
실시예 1.175
N-tert-부틸-2-{메틸[2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}아세트아미드 (화합물 162)의 합성
Figure pct00738
화합물 162를, 4-메틸-2-(트리부틸스탄닐)-피리딘을 1-메틸-2-(트리부틸스탄닐)-1H-이미다졸로 대체하여 화합물 24와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 343. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.62-7.54 (m, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.09 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.25 (s, 9H).
실시예 1.176
N-tert-부틸-2-{메틸[2-(1,3-옥사졸-4-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}아세트아미드 (화합물 163)의 합성
Figure pct00739
화합물 163을, 4-메틸-2-(트리부틸스탄닐)-피리딘을 2-(트리이소프로필실릴)-4-(트리메틸스탄닐)옥사졸로 대체하여 화합물 24와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 330. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.42 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.10 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.77 (t, J=7.9 Hz, 2H), 2.05-1.92 (m, , 2H), 1.24 (s, 9H).
실시예 1.177
N-tert-부틸-2-{메틸[2-(1,3-옥사졸-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}아세트아미드 (화합물 164)의 합성
Figure pct00740
화합물 164를, 4-메틸-2-(트리부틸스탄닐)-피리딘을 2-(트리메틸스탄닐)-1,3-옥사졸로 대체하여 화합물 24와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 330. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.40 (d, J=0.8 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.11 (t, J =7.3 Hz, 2H), 2.80 (t, J=7.9 Hz, 2H), 1.98-1.85 (m, 2H), 1.25 (s, 9H).
실시예 1.178
N-tert-부틸-2-{[2-(이소퀴놀린-3-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}아세트아미드 (화합물 165)의 합성
Figure pct00741
화합물 165를, 4-메틸-2-(트리부틸스탄닐)-피리딘을 3-(트리메틸스탄닐)이소퀴놀린으로 대체하여 화합물 24와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 390. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.21-8.16 (m, 2H), 8.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.87-7.69 (m, 3H), 4.20 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.18 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.10-1.93 (m, 2H), 1.23 (s, 9H).
실시예 1.179
N-tert-부틸-2-[(2-{이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노]아세트아미드 (화합물 166)의 합성
Figure pct00742
화합물 166을, 4-메틸-2-(트리부틸스탄닐)-피리딘을 2-(트리메틸스탄닐)이미다조[1,2-a]피리딘으로 대체하여 화합물 24와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 379. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (d, J=7.1 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.57 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.31-7.19 (m, 1H), 6.92 (td, J=6.7, 1.2 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.11 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.79 (t, J=7.9 Hz, 2H), 1.99-1.85 (m, 2H), 1.25 (s, 9H).
실시예 1.180
N-(3-플루오로페닐)-2-({2-[4-(2-히드록시에톡시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)아세트아미드 (화합물 167)의 합성
Figure pct00743
화합물 167을, 1-시클로헥실아민을 3-플루오로아닐린으로 대체하여 화합물 144와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 438. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.46 (br, 1H), 8.43 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.57 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.41-7.25 (m, 2H), 7.04-6.96 (m, 1H), 6.85 (dd, J = 8.4, 4.9 Hz, 1H),5.18-4.62 (br, 1H), 4.55-4.31 (m, 2H), 4.15-3.95 (m, 2H), 3.71-3.62 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.21 (t, J = 7.2 Hz, 2H) 2.83 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.22-1.98 (m, 2H).
실시예 1.181
N-[(1R,2S)-2-히드록시시클로헥실]-2-{[2-(4-메톡시피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}아세트아미드 (화합물 168)의 합성
Figure pct00744
화합물 168을, 옥솔란-3-아민을 (1R,2S)-2-아미노시클로헥산-1-올로 대체하여 화합물 135와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 412. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.71-3.58 (m, 2H), 3.25 (s 3H),3.14 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.03-1.91 (m, 2H), 1.67-1.15(m, 8H).
실시예 1.182
N-[(1S,2R)-2-히드록시시클로헥실]-2-{[2-(4-메톡시피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}아세트아미드 (화합물 169)의 합성
Figure pct00745
화합물 169를, 옥솔란-3-아민을 (1S,2R)-2-아미노시클로헥산-1-올로 대체하여 화합물 135와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 412. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.89(s, 3H), 3.71-3.63 (m, 2H), 3.25 (s, 3H),3.14 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.06-1.92 (m, 2H), 1.69-1.32 (m, 6H), 1.31-1.14 (m, 2H).
실시예 1.183a 및 실시예 1.183b
N-[(1R,2S)-2-히드록시시클로펜틸]-2-{[2-(4-메톡시피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}아세트아미드 (화합물 170) 및 N-[(1S,2R)-2-히드록시시클로펜틸]-2-{[2-(4-메톡시피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}아세트아미드 (화합물 171)의 합성
Figure pct00746
50-mL 둥근 바닥 플라스크에 [[2-(4-메톡시피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노]아세트산 (120 mg, 0.38 mmol, 1.00 당량), DMF (5.00 mL), HATU (174 mg, 0.45 mmol, 1.20 당량), DIEA (148 mg, 1.145 mmol, 3.00 당량), 및 (1S,2R)-2-아미노시클로펜탄-1-올 히드로클로라이드 (63.04 mg, 0.45 mmol, 1.20 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 엑스브리지 정제용 C18 OBD 칼럼, 5 um, 19*150mm; 이동상, 물 (0.05% NH3.H2O) 및 CH3CN (10분 내 35% CH3CN에서 50%까지); 검출기, UV 254 nm. 수집된 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켰다.
생성된 생성물을 키랄 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 분리하였다: 칼럼: 키랄팩 IC, 20*250mm, 5um; 이동상: A: n-헥산/DCM=5:1, B: 에탄올+0.1% DEA; 유량: 90 mL/분; 구배: 20분 내 30%B. N-[(1R,2S)-2-히드록시시클로펜틸]-2-[[2-(4-메톡시피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노]아세트아미드 35.1 mg (23.13%)을 백색 고체로서, 그리고 N-[(1S,2R)-2-히드록시시클로펜틸]-2-[[2-(4-메톡시피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노]아세트아미드 37.2 mg (24.52%)을 백색 고체로서 수득하였다. 화합물을 분석용 키랄 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 분석하였다: 칼럼: 키랄팩 IC, 4.6*50mm, 3 um; 이동상: A: n-헥산/DCM=5:1, B: 에탄올+0.1% DEA; 유량: 1 mL/분; 구배: 6분 내 30%B.
화합물 170: 키랄_HPLC: 체류 시간 3.09분. LCMS (ES, m/z): [M+H]+: 398. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.98-3.79 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.15 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.05-1.94 (m, 2H), 1.74-1.68 (m, 3H), 1.58-1.39 (m, 3H). 화합물 171: 키랄_HPLC: 체류 시간 3.88분. LCMS (ES, m/z): [M+H]+: 398. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 1H NMR: (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.98-3.79 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.15 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.05-1.94 (m, 2H), 1.74-1.68 (m, 3H), 1.58-1.39 (m, 3H).
실시예 1.183c 및 실시예 1.183d
N-[(1R,2R)-2-히드록시시클로펜틸]-2-{[2-(4-메톡시피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}아세트아미드 (화합물 172) 및 N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸]-2-{[2-(4-메톡시피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}아세트아미드 (화합물 173)의 합성
Figure pct00747
반응식 103
THF (30 mL) 중 [[2-(4-메톡시피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노]아세트산 (300 mg, 0.95 mmol, 1.0 당량), DIEA (616 mg, 4.77 mmol, 5.0 당량), 및 HATU (1.819 g, 4.77 mmol, 5.0 당량)의 교반 용액에 20℃에서 (1R,2R)-2-아미노시클로펜탄-1-올 (482 mg, 4.77 mmol, 5.0 당량)을 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬-정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (인텔플래쉬-1): 칼럼, C18; 이동상 A: CH3CN, 이동상 B: 물; 유량: 20mL/분 칼럼을 사용하여 정제하여 라세미체 생성물 200 mg를 수득하였으며, 이를 키랄-HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 분리하였다: 칼럼: 룩스 아밀로스-1, 50*250mm, 10 um; 이동상 A: n-헥산, 이동상 B: 에탄올; 유량: 90 mL/분; 구배: 36분 내 50%B; 220 nm. N-[(1R,2R)-2-히드록시시클로펜틸]-2-[[2-(4-메톡시피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노]아세트아미드 (85 mg, 22.41%) 및 N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸]-2-[[2-(4-메톡시피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노]아세트아미드 (80 mg, 21.09%)를 백색 고체로서 수득하였다. 화합물을 하기 조건으로 분석용 키랄 HPLC로 처리하였다: 키랄팩 IC, 4.6*50mm, 3 um; 이동상: A: n-헥산, 이동상 B: 에탄올; 유량: 1 mL/분; 구배: 6분 내 50%B.
화합물 172: 키랄_HPLC: 체류 시간 4.594분. LCMS (ES, m/z): [M+H]+: 398.2; 1H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 8.53 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 5.4, 2.4 Hz, 1H), 4.46 (br, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.90(s, 3H), 3.89-3.82 (m, 1H), 3.80-3.78 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.19(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.99(t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.15-2.08 (m, 2H), 2.05-1.96 (m, 2H), 1.71-1.57 (m, 3H), 1.48-1.38 (m, 1H).
화합물 173: 키랄_HPLC: 체류 시간 5.942분. LCMS (ES, m/z): [M+H]+: 398.2; 1H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 8.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 2.7, 5.7 Hz, 1H), 4.48 (br, 1H), 4.22 (br, 2H), 3.90(s, 3H), 3.89-3.82 (m, 1H), 3.80-3.78 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.18(t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.99(t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.15-2.07 (m, 2H), 2.05-1.94 (m, 2H), 1.71-1.55 (m, 3H), 1.48-1.38 (m, 1H).
실시예 1.184
N-tert-부틸-2-{메틸[2-(피리다진-3-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}아세트아미드 (화합물 175)의 합성
Figure pct00748
화합물 175를, 4-메틸-2-(트리메틸스탄닐)피리딘을 3-(트리부틸스탄닐)피리다진으로 대체하여 화합물 24와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 341, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (dd, J = 2.3, 1.3 Hz, 1H), 9.36 (dd, J = 5.3, 1.3 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 5.3, 2.3 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.18 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.15-1.82 (m, 2H), 1.25 (s, 9H).
실시예 1.185
N-tert-부틸-2-[메틸(2-{1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노]아세트아미드 (화합물 176)의 합성
Figure pct00749
화합물 176을, 4-메틸-2-(트리메틸스탄닐)피리딘을 6-(트리메틸스탄닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘으로 대체하여 화합물 24와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 380.2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 9.16 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.13 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.06-1.93 (m, 2H), 1.25 (s, 9H).
실시예 1.186
2-[메틸({2-[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일})아미노]-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아세트아미드 (화합물 178)의 합성
Figure pct00750
화합물 178을, 옥솔란-3-아민을 5-피리미딘아민으로 대체하여 화합물 135와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 392. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.69 (s, 1H), 9.00 (s, 2H), 8.87 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 5.4, 2.4 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.22 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.10-1.95 (m, 2H).
실시예 1.187
2-({2-[4-(2-히드록시에톡시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)-N-(1-메틸시클로펜틸)아세트아미드 (화합물 179)의 합성
Figure pct00751
화합물 179를, 시클로헥실아민을 1-메틸시클로펜탄-1-아민 히드로클로라이드로 대체하여 화합물 144와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 426.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 5.4, 2.4 Hz, 1H), 4.93 (br, 1H), 4.21-4.09 (m, 4H), 3.76 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.14 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.07-1.89 (m, 4H), 1.60-1.40 (m, 6H), 1.28 (s, 3H).
실시예 1.188
N-tert-부틸-2-{[2-(3-메톡시피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}아세트아미드 (화합물 180)의 합성
Figure pct00752
화합물 180을, 4-메틸-2-(트리메틸스탄닐)피리딘을 3-메톡시-2-(트리메틸스탄닐)피리딘으로 대체하여 화합물 24와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 370. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (dd, J = 4.6, 1.3 Hz, 1H), 7.55-7.36 (m, 3H), 4.09 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.15-3.07 (m, 5H), 2.74 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.06-1.87 (m, 2H), 1.22 (s, 9H).
실시예 1.189
N-tert-부틸-2-{[2-(3-히드록시피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}아세트아미드 (화합물 181)의 합성
Figure pct00753
50-mL 둥근 바닥 플라스크에 N-tert-부틸-2-[[2-(3-메톡시피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노]아세트아미드 (50 mg, 0.135 mmol, 1.00 당량), DCE (5 mL) 및 AlCl3 (54 mg, 0.406 mmol, 3.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 65℃에서 7시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH 4 mL 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (워터스 I)을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 엑스브리지 정제용 C18 OBD 칼럼, 5 um, 19*150mm; 이동상, 물 (0.05% FA) 및 CH3CN (15분 내 5% CH3CN에서 35%까지); 검출기, UV 254 nm. N-tert-부틸-2-[[2-(3-히드록시피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노]아세트아미드 17.1 mg (35.6%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 356. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14.21 (s, 1H), 8.31-8.13 (m, 1H), 7.88-7.69 (m, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.21-3.09 (m, 2H), 2.99-2.81 (m, 2H), 2.11-1.89 (m, 2H), 1.25 (s, 9H).
실시예 1.190
N-tert-부틸-2-{[2-(1H-이미다졸-4-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}아세트아미드 (화합물 182)의 합성
Figure pct00754
화합물 182를, 4-메틸-2-(트리메틸스탄닐)피리딘을 1-(트리페닐메틸)이미다졸-4-일보론산으로 대체하여 화합물 24와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 329; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.44 (br, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.09 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.15-1.77 (m, 2H), 1.24 (s, 9H).
실시예 1.191
(2R)-N-tert-부틸-2-[메틸(2-{1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노]프로판아미드 (화합물 183)의 합성
Figure pct00755
화합물 183을, 4-메톡시-2-(트리메틸스탄닐)피리딘을 5-(트리메틸스탄닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘으로 대체하여 화합물 101과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 394.2; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.75 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.85 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.92 (s,1H), 5.17 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.22 (dt, J = 15.6, 7.9 Hz, 1H), 3.16-3.08 (m, 4H), 2.99-2.72 (m, 2H), 2.11-1.88 (m, 2H), 1.34 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.20 (s, 9H).
실시예 1.192
2-[메틸(2-{1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노]-N-(1-메틸시클로펜틸)아세트아미드 (화합물 184)의 합성
Figure pct00756
화합물 184를, 옥솔란-3-아민을 1-메틸시클로펜탄-1-아민 히드로클로라이드로 대체하고 4-메톡시-2-(트리메틸스탄닐)피리딘을 5-(트리메틸스탄닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘으로 대체하여 화합물 135와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 406.2; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.40 (s, 1H), 9.09 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.15 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.09-1.97 (m, 4H), 1.48 (dt, J = 16.7, 7.2 Hz, 6H), 1.28 (s, 3H).
실시예 1.193
2-[메틸(2-{1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노]-N-(3-메틸옥솔란-3-일)아세트아미드 (화합물 185)의 합성
Figure pct00757
화합물 185를, 옥솔란-3-아민을 3-메틸옥솔란-3-아민으로 대체하고 4-메톡시-2-(트리메틸스탄닐)피리딘을 5-(트리메틸스탄닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘으로 대체하여 화합물 135와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 408.2; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ13.71 (br, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.78 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.77-3.66 (m, 2H), 3.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.15 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.25 (dt, J = 12.9, 6.5 Hz, 1H), 2.01 (h, J = 8.1, 7.5 Hz, 2H), 1.80 (dt, J = 12.5, 7.6 Hz, 1H), 1.32 (s, 3H).
실시예 1.194
N-(2-메톡시피리미딘-5-일)-2-{메틸[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}아세트아미드 (화합물 186)의 합성
Figure pct00758
화합물 186을, 시클로헥실아민을 2-메톡시피리미딘-5-아민으로 대체하여 화합물 142와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 395; 1H NMR: (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 10.49 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 7.69 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.12 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.00-1.90 (m, 2H).
실시예 1.195
1-(4-메톡시페닐)-4-[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]-1,4-디아제판-2-온 (화합물 188)의 합성
Figure pct00759
반응식 104
Figure pct00760
아세토니트릴 (3.5 ml) 중 2,4-디클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘 (200 mg; 1.06 mmol; 1 당량)의 용액에 1,4-디아제판-2-온 히드로클로라이드 (191 mg; 1.27 mmol; 1.2 당량) 및 휘니그 염기 (0.74 mL; 4.23 mmol; 4 당량)를 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (메탄올/디클로로메탄 구배)에 의해 정제하여 4-{2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}-1,4-디아제판-2-온 (279 mg, 98%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+): [M+H]+ = 266.9.
단계 2
Figure pct00761
4-{2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}-1,4-디아제판-2-온 (279 mg; 1.05 mmol; 1 당량)을 1,4-디옥산 (4 ml) 중에 현탁시키고, 혼합물을 아르곤 기체로 퍼징하였다. 2-(트리부틸스탄닐)피리딘 (0.68 mL; 2.09 mmol; 2 당량) 및 테트라키스(트리페닐포스판) 팔라듐 (121 mg; 0.1 mmol; 0.1 당량)을 첨가하고, 반응물을 108℃에서 가열 블록에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 역상 크로마토그래피 (C18, 아세토니트릴/0.1% HCOOH-물 구배)에 의해 정제하여 4-[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]-1,4-디아제판-2-온 (66 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+): [M+H]+ = 310.0.
단계 3
Figure pct00762
4-[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]-1,4-디아제판-2-온 (59 mg; 0.19 mmol; 1 당량), 1-아이오도-4-메톡시벤젠 (54 mg; 0.23 mmol; 1.2 당량), 1-N,2-N-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (13.5 mg; 0.1 mmol; 0.5 당량), 삼염기성 인산칼륨 (121 mg; 0.57 mmol; 3 당량)을 1,4-디옥산 (3.5 ml) 중에 현탁시켰다. 혼합물을 아르곤 기체로 퍼징하였다. 아이오딘화구리 (I) (12.7 mg; 0.07 mmol; 0.35 당량)를 첨가하고, 용기를 밀봉하고, 120℃의 가열 블록에서 48시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 여과하고, 증발시키고, 잔류물을 역상 크로마토그래피 (워터스 엑스셀렉트 CSH C18 칼럼, 0-100% 아세토니트릴/0.1% 수성 포름산 구배)에 의해 정제하여 1-(4-메톡시페닐)-4-[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]-1,4-디아제판-2-온 (33 mg, 42%)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+): [M+H]+ = 416.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ 7.18 - 6.65 (m, 8H), 4.43 - 4.11 (m, 2H), 3.87 - 3.54 (m, 11H), 2.15 - 1.96 (m, 4H).
실시예 1.196
N-(4-플루오로페닐)-2-{[2-(4-메톡시피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}아세트아미드 (화합물 189)의 합성
Figure pct00763
화합물 189를, 옥솔란-3-아민을 4-플루오로아닐린으로 대체하여 화합물 135와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 408. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.72-7.47 (m, 2H), 7.16-7.10 (m, 2H), 7.00 (dd, J = 5.7, 2.7 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.21 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.08-1.95 (m, 2H).
실시예 1.197
N-(5-메톡시피리딘-2-일)-2-{메틸[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}아세트아미드 (화합물 190)의 합성
Figure pct00764
화합물 190을, 시클로헥실아민을 4-메톡시피리딘-2-아민으로 대체하여 화합물 142와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 394; 1H NMR: (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 10.51 (s, 1H), 8.06 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.30(s, 3H), 3.12 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.00-1.90 (m, 2H).
실시예 1.198
N-tert-부틸-2-({2-[4-(2-히드록시에톡시)-5-메틸피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)아세트아미드 (화합물 191)의 합성
Figure pct00765
화합물 191을, 2-클로로피리딘-4-올을 2-클로로-5-메틸피리딘-4-올로 대체하여 화합물 44와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 414. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 4.93 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.20-4.17 (m, 4H), 3.83-3.78 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.14 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.11-1.93 (m, 2H), 1.23 (s, 9H).
실시예 1.199
N-tert-부틸-2-{[2-(4-메톡시-5-메틸피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}아세트아미드 (화합물 192)의 합성
Figure pct00766
화합물 192를, 4-메틸-2-(트리메틸스탄닐)피리딘을 4-메톡시-5-메틸-2-(트리메틸스탄닐)피리딘으로 대체하여 화합물 24와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 384. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.14 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.04-1.94 (m, 2H), 1.23 (s, 9H).
실시예 1.200 및 실시예 1.201
N-tert-부틸-2-{[2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}아세트아미드 (화합물 193) 및 N-tert-부틸-2-{[2-(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}아세트아미드 (화합물 194)의 합성
Figure pct00767
반응식 105
DMF (5.00 mL) 중 N-tert-부틸-2-[[2-(3H-이미다졸-4-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노]아세트아미드 (300.00 mg, 0.913 mmol, 1.00 당량), K2CO3 (252.49 mg, 1.827 mmol, 2 당량) 및 브로모에탄 (149.30 mg, 1.370 mmol, 1.50 당량)의 용액을 공기 분위기 하에 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 N-tert-부틸-2-[[2-(3-에틸이미다졸-4-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노]아세트아미드 (화합물 192, 86 mg, 26.41%) 및 N-tert-부틸-2-[[2-(1-에틸이미다졸-4-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노]아세트아미드 (화합물 193, 102 mg, 31.32%)를 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 193: LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 357; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.64 (br, 1H), 4.09 (s, 2H), 4.03 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.08 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.05-1.86 (m, 2H), 1.39 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.25 (s, 9H).
화합물 194: LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 357; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.58 (br, 1H), 4.53 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.08 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.03-1.82 (m, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.24 (s, 9H).
실시예 1.202 및 실시예 1.203
N-tert-부틸-2-({2-[1-(2-히드록시에틸)-1H-이미다졸-4-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)아세트아미드 (화합물 195) 및 N-tert-부틸-2-({2-[1-(2-히드록시에틸)-1H-이미다졸-5-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)아세트아미드 (화합물 196)의 합성
Figure pct00768
화합물 195 및 화합물 196을, 브로모에탄을 2-(2-아이오도에톡시)옥산으로 대체하여 화합물 193 및 화합물 194와 유사하게 합성하였다.
화합물 195: LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 373; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.77 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.62 (br, 1H), 7.61 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.00 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 4.03 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.69 (q, J = 5.1 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.06 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.02-1.79 (m, 2H), 1.25 (s, 9H).
화합물 196: LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 373; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.66 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.89 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.56 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.67 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.08 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.26 (s, 9H).
실시예 1.204
2-({2-[4-(2-히드록시에톡시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)-N-(2-메톡시피리미딘-5-일)아세트아미드 (화합물 197)의 합성
Figure pct00769
화합물 197을, 시클로헥실아민을 2-메톡시피리미딘-5-아민으로 대체하여 화합물 144와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 452. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.51(s, 1H), 8.77 (s, 2H), 8.44-8.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.77-7.76 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.03-7.01(dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 4.92 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.42 (br, 2H), 4.05 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.70 (q, J = 5.1 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.21 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.10-2.00 (m, 2H).
실시예 1.205
N-(4-플루오로페닐)-2-({2-[4-(2-히드록시에톡시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)아세트아미드 (화합물 198)의 합성
Figure pct00770
화합물 198을, 시클로헥실아민을 4-플루오로아닐린으로 대체하여 화합물 144와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 438. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 9.1, 5.1 Hz, 2H), 7.12 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.00 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.02 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.21 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.08-1.95 (m, 2H).
실시예 1.206
2-({2-[4-(2-히드록시에톡시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)-N-(6-메틸피리딘-3-일)아세트아미드 (화합물 199)의 합성
Figure pct00771
화합물 199를, 시클로헥실아민을 6-메틸피리딘-3-아민으로 대체하여 화합물 144와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 435. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 5.02 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.03 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.69 (q, J = 5.1 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.21 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.08-2.01 (m, 2H).
실시예 1.207
2-{[2-(4-메톡시피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}-N-(6-메틸피리딘-3-일)아세트아미드 (화합물 200)의 합성
Figure pct00772
화합물 200을, 옥솔란-3-아민을 6-메틸피리딘-3-아민으로 대체하여 화합물 135와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 405. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 5.7, 2.7 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.21 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.11-1.96 (m, 2H).
실시예 1.208
N-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-{메틸[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}아세트아미드 (화합물 201)의 합성
Figure pct00773
화합물 201을, 시클로헥실아민을 5-아미노-2-메톡시피리딘으로 대체하여 화합물 142와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 394; 1H NMR: (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 10.27 (s, 1H), 8.38 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.31(s, 3H), 3.13 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.00-1.90 (m, 2H).
실시예 1.209
N-(4-플루오로페닐)-2-{메틸[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}아세트아미드 (화합물 202)의 합성
Figure pct00774
화합물 202를, 시클로헥실아민을 4-플루오로아닐린으로 대체하여 화합물 142와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 381; 1H NMR: (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 10.28 (s, 1H), 7.70-7.60 (m, 4H), 7.17-7.11 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.12 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.00-1.90 (m, 2H).
실시예 1.210
4-(4-메톡시페닐)-1-[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]-1,4-디아제판-5-온 (화합물 203)의 합성
Figure pct00775
화합물 203을, 1,4-디아제판-2-온 히드로클로라이드를 1,4-디아제판-5-온 히드로클로라이드로 대체하여 화합물 188과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES+): [M+H]+ = 416.1. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.16 - 6.73 (m, 8H), 4.29 - 3.76 (m, 11H), 3.06 - 2.85 (m, 6H).
실시예 1.211
(2R)-2-{메틸[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}-N-(1-메틸시클로프로필)프로판아미드 (화합물 204)의 합성
Figure pct00776
화합물 204를, 시클로헥실아민을 1-메틸시클로프로판-1-아민으로 대체하여 화합물 108과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES+): [M+H]+ = 352.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 - 8.71 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.43 - 8.35 (m, 1H), 8.06 - 7.96 (m, 1H), 7.59 (ddd, J = 7.6, 4.7, 1.2 Hz, 1H), 5.02 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.25 - 3.14 (m, 5H), 2.99 - 2.87 (m, 2H), 2.14 - 1.93 (m, 2H), 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.17 (s, 3H), 0.61 - 0.41 (m, 4H).
실시예 1.212
(3S)-3-{[2-(4-메톡시피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}-1-페닐피롤리딘-2-온 (화합물 205)의 합성
Figure pct00777
화합물 205를, (2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-(메틸술파닐)부탄산을 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-(메틸술파닐)부탄산으로 대체하고 2-(트리부틸스탄닐)피리딘을 4-메톡시-2-(트리부틸스탄닐)피리딘으로 대체하여 화합물 130과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES+): [M+H]+ = 416.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.70 - 7.66 (m, 2H), 7.40 - 7.34 (m, 2H), 7.17 - 7.12 (m, 1H), 6.97 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 5.49 - 5.31 (m, 1H), 3.99 - 3.86 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.24 - 3.19 (m, 5H), 2.87 - 2.81 (m, 2H), 2.46 - 2.30 (m, 2H), 2.07 - 1.97 (m, 2H).
실시예 1.213
(3S)-1-(4-플루오로페닐)-3-{메틸[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}피롤리딘-2-온 (화합물 206)의 합성
Figure pct00778
화합물 206을, (2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-(메틸술파닐)부탄산을 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-(메틸술파닐)부탄산으로 대체하고 아닐린을 4-플루오로아닐린으로 대체하여 화합물 130과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES+): [M+H]+ = 404.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 9.0, 4.9 Hz, 2H), 7.68 - 7.56 (m, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 5.29 (s, 1H), 3.99 - 3.84 (m, 2H), 3.25 - 3.21 (m, 5H), 2.88 - 2.80 (m, 2H), 2.46 - 2.27 (m, 2H), 2.06 - 1.96 (m, 2H).
실시예 1.214
(3S)-3-{메틸[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}-1-(1-메틸시클로펜틸)피롤리딘-2-온 (화합물 207)의 합성
Figure pct00779
화합물 207을, (2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-(메틸술파닐)부탄산을 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-(메틸술파닐)부탄산으로 대체하고 아닐린을 1-메틸시클로펜탄-1-아미늄 클로라이드로 대체하여 화합물 130과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES+): [M+H]+ = 392.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 - 8.56 (m, 1H), 8.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.95 - 7.79 (m, 1H), 7.51 - 7.34 (m, 1H), 5.36 - 5.12 (m, 1H), 3.63 - 3.46 (m, 2H), 3.22 - 3.14 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.82 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.33 - 2.22 (m, 1H), 2.14 - 1.93 (m, 5H), 1.78 - 1.54 (m, 6H), 1.21 (s, 3H).
실시예 1.215
(3S)-3-{메틸[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}-1-(피리딘-4-일)피롤리딘-2-온 (화합물 208)의 합성
Figure pct00780
화합물 208을, (2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-(메틸술파닐)부탄산을 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-(메틸술파닐)부탄산으로 대체하고 아닐린을 4-피리딘아민으로 대체하여 화합물 130과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES+): [M+H]+ = 386.9. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.53 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.48 - 8.44 (m, 2H), 7.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.84 - 7.78 (m, 2H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 4.14 - 3.91 (m, 3H), 3.44 (s, 3H), 2.99 - 2.93 (m, 2H), 2.62 - 2.51 (m, 2H), 2.17 - 2.11 (m, 2H).
실시예 1.216
2-({2-[4-(2-히드록시에톡시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)-N-(5-메톡시피리딘-2-일)아세트아미드 (화합물 209)의 합성
Figure pct00781
화합물 209를, 시클로헥실아민을 5-메톡실-2-아미노피리딘으로 대체하여 화합물 144와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 451. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.54(s, 1H), 8.44-8.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.04-8.03(d, J = 3.0Hz, 1H), 7.98-7.95 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.77-7.76 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.42-7.38 (dd, J = 9.1, 3.0 Hz, 1H), 6.99-6.96 (dd, J = 5.6, 2.7 Hz, 1H), 4.90-4.87 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.02-3.96 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.69-3.64 (q, J = 5.4 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.22-3.17 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.85-2.80 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.05-1.98 (m, 2H).
실시예 1.217
2-({2-[4-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)-N-(6-메톡시피리딘-3-일)아세트아미드 (화합물 210)의 합성
Figure pct00782
Figure pct00783
반응식 106
단계 1
Figure pct00784
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지된 50-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 1-[(2-클로로피리딘-4-일)옥시]-2-메틸프로판-2-올 (1.00 g, 4.96 mmol, 1.00 당량), 톨루엔 (30 mL), Sn2Me6 (1.71 g, 5.22 mmol, 1.05 당량) 및 Pd(PPh3)4 (0.57 g, 0.49 mmol, 0.10 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 에틸 2-([2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노)아세테이트 (0.94 g, 3.48 mmol, 0.70 당량) 및 Pd(PPh3)4 (0.57 g, 0.49 mmol, 0.10 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 100℃에서 밤새 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (20 : 1)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 에틸 2-([2-[4-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노)아세테이트 300 mg (15.11%)을 갈색 오일로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 401.
단계 2
Figure pct00785
50-mL 둥근 바닥 플라스크에 에틸 2-([2-[4-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노)아세테이트 (300 mg, 0.75 mmol, 1.00 당량) 및 MeOH (3 mL)를 넣었다. 이에 이어서 25℃에서 교반하면서 H2O (1 mL) 중 LiOH (36 mg, 1.50 mmol, 2.00 당량)의 용액을 적가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 용액을 디클로로메탄 2 x 20 mL로 추출하고, 수성부를 분리하고, 진공 하에 농축시켰다. 리티오 2-([2-[4-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노)아세테이트 150 mg (52.92%)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M-Li+H+1]+ m/z 373.
단계 3
Figure pct00786
DMF (3 mL) 중 ([2-[4-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노)아세트산 (200.00 mg, 0.537 mmol, 1.00 당량), 5-아미노-2-메톡시피리딘 (80 mg, 0.64 mmol, 1.2 당량) 및 DIEA (138.8 mg, 1.07 mmol, 2.0 당량)의 교반 용액에 0℃에서 HATU (265.4 mg, 0.69 mmol, 1.3 당량)를 1 부분으로 첨가하였다. 5시간 동안 0-25℃에서 교반한 후, 생성된 혼합물을 정제용 HPLC (칼럼, C18; 이동상 A: CH3CN, 이동상 B: 물. 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하여 2-[2-[(2S)-2-(2-포르밀-3-히드록시페녹시메틸)피페리딘-1-카르보닐]페닐]아세트아미드 (123.1 mg, 12.3%)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1] + m/z: 479. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.27 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.82-3.78 (m, 5H), 3.37 (s, 3H), 3.21 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.04-1.99 (m, 2H), 1.17 (s, 6H).
실시예 1.218
N-tert-부틸-2-[메틸(2-{4-[(옥세탄-3-일)메톡시]피리딘-2-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노]아세트아미드 (화합물 211)의 합성
Figure pct00787
화합물 211을, 4-메틸-2-(트리부틸스탄닐)-피리딘을 4-(옥세탄-3-일메톡시)-2-(트리부틸스탄닐)피리딘으로 대체하여 화합물 24와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES+): [M+H]+ = 426.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 5.9, 2.6 Hz, 1H), 4.77 - 4.69 (m, 2H), 4.51 - 4.42 (m, 4H), 4.22 (s, 2H), 3.48 - 3.43 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.22 - 3.17 (m, 2H), 2.96 - 2.87 (m, 2H), 2.09 - 1.98 (m, 2H), 1.24 (s, 9H).
실시예 1.219
(2R)-N-tert-부틸-2-({2-[4-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)-4-(메틸술파닐)부탄아미드 (화합물 212)의 합성
Figure pct00788
화합물 212를, (2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부탄산을 (2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-(메틸술파닐)부탄산으로 대체하고 2-(트리부틸스탄닐)피리딘을 4-(디플루오로메톡시)-2-(트리부틸스탄닐)피리딘으로 대체하여 화합물 114와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES+): [M+H]+ = 480.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.16 - 1.20 (m, 9 H) 1.89 - 2.15 (m, 7 H) 2.34 - 2.46 (m, 2 H) 2.74 - 2.95 (m, 2 H) 3.00 - 3.14 (m, 4 H) 3.18 - 3.25 (m, 2 H) 4.97 - 5.09 (m, 1 H) 7.29 (dd, J=5.48, 2.35 Hz, 1 H) 7.57 (t, J=72.78 Hz, 1 H) 7.81 - 7.87 (m, 1 H) 8.09 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 8.68 (d, J=5.87 Hz, 1 H).
실시예 1.220
2-({2-[4-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아세트아미드 (화합물 213)의 합성
Figure pct00789
화합물 213을, 2-(트리부틸스탄닐)-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘을 4-(디플루오로메톡시)-2-(트리부틸스탄닐)피리딘으로 대체하여 화합물 177과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES+): [M+H]+ = 429.9. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.04 - 2.16 (m, 2 H) 3.04 (br t, J=7.83 Hz, 2 H) 3.26 - 3.28 (m, 2 H) 3.52 (s, 3 H) 3.70 - 3.74 (m, 3 H) 4.61 - 4.69 (m, 2 H) 6.32 - 6.38 (m, 1 H) 6.36 (d, J=1.57 Hz, 1 H) 7.42 - 7.47 (m, 1 H) 7.43 - 7.83 (m, 2 H) 7.63 (t, J=73.17 Hz, 1 H) 8.04 - 8.12 (m, 1 H) 8.77 - 8.85 (m, 1 H) 10.78 - 10.86 (m, 1 H).
실시예 1.221
2-({2-[4-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)-N-(5-메톡시피리딘-2-일)아세트아미드 (화합물 214)의 합성
Figure pct00790
화합물 214를, 5-아미노-2-메톡시피리딘을 5-메톡시피리딘-2-아민으로 대체하여 화합물 210과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 479.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.51 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.02 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 9.1, 3.1 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 5.7, 2.5 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.81-3.76 (m, 5H), 3.34 (s, 3H), 3.19 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.08-1.95 (m, 2H), 1.15 (s, 6H).
실시예 1.222
2-({2-[4-(시클로프로필메톡시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아세트아미드 (화합물 215)의 합성
Figure pct00791
화합물 215를, 2-브로모-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘을 2-브로모-4-(시클로프로필메톡시)피리딘으로 대체하여, 화합물 177과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 443.1.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 5.9, 2.6 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.92 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.20 (d, J = 14.8 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.09 - 1.94 (m, 2H), 1.21 (s, 1H), 0.63 - 0.52 (m, 2H), 0.40 - 0.29 (m, 2H).
실시예 1.223
2-({2-[4-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)-N-(6-플루오로피리딘-3-일)아세트아미드 (화합물 216)의 합성
Figure pct00792
화합물 216을, 4-메틸-2-(트리부틸스탄닐)-피리딘을 4-(디플루오로메톡시)-2-(트리부틸스탄닐)피리딘으로 대체하고, tert-부틸아민을 6-플루오로-3-피리디닐아민으로 교체하여 화합물 24와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES+): [M+H]+ = 445.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.03 - 2.16 (m, 2 H) 3.02 (br t, J=7.83 Hz, 2 H) 3.26 - 3.29 (m, 2 H) 3.53 (s, 2 H) 4.62 - 4.70 (m, 2 H) 7.11 - 7.18 (m, 1 H) 7.60 (t, J=71.99 Hz, 1 H) 7.45 - 7.51 (m, 1 H) 8.05 (br s, 1 H) 8.10 - 8.18 (m, 1 H) 8.45 (br s, 1 H) 8.73 - 8.81 (m, 1 H) 10.80 - 10.89 (m, 1 H).
실시예 1.224
2-({2-[4-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)-N-(5-메톡시피리딘-2-일)아세트아미드 (화합물 217)의 합성
Figure pct00793
화합물 217을, 4-메틸-2-(트리부틸스탄닐)-피리딘을 4-(디플루오로메톡시)-2-(트리부틸스탄닐)피리딘으로 대체하고, tert-부틸아민을 5-메톡시피리딘-2-아민으로 대체하여 화합물 24와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES+): [M+H]+ = 456.9. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.04 - 2.13 (m, 2 H) 3.00 (br t, J=7.83 Hz, 2 H) 3.28 (br d, J=7.04 Hz, 2 H) 3.50 (s, 3 H) 3.77 - 3.80 (m, 3 H) 4.65 - 4.72 (m, 2 H) 7.39 (dd, J=9.00, 3.13 Hz, 1 H) 7.41 - 7.80 (m, 1 H) 7.46 (dd, J=5.48, 2.35 Hz, 1 H) 7.87 - 7.96 (m, 1 H) 8.03 (d, J=2.74 Hz, 1 H) 8.04 - 8.08 (m, 1 H) 8.77 (d, J=5.87 Hz, 1 H) 10.73 - 10.79 (m, 1 H).
실시예 1.225
2-{[2-(이소퀴놀린-3-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아세트아미드 (화합물 218)의 합성
Figure pct00794
화합물 218을, 2-(트리부틸스탄닐)-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘을 3-(트리부틸스탄닐)이소퀴놀린으로 대체하여 화합물 177과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES+): [M+H]+ = 414.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.08 - 2.19 (m, 2 H) 3.10 (br t, J=7.83 Hz, 2 H) 3.30 - 3.36 (m, 2 H) 3.61 (br s, 3 H) 3.75 - 3.83 (m, 3 H) 4.61 - 4.72 (m, 2 H) 6.32 - 6.42 (m, 1 H) 7.45 - 7.54 (m, 1 H) 7.86 - 7.95 (m, 1 H) 7.95 - 8.08 (m, 2 H) 8.33 (br d, J=8.22 Hz, 1 H) 8.79 - 8.98 (m, 1 H) 9.52 - 9.62 (m, 1 H) 10.98 - 11.15 (m, 1 H)
실시예 1.226
N-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-[메틸(2-{1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노]아세트아미드 (화합물 219)의 합성
Figure pct00795
화합물 219를, 옥솔란-3-아민을 5-아미노-2-메톡시피리딘으로 대체하고 4-메톡시-2-(트리메틸스탄닐)피리딘을 5-(트리메틸스탄닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘으로 대체하여 화합물 135와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 431.2; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.70 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.70 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.41 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.95 (ddd, J = 8.9, 2.8, 1.5 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.20 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.11-1.93 (m, 2H).
실시예 1.227
N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{메틸[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}아세트아미드 (화합물 220)의 합성
Figure pct00796
화합물 220을, 2-(트리부틸스탄닐)-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘을 1-메틸-4-(트리부틸스탄닐)-1H-이미다졸로 대체하여 화합물 177과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 367.2; 1H NMR (400 MHz, dmso) δ 10.73 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.58 (s, 3H), 4.55 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.16 (s, 2H), 2.92 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.09 - 1.96 (m, 2H).
실시예 1.228
N-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-{[2-(이소퀴놀린-3-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}아세트아미드 (화합물 221)의 합성
Figure pct00797
화합물 221을, 4-메톡시-2-(트리메틸스탄닐)피리딘을 3-(트리부틸스탄닐)이소퀴놀린으로 대체하고 옥솔란-3-아민을 6-플루오로-3-피리디닐아민으로 대체하여 화합물 135와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES+): [M+H]+ = 429.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.99 - 2.08 (m, 2 H) 2.84 - 2.91 (m, 2 H) 3.20 - 3.26 (m, 2 H) 3.42 (s, 3 H) 4.46 - 4.51 (m, 2 H) 7.10 - 7.16 (m, 1 H) 7.67 - 7.73 (m, 1 H) 7.73 - 7.79 (m, 1 H) 7.81 - 7.86 (m, 1 H) 8.13 - 8.17 (m, 1 H) 8.17 - 8.24 (m, 1 H) 8.43 - 8.48 (m, 1 H) 8.71 - 8.75 (m, 1 H) 9.32 - 9.37 (m, 1 H) 10.67 - 10.74 (m, 1 H)
실시예 1.229
2-{[2-(이소퀴놀린-3-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}-N-(6-메틸피리딘-3-일)아세트아미드 (화합물 222)의 합성
Figure pct00798
화합물 222를, 4-메톡시-2-(트리메틸스탄닐)피리딘을 3-(트리부틸스탄닐)이소퀴놀린으로 대체하고 옥솔란-3-아민을 5-메틸-2-피리딘아민으로 대체하여 화합물 135와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES+): [M+H]+ = 425.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.09 - 2.19 (m, 2 H) 2.52 - 2.60 (m, 3 H) 3.11 (br t, J=7.83 Hz, 2 H) 3.35 - 3.37 (m, 2 H) 3.64 (s, 3 H) 4.84 - 4.97 (m, 2 H) 7.66 - 7.75 (m, 1 H) 7.85 - 7.93 (m, 1 H) 7.93 - 8.00 (m, 1 H) 8.28 - 8.37 (m, 2 H) 8.45 - 8.65 (m, 1 H) 9.02 - 9.10 (m, 1 H) 9.18 - 9.28 (m, 1 H) 9.51 - 9.60 (m, 1 H) 12.14 - 12.47 (m, 1 H)
실시예 1.230
2-{[2-(4-에톡시피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}-N-(6-메톡시피리딘-3-일)아세트아미드 (화합물 223)의 합성
Figure pct00799
화합물 223을, 4-메톡시-2-(트리메틸스탄닐)피리딘을 계내 제조된 4-에톡시-2-(트리메틸스탄닐)피리딘으로 대체하고 옥솔란-3-아민을 5-아미노-2-메톡시피리딘으로 대체하여 화합물 135와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 435. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.06 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.23 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.11-1.97 (m, 2H), 1.28 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 1.231
2-({2-[4-(시클로프로필메톡시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)-N-(6-메톡시피리딘-3-일)아세트아미드 (화합물 224)의 합성
Figure pct00800
화합물 224를, 4-메톡시-2-(트리메틸스탄닐)피리딘을 계내 제조된 4-시클로프로필메톡시-2-(트리메틸스탄닐)피리딘으로 대체하고, 옥솔란-3-아민을 5-아미노-2-메톡시피리딘으로 대체하여 화합물 135와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 461. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.86 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.21 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.10-1.911 (m, 2H), 1.38-1.09 (m, 1H), 0.56 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 0.30 (d, J = 5.2 Hz, 2H).
실시예 1.232
2-({2-[4-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)-N-(6-메톡시피리딘-3-일)아세트아미드 (화합물 225)의 합성
Figure pct00801
화합물 225를, 4-메톡시-2-(트리메틸스탄닐)피리딘을 계내 제조된 4-(디플루오로메톡시)-2-(트리메틸스탄닐)피리딘으로 대체하고, 옥솔란-3-아민을 5-아미노-2-메톡시피리딘으로 대체하여 화합물 135와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 457. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.23 (br, 1H), 8.63 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 72.6 Hz 1H, CHF2), 7.26 (dd, J = 5.7, 2.4 Hz, 1H), 6.75(d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.37(s, 3H), 3.21 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.07-1.96 (m, 2H).
실시예 1.233
N-tert-부틸-2-[(2-{2H-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피리딘-6-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노]아세트아미드 (화합물 226)의 합성
Figure pct00802
화합물 226을, 4-메틸-2-(트리부틸스탄닐)피리딘을 6-(트리메틸스탄닐)-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피리딘으로 대체하여 화합물 24와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 384. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 6.20 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.14 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.05 - 1.89 (m, 2H), 1.25 (s, 9H).
실시예 1.234
2-{[2-(이소퀴놀린-3-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}-N-(6-메톡시피리딘-3-일)아세트아미드 (화합물 227)의 합성
Figure pct00803
화합물 227을, 4-메톡시-2-(트리메틸스탄닐)피리딘을 3-(트리부틸스탄닐)이소퀴놀린으로 대체하고 옥솔란-3-아민을 5-아미노-2-메톡시피리딘으로 대체하여 화합물 135와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 457. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.23 (br, 1H), 8.63 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 72.6 Hz 1H, CHF2), 7.26 (dd, J = 5.7, 2.4 Hz, 1H), 6.75(d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.37(s, 3H), 3.21 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.07-1.96 (m, 2H).
실시예 1.235
2-{[2-(이소퀴놀린-3-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}-N-(6-메톡시피리딘-3-일)아세트아미드 (화합물 228)의 합성
Figure pct00804
화합물 228을, 4-메톡시-2-(트리메틸스탄닐)피리딘을 3-(트리부틸스탄닐)이소퀴놀린으로 대체하고 옥솔란-3-아민을 3-아미노피리딘으로 대체하여, 화합물 135와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 411. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.48 (s, 1H), 9.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.33-8.20(m, 2H), 8.00 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.93-7.79 (m, 2H), 4.90 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.38-3.19 (s, 2H), 3.18-2.99 (m, 2H), 2.09-2.00 (m, 2H).
실시예 1.236
N-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-[메틸({2-[4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일})아미노]아세트아미드 (화합물 229)의 합성
Figure pct00805
화합물 229를, 4-메톡시-2-(트리메틸스탄닐)피리딘을 4-(트리플루오로메톡시)-2-(트리메틸스탄닐)피리딘으로 대체하고 옥솔란-3-아민을 5-아미노-2-메톡시피리딘으로 대체하여, 화합물 135와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 475. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (s, 1H), 8.75 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.36 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.37 Hz 1H), 7.87 (ddd, J = 8.9, 2.8, 1.3 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 5.3, 2.1 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.22 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.10-1.922 (m, 2H).
실시예 1.237
N-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-[메틸({2-[4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일})아미노]아세트아미드 (화합물 230)의 합성
Figure pct00806
화합물 230을, 4-메톡시-2-(트리메틸스탄닐)피리딘을 4-(트리플루오로메톡시)-2-(트리메틸스탄닐)피리딘으로 대체하고 옥솔란-3-아민을 5-아미노-2-메톡시피리딘으로 대체하여, 화합물 135와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 475. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (s, 1H), 8.75 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.36 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.37 Hz 1H), 7.87 (ddd, J = 8.9, 2.8, 1.3 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 5.3, 2.1 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.22 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.10-1.922 (m, 2H).
실시예 1.238
2-[메틸({2-[4-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일})아미노]-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아세트아미드 (화합물 231)의 합성
Figure pct00807
화합물 231을, 4-메톡시-2-(트리메틸스탄닐)피리딘을 4-(트리플루오로메톡시)-2-(트리메틸스탄닐)피리딘으로 대체하고 옥솔란-3-아민을 1-메틸피라졸-4-아민으로 대체하여 화합물 135와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 448. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (s, 1H), 8.78 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 5.7, 1.4 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.26-3.13 (m, 2H), 2.85 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.10-1.93 (m, 2H).
실시예 1.239
2-[메틸(2-{1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아세트아미드 (화합물 232)의 합성
Figure pct00808
화합물 232를, 4-메톡시-2-(트리메틸스탄닐)피리딘을 5-(트리메틸스탄닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘으로 대체하고 옥솔란-3-아민을 2-메틸피리미딘-5-아민으로 대체하여 화합물 135와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 404. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ13.67 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.68 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.38 (s, 3H),3.18 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.03-1.98 (m, 2H).
실시예 1.240
2-{[2-(이소퀴놀린-3-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}-N-(5-메톡시피리딘-2-일)아세트아미드 (화합물 233)의 합성
Figure pct00809
화합물 233을, 4-메톡시-2-(트리메틸스탄닐)피리딘을 3-(트리부틸스탄닐)이소퀴놀린으로 대체하고 옥솔란-3-아민을 5-메톡시피리딘-2-아민으로 대체하여 화합물 135와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 441. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.71 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.16 (0.4 HCOOH), 8.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.85-7.63 (m, 3H), 7.38 (dd, J = 9.1, 3.1 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.22 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.07-1.98 (m, 2H).
실시예 1.241
2-{[2-(이소퀴놀린-3-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}-N-[6-(트리플루오로메톡시)피리딘-3-일]아세트아미드 (화합물 234)의 합성
Figure pct00810
화합물 234를, 4-메톡시-2-(트리메틸스탄닐)피리딘을 3-(트리부틸스탄닐)이소퀴놀린으로 대체하고 옥솔란-3-아민을 6-(트리플루오로메톡시)피리딘-3-아민으로 대체하여 화합물 135와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 495. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.51 (br, 1H), 9.56 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.98-7.85 (m, 2H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.37-3.22 (m, 2H), 3.11 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.20-2.09 (m, 2H).
실시예 1.242
2-{[2-(이소퀴놀린-3-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}-N-(5-메틸피리딘-3-일)아세트아미드 (화합물 235)의 합성
Figure pct00811
화합물 235를, 4-메톡시-2-(트리메틸스탄닐)피리딘을 3-(트리부틸스탄닐)이소퀴놀린으로 대체하고 옥솔란-3-아민을 5-메틸피리딘-3-아민으로 대체하여 화합물 135와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 425. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.52 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.20-8.11 (m, 2H), 8.08 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.85-7.64 (m, 3H), 4.48 (s, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.24 (s, 2H), 2.88 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.07-2.01 (m, 2H).
실시예 1.243
2-{[2-(이소퀴놀린-3-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}-N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)아세트아미드 (화합물 236)의 합성
Figure pct00812
화합물 236을, 4-메톡시-2-(트리메틸스탄닐)피리딘을 3-(트리부틸스탄닐)이소퀴놀린으로 대체하고 옥솔란-3-아민을 1-메틸이미다졸-4-아민으로 대체하여 화합물 135와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 414.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 9.37 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.1, 3.1 Hz, 1H), 7.95-7.86 (m, 1H), 7.82-7.64 (m, 2H), 7.41 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.20- 7.11 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.19 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.86 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 2.05-2.01 (m, 2H).
