JP2023524033A - フェロポルチン阻害剤としてのシクロアルキルピリミジン - Google Patents

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Abstract

本明細書に記載の主題は、式Ｉまたは式Ｉ’の化合物、およびその医薬的に許容される塩であるフェロポルチン阻害剤に、該化合物を製造する方法に、該化合物を含む医薬組成物に、ならびにヘプシジンの欠如により引き起こされる疾患、または鉄代謝障害、特にはサラセミア、鎌状赤血球症および鉄過剰症などの鉄過剰状態、およびまた腎損傷の予防および／または治療のために、該化合物を投与する方法に向けられる。

Description

（関連出願との相互参照）
本願は、２０２０年４月２８日付け出願の米国仮特許出願第６３／０１６,８９１号、および２０２０年１２月１８日付け出願の米国仮特許出願第６３／１２７,７７４号の利益および優先権を主張し、その各々の内容のすべてが出典明示により本明細書に組み込まれる。
（発明の分野）
本明細書に記載の主題は、フェロポルチン阻害剤の化合物、該化合物の製造方法、その医薬組成物、およびヘプシジンの欠如により引き起こされる疾患、または鉄代謝障害、特にはサラセミア、鎌状赤血球症および鉄過剰症などの鉄過剰状態、およびまた腎損傷の予防および／または治療でのその使用に向けられる。
ほぼ全ての生物において、鉄は必須微量元素である。ヒトでは、鉄は、酸素の輸送、酸素の取り込み、ミトコンドリア電子輸送などの細胞機能、認知機能、およびエネルギー代謝作用を行うのに重要な要素である。鉄は、酵素、ヘモグロビン、およびミオグロビン中に、ならびにフェリチンおよびヘモジデリンの形態にてデポにおいて存在する。ヘモグロビンについては、鉄分全体のおよそ半分が、赤血球のヘモグロビンに結合した、ヘム鉄として存在する。人体には、平均しておよそ４ないし５ｇの鉄が含まれる。成人の場合、必要とされる鉄の量は一日に付き０.５～１.５ｍｇであり、それに対して、乳児および妊娠中の女性では、一日に付き２～５ｍｇの鉄を必要とする。
健康な成人においては、一日に約１ｍｇの鉄の正常な損失が、通常は、食物摂取を介して補われる。鉄バランスは、主に、リサイクルおよび老化した赤血球のヘモグロビンからの鉄回収によって、ならびに二価および三価の鉄イオンの形態での食物鉄の十二指腸吸収によって調節される。
吸収は、鉄の必要量と鉄デポの大きさに応じて、生物によって調節される。一般には、Ｆｅ（ＩＩＩ）化合物は、十分に酸性のｐＨ値を有する胃で溶け、それで吸収に利用可能となる。鉄の吸収は、粘膜細胞によって上部小腸でなされる。三価の非ヘム鉄は、最初に、腸管細胞膜にて、吸収のために、例えば、鉄レダクターゼ（膜結合型十二指腸チトクロムｂ）によってＦｅ（ＩＩ）に還元され、次にそれでその物質が輸送タンパク質ＤＭＴ１（二価金属トランスポーター１）によって腸管細胞内に輸送され得る。対照的に、ヘム鉄は、何ら変化することなく、細胞膜を通って、腸管細胞に入る。腸管細胞では、鉄はデポ鉄としてフェリチンに貯蔵されるか、輸送タンパク質フェロポルチンによって血中に放出されるかのいずれかである。フェロポルチンによって血中に輸送された二価の鉄は、オキシダーゼ（セルロプラスミン、ヘファースチン）によって三価の鉄に変換される。そして、その三価の鉄はトランスフェリンによって生体内のその目的とする箇所に輸送される。（「Balancing acts：molecular control of mammalian iron metabolism」 M.W. Hentze、Cell, 1：17, 2004, 285-297）。ヘプシジンは、それが鉄吸収の必須の調節因子であるため、このプロセスにおいて中心的役割を果たす。ヘプシジン－フェロポルチン系は鉄代謝作用を直接的に制御する。
鉄の取り込みと貯蔵はヘプシジンによって制御される。ヘプシジン抗菌ペプチド（ＨＡＭＰ；ＬＥＡＰ－１としても知られており；さらにはヘプシジンとも称される）は２５アミノ酸ペプチドである（Krauseら、FEBS Lett. 480, 147-150, 2000）。ヘプシジンは、８個のシステインが、４個のジスルフィド結合を形成する、ヘアピン構造を有する（Jordanら、J Biol Chem. 284, 24155-24167, 2009）。最初の５個のアミノ酸が欠失されると、生理活性が完全に喪失されるため、Ｎ末端が鉄調節機能に重要であると思われる（Ｎemethら、Blood, 107, 328-333, 2006）。ヘプシジンは肝臓で産生され、腸での鉄の取り込みを調節するマスター鉄制御ホルモンとして機能し、また他の器官において鉄の貯蔵を制御する（Ganz、Hematol. Am. Soc. Hematol. Educ. Program, 29-35, 507 2006；Hunterら、J. Biol. Chem. 277, 37597-37603, 2002；Parkら、J. Biol. Chem. 276, 7806-7810, 2001）。ヘプシジンは、鉄輸送分子のフェロポルチンと結合し、その分解を生じさせることによって、鉄の取り込みを限定する（Sebastianiら、Front. Pharmacol. 7, 160, 2016）。
ヘプシジンの形成は、生体での鉄レベルと直接的な相関関係にて制御されており、すなわち、生物に十分な鉄と酸素が供給されているならば、より多くのヘプシジンが形成され；鉄および酸素のレベルが低いか、または赤血球形成が増加しているならば、ヘプシジンの形成は抑えられる。小腸の粘膜細胞や、マクロファージにおいて、ヘプシジンは輸送タンパク質フェロポルチンと結合し、慣習的に、それで食細胞でリサイクルされた鉄が細胞内部から血中に輸送されている。
フェロポルチンは、体内での鉄の取り込みおよび分布を制御し、かくして血中での鉄のレベルを調節するのに重要な役割を果たす、鉄輸送体である。輸送タンパク質であるフェロポルチンは、肝臓、脾臓、腎臓、心臓、腸および胎盤で形成される、５７１個のアミノ酸からなる膜貫通タンパク質である。特に、フェロポルチンは、腸管上皮細胞の基底膜に局在している。よって、このように結合したフェロポルチンは、鉄を血中に輸送するように作用する。この場合、フェロポルチンは、鉄をＦｅ２＋として輸送する可能性が最も高い。ヘプシジンがフェロポルチンと結合すると、フェロポルチンは細胞の内部に輸送され、そこでその分解が起こり、その結果、食細胞でリサイクルされた鉄の細胞からの放出がほぼ完全に遮断される。フェロポルチンが、例えば、ヘプシジンによって不活性化され、それで粘膜細胞に貯蔵された鉄を排出できなくなると、貯蔵された鉄は便を介して細胞が自然に排出されることで失われる。従って、フェロポルチンが、例えば、ヘプシジンによって不活性化または阻害されると、腸での鉄の吸収は減少する。
ヘプシジンの減少はフェロポルチンの増加をもたらし、かくして貯蔵された鉄の放出が強化され、例えば、食物からの鉄の吸収が促進され、結果として鉄の血清中レベルが上昇し、すなわち、鉄過剰がもたらされる。鉄過剰は多くの疾患および望ましくない病状を引き起こす。鉄過剰は鉄を体内から除去することにより治療され得る。この治療には、定期的に予定通りに瀉血（放血）することが含まれる。慣用的な採血に耐えることができない患者には、使用に利用可能なキレート剤がある。キレート治療による鉄過剰の治療における欠点は、障害の発生を防止するのではなく、鉄過剰が既に発生している時にキレート化された鉄を体内から除去することである。
従って、当該分野において必要であるにもかかわらず、効果的に対処されていないものとして、所望の有効性と治療可能性を有する、フェロポルチン阻害剤として作用する化合物が挙げられる。鉄の不均衡から由来のこの問題ならびに他の課題は、本明細書に記載の主題によって対処される。
特定の実施態様において、本明細書に記載の主題は、式Ｉまたは式Ｉ’の化合物、またはその医薬的に許容される塩に向けられる。
特定の実施態様において、本明細書に記載の主題は、式Ｉまたは式Ｉ’の化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物に向けられる。
特定の実施態様において、本明細書に記載の主題は、対象においてフェロポルチンが介在する鉄輸送を阻害する方法であって、その対象に効果的な量の式Ｉまたは式Ｉ’の化合物、その医薬的に許容される塩、あるいは式Ｉまたは式Ｉ’の化合物を含む医薬組成物を投与することを含む、方法に向けられる。
特定の実施態様において、本明細書に記載の主題は、式Ｉまたは式Ｉ’の化合物を製造する方法に向けられる。
他の実施態様も記載される。
本明細書には、式Ｉおよび式Ｉ’の化合物であるフェロポルチン阻害剤、該化合物の製造方法、該化合物を含む医薬組成物、およびヘプシジンの欠如により惹起される疾患、または鉄代謝障害、特にサラセミア、鎌状赤血球症、鉄過剰症などの鉄過剰状態の予防および／または治療におけるそれらの使用が記載される。フェロポルチンは、放出された鉄を腸を介して取り込み、それを血中循環に移し、最終的には鉄を適切な組織および器官に送達することに関与する、鉄輸送タンパク質である。フェロポルチンの不活性化または阻害は、鉄の輸送を減少または防止し、それによって腸管での鉄の吸収を、最終的に体内にある鉄の量を減少させる。これらの化合物、組成物および方法は、鉄レベルの上昇に付随する鉄代謝障害を予防および治療するための効果的な療法として使用され得る。副作用をほとんど示さず、毒性が極めて低く、良好な生物学的利用能および適合性を有する、化合物、組成物および方法を提供することが望ましい。
鉄過剰は種々の疾患に付随する（Blanchetteら、Expert Rev. Hematol. 9, 169-186, 2016）。遺伝性鉄過剰症、ヨーロッパで最も一般的な遺伝性疾患であり、ヘプシジンの欠如、またはヘプシジンに対する不感受性によって引き起こされる（Powellら、The Lancet 388, 706-716, 2016）。鉄過剰症の臨床症状は、肝硬変、糖尿病、および皮膚色素沈着である（Powellら、The Lancet 388, 706-716, 2016）。この疾患は瀉血によって管理され得るが、この解決法は面倒である可能性があり、その疾患の原因を治療するものではない。
β－サラセミアなどの鉄負荷性貧血もヘプシジンレベルの低下に付随する（Origaら、Haematologica 92, 583-588, 2007）。この疾患をヘプシジン模倣体で治療すると、鉄過剰に対処するだけでなく、この疾患で起こる非効果的な赤血球造血を改善することも示された（Casuraら、Blood 128, 265-276, 2016）。このことは、サラセミア患者の鉄過剰の一因となり得る、輸血にそれほど依存し得ないこれらの患者にとって大きな利益となり得る。
骨髄線維症、骨髄異形成症候群、および鎌状赤血球症は、赤血球生成が非効果的であることでも特徴付けられ、頻繁な輸血を必要としうる、疾患である（Carreauら、Blood Rev. 30, 349-356, 2016；Temrazら、Crit. Rev. Oncol. Hematol. 91, 64-73, 2014；Walterら、Acta Haematol. 122, 174-183, 2009）。ヘプシジンレベルの低下がこれらの患者の一部にて報告されている（Cuiら、Leuk. Res. 38, 545-550, 2014；Santiniら、PLoS-ONE 6, e23109, 2011）。ヘプシジン模倣体もこれらの患者にて有益である可能性がある。
真性多血症は、赤血球造血の増加によって特徴付けられる疾患である。高用量のヘプシジン模倣体が、赤血球造血を減少させることによりこの疾患を改善し得ることが、動物実験にて示されている（Casuら、Blood 128, 265-276, 2016）。
鉄の取り込みの減少、ひいては血清中鉄レベルの減少は、腎疾患（WalkerおよびAgarwal、Nephrol. 36, 62-70, 2016）、鉄依存性細菌による感染症（Arezesら、Cell Host Microbe 17, 47-57, 2015）、および多菌性敗血症（Zengら、Anesthesiology, 122, 374-386, 2015）などの、鉄負荷が正常である、疾患においてであっても効果的である可能性がある。
ヘプシジンそれ自体は、その複雑な構造のため、込み入った製造を必要とし、またインビボでの作用期間も限定されるため、それの医薬品としての使用は制限される。ヘプシジンのレベルを向上させるのに使用され得る、ヘプシジン模倣体および化合物をサーチするのに絶え間ない努力がなされてきた。
一般的な解決方法は、安価に製造することができ、本明細書に記載される疾患および障害などの、ヘプシジン関連疾患および障害を治療するのに使用され得る、ヘプシジン由来またはヘプシジン様の小型ペプチドに関する。かかるいわゆるミニヘプシジンは、ヘプシジン活性を模倣する、合理的に設計された小型ペプチドであり、鉄過剰症、また鉄過剰関連の疾患症状の治療にも有用であり得る。
かかるミニヘプシジンペプチドは、例えば、ＷＯ ２０１０／０６５８１５Ａ２およびＷＯ ２０１３／０８６１４３Ａ１に記載される。ＷＯ ２０１５／１５７２８３Ａ１およびその対応するＵＳ９,３１５,５４５Ｂ２は、ヘプシジン模倣体ペプチド、およびそれらの鉄オーバーロード、β－サラセミア、鉄過剰症等などのヘプシジン関連障害における使用を記載しており、β－サラセミア、低リスク骨髄異形成症、および真性多血症を含む、多くの血液疾患に対する潜在的な変形療法として１相臨床プログラムにて評価中にある、Merganser Biotech社の開発品の化合物M０１２をカバーする。
ＷＯ ２０１４／１４５５６１Ａ２およびＷＯ ２０１５／２００９１６Ａ２は、さらなる小型ヘプシジンペプチドアナログ、ならびに鉄オーバーロード疾患および鉄負荷性貧血、およびさらに関連する障害の治療または予防におけるそれらの使用を記載する。さらには、ＷＯ ２０１５／０４２５１５Ａ１は、特に腎虚血性再灌流障害または急性腎損傷を治療するものとする、ヘプシジンおよびそのペプチドフラグメントに関する。さらには、ミニヘプシジンアナログは、例えば、Prezaら、J. Clin. Invest., 121(12), 4880-4888, 2011にて、またはＣＮ １０４ ０１１ ０６６およびＷＯ ２０１６／１０９３６３Ａ１において記載される。
フェロポルチン阻害剤、ならびにヘプシジン様活性を有する化合物はまた、溶解性、安定性、および／または効能の改善などの付加的な有用性を有することも要求される。本明細書に記載される式Ｉの化合物であるフェロポルチン阻害剤の利点は、本明細書に開示される合成経路で十分な収率にてそれらが製造されることである。
開示の本主題は、この度、下記においてさらに詳細に記載されるであろう。しかしながら、本明細書に記載された本開示の主題の多くの修飾および他の実施態様は、上記の説明において示される教示の利益を有する、本開示の主題に関する分野の当業者には明らかとなるであろう。従って、本開示の主題は開示された特定の実施態様に限定されるものではなく、修飾および他の実施態様は添付される特許請求の範囲の範囲内に含まれるものとする、ことを理解すべきである。言い換えれば、本明細書に記載の主題は、すべての代替、修飾および均等にまで及ぶ。特記されない限り、本明細書にて使用されるすべての技術的および科学的用語は、当該分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意義を有する。本明細書に示されるすべての刊行物、特許出願、特許および他の参考文献は、出典明示によりそのすべてが組み込まれるものとする。組み込まれた１または複数の参考文献、特許および類似の資料が（定義された用語、用法、記載の技術等を含むが、これらに限定されない）本願と異なる、または矛盾する場合には、本願を選択する。
Ｉ． 定義
本明細書にて使用される場合、以下の語、語句、および記号は、一般に、それらが使用される文脈が他の語、語句、および記号を示す範囲を除き、以下に示されるのと同じ意義を有するものとする。
２つの文字または記号の間にないダッシュ（「－」）は、置換基の結合点を示すのに使用される。例えば、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２は、炭素原子を介して結合する。化学基の前にある、または最後にあるダッシュは便宜上のものであり、化学基は、その通常の意義を失いことなく、１または複数のダッシュと共にまたはなしで描かれてもよい。構造式の線の末端を通って、または垂直に交差して描かれる波線または破線は基の特定の結合点を示す。化学的または構造的に必要とされない限り、化学基の表記または命名の規定によって、指向性、または立体化学性が示されたり、暗示されたりすることはない。
接頭辞「Ｃｕ－Ｃｖ」は、以下の基がｕ～ｖ個の炭素原子を有することを示す。例えば、「Ｃ１－Ｃ６アルキル」は、アルキル基が１～６個の炭素原子を有することを示す。
「約」なる語に関して、本明細書中のある値またはパラメータは、その値またはパラメータそれ自体に向けられる実施態様を包含する（そして記載する）ものである。特定の実施態様において、「約」なる語は示された値±５０％を包含する。特定の他の実施態様において、「約」なる語は示された値±２０％を包含する。特定の他の実施態様において、「約」なる語は示された値±１０％を包含する。他の実施態様において、「約」なる語は示された値±５％を包含する。特定の他の実施態様において、「約」なる語は示された値±１％を包含する。特定の他の実施態様において、「約」なる語は示された値±０.５％を、特定の他の実施態様において、０.１％包含する。かかるバリエーションは、開示の方法を実施するのに、または開示の組成物を利用するのに適切である。また、「約ｘ」なる語には、「ｘ」の説明が含まれる。また、「ａ」および「ｔｈｅ」の単数形は、文脈から明らかにそうではないと示されない限り、複数への言及を包含する。かくして、例えば、「化合物」に対する言及は、複数のかかる化合物を包含し、「アッセイ」への言及は、１または複数のアッセイ、および当業者に公知のその均等物への言及を包含する。
「アルキル」は、分岐していない、または分岐した飽和炭化水素鎖をいう。本明細書で使用される場合、アルキルは１～２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１－Ｃ２０アルキル）、１～１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ１－Ｃ１２アルキル）、１～８個の炭素原子（すなわち、Ｃ１－Ｃ８アルキル）、１～６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１－Ｃ６アルキル）、１～４個の炭素原子（すなわち、Ｃ１－Ｃ４アルキル）、または１～３個の炭素原子（すなわち、Ｃ１－Ｃ３アルキル）を有する。アルキル基の例として、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、sec－ブチル、イソブチル、tert－ブチル、ペンチル、２－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２－ヘキシル、３－ヘキシルおよび３－メチルペンチルが挙げられる。特定数の炭素を有するアルキル残基が化学名で命名されるか、または分子式で同定される場合、その炭素数を有するすべての位置異性体が包含されてもよい；かくして、例えば、「ブチル」には、ｎ－ブチル（すなわち、－（ＣＨ２）３ＣＨ３）、sec－ブチル（すなわち、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、イソブチル（すなわち、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）およびtert－ブチル（すなわち、－Ｃ（ＣＨ３）３）が含まれ；「プロピル」には、ｎ－プロピル（すなわち、（ＣＨ２）２ＣＨ３）およびイソプロピル（すなわち、－ＣＨ（ＣＨ３）２）が含まれる。
ある種の一般的に使用される別の化学名が使用されてもよい。例えば、二価の「アルキル」基、二価の「アリール」基等などの二価の基はまた、各々、「アルキレン」基または「アルキレニル」基、「アリーレン」基または「アリーレニル」基と称されてもよい。また、他に明示的に示されない限り、基の組み合わせが本明細書において１の部分と、例えば、アリールアルキルまたはアラルキルと称される場合、最後に示される基は、その部分が分子の残基に結合する原子を含有する。
「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素－炭素二重結合を含有し、２～２０個の炭素原子を有するアルキル基（すなわち、Ｃ２－Ｃ２０アルケニル）、２～８個の炭素原子を有するアルキル基（すなわち、Ｃ２－Ｃ８アルケニル）、２～６個の炭素原子を有するアルキル基（すなわち、Ｃ２－Ｃ６アルケニル）、または２～４個の炭素原子を有するアルキル基（すなわち、Ｃ２－Ｃ４アルケニル）をいう。アルケニル基の例には、例えば、エテニル、プロぺニル、ブタジエニル（１,２－ブタジエニルおよび１,３－ブタジエニルを包含する）が含まれる。
「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素－炭素三重結合を含有し、２～２０個の炭素原子を有するアルキル基（すなわち、Ｃ２－Ｃ２０アルキニル）、２～８個の炭素原子を有するアルキル基（すなわち、Ｃ２－Ｃ８アルキニル）、２～６個の炭素原子を有するアルキル基（すなわち、Ｃ２－Ｃ６アルキニル）、または２～４個の炭素原子を有するアルキル基（すなわち、Ｃ２－Ｃ４アルキニル）をいう。「アルキニル」なる語には、１個の三重結合と、１個の二重結合を有する基も含まれる。
「アルキレン」なる語は、それ自体が、またはもう一つ別の置換基の一部として、メチレン（－ＣＨ２－）、エチレン（－ＣＨ２ＣＨ２－）等などのアルカンより誘導される二価の基を意味する。一例として、「ヒドロキシ－メチレン」は、ＨＯ－ＣＨ２－＊をいい、ここで＊は分子との結合点である。
「アルコキシ」は、基「アルキル－Ｏ－」（例えば、Ｃ１－Ｃ３アルコキシまたはＣ１－Ｃ６アルコキシ）をいう。アルコキシ基の例には、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、tert－ブトキシ、sec－ブトキシ、ｎ－ペントキシ、ｎ－ヘキソキシおよび１,２－ジメチルブトキシが含まれる。
「アルコキシ－アルキル」は基「－アルキル－アルコキシ」をいう。「Ｃ１－Ｃ３アルコキシ－Ｃ１－Ｃ３アルキル」なる語は、任意の炭素上の１個の水素が１～３個の炭素を有するアルコキシ基によって置換されている、特にアルキル鎖の１個の炭素上の１個の水素が１～３個の炭素を有するアルコキシ基によって置換されている、１～３個の炭素のアルキル鎖をいう。「Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－Ｃ１－Ｃ３アルキル」なる語は、任意の炭素上の１個の水素が１～６個の炭素を有するアルコキシ基によって置換されている、特にアルキル鎖の１個の炭素上の１個の水素が１～６個の炭素を有するアルコキシ基によって置換されている、１～３個の炭素のアルキル鎖をいう。アルコキシ－アルキルの限定的でない例には、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣ（ＣＨ３）３、および－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＣＨ３が含まれる。
「アルキルチオ」は基「アルキル－Ｓ－」をいう。「アルキルチオアルキル」は、－Ｃ１－Ｃ３－アルキル－Ｓ－Ｃ１－Ｃ３アルキルなどの基－アルキル－Ｓ－アルキルをいう。アルキルチオアルキルの限定的でない例は－ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３である。「アルキルスルフィニル」は基「アルキル－Ｓ（Ｏ）－」をいう。「アルキルスルホニル」は基「アルキル－Ｓ（Ｏ）２－」をいう。「アルキルスルホニルアルキル」は－アルキル－Ｓ（Ｏ）２－アルキルをいう。
「アシル」は基－Ｃ（Ｏ）Ｒｙをいい、ここでＲｙは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールであり；その各々は、本明細書において定義されるように、所望により置換されてもよい。アシルの例には、例えば、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチル－カルボニルおよびベンゾイルが含まれる。
「アミド」は、基－Ｃ（Ｏ）ＮＲｙＲｚをいう「Ｃ－アミド」基と、基－ＮＲｙＣ（Ｏ）Ｒｚをいう「Ｎ－アミド」基の両方をいい、ここでＲｙおよびＲｚは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールであり；その各々は、本明細書において定義されるように所望により置換されてもよく、あるいはＲｙとＲｚとは、一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；その各々は、本明細書において定義されるように所望により置換されてもよい。
「アミノ」は基－ＮＲｙＲｚをいい、ここでＲｙおよびＲｚは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールであり；その各々は、本明細書において定義されるように所望により置換されてもよい。
「アミジノ」は－Ｃ（ＮＲｙ）（ＮＲｚ ２）をいい、ここでＲｙおよびＲｚは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールをいい；その各々は、本明細書において定義されるように所望により置換されてもよい。
「アリール」は、単環（例えば、単環式）または縮合系を含む、多環（例えば、二環式または三環式）を有する、芳香族炭素環基をいう。本明細書で使用される場合、アリールは６～２０個の炭素環原子（すなわち、Ｃ６－Ｃ２０アリール）、６～１２個の炭素環原子（すなわち、Ｃ６－Ｃ１２アリール）、または６～１０個の炭素環原子（すなわち、Ｃ６－Ｃ１０アリール）を有する。アリール基の例には、例えば、フェニル、ナフチル、フルオレニルおよびアントリルが含まれる。しかしながら、アリールは、下記に定義されるヘテロアリールを、何ら包含するものでも、重複するものでもない。１または複数のアリール基がヘテロアリールと縮合する場合、その得られた環系は、結合点に関係なく、ヘテロアリールである。１または複数のアリール基がヘテロシクリルと縮合する場合、その得られた環系は、結合点に関係なく、ヘテロシクリルである。
「アリールアルキル」または「アラルキル」は、（Ｃ６－Ｃ１０アリール）－Ｃ１－Ｃ３アルキルなどの基「アリール－アルキル－」をいう。本明細書で使用される場合、「（Ｃ６－Ｃ１０アリール）－Ｃ１－Ｃ３アルキル」は、任意の炭素上の１個の水素が６～１０個の炭素原子を有するアリール基によって置換されている、特にアルキル鎖の１個の炭素上の１個の水素が６～１０個の炭素原子を有するアリール基によって置換されている、１～３個の炭素のアルキル鎖をいう。アリールアルキルの限定的でない例がベンジルである。
「カルバモイル」は、基－Ｏ－Ｃ（Ｏ）ＮＲｙＲｚをいう「Ｏ－カルバモイル」基と、基－ＮＲｙＣ（Ｏ）ＯＲｚをいう「Ｎ－カルバモイル」基の両方をいい、ここでＲｙおよびＲｚは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールであり；その各々は、本明細書において定義されるように所望により置換されてもよい。
「カルボキシルエステル」または「エステル」は、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｘおよび－Ｃ（Ｏ）ＯＲｘの両方をいい、ここでＲｘはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールであり；その各々は、本明細書において定義されるように所望により置換されてもよい。
「シクロアルキル」は、単環、あるいは縮合、架橋およびスピロ環系を包含する、多環を有する飽和または部分不飽和の環状アルキル基をいう。「シクロアルキル」なる語には、シクロアルケニル基（すなわち、少なくとも１個の二重結合を有する環状基）および少なくとも１個のｓｐ３炭素原子を有する炭素環式縮合環系（すなわち、少なくとも１個の非芳香族環）が含まれる。本明細書で使用される場合、シクロアルキルは、３～２０個の炭素環原子（すなわち、Ｃ３－Ｃ２０シクロアルキル）、３～１２個の炭素環原子（すなわち、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル）、３～１０個の炭素環原子（すなわち、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、３～８個の炭素環原子（すなわち、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）、３～７炭素環原子（すなわち、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）、または３～６個の炭素環原子（すなわち、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）を有する。単環基には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。多環基には、例えば、ビシクロ［２.２.１］ヘプタニル、ビシクロ［２.２.２］オクタニル、ビシクロ［１.１.１］ペンタン－１－イル、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、７,７－ジメチルビシクロ［２.２.１］ヘプタニル等などの架橋および／または縮合環が含まれる。さらには、シクロアルキルなる語は、分子の残りの部分との結合と関係なく、アリール環と縮合してもよい、非芳香族のアルキル環を含む任意の環または環系を包含するものとする。さらには、シクロアルキルはまた、同じ炭素原子上に２個の置換位置がある場合の「スピロシクロアルキル」、例えば、スピロ［２.５］オクタニル、スピロ［４.５］デカニル、またはスピロ［５.５］ウンデカニルを包含する。
「シクロアルキルアルキル」は、（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ３アルキルなどの基「シクロアルキル－アルキル－」をいう。本明細書で使用される場合、「（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）－Ｃ１－Ｃ３アルキル」は１～３個の炭素のアルキル鎖をいい、ここで、任意の炭素上の１個の水素原子が３～６個の炭素原子を有するシクロアルキル基によって置換されている、特に該鎖の１個の炭素上の１個の水素が３～６個の炭素原子を有するシクロアルキル基によって置換されている。
「シクロアルキル－アルコキシ」は、－ＯＣＨ２－シクロプロピルなどの基「－アルコキシ－シクロアルキル」（例えば、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル－Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－またはＣ３－Ｃ７シクロアルキル－Ｃ１－Ｃ３アルコキシ－）をいう。本明細書で使用される場合、「Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル－Ｃ１－Ｃ６アルコキシ」は１～６個の炭素のアルキル鎖を有するアルコキシ基をいい、ここで任意の炭素上の１個の水素原子が３～７個の炭素原子を有するシクロアルキル基によって置換されている、特に該鎖の１個の炭素上の１個の水素が３～７個の炭素原子を有するシクロアルキル基によって置換されている。本明細書で使用される場合、「Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル－Ｃ１－Ｃ３アルコキシ」は、１～３個の炭素のアルキル鎖を有するアルコキシ基をいい、ここで任意の炭素上の１個の水素原子が３～７個の炭素原子を有するシクロアルキル基によって置換されている、特に該鎖の１個の炭素上の１個の水素が３～７個の炭素原子を有するシクロアルキル基によって置換されている。
「グアニジノ」は－ＮＲｙＣ（＝ＮＲｚ）（ＮＲｙＲｚ）をいい、ここで各ＲｙおよびＲｚは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールであり；その各々は、本明細書において定義されるように所望により置換されてもよい。
「ヒドラジノ」は－ＮＨＮＨ２をいう。
「イミノ」は基－Ｃ（ＮＲｙ）Ｒｚをいい、ここでＲｙおよびＲｚは、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールであり；その各々は、本明細書において定義されるように所望により置換されてもよい。
「イミド」は基－Ｃ（Ｏ）ＮＲｙＣ（Ｏ）Ｒｚをいい、ここでＲｙおよびＲｚは、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールであり；その各々は、本明細書において定義されるように所望により置換されてもよい。
「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ（フッ素）、クロロ（塩素）、ブロモ（臭素）またはヨード（ヨウ素）などの周期律表のＶＩＩＡ族を占める原子をいう。
「ハロアルキル」は、上記にて定義されるような、非分岐または分岐したアルキル基をいい、ここで１または複数の（例えば、１～６個、または１～３個の）水素原子がハロゲンと置換されている。例えば、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルキルは１～３個の炭素のアルキル基をいい、ここで少なくとも１個の水素原子がハロゲンと置換されている。残基が複数のハロゲンで置換されている場合、結合しているハロゲン部分の数に対応する接頭語を用いることで言及されてもよい。ジハロアルキルおよびトリハロアルキルは、２個（「ジ」）または３個（「トリ」）のハロ基で置換されたアルキルをいい、これは、必ずというわけではないが、同じハロゲンであってもよい。ハロアルキルの例には、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、２,２,２－トリフルオロエチル、１,２－ジフルオロエチル、３－ブロモ－２－フルオロプロピル、１,２－ジブロモエチル等が含まれる。
「ハロアルコキシ」は、上記にて定義されるような、アルコキシ基をいい、ここで１または複数の（例えば、１～６個、または１～３個の）水素原子がハロゲンと置換されている。ハロアルコキシの限定的でない例が－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＦ２Ｈ、および－ＯＣＦ３である。
「ヒドロキシアルキル」は、上記にて定義されるような、アルキル基をいい、ここで１または複数の（例えば、１～６個、または１～３個の）水素原子がヒドロキシ基と置換されている（例えば、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ３－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル）。「ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ３アルキル」なる語は１～３個の炭素のアルキル鎖をいい、ここで任意の炭素上の１または複数の水素がヒドロキシ基によって置換されている、特に該鎖の１個の炭素上の１個の水素がヒドロキシ基によって置換されている。「ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ６アルキル」なる語は１～６個の炭素のアルキル鎖をいい、ここで任意の炭素上の１または複数の水素がヒドロキシ基によって置換されている、特に該鎖の１個の炭素上の１個の水素がヒドロキシ基によって置換されている。ヒドロキシアルキルの限定的でない例には、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、および－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨが含まれる。
「ヒドロキシアルコキシ」は基「－アルコキシ－ヒドロキシ」（例えば、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）をいう。「ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ３アルコキシ」なる語は１～３個の炭素のアルキル鎖を含有するアルコキシ基をいい、ここで任意の炭素上の１または複数の水素がヒドロキシ基によって置換されている、特に該鎖の１個の炭素上の１個の水素がヒドロキシ基によって置換されている。「ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ６アルコキシ」なる語は１～６個の炭素のアルキル鎖を含有するアルコキシ基をいい、ここで任意の炭素上の１または複数の水素がヒドロキシ基によって置換されている、特に該鎖の１個の炭素上の１個の水素がヒドロキシ基によって置換されている。ヒドロキシアルコキシの限定的でない例には、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよび－ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨが含まれる。
「ヘテロアルキル」は、１または複数の炭素原子（および任意の結合した水素原子）が、各々独立して、同じまたは異なるヘテロ原子基で置換されている、アルキル基をいう、ただし、分子の残部との結合点は炭素原子を介することを条件とする。特定の実施態様において、ヘテロアルキルは１～３個の炭素原子（例えば、Ｃ１－Ｃ３ヘテロアルキル）または１～６個の炭素原子（例えば、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル）、および１または複数の（例えば、１、２、または３個の）ヘテロ原子またはヘテロ原子基を有することができる。「ヘテロアルキル」なる語には、炭素とヘテロ原子とを有する、非分岐または分岐した飽和鎖が含まれる。一例として、「ヘテロアルキル」にあるアルキル基の１、２または３個の炭素原子は、独立して、同じまたは異なるヘテロ原子基で置換されてもよい。ヘテロ原子基には、以下に限定されないが、－ＮＲｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－等が含まれ、ここでＲｙは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールであり；その各々は、本明細書において定義されるように所望により置換されてもよい。ヘテロアルキル基の例には、例えば、エーテル（例えば、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３等）、チオエーテル（例えば、－ＣＨ２ＳＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）ＳＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３等）、スルホン（例えば、－ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３等）およびアミン（例えば、－ＣＨ２ＮＲｙＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）ＮＲｙＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＲｙＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＲｙＣＨ２ＣＨ２ＮＲｙＣＨ３等、ここでＲｙは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールである；その各々は、本明細書において定義されるように所望により置換されてもよい）が含まれる。特定の実施態様において、ヘテロアルキルは、１～２０個の炭素原子、１～１５個の炭素原子、１～１２個の炭素原子、１～１０個の炭素原子、１～８個の炭素原子、または１～４個の炭素原子と；１～３個のヘテロ原子、１～２個のヘテロ原子、または１個のヘテロ原子を有し得る。
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１または複数のヘテロ環原子を有する、単環、多環または複数の縮合環の芳香族基をいう。本明細書で使用される場合、ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される、１～２０個の炭素環原子（すなわち、Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアリール）、３～１２個の炭素環原子（すなわち、Ｃ３－Ｃ１２ヘテロアリール）、または３～８個の炭素環原子（すなわち、Ｃ３－Ｃ８ヘテロアリール）、および１～５個のヘテロ環原子、１～４個のヘテロ環原子、１～３個のヘテロ環原子、１～２個のヘテロ環原子、または１個のヘテロ環原子を含む。特定の場合にて、ヘテロアリールは、９－１０員の環系（すなわち、９－１０員のヘテロアリール）、５－１０員の環系（すなわち、５－１０員のヘテロアリール）、５－７員の環系（すなわち、５－７員のヘテロアリール）、５－６員の環系（すなわち、５－６員のヘテロアリール）、または４－６員の環系（すなわち、４－６員のヘテロアリール）を含み、各々独立して、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される、１～４個のヘテロ環原子、１～３個のヘテロ環原子、１～２個のヘテロ環原子、または１個のヘテロ環原子を有する。ヘテロアリール基の例には、例えば、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾナフトフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４,６］イミダゾ［１,２－ａ］ピリジル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、イソキノリル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、１－オキシドピリジニル、１－オキシドピリミジニル、１－オキシドピラジニル、１－オキシドピリダジニル、フェナジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびトリアジニルが含まれる。縮合ヘテロアリール環の例には、以下に限定されないが、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、ピラゾロ［１,５－ａ］ピリジニルおよびイミダゾ［１,５－ａ］ピリジニルが含まれ、ここで該ヘテロアリールは縮合した系のいずれかの環を介して結合することができる。単一または複数の縮合環を有し、少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、任意の芳香族環または環系は、該分子の残りの部分への結合にかかわらず、（すなわち、いずれか１つの縮合環を介する）ヘテロアリールであると考えられる。ヘテロアリールは、上記に定義されるヘテロアリールを、包含するものでも、重複するものでもない。
「ヘテロアリールアルキル」は、（５ないし１０員の単環式ヘテロアリール）－Ｃ１－Ｃ３アルキルなどの基「ヘテロアリール－アルキル－」をいう。本明細書で使用される場合、「（５ないし１０員の単環式ヘテロアリール）－Ｃ１－Ｃ３アルキル」は、１～３個の炭素のアルキル鎖をいい、ここで任意の炭素上の１または複数の水素が５ないし１０員の単環式ヘテロアリール基によって置換されている、特に該鎖の１個の炭素上の１個の水素が（５ないし１０員の単環式ヘテロアリール）基によって置換されている。
「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１または複数のヘテロ環原子を有する、飽和した、または部分的に不飽和の環状アルキル基をいう。「ヘテロシクリル」なる語には、ヘテロシクロアルケニル基（すなわち、少なくとも１個の二重結合を有するヘテロシクリル基）、架橋ヘテロシクリル基、縮合ヘテロシクリル基およびスピロヘテロシクリル基が含まれる。ヘテロシクリルは単環または多環であってもよく、ここで該多環は縮合、架橋またはスピロ環であってもよい。少なくとも１個のヘテロ原子を含有する任意の非芳香族環は、結合にかかわらず、（すなわち、炭素原子またはヘテロ原子を介して結合し得る）ヘテロシクリルであると考えられる。さらには、ヘテロシクリルなる語は、少なくとも１個のヘテロ原子を含有する任意の非芳香族環を含む、環または環系を包含するものとし、その環は、該分子の残りの部分との結合にかかわらず、アリールまたはヘテロアリール環と縮合してもよい。ヘテロシクリルなる語はまた、該分子の残りの部分との結合にかかわらず、ヘテロアリール環と縮合するシクロアルキル環を含む環系を包含するものとする。加えて、ヘテロシクリルなる語は、該分子の残りの部分との結合にかかわらず、ヘテロシクリル環と縮合するシクロアルキル環を含む環系を包含するものとする。本明細書で使用される場合、ヘテロシクリルは、２～２０個の炭素環原子（すなわち、Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクリル）、２～１２個の炭素環原子（すなわち、Ｃ２－Ｃ１２ヘテロシクリル）、２～１０個の炭素環原子（すなわち、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクリル）、２～８個の炭素環原子（すなわち、Ｃ２－Ｃ８ヘテロシクリル）、３～１２個の炭素環原子（すなわち、Ｃ３－Ｃ１２ヘテロシクリル）、３～８個の炭素環原子（すなわち、Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクリル）、または３～６個の炭素環原子（すなわち、Ｃ３－Ｃ６ヘテロシクリル）を有し；窒素、硫黄または酸素から独立して選択される、１～５個のヘテロ環原子、１～４個のヘテロ環原子、１～３個のヘテロ環原子、１～２個のヘテロ環原子、または１個のヘテロ環原子を有する。ヘテロシクリル環が４ないし６個の環原子を含有する場合、それは本明細書では４ないし６員のヘテロシクリルとも称される。また、本明細書では、各々に、５個または６個の環原子を有する５または６員のヘテロシクリル、および５～１０個の環原子を有する５ないし１０員のヘテロシクリルも開示される。ヘテロシクリル基の例には、例えば、アゼチジニル、アゼピニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキセピニル、１,４－ベンゾジオキサニル、ベンゾピラニル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラノニル、ジオキソラニル、ジヒドロピラニル、ヒドロピラニル、チエニル［１,３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、フラノニル、イミダゾリニル、イミダゾりジニル、インドリニル、インドリジニル、イソインドリニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、オキシラニル、オキセタニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４－ピペリゾニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、トリチアニル、テトラヒドロキノリニル、チオフェニル（すなわち、チエニル）、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１－オキソ－チオモルホリニルおよび１,１－ジオキソ－チオモルホリニルが含まれる。特定の実施態様において、「ヘテロシクリル」なる語は、同じ炭素原子上に置換のための位置が２個ある場合に、「スピロヘテロシクリル」を包含し得る。スピロヘテロシクリル環の例には、例えば、２－オキサ－７－アザスピロ［３.５］ノナニル、２－オキサ－６－アザスピロ［３.４］オクタニル、および６－オキサ－１－アザスピロ［３.３］ヘプタニルなどの二環式および三環式環系が含まれる。縮合ヘテロシクリル環の例には、以下に限定されないが、１,２,３,４－テトラヒドロイソキノリニル、４,５,６,７－テトラヒドロチエノ［２,３－ｃ］ピリジニル、インドリニルおよびイソインドリニルが含まれ、ここで該ヘテロシクリルは縮合系のいずれかの環を介して結合し得る。
「ヘテロシクリルアルキル」は基「ヘテロシクリル－アルキル－」をいう。
「オキシム」は基－ＣＲｙ（＝ＮＯＨ）をいい、ここでＲｙは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールであり；その各々は、本明細書において定義されるように所望により置換されてもよい。
「オキソ」は基（＝Ｏ）をいう。
「スルホニル」は基－Ｓ（Ｏ）２Ｒｙをいい、ここでＲｙは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールであり；その各々は、本明細書において定義されるように所望により置換されてもよい。スルホニルの例は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、フェニルスルホニルおよびトルエンスルホニルである。
「スルフィニル」は基－Ｓ（Ｏ）Ｒｙをいい、ここでＲｙは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールであり；その各々は、本明細書において定義されるように所望により置換されてもよい。スルフィニルの例は、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、フェニルスルフィニルおよびトルエンスルフィニルである。
「スルホンアミド」は基－ＳＯ２ＮＲｙＲｚおよび－ＮＲｙＳＯ２Ｒｚをいい、ここでＲｙおよびＲｚは、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールであり；その各々は、本明細書において定義されるように所望により置換されてもよい。
「所望の」または「所望により」なる語は、その後に記載される事象または状況が起こっても、起こらなくてもよく、その記載には該事象または状況が生じる場合と、そうでない場合とを含む、ことを意味する。また、「所望により置換されてもよい」なる語は、指定された原子または基上の任意の１または複数の（例えば、１～５、１～４、または１～３個の）水素原子が、水素以外の基で置換されていても、いなくてもよいことをいう。
本明細書にて使用される「置換された」なる語は、上記した任意の基（すなわち、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、および／またはヘテロアルキル）であって、その中の少なくとも１個（例えば、１～５個、１～４個、または１～３個）の水素原子が、結合により、以下に限定されないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アミド、アミノ、アミジノ、アリール、アラルキル、アジド、カルバモイル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、グアニジノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、－ＮＨＮＨ２、＝ＮＮＨ２、イミノ、イミド、ヒドロキシ、オキソ、オキシム、ニトロ、スルホニル、スルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオシアネート、－Ｓ（Ｏ）ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、スルホンアミド、チオール、チオキソ、Ｎ－オキシドまたは－Ｓｉ（Ｒｙ）３（ここで、各Ｒｙは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである）などの水素以外の原子と置き換わっている、ことを意味する。
特定の実施態様において、「置換された」は、上記したアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール基のいずれかにおいて、１または複数（例えば、１～５、１～４、または１～３個）の水素原子が、独立して、重水素、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－ＮＲｇＲｈ、－ＮＲｇＣ（＝Ｏ）Ｒｈ、－ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、－ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＯＲｈ、－ＮＲｇＳ（＝Ｏ）１－２Ｒｈ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｇ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｇ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、－ＯＲｇ、－ＳＲｇ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒｇ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｇ、－ＯＳ（＝Ｏ）１－２Ｒｇ、－Ｓ（＝Ｏ）１－２ＯＲｇ、－ＮＲｇＳ（＝Ｏ）１－２ＮＲｇＲｈ、＝ＮＳＯ２Ｒｇ、＝ＮＯＲｇ、－Ｓ（＝Ｏ）１－２ＮＲｇＲｈ、－ＳＦ５、－ＳＣＦ３または－ＯＣＦ３と置き換えられている、ことを包含する。特定の実施態様において、「置換された」はまた、上記した基のいずれかにおいて、１または複数（例えば、１～５、１～４、または１～３個）の水素原子が、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、－ＣＨ２ＳＯ２Ｒｇ、または－ＣＨ２ＳＯ２ＮＲｇＲｈと置き換えられている、ことを意味する。上記において、ＲｇおよびＲｈは、同じであるか、または異なり、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、および／またはヘテロアリールアルキルである。特定の実施態様において、「置換された」はまた、上記した基のいずれかにおいて、１または複数（例えば、１～５、１～４、または１～３個）の水素原子が、結合により、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、イミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ－ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、および／またはヘテロアリールアルキルと置き換えられているか、あるいは２個のＲｇおよびＲｈとＲｉがそれらの結合する原子と一緒になって、所望によりオキソ、ハロ、または所望によりオキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、またはアルコキシで置換されてもよいアルキルで置換されてもよい、ヘテロシクリル環を形成する、ことを意味する。
無限に付加されるさらなる置換基を有する置換基を定義することにより得られるポリマーまたは同様の不定形な構造（例えば、それ自体が置換アリール基で置換されており、さらには置換ヘテロアルキル基によって置換されている、置換アルキルを有する置換アリール等）までも、本明細書に含めないものとする。特記されない限り、本明細書に記載される化合物で連続的に置換される最大の回数は３である。例えば、置換アリール基の他の２個の置換アリール基との連続的な置換は、（（置換アリール）置換アリール）置換アリールに限定される。同様に、上記される定義は、許されない置換パターン（例えば、５個のフッ素で置換されたメチル、または２個の隣接する酸素環原子を有するヘテロアリール基）までも含まないものとする。そのような許されない置換パターンは当業者に周知である。化学基を修飾するのに使用される場合、「置換された」なる語は本明細書で定義される他の化学基を説明してもよい。
特定の実施態様において、本明細書で使用される場合、「１または複数」なる語は１～５をいう。特定の実施態様において、本明細書で使用される場合、「１または複数」なる語は１～４をいう。特定の実施態様において、本明細書で使用される場合、「１または複数」なる語は１～３をいう。
本明細書で付与されるいずれの化合物または構造も、化合物の非標識の形態、ならびに同位体で標識された形態（isotopologues）を表すものとする。化合物のこれらの形態はまた、「同位体に富むアナログ」と称され、それらを包含してもよい。同位体で標識された化合物は、１または複数の原子が選択された原子質量または質量数を有する原子と置換されていることを除き、本明細書で示された構造を有する。開示の化合物に組み込むことのできる同位体の例には、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、および１２５Ｉなどの、各々、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体が含まれる。本開示の様々な同位体で標識された化合物は、例えば、３Ｈ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの放射性同位元素が組み込まれている化合物である。かかる同位体で標識された化合物は、薬物または基質の組織分布アッセイを含む、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）または単一光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）などの、代謝研究、反応速度研究、検出または画像技術において、あるいは患者の放射線治療において有用であり得る。
「同位体に富むアナログ」なる語は、炭素原子上の水素などの１または複数の水素が重水素と置換されている、本明細書に記載される化合物の「重水素化アナログ」を包含する。かかる化合物は代謝作用に対して耐性の増加を示し、かくして哺乳動物、特にヒトに投与した場合に、任意の化合物の半減期を増大させるのに有用である。例えば、Foster、「薬物の代謝作用を研究する際の重水素同位体の作用（Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism）」Trends Pharmacol. Sci. 5（12）：524-527（1984）を参照のこと。かかる化合物は、当該分野にて周知の手段によって、例えば、１または複数の水素が重水素で置換されている出発材料を利用することによって、合成される。
本開示の重水素標識の、または置換の治療用化合物は、分布、代謝および排泄（ＡＤＭＥ）に関連する、ＤＭＰＫ（薬物代謝および薬物動態）特性を改善し得る。重水素などの重い同位体との置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボでの半減期の増加、必要とされる投与量の減少、および／または治療指数の改善よりもたらされる、特定の治療上の利点を付与し得る。１８Ｆ、３Ｈ、１１Ｃで標識された化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴあるいは他の画像検査に有用である可能性がある。本開示の同位体で標識された化合物およびそのプロドラッグは、一般に、同位体で標識されていない試薬の代わりに容易に入手可能な同位体で標識された試薬を用いることにより、下記のスキームにて、または実施例および製造にて開示される操作を行うことで製造され得る。この文脈における重水素は、本明細書に記載される化合物の置換基としてみなされるものと理解される。
かかるより重い同位体の濃度、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義されてもよい。本開示の化合物において、特定の同位体として具体的に指定されていない任意の原子は、その原子の任意の安定同位体を表すことを意味する。特記されない限り、ある位置が「Ｈ」または「水素」として具体的に指定される場合、その位置は水素をその自然に存在する同位体の組成で有する理解される。従って、本開示の化合物において、重水素（Ｄ）として具体的に指定されるいずれの原子も重水素を表すものとする。さらには、いくつかの実施態様において、対応する重水素化アナログが提供される。
多くの場合、本開示の化合物は、アミノ基および／またはカルボキシル基、あるいはそれに類似する基が存在することで、酸および／または塩基塩を形成する能力を有する。
また、本明細書に記載される化合物の、医薬的に許容される塩、同位体に富むアナログ、重水素化アナログ、異性体（立体異性体など）、異性体の混合物（立体異性体の混合物など）、プロドラッグ、および代謝物も提供される。
「医薬的に許容される」または「生理学的に許容される」は、獣医学的に、またはヒトの医学的使用に適する、医薬組成物を製造するのに有用である、化合物、塩、組成物、剤形および他の材料をいう。
所定の化合物の「医薬的に許容される塩」なる語は、所定の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的にまたは他の点で望ましくなくはない、塩をいう。「医薬的に許容される塩」または「生理学的に許容される塩」は、例えば、無機酸との塩、および有機酸との塩を包含する。加えて、本明細書に記載される化合物が酸付加塩として得られる場合、その遊離塩基は該酸塩の溶液を塩基性にすることによって得ることができる。反対に、生成物が遊離塩基である場合、付加塩、特に医薬的に許容される付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を製造するための従来の操作に従って、遊離塩基を適切な有機溶媒に溶かし、その溶液を酸で処理することによって生成され得る。当業者であれば、非毒性の医薬的に許容される付加塩を製造するのに使用することのできる、種々の合成方法を認識するであろう。医薬的に許容される酸付加塩は無機および有機酸より製造され得る。無機酸より誘導される塩には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等との塩が含まれる。有機酸より誘導される塩には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グルコン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸等との塩が含まれる。同様に、医薬的に許容される塩基付加塩は無機および有機塩基より製造され得る。無機塩基より誘導される塩には、例示としてのみ、ナトリウム、カリウム、リチウム、アルミニウム、アンモニウム、カルシウムおよびマグネシウムの塩が含まれる。有機塩基より誘導される塩には、これらに限定されないが、第一、第二および第三アミン、例えば、アルキルアミン（すなわち、ＮＨ２（アルキル））、ジアルキルアミン（すなわち、ＨＮ（アルキル）２）、トリアルキルアミン（すなわち、Ｎ（アルキル）３）、置換アルキルアミン（すなわち、ＮＨ２（置換アルキル））、ジ（置換アルキル）アミン（すなわち、ＨＮ（置換アルキル）２）、トリ（置換アルキル）アミン（すなわち、Ｎ（置換アルキル）３）、アルケニルアミン（すなわち、ＮＨ２（アルケニル））、ジアルケニルアミン（すなわち、ＨＮ（アルケニル）２）、トリアルケニルアミン（すなわち、Ｎ（アルケニル）３）、置換アルケニルアミン（すなわち、ＮＨ２（置換アルケニル））、ジ（置換アルケニル）アミン（すなわち、ＨＮ（置換アルケニル）２）、トリ（置換アルケニル）アミン（すなわち、Ｎ（置換アルケニル）３、モノ－、ジ－またはトリ－シクロアルキルアミン（すなわち、ＮＨ２（シクロアルキル）、ＨＮ（シクロアルキル）２、Ｎ（シクロアルキル）３）、モノ－、ジ－またはトリ－アリールアミン（すなわち、ＮＨ２（アリール）、ＨＮ（アリール）２、Ｎ（アリール）３）または混合アミン等が含まれる。適切なアミンの具体例には、例示としてのみ、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソプロピル）アミン、トリ（ｎ－プロピル）アミン、エタノールアミン、２－ジメチルアミノエタノール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ－エチルピペリジン等が含まれる。
「水和物」なる語は本明細書に記載される化合物と、水とを合わせることで形成される複合体をいう。
「溶媒和物」は、１または複数の溶媒分子と、本開示の化合物との会合体または複合体をいう。溶媒和物を形成する溶媒の例には、以下に限定されないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、酢酸およびエタノールアミンが含まれる。
いくつかの化合物は互変異性体として存在する。互変異性体は相互に平衡状態にある。例えば、アミド含有の化合物は、イミド酸互変異性体と平衡して存在する可能性がある。どの互変異性体が示されているかにかかわらず、また互変異性体間の平衡状態の特性にかかわらず、当業者であれば、化合物がアミドおよびイミド酸の互変異性体の両方を含むと理解する。かくして、アミドを含有する化合物は、そのイミド酸互変異性体を包含すると理解される。同様に、イミド酸を含有する化合物は、そのアミド互変異性体を包含すると理解される。
本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩は不斉中心を含み、かくして絶対立体化学の観点から、（Ｒ）または（Ｓ）として、あるいはアミノ酸については（Ｄ）または（Ｌ）として定義され得る、エナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性体の形態を生じさせることができる。本発明は、そのようなすべての可能性のある異性体、ならびにそのラセミ体および光学的に純粋な形態を包含するものとする。光学的に活性な（＋）および（－）、（Ｒ）および（Ｓ）、または（Ｄ）および（Ｌ）異性体は、キラル合成等価体またはキラル試薬を用いて製造することができ、または従来の技術、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶化を用いて分割され得る。個々のエナンチオマーを製造／単離するための従来技術には、適切な光学的に純粋な先駆体からのキラル合成、または例えば、キラル高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いるラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が含まれる。本明細書に記載される化合物がオレフィン性二重結合または幾何学的非対称の他の中心を含有し、特記されない場合、該化合物はＥおよびＺの両方の幾何異性体を包含するものとする。
「立体異性体」は、同じ原子が同じ結合で連結されて構成されているが、異なる三次元構造を有し、互換性のない、化合物をいう。本発明は、種々の立体異性体およびその混合物を考慮し、その分子が相互に非重畳的な鏡像である２つの立体異性体をいう、「エナンチオマー」を包含する。
「ジアステレオマー」は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、相互に鏡像ではない、立体異性体である。
本明細書に記載される化合物の相対的中心は、「太い結合」スタイル（太線または平行線）を用いて図式的に示され、絶対立体化学はウェッジ結合（太線または平行線）を用いて示される。
「プロドラッグ」は、かかるプロドラッグが哺乳動物の対象に投与された場合に、インビボにて、本明細書に記載の構造に従って、活性な親薬物を放出する、いずれの化合物をも意味する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、本明細書に記載の化合物にて存在する官能基を修飾すること、すなわちインビボにて切断させ、親化合物を放出するように修飾することで製造される。プロドラッグは、化合物に存在する官能基を修飾する、すなわち、ルーチン操作にて、またはインビボのいずれかにて切断され、親化合物になるように修飾することで製造されてもよい。プロドラッグは本明細書に記載の化合物であって、ここで本明細書に記載の化合物にあるヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、またはスルフヒドリル基が、インビボにて切断されて任意の基に結合し、各々、遊離ヒドロキシ、アミノ、またはスルフヒドリル基を再生し得る、化合物を包含する。プロドラッグの例には、以下に限定されないが、本明細書に記載の化合物にあるヒドロキシ官能基のエステル（例えば、アセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体）、アミド、グアニジン、カルバメート（例えば、Ｎ,Ｎ－ジメチルアミノカルボニル）等を包含する。プロドラッグの製造、選択および使用は、T. HiguchiおよびV. Stella、「新規なデリバリーシステムとしてのプロドラッグ（Prodrugs as Novel Delivery Systems）」A. C. S. Symposium Seriesの14巻；「プロドラッグの設計（Design of Prodrugs）」H. Bundgaard、Elsevier編, 1985；およびBioreversible Carriers in Drug Designにて、Edward B. Roche編、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987に記載されており、その各々を出典明示により本明細書の一部とする。
「代謝産物」なる語は、本明細書で使用される場合、本明細書にて開示される化合物が代謝された時に、結果として形成される生成物をいう。本明細書で使用される場合、「代謝された」なる語は、本明細書にて開示される化合物などの特定の物質が、プロセス（限定されないが、加水分解反応および酵素によって触媒される反応を含む）により、生物で変化する、総和をいう。例えば、アルデヒド部分（－Ｃ（Ｏ）Ｈ）は、インビボにて－ＣＨ２ＯＨ部分に還元され得る。
本明細書における「阻害剤」、「阻害する」または「阻害」なる語の使用は、特記されない限り、式Ｉの化合物または医薬的に許容される塩のフェロポルチンに対する活性をいう。本明細書における「阻害する」とは、化合物の非存在下にあるフェロポルチンの活性と比べて、フェロポルチンの活性が減少することを意味する。いくつかの実施態様において、「阻害する」なる語は、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％のフェロポルチン活性の減少を意味する。他の実施態様において、阻害するとは、フェロポルチン活性の約５％～約２５％、約２５％～約５０％、約５０％～約７５％、または約７５％～１００％の減少を意味する。いくつかの実施態様において、阻害するとは、フェロポルチン活性の約９５％～１００％の減少、例えば、活性の９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の減少を意味する。かかる減少は、インビトロアッセイを含む、当業者によって認識され得るであろう、種々の技法を用いて測定され得る。
本明細書で使用される場合、「フェロポルチン阻害剤」等なる語は、フェロポルチンの１または複数の生物学的活性を、例えば、フェロポルチンの内在化を誘発することによって、減少、阻害、または他に低下させる化合物をいう。活性は、例えば、適切な対照と比べて、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９５％または１００％のフェロポルチンの活性の減少を含む、統計学的に有意な量を減少させることができる。
「治療」または「治療する」は、臨床結果を含め、有益または望ましい結果を得るための解決方法である。有益または望ましい臨床結果は、１または複数の以下の結果：ａ）疾患または症状を阻害すること（例えば、疾患または症状から由来する１または複数の徴候を減らすこと、および／または疾患または症状の程度を減少させること）；ｂ）疾患または症状に付随する１または複数の臨床的徴候の発症を遅らせるか、停止させること（例えば、疾患または症状を安定化させること、疾患または症状の悪化または進行を防止または遅らせること、および／または疾患または症状の拡張（例えば、転移）を防止または遅らせること）；および／またはｃ）疾患を緩和すること、すなわち、臨床的徴候の後退を惹起すること（例えば、病態を改善し、疾患または症状の部分的または全寛解を提供し、別の薬物の効果を強化し、疾患の進行を遅らせ、生活の質を向上させ、および／または生存期間を延ばすこと）を包含し得る。
「防止」または「防止する」は、疾患または症状の臨床的徴候を発症させないようにする疾患または症状の任意の治療を意味する。化合物は、いくつかの実施態様において、疾患または症状のリスクがあるか、またはその家族歴のある、対象（ヒトを含む）に投与され得る。
「対象」は、治療、観察または実験の対象であった、あるいは対象であろう、哺乳動物（ヒトを含む）などの動物をいう。本明細書に記載の方法は、ヒトの治療および／または獣医学での用途にて有用であり得る。いくつかの実施態様において、対象は哺乳動物である。１の実施態様において、対象はヒトである。
本明細書に記載される化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、またはその重水素化アナログの「治療的に効果的な量」または「効果的な量」なる語は、対象に投与した場合に、徴候を改善するか、または疾患の進行を遅らせるかなどの治療的利益をもたらすための処理を行うのに十分な量を意味する。例えば、治療的に効果的な量は、鎌状赤血球症の徴候を減らすのに十分な量であってもよい。治療的に効果的な量は、治療される対象、および疾患または症状、該対象の体重および年齢、該疾患または症状の重篤度、および投与方法に応じて変化し、そのことは当業者であれば容易に決定することができるであろう。
任意の可変基または置換基がいずれかの構造または式中に２回以上出現する場合、各出現におけるその定義は、他のすべての出現の際のその定義とは独立している。置換基および／または可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが化学的に安定した化合物をもたらす場合にのみ許容される。本明細書に記載される化合物にある置換基および置換パターンは、化学的に安定しており、当該分野にて公知の技法、ならびに本明細書に記載されるそれらの方法によって容易に合成され得る、化合物を提供するために当業者が選択し得ることが理解される。
さらなる定義はまた、適宜、下記にて提供され得る。
ＩＩ． 化合物
特定の実施態様において、本明細書に記載される主題は、式Ｉ’：
Figure 2023524033000002
 ［式中、
ＺはＮまたはＣＨであり；
環Ｂは
Figure 2023524033000003
 であり、ここで
Figure 2023524033000004
 はその分子の残部との結合点を示し；
Ｒ６は、どの場合でも、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ１０－アルキル、シアノ、－ＮＲＧＲＨ、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－Ｒｂｂ、－Ｏ－Ｒｂｂ、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－ＮＲＧＩＲＨＩ、－Ｓ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｓ－Ｃ１－Ｃ３アルキル－ＮＲＧ１ＲＨ１、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｏ－Ｒｃｃ－Ｏ－Ｒｄｄ、５ないし７員の単環式ヘテロアリール、およびＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群より選択され；ここで、
ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ１０アルコキシまたは－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－Ｒｂｂでのそのアルキル部分は、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ３－アルキル、ハロゲン、またはＣ１－Ｃ３アルコキシで所望により置換されてもよく；
Ｒｂｂは、４ないし７員の単環式または架橋ヘテロシクリル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、５または６員の単環式ヘテロアリール、－ＳＯ２－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｓ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＧ１ＲＨ１、または－ＮＲＧＲＨであり；
ＲｃｃはＣ１－Ｃ３アルキルであり；および
Ｒｄｄは、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたは６員のヘテロアリールであり；
ここで、Ｒ６、Ｒｂｂ、またはＲｄｄの該シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、１または２個の置換基（各々が、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、オキソ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、およびＣ１－Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよく；
ＲＧ１およびＲＨ１は、各々独立して、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり；
および
ＲＧおよびＲＨは、各々独立して、水素、－Ｃ（Ｏ）ＲＧａ、または所望により重水素化されてもよいＣ１－Ｃ３アルキルであり；ここで、
ＲＧａはＣ１－Ｃ３アルキルまたは水素であるか；
あるいは、
２個のＲ６基は、その各々が結合する原子と一緒になって、環Ｂと縮合した５または６員の単環式ヘテロシクリル、環Ｂと縮合したＣ４－Ｃ７シクロアルキル、環Ｂと縮合したフェニル、または環Ｂと縮合した５ないし６員の単環式ヘテロアリールを形成し；ここで、
環Ｂと縮合した該ヘテロシクリル、フェニル、シクロアルキル、またはヘテロアリールは、１または２個の置換基（各々が、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ３－アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、および５または６員の単環式ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよく；
ｎは０、１、２、または３であり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４は、各々、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＨ、Ｓ－Ｒ６、Ｎ－Ｒ６、およびＣ－Ｒ６からなる群より独立して選択される：ただし、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４のうちの１または２個は、Ｎ、Ｎ－Ｒ６、ＮＨ、Ｏ、ＳＨまたはＳ－Ｒ６とすることができ；
ｆは０または１であり；
ｐは１または２であり；
Ｒｘは、どの場合でも、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、またはシアノであり；
ｍは０、１、または２であり；
Ｒ３は、水素、所望により重水素化されてもよいＣ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、シクロプロピル、およびフェニルからなる群より選択され；
Ｒ４は、次の基：
ｉ．（５ないし１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリール）－Ｃ１－Ｃ３アルキル、または（６または７員の単環式ヘテロシクリル）－Ｃ１－Ｃ３アルキル；ここで、
該ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１または２個の置換基（各々が、Ｃ６－Ｃ１０単環式または縮合二環式アリール、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、５または６員のヘテロアリール、（Ｃ１－Ｃ３アルキル）－Ｔ、および５ないし７員の単環式ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよく；
Ｔは、Ｃ６－Ｃ１０単環式または縮合二環式アリール、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、５または６員のヘテロアリール、および５ないし７員の単環式ヘテロシクリルからなる群より選択され；および
ここで、Ｒ４のＴまたは該アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル置換基は、１または２個の置換基（各々が、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロゲン、およびヒドロキシからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよく；および
ｐが１である場合、（５ないし１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリール）－Ｃ１－Ｃ３アルキルにおけるＣ１－Ｃ３アルキルは直鎖であり；
および、
ｉｉ．
Figure 2023524033000005
 ここで、
Ｒ４ａおよびＲ４ｇの各々が、水素、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＮＲＪ１ＲＪ２、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、４ないし１０員の単環式、縮合二環式、架橋二環式、またはスピロヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１０単環式または縮合二環式アリール、５ないし１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリール、（Ｃ６－Ｃ１０単環式または縮合二環式アリール）－Ｃ１－Ｃ３アルキル、および（５ないし１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリール）－Ｃ１－Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択され；
ＲＪ１およびＲＪ２は、独立して、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり；
ここで、Ｒ４ａおよびＲ４ｇのシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリール－アルキル、またはヘテロアリール－アルキルは、１、２または３個の置換基（各々が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、オキソ、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、および５ないし１０員の単環式、縮合二環式、またはスピロヘテロシクリルからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよく；
Ｒ４ｂは水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであるか；または
Ｒ４ａとＲ４ｂとは、その各々が結合する原子と一緒になって、１または２個の置換基（各々が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、およびＣ１－Ｃ３アルコキシからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよい、５ないし１０員の単環式、縮合二環式、または架橋二環式ヘテロシクリルを形成するか；または
Ｒ４ｂとＲ４ｃとが、その各々が結合する原子と一緒になって、１、２または３個の置換基（各々が、ヒドロキシ、ハロゲン、およびＣ１－Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよい、５ないし７員の単環式ヘテロシクリルを形成するか；または
Ｒ４ｃおよびＲ４ｄが、各々、水素、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルキル－チオ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、およびＣ１－Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択されるか；または
Ｒ４ｃとＲ４ｄとが、その各々が結合する原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキルを形成し；
または、ｐが１である場合、
Ｒ３とＲ４とは、その各々が結合する窒素原子と一緒になって、
ｉ．１または２個のヘテロ原子を含有する、７員の縮合二環式ヘテロシクリル、７員の架橋二環式ヘテロシクリル、または７員の単環式ヘテロシクリルを形成するか；
ここで、該７員の単環式ヘテロシクリルが１個のヘテロ原子を含有する場合、該ヘテロシクリルは１、２または３個の置換基（各々が、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、シアノ、およびＣ１－Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよく；および
該７員の単環式ヘテロシクリルが２個のヘテロ原子を含有する場合、該ヘテロ原子は、各々独立して、ＮまたはＯであり、該ヘテロシクリルは１、２または３個の置換基（各々が、Ｃ１－Ｃ３アルキル、シアノ、オキソ、ハロゲン、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ６－Ｃ１０単環式または縮合二環式アリールからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよく；および
ここで該アリールは、１または２個の置換基（各々が、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびＣ１－Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよく；
ｉｉ．１個のヘテロ原子を含有する、４または６員の単環式ヘテロシクリルを形成するか；
ここで該４員の単環式ヘテロシクリルは、１または２個の置換基（各々が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、オキソ、および－（ＣＨ２）ｓＣ（＝Ｏ）ＮＲｋＲｌからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよく；ここで
ｓは０、１、２、または３であり；
Ｒｋは、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり；および
Ｒｌは、水素、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、およびＣ６－Ｃ１０単環式または縮合二環式アリールからなる群より選択され；
ここで、該６員の単環式ヘテロシクリルは、１または２個の置換基（各々が、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、および－ＮＲｑＲｗからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよく、；ここで
Ｒｑは、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり；および
Ｒｗは、Ｃ６－Ｃ１０単環式または縮合二環式アリール、またはＣ３－Ｃ７シクロアルキルであり、ここで該アリールまたはシクロアルキルは、１または２個の置換基（各々が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、およびＣ１－Ｃ３アルコキシからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよく；
または
ｉｉｉ．８、９、１０または１１員の縮合二環式ヘテロシクリル、または１２員の二環式架橋および縮合ヘテロシクリルを形成することができ、ここで該８、９、または１１員のヘテロシクリルは、１個のヘテロ原子を含有し、該１０または１２員のヘテロシクリルは１または２個のヘテロ原子を含有し；ここで該１０、１１、または１２員のヘテロシクリルは１、２または３個の置換基（各々が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、およびヒドロキシからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよく；
または、ｐが２である場合、
Ｒ３およびＲ４は、その各々が結合する窒素原子と一緒になって、
ｉ．１個のヘテロ原子を含有し、１または２個の置換基（各々が、ハロゲン、ヒドロキシ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ヒドロキシ、オキソ、およびＣ１－Ｃ３アルコキシからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよい、６員の単環式ヘテロシクリルを形成するか；または
ｉｉ．１または２個の置換基（各々が、ハロゲン、オキソ、シアノ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、－ＮＲＧＲＨ、および－（ＣＨ２）ｓＣ（＝Ｏ）ＮＲｋＲｌからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよい、１または２個のヘテロ原子を含有する、４または７員の単環式ヘテロシクリル、あるいは１、２または３個のヘテロ原子を含有する、７、８、９、１０、または１１員の架橋二環式、縮合二環式、またはスピロヘテロシクリルを形成することができる、
からなる群より選択される］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩に向けられる；
ただし、式（Ｉ）の構造が
Figure 2023524033000006
 である場合、
＊は
Figure 2023524033000007
 であって、＊＊は
Figure 2023524033000008
 であるか；または
＊は
Figure 2023524033000009
 であって、＊＊は
Figure 2023524033000010
 であり；
ここで、式（Ｉ）の化合物は：
Ｎ－（（１,４－ジオキサン－２－イル）メチル）－２－（ピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－アミン；
４－（ピペリジン－１－イル）－２－（ピリジン－２－イル）－５,６,７,８－テトラヒドロキナゾリン；
４－（アゼパン－１－イル）－２－（６－プロピルピリジン－２－イル）－５,６,７,８－テトラヒドロキナゾリン；
１－プロピル－４－（２－（ピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－１,４－ジアゼパン－２－オン；または
２－（２－（ピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－１,２－オキサゼパン；
またはその塩を除く化合物である。
特定の実施態様において、本明細書に記載される主題は、式Ｉ’：
Figure 2023524033000011
 ［式中、
ＺはＮまたはＣＨであり；
環Ｂは
Figure 2023524033000012
 であり、ここで
Figure 2023524033000013
 はその分子の残部との結合点を示し；
Ｒ６は、どの場合でも、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ３－アルキル、シアノ、－ＮＲＧＲＨ、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、－Ｏ－（ＣＨ２）ｕＲｂｂ、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｏ－Ｒｃｃ－Ｏ－Ｒｄｄ、５ないし７員の単環式ヘテロアリール、およびＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群より選択され；ここで、
ｕは０～６の整数であり；
Ｒｂｂは、４ないし７員の単環式ヘテロシクリル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、または－ＮＲＧＲＨであり；
ＲｃｃおよびＲｄｄは、各々独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり；
ここで、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、１または２個の置換基（各々が、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、およびＣ１－Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよく；
および
ＲＧおよびＲＨは、各々独立して、水素、－Ｃ（Ｏ）ＲＧａ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり；ここで、
ＲＧａはＣ１－Ｃ３アルキルまたは水素であるか；
または
２個のＲ６基は、その各々が結合する原子と一緒になって、環Ｂと縮合した５または６員の単環式ヘテロシクリル、環Ｂと縮合したＣ４－Ｃ７シクロアルキル、環Ｂと縮合したフェニル、または環Ｂと縮合した５ないし６員の単環式ヘテロアリールを形成し；ここで、
環Ｂと縮合した該ヘテロシクリル、フェニル、シクロアルキル、またはヘテロアリールは、１または２個の置換基（各々が、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ３－アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、および５または６員の単環式ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよく；
ｎは０、１、２、または３であり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４は、各々独立して、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＨ、Ｓ－Ｒ６、Ｎ－Ｒ６、およびＣ－Ｒ６からなる群より選択される：ただし、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４のうちの１または２個はＮ、Ｎ－Ｒ６、ＮＨ、Ｏ、ＳＨまたはＳ－Ｒ６とすることができ；
ｆは０または１であり；
ｐは１または２であり；
Ｒｘは、どの場合でも、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシ、またはシアノであり；
ｍは０、１、または２であり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、シクロプロピル、およびフェニルからなる群より選択され；
Ｒ４は、次の基：
ｉ．（５ないし１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリール）－分岐または直鎖Ｃ１－Ｃ３アルキル、または（６または７員の単環式ヘテロシクリル）－分岐または直鎖Ｃ１－Ｃ３アルキルであり；ここで、
該ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１または２個の置換基（各々が、Ｃ６－Ｃ１０単環式または縮合二環式アリール、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、５または６員のヘテロアリール、および５ないし７員の単環式ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよく、ここで該アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、１または２個の置換基（各々が、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロゲン、およびヒドロキシからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよく；および
ｐが１である場合、（５ないし１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリール）－Ｃ１－Ｃ３アルキルでのＣ１－Ｃ３アルキルは直鎖であり；
および
ｉｉ．
Figure 2023524033000014
 ここで、
Ｒ４ａおよびＲ４ｇは、各々、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、５ないし１０員の単環式、縮合二環式、架橋二環式、またはスピロヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１０単環式または縮合二環式アリール、５ないし１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリール、（Ｃ６－Ｃ１０単環式または縮合二環式アリール）－Ｃ１－Ｃ３アルキル、および（５ないし１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリール）－Ｃ１－Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択され；
ここで、Ｒ４ａおよびＲ４ｇのシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリール－アルキル、またはヘテロアリール－アルキルは、１、２または３個の置換基（各々が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、オキソ、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、および５ないし１０員の単環式、縮合二環式、またはスピロヘテロシクリルからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよく；
Ｒ４ｂは水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであるか；または
Ｒ４ａとＲ４ｂとは、その各々が結合する原子と一緒になって、１または２個の置換基（各々が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、およびＣ１－Ｃ３アルコキシからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよい５ないし１０員の単環式、縮合二環式、または架橋二環式ヘテロシクリルを形成するか；または
Ｒ４ｂとＲ４ｃとは、その各々が結合する原子と一緒になって、１、２または３個の置換基（各々が、ヒドロキシ、ハロゲン、およびＣ１－Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよい５ないし７員の単環式ヘテロシクリルを形成するか；または
Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは、各々、水素、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルキル－チオ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、およびＣ１－Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択されるか；または
Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは、その各々が結合する原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキルを形成するか；
または、ｐが１である場合、
Ｒ３とＲ４とは、その各々が結合する窒素原子と一緒になって、
ｉ．１または２個のヘテロ原子を含有する、７員の縮合二環式ヘテロシクリル、７員の架橋二環式ヘテロシクリル、または７員の単環式ヘテロシクリルを形成し；
ここで、該７員の単環式ヘテロシクリルが１個のヘテロ原子を含有する場合、該ヘテロシクリルは、１、２または３個の置換基（各々が、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、シアノ、およびＣ１－Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよく；および
該７員の単環式ヘテロシクリルが２個のヘテロ原子を含有する場合、該ヘテロ原子は、各々独立して、ＮまたはＯであり、該ヘテロシクリルは、１、２または３個の置換基（各々が、Ｃ１－Ｃ３アルキル、シアノ、オキソ、ハロゲン、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ６－Ｃ１０単環式または縮合二環式アリールからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよく；および
ここで該アリールは、１または２個の置換基（各々が、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびＣ１－Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよく；
ｉｉ．１個のヘテロ原子を含有する、４または６員の単環式ヘテロシクリルを形成し；
ここで、該４員の単環式ヘテロシクリルは、１または２個の置換基（各々が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、オキソ、および－（ＣＨ２）ｓＣ（＝Ｏ）ＮＲｋＲｌからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよく；ここで、
ｓは０、１、２、または３であり；
Ｒｋは、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり；および
Ｒｌは、水素、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、およびＣ６－Ｃ１０単環式または縮合二環式アリールからなる群より選択され；
ここで、該６員の単環式ヘテロシクリルは、１または２個の置換基（各々が、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、および－ＮＲｑＲｗからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよく；ここで、
Ｒｑは、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり；および
Ｒｗは、Ｃ６－Ｃ１０単環式または縮合二環式アリール、またはＣ３－Ｃ７シクロアルキルであり、ここで該アリールまたはシクロアルキルは、１または２個の置換基（各々が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、およびＣ１－Ｃ３アルコキシからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよく；
または
ｉｉｉ．８、９、１０または１１員の縮合二環式ヘテロシクリル、または１２員の二環式架橋および縮合ヘテロシクリルであり、ここで該８、９、または１１員のヘテロシクリルは１個のヘテロ原子を含有し、該１０または１２員のヘテロシクリルは１または２個のヘテロ原子を含有し；ここで該１０、１１、または１２員のヘテロシクリルは、１、２または３個の置換基（各々が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、およびヒドロキシからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよく；
または、ｐが２である場合、
Ｒ３とＲ４とは、その各々が結合する窒素原子と一緒になって、
ｉ．１個のヘテロ原子を含有し、１または２個の置換基（各々が、ハロゲン、ヒドロキシ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ヒドロキシ、オキソ、およびＣ１－Ｃ３アルコキシからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよい、６員の単環式ヘテロシクリルを形成するか；または
ｉｉ．１または２個の置換基（各々が、ハロゲン、オキソ、シアノ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、－ＮＲＧＲＨ、および－（ＣＨ２）ｓＣ（＝Ｏ）ＮＲｋＲｌからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよい、１または２個のヘテロ原子を含有する４または７員の単環式ヘテロシクリル、あるいは１、２または３個のヘテロ原子を含有する７、８、９、１０、または１１員の架橋二環式、縮合二環式、またはスピロヘテロシクリルを形成することができる、
からなる群より選択される］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩に向けられる；
ただし、式（Ｉ）の構造が
Figure 2023524033000015
 である場合、＊は
Figure 2023524033000016
 であって、＊＊は
Figure 2023524033000017
 であるか；または＊は
Figure 2023524033000018
 であって、＊＊は
Figure 2023524033000019
 であり；
ここで、式（Ｉ）の化合物は：
Ｎ－（（１,４－ジオキサン－２－イル）メチル）－２－（ピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－アミン；
４－（ピペリジン－１－イル）－２－（ピリジン－２－イル）－５,６,７,８－テトラヒドロキナゾリン；
４－（アゼパン－１－イル）－２－（６－プロピルピリジン－２－イル）－５,６,７,８－テトラヒドロキナゾリン；
１－プロピル－４－（２－（ピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－１,４－ジアゼパン－２－オン；または
２－（２－（ピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－１,２－オキサゼパン；
またはその塩を除く化合物である。
特定の実施態様において、本明細書において記載される主題は、式Ｉ：
Figure 2023524033000020
 ［式中、
ＺはＮまたはＣＨであり；
Ｒ６は、どの場合でも、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ３－アルキル、シアノ、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル－Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ＮＲＧＲＨ、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、およびＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群より選択され；
ここで、ＲＧおよびＲＨは、各々独立して、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであるか；
または、２個のＲ６基は、その各々が結合する原子と一緒になって、５または６員のヘテロシクリル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５ないし１０員のヘテロアリールを形成し；
ｎは０、１、２、または３であり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４は、各々、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、およびＣ（Ｒ６がここに結合している場合）からなる群より独立して選択される；ただし、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４のうちの１または２個は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、またはＳとすることができ；
ｆは０または１であり；
ｐは１または２であり；
Ｒｘは、どの場合でも、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシ、またはシアノであり；
ｍは０、１、または２であり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ３－アルキル、シクロプロピル、およびフェニルからなる群より選択され；
Ｒ４は、次の基：
ｉ．（５ないし１０員の単環式または二環式縮合ヘテロアリール）－（分岐または直鎖の）Ｃ１－Ｃ３アルキル、または（６または７員の単環式ヘテロシクリル）－（分岐または直鎖の）Ｃ１－Ｃ３アルキル；
ここで、
ｐが１である場合、（５ないし１０員の単環式または二環式縮合ヘテロアリール）－Ｃ１－Ｃ３アルキルでのＣ１－Ｃ３アルキルは直鎖であり；
および
ｉｉ．
Figure 2023524033000021
 ここで、
Ｒ４ａおよびＲ４ｇは、各々、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、５ないし１０員の単環式、二環式縮合、またはスピロヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５ないし１０員の単環式または二環式縮合ヘテロアリール、（Ｃ６－Ｃ１０アリール）－Ｃ１－Ｃ３アルキル、および（５ないし１０員の単環式ヘテロアリール）－Ｃ１－Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択され；
ここで、Ｒ４ａおよびＲ４ｇのシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリール－アルキルは、１、２または３個の置換基（各々が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、オキソ、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、および５ないし１０員の単環式、二環式縮合、またはスピロヘテロシクリルからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよく；
Ｒ４ｂは、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；または
Ｒ４ａとＲ４ｂとは、その各々が結合する原子と一緒になって、５ないし７員のヘテロシクリルを形成し；または
Ｒ４ｂとＲ４ｃとは、その各々が結合する原子と一緒になって、１、２または３個の置換基（各々が、ヒドロキシ、ハロ、およびＣ１－Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよい、５ないし７員のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは、各々、水素、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルキル－チオ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、およびＣ１－Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択されるか；または
Ｒ４ｃとＲ４ｄとが、その各々が結合する原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキルを形成し；
あるいは、ｐが１である場合、
Ｒ３とＲ４とは、その各々が結合する窒素原子と一緒になって、
ｉ．１または２個のヘテロ原子を含有する、７員の二環式縮合ヘテロシクリル、７員の架橋ヘテロシクリル、または７員の単環式ヘテロシクリルを形成し；
ここで、該７員の単環式ヘテロシクリルが１個のヘテロ原子を含有する場合、該ヘテロシクリルは、１、２または３個の置換基（各々が、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、シアノ、およびＣ１－Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよく；および
該７員の単環式ヘテロシクリルが２個のヘテロ原子を含有する場合、該ヘテロ原子は、各々独立して、ＮまたはＯであり、該ヘテロシクリルは、１、２または３個の置換基（各々が、Ｃ１－Ｃ３アルキル、シアノ、オキソ、ハロゲン、ハロアルキル、およびＣ６－Ｃ１０アリールからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよく；ここで、該アリールは、１または２個の置換基（各々が、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびＣ１－Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよく；
ｉｉ．１個のヘテロ原子を含有する、４または６員の単環式ヘテロシクリルを形成し；
ここで、該４員の単環式ヘテロシクリルは、１または２個の置換基（各々が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、オキソ、および－（ＣＨ２）ｓＣ（＝Ｏ）ＮＲｋＲｌからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよく；
ここで、ｓは０、１、２、または３であり；
Ｒｋは、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり；および
Ｒｌは、水素、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、およびＣ６－Ｃ１０アリールからなる群より選択され；
ここで、該６員の単環式ヘテロシクリルは、１または２個の置換基（各々が、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、およびＮＲｑＲｗからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよく；
ここで、Ｒｑは水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであって、ＲｗはＣ６－Ｃ１０アリールまたはＣ３－Ｃ７シクロアルキルであり、ここで、該アリールまたはシクロアルキルは、１または２個の置換基（各々が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、およびＣ１－Ｃ３アルコキシからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよく；
ｉｉｉ．８、９、１０または１１員の二環式縮合ヘテロシクリル、または１２員の二環式架橋、縮合ヘテロシクリルを形成し、ここで該８、９、または１１員のヘテロシクリルは１個のヘテロ原子を含有し、該１０または１２員のヘテロシクリルは１または２個のヘテロ原子を含有し；ここで、該１０、１１、または１２員のヘテロシクリルは、１、２または３個の置換基（各々が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、およびヒドロキシからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよく；
あるいは、ｐが２の場合、
Ｒ３とＲ４とは、その各々が結合する窒素原子と一緒になって、
ｉ．１個のヘテロ原子を含有し、所望により１または２個の置換基（各々が、ハロゲン、ヒドロキシ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ヒドロキシ、オキソ、およびＣ１－Ｃ３アルコキシからなる群より独立して選択される）を有する６員の単環式ヘテロシクリル；または
ｉｉ．１または２個の置換基（各々が、ハロゲン、オキソ、シアノ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、ＮＲＧＲＨ、および－（ＣＨ２）ｓＣ（＝Ｏ）ＮＲｋＲｌからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよい、１または２個のヘテロ原子を含有する４または７員の単環式ヘテロシクリル、または１、２または３個のヘテロ原子を含有する７、８、９、１０、または１１員の二環式架橋、縮合、またはスピロヘテロシクリルを形成することができる、
からなる群より選択される］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩に向けられる；
ただし、式（Ｉ）の構造が
Figure 2023524033000022
 である場合、＊は
Figure 2023524033000023
 であって、＊＊は
Figure 2023524033000024
 であるか；または＊は
Figure 2023524033000025
 であって、＊＊は
Figure 2023524033000026
 であり；
ここで、式（Ｉ）の化合物は：
Ｎ－（（１,４－ジオキサン－２－イル）メチル）－２－（ピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－アミン；
４－（ピペリジン－１－イル）－２－（ピリジン－２－イル）－５,６,７,８－テトラヒドロキナゾリン；
４－（アゼパン－１－イル）－２－（６－プロピルピリジン－２－イル）－５,６,７,８－テトラヒドロキナゾリン；
１－プロピル－４－（２－（ピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－１,４－ジアゼパン－２－オン；または
２－（２－（ピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－１,２－オキサゼパン；
またはその塩を除く化合物である。
式Ｉ’またはＩの有用な化合物には、ｐが１である化合物が含まれる。
式Ｉ’またはＩの有用な化合物には、ＺがＮである化合物が含まれる。
整数ｎはその度に１減少し、式Ｉ’またはＩの化合物は可変基Ｃ－Ｒ６、Ｎ－Ｒ６、またはＳ－Ｒ６と、総数のｎ（Ｃ－Ｒ６、Ｎ－Ｒ６、またはＳ－Ｒ６の総数は３を超えない）とを含有する。
式Ｉ’またはＩの有用な化合物には、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４がそれぞれＣＨまたはＣ－Ｒ６である、化合物が含まれる。特定の実施態様において、式Ｉ’またはＩの有用な化合物には、Ｙ１がＣＨであり、Ｙ２がＣ－Ｒ６であって、Ｙ３およびＹ４が、各々、ＣＨである、化合物が含まれる。式Ｉ’またはＩの有用な化合物には、Ｙ３がＮであり、Ｙ１、Ｙ２、およびＹ４が、各々、ＣＨまたはＣ－Ｒ６である、化合物が含まれる。式Ｉ’またはＩの有用な化合物には、Ｙ２がＮであって、Ｙ１、Ｙ３、Ｙ４が、各々、ＣＨまたはＣ－Ｒ６である、化合物が含まれる。式Ｉ’またはＩの有用な化合物には、Ｙ１がＮであって、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４が、各々、ＣＨまたはＣ－Ｒ６である、化合物が含まれる。式Ｉ’またはＩの有用な化合物には、Ｙ１がＣＨであり、Ｙ２がＣ－Ｒ６であり、Ｙ３がＣＨであって、Ｙ４がＣＨである、化合物が含まれる。
式Ｉ’またはＩの有用な化合物には、Ｒ６が、どの場合でも、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ３－アルキル、－Ｏ－（ＣＨ２）ｕＲｂｂ、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、－Ｏ－Ｒｃｃ－Ｏ－Ｒｄｄ、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ１０－アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－Ｒｂｂ、－Ｏ－Ｒｂｂ、－Ｓ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｓ－Ｃ１－Ｃ３アルキル－ＮＲＧ１ＲＨ１、および－ＮＲＧＲＨからなる群より選択され、ここでヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ１０アルコキシまたは－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－Ｒｂｂでのそのアルキル部分が、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ３－アルキル、ハロゲン、またはＣ１－Ｃ３アルコキシで所望により置換されてもよく；Ｒｂｂが－ＮＲＧＲＨであり；ｕが１ないし３の整数であり；ＲＧおよびＲＨが、各々独立して、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり；およびＲｃｃとＲｄｄが、各々独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルである、化合物が含まれる。式Ｉ’またはＩの有用な化合物には、Ｒ６が、どの場合でも、メトキシ、エトキシ、メチル、フルオロ、クロロ、エチル、－Ｎ（ＣＨ３）２、ヒドロキシ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＯＨ、－ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）、－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、－ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）ＯＨ、（ＣＨ２）３Ｎ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）３Ｎ（ＣＨ３）Ｈ、－Ｏ－（ＣＨ２）２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、－Ｏ－（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、および－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群より選択される、化合物が含まれる。さらには、式Ｉ’またはＩの有用な化合物には、Ｒ６が、どの場合でも、メトキシ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または－ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨである、化合物が含まれる。式Ｉ’またはＩの有用な化合物には、Ｒ６が、どの場合でも、－Ｏ－（ＣＨ２）ｕＲｂｂ、およびＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群より選択され；ここで、ｕが０～３の整数であり；Ｒｂｂが４ないし７員の単環式ヘテロシクリルまたはＣ３－Ｃ７シクロアルキルであり；ここで、該シクロアルキルまたはヘテロシクリルが、１または２個の置換基（各々が、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、およびＣ１－Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよい、化合物が含まれる。式Ｉ’またはＩの有用な化合物には、Ｒ６が、どの場合でも、シクロプロピルおよび－Ｏ－（ＣＨ２）ｕＲｂｂからなる群より選択され；ここで、ｕが０、１、または２であり；Ｒｂｂがシクロプロピル、シクロブチル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、およびピロリジニルからなる群より選択され、各々がヒドロキシまたはメチルで所望により置換されてもよい、化合物が含まれる。式Ｉ’またはＩの有用な化合物には、Ｒ６が、どの場合でも、
Figure 2023524033000027
Figure 2023524033000028
 からなる群より選択され、
Figure 2023524033000029
 が、環Ｂとの結合点を示す、化合物が含まれる。式Ｉ’またはＩの有用な化合物には、Ｒ６が
Figure 2023524033000030
 である、化合物が含まれる。
式Ｉ’またはＩの有用な化合物には、２個のＲ６基が、その各々が結合する原子と一緒になって、環Ｂと縮合した５または６員の単環式ヘテロシクリル、環Ｂと縮合したＣ４－Ｃ７シクロアルキル、環Ｂと縮合したフェニル、または環Ｂと縮合した５－もしくは６員の単環式ヘテロアリールを形成し、その各々が１または２個の置換基（各々が、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ３－アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、および５または６員の単環式ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよい、化合物が含まれる。式Ｉ’またはＩの有用な化合物には、２個のＲ６基が、その各々が結合する原子と一緒になって、環Ｂと縮合した、ピラゾリル、ジオキサニル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、フラニル、ジオキソラニル、またはフェニルを形成し、該環がヒドロキシ、メトキシ、テトラヒドロピラニル、－ＣＨ２ＯＨ、およびメチルからなる群より選択される１個の置換基で所望により置換されてもよい、化合物が含まれる。式Ｉ’またはＩの有用な化合物には、２個の隣接するＲ６基が、その各々が結合する原子と一緒になって、環Ｂと縮合した、
Figure 2023524033000031
 からなる群より選択される環を形成し、ここで、対となる
Figure 2023524033000032
 は該環と環Ｂとの結合を示す、化合物が含まれる。式Ｉ’またはＩの有用な化合物には、２個の隣接するＲ６基が、その各々が結合する原子と一緒になって、環Ｂと縮合した、
Figure 2023524033000033
 からなる群より選択される環を形成する、化合物が含まれる。式Ｉ’またはＩの有用な化合物には、２個の隣接するＲ６基が、その各々が結合する原子と一緒になって、環Ｂと縮合した環を形成し、ここで環Ｂと２個の隣接するＲ６基によって形成される二環式環は、
Figure 2023524033000034
 からなる群より選択される、化合物が含まれる。
式Ｉ’または式Ｉの有用な化合物には、ｆが１である、化合物が含まれる。式Ｉ’または式Ｉの有用な化合物には、ｆが０であり、環Ｂが
Figure 2023524033000035
 である、化合物が含まれる。式Ｉ’または式Ｉの有用な化合物には、環Ｂが
Figure 2023524033000036
 であり；ここで、ｎが０または１であり；Ｙ２およびＹ３が、各々、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ６、Ｓ、Ｏ、およびＣＲ６からなる群より独立して選択される、化合物が含まれる：ただし、Ｙ２およびＹ３のうちの一方だけをＮ、ＮＨ、ＮＲ６、Ｓ、またはＯとすることができる。式Ｉ’または式Ｉの有用な化合物には、環Ｂが
Figure 2023524033000037
 からなる群より選択される、化合物が含まれる。式Ｉ’または式Ｉの有用な化合物には、Ｒ６が、どの場合でも、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ３アルキルからなる群より選択される、化合物が含まれる。式Ｉ’または式Ｉの有用な化合物には、Ｒ６が、どの場合でも、メチル、エチル、ｎ－プロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、および－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群より選択される、化合物が含まれる。
式Ｉ’または式Ｉの有用な化合物には、ｎが１である、化合物が含まれる。式Ｉ’または式Ｉの有用な化合物には、ｎが０である、化合物が含まれる。式Ｉ’または式Ｉの有用な化合物には、ｎが２である、化合物が含まれ、ここで一方のＲ６は、メチルおよびメトキシからなる群より選択され、他方のＲ６は、メチル、メトキシ、ハロゲン、および－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群より選択される。
式Ｉ’または式Ｉの有用な化合物には、Ｒ３が、水素、メチル、エチル、フェニル、および－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群より選択される、化合物が含まれる。式Ｉ’または式Ｉの有用な化合物には、Ｒ３が、水素、メチル、－ＣＤ３、エチル、フェニル、－ＣＨ２ＣＦ３、および－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群より選択される、化合物が含まれる。式Ｉ’または式Ｉの有用な化合物には、Ｒ３がメチルである、化合物が含まれる。
式Ｉ’または式Ｉの有用な化合物には、Ｒ４が（５ないし１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリール）－メチルであって、ここで該ヘテロアリールが、１または２個の置換基（各々が、フェニル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、および５ないし７員の単環式ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよく、該フェニル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルが、１または２個の置換基（各々が、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロゲン、およびヒドロキシからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよい、化合物が含まれる。式Ｉ’または式Ｉの有用な化合物には、Ｒ４が（６員のヘテロアリール）－メチルであって、該６員のヘテロアリールの結合点に対してオルト位にある、少なくとも１個の環原子が窒素である、化合物が含まれる。式Ｉ’または式Ｉの有用な化合物には、Ｒ４が、ピリジニル－メチル、ピリミジニル－メチル、ベンズオキサゾール－メチル、オキサゾリル－メチル、およびトリアゾリル－メチルからなる群より選択され、各々がフェニルまたはベンジルで所望により置換されてもよく、該フェニルが１個の置換基（フルオロ、メチル、およびクロロからなる群より選択される）で所望により置換されてもよい、化合物が含まれる。式Ｉ’または式Ｉの有用な化合物には、Ｒ４が
Figure 2023524033000038
 からなる群より選択される、化合物が含まれる。
式Ｉ’または式Ｉの有用な化合物には、Ｒ４が
Figure 2023524033000039
 である、化合物が含まれる。式Ｉ’または式Ｉの有用な化合物には、Ｒ４ｃが、水素、メチル、イソプロピル、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣ（ＣＨ３）３、および－ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３からなる群より選択され；Ｒ４ｄが、水素およびメチルからなる群より選択されるか；または、Ｒ４ｃとＲ４ｄとが、その各々が結合する原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成する、化合物が含まれる。式Ｉ’または式Ｉの有用な化合物には、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄが、各々、水素である、化合物が含まれる。式Ｉ’または式Ｉの有用な化合物には、Ｒ４ｂが水素である、化合物が含まれる。式Ｉ’または式Ｉの有用な化合物には、Ｒ４ａがＣ１－Ｃ６アルキルである、化合物が含まれる。式Ｉ’または式Ｉの有用な化合物には、Ｒ４ａがtert－ブチルまたはイソプロピルである、化合物が含まれる。式Ｉ’または式Ｉの有用な化合物には、Ｒ４ａがフェニルであって、１または２個の置換基（各々が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、および５ないし１０員の単環式または縮合二環式ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよい、化合物が含まれる。式Ｉ’または式Ｉの有用な化合物には、Ｒ４ａが、フルオロ、クロロ、メチル、およびメトキシからなる群より選択される１個の置換基で所望により置換されてもよい、フェニルである、化合物が含まれる。式Ｉ’または式Ｉの有用な化合物には、Ｒ４ａが
Figure 2023524033000040
 からなる群より選択される、化合物が含まれる。式Ｉ’または式Ｉの有用な化合物には、Ｒ４ａが、１または２個の置換基（各々が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、および５ないし１０員の単環式、縮合二環式、またはスピロヘテロシクリルからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよい、５ないし１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリールである、化合物が含まれる。式Ｉ’または式Ｉの有用な化合物には、Ｒ４ａが、フルオロ、クロロ、メトキシ、アゼパニル、シクロプロピル、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、またはメチルからなる群より選択される１個の置換基で所望により置換されてもよい、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピラジジニル、またはキノリニルである、化合物が含まれる。式Ｉ’または式Ｉの有用な化合物には、Ｒ４ａが
Figure 2023524033000041
 からなる群より独立して選択される、化合物が含まれる。式Ｉ’または式Ｉの有用な化合物には、Ｒ４ａが、１または２個の置換基（各々が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、および５ないし１０員の単環式または縮合二環式ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよい、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキルである、化合物が含まれる。式Ｉ’または式Ｉの有用な化合物には、Ｒ４ａが、１または２個の置換基（各々が、メチル、－ＣＦ３、フルオロ、またはヒドロキシからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよい、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびビシクロ［１.１.１］ペンタン－１－イルからなる群より選択される、化合物が含まれる。式Ｉ’または式Ｉの有用な化合物には、
Figure 2023524033000042
 からなる群より選択される、化合物が含まれる。式Ｉ’または式Ｉの有用な化合物には、Ｒ４ａが１または２個の置換基（各々が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、オキソ、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、および５ないし１０員の単環式または縮合二環式ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよい、４ないし１０員の単環式または縮合二環式ヘテロシクリルである、化合物が含まれる。式Ｉ’または式Ｉの有用な化合物には、Ｒ４ａが、１または２個の置換基（各々が、メチル、メトキシ、およびオキソからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよい、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソリル、オキセタニル、およびテトラヒドロピラニルからなる群より選択される、化合物が含まれる。式Ｉ’または式Ｉの有用な化合物には、Ｒ４ａが
Figure 2023524033000043
 からなる群より選択される、化合物が含まれる。式Ｉ’または式Ｉの有用な化合物には、Ｒ４ａが、１または２個の置換基（各々が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、および５ないし１０員の単環式、縮合二環式ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよい、（Ｃ６－Ｃ１０単環式または縮合二環式アリール）－Ｃ１－Ｃ３アルキル、または（５ないし１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリール）Ｃ１－Ｃ３アルキルが含まれる。式Ｉ’または式Ｉの有用な化合物には、Ｒ４ａが、ベンジル、２－（１－シクロブチル－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチル、およびピリジニル－メチルからなる群より選択される、化合物が含まれる。式Ｉ’または式Ｉの有用な化合物には、Ｒ４ａが
Figure 2023524033000044
 からなる群より選択される、化合物が含まれる。式Ｉ’または式Ｉの有用な化合物には、Ｒ４ａが、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、および－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＣＨ３からなる群より選択される、化合物が含まれる。式Ｉ’または式Ｉの有用な化合物には、Ｒ４ａとＲ４ｂとが、その各々が結合する原子と一緒になって、１または２個の置換基（各々が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、およびＣ１－Ｃ３アルコキシからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよい、５ないし１０員の単環式、縮合二環式、または架橋二環式ヘテロシクリルを形成する、化合物が含まれる。式Ｉ’または式Ｉの有用な化合物には、Ｒ４ａとＲ４ｂとが、その各々が結合する原子と一緒になって、１または２個の置換基（各々が、メチル、フルオロ、ヒドロキシ、およびメトキシからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよい、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼパニル、インドリニル、アザビシクロ［３.１.１］ヘプタニル、またはピペラジニルを形成する、化合物が含まれる。式Ｉ’または式Ｉの有用な化合物には、Ｒ４ａとＲ４ｂとが、その各々が結合する原子と一緒になって、
Figure 2023524033000045
 を形成する、化合物が含まれる。式Ｉ’または式Ｉの有用な化合物には、Ｒ４ｂとＲ４ｃとが、その各々が結合する原子と一緒になって、１または２個の置換基（各々が、Ｃ１－Ｃ３アルキルより独立して選択される）で所望により置換されてもよい、５ないし７員の単環式ヘテロシクリルを形成する、化合物が含まれる。式Ｉ’または式Ｉの有用な化合物には、Ｒ４ｂとＲ４ｃとが、その各々が結合する原子と一緒になって、メチルで１または２回所望により置換されてもよい、ピペリジン－２－オンまたはピロリジン－２－オンを形成する、化合物が含まれる。
式Ｉ’または式Ｉの有用な化合物には、Ｒ４が
Figure 2023524033000046
 であって、ここでＲ４ｇが、Ｃ６－Ｃ１０単環式または縮合二環式アリール、およびＣ１－Ｃ３アルキルからなる群より選択される、化合物が含まれる。式Ｉ’または式Ｉの有用な化合物には、Ｒ４ｇがフェニルおよびメチルからなる群より選択される、化合物が含まれる。
式Ｉ’または式Ｉの有用な化合物には、Ｒ３とＲ４とが、その各々が結合する窒素原子と一緒になって、１または２個のヘテロ原子を含有する７員の単環式または架橋二環式ヘテロシクリルを形成し；ここで、該７員のヘテロシクリルが１個のヘテロ原子を含有する場合、該ヘテロシクリルは、１、２または３個の置換基（各々が、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、シアノ、およびＣ１－Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよく；該７員のヘテロシクリルが２個のヘテロ原子を含有する場合、該ヘテロ原子は、各々独立して、ＮまたはＯであり、該ヘテロシクリルは、１、２または３個の置換基（各々が、Ｃ１－Ｃ３アルキル、シアノ、オキソ、ハロゲン、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ６－Ｃ１０単環式または縮合二環式アリールからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよく；ここで、該アリールは、１または２個の置換基（各々が、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびＣ１－Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよい、化合物が含まれる。式Ｉ’または式Ｉの有用な化合物には、Ｒ３とＲ４とが、その各々が結合する窒素原子と一緒になって、１個のヘテロ原子を含有する７員のヘテロシクリルを形成し、ここで該ヘテロシクリルは、メチルまたはオキソで所望により１回置換されてもよく；あるいは、２個のヘテロ原子を含有する７員の単環式または架橋二環式ヘテロシクリルを形成し、ここで該ヘテロ原子はＮまたはＯであり、該ヘテロシクリルは、１または２個の置換基（各々が、フェニル、メチル、およびオキソからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよく、ここで該フェニルはメトキシで所望により置換されてもよい、化合物が含まれる。式Ｉ’または式Ｉの有用な化合物には、Ｒ３とＲ４とが、その各々が結合する窒素原子と一緒になって、
Figure 2023524033000047
 を形成する、化合物が含まれる。
式Ｉ’または式Ｉの有用な化合物には、Ｒ３とＲ４とが、その各々が結合する窒素原子と一緒になって、１個のヘテロ原子を含有する１０または１１員の縮合二環式ヘテロシクリル、または１２員の二環式縮合および架橋ヘテロシクリルを形成し、その各々が、１、２または３個の置換基で所望により置換されてもよく、各々、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシ、およびハロゲンからなる群より独立して選択される、化合物が含まれる。式Ｉ’または式Ｉの有用な化合物には、Ｒ３とＲ４とが、その各々が結合する窒素原子と一緒になって、
Figure 2023524033000048
 を形成する、化合物が含まれる。
式Ｉ’または式Ｉの有用な化合物には、Ｒ３とＲ４とが、その各々が結合する窒素原子と一緒になって、１個のヘテロ原子を含有する４または６員の単環式ヘテロシクリルを形成し；ここで該４員の単環式ヘテロシクリルが－（ＣＨ２）ｓＣ（＝Ｏ）ＮＲｋＲｌで所望により置換されてもよく；ｓが０、１または２であり；Ｒｋが水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであって；Ｒｌが水素、メチル、フェニル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群より選択され；該６員の単環式ヘテロシクリルが、１または２個の置換基（各々が、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、および－ＮＲｑＲｗからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよく；ここで、Ｒｑが水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり；ＲｗがＣ６－Ｃ１０単環式または縮合二環式アリールまたはＣ３－Ｃ７シクロアルキルであり、ここで該アリールまたはシクロアルキルが、１または２個の置換基（各々が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、およびＣ１－Ｃ３アルコキシからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよい、化合物が含まれる。式Ｉ’または式Ｉの有用な化合物には、Ｒ３とＲ４とが、その各々が結合する窒素原子と一緒になって、
Figure 2023524033000049
 を形成する、化合物が含まれる。
式Ｉ’または式Ｉの有用な化合物には、Ｒｘが、どの場合でも、メチルである、化合物が含まれる。式Ｉ’または式Ｉの有用な化合物には、ｍが０である、化合物が含まれる。式Ｉ’または式Ｉの有用な化合物には、ｍが２である、化合物が含まれる。
本明細書に記載される主題として、表１に列挙される次の化合物、またはその医薬的に許容される塩が挙げられる。
表１． 化合物の質量が表１にて提供されていない場合、その化合物の質量は合成例にて確認できる。
Figure 2023524033000050
Figure 2023524033000051
Figure 2023524033000052
Figure 2023524033000053
Figure 2023524033000054
Figure 2023524033000055
Figure 2023524033000056
Figure 2023524033000057
Figure 2023524033000058
Figure 2023524033000059
Figure 2023524033000060
Figure 2023524033000061
Figure 2023524033000062
Figure 2023524033000063
Figure 2023524033000064
Figure 2023524033000065
Figure 2023524033000066
Figure 2023524033000067
Figure 2023524033000068
Figure 2023524033000069
Figure 2023524033000070
Figure 2023524033000071
Figure 2023524033000072
Figure 2023524033000073
Figure 2023524033000074
Figure 2023524033000075
Figure 2023524033000076
Figure 2023524033000077
Figure 2023524033000078
Figure 2023524033000079
Figure 2023524033000080
Figure 2023524033000081
Figure 2023524033000082
Figure 2023524033000083
Figure 2023524033000084
Figure 2023524033000085
Figure 2023524033000086
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ＩＩＩ． 医薬組成物および投与方法
本明細書にて提供される化合物は、通常、医薬組成物の形態で投与される。かくして、１または複数の本明細書に記載される化合物、またはその医薬的に許容される塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物と、担体、アジュバント、および賦形剤から選択される１または複数の医薬的に許容されるビヒクルとを含む、医薬組成物も提供される。適切な医薬的に許容されるビヒクルには、例えば、不活性な固形希釈剤および充填剤、滅菌水性溶液および種々の有機溶媒を含む、希釈剤、浸透促進剤、可溶化剤、およびアジュバントが含まれてもよい。かかる組成物は医薬の分野にて周知の方法にて製造される。例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, Pa. 17th Ed.（1985）；およびModern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3rd Ed.（G.S. Banker & C. T. Rhodes編）を参照のこと。
医薬組成物は単回投与または複数回投与のいずれかで投与され得る。医薬組成物は、例えば、直腸、バッカル、鼻腔内または経皮経路を含む、種々の方法によって投与され得る。特定の実施態様において、医薬組成物は、動脈内注射により、静脈内に、腹腔内に、非経口的に、筋肉内に、皮下的に、経口的に、局所的に、または吸入剤として投与され得る。
１の投与方法が、例えば、注射による非経口的投与である。本明細書に記載される医薬組成物が、注射で投与されるために、配合することのできる形態には、例えば、ゴマ油、コーン油、綿実油または落花生油を、ならびにエリキシル、マンニトール、デキストロースまたは滅菌水溶液および同様の医薬ビヒクルを入れた、水性または油性懸濁液またはエマルジョンが含まれる。
経口投与が本明細書に記載される化合物を投与するためのもう一つ別の経路である。投与は、例えば、カプセルまたは腸溶性コーティング錠剤を介してなされ得る。少なくとも１個の本明細書に記載される化合物または医薬的に許容される塩、立体異性体、もしくはその立体異性体の混合物を含む医薬組成物を製造するにおいて、活性成分は、通常、賦形剤によって希釈され、および／またはカプセル、サシェ、ペーパー、または他の容器の形態とすることができる、そのような担体内に封入される。賦形剤が希釈剤として供される場合、それは、活性成分のためのビヒクル、担体または媒体として作用する、固体、半固体または液体材料の形態とすることができる。かくして、組成物は、錠剤、ピル、散剤、ロゼンジ、サシェ、カシェ、エリキシル、懸濁液、エマルジョン、液剤、シロップ、エアロゾル（固体として、または液体媒体中にて）、例えば、１０重量％までの活性な化合物を含有する軟膏、ソフトおよびハードゼラチンカプセル、滅菌注射液、および滅菌包装散剤の形態とすることができる。
適切な賦形剤のいくつかの例には、ラクトース、デキストロース、シュークロース、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、およびメチルセルロースが含まれる。製剤には、さらには、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油などの滑沢剤；湿潤剤；乳化および沈殿防止剤；ヒドロキシ安息香酸メチルおよびプロピルなどの保存剤；甘味剤；および矯味矯臭剤が含まれ得る。
少なくとも１個の本明細書に記載される化合物または医薬的に許容される塩、立体異性体、もしくはその立体異性体の混合物を含む医薬組成物は、当該分野にて公知の操作を利用することによって、対象に投与した後に活性成分が迅速に、持続的に、または遅延して放出されるように、処方され得る。経口投与を行うための制御放出薬物デリバリーシステムには、浸透圧ポンプシステムおよび溶解システム（ポリマー被覆のリザバーまたは薬物ポリマーマトリックス製剤を含有する）が含まれる。制御放出システムの例が、米国特許第３,８４５,７７０号；第４,３２６,５２５号；第４,９０２,５１４号；および第５,６１６,３４５号に記載される。本明細書に開示される方法にて用いるためのもう一つ別の製剤は、経皮デリバリー装置（「パッチ」）を利用する。かかる経皮パッチを用いて本明細書に記載される化合物を制御された量で連続的または非連続的に注入して提供してもよい。医薬剤をデリバリーするための経皮パッチの構築および使用は当該分野にて周知である。例えば、米国特許第５,０２３,２５２号、第４,９９２,４４５号および第５,００１,１３９号を参照のこと。かかるパッチは、医薬剤を連続的に、拍動的に、または要求に応じてデリバリーするために構築されてもよい。
錠剤などの固形組成物を製造する場合、主たる活性成分を医薬賦形剤と混合し、本明細書に記載される化合物またはその医薬的に許容される塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物の均質な混合物を含有する、固形のプレ製剤の組成物を形成してもよい。これらのプレ製剤の組成物を均質という場合には、組成物が錠剤、ピルおよびカプセルなどの等しく効果的な単位剤形に容易に細分化され得るように、その活性成分は組成物全体に均一に分散され得る。
本明細書に記載される化合物の錠剤またはピルは、長期的に作用する利点を付与する剤形を提供するか、または胃の酸性条件から保護するために、化合物が被覆されても、他の操作がなされてもよい。例えば、錠剤またはピルは、内側の投与成分と、外側の投与成分とを含み、後者は前者を覆うエンベロープの形態とすることができる。２つの成分は、胃での崩壊に抵抗するように供し、内側の成分が無傷で通過して十二指腸に至ることを可能とするか、または放出が遅延されるように、腸溶層で分離され得る。種々の材料をかかる腸溶層またはコーティングに使用することができ、このような材料には、多数のポリマー酸、およびポリマー酸とシェラック、セチルアルコール、および酢酸セルロースなどの材料との混合物が含まれる。
吸入または通気のための組成物には、医薬的に許容される水性または有機溶媒あるいはその混合液での溶液および懸濁液、および粉末が含められてもよい。液体または固形の組成物は本明細書に記載されるような医薬的に許容される適切な賦形剤を含有してもよい。いくつかの実施態様において、組成物は、局所的または全身的な作用を得るために、経口または鼻呼吸の経路により投与される。別の実施態様において、医薬的に許容溶媒での組成物が不活性ガスの使用により噴霧化されてもよい。噴霧化された溶液を噴霧装置から直接吸入してもよく、噴霧装置をフェイスマスクテントまたは間欠的陽圧呼吸器に取り付けてもよい。溶液、懸濁液または粉末の組成物が、製剤を適切な方法でデリバリーする装置から、好ましくは経口的にまたは経鼻的に投与されてもよい。
任意の特定の対象に対する本願の化合物の特定の用量レベルは、利用される特定の化合物の活性、年齢、体重、健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路および排泄割合、薬物の組み合わせ、および治療を受ける対象における特定の疾患の重篤度を含む、様々な因子に依存するであろう。例えば、投与量は、対象の体重１ｋｇ当たりの本明細書に記載される化合物のミリグラム数（ｍｇ／ｋｇ）として表すことができる。約０.１ｍｇ／ｋｇと１５０ｍｇ／ｋｇとの間の投与量が適切であり得る。いくつかの実施態様において、約０.１と１００ｍｇ／ｋｇとの間が適切であり得る。他の実施態様において、０.５と６０ｍｇ／ｋｇとの間の投与量が適切であり得る。子供と成人の両方で薬物を用いる時、またはイヌなどのヒト以外の対象での有効量をヒトを対象とするのに適する投与量に変換する時に生じるような、大きさが広く異なる対象の間で投与量を調整する場合に、対象の体重に応じて正規化するのが特に有用である。用量は、特定の化合物の吸収、分布、代謝作用、および排泄を含む、薬物動態学的および薬力学的特性に応じて、1日に１回（ＱＩＤ）、１日に２回（ＢＩＤ）またはそれ以上の頻度で投与されてもよい。加えて、毒性因子が投与量および投与計画に影響を及ぼすこともある。経口投与される場合、ピル、カプセルまたは錠剤は、特定の期間にわたって、毎日またはより少ない頻度で摂取されてもよい。その計画は多くの治療サイクルにわたって繰り返されてもよい。
ＩＶ． 治療方法
特定の実施態様において、本明細書に記載の主題は、対象におけるフェロポルチンが介在する鉄輸送を阻害する方法であって、効果的な量の式Ｉまたは式Ｉ’の化合物、またはその医薬的に許容される塩を対象に投与することを含む、方法に向けられる。
特定の実施態様において、本明細書に記載の主題は、ヘプシジンレベルの低下、フェロポルチンレベルの向上、フェロポルチンのヘプシジンに対する感度の低下、鉄レベルの向上、鉄吸収の増加、鉄過剰、赤血球造血の増加、ストレス赤血球造血、または無駄な赤血球造血と関連付けられるか、またはそれらで引き起こされる疾患に罹患した対象を治療する方法であって、該対象に効果的な量の式Ｉまたは式Ｉ’の化合物を投与することを含む、方法に向けられる。
特定の実施態様において、疾患は、ヘプシジンレベルの低下、フェロポルチンのヘプシジンに対する感度の低下、ヘモグロビン障害、または鉄過剰と関連付けられるか、またはそれらで引き起こされる。
特定の実施態様において、疾患は、ヘプシジンレベルの低下、またはフェロポルチンのヘプシジンに対する感度の低下と関連付けられるか、またはそれらで引き起こされる。
特定の実施態様において、疾患は鉄過剰症である。
特定の実施態様において、疾患はヘモグロビン障害と関連付けられるか、またはそれらで引き起こされる。
特定の実施態様において、疾患は、サラセミア、ヘモグロビンＥ病、ヘモグロビンＨ病、または鎌状赤血球症である。
特定の実施態様において、疾患は鎌状赤血球症である。
特定の実施態様において、鎌状赤血球症は鎌状赤血球貧血である。
本明細書に記載の方法は、インビボまたはインビトロの細胞集団に適用され得る。「インビボ」とは、動物またはヒトの内部でのように生存している個体内であることを意味する。この文脈においては、本明細書に記載の方法は個体にて治療的に使用され得る。「エクスビボ」は、生存している個体の外部を意味する。エクスビボ細胞集団の例には、インビトロ細胞培養体、および個体から得られた流体または組織サンプルを含む生体サンプルが含まれる。かかるサンプルは当該分野にて周知の方法によって得られ得る。例示としての生体流体サンプルには、血液、脳脊髄液、尿、および唾液が含まれる。この文脈において、本明細書に記載の化合物および組成物は、治療および実験目的を含む、種々の目的に使用されてもよい。例えば、本明細書に記載の化合物および組成物は、所定の適応症、細胞型、個体および他のパラメータに対する本開示の化合物を投与する最適なスケジュールおよび／または用量を決定するのにエクスビボにて使用されてもよい。かかる使用から得られる情報は、実験を目的とした、または臨床においてインビボでの治療のためのプロトコルを設定するのに使用されてもよい。本明細書に記載の化合物および組成物が適用され得る他のエクスビボ使用は、以下に記載されるか、または当業者に明らかとなろう。選択された化合物は、ヒトまたはヒト以外の対象での安全性または耐性投与量を調べるために、さらに特性評価されてもよい。かかる特性は当業者に一般的に知られている方法を用いて調べることができる。
式Ｉまたは式Ｉ’の化合物、およびその医薬的に許容される塩のフェロポルチン阻害活性によって、フェロポルチンが介在する鉄輸送の阻害において使用するのに特に適する方法が提供される。このように、式Ｉまたは式Ｉ’の化合物、およびその医薬的に許容される塩は、ヘプシジンレベルの低下、フェロポルチンレベルの向上、フェロポルチンのヘプシジンに対する感度の低下、鉄レベルの向上、鉄吸収の増加、鉄過剰、赤血球造血の増加、ストレス赤血球造血、または無駄な赤血球造血と関連付けられるか、またはそれらで引き起こされる疾患に罹患の予防および／または治療にて有用である。
さらには、式Ｉまたは式Ｉ’の化合物は、病原性微生物、例えば、親鉄性細菌ビブリオ・バルニフィカス（Vibrio vulnificus）およびエルシニア・エンテロコリチカ（Yersinia enterocolitica）、および一般の病原菌（例えば、エシェリヒア・コリ（Escherichia coli））に利用可能な鉄の量を制限することによる、補助療法での使用に適しており、それによって、該病原性微生物が引き起こす感染、炎症、敗血症、および敗血症性ショックが予防または治療される。
特定の実施態様において、本明細書に記載の主題は、対象でのフェロポルチンが介在する鉄輸送を阻害する方法であって、該対象に、効果的な量の式Ｉまたは式Ｉ’の化合物 、またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、方法に向けられる。
特定の実施態様において、本明細書に記載の主題は、ヘプシジンレベルの低下、フェロポルチンレベルの向上、フェロポルチンのヘプシジンに対する感度の低下、ヘモグロビン障害、鉄レベルの向上、鉄吸収の増加、鉄過剰（例えば、輸血に起因する）、赤血球造血の増加、ストレス赤血球造血、または無駄な赤血球造血と関連付けられるか、またはそれらで引き起こされる疾患に罹患した対象を治療する方法であって、該対象に効果的な量の式Ｉまたは式Ｉ’の化合物、またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、方法に向けられる。これらの実施態様の態様において、その治療は対象においてフェロポルチンが介在する鉄輸送を阻害することを含む。
特定の実施態様において、本明細書に記載の主題は、ヘプシジンレベルの低下、フェロポルチンのヘプシジンに対する感度の低下、ヘモグロビン障害、または鉄過剰と関連付けられるか、またはそれらで引き起こされる疾患に罹患した対象を治療する方法に向けられる。
特定の実施態様において、本明細書に記載の主題は、ヘプシジンレベルの低下、またはフェロポルチンのヘプシジンに対する感度の低下と関連付けられるか、またはそれらで引き起こされる疾患に罹患した対象を治療する方法に向けられる。この実施態様の特定の態様において、疾患は鉄過剰症である。
特定の実施態様において、本明細書に記載の主題は、ヘモグロビン障害と関連付けられるか、またはそれで引き起こされる疾患に罹患した対象を治療する方法に向けられる。この実施態様の特定の態様において、該疾患はサラセミア、ヘモグロビンＥ病、ヘモグロビンＨ病、または鎌状赤血球症である。この実施態様の特定の態様において、該疾患は鎌状赤血球症である。この実施態様の特定の態様において、該疾患は鎌状赤血球貧血である。
特定の実施態様において、鉄レベルの向上、鉄吸収の増加、鉄過剰（例えば、組織鉄過剰）または無駄な赤血球造血に付随するか、それらと関連付けられるか、それらで引き起こされるか、またはそれらに至る疾患は、サラセミア、ヘモグロビンＥ病（ＨｂＥ）、ヘモグロビンＨ病（ＨｂＨ）などのヘモグロビン障害、ヘモクロマトーシス、溶血性貧血（例えば、鎌状赤血球貧血および先天性赤血球生成不全性貧血）を含む。鉄レベルの向上、鉄吸収の増加、鉄過剰（例えば、組織鉄過剰）に付随するか、それらと関連付けられるか、それらで引き起こされるか、またはそれらに至る、さらなる疾患には、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、多発性硬化症、ウィルソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、およびフリードライヒ失調症などの神経変性疾患が含まれ、ここで該化合物および方法は、組織または細胞での鉄の沈着または増加を制限することにより、過剰な鉄または鉄過剰により引き起こされる、ラジカル、活性酸素種（ＲＯＳ）および酸化ストレスの形成と関連付けられる症状；過剰な鉄または鉄過剰により引き起こされる、心臓、肝臓および内分泌の損傷；過剰な鉄または鉄過剰により発症をもたらす炎症；骨髄異形成症候群（ＭＤＳ、骨髄異形成）、真性多血症、および先天性赤血球生成不全性貧血などの無駄な赤血球造血に付随する疾患；ヘプシジン／ヘプシジン抗菌ペプチド（ＨＡＭＰ）、鉄過剰性タンパク質（ＨＦＥ）、ヘモジュベリン（ＨＪＶ）およびトランスフェリン受容体２（ＴＦＲ２）などの、特にＨＦＥおよびＨＪＶ遺伝子変異に関連付けられる疾患などの全身の鉄貯蔵量をセンシングすることに関与する遺伝子の変異によって惹起される、鉄過剰を含む疾患、障害および／または病態；フェロポルチンの変異と関連付けられる疾患；慢性溶血関連疾患、鎌状赤血球症（鎌状赤血球貧血（ＨｂＳＳ）ならびにヘモグロビンＳＣ病（ＨｂＳＣ）、ヘモグロビンＳβ－プラス－サラセミア（ＨｂＳ／β＋）、およびヘモグロビンＳβ－ゼロ－サラセミア（ＨｂＳ／β０）を含む）、赤血球膜障害、グルコース－６－リン酸脱水素酵素欠損症（Ｇ６ＰＤ欠損症）、赤芽球性ポルフィリン症、フリードライヒ失調症、ならびに輸血性鉄過剰症などの亜群の鉄過剰症、鉄中毒、肺ヘモジデローシス、骨減少症、インスリン耐性、アフリカ鉄過剰症、ホールボーダン・スパッツ病、高フェリチン血症、セルロプラスチン欠損症、新生児ヘマクロマトーシス、およびアルファサラセミア、ベータサラセミア、およびデルタサラセミアを含むサラセミア、間代サラセミア、鎌状赤血球症および骨髄形成症候群を含む、赤血球障害；肝障害（例えば、Ｂ型肝炎ウイルス感染、Ｃ型肝炎ウイルス感染、アルコール性肝疾患、自己免疫性肝炎）、運動失調、フリードライヒ失調、加齢黄斑変性、加齢白内障、加齢網膜疾患、パントテン酸キナーゼ関連神経変性、レストレスレッグ症候群およびハンチントン病などの神経変性疾患に効果的であると考えられる。特定の実施態様において、該疾患は鎌状赤血球貧血である。例えば、フェロポルチンの内在化を誘発することによる、式Ｉの化合物およびその医薬的に許容される塩のフェロポルチン阻害活性は、本明細書に記載のアッセイ、ならびにＷＯ２０１８／１９２９７３（出典明示によりその全体が本明細書の一部とされる）に記載されるアッセイによって決定され得る。
鎌状赤血球貧血（鎌状赤血球症）の治療における式Ｉまたは式Ｉ’の化合物の活性は、例えば、Yulin Zhaoら、「ＭＥＫ１／２阻害剤は鎌状赤血球疾患のマウス実験にて急性血管閉塞を反転する（MEK1/2 inhibitors reverse acute vascular occlusion in mouse models of sickle cell disease）」；The FASEB Journal Vol. 30, No. 3, pp 1171-1186, 2016に記載されるような、マウス実験を用いることによって測定され得る。該マウス実験は、鎌状赤血球貧血の治療において適切に適合され、式Ｉまたは式Ｉ’の化合物の活性を測定することができる。特定の実施態様において、該疾患は、ヘプシジンの欠如、または鉄代謝障害、特にサラセミア、鎌状赤血球症および鉄過剰症などの鉄過剰状態によって引き起こされる。特定の実施態様において、該疾患は、ヘプシジンレベルの低下、鉄レベルの向上、鉄吸収の増加、鉄過剰、赤血球造血の増加、ストレス赤血球造血、または無駄な赤血球造血と関連付けられるか、またはそれらで引き起こされる。特定の実施態様において、該疾患は、サラセミア、ヘモグロビン障害、ヘモグロビンＥ病、ヘモグロビンＨ病、ヘモクロマトーシス、および溶血性貧血からなる群より選択される。