실시예 1.244
2-{[2-(이소퀴놀린-3-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아세트아미드 (화합물 237)의 합성
Figure pct00813
화합물 237을, 4-메톡시-2-(트리메틸스탄닐)피리딘을 3-(트리부틸스탄닐)이소퀴놀린으로 대체하고 옥솔란-3-아민을 1-메틸피라졸-3-아민으로 대체하여 화합물 135와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 414. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.75 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.83-7.74 (m, 1H), 7.74-7.66 (m, 1H), 7.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.21 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.08-2.00 (m, 2H).
실시예 1.245
2-({2-[4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)-N-(6-메톡시피리딘-3-일)아세트아미드 (화합물 238)의 합성
Figure pct00814
화합물 238을, 4-메톡시-2-(트리메틸스탄닐)피리딘을 4-(2-메톡시에톡시)-2-(트리메틸스탄닐)피리딘으로 대체하고 옥솔란-3-아민을 5-아미노-2-메톡시피리딘으로 대체하여 화합물 135와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 465. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.29 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.14 (s, HCOOH), 7.89 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 5.7, 2.7 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.16-4.09 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.62-3.60 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.22 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.07-1.96 (m, 2H).
실시예 1.246
N-tert-부틸-2-({2-[4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)아세트아미드 (화합물 239)의 합성
Figure pct00815
화합물 239를, 4-메틸-2-(트리메틸스탄닐)피리딘을 4-(2-메톡시에톡시)-2-(트리메틸스탄닐)피리딘으로 대체하여 화합물 24와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 414. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.14 (s, HCOOH), 7.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 5.7, 2.7 Hz, 1H), 4.27-4.24 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.72-3.69 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.15 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.05-1.94 (m, 2H), 1.25 (s, 9H).
실시예 1.247
N-(5-플루오로피리딘-3-일)-2-{[2-(이소퀴놀린-3-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}아세트아미드 (화합물 240)의 합성
Figure pct00816
화합물 240을, 4-메톡시-2-(트리메틸스탄닐)피리딘을 4-(2-메톡시에톡시)-2-(트리메틸스탄닐)피리딘으로 대체하고 옥솔란-3-아민을 5-플루오로피리딘-3-아민으로 대체하여 화합물 135와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 429.2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.63 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.20-8.03 (m, 3H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.82-7.64 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.24 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.04 (p, J = 7.6 Hz, 2H).
실시예 1.248
N-tert-부틸-2-({2-[4-(2-플루오로에톡시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)아세트아미드 (화합물 241)의 합성
Figure pct00817
화합물 241을, 4-메틸-2-(트리메틸스탄닐)피리딘을 4-(2-플루오로에톡시)-2-(트리메틸스탄닐)피리딘으로 대체하여 화합물 24와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 429.2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 4.91-4.82 (m, 1H), 4.75-4.66 (m, 1H), 4.48-4.44 (m, 1H), 4.40-4.31 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.15 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.02-1.97 (m, 2H), 1.24 (s, 9H).
실시예 1.249
2-({2-[4-(2-플루오로에톡시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)-N-(6-메톡시피리딘-3-일)아세트아미드 (화합물 242)의 합성
Figure pct00818
화합물 242를, 4-메톡시-2-(트리메틸스탄닐)피리딘을 4-(2-플루오로에톡시)-2-(트리메틸스탄닐)피리딘으로 대체하고 옥솔란-3-아민을 5-아미노-2-메톡시피리딘으로 대체하여 화합물 135와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 453. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.27 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.84-4.75 (m, 1H), 4.65-4.62 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.37-4.30 (m, 1H), 4.28-4.19 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.22 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.04-1.99 (m, 2H).
실시예 1.250
2-({2-[4-(2-플루오로에톡시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아세트아미드 (화합물 243)의 합성
Figure pct00819
화합물 243을, 4-메틸-2-(트리메틸스탄닐)피리딘을 4-(2-플루오로에톡시)-2-(트리메틸스탄닐)피리딘으로 대체하고 옥솔란-3-아민을 1-메틸피라졸-4-아민으로 대체하여 화합물 135와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 426. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ10.23 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.78 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 4.85-4.79 (m, 1H), 4.69-4.62 (m, 1H), 4.36-4.32 (m, 3H), 4.28-4.21 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.20 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.05-1.95 (m, 2H).
실시예 1.251
N-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-{메틸[2-(1,7-나프티리딘-6-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}아세트아미드 (화합물 244)의 합성
Figure pct00820
Figure pct00821
반응식 107
단계 1
Figure pct00822
1L 둥근 바닥 플라스크에 3-메틸피리딘-2-카르보니트릴 (12.00 g, 101.58 mmol, 1.00 당량), NBS (36.10 g, 203.16 mmol, 2.00 당량), CCl4 (500.00 mL) 및 AIBN (1.67 g, 10.16 mmol, 0.10 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1/2)를 사용하여 정제하였다. 3-(브로모메틸)피리딘-2-카르보니트릴 9.0 g (45%)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 197.
단계 2
Figure pct00823
250-mL 둥근 바닥 플라스크에 3-(브로모메틸)피리딘-2-카르보니트릴 (9.00 g, 45.68 mmol, 1.00 당량), CH3CN (100.00 mL), TMSCN (13.59 g, 136.99 mmol, 3.00 당량) 및 K2CO3 (12.62 g, 91.31 mmol, 2.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여과물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 에틸 아세테이트/석유 에테르 (2/3)를 사용하여 정제하였다. 3-(시아노메틸)피리딘-2-카르보니트릴 3.0 g (46%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 144.
단계 3
Figure pct00824
100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 HBr (H2O 중 40%) (20.00 mL), HOAc (20.00 mL), 3-(시아노메틸)피리딘-2-카르보니트릴 (3.00 g, 20.96 mmol, 1.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 여과하고, 여과물을 H2O (20.00 mL)로 희석하고, 용액의 pH 값을 NaHCO3 고체를 사용하여 7로 조정하고, 에틸 아세테이트 3 x 50 mL로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 8-브로모-1,7-나프티리딘-6-아민 2.2 g (47%)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 224.
단계 4
Figure pct00825
250-mL 둥근 바닥 플라스크에 8-브로모-1,7-나프티리딘-6-아민 (2.20 g, 9.82 mmol, 1.00 당량), EtOH (100.00 mL), KOH (663 mg, 11.82 mmol, 1.20 당량), Pd/C (300 mg)를 넣었다. 혼합물을 2~3 atm의 압력에서 수소의 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 1,7-나프티리딘-6-아민 1.3 g (92%)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 146.
단계 5
Figure pct00826
250-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 1,7-나프티리딘-6-아민 (1.30 g, 8.97 mmol, 1.00 당량), HCl (c) (40.00 mL)을 넣었다. 이에 이어서 0℃에서 NaNO2 (1.36 g, 19.73 mmol, 2.20 당량)를 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 CuCl (897 mg, 8.97 mmol, 1.00 당량)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 용액의 pH 값을 0℃에서 NaOH (4 N)를 사용하여 7로 조정하고, 에틸 아세테이트 3 x 50 mL로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 에틸 아세테이트/석유 에테르 (40%)를 사용하여 정제하였다. 6-클로로-1,7-나프티리딘 530 mg (36%)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 165.
단계 6
Figure pct00827
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지된 40-mL 바이알에 6-클로로-1,7-나프티리딘 (530 mg, 3.22 mmol, 1.00 당량), 디옥산 (10.00 mL), Sn2Me6 (1.16 g, 3.54 mmol, 1.10 당량) 및 Pd(dppf)Cl2 (234 mg, 0.32 mmol, 0.10 당량)를 넣었다. 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 후속 단계에 정제 없이 직접 사용하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 295.
단계 7
Figure pct00828
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지된 40-mL 바이알에 6-(트리메틸스탄닐)-1,7-나프티리딘 (최종 단계의 반응 용액), 디옥산 (5.00 mL), 에틸 2-([2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노)아세테이트 (350 mg, 1.30 mmol, 0.70 당량) 및 Pd(dppf)Cl2 (139 mg, 0.19 mmol, 0.10 당량)를 넣었다. 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 THF/PE (80%)를 사용하여 정제하였다. 에틸 N-(2-(1,7-나프티리딘-6-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)-N-메틸글리시네이트 507 mg (75%)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 364.
단계 8
Figure pct00829
40-mL 바이알에 에틸 2-[메틸[2-(1,7-나프티리딘-6-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노]아세테이트 (507 mg, 1.40 mmol, 1.00 당량), EtOH (5.00 mL), LiOH.H2O (117 mg, 2.79 mmol, 2.00 당량) 및 H2O (10.00 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼, C 18-120 g, 이동상, 9분 내 물 및 CH3CN 5%에서 10%로 증가, 검출기, 254 nm. 분획을 동결 건조시켜, 리티오 2-[메틸[2-(1,7-나프티리딘-6-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노]아세테이트 161 mg (34%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M-Li+1]+ m/z: 336.
단계 9
Figure pct00830
8-mL 바이알에 리티오 2-[메틸[2-(1,7-나프티리딘-6-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노]아세테이트 (161 mg, 0.47 mmol, 1.00 당량), DMF (4.00 mL), 5-아미노-2-메톡시피리딘 (70 mg, 0.57 mmol, 1.20 당량), DIEA (122 mg, 0.95 mmol, 2.00 당량) 및 HATU (215 mg, 0.57 mmol, 1.20 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 선파이어 정제용 C18 OBD 칼럼, 50*250 mm 5 um, 이동상, 물 (0.1%FA) 및 CH3CN (15분 내 5% 상 B에서 30%까지), 검출기, UV 254 nm. N-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-{메틸[2-(1,7-나프티리딘-6-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}아세트아미드 89.6 mg (43.02%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS: (ES, m/z) [M+H]+: 442. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 9.07 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.39 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.24 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.09-1.98 (m, 2H).
실시예 1.252
(2R)-3-메틸-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{메틸[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}부탄아미드 (화합물 246)의 합성
Figure pct00831
반응식 108
단계 1
Figure pct00832
40-mL 바이알에 2,4-디클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘 (2.00 g, 10.58 mmol, 1.00 당량), 메틸(2R)-2-아미노-3-메틸부타노에이트 (1.67 g, 12.73 mmol, 1.20 당량), NMP (20.00 mL) 및 DIEA (4.10 g, 31.74 mmol, 3.00 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 80℃에서 밤새 교반하였다. 조 생성물 (4 g)을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 엑스브리지 정제용 C18 OBD 칼럼, 19cm, 150mm, 5 um; 이동상, 물 (0.1% HCOOH) 및 CAN (11분 내 50% 상 B에서 90%); 검출기, 254 nm. 메틸(2-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)발리네이트 2.2 g (73.28%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 284.
단계 2
Figure pct00833
100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 메틸(2-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)발리네이트 (2.20 g, 7.75 mmol, 1.00 당량), DMF (30.00 mL)를 넣었다. 이에 이어서 NaH (0.28 g, 11.67 mmol, 1.50 당량)를 0℃에서 여러 부분으로 첨가하였다. 여기에 메틸 아이오다이드 (1.32 g, 9.30 mmol, 1.20 당량)를 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 물/얼음 20 mL의 첨가에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트 3 x 30 mL로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 THF/PE (6%)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 메틸 N-(2-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)-N-메틸발리네이트 1.9 g (82.30%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 298.
단계 3
Figure pct00834
100-mL 둥근 바닥 플라스크에 메틸 N-(2-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)-N-메틸발리네이트 (1.90 g, 6.38 mmol, 1.00 당량), 2-(트리부틸스탄닐)피리딘 (3.05 g, 8.28 mmol, 1.30 당량), 디옥산 (30.00 mL) 및 Pd(dppf)Cl2 (0.47 g, 0.64 mmol, 0.10 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 100℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 THF/PE (70-100%)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 메틸 N-메틸-N-(2-(피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)발리네이트 1.5 g (69.06%)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 341.
단계 4
Figure pct00835
100-mL 둥근 바닥 플라스크에 메틸 N-메틸-N-(2-(피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)발리네이트 (1.50 g, 4.41 mmol, 1.00 당량), MeOH (10.00 mL), H2O (10.00 mL)를 넣었다. 이에 이어서 NaOH (0.35 g, 8.85 mmol, 2.00 당량)를 0℃에서 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액의 pH 값을 시트르산을 사용하여 5-6으로 조정하였다. 조 생성물 (1 g)을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 엑스브리지 정제용 C18 OBD 칼럼, 19cm, 150mm, 5 um; 이동상, 물 (0.1% HCOOH) 및 CAN (11분 내 10% 상 B에서 40%까지); 검출기, 254 nm. 3-메틸-2-[메틸[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노]부탄산 800 mg (55.63%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 327.
단계 5
Figure pct00836
40-mL 바이알에 3-메틸-2-[메틸[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노]부탄산 (330.00 mg, 1.01 mmol, 1.00 당량), 5-아미노-2-메톡시피리딘 (125.51 mg, 1.01 mmol, 1.00 당량), DMF (5.00 mL) 및 DIEA (261.34 mg, 2.02 mmol, 2.00 당량)를 넣었다. 이에 이어서 T3P (386.03 mg, 1.21 mmol, 1.20 당량)를 0℃에서 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 조 생성물 (1 g)을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 엑스브리지 정제용 C18 OBD 칼럼, 19cm, 150mm, 5 um; 이동상, 물 (0.1% NH3.H2O) 및 CAN (11분 내 50% 상 B에서 90%); 검출기, 254 nm. N-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-2-[메틸[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노]부탄아미드 310 mg (70.89%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 433.
Figure pct00837
조 생성물 (310 mg)을 정제용-키랄-HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 키랄팩 IC, 20*250 mm, 5 μm; 이동상, n-헥산/DCM=5/1 및 IPA (25분 내 15%); 검출기, 254 nM. (2R)-3-메틸-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{메틸[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}부탄아미드 83.7mg (27.00%)을 백색 고체로서 수득하였다. 키랄 HPLC 체류 시간: 3.83분 (조건: 칼럼, YMC 셀룰로스-SB, 100*4.6 mm, 3 μm; 이동상, n-헥산/DCM=5/1 및 이소프로판올 (6분 내 10%)). LCMS (ES, m/z): [M+H]+: 433. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.75 (s, 1H), 8.80-8.71 (m, 1H), 8.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.04-7.87 (m, 2H), 7.60-7.50 (m, 1H), 6.76 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.29-3.21 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.15-3.01 (m, 1H), 3.01-2.74 (m, 2H), 2.49-2.39 (m, 1H), 2.14-1.95 (m, 2H), 1.02 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 1.253
(2S)-N-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-2-{메틸[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}부탄아미드 (화합물 247)의 합성
Figure pct00838
반응식
Figure pct00839
화합물 246 단계 1로부터의 조 생성물 (310 mg)을 정제용-키랄-HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 키랄팩 IC, 30*250 mm, 5 μm; 이동상, n-헥산/DCM=5/1 및 IPA (25분 내 15%); 검출기, 254. (2S)-N-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-2-{메틸[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}부탄아미드 105.5mg (34.03%)을 백색 고체로서 수득하였다. 키랄 HPLC 체류 시간: 5.19분 (조건: 칼럼, YMC 셀룰로스-SB, 100*4.6 mm, 3 μm; 이동상, n-헥산/DCM=5/1 및 이소프로판올 (6분 내 10%)). LCMS (ES, m/z): [M+H]+: 433. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.74 (s, 1H), 8.75 (dt, J = 4.6, 1.5 Hz, 1H), 8.42 (dt, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.04-7.87 (m, 2H), 7.55 (ddd, J = 7.5, 4.8, 1.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.30-3.20 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.15 -3.01 (m, 1H), 3.01- 2.74 (m, 2H), 2.51- 2.37 (m, 1H), 2.17-1.91 (m, 2H), 1.02 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 1.254
(2R)-3-메틸-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{메틸[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}부탄아미드 (화합물 248)의 합성
Figure pct00840
화합물 248을, 5-아미노-2-메톡시피리딘을 1-메틸피라졸-4-아민으로 대체하여 화합물 246과 유사하게 합성하였다. 키랄 HPLC 체류 시간: 3.68분 (조건: 칼럼, YMC 셀룰로스-SB, 100*4.6 mm, 3 μm; 이동상, n-헥산 및 에탄올 (8분 내 10%). LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 406. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.78 (s, 1H), 8.85 (ddd, J = 4.8, 1.7, 0.7 Hz, 1H), 8.41 (dt, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.99 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.57 (ddd, J = 7.5, 4.8, 1.3 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.70 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.23 (dt, J = 15.9, 8.0 Hz, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.14-3.00 (m, 1H), 3.00-2.74 (m, 2H), 2.49-2.35 (m, 1H), 2.15-1.90 (m, 2H), 0.97 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 1.255
(2R)-3-메틸-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{메틸[2-(피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}부탄아미드 (화합물 249)의 합성
Figure pct00841
화합물 249를, 5-아미노-2-메톡시피리딘을 1-메틸피라졸-4-아민으로 대체하여 화합물 247과 유사하게 합성하였다. 키랄 HPLC 체류 시간: 4.82분 (조건: 칼럼, YMC 셀룰로스-SB, 100*4.6 mm, 3 μm; 이동상, n-헥산 및 에탄올 (8분 내 10%). LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 406. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.78 (s, 1H), 8.85 (dt, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 8.41 (dt, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.99 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.57 (ddd, J = 7.5, 4.7, 1.3 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.70 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.23 (dt, J = 16.0, 8.1 Hz, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.14-3.00 (m, 1H), 3.00-2.74 (m, 2H), 2.49-2.35 (m, 1H), 2.16-1.90 (m, 2H), 0.97 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 1.256
(2R)-2-{[2-(이소퀴놀린-3-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}-N-(6-메톡시피리딘-3-일)프로판아미드 (화합물 250)의 합성
Figure pct00842
화합물 250을, 시클로헥산아민을 5-아미노-2-메톡시피리딘으로 대체하고 2-(트리부틸스탄닐)피리딘을 3-(트리메틸스탄닐)이소퀴놀린으로 대체하여 화합물 108과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 455. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.38 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.17 (s, HCOOH), 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.84-7.72 (m, 2H), 6.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.38 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.29-3.13 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.95-2.86 (m, 2H), 2.08-1.98 (m, 2H), 1.50 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 1.257
(2R)-N-(3-플루오로페닐)-2-({2-[4-(2-히드록시에톡시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)프로판아미드 (화합물 251)의 합성
Figure pct00843
반응식 108
단계 1
Figure pct00844
50-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 (2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]프로판산 (2.00 g, 9.84 mmol, 1.00 당량), DMF (20.00 mL), 3-플루오로아닐린 (1.20 g, 10.82 mmol, 1.10 당량) 및 DIEA (2.54 g, 19.68 mmol, 2.00 당량)를 넣었다. 이에 이어서 0℃에서 HATU (4.12 g, 10.82 mmol, 1.10 당량)를 여러 배치로 첨가하였다. 첨가한 후, 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 20 mL로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 3 x 20 mL로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 3 x20 ml로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1 : 1)를 사용하여 정제하였다. tert-부틸 N-[(1R)-1-[(3-플루오로페닐)카르바모일]에틸]-N-메틸카르바메이트 2.2 g (75%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 297.
단계 2
Figure pct00845
50-mL 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 N-[(1R)-1-[(3-플루오로페닐)카르바모일]에틸]-N-메틸카르바메이트 (2.20 g, 7.42 mmol, 1.00 당량) 및 DCM (10.00 mL)을 넣었다. 이에 이어서 0℃에서 교반하면서 HCl (g) (EA 중 2 M) (19.00 mL, 37.10 mmol, 5.00 당량)을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. (2R)-N-(3-플루오로페닐)-2-(메틸아미노)프로판아미드 히드로클로라이드 1.6 g (93%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M-HCl+1]+ m/z: 197.
단계 3
Figure pct00846
50-mL 둥근 바닥 플라스크에 (2R)-N-(3-플루오로페닐)-2-(메틸아미노)프로판아미드 히드로클로라이드 (1.00 g, 4.29 mmol, 1.00 당량), NMP (20.00 mL), 2,4-디클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘 (1.06 g, 5.58 mmol, 1.30 당량) 및 DIEA (2.78 g, 21.49 mmol, 5.00 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 오일 조 중에서 60℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 20 mL로 희석하고, 에틸 아세테이트 3 x 20 mL로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 3 x20 ml로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1 : 1)를 사용하여 정제하였다. (2R)-2-([2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노)-N-(3-플루오로페닐)프로판아미드 1.0 g (67%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 349.
단계 4
Figure pct00847
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지한 100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 4-[2-(옥산-2-일옥시)에톡시]-2-(트리메틸스탄닐)피리딘 (헥사메틸디스탄난을 사용하여 2-클로로-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)피리딘으로부터 계내 제조됨) (1.60 g, 4.14 mmol, 1.00 당량), 톨루엔 (60.00 mL), (2R)-2-([2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노)-N-(3-플루오로페닐)프로판아미드 (1.01 g, 2.90 mmol, 0.70 당량), Pd(PPh3)4 (479 mg, 0.41 mmol, 0.10 당량)를 넣었다. 혼합물을 오일 조 중에서 105℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켜 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 디클로로메탄/메탄올 (10 : 1)을 사용하여 정제하였다. (2R)-N-(3-플루오로페닐)-2-[메틸([2-[(2E)-3-[2-(옥산-2-일옥시)에톡시]부트-2-엔이미도일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일])아미노]프로판아미드 190 mg (9%)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 536.
단계 5
Figure pct00848
8-mL 바이알에 (2R)-N-(3-플루오로페닐)-2-[메틸(2-[4-[2-(옥산-2-일옥시)에톡시]피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노]프로판아미드 (190 mg, 0.35 mmol, 1.00 당량), MeOH (4.00 mL) 및 TsOH (73 mg, 0.42 mmol, 1.20 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 플래쉬-정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 웰치 XB-C18, 21.2*250 mm, 5 um, 이동상, 상 A: 물 (0.05% NH4OH) 및 상 B: CH3CN (15분 내 10% 상 B에서 65%까지), 검출기, UV 254 nm. 분획을 동결 건조시켜 (2R)-N-(3-플루오로페닐)-2-({2-[4-(2-히드록시에톡시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)프로판아미드 108.1 mg (68%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z): [M+H]+: 452. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 10.58 (br, 1H), 8.49 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.36-7.22 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 5.7, 2.7 Hz, 1H), 6.86-6.80 (m, 1H), 5.28 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.92 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.13(t, J = 4.2 Hz, 2H), 3.77-3.72 (m, 2H), 3.30-3.06 (m, 5H), 2.94-2.77 (m, 2H), 2.06-1.95 (m, 2H), 1.46 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 1.258
N-(3-플루오로페닐)-2-[메틸(2-{4-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]피리딘-2-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노]아세트아미드 (화합물 252)의 합성
Figure pct00849
반응식 109
단계 1
Figure pct00850
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지된 100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 THF (50 mL) 중 1-(2-히드록시에틸)피롤리딘 (4.82 g, 41.816 mmol, 1.1 당량)의 용액을 넣었다. 이에 이어서 NaH (60%) (1.83 g, 45.750 mmol, 1.2 당량)를 0℃에서 15분 내 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 여기에 2-클로로-4-플루오로피리딘 (5.00 g, 38.014 mmol, 1.00 당량)을 0℃에서 교반하면서 20분 내 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 반응물을 물/얼음 50 mL의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 3 x 50 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수 1 x100 mL로 세척하였다. 여과한 후, 여과물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1/4)로 용리시키면서 정제하였다. 2-클로로-4-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]피리딘 5.5 g (63.95%)을 갈색 오일로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 227.
단계 2
Figure pct00851
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지된 40-mL 둥근 바닥 플라스크에 1,4-디옥산 (20 mL) 중 2-클로로-4-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]피리딘 (1.80 g, 7.940 mmol, 1.00 당량)의 용액, 헥사메틸디스탄난 (2.86 g, 8.734 mmol, 1.1 당량) 및 Pd(dppf)Cl2 (400.00 mg, 0.547 mmol, 0.07 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 오일 조 중에서 100℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 4-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-2-(트리메틸스탄닐)피리딘 5.0 g (조 물질)을 고체로서 수득하였다. 이를 직접 후속 단계에 사용하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 357.
단계 3
Figure pct00852
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지된 100-mL 둥근 바닥 플라스크에 톨루엔 (50 mL) 중 4-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-2-(트리메틸스탄닐)피리딘 (5.00 g 조 물질, 14.082 mmol, 1.00 당량)의 용액, 에틸 2-([2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노)아세테이트 (2.28 g, 8.449 mmol, 0.6 당량) 및 Pd(PPh3)4 (1.00 g, 0.865 mmol, 0.06 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 오일 조 중에서 100℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 디클로로메탄/메탄올 (10/1)로 용리시키면서 정제하였다. 에틸 2-[메틸(2-[4-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노]아세테이트 400 mg (조 물질)을 갈색 오일로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 426.
단계 4
Figure pct00853
40-mL 둥근 바닥 플라스크에 에틸 2-[메틸(2-[4-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노]아세테이트 (390.00 mg, 0.916 mmol, 1.00 당량), MeOH/H2O (3/1) (4 mL) 및 LiOH.H2O (76.92 mg, 1.833 mmol, 2 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 리티오 2-[메틸(2-[4-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노]아세테이트 350 mg (조 물질)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M-Li+H+1]+ m/z: 398.
단계 5
Figure pct00854
40-mL 둥근 바닥 플라스크에 DCM (4 mL) 중 리티오 2-[메틸(2-[4-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노]아세테이트 (320.00 mg, 0.805 mmol, 1.00 당량)의 용액, TEA (162.93 mg, 1.610 mmol, 2 당량), T3P (512.32 mg, 1.610 mmol, 2 당량) 및 3-플루오로아닐린 (107.35 mg, 0.966 mmol, 1.2 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 THF/석유 에테르 (10 : 1)를 사용하여 정제하였다. 수집된 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH 4 mL 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (워터스 I)을 사용하여 추가로 정제하였다: 칼럼, 엑스브리지 정제용 C18 OBD 칼럼, 5 um, 19*150mm; 이동상, 물 (0.1% TFA) 및 CH3CN (13분 내 30% CH3CN에서 40%까지); 검출기, UV 254 nm. N-(3-플루오로페닐)-2-[메틸(2-{4-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]피리딘-2-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노]아세트아미드 35.0 mg (8.99%)을 담황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 491. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 10.68 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.56 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.24-7.14 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.77-6.72 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.42-3.26 (m, 2H), 3.11-3.06 (m, 4H), 2.23- 2.16 (m, 6H).
실시예 1.259
N-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-[메틸({2-[4-(옥세탄-3-일옥시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일})아미노]아세트아미드 (화합물 253)의 합성
Figure pct00855
Figure pct00856
반응식 110
단계 1
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지된 40-mL 바이알에 4-(옥세탄-3-일옥시)-2-(트리메틸스탄닐)피리딘 (1.00 g, 3.185 mmol, 1.00 당량), 톨루엔 (20.0 mL), 에틸 2-([2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노)아세테이트 (859 mg, 0.003 mmol, 1.00 당량), Pd(PPh3)4 (368 mg, 0.319 mmol, 0.10 당량)의 혼합물을 넣었다. 생성된 용액을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (10/1)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 에틸 N-메틸-N-(2-(4-(옥세탄-3-일옥시)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)글리시네이트 540 mg (44.10%)을 갈색 오일로서 수득하였다. 　LCMS (ES) [M+1]+ m/z 385.
단계 2
20-mL 바이알에 에틸 N-메틸-N-(2-(4-(옥세탄-3-일옥시)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)글리시네이트 (500 mg, 1.30 mmol, 1.00 당량), MeOH (10.00 mL), H2O (2.00 mL) 및 NaOH (104.04 mg, 2.602 mmol, 2.00 당량)의 혼합물을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시키고, H2O 20 mL로 희석하였다. 용액의 pH 값을 HCl (2 mol/L)을 사용하여 6으로 조정하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하였다. N-메틸-N-(2-(4-(옥세탄-3-일옥시)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)글리신 420 mg (90.61%)을 백색 고체로서 수득하였다. 　LCMS (ES) [M+1]+ m/z 357.
단계 3
8-mL 바이알에 N-메틸-N-(2-(4-(옥세탄-3-일옥시)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)글리신 (150 mg, 0.421 mmol, 1.00 당량), DMA (5.00 mL), 5-아미노-2-메톡시피리딘 (104 mg, 0.842 mmol, 2.00 당량), T3P (267 mg, 0.842 mmol, 2.00 당량) 및 Et3N (127 mg, 1.26 mmol, 3.00 당량)의 혼합물을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 엑스브리지 정제용 C18 OBD 칼럼, 19 x 150mm, 5 um; 이동상, 상 A: H2O (0.05% NH3H2O); 상 B: CH3CN/MeOH=1/1 (15분 내 15% CH3CN/MeOH에서 65% CH3CN/MeOH까지). 이를 통해 N-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-[메틸({2-[4-(옥세탄-3-일옥시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일})아미노]아세트아미드 52.7 mg (27.1%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 463. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.38-5.32 (m, 1H), 4.91 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.53 (dd, J = 7.4, 4.8 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.37 (s, 3H)3.21 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.07-1.96 (m. 2H).
실시예 1.260
2-[메틸({2-[4-(옥세탄-3-일옥시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일})아미노]-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아세트아미드 (화합물 254)의 합성
Figure pct00857
화합물 254를, 4-메톡시-2-(트리부틸스탄닐)피리딘을 4-(옥세탄-3-일옥시)-2-(트리메틸스탄닐)피리딘으로 대체하고, 옥솔란-3-아민을 1-메틸-1H-피라졸-4-아민으로 대체하여, 화합물 135와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 436. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.58 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.88 (dd, J = 5.9, 2.6 Hz, 1H), 5.48-5.35 (m, 1H), 4.92 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.55 (dd, J = 7.4, 4.8 Hz, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.19 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.13-1.95 (m, 2H), 1.86 (s, 1H).
실시예 1.261
2-{[2-(이소퀴놀린-3-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}-1-(피페리딘-1-일)에탄-1-온 (화합물 255)의 합성
Figure pct00858
화합물 255를, 4-메톡시-2-(트리부틸스탄닐)피리딘을 3-(트리메틸스탄닐)이소퀴놀린으로 대체하고 옥솔란-3-아민을 피페리딘으로 대체하여 화합물 135와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 402. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.23-8.15 (m, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.82 (ddd, J = 8.2, 6.9, 1.3 Hz, 1H), 7.73 (ddd, J = 8.1, 6.9, 1.3 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.54-3.39 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 3.16 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.92-2.80 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.72-1.59 (m, 4H), 1.48-1.38 (m, 2H).
실시예 1.262
2-{[2-(이소퀴놀린-3-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}-1-(4-메틸피페라진-1-일)에탄-1-온 (화합물 256)의 합성
Figure pct00859
화합물 256을, 4-메톡시-2-(트리부틸스탄닐)피리딘을 3-(트리메틸스탄닐)이소퀴놀린으로 대체하고 옥솔란-3-아민을 4-메틸피페라진으로 대체하여, 화합물 135와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 417. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.82 (ddd, J = 8.2, 6.9, 1.3 Hz, 1H), 7.73 (ddd, J = 8.1, 6.9, 1.2 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.16 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.42 (s, 2H), 2.24 (s, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.02 (td, J = 14.8, 14.1, 6.5 Hz, 2H).
실시예 1.263
N-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-{메틸[2-(1,6-나프티리딘-7-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}아세트아미드 (화합물 257)의 합성
Figure pct00860
반응식 111
단계 1
Figure pct00861
NMP (100 mL) 중 에틸 2-(3-브로모피리딘-2-일)아세테이트 (14 g, 57.3 mmol, 1.0 당량), Zn(CN)2 (10.1 g, 86.03 mmol, 1.5 당량) 및 K2CO3 (15.8 g, 114.7 mmol, 2.0 당량)의 교반 혼합물에 20℃에서 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (4.7 g, 5.73 mmol, 0.10 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃로 가열하고, N2 분위기 하에 이 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 물로 켄칭하고, EtOAc (100 mLx3)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 2-(3-시아노피리딘-2-일)아세테이트 (9.0 g,81.8% 수율)를 황색 검으로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 191.
단계 2
Figure pct00862
AcOH (12 mL) 및 EtOH (60 mL) 중 에틸 2-(3-시아노피리딘-2-일)아세테이트 (6.0 g, 31.5 mmol, 1.0 당량)의 교반 혼합물에 20℃에서 Pd/C (600 mg)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40℃로 가열하고, H2 분위기 (10 atm) 하에 그 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6,8-디히드로-5H-1,6-나프티리딘-7-온 (4.0 g, 85.6%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 149.
단계 3
Figure pct00863
페닐포스폰산 디클로라이드 (10 mL) 중 6,8-디히드로-5H-1,6-나프티리딘-7-온 (1.5 g)의 교반 용액을 130℃로 가열하고, 이 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 물 50 mL에 붓고, 고체 NaHCO3을 사용하여 pH를 8로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 분리하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 7-클로로-1,6-나프티리딘 (400 mg,25.5% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 165.
단계 4
Figure pct00864
톨루엔 (5 mL) 중 7-클로로-1,6-나프티리딘 (200 mg, 1.21 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 실온에서 Sn2Me6 (438 mg, 1.33 mmol, 1.1 당량) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (89 mg, 0.12 mmol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 반응물을 N2 분위기 하에 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (7-(트리메틸스탄닐)-1,6-나프티리딘: 이론적 중량 358 mg). LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 295.
단계 5
Figure pct00865
톨루엔 (10 mL) 중 7-(트리메틸스탄닐)-1,6-나프티리딘 (358 mg, 1.21 mmol, 1.0 당량)의 혼합물에 실온에서 2-([2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노)-N-(6-메톡시피리딘-3-일)아세트아미드 (296 mg, 0.85 mmol, 0.70 당량) 및 Pd(PPh3)4 (140 mg, 0.12 mmol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 반응물을 퍼징하고, 아르곤의 불활성 분위기로 2분 동안 유지하였다. 생성된 용액을 100℃에서 16시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 THF/석유 에테르 (1:50에서 10:1)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하여 150 mg 조 생성물을 수득하였으며, 이를 추가로 정제용 HPLC (칼럼, C18; 유량: 20mL/분 칼럼: 다이셀 키랄팩 IC, 250*20mm, 220 nm)에 의해 정제하여 N-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-[메틸[2-(1,6-나프티리딘-7-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노]아세트아미드 (55 mg, 10.24%)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 442. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 9.16 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.3, 4.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.23 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.09-2.02 (m, 2H).
실시예 1.264
N-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-{메틸[2-(2,6-나프티리딘-3-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}아세트아미드 (화합물 258)의 합성
Figure pct00866
Figure pct00867
반응식 12
단계 1
Figure pct00868
500 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 에틸 2-(피리딘-3-일)아세테이트 (20.00 g, 121.07 mmol, 1.00 당량) 및 CHCl3 (300.00 mL)을 넣었다. 이에 이어서 mCPBA (31.34 g, 181.61 mmol, 1.50 당량)를 0℃에서 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 포화 Na2SO3의 첨가에 의해 켄칭하였다. 용액의 pH 값을 포화 Na2CO3을 사용하여 8-9로 조정하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 3 x 300 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (100/5)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 회백색 고체로서 3-(2-에톡시-2-옥소에틸)피리딘-1-윰-1-올레이트 20 g (91.17%)을 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 182.
단계 2
Figure pct00869
500 mL 둥근 바닥 플라스크에, 3-(2-에톡시-2-옥소에틸)피리딘-1-윰-1-올레이트 (20.00 g, 110.38 mmol, 1.00 당량), 에틸 아이오다이드 (51.65 g, 331.16 mmol, 3.00 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 45℃에서 6시간 동안 교반하였다. 생성된 용액에 CH3CN (350.00 mL), K2CO3 (45.77 g, 331.14 mmol, 3.00 당량), TMSCN (32.85 g, 331.14 mmol, 3.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 THF/PE (10%)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 에틸 2-(4-시아노피리딘-3-일)아세테이트 10 g (47.63%)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 191.
단계 3
Figure pct00870
250 mL 압력 탱크 반응기에 에틸 2-(4-시아노피리딘-3-일)아세테이트 (10.00 g, 52.57 mmol, 1.00 당량), EtOH (80.00 mL), AcOH (20.00 mL) 및 Pd/C (0.56 g, 5.26 mmol, 0.10 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 35℃에서 6시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 조 생성물 (10 g)을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 엑스브리지 정제용 C18 OBD 칼럼, 19cm, 150mm, 5 um; 이동상, 물 (0.1% NH3.H2O) 및 CAN (11분 내 10% 상 B에서 30%까지); 검출기, 254 nM. 2,4-디히드로-1H-2,6-나프티리딘-3-온 6 g (77%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 149.
단계 4
Figure pct00871
250 mL 둥근 바닥 플라스크에 2,4-디히드로-1H-2,6-나프티리딘-3-온 (6.00 g, 40.49 mmol, 1.00 당량) 및 페닐포스폰산 디클로라이드 (60.00 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 125℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 용액의 pH 값을 포화 NaHCO3을 사용하여 8로 조정하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 3 x 300 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 THF/PE (30%)을 사용하여 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 3-클로로-2,6-나프티리딘 350 mg (5.25%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 165.
단계 5
Figure pct00872
40-mL 바이알에 3-클로로-2,6-나프티리딘 (350.00 mg, 2.13 mmol, 1.00 당량), 헥사메틸디스탄난 (905.72 mg, 2.76 mmol, 1.30 당량), 톨루엔 (10.00 mL) 및 Pd(dppf)Cl2 (155.60 mg, 0.21 mmol, 0.10 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 2-([2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노)아세테이트 (401.51 mg, 1.49 mmol, 0.70 당량)를 첨가하였다. 이어서 생성된 용액을 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 THF/PE (50%)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 에틸 2-[메틸[2-(2,6-나프티리딘-3-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노]아세테이트 300 mg (38.82%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 364.
단계 6
Figure pct00873
100-mL 둥근 바닥 플라스크에 에틸 2-[메틸[2-(2,6-나프티리딘-3-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노]아세테이트 (300.00 mg, 0.83 mmol, 1.00 당량), MeOH (5.00 mL) 및 H2O (5.00 mL)를 넣었다. 이에 이어서 LiOH.H2O (69.28 mg, 1.65 mmol, 2.00 당량)를 0℃에서 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 용액의 pH 값을 시트르산을 사용하여 7로 조정하였다. 조 생성물 (0.5 g)을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 엑스브리지 정제용 C18 OBD 칼럼, 19cm, 150mm, 5 um; 이동상, 물 및 AcCN (11분 내 10% 상 B에서 30%까지); 검출기, 254 nm. [메틸[2-(2,6-나프티리딘-3-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노]아세트산 160 mg (57.79%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 336.
단계 7
Figure pct00874
40 mL 바이알에 [메틸[2-(2,6-나프티리딘-3-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노]아세트산 (160.00 mg, 0.47 mmol, 1.00 당량), DMF (5.00 mL), DIEA (123.32 mg, 0.95 mmol, 2 당량) 및 5-아미노-2-메톡시피리딘 (59.23 mg, 0.47 mmol, 1.00 당량)을 넣었다. 이에 이어서 HATU (217.68 mg, 0.57 mmol, 1.20 당량)를 0℃에서 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조 생성물 (1 g)을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 엑스브리지 정제용 C18 OBD 칼럼, 19cm, 150mm, 5 um; 이동상, 물 (0.1% NH3.H2O) 및 AcCN/MeOH=1:1 (11분 내 30% 상 B에서 70%); 검출기, 254 nm. N-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-[메틸[2-(2,6-나프티리딘-3-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노]아세트아미드; 트리스(트리플루오로아세트산) 127 mg (33.97%)을 오렌지색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z): [M+H]+: 442. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 10.61 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.91 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.36-3.30 (m, 2H), 3.11 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.19-2.02 (m, 2H).
실시예 1.265
2-{[2-(4-에톡시피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}-N-(2-메톡시피리미딘-5-일)아세트아미드 (화합물 259)의 합성
Figure pct00875
화합물 259를, 4-메톡시-2-(트리부틸스탄닐)피리딘을 4-에톡시-2-(트리부틸스탄닐)피리딘으로 대체하고 옥솔란-3-아민을 2-메톡시피리미딘-5-아민으로 대체하여 화합물 135와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 436. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.49 (s, 1H), 8.76 (s, 2H), 8.42 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 5.7, 2.5 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.05 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.21 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.07-1.96 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 1.266
2-({2-[4-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)-N-(2-메톡시피리미딘-5-일)아세트아미드 (화합물 260)의 합성
Figure pct00876
화합물 260을, 5-아미노-2-메톡시피리딘을 2-메톡시피리미딘-5-아민으로 대체하여 화합물 210과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 480. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.47 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 8.43 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.22 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.08-1.99 (m, 2H), 1.16 (s, 6H).
실시예 1.267
N-tert-부틸-2-{[2-(6-메톡시이소퀴놀린-3-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}아세트아미드 (화합물 261)의 합성
Figure pct00877
화합물 261을, 4-메틸-2-(트리부틸스탄닐)피리딘을 6-메톡시-3-(트리메틸스탄닐)이소퀴놀린으로 대체하여 화합물 24와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 420. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.16 (HCOOH), 8.08 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.17 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.04-1.99 (m, 2H), 1.23 (s, 9H).
실시예 1.268
N-tert-부틸-2-{[2-(7-메톡시이소퀴놀린-3-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}아세트아미드 (화합물 262)의 합성
Figure pct00878
화합물 262를, 4-메틸-2-(트리부틸스탄닐)피리딘을 7-메톡시-3-(트리메틸스탄닐)이소퀴놀린으로 대체하여 화합물 24와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 420. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.17 (HCOOH), 8.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.59 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.17 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.06-1.99 (m, 2H), 1.23 (s, 9H).
실시예 1.269
2-({2-[4-(2-히드록시에톡시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)-1-(피페리딘-1-일)에탄-1-온 (화합물 263)의 합성
Figure pct00879
화합물 263을, 시클로헥실아민을 피페리딘으로 대체하여 화합물 144와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 412. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 5.7, 2.7 Hz, 1H), 4.92 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.13 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.75 (q, J = 5.1 Hz, 2H), 3.47-3.37 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 3.13 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.04-1.93 (m, 2H), 1.61 (s, 4H), 1.44 (s, 2H).
실시예 1.270
N-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-[메틸({2-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일})아미노]아세트아미드 (화합물 264)의 합성
Figure pct00880
화합물 264를, 4-메톡시-2-(트리부틸스탄닐)피리딘을 1-(옥산-2-일)-5-(트리부틸스탄닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘으로 대체하고 옥솔란-3-아민을 6-플루오로-3-피리디닐아민으로 대체하여 화합물 135와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 503.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 9.10 - 8.94 (m, 1H), 8.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.22 (ddd, J = 8.8, 7.3, 2.8 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.92 - 3.76 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 3.08 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.45 - 2.30 (m, 1H), 2.16 - 2.01 (m, 4H), 1.82 - 1.70 (m, 1H), 1.66 - 1.57 (m, 2H).
실시예 1.271
N-(5-메톡시피리딘-2-일)-2-[메틸(2-{1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노]아세트아미드 (화합물 265)의 합성
Figure pct00881
화합물 265를, 6-플루오로피리딘-3-아민을 5-메톡시피리딘-2-아민으로 대체하여 화합물 266과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES+): [M+H]+ = 431.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.88 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.78 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.16 - 8.09 (m, 2H), 7.96 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 9.1, 3.1 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.30 - 3.18 (m, 9H), 2.92 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.05 (p, J = 7.9 Hz, 2H).
실시예 1.272
N-(5-메톡시피리딘-2-일)-2-[메틸(2-{1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노]아세트아미드 (화합물 266)의 합성
Figure pct00882
Figure pct00883
반응식 112
N-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-[메틸({2-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일})아미노]아세트아미드 (53 mg; 0.11 mmol; 1 당량)를 메탄올 (1 ml) 중에 용해시키고, 빙수조에서 냉각시켰다. 염화수소 용액 (1 mL; 6 mol/L 이소프로판올)을 천천히 첨가하고, 반응물을 25℃에서 교반하였다. 3시간 후, 추가의 HCl (0.2 ml)을 첨가하고, 반응물을 추가로 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 용매를 증발시키고, 잔류물을 역상 크로마토그래피 (워터스 엑스셀렉트 CSH C18 칼럼, 0-60% 아세토니트릴/0.1% 수성 포름산 구배)에 의해 정제하여 N-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-[메틸(2-{1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노]아세트아미드 (22 mg, 49%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+): [M+H]+ = 419.0. 1H NMR (400 MHz, dmso) δ 13.83 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.78 - 8.73 (m, 1H), 8.48 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.21 (ddd, J = 8.8, 7.3, 2.8 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 8.9, 3.2 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.27 - 3.19 (m, 2H), 2.95 - 2.86 (m, 2H), 2.11 - 1.98 (m, 2H).
실시예 1.273
2-[메틸(2-{1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노]-N-(6-메틸피리딘-3-일)아세트아미드 (화합물 267)의 합성
Figure pct00884
화합물 267을 6-플루오로피리딘-3-아민을 6-메틸피리딘-3-아민으로 대체하여 화합물 266과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES+): [M+H]+ = 415.1. 1H NMR (400 MHz, dmso) δ 11.81 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.50 - 8.31 (m, 2H), 7.69 - 7.63 (m, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.09 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.17 - 2.09 (m, 2H).
실시예 1.274
N-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-{메틸[2-(2,7-나프티리딘-3-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}아세트아미드 (화합물 268)의 합성
Figure pct00885
반응식 113
단계 1
Figure pct00886
THF (100 mL) 중 4-메틸피리딘-3-카르보니트릴 (10 g, 84.646 mmol, 1.00 당량)의 용액에 N2 분위기 하에 -78℃에서 LiHDMS (THF 중 1.0 M, 170 mL, 169.292 mmol, 2 당량))을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 50 mL THF 중 디메틸 카르보네이트 (9.50 g, 105.464 mmol, 1.25 당량)의 용액을 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 -78℃ 내지 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 NH4Cl (200 mL)로 켄칭하고, 생성된 혼합물을 EtOAc (2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (1 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE/EtOAc (10 : 1)로 용리시키면서 정제하여 메틸 2-(3-시아노피리딘-4-일)아세테이트 (10.1 g, 67.73%)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 177;
단계 2
Figure pct00887
EtOH (200.00 mL) 및 AcOH (20.00 mL) 중 메틸 2-(3-시아노피리딘-4-일)아세테이트 (10.00 g, 56.762 mmol, 1.00 당량)의 용액에 500 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에서 Pd/C (1.21 g, 11.352 mmol, 0.20 당량)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 H2 (1 atm)로 40℃에서 밤새 채웠다. 생성된 혼합물을 여과하고; 필터 케이크를 MeOH (3 x 100 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 CH2Cl2/ MeOH (10 : 1)로 용리시키면서 정제하여 2,4-디히드로-1H-2,7-나프티리딘-3-온 (4 g, 47.56%)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 149;
단계 3
Figure pct00888
톨루엔 (30.00 mL) 중 2,4-디히드로-1H-2,7-나프티리딘-3-온 (1.00 g, 6.749 mmol, 1.00 당량) 및 DDQ (1.69 g, 7.424 mmol, 1.10 당량)의 용액을 공기 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 POCl3 (10.00 mL, 65.236 mmol, 15.90 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 추가로 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 반응물을 실온에서 물로 켄칭하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 (수성)을 사용하여 pH 8로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (1 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE/EtOAc (1 : 1)로 용리시키면서 정제하여 3-클로로-2,7-나프티리딘 (50 mg, 4.50%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 165.
단계 4
Figure pct00889
톨루엔 (5.00 mL, 46.995 mmol) 중 3-클로로-2,7-나프티리딘 (220.00 mg, 1.337 mmol, 1.00 당량) 및 헥사메틸디스탄난 (481.72 mg, 1.471 mmol, 1.10 당량)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2 (108.89 mg, 0.134 mmol, 0.10 당량)를 첨가하였다. 질소 분위기 하에 100℃에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 이어서 혼합물에 2-([2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노)-N-(6-메톡시피리딘-3-일)아세트아미드 (325.42 mg, 0.936 mmol, 0.70 당량) 및 Pd(PPh3)4 (108.89 mg, 0.134 mmol, 0.10 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 추가로 16시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE/THF (1 : 10)로 용리시키면서 정제하여 N-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-[메틸[2-(2,7-나프티리딘-3-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노]아세트아미드 (30 mg, 7.3%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 442; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (s, 1H), 9.58 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 8.87 - 8.62 (m, 2H), 8.39 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.31-3.11 (m, 2H), 2.89 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.07-2.02 (m, 2H).
실시예 1.275
2-({2-[4-(2-히드록시에톡시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)-N-(4-메톡시페닐)아세트아미드 (화합물 269)의 합성
Figure pct00890
화합물 269를, 시클로헥실아민을 4-메톡시아닐린으로 대체하여 화합물 144와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 450. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.55-7.43 (m, 2H), 7.00 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 6.92-6.79 (m, 2H), 4.90 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.03 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.77-3.62 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.20 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.01 (p, J = 7.8 Hz, 2H).
실시예 1.276
2-({2-[5-(히드록시메틸)이소퀴놀린-3-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)-N-(6-메틸피리딘-3-일)아세트아미드 (화합물 270)의 합성
Figure pct00891
Figure pct00892
반응식 114
단계 1
Figure pct00893
1000-mL 둥근 바닥 플라스크에 1,3-디클로로이소퀴놀린 (30.00 g, 151.477 mmol, 1.00 당량), NBS (28.31 g, 159.051 mmol, 1.05 당량), AcCN (600.00 mL) 및 H2SO4 (30.00 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 90시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 5-브로모-1,3-디클로로이소퀴놀린 18 g (42.91%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 276.
단계 2
Figure pct00894
500-mL 둥근 바닥 플라스크에 5-브로모-1,3-디클로로이소퀴놀린 (15.00 g, 54.163 mmol, 1.00 당량), AcOH (150.00 mL), HCl (30.00 mL) 및 Sn (19.34 g, 162.490 mmol, 3 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 60℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 3 x 200 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수 3 x200 ml로 세척하고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1 : 5)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 담황색 고체로서 5.5 g (41.87%)의 5-브로모-3-클로로이소퀴놀린을 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 242.
단계 3
Figure pct00895
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지된 100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 5-브로모-3-클로로이소퀴놀린 (3.00 g, 12.371 mmol, 1.00 당량), THF (30.00 mL)를 넣었다. 이에 이어서 -78℃에서 교반하면서 헥산 중 n-BuLi (5.9 mL, 14.862 mmol, 1.20 당량)을 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 여기에 -78℃에서 교반하면서 DMF (2.71 g, 37.113 mmol, 3.00 당량)를 적가하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온하고, 추가로 2시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 NH4Cl 100 mL의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 2 x 50 mL로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (에틸 아세테이트/석유 에테르 (1 : 1))에 적용하였다. 3-클로로이소퀴놀린-5-카르브알데히드 730 mg (30.7%)을 담황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 192.
단계 4
Figure pct00896
40-mL 둥근 바닥 플라스크에 3-클로로이소퀴놀린-5-카르브알데히드 (730.00 mg, 3.810 mmol, 1.00 당량), THF (10.00 mL) 및 NaBH4 (432.41 mg, 11.429 mmol, 3 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 물 10 mL의 첨가에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트 3 x 20 mL로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 3 x20 mL로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (에틸 아세테이트/석유 에테르 (1 : 1))에 적용하였다. (3-클로로이소퀴놀린-5-일)메탄올 730 mg (98.9%)을 담황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 194.
단계 5
Figure pct00897
40-mL 둥근 바닥 플라스크에 (3-클로로이소퀴놀린-5-일)메탄올 (730.00 mg, 3.770 mmol, 1.00 당량), DCM (10 mL), TBSCl (852.35 mg, 5.655 mmol, 1.50 당량), 이미다졸 (513.31 mg, 7.540 mmol, 2 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1 : 10)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 5-[[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸]-3-클로로이소퀴놀린 800 mg (68.9%)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 308.
단계 6
Figure pct00898
40-mL 둥근 바닥 플라스크에 2-([2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노)-N-(6-메틸피리딘-3-일)아세트아미드 (215.53 mg, 0.650 mmol, 1.00 당량), 헥사메틸디스탄난 (212.82 mg, 0.650 mmol, 1 당량), 디옥산 (6 mL) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (52.92 mg, 0.065 mmol, 0.10 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 100℃에서 3시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 5-[[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸]-3-클로로이소퀴놀린 (200.00 mg, 0.650 mmol, 1.00 당량) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (52.92 mg, 0.065 mmol, 0.10 당량)를 첨가한 다음, 생성된 용액을 100℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (1:0-10:1)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 2-((2-(5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)이소퀴놀린-3-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)-N-(6-메틸피리딘-3-일)아세트아미드 120 mg (8.12%)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 569.
단계 7
Figure pct00899
40 mL 둥근 바닥 플라스크에 2-[[2-(5-[[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸]이소퀴놀린-3-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노]-N-(6-메틸피리딘-3-일)아세트아미드 (120.00 mg, 0.211 mmol, 1.00 당량), THF (3.00 mL) 및 Et3N.3HF (170.05 mg, 1.055 mmol, 5.00 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 용액의 pH 값을 NH3H2O를 사용하여 7~8로 조정하였다. 생성된 혼합물을 농축시키고, 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 선파이어 정제용 C18 OBD 칼럼, 19*150mm 5 um 10 nm; 이동상, 물 (0.1%FA) 및 ACN (7분 내 48.0% ACN에서 53.0%로 상승, 1분 내 95.0% 유지, 1분 내 48.0%로 하강, 1분 내 48.0% 유지); 검출기, UV 220 nm. 2-({2-[5-(히드록시메틸)이소퀴놀린-3-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)-N-(6-메틸피리딘-3-일)아세트아미드 41.6 mg (43.38%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 455. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.40 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.74-7.63 (m, 1H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.40 (br, 1H), 4.98 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.23 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.09-1.97 (m, 2H).
실시예 1.277
N-(3-플루오로페닐)-2-{메틸[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}아세트아미드 (화합물 271)의 합성
Figure pct00900
화합물 271을, 시클로헥실아민을 3-플루오로아닐린으로 대체하여 화합물 142와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 381; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 10.43 (s, 1H), 7.69-7.55 (m, 3H), 7.41-7.26 (m, 2H), 6.93-6.80 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.13 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.01-1.91 (m, 2H).
실시예 1.278
N-(3-메톡시페닐)-2-{메틸[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}아세트아미드 (화합물 272)의 합성
Figure pct00901
화합물 272를, 시클로헥실아민을 3-메톡시아닐린으로 대체하여 화합물 142와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 393; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 10.19 (s, 1H), 7.67 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.25-7.11 (m, 2H), 6.63-6.59 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.13 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.01-1.90 (m, 2H).
실시예 1.279
(2R)-2-{[2-(이소퀴놀린-3-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}-N-(피리다진-4-일)프로판아미드 (화합물 273)의 합성
Figure pct00902
화합물 273을, 시클로헥실아민을 4-피리다지닐아민으로 대체하고 2-(트리부틸스탄닐)피리딘을 3-(트리부틸스탄닐)이소퀴놀린으로 대체하여 화합물 108과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES+): [M+H]+ = 426. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.87 (s, 1H), 9.62 - 9.55 (m, 2H), 9.15 (s, 1H), 9.09 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.39 - 8.26 (m, 2H), 8.22 (dd, J = 6.2, 2.7 Hz, 1H), 7.96 (dddd, J = 34.5, 8.1, 7.0, 1.2 Hz, 2H), 5.66 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.47 - 3.29 (m, 2H), 3.17 - 3.06 (m, 2H), 2.26 - 2.08 (m, 2H), 1.70 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 1.280
(2R)-2-{[2-(이소퀴놀린-3-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}-N-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]프로판아미드 (화합물 274)의 합성
Figure pct00903
화합물 274를, 시클로헥실아민을 6-트리플루오로피리딘-3-아민으로 대체하여 화합물 108과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES+): [M+H]+ = 426. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.87 (s, 1H), 9.62 - 9.55 (m, 2H), 9.15 (s, 1H), 9.09 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.39 - 8.26 (m, 2H), 8.22 (dd, J = 6.2, 2.7 Hz, 1H), 7.96 (dddd, J = 34.5, 8.1, 7.0, 1.2 Hz, 2H), 5.66 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.47 - 3.29 (m, 2H), 3.17 - 3.06 (m, 2H), 2.26 - 2.08 (m, 2H), 1.70 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 1.281
N-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-2-({2-[1-(3-히드록시프로필)-1H-이미다졸-4-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)아세트아미드 (화합물 275)의 합성
Figure pct00904
Figure pct00905
반응식 115
단계 1
100-mL 둥근 바닥 플라스크에 에틸 N-(2-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)-N-메틸글리시네이트 (2.00 g, 7.415 mmol, 1.00 당량), 디옥산 (20.00 mL, 236.082 mmol, 31.84 당량), 물 (2 mL), 1-(트리페닐메틸)이미다졸-4-일보론산 (3.94 g, 11.122 mmol, 1.50 당량), K3PO4 (3.15 g, 14.830 mmol, 2.00 당량) 및 Pd(dppf)Cl2 (0.54 g, 0.741 mmol, 0.10 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1 : 3)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 에틸 N-메틸-N-(2-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)글리시네이트 0.88 g (21.83%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z:544.
단계 2
100-mL 둥근 바닥 플라스크에 에틸 N-메틸-N-(2-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)글리시네이트 (800.00 mg, 1.471 mmol, 1.00 당량), THF (5.00 mL, 61.715 mmol, 41.94 당량), H2O (5.00 mL, 277.542 mmol, 188.61 당량) 및 NaOH (117.71 mg, 2.943 mmol, 2.00 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물 20 mL로 희석하였다. 용액의 pH 값을 HCl (1 mol/L)을 사용하여 6으로 조정하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. N-메틸-N-(2-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)글리신 640 mg (84.35%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 516.
단계 3
25-mL 둥근 바닥 플라스크에 N-메틸-N-(2-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)글리신 (640.00 mg, 1.241 mmol, 1.00 당량), DMF (10 mL), 2-아미노-2-메틸-1-프로판올 (110.64 mg, 1.241 mmol, 1.00 당량), HATU (707.93 mg, 1.862 mmol, 1.50 당량) 및 DIEA (481.26 mg, 3.724 mmol, 3.00 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 여과하고, 역상 정제용 HPLC (정제용-C18, 20-45uM, 120 g, 티안진 본나-아겔라 테크놀로지스; 10분 기간에 걸쳐 물 중 40% MeCN에서 물 중 50% MeCN의 구배 용리, 물은 0.1% NH3H2O를 함유함)로 처리하였다. N-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-2-(메틸(2-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노)아세트아미드 (250 mg, 34.33%)를 담황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 587.
단계 4
25-mL 둥근 바닥 플라스크에 1,4-디옥산 (10.00 mL) 중 N-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-2-(메틸(2-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노)아세트아미드 (250.00 mg, 0.426 mmol, 1.00 당량), HCl (기체)을 넣었다. 생성된 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 2-((2-(1H-이미다졸-4-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)-N-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)아세트아미드 히드로클로라이드 150 mg (92.43%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 381.
단계 5
100-mL 둥근 바닥 플라스크에 2-((2-(1H-이미다졸-4-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)-N-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)아세트아미드 히드로클로라이드 (150.00 mg, 0.394 mmol, 1.00 당량), 디메틸포름아미드 (10 mL), DIEA (152.70 mg, 1.181 mmol, 3.00 당량) 및 t-부틸디메틸클로로실란 (71.23 mg, 0.473 mmol, 1.20 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 여과하고, 역상 정제용 HPLC (정제용-C18, 20-45uM, 120 g, 티안진 본나-아겔라 테크놀로지스; 10분 기간에 걸쳐 물 중 50% MeCN에서 물 중 60% MeCN의 구배 용리, 물은 0.1% NH3H2O를 함유함)로 처리하여-((2-(1H-이미다졸-4-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)-N-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸프로판-2-일)아세트아미드를 담황색 고체 (120 mg, 66.43%)로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 459.
단계 6
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 2-((2-(1H-이미다졸-4-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)-N-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸프로판-2-일)아세트아미드 (120.00 mg, 0.262 mmol, 1.00 당량), 디메틸포름아미드 (10 mL), 3-브로모프로판올 (72.73 mg, 0.523 mmol, 2.00 당량), K2CO3 (108.47 mg, 0.785 mmol, 3.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 70℃에서 48시간 동안 교반하였다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (10 : 1)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 수집된 분획을 합하고, 농축시켰다. N-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸프로판-2-일)-2-((2-(1-(3-히드록시프로필)-1H-이미다졸-4-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)아세트아미드 80 mg (59.17%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z:517.
단계 7
100-mL 둥근 바닥 플라스크에 N-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸프로판-2-일)-2-((2-(1-(3-히드록시프로필)-1H-이미다졸-4-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)아세트아미드 (80.00 mg, 0.155 mmol, 1.00 당량), 테트라히드로푸란 (5 mL), TBAF (4.05 mg, 0.015 mmol, 0.10 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 여과하고, 역상 정제용 HPLC (정제용-C18, 20-45uM, 120 g, 티안진 본나-아겔라 테크놀로지스; 10분 기간에 걸쳐 물 중 25% MeCN에서 물 중 35% MeCN의 구배 용리, 물은 0.1% NH3H2O를 함유함)로 처리하였다. N-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-2-((2-(1-(3-히드록시프로필)-1H-이미다졸-4-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)아세트아미드 (18.6 mg, 29.85%)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 403. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 4.95 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 4.05 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.49-3.35 (m, 4H), 3.21 (s, 3H), 3.08 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.92 (dt, J = 13.2, 7.3 Hz, 4H), 1.18 (s, 6H).
실시예 1.282
2-[(2-{4-[(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)옥시]피리딘-2-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노]-N-(2-메톡시피리미딘-5-일)아세트아미드 (화합물 276)의 합성
Figure pct00906
화합물 276을, 시클로헥실아민을 2-메톡시피리미딘-5-아민으로 대체하고 4-[2-(옥산-2-일옥시)에톡시]-2-(트리메틸스탄닐)피리딘을 4-[[2-메틸-1-(옥산-2-일옥시)프로판-2-일]옥시]-2-(트리메틸스탄닐)피리딘으로 대체하여 화합물 144와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 480; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 10.49 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 8.43 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 5.7, 2.7 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.22 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.07-1.99 (m, 2H), 1.16 (s, 6H).
실시예 1.283
(2R)-N-(3-플루오로페닐)-2-{메틸[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}프로판아미드 (화합물 277)의 합성
Figure pct00907
화합물 277을, 1-시클로헥실아민을 3-플루오로아닐린으로 대체하고 2-(트리부틸스탄닐)피리딘을 1-메틸-4-(트리부틸스탄닐)이미다졸로 대체하여 화합물 108과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 395; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 10.60 (s, 1H), 8.14 (s, HCOOH), 7.78 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.66 (dt, J = 12.0, 2.4 Hz, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.32-7.24 (m, 1H), 6.83 (td, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 5.26 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.22-3.14 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.08-2.97 (m, 1H), 2.86-2.66 (m, 2H), 2.06-1.86 (m, 2H), 1.43 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 1.284
(2R)-N-(3-메톡시페닐)-2-{메틸[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}프로판아미드 (화합물 278)의 합성
Figure pct00908
화합물 278을, 1-시클로헥실아민을 3-메톡시아닐린으로 대체하고 2-(트리부틸스탄닐)피리딘을 1-메틸-4-(트리부틸스탄닐)이미다졸로 대체하여 화합물 108과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 407; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 10.58 (s, 1H), 8.17 (s, HCOOH), 7.81 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.29-7.23 (m, 1H), 7.14 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.60-6.55 (m, 1H), 5.29 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.21-3.10 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.06-2.96 (m, 1H), 2.86-2.66 (m, 2H), 2.03-1.86 (m, 2H), 1.42 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 1.285
2-({2-[4-(2-히드록시에톡시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)-N-(3-메톡시페닐)아세트아미드 (화합물 279)의 합성
Figure pct00909
Figure pct00910
반응식 116
단계 1
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지된 250 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 에틸 N-(2-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)-N-메틸글리시네이트 (2.0 g, 7.4 mmol, 1.00 당량), 톨루엔 (40.00 mL), 4-플루오로-2-(트리부틸스탄닐)피리딘 (4.3 g, 11.1 mmol, 1.5 당량), Pd(PPh3)4 (780 mg, 0.74 mmol, 0.10 당량)를 넣었다. 혼합물을 오일 조 중에서 110℃에서 36시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켜 용매를 제거하고; 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 디클로로메탄/메탄올 (25 : 1)을 사용하여 정제하였다. 에틸 N-(2-(4-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)-N-메틸글리시네이트 1.4 g (57% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 331.
단계 2
250 mL 둥근 바닥 플라스크에, 에틸 N-(2-(4-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)-N-메틸글리시네이트 (1.4 g, 4.2 mmol, 1 당량), 테트라히드로푸란 (30 mL), 물 (15 mL), 리튬올 (0.21 g, 8.4 mmol, 2.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 생성된 용액을 물 50 mL로 희석하였다. 용액의 pH 값을 HCl (1 mol/L)을 사용하여 4로 조정하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. N-(2-(4-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)-N-메틸글리신 0.68 g (53%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 303.
단계 3
8 mL 바이알에 m-아니시딘 (102 mg, 0.83 mmol, 1.00 당량), DMF (5 mL), 3-[2-(4-플루오로피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]부탄산 (250 mg, 0.83 mmol, 1.00 당량) 및 DIEA (322 mg, 2.49 mmol, 3.00 당량)를 넣었다. 이에 이어서 0℃에서 T3P (317 mg, 1.00 mmol, 1.20 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 물 50 mL의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 3 x 100 mL로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 생성된 혼합물을 염수 3 x 100 mL로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (20 : 1)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 2-[[2-(4-플루오로피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노]-N-(3-메톡시페닐)아세트아미드 180 mg (53.25%)을 담갈색 오일로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 408. 단계 2
50 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 에틸렌 글리콜 (114 mg, 1.84 mmol, 5.00 당량), THF (5 mL)를 넣었다. 이에 이어서 0℃에서 NaH (18 mg, 0.74 mmol, 2.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 여기에 0℃에서 2-[[2-(4-플루오로피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노]-N-(3-메톡시페닐)아세트아미드 (150 mg, 0.37 mmol, 1.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 물 30 mL의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 2 x 50 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH 5 mL 중에 용해시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (정제용 HPLC-001)을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 선파이어 정제용 C18 OBD 칼럼, 50*250 mm, 5 μm 10 nm; 이동상, 물 (0.1% FA) 및 ACN (15분 내 5% 상B에서 35%까지). 2-([2-[4-(2-히드록시에톡시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노)-N-(3-메톡시페닐)아세트아미드 61.0 mg (36.86%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 450. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ10.22 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.14 (s, 0.4HCOOH), 7.80 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15-7.08 (m, 1H), 7.04 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 6.67-6.57 (m, 1H), 4.90 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.03 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.69-3.64(m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.21 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.05-1.93 (m, 2H).
실시예 1.286
N-(3-플루오로페닐)-2-({2-[4-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)아세트아미드 (화합물 280)의 합성
Figure pct00911
반응식 117
단계 1
100-mL 둥근 바닥 플라스크에 에틸 N-(2-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)-N-메틸글리시네이트 (3.00 g, 11.1 mmol, 1.00 당량), MeOH (30.0 mL), H2O (6.00 mL), NaOH (889 mg, 0.022 mmol, 2.00 당량)의 혼합물을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 생성된 용액을 H2O 50 mL로 희석하였다. 용액의 pH 값을 HCl (2 mol/L)을 사용하여 4로 조정하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 농축시켰다. N-(2-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)-N-메틸글리신 1.3 g (48.36%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 270.
단계 2
50-mL 둥근 바닥 플라스크에 N-(2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)-N-메틸글리신 (3.7 g, 15.29 mmol, 1.00 당량), DMF (30.00 mL), HATU (6.97 g, 18.34 mmol, 1.20 당량), DIEA (5.92 g, 45.86 mmol, 3.00 당량), 3-플루오로아닐린 (2.04 g, 18.34 mmol, 1.20 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 3 x 100 mL로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 생성된 혼합물을 염수 3 x100으로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에 DCM/MeOH (10 : 1)를 사용하여 적용하였다. 2-([2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노)-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드 3.20 g (62.50%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 335.
단계 3
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지된 40-mL 바이알에 1-[(2-클로로피리딘-4-일)옥시]-2-메틸프로판-2-올 (1.00 g, 4.96 mmol, 1.00 당량), Sn2Me6 (1.71 g, 5.21 mmol, 1.05 당량), 톨루엔 (30 mL), Pd(PPh3)4 (0.57 g, 0.50 mmol, 0.10 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 여기에 2-([2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노)-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드 (1.16 g, 3.471 mmol, 0.7 당량), Pd(PPh3)4 (0.57 g, 0.496 mmol, 0.10 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 100℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (20 : 1)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 선파이어 정제용 C18 OBD 칼럼, 50*250 mm, 5μm 10nm; 이동상 A, 물 (0.1% FA) 및 이동상 B, AcCN (5% 이동상 B에서 40%까지, 15분 내); N-(3-플루오로페닐)-2-({2-[4-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일} (메틸)아미노)아세트아미드 48.2 mg (2.09%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 466. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.60 - 7.49 (m, 1H), 7.37 - 7.24 (m, 2H), 7.02 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 6.92 - 6.80 (m, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.80 (s, 2H),3.36 (s, 3H), 3.21 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.07-1.99 (m, 2H), 1.17 (s, 6H).
실시예 1.287
2-{[2-(4-메톡시피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아세트아미드 (화합물 281)의 합성
Figure pct00912
화합물 281을, 옥솔란-3-아민을 5-아미노-1-메틸피리딘-2-온으로 대체하여 화합물 135와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 421; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 10.01 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 9.7, 2.9 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.20 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.04-1.99 (m, 2H).
실시예 1.288
2-[(2-{2H,3H-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노]-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드 (화합물 282)의 합성
Figure pct00913
화합물 282를, 1-[(2-클로로피리딘-4-일)옥시]-2-메틸프로판-2-올을 7-브로모-2H,3H-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘으로 대체하여 화합물 280과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 436; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 10.42 (s, 1H), 8.16 (0.3 HCOOH), 8.14 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 12.0, 2.1 Hz, 1H), 7.38-7.25 (m, 2H), 6.92-6.80 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.41 (s, 4H), 3.35 (s, 3H), 3.18 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.04-1.94 (m, 2H).
실시예 1.289
2-{[2-(이소퀴놀린-3-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}-N-[5-(트리플루오로메톡시)피리딘-3-일]아세트아미드 (화합물 283)의 합성
Figure pct00914
화합물 283을, 4-메톡시-2-(트리부틸스탄닐)피리딘을 3-(트리메틸스탄닐)이소퀴놀린으로 대체하고 옥솔란-3-아민을 3-아미노-5-트리플루오로메톡시피리딘으로 대체하여 화합물 135와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 495. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 10.96 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.80 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.14 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.78-7.69 (m, 3H), 4.51 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.24 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.05 (m, 2H).
실시예 1.290
2 2-({2-[4-(2-히드록시에톡시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)-N-(5-메틸피라진-2-일)아세트아미드 (화합물 284)의 합성
Figure pct00915
화합물 284를, tert-부틸아민을 5-메틸피라진-2-아민으로 대체하여 화합물 44와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 436.2. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 9.59 (br, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.62-8.61 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.89-6.88 (s, 1H), 4.43-4.42 (m, 2H), 4.21-4.20 (m, 2H), 4.01-4.00 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.03-3.01 (m, 2H), 2.76-2.75 (m, 2H)，2.49 (s, 3H), 2.13-4.11 (m, 2H).
실시예 1.291
2-({2-[4-(2-히드록시에톡시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)-N-(6-메톡시피리다진-3-일)아세트아미드 (화합물 285)의 합성
Figure pct00916
화합물 285를, tert-부틸아민을 6-메톡시피리다진-3-아민으로 대체하여 화합물 44와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 452. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 11.15 (s, 1H), 8.41 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.15 (HCOOH), 7.74 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 5.7, 2.7 Hz, 1H), 4.85 (br, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.00-3.97 (m, 5H), 3.66 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.21 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.07-1.96 (m, 2H).
실시예 1.292
2-({2-[4-(2-히드록시에톡시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)-N-(6-메틸피리다진-3-일)아세트아미드 (화합물 286)의 합성
Figure pct00917
화합물 286을, tert-부틸아민을 6-메틸피리다진-3-아민으로 대체하여 화합물 44와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 436. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm δ 11.23 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.15(d, 9.4 Hz), 8.14 (HCOOH), 7.71 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 5.6, 2.5 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.97 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.21 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.06-1.95 (m, 2H).
실시예 1.293
2-{[2-(4-메톡시피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)아세트아미드 (화합물 287)의 합성
Figure pct00918
화합물 287을, 옥솔란-3-아민을 4-아미노-1-메틸피리딘-2-온 히드로클로라이드로 대체하여 화합물 135와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 421; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 10.36 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 7.4, 2.3 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.20 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.04-1.99 (m, 2H).
실시예 1.294
2-[메틸(2-{1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노]-N-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]아세트아미드 (화합물 288)의 합성
Figure pct00919
화합물 288을, 4-메톡시-2-(트리부틸스탄닐)피리딘을 1-(옥산-2-일)-5-(트리부틸스탄닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘으로 대체하고 옥솔란-3-아민을 6-트리플루오로피리딘-3-아민으로 대체하여 화합물 135와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES+): [M+H]+ = 469.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.71 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.35 - 3.32 (m, 2H), 3.11 - 3.04 (m, 2H), 2.18 - 2.05 (m, 2H).
실시예 1.295
N-(4-플루오로페닐)-2-[메틸(2-{1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노]아세트아미드 (화합물 289)의 합성
Figure pct00920
화합물 289를, 4-메톡시-2-(트리부틸스탄닐)피리딘을 1-(옥산-2-일)-5-(트리부틸스탄닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘으로 대체하고 옥솔란-3-아민을 4-플루오로아닐린으로 대체하여 화합물 135와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES+): [M+H]+ = 418.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.65 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 2H), 7.18 - 7.12 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.26 - 3.24 (m, 2H), 3.01 - 2.96 (m, 2H), 2.12 - 2.03 (m, 2H).
실시예 1.296
2-({2-[4-(2-히드록시에톡시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)-N-(5-메톡시피라진-2-일)아세트아미드 (화합물 290)의 합성
Figure pct00921
화합물 290을, tert-부틸아민을 5-메톡시피라진-2-아민으로 대체하여 화합물 44와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 452. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 10.79 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.41 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 4.85 (br, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.00 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.71-3.63 (m, 2H)，3.41(s, 3H), 3.33-3.15 (m, 2H), 2.83 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.08-1.88 (m, 2H).
실시예 1.297
2-({2-[4-(2-히드록시에톡시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)-N-(2-메틸피리미딘-5-일)아세트아미드 (화합물 291)의 합성
Figure pct00922
화합물 291을, tert-부틸아민을 2-메틸피리미딘-5-아민으로 대체하여 화합물 44와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 436. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ10.73 (s, 1H), 8.89 (s, 2H), 8.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.76 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.04 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.70 (q, J = 5.0 Hz, 2H),3.36 (s, 3H), 3.22 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.15-1.96 (m, 2H).
실시예 1.298
2-({2-[4-(2-히드록시에톡시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)-N-(3-메틸페닐)아세트아미드 (화합물 292)의 합성
Figure pct00923
화합물 292를, tert-부틸아민을 m-톨루이딘으로 대체하여 화합물 44와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 434. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 10.12 (s, 1H), 8.44 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.46-7.33 (m, 2H), 7.19-7.13(m, 1H), 7.00 (dd, J=5.6, 2.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.88 (t, J=5.4 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.02 (t, J=4.7 Hz, 2H), 3.66 (q, J=5.0 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.20 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.83 (t, J=7.9 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.07-1.96 (m, 2H).
실시예 1.299
2-({2-[4-(2-아미노에톡시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드 (화합물 293)의 합성
Figure pct00924
반응식 118
단계 1
50-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 N-(2-히드록시에틸)카르바메이트 (1.47 g, 9.12 mmol, 1.20 당량) 및 THF (10 mL)를 넣었다. 이에 이어서 0℃에서 NaH (0.22 g, 9.17 mmol, 1.20 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 2-클로로-4-플루오로피리딘 (1.00 g, 7.60 mmol, 1.00 당량)을 첨가하였다. 25℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 물 50 mL의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 3 x 100 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수 3 x 100 mL로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 고체를 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. tert-부틸 N-[2-[(2-클로로피리딘-4-일)옥시]에틸]카르바메이트 1.5 g (49.34%)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 273.
단계 2. 질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지된 40-mL 바이알에 tert-부틸 N-[2-[(2-클로로피리딘-4-일)옥시]에틸]카르바메이트 (1.00 g, 3.67 mmol, 1.00 당량), 톨루엔 (30 mL), Sn2Me6 (1.26 g, 3.85 mmol, 1.05 당량) 및 Pd(PPh3)4 (0.42 mg, 0.36 mmol, 0.1 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 여기에 C2-([2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노)-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드 (0.86 g, 2.57 mmol, 0.7 당량), Pd(PPh3)4 (0.42 g, 0.36 mmol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 100℃에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (20 : 1)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. tert-부틸 N-[2-([2-[4-([(3-플루오로페닐)카르바모일]메틸](메틸)아미노)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-2-일]피리딘-4-일]옥시)에틸]카르바메이트 300 mg (15.25%)을 갈색 오일로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 537.
단계 3
50-mL 둥근 바닥 플라스크에 1,4-디옥산 (2 mL) 중 tert-부틸 N-[2-([2-[4-([(3-플루오로페닐)카르바모일]메틸](메틸)아미노)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-2-일]피리딘-4-일]옥시)에틸]카르바메이트 (300 mg, 1.00 당량), DCM (2 mL) 및 HCl (기체)을 넣었다. 생성된 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH 5 mL 중에 용해시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 선파이어 정제용 C18 OBD 칼럼, 50*250 mm, 5 μm 10 nm; 이동상 A, 물 (0.1% FA) 및 이동상 B, AcCN (5% 이동상 B에서 35%까지, 15분 내); 검출기, UV 254 nm. 2-({2-[4-(2-아미노에톡시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드 60.5 mg를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 437. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.56 (s, 1H), 8.69 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.07 (br, 3H), 7.96 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.65-7.54 (m, 1H), 7.44-7.27 (m, 3H), 6.97-6.84 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.26 (s, 4H), 3.00 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.08-3.02 (m, 2H).
실시예 1.300
2-[(2-{4-[2-(디메틸아미노)에톡시]피리딘-2-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노]-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드 (화합물 294)의 합성
Figure pct00925
화합물 294를 tert-부틸아민을 3-플루오로아닐린으로 대체하여 화합물 348과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 465. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.75 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.60-7.50 (m, 1H), 7.38-7.25 (m, 2H), 7.00 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 6.93-6.80 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.07 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.21 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.21 (s, 6H), 2.06-1.96 (m, 2H).
실시예 1.301
2-({2-[4-(2-히드록시에톡시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)-N-(5-메톡시피리미딘-2-일)아세트아미드 (화합물 295)의 합성
Figure pct00926
화합물 295를 tert-부틸아민을 5-메톡시피리미딘-2-아민으로 대체하여 화합물 44와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 452. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.67 (s, 1H), 8.47-8.39 (m, 3H), 7.77 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.02 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.67 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.19 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.15-1.96 (m, 2H).
실시예 1.302
2-({2-[4-(2-히드록시에톡시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아세트아미드 (화합물 296)의 합성
Figure pct00927
화합물 296을 tert-부틸아민을 1-메틸피라졸-4-아민으로 대체하여 화합물 44와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 424. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.23 (s, 1H), 8.46 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.77 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 5.7, 2.3 Hz, 1H)， 4.92 (t, J=5.4 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.06 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.72 (d, J=5.0 Hz, 2H), 3.32(s, 3H), 3.19 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.83 (t, J=7.8 Hz, 2H), 2.06-1.95 (m, 2H).
실시예 1.303
2-({2-[6-(히드록시메틸)이소퀴놀린-3-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)-N-(6-메틸피리딘-3-일)아세트아미드 (화합물 297)의 합성
Figure pct00928
화합물 297을 5-[[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸]-3-(트리메틸스탄닐)이소퀴놀린을 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3-(트리메틸스탄닐)이소퀴놀린으로 대체하여 화합물 270과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 455. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.51 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 8.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.70-7.64 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.49 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.29-3.22 (m, 2H), 2.96-2.85 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.11 - 2.00 (m, 2H).
실시예 1.304
2-{[2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}-N-(6-메틸피리딘-3-일)아세트아미드 (화합물 298)의 합성
Figure pct00929
화합물 298을, 2-트리부틸스탄닐피리딘을 5-플루오로-2-(트리부틸스탄닐)피리딘으로 대체하고 tert-부틸아민을 6-메틸피리딘-3-아민으로 대체하여 화합물 24와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES+): [M+H]+ = 393.1 . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.77 (s, 1H), 8.75 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 8.9, 4.6 Hz, 1H), 7.98 - 7.87 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.27 - 3.24 (m, 2H), 3.00 - 2.95 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.12 - 2.03 (m, 2H).
실시예 1.305
N-tert-부틸-2-{[2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}아세트아미드 (화합물 299)의 합성
Figure pct00930
화합물 299를, 2-트리부틸스탄닐피리딘을 5-플루오로-2-(트리부틸스탄닐)피리딘으로 대체하여 화합물 24와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES+): [M+H]+ = 358.1. 1H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.79 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 8.8, 4.6 Hz, 1H), 8.02 (td, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.22 - 3.18 (m, 2H), 3.01 - 2.93 (m, 2H), 2.12 - 2.01 (m, 2H), 1.24 (s, 9H).
실시예 1.306
N-tert-부틸-2-{[2-(5-클로로피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}아세트아미드 (화합물 300)의 합성
Figure pct00931
화합물 300을, 2-트리부틸스탄닐피리딘을 5-클로로-2-(트리부틸스탄닐)피리딘으로 대체하여 화합물 24와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES+): [M+H]+ = 374. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (dd, J = 2.5, 0.7 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.17 - 3.10 (m, 2H), 2.86 - 2.79 (m, 2H), 2.04 - 1.94 (m, 2H), 1.23 (s, 9H).
실시예 1.307
N-tert-부틸-2-[메틸(2-{[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-6-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노]아세트아미드 (화합물 301)의 합성
Figure pct00932
화합물 301을, 2-클로로-4-(옥세탄-3-일옥시)피리딘을 6-브로모-[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘으로 대체하여 화합물 245와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 397. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.58 (s, 1H), 9.42 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 9.25 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.14 (0.5 HCOOH), 7.79 (s, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.18 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.05-1.99 (m, 2H), 1.22 (s, 9H).
실시예 1.308
2-({2-[4-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)-N-(6-메틸피리딘-3-일)아세트아미드 (화합물 302)의 합성
Figure pct00933
화합물 302를, 5-아미노-2-메톡시피리딘을 6-메틸피리딘-3-아민으로 대체하여, 화합물 210과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 463. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.14 (s, HCOOH), 7.88 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 5.8, 2.6 Hz, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.22 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.04-1.96 (m, 2H), 1.17 (s, 6H).
실시예 1.309
N-tert-부틸-2-{[2-(5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}아세트아미드 (화합물 303)의 합성
Figure pct00934
화합물 303을, 2-트리부틸스탄닐피리딘을 5-플루오로-4-메틸-2-(트리부틸스탄닐)피리딘으로 대체하여 화합물 24와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES+): [M+H]+ = 372.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 6.5, 0.9 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.17 - 3.11 (m, 2H), 2.83 - 2.76 (m, 2H), 2.37 (dd, J = 1.7, 0.7 Hz, 3H), 2.02 - 1.93 (m, 2H), 1.22 (s, 9H).
실시예 1.310
N-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-[메틸(2-{[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-6-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노]아세트아미드 (화합물 304)의 합성
Figure pct00935
화합물 304를, 3-클로로-2,6-나프티리딘을 6-브로모-[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘으로 대체하여 화합물 258과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 448. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 9.38 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 9.11 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.23 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.12-1.95 (m, 2H).
실시예 1.311
(2R)-N-tert-부틸-2-[메틸({2-[4-(옥세탄-3-일옥시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일})아미노]프로판아미드 (화합물 305)의 합성
Figure pct00936
화합물 305를, 4-메톡시-2-(트리부틸스탄닐)피리딘을 4-(옥세탄-3-일옥시)-2-(트리메틸스탄닐)피리딘으로 대체하여 화합물 101과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 414. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.15 (s, HCOOH), 7.90 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 5.09 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 3.21-3.01 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.95-2.72 (m, 2H), 2.13-1.84 (m, 2H), 1.32 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.20 (s, 9H).
실시예 1.312
2-{[2-(5-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}-N-(6-메틸피리딘-3-일)아세트아미드 (화합물 306)의 합성
Figure pct00937
화합물 306을, 2-트리부틸스탄닐피리딘을 5-플루오로-4-메톡시-2-(트리부틸스탄닐)피리딘으로 대체하고 tert-부틸아민을 6-메틸피리딘-3-아민으로 대체하여 화합물 24와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES+): [M+H]+ = 423.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.74 (s, 1H), 8.97 - 8.91 (m, 1H), 8.71 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.50 - 3.46 (m, 2H), 3.09 - 3.05 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.17 - 2.08 (m, 2H).
실시예 1.313
N-(3-플루오로페닐)-2-[(2-{4-[(1-히드록시시클로프로필)메톡시]피리딘-2-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노]아세트아미드 (화합물 307)의 합성
Figure pct00938
화합물 307을, 1-(2-히드록시에틸)피롤리딘을 {1-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]시클로프로필}메탄올로 대체하여 화합물 252와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 464.2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.41 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.55 (ddd, J = 11.4, 3.4, 1.9 Hz, 1H), 7.45 - 7.21 (m, 2H), 7.10 (dd, J = 5.6, 2.5 Hz, 1H), 6.86 (ddt, J = 8.8, 5.5, 2.9 Hz, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.20 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.05-1.96 (m, 2H), 0.93 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 0.86 (d, J = 5.0 Hz, 2H).
실시예 1.314
N-(6-시클로프로필피리딘-3-일)-2-({2-[4-(2-히드록시에톡시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)아세트아미드 (화합물 308)의 합성
Figure pct00939
화합물 308을, tert-부틸아민을 6-시클로프로필-3-아미노피리딘으로 대체하여 화합물 44와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 461. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 10.34 (s, 1H), 8.55 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.14 (HCOOH), 7.88 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.03 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.21 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.06-1.97 (m, 3H), 0.95-0.77 (m, 4H).
실시예 1.315
(2R)-2-({2-[4-(2-히드록시에톡시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)-N-(6-메톡시피리딘-3-일)프로판아미드 (화합물 309)의 합성
Figure pct00940
화합물 309를, 3-플루오로아닐린을 5-아미노-2-메톡시피리딘으로 대체하여 화합물 251과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 465. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 10.43 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.93-7.83 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.26 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.94 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.74 (q, J = 4.9 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.24-3.06 (m, 2H), 2.98-2.78 (m, 2H), 2.12-1.92 (m, 2H), 1.46 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 1.316
(2R)-2-({2-[4-(2-히드록시에톡시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판아미드 (화합물 310)의 합성
Figure pct00941
화합물 310을, 3-플루오로아닐린을 1-메틸피라졸-4-아민으로 대체하여 화합물 251과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 438. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 10.41 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 5.9, 2.7 Hz, 1H), 5.26 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.87-3.68 (m, 5H), 3.23-3.09 (m, 5H), 3.03-2.77 (m, 2H), 2.23-1.91 (m, 2H), 1.44 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 1.317
(2R)-N-tert-부틸-2-({2-[4-(2-히드록시에톡시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)프로판아미드 (화합물 311)의 합성
Figure pct00942
화합물 311을, 3-플루오로아닐린을 2-메틸프로판-2-아민으로 대체하여 화합물 251과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 414. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.15 (s, HCOOH), 7.90 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 5.09 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 3.21-3.01 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.95-2.72 (m, 2H), 2.13-1.84 (m, 2H), 1.32 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.20 (s, 9H).
실시예 1.318
(2R)-N-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-[메틸({2-[4-(옥세탄-3-일옥시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일})아미노]프로판아미드 (화합물 312)의 합성
Figure pct00943
화합물 312를, N-tert-부틸-2-([2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노)아세트아미드를 (2R)-2-([2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노)-N-(6-메톡시피리딘-3-일)프로판아미드로 대체하여 화합물 245와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 477. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 10.35 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.15 (s, HCOOH), 7.89 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.50-5.42 (m, 1H), 5.20 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.97 (td, J = 6.7, 4.1 Hz, 2H), 4.64-4.53 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.33-3.05 (m, 5H), 2.96-2.73 (m, 2H), 2.18-1.86 (m, 2H), 1.47 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 1.319
N-(4-플루오로페닐)-2-[메틸(2-{1-메틸-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노]아세트아미드 (화합물 313)의 합성
Figure pct00944
화합물 313을, 2-트리부틸스탄닐피리딘을 1-메틸-5-(트리부틸스탄닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘으로 대체하고 tert-부틸아민을 4-플루오로아닐린으로 대체하여 화합물 24와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES+): [M+H]+ = 432.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 8.9, 5.0 Hz, 2H), 7.16 (dd, J = 8.9 Hz, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.27 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.39 - 3.38 (m, 2H), 3.11 - 3.04 (m, 2H), 2.17 - 2.06 (m, 2H).
실시예 1.320
N-(4-플루오로페닐)-2-[메틸(2-{2-메틸-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노]아세트아미드 (화합물 314)의 합성
Figure pct00945
화합물 314를, 2-트리부틸스탄닐피리딘을 2-메틸-5-(트리부틸스탄닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘으로 대체하고 tert-부틸아민을 4-플루오로아닐린으로 대체하여 화합물 24와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES+): [M+H]+ = 432.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.77 - 10.64 (m, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.93 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.74 - 7.65 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 8.9 Hz, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.33 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.04 - 2.99 (m, 2H), 2.13 - 2.05 (m, 2H).
실시예 1.321
2-({2-[4-({[1-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]메틸}(메틸)아미노)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-2-일]피리딘-4-일}옥시)에탄-1-올 (화합물 315)의 합성
Figure pct00946
반응식 119
단계 1
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 실온에서 tert-부틸 N-(카르바모일메틸)카르바메이트 (2.0 g, 11.48 mmol, 1.00 당량), THF (20 mL) 및 DMF-DMA (2.74 g, 22.99 mmol, 2.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. tert-부틸 (2-(((디메틸아미노)메틸렌)아미노)-2-옥소에틸)카르바메이트 2.5 g를 황색 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 후속 단계에 직접 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 230.
단계 2
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 실온에서 tert-부틸 (2-(((디메틸아미노)메틸렌)아미노)-2-옥소에틸)카르바메이트 (2.5 g, 10.90 mmol, 1.00 당량), HOAc (30 mL) 및 (3-플루오로페닐)히드라진 히드로클로라이드 (1.77 g, 10.90 mmol, 1.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE/ EA (5 : 1)로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 ((1-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸)카르바메이트 (1.5 g, 총 45%, 단계 1로부터)를 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 293.
단계 3
100 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 ((1-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸)카르바메이트 (1.5 g, 5.13 mmol, 1.00 당량) 및 DMF (30 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물에 NaH (미네랄 오일 중 60%) (190 mg, 7.92 mmol, 1.50 당량)를 0℃에서 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 동일한 온도에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 CH3I (1.75 g, 12.31 mmol, 2.4 당량)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (30 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc (50 mL*2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (30 mL*3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE/ EA (3 : 1)로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 ((1-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸)(메틸)카르바메이트 (1.5 g, 95%)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 307.
단계 4
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 실온에서 tert-부틸 ((1-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸)(메틸)카르바메이트 (1.5 g, 4.90 mmol, 1.00 당량), DCM (30 mL) 및 HCl (g) (Et2O 중 2 M) (30 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 1-(1-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드의 조 물질 1.5 g을 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ES) [M-HCl+1]+ m/z: 207.
단계 5
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 실온에서 2,4-디클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘 (777 mg, 4.11 mmol, 1.00 당량), NMP (30 mL), 1-(1-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드 (1.56 g, 6.17 mmol, 1.5 당량) 및 DIEA (1.6 g, 12.38 mmol, 3.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 (30 mL)을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc (50 mL*2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (30 mL)로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE/ EA (1 : 1)로 용리시키면서 정제하여 2-클로로-N-((1-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸)-N-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민 (1.0 g, 68%)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 359.
단계 6
40 mL 바이알에 실온에서 2-클로로-N-((1-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸)-N-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민 (650 mg, 1.81 mmol, 0.70 당량), 톨루엔 (30 mL), 4-[2-(옥산-2-일옥시)에톡시]-2-(트리메틸스탄닐)피리딘 (1 g, 2.59 mmol, 1.00 당량) 및 Pd(PPh3)4 (300 mg, 0.26 mmol, 0.10 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 CH2Cl2/ MeOH (10 : 1)로 용리시키면서 정제하여 N-((1-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸)-N-메틸-2-(4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민 (300 mg, 21%)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 546.
단계 7
20 mL 바이알에 실온에서 N-((1-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸)-N-메틸-2-(4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민 (300 mg, 0.55 mmol, 1.00 당량), MeOH (5 mL) 및 TsOH (95 mg, 0.55 mmol, 1.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 선파이어 정제용 C18 OBD 칼럼, 50*250 mm, 5 μm, 10 nm, 이동상, 물 (0.1% FA) 및 CH3CN (12분 내 5% 상 B에서 23%까지), 검출기, UV 254 nm. 표적의 분획을 동결 건조시켜 2-((2-(4-(((1-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸)(메틸)아미노)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-2-일)피리딘-4-일)옥시)에탄-1-올 포르메이트 158.4 mg (57%)을 갈색 반고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+: 462. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.66 (dt, J = 9.0, 1.8 Hz, 1H), 7.66 -7.47 (m, 3H), 7.39-7.26 (m, 1H), 7.01 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.11 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.06 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.00-1.90 (p, J = 7.6 Hz, 2H).
실시예 1.322
(2R)-2-({2-[4-(2-히드록시에톡시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)-N-(6-메틸피리딘-3-일)프로판아미드 (화합물 316)의 합성
Figure pct00947
화합물 316을, 3-플루오로아닐린을 6-메틸피리딘-3-암으로 대체하여 화합물 251과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 449. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 10.58 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.16 (s, HCOOH), 7.91 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 5.26 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.26-3.00 (m, 2H), 2.96-2.70 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.17-1.84 (m, 2H), 1.46 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 1.323
N-tert-부틸-2-[메틸(2-{4-[(3S)-옥솔란-3-일옥시]피리딘-2-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노]아세트아미드 (화합물 317)의 합성
Figure pct00948
화합물 317을, 2-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로판-1-올을 (3S)-옥솔란-3-올로 대체하여 화합물 174와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 426. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 5.22 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.95 (dd, J = 10.3, 4.5 Hz, 1H), 3.93 -3.73 (m, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.15 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.39-2.21 (m, 1H), 2.04-1.97 (m, 3H), 1.25 (s, 9H).
실시예 1.324
N-tert-부틸-2-[메틸(2-{4-[(3R)-옥솔란-3-일옥시]피리딘-2-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노]아세트아미드 (화합물 318)의 합성
Figure pct00949
화합물 318을, 2-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로판-1-올을 (3R)-옥솔란-3-올로 대체하여 화합물 174와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 426. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 5.22 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.95 (dd, J = 10.3, 4.5 Hz, 1H), 3.93 -3.73 (m, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.15 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.39-2.21 (m, 1H), 2.04-1.97 (m, 3H), 1.25 (s, 9H).
실시예 1.325