特定の実施態様において、本明細書にて記載される投与および治療の方法は、１または複数のさらなる医薬的に活性な化合物との共投与を、あるいは輸血の併用をさらに含む。
併用療法において、医薬的に活性な化合物は、同時に、同じ製剤で、または異なる時間に投与され得る。かかる併用療法は、式Ｉまたは式Ｉ’の化合物、またはその医薬的に許容される塩と、少なくとも１つのさらなる医薬的に活性な化合物との共投与を含む。用量を固定した併用療法での併用療法は、式Ｉまたは式Ｉ’の化合物、またはその医薬的に許容される塩と、少なくとも１つのさらなる医薬的に活性な化合物とを、固定用量の製剤において共投与することを含む。用量が自由の併用療法での併用療法は、式Ｉまたは式Ｉ’の化合物、またはその医薬的に許容される塩と、少なくとも１つのさらなる医薬的に活性な化合物とを、個々の化合物を同時に投与するか、または個々の化合物を一定期間にわたって連続して用いるかのいずれかにより、各化合物を自由な用量で共投与することを含む。
さらなる医薬的に活性な化合物には、特に鉄過剰症を軽減するための薬物（例えば、Ｔｍｐｒｓｓ６－ＡＳＯまたはｓｉＲＮＡ）または鉄キレート剤、特にクルクミン、ＳＳＰ－００４１８４、デフェリトリン、デフェラシロックス、デフェロキサミンおよび／またはデフェリプロン、またはｎ－アセチルシステインなどの抗酸化剤、ＧＬＰ－１受容体アゴニストなどの抗糖尿病剤、ペニシリン、バンコマイシン（Ｖａｎ）またはトブラマイシンなどの抗生物質、抗真菌薬、インターフェロン－ａまたはリバビリンなどの抗ウイルス薬、マラリアの治療薬としての薬物、抗がん剤、アルツハイマー病およびパーキンソン病などの神経変性疾患を治療するための薬物（例えば、レボドパなどのドーパミンアゴニスト）、または免疫抑制剤（シクロスポリンＡまたはシクロスポリンＡ誘導体）、鉄サプリメント、ビタミンサプリメント、赤血球生成促進剤（例えば、エリスロポエチン、Ｅｐｏ）、抗炎症剤、抗血栓溶解剤、スタチン、血管拡張剤および強心化合物が含まれる。本発明のさらなる目的は、ヘプシジンの欠如、または鉄代謝障害、例えば、特にサラセミア、鎌状赤血球症および鉄過剰症などのとりわけ鉄過剰状態によって引き起こされる疾患、および本願において記載される他の障害を予防および／または治療するための上記した併用療法の使用に関する。
特定の実施態様において、本明細書に記載の主題は、対象においてベータ－サラセミア（ｂ－サラセミア）を治療する方法であって、効果的な量の式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容される塩を該対象に投与することを含む、方法に向けられる。本明細書に記載の式Ｉの化合物はフェロポルチン阻害剤として作用し、特にｂ－サラセミアメジャーおよびヘモグロビンＥ ｂ－サラセミアおよびヘモグロビンＥ ｂ－サラセミアを含む、輸血依存性ｂ－サラセミアなどのｂ－サラセミアの重度の形態、ならびに特に骨髄における赤血球生成不全、無駄な赤血球造血、低ヘモグロビンレベル／貧血、多臓器不全、鉄過剰、肝臓鉄ローディングおよび心臓鉄過剰、蒼白、疲労、黄疸および脾臓膨張などのそれらに付随する徴候および病態を治療するのに使用され得る。
特に、ｂ－サラセミアの重度の形態は、特にｂ－サラセミアメジャーを含む輸血依存性ｂ－サラセミア（ＴＤＴ）およびヘモグロビンＥ ｂ－サラセミアの重度の形態である。ｂ－サラセミアおよびヘモグロビンＥ １３－サラセミアの重度の形態では、それに罹患している患者が定期的な輸血／赤血球輸血（ＲＢＣ輸血）を受けることを必要とする。かくして、ｂ－サラセミアのかかる重度の形態はまた、輸血依存性ｂ－サラセミア（ＴＤＴ）とも要約される。よって、特に輸血依存性ｂ－サラセミア（ＴＤＴ）などのｂ－サラセミアの重度の形態を治療する方法には、特にｂ－サラセミアメジャーおよびヘモグロビンＥ ｂ－サラセミアの重度の形態を治療する方法であって、本明細書に記載の１または複数の式Ｉの化合物をその必要とする対象に投与することで治療することが含まれる。
対象は、ｂ－サラセミアまたはヘモグロビンＥ ｂ－サラセミアに罹患しており、定期的な輸血を必要とし；ｂ－サラセミアメジャーおよび／または重度のヘモグロビンＥ ｂ－サラセミアに罹患しており、より具体的にはｂ－サラセミアメジャーを患っている患者であってもよい。
ベータ－サラセミアを治療する方法は、対象におけるＮＴＢＩレベルの低下；対象におけるＬＰＩレベルの低下；対象におけるアルファグロビン凝集体レベルの低下；対象のＲＢＣ中のＲＯＳレベルの低下；対象における肝臓鉄濃度の低下；対象における心筋鉄濃度の低下；対象におけるＨｃｔ、ＭＣＶ、ＭＣＨ、ＲＯＷおよび網状赤血球数のうちの少なくとも１つのパラメータの改善をもたらし得る方法であって、赤血球反応において、対象における輸血の負担を減少させること；該方法を用いて治療する前の輸血の負担と比べて、対象における輸血の負担を減少させること；輸血依存性ｂ－サラセミア対象においてもはや輸血の不要を達成すること；対象における血清中フェリチンレベルを低下させること；１または複数の輸血依存性ｂ－サラセミア臨床合併症に付随する徴候を減少させることを含む。輸血依存性ｂ－サラセミア徴候の例には、限定されないが、成長遅延、蒼白、黄疸、筋力低下、外反膝、肝脾腫、レグ潰瘍、髄外造血から由来の腫瘤の発生、骨髄の拡張に起因する骨格の変化、および例えば、Ｂ型肝炎ウイルス感染、Ｃ型肝炎ウイルス感染およびヒト免疫不全ウイルス感染、同種免疫、および例えば、肝臓損傷、心臓損傷および内分泌腺損傷などの鉄過剰に起因する臓器損傷などの慢性赤血球輸血の臨床的合併症が含まれる。式（Ｉ）の化合物が成長分化因子１１（ＧＤＦ１１）に直接影響を与えるとは考えられないが、髄外赤血球造血を減らすことに起因して、骨格の変形の減少も生じ得る。
次のパラメータ：血清中鉄、ＮＴＢＩレベル、ＬＰＩ（不安定性血清鉄）レベル、エリスロポエチン、ＴＳＡＴ（トランスフェリン飽和）、Ｈｂ（ヘモグロビン）、Ｈｃｔ（ヘマトクリット）、ＭＣＶ（平均細胞体積）、ＭＣＨ（平均細胞ヘモグロビン）、ＲＤＷ（赤血球分布幅）および網状赤血球数、全血球数、脾臓および肝臓の重量、脾臓および骨髄における赤血球産生、脾臓および肝臓の鉄量、およびＲＢＣ膜にあるアルファ－グロビン凝集体は、本発明の化合物の新しい医薬用途における有効性を評価するのに測定され得る。該測定は、当該分野にて慣用的な方法を用いて、特により詳細には、下記の方法により実施され得る。本発明の化合物（Ｉ）はこれらのパラメータの少なくとも１つを改善するのに適する。
該方法は、輸血に起因する病的状態の発生を防止するか、少なくとも減衰させるのに、輸血の前に、またはそれに付随してなされ得る。
特定の実施態様において、本明細書に記載の主題は、対象における腎損傷を予防および治療する方法であって、効果的な量の式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容される塩を該対象に投与することを含む、方法に向けられる。これらの実施態様の特定の態様において、式Ｉの化合物は、もう一つ別の医薬的に活性な化合物と共投与され得る。これらの実施態様の特定の態様において、腎損傷は触媒的遊離鉄により誘発される障害である。これらの実施態様の特定の態様において、腎損傷は、腎虚血再灌流損傷（ＩＲＩ）、虚血損傷および急性腎損傷より選択される。さらなる態様において、腎損傷は急性腎損傷（ＡＫＩ）、腎虚血再灌流損傷（ＩＲＩ）、虚血損傷および虚血損傷によって引き起こされるＡＫＩ、特に心肺バイパスが関与する操作でほとんど大部分を占める心臓手術の後などの術後または外科的介入した後のＡＫＩ、他の大きな胸部または腹部手術、およびＲＢＣ輸血に付随する腎損傷より選択される。
「防止する」等なる語には、虚血性事象、ＲＢＣ輸血または手術介入の前に、またはそれと付随して、またはその直後に化合物を投与することにより、例えば、虚血性腎損傷から保護し、ＡＫＩの発症を回避し、または虚血性障害、ＲＢＣ輸血または手術介入の後にＡＫＩの重篤度を少なくとも軽減させ、触媒的遊離鉄により誘発される腎損傷の発生を防止するか、または少なくとも減衰させることが含まれる。
触媒的遊離鉄または不安定な鉄またはＮＴＢＩは、虚血によって誘発される特にＡＫＩなどの腎損傷の主な原因であると考えられる。本明細書に記載の式（Ｉ）のフェロポルチン阻害剤の化合物を投与することで、触媒的遊離鉄の損傷作用に拮抗して保護され得る。理論に縛られることなく、本明細書に記載のフェロポルチン阻害剤は、肝臓および脾臓のマクロファージにて鉄を隔離し、それで血漿中のそのレベルを下げ、ＲＯＳ形成のリスクを低減することにより、触媒的遊離鉄またはＮＴＢＩの形成を減らすか、防止することができる。本明細書に記載の式Ｉの化合物は、フェロポルチン阻害剤として作用し、マクロファージにて鉄を隔離し、それによって触媒的遊離鉄の自己持続的放出のサイクルを中断させる可能性がある。式Ｉの化合物は、活性酸素種（ＲＯＳ）を制限することにより腎組織損傷を回避し、本明細書に記載の腎損傷を予防し、治療するのに適している。触媒的遊離鉄に加えて、ＮＴＢＩおよびＬＰＩ（不安定血漿中鉄）が腎損傷を引き起こし得る。ＮＴＢＩは、トランスフェリンと強固に結合せず、化学的および機能的に不均一な、すべての形態の血清中鉄を包含する。ＬＰＩは、レドックス活性とキレート性の両方の特性があり、臓器中に浸透し、組織の鉄過剰を誘発する能力を有する、ＮＴＢＩの成分を表す。
以下のパラメータ：血漿クレアチニン、糸球体濾過速度（推定糸球体濾過速度ｅＧＦＲを包含する）、尿アルブミン排泄量、尿好中球ゲラチナーゼ関連リポカイン（ＮＧＡＬ）、ＮＴＢＩ、ＬＰＩ、ＲＢＣ溶血、血清尿素窒素（ＢＵＮ）、血漿ヘモグロビン（Ｈｂ）、血漿総合鉄、血漿ヘプシジン、腎好中球浸潤、血清ＩＬ－６、脾臓、腎臓および／または肝臓の鉄含量、腎フェロポルチン、ＫＩＭ－１（腎損傷分子－１）（血液および尿中の腎損傷に関する急性マーカーとして）、およびＨ－フェリチンが、腎損傷を治療するための化合物の効能を評価するのに測定され得る。付加的に、または別法として、本発明の化合物の効能は、（例えば、Khalidら、「Kidney ischaemia reperfusion injury in the rat the EGTＩ scoring system as a valid and reliable tool for histological assessment」 Journal of Histology & Histopatholoy, Vol. 3, 2016に記載される）組織学を評価するのに、例えば、後記にさらに詳細に記載されるように、急性尿細管損傷を検出するためのＣＳＡ－ＮＧＡＬ評点（Cardiac Surgery Associated NGAL Score）、後記にてさらに詳細に記載されるＫＤＩＧＯ評点、あるいはＥＧＴＩ評点（内皮、糸球体、尿細管および間質（ＥＧＴＩ）成分を含む）などの腎尿管障害評点を介して決定され得る。
腎損傷を治療または防止する方法は対象における血清クレアチニン（ｓＣｒ）の減少をもたらし得る。腎損傷を治療または防止する方法は対象における尿アルブミン排泄量の修正（減少）をもたらし得る。腎損傷を治療または防止する方法は対象における血清尿素窒素（ＢＵＮ）の減少をもたらし得る。腎損傷を治療または防止する方法は対象における血漿総合鉄の減少をもたらし得る。腎損傷を治療または防止する方法は対象におけるインターロイキン－６（ＩＬ－６）レベルの低下をもたらし得る。腎損傷を治療または防止する方法は対象におけるＫＩＭ－１レベルの低下をもたらし得る。腎損傷を治療または防止する方法は対象における脾臓および／または肝臓の鉄濃度の減少をもたらし得る。腎損傷を治療または防止する方法は対象における腎臓鉄濃度の減少をもたらし得る。腎損傷を治療または防止する方法はＮＴＢＩレベルの低下をもたらし得る。腎損傷を治療または防止する方法は対象におけるＬＰ１レベルの低下をもたらし得る。腎損傷を治療または防止する方法は尿細管壊死などの尿細管損傷の阻害をもたらし得る。腎損傷を治療または防止する方法はアポトーシスの阻害をもたらし得る。腎損傷を治療または防止する方法はＩＲＩ誘発の腎好中球浸潤の減少をもたらし得る。腎損傷を治療または防止する方法は対象の腎組織におけるＲＯＳレベルの低下をもたらし得る。腎損傷を治療または防止する方法は対象における腎臓Ｈ－フェリチンレベルの修正（増加）をもたらし得る。特に、腎損傷を治療または防止する方法は、ＡＫＩ、腎虚血再灌流損傷、および虚血損傷により引き起こされるＡＫＩ、特に心肺バイパスが関与する操作でほとんど大部分を占める心臓手術の後などの術後または外科的介入した後のＡＫＩ、他の大きな胸部または腹部手術、およびＲＢＣ輸血に付随する腎損傷の発生を減少させ得る。腎損傷を治療または防止する方法は、ａ）血清クレアチニンを減少させるか、その減少を促進させるか、またはその増加を防止し；および／またはｂ）推定される糸球体濾過速度（ｅＧＦＲ）を増加させるか、またはその減少を防止し；および／またはｃ）腎フェロポルチンを減少させるか、またはその増加を防止し；および／またはｄ）Ｈ－フェリチンレベルを向上させるか、またはその低下を防止し；および／またはｅ）腎好中球浸潤を減少させるか、またはその増加を防止し；および／またはｆ）血清ＩＬ－６レベルを低下させるか、またはその向上を防止することを含み得る。
Ｖ． 式Ｉの化合物およびその医薬的に許容される塩の製造方法
化合物は、特に本明細書に含まれる記載を考慮して、化学の分野において周知の方法、およびComprehensive Heterocyclic Chemistry II, Editors KatritzkyおよびRees, Elsevier、1997, 例えば、Volume 3；Liebigs Annalen der Chemie, (9)：1910-16, (1985)；Helvetica Chimica Acta, 41：1052-60, (1958)；Arzneimittel-Forschung, 40(12)：1328-31, (1990)（その各々を出典明示により本明細書の一部とする）に記載の他のヘテロサイクルについての方法と同様の方法を含む、合成経路によって合成され得る。出発材料は、サプリメントを含め、一般に、アルドリッチ・ケミカルズ（Aldrich Chemicals）（Milwaukee、WI）などの商業的供給源より入手可能であるか、当業者に周知の方法を用いて容易に製造される（例えば、prepared by methods generally described in Louis F. FieserおよびMary Fieser、Reagents for-Organic Synthesis, v. 1-23, Wiley, N.Y. (1967-2006 ed.にて一般的に記載される方法によって製造される）か、またはBeilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlinに記載される方法により製造される（the Beilstein online databaseを介しても入手可能である）。ＤＴＴはジチオスレイトールをいう。ＤＨＡＡはデヒドロアスコルビン酸をいう。
化合物ならびに必要な試薬および中間体を合成するのに有用な合成化学の変換法および保護基の方法論（保護および脱保護）は当該分野にて公知であり、例えば、R. Larock、Comprehensive-Organic Transformations, VCH Publishers（1989）；T. W. GreeneおよびP.G.M. Wuts, Protective Groups in-Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons（1999）；およびL. Paquette, ed.、Encyclopedia of Reagents for-Organic Synthesis、John Wiley and Sons（1995）およびその後版にて説明される記載を包含する。
化合物は、単独で、または少なくとも２個、例えば、５ないし１０００個の化合物、または１０ないし１００個の化合物を含む、化合物のライブラリーとして製造され得る。式Ｉの化合物のライブラリーは、当業者に公知の操作によって、コンビナトリアル「スプリット・アンド・ミックス」方法により、または液相または固相化学のいずれかを用いる複数の並行合成により製造されてもよい。かくして、さらなる態様によれば、少なくとも２個の化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む、化合物のライブラリーが提供される。
本明細書に記載される主題は次の実施態様と関連付けられる。
１Ａ． 式（Ｉ）：
Figure 2023524033000160
 ［式中、
ＺはＮまたはＣＨであり；
Ｒ６は、どの場合でも、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ３－アルキル、シアノ、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル－Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ＮＲＧＲＨ、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、およびＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群より選択され；
ここで、ＲＧおよびＲＨは、各々独立して、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであるか；または
２個のＲ６基は、その各々が結合する原子と一緒になって、５または６員のヘテロシクリル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５ないし１０員のヘテロアリールを形成し；
ｎは０、１、２、または３であり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４は、各々、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、およびＣ（Ｒ６がここに結合している場合）からなる群より独立して選択される；ただし、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４のうちの１または２個は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、またはＳとすることができ；
ｆは０または１であり；
ｐは１または２であり；
Ｒｘは、どの場合でも、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシ、またはシアノであり；
ｍは０、１、または２であり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ３－アルキル、シクロプロピル、およびフェニルからなる群より選択され；
Ｒ４は、次の基：
ｉ．（５ないし１０員の単環式または二環式縮合ヘテロアリール）－（分岐または直鎖の）Ｃ１－Ｃ３アルキル、または（６または７員の単環式ヘテロシクリル）－（分岐または直鎖の）Ｃ１－Ｃ３アルキル；
ここで、
ｐが１である場合、（５ないし１０員の単環式または二環式縮合ヘテロアリール）－Ｃ１－Ｃ３アルキルでのＣ１－Ｃ３アルキルは直鎖であり；
および
ｉｉ．
Figure 2023524033000161
 ここで、
Ｒ４ａおよびＲ４ｇは、各々、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、５ないし１０員の単環式、二環式縮合、またはスピロヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５ないし１０員の単環式または二環式縮合ヘテロアリール、（Ｃ６－Ｃ１０アリール）－Ｃ１－Ｃ３アルキル、および（５ないし１０員の単環式ヘテロアリール）－Ｃ１－Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択され；
ここで、Ｒ４ａおよびＲ４ｇのシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリール－アルキルは、１、２または３個の置換基（各々が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、オキソ、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、および５ないし１０員の単環式、二環式縮合、またはスピロヘテロシクリルからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよく；
Ｒ４ｂは、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであるか；または
Ｒ４ａとＲ４ｂとは、その各々が結合する原子と一緒になって、５ないし７員のヘテロシクリルを形成するか；または
Ｒ４ｂとＲ４ｃとは、その各々が結合する原子と一緒になって、１、２または３個の置換基（各々が、ヒドロキシ、ハロ、およびＣ１－Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよい、５ないし７員のヘテロシクリルを形成するか；または
Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは、各々、水素、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルキル－チオ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、およびＣ１－Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択されるか；または
Ｒ４ｃとＲ４ｄとが、その各々が結合する原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキルを形成し；
あるいは、ｐが１である場合、
Ｒ３とＲ４とは、その各々が結合する窒素原子と一緒になって、
ｉ．１または２個のヘテロ原子を含有する、７員の二環式縮合ヘテロシクリル、７員の架橋ヘテロシクリル、または７員の単環式ヘテロシクリルを形成し；
ここで、該７員の単環式ヘテロシクリルが１個のヘテロ原子を含有する場合、該ヘテロシクリルは、１、２または３個の置換基（各々が、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、シアノ、およびＣ１－Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよく；および
該７員の単環式ヘテロシクリルが２個のヘテロ原子を含有する場合、該ヘテロ原子は、各々独立して、ＮまたはＯであり、該ヘテロシクリルは、１、２または３個の置換基（各々が、Ｃ１－Ｃ３アルキル、シアノ、オキソ、ハロゲン、ハロアルキル、およびＣ６－Ｃ１０アリールからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよく；
ここで、該アリールは、１または２個の置換基（各々が、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびＣ１－Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよく；
ｉｉ．１個のヘテロ原子を含有する、４または６員の単環式ヘテロシクリルを形成し；
ここで、該４員の単環式ヘテロシクリルは、１または２個の置換基（各々が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、オキソ、および－（ＣＨ２）ｓＣ（＝Ｏ）ＮＲｋＲｌからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよく；
ここで、ｓは０、１、２、または３であり；
Ｒｋは、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり；および
Ｒｌは、水素、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、およびＣ６－Ｃ１０アリールからなる群より選択され；
ここで、該６員の単環式ヘテロシクリルは、１または２個の置換基（各々が、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、およびＮＲｑＲｗからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよく；
ここで、Ｒｑは水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであって、ＲｗはＣ６－Ｃ１０アリールまたはＣ３－Ｃ７シクロアルキルであり、ここで、該アリールまたはシクロアルキルは、１または２個の置換基（各々が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、およびＣ１－Ｃ３アルコキシからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよく；
または
ｉｉｉ．８、９、１０または１１員の二環式縮合ヘテロシクリル、または１２員の二環式架橋、縮合ヘテロシクリルを形成し、ここで該８、９、または１１員のヘテロシクリルは１個のヘテロ原子を含有し、該１０または１２員のヘテロシクリルは１または２個のヘテロ原子を含有し；ここで、該１０、１１、または１２員のヘテロシクリルは、１、２または３個の置換基（各々が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、およびヒドロキシからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよく；
あるいは、ｐが２の場合、
Ｒ３とＲ４とは、その各々が結合する窒素原子と一緒になって、
ｉ．１個のヘテロ原子を含有し、所望により１または２個の置換基（各々が、ハロゲン、ヒドロキシ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ヒドロキシ、オキソ、およびＣ１－Ｃ３アルコキシからなる群より独立して選択される）を有する６員の単環式ヘテロシクリル；または
ｉｉ．１または２個の置換基（各々が、ハロゲン、オキソ、シアノ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、ＮＲＧＲＨ、および－（ＣＨ２）ｓＣ（＝Ｏ）ＮＲｋＲｌからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよい、１または２個のヘテロ原子を含有する４または７員の単環式ヘテロシクリル、または１、２または３個のヘテロ原子を含有する７、８、９、１０、または１１員の二環式架橋、縮合、またはスピロヘテロシクリルを形成することができる、
からなる群より選択される］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩；
ただし、式（Ｉ）の構造が
Figure 2023524033000162
 である場合、＊は
Figure 2023524033000163
 であって、＊＊は
Figure 2023524033000164
 であるか；または＊は
Figure 2023524033000165
 であって、＊＊は
Figure 2023524033000166
 であり；
ここで、式（Ｉ）の化合物は：
Ｎ－（（１,４－ジオキサン－２－イル）メチル）－２－（ピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－アミン；
４－（ピペリジン－１－イル）－２－（ピリジン－２－イル）－５,６,７,８－テトラヒドロキナゾリン；
４－（アゼパン－１－イル）－２－（６－プロピルピリジン－２－イル）－５,６,７,８－テトラヒドロキナゾリン；
１－プロピル－４－（２－（ピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－１,４－ジアゼパン－２－オン；または
２－（２－（ピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－１,２－オキサゼパン；
またはその塩を除く、化合物。
２Ａ． 実施態様１Ａの化合物であって、
ここで、
ＺがＮであり；
Ｒ６が、どの場合でも、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ３－アルキル、およびＮＲＧＲＨからなる群より選択され；
ここで、ＲＧおよびＲＨが、各々独立して、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであるか；または
２個のＲ６基が、その各々が結合する原子と一緒になって、５または６員のヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５ないし１０員のヘテロアリールを形成し；
ｎが０、１または２であり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４が、各々、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、およびＣ（Ｒ６がここに結合している場合）からなる群より独立して選択される；ただし、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４のうちの１または２個はＮまたはＮＨとすることができ；
ｆが０または１であり；
ｐが１または２であり；
ｍが０であり；
Ｒ３が、水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ３－アルキルからなる群より選択され；
Ｒ４が次の基：
ｉ．（５ないし１０員の単環式または二環式縮合ヘテロアリール）－（分岐または直鎖の）Ｃ１－Ｃ３アルキル；
ここで、
ｐが１である場合、その（５ないし１０員の単環式または二環式縮合ヘテロアリール）－Ｃ１－Ｃ３アルキルにあるＣ１－Ｃ３アルキルは直鎖であり；
および
ｉｉ．
Figure 2023524033000167
 ここで、
Ｒ４ａが、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、５ないし１０員の単環式ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５ないし１０員の単環式または二環式縮合ヘテロアリール、（Ｃ６－Ｃ１０アリール）－Ｃ１－Ｃ３アルキル、および（５ないし１０員の単環式ヘテロアリール）－Ｃ１－Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
ここで、Ｒ４ａの該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリール－アルキルが、１または２個の置換基（各々が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、オキソ、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、および５ないし１０員の単環式、二環式縮合、またはスピロヘテロシクリルからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよく；
Ｒ４ｇが、Ｃ６－Ｃ１０アリールおよびＣ１－Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ４ｂが水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであるか；
または、Ｒ４ａとＲ４ｂとが、その各々が結合する原子と一緒になって、５ないし７員のヘテロシクリルを形成するか；
または、Ｒ４ｂとＲ４ｃとが、その各々が結合する原子と一緒になって、１または２個の置換基（各々が、Ｃ１－Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよい、５ないし７員のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ４ｃおよびＲ４ｄが、各々独立して、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであるか；
または、Ｒ４ｃとＲ４ｄとが、その各々が結合する原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキルを形成する、
からなる群より選択され；
あるいは、
Ｒ３とＲ４とが、その各々が結合する窒素原子と一緒になって、
ｉ．１または２個のヘテロ原子を含有する７員の単環式ヘテロシクリルを形成し；
ここで、該７員の単環式ヘテロシクリルが１個のヘテロ原子を含有する場合、該ヘテロシクリルは、１、２または３個の置換基（各々が、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、シアノ、およびＣ１－Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよく；および
該７員の単環式ヘテロシクリルが２個のヘテロ原子を含有する場合、該ヘテロ原子は、各々独立して、ＮまたはＯであり、該ヘテロシクリルは、１、２または３個の置換基（各々が、Ｃ１－Ｃ３アルキル、シアノ、オキソ、ハロゲン、ハロアルキル、およびＣ６－Ｃ１０アリールからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよく；および
ここで、該アリールが、１または２個の置換基（各々が、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびＣ１－Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよく；
ｉｉ．１個のヘテロ原子を含有する４または６員の単環式ヘテロシクリルを形成し；
ここで、該４員の単環式ヘテロシクリルが、－（ＣＨ２）ｓＣ（＝Ｏ）ＮＲｋＲｌで所望により置換されてもよく；
ここでｓが０、１、または２であり；
Ｒｋが、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり；および
Ｒｌが、水素、メチル、フェニル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群より選択され；
ここで、該６員の単環式ヘテロシクリルが、１または２個の置換基（各々が、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、およびＮＲｑＲｗからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよく；
ここで、Ｒｑが水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、ＲｗがＣ６－Ｃ１０アリールまたはＣ３－Ｃ７シクロアルキルであり、ここで該アリールまたはシクロアルキルが、１または２個の置換基（各々が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、およびＣ１－Ｃ３アルコキシからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよく；または
ｉｉｉ．１個のヘテロ原子を含有し、１、２または３個の置換基（各々が、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシ、およびハロゲンからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよい、１０または１１員の二環式縮合ヘテロシクリルを形成する、化合物。
３Ａ． 実施態様１Ａまたは２Ａの化合物であって、ここで、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４が、各々、ＣＨまたはＣ（ここにはＲ６が結合する）である、化合物。
４Ａ． 実施態様１Ａまたは２Ａの化合物であって、ここで、Ｙ３がＮであり、Ｙ１、Ｙ２、およびＹ４が、各々、ＣＨまたはＣ（ここにはＲ６が結合する）である、化合物。
５Ａ． 実施態様１Ａまたは２Ａの化合物であって、ここで、Ｙ２がＮであり、Ｙ１、Ｙ３、Ｙ４が、各々、ＣＨまたはＣ（ここにはＲ６が結合する）である、化合物。
６Ａ． 実施態様１Ａまたは２Ａの化合物であって、ここで、Ｙ１がＮであり、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４が、各々、ＣＨまたはＣ（ここにはＲ６が結合する）である、化合物。
７Ａ． いずれか１つの実施態様１Ａ－６Ａの化合物であって、ここで、Ｒ６が、どの場合でも、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ３－アルキル、およびＮＲＧＲＨからなる群より選択され；
ここで、ＲＧおよびＲＨが、各々独立して、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである、化合物。
８Ａ． 実施態様７Ａの化合物であって、ここで、Ｒ６が、どの場合でも、メトキシ、メチル、フルオロ、クロロ、エチル、Ｎ（ＣＨ３）２、ヒドロキシ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ３、および－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群より選択される、化合物。
９Ａ． 実施態様８Ａの化合物であって、ここで、Ｒ６が、どの場合でも、メトキシまたはメチルである、化合物。
１０Ａ． いずれか１つの実施態様 １Ａ－６Ａの化合物であって、ここで、２個のＲ６基が、その各々が結合する原子と一緒になって、５または６員のヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５ないし１０員のヘテロアリールを形成する、化合物。
１１Ａ． 実施態様１０Ａの化合物であって、ここで、２個のＲ６基が、その各々が結合する原子と一緒になって、ピラゾリル、ジオキサニル、ピリジニル、またはフェニル環を形成する、化合物。
１２Ａ． いずれか１つの実施態様１Ａ－１１Ａの化合物であって、ここで、ｎが１である、化合物。
１３Ａ． いずれか１つの実施態様１Ａ－１１Ａの化合物であって、ここで、ｎが０である、化合物。
１４Ａ． いずれか１つの実施態様１Ａ－１３Ａの化合物であって、ここで、ｆが１である、化合物。
１５Ａ． いずれか１つの実施態様１Ａ－１３Ａの化合物であって、ここで、ｆが０である、化合物。
１６Ａ． いずれか１つの実施態様１Ａ－１５Ａの化合物であって、ここで、Ｒ３が、水素、メチル、および－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群より選択される、化合物。
１７Ａ． 実施態様１６Ａの化合物であって、ここで、Ｒ３がメチルである、化合物。
１８Ａ． いずれか１つの実施態様１Ａ－１７Ａの化合物であって、ここで、Ｒ４が（５ないし１０員の単環式または二環式縮合ヘテロアリール）－メチルである、化合物。
１９Ａ． 実施態様１８Ａの化合物であって、ここで、Ｒ４が（５ないし１０員の単環式または二環式縮合ヘテロアリール）－メチルであり、ここでその結合点に対してオルト位にある、少なくとも１個の環原子が窒素または酸素である、化合物。
２０Ａ． 実施態様１８Ａまたは１９Ａの化合物であって、ここで、Ｒ４が、ピリジニル－メチル、ピリミジニル－メチル、およびベンズオキサゾール－メチルからなる群より選択される、化合物。
２１Ａ． いずれか１つの実施態様１Ａ－１７Ａの化合物であって、ここで、Ｒ４が
Figure 2023524033000168
 である、化合物。
２２Ａ． 実施態様２１Ａの化合物であって、ここで、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄが、各々独立して、水素またはメチルである、化合物。
２３Ａ． 実施態様２２Ａの化合物であって、ここで、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄが、各々、水素である、化合物。
２４Ａ． いずれか１つの実施態様２１Ａ－２３Ａの化合物であって、ここで、Ｒ４ｂが水素である、化合物。
２５Ａ． いずれか１つの実施態様２１Ａ－２４Ａの化合物であって、ここで、Ｒ４ａがＣ１－Ｃ６アルキルである、化合物。
２６Ａ． 実施態様２５Ａの化合物であって、ここで、Ｒ４ａがtert－ブチルである、化合物。
２７Ａ． いずれか１つの実施態様２１Ａ－２４Ａの化合物であって、ここで、Ｒ４ａが、１または２個の置換基（各々が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、および５ないし１０員の単環式、二環式縮合、またはスピロヘテロシクリルからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよい、Ｃ６－Ｃ１０アリールである、化合物。
２８Ａ． 実施態様２７Ａの化合物であって、ここで、Ｒ４ａがフルオロまたはメトキシで所望により置換されてもよいフェニルである、化合物。
２９Ａ． いずれか１つの実施態様２１Ａ－２４Ａの化合物であって、ここで、Ｒ４ａが、１または２個の置換基（各々が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、および５ないし１０員の単環式、二環式縮合、またはスピロヘテロシクリルからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよい、５ないし１０員の単環式または二環式縮合ヘテロアリールである、化合物。
３０Ａ． 実施態様２９Ａの化合物であって、ここで、Ｒ４ａが、フルオロ、メトキシ、またはメチルで所望により置換されてもよい、ピリジニルまたはキノリニルである、化合物。
３１Ａ． いずれか１つの実施態様２１Ａ－２４Ａの化合物であって、ここで、Ｒ４ａが、１または２個の置換基（各々が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、および５ないし１０員の単環式、二環式縮合、またはスピロヘテロシクリルからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよい、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキルである、化合物。
３２Ａ． 実施態様３１Ａの化合物であって、ここで、Ｒ４ａが、メチル、トリフルオロメチル、フルオロ、またはヒドロキシで所望により置換されてもよい、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである、化合物。
３３Ａ． いずれか１つの実施態様２１Ａ－２４Ａの化合物であって、ここで、Ｒ４ａが、１または２個の置換基（各々が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、オキソ、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、および５ないし１０員の単環式、二環式縮合、またはスピロヘテロシクリルからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよい、５または６員のヘテロシクリルである、化合物。
３４Ａ． 実施態様３３Ａの化合物であって、ここでＲ４ａが、１または２個の置換基（各々が、メチルおよびオキソからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよい、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、およびテトラヒドロピラニルからなる群より選択される、化合物。
３５Ａ． いずれか１つの実施態様２１Ａ－２４Ａの化合物であって、ここでＲ４ａが、１または２個の置換基（各々が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、および５ないし１０員の単環式、二環式縮合、またはスピロヘテロシクリルからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよい、（Ｃ６－Ｃ１０アリール）－Ｃ１－Ｃ３アルキル、または（５ないし１０員の単環式ヘテロアリール）－Ｃ１－Ｃ３アルキルである、化合物。
３６Ａ． 実施態様３５Ａの化合物であって、ここでＲ４ａが、フェニル－メチルまたはピリジニル－メチルである、化合物。
３７Ａ． いずれか１つの実施態様２１Ａ－２３Ａの化合物であって、ここでＲ４ａとＲ４ｂとが、その各々が結合する原子と一緒になって、５ないし７員のヘテロシクリルを形成する、化合物。
３８Ａ． 実施態様３７Ａの化合物であって、ここでＲ４ａとＲ４ｂとが、その各々が結合する原子と一緒になって、ピペリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルからなる群より選択される６員のヘテロシクリルである、化合物。
３９Ａ． いずれか１つの実施態様２１Ａまたは２５Ａ－３６Ａの化合物であって、ここでＲ４ｂとＲ４ｃとが、その各々が結合する原子と一緒になって、Ｃ１－Ｃ３アルキルで所望により１回または２回置換されてもよい、５ないし７員のヘテロシクリルを形成する、化合物。
４０Ａ． 実施態様３９Ａの化合物であって、ここでＲ４ｂとＲ４ｃとが、その各々が結合する原子と一緒になって、Ｃ１－Ｃ３アルキルで所望により１回または２回置換されてもよい、ピペリジン－２－オンまたはピロリジン－２－オンを形成する、化合物。
４１Ａ． いずれか１つの実施態様１Ａ－１７Ａの化合物であって、ここでＲ４が
Figure 2023524033000169
 である、化合物。
４２Ａ． 実施態様４１Ａの化合物であって、ここでＲ４ｇがフェニルまたはメチルである、化合物。
４３Ａ． いずれか１つの実施態様１Ａ－１５Ａの化合物であって、ここでＲ３とＲ４とが、その各々が結合する窒素原子と一緒になって、１または２個のヘテロ原子を含有する７員の単環式ヘテロシクリルを形成する、化合物。
４４Ａ． 実施態様４３Ａの化合物であって、ここでＲ３とＲ４とが、その各々が結合する窒素原子と一緒になって、１個のヘテロ原子を含有する７員の単環式ヘテロシクリルを形成し、そのヘテロシクリルがメチルまたはオキソで所望により置換されてもよい、化合物。
４５Ａ． 実施態様４３Ａの化合物であって、ここでＲ３とＲ４とが、その各々が結合する窒素原子と一緒になって、２個のヘテロ原子を含有し、ここでそのヘテロ原子がＮまたはＯである、７員の単環式ヘテロシクリルを形成し、該ヘテロシクリルがフェニル、メチル、またはオキソで１回所望により置換されてもよく、該フェニルがメトキシで所望により置換されてもよい、化合物。
４６Ａ． いずれか１つの実施態様１Ａ－１５Ａの化合物であって、ここでＲ３とＲ４とが、その各々が結合する窒素原子と一緒になって、１個のヘテロ原子を含有し、メトキシで所望により置換されてもよい、１１員の二環式縮合ヘテロシクリルを形成する、化合物。
４７Ａ． いずれか１つの実施態様１Ａ－４６Ａの化合物であって、ここでｐが１である、化合物。
１Ｂ． 式（Ｉ’）：
Figure 2023524033000170
 ［式中、
ＺはＮまたはＣＨであり；
環Ｂは
Figure 2023524033000171
 であり、ここで
Figure 2023524033000172
 はその分子の残部との結合点を示し；
Ｒ６は、どの場合でも、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ３－アルキル、シアノ、－ＮＲＧＲＨ、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、－Ｏ－（ＣＨ２）ｕＲｂｂ、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｏ－Ｒｃｃ－Ｏ－Ｒｄｄ、５ないし７員の単環式ヘテロアリール、およびＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群より選択され；ここで、
ｕは０～６の整数であり；
Ｒｂｂは、４ないし７員の単環式ヘテロシクリル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、または－ＮＲＧＲＨであり；
ＲｃｃおよびＲｄｄは、各々独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり；
ここで、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、１または２個の置換基（各々が、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、およびＣ１－Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよく；
および
ＲＧおよびＲＨは、各々独立して、水素、－Ｃ（Ｏ）ＲＧａ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり；ここで、
ＲＧａはＣ１－Ｃ３アルキルまたは水素であるか；
または、
２個のＲ６基は、その各々が結合する原子と一緒になって、環Ｂと縮合した５または６員の単環式ヘテロシクリル、環Ｂと縮合したＣ４－Ｃ７シクロアルキル、環Ｂと縮合したフェニル、または環Ｂと縮合した５ないし６員の単環式ヘテロアリールを形成し；ここで、
環Ｂと縮合した該ヘテロシクリル、フェニル、シクロアルキル、またはヘテロアリールは、１または２個の置換基（各々が、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ３－アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、および５または６員の単環式ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよく；
ｎは０、１、２、または３であり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４は、各々、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＨ、Ｓ－Ｒ６、Ｎ－Ｒ６、およびＣ－Ｒ６からなる群より独立して選択される；ただし、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４のうちの１または２個は、Ｎ、Ｎ－Ｒ６、ＮＨ、Ｏ、ＳＨまたはＳ－Ｒ６とすることができ；
ｆは０または１であり；
ｐが１または２であり；
Ｒｘは、どの場合でも、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシ、またはシアノであり；
ｍは０、１、または２であり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、シクロプロピル、およびフェニルからなる群より選択され；
Ｒ４は、次の基：
ｉ．（５ないし１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリール）－（分岐または直鎖の）Ｃ１－Ｃ３アルキル、または（６または７員の単環式ヘテロシクリル）－（分岐または直鎖の）Ｃ１－Ｃ３アルキル；ここで、
該ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１または２個の置換基（各々が、Ｃ６－Ｃ１０単環式または縮合二環式アリール、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、５または６員のヘテロアリール、および５ないし７員の単環式ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよく、ここで該アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、１または２個の置換基（各々が、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロゲン、およびヒドロキシからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよく；および
ｐが１である場合、（５ないし１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリール）－Ｃ１－Ｃ３アルキルでのＣ１－Ｃ３アルキルは直鎖であり；
および
ｉｉ．
Figure 2023524033000173
 ここで
Ｒ４ａおよびＲ４ｇは、各々、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、５ないし１０員の単環式、縮合二環式、架橋二環式、またはスピロヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１０単環式または縮合二環式アリール、５ないし１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリール、（Ｃ６－Ｃ１０単環式または縮合二環式アリール）－Ｃ１－Ｃ３アルキル、および（５ないし１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリール）－Ｃ１－Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択され；
ここで、Ｒ４ａおよびＲ４ｇのシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリール－アルキル、またはヘテロアリール－アルキルは、１、２または３個の置換基（各々が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、オキソ、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、および５ないし１０員の単環式、縮合二環式、またはスピロヘテロシクリルからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよく；
Ｒ４ｂは水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであるか；または
Ｒ４ａとＲ４ｂとは、その各々が結合する原子と一緒になって、１または２個の置換基（各々が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、およびＣ１－Ｃ３アルコキシからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよい、５ないし１０員の単環式、縮合二環式、または架橋二環式ヘテロシクリルを形成するか；または
Ｒ４ｂとＲ４ｃとは、その各々が結合する原子と一緒になって、１、２または３個の置換基（各々が、ヒドロキシ、ハロゲン、およびＣ１－Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよい、５ないし７員の単環式ヘテロシクリルを形成するか；または
Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは、各々、水素、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルキル－チオ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、およびＣ１－Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択されるか；または
Ｒ４ｃとＲ４ｄとは、その各々が結合する原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキルを形成するか；
または、ｐが１である場合、
Ｒ３とＲ４とは、その各々が結合する窒素原子と一緒になって、次の基：
ｉ． １または２個のヘテロ原子を含有する、７員の縮合二環式ヘテロシクリル、７員の架橋二環式ヘテロシクリル、または７員の単環式ヘテロシクリルを形成することができ；
ここで、該７員の単環式ヘテロシクリルが１個のヘテロ原子を含有する場合、該ヘテロシクリルは、１、２または３個の置換基（各々が、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、シアノ、およびＣ１－Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよく；および
該７員の単環式ヘテロシクリルが２個のヘテロ原子を含有する場合、該ヘテロ原子は、各々独立して、ＮまたはＯであり、該ヘテロシクリルは、１、２または３個の置換基（各々が、Ｃ１－Ｃ３アルキル、シアノ、オキソ、ハロゲン、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ６－Ｃ１０単環式または縮合二環式アリールからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよく；および
ここで、該アリールは、１または２個の置換基（各々が、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびＣ１－Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよく；
ｉｉ． １個のヘテロ原子を含有する４または６員の単環式ヘテロシクリルを形成することができ；
ここで、該４員の単環式ヘテロシクリルは、１または２個の置換基（各々が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、オキソ、および－（ＣＨ２）ｓＣ（＝Ｏ）ＮＲｋＲｌからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよく；ここで、
ｓは０、１、２、または３であり；
Ｒｋは水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり；および
Ｒｌは、水素、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、およびＣ６－Ｃ１０単環式または縮合二環式アリールからなる群より選択され；
ここで、該６員の単環式ヘテロシクリルは、１または２個の置換基（各々が、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、および－ＮＲｑＲｗからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよく；ここで、
Ｒｑは水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり；および
ＲｗはＣ６－Ｃ１０単環式または縮合二環式アリールまたはＣ３－Ｃ７シクロアルキルであり、ここで該アリールまたはシクロアルキルは、１または２個の置換基（各々が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、およびＣ１－Ｃ３アルコキシからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよく；
あるいは
ｉｉｉ． ８、９、１０または１１員の縮合二環式ヘテロシクリル、または１２員の二環式架橋および縮合ヘテロシクリルを形成することができ、ここで該８、９、または１１員のヘテロシクリルは１個のヘテロ原子を含有し、該１０または１２員のヘテロシクリルは１または２個のヘテロ原子を含有し；ここで該１０、１１、または１２員のヘテロシクリルは、１、２または３個の置換基（各々が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、およびヒドロキシからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよく；
または、ｐが２である場合、
Ｒ３とＲ４とは、その各々が結合する窒素原子と一緒になって、
ｉ． １個のヘテロ原子を含有し、１または２個の置換基（各々が、ハロゲン、ヒドロキシ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ヒドロキシ、オキソ、およびＣ１－Ｃ３アルコキシからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよい、６員の単環式ヘテロシクリルを形成することでき；または
ｉｉ． １または２個のヘテロ原子を含有する４または７員の単環式ヘテロシクリル、または１、２または３個のヘテロ原子を含有し、１または２個の置換基（各々が、ハロゲン、オキソ、シアノ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、－ＮＲＧＲＨ、および－（ＣＨ２）ｓＣ（＝Ｏ）ＮＲｋＲｌからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよい、７、８、９、１０、または１１員の架橋二環式、縮合二環式、またはスピロヘテロシクリルを形成することできる、
からなる群より選択される］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩；
ただし、式（Ｉ）の構造が
Figure 2023524033000174
 である場合、＊は
Figure 2023524033000175
 であって、＊＊は
Figure 2023524033000176
 であるか；または
＊が
Figure 2023524033000177
 であって、＊＊が
Figure 2023524033000178
 であり；
および、
式（Ｉ）の化合物は：
Ｎ－（（１,４－ジオキサン－２－イル）メチル）－２－（ピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－アミン；
４－（ピペリジン－１－イル）－２－（ピリジン－２－イル）－５,６,７,８－テトラヒドロキナゾリン；
４－（アゼパン－１－イル）－２－（６－プロピルピリジン－２－イル）－５,６,７,８－テトラヒドロキナゾリン；
１－プロピル－４－（２－（ピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－１,４－ジアゼパン－２－オン；または
２－（２－（ピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－１,２－オキサゼパン；またはその塩
を除く、化合物。
１Ｃ． 式（Ｉ’）：
Figure 2023524033000179
 ［式中、
ＺはＮまたはＣＨであり；
環Ｂは
Figure 2023524033000180
 であり、ここで
Figure 2023524033000181
 はその分子の残部との結合点を示し；
Ｒ６は、どの場合でも、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ１０－アルキル、シアノ、－ＮＲＧＲＨ、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－Ｒｂｂ、－Ｏ－Ｒｂｂ、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－ＮＲＧＩＲＨＩ、－Ｓ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｓ－Ｃ１－Ｃ３アルキル－ＮＲＧ１ＲＨ１、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｏ－Ｒｃｃ－Ｏ－Ｒｄｄ、５ないし７員の単環式ヘテロアリール、およびＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群より選択され；ここで、
ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ１０アルコキシまたは－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－Ｒｂｂでのそのアルキル部分は、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ３－アルキル、ハロゲン、またはＣ１－Ｃ３アルコキシで所望により置換されてもよく；
Ｒｂｂは、４ないし７員の単環式または架橋ヘテロシクリル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、５または６員の単環式ヘテロアリール、－ＳＯ２－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｓ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＧ１ＲＨ１、または－ＮＲＧＲＨであり；
ＲｃｃはＣ１－Ｃ３アルキルであり；および
Ｒｄｄは、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたは６員のヘテロアリールであり；
ここで、Ｒ６、Ｒｂｂ、またはＲｄｄの該シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、１または２個の置換基（各々が、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、オキソ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、およびＣ１－Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよく；
ＲＧ１およびＲＨ１は、各々独立して、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり；
および
ＲＧおよびＲＨは、各々独立して、水素、－Ｃ（Ｏ）ＲＧａ、または所望により重水素化されてもよいＣ１－Ｃ３アルキルであり；ここで、
ＲＧａはＣ１－Ｃ３アルキルまたは水素であるか；
あるいは、
２個のＲ６基は、その各々が結合する原子と一緒になって、環Ｂと縮合した５または６員の単環式ヘテロシクリル、環Ｂと縮合したＣ４－Ｃ７シクロアルキル、環Ｂと縮合したフェニル、または環Ｂと縮合した５ないし６員の単環式ヘテロアリールを形成し；ここで、
環Ｂと縮合した該ヘテロシクリル、フェニル、シクロアルキル、またはヘテロアリールは、１または２個の置換基（各々が、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ３－アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、および５または６員の単環式ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよく；
ｎは０、１、２、または３であり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４の各々が、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＨ、Ｓ－Ｒ６、Ｎ－Ｒ６、およびＣ－Ｒ６からなる群より独立して選択される：ただし、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４のうちの１または２個は、Ｎ、Ｎ－Ｒ６、ＮＨ、Ｏ、ＳＨまたはＳ－Ｒ６とすることができ；
ｆは０または１であり；
ｐは１または２であり；
Ｒｘは、どの場合でも、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、またはシアノであり；
ｍは０、１、または２であり；
Ｒ３は、水素、所望により重水素化されてもよいＣ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、シクロプロピル、およびフェニルからなる群より選択され；
Ｒ４は、次の基：
ｉ．（５ないし１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリール）－Ｃ１－Ｃ３アルキル、または（６または７員の単環式ヘテロシクリル）－Ｃ１－Ｃ３アルキル；ここで、
該ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１または２個の置換基（各々が、Ｃ６－Ｃ１０単環式または縮合二環式アリール、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、５または６員のヘテロアリール、（Ｃ１－Ｃ３アルキル）－Ｔ、および５ないし７員の単環式ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよく；
Ｔは、Ｃ６－Ｃ１０単環式または縮合二環式アリール、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、５または６員のヘテロアリール、および５ないし７員の単環式ヘテロシクリルからなる群より選択され；および
ここで、Ｒ４のＴまたは該アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル置換基は、１または２個の置換基（各々が、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロゲン、およびヒドロキシからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよく；および
ｐが１である場合、（５ないし１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリール）－Ｃ１－Ｃ３アルキルにおけるＣ１－Ｃ３アルキルは直鎖であり；
および、
ｉｉ．
Figure 2023524033000182
 ここで、
Ｒ４ａおよびＲ４ｇの各々が、水素、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＮＲＪ１ＲＪ２、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、４ないし１０員の単環式、縮合二環式、架橋二環式、またはスピロヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１０単環式または縮合二環式アリール、５ないし１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリール、（Ｃ６－Ｃ１０単環式または縮合二環式アリール）－Ｃ１－Ｃ３アルキル、および（５ないし１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリール）－Ｃ１－Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択され；
ＲＪ１およびＲＪ２は、独立して、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり；
ここで、Ｒ４ａおよびＲ４ｇのシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリール－アルキル、またはヘテロアリール－アルキルは、１、２または３個の置換基（各々が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、オキソ、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、および５ないし１０員の単環式、縮合二環式、またはスピロヘテロシクリルからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよく；
Ｒ４ｂは水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであるか；または
Ｒ４ａとＲ４ｂとは、その各々が結合する原子と一緒になって、１または２個の置換基（各々が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、およびＣ１－Ｃ３アルコキシからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよい、５ないし１０員の単環式、縮合二環式、または架橋二環式ヘテロシクリルを形成するか；または
Ｒ４ｂとＲ４ｃとは、その各々が結合する原子と一緒になって、１、２または３個の置換基（各々が、ヒドロキシ、ハロゲン、およびＣ１－Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよい、５ないし７員の単環式ヘテロシクリルを形成するか；または
Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは、各々、水素、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルキル－チオ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、およびＣ１－Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択されるか；または
Ｒ４ｃとＲ４ｄとは、その各々が結合する原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキルを形成し；
または、ｐが１である場合、
Ｒ３とＲ４とは、その各々が結合する窒素原子と一緒になって、
ｉ．１または２個のヘテロ原子を含有する、７員の縮合二環式ヘテロシクリル、７員の架橋二環式ヘテロシクリル、または７員の単環式ヘテロシクリルを形成するか；
ここで、該７員の単環式ヘテロシクリルが１個のヘテロ原子を含有する場合、該ヘテロシクリルは１、２または３個の置換基（各々が、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、シアノ、およびＣ１－Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよく；および
該７員の単環式ヘテロシクリルが２個のヘテロ原子を含有する場合、該ヘテロ原子は、各々独立して、ＮまたはＯであり、該ヘテロシクリルは１、２または３個の置換基（各々が、Ｃ１－Ｃ３アルキル、シアノ、オキソ、ハロゲン、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ６－Ｃ１０単環式または縮合二環式アリールからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよく；および
ここで該アリールは、１または２個の置換基（各々が、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびＣ１－Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよく；
ｉｉ．１個のヘテロ原子を含有する、４または６員の単環式ヘテロシクリルを形成するか；
ここで該４員の単環式ヘテロシクリルは、１または２個の置換基（各々が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、オキソ、および－（ＣＨ２）ｓＣ（＝Ｏ）ＮＲｋＲｌからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよく；ここで
ｓは０、１、２、または３であり；
Ｒｋは、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり；および
Ｒｌは、水素、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、およびＣ６－Ｃ１０単環式または縮合二環式アリールからなる群より選択され；
ここで、該６員の単環式ヘテロシクリルは、１または２個の置換基（各々が、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、および－ＮＲｑＲｗからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよく、；ここで
Ｒｑは、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり；および
Ｒｗは、Ｃ６－Ｃ１０単環式または縮合二環式アリール、またはＣ３－Ｃ７シクロアルキルであり、ここで該アリールまたはシクロアルキルは、１または２個の置換基（各々が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、およびＣ１－Ｃ３アルコキシからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよく；
または
ｉｉｉ．８、９、１０または１１員の縮合二環式ヘテロシクリル、または１２員の二環式架橋および縮合ヘテロシクリルを形成することができ、ここで該８、９、または１１員のヘテロシクリルは、１個のヘテロ原子を含有し、該１０または１２員のヘテロシクリルは１または２個のヘテロ原子を含有し；ここで該１０、１１、または１２員のヘテロシクリルは１、２または３個の置換基（各々が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、およびヒドロキシからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよく；
または、ｐが２である場合、
Ｒ３およびＲ４は、その各々が結合する窒素原子と一緒になって、
ｉ．１個のヘテロ原子を含有し、１または２個の置換基（各々が、ハロゲン、ヒドロキシ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ヒドロキシ、オキソ、およびＣ１－Ｃ３アルコキシからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよい、６員の単環式ヘテロシクリルを形成するか；または
ｉｉ．１または２個の置換基（各々が、ハロゲン、オキソ、シアノ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、－ＮＲＧＲＨ、および－（ＣＨ２）ｓＣ（＝Ｏ）ＮＲｋＲｌからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよい、１または２個のヘテロ原子を含有する、４または７員の単環式ヘテロシクリル、あるいは１、２または３個のヘテロ原子を含有する、７、８、９、１０、または１１員の架橋二環式、縮合二環式、またはスピロヘテロシクリルを形成することができる、
からなる群より選択される］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩；
ただし、式（Ｉ）の構造が
Figure 2023524033000183
 である場合、＊は
Figure 2023524033000184
 であって、＊＊は
Figure 2023524033000185
 であるか；または
＊は
Figure 2023524033000186
 であって、＊＊は
Figure 2023524033000187
 であり；
および
式（Ｉ）の化合物は：
Ｎ－（（１,４－ジオキサン－２－イル）メチル）－２－（ピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－アミン；
４－（ピペリジン－１－イル）－２－（ピリジン－２－イル）－５,６,７,８－テトラヒドロキナゾリン；
４－（アゼパン－１－イル）－２－（６－プロピルピリジン－２－イル）－５,６,７,８－テトラヒドロキナゾリン；
１－プロピル－４－（２－（ピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－１,４－ジアゼパン－２－オン；または
２－（２－（ピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－１,２－オキサゼパン；またはそれらの塩
以外の化合物。
２Ｂ． ｐが１である、実施態様１Ｂまたは１Ｃの化合物またはその医薬的に許容される塩。
３Ｂ． ＺがＮである、実施態様１Ｂ、２Ｂ、または１Ｃの化合物またはその医薬的に許容される塩。
４Ｂ． いずれか１つの実施態様１Ｂ－３Ｂまたは１Ｃの化合物またはその医薬的に許容される塩であって、ここでＹ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４が、各々、ＣＨまたはＣ－Ｒ６である、化合物またはその医薬的に許容される塩。
５Ｃ． 実施態様４Ｂまたは１Ｃの化合物またはその医薬的に許容される塩であって、ここでＹ１がＣＨであり、Ｙ２がＣ－Ｒ６であり、Ｙ３がＣＨであって、Ｙ４がＣＨである、化合物またはその医薬的に許容される塩。
５Ｂ． いずれか１つの実施態様１Ｂ－３Ｂまたは１Ｃの化合物またはその医薬的に許容される塩であって、ここでＹ３がＮであり、Ｙ１、Ｙ２、およびＹ４が、各々、ＣＨまたはＣ－Ｒ６である、化合物またはその医薬的に許容される塩。
６Ｂ．いずれか１つの実施態様１Ｂ－３Ｂまたは１Ｃの化合物またはその医薬的に許容される塩であって、ここでＹ２がＮであり、Ｙ１、Ｙ３、Ｙ４が、各々、ＣＨまたはＣ－Ｒ６である、化合物またはその医薬的に許容される塩。
７Ｂ． いずれか１つの実施態様１Ｂ－３Ｂまたは１Ｃの化合物またはその医薬的に許容される塩であって、ここでＹ１がＮであって、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４が、各々、ＣＨまたはＣ－Ｒ６である、化合物またはその医薬的に許容される塩。
８Ｂ． いずれか１つの実施態様１Ｂ－７Ｂの化合物またはその医薬的に許容される塩であって、ここでＲ６が、どの場合でも、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｏ－（ＣＨ２）ｕＲｂｂ、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、－Ｏ－Ｒｃｃ－Ｏ－Ｒｄｄ、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、および－ＮＲＧＲＨからなる群より選択され；ここで、
Ｒｂｂが－ＮＲＧＲＨであり；
ｕが１～３の整数であり；
ＲＧおよびＲＨが、各々独立して、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであって；
ＲｃｃおよびＲｄｄが、各々独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルである、
化合物またはその医薬的に許容される塩。
９Ｃ． いずれか１つの実施態様１Ｃ、２Ｂ－８Ｂまたは５Ｃの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、Ｒ６が、どの場合でも、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ１０－アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－Ｒｂｂ、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、－Ｏ－Ｒｃｃ－Ｏ－Ｒｄｄ、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－ＮＲＧＩＲＨＩ、－Ｓ－ＣＨ３、－Ｓ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、および－ＮＲＧＲＨからなる群より選択され；ここで、
Ｒｂｂが、－ＮＲＧＲＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、または－ＳＣＨ３であり；
ＲＧおよびＲＨが、各々独立して、水素、所望により重水素化されてもよいＣ１－Ｃ３アルキル、または－Ｃ（Ｏ）ＲＧａであり、ここでＲＧａがＣ１－Ｃ３アルキルであり；
ＲＧＩおよびＲＨＩが、各々独立して、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり；
ＲｃｃおよびＲｄｄが、各々独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルであって；
ここで、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ１０アルコキシでのそのアルキル部分は、ヒドロキシ、ハロゲン、またはＣ１－Ｃ３アルコキシで所望により置換されてもよい、
化合物またはその医薬的に許容される塩。
９Ｂ． いずれか１つの実施態様１Ｂ－８Ｂ、５Ｃ、または９Ｃの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、Ｒ６が、どの場合でも、メトキシ、エトキシ、メチル、フルオロ、クロロ、エチル、－Ｎ（ＣＨ３）２、ヒドロキシ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、および－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群より選択される、化合物またはその医薬的に許容される塩。
１０Ｃ． 実施態様９Ｃの化合物またはその医薬的に許容される塩であって、ここでＲ６が、どの場合でも、メトキシ、エトキシ、メチル、フルオロ、クロロ、エチル、－Ｎ（ＣＨ３）２、ヒドロキシ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＯＨ、－ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）、－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、－ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）ＯＨ、（ＣＨ２）３Ｎ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）３Ｎ（ＣＨ３）Ｈ、－Ｏ－（ＣＨ２）２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、－Ｏ－（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＤ３）２、および－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群より選択される、化合物またはその医薬的に許容される塩。
１０Ｂ． 実施態様９Ｂ、９Ｃ、または１０Ｃの化合物またはその医薬的に許容される塩であって、ここでＲ６が、どの場合でも、メトキシ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または－ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨである、化合物またはその医薬的に許容される塩。
１１Ｃ． 実施態様１０Ｃの化合物またはその医薬的に許容される塩であって、ここでＲ６が、どの場合でも、メトキシ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または－ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨである、化合物またはその医薬的に許容される塩。
１２Ｃ． 実施態様１１Ｃの化合物またはその医薬的に許容される塩であって、Ｒ６が、どの場合でも、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２または－ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨである、化合物またはその医薬的に許容される塩。
１１Ｂ． いずれか１つの実施態様１Ｂ－７Ｂの化合物またはその医薬的に許容される塩であって、ここでＲ６が、どの場合でも、－Ｏ－（ＣＨ２）ｕＲｂｂ、およびＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群より選択され；ここで、
ｕが０～３の整数であり；
Ｒｂｂが４ないし７員の単環式ヘテロシクリルまたはＣ３－Ｃ７シクロアルキルであって；
ここで、該シクロアルキルまたはヘテロシクリルが、１または２個の置換基（各々が、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、およびＣ１－Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよい、
化合物またはその医薬的に許容される塩。
１２Ｂ． 実施態様１１Ｂの化合物またはその医薬的に許容される塩であって、ここでＲ６が、どの場合でも、シクロプロピルおよび－Ｏ－（ＣＨ２）ｕＲｂｂからなる群より選択され；ここで、
ｕが０、１、または２であり；および
Ｒｂｂが、シクロプロピル、シクロブチル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、およびピロリジニル（各々が、ヒドロキシまたはメチルで所望により置換されてもよく）からなる群より選択される、
化合物またはその医薬的に許容される塩。
１３Ｃ． いずれか１つの実施態様１Ｃ、２Ｂ－８Ｂまたは５Ｃの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここでＲ６が、どの場合でも、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－Ｒｂｂ、－Ｏ－Ｒｂｂ、－Ｏ－Ｒｃｃ－Ｏ－Ｒｄｄ、５～７員の単環式ヘテロアリール、およびＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群より選択され；ここで、
ＲｃｃがＣ１－Ｃ３アルキルであって、Ｒｄｄが６員のヘテロアリールであり；
Ｒｂｂが４ないし７員の単環式または架橋ヘテロシクリル、５または６員の単環式ヘテロアリール、またはＣ３－Ｃ７シクロアルキルであり；および
Ｒ６、Ｒｂｂ、またはＲｄｄの該シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルが、１または２個の置換基（各々が、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、オキソ、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ１－Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよい、
化合物またはその医薬的に許容される塩。
１４Ｃ． 実施態様１３Ｃの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここでＲ６が、どの場合でも、シクロプロピル、－Ｏ－Ｒｂｂ、－Ｏ－（ＣＨ２）－Ｒｂｂ、－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｒｂｂ、－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－ピリダジニル、所望によりＣ１－Ｃ３アルキル置換されてもよいイミダゾリルからなる群より選択され；ここで、
Ｒｂｂがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラノール、オキセタニル、ジオキソラニル、アゼチジニル、モルホリニル、ピペラジニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン、イミダゾリル、テトラゾリル、ピリダジニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、およびピロリジニルからなる群より選択され、各々が、ヒドロキシ、オキソ、フルオロ、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、メトキシ、エチル、またはメチルで所望により置換されてもよい、
化合物またはその医薬的に許容される塩。
１５Ｃ． 実施態様１４Ｃの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここでＲ６が、どの場合でも、
Figure 2023524033000188
Figure 2023524033000189
 からなる群より選択され、
Figure 2023524033000190
 が環Ｂとの結合点を示す、
化合物またはその医薬的に許容される塩。
１３Ｂ． 実施態様１２Ｂ、１４Ｃ、または１５Ｃの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここでＲ６が、どの場合でも、
Figure 2023524033000191
 からなる群より選択され、
Figure 2023524033000192
 が、環Ｂとの結合点を示す、
化合物またはその医薬的に許容される塩。
１６Ｃ． 実施態様１５Ｃの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここでＲ６が、
Figure 2023524033000193
 １４Ｂ． 実施態様１３Ｂまたは１３－１６Ｃの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここでＲ６が
Figure 2023524033000194
 １５Ｂ． いずれか１つの実施態様１Ｂ－７Ｂまたは１Ｃの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここで２個のＲ６基が、その各々が結合する原子と一緒になって、環Ｂと縮合した５または６員の単環式ヘテロシクリル、環Ｂと縮合したＣ４－Ｃ７シクロアルキル、環Ｂと縮合したフェニル、または環Ｂと縮合した５または６員の単環式ヘテロアリールを形成し、その各々が１または２個の置換基（各々が、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ３－アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、および５または６員の単環式ヘテロシクリルから独立して選択される）で所望により置換されてもよい、
化合物またはその医薬的に許容される塩。
１６Ｂ． いずれか１つの実施態様１Ｂ－７Ｂまたは１Ｃの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここで２個のＲ６基が、その各々が結合する原子と一緒になって、環Ｂと縮合したピラゾリル、ジオキサニル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、フラニル、ジオキソラニル、またはフェニル環を形成し、ここで該環はヒドロキシ、メトキシ、テトラヒドロピラニル、－ＣＨ２ＯＨ、およびメチルからなる群より選択される１個の置換基で所望により置換されてもよい、
化合物またはその医薬的に許容される塩。
１７Ｂ． 実施態様１６Ｂの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここで２個のＲ６基が、その各々が結合する原子と一緒になって、環Ｂと縮合した、
Figure 2023524033000195
 からなる群より選択される環を形成し、ここで
Figure 2023524033000196
 の対は、該環と環Ｂとの結合を示す、
化合物またはその医薬的に許容される塩。
１８Ｂ． 実施態様１７Ｂの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここで２個のＲ６基が、その各々が結合する原子と一緒になって、環Ｂと縮合した、
Figure 2023524033000197
 からなる群より選択される環を形成する、
化合物またはその医薬的に許容される塩。
１８ｂｂ． いずれか１つの実施態様１５Ｂ－１８Ｂの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここで環Ｂが
Figure 2023524033000198
 からなる群より選択される、化合物またはその医薬的に許容される塩。
１９Ｂ． いずれか１つの実施態様１Ｂ－１９Ｂ、１Ｃ、５Ｃ、９Ｃ、１０Ｃ、１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｃ、または１６Ｃの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここでｆが１である、化合物またはその医薬的に許容される塩。
２０Ｂ． 実施態様１Ｂ、２Ｂ、３Ｂ、または１Ｃの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここでｆが０であり、環Ｂが
Figure 2023524033000199
 である、化合物またはその医薬的に許容される塩。
２１Ｂ． 実施態様２０Ｂの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここで環Ｂが
Figure 2023524033000200
 であり；ここで、
ｎが０または１であって；
Ｙ２およびＹ３が、各々独立して、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ６、Ｓ、Ｏ、およびＣＲ６からなる群より選択される；ただし、Ｙ２およびＹ３のうちの一方だけをＮ、ＮＨ、ＮＲ６、Ｓ、またはＯであるとすることができる、
化合物またはその医薬的に許容される塩。
２２Ｂ． 実施態様２０Ｂまたは２１Ｂの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここで環Ｂが
Figure 2023524033000201
 からなる群より選択される、化合物またはその医薬的に許容される塩。
２３Ｂ． いずれか１つの実施態様２０Ｂ－２２Ｂの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここでＲ６が、どの場合でも、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ３アルキルからなる群より選択される、化合物またはその医薬的に許容される塩。
２４Ｂ． 実施態様２３Ｂの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここでＲ６が、どの場合でも、メチル、エチル、ｎ－プロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、および－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群より選択される、化合物またはその医薬的に許容される塩。
２５Ｂ． いずれか１つの実施態様１Ｂ－２４Ｂ、１Ｃ、５Ｃ、９Ｃ、１０Ｃ、１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｃ、または１６Ｃの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここでｎが１である、化合物またはその医薬的に許容される塩。
２６Ｂ． いずれか１つの実施態様１Ｂ－２４Ｂ１Ｃ、５Ｃ、９Ｃ、１０Ｃ、１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｃ、または１６Ｃの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここでｎが０である、化合物またはその医薬的に許容される塩。
２７Ｂ． いずれか１つの実施態様１Ｂ－１４Ｂ、１Ｃ、５Ｃ、９Ｃ、１０Ｃ、１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｃ、または１６Ｃの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここでｎが２である、化合物またはその医薬的に許容される塩。
２８Ｂ． 実施態様２７Ｂの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここで一方のＲ６がメチルおよびメトキシからなる群より選択され、他方のＲ６がメチル、メトキシ、ハロゲン、および－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群より選択される、化合物またはその医薬的に許容される塩。
３１Ｃ． いずれか１つの実施態様１－２８Ｂ、あるいは１Ｃ、５Ｃ、９Ｃ、１０Ｃ、１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｃ、または１６Ｃの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここでＲ３が、水素、メチル、エチル、フェニル、－ＣＤ３、－ＣＨ２ＣＦ３、および－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群より選択される、化合物またはその医薬的に許容される塩。
２９Ｂ． いずれか１つの実施態様１Ｂ－２８Ｂ、１Ｃ、５Ｃ、９Ｃ、１０Ｃ、１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｃ、１６Ｃ、または３１Ｃの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここでＲ３が水素、メチル、エチル、フェニル、および－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群より選択される、化合物またはその医薬的に許容される塩。
３０Ｂ． 実施態様２９Ｂまたは３１Ｃの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここでＲ３がメチルである、化合物またはその医薬的に許容される塩。
３３Ｃ． いずれか１つの実施態様１Ｂ－３０Ｂ、あるいは１Ｃ、５Ｃ、９Ｃ、１０Ｃ、１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｃ、１６Ｃ、または３１Ｃの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここでＲ４が（５ないし１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリール）－メチルであって、該ヘテロアリールが、１または２個の置換基（各々が、フェニル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ３アルキル）－フェニル、および５ないし７員の単環式ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよく、ここで単独でのフェニル、または（Ｃ１－Ｃ３アルキル）－フェニルにあるフェニル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルは、１または２個の置換基（各々が、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロゲン、およびヒドロキシからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよい、化合物またはその医薬的に許容される塩。
３１Ｂ． いずれか１つの実施態様１Ｂ－３０Ｂ、または３３Ｃの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここでＲ４が（５ないし１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリール）－メチルであり、ここで該ヘテロアリールは、１または２個の置換基（各々が、フェニル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、および５ないし７員の単環式ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよく、ここで該フェニル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルは、１または２個の置換基（各々が、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロゲン、およびヒドロキシからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよい、化合物またはその医薬的に許容される塩。
３２Ｂ． 実施態様３１Ｂまたは３３Ｃの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここでＲ４が（６員のヘテロアリール）－メチルであり、該６員のヘテロアリールでの結合点に対してオルト位にある環原子の少なくとも１個が窒素である、化合物またはその医薬的に許容される塩。
３５Ｃ． 実施態様３３Ｃまたは３２Ｂの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここでＲ４が、ピリジニル－メチル、ピリミジニル－メチル、ベンズオキサゾール－メチル、オキサゾリル－メチル、およびトリアゾリル－メチルからなる群より選択され、各々がフェニルまたはベンジルで所望により置換されてもよく、ここで該フェニルがフルオロ、メチル、およびクロロからなる群より選択される１個の置換基で所望により置換されてもよい、化合物またはその医薬的に許容される塩。
３３Ｂ． 実施態様３１Ｂ、３２Ｂまたは３５Ｃの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここでＲ４が、ピリジニル－メチル、ピリミジニル－メチル、ベンズオキサゾール－メチル、およびトリアゾリル－メチルからなる群より選択され、その各々がフェニルで所望により置換されてもよく、ここで該フェニルがフルオロ、メチル、およびクロロからなる群より選択される１個の置換基で所望により置換されてもよい、化合物またはその医薬的に許容される塩。
３６Ｃ． 実施態様３５Ｃの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここでＲ４が
Figure 2023524033000202
 からなる群より選択される、化合物またはその医薬的に許容される塩。
３４Ｂ． 実施態様３３Ｂまたは３６Ｃの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここでＲ４が
Figure 2023524033000203
 からなる群より選択される、化合物またはその医薬的に許容される塩。
３５Ｂ． いずれか１つの実施態様１Ｂ－３０Ｂ、または１Ｃ、５Ｃ、９Ｃ、１０Ｃ、１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｃ、１６Ｃ、３１Ｃ、３３Ｃ、３５Ｃ、または３６Ｃの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここでＲ４が
Figure 2023524033000204
 である、化合物またはその医薬的に許容される塩。
３６Ｂ． 実施態様３５Ｂの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここでＲ４ｃが、水素、メチル、イソプロピル、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣ（ＣＨ３）３、および－ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３からなる群より選択され；Ｒ４ｄが、水素およびメチルからなる群より選択されるか；または、Ｒ４ｃとＲ４ｄとが、その各々が結合する原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成する、化合物またはその医薬的に許容される塩。
３７Ｂ． 実施態様３６Ｂの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここでＲ４ｃおよびＲ４ｄが、各々、水素である、化合物またはその医薬的に許容される塩。
３７ｂｂ． 実施態様３６Ｂの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここでＲ４ｃが水素またはメチルであり；Ｒ４ｄが水素である、化合物またはその医薬的に許容される塩。
３７ｂｂｂ． 実施態様３６Ｂまたは３７ｂｂの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここでＲ４ｃがメチルであり；Ｒ４ｄが水素である、化合物またはその医薬的に許容される塩。
３８Ｂ． いずれか１つの実施態様３５Ｂ－３７Ｂの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここでＲ４ｂが水素である、化合物またはその医薬的に許容される塩。
３９Ｂ． いずれか１つの実施態様３５Ｂ－３８Ｂの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここでＲ４ａがＣ１－Ｃ６アルキルである、化合物またはその医薬的に許容される塩。
４２Ｃ． 実施態様３９Ｂの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここでＲ４ａがメチル、エチル、イソプロピル、tert－ブチル、または３－メチルペンタン－３－イルである、化合物またはその医薬的に許容される塩。
４３Ｃ． 実施態様３９Ｂまたは４２Ｃの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここでＲ４ａがtert－ブチルまたはイソプロピルである、化合物またはその医薬的に許容される塩。
４０Ｂ． 実施態様３９Ｂまたは４２Ｃの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここでＲ４ａがtert－ブチルである、化合物またはその医薬的に許容される塩。
４１Ｂ． いずれか１つの実施態様３５Ｂ－３８Ｂの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここでＲ４ａが、１または２個の置換基（各々が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、および５ないし１０員の単環式または縮合二環式ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよいフェニルである、化合物またはその医薬的に許容される塩。
４２Ｂ． 実施態様４１Ｂの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここでＲ４ａがフルオロ、クロロ、メチル、およびメトキシからなる群より選択される１個の置換基で所望により置換されてもよい、フェニルである、化合物、またはその医薬的に許容される塩。
４３Ｂ． 実施態様４２Ｂの化合物であって、ここでＲ４ａが、
Figure 2023524033000205
 からなる群より選択される、化合物またはその医薬的に許容される塩。
４４Ｂ． いずれか１つの実施態様３５Ｂ－３８Ｂの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここでＲ４ａが、１または２個の置換基（各々が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、および５ないし１０員の単環式、縮合二環式、またはスピロヘテロシクリルからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよい５ないし１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリールである、化合物またはその医薬的に許容される塩。
４５Ｂ． 実施態様４４Ｂの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここでＲ４ａが、フルオロ、クロロ、メトキシ、アゼパニル、シクロプロピル、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、またはメチルからなる群より選択される、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピラジジニル、またはキノリニルである、化合物またはその医薬的に許容される塩。
４６Ｂ． 実施態様４５Ｂの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここでＲ４ａが、
Figure 2023524033000206
 からなる群より選択される、化合物またはその医薬的に許容される塩。
４７Ｂ． いずれか１つの実施態様３５Ｂ－３８Ｂの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここでＲ４ａが、１または２個の置換基（各々が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、および５ないし１０員の単環式または縮合二環式ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよい、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキルである、化合物またはその医薬的に許容される塩。
４８Ｂ． 実施態様４７Ｂの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここでＲ４ａが、１または２個の置換基（各々が、メチル、－ＣＦ３、フルオロ、またはヒドロキシからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよい、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびビシクロ［１.１.１］ペンタン－１－イルからなる群より選択される、化合物またはその医薬的に許容される塩。
５２Ｃ． 実施態様４８Ｂの化合物であって、ここで、Ｒ４ａが、
Figure 2023524033000207
 からなる群より選択される、化合物またはその医薬的に許容される塩。
４９Ｂ． 実施態様４８Ｂまたは５２Ｃの化合物であって、ここで、Ｒ４ａが
Figure 2023524033000208
 からなる群より選択される、化合物またはその医薬的に許容される塩。
５３Ｃ． いずれか１つの実施態様３５Ｂ－３８Ｂの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここでＲ４ａが、１または２個の置換基（各々が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、オキソ、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、および５ないし１０員の単環式または縮合二環式ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよい４いし１０員の単環式または縮合二環式ヘテロシクリルである、化合物またはその医薬的に許容される塩。
５０Ｂ． いずれか１つの実施態様３５Ｂ－３８Ｂまたは５３Ｃの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここでＲ４ａが、１または２個の置換基（各々が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、オキソ、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、および５ないし１０員の単環式または縮合二環式ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよい、５ないし１０員の単環式または縮合二環式ヘテロシクリルである、化合物またはその医薬的に許容される塩。
５４Ｃ． 実施態様５３Ｃの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここでＲ４ａが、１または２個の置換基（各々が、メチル、メトキシ、およびオキソからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよいテトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソリル、オキセタニル、およびテトラヒドロピラニルからなる群より選択される、化合物またはその医薬的に許容される塩。
５１Ｂ． 実施態様５０Ｂの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここでＲ４ａが、１または２個の置換基（各々が、メチル、メトキシ、およびオキソからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよい、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソリル、およびテトラヒドロピラニルからなる群より選択される、化合物またはその医薬的に許容される塩。
５５Ｃ． 実施態様５４Ｃの化合物であって、ここでＲ４ａが
Figure 2023524033000209
 からなる群より選択される、化合物またはその医薬的に許容される塩。
５２Ｂ． 実施態様５１Ｂまたは５５Ｃの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここでＲ４ａが
Figure 2023524033000210
 からなる群より選択される、化合物またはその医薬的に許容される塩。
５３Ｂ． いずれか１つの実施態様３５Ｂ－３８Ｂの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここでＲ４ａが、１または２個の置換基（各々が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、および５ないし１０員の単環式、縮合二環式ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよい、（Ｃ６－Ｃ１０単環式または縮合二環式アリール）－Ｃ１－Ｃ３アルキル、または（５ないし１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリール）－Ｃ１－Ｃ３アルキルである、化合物またはその医薬的に許容される塩。
５４Ｂ． 実施態様５３Ｂの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここでＲ４ａが、フェニル－メチル、１－シクロブチル－２－エチル－５－メチル－１Ｈ－イミダゾリル、およびピリジニル－メチルからなる群より選択される、化合物またはその医薬的に許容される塩。
５７Ｃ． 実施態様５３Ｂの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここでＲ４ａが、ベンジル、２－（１－シクロブチル－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチル、およびピリジニル－メチルからなる群より選択される、化合物またはその医薬的に許容される塩。
５５Ｂ． 実施態様５４Ｂまたは５７Ｃの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここでＲ４ａが
Figure 2023524033000211
 からなる群より選択される、化合物またはその医薬的に許容される塩。
５９Ｃ． いずれか１つの実施態様３５Ｂ－３８Ｂの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここでＲ４ａが、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、および－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＮＲＪ１ＲＪ２からなる群より選択され、ここでＲＪ１およびＲＪ２が、各々独立して、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである、化合物またはその医薬的に許容される塩。
６０Ｃ． 実施態様５９Ｃの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここでＲ４ａが、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＦ３からなる群より選択される、化合物またはその医薬的に許容される塩。
５６Ｂ． いずれか１つの実施態様３５Ｂ－３８Ｂの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここでＲ４ａが、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、および－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＣＨ３からなる群より選択される、化合物またはその医薬的に許容される塩。
６１Ｃ． 実施態様５９Ｃ、６０Ｃ、または５６Ｂの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここでＲ４ａが－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨである、化合物またはその医薬的に許容される塩。
５７Ｂ． いずれか１つの実施態様３５Ｂ－３８Ｂの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここでＲ４ａとＲ４ｂとが、その各々が結合する原子と一緒になって、１または２個の置換基（各々が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、およびＣ１－Ｃ３アルコキシからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよい、５ないし１０員の単環式、縮合二環式、または架橋二環式ヘテロシクリルを形成する、化合物またはその医薬的に許容される塩。
６３Ｃ． 実施態様５７Ｂの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここでＲ４ａとＲ４ｂとは、その各々が結合する原子と一緒になって、１または２個の置換基（各々が、ヒドロキシ、メチル、フルオロ、およびメトキシからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよい、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼパニル、インドリニル、アザビシクロ［３.１.１］ヘプタニル、２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２,３－ｃ］ピリジン、またはピペラジニルを形成する、化合物またはその医薬的に許容される塩。
５８Ｂ． 実施態様５７Ｂまたは６３Ｃの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここでＲ４ａとＲ４ｂとが、その各々が結合する原子と一緒になって、１または２個の置換基（各々が、メチル、フルオロ、およびメトキシからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよい、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼパニル、インドリニル、アザビシクロ［３.１.１］ヘプタニル、またはピペラジニルを形成する、化合物またはその医薬的に許容される塩。
６４Ｃ． 実施態様６３Ｃまたは５８Ｂの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここでＲ４ａとＲ４ｂとが、その各々が結合する原子と一緒になって、
Figure 2023524033000212
 を形成する、化合物またはその医薬的に許容される塩。
５９Ｂ． 実施態様５８Ｂまたは６４Ｃの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここでＲ４ａとＲ４ｂとが、その各々が結合する原子と一緒になって、
Figure 2023524033000213
 を形成する、化合物またはその医薬的に許容される塩。
６０Ｂ． いずれか１つの実施態様３５Ｂ、３９Ｂ－５６Ｂ、４２Ｃ、４３Ｃ、５２Ｃ、５３Ｃ、５４Ｃ、５５Ｃ、５９Ｃ、６０Ｃ、または６１Ｃの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここでＲ４ｂとＲ４ｃとが、その各々が結合する原子と一緒になって、１または２個の置換基（各々が、Ｃ１－Ｃ３アルキルから独立して選択される）で所望により置換されてもよい５ないし７員の単環式ヘテロシクリルを形成する、化合物またはその医薬的に許容される塩。
６１Ｂ． 実施態様６０Ｂの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここでＲ４ｂとＲ４ｃとが、その各々が結合する原子と一緒になって、メチルで１または２回所望により置換されてもよい、ピペリジン－２－オンまたはピロリジン－２－オンを形成する、化合物またはその医薬的に許容される塩。
６２Ｂ． いずれか１つの実施態様１Ｂ－３０Ｂ、１Ｃ、５Ｃ、９Ｃ、１０Ｃ、１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｃ、１６Ｃ、または３１Ｃの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここでＲ４が
Figure 2023524033000214
 であり、ここでＲ４ｇが、Ｃ６－Ｃ１０単環式または縮合二環式アリールおよびＣ１－Ｃ３アルキルからなる群より選択される、化合物またはその医薬的に許容される塩。
６３Ｂ． 実施態様６２Ｂの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここでＲ４ｇが、フェニルおよびメチルからなる群より選択される、化合物またはその医薬的に許容される塩。
６４Ｂ． いずれか１つの実施態様１Ｂ－２８Ｂ、１Ｃ、５Ｃ、９Ｃ、１０Ｃ、１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｃ、１６Ｃ、または３１Ｃの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここでＲ３とＲ４とが、その各々が結合する窒素原子と一緒になって、１または２個のヘテロ原子を含有する７員の単環式または架橋二環式ヘテロシクリルを形成し；
ここで該７員のヘテロシクリルが１個のヘテロ原子を含有する場合、該ヘテロシクリルは、１、２または３個の置換基（各々が、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、シアノ、およびＣ１－Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよく；および
該７員のヘテロシクリルが２個のヘテロ原子を含有する場合、該ヘテロ原子は、各々独立して、ＮまたはＯであり、該ヘテロシクリルは、１、２または３個の置換基（各々が、Ｃ１－Ｃ３アルキル、シアノ、オキソ、ハロゲン、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ６－Ｃ１０単環式または縮合二環式アリールからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよく；および
該アリールは、１または２個の置換基（各々が、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびＣ１－Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよい、
化合物またはその医薬的に許容される塩。
６５Ｂ． 実施態様６４Ｂの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここでＲ３とＲ４とが、その各々が結合する窒素原子と一緒になって、１個のヘテロ原子を含有する７員のヘテロシクリルを形成し、ここで該ヘテロシクリルはメチルまたはオキソで1回所望により置換されてもよく；あるいは２個のヘテロ原子を含有する、７員の単環式または架橋二環式ヘテロシクリルを形成し、ここで該ヘテロ原子はＮまたはＯであり、該ヘテロシクリルは、１または２個の置換基（各々が、フェニル、メチル、およびオキソからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよく、ここで該フェニルはメトキシで所望により置換されてもよい、化合物またはその医薬的に許容される塩。
６６Ｂ． 実施態様６５Ｂの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここでＲ３とＲ４とが、その各々が結合する窒素原子と一緒になって、
Figure 2023524033000215
 を形成する、化合物またはその医薬的に許容される塩。
６７Ｂ． いずれか１つの実施態様１Ｂ－２８Ｂ、１Ｃ、５Ｃ、９Ｃ、１０Ｃ、１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｃ、１６Ｃ、または３１Ｃの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここでＲ３とＲ４とが、その各々が結合する窒素原子と一緒になって、１個のヘテロ原子を含有する１０または１１員の縮合二環式ヘテロシクリル、または１２員の二環式縮合および架橋ヘテロシクリルを形成し、その各々は１、２または３個の置換基（各々が、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシ、およびハロゲンからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよい、化合物またはその医薬的に許容される塩。
６８Ｂ． 実施態様６７Ｂの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここでＲ３とＲ４とが、その各々が結合する窒素原子と一緒になって、
Figure 2023524033000216
 を形成する、化合物またはその医薬的に許容される塩。
６９Ｂ． いずれか１つの実施態様１Ｂ－２８Ｂ、１Ｃ、８Ｃ、９Ｃ、１０Ｃ、１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｃ、１６Ｃ、または３１Ｃの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここでＲ３とＲ４とが、その各々が結合する窒素原子と一緒になって、１個のヘテロ原子を含有する、４または６員の単環式ヘテロシクリルを形成し、ここで
該４員の単環式ヘテロシクリルが－（ＣＨ２）ｓＣ（＝Ｏ）ＮＲｋＲｌで所望により置換されてもよく；
ここで、
ｓが０、１、または２であり；
Ｒｋが水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり；および
Ｒｌが、水素、メチル、フェニル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群より選択され；
および
該６員の単環式ヘテロシクリルが、１または２個の置換基（各々が、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、および－ＮＲｑＲｗからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよく；ここで
Ｒｑが水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり；
ＲｗがＣ６－Ｃ１０単環式または縮合二環式アリールまたはＣ３－Ｃ７シクロアルキルであり、
ここで、該アリールまたはシクロアルキルが、１または２個の置換基（各々が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、およびＣ１－Ｃ３アルコキシからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよい、
化合物またはその医薬的に許容される塩。
７０Ｂ． 実施態様６９Ｂの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここでＲ３とＲ４とが、その各々が結合する窒素原子と一緒になって、
Figure 2023524033000217
 を形成する、化合物またはその医薬的に許容される塩。
７１Ｂ． いずれか１つの実施態様１Ｂ－７０Ｂ、１Ｃ、５Ｃ、９Ｃ、１０Ｃ、１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｃ、１６Ｃ、３１Ｃ、３３Ｃ、３５Ｃ、３６Ｃ、４２Ｃ、５２Ｃ、５３Ｃ、５４Ｃ、５５Ｃ、６１Ｃ、６３Ｃ、または６４Ｃの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここでＲｘが、どの場合でも、メチルである、化合物またはその医薬的に許容される塩。
７２Ｂ． いずれか１つの実施態様１Ｂ－７１Ｂ、１Ｃ、５Ｃ、９Ｃ、１０Ｃ、１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｃ、１６Ｃ、３１Ｃ、３３Ｃ、３５Ｃ、３６Ｃ、４２Ｃ、５２Ｃ、５３Ｃ、５４Ｃ、５５Ｃ、６１Ｃ、６３Ｃ、または６４Ｃの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここでｍが０である、化合物またはその医薬的に許容される塩。
７３Ｂ． いずれか１つの実施態様１Ｂ－７１Ｂ、１Ｃ、５Ｃ、９Ｃ、１０Ｃ、１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｃ、１６Ｃ、３１Ｃ、３３Ｃ、３５Ｃ、３６Ｃ、４２Ｃ、５２Ｃ、５３Ｃ、５４Ｃ、５５Ｃ、６１Ｃ、６３Ｃ、または６４Ｃの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここでｍが２である、化合物またはその医薬的に許容される塩。
７９Ｃ． 請求項１の化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここで
ＺがＮであり；
ｐが１であり；
ｆが１であり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４が、各々、ＣＨ、Ｎ、およびＣ－Ｒ６からなる群より独立して選択される；ただし、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４のうちの１または２個は、Ｎとすることができ；
Ｒ６が、どの場合でも、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ１０－アルキル、シアノ、－ＮＲＧＲＨ、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－Ｒｂｂ、－Ｏ－Ｒｂｂ、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－ＮＲＧＩＲＨＩ、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｏ－Ｒｃｃ－Ｏ－Ｒｄｄ、５ないし７員の単環式ヘテロアリール、およびＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群より選択され；ここで、
ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ１０アルコキシまたは－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－Ｒｂｂでのそのアルキル部分が、ヒドロキシ、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ３－アルキル、ハロゲン、またはＣ１－Ｃ３アルコキシで所望により置換されてもよく；
Ｒｂｂが、４ないし７員の単環式ヘテロシクリル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、または－ＮＲＧＲＨであり；
ＲｃｃおよびＲｄｄが、各々独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり；
ここで、Ｒ６またはＲｂｂの該シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールが、１または２個の置換基（各々が、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、およびＣ１－Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよく；
および
ＲＧ１およびＲＨ１が、各々独立して、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり；
ＲＧおよびＲＨが、各々独立して、水素、－Ｃ（Ｏ）ＲＧａ、または所望により重水素化されてもよいＣ１－Ｃ３アルキルであり；ここで、
ＲＧａがＣ１－Ｃ３アルキルまたは水素であるか；
または、
２個のＲ６基が、その各々が結合する原子と一緒になって、環Ｂと縮合した５または６員の単環式ヘテロシクリル、環Ｂと縮合したＣ４－Ｃ７シクロアルキル、環Ｂと縮合したフェニル、または環Ｂと縮合した５ないし６員の単環式ヘテロアリールを形成し；ここで、
環Ｂと縮合した該ヘテロシクリル、フェニル、シクロアルキル、またはヘテロアリールが、１または２個の置換基（各々が、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ３－アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、および５または６員の単環式ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよく；
ｎが０、１、または２であり；
Ｒ３が、水素、フェニル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、および所望により重水素化されてもよいメチルまたはエチルからなる群より選択され；
Ｒ４が
Figure 2023524033000218
 であり；ここで、
Ｒ４ｃが、水素、メチル、イソプロピル、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣ（ＣＨ３）３、および－ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３からなる群より選択され；
Ｒ４ｄが、水素およびメチルからなる群より選択されるか；
または
Ｒ４ｃと、Ｒ４ｄとが、その各々が結合する原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成し；
Ｒ４ｂが水素またはメチルであり；
Ｒ４ａが、水素、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＮＲＪ１ＲＪ２、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、５ないし１０員の単環式、縮合二環式、または架橋二環式ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１０単環式または縮合二環式アリール、４ないし１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリール、（Ｃ６－Ｃ１０単環式または縮合二環式アリール）－Ｃ１－Ｃ３アルキル、および（５ないし１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリール）－Ｃ１－Ｃ３アルキルからなる群より選択され；ここで、Ｒ４ａのシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリール－アルキルが、１、２または３個の置換基（各々が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、オキソ、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、および５ないし１０員の単環式または縮合二環式ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよく；
ＲＪ１およびＲＪ２が、独立して、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであるか；
または、
Ｒ４ａとＲ４ｂとが、その各々が結合する原子と一緒になって、１または２個の置換基（各々が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、およびＣ１－Ｃ３アルコキシからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよい、５ないし１０員の単環式、縮合二環式、または架橋二環式ヘテロシクリルを形成し；
Ｒｘが、どの場合でも、Ｃ１－Ｃ３アルキルであって；
ｍが０、１、または２である、
化合物またはその医薬的に許容される塩。
７４Ｂ． 実施態様１Ｂの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここで
ＺがＮであり；
ｐが１であり；
ｆが１であり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４が、各々、ＣＨ、Ｎ、およびＣ－Ｒ６からなる群より独立して選択される；ただし、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４のうちの１または２個は、Ｎとすることができ；
Ｒ６が、どの場合でも、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、シアノ、－ＮＲＧＲＨ、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、－Ｏ－（ＣＨ２）ｕＲｂｂ、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｏ－Ｒｃｃ－Ｏ－Ｒｄｄ、５～７員の単環式ヘテロアリール、およびＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群より選択され；ここで、
ｕが０～６の整数であり；
Ｒｂｂが、４ないし７員の単環式ヘテロシクリル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、または－ＮＲＧＲＨであり；
ＲｃｃおよびＲｄｄが、各々独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり；
ここで、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、１または２個の置換基（各々が、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、およびＣ１－Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよく；
および
ＲＧおよびＲＨは、各々独立して、水素、－Ｃ（Ｏ）ＲＧａ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり；ここで、
ＲＧａはＣ１－Ｃ３アルキルまたは水素であるか；
または、
２個のＲ６基が、その各々が結合する原子と一緒になって、環Ｂと縮合した５または６員の単環式ヘテロシクリル、環Ｂと縮合したＣ４－Ｃ７シクロアルキル、環Ｂと縮合したフェニル、または環Ｂと縮合した５ないし６員の単環式ヘテロアリールを形成し；ここで、
環Ｂと縮合した該ヘテロシクリル、フェニル、シクロアルキル、またはヘテロアリールが、１または２個の置換基（各々が、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ３－アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、および５または６員の単環式ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよく；
ｎが０、１、または２であり；
Ｒ３は、水素、メチル、エチル、フェニル、および－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群より選択され；
Ｒ４が
Figure 2023524033000219
 であり；ここで、
Ｒ４ｃが、水素、メチル、イソプロピル、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣ（ＣＨ３）３、および－ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３からなる群より選択され；
Ｒ４ｄが水素およびメチルからなる群より選択されるか；
または
Ｒ４ｃとＲ４ｄとが、その各々が結合する原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成し；
Ｒ４ｂが水素またはメチルであり；
Ｒ４ａが、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、５ないし１０員の単環式、縮合二環式、または架橋二環式ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１０単環式または縮合二環式アリール、５ないし１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリール、（Ｃ６－Ｃ１０単環式または縮合二環式アリール）－Ｃ１－Ｃ３アルキル、および（５ないし１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリール）－Ｃ１－Ｃ３アルキルからなる群より選択され；ここで、Ｒ４ａの該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリール－アルキルが、１、２または３個の置換基（各々が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、オキソ、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、および５ないし１０員の単環式または縮合二環式ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよく；
または
Ｒ４ａとＲ４ｂとが、その各々が結合する原子と一緒になって、１または２個の置換基（各々が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、およびＣ１－Ｃ３アルコキシからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよい、５ないし１０員の単環式、縮合二環式、または架橋二環式ヘテロシクリルを形成し；
Ｒｘが、どの場合でも、Ｃ１－Ｃ３アルキルであって；
ｍが０、１、または２である、
化合物またはその医薬的に許容される塩。
７５Ｂ． 実施態様７４Ｂまたは７９Ｃの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここでｍが０である、化合物またはその医薬的に許容される塩。
７６Ｂ． 実施態様７４Ｂまたは７９Ｃの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここでｍが２であり、Ｒｘが、どの場合でも、メチルである、化合物またはその医薬的に許容される塩。
７７Ｂ． いずれか１つの実施態様７４Ｂ－７６Ｂまたは７９Ｃの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここでＹ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４が、各々、ＣＨまたはＣ－Ｒ６であり；
Ｙ３がＮであって、Ｙ１、Ｙ２、およびＹ４が、各々、ＣＨまたはＣ－Ｒ６であるか；
Ｙ２がＮであって、Ｙ１、Ｙ３、Ｙ４が、各々、ＣＨまたはＣ－Ｒ６であるか；
または
Ｙ１がＮであって、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４が、各々、ＣＨまたはＣ－Ｒ６である、
化合物またはその医薬的に許容される塩。
７７ｂｂ． いずれか１つの実施態様７４Ｂ－７７Ｂまたは７９Ｃの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここで、Ｙ１がＣＨであり、Ｙ２がＣ－Ｒ６であり、Ｙ３がＣＨであって、Ｙ４がＣＨである、化合物またはその医薬的に許容される塩。
８３Ｃ． いずれか１つの実施態様７９Ｃまたは７５Ｂ－７７ｂｂの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここでＲ６が、どの場合でも、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ１０－アルキル、－Ｏ－Ｒｂｂ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－Ｒｂｂ、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、－Ｏ－Ｒｃｃ－Ｏ－Ｒｄｄ、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、および－ＮＲＧＲＨからなる群より選択され；ここで
Ｒｂｂが－ＮＲＧＲＨ、４ないし６員の単環式ヘテロシクリル、またはＣ３－Ｃ７シクロアルキルであり；
ＲＧおよびＲＨが、各々独立して、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり；
ＲｃｃおよびＲｄｄが、各々独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり；ここで
Ｒ６またはＲｂｂの該シクロアルキルまたはヘテロシクリルが、１または２個の置換基（各々が、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、およびＣ１－Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよい
化合物またはその医薬的に許容される塩。
８４Ｃ． 実施態様８３Ｃの化合物であって、ここでＲｂｂが、シクロプロピル、シクロブチル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、モルホリニル、およびピロリジニルからなる群より選択され、各々が、ヒドロキシまたはメチルで所望により置換されてもよく；あるいはＲｂｂが－Ｎ（ＣＨ３）２である、化合物またはその医薬的に許容される塩。
７８Ｂ． いずれか１つの実施態様７４Ｂ－７７Ｂの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここでＲ６が、どの場合でも、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｏ－（ＣＨ２）ｕＲｂｂ、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、－Ｏ－Ｒｃｃ－Ｏ－Ｒｄｄ、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、および－ＮＲＧＲＨからなる群より選択され；ここで
Ｒｂｂが－ＮＲＧＲＨ、４または５員の単環式ヘテロシクリル、またはＣ３－Ｃ７シクロアルキルであり；
ｕが０～３の整数であり；
ＲＧおよびＲＨが、各々独立して、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり；
ＲｃｃおよびＲｄｄが、各々独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり；ここで
該シクロアルキルまたはヘテロシクリルが、１または２個の置換基（各々が、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、およびＣ１－Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよい
化合物またはその医薬的に許容される塩。
７９Ｂ． 実施態様７８Ｂの化合物であって、ここでＲｂｂが、シクロプロピル、シクロブチル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、およびピロリジニルからなる群より選択され、各々がヒドロキシまたはメチルで所望により置換されてもよい、化合物。
８５Ｃ． いずれか１つの実施態様７９Ｃ、７５Ｂ－７７Ｂ、または８４Ｃの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここでＲ６が、どの場合でも、メトキシ、エトキシ、メチル、フルオロ、クロロ、エチル、－Ｎ（ＣＨ３）２、ヒドロキシ、－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、－ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
Figure 2023524033000220
 からなる群より選択され、
Figure 2023524033000221
 が環Ｂとの結合点を示す、化合物またはその医薬的に許容される塩。
８０Ｂ． いずれか１つの実施態様７４Ｂ－７９Ｂの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここでＲ６が、どの場合でも、メトキシ、エトキシ、メチル、フルオロ、クロロ、エチル、－Ｎ（ＣＨ３）２、ヒドロキシ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
Figure 2023524033000222
 からなる群より選択され、
Figure 2023524033000223
 が環Ｂとの結合点を示す、化合物またはその医薬的に許容される塩。
８６Ｃ． 実施態様８５Ｃの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここでＲ６が、どの場合でも、メトキシ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、
Figure 2023524033000224
 である、化合物またはその医薬的に許容される塩。
８７Ｃ． 実施態様８６Ｃの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここでＲ６が、どの場合でも、メトキシ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、
Figure 2023524033000225
 である、化合物またはその医薬的に許容される塩。
８１Ｂ． 実施態様８０Ｂまたは８６Ｃの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここでＲ６が、どの場合でも、メトキシ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、または
Figure 2023524033000226
 である、化合物またはその医薬的に許容される塩。
８２Ｂ． いずれか１つの実施態様７４Ｂ－７７Ｂの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここで２個のＲ６基が、その各々が結合する原子と一緒になって、環Ｂと縮合した、ピラゾリル、ジオキサニル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、フラニル、ジオキソラニル、またはフェニル環を形成し、ここで該環がヒドロキシ、メトキシ、テトラヒドロピラニル、－ＣＨ２ＯＨ、およびメチルからなる群より独立して選択される１個の置換基で所望により置換されてもよい、化合物またはその医薬的に許容される塩。
８３Ｂ． いずれか１つの実施態様７４Ｂ－８２Ｂ、７９Ｃ、８３Ｃ、８４Ｃ、８５Ｃ、８６Ｃ、または８７Ｃの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここでＲ３がメチルである、化合物またはその医薬的に許容される塩。
８４Ｂ． いずれか１つの実施態様７４Ｂ－８２Ｂ、７９Ｃ、８３Ｃ、８４Ｃ、８５Ｃ、８６Ｃ、または８７Ｃの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここでｎが１である、化合物またはその医薬的に許容される塩。
８５Ｂ． いずれか１つの実施態様７４Ｂ－８４Ｂ、７９Ｃ、８３Ｃ、８４Ｃ、８５Ｃ、８６Ｃ、または８７Ｃの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここでＲ４ｂが水素である、化合物またはその医薬的に許容される塩。
９２Ｃ． いずれか１つの実施態様７９Ｃ、８３Ｃ、８４Ｃ、８５Ｃ、８６Ｃ、または８７Ｃの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここでＲ４ａが
ｉ．tert－ブチルまたはイソプロピル；
ｉｉ．フルオロ、クロロ、メチル、およびメトキシからなる群より選択される１個の置換基で所望により置換されてもよい、フェニル；
ｉｉｉ．フルオロ、クロロ、メトキシ、アゼパニル、シクロプロピル、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、およびメチルからなる群より選択される１個の置換基で所望により置換されてもよい、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピラジジニル、またはキノリニル；
ｉｖ．１または２個の置換基（各々が、メチル、－ＣＦ３、フルオロ、およびヒドロキシからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよい、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびビシクロ［１.１.１］ペンタン－１－イル；
ｖ．１または２個の置換基（各々が、メチル、メトキシ、およびオキソからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよい、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソリル、およびテトラヒドロピラニル；
ｖｉ．ベンジル、２－（１－シクロブチル－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチル、およびピリジニル－メチル；
および
ｖｉｉ．－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、および－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＣＨ３
からなる群より選択される、化合物またはその医薬的に許容される塩。
８６Ｂ． いずれか１つの実施態様７４Ｂ－８４Ｂ、７９Ｃ、８３Ｃ、８４Ｃ、８５Ｃ、８６Ｃ、または８７Ｃの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここでＲ４ａが：
ｉ．tert－ブチル；
ｉｉ． フルオロ、クロロ、メチル、およびメトキシからなる群より選択される１個の置換基で所望により置換されてもよい、フェニル；
ｉｉｉ． フルオロ、クロロ、メトキシ、アゼパニル、シクロプロピル、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、またはメチルからなる群より選択される１個の置換基で所望により置換されてもよい、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピラジジニル、またはキノリニル；
ｉｖ．１または２個の置換基（各々が、メチル、－ＣＦ３、フルオロ、またはヒドロキシからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよい、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびビシクロ［１.１.１］ペンタン－１－イル；
ｖ．１または２個の置換基（各々が、メチル、メトキシ、およびオキソからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよい、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソリル、およびテトラヒドロピラニル；
ｖｉ．フェニル－メチル、１－シクロブチル－２－エチル－５－メチル－１Ｈ－イミダゾリル、およびピリジニル－メチル；
および
ｖｉｉ．－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、および－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＣＨ３
からなる群より独立して選択される、化合物またはその医薬的に許容される塩。
８７Ｂ． いずれか１つの実施態様７４Ｂ－８４Ｂ、７９Ｃ、８３Ｃ、８４Ｃ、８５Ｃ、８６Ｃ、または８７Ｃの化合物であって、ここでＲ４ａとＲ４ｂとが、その各々が結合する原子と一緒になって、１または２個の置換基（各々が、メチル、フルオロ、およびメトキシからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよい、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼパニル、インドリニル、アザビシクロ［３.１.１］ヘプタニル、またはピペラジニルを形成する、化合物またはその医薬的に許容される塩。
８８Ｂ． 実施態様１Ｂまたは１Ｃの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここで
ＺがＮであり；
ｆが１であり；
Ｒ６が、どの場合でも、Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＮＲＧＲＨ、ハロゲン、およびＣ１－Ｃ３アルコキシからなる群より選択され；
ｐが１であり；
ｎが０または１であり；
ＲＧおよびＲＨが、各々独立して、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４が、各々独立して、ＣＨ、Ｎ、およびＣ－Ｒ６からなる群より独立して選択される；ただし、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４のうちの１または２個は、Ｎとすることができ；
Ｒｘが、どの場合でも、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシ、またはシアノであり；
ｍが０であり；および
Ｒ３とＲ４とが、その各々が結合する窒素原子と一緒になって、
ｉ．１または２個のヘテロ原子を含有する、７員の縮合二環式ヘテロシクリル、７員の架橋二環式ヘテロシクリル、または７員の単環式ヘテロシクリルを形成し；
ここで該７員の単環式ヘテロシクリルが１個のヘテロ原子を含有する場合、該ヘテロシクリルは、１、２または３個の置換基（各々が、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、シアノ、およびＣ１－Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよく；および
該７員の単環式ヘテロシクリルが２個のヘテロ原子を含有する場合、該ヘテロ原子は、各々独立して、ＮまたはＯであり、該ヘテロシクリルは、１、２または３個の置換基（各々が、Ｃ１－Ｃ３アルキル、シアノ、オキソ、ハロゲン、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ６－Ｃ１０単環式または縮合二環式アリールからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよく；および
該アリールは、１または２個の置換基（各々が、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびＣ１－Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよく；
ｉｉ．１個のヘテロ原子を含有する、４または６員の単環式ヘテロシクリルを形成し；
ここで該４員の単環式ヘテロシクリルは、１または２個の置換基（各々が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、オキソ、および－（ＣＨ２）ｓＣ（＝Ｏ）ＮＲｋＲｌからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよく；ここで
ｓは０、１、２、または３であり；
Ｒｋは水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり；および
Ｒｌは、水素、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、およびＣ６－Ｃ１０単環式または縮合二環式アリールからなる群より選択され；
ここで該６員の単環式ヘテロシクリルは、１または２個の置換基（各々が、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、およびＮＲｑＲｗからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよく；ここで
Ｒｑは水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり；および
ＲｗはＣ６－Ｃ１０の単環式または二環式アリールまたはＣ３－Ｃ７シクロアルキルであり、
ここで該アリールまたはシクロアルキルは、１または２個の置換基（各々が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、およびＣ１－Ｃ３アルコキシからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよく；
または
ｉｉｉ．８、９、１０または１１員の縮合二環式ヘテロシクリル、あるいは１２員の二環式架橋、縮合ヘテロシクリルを形成し、ここで該８、９、または１１員のヘテロシクリルは１個のヘテロ原子を含有し、該１０または１２員のヘテロシクリルは１または２個のヘテロ原子を含有し；ここで該１０、１１、または１２員のヘテロシクリルは、１、２または３個の置換基（各々が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、およびヒドロキシからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよい
化合物またはその医薬的に許容される塩。
８９Ｂ． 実施態様８８Ｂの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここでＹ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４が、各々、ＣＨまたはＣ－Ｒ６である、化合物またはその医薬的に許容される塩。
９０Ｂ． 実施態様８８Ｂまたは８９Ｂの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここでＲ６が、存在するならば、－Ｎ（ＣＨ３）２、メチル、メトキシ、フルオロ、およびクロロからなる群より選択される、化合物またはその医薬的に許容される塩。
９１Ｂ． いずれか１つの実施態様８８Ｂ－９０Ｂの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここでＲ３とＲ４とが、その各々が結合する窒素原子と一緒になって、１個のヘテロ原子を含有する、７員のヘテロシクリルを形成し、ここで該ヘテロシクリルは、メチルまたはオキソで１回所望により置換されてもよく；あるいは２個のヘテロ原子を含有する、７員の単環式または架橋二環式ヘテロシクリルを形成し、ここで該ヘテロ原子はＮまたはＯであり、該ヘテロシクリルは、１または２個の置換基（各々が、フェニル、メチル、およびオキソからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよく、ここで該フェニルはメトキシで所望により置換されてもよい、化合物またはその医薬的に許容される塩。
９２Ｂ． いずれか１つの実施態様８８Ｂ－９０Ｂの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここでＲ３とＲ４とが、その各々が結合する窒素原子と一緒になって、１個のヘテロ原子を含有する、１０または１１員の縮合二環式ヘテロシクリルを形成するか、または１２員の二環式縮合、架橋ヘテロシクリルを形成し、その各々は１、２または３個の置換基（各々が、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシ、およびハロゲンからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよい、化合物またはその医薬的に許容される塩。
９３Ｂ． いずれか１つの実施態様８８Ｂ－９０Ｂの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここでＲ３とＲ４とが、その各々が結合する窒素原子と一緒になって、１個のヘテロ原子を含有する、４または６員の単環式ヘテロシクリルを形成し；ここで
該４員の単環式ヘテロシクリルが、－（ＣＨ２）ｓＣ（＝Ｏ）ＮＲｋＲｌで所望により置換されてもよく；ここで
ｓが０、１、または２であり；
Ｒｋが水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり；および
Ｒｌが、水素、メチル、フェニル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群より選択され；
および
該６員の単環式ヘテロシクリルが、１または２個の置換基（各々が、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、およびＮＲｑＲｗからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよく；ここで
Ｒｑが水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり；
ＲｗがＣ６－Ｃ１０単環式または縮合二環式アリールまたはＣ３－Ｃ７シクロアルキルであり、ここで該アリールまたはシクロアルキルが、１または２個の置換基（各々が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、およびＣ１－Ｃ３アルコキシからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよい、
化合物またはその医薬的に許容される塩。
９４Ｂ． 実施態様１Ｂ、７４Ｂ、または１Ｃの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、
ここで
ＺがＮであり；
ｐが１であり；
ｆが１であり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４が、各々独立して、ＣＨまたはＣ－Ｒ６であり、
Ｒ６が、どの場合でも、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－Ｏ－（ＣＨ２）ｕＲｂｂ、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｏ－Ｒｃｃ－Ｏ－Ｒｄｄ、およびＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群より選択されるか；または、Ｒ６が、どの場合でも、－Ｏ－Ｒｂｂまたは－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）－Ｒｂｂであり、ここで
ｕが０～６の整数であり；
Ｒｂｂが４ないし７員の単環式ヘテロシクリル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、または－ＮＲＧＲＨであり；
ＲｃｃおよびＲｄｄが、各々独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり；
ここで、該シクロアルキルまたはヘテロシクリルが、１または２個の置換基（各々が、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、およびＣ１－Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよく；
および
ＲＧおよびＲＨが、各々独立して、水素、－Ｃ（Ｏ）ＲＧａ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり；ここで
ＲＧａがＣ１－Ｃ３アルキルまたは水素であり；
ｎが０、１、または２であり；
Ｒ３が、水素、メチル、エチル、フェニル、および－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群より選択され；
Ｒ４が
Figure 2023524033000227
 であり；ここで
Ｒ４ｃが、水素、メチル、イソプロピル、－ＣＨ２ＯＨ、および－ＣＨ２ＯＣ（ＣＨ３）３からなる群より選択され；
Ｒ４ｄが水素およびメチルからなる群より選択されるか；
または
Ｒ４ｃとＲ４ｄとが、その各々が結合する原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成し；
Ｒ４ｂが水素またはメチルであり；
Ｒ４ａが、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、５ないし１０員の単環式、縮合二環式、または架橋二環式ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１０単環式または縮合二環式アリール、５ないし１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリール、（Ｃ６－Ｃ１０単環式または縮合二環式アリール）－Ｃ１－Ｃ３アルキル、および（５ないし１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリール）－Ｃ１－Ｃ３アルキルからなる群より選択され；ここでＲ４ａの該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリール－アルキルが、１、２または３個の置換基（各々が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、オキソ、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、および５ないし１０員の単環式または縮合二環式ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよく；
または
Ｒ４ａとＲ４ｂとが、その各々が結合する原子と一緒になって、１または２個の置換基（各々が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、およびＣ１－Ｃ３アルコキシからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよい、５ないし１０員の単環式、縮合二環式、または架橋二環式ヘテロシクリルを形成し；
Ｒｘが、どの場合でも、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり；および
ｍは０、１、または２である
化合物またはその医薬的に許容される塩。
９５Ｂ． 実施態様９４Ｂの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここでＹ１がＣＨであり、Ｙ２がＣ－Ｒ６であり、Ｙ３がＣＨであって、Ｙ４がＣＨである、化合物またはその医薬的に許容される塩。
９６Ｂ． 実施態様９４Ｂまたは９５Ｂの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここでＲ６が、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、および－Ｏ－（ＣＨ２）ｕＲｂｂからなる群より選択され；ここで
ｕが０～６の整数であり；
Ｒｂｂが４ないし７員の単環式ヘテロシクリル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、または－ＮＲＧＲＨであり；
ここで、該シクロアルキルまたはヘテロシクリルが、１または２個の置換基（各々が、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、およびＣ１－Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよく；
および
ＲＧおよびＲＨが、各々独立して、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり；および
ｎが０、１、または２である
化合物またはその医薬的に許容される塩。
９７Ｂ． 実施態様９６Ｂの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここでＲ６が、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、および
Figure 2023524033000228
 からなる群より選択される、化合物またはその医薬的に許容される塩。
９８Ｂ． いずれか１つの実施態様９４Ｂ－９７Ｂの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここで
Ｒ３がメチルであり；
Ｒ４ｃおよびＲ４ｄが、各々、水素であり；
Ｒ４ｂが水素であって；
Ｒ４ａが、１または２個の置換基（各々が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、およびハロ－Ｃ１－Ｃ３アルコキシからなる群より独立して選択される）で所望により置換されてもよい、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ６－Ｃ１０単環式または縮合二環式アリール、および５ないし１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリールからなる群より選択される、
化合物またはその医薬的に許容される塩。
９９Ｂ． 実施態様９８Ｂの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここでＲ４ａが、Ｃ１－Ｃ６アルキル、フェニル、およびピリジニルからなる群より選択され、ここで該フェニルまたはピリミジニルがＣ１－Ｃ３アルコキシで所望により置換されてもよい、化合物またはその医薬的に許容される塩。
１００Ｂ． 実施態様９９Ｂの化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここでＲ４ａが、tert－ブチル、および
Figure 2023524033000229
 からなる群より選択される、化合物またはその医薬的に許容される塩。
１０１Ｂ． 実施態様１Ａ、１Ｂ、または１Ｃの表１より選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩。
１０２Ｂ． いずれか１つの実施態様１Ｂ－１０１Ｂ、１Ａ－４７Ａ、１Ｃ、５Ｃ、９Ｃ、１０Ｃ、１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｃ、１６Ｃ、３１Ｃ、３３Ｃ、３５Ｃ、３６Ｃ、４２Ｃ、５２Ｃ、５３Ｃ、５４Ｃ、５５Ｃ、６１Ｃ、６３Ｃ、６４Ｃ、７９Ｃ、８３Ｃ、８４Ｃ、８５Ｃ、８６Ｃ、または８７Ｃに記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
１０３Ｂ． 対象でのフェロポルチンによって媒介される鉄輸送を阻害する方法であって、該対象に効果的な量のいずれか１つの実施態様１Ｂ－１０１Ｂ、１Ａ－４７Ａ、１Ｃ、５Ｃ、９Ｃ、１０Ｃ、１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｃ、１６Ｃ、３１Ｃ、３３Ｃ、３５Ｃ、３６Ｃ、４２Ｃ、５２Ｃ、５３Ｃ、５４Ｃ、５５Ｃ、６１Ｃ、６３Ｃ、６４Ｃ、７９Ｃ、８３Ｃ、８４Ｃ、８５Ｃ、８６Ｃ、または８７Ｃの化合物、または実施態様１０２Ｂの医薬組成物を投与することを含む、方法。
一般的操作および実施例は、化合物を製造するための例示的な方法を提供する。当業者であれば、該化合物を合成するのに、他の合成経路を使用し得ることを理解するであろう。スキーム、一般的操作、および実施例において特定の出発材料および試薬が記載かつ検討されているが、種々の誘導体および／または反応条件を提供するのに、他の出発材料および試薬が容易に置き換えられ得る。加えて、記載の方法によって製造された多くの例示的な化合物は、当業者に周知の従来の化学を用いて、本開示に照らしてさらに修飾され得る。
一般的な合成スキーム
ＦＰＮ１化合物１ａおよび１ｂに至る一般的な合成方法。特定の実施態様において、化合物１ａはスキーム１に示されるように合成され得、その核となる中間体２ａは、方法Ａを介して種々の置換アミン３ａによって置換され、中間体４ａを得、次にそれを種々の有機金属試薬５ａとカップリングさせ、最終化合物１ａを得ることができる。別法として、最終化合物１ａはスキーム２に示されるように合成され得る。中間体２ａは、第一アミン６ａで置換されて中間体７ａを得、有機金属試薬５ａとカップリングさせた後、得られた中間体８ａを次にハライドでアルキル化し、化合物１ａを得ることができる。最終化合物１ｂはスキーム３に従って合成され得る。中間体２ａは、グリシネート９ａで置換されて中間体１０ａを得、有機金属試薬５ａとカップリングさせた後、得られた中間体１１ａをケン化させた。対応するカルボン酸中間体１２ａを種々のアミンとカップリングさせ、化合物１ｂを形成した。
スキーム１－３の修飾および変形は、出発材料の利用可能性、および試薬、出発材料、または中間体の合成適合性に基づいて行うことができる。このことは当該分野に近しい当業者に明らかであろう。例えば、Ｒ１およびＲ２は、水素、ハロゲン、単純なアルキルとするか、または一緒になって、環を形成することができ；Ｒ３は水素またはアルキルとすることができ；Ｒ４はアミノカルボニルで置換されたアルキル、アルコキシとすることができるか；またはＲ３とＲ４とは、一緒になって、環状アミンを形成することができる。方法Ｂの場合、もう一つ別の利用可能なヘテロ芳香族鈴木（Suzuki）またはスティル（Stille）試薬を用い、最終化合物１ａを得ることができる。
スキーム１は、方法Ａおよび方法Ｂを用いて、例示としての化合物を製造する方法を記載する。
Figure 2023524033000230
スキーム２は、方法Ａ、方法Ｂ、および方法Ｃを用いて、例示としての化合物を製造する方法を記載する。
Figure 2023524033000231
スキーム３は、方法Ａ、方法Ｂ、方法Ｄ、および方法Ｅを用いて、例示としての化合物を製造する方法を記載する。
Figure 2023524033000232
方法Ａ－Ｅについての条件および試薬は下記の実施例において提供される。以下の実施例は説明のために提供されるものであり、限定を目的とするものではない。
１． 合成例
実施例１.１
方法Ａ：アミンを中間体４ａと求核カップリングさせるための一般的な合成方法
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、ジクロロピリミジン中間体２ａ（１.００当量）、ＣＨ３ＣＮ、アミン３ａ（１.１０当量）、およびトリエチルアミン（２.００当量）を入れた。得られた溶液を８０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテルを用いてシリカゲルカラムに付し、中間体４ａを得た。
実施例１.２
方法Ｂ：金属介在性クロスカップリングについての一般的合成方法
窒素をパージし、その不活性な雰囲気を維持した１００ｍＬの丸底フラスコ中に、中間体４ａ（１.００当量）、ジオキサン、有機金属試薬５（２.０当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０.０５当量）を入れた。得られた溶液を１００℃で一夜撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いてシリカゲルカラムに付すか、または分取性ＨＰＬＣ精製に供し、化合物１ａ、８ａ、または１１ａを得た。
実施例１.３
方法Ｃ：ハライドを用いてアルキル化に付し、化合物１ａを得るための一般的合成方法
中間体８ａ（１.００当量）をＤＭＦに溶かし、氷浴中で冷却した。水素化ナトリウム（２.００当量）（６０％）を２回に分けて加え、反応物を４５分間撹拌した。ハライド（２.００当量）をゆっくりと添加し、該混合物を１.５時間以上撹拌した。水（２０ｍｌ）および酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、相を分離し、水相をさらなる酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、いくらかの水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、該残渣を逆相クロマトグラフィー（ウォーターズ・エックスセレクト（Waters XSelect）ＣＳＨ Ｃ１８カラム、０－７０％アセトニトリル／０.１％水性ギ酸の勾配）に付して精製した。その精製されたフラクションを１Ｍ ＨＣｌで処理し、凍結乾燥させ、化合物１ａを得た。
実施例１.４
方法Ｄ：ケン化に付し、１２ａを得るための一般的合成方法
中間体１１ａ（１.００当量）をＴＨＦおよびメタノールに溶かした。水酸化リチウム（５.００当量）を水に溶かし、該溶液に滴下して加えた。７時間後、該混合物を６Ｍ ＨＣｌを用いて注意してｐＨ３の酸性にし、蒸発乾固させた。該残渣をトルエンと一緒に共同して蒸発させ、高真空下で乾燥させ、高真空下で乾燥させ、１２ａを得た。
実施例１.５
方法Ｅ：アミド形成に付し、１ｂを得るための一般的合成方法
中間体１２ａ（１.００当量）をＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２.５０当量）、アミン（１.３５当量）に懸濁させ、次に１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１,２,３－トリアゾロ［４,５－ｂ］ピリジニウム ３－オキシド・ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、１.３５当量）を添加した。４０時間後、酢酸エチル（５０ｍｌ）および炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ）を加え、相を分離し、水相を酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、該残渣を逆相クロマトグラフィー（ウォーターズ・エックスセレクトＣＳＨ Ｃ１８カラム、０－７０％アセトニトリル／０.１％水性ギ酸の勾配）に付して精製し、化合物１ｂを得た。
実施例１.６
共通の中間体に対する実験操作
スキーム４は中間体Ｉを製造する方法を記載する。
Figure 2023524033000233
工程１
Figure 2023524033000234
２,４－ジクロロ－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（２.００ｇ；１０.５８ミリモル；１.００当量）をアセトニトリル（３６ｍｌ）に溶かした。（２－エトキシ－２－オキソエチル）（メチル）アザニウム クロリド（２.１１ｇ；１３.７５ミリモル；１.３０当量、サルコシンエチルエステル・ＨＣｌ）を加え、つづいてＮ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４.６ｍＬ；２６.４５ミリモル；２.５０当量）をゆっくりと添加した。反応物を２５℃で２２時間撹拌し、ついで５０℃で２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサンの勾配）に付して精製し、エチル ２－（｛２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）アセテート（２.１８ｇ、７６％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ４.３０－４.１９（ｍ，４Ｈ）、３.３１（ｓ，３Ｈ）、３.１１（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.８８（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.１２－２.０２（ｍ，２Ｈ）、１.３０（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
工程２
Figure 2023524033000235
エチル ２－（｛２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）アセテート（９００.００ｍｇ；３.３４ミリモル；１.００当量）を１,４－ジオキサン（９ｍｌ）に溶かし、アルゴンでパージした。２－（トリブチルスタンニル）ピリジン（２.３４ｍＬ；６.６７ミリモル；２.００当量）およびテトラキス（トリフェニルホスファン）パラジウム（３８５.５８ｍｇ；０.３３ミリモル；０.１０当量）を加え、反応容器を密封し、次に加熱浴中、１０５℃で撹拌した。１６時間後、溶媒を蒸発させ、該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）に付して精製し、エチル ２－｛メチル［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝アセテート（０.７２ｇ、６２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ８.８３（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.３９－８.２８（ｍ，１Ｈ）、７.８６－７.７７（ｍ，１Ｈ）、７.４１－７.３２（ｍ，１Ｈ）、４.３７（ｓ，２Ｈ）、４.２０（ｑ，Ｊ＝７.２、１.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.４２（ｓ，３Ｈ）、３.２３－３.１２（ｍ，４Ｈ）、２.１５－２.０７（ｍ，２Ｈ）、１.２７－１.２３（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６９.９
工程３
Figure 2023524033000236
エチル ２－｛メチル［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝アセテート（０.７２ｇ；２.３０ミリモル；１.００当量）をＴＨＦ（２０ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）に溶かした。水（８ｍｌ）に溶かした水酸化リチウム（０.２８ｇ；１１.５２ミリモル；５.００当量）を該溶液に滴下して加えた。７時間後、該混合物を６Ｍ ＨＣｌを用いて注意してｐＨ３の酸性にし、蒸発乾固させた。該残渣をトルエンと一緒に共同して蒸発させ、高真空下で乾燥させ、２－｛メチル［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝酢酸・塩酸塩（中間体Ｉ）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.８４（ｄ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.４１（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.２１－８.１２（ｍ，１Ｈ）、７.７５（ｄｄ，Ｊ＝７.８、４.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.２８－３.２７（ｍ，２Ｈ）、３.０７－３.０１（ｍ，２Ｈ）、２.１５－２.０５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８４.９
実施例１.７
スキーム５は中間体ＩＩを製造する方法を記載する。
Figure 2023524033000237
工程１
Figure 2023524033000238
１Ｌの三口丸底フラスコ中に、２－（ベンジルオキシオキシカルボニルアミノ）酢酸（２０.０ｇ、９５.６ミリモル、１.００当量）、ＤＣＭ（５００ｍＬ）、ＨＯＢｔ（１５.５ｇ、１１４.７ミリモル、１.２０当量）、ＥＤＣＩ（２２.０ｇ、１１４.７ミリモル、１.２０当量）、およびtert－ブチルアミン（２１.０ｇ、２８６.８ ミリモル、３.００当量）を入れた。得られた溶液を室温で一夜撹拌した。得られた混合物を濃縮した。該残渣をシリカゲルカラム上にＰＥ／ＥＡエーテル（０－５０％）を用いて適用した。これにより、２５.１ｇ（９９％）のベンジル Ｎ－［（tert－ブチルカルバモイル）メチル］カルバメートを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：２６５
Figure 2023524033000239
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ベンジル Ｎ－［（tert－ブチルカルバモイル）メチル］カルバメート（７.０ｇ、２６.４８ ミリモル、１.００当量）、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）、およびＰｄ／Ｃ（１０％）（０.７０ｇ、１０％）を入れた。得られた溶液をＨ２（１気圧）の下、室温で一夜撹拌した。固体を濾去した。得られた混合物を濃縮した。これにより、３.３ｇ（９５％）の２－アミノ－Ｎ－tert－ブチルアセトアミドを無色の油として得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：１３１
Figure 2023524033000240
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、２,４－ジクロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（０.８０ｇ、４.２３ミリモル、１.００当量）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、ＴＥＡ（０.５１ｇ、５.０４ミリモル、１.１９当量）、および２－アミノ－Ｎ－tert－ブチルアセトアミド（０.５８ｇ、４.４４ミリモル、１.０５当量）を入れた。得られた溶液を室温で一夜撹拌した。得られた混合物を濃縮した。該残渣をシリカゲルカラム上で酢酸エチル／ヘキサン（０－５０％）に供した。これにより、０.６８８ｇ（５７％）のＮ－tert－ブチル－２－（［２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ）アセトアミドを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：２８３.１
実施例１．８
１－［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アゼパン（化合物９２）の合成
Figure 2023524033000241
スキーム６は例示としての化合物を製造するための合成経路を記載する。
Figure 2023524033000242
工程１
Figure 2023524033000243
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、２,４－ジクロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（５００.００ｍｇ、２.６４５ミリモル、１.００当量）、アセトニトリル（２０.００ｍＬ、０.４８７ミリモル、０.１８当量）、アゼパン（３１４.７８ｍｇ、３.１７４ミリモル、１.２０当量）、およびＴＥＡ（３２１.１７ｍｇ、３.１７４ミリモル、１.２０当量）を入れた。得られた溶液を８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を 真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を用いてシリカゲルカラムに付し、６００ｍｇ（９０.１０％）の１－［２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アゼパンを固体として得た。
工程２
Figure 2023524033000244
窒素をパージし、不活性な窒素雰囲気を維持した、１００ｍＬの丸底フラスコ中に、１－［２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アゼパン（３００.００ｍｇ、１.１９２ミリモル、１.００当量）、ジオキサン（２０.００ｍＬ）、２－（トリブチルスタンニル）ピリジン（８７７.３９ｍｇ、２.３８３ミリモル、２.０当量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４３.６０ｍｇ、０.０６０ミリモル、０.０５当量）を入れた。得られた溶液を油浴中にて１００℃で一夜撹拌した。得られた混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いてシリカゲルカラムに付した。該粗生成物ＥＡ（酢酸エチル）からの再結晶に付して精製した。これにより、７９ｍｇ（２４.１６％）の１－［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アゼパンを白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８.６６（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.２５（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８２（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２（ｄｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ、６.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.７８－３.６４（ｍ，４Ｈ）、３.１１－３.００（ｍ，２Ｈ）、２.８３－２.７８（ｍ，２Ｈ）、２.０８－１.９７（ｍ，２Ｈ）、１.７６（ｓ，４Ｈ）、１.４９（ｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ ２９５.２
実施例１.９
４－［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］－１,４－オキサゼパン（化合物９３）の合成
Figure 2023524033000245
スキーム７は例示としての化合物を製造するための合成経路を記載する。
Figure 2023524033000246
工程１
Figure 2023524033000247
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、２,４－ジクロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（５００.００ｍｇ、１.００当量）、ＣＨ３ＣＮ（１０.００ｍＬ）、１,４－オキサゼパン・塩酸塩（４０２.００ｍｇ、１.１０当量）、およびＴＥＡ（５３４.００ｍｇ、２.００当量）を入れた。得られた溶液を８０℃で３時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳでモニター観察した。得られた混合物を 真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を用いてシリカゲルカラムに付した。これにより、６００ｍｇ（８９.２８％）の４－［２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］－１,４－オキサゼパンを褐色の固体として得た。
工程２
Figure 2023524033000248
窒素をパージし、不活性な窒素雰囲気を維持した、１００ｍＬの丸底フラスコ中に、４－［２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］－１,４－オキサゼパン（０.３０ｇ、１.１８ミリモル、１.００当量）、ジオキサン（２０ｍＬ）、２－（トリブチルスタンニル）ピリジン（０.８７ｇ、２.３６ミリモル、２.０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０.０４ｇ、０.０３５ミリモル、０.０５当量）を入れた。得られた溶液を油浴中にて１００℃で一夜撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いてシリカゲルカラムに付した。該粗生成物をＥＡからの再結晶に付して精製した。これにより、３５８.１ｍｇ（９０％）の４－［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－１－λ－４－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］－１,４－オキサゼパンを明褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８.６６（ｄｄ，Ｊ＝０.９、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.２５（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９１－７.８６（ｍ，１Ｈ）、７.４５－７.４１（ｍ，１Ｈ）、３.９７－３.８７（ｍ，４Ｈ）、３.８５－３.７５（ｍ，２Ｈ）、３.６６－３.６２（ｍ，２Ｈ）、３.０８（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.８５－２.８０（ｍ，２Ｈ）、２.０６－１.９６（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ ２９７.２
実施例１.１０
１－［２－（３－フルオロピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アゼパン（化合物７１）の合成
Figure 2023524033000249
化合物７１は、２－（トリブチルスタンニル）ピリジンの代わりに４－フルオロ－２－（トリブチルスタンニル）ピリジンを用いて、化合物９２と同様にして合成された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４） δ ８.４６（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７－７.６８（ｍ，１Ｈ）、７.５４（ｄｔ，Ｊ＝８.５、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.８２（ｔ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，４Ｈ）、３.１９（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.８９（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.１１（ｐ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、１.８０（ｓ，４Ｈ）、１.５９（ｐ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ ３１２.４
実施例１.１１
５－［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］－２－オキサ－５－アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン（化合物７２）の合成
Figure 2023524033000250
化合物７２は、アゼパンの代わりに２－オキサ－５－アザビシクロ［２.２.１］ヘプタンを用いて、化合物９２と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９５.０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ８.８５（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.４０（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９－７.７９（ｍ，１Ｈ）、７.３９（ｄｄ，Ｊ＝７.５、４.９Ｈｚ，１Ｈ）、５.３３（ｓ，１Ｈ）、４.７１（ｓ，１Ｈ）、４.００－３.９４（ｍ，２Ｈ）、３.８３－３.７６（ｍ，２Ｈ）、３.２０－２.９６（ｍ，４Ｈ）、２.１９－１.９４（ｍ，４Ｈ）
実施例１.１２
Ｎ－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－Ｎ－［（ピリジン－２－イル）メチル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－アミン（化合物７３）の合成
Figure 2023524033000251
スキーム８は例示としての化合物を製造するための合成経路を記載する。
Figure 2023524033000252
工程１
Figure 2023524033000253
２,４－ジクロロ－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（２０４.００ｍｇ；１.０８ミリモル；１.００当量）をアセトニトリル（４ｍｌ）に溶かした。２－ピリジニルメタンアミン（０.１５ｍＬ；１.４０ミリモル；１.３０当量）を、つづいてＮ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０.２８ｍＬ；１.６２ミリモル；１.５０当量）をゆっくりと添加した。反応物を２５℃で１８時間撹拌し、ついで５０℃で６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタンの勾配）に付して精製し、２－クロロ－Ｎ－（ピリジン－２－イルメチル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－アミン（２７７ｍｇ、９８％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ８.５８（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９７－７.８８（ｍ，１Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５－７.３８（ｍ，１Ｈ）、６.６３（ｓ，１Ｈ）、４.８６（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８７（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.７９（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.１９－２.０９（ｍ，２Ｈ）
工程２
Figure 2023524033000254
２－クロロ－Ｎ－（ピリジン－２－イルメチル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－アミン（２７４.００ｍｇ；１.０５ミリモル；１.００当量）を１,４－ジオキサン（５ｍｌ）に懸濁させ、混合物をアルゴンでパージした。２－（トリブチルスタンニル）ピリジン（０.７４ｍＬ；２.１０ミリモル；２.００当量）を、ついでテトラキス（トリフェニルホスファン）パラジウム（１２１.４４ｍｇ；０.１１ミリモル；０.１０当量）を添加した。反応容器を密封し、中身を加熱浴中にて１０５℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタンの勾配）に付して精製し、２－（ピリジン－２－イル）－Ｎ－（ピリジン－２－イルメチル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－アミン（１６１ｍｇ、５０％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ８.８７（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.５７（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.４９（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４－７.８８（ｍ，１Ｈ）、７.８０－７.７３（ｍ，１Ｈ）、７.６５（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｄｄ，Ｊ＝７.４、４.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０－７.２６（ｍ，１Ｈ）、７.１３（ｓ，１Ｈ）、５.０７（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.１１（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.９５（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.２４－２.１６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０４.０
工程３
Figure 2023524033000255
２－（ピリジン－２－イル）－Ｎ－（ピリジン－２－イルメチル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－アミン（０.１６ｇ；０.５３ミリモル；１.００当量）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶かし、氷浴中で冷却した。水素化ナトリウム（４２ｍｇ；１.０５ミリモル；２.００当量）（６０％）を２回に分けて加え、反応物を４５分間撹拌した。ヨードメタン（６６μＬ；１.０５ミリモル；２.００当量）をゆっくりと添加し、該混合物を１.５時間以上撹拌した。水（２０ｍｌ）および酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、相を分離し、水相をさらなる酢酸エチル（３ｘ７５ｍｌ）および３：１のクロロホルム：イソプロパノール（５０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、多少の水（５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、該残渣を逆相クロマトグラフィー（ウォーターズ・エックスセレクトＣＳＨ Ｃ１８カラム、０－７０％アセトニトリル／０.１％水性ギ酸の勾配）に付して精製した。その精製されたフラクションを１Ｍ ＨＣｌで処理し、凍結乾燥させてＮ－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－Ｎ－［（ピリジン－２－イル）メチル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－アミン・塩酸塩（９０ｍｇ、４８％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ９.０８（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.６９（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.６２（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.２９－７.９８（ｍ，３Ｈ）、７.７５－７.６８（ｍ，１Ｈ）、７.５５－７.４７（ｍ，１Ｈ）、５.６８（ｓ，２Ｈ）、３.６７（ｓ，３Ｈ）、３.５２－３.３７（ｍ，２Ｈ）、３.２６－３.１４（ｍ，２Ｈ）、２.２３－２.１２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１７.９
実施例１.１３
Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２－｛メチル［２－（ピリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝アセトアミド（化合物７５）の合成
Figure 2023524033000256
スキーム９は例示としての化合物を製造するための合成経路を記載する。
Figure 2023524033000257
２－｛４－［（カルボキシメチル）（メチル）アミノ］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－２－イル｝ピリジン－１－イウムクロリド（中間体Ｉ）（１５０.００ｍｇ；０.３５ミリモル；１.００当量）をＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド（３.５ｍｌ）に懸濁させた。Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０.１５ｍＬ；０.８７ミリモル；２.５０当量）、４－メトキシアニリン（５７.５ｍｇ；０.４７ミリモル；１.３５当量）を、ついで１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１,２,３－トリアゾロ［４,５－ｂ］ピリジニウム ３－オキシド・ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、１７７.６ｍｇ；０.４７ミリモル；１.３５当量）を添加した。４０時間後、酢酸エチル（５０ｍｌ）および炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ）を加え、相を分離し、水相を酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、該残渣を逆相クロマトグラフィー（ウォーターズ・エックスセレクトＣＳＨ Ｃ１８カラム、０－７０％アセトニトリル／０.１％水性ギ酸の勾配）に付して精製し、Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２－｛メチル［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝アセトアミド（ギ酸塩、４６ｍｇ、３４％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ １０.１８（ｓ，１Ｈ）、８.８６（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.５３（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.２２（ｓ，１Ｈ）、８.０４－７.９３（ｍ，１Ｈ）、７.５６－７.４６（ｍ，３Ｈ）、６.７６（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、４.５６（ｓ，２Ｈ）、３.７４（ｓ，３Ｈ）、３.５０（ｓ，３Ｈ）、３.２４（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.９９（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.１２（ｐ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９０.１
実施例１.１４
Ｎ－（３－フルオロフェニル）－２－｛メチル［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝アセトアミド（化合物７４）の合成
Figure 2023524033000258
化合物７４は、４－メトキシアニリンの代わりに３－フルオロアニリンを用いて、化合物７５と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７９.０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ １０.８０（ｓ，１Ｈ）、９.１０－８.９６（ｍ，１Ｈ）、８.６７（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.２１－８.０９（ｍ，１Ｈ）、７.７２－７.５８（ｍ，２Ｈ）、７.４０（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.２１－７.１１（ｍ，１Ｈ）、６.７５－６.６５（ｍ，１Ｈ）、４.７１（ｓ，２Ｈ）、３.５５（ｓ，３Ｈ）、３.２９（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.９７（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.１４（ｐ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）
実施例１.１５
１－［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］－１,２,３,４－テトラヒドロキノリン（化合物７６）の合成
Figure 2023524033000259
スキーム１０は例示としての化合物を製造するための合成経路を記載する。
Figure 2023524033000260
工程１
Figure 2023524033000261
２,４－ジクロロ－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（１００.００ｍｇ；０.５３ミリモル；１.００当量）のＡｃＣＮ（２ｍＬ）中溶液に、１,２,３,４－テトラヒドロキノリン（７３.９８ｍｇ；０.５６ミリモル；１.０５当量）を、つづいてヒューニッヒ塩基（Hunig’s base）（０.１９ｍＬ；１.０６ミリモル；２.００当量）を添加した。該混合物を７５℃で２時間加熱し、該混合物を冷却して濃縮し、該残渣を水で希釈し、得られた沈殿物を濾過で集め、真空下で乾燥させ、１－｛２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝－１,２,３,４－テトラヒドロキノリン（２５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８６.２、２８８.２
工程２
Figure 2023524033000262
１－｛２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝－１,２,３,４－テトラヒドロキノリン（２５.００ｍｇ；０.０９ミリモル；１.００当量）のトルエン（１.５ｍＬ）中溶液に、２－（トリブチルスタンニル）ピリジン（４８.３１ｍｇ；０.１３ミリモル；１.５０当量）およびテトラキス（トリフェニルホスファン）パラジウム（１０.１１ｍｇ；０.０１ミリモル；０.１０当量）を添加した。該混合物を脱気処理に付し、１１０℃で１５時間加熱した。該混合物を冷却して濃縮し、ＡｃＣＮおよび水で希釈し、分取性ＨＰＬＣによる精製に供して１－［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］－１,２,３,４－テトラヒドロキノリン（３６ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４） δ ８.７３－８.６７（ｍ，１Ｈ）、８.４２（ｄｔ，Ｊ＝８.０、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９６（ｔｄ，Ｊ＝７.８、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｄｄｄ，Ｊ＝７.５、４.９、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.１７（ｑ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.０３（ｔｄ，Ｊ＝７.５、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.７７（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.１０（ｔ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.９７（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.８２（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.３１（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.０２（ｄｐ，Ｊ＝３６.１、７.５、７.０Ｈｚ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２９.１
実施例１.１６
２－｛メチル［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝－Ｎ－フェニルアセトアミド（化合物７７）の合成
Figure 2023524033000263
化合物７７は、４－メトキシアニリンの代わりにアニリンを用いて、化合物７５と同様にして合成された。ＬＣ ＭＳ（ＥＳ＋）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６０.０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ １０.３９（ｓ，１Ｈ）、８.９８－８.８７（ｍ，１Ｈ）、８.５８（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.０８－７.９６（ｍ，１Ｈ）、７.６２（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.５９－７.５１（ｍ，１Ｈ）、７.２５－７.１７（ｍ，２Ｈ）、７.０１（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.６１（ｓ，２Ｈ）、３.５２（ｓ，３Ｈ）、３.２６（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.９８（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.１８－２.０７（ｍ，２Ｈ）
実施例１.１７
Ｎ－シクロヘキシル－２－｛メチル［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝アセトアミド（化合物７８）の合成
Figure 2023524033000264
化合物７８は、４－メトキシアニリンの代わりにシクロヘキサンアミンを用いて、化合物７５と同様にして合成された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ９.０７－８.９３（ｍ，１Ｈ）、８.５９（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１２－８.０１（ｍ，１Ｈ）、７.８３－７.６４（ｍ，１Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.４７（ｓ，２Ｈ）、３.７８－３.６８（ｍ，１Ｈ）、３.４７（ｓ，３Ｈ）、３.２４（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.００（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.１７－２.０７（ｍ，２Ｈ）、１.７５（ｄ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.６５－１.５８（ｍ，２Ｈ）、１.５６－１.４９（ｍ，１Ｈ）、１.２８－１.０６（ｍ，５Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６６.０
実施例１.１８
２－｛メチル［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝－Ｎ－（オキサン－４－イル）アセトアミド（化合物７９）の合成
Figure 2023524033000265
化合物７９は、４－メトキシアニリンの代わりに４－アミノテトラヒドロピランを用いることで、化合物７５と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６８.１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ９.３２（ｓ，１Ｈ）、８.８７（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.８１－８.７３（ｍ，１Ｈ）、８.４５－８.３５（ｍ，１Ｈ）、７.９２－７.８４（ｍ，１Ｈ）、４.７６（ｓ，２Ｈ）、３.９３－３.８４（ｍ，３Ｈ）、３.５８（ｓ，３Ｈ）、３.４０－３.３０（ｍ，４Ｈ）、２.９６（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.１６－２.１１（ｍ，２Ｈ）、１.７５－１.５６（ｍ，４Ｈ）
実施例１.１９
Ｎ－エチル－２－（ピリジン－２－イル）－Ｎ－［（ピリミジン－２－イル）メチル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－アミン（化合物８０）の合成
Figure 2023524033000266
化合物８０は、２－ピリジニルメタンアミンの代わりに２－ピリミジニルメチルアミンを用い、ヨードメタンの代わりにヨウ化エチルを用いることにより、化合物７３と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３３.０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ８.９６－８.８２（ｍ，３Ｈ）、８.５２（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.１８－８.０９（ｍ，１Ｈ）、７.７５－７.６８（ｍ，１Ｈ）、７.５５（ｓ，１Ｈ）、５.４３（ｓ，２Ｈ）、４.０１（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.３２－３.１３（ｍ，４Ｈ）、２.２８－２.１７（ｍ，２Ｈ）、１.３７（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１.２０
Ｎ－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－Ｎ－［（ピリミジン－２－イル）メチル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－アミン（化合物８１）の合成
Figure 2023524033000267
化合物８１は、２－ピリジニルメタンアミンの代わりに２－ピリミジニルメチルアミンを用いることにより、化合物７３と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１９.１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ８.７８－８.６９（ｍ，３Ｈ）、８.３３（ｓ，１Ｈ）、８.１８（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９－７.７２（ｍ，１Ｈ）、７.３８－７.３１（ｍ，１Ｈ）、７.２２－７.１７（ｍ，１Ｈ）、５.１４（ｓ，２Ｈ）、３.５３（ｓ，３Ｈ）、３.２１（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.１５－３.１０（ｍ，２Ｈ）、２.１３－２.０７（ｍ，２Ｈ）
実施例１.２１
Ｎ－［（１,３－ベンゾキサゾール－２－イル）メチル］－Ｎ－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－アミン（化合物８２）の合成
Figure 2023524033000268
化合物８２は、２－ピリジニルメタンアミンの代わりに１,３－ベンゾキサゾール－２－イルメタンアミンを用いることにより、化合物７３と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５８.０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ８.８２（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.３４（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１４（ｓ，１Ｈ）、７.８６－７.７７（ｍ，１Ｈ）、７.７４－７.６７（ｍ，１Ｈ）、７.５４－７.４７（ｍ，１Ｈ）、７.４１－７.３５（ｍ，１Ｈ）、７.３５－７.２９（ｍ，２Ｈ）、５.２５（ｓ，２Ｈ）、３.５４（ｓ，３Ｈ）、３.２９（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.１８－３.１１（ｍ，２Ｈ）、２.１６－２.１２（ｍ，２Ｈ）
実施例１.２２
３－［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］－２,３,４,５－テトラヒドロ－１Ｈ－３－ベンズアゼピン（化合物８３）の合成
Figure 2023524033000269
化合物８３は、アゼパンの代わりに２,３,４,５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピンを用いることにより、化合物９２と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４３.０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ８.８１（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.４１（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９－７.８０（ｍ，１Ｈ）、７.３９（ｄｄ，Ｊ＝７.５、４.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.１５（ｓ，４Ｈ）、６.１０（ｓ，２Ｈ）、４.０８－３.９９（ｍ，４Ｈ）、３.１５－３.０２（ｍ，８Ｈ）、２.１９－２.０８（ｍ，２Ｈ）
実施例１.２３
Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－アミン（化合物８４）の合成
Figure 2023524033000270
化合物８４は、アゼパンの代わりにＮ－（２－メトキシエチル）－Ｎ－メチルアミンを用いることにより、化合物９２と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８５.０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ８.８１（ｄｄ，Ｊ＝４.７、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.４５（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.３４（ｄｄ，Ｊ＝８.２、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９－７.８０（ｍ，１Ｈ）、７.５０－７.２７（ｍ，３Ｈ）、３.９７－３.９０（ｍ，２Ｈ）、３.７０－３.６３（ｍ，２Ｈ）、３.４１（ｓ，３Ｈ）、３.３６（ｓ，３Ｈ）、３.２３－３.１４（ｍ，４Ｈ）、２.１６－２.０７（ｍ，２Ｈ）
実施例１.２４
１－メチル－４－［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］－１,４－ジアゼパン（化合物８５）の合成
Figure 2023524033000271
化合物８５は、アゼパンの代わりに１－メチル－１,４－ジアゼパンを用いることにより、化合物９２と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１０.１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ８.７９（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.２９－８.２１（ｍ，１Ｈ）、７.８６－７.７６（ｍ，１Ｈ）、７.４０－７.３４（ｍ，１Ｈ）、４.３６－４.２２（ｍ，２Ｈ）、３.９８（ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ）、３.５０－３.４０（ｍ，２Ｈ）、３.２８－３.１８（ｍ，２Ｈ）、３.１１（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.０３（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.８２（ｓ，３Ｈ）、２.５６（ｓ，２Ｈ）、２.１５－２.０４（ｍ，２Ｈ）
実施例１.２５
２－｛メチル［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１－（モルホリン－４－イル）エタン－１－オン（化合物８６）の合成
Figure 2023524033000272
化合物８６は、４－メトキシアニリンの代わりにモルホリンを用いることにより、化合物７５と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５４.０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ８.９６－８.８６（ｍ，１Ｈ）、８.５０－８.３７（ｍ，１Ｈ）、８.２１－８.１５（ｍ，１Ｈ）、８.０７－７.９３（ｍ，１Ｈ）、７.６０－７.４８（ｍ，１Ｈ）、４.８６－４.７５（ｍ，２Ｈ）、３.８１－３.７４（ｍ，２Ｈ）、３.７１－３.６６（ｍ，４Ｈ）、３.６２－３.５８（ｍ，２Ｈ）、３.４１（ｓ，３Ｈ）、３.２９－３.２５（ｍ，２Ｈ）、３.０６－３.００（ｍ，２Ｈ）、２.１７－２.０５（ｍ，２Ｈ）
実施例１.２６
Ｎ－メチル－Ｎ－（２－フェノキシエチル）－２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－アミン（化合物８７）の合成
Figure 2023524033000273
化合物８７は、アゼパンの代わりにＮ－メチル－Ｎ－（２－フェノキシエチル）アミンを用いることにより、化合物９２と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８５.０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ９.０９（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.５７（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.１６－８.００（ｍ，１Ｈ）、７.６９－７.６３（ｍ，１Ｈ）、７.２９－７.２５（ｍ，２Ｈ）、６.９８－６.９１（ｍ，１Ｈ）、６.８６（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.３６（ｓ，４Ｈ）、３.６１（ｓ，３Ｈ）、３.４５（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.２９（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.２４－２.１３（ｍ，２Ｈ）
実施例１.２７
２－｛メチル［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１－（ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（化合物８８）の合成
Figure 2023524033000274
化合物８８は、４－メトキシアニリンの代わりにピペリジンを用いることにより、化合物７５と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５２.１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ９.０３（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.６９－８.５５（ｍ，１Ｈ）、８.２３－８.０７（ｍ，１Ｈ）、７.７４－７.６４（ｍ，１Ｈ）、５.１７－４.７８（ｍ，２Ｈ）、３.６４－３.５６（ｍ，２Ｈ）、３.５２（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ）、３.４４（ｓ，３Ｈ）、３.３３－３.２０（ｍ，４Ｈ）、２.２０－２.１０（ｍ，２Ｈ）、１.７３－１.６２（ｍ，４Ｈ）、１.５７－１.４９（ｍ，２Ｈ）
実施例１.２８
Ｎ－tert－ブチル－２－｛メチル［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝アセトアミド（化合物８９）の合成
Figure 2023524033000275
化合物８９は、４－メトキシアニリンの代わりにtert－ブチルアミンを用いることにより、化合物７５と同様にして合成された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ９.３３－９.１８（ｍ，１Ｈ）、８.８７（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.４３－８.３３（ｍ，１Ｈ）、８.２８（ｓ，１Ｈ）、７.９１－７.７９（ｍ，１Ｈ）、４.７１（ｓ，２Ｈ）、３.５５（ｓ，３Ｈ）、３.２９（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.００（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.１７－２.０７（ｍ，２Ｈ）、１.２７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４０.０
実施例１.２９
Ｎ－シクロヘキシル－２－｛メチル［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝プロパンアミド（化合物９１）の合成
Figure 2023524033000276
工程１
Figure 2023524033000277
２－｛［（tert－ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸（５００ｍｇ；２.５ミリモル；１当量）をＤＭＦ（６ｍｌ）に溶かした。Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１.１ｍＬ；６.１５ミリモル；２.５当量）を、ついで１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１,２,３－トリアゾロ［４,５－ｂ］ピリジニウム ３－オキシド・ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、１２６２ｍｇ；３.３ミリモル；１.３５当量）を添加した。シクロヘキサンアミン（０.３８ｍＬ；３.３ミリモル；１.３５当量）を加え、該反応混合物を２５℃で撹拌した。１４時間後、該反応物を酢酸エチル（５０ｍｌ）、水（１５ｍｌ）および炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍｌ）で希釈した。相を分離し、水相を酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出し、有機相を合わせ、塩化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。蒸発させた後、該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサンの勾配）に付して精製し、tert－ブチル Ｎ－［１－（シクロヘキシルカルバモイル）エチル］－Ｎ－メチルカルバメート（０.４８ｇ、６８％）を白色の結晶として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８５.０
工程２
Figure 2023524033000278
tert－ブチル Ｎ－［１－（シクロヘキシルカルバモイル）エチル］－Ｎ－メチルカルバメート（０.４８ｇ；１.７ミリモル；１当量）をジクロロメタン（１２ｍｌ）に溶かし、氷浴中で冷却した。トリフルオロ酢酸（６ｍＬ）をゆっくりと添加し、反応物を２０℃で撹拌した。１.６時間後、該反応物を蒸発させて残渣とし、ついでトルエン（４０ｍｌ）から共蒸発させた。Ｎ－シクロヘキシル－２－（メチルアミノ）プロパンアミド；トリフルオロ酢酸塩の粗生成物を次の工程において直接用いた。
工程３
Figure 2023524033000279
２,４－ジクロロ－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（１５０ｍｇ；０.７９ミリモル；１当量）を、Ｎ－シクロヘキシル－２－（メチルアミノ）プロペンアミド・トリフルオロ酢酸塩（３５５ｍｇ；１.１９ミリモル；１.５当量）を含有する、アセトニトリル（３ｍｌ）に溶かした。Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０.５５ｍＬ；３.２ミリモル；４当量）を加え、反応物を５０℃で１４時間撹拌し、ついで６０℃で６時間、３０℃で１８時間にわたって撹拌した。蒸発させた後、該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサンの勾配）に付して精製し、２－（｛２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）－Ｎ－シクロヘキシルプロパンアミド（１７４ｍｇ、６５％）をフィルムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３７.２
工程４
Figure 2023524033000280
２－（｛２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）－Ｎ－シクロヘキシルプロパンアミド（１７４ｍｇ；０.５２ミリモル；１当量）を１,４－ジオキサン（４ｍｌ）に溶かし、該溶液にＡｒ気体をパージした。２－（トリブチルスタンニル）ピリジン（０.３９ｍＬ；１.０３ミリモル；２当量）を、つづいてテトラキス（トリフェニルホスファン）パラジウム（６０ｍｇ；０.０５ミリモル；０.１当量）を添加した。反応容器を密封し、加熱浴中にて１１０℃で１５時間撹拌した。蒸発させた後、該残渣を逆相クロマトグラフィー（ウォーターズ・エックスセレクトＣＳＨ Ｃ１８カラム、０－７０％アセトニトリル／０.１％水性ギ酸の勾配）に付して精製し、Ｎ－シクロヘキシル－２－｛メチル［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝プロペンアミド（８６ｍｇ、４３％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８０.０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.６９（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.３４（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.１９（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.９６－７.８４（ｍ，１Ｈ）、７.５３－７.４２（ｍ，１Ｈ）、５.１６（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.６３－３.４９（ｍ，１Ｈ）、３.２５－３.１６（ｍ，１Ｈ）、３.１４－３.０６（ｍ，４Ｈ）、２.９３－２.７６（ｍ，２Ｈ）、１.７４（ｓ，１Ｈ）、１.６５（ｓ，１Ｈ）、１.５９－１.４４（ｍ，３Ｈ）、１.３３（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、１.２５－１.１２（ｍ，３Ｈ）、１.０７－０.９３（ｍ，２Ｈ）
実施例１.３０
Ｎ－tert－ブチル－２－｛メチル［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝プロパンアミド（化合物９０）の合成
Figure 2023524033000281
化合物９０は、シクロヘキサンアミンの代わりにtert－ブチルアミンを用いることにより、化合物９１と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５４.４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.８０－８.７４（ｍ，１Ｈ）、８.５０（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.０９－８.０１（ｍ，１Ｈ）、７.８１（ｓ，１Ｈ）、７.６６－７.５９（ｍ，１Ｈ）、５.１４（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.２６（ｓ，３Ｈ）、３.２４－３.１０（ｍ，２Ｈ）、３.０５－２.８８（ｍ，２Ｈ）、２.１５－１.９７（ｍ，３Ｈ）、１.４０（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）、１.２１（ｓ，９Ｈ）
実施例１.３１
１０－［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］－１０－アザトリシクロ［６.３.１.０｛２,７｝］ドデカ－２,４,６－トリエン（化合物１）の合成
Figure 2023524033000282
化合物１は、アゼパンの代わりに１０－アザトリシクロ［６.３.１.０２,７］ドデカ－２（７）,３,５－トリエンを用いることにより、化合物９２と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５５.０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ８.６６（ｓ，１Ｈ）、８.４５－８.１２（ｍ，１Ｈ）、７.７１（ｓ，１Ｈ）、７.２６－６.８７（ｍ，５Ｈ）、４.４６－４.１９（ｍ，２Ｈ）、３.５２－３.１０（ｍ，４Ｈ）、２.９９－２.７４（ｍ，４Ｈ）、２.３４（ｓ，１Ｈ）、２.０１－１.７６（ｍ，３Ｈ）
実施例１.３２
７－メトキシ－３－［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］－２,３,４,５－テトラヒドロ－１Ｈ－３－ベンズアゼピン（化合物２）の合成
Figure 2023524033000283
化合物２は、アゼパンの代わりに７－メトキシ－２,３,４,５－テトラヒドロ－１Ｈ－３－ベンズアゼピンを用いることにより、化合物９２と同様にして合成された。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７３.１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ８.９０－８.７０（ｍ，１Ｈ）、８.４０（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.９０－７.７６（ｍ，１Ｈ）、７.４３－７.３１（ｍ，１Ｈ）、７.０７（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.７７－６.６０（ｍ，２Ｈ）、４.１０－３.９１（ｍ，４Ｈ）、３.７９（ｓ，３Ｈ）、３.１５－２.９１（ｍ，８Ｈ）、２.１９－２.０７（ｍ，２Ｈ）
実施例１.３３
６－メトキシ－３－［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］－２,３,４,５－テトラヒドロ－１Ｈ－３－ベンズアゼピン（化合物３）の合成
Figure 2023524033000284
化合物３は、アゼパンの代わりに６－メトキシ－２,３,４,５－テトラヒドロ－１Ｈ－３－ベンズアゼピンを用いることにより、化合物９２と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７３.０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ８.８１（ｄｄ，Ｊ＝４.８、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.４２（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６－７.７７（ｍ，１Ｈ）、７.３９－７.３１（ｍ，１Ｈ）、７.１４－７.０７（ｍ，１Ｈ）、６.７９－６.７４（ｍ，２Ｈ）、４.００（ｄｔ，Ｊ＝２５.４、４.９Ｈｚ，４Ｈ）、３.８１（ｓ，３Ｈ）、３.１７－３.０３（ｍ，８Ｈ）、２.１５－２.０６（ｍ，２Ｈ）
実施例１.３４
１－（３－メトキシフェニル）－４－［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］－１,４－ジアゼパン（化合物４）の合成
Figure 2023524033000285
スキーム１１は例示としての化合物を製造するための合成経路を記載する。
Figure 2023524033000286
工程１
Figure 2023524033000287
tert－ブチル ４－［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］－１,４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ；０.５１ミリモル；１当量）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶かした。トリフルオロ酢酸（２.５ｍＬ）をゆっくりと添加し、反応物を２５℃で撹拌した。１時間後、反応物を蒸発乾固させ、該残渣をトルエンと一緒に共同して蒸発させた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９６
工程２
Figure 2023524033000288
１－［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］－１,４－ジアゼパン（１０８ｍｇ；０.３７ミリモル；１.１５当量）および１－ヨード－３－メトキシベンゼン（７５ｍｇ；０.３２ミリモル；１当量）を１,４－ジオキサン（１ｍｌ）およびtert－ブタノール（０.５ｍｌ）と混合した。該混合物をＡｒ気体でパージした。２－［２－（ジシクロヘキシルホスファニル）フェニル］－Ｎ,Ｎ－ジメチルアニリン（２５ｍｇ；０.０６ミリモル；０.２０当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１５ｍｇ；０.０２ミリモル；０.０５当量）およびナトリウム tert－ブトキシド（４６ｍｇ；０.４８ミリモル；１.５０当量）を加え、反応容器を密封し、１００℃で撹拌した。１９時間後、試薬（ヨウ化物、リガンド、パラジウム触媒および塩基）の部分をさらに添加し、生成物を形成させた。次に該反応混合物を濾過し、濃縮して逆相クロマトグラフィー（ウォーターズ・エックスセレクトＣＳＨ Ｃ１８カラム、０－５０％アセトニトリル／０.１％水性ギ酸の勾配）に付して精製し、１－（３－メトキシフェニル）－４－［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］－１,４－ジアゼパン（１９ｍｇ、１５％）を黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０２.１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ８.９４－８.８７（ｍ，１Ｈ）、８.３４（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.０２－７.９２（ｍ，１Ｈ）、７.６２－７.５３（ｍ，１Ｈ）、７.１９－７.１０（ｍ，１Ｈ）、６.４１（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.３５－６.２８（ｍ，２Ｈ）、４.３０－４.２２（ｍ，２Ｈ）、３.９２－３.８６（ｍ，２Ｈ）、３.８１－３.７６（ｍ，５Ｈ）、３.６４（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.３６（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.１８（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.２７－２.１５（ｍ，４Ｈ）
実施例１.３５
Ｎ－（ピリジン－２－イル）－２－｛［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝アセトアミド（化合物５）の合成
Figure 2023524033000289
スキーム１２は例示としての化合物を製造するための合成経路を記載する。
Figure 2023524033000290
工程１
Figure 2023524033000291
５０ｍＬの三口丸底フラスコ中に、［（tert－ブトキシカルボニル）アミノ］酢酸（２.０ｇ、１１.４２ミリモル、１.０当量）、ＤＭＦ（２０.０ｍＬ）、２－アミノピリジン（１.２９ｇ、１３.７１ミリモル、１.２当量）およびＤＩＰＥＡ（３.６９ｇ、２８.５４ミリモル、２.５当量）を入れた。この操作につづいて、ＨＡＴＵ（５.２１ｇ、１３.７０ミリモル、１.２当量）を０℃で数回に分けて添加した。該反応溶液を室温にて２時間撹拌した。次に該反応物を５０ｍＬのＨ２Ｏを添加することでクエンチさせ、濾過し、固体を集め、赤外線ランプの下で乾燥させた。２.４ｇ（収率８４％）のtert－ブチル Ｎ－［［（ピリジン－２－イル）カルバモイル］メチル］カルバメートを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：２５２
工程２
Figure 2023524033000292
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、tert－ブチル Ｎ－［［（ピリジン－２－イル）カルバモイル］メチル］カルバメート（２.４０ｇ、９.５５ミリモル、１.０当量）およびＤＣＭ（２０.０ｍＬ）を入れた。上記の混合物に、ＨＣｌ（ｇ）（ＥＡ中２Ｍ）（１９.０ｍＬ）を０℃で添加した。該混合物を室温にて２時間撹拌した。該混合物を濃縮して溶媒を除去し、１.４ｇ（収率７８％）の２－アミノ－Ｎ－（ピリジン－２－イル）アセトアミド・塩酸塩を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ－ＨＣｌ＋１］＋ ｍ／ｚ：１５２
工程３
Figure 2023524033000293
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、２－アミノ－Ｎ－（ピリジン－２－イル）アセトアミド・塩酸塩（１.４０ｇ、７.４６ミリモル、１.０当量）、ＮＭＰ（３０.０ｍＬ）、２,４－ジクロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（１.３０ｇ、６.８８ミリモル、０.９当量）、ＤＩＥＡ（２.７０ｇ、２０.８９ミリモル、２.８０当量）を入れた。該混合物を油浴中にて６０℃で１２時間撹拌した。室温まで冷却した後、該反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、３ｘ４０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、３ｘ４０ｍｌのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。該残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を用いるシリカゲルカラムに付して精製した。３２０ｍｇ（収率１４％）の２－（［２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ）－Ｎ－（ピリジン－２－イル）アセトアミドを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３０４
工程４
Figure 2023524033000294
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、２－（［２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ）－Ｎ－（ピリジン－２－イル）アセトアミド（３２０ｍｇ、１.０５ミリモル、１.０当量）、ジオキサン（２０.０ｍＬ）、２－（トリブチルスタンニル）ピリジン（４６５ｍｇ、１.２６ミリモル、１.２当量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８６ｍｇ、０.１１ミリモル、０.１当量）を入れた。該混合物を窒素雰囲気下の油浴中にて１１０℃で１２時間撹拌した。該反応混合物を室温に冷却し、濃縮して溶媒を除去した。該残渣を酢酸エチル／石油エーテル（３：１）を用いるシリカゲルカラムに付して精製した。該粗生成物を次の条件：カラム：ＨＰＨ Ｃ１８、５０＊３.０ｍｍ、２.６μｍ、移動相Ａ：水／０.０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、流速：１.２ｍＬ／分、勾配：１.１分以内に５％Ｂから１００％Ｂとし、０.７分間保持する、を用いてさらなるＦｌａｓｈ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣに付して精製した。７８.９ｍｇ（収率２２％）のＮ－（ピリジン－２－イル）－２－［［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］アセトアミドをオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）： δ １０.６０（ｓ，１Ｈ）、８.６１（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.３３（ｄｄ，Ｊ＝４.９、１.１Ｈｚ，１Ｈ）８.２３（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.０３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８－７.６９（ｍ，２Ｈ）、７.４０－７.３５（ｍ，２Ｈ）、７.０９（ｄｄｄ，Ｊ＝７.３、４.８、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.３１（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.８６（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.７９（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.０９（ｐ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３４７.１
実施例１.３６
Ｎ－（２－フルオロフェニル）－２－｛［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝アセトアミド（化合物６）の合成
Figure 2023524033000295
スキーム１３は例示としての化合物を製造するための合成経路を記載する。
Figure 2023524033000296
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、［［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］酢酸（１６０ｍｇ、０.５９ミリモル、１.０当量）、ＤＭＦ（３.０ｍＬ）、２－フルオロアニリン（９８ｍｇ、０.８８ミリモル、１.５当量）、ＤＩＥＡ（１５３ｍｇ、１.１８ミリモル、２.０当量）およびＨＡＴＵ（３３７ｍｇ、０.８８ミリモル、１.５当量）を入れた。得られた溶液を室温にて２時間撹拌した。該反応溶液を５ｍＬのＣＨ３ＣＮで希釈し、濾過した。濾液を以下の条件（島津（SHIMADZU）（ＨＰＬＣ－０１））：カラム、ウェルチ・エックスチメート（Welch Xtimate）Ｃ１８、２１.２＊２５０ｍｍ、５μｍ、移動相、水（１０ミリモル／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）およびＭｅＯＨ：ＣＨ３ＣＮ＝１：１（１５分間で相Ｂを２５％から６５％までとする）、検出器、ＵＶ ２５４ｎｍで分取性ＨＰＬＣに付して精製した。これにより、１１７.３ｍｇのＮ－（２－フルオロフェニル）－２－［［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］アセトアミドを明黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０.０３（ｂｒ，１Ｈ）、８.６３－８.６１（ｍ，１Ｈ）、８.３１－８.２８（ｍ，１Ｈ）、７.８８－７.７５（ｍ，２Ｈ）、７.５０－７.３７（ｍ，２Ｈ）、７.２９－７.１８（ｍ，１Ｈ）、７.１８－７.０８（ｍ，２Ｈ）、４.２８（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.８６（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.７８（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.１４－２.０４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３６４.１
実施例１.３７
２－｛［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝－Ｎ－（キノリン－７－イル）アセトアミド（化合物７）の合成
Figure 2023524033000297
スキーム１４は例示としての化合物を製造するための合成経路を記載する。
Figure 2023524033000298
０℃での５０ｍＬの丸底フラスコ中に、［［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］酢酸（１６０ｍｇ、０.５９ミリモル、１.０当量）、ＤＭＦ（３.０ｍＬ）、キノリン－７－アミン（１２８ｍｇ、０.８８ミリモル、１.５当量）、ＤＩＥＡ（１５３ｍｇ、１.１８ミリモル、２.０当量）およびＨＡＴＵ（３３７ｍｇ、０.８８ミリモル、１.５当量）を入れた。添加した後、該混合物を室温にて２時間撹拌した。該反応溶液を５ｍＬのＣＨ３ＣＮで希釈し、濾過した。濾液を以下の条件：カラム、ウェルチ・エックスチメート Ｃ１８、２１.２＊２５０ｍｍ、５μｍ、移動相、水（１０ミリモル／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）およびＭｅＯＨ：ＣＨ３ＣＮ＝１：１（１５分間で相Ｂを２５％から７０％までとする）；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍで分取性ＨＰＬＣに付して精製した。これにより、１１８.０ｍｇ（５０％）の２－（（２－（ピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（キノリン－７－イル）アセトアミドを灰色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０.６４（ｓ，１Ｈ）、８.８２（ｄｄ，Ｊ＝４.２、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.６４－８.６１（ｍ，１Ｈ）、８.４３（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.２９－８.２５（ｍ，２Ｈ）、７.９２（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１－７.６９（ｍ，２Ｈ）、７.５４－７.５０（ｍ，１Ｈ）、７.４３－７.３６（ｍ，２Ｈ）、４.３０（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.９０－２.７６（ｍ，４Ｈ）、２.１５－２.０５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３９７.１
実施例１.３８
Ｎ－tert－ブチル－２－｛［２－（ピリミジン－４－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝アセトアミド（化合物８）の合成
Figure 2023524033000299
スキーム１５は例示としての化合物を製造するための合成経路を記載する。
Figure 2023524033000300
窒素をパージし、不活性な窒素雰囲気を維持した、１０ｍＬの密封した管に、Ｎ－tert－ブチル－２－（［２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ）アセトアミド（０.３０ｇ、１.０６ミリモル、１.００当量）、ジオキサン（１０ｍＬ）、４－（トリブチルスタンニル）ピリミジン（０.４７ｇ、１.２７ミリモル、１.２０当量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０.１７ｇ、０.２０当量）を入れた。得られた溶液を１３０℃で一夜撹拌した。得られた混合物を濃縮した。該残渣をシリカゲルカラム上でＭｅＯＨ／ＥＡ（１：９）に供した。該粗生成物を以下の条件：カラム、ウェルチ・エックスチメート Ｃ１８、２１.２＊２５０ｍｍ、５μｍ；移動相；相Ａ 水（１０ミリモル／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、相Ｂ ＣＨ３ＣＮ／ＭｅＯＨ（１：１）（１５分間で相Ｂを１５％から６０％までとする）；検出器、２２０ｎｍで分取性ＨＰＬＣに付して精製した。これにより、５７.７ｍｇ（１６.７％）のＮ－tert－ブチル－２－［［２－（ピリミジン－４－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］アセトアミドを白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）： δ ９.２８（ｓ，１Ｈ）、８.９３（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ）、８.３２（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｓ，１Ｈ）、７.２９（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.９７（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.８７（ｑ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.７６（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.１３－２.０６（ｍ，２Ｈ）,１.２４（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３２７.２
実施例１.３９
Ｎ－tert－ブチル－２－｛［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－４－イル］アミノ｝アセトアミド（化合物９）の合成
Figure 2023524033000301
スキーム１６は例示としての化合物を製造するための合成経路を記載する。
Figure 2023524033000302
工程１
Figure 2023524033000303
窒素をパージし、その不活性な雰囲気を維持した４０ｍＬのバイアルに、２,４－ジクロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン（５００.００ｍｇ、２.６６ミリモル、１.００当量）、２－（トリブチルスタンニル）ピリジン（１２７２.５３ｍｇ、３.４６ミリモル、１.３０当量）、ジオキサン（１０.００ｍＬ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３０７.２５ｍｇ、０.２６ミリモル、０.１０当量）を入れた。得られた溶液を１１０℃で一夜撹拌した。該反応混合物を室温に冷却した。得られた混合物を濃縮した。該粗生成物（１ｇ）を以下の条件：カラム、エックスブリッジ・プレップ（XBridge Prep）Ｃ１８－ＯＢＤカラム、１９ｃｍ、１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（０.１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）およびＣＡＮ（１１分間で相Ｂを５０％から８０％までとする）；検出器、２５４で分取性ＨＰＬＣに付して精製した。これにより、３５０ｍｇ（５７.０６％）の２－［４－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－２－イル］ピリジンを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ：２３１
工程２
Figure 2023524033000304
窒素をパージし、その不活性な雰囲気を維持した４０ｍＬのバイアルに、２－［４－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－２－イル］ピリジン（１６０.００ｍｇ、０.６９ミリモル、１.００当量）、２－アミノ－Ｎ－tert－ブチルアセトアミド（９９.３２ｍｇ、０.７６ミリモル、１.１０当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１５.５７ｍｇ、０.０６９ミリモル、０.１０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（４５１.９４ｍｇ、１.３８ミリモル、２.００当量）、ＢＩＮＡＰ（８６.３７ｍｇ、０.１４ミリモル、０.２０当量）、ジオキサン（１０.００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１００℃で一夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。得られた混合物を濃縮した。該粗生成物（３００ｍｇ）を以下の条件：カラム、エックスブリッジ・プレップＣ１８－ＯＢＤ カラム、１９ｃｍ、１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（０.１％ＮＨ４ＨＣＯ３）およびＣＡＮ（１１分間で相Ｂを２０％から５０％までとする）；検出器、２５４ｎｍで分取性ＨＰＬＣに付して精製した。これにより、１６７.７ｍｇ（７４.５３％）のＮ－tert－ブチル－２－［［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－４－イル］アミノ］をアセトアミドをオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.５９（ｄｄｄ，Ｊ＝４.８、１.９、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.３０（ｄｔ，Ｊ＝８.０、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｔｄ，Ｊ＝７.７、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｓ，１Ｈ）、７.４１－７.３０（ｍ，２Ｈ）、６.００（ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.７７（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.８８（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.７５（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.１２－２.０２（ｍ，２Ｈ）、１.２７（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３２５.１
実施例１.４０
Ｎ－tert－ブチル－２－｛［２－（ピリジン－２－イル）－５,６,７,８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル］アミノ｝アセトアミド（化合物１０）の合成
Figure 2023524033000305
スキーム１７は例示としての化合物を製造するための合成経路を記載する。
Figure 2023524033000306
工程１
Figure 2023524033000307
４０ｍＬのバイアル中に、２,４－ジクロロ－５,６,７,８－テトラヒドロキナゾリン（１.００ｇ、４.９２ミリモル、１.００当量）、２－アミノ－Ｎ－tert－ブチルアセトアミド（０.７１ｇ、５.４７ミリモル、１.１１当量）、ＤＩＥＡ（１.２７ｇ、９.８５ミリモル、２.００当量）、およびＣＨ３ＣＮ（１０.００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を８０℃で一夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。該粗生成物（２ｇ）を以下の条件：カラム、エックスブリッジ・プレップ Ｃ１８－ＯＢＤ カラム、１９ｃｍ、１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（０.１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）およびＣＡＮ（１１分間で相Ｂを２０％から６０％までとする）；検出器、２５４ｎｍで分取性ＨＰＬＣに付して精製した。これにより、１.１ｇ（７５.２６％）のＮ－tert－ブチル－２－［（２－クロロ－５,６,７,８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）アミノ］アセトアミドを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ：２９７
工程２
Figure 2023524033000308
窒素をパージし、その不活性な雰囲気を維持した４０ｍＬのバイアルに、Ｎ－tert－ブチル－２－［（２－クロロ－５,６,７,８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）アミノ］アセトアミド（５００.００ｍｇ、１.６８ミリモル、１.００当量）、２－（トリブチルスタンニル）ピリジン（８０６.２６ｍｇ、２.１９ミリモル、１.３０当量）、ジオキサン（１０.００ｍＬ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２３.２６ｍｇ、０.１７ミリモル、０.１０当量）を入れた。得られた溶液を１１０℃で一夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。得られた混合物を濃縮した。該粗生成物（８００ｍｇ）を以下の条件：カラム、エックスブリッジ・プレップ Ｃ１８－ＯＢＤ カラム、１９ｃｍ、１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（０.１％ＮＨ４ＨＣＯ３）およびＣＡＮ（１１分間で相Ｂを２０％から５０％までとする）；検出器、２５４ｎｍで分取性ＨＰＬＣに付して精製した。これにより、１３９.２ｍｇ（２４.３４％）のＮ－tert－ブチル－２－［［２－（ピリジン－２－イル）－５,６,７,８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル］アミノ］アセトアミドを白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.６５（ｄｄｄ，Ｊ＝４.８、１.８、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.３３（ｄｔ，Ｊ＝８.０、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７（ｔｄ，Ｊ＝７.７、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１（ｓ，１Ｈ）、７.４５－７.４０（ｍ，１Ｈ）、６.８８（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.９５（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.７３－２.６３（ｍ，２Ｈ）、２.４６－２.３８（ｍ，２Ｈ）、１.８１－１.７８（ｍ，４Ｈ）、１.２４（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３４０.１
実施例１.４１
Ｎ－（４－メトキシフェニル）－１－［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペリジン－３－アミン（化合物１１）の合成
Figure 2023524033000309
工程１
Figure 2023524033000310
１－ブロモ－４－メトキシベンゼン（０.２５ｇ；１.３４ミリモル；１当量）およびtert－ブチル ３－アミノ－１－ピペリジンカルボキシレート（０.３２ｇ；１.６ミリモル；１.２当量）を１,４－ジオキサン（５ｍｌ）およびtert－ブタノール（２.５ｍｌ）に溶かした。該溶液にＡｒをパージし、ナトリウム tert－ブトキシド（０.２６ｇ；２.６７ミリモル；２当量）、２－［２－（ジシクロヘキシルホスファニル）フェニル］－Ｎ,Ｎ－ジメチルアニリン（５２.６ｍｇ；０.１３ミリモル；０.１当量）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６１.２ｍｇ；０.０７ミリモル；０.０５当量）を添加した。反応容器を密封し、加熱浴中にて１００℃で６時間撹拌した。冷却し、かつ蒸発させた後、該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサンの勾配）に付して精製し、tert－ブチル ３－［（４－メトキシフェニル）アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート（１７８ｍｇ、４３％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０７.０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ６.８２－６.７６（ｍ，２Ｈ）、６.７６－６.６０（ｍ，２Ｈ）、４.０９－３.９３（ｍ，１Ｈ）、３.７６－３.６７（ｍ，４Ｈ）、３.３３－３.２２（ｍ，１Ｈ）、３.０９－２.９５（ｍ，１Ｈ）、２.９５－２.７５（ｍ，１Ｈ）、２.０７－１.９５（ｍ，１Ｈ）、１.７６－１.６８（ｍ，１Ｈ）、１.４５（ｓ，９Ｈ）
工程２
Figure 2023524033000311
tert－ブチル ３－［（４－メトキシフェニル）アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート（１７８ｍｇ；０.５８ミリモル；１当量）をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶かし、氷浴中で冷却した。トリフルオロ酢酸（２.５５ｍＬ）をゆっくりと添加し、反応物を２０℃で１時間撹拌した。反応物を蒸発させ、該残渣をトルエンと一緒に共同して蒸発させ、３－［（４－メトキシフェニル）アミノ］ピペリジン－１－イウム・トリフルオロアセテートを得、それを次の工程において直接使用した。
工程３
Figure 2023524033000312
丸底フラスコにて、２,４－ジクロロ－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（１００.００ｍｇ；０.５３ミリモル；１.００当量）、アセトニトリル（３.５ｍｌ）、３－［（４－メトキシフェニル）アミノ］ピペリジン－１－イウム・トリフルオロアセテート（１８６.３８ｍｇ；０.５８ミリモル；１.１０当量）、ヒューニッヒ塩基（０.３８ｍＬ；２.１７ミリモル；４.１０当量）を加えた。該混合物を約７０℃で撹拌した。冷却し、蒸発させた後、該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～５０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配）に付して精製し、１－｛２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝－Ｎ－（４－メトキシフェニル）ピペリジン－３－アミン（１４４ｍｇ、７６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０２.４
工程４
Figure 2023524033000313
丸底フラスコにて、１－｛２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝－Ｎ－（４－メトキシフェニル）ピペリジン－３－アミン（１４４.００ｍｇ；０.４０ミリモル；１.００当量）／１,４－ジオキサン（乾燥、約３ｍｌ）を加えた。該溶液をＡｒでパージした。該混合物に、２－（トリブチルスタンニル）ピリジン（０.２６ｍＬ；０.８０ミリモル；２.００当量）およびテトラキス（トリフェニルホスファン）パラジウム（４６.３７ｍｇ；０.０４ミリモル；０.１０当量）を添加し、ヒートブロックにて１０５℃で１５時間撹拌した後、該混合物を濃縮し、残渣を分取性ＨＰＬＣに付して精製し、Ｎ－（４－メトキシフェニル）－１－［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］ピペリジン－３－アミン（５２ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０２.４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ９.０１－８.８３（ｍ，１Ｈ）、８.３８（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.００－７.８６（ｍ，１Ｈ）、７.５５－７.４３（ｍ，１Ｈ）、７.０８－６.８７（ｍ，２Ｈ）、６.８７－６.６９（ｍ，２Ｈ）、４.７９（ｓ，１Ｈ）、４.１６－４.００（ｍ，１Ｈ）、３.７４（ｓ，３Ｈ）、３.６２－３.４４（ｍ，３Ｈ）、３.１７－２.８７（ｍ，４Ｈ）、２.１７－１.９９（ｍ，３Ｈ）、１.９９－１.７５（ｍ，２Ｈ）、１.７０－１.５２（ｍ，１Ｈ）
実施例１.４２
Ｎ－tert－ブチル－２－｛［２－（５－メトキシピラジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝アセトアミド（化合物１２）の合成
Figure 2023524033000314
スキーム１８は例示としての化合物を製造するための合成経路を記載する。
Figure 2023524033000315
窒素をパージし、不活性な窒素雰囲気を維持した、４０ｍＬのバイアルに、Ｎ－（tert－ブチル）－２－（（２－クロロ－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ）アセトアミド（２００ｍｇ、０.６７４ミリモル、１.００当量）、ジオキサン（１０.０ｍｌ）、２－メトキシ－５－（トリメチルスタンニル）ピラジン（２７５ｍｇ、１.０１ミリモル、１.５０当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１５５ｍｇ、０.１３５ミリモル、０.２０当量）の混合物を入れた。得られた溶液を１１０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。その粗反応混合物を濾過し、逆相分取性ＭＰＬＣ（プレップＣ１８、２０－４５ｍＭ、１２０ｇ、Tianjin Bonna-Agela Technologies；１５分間にわたって水中５％ＭｅＣＮ～水中３５％ＭｅＣＮとする勾配溶出に付し、ここで両方の溶媒は０.１％ギ酸を含有する）に供した。これにより、７１.７ｍｇ（２８ ％）のＮ－（tert－ブチル）－２－（（２－（５－メトキシピラジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ）アセトアミドをオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）： δ ９.１２（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.３６（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｓ，１Ｈ）、４.１３（ｓ，２Ｈ）、３.９８（ｓ，３Ｈ）、３.２７（ｓ，３Ｈ）、３.１４（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８１（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.００－１.９５（ｍ，２Ｈ）、１.２５－１.２２（ｍ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３７１.２
実施例１.４３Ａ
Ｎ－tert－ブチル－２－（｛２－［４－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）アセトアミド（化合物１７４）の合成
Figure 2023524033000316
スキーム１９Ａは例示としての化合物を製造するための合成経路を記載する。
Figure 2023524033000317
工程１
Figure 2023524033000318
２５０ｍＬの三口丸底フラスコ中に、エチル ２－ヒドロキシ－２－メチルプロパノエート（１０.０ｇ、７５.８ミリモル、１.００当量）、３,４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（９.５４ｇ、１１３.７ミリモル、１.５０当量）／ジクロロメタン（１００ｍＬ）およびピリジン ４－メチルベンゼンスルホネート（０.９５ｇ、３.７９ミリモル、０.０５当量）を入れた。得られた溶液を室温にて３時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、その濾液を真空下で濃縮した。その粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、１００：０～５：１）に付して精製し、１５.６ｇ（９５％）のエチル ２－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロパノエートを無色の油として得た。
工程２
Figure 2023524033000319
５００ｍＬの三口丸底フラスコ中に、エチル ２－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロパノエート（１５.０ｇ、６９.４ミリモル、１.００当量）／ＴＨＦ（１５０.００ｍＬ）を入れた。水素化アルミニウムリチウム（６９.４ｍＬ、１モル／Ｌ、６９.４ミリモル、１.００当量）を０℃で少しずつ添加した。反応混合物を５時間撹拌し、つづいてＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（２２.３ｇ、６９.４ミリモル、１.００当量）をゆっくりと添加した。０℃で３０分間撹拌した後、該混合物を濾過し、その濾液を真空下で濃縮し、２－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロパン－１－オール（８.９ｇ、７４％）を無色の油として得、それをさらに精製することなく次の工程において使用した。
工程３
Figure 2023524033000320
２５０ｍＬの三口フラスコに、２－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロパン－１－オール（３.９ｇ、２２.４ミリモル、２.０当量）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）を入れ、ＮａＨ（鉱油中６０％）（８９６ｍｇ、２２.４ミリモル、２.０当量）を０－５℃で少しずつ添加した。該混合物を室温にて１時間撹拌した。その後で、Ｎ－（tert－ブチル）－２－（（２－（４－フルオロピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ）アセトアミド（４ｇ、１１.２ミリモル、１.００当量）を０－５℃で添加した。反応混合物を５０℃で５時間撹拌した。（この反応を２バッチで繰り返した。）反応混合物を室温に冷却し、１５０ｍＬの水で希釈し、３ｘ１００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、３ｘ１５０ｍＬの水、およびブライン１ｘ１００ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した１０ｇの粗生成物（収率８７％）を得た。これを精製することなく次の工程において直接用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：５１２
工程４
Figure 2023524033000321
２５０ｍＬの三口フラスコに、Ｎ－（tert－ブチル）－２－（メチル（２－（４－（２－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）ピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）アセトアミド（工程３から由来の粗生成物、１０ｇ、１９.５ミリモル、１.００当量）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を入れた。ＨＣｌ（２０ｍＬ、１Ｎ）を０－５℃で少しずつ添加した。該混合物を室温にて３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、該残渣を以下の条件：カラム、Ｃ１８－８００ｇ、移動相、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０.０５％ＦＡ）、２７分以内に１０％から７０％まで高めた、流速、１８０ｍＬ／分、検出器、２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣに付して精製した。フラクションのｐＨ値をＫ２ＣＯ３固体で７～８に調整し、ジクロロメタン（３ｘ３００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。該残渣を凍結乾燥させ、この操作で５.３ｇ（６４％）のＮ－（tert－ブチル）－２－（（２－（４－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ）アセトアミドを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４２８.３；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８.４７（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｓ，１Ｈ）、７.０４（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.６９（ｓ，１Ｈ）、４.１４（ｓ，２Ｈ）、３.８６（ｓ，２Ｈ）、３.２６（ｓ，３Ｈ）、３.１５（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.８１（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０４－１.９４（ｍ，２Ｈ）、１.２５－１.２４（ｍ，１５Ｈ）
実施例１.４３Ｂ（化合物１７４の別の製造方法）
Figure 2023524033000322
２５０ｍＬの三口丸底フラスコ中に、Ｎ－（tert－ブチル）－２－（（２－（４－クロロピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ）アセトアミド（７.２ｇ、１９.３ミリモル、１.００当量）およびＤＭＳＯ（８０ｍＬ）を加えた。この操作につづいて、ＮａＨ（鉱油中６０％）（１.５ｇ、３８.６ミリモル、２.００当量）を室温で添加した。該混合物を０.５時間撹拌し、２－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロパン－１－オール（６.７ｇ、３８.６ミリモル、２.００当量）を上記の混合物に加え、４０℃でさらに３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチさせ、酢酸エチル（１００ｍＬ＊２）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（１００ｍＬ＊２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濾過した。該濾液を減圧下で濃縮し、該残渣を以下の条件：Ｃ１８－５００ｇ、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（ＮＨ４ＨＣＯ３ ０.１％）、３０分間で１５％から７０％とし、流速、１５０ｍＬ／分、検出器、ＵＶ ２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣに付して精製した。これにより、７.０ｇ（７１％）Ｎ－（tert－ブチル）－２－（メチル（２－（４－（２－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）ピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）アセトアミドを褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５１２
２５０ｍＬの三口丸底フラスコ中に、Ｎ－（tert－ブチル）－２－（メチル（２－（４－（２－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）ピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）アセトアミド（７.０ｇ、１３.７ミリモル、１.００当量）およびメタノール（７０ｍＬ）、ＨＣｌ（ｃ）（５ｍＬ）を添加した。該混合物を０.５時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、そのｐＨ値をＫ２ＣＯ３固体でｐＨ９に調整した。該混合物をジクロロメタン（３００ｍＬ＊２）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。その５.８ｇ（純度：９６.７％）の残渣をＣＨ３ＣＮ（１２０ｍＬ）でトリチュレートし、濾過し、５.５ｇ（純度９８.８％）を得た。該粗生成物をＣＨ３ＣＮ（１１０ｍＬ）に６０℃で溶かし、次に２０分間で２０℃に冷却した。固体を濾過で集め、赤外線ランプの下で１時間にわたって乾燥させた。これにより、３.１ｇ（純度９９.９４％、収率５６.３％）Ｎ－（tert－ブチル）－２－（（２－（４－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ）アセトアミドを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４２８；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）： δ ８.４８（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｓ，１Ｈ）、７.０５（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.６９（ｓ，１Ｈ）、４.１４（ｓ，２Ｈ）、３.８６（ｓ，２Ｈ）、３.２６（ｓ，３Ｈ）、３.１５（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.８２（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０４－１.９４（ｍ，２Ｈ）、１.２５（ｓ，９Ｈ）、１.２４（ｓ，６Ｈ）
実施例１.４４
２－［４－（アゼパン－１－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－２－イル］－Ｎ,Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（化合物１３）の合成
Figure 2023524033000323
化合物１３は、（２－トリブチルスタンニル）ピリジンの代わりにＮ,Ｎ－ジメチル－２－（トリブチルスタンニル）ピリジン－４－アミンを用いることにより、化合物９２と同様にして合成された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.１９（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝３.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.０５（ｄｄ，Ｊ＝７.３、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.８６（ｄ，Ｊ＝３.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.８６－３.７２（ｍ，３Ｈ）、３.２６（ｓ，６Ｈ）、３.１２（ｈｅｐｔ，Ｊ＝７.３、６.７Ｈｚ，２Ｈ）、３.００－２.８０（ｍ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.０４（ｈ，Ｊ＝８.２、７.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.７３（ｄｑ，Ｊ＝１８.９、７.４、６.４Ｈｚ，４Ｈ）、１.４８（ｄｑ，Ｊ＝７.４、４.６、３.７Ｈｚ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３８.１
実施例１.４５
１－［２－（４－メチルピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アゼパン（化合物１４）の合成
Figure 2023524033000324
化合物１４は、（２－トリブチルスタンニル）ピリジンの代わりに４－メチル－２－（トリブチルスタンニル）ピリジンを用いることにより、化合物９２と同様にして合成された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.６９（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.２７（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４－７.５８（ｍ，１Ｈ）、３.９７（ｓ，４Ｈ）、３.２２－３.１０（ｍ，２Ｈ）、３.０３（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.５１（ｓ，３Ｈ）、２.０９（ｐ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、１.８２（ｓ，４Ｈ）、１.５４（ｓ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０９.２
実施例１.４６
Ｎ－（２－メトキシフェニル）－２－｛メチル［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝アセトアミド（化合物１５）の合成
Figure 2023524033000325
スキーム２０は例示としての化合物を製造するための合成経路を記載する。
Figure 2023524033000326
２－｛メチル［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝酢酸（６５.００ｍｇ；０.２３ミリモル；１.００当量）のＤＭＦ（１.５ｍＬ）中溶液に、２－メトキシアニリン（３３.７９ｍｇ；０.２７ミリモル；１.２０当量）を、つづいてヒューニッヒ塩基（０.０８ｍＬ；０.４６ミリモル；２.００当量）、およびＨＡＴＵ（８６.９３ｍｇ；０.２３ミリモル；１.００当量）を添加した。室温にて１時間撹拌した後、それを水およびアセトニトリルで希釈し、該混合物を分取性ＨＰＬＣによる精製に供してＮ－（２－メトキシフェニル）－２－｛メチル［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝アセトアミド（９ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９.３９（ｓ，１Ｈ）、８.６６－８.５９（ｍ，１Ｈ）、８.３１－８.２４（ｍ，１Ｈ）、７.９２（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｔｄ，Ｊ＝７.７、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０（ｄｄｄ，Ｊ＝７.５、４.７、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.０７－６.９５（ｍ，２Ｈ）、６.８５（ｔｄ，Ｊ＝７.５、７.０、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.４９（ｓ，２Ｈ）、３.６８（ｓ，３Ｈ）、３.３１（ｓ，３Ｈ）、３.１８（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８３（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.００（ｄｑ，Ｊ＝１５.２、８.３、７.８Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９０.３
実施例１.４７
Ｎ－tert－ブチル－２－｛メチル［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－４－イル］アミノ｝アセトアミド（化合物１６）の合成
Figure 2023524033000327
スキーム２１は例示としての化合物を製造するための合成経路を記載する。
Figure 2023524033000328
窒素をパージし、不活性な窒素雰囲気を維持した、４０ｍＬのバイアルに、２－［４－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－２－イル］ピリジン（１００.００ｍｇ、０.４３ミリモル、１.００当量）、Ｎ－tert－ブチル－２－（メチルアミノ）アセトアミド（８１.２７ｍｇ、０.５６ミリモル、１.３０当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９.７３ｍｇ、０.０４ミリモル、０.１０当量）、ＢＩＮＡＰ（５３.９８ｍｇ、０.０８ミリモル、０.２０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２８２.４６ｍｇ、０.８６ミリモル、２.００当量）およびジオキサン（６.００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１００℃で一夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。得られた混合物を濃縮した。該粗生成物（２００ｍｇ）を以下の条件：カラム、エックスブリッジ・プレップ Ｃ１８－ＯＢＤ カラム、１９ｃｍ、１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（０.１％ＮＨ４ＨＣＯ３）およびＡｃＣＮ（１１分間で相Ｂを３０％から６０％までとする）；検出器、２５４ｎｍで分取性ＨＰＬＣに付して精製した。これにより、７１.５ｍｇ（４８.７４％）のＮ－tert－ブチル－２－［メチル［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－４－イル］アミノ］アセトアミドをオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.６２（ｄｄ，Ｊ＝４.８、１.７Ｈｚ，２Ｈ）、８.３１（ｄｔ，Ｊ＝８.０、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６（ｔｄ，Ｊ＝７.７、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７（ｓ，１Ｈ）、７.５５（ｓ，１Ｈ）、７.３７（ｄｄｄ，Ｊ＝７.５、４.７、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.９４（ｓ，２Ｈ）、３.０７（ｓ，３Ｈ）、３.０３（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.８６（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.０５－１.９５（ｍ，２Ｈ）、１.２８（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３３９.２
実施例１.４８
Ｎ－tert－ブチル－２－［メチル（｛２－［４－（オキセタン－３－イルオキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝）アミノ］アセトアミド（化合物２４５）の合成
Figure 2023524033000329
スキーム２２は例示としての化合物を製造するための合成経路を記載する。
Figure 2023524033000330
工程１
Figure 2023524033000331
窒素をパージし、その不活性な雰囲気を維持した５００ｍＬの３口丸底フラスコ中に、オキセタン－３－オール（８.４５ｇ、１１４.０４ミリモル、１.５０当量）およびＴＨＦ（１００.００ｍＬ）を入れた。この操作につづいて、ＮａＨ（鉱油中６０％）（６.８４ｇ、１７１.０６ミリモル、１.５０当量）を０℃で数回に分けて添加した。該混合物を０℃で３０分間撹拌した。２－クロロ－４－フルオロピリジン（１０.００ｇ、７６.０２ミリモル、１.００当量）を０℃で撹拌しながら滴下して加えた。添加した後、得られた溶液を室温にて６時間撹拌した。反応混合物を再び０℃に冷却し、３０ｍＬの水を加えることで注意してクエンチさせ、３ｘ１００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。該残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を用いるシリカゲルカラムに付して精製した。これにより、１１ｇ（７８％）の２－クロロ－４－（オキセタン－３－イルオキシ）ピリジンを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：１８６
工程２
Figure 2023524033000332
窒素をパージし、その不活性な雰囲気を維持した１００ｍＬの３口丸底フラスコ中に、２－クロロ－４－（オキセタン－３－イルオキシ）ピリジン（２.００ｇ、１０.８１ミリモル、１.００当量）、トルエン（６０.００ｍＬ）、Ｓｎ２Ｍｅ６（３.７１ｇ、１１.３１ミリモル、１.０５当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１.２５ｇ、１.０８ミリモル、０.１０当量）を入れた。該混合物を油浴中にて１００℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、精製することなく次の工程に用いた。この工程を３回繰り返した。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３１６
工程３
Figure 2023524033000333
窒素をパージし、その不活性な雰囲気を維持した工程３の反応溶液に、Ｎ－tert－ブチル－２－（［２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ）アセトアミド（２.２３ｇ、７.５４ミリモル、０.７０当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１.２４ｇ、１.０７ミリモル、０.１０当量）を添加した。得られた溶液を油浴中にて１００℃で１２時間撹拌した。このパラレル反応を３回繰り返した。反応混合物を冷却し、濃縮して溶媒を除去した。該残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１０％～１００％）を用いるシリカゲルカラムに付して精製した。これにより、７.２ｇの粗化合物を得、それを次の条件：カラム、Ｃ１８－８００ｇ、移動相、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０.０５％ＦＡ）、２７分以内に１０％から７０％に高める、流速、１８０ｍＬ／分、検出器、２５４ｎｍを用いてさらなるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣに付して精製した。フラクションのｐＨ値をＫ２ＣＯ３固体で７～８に調整し、ジクロロメタン（３ｘ３００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濾過した。該濾液を減圧下で濃縮した。該残渣をジクロロメタン／ヘキサン（１：１０、３０ｍＬ）にてトリチュレートし、濾過し、その固体を凍結乾燥させて５.２ｇ（５６％）のＮ－tert－ブチル－２－［メチル（［２－［４－（オキセタン－３－イルオキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］）アミノ］アセトアミドを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４１２；１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）： δ ８.４９（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０（ｓ，１Ｈ）、６.８７（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.５２－５.４５（ｍ，１Ｈ）、４.９９（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、４.５８（ｄｄ，Ｊ＝７.２、４.８Ｈｚ，２Ｈ）、４.１３（ｓ，２Ｈ）、３.２９（ｓ，３Ｈ）、３.１５（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.８２（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０５－１.９４（ｍ，２Ｈ）、１.２６（ｓ，９Ｈ）
実施例１.４９
Ｎ－シクロヘキシル－１－｛メチル［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝シクロプロパン－１－カルボキシアミド（化合物１７）の合成
Figure 2023524033000334
スキーム２３は例示としての化合物を製造するための合成経路を記載する。
Figure 2023524033000335
工程１
Figure 2023524033000336
２,４－ジクロロ－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（５００.００ｍｇ；２.６４ミリモル；１.００当量）のＡｃＣＮ（５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（１.１５ｍＬ；６.６１ミリモル；２.５０当量）およびエチル １－アミノシクロプロパン－１－カルボキシレート（４０９.９３ｍｇ；３.１７ミリモル；１.２０当量）を添加した。該混合物を２４時間にわたって６０℃で、さらに４日間にわたって８０℃で加熱した（ＨＰＬＣは変換が約５０％であることを示した）。反応を停止し、該混合物を濃縮し、得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ＝１：１）に付して精製し、エチル １－（｛２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝アミノ）シクロプロパン－１－カルボキシレート（１３５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８２.０、２８４.１
工程２
Figure 2023524033000337
エチル １－（｛２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝アミノ）シクロプロパン－１－カルボキシレート（１３５.００ｍｇ；０.４８ミリモル；１.００当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（５７.４９ｍｇ；１.４４ミリモル；３.００当量）を０℃で添加した。１０分間撹拌した後、該混合物にヨードメタン（０.０４ｍＬ；０.７２ミリモル；１.５０当量）を添加し、その溶液を終わりまで外界温度でさらに撹拌した。該混合物を飽和ＮａＨＣＯ３およびＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）でさらに抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮してエチル １－（｛２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）シクロプロパン－１－カルボキシレート（６６ｍｇ）を得、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９６.１、２９８.４
工程３
Figure 2023524033000338
エチル １－（｛２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）シクロプロパン－１－カルボキシレート（６６.００ｍｇ；０.２２ミリモル；１.００当量）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、ＭｅＯＨ（０.５ｍＬ）および水（０.５ｍＬ）を、つづいて水酸化リチウム・一水和物（１８.７３ｍｇ；０.４５ミリモル；２.００当量）を添加した。該混合物を室温にて２時間撹拌し、６０℃に加熱し、さらに２時間撹拌した。該混合物を冷却し、真空下で濃縮し、該残渣を１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ＝３の酸性にし、水層を凍結乾燥させて１－（｛２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）シクロプロパン－１－カルボン酸を得、それを精製することなく次の工程に用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６８.１、２７０.２
工程４
Figure 2023524033000339
１－（｛２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）シクロプロパン－１－カルボン酸（１００.００ｍｇ；０.３７ミリモル；１.００当量）およびシクロヘキサンアミン（０.０５ｍＬ；０.４５ミリモル；１.２０当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（０.１３ｍＬ；０.７５ミリモル；２.００当量）およびＨＡＴＵ（１４２.０３ｍｇ；０.３７ミリモル；１.００当量）を添加した。室温で１時間撹拌した後、該混合物を水で希釈し、沈殿物を濾過で集め、真空下で乾燥させ、１－（｛２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）－Ｎ－シクロヘキシルシクロプロパン－１－カルボキシアミド（７３ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６８.１、２７０.２
工程５
Figure 2023524033000340
１－（｛２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）－Ｎ－シクロヘキシルシクロプロパン－１－カルボキシアミド（７０.００ｍｇ；０.２０ミリモル；１.００当量）および２－（トリブチルスタンニル）ピリジン（１１０.８０ｍｇ；０.３０ミリモル；１.５０当量）のトルエン（１ｍＬ）中溶液に、テトラキス（トリフェニルホスファン）パラジウム（２３.１９ｍｇ；０.０２ミリモル；０.１０当量）を添加した。該溶液をＮ２で脱気処理に付し、１０５℃で１５時間加熱した。該混合物を冷却して濃縮し、該残渣を分取性ＨＰＬＣによる精製に供してＮ－シクロヘキシル－１－｛メチル［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝シクロプロパン－１－カルボキシアミド（２３ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.６９－８.６２（ｍ，１Ｈ）、８.２７（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｔｄ，Ｊ＝７.７、１.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.５８（ｄｄｄ，Ｊ＝１８.１、１０.７、６.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２（ｄｄｄ，Ｊ＝７.５、４.７、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.６２（ｓ，１Ｈ）、３.１３（ｓ，３Ｈ）、２.９３－２.８１（ｍ，１Ｈ）、２.７６（ｓ，２Ｈ）、２.０２（ｓ，１Ｈ）、１.８４（ｓ，１Ｈ）、１.６４（ｍ，４Ｈ）、１.５６（ｔ，Ｊ＝１４.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.３３（ｄｄ，Ｊ＝２４.０、１０.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.１９（ｍ，４Ｈ）、１.０２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９２.２
実施例１.５０
Ｎ－tert－ブチル－２－メチル－２－｛メチル［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝プロパンアミド（化合物１９）の合成
Figure 2023524033000341
スキーム２４は例示としての化合物を製造するための合成経路を記載する。
Figure 2023524033000342
工程１
Figure 2023524033000343
バイアル中に、２,４－ジクロロ－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（１５０.００ｍｇ；０.７９ミリモル；１.００当量）、アセトニトリル（３ｍｌ）、１－エトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－アミニウム クロリド（１５９.６２ｍｇ；０.９５ミリモル；１.２０当量）、およびヒューニッヒ塩基（０.５８ｍＬ；３.３３ミリモル；４.２０当量）を加えた。ヒートブロックにて６０℃で１５時間撹拌した後、該混合物を蒸発させ、該残渣をカラムクロマトグラフィー（（ヘキサン中０～５０％ＥｔＯＡｃ）で溶出する）に付し、エチル ２－（｛２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝アミノ）－２－メチルプロパノエート（８８ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８３.９
工程２
Figure 2023524033000344
丸底フラスコに、エチル ２－（｛２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝アミノ）－２－メチルプロパノエート（８８.００ｍｇ；０.３１ミリモル；１.００当量）／１,４－ジオキサン（乾燥、約２ｍｌ）を加えた。該混合物をＡｒでパージした。該混合物に、２－（トリブチルスタンニル）ピリジン（０.２０ｍＬ；０.６２ミリモル；２.００当量）およびテトラキス（トリフェニルホスファン）パラジウム（３５.８４ｍｇ；０.０３ミリモル；０.１０当量）を添加した。ヒートブロックにて１０８℃で１５時間撹拌した後、該混合物を冷却して濃縮し、該残渣をカラムクロマトグラフィー（０－５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付して精製し、エチル ２－メチル－２－｛［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝プロパノエートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２７.０
工程３
Figure 2023524033000345
エチル ２－メチル－２－｛［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝プロパノエート（６７ｍｇ；０.２１ミリモル；１当量）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）およびメタノール（０.５ｍｌ）に溶かした。水（約０.８ｍｌ）に溶かした水酸化リチウム（無水、２５ｍｇ；１.０３ミリモル；５当量）を滴下して加え、２５℃で撹拌した。４.５時間後、該反応物を６Ｍ ＨＣｌを用いて注意してｐＨ＜３の酸性にした。蒸発乾固させた。その残渣の２－メチル－２－｛［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝プロパン酸・塩酸塩をトルエンと一緒に共同して蒸発させ、高真空下で乾燥させた。この材料をＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶かし、氷浴中で冷却した。ヨードメタン（３９μＬ；０.６２ミリモル；３当量）および炭酸カリウム（１４２ｍｇ；１.０３ミリモル；５当量）を加え、該混合物を６０℃で撹拌した。７時間後、ヨードメタンおよび炭酸カリウムのさらなるポーションを数回添加し、生成物が得られるように反応させた。反応物を酢酸エチル（５０ｍｌ）および水（２５ｍｌ）に溶かし、相を分離し、水相を酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、水（１０ｍｌ）および塩化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）で洗浄した。水相を合わせ、１：３ イソプロパノール：クロロホルム（６ｘ２０ｍｌ）で抽出し、有機液と併せて、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。その濃縮物からの残渣を逆相クロマトグラフィー（ウォーターズ・エックスセレクトＣＳＨ Ｃ１８カラム、０－８０％アセトニトリル／０.１％水性ギ酸の勾配）に付して精製し、メチル ２－メチル－２－｛メチル［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝プロパノエート（１０ｍｇ、１５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２７.０
工程４
Figure 2023524033000346
メチル ２－メチル－２－｛メチル［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝プロパノエート（１０ｍｇ；３０.６４マイクロモル；１当量）をテトラヒドロフラン（０.５ｍｌ）およびメタノール（０.２ｍｌ）に溶かした。水（約０.２ｍｌ）に溶かした水酸化リチウム（無水、３.６７ｍｇ；０.１５ミリモル；５当量）を滴下して加え、混合物を２５℃で２時間撹拌した。次に該反応物を６Ｍ ＨＣｌを用いて注意してｐＨ＜３の酸性にし、蒸発乾固させた。該残渣をトルエンと一緒に共同して蒸発させ、高真空下で乾燥させた。２－｛４－［（１－カルボキシ－１－メチルエチル）（メチル）アミノ］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－２－イル｝ピリジン－１－イウムクロリド（１０.７ｍｇ；０.０３ミリモル；１当量）の残渣をＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド（１.５ｍｌ）に溶かした。Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１９μＬ；０.１１ミリモル；３.５当量）および１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１,２,３－トリアゾロ［４,５－ｂ］ピリジニウム ３－オキシド・ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、２３ｍｇ；０.０６ミリモル；２当量）を加え、つづいてtert－ブチルアミン（６μＬ；０.０５ミリモル；１.５当量）を添加した。１５時間後、tert－ブチルアミン、ＨＡＴＵ、およびＮ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンのさらなるポーションを加え、反応を終了させた。反応物を水（５ｍｌ）、酢酸エチル（５０ｍｌ）および炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）中に分配した。相を分離し、水相を酢酸エチル（５０ｍｌ）および１：３ イソプロパノール：クロロホルム（５０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、逆相クロマトグラフィー（ウォーターズ・エックスセレクトＣＳＨ Ｃ１８カラム、０－９０％アセトニトリル／０.１％水性ギ酸の勾配）に付して精製し、Ｎ－tert－ブチル－２－メチル－２－｛メチル［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝プロペンアミド（６ｍｇ、５０％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６８.１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ８.７７－８.６７（ｍ，１Ｈ）、８.５２－８.４３（ｍ，２Ｈ）、８.１１－８.００（ｍ，１Ｈ）、７.７４－７.６５（ｍ，１Ｈ）、６.７９－６.７１（ｍ，１Ｈ）、４.７３（ｓ，３Ｈ）、３.００－２.９１（ｍ，４Ｈ）、２.２１－２.１２（ｍ，２Ｈ）、１.６２（ｓ，６Ｈ）、１.１８（ｓ，９Ｈ）
実施例１.５１
Ｎ－tert－ブチル－２－｛フェニル［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝プロパンアミド（化合物２０）の合成
Figure 2023524033000347
スキーム２５は例示としての化合物を製造するための合成経路を記載する。
Figure 2023524033000348
工程１
Figure 2023524033000349
２,４－ジクロロ－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ；１.０６ミリモル；１当量）をアセトニトリル（９.５ｍｌ）に溶かした。アニリン（０.１２ｍＬ；１.２７ミリモル；１.２当量）およびＮ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０.５５ｍＬ；３.１７ミリモル；３当量）を添加した。反応物を密封し、マイクロ波反応器にて１２０℃で１時間加熱した。さらにアニリン（１.２当量）およびＮ,Ｎ－ジイソプロピルアミン（１.５当量）を加え、加熱を１００℃で４時間、次にヒートブロックにて９０℃で１０時間続けた。ついで該反応物を体積を約２ｍｌまで濃縮し、さらなるＮ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０.７５ｍｌ）を添加し、加熱を９０℃で４日間続けた。反応物を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサンの勾配）に付して精製し、２－クロロ－Ｎ－フェニル－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－アミン（１９４ｍｇ、７４％）を明黄色のフィルムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４５.９
工程２
Figure 2023524033000350
２－クロロ－Ｎ－フェニル－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－アミン（６０ｍｇ；０.２４ミリモル；１当量）をＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶かした。炭酸カリウム（６７ｍｇ；０.４９ミリモル；２当量）を加え、該混合物をヒートブロックにて５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を２０℃に冷却し、２－ブロモ－Ｎ－tert－ブチルプロパンアミド（７６ｍｇ；０.３７ミリモル；１.５当量）／Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）を加え、反応物を８０℃で２４時間撹拌した。さらなる量のブロモアミド（３８ｍｇ）および炭酸カリウム（３３ｍｇ）を加え、該反応物を２４時間以上加熱した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）、および炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）に溶かした。相を分離し、水相を酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、水（１０ｍｌ）および塩化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサンの勾配）に付して精製し、Ｎ－tert－ブチル－２－（｛２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（フェニル）アミノ）プロペンアミド（４８ｍｇ、５２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７２.９
工程３
Figure 2023524033000351
Ｎ－tert－ブチル－２－（｛２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（フェニル）アミノ）プロパンアミド（４８ｍｇ；０.１３ミリモル；１当量）を１,４－ジオキサン（２ｍｌ）に懸濁させた。該混合物をＡｒ気体でパージした。２－（トリブチルスタンニル）ピリジン（０.０８ｍＬ；０.２６ミリモル；２当量）およびテトラキス（トリフェニルホスファン）パラジウム（１５ｍｇ；０.０１ミリモル；０.１当量）を添加し、該混合物をヒートブロックにて１０８℃で１８時間撹拌した。さらなる量のスズ試薬（０.０８ｍｌ）およびパラジウム触媒（１５ｍｇ）を添加し、加熱を１４時間続けた。反応物を蒸発させ、濾過し、逆相クロマトグラフィー（ウォーターズ・エックスセレクトＣＳＨ Ｃ１８カラム、５－８０％アセトニトリル／０.１％水性ギ酸の勾配）に付して精製し、Ｎ－tert－ブチル－２－｛フェニル［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝プロペンアミド（１９ｍｇ、３５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１５.８；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ８.８２（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.４９（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９２－７.８３（ｍ，１Ｈ）、７.４３－７.３３（ｍ，４Ｈ）、７.３３－７.２６（ｍ，２Ｈ）、７.２６－７.２１（ｍ，１Ｈ）、５.４４（ｓ，１Ｈ）、２.９２（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.９９－１.９２（ｍ，１Ｈ）、１.８０－１.６３（ｍ，３Ｈ）、１.３３（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）、１.１９（ｓ，９Ｈ）
実施例１.５２
２－｛メチル［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝－Ｎ－（キノリン－７－イル）アセトアミド（化合物２１）の合成
Figure 2023524033000352
スキーム２６は例示としての化合物を製造するための合成経路を記載する。
Figure 2023524033000353
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、Ｎ－メチル－Ｎ－（２－（ピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）グリシン（２５０ｍｇ、０.８７９ミリモル、１.００当量）、キノリン－７－アミン（１９０.１６ｍｇ、１.３１９ミリモル、１.５当量）、ＨＡＴＵ（５０１.５０ｍｇ、１.３１９ミリモル、１.５０当量）、ＤＩＥＡ（２２７.２９ｍｇ、１.７５９ミリモル、２当量）、ＤＣＭ（１０.００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温にて４時間撹拌した。得られた溶液を３ｘ２０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて真空下で濃縮した。該粗生成物を以下の条件（２＃ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ－０１））：カラム、アトランティス（Atlantis）ＨＩＬＩＣ－ＯＢＤ カラム、１９＊１５０ｍｍ＊５μｍ；移動相、水（０.０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）およびＡＣＮ（１４分間で相Ｂを２５％から４２％までとする）で分取性ＨＰＬＣに付して精製した。これにより、１３７.７ｍｇ（３８.２％）の２－（メチル（２－（ピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（キノリン－７－イル）アセトアミドをオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０.６１（ｓ，１Ｈ）、８.８６－８.８０（ｍ，１Ｈ）、８.６７－８.６０（ｍ，１Ｈ）、８.３９（ｓ，１Ｈ）、８.３２－８.２２（ｍ，２Ｈ）、７.９２（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３－７.６６（ｍ，２Ｈ）、７.３９（ｔｄ，Ｊ＝７.６、４.５Ｈｚ，２Ｈ）、４.５２（ｓ，２Ｈ）、３.４２（ｓ，３Ｈ）、３.２４（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８５（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０２（ｐ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４１１.２
実施例１.５３
Ｎ－（２－フルオロフェニル）－２－｛メチル［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝アセトアミド（化合物２２）の合成
Figure 2023524033000354
スキーム２７は例示としての化合物を製造するための合成経路を記載する。
Figure 2023524033000355
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、２－［メチル［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］アセトアミド（中間体Ｉ、１００.００ｍｇ、０.３５３ミリモル、１.００当量）、ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）、２－フルオロアニリン（３９.２２ｍｇ、０.３５３ミリモル、１.００当量）、ＨＡＴＵ（２０１.３０ｍｇ、０.５２９ミリモル、１.５０当量）およびＤＩＥＡ（１３６.８４ｍｇ、１.０５９ミリモル、３.００当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。粗反応混合物を濾過し、逆相分取性ＨＰＬＣ（プレップＣ１８、２０－４５Ｍ、１２０ｇ、Tianjin Bonna-Agela Technologies；１０分間にわたって水中３０％ＭｅＣＮ～水中４０％ＭｅＣＮとする勾配溶出に付し、水には０.１％ＦＡが含まれる）に供して、Ｎ－（２－フルオロフェニル）－２－｛メチル［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝アセトアミド（４５.７ｍｇ、３４.３１％）を褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０.０５（ｓ，１Ｈ）、８.６３（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.２９（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９－７.６４（ｍ，２Ｈ）、７.４７－７.３４（ｍ，１Ｈ）、７.３２－７.２０（ｍ，１Ｈ）、７.１４（ｄｔ，Ｊ＝６.４、３.２Ｈｚ，２Ｈ）、４.５０（ｓ，２Ｈ）、３.３６－３.３２（ｍ，３Ｈ）、３.２１（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.８４（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０１（ｐ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ ３７８.２
実施例１.５４
Ｎ－tert－ブチル－２－｛メチル［２－（ピリジン－２－イル）－５,６,７,８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル］アミノ｝アセトアミド（化合物２３）の合成
Figure 2023524033000356
スキーム２８は例示としての化合物を製造するための合成経路を記載する。
Figure 2023524033000357
工程１
Figure 2023524033000358
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、２,４－ジクロロ－５,６,７,８－テトラヒドロキナゾリン（３００ｍｇ、１.４７７ミリモル、１.００当量）、ＭｅＯＨ（１０.００ｍＬ）、Ｎ－tert－ブチル－２－（メチルアミノ）アセトアミド（３１９ｍｇ、２.２１ミリモル、１.５０当量）、およびＤＩＥＡ（２８６ｍｇ、２.２１ミリモル、１.５０当量）の混合物を入れた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１／３）を用いてシリカゲルカラムに付した。これにより、２６０ｍｇ（５６.６２％）のＮ－tert－ブチル－２－［（２－クロロ－５,６,７,８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）（メチル）アミノ］アセトアミドを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３１１
工程２
Figure 2023524033000359
窒素をパージし、不活性な窒素雰囲気を維持した、４０ｍＬのバイアルに、Ｎ－tert－ブチル－２－［（２－クロロ－５,６,７,８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）（メチル）アミノ］アセトアミド（２００ｍｇ、０.６４３ミリモル、１.００当量）、ジオキサン（１５.０ｍＬ）、２－（トリブチルスタンニル）ピリジン（４７３ｍｇ、１.２８ミリモル、２.００当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２２３ｍｇ、０.１９３ミリモル、０.３０当量）の混合物を入れた。得られた溶液を１１０℃で１６時間撹拌した。粗反応混合物を濾過し、逆相分取性ＭＰＬＣ（プレップＣ１８、２０－４５ｍＭ、１２０ｇ、Tianjin Bonna-Agela Technologies；１２分間にわたって水中５％ＭｅＣＮ～水中２６％ＭｅＣＮの勾配溶出に付し、ここで両方の溶媒には０.１％ギ酸が含まれる）に供した。これにより、１２７.１ｍｇ（５５.８８％）のＮ－tert－ブチル－２－［メチル［２－（ピリジン－２－イル）－５,６,７,８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル］アミノ］アセトアミドをオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）： δ ８.７０（ｄ，Ｊ＝４.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.３７（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３（ｔｄ，Ｊ＝７.７、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｓ，１Ｈ）、７.５２－７.４７（ｍ，１Ｈ）、４.０４（ｓ，２Ｈ）、３.２１（ｓ，３Ｈ）、２.８３－２.７９（ｍ，２Ｈ）、２.７３－２.７０（ｍ，２Ｈ）、１.８２－１.８０（ｍ，２Ｈ）、１.６９－１.６７（ｍ，２Ｈ）、１.２３（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３５４.２
実施例１.５５
Ｎ－tert－ブチル－２－｛メチル［２－（４－メチルピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝アセトアミド（化合物２４）の合成
Figure 2023524033000360
スキーム２９は例示としての化合物を製造するための合成経路を記載する。
Figure 2023524033000361
窒素をパージし、不活性な窒素雰囲気を維持した、４０ｍＬのバイアルに、Ｎ－tert－ブチル－２－（［２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ）アセトアミド（中間体ＩＩ、０.３０ｇ、１.０１ミリモル、１.００当量）、ジオキサン（１５ｍＬ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０.２２ｇ、０.３０ミリモル、０.３０当量）、および４－メチル－２－（トリブチルスタンニル）－ピリジン（０.５８ｇ、１.５２ミリモル、１.５０当量）を入れた。得られた溶液を１１０℃で一夜撹拌した。得られた混合物を濃縮した。該粗生成物を次の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ－１）：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、相Ａ：水（０.０５％ＦＡ）、相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（６分間で０－３０％とする）；検出器、２２０＆２５４ｎｍを用いてＦｌａｓｈ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣに付して精製した。これにより、０.１ｇの粗生成物を得た。該粗生成物（０.１ｇ）を、次の条件：カラム、エックス－ブリッジ（X-Bridge）Ｃ１８－ＯＢＤ、５μｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、相Ａ：水（０.０５％ＮＨ４ＯＨ）、相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（８分間で２５％Ｂから４５％までとする）；検出器、２２０ｎｍ；流速 ２０ｍＬ／分を用いてさらなるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣに付して精製した。これにより、８８.９ｍｇ（２４.８８％）の（Ｎ－tert－ブチル）－２－（メチル（２－（４－メチルピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）アセトアミドをオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）： δ ８.５０（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.１６（ｓ，１Ｈ）、７.７１（ｓ，１Ｈ）、７.２６（ｄ，Ｊ＝４.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.１４（ｓ，２Ｈ）、３.２７（ｓ，３Ｈ）、３.１４（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.８１（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.４１（ｓ，３Ｈ）、２.０ －１.９９（ｍ，２Ｈ）、１.２３（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３５４.２
実施例１.５６
２－｛メチル［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝－Ｎ－（１－メチルシクロヘキシル）アセトアミド（化合物２５）の合成
Figure 2023524033000362
スキーム３０は例示としての化合物を製造するための合成経路を記載する。
Figure 2023524033000363
８ｍＬのバイアル中に、［メチル［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］酢酸（中間体Ｉ、１５０ｍｇ、０.５３ミリモル、１.０当量）、ＤＭＦ（３.０ｍＬ）、１－メチルシクロヘキシルアミン（６６ｍｇ、０.５８ミリモル、１.１当量）、およびＤＩＰＥＡ（３４１ｍｇ、２.６４ミリモル、５.０当量）を入れた。この操作につづいて、ＨＡＴＵ（３０１ｍｇ、０.７９ミリモル、１.５当量）を０℃で添加した。該混合物を室温にて１時間撹拌した。該混合物を濾過し、該濾液を以下の条件：１２０ｇ Ｃ１８カラム、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０.０５％ＮＨ４ＯＨ）、１５分間で５％から８０％とする、流速、７０ｍＬ／分、検出器、２５４ｎｍで分取性ＨＰＬＣに付して精製した。１０１.６ｍｇ（５１％）の２－［メチル［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］－Ｎ－（１－メチルシクロヘキシル）アセトアミドを明黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）： δ ８.６６（ｄｄ，Ｊ＝４.７、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.３４（ｄｔ，Ｊ＝８.０、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６（ｔｄ，Ｊ＝７.７、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３（ｄｄｄ，Ｊ＝７.５、４.７、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、 ７.３７（ｓ，１Ｈ）、４.２０（ｓ，２Ｈ）、３.２８（ｓ，３Ｈ）、３.１６（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.８２（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０２－１.９６（ｍ，４Ｈ）、１.３３－１.２４（ｍ，８Ｈ）、１.１９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３８０.３
実施例１.５７
２－｛メチル［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝－Ｎ－（オキサン－３－イル）アセトアミド（化合物２６）の合成
Figure 2023524033000364
スキーム３１は例示としての化合物を製造するための合成経路を記載する。
Figure 2023524033000365
８ｍＬのバイアル中に、［メチル［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］酢酸（中間体Ｉ、１５０ｍｇ、０.５３ミリモル、１.０当量）、ＤＭＦ（３.０ｍＬ）、オキサン－３－アミン・塩酸塩（８０ｍｇ、０.５８ミリモル、１.１当量）、およびＤＩＥＡ（３４１ｍｇ、２.６４ミリモル、５.０当量）を入れた。この操作につづいて、ＨＡＴＵ（３０１ｍｇ、０.７９ミリモル、１.５当量）を０℃で添加した。該混合物を室温にて１時間撹拌し、濾過し、その濾液を次の条件：Ｃ１８－１２０ｇカラム、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０.０５％ＮＨ４ＯＨ）、１５分間で５％から８０％とする、流速、７０ｍＬ／分、検出器、２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣに付して精製した。これによって、１０８.５ｍｇ（５６％）の２－［メチル［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］－Ｎ－（オキサン－３－イル）アセトアミドをオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）： δ ８.６７（ｄ，Ｊ＝４.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.２９（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.０９（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９０－７.８５（ｍ，１Ｈ）、７.４６－７.４２（ｍ，１Ｈ）、４.２０（ｓ，２Ｈ）、３.７１－３.６３（ｍ，３Ｈ）、３.３３－３.２９（ｍ，１Ｈ）、３.２６（ｓ，３Ｈ）、３.１５－３.０５（ｍ，３Ｈ）、２.８２（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０４－１.９４（ｍ，２Ｈ）、１.７９－１.７１（ｍ，１Ｈ）、１.６４－１.５５（ｍ，１Ｈ）、１.４９－１.４３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ： （ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３６８.２
実施例１.５８
Ｎ－ベンジル－２－｛メチル［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝アセトアミド（化合物２７）の合成
Figure 2023524033000366
スキーム３２は例示としての化合物を製造するための合成経路を記載する。
Figure 2023524033000367
８ｍＬのバイアル中に、［メチル［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］酢酸（２００ｍｇ、０.７０ミリモル、１.０当量）、ＤＭＦ（３.００ｍＬ）、ベンジルアミン（８３ｍｇ、０.７７ミリモル、１.１当量）、およびＤＩＥＡ（４５５ｍｇ、３.５２ミリモル、５.０当量）を入れた。この操作につづいて、ＨＡＴＵ（３２１ｍｇ、０.８４ミリモル、１.２当量）を０℃で添加した。該反応溶液を室温にて１時間撹拌し、濾過し、その濾液を次の条件：Ｃ１８－１２０ｇカラム、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０.０５％ＮＨ４ＯＨ）、１５分間で５％から８０％とする、流速、７０ｍＬ／分、検出器、２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣに付して精製した。これにより、１０１.６ｍｇ（３９％）のＮ－ベンジル－２－［メチル［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］アセトアミドをオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）： δ ８.６４（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，２Ｈ）、８.２６（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｔｄ，Ｊ＝７.７、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３（ｄｄ，Ｊ＝７.５、４.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２－７.１０（ｍ，５Ｈ）、４.３１（ｓ，２Ｈ）、４.３０（ｓ，２Ｈ）、３.３２（ｓ，３Ｈ）、３.１７（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.８２（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０３－１.９３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ： （ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３７４.２
実施例１.５９
Ｎ－tert－ブチル－２－｛［２－（５－ヒドロキシピラジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝アセトアミド（化合物２８）の合成
Figure 2023524033000368
スキーム３３は例示としての化合物を製造するための合成経路を記載する。
Figure 2023524033000369
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、Ｎ－（tert－ブチル）－２－（（２－（５－メトキシピラジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ）アセトアミド（１２０ｍｇ、０.３２４ミリモル、１.００当量）、ＤＣＭ（２０.０ｍＬ）、およびＡｌＣｌ３（４３１ｍｇ、３.２３ミリモル、１０.００当量）の混合物を入れた。得られた溶液を室温にて２４時間撹拌した。次に該反応物を１００ｍＬの水／氷を添加することでクエンチさせた。得られた溶液を３ｘ５０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて濃縮した。該粗生成物を以下の条件：カラム、エックスブリッジ・プレップ（Xbridge Prep）Ｃ１８－ＯＢＤ カラム、１９ｘ１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、相Ａ：Ｈ２Ｏ（０.０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）；相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（８分間で１０％ＣＨ３ＣＮを３０％ＣＨ３ＣＮまでとする）で分取性ＨＰＬＣに付して精製した。これにより、５７.２ｍｇ（４９.５４％）のＮ－（tert－ブチル）－２－（（２－（５－ヒドロキシピラジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ）アセトアミドを白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）： δ １２.６３（ｂｒ，１Ｈ）、８.２６（ｂｒ，１Ｈ）、８.０５（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１（ｓ，１Ｈ）、４.０８（ｓ，２Ｈ）、３.３（ｓ，３Ｈ）、３.１０（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.７６（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０５－１.９３（ｍ，２Ｈ）、１.２４（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ ：３５７.２
実施例１.６０
Ｎ－シクロヘキシル－１－［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アゼチジン－３－カルボキシアミド（化合物２９）の合成
Figure 2023524033000370
スキーム３４は例示としての化合物を製造するための合成経路を記載する。
Figure 2023524033000371
工程１
Figure 2023524033000372
２,４－ジクロロ－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（３００.００ｍｇ；１.５９ミリモル；１.００当量）およびメチル １－クロロアゼチジン－３－カルボキシレート・ＨＣｌ塩（３００.７１ｍｇ；１.９８ミリモル；１.２５当量）のＡｃＣＮ（４ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０.４４ｍＬ；３.１７ミリモル；２.００当量）を室温で添加した。反応混合物を室温にて３０分間、そして７５℃で３時間撹拌した。得られた混合物を冷却し、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を集め、濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３０：７０）に付して精製し、メチル １－｛２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－カルボキシレート（３９０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６８.１、２７０.１
工程２
Figure 2023524033000373
メチル １－｛２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－カルボキシレート（３９０.００ｍｇ；１.４６ミリモル；１.００当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）を、つづいて水酸化リチウム・一水和物（１２２.２６ｍｇ；２.９１ミリモル；２.００当量）を添加した。混合物を２時間撹拌し、濃縮して、該残渣を１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ＝３の酸性にした。得られた沈殿物を濾過で集め、１－｛２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－カルボン酸（３３９ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５４.０、２５６.２
工程３
Figure 2023524033000374
１－｛２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－カルボン酸（１５６.００ｍｇ；０.６１ミリモル；１.００当量）およびシクロヘキサンアミン（０.１１ｍＬ；０.９２ミリモル；１.５０当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（０.２７ｍＬ；１.５４ミリモル；２.５０当量）およびＨＡＴＵ（２５７.２０ｍｇ；０.６８ミリモル；１.１０当量）を添加した。反応物を終わりまで撹拌し、該混合物を飽和ＮａＨＣＯ３および水に注いだ。得られた沈殿物を濾過で集め、１－｛２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝－Ｎ－シクロヘキシルアゼチジン－３－カルボキシアミド（１９８ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３５.０、３３７.１
工程４
Figure 2023524033000375
１－｛２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝－Ｎ－シクロヘキシルアゼチジン－３－カルボキシアミド（１００.００ｍｇ；０.３０ミリモル；１.００当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中懸濁液に、２－（トリブチルスタンニル）ピリジン（１６４.９２ｍｇ；０.４５ミリモル；１.５０当量）およびテトラキス（トリフェニルホスファン）パラジウム（３４.５１ｍｇ；０.０３ミリモル；０.１０当量）を添加した。該混合物を１１５℃で１５時間加熱し、該混合物を冷却し、水およびＡｃＣＮで希釈し、不溶性材料を濾去し、その濾液を分取性ＨＰＬＣに付して精製し、Ｎ－シクロヘキシル－１－［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アゼチジン－３－カルボキシアミド（６３ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.６６（ｄｄｄ，Ｊ＝４.８、１.８、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.２５（ｄｔ，Ｊ＝７.９、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｔｄ，Ｊ＝７.７、１.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.４５（ｄｄｄ，Ｊ＝７.６、４.７、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.３３（ｔ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、４.２４（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.５８－３.５０（ｍ，１Ｈ）、３.４８－３.３９（ｍ，１Ｈ）、２.９３（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.８１（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０１（ｐ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、１.７７－１.６２（ｍ，４Ｈ）、１.５３（ｄ，Ｊ＝１２.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.３２－１.０３（ｍ，５Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７８.３
実施例１.６１
Ｎ－シクロヘキシル－１－［２－（４－メチルピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アゼチジン－３－カルボキシアミド（化合物３０）の合成
Figure 2023524033000376
化合物３０は、２－（トリブチルスタンニル）ピリジンの代わりに４－メチル－２－（トリブチルスタンニル）ピリジンを用いることにより、化合物２９と同様にして合成された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.５１－８.４６（ｍ，１Ｈ）、８.０６（ｄｄ，Ｊ＝１.８、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２７－７.２１（ｍ，１Ｈ）、４.２９（ｔ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、４.２１（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.６０－３.４８（ｍ，１Ｈ）、３.４８－３.３８（ｍ，１Ｈ）、２.９２（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.７８（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.３７（ｓ，３Ｈ）、１.９９（ｐ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、１.７７－１.７３（ｍ，２Ｈ）、１.６６（ｄｔ，Ｊ＝１２.６、３.７Ｈｚ，２Ｈ）、１.５３（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.３３－１.１８（ｍ，２Ｈ）、１.２２－１.０３（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９２.４
実施例１.６２
Ｎ－（１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－２－｛メチル［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝アセトアミド（化合物３１）の合成
Figure 2023524033000377
化合物３１は、４－メトキシアニリンの代わりに３－アミノ－１－メチルピロリジン－２－オンを用いることにより、化合物７５と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８１.３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトニトリル－ｄ３） δ ８.６０－８.５５（ｍ，１Ｈ）、８.３７（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.０２（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.９０－７.８４（ｍ，１Ｈ）、７.４０（ｄｄｄ，Ｊ＝７.６、４.８、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.４３（ｑ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.３１－４.１０（ｍ，２Ｈ）、３.３４（ｓ，３Ｈ）、３.２３－３.１４（ｍ，４Ｈ）、２.８９－２.８５（ｍ，２Ｈ）、２.７４（ｓ，３Ｈ）、２.２８（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１２.５、９.０、６.９、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.１０－１.９９（ｍ，２Ｈ）、１.７９－１.６７（ｍ，１Ｈ）
実施例１.６３
Ｎ－（２,２－ジフルオロ－２Ｈ－１,３－ベンゾジオキソール－５－イル）－２－｛メチル［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝アセトアミド（化合物３２）の合成
Figure 2023524033000378
化合物３２は、４－メトキシアニリンの代わりに２,２－ジフルオロ－１,３－ベンゾジオキソール－５－アミンを用いることにより、化合物７５と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４０.３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトニトリル－ｄ３） δ ９.９１（ｓ，１Ｈ）、８.６８（ｄ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.３９（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９２－７.８４（ｍ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｄｄ，Ｊ＝７.６、４.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４（ｄｄ，Ｊ＝８.７、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.０７（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.３５（ｓ，２Ｈ）、３.４３（ｓ，３Ｈ）、３.２８－３.２２（ｍ，２Ｈ）、２.９６－２.９０（ｍ，２Ｈ）、２.１１－２.０６（ｍ，２Ｈ）
実施例１.６４
Ｎ－tert－ブチル－２－｛［２－（ピリミジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝アセトアミド（化合物３３）の合成
Figure 2023524033000379
スキーム３５は例示としての化合物を製造するための合成経路を記載する。
Figure 2023524033000380
工程１
Figure 2023524033000381
５００ｍＬの丸底フラスコ中に、ピリミジン－２－カルボキシイミダミド・塩酸塩（１０.０ｇ、６３.０ミリモル、１.００当量）、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）、エチル ２－オキソシクロペンタン－１－カルボキシレート（１４.７ｇ、９４.５ミリモル、１.５０当量）、およびＮａＯＭｅ（６.８１ｇ、１２６ミリモル、２.００当量）の混合物を入れた。得られた溶液を６０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。次に該反応物を２００ｍＬの水を添加することでクエンチさせた。該溶液のｐＨ値をＨＣｌ（２モル／Ｌ）で３に調整した。得られた溶液を３ｘ１５０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を分離させて合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。これにより、１.１ｇ（８.１４％）の２－（ピリミジン－２－イル）－３,５,６,７－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－オンをオフホワイト色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：２１５
工程２
Figure 2023524033000382
２０ｍＬのバイアル中に、２－（ピリミジン－２－イル）－３,５,６,７－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－オン（１.００ｇ、４.６６ミリモル、１.００当量）およびオキシ塩化リン（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１００℃で４時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。次に該反応物を５０ｍＬの水を添加することでクエンチさせた。該溶液のｐＨ値を炭酸ナトリウム飽和溶液で９に調整した。得られた溶液を３ｘ５０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を分離し、減圧下にてオーブン中で乾燥させた。これにより、５６０ｍｇ（５１.５６％）の４－クロロ－２－（ピリミジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジンを黒色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ ：２３３
工程３
Figure 2023524033000383
４０ｍＬのバイアル中に、４－クロロ－２－（ピリミジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（５００ｍｇ、２.１４ミリモル、１.００当量）、ＭｅＯＨ（１０.０ｍＬ）、２－アミノ－Ｎ－tert－ブチルアセトアミド（４１９ｍｇ、３.２２ミリモル、１.５０当量）およびＤＩＥＡ（４１６ｍｇ、３.２２ミリモル、１.５０当量）を入れた。得られた溶液を８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。該粗生成物を以下の条件：カラム、サンファイア・プレパ（SunFire Prep）Ｃ１８－ＯＢＤ カラム、１９ｘ１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、相Ａ：Ｈ２Ｏ（０.１％ＦＡ）；相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（１０分間で５％ＣＨ３ＣＮから３５％ＣＨ３ＣＮまでとする）で分取性ＨＰＬＣに付して精製した。これにより、１１１ｍｇ（１５.８２％）のＮ－（tert－ブチル）－２－（（２－（ピリミジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）アセトアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）： δ ８.９１（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.６３（ｓ，１Ｈ）、７.５６（ｔ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.０８（ｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.９７（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ），２.８４（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.７６（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.１０－２.０５（ｍ，２Ｈ）、１.２２（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３２７.２
実施例１.６５
Ｎ－tert－ブチル－２－｛［２－（４－メトキシピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝アセトアミド（化合物３４）の合成
Figure 2023524033000384
スキーム３６は例示としての化合物を製造するための合成経路を記載する。
Figure 2023524033000385
工程１
Figure 2023524033000386
アルゴンをパージし、その不活性な雰囲気を維持した、１００ｍＬの三口丸底フラスコ中に、２－クロロ－４－メトキシピリジン（５００ｍｇ、３.４８ミリモル、１.００当量）、ヘキサメチルジスタンナン（１.４８ｇ、４.５２７ミリモル、１.３当量）、ジオキサン（２０ｍＬ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（８０４ｍｇ、０.６９ミリモル、０.２当量）を入れた。得られた溶液を油浴中にて１１０℃で１６時間撹拌した。固体を濾去した。該濾液を濃縮し、９５０ｍｇの４－メトキシ－２－（トリメチルスタンニル）ピリジンを得た。該粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：２７４.０２
工程２
Figure 2023524033000387
アルゴンをパージし、その不活性な雰囲気を維持した、１００ｍＬの三口丸底フラスコ中に、４－メトキシ－２－（トリメチルスタンニル）ピリジン（９４７ｍｇ、３.４８ミリモル、１.００当量）、Ｎ－tert－ブチル－２－（［２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ）アセトアミド（中間体ＩＩ、３１０ｍｇ、１.０４ミリモル、０.３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５４ｍｇ、０.３５ミリモル、０.１当量）およびジオキサン（１５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１００℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：５０～３：１）を用いてシリカゲルカラムに付した。粗生成物（１６０ｍｇ）をフラッシュ－分取性－ＨＰＬＣに付して精製した。これにより、５０ｍｇ（３.９％）のＮ－tert－ブチル－２－［［２－（４－メトキシピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ］アセトアミドを白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４９（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｓ，１Ｈ）、７.０６（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.１４（ｓ，２Ｈ）、３.９２（ｓ，３Ｈ）、３.２７（ｓ，３Ｈ）、３.１４（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.８２（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.９９（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.２３（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３７０.２
実施例１.６６
Ｎ－tert－ブチル－２－（｛２－［４－（メトキシメチル）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）アセトアミド（化合物３５）の合成
Figure 2023524033000388
スキーム３７は例示としての化合物を製造するための合成経路を記載する。
Figure 2023524033000389
工程１
Figure 2023524033000390
窒素をパージし、不活性な窒素雰囲気を維持した、１００ｍＬの丸底フラスコ中に、（２－クロロピリジン－４－イル）メタノール（５.００ｇ、３４.８２６ミリモル、１.００当量）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を０℃で４０分間撹拌し、ＮａＨ（１.２５ｇ、５２.０８８ミリモル、１.５０当量）を添加した。得られた溶液を室温でさらに４時間撹拌させた。反応物を水を添加することでクエンチさせた。得られた混合物を酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて真空下で濃縮した。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（１：４））に付して精製した。これにより、３.１ｇ（５６.５％）の２－クロロ－４－（メトキシメチル）ピリジンを明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：１５８
工程２
Figure 2023524033000391
窒素をパージし、不活性な窒素雰囲気を維持した、１００ｍＬの丸底フラスコ中に、２－クロロ－４－（メトキシメチル）ピリジン（１.００ｇ、６.３４５ミリモル、１.００当量）、ヘキサメチルジスタンナン（２.４９ｇ、７.６００ミリモル、１.２０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０.９３ｇ、０.００１ミリモル、０.２当量）、およびジオキサン（２０.００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１００℃で４時間撹拌した。該溶液を冷却して濃縮し、その得られた４－（メトキシメチル）－２－（トリメチルスタンニル）ピリジンを次の工程に直接用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：２８８
工程３
Figure 2023524033000392
窒素をパージし、不活性な窒素雰囲気を維持した、１００ｍＬの丸底フラスコ中に、４－（メトキシメチル）－２－（トリメチルスタンニル）ピリジン（中間体ＩＩ、５００.００ｍｇ、１.７４８ミリモル、１.００当量）、Ｎ－（tert－ブチル）－２－（（２－クロロ－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ）アセトアミド（４１５.１６ｍｇ、１.３９９ミリモル、０.８当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５５.８７ｍｇ、０.３５０ミリモル、０.２０当量）、およびジオキサン（２０.００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１００℃で１６秒間撹拌した。得られた溶液を冷却し、酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。該粗生成物を以下の条件（２＃ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ－０１））：カラム、ウェルチ・エックスチメート Ｃ１８、２１.２＊２５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（０.０５％ＴＦＡ）およびＭｅＯＨ：ＡＣＮ＝１：１（１７分間で相Ｂを１０％から６０％までとする）で分取性ＨＰＬＣに付して精製した。これにより、５１.２ｍｇ（７.６％）のＮ－（tert－ブチル）－２－（（２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ）アセトアミドを桃色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.８３（ｄｄ，Ｊ＝５.０、０.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.４６－８.３９（ｍ，１Ｈ）、７.９７（ｓ，１Ｈ）、７.７３（ｄｄ，Ｊ＝５.０、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.６４（ｓ，２Ｈ）、４.４１（ｓ，２Ｈ）、３.４９（ｓ，３Ｈ）、３.４２（ｓ，３Ｈ）、３.３２－３.１８（ｍ，２Ｈ）、３.０７（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.１１（ｐ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、１.２５（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３８４.２
実施例１.６７
Ｎ－tert－ブチル－２－｛エチル［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝アセトアミド（化合物３６）の合成
Figure 2023524033000393
スキーム３８は例示としての化合物を製造するための合成経路を記載する。
Figure 2023524033000394
工程１
Figure 2023524033000395
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、Ｎ－（tert－ブチル）－２－（（２－クロロ－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）アセトアミド（５００.００ｍｇ、１.７６８ミリモル、１.００当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液、ヨウ化エチル（３０３.３６ｍｇ、１.９４５ミリモル、１.１当量）およびＫ２ＣＯ３（３６６.５７ｍｇ、２.６５２ミリモル、１.５当量）を入れた。得られた溶液を室温にて３時間撹拌した。得られた溶液を５０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、２ｘ５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、３９０ｍｇ（７８.００％）のＮ－（tert－ブチル）－２－（（２－クロロ－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（エチル）アミノ）アセトアミドを明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３１１
工程２
Figure 2023524033000396
窒素をパージし、不活性な窒素雰囲気を維持した、２５ｍＬの丸底フラスコ中に、Ｎ－（tert－ブチル）－２－（（２－クロロ－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（エチル）アミノ）アセトアミド（２３０.００ｍｇ、０.８１３ミリモル、１.００当量）のトルエン（８ｍＬ）中溶液、２－（トリブチルスタンニル）ピリジン（３５９.３４ｍｇ、０.９７６ミリモル、１.２当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（９３.９９ｍｇ、０.０８１ミリモル、０.１当量）を入れた。得られた溶液を油浴中にて１００℃で１２時間撹拌した。得られた溶液を１０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、２ｘ１５ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いてシリカゲルカラムに付した。粗生成物を集め、以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ－１）：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＣＡＮ：Ｈ２Ｏ＝１：２０を１５分以内にＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＝１：４にまで高める；検出器、２５４ｎｍを用いてさらなるＦｌａｓｈ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣに付して精製した。生成物を得、濃縮した。これにより、１２０ｍｇ（４１.７４％）のＮ－（tert－ブチル）－２－（（２－クロロ－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（エチル）アミノ）アセトアミドを固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.６７（ｄｄ，Ｊ＝４.８、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.３５（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｔｄ，Ｊ＝７.７、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１（ｓ，１Ｈ）、７.４４（ｄｄｄ，Ｊ＝７.５、４.７、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.１０（ｓ，２Ｈ）、３.６６（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.０９（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８３（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０８－１.９５（ｍ，２Ｈ）、１.２３（ｓ，９Ｈ）、１.１９（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ ３５４.２
実施例１.６８
Ｎ－tert－ブチル－２－［（２－ヒドロキシエチル）［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］アセトアミド（化合物３７）の合成
Figure 2023524033000397
スキーム３９は例示としての化合物を製造するための合成経路を記載する。
Figure 2023524033000398
工程１
Figure 2023524033000399
窒素をパージし、不活性な窒素雰囲気を維持した、２５ｍＬの丸底フラスコ中に、Ｎ－（tert－ブチル）－２－（（２－クロロ－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）アセトアミドを入れた。得られた溶液を油浴中にて室温で１２時間撹拌した。得られた溶液を２５ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を２ｘ２５ｍＬの酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を用いてシリカゲルカラムに付した。フラクションを集め、合わせて濃縮した。これにより、４２０ｍｇ（５７.８％）のＮ－（tert－ブチル）－２－（（２－クロロ－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）アミノ）アセトアミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４１１
工程２
Figure 2023524033000400
窒素をパージし、不活性な窒素雰囲気を維持した、２５ｍＬの丸底フラスコ中に、Ｎ－（tert－ブチル）－２－（（２－クロロ－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）アミノ）アセトアミド（４００ｍｇ、０.９７ミリモル、１.００当量）のジオキセン（８ｍＬ）中溶液、２－（トリブチルスタンニル）ピリジン（２４３ｍｇ、０.９７ミリモル、１当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１２ｍｇ、０.０９７ミリモル、０.１当量）を入れた。得られた溶液を油浴中にて１００℃で１２時間撹拌した。得られた溶液を２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、３ｘ２０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いてシリカゲルカラムに付した。フラクションを集め、合わせて濃縮した。これにより、２３０ｍｇ（５２.０９％）のＮ－（tert－ブチル）－２－（（２－クロロ－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（エチル）アミノ）アセトアミドを固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４５４
工程３
Figure 2023524033000401
２５ｍＬの丸底フラスコ中に、Ｎ－（tert－ブチル）－２－（（２－クロロ－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（エチル）アミノ）アセトアミド（１５０.００ｍｇ、０.３３１ミリモル、１.００当量）のＭｅＯＨ（７ｍＬ）中溶液、ｐＴＳＡ（５.６９ｍｇ、０.０３３ミリモル、０.１当量）を入れた。得られた溶液を室温にて１２時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。該粗生成物を次の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ－１）：カラム、シリカゲル；移動相、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（０.０１％ＴＦＡ）＝１：１５を９分以内にＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（０.０１％ＴＦＡ）＝１：３ にまで高める；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍを用いてＦｌａｓｈ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣに付して精製した。これにより、８０ｍｇ（６５.４８％）のＮ－（tert－ブチル）－２－（（２－ヒドロキシエチル）（２－（ピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）アセトアミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３７０.２ １Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.６７（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.３６（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３－７.８０（ｍ，２Ｈ）、７.４８－７.４０（ｍ，１Ｈ）、５.１５（ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.１６（ｓ，２Ｈ）、３.７８－３.６１（ｍ，４Ｈ）、３.１０（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８３（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０６－１.９６（ｍ，２Ｈ）、１.２２（ｓ，９Ｈ）
実施例１.６９
２－｛メチル［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝－Ｎ－［（ピリジン－２－イル）メチル］アセトアミド（化合物３８）の合成
Figure 2023524033000402
スキーム４０は例示としての化合物を製造するための合成経路を記載する。
Figure 2023524033000403
８ｍＬのバイアル中に、［メチル［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］酢酸（２００ｍｇ、０.７０ミリモル、１.０当量）、ＤＭＦ（３.０ｍＬ）、２－ピリジンメタンアミン（８４ｍｇ、０.７７ミリモル、１.１当量）、およびＤＩＥＡ（４５５ｍｇ、３.５２ミリモル、５.０当量）を入れた。この操作につづいて、ＨＡＴＵ（４０１ｍｇ、１.０６ミリモル、１.５当量）を０℃で添加した。該混合物を室温にて１時間撹拌し、濾過し、その濾液を次の条件：Ｃ１８－１２０ｇカラム、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０.０５％ＮＨ４ＯＨ）、１５分間で５％から８０％とする、流速、７０ｍＬ／分、検出器、２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣに付して精製した。これにより、６２.８ｍｇ（２４％）の２－［メチル［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］－Ｎ－（ピリジン－２－イルメチル）アセトアミド ホルメートを明褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）： δ ８.７２（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.６４（ｄｄ，Ｊ＝４.７、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.４３（ｄｄ，Ｊ＝４.８、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.２８（ｄｔ，Ｊ＝８.０、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.１６（ｓ，１Ｈ）、７.８５（ｔｄ，Ｊ＝７.７、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４（ｄｄｄ，Ｊ＝７.５、４.７、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５（ｔｄ，Ｊ＝７.７、１.８Ｈｚ，１Ｈ），７.２１－７.１４（ｍ，２Ｈ）、４.３７（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.３４（ｓ，２Ｈ）、３.３４（ｓ，３Ｈ）、３.２０（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.８３（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.９９（ｐ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ： （ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３７５.２
実施例１.７０
Ｎ－tert－ブチル－２－（｛２－［６－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）アセトアミド（化合物３９）の合成
Figure 2023524033000404
スキーム４１は例示としての化合物を製造するための合成経路を記載する。
Figure 2023524033000405
工程１
Figure 2023524033000406
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、６－クロロピリジン－２－オール（５.００ｇ、３８.５９ミリモル、１.００当量）、ＤＭＦ（５０.０ｍＬ）、２－（２－ブロモエトキシ）オキサン（９.６８ｇ、４６.３１ミリモル、１.２０当量）、およびＫ２ＣＯ３（１０.６７ｇ、７７.１９ミリモル、２.００当量）を入れた。該混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、２００ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、３ｘ５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。該残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１／３）を用いるシリカゲルカラムに付して精製し、９.０ｇ（９０％）の２－クロロ－６－［２－（オキサン－２－イルオキシ）エトキシ］ピリジンを無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：２５８
工程２
Figure 2023524033000407
窒素をパージし、不活性な窒素雰囲気を維持した、１００ｍＬの丸底フラスコ中に、２－クロロ－６－［２－（オキサン－２－イルオキシ）エトキシ］ピリジン（６００ｍｇ、２.４２ミリモル、１.００当量）、ジオキサン（１０.０ｍＬ）、ヘキサメチルジスタンナン（８７２ｍｇ、２.６６ミリモル、１.１０当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１７７ｍｇ、０.２４ミリモル、０.１０当量）を入れた。該混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、３ｘ１０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。これにより、５００ｍｇの２－［２－（オキサン－２－イルオキシ）エトキシ］－６－（トリメチルスタンニル）ピリジンを褐色の油として得、その粗生成物を精製することなく次の工程に直接用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３８８
工程３
Figure 2023524033000408
窒素をパージし、不活性な窒素雰囲気を維持した、１００ｍＬの丸底フラスコ中に、２－［２－（オキサン－２－イルオキシ）エトキシ］－６－（トリメチルスタンニル）ピリジン（４６８ｍｇ、１.２１ミリモル、１.２０当量）、ジオキサン（５.０ｍＬ）、Ｎ－tert－ブチル－２－（［２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ）アセトアミド（３００ｍｇ、１.０１ミリモル、１.００当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１６ｍｇ、０.１０ミリモル、０.１０当量）を入れた。該混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、２０ｍＬのＥＡで希釈し、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。該残渣を酢酸エチル／石油エーテル（４／１）を用いるシリカゲルカラムに付して精製した。これにより、４００ｍｇ（８２％）のＮ－tert－ブチル－２－［メチル（２－［６－［２－（オキサン－２－イルオキシ）エトキシ］ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］アセトアミドを褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４８４
工程４
Figure 2023524033000409
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、Ｎ－tert－ブチル－２－［メチル（２－［６－［２－（オキサン－２－イルオキシ）エトキシ］ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］アセトアミド（４００ｍｇ、０.８２ミリモル、１.００当量）、ＭｅＯＨ（５.０ｍＬ）、およびＴｓＯＨ（１４２ｍｇ、０.８２ミリモル、１.００当量）を入れた。得られた溶液を室温にて１時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、５ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。該溶液のｐＨ値をＮＨ３・Ｈ２Ｏ（３０％）で８に調整した。該混合物を３ｘ５ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、該濾液を濃縮した。該残渣を以下の条件：カラム、ウェルチ（Welch）ＸＢ－Ｃ１８、２１.２＊２５０ｍｍ、５μｍ、移動相、水（０.０５％ＮＨ４ＯＨ）およびＣＨ３ＣＮ（１５分間で１０％から６５％までとする）、検出器、ＵＶ ２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣに付して精製した。これにより、１２１.１ｍｇ（３６.６％）のＮ－tert－ブチル－２－（［２－［６－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ）アセトアミドを白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.９６（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３（ｓ，１Ｈ）、６.８９（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.１８（ｂｒ，１Ｈ）、４.４３－４.３９（ｍ，２Ｈ）、４.１６（ｓ，２Ｈ）、３.７９－３.７５（ｍ，２Ｈ）、３.２７（ｓ，３Ｈ）、３.１３（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.８２（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０４－１.９６（ｍ，２Ｈ）、１.２３（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４００.２
実施例１.７１
Ｎ－tert－ブチル－２－（｛２－［５－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）アセトアミド（化合物４０）の合成
Figure 2023524033000410
スキーム４２は例示としての化合物を製造するための合成経路を記載する。
Figure 2023524033000411
工程１
Figure 2023524033000412
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、６－ブロモピリジン－３－オール（２.００ｇ、１１.４９ミリモル、１.００当量）、ＤＭＦ（３０.００ｍＬ）、２－（２－ブロモエトキシ）オキサン（２.８８ｇ、１３.７９ミリモル、１.２０当量）、およびＫ２ＣＯ３（３.１８ｇ、２２.９９ミリモル、２.００当量）を入れた。得られた溶液を７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。次に該反応物を５０ｍＬの水を添加することでクエンチさせた。得られた混合物を３ｘ５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１５％）を用いてシリカゲルカラムに付した。これにより、３.２ｇ（９２.１３％）の２－ブロモ－５－［２－（オキサン－２－イルオキシ）エトキシ］ピリジンを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ：３０２
工程２
Figure 2023524033000413
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、２－ブロモ－５－［２－（オキサン－２－イルオキシ）エトキシ］ピリジン（１.００ｇ、３.３１ミリモル、１.００当量）、ヘキサメチルジスタンナン（１.３０ｇ、３.９７ミリモル、１.２０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０.３８ｇ、０.３３ミリモル、０.１当量）、およびジオキサン（１０.００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、Ｎ－tert－ブチル－２－（［２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ）アセトアミド（中間体ＩＩ、０.４９ｇ、１.６５ミリモル、０.５０当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０.２４ｇ、０.３３ミリモル、０.１０当量）を添加した。得られた溶液を１００℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。該粗生成物（１ｇ）を以下の条件：カラム、エックスブリッジ・プレップ Ｃ１８－ＯＢＤ カラム、１９ｃｍ、１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（０.１％ＮＨ４ＨＣＯ３）およびＣＡＮ（１１分間で相Ｂを３０％から６０％までとする）；検出器、２５４ｎｍで分取性ＨＰＬＣに付して精製した。これにより、１５０ｍｇ（９.３７％）のＮ－tert－ブチル－２－［メチル（２－［５－［２－（オキサン－２－イルオキシ）エトキシ］ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］アセトアミドを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ：４８４
工程３
Figure 2023524033000414
８ｍＬのバイアル中に、Ｎ－tert－ブチル－２－［メチル（２－［５－［２－（オキサン－２－イルオキシ）エトキシ］ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］アセトアミド（１５０.００ｍｇ、０.３１ミリモル、１.００当量）、ＭｅＯＨ（５.００ｍＬ）およびＰＴＳＡ（１０.６８ｍｇ、０.０６ミリモル、０.２０当量）を入れた。得られた溶液を室温にて１時間撹拌した。該粗生成物（１５０ｍｇ）を以下の条件：カラム、エックスブリッジ・プレップ Ｃ１８－ＯＢＤ カラム、１９ｃｍ、１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（０.１％ＮＨ４ＨＣＯ３）およびＣＡＮ（１１分間で相Ｂを２０％から５０％までとする）；検出器、２５４ｎｍで分取性ＨＰＬＣに付して精製した。これにより、４５.０ｍｇ（３６.３２％）のＮ－tert－ブチル－２－（［２－［５－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ）アセトアミドを白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.３８－８.２７（ｍ，２Ｈ）、７.６８（ｓ，１Ｈ）、７.４３（ｄｄ，Ｊ＝８.８、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.９４（ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.１８－４.０９（ｍ，４Ｈ）、３.７８－３.７３（ｍ，２Ｈ）、３.２５（ｓ，３Ｈ）、３.１２（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.７９（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.１０－１.８９（ｍ，２Ｈ）、１.２４（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４００.３
実施例１.７２
Ｎ－tert－ブチル－２－（｛２－［４－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）アセトアミド（化合物４１）の合成
Figure 2023524033000415
スキーム４３は例示としての化合物を製造するための合成経路を記載する。
Figure 2023524033000416
窒素をパージし、不活性な窒素雰囲気を維持した、５０ｍＬの丸底フラスコ中に、Ｎ－（tert－ブチル）－２－（（２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ）アセトアミド（１００ｍｇ、０.２６１ミリモル、１.００当量）、ＢＢｒ３（０.７８ｍＬ、０.７８０ミリモル、２.９９当量）、およびＤＣＭ（１０.００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を－７８℃で４時間撹拌した。反応物を水を添加することでクエンチさせた。得られた溶液をジクロロメタン（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。該粗生成物を以下の条件（２＃ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ－０１））：カラム、ウェルチ ＸＢ－Ｃ１８、２１.２＊２５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（０.０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）およびＡｃＣＮ（１６分間にわたって５％から５０％までとする）で分取性ＨＰＬＣに付して精製した。これにより、３０.２ｍｇ（３１.４％）のＮ－（tert－ブチル）－２－（（２－（４－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ）アセトアミドを白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.６０（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.２６（ｓ，１Ｈ）、７.６８（ｓ，１Ｈ）、７.３９（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.４８（ｂｒ，１Ｈ）、４.６２（ｓ，２Ｈ）、４.１６（ｓ，２Ｈ）、３.３２（ｓ，３Ｈ）、３.１４（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８２（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.９９（ｐ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.２４（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３７０.２
実施例１.７３
Ｎ－tert－ブチル－２－｛メチル［２－（４－メチルピリジン－２－イル）－５,６,７,８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル］アミノ｝アセトアミド（化合物４２）
Figure 2023524033000417
スキーム４４は例示としての化合物を製造するための合成経路を記載する。
Figure 2023524033000418
工程１
Figure 2023524033000419
４０ｍＬのバイアル中に、２,４－ジクロロ－５,６,７,８－テトラヒドロキナゾリン（５００.００ｍｇ、２.４６ミリモル、１.００当量）、ＣＨ３ＣＮ（８.００ｍＬ）、ＤＩＥＡ（６３６.４５ｍｇ、４.９２ミリモル、２.００当量）、およびＮ－tert－ブチル－２－（メチルアミノ）アセトアミド（３９０.６０ｍｇ、２.７１ミリモル、１.１０当量）を入れた。得られた溶液を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。該粗生成物（１ｇ）を以下の条件：カラム、エックスブリッジ・プレップ Ｃ１８－ＯＢＤ カラム、１９ｃｍ、１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（０.１％ＮＨ４ＨＣＯ３）およびＣＡＮ（１１分間で相Ｂを３０％から６０％までとする）；検出器、２５４ｎｍで分取性ＨＰＬＣに付して精製した。これにより、４１０ｍｇ（５３.５７％）のＮ－tert－ブチル－２－［（２－クロロ－５,６,７,８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）（メチル）アミノ］アセトアミドを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ：３１１
工程２
Figure 2023524033000420
窒素をパージし、不活性な窒素雰囲気を維持した、４０ｍＬのバイアルに、Ｎ－tert－ブチル－２－［（２－クロロ－５,６,７,８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）（メチル）アミノ］アセトアミド（３５０.００ｍｇ、１.１２ミリモル、１.００当量）、４－メチル－２－（トリブチルスタンニル）ピリジン（５５９.４４ｍｇ、１.４６ミリモル、１.３０当量）、およびジオキサン（８.００ｍＬ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８２.３９ｍｇ、０.１１ミリモル、０.１０当量）を入れた。得られた溶液を１１０℃で一夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。得られた混合物を濃縮した。該粗生成物（５００ｍｇ）を以下の条件：カラム、エックスブリッジ・プレップ Ｃ１８－ＯＢＤ カラム、１９ｃｍ、１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（０.１％ＮＨ４ＨＣＯ３）およびＣＡＮ（１１分間で相Ｂを３０％から６０％までとする）；検出器、２５４ｎｍで分取性ＨＰＬＣに付して精製した。これにより、８６.４ｍｇ（２０.８８％）のＮ－tert－ブチル－２－［メチル［２－（４－メチルピリジン－２－イル）－５,６,７,８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル］アミノ］アセトアミドをオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.５１（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.１５（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｓ，１Ｈ）、７.３１－７.２３（ｍ，１Ｈ）、３.９９（ｓ，２Ｈ）、３.１５（ｓ，３Ｈ）、２.７８（ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.６９（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.４０（ｓ，３Ｈ）、１.８２（ｓ，２Ｈ）、１.６８（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、１.２２（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３６８.２
実施例１.７４
Ｎ－tert－ブチル－２－（｛２－［５－（２－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）アセトアミド（化合物４３）の合成
Figure 2023524033000421
スキーム４５は例示としての化合物を製造するための合成経路を記載する。
Figure 2023524033000422
工程１
Figure 2023524033000423
２５０ｍＬの三口丸底フラスコ中に、（６－クロロピリジン－３－イル）酢酸（５.０ｇ、２９.１４ミリモル、１.０当量）、ＴＨＦ（５０.０ｍＬ）を入れた。この操作につづいて、Ｂ２Ｈ６（ＴＨＦ中１Ｍ）（８８.０ｍＬ、３.０当量）を０℃で添加した。添加した後、該混合物を室温にて１２時間撹拌した。次に該反応物をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を添加することでクエンチさせ、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、３ｘ１００ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。これにより、３.０９ｇ（６７％）の２－（６－クロロピリジン－３－イル）エタノールを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：１５８
工程２
Figure 2023524033000424
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、２－（６－クロロピリジン－３－イル）エタノール（３.０９ｇ、１９.６１ミリモル、１.０当量）、ＤＣＭ（３０.０ｍＬ）、ＤＨＰ（３.３０ｇ、３９.２３ミリモル、２.０当量）、およびＴｓＯＨ（３４０ｍｇ、１.９７ミリモル、０.１０当量）を入れた。該反応溶液を室温にて２時間撹拌した。該混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３（２０.０ｍＬ）で希釈し、３ｘ５０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。該残渣を酢酸エチル／石油エーテル（７％）を用いるシリカゲルカラムに付して精製した。これにより、３.０ｇ（６３％）の２－クロロ－５－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）ピリジンを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：２４２
工程３
Figure 2023524033000425
窒素をパージし、不活性な窒素雰囲気を維持した、１００ｍＬの丸底フラスコ中に、２－クロロ－５－［２－（オキサン－２－イルオキシ）エチル］ピリジン（１.１７ｇ、４.８４ミリモル、１.０当量）、ジオキサン（３０.０ｍＬ）、ヘキサメチルジスタンナン（１.６０ｇ、４.８８ミリモル、１.０当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１.４４ｇ、１.２５ミリモル、０.２６当量）を入れた。該混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。該粗生成物をさらに精製することなく次の工程に直接用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３７２
工程４
Figure 2023524033000426
窒素をパージし、不活性な窒素雰囲気を維持した、１００ｍＬの丸底フラスコ中に、５－［２－（オキサン－２－イルオキシ）エチル］－２－（トリメチルスタンニル）ピリジン（１.５０ｇ、４.０５ミリモル、１.０当量）、ジオキサン（２０.０ｍＬ）、Ｎ－tert－ブチル－２－（［２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ）アセトアミド（中間体ＩＩ、７００ｍｇ、２.３６ミリモル、０.５８当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（９３２.００ｍｇ、０.８１ミリモル、０.２０当量）を入れた。該混合物を１００℃で１２時間撹拌した。該混合物を濃縮して溶媒を除去し、該残渣をＴＨＦ／石油エーテル（７０％）を用いるシリカゲルカラムに付して精製した。これにより、１８４ｍｇ（９.７％）のＮ－（tert－ブチル）－２－（メチル（２－（５－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）ピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）アセトアミドを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４６８
工程５
Figure 2023524033000427
２０ｍＬのバイアル中に、Ｎ－tert－ブチル－２－［メチル（２－［５－［２－（オキサン－２－イルオキシ）エチル］ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］アセトアミド（１８４ｍｇ、０.３９ミリモル、１.０当量）、メタノール（５.０ｍＬ）、およびＴｓＯＨ（６８ｍｇ、０.４０ミリモル、１.０当量）を入れた。該混合物を室温にて１時間撹拌した。該粗生成物を以下の条件：カラム、アトランティス ＨＩＬＩＣ－ＯＢＤ カラム、１９＊１５０ｍｍ＊５μｍ、移動相、水（１０ミリモル／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）およびＭｅＯＨ：ＣＨ３ＣＮ＝１：１（９分以内に３３％から４５％までとする）；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍで分取性ＨＰＬＣに付して精製した。これにより、８９.２ｍｇ（５９％）のＮ－（tert－ブチル）－２－（（２－（５－（２－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ）アセトアミドをオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）： δ ８.５１（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.２５（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２（ｄｄ，Ｊ＝８.１，２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｓ，１Ｈ）、４.７２（ｔ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.１３（ｓ，２Ｈ）、３.７０－３.６３（ｍ，２Ｈ）、３.２６（ｓ，３Ｈ）、３.１４（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.８４－２.７８（ｍ，４Ｈ）、２.０４－１.９６（ｍ，２Ｈ）、１.２５（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３８４.２
実施例１.７５
Ｎ－tert－ブチル－２－（｛２－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）アセトアミド（化合物４４）の合成
Figure 2023524033000428
スキーム４６ａは例示としての化合物を製造するための合成経路を記載する。
Figure 2023524033000429
工程１
Figure 2023524033000430
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、２－クロロピリジン－４－オール（２.００ｇ、１５.４３９ミリモル、１.００当量）、ＤＭＦ（２０ｍｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４.２７ｇ、３０.８７８ミリモル、２.００当量）、および２－（２－ブロモエトキシ）オキサン（４.８４ｇ、２３.１５９ミリモル、１.５０当量）の混合物を入れた。得られた溶液を７０℃で１６時間撹拌した。得られた溶液を１００ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を３ｘ１００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、１００ｍｌのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。これにより、２.１５ｇ（５４.０４％）の２－クロロ－４－［２－（オキサン－２－イルオキシ）エトキシ］ピリジンを明黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：２５８
工程２
Figure 2023524033000431
４０ｍＬのバイアル中に、２－クロロ－４－［２－（オキサン－２－イルオキシ）エトキシ］ピリジン（１.００ｇ、３.８８ミリモル、１.００当量）、ジオキサン（１０.０ｍＬ）、ヘキサメチルジスタンナン（１.９１ｇ、５.８２ミリモル、１.５０当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（８９６ｍｇ、０.７７６ミリモル、０.２０当量）の混合物を入れた。得られた溶液を１００℃で２時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。こうして得られた生成物を次の工程に直接用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３８８
工程３
Figure 2023524033000432
４０ｍＬのバイアル中に、４－［２－（オキサン－２－イルオキシ）エトキシ］－２－（トリメチルスタンニル）ピリジン（８００ｍｇ、２.０７ミリモル、１.００当量）、ジオキサン（１０.００ｍＬ）、Ｎ－（tert－ブチル）－２－（（２－クロロ－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ）アセトアミド（中間体ＩＩ、４３０ｍｇ、１.４５ミリモル、０.７０当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４７８ｍｇ、０.４１４ミリモル、０.２０当量）の混合物を入れた。得られた溶液を１００℃で１６時間撹拌した。粗反応混合物を濾過し、逆相分取性ＭＰＬＣ（プレップＣ１８、２０－４５ｍＭ、１２０ｇ、Tianjin Bonna-Agela Technologies；１５分間にわたって水中１０％ＭｅＣＮ～水中４８％ＭｅＣＮの勾配溶出に付し、ここで両方の溶媒には０.１％ＮＨ４ＨＣＯ３が含まれる）に供した。得られた混合物を濃縮した。これにより、２８０ｍｇ（２７.９４％）のＮ－（tert－ブチル）－２－（メチル（２－（４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）ピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）アセトアミドをオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４８４
工程４
Figure 2023524033000433
４０ｍＬのバイアル中に、Ｎ－（tert－ブチル）－２－（メチル（２－（４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）ピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）アセトアミド（２５０ｍｇ、０.５１７ミリモル、１.００当量）、ＭｅＯＨ（１０.０ｍＬ）およびＴｓＯＨ（８９ｍｇ、０.５２ミリモル、１.０当量）を入れた。得られた溶液を室温にて２時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。該粗生成物を以下の条件：カラム、エックスブリッジ・プレップＣ１８－ＯＢＤ カラム、１９ｘ１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、相Ａ：Ｈ２Ｏ（０.０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）；相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（１３分間で２０％ＣＨ３ＣＮから７０％ＣＨ３ＣＮまでとする）で分取性ＨＰＬＣに付して精製した。これにより、７２.６ｍｇ（３５.１５％）のＮ－（tert－ブチル）－２－（（２－（４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ）アセトアミドを白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）： δ ８.４７（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｓ，１Ｈ）、７.０４（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.９２（ｔ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.１９－４.１０（ｍ，４Ｈ）、３.７６（ｑ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.２６（ｓ，３Ｈ），３.１４（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８１（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０１－１.９６（ｍ，２Ｈ）、１.２４（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４００.２
スキーム４６ｂは例示としての化合物を製造するための合成経路を記載する。
Figure 2023524033000434
工程１
Figure 2023524033000435
５０ｍＬの三口丸底フラスコ中に、Ｎ－（tert－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルグリシン（２０.０ｇ、０.１０５モル、１.００当量）、ＤＭＦ（２００.００ｍＬ）、２－メチルプロパン－２－アミン（８.４３ｇ、０.１１５モル、１.１０当量）およびＤＩＥＡ（２７.２１ｇ、０.２１１ミリモル、２.００当量）を入れた。この操作につづいて、ＨＡＴＵ（４４.０８ｇ、０.１１５モル、１.１０当量）を０℃で数回に分けて添加した。添加した後、得られた溶液を室温にて１６時間撹拌した。反応物を２００ｍＬの水でクエンチさせ、３ｘ１００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、２ｘ２００ｍＬの水および１ｘ２００ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濾過した。該濾液を減圧下で濃縮し、該残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いるシリカゲルカラムに付して精製し、２０.６ｇ（８０％）のtert－ブチル（２－（tert－ブチルアミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバメートをオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：２４５.
工程２
Figure 2023524033000436
５００ｍＬの三口丸底フラスコ中に、tert－ブチル（２－（tert－ブチルアミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバメート（２５ｇ、１０２.４ミリモル、１.００当量）およびＤＣＭ（１００.００ｍＬ）を入れた。この操作につづいて、ＨＣｌ（ｇ）（ジオキサン中４Ｍ）（２００.００ｍＬ）を撹拌しながら０℃で滴下して加えた。得られた溶液を室温にて１６時間撹拌し、真空下で濃縮して溶媒を除去し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で洗浄した。これにより、１６ｇ（８６％）のＮ－（tert－ブチル）－２－（メチルアミノ）アセトアミド・塩酸塩を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ－ＨＣｌ＋１］＋ ｍ／ｚ：１４５
工程３
Figure 2023524033000437
５００ｍＬの三口丸底フラスコ中に、Ｎ－（tert－ブチル）－２－（メチルアミノ）アセトアミド・塩酸塩（１６ｇ、８８.９ミリモル、１.００当量）、ＮＭＰ（２００.００ｍＬ）、２,４－ジクロロ－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（１６.８ｇ、８８.９ミリモル、１.００当量）およびＤＩＥＡ（４０.６ｇ、０.３１５モル、３.００当量）を入れた。得られた溶液を油浴中にて５０℃で６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、２００ｍＬの水で希釈し、３ｘ２００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、３ｘ３００ｍＬの水およびブライン（１ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濾過した。該濾液を減圧下で濃縮し、該残渣を酢酸エチルでトリチュレートして濾過した。これにより、１８.４ｇ（７０％）のＮ－（tert－ブチル）－２－（（２－クロロ－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ）アセトアミドを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：２９７
工程４
Figure 2023524033000438
４－フルオロ－２－（トリブチルスタンニル）ピリジンを次のようにして合成した：２－ブロモ－４－フルオロピリジン（２５ｇ、１４２ミリモル、１.００当量）のトルエン（３００ｍＬ）中溶液に、ブチルリチウム（６２.５ｍＬ、２.５０モル／Ｌ、１５６ミリモル、１.１０当量）を－７８℃で添加し、１時間撹拌した後、該混合物にトリブチル（クロロ）スタンナン（５０.７ｇ、１５６ミリモル、１.１０当量）を添加し、さらに－７８℃で３０分間、室温で３時間撹拌した。該混合物を氷水でクエンチさせ、ヘキサンで抽出し、有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させて濾過した。該濾液を濃縮し、粗生成物（５１ｇ）を透明な黄色の油として得、それを精製することなく用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３８８
窒素をパージし、その不活性な雰囲気を維持した２５０ｍＬの三口丸底フラスコに、Ｎ－（tert－ブチル）－２－（（２－クロロ－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ）アセトアミド（１０ｇ、３３.８ミリモル、１.００当量）、トルエン（１５０.００ｍＬ）、４－フルオロ－２－（トリブチルスタンニル）ピリジン（２１.７ｇ、６０.８４ミリモル、１.８当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３.５７ｇ、３.３８ミリモル、０.１０当量）を入れた。該混合物を油浴中にて１１０℃で６０時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮して溶媒を除去し、該残渣をジクロロメタン／メタノール（１０：１）を用いるシリカゲルカラムに付して精製した。これにより、７ｇ（５８％）のＮ－（tert－ブチル）－２－（（２－（４－フルオロピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ）アセトアミドを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３５８
工程５
Figure 2023524033000439
２５０ｍＬの三口フラスコに、エタン－１,２－ジオール（９.５５ｇ、１５４ミリモル、１０.０当量）およびＤＭＦ（１００ｍＬ）を入れ、ＮａＨ（鉱油中６０％）（６.１６ｇ、１５４ミリモル、１０.０当量）を０－５℃で少しずつ添加した。該混合物を室温にて１時間撹拌し、Ｎ－（tert－ブチル）－２－（（２－（４－フルオロピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ）アセトアミド（５.５ｇ、１５.４ミリモル、１.００当量）を０－５℃で添加した。反応混合物を５０℃で５時間撹拌した。（該反応を２個のバッチで繰り返した。）反応混合物を室温に冷却し、２００ｍＬの水で希釈し、３ｘ２００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、３ｘ３００ｍｌの水およびブライン１ｘ２００ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。該残渣を次の条件：カラム、Ｃ１８－８００ｇ、移動相、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０.０５％ＦＡ）、２７分以内に１０％から７０％に高める、流速、１８０ｍＬ／分、検出器、２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣに付して精製した。フラクションのｐＨ値をＫ２ＣＯ３固体で７～８に調整し、ジクロロメタン（３ｘ３００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濾過した。該濾液を減圧下で濃縮し、該残渣を凍結乾燥させ、このことで５.０３ｇ（４１％）のＮ－（tert－ブチル）－２－（（２－（４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ）アセトアミドを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４００；１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）： δ ８.４７（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｓ，１Ｈ）、７.０４（ｄｄ，Ｊ＝５.６、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.９２（ｔ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.１９－４.１０（ｍ，４Ｈ）、３.７７（ｑ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.２６（ｓ，３Ｈ）、３.１３（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８１（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.０１－１.９６（ｍ，２Ｈ）、１.２４（ｓ，９Ｈ）
化合物４４－経路２の合成
Figure 2023524033000440
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、Ｎ－tert－ブチル－２－［［２－（４－クロロピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ］アセトアミド（７.４０ｇ、１９.７９ミリモル、１.００当量）、２－（オキサン－２－イルオキシ）エタノール（４.３４ｇ、２９.６９ミリモル、１.５０当量）、ＤＭＦ（１５０.００ｍＬ）およびｔ－ＢｕＯＫ（６.６６ｇ、５９.３７ミリモル、３.００当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で一夜撹拌した。次に該反応物を水／氷を添加することでクエンチさせた。得られた溶液を３ｘ２００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。該粗生成物（８ｇ）を以下の条件：カラム、エックスブリッジ・プレップ Ｃ１８－ＯＢＤ カラム、１９ｃｍ、１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（０.１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）およびＣＡＮ（１１分間で相Ｂを２０％から６０％までとする）；検出器、２５４ｎｍで分取性ＨＰＬＣに付して精製した。これにより、６ｇ（６２.６９％）のＮ－tert－ブチル－２－［メチル（２－［４－［２－（オキサン－２－イルオキシ）エトキシ］ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］アセトアミドを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４８４
４０ｍＬのバイアル中に、Ｎ－tert－ブチル－２－［メチル（２－［４－［２－（オキサン－２－イルオキシ）エトキシ］ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］アセトアミド（１.００ｇ、２.０７ミリモル、１.００当量）、ＭｅＯＨ（１０.００ｍＬ）およびＨＣｌ（６Ｍ）（１.００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温にて１時間撹拌した。該粗生成物（１ｇ）を以下の条件：カラム、エックスブリッジ・プレップ Ｃ１８－ＯＢＤ カラム、１９ｃｍ、１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（０.１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）およびＡＣＮ（１１分間で相Ｂを１５％から６０％までとする）；検出器、２５４ｎｍで分取性ＨＰＬＣに付して精製した。これにより、６１３.５ｍｇ（７４.２７％）のＮ－tert－ブチル－２－（［２－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ）アセトアミドを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４００；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）： δ ８.４７（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｓ，１Ｈ）、７.０４（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.９２（ｔ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.２１－４.０７（ｍ，４Ｈ）、３.７６（ｑ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.２６（ｓ，３Ｈ）、３.１４（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８１（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０１－１.９６（ｍ，２Ｈ）、１.２４（ｓ，９Ｈ）
実施例１.７６
４－［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］－１,４－ジアゼパン－２－オン（化合物４７）の合成
Figure 2023524033000441
化合物４７は、アザパンの代わりに１,４－ジアゼパン－２－オンを用いることにより、化合物９２と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１０.０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.８２－８.７６（ｍ，１Ｈ）、８.５２（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.１２－８.０５（ｍ，１Ｈ）、７.７０－７.６１（ｍ，２Ｈ）、６.５２（ｓ，１Ｈ）、４.４８（ｓ，２Ｈ）、４.１６－４.０６（ｍ，２Ｈ）、３.２７－３.２２（ｍ，４Ｈ）、２.９９（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.１４－２.０３（ｍ，２Ｈ）、１.９２－１.８３（ｍ，２Ｈ）
実施例１.７７
１－［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］－１,４－ジアゼパン－５－オン（化合物５０）の合成
Figure 2023524033000442
化合物５０は、アザパンの代わりに１,４－ジアゼパン－５－オンを用いることにより、化合物９２と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０９.９；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.７６－８.６９（ｍ，１Ｈ）、８.３４（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.０１－７.９２（ｍ，１Ｈ）、７.７３－７.６４（ｍ，１Ｈ）、７.５７－７.４８（ｍ，１Ｈ）、３.９８－３.９２（ｍ，４Ｈ）、３.２９－３.２６（ｍ，２Ｈ）、３.１０－３.０３（ｍ，２Ｈ）、２.９３－２.８７（ｍ，２Ｈ）、２.６５－２.６０（ｍ，２Ｈ）、２.０９－２.００（ｍ，２Ｈ）
実施例１.７８
（２Ｒ）－Ｎ－tert－ブチル－２－｛メチル［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝プロパンアミド（化合物５１）の合成
Figure 2023524033000443
スキーム４７は例示としての化合物を製造するための合成経路を記載する。
Figure 2023524033000444
工程１
Figure 2023524033000445
２,４－ジクロロ－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（１３０.００ｍｇ；０.６９ミリモル；１.００当量）をアセトニトリル（２.５ｍｌ）に溶かし、その溶液にメチル （２Ｒ）－２－（メチルアミノ）プロパノエート・塩酸塩（１２６.７６ｍｇ；０.８３ミリモル；１.２０当量）およびヒューニッヒ塩基（０.４８ｍＬ；２.７５ミリモル；４.００当量）を添加した。約５５℃で１５時間撹拌した後、該混合物を蒸発させ、該残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、メチル （２Ｒ）－２－（｛２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）プロパノエート（５４ｍｇ、３１％）をフィルムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７０.２
工程２
Figure 2023524033000446
メチル（２Ｒ）－２－（｛２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）プロパノエート（５４ｍｇ；０.２０ミリモル；１当量）をＴＨＦ（２ｍｌ）およびメタノール（０.５ｍｌ）に溶かした。約０.８ｍｌの水に溶かした水酸化リチウム（無水、１９ｍｇ；０.８ミリモル；４当量）を滴下して加え、反応物を２５℃で１.５時間撹拌した。６Ｍ ＨＣｌを注意して添加し、反応物のｐＨを＜３の酸性とした。溶媒を蒸発させ、該残渣を高真空下で乾燥させた。（２Ｒ）－２－（｛２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）プロパン酸（５１ｍｇ；０.２ミリモル；１当量）の残渣をＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶かした。Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０.１２ｍＬ；０.７ミリモル；３.５当量）を加え、反応物を氷浴中にて撹拌した。tert－ブチルアミン（３２μＬ；０.３ミリモル；１.５当量）および１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１,２,３－トリアゾロ［４,５－ｂ］ピリジニウム ３－オキシド・ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、（１５２ｍｇ；０.４ミリモル；２当量）を添加した。４時間後、酢酸エチル（５０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）、および炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）を添加した。相を分離し、水相を酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。有機相を水（１０ｍｌ）および塩化ナトリウム溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。蒸発させた後、該生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサンの勾配）に付して精製し、（２Ｒ）－Ｎ－tert－ブチル－２－（｛２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）プロペンアミド（１２.５ｍｇ、２０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１０.９
工程３
Figure 2023524033000447
（２Ｒ）－Ｎ－tert－ブチル－２－（｛２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）プロパンアミド（３０.００ｍｇ；０.１０ミリモル；１.００当量）を１,４－ジオキサン（１ｍｌ）に溶かし、該溶液にＡｒ気体をパージした。２－（トリブチルスタンニル）ピリジン（０.０６ｍＬ；０.１９ミリモル；２.００当量）およびテトラキス（トリフェニルホスファン）パラジウム（１１.１５ｍｇ；０.０１ミリモル；０.１０当量）を添加した。反応容器を密封し、加熱浴中にて１１０℃で１５時間撹拌した。蒸発させた後、該残渣を逆相クロマトグラフィー（ウォーターズ・エックスセレクトＣＳＨ Ｃ１８カラム、０－７０％アセトニトリル／０.１％水性ギ酸の勾配）に付して精製し、（２Ｒ）－Ｎ－tert－ブチル－２－｛メチル［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝プロパンアミド（１１ｍｇ、３２％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５４.４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４） δ ８.７２（ｄｄｄ，Ｊ＝４.９、１.８、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.４６－８.４１（ｍ，１Ｈ）、８.０２－７.９５（ｍ，１Ｈ）、７.６８（ｓ，１Ｈ）、７.５７－７.５０（ｍ，１Ｈ）、５.２６（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.３８－３.３３（ｍ，１Ｈ）、３.２８－３.１８（ｍ，１Ｈ）、３.０８－２.９１（ｍ，２Ｈ）、２.２４－２.０６（ｍ，２Ｈ）、１.４８（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）、１.２５（ｓ，９Ｈ）
実施例１.７９
（２Ｓ）－Ｎ－tert－ブチル－２－｛メチル［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝プロパンアミド（化合物５２）の合成
Figure 2023524033000448
化合物５２は、（２Ｒ）－２－（メチルアミノ）プロパノエートの代わりに（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパノエートを用いることにより、化合物５１と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５４.４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４） δ ８.７２（ｄｄｄ，Ｊ＝４.８、１.８、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.４６－８.４０（ｍ，１Ｈ）、８.０２－７.９５（ｍ，１Ｈ）、７.６８（ｓ，１Ｈ）、７.５４（ｄｄｄ，Ｊ＝７.６、４.８、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.２６（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.３８－３.３２（ｍ，１Ｈ）、３.２８－３.１８（ｍ，１Ｈ）、３.０９－２.９１（ｍ，２Ｈ）、２.２３－２.０４（ｍ，２Ｈ）、１.４８（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）、１.２５（ｓ，９Ｈ）
実施例１.８０
１－［２－（４－メトキシピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アゼパン（化合物５３）の合成
Figure 2023524033000449
化合物５３は、（２－トリブチルスタンニル）ピリジンの代わりに４－メトキシ－２－（トリブチルスタンニル）ピリジンを用いることにより、化合物９２と同様にして合成された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４） δ ８.４８（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.０６（ｄｄ，Ｊ＝５.８、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）、３.８６（ｔ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，４Ｈ）、３.１５（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.９２（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.１６－２.０４（ｍ，２Ｈ）、１.８３（ｑ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，４Ｈ）、１.５９（ｐ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２５.１
実施例１.８１
（３Ｒ）－６,６－ジメチル－３－｛［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝ピペリジン－２－オン（化合物５５）の合成
Figure 2023524033000450
スキーム４８は例示としての化合物を製造するための合成経路を記載する。
Figure 2023524033000451
工程１
Figure 2023524033000452
１００ｍＬの三口丸底フラスコ中にて、Ｚｎ（２.９８ｇ、４５.６ミリモル、３.０当量）を窒素雰囲気下にて乾燥ＤＭＦ（３０ｍＬ）中に懸濁させ、ヨウ素（２結晶）を直ちに加えた。無色から暗褐色に、そして再び無色への色相の変化が観察された。メチル（２Ｓ）－２－［（tert－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－ヨードプロパノエート（５.０ｇ、１５.２ミリモル、１.０当量）を、つづいて直ちにヨウ素（３結晶）を添加し、上記した色相の変化をもう一度観察し、その挿入プロセスを２時間進行させた。ＣｕＢｒ－Ｍｅ２Ｓ（０.３１ｇ、１.５３ミリモル、０.１当量）を含有するフラスコを真空下に置き、灰色のＣｕＢｒ－Ｍｅ２Ｓが明緑色／黄色になるまで勢いよく加熱した。次に該フラスコを窒素流下に置き、室温に冷却させた。この操作をもう一度繰り返し、該フラスコを室温に冷却させた。製造したＺｎ試薬のＤＭＦ中溶液をＣｕＢｒ－Ｍｅ２Ｓ（２.０６ｇ、２２.７８ミリモル、２.０当量）含有のフラスコに移し、該反応物を室温にて７２時間撹拌した。次に反応混合物をシリカプラグを介してＥｔＯＡｃで溶出して濾過した。有機相を水（２ｘ５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。該有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：５０～１：１）を用いてシリカゲルカラムに付した。これにより、３ｇ（７６.７％）のメチル （２Ｒ）－２－［（tert－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－メチルヘキサ－５－エノエートを油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：２５８.２
工程２
Figure 2023524033000453
５００ｍＬの三口丸底フラスコ中にて、Ｆｅ２（ＯＸ）３・６Ｈ２Ｏ（３.７６ｇ、７.７７ミリモル、２.０当量）をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）中で完全に溶解するまで（典型的には２時間）懸濁させた。清澄な黄色溶液を０℃に冷却し、Ａｒを用いて１０分間にわたって脱気処理に付した。ＮａＮ３（０.７６ｇ、１１.６６ミリモル、３.０当量）およびエタノール（７５ｍＬ）を添加した。２０分後、メチル （２Ｒ）－２－［（tert－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－メチルヘキサ－５－エノエート（１.００ｇ、３.８８６ミリモル、１.００当量）のＥｔＯＨ（７５ｍＬ）中溶液を該反応混合物に加え、つづいてＮａＢＨ４（１.０３ｇ、２７.２０２ミリモル、７当量）を０℃で添加した。得られた混合物を３０分間撹拌し、ついで３０％水性ＮＨ４ＯＨ（４ｍＬ）を添加してクエンチさせた。該混合物をＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＭｅＯＨで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて濃縮した。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）に付して精製し、メチル （２Ｒ）－５－アジド－２－［（tert－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－メチルヘキサノエート（４５０ ｍｇ、３８.５ ％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３０１.２
工程３
Figure 2023524033000454
メチル （２Ｒ）－５－アジド－２－［（tert－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－メチルヘキサノエート（４５０ｍｇ、１.５０ミリモル、１.０当量）のＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を室温で添加した。添加した後、該反応物をＨ２で３回パージした。得られた混合物をＨ２雰囲気下にて２５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を 濾過し、その濾液を濃縮し、２２０ｍｇ（６０.６％）のtert－ブチル Ｎ－［（３Ｒ）－６,６－ジメチル－２－オキソピペリジン－３－イル］カルバメートをオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：２４３.３
工程４
Figure 2023524033000455
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、tert－ブチル Ｎ－［（３Ｒ）－６,６－ジメチル－２－オキソピペリジン－３－イル］カルバメート（２２０ｍｇ、０.９１ミリモル、１.０当量）、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）、およびＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ、２Ｍ、４.０ミリモル、４.４当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で５時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、１５０ｍｇ（１００％）の（３Ｒ）－３－アミノ－６,６－ジメチルピペリジン－２－オンをオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：１４３
工程５
Figure 2023524033000456
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、（３Ｒ）－３－アミノ－６,６－ジメチルピペリジン－２－オン（１５０ｍｇ、１.０５ミリモル、１.０当量）、２,４－ジクロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（１９９ｍｇ、１.０５ミリモル、１.０当量）、ＮＭＰ（５ｍＬ）、およびＤＩＰＥＡ（４０９ｍｇ、３.１６ミリモル、３.０当量）を入れた。得られた溶液を油浴中にて６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。次に該反応物を２０ｍＬの水を添加することでクエンチさせた。得られた溶液を３ｘ３０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：５０～１：１）を用いてシリカゲルカラムに付した。これにより、１６０ｍｇ（５１.５％）の（３Ｒ）－３－（［２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ）－６,６－ジメチルピペリジン－２－オンを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：２９５.２
工程６
Figure 2023524033000457
（３Ｒ）－３－（［２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ）－６,６－ジメチルピペリジン－２－オン（１６０mｇ、０.５４ミリモル、１.０当量）および２－（トリブチルスタンニル）ピリジン（２００ｍｇ、０.５４ミリモル、１.０当量）のジオキサン（５ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６２ｍｇ、０.０５ミリモル、０.１当量）を２５℃で一度に添加した。添加した後、得られた溶液をＡｒ雰囲気下にて１００℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を 真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：５０～１０：１）を用いてシリカゲルカラムに付した。該粗生成物（１５０ｍｇ）を次の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ－１）：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、１５分以内にＭｅＣＮ＝１０／９０をＭｅＣＮ＝９０／１０まで高める；検出器、２２０を用いてＦｌａｓｈ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣに付して精製した。これにより、５７.５ｍｇ（３１.４％）の（３Ｒ）－６,６－ジメチル－３－［［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］ピペリジン－２－オンを白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ） δ ８.６５（ｄ，Ｊ＝３.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.２３（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｄｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，７.５Ｈｚ，１Ｈ）、 ７.５７（ｓ，１Ｈ）、７.４４（ｄｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，６.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.０６（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.６７－４.５２（ｍ，１Ｈ）、 ２.８４（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.７２（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.１２－１.９６（ｍ，４Ｈ）、１.７８－１.７６（ｍ，２Ｈ）、１.２３（ｄ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３３８.２
実施例１.８２
（３Ｓ）－６,６－ジメチル－３－｛［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝ピペリジン－２－オン（化合物５６）の合成
Figure 2023524033000458
化合物５６は、メチル （２Ｓ）－２－［（tert－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－ヨードプロパノエートの代わりにメチル （２Ｒ）－２－［（tert－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－ヨードプロパノエートを用いることにより、化合物５５と同様にして合成された。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ） δ ８.６５（ｄ，Ｊ＝３.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.２３（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｄｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，７.８Ｈｚ，１Ｈ）、 ７.５７（ｓ，１Ｈ）、７.４４（ｄｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，４.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.０６（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.７１－４.５３（ｍ，１Ｈ）、 ２.８４（ｔ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.７２（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.１５－１.９５（ｍ，４Ｈ）、１.７９－１.７６（ｍ，２Ｈ）、１.２５（ｄ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３３８.２
実施例１.８３
Ｎ－tert－ブチル－２－｛［２－（４－シクロプロピルピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝アセトアミド（化合物５７）の合成
Figure 2023524033000459
スキーム４９は例示としての化合物を製造するための合成経路を記載する。
Figure 2023524033000460
工程１
Figure 2023524033000461
２－クロロ－４－メトキシピリジン（１.０ｇ、６.３２ミリモル、１.００当量）、シクロプロピルボロン酸（０.６８ｇ、６.９ミリモル、１.２５当量）およびＮａ２ＣＯ３（１.６８ｇ、１５.８ミリモル、２.５０当量）のジオキサン（２０ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｇ、０.０６４ミリモル、０.０１当量）を室温で添加した。得られた混合物をＡｒ雰囲気下の油浴中にて８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１００～１：１０）を用いてシリカゲルカラムに付した。これにより、５００ｍｇ（６６.２９％）の４－シクロプロピルピリジンを固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：１２０.１；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ） δ ８.４５（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，２Ｈ）、６.９８（ｄｄ，Ｊ＝４.５、１.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.９２－１.８４（ｍ，１Ｈ）、１.２８－１.１０（ｍ，２Ｈ）、０.８４－０.８１（ｍ，２Ｈ）
工程２
Figure 2023524033000462
２－（ジメチルアミノ）エタン－１－オール（５２３ｍｇ、５.８７ミリモル、２.０当量）のヘキサン（２０ｍＬ）中混合物に、ｎ－ＢｕＬｉ（２.３ｍＬ、２.５Ｍ、５.８７ミリモル、２.０当量）を－７８℃でＮ２雰囲気下にて添加した。反応物を－７８℃で２０分間撹拌した後、Ｂｕ３ＳｎＣｌ（１.９ｇ、５.８ミリモル、２.０当量）および４－シクロプロピルピリジン（３５０ｍｇ、２.９４ミリモル、１.０当量）を添加した。得られた混合物を－７８℃～室温にて２時間撹拌した。次に該反応物を水を添加することでクエンチさせた。得られた溶液を３ｘ５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮し、６００ｍｇの粗４－シクロプロピル－２－（トリブチルスタンニル）ピリジンを黄色のガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４１０.１
工程３
Figure 2023524033000463
アルゴンをパージし、その不活性な雰囲気を維持した、５０ｍＬの三口丸底フラスコ中に、４－シクロプロピル－２－（トリブチルスタンニル）ピリジン（２００ｍｇ、０.４９ミリモル、１.００当量）、Ｎ－tert－ブチル－２－（［２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ）アセトアミド（中間体ＩＩ、７２.７ｍｇ、０.２５ミリモル、０.５当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５６.６ｍｇ、０.０５ミリモル、０.１当量）およびジオキサン（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１００℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１０～１０：１）を用いてシリカゲルカラムに付した。該粗生成物（１５０ｍｇ）を次の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ－１）：カラム、Ｃ１８；移動相、移動相：ＭｅＣＮ＝５／１ Ｂ：水 流速：２０ｍＬ／分；カラム：ダイセル－キラルパック（DAICEL-CHIRALPAK）ＩＣ、２５０＊２０ｍｍ、２２０ｎｍの勾配：２０分間で５０％Ｂとする；２２０ｎｍを用いてＦｌａｓｈ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣに付して精製した。これにより、８７.６ｍｇ（４７.１１％）のＮ－tert－ブチル－２－［［２－（４－シクロプロピルピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ］アセトアミドを白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４７（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.１６（ｓ，１Ｈ）、８.０８（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｓ，１Ｈ）、７.０６（ｄｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.１５（ｓ，２Ｈ）、３.５０（ｓ，３Ｈ）、３.１５（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８２（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.２８－１.９７（ｍ，３Ｈ）、１.２３（ｓ，９Ｈ）、１.１３－１.０７（ｍ，２Ｈ）、０.８８－０.８２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３８０.２
実施例１.８４
Ｎ－tert－ブチル－２－｛［２－（４－フルオロピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝アセトアミド（化合物５８）の合成
Figure 2023524033000464
スキーム５０は例示としての化合物を製造するための合成経路を記載する。
Figure 2023524033000465
窒素をパージし、不活性な窒素雰囲気を維持した、５０ｍＬの丸底フラスコ中に、４－フルオロ－２－（トリメチルスタンニル）ピリジン（１.００ｇ、３.８５ミリモル、１.００当量）、Ｎ－tert－ブチル－２－［５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル（メチル）アミノ］アセトアミド（中間体ＩＩ、５００ｍｇ、１.９１ミリモル、０.５０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３５０ｍｇ、０.４３ミリモル、０.１０当量）、およびジオキサン（２０.０ｍＬ）を入れた。該混合物を１００℃で１２時間撹拌した。該混合物を濃縮して溶媒を除去し、得られた残渣をＴＨＦ／ＰＥ（７０％）を用いるシリカゲルカラムに付して精製し、生成物を集め、次の条件：カラム、ウェルチ・エックスチメート Ｃ１８、２１.２＊２５０ｍｍ、５μｍ、移動相、水（１０ミリモル／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）およびＭｅＯＨ：ＣＨ３ＣＮ＝１：１（１５分間で２５％から６５％までとする）、検出器、ＵＶ、２５４ｎｍを用いるさらなる分取性ＨＰＬＣに付して精製した。これにより、４２.９ｍｇ（３％）のＮ－（tert－ブチル）－２－（（２－（４－フルオロピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ）アセトアミドを白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）： δ ８.６９（ｄｄ，Ｊ＝９.０、５.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.１６（ｄｄ，Ｊ＝１０.８、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３（ｓ，１Ｈ）、７.４２－７.３７（ｍ，１Ｈ）、４.１２（ｓ，２Ｈ）、３.３０（ｓ，３Ｈ）、３.１７（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.８２（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０５－１.９５（ｍ，２Ｈ）、１.２４（ｓ，９Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３５８.１
実施例１.８５
tert－ブチル－２－｛メチル［２－（６－メチルピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝アセトアミド（化合物５９）の合成
Figure 2023524033000466
スキーム５１は例示としての化合物を製造するための合成経路を記載する。
Figure 2023524033000467
Ｎ－tert－ブチル－２－（［２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ）アセトアミド（中間体ＩＩ、２００.００ｍｇ、０.６７４ミリモル、１.００当量）および２－メチル－６－（トリブチルスタンニル）ピリジン（３８６.３０ｍｇ、１.０１１ミリモル、１.５当量）のジオキサン（４ｍｌ）中溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４９.３１ｍｇ、０.０６７ミリモル、０.１０当量）を添加した。窒素雰囲気下、１００℃で４時間撹拌した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ＰＥ／ＴＨＦ（１：５）で溶出して精製し、Ｎ－tert－ブチル－２－［メチル［２－（６－メチルピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］アセトアミド（１２５ｍｇ、５２.４８％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.１５（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｓ，１Ｈ）、７.２９（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.１３（ｓ，２Ｈ）、３.２７（ｓ，３Ｈ）、３.１４（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.８３（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.５５（ｓ，３Ｈ）、２.１４－１.８３（ｍ，２Ｈ）、１.２４（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３５４.３
実施例１.８６
Ｎ－tert－ブチル－２－｛［２－（４,５－ジメチルピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝アセトアミド（化合物６０）の合成
Figure 2023524033000468
スキーム５２は例示としての化合物を製造するための合成経路を記載する。
Figure 2023524033000469
工程１
Figure 2023524033000470
窒素をパージし、不活性な窒素雰囲気を維持した、２５０ｍＬの三口丸底フラスコ中に、３,４－ジメチルピリジン（１.００ｇ、９.３３２ミリモル、１.００当量）およびＴＨＦ（２０.００ｍＬ）を入れた。該混合物を０℃で撹拌し、ついでブチルリチウム（１.７６ｍＬ、２７.４４８ミリモル、２当量）を滴下して加えた。得られた溶液を０℃で１時間撹拌し、ジメチルアミノエタノール（１.２５ｇ、１４.０２３ミリモル、１.５０当量）を滴下して加えた。得られた溶液を０℃にてさらに１時間撹拌し、－７８℃に冷却し、トリブチルスズクロリド（４.５６ｇ、１３.９９８ミリモル、１.５当量）を滴下して加えた。得られた溶液を－７８℃でさらに１時間撹拌した。次に該反応物を水を添加することでクエンチさせた。得られた混合物を３ｘ３０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて真空下で濃縮した。これにより、４００ｍｇ（１０.８２％）の４,５－ジメチル－２－（トリブチルスタンニル）ピリジンを固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３９８
工程２
Figure 2023524033000471
窒素をパージし、不活性な窒素雰囲気を維持した、１００ｍＬの丸底フラスコ中に、４,５－ジメチル－２－（トリブチルスタンニル）ピリジン（４００.４８ｍｇ、１.０１１ミリモル、１.２０当量）、Ｎ－（tert－ブチル）－２－（（２－クロロ－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ）アセトアミド（中間体ＩＩ、２５０.００ｍｇ、０.８４２ミリモル、１.００当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９７.３３ｍｇ、０.０８４ミリモル、０.１０当量）、ＬｉＣｌ（３５.７１ｍｇ、０.８４２ミリモル、１.００当量）、およびトルエン（１０.００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、濃縮した。該残渣をシリカゲルカラム上に付し、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶出した。粗生成物を集め、次の条件（２＃ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ－０１））：カラム、ウェルチ・エックスチメート Ｃ１８、２１.２＊２５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（０.０５％ＴＦＡ）およびＭｅＯＨ：ＡＣＮ＝１：１（１７分間で１０％相Ｂを６０％までとする）を用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣに付してさらに精製した。これにより、６８.３ｍｇ（２２.０６％）のＮ－（tert－ブチル）－２－（（２－（４,５－ジメチルピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ）アセトアミドを白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.３７（ｓ，１Ｈ）、８.１４（ｓ，１Ｈ）、７.７２（ｓ，１Ｈ）、４.１４（ｓ，２Ｈ）、３.２７（ｓ，３Ｈ）、３.１４（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８０（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.３４（ｓ，３Ｈ）、２.２７（ｓ，３Ｈ）、２.０３－１.９２（ｍ，２Ｈ）、１.２４（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３６８.２
実施例１.８７
Ｎ－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－２－｛メチル［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝アセトアミド（化合物６１）の合成
Figure 2023524033000472
スキーム５３は例示としての化合物を製造するための合成経路を記載する。
Figure 2023524033000473
２０ｍＬのバイアル中に、［メチル［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］酢酸（中間体Ｉ、２００ｍｇ、０.７０ミリモル、１.０当量）、ＤＭＦ（３.０ｍＬ）、２－アミノ－２－メチル－１－プロパノール（６９ｍｇ、０.７７ミリモル、１.１当量）、およびＤＩＥＡ（４５５ｍｇ、３.５２ミリモル、５.０当量）を入れた。この操作につづいて、ＨＡＴＵ（４０１ｍｇ、１.０６ミリモル、１.５当量）を０℃で添加した。該反応溶液を室温にて１時間撹拌した。該反応溶液を直接的にＣ１８－１２０ｇ カラムに付し、１２分間で５％から８０％とするＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（１％ＮＨ４ＯＨ）（流速、７０ｍＬ／分、検出器、２５４ｎｍ）で溶出して精製した。これにより、９３.９ｍｇ（３８％）のＮ－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－２－［メチル［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］アセトアミドを白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）： δ ８.６６（ｄｄ，Ｊ＝４.７、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.３３（ｄｔ，Ｊ＝８.０、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｔｄ，Ｊ＝７.７、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｓ，１Ｈ）、７.４４（ｄｄｄ，Ｊ＝７.５、４.８、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.８２（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１６（ｓ，２Ｈ）、３.３７（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、３.２７（ｓ，３Ｈ）、３.１５（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.８２（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０３－１.９７（ｍ，２Ｈ）、１.１７（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３５６.２
実施例１.８８
Ｎ－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－２－｛メチル［２－（４－メチルピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝アセトアミド（化合物６２）の合成
Figure 2023524033000474
スキーム５４は例示としての化合物を製造するための合成経路を記載する。
Figure 2023524033000475
工程１
Figure 2023524033000476
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、２,４－ジクロロ－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（１０.００ｇ、５２.８９９ミリモル、１.００当量）、ＮＭＰ（１００.００ｍＬ）、エチル ２－（メチルアミノ）アセテート・塩酸塩（８.１３ｇ、５２.８９９ミリモル、１.００当量）、およびＤＩＥＡ（１３.６７ｇ、１０５.７９８ミリモル、２.００当量）を入れた。得られた溶液を６０℃で１時間撹拌した。該混合物を２００ｍＬの酢酸エチル中に注いだ。有機層を分離し、３ｘ１００ｍｌの水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて真空下で濃縮した。該残渣をシリカゲルカラム上に供し、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶出した。フラクションを集め、合わせて濃縮した。これにより、８.２ｇ（５７.４７％）のエチル Ｎ－（２－クロロ－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－Ｎ－メチルグリシネートを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ ２７０
工程２
Figure 2023524033000477
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、エチル Ｎ－（２－クロロ－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－Ｎ－メチルグリシネート（８.００ｇ、２９.６５９ミリモル、１.００当量）、ジオキサン（１００.００ｍＬ）、４－メチル－２－（トリブチルスタンニル）ピリジン（１３.６０ｇ、３５.５９１ミリモル、１.２０当量）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３.４３ｇ、２.９６６ミリモル、０.１０当量）を入れた。得られた溶液を１１０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。該残渣をシリカゲルカラム上に付し、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶出した。フラクションを集め、合わせて濃縮した。これにより、７.５ｇ（７７.５％）のエチル Ｎ－メチル－Ｎ－（２－（４－メチルピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）グリシネートを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ ３２７
工程３
Figure 2023524033000478
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、エチル Ｎ－メチル－Ｎ－（２－（４－メチルピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）グリシネート（３.８０ｇ、１１.６４２ミリモル、１当量）、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、および水酸化リチウム（０.５６ｇ、２３.２８４ミリモル、２.００当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。得られた溶液を５０ｍＬの水で希釈した。該溶液のｐＨ値をＨＣｌ（１モル／Ｌ）で４に調整した。沈殿した固体を濾過で集めた。これにより、３.４ｇ（９７.８９％）のＮ－メチル－Ｎ－（２－（４－メチルピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）グリシンをオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ ２９９
工程４
Figure 2023524033000479
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、Ｎ－メチル－Ｎ－（２－（４－メチルピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）グリシン（１００.００ｍｇ、０.３３５ミリモル、１.００当量）、ジメチルホルムアミド（４.００ｍＬ）、２－アミノ－２－メチル－１－プロパノール（２９.８８ｍｇ、０.３３５ミリモル、１.００当量）、ＨＡＴＵ（１９１.１７ｍｇ、０.５０３ミリモル、１.５０当量）、およびＤＩＥＡ（１２９.９６ｍｇ、１.００６ミリモル、３.００当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。粗反応混合物を濾過し、逆相分取性ＨＰＬＣ（プレップＣ１８、２０－４５Ｍ、１２０ｇ、Tianjin Bonna-Agela Technologies；１０分間にわたって水中２５％ＭｅＣＮ～水中３５％ＭｅＣＮとする勾配溶出に付し、水には０.１％ＮＨ３Ｈ２Ｏが含まれる）に供してＮ－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－２－｛メチル［２－（４－メチルピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝アセトアミド（６９.６ｍｇ,５６.２０％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.６１（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.２８（ｓ，１Ｈ）、７.７２（ｓ，１Ｈ）、７.４６（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.８３（ｓ，１Ｈ）、４.３０（ｓ，２Ｈ）、３.３２（ｓ，５Ｈ）、３.２１（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.９３（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.４７（ｓ，３Ｈ）、２.１１－１.９７（ｍ，２Ｈ）、１.１７（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ ３７０.１
実施例１.８９
Ｎ－（４－ヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）－２－｛メチル［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝アセトアミド（化合物６３）の合成
Figure 2023524033000480
スキーム５５は例示としての化合物を製造するための合成経路を記載する。
Figure 2023524033000481
２０ｍＬのバイアル中に、［メチル［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］酢酸（１５０ｍｇ、０.５３ミリモル、１.０当量）、ＤＭＦ（３.０ｍＬ）、３－アミノ－３－メチルブタン－１－オール（６０ｍｇ、０.５８ミリモル、１.１０当量）、およびＤＩＥＡ（３４１ｍｇ、２.６４ミリモル、５.０当量）を入れた。この操作につづいて、ＨＡＴＵ（３０１ｍｇ、０.７９ミリモル、１.５当量）を０℃で添加した。該反応溶液を室温にて１時間撹拌した。該反応溶液を次の条件：Ｃ１８－１２０ｇカラム、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０.５％ＮＨ４ＯＨ）１５分以内に５％から８０％とする、流速：７０ｍＬ／分、検出器、２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣに付して精製した。これにより、８６.５ｍｇ（４４％）のＮ－（４－ヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）－２－［メチル［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］アセトアミドをオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）： δ ８.６７（ｄｄｄ，Ｊ＝４.８、１.８、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.３２（ｄｔ，Ｊ＝７.９、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｔｄ，Ｊ＝７.７、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｓ，１Ｈ）、７.４４（ｄｄｄ，Ｊ＝７.５、４.８、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.４０（ｔ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.１４（ｓ，２Ｈ）、３.４７－３.４１（ｍ，２Ｈ）、３.２６（ｓ，３Ｈ）、３.１４（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.８２（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０５－１.９５（ｍ，２Ｈ）、１.７６（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、１.２３（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３７０.３.