2-({2-[4-({[4-(3-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}(메틸)아미노)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-2-일]피리딘-4-일}옥시)에탄-1-올 (화합물 319)의 합성
Figure pct00950
Figure pct00951
반응식 120
단계 1
250-mL 둥근 바닥 플라스크에 1-플루오로-3-이소티오시아네이토벤젠 (5 g, 32.643 mmol, 1.00 당량), 2-메톡시아세토히드라지드 (3.98 g, 38.229 mmol, 1.17 당량) 및 EtOH (60.00 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 수집하고, H2O로부터 재결정화하였다. 고체 및 NaOH (130.57 mL, 261.144 mmol, 8.00 당량)를 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 생성된 용액을 100℃에서 추가로 1시간 동안 교반하면서 반응하도록 하였다. 생성된 용액을 비커로 옮기고, HCl (2 mol/L)로 6으로 중화시키고, 흡인 여과에 적용하고, 물로 세척하였다. 4-(3-플루오로페닐)-5-(메톡시메틸)-2H-1,2,4-트리아졸-3-티온 6 g (76.9%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 240.
단계 2
CH2Cl2 (40 mL) 중 출발 4-(3-플루오로페닐)-5-(메톡시메틸)-2H-1,2,4-트리아졸-3-티온 (5.5 g, 22.987 mmol, 1.00 당량)의 용액을 0℃로 냉각시키고, AcOH (27 mL) 중 H2O2 (1.18 mL, 50.649 mmol, 2.20 당량)의 30% 수용액을 냉각 및 교반 하에 여러 부분으로 첨가하였다. 이어서 빙조를 제거하고, 교반을 주위 온도에서 3시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 NaOH로 pH 10으로 냉각시키면서 알칼리화시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2 (2 x 100 mL)로 세척하였다. 합한 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH, 100:0~70:30)에 의해 정제하였다. 회백색 고체로서 4-(3-플루오로페닐)-3-(메톡시메틸)-1,2,4-트리아졸 3.2 g (67.18%)을 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 208.
단계 3
250-mL 둥근 바닥 플라스크에 4-(3-플루오로페닐)-3-(메톡시메틸)-1,2,4-트리아졸 (3.00 g, 14.478 mmol, 1.00 당량), AlCl3 (19.31 g, 144.782 mmol, 10 당량), AcCN (100.00 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 조 생성물을 플래쉬-정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (인텔플래쉬-1)을 사용하여 정제하였다: 칼럼, C18 실리카 겔; 이동상, 15분 내 H2O (FA)/ACN=10:1에서 H2O (FA)/ACN=5:1로 증가. [4-(3-플루오로페닐)-1,2,4-트리아졸-3-일]메탄올 1.2 g (42.90%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 194.
단계 4
100-mL 둥근 바닥 플라스크에 [4-(3-플루오로페닐)-1,2,4-트리아졸-3-일]메탄올 (1.20 g, 6.212 mmol, 1.00 당량), SOCl2 (1.11 g, 9.330 mmol, 1.50 당량), DCM (30.00 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 용액을 디클로로메탄 3 x 30 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 3-(클로로메틸)-4-(3-플루오로페닐)-1,2,4-트리아졸 1.28 g (97.37%)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z:212.
단계 5
100-mL 둥근 바닥 플라스크에 3-(클로로메틸)-4-(3-플루오로페닐)-1,2,4-트리아졸 (1.20 g, 5.671 mmol, 1.00 당량), 에탄올 중 메틸아민 (30wt%, 0.86 g, 8.372 mmol, 1.48 당량), EtOH (30.00 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 3 x 30 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. [[4-(3-플루오로페닐)-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸](메틸)아민 1.0 g (85.51%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 207.
단계 6
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 [[4-(3-플루오로페닐)-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸](메틸)아민 (1.00 g, 4.849 mmol, 1.00 당량), 2,4-디클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘 (1.10 g, 5.819 mmol, 1.20 당량), DIEA (1.25 g, 9.698 mmol, 2 당량), MeOH (20.00 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 3 x 30 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (3 : 1)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 2-클로로-N-[[4-(3-플루오로페닐)-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸]-N-메틸-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민 1 g (57.47%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 359.
단계 6
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지한 100-mL 둥근 바닥 플라스크에 2-클로로-N-[[4-(3-플루오로페닐)-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸]-N-메틸-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민 (700.00 mg, 1.951 mmol, 1.00 당량), 4-플루오로-2-(트리부틸스탄닐)피리딘 (903.99 mg, 2.341 mmol, 1.20 당량), Pd(dppf)Cl2 (285.49 mg, 0.390 mmol, 0.2 당량), DMF (30.00 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (10 : 1)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. N-[[4-(3-플루오로페닐)-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸]-2-(4-플루오로피리딘-2-일)-N-메틸-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민 230 mg (28.11%)을 갈색 오일로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 420.
단계 7
100-mL 둥근 바닥 플라스크에 N-[[4-(3-플루오로페닐)-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸]-2-(4-플루오로피리딘-2-일)-N-메틸-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민 (200.00 mg, 0.477 mmol, 1.00 당량), NaH (57.21 mg, 2.384 mmol, 5 당량), DMSO (10.00 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 에틸렌 글리콜 (147.98 mg, 2.384 mmol, 5.00 당량)을 첨가하고, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 3 x 30 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 선파이어 정제용 C18 OBD 칼럼, 50*250 mm, 5 μm 10 nm; 이동상 A: 물 (0.1%FA), 이동상 B: AcCN; 유량: 90 mL/분; 구배: 15분 내 5% B에서 35% B, 35% B; 파장: 220 nm. 2-([2-[4-([[4-(3-플루오로페닐)-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸](메틸)아미노)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-2-일]피리딘-4-일]옥시)에탄올 2-([2-[4-([[4-(3-플루오로페닐)-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸](메틸)아미노)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-2-일]피리딘-4-일]옥시)에탄올 포르메이트 63.9 mg (29.04%)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 462. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.63 - 7.53 (m, 1H), 7.48 - 7.33 (m, 2H), 7.25-7.19 (m, 1H), 7.02 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.16 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.99 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.98-1.88 (m, 2H).
실시예 1.326
(3S)-1-(3-플루오로페닐)-3-({2-[4-(2-히드록시에톡시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)피페리딘-2-온 (화합물 320)의 합성
Figure pct00952
Figure pct00953
반응식 121
단계 1
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지된 250-mL 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 N-(2-옥소피페리딘-3-일)카르바메이트 (10.00 g, 46.67 mmol, 1.00 당량), 메틸 [(메틸아미노)메틸]아민 (0.69 g, 9.31 mmol, 0.20 당량), 1-플루오로-3-아이오도벤젠 (12.43 g, 56.01 mmol, 1.20 당량), 디옥산 (100.00 mL), K3PO4 (19.81 g, 93.34 mmol, 2.00 당량), CuI (0.89 g, 4.67 mmol, 0.10 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 110℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 THF/PE (15%)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. tert-부틸 N-[1-(3-플루오로페닐)-2-옥소피페리딘-3-일]카르바메이트 8 g (55.59%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 309.
단계 2
250-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에, tert-부틸 N-[1-(3-플루오로페닐)-2-옥소피페리딘-3-일]카르바메이트 (8.00 g, 25.94 mmol, 1.00 당량), DMF (100.00 mL)를 넣었다. 이에 이어서 NaH (0.93 g, 38.75 mmol, 1.49 당량)를 0℃에서 여러 부분으로 첨가하였다. 여기에 0℃에서 교반하면서 MeI (4.42 g, 31.13 mmol, 1.20 당량)를 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 물/얼음 50 mL의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 3 x 100 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 THF/PE (20%)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. tert-부틸 N-[1-(3-플루오로페닐)-2-옥소피페리딘-3-일]-N-메틸카르바메이트 6.5 g (77.71%)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 323.
단계 3
250-mL 둥근 바닥 플라스크에, tert-부틸 N-[1-(3-플루오로페닐)-2-옥소피페리딘-3-일]-N-메틸카르바메이트 (6.50 g, 20.16 mmol, 1.00 당량), DCM (20.00 mL)을 넣었다. 이에 이어서 0℃에서 교반하면서 1,4-디옥산 중 HCl (기체) (10.08 mL, 40.32 mmol, 2.00 당량)을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 1-(3-플루오로페닐)-3-(메틸아미노)피페리딘-2-온 히드로클로라이드 5 g (95.85%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M-HCl+1]+ m/z: 223.
단계 4
100-mL 둥근 바닥 플라스크에 2,4-디클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘 (2.00 g, 10.58 mmol, 1.00 당량), 1-(3-플루오로페닐)-3-(메틸아미노)피페리딘-2-온 히드로클로라이드 (2.74 g, 10.58 mmol, 1.00 당량), NMP (20.00 mL), DIEA (4.10 g, 31.74 mmol, 3.00 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 조 생성물 (5 g)을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 엑스브리지 정제용 C18 OBD 칼럼, 19cm, 150mm, 5 um; 이동상, 물 (0.1% NH3.H2O) 및 CAN (11분 내 30% 상 B에서 80%까지); 검출기, 254. 3-([2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노)-1-(3-플루오로페닐)피페리딘-2-온 2 g (50.43%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 375.
단계 5
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지된 40-mL 바이알에 3-([2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노)-1-(3-플루오로페닐)피페리딘-2-온 (2.00 g, 5.34 mmol, 1.00 당량), DMF (20.00 mL), 4-플루오로-2-(트리부틸스탄닐)피리딘 (2.68 g, 6.94 mmol, 1.30 당량), Pd(PPh3)4 (0.62 g, 0.54 mmol, 0.10 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 120℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 THF/PE (60%)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 1-(3-플루오로페닐)-3-[[2-(4-플루오로피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노]피페리딘-2-온 1 g (43.04%)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 436.
단계 6
100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 2-(옥산-2-일옥시)에탄올 (0.30 g, 2.05 mmol, 1.00 당량), DMF (10.00 mL)를 넣었다. 이에 이어서 NaH (0.10 g, 4.17 mmol, 2.03 당량)를 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 여기에 0℃에서 교반하면서 1-(3-플루오로페닐)-3-[[2-(4-플루오로피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노]피페리딘-2-온 (0.98 g, 2.26 mmol, 1.10 당량)을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 물/얼음 10 mL의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 3 x 20 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 THF/PE (50%)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 1-(3-플루오로페닐)-3-[메틸(2-[4-[2-(옥산-2-일옥시)에톡시]피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노]피페리딘-2-온 0.7 g (60.73%)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 562.
단계 7
40-mL 바이알에 1-(3-플루오로페닐)-3-[메틸(2-[4-[2-(옥산-2-일옥시)에톡시]피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노]피페리딘-2-온 (700.00 mg, 1.25 mmol, 1.00 당량), MeOH (10.00 mL), PTSA (42.92 mg, 0.25 mmol, 0.20 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 조 생성물 (0.8 g)을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 엑스브리지 정제용 C18 OBD 칼럼, 19cm, 150mm, 5 um; 이동상, 물 (0.1% NH3.H2O) 및 CAN (11분 내 30% 상 B에서 70%); 검출기, 254. 1-(3-플루오로페닐)-3-([2-[4-(2-히드록시에톡시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노)피페리딘-2-온 400 mg (67.21%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 478.
단계 8
100-mL 둥근 바닥 플라스크에, 1-(3-플루오로페닐)-3-([2-[4-(2-히드록시에톡시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노)피페리딘-2-온 (400.00 mg, 0.84 mmol, 1.00 당량), DCM (6.00 mL), 이미다졸 (85.54 mg, 1.26 mmol, 1.50 당량)을 넣었다. 이에 이어서 t-부틸디메틸클로로실란 (151.50 mg, 1.01 mmol, 1.20 당량)을 0℃에서 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 조 생성물 (500 mg)을 정제용-키랄-HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼, YMC 셀룰로스-SC, 250*21.5 mm, 5 μm; 이동상, 아세토니트릴 및 에탄올 (0.2%DEA) (10분 내 70%); 검출기, 254. (3S)-3-[[2-(4-[2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]에톡시]피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노]-1-(3-플루오로페닐)피페리딘-2-온 220 mg (44.38%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 592.
단계 9
40-mL 바이알에, (3S)-3-[[2-(4-[2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]에톡시]피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노]-1-(3-플루오로페닐)피페리딘-2-온 (220.00 mg, 0.37 mmol, 1.00 당량), THF (6.00 mL), Et3N.3HF (299.64 mg, 1.86 mmol, 5.00 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 조 생성물 (0.3 g)을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 엑스브리지 정제용 C18 OBD 칼럼, 19cm, 150mm, 5 um; 이동상, 물 (0.1% FA) 및 CAN (11분 내 5% 상 B에서 40%까지); 검출기, 254. (3S)-1-(3-플루오로페닐)-3-([2-[4-(2-히드록시에톡시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노)피페리딘-2-온 130 mg (73.23%)을 백색 고체로서 수득하였다. 키랄 분석용 HPLC 조건: 칼럼, (R,R)-웰크-O1 50*4.6mm,3.5 um; 이동상, n-헥산 및 에탄올 (0.2%DEA) (6분 내 50%); 검출기, 254, 체류 시간: 3.233분. LCMS (ES, m/z): [M+H]+: 478. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.34-7.23 (m, 1H), 7.12-6.93 (m, 4H), 4.92 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.14 (t, J = 4.9 Hz, 3H), 3.75 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.56 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.21 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.55 (s, 1H), 2.10-1.98 (m, 5H).
실시예 1.327
(3R)-1-(3-플루오로페닐)-3-({2-[4-(2-히드록시에톡시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)피페리딘-2-온 (화합물 321)의 합성
Figure pct00954
반응식 122
단계 1
100-mL 둥근 바닥 플라스크에, 1-(3-플루오로페닐)-3-([2-[4-(2-히드록시에톡시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노)피페리딘-2-온 (400.00 mg, 0.84 mmol, 1.00 당량), DCM (6.00 mL), 이미다졸 (85.54 mg, 1.26 mmol, 1.50 당량)을 넣었다. 이에 이어서 t-부틸디메틸클로로실란 (151.50 mg, 1.01 mmol, 1.20 당량)을 0℃에서 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 조 생성물 (500 mg)을 정제용-키랄-HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼, YMC 셀룰로스-SC, 250*21.5 mm, 5 μm; 이동상, 아세토니트릴 및 에탄올 (0.2%DEA) (10분 내 70%); 검출기, 254. (3R)-3-[[2-(4-[2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]에톡시]피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노]-1-(3-플루오로페닐)피페리딘-2-온 220 mg (44.38%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 592.
단계 2
40-mL 바이알에, (3S)-3-[[2-(4-[2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]에톡시]피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노]-1-(3-플루오로페닐)피페리딘-2-온 (220.00 mg, 0.37 mmol, 1.00 당량), THF (6.00 mL), Et3N.3HF (299.64 mg, 1.86 mmol, 5.00 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 조 생성물 (0.3 g)을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 엑스브리지 정제용 C18 OBD 칼럼, 19cm, 150mm, 5 um; 이동상, 물 (0.1% FA) 및 CAN (11분 내 5% 상 B에서 40%까지); 검출기, 254. (3R)-1-(3-플루오로페닐)-3-([2-[4-(2-히드록시에톡시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노)피페리딘-2-온 109 mg (61.40%)을 백색 고체로서 수득하였다. 키랄 분석용 HPLC 조건: 칼럼, (R,R)-웰크-O1 50*4.6mm,3.5 um; 이동상, n-헥산 및 에탄올 (0.2%DEA) (6분 내 50%); 검출기, 254, 체류 시간: 2.274분. LCMS (ES, m/z): [M+H]+: 478. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.45 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.30 (q, J = 8.1, 7.3 Hz, 1H), 7.10-6.94 (m, 4H), 4.94 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.15 (t, J = 4.9 Hz, 3H), 3.75 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 3.56 (d, J = 11.4 Hz, 1H),3.31 (s, 3H), 3.19 (dt, J = 11.9, 7.8 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.55 (s, 1H), 2.10-1.98 (m, 5H).
실시예 1.328
N-tert-부틸-N-메틸-2-[메틸({2-[4-(옥세탄-3-일옥시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일})아미노]아세트아미드 (화합물 322)의 합성
Figure pct00955
화합물 322를, 5-아미노-2-메톡시피리딘을 tert-부틸(메틸)아민으로 대체하여 화합물 253과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 426. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.41 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 5.8, 2.6 Hz, 1H), 5.41-5.31 (m, 1H), 4.97 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.55 (dd, J = 7.7, 4.5 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.07 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.77 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.99-1.88 (m, 2H), 1.25 (s, 9H).
실시예 1.329
2-[메틸({2-[4-(옥세탄-3-일옥시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일})아미노]-1-(피페리딘-1-일)에탄-1-온 (화합물 323)의 합성
Figure pct00956
화합물 323을, 5-아미노-2-메톡시피리딘을 피페리딘으로 대체하여 화합물 253과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 424. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 5.49-5.43 (m, 1H), 4.97 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.58 (dd, J = 7.5, 4.9 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.50-3.38 (m, 4H), 3.25(s, 3H), 3.14 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.04-1.96 (m, 2H), 1.69-1.57 (m, 4H), 1.51-1.40 (m, 2H).
실시예 1.330
2-[메틸({2-[4-(옥세탄-3-일옥시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일})아미노]-N-(6-메틸피리딘-3-일)아세트아미드 (화합물 324)의 합성
Figure pct00957
화합물 324를, 5-아미노-2-메톡시피리딘을 6-메틸피리딘-3-아민으로 대체하여 화합물 253과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 447. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 10.35 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 5.36-5.33 (m, 1H), 4.95-4.85 (m, 2H), 4.52 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.21 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.04-1.99 (m, 2H).
실시예 1.331
N-(4-클로로페닐)-2-[메틸({2-[4-(옥세탄-3-일옥시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일})아미노]아세트아미드 (화합물 325)의 합성
Figure pct00958
화합물 325를, 5-아미노-2-메톡시피리딘을 4-클로로아닐린으로 대체하여 화합물 253과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 466. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 10.36 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.85 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 5.41-5.28 (m, 1H), 4.90 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.51 (dd, J = 7.5, 4.7 Hz, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.21 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.08 - 1.93 (m, 2H).
실시예 1.332
2-[메틸({2-[4-(옥세탄-3-일옥시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일})아미노]-N-(4-메틸페닐)아세트아미드 (화합물 326)의 합성
Figure pct00959
화합물 326을, 5-아미노-2-메톡시피리딘을 4-메틸아닐린으로 대체하여 화합물 253과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 446. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 10.11 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.91-6.82 (m, 1H), 5.38-5.29 (m, 1H), 4.90 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.51 (dd, J = 7.4, 4.7 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.21 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.11-1.93 (m, 2H).
실시예 1.333
N-(4-메톡시페닐)-2-[메틸({2-[4-(옥세탄-3-일옥시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일})아미노]아세트아미드 (화합물 327)의 합성
Figure pct00960
화합물 327을, 5-아미노-2-메톡시피리딘을 p-아니시딘으로 대체하여 화합물 253과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 462. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 10.05 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.57-7.46 (m, 2H), 6.93-6.82 (m, 3H), 5.38-5.31 (m, 1H), 4.96-4.85 (m, 2H), 4.52 (dd, J = 7.5, 4.7 Hz, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.20 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.11-1.93 (m, 2H).
실시예 1.334
N-tert-부틸-2-[메틸(2-{[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-6-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노]아세트아미드 (화합물 328)의 합성
Figure pct00961
화합물 328을, 2-클로로-4-(옥세탄-3-일옥시)피리딘을 6-클로로-[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘으로 대체하여 화합물 245와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 397. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.71 (s, 1H), 9.51 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 9.01 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.12 (HCOOH), 7.84 (s, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.18 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.87 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.05-1.97 (m, 2H), 1.24 (s, 9H).
실시예 1.335
N-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-[메틸(2-{[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-6-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노]아세트아미드 (화합물 329)의 합성
Figure pct00962
화합물 329를, 3-클로로-2,6-나프티리딘을 6-클로로-[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘으로 대신하여 화합물 258과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 448. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.71 (s, 1H), 9.49 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.22 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.07-2,01 (m, 2H).
실시예 1.336
2-[(2-{4-[(1-히드록시시클로프로필)메톡시]피리딘-2-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노]-N-(6-메틸피리딘-3-일)아세트아미드 (화합물 330)의 합성
Figure pct00963
화합물 330을, 1-(2-히드록시에틸)피롤리딘을 {1-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]시클로프로필}메탄올로 대체하고 3-플루오로아닐린을 6-메틸-3-아미노피리딘으로 대체하여 화합물 252와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 461.2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.99-7.75 (m, 2H), 7.38-6.94 (m, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.20 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.05-1.95 (m, 2H), 0.93 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 0.87 (d, J = 5.2 Hz, 2H).
실시예 1.337
2-({2-[4-(2-히드록시에톡시)피리딘-2-일]-5,5-디메틸-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)-N-(6-메틸피리딘-3-일)아세트아미드 (화합물 331)의 합성
Figure pct00964
반응식 123
단계 1
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지된 500-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 NaH (6.82 g, 284.19 mmol, 1.10 당량), THF (300.00 mL)를 넣었다. 여기에 메틸 아세토아세테이트 (30.00 g, 258.36 mmol, 1.00 당량)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 여기에 0℃에서 15분 내 교반하면서 n-BuLi (108.51 mL, 271.27 mmol, 1.05 당량)를 적가하였다. 혼합물에 0℃에서 30분 내 교반하면서 1-아이오도-2-메틸프로판 (71.32 g, 387.54 mmol, 1.50 당량)을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용액의 pH 값을 HCl (1 mol/L)을 사용하여 6으로 조정하였다. 생성된 용액을 에테르 3 x 500 mL로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 생성된 용액을 NaCl 3 x 500 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 PE/THF (4%)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 메틸 6-메틸-3-옥소헵타노에이트 18 g (40.45%)를 황색 액체로서 수득하였다.
단계 2
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지된 500-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 메틸 6-메틸-3-옥소헵타노에이트 (18.00 g, 104.52 mmol, 1.00 당량), CH3CN (400.00 mL), 4-아세트아미도벤젠술포닐 아지드 (25.11 g, 104.52 mmol, 1.00 당량)를 넣었다. 이에 이어서 0℃에서 교반하면서 Et3N (31.73 g, 313.55 mmol, 3.00 당량)을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 생성된 용액을 에테르/n-헥산=1:1 300 mL로 희석하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 THF/PE (10%)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 메틸 2-디아조-6-메틸-3-옥소헵타노에이트 17.8 g (85.92%)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지된 500-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 Rh2(OAc)4 (0.39 g, 0.87 mmol, 0.01 당량), DCM (250.00 mL)을 넣었다. 이에 이어서 0℃에서 교반하면서 DCM (50 mL) 중 메틸 2-디아조-6-메틸-3-옥소헵타노에이트 (17.30 g, 87.27 mmol, 1.00 당량)의 용액을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 3 x 200 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 THF/PE (5.6%)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 메틸 2,2-디메틸-5-옥소시클로펜탄-1-카르복실레이트 12.57 g (84.62%)을 암녹색 액체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 171.
단계 4
500-mL 둥근 바닥 플라스크에 메틸 2,2-디메틸-5-옥소시클로펜탄-1-카르복실레이트 (12.00 g, 70.50 mmol, 1.00 당량), 우레아 (12.70 g, 211.47 mmol, 3.00 당량), EtOH (225.00 mL), 1,4-디옥산 중 HCl (기체) (45.00 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 생성된 용액을 5% NaOH 200 mL로 희석하였다. 생성된 용액을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 용액의 pH 값을 HCl (1 mol/L)을 사용하여 3으로 조정하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 5,5-디메틸-1H,3H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-2,4-디온 6.5 g (51.16%)을 회색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M-1]+ m/z: 179.
단계 5
250-mL 둥근 바닥 플라스크에 5,5-디메틸-1H,3H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-2,4-디온 (6.50 g, 36.07 mmol, 1.00 당량), Et3N (3.65 g, 36.07 mmol, 1.00 당량)을 넣었다. 이에 이어서 실온에서 교반하면서 POCl3 (80.00 mL)을 적가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 생성된 용액을 물/얼음 200 mL로 희석하였다. 용액의 pH 값을 Na2CO3을 사용하여 7-8로 조정하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 3 x 200 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 THF/PE (10%)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 2,4-디클로로-5,5-디메틸-6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘 7.15 g (91.31%)을 담황색 액체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 217.
단계 6
40-mL 바이알에 2,4-디클로로-5,5-디메틸-6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘 (1.00 g, 4.61 mmol, 1.00 당량), 2-(메틸아미노)-N-(6-메틸피리딘-3-일)아세트아미드 (1.07 g, 5.97 mmol, 1.30 당량), NMP (20.00 mL), DIEA (2.98 g, 23.03 mmol, 5.00 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 60℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 조 생성물 (3 g)을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 엑스브리지 정제용 C18 OBD 칼럼, 19cm, 150mm, 5 um; 이동상, 물 (0.1%FA) 및 CAN (11분 내 20% 상 B에서 60%까지); 검출기, 254. 2-([2-클로로-5,5-디메틸-6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노)-N-(6-메틸피리딘-3-일)아세트아미드 500 mg (30.16%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 360.
단계 7
40-mL 바이알에 2-([2-클로로-5,5-디메틸-6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노)-N-(6-메틸피리딘-3-일)아세트아미드 (500.00 mg, 1.39 mmol, 1.00 당량), 톨루엔 (10.00 mL), 4-플루오로-2-(트리부틸스탄닐)피리딘 (804.78 mg, 2.08 mmol, 1.50 당량), Pd(PPh3)4 (160.56 mg, 0.14 mmol, 0.10 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 120℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 THF/PE (45%)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 2-[[2-(4-플루오로피리딘-2-일)-5,5-디메틸-6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노]-N-(6-메틸피리딘-3-일)아세트아미드 300 mg (51.35%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 421.
단계 8
40-mL 바이알에 2-(옥산-2-일옥시)에탄올 (208.59 mg, 1.43 mmol, 2.00 당량), DMF (10.00 mL)를 넣었다. 이에 이어서 NaH (42.80 mg, 1.78 mmol, 2.50 당량)를 0℃에서 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 여기에 2-[[2-(4-플루오로피리딘-2-일)-5,5-디메틸-6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노]-N-(6-메틸피리딘-3-일)아세트아미드 (300.00 mg, 0.71 mmol, 1.00 당량)를 0℃에서 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 물/얼음 20 mL의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 3 x 40 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물 (0.5 g)을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 엑스브리지 정제용 C18 OBD 칼럼, 19cm, 150mm, 5 um; 이동상, 물 (0.1% NH3.H2O) 및 CAN (11분 내 20% 상 B에서 60%까지); 검출기, 254. 2-[(5,5-디메틸-2-[4-[2-(옥산-2-일옥시)에톡시]피리딘-2-일]-6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노]-N-(6-메틸피리딘-3-일)아세트아미드 230 mg (58.97%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 547.
단계 9
20-mL 바이알에 2-[(5,5-디메틸-2-[4-[2-(옥산-2-일옥시)에톡시]피리딘-2-일]-6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노]-N-(6-메틸피리딘-3-일)아세트아미드 (230.00 mg, 0.42 mmol, 1.00 당량), MeOH (5.00 mL), PTSA (36.23 mg, 0.21 mmol, 0.50 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 조 생성물 (0.2 g)을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 엑스브리지 정제용 C18 OBD 칼럼, 19cm, 150mm, 5 um; 이동상 A, 물 (0.1% NH3.H2O) 및 이동상 B, AcCN (11분 내 20% 상 B에서 60%까지); 검출기, 254 nm. 2-([2-[4-(2-히드록시에톡시)피리딘-2-일]-5,5-디메틸-6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노)-N-(6-메틸피리딘-3-일)아세트아미드 166.5 mg (85.56%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z): [M+H]+: 463. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 10.51 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 5.6, 2.5 Hz, 1H), 5.00 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.01 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.67 (q, J = 4.9 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.88 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.89 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.46 (s, 6H).
실시예 1.338 및 1.339
라세미 N-tert-부틸-2-{메틸[2-(4-{[(2S,3S)-2-메틸옥세탄-3-일]옥시}피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}아세트아미드 (화합물 332) 및 라세미 N-tert-부틸-2-{메틸[2-(4-{[(2R,3S)-2-메틸옥세탄-3-일]옥시}피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}아세트아미드 (화합물 333)의 합성
Figure pct00965
반응식 124
50-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 2-메틸옥세탄-3-올 (222 mg, 2.52 mmol, 3.00 당량), DMSO (5 mL)를 넣었다. 이에 이어서 0℃에서 NaH (101 mg, 2.52 mmol, 3.00 당량, 60%)를 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 여기에 DMSO (2 mL) 중 N-tert-부틸-2-[[2-(4-플루오로피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노]아세트아미드 (300 mg, 0.84 mmol, 1.00 당량)의 용액을 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 물 1 mL의 첨가에 의해 켄칭하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (2#시마즈 (HPLC-01))을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 아틀란티스 정제용 T3 OBD 칼럼, 19*150mm 5 um; 이동상, 물 (0.05% TFA) 및 ACN (15분 내 16% 상 B에서 30%까지); 검출기, UV. 254 nm. 라세미 N-tert-부틸-2-[메틸[2-(4-[[(2R,3S)-2-메틸옥세탄-3-일]옥시]피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노]아세트아미드 (화합물 332); 트리스(트리플루오로아세트산 염) 108.8 mg (33.78%)을 회백색 고체로서, 라세미 N-tert-부틸-2-[메틸[2-(4-[[(2S,3S)-2-메틸옥세탄-3-일]옥시]피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노]아세트아미드 (화합물 333); 트리플루오로아세트산 53.7 mg (23.72%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
화합물 332: LCMS (ES) [M+1]+ m/z 426. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.91 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 5.44 (q, J = 5.7 Hz, 1H), 5.21 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 4.93-4.83 (m, 1H), 4.49 (dd, J = 7.4, 4.8 Hz, 1H), 4.23-4.04 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.15 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.98 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 1.30 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.26 (s, 9H).
화합물 333: LCMS (ES) [M+1]+ m/z 426. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.04-7.98 (m, 2H), 7.22 (dd, J = 5.9, 2.7 Hz, 1H), 5.26 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.89 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.40 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.25 (s, 2H), 3.04 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.10 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.50 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.27 (s, 9H).
실시예 1.340
2-({2-[4-(2-히드록시에톡시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)-N-(4-메톡시페닐)-N-메틸아세트아미드 (화합물 334)의 합성
Figure pct00966
화합물 334를, tert-부틸아민을 4-메톡시-N-메틸아닐린으로 대체하여 화합물 44와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 464. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.05-7.03 (m, 3H), 4.95 (t J = 5.5 Hz, 1H), 4.19-4.15 (m, 4H), 3.79 (s, 5H), 3.29 (s, 3H), 3.27-3.22 (m, 5H), 3.14 (s, 2H), 2.92-2.71 (m, 2H), 2.13-1.85 (m, 2H).
실시예 1.341
2-({2-[4-(2-히드록시에톡시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)-1-(5-메톡시-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)에탄-1-온 (화합물 335)의 합성
Figure pct00967
화합물 335를, tert-부틸아민을 5-메톡시-2,3-디히드로-1H-인돌로 대체하여 화합물 44와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 476. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 5.8, 2.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.88 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.25 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.97 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.63 (q, J = 4.6 Hz, 2H), 3.33(s, 3H), 3.18 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 2.82 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.02-1.96 (m, 2H).
실시예 1.342
N-tert-부틸-2-[메틸(2-{2-메틸-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노]아세트아미드 (화합물 336)의 합성
Figure pct00968
화합물 336을, 2-트리부틸스탄닐피리딘을 2-메틸-5-(트리부틸스탄닐)-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘으로 대체하여 화합물 24와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES+): [M+H]+ = 394.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 4.45 - 4.32 (m, 6H), 3.51 (s, 2H), 3.09 - 3.03 (m, 2H), 2.15 - 2.07 (m, 2H), 1.25 (s, 9H).
실시예 1.343
2-({2-[4-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)-N-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]아세트아미드 (화합물 337)의 합성
Figure pct00969
화합물 337을, 3-플루오로아닐린을 1-(트리플루오로메틸)시클로프로판-1-아민 히드로클로라이드로 대체하여여 화합물 280과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 480. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.18 (s, HCOOH), 7.76 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.15 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.08-1.92 (m, 2H), 1.24 (s, 6H), 1.22-1.07 (m, 2H), 1.04-0.94 (m, 2H).
실시예 1.344
2-[메틸({2-[4-(옥세탄-3-일옥시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일})아미노]-N-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]아세트아미드 (화합물 338)의 합성
Figure pct00970
화합물 338을, 5-아미노-2-메톡시피리딘을 1-(트리플루오로메틸)시클로프로판-1-아민 히드로클로라이드로 대체하여 화합물 253과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 464. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 5.54-5.41 (m, 1H), 5.15-4.91 (m, 2H), 4.64-4.54 (m, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.33(s, 3H), 3.16 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.07-1.94 (m, 2H), 1.25-1.14 (m, 2H), 1.03-0.96 (s, 2H).
실시예 1.345
N-(4-클로로페닐)-2-({2-[4-(2-히드록시에톡시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)아세트아미드 (화합물 339)의 합성
Figure pct00971
화합물 339를, tert-부틸아민을 4-클로로아닐린으로 대체하여 화합물 44와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 454. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.14 (s, 0.5HCOOH), 7.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 4.93 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.05 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.69 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.24 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.04-1.93 (m, 2H).
실시예 1.346
N-(4-클로로페닐)-2-({2-[4-(2-히드록시에톡시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)아세트아미드 (화합물 340)의 합성
Figure pct00972
화합물 340을, 5-아미노-2-메톡시피리딘을 비시클로[1.1.1]펜탄-1-아민 히드로클로라이드로 대체하여 화합물 253과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 422. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.70 (s, 1H), 8.50 (dd, J = 5.6, 1.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.90 (dt, J = 5.6, 2.8 Hz, 1H), 5.58-5.43 (m, 1H), 5.05-4.94 (m, 2H), 4.59 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.16 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.38 (s, 1H), 2.08-1.97 (m, 2H), 1.98 (s, 6H).
실시예 1.347
N-tert-부틸-2-[(2-{푸로[3,2-c]피리딘-6-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노]아세트아미드 (화합물 341)의 합성
Figure pct00973
화합물 341을, 2-클로로-4-(옥세탄-3-일옥시)피리딘을 6-클로로푸로[3,2-c]피리딘으로 대체하여 화합물 245와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 380. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.2Hz, 2H),8.15 (s, 0.5HCOOH), 7.79 (s, 1H), 7.20-7.13 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.17 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.05-1.96 (m, 2H), 1.25 (s, 9H).
실시예 1.348
2-[메틸(2-{4-[(3R)-옥솔란-3-일옥시]피리딘-2-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노]-1-(피페리딘-1-일)에탄-1-온 (화합물 342)의 합성
Figure pct00974
화합물 342를, tert-부틸아민을 피페리딘으로 대체하여 화합물 318과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 438. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 0.5HCOOH), 7.71 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 5.25-5.16 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.94 (dd, J = 10.3, 4.5 Hz, 1H), 3.90-3.73 (m, 3H), 3.52-3.40 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 3.14 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.38-2.20 (m, 1H), 2.04-1.94 (m, 3H), 1.71-1.61 (m, 4H), 1.52-1.43 (m, 2H).
실시예 1.349
2-[메틸(2-{4-[(3S)-옥솔란-3-일옥시]피리딘-2-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노]-1-(피페리딘-1-일)에탄-1-온 (화합물 343)의 합성
Figure pct00975
화합물 343을, tert-부틸아민을 피페리딘으로 대체하여 화합물 317과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 438. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 0.5HCOOH), 7.71 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 5.25-5.16 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.94 (dd, J = 10.3, 4.5 Hz, 1H), 3.90-3.73 (m, 3H), 3.51-3.41 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 3.14 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.38-2.20 (m, 1H), 2.04-1.94 (m, 3H), 1.71-1.61 (m, 4H), 1.52-1.43 (m, 2H).
실시예 1.350
2-[(2-{4-[2-(디메틸아미노)에톡시]피리딘-2-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노]-N-(6-메톡시피리딘-3-일)아세트아미드 (화합물 344)의 합성
Figure pct00976
화합물 344를, 에탄-1,2-디올을 디메틸아미노에탄올로 대체하여 화합물 187과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 478. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.27 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 0.7HCOOH), 7.89 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.07 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.22 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.06-1.99 (m, 2H).
실시예 1.351
N-(3-플루오로페닐)-2-[메틸(2-{4-[(1s,3s)-3-히드록시시클로부톡시]피리딘-2-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노]아세트아미드 (화합물 345)의 합성
Figure pct00977
화합물 345를, 1-[(2-클로로피리딘-4-일)옥시]-2-메틸프로판-2-올을 4-((1s,3s)-3-(벤질옥시)시클로부톡시)-2-클로로피리딘으로 대체하여 화합물 280과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 464. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.43-7.28 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 6.1, 2.7 Hz, 1H), 6.92-6.81 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.53-4.37 (m, 1H), 4.03-3.87 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.39 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.00-2.85 (m, 2H), 2.30-2.16 (m, 2H), 2.13-1.98 (m, 2H).
실시예 1.352
N-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-[메틸(2-{4-[(3R)-옥솔란-3-일옥시]피리딘-2-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노]아세트아미드 (화합물 346)의 합성
Figure pct00978
화합물 346을, 에탄-1,2-디올을 (3R)-옥솔란-3-올로 대체하여 화합물 187과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 477. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.26 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.13-5.06 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.90-3.65 (m, 4H), 3.37 (s, 3H), 3.21 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.29-2.11 (m, 1H), 2.09-1.85 (m, 3H).
실시예 1.353
N-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-[메틸(2-{4-[(3S)-옥솔란-3-일옥시]피리딘-2-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노]아세트아미드 (화합물 347)의 합성
Figure pct00979
화합물 347을, 에탄-1,2-디올을 (3S)-옥솔란-3-올로 대체하여 화합물 187과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 477. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.26 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.13-5.06 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.90-3.65 (m, 4H), 3.37 (s, 3H), 3.21 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.29-2.11 (m, 1H), 2.09-1.85 (m, 3H).
실시예 1.354
N-{비시클로[1.1.1]펜탄-1-일}-2-({2-[4-(2-히드록시에톡시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)아세트아미드 (화합물 349)의 합성
Figure pct00980
화합물 349를, 6-메톡시피리딘-3-아민을 비시클로[1.1.1]펜탄-1-아민 히드로클로라이드로 대체하여 화합물 187과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 410. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 0.5HCOOH), 7.81 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.20-4.09 (m, 4H), 3.77 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.16 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.37 (s, 1H), 2.05-1.93(m, 2H), 1.92 (s, 6H).
실시예 1.355
2-({2-[4-(2-히드록시에톡시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)-N-(3-메틸-1,2-티아졸-5-일)아세트아미드 (화합물 350)의 합성
Figure pct00981
화합물 350을, 6-메톡시피리딘-3-아민을 3-메틸이소티아졸-5-아민 히드로클로라이드로 대체하여 화합물 187과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 441. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.14 (s, HCOOH), 7.68 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 5.7, 2.4 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.92 (br, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.03 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.73-3.70 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.22 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.04-1.99 (m, 2H).
실시예 1.356
2-({2-[4-({[1-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}(메틸)아미노)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-2-일]피리딘-4-일}옥시)에탄-1-올 (화합물 351)의 합성
Figure pct00982
Figure pct00983
반응식 125
단계 1
물 (50.00 mL) 및 진한 염산 (30.00 mL)의 혼합물 중 3-플루오로아닐린 (10.00 g, 89.994 mmol, 1.00 당량)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 물 (10.00 mL) 중 아질산나트륨 (7.45 g, 107.992 mmol, 1.20 당량)의 용액을 0℃ 내지 5℃의 온도를 유지하면서 첨가하였다. 교반을 0℃에서 5분 동안 계속하였다. 이 용액을 물 (100.00 mL) 및 메탄올 (10.00 mL)의 혼합물 중 아세트산 나트륨 염 (55.37 g, 674.952 mmol, 7.50 당량) 및 에틸 2-이소시아노아세테이트 (11.20 g, 99.013 mmol, 1.10 당량)의 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 실온으로 가온되도록 하였다. 교반을 밤새 계속하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 2 x 300 mL로 추출하였다. 생성된 혼합물을 염수 2 x300으로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (EA)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 에틸 1-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실레이트 5.5 g (25.98%)을 담황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 236.
단계 2
250-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 에틸 1-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실레이트 (5.50 g, 23.383 mmol, 1.00 당량), THF (60.00 mL)를 넣었다. 이에 이어서 0℃에서 LiAlH4 (1.33 g, 35.042 mmol, 1.50 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 물 1.5 mL, 15% NaOH 1.5 mL, 물 4.5 mL의 첨가에 의해 켄칭하였다. 혼합물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (EA)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 2.2 g (48.70%)의 (1-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,4-를 수득하였다.
단계 3
100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 (1-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올 (2.00 g, 10.353 mmol, 1.00 당량), DCM (30.00 mL), PCl5 (4.31 g, 20.697 mmol, 2.00 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 NH4Cl (수성) 30 mL의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 2 x 40 mL로 추출하였다. 생성된 혼합물을 염수 2 x40 ml로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (에틸 아세테이트/석유 에테르 (1 : 1))에 적용하였다. 3-(클로로메틸)-1-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸 2 g (91.29%)을 담황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 212.
단계 4
40-mL 둥근 바닥 플라스크에 3-(클로로메틸)-1-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸 (2.00 g, 9.451 mmol, 1.00 당량), MeOH (20.00 mL), 메틸아민 (메탄올 중 2M, 20.00 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 조 중에서 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (10 : 1)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 1-(1-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N-메틸메탄아민 1.5 g (76.96%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 207.
단계 5
100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에, 2,4-디클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘 (1.38 g, 7.300 mmol, 1.00 당량), MeOH (30.00 mL), DIEA (2.35 g, 18.184 mmol, 2.50 당량)를 넣었다. 이에 이어서 1-(1-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N-메틸메탄아민 (1.50 g, 7.274 mmol, 1.00 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (10 : 1)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 2-클로로-N-((1-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-N-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민 1.8 g (68.97%)을 담황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 359.
단계 6
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지된 40-mL 밀봉된 튜브에 2-클로로-N-((1-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-N-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d] 피리미딘-4-아민 (200.00 mg, 0.557 mmol, 1.00 당량), 톨루엔 (6.00 mL), 4-플루오로-2-(트리부틸스탄닐)피리딘 (322.85 mg, 0.836 mmol, 1.50 당량), Pd(PPh3)4 (64.41 mg, 0.056 mmol, 0.10 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 오일 조 중에서 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (10 : 1)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 이 반응을 10회 반복하고, N-((1-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-2-(4-플루오로피리딘-2-일)-N-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민 650 mg (69.44%)을 담황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 420.
단계 7
50-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에, 에틸렌 글리콜 (887.87 mg, 14.305 mmol, 20.00 당량), DMF (3mL)를 넣었다. 이에 이어서 0℃에서 NaH (85.82 mg, 3.576 mmol, 5.00 당량)를 첨가하였다. 여기에 N-((1-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-2-(4-플루오로피리딘-2-일)-N-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민 (300.00 mg, 0.715 mmol, 1.00 당량)을 ℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄/메탄올 (10 : 1) 2 x 20 mL로 추출하였다. 생성된 혼합물을 염수 2 x20 ml로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 선파이어 정제용 C18 OBD 칼럼, 50*250mm 5 um 10 nm; 이동상, 상 A: H2O (0.05% NH3.H2O); 상 B: CH3CN (15분 내 10% CH3CN에서 50% CH3CN까지). 2-({2-[4-({[1-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}(메틸)아미노)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-2-일]피리딘-4-일}옥시)에탄-1-올 216.1 mg (65.47%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 462. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 9.27 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.80-7.66 (m, 2H), 7.63-7.55 (m, 1H), 7.32-7.19 (m, 1H), 7.02 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.93 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.77-3.72 (m, J = 5.0 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.25 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.06-1.95 (m, 2H).
실시예 1.357
N-tert-부틸-2-[메틸({2-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일})아미노]아세트아미드 (화합물 352)의 합성
Figure pct00984
화합물 352를, 2-클로로-4-(옥세탄-3-일옥시)피리딘을 2-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘으로 대체하여 화합물 245와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 420. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (dd, J = 5.1, 0.8 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.41 (dd, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 5.1, 1.8 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.17 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.18 (s, 9H).
실시예 1.358
N-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-({2-[4-(2-히드록시에톡시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)아세트아미드 (화합물 353)의 합성
Figure pct00985
화합물 353을, 6-메톡시피리딘-3-아민을 1-시클로프로필피라졸-4-아민으로 대체하여 화합물 187과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 450. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.77 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.07-4.04 (m, 2H), 3.71-3.66 (m, 2H), 3.65-3.62 (m, 1H),3.30 (s, 3H), 3.22-3.16 (m, 2H), 2.85-2.80 (m, 2H), 2.02-1.98 (m, 2H), 0.98-0.95 (m, 4H).
실시예 1.359
2-({2-[4-(2-히드록시에톡시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)-1-(피롤리딘-1-일)에탄-1-온 (화합물 354)의 합성
Figure pct00986
화합물 354를, 6-메톡시피리딘-3-아민을 피롤리딘으로 대체하여 화합물 187과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 398. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 5.8, 2.5 Hz, 1H), 4.93 (br, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.13 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.34-3.29 (m,5H), 3.21-3.14 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.92-2.81 (m, 2H), 1.96-1.85 (m, 4H), 1.79 1.68(m, 2H).
실시예 1.360
1-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-2-({2-[4-(2-히드록시에톡시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)에탄-1-온 (화합물 355)의 합성
Figure pct00987
화합물 355를, 6-메톡시피리딘-3-아민을 4,4-디플루오로피페리딘으로 대체하여 화합물 187과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 448. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 0.6HCOOH), 7.77 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.12 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.69-3.52 (m, 4H), 3.28 (s, 3H), 3.16 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.23-2.14 (m, 2H), 1.99-2.83 (m, 4H).
실시예 1.361
2-({2-[4-(2-아세트아미도에톡시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드 (화합물 356)의 합성
Figure pct00988
화합물 356을, 6-메톡시피리딘-3-아민을 3-플루오로아닐린으로 대체하고 에탄-1,2-디올을 N-(2-히드록시에틸)아세트아미드로 대체하여 화합물 187과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 479. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.07 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.64-7.53 (m, 1H), 7.40-7.27 (m, 2H), 7.02 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 6.86 (ddt, J = 8.9, 7.2, 2.6 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.05 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.39 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.21 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.05-1.96 (m, 2H), 1.83 (s, 3H).
실시예 1.362
1-(아제판-1-일)-2-({2-[4-(2-히드록시에톡시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)에탄-1-온 (화합물 357)의 합성
Figure pct00989
화합물 357을, 6-메톡시피리딘-3-아민을 아제판으로 대체하여 화합물 187과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 426. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.72 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.12 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.80-3.72 (m, 2H), 3.50 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.15 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.03-1.98 (m, 2H), 1.84-1.72 (m, 2H), 1.61-1.40 (m, 6H).
실시예 1.363
1-(아제판-1-일)-2-[메틸({2-[4-(옥세탄-3-일옥시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일})아미노]에탄-1-온 (화합물 358)의 합성
Figure pct00990
화합물 358을, 6-메톡시피리딘-3-아민을 아제판으로 대체하고 에탄-1,2-디올을 옥세탄-3-올로 대체하여 화합물 187과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 438. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 5.50-5.43 (m, 1H), 5.02-4.91 (m, 2H), 4.63-4.52 (m, 4H), 3.50 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.15 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.04-1.94 (m, 2H), 1.88-1.79 (m, 2H), 1.62-1.43 (m, 6H).
실시예 1.364
1-(4-플루오로피페리딘-1-일)-2-({2-[4-(2-히드록시에톡시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)에탄-1-온 (화합물 359)의 합성
Figure pct00991
화합물 359를, 6-메톡시피리딘-3-아민을 4-플루오로피페리딘으로 대체하여 화합물 187과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 430. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 5.4, 2.5 Hz, 1H), 5.00-4.84 (m, 2H), 4.63-4.45 (m, 2H), 4.13-4.10 (m, 2H), 3.76-3.74 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.70-3.40 (m, 4H), 3.27 (s, 3H), 3.17-3.12 (m, 2H), 2.83-2.78 (m, 2H), 2.20-1.50 (m, 6H).
실시예 1.365
N-tert-부틸-2-[에틸({2-[4-(2-히드록시에톡시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일})아미노]아세트아미드 (화합물 360)의 합성
Figure pct00992
화합물 360을 화합물 126과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 414. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 5.7, 2.5 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.19-4.06 (m, 4H), 3.76 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.65 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.23-1.16 (m, 12H).
실시예 1.366
N-tert-부틸-2-({2-[4-(2-히드록시에톡시)피리딘-2-일]-5,5-디메틸-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)아세트아미드 (화합물 361)의 합성
Figure pct00993