実施例１.９０
Ｎ－シクロペンチル－２－｛メチル［２－（４－メチルピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝アセトアミド（化合物６４）の合成
Figure 2023524033000482
化合物６４は、２－アミノ－２－メチル－１－プロパノールの代わりにシクロペンタナミンを用いることにより、化合物６２と同様にして合成された。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.５１（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.１６－８.０７（ｍ，２Ｈ）、７.３１－７.２３（ｍ，１Ｈ）、４.１７（ｓ，２Ｈ）、４.０６－３.９５（ｍ，１Ｈ）、３.３０－３.２０（ｍ，３Ｈ）、３.１５（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８２（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.４０（ｓ，３Ｈ）、２.０３－１.９３（ｍ，２Ｈ）、１.８５－１.６８（ｍ，２Ｈ）、１.７０－１.３０（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ ３６６.２
実施例１.９１
２－｛メチル［２－（４－メチルピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝－Ｎ－（３－メチルオキソラン－３－イル）アセトアミド（化合物６５）の合成
Figure 2023524033000483
化合物６５は、２－アミノ－２－メチル－１－プロパノールの代わりに３－メチルオキソラン－３－アミンを用いることにより、化合物６２と同様にして合成された。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.５１（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.２０（ｓ，１Ｈ）、８.１６（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２７（ｄｄ，Ｊ＝５.１、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.１８（ｓ，２Ｈ）、３.８０（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.７７－３.６７（ｍ，２Ｈ）、３.４９（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.２９（ｓ，３Ｈ）、３.１６（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.８２（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.４０（ｓ，３Ｈ）、２.１２－２.２８（ｍ，１Ｈ）、１.８１－２.０２（ｍ，２Ｈ）、１.７１－１.７９（ｍ，１Ｈ）、１.３１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３８２.３
実施例１.９２
Ｎ－（３－フルオロフェニル）－２－｛メチル［２－（４－メチルピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝アセトアミド（化合物６６）の合成
Figure 2023524033000484
化合物６６は、２－アミノ－２－メチル－１－プロパノールの代わりに３－フルオロアニリンを用いることにより、化合物６２と同様にして合成された。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０.４９（ｓ，１Ｈ）、８.４７（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.０３（ｓ，１Ｈ）、７.６５－７.５５（ｍ，１Ｈ）、７.３９－７.２６（ｍ，２Ｈ）、７.２５－７.１７（ｍ，１Ｈ）、６.９３－６.８０（ｍ，１Ｈ）、４.４０（ｓ，２Ｈ）、３.３９（ｓ，３Ｈ）、３.２２（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８３（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.１８（ｓ，３Ｈ）、２.１１－１.９４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ ３９２.１
実施例１.９３
Ｎ－tert－ブチル－２－｛メチル［２－（ピリミジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－４－イル］アミノ｝アセトアミド（化合物６７）の合成
Figure 2023524033000485
スキーム５６は例示としての化合物を製造するための合成経路を記載する。
Figure 2023524033000486
工程１
Figure 2023524033000487
窒素をパージし、不活性な窒素雰囲気を維持した、４０ｍＬのバイアルに、２,４－ジクロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン（５００.００ｍｇ、２.６６ミリモル、１.００当量）、２－（トリブチルスタンニル）ピリミジン（１２７５.９４ｍｇ、３.４６ミリモル、１.３０当量）、ＣｓＦ（８０７.７８ｍｇ、５.３２ミリモル、２.００当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０７.２５ｍｇ、０.２６ミリモル、０.１０当量）、ＣｕＩ（５０.６４ｍｇ、０.２６ミリモル、０.１０当量）、およびＤＭＦ（１０.００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１１０℃で８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。該粗生成物（１ｇ）を以下の条件：カラム、エックスブリッジ・プレップ Ｃ１８－ＯＢＤ カラム、１９ｃｍ、１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（０.１％ＮＨ４ＨＣＯ３）およびＣＡＮ（１１分間で相Ｂを３０％から６０％までとする）；検出器、２５４ｎｍで分取性ＨＰＬＣに付して精製した。これにより、２００ｍｇ（３２.４７％）の２－［４－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－２－イル］ピリミジンを褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ：２３２
工程２
Figure 2023524033000488
窒素をパージし、不活性な窒素雰囲気を維持した、４０ｍＬのバイアルに、２－［４－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－２－イル］ピリミジン（１５０.００ｍｇ、０.６５ミリモル、１.００当量）、Ｎ－tert－ブチル－２－（メチルアミノ）アセトアミド（１２１.３９ｍｇ、０.８４ミリモル、１.３０当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１４.５４ｍｇ、０.０６ミリモル、０.１０当量）、ＢＩＮＡＰ（８０.６３ｍｇ、０.１３ミリモル、０.２０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（４２１.９０ｍｇ、１.２９ミリモル、２.００当量）、およびジオキサン（８.００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１００℃で一夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。得られた混合物を濃縮した。該粗生成物（５００ｍｇ）を以下の条件：カラム、エックスブリッジ・プレップ Ｃ１８－ＯＢＤ カラム、１９ｃｍ、１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（０.１％ＨＣＯＯＨ）およびＣＡＮ（１１分間で相Ｂを２０％から５０％までとする）；検出器、２５４ｎｍで分取性ＨＰＬＣに付して精製した。これにより、８２.１ｍｇ（３２.９０％）のＮ－tert－ブチル－２－［メチル［２－（ピリミジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－４－イル］アミノ］アセトアミド ホルメートを黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.９１（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，２Ｈ）、８.１７（ｓ，１Ｈ）、７.６１（ｓ，１Ｈ）、７.５７－７.４５（ｍ，２Ｈ）、３.９８（ｓ，２Ｈ）、３.０９（ｓ，３Ｈ）、３.０４（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.８８（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.０９－１.９３（ｍ，２Ｈ）、１.２７（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３４０.１
実施例１.９４
Ｎ－tert－ブチル－２－｛メチル［２－（４－メチルピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－４－イル］アミノ｝アセトアミド（化合物６８）の合成
Figure 2023524033000489
スキーム５７は例示としての化合物を製造するための合成経路を記載する。
Figure 2023524033000490
工程１
Figure 2023524033000491
窒素をパージし、不活性な窒素雰囲気を維持した、４０ｍＬのバイアルに、２,４－ジクロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン（５００.００ｍｇ、２.６６ミリモル、１.００当量）、４－メチル－２－（トリブチルスタンニル）ピリジン（１３２１.０１ｍｇ、３.４６ミリモル、１.３０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０７.２５ｍｇ、０.２６ミリモル、０.１０当量）、およびジオキサン（１０.００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１１０℃で一夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。得られた混合物を濃縮した。該粗生成物（１ｇ）を以下の条件：カラム、エックスブリッジ・プレップ Ｃ１８－ＯＢＤ カラム、１９ｃｍ、１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（０.１％ＮＨ４ＨＣＯ３）およびＣＡＮ（１１分間で相Ｂを４０％から７０％までとする）；検出器、２５４ｎｍで分取性ＨＰＬＣに付して精製した。これにより、３００ｍｇ（４６.１１％）の２－［４－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－２－イル］－４－メチルピリジンを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍ／ｚ：２４５
工程２
Figure 2023524033000492
窒素をパージし、不活性な窒素雰囲気を維持した、４０ｍＬのバイアルに、２－［４－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－２－イル］－４－メチルピリジン（２００.００ｍｇ、０.８２ミリモル、１.００当量）、Ｎ－tert－ブチル－２－（メチルアミノ）アセトアミド（１５３.２２ｍｇ、１.０６ミリモル、１.３０当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１８.３５ｍｇ、０.０８ミリモル、０.１０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（５３２.５６ｍｇ、１.６４ミリモル、２.００当量）、ＢＩＮＡＰ（１０１.７８ｍｇ、０.１６ミリモル、０.２０当量）、ジオキサン（８.００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１００℃で一夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。得られた混合物を濃縮した。該粗生成物（０.５ｇ）を以下の条件：カラム、エックスブリッジ・プレップ Ｃ１８－ＯＢＤ カラム、１９ｃｍ、１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（０.１％ＮＨ４ＨＣＯ３）およびＣＡＮ（１１分間で相Ｂを４０％から７０％までとする）；検出器、２５４ｎｍで分取性ＨＰＬＣに付して精製した。これにより、１１８.１ｍｇ（４１.００％）のＮ－tert－ブチル－２－［メチル［２－（４－メチルピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－４－イル］アミノ］アセトアミドを白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４６（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.１６（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｓ，１Ｈ）、７.５４（ｓ，１Ｈ）、７.１９（ｄｄ，Ｊ＝５.０、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.９３（ｓ，２Ｈ）、３.０６（ｓ，３Ｈ）、３.０２（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.８５（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.３９（ｓ，３Ｈ）、２.０８－１.９５（ｍ，２Ｈ）、１.２７（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３５３.２
実施例１.９５
Ｎ－［２－（１－シクロブチル－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチル］－２－｛メチル［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝アセトアミド（化合物６９）の合成
Figure 2023524033000493
スキーム５８は例示としての化合物を製造するための合成経路を記載する。
Figure 2023524033000494
工程１
Figure 2023524033000495
窒素をパージし、不活性な窒素雰囲気を維持した、２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、３－（（tert－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（７.５６ｇ、３９.９５５ミリモル、１.００当量）、ＤＣＭ（１００.００ｍＬ）、およびＣＤＩ（６.４８ｇ、３９.９５５ミリモル、１当量）を入れた。得られた溶液を室温にて２時間撹拌した。この操作につづいて、２－プロピニルアミン（２.２０ｇ、３９.９４２ミリモル、１.００当量）を室温で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を室温で一夜撹拌した。得られた混合物を濃縮した。該残渣をシリカゲルカラム上に付し、ＰＥ／ＴＨＦ（５０％ＴＨＦ）で溶出した。これにより、３ｇ（３３.１８％）のtert－ブチル （３－オキソ－３－（プロパ－２－イン－１－イルアミノ）プロピル）カルバメートをオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ ２２７
工程２
Figure 2023524033000496
窒素をパージし、不活性な窒素雰囲気を維持した、１００ｍＬの丸底フラスコ中に、tert－ブチル（３－オキソ－３－（プロパ－２－イン－１－イルアミノ）プロピル）カルバメート（５００.００ｍｇ、２.２１０ミリモル、１.００当量）、シクロブチルアミン（１８８.５９ｍｇ、２.６５２ミリモル、１.２０当量）、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛（１６０.６７ｍｇ、０.４４２ミリモル、０.２０当量）、およびトルエン（３０.００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を油浴中にて１００℃で一夜撹拌した。反応混合物を水浴を用いて室温に冷却した。該溶液のｐＨ値をＫ２ＣＯ３（１０％）で８に調整した。得られた溶液を３ｘ１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。これにより、６００ｍｇ（粗製物）のtert－ブチル （２－（１－シクロブチル－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチル）カルバメートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ ２８０
工程３
Figure 2023524033000497
窒素をパージし、不活性な窒素雰囲気を維持した、１００ｍＬの丸底フラスコ中に、tert－ブチル （２－（１－シクロブチル－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチル）カルバメート（６００.００ｍｇ、２.１４８ミリモル、１.００当量）、ＨＣｌ（気体）／ＥＡ（１０.００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で一夜撹拌した。得られた混合物を濃縮した。固体を濾過で単離し、真空下で乾燥させた。これにより、３００ｍｇ（７７.９２％）の２－（１－シクロブチル－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－アミンを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ １８０
工程４
Figure 2023524033000498
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、Ｎ－メチル－Ｎ－（２－（ピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）グリシン（２００.００ｍｇ、０.７０３ミリモル、１.００当量）、２－（１－シクロブチル－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－アミン（１５１.３２ｍｇ、０.８４４ミリモル、１.２０当量）、ＨＡＴＵ（２９４.２１ｍｇ、０.７７４ミリモル、１.１０当量）、ＤＩＥＡ（２７２.７４ｍｇ、２.１１０ミリモル、３.００当量）、およびＤＣＭ（２０.００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温にて４時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。該粗生成物をＦｌａｓｈ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（プレップＣ１８、２０－４５Ｍ、１２０ｇ、Tianjin Bonna-Agela Technologies；１０分間にわたって水中３５％ＭｅＣＮ～水中６０％ＭｅＣＮの勾配溶出に付し、ここで両方の溶媒には０.１％ＮＨ３Ｈ２Ｏが含まれる）に付して精製した。これにより、１００.６ｍｇ（３２.１０％）のＮ－（２－（１－シクロブチル－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチル）－２－（メチル（２－（ピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）アセトアミドを白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ） δ ８.６６（ｄ，Ｊ＝３.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.２２－８.３５（ｍ，２Ｈ）、７.８６（ｔｄ，Ｊ＝７.７、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９－７.３８（ｍ，１Ｈ）、６.４０（ｓ，１Ｈ）、４.４１－４.５６（ｍ，１Ｈ）、４.１９（ｓ，２Ｈ）、３.２５－３.３９（ｍ，２Ｈ）、３.２８（ｓ，３Ｈ）、３.１５（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.８２（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.７０（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.４５－２.２３（ｍ，４Ｈ）、２.１８（ｓ，３Ｈ）、１.８７－２.０５（ｍ，２Ｈ）、１.５５－１.７１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ ４４６.２
実施例１.９６
Ｎ－［５－（アゼパン－１－イル）－１,３,４－チアジアゾール－２－イル］－２－｛メチル［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝アセトアミド（化合物７０）の合成
Figure 2023524033000499
スキーム５９は例示としての化合物を製造するための合成経路を記載する。
Figure 2023524033000500
工程１
Figure 2023524033000501
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、５－ブロモ－１,３,４－チアジアゾール－２－アミン（５００ｍｇ、２.７８ミリモル、１.０当量）、ＤＭＦ（１０.０ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（１.１５ｇ、８.３３ミリモル、３.０当量）、およびヘキサメチレンイミン（２７６ｍｇ、２.７８ミリモル、１.０当量）を入れた。該混合物を油浴中にて８０℃で１２時間撹拌した。室温まで冷却した後、該反応物を２０ｍＬの水で希釈し、３ｘ２０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、３ｘ２０ｍｌのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。該残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いるシリカゲルカラムに付して精製した。これにより、４５０ｍｇ（８２％）の５－（アゼパン－１－イル）－１,３,４－チアジアゾール－２－アミンを桃色の固体として得た。
工程２
Figure 2023524033000502
２０ｍＬのバイアル中に、５－（アゼパン－１－イル）－１,３,４－チアジアゾール－２－アミン（２３０ｍｇ、１.１６ミリモル、１.１当量）、ＤＭＦ（３.０ｍＬ）、［メチル［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］酢酸（３００ｍｇ、１.０６ミリモル、１.０当量）、およびＤＩＥＡ（６８２ｍｇ、５.２８ミリモル、５.０当量）を入れた。この操作につづいて、ＥＤＣ． ＨＣｌ（２４３ｍｇ、１.２７ミリモル、１.２当量）およびＨＯＢｔ（１７１ｍｇ、１.２７ミリモル、１.２当量）を０℃で添加した。該混合物を室温にて１時間撹拌した。該反応溶液を次の条件：Ｃ１８－１２０ｇカラム、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０.５％ＮＨ４ＯＨ）１５分以内に５％から８０％とする、流速：７０ｍＬ／分、検出器、２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣに付して精製した。１０６.６ｍｇ（２２％）のＮ－［５－（アゼパン－１－イル）－１,３,４－チアジアゾール－２－イル］－２－［メチル［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］アセトアミドをオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）： δ １２.１９（ｂｒ，１Ｈ）、８.６４（ｄｄｄ，Ｊ＝４.８、１.８、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.１９（ｄｔ，Ｊ＝７.９、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｔｄ，Ｊ＝７.７、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１（ｄｄｄ，Ｊ＝７.５、４.７、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.５０（ｓ，２Ｈ）、３.４８（ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，４Ｈ）、３.３６（ｓ，３Ｈ）、３.２０（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.８４（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０６－１.９６（ｍ，２Ｈ）、１.７３－１.６７（ｍ，４Ｈ）、１.５０－１.４６（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４６５.３
実施例１.９７
１－［２－（１,３－チアゾール－４－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アゼパン（化合物９４）の合成
Figure 2023524033000503
化合物９４は、２－（トリブチルスタンニル）ピリジンの代わりに４－（トリブチルスタンニル）チアゾールを用いることにより、化合物９２と同様にして合成された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９.１３（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.３２（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.７５（ｔ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，４Ｈ）、３.０５（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.７８（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、１.９７（ｐ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、１.７３（ｑ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，４Ｈ）、１.４７（ｐ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３０１.２
実施例１.９８
３－｛メチル［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１－フェニルピロリジン－２－オン（化合物９５）の合成
Figure 2023524033000504
化合物９５は、２－ピリジニルメタンアミンの代わりに３－アミノ－１－フェニルピロリジン－２－オンを用いることにより、化合物７３と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８６.３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.６５－８.４５（ｍ，１Ｈ）、８.２３－８.０６（ｍ，１Ｈ）、７.７９－７.５６（ｍ，３Ｈ）、７.４４－７.０８（ｍ，４Ｈ）、５.４８－５.１７（ｍ，１Ｈ）、４.０１－３.８５（ｍ，２Ｈ）、３.２４（ｓ，５Ｈ）、２.９０－２.７９（ｍ，２Ｈ）、２.４４－２.２７（ｍ，２Ｈ）、２.０９－１.９５（ｍ，２Ｈ）
実施例１.９９
１－［２－（４－クロロピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アゼパン（化合物９６）の合成
Figure 2023524033000505
化合物９６は、２－（トリブチルスタンニル）ピリジンの代わりに４－クロロ－２－（トリブチルスタンニル）ピリジンを用いることにより、化合物９２と同様にして合成された。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４） δ ８.５９（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.３０（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｄｄ，Ｊ＝５.３、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.８１（ｔ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，４Ｈ）、３.１１（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８９（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.０７（ｐ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、１.８１（ｄｑ，Ｊ＝９.２、４.０Ｈｚ，４Ｈ）、１.５１（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３２９.３、３３１.４
実施例１.１００
１－［２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アゼパン（化合物９７）の合成
Figure 2023524033000506
化合物９７は、２－（トリブチルスタンニル）ピリジンの代わりに１－メチル－４－（トリブチルスタンニル）－１Ｈ－イミダゾールを用いることにより、化合物９２と同様にして合成された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４） δ ７.８６（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.８８（ｔ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，４Ｈ）、３.８０（ｓ，３Ｈ）、３.１２（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.９１（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.０９（ｈ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、１.８２（ｑ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，４Ｈ）、１.５８（ｐ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：２９８.２
実施例１.１０１
２－｛メチル［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド（化合物９８）の合成
Figure 2023524033000507
スキーム６０は例示としての化合物を製造するための合成経路を記載する。
Figure 2023524033000508
工程１
Figure 2023524033000509
［（tert－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］酢酸（３０２.５１ｍｇ；１.６０ミリモル；１.００当量）のＤＭＦ（２.５ｍＬ）中溶液に、１－（トリフルオロメチル）シクロプロパン－１－アミン（２００.００ｍｇ；１.６０ミリモル；１.００当量）を、つづいてＤＩＰＥＡ（０.４２ｍＬ；２.４０ミリモル；１.５０当量）およびＨＡＴＵ（６０７.９２ｍｇ；１.６０ミリモル；１.００当量）を添加した。室温にて１５時間撹拌した後、それを水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮してtert－ブチル Ｎ－メチル－Ｎ－（｛［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］カルバモイル｝メチル）カルバメートを得、それを精製することなく次の工程に用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：２９７.５.
工程２
Figure 2023524033000510
tert－ブチル Ｎ－メチル－Ｎ－（｛［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］カルバモイル｝メチル）カルバメート（０.４７ｇ；１.６０ミリモル；１.００当量）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（４ｍＬ）を添加した。該混合物をさらに撹拌し、濃縮し、凍結乾燥させて、２－［クロロ（メチル）アミノ］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミドを得、それを精製することなく次の工程に直接用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：１９７.３
工程３
Figure 2023524033000511
２,４－ジクロロ－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（０.１３ｇ；０.７０ミリモル；１.００当量）のＡｃＣＮ（２ｍＬ）中溶液に、２－［クロロ（メチル）アミノ］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド（０.１９ｇ；０.８０ミリモル；１.１５当量）、およびトリエチルアミン（０.２９ｍＬ；２.１０ミリモル；３.００当量）を添加した。７５℃で４時間加熱した後、該混合物を冷却して濃縮し、水で希釈し、得られた沈殿物を濾過で集め、乾燥させて２－（｛２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド（２００ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３４９.０、３５１.１
工程４
Figure 2023524033000512
２－（｛２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド（５０.００ｍｇ；０.２０ミリモル；１.００当量）および２－（トリブチルスタンニル）ピリジン（１９０.０１ｍｇ；０.５２ミリモル；２.００当量）のトルエン（１ｍＬ）中溶液に、テトラキス（トリフェニルホスファン）パラジウム（２９.８２ｍｇ；０.０３ミリモル；０.１０当量）を添加した。該混合物を１１５℃で１５時間加熱した。該混合物を冷却して濃縮し、その粗製残渣を分取性ＨＰＬＣに付して精製し、２－｛メチル［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド（４９.８ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９.０５（ｓ，１Ｈ）、８.８０（ｄ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.３５（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.０７（ｓ，１Ｈ）、７.７０（ｓ，１Ｈ）、４.３７（ｓ，２Ｈ）、３.４４（ｓ，３Ｈ）、３.２０（ｍ，２Ｈ）、３.００（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.１１－２.０３（ｍ，２Ｈ）、１.２５－１.１７（ｍ，２Ｈ）、０.９６（ｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３９２.０
実施例１.１０２
２－｛［２－（４－メトキシピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド（化合物９９）の合成
Figure 2023524033000513
化合物９９は、２－（トリブチルスタンニル）ピリジンの代わりに４－メトキシ－２－（トリブチルスタンニル）ピリジンを用いることにより、化合物９８と同様にして合成された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９.０４（ｓ，１Ｈ）、８.６５（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.９１（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１（ｄｄ，Ｊ＝６.２、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.３５（ｓ，２Ｈ）、４.０２（ｓ，３Ｈ）、３.４０（ｓ，３Ｈ）、３.２２（ｍ，２Ｈ）、２.９６（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.１１－１.９９（ｍ，２Ｈ）、１.２３－１.０９（ｍ，２Ｈ）、０.９６（ｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４２１.７
実施例１.１０３
Ｎ－tert－ブチル－２－｛［２－（４－エチルピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝アセトアミド（化合物１００）の合成
Figure 2023524033000514
スキーム６１は例示としての化合物を製造するための合成経路を記載する。
Figure 2023524033000515
工程１
Figure 2023524033000516
窒素をパージし、不活性な窒素雰囲気を維持した、１００ｍＬの丸底フラスコ中に、２－ブロモ－４－エチルピリジン（５００ｍｇ、２.６８ミリモル、１.００当量）、ジオキサン（５.０ｍＬ）、ヘキサメチルジスタンナン（１.０６ｇ、３.２２ミリモル、１.２０当量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９６ｍｇ、０.２６ミリモル、０.１０当量）を入れた。該混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、３ｘ１０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。これにより、６００ｍｇの４－エチル－２－（トリメチルスタンニル）ピリジンの粗生成物を褐色の油として得、それをさらに精製することなく次の工程において直接用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：２７２
工程２
Figure 2023524033000517
窒素をパージし、不活性な窒素雰囲気を維持した、５０ｍＬの丸底フラスコ中に、Ｎ－tert－ブチル－２－（［２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ）アセトアミド（３００ｍｇ、１.０１ミリモル、１.００当量）、ジオキサン（５.０ｍＬ）、４－エチル－２－（トリメチルスタンニル）ピリジン（４０９ｍｇ、１.５１ミリモル、１.５０当量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３ｍｇ、０.１０ミリモル、０.１０当量）を入れた。該混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、３ｘ１０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、該濾液を濃縮した。該粗製残渣を以下の条件：カラム、キネテックス（Kinetex）ＥＶＯ Ｃ１８カラム、２１.２＊１５０、５μｍ、移動相、水（０.１％ＦＡ）およびＣＨ３ＣＮ（１５分間で１０％から５０％までとする）；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍで分取性ＨＰＬＣに付して精製した。２９.６ｍｇ（７.９％）のＮ－tert－ブチル－２－［［２－（４－エチルピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ］アセトアミドを桃色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.５４（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.１６（ｓ，１Ｈ）、７.６９（ｓ，１Ｈ）、７.３０（ｄｄ，Ｊ＝５.１、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.１６（ｓ，２Ｈ）、３.２７（ｓ，３Ｈ）、３.１５（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.８２（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.７２（ｑ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.０８－１.９１（ｍ，２Ｈ）、１.３０－１.１９（ｍ，１２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３６８.２
実施例１.１０４
（２Ｒ）－Ｎ－tert－ブチル－２－｛［２－（４－メトキシピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝プロパンアミド（化合物１０１）の合成
Figure 2023524033000518
スキーム６２は例示としての化合物を製造するための合成経路を記載する。
Figure 2023524033000519
工程１
Figure 2023524033000520
（２Ｒ）－２－［（tert－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロパン酸（０.５ｇ；２.４６ミリモル；１当量）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶かし、氷浴中で冷却した。次にtert－ブチルアミン（０.２８ｍＬ；２.７１ミリモル；１.１当量）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１,２,３－トリアゾロ［４,５－ｂ］ピリジニウム ３－オキシド・ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、１.０３ｇ；２.７１ミリモル；１.１当量）およびＮ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０.９０ｍＬ；５.１７ミリモル；２.１当量）を添加した。反応物を２５℃で２０時間にわたって撹拌し、酢酸エチル（１００ｍｌ）、水（１０ｍｌ）、および炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍｌ）に溶かした。相を分離し、水相をさらなる酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。有機液を合わせ、塩化ナトリウム溶液（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサンの勾配）に付して精製し、tert－ブチル Ｎ－［（１Ｒ）－１－（tert－ブチルカルバモイル）エチル］－Ｎ－メチルカルバメート（０.６１ｇ、９６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：（Ｍ＋Ｎａ）＋＝２８１.０
工程２
Figure 2023524033000521
tert－ブチル Ｎ－｛１－［（１－ヒドロキシ－３－フェニルプロパン－２－イル）カルバモイル］エチル｝－Ｎ－メチルカルバメート（０.５６ｇ；１.６６ミリモル；１当量）をジクロロメタン（８ｍｌ）に溶かし、氷浴中で冷却した。トリフルオロ酢酸（４ｍｌ）をゆっくりと添加し、該反応物を２５℃で３時間にわたって撹拌した。反応物を蒸発させ、該残渣をトルエンと一緒に共同して蒸発させ、高真空下で乾燥させ、（２Ｒ）－Ｎ－tert－ブチル－２－（メチルアミノ）プロパンアミド；トリフルオロ酢酸を得、それを次の工程において直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：（Ｍ＋Ｎａ）＋＝１５９.０
工程３
Figure 2023524033000522
２,４－ジクロロ－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（４００.００ｍｇ；２.１２ミリモル；１.００当量）（Combi-Blocks）をアセトニトリル（７ｍｌ）に溶かし、これに（２Ｒ）－Ｎ－tert－ブチル－２－（メチルアミノ）プロパンアミド・トリフルオロ酢酸（６３３.７０ｍｇ；２.３３ミリモル；１.１０当量）、およびヒューニッヒ塩基（１.８４ｍＬ；１０.５８ミリモル；５.００当量）を添加した。該混合物を７０℃で１５時間撹拌し、次に該溶媒を減圧下で蒸発させ、該残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、（２Ｒ）－Ｎ－tert－ブチル－２－（｛２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）プロペンアミド（４８０ｍｇ、７３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１０.９
工程４
Figure 2023524033000523
（２Ｒ）－Ｎ－tert－ブチル－２－（｛２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）プロパンアミド（１４０.００ｍｇ；０.４５ミリモル；１.００当量）を１,４－ジオキサン（３.５ｍｌ）に溶かし、該溶液にＡｒ気体をパージした。４－メトキシ－２－（トリブチルスタンニル）ピリジン（０.３６ｇ；０.９０ミリモル；２.００当量）およびテトラキス（トリフェニルホスファン）パラジウム（５２.０５ｍｇ；０.０５ミリモル；０.１０当量）を添加した。反応容器を密封し、加熱浴中にて１１０℃で１５時間撹拌した。蒸発させた後、該残渣を逆相クロマトグラフィー（ウォーターズ・エックスセレクトＣＳＨ Ｃ１８カラム、０－７０％アセトニトリル／０.１％水性ギ酸の勾配）に付して精製し、（２Ｒ）－Ｎ－tert－ブチル－２－｛［２－（４－メトキシピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝プロパンアミド（６７ｍｇ、３９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８４.４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４） δ ８.５１（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３（ｓ，１Ｈ）、７.０９（ｄｄ，Ｊ＝５.８、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.２４（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.９８（ｓ，３Ｈ）、３.３０－３.１５（ｍ，５Ｈ）、３.０４－２.８６（ｍ，２Ｈ）、２.２１－２.０１（ｍ，２Ｈ）、１.４５（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）、１.２３（ｓ，９Ｈ）
実施例１.１０５
Ｎ－tert－ブチル－２－（｛２－［４－（ジメチルアミノ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）アセトアミド（化合物１０２）の合成
Figure 2023524033000524
スキーム６３は例示としての化合物を製造するための合成経路を記載する。
Figure 2023524033000525
工程１
Figure 2023524033000526
窒素をパージし、不活性な窒素雰囲気を維持した、１００ｍＬの三口丸底フラスコ中に、エタノールアミン（１.００ｇ、１６.３７１ミリモル、２.００当量）およびＴＨＦ（４０.００ｍＬ）を入れた。この操作につづいて、ｎ－ＢｕＬｉ（１３.００ｍＬ、１３８.００６ミリモル、１６.８６当量）を０℃で１０分間にわたって撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を０℃で０.５時間撹拌した。これに、４－ジメチルアミノピリジン（１.００ｇ、８.１８５ミリモル、１.００当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を０℃で５分間にわたって撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。得られた溶液を室温にて０.５時間撹拌した。該混合物に、塩化トリブチルスズ（６.６６ｇ、２０.４６０ミリモル、２.５０当量）を－７８℃で１０分間にわたって撹拌しながら滴下して加えた。次に得られた溶液を室温で一夜撹拌した。得られた溶液を５０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、３ｘ５０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。該残渣をシリカゲルカラム上に付し、酢酸エチル／石油エーテル（２０％－５０％ＥＡ）で溶出した。これにより、０.８ｇ（２３.７７％）のＮ,Ｎ－ジメチル－２－（トリブチルスタンニル）ピリジン－４－アミンを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ ４１３.２
工程２
Figure 2023524033000527
アルゴンをパージし、その不活性な雰囲気を維持した、４０ｍＬの丸底フラスコ中に、Ｎ,Ｎ－ジメチル－２－（トリブチルスタンニル）ピリジン－４－アミン（４１８.００ｍｇ、１.０１６ミリモル、１.００当量）、Ｎ－（tert－ブチル）－２－（（２－クロロ－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ）アセトアミド（３０１.６９ｍｇ、１.０１６ミリモル、１.００当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１７.４６ｍｇ、０.１０２ミリモル、０.１０当量）、およびジオキサン（１０.００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を油浴中にて１００℃で２４時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。該残渣をシリカゲルカラムに付し、ジクロロメタン／メタノール（１０％－３０％ＭｅＯＨ）で溶出した。粗生成物を集め、Ｆｌａｓｈ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（プレップＣ１８、２０－４５Ｍ、１２０ｇ、Tianjin Bonna-AgelaTechnologies；１０分間にわたって水中２０％ＭｅＣＮ～水中４５％ＭｅＣＮの勾配溶出に付し、ここで両方の溶媒には０.１％ＦＡが含まれる）に付して精製した。これにより、４４.９ｍｇ（１１.５５％）のＮ－（tert－ブチル）－２－（（２－（４－（ジメチルアミノ）ピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ）アセトアミド ホルメートを明黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ） δ ８.２３（ｓ，１Ｈ）、８.２１（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｓ，１Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.７２（ｄｄ，Ｊ＝６.２、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.１７（ｓ，２Ｈ）、３.１３（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.０７（ｓ，６Ｈ）、２.８２（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、１.８９－２.０８（ｍ，２Ｈ）、１.２２（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ ３８３.２
実施例１.１０６
Ｎ－tert－ブチル－２－｛メチル［２－（３－メチルピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝アセトアミド（化合物１０３）の合成
Figure 2023524033000528
スキーム６４は例示としての化合物を製造するための合成経路を記載する。
Figure 2023524033000529
窒素をパージし、不活性な窒素雰囲気を維持した、１００ｍＬの丸底フラスコ中に、Ｎ－tert－ブチル－２－（［２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ）アセトアミド（８００.００ｍｇ、２.６９５ミリモル、１.００当量）、３－メチル－２－（トリブチルスタンニル）ピリジン（１.２３ｇ、３.２３５ミリモル、１.２０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９７.２２ｍｇ、０.２７０ミリモル、０.１０当量）、ＣｓＦ（４０９.４４ｍｇ、２.６９５ミリモル、１.００当量）、およびジオキサン（２０.００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却した。得られた溶液を３ｘ５０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。該粗生成物を以下の条件（Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ－００２）：カラム、エックスブリッジＢＥＨ１３０プレップ Ｃ１８－ＯＢＤ カラム、１９＊１５０ｍｍ ５μｍ １３ｎｍ；移動相、水（０.０５％ＦＡ）およびＡＣＮ（８分間で相Ｂを１０％から５０％までとする）で分取性ＨＰＬＣに付して精製した。これにより、４１.３ｍｇ（４.３％）のＮ－tert－ブチル－２－［メチル［２－（３－メチルピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］アセトアミド ホルメートを桃色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４１（ｄ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.１９（ｓ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｓ，１Ｈ）、７.３１（ｄｄ，Ｊ＝７.７、４.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.１１（ｓ，２Ｈ）、３.１８（ｓ，３Ｈ）、３.１４（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.７８（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.２８（ｓ，３Ｈ）、２.０５－１.９５（ｍ，２Ｈ）、１.２２（ｓ，９Ｈ）ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３５４.２
実施例１.１０７
Ｎ－tert－ブチル－２－｛メチル［２－（５－メチルピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝アセトアミド（化合物１０４）の合成
Figure 2023524033000530
スキーム６５は例示としての化合物を製造するための合成経路を記載する。
Figure 2023524033000531
窒素をパージし、不活性な窒素雰囲気を維持した、４０ｍＬのバイアルに、Ｎ－tert－ブチル－２－（［２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ）アセトアミド（５００ｍｇ、１.６９ミリモル、１.０当量）、５－メチル－２－（トリブチルスタンニル）ピリジン（７１２ｍｇ、１.８６ミリモル、１.１当量）、ジオキサン（５.０ｍＬ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３９１ｍｇ、０.３４ミリモル、０.２当量）を入れた。該混合物を１００℃で１２時間撹拌した。次にそれを濃縮して溶媒を除去し、粗生成物を以下の条件：カラム、アトランティス ＨＩＬＩＣ－ＯＢＤ カラム、１９＊１５０ｍｍ＊５μｍ、移動相、水（０.１％ＦＡ）およびＣＨ３ＣＮ（８分間で相Ｂを５％から３５％までとする）、検出器、ＵＶ ２５４ｎｍで分取性ＨＰＬＣに付して精製した。これにより、４８.３ｍｇ（７％）のＮ－（tert－ブチル）－２－（メチル（２－（５－メチルピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）アセトアミドホルメートを明褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）： δ ８.５０（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.２６（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.１８（ｓ，１Ｈ）、７.７０－７.６８（ｍ，２Ｈ）、４.１３（ｓ，２Ｈ）、３.２６（ｓ，３Ｈ）、３.１４（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.８１（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.３６（ｓ，３Ｈ）、２.０１－１.９６（ｍ，２Ｈ）、１.２４（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３５４.１
実施例１.１０８
２－｛メチル［２－（４－メチルピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝－Ｎ－（１－メチルシクロペンチル）アセトアミド（化合物１０５）の合成
Figure 2023524033000532
化合物１０５は、２－アミノ－２－メチル－１－プロパノールの代わりに１－メチルシクロペンタナミンを用いることにより、化合物６２と同様にして合成された。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ） δ ８.５１（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.１６（ｓ，１Ｈ）、７.７６（ｓ，１Ｈ）、７.２７（ｄｄ，Ｊ＝５.２、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.１６（ｓ，２Ｈ）、３.２８（ｓ，３Ｈ）、３.１５（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８２（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.４１（ｓ，３Ｈ）、２.０７－１.８９（ｍ，４Ｈ）、１.６０－１.４０（ｍ，６Ｈ）、１.２８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ ３８０.２
実施例１.１０９
Ｎ－tert－ブチル－２－｛メチル［２－（ピリミジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝アセトアミド（化合物１０６）の合成
Figure 2023524033000533
スキーム６６は例示としての化合物を製造するための合成経路を記載する。
Figure 2023524033000534
工程１
Figure 2023524033000535
窒素をパージし、不活性な窒素雰囲気を維持した、４０ｍＬのバイアルに、２,４－ジクロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン（５００.００ｍｇ、２.６６ミリモル、１.００当量）、２－（トリブチルスタンニル）ピリミジン（１２７５.９４ｍｇ、３.４６ミリモル、１.３０当量）、ＣｓＦ（８０７.７８ｍｇ、５.３２ミリモル、２.００当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０７.２５ｍｇ、０.２６ミリモル、０.１０当量）、ＣｕＩ（５０.６４ｍｇ、０.２６ミリモル、０.１０当量）、およびＤＭＦ（１０.００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１１０℃で８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。該粗生成物（１ｇ）を以下の条件：カラム、エックスブリッジ・プレップ Ｃ１８－ＯＢＤ カラム、１９ｃｍ、１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（０.１％ＮＨ４ＨＣＯ３）およびＣＡＮ（１１分間で相Ｂを３０％から６０％までとする）；検出器、２５４ｎｍで分取性ＨＰＬＣに付して精製した。これにより、２００ｍｇ（３２.４７％）の２－［４－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－２－イル］ピリミジンを褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ：２３２
工程２
Figure 2023524033000536
窒素をパージし、不活性な窒素雰囲気を維持した、４０ｍＬのバイアルに、２－［４－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－２－イル］ピリミジン（１５０.００ｍｇ、０.６５ミリモル、１.００当量）、Ｎ－tert－ブチル－２－（メチルアミノ）アセトアミド（１２１.３９ｍｇ、０.８４ミリモル、１.３０当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１４.５４ｍｇ、０.０６ミリモル、０.１０当量）、ＢＩＮＡＰ（８０.６３ｍｇ、０.１３ミリモル、０.２０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（４２１.９０ｍｇ、１.２９ミリモル、２.００当量）、およびジオキサン（８.００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１００℃で一夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却して濃縮した。該粗生成物（５００ｍｇ）を以下の条件：カラム、エックスブリッジ・プレップ Ｃ１８－ＯＢＤ カラム、１９ｃｍ、１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（０.１％ＨＣＯＯＨ）およびＣＡＮ（１１分間で相Ｂを２０％から５０％までとする）；検出器、２５４ｎｍで分取性ＨＰＬＣに付して精製した。これにより、８２.１ｍｇ（３２.９０％）のＮ－tert－ブチル－２－［メチル［２－（ピリミジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－４－イル］アミノ］アセトアミド ホルメートを黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.９１（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，２Ｈ）、８.１７（ｓ，１Ｈ）、７.６１（ｓ，１Ｈ）、７.５７－７.４５（ｍ，２Ｈ）、３.９８（ｓ，２Ｈ）、３.０９（ｓ，３Ｈ）、３.０４（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.８８（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.０９－１.９３（ｍ，２Ｈ）、１.２７（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３４１.２
実施例１.１１０
Ｎ－tert－ブチル－２－（｛２－［５－（２－ヒドロキシエチル）－１,３－チアゾール－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）アセトアミド（化合物１０７）の合成
Figure 2023524033000537
スキーム６７は例示としての化合物を製造するための合成経路を記載する。
Figure 2023524033000538
工程１
Figure 2023524033000539
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、４－（ベンジルオキシ）ブタン－１－オール（５.００ｇ、２７.７４ミリモル、１.００当量）、ＤＣＭ（１００ｍＬ）、およびＰＣＣ（１１.９６ｇ、５５.４７ミリモル、２.００当量）を入れた。該混合物を室温にて１６時間撹拌し、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。該残渣をシリカゲルカラムに付し、酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）で溶出して精製した。これにより、２.５ｇ（５０％）の４－（ベンジルオキシ）ブタナールを無色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：１７９
工程２
Figure 2023524033000540
１００ｍＬの三口丸底フラスコ中に、４－（シクロヘキシルメトキシ）ブタン－１－オール（２.５０ｇ、１３.４２ミリモル、１.００当量）、ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）を入れた。この操作につづいて、ブロモトリメチルシラン（２.０５ｇ、１３.４２ミリモル、１.００当量）を０℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を室温にて６時間撹拌した。反応物を１００ｍＬのＨ２Ｏでクエンチさせ、３ｘ３０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、該濾液を濃縮した。該残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）を用いるシリカゲルカラムに付して精製した。これにより、１.５ｇ（４３.４％）の４－（ベンジルオキシ）－２－ブロモブタナールを明褐色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：２５７
工程３
Figure 2023524033000541
窒素をパージし、不活性な窒素雰囲気を維持した、１００ｍＬの丸底フラスコ中に、Ｎ－tert－ブチル－２－（［２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ）アセトアミド（６００ｍｇ、２.０２ミリモル、１.００当量）、ＤＭＡ（６.０ｍＬ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（４７４ｍｇ、４.０４ミリモル、２.００当量）、Ｚｎ（２６４ｍｇ、４.０４ミリモル、２.００当量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４７ｍｇ、０.２０ミリモル、０.１０当量）を入れた。該混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却して濾過した。該濾液を２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、３ｘ２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、該濾液を濃縮した。該残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１／１）を用いるシリカゲルカラムに付して精製した。これにより、５５０ｍｇ（９５％）のＮ－tert－ブチル－２－（［２－シアノ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ）アセトアミドを黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.６４（ｓ，１Ｈ）、４.１０（ｓ，２Ｈ）、３.１８（ｓ，３Ｈ）、３.１３（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.７８（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０４－１.８８（ｍ，２Ｈ）、１.２７（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：２８８
工程４
Figure 2023524033000542
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、Ｎ－tert－ブチル－２－（［２－シアノ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ）アセトアミド（５３０ｍｇ、１.８４ミリモル、１.００当量）、ＤＭＦ（６.０ｍＬ）、（ＮＨ４）２Ｓ（２５１ｍｇ、３.６８ミリモル、２.００当量）、およびＴＥＡ（３７３ｍｇ、３.６８ミリモル、２.００当量）を入れた。得られた溶液を室温にて０.５時間撹拌した。該反応溶液を２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、３ｘ２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、該濾液を濃縮した。該粗生成物を３０ｍｌのヘキサンで洗浄した。これにより、５００ｍｇ（８４.３％）のＮ－tert－ブチル－２－（［２－カルバモチオイル－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ）アセトアミドを黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０.１０（ｂｒ，１Ｈ）、９.４５（ｂｒ，１Ｈ）、７.６０（ｓ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，２Ｈ）、３.２５（ｓ，３Ｈ）、３.１２（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.７９（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０４－１.８８（ｍ，２Ｈ）、１.２５（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３２２
工程５
Figure 2023524033000543
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、Ｎ－tert－ブチル－２－（［２－カルバモチオイル－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ）アセトアミド（４００ｍｇ、１.２４ミリモル、１.００当量）、ＤＭＦ（５.０ｍＬ）、ＤＩＥＡ（３２１ｍｇ、２.４８ミリモル、２.００当量）、および４－（ベンジルオキシ）－２－ブロモブタナール（３８３ｍｇ、１.４９ミリモル、１.２０当量）を入れた。得られた溶液を室温にて１６時間撹拌した。反応物を２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、３ｘ２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、該濾液を濃縮した。該残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）を用いるシリカゲルカラムに付して精製した。これにより、３８０ｍｇ（６１％）の２－［［２－（［［４－（ベンジルオキシ）－１－オキソブタン－２－イル］スルファニル］メタンイミドイル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ］－Ｎ－tert－ブチルアセトアミドを褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４９８
工程５
Figure 2023524033000544
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、２－［［２－（［［４－（ベンジルオキシ）－１－オキソブタン－２－イル］スルファニル］メタンイミドイル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ］－Ｎ－tert－ブチルアセトアミド（３８０ｍｇ、０.７６ミリモル、１.００当量）、およびＡｃＯＨ（４.０ｍＬ）を入れた。該混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、１０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。該溶液のｐＨ値をＮａＨＣＯ３（１０％）で８に調整した。３ｘ１０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、該濾液を濃縮した。該残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１／１）を用いるシリカゲルカラムに付して精製した。１８０ｍｇ（４９％）の２－［（２－［５－［２－（ベンジルオキシ）エチル］－１,３－チアゾール－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ］－Ｎ－tert－ブチルアセトアミドを褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４８０
工程６
Figure 2023524033000545
窒素をパージし、不活性な窒素雰囲気を維持した、５０ｍＬの三口丸底フラスコ中に、２－［（２－［５－［２－（ベンジルオキシ）エチル］－１,３－チアゾール－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ］－Ｎ－tert－ブチルアセトアミド（１８０ｍｇ、０.３７ミリモル、１.００当量）、およびＤＣＭ（３.０ｍＬ）を入れた。この操作につづいて、ＢＢｒ３（１.８ｍＬ、１.８０ミリモル、４.８０当量）を－７８℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を０℃で２時間撹拌した。次に該反応物を１０ｍＬの水を添加することでクエンチさせ、３ｘ５ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、該濾液を濃縮した。該粗生成物を以下の条件：カラム、ウェルチ ＸＢ－Ｃ１８、２１.２＊２５０ｍｍ、５μｍ、移動相、水（０.０５％ＮＨ４ＯＨ）およびＣＨ３ＣＮ（相Ｂを１５分間で１０％から６５％までとする）、検出器、ＵＶ ２５４ｎｍで分取性ＨＰＬＣに付して精製した。これにより、５３.０ｍｇ（３６.２％）のＮ－tert－ブチル－２－（［２－［５－（２－ヒドロキシエチル）－１,３－チアゾール－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ）アセトアミドを白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.６８（ｓ，１Ｈ）、７.６２（ｓ，１Ｈ）、４.９１（ｔ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.１４（ｓ，２Ｈ）、３.６５（ｑ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.２２（ｓ，３Ｈ）、３.１０（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.９８（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.７９（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０６－１.９０（ｍ，２Ｈ）、１.２６（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３９０.２
実施例１.１１１
（２Ｒ）－Ｎ－シクロヘキシル－２－｛メチル［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝プロパンアミド（化合物１０８）の合成
Figure 2023524033000546
工程１
Figure 2023524033000547
（２Ｒ）－２－［（tert－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロパン酸（０.５０ｇ；２.４６ミリモル；１.００当量）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶かし、氷浴中で冷却した。シクロヘキサンアミン（０.３１ｍＬ；２.７１ミリモル；１.１０当量）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１,２,３－トリアゾロ［４,５－ｂ］ピリジニウム ３－オキシド・ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ,１.０３ｇ；２.７１ミリモル；１.１０当量））、およびヒューニッヒ塩基（０.９０ｍＬ；５.１７ミリモル；２.１０当量）を次に添加した。該反応物を２５℃で２０時間にわたって撹拌し、ついで酢酸エチル（１００ｍｌ）、水（１０ｍｌ）、および炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍｌ）に溶かした。相を分離し、水相をさらなる酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。有機物を合わせ、塩化ナトリウム溶液（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサンの勾配）に付して精製し、tert－ブチル Ｎ－｛１－［（１－ヒドロキシ－３－フェニルプロパン－２－イル）カルバモイル］エチル｝－Ｎ－メチルカルバメート（０.７ｇ、９９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：（Ｍ＋Ｎａ）＋＝３０７.０
工程２
Figure 2023524033000548
tert－ブチル Ｎ－｛１－［（１－ヒドロキシ－３－フェニルプロパン－２－イル）カルバモイル］エチル｝－Ｎ－メチルカルバメート（０.５６ｇ；１.６６ミリモル；１.００当量）をジクロロメタン（８ｍｌ）に溶かし、氷浴中で冷却した。トリフルオロ酢酸（４ｍｌ）をゆっくりと添加し、該反応物を２５℃で３時間にわたって撹拌した。反応物を蒸発させ、該残渣をトルエンと一緒に共同して蒸発させ、高真空下で乾燥させ、（２Ｒ）－Ｎ－シクロヘキシル－２－（メチルアミノ）プロパンアミド；トリフルオロ酢酸を得、それを次の工程において直接使用した。
工程３
Figure 2023524033000549
２,４－ジクロロ－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（４２０.００ｍｇ；２.２２ミリモル；１.００当量）をアセトニトリル（７ｍｌ）に溶かし、これに（２Ｒ）－Ｎ－シクロヘキシル－２－（メチルアミノ）プロパンアミド；トリフルオロ酢酸（７２９.０２ｍｇ；２.４４ミリモル；１.１０当量）、およびヒューニッヒ塩基（１.９３ｍＬ；１１.１１ミリモル；５.００当量）を添加した。該混合物を７０℃で１５時間撹拌し、次に該溶媒を減圧下で蒸発させ、該残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、（２Ｒ）－Ｎ－tert－ブチル－２－（｛２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）プロペンアミド（４８０ｍｇ、７３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３６.９
工程４
Figure 2023524033000550
（２Ｒ）－２－（｛２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）－Ｎ－シクロヘキシルプロパンアミド（１５０.００ｍｇ；０.４５ミリモル；１.００当量）を１,４－ジオキサン（３.５ｍｌ）に溶かし、該溶液にＡｒ気体をパージした。２－（トリブチルスタンニル）ピリジン（０.２９ｍＬ；０.８９ミリモル；２.００当量）およびテトラキス（トリフェニルホスファン）パラジウム（５１.４６ｍｇ；０.０４ミリモル；０.１０当量）を添加した。反応容器を密封し、加熱浴中にて１１０℃で１５時間撹拌した。蒸発させた後、該残渣を逆相クロマトグラフィー（ウォーターズ・エックスセレクトＣＳＨ Ｃ１８カラム、０－７０％アセトニトリル／０.１％水性ギ酸の勾配）に付して精製し、（２Ｒ）－Ｎ－シクロヘキシル－２－｛メチル［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝プロパンアミド（１３２ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８０.４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.８２－８.５６（ｍ，１Ｈ）、８.４４－８.２７（ｍ，１Ｈ）、８.２７－８.０７（ｍ，１Ｈ）、７.９９－７.７７（ｍ，１Ｈ）、７.５７－７.３６（ｍ，１Ｈ）、５.２６－５.０４（ｍ，１Ｈ）、３.６５－３.５０（ｍ，１Ｈ）、３.２３－３.１５（ｍ，２Ｈ）、３.０９（ｓ，３Ｈ）、２.９３－２.７２（ｍ，２Ｈ）、２.１１－１.８９（ｍ，２Ｈ）、１.７８－１.６１（ｍ，２Ｈ）、１.６１－１.４７（ｍ，３Ｈ）、１.３５－１.１２（ｍ，６Ｈ）、１.０６－０.８９（ｍ，２Ｈ）
実施例１.１１２
（２Ｒ）－Ｎ－（３,３－ジフルオロシクロブチル）－２－｛メチル［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝プロパンアミド（化合物１０９）の合成
Figure 2023524033000551
化合物１０９は、シクロヘキシルアミンの代わりに３,３－ジフルオロシクロブタンアミンを用いることにより、化合物１０８と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８８.３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.８２（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.７２－８.６６（ｍ，１Ｈ）、８.３１（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５－７.８８（ｍ，１Ｈ）、７.５１－７.４３（ｍ，１Ｈ）、５.１５（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１７－４.０４（ｍ，１Ｈ）、３.２４－３.１４（ｍ，２Ｈ）、３.１０（ｓ，３Ｈ）、２.９５－２.５８（ｍ，５Ｈ）、２.４９－２.４１（ｍ，１Ｈ）、２.０９－１.９０（ｍ，２Ｈ）、１.３４（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１.１１３
Ｎ－tert－ブチル－２－［メチル（２－｛１Ｈ－ピラゾロ［３,４－ｃ］ピリジン－５－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］アセトアミド（化合物１１０）の合成
Figure 2023524033000552
スキーム６８は例示としての化合物を製造するための合成経路を記載する。
Figure 2023524033000553
工程２
Figure 2023524033000554
５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３,４－ｃ］ピリジン（４.００ｇ、２０.２００ミリモル、１.００当量）のＤＣＭ（３２.００ｍＬ）、ＴＨＦ（３２.００ｍＬ）、およびＤＭＦ（２.００ｍＬ）中の撹拌した溶液に、ＤＨＰ（３.８０ｇ、４５.１７５ミリモル、２.２４当量）およびｐ－トルエンスルホン酸（０.３５ｇ、０.００２ミリモル、０.１０当量）を室温で大気雰囲気下にて添加した。得られた混合物を大気雰囲気下にて５０℃で１２時間撹拌した。該混合物を室温まで冷却させた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。該残渣を１０％ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）に溶かした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過した後、その濾液を減圧下で濃縮した。これにより、５－ブロモ－１－（オキサン－２－イル）ピラゾロ［３,４－ｃ］ピリジン（３ｇ、５２.６４％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：２８２
工程３
Figure 2023524033000555
５－ブロモ－１－（オキサン－２－イル）ピラゾロ［３,４－ｃ］ピリジン（７１.３０ｍｇ、０.２５３ミリモル、１.５当量）およびＳｎ２Ｍｅ６（９１.０７ｍｇ、０.２７８ミリモル、１.６５当量）のジオキサン（２.００ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１９.５ｍｇ、０.０１７ミリモル、０.１当量）を添加した。窒素雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した後、該混合物を室温に冷却した。上記の混合物に、Ｎ－tert－ブチル－２－（［２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ）アセトアミド（中間体ＩＩ、５０.００ｍｇ、０.１６８ミリモル、１.００当量）、ＣｓＦ（５１.１８ｍｇ、０.３３７ミリモル、２当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１９.５ｍｇ、０.０１７ミリモル、０.１当量）を室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下にて１００℃でさらに１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ＰＥ／ＴＨＦ（１：１）で溶出して精製し、Ｎ－tert－ブチル－２－［メチル（［２－［１－（オキサン－２－イル）ピラゾロ［３,４－ｃ］ピリジン－５－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］）アミノ］アセトアミド（５０ｍｇ、６４.０２％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４６４
工程４
Figure 2023524033000556
Ｎ－tert－ブチル－２－［メチル（［２－［１－（オキサン－２－イル）ピラゾロ［３,４－ｃ］ピリジン－５－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］）アミノ］アセトアミド（４００.００ｍｇ、０.８６３ミリモル、１.００当量）のＭｅＯＨ中４Ｎ ＨＣｌ（ｇ）（４.００ｍＬ、１３１.６４８ミリモル、１５２.５７当量）中溶液を大気雰囲気下にて６０℃で２時間撹拌した。該混合物を室温に冷却した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。該粗生成物（５００ｍｇ）をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣに付して精製し、Ｎ－tert－ブチル－２－［メチル（２－［１Ｈ－ピラゾロ［３,４－ｃ］ピリジン－５－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］アセトアミドホルメート（７６ｍｇ、２３.２１％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３.７１（ｂｒ，３Ｈ）、９.０９（ｓ，１Ｈ）、８.８１（ｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.２８（ｓ，１Ｈ）、８.１５（ｓ，１Ｈ）、７.７７（ｓ，１Ｈ）、４.１５（ｓ，２Ｈ）、３.３０（ｓ，３Ｈ）、３.１５（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８３（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０６－１.９２（ｍ，２Ｈ）、１.２２（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３８０.２
実施例１.１１４
２－｛メチル［２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド（化合物１１１）の合成
Figure 2023524033000557
化合物１１１は、２－（トリブチルスタンニル）ピリジンの代わりに１－メチル－４－（トリブチルスタンニル）－１Ｈ－イミダゾールを用いることにより、化合物９８と同様にして合成された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９.１５（ｓ，１Ｈ）、８.３４（ｓ，１Ｈ）、８.２２（ｓ，１Ｈ）、４.３５（ｓ，２Ｈ）、３.８０（ｓ，３Ｈ）、３.３６（ｓ，３Ｈ）、３.１４（ｓ，２Ｈ）、２.９２（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.０２（ｐ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、１.２４－１.１６（ｍ，２Ｈ）、０.９８（ｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３９５.２
実施例１.１１５
（２Ｒ）－Ｎ－tert－ブチル－２－｛メチル［２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝プロパンアミド（化合物１１２）の合成
Figure 2023524033000558
化合物１１２は、１－メチル－４－（トリブチルスタンニル）－１Ｈ－イミダゾールを用いて、化合物１０１と同様にして合成された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.０９（ｓ，１Ｈ）、８.０２（ｓ，１Ｈ）、７.７５（ｓ，１Ｈ）、５.１７（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.７５（ｓ，３Ｈ）、３.１５（ｓ，３Ｈ）、３.２４－３.０１（ｍ，３Ｈ）、２.８７－２.７８（ｍ，２Ｈ）、２.０６－１.９０（ｍ，１Ｈ）、１.３１（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）、１.２０（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３５７.４
実施例１.１１６
Ｎ－tert－ブチル－２－（｛２－［４－（２－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）アセトアミド（化合物１１３）の合成
Figure 2023524033000559
スキーム６９は例示としての化合物を製造するための合成経路を記載する。
Figure 2023524033000560
工程１
Figure 2023524033000561
窒素をパージし、不活性な窒素雰囲気を維持した、２５０ｍＬの三口丸底フラスコ中に、２－クロロ－４－メチルピリジン（１０.０ｇ、７８.３９ミリモル、１.０当量）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）を入れた。この操作につづいて、ＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ）（１１７.５ｍＬ、２３５.１７ミリモル、３.０当量）を－７８℃で添加した。添加した後、反応溶液を－７８℃で２時間撹拌した。これに、炭酸ジエチル（１３.９ｇ、１１７.６６ミリモル、１.５０当量）を添加した。該混合物を室温にて３時間撹拌した。次に該反応物をＮＨ４Ｃｌ（水性）（２００ｍＬ）を添加することでクエンチさせ、３ｘ１００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。該残渣を酢酸エチル／石油エーテル（４：１）を用いるシリカゲルカラムに付して精製した。これにより、１０.０ｇ（６４％）のエチル ２－（２－クロロピリジン－４－イル）アセテートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：２００
工程２
Figure 2023524033000562
２５０ｍＬの三口丸底フラスコ中に、エチル ２－（２－クロロピリジン－４－イル）アセテート（１０.０ｇ、５０.０９ミリモル、１.０当量）およびＥｔＯＨ（１００ｍＬ）を入れた。この操作につづいて、ＮａＢＨ４（９.５０ｇ、２５１.１０ミリモル、５.０当量）を０℃で数回に分けて添加した。添加した後、該混合物を室温にて３時間撹拌した。次に該反応物を水（３００ｍＬ）を添加することでクエンチさせ、３ｘ１００ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。これにより、７.５ｇ（９５％）の２－（２－クロロピリジン－４－イル）エタン－１－オールを黄色の油として得、それをさらに精製することなく次の工程において直接用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：１５８
工程３
Figure 2023524033000563
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、２－（２－クロロピリジン－４－イル）エタン－１－オール（４.７８ｇ、３０.３３ミリモル、１.０当量）、ＤＣＭ（４０ｍＬ）、ＤＨＰ（５.１０ｇ、６０.６３ミリモル、２.０当量）、およびＴｓＯＨ（５２４ｍｇ、３.０４ミリモル、０.１当量）を入れた。反応物を室温にて２時間撹拌した。該溶液を濃縮して溶媒を除去し、該残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１／３）を用いるシリカゲルカラムに付して精製し、２.０ｇ（２７％）の２－クロロ－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）ピリジンを無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：２４２
工程４
Figure 2023524033000564
窒素をパージし、不活性な窒素雰囲気を維持した、５０ｍＬの丸底フラスコ中に、２－クロロ－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）ピリジン（８００ｍｇ、３.３１ミリモル、１.０当量）、ジオキサン（１０.０ｍＬ）、ヘキサメチルジスタンナン（１.３ｇ、３.９７ミリモル、１.２当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（７６５ｍｇ、０.６６ミリモル、０.２当量）を入れた。該混合物を１００℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、該反応溶液を生成することなく次の工程において直接用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３７２
工程５
Figure 2023524033000565
窒素をパージし、不活性な窒素雰囲気を維持した、４０ｍＬのバイアルに、４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－２－（トリメチルスタンニル）ピリジン（最終工程の反応溶液）、ジオキサン（１０.０ｍＬ）、Ｎ－tert－ブチル－２－（［２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ）アセトアミド（中間体ＩＩ、３８５ｍｇ、１.３０ミリモル、０.６当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５００ｍｇ、０.４３ミリモル、０.２当量）を入れた。該混合物を１００℃で１２時間撹拌した。該混合物を冷却し、濃縮して溶媒を除去し、該残渣をＴＨＦ／ＰＥ（２／１）を用いるシリカゲルカラムに付して精製し、５００ｍｇ（５０％）のＮ－（tert－ブチル）－２－（メチル（２－（４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）ピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）アセトアミドを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４６８
工程６
Figure 2023524033000566
２０ｍＬのバイアル中に、Ｎ－（tert－ブチル）－２－（メチル（２－（４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）ピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）アセトアミド（１８４ｍｇ、０.３９ミリモル、１.０当量）、メタノール（５.０ｍＬ）、およびパラトルエンスルホン酸（６８ｍｇ、０.３９ミリモル、１.０当量）を入れた。該反応溶液を室温にて１時間撹拌した。反応溶液を以下の条件：カラム、アトランティス（Atlantis）ＨＩＬＩＣ－ＯＢＤ カラム、１９＊１５０ｍｍ＊５μｍ、移動相、水（１０ミリモル／Ｌ）＋（０.５ＨＣＯＯＨ）およびＭｅＯＨ：ＡＣＮ＝１：１（相Ｂを９分以内に３３％から４５％までとする）、検出器、ＵＶ ２５４ｎｍで分取性ＨＰＬＣに付して精製した。これにより、８９.２ｍｇ（５９％）のＮ－（tert－ブチル）－２－（（２－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ）アセトアミド ホルメートをオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）： δ ８.５３（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.２４（ｂｒ，１Ｈ）、８.１７（ｓ，１Ｈ）、７.７０（ｓ，１Ｈ）、７.３２（ｄ，Ｊ＝３.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.１６（ｓ，２Ｈ）、３.７０（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、３.２７（ｓ，３Ｈ）、３.１５（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.８６－２.７９（ｍ，４Ｈ）、２.０４－１.９４（ｍ，２Ｈ）、１.２３（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３８４.２
実施例１.１１７
（２Ｒ）－Ｎ－tert－ブチル－３－メチル－２－｛メチル［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝ブタナミド（化合物１１４）の合成
Figure 2023524033000567
スキーム７０は例示としての化合物を製造するための合成経路を記載する。
Figure 2023524033000568
工程１
Figure 2023524033000569
（２Ｒ）－２－［（tert－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－メチルブタン酸（０.５０ｇ；２.３０ミリモル；１.００当量）をジクロロメタン（２３ｍｌ）に溶かし、氷浴中で冷却した。次に、tert－ブチルアミン（０.２７ｍＬ；２.５３ミリモル；１.１０当量）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１,２,３－トリアゾロ［４,５－ｂ］ピリジニウム ３－オキシド・ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、０.９６ｇ；２.５３ミリモル；１.１０当量）、およびヒューニッヒ塩基（０.８４ｍＬ；４.８３ミリモル；２.１０当量）を添加した。該反応物を２５℃で２０時間にわたって撹拌し、酢酸エチル（１００ｍｌ）、水（１０ｍｌ）、および炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍｌ）に溶かした。相を分離し、水相をさらなる酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。有機液を合わせ、有機物を合わせ、塩化ナトリウム溶液（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサンの勾配）に付して精製し、tert－ブチル Ｎ－｛１－［（１－ヒドロキシ－３－フェニルプロパン－２－イル）カルバモイル］エチル｝－Ｎ－メチルカルバメート（０.６ｇ、９６％）を白色の固体として得た。
tert－ブチル Ｎ－｛１－［（１－ヒドロキシ－３－フェニルプロパン－２－イル）カルバモイル］エチル｝－Ｎ－メチルカルバメート（０.５６ｇ；１.６６ミリモル；１.００当量）をジクロロメタン（７ｍｌ）に溶かし、氷浴中で冷却した。トリフルオロ酢酸（３.７ｍｌ）をゆっくりと添加し、該反応物を２５℃で３時間にわたって撹拌した。反応物を蒸発させ、該残渣をトルエンと一緒に共同して蒸発させ、高真空下で乾燥させ、（２Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－tert－ブチル－３－メチルブタナミド；トリフルオロ酢酸を得、それを次の工程において直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝１７２.９
工程２
Figure 2023524033000570
２,４－ジクロロ－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（２００.００ｍｇ；１.０６ミリモル；１.００当量）をアセトニトリル（４ｍｌ）に溶かし、これに（２Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－tert－ブチル－３－メチルブタナミド・トリフルオロ酢酸（３３３.１８ｍｇ；１.１６ミリモル；１.１０当量）、およびヒューニッヒ塩基（０.９２ｍＬ；５.２９ミリモル；５.００当量）を添加した。該混合物を７０℃で１５時間撹拌し、次に溶媒を減圧下で蒸発させ、該残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、（２Ｒ）－Ｎ－tert－ブチル－２－（｛２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝アミノ）－３－メチルブタナミド（２６６ｍｇ、７７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２４.９；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.６４（ｓ，１Ｈ）、６.８５（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.３２－４.２４（ｍ，１Ｈ）、２.７５－２.６５（ｍ，４Ｈ）、２.０９－１.９６（ｍ，３Ｈ）、１.２５（ｓ，９Ｈ）、０.９２－０.８６（ｍ，６Ｈ）
工程３
Figure 2023524033000571
（２Ｒ）－Ｎ－tert－ブチル－２－（｛２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝アミノ）－３－メチルブタナミド（２６２ｍｇ；０.８１ミリモル；１当量）をＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）に溶かし、氷浴中で冷却した。水素化ナトリウム（３４ｍｇ；０.８５ミリモル；１.０５当量、６０％）を加え、該混合物を２０分間撹拌した。次にヨードメタン（５３μＬ；０.８５ミリモル；１.０５当量）を加え、該反応物を２５℃で１.５時間にわたって撹拌した。反応物を水（９０ｍｌ）を添加することでクエンチさせ、次に酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、水（３０ｍｌ）および塩化ナトリウム溶液（３０ｍｌ）で洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥させた。蒸発させた後、該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサンの勾配）に付して精製し、（２Ｒ）－Ｎ－tert－ブチル－２－（｛２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）－３－メチルブタナミド（２５５ｍｇ、９３％）をフィルムとして得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３９.３
工程４
Figure 2023524033000572
（２Ｒ）－Ｎ－tert－ブチル－２－（｛２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）－３－メチルブタナミド（１４７.００ｍｇ；０.４３ミリモル；１.００当量）を１,４－ジオキサン（３.５ｍｌ）に溶かし、該溶液にＡｒ気体をパージした。２－（トリブチルスタンニル）ピリジン（０.２８ｍＬ；０.８７ミリモル；２.００当量）およびテトラキス（トリフェニルホスファン）パラジウム（５０.１３ｍｇ；０.０４ミリモル；０.１０当量）を加えた。反応容器を密封し、加熱浴中にて１１０℃で１５時間撹拌した。蒸発させた後、該残渣を逆相クロマトグラフィー（ウォーターズ・エックスセレクトＣＳＨ Ｃ１８カラム、０－７０％アセトニトリル／０.１％水性ギ酸の勾配）に付して精製し、（２Ｒ）－Ｎ－tert－ブチル－３－メチル－２－｛メチル［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝ブタナミド（９８ｍｇ、５９％）を明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８２.０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.７２（ｄｄｄ，Ｊ＝４.８、１.８、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.４１（ｄｔ，Ｊ＝８.０、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.９８－７.８９（ｍ，２Ｈ）、７.５２－７.４６（ｍ，１Ｈ）、４.５６（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.２７－３.２０（ｍ，１Ｈ）、３.１４（ｓ，３Ｈ）、３.１０－３.００（ｍ，１Ｈ）、２.９９－２.８８（ｍ，１Ｈ）、２.８５－２.７６（ｍ，１Ｈ）、２.３６－２.２５（ｍ，１Ｈ）、２.０６－１.８９（ｍ，２Ｈ）、１.１８（ｓ，９Ｈ）、０.９５（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ）、０.８６（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１.１１８
（２Ｓ）－Ｎ－tert－ブチル－３－メチル－２－｛メチル［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝ブタナミド（化合物１１５）の合成
Figure 2023524033000573
化合物１１５は、（２Ｒ）－２－［（tert－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－メチルブタン酸の代わりに（２Ｓ）－２－［（tert－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－メチルブタン酸を用いることにより、化合物１１４と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８２.０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.７３（ｄｄｄ，Ｊ＝４.８、１.８、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.４５－８.４０（ｍ，１Ｈ）、７.９８－７.９０（ｍ，２Ｈ）、７.５１（ｄｄｄ，Ｊ＝７.５、４.８、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.５７（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.２８－３.２１（ｍ，１Ｈ）、３.１６（ｓ，３Ｈ）、３.１０－３.００（ｍ，１Ｈ）、２.９９－２.８８（ｍ，１Ｈ）、２.８６－２.７６（ｍ，１Ｈ）、２.３７－２.２６（ｍ，１Ｈ）、２.１５－１.９１（ｍ，２Ｈ）、１.１９（ｓ，９Ｈ）、０.９５（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、０.８６（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１.１１９
（２Ｒ）－Ｎ－tert－ブチル－２－｛メチル［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝－４－（メチルスルファニル）ブタナミド（化合物１１６）の合成
Figure 2023524033000574
化合物１１６は、（２Ｒ）－２－［（tert－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－メチルブタン酸の代わりに（２Ｒ）－２－［（tert－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－（メチルスルファニル）ブタン酸を用いることにより、化合物１１４と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１４.０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.７０（ｄｄｄ，Ｊ＝４.７、１.８、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.４３－８.３５（ｍ，１Ｈ）、７.９７－７.８８（ｍ，２Ｈ）、７.４８（ｄｄｄ，Ｊ＝７.５、４.８、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.１１（ｄｄ，Ｊ＝８.９、６.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.２６－３.１７（ｍ，１Ｈ）、３.１３－３.０４（ｍ，４Ｈ）、２.９７－２.８７（ｍ，１Ｈ）、２.８７－２.７７（ｍ，１Ｈ）、２.４８－２.３６（ｍ，２Ｈ）、２.１５－１.９２（ｍ，７Ｈ）、１.２０（ｓ，９Ｈ）
実施例１.１２０
（２Ｓ）－Ｎ－tert－ブチル－２－｛メチル［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝－４－（メチルスルファニル）ブタナミド（化合物１１７）の合成
Figure 2023524033000575
化合物１１７は、（２Ｒ）－２－［（tert－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－メチルブタン酸の代わりに（２Ｓ）－２－［（tert－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－（メチルスルファニル）ブタン酸を用いることにより、化合物１１４と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１４.１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.７２（ｄｄｄ，Ｊ＝４.８、１.８、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.４５－８.３６（ｍ，１Ｈ）、７.９９－７.８７（ｍ，２Ｈ）、７.５１（ｄｄｄ，Ｊ＝７.５、４.７、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.１３（ｄｄ，Ｊ＝８.９、６.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.２５－３.１９（ｍ，１Ｈ）、３.１５－３.０５（ｍ，４Ｈ）、３.００－２.７８（ｍ，２Ｈ）、２.４８－２.３７（ｍ，２Ｈ）、２.１６－１.９３（ｍ，７Ｈ）、１.２０（ｓ，９Ｈ）
実施例１.１２１
（２Ｒ）－Ｎ－シクロヘキシル－２－｛メチル［２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝プロパンアミド（化合物１１８）の合成
Figure 2023524033000576
スキーム７１は例示としての化合物を製造するための合成経路を記載する。
Figure 2023524033000577
（２Ｒ）－２－（｛２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）－Ｎ－シクロヘキシルプロパンアミド（１３４.００ｍｇ；０.４０ミリモル；１.００当量）および１－メチル－４－（トリブチルスタンニル）－１Ｈ－イミダゾール（２５１.１７ｍｇ；０.６３ミリモル；２.００当量）のトルエン（２ｍＬ）中溶液に、テトラキス（トリフェニルホスファン）パラジウム（４５.９７ｍｇ；０.０４ミリモル；０.１０当量）を添加した。該溶液を１０５℃で１５時間加熱し、室温に冷却し、濃縮して溶媒を除去した。該残渣を分取性ＨＰＬＣに付して精製し、（２Ｒ）－Ｎ－シクロヘキシル－２－｛メチル［２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝プロペンアミド（１３５ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.１５－８.０５（ｍ，２Ｈ）、８.０１（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.２３（ｑ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.７６（ｓ，３Ｈ）、３.５２（ｓ，１Ｈ）、３.１５（ｓ，３Ｈ）、３.２４－３.０３（ｍ，２Ｈ）、２.９４－２.７６（ｍ，２Ｈ）、１.９９（dｄｔ，Ｊ＝２０.４、１３.０、５.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.７２－１.６２（ｍ，２Ｈ）、１.６２－１.５４（ｍ，２Ｈ）、１.５１（ｄ，Ｊ＝１２.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.３３（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、１.３０－１.１２（ｍ，３Ｈ）、１.０８（ｄｄｄ，Ｊ＝１９.３、１４.８、８.６Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３８３.２
実施例１.１２２
（２Ｒ）－Ｎ－シクロヘキシル－２－｛［２－（４－メトキシピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝プロパンアミド（化合物１１９）の合成
Figure 2023524033000578
スキーム７２は例示としての化合物を製造するための合成経路を記載する。
Figure 2023524033000579
（２Ｒ）－２－（｛２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）－Ｎ－シクロヘキシルプロパンアミド（１２５.００ｍｇ；０.３７ミリモル；１.００当量）および４－メトキシ－２－（トリブチルスタンニル）ピリジン（２５１.１７ｍｇ；０.６３ミリモル；２.００当量）のトルエン（２ｍＬ）中溶液に、テトラキス（トリフェニルホスファン）パラジウム（４２.８８ｍｇ；０.０４ミリモル；０.１０当量）を添加した。該溶液を１０５℃で１５時間加熱し、室温に冷却し、濃縮して溶媒を除去した。該残渣を分取性ＨＰＬＣに付して精製し、（２Ｒ）－Ｎ－シクロヘキシル－２－｛［２－（４－メトキシピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝プロペンアミド（６２ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.５４（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.１１（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９１（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１６（ｄｄ，Ｊ＝５.８、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.０７（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）、３.５３（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.２５－３.１７（ｍ，１Ｈ）、３.１５（ｓ，３Ｈ）、３.１５－３.０５（ｍ，１Ｈ）、２.８７（ｔｄｄ，Ｊ＝１６.９、１３.０、７.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.１２－１.９０（ｍ，２Ｈ）、１.７１（ｓ，１Ｈ）、１.５１（ｄ，Ｊ＝１２.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.５０（ｓ，３Ｈ）、１.３４（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）、１.２０（ｔ，Ｊ＝９.７Ｈｚ，２Ｈ）、１.１６－１.０６（ｍ，１Ｈ）、０.９９（ｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４１０.１
実施例１.１２３
（２Ｓ）－３－（tert－ブトキシ）－Ｎ－tert－ブチル－２－｛メチル［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝プロパンアミド（化合物１２０）の合成
Figure 2023524033000580
化合物１２０は、（２Ｒ）－２－［（tert－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－メチルブタン酸の代わりに（２Ｓ）－３－tert－ブトキシ－２－｛［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝プロパン酸を用いることにより、化合物１１４と同様にして合成された。ＭＳ（ＥＳ＋）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２６.１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.６８（ｄｄｄ，Ｊ＝４.８、１.８、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.４１－８.３３（ｍ，１Ｈ）、７.９４－７.８６（ｍ，１Ｈ）、７.８１（ｓ，１Ｈ）、７.４６（ｄｄｄ，Ｊ＝７.５、４.７、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.００（ｄｄ，Ｊ＝８.０、５.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.８３－３.７５（ｍ，１Ｈ）、３.７３－３.６５（ｍ，１Ｈ）、３.２９－３.２０（ｍ，２Ｈ）、３.１８（ｓ，３Ｈ）、３.１２－３.０２（ｍ，１Ｈ）、２.９３－２.７４（ｍ，２Ｈ）、２.１０－１.９０（ｍ，２Ｈ）、１.１９（ｓ，９Ｈ）、１.１４（ｓ，９Ｈ）
実施例１.１２４
（２Ｒ）－３－（tert－ブトキシ）－Ｎ－tert－ブチル－２－｛メチル［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝プロパンアミド（化合物１２１）の合成
Figure 2023524033000581
化合物１２１は、（２Ｒ）－２－［（tert－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－メチルブタン酸の代わりに（２Ｒ）－３－tert－ブトキシ－２－｛［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝プロパン酸を用いることにより、化合物１１４と同様にして合成された。ＭＳ（ＥＳ＋）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２６.１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.６９（ｄｄｄ，Ｊ＝４.７、１.８、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.４１－８.３３（ｍ，１Ｈ）、７.９４－７.８５（ｍ，１Ｈ）、７.８１（ｓ，１Ｈ）、７.４６（ｄｄｄ，Ｊ＝７.５、４.７、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.００（ｄｄ，Ｊ＝７.９、５.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.８２－３.７６（ｍ，１Ｈ）、３.７０（ｄｄ，Ｊ＝９.５、８.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.２６－３.２０（ｍ，１Ｈ）、３.１８（ｓ，３Ｈ）、３.１２－３.０２（ｍ，１Ｈ）、２.９３－２.７５（ｍ，２Ｈ）、２.１０－１.９０（ｍ，２Ｈ）、１.１９（ｓ，９Ｈ）、１.１４（ｓ，９Ｈ）
実施例１.１２５
Ｎ－tert－ブチル－２－［（２－｛２Ｈ,３Ｈ－［１,４］ジオキシノ［２,３－ｃ］ピリジン－７－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ］アセトアミド（化合物１２２）の合成
Figure 2023524033000582
スキーム７３は例示としての化合物を製造するための合成経路を記載する。
Figure 2023524033000583
工程１
Figure 2023524033000584
窒素をパージし、不活性な窒素雰囲気を維持した、２５０ｍＬの三口丸底フラスコ中に、２－ブロモ－５－フルオロピリジン（９.８０ｇ、５５.６８ミリモル、１.００当量）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）を入れた。この操作につづいて、ＬＤＡ（３３.４ｍＬ、６６.８０ミリモル、１.２０当量）を－７８℃で撹拌しながら滴下して加えた。反応溶液を－７８℃で０.５時間撹拌した。これに、ヨウ素（１４.１３ｇ、５５.６８ミリモル、１.００当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を－７８℃で撹拌しながら滴下して加え、－７８℃にて１.５時間撹拌した。次に該反応物を１００ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（水性）を添加することでクエンチさせ、３ｘ５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。該残渣を石油エーテル／ＴＨＦ（１０／１）を用いるシリカゲルカラムに付して精製し、１６.０ｇ（９５％）の２－ブロモ－５－フルオロ－４－ヨードピリジンを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３０２
工程２
Figure 2023524033000585
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、２－ブロモ－５－フルオロ－４－ヨードピリジン（８.０ｇ、２６.５０ミリモル、１.００当量）、エチレングリコール（５０.０ｍＬ）、ＮＭＰ（５０.０ｍＬ）、およびｔ－ＢｕＯＫ（５.９５ｇ、５３.００ミリモル、２.０当量）を入れた。反応物を６５℃で３時間撹拌した。該混合物を冷却し、１００ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、３ｘ５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。該残渣を石油エーテル／ＴＨＦ（３／１）を用いるシリカゲルカラムに付して精製し、４.９ｇ（５３.７％）の２－［（６－ブロモ－４－ヨードピリジン－３－イル）オキシ］エタノールをオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３４４
工程３
Figure 2023524033000586
窒素をパージし、不活性な窒素雰囲気を維持した、１００ｍＬの丸底フラスコ中に、２－［（６－ブロモ－４－ヨードピリジン－３－イル）オキシ］エタノール（４.９０ｇ、１４.２４ミリモル、１.００当量）、イソプロピルアルコール（５０.００ｍＬ）、３,４,７,８－テトラメチル－１,１０－フェナントロリン（６７３ｍｇ、２.８４ミリモル、０.２０当量）、tert－ブトキシカリウム（３.２０ｇ、２８.４９ミリモル、２.００当量）、およびヨウ化銅（Ｉ）（５４２ｍｇ、２.８４ミリモル、０.２０当量）を入れた。該混合物を８０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、該反応溶液を５０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、３ｘ５０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。該残渣を石油エーテル／ＴＨＦ（４／１）を用いるシリカゲルカラムに付して精製し、２.０ｇ（６５％）の７－ブロモ－２Ｈ,３Ｈ－［１,４］ジオキシノ［２,３－ｃ］ピリジンを明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：２１６
工程４
Figure 2023524033000587
窒素をパージし、不活性な窒素雰囲気を維持した、１００ｍＬの丸底フラスコ中に、７－ブロモ－２Ｈ,３Ｈ－［１,４］ジオキシノ［２,３－ｃ］ピリジン（５００ｍｇ、２.３１ミリモル、１.００当量）、ジオキサン（８.０ｍＬ）、ヘキサメチルジスタンナン（９０９ｍｇ、２.７７ミリモル、１.２０当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２６７ｍｇ、０.２３ミリモル、０.１０当量）を入れた。該混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、１０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、３ｘ１０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。６００ｍｇの粗生成物である７－（トリメチルスタンニル）－２Ｈ,３Ｈ－［１,４］ジオキシノ［２,３－ｃ］ピリジンが褐色の油として得られ、それを精製することなく次の工程に用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３０２
工程５
Figure 2023524033000588
窒素をパージし、不活性な窒素雰囲気を維持した、１００ｍＬの丸底フラスコ中に、７－（トリメチルスタンニル）－２Ｈ,３Ｈ－［１,４］ジオキシノ［２,３－ｃ］ピリジン（４５４ｍｇ、１.５１ミリモル、１.５０当量）、ジオキサン（５.０ｍＬ）、Ｎ－tert－ブチル－２－（［２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ）アセトアミド（３００ｍｇ、１.０１ミリモル、１.００当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１６ｍｇ、０.１０ミリモル、０.１０当量）を入れた。該混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却して濃縮した。該残渣をジクロロメタン／メタノール（１０／１）を用いるシリカゲルカラムに付して精製した。粗生成物を集め、次の条件：カラム、アトランティス（Atlantis）ＨＩＬＩＣ－ＯＢＤ カラム、１９＊１５０ｍｍ＊５μｍ、移動相、水（０.０５％ＮＨ４ＯＨ）およびＣＨ３ＣＮ（１５分間で相Ｂを２０％から４５％までとし、４５％を５分間保持する）、検出器、ＵＶ ２５４ｎｍを用いてさらなるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣに付して精製した。これにより、９８.１ｍｇ（２４.４％）のＮ－tert－ブチル－２－［（２－［２Ｈ,３Ｈ－［１,４］ジオキシノ［２,３－ｃ］ピリジン－７－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ］アセトアミドを白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.１７（ｓ，１Ｈ）、７.８６（ｓ，１Ｈ）、７.６９（ｓ，１Ｈ）、４.４０－４.３６（ｍ，４Ｈ）、４.１０（ｓ，２Ｈ）、３.２６（ｓ，３Ｈ）、３.１２（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.７９（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０２－１.９５（ｍ，２Ｈ）、１.２５（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３９８.２
実施例１.１２６
（２Ｓ）－Ｎ－tert－ブチル－３－ヒドロキシ－２－｛メチル［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝プロパンアミド（化合物１２３）の合成
Figure 2023524033000589
スキーム７４は例示としての化合物を製造するための合成経路を記載する。
Figure 2023524033000590
（２Ｓ）－３－（tert－ブトキシ）－Ｎ－tert－ブチル－２－｛メチル［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝プロパンアミドとギ酸（６２.５ｍｇ；０.１３ミリモル；１当量）をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶かし、氷浴中で冷却した。トリフルオロ酢酸（０.７５ｍＬ；０.２モル／Ｌ；０.１５ミリモル；１.１３当量）（１ｍｌ）を加え、反応物を２５℃で３.５時間撹拌した。次に該溶液を蒸発させ、該残渣をトルエンと一緒に共同して蒸発させ、逆相クロマトグラフィー（ウォーターズ・エックスセレクトＣＳＨ Ｃ１８カラム、０－９０％アセトニトリル／０.１％水性ギ酸の勾配）に付して精製し、（２Ｓ）－Ｎ－tert－ブチル－３－ヒドロキシ－２－｛メチル［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝プロパンアミド（４０ｍｇ、８１％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６９.９；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.７９－８.７４（ｍ，１Ｈ）、８.４８（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.０７－７.９９（ｍ，１Ｈ）、７.８７（ｓ，１Ｈ）、７.６１（ｄｄｄ，Ｊ＝７.６、４.７、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.１０（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.０１（ｓ，１Ｈ）、３.９１－３.８１（ｍ，２Ｈ）、３.３１－３.２６（ｍ，４Ｈ）、３.１７－３.１０（ｍ，１Ｈ）、３.０２－２.８７（ｍ，２Ｈ）、２.１５－１.９６（ｍ，２Ｈ）、１.２０（ｓ，９Ｈ）
実施例１.１２７
（２Ｒ）－Ｎ－tert－ブチル－３－ヒドロキシ－２－｛メチル［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝プロパンアミド（化合物１２４）の合成
Figure 2023524033000591
スキーム７５は例示としての化合物を製造するための合成経路を記載する。
Figure 2023524033000592
化合物１２４は、（２Ｓ）－３－（tert－ブトキシ）－Ｎ－tert－ブチル－２－｛メチル［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝プロペンアミドの代わりに（２Ｒ）－３－（tert－ブトキシ）－Ｎ－tert－ブチル－２－｛メチル［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝プロペンアミドを用いることにより、化合物１２３と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７０.０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.８８－８.８１（ｍ，１Ｈ）、８.５９（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.１９－８.１２（ｍ，１Ｈ）、７.８９（ｓ，１Ｈ）、７.７６（ｄｄｄ，Ｊ＝７.６、４.８、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.３４－５.００（ｍ，２Ｈ）、３.９２（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.４５（ｓ，３Ｈ）、３.３６－３.３４（ｍ，１Ｈ）、３.２３－３.１６（ｍ，１Ｈ）、３.０８－３.０１（ｍ，２Ｈ）、２.２０－２.０２（ｍ，２Ｈ）、１.２２（ｓ，９Ｈ）
実施例１.１２８
Ｎ－tert－ブチル－２－｛メチル［２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝アセトアミド（化合物１２５）の合成
Figure 2023524033000593
スキーム７６は例示としての化合物を製造するための合成経路を記載する。
Figure 2023524033000594
工程１
Figure 2023524033000595
窒素をパージし、不活性な窒素雰囲気を維持した、１００ｍＬの丸底フラスコ中に、４－ブロモ－１－メチルイミダゾール（５００ｍｇ、３.１０ミリモル、１.００当量）、ジオキサン（８.０ｍＬ）、ヘキサメチルジスタンナン（１.２２ｇ、３.７２ミリモル、１.２０当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３５８ｍｇ、０.３１ミリモル、０.１０当量）を入れた。該混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応混合物を冷却して濃縮した。これにより、６００ｍｇの粗生成物の１－メチル－４－（トリメチルスタンニル）イミダゾールを褐色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：２４７
工程２
Figure 2023524033000596
窒素をパージし、不活性な窒素雰囲気を維持した、１００ｍＬの丸底フラスコ中に、Ｎ－tert－ブチル－２－（［２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ）アセトアミド（３００ｍｇ、１.０１ミリモル、１.００当量）、ジオキサン（５.０ｍＬ）、１－メチル－４－（トリメチルスタンニル）イミダゾール（３７１ｍｇ、１.５１ミリモル、１.５０当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１６ｍｇ、０.１０ミリモル、０.１０当量）を入れた。該混合物を１００℃で２０時間撹拌した。反応混合物を冷却し、濃縮して溶媒を除去した。該残渣をジクロロメタン／メタノール（１０／１）を用いるシリカゲルカラムに付して精製した。該生成物を次の条件：カラム、ウェルチ・エックスチメート Ｃ１８、２１.２＊２５０ｍｍ、５μｍ、移動相、水（１０ミリモル／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）およびＭｅＯＨ：ＣＨ３ＣＮ＝１：１（１５分間で相Ｂを２５％から６５％までとする）；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍを用いてさらなるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣに付して精製した。これにより、４７.０ｍｇ（１３.５％）のＮ－tert－ブチル－２－［メチル［２－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］アセトアミドを白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.７３（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７－７.５２（ｍ，２Ｈ）、４.０９（ｓ，２Ｈ）、３.６９（ｓ，３Ｈ）、３.２１（ｓ，３Ｈ）、３.０６（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.７３（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０２－１.８６（ｍ，２Ｈ）、１.２５（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３４３.２
実施例１.１２９
Ｎ－tert－ブチル－２－｛エチル［２－（４－メトキシピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝アセトアミド（化合物１２６）の合成
Figure 2023524033000597
スキーム７７は例示としての化合物を製造するための合成経路を記載する。
Figure 2023524033000598
工程１
Figure 2023524033000599
tert－ブチルアミン（３.８９ｇ、５３.１８６ミリモル、１.００当量）およびＫ２ＣＯ３（７.３４ｇ、５３.１２６ミリモル、１.００当量）のＤＣＭ（１２０.００ｍＬ）中の撹拌した溶液に、塩化クロロアセチル（６.００ｇ、５３.１２６ミリモル、１.００当量）を大気雰囲気下にて０℃で添加した。得られた混合物を大気雰囲気下にて室温で１６時間撹拌した。反応物を水で室温にてクエンチさせた。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過した。該濾液を減圧下で濃縮し、Ｎ－tert－ブチル－２－クロロアセトアミド（４ｇ、５０.３２％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：１５０
工程２
Figure 2023524033000600
Ｎ－tert－ブチル－２－クロロアセトアミド（４.００ｇ、２６.７３４ミリモル、１.００当量）およびエチルアミンのＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中溶液を大気雰囲気下にて８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過した。該濾液を減圧下で濃縮し、Ｎ－tert－ブチル－２－（エチルアミノ）アセトアミド（３.３ｇ、７８.００％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：１５９
工程３
Figure 2023524033000601
２,４－ジクロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（３.００ｇ、１５.８７０ミリモル、１.００当量）、ＤＩＥＡ（６.１５ｇ、４７.６０９ミリモル、３当量）およびＮ－tert－ブチル－２－（エチルアミノ）アセトアミド（３.０１ｇ、１９.０４４ミリモル、１.２０当量）のＮＭＰ（３０.００ｍＬ、３１１.１０３ミリモル、１９.６０当量）中溶液を大気雰囲気下にて６０℃で２時間撹拌した。該混合物を室温に冷却した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過した。該濾液を減圧下で濃縮した。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出して精製し、Ｎ－tert－ブチル－２－（［２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（エチル）アミノ）アセトアミド（２.２ｇ、４４.６０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３１１
工程４
Figure 2023524033000602
２－ブロモ－４－メトキシピリジン（４５３.６８ｍｇ、２.４１３ミリモル、１.５当量）および２－tert－ブチル－１,１,１－トリメチルジスタンナン（９０６.８２ｍｇ、２.６５４ミリモル、１.６５当量）のジオキサン（２.００ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１８６ｍｇ、０.１６１ミリモル、０.１当量）を添加した。窒素雰囲気下にて１００℃で２時間撹拌した後、該混合物を室温に冷却した。上記の混合物に、Ｎ－tert－ブチル－２－（［２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（エチル）アミノ）アセトアミド（５００.００ｍｇ、１.６０９ミリモル、１.００当量）、ＣｓＦ（４８８.７０ｍｇ、３.２１７ミリモル、２.００当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１８６ｍｇ、０.１６１ミリモル、０.１当量）を室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下にて１００℃でさらに１６時間撹拌した。得られた混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ＰＥ／ＴＨＦ（１：１）で溶出して精製し、Ｎ－tert－ブチル－２－［エチル［２－（４－メトキシピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］アセトアミド（８９ｍｇ、１３％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４９（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｓ，１Ｈ）、７.１６－６.８２（ｍ，１Ｈ）、４.０９（ｓ，２Ｈ）、３.９０（ｓ，３Ｈ）、３.６５（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.０８（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.８２（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.２３－１.９２（ｍ，２Ｈ）、１.２３（ｓ，９Ｈ）、３.６５（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３８４.１
実施例１.１３０
Ｎ－（６－フルオロピリジン－３－イル）－２－｛メチル［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝アセトアミド（化合物１２７）の合成
Figure 2023524033000603
スキーム７８は例示としての化合物を製造するための合成経路を記載する。
Figure 2023524033000604
工程１
Figure 2023524033000605
［（tert－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］酢酸（２.００ｇ；１０.５７ミリモル；１.００当量）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、６－フルオロ－３－ピリジニルアミン（１.１８ｇ；１０.５７ミリモル；１.００当量）を、つづいてヒューニッヒ塩基（２.７７ｍＬ；０.０２モル；１.５０当量）およびＨＡＴＵ（４.０２ｇ；０.０１モル；１.００当量）を添加した。室温にて１５時間撹拌した後、それをＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮してtert－ブチル （２－（（６－フルオロピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバメートの粗生成物（５.６ｇ）を得た。該粗生成物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、それにジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加した。終了後、該混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮して２－［クロロ（メチル）アミノ］－Ｎ－（６－フルオロピリジン－３－イル）アセトアミド（２.５ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：１８４
工程２
Figure 2023524033000606
２,４－ジクロロ－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（１.００ｇ；５.２９ミリモル；１.００当量）のＡｃＣＮ（１５ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（１.４８ｍＬ；１０.５８ミリモル；２.００当量）および２－［クロロ（メチル）アミノ］－Ｎ－（６－フルオロピリジン－３－イル）アセトアミド（１.７４ｇ；７.９３ミリモル；１.５０当量）を添加した。８０℃で１５時間加熱した後、それを濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、２－（｛２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）－Ｎ－（６－フルオロピリジン－３－イル）アセトアミド（１.７８ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３３６.０
工程３
Figure 2023524033000607
２－（｛２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）－Ｎ－（６－フルオロピリジン－３－イル）アセトアミド（９５.００ｍｇ；０.２８ミリモル；１.００当量）のトルエン（２ｍＬ）中溶液に、２－（トリブチルスタンニル）ピリジン（１５６.２４ｍｇ；０.４２ミリモル；１.５０当量）およびテトラキス（トリフェニルホスファン）パラジウム（３２.７０ｍｇ；０.０３ミリモル；０.１０当量）を添加した。１０５℃で一夜加熱した後、ＨＰＬＣは出発材料が残っていることを示した。該混合物を濃縮し、ＤＭＦ（１ｍＬ）を、さらなるテトラキス（トリフェニルホスファン）パラジウム（３２.７０ｍｇ；０.０３ミリモル；０.１０当量）、および２－（トリブチルスタンニル）ピリジン（１５６.２４ｍｇ；０.４２ミリモル；１.５０当量）を添加した。該混合物を１０５℃で５時間加熱した。それを水で希釈し、分取性ＨＰＬＣによる精製に供し、Ｎ－tert－ブチル－２－｛エチル［２－（４－メトキシピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝アセトアミド（２８.７ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０.８３（ｓ，１Ｈ）、８.８１（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.４７－８.４０（ｍ，２Ｈ）、８.１９－８.１０（ｍ，１Ｈ）、８.０５（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１（ｄｄ，Ｊ＝７.７、４.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.１５（ｄｄ，Ｊ＝８.８、３.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.６９（ｓ，２Ｈ）、３.５４（ｓ，３Ｈ）、３.０４（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.４９（ｍ，２Ｈ）、２.１６－２.０３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３７９.１
実施例１.１３１
Ｎ－（６－フルオロピリジン－３－イル）－２－｛［２－（４－メトキシピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝アセトアミド（化合物１２８）の合成
Figure 2023524033000608
スキーム７９は例示としての化合物を製造するための合成経路を記載する。
Figure 2023524033000609
２－（｛２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）－Ｎ－（６－フルオロピリジン－３－イル）アセトアミド（９５.００ｍｇ；０.２８ミリモル；１.００当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、４－メトキシ－２－（トリブチルスタンニル）ピリジン（１６８.９９ｍｇ；０.４２ミリモル；１.５０当量）およびテトラキス（トリフェニルホスファン）パラジウム（３２.７０ｍｇ；０.０３ミリモル；０.１０当量）を添加した。１１０℃で一夜加熱した後、該混合物を室温に冷却し、水およびＡｃＣＮで希釈し、分取性ＨＰＬＣによる精製に供してＮ－（６－フルオロピリジン－３－イル）－２－｛［２－（４－メトキシピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝アセトアミド（２５.９ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０.５６（ｓ，１Ｈ）、８.４５（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.３９（ｄ，Ｊ＝３.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.１２（ｔｄ，Ｊ＝８.４、７.９、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１３（ｄｔ，Ｊ＝８.８、３.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.０５（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.４４（ｓ，２Ｈ）、３.７９（ｓ，３Ｈ）、３.２１（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.１１（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.８５（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，３Ｈ）、２.７２（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.０４（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４０９.２
実施例１.１３２
Ｎ－（６－フルオロピリジン－３－イル）－２－｛メチル［２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝アセトアミド（化合物１２９）の合成
Figure 2023524033000610
スキーム８０は例示としての化合物を製造するための合成経路を記載する。
Figure 2023524033000611
２－（｛２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）－Ｎ－（６－フルオロピリジン－３－イル）アセトアミド（９５.００ｍｇ；０.２８ミリモル；１.００当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、１－メチル－４－（トリブチルスタンニル）－１Ｈ－イミダゾール（１５７.５２ｍｇ；０.４２ミリモル；１.５０当量）およびテトラキス（トリフェニルホスファン）パラジウム（３２.７０ｍｇ；０.０３ミリモル；０.１０当量）を添加した。１１０℃で一夜加熱した後、該混合物を室温に冷却し、水およびＡｃＣＮで希釈した。該混合物を分取性ＨＰＬＣによる精製に供してＮ－（６－フルオロピリジン－３－イル）－２－｛メチル［２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝アセトアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０.８６（ｓ，１Ｈ）、１０.７６（ｓ，１Ｈ）、８.４７（ｓ，１Ｈ）、８.３０（ｓ，１Ｈ）、８.１８（ｓ，２Ｈ）、７.１６（ｄｄ，Ｊ＝８.８、３.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.６２（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.７５（ｓ，４Ｈ）、３.１９（ｓ，１Ｈ）、２.９１（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.７８（ｓ，１Ｈ）、２.０９－１.９７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３８２.２
実施例１.１３３
（３Ｒ）－３－｛メチル［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１－フェニルピロリジン－２－オン（化合物１３０）の合成
Figure 2023524033000612
スキーム８１は例示としての化合物を製造するための合成経路を記載する。
Figure 2023524033000613
工程１
Figure 2023524033000614
（２Ｒ）－２－［（tert－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－（メチルスルファニル）ブタン酸（０.５０ｇ；２.０１ミリモル；１.００当量）をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶かした。該混合物を氷水浴中で冷却し、ＨＡＴＵ（０.８４ｇ；２.２１ミリモル；１.１０当量）、ヒューニッヒ塩基（０.７３ｍＬ；４.２１ミリモル；２.１０当量）およびアニリン（０.２０ｍＬ；２.２１ミリモル；１.１０当量）を添加した。０℃ないし室温で１５時間撹拌した後、該混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させて濃縮した。該残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３：１）に付して精製し、tert－ブチル Ｎ－［（１Ｒ）－３－（メチルスルファニル）－１－（フェニルカルバモイル）プロピル］カルバメート（０.５８ｇ、８９％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：（Ｍ＋Ｎａ）＋＝３４７.１
工程２
Figure 2023524033000615
tert－ブチル Ｎ－［（１Ｒ）－３－（メチルスルファニル）－１－（フェニルカルバモイル）プロピル］カルバメート（０.５８ｇ；１.７８ミリモル；１当量）をヨードメタン（２.６６ｍＬ；４３ミリモル；２４当量）に溶かし、該溶液を２５℃で撹拌した。１９時間後、該残渣を真空下で乾燥させ、次の工程にて直接用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３８.８
工程３
Figure 2023524033000616
tert－ブチル Ｎ－［（１Ｒ）－３－（ジメチルスルファニウムイル）－１－（フェニルカルバモイル）プロピル］カルバメート ヨーダイド（０.８３ｇ；１.７８ミリモル；１当量）をテトラヒドロフラン（３５ｍｌ）に懸濁させ、氷浴中で冷却した。リチウム ビス（トリメチルシリル）アザニド（１.７８ｍＬ；１モル／Ｌ；１.７８ミリモル；１当量）をゆっくりと滴下して加えた。０℃で３時間撹拌した後、塩化アンモニウム溶液（１０ｍｌ）をゆっくりと添加した。溶媒を蒸発させ、残りをジクロロメタン（１００ｍｌ）および炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍｌ）に溶かした。相を分離し、水相をジクロロメタン（２ｘ５０ｍｌ）で抽出し、有機相を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。蒸発させた後、該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサンの勾配）に付して精製し、tert－ブチル Ｎ－［（３Ｒ）－２－オキソ－１－フェニルピロリジン－３－イル］カルバメート（０.４１ｇ、８２％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：（Ｍ＋Ｎａ）＋＝２９９.０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ７.６７－７.６０（ｍ，２Ｈ）、７.４２－７.３４（ｍ，２Ｈ）、７.２１－７.１４（ｍ，１Ｈ）、５.２８－５.１７（ｍ，１Ｈ）、４.４１－４.２７（ｍ，１Ｈ）、３.８５－３.７６（ｍ，２Ｈ）、２.８５－２.７４（ｍ，１Ｈ）、２.０６－１.９３（ｍ，１Ｈ）、１.４７（ｓ，９Ｈ）
工程４
Figure 2023524033000617
tert－ブチル Ｎ－［（３Ｒ）－２－オキソ－１－フェニルピロリジン－３－イル］カルバメート（０.４１ｇ；１.４８ミリモル；１当量）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶かし、氷浴中で冷却した。トリフルオロ酢酸（２.５ｍＬ）をゆっくりと添加し、反応物を２５℃で撹拌した。１.５時間後、該反応物を蒸発させ、該残渣をトルエンと一緒に共同して蒸発させ、ついで高真空下で乾燥させ、（３Ｒ）－３－アミノ－１－フェニルピロリジン－２－オン；トリフルオロ酢酸を得た。
工程５
Figure 2023524033000618
２,４－ジクロロ－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（０.２５ｇ；１.３２ミリモル；１.００当量）をアセトニトリル（４.５ｍｌ、乾燥）に溶かし、該溶液に（３Ｒ）－３－アミノ－１－フェニルピロリジン－２－オン・トリフルオロ酢酸（０.４２ｇ；１.４５ミリモル；１.１０当量）およびヒューニッヒ塩基（１.１５ｍＬ；６.６１ミリモル；５.００当量）（乾燥）を添加した。約７０℃で２０時間撹拌した後、該混合物を冷却し、溶媒を蒸発させ、該残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１）に付して精製し、（３Ｒ）－３－（｛２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝アミノ）－１－フェニルピロリジン－２－オン（１７０ｍｇ、３９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４２.９
工程６
Figure 2023524033000619
（３Ｒ）－３－（｛２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝アミノ）－１－フェニルピロリジン－２－オン（１７０.００ｍｇ；０.５２ミリモル；１.００当量）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶かし、氷浴中で冷却した。水素化ナトリウム（６２.０４ｍｇ；１.５５ミリモル；３.００当量）を加え、該混合物を氷浴中にて３０分間撹拌し、ついでヨードメタン（９６.５６μＬ；１.５５ミリモル；３.００当量）を添加した。室温で１.５時間撹拌した後、該混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させて濃縮した。該残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１）に付して精製し、（３Ｒ）－３－（｛２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）－１－フェニルピロリジン－２－オン（１６１ｍｇ、９１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４２.９
工程７
Figure 2023524033000620
（３Ｒ）－３－（｛２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）－１－フェニルピロリジン－２－オン（１００.００ｍｇ；０.２９ミリモル；１.００当量）を１,４－ジオキサン（２.４ｍｌ）に溶かし、Ａｒガスでパージした。２－（トリブチルスタンニル）ピリジン（０.１９ｍＬ；０.５８ミリモル；２.００当量）およびテトラキス（トリフェニルホスファン）パラジウム（３３.７１ｍｇ；０.０３ミリモル；０.１０当量）を加え、該混合物を加熱浴中にて１０８℃で２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残渣をアセトニトリルに溶かし、濾過し、逆相クロマトグラフィー（ウォーターズ・エックスセレクトＣＳＨ Ｃ１８カラム、０－７０％アセトニトリル／０.１％水性ギ酸の勾配）に付して精製し、（３Ｒ）－３－｛メチル［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１－フェニルピロリジン－２－オン（６４ｍｇ、５７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８６.０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.５７（ｄｄ，Ｊ＝４.８、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.１７（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５－７.６８（ｍ，２Ｈ）、７.６７－７.５８（ｍ，１Ｈ）、７.４３－７.３４（ｍ，３Ｈ）、７.２０－７.１２（ｍ，１Ｈ）、５.４６－５.２５（ｍ，１Ｈ）、４.００－３.８２（ｍ，２Ｈ）、３.２７－３.２２（ｍ，５Ｈ）、２.８６（ｄｄ，Ｊ＝８.７、７.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.４５－２.３０（ｍ，２Ｈ）、２.０７－１.９７（ｍ，２Ｈ）
実施例１.１３４
（３Ｓ）－３－｛メチル［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１－フェニルピロリジン－２－オン（化合物１３１）の合成
Figure 2023524033000621
化合物１３１は、（２Ｒ）－２－［（tert－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－（メチルスルファニル）ブタン酸の代わりに（２Ｓ）－２－［（tert－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－（メチルスルファニル）ブタン酸を用いることにより、化合物１３０と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８６.０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.５７（ｄｄ，Ｊ＝４.９、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.１７（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４－７.６８（ｍ，２Ｈ）、７.６６－７.５７（ｍ，１Ｈ）、７.４３－７.３３（ｍ，３Ｈ）、７.１９－７.１２（ｍ，１Ｈ）、５.４４－５.２６（ｍ，１Ｈ）、３.９２（ｄｔｄ，Ｊ＝１８.６、９.５、７.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.２６－３.２１（ｍ，５Ｈ）、２.８６（ｄｄ，Ｊ＝８.７、７.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.４７－２.２９（ｍ，２Ｈ）、２.０８－１.９８（ｍ，２Ｈ）
実施例１.１３５
（３Ｒ）－３－｛［２－（４－メトキシピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝－１－フェニルピロリジン－２－オン（化合物１３２）の合成
Figure 2023524033000622
スキーム８２は例示としての化合物を製造するための合成経路を記載する。
Figure 2023524033000623
（３Ｒ）－３－（｛２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）－１－フェニルピロリジン－２－オン（６０ｍｇ；０.１８ミリモル；１当量）を１,４－ジオキサン（２ｍｌ）に溶かし、Ａｒガスでパージした。４－メトキシ－２－（トリブチルスタンニル）ピリジン（０.１４ｇ；０.３５ミリモル；２当量）を、次にテトラキス（トリフェニルホスファン）パラジウム（２０ｍｇ；０.０２ミリモル；０.１当量）を加え、該混合物を加熱浴中にて１０８℃で２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残渣をアセトニトリルに溶かし、濾過し、逆相クロマトグラフィー（ウォーターズ・エックスセレクトＣＳＨ Ｃ１８カラム、０－７０％アセトニトリル／０.１％水性ギ酸の勾配）に付して精製し、（３Ｒ）－３－｛［２－（４－メトキシピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝－１－フェニルピロリジン－２－オン（２５ｍｇ、３５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１５.９；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.３７（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１－７.６５（ｍ，２Ｈ）、７.４１－７.３３（ｍ，２Ｈ）、７.１８－７.１１（ｍ，１Ｈ）、６.９７（ｄｄ，Ｊ＝５.６、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.４０（ｓ，１Ｈ）、３.９２（ｄｔｄ，Ｊ＝１６.７、９.４、７.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.７８（ｓ，３Ｈ）、３.２４－３.１９（ｍ，５Ｈ）、２.８４（ｔｄ，Ｊ＝７.５、１.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.４８－２.２９（ｍ，２Ｈ）、２.０６－１.９７（ｍ，２Ｈ）
実施例１.１３６
Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－２－｛［２－（４－メトキシピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝アセトアミド（化合物１３３）の合成
Figure 2023524033000624
スキーム８３は例示としての化合物を製造するための合成経路を記載する。
Figure 2023524033000625
工程１
Figure 2023524033000626
窒素をパージし、不活性な窒素雰囲気を維持した、１００ｍＬの丸底フラスコ中に、２－ブロモ－４－メトキシピリジン（５００.００ｍｇ、２.６５９ミリモル、１.００当量）、ヘキサメチルジスタンナン（１０４５.４９ｍｇ、３.１９１ミリモル、１.２０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９４.５８ｍｇ、０.２６６ミリモル、０.１当量）、およびジオキサン（２０.００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１００℃で４時間撹拌した。該溶液を冷却し、ついで次の工程に直接用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：２７４
工程２
Figure 2023524033000627
窒素をパージし、不活性な窒素雰囲気を維持した、１００ｍＬの丸底フラスコ中に、４－メトキシ－２－（トリブチルスタンニル）ピリジン（５９０.４８ｍｇ、１.４８３ミリモル、１.００当量）、エチル ２－（［２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ）アセテート（４００.００ｍｇ、１.４８３ミリモル、１.００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０８.５１ｍｇ、０.１４８ミリモル、０.１０当量）、およびジオキサン（２０.００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却した。得られた溶液を３ｘ３０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。該残渣をシリカゲルカラムに付し、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶出した。これにより、３００ｍｇ（５９.０８％）のエチル Ｎ－（２－（４－メトキシピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－Ｎ－メチルグリシネートを褐色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３４３
工程３
Figure 2023524033000628
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、エチル Ｎ－（２－（４－メトキシピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－Ｎ－メチルグリシネート（３００.００ｍｇ、０.８７６ミリモル、１.００当量）、エタノールアミン（６４.２２ｍｇ、１.０５１ミリモル、１.２０当量）、ＡｌＣｌ３（１１.６８ｍｇ、０.０８８ミリモル、０.１０当量）、およびトルエン（２０.００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却した。得られた溶液を３ｘ３０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。該粗生成物を以下の条件（２＃ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ－０１））：カラム、アトランティス ＨＩＬＩＣ－ＯＢＤ カラム、１９＊１５０ｍｍ＊５μｍ；移動相、水（０.０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）およびＡＣＮ（８分間で相Ｂを５％から１８％までとする）で分取性ＨＰＬＣに付して精製した。これにより、４７.２ｍｇ（１５.０７％）のＮ－（２－ヒドロキシエチル）－２－（（２－（４－メトキシピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ）アセトアミドを白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４８（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.１４（ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.０４（ｄｄ，Ｊ＝５.６、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.６５（ｓ，１Ｈ）、４.２０（ｓ，２Ｈ）、３.９０（ｓ，３Ｈ）、３.４４－３.３５（ｍ，２Ｈ）、３.２８（ｓ，３Ｈ）、３.２１－３.１１（ｍ，４Ｈ）、２.８３（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０１－１.９６（ｍ，２Ｈ）ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３５８.２
実施例１.１３７
２－｛［２－（４－メトキシピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝－Ｎ－（オキサン－４－イル）アセトアミド（化合物１３４）の合成
Figure 2023524033000629
スキーム８４は例示としての化合物を製造するための合成経路を記載する。
Figure 2023524033000630
［［２－（４－メトキシピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ］酢酸（２００ｍｇ、０.６３ミリモル、１.０当量）、ＤＩＥＡ（４１１ｍｇ、３.１８ミリモル、５.０当量）、およびＨＡＴＵ（１.２１ｇ、３.１８１ミリモル、５.０当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の撹拌した溶液に、オキサン－４－アミン（３２１ｍｇ、３.１８ミリモル、５.０当量）を２０℃で数回に分けて添加した。得られた混合物を６０℃で５時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。該残渣を次の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ－１）：カラム、Ｃ１８；移動相、移動相：ＭｅＣＮ＝５／１ Ｂ：水 流速：２０ｍＬ／分 カラム：ダイセル・キラルパック（DAICEL-CHIRALPAK）ＩＣ、２５０＊２０ｍｍ、２２０ｎｍの勾配：２０分間で５０％Ｂとする；２２０ｎｍを用いてＦｌａｓｈ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣに付して精製した。これにより、４７ｍｇ（１８.５％）の２－［［２－（４－メトキシピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ］－Ｎ－（オキサン－４－イル）アセトアミドを白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４９（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.１３（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.０５（ｄｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，５.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.１８（ｓ，２Ｈ）、３.８９（ｓ，３Ｈ）、３.８１－３.７７（ｍ，３Ｈ）、３.３１－３.２８（ｍ，２Ｈ）、３.１８－３.１６（ｍ，３Ｈ）、３.１５（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.８２（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０４－１.９４（ｍ，２Ｈ）、１.６７－１.６３（ｍ，２Ｈ）、１.４７－１.３９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３９８.２
実施例１.１３８
２－｛［２－（４－メトキシピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝－Ｎ－（オキソラン－３－イル）アセトアミド（化合物１３５）の合成
Figure 2023524033000631
スキーム８５は例示としての化合物を製造するための合成経路を記載する。
Figure 2023524033000632
工程１
Figure 2023524033000633
窒素をパージし、不活性な窒素雰囲気を維持した、２５０ｍＬの三口丸底フラスコ中に、２－ブロモ－４－メトキシピリジン（７.０ｇ、３７.２２ミリモル、１.０当量）およびトルエン（７０.０ｍＬ）を入れた。この操作につづいて、ｎ－ＢｕＬｉ（１６.４ｍＬ、４１.０ミリモル、１.１０当量）およびｉ－ＰｒＭｇＢｒ（２２.３ｍＬ、２２.３０ミリモル、０.６０当量）を－７８℃で撹拌しながら滴下して加えた。添加した後、得られた溶液を－７８℃で２時間撹拌した。該混合物に、塩化トリブチルスズ（１４.５４ｇ、４４.６８ミリモル、１.２０当量）を－７８℃で添加した。反応物を室温にて１時間撹拌した。次に該反応物を２００ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（水性）を添加することでクエンチさせ、３ｘ１００ｍＬのトルエンで抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。１６.０ｇの粗生成物である４－メトキシ－２－（トリブチルスタンニル）ピリジンが褐色の油として得られ、精製することなく次の工程に使用された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４００
工程２
Figure 2023524033000634
窒素をパージし、不活性な窒素雰囲気を維持した、２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、エチル ２－（［２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ）アセテート（７.０ｇ、２５.９５ミリモル、１.００当量）、トルエン（１００.０ｍＬ）、４－メトキシ－２－（トリブチルスタンニル）ピリジン（１５.５ｇ、３８.９２ミリモル、１.５０当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３.０ｇ、２.５９ミリモル、０.１０当量）を入れた。該混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、濃縮して溶媒を除去した。該残渣をジクロロメタン／メタノール（１０／１）を用いるシリカゲルカラムに付して精製した。これにより、３.５ｇ（３９％）のエチル ２－［［２－（４－メトキシピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ］アセテートを褐色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３４３
工程３
Figure 2023524033000635
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、エチル ２－［［２－（４－メトキシピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ］アセテート（３.５ｇ、１０.２２ミリモル、１.００当量）、ＴＨＦ（３０.０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０.０ｍＬ）、およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８５７ｍｇ、２０.４４ミリモル、２.００当量）を入れた。該反応溶液を室温にて１６時間撹拌した。固体を濾過で集め、赤外線ランプ下で乾燥させた。２.５ｇ（７７％）のＮ－（２－（４－メトキシピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－Ｎ－メチルグリシンを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３１５
工程４
Figure 2023524033000636
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、Ｎ－（２－（４－メトキシピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－Ｎ－メチルグリシン（２００ｍｇ、０.６３ミリモル、１.００当量）、ＴＨＦ（５.０ｍＬ）、オキソラン－３－アミン（８３ｍｇ、０.９５ミリモル、１.５０当量）、ＤＩＥＡ（２４６ｍｇ、１.９０ミリモル、３.００当量）、およびＨＡＴＵ（３６２ｍｇ、０.９５ミリモル、１.５０当量）を入れた。該混合物を５０℃で４時間撹拌した。反応混合物を冷却し、濃縮して溶媒を除去した。該残渣を５ｍＬのＭｅＯＨで希釈し、次の条件：カラム、ウェルチ・エックスチメート Ｃ１８、２１.２＊２５０ｍｍ、５μｍ、移動相、水（１０ミリモル／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）およびＭｅＯＨ：ＣＨ３ＣＮ＝１：１（１５分間で相Ｂを２５％から６５％までとする）、検出器、ＵＶ ２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣに付して精製した。これにより、３０ｍｇ（１２％）の２－［［２－（４－メトキシピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ］－Ｎ－（オキソラン－３－イル）アセトアミドを白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４７（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.３５（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.０３（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.３３－４.２２（ｍ，１Ｈ）、４.１８（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.８９（ｓ，３Ｈ）、３.８０－３.６７（ｍ，２Ｈ）、３.７０－３.５７（ｍ，１Ｈ）、３.４３（ｄｄ，Ｊ＝８.７、３.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.２７（ｓ，３Ｈ）、３.１６（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.８２（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.１３－１.９１（ｍ，３Ｈ）、１.７７－１.６７（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３８４.１
実施例１.１３９
Ｎ－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－２－｛［２－（４－メトキシピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝アセトアミド（化合物１３６）の合成
Figure 2023524033000637
スキーム８６は例示としての化合物を製造するための合成経路を記載する。
Figure 2023524033000638
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、Ｎ－（２－（４－メトキシピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－Ｎ－メチルグリシン（１５０.００ｍｇ、０.４７７ミリモル、１.００当量）、２－アミノ－２－メチル－１－プロパノール（８５.０７ｍｇ、０.９５４ミリモル、２.００当量）、ＨＡＴＵ（２７２.１６ｍｇ、０.７１６ミリモル、１.５０当量）、ＤＩＥＡ（１８５.０２ｍｇ、１.４３２ミリモル、３.００当量）、およびＤＣＭ（２０.００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温にて６時間撹拌した。得られた溶液を３ｘ２０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。該粗生成物を以下の条件（２＃ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ－０１））：カラム、アトランティス ＨＩＬＩＣ－ＯＢＤ カラム、１９＊１５０ｍｍ＊５μｍ；移動相、水（０.０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）およびＡＣＮ（８分間で相Ｂを５％から１８％までとする）で分取性ＨＰＬＣに付して精製した。これにより、６６.９ｍｇ（３６.３７％）のＮ－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－２－（（２－（４－メトキシピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ）アセトアミドを白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.６８（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.０４（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｓ，１Ｈ）、７.４４（ｄｄ，Ｊ＝６.１、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.８８（ｂｒ，１Ｈ）、４.３５（ｓ，２Ｈ）、４.０６（ｓ，３Ｈ）、３.５２－３.４１（ｓ，３Ｈ）、３.３９－３.２５（ｍ，２Ｈ）、３.２２－３.１７（ｍ，２Ｈ）、３.０１（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.１５－１.９９（ｍ，２Ｈ）、１.１７（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３８６.２
実施例１.１４０
Ｎ－シクロヘキシル－２－｛［２－（４－メトキシピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝アセトアミド（化合物１３７）の合成
Figure 2023524033000639
スキーム８７は例示としての化合物を製造するための合成経路を記載する。
Figure 2023524033000640
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、［［２－（４－メトキシピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ］酢酸（１００.００ｍｇ、０.３１８ミリモル、１.００当量）、ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）、シクロヘキシルアミン（３１.５５ｍｇ、０.３１８ミリモル、１.００当量）、ＨＡＴＵ（１８１.４４ｍｇ、０.４７７ミリモル、１.５０当量）、およびＤＩＥＡ（１２３.３５ｍｇ、０.９５４ミリモル、３.００当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。粗反応混合物を濾過し、逆相分取性ＨＰＬＣ（プレップＣ１８、２０－４５μＭ、１２０ｇ、Tianjin Bonna-Agela Technologies；１０分間にわたって水中２５％ＭｅＣＮ～水中３５％ＭｅＣＮの勾配溶出に付し、水には０.１％ＮＨ３Ｈ２Ｏが含まれる）に供してＮ－シクロヘキシル－２－｛［２－（４－メトキシピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝アセトアミド（６５ｍｇ、５１.６６％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４８（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.９８（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.０４（ｄｄ，Ｊ＝５.６、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.１６（ｓ，２Ｈ）、３.８９（ｓ，３Ｈ）、３.５４（ｓ，１Ｈ）、３.２６（ｓ，３Ｈ）、３.１４（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.８２（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.８９－２.０７（ｍ，２Ｈ）、１.８１－１.４５（ｍ，５Ｈ）、１.１２－１.３２（ｍ，５Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ ３９６.２
実施例１.１４１
Ｎ－（３－フルオロフェニル）－２－｛［２－（４－メトキシピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝アセトアミド（化合物１３８）の合成
Figure 2023524033000641
スキーム８８は例示としての化合物を製造するための合成経路を記載する。
Figure 2023524033000642