화합물 361을, 2-(메틸아미노)-N-(6-메틸피리딘-3-일)아세트아미드를 N-tert-부틸-2-(메틸아미노)아세트아미드 히드로클로라이드로 대체하여 화합물 331과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 428. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.15 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.86 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.87 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.43 (s, 6H), 1.21 (s, 9H).
실시예 1.367
2-({2-[4-(2-히드록시에톡시)피리딘-2-일]-5,5-디메틸-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)-1-(피페리딘-1-일)에탄-1-온 (화합물 362)의 합성
Figure pct00994
화합물 362를, 2-(메틸아미노)-N-(6-메틸피리딘-3-일)아세트아미드를 2-(메틸아미노)-1-(피페리딘-1-일)에타논 히드로클로라이드로 대체하여 화합물 331과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 440. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 5.6, 2.5 Hz, 1H), 4.91 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.13 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.76 (q, J = 5.1 Hz, 2H), 3.44 (d, J = 17.6 Hz, 4H), 3.21 (s, 3H), 2.85 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.87 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.61 (s, 4H), 1.44 (s, 8H).
실시예 1.368
2-({2-[4-(2-히드록시에톡시)피리딘-2-일]-5,5-디메틸-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)-N-(6-메톡시피리딘-3-일)아세트아미드 (화합물 363)의 합성
Figure pct00995
화합물 363을, 2-(메틸아미노)-N-(6-메틸피리딘-3-일)아세트아미드를 N-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-(메틸아미노)아세트아미드 히드로클로라이드로 대체하여 화합물 331과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 479. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 5.7, 2.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.02 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.80 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 3.68 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.88 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.89 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.46 (s, 6H).
실시예 1.369
1-{3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일}-2-({2-[4-(2-히드록시에톡시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)에탄-1-온 (화합물 364)의 합성
Figure pct00996
화합물 364를, 6-메톡시피리딘-3-아민을 3-아자비시클로[3.1.1]헵탄 히드로클로라이드로 대체하여 화합물 187과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 424. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.17 (s, HCOOH), 7.74 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 6.0, 3.0 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.14 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.84 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.53 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.17 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.48-2.43 (m, 2H), 2.19-2.10 (m, 2H), 2.03-1.93 (m, 2H), 1.32 (dt, J = 6.8, 4.1 Hz, 2H).
실시예 1.370
N-tert-부틸-2-[(2-{푸로[2,3-c]피리딘-5-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노]아세트아미드 (화합물 365)의 합성
Figure pct00997
화합물 365를, 2-클로로-4-(옥세탄-3-일옥시)피리딘을 5-클로로푸로[2,3-c]피리딘으로 대체하여 화합물 245와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 380. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.32-8.24 (m, 1H), 8.14 (s, 0.5 HCOOH), 7.74 (s, 1H), 7.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.15 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.24 (s, 9H).
실시예 1.371
N-tert-부틸-2-[(2-{4-[(2R)-2-히드록시프로폭시]피리딘-2-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노]아세트아미드 (화합물 366)의 합성
Figure pct00998
화합물 366을, 2-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로판-1-올을 (2R)-2-(옥산-2-일옥시)프로판-1-올로 대체하여 화합물 174와 유사하게 합성하였다. 분석용 키랄 HPLC 조건: 칼럼, 룩스-셀룰로스-2, 100*4.6 mm, 3 um; 이동상 A, 에탄올; 이동상 B, CH3CN; 유량: 1 mL/분; 구배: 6분 내 20%B; 254 nm. 체류 시간: 2.123분. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 414. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (dd, J = 5.7, 1.3 Hz, 1H), 7.99-7.78 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.05-7.02 (m, 1H), 4.94 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 4.04-3.93 (m, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.13 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.03-1.93 (m, 2H), 1.25 (s, 9H), 1.23 (d, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 1.372
2-({2-[4-(2-히드록시에톡시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)-N-(2-메틸부탄-2-일)아세트아미드 (화합물 367)의 합성
Figure pct00999
화합물 367을, tert-부틸아민을 2-메틸부탄-2-아민으로 대체하여 화합물 44와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 414. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 4.91 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.20-4.10 (m, 4H), 3.76 (q, J = 5.1 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.14 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.15-1.91 (m, 2H), 1.61 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.18 (s, 6H), 0.71 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 1.373
1-(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)-2-({2-[4-(2-히드록시에톡시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)에탄-1-온 (화합물 368)의 합성
Figure pct01000
화합물 368을, tert-부틸아민을 2,2-디메틸피롤리딘으로 대체하여 화합물 44와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 426. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.07-6.99 (m, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.13 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.78-3.74 (m, 2H), 3.60 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.29(s, 3H), 3.12 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.04-1.75 (m, 4H), 1.74-1.69 (m, 2H), 1.31 (s, 6H).
실시예 1.374
N-tert-부틸-2-({2-[4-(2-아세트아미도에톡시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)아세트아미드 (화합물 369)의 합성
Figure pct01001
화합물 369를, 디메틸아미노에탄올을 N-(2-히드록시에틸)아세트아미드로 대체하여 화합물 348과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 441. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1HCOOH), 8.11 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 4.17-4.13 (m, 4H), 3.45 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.13 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.03-1.96 (p, J = 7.6 Hz, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.24 (s, 9H).
실시예 1.375
N-tert-부틸-2-({2-[4-(2-아세트아미도에톡시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)아세트아미드 (화합물 369)의 합성
Figure pct01002
화합물 369를, 디메틸아미노에탄올을 N-(2-히드록시에틸)아세트아미드로 대체하여 화합물 348과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 441. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1HCOOH), 8.11 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 4.17-4.13 (m, 4H), 3.45 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.13 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.03-1.96 (p, J = 7.6 Hz, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.24 (s, 9H).
실시예 1.376
N-tert-부틸-2-[(2-{4-[(2S)-2-히드록시프로폭시]피리딘-2-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노]아세트아미드 (화합물 370)의 합성
Figure pct01003
화합물 370을 2-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로판-1-올을 (2S)-2-(옥산-2-일옥시)프로판-1-올로 대체하여 화합물 174와 유사하게 합성하였다. 분석용 키랄 HPLC 조건: 칼럼, 룩스-셀룰로스-2, 100*4.6 mm, 3 um; 이동상 A, 에탄올; 이동상 B, CH3CN; 유량: 1 mL/분; 구배: 6분 내 20%B; 254 nm. 체류 시간: 3.022분. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 414. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 5.7, 2.4 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 4.04-3.93 (m, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.14 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.04-1.93 (m, 2H), 1.24 (s, 9H), 8.47 (d, J = 5.7 Hz, 3H).
실시예 1.377
2-{[2-(4-메톡시피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}-N-[(3S)-옥솔란-3-일]아세트아미드 (화합물 371)의 합성
Figure pct01004
화합물 371을, 옥솔란-3-아민을 (S)-테트라히드로푸란-3-아민으로 대체하여 화합물 135와 유사하게 합성하였다. 분석용 키랄 HPLC 조건: 칼럼, 키랄셀 OX-3, 50*4.6 mm, 3 um; 이동상 A, n-헥산; 이동상 B, 에탄올; 유량: 1 mL/분; 구배: 20분 내 50%B; 270 nm. 체류 시간: 7.945분. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 384. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 5.4, 2.4 Hz, 1H), 4.31-4.25 (m, 1H), 4.20 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.78-3.60 (m, 3H), 3.46 (dd, J = 9.0, 4.2 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.18 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.11-1.92 (m, 3H), 1.77-1.67 (m, 1H).
실시예 1.378
2-{[2-(4-메톡시피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}-N-[(3R)-옥솔란-3-일]아세트아미드 (화합물 372)의 합성
Figure pct01005
화합물 372를, 옥솔란-3-아민을 (R)-테트라히드로푸란-3-아민으로 대체하여 화합물 135와 유사하게 합성하였다. 분석용 키랄 HPLC 조건: 칼럼, 키랄셀 OX-3, 50*4.6 mm, 3 um; 이동상 A, n-헥산; 이동상 B, 에탄올; 유량: 1 mL/분; 구배: 20분 내 50%B; 270 nm. 체류 시간: 10.028분. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 384. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 5.4, 2.7 Hz, 1H), 4.31-4.25 (m, 1H), 4.20 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.78-3.60 (m, 3H), 3.46 (dd, J = 9.0, 4.2 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.15 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.10-1.94 (m, 3H), 1.77-1.67 (m, 1H).
실시예 1.379
2-{[2-(4-메톡시피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}-N-(옥세탄-3-일)아세트아미드 (화합물 373)의 합성
Figure pct01006
화합물 373을, 옥솔란-3-아민을 옥세탄-3-아민으로 대체하여 화합물 135와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 370. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 5.7, 2.7 Hz, 1H), 4.87-4.78 (m, 1H), 4.67 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.43 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.16 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.08-1.94 (m, 2H).
실시예 1.380
2-({2-[4-(2-히드록시에톡시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)-N-(옥세탄-3-일)아세트아미드 (화합물 374)의 합성
Figure pct01007
화합물 374를, tert-부틸아민을 옥세탄-3-아민으로 대체하여 화합물 44와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 400. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.90-4.74 (m, 1H), 4.73 - 4.63 (m, 2H), 4.44 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.14 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.80-3.72 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.16 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.02-1.97 (m, 2H).
실시예 1.381
2-({2-[4-(2-히드록시에톡시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)-1-{5-메톡시-1H,2H,3H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일}에탄-1-온 (화합물 375)의 합성
Figure pct01008
화합물 375를, tert-부틸아민을 5-메톡시-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘으로 대체하여 화합물 44와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 477. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (s, 1H), 8.43-8.41(m, 1H), 8.13 (s, 1HCOOH), 7.69 (s, 1H), 7.02-6.95 (m, 1H), 6.77 (m, 1H), 4.89-4.87 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.32-4.26 (m, 2H), 4.01-3.99 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.65-3.63 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.26-3.20 (m, 4H), 2.86-2.73(m, 2H), 2.07-1.95(m, 2H).
실시예 1.382
2-({2-[4-(2-히드록시에톡시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)-N-(1-메틸시클로부틸)아세트아미드 (화합물 376)의 합성
Figure pct01009
화합물 376을, tert-부틸아민을 1-메틸시클로부탄-1-아민으로 대체하여 화합물 44와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 412. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.85 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 4.92 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.19-4.10 (m, 4H), 3.76 (q, J = 5.1 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.15 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.28-2.18 (m, 2H), 2.04-1.95 (m, 2H), 1.89-1.78 (m, 2H), 1.78-1.65 (m, 2H), 1.33 (s, 3H).
실시예 1.383
2-[(2-{4-[(2R)-2-히드록시프로폭시]피리딘-2-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노]-N-(1-메틸시클로부틸)아세트아미드 (화합물 377)의 합성
Figure pct01010
화합물 377을, 2-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로판-1-올을 (2R)-2-(옥산-2-일옥시)프로판-1-올로 대체하고 tert-부틸아민을 1-메틸시클로부탄-1-아민으로 대체하여 화합물 174와 유사하게 합성하였다. 분석용 키랄 HPLC 조건: 칼럼, 룩스-셀룰로스-2, 100*4.6 mm, 3 um; 이동상 A, 에탄올; 이동상 B, CH3CN; 유량: 1 mL/분; 구배: 8분 내 10%B; 254 nm. 체류 시간: 2.712분. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 426. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.84 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 4.03-3.92 (m, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.15 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.27-2.21 (m, 2H), 2.05-1.94 (m, 2H), 1.91-1.76 (m, 2H), 1.76-1.65 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.18 (d, J = 5.8 Hz, 3H).
실시예 1.384
2-[(2-{4-[(2S)-2-히드록시프로폭시]피리딘-2-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노]-N-(1-메틸시클로부틸)아세트아미드 (화합물 378)의 합성
Figure pct01011
화합물 378을, 2-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로판-1-올을 (2S)-2-(옥산-2-일옥시)프로판-1-올로 대체하고 tert-부틸아민을 1-메틸시클로부탄-1-아민으로 대체하여 화합물 174와 유사하게 합성하였다. 분석용 키랄 HPLC 조건: 칼럼, 룩스-셀룰로스-2, 100*4.6 mm, 3 um; 이동상 A, 에탄올; 이동상 B, CH3CN; 유량: 1 mL/분; 구배: 8분 내 10%B; 254 nm. 체류 시간: 4.827분. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 426. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.84 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 4.03-3.92 (m, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.15 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.27-2.18 (m, 2H), 2.05-1.94 (m, 2H), 1.91-1.76 (m, 2H), 1.76-1.65 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.18 (d, J = 5.8 Hz, 3H).
실시예 1.385
N-[(4-벤질-1,3-옥사졸-2-일)메틸]-2-(4-메톡시피리딘-2-일)-N-메틸-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민아미드 (화합물 379)의 합성
Figure pct01012
Figure pct01013
반응식 126
단계 1
Figure pct01014
(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)아세트산 (2 g; 9.75 mmol; 1 당량)을 N,N-디메틸포름아미드 (40 ml) 중에 용해시키고, 빙조에서 냉각시켰다. 이어서 2-아미노-3-페닐-1-프로판올 (1.55 g; 10.24 mmol; 1.05 당량), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (5.56 g; 14.62 mmol; 1.5 당량) 및 휘니그 염기 (5.1 mL; 29.24 mmol; 3 당량)를 첨가하였다. 반응물을 25℃로 3.5시간에 걸쳐 교반하였다. 에틸 아세테이트 (100 ml), 물 및 중탄산나트륨 용액 (50 ml)을 첨가하고, 상을 분리하고, 수성 상을 1회 (50 ml) 추출하였다. 합한 유기 상을 물, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 증발시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 구배)에 의해 정제하여 2-(1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일)-N-(1-히드록시-3-페닐프로판-2-일)아세트아미드 (1.97 g, 60%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+): [M+H]+ = 339.1.
단계 2
Figure pct01015
2-(1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일)-N-(1-히드록시-3-페닐프로판-2-일)아세트아미드 (1.97 g; 5.82 mmol; 1 당량)를 디클로로메탄 (150 ml) 중에 용해시키고, 빙조에서 냉각시켰다. 1,1-비스(아세틸옥시)-3-옥소-3H-1-[5,2-벤즈아이오다옥솔-1-일 아세테이트 (데스-마르틴 퍼아이오디난) (2.83 g; 6.46 mmol; 1.11 당량)를 첨가하고, 반응물을 25℃로 2시간에 걸쳐 교반하였다. 중탄산나트륨 용액 및 티오황산나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄 (2 x 50 ml)으로 추출하고, 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 2-(1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일)-N-(1-옥소-3-페닐프로판-2-일)아세트아미드를 고체로서 수득하였으며, 이를 그대로 사용하였다. LCMS (ES+): [M+H]+ = 337.1.
단계 3
Figure pct01016
1,1,1,2,2,2-헥사클로로에탄 (5.16 g; 21.8 mmol; 2.7 당량) 및 트리페닐포스핀 (5.76 g; 22 mmol; 2.7 당량)을 테트라히드로푸란 (30 ml) 중에 용해시키고, 10분 동안 교반하였다. THF (8 ml) 중에 현탁시킨 2-(1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일)-N-(1-옥소-3-페닐프로판-2-일)아세트아미드 (3.62 g; 8.07 mmol; 1 당량)를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이어서 THF (1 ml) 중 피리딘 (4.18 mL; 51.7 mmol; 6.4 당량)을 15분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 80℃의 가열 블록에서 18시간 동안 교반하였다. 증발시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 구배)에 의해 정제하여 2-[(4-벤질-1,3-옥사졸-2-일)메틸]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1,3-디온 (1.19 g, 46%)을 황색 결정으로서 수득하였다. LCMS (ES+): [M+H]+ = 319.0.
단계 4
Figure pct01017
2-[(4-벤질-1,3-옥사졸-2-일)메틸]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1,3-디온 (1.19 g; 3.74 mmol; 1 당량)을 에탄올 (37 ml) 중에 현탁시켰다. 히드라진 (1.7 mL; 18.7 mmol; 5.00 당량)을 첨가하고, 반응물을 모래 조에서 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 에탄올 (20 ml)로 희석하고, 여과하고, 추가의 에탄올 (20 ml)로 헹구었다. 증발시킨 후, 잔류물을 역상 크로마토그래피 (아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하여 (4-벤질-1,3-옥사졸-2-일)메탄아민 (0.31 g, 44%)을 오일로서 수득하였다. LCMS (ES+): [M+H]+ = 189.1.
단계 5
Figure pct01018
2,4-디클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘 (140 mg; 0.74 mmol; 1 당량)을 (4-벤질-1,3-옥사졸-2-일)메탄아민 (153 mg; 0.81 mmol; 1.1 당량)의 아세토니트릴 용액 (5 ml)에 첨가하였다. 휘니그 염기 (0.39 mL; 2.22 mmol; 3 당량)를 첨가하고, 반응물을 60℃의 가열 블록에서 66시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/디클로로메탄 구배)에 의해 정제하여 N-[(4-벤질-1,3-옥사졸-2-일)메틸]-2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민 (107 mg, 42%)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+): [M+H]+ = 341.0.
단계 6
Figure pct01019
N-[(4-벤질-1,3-옥사졸-2-일)메틸]-2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민 (107 mg; 0.31 mmol; 1 당량)을 N,N-디메틸포름아미드 (3 ml) 중에 용해시키고, 빙조에서 냉각시켰다. 아이오도메탄 (195 μL; 3.14 mmol; 10 당량)에 이어서 수소화나트륨 (38 mg; 0.94 mmol; 3 당량)을 첨가하고, 25℃로 2.5시간에 걸쳐 교반하였다. 물 (1 ml), 에틸 아세테이트 (50 ml) 및 중탄산나트륨 용액 (10 ml)을 첨가하고, 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (1 x 10 ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 구배)에 의해 정제하여 N-[(4-벤질-1,3-옥사졸-2-일)메틸]-2-클로로-N-메틸-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민 (92 mg, 83%)을 필름으로서 수득하였다. LCMS (ES+): [M+H]+ = 355.0.
단계 7
Figure pct01020
N-[(4-벤질-1,3-옥사졸-2-일)메틸]-2-클로로-N-메틸-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민 (63 mg; 0.17 mmol; 1 당량)을 톨루엔 (2 ml) 중에 용해시켰다. 톨루엔 1 ml 중 4-메톡시-2-(트리부틸스탄닐)피리딘 (156 mg; 0.35 mmol; 2 당량)을 첨가하고, 용액을 Ar 기체로 퍼징하였다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II), 디클로로메탄과의 착물 (14 mg; 17.5 umol; 0.1 당량)을 첨가하고, 반응 용기를 밀봉하고, 110℃의 가열 블록에서 17시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 역상 크로마토그래피 (워터스 엑스셀렉트 CSH C18 칼럼, 0-90% 아세토니트릴/0.1% 수성 포름산 구배)에 의해 정제하여 N-[(4-벤질-1,3-옥사졸-2-일)메틸]-2-(4-메톡시피리딘-2-일)-N-메틸-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민 (22 mg, 40%)을 분홍색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+): [M+H]+ = 428.2. 1H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.45 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.32 - 7.12 (m, 5H), 7.01 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 3.20 - 3.15 (m, 2H), 2.86 - 2.75 (m, 2H), 2.04 - 1.89 (m, 2H).
실시예 1.386
2-(4-메톡시피리딘-2-일)-N-메틸-N-[(4-페닐-1,3-옥사졸-2-일)메틸]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민 (화합물 380)의 합성
Figure pct01021
화합물 380을, 2-아미노-3-페닐-1-프로판올을 2-아미노-2-페닐에탄올로 대체함으로써 화합물 379와 유사하게 합성하여 2-(4-메톡시피리딘-2-일)-N-메틸-N-[(4-페닐-1,3-옥사졸-2-일)메틸]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민을 황갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+): [M+H]+ = 414.2. 1H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.53 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 2H), 7.44 - 7.37 (m, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 7.00 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.26 - 3.22 (m, 2H), 2.87 - 2.80 (m, 2H), 2.06 - 1.96 (m, 2H).
실시예 1.387
N-tert-부틸-2-[(2-{4-[(1-히드록시시클로펜틸)메톡시]피리딘-2-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노]아세트아미드 (화합물 381)의 합성
Figure pct01022
화합물 381을, 2-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로판-1-올을 [1-(옥산-2-일옥시)시클로펜틸]메탄올로 대체함으로써 174와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 454. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.14 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.04-1.96 (m, 2H), 1.86-1.51 (m, 8H), 1.25 (s, 9H).
실시예 1.388
2-({2-[4-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)-1-(피페리딘-1-일)에탄-1-온이드 (화합물 382)의 합성
Figure pct01023
화합물 382를, tert-부틸아민을 피페리딘으로 대체함으로써 174와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 440. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.45 (dt, J = 11.2, 5.1 Hz, 4H), 3.26 (s, 3H), 3.14 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.06-1.92 (m, 2H), 1.61 (s, 4H), 1.47-1.39 (m, 2H), 1.23 (s, 6H).
실시예 1.389
N-{비시클로[1.1.1]펜탄-1-일}-2-({2-[4-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)아세트아미드 (화합물 383)의 합성
Figure pct01024
화합물 383을 tert-부틸아민을 비시클로[1.1.1]펜탄-1-아민으로 대체하여 174와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 438. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.15 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.37 (s, 1H), 2.03-1.91 (m, 7H), 1.24 (s, 6H).
실시예 1.390
N-tert-부틸-2-{[2-(4-{[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]옥시}피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}아세트아미드 (화합물 384)의 합성
Figure pct01025
화합물 384를 2-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로판-1-올을 (2R)-1-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로판-2-올로 대체하여 174와 유사하게 합성하였다. 분석용 키랄 HPLC 조건: 칼럼, 키랄셀 OX-3, 50*4.6 mm, 3 um; 이동상 A, n-헥산; 이동상 B, 에탄올; 유량: 1 mL/분; 구배: 10분 내 50%B; 270 nm. 체류 시간: 4.949분. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 414. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 5.7, 2.4 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.70-4.60 (m, 1H), 4.18-4.06 (m, 2H), 3.63-3.48 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.14 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.04-1.93 (m, 2H), 1.27 (s, 3H), 1.25 (s, 9H).
실시예 1.391
N-tert-부틸-2-{[2-(4-{[(2S)-1-히드록시프로판-2-일]옥시}피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}아세트아미드 (화합물 385)의 합성
Figure pct01026
화합물 385를, 2-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로판-1-올을 (2S)-1-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로판-2-올로 대체하여 174와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 414. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.69-4.60 (m, 1H), 4.22-4.02 (m, 2H), 3.56 (tq, J = 11.5, 6.2, 5.8 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.14 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.04-1.96 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.21 (s, 9H).
실시예 1.392
N-tert-부틸-2-[(2-{4-[(2S)-2-히드록시-3-메틸부톡시]피리딘-2-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노]아세트아미드 (화합물 386)의 합성
Figure pct01027
화합물 386을, 2-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로판-1-올을 (2S)-3-메틸-2-(옥산-2-일옥시)부탄-1-올로 대체하여 174와 유사하게 합성하였다. 분석용 키랄 HPLC 조건: 칼럼, 룩스-셀룰로스-2, 100*4.6 mm, 3 um; 이동상 A, AcCN; 이동상 B, 메탄올; 유량: 1 mL/분; 구배: 15분 내 50%B; 254 nm. 체류 시간: 9.997분. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 442. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 4.09 (dd, J = 10.1, 4.5 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 10.1, 6.2 Hz, 1H), 3.60 (q, J = 5.1 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.14 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.04-1.96 (p, J = 7.7 Hz, 2H), 1.92-1.76 (m, 1H), 1.24 (s, 9H), 0.93 (dd, J = 6.8, 5.3 Hz, 6H).
실시예 1.393
N-tert-부틸-2-[(2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-메틸부톡시]피리딘-2-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노]아세트아미드 (화합물 387)의 합성
Figure pct01028
화합물 387을, 2-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로판-1-올을 (2R)-3-메틸-2-(옥산-2-일옥시)부탄-1-올로 대체하여 174와 유사하게 합성하였다. 분석용 키랄 HPLC 조건: 칼럼, 룩스-셀룰로스-2, 100*4.6 mm, 3 um; 이동상 A, AcCN; 이동상 B, 메탄올; 유량: 1 mL/분; 구배: 15분 내 50%B; 254 nm. 체류 시간: 2.582분. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 442. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.14(s, 2H), 4.09 ( J = 10.1, 4.5 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 10.1, 6.2 Hz, 1H), 3.60 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.14 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.02-1.97 (m, 2H), 1.83 (dt, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.24 (s, 9H), 0.93 (dd, J = 6.8, 5.2 Hz, 6H).
실시예 1.394
N-tert-부틸-2-[(2-{4-[(1-히드록시시클로부틸)메톡시]피리딘-2-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노]아세트아미드 (화합물 388)의 합성
Figure pct01029
화합물 388을, 2-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로판-1-올을 [1-(옥산-2-일옥시)시클로부틸]메탄올로 대체하여 174와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 440. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.13 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.14 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.17 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 2.00 (h, J = 8.7, 7.8 Hz, 4H), 1.62 (dq, J = 19.4, 9.7 Hz, 2H), 1.24 (s, 9H).
실시예 1.395
2-({2-[4-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)-N-(프로판-2-일)아세트아미드 (화합물 389)의 합성
Figure pct01030
Figure pct01031
반응식 127
단계 1
Figure pct01032
1 L 둥근 바닥 플라스크에 실온에서 MeOH (600 mL) 중 4-클로로피콜린이미드아미드 히드로클로라이드 (60.0 g, 312 mmol, 1.00 당량), 메틸 2-옥소시클로펜탄-1-카르복실레이트 (66.6 g, 468 mmol, 1.5 당량), 및 MeOH 중 NaOMe (42.18 g, 781 mmol, 2.5 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 70℃에서 40시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, MeOH (1 x 1 500 mL)로 세척하였다. 2-(4-클로로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-올 (62 g, 80.12%)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 248.
단계 2
Figure pct01033
1L 3구 둥근 바닥 플라스크에 DCM 및 TEA (123 g, 1211 mmol, 5.0 당량) 중 2-(4-클로로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-올 (60 g, 242 mmol, 1.00 당량)을 첨가하였다. DCM 중 Tf2O (137 g, 484 mmol, 2.0 당량)의 교반 혼합물을 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온에서 NH4Cl (수성 500 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 DCM (3 x 600 mL)으로 추출하고, 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE/ EA (3 : 1)로 용리시키면서 정제하여 2-(4-클로로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (63 g, 68.48%)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 380.
단계 3
Figure pct01034
500 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 2-(4-클로로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (15.0 g, 39.6 mmol, 1.00 당량), TEA (16.0 g, 158.4 mmol, 4.00 당량), 및 디클로로메탄 (300 mL)을 첨가하였다. 이에 이어서 실온에서 N-이소프로필-2-(메틸아미노)아세트아미드 히드로클로라이드 (8.5 g, 51.5 mmol, 1.30 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O (200 mL)로 켄칭하고, 디클로로메탄 (2 x 100 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (1 : 3)으로 연화처리하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 적외선 램프 하에 3시간 동안 건조시켰다. 2-((2-(4-클로로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)-N-이소프로필아세트아미드 13.0 g (91%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z): [M+H]+: 360.
단계 4
Figure pct01035
500 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 2-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로판-1-올 (12.6 g, 72.4 mmol, 2.00 당량) 및 DMSO (150 mL)를 넣었다. NaH (미네랄 오일 중 60%) (2.9 g, 72.4 mmol, 2.00 당량)를 ℃에서 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 2-((2-(4-클로로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)-N-이소프로필아세트아미드 (13.0 g, 36.2 mmol, 1.00 당량)를 3 부분으로 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 추가로 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O (200 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (2 x100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: C18-500 g, CH3CN/H2O (NH4HCO3 0.1%), 30분 내 15%에서 70%, 유량, 150 mL/분, 검출기, UV 254 nm. N-이소프로필-2-(메틸(2-(4-(2-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로폭시)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노)아세트아미드 15.0 g (83%)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z): [M+H]+: 498.
단계 5
Figure pct01036
250 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 N-이소프로필-2-(메틸(2-(4-(2-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로폭시)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노)아세트아미드 (15.0 g, 30.2 mmol, 1.00 당량), 메탄올 (100 mL), 및 HCl (c) (5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 교반하고, H2O (200 mL)로 희석하였다. 그의 pH를 K2CO3 고체를 사용하여 9로 조정한 다음, 디클로로메탄 (2x 300 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 CH3CN (120 mL)으로 연화처리하고, 고체를 여과에 의해 수집하여 2-((2-(4-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)-N-이소프로필아세트아미드 7.38 g를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z): [M+H]+: 414. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.48 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 5.7, 2.7 Hz, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.93-3.82 (m, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.15 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.04-1.94 (m, 2H), 1.24 (s, 6H), 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
실시예 1.396
N-에틸-2-({2-[4-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)아세트아미드 (화합물 390)의 합성
Figure pct01037
화합물 390을, 프로판-2-아민을 에틸아민으로 대체하여 389와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 400. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.18 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 5.7, 2.5 Hz, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.18-3.07 (m, 4H), 2.82 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.04-1.94 (m, 2H), 1.23 (s, 6H), 1.04 (t, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 1.397
1-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-2-({2-[4-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)에탄-1-온 (화합물 391)의 합성
Figure pct01038
화합물 391을, 프로판-2-아민을 에틸아민으로 대체하여 389와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 476. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.15 (s, HCOOH), 7.76 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 5.6, 2.5 Hz, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.61-3.54 (m,4H), 3.29 (s, 3H), 3.17 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.31-2.09 (m, 2H), 1.99-1.79 (m, 4H), 1.22 (s, 6H).
실시예 1.398
2-({2-[4-(2-히드록시에톡시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)-N-(3-메틸펜탄-3-일)아세트아미드 (화합물 392)의 합성
Figure pct01039
화합물 392를, 중간체 II를 2-({2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)-N-(3-메틸펜탄-3-일)아세트아미드로 대체하여 화합물 44와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 428. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.16 (s, HCOOH), 7.83 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.14 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.14 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.03-1.96 (m, 2H), 1.71 (dq, J = 14.7, 7.4 Hz, 2H), 1.56-1.38 (m, 2H), 1.09 (s, 3H), 0.70 (t, J = 7.4 Hz, 6H).
실시예 1.399 및 실시예 1.400
N-tert-부틸-2-[(2-{4-[(2R)-2-히드록시부톡시]피리딘-2-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노]아세트아미드 (화합물 393) 및 N-tert-부틸-2-[(2-{4-[(2R)-2-히드록시부톡시]피리딘-2-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노]아세트아미드 (화합물 394)의 합성
Figure pct01040
반응식 128
단계 1
Figure pct01041
20-mL 바이알에 2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄-1-올 (390 mg, 2.24 mmol, 2.00 당량) 및 DMSO (4.00 mL)를 넣었다. NaH (미네랄 오일 중 60%) (90 mg, 2.24 mmol, 2.00 당량)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, N-(tert-부틸)-2-((2-(4-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)아세트아미드 (400 mg, 1.12 mmol, 1.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 냉각된 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 3*30 mL로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (20 mL*2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. N-(tert-부틸)-2-(메틸(2-(4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부톡시)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노)아세트아미드의 조 물질 841 mg를 황색 오일로서 수득하고, 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ES)[M+1]+ m/z: 512.
단계 2
Figure pct01042
50-mL 둥근 바닥 플라스크에 N-(tert-부틸)-2-(메틸(2-(4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부톡시)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노)아세트아미드 (841 mg, 1.65 mmol, 1.00 당량), MeOH (5.0 mL), TsOH (284 mg, 1.65 mmol, 1.00 당량)를 넣었다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 웰치 엑스티메이트 C18, 21.2*250 mm, 5 um, 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3) 및 CH3CN (15분 내 25% 상 B에서 65%까지), 검출기, UV 254 nm. N-(tert-부틸)-2-((2-(4-(2-히드록시부톡시)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)아세트아미드 520 mg를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS(ES)[M+1]+ m/z: 428.
단계 3
Figure pct01043
키랄 HPLC 분리: N-(tert-부틸)-2-((2-(4-(2-히드록시부톡시)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)아세트아미드 300 mg를 정제용-키랄 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 분리하였다: 칼럼, 룩스 5 um 셀룰로스-4, 2.12*25 cm, 5 μm, 이동상, MeOH 및 EtOH (23분 내 50% 상 B), 검출기, UV 254 nm. 7분에서의 분획을 동결 건조시키고, (R)-N-(tert-부틸)-2-((2-(4-(2-히드록시부톡시)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)아세트아미드 (화합물 393) 110 mg 및 16분에서의 분획, (S)-N-(tert-부틸)-2-((2-(4-(2-히드록시부톡시)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)아세트아미드 (화합물 394) 120 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 393: 분석용 키랄 HPLC 조건: 칼럼, 룩스-셀룰로스-4, 100*4.6 mm, 3 um; 이동상 A, 에탄올; 이동상 B, 메탄올; 유량: 1 mL/분; 구배: 6분 내 50%B; 254 nm. 체류 시간: 2.239분. LCMS (ES)[M+1]+ m/z: 428. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 5.7, 2.4 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 4.00 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.77-3.71 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.14 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.04-1.94 (m, 2H), 1.66-1.40 (m, 2H), 1.25 (s, 9H), 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
화합물 394: 분석용 키랄 HPLC 조건: 칼럼, 룩스-셀룰로스-4, 100*4.6 mm, 3 um; 이동상 A, 에탄올; 이동상 B, 메탄올; 유량: 1 mL/분; 구배: 6분 내 50%B; 254 nm. 체류 시간: 4.139분. LCMS (ES)[M+1]+ m/z: 428. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 5.7, 2.4 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 4.00 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.77-3.71 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.14 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.04-1.94 (m, 2H), 1.66-1.40 (m, 2H), 1.25 (s, 9H), 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 1.401
N-tert-부틸-2-({2-[4-(2-에틸-2-히드록시부톡시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)아세트아미드 (화합물 395)의 합성
Figure pct01044
화합물 395를, 2-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로판-1-올을 2-에틸-2-(옥산-2-일옥시)부탄-1-올로 대체하여 화합물 174와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 456. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.14 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.07-1.88 (m, 2H), 1.61-1.50 (m, 4H), 1.25 (s, 9H), 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 6H).
실시예 1.402
N-tert-부틸-2-[(2-{4-[(1-히드록시시클로헥실)메톡시]피리딘-2-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노]아세트아미드 (화합물 396)의 합성
Figure pct01045
화합물 396을, 2-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로판-1-올을 1-(히드록시메틸)시클로헥산-1-올로 대체하여 화합물 174와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 468. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 5.8, 2.5 Hz, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.15 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.05-1.97 (m, 2H), 1.86-1.33 (m, 9H), 1.25 (s, 9H), 1.25-1.15(m, 1H).
실시예 1.403
2-({2-[4-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)-N-[(1R,2S)-2-히드록시시클로펜틸]아세트아미드 (화합물 397)의 합성
Figure pct01046
화합물 397을, 5-아미노-2-메톡시피리딘을 (1S,2R)-2-아미노시클로펜탄-1-올로 대체하여 210과 유사하게 합성하였다. 분석용 키랄 HPLC 조건: 칼럼, (S,S)-웰크-O1, 100*4.6 mm, 3 um; 이동상 A, n-헥산; 이동상 B, 에탄올; 유량: 1 mL/분; 구배: 10분 내 50%B; 254 nm. 체류 시간: 3.293분. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 456. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.31 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.94-3.87 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 3.14 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.01-1.96 (m, 2H), 1.81-1.63 (m, 3H), 1.58-1.39 (m, 3H), 1.23 (s, 6H).
실시예 1.404
N-시클로프로필-2-({2-[4-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)아세트아미드 (화합물 398)의 합성
Figure pct01047
화합물 398을, 프로판-2-아민을 시클로프로필아민으로 대체하여 389와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 412. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 5.7, 2.5 Hz, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.15 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.63 (dq, J = 7.4, 3.8 Hz, 1H), 2.04-1.95 (m, 2H), 1.24 (s, 6H), 0.69-0.46 (m, 2H), 0.45-0.39 (m, 2H).
실시예 1.405
2-({2-[4-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)-1-(모르폴린-4-일)에탄-1-온이드 (화합물 399)의 합성
Figure pct01048
화합물 399를, 프로판-2-아민을 모르폴린으로 대체하여 389와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 442. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.86 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.72-3.41 (m, 8H), 3.28 (s, 3H), 3.16 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.11-1.91 (m, 2H), 1.24 (s, 6H).
실시예 1.406
N-tert-부틸-2-[(2-{4-[2-(디에틸아미노)에톡시]피리딘-2-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노]아세트아미드 (화합물 400)의 합성
Figure pct01049
화합물 400을, 디메틸아미노에탄올을 디에틸아미노에탄올로 대체하여 화합물 348과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 455. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.15 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.87-2.76 (m, 4H), 2.63-2.52 (m, 4H), 2.02-1.99 (m, 2H), 1.25 (s, 9H), 0.98 (t, J = 7.1 Hz, 6H).
실시예 1.407
N-tert-부틸-2-[메틸(2-{4-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]피리딘-2-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노]아세트아미드 (화합물 401)의 합성
Figure pct01050
화합물 401을, 디메틸아미노에탄올을 히드록시에틸피롤리딘으로 대체하여 화합물 348과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 454. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.14 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.85-2.78 (m, 4H), 2.62-2.43 (m, 4H), 2.04-1.94 (m, 2H), 1.77-1.61 (m, 4H), 1.25 (s, 9H).
실시예 1.408
N-tert-부틸-2-{[2-(4-{[(2S)-1-(디메틸아미노)프로판-2-일]옥시}피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}아세트아미드 (화합물 402)의 합성
Figure pct01051
화합물 402를, 디메틸아미노에탄올을 (S)-1-(디메틸아미노)프로판-2-올로 대체하여 화합물 348과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 441. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 4.83-4.77 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.14 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.59 - 2.52 (m, 1H), 2.39 (dd, J = 12.8, 5.5 Hz, 1H), 2.21 (s, 6H), 2.04-1.97 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.25 (s, 9H).
실시예 1.409
2-{[2-(4-{[(tert-부틸카르바모일)메틸](메틸)아미노}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-2-일)피리딘-4-일]옥시}-N,N-디메틸아세트아미드 (화합물 403)의 합성
Figure pct01052
화합물 403을, 디메틸아미노에탄올을 2-히드록시-N,N-디메틸아세트아미드로 대체하여 화합물 348과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 441. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.98 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.12 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.81 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.01-1.96 (m, 2H), 1.24 (s, 9H).
실시예 1.410
N-tert-부틸-2-[(2-{4-[2-(디메틸아미노)-2-메틸프로폭시]피리딘-2-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노]아세트아미드 (화합물 404)의 합성
Figure pct01053
화합물 404를, 디메틸아미노에탄올을 2-(디메틸아미노)-2-메틸프로판-1-올로 대체하여 화합물 348과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 455. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.20 (s, 2H), 7.83 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 5.6, 2.5 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.15 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.36 (s, 6H), 2.04-1.97 (m, 2H), 1.25 (s, 9H), 1.19 (s, 6H).
실시예 1.411
N-tert-부틸-2-[(2-{4-[(4-히드록시옥산-4-일)메톡시]피리딘-2-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노]아세트아미드 (화합물 405)의 합성
Figure pct01054
화합물 405를, 2-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로판-1-올을 4-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-4-올로 대체하여 화합물 174와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 470. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.76-3.63 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 3.15 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.02-1.93 (m, 2H), 1.86-1.70 (m, 2H), 1.57-1.43 (m, 2H), 1.25 (s, 9H).
실시예 1.412
N-tert-부틸-2-{[2-(4-{[(2R)-1-(디메틸아미노)프로판-2-일]옥시}피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}아세트아미드 (화합물 406)의 합성
Figure pct01055
화합물 406을, 디메틸아미노에탄올을 (R)-1-(디메틸아미노)프로판-2-올로 대체하여 화합물 348과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 441. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 5.7, 2.7 Hz, 1H), 4.84-4.78 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.15 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.61-2.55 (m, 1H), 2.46-2.40 (m, 1H), 2.23 (s, 6H), 2.04-1.94 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.26 (s, 9H).
실시예 1.413
N-tert-부틸-2-{[2-(4-{[1-(디메틸아미노)-2-메틸프로판-2-일]옥시}피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}아세트아미드 (화합물 407)의 합성
Figure pct01056
화합물 407을, 디메틸아미노에탄올을 1-(디메틸아미노)-2-메틸프로판-2-올로 대체하여 화합물 348과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 455. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.09 (dt, J = 5.0, 2.1 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.13 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.58 (s, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.02-1.96 (m, 2H), 1.44 (s, 6H), 1.26 (d, J = 1.6 Hz, 9H).
실시예 1.414
(2R)-N-tert-부틸-2-[(2-{4-[2-(디메틸아미노)에톡시]피리딘-2-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노]프로판아미드 (화합물 408)의 합성
Figure pct01057
반응식 129
단계 1
Figure pct01058
40 mL 바이알에 (2R)-N-tert-부틸-2-({2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)프로판아미드 (330 mg, 1.06 mmol, 1.00 당량) 및 톨루엔 (20 mL), 4-플루오로-2-(트리부틸스탄닐)피리딘 (615 mg, 1.59 mmol, 1.50 당량), Pd(PPh3)4 (123 mg, 0.10 mmol, 0.10 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 CH2Cl2/ MeOH (10 : 1)로 용리시키면서 정제하여 (2R)-N-tert-부틸-2-{[2-(4-플루오로피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}프로판아미드 (240 mg, 61%)를 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 372.
단계 2
Figure pct01059
20 mL 바이알에 디메틸아미노에탄올 (115 mg, 1.29 mmol, 2.00 당량) 및 DMSO (3 mL)를 첨가하고, 상기 혼합물에 NaH (미네랄 오일 중 60%) (52 mg, 1.29 mmol, 2.00 당량)를 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 (2R)-N-tert-부틸-2-{[2-(4-플루오로피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}프로판아미드 (240 mg, 0.64 mmol, 1.00 당량)를 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (1 mL)로 켄칭하고, 정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (선파이어 정제용 C18 OBD 칼럼, 50*250 mm, 5 μm, 10 nm, 이동상, 물 (0.1% NH4OH) 및 CH3CN (15분 내 5% CH3CN에서 25%까지), 검출기, 254 nm UV))을 사용하여 정제하여 (2R)-N-tert-부틸-2-[(2-{4-[2-(디메틸아미노)에톡시]피리딘-2-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노]프로판아미드 (112.8 mg, 40%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 441. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 5.06 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.22 (dt, J = 15.6, 7.8 Hz, 1H), 3.12 (s, 3H), 3.13-2.99 (m, 1H), 2.97-2.72 (m, 2H), 2.66 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.23 (s, 6H), 2.06 -1.97 (m, 2H), 1.32 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.20 (s, 9H).
실시예 1.415
N-tert-부틸-2-({2-[4-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}아미노)아세트아미드 (화합물 409)의 합성
Figure pct01060
화합물 409를, N-(tert-부틸)-2-(메틸아미노)아세트아미드를 tert-부틸 2-아미노아세테이트로 대체하여 화합물 174와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 414. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.14 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 4.70 (s, 1H), 3.94 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.84 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.09-2.05 (m, 2H), 1.25 (s, 9H), 1.24 (s, 6H).
실시예 1.416
N-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-[(2-{4-[2-(디메틸아미노)에톡시]피리딘-2-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노]아세트아미드 (화합물 410)의 합성
Figure pct01061
화합물 410을, tert-부틸아민을 1-시클로프로필-1H-피라졸-4-아민으로 대체하여 화합물 348과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 477. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.76 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 5.7, 2.5 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.11 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.64 (tt, J = 7.2, 4.0 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.19 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.21 (s, 6H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.02-0.83 (m, 4H).
실시예 1.417
N-tert-부틸-2-{메틸[2-(4-{[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]메톡시}피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}아세트아미드 (화합물 411)의 합성
Figure pct01062
화합물 411을, 디메틸아미노에탄올을 (R)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메탄올로 대체하여 화합물 348과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 453. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 5.6, 2.4 Hz, 1H), 4.15-4.11 (m, 3H), 4.01-3.96 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.16 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.99-2.96 (m, 1H), 2.83 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.67-2.65 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.26-2.24 (m, 1H), 2.02-1.95 (m, 3H), 1.75-1.63 (m, 3H), 1.24 (s, 9H).
실시예 1.418
N-tert-부틸-2-{메틸[2-(4-{[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]메톡시}피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}아세트아미드 (화합물 412)의 합성
Figure pct01063
화합물 412를, 디메틸아미노에탄올을 (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메탄올로 대체하여 화합물 348과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 453. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 5.7, 2.4 Hz, 1H), 4.16-4.11 (m, 3H), 4.01-3.97 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.16 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.99-2.96 (m, 1H), 2.83 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.67-2.65 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.26-2.24 (m, 1H), 2.02-1.95 (m, 3H), 1.75-1.63 (m, 3H), 1.24 (s, 9H).
실시예 1.419
N-tert-부틸-2-[(2-{4-[2-(디메틸아미노)에톡시]피리딘-2-일}-5,5-디메틸-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노]아세트아미드 (화합물 413)의 합성
Figure pct01064
화합물 413을, 2-(메틸아미노)-N-(6-메틸피리딘-3-일)아세트아미드를 N-tert-부틸-2-(메틸아미노)아세트아미드 히드로클로라이드로 대체하고 에탄-1,2-디올을 디메틸아미노에탄올로 대체하여 화합물 331과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 455. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.86 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.23 (s, 6H), 1.87 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.43 (s, 6H), 1.22 (s, 9H).
실시예 1.420
N-tert-부틸-2-{[2-(4-{[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시}피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}아세트아미드 (화합물 414)의 합성
Figure pct01065
화합물 414를, 4-메톡시-2-(트리메틸스탄닐)피리딘을 4-{[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시}-2-(트리부틸스탄닐)피리딘으로 대체하여 화합물 34와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 470.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 - 8.47 (m, 1H), 7.87 - 7.85 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 4.48 - 4.40 (m, 1H), 4.23 - 4.17 (m, 1H), 4.15 - 4.06 (m, 4H), 3.79 (dd, J = 8.4, 6.4 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.14 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.03 - 1.95 (m, 2H), 1.37 - 1.35 (m, 3H), 1.32 - 1.30 (m, 3H), 1.24 (s, 9H).
실시예 1.421
N-tert-부틸-2-[(2-{4-[(2R)-2,3-디히드록시프로폭시]피리딘-2-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노]아세트아미드 (화합물 415)의 합성
Figure pct01066
반응식 130
메탄올 (1 ml) 중 N-tert-부틸-2-{[2-(4-{[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시}피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}아세트아미드 (44 mg; 0.09 mmol; 1 당량)의 용액에 HCl (이소프로판올 중 5-6 M HCl 1 ml)을 첨가하였다. 25℃에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 역상 크로마토그래피 (워터스 엑스셀렉트 CSH C18 칼럼, 0-70% 아세토니트릴/0.1% 수성 포름산 구배)에 의해 정제하여 N-tert-부틸-2-[(2-{4-[(2R)-2,3-디히드록시프로폭시]피리딘-2-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노]아세트아미드 (32 mg, 80%)를 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+): [M+H]+ = 470.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.86 - 7.82 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.17 - 4.11 (m, 3H), 4.01 (dd, J = 10.0, 6.0 Hz, 1H), 3.86 - 3.79 (m, 1H), 3.49 - 3.44 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.16 - 3.10 (m, 2H), 2.84 - 2.78 (m, 2H), 2.02 - 1.94 (m, 2H), 1.24 (s, 9H).
실시예 1.422
N-tert-부틸-2-[메틸(2-{4-[(1-메틸아제티딘-3-일)옥시]피리딘-2-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노]아세트아미드 (화합물 416)의 합성
Figure pct01067
화합물 416을, 디메틸아미노에탄올을 1-메틸아제티딘-3-올로 대체하여 화합물 348과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 425. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 6.91 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 4.95 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.83-3.72 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.14 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.00 (dd, J = 8.0, 5.5 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.03-1.96 (m, 2H), 1.26 (s, 9H).
실시예 1.423
2-[(2-{4-[2-(디메틸아미노)에톡시]피리딘-2-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노]-1-(피롤리딘-1-일)에탄-1-온 (화합물 417)의 합성
Figure pct01068
화합물 417을, tert-부틸아민을 피롤리딘으로 대체하여 화합물 348과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 425. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.17 (s, HCOOH), 7.69 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.19 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.32 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.15 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.25 (s, 6H), 2.06-1.88 (m, 4H), 1.89-1.82 (m, 2H).
실시예 1.424
2-[(2-{4-[2-(디메틸아미노)에톡시]피리딘-2-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노]-N-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]아세트아미드 (화합물 418)의 합성
Figure pct01069
화합물 418을, tert-부틸아민을 1-(트리플루오로메틸)시클로프로판-1-아민으로 대체하여 화합물 348과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 479. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 4.25-4.13 (m, 4H), 3.28 (s, 3H), 3.15 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.23 (s, 6H), 2.04-1.97 (m, 2H), 1.24-1.13 (m, 2H), 1.00-0.91 (m, 2H).
실시예 1.425
N-tert-부틸-2-[메틸(2-{4-[2-(메틸아미노)에톡시]피리딘-2-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노]아세트아미드 (화합물 419)의 합성
Figure pct01070
화합물 419를, 디메틸아미노에탄올을 tert-부틸 N-(2-히드록시에틸)-N-메틸카르바메이트로 대체하여 화합물 348과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 413. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.36 (br, 2H), 8.76 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.11 (br, 1H), 7.50 (dd, J = 6.1, 2.6 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.45 -3.36 (m, 5H), 3.23 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.68 - 2.61 (m, 3H), 2.14-2.03 (m, 2H), 1.25 (s, 9H).