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、［［２－（４－メトキシピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ］酢酸（１００.００ｍｇ、０.３１８ミリモル、１.００当量）、ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）、３－フルオロアニリン（３５.３５ｍｇ、０.３１８ミリモル、１.００当量）、ＨＡＴＵ（１８１.４４ｍｇ、０.４７７ミリモル、１.５０当量）、およびＤＩＥＡ（１２３.３５ｍｇ、０.９５４ミリモル、３.００当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。粗反応混合物を濾過し、逆相分取性ＨＰＬＣ（プレップＣ１８、２０－４５μＭ、１２０ｇ、Tianjin Bonna-Agela Technologies；１０分間にわたって水中２５％ＭｅＣＮ～水中３５％ＭｅＣＮの勾配溶出に付し、水には０.１％ＮＨ３Ｈ２Ｏが含まれる）に供してＮ－（３－フルオロフェニル）－２－｛［２－（４－メトキシピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝アセトアミド（６２ｍｇ、４７.８３％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０.４３（ｓ，１Ｈ）、８.４４（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７（ｄ，Ｊ＝１１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０－７.２８（ｍ，２Ｈ）、６.９９（ｄｄ，Ｊ＝５.６、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.８６－６.９２（ｍ，１Ｈ）、４.４３（ｓ，２Ｈ）、３.７６（ｓ，３Ｈ）、３.３７（ｓ，３Ｈ）、３.２１（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.８４（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.９４－２.０９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ ４０８.２
実施例１.１４２
Ｎ－（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－２－｛［２－（４－メトキシピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝アセトアミド（化合物１３９）の合成
Figure 2023524033000643
スキーム８９は例示としての化合物を製造するための合成経路を記載する。
Figure 2023524033000644
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、Ｎ－（２－（４－メトキシピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－Ｎ－メチルグリシン（１５０.００ｍｇ、０.４９３ミリモル、１.００当量）、１－メトキシ－tert－ブチルアミン（７６.２７ｍｇ、０.７３９ミリモル、１.５当量）、ＨＡＴＵ（２８１.１０ｍｇ、０.７３９ミリモル、１.５当量）、ＤＩＥＡ（１９１.０９ｍｇ、１.４７９ミリモル、３当量）、およびＴＨＦ（２０.００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温にて４時間撹拌した。得られた溶液を３ｘ２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。該粗生成物を以下の条件（２＃ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ－０１））：カラム、ウェルチ・エックスチメート Ｃ１８、２１.２＊２５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（０.０５％ＦＡ）およびＭｅＯＨ：ＡＣＮ＝１：１（１７分間で相Ｂを１０％から６０％までとする）で分取性ＨＰＬＣに付して精製した。これにより、５５.８ｍｇ（２９.０７％）のＮ－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－２－（（２－（４－メトキシピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ）アセトアミドをオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４８（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７（ｓ，１Ｈ）、７.０４（ｄｄ，Ｊ＝５.６、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.１７（ｓ，２Ｈ）、３.９０（ｓ，３Ｈ）、３.３４（ｓ，２Ｈ）、３.２５（ｓ，３Ｈ）、３.１８（ｓ，３Ｈ）、３.１４（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８２（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.０９－１.９２（ｍ，２Ｈ）、１.１９（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４００.２
実施例１.１４３
２－（｛２－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）－Ｎ－（オキサン－４－イル）アセトアミド（化合物１４０）の合成
Figure 2023524033000645
スキーム９０は例示としての化合物を製造するための合成経路を記載する。
Figure 2023524033000646
工程１
Figure 2023524033000647
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、［メチル（２－［４－［２－（オキサン－２－イルオキシ）エトキシ］ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］酢酸（２００ｍｇ、０.４６ミリモル、１.００当量）、ＴＨＦ（５ｍＬ）、ＨＡＴＵ（２６６ｍｇ、０.７０ミリモル、１.５０当量）、ＤＩＥＡ（１８０ｍｇ、１.４０ミリモル、３.００当量）、およびオキサン－４－アミン（７０ｍｇ、０.７０ミリモル、１.５０当量）を入れた。得られた溶液を６０℃で３時間撹拌した。次に該反応物を５０ｍＬの水を添加することでクエンチさせた。得られた溶液を３ｘ１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、３ｘ１００ｍｌのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、９０ｍｇ（３７.６９％）の２－［メチル（２－［４－［２－（オキサン－２－イルオキシ）エトキシ］ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］－Ｎ－（オキサン－４－イル）アセトアミドを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ ５１２
工程２
Figure 2023524033000648
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、２－［メチル（２－［４－［２－（オキサン－２－イルオキシ）エトキシ］ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］－Ｎ－（オキサン－４－イル）アセトアミド（９０ｍｇ、０.１７ミリモル、１.００当量）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）、およびＴｓＯＨ（１５ｍｇ、０.０８ミリモル、０.５当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。該粗生成物を以下の条件（ウォーターズ（Waters）Ｉ）：カラム、エックスブリッジ・プレップＣ１８－ＯＢＤカラム、５μｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、水（０.１％ＦＡ）およびＣＨ３ＣＮ（１５分間で３０％ＣＨ３ＣＮから４２％までとする）；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍで分取性ＨＰＬＣに付して精製した。これにより、３８.６ｍｇ（５１.３３％）の２－（［２－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ）－Ｎ－（オキサン－４－イル）アセトアミドを黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４７（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.２９－８.０５（ｍ，２Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.０５（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.２４－４.０９（ｍ，４Ｈ）、３.８４－３.７２（ｍ，５Ｈ）、３.３６－３.３０（ｍ，２Ｈ）、３.２８（ｓ，３Ｈ）、３.１５（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.８２（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.００（ｑ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.６７（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.４９－１.３７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ ４２８.２
実施例１.１４４
Ｎ－［（１Ｒ,２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル］－２－｛［２－（４－メトキシピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝アセトアミド（化合物１４１）の合成
Figure 2023524033000649
スキーム９１は例示としての化合物を製造するための合成経路を記載する。
Figure 2023524033000650
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、Ｎ－（２－（４－メトキシピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－Ｎ－メチルグリシン（１５０.００ｍｇ、０.４７７ミリモル、１.００当量）、２－アミノシクロヘキサン－１－オール（８２.４４ｍｇ、０.７１６ミリモル、１.５０当量）、ＨＡＴＵ（２７２.１６ｍｇ、０.７１６ミリモル、１.５当量）、ＤＩＥＡ（１８５.０２ｍｇ、１.４３２ミリモル、３当量）、およびＤＣＭ（２０.００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を４℃で４時間撹拌した。得られた溶液を３ｘ２０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、減圧下にてオーブン中で乾燥させ、真空下で濃縮した。該粗生成物を以下の条件（２＃ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ－０１））：カラム、アトランティス ＨＩＬＩＣ－ＯＢＤ カラム、１９＊１５０ｍｍ＊５μｍ；移動相、水（０.０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）およびＡＣＮ（８分間で相Ｂを５％から１８％までとする）で分取性ＨＰＬＣに付して精製した。これにより、９５.２ｍｇ（４８.４８％）のＮ－（（１Ｒ,２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル）－２－（（２－（４－メトキシピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ）アセトアミドを白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４８（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.９１（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.０４（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.５４（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.２５（ｄ，Ｊ＝１６.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.１５（ｄ，Ｊ＝１６.３Ｈｚ，１Ｈ），３.８９（ｓ，３Ｈ）、３.４８－３.３６（ｍ，１Ｈ）、３.３１－３.２２（ｍ，４Ｈ）、３.１４（ｔ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.８２（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.０３－１.９３（ｍ，２Ｈ）、１.８６－１.４９（ｍ，４Ｈ）、１.３２－１.０５（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４１２.３
実施例１.１４５
Ｎ－シクロヘキシル－２－｛メチル［２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝アセトアミド（化合物１４２）の合成
Figure 2023524033000651
スキーム９２は例示としての化合物を製造するための合成経路を記載する。
Figure 2023524033000652
２０ｍＬのバイアル中に、［メチル［２－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］酢酸・塩酸塩（１５０ｍｇ、０.４６ミリモル、１.００当量）、ＤＭＦ（３.０ｍＬ）、シクロヘキシルアミン（５１ｍｇ、０.５１ミリモル、１.１０当量）、およびＤＩＥＡ（２４０ｍｇ、１.８５ミリモル、４.００当量）を入れた。この操作につづいて、ＨＡＴＵ（２６４ｍｇ、０.６９ミリモル、１.５０当量）を０℃で添加した。該反応溶液を室温にて２時間撹拌した。該粗生成物を次の条件：カラム、Ｃ１８－１２０ｇ、１２分以内にＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０.０５％ＮＨ４ＯＨ）を１０％から８０％とする、流速、７０ｍｌ／分、検出器、ＵＶ ２５４ｎｍを用いてＦｌａｓｈ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣに付して精製した。８３.８ｍｇ（４９％）のＮ－シクロヘキシル－２－［メチル［２－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］アセトアミドを白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）： δ ７.９５（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.１２（ｓ，２Ｈ）、３.６９（ｓ，３Ｈ）、３.５７－３.５３（ｍ，１Ｈ）、３.２１（ｓ，３Ｈ）、３.０６（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.７３（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.９９－１.８９（ｍ，２Ｈ）、１.６８（ｔ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，４Ｈ）、１.５４（ｄ，Ｊ＝１２.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.２７－１.０７（ｍ，５Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３６９.２
実施例１.１４６
Ｎ－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－２－｛メチル［２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝アセトアミド（化合物１４３）の合成
Figure 2023524033000653
スキーム９３は例示としての化合物を製造するための合成経路を記載する。
Figure 2023524033000654
２０ｍＬのバイアル中に、［メチル［２－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］酢酸・塩酸塩（１５０ｍｇ、０.４６ミリモル、１.００当量）、ＤＭＦ（３.００ｍＬ）、２－アミノ－２－メチル－１－プロパノール（４５ｍｇ、０.５１ミリモル、１.１０当量）、およびＤＩＥＡ（２４０ｍｇ、１.８５ミリモル、４.００当量）を入れた。この操作につづいて、ＨＡＴＵ（２６４ｍｇ、０.６９ミリモル、１.５０当量）を０℃で添加した。得られた溶液を室温にて２時間撹拌した。該粗生成物を次の条件：カラム、Ｃ１８－１２０ｇ、１２分以内にＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０.０５％ＮＨ４ＯＨ）を１０％から８０％とする、流速、７０ｍｌ／分、検出器、ＵＶ ２５４ｎｍを用いてＦｌａｓｈ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣに付して精製した。１０２.８ｍｇ（６２％）のＮ－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－２－［メチル［２－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］アセトアミドを白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）： δ ７.７４（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｓ，１Ｈ）、４.９３（ｂｒ，１Ｈ）、４.１０（ｓ，２Ｈ）、３.６９（ｓ，３Ｈ）、３.３７（ｄ，Ｊ＝３.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.２１（ｓ，３Ｈ）、３.０７（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.７３（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.９９－１.８９（ｍ，２Ｈ）、１.１８（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３５９.２
実施例１.１４７
Ｎ－シクロヘキシル－２－（｛２－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）アセトアミド（化合物１４４）の合成
Figure 2023524033000655
スキーム９４は例示としての化合物を製造するための合成経路を記載する。
Figure 2023524033000656
工程１
Figure 2023524033000657
窒素をパージし、不活性な窒素雰囲気を維持した、１００ｍＬの丸底フラスコ中に、４－［２－（オキサン－２－イルオキシ）エトキシ］－２－（トリメチルスタンニル）ピリジン（２.００ｇ、５.１８ミリモル、１.００当量）、ジオキサン（４０.０ｍＬ、４５４ミリモル）、エチル Ｎ－（２－クロロ－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－Ｎ－メチルグリシネート（１.４０ｇ、５.１８０ミリモル、１.００当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５９８ｍｇ、０.５１８ミリモル、０.１０当量）の混合物を入れた。得られた溶液を１００℃で１６時間撹拌した。冷却した後、溶液を濃縮した。該残渣をシリカゲルカラムに付し、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出した。これにより、８２６ｍｇ（３４.９３％）のエチル Ｎ－メチル－Ｎ－（２－（４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）ピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）グリシネートを褐色の粗油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４５７
工程２
Figure 2023524033000658
２０ｍＬのバイアル中に、エチル Ｎ－メチル－Ｎ－（２－（４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）ピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）グリシネート（８００ｍｇ、１.７５ミリモル、１.００当量）、ＭｅＯＨ（８.００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２.００ｍＬ）、およびＬｉＯＨ（８３.９ｍｇ、３.５０ミリモル、２.００当量）の混合物を入れた。得られた溶液を室温にて２時間撹拌した。粗反応混合物を濾過し、逆相分取性ＭＰＬＣ（プレップＣ１８、２０－４５ｍＭ、１２０ｇ、Tianjin Bonna-Agela Technologies；１２分間にわたって水中５％ＭｅＣＮ～水中２７％ＭｅＣＮの勾配溶出に付し、ここで両方の溶媒には０.１％ＮＨ３Ｈ２Ｏが含まれる）に供した。これにより、５６８ｍｇ（７５.６５％）のＮ－メチル－Ｎ－（２－（４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）ピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）グリシネートを赤色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４２９
工程３
Figure 2023524033000659
８ｍＬのバイアル中に、Ｎ－メチル－Ｎ－（２－（４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）ピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）グリシン（１５０ｍｇ、０.３５０ミリモル、１.００当量）、ＤＭＦ（２.００ｍＬ）、シクロヘキシルアミン（３４.７ｍｇ、０.３５０ミリモル、１.００当量）、ＤＩＥＡ（１３５ｍｇ、１.０５ミリモル、３.００当量）およびＨＡＴＵ（１５９ｍｇ、０.４２０ミリモル、１.２０当量）を入れた。得られた溶液を室温にて３時間撹拌した。粗反応混合物を濾過し、その濾液を逆相分取性ＭＰＬＣ（プレップＣ１８、２０－４５ｍＭ、１２０ｇ、Tianjin Bonna-Agela Technologies；１２分間にわたって水中８％ＭｅＣＮ～水中３３％ＭｅＣＮの勾配溶出に付し、ここで両方の溶媒には０.１％ＮＨ３Ｈ２Ｏが含まれる）に供した。これにより、１２６ｍｇ（７０.６２％）のＮ－シクロヘキシル－２－（メチル（２－（４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）ピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）アセトアミドを褐色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：５１０
工程４
Figure 2023524033000660
８ｍＬのバイアル中に、Ｎ－シクロヘキシル－２－（メチル（２－（４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）ピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）アセトアミド（１２０ｍｇ、０.２３５ミリモル、１.００当量）、ＭｅＯＨ（３.００ｍＬ）、およびＴｓＯＨ（２０.２ｍｇ、０.１１８ミリモル、０.５０当量）の混合物を入れた。得られた溶液を室温にて２時間撹拌した。該粗生成物を以下の条件：サンファイア・プレパ Ｃ１８－ＯＢＤ カラム、１９ｘ１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、相Ａ：Ｈ２Ｏ（０.１％ＦＡ）；相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（８分間で５％ＣＨ３ＣＮから２０％ＣＨ３ＣＮまでとする）で分取性ＨＰＬＣに付して精製した。これにより、２２.５ｍｇ（２２.４６％）のＮ－シクロヘキシル－２－（（２－（４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ）アセトアミドをオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）： δ ８.５５（ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.１４（ｓ，０Ｈ）、８.０３（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２（ｄｄ，Ｊ＝５.９、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、 ４.９６（ｂｒ，１Ｈ）、４.２４－４.２０（ｍ，４Ｈ）、３.７７－３.６８（ｍ，２Ｈ）、３.６２－３.４７（ｍ，１Ｈ）、３.３３（ｓ，３Ｈ）,３.１８（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）,２.８９（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０７－１.９７（ｍ，２Ｈ）、１.７２－１.５２（ｍ，５Ｈ）、１.３１－１.０７（ｍ，５Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４２６.２
実施例１.１４８
Ｎ－tert－ブチル－２－｛［２－（４,５－ジメトキシピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝アセトアミド（化合物１４５）の合成
Figure 2023524033000661
スキーム９５は例示としての化合物を製造するための合成経路を記載する。
Figure 2023524033000662
工程１
Figure 2023524033000663
２５ｍＬの丸底フラスコ中に、６－ブロモピリジン－３－オール（８００.００ｍｇ、４.５９８ミリモル、１.００当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液、ヨウ化メチル（７１７.８６ｍｇ、５.０５８ミリモル、１.１０当量）、およびＫ２ＣＯ３（７６２.５３ｍｇ、５.５１７ミリモル、１.２当量）を入れた。得られた溶液を室温にて１２時間撹拌した。得られた溶液を５０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、２ｘ５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。これにより、７８０ｍｇ（９０.２３％）の２－ブロモ－５－メトキシピリジンを明黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：１８８
工程２
Figure 2023524033000664
２５ｍＬの丸底フラスコ中に、２－ブロモ－５－メトキシピリジン（７００.００ｍｇ、３.７２３ミリモル、１.００当量）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液、およびｍＣＰＢＡ（７７０.９４ｍｇ、４.４６８ミリモル、１.２当量）を入れた。得られた溶液を室温にて１０時間撹拌した。次に該反応物を２０ｍＬの水／氷を添加することでクエンチさせた。得られた溶液を２ｘ２０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、３ｘ２０ｍＬの水性Ｎａ２ＳＯ３で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を用いてシリカゲルカラムに付した。これにより、５５０ｍｇ（７２.４１％）の２－ブロモ－５－メトキシピリジン １－オキシドを明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：２０４
工程３
Figure 2023524033000665
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、Ｈ２ＳＯ４（１２.００ｍＬ）、２－ブロモ－５－メトキシピリジン・１－オキシド（５００.００ｍｇ、２.４５１ミリモル、１.００当量）を入れた。この操作につづいて、ＨＮＯ３（８.００ｍＬ、０.１２７ミリモル、０.０５当量）を０℃で３０分間にわたって滴下して加えた。得られた溶液を氷／塩浴中にて０℃で３０分間撹拌した。得られた溶液を、その温度を油浴中にて１００℃に維持しながら、さらに１２時間撹拌した。得られた溶液を１００ｍＬの氷水で希釈した。該溶液のｐＨ値をＮａＯＨ（５モル／Ｌ）で１０に調整した。得られた混合物を３ｘ３０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、乾燥させて濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いてシリカゲルカラムに付した。これにより、２２０ｍｇの２－ブロモ－５－メトキシ－４－ニトロピリジンを明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：２３３
工程４
Figure 2023524033000666
２０ｍＬの丸底フラスコ中に、２－ブロモ－５－メトキシ－４－ニトロピリジン（２００.００ｍｇ、０.８５８ミリモル、１.００当量）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液、およびナトリウムメトキシド（６９.５５ｍｇ、１.２８７ミリモル、１.５０当量）を入れた。得られた溶液を室温にて３時間撹拌した。得られた溶液を２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、２ｘ２０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。これにより、１１０ｍｇ（５８.７８％）の２－ブロモ－４,５－ジメトキシピリジンをオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：２１８
工程５
Figure 2023524033000667
窒素をパージし、不活性な窒素雰囲気を維持した、２５ｍＬの丸底フラスコ中に、２－ブロモ－４,５－ジメトキシピリジン（３００.００ｍｇ、１.３７６ミリモル、１.００当量）のトルエン（ｍＬ）中溶液、Ｓｎ２Ｍｅ６（４５０.７６ｍｇ、１.３７６ミリモル、１.００当量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１００６.７０ｍｇ、１.３７６ミリモル、１当量）を入れた。得られた溶液を油浴中にて１００℃で３時間撹拌した。得られた溶液を２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、２ｘ２０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて真空下で濃縮した。これにより、２２０ｍｇ（３７.３４％）の４,５－ジメトキシ－２－（トリブチルスタンニル）ピリジンを褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４３０
工程６
Figure 2023524033000668
窒素をパージし、不活性な窒素雰囲気を維持した、２０ｍＬの丸底フラスコ中に、４,５－ジメトキシ－２－（トリブチルスタンニル）ピリジン（２２０.００ｍｇ、０.５１４ミリモル、１.００当量）のトルエン（６ｍＬ）中溶液、tert－ブチル ２－（［２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ）アセテート（１５２.９９ｍｇ、０.５１４ミリモル、１当量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３７.５９ｍｇ、０.０５１ミリモル、０.１０当量）を入れた。得られた溶液を油浴中にて１００℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いてシリカゲルカラムに付した。フラクションを集めて合わせ、濃縮した。該粗生成物を次の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ－１）：カラム Ｃ１８；移動相、１５分以内にＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（０.０１％ＴＦＡ）＝１：２０をＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（０.０１％ＴＦＡ）＝１：５に高める；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍを用いてＦｌａｓｈ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣに付して精製した。これにより、８０ｍｇ（３８.９８％）のＮ－（tert－ブチル）－２－（（２－（４,５－ジメトキシピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ）アセトアミドを白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.２４（ｓ，１Ｈ）、７.９２（ｓ，１Ｈ）、７.６４（ｓ，１Ｈ）、４.１６（ｓ，２Ｈ）、３.９３（ｓ，３Ｈ）、３.９１（ｓ，３Ｈ）、３.２５（ｓ，３Ｈ）,３.１３（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８１（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０３－１.９５（ｍ，２Ｈ）、１.２２（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４００.２
実施例１.１４９
２－｛［２－（４－メトキシピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝－Ｎ－（３－メチルオキソラン－３－イル）アセトアミド（化合物１４６）の合成
Figure 2023524033000669
スキーム９６は例示としての化合物を製造するための合成経路を記載する。
Figure 2023524033000670
工程１
Figure 2023524033000671
［（tert－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］酢酸（１.００ｇ；５.２９ミリモル；１.００当量）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、３－メチルオキソラン－３－アミン（０.５３ｇ；５.２９ミリモル；１.００当量）を、つづいてヒューニッヒ塩基（１.３８ｍＬ；０.０１モル；１.５０当量）およびＨＡＴＵ（２.０１ｇ；０.０１モル；１.００当量）を添加した。室温にて１５時間撹拌した後、該混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮して所望の粗生成物を得た。該粗生成物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、それにジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加した。終了後、該混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、次に有機層を合わせ、濃縮して２－［クロロ（メチル）アミノ］－Ｎ－（３－メチルオキソラン－３－イル）アセトアミド（２.８０ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：１７３.４
工程２
Figure 2023524033000672
２,４－ジクロロ－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（０.６６ｇ；３.５０ミリモル；１.００当量）のＡｃＣＮ（１０ｍＬ）中溶液に、２－［クロロ（メチル）アミノ］－Ｎ－（３－メチルオキソラン－３－イル）アセトアミド（１.１０ｇ；５.２５ミリモル；１.５０当量）およびトリエチルアミン（１.９６ｍＬ；１４.００ミリモル；４.００当量）を添加した。８０℃で１５時間撹拌した後、該混合物を室温に冷却し、濃縮して溶媒を除去した。該残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）に付して精製し、２－（｛２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）－Ｎ－（３－メチルオキソラン－３－イル）アセトアミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３２５.１、３２７.２
工程３
Figure 2023524033000673
４－メトキシ－２－（トリブチルスタンニル）ピリジン（１８３.８８ｍｇ；０.４６ミリモル；１.５０当量）および２－（｛２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）－Ｎ－（３－メチルオキソラン－３－イル）アセトアミド（１００.００ｍｇ；０.３１ミリモル；１.００当量）のトルエン（１.０ｍＬ）中溶液に、テトラキス（トリフェニルホスファン）パラジウム（３５.５８ｍｇ；０.０３ミリモル；０.１０当量）を添加した。該混合物を脱気処理に付し、１０５℃で１５時間加熱した。ＨＰＬＣはゆっくりとした変換を示した。該混合物を濃縮し、ＤＭＦ（１ｍＬ）を、さらなる４－メトキシ－２－（トリブチルスタンニル）ピリジン（１８３.８８ｍｇ；０.４６ミリモル；１.５０当量）およびテトラキス（トリフェニルホスファン）パラジウム（３５.５８ｍｇ；０.０３ミリモル；０.１０当量）を添加した。該混合物を１００℃で１５時間にわたってさらに加熱し、冷却し、水およびＡｃＣＮで希釈し、分取性ＨＰＬＣによる精製に供してＮ－tert－ブチル－２－｛エチル［２－（４－メトキシピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝アセトアミド（１６ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４） δ ８.６２（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.０６（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５（ｄｄ，Ｊ＝６.１、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.４９－４.３３（ｍ，２Ｈ）、４.０７（ｓ，３Ｈ）、３.９６（ｄｄ，Ｊ＝１３.９、８.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.９４－３.８１（ｍ，２Ｈ）、３.６１（ｔ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.５１（ｓ，３Ｈ）、３.３３（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.１３－２.９４（ｍ，２Ｈ）、２.３０（ｄｑ，Ｊ＝１３.３、６.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.２６－２.１３（ｍ，２Ｈ）、２.０７－１.８６（ｍ，１Ｈ）、１.４５（ｄ，Ｊ＝１５.２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３９８.０
実施例１.１５０
２－｛メチル［２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝－Ｎ－（３－メチルオキソラン－３－イル）アセトアミド（化合物１４７）の合成
Figure 2023524033000674
スキーム９７は例示としての化合物を製造するための合成経路を記載する。
Figure 2023524033000675
１－メチル－４－（トリブチルスタンニル）－１Ｈ－イミダゾール（１７１.４０ｍｇ；０.４６ミリモル；１.５０当量）および２－（｛２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）－Ｎ－（３－メチルオキソラン－３－イル）アセトアミド（１００.００ｍｇ；０.３１ミリモル；１.００当量）のＤＭＦ（１.０ｍＬ）中溶液に、テトラキス（トリフェニルホスファン）パラジウム（３５.５８ｍｇ；０.０３ミリモル；０.１０当量）を添加した。該混合物を脱気処理に付し、１０５℃で１５時間加熱した。該溶液を室温に冷却し、水およびＡｃＣＮで希釈し、分取性ＨＰＬＣに付して精製し、２－｛メチル［２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝－Ｎ－（３－メチルオキソラン－３－イル）アセトアミド（２６.６ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４） δ ８.７４（ｓ，１Ｈ）、８.３７（ｓ，１Ｈ）、４.６０（ｄ，Ｊ＝１６.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.５２（ｄ，Ｊ＝１６.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.０２（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.００（ｓ，３Ｈ）、３.９６－３.８２（ｍ，２Ｈ）、３.５６（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.５１（ｓ，３Ｈ）、３.３０（ｄ，Ｊ＝１２.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.１０（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.３３（ｄｄｄ，Ｊ＝１２.９、７.６、５.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.２３（ｐ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.９５（ｄｔ，Ｊ＝１２.９、８.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.４６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３７１.０
実施例１.１５１
２－［メチル（｛２－［４－（２,２,２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝）アミノ］－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセトアミド（化合物１７７）の合成
Figure 2023524033000676
スキーム９８は例示としての化合物を製造するための合成経路を記載する。
Figure 2023524033000677
工程１
［（tert－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］酢酸（２.００ｇ；１０.５７ミリモル；１.００当量）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イルアミン（１.５４ｇ；１５.８６ミリモル；１.５０当量）を、つづいてヒューニッヒ塩基（２.７７ｍＬ；１５.８６ミリモル；１.５０当量）およびＨＡＴＵ（４.８２ｇ；１２.６８ミリモル；１.２０当量）を添加した。４時間撹拌した後、該混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：３）に付して精製し、tert－ブチル Ｎ－メチル－Ｎ－｛［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル］メチル｝カルバメート（２.７５ｇ、収率９７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：（Ｍ＋Ｎａ）＋＝２９１.１
工程２
tert－ブチル Ｎ－メチル－Ｎ－｛［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル］メチル｝カルバメート（２.７５ｇ；１０.２５ミリモル；１.００当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加した。該混合物を２時間撹拌した。ＨＰＬＣは、該反応が完了していることをチェックするために使用された。懸濁液を濃縮し、２－［クロロ（メチル）アミノ］－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセトアミド（２.１５ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝１６９.１
工程３
２,４－ジクロロ－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（１.３２ｇ；７.００ミリモル；１.００当量）のＡｃＣＮ（１５ｍｌ）中溶液に、トリエチルアミン（２.９４ｍＬ；２１.０１ミリモル；３.００当量）および２－［クロロ（メチル）アミノ］－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセトアミド（２.１５ｇ；１０.５１ミリモル；１.５０当量）を添加した。該混合物を８０℃で３時間加熱し、水で希釈した。ＡｃＣＮを真空下で除去し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させて濃縮した。得られた粗製物の固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、濾過し、乾燥させて２－（｛２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセトアミド（１.６１ｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２１.１
工程４
スティルスズ（Stille tin）試薬の合成：２－ブロモ－４－（２,２,２－トリフルオロエトキシ）ピリジン（３１０.００ｍｇ；１.２１ミリモル；１.００当量）の－７８℃でのトルエン（１０ｍｌ）中溶液に、ブチルリチウム（０.５４ｍＬ；２.７０モル／Ｌ；１.４５ミリモル；１.２０当量）を添加した。－７８℃で３０分間撹拌した後、該混合物にトリブチル（クロロ）スタンナン（０.３６ｍＬ；１.３３ミリモル；１.１０当量）を添加した。－７８℃で３０分間撹拌した後、該溶液を室温までの加温に供し、さらに２時間撹拌した。該混合物を氷水およびブラインでクエンチさせ、ヘキサンで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮して２－（トリブチルスタンニル）－４－（２,２,２－トリフルオロエトキシ）ピリジン（５９０ｍｇ）を得た。
２－（｛２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセトアミド（１７５.００ｍｇ；０.５５ミリモル；１.００当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、上記にて合成した２－（トリブチルスタンニル）－４－（２,２,２－トリフルオロエトキシ）ピリジン（５０８.６４ｍｇ；１.０９ミリモル；２.００当量）およびテトラキス（トリフェニルホスファン）パラジウム（６３.０４ｍｇ；０.０５ミリモル；０.１０当量）を添加した。Ｎ２での脱気処理に付した後、該混合物を１１０℃で１５時間加熱した。該混合物を冷却し、ＡｃＣＮ／水で希釈し、濾過し、その濾液を分取性ＨＰＬＣによる精製に供して２－［メチル（｛２－［４－（２,２,２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝）アミノ］－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセトアミド（１１.４ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６２.１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０.７４（ｓ，１Ｈ）、８.６８（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４（ｓ，１Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３（ｄｄ，Ｊ＝５.８、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.３３（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.０１（ｄｄ，Ｊ＝９.３、４.１Ｈｚ，２Ｈ）、４.６１（ｓ，２Ｈ）、３.６９（ｓ，３Ｈ）、３.５１（ｓ，３Ｈ）、３.３１（ｍ，２Ｈ）、３.０１（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.１４－２.０３（ｍ，２Ｈ）
実施例１.１５２
２－（｛２－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）－Ｎ－（６－メトキシピリジン－３－イル）アセトアミド（化合物１８７）の合成
Figure 2023524033000678
スキーム９９は例示としての化合物を製造するための合成経路を記載する。
Figure 2023524033000679
工程１
Figure 2023524033000680
１Ｌの三口丸底フラスコ中に、Ｎ－（tert－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルグリシン（４０.０ｇ、０.２１１モル、１.００当量）、ＤＭＦ（３００ｍＬ）、６－メトキシピリジン－３－アミン（２８.８ｇ、０.２３２モル、１.１０当量）、ＤＩＥＡ（５４.４ｇ、０.４２２ミリモル、２.００当量）を入れた。この操作につづいて、ＨＡＴＵ（８８.１６ｇ、０.２３２モル、１.１０当量）を０℃で数回のバッチにて添加した。添加した後、得られた溶液を室温にて１６時間撹拌した。反応物を４００ｍＬの水でクエンチさせ、３ｘ２００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、２ｘ４００ｍＬの水および１ｘ４００ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濾過した。該濾液を減圧下で濃縮し、該残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いるシリカゲルカラムに付して精製した。これにより、４０ｇ（４％）のtert－ブチル （２－（（６－メトキシピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバメートｗｐオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：２９６
工程２
Figure 2023524033000681
 ５００ｍＬの三口丸底フラスコ中に、tert－ブチル（２－（（６－メトキシピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバメート（４０ｇ、０.１０１モル、１.００当量）、ＤＣＭ（２００.００ｍＬ）を入れた。この操作につづいて、ＨＣｌ（ｇ）（酢酸エチル中２Ｍ）（３００.００ｍＬ）を０℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を室温にて１６時間撹拌し、真空下で濃縮して溶媒を除去し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で洗浄した。これにより、２５.５ｇ（８１％）のＮ－（６－メトキシピリジン－３－イル）－２－（メチルアミノ）アセトアミド・塩酸塩を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ－ＨＣｌ＋１］＋ ｍ／ｚ：１９６
工程３
Figure 2023524033000682
１Ｌの三口丸底フラスコ中に、Ｎ－（６－メトキシピリジン－３－イル）－２－（メチルアミノ）アセトアミド・塩酸塩（３８.６ｇ、０.１６７モル、１.０５当量）、ＮＭＰ（３００.００ｍＬ）、２,４－ジクロロ－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（３０ｇ、０.１５８モル、１.００当量）、ＤＩＥＡ（６１.１５ｇ、０.４７４モル、３.００当量）を入れた。得られた溶液を５０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、２００ｍＬの水で希釈し、３ｘ２００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、３ｘ３００ｍｌの水およびブライン２００ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濾過した。該濾液を減圧下で濃縮し、該残渣をＴＨＦ／石油エーテル（１：１）を用いるシリカゲルカラムに付して精製した。これにより、３５ｇ（６３％）の２－（（２－クロロ－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ）－Ｎ－（６－メトキシピリジン－３－イル）アセトアミドを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３４８
工程４
Figure 2023524033000683
窒素をパージし、その不活性な雰囲気を維持した５００ｍＬの三口丸底フラスコ中に、
２－（（２－クロロ－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ）－Ｎ－（６－メトキシピリジン－３－イル）アセトアミド（１０ｇ、２８.８ミリモル、１.００当量）、トルエン（１５０ｍＬ）、４－フルオロ－２－（トリブチルスタンニル）ピリジン（２０ｇ、５１.８４ミリモル、１.８当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３.０４ｇ、２.８８ミリモル、０.１０当量）を入れた。該混合物を油浴中にて１１０℃で３６時間撹拌した。該反応を２個のバッチで繰り返した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮して溶媒を除去し、該残渣をＰＥ／ＴＨＦ（１００：１～１：１０）を用いるシリカゲルカラムに付して精製した。これにより、１２.１ｇ（５１.５％）の２－（（２－（４－フルオロピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ）－Ｎ－（６－メトキシピリジン－３－イル）アセトアミドを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４０９
工程５
Figure 2023524033000684
２５０ｍＬの三口フラスコに、エタン－１,２－ジオール（４.７８ｇ、７７.０ミリモル、５.０当量）およびＤＭＳＯ（１００ｍＬ）を入れ、ＮａＨ（鉱油中６０％）（３.０８ｇ、７７.０ミリモル、５.０当量）を５℃で少しずつ添加した。該混合物を室温にて１時間撹拌した。その後で、２－（（２－（４－フルオロピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ）－Ｎ－（６－メトキシピリジン－３－イル）アセトアミド（６.３ｇ、１５.４ミリモル、１.００当量）を５℃で添加した。反応混合物を室温にて５時間撹拌した。（該反応を２個のバッチで繰り返した。）反応混合物を２００ｍＬの撹拌した水中に注ぎ、３ｘ２００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、３ｘ３００ｍｌの水およびブライン１ｘ２００ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。該残渣を次の条件：カラム、Ｃ１８－８００ｇ、移動相、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０.０５％ＦＡ）、２７分以内に１０％を７０％に高める、流速、１８０ｍＬ／分、検出器、２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣに付して精製した。フラクションのｐＨ値をＫ２ＣＯ３固体で７～８に調整し、ジクロロメタン（３ｘ３００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濾過した。該濾液を減圧下で濃縮した。該残渣を凍結乾燥させ、５.７ｇ（４１％）の２－（（２－（４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ）－Ｎ－（６－メトキシピリジン－３－イル）アセトアミドを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４５１.２；１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）： δ １０.２７（ｓ，１Ｈ）、８.４４（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.３５（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｄｄ，Ｊ＝８.９、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.０１（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.７８（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.９１（ｔ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.４１（ｓ，２Ｈ）、４.０４（ｔ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.８０（ｓ，３Ｈ）、３.６９（ｑ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.３７（ｓ，３Ｈ）、３.２０（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８３（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０８－１.９６（ｍ，２Ｈ）
実施例１.１５３
Ｎ－tert－ブチル－２－［（２－｛４－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン－２－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ］アセトアミド（化合物３４８）の合成
Figure 2023524033000685
スキーム１００は例示としての化合物を製造するための合成経路を記載する。
Figure 2023524033000686
工程１：フルオロピリジンの付加：
Figure 2023524033000687
窒素をパージし、その不活性な雰囲気を維持した２５０ｍＬの三口丸底フラスコ中に、Ｎ－（tert－ブチル）－２－（（２－クロロ－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ）アセトアミド（１０ｇ、３３.８ミリモル、１.００当量）、トルエン（１５０.００ｍＬ）、４－フルオロ－２－（トリブチルスタンニル）ピリジン（２１.７ｇ、６０.８４ミリモル、１.８当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３.５７ｇ、３.３８ミリモル、０.１０当量）を入れた。油浴中にて１１０℃で６０時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、濃縮して溶媒を除去した。該残渣をジクロロメタン／メタノール（１０：１）を用いるシリカゲルカラムに付して精製した。これにより、７ｇ（５８％）のＮ－（tert－ブチル）－２－（（２－（４－フルオロピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ）アセトアミドを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３５８
工程２：２－（ジメチルアミノ）エタン－１－オールの付加：
Figure 2023524033000688
５０ｍＬの三口フラスコ中に、２－（ジメチルアミノ）エタン－１－オール（１１２ｍｇ、１.２６ミリモル、３.０当量）およびＤＭＦ（２ｍＬ）を入れた。ＮａＨ（鉱油中６０％）（３３.６ｍｇ、０.８４ミリモル、２.０当量）を０－５℃で少しずつ添加した。１時間撹拌した後、該混合物に、Ｎ－（tert－ブチル）－２－（（２－（４－フルオロピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ）アセトアミド（１５０ｍｇ、０.４２ミリモル、１.００当量）を０－５℃で添加した。次に該反応混合物を５０℃で５時間撹拌した。外界温度に冷却した後、反応混合物を濃縮し、該残渣を次の条件：カラム、Ｃ１８－８００ｇ、移動相、２７分以内にＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０.０５％ＦＡ）を１０％から７０％に高める、流速、８０ｍＬ／分、検出器、２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣに付して精製した。そのフラクションのｐＨ値をＮａ２ＣＯ３で７～８に調整し、該混合物をジクロロメタン（３ｘ３００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。これにより、１００.９ｍｇ（５６％）のＮ－（tert－ブチル）－２－（（２－（４－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）ピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ）アセトアミドを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４２７；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４７（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｓ，１Ｈ）、７.０５（ｄｄ，Ｊ＝５.６、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.２０（ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、４.１２（ｓ，２Ｈ）、３.３１（ｓ，３Ｈ）、３.１５（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.８１（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.６６（ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.２３（ｓ，６Ｈ）、２.０５－１.９４（ｍ，２Ｈ）、１.２５（ｓ，９Ｈ）
別法：化合物３４８の製造
Figure 2023524033000689
５００ｍＬの丸底フラスコ中に、４－クロロピコリノニトリル（５０ｇ、３６０ミリモル、１.００当量）／ＭｅＯＨおよびＮａＯＭｅ（１.９５ｇ、３６.１ミリモル、０.１当量）を加えた。該混合物を窒素雰囲気下にて室温で８時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ（２９.０ｇ、５４１ミリモル、１.５当量）を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下にて室温でさらに１６時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。これにより、４－クロロピコリニミダミド・塩酸塩（６３.０ｇ、９０.９０％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ－ＨＣｌ＋１］＋ ｍ／ｚ １５６
Figure 2023524033000690
１Ｌの丸底フラスコ中に、４－クロロピコリニミダミド・塩酸塩（６０.０ｇ、３１２ミリモル、１.００当量）／ＭｅＯＨ（６００ｍＬ）、メチル ２－オキソシクロペンタン－１－カルボキシレート（６６.６ｇ、４６８ミリモル、１.５当量）、およびＮａＯＭｅ（４２.１８ｇ、７８１ミリモル、２.５当量）／ＭｅＯＨを室温で加えた。該混合物を窒素雰囲気下にて７０℃で４０時間撹拌した。沈殿した固体を濾過で集め、ＭｅＯＨ（１ｘ１ ５００ｍＬ）で洗浄した。これにより、２－（４－クロロピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－オール（６２ｇ、８０.１２％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ ２４８
Figure 2023524033000691
１Ｌの三口丸底フラスコ中に、２－（４－クロロピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－オール（６０ｇ、２４２ミリモル、１.００当量）／ＤＣＭ、およびＴＥＡ（１２３ｇ、１２１１ミリモル、５.０当量）を加えた。Ｔｆ２Ｏ（１３７ｇ、４８４ミリモル、２.０当量）のＤＣＭ中の撹拌した混合物を０℃で滴下して加えた。得られた混合物を０℃でさらに２時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ（水性５００ｍＬ）を室温で添加することでクエンチさせた。得られた混合物をＤＣＭ（３ｘ６００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。得られた混合物を濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ＰＥ／ＥＡ（３：１）で溶出して精製し、２－（４－クロロピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル トリフルオロメタンスルホネート（６３ｇ、６８.４８％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ ３８０
Figure 2023524033000692
５００ｍＬの三口丸底フラスコ中に、２－（４－クロロピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル トリフルオロメタンスルホネート（２４.０ｇ、６３.３ミリモル、１.００当量）、ＴＥＡ（２５.６ｇ、２５３.２ミリモル、４.００当量）、およびジクロロメタン（３００ｍＬ）を添加した。この操作につづいて、Ｎ－（tert－ブチル）－２－（メチルアミノ）アセトアミド・塩酸塩（１４.８ｇ、８２.３ミリモル、１.３０当量）を室温で添加した。１２時間撹拌した後、該反応物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）でクエンチさせ、ジクロロメタン（１００ｍＬ＊１）で抽出し、有機層を分け、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。該混合物を 濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。該残渣を酢酸エチル／ヘキサン（１：３）にてトリチュレートした。固体を濾過で集め、赤外線ランプの下で３時間にわたって乾燥させた。これにより、２１.３ｇ（９０％）のＮ－（tert－ブチル）－２－（（２－（４－クロロピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ）アセトアミドをオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３７４
Figure 2023524033000693
２５０ｍＬの三口丸底フラスコ中に、２－（ジメチルアミノ）エタン－１－オール（２.８６ｇ、３２.１７ミリモル、２.００当量）およびＤＭＦ（８０ｍＬ）を加えた。この操作につづいて、ｔ－ＢｕＯＫ（３.６ｇ、３２.１７ミリモル、２.００当量）を室温で添加した。該混合物を０.５時間撹拌し、Ｎ－（tert－ブチル）－２－（（２－（４－クロロピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ）アセトアミド（６.０ｇ、１６.０８ミリモル、１.００当量）を上記の混合物に加え、６０℃でさらに５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチさせ、酢酸エチル（１００ｍＬ＊２）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（１００ｍＬ＊２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。該混合物を 濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。該残渣を次の条件：Ｃ１８－５００ｇ、３０分間でＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（ＮＨ４ＨＣＯ３ ０.１％）を１５％から７０％とし、流速、１５０ｍＬ／分、検出器、ＵＶ ２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣに付して精製した。これにより、５.５ｇ（８０.２９％）のＮ－（tert－ブチル）－２－（（２－（４－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）ピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ）アセトアミドを褐色の固体として得た。その固体をＣＨ３ＣＮ（１２０ｍＬ）でトリチュレートし、を濾過で集め、乾燥させてＮ－tert－ブチル－２－［（２－｛４－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン－２－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ］アセトアミド（５.５ｇ、９８.８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４２７；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４７（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｓ，１Ｈ）、７.０５（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.２０（ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、４.１２（ｓ，２Ｈ）、３.２６（ｓ，３Ｈ）、３.１４（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８１（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.６７（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.２３（ｓ，６Ｈ）、２.０１－１.９６（ｍ，２Ｈ）、１.２４（ｓ，９Ｈ）
実施例１.１５４
Ｎ－（２,３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－Ｎ－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－アミン
Figure 2023524033000694
表記化合物は、アザパンの代わりにＮ－メチル－１－インダナミンを用いることにより、化合物９２の合成と同様の方法にて合成された。ＭＳ（ＥＳ＋）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４２.９；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ８.７８（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.３８（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３－７.７４（ｍ，１Ｈ）、７.３６（ｄｄ，Ｊ＝７.６、４.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２－７.２７（ｍ，１Ｈ）、７.２５－７.１４（ｍ，２Ｈ）、６.４４（ｔ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.２１（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.１４－３.０３（ｍ，３Ｈ）、３.０３－２.９１（ｍ，４Ｈ）、２.５６－２.４３（ｍ，１Ｈ）、２.１８－２.０５（ｍ，３Ｈ）
実施例１.１５５
２－｛４－［（５ａＳ,８ａＳ）－オクタヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］［１,４］オキサゼピン－５－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－２－イル｝ピリジン（化合物１８）の合成
Figure 2023524033000695
Figure 2023524033000696
工程１
Figure 2023524033000697
tert－ブチル Ｎ－［（１Ｓ,２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル］カルバメート（１.２４ｇ；６.１６ミリモル；１.００当量）のtert－ブタノール（２０ｍＬ）およびtert－ブチル プロパ－２－エノエート（２０ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（２.０ｇ；６.１６ミリモル；１.００当量）を添加し、該混合物を室温で１５時間撹拌し、５０℃に加熱して８時間撹拌した。該溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させて濃縮し、該残渣をカラムクロマトグラフィーに付して精製し、tert－ブチル ３－｛［（１Ｓ,２Ｓ）－２－｛［（tert－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝シクロペンチル］オキシ｝プロパノエート（１.２２ｇ、６０.１％）を得た。
工程２
Figure 2023524033000698
tert－ブチル ３－｛［（１Ｓ,２Ｓ）－２－｛［（tert－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝シクロペンチル］オキシ｝プロパノエート（１.２２ｇ；３.７０ミリモル；１.００当量）のジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）中溶液を室温にて１５時間撹拌し、該混合物を濃縮し、３－｛［（１Ｓ,２Ｓ）－２－（クロロアミノ）シクロペンチル］オキシ｝プロパン酸（０.９８ｇ、１２６％）を粘性の油として得、それを精製することなく次の工程に用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝１７４.４
工程３
Figure 2023524033000699
３－｛［（１Ｓ,２Ｓ）－２－アミノシクロペンチル］オキシ｝プロパン酸（１.００ｇ；５.７７ミリモル；１.００当量）のＤＣＭ（１２５ｍＬ）中溶液に、ヒューニッヒ塩基（５.０３ｍＬ；２８.８７ミリモル；５.００当量）および２,４,６－トリプロピル－１,３,５,２,４,６－トリオキサトリホスフィナン ２,４,６－トリオキシド（５.１６ｍＬ；８.６６ミリモル；１.５０当量）を添加し、室温で１５時間撹拌した後、ＨＰＬＣのよるチェックで所望する質量であることを確認した。該混合物を濃縮し、該残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）に付して精製し、（５ａＳ,８ａＳ）－オクタヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］［１,４］オキサゼピン－４－オン（４６０ｍｇ、５１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝１５６.２
工程４
Figure 2023524033000700
（５ａＳ,８ａＳ）－オクタヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］［１,４］オキサゼピン－４－オン（２００.００ｍｇ；１.２９ミリモル；１.００当量）のＴＨＦ（４.５ｍＬ）中溶液に、水素化アルミニウムリチウム（１.２９ｍＬ；２.００モル／Ｌ；２.５８ミリモル；２.００当量）を室温で添加した。次に該混合物を５５℃で２時間加熱し、さらに１当量のＬｉＡｌＨ４を添加した。３０分後、１当量より多くのＬｉＡｌＨ４を加え、さらに別に３０分間撹拌した後、該混合物を氷浴にて冷却し、０.４ｍＬの水および０.１ｍＬの４Ｍ ＮａＯＨを加え、該懸濁液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過し、その濾液を濃縮して（５ａＳ,８ａＳ）－オクタヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］［１,４］オキサゼパン（１７５ｍｇ、９６％）を得、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝１４２.２
工程５
Figure 2023524033000701
２,４－ジクロロ－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（１００.００ｍｇ；０.５３ミリモル；１.００当量）および（５ａＳ,８ａＳ）－オクタヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］［１,４］オキサゼピン（９３.３７ｍｇ；０.６６ミリモル；１.２５当量）のＡｃＣＮ（１ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（０.１８ｍＬ；１.０６ミリモル；２.００当量）を室温にて添加した。反応混合物を外界温度にて３０分間、８０℃で一夜にわたって撹拌した。該溶液を濃縮し、該粗油をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２：１）に付して精製し、４－［（５ａＳ,８ａＳ）－オクタヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］［１,４］オキサゼピン－５－イル］－２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（１３０ｍｇ、収率８３.６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９３.５
工程６
Figure 2023524033000702
４－［（５ａＳ,８ａＳ）－オクタヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］［１,４］オキサゼピン－５－イル］－２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（１３６.００ｍｇ；０.４６ミリモル；１.００当量）のトルエン（２ｍＬ）中溶液に、２－（トリブチルスタンニル）ピリジン（２５５.６３ｍｇ；０.６９ミリモル；１.５０当量）を、つづいてテトラキス（トリフェニルホスファン）パラジウム（５３.４９ｍｇ；０.０５ミリモル；０.１０当量）を添加した。該溶液を１０５℃で１５時間加熱し、冷却し、濃縮して粗生成物を得、それを分取性ＨＰＬＣに付して精製し、２－｛４－［（５ａＳ,８ａＳ）－オクタヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］［１,４］オキサゼピン－５－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－２－イル｝ピリジン（１０１ｍｇ、６４.５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３７.３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.７４（ｄ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.３１（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.０１（ｔｄ，Ｊ＝７.７、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７（ｄｄ，Ｊ＝７.５、４.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.４０（ｄｄ，Ｊ＝１５.３、５.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.２３（ｔｔ，Ｊ＝１７.０、１０.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.９１－３.８３（ｍ，１Ｈ）、３.７３（ｄｄ，Ｊ＝１５.４、１０.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.５２（ｔｄ，Ｊ＝１２.１、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.１２（ｄｐ，Ｊ＝２９.５、７.３、６.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.９１（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.４４－２.３２（ｍ，１Ｈ）、２.０３（ｄｄ，Ｊ＝１０.８、５.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.０１－１.８３（ｍ，２Ｈ）、１.７８（ｑ，Ｊ＝９.５、８.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.７１（ｔ，Ｊ＝４.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.７０－１.６３（ｍ，１Ｈ）、１.５６（ｐ，Ｊ＝１０.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.４４－１.３０（ｍ，１Ｈ）
実施例１.１５６
２－｛４－［（５ａＳ,８ａＳ）－オクタヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］［１,４］オキサゼピン－５－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－２－イル｝－４－メチルピリジン（化合物４５）の合成
Figure 2023524033000703
化合物４５は、２－（トリブチルスタンニル）ピリジンの代わりに２－（トリブチルスタンニル）ピリジンを用いることにより、化合物１８と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ ３５１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.５２（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.１０（ｄ，Ｊ＝１５.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.３８（ｄｄ，Ｊ＝１５.１、５.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.１８（ｄｔｄ，Ｊ＝２３.０、１０.０、７.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.９１－３.８２（ｍ，１Ｈ）、３.６４（ｄｄ，Ｊ＝１５.３、１０.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.４９（ｔｄ，Ｊ＝１２.０、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.１６－３.００（ｍ，２Ｈ）、２.８３（ｄｄ，Ｊ＝８.７、７.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.４１（ｓ，１Ｈ）、２.３９（ｓ，３Ｈ）、２.００（ｐ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.９４－１.８４（ｍ，２Ｈ）、１.７９－１.６３（ｍ，３Ｈ）、１.５５（ｐ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.４０－１.２５（ｍ，１Ｈ）
実施例１.１５７
１－［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アゼパン－２－オン（化合物４６）の合成
Figure 2023524033000704
Figure 2023524033000705
工程１
Figure 2023524033000706
２,４－ジクロロ－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（１００.００ｍｇ；０.５３ミリモル；１.００当量）および２－アゼパノン（６５.８４ｍｇ；０.５８ミリモル；１.１０当量）のジオキサン（２ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（２５８.５３ｍｇ；０.７９ミリモル；１.５０当量）、キサントホス（Xantphos）（３０.６１ｍｇ；０.０５ミリモル；０.１０当量）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２４.２２ｍｇ；０.０３ミリモル；０.０５当量）を添加した。１００℃で３時間加熱した後、該混合物をＡｃＣＮで希釈し、セライトを通して濾過し、その濾液を濃縮し、分取性ＨＰＬＣに付して精製し、１－｛２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝アゼパン－２－オン（１６ｍｇ、収率１１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４２.７
工程２
Figure 2023524033000707
２－（トリブチルスタンニル）ピリジン（４４.３３ｍｇ；０.１２ミリモル；２.００当量）および１－｛２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝アゼパン－２－オン（１６.００ｍｇ；０.０６ミリモル；１.００当量）のトルエン（１ｍＬ）中溶液に、テトラキス（トリフェニルホスファン）パラジウム（６.９６ｍｇ；０.０１ミリモル；０.１０当量）を添加し、脱気処理に付し、１００℃で一夜加熱した後、それを濃縮し、該残渣を分取性ＨＰＬＣによる精製に供して１－［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アゼパン－２－オン（５.４ｍｇ、２９.１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０８.９；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.７７－８.７１（ｍ，１Ｈ）、８.３０（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９９（ｄｄ，Ｊ＝８.５、６.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４－７.４７（ｍ，１Ｈ）、３.９２（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.９５（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.６４（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.１５－２.０３（ｍ，２Ｈ）、１.８０－１.６８（ｍ，８Ｈ）
実施例１.１５８
２－｛４－［（５ａＳ,８ａＲ）－オクタヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］［１,４］オキサゼピン－５－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－２－イル｝ピリジン（化合物４８）の合成
Figure 2023524033000708
化合物４８は、tert－ブチル Ｎ－［（１Ｓ,２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル］カルバメートの代わりにtert－ブチル Ｎ－［（１Ｓ,２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロペンチル］カルバメートを用いることにより、化合物１８と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３３７.１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４） δ ８.６９（ｄｔ，Ｊ＝４.８、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.３３（ｄｄ，Ｊ＝８.０、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５（ｔｄ，Ｊ＝７.８、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｄｄｄ，Ｊ＝７.６、４.８、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.０４－４.９３（ｍ，１Ｈ）、４.１６（ｄｔ，Ｊ＝１４.１、４.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.００（ｓ，１Ｈ）、４.０２－３.９２（ｍ，１Ｈ）、３.６８（ｄｄｄ，Ｊ＝１５.２、１０.６、５.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.４３（ｄｄｄ，Ｊ＝１２.５、９.９、６.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.２２－３.１１（ｍ，２Ｈ）、３.１４－３.０４（ｍ，１Ｈ）、２.９７（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.２３－１.８４（ｍ，７Ｈ）、１.８１－１.５８（ｍ，２Ｈ）
実施例１.１５９
２－｛４－［（５ａＳ,８ａＲ）－オクタヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］［１,４］オキサゼピン－５－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－２－イル｝－４－メチルピリジン（化合物４９）の合成
Figure 2023524033000709
化合物４９は、tert－ブチル Ｎ－［（１Ｓ,２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル］カルバメートの代わりにtert－ブチル Ｎ－［（１Ｓ,２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロペンチル］カルバメートを用い、２－（トリブチルスタンニル）ピリジンの代わりに２－（トリブチルスタンニル）ピリジンを用いることにより、化合物１８と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３５１.３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４） δ ８.５４（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１５（ｓ，１Ｈ）、７.３７（ｄｄ，Ｊ＝５.２、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.００（ｄｑ，Ｊ＝１０.５、４.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.１９（ｄｔ，Ｊ＝１４.６、４.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.９９（ｄｄｄ，Ｊ＝１５.８、６.６、３.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.６９（ｄｄｄ，Ｊ＝１５.２、１０.５、５.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.４４（ｄｄｄ，Ｊ＝１２.５、９.９、６.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.２３－３.１２（ｍ，１Ｈ）、３.１６－３.０５（ｍ，２Ｈ）、２.９８（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.４７（ｓ，３Ｈ）、２.２４－１.８５（ｍ，７Ｈ）、１.８２－１.５８（ｍ，２Ｈ）
実施例１.１６０
２－｛４－［（５ａＳ,８ａＲ）－オクタヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］［１,４］オキサゼピン－５－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－２－イル｝－４－メトキシピリジン（化合物５４）の合成
Figure 2023524033000710
化合物５４は、tert－ブチル Ｎ－［（１Ｓ,２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル］カルバメートの代わりにtert－ブチル Ｎ－［（１Ｓ,２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロペンチル］カルバメートを用い、２－（トリブチルスタンニル）ピリジンの代わりに４－メトキシ－２－（トリブチルスタンニル）ピリジンを用いることにより、化合物１８と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３６７.２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４） δ ８.５０（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１０（ｄｄ，Ｊ＝５.９、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.９８（ｔｄ，Ｊ＝９.７、８.９、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.１４（ｄｔ，Ｊ＝１４.６、４.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５－３.９３（ｍ，２Ｈ）、３.９６（ｓ，３Ｈ）、３.６８（ｄｄｄ，Ｊ＝１５.２、１０.５、５.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.４４（ｄｄｄ，Ｊ＝１２.５、１０.０、６.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.２２－３.１２（ｍ，１Ｈ）、３.１４－３.０４（ｍ，１Ｈ）、２.９５（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.２３－１.８４（ｍ，５Ｈ）、２.０３（ｓ，３Ｈ）、１.８１－１.６９（ｍ，１Ｈ）、１.６９－１.５９（ｍ，１Ｈ）
実施例１.１６１
Ｎ－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－２－（｛２－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）アセトアミド（化合物１４８）の合成
Figure 2023524033000711
化合物１４８は、シクロヘキシルアミンの代わりに２－アミノ－２－メチル－１－プロパノールを用いることにより、化合物１４４と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ ４１６；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４７（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｓ，１Ｈ）、７.０４（ｄｄ，Ｊ＝５.６、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.９０（ｂｒ，１Ｈ）、４.２８－４.０７（ｍ，４Ｈ）、３.７６（ｔ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.３７（ｓ，２Ｈ）、３.２５（ｓ，３Ｈ）、３.１４（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８２（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０５－１.９４（ｍ，２Ｈ）、１.１８（ｓ，６Ｈ）
実施例１.１６２
２－（｛２－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）－Ｎ－（オキソラン－３－イル）アセトアミド（化合物１４９）の合成
Figure 2023524033000712
化合物１４９は、シクロヘキシルアミンの代わりにオキソラン－３－アミン・塩酸塩を用いることにより、化合物１４４と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ ４１４；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）： δ ８.４６（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.３７（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.０４（ｄｄ，Ｊ＝５.６、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.２２－４.７５（ｍ，１Ｈ）、４.３４－４.１２（ｍ，５Ｈ）、３.８３－３.５２（ｍ，５Ｈ）、３.４９－３.３９（ｍ，１Ｈ）、３.２７（ｓ，３Ｈ）、３.１５（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８２（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、 ２.１５－１.８９（ｍ，３Ｈ）、１.７９－１.６８（ｍ，１Ｈ）
実施例１.１６３
Ｎ－シクロペンチル－２－｛メチル［２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝アセトアミド（化合物１５０）の合成
Figure 2023524033000713
化合物１５０は、シクロヘキシルアミンの代わりにシクロペンタナミンを用いることにより、化合物１４２と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３５５；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）： δ ８.０５（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１（ｓ，１Ｈ）、７.６０（ｓ，１Ｈ）、４.１１（ｓ，２Ｈ）、４.０２（ｑ，Ｊ＝６.６、１３.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.６９（ｓ，３Ｈ）、３.２２（ｓ，３Ｈ）、３.０７（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.７３（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.９９－１.８９（ｍ，２Ｈ）、１.８０－１.７２（ｍ，２Ｈ）、１.６３－１.３４（ｍ，６Ｈ）
実施例１.１６４
２－｛［２－（４－メトキシピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝－Ｎ－（６－メトキシピリジン－３－イル）アセトアミド（化合物１５１）の合成
Figure 2023524033000714
化合物１５１は、オキソラン－３－アミンの代わりに５－アミノ－２－メトキシピリジンを用いることにより、化合物１３５と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４２１；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）： δ １０.２６（ｓ，１Ｈ）、８.４５（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.３４（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７（ｄｄ，Ｊ＝９.０、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.０１（ｄｄ，Ｊ＝５.４、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.７８（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.４０（ｓ，２Ｈ）、３.８０（ｓ，３Ｈ）、３.７９（ｓ，３Ｈ）、３.３７（ｓ，３Ｈ）、３.２１（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.８３（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０８－１.９４（ｍ，２Ｈ）
実施例１.１６５
Ｎ－（５－メトキシピリジン－２－イル）－２－｛［２－（４－メトキシピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝アセトアミド（化合物１５２）の合成
Figure 2023524033000715
化合物１５２は、オキソラン－３－アミンの代わりに５－メトキシピリジン－２－アミンを用いることにより、化合物１３５と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４２１；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）： δ １０.５５（ｓ，１Ｈ）、８.４３（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.０３（ｄ，Ｊ＝３.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９６（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９（ｄｄ，Ｊ＝９.０、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.９６（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.４９（ｓ，２Ｈ）、３.７９（ｓ，３Ｈ）、３.７３（ｓ，３Ｈ）、３.３５（ｓ，３Ｈ）、３.２０（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.８３（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０８－１.９５（ｍ，２Ｈ）
実施例１.１６６
２－｛［２－（４－メトキシピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝－Ｎ－（２－メトキシピリミジン－５－イル）アセトアミド（化合物１５３）の合成
Figure 2023524033000716
化合物１５３は、オキソラン－３－アミンの代わりに５－メトキシピリジン－２－アミンを用いることにより、化合物１３５と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４２１；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）： δ １０.５５（ｓ，１Ｈ）、８.４３（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.０３（ｄ，Ｊ＝３.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９６（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９（ｄｄ，Ｊ＝９.０、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.９６（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.４９（ｓ，２Ｈ）、３.７９（ｓ，３Ｈ）、３.７３（ｓ，３Ｈ）、３.３５（ｓ，３Ｈ）、３.２０（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.８３（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０８－１.９５（ｍ，２Ｈ）
実施例１.１６７
２－｛［２－（４－メトキシピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセトアミド（化合物１５４）の合成
Figure 2023524033000717
化合物１５４は、オキソラン－３－アミンの代わりに１－メチルピラゾール－４－アミンを用いることにより、化合物１３５と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３９４；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０.２４（ｓ，１Ｈ）、８.４７（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｓ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８（ｓ，１Ｈ）、７.０１（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.３５（ｓ，２Ｈ）、３.８２（ｓ，３Ｈ）、３.７６（ｓ，３Ｈ）、３.３４（ｓ，３Ｈ）、３.１９（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.８３（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０８－１.９５（ｍ，２Ｈ）
実施例１.１６８
２－｛［２－（４－メトキシピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝－Ｎ－（１－メチルシクロペンチル）アセトアミド（化合物１５５）の合成
Figure 2023524033000718
化合物１５５は、２－オキソラン－３－アミンの代わりに１－メチルシクロペンタン－１－アミン・塩酸塩を用いることにより、化合物１３５と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３９６；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４８（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｓ，１Ｈ）、７.０４（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.１４（ｓ，２Ｈ）、３.８９（ｓ，３Ｈ）、３.２６（ｓ，３Ｈ）、３.１４（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.８２（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０６－１.８７（ｍ，４Ｈ）、１.６３－１.３８（ｍ，６Ｈ）、１.２７（ｓ，３Ｈ）
実施例１.１６９
Ｎ－tert－ブチル－２－｛［２－（４－メトキシピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝－Ｎ－メチルアセトアミド（化合物１５６）の合成
Figure 2023524033000719
化合物１５６は、オキソラン－３－アミンの代わりにtert－ブチル（メチル）アミンを用いることにより、化合物１３５と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３８４；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４８（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.０３（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.４３（ｓ，２Ｈ）、３.８９（ｓ，３Ｈ）、３.２５（ｓ，３Ｈ）、３.１１（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.９３（ｓ，３Ｈ）、２.８０（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０８－１.９５（ｍ，２Ｈ）、１.３２（ｓ，９Ｈ）
実施例１.１７０
２－｛［２－（４－メトキシピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝－Ｎ,Ｎ－ジメチルアセトアミド（化合物１５７）の合成
Figure 2023524033000720
化合物１５７は、オキソラン－３－アミンの代わりにジメチルアミン・塩酸塩を用いることにより、化合物１３５と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３４２；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４７（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.０２（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.５１（ｓ，２Ｈ）、３.８９（ｓ，３Ｈ）、３.２５（ｓ，３Ｈ）、３.１２（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.０５（ｓ，３Ｈ）、２.８５（ｓ，３Ｈ）、２.８１（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０３－１.９３（ｍ，２Ｈ）
実施例１.１７１
Ｎ－tert－ブチル－２－｛［２－（４－シアノピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝アセトアミド（化合物１５８）の合成
Figure 2023524033000721
化合物１５８は、４－メチル－２－（トリブチルスタンニル）－ピリジンの代わりに２－（トリメチルスタンニル）ピリジン－４－カルボニトリルを用いることにより、化合物２４と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ ３６５；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.９２（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.６６（ｓ，１Ｈ）、７.９２（ｄｄ，Ｊ＝５.０、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｓ，１Ｈ）、４.１４（ｓ，２Ｈ）、３.３２（ｓ，３Ｈ）、３.１９（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８４（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０１（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）
実施例１.１７２
Ｎ－tert－ブチル－２－（｛２－［４－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）アセトアミド（化合物１５９）の合成
Figure 2023524033000722
化合物１５９は、４－メチル－２－（トリブチルスタンニル）－ピリジンの代わりに４－（シクロプロピルメトキシ）－２－（トリメチルスタンニル）ピリジンを用いることにより、化合物２４と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ ４１０；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４５（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｓ，１Ｈ）、７.０１（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.１２（ｓ，２Ｈ）、３.９７（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.２７（ｓ，３Ｈ）、３.１５（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８１（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.０４－１.８８（ｍ，２Ｈ）、１.２５（ｓ，９Ｈ）,１.２５－１.２０（ｍ，１Ｈ）、０.６６－０.５４（ｍ，２Ｈ）、０.４３－０.３２（ｍ，２Ｈ）
実施例１.１７３
Ｎ－tert－ブチル－２－｛メチル［２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝アセトアミド（化合物１６０）の合成
Figure 2023524033000723
化合物１６０は、４－メチル－２－（トリブチルスタンニル）－ピリジンの代わりに１－メチル－３－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾールを用いることにより、化合物２４と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３４３；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.６９（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０（ｓ，１Ｈ）、６.８１（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.０９（ｓ，２Ｈ）、３.８９（ｓ，３Ｈ）、３.２１（ｓ，３Ｈ）、３.０８（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.７５（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.１３－１.８４（ｍ，２Ｈ）、１.２４（ｓ，９Ｈ）
実施例１.１７４
２－｛メチル［２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝－Ｎ－（１－メチルシクロペンチル）アセトアミド（化合物１６１）の合成
Figure 2023524033000724
化合物１６１は、シクロヘキシルアミンの代わりに１－メチルシクロペンタン－１－アミンを用いることにより、化合物１４２と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３６９；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）： δ ８.１６（ｓ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１（ｂｒ，１Ｈ）、７.６１（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.１０（ｓ，２Ｈ）、３.６９（ｓ，３Ｈ）、３.２２（ｓ，３Ｈ）、３.０７（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.７４（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.９９－１.８９（ｍ，４Ｈ）、１.６０－１.４４（ｍ，６Ｈ）、１.２９（ｓ，３Ｈ）
実施例１.１７５
Ｎ－tert－ブチル－２－｛メチル［２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝アセトアミド（化合物１６２）の合成
Figure 2023524033000725
化合物１６２は、４－メチル－２－（トリブチルスタンニル）－ピリジンの代わりに１－メチル－２－（トリブチルスタンニル）－１Ｈ－イミダゾールを用いることにより、化合物２４と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３４３；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.６８（ｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２－７.５４（ｍ，２Ｈ）、４.１１（ｓ，２Ｈ）、３.９７（ｓ，３Ｈ）、３.２１（ｓ，３Ｈ）、３.０９（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.７５（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.９５（ｍ，２Ｈ）、１.２５（ｓ，９Ｈ）
実施例１.１７６
Ｎ－tert－ブチル－２－｛メチル［２－（１,３－オキサゾール－４－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝アセトアミド（化合物１６３）の合成
Figure 2023524033000726
化合物１６３は、４－メチル－２－（トリブチルスタンニル）－ピリジンの代わりに２－（トリイソプロピルシリル）－４－（トリメチルスタンニル）オキサゾールを用いることにより、化合物２４と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３３０；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.６２（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.４２（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０（ｓ，１Ｈ）、４.１０（ｓ，２Ｈ）、３.２３（ｓ，３Ｈ）、３.１０（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.７７（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.０５－１.９２（ｍ，、２Ｈ）、１.２４（ｓ，９Ｈ）
実施例１.１７７
Ｎ－tert－ブチル－２－｛メチル［２－（１,３－オキサゾール－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝アセトアミド（化合物１６４）の合成
Figure 2023524033000727
化合物１６４は、４－メチル－２－（トリブチルスタンニル）－ピリジンの代わりに２－（トリメチルスタンニル）－１,３－オキサゾールを用いることにより、化合物２４と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３３０；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.２３（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０（ｓ，１Ｈ）、７.４０（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.１６（ｓ，２Ｈ）、３.２０（ｓ，３Ｈ）、３.１１（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８０（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、１.９８－１.８５（ｍ，２Ｈ）、１.２５（ｓ，９Ｈ）
実施例１.１７８
Ｎ－tert－ブチル－２－｛［２－（イソキノリン－３－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝アセトアミド（化合物１６５）の合成
Figure 2023524033000728
化合物１６５は、４－メチル－２－（トリブチルスタンニル）－ピリジンの代わりに３－（トリメチルスタンニル）イソキノリンを用いることにより、化合物２４と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３９０；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９.４０（ｓ，１Ｈ）、８.８６（ｓ，１Ｈ）、８.２１－８.１６（ｍ，２Ｈ）、８.１２（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７－７.６９（ｍ，３Ｈ）、４.２０（ｓ，２Ｈ）、３.３２（ｓ，３Ｈ）、３.１８（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８６（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.１０－１.９３（ｍ，２Ｈ）、１.２３（ｓ，９Ｈ）
実施例１.１７９
Ｎ－tert－ブチル－２－［（２－｛イミダゾ［１,２－ａ］ピリジン－２－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ］アセトアミド（化合物１６６）の合成
Figure 2023524033000729
化合物１６６は、４－メチル－２－（トリブチルスタンニル）－ピリジンの代わりに２－（トリメチルスタンニル）イミダゾ［１,２－ａ］ピリジンを用いることにより、化合物２４と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ ３７９；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.５２（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.６８（ｓ，１Ｈ）、７.５７（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１－７.１９（ｍ，１Ｈ）、６.９２（ｔｄ，Ｊ＝６.７、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.１６（ｓ，２Ｈ）、３.２５（ｓ，３Ｈ）、３.１１（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.７９（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、１.９９－１.８５（ｍ，２Ｈ）、１.２５（ｓ，９Ｈ）
実施例１.１８０
Ｎ－（３－フルオロフェニル）－２－（｛２－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）アセトアミド（化合物１６７）の合成
Figure 2023524033000730
化合物１６７は、１－シクロヘキシルアミンの代わりに３－フルオロアニリンを用いることにより、化合物１４４と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ ４３８；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０.４６（ｂｒ，１Ｈ）、８.４３（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｓ，１Ｈ）、７.５７（ｄ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１－７.２５（ｍ，２Ｈ）、 ７.０４－６.９６（ｍ，１Ｈ）、６.８５（ｄｄ，Ｊ＝８.４、４.９Ｈｚ，１Ｈ）,５.１８－４.６２（ｂｒ，１Ｈ）、４.５５－４.３１（ｍ，２Ｈ）、４.１５－３.９５（ｍ，２Ｈ）、３.７１－３.６２（ｍ，２Ｈ）、３.３５（ｓ，３Ｈ）、３.２１（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.８３（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.２２－１.９８（ｍ，２Ｈ）
実施例１.１８１
Ｎ－［（１Ｒ,２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル］－２－｛［２－（４－メトキシピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝アセトアミド（化合物１６８）の合成
Figure 2023524033000731
化合物１６８は、オキソラン－３－アミンの代わりに（１Ｒ,２Ｓ）－２－アミノシクロヘキサン－１－オールを用いることにより、化合物１３５と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４１２；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４８（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.０３（ｄｄ，Ｊ＝５.６、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.５９（ｄ，Ｊ＝３.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.３１（ｄ，Ｊ＝１６.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.１８（ｄ，Ｊ＝１６.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.８９（ｓ，３Ｈ）、３.７１－３.５８（ｍ，２Ｈ）、３.２５（ｓ，３Ｈ）,３.１４（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.８２（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.０３－１.９１（ｍ，２Ｈ）、１.６７－１.１５（ｍ，８Ｈ）
実施例１.１８２
Ｎ－［（１Ｓ,２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル］－２－｛［２－（４－メトキシピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝アセトアミド（化合物１６９）の合成
Figure 2023524033000732
化合物１６９は、オキソラン－３－アミンの代わりに（１Ｓ,２Ｒ）－２－アミノシクロヘキサン－１－オールを用いることにより、化合物１３５と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４１２；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４８（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.０３（ｄｄ，Ｊ＝５.６、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.５９（ｄ，Ｊ＝３.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.３１（ｄ，Ｊ＝１６.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.１８（ｄ，Ｊ＝１６.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.８９（ｓ，３Ｈ）、３.７１－３.６３（ｍ，２Ｈ）、３.２５（ｓ，３Ｈ）,３.１４（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.８２（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.０６－１.９２（ｍ，２Ｈ）、１.６９－１.３２（ｍ，６Ｈ）、１.３１－１.１４（ｍ，２Ｈ）
実施例１.１８３ａおよび実施例１.１８３ｂ
Ｎ－［（１Ｒ,２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル］－２－｛［２－（４－メトキシピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝アセトアミド（化合物１７０）およびＮ－［（１Ｓ,２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロペンチル］－２－｛［２－（４－メトキシピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝アセトアミド（化合物１７１）の合成
Figure 2023524033000733
Figure 2023524033000734
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、［［２－（４－メトキシピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ］酢酸（１２０ｍｇ、０.３８ミリモル、１.００当量）、ＤＭＦ（５.００ｍＬ）、ＨＡＴＵ（１７４ｍｇ、０.４５ミリモル、１.２０当量）、ＤＩＥＡ（１４８ｍｇ、１.１４５ミリモル、３.００当量）、および（１Ｓ,２Ｒ）－２－アミノシクロペンタン－１－オール ・塩酸塩（６３.０４ｍｇ、０.４５ミリモル、１.２０当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で３時間撹拌した。該粗生成物を以下の条件：カラム、エックスブリッジ・プレップＣ１８－ＯＢＤカラム、５μｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、水（０.０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）およびＣＨ３ＣＮ（１０分間で３５％ＣＨ３ＣＮから５０％までとする）；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍで分取性ＨＰＬＣに付して精製した。フラクションを集め、合わせ、真空下で濃縮した。
得られた生成物を次の条件：カラム：キラルパックＩＣ、２０＊２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：ｎ－ヘキサン／ＤＣＭ＝５：１、Ｂ：エタノール＋０.１％ＤＥＡ；流速：９０ｍＬ／分；勾配：２０分間で３０％Ｂとする、を用いてＣｈｉｒａｌ ＨＰＬＣにより分離した。これにより、３５.１ｍｇ（２３.１３％）のＮ－［（１Ｒ,２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル］－２－［［２－（４－メトキシピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ］アセトアミドを白色の固体として、および３７.２ｍｇ（２４.５２％）のＮ－［（１Ｓ,２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロペンチル］－２－［［２－（４－メトキシピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ］アセトアミドを白色の固体として得た。該化合物を次の条件：カラム：キラルパック（CHIRALPAK）ＩＣ、４.６＊５０ｍｍ、３μｍ；移動相：Ａ：ｎ－ヘキサン／ＤＣＭ＝５：１、Ｂ：エタノール＋０.１％ＤＥＡ；流速：１ｍＬ／分；勾配：６分間で３０％Ｂとする、を用いて分析性キラルＨＰＬＣによって分析した。
化合物１７０：ＣＨＩＲＡＬ＿ＨＰＬＣ：保持時間 ３.０９分間；ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３９８；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）： δ ８.４８（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.０３（ｄｄ，Ｊ＝５.６、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.６５（ｄ，Ｊ＝３.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.３２（ｄ，Ｊ＝１６.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.１９（ｄ，Ｊ＝１６.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.８９（ｓ，３Ｈ）、３.９８－３.７９（ｍ，２Ｈ）、３.２６（ｓ，３Ｈ）、３.１５（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.８２（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０５－１.９４（ｍ，２Ｈ）、１.７４－１.６８（ｍ，３Ｈ）、１.５８－１.３９（ｍ，３Ｈ）；化合物１７１：ＣＨＩＲＡＬ＿ＨＰＬＣ：保持時間 ３.８８分間；ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３９８；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）： δ １Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）： δ ８.４８（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.０３（ｄｄ，Ｊ＝５.６、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.６５（ｄ，Ｊ＝３.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.３２（ｄ，Ｊ＝１６.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.１９（ｄ，Ｊ＝１６.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.８９（ｓ，３Ｈ）、３.９８－３.７９（ｍ，２Ｈ）、３.２６（ｓ，３Ｈ）、３.１５（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.８２（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０５－１.９４（ｍ，２Ｈ）、１.７４－１.６８（ｍ，３Ｈ）、１.５８－１.３９（ｍ，３Ｈ）
実施例１.１８３ｃおよび実施例１.１８３ｄ
Ｎ－［（１Ｒ,２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロペンチル］－２－｛［２－（４－メトキシピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝アセトアミド（化合物１７２）およびＮ－［（１Ｓ,２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル］－２－｛［２－（４－メトキシピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝アセトアミド（化合物１７３）の合成
Figure 2023524033000735
Figure 2023524033000736
［［２－（４－メトキシピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ］酢酸（３００ｍｇ、０.９５ミリモル、１.０当量）、ＤＩＥＡ（６１６ｍｇ、４.７７ミリモル、５.０当量）、およびＨＡＴＵ（１.８１９ｇ、４.７７ミリモル、５.０当量）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の撹拌した溶液に、（１Ｒ,２Ｒ）－２－アミノシクロペンタン－１－オール（４８２ｍｇ、４.７７ミリモル、５.０当量）を２０℃で少しずつ添加した。得られた混合物を６０℃で５時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。該残渣を次の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ－１）：カラム、Ｃ１８；移動相Ａ：ＣＨ３ＣＮ、移動相Ｂ：水；流速：２０ｍＬ／分を用いてＦｌａｓｈ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣに付して精製し、２００ｍｇのラセミ型生成物を得、それを次の条件：カラム：ラックス・アミロース（Lux Amylose）－１、５０＊２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相Ａ：ｎ－ヘキサン、移動相Ｂ：エタノール；流速：９０ｍＬ／分；勾配：３６分間で５０％Ｂとする；２２０ｎｍを用いてキラルＨＰＬＣで分離した。これにより、Ｎ－［（１Ｒ,２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロペンチル］－２－［［２－（４－メトキシピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ］アセトアミド（８５ｍｇ、２２.４１％）およびＮ－［（１Ｓ,２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル］－２－［［２－（４－メトキシピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ］アセトアミド（８０ｍｇ、２１.０９％）を白色の固体として得た。該化合物を次の条件：キラルパック（CHIRALPAK）ＩＣ、４.６＊５０ｍｍ、３μｍ；移動相：Ａ：ｎ－ヘキサン、移動相Ｂ：エタノール；流速：１ｍＬ／分；勾配：６分間で５０％Ｂとする、を用いて分析性キラルＨＰＬＣに供した。
化合物１７２：ＣＨＩＲＡＬ＿ＨＰＬＣ：保持時間 ４.５９４分間；ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３９８.２；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）： δ ８.５３（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.２１（ｓ，１Ｈ）、７.９５（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.８８（ｄｄ，Ｊ＝５.４、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.４６（ｂｒ，１Ｈ）、４.２２（ｓ，２Ｈ）、３.９０（ｓ，３Ｈ）、３.８９－３.８２（ｍ，１Ｈ）、３.８０－３.７８（ｍ，１Ｈ）、３.４０（ｓ，３Ｈ）、３.１９（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.９９（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.１５－２.０８（ｍ，２Ｈ）、２.０５－１.９６（ｍ，２Ｈ）、１.７１－１.５７（ｍ，３Ｈ）、１.４８－１.３８（ｍ，１Ｈ）
化合物１７３：ＣＨＩＲＡＬ＿ＨＰＬＣ：保持時間 ５.９４２分間；ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３９８.２；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）： δ ８.５２（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.２０（ｓ，１Ｈ）、７.９５（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.８８（ｄｄ，Ｊ＝２.７、５.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.４８（ｂｒ，１Ｈ）、４.２２（ｂｒ，２Ｈ）、３.９０（ｓ，３Ｈ）、３.８９－３.８２（ｍ，１Ｈ）、３.８０－３.７８（ｍ，１Ｈ）、 ３.４０（ｓ，３Ｈ）、３.１８（ｔ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.９９（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.１５－２.０７（ｍ，２Ｈ）、２.０５－１.９４（ｍ，２Ｈ）、１.７１－１.５５（ｍ，３Ｈ）、１.４８－１.３８（ｍ，１Ｈ）
実施例１.１８４
Ｎ－tert－ブチル－２－｛メチル［２－（ピリダジン－３－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝アセトアミド（化合物１７５）の合成
Figure 2023524033000737
化合物１７５は、４－メチル－２－（トリメチルスタンニル）ピリジンの代わりに３－（トリブチルスタンニル）ピリダジンを用いることにより、化合物２４と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３４１；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０.００（ｄｄ，Ｊ＝２.３、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、９.３６（ｄｄ，Ｊ＝５.３、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.３７（ｄｄ，Ｊ＝５.３、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｓ，１Ｈ）、４.１５（ｓ，２Ｈ）、３.３２（ｓ，３Ｈ）、３.１８（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８５（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.１５－１.８２（ｍ，２Ｈ）、１.２５（ｓ，９Ｈ）
実施例１.１８５
Ｎ－tert－ブチル－２－［メチル（２－｛１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－６－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］アセトアミド（化合物１７６）の合成
Figure 2023524033000738
化合物１７６は、４－メチル－２－（トリメチルスタンニル）ピリジンの代わりに６－（トリメチルスタンニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジンを用いることにより、化合物２４と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３８０.２；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）：９.１６（ｓ，１Ｈ）、８.４５（ｓ，１Ｈ）、８.３３（ｓ，１Ｈ）、７.６９（ｓ，１Ｈ）、４.１８（ｓ，２Ｈ）、３.２６（ｓ，３Ｈ）、３.１３（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.８４（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.０６－１.９３（ｍ，２Ｈ）、１.２５（ｓ，９Ｈ）
実施例１.１８６
２－［メチル（｛２－［４－（２,２,２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝）アミノ］－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセトアミド（化合物１７８）の合成
Figure 2023524033000739
化合物１７８は、オキソラン－３－アミンの代わりに５－ピリミジンアミンを用いることにより、化合物１３５と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３９２；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０.６９（ｓ，１Ｈ）、９.００（ｓ，２Ｈ）、８.８７（ｓ，１Ｈ）、８.４２（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.００（ｄｄ，Ｊ＝５.４、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.４５（ｓ，２Ｈ）、３.７８（ｓ，３Ｈ）、３.３９（ｓ，３Ｈ）、３.２２（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.８４（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.１０－１.９５（ｍ，２Ｈ）
実施例１.１８７
２－（｛２－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）－Ｎ－（１－メチルシクロペンチル）アセトアミド（化合物１７９）の合成
Figure 2023524033000740
化合物１７９は、シクロヘキシルアミンの代わりに１－メチルシクロペンタン－１－アミン・塩酸塩を用いることにより、化合物１４４と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４２６.３；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４６（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｓ，１Ｈ）、７.０４（ｄｄ，Ｊ＝５.４、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.９３（ｂｒ，１Ｈ）、４.２１－４.０９（ｍ，４Ｈ）、３.７６（ｔ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.２６（ｓ，３Ｈ）、３.１４（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.８１（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０７－１.８９（ｍ，４Ｈ）、１.６０－１.４０（ｍ，６Ｈ）、１.２８（ｓ，３Ｈ）
実施例１.１８８
Ｎ－tert－ブチル－２－｛［２－（３－メトキシピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝アセトアミド（化合物１８０）の合成
Figure 2023524033000741
化合物１８０は、４－メチル－２－（トリメチルスタンニル）ピリジンの代わりに３－メトキシ－２－（トリメチルスタンニル）ピリジンを用いることにより、化合物２４と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３７０；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.１２（ｄｄ，Ｊ＝４.６、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５－７.３６（ｍ，３Ｈ）、４.０９（ｓ，２Ｈ）、３.７４（ｓ，３Ｈ）、３.１５－３.０７（ｍ，５Ｈ）、２.７４（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０６－１.８７（ｍ，２Ｈ）、１.２２（ｓ，９Ｈ）
実施例１.１８９
Ｎ－tert－ブチル－２－｛［２－（３－ヒドロキシピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝アセトアミド（化合物１８１）の合成
Figure 2023524033000742
Figure 2023524033000743
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、Ｎ－tert－ブチル－２－［［２－（３－メトキシピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ］アセトアミド（５０ｍｇ、０.１３５ミリモル、１.００当量）、ＤＣＥ（５ｍＬ）およびＡｌＣｌ３（５４ｍｇ、０.４０６ミリモル、３.００当量）を入れた。得られた溶液を６５℃で７時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を４ｍＬのＭｅＯＨに溶かし、次の条件（ウォーターズ（Waters）Ｉ）：カラム、エックスブリッジＰｒｅｐ Ｃ１８－ＯＢＤカラム、５μｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、水（０.０５％ＦＡ）およびＣＨ３ＣＮ（１５分間でＣＨ３ＣＮを５％から３５％までとする）；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣに付して精製した。これにより、１７.１ｍｇ（３５.６％）のＮ－tert－ブチル－２－［［２－（３－ヒドロキシピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ］アセトアミドを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ ３５６；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １４.２１（ｓ，１Ｈ）、８.３１－８.１３（ｍ，１Ｈ）、７.８８－７.６９（ｍ，１Ｈ）、７.３８－７.３１（ｍ，２Ｈ）、４.２１（ｓ，２Ｈ）、３.２５（ｓ，３Ｈ）、３.２１－３.０９（ｍ，２Ｈ）、２.９９－２.８１（ｍ，２Ｈ）、２.１１－１.８９（ｍ，２Ｈ）、１.２５（ｓ，９Ｈ）
実施例１.１９０
Ｎ－tert－ブチル－２－｛［２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝アセトアミド（化合物１８２）の合成
Figure 2023524033000744
化合物１８２は、４－メチル－２－（トリメチルスタンニル）ピリジンの代わりに１－（トリフェニルメチル）イミダゾール－４－イルボロン酸を用いることにより、化合物２４と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３２９；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２.４４（ｂｒ，１Ｈ）、７.６７（ｓ，１Ｈ）、７.６１（ｓ，１Ｈ）、７.５５（ｓ，１Ｈ）、４.１２（ｓ，２Ｈ）、３.２５（ｓ，３Ｈ）、３.０９（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.７６（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.１５－１.７７（ｍ，２Ｈ）、１.２４（ｓ，９Ｈ）
実施例１.１９１
（２Ｒ）－Ｎ－tert－ブチル－２－［メチル（２－｛１Ｈ－ピラゾロ［３,４－ｃ］ピリジン－５－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］プロパンアミド（化合物１８３）の合成
Figure 2023524033000745
化合物１８３は、４－メトキシ－２－（トリメチルスタンニル）ピリジンの代わりに５－（トリメチルスタンニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３,４－ｃ］ピリジンを用いることにより、化合物１０１と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３９４.２；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ） δ １３.７５（ｓ，１Ｈ）、９.１２（ｓ，１Ｈ）、８.８５（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.３０（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.９２（ｓ，１Ｈ）、５.１７（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.２２（ｄｔ，Ｊ＝１５.６、７.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.１６－３.０８（ｍ，４Ｈ）、２.９９－２.７２（ｍ，２Ｈ）、２.１１－１.８８（ｍ，２Ｈ）、１.３４（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）、１.２０（ｓ，９Ｈ）
実施例１.１９２
２－［メチル（２－｛１Ｈ－ピラゾロ［３,４－ｃ］ピリジン－５－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］－Ｎ－（１－メチルシクロペンチル）アセトアミド（化合物１８４）の合成
Figure 2023524033000746
化合物１８４は、オキソラン－３－アミンの代わりに１－メチルシクロペンタン－１－アミン・塩酸塩を用い、４－メトキシ－２－（トリメチルスタンニル）ピリジンの代わりに５－（トリメチルスタンニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３,４－ｃ］ピリジンを用いることにより、化合物１３５と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４０６.２；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ） δ １３.４０（ｓ，１Ｈ）、９.０９（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.８０（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.２６（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｓ，１Ｈ）、４.１７（ｓ，２Ｈ）、３.３０（ｓ，３Ｈ）、３.１５（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８３（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０９－１.９７（ｍ，４Ｈ）、１.４８（ｄｔ，Ｊ＝１６.７、７.２Ｈｚ，６Ｈ）、１.２８（ｓ，３Ｈ）
実施例１.１９３
２－［メチル（２－｛１Ｈ－ピラゾロ［３,４－ｃ］ピリジン－５－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］－Ｎ－（３－メチルオキソラン－３－イル）アセトアミド（化合物１８５）の合成
Figure 2023524033000747
化合物１８５は、オキソラン－３－アミンの代わりに３－メチルオキソラン－３－アミンを用い、４－メトキシ－２－（トリメチルスタンニル）ピリジンの代わりに５－（トリメチルスタンニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３,４－ｃ］ピリジンを用いることにより、化合物１３５と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４０８.２；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ） δ １３.７１（ｂｒ，１Ｈ）、９.０９（ｓ，１Ｈ）、８.７８（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.２６（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、４.１９（ｓ，２Ｈ）、３.８２（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.７７-３.６６（ｍ，２Ｈ）、３.４９（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.３１（ｓ，３Ｈ）、３.１５（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.８３（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.２５（ｄｔ，Ｊ＝１２.９、６.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.０１（ｈ，Ｊ＝８.１、７.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.８０（ｄｔ，Ｊ＝１２.５、７.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.３２（ｓ，３Ｈ）
実施例１.１９４
Ｎ－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－２－｛メチル［２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝アセトアミド（化合物１８６）の合成
Figure 2023524033000748
化合物１８６は、シクロヘキシルアミンの代わりに２－メトキシピリミジン－５－アミンを用いることにより、化合物１４２と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３９５；１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）： δ １０.４９（ｓ，１Ｈ）、８.７９（ｓ，２Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１（ｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.３７（ｓ，２Ｈ）、３.８７（ｓ，３Ｈ）、３.６６（ｓ，３Ｈ）、３.３２（ｓ，３Ｈ）、３.１２（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.７４（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.００－１.９０（ｍ，２Ｈ）
実施例１.１９５
１－（４－メトキシフェニル）－４－［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］－１,４－ジアゼパン－２－オン（化合物１８８）の合成
Figure 2023524033000749
Figure 2023524033000750
工程１
Figure 2023524033000751
２,４－ジクロロ－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ；１.０６ミリモル；１当量）のアセトニトリル（３.５ｍｌ）中溶液に、１,４－Ｄiアゼパン－２－オン・塩酸塩（１９１ｍｇ；１.２７ミリモル；１.２当量）およびヒューニッヒ塩基（０.７４ｍＬ；４.２３ミリモル；４当量）を添加した。反応物を７０℃で２４時間撹拌した。反応物を蒸発させ、該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタンの勾配）に付して精製し、４－｛２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝－１,４－ジアゼパン－２－オン（２７９ｍｇ、９８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６６.９
工程２
Figure 2023524033000752
４－｛２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝－１,４－ジアゼパン－２－オン（２７９ｍｇ；１.０５ミリモル；１当量）を１,４－ジオキサン（４ｍｌ）に懸濁させ、該混合物をアルゴンガスでパージした。２－（トリブチルスタンニル）ピリジン（０.６８ｍＬ；２.０９ミリモル；２当量）およびテトラキス（トリフェニルホスファン）パラジウム（１２１ｍｇ；０.１ミリモル；０.１当量）を加え、該反応物をヒートブロックにて１０８℃で１８時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、アセトニトリル／０.１％ＨＣＯＯＨ－水の勾配）に付して精製し、４－［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］－１,４－ジアゼパン－２－オン（６６ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１０.０
工程３
Figure 2023524033000753
４－［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］－１,４－ジアゼパン－２－オン（５９ｍｇ；０.１９ミリモル；１当量）、１－ヨード－４－メトキシベンゼン（５４ｍｇ；０.２３ミリモル；１.２当量）、１－Ｎ,２－Ｎ－ジメチルシクロヘキサン－１,２－ジアミン（１３.５ｍｇ；０.１ミリモル；０.５当量）、リン酸三カリウム（１２１ｍｇ；０.５７ミリモル；３当量）を１,４－ジオキサン（３.５ｍｌ）に懸濁させた。該混合物をアルゴンガスでパージした。ヨウ化銅（Ｉ）（１２.７ｍｇ；０.０７ミリモル；０.３５当量）を添加し、該容器を密封し、ヒートブロックにて１２０℃で４８時間撹拌した。反応物を冷却し、濾過し、蒸発させて該残渣を逆相クロマトグラフィー（ウォーターズ・エックスセレクトＣＳＨ Ｃ１８カラム、０－１００％アセトニトリル／０.１％水性ギ酸の勾配）に付して精製し、１－（４－メトキシフェニル）－４－［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］－１,４－ジアゼパン－２－オン（３３ｍｇ、４２％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１６.１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、８０℃） δ ７.１８－６.６５（ｍ，８Ｈ）、４.４３－４.１１（ｍ，２Ｈ）、３.８７－３.５４（ｍ，１１Ｈ）、２.１５－１.９６（ｍ，４Ｈ）
実施例１.１９６
Ｎ－（４－フルオロフェニル）－２－｛［２－（４－メトキシピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝アセトアミド（化合物１８９）の合成
Figure 2023524033000754
化合物１８９は、オキソラン－３－アミンの代わりに４－フルオロアニリンを用いることにより、化合物１３５と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４０８；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０.３４（ｓ，１Ｈ）、８.４５（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２－７.４７（ｍ，２Ｈ）、７.１６－７.１０（ｍ，２Ｈ）、７.００（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.４２（ｓ，２Ｈ）、３.７７（ｓ，３Ｈ）、３.３７（ｓ，３Ｈ）、３.２１（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.８４（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０８－１.９５（ｍ，２Ｈ）
実施例１.１９７
Ｎ－（５－メトキシピリジン－２－イル）－２－｛メチル［２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝アセトアミド（化合物１９０）の合成
Figure 2023524033000755
化合物１９０は、シクロヘキシルアミンの代わりに４－メトキシピリジン－２－アミンを用いることにより、化合物１４２と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３９４；１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）： δ １０.５１（ｓ，１Ｈ）、８.０６（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５（ｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１（ｄｄ，Ｊ＝９.０、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.４３（ｓ，２Ｈ）、３.８０（ｓ，３Ｈ）、３.６２（ｓ，３Ｈ）、３.３０（ｓ，３Ｈ）、３.１２（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.７４（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.００－１.９０（ｍ，２Ｈ）
実施例１.１９８
Ｎ－tert－ブチル－２－（｛２－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－メチルピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）アセトアミド（化合物１９１）の合成
Figure 2023524033000756
化合物１９１は、２－クロロピリジン－４－オールの代わりに２－クロロ－５－メチルピリジン－４－オールを用いることにより、化合物４４と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４１４；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.３１（ｓ，１Ｈ）、７.８５（ｓ，１Ｈ）、７.６５（ｓ，１Ｈ）、４.９３（ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.２０－４.１７（ｍ，４Ｈ）、３.８３－３.７８（ｍ，２Ｈ）、３.２５（ｓ，３Ｈ）、３.１４（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８２（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.２０（ｓ，３Ｈ）、２.１１－１.９３（ｍ，２Ｈ）、１.２３（ｓ，９Ｈ）
実施例１.１９９
Ｎ－tert－ブチル－２－｛［２－（４－メトキシ－５－メチルピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝アセトアミド（化合物１９２）の合成
Figure 2023524033000757
化合物１９２は、４－メチル－２－（トリメチルスタンニル）ピリジンの代わりに４－メトキシ－５－メチル－２－（トリメチルスタンニル）ピリジンを用いることにより、化合物２４と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３８４；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.３１（ｓ，１Ｈ）、７.８８（ｓ，１Ｈ）、７.６５（ｓ，１Ｈ）、４.１７（ｓ，２Ｈ）、３.９６（ｓ，３Ｈ）、３.２６（ｓ，３Ｈ）、３.１４（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.８２（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.１８（ｓ，３Ｈ）、２.０４－１.９４（ｍ，２Ｈ）、１.２３（ｓ，９Ｈ）
実施例１.２００および実施例１.２０１
Ｎ－tert－ブチル－２－｛［２－（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝アセトアミド（化合物１９３）およびＮ－tert－ブチル－２－｛［２－（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝アセトアミド（化合物１９４）の合成
Figure 2023524033000758
Figure 2023524033000759
Ｎ－tert－ブチル－２－［［２－（３Ｈ－イミダゾール－４－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ］アセトアミド（３００.００ｍｇ、０.９１３ミリモル、１.００当量）、Ｋ２ＣＯ３（２５２.４９ｍｇ、１.８２７ミリモル、２当量）およびブロモエタン（１４９.３０ｍｇ、１.３７０ミリモル、１.５０当量）のＤＭＦ（５.００ｍＬ）中溶液を、大気雰囲気下にて５０℃で２時間撹拌した。該粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣに付して精製し、Ｎ－tert－ブチル－２－［［２－（３－エチルイミダゾール－４－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ］アセトアミド（化合物１９２、８６ｍｇ、２６.４１％）およびＮ－tert－ブチル－２－［［２－（１－エチルイミダゾール－４－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ］アセトアミド（化合物１９３、１０２ｍｇ、３１.３２％）を白色の固体として得た。
化合物１９３：ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３５７；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.８０（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４（ｂｒ，１Ｈ）、４.０９（ｓ，２Ｈ）、４.０３（ｑ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.２２（ｓ，３Ｈ）、３.０８（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.７３（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０５－１.８６（ｍ，２Ｈ）、１.３９（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）、１.２５（ｓ，９Ｈ）
化合物１９４：ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３５７；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.７５（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１（ｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８（ｂｒ，１Ｈ）、４.５３（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、４.１１（ｓ，２Ｈ）、３.１９（ｓ，３Ｈ）、３.０８（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.７５（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０３－１.８２（ｍ，２Ｈ）、１.３１（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）、１.２４（ｓ，９Ｈ）
実施例１.２０２および実施例１.２０３
Ｎ－tert－ブチル－２－（｛２－［１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）アセトアミド（化合物１９５）およびＮ－tert－ブチル－２－（｛２－［１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）アセトアミド（化合物１９６）の合成
Figure 2023524033000760
化合物１９５および化合物１９６は、ブロモエタンの代わりに２－（２－ヨードエトキシ）オキサンを用いることにより、化合物１９３および化合物１９４と同様にして合成された。
化合物１９５：ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３７３；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.７７（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２（ｂｒ，１Ｈ）、７.６１（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.００（ｔ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.１０（ｓ，２Ｈ）、４.０３（ｔ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.６９（ｑ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.２０（ｓ，３Ｈ）、３.０６（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.７３（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０２－１.７９（ｍ，２Ｈ）、１.２５（ｓ，９Ｈ）
化合物１９６：ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３７３；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.６６（ｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２（ｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７（ｓ，１Ｈ）、４.８９（ｔ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.５６（ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、４.０９（ｓ，２Ｈ）、３.６７（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.１８（ｓ，３Ｈ）、３.０８（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.７５（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.００－１.９０（ｍ，２Ｈ）、１.２６（ｓ，９Ｈ）
実施例１.２０４
２－（｛２－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）－Ｎ－（２－メトキシピリミジン－５－イル）アセトアミド（化合物１９７）の合成
Figure 2023524033000761
化合物１９７は、シクロヘキシルアミンの代わりに２－メトキシピリミジン－５－アミンを用いることにより、化合物１４４と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４５２；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０.５１（ｓ，１Ｈ）、８.７７（ｓ，２Ｈ）、８.４４－８.４２（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７－７.７６（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.０３－７.０１（ｄｄ，Ｊ＝５.６、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.９２（ｔ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.４２（ｂｒ，２Ｈ）、４.０５（ｔ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.８８（ｓ，３Ｈ）、３.７０（ｑ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.３８（ｓ，３Ｈ）、３.２１（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.８３（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.１０－２.００（ｍ，２Ｈ）
実施例１.２０５
Ｎ－（４－フルオロフェニル）－２－（｛２－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）アセトアミド（化合物１９８）の合成
Figure 2023524033000762
化合物１９８は、シクロヘキシルアミンの代わりに４－フルオロアニリンを用いることにより、化合物１４４と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４３８；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０.２８（ｓ，１Ｈ）、８.４３（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０（ｄｄ，Ｊ＝９.１、５.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.１２（ｔ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.００（ｄｄ，Ｊ＝５.６、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.９０（ｓ，１Ｈ）、４.４１（ｓ，２Ｈ）、４.０２（ｔ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.６７（ｔ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.３６（ｓ，３Ｈ）、３.２１（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８３（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.０８－１.９５（ｍ，２Ｈ）
実施例１.２０６
２－（｛２－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）－Ｎ－（６－メチルピリジン－３－イル）アセトアミド（化合物１９９）の合成
Figure 2023524033000763
化合物１９９は、シクロヘキシルアミンの代わりに６－メチルピリジン－３－アミンを用いることにより、化合物１４４と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４３５；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０.３７（ｓ，１Ｈ）、８.６２（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.４３（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.９１（ｄｄ，Ｊ＝８.４、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.０１（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.０２（ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.４２（ｓ，２Ｈ）、４.０３（ｔ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.６９（ｑ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.３８（ｓ，３Ｈ）、３.２１（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８３（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.４０（ｓ，３Ｈ）、２.０８－２.０１（ｍ，２Ｈ）
実施例１.２０７
２－｛［２－（４－メトキシピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝－Ｎ－（６－メチルピリジン－３－イル）アセトアミド（化合物２００）の合成
Figure 2023524033000764
化合物２００は、オキソラン－３－アミンの代わりに６－メチルピリジン－３－アミンを用いることにより、化合物１３５と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４０５；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０.３６（ｓ，１Ｈ）、８.６０（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.４４（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｄｄ，Ｊ＝８.４、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.１７（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.００（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.４３（ｓ，２Ｈ）、３.７８（ｓ，３Ｈ）、３.３７（ｓ，３Ｈ）、３.２１（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.８４（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.４０（ｓ，３Ｈ）、２.１１－１.９６（ｍ，２Ｈ）
実施例１.２０８
Ｎ－（６－メトキシピリジン－３－イル）－２－｛メチル［２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝アセトアミド（化合物２０１）の合成
Figure 2023524033000765
化合物２０１は、シクロヘキシルアミンの代わりに５－アミノ－２－メトキシピリジンを用いることにより、化合物１４２と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３９４；１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）： δ １０.２７（ｓ，１Ｈ）、８.３８（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.９２（ｄｄ，Ｊ＝８.７、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０（ｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.７９（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.３５（ｓ，２Ｈ）、３.８０（ｓ，３Ｈ）、３.６４（ｓ，３Ｈ）、３.３１（ｓ，３Ｈ）、３.１３（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.７４（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.００－１.９０（ｍ，２Ｈ）
実施例１.２０９
Ｎ－（４－フルオロフェニル）－２－｛メチル［２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝アセトアミド（化合物２０２）の合成
Figure 2023524033000766
化合物２０２は、シクロヘキシルアミンの代わりに４－フルオロアニリンを用いることにより、化合物１４２と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３８１；１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）： δ １０.２８（ｓ，１Ｈ）、７.７０－７.６０（ｍ，４Ｈ）、７.１７－７.１１（ｍ，２Ｈ）、４.３５（ｓ，２Ｈ）、３.６３（ｓ，３Ｈ）、３.３１（ｓ，３Ｈ）、３.１２（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.７４（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.００－１.９０（ｍ，２Ｈ）
実施例１.２１０
４－（４－メトキシフェニル）－１－［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］－１,４－ジアゼパン－５－オン（化合物２０３）の合成
Figure 2023524033000767
化合物２０３は、１,４－ジアゼパン－２－オン・塩酸塩の代わりに１,４－ジアゼパン－５－オン・塩酸塩を用いることにより、化合物１８８と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１６.１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４） δ ７.１６－６.７３（ｍ，８Ｈ）、４.２９－３.７６（ｍ，１１Ｈ）、３.０６－２.８５（ｍ，６Ｈ）
実施例１.２１１
（２Ｒ）－２－｛メチル［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）プロパンアミド（化合物２０４）の合成
Figure 2023524033000768
化合物２０４は、シクロヘキシルアミンの代わりに１－メチルシクロプロパン－１－アミンを用いることにより、化合物１０８と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５２.１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.７８－８.７１（ｍ，１Ｈ）、８.５１（ｓ，１Ｈ）、８.４３－８.３５（ｍ，１Ｈ）、８.０６－７.９６（ｍ，１Ｈ）、７.５９（ｄｄｄ，Ｊ＝７.６、４.７、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.０２（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.２５－３.１４（ｍ，５Ｈ）、２.９９－２.８７（ｍ，２Ｈ）、２.１４－１.９３（ｍ，２Ｈ）、１.３７（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、１.１７（ｓ，３Ｈ）、０.６１－０.４１（ｍ，４Ｈ）
実施例１.２１２
（３Ｓ）－３－｛［２－（４－メトキシピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝－１－フェニルピロリジン－２－オン（化合物２０５）の合成
Figure 2023524033000769
化合物２０５は、（２Ｒ）－２－［（tert－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－（メチルスルファニル）ブタン酸の代わりに（２Ｓ）－２－［（tert－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－（メチルスルファニル）ブタン酸を用い、２－（トリブチルスタンニル）ピリジンの代わりに４－メトキシ－２－（トリブチルスタンニル）ピリジンを用いることにより、化合物１３０と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１６.３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.３７（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.１５（ｓ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，１Ｈ）、７.７０－７.６６（ｍ，２Ｈ）、７.４０－７.３４（ｍ，２Ｈ）、７.１７－７.１２（ｍ，１Ｈ）、６.９７（ｄｄ，Ｊ＝５.６、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.４９－５.３１（ｍ，１Ｈ）、３.９９－３.８６（ｍ，２Ｈ）、３.７８（ｓ，３Ｈ）、３.２４－３.１９（ｍ，５Ｈ）、２.８７－２.８１（ｍ，２Ｈ）、２.４６－２.３０（ｍ，２Ｈ）、２.０７－１.９７（ｍ，２Ｈ）
実施例１.２１３
（３Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３－｛メチル［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝ピロリジン－２－オン（化合物２０６）の合成
Figure 2023524033000770
化合物２０６は、（２Ｒ）－２－［（tert－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－（メチルスルファニル）ブタン酸の代わりに（２Ｓ）－２－［（tert－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－（メチルスルファニル）ブタン酸を用い、アニリンの代わりに４－フルオロアニリンを用いることにより、化合物１３０と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０４.２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.５４（ｄ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.１５（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３（ｄｄ，Ｊ＝９.０、４.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.６８－７.５６（ｍ，１Ｈ）、７.３９－７.３３（ｍ，１Ｈ）、７.２６－７.１８（ｍ，２Ｈ）、５.２９（ｓ，１Ｈ）、３.９９－３.８４（ｍ，２Ｈ）、３.２５－３.２１（ｍ，５Ｈ）、２.８８－２.８０（ｍ，２Ｈ）、２.４６－２.２７（ｍ，２Ｈ）、２.０６－１.９６（ｍ，２Ｈ）