실시예 1.426
2-({2-[4-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)-1-(피롤리딘-1-일)에탄-1-온 (화합물 420)의 합성
Figure pct01071
화합물 420을, 프로판-2-아민을 피롤리딘으로 대체하여 화합물 389와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 426. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.06-6.99 (m, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.56 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.33-3.31 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.15 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 1.97 (dp, J = 14.0, 7.4 Hz, 4H), 1.79 (p, J = 6.8 Hz, 2H), 1.22 (s, 6H).
실시예 1.427
N-시클로펜틸-2-({2-[4-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)아세트아미드 (화합물 421)의 합성
Figure pct01072
화합물 421을, 프로판-2-아민을 1-시클로펜틸아민으로 대체하여 화합물 389와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 440. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 4.06-3.95 (m, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.15 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.02-1.95 (m, 2H), 1.77 (dq, J = 13.1, 6.8, 6.2 Hz, 2H), 1.57 (tq, J = 5.7, 2.8 Hz, 2H), 1.51-1.31 (m, 4H), 1.24 (s, 6H).
실시예 1.428
2-({2-[4-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)-N-[(3R)-옥솔란-3-일]아세트아미드 (화합물 422)의 합성
Figure pct01073
화합물 422를, 프로판-2-아민을 (R)-테트라히드로푸란-3-아민으로 대체하여 화합물 389와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 442. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 5.7, 2.7 Hz, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.32-4.24 (m, 1H), 4.21 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.78-3.70 (m, 2H), 3.67-3.60 (m, 1H), 3.46 (dd, J = 8.7, 3.9 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.18 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.11-1.95 (m, 3H), 1.78-1.68 (m, 1H), 1.24 (s, 6H).
실시예 1.429
2-[(2-{4-[2-(디메틸아미노)-2-메틸프로폭시]피리딘-2-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노]-N-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]아세트아미드 (화합물 423)의 합성
Figure pct01074
화합물 423을, tert-부틸아민을 1-(트리플루오로메틸)시클로프로판-1-아민으로 대체하고 디메틸아미노에탄올을 2-(디메틸아미노)-2-메틸프로판-1-올로 대체하여 화합물 348과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 507. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 5.7, 2.5 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.15 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.25 (s, 6H), 2.06-1.93 (m, 2H), 1.28-1.11 (m, 2H), 1.12 (s, 6H), 1.01-0.92 (m, 2H).
실시예 1.430
2-[(2-{4-[2-(디메틸아미노)에톡시]피리딘-2-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노]-N-[(3R)-옥솔란-3-일]아세트아미드 (화합물 424)의 합성
Figure pct01075
반응식 131
단계 1
Figure pct01076
20 mL 바이알에 디메틸아미노에탄올 (354 mg, 3.97 mmol, 2.00 당량), DMSO (5 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물에, NaH (미네랄 오일 중 60%) (159 mg, 3.97 mmol, 2.00 당량). 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 에틸 2-{[2-(4-플루오로피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일](메틸)아미노}아세테이트 (683 mg, 1.98 mmol, 1.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온에서 물 (2 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 HCOOH를 사용하여 pH 7로 산성화시켰다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: C18-120 g 크실럼, H2O (0.05% FA)/MeCN, 10분 내 10%에서 100% 구배, 검출기, UV 254 nm. N-(2-(4-(2-(디메틸아미노)에톡시)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)-N-메틸글리신 포르메이트 (410 mg, 53%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z): [M-HCOOH+H]+: 372.
단계 2
Figure pct01077
20 mL 바이알에 N-(2-(4-(2-(디메틸아미노)에톡시)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)-N-메틸글리신 포르메이트 (410 mg, 1.10 mmol, 1.00 당량), DMF (5 mL), (3R)-옥솔란-3-아민 (125 mg, 1.43 mmol, 1.30 당량), DIEA (428 mg, 3.31 mmol, 3.00 당량)를 첨가하였다. HATU (546 mg, 1.44 mmol, 1.30 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 키랄-정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼, 19*150 mm, 5 μm, 이동상, 물 (0.05% NH3.H2O) 및 CH3CN (8분 내 16%에서 33%까지). (R)-2-((2-(4-(2-(디메틸아미노)에톡시)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)-N-(테트라히드로푸란-3-일)아세트아미드 (102.6 mg, 21%)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z): [M+H]+: 441. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 4.32-4.14 (m, 5H), 3.80-3.59 (m, 3H), 3.45 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.16 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.23 (s, 6H), 2.15-1.91 (m, 3H), 1.81-1.65 (m, 1H).
실시예 1.431
N-tert-부틸-2-[(2-{4-[(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)옥시]피리딘-2-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노]아세트아미드 (화합물 425)의 합성
Figure pct01078
화합물 425를, 4-[2-(옥산-2-일옥시)에톡시]-2-(트리메틸스탄닐)피리딘을 4-{[2-메틸-1-(옥산-2-일옥시)프로판-2-일]옥시}-2-(트리부틸스탄닐)피리딘으로 대체하여 화합물 44와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES+): [M+H]+ = 428.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 - 8.42 (m, 1H), 7.87 - 7.80 (m, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 1H), 7.14 - 7.03 (m, 1H), 5.04 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.16 - 4.11 (m, 2H), 3.86 (s, 1H), 3.50 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.27 - 3.23 (m, 3H), 3.18 - 3.09 (m, 2H), 2.85 - 2.77 (m, 2H), 2.04 - 1.93 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.24 (s, 9H), 1.23 (s, 3H).
실시예 1.432
N-tert-부틸-2-[메틸({2-[4-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로폭시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일})아미노]아세트아미드 (화합물 426)의 합성
Figure pct01079
화합물 426을, 2-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로판-1-올을 3,3,3-트리플루오로-2-(옥산-2-일옥시)프로판-1-올로 하여 화합물 174와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES+): [M+H]+ = 453.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.48 - 4.39 (m, 1H), 4.36 (dd, J = 10.7, 4.1 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 10.7, 6.1 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.16 - 3.09 (m, 2H), 2.86 - 2.78 (m, 2H), 2.04 - 1.93 (m, 2H), 1.23 (s, 9H).
실시예 1.433
N-tert-부틸-2-({2-[4-(2-히드록시에톡시)-6-메틸피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)아세트아미드 (화합물 427)의 합성
Figure pct01080
Figure pct01081
반응식 132
단계 1
Figure pct01082
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지된 100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 -78℃에서 2-브로모-4-클로로-6-메틸피리딘 (1.00 g, 4.88 mmol, 1.00 당량), Tol (30 mL), n-BuLi (2.4 mL, 1.2 당량)의 혼합물을 넣고, 30분에 걸쳐, SnBu3Cl (1.75 g, 5.37 mmol, 1.1 당량)을 -78℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃ 내지 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 NH4Cl 1 x 30 ml 및 수성 NaHCO3 1 x 30 ml, 및 수성 NaCl 1 x 30 ml로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 4-클로로-2-메틸-6-(트리부틸스탄닐)피리딘 1.6 g (78.82%)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 418.
단계 2
Figure pct01083
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지된 40-mL 바이알에 2-브로모-4-클로로-6-메틸피리딘 (1.0 g, 23.98 mmol, 1.00 당량), 톨루엔 (20.0 mL), N-(tert-부틸)-2-((2-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)아세트아미드 (710 mg, 23.98 mmol, 1.0 당량), Pd(PPh3)4 (277 mg, 2.40 mmol, 0.10 당량)의 혼합물을 넣었다. 생성된 용액을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 MeOH/DCM (13/87)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 4-클로로-2-메틸-6-(트리부틸스탄닐)피리딘 800 mg (86.96%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 388.
단계 3
Figure pct01084
8-mL 바이알에 NaH (60%) (165 mg, 2.06 mmol, 4.00 당량), DMF (4.0 mL), 에탄-1,2-디올 (320 mg, 2.58 mmol, 5.0 당량), N-(tert-부틸)-2-((2-(4-클로로-6-메틸피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)아세트아미드 (200 mg, 0.516 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 넣었다. 생성된 용액을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 물 0.5 mL의 첨가에 의해 켄칭하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (선파이어 정제용 C18 OBD 칼럼, 30*50 mm, 5 μm 10 nm; 이동상 A: 물 (0.1%FA), 이동상 B: AcCN; 유량: 90 mL/분; 구배: 12분 내 5% B에서 35% B, 35% B; 파장: 220 nm nm; RT1 (분): 12; 실행 수: 0)을 사용하여 정제하였다. N-(tert-부틸)-2-((2-(4-(2-히드록시에톡시)-6-메틸피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)아세트아미드 포르메이트 70 mg (32.86%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M-46+1]+ m/z 414. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.21 (s, 1H), 7.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.90 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.15-4.08 (m, 4H), 3.74 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.13 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.04 - 1.92 (m, 1H), 1.23 (s, 9H).
실시예 1.434
2-[(2-{4-[2-(디메틸아미노)에톡시]피리딘-2-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노]-N-(프로판-2-일)아세트아미드 (화합물 428)의 합성
Figure pct01085
화합물 428을, 2-메틸-2-(옥산-2-일옥시)프로판-1-올을 디메틸아미노에탄올로 대체하여 화합물 389와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 413. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (dd, J = 5.6, 1.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.10-7.00 (m, 1H), 4.20 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.94-3.80 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.15 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.23 (s, 6H), 2.04-1.97 (m, 2H), 1.05 (dd, J = 6.6, 1.2 Hz, 6H).
실시예 1.435
2-[메틸(2-{4-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]피리딘-2-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노]-N-(프로판-2-일)아세트아미드 (화합물 429)의 합성
Figure pct01086
화합물 429를, 2-메틸-2-(옥산-2-일옥시)프로판-1-올을 히드록시에틸피롤리딘으로 대체하여 화합물 389와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 439. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.87 (dq, J = 13.5, 6.7 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.15 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.87 - 2.76 (m, 4H), 2.59-2.53 (m, 4H), 2.04-1.97 (m, 2H), 1.75-1.61 (m, 4H), 1.04 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
실시예 1.436
2-[메틸(2-{4-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]피리딘-2-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노]-N-(프로판-2-일)아세트아미드 (화합물 430)의 합성
Figure pct01087
화합물 430을, 2-메틸-2-(옥산-2-일옥시)프로판-1-올을 4-모르폴린에탄올로 대체하여 화합물 389와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 455. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.96-3.78 (m, 1H), 3.64-3.53 (m, 4H), 3.27 (s, 3H), 3.15 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.50-2.47 (m, 4H), 2.04-1.97 (m, 2H), 1.04 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
실시예 1.437
2-[(2-{4-[(1-히드록시시클로프로필)메톡시]피리딘-2-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노]-N-(프로판-2-일)아세트아미드 (화합물 431)의 합성
Figure pct01088
화합물 431을, 2-메틸-2-(옥산-2-일옥시)프로판-1-올을 (1-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)시클로프로필)메탄올로 대체하여 화합물 389와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 412. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 5.6, 2.8 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.16 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.91-3.83 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.17 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.03-1.96 (m, 2H), 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 0.74 - 0.65 (m, 4H).
실시예 1.438
2-[메틸(2-{4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]피리딘-2-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노]-N-(프로판-2-일)아세트아미드 (화합물 432)의 합성
Figure pct01089
화합물 432를, 2-메틸-2-(옥산-2-일옥시)프로판-1-올을 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올로 대체하여 화합물 389와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 468. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 5.7, 2.5 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.95-3.81 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.15 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.59-2.50 (m, 4H), 2.40-2.28 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.04-1.94 (p, J = 7.6 Hz, 2H), 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
실시예 1.439 및 실시예 1.440
(2R)-2-[(2-{4-[2-(디메틸아미노)에톡시]피리딘-2-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노]-N-(프로판-2-일)프로판아미드 (화합물 433) 및 (2S)-2-[(2-{4-[2-(디메틸아미노)에톡시]피리딘-2-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노]-N-(프로판-2-일)프로판아미드 (화합물 434)의 합성
Figure pct01090
Figure pct01091
반응식 133
단계 1
Figure pct01092
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 실온에서 2-(4-클로로피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (2.5 g, 6.58 mmol, 1.00 당량), N-이소프로필-2-(메틸아미노)프로판아미드 (1.42 g, 9.88 mmol, 1.5 당량), NMP (20 mL), 및 DIEA (2.55 g, 19.75 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온에서 물로 켄칭하고, 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 EtOAc (100 mL)로부터 재결정화하여 2-{[2-(4-클로로피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}-N-이소프로필프로판아미드 (1 g, 40.63%)를 담황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 374. 단계 2
Figure pct01093
40 mL 바이알에 0℃에서 디메틸아미노에탄올 (238 mg, 2.67 mmol, 2 당량) 및 DMSO (5 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물에 NaH (107 mg, 2.67 mmol, 2 당량)를 0℃에서 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 이어서 혼합물에 DMSO 중 2-{[2-(4-클로로피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}-N-이소프로필프로판아미드 (500 mg, 1.34 mmol, 1.00 당량)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 키랄-정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (정제용 HPLC-003)을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 선파이어 정제용 C18 OBD 칼럼, 19*150 mm, 5 μm 10 nm; 이동상, 물 (0.05% TFA) 및 ACN (8분 내 35% ACN에서 88%까지). 조 생성물을 키랄-정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (XA-정제용 키랄 HPLC-01)을 사용하여 다시 정제하였다: 칼럼, 키랄 아트 셀룰로스-SB, 3*25 cm, 5 um; 이동상, 12분 내 Hex (0.5% 2M NH3-MeOH)- 및 EtOH (0.5% 2M NH3-MeOH)-(30% EtOH (0.5% 2M NH3-MeOH)-유지). (2R)-2-[(2-{4-[2-(디메틸아미노)에톡시]피리딘-2-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노]-N-이소프로필프로판아미드 (111.6 mg, 39.13%) 및 (2S)-2-[(2-{4-[2-(디메틸아미노)에톡시]피리딘-2-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노]-N-이소프로필프로판아미드 (114.9 mg, 36.36%)를 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 433: 분석용 키랄 HPLC 조건: 칼럼, YMC-셀룰로스-SB, 100*4.6 mm, 3 um; 이동상 A, n-헥산; 이동상 B, 에탄올; 유량: 1 mL/분; 구배: 10분 내 10%B; 254 nm. 체류 시간: 3.067분. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 427. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.10-7.04 (m, 1H), 5.07 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.95-3.82 (m, 1H), 3.28-3.15 (m, 1H), 3.11-3.03 (m, 4H), 2.95-2.75 (m, 2H), 2.72 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.27 (s, 6H), 2.11-1.88 (m, 2H), 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
화합물 434: 분석용 키랄 HPLC 조건: 칼럼, YMC-셀룰로스-SB, 100*4.6 mm, 3 um; 이동상 A, n-헥산; 이동상 B, 에탄올; 유량: 1 mL/분; 구배: 10분 내 10%B; 254 nm. 체류 시간: 4.820분. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 427. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.17 (s, HCOOH), 7.87 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.10-7.04 (m, 1H), 5.07 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.95-3.82 (m, 1H), 3.28-3.15 (m, 1H), 3.11 (s, 4H), 2.95-2.75 (m, 2H), 2.72 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.27 (s, 6H), 2.11-1.88 (m, 2H), 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 1.440
(2R)-2-[(2-{4-[2-(디메틸아미노)에톡시]피리딘-2-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노]-N-(프로판-2-일)프로판아미드 (화합물 433)의 합성
Figure pct01094
단계 1
Figure pct01095
DMSO (30 mL) 중 디메틸아미노에탄올 (2.10 g, 24.22 mmol, 3.00 당량)의 교반 혼합물에 N2 분위기 하에 실온에서 NaH (0.97 g, 24.22 mmol, 3.00 당량)를 여러 부분으로 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 2-(4-클로로피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-올 (2.0 g, 8.07 mmol, 1.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하고, 15℃에서 H2O (5 mL)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 정제용 HPLC (칼럼, C18; 이동상, 이동상: MeCN=5/1B:물 유량: 50mL/분 칼럼: 다이셀 키랄팩 IC, 250*20mm, 220 nm 구배:20분 내 50%B; 220 nm)에 의해 정제하여 2-{4-[2-(디메틸아미노)에톡시]피리딘-2-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-올 (2.1 g, 86.58%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 301.
단계 2
Figure pct01096
DCM (30 mL) 중 2-{4-[2-(디메틸아미노)에톡시]피리딘-2-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-올 (2.00 g, 6.66 mmol, 1.00 당량) 및 TEA (2.70 g, 26.63 mmol, 4.00 당량)의 교반 용액에 N2 분위기 하에 0℃에서 (CF3SO2)2O (3.76 g, 13.31 mmol, 2.00 당량)를 적가하였다. 반응물을 0-25℃에서 5시간 동안 교반한 후, 반응물을 0℃에서 물 (20 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 DCM (50 mLX3)으로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 2-{4-[2-(디메틸아미노)에톡시]피리딘-2-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (2.6 g, 90.30%)를 갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 3
Figure pct01097
DCM (50 mL) 중 2-{4-[2-(디메틸아미노)에톡시]피리딘-2-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (2.50 g, 5.78 mmol, 1.00 당량) 및 TEA (2.93 g, 28.90 mmol, 5.00 당량)의 교반 용액에 25℃에서 (2R)-N-이소프로필-2-(메틸아미노)프로판아미드 히드로클로라이드 (1.57 g, 8.67 mmol, 1.50 당량)를 1 부분으로 첨가하고, 생성된 반응물을 25-40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 물 (30 mL)로 켄칭하고, DCM (50 mL X5)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물 (2.1 g)을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (칼럼, C18; 이동상, 이동상: MeCN=5/1B: 물 유량: 40mL/분 칼럼: 다이셀 키랄팩 IC, 250*20mm, 220 nm 구배: 25분 내 50%B; 220 nm))을 사용하여 정제하여 목적 생성물 750 mg (99.75% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다. 목적 생성물 750 mg (99.75% 순도)을 헵탄/ EtOAc (50:1, 50 mL)로 1시간 동안 연화처리하고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 (2R)-2-[(2-{4-[2-(디메틸아미노)에톡시]피리딘-2-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노]-N-이소프로필프로판아미드 (375 mg, 15.21% 수율, 99.903% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. 분석용 키랄 HPLC 조건: 칼럼, YMC-셀룰로스-SB, 100*4.6 mm, 3 um; 이동상 A, n-헥산; 이동상 B, 에탄올; 유량: 1 mL/분; 구배: 10분 내 10%B; 254 nm. 체류 시간: 3.341분 LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 427. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.89 (dt, J = 7.7, 6.4 Hz, 1H), 3.26 - 3.17 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 3.10 - 3.04 (m, 1H), 2.94 - 2.75 (m, 2H), 2.67 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.23 (s, 6H), 2.10 - 1.87 (m, 2H), 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 1.441
2-[(2-{4-[2-(디메틸아미노)에톡시]피리딘-2-일}-5,5-디메틸-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노]-N-(프로판-2-일)아세트아미드 (화합물 435)의 합성
Figure pct01098
화합물 435를, 2-(메틸아미노)-N-(6-메틸피리딘-3-일)아세트아미드를 N-이소프로필-2-(메틸아미노)아세트아미드 히드로클로라이드로 대체하고, 에탄-1,2-디올을 디메틸아미노에탄올로 대체하여 화합물 331과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 441. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.85 (dq, J = 13.5, 6.7 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.87 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.23 (s, 6H), 1.87 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.43 (s, 6H), 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
실시예 1.442
2-[메틸(2-{4-[2-(3-옥소모르폴린-4-일)에톡시]피리딘-2-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노]-N-(프로판-2-일)아세트아미드 (화합물 436)의 합성
Figure pct01099
화합물 436을, 2-메틸-2-(옥산-2-일옥시)프로판-1-올을 4-(2-(벤질옥시)에틸)모르폴린-3-온으로 대체하여 화합물 389와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 469. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 4.8, 2.8 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.92 - 3.85 (m, 1H), 3.84 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.17 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.03-1.96 (m, 2H), 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 1.443
N-tert-부틸-2-{메틸[2-(4-{[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]옥시}피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}아세트아미드 (화합물 437)의 합성
Figure pct01100
40 mL 바이알에 0℃에서 (3R)-1-메틸피롤리딘-3-올 (108 mg, 1.07 mmol, 2 당량) 및 DMSO (5 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물에 NaH (43 mg, 1.07 mmol, 2 당량)를 0℃에서 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가로 30분 동안 교반하고, DMSO 중 N-tert-부틸-2-{[2-(4-클로로피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}아세트아미드 (200 mg, 0.54 mmol, 1.00 당량)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 조 생성물을 키랄-정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (정제용 HPLC-003)을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 선파이어 정제용 C18 OBD 칼럼, 19*150 mm, 5 μm 10 nm; 이동상, 물 (0.1%FA) 및 ACN (8분 내 15% ACN에서 55%까지); N-tert-부틸-2-{메틸[2-(4-{[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]옥시}피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}아세트아미드; (포르메이트) (93.6 mg, 32.98%)를 담갈색 반고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 439. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 5.10-5.02 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.15 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 2.81 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.75-2.65 (m, 2H), 2.49-2.33 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.05-1.93 (m, 2H), 1.88-1.77 (m, 1H), 1.25 (s, 9H).
실시예 1.444
N-tert-부틸-2-{메틸[2-(4-{[(3S)-1-메틸피롤리딘-3-일]옥시}피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}아세트아미드 (화합물 438)의 합성
Figure pct01101
화합물 438을, 디메틸아미노에탄올을 (3S)-1-메틸피롤리딘-3-올로 대체하여 화합물 348과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 439. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 5.10-5.02 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.15 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 2.81 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.75-2.65 (m, 2H), 2.49-2.33 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.05-1.93 (m, 2H), 1.88-1.77 (m, 1H), 1.25 (s, 9H).
실시예 1.445
2-({2-[4-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피리딘-2-일]-5,5-디메틸-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)-N-(프로판-2-일)아세트아미드 (화합물 439)의 합성
Figure pct01102
화합물 439를, 2-(메틸아미노)-N-(6-메틸피리딘-3-일)아세트아미드를 N-이소프로필-2-(메틸아미노)아세트아미드 히드로클로라이드로 대체하고 에탄-1,2-디올을 2-메틸-2-(옥산-2-일옥시)프로판-1-올로 대체하여 화합물 331과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 442. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.92 - 3.79 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.87 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.88 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.43 (s, 6H), 1.24 (s, 6H), 1.02 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
실시예 1.446
N-tert-부틸-2-({2-[4-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-6-메틸피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)아세트아미드 (화합물 440)의 합성
Figure pct01103
화합물 440을, 에탄-1,2-디올을 2-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로판-1-올로 대체하여 화합물 427과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 442. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 7.72-7.59 (m, 2H), 6.98-6.88 (m, 1H), 4.67 (br, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.19-3.02 (m, 2H), 2.91-2.74 (m, 2 H), 2.50 (s, 3H), 2.13-1.86 (m, 2H), 1.45-1.11 (m, 15H).
실시예 1.447
N-에틸-2-[(2-{4-[(1-히드록시시클로프로필)메톡시]피리딘-2-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노]아세트아미드 (화합물 441)의 합성
Figure pct01104
화합물 441을, 2-메틸-2-(옥산-2-일옥시)프로판-1-올을 (1-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)시클로프로필)메탄올로 대체하고 프로판-2-아민을 에틸아민으로 대체하여 화합물 389와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 398. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.15 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.17 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.20-3.09 (m, 4H), 2.82 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.03-1.95 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.71 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 0.70- 0.63 (m, 2H).
실시예 1.448
N-에틸-2-({2-[4-(2-에틸-2-히드록시부톡시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)아세트아미드 (화합물 442)의 합성
Figure pct01105
화합물 442를, 2-메틸-2-(옥산-2-일옥시)프로판-1-올을 2-에틸-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄-1-올로 대체하고 프로판-2-아민을 에틸아민으로 대체하여 화합물 389와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 428. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.18 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.20-3.07 (m, 4H), 2.82 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.04-1.94 (m, 2H), 1.62-1.46 (m, 4H), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 7.5 Hz, 6H).
실시예 1.449
2-({2-[4-(2-에틸-2-히드록시부톡시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)-N-메틸아세트아미드 (화합물 443)의 합성
Figure pct01106
화합물 443을, 2-메틸-2-(옥산-2-일옥시)프로판-1-올을 2-에틸-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄-1-올로 대체하고 프로판-2-아민을 메틸아민으로 대체하여 화합물 389와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 414. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.14 (s, 1HCOOH), 8.12 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.08-7.01 (m, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.16 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.63 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.04-1.94 (m, 2H), 1.62-1.48 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 6H).
실시예 1.450
2-[(2-{4-[(4-히드록시옥산-4-일)메톡시]피리딘-2-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노]-N-(프로판-2-일)아세트아미드 (화합물 444)의 합성
Figure pct01107
화합물 444를, 2-메틸-2-(옥산-2-일옥시)프로판-1-올을 (4-(에톡시메톡시)테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올로 대체하여 화합물 389와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 456. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1HCOOH), 8.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.92 - 3.79 (m, 1H), 3.67 (dd, J = 7.0, 2.4 Hz, 4H), 3.27 (s, 3H), 3.15 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.04-1.94 (m, 2H), 1.85- 1.67 (m, 2H), 1.50 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.04 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
실시예 1.451
N-tert-부틸-2-[(2-{4-[(2R)-2-히드록시-2-메틸부톡시]피리딘-2-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노]아세트아미드 (화합물 445)의 합성
Figure pct01108
화합물 445를, 2-메틸-2-(옥산-2-일옥시)프로판-1-올을 (2R)-2-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부틸 (2S)-2-페닐프로파노에이트로 대체하여 화합물 174와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 442. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 5.4, 2.4 Hz, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.90 (q, J = 12.0, 9.3 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.14 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.01-1.96 (m, 2H), 1.57 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.25 (s, 9H), 1.19 (s, 3H), 0.88 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 1.452
N-tert-부틸-2-[(2-{4-[(2R)-2-히드록시-2-메틸부톡시]피리딘-2-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노]아세트아미드 (화합물 446)의 합성
Figure pct01109
화합물 446을, 2-메틸-2-(옥산-2-일옥시)프로판-1-올을 (2R)-2-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부틸 (2S)-2-페닐프로파노에이트로 대체하여 화합물 174와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 442. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 5.4, 2.4 Hz, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.90 (q, J = 12.0, 9.3 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.17 (s, 1H), 3.14 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.99 (p, J = 7.7 Hz, 2H), 1.57 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.25 (s, 9H), 1.19 (s, 3H), 0.88 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 1.453
N-에틸-2-[(2-{4-[(4-히드록시옥산-4-일)메톡시]피리딘-2-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노]아세트아미드 (화합물 447)의 합성
Figure pct01110
화합물 447을, 2-메틸-2-(옥산-2-일옥시)프로판-1-올을 (4-(에톡시메톡시)테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올로 대체하고 프로판-2-아민을 에틸아민으로 대체하여 화합물 389와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 441. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.18 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.76 - 3.63 (m, 4H), 3.29 (s, 3H), 3.21 - 3.05 (m, 4H), 2.83 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.76 (dt, J = 13.4, 8.3 Hz, 2H), 1.51 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 1.454
2-[(2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-메톡시프로폭시]피리딘-2-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노]-N-(프로판-2-일)아세트아미드 (화합물 448)의 합성
Figure pct01111
화합물 448을, 2-메틸-2-(옥산-2-일옥시)프로판-1-올을 (2S)-3-메톡시-2-(옥산-2-일옥시)프로판-1-올로 대체하여 화합물 389와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 430. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 4.13 - 3.92 (m, 3H), 3.86 (dt, J = 13.5, 6.8 Hz, 1H), 3.48-3.38 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.15 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.04-1.96 (m, 2H), 1.05 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
실시예 1.455
2-({2-[4-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피리딘-2-일]-6,6-디메틸-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)-N-(프로판-2-일)아세트아미드 (화합물 449)의 합성
Figure pct01112
화합물 449를, 메틸 2-옥소시클로펜탄-1-카르복실레이트를 4,4-디메틸-2-옥소시클로펜탄-1-카르복실레이트로 대체하여 화합물 389와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 442. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 5.7, 2.7 Hz, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.92-3.82 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.95 (s, 2H), 2.66 (s, 2H), 1.24 (s, 6H), 1.15 (s, 6H), 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
실시예 1.456
2-({2-[4-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피리딘-2-일]-7,7-디메틸-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)-N-(프로판-2-일)아세트아미드 (화합물 450)의 합성
Figure pct01113
화합물 450을, 메틸 2-옥소시클로펜탄-1-카르복실레이트를 3,3-디메틸-2-옥소시클로펜탄-1-카르복실레이트로 대체하여 화합물 389와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 442. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.95-3.80 (m, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.10 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.87 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.23 (d, J = 5.9 Hz, 12H), 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 7H).
실시예 1.457
N-tert-부틸-2-[(2-{4-[(2S)-2,3-디히드록시프로폭시]피리딘-2-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노]아세트아미드 (화합물 451)의 합성
Figure pct01114
화합물 451을, N-tert-부틸-2-{[2-(4-{[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시}피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}아세트아미드를 N-tert-부틸-2-{[2-(4-{[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시}피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}아세트아미드로 대체하여 화합물 415와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 430.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.76 - 4.67 (m, 1H), 4.18 - 4.10 (m, 3H), 4.02 (dd, J = 10.0, 6.0 Hz, 1H), 3.86 - 3.79 (m, 1H), 3.50 - 3.44 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.16 - 3.10 (m, 2H), 2.84 - 2.78 (m, 2H), 2.03 - 1.94 (m, 2H), 1.24 (s, 9H).
실시예 1.458
N-tert-부틸-2-[(2-{4-[(2S)-3-플루오로-2-히드록시프로폭시]피리딘-2-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노]아세트아미드 (화합물 452)의 합성
Figure pct01115
반응식 134
단계 1
Figure pct01116
(2S)-2-옥시라닐메탄올 (28 mg; 0.38 mmol; 1.1 당량)을 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 ml) 중에 용해시켰다. 빙조에서 냉각시켰다. 수소화나트륨 (60%, 30 mg; 0.76 mmol; 2.2 당량)을 첨가하였다. DMF (2 ml) 중에 용해시킨 N-tert-부틸-2-{[2-(4-플루오로피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}아세트아미드 (123 mg; 0.34 mmol; 1 당량) (gcxy02152)를 천천히 첨가하고, 반응물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 물 (20 ml)을 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 25 ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 증발시킨 후, 잔류물을 역상 크로마토그래피 (워터스 엑스셀렉트 CSH C18 칼럼, 0-70% 아세토니트릴/0.1% 수성 포름산 구배)에 의해 정제하여 N-tert-부틸-2-[메틸(2-{4-[(2R)-옥시란-2-일메톡시]피리딘-2-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노]아세트아미드 (35 mg, 25%)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+): [M+H]+ = 412.1.
단계 2
Figure pct01117
N-tert-부틸-2-[메틸(2-{4-[(2R)-옥시란-2-일메톡시]피리딘-2-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노]아세트아미드 (40 mg; 0.1 mmol; 1 당량)를 톨루엔 (5 ml) 중에 현탁시켰다. 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (0.49 mL; 1 mol/L THF; 0.49 mmol; 5 당량)를 천천히 첨가하였다. 반응물을 모래 조에서 80℃로 3시간 동안 가온하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 역상 크로마토그래피 (워터스 엑스셀렉트 CSH C18 칼럼, 0-60% 아세토니트릴/0.1% 수성 포름산 구배)에 의해 정제하여 N-tert-부틸-2-[(2-{4-[(2S)-3-플루오로-2-히드록시프로폭시]피리딘-2-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노]아세트아미드 (18 mg, 43%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+): [M+H]+ = 432.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.62 - 4.53 (m, 1H), 4.50 - 4.41 (m, 1H), 4.15 - 4.04 (m, 5H), 3.26 (s, 3H), 3.16 - 3.11 (m, 3H), 2.84 - 2.77 (m, 2H), 2.03 - 1.94 (m, 2H), 1.24 (s, 9H).
실시예 1.459
(2R)-2-({2-[4-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)-N-(프로판-2-일)프로판아미드 (화합물 453)의 합성
Figure pct01118
화합물 453을, N-이소프로필-2-(메틸아미노)아세트아미드 히드로클로라이드를 (2R)-N-이소프로필-2-(메틸아미노)프로펜아미드로 대체하여 화합물 389와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 428. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 5.11 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.70 (s, 1H), 3.89 (s, 2H), 4-3.85 (m, 1H), 3.28-3.16 (m, 1H), 3.11-3.04 (m, 4H), 2.96-2.77 (m, 2H), 2.10-1.92 (m, 2H), 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.24 (s, 6H), 1.09 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 1.460
N-tert-부틸-2-[(2-{4-[2-(디메틸아미노)에톡시]피리딘-2-일}-6,6-디메틸-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노]아세트아미드 (화합물 454)의 합성
Figure pct01119
화합물 454를, 메틸 2-옥소시클로펜탄-1-카르복실레이트를 4,4-디메틸-2-옥소시클로펜탄-1-카르복실레이트로 대체하여 화합물 348과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 455. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 5.7, 2.7 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.95 (s, 2H), 2.70-2.63 (m, 4H), 2.23 (s, 6H), 1.25 (s, 9H), 1.15 (s, 6H).
실시예 1.461
2-[(2-{4-[2-(디메틸아미노)에톡시]피리딘-2-일}-6,6-디메틸-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노]-N-(프로판-2-일)아세트아미드 (화합물 455)의 합성
Figure pct01120
화합물 455를, 메틸 2-옥소시클로펜탄-1-카르복실레이트를 4,4-디메틸-2-옥소시클로펜탄-1-카르복실레이트로 대체하고 tert-부틸아민을 프로판-2-아민으로 대체하여 화합물 348과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 441. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.21 (s, 2HCOOH), 7.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.92-3.83 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.95 (s, 2H), 2.72-2.64 (m, 4H), 2.24 (s, 6H), 1.15 (s, 6H), 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
실시예 1.462
2-[(2-{4-[2-(디메틸아미노)에톡시]피리딘-2-일}-7,7-디메틸-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노]-N-(프로판-2-일)아세트아미드 (화합물 456)의 합성
Figure pct01121
화합물 456을, 메틸 2-옥소시클로펜탄-1-카르복실레이트를 3,3-디메틸-2-옥소시클로펜탄-1-카르복실레이트로 대체하고 tert-부틸아민을 프로판-2-아민으로 대체하여 화합물 348과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 441. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.50 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.87 (dq, J = 13.3, 6.6 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.10 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.23 (s, 6H), 1.87 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.22 (s, 6H), 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
실시예 1.463
N-tert-부틸-2-[(2-{4-[2-(디메틸아미노)에톡시]피리딘-2-일}-7,7-디메틸-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노]아세트아미드 (화합물 457)의 합성
Figure pct01122
화합물 457을, 메틸 2-옥소시클로펜탄-1-카르복실레이트를 3,3-디메틸-2-옥소시클로펜탄-1-카르복실레이트로 대체하여 화합물 348과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 441. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.51 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.12 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.23 (s, 6H), 1.89 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.25 (s, 9H), 1.22 (s, 6H).
실시예 1.464
N-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]-2-{[2-(4-메톡시피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}아세트아미드 (화합물 458)의 합성
Figure pct01123
화합물 458을, 옥솔란-3-아민을 (R)-2-아미노-1-프로판올로 대체하여 화합물 135와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 372. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.80 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 3.39 - 3.32 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.21 (q, J = 5.4, 4.6 Hz, 1H), 3.16 (q, J = 7.4, 5.5 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.02-1.95 (m, 2H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 1.465
N-[(2S)-1-히드록시프로판-2-일]-2-{[2-(4-메톡시피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}아세트아미드 (화합물 459)의 합성
Figure pct01124
화합물 459를, 옥솔란-3-아민을 (S)-2-아미노-1-프로판올로 대체하여 화합물 135와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 372. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.78 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.33 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.25-3.11 (m, 3H), 2.82 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.04-1.93 (m, 2H), 1.00 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 1.466
N-tert-부틸-2-[메틸(2-{4-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]피리딘-2-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노]아세트아미드 (화합물 460)의 합성
Figure pct01125
화합물 460을, 디메틸아미노에탄올을 4-모르폴린에탄올로 대체하여 화합물 348과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 469. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.59 (d, J = 9.3 Hz, 4H), 3.27 (s, 3H), 3.15 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.88-2.67 (m, 4H), 2.48 (d, J = 4.5 Hz, 4H), 2.01-1.96 (m, 2H), 1.25 (s, 9H).
실시예 1.467
N-tert-부틸-2-{메틸[2-(4-{2-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일]에톡시}피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}아세트아미드 (화합물 461)의 합성
Figure pct01126
화합물 461을, 비스(메틸-d3)아민 히드로클로라이드를 (1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄 히드로클로라이드로 대체하여 화합물 508과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 481. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.47 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.16 (s, 2HCOOH), 7.83 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.17 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.61 - 3.50 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.15 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.97 (dq, J = 11.6, 6.6, 6.2 Hz, 2H), 2.92 - 2.88 (m, 1H), 2.81 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.53 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.00-1.96 (m, 2H), 1.74 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 1.60 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.25 (s, 9H).
실시예 1.468
N-tert-부틸-2-{메틸[2-(4-{2-[(1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일]에톡시}피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}아세트아미드 (화합물 462)의 합성
Figure pct01127
화합물 462를, 디메틸아미노에탄올을 2-[(1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일]에탄올로 대체하여 화합물 348과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 481. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 2HCOOH), 7.83 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 5.7, 2.5 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.22 - 4.10 (m, 4H), 3.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.59 (s, 1H), 3.53 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.14 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.07 - 2.86 (m, 3H), 2.81 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.55-2.50 (m, 1H), 2.02-1.96 (m, 2H), 1.75 (dd, J = 9.5, 2.1 Hz, 1H), 1.60 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 1.24 (s, 9H).
실시예 1.469
N-tert-부틸-2-{[2-(4-{2-[(3R)-3-메톡시피롤리딘-1-일]에톡시}피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}아세트아미드 (화합물 463)의 합성
Figure pct01128
화합물 463을, 비스(메틸-d3)아민 히드로클로라이드를 (3R)-3-메톡시피롤리딘 히드로클로라이드로 대체하여 화합물 508과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 483. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 2HCOOH), 7.84 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.95-3.85 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.18(s, 3H), 3.14 (7 J = 7.3 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.89-2.73 (m, 3H), 2.77-2.52 (m, 3H), 2.01-1.93 (m, 3H), 1.73 - 1.53 (m, 1H), 1.25 (s, 9H).
실시예 1.470
N-tert-부틸-2-{[2-(4-{2-[(3S)-3-메톡시피롤리딘-1-일]에톡시}피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}아세트아미드 (화합물 464)의 합성
Figure pct01129
화합물 464를, 비스(메틸-d3)아민 히드로클로라이드를 (3S)-3-메톡시피롤리딘 히드로클로라이드로 대체하여 화합물 508과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 483. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1.5HCOOH), 7.84 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.94 - 3.89 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.14 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.89 (dd, J = 10.5, 6.1 Hz, 1H), 2.83 - 2.77 (m, 3H), 2.73 (dd, J = 10.5, 3.0 Hz, 1H), 2.69 - 2.62 (m, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 3H), 1.75 - 1.68 (m, 1H), 1.24 (s, 9H).
실시예 1.471
N-tert-부틸-2-[(2-{4-[2-(1H-이미다졸-1-일)에톡시]피리딘-2-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노]아세트아미드 (화합물 465)의 합성
Figure pct01130
화합물 465를, 디메틸아미노에탄올을 1-(2-히드록시에틸)이미다졸로 대체하여 화합물 348과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 450. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.75-7.63 (m, 2H), 7.27 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.42 (s, 4H), 4.14 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.14 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.01-1.96 (m, 2H), 1.23 (s, 10H).
실시예 1.472
N-tert-부틸-2-[메틸(2-{4-[2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)에톡시]피리딘-2-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노]아세트아미드 (화합물 466)의 합성
Figure pct01131
화합물 466을, 디메틸아미노에탄올을 2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)에탄-1-올로 대체하여 화합물 348과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 452.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 9.52 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 5.8, 2.6 Hz, 1H), 4.96 - 4.91 (m, 2H), 4.68 - 4.63 (m, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.17 - 3.12 (m, 2H), 2.88 - 2.81 (m, 2H), 2.04 - 1.96 (m, 2H), 1.19 (s, 9H).
실시예 1.473
N-tert-부틸-2-{[2-(4-에톡시피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}아세트아미드 (화합물 467)의 합성
Figure pct01132
화합물 467을, 4-메톡시-2-(트리메틸스탄닐)피리딘을 4-에톡시-2-(트리부틸스탄닐)피리딘으로 대체하여 화합물 34와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES+): [M+H]+ = 384.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 4.19 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.19 - 3.11 (m, 2H), 2.86 - 2.79 (m, 2H), 2.04 - 1.94 (m, 2H), 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.24 (s, 9H).
실시예 1.474
N-tert-부틸-2-[메틸(2-{4-[2-(피리다진-3-일옥시)에톡시]피리딘-2-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노]아세트아미드 (화합물 468)의 합성
Figure pct01133
화합물 468을, 디메틸아미노에탄올을 2-(피리다진-3-일옥시)에탄-1-올로 대체하여 화합물 348과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 478.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.92 (dd, J = 4.5, 1.3 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 8.9, 4.5 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.9, 1.3 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 4.83 - 4.78 (m, 2H), 4.57 - 4.53
(m, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.17 - 3.12 (m, 2H), 2.84 - 2.78 (m, 2H), 2.03 - 1.94 (m, 2H), 1.18 (s, 9H).
실시예 1.475
2-({2-[4-(2-에틸-2-히드록시부톡시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)-N-[(1R,2S)-2-히드록시시클로펜틸]아세트아미드 (화합물 469)의 합성
Figure pct01134
반응식 135
단계 1
Figure pct01135
20-mL 바이알에 NaH (미네랄 오일 중 60%) (68 mg, 1.71 mmol, 1.50 당량), DMSO (4.0 mL)를 넣고, 0℃로 냉각시킨 후, 2-에틸-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄-1-올 (300 mg, 1.71 mmol, 1.50 당량)을 첨가하고, 실온에서 교반하고, 0.5시간 동안 교반하였다. 이에 이어서 2-(4-클로로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-올 (282 mg, 1.14 mmol, 1.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 40℃에서 12시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O (1.0 mL)로 켄칭하고, 생성된 용액을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 선파이어 정제용 C18 OBD 칼럼, 50*250 mm, 5 μm, 10 nm, 이동상 A, 물 (0.05% NH3·H2O) 및 CH3CN (12분 내 25% 상 B에서 60%까지), 검출기, 220 nm. 2-(4-(2-에틸-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부톡시)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-올 305 mg를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 414.
단계 2
Figure pct01136
50-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 2-(4-(2-에틸-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부톡시)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-올 (305 mg, 0.74 mmol, 1.00 당량), DCM (10.00 mL) 및 TEA (0.51 mL, 3.69 mmol, 5.00 당량)를 넣었다. 이에 이어서 0℃에서 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (0.14 ml, 0.96 mmol, 1.30 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O (10 mL)로 켄칭하고, DCM (20 mL*3)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 2-(4-(2-에틸-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부톡시)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 자주색 오일의 조 물질 763 mg를 수득하였다. LCMS: (ES) [M+1]+ m/z: 546.
단계 3
Figure pct01137
100-mL 둥근 바닥 플라스크에 2-(4-(2-에틸-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부톡시)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (763 mg, 1.40 mmol, 1.00 당량) 및 DCM (10.0 mL)을 넣었다. 이에 이어서 TEA (0.59 mL, 4.20 mmol, 3.00 당량) 및 N-((1R,2S)-2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)시클로펜틸)-2-(메틸아미노)아세트아미드 히드로클로라이드 (874 mg, 1.96 mmol, 1.40 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 40℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O (20 mL)로 켄칭하고, DCM (20 mL*2)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. N-((1R,2S)-2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)시클로펜틸)-2-((2-(4-(2-에틸-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부톡시)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)아세트아미드의 조 물질 1.1 g를 갈색 오일로서 수득하였다. LCMS: (ES) [M+1]+ m/z: 806.
단계 4
Figure pct01138
100-mL 둥근 바닥 플라스크에 N-((1R,2S)-2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)시클로펜틸)-2-((2-(4-(2-에틸-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부톡시)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)아세트아미드 (1.10 g, 1.37 mmol, 1.00 당량), THF (10.00 mL) 및 TBAF (0.37 mL, 1.37 mmol, 1.00 당량)를 넣었다. 반응 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 웰치-XB C18 50*250, 10 um, 이동상 A, 물 (0.05% NH3·H2O) 및 CH3CN (15분 내 30% 상 B에서 80%까지), 검출기, 220 nm. 2-((2-(4-(2-에틸-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부톡시)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)-N-((1R,2S)-2-히드록시시클로펜틸)아세트아미드 268 mg를 오렌지색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 568.
단계 5
Figure pct01139
8-mL 바이알에 2-((2-(4-(2-에틸-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부톡시)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)-N-((1R,2S)-2-히드록시시클로펜틸)아세트아미드 (268 mg, 0.47 mmol, 1.00 당량), MeOH (3.0 mL) 및 TsOH (81 mg, 0.47 mmol, 1.00 당량)를 넣었다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 웰치-XB C18 50*250, 10 um, 이동상, 물 (0.5% NH3·H2O) 및 CH3CN/MeOH 1:1 (15분 내 25% 상 B에서 75%까지), 검출기, 220 nm. 2-((2-(4-(2-에틸-2-히드록시부톡시)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)-N-((1R,2S)-2-히드록시시클로펜틸)아세트아미드 130 mg를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z): [M+H]+: 484. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.31 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 3.96-3.81 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 3.19-3.12 (m, 2H), 2.85 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.04-1.94 (m, 2H), 1.80-1.63 (m, 3H), 1.59-1.35 (m, 7H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 6H).
실시예 1.476
N-tert-부틸-2-[(2-{4-[2-(디메틸아미노)에톡시]피리딘-2-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]아세트아미드 (화합물 470)의 합성
Figure pct01140
반응식 136
단계 1
Figure pct01141
DCM (200 mL) 중 2-(4-클로로피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-올 (10 g, 40.375 mmol, 1.00 당량) 및 TEA (8.17 g, 80.750 mmol, 2 당량)의 교반 혼합물에 (트리플루오로메탄)술포닐 트리플루오로메탄술포네이트 (22.78 g, 80.750 mmol, 2 당량)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 300mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE/ EA (1 : 2)로 용리시키면서 정제하여 2-(4-클로로피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (10 g, 65.22%)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 380.
단계 2
Figure pct01142
DMF 중 2-(4-클로로피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (3 g, 7.900 mmol, 1.00 당량) 및 2,2,2-트리플루오로에틸아민 (7.83 g, 79.000 mmol, 10 당량)의 교반 혼합물에 실온에서 K2CO3 (3.28 g, 23.700 mmol, 3 당량)을 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건 (칼럼, 실리카 겔; 이동상, 20분 내 물 중 MeCN (0.1% NH3), 10%에서 60% 구배)으로 역 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(4-클로로피리딘-2-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민 (500 mg, 19.25%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 329.
단계 3
Figure pct01143
DMF 중 2-(4-클로로피리딘-2-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민 (400 mg, 1.217 mmol, 1.00 당량)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 NaH (58.40 mg, 2.434 mmol, 2 당량)를 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 2-브로모-N-tert-부틸아세트아미드 (354.23 mg, 1.826 mmol, 1.5 당량)를 ℃에서 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가로 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 30mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 CH2Cl2/MeOH (10 : 1)로 용리시키면서 정제하여 N-tert-부틸-2-{[2-(4-클로로피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](2,2,2-트리플루오로에틸)아미노}아세트아미드 (300 mg, 55.79%)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 442.
단계 4
Figure pct01144
N-tert-부틸-2-{[2-(4-클로로피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](2,2,2-트리플루오로에틸)아미노}아세트아미드 (130 mg, 0.294 mmol, 1.00 당량) 및 디메틸아미노에탄올 (10 mL)의 교반 용액에 CuCl2 (3.96 mg, 0.029 mmol, 0.1 당량) 및 K2CO3 (81.32 mg, 0.588 mmol, 2 당량)을 100℃에서 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 30mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (선파이어 정제용 C18 엑스브리지 칼럼, 19*150 mm; 이동상 A, 물 (0.0.05% NH3) 및 이동상 B, AcCN (7분 내 25% 상 B에서 72%))을 사용하여 정제하여 N-tert-부틸-2-[(2-{4-[2-(디메틸아미노)에톡시]피리딘-2-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]아세트아미드 (49.3 mg, 33.88%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 495. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.59 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 4.27 - 4.17 (m, 4H), 3.07 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.23 (s, 6H), 2.05 - 1.97 (m, 2H), 1.24 (s, 9H).