実施例１.２１４
（３Ｓ）－３－｛メチル［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１－（１－メチルシクロペンチル）ピロリジン－２－オン（化合物２０７）の合成
Figure 2023524033000771
化合物２０７は、（２Ｒ）－２－［（tert－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－（メチルスルファニル）ブタン酸の代わりに（２Ｓ）－２－［（tert－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－（メチルスルファニル）ブタン酸を用い、アニリンの代わりに１－メチルシクロペンタン－１－アミニウムクロリドを用いることにより、化合物１３０と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９２.２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.７７－８.５６（ｍ，１Ｈ）、８.２５（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５－７.７９（ｍ，１Ｈ）、７.５１－７.３４（ｍ，１Ｈ）、５.３６－５.１２（ｍ，１Ｈ）、３.６３－３.４６（ｍ，２Ｈ）、３.２２－３.１４（ｍ，２Ｈ）、３.０６（ｓ，３Ｈ）、２.８２（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.３３－２.２２（ｍ，１Ｈ）、２.１４－１.９３（ｍ，５Ｈ）、１.７８－１.５４（ｍ，６Ｈ）、１.２１（ｓ，３Ｈ）
実施例１.２１５
（３Ｓ）－３－｛メチル［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１－（ピリジン－４－イル）ピロリジン－２－オン（化合物２０８）の合成
Figure 2023524033000772
化合物２０８は、（２Ｒ）－２－［（tert－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－（メチルスルファニル）ブタン酸の代わりに（２Ｓ）－２－［（tert－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－（メチルスルファニル）ブタン酸を用い、アニリンの代わりに４－ピリジンアミンを用いることにより、化合物１３０と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８６.９；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４） δ ８.５３（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.４８－８.４４（ｍ，２Ｈ）、７.９７（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４－７.７８（ｍ，２Ｈ）、７.４９－７.４２（ｍ，１Ｈ）、７.３５－７.２９（ｍ，１Ｈ）、４.１４－３.９１（ｍ，３Ｈ）、３.４４（ｓ，３Ｈ）、２.９９－２.９３（ｍ，２Ｈ）、２.６２－２.５１（ｍ，２Ｈ）、２.１７－２.１１（ｍ，２Ｈ）
実施例１.２１６
２－（｛２－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）－Ｎ－（５－メトキシピリジン－２－イル）アセトアミド（化合物２０９）の合成
Figure 2023524033000773
化合物２０９は、シクロヘキシルアミンの代わりに５－メトキシル－２－アミノピリジンを用いることにより、化合物１４４と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４５１；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０.５４（ｓ，１Ｈ）、８.４４－８.４２（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.０４－８.０３（ｄ，Ｊ＝３.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９８－７.９５（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７－７.７６（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２－７.３８（ｄｄ，Ｊ＝９.１、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.９９－６.９６（ｄｄ，Ｊ＝５.６、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.９０－４.８７（ｔ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.５０（ｓ，２Ｈ）、４.０２－３.９６ （ｑ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.８０（ｓ，３Ｈ）、３.６９－３.６４（ｑ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.３４（ｓ，３Ｈ）、３.２２－３.１７ （ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８５－２.８０ （ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０５－１.９８（ｍ，２Ｈ）
実施例１.２１７
２－（｛２－［４－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）－Ｎ－（６－メトキシピリジン－３－イル）アセトアミド（化合物２１０）の合成
Figure 2023524033000774
Figure 2023524033000775
工程１
Figure 2023524033000776
窒素をパージし、その不活性な雰囲気を維持した５０ｍＬの三口丸底フラスコ中に、１－［（２－クロロピリジン－４－イル）オキシ］－２－メチルプロパン－２－オール（１.００ｇ、４.９６ミリモル、１.００当量）、トルエン（３０ｍＬ）、Ｓｎ２Ｍｅ６（１.７１ｇ、５.２２ミリモル、１.０５当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０.５７ｇ、０.４９ミリモル、０.１０当量）を入れた。得られた溶液を１００℃で２時間撹拌した。この混合物に、エチル ２－（［２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ）アセテート（０.９４ｇ、３.４８ミリモル、０.７０当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０.５７ｇ、０.４９ミリモル、０.１０当量）を添加した。得られた溶液を１００℃で一夜撹拌した。外界温度に冷却した後、その得られた混合物を真空下で濃縮した。該残渣をシリカゲルカラム上にてジクロロメタン／メタノール（２０：１）に供した。これにより、３００ｍｇ（１５.１１％）のエチル ２－（［２－［４－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ）アセテートを褐色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ ４０１
工程２
Figure 2023524033000777
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、エチル ２－（［２－［４－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ）アセテート（３００ｍｇ、０.７５ミリモル、１.００当量）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）を入れた。この操作につづいて、ＬｉＯＨ（３６ｍｇ、１.５０ミリモル、２.００当量）のＨ２Ｏ（１ｍＬ）中溶液を２５℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌し、真空下で濃縮した。得られた溶液を２ｘ２０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、水相を分離し、真空下で濃縮した。これにより、１５０ｍｇ（５２.９２％）のリチオ ２－（［２－［４－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ）アセテートを褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ－Ｌｉ＋Ｈ＋１］＋ ｍ／ｚ ３７３
工程３
Figure 2023524033000778
（［２－［４－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ）酢酸（２００.００ｍｇ、０.５３７ミリモル、１.００当量）、５－アミノ－２－メトキシピリジン（８０ｍｇ、０.６４ミリモル、１.２当量）およびＤＩＥＡ（１３８.８ｍｇ、１.０７ミリモル、２.０当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の撹拌した溶液に、ＨＡＴＵ（２６５.４ｍｇ、０.６９ミリモル、１.３当量）を０℃で一度に添加した。０－２５℃で５時間撹拌した後、得られた混合物を分取性ＨＰＬＣ（カラム、Ｃ１８；移動相Ａ：ＣＨ３ＣＮ、移動相Ｂ：水 流速：２０ｍＬ／分）に付して精製し、２－［２－［（２Ｓ）－２－（２－ホルミル－３－ヒドロキシフェノキシメチル）ピペリジン－１－カルボニル］フェニル］アセトアミド（１２３.１ｍｇ、１２.３％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４７９；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０.２７（ｓ，１Ｈ）、８.４５（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.３４（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７（ｄｄ，Ｊ＝８.９、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.０３（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.７７（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.６７（ｓ，１Ｈ）、４.４１（ｓ，２Ｈ）、３.８２－３.７８（ｍ，５Ｈ）、３.３７（ｓ，３Ｈ）、３.２１（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８４（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０４－１.９９（ｍ，２Ｈ）、１.１７（ｓ，６Ｈ）
実施例１.２１８
Ｎ－tert－ブチル－２－［メチル（２－｛４－［（オキセタン－３－イル）メトキシ］ピリジン－２－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］アセトアミド（化合物２１１）の合成
Figure 2023524033000779
化合物２１１は、４－メチル－２－（トリブチルスタンニル）－ピリジンの代わりに４－（オキセタン－３－イルメトキシ）－２－（トリブチルスタンニル）ピリジンを用いることにより、化合物２４と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２６.２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.６０（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｓ，１Ｈ）、７.２９（ｄｄ，Ｊ＝５.９、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.７７－４.６９（ｍ，２Ｈ）、４.５１－４.４２（ｍ，４Ｈ）、４.２２（ｓ，２Ｈ）、３.４８－３.４３（ｍ，１Ｈ）、３.３７（ｓ，３Ｈ）、３.２２－３.１７（ｍ，２Ｈ）、２.９６－２.８７（ｍ，２Ｈ）、２.０９－１.９８（ｍ，２Ｈ）、１.２４（ｓ，９Ｈ）
実施例１.２１９
（２Ｒ）－Ｎ－tert－ブチル－２－（｛２－［４－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）－４－（メチルスルファニル）ブタナミド（化合物２１２）の合成
Figure 2023524033000780
化合物２１２は、（２Ｒ）－２－［（tert－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－メチルブタン酸の代わりに（２Ｒ）－２－［（tert－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－（メチルスルファニル）ブタン酸を用い、２－（トリブチルスタンニル）ピリジンの代わりに４－（ジフルオロメトキシ）－２－（トリブチルスタンニル）ピリジンを用いることにより、化合物１１４と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８０.４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １.１６－１.２０（ｍ，９Ｈ）、１.８９－２.１５（ｍ，７Ｈ）、２.３４－２.４６（ｍ，２Ｈ）、２.７４－２.９５（ｍ，２Ｈ）、３.００－３.１４（ｍ，４Ｈ）、３.１８－３.２５（ｍ，２Ｈ）、４.９７－５.０９（ｍ，１Ｈ）、７.２９（ｄｄ，Ｊ＝５.４８、２.３５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７（ｔ，Ｊ＝７２.７８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１－７.８７（ｍ，１Ｈ）、８.０９（ｄ，Ｊ＝１.９６Ｈｚ，１Ｈ）、８.６８（ｄ，Ｊ＝５.８７Ｈｚ，１Ｈ）
実施例１.２２０
２－（｛２－［４－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセトアミド（化合物２１３）の合成
Figure 2023524033000781
化合物２１３は、２－（トリブチルスタンニル）－４－（２,２,２－トリフルオロエトキシ）ピリジンの代わりに４－（ジフルオロメトキシ）－２－（トリブチルスタンニル）ピリジンを用いることにより、化合物１７７と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２９.９；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ２.０４－２.１６（ｍ，２Ｈ）、３.０４（ｂｒｔ，Ｊ＝７.８３Ｈｚ，２Ｈ）、３.２６－３.２８（ｍ，２Ｈ）、３.５２（ｓ，３Ｈ）、３.７０－３.７４（ｍ，３Ｈ）、４.６１－４.６９（ｍ，２Ｈ）、６.３２－６.３８（ｍ，１Ｈ）、６.３６（ｄ，Ｊ＝１.５７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２－７.４７（ｍ，１Ｈ）、７.４３－７.８３（ｍ，２Ｈ）、７.６３（ｔ，Ｊ＝７３.１７Ｈｚ，１Ｈ）、８.０４－８.１２（ｍ，１Ｈ）、８.７７－８.８５（ｍ，１Ｈ）、１０.７８－１０.８６（ｍ，１Ｈ）
実施例１.２２１
２－（｛２－［４－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）－Ｎ－（５－メトキシピリジン－２－イル）アセトアミド（化合物２１４）の合成
Figure 2023524033000782
化合物２１４は、５－アミノ－２－メトキシピリジンの代わりに５－メトキシピリジン－２－アミンを用いることにより、化合物２１０と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４７９.３；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０.５１（ｓ，１Ｈ）、８.４４（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.２８（ｓ，１Ｈ）、８.０２（ｄ，Ｊ＝３.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９（ｄｄ，Ｊ＝９.１、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.００（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.５１（ｓ，２Ｈ）、３.８１－３.７６（ｍ，５Ｈ）、３.３４（ｓ，３Ｈ）、３.１９（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８３（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.０８－１.９５（ｍ，２Ｈ）、１.１５（ｓ，６Ｈ）
実施例１.２２２
２－（｛２－［４－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセトアミド（化合物２１５）の合成
Figure 2023524033000783
化合物２１５は、２－ブロモ－４－（２,２,２－トリフルオロエトキシ）ピリジンの代わりに２－ブロモ－４－（シクロプロピルメトキシ）ピリジンを用いることにより、化合物１７７と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４４３.１１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０.５８（ｓ，１Ｈ）、８.４７（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.１０（ｄｄ，Ｊ＝５.９、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.３４（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.４６（ｓ，２Ｈ）、３.９２（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.７１（ｓ，３Ｈ）、３.３６（ｓ，３Ｈ）、３.２０（ｄ，Ｊ＝１４.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.８７（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.０９－１.９４（ｍ，２Ｈ）、１.２１（ｓ，１Ｈ）、０.６３－０.５２（ｍ，２Ｈ）、０.４０－０.２９（ｍ，２Ｈ）
実施例１.２２３
２－（｛２－［４－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）－Ｎ－（６－フルオロピリジン－３－イル）アセトアミド（化合物２１６）の合成
Figure 2023524033000784
化合物２１６は、４－メチル－２－（トリブチルスタンニル）－ピリジンの代わりに４－（ジフルオロメトキシ）－２－（トリブチルスタンニル）ピリジンを用い、tert－ブチルアミンの代わりに６－フルオロ－３－ピリジニルアミンを用いることにより、化合物２４と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４５.１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ２.０３－２.１６（ｍ，２Ｈ）、３.０２（ｂｒｔ，Ｊ＝７.８３Ｈｚ，２Ｈ）、３.２６－３.２９（ｍ，２Ｈ）、３.５３（ｓ，２Ｈ）、４.６２－４.７０（ｍ，２Ｈ）、７.１１－７.１８（ｍ，１Ｈ）、７.６０（ｔ，Ｊ＝７１.９９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５－７.５１（ｍ，１Ｈ）、８.０５（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.１０－８.１８（ｍ，１Ｈ）、８.４５（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７３－８.８１（ｍ，１Ｈ）、１０.８０－１０.８９（ｍ，１Ｈ）
実施例１.２２４
２－（｛２－［４－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）－Ｎ－（５－メトキシピリジン－２－イル）アセトアミド（化合物２１７）の合成
Figure 2023524033000785
化合物２１７は、４－メチル－２－（トリブチルスタンニル）－ピリジンの代わりに４－（ジフルオロメトキシ）－２－（トリブチルスタンニル）ピリジンを用い、tert－ブチルアミンの代わりに５－メトキシピリジン－２－アミンを用いることにより、化合物２４と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５６.９；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ２.０４－２.１３（ｍ，２Ｈ）、３.００（ｂｒｔ，Ｊ＝７.８３Ｈｚ，２Ｈ）、３.２８（ｂｒｄ，Ｊ＝７.０４Ｈｚ，２Ｈ）、３.５０（ｓ，３Ｈ）、３.７７－３.８０（ｍ，３Ｈ）、４.６５－４.７２（ｍ，２Ｈ）、７.３９（ｄｄ，Ｊ＝９.００、３.１３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１－７.８０（ｍ，１Ｈ）、７.４６（ｄｄ，Ｊ＝５.４８、２.３５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７－７.９６（ｍ，１Ｈ）、８.０３（ｄ，Ｊ＝２.７４Ｈｚ，１Ｈ）、８.０４－８.０８（ｍ，１Ｈ）、８.７７（ｄ，Ｊ＝５.８７Ｈｚ，１Ｈ）、１０.７３－１０.７９（ｍ，１Ｈ）
実施例１.２２５
２－｛［２－（イソキノリン－３－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセトアミド（化合物２１８）の合成
Figure 2023524033000786
化合物２１８は、２－（トリブチルスタンニル）－４－（２,２,２－トリフルオロエトキシ）ピリジンの代わりに３－（トリブチルスタンニル）イソキノリンを用いることにより、化合物１７７と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１４.０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ２.０８－２.１９（ｍ，２Ｈ）、３.１０（ｂｒｔ，Ｊ＝７.８３Ｈｚ，２Ｈ）、３.３０－３.３６（ｍ，２Ｈ）、３.６１（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.７５－３.８３（ｍ，３Ｈ）、４.６１－４.７２（ｍ，２Ｈ）、６.３２－６.４２（ｍ，１Ｈ）、７.４５－７.５４（ｍ，１Ｈ）、７.８６－７.９５（ｍ，１Ｈ）、７.９５－８.０８（ｍ，２Ｈ）、８.３３（ｂｒｄ，Ｊ＝８.２２Ｈｚ，１Ｈ）、８.７９－８.９８（ｍ，１Ｈ）、９.５２－９.６２（ｍ，１Ｈ）、１０.９８－１１.１５（ｍ，１Ｈ）
実施例１.２２６
Ｎ－（６－メトキシピリジン－３－イル）－２－［メチル（２－｛１Ｈ－ピラゾロ［３,４－ｃ］ピリジン－５－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］アセトアミド（化合物２１９）の合成
Figure 2023524033000787
化合物２１９は、オキソラン－３－アミンの代わりに５－アミノ－２－メトキシピリジンを用い、４－メトキシ－２－（トリメチルスタンニル）ピリジンの代わりに５－（トリメチルスタンニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３,４－ｃ］ピリジンを用いることにより、化合物１３５と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４３１.２；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ） δ １３.７０（ｓ，１Ｈ）、１０.３７（ｓ，１Ｈ）、９.０６（ｓ，１Ｈ）、８.７０（ｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.４１（ｔ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.０９（ｓ，１Ｈ）、７.９５（ｄｄｄ，Ｊ＝８.９、２.８、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.８０（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.４２（ｓ，２Ｈ）、３.８０（ｓ，３Ｈ）、３.３９（ｓ，３Ｈ）、３.２０（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８４（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.１１－１.９３（ｍ，２Ｈ）
実施例１.２２７
Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－｛メチル［２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝アセトアミド（化合物２２０）の合成
Figure 2023524033000788
化合物２２０は、２－（トリブチルスタンニル）－４－（２,２,２－トリフルオロエトキシ）ピリジンの代わりに１－メチル－４－（トリブチルスタンニル）－１Ｈ－イミダゾールを用いることにより、化合物１７７と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３６７.２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ １０.７３（ｓ，１Ｈ）、８.２９（ｓ，１Ｈ）、８.１６（ｓ，１Ｈ）、７.５３（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.３５（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.５８（ｓ，３Ｈ）、４.５５（ｓ，２Ｈ）、３.７７（ｓ，３Ｈ）、３.７３（ｓ，３Ｈ）、３.１６（ｓ，２Ｈ）、２.９２（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.０９－１.９６（ｍ，２Ｈ）
実施例１.２２８
Ｎ－（６－フルオロピリジン－３－イル）－２－｛［２－（イソキノリン－３－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝アセトアミド（化合物２２１）の合成
Figure 2023524033000789
化合物２２１は、４－メトキシ－２－（トリメチルスタンニル）ピリジンの代わりに３－（トリブチルスタンニル）イソキノリンを用い、オキソラン－３－アミンの代わりに６－フルオロ－３－ピリジニルアミンを用いることにより、化合物１３５と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２９.２ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １.９９－２.０８（ｍ，２Ｈ）、２.８４－２.９１（ｍ，２Ｈ）、３.２０－３.２６（ｍ，２Ｈ）、３.４２（ｓ，３Ｈ）、４.４６－４.５１（ｍ，２Ｈ）、７.１０－７.１６（ｍ，１Ｈ）、７.６７－７.７３（ｍ，１Ｈ）、７.７３－７.７９（ｍ，１Ｈ）、７.８１－７.８６（ｍ，１Ｈ）、８.１３－８.１７（ｍ，１Ｈ）、８.１７－８.２４（ｍ，１Ｈ）、８.４３－８.４８（ｍ，１Ｈ）、８.７１－８.７５（ｍ，１Ｈ）、９.３２－９.３７（ｍ，１Ｈ）、１０.６７－１０.７４（ｍ，１Ｈ）
実施例１.２２９
２－｛［２－（イソキノリン－３－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝－Ｎ－（６－メチルピリジン－３－イル）アセトアミド（化合物２２２）の合成
Figure 2023524033000790
化合物２２２は、４－メトキシ－２－（トリメチルスタンニル）ピリジンの代わりに３－（トリブチルスタンニル）イソキノリンを用い、オキソラン－３－アミンの代わりに５－メチル－２－ピリジンアミンを用いることにより、化合物１３５と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２５.２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ２.０９－２.１９（ｍ，２Ｈ）、２.５２－２.６０（ｍ，３Ｈ）、３.１１（ｂｒｔ，Ｊ＝７.８３Ｈｚ，２Ｈ）、３.３５－３.３７（ｍ，２Ｈ）、３.６４（ｓ，３Ｈ）、４.８４－４.９７（ｍ，２Ｈ）、７.６６－７.７５（ｍ，１Ｈ）、７.８５－７.９３（ｍ，１Ｈ）、７.９３－８.００（ｍ，１Ｈ）、８.２８－８.３７（ｍ，２Ｈ）、８.４５－８.６５（ｍ，１Ｈ）、９.０２－９.１０（ｍ，１Ｈ）、９.１８－９.２８（ｍ，１Ｈ）、９.５１－９.６０（ｍ，１Ｈ）、１２.１４－１２.４７（ｍ，１Ｈ）
実施例１.２３０
２－｛［２－（４－エトキシピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝－Ｎ－（６－メトキシピリジン－３－イル）アセトアミド（化合物２２３）の合成
Figure 2023524033000791
化合物２２３は、４－メトキシ－２－（トリメチルスタンニル）ピリジンの代わりに系内にて製造した４－エトキシ－２－（トリメチルスタンニル）ピリジンを用い、オキソラン－３－アミンの代わりに５－アミノ－２－メトキシピリジンを用いることにより、化合物１３５と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４３５；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０.２８（ｓ，１Ｈ）、８.４６（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.３５（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｄｄ，Ｊ＝８.９、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.０６（ｄｄ，Ｊ＝５.６、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.７８（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.４２（ｓ，２Ｈ）、４.０６（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.８０（ｓ，３Ｈ）、３.４０（ｓ，３Ｈ）、３.２３（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８６（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.１１－１.９７（ｍ，２Ｈ）、１.２８（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１.２３１
２－（｛２－［４－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）－Ｎ－（６－メトキシピリジン－３－イル）アセトアミド（化合物２２４）の合成
Figure 2023524033000792
化合物２２４は、４－メトキシ－２－（トリメチルスタンニル）ピリジンの代わりに系内にて製造した４－シクロプロピルメトキシ－２－（トリメチルスタンニル）ピリジンを用い、オキソラン－３－アミンの代わり５－アミノ－２－メトキシピリジンを用いることにより、化合物１３５と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４６１；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０.２５（ｓ，１Ｈ）、８.４２（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.３３（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６（ｄｄ，Ｊ＝８.９、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.９８（ｄｄ，Ｊ＝５.６、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.７７（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.３９（ｓ，２Ｈ）、３.８６（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.８０（ｓ，３Ｈ）、３.３７（ｓ，３Ｈ）、３.２１（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.８３（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.１０－１.９１１（ｍ，２Ｈ）、１.３８－１.０９（ｍ，１Ｈ）、０.５６（ｑ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、０.３０（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，２Ｈ）
実施例１.２３２
２－（｛２－［４－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）－Ｎ－（６－メトキシピリジン－３－イル）アセトアミド（化合物２２５）の合成
Figure 2023524033000793
化合物２２５は、４－メトキシ－２－（トリメチルスタンニル）ピリジンの代わりに系内にて製造した４－（ジフルオロメトキシ）－２－（トリメチルスタンニル）ピリジンを用い、オキソラン－３－アミンの代わりに５－アミノ－２－メトキシピリジンを用いることにより、化合物１３５と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４５７；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０.２３（ｂｒ，１Ｈ）、８.６３（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.３５（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.９８（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｄｄ，Ｊ＝９.０、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｔ，Ｊ＝７２.６Ｈｚ，１Ｈ、ＣＨＦ２）、７.２６（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.７５（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.４３（ｓ，２Ｈ）、３.８０（ｓ，３Ｈ）、３.３７（ｓ，３Ｈ）、３.２１（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.８２（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０７－１.９６（ｍ，２Ｈ）
実施例１.２３３
Ｎ－tert－ブチル－２－［（２－｛２Ｈ－［１,３］ジオキソロ［４,５－ｃ］ピリジン－６－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ］アセトアミド（化合物２２６）の合成
Figure 2023524033000794
化合物２２６は、４－メチル－２－（トリブチルスタンニル）ピリジンの代わりに６－（トリメチルスタンニル）－［１,３］ジオキソロ［４,５－ｃ］ピリジンを用いることにより、化合物２４と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３８４；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.２０（ｓ，１Ｈ）、７.９５（ｓ，１Ｈ）、７.７１（ｓ，１Ｈ）、６.２０（ｓ，２Ｈ）、４.１０（ｓ，２Ｈ）、３.３２（ｓ，３Ｈ）、３.１４（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.７９（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.０５－１.８９（ｍ，２Ｈ）、１.２５（ｓ，９Ｈ）
実施例１.２３４
２－｛［２－（イソキノリン－３－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝－Ｎ－（６－メトキシピリジン－３－イル）アセトアミド（化合物２２７）の合成
Figure 2023524033000795
化合物２２７は、４－メトキシ－２－（トリメチルスタンニル）ピリジンの代わりに３－（トリブチルスタンニル）イソキノリンを用い、オキソラン－３－アミンの代わりに５－アミノ－２－メトキシピリジンを用いることにより、化合物１３５と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４５７；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０.２３（ｂｒ，１Ｈ）、８.６３（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.３５（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.９８（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｄｄ，Ｊ＝９.０、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｔ，Ｊ＝７２.６Ｈｚ，１Ｈ、ＣＨＦ２）、７.２６（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.７５（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.４３（ｓ，２Ｈ）、３.８０（ｓ，３Ｈ）、３.３７（ｓ，３Ｈ）、３.２１（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.８２（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０７－１.９６（ｍ，２Ｈ）
実施例１.２３５
２－｛［２－（イソキノリン－３－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝－Ｎ－（６－メトキシピリジン－３－イル）アセトアミド（化合物２２８）の合成
Figure 2023524033000796
化合物２２８は、４－メトキシ－２－（トリメチルスタンニル）ピリジンの代わりに３－（トリブチルスタンニル）イソキノリンを用い、オキソラン－３－アミンの代わりに３－アミノピリジンを用いることにより、化合物１３５と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４１１；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９.４８（ｓ，１Ｈ）、９.２８（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、９.１４（ｓ，１Ｈ）、８.８２（ｓ，１Ｈ）、８.５２（ｓ，１Ｈ）、８.３３－８.２０（ｍ，２Ｈ）、８.００（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３－７.７９（ｍ，２Ｈ）、４.９０（ｓ，２Ｈ）、３.５７（ｓ，３Ｈ）、３.３８－３.１９（ｓ，２Ｈ）、３.１８－２.９９（ｍ，２Ｈ）、２.０９－２.００（ｍ，２Ｈ）
実施例１.２３６
Ｎ－（６－メトキシピリジン－３－イル）－２－［メチル（｛２－［４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝）アミノ］アセトアミド（化合物２２９）の合成
Figure 2023524033000797
化合物２２９は、４－メトキシ－２－（トリメチルスタンニル）ピリジンの代わりに４－（トリフルオロメトキシ）－２－（トリメチルスタンニル）ピリジンを用い、オキソラン－３－アミンの代わりに５－アミノ－２－メトキシピリジンを用いることにより、化合物１３５と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４７５；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０.２２（ｓ，１Ｈ）、８.７５（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.３６（ｔ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.０９（ｄ，Ｊ＝２.３７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７（ｄｄｄ，Ｊ＝８.９、２.８、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｄｄ，Ｊ＝５.３、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.７７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.４１（ｓ，２Ｈ）、３.８０（ｓ，３Ｈ）、３.３８（ｓ，３Ｈ）、３.２２（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８５（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.１０－１.９２２（ｍ，２Ｈ）
実施例１.２３７
Ｎ－（６－メトキシピリジン－３－イル）－２－［メチル（｛２－［４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝）アミノ］アセトアミド（化合物２３０）の合成
Figure 2023524033000798
化合物２３０は、４－メトキシ－２－（トリメチルスタンニル）ピリジンの代わりに４－（トリフルオロメトキシ）－２－（トリメチルスタンニル）ピリジンを用い、オキソラン－３－アミンの代わりに５－アミノ－２－メトキシピリジンを用いることにより、化合物１３５と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４７５；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０.２２（ｓ，１Ｈ）、８.７５（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.３６（ｔ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.０９（ｄ，Ｊ＝２.３７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７（ｄｄｄ，Ｊ＝８.９、２.８、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｄｄ，Ｊ＝５.３、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.７７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.４１（ｓ，２Ｈ）、３.８０（ｓ，３Ｈ）、３.３８（ｓ，３Ｈ）、３.２２（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８５（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.１０－１.９２２（ｍ，２Ｈ）
実施例１.２３８
２－［メチル（｛２－［４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝）アミノ］－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセトアミド（化合物２３１）の合成
Figure 2023524033000799
化合物２３１は、４－メトキシ－２－（トリメチルスタンニル）ピリジンの代わりに４－（トリフルオロメトキシ）－２－（トリメチルスタンニル）ピリジンを用い、オキソラン－３－アミンの代わりに１－メチルピラゾール－４－アミンを用いることにより、化合物１３５と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４４８；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０.１６（ｓ，１Ｈ）、８.７８（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.１０（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｓ，１Ｈ）、７.４７（ｄｄ，Ｊ＝５.７、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９（ｓ，１Ｈ）、４.３６（ｓ，２Ｈ）、３.７５（ｓ，３Ｈ）、３.２８（ｓ，３Ｈ）、３.２６－３.１３（ｍ，２Ｈ）、２.８５（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.１０－１.９３（ｍ，２Ｈ）
実施例１.２３９
２－［メチル（２－｛１Ｈ－ピラゾロ［３,４－ｃ］ピリジン－５－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アセトアミド（化合物２３２）の合成
Figure 2023524033000800
化合物２３２は、４－メトキシ－２－（トリメチルスタンニル）ピリジンの代わりに５－（トリメチルスタンニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３,４－ｃ］ピリジンを用い、オキソラン－３－アミンの代わりに２－メチルピリミジン－５－アミンを用いることにより、化合物１３５と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４０４；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３.６７（ｓ，１Ｈ）、１０.６８（ｓ，１Ｈ）、９.０８（ｓ，１Ｈ）、８.６８（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.１２（ｓ，１Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.４１（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.４１（ｓ，２Ｈ）、３.７６（ｓ，３Ｈ）、３.３８（ｓ，３Ｈ）,３.１８（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.８３（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０３－１.９８（ｍ，２Ｈ）
実施例１.２４０
２－｛［２－（イソキノリン－３－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝－Ｎ－（５－メトキシピリジン－２－イル）アセトアミド（化合物２３３）の合成
Figure 2023524033000801
化合物２３３は、４－メトキシ－２－（トリメチルスタンニル）ピリジンの代わりに３－（トリブチルスタンニル）イソキノリンを用い、オキソラン－３－アミンの代わりに５－メトキシピリジン－２－アミンを用いることにより、化合物１３５と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４４１；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０.７１（ｓ，１Ｈ）、９.３５（ｓ，１Ｈ）、８.７２（ｓ，１Ｈ）、８.１６（０.４ ＨＣＯＯＨ）、８.１４（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.１０（ｄ，Ｊ＝３.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９９（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５－７.６３（ｍ，３Ｈ）、７.３８（ｄｄ，Ｊ＝９.１、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.５１（ｓ，２Ｈ）、３.７９（ｓ，３Ｈ）、３.４１（ｓ，３Ｈ）、３.２２（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８７（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０７－１.９８（ｍ，２Ｈ）
実施例１.２４１
２－｛［２－（イソキノリン－３－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝－Ｎ－［６－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル］アセトアミド（化合物２３４）の合成
Figure 2023524033000802
化合物２３４は、４－メトキシ－２－（トリメチルスタンニル）ピリジンの代わりに３－（トリブチルスタンニル）イソキノリンを用い、オキソラン－３－アミンの代わりに６－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－アミンを用いることにより、化合物１３５と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４９５；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１.５１（ｂｒ，１Ｈ）、９.５６（ｓ，１Ｈ）、９.１０（ｓ，１Ｈ）、８.７０（ｓ，１Ｈ）、８.３２（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、８.１０（ｓ，１Ｈ）、７.９８－７.８５（ｍ，２Ｈ）、７.２７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.８３（ｓ，２Ｈ）、３.６３（ｓ，３Ｈ）、３.３７－３.２２（ｍ，２Ｈ）、３.１１（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.２０－２.０９（ｍ，２Ｈ）
実施例１.２４２
２－｛［２－（イソキノリン－３－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝－Ｎ－（５－メチルピリジン－３－イル）アセトアミド（化合物２３５）の合成
Figure 2023524033000803
化合物２３５は、４－メトキシ－２－（トリメチルスタンニル）ピリジンの代わりに３－（トリブチルスタンニル）イソキノリンを用い、オキソラン－３－アミンの代わりに５－メチルピリジン－３－アミンを用いることにより、化合物１３５と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４２５；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０.５２（ｓ，１Ｈ）、９.３６（ｓ，１Ｈ）、８.７２（ｓ，１Ｈ）、８.６１（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.２０－８.１１（ｍ，２Ｈ）、８.０８（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.９２（ｓ，１Ｈ）、７.８５－７.６４（ｍ，３Ｈ）、４.４８（ｓ，２Ｈ）、３.４３（ｓ，３Ｈ）、３.２４（ｓ，２Ｈ）、２.８８（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.２１（ｓ，３Ｈ）、２.０７－２.０１（ｍ，２Ｈ）
実施例１.２４３
２－｛［２－（イソキノリン－３－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アセトアミド（化合物２３６）の合成
Figure 2023524033000804
化合物２３６は、４－メトキシ－２－（トリメチルスタンニル）ピリジンの代わりに３－（トリブチルスタンニル）イソキノリンを用い、オキソラン－３－アミンの代わりに１－メチルイミダゾール－４－アミンを用いることにより、化合物１３５と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４１４.３；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０.６１（ｓ，１Ｈ）、９.３７（ｄ，Ｊ＝３.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.７１（ｄ，Ｊ＝２.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.１５（ｄｄ，Ｊ＝８.１、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５－７.８６（ｍ，１Ｈ）、７.８２－７.６４（ｍ，２Ｈ）、７.４１（ｔ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.２０－７.１１（ｍ，１Ｈ）、４.４４（ｓ，２Ｈ）、３.５７（ｓ，３Ｈ）、３.３８（ｓ，３Ｈ）、３.１９（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.８６（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.０５－２.０１（ｍ，２Ｈ）
実施例１.２４４
２－｛［２－（イソキノリン－３－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アセトアミド（化合物２３７）の合成
Figure 2023524033000805
化合物２３７は、４－メトキシ－２－（トリメチルスタンニル）ピリジンの代わりに３－（トリブチルスタンニル）イソキノリンを用い、オキソラン－３－アミンの代わりに１－メチルピラゾール－３－アミンを用いることにより、化合物１３５と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４１４；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０.７５（ｓ，１Ｈ）、９.３７（ｓ，１Ｈ）、８.６９（ｓ，１Ｈ）、８.１５（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３－７.７４（ｍ，１Ｈ）、７.７４－７.６６（ｍ，１Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.４２（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.４２（ｓ，２Ｈ）、３.７７（ｓ，３Ｈ）、３.４０（ｓ，３Ｈ）、３.２１（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.８６（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０８－２.００（ｍ，２Ｈ）
実施例１.２４５
２－（｛２－［４－（２－メトキシエトキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）－Ｎ－（６－メトキシピリジン－３－イル）アセトアミド（化合物２３８）の合成
Figure 2023524033000806
化合物２３８は、４－メトキシ－２－（トリメチルスタンニル）ピリジンの代わりに４－（２－メトキシエトキシ）－２－（トリメチルスタンニル）ピリジンを用い、オキソラン－３－アミンの代わりに５－アミノ－２－メトキシピリジンを用いることにより、化合物１３５と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４６５；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０.２９（ｓ，１Ｈ）、８.４６（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.３５（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.１４（ｓ，ＨＣＯＯＨ）、７.８９（ｄｄ，Ｊ＝９.０、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.０５（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.７８（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.４２（ｓ，２Ｈ）、４.１６－４.０９（ｍ，２Ｈ）、３.８１（ｓ，３Ｈ）、３.６２－３.６０（ｍ，２Ｈ）、３.３９（ｓ，３Ｈ）、３.２９（ｓ，３Ｈ）、３.２２（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.８５（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０７－１.９６（ｍ，２Ｈ）
実施例１.２４６
Ｎ－tert－ブチル－２－（｛２－［４－（２－メトキシエトキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）アセトアミド（化合物２３９）の合成
Figure 2023524033000807
化合物２３９は、４－メチル－２－（トリメチルスタンニル）ピリジンの代わりに４－（２－メトキシエトキシ）－２－（トリメチルスタンニル）ピリジンを用いることにより、化合物２４と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４１４；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４８（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.１４（ｓ，ＨＣＯＯＨ）、７.８６（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｓ，１Ｈ）、７.０６（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.２７－４.２４（ｍ，２Ｈ）、４.１３（ｓ，２Ｈ）、３.７２－３.６９（ｍ，２Ｈ）、３.３２（ｓ，３Ｈ）、３.２７（ｓ，３Ｈ）、３.１５（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.８２（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０５－１.９４（ｍ，２Ｈ）、１.２５（ｓ，９Ｈ）
実施例１.２４７
Ｎ－（５－フルオロピリジン－３－イル）－２－｛［２－（イソキノリン－３－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝アセトアミド（化合物２４０）の合成
Figure 2023524033000808
化合物２４０は、４－メトキシ－２－（トリメチルスタンニル）ピリジンの代わりに４－（２－メトキシエトキシ）－２－（トリメチルスタンニル）ピリジンを用い、オキソラン－３－アミンの代わりに５－フルオロピリジン－３－アミンを用いることにより、化合物１３５と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４２９.２；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０.８７（ｓ，１Ｈ）、９.３５（ｓ，１Ｈ）、８.７１（ｓ，１Ｈ）、８.６３（ｔ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.２５（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.２０－８.０３（ｍ，３Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２－７.６４（ｍ，２Ｈ）、４.５１（ｓ，２Ｈ）、３.４３（ｓ，３Ｈ）、３.２４（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８８（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０４（ｐ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）
実施例１.２４８
Ｎ－tert－ブチル－２－（｛２－［４－（２－フルオロエトキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）アセトアミド（化合物２４１）の合成
Figure 2023524033000809
化合物２４１は、４－メチル－２－（トリメチルスタンニル）ピリジンの代わりに４－（２－フルオロエトキシ）－２－（トリメチルスタンニル）ピリジンを用いることにより、化合物２４と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４２９.２；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.５０（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｓ，１Ｈ）、７.０８（ｄｄ，Ｊ＝５.６、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.９１－４.８２（ｍ，１Ｈ）、４.７５－４.６６（ｍ，１Ｈ）、４.４８－４.４４（ｍ，１Ｈ）、４.４０－４.３１（ｍ，１Ｈ）、４.１２（ｓ，２Ｈ）、３.２７（ｓ，３Ｈ）、３.１５（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.８１（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.０２－１.９７（ｍ，２Ｈ）、１.２４（ｓ，９Ｈ）
実施例１.２４９
２－（｛２－［４－（２－フルオロエトキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）－Ｎ－（６－メトキシピリジン－３－イル）アセトアミド（化合物２４２）の合成
Figure 2023524033000810
化合物２４２は、４－メトキシ－２－（トリメチルスタンニル）ピリジンの代わりに４－（２－フルオロエトキシ）－２－（トリメチルスタンニル）ピリジンを用い、オキソラン－３－アミンの代わりに５－アミノ－２－メトキシピリジンを用いることにより、化合物１３５と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４５３；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０.２７（ｓ，１Ｈ）、８.４６（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.３６（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｄｄ，Ｊ＝８.９、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.０４（ｄｄ，Ｊ＝５.６、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.７７（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.８４－４.７５（ｍ，１Ｈ）、４.６５－４.６２（ｍ，１Ｈ）、４.４０（ｓ，２Ｈ）、４.３７－４.３０（ｍ，１Ｈ）、４.２８－４.１９（ｍ，１Ｈ）、３.８０（ｓ，３Ｈ）、３.３８（ｓ，３Ｈ）、３.２２（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.８４（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０４－１.９９（ｍ，２Ｈ）
実施例１.２５０
２－（｛２－［４－（２－フルオロエトキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセトアミド（化合物２４３）の合成
Figure 2023524033000811
化合物２４３は、４－メチル－２－（トリメチルスタンニル）ピリジンの代わりに４－（２－フルオロエトキシ）－２－（トリメチルスタンニル）ピリジンを用い、オキソラン－３－アミンの代わりに１－メチルピラゾール－４－アミンを用いることにより、化合物１３５と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４２６；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０.２３（ｓ，１Ｈ）、８.４８（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｓ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０（ｓ，１Ｈ）、７.０５（ｄｄ，Ｊ＝５.６、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.８５－４.７９（ｍ，１Ｈ）、４.６９－４.６２（ｍ，１Ｈ）、４.３６－４.３２（ｍ，３Ｈ）、４.２８－４.２１（ｍ，１Ｈ）、３.７６（ｓ，３Ｈ）、３.３５（ｓ，３Ｈ）、３.２０（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.８３（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.０５－１.９５（ｍ，２Ｈ）
実施例１.２５１
Ｎ－（６－メトキシピリジン－３－イル）－２－｛メチル［２－（１,７－ナフチリジン－６－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝アセトアミド（化合物２４４）の合成
Figure 2023524033000812
Figure 2023524033000813
工程１
Figure 2023524033000814
１Ｌの丸底フラスコ中に、３－メチルピリジン－２－カルボニトリル（１２.００ｇ、１０１.５８ミリモル、１.００当量）、ＮＢＳ（３６.１０ｇ、２０３.１６ミリモル、２.００当量）、ＣＣｌ４（５００.００ｍＬ）およびＡＩＢＮ（１.６７ｇ、１０.１６ミリモル、０.１０当量）を入れた。得られた溶液を８０℃で５時間撹拌した。該反応溶液を室温に冷却し、濃縮して溶媒を除去した。該残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１／２）を用いるシリカゲルカラムに付して精製した。これにより、９.０ｇ（４５％）の３－（ブロモメチル）ピリジン－２－カルボニトリルを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：１９７
工程２
Figure 2023524033000815
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、３－（ブロモメチル）ピリジン－２－カルボニトリル（９.００ｇ、４５.６８ミリモル、１.００当量）、ＣＨ３ＣＮ（１００.００ｍＬ）、ＴＭＳＣＮ（１３.５９ｇ、１３６.９９ミリモル、３.００当量）およびＫ２ＣＯ３（１２.６２ｇ、９１.３１ミリモル、２.００当量）を入れた。得られた溶液を５０℃で１２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、濾過し、その濾液を濃縮し、該残渣を酢酸エチル／石油エーテル（２／３）を用いるシリカゲルカラムに付して精製した。これにより、３.０ｇ（４６％）の３－（シアノメチル）ピリジン－２－カルボニトリルを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：１４４；
工程３
Figure 2023524033000816
１００ｍＬの三口丸底フラスコ中に、ＨＢｒ（Ｈ２中４０％）（２０.００ｍＬ）、ＨＯＡｃ（２０.００ｍＬ）、３－（シアノメチル）ピリジン－２－カルボニトリル（３.００ｇ、２０.９６ミリモル、１.００当量）を入れた。得られた溶液を室温にて１時間撹拌した。該溶液を濾過し、その濾液をＨ２Ｏ（２０.００ｍＬ）で希釈し、該溶液のｐＨ値をＮａＨＣＯ３固体で７に調整し、３ｘ５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、その濾液を真空下で濃縮した。これにより、２.２ｇ（４７％）の８－ブロモ－１,７－ナフチリジン－６－アミンを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：２２４
工程４
Figure 2023524033000817
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、８－ブロモ－１,７－ナフチリジン－６－アミン（２.２０ｇ、９.８２ミリモル、１.００当量）、ＥｔＯＨ（１００.００ｍＬ）、ＫＯＨ（６６３ｍｇ、１１.８２ミリモル、１.２０当量）、Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を入れた。混合物を２～３気圧の水素の雰囲気下にて室温で２時間撹拌し、セライトを通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。これにより、１.３ｇ（９２％）の１,７－ナフチリジン－６－アミンを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：１４６
工程５
Figure 2023524033000818
２５０ｍＬの三口丸底フラスコ中に、１,７－ナフチリジン－６－アミン（１.３０ｇ、８.９７ミリモル、１.００当量）、ＨＣｌ（ｃ）（４０.００ｍＬ）を入れた。この操作につづいて、ＮａＮＯ２（１.３６ｇ、１９.７３ミリモル、２.２０当量）を０℃で添加し、３０分間撹拌した。この混合物に、ＣｕＣｌ（８９７ｍｇ、８.９７ミリモル、１.００当量）を添加し、得られた溶液を室温にてさらに２時間撹拌した。該溶液のｐＨ値を０℃にてＮａＯＨ（４Ｎ）で７に調整し、３ｘ５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。該残渣を酢酸エチル／石油エーテル（４０％）を用いるシリカゲルカラムに付して精製した。これにより、５３０ｍｇ（３６％）の６－クロロ－１,７－ナフチリジンを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：１６５
工程６
Figure 2023524033000819
窒素をパージし、その不活性な雰囲気を維持した４０ｍＬのバイアル中に、６－クロロ－１,７－ナフチリジン（５３０ｍｇ、３.２２ミリモル、１.００当量）、ジオキサン（１０.００ｍＬ）、Ｓｎ２Ｍｅ６（１.１６ｇ、３.５４ミリモル、１.１０当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２３４ｍｇ、０.３２ミリモル、０.１０当量）を入れた。該混合物を１００℃で３時間撹拌した。該混合物を精製することなく次の工程に直接用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：２９５
工程７
Figure 2023524033000820
窒素をパージし、その不活性な雰囲気を維持した４０ｍＬのバイアル中に、６－（トリメチルスタンニル）－１,７－ナフチリジン（最終工程の反応溶液）、ジオキサン（５.００ｍＬ）、エチル ２－（［２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ）アセテート（３５０ｍｇ、１.３０ミリモル、０.７０当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３９ｍｇ、０.１９ミリモル、０.１０当量）を入れた。該混合物を１００℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、濃縮して溶媒を除去した。該残渣をＴＨＦ／ＰＥ（８０％）を用いるシリカゲルカラムに付して精製した。これにより、５０７ｍｇ（７５％）のエチル Ｎ－（２－（１,７－ナフチリジン－６－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－Ｎ－メチル グリシネートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３６４
工程８
Figure 2023524033000821
４０ｍＬのバイアル中に、エチル ２－［メチル［２－（１,７－ナフチリジン－６－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］アセテート（５０７ｍｇ、１.４０ミリモル、１.００当量）、ＥｔＯＨ（５.００ｍＬ）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１１７ｍｇ、２.７９ミリモル、２.００当量）およびＨ２Ｏ（１０.００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温にて１時間撹拌した。該反応溶液を濃縮し、次の条件：カラム、Ｃ１８－１２０ｇ、移動相、９分以内に水およびＣＨ３ＣＮを５％から１０％に高める、検出器、２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣに付して精製した。フラクションを凍結乾燥させ、このことで１６１ｍｇ（３４％）のリチオ ２－［メチル［２－（１,７－ナフチリジン－６－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］アセテートを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ－Ｌｉ＋１］＋ ｍ／ｚ：３３６
工程９
Figure 2023524033000822
８ｍＬのバイアル中に、リチオ ２－［メチル［２－（１,７－ナフチリジン－６－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］アセテート（１６１ｍｇ、０.４７ミリモル、１.００当量）、ＤＭＦ（４.００ｍＬ）、５－アミノ－２－メトキシピリジン（７０ｍｇ、０.５７ミリモル、１.２０当量）、ＤＩＥＡ（１２２ｍｇ、０.９５ミリモル、２.００当量）およびＨＡＴＵ（２１５ｍｇ、０.５７ミリモル、１.２０当量）を入れた。得られた溶液を室温にて２時間撹拌した。該反応溶液を以下の条件：カラム、サンファイア・プレップＣ１８－ＯＢＤ カラム、５０＊２５０ｍｍ ５μｍ、移動相、水（０.１％ＦＡ）およびＣＨ３ＣＮ（１５分間で相Ｂを５％から３０％までとする）、検出器、ＵＶ ２５４ｎｍを用いて分取性ＨＰＬＣに付して精製した。これにより、８９.６ｍｇ（４３.０２％）のＮ－（６－メトキシピリジン－３－イル）－２－｛メチル［２－（１,７－ナフチリジン－６－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝アセトアミドをオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４４２；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０.３５（ｓ，１Ｈ）、９.４４（ｓ，１Ｈ）、９.０７（ｄｄ，Ｊ＝４.２、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.８２（ｓ，１Ｈ）、８.３９（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.３３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.１５（ｓ，１Ｈ）、７.９３（ｄｄ，Ｊ＝９.０、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９（ｄｄ，Ｊ＝８.４、４.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.７７（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.４８（ｓ，２Ｈ）、３.７９（ｓ，３Ｈ）、３.４２（ｓ，３Ｈ）、３.２４（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.８８（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０９－１.９８（ｍ，２Ｈ）
実施例１.２５２
（２Ｒ）－３－メチル－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－｛メチル［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝ブタナミド（化合物２４６）の合成
Figure 2023524033000823
Figure 2023524033000824
工程１
Figure 2023524033000825
４０ｍＬのバイアル中に、２,４－ジクロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（２.００ｇ、１０.５８ミリモル、１.００当量）、メチル（２Ｒ）－２－アミノ－３－メチルブタノエート（１.６７ｇ、１２.７３ミリモル、１.２０当量）、ＮＭＰ（２０.００ｍＬ）およびＤＩＥＡ（４.１０ｇ、３１.７４ミリモル、３.００当量）を入れた。得られた溶液を８０℃で一夜撹拌した。該粗生成物（４ｇ）を以下の条件：カラム、エックスブリッジ・プレップ Ｃ１８－ＯＢＤ カラム、１９ｃｍ、１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（０.１％ＨＣＯＯＨ）およびＣＡＮ（１１分間で相Ｂを５０％から９０％までとする）；検出器、２５４ｎｍで分取性ＨＰＬＣに付して精製した。これにより、２.２ｇ（７３.２８％）のメチル （２－クロロ－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）バリネートを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：２８４
工程２
Figure 2023524033000826
１００ｍＬの三口丸底フラスコ中に、メチル （２－クロロ－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）バリネート（２.２０ｇ、７.７５ミリモル、１.００当量）、ＤＭＦ（３０.００ｍＬ）を入れた。この操作につづいて、ＮａＨ（０.２８ｇ、１１.６７ミリモル、１.５０当量）を０℃で数回に分けて添加した。これに、ヨウ化メチル（１.３２ｇ、９.３０ミリモル、１.２０当量）を０℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を室温にて２時間撹拌した。次に該反応物を２０ｍＬの水／氷を添加することでクエンチさせ、３ｘ３０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。該残渣をシリカゲルカラム上にてＴＨＦ／ＰＥ（６％）に供した。これにより、１.９ｇ（８２.３０％）のメチル Ｎ－（２－クロロ－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－Ｎ－メチル バリネートを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：２９８
工程３
Figure 2023524033000827
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、メチル Ｎ－（２－クロロ－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－Ｎ－メチルバリネート（１.９０ｇ、６.３８ミリモル、１.００当量）、２－（トリブチルスタンニル）ピリジン（３.０５ｇ、８.２８ミリモル、１.３０当量）、ジオキサン（３０.００ｍＬ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０.４７ｇ、０.６４ミリモル、０.１０当量）を入れた。得られた溶液を１００℃で一夜撹拌した。得られた混合物を濃縮した。該残渣をシリカゲルカラム上にてＴＨＦ／ＰＥ（７０－１００％）に供した。これにより、１.５ｇ（６９.０６％）のメチル Ｎ－メチル－Ｎ－（２－（ピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）バリネートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３４１
工程４
Figure 2023524033000828
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、メチル Ｎ－メチル－Ｎ－（２－（ピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）バリネート（１.５０ｇ、４.４１ミリモル、１.００当量）、ＭｅＯＨ（１０.００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０.００ｍＬ）を入れた。この操作につづいて、ＮａＯＨ（０.３５ｇ、８.８５ミリモル、２.００当量）を０℃で数回に分けて添加した。得られた溶液を室温にて一夜撹拌した。該溶液のｐＨ値をクエン酸で５－６に調整した。該粗生成物（１ｇ）を以下の条件：カラム、エックスブリッジ・プレップ Ｃ１８－ＯＢＤ カラム、１９ｃｍ、１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（０.１％ＨＣＯＯＨ）およびＣＡＮ（１１分間で相Ｂを１０％から４０％までとする）；検出器、２５４ｎｍで分取性ＨＰＬＣに付して精製した。これにより、８００ｍｇ（５５.６３％）の３－メチル－２－［メチル［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］ブタン酸を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３２７
工程５
Figure 2023524033000829
４０ｍＬのバイアル中に、３－メチル－２－［メチル［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］ブタン酸（３３０.００ｍｇ、１.０１ミリモル、１.００当量）、５－アミノ－２－メトキシピリジン（１２５.５１ｍｇ、１.０１ミリモル、１.００当量）、ＤＭＦ（５.００ｍＬ）およびＤＩＥＡ（２６１.３４ｍｇ、２.０２ミリモル、２.００当量）を入れた。この操作につづいて、Ｔ３Ｐ（３８６.０３ｍｇ、１.２１ミリモル、１.２０当量）を０℃で数回に分けて添加した。得られた溶液を室温にて３時間撹拌した。該粗生成物（１ｇ）を以下の条件：カラム、エックスブリッジ・プレップ Ｃ１８－ＯＢＤ カラム、１９ｃｍ、１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（０.１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）およびＣＡＮ（１１分間で相Ｂを５０％から９０％までとする）；検出器、２５４ｎｍで分取性ＨＰＬＣに付して精製した。これにより、３１０ｍｇ（７０.８９％）のＮ－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２－［メチル［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］ブタンアミドを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４３３
Figure 2023524033000830
該粗生成物（３１０ｍｇ）を次の条件：カラム、キラルパックＩＣ、２０＊２５０ｍｍ、５μｍ；移動相、ｎ－ヘキサン／ＤＣＭ＝５／１およびＩＰＡ（２５分間で１５％とする）；検出器、２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＣＨＩＲＡＬ－ＨＰＬＣに付して精製した。これにより、８３.７ｍｇ（２７.００％）の（２Ｒ）－３－メチル－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－｛メチル［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝ブタンアミドを白色の固体として得た。キラルＨＰＬＣ保持時間：３.８３分間（条件：カラム、ＹＭＣ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ、１００＊４.６ｍｍ、３μｍ；移動相、ｎ－ヘキサン／ＤＣＭ＝５／１およびイソプロパノール（６分間で１０％とする））。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４３３；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０.７５（ｓ，１Ｈ）、８.８０－８.７１（ｍ，１Ｈ）、８.４２（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.３１（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.０４－７.８７（ｍ，２Ｈ）、７.６０－７.５０（ｍ，１Ｈ）、６.７６（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.７５（ｄ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.７８（ｓ，３Ｈ）、３.２９－３.２１（ｍ，１Ｈ）、３.１８（ｓ，３Ｈ）、３.１５－３.０１（ｍ，１Ｈ）、３.０１－２.７４（ｍ，２Ｈ）、２.４９－２.３９（ｍ，１Ｈ）、２.１４－１.９５（ｍ，２Ｈ）、１.０２（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ）、０.９４（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１.２５３
（２Ｓ）－Ｎ－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２－｛メチル［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝ブタナミド（化合物２４７）の合成
Figure 2023524033000831
 反応スキーム
Figure 2023524033000832
化合物２４６、工程１からの粗生成物（３１０ｍｇ）を次の条件：カラム、キラルパックＩＣ、３０＊２５０ｍｍ、５μｍ；移動相、ｎ－ヘキサン／ＤＣＭ＝５／１およびＩＰＡ（２５分間で１５％とする）；検出器、２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＣＨＩＲＡＬ－ＨＰＬＣに付して精製した。これにより、１０５.５ｍｇ（３４.０３％）の（２Ｓ）－Ｎ－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２－｛メチル［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝ブタンアミドを白色の固体として得た。キラルＨＰＬＣ保持時間：５.１９分間（条件：カラム、ＹＭＣ セルロース－ＳＢ、１００＊４.６ｍｍ、３μｍ；移動相、ｎ－ヘキサン／ＤＣＭ＝５／１およびイソプロパノール（６分間で１０％とする））；ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４３３；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０.７４（ｓ，１Ｈ）、８.７５（ｄｔ，Ｊ＝４.６、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.４２（ｄｔ，Ｊ＝８.０、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.３１（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.０４－７.８７（ｍ，２Ｈ）、７.５５（ｄｄｄ，Ｊ＝７.５、４.８、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.７６（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.７５（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.７８（ｓ，３Ｈ）、３.３０－３.２０（ｍ，１Ｈ）、３.１８（ｓ，３Ｈ）、３.１５ －３.０１（ｍ，１Ｈ）、３.０１－２.７４（ｍ，２Ｈ）、２.５１－２.３７（ｍ，１Ｈ）、２.１７－１.９１（ｍ，２Ｈ）、１.０２（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ）、０.９４（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１.２５４
（２Ｒ）－３－メチル－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－｛メチル［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝ブタナミド（化合物２４８）の合成
Figure 2023524033000833
化合物２４８は、５－アミノ－２－メトキシピリジンの代わりに１－メチルピラゾール－４－アミンを用いることにより、化合物２４６と同様にして合成された。キラルＨＰＬＣ保持時間：３.６８分間（条件：カラム、ＹＭＣセルロース－ＳＢ、１００＊４.６ｍｍ、３μｍ；移動相、ｎ－ヘキサンおよびエタノール（８分間で１０％とする））；ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４０６；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０.７８（ｓ，１Ｈ）、８.８５（ｄｄｄ，Ｊ＝４.８、１.７、０.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.４１（ｄｔ，Ｊ＝７.９、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９９（ｔｄ，Ｊ＝７.７、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｓ，１Ｈ）、７.５７（ｄｄｄ，Ｊ＝７.５、４.８、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４（ｓ，１Ｈ）、４.７０（ｄ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.７５（ｓ，３Ｈ）、３.２３（ｄｔ，Ｊ＝１５.９、８.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.１６（ｓ，３Ｈ）、３.１４－３.００（ｍ，１Ｈ）、３.００－２.７４（ｍ，２Ｈ）、２.４９－２.３５（ｍ，１Ｈ）、２.１５－１.９０（ｍ，２Ｈ）、０.９７（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ）、０.９３（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１.２５５
（２Ｒ）－３－メチル－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－｛メチル［２－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝ブタナミド（化合物２４９）の合成
Figure 2023524033000834
化合物２４９は、５－アミノ－２－メトキシピリジンの代わりに１－メチルピラゾール－４－アミンを用いることにより、化合物２４７と同様にして合成された。キラルＨＰＬＣ保持時間：４.８２分間（条件：カラム、ＹＭＣセルロース－ＳＢ、１００＊４.６ｍｍ、３μｍ；移動相、ｎ－ヘキサンおよびエタノール（８分間で１０％とする））；ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４０６；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０.７８（ｓ，１Ｈ）、８.８５（ｄｔ，Ｊ＝５.１、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.４１（ｄｔ，Ｊ＝７.９、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.９９（ｔｄ，Ｊ＝７.７、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｓ，１Ｈ）、７.５７（ｄｄｄ，Ｊ＝７.５、４.７、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５（ｓ，１Ｈ）、４.７０（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.７５（ｓ，３Ｈ）、３.２３（ｄｔ，Ｊ＝１６.０、８.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.１６（ｓ，３Ｈ）、３.１４－３.００（ｍ，１Ｈ）、３.００－２.７４（ｍ，２Ｈ）、２.４９－２.３５（ｍ，１Ｈ）、２.１６－１.９０（ｍ，２Ｈ）、０.９７（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ）、０.９３（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１.２５６
（２Ｒ）－２－｛［２－（イソキノリン－３－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝－Ｎ－（６－メトキシピリジン－３－イル）プロパンアミド（化合物２５０）の合成
Figure 2023524033000835
化合物２５０は、シクロヘキサンアミンの代わりに５－アミノ－２－メトキシピリジンを用い、２－（トリブチルスタンニル）ピリジンの代わりに３－（トリメチルスタンニル）イソキノリンを用いることにより、化合物１０８と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４５５；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０.６１（ｓ，１Ｈ）、９.４２（ｓ，１Ｈ）、８.８５（ｓ，１Ｈ）、８.３８（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.２０（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.１７（ｓ，ＨＣＯＯＨ）、８.０３（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４（ｄｄ，Ｊ＝８.７、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４－７.７２（ｍ，２Ｈ）、６.７５（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.３８（ｑ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.７７（ｓ，３Ｈ）、３.２９－３.１３（ｍ，２Ｈ）、３.２５（ｓ，３Ｈ）、２.９５－２.８６（ｍ，２Ｈ）、２.０８－１.９８（ｍ，２Ｈ）、１.５０（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１.２５７
（２Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロフェニル）－２－（｛２－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）プロパンアミド（化合物２５１）の合成
Figure 2023524033000836
Figure 2023524033000837
工程１
Figure 2023524033000838
５０ｍＬの三口丸底フラスコ中に、（２Ｒ）－２－［（tert－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロパン酸（２.００ｇ、９.８４ミリモル、１.００当量）、ＤＭＦ（２０.００ｍＬ）、３－フルオロアニリン（１.２０ｇ、１０.８２ミリモル、１.１０当量）およびＤＩＥＡ（２.５４ｇ、１９.６８ミリモル、２.００当量）を入れた。この操作につづいて、ＨＡＴＵ（４.１２ｇ、１０.８２ミリモル、１.１０当量）を０℃で数回に分けて添加した。添加した後、得られた溶液を室温にて１時間撹拌した。反応物を２０ｍＬの水でクエンチさせ、３ｘ２０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、３ｘ２０ｍｌのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濾過した。該濾液を減圧下で濃縮し、該残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いるシリカゲルカラムに付して精製した。これにより、２.２ｇ（７５％）のtert－ブチル Ｎ－［（１Ｒ）－１－［（３－フルオロフェニル）カルバモイル］エチル］－Ｎ－メチルカルバメートを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：２９７
工程２
Figure 2023524033000839
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、tert－ブチル Ｎ－［（１Ｒ）－１－［（３－フルオロフェニル）カルバモイル］エチル］－Ｎ－メチルカルバメート（２.２０ｇ、７.４２ミリモル、１.００当量）およびＤＣＭ（１０.００ｍＬ）を入れた。この操作につづいて、ＨＣｌ（ｇ）（ＥＡ中２Ｍ）（１９.００ｍＬ、３７.１０ミリモル、５.００当量）を０℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を室温にて１時間撹拌した。該混合物を真空下で濃縮して溶媒を除去した。これにより、１.６ｇ（９３％）の（２Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロフェニル）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド・塩酸塩を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ－ＨＣｌ＋１］＋ ｍ／ｚ：１９７
工程３
Figure 2023524033000840
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、（２Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロフェニル）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド・塩酸塩（１.００ｇ、４.２９ミリモル、１.００当量）、ＮＭＰ（２０.００ｍＬ）、２,４－ジクロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（１.０６ｇ、５.５８ミリモル、１.３０当量）およびＤＩＥＡ（２.７８ｇ、２１.４９ミリモル、５.００当量）を入れた。得られた溶液を油浴中にて６０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、２０ｍＬの水で希釈し、３ｘ２０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、３ｘ２０ｍｌのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濾過した。該濾液を減圧下で濃縮し、該残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いるシリカゲルカラムに付して精製した。これにより、１.０ｇ（６７％）の（２Ｒ）－２－（［２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ）－Ｎ－（３－フルオロフェニル）プロパンアミドを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３４９
工程４
Figure 2023524033000841
窒素をパージし、その不活性な雰囲気を維持した１００ｍＬの三口丸底フラスコ中に、４－［２－（オキサン－２－イルオキシ）エトキシ］－２－（トリメチルスタンニル）ピリジン（系内において２－クロロ－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）ピリジンとヘキサメチルジスタンナンとから製造される）（１.６０ｇ、４.１４ミリモル、１.００当量）、トルエン（６０.００ｍＬ）、（２Ｒ）－２－（［２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ）－Ｎ－（３－フルオロフェニル）プロパンアミド（１.０１ｇ、２.９０ミリモル、０.７０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４７９ｍｇ、０.４１ミリモル、０.１０当量）を入れた。該混合物を油浴中にて１０５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮して溶媒を除去し、該残渣をジクロロメタン／メタノール（１０：１）を用いるシリカゲルカラムに付して精製した。これにより、１９０ｍｇ（９％）の（２Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロフェニル）－２－［メチル（［２－［（２Ｅ）－３－［２－（オキサン－２－イルオキシ）エトキシ］ブタ－２－エンイミドイル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］）アミノ］プロパンアミドを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：５３６
工程５
Figure 2023524033000842
８ｍＬのバイアル中に、（２Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロフェニル）－２－［メチル（２－［４－［２－（オキサン－２－イルオキシ）エトキシ］ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］プロパンアミド（１９０ｍｇ、０.３５ミリモル、１.００当量）、ＭｅＯＨ（４.００ｍＬ）およびＴｓＯＨ（７３ｍｇ、０.４２ミリモル、１.２０当量）を入れた。得られた溶液を室温にて１時間撹拌した。該反応溶液を次の条件：カラム、ウェルチ（Welch）ＸＢ－Ｃ１８、２１.２＊２５０ｍｍ、５μｍ、移動相、相Ａ：水（０.０５％ＮＨ４ＯＨ）および相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（１５分間で相Ｂを１０％から６５％までとする）、検出器、ＵＶ ２５４ｎｍを用いてＦｌａｓｈ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣに付して精製した。フラクションを凍結乾燥させ、これにより１０８.１ｍｇ（６８％）の（２Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロフェニル）－２－（｛２－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）プロパンアミドを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４５２；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）： δ １０.５８（ｂｒ，１Ｈ）、８.４９（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７－７.５２（ｍ，１Ｈ）、７.３６－７.２２（ｍ，２Ｈ）、７.０７（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.８６－６.８０（ｍ，１Ｈ）、５.２８（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.９２（ｔ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.１３（ｔ，Ｊ＝４.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.７７－３.７２（ｍ，２Ｈ）、３.３０－３.０６（ｍ，５Ｈ）、２.９４－２.７７（ｍ，２Ｈ）、２.０６－１.９５（ｍ，２Ｈ）、１.４６（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１.２５８
Ｎ－（３－フルオロフェニル）－２－［メチル（２－｛４－［２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ］ピリジン－２－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］アセトアミド（化合物２５２）の合成
Figure 2023524033000843
Figure 2023524033000844
工程１
Figure 2023524033000845
窒素をパージし、その不活性な雰囲気を維持した１００ｍＬの三口丸底フラスコ中に、１－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン（４.８２ｇ、４１.８１６ミリモル、１.１当量）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を入れた。この操作につづいて、ＮａＨ（６０％）（１.８３ｇ、４５.７５０ミリモル、１.２当量）を０℃で１５分間にわたって数回に分けて添加した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。これに、２－クロロ－４－フルオロピリジン（５.００ｇ、３８.０１４ミリモル、１.００当量）を０℃で撹拌しながら２０分間にわたって滴下して加えた。得られた溶液を室温で一夜撹拌した。次に該反応物を５０ｍＬの水／氷を添加することでクエンチさせた。得られた溶液を３ｘ５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、１ｘ１００ｍＬのブラインで洗浄した。濾過した後、その濾液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。該残渣をシリカゲルカラムに付し、酢酸エチル／石油エーテル（１／４）で溶出して精製した。これにより、５.５ｇ（６３.９５％）の２－クロロ－４－［２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ］ピリジンを褐色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：２２７
工程２
Figure 2023524033000846
窒素をパージし、その不活性な雰囲気を維持した４０ｍＬの丸底フラスコ中に、２－クロロ－４－［２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ］ピリジン（１.８０ｇ、７.９４０ミリモル、１.００当量）の１,４－ジオキサン（２０ｍＬ）中溶液、ヘキサメチルジスタンナン（２.８６ｇ、８.７３４ミリモル、１.１当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４００.００ｍｇ、０.５４７ミリモル、０.０７当量）を入れた。得られた溶液を油浴中にて１００℃で一夜撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、５.０ｇ（粗製物）の４－［２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ］－２－（トリメチルスタンニル）ピリジンを固体として得た。それを次の工程にて直接用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３５７
工程３
Figure 2023524033000847
窒素をパージし、その不活性な雰囲気を維持した１００ｍＬの丸底フラスコ中に、４－［２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ］－２－（トリメチルスタンニル）ピリジン（５.００ｇ 粗製物、１４.０８２ミリモル、１.００当量）のトルエン（５０ｍＬ）中溶液、エチル ２－（［２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ）アセテート（２.２８ｇ、８.４４９ミリモル、０.６当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１.００ｇ、０.８６５ミリモル、０.０６当量）を入れた。得られた溶液を油浴中にて１００℃で一夜撹拌した。得られた混合物を濃縮した。該残渣をシリカゲルカラムに付し、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出して精製した。これにより、４００ｍｇ（粗製物）のエチル ２－［メチル（２－［４－［２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ］ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］アセテートを褐色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４２６
工程４
Figure 2023524033000848
４０ｍＬの丸底フラスコ中に、エチル ２－［メチル（２－［４－［２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ］ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］アセテート（３９０.００ｍｇ、０.９１６ミリモル、１.００当量）、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３／１）（４ｍＬ）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７６.９２ｍｇ、１.８３３ミリモル、２当量）を入れた。得られた溶液を室温で一夜撹拌した。得られた混合物を濃縮した。これにより、３５０ｍｇ（粗製物）のリチオ ２－［メチル（２－［４－［２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ］ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］アセテートを褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ－Ｌｉ＋Ｈ＋１］＋ ｍ／ｚ：３９８
工程５
Figure 2023524033000849
４０ｍＬの丸底フラスコ中に、リチオ ２－［メチル（２－［４－［２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ］ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］アセテート（３２０.００ｍｇ、０.８０５ミリモル、１.００当量）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液、ＴＥＡ（１６２.９３ｍｇ、１.６１０ミリモル、２当量）、Ｔ３Ｐ（５１２.３２ｍｇ、１.６１０ミリモル、２当量）および３－フルオロアニリン（１０７.３５ｍｇ、０.９６６ミリモル、１.２当量）を入れた。得られた溶液を室温で一夜撹拌した。得られた混合物を 真空下で濃縮した。該残渣をＴＨＦ／石油エーテル（１０：１）を用いるシリカゲルカラムに付して精製した。フラクションを集めて合わせ、真空下で濃縮した。該残渣を４ｍＬのＭｅＯＨに溶かし、次の条件（ウォーターズＩ）：カラム、Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８－ＯＢＤカラム、５μｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、水（０.１％ＴＦＡ）およびＣＨ３ＣＮ（１３分間でＣＨ３ＣＮを３０％から４０％までとする）；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍを用いてさらなるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣに付して精製した。これにより、３５.０ｍｇ（８.９９％）のＮ－（３－フルオロフェニル）－２－［メチル（２－｛４－［２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ］ピリジン－２－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］アセトアミドを明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４９１；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ １０.６８（ｓ，１Ｈ）、８.６４（ｓ，１Ｈ）、８.１２（ｓ，１Ｈ）、７.５６（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４－７.１４（ｍ，１Ｈ）、７.１４（ｓ，１Ｈ）、６.７７－６.７２（ｍ，１Ｈ）、４.７０（ｓ，２Ｈ）、４.５６（ｓ，２Ｈ）、３.８３（ｓ，２Ｈ）、３.６４（ｓ，３Ｈ）、３.５８（ｓ，２Ｈ）、３.４２－３.２６（ｍ，２Ｈ）、３.１１－３.０６（ｍ，４Ｈ）、２.２３－２.１６（ｍ，６Ｈ）
実施例１.２５９
Ｎ－（６－メトキシピリジン－３－イル）－２－［メチル（｛２－［４－（オキセタン－３－イルオキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝）アミノ］アセトアミド（化合物２５３）の合成
Figure 2023524033000850
Figure 2023524033000851
工程１
窒素をパージし、その不活性な雰囲気を維持した４０ｍＬのバイアル中に、４－（オキセタン－３－イルオキシ）－２－（トリメチルスタンニル）ピリジン（１.００ｇ、３.１８５ミリモル、１.００当量）、トルエン（２０.０ｍＬ）、エチル ２－（［２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ）アセテート（８５９ｍｇ、０.００３ミリモル、１.００当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３６８ｍｇ、０.３１９ミリモル、０.１０当量）の混合物を入れた。得られた溶液を１００℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。該残渣をシリカゲルカラム上にてジクロロメタン／メタノール（１０／１）に供した。これにより、５４０ｍｇ（４４.１０％）のエチル Ｎ－メチル－Ｎ－（２－（４－（オキセタン－３－イルオキシ）ピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）グリシネートを褐色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ ３８５
工程２
２０ｍＬのバイアル中に、エチル Ｎ－メチル－Ｎ－（２－（４－（オキセタン－３－イルオキシ）ピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）グリシネート（５００ｍｇ、１.３０ミリモル、１.００当量）、ＭｅＯＨ（１０.００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２.００ｍＬ）およびＮａＯＨ（１０４.０４ｍｇ、２.６０２ミリモル、２.００当量）の混合物を入れた。得られた溶液を室温にて２時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。該溶液のｐＨ値をＨＣｌ（２モル／Ｌ）で６に調整した。得られた固体を濾過で集めた。これにより、４２０ｍｇ（９０.６１％）のＮ－メチル－Ｎ－（２－（４－（オキセタン－３－イルオキシ）ピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）グリシンを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ ３５７
工程３
８ｍＬのバイアル中に、Ｎ－メチル－Ｎ－（２－（４－（オキセタン－３－イルオキシ）ピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）グリシン（１５０ｍｇ、０.４２１ミリモル、１.００当量）、ＤＭＡ（５.００ｍＬ）、５－アミノ－２－メトキシピリジン（１０４ｍｇ、０.８４２ミリモル、２.００当量）、Ｔ３Ｐ（２６７ｍｇ、０.８４２ミリモル、２.００当量）およびＥｔ３Ｎ（１２７ｍｇ、１.２６ミリモル、３.００当量）の混合物を入れた。得られた溶液を室温にて２時間撹拌した。該粗生成物を以下の条件：カラム、エックスブリッジ・プレップＣ１８－ＯＢＤ カラム、１９ｘ１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、相Ａ：Ｈ２Ｏ（０.０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）；相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ／ＭｅＯＨ＝１／１（１５分間で１５％ＣＨ３ＣＮ／ＭｅＯＨから６５％ＣＨ３ＣＮ／ＭｅＯＨまでとする）で分取性ＨＰＬＣに付して精製した。これにより、５２.７ｍｇ（２７.１％）のＮ－（６－メトキシピリジン－３－イル）－２－［メチル（｛２－［４－（オキセタン－３－イルオキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝）アミノ］アセトアミドをオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４６３；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４６（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.３７（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.９１（ｄｄ，Ｊ＝８.９、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.８５（ｄｄ，Ｊ＝５.６、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.７８（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.３８－５.３２ （ｍ，１Ｈ）、４.９１（ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ）、４.５３（ｄｄ，Ｊ＝７.４、４.８Ｈｚ，２Ｈ）、４.３９（ｓ，２Ｈ）、３.８０（ｓ，３Ｈ）、３.３７（ｓ，３Ｈ）、３.２１（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８３（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０７－１.９６（ｍ，２Ｈ）
実施例１.２６０
２－［メチル（｛２－［４－（オキセタン－３－イルオキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝）アミノ］－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセトアミド（化合物２５４）の合成
Figure 2023524033000852
化合物２５４は、４－メトキシ－２－（トリブチルスタンニル）ピリジンの代わりに４－（オキセタン－３－イルオキシ）－２－（トリメチルスタンニル）ピリジンを用い、オキソラン－３－アミンの代わりに１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミンを用いることにより、化合物１３５と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４３６；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４８（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６（ｓ，１Ｈ）、７.５８（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２（ｓ，１Ｈ）、６.８８（ｄｄ，Ｊ＝５.９、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.４８－５.３５（ｍ，１Ｈ）、４.９２（ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ）、４.５５（ｄｄ，Ｊ＝７.４、４.８Ｈｚ，２Ｈ）、４.３５（ｓ，２Ｈ）、３.７６（ｓ，３Ｈ）、３.４１（ｓ，３Ｈ）、３.１９（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.８３（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.１３－１.９５（ｍ，２Ｈ）、１.８６（ｓ，１Ｈ）
実施例１.２６１
２－｛［２－（イソキノリン－３－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝－１－（ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（化合物２５５）の合成
Figure 2023524033000853
化合物２５５は、４－メトキシ－２－（トリブチルスタンニル）ピリジンの代わりに３－（トリメチルスタンニル）イソキノリンを用い、オキソラン－３－アミンの代わりにピペリジンを用いることにより、化合物１３５と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４０２；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９.３９（ｓ，１Ｈ）、８.７１（ｓ，１Ｈ）、８.２３－８.１５（ｍ，１Ｈ）、８.０５（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｄｄｄ，Ｊ＝８.２、６.９、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３（ｄｄｄ，Ｊ＝８.１、６.９、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.５９（ｓ，２Ｈ）、３.５４－３.３９（ｍ，４Ｈ）、３.３０（ｓ，３Ｈ）、３.１６（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.９２－２.８０（ｍ，２Ｈ）、２.０５－１.９５（ｍ，２Ｈ）、１.７２－１.５９（ｍ，４Ｈ）、１.４８－１.３８（ｍ，２Ｈ）
実施例１.２６２
２－｛［２－（イソキノリン－３－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝－１－（４－メチルピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（化合物２５６）の合成
Figure 2023524033000854
化合物２５６は、４－メトキシ－２－（トリブチルスタンニル）ピリジンの代わりに３－（トリメチルスタンニル）イソキノリンを用い、オキソラン－３－アミンの代わりに４－メチルピペラジンを用いることにより、化合物１３５と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４１７；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９.４０（ｓ，１Ｈ）、８.７１（ｓ，１Ｈ）、８.１９（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.０９（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｄｄｄ，Ｊ＝８.２、６.９、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３（ｄｄｄ，Ｊ＝８.１、６.９、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.６０（ｓ，２Ｈ）、３.５７（ｓ，２Ｈ）、３.４５（ｓ，２Ｈ）、３.３０（ｓ，３Ｈ）、３.１６（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８６（ｔ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.４２（ｓ，２Ｈ）、２.２４（ｓ，２Ｈ）、２.１８（ｓ，３Ｈ）、２.０２（ｔｄ，Ｊ＝１４.８、１４.１、６.５Ｈｚ，２Ｈ）
実施例１.２６３
Ｎ－（６－メトキシピリジン－３－イル）－２－｛メチル［２－（１,６－ナフチリジン－７－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝アセトアミド（化合物２５７）の合成
Figure 2023524033000855
工程１
Figure 2023524033000856
エチル ２－（３－ブロモピリジン－２－イル）アセテート（１４ｇ、５７.３ミリモル、１.０当量）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１０.１ｇ、８６.０３ミリモル、１.５当量）およびＫ２ＣＯ３（１５.８ｇ、１１４.７ミリモル、２.０当量）のＮＭＰ（１００ｍＬ）中の撹拌した混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（４.７ｇ、５.７３ミリモル、０.１０当量）を２０℃で添加した。得られた混合物を７０℃に加熱し、この温度でＮ２雰囲気下にて１６時間撹拌した。得られた混合物を２５℃に冷却し、水でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を合わせ、濃縮して該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、エチル ２－（３－シアノピリジン－２－イル）アセテート（９.０ｇ、収率８１.８％）を黄色のガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：１９１
工程２
Figure 2023524033000857
エチル ２－（３－シアノピリジン－２－イル）アセテート（６.０ｇ、３１.５ミリモル、１.０当量）のＡｃＯＨ（１２ｍＬ）およびＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中の撹拌した混合物に、Ｐｄ／Ｃ（６００ｍｇ）を２０℃で添加した。得られた混合物を４０℃に加熱し、Ｈ２雰囲気下（１０気圧）にてその温度で１６時間撹拌した。得られた混合物を２５℃に冷却し、濾過して濃縮した。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、６,８－ジヒドロ－５Ｈ－１,６－ナフチリジン－７－オン（４.０ｇ、８５.６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：１４９
工程３
Figure 2023524033000858
６,８－ジヒドロ－５Ｈ－１,６－ナフチリジン－７－オン（１.５ｇ）のフェニルホスホニックジクロリド（１０ｍＬ）中の撹拌した溶液を１３０℃に加熱し、この温度で１６時間撹拌した。得られた混合物を２５℃に冷却し、５０ｍＬの水中に注ぎ、固形のＮａＨＣＯ３でｐＨを８に調整した。該混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を分離して濃縮した。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、７－クロロ－１,６－ナフチリジン（４００ｍｇ、収率２５.５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：１６５
工程４
Figure 2023524033000859
７－クロロ－１,６－ナフチリジン（２００ｍｇ、１.２１ミリモル、１.０当量）のトルエン（５ｍＬ）中の撹拌した溶液に、Ｓｎ２Ｍｅ６（４３８ｍｇ、１.３３ミリモル、１.１当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（８９ｍｇ、０.１２ミリモル、０.１当量）を室温で添加した。反応物をＮ２雰囲気下の１００℃で３時間撹拌した。反応混合物をさらに精製することなく次の工程に用いた。（７－（トリメチルスタンニル）－１,６－ナフチリジン：理論的重量：３５８ｍｇ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：２９５
工程５
Figure 2023524033000860
７－（トリメチルスタンニル）－１,６－ナフチリジン（３５８ｍｇ、１.２１ミリモル、１.０当量）のトルエン（１０ｍＬ）中混合物に、２－（［２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ）－Ｎ－（６－メトキシピリジン－３－イル）アセトアミド（２９６ｍｇ、０.８５ミリモル、０.７０当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１４０ｍｇ、０.１２ミリモル、０.１当量）を室温で添加した。反応物にアルゴンをパージし、アルゴンの不活性な雰囲気を２分間にわたって維持した。得られた溶液を１００℃で１６時間撹拌し、冷却して真空下で濃縮した。該残渣をシリカゲルカラム上にてＴＨＦ／石油エーテル（１：５０～１０：１）に供し、１５０ｍｇの粗生成物を得、それをさらなる分取性ＨＰＬＣ（カラム、Ｃ１８；流速：２０ｍＬ／分；カラム：ダイセル－キラルパック（DAICEL-CHIRALPAK）ＩＣ、２５０＊２０ｍｍ、２２０ｎｍ）に付して精製し、Ｎ－（６－メトキシピリジン－３－イル）－２－［メチル［２－（１,６－ナフチリジン－７－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］アセトアミド（５５ｍｇ、１０.２４％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４４２；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０.３１（ｓ，１Ｈ）、９.４６（ｓ，１Ｈ）、９.１６（ｄ，Ｊ＝４.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.８２（ｓ，１Ｈ）、８.６２（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.３８（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.９２（ｄｄ，Ｊ＝８.６、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２（ｄｄ，Ｊ＝８.３、４.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.７５（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.４９（ｓ，２Ｈ）、３.７８（ｓ，３Ｈ）、３.４０（ｓ，３Ｈ）、３.２３（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.８８（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０９－２.０２（ｍ，２Ｈ）
実施例１.２６４
Ｎ－（６－メトキシピリジン－３－イル）－２－｛メチル［２－（２,６－ナフチリジン－３－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝アセトアミド（化合物２５８）の合成
Figure 2023524033000861
Figure 2023524033000862
工程１
Figure 2023524033000863
５００ｍＬの三口丸底フラスコ中に、エチル ２－（ピリジン－３－イル）アセテート（２０.００ｇ、１２１.０７ミリモル、１.００当量）およびＣＨＣｌ３（３００.００ｍＬ）を入れた。この操作につづいて、ｍＣＰＢＡ（３１.３４ｇ、１８１.６１ミリモル、１.５０当量）を０℃で数回に分けて添加した。得られた溶液を室温にて５時間撹拌した。次に該反応物を飽和Ｎａ２ＳＯ３を添加することでクエンチさせた。該溶液のｐＨ値を飽和Ｎａ２ＣＯ３で８－９に調整した。得られた溶液を３ｘ３００ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。該残渣をシリカゲルカラム上にてジクロロメタン／メタノール（１００／５）に供した。これにより、２０ｇ（９１.１７％）の３－（２－エトキシ－２－オキソエチル）ピリジン－１－イウム－１－オレートをオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：１８２
工程２
Figure 2023524033000864
５００ｍＬの丸底フラスコ中に、３－（２－エトキシ－２－オキソエチル）ピリジン－１－イウム－１－オレート（２０.００ｇ、１１０.３８ミリモル、１.００当量）、ヨウ化エチル（５１.６５ｇ、３３１.１６ミリモル、３.００当量）を入れた。得られた溶液を４５℃で６時間撹拌した。得られた溶液に、ＣＨ３ＣＮ（３５０.００ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（４５.７７ｇ、３３１.１４ミリモル、３.００当量）、ＴＭＳＣＮ（３２.８５ｇ、３３１.１４ミリモル、３.００当量）を加えた。得られた溶液を５０℃で一夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。固体を濾過し、該濾液を濃縮した。該残渣をシリカゲルカラム上にてＴＨＦ／ＰＥ（１０％）に供した。これにより、１０ｇ（４７.６３％）のエチル ２－（４－シアノピリジン－３－イル）アセテートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：１９１
工程３
Figure 2023524033000865
２５０ｍＬの加圧タンクの反応器中に、エチル ２－（４－シアノピリジン－３－イル）アセテート（１０.００ｇ、５２.５７ミリモル、１.００当量）、ＥｔＯＨ（８０.００ｍＬ）、ＡｃＯＨ（２０.００ｍＬ）およびＰｄ／Ｃ（０.５６ｇ、５.２６ミリモル、０.１０当量）を入れた。得られた溶液を３５℃で６時間撹拌した。固体を濾過し、該濾液を濃縮した。該粗生成物（１０ｇ）を以下の条件：カラム、エックスブリッジ・プレップ Ｃ１８－ＯＢＤ カラム、１９ｃｍ、１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（０.１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）およびＣＡＮ（１１分間で相Ｂを１０％から３０％までとする）；検出器、２５４ｎｍで分取性ＨＰＬＣに付して精製した。これにより、６ｇ（７７％）の２,４－ジヒドロ－１Ｈ－２,６－ナフチリジン－３－オンを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：１４９
工程４
Figure 2023524033000866
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、２,４－ジヒドロ－１Ｈ－２,６－ナフチリジン－３－オン（６.００ｇ、４０.４９ミリモル、１.００当量）およびフェニルホスホニックジクロリド（６０.００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。該溶液のｐＨ値を飽和ＮａＨＣＯ３で８に調整した。得られた溶液を３ｘ３００ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。該残渣をシリカゲルカラム上にてＴＨＦ／ＰＥ（３０％）に供した。これにより、３５０ｍｇ（５.２５％）の３－クロロ－２,６－ナフチリジンを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：１６５
工程５
Figure 2023524033000867
４０ｍＬのバイアル中に、３－クロロ－２,６－ナフチリジン（３５０.００ｍｇ、２.１３ミリモル、１.００当量）、ヘキサメチルジスタンナン（９０５.７２ｍｇ、２.７６ミリモル、１.３０当量）、トルエン（１０.００ｍＬ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５５.６０ｍｇ、０.２１ミリモル、０.１０当量）を入れた。得られた溶液を１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、エチル ２－（［２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ）アセテート（４０１.５１ｍｇ、１.４９ミリモル、０.７０当量）を加えた。次に得られた溶液を１００℃で一夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却して濃縮した。該残渣をシリカゲルカラム上にてＴＨＦ／ＰＥ（５０％）に供した。これにより、３００ｍｇ（３８.８２％）のエチル ２－［メチル［２－（２,６－ナフチリジン－３－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］アセテートを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３６４
工程６
Figure 2023524033000868
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、エチル ２－［メチル［２－（２,６－ナフチリジン－３－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］アセテート（３００.００ｍｇ、０.８３ミリモル、１.００当量）、ＭｅＯＨ（５.００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５.００ｍＬ）を入れた。この操作につづいて、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６９.２８ｍｇ、１.６５ミリモル、２.００当量）を０℃で数回に分けて添加した。得られた溶液を室温にて３時間撹拌し、該溶液のｐＨをクエン酸で７に調整した。該粗生成物（０.５ｇ）を以下の条件：カラム、エックスブリッジ・プレップ Ｃ１８－ＯＢＤ カラム、１９ｃｍ、１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水およびＡｃＣＮ（１１分間で相Ｂを１０％から３０％までとする）；検出器、２５４ｎｍで分取性ＨＰＬＣに付して精製した。これにより、１６０ｍｇ（５７.７９％）の［メチル［２－（２,６－ナフチリジン－３－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］酢酸を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３３６
工程７
Figure 2023524033000869
４０ｍＬのバイアル中に、［メチル［２－（２,６－ナフチリジン－３－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］酢酸（１６０.００ｍｇ、０.４７ミリモル、１.００当量）、ＤＭＦ（５.００ｍＬ）、ＤＩＥＡ（１２３.３２ｍｇ、０.９５ミリモル、２当量）および５－アミノ－２－メトキシピリジン（５９.２３ｍｇ、０.４７ミリモル、１.００当量）を入れた。この操作につづいて、ＨＡＴＵ（２１７.６８ｍｇ、０.５７ミリモル、１.２０当量）を０℃で数回に分けて添加した。得られた溶液を室温にて２時間撹拌した。該粗生成物（１ｇ）を以下の条件：カラム、エックスブリッジ・プレップ Ｃ１８－ＯＢＤ カラム、１９ｃｍ、１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（０.１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）およびＡｃＣＮ／ＭｅＯＨ＝１：１（１１分間で相Ｂを３０％から７０％までとする）；検出器、２５４ｎｍで分取性ＨＰＬＣに付して精製した。これにより、１２７ｍｇ（３３.９７％）のＮ－（６－メトキシピリジン－３－イル）－２－［メチル［２－（２,６－ナフチリジン－３－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］アセトアミド・トリス（トリフルオロ酢酸）を橙色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４４２；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）： δ １０.６１（ｓ，１Ｈ）、９.７０（ｓ，１Ｈ）、９.４３（ｓ，１Ｈ）、９.１４（ｓ，１Ｈ）、８.９１（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.４４（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.２２（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.９６（ｄｄ，Ｊ＝８.９、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.７９（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.７５（ｓ，２Ｈ）、３.７８（ｓ，３Ｈ）、３.６３（ｓ，３Ｈ）、３.３６－３.３０（ｍ，２Ｈ）、３.１１（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.１９－２.０２（ｍ，２Ｈ）
実施例１.２６５
２－｛［２－（４－エトキシピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝－Ｎ－（２－メトキシピリミジン－５－イル）アセトアミド（化合物２５９）の合成
Figure 2023524033000870
化合物２５９は、４－メトキシ－２－（トリブチルスタンニル）ピリジンの代わりに４－エトキシ－２－（トリブチルスタンニル）ピリジンを用い、オキソラン－３－アミンの代わりに２－メトキシピリミジン－５－アミンを用いることにより、化合物１３５と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４３６；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０.４９（ｓ，１Ｈ）、８.７６（ｓ，２Ｈ）、８.４２（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.９８（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.３９（ｓ，２Ｈ）、４.０５（ｑ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.８７（ｓ，３Ｈ）、３.３８（ｓ，３Ｈ）、３.２１（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.８３（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０７－１.９６（ｍ，２Ｈ）、１.２９（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１.２６６
２－（｛２－［４－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）－Ｎ－（２－メトキシピリミジン－５－イル）アセトアミド（化合物２６０）の合成
Figure 2023524033000871
化合物２６０は、５－アミノ－２－メトキシピリジンの代わりに２－メトキシピリミジン－５－アミンを用いることにより、化合物２１０と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４８０；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０.４７（ｓ，１Ｈ）、８.７４（ｓ，２Ｈ）、８.４３（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.０３（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.６６（ｓ，１Ｈ）、４.４２（ｓ，２Ｈ）、３.８７（ｓ，３Ｈ）、３.８０（ｓ，２Ｈ）、３.３８（ｓ，３Ｈ）、３.２２（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８４（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０８－１.９９（ｍ，２Ｈ）、１.１６（ｓ，６Ｈ）
実施例１.２６７
Ｎ－tert－ブチル－２－｛［２－（６－メトキシイソキノリン－３－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝アセトアミド（化合物２６１）の合成
Figure 2023524033000872
化合物２６１は、４－メチル－２－（トリブチルスタンニル）ピリジンの代わりに６－メトキシ－３－（トリメチルスタンニル）イソキノリンを用いることにより、化合物２４と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ ４２０；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９.２３（ｓ，１Ｈ）、８.８０（ｓ，１Ｈ）、８.１６（ＨＣＯＯＨ）、８.０８（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｓ，１Ｈ）、７.５０（ｓ，１Ｈ）、７.３３（ｄｄ，Ｊ＝８.９、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.１９（ｓ，２Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）、３.３３（ｓ，３Ｈ）、３.１７（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.８５（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.０４－１.９９（ｍ，２Ｈ）、１.２３（ｓ，９Ｈ）
実施例１.２６８
Ｎ－tert－ブチル－２－｛［２－（７－メトキシイソキノリン－３－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝アセトアミド（化合物２６２）の合成
Figure 2023524033000873
化合物２６２は、４－メチル－２－（トリブチルスタンニル）ピリジンの代わりに７－メトキシ－３－（トリメチルスタンニル）イソキノリンを用いることにより、化合物２４と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ ４２０；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９.２８（ｓ，１Ｈ）、８.７９（ｓ，１Ｈ）、８.１７（ＨＣＯＯＨ）、８.０３（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９（ｓ，１Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８（ｄｄ，Ｊ＝９.０、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.１９（ｓ，２Ｈ）、３.９５（ｓ，３Ｈ）、３.３２（ｓ，３Ｈ）、３.１７（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８４（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０６－１.９９（ｍ，２Ｈ）、１.２３（ｓ，９Ｈ）
実施例１.２６９
２－（｛２－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）－１－（ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（化合物２６３）の合成
Figure 2023524033000874
化合物２６３は、シクロヘキシルアミンの代わりにピペリジンを用いることにより、化合物１４４と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ ４１２；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４５（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.０３（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.９２（ｔ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.５１（ｓ，２Ｈ）、４.１３（ｔ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.７５（ｑ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.４７－３.３７（ｍ，４Ｈ）、３.２５（ｓ，３Ｈ）、３.１３（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.８１（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０４－１.９３（ｍ，２Ｈ）、１.６１（ｓ，４Ｈ）、１.４４（ｓ，２Ｈ）
実施例１.２７０
Ｎ－（６－フルオロピリジン－３－イル）－２－［メチル（｛２－［１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３,４－ｃ］ピリジン－５－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝）アミノ］アセトアミド（化合物２６４）の合成
Figure 2023524033000875
化合物２６４は、４－メトキシ－２－（トリブチルスタンニル）ピリジンの代わりに１－（オキサン－２－イル）－５－（トリブチルスタンニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３,４－ｃ］ピリジンを用い、オキソラン－３－アミンの代わりに６－フルオロ－３－ピリジニルアミンを用いることにより、化合物１３５と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：５０３.２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９.３９（ｓ，１Ｈ）、９.１０－８.９４（ｍ，１Ｈ）、８.５２（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.３７（ｓ，１Ｈ）、８.２２（ｄｄｄ，Ｊ＝８.８、７.３、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.１７（ｄｄ，Ｊ＝８.８、３.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.１８（ｄｄ，Ｊ＝９.２、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.７３（ｓ，２Ｈ）、３.９２－３.７６（ｍ，２Ｈ）、３.５８（ｓ，３Ｈ）、３.２５（ｍ，２Ｈ）、３.０８（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.４５－２.３０（ｍ，１Ｈ）、２.１６－２.０１（ｍ，４Ｈ）、１.８２－１.７０（ｍ，１Ｈ）、１.６６－１.５７（ｍ，２Ｈ）
実施例１.２７１
Ｎ－（５－メトキシピリジン－２－イル）－２－［メチル（２－｛１Ｈ－ピラゾロ［３,４－ｃ］ピリジン－５－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］アセトアミド（化合物２６５）の合成
Figure 2023524033000876
化合物２６５は、６－フルオロピリジン－３－アミンの代わりに５－メトキシピリジン－２－アミンを用いることにより、化合物２６６と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３１.１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３.８８（ｓ，１Ｈ）、１０.７７（ｓ，１Ｈ）、９.１１（ｓ，１Ｈ）、８.７８（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.１６－８.０９（ｍ，２Ｈ）、７.９６（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９（ｄｄ，Ｊ＝９.１、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.５８（ｓ，２Ｈ）、３.７８（ｓ，３Ｈ）、３.３０－３.１８（ｍ，９Ｈ）、２.９２（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０５（ｐ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）
実施例１.２７２
Ｎ－（５－メトキシピリジン－２－イル）－２－［メチル（２－｛１Ｈ－ピラゾロ［３,４－ｃ］ピリジン－５－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］アセトアミド（化合物２６６）の合成
Figure 2023524033000877
Figure 2023524033000878
Ｎ－（６－フルオロピリジン－３－イル）－２－［メチル（｛２－［１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３,４－ｃ］ピリジン－５－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝）アミノ］アセトアミド（５３ｍｇ；０.１１ミリモル；１当量）をメタノール（１ｍｌ）に溶かし、氷水浴中で冷却した。塩化水素溶液（１ｍＬ；６モル／Ｌ イソプロパノール）をゆっくりと添加し、反応物を２５℃で撹拌した。３時間後、さらにＨＣｌ（０.２ｍｌ）を添加した。該反応物をさらに１.５時間撹拌した。反応溶媒を蒸発させ、該残渣を逆相クロマトグラフィー（ウォーターズ・エックスセレクトＣＳＨ Ｃ１８カラム、０－６０％アセトニトリル／０.１％水性ギ酸の勾配）に付して精製し、Ｎ－（６－フルオロピリジン－３－イル）－２－［メチル（２－｛１Ｈ－ピラゾロ［３,４－ｃ］ピリジン－５－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］アセトアミド（２２ｍｇ、４９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１９.０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ １３.８３（ｓ，１Ｈ）、１０.７３（ｓ，１Ｈ）、９.０８（ｓ，１Ｈ）、８.７８－８.７３（ｍ，１Ｈ）、８.４８（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.２１（ｄｄｄ，Ｊ＝８.８、７.３、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.１６（ｓ，１Ｈ）、７.１６（ｄｄ，Ｊ＝８.９、３.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.５２（ｓ，２Ｈ）、３.４５（ｓ，３Ｈ）、３.２７－３.１９（ｍ，２Ｈ）、２.９５－２.８６（ｍ，２Ｈ）、２.１１－１.９８（ｍ，２Ｈ）
実施例１.２７３
２－［メチル（２－｛１Ｈ－ピラゾロ［３,４－ｃ］ピリジン－５－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］－Ｎ－（６－メチルピリジン－３－イル）アセトアミド（化合物２６７）の合成
Figure 2023524033000879
化合物２６７は、６－フルオロピリジン－３－アミンの代わりに６－メチルピリジン－３－アミンを用いることにより、化合物２６６と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１５.１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ １１.８１（ｓ，１Ｈ）、９.２２（ｓ，１Ｈ）、９.０９（ｓ，１Ｈ）、９.０２（ｓ，１Ｈ）、８.５０－８.３１（ｍ，２Ｈ）、７.６９－７.６３（ｍ，１Ｈ）、４.８３（ｓ，２Ｈ）、３.６１（ｓ，３Ｈ）、３.０９（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.５５（ｓ，３Ｈ）、２.１７－２.０９（ｍ，２Ｈ）
実施例１.２７４
Ｎ－（６－メトキシピリジン－３－イル）－２－｛メチル［２－（２,７－ナフチリジン－３－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝アセトアミド（化合物２６８）の合成
Figure 2023524033000880
Figure 2023524033000881
工程１
Figure 2023524033000882
４－メチルピリジン－３－カルボニトリル（１０ｇ、８４.６４６ミリモル、１.００当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、ＬｉＨＤＭＳ（ＴＨＦ中１.０Ｍ、１７０ｍＬ、１６９.２９２ミリモル、２当量））を－７８℃にてＮ２雰囲気下で滴下して加えた。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した。炭酸ジメチル（９.５０ｇ、１０５.４６４ミリモル、１.２５当量）の５０ｍＬのＴＨＦ中溶液を滴下して加え、該混合物を－７８℃で別に１時間撹拌した。該混合物を－７８℃でさらにもう１時間撹拌した。得られた混合物を窒素雰囲気下にて－７８℃ないし０℃で２時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）でクエンチさせ、その得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過した。該濾液を減圧下で濃縮し、該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１０：１）で溶出して精製し、メチル ２－（３－シアノピリジン－４－イル）アセテート（１０.１ｇ、６７.７３％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：１７７
工程２
Figure 2023524033000883
５００ｍＬの三口丸底フラスコ中の、メチル ２－（３－シアノピリジン－４－イル）アセテート（１０.００ｇ、５６.７６２ミリモル、１.００当量）のＥｔＯＨ（２００.００ｍＬ）およびＡｃＯＨ（２０.００ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１.２１ｇ、１１.３５２ミリモル、０.２０当量）を窒素雰囲気下にて加えた。該混合物にＨ２（１気圧）を４０℃で一夜にわたってチャージした。得られた混合物を濾過し；濾過ケーキをＭｅＯＨ（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。該濾液を減圧下で濃縮した。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出して精製し、２,４－ジヒドロ－１Ｈ－２,７－ナフチリジン－３－オン（４ｇ、４７.５６％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：１４９
工程３
Figure 2023524033000884
２,４－ジヒドロ－１Ｈ－２,７－ナフチリジン－３－オン（１.００ｇ、６.７４９ミリモル、１.００当量）およびＤＤＱ（１.６９ｇ、７.４２４ミリモル、１.１０当量）のトルエン（３０.００ｍＬ）中溶液を大気雰囲気下にて室温で１時間撹拌した。上記の混合物に、ＰＯＣｌ３（１０.００ｍＬ、６５.２３６ミリモル、１５.９０当量）を添加した。得られた混合物を９０℃でさらに１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。反応物を水で室温にてクエンチさせた。該混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水性）でｐＨ８に調整した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過した。その濾液を減圧下で濃縮し、該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出して精製し、３－クロロ－２,７－ナフチリジン（５０ｍｇ、４.５０％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：１６５
工程４
Figure 2023524033000885
３－クロロ－２,７－ナフチリジン（２２０.００ｍｇ、１.３３７ミリモル、１.００当量）およびヘキサメチルジスタンナン（４８１.７２ｍｇ、１.４７１ミリモル、１.１０当量）のトルエン（５.００ｍＬ、４６.９９５ミリモル）中溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２－ＣＨ２Ｃｌ２（１０８.８９ｍｇ、０.１３４ミリモル、０.１０当量）を添加した。１００℃で窒素雰囲気下にて２時間撹拌した後、該混合物を室温まで冷却させた。次に該混合物に、２－（［２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ）－Ｎ－（６－メトキシピリジン－３－イル）アセトアミド（３２５.４２ｍｇ、０.９３６ミリモル、０.７０当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０８.８９ｍｇ、０.１３４ミリモル、０.１０当量）を添加した。得られた混合物を１００℃でさらに１６時間撹拌した。冷却した後、その得られた混合物を減圧下で濃縮し、該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ＰＥ／ＴＨＦ（１：１０）で溶出して精製し、Ｎ－（６－メトキシピリジン－３－イル）－２－［メチル［２－（２,７－ナフチリジン－３－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］アセトアミド（３０ｍｇ、７.３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４４２；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０.３５（ｓ，１Ｈ）、９.５８（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，２Ｈ）、８.８７－８.６２（ｍ，２Ｈ）、８.３９（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３（ｄｄ，Ｊ＝８.９、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.７７（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.４７（ｓ，２Ｈ）、３.７９（ｓ，３Ｈ）、３.４２（ｓ，３Ｈ）、３.３１－３.１１（ｍ，２Ｈ）、２.８９（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０７－２.０２（ｍ，２Ｈ）
実施例１.２７５
２－（｛２－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）－Ｎ－（４－メトキシフェニル）アセトアミド（化合物２６９）の合成
Figure 2023524033000886
化合物２６９は、シクロヘキシルアミンの代わりに４－メトキシアニリンを用いることにより、化合物１４４と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ ４５０；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０.０７（ｓ，１Ｈ）、８.４４（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５－７.４３（ｍ，２Ｈ）、７.００（ｄｄ，Ｊ＝５.６、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.９２－６.７９（ｍ，２Ｈ）、４.９０（ｔ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.３９（ｓ，２Ｈ）、４.０３（ｔ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，２Ｈ）、３.７１（ｓ，３Ｈ）、３.７７－３.６２（ｍ，２Ｈ）、３.３５（ｓ，３Ｈ）、３.２０（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８３（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０１（ｐ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）
実施例１.２７６
２－（｛２－［５－（ヒドロキシメチル）イソキノリン－３－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）－Ｎ－（６－メチルピリジン－３－イル）アセトアミド（化合物２７０）の合成
Figure 2023524033000887
Figure 2023524033000888
工程１
Figure 2023524033000889
１０００ｍＬの丸底フラスコ中に、１,３－ジクロロイソキノリン（３０.００ｇ、１５１.４７７ミリモル、１.００当量）、ＮＢＳ（２８.３１ｇ、１５９.０５１ミリモル、１.０５当量）、ＡｃＣＮ（６００.００ｍＬ）およびＨ２ＳＯ４（３０.００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温にて９０時間撹拌した。固体を濾過で集めた。これにより、１８ｇ（４２.９１％）の５－ブロモ－１,３－ジクロロイソキノリンを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ ２７６
工程２
Figure 2023524033000890
５００ｍＬの丸底フラスコ中に、５－ブロモ－１,３－ジクロロイソキノリン（１５.００ｇ、５４.１６３ミリモル、１.００当量）、ＡｃＯＨ（１５０.００ｍＬ）、ＨＣｌ（３０.００ｍＬ）およびＳｎ（１９.３４ｇ、１６２.４９０ミリモル、３当量）を入れた。得られた溶液を６０℃で０.５時間撹拌した。得られた溶液を３ｘ２００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、３ｘ２００ｍｌのブラインで洗浄して濾過した。該濾液を濃縮し、該残渣をシリカゲルカラム上にて酢酸エチル／石油エーテル（１：５）に供した。これにより、５.５ｇ（４１.８７％）の５－ブロモ－３－クロロイソキノリンを明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ ２４２
工程３
Figure 2023524033000891
窒素をパージし、その不活性な雰囲気を維持した１００ｍＬの三口丸底フラスコ中に、５－ブロモ－３－クロロイソキノリン（３.００ｇ、１２.３７１ミリモル、１.００当量）、ＴＨＦ（３０.００ｍＬ）を入れた。この操作につづいて、ヘキサン中ｎ－ＢｕＬｉ（５.９ｍＬ、１４.８６２ミリモル、１.２０当量）を－７８℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を－７８℃で０.５時間撹拌した。これに ＤＭＦ（２.７１ｇ、３７.１１３ミリモル、３.００当量）を－７８℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を室温までの加温に付し、別にさらに２時間撹拌した。次に該反応物を１００ｍＬのＮＨ４Ｃｌを添加することでクエンチさせた。得られた溶液を２ｘ５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。該混合物を 濾過し、該濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いてシリカゲルカラムに付した。これにより、７３０ｍｇ（３０.７％）の３－クロロイソキノリン－５－カルボアルデヒドを明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ １９２
工程４
Figure 2023524033000892
４０ｍＬの丸底フラスコ中に、３－クロロイソキノリン－５－カルボアルデヒド（７３０.００ｍｇ、３.８１０ミリモル、１.００当量）、ＴＨＦ（１０.００ｍＬ）およびＮａＢＨ４（４３２.４１ｍｇ、１１.４２９ミリモル、３当量）を入れた。得られた溶液を室温にて２時間撹拌した。次に該反応物を１０ｍＬの水を添加することでクエンチさせ、３ｘ２０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、３ｘ２０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いてシリカゲルカラムに付した。これにより、７３０ｍｇ（９８.９％）の（３－クロロイソキノリン－５－イル）メタノールを明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ １９４
工程５
Figure 2023524033000893
４０ｍＬの丸底フラスコ中に、（３－クロロイソキノリン－５－イル）メタノール（７３０.００ｍｇ、３.７７０ミリモル、１.００当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、ＴＢＳＣｌ（８５２.３５ｍｇ、５.６５５ミリモル、１.５０当量）、イミダゾール（５１３.３１ｍｇ、７.５４０ミリモル、２当量）を入れた。得られた溶液を室温にて１２時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を用いてシリカゲルカラムに付した。これにより、８００ｍｇ（６８.９％）の５－［［（tert－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］－３－クロロイソキノリンを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ ３０８
工程６
Figure 2023524033000894
４０ｍＬの丸底フラスコ中に、２－（［２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ）－Ｎ－（６－メチルピリジン－３－イル）アセトアミド（２１５.５３ｍｇ、０.６５０ミリモル、１.００当量）、ヘキサメチルジスタンナン（２１２.８２ｍｇ、０.６５０ミリモル、１当量）、ジオキサン（６ｍＬ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（５２.９２ｍｇ、０.０６５ミリモル、０.１０当量）を入れた。得られた溶液を１００℃で３時間撹拌し、冷却し、５－［［（tert－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］－３－クロロイソキノリン（２００.００ｍｇ、０.６５０ミリモル、１.００当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（５２.９２ｍｇ、０.０６５ミリモル、０.１０当量）を添加した。次に得られた溶液を１００℃で一夜撹拌した。得られた混合物を濃縮し、該残渣をシリカゲルカラム上にてジクロロメタン／メタノール（１：０－１０：１）に供した。これにより、１２０ｍｇ（８.１２％）の２－（（２－（５－（（（tert－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）イソキノリン－３－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ）－Ｎ－（６－メチルピリジン－３－イル）アセトアミドを褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ ５６９
工程７
Figure 2023524033000895
４０ｍＬの丸底フラスコ中に、２－［［２－（５－［［（tert－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］イソキノリン－３－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ］－Ｎ－（６－メチルピリジン－３－イル）アセトアミド（１２０.００ｍｇ、０.２１１ミリモル、１.００当量）、ＴＨＦ（３.００ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ・３ＨＦ（１７０.０５ｍｇ、１.０５５ミリモル、５.００当量）を入れた。得られた溶液を室温にて１２時間撹拌した。該溶液のｐＨ値をＮＨ３・Ｈ２Ｏで７～８に調整した。得られた混合物を濃縮し、該粗生成物を以下の条件：カラム、サンファイア・プレパ Ｃ１８－ＯＢＤ カラム、１９＊１５０ｍｍ ５μｍ １０ｎｍ；移動相、水（０.１％ＦＡ）およびＡＣＮ（７分間で４８.０％ＡＣＮから５３.０％までとし、９５.０％で１分間保持し、１分間で４８.０％とし、４８.０％で１分間保持する）；検出器、ＵＶ ２２０ｎｍで分取性ＨＰＬＣに付して精製した。これにより、４１.６ｍｇ（４３.３８％）の２－（｛２－［５－（ヒドロキシメチル）イソキノリン－３－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）－Ｎ－（６－メチルピリジン－３－イル）アセトアミドを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ ４５５；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０.４０（ｓ，１Ｈ）、９.３７（ｓ，１Ｈ）、８.８８（ｓ，１Ｈ）、８.６１（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.０７（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.９０（ｄｄ，Ｊ＝８.４、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４－７.６３（ｍ，１Ｈ）、７.１６（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.４０（ｂｒ，１Ｈ）、４.９８（ｄ，Ｊ＝４.２Ｈｚ，２Ｈ）、４.５１（ｓ，２Ｈ）、３.３９（ｓ，３Ｈ）、３.２３（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.９０（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.３８（ｓ，３Ｈ）、２.０９－１.９７（ｍ，２Ｈ）
実施例１.２７７
Ｎ－（３－フルオロフェニル）－２－｛メチル［２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝アセトアミド（化合物２７１）の合成
Figure 2023524033000896
化合物２７１は、シクロヘキシルアミンの代わりに３－フルオロアニリンを用いることにより、化合物１４２と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３８１；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）： δ １０.４３（ｓ，１Ｈ）、７.６９－７.５５（ｍ，３Ｈ）、７.４１－７.２６（ｍ，２Ｈ）、６.９３－６.８０（ｍ，１Ｈ）、４.３６（ｓ，２Ｈ）、３.６１（ｓ，３Ｈ）、３.３２（ｓ，３Ｈ）、３.１３（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.７５（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０１－１.９１（ｍ，２Ｈ）
実施例１.２７８
Ｎ－（３－メトキシフェニル）－２－｛メチル［２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝アセトアミド（化合物２７２）の合成
Figure 2023524033000897
化合物２７２は、シクロヘキシルアミンの代わりに３－メトキシアニリンを用いることにより、化合物１４２と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３９３；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）： δ １０.１９（ｓ，１Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８（ｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３（ｔ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５－７.１１（ｍ，２Ｈ）、６.６３－６.５９（ｍ，１Ｈ）、４.３５（ｓ，２Ｈ）、３.６９（ｓ，３Ｈ）、３.６１（ｓ，３Ｈ）、３.３１（ｓ，３Ｈ）、３.１３（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.７４（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０１－１.９０（ｍ，２Ｈ）
実施例１.２７９
（２Ｒ）－２－｛［２－（イソキノリン－３－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝－Ｎ－（ピリダジン－４－イル）プロパンアミド（化合物２７３）の合成
Figure 2023524033000898
化合物２７３は、シクロヘキシルアミンの代わりに４－ピリダジニルアミンを用い、２－（トリブチルスタンニル）ピリジンの代わりに３－（トリブチルスタンニル）イソキノリンを用いることにより、化合物１０８と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２６；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１.８７（ｓ，１Ｈ）、９.６２－９.５５（ｍ，２Ｈ）、９.１５（ｓ，１Ｈ）、９.０９（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.３９－８.２６（ｍ，２Ｈ）、８.２２（ｄｄ，Ｊ＝６.２、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.９６（ｄｄｄｄ，Ｊ＝３４.５、８.１、７.０、１.２Ｈｚ，２Ｈ）、５.６６（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.５４（ｓ，３Ｈ）、３.４７－３.２９（ｍ，２Ｈ）、３.１７－３.０６（ｍ，２Ｈ）、２.２６－２.０８（ｍ，２Ｈ）、１.７０（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１.２８０
（２Ｒ）－２－｛［２－（イソキノリン－３－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝－Ｎ－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］プロパンアミド（化合物２７４）の合成
Figure 2023524033000899
化合物２７４は、シクロヘキシルアミンの代わりに６－トリフルオロピリジン－３－アミンを用いることにより、化合物１０８と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２６；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１.８７（ｓ，１Ｈ）、９.６２－９.５５（ｍ，２Ｈ）、９.１５（ｓ，１Ｈ）、９.０９（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.３９－８.２６（ｍ，２Ｈ）、８.２２（ｄｄ，Ｊ＝６.２、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.９６（ｄｄｄｄ，Ｊ＝３４.５、８.１、７.０、１.２Ｈｚ，２Ｈ）、５.６６（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.５４（ｓ，３Ｈ）、３.４７－３.２９（ｍ，２Ｈ）、３.１７－３.０６（ｍ，２Ｈ）、２.２６－２.０８（ｍ，２Ｈ）、１.７０（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１.２８１
Ｎ－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－２－（｛２－［１－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）アセトアミド（化合物２７５）の合成
Figure 2023524033000900
Figure 2023524033000901
工程１
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、エチル Ｎ－（２－クロロ－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－Ｎ－メチルグリシネート（２.００ｇ、７.４１５ミリモル、１.００当量）、ジオキサン（２０.００ｍＬ、２３６.０８２ミリモル、３１.８４当量）、水（２ｍＬ）、１－（トリフェニルメチル）イミダゾール－４－イルボロン酸（３.９４ｇ、１１.１２２ミリモル、１.５０当量）、Ｋ３ＰＯ４（３.１５ｇ、１４.８３０ミリモル、２.００当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０.５４ｇ、０.７４１ミリモル、０.１０当量）を入れた。得られた溶液を１００℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を用いてシリカゲルカラムに付した。これにより、０.８８ｇ（２１.８３％）のエチル Ｎ－メチル－Ｎ－（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）グリシネートを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：５４４
工程２
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、エチル Ｎ－メチル－Ｎ－（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）グリシネート（８００.００ｍｇ、１.４７１ミリモル、１.００当量）、ＴＨＦ（５.００ｍＬ、６１.７１５ミリモル、４１.９４当量）、Ｈ２Ｏ（５.００ｍＬ、２７７.５４２ミリモル、１８８.６１当量）およびＮａＯＨ（１１７.７１ｍｇ、２.９４３ミリモル、２.００当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。得られた溶液を２０ｍＬの水で希釈した。該溶液のｐＨ値をＨＣｌ（１モル／Ｌ）で６に調整した。固体を濾過で集めた。これにより、６４０ｍｇ（８４.３５％）のＮ－メチル－Ｎ－（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）グリシンをオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：５１６
工程３
２５ｍＬの丸底フラスコ中に、Ｎ－メチル－Ｎ－（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）グリシン（６４０.００ｍｇ、１.２４１ミリモル、１.００当量）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、２－アミノ－２－メチル－１－プロパノール（１１０.６４ｍｇ、１.２４１ミリモル、１.００当量）、ＨＡＴＵ（７０７.９３ｍｇ、１.８６２ミリモル、１.５０当量）およびＤＩＥＡ（４８１.２６ｍｇ、３.７２４ミリモル、３.００当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。粗反応混合物を濾過し、分取性ＨＰＬＣ（プレップＣ１８、２０－４５μＭ、１２０ｇ、Tianjin Bonna-Agela Technologies；１０分間にわたって水中４０％ＭｅＣＮ～水中５０％ＭｅＣＮの勾配溶出に付し、水には０.１％ＮＨ３Ｈ２Ｏが含まれる）に供した。これにより、（２５０ｍｇ、３４.３３％）Ｎ－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－２－（メチル（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）アセトアミドを明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：５８７
工程４
２５ｍＬの丸底フラスコ中に、Ｎ－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－２－（メチル（２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）アセトアミド（２５０.００ｍｇ、０.４２６ミリモル、１.００当量）、ＨＣｌ（気体）／１,４－ジオキサン（１０.００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。固体を濾過で集めた。これにより、１５０ｍｇ（９２.４３％）の２－（（２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ）－Ｎ－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）アセトアミド・塩酸塩を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３８１
工程５
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、２－（（２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ）－Ｎ－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）アセトアミド・塩酸塩（１５０.００ｍｇ、０.３９４ミリモル、１.００当量）、ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、ＤＩＥＡ（１５２.７０ｍｇ、１.１８１ミリモル、３.００当量）およびｔ－ブチルジメチルクロロシラン（７１.２３ｍｇ、０.４７３ミリモル、１.２０当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で１６時間撹拌した。粗反応混合物を濾過し、逆相分取性ＨＰＬＣ（プレップＣ１８、２０－４５μＭ、１２０ｇ、Tianjin Bonna-Agela Technologies；１０分間にわたって水中５０％ＭｅＣＮ～水中６０％ＭｅＣＮの勾配溶出に付し、水には０.１％ＮＨ３Ｈ２Ｏが含まれる）に供して（（２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ）－Ｎ－（１－（（tert－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）アセトアミド（１２０ｍｇ、６６.４３％）を明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４５９
工程６
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、２－（（２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ）－Ｎ－（１－（（tert－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）アセトアミド（１２０.００ｍｇ、０.２６２ミリモル、１.００当量）、ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、３－ブロモプロパノール（７２.７３ｍｇ、０.５２３ミリモル、２.００当量）、Ｋ２ＣＯ３（１０８.４７ｍｇ、０.７８５ミリモル、３.００当量）を入れた。得られた溶液を７０℃で４８時間撹拌した。該残渣をシリカゲルカラム上にてジクロロメタン／メタノール（１０：１）に供した。フラクションを集め、合わせて濃縮した。これにより、８０ｍｇ（５９.１７％）のＮ－（１－（（tert－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）－２－（（２－（１－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ）アセトアミドを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：５１７.