실시예 1.477
1-[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-2-{[2-(4-메톡시피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}에탄-1-온 (화합물 471)의 합성
Figure pct01145
화합물 471을, 옥솔란-3-아민을 (3R)-피롤리딘-3-올로 대체하여 화합물 135와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 384. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 4.2, 2.6 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 3.4 Hz, 1H)， 4.60-4.19 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.77-3.54 (m, 2H), 3.50-3.36 (m, 1H), 3.31-3.23 (m, 4H), 3.14 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.05-1.78 (m, 4H).
실시예 1.478
1-[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-2-{[2-(4-메톡시피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}에탄-1-온 (화합물 472)의 합성
Figure pct01146
화합물 472를, 옥솔란-3-아민을 (3S)-피롤리딘-3-올로 대체하여 화합물 135와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 384. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 4.2, 2.6 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 3.5 Hz, 0.5H), 4.94 (d, J = 3.5 Hz, 0.5H) 4.60-4.21 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.75-3.51 (m, 2H), 3.49-3.35 (m, 1H), 3.32-3.21 (m, 4H), 3.14 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.12-1.67 (m, 4H).
실시예 1.479
N-tert-부틸-2-{[2-(4-{2-[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]에톡시}피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}아세트아미드 (화합물 473)의 합성
Figure pct01147
화합물 473을, 비스(메틸-d3)아민 히드로클로라이드를 (3R)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드로 대체하여 화합물 508과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 471. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 5.20 (dt, J = 55.6, 5.8 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.15 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.99-2.77 (m, 6H), 2.79-2.63 (m, 1H), 2.43 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 2.23-2.05 (m, 1H), 2.04-1.78 (m, 3H), 1.25 (s, 9H).
실시예 1.480
N-tert-부틸-2-{[2-(4-{2-[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]에톡시}피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}아세트아미드 (화합물 474)의 합성
Figure pct01148
화합물 474를, 비스(메틸-d3)아민 히드로클로라이드를 (3S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드로 대체하여 화합물 508과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 471. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.16 (s, 1.3 HCOOH)7.84 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 5.9, 2.7 Hz, 1H), 5.20 (dt, J = 55.8, 5.8 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.15 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.00-2.77 (m, 6H), 2.79-2.63 (m, 1H), 2.43 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 2.23-2.04 (m, 1H), 2.04-1.79 (m, 3H), 1.25 (s, 9H).
실시예 1.481
N-tert-부틸-2-[(2-{4-[3-(디메틸아미노)프로필]피리딘-2-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노]아세트아미드 (화합물 475)의 합성
Figure pct01149
반응식 137
단계 1
Figure pct01150
40 mL 바이알에 실온에서 N-tert-부틸-2-{[2-(4-클로로피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}아세트아미드 (415 mg, 1.11 mmol, 1.00 당량), 디메틸(프로프-2-인-1-일)아민 (185 mg, 2.23 mmol, 2.00 당량), DMF (10 mL), CuI (21 mg, 0.11 mmol, 0.10 당량), Et3N (337 mg, 3.33 mmol, 3.00 당량) 및 Pd(PPh3)Cl2 (79 mg, 0.11 mmol, 0.10 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 잔류물을 하기 조건으로 역 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다: C18-120 g 칼럼, 이동상, 상 B, MeCN, 상 A, 물, 10분 내 10%에서 50% 구배, 검출기, UV 254 nm. N-(tert-부틸)-2-((2-(4-(3-(디메틸아미노)프로프-1-인-1-일)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)아세트아미드 (140 mg, 30%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z): [M+H]+: 421.
단계 2
Figure pct01151
20 mL MeOH 중 N-tert-부틸-2-[(2-{4-[3-(디메틸아미노)프로프-1-인-1-일]피리딘-2-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노]아세트아미드 (140 mg, 0.33 mmol, 1.00 당량)의 용액에 50 mL 압력 탱크 반응기에서 수소 분위기 하에 Pd/C (10%, 50 mg), Pd(OH)2/C (50 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 수소화시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 선파이어 정제용 C18 OBD 칼럼, 50*250 mm, 5 μm 10 nm, 이동상, 물 (0.1% FA) 및 CH3CN (3분 동안 5% 상 B 유지, 12분 내 23%까지), 검출기, UV 254 nm. N-(tert-부틸)-2-((2-(4-(3-(디메틸아미노)프로필)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)아세트아미드 (74.8 mg, 43%)를 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z): [M+H]+: 425. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.23 (s, 2HCOOH), 8.15 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.15 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.76 - 2.65 (m, 2H), 2.48 - 2.37 (m, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.07 - 1.91 (m, 2H), 1.82 (p, J = 7.6 Hz, 2H), 1.24 (s, 9H).
실시예 1.482
N-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-{[2-(4-메톡시피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}아세트아미드 (화합물 476)의 합성
Figure pct01152
화합물 476을, 옥솔란-3-아민을 (2-아미노에틸)디메틸아민으로 대체하여 화합물 135와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 385. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.06 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.17 (dq, J = 8.2, 5.6, 4.1 Hz, 4H), 2.82 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.23 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.07 (s, 6H), 2.02-1.94 (m, 2H).
실시예 1.483
2-{[2-(4-메톡시피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}-1-(모르폴린-4-일)에탄-1-온 (화합물 477)의 합성
Figure pct01153
화합물 477을, 옥솔란-3-아민을 모르폴린으로 대체하여 화합물 135와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 384. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.67 - 3.65 (m, 2H), 3.58 - 3.53 (m, 4H), 3.45 - 3.43 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.15 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.00 (p, J = 7.8 Hz, 2H).
실시예 1.484
2-[(2-{4-[2-(디메틸아미노)에톡시]피리딘-2-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드 (화합물 478)의 합성
Figure pct01154
화합물 478을, tert-부틸아민을 트리플루오로에틸아민으로 대체하여 화합물 348과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES+): [M+H]+ = 453.1. 1H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.93 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.22 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.92 (qd, J = 9.8, 6.3 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.19 - 3.12 (m, 2H), 2.86 - 2.79 (m, 2H), 2.75 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.04 - 1.94 (m, 2H).
실시예 1.485
2-({2-[4-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드 (화합물 479)의 합성
Figure pct01155
화합물 479를, tert부틸아민을 트리플루오로에틸아민으로 대체하여 화합물 389와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES+): [M+H]+ = 454.1. 1H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.97 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 4.77 - 4.62 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.92 (qd, J = 9.7, 6.3 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.17 - 3.10 (m, 2H), 2.86 - 2.77 (m, 2H), 2.03 - 1.94 (m, 2H), 1.22 (s, 6H).
실시예 1.486
N-tert-부틸-2-[메틸(2-{4-[3-(메틸아미노)프로필]피리딘-2-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노]아세트아미드 (화합물 480)의 합성
Figure pct01156
반응식 138
단계 1
Figure pct01157
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 (3-히드록시프로필)(메틸)카르바메이트 (2.00 g, 10.60 mmol, 1.00 당량), DCM (20.00 mL) 및 PPh3 (3.67 g, 13.80 mmol, 1.30 당량)을 넣었다. 이에 이어서 0℃에서 CBr4 (5.20 g, 13.80 mmol, 1.30 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (50.00 mL)로 켄칭하고, DCM (100 mL*2)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2CO3 (수성), 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 석유 에테르/에틸 아세테이트 (93%/7%)를 사용하여 정제하였다. tert-부틸 (3-브로모프로필)(메틸)카르바메이트 2.6 g를 담황색 오일로서 수득하였다.
단계 2
Figure pct01158
수소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지된 40-mL 바이알에 DMAC (10 mL), 피콜린이미드아미드 히드로클로라이드 (14 mg, 0.09 mmol, 0.05 당량), NiI2 (28 mg, 0.09 mmol, 0.05 당량), 아이오딘화나트륨 (71 mg, 0.47 mmol, 0.25 당량), tert-부틸 (3-브로모프로필)(메틸)카르바메이트 (577 mg, 2.30 mmol, 1.20 당량), N-(tert-부틸)-2-((2-(4-클로로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)아세트아미드 (700 mg, 1.88 mmol, 1.00 당량), 아연 금속 분말 (246 mg, 3.76 mmol, 2.00 당량), 및 트리플루오로아세트산 (22 mg, 0.19 mmol, 0.10 당량)을 넣었다. 반응 혼합물을 60℃로 가열하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 웰치-XB C18 50*250, 10 um, 이동상 A, 물 (0.1% TFA) 및 CH3CN (12분 내 13% 상 B에서 47%까지), 검출기, 220 nm. tert-부틸 (3-(2-(4-((2-(tert-부틸아미노)-2-옥소에틸)(메틸)아미노)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-2-일)피리딘-4-일)프로필)(메틸)카르바메이트 252 mg를 담황색 오일로서 수득하였다. LCMS: (ES) [M+1]+ m/z: 511.
단계 3
Figure pct01159
20-mL 바이알에 tert-부틸 (3-(2-(4-((2-(tert-부틸아미노)-2-옥소에틸)(메틸)아미노)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-2-일)피리딘-4-일)프로필)(메틸)카르바메이트 (252 mg, 0.79 mmol, 1.00 당량), HCl (g)/MeOH (4 M) (0.78 mL), DCM (3 mL)을 넣었다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 선파이어 정제용 C18 OBD 칼럼, 50*250 mm, 5 μm, 10 nm, 이동상, 물 (0.1% FA) 및 CH3CN (12분 내 5% 상 B에서 25%까지), 검출기, 220 nm. N-(tert-부틸)-2-(메틸(2-(4-(3-(메틸아미노)프로필)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노)아세트아미드 169 mg를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z): [M+H]+: 411. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.58 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.30 (s, 1.4 HCOOH), 8.17 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.17 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.84-2.73 (m, 6H), 2.49 (s, 3H), 2.04-1.88 (m, 4H), 1.24 (s, 9H).
실시예 1.487
N-tert-부틸-2-({2-[4-(3-히드록시-3-메틸부틸)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)아세트아미드 (화합물 481)의 합성
Figure pct01160
화합물 481을, 디메틸(프로프-2-인-1-일)아민을 2-메틸-3-부틴-2-올로 대체하여 화합물 475와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 426. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.53 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.16(s, 0.7HCOOH), 8.14 (d, J =1.7 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.28 (dd, J = 5.0, 1.7 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.15 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.76-2.67 (m, 2H), 2.07-1.91 (m, 2H), 1.75-1.64 (m, 2H), 1.24 (s, 9H), 1.17 (s, 6H).
실시예 1.488
N-tert-부틸-2-{[2-(4-히드록시피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}아세트아미드 (화합물 482)의 합성
Figure pct01161
반응식 139
20 mL 바이알에 N-tert-부틸-2-{[2-(4-메톡시피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}아세트아미드 (200 mg, 0.54 mmol, 1.00 당량) 및 THF (5 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물에 L-셀렉트리드 (1.62 mL, 1.62 mmol, 3.00 당량)를 질소 분위기 하에 적가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 추가로 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 물 (5 mL)로 켄칭하고, 진공 하에 농축시켜 용매를 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (선파이어 정제용 C18 OBD 칼럼, 50*250 mm, 5 μm, 10 nm, 이동상, 물 (0.05% NH3H2O) 및 CH3CN (15분 내 10%에서 70%까지))을 사용하여 정제하여 N-tert-부틸-2-{[2-(4-히드록시피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}아세트아미드 (49.5 mg, 26%)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z): [M+H]+: 356. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 7.71 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.14 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.16 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.02-1.97 (m, 2H), 1.24 (s, 9H).
실시예 1.489
2-({2-[4-(2-아미노에톡시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)-N-tert-부틸아세트아미드 (화합물 483)의 합성
Figure pct01162
화합물 483을, 디메틸아미노에탄올을 에탄올아민으로 대체하여 화합물 348과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 399. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.75 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.20 (br, 3H), 8.04 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 6.1, 2.6 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.33 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 3.20 (s, 2H), 3.02 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.18-2.00 (m, 2H), 1.26 (s, 9H).
실시예 1.490
N-tert-부틸-2-[(2-{4-[2-(디메틸아미노)에톡시]피리딘-2-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노]아세트아미드 (화합물 484)의 합성
Figure pct01163
화합물 484를, N-(tert-부틸)-2-(메틸아미노)아세트아미드 히드로클로라이드를 2-아미노-N-tert-부틸아세트아미드 히드로클로라이드로 대체하여 화합물 348과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 413. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.46 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.14 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.78-2.70 (m, 2H), 2.66 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.23 (s, 6H), 2.14-1.98 (m, 2H), 1.25 (s, 9H).
실시예 1.491
N-tert-부틸-2-[(2-{4-[2-(메틸아미노)에톡시]피리딘-2-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노]아세트아미드 (화합물 485)의 합성
Figure pct01164
화합물 485를, N-(tert-부틸)-2-(메틸아미노)아세트아미드 히드로클로라이드를 2-아미노-N-tert-부틸아세트아미드 히드로클로라이드로 대체하고 디메틸아미노에탄올을 메틸에탄올아민으로 대체하여 화합물 348과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 399. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 9.23 (br, 2H), 8.69 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.41 (br, 1H), 8.08 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 6.2, 2.5 Hz, 1H), 4.56 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.16 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.19-2.09 (m, 2H), 1.25 (s, 9H).
실시예 1.492
2-{[2-(4-{[(2R)-1-(디메틸아미노)프로판-2-일]옥시}피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}-N-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]아세트아미드 (화합물 486)의 합성
Figure pct01165
화합물 486을, 디메틸아미노에탄올을 (2R)-1-(디메틸아미노)프로판-2-올로 대체하고 tert-부틸아민을 1-(트리플루오로메틸)시클로프로판-1-아민으로 대체하여 화합물 348과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 493. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 9.02 (s, 1H), 8.45 (dd, J = 5.7, 1.7 Hz, 1H), 8.17 (s, 1.7HCOOH), 7.73 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.13-7.03 (m, 1H), 4.86-4.80 (m, J = 7.9 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.15 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.70-2.59 (m, 1H), 2.52-2.49(m, 1H), 2.27 (s, 6H), 2.04-1.94 (m, 2H), 1.29 (dd, J = 6.1, 1.6 Hz, 3H), 1.22-1.15 (m, 2H), 1.03-0.95 (m, 2H).
실시예 1.493
2-{메틸[2-(4-{[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]옥시}피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}-N-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]아세트아미드 (화합물 487)의 합성
Figure pct01166
화합물 487을, 디메틸아미노에탄올을 (3R)-1-메틸피롤리딘-3-올로 대체하고 tert-부틸아민을 1-(트리플루오로메틸)시클로프로판-1-아민으로 대체하여 화합물 348과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 491. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 9.02 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1HCOOH), 7.68 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 5.6, 2.5 Hz, 1H), 5.09-5.00 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.15 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 2.76-2.63 (m, 2H), 2.42-2.31(m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.06- 1.93 (m, 2H), 1.86-1.75 (m, 1H), 1.24-1.13 (m, 2H), 1.03-0.94 (m, 2H).
실시예 1.494
N-tert-부틸-2-{[2-(4-{[(3R,5R)-1,5-디메틸피롤리딘-3-일]옥시}피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}아세트아미드 (화합물 488)의 합성
Figure pct01167
화합물 488을, 디메틸아미노에탄올을 (3R,5R)-1,5-디메틸피롤리딘-3-올로 대체하여 화합물 348과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 453. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 5.7, 2.5 Hz, 1H), 5.02-4.96 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.62 (dd, J = 10.2, 6.6 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.15 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.41 (dt, J = 11.4, 6.0 Hz, 1H), 2.28-2.24(m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.05-1.91 (m, 3H), 1.91-1.78 (m, 1H), 1.26 (s, 9H), 1.06 (d, J = 5.9 Hz, 3H).
실시예 1.495
N-tert-부틸-2-{메틸[2-(4-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]옥시}피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}아세트아미드 (화합물 489)의 합성
Figure pct01168
화합물 489를, 디메틸아미노에탄올을 (3R)-1-메틸피페리딘-3-올로 대체하여 화합물 348과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 453. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.47 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.18 (s, 1.7 HCOOH), 7.84 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 4.66 (dt, J = 8.0, 4.1 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.14 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.93 (dd, J = 10.6, 3.4 Hz, 1H), 2.81 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.66-2.51 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.36-2.16(m, 2H), 2.05-1.92 (m, 3H), 1.84-1.71(m, 1H), 1.69-1.55 (m, 1H), 1.52-1.38 (m, 1H), 1.25 (s, 9H).
실시예 1.496
N-tert-부틸-2-{메틸[2-(4-{[(3S)-1-메틸피페리딘-3-일]옥시}피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}아세트아미드 (화합물 490)의 합성
Figure pct01169
화합물 490을, 디메틸아미노에탄올을 (3S)-1-메틸피페리딘-3-올로 대체하여 화합물 348과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 453. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.47 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.18 (s, 1.7 HCOOH), 7.84 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 4.66 (dt, J = 8.0, 4.1 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.14 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.93 (dd, J = 10.6, 3.4 Hz, 1H), 2.81 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.66-2.51 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.36-2.16(m, 2H), 2.05-1.92 (m, 3H), 1.84-1.71(m, 1H), 1.69-1.55 (m, 1H), 1.52-1.38 (m, 1H), 1.25 (s, 9H).
실시예 1.497
N-tert-부틸-2-{[2-(4-{[(3R)-1-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-3-일]옥시}피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}아세트아미드 (화합물 491)의 합성
Figure pct01170
화합물 491을, 디메틸아미노에탄올을 (3R)-1-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-3-올로 대체하여 화합물 348과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 489. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.46 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.00 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 6.12 (tt, J = 55.8, 4.2 Hz, 1H), 5.06 (dt, J = 7.1, 3.3 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.14 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.02 (dd, J = 10.7, 6.0 Hz, 1H), 2.95-2.74 (m, 6H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.34 (dt, J = 13.6, 6.9 Hz, 1H), 2.02 -1.95 (m, 2H), 1.88-1.70 (m, 1H), 1.25 (s, 9H).
실시예 1.498
N-tert-부틸-2-({2-[4-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피리딘-2-일]-5-옥소-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)아세트아미드 (화합물 492)의 합성
Figure pct01171
Figure pct01172
HOAc (1.5 mL) 및 H2SO4 (0.3 mL) 중 N-tert-부틸-2-({2-[4-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)아세트아미드 (400 mg, 0.94 mmol, 1.00 당량)의 교반 용액에 HOAc (2.0 mL) 및 H2O (0.4 mL) 중 CrO3 (196 mg, 1.96 mmol, 2.0 당량)을 공기 분위기 하에 10℃ 미만에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O 중 (3 N) NaOH를 사용하여 pH~13으로 염기성화시키고, CH2Cl2/MeOH=10:1 (3*30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (1*30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: C18 OBD 칼럼, 50*250 mm, 5 μm, 10 nm, 이동상, CH3CN/H2O (FA: 0.1%), 12분 내 5%에서 35%, 유량, 80 mL/분, 검출기, UV 254 nm. N-tert-부틸-2-({2-[4-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피리딘-2-일]-5-옥소-6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)아세트아미드 (65 mg, 16%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z): [M+H]+: 442. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.55 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.12-2.97 (m, 2H), 2.69-2.58 (m, 2H), 1.25 (s, 6H), 1.23 (s, 9H).
실시예 1.499
N-tert-부틸-2-[(2-{4-[2-(디메틸아미노)에톡시]피리딘-2-일}-5-히드록시-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노]아세트아미드 (화합물 493)의 합성
Figure pct01173
반응식 140
단계 1
Figure pct01174
t-BuOH (10.0 mL) 및 H2O (2.0 mL) 중 N-tert-부틸-2-{[2-(4-클로로피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}아세트아미드 (1.0 g, 2.67 mmol, 1.00 당량)의 교반 혼합물에 MgSO4 (0.97 g, 8.02 mmol, 3.00 당량) 및 KMnO4 (850 mg, 5.35 mmol, 2.00 당량)를 0℃에서 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (선파이어 정제용 C18 OBD 칼럼, 50*250 mm, 5 μm, 10 nm, 이동상, 물 (0.1% FA) 및 CH3CN (12분 내 15%에서 50%까지), 검출기, UV 220 nm)을 사용하여 정제하여 N-tert-부틸-2-{[2-(4-클로로피리딘-2-일)-5-옥소-6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}아세트아미드 (350 mg, 33.7%)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 388.
단계 2
Figure pct01175
MeOH (10 mL) 중 N-tert-부틸-2-{[2-(4-클로로피리딘-2-일)-5-옥소-6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}아세트아미드 (300 mg, 0.77 mmol, 1.00 당량)의 교반 용액에 N2 분위기 하에 0℃에서 NaBH4 (58 mg, 1.54 mmol, 2.00 당량)를 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 용액을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 물/얼음 (10 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc (30 mL*5)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. N-tert-부틸-2-{[2-(4-클로로피리딘-2-일)-5-히드록시-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}아세트아미드 (286 mg, 95%)를 황색 고체로서 수득하였고, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 직접 사용하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 390.
단계 3
Figure pct01176
DMF (8 mL) 중 N-tert-부틸-2-{[2-(4-클로로피리딘-2-일)-5-히드록시-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}아세트아미드 (300 mg, 0.76 mmol, 1.00 당량)의 교반 용액에 이미다졸 (157 mg, 2.31 mmol, 3.00 당량) 및 TBSCl (232 mg, 1.53 mmol, 2.00 당량)을 실온에서 조금씩 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온에서 물 (10 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3* 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL*1)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 THF/PE (1:100에서 1:1)로 용리시키면서 정제하여 N-tert-부틸-2-({5-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-2-(4-클로로피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)아세트아미드 (370 mg, 95%)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 504.
단계 4
Figure pct01177
DMSO (5.0 mL) 중 디메틸아미노에탄올 (124 mg, 1.39 mmol, 2.00 당량)의 용액에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60%, 55 mg, 1.39 mmol, 2.00 당량)을 15℃에서 첨가하였다. 반응물을 15~25℃에서 1시간 동안 교반한 후, N-tert-부틸-2-({5-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-2-(4-클로로피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)아세트아미드 (350 mg, 0.69 mmol, 1.00 당량)를 1 부분으로 첨가하였다. 이어서 생성된 혼합물을 40℃에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (키네텍스 EVO C18 칼럼, 21.2*150, 5 um, 이동상 A, 물 (0.1% FA) 및 이동상 B, CH3CN (15분 내 10% 상 B에서 50%까지), 검출기, UV 254 nm)을 사용하여 정제하여 N-tert-부틸-2-[(2-{4-[2-(디메틸아미노)에톡시]피리딘-2-일}-5-히드록시-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노]아세트아미드 (72 mg, 23.43%)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 443. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 5.7, 2.5 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.27-5.20 (m, 1H), 4.34-4.09 (m, 4H), 3.36 (s, 3H), 3.04 (dt, J = 16.9, 8.4 Hz, 1H), 2.66 (t, J = 5.6 Hz, 3H), 2.23(s, 6H), 2.25-2.15 (m, 1H), 1.93 (dd, J = 13.6, 8.2 Hz, 1H), 1.25 (s, 9H).
실시예 1.500
N-tert-부틸-2-[(2-{4-[2-(디메틸아미노)에톡시]피리딘-2-일}-7-히드록시-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노]아세트아미드 (화합물 494)의 합성
Figure pct01178
반응식 141
단계 1
Figure pct01179
250 mL 둥근 바닥 플라스크에 실온에서 2,4-디클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘 (6.0 g, 31.74 mmol, 1.00 당량), HOAc (60 mL) 및 Pb(OAc)4 (28.2 g, 63.60 mmol, 2.00 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 또 다른 배치 Pb(OAc)4 (28.2 g, 63.60 mmol, 2.00 당량)를 실온에서 첨가하고, 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 역 플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼, C18-120 g, 이동상, 물 중 MeCN, 10분 내 10%에서 50% 구배, 검출기, UV 254 nm. 표적의 분획을 동결 건조시켜, 2,4-디히드록시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-7-일 아세테이트 (1.4 g, 21%)를 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 211.
단계 2
Figure pct01180
250 mL 둥근 바닥 플라스크에 실온에서 2,4-디히드록시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-7-일 아세테이트 (1.4 g, 6.66 mmol, 1.00 당량), DCE (20 mL), TEA (1.35 g, 13.34 mmol, 2.00 당량) 및 POCl3 (20.4 g, 133.04 mmol, 20.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM (100 mL)으로 희석하고, 물 (50 mL)로 켄칭하고, CH2Cl2 (50 mL*1)로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE/ EA (3 : 1)로 용리시키면서 정제하여 2,4-디클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-7-일 아세테이트 (1.3 g, 79%)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 247.
단계 3
Figure pct01181
40 mL 바이알에 실온에서 2,4-디클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-7-일 아세테이트 (1.3 g, 5.26 mmol, 1.00 당량), NMP (15 mL), DIEA (2.04 g, 15.78 mmol, 3.00 당량) 및 N-tert-부틸-2-(메틸아미노)아세트아미드 히드로클로라이드 (1.43 g, 7.92 mmol, 1.50 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 (20 mL)로 켄칭하고, 수성 층을 EtOAc (30 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (20 mL*3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE/ EA (1 : 1)로 용리시키면서 정제하여 4-((2-(tert-부틸아미노)-2-옥소에틸)(메틸)아미노)-2-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-7-일 아세테이트 (1.5 g, 80%)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 355.
단계 4
Figure pct01182
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 실온에서 4-((2-(tert-부틸아미노)-2-옥소에틸)(메틸)아미노)-2-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-7-일 아세테이트 (1.5 g, 4.23 mmol, 1.00 당량), THF (18 mL), LiOH (0.20 g, 8.45 mmol, 2.00 당량) 및 H2O (9 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (30 mL)로 희석하고, EtOAc (30 mL*2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 후속 단계에 직접 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 313.
단계 5
Figure pct01183
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 실온에서 N-(tert-부틸)-2-((2-클로로-7-히드록시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)아세트아미드 (1.2 g, 3.84 mmol, 1.00 당량), DCM (15 mL), 이미다졸 (0.52 g, 7.67 mmol, 2.00 당량) 및 TBSCl (0.69 g, 4.60 mmol, 1.20 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (30 mL)로 켄칭하고, 수성 층을 EtOAc (50 mL*2)로 추출하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE/ EA (10 : 1)로 용리시키면서 정제하여 N-(tert-부틸)-2-((7-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)아세트아미드 (1.3 g, 79%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 427.
단계 6
Figure pct01184
40 mL 바이알에 실온에서 N-(tert-부틸)-2-((7-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)아세트아미드 (1.3 g, 3.05 mmol, 1.00 당량), 톨루엔 (20 mL), 4-플루오로-2-(트리부틸스탄닐)피리딘 (1.88 g, 4.87 mmol, 1.60 당량) 및 Pd(PPh3)4 (350 mg, 0.30 mmol, 0.10 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 N-(tert-부틸)-2-((7-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(4-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)아세트아미드 (900 mg, 61%)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 488.
단계 7
Figure pct01185
20 mL 바이알에 디메틸아미노에탄올 (158 mg, 1.77 mmol, 2.00 당량), DMSO (7 mL), NaH (미네랄 오일 중 60%) (71 mg, 1.78 mmol, 2.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 실온에서 N-tert-부틸-2-({7-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-2-(4-플루오로피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)아세트아미드 (432 mg, 0.89 mmol, 1.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가로 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (0.5 mL)로 켄칭하고, 정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼, 19*150 mm, 5 μm, 이동상, 물 (0.05% NH3.H2O) 및 CH3CN (8분 내 16%에서 33%까지). N-(tert-부틸)-2-((2-(4-(2-(디메틸아미노)에톡시)피리딘-2-일)-7-히드록시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)아세트아미드 (57 mg, 14.54%)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z): [M+H]+: 443. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 5.44 (s, 1H), 4.82 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.18 (ddd, J = 13.8, 8.4, 4.4 Hz, 1H), 2.99 (dt, J = 15.1, 7.1 Hz, 1H), 2.67 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.28 (dt, J = 7.5, 4.9 Hz, 1H), 2.23 (s, 6H), 1.77 (dt, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 1.25 (s, 9H).
실시예 1.501
N-tert-부틸-2-[(2-{4-[2-(디메틸아미노)에톡시]피리딘-2-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)(메틸)아미노]아세트아미드 (화합물 495)의 합성
Figure pct01186
반응식 142
단계 1
Figure pct01187
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 2,4-디클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[b]피리딘 (500.00 mg, 2.66 mmol, 1.00 당량), 4-플루오로-2-(트리부틸스탄닐)피리딘 (1129.37 mg, 2.93 mmol, 1.10 당량), DMF (25.00 mL), CsF (807.78 mg, 5.32 mmol, 2.00 당량), CuI (50.64 mg, 0.27 mmol, 0.10 당량) 및 Pd(PPh3)4 (307.25 mg, 0.27 mmol, 0.10 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 110℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응물을 물/얼음으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 THF/PE (5%)로 용리시키면서 정제하여 2-{4-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[b]피리딘-2-일}-4-플루오로피리딘 (185.00 mg, 27.98%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 249.
단계 2
Figure pct01188
40 mL 바이알에 디메틸아미노에탄올 (1290.35 mg, 14.48 mmol, 20.00 당량) 및 DMF (20.00 mL)를 첨가하였다. 상기 용액에 NaH (60%) (86.85 mg, 2.172 mmol, 3.00 당량)를 0℃에서 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 2-{4-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[b]피리딘-2-일}-4-플루오로피리딘 (180.00 mg, 0.72 mmol, 1.00 당량)을 실온에서 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 포화 NH4Cl (수성)로 켄칭하였다. 수성 층을 DCM:MeOH (10 : 1) (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM/MeOH (10%)로 용리시키면서 정제하여 {2-[(2-{4-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[b]피리딘-2-일}피리딘-4-일)옥시]에틸}디메틸아민 (145.00 mg, 63.03%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 318.
단계 3
Figure pct01189
40 mL 바이알에 {2-[(2-{4-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[b]피리딘-2-일}피리딘-4-일)옥시]에틸}디메틸아민 (140.00 mg, 0.44 mmol, 1.00 당량), N-tert-부틸-2-(메틸아미노)아세트아미드 히드로클로라이드 (79.59 mg, 0.44 mmol, 1.00 당량), BINAP (54.86 mg, 0.09 mmol, 0.20 당량), Cs2CO3 (287.05 mg, 0.88 mmol, 2.00 당량), 1,4-디옥산 (14.00 mL) 및 Pd(OAc)2 (9.89 mg, 0.04 mmol, 0.10 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 물/얼음으로 켄칭하였다. 수성 층을 DCM:MeOH (10 : 1) (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 선파이어 정제용 C18 OBD 칼럼, 50*250mm 5 um 10 nm; 이동상, 물 (0.1% FA) 및 ACN (13분 내 5% 상 B에서 20%까지); 검출기, 254. N-tert-부틸-2-[(2-{4-[2-(디메틸아미노)에톡시]피리딘-2-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)(메틸)아미노]아세트아미드; 비스(포름산) (132.50 mg, 58.11%)을 황색 검으로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z): [M+H]+: 426. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.43 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 2HCOOH), 7.86 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.97 (dd, J = 5.9, 2.6 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.01 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.32 (s, 6H), 2.02-1.97 (m, 2H), 1.27 (s, 9H).
실시예 1.502
N-tert-부틸-2-{[2-(4-{[(3R)-1-에틸피롤리딘-3-일]옥시}피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}아세트아미드 (화합물 496)의 합성
Figure pct01190
화합물 496을, 디메틸아미노에탄올을 (3R)-1-에틸피롤리딘-3-올로 대체하여 화합물 348과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 453. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.48 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.28 (br, HCOOH), 7.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 5.7, 2.7 Hz, 1H), 5.14-5.08 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.14 (t, J = 2.4 Hz, 2H), 3.06 (dd, J = 11.1, 5.7 Hz, 1H), 2.92-2.78 (m, 4H), 2.67-2.60 (m, 3H), 2.42-2.30 (m, 1H), 2.04-1.82 (m, 3H), 1.25 (s, 9H), 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 1.503
N-tert-부틸-2-{[2-(4-{[(3R)-1-(2-플루오로에틸)피롤리딘-3-일]옥시}피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}아세트아미드 (화합물 497)의 합성
Figure pct01191
화합물 497을, 디메틸아미노에탄올을 (3R)-1-(2-플루오로에틸)피롤리딘-3-올로 대체하여 화합물 348과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 471. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.17(1.60 HCOOH), 7.83 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 5.11-5.01 (m, 1H), 4.61 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.15 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.97 (dd, J = 10.7, 6.0 Hz, 1H), 2.88-2.73 (m, 5H), 2.71 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 2.60-2.46 (m, 1H), 2.43-2.25 (m, 1H), 2.01-1.96 (m, 2H), 1.89-1.74 (m, 1H), 1.25 (s, 9H).
실시예 1.504
N-tert-부틸-2-[메틸({2-[4-(메틸술파닐)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일})아미노]아세트아미드 (화합물 498)의 합성
Figure pct01192
화합물 498을, 디메틸아미노에탄올을 MeSNa로 대체하여 화합물 348과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 386. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 5.3, 2.0 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.15 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.08 - 1.86 (m, 2H), 1.25 (s, 9H).
실시예 1.505
N-tert-부틸-2-{[2-(4-{[2-(디메틸아미노)에틸]술파닐}피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}아세트아미드 (화합물 499)의 합성
Figure pct01193
화합물 499를, 디메틸아미노에탄올을 2-(디메틸아미노)에탄티올로 대체하여 화합물 348과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 443. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 0.5HCOOH), 8.15 (d, J = 2.5 Hz1H), 7.67 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 5.3, 2.0 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.25-3.20 (m, 2H), 3.13 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.23 (s, 6H), 2.01-1.96 (m, 2H), 1.25 (s, 9H).
실시예 1.506
N-시클로프로필-2-[(2-{4-[2-(디메틸아미노)에톡시]피리딘-2-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노]아세트아미드 (화합물 500)의 합성
Figure pct01194
화합물 500을, tert-부틸아민을 1-시클로프로필아민으로 대체하여 화합물 348과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 411. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.14 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.89-2.76 (m, 4H), 2.63 (tq, J = 8.3, 4.8 Hz, 1H), 2.36 (s, 6H), 2.04-1.94 (m, 2H), 0.67-0.50 (m, 2H),0.47-0.36 (m, 2H).
실시예 1.507
N-tert-부틸-2-({2-[4-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피리딘-2-일]-7-옥소-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)아세트아미드 (화합물 501)의 합성
Figure pct01195
반응식 143
단계 1
Figure pct01196
40 mL 바이알에 실온에서 2-메틸-2-(옥산-2-일옥시)프로판-1-올 (643 mg, 3.69 mmol, 2.00 당량), DMSO (16 mL) 및 NaH (미네랄 오일 중 60%) (148 mg, 3.70 mmol, 2.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 실온에서 N-(tert-부틸)-2-((7-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(4-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)아세트아미드 (900 mg, 1.84 mmol, 1.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (2 mL)로 켄칭하고, 역 플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건으로 정제하였다: C18-120 g, 칼럼, 이동상, 물 중 MeCN, 10분 내 10%에서 80% 구배, 검출기, UV 254 nm, 유량, 70 mL/분. N-(tert-부틸)-2-((7-히드록시-2-(4-(2-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로폭시)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)아세트아미드 (500 mg, 51%)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 528.
단계 2
Figure pct01197
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 실온에서 N-(tert-부틸)-2-((7-히드록시-2-(4-(2-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로폭시)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)아세트아미드 (500 mg, 0.95 mmol, 1.00 당량), DCM (30 mL) 및 MnO2 (824 mg, 9.48 mmol, 10.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 36시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MeOH로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축하였다. N-(tert-부틸)-2-(메틸(2-(4-(2-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로폭시)피리딘-2-일)-7-옥소-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노)아세트아미드 (300 mg, 60%)를 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 526.
단계 3
Figure pct01198
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 실온에서 1,4-디옥산 (0.1 mL) 중 N-(tert-부틸)-2-(메틸(2-(4-(2-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로폭시)피리딘-2-일)-7-옥소-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노)아세트아미드 (300 mg, 0.57 mmol, 1.00 당량), 디옥산 (10 mL) 및 HCl (기체) (2 M)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 CH3CN (5 mL) 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 선파이어 정제용 C18 OBD 칼럼, 19*150 mm, 5 um, 이동상, 물 (0.1% TFA) 및 CH3CN (7분 내 36%에서 68%까지). 이는 N-(tert-부틸)-2-((2-(4-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피리딘-2-일)-7-옥소-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸)아미노)아세트아미드를 황색 고체로서 생성하였다. LCMS (ES) [M-TFA+1]+ m/z: 442. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 7.0, 2.8 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.60-3.33 (m, 5H), 2.77 - 2.68 (m, 2H), 1.27 (s, 6H), 1.24(s, 9H).
실시예 1.508
N-tert-부틸-2-{[2-(4-{[(3R,5S)-1,5-디메틸피롤리딘-3-일]옥시}피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}아세트아미드 (화합물 502)의 합성
Figure pct01199
화합물 502를, 디메틸아미노에탄올을 (3R,5S)-1,5-디메틸피롤리딘-3-올로 대체하여 화합물 348과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 453. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1HCOOH), 7.80 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 6.96 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 4.99-4.89 (m, 1H), 4.12 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.20 - 3.08 (m, 3H), 2.81 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.60 (dt, J = 15.0, 7.8 Hz, 1H), 2.53-2.50 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.27-2.13(m, 1H), 2.06-1.94 (m, 2H), 1.54 - 1.39 (m, 1H), 1.25 (s, 9H), 1.09 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
실시예 1.509
(2R)-N-tert-부틸-2-{메틸[2-(4-{[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]옥시}피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}프로판아미드 (화합물 503)의 합성
Figure pct01200
화합물 503을, 4-메톡시-2-(트리부틸스탄닐)피리딘을 (R)-4-((1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)-2-(트리메틸스탄닐)피리딘으로 대체하여 화합물 101과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 453. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.48 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.19 (s, 2H), 7.85 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 5.10 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 5.04 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.29 - 2.99 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.95 (dd, J = 10.9, 5.8 Hz, 1H), 2.87 - 2.71 (m, 4H), 2.58-2.50 (m, 1H), 2.44-2.37(m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.14-1.76 (m, 3H), 1.33 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.21 (s, 9H).
실시예 1.510
(2R)-2-{메틸[2-(4-{[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]옥시}피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}-N-(프로판-2-일)프로판아미드 (화합물 504)의 합성
Figure pct01201
화합물 504를, 4-메톡시-2-(트리부틸스탄닐)피리딘을 (R)-4-((1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)-2-(트리메틸스탄닐)피리딘으로 대체하고, tert-부틸아민을 이소프로필아민으로 대체하여 화합물 101과 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 439. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.18 (s, HCOOH), 8.17 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 5.17 - 5.08 (m, 1H), 5.06 (q, J = 6.9 Hz, 1H ), 3.98 - 3.80 (m, 1H), 3.31 - 3.02 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.99 - 2.71 (m, 5H), 2.56-2.51 (m, 1H), 2.46-2.36 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.10 - 1.78 (m, 3H), 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 1.511
2-[메틸(2-{4-[2-(티오모르폴린-4-일)에톡시]피리딘-2-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노]-N-(프로판-2-일)아세트아미드 (화합물 505)의 합성
Figure pct01202
화합물 505를, 디메틸아미노에탄올을 2-티오모르폴리노아세테이트로 대체하고 tert-부틸아민을 이소프로필 아민으로 대체하여 화합물 389와 유사하게 합성하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 471. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.87 (dq, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.15 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.78 (dd, J = 6.1, 4.0 Hz, 6H), 2.64 - 2.57 (m, 4H), 2.05 - 1.93 (m, 2H), 1.04 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
실시예 1.512
N-tert-부틸-2-[메틸(2-{4-[2-(메틸술파닐)에톡시]피리딘-2-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노]아세트아미드 (화합물 506)의 합성
Figure pct01203
반응식 144
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 실온에서 2-{[2-(4-{[(tert-부틸카르바모일)메틸](메틸)아미노}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-2-일)피리딘-4-일]옥시}에틸 메탄술포네이트 (500 mg, 1.05 mmol, 1.00 당량), DMF (5.0 mL) 및 (메틸술파닐)나트륨 (220 mg, 3.14 mmol, 3.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 (1.0 mL)로 켄칭하고, 역 플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: C18 실리카 겔, 이동상, 물 (0.05% NH3.H2O), 10분 내 10%에서 80% 구배, 검출기, UV 254 nm. N-tert-부틸-2-[메틸(2-{4-[2-(메틸술파닐)에톡시]피리딘-2-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노]아세트아미드 (400 mg, 89%)를 황색 반고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 430. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 5.6, 2.8 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.14 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.50 (t, J =1.6 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.0 (m, 2H), 1.24 (s, 9H).
실시예 1.513
N-tert-부틸-2-({2-[4-(2-메탄술포닐에톡시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)아세트아미드 (화합물 507)의 합성
Figure pct01204
반응식 145
40 mL 바이알에 0℃에서 N-tert-부틸-2-[메틸(2-{4-[2-(메틸술파닐)에톡시]피리딘-2-일}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노]아세트아미드 (200 mg, 0.47 mmol, 1.00 당량), THF (4.0 mL), H2O (0.5 mL) 및 칼륨 퍼옥시모노술페이트 (1.14 g, 1.86 mmol, 4.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 잔류물을 MeOH (10 mL) 중에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MeOH (2*5 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (5 mL) 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (선파이어 정제용 C18 OBD 칼럼, 50*250 mm, 5 μm, 10 nm, 이동상, 물 (0.1% FA) 및 CH3CN (12분 내 5%에서 35%까지))을 사용하여 정제하여 N-tert-부틸-2-({2-[4-(2-메탄술포닐에톡시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)아세트아미드 포르메이트 (124.8 mg, 53%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 462. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.85 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.68 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.14 (t, J = 7.28 Hz, 2H), 3.11(s, 3H), 2.82 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.00-1.96 (m, 2H), 1.24 (s, 9H).
실시예 1.513
N-tert-부틸-2-({2-[4-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}((2H3)메틸)아미노)아세트아미드 (화합물 509)의 합성
Figure pct01205
반응식 146
단계 1
Figure pct01206
DCM (30 mL) 중 N-tert-부틸-2-({2-클로로-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}아미노)아세트아미드 (2 g, 7.073 mmol, 1.00 당량), (Boc)2O (3.09 g, 14.146 mmol, 2 당량), TEA (1.43 g, 14.146 mmol, 2 당량) 및 DMAP (0.17 g, 1.415 mmol, 0.2 당량)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 100mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE/ THF (2 : 1)로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 (2-(tert-부틸아미노)-2-옥소에틸)(2-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)카르바메이트 (1.6 g, 59.08%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 383.
단계 2
Figure pct01207
톨루엔 (20 mL) 중 tert-부틸 (2-(tert-부틸아미노)-2-옥소에틸)(2-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)카르바메이트 (1 g, 2.612 mmol, 1.00 당량), 4-플루오로-2-(트리부틸스탄닐)피리딘 (1.51 g, 3.918 mmol, 1.5 당량) 및 Pd(PPh3)4 (0.60 g, 0.522 mmol, 0.2 당량)의 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE/ THF (1 : 1)로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 N-[(tert-부틸카르바모일)메틸]-N-[2-(4-플루오로피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]카르바메이트 1.0 g (86.33%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 444.
단계 3
Figure pct01208
EA (20 mL, 204.301 mmol, 181.22 당량) 중 tert-부틸 N-[(tert-부틸카르바모일)메틸]-N-[2-(4-플루오로피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]카르바메이트 (500 mg, 1.127 mmol, 1.00 당량)의 교반 용액에 에테르 중 HCl (2M) (1.69 mL, 3.381 mmol, 3당량)을 실온에서 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜 N-tert-부틸-2-{[2-(4-플루오로피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}아세트아미드 히드로클로라이드 (360 mg, 92.99%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M-HCl+1]+ m/z: 344.
단계 4
Figure pct01209
DMF 중 N-tert-부틸-2-{[2-(4-플루오로피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}아세트아미드 (360 mg, 1.048 mmol, 1.00 당량)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 NaH (50.31 mg, 2.096 mmol, 2 당량)를 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 CD3I (227.94 mg, 1.572 mmol, 1.50 당량)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가로 6시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE/ EA (1 : 4)로 용리시키면서 정제하여 N-(tert-부틸)-2-((2-(4-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸-d3)아미노)아세트아미드 (300 mg, 79.39%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 361.
단계 5
Figure pct01210
DMF (30 mL) 중 2-메틸-2-(옥산-2-일옥시)프로판-1-올 (435.05 mg, 2.496 mmol, 3 당량)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 NaH (39.95 mg, 1.664 mmol, 2 당량)를 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 N-(tert-부틸)-2-((2-(4-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸-d3)아미노)아세트아미드 (300 mg, 0.832 mmol, 1.00 당량)를 0℃에서 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가로 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 30mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE/ EA (1 : 4)로 용리시키면서 정제하여 N-(tert-부틸)-2-((메틸-d3)(2-(4-(2-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로폭시)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노)아세트아미드 (300 mg, 70.03%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 515.
단계 6
Figure pct01211
EtOAc (5mL) 중 N-(tert-부틸)-2-((메틸-d3)(2-(4-(2-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로폭시)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노)아세트아미드 (300 mg, 0.583 mmol, 1.00 당량) 및 에테르 (2M) 중 HCl (g) (0.58 mL, 1.166 mmol, 2 당량)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (정제용 HPLC-001): 칼럼, 선파이어 정제용 C18 OBD 칼럼, 50*250 mm, 5 μm 10 nm; 이동상, 물 (0.1%FA) 및 ACN (5% 상B에서 25%까지, 15분 내)을 사용하여 정제하여 N-(tert-부틸)-2-((2-(4-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(메틸-d3)아미노)아세트아미드 (175.9 mg, 70.09%)를 황록색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 431. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 5.9, 2.6 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.14 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.04 - 1.93 (m, 2H), 1.25 (s, 9H), 1.24 (s, 6H).
실시예 1.513
N-tert-부틸-2-{[2-(4-{2-[디(2H3)메틸아미노]에톡시}피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}아세트아미드 (화합물 508)의 합성
Figure pct01212
반응식 147
단계 1
Figure pct01213
0℃에서 DCM (20 mL) 중 N-tert-부틸-2-({2-[4-(2-히드록시에톡시)피리딘-2-일]-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일}(메틸)아미노)아세트아미드 (1.4 g, 3.50 mmol, 1.00 당량)의 교반 용액에 TEA (709 mg, 7.00 mmol, 2.0 당량) 및 메탄술포닐 클로라이드 (482 mg, 4.20 mmol, 1.2 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 30 mL H2O로 희석하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 CH2Cl2/ MeOH (10 : 1)로 용리시키면서 정제하여 2-{[2-(4-{[(tert-부틸카르바모일)메틸](메틸)아미노}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-2-일)피리딘-4-일]옥시}에틸 메탄술포네이트 (1.3 g, 77.6%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 478.
단계 2
Figure pct01214
CH3CN (5 mL) 중 2-{[2-(4-{[(tert-부틸카르바모일)메틸](메틸)아미노}-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-2-일)피리딘-4-일]옥시}에틸 메탄술포네이트 (300 mg, 0.62 mmol, 1.00 당량) 및 비스(메틸-d3)아민 히드로클로라이드 (64 mg, 1.25 mmol, 2.00 당량)의 교반 혼합물에 Cs2CO3 (818 mg, 2.51 mmol, 4.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 엑스브리지 정제용 C18 OBD 칼럼, 19*150 mm, 5 um, 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3) 및 CH3CN (7분 내 30% 상 B에서 40%까지), 검출기, UV 254 nm. 목적 분획을 동결-건조시켜 N-tert-부틸-2-{[2-(4-{2-[디(2H3)메틸아미노]에톡시}피리딘-2-일)-5H,6H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일](메틸)아미노}아세트아미드 (114.7 mg, 42.2%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 433. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.15 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.01-1.96 (m, 2H), 1.25 (s, 9H).
2. 생물학적 실시예
실시예 2.1
생물학적 시험관내 페로포르틴 내재화 검정
본 검정을 위한 프로토콜은 전반적으로 WO2018/128828 (그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같다. 페로포르틴 단백질의 기능적 내재화를 루시페라제 리포터에 태그부착된 인간 페로포틴을 발현하는 안정적으로-형질감염된 CHO 세포주를 사용하여 측정하였다. 세포를 제2철 암모늄 시트레이트 (FAC)의 존재 하에 24시간 동안 플레이팅하였다. 페로포르틴 단백질 발현을 독시시클린으로 24시간 동안 유도하였다. 다음 날, 화합물을 첨가하였다. 시험 화합물을 DMSO 중에 용해시켰다. 세포를 시험 화합물과 함께 6시간 동안 인큐베이션하고, 후속적으로 루시페라제 활성을 나노-글로 루시페라제 검정 시스템 및 글로맥스 (프로메가, 위스콘신주 매디슨)를 사용하여 측정하였다.
평균 pEC50을 시험 화합물에 대해 결정하였다. 데이터는 하기 표 2에 제공된다.
표 2
Figure pct01215
Figure pct01216
Figure pct01217
Figure pct01218
Figure pct01219
Figure pct01220
Figure pct01221
사용된 수치 (예를 들어, 양, 온도 등)와 관련하여 정확성을 보장하기 위해 노력하였지만, 일부 실험 오차 및 편차가 고려되어야 한다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 기재된 대상을 실시하는 데 사용될 수 있는, 본원에 기재된 것과 유사하거나 등가인 많은 방법 및 물질을 인식할 것이다. 본 개시내용은 어떠한 방식으로도 기재된 방법 및 물질에만 제한되지는 않는다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 기술 과학 용어는 본 대상이 속하는 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖고, 문헌 [Singleton et al (1994) Dictionary of Microbiology and Molecular Biology, 2nd Ed., J. Wiley & Sons, New York, NY; and Janeway, C., Travers, P., Walport, M., Shlomchik (2001) Immunobiology, 5th Ed., Garland Publishing, New York]과 일치한다.
본 명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐, 단어 "포함하다", "포함한다" 및 "포함하는"은 문맥상 달리 요구되는 경우를 제외하고는 비-배타적 의미로 사용된다. 본원에 기재된 실시양태는 실시양태로 "이루어진" 및/또는 "본질적으로 이루어진" 것을 포함하는 것으로 이해된다.
값의 범위가 제공되는 경우에, 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한, 각각의 개재 값은 범위의 상한치 및 하한치 및 그 언급된 범위 내의 임의의 다른 언급된 값 또는 개재 값 사이에서 하한치의 단위의 1/10까지 포괄되는 것으로 이해된다. 언급된 범위에서 임의의 구체적으로 배제된 한계치를 조건으로, 보다 작은 범위에 독립적으로 포함될 수 있는 이들 작은 범위의 상한치 및 하한치가 또한 포괄된다. 언급된 범위가 한계치 중 하나 또는 둘 다를 포함하는 경우에, 이들 포함된 한계치 중 하나 또는 둘 다를 제외한 범위가 또한 포함된다.
본원에 제시된 많은 변형 및 다른 실시양태는 상기 기재 및 연관된 도면에 제시된 교시내용의 이익을 갖는 본 대상이 속한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 떠오를 것이다. 따라서, 대상은 개시된 구체적 실시양태에 제한되지 않으며, 변형 및 다른 실시양태가 첨부된 청구범위의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다는 것이 이해되어야 한다. 구체적 용어가 본원에 사용되지만, 이들은 단지 일반적 및 설명적 의미로 사용되며, 제한의 목적을 위한 것이 아니다.

Claims (103)

  1. 화학식 (I')의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct01222

    여기서,
    Z는 N 또는 CH이고;
    고리 B는
    Figure pct01223
    이고, 여기서
    Figure pct01224
    은 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내고;
    R6은 각 경우에, 할로겐, 히드록시, C1-C3 알콕시, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시-C1-C3 알킬, 히드록시-C1-C10 알콕시, 히드록시-C1-C10-알킬, 시아노, -NRGRH, 할로-C1-C3 알콕시, -O-(C1-C6 알킬)-Rbb, -O-Rbb, -(C1-C6 알킬)-NRGIRHI, -S-C1-C3 알킬, -S-C1-C3 알킬-NRG1RH1, 할로-C1-C3 알킬, -O-Rcc-O-Rdd, 5- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로아릴 및 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서
    히드록시-C1-C10 알콕시 또는 -O-(C1-C6 알킬)-Rbb에서의 알킬 모이어티는 시아노, 히드록시, 히드록시-C1-C3-알킬, 할로겐 또는 C1-C3 알콕시로 임의로 치환되고;
    Rbb는 4- 내지 7-원 모노시클릭 또는 가교된 헤테로시클릴, C3-C7 시클로알킬, 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴, -SO2-C1-C3 알킬, -S-C1-C3 알킬, -C(O)NRG1RH1 또는 -NRGRH이고;
    Rcc는 C1-C3 알킬이고;
    Rdd는 C1-C3 알킬 또는 6-원 헤테로아릴이고;
    여기서, R6, Rbb 또는 Rdd의 상기 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 히드록시, 할로겐, 할로-C1-C3 알킬, 옥소, C1-C3 알콕시 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
    RG1 및 RH1은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
    RG 및 RH는 각각 독립적으로 수소, -C(O)RGa, 또는 임의로 중수소화된 C1-C3 알킬이고; 여기서
    RGa는 C1-C3 알킬 또는 수소이거나;
    또는,
    2개의 R6 기는 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 고리 B와 융합된 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴, 고리 B와 융합된 C4-C7 시클로알킬, 고리 B와 융합된 페닐, 또는 고리 B와 융합된 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴을 형성하고; 여기서
    고리 B와 융합된 상기 헤테로시클릴, 페닐, 시클로알킬 또는 헤테로아릴은 C1-C3 알콕시, 히드록시, 히드록시-C1-C3-알킬, C1-C3 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    Y1, Y2, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 CH, N, NH, O, S, SH, S-R6, N-R6 및 C-R6으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 단 Y1, Y2, Y3 및 Y4 중 1 또는 2개는 N, N-R6, NH, O, SH 또는 S-R6일 수 있고;
    f는 0 또는 1이고;
    p는 1 또는 2이고;
    Rx는 각 경우에, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C3 알콕시, 히드록시, 옥소 또는 시아노이고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    R3은 수소, 임의로 중수소화된 C1-C3 알킬, 히드록시-C1-C3 알킬, 할로-C1-C3 알킬, 시클로프로필 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되거나:
    i. (5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 헤테로아릴)-C1-C3 알킬, 또는 (6- 또는 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴)-C1-C3 알킬; 여기서,
    상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 C6-C10 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 아릴, C3-C7 시클로알킬, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, -(C1-C3 알킬)-T, 및 5- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
    T는 C6-C10 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 아릴, C3-C7 시클로알킬, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 및 5- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    여기서 T 또는 R4의 상기 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 치환기는 C1-C3 알킬, 할로겐 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 각각 개별적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
    p가 1인 경우, (5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 헤테로아릴)-C1-C3 알킬 내의 C1-C3 알킬은 선형임;
    및,
    ii.
    Figure pct01225

    여기서,
    R4a 및 R4g는 각각 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, 히드록시-C1-C6 알킬, 할로-C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시-C1-C6 알킬, -C1-C6 알킬-NRJ1RJ2, C3-C7 시클로알킬, 4- 내지 10-원 모노시클릭, 융합된 비시클릭, 가교된 비시클릭 또는 스피로 헤테로시클릴, C6-C10 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 아릴, 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 헤테로아릴, (C6-C10 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 아릴)-C1-C3 알킬, 및 (5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 헤테로아릴)-C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RJ1 및 RJ2는 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
    여기서 R4a 또는 R4g의 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-알킬 또는 헤테로아릴-알킬은 할로겐, C1-C6 알킬, 할로-C1-C3 알킬, 히드록시, C1-C3 알콕시, 할로-C1-C3 알콕시, 옥소, C3-C7 시클로알킬, 및 5- 내지 10-원 모노시클릭, 융합된 비시클릭 또는 스피로 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R4b는 수소 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는
    R4a 및 R4b는 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 할로겐, C1-C6 알킬, 할로-C1-C3 알킬, 히드록시 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 5- 내지 10-원 모노시클릭, 융합된 비시클릭 또는 가교된 비시클릭 헤테로시클릴을 형성하거나; 또는
    R4b 및 R4c는 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 히드록시, 할로겐 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 5- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴을 형성하거나; 또는
    R4c 및 R4d는 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알콕시, 히드록시, C1-C3 알킬-티오-C1-C3 알킬, 히드록시-C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시-C1-C3 알킬, C3-C7 시클로알킬 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R4c 및 R4d는 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, C3-C7 시클로알킬을 형성함;
    또는, p가 1인 경우,
    R3 및 R4는 각각이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 하기를 형성할 수 있거나:
    i. 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 7-원 융합된 비시클릭 헤테로시클릴, 7-원 가교된 비시클릭 헤테로시클릴 또는 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴;
    여기서 상기 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴이 1개의 헤테로원자를 함유하는 경우에, 상기 헤테로시클릴은 옥소, 할로겐, 히드록시, C1-C3 알콕시, 시아노 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    상기 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴이 2개의 헤테로원자를 함유하는 경우에, 상기 헤테로원자는 각각 독립적으로 N 또는 O이고, 상기 헤테로시클릴은 C1-C3 알킬, 시아노, 옥소, 할로겐, 할로-C1-C3 알킬, 및 C6-C10 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    여기서 상기 아릴은 C1-C3 알콕시, 히드록시, 할로겐 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 개별적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨;
    ii. 1개의 헤테로원자를 함유하는 4- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴;
    여기서 상기 4-원 모노시클릭 헤테로시클릴은 할로겐, C1-C3 알콕시, 옥소 및 -(CH2)sC(=O)NRkRl로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서,
    s는 0, 1, 2 또는 3이고;
    Rk는 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
    Rl은 수소, 히드록시, C1-C3 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 C6-C10 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    여기서 상기 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴은 C1-C3 알콕시, 옥소, 할로겐, 시아노 및 -NRqRw로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서
    Rq는 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
    Rw는 C6-C10 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 아릴 또는 C3-C7 시클로알킬이고, 여기서 상기 아릴 또는 시클로알킬은 할로겐, C1-C3 알킬, 히드록시 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨;
    또는,
    iii. 8-, 9-, 10- 또는 11-원 융합된 비시클릭 헤테로시클릴, 또는 12-원 비시클릭 가교 및 융합된 헤테로시클릴, 여기서 상기 8-, 9-, 또는 11-원 헤테로시클릴은 1개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 10- 또는 12-원 헤테로시클릴은 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고; 여기서 상기 10-, 11-, 또는 12-원 헤테로시클릴은 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨;
    또는, p가 2인 경우,
    R3 및 R4는 각각이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 하기를 형성할 수 있고:
    i. 할로겐, 히드록시-(C1-C6 알킬), 히드록시, 옥소 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된, 1개의 헤테로원자를 함유하는 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴; 또는
    ii. 할로겐, 옥소, 시아노, C1-C3 알킬, 히드록시, -NRGRH 및 -(CH2)sC(=O)NRkRl로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4- 또는 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴, 또는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 7-, 8-, 9-, 10- 또는 11-원 가교된 비시클릭, 융합된 비시클릭 또는 스피로 헤테로시클릴;
    단, 화학식 (I)의 구조가
    Figure pct01226
    인 경우,
    *는
    Figure pct01227
    이고, **는
    Figure pct01228
    이거나; 또는
    *는
    Figure pct01229
    이고, **는
    Figure pct01230
    이고;
    여기서 화학식 (I)의 화합물은 하기는 아니다:
    N-((1,4-디옥산-2-일)메틸)-2-(피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민;
    4-(피페리딘-1-일)-2-(피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린;
    4-(아제판-1-일)-2-(6-프로필피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린;
    1-프로필-4-(2-(피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)-1,4-디아제판-2-온; 또는
    2-(2-(피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)-1,2-옥사제판; 또는 그의 염.
  2. 제1항에 있어서, p가 1인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Z가 N인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Y1, Y2, Y3 및 Y4가 각각 CH 또는 C-R6인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제4항에 있어서, Y1이 CH이고, Y2가 C-R6이고, Y3이 CH이고, Y4가 CH인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Y3이 N이고, Y1, Y2 및 Y4가 각각 CH 또는 C-R6인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Y2가 N이고, Y1, Y3, Y4가 각각 CH 또는 C-R6인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Y1이 N이고, Y2, Y3 및 Y4가 각각 CH 또는 C-R6인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6이 각 경우에, 할로겐, 히드록시, C1-C3 알콕시, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시-C1-C3 알킬, 히드록시-C1-C10 알콕시, 히드록시-C1-C10-알킬, -O-(C1-C6 알킬)-Rbb, 할로-C1-C3 알콕시, -O-Rcc-O-Rdd, 할로-C1-C3 알킬, -(C1-C6 알킬)-NRGIRHI, -S-CH3, -S(CH2)2N(CH3)2 및 -NRGRH로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서
    Rbb는 -NRGRH, -C(O)N(CH3)2, -S(O)2CH3 또는 -SCH3이고;
    RG 및 RH는 각각 독립적으로 수소, 임의로 중수소화된 C1-C3 알킬, 또는 -C(O)RGa이고, 여기서 RGa는 C1-C3 알킬이고;
    RGI 및 RHI는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
    Rcc 및 Rdd는 각각 독립적으로 C1-C3 알킬이고;
    여기서 히드록시-C1-C10 알콕시에서의 알킬 모이어티는 히드록시, 할로겐 또는 C1-C3 알콕시로 임의로 치환된 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제9항에 있어서, R6이 각 경우에, 메톡시, 에톡시, 메틸, 플루오로, 클로로, 에틸, -N(CH3)2, 히드록시, -OCH2CH2OH, -CH2OH, -CH2OCH3, -OCH2CH2NH2, -OCH2CH2N(CH3)2, -OCH2C(CH3)2OH, -OCH2CF3, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CH2OCH3, -OCH2CH2F, -OC(CH3)2CH2OH, -OCH2CH(CH3)OH, -OCH2CH2NHC(O)CH3, -OC(CH3)2CH2N(CH3)2, -OCH(CH3)CH2OH, -OCH2CH(CH(CH3)2)OH, -OCH2CH(CH2CH3)OH, -OCH2C(CH2CH3)2OH, -OCH2CH2N(CH2CH3)2, -OCH(CH3)CH2N(CH3)2, -OCH2C(O)N(CH3)2, -OCH2C(CH3)2N(CH3)2, -OCH2CH(CH2OH)OH, -OCH2CH2NH(CH3), -OCH2CH(CF3)OH, -OCH2C(CH3)(CH2CH3)OH, -OCH2CH(CH2OCH3)OH, -OCH2CH(CH2F)OH, -(CH2)3N(CH3)2, -(CH2)3N(CH3)H, -O(CH2)2S(O)2CH3, -O(CH2)2SCH3, -(CH2)2C(CH3)2OH, -OCH2CH2N(CD3)2 및 -CH2CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제10항에 있어서, R6이 각 경우에, 메톡시, -OCH2CH2N(CH3)2, -OCH2CH2OH 또는 -OCH2C(CH3)2OH인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 제11항에 있어서, R6이 각 경우에, -OCH2CH2N(CH3)2 또는 -OCH2C(CH3)2OH인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  13. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6이 각 경우에, -O-(C1-C6 알킬)-Rbb, -O-Rbb, -O-Rcc-O-Rdd, 5- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로아릴 및 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서
    Rcc는 C1-C3 알킬이고, Rdd는 6-원 헤테로아릴이고;
    Rbb는 4- 내지 7-원 모노시클릭 또는 가교된 헤테로시클릴, 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴, 또는 C3-C7 시클로알킬이고;
    여기서 R6, Rbb 또는 Rdd의 상기 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 히드록시, 할로겐, C1-C3 알콕시, 옥소, 할로-C1-C3 알킬 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  14. 제13항에 있어서,
    R6이 각 경우에, 시클로프로필, -O-Rbb, -O-(CH2)-Rbb, -O-(CH2)2-Rbb, -O-(CH2)2-O-피리다지닐, 및 임의로 C1-C3 알킬-치환된 이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서
    Rbb는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라놀, 옥세타닐, 디옥솔라닐, 아제티디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 피리다지닐, 피페리디닐, 티오모르폴리닐 및 피롤리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 히드록시, 옥소, 플루오로, -CF3, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH2CH2F, 메톡시, 에틸 또는 메틸로 임의로 치환된 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  15. 제14항에 있어서, R6이 각 경우에,
    Figure pct01231

    Figure pct01232

    Figure pct01233

    로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
    Figure pct01234
    은 고리 B에 대한 부착 지점을 나타내는 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  16. 제15항에 있어서, R6이
    Figure pct01235
    인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  17. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 2개의 R6 기가 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 고리 B와 융합된 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴, 고리 B와 융합된 C4-C7 시클로알킬, 고리 B와 융합된 페닐, 또는 고리 B와 융합된 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴을 형성하고, 이들 각각은 C1-C3 알콕시, 히드록시, 히드록시-C1-C3-알킬, C1-C3 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  18. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 2개의 R6 기가 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 고리 B와 융합된 피라졸릴, 디옥사닐, 피리디닐, 피리미디닐, 티아졸릴, 푸라닐, 디옥솔라닐 또는 페닐 고리를 형성하고, 여기서 상기 고리는 히드록시, 메톡시, 테트라히드로피라닐, -CH2OH 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  19. 제18항에 있어서, 2개의 R6 기가 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 고리 B와 융합된
    Figure pct01236

    으로 이루어진 군으로부터 선택된 고리를 형성하고, 여기서
    Figure pct01237
    의 쌍은 상기 고리와 고리 B와의 부착을 나타내는 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  20. 제19항에 있어서, 2개의 R6 기가 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 고리 B와 융합된
    Figure pct01238

    로 이루어진 군으로부터 선택된 고리를 형성하는 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, f가 1인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  22. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    f가 0이고, 고리 B가
    Figure pct01239
    인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  23. 제22항에 있어서,
    고리 B가
    Figure pct01240
    이고;
    여기서
    n은 0 또는 1이고;
    Y2 및 Y3은 각각 독립적으로 CH, N, NH, NR6, S, O 및 CR6으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 단 Y2 및 Y3 중 1개만이 N, NH, NR6, S 또는 O일 수 있는 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서, 고리 B가
    Figure pct01241

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  25. 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 각 경우에, C1-C3 알킬 및 히드록시-C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  26. 제25항에 있어서, R6이 각 경우에, 메틸, 에틸, n-프로필, -CH2CH2OH 및 -CH2CH2CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  28. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  29. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, n이 2인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  30. 제29항에 있어서, 1개의 R6이 메틸 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 다른 R6이 메틸, 메톡시, 할로겐 및 -OCH2CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 수소, 메틸, -CD3, 에틸, 페닐, -CH2CF3 및 -CH2CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  32. 제31항에 있어서, R3이 메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 (5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 헤테로아릴)-메틸이고, 여기서 상기 헤테로아릴은 페닐, C3-C7 시클로알킬, -(C1-C3 알킬)-페닐, 및 5- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 페닐 단독 또는 -(C1-C3 알킬)-페닐에서의 상기 페닐, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 C1-C3 알킬, 할로겐 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 각각 개별적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  34. 제33항에 있어서, R4가 (6-원 헤테로아릴)-메틸이고, 여기서 상기 6-원 헤테로아릴 내의 부착 지점에 대해 오르토인 고리 원자 중 적어도 1개가 질소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  35. 제33항 또는 제34항에 있어서, R4가, 각각 페닐 또는 벤질로 임의로 치환된 피리디닐-메틸, 피리미디닐-메틸, 벤족사졸-메틸, 옥사졸릴-메틸 및 트리아졸릴-메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 페닐은 플루오로, 메틸 및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  36. 제35항에 있어서, R4가
    Figure pct01242

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  37. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가
    Figure pct01243
    인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  38. 제37항에 있어서, R4c가 수소, 메틸, 이소프로필, -CH2OH, -CH2OC(CH3)3 및 -CH2CH2SCH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R4d가 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는, R4c 및 R4d가 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 시클로프로필 고리를 형성하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  39. 제38항에 있어서, R4c 및 R4d가 각각 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  40. 제37항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, R4b가 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  41. 제37항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, R4a가 C1-C6 알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  42. 제41항에 있어서, R4a가 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸 또는 3-메틸펜탄-3-일인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  43. 제42항에 있어서, R4a가 tert-부틸 또는 이소프로필인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  44. 제37항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, R4a가, 할로겐, C1-C6 알킬, 할로-C1-C3 알킬, 히드록시, C1-C3 알콕시, C3-C7 시클로알킬, 및 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  45. 제44항에 있어서, R4a가, 플루오로, 클로로, 메틸 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환된 페닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  46. 제45항에 있어서, R4a가
    Figure pct01244

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  47. 제37항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, R4a가, 할로겐, C1-C6 알킬, 할로-C1-C3 알킬, 히드록시, C1-C3 알콕시, C3-C7 시클로알킬, 및 5- 내지 10-원 모노시클릭, 융합된 비시클릭 또는 스피로 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 헤테로아릴인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  48. 제47항에 있어서, R4a가, 플루오로, 클로로, 메톡시, 아제파닐, 시클로프로필, -CF3, -OCF3 또는 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환된 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 피라디지닐 또는 퀴놀리닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  49. 제48항에 있어서, R4a가
    Figure pct01245

    Figure pct01246

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  50. 제37항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, R4a가, 할로겐, C1-C6 알킬, 할로-C1-C3 알킬, 히드록시, C1-C3 알콕시, C3-C7 시클로알킬, 및 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  51. 제50항에 있어서, R4a가, 메틸, -CF3, 플루오로 또는 히드록시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 비시클로[1.1.1]펜탄-1-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  52. 제51항에 있어서, R4a가
    Figure pct01247

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  53. 제37항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, R4a가, 할로겐, C1-C6 알킬, 할로-C1-C3 알킬, 히드록시, C1-C3 알콕시, 옥소, C3-C7 시클로알킬, 및 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 4- 내지 10-원 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 헤테로시클릴인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  54. 제53항에 있어서, R4a가, 메틸, 메톡시 및 옥소로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 벤조[d][1,3]디옥솔릴, 옥세타닐 및 테트라히드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  55. 제54항에 있어서, R4a가
    Figure pct01248

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  56. 제37항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, R4a가, 할로겐, C1-C6 알킬, 할로-C1-C3 알킬, 히드록시, C1-C3 알콕시, C3-C7 시클로알킬, 및 5- 내지 10-원 모노시클릭, 융합된 비시클릭 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 (C6-C10 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 아릴)-C1-C3 알킬 또는 (5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 헤테로아릴)-C1-C3 알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  57. 제56항에 있어서, R4a가 벤질, 2-(1-시클로부틸-5-메틸-1H-이미다졸-2-일)에틸 및 피리디닐-메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  58. 제57항에 있어서, R4a가
    Figure pct01249

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  59. 제37항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, R4a가 히드록시-C1-C6 알킬, 할로-C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시-C1-C6 알킬 및 -C1-C6 알킬-NRJ1RJ2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 RJ1 및 RJ2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  60. 제59항에 있어서, R4a가 -C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2CH2OCH3, -CH(CH3)CH2OH, -CH2CH2N(CH3)2 및 -CH2CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  61. 제60항에 있어서, R4a가 -C(CH3)2CH2OH인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  62. 제37항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, R4a 및 R4b가 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 할로겐, C1-C6 알킬, 할로-C1-C3 알킬, 히드록시 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 5- 내지 10-원 모노시클릭, 융합된 비시클릭 또는 가교된 비시클릭 헤테로시클릴을 형성하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  63. 제62항에 있어서, R4a 및 R4b가 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 히드록시, 메틸, 플루오로 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 아제파닐, 인돌리닐, 아자비시클로[3.1.1]헵타닐, 2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 또는 피페라지닐을 형성하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  64. 제63항에 있어서, R4a 및 R4b가 각각이 부착되어 있는 원자와 함께,
    Figure pct01250

    을 형성하는 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  65. 제37항 및 제41항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, R4b 및 R4c가 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, C1-C3 알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 5- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴을 형성하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  66. 제65항에 있어서, R4b 및 R4c가 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 메틸로 1 또는 2회 임의로 치환된 피페리딘-2-온 또는 피롤리딘-2-온을 형성하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  67. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가
    Figure pct01251
    이고, 여기서 R4g는 C6-C10 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 아릴 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  68. 제67항에 있어서, R4g가 페닐 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  69. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 및 R4가 각각이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 7-원 모노시클릭 또는 가교된 비시클릭 헤테로시클릴을 형성하고;
    여기서 상기 7-원 헤테로시클릴이 1개의 헤테로원자를 함유하는 경우에, 상기 헤테로시클릴은 옥소, 할로겐, 히드록시, C1-C3 알콕시, 시아노 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    상기 7-원 헤테로시클릴이 2개의 헤테로원자를 함유하는 경우에, 상기 헤테로원자는 각각 독립적으로 N 또는 O이고, 상기 헤테로시클릴은 C1-C3 알킬, 시아노, 옥소, 할로겐, 할로-C1-C3 알킬, 및 C6-C10 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    여기서 상기 아릴은 C1-C3 알콕시, 히드록시, 할로겐 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 개별적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  70. 제69항에 있어서, R3 및 R4가 각각이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 1개의 헤테로원자를 함유하는 모노시클릭 7-원 헤테로시클릴 (여기서, 상기 헤테로시클릴은 메틸 또는 옥소로 1회 임의로 치환됨); 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 7-원 모노시클릭 또는 가교된 비시클릭 헤테로시클릴 (여기서, 상기 헤테로원자는 N 또는 O이고, 상기 헤테로시클릴은 페닐, 메틸 및 옥소로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 페닐은 메톡시로 임의로 치환됨)을 형성하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  71. 제70항에 있어서, R3 및 R4가 각각이 부착되어 있는 질소 원자와 함께,
    Figure pct01252

    을 형성하는 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  72. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4가 각각이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 각각 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 히드록시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된, 1개의 헤테로원자를 함유하는 10- 또는 11-원 융합된 비시클릭 헤테로시클릴, 또는 12-원 비시클릭 융합 및 가교된 헤테로시클릴을 형성하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  73. 제72항에 있어서, R3 및 R4가 각각이 부착되어 있는 질소 원자와 함께,
    Figure pct01253

    을 형성하는 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  74. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 및 R4가 각각이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 1개의 헤테로원자를 함유하는 4- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴을 형성하고; 여기서
    상기 4-원 모노시클릭 헤테로시클릴은 -(CH2)sC(=O)NRkRl로 임의로 치환되고; 여기서,
    s는 0, 1 또는 2이고;
    Rk는 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
    Rl은 수소, 메틸, 페닐, 시클로펜틸 및 시클로헥실로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    상기 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴은 C1-C3 알콕시, 옥소, 할로겐, 시아노 및 -NRqRw로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서
    Rq는 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
    Rw는 C6-C10 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 아릴 또는 C3-C7 시클로알킬이고;
    여기서 상기 아릴 또는 시클로알킬은, 할로겐, C1-C3 알킬, 히드록시 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  75. 제74항에 있어서, R3 및 R4가 각각이 부착되어 있는 질소 원자와 함께,
    Figure pct01254

    을 형성하는 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  76. 제1항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, Rx가 각 경우에 메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  77. 제1항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, m이 0인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  78. 제1항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, m이 2인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  79. 제1항에 있어서,
    Z가 N이고;
    p는 1이고;
    f는 1이고;
    Y1, Y2, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 CH, N 및 C-R6으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단 Y1, Y2, Y3 및 Y4 중 1 또는 2개는 N일 수 있고;
    R6은 각 경우에, 할로겐, 히드록시, C1-C3 알콕시, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시-C1-C3 알킬, 히드록시-C1-C10 알콕시, 히드록시-C1-C10-알킬, 시아노, -NRGRH, 할로-C1-C3 알콕시, -O-(C1-C6 알킬)-Rbb, -O-Rbb, -(C1-C6 알킬)-NRGIRHI, 할로-C1-C3 알킬, -O-Rcc-O-Rdd, 5- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로아릴 및 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서
    히드록시-C1-C10 알콕시 또는 -O-(C1-C6 알킬)-Rbb에서의 알킬 모이어티는 히드록시, 히드록시-C1-C3-알킬, 할로겐 또는 C1-C3 알콕시로 임의로 치환되고;
    Rbb는 4- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴, C3-C7 시클로알킬 또는 -NRGRH이고;
    Rcc 및 Rdd는 각각 독립적으로 C1-C3 알킬이고;
    여기서, R6 또는 Rbb의 상기 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 히드록시, C1-C3 알콕시 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
    RG1 및 RH1은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
    RG 및 RH는 각각 독립적으로 수소, -C(O)RGa, 또는 임의로 중수소화된 C1-C3 알킬이고; 여기서
    RGa는 C1-C3 알킬 또는 수소이거나;
    또는,
    2개의 R6 기는 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 고리 B와 융합된 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴, 고리 B와 융합된 C4-C7 시클로알킬, 고리 B와 융합된 페닐, 또는 고리 B와 융합된 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴을 형성하고; 여기서
    고리 B와 융합된 상기 헤테로시클릴, 페닐, 시클로알킬 또는 헤테로아릴은 C1-C3 알콕시, 히드록시, 히드록시-C1-C3-알킬, C1-C3 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    R3은 수소, 페닐, -CH2CH2OH, 및 임의로 중수소화된 메틸 또는 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는
    Figure pct01255
    이고; 여기서
    R4c는 수소, 메틸, 이소프로필, -CH2OH, -CH2OC(CH3)3 및 -CH2CH2SCH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4d는 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    또는,
    R4c 및 R4d는 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 시클로프로필 고리를 형성하고;
    R4b는 수소 또는 메틸이고;
    R4a는 수소, C1-C10 알킬, 히드록시-C1-C6 알킬, C1-C3 알콕시-C1-C6 알킬, -C1-C6 알킬-NRJ1RJ2, C3-C7 시클로알킬, 5- 내지 10-원 모노시클릭, 융합된 비시클릭 또는 가교된 비시클릭 헤테로시클릴, C6-C10 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 아릴, 4- 내지 10-원 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 헤테로아릴, (C6-C10 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 아릴)-C1-C3 알킬, 및 (5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 헤테로아릴)-C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 R4a의 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴-알킬은 할로겐, C1-C6 알킬, 할로-C1-C3 알킬, 히드록시, C1-C3 알콕시, 할로-C1-C3 알콕시, 옥소, C3-C7 시클로알킬, 및 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    RJ1 및 RJ2는 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이거나;
    또는,
    R4a 및 R4b는 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 할로겐, C1-C6 알킬, 할로-C1-C3 알킬, 히드록시 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 5- 내지 10-원 모노시클릭, 융합된 비시클릭 또는 가교된 비시클릭 헤테로시클릴을 형성하고;
    Rx는 각 경우에 C1-C3 알킬이고;
    m은 0, 1 또는 2인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  80. 제79항에 있어서, m이 0인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  81. 제79항에 있어서, m이 2이고, Rx가 각 경우에 메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  82. 제79항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y1, Y2, Y3 및 Y4가 각각 CH 또는 C-R6이거나;
    Y3은 N이고, Y1, Y2 및 Y4는 각각 CH 또는 C-R6이거나;
    Y2는 N이고, Y1, Y3, Y4는 각각 CH 또는 C-R6이거나;
    또는
    Y1은 N이고, Y2, Y3 및 Y4는 각각 CH 또는 C-R6인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  83. 제82항에 있어서, Y1이 CH이고, Y2가 C-R6이고, Y3이 CH이고, Y4가 CH인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  84. 제79항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6이 각 경우에, 할로겐, 히드록시, C1-C3 알콕시, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시-C1-C3 알킬, 히드록시-C1-C6 알콕시, 히드록시-C1-C10-알킬, -O-Rbb, -O-(C1-C6 알킬)-Rbb, 할로-C1-C3 알콕시, -O-Rcc-O-Rdd, 할로-C1-C3 알킬, C3-C6 시클로알킬 및 -NRGRH로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서
    Rbb는 -NRGRH, 4- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴, 또는 C3-C7 시클로알킬이고;
    RG 및 RH는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
    Rcc 및 Rdd는 각각 독립적으로 C1-C3 알킬이고;
    R6 또는 Rbb의 상기 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 히드록시, C1-C3 알콕시 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  85. 제84항에 있어서, Rbb가, 각각 히드록시 또는 메틸로 임의로 치환된 시클로프로필, 시클로부틸, 테트라히드로푸라닐, 옥세타닐, 모르폴리닐 및 피롤리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 Rbb가 -N(CH3)2인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  86. 제79항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6이 각 경우에, 메톡시, 에톡시, 메틸, 플루오로, 클로로, 에틸, -N(CH3)2, 히드록시, -OCH2CH(CH3)OH, -OCH2CH2N(CH2CH3)2, -OCH2C(CH3)(CH2CH3)OH, -OCH2CH(CH2OCH3)OH, -OCH2CH2OH, -CH2OH, -CH2OCH3, -OCH2CH2NH2, -OCH2CH2N(CH3)2, -OCH2C(CH3)2OH, -OCH2CF3, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CH2OCH3, -OCH2CH2F, -OC(CH3)2CH2OH, -CH2CH2OH,
    Figure pct01256

    로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
    Figure pct01257
    은 고리 B에 대한 부착 지점을 나타내는 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  87. 제86항에 있어서, R6이 각 경우에, 메톡시, -OCH2CH2OH, -OCH2CH2N(CH3)2, -OCH2C(CH3)2OH,
    Figure pct01258
    인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  88. 제87항에 있어서, R6이 각 경우에, 메톡시, -OCH2CH2N(CH3)2, -OCH2C(CH3)2OH,
    Figure pct01259
    인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  89. 제79항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 2개의 R6 기가 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 고리 B와 융합된 피라졸릴, 디옥사닐, 피리디닐, 피리미디닐, 티아졸릴, 푸라닐, 디옥솔라닐 또는 페닐 고리를 형성하고, 여기서 상기 고리는 히드록시, 메톡시, 테트라히드로피라닐, -CH2OH 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  90. 제79항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  91. 제79항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  92. 제79항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, R4b가 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  93. 제79항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, R4a가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    i. tert-부틸 또는 이소프로필;
    ii. 플루오로, 클로로, 메틸 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환된 페닐;
    iii. 플루오로, 클로로, 메톡시, 아제파닐, 시클로프로필, -CF3, -OCF3 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환된 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 피라디지닐 또는 퀴놀리닐;
    iv. 메틸, -CF3, 플루오로 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 비시클로[1.1.1]펜탄-1-일;
    v. 메틸, 메톡시 및 옥소로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 벤조[d][1,3]디옥솔릴 및 테트라히드로피라닐;
    vi. 벤질, 2-(1-시클로부틸-5-메틸-1H-이미다졸-2-일)에틸 및 피리디닐-메틸; 및
    vii. -C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2OH 및 -C(CH3)2CH2OCH3.
  94. 제79항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, R4a 및 R4b가 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 메틸, 플루오로 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 아제파닐, 인돌리닐, 아자비시클로[3.1.1]헵타닐 또는 피페라지닐을 형성하는 것인 화합물.
  95. 제1항에 있어서,
    Z가 N이고;
    f는 1이고;
    R6은 각 경우에, C1-C3 알킬, -NRGRH, 할로겐 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    p는 1이고;
    n은 0 또는 1이고;
    RG 및 RH는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
    Y1, Y2, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 CH, N 및 C-R6으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단 Y1, Y2, Y3 및 Y4 중 1 또는 2개는 N일 수 있고;
    Rx는 각 경우에, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C3 알콕시, 히드록시 또는 시아노이고;
    m은 0이고,
    R3 및 R4는 각각이 부착되어 있는 질소 원자와 함께,
    i. 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 7-원 융합된 비시클릭 헤테로시클릴, 7-원 가교된 비시클릭 헤테로시클릴 또는 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴;
    여기서 상기 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴이 1개의 헤테로원자를 함유하는 경우에, 상기 헤테로시클릴은 옥소, 할로겐, 히드록시, C1-C3 알콕시, 시아노 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    상기 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴이 2개의 헤테로원자를 함유하는 경우에, 상기 헤테로원자는 각각 독립적으로 N 또는 O이고, 상기 헤테로시클릴은 C1-C3 알킬, 시아노, 옥소, 할로겐, 할로-C1-C3 알킬, 및 C6-C10 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    여기서 상기 아릴은 C1-C3 알콕시, 히드록시, 할로겐 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 개별적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨;
    ii. 1개의 헤테로원자를 함유하는 4- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴;
    여기서 상기 4-원 모노시클릭 헤테로시클릴은 할로겐, C1-C3 알콕시, 옥소 및 -(CH2)sC(=O)NRkRl로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서,
    s는 0, 1, 2 또는 3이고;
    Rk는 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
    Rl은 수소, 히드록시, C1-C3 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 C6-C10 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    여기서 상기 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴은 C1-C3 알콕시, 옥소, 할로겐, 시아노 및 NRqRw로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서
    Rq는 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
    Rw는 C6-C10 모노시클릭 또는 비시클릭 아릴 또는 C3-C7 시클로알킬이고, 여기서 상기 아릴 또는 시클로알킬은 할로겐, C1-C3 알킬, 히드록시 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨;
    또는,
    iii. 8-, 9-, 10- 또는 11-원 융합된 비시클릭 헤테로시클릴, 또는 12-원 비시클릭 가교된, 융합된 헤테로시클릴, 여기서 상기 8-, 9-, 또는 11-원 헤테로시클릴은 1개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 10- 또는 12-원 헤테로시클릴은 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고; 여기서 상기 10-, 11-, 또는 12-원 헤테로시클릴은 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨;
    을 형성하는 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  96. 제95항에 있어서, Y1, Y2, Y3 및 Y4가 각각 CH 또는 C-R6인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  97. 제95항 또는 제96항에 있어서, R6이, 존재하는 경우에, -N(CH3)2, 메틸, 메톡시, 플루오로 및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  98. 제95항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4가 각각이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 1개의 헤테로원자를 함유하는 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴 (여기서 상기 헤테로시클릴은 메틸 또는 옥소로 1회 임의로 치환됨); 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 7-원 모노시클릭 또는 가교된 비시클릭 헤테로시클릴 (여기서 상기 헤테로원자는 N 또는 O이고, 상기 헤테로시클릴은 페닐, 메틸 및 옥소로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 페닐은 메톡시로 임의로 치환됨)을 형성하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  99. 제95항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4가 각각이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 각각 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 히드록시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된, 1개의 헤테로원자를 함유하는 10- 또는 11-원 융합된 비시클릭 헤테로시클릴, 또는 12-원 비시클릭 융합된, 가교된 헤테로시클릴을 형성하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  100. 제95항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 및 R4가 각각이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 1개의 헤테로원자를 함유하는 4- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴을 형성하고; 여기서
    상기 4-원 모노시클릭 헤테로시클릴은 -(CH2)sC(=O)NRkRl로 임의로 치환되고; 여기서,
    s는 0, 1 또는 2이고;
    Rk는 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
    Rl은 수소, 메틸, 페닐, 시클로펜틸 및 시클로헥실로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    상기 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴은 C1-C3 알콕시, 옥소, 할로겐, 시아노 및 NRqRw로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서
    Rq는 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
    Rw는 C6-C10 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 아릴 또는 C3-C7 시클로알킬이고, 여기서 상기 아릴 또는 시클로알킬은 할로겐, C1-C3 알킬, 히드록시 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  101. 제1항에 있어서, 표 1로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  102. 제1항 내지 제101항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  103. 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제101항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제102항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 페로포르틴에 의해 매개되는 철 수송을 억제하는 방법.
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