工程７
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、Ｎ－（１－（（tert－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）－２－（（２－（１－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ）アセトアミド（８０.００ｍｇ、０.１５５ミリモル、１.００当量）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）、ＴＢＡＦ（４.０５ｍｇ、０.０１５ミリモル、０.１０当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。粗反応混合物を濾過し、逆相分取性ＨＰＬＣ（プレップＣ１８、２０－４５μＭ、１２０ｇ、Tianjin Bonna-Agela Technologies；１０分間にわたって水中２５％ＭｅＣＮ～水中３５％ＭｅＣＮの勾配溶出に付し、水には０.１％ＮＨ３Ｈ２Ｏが含まれる）に供した。これにより、（１８.６ｍｇ、２９.８５％）Ｎ－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－２－（（２－（１－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ）アセトアミドをオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４０３；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.７７（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｓ，１Ｈ）、４.９５（ｔ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.６５（ｔ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、 ４.１０（ｓ，２Ｈ）、４.０５（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.４９－３.３５（ｍ，４Ｈ）、３.２１（ｓ，３Ｈ）、３.０８（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.７３（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.９２（ｄｔ，Ｊ＝１３.２、７.３Ｈｚ，４Ｈ）、１.１８（ｓ，６Ｈ）
実施例１.２８２
２－［（２－｛４－［（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）オキシ］ピリジン－２－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ］－Ｎ－（２－メトキシピリミジン－５－イル）アセトアミド（化合物２７６）の合成
Figure 2023524033000902
化合物２７６は、シクロヘキシルアミンの代わりに２－メトキシピリミジン－５－アミンを用い、４－［２－（オキサン－２－イルオキシ）エトキシ］－２－（トリメチルスタンニル）ピリジンの代わりに４－［［２－メチル－１－（オキサン－２－イルオキシ）プロパン－２－イル］オキシ］－２－（トリメチルスタンニル）ピリジンを用いることにより、化合物１４４と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４８０；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）： δ １０.４９（ｓ，１Ｈ）、８.７４（ｓ，２Ｈ）、８.４３（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.０３（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.６７（ｓ，１Ｈ）、４.４２（ｓ，２Ｈ）、３.８７（ｓ，３Ｈ）、３.８０（ｓ，２Ｈ）、３.２４（ｓ，３Ｈ）、３.２２（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.８４（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０７－１.９９（ｍ，２Ｈ）、１.１６（ｓ，６Ｈ）
実施例１.２８３
（２Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロフェニル）－２－｛メチル［２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝プロパンアミド（化合物２７７）の合成
Figure 2023524033000903
化合物２７７は、１－シクロヘキシルアミンの代わりに３－フルオロアニリンを用い、２－（トリブチルスタンニル）ピリジンの代わりに１－メチル－４－（トリブチルスタンニル）イミダゾールを用いることにより、化合物１０８と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３９５；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）： δ １０.６０（ｓ，１Ｈ）、８.１４（ｓ，ＨＣＯＯＨ）、７.７８（ｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｄｔ，Ｊ＝１２.０、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５－７.４０（ｍ，１Ｈ）、７.３２－７.２４（ｍ，１Ｈ）、６.８３（ｔｄ，Ｊ＝８.４、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.２６（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.６８（ｓ，３Ｈ）、３.２２－３.１４（ｍ，１Ｈ）、３.１３（ｓ，３Ｈ）、３.０８－２.９７（ｍ，１Ｈ）、２.８６－２.６６（ｍ，２Ｈ）、２.０６－１.８６（ｍ，２Ｈ）、１.４３（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１.２８４
（２Ｒ）－Ｎ－（３－メトキシフェニル）－２－｛メチル［２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝プロパンアミド（化合物２７８）の合成
Figure 2023524033000904
化合物２７８は、１－シクロヘキシルアミンの代わりに３－メトキシアニリンを用い、２－（トリブチルスタンニル）ピリジンの代わりに１－メチル－４－（トリブチルスタンニル）イミダゾールを用いることにより、化合物１０８と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４０７；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）： δ １０.５８（ｓ，１Ｈ）、８.１７（ｓ，ＨＣＯＯＨ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１（ｔ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９－７.２３（ｍ，１Ｈ）、７.１４（ｔ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.６０－６.５５（ｍ，１Ｈ）、５.２９（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.６９（ｓ，３Ｈ）、３.６３（ｓ，３Ｈ）、３.２１－３.１０（ｍ，１Ｈ）、３.１３（ｓ，３Ｈ）、３.０６－２.９６（ｍ，１Ｈ）、２.８６－２.６６（ｍ，２Ｈ）、２.０３－１.８６（ｍ，２Ｈ）、１.４２（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１.２８５
２－（｛２－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）－Ｎ－（３－メトキシフェニル）アセトアミド（化合物２７９）の合成
Figure 2023524033000905
Figure 2023524033000906
工程１
窒素をパージし、その不活性な雰囲気を維持した２５０ｍＬの三口丸底フラスコ中に、エチル Ｎ－（２－クロロ－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－Ｎ－メチルグリシネート（２.０ｇ、７.４ミリモル、１.００当量）、トルエン（４０.００ｍＬ）、４－フルオロ－２－（トリブチルスタンニル）ピリジン（４.３ｇ、１１.１ミリモル、１.５当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７８０ｍｇ、０.７４ミリモル、０.１０当量）を入れた。該混合物を油浴中にて１１０℃で３６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮して溶媒を除去した。該残渣をジクロロメタン／メタノール（２５：１）を用いるシリカゲルカラムに付して精製した。これにより、１.４ｇ（収率５７％）のエチル Ｎ－（２－（４－フルオロピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－Ｎ－メチルグリシンを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３３１
工程２
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、エチル Ｎ－（２－（４－フルオロピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－Ｎ－メチルグリシネート（１.４ｇ、４.２ミリモル、１当量）、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）、水（１５ｍＬ）、リチウモール（０.２１ｇ、８.４ミリモル、２.００当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。得られた溶液を５０ｍＬの水で希釈した。該溶液のｐＨ値をＨＣｌ（１モル／Ｌ）で４に調整した。固体を濾過で集めた。これにより、０.６８ｇ（５３％）のＮ－（２－（４－フルオロピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－Ｎ－メチルグリシンをオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ ３０３
工程３
８ｍＬのバイアル中に、ｍ－アニシジン（１０２ｍｇ、０.８３ミリモル、１.００当量）、ＤＭＦ（５ｍＬ）、３－［２－（４－フルオロピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］ブタン酸（２５０ｍｇ、０.８３ミリモル、１.００当量）およびＤＩＥＡ（３２２ｍｇ、２.４９ミリモル、３.００当量）を入れた。この操作につづいて、Ｔ３Ｐ（３１７ｍｇ、１.００ミリモル、１.２０当量）を０℃で添加した。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。次に該反応物を５０ｍＬの水を添加することでクエンチさせた。得られた溶液を３ｘ１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を３ｘ１００ｍｌのブラインで洗浄し、真空下で濃縮した。該残渣をシリカゲルカラム上にてジクロロメタン／メタノール（２０：１）に供した。これにより、１８０ｍｇ（５３.２５％）の２－［［２－（４－フルオロピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ］－Ｎ－（３－メトキシフェニル）アセトアミドを明褐色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ ４０８
工程２
５０ｍＬの三口丸底フラスコ中に、エチレングリコール（１１４ｍｇ、１.８４ミリモル、５.００当量）、ＴＨＦ（５ｍＬ）を入れた。この操作につづいて、ＮａＨ（１８ｍｇ、０.７４ミリモル、２.００当量）を０℃で添加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。これに ２－［［２－（４－フルオロピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ］－Ｎ－（３－メトキシフェニル）アセトアミド（１５０ｍｇ、０.３７ミリモル、１.００当量）を０℃で添加した。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。次に該反応物を３０ｍＬの水を添加することでクエンチさせた。得られた溶液を２ｘ５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。該残渣を５ｍＬのＭｅＯＨに溶かした。該粗生成物を以下の条件（Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ－００１）：カラム、サンファイア・プレパ Ｃ１８－ＯＢＤ カラム、５０＊２５０ｍｍ、５μｍ １０ｎｍ；移動相、水（０.１％ＦＡ）およびＡＣＮ（１５分間で相Ｂを５％から３５％までとする）で分取性ＨＰＬＣに付して精製した。これにより、６１.０ｍｇ（３６.８６％）の２－（［２－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ）－Ｎ－（３－メトキシフェニル）アセトアミドを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ ４５０；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０.２２（ｓ，１Ｈ）、８.４６（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.１４（ｓ，０.４ＨＣＯＯＨ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０（ｔ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１５－７.０８（ｍ，１Ｈ）、７.０４（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.６７－６.５７（ｍ，１Ｈ）、４.９０（ｔ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.４４（ｓ，２Ｈ）、４.０３（ｔ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，２Ｈ）、３.６９（ｓ，３Ｈ）、３.６９－３.６４（ｍ，２Ｈ）、３.３７（ｓ，３Ｈ）、３.２１（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８５（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０５－１.９３（ｍ，２Ｈ）
実施例１.２８６
Ｎ－（３－フルオロフェニル）－２－（｛２－［４－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）アセトアミド（化合物２８０）の合成
Figure 2023524033000907
Figure 2023524033000908
工程１
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、エチル Ｎ－（２－クロロ－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－Ｎ－メチルグリシネート（３.００ｇ、１１.１ミリモル、１.００当量）、ＭｅＯＨ（３０.０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（６.００ｍＬ）、ＮａＯＨ（８８９ｍｇ、０.０２２ミリモル、２.００当量）の混合物を入れた。得られた溶液を室温にて２時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。得られた溶液を５０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。該溶液のｐＨ値をＨＣｌ（２モル／Ｌ）で４に調整した。固体を濾過で集めて濃縮した。これにより、１.３ｇ（４８.３６％）のＮ－（２－クロロ－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－Ｎ－メチルグリシンを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ ２７０
工程２
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、Ｎ－（２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ －シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－Ｎ－メチルグリシン（３.７ｇ、１５.２９ミリモル、１.００当量）、ＤＭＦ（３０.００ｍＬ）、ＨＡＴＵ（６.９７ｇ、１８.３４ミリモル、１.２０当量）、ＤＩＥＡ（５.９２ｇ、４５.８６ミリモル、３.００当量）、３－フルオロアニリン（２.０４ｇ、１８.３４ミリモル、１.２０当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。得られた溶液を３ｘ１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を３ｘ１００のブラインで洗浄し、真空下で濃縮した。該残渣をシリカゲルカラム上にてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）に供した。これにより、３.２０ｇ（６２.５０％）の２－（［２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ）－Ｎ－（３－フルオロフェニル）アセトアミドを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ ３３５
工程３
窒素をパージし、その不活性な雰囲気を維持した４０ｍＬのバイアル中に、１－［（２－クロロピリジン－４－イル）オキシ］－２－メチルプロパン－２－オール（１.００ｇ、４.９６ミリモル、１.００当量）、Ｓｎ２Ｍｅ６（１.７１ｇ、５.２１ミリモル、１.０５当量）、トルエン（３０ｍＬ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０.５７ｇ、０.５０ミリモル、０.１０当量）を入れた。得られた溶液を１００℃で２時間撹拌した。これに ２－（［２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ）－Ｎ－（３－フルオロフェニル）アセトアミド（１.１６ｇ、３.４７１ミリモル、０.７当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０.５７ｇ、０.４９６ミリモル、０.１０当量）を添加した。得られた溶液を１００℃で一夜撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。該残渣をシリカゲルカラム上にてジクロロメタン／メタノール（２０：１）に供した。該粗生成物を以下の条件：カラム、サンファイア・プレパ Ｃ１８－ＯＢＤ カラム、５０＊２５０ｍｍ、５μｍ １０ｎｍ；移動相Ａ、水（０.１％ＦＡ）および移動相Ｂ、ＡｃＣＮ（１５分間で移動相Ｂを５％から４０％までとする）で分取性ＨＰＬＣに付して精製した。これにより、４８.２ｍｇ（２.０９％）のＮ－（３－フルオロフェニル）－２－（｛２－［４－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）アセトアミドを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ ４６６；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０.４３（ｓ，１Ｈ）、８.４４（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０－７.４９（ｍ，１Ｈ）、７.３７－７.２４（ｍ，２Ｈ）、７.０２（ｄｄ，Ｊ＝５.６、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.９２－６.８０（ｍ，１Ｈ）、４.６５（ｓ，１Ｈ）、４.４４（ｓ，２Ｈ）、３.８０（ｓ，２Ｈ）,３.３６（ｓ，３Ｈ）、３.２１（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８４（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０７－１.９９（ｍ，２Ｈ）、１.１７（ｓ，６Ｈ）
実施例１.２８７
２－｛［２－（４－メトキシピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝－Ｎ－（１－メチル－６－オキソ－１,６－ジヒドロピリジン－３－イル）アセトアミド（化合物２８１）の合成
Figure 2023524033000909
化合物２８１は、オキソラン－３－アミンの代わりに５－アミノ－１－メチルピリジン－２－オンを用いることにより、化合物１３５と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４２１；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）： δ １０.０１（ｓ，１Ｈ）、８.４６（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.０７（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０（ｄｄ，Ｊ＝９.７、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.０２（ｄｄ，Ｊ＝５.６、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.３８（ｄ，Ｊ＝９.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.３５（ｓ，２Ｈ）、３.８３（ｓ，３Ｈ）、３.３７（ｓ，３Ｈ）、３.３５（ｓ，３Ｈ）、３.２０（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８４（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０４－１.９９（ｍ，２Ｈ）
実施例１.２８８
２－［（２－｛２Ｈ,３Ｈ－［１,４］ジオキシノ［２,３－ｃ］ピリジン－７－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ］－Ｎ－（３－フルオロフェニル）アセトアミド（化合物２８２）の合成
Figure 2023524033000910
化合物２８２は、１－［（２－クロロピリジン－４－イル）オキシ］－２－メチルプロパン－２－オールの代わりに７－ブロモ－２Ｈ,３Ｈ－［１,４］ジオキシノ［２,３－ｃ］ピリジンを用いることにより、化合物２８０と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４３６；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）： δ １０.４２（ｓ，１Ｈ）、８.１６（０.３ ＨＣＯＯＨ）、８.１４（ｓ，１Ｈ）、７.７７（ｓ，１Ｈ）、７.５５（ｄｄ，Ｊ＝１２.０、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８－７.２５（ｍ，２Ｈ）、６.９２－６.８０（ｍ，１Ｈ）、４.４５（ｓ，２Ｈ）、４.４１（ｓ，４Ｈ）、３.３５（ｓ，３Ｈ）、３.１８（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８０（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０４－１.９４（ｍ，２Ｈ）
実施例１.２８９
２－｛［２－（イソキノリン－３－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝－Ｎ－［５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル］アセトアミド（化合物２８３）の合成
Figure 2023524033000911
化合物２８３は、４－メトキシ－２－（トリブチルスタンニル）ピリジンの代わりに３－（トリメチルスタンニル）イソキノリンを用い、オキソラン－３－アミンの代わりに３－アミノ－５－トリフルオロメトキシピリジンを用いることにより、化合物１３５と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４９５；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ １０.９６（ｓ，１Ｈ）、９.３３（ｓ，１Ｈ）、８.８０（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.７１（ｓ，１Ｈ）、８.３３（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.２３（ｓ，１Ｈ）、８.１４（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８－７.６９（ｍ，３Ｈ）、４.５１（ｓ，２Ｈ）、３.４４（ｓ，３Ｈ）、３.２４（ｍ，２Ｈ）、２.８８（ｍ，２Ｈ）、２.０５（ｍ，２Ｈ）
実施例１.２９０
２－（｛２－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）－Ｎ－（５－メチルピラジン－２－イル）アセトアミド（化合物２８４）の合成
Figure 2023524033000912
化合物２８４は、tert－ブチルアミンの代わりに５－メチルピラジン－２－アミンを用いることにより、化合物４４と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４３６.２ １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ９.５９（ｂｒ，１Ｈ）、９.４０（ｓ，１Ｈ）、８.６２－８.６１（ｍ，１Ｈ）、８.０８（ｓ，１Ｈ）、７.９２（ｓ，１Ｈ）、６.８９－６.８８（ｓ，１Ｈ）、４.４３－４.４２（ｍ，２Ｈ）、４.２１－４.２０（ｍ，２Ｈ）、４.０１－４.００（ｍ，２Ｈ）、３.２８（ｓ，３Ｈ）、３.０３－３.０１（ｍ，２Ｈ）、２.７６－２.７５（ｍ，２Ｈ），２.４９（ｓ，３Ｈ）、２.１３－４.１１（ｍ，２Ｈ）
実施例１.２９１
２－（｛２－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）－Ｎ－（６－メトキシピリダジン－３－イル）アセトアミド（化合物２８５）の合成
Figure 2023524033000913
化合物２８５は、tert－ブチルアミンの代わりに６－メトキシピリダジン－３－アミンを用いることにより、化合物４４と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４５２；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ） δ １１.１５（ｓ，１Ｈ）、８.４１（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.２１（ｄ，Ｊ＝９.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.１５（ＨＣＯＯＨ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２（ｄ，Ｊ＝９.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.９８（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.８５（ｂｒ，１Ｈ）、４.５５（ｓ，２Ｈ）、４.００－３.９７（ｍ，５Ｈ）、３.６６（ｔ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.３６（ｓ，３Ｈ）、３.２１（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.８３（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０７－１.９６（ｍ，２Ｈ）
実施例１.２９２
２－（｛２－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）－Ｎ－（６－メチルピリダジン－３－イル）アセトアミド（化合物２８６）の合成
Figure 2023524033000914
化合物２８６は、tert－ブチルアミンの代わりに６－メチルピリダジン－３－アミンを用いることにより、化合物４４と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４３６；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ δ １１.２３（ｓ，１Ｈ）、８.４０（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.１５（ｄ，９.４Ｈｚ）、８.１４（ＨＣＯＯＨ）、７.７１（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.９６（ｄｄ，Ｊ＝５.６、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.８６（ｓ，１Ｈ）、４.５５（ｓ，２Ｈ）、３.９７（ｔ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.６３（ｓ，２Ｈ）、３.３５（ｓ，２Ｈ）、３.２１（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.８３（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.５５（ｓ，３Ｈ）、２.０６－１.９５（ｍ，２Ｈ）
実施例１.２９３
２－｛［２－（４－メトキシピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝－Ｎ－（１－メチル－２－オキソ－１,２－ジヒドロピリジン－４－イル）アセトアミド（化合物２８７）の合成
Figure 2023524033000915
化合物２８７は、オキソラン－３－アミンの代わりに４－アミノ－１－メチルピリジン－２－オン・塩酸塩を用いることにより、化合物１３５と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４２１；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）： δ １０.３６（ｓ，１Ｈ）、８.４４（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.００（ｄｄ，Ｊ＝５.６、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.７１（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.３９（ｄｄ，Ｊ＝７.４、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.４２（ｓ，２Ｈ）、３.８０（ｓ，３Ｈ）、３.３６（ｓ，３Ｈ）、３.３３（ｓ，３Ｈ）、３.２０（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８４（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.０４－１.９９（ｍ，２Ｈ）
実施例１.２９４
２－［メチル（２－｛１Ｈ－ピラゾロ［３,４－ｃ］ピリジン－５－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］－Ｎ－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］アセトアミド（化合物２８８）の合成
Figure 2023524033000916
化合物２８８は、４－メトキシ－２－（トリブチルスタンニル）ピリジンの代わりに１－（オキサン－２－イル）－５－（トリブチルスタンニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３,４－ｃ］ピリジンを用い、オキソラン－３－アミンの代わりに６－トリフルオロピリジン－３－アミンを用いることにより、化合物１３５と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６９.１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１.７１（ｓ，１Ｈ）、９.２０（ｓ，１Ｈ）、９.１１（ｓ，１Ｈ）、９.０５（ｓ，１Ｈ）、８.４０（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.２９（ｓ，１Ｈ）、７.８６（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.８３（ｓ，２Ｈ）、３.６１（ｓ，２Ｈ）、３.３５－３.３２（ｍ，２Ｈ）、３.１１－３.０４（ｍ，２Ｈ）、２.１８－２.０５（ｍ，２Ｈ）
実施例１.２９５
Ｎ－（４－フルオロフェニル）－２－［メチル（２－｛１Ｈ－ピラゾロ［３,４－ｃ］ピリジン－５－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］アセトアミド（化合物２８９）の合成
Figure 2023524033000917
化合物２８９は、４－メトキシ－２－（トリブチルスタンニル）ピリジンの代わりに１－（オキサン－２－イル）－５－（トリブチルスタンニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３,４－ｃ］ピリジンを用い、オキソラン－３－アミンの代わりに４－フルオロアニリンを用いることにより、化合物１３５と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１８.１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０.６５（ｓ，１Ｈ）、９.１５（ｓ，１Ｈ）、８.８８（ｓ，１Ｈ）、８.２０（ｓ，１Ｈ）、７.７３－７.６７（ｍ，２Ｈ）、７.１８－７.１２（ｍ，２Ｈ）、４.６０（ｓ，２Ｈ）、３.５１（ｓ，３Ｈ）、３.２６－３.２４（ｍ，２Ｈ）、３.０１－２.９６（ｍ，２Ｈ）、２.１２－２.０３（ｍ，２Ｈ）
実施例１.２９６
２－（｛２－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）－Ｎ－（５－メトキシピラジン－２－イル）アセトアミド（化合物２９０）の合成
Figure 2023524033000918
化合物２９０は、tert－ブチルアミンの代わりに５－メトキシピラジン－２－アミンを用いることにより、化合物４４と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４５２；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ） δ １０.７９（ｓ，１Ｈ）、８.８１（ｓ，１Ｈ）、８.４１（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.１１（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.９７（ｄｄ，Ｊ＝５.６、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.８５（ｂｒ，１Ｈ）、４.５８（ｓ，２Ｈ）、４.００（ｔ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，２Ｈ）、３.８５（ｓ，３Ｈ）、３.７１－３.６３（ｍ，２Ｈ），３.４１（ｓ，３Ｈ）、３.３３－３.１５（ｍ，２Ｈ）、２.８３（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.０８－１.８８（ｍ，２Ｈ）
実施例１.２９７
２－（｛２－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）－Ｎ－（２－メチルピリミジン－５－イル）アセトアミド（化合物２９１）の合成
Figure 2023524033000919
化合物２９１は、tert－ブチルアミンの代わりに２－メチルピリミジン－５－アミンを用いることにより、化合物４４と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４３６；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ） δ １０.７３（ｓ，１Ｈ）、８.８９（ｓ，２Ｈ）、８.４２（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.３６（ｓ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.０１（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.４５（ｓ，２Ｈ）、４.０４（ｔ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.７０（ｑ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，２Ｈ）,３.３６（ｓ，３Ｈ）、３.２２（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８４（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.５５（ｓ，３Ｈ）、２.１５－１.９６（ｍ，２Ｈ）
実施例１.２９８
２－（｛２－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）－Ｎ－（３－メチルフェニル）アセトアミド（化合物２９２）の合成
Figure 2023524033000920
化合物２９２は、tert－ブチルアミンの代わりにｍ－トルイジンを用いることにより、化合物４４と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４３４；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ） δ １０.１２（ｓ，１Ｈ）、８.４４（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６－７.３３（ｍ，２Ｈ）、７.１９－７.１３（ｍ，１Ｈ）、７.００（ｄｄ，Ｊ＝５.６、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.８５（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.８８（ｔ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.４２（ｓ，２Ｈ）、４.０２（ｔ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，２Ｈ）、３.６６（ｑ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.３６（ｓ，３Ｈ）、３.２０（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８３（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.２５（ｓ，３Ｈ）、２.０７－１.９６（ｍ，２Ｈ）
実施例１.２９９
２－（｛２－［４－（２－アミノエトキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）－Ｎ－（３－フルオロフェニル）アセトアミド（化合物２９３）の合成
Figure 2023524033000921
Figure 2023524033000922
工程１
５０ｍＬの三口丸底フラスコ中に、tert－ブチル Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）カルバメート（１.４７ｇ、９.１２ミリモル、１.２０当量）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）を入れた。この操作につづいて、ＮａＨ（０.２２ｇ、９.１７ミリモル、１.２０当量）を０℃で添加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌し、２－クロロ－４－フルオロピリジン（１.００ｇ、７.６０ミリモル、１.００当量）を添加した。２５℃で２時間撹拌した後、該反応物を５０ｍＬの水を添加することでクエンチさせた。得られた混合物を３ｘ１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、３ｘ１００ｍｌのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固体を濾過し、その濾液を真空下で濃縮した。これにより、１.５ｇ（４９.３４％）のtert－ブチル Ｎ－［２－［（２－クロロピリジン－４－イル）オキシ］エチル］カルバメートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ ２７３
工程２． 窒素をパージし、その不活性な雰囲気を維持した４０ｍＬのバイアル中に、tert－ブチル Ｎ－［２－［（２－クロロピリジン－４－イル）オキシ］エチル］カルバメート（１.００ｇ、３.６７ミリモル、１.００当量）、トルエン（３０ｍＬ）、Ｓｎ２Ｍｅ６（１.２６ｇ、３.８５ミリモル、１.０５当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０.４２ｍｇ、０.３６ミリモル、０.１当量）を入れた。得られた溶液を１００℃で４時間撹拌した。これに、Ｃ２－（［２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ）－Ｎ－（３－フルオロフェニル）アセトアミド（０.８６ｇ、２.５７ミリモル、０.７当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０.４２ｇ、０.３６ミリモル、０.１当量）を添加した。１００℃で一夜撹拌した後、該混合物を真空下で濃縮した。該残渣をシリカゲルカラム上にてジクロロメタン／メタノール（２０：１）に供した。これにより、３００ｍｇ（１５.２５％）のtert－ブチル Ｎ－［２－（［２－［４－（［［（３－フルオロフェニル）カルバモイル］メチル］（メチル）アミノ）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－２－イル］ピリジン－４－イル］オキシ）エチル］カルバメートを褐色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ ５３７
工程３
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、tert－ブチル Ｎ－［２－（［２－［４－（［［（３－フルオロフェニル）カルバモイル］メチル］（メチル）アミノ）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－２－イル］ピリジン－４－イル］オキシ）エチル］カルバメート（３００ｍｇ、１.００当量）、ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＨＣｌ（気体）／１,４－ジオキサン（２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を 真空下で濃縮した。該残渣を５ｍＬのＭｅＯＨに溶かした。該粗生成物を以下の条件：カラム、サンファイア・プレパ Ｃ１８－ＯＢＤ カラム、５０＊２５０ｍｍ、５μｍ １０ｎｍ；移動相Ａ、水（０.１％ＦＡ）および移動相Ｂ、ＡｃＣＮ（１５分間で移動相を５％から３５％までとする）；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍで分取性ＨＰＬＣに付して精製した。これにより、６０.５ｍｇの２－（｛２－［４－（２－アミノエトキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）－Ｎ－（３－フルオロフェニル）アセトアミドを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ ４３７；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １０.５６（ｓ，１Ｈ）、８.６９（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.０７（ｂｒ，３Ｈ）、７.９６（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５－７.５４（ｍ，１Ｈ）、７.４４－７.２７（ｍ，３Ｈ）、６.９７－６.８４（ｍ，１Ｈ）、４.６５（ｓ，２Ｈ）、４.３７（ｓ，２Ｈ）、３.４８（ｓ，３Ｈ）、３.２６（ｓ，４Ｈ）、３.００（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.０８－３.０２（ｍ，２Ｈ）
実施例１.３００
２－［（２－｛４－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン－２－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ］－Ｎ－（３－フルオロフェニル）アセトアミド（化合物２９４）の合成
Figure 2023524033000923
化合物２９４は、tert－ブチルアミンの代わりに３－フルオロアニリンを用いることにより、化合物３４８と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４６５；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０.４４（ｓ，１Ｈ）、８.４３（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.１８（ｓ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０－７.５０（ｍ，１Ｈ）、７.３８－７.２５（ｍ，２Ｈ）、７.００（ｄｄ，Ｊ＝５.６、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.９３－６.８０（ｍ，１Ｈ）、４.４３（ｓ，２Ｈ）、４.０７（ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.３７（ｓ，３Ｈ）、３.２１（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８３（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.５９（ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.２１（ｓ，６Ｈ）、２.０６－１.９６（ｍ，２Ｈ）
実施例１.３０１
２－（｛２－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）－Ｎ－（５－メトキシピリミジン－２－イル）アセトアミド（化合物２９５）の合成
Figure 2023524033000924
化合物２９５は、tert－ブチルアミンの代わりに５－メトキシピリミジン－２－アミンを用いることにより、化合物４４と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４５２；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０.６７（ｓ，１Ｈ）、８.４７－８.３９（ｍ，３Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.９８（ｄｄ，Ｊ＝５.６、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.８８（ｓ，１Ｈ）、４.６２（ｓ，２Ｈ）、４.０２（ｔ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，２Ｈ）、３.８８（ｓ，３Ｈ）、３.６７（ｔ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，２Ｈ）、３.３３（ｓ，３Ｈ）、３.１９（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.８３（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.１５－１.９６（ｍ，２Ｈ）
実施例１.３０２
２－（｛２－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセトアミド（化合物２９６）の合成
Figure 2023524033000925
化合物２９６は、tert－ブチルアミンの代わりに１－メチルピラゾール－４－アミンを用いることにより、化合物４４と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４２４；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０.２３（ｓ，１Ｈ）、８.４６（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｓ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０（ｓ，１Ｈ）、７.０２（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.３Ｈｚ，１Ｈ）， ４.９２（ｔ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.３５（ｓ，２Ｈ）、４.０６（ｔ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.７６（ｓ，３Ｈ）、３.７２（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.３２（ｓ，３Ｈ）、３.１９（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８３（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０６－１.９５（ｍ，２Ｈ）
実施例１.３０３
２－（｛２－［６－（ヒドロキシメチル）イソキノリン－３－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）－Ｎ－（６－メチルピリジン－３－イル）アセトアミド（化合物２９７）の合成
Figure 2023524033000926
化合物２９７は、５－［［（tert－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］－３－（トリメチルスタンニル）イソキノリンの代わりに６－（（（tert－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－（トリメチルスタンニル）イソキノリンを用いることにより、化合物２７０と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４５５；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０.５１（ｓ，１Ｈ）、９.３３（ｓ，１Ｈ）、８.６９（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，２Ｈ）、８.１３（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.９６（ｄｄ，Ｊ＝８.４、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０－７.６４（ｍ，２Ｈ）、７.１８（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.４９（ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.６８（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，２Ｈ）、４.４９（ｓ，２Ｈ）、３.４５（ｓ，３Ｈ）、３.２９－３.２２（ｍ，２Ｈ）、２.９６－２.８５（ｍ，２Ｈ）、２.３９（ｓ，３Ｈ）、２.１１－２.００（ｍ，２Ｈ）
実施例１.３０４
２－｛［２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝－Ｎ－（６－メチルピリジン－３－イル）アセトアミド（化合物２９８）の合成
Figure 2023524033000927
化合物２９８は、２－トリブチルスタンニルピリジンの代わりに５－フルオロ－２－（トリブチルスタンニル）ピリジンを用い、tert－ブチルアミンの代わりに６－メチルピリジン－３－アミンを用いることにより、化合物２４と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３.１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０.７７（ｓ，１Ｈ）、８.７５（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.６９（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.５１（ｄｄ，Ｊ＝８.９、４.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.９８－７.８７（ｍ，２Ｈ）、７.２５（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.６４（ｓ，２Ｈ）、３.４９（ｓ，３Ｈ）、３.２７－３.２４（ｍ，２Ｈ）、３.００－２.９５（ｍ，２Ｈ）、２.４２（ｓ，３Ｈ）、２.１２－２.０３（ｍ，２Ｈ）
実施例１.３０５
Ｎ－tert－ブチル－２－｛［２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝アセトアミド（化合物２９９）の合成
Figure 2023524033000928
化合物２９９は、２－トリブチルスタンニルピリジンの代わりに５－フルオロ－２－（トリブチルスタンニル）ピリジンを用いることにより、化合物２４と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５８.１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ ８.７９（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.５５（ｄｄ，Ｊ＝８.８、４.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.０２（ｔｄ，Ｊ＝８.７、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｓ，１Ｈ）、４.３０（ｓ，２Ｈ）、３.４０（ｓ，３Ｈ）、３.２２－３.１８（ｍ，２Ｈ）、３.０１－２.９３（ｍ，２Ｈ）、２.１２－２.０１（ｍ，２Ｈ）、１.２４（ｓ，９Ｈ）
実施例１.３０６
Ｎ－tert－ブチル－２－｛［２－（５－クロロピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝アセトアミド（化合物３００）の合成
Figure 2023524033000929
化合物３００は、２－トリブチルスタンニルピリジンの代わりに５－クロロ－２－（トリブチルスタンニル）ピリジンを用いることにより、化合物２４と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.７１（ｄｄ，Ｊ＝２.５、０.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.３８（ｄｄ，Ｊ＝８.５、０.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.０３（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｓ，１Ｈ）、４.１５（ｓ，２Ｈ）、３.２７（ｓ，３Ｈ）、３.１７－３.１０（ｍ，２Ｈ）、２.８６－２.７９（ｍ，２Ｈ）、２.０４－１.９４（ｍ，２Ｈ）、１.２３（ｓ，９Ｈ）
実施例１.３０７
Ｎ－tert－ブチル－２－［メチル（２－｛［１,３］チアゾロ［４,５－ｃ］ピリジン－６－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］アセトアミド（化合物３０１）の合成
Figure 2023524033000930
化合物３０１は、２－クロロ－４－（オキセタン－３－イルオキシ）ピリジンの代わりに６－ブロモ－［１,３］チアゾロ［４,５－ｃ］ピリジンを用いることにより、化合物２４５と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３９７；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９.５８（ｓ，１Ｈ）、９.４２（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、９.２５（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.１４（０.５ＨＣＯＯＨ）、７.７９（ｓ，１Ｈ）、４.１８（ｓ，２Ｈ）、３.３４（ｓ，３Ｈ）、３.１８（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８６（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０５－１.９９（ｍ，２Ｈ）、１.２２（ｓ，９Ｈ）
実施例１.３０８
２－（｛２－［４－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）－Ｎ－（６－メチルピリジン－３－イル）アセトアミド（化合物３０２）の合成
Figure 2023524033000931
化合物３０２は、５－アミノ－２－メトキシピリジンの代わりに６－メチルピリジン－３－アミンを用いることにより、化合物２１０と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４６３；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０.３６（ｓ，１Ｈ）、８.６０（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.４５（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.１４（ｓ，ＨＣＯＯＨ）、７.８８（ｄｄ，Ｊ＝８.４、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１７（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.０５（ｄｄ，Ｊ＝５.８、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.７３（ｓ，１Ｈ）、４.４３（ｓ，２Ｈ）、３.８１（ｓ，２Ｈ）、３.３８（ｓ，３Ｈ）、３.２２（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.８５（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.３９（ｓ，３Ｈ）、２.０４－１.９６（ｍ，２Ｈ）、１.１７（ｓ，６Ｈ）
実施例１.３０９
Ｎ－tert－ブチル－２－｛［２－（５－フルオロ－４－メチルピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝アセトアミド（化合物３０３）の合成
Figure 2023524033000932
化合物３０３は、２－トリブチルスタンニルピリジンの代わりに５－フルオロ－４－メチル－２－（トリブチルスタンニル）ピリジンを用いることにより、化合物２４と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７２.２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.５０（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.３０（ｄｄ，Ｊ＝６.５、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｓ，１Ｈ）、４.１４（ｓ，２Ｈ）、３.２７（ｓ，３Ｈ）、３.１７－３.１１（ｍ，２Ｈ）、２.８３－２.７６（ｍ，２Ｈ）、２.３７（ｄｄ，Ｊ＝１.７、０.７Ｈｚ，３Ｈ）、２.０２－１.９３（ｍ，２Ｈ）、１.２２（ｓ，９Ｈ）
実施例１.３１０
Ｎ－（６－メトキシピリジン－３－イル）－２－［メチル（２－｛［１,３］チアゾロ［４,５－ｃ］ピリジン－６－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］アセトアミド（化合物３０４）の合成
Figure 2023524033000933
化合物３０４は、３－クロロ－２,６－ナフチリジンの代わりに６－ブロモ－［１,３］チアゾロ［４,５－ｃ］ピリジンを用いることにより、化合物２５８と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４４８；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０.３４（ｓ，１Ｈ）、９.５５（ｓ，１Ｈ）、９.３８（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、９.１１（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.３９（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.９２（ｄｄ，Ｊ＝８.９、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.７８（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.４４（ｓ，２Ｈ）、３.７９（ｓ，３Ｈ）、３.４２（ｓ，３Ｈ）、３.２３（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.８７（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.１２－１.９５（ｍ，２Ｈ）
実施例１.３１１
（２Ｒ）－Ｎ－tert－ブチル－２－［メチル（｛２－［４－（オキセタン－３－イルオキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝）アミノ］プロパンアミド（化合物３０５）の合成
Figure 2023524033000934
化合物３０５は、４－メトキシ－２－（トリブチルスタンニル）ピリジンの代わりに４－（オキセタン－３－イルオキシ）－２－（トリメチルスタンニル）ピリジンを用いることにより、化合物１０１と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４１４；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４９（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.１５（ｓ，ＨＣＯＯＨ）、７.９０（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｓ，１Ｈ）、７.０６（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.０９（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１６（ｔ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.７７（ｔ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.２１－３.０１（ｍ，２Ｈ）、３.１１（ｓ，３Ｈ）、２.９５－２.７２（ｍ，２Ｈ）、２.１３－１.８４（ｍ，２Ｈ）、１.３２（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、１.２０（ｓ，９Ｈ）
実施例１.３１２
２－｛［２－（５－フルオロ－４－メトキシピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝－Ｎ－（６－メチルピリジン－３－イル）アセトアミド（化合物３０６）の合成
Figure 2023524033000935
化合物３０６は、２－トリブチルスタンニルピリジンの代わりに５－フルオロ－４－メトキシ－２－（トリブチルスタンニル）ピリジンを用い、tert－ブチルアミンの代わりに６－メチルピリジン－３－アミンを用いることにより、化合物２４と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３.１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１.７４（ｓ，１Ｈ）、８.９７－８.９１（ｍ，１Ｈ）、８.７１（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.２８（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.０３（ｓ，１Ｈ）、７.６２（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.８２（ｓ，２Ｈ）、３.９０（ｓ，３Ｈ）、３.６０（ｓ，３Ｈ）、３.５０－３.４６（ｍ，２Ｈ）、３.０９－３.０５（ｍ，２Ｈ）、２.５７（ｓ，３Ｈ）、２.１７－２.０８（ｍ，２Ｈ）
実施例１.３１３
Ｎ－（３－フルオロフェニル）－２－［（２－｛４－［（１－ヒドロキシシクロプロピル）メトキシ］ピリジン－２－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ］アセトアミド（化合物３０７）の合成
Figure 2023524033000936
化合物３０７は、１－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジンの代わりに｛１－［（tert－ブチルジメチルシリル）オキシ］シクロプロピル｝メタノールを用いることにより、化合物２５２と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４６４.２；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０.４１（ｓ，１Ｈ）、８.４３（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５（ｄｄｄ，Ｊ＝１１.４、３.４、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５－７.２１（ｍ，２Ｈ）、７.１０（ｄｄ，Ｊ＝５.６、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.８６（ｄｄｔ，Ｊ＝８.８、５.５、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.９８（ｓ，１Ｈ）、４.４５（ｓ，２Ｈ）、３.６５（ｓ，２Ｈ）、３.３４（ｓ，３Ｈ）、３.２０（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８３（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０５－１.９６（ｍ，２Ｈ）、０.９３（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、０.８６（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，２Ｈ）
実施例１.３１４
Ｎ－（６－シクロプロピルピリジン－３－イル）－２－（｛２－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）アセトアミド（化合物３０８）の合成
Figure 2023524033000937
化合物３０８は、tert－ブチルアミンの代わりに６－シクロプロピル－３－アミノピリジンを用いることにより、化合物４４と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４６１；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ） δ １０.３４（ｓ，１Ｈ）、８.５５（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.４４（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.１４（ＨＣＯＯＨ）、７.８８（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２０（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.０２（ｄｄ，Ｊ＝５.６、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.９５（ｓ，１Ｈ）、４.４２（ｓ，２Ｈ）、４.０３（ｔ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.６８（ｔ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.３７（ｓ，３Ｈ）、３.２１（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８４（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.０６－１.９７（ｍ，３Ｈ）、０.９５－０.７７（ｍ，４Ｈ）
実施例１.３１５
（２Ｒ）－２－（｛２－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）－Ｎ－（６－メトキシピリジン－３－イル）プロパンアミド（化合物３０９）の合成
Figure 2023524033000938
化合物３０９は、３－フルオロアニリンの代わりに５－アミノ－２－メトキシピリジンを用いることにより、化合物２５１と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４６５；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ） δ １０.４３（ｓ，１Ｈ）、８.４８（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.３３（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３－７.８３（ｍ，２Ｈ）、７.０７（ｄｄ，Ｊ＝５.６、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.７６（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、５.２６（ｑ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.９４（ｔ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.１３（ｔ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.７９（ｓ，３Ｈ）、３.７４（ｑ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.２０（ｓ，３Ｈ）、３.２４－３.０６（ｍ，２Ｈ）、２.９８－２.７８（ｍ，２Ｈ）、２.１２－１.９２（ｍ，２Ｈ）、１.４６（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１.３１６
（２Ｒ）－２－（｛２－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）プロパンアミド（化合物３１０）の合成
Figure 2023524033000939
化合物３１０は、３－フルオロアニリンの代わりに１－メチルピラゾール－４－アミンを用いることにより、化合物２５１と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４３８；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ） δ １０.４１（ｓ，１Ｈ）、８.５４（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｓ，１Ｈ）、７.３８（ｓ，１Ｈ）、７.１２（ｄｄ，Ｊ＝５.９、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.２６（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.９６（ｔ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.１７（ｓ，２Ｈ）、３.８７－３.６８（ｍ，５Ｈ）、３.２３－３.０９（ｍ，５Ｈ）、３.０３－２.７７（ｍ，２Ｈ）、２.２３－１.９１（ｍ，２Ｈ）、１.４４（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１.３１７
（２Ｒ）－Ｎ－tert－ブチル－２－（｛２－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）プロパンアミド（化合物３１１）の合成
Figure 2023524033000940
化合物３１１は、３－フルオロアニリンの代わりに２－メチルプロパン－２－アミンを用いることにより、化合物２５１と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４１４；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ） δ ８.４９（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.１５（ｓ，ＨＣＯＯＨ）、７.９０（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｓ，１Ｈ）、７.０６（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.０９（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１６（ｔ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.７７（ｔ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.２１－３.０１（ｍ，２Ｈ）、３.１１（ｓ，３Ｈ）、２.９５－２.７２（ｍ，２Ｈ）、２.１３－１.８４（ｍ，２Ｈ）、１.３２（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、１.２０（ｓ，９Ｈ）
実施例１.３１８
（２Ｒ）－Ｎ－（６－メトキシピリジン－３－イル）－２－［メチル（｛２－［４－（オキセタン－３－イルオキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝）アミノ］プロパンアミド（化合物３１２）の合成
Figure 2023524033000941
化合物３１２は、Ｎ－tert－ブチル－２－（［２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ）アセトアミドの代わりに（２Ｒ）－２－（［２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ）－Ｎ－（６－メトキシピリジン－３－イル）プロパンアミドを用いることにより、化合物２４５と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４７７；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ） δ １０.３５（ｓ，１Ｈ）、８.５０（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.３３（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.１５（ｓ，ＨＣＯＯＨ）、７.８９（ｄｄ，Ｊ＝８.９、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.９１（ｄｄ，Ｊ＝５.６、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.７５（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、５.５０－５.４２（ｍ，１Ｈ）、５.２０（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.９７（ｔｄ，Ｊ＝６.７、４.１Ｈｚ，２Ｈ）、４.６４－４.５３（ｍ，２Ｈ）、３.７９（ｓ，３Ｈ）、３.３３－３.０５（ｍ，５Ｈ）、２.９６－２.７３（ｍ，２Ｈ）、２.１８－１.８６（ｍ，２Ｈ）、１.４７（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１.３１９
Ｎ－（４－フルオロフェニル）－２－［メチル（２－｛１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３,４－ｃ］ピリジン－５－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］アセトアミド（化合物３１３）の合成
Figure 2023524033000942
化合物３１３は、２－トリブチルスタンニルピリジンの代わりに１－メチル－５－（トリブチルスタンニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３,４－ｃ］ピリジンを用い、tert－ブチルアミンの代わりに４－フルオロアニリンを用いることにより、化合物２４と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３２.１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０.７０（ｓ，１Ｈ）、９.３７（ｓ，１Ｈ）、８.９５（ｓ，１Ｈ）、８.２６（ｓ，１Ｈ）、７.７１（ｄｄ，Ｊ＝８.９、５.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.１６（ｄｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ）、４.６９（ｓ，２Ｈ）、４.２７（ｓ，３Ｈ）、３.５８（ｓ，３Ｈ）、３.３９－３.３８（ｍ，２Ｈ）、３.１１－３.０４（ｍ，２Ｈ）、２.１７－２.０６（ｍ，２Ｈ）
実施例１.３２０
Ｎ－（４－フルオロフェニル）－２－［メチル（２－｛２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［３,４－ｃ］ピリジン－５－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］アセトアミド（化合物３１４）の合成
Figure 2023524033000943
化合物３１４は、２－トリブチルスタンニルピリジンの代わりに２－メチル－５－（トリブチルスタンニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３,４－ｃ］ピリジンを用い、tert－ブチルアミンの代わりに４－フルオロアニリンを用いることにより、化合物２４と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３２.１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０.７７－１０.６４（ｍ，１Ｈ）、９.３０（ｓ，１Ｈ）、８.９３（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.６９（ｓ，１Ｈ）、７.７４－７.６５（ｍ，２Ｈ）、７.１５（ｄｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ）、４.６５（ｓ，２Ｈ）、４.３３（ｓ，３Ｈ）、３.５３（ｓ，３Ｈ）、３.０４－２.９９（ｍ，２Ｈ）、２.１３－２.０５（ｍ，２Ｈ）
実施例１.３２１
２－（｛２－［４－（｛［１－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－５－イル］メチル｝（メチル）アミノ）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－２－イル］ピリジン－４－イル｝オキシ）エタン－１－オール（化合物３１５）の合成
Figure 2023524033000944
Figure 2023524033000945
工程１
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、tert－ブチル Ｎ－（カルバモイルメチル）カルバメート（２.０ｇ、１１.４８ミリモル、１.００当量）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＤＭＦ－ＤＭＡ（２.７４ｇ、２２.９９ミリモル、２.００当量）を室温で加えた。得られた混合物を６０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。これにより、２.５ｇのtert－ブチル （２－（（（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）－２－オキソエチル）カルバメートを黄色の油として得た。該粗生成物をさらに精製することなく次の工程に直接用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：２３０
工程２
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、tert－ブチル（２－（（（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）－２－オキソエチル）カルバメート（２.５ｇ、１０.９０ミリモル、１.００当量）、ＨＯＡｃ（３０ｍＬ）および（３－フルオロフェニル）ヒドラジン・塩酸塩（１.７７ｇ、１０.９０ミリモル、１.００当量）を室温で加えた。得られた混合物を６０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ＰＥ／ＥＡ（５：１）で溶出して精製し、tert－ブチル （（１－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－５－イル）メチル）カルバメート（１.５ｇ、工程１からトータルで４５％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：２９３
工程３
１００ｍＬの三口丸底フラスコ中に、tert－ブチル （（１－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－５－イル）メチル）カルバメート（１.５ｇ、５.１３ミリモル、１.００当量）およびＤＭＦ（３０ｍＬ）を加えた。上記の混合物に、ＮａＨ（鉱油中６０％）（１９０ｍｇ、７.９２ミリモル、１.５０当量）を０℃で一度に添加した。得られた混合物をその同じ温度でさらに３０分間撹拌した。上記した混合物に、ＣＨ３Ｉ（１.７５ｇ、１２.３１ミリモル、２.４当量）を０℃で滴下して加えた。得られた混合物を室温でさらに１時間撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）を添加することでクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ＊２）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（３０ｍＬ＊３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過した後、その濾液を減圧下で濃縮した。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ＰＥ／ＥＡ（３：１）で溶出して精製し、tert－ブチル （（１－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－５－イル）メチル）（メチル）カルバメート（１.５ｇ、９５％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３０７
工程４
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、tert－ブチル （（１－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－５－イル）メチル）（メチル）カルバメート（１.５ｇ、４.９０ミリモル、１.００当量）、ＤＣＭ（３０ｍＬ）およびＨＣｌ（ｇ）（Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ）（３０ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を室温にて６時間撹拌した。得られた混合物を 真空下で濃縮した。これにより、１.５ｇの粗製物の１－（１－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－５－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン・塩酸塩を黄色の固体として得、それをさらに精製することなく次の工程に直接用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ－ＨＣｌ＋１］＋ ｍ／ｚ：２０７
工程５
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、２,４－ジクロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（７７７ｍｇ、４.１１ミリモル、１.００当量）、ＮＭＰ（３０ｍＬ）、１－（１－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－５－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン・塩酸塩（１.５６ｇ、６.１７ミリモル、１.５当量）およびＤＩＥＡ（１.６ｇ、１２.３８ミリモル、３.００当量）を室温で加えた。得られた混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）を添加することでクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ＊２）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出して精製し、２－クロロ－Ｎ－（（１－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－５－イル）メチル）－Ｎ－メチル－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－アミン（１.０ｇ、６８％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３５９
工程６
４０ｍＬのバイアル中に、２－クロロ－Ｎ－（（１－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－５－イル）メチル）－Ｎ－メチル－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－アミン（６５０ｍｇ、１.８１ミリモル、０.７０当量）、トルエン（３０ｍＬ）、４－［２－（オキサン－２－イルオキシ）エトキシ］－２－（トリメチルスタンニル）ピリジン（１ｇ、２.５９ミリモル、１.００当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３００ｍｇ、０.２６ミリモル、０.１０当量）を室温で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下にて１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して溶媒を除去し、該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出して精製し、Ｎ－（（１－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－５－イル）メチル）－Ｎ－メチル－２－（４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）ピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－アミン（３００ｍｇ、２１％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：５４６
工程７
２０ｍＬのバイアル中に、Ｎ－（（１－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－５－イル）メチル）－Ｎ－メチル－２－（４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）ピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－アミン（３００ｍｇ、０.５５ミリモル、１.００当量）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＴｓＯＨ（９５ｍｇ、０.５５ミリモル、１.００当量）を室温で加えた。得られた溶液を室温にて１時間撹拌した。該反応溶液を以下の条件：サンファイア・プレップＣ１８－ＯＢＤ カラム、５０＊２５０ｍｍ、５μｍ、１０ｎｍ、移動相、水（０.１％ＦＡ）およびＣＨ３ＣＮ（１２分間で相Ｂを５％から２３％までとする）、検出器、ＵＶ ２５４ｎｍで分取性ＨＰＬＣに付して精製した。標的のフラクションを凍結乾燥させ、これにより、１５８.４ｍｇ（５７％）の２－（（２－（４－（（（１－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－５－イル）メチル）（メチル）アミノ）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－２－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）エタン－１－オールホルメートを褐色の半固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６２；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４１（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.０７（ｓ，１Ｈ）、７.６６（ｄｔ，Ｊ＝９.０、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６ －７.４７（ｍ，３Ｈ）、７.３９－７.２６（ｍ，１Ｈ）、７.０１（ｄｄ，Ｊ＝５.６、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.１５（ｓ，２Ｈ）、４.１１（ｔ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.７７（ｔ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.２９（ｓ，３Ｈ）、３.０６（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.７９（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.００－１.９０（ｐ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）
実施例１.３２２
（２Ｒ）－２－（｛２－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）－Ｎ－（６－メチルピリジン－３－イル）プロパンアミド（化合物３１６）の合成
Figure 2023524033000946
化合物３１６は、３－フルオロアニリンの代わりに６－メチルピリジン－３－イルを用いることにより、化合物２５１と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４４９；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ） δ １０.５８（ｓ，１Ｈ）、８.６１（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.４７（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.１６（ｓ，ＨＣＯＯＨ）、７.９１（ｄｄ，Ｊ＝８.４、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１５（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.０６（ｄｄ，Ｊ＝５.６、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.２６（ｑ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.１２（ｔ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.７５（ｔ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，２Ｈ）、３.１９（ｓ，３Ｈ）、３.２６－３.００（ｍ，２Ｈ）、２.９６－２.７０（ｍ，２Ｈ）、２.３７（ｓ，３Ｈ）、２.１７－１.８４（ｍ，２Ｈ）、１.４６（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１.３２３
Ｎ－tert－ブチル－２－［メチル（２－｛４－［（３Ｓ）－オキソラン－３－イルオキシ］ピリジン－２－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］アセトアミド（化合物３１７）の合成
Figure 2023524033000947
化合物３１７は、２－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロパン－１－オールの代わりに（３Ｓ）－オキソラン－３－オールを用いることにより、化合物１７４と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４２６；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ） δ ８.４８（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｓ，１Ｈ）、７.０４（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.２２（ｔ，Ｊ＝３.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.１１（ｓ，２Ｈ）、３.９５（ｄｄ，Ｊ＝１０.３、４.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.９３ －３.７３（ｍ，３Ｈ）、３.２７（ｓ，３Ｈ）、３.１５（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８１（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.３９－２.２１（ｍ，１Ｈ）、２.０４－１.９７（ｍ，３Ｈ）、１.２５（ｓ，９Ｈ）
実施例１.３２４
Ｎ－tert－ブチル－２－［メチル（２－｛４－［（３Ｒ）－オキソラン－３－イルオキシ］ピリジン－２－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］アセトアミド（化合物３１８）の合成
Figure 2023524033000948
化合物３１８は、２－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロパン－１－オールの代わりに（３Ｒ）－オキソラン－３－オールを用いることにより、化合物１７４と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４２６；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ） δ ８.４８（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｓ，１Ｈ）、７.０４（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.２２（ｔ，Ｊ＝３.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.１１（ｓ，２Ｈ）、３.９５（ｄｄ，Ｊ＝１０.３、４.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.９３ －３.７３（ｍ，３Ｈ）、３.２７（ｓ，３Ｈ）、３.１５（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８１（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.３９－２.２１（ｍ，１Ｈ）、２.０４－１.９７（ｍ，３Ｈ）、１.２５（ｓ，９Ｈ）
実施例１.３２５
２－（｛２－［４－（｛［４－（３－フルオロフェニル）－４Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル］メチル｝（メチル）アミノ）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－２－イル］ピリジン－４－イル｝オキシ）エタン－１－オール（化合物３１９）の合成
Figure 2023524033000949
Figure 2023524033000950
工程１
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、１－フルオロ－３－イソチオシアナトベンゼン（５ｇ、３２.６４３ミリモル、１.００当量）、２－メトキシアセトヒドラジド（３.９８ｇ、３８.２２９ミリモル、１.１７当量）およびＥｔＯＨ（６０.００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を８０℃で１時間撹拌した。沈殿物を集め、Ｈ２Ｏからの再結晶に付した。該固体およびＮａＯＨ（１３０.５７ｍＬ、２６１.１４４ミリモル、８.００当量）を２５０ｍＬの丸底フラスコ中に入れた。得られた溶液を撹拌しながら１００℃でさらに１時間反応させた。得られた溶液をビーカーに移し、ＨＣｌ（２モル／Ｌ）で中和して６にし、吸引濾過に供し、水で洗浄した。これにより、６ｇ（７６.９％）の４－（３－フルオロフェニル）－５－（メトキシメチル）－２Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－チオンを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：２４０
工程２
４－（３－フルオロフェニル）－５－（メトキシメチル）－２Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－チオン（５.５ｇ、２２.９８７ミリモル、１.００当量）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の撹拌溶液を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ２（１.１８ｍＬ、５０.６４９ミリモル、２.２０当量）のＡｃＯＨ（２７ｍＬ）中の３０％水溶液を冷却し、撹拌しながら数回に分けて添加した。ついで、氷浴を取り外し、撹拌を外界温度で３時間続けた。反応混合物を冷却下にてＮａＯＨを用いてｐＨ１０のアルカリ性にした。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。抽出液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて蒸発させた。該残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：０～７０：３０）に付して精製した。これにより、３.２ｇ（６７.１８％）の４－（３－フルオロフェニル）－３－（メトキシメチル）－１,２,４－トリアゾールをオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：２０８
工程３
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、４－（３－フルオロフェニル）－３－（メトキシメチル）－１,２,４－トリアゾール（３.００ｇ、１４.４７８ミリモル、１.００当量）、ＡｌＣｌ３（１９.３１ｇ、１４４.７８２ミリモル、１０当量）、ＡｃＣＮ（１００.００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、該粗生成物を次の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ－１）：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、１５分以内にＨ２Ｏ（ＦＡ）／ＡＣＮ＝１０：１をＨ２Ｏ（ＦＡ）／ＡＣＮ＝５：１に高める、を用いてＦｌａｓｈ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣに付して精製した。これにより、１.２ｇ（４２.９０％）の［４－（３－フルオロフェニル）－１,２,４－トリアゾール－３－イル］メタノールを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：１９４
工程４
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、［４－（３－フルオロフェニル）－１,２,４－トリアゾール－３－イル］メタノール（１.２０ｇ、６.２１２ミリモル、１.００当量）、ＳＯＣｌ２（１.１１ｇ、９.３３０ミリモル、１.５０当量）、ＤＣＭ（３０.００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温にて６時間撹拌した。得られた混合物を 真空下で濃縮した。得られた溶液を３ｘ３０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。これにより、１.２８ｇ（９７.３７％）の３－（クロロメチル）－４－（３－フルオロフェニル）－１,２,４－トリアゾールを無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：２１２
工程５
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、３－（クロロメチル）－４－（３－フルオロフェニル）－１,２,４－トリアゾール（１.２０ｇ、５.６７１ミリモル、１.００当量）、メチルアミン／エタノール（３０重量％、０.８６ｇ、８.３７２ミリモル、１.４８当量）、ＥｔＯＨ（３０.００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を６０℃で４時間撹拌した。得られた溶液を３ｘ３０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。これにより、１.０ｇ（８５.５１％）の［［４－（３－フルオロフェニル）－１,２,４－トリアゾール－３－イル］メチル］（メチル）アミンを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：２０７
工程６
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、［［４－（３－フルオロフェニル）－１,２,４－トリアゾール－３－イル］メチル］（メチル）アミン（１.００ｇ、４.８４９ミリモル、１.００当量）、２,４－ジクロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（１.１０ｇ、５.８１９ミリモル、１.２０当量）、ＤＩＥＡ（１.２５ｇ、９.６９８ミリモル、２当量）、ＭｅＯＨ（２０.００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温にて８時間撹拌した。得られた溶液を３ｘ３０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（３：１）を用いてシリカゲルカラムに付した。これにより、１ｇ（５７.４７％）の２－クロロ－Ｎ－［［４－（３－フルオロフェニル）－１,２,４－トリアゾール－３－イル］メチル］－Ｎ－メチル－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－アミンを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３５９
工程６
窒素をパージし、その不活性な雰囲気を維持した１００ｍＬの丸底フラスコ中に、２－クロロ－Ｎ－［［４－（３－フルオロフェニル）－１,２,４－トリアゾール－３－イル］メチル］－Ｎ－メチル－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－アミン（７００.００ｍｇ、１.９５１ミリモル、１.００当量）、４－フルオロ－２－（トリブチルスタンニル）ピリジン（９０３.９９ｍｇ、２.３４１ミリモル、１.２０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２８５.４９ｍｇ、０.３９０ミリモル、０.２当量）、ＤＭＦ（３０.００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却した。該残渣をシリカゲルカラム上にてジクロロメタン／メタノール（１０：１）に供した。これにより、２３０ｍｇ（２８.１１％）のＮ－［［４－（３－フルオロフェニル）－１,２,４－トリアゾール－３－イル］メチル］－２－（４－フルオロピリジン－２－イル）－Ｎ－メチル－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－アミンを褐色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４２０
工程７
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、Ｎ－［［４－（３－フルオロフェニル）－１,２,４－トリアゾール－３－イル］メチル］－２－（４－フルオロピリジン－２－イル）－Ｎ－メチル－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－アミン（２００.００ｍｇ、０.４７７ミリモル、１.００当量）、ＮａＨ（５７.２１ｍｇ、２.３８４ミリモル、５当量）、ＤＭＳＯ（１０.００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌し、エチレングリコール（１４７.９８ｍｇ、２.３８４ミリモル、５.００当量）を添加し、該溶液を室温にて２時間撹拌した。得られた溶液を３ｘ３０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。該残渣を次の条件：カラム：サンファイア分取性（Sunfire Prep）Ｃ１８－ＯＢＤ カラム、５０＊２５０ｍｍ、５μｍ １０ｎｍ；移動相Ａ：水（０.１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡｃＣＮ；流速：９０ｍＬ／分；勾配：１５分間で５％Ｂを３５％Ｂとし、３５％Ｂ；波長：２２０ｎｍを用いて分取性ＨＰＬＣに付して精製した。これにより、６３.９ｍｇ（２９.０４％）の２－（［２－［４－（［［４－（３－フルオロフェニル）－１,２,４－トリアゾール－３－イル］メチル］（メチル）アミノ）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－２－イル］ピリジン－４－イル］オキシ）エタノール ２－（［２－［４－（［［４－（３－フルオロフェニル）－１,２,４－トリアゾール－３－イル］メチル］（メチル）アミノ）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－２－イル］ピリジン－４－イル］オキシ）エタノールホルメートを褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４６２；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.７２（ｓ，１Ｈ）、８.４３（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３－７.５３（ｍ，１Ｈ）、７.４８－７.３３（ｍ，２Ｈ）、７.２５－７.１９（ｍ，１Ｈ）、７.０２（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.１３（ｓ，２Ｈ）、４.１６（ｔ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.７８（ｔ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.１４（ｓ，３Ｈ）、２.９９（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.７７（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.９８－１.８８（ｍ，２Ｈ）
実施例１.３２６
（３Ｓ）－１－（３－フルオロフェニル）－３－（｛２－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）ピペリジン－２－オン（化合物３２０）の合成
Figure 2023524033000951
Figure 2023524033000952
工程１
窒素をパージし、その不活性な雰囲気を維持した２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、tert－ブチル Ｎ－（２－オキソピペリジン－３－イル）カルバメート（１０.００ｇ、４６.６７ミリモル、１.００当量）、メチル［（メチルアミノ）メチル］アミン（０.６９ｇ、９.３１ミリモル、０.２０当量）、１－フルオロ－３－ヨードベンゼン（１２.４３ｇ、５６.０１ミリモル、１.２０当量）、ジオキサン（１００.００ｍＬ）、Ｋ３ＰＯ４（１９.８１ｇ、９３.３４ミリモル、２.００当量）、ＣｕＩ（０.８９ｇ、４.６７ミリモル、０.１０当量）を入れた。得られた溶液を１１０℃で一夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。固体を濾去した。得られた混合物を濃縮した。該残渣をシリカゲルカラム上にてＴＨＦ／ＰＥ（１５％）に供した。これにより、８ｇ（５５.５９％）のtert－ブチル Ｎ－［１－（３－フルオロフェニル）－２－オキソピペリジン－３－イル］カルバメートを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３０９
工程２
２５０ｍＬの三口丸底フラスコ中に、tert－ブチル Ｎ－［１－（３－フルオロフェニル）－２－オキソピペリジン－３－イル］カルバメート（８.００ｇ、２５.９４ミリモル、１.００当量）、ＤＭＦ（１００.００ｍＬ）を入れた。この操作につづいて、ＮａＨ（０.９３ｇ、３８.７５ミリモル、１.４９当量）を０℃で数回に分けて添加した。これに、ＭｅＩ（４.４２ｇ、３１.１３ミリモル、１.２０当量）を０℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を室温にて３時間撹拌した。次に該反応物を５０ｍＬの水／氷を添加することでクエンチさせた。得られた溶液を３ｘ１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。該残渣をシリカゲルカラム上にてＴＨＦ／ＰＥ（２０％）に供した。これにより、６.５ｇ（７７.７１％）のtert－ブチル Ｎ－［１－（３－フルオロフェニル）－２－オキソピペリジン－３－イル］－Ｎ－メチルカルバメートを無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３２３
工程３
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、tert－ブチル Ｎ－［１－（３－フルオロフェニル）－２－オキソピペリジン－３－イル］－Ｎ－メチルカルバメート（６.５０ｇ、２０.１６ミリモル、１.００当量）、ＤＣＭ（２０.００ｍＬ）を入れた。この操作につづいて、１,４－ジオキサン中ＨＣｌ（気体）（１０.０８ｍＬ、４０.３２ミリモル、２.００当量）を０℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を室温にて３時間撹拌した。固体を濾過で集めた。これにより、５ｇ（９５.８５％）の１－（３－フルオロフェニル）－３－（メチルアミノ）ピペリジン－２－オン・塩酸塩を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ－ＨＣｌ＋１］＋ ｍ／ｚ：２２３
工程４
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、２,４－ジクロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（２.００ｇ、１０.５８ミリモル、１.００当量）、１－（３－フルオロフェニル）－３－（メチルアミノ）ピペリジン－２－オン・塩酸塩（２.７４ｇ、１０.５８ミリモル、１.００当量）、ＮＭＰ（２０.００ｍＬ）、ＤＩＥＡ（４.１０ｇ、３１.７４ミリモル、３.００当量）を入れた。得られた溶液を６０℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。該粗生成物（５ｇ）を以下の条件：カラム、エックスブリッジ・プレップ Ｃ１８－ＯＢＤ カラム、１９ｃｍ、１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（０.１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）およびＣＡＮ（１１分間で相Ｂを３０％から８０％までとする）；検出器、２５４ｎｍで分取性ＨＰＬＣに付して精製した。これにより、２ｇ（５０.４３％）の３－（［２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ）－１－（３－フルオロフェニル）ピペリジン－２－オンを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３７５
工程５
窒素をパージし、その不活性な雰囲気を維持した４０ｍＬのバイアル中に、３－（［２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ）－１－（３－フルオロフェニル）ピペリジン－２－オン（２.００ｇ、５.３４ミリモル、１.００当量）、ＤＭＦ（２０.００ｍＬ）、４－フルオロ－２－（トリブチルスタンニル）ピリジン（２.６８ｇ、６.９４ミリモル、１.３０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０.６２ｇ、０.５４ミリモル、０.１０当量）を入れた。得られた溶液を１２０℃で一夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。得られた混合物を濃縮した。該残渣をシリカゲルカラム上にてＴＨＦ／ＰＥ（６０％）に供した。これにより、１ｇ（４３.０４％）の１－（３－フルオロフェニル）－３－［［２－（４－フルオロピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ］ピペリジン－２－オンを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４３６
工程６
１００ｍＬの三口丸底フラスコ中に、２－（オキサン－２－イルオキシ）エタノール（０.３０ｇ、２.０５ミリモル、１.００当量）、ＤＭＦ（１０.００ｍＬ）を入れた。この操作につづいて、ＮａＨ（０.１０ｇ、４.１７ミリモル、２.０３当量）を０℃で数回に分けて添加した。これに １－（３－フルオロフェニル）－３－［［２－（４－フルオロピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ］ピペリジン－２－オン（０.９８ｇ、２.２６ミリモル、１.１０当量）を０℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を室温にて３時間撹拌した。次に該反応物を１０ｍＬの水／氷を添加することでクエンチさせた。得られた溶液を３ｘ２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。該残渣をシリカゲルカラム上にてＴＨＦ／ＰＥ（５０％）に供した。これにより、０.７ｇ（６０.７３％）の１－（３－フルオロフェニル）－３－［メチル（２－［４－［２－（オキサン－２－イルオキシ）エトキシ］ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］ピペリジン－２－オンを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：５６２
工程７
４０ｍＬバイアル中に、１－（３－フルオロフェニル）－３－［メチル（２－［４－［２－（オキサン－２－イルオキシ）エトキシ］ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］ピペリジン－２－オン（７００.００ｍｇ、１.２５ミリモル、１.００当量）、ＭｅＯＨ（１０.００ｍＬ）、ＰＴＳＡ（４２.９２ｍｇ、０.２５ミリモル、０.２０当量）を入れた。得られた溶液を室温にて３時間撹拌した。該粗生成物（０.８ｇ）を以下の条件：カラム、エックスブリッジ・プレップ Ｃ１８－ＯＢＤ カラム、１９ｃｍ、１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（０.１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）およびＣＡＮ（１１分間で相Ｂを３０％から７０％までとする）；検出器、２５４ｎｍで分取性ＨＰＬＣに付して精製した。これにより、４００ｍｇ（６７.２１％）の１－（３－フルオロフェニル）－３－（［２－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ）ピペリジン－２－オンを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４７８
工程８
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、１－（３－フルオロフェニル）－３－（［２－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ）ピペリジン－２－オン（４００.００ｍｇ、０.８４ミリモル、１.００当量）、ＤＣＭ（６.００ｍＬ）、イミダゾール（８５.５４ｍｇ、１.２６ミリモル、１.５０当量）を入れた。この操作につづいて、ｔ－ブチルジメチルクロロシラン（１５１.５０ｍｇ、１.０１ミリモル、１.２０当量）を０℃で数回にわけて添加した。得られた溶液を室温にて５時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。該粗生成物（５００ｍｇ）を次の条件：カラム、ＹＭＣ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＣ、２５０＊２１.５ｍｍ、５μｍ；移動相、アセトニトリルおよびエタノール（０.２％ＤＥＡ）（１０分間で７０％とする）；検出器、２５４を用いてＰｒｅｐ－ＣＨＩＲＡＬ－ＨＰＬＣに付して精製した。これにより、２２０ｍｇ（４４.３８％）の（３Ｓ）－３－［［２－（４－［２－［（tert－ブチルジメチルシリル）オキシ］エトキシ］ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ］－１－（３－フルオロフェニル）ピペリジン－２－オンを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：５９２
工程９
４０ｍＬのバイアル中に、（３Ｓ）－３－［［２－（４－［２－［（tert－ブチルジメチルシリル）オキシ］エトキシ］ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ］－１－（３－フルオロフェニル）ピペリジン－２－オン（２２０.００ｍｇ、０.３７ミリモル、１.００当量）、ＴＨＦ（６.００ｍＬ）、Ｅｔ３Ｎ・３ＨＦ（２９９.６４ｍｇ、１.８６ミリモル、５.００当量）を入れた。得られた溶液を室温にて一夜撹拌した。該粗生成物（０.３ｇ）を以下の条件：カラム、エックスブリッジ・プレップ Ｃ１８－ＯＢＤ カラム、１９ｃｍ、１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（０.１％ＦＡ）およびＣＡＮ（１１分間で相Ｂを５％から４０％までとする）；検出器、２５４ｎｍで分取性ＨＰＬＣに付して精製した。これにより、１３０ｍｇ（７３.２３％）の（３Ｓ）－１－（３－フルオロフェニル）－３－（［２－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ）ピペリジン－２－オンを白色の固体として得た。キラル分析性ＨＰＬＣ条件：カラム、（Ｒ,Ｒ）－ＷＨＥＬＫ－Ｏ１ ５０＊４.６ｍｍ、３.５μｍ；移動相、ｎ－ヘキサンおよびエタノール（０.２％ＤＥＡ）（６分間で５０％とする）；検出器、２５４；保持時間：３.２３３分間；ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４７８；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）： δ ８.４５（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４－７.２３（ｍ，１Ｈ）、７.１２－６.９３（ｍ，４Ｈ）、４.９２（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.６１（ｓ，１Ｈ）、４.１４（ｔ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，３Ｈ）、３.７５（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.５６（ｄ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.３０（ｓ，３Ｈ）、３.２１（ｑ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.８３（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.５５（ｓ，１Ｈ）、２.１０－１.９８（ｍ，５Ｈ）
実施例１.３２７
（３Ｒ）－１－（３－フルオロフェニル）－３－（｛２－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）ピペリジン－２－オン（化合物３２１）の合成
Figure 2023524033000953
Figure 2023524033000954
工程１
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、１－（３－フルオロフェニル）－３－（［２－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ）ピペリジン－２－オン（４００.００ｍｇ、０.８４ミリモル、１.００当量）、ＤＣＭ（６.００ｍＬ）、イミダゾール（８５.５４ｍｇ、１.２６ミリモル、１.５０当量）を入れた。この操作につづいて、ｔ－ブチルジメチルクロロシラン（１５１.５０ｍｇ、１.０１ミリモル、１.２０当量）を０℃で数回にわけて添加した。得られた溶液を室温にて５時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。該粗生成物（５００ｍｇ）を次の条件：カラム、ＹＭＣ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＣ、２５０＊２１.５ｍｍ、５μｍ；移動相、アセトニトリルおよびエタノール（０.２％ＤＥＡ）（１０分間で７０％とする）；検出器、２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＣＨＩＲＡＬ－ＨＰＬＣに付して精製した。これにより、２２０ｍｇ（４４.３８％）の（３Ｒ）－３－［［２－（４－［２－［（tert－ブチルジメチルシリル）オキシ］エトキシ］ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ］－１－（３－フルオロフェニル）ピペリジン－２－オンを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：５９２
工程２
４０ｍＬのバイアル中に、（３Ｓ）－３－［［２－（４－［２－［（tert－ブチルジメチルシリル）オキシ］エトキシ］ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ］－１－（３－フルオロフェニル）ピペリジン－２－オン（２２０.００ｍｇ、０.３７ミリモル、１.００当量）、ＴＨＦ（６.００ｍＬ）、Ｅｔ３Ｎ・３ＨＦ（２９９.６４ｍｇ、１.８６ミリモル、５.００当量）を入れた。得られた溶液を室温にて一夜撹拌した。該粗生成物（０.３ｇ）を以下の条件：カラム、エックスブリッジ・プレップ Ｃ１８－ＯＢＤ カラム、１９ｃｍ、１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（０.１％ＦＡ）およびＣＡＮ（１１分間で相Ｂを５％から４０％までとする）；検出器、２５４ｎｍで分取性ＨＰＬＣに付して精製した。これにより、１０９ｍｇ（６１.４０％）の（３Ｒ）－１－（３－フルオロフェニル）－３－（［２－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ）ピペリジン－２－オンを白色の固体として得た。キラル分析性ＨＰＬＣ条件：カラム、（Ｒ,Ｒ）－ＷＨＥＬＫ－Ｏ１ ５０＊４.６ｍｍ、３.５μｍ；移動相、ｎ－ヘキサンおよびエタノール（０.２％ＤＥＡ）（６分間で５０％とする）；検出器、２５４；保持時間：２.２７４分間；ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４７８；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）： δ ８.４５（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０（ｑ，Ｊ＝８.１、７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.１０－６.９４（ｍ，４Ｈ）、４.９４（ｓ，１Ｈ）、４.６３（ｓ，１Ｈ）、４.１５（ｔ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，３Ｈ）、３.７５（ｄ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，２Ｈ）、３.５６（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）,３.３１（ｓ，３Ｈ）、３.１９（ｄｔ，Ｊ＝１１.９、７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.８３（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.５５（ｓ，１Ｈ）、２.１０－１.９８（ｍ，５Ｈ）
実施例１.３２８
Ｎ－tert－ブチル－Ｎ－メチル－２－［メチル（｛２－［４－（オキセタン－３－イルオキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝）アミノ］アセトアミド（化合物３２２）の合成
Figure 2023524033000955
化合物３２２は、５－アミノ－２－メトキシピリジンの代わりにtert－ブチル（メチル）アミンを用いることにより、化合物２５３と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４２６；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ） δ ８.４１（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.７９（ｄｄ，Ｊ＝５.８、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.４１－５.３１（ｍ，１Ｈ）、４.９７（ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ）、４.５５（ｄｄ，Ｊ＝７.７、４.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.２０（ｓ，３Ｈ）、３.０７（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.９０（ｓ，３Ｈ）、２.７７（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.９９－１.８８（ｍ，２Ｈ）、１.２５（ｓ，９Ｈ）
実施例１.３２９
２－［メチル（｛２－［４－（オキセタン－３－イルオキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝）アミノ］－１－（ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（化合物３２３）の合成
Figure 2023524033000956
化合物３２３は、５－アミノ－２－メトキシピリジンの代わりにピペリジンを用いることにより、化合物２５３と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４２４；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ） δ ８.４８（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.８６（ｄｄ，Ｊ＝５.６、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.４９－５.４３（ｍ，１Ｈ）、４.９７（ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ）、４.５８（ｄｄ，Ｊ＝７.５、４.９Ｈｚ，２Ｈ）、４.５１（ｓ，２Ｈ）、３.５０－３.３８（ｍ，４Ｈ）、３.２５（ｓ，３Ｈ）、３.１４（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.８１（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.０４－１.９６（ｍ，２Ｈ）、１.６９－１.５７（ｍ，４Ｈ）、１.５１－１.４０（ｍ，２Ｈ）
実施例１.３３０
２－［メチル（｛２－［４－（オキセタン－３－イルオキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝）アミノ］－Ｎ－（６－メチルピリジン－３－イル）アセトアミド（化合物３２４）の合成
Figure 2023524033000957
化合物３２４は、５－アミノ－２－メトキシピリジンの代わりに６－メチルピリジン－３－アミンを用いることにより、化合物２５３と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４４７；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ） δ １０.３５（ｓ，１Ｈ）、８.６２（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.４５（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.９２（ｄｄ，Ｊ＝８.４、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.８４（ｄｄ，Ｊ＝５.６、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.３６－５.３３（ｍ，１Ｈ）、４.９５－４.８５（ｍ，２Ｈ）、４.５２（ｄｄ，Ｊ＝７.６、４.８Ｈｚ，２Ｈ）、４.４２（ｓ，２Ｈ）、３.３７（ｓ，３Ｈ）、３.２１（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.８３（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.４０（ｓ，３Ｈ）、２.０４－１.９９（ｍ，２Ｈ）
実施例１.３３１
Ｎ－（４－クロロフェニル）－２－［メチル（｛２－［４－（オキセタン－３－イルオキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝）アミノ］アセトアミド（化合物３２５）の合成
Figure 2023524033000958
化合物３２５は、５－アミノ－２－メトキシピリジンの代わりに４－クロロアニリンを用いることにより、化合物２５３と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４６６；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ） δ １０.３６（ｓ，１Ｈ）、８.４６（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.６２（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、６.８５（ｄｄ，Ｊ＝５.６、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.４１－５.２８（ｍ，１Ｈ）、４.９０（ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ）、４.５１（ｄｄ，Ｊ＝７.５、４.７Ｈｚ，２Ｈ）、４.４２（ｓ，２Ｈ）、３.２１（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８３（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０８－１.９３（ｍ，２Ｈ）
実施例１.３３２
２－［メチル（｛２－［４－（オキセタン－３－イルオキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝）アミノ］－Ｎ－（４－メチルフェニル）アセトアミド（化合物３２６）の合成
Figure 2023524033000959
化合物３２６は、５－アミノ－２－メトキシピリジンの代わりに４－メチルアニリンを用いることにより、化合物２５３と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４４６；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ） δ １０.１１（ｓ，１Ｈ）、８.４６（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４（ｔ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.１０（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、６.９１－６.８２（ｍ，１Ｈ）、５.３８－５.２９（ｍ，１Ｈ）、４.９０（ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ）、４.５１（ｄｄ，Ｊ＝７.４、４.７Ｈｚ，２Ｈ）、４.４１（ｓ，２Ｈ）、３.３６（ｓ，３Ｈ）、３.２１（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.８３（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.２４（ｓ，３Ｈ）、２.１１－１.９３（ｍ，２Ｈ）
実施例１.３３３
Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２－［メチル（｛２－［４－（オキセタン－３－イルオキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝）アミノ］アセトアミド（化合物３２７）の合成
Figure 2023524033000960
化合物３２７は、５－アミノ－２－メトキシピリジンの代わりにｐ－アニシジンを用いることにより、化合物２５３と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４６２；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ） δ １０.０５（ｓ，１Ｈ）、８.４６（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７－７.４６（ｍ，２Ｈ）、６.９３－６.８２（ｍ，３Ｈ）、５.３８－５.３１（ｍ，１Ｈ）、４.９６－４.８５（ｍ，２Ｈ）、４.５２（ｄｄ，Ｊ＝７.５、４.７Ｈｚ，２Ｈ）、４.３８（ｓ，２Ｈ）、３.７１（ｓ，３Ｈ）、３.３１（ｓ，３Ｈ）、３.２０（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８３（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.１１－１.９３（ｍ，２Ｈ）
実施例１.３３４
Ｎ－tert－ブチル－２－［メチル（２－｛［１,３］チアゾロ［５,４－ｃ］ピリジン－６－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］アセトアミド（化合物３２８）の合成
Figure 2023524033000961
化合物３２８は、２－クロロ－４－（オキセタン－３－イルオキシ）ピリジンの代わりに６－クロロ－［１,３］チアゾロ［５,４－ｃ］ピリジンを用いることにより、化合物２４５と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３９７；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９.７１（ｓ，１Ｈ）、９.５１（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、９.０１（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.１２（ＨＣＯＯＨ）、７.８４（ｓ，１Ｈ）、４.１８（ｓ，２Ｈ）、３.３４（ｓ，３Ｈ）、３.１８（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８７（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０５－１.９７（ｍ，２Ｈ）、１.２４（ｓ，９Ｈ）
実施例１.３３５
Ｎ－（６－メトキシピリジン－３－イル）－２－［メチル（２－｛［１,３］チアゾロ［５,４－ｃ］ピリジン－６－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］アセトアミド（化合物３２９）の合成
Figure 2023524033000962
化合物３２９は、３－クロロ－２,６－ナフチリジンの代わりに６－クロロ－［１,３］チアゾロ［５,４－ｃ］ピリジンを用いることにより、化合物２５８と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４４８；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９.７１（ｓ，１Ｈ）、９.４９（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.９３（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.３７（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.９１（ｄｄ，Ｊ＝８.９、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.７６（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.４７（ｓ，２Ｈ）、３.７９（ｓ，３Ｈ）、３.４０（ｓ，３Ｈ）、３.２２（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.８７（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０７－２,０１（ｍ，２Ｈ）
実施例１.３３６
２－［（２－｛４－［（１－ヒドロキシシクロプロピル）メトキシ］ピリジン－２－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ］－Ｎ－（６－メチルピリジン－３－イル）アセトアミド（化合物３３０）の合成
Figure 2023524033000963
化合物３３０は、１－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジンの代わりに｛１－［（tert－ブチルジメチルシリル）オキシ］シクロプロピル｝メタノールを用い、３－フルオロアニリンの代わりに６－メチル－３－アミノピリジンを用いることにより、化合物２５２と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４６１.２；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０.３４（ｓ，１Ｈ）、８.５９（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.４３（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.１７（ｓ，１Ｈ）、７.９９－７.７５（ｍ，２Ｈ）、７.３８－６.９４（ｍ，２Ｈ）、４.４３（ｓ，２Ｈ）、３.６７（ｓ，２Ｈ）、３.３５（ｓ，３Ｈ）、３.２０（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.８３（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.４０（ｓ，３Ｈ）、２.０５－１.９５（ｍ，２Ｈ）、０.９３（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，２Ｈ）、０.８７（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，２Ｈ）
実施例１.３３７
２－（｛２－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリジン－２－イル］－５,５－ジメチル－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）－Ｎ－（６－メチルピリジン－３－イル）アセトアミド（化合物３３１）の合成
Figure 2023524033000964
Figure 2023524033000965
工程１
窒素をパージし、その不活性な雰囲気を維持した５００ｍＬの三口丸底フラスコ中に、ＮａＨ（６.８２ｇ、２８４.１９ミリモル、１.１０当量）、ＴＨＦ（３００.００ｍＬ）を入れた。これにアセト酢酸メチル（３０.００ｇ、２５８.３６ミリモル、１.００当量）を０℃で滴下して加えた。得られた溶液を０℃で１５分間撹拌した。これに、ｎ－ＢｕＬｉ（１０８.５１ｍＬ、２７１.２７ミリモル、１.０５当量）を０℃で撹拌しながら１５分間で滴下して加えた。該混合物に、１－ヨード－２－メチルプロパン（７１.３２ｇ、３８７.５４ミリモル、１.５０当量）を０℃で３０分間にわたって撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を室温にて３０分間撹拌した。該溶液のｐＨ値をＨＣｌ（１モル／Ｌ）で６に調整した。得られた溶液を３ｘ５００ｍＬのエーテルで抽出し、有機層を合わせた。得られた溶液を３ｘ５００ｍＬのＮａＣｌで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。該残渣をシリカゲルカラム上にてＰＥ／ＴＨＦ（４％）に供した。これにより、１８ｇ（４０.４５％）のメチル ６－メチル－３－オキソヘプタノエートを黄色の液体として得た。
工程２
窒素をパージし、その不活性な雰囲気を維持した５００ｍＬの三口丸底フラスコ中に、メチル ６－メチル－３－オキソヘプタノエート（１８.００ｇ、１０４.５２ミリモル、１.００当量）、ＣＨ３ＣＮ（４００.００ｍＬ）、４－アセトアミドベンゼンスルホニルアジド（２５.１１ｇ、１０４.５２ミリモル、１.００当量）を入れた。この操作につづいて、Ｅｔ３Ｎ（３１.７３ｇ、３１３.５５ミリモル、３.００当量）を０℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を室温にて一夜撹拌した。得られた混合物を濃縮した。得られた溶液を３００ｍＬのエーテル／ｎ－ヘキサン＝１：１で希釈した。固体を濾去した。得られた混合物を濃縮した。該残渣をシリカゲルカラム上にてＴＨＦ／ＰＥ（１０％）に供した。これにより、１７.８ｇ（８５.９２％）のメチル ２－ジアゾ－６－メチル－３－オキソヘプタノエートを黄色の油として得た。
工程３
窒素をパージし、その不活性な雰囲気を維持した５００ｍＬの三口丸底フラスコ中に、Ｒｈ２（ＯＡｃ）４（０.３９ｇ、０.８７ミリモル、０.０１当量）、ＤＣＭ（２５０.００ｍＬ）を入れた。この操作につづいて、メチル ２－ジアゾ－６－メチル－３－オキソヘプタノエート（１７.３０ｇ、８７.２７ミリモル、１.００当量）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液を０℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を室温にて４時間撹拌した。得られた溶液を３ｘ２００ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。該残渣をシリカゲルカラム上にてＴＨＦ／ＰＥ（５.６％）に供した。これにより、１２.５７ｇ（８４.６２％）のメチル ２,２－ジメチル－５－オキソシクロペンタン－１－カルボキシレートを暗緑色の液体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：１７１
工程４
５００ｍＬの丸底フラスコ中に、メチル ２,２－ジメチル－５－オキソシクロペンタン－１－カルボキシレート（１２.００ｇ、７０.５０ミリモル、１.００当量）、尿素（１２.７０ｇ、２１１.４７ミリモル、３.００当量）、ＥｔＯＨ（２２５.００ｍＬ）、ＨＣｌ（気体）／１,４－ジオキサン（４５.００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。得られた混合物を濃縮した。得られた溶液を２００ｍＬの５％ＮａＯＨで希釈した。得られた溶液を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却した。該溶液のｐＨ値をＨＣｌ（１モル／Ｌ）で３に調整した。固体を濾過で集めた。これにより、６.５ｇ（５１.１６％）の５,５－ジメチル－１Ｈ,３Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－２,４－ジオンを灰色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ－１］＋ ｍ／ｚ：１７９
工程５
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、５,５－ジメチル－１Ｈ,３Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－２,４－ジオン（６.５０ｇ、３６.０７ミリモル、１.００当量）、Ｅｔ３Ｎ（３.６５ｇ、３６.０７ミリモル、１.００当量）を入れた。この操作につづいて、ＰＯＣｌ３（８０.００ｍＬ）を室温で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。得られた混合物を濃縮した。得られた溶液を２００ｍＬの水／氷で希釈した。該溶液のｐＨ値をＮａ２ＣＯ３で７－８に調整した。得られた溶液を３ｘ２００ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。該残渣をシリカゲルカラム上にてＴＨＦ／ＰＥ（１０％）に供した。これにより、７.１５ｇ（９１.３１％）の２,４－ジクロロ－５,５－ジメチル－６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジンを明黄色の液体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：２１７
工程６
４０ｍＬのバイアル中に、２,４－ジクロロ－５,５－ジメチル－６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（１.００ｇ、４.６１ミリモル、１.００当量）、２－（メチルアミノ）－Ｎ－（６－メチルピリジン－３－イル）アセトアミド（１.０７ｇ、５.９７ミリモル、１.３０当量）、ＮＭＰ（２０.００ｍＬ）、ＤＩＥＡ（２.９８ｇ、２３.０３ミリモル、５.００当量）を入れた。得られた溶液を６０℃で６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。該粗生成物（３ｇ）を以下の条件：カラム、エックスブリッジ・プレップ Ｃ１８－ＯＢＤ カラム、１９ｃｍ、１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（０.１％ＦＡ）およびＣＡＮ（１１分間で相Ｂを２０％から６０％までとする）；検出器、２５４ｎｍで分取性ＨＰＬＣに付して精製した。これにより、５００ｍｇ（３０.１６％）の２－（［２－クロロ－５,５－ジメチル－６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ）－Ｎ－（６－メチルピリジン－３－イル）アセトアミドをオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３６０
工程７
４０ｍＬのバイアル中に、２－（［２－クロロ－５,５－ジメチル－６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ）－Ｎ－（６－メチルピリジン－３－イル）アセトアミド（５００.００ｍｇ、１.３９ミリモル、１.００当量）、トルエン（１０.００ｍＬ）、４－フルオロ－２－（トリブチルスタンニル）ピリジン（８０４.７８ｍｇ、２.０８ミリモル、１.５０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６０.５６ｍｇ、０.１４ミリモル、０.１０当量）を入れた。得られた溶液を１２０℃で一夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。得られた混合物を濃縮した。該残渣をシリカゲルカラム上にてＴＨＦ／ＰＥ（４５％）に供した。これにより、３００ｍｇ（５１.３５％）の２－［［２－（４－フルオロピリジン－２－イル）－５,５－ジメチル－６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ］－Ｎ－（６－メチルピリジン－３－イル）アセトアミドを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４２１
工程８
４０ｍＬのバイアル中に、２－（オキサン－２－イルオキシ）エタノール（２０８.５９ｍｇ、１.４３ミリモル、２.００当量）、ＤＭＦ（１０.００ｍＬ）を入れた。この操作につづいて、ＮａＨ（４２.８０ｍｇ、１.７８ミリモル、２.５０当量）を０℃で数回に分けて添加した。得られた溶液を室温にて０.５時間撹拌した。これに ２－［［２－（４－フルオロピリジン－２－イル）－５,５－ジメチル－６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ］－Ｎ－（６－メチルピリジン－３－イル）アセトアミド（３００.００ｍｇ、０.７１ミリモル、１.００当量）を０℃で数回に分けて添加した。得られた溶液を室温にて２時間撹拌した。次に該反応物を２０ｍＬの水／氷を添加することでクエンチさせた。得られた溶液を３ｘ４０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。該粗生成物（０.５ｇ）を以下の条件：カラム、エックスブリッジ・プレップ Ｃ１８－ＯＢＤ カラム、１９ｃｍ、１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（０.１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）およびＣＡＮ（１１分間で相Ｂを２０％から６０％までとする）；検出器、２５４ｎｍで分取性ＨＰＬＣに付して精製した。これにより、２３０ｍｇ（５８.９７％）の２－［（５,５－ジメチル－２－［４－［２－（オキサン－２－イルオキシ）エトキシ］ピリジン－２－イル］－６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ］－Ｎ－（６－メチルピリジン－３－イル）アセトアミドをオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：５４７
工程９
２０ｍＬのバイアル中に、２－［（５,５－ジメチル－２－［４－［２－（オキサン－２－イルオキシ）エトキシ］ピリジン－２－イル］－６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ］－Ｎ－（６－メチルピリジン－３－イル）アセトアミド（２３０.００ｍｇ、０.４２ミリモル、１.００当量）、ＭｅＯＨ（５.００ｍＬ）、ＰＴＳＡ（３６.２３ｍｇ、０.２１ミリモル、０.５０当量）を入れた。得られた溶液を室温にて１時間撹拌した。該粗生成物（０.２ｇ）を以下の条件：カラム、エックスブリッジ・プレップ Ｃ１８－ＯＢＤ カラム、１９ｃｍ、１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ、水（０.１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）および移動相Ｂ、ＡｃＣＮ（１１分間で相Ｂを２０％から６０％までとする）；検出器、２５４ｎｍで分取性ＨＰＬＣに付して精製した。これにより、１６６.５ｍｇ（８５.５６％）の２－（［２－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリジン－２－イル］－５,５－ジメチル－６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ）－Ｎ－（６－メチルピリジン－３－イル）アセトアミドを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４６３；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）： δ １０.５１（ｓ，１Ｈ）、８.５９（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.４２（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｄｄ，Ｊ＝８.４、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１６（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.０１（ｄｄ，Ｊ＝５.６、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.００（ｔ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.３０（ｓ，２Ｈ）、４.０１（ｔ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.６７（ｑ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.３２（ｓ，３Ｈ）、２.８８（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.３９（ｓ，３Ｈ）、１.８９（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.４６（ｓ，６Ｈ）
実施例１.３３８および１.３３９
ラセミ体Ｎ－tert－ブチル－２－｛メチル［２－（４－｛［（２Ｓ,３Ｓ）－２－メチルオキセタン－３－イル］オキシ｝ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝アセトアミド（化合物３３２）およびラセミ体Ｎ－tert－ブチル－２－｛メチル［２－（４－｛［（２Ｒ,３Ｓ）－２－メチルオキセタン－３－イル］オキシ｝ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝アセトアミド（化合物３３３）の合成
Figure 2023524033000966
Figure 2023524033000967
５０ｍＬの三口丸底フラスコ中に、２－メチルオキセタン－３－オール（２２２ｍｇ、２.５２ミリモル、３.００当量）、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）を入れた。この操作につづいて、ＮａＨ（１０１ｍｇ、２.５２ミリモル、３.００当量、６０％）を０℃で添加した。得られた溶液を２５℃で３０分間撹拌した。これに、Ｎ－tert－ブチル－２－［［２－（４－フルオロピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ］アセトアミド（３００ｍｇ、０.８４ミリモル、１.００当量）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中溶液を０℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。次に該反応物を１ｍＬの水を添加することでクエンチさせた。該粗生成物を以下の条件（２＃ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ－０１））：カラム、アトランティス・プレップ Ｔ３－ＯＢＤ カラム、１９＊１５０ｍｍ ５μｍ；移動相、水（０.０５％ＴＦＡ）およびＡＣＮ（１５分間で相Ｂを１６％から３０％までとする）；検出器、ＵＶ．２５４ｎｍで分取性ＨＰＬＣに付して精製した。これにより、１０８.８ｍｇ（３３.７８％）のラセミ体Ｎ－tert－ブチル－２－［メチル［２－（４－［［（２Ｒ,３Ｓ）－２－メチルオキセタン－３－イル］オキシ］ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］アセトアミド（化合物３３２）・トリス（トリフルオロ酢酸塩）をオフホワイト色の固体として得、５３.７ｍｇ（２３.７２％）のラセミ体Ｎ－tert－ブチル－２－［メチル［２－（４－［［（２Ｓ,３Ｓ）－２－メチルオキセタン－３－イル］オキシ］ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］アセトアミド（化合物３３３）・トリフルオロ酢酸をオフホワイト色の固体として得た。
化合物３３２：ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ ４２６；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４８（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｓ，１Ｈ）、６.９１（ｄｄ，Ｊ＝５.６、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.４４（ｑ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.２１（ｐ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.９３－４.８３（ｍ，１Ｈ）、４.４９（ｄｄ，Ｊ＝７.４、４.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.２３－４.０４（ｍ，２Ｈ）、３.２７（ｓ，３Ｈ）、３.１５（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.８１（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.９８（ｑ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.３０（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、１.２６（ｓ，９Ｈ）
化合物３３３：ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ ４２６；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.６９（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.０４－７.９８（ｍ，２Ｈ）、７.２２（ｄｄ，Ｊ＝５.９、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.２６（ｔ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.８９（ｔ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，２Ｈ）、４.４０（ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.３５（ｓ，２Ｈ）、３.４７（ｓ，３Ｈ）、３.２５（ｓ，２Ｈ）、３.０４（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.１０（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.５０（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，３Ｈ）、１.２７（ｓ，９Ｈ）
実施例１.３４０
２－（｛２－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミド（化合物３３４）の合成
Figure 2023524033000968
化合物３３４は、tert－ブチルアミンの代わりに４－メトキシ－Ｎ－メチルアニリンを用いることにより、化合物４４と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４６４；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.５２（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｓ，１Ｈ）、７.４８（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.０５－７.０３（ｍ，３Ｈ）、４.９５（t Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.１９－４.１５（ｍ，４Ｈ）、３.７９（ｓ，５Ｈ）、３.２９（ｓ，３Ｈ）、３.２７－３.２２（ｍ，５Ｈ）、３.１４（ｓ，２Ｈ）、２.９２－２.７１（ｍ，２Ｈ）、２.１３－１.８５（ｍ，２Ｈ）
実施例１.３４１
２－（｛２－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）－１－（５－メトキシ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）エタン－１－オン（化合物３３５）の合成
Figure 2023524033000969
化合物３３５は、tert－ブチルアミンの代わりに５－メトキシ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－インドールを用いることにより、化合物４４と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４７６；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４２（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.９０（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.９８（ｄｄ，Ｊ＝５.８、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.８７（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.６８（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.８８（ｔ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.５７（ｓ，２Ｈ）、４.２５（ｔ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.９７（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.７１（ｓ，３Ｈ）、３.６３（ｑ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，２Ｈ）、３.３３（ｓ，３Ｈ）、３.１８（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，４Ｈ）、２.８２（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.０２－１.９６（ｍ，２Ｈ）
実施例１.３４２
Ｎ－tert－ブチル－２－［メチル（２－｛２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［３,４－ｃ］ピリジン－５－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］アセトアミド（化合物３３６）の合成
Figure 2023524033000970
化合物３３６は、２－トリブチルスタンニルピリジンの代わりに２－メチル－５－（トリブチルスタンニル）－２Ｈ－ピラゾロ［３,４－ｃ］ピリジンを用いることにより、化合物２４と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９４.１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９.３７（ｓ，１Ｈ）、９.０３（ｓ，１Ｈ）、８.８４（ｓ，１Ｈ）、８.０６（ｓ，１Ｈ）、４.４５－４.３２（ｍ，６Ｈ）、３.５１（ｓ，２Ｈ）、３.０９－３.０３（ｍ，２Ｈ）、２.１５－２.０７（ｍ，２Ｈ）、１.２５（ｓ，９Ｈ）
実施例１.３４３
２－（｛２－［４－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド（化合物３３７）の合成
Figure 2023524033000971
化合物３３７は、３－フルオロアニリンの代わりに１－（トリフルオロメチル）シクロプロパン－１－アミン・塩酸塩を用いることにより、化合物２８０と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４８０；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９.０７（ｓ，１Ｈ）、８.４６（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.１８（ｓ，ＨＣＯＯＨ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.０５（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.６９（ｓ，１Ｈ）、４.１８（ｓ，２Ｈ）、３.８７（ｓ，２Ｈ）、３.２８（ｓ，３Ｈ）、３.１５（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８３（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０８－１.９２（ｍ，２Ｈ）、１.２４（ｓ，６Ｈ）、１.２２－１.０７（ｍ，２Ｈ）、１.０４－０.９４（ｍ，２Ｈ）
実施例１.３４４
２－［メチル（｛２－［４－（オキセタン－３－イルオキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝）アミノ］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド（化合物３３８）の合成
Figure 2023524033000972
化合物３３８は、５－アミノ－２－メトキシピリジンの代わりに１－（トリフルオロメチル）シクロプロパン－１－アミン・塩酸塩を用いることにより、化合物２５３と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４６４；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.９８（ｓ，１Ｈ）、８.４８（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.８９（ｄｄ，Ｊ＝５.６、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.５４－５.４１（ｍ，１Ｈ）、５.１５－４.９１（ｍ，２Ｈ）、４.６４－４.５４（ｍ，２Ｈ）、４.１８（ｓ，２Ｈ）、３.３３（ｓ，３Ｈ）、３.１６（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８２（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０７－１.９４（ｍ，２Ｈ）、１.２５－１.１４（ｍ，２Ｈ）、１.０３－０.９６（ｓ，２Ｈ）
実施例１.３４５
Ｎ－（４－クロロフェニル）－２－（｛２－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）アセトアミド（化合物３３９）の合成
Figure 2023524033000973
化合物３３９は、tert－ブチルアミンの代わりに４－クロロアニリンを用いることにより、化合物４４と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４５４；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０.３７（ｓ，１Ｈ）、８.４５（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.１４（ｓ，０.５ＨＣＯＯＨ）、７.７８（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.３６（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.０２（ｓ，１Ｈ）、４.９３（ｔ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.４３（ｓ，２Ｈ）、４.０５（ｔ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，２Ｈ）、３.６９（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.３７（ｓ，３Ｈ）、３.２４（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.８７（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.０４－１.９３（ｍ，２Ｈ）
実施例１.３４６
Ｎ－（４－クロロフェニル）－２－（｛２－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）アセトアミド（化合物３４０）の合成
Figure 2023524033000974
化合物３４０は、５－アミノ－２－メトキシピリジンの代わりにビシクロ［１.１.１］ペンタン－１－アミン・塩酸塩を用いることにより、化合物２５３と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４２２；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ） δ ８.７０（ｓ，１Ｈ）、８.５０（ｄｄ，Ｊ＝５.６、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.９０（ｄｔ，Ｊ＝５.６、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.５８－５.４３（ｍ，１Ｈ）、５.０５－４.９４（ｍ，２Ｈ）、４.５９（ｄｄ，Ｊ＝７.７、４.８Ｈｚ，２Ｈ）、４.１３（ｓ，２Ｈ）、３.３０（ｓ，３Ｈ）、３.１６（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８３（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.３８（ｓ，１Ｈ）、２.０８－１.９７（ｍ，２Ｈ）、１.９８（ｓ，６Ｈ）
実施例１.３４７
Ｎ－tert－ブチル－２－［（２－｛フロ［３,２－ｃ］ピリジン－６－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ］アセトアミド（化合物３４１）の合成
Figure 2023524033000975
化合物３４１は、２－クロロ－４－（オキセタン－３－イルオキシ）ピリジンの代わりに６－クロロフロ［３,２－ｃ］ピリジンを用いることにより、化合物２４５と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３８０；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９.０３（ｓ，１Ｈ）、８.６０（ｓ，１Ｈ）、８.２０（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，２Ｈ）,８.１５（ｓ，０.５ＨＣＯＯＨ）、７.７９（ｓ，１Ｈ）、７.２０－７.１３（ｍ，１Ｈ）、４.１５（ｓ，２Ｈ）、３.３２（ｓ，３Ｈ）、３.１７（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.８４（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０５－１.９６（ｍ，２Ｈ）、１.２５（ｓ，９Ｈ）
実施例１.３４８
２－［メチル（２－｛４－［（３Ｒ）－オキソラン－３－イルオキシ］ピリジン－２－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］－１－（ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（化合物３４２）の合成
Figure 2023524033000976
化合物３４２は、tert－ブチルアミンの代わりにピペリジンを用いることにより、化合物３１８と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４３８；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４７（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.１５（ｓ，０.５ＨＣＯＯＨ）、７.７１（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.０４（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.２５－５.１６（ｍ，１Ｈ）、４.４９（ｓ，２Ｈ）、３.９４（ｄｄ，Ｊ＝１０.３、４.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.９０－３.７３（ｍ，３Ｈ）、３.５２－３.４０（ｍ，４Ｈ）、３.２５（ｓ，３Ｈ）、３.１４（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８１（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.３８－２.２０（ｍ，１Ｈ）、２.０４－１.９４（ｍ，３Ｈ）、１.７１－１.６１（ｍ，４Ｈ）、１.５２－１.４３（ｍ，２Ｈ）
実施例１.３４９
２－［メチル（２－｛４－［（３Ｓ）－オキソラン－３－イルオキシ］ピリジン－２－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］－１－（ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（化合物３４３）の合成
Figure 2023524033000977
化合物３４３は、tert－ブチルアミンの代わりにピペリジンを用いることにより、化合物３１７と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４３８；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４７（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.１５（ｓ，０.５ＨＣＯＯＨ）、７.７１（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.０４（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.２５－５.１６（ｍ，１Ｈ）、４.４９（ｓ，２Ｈ）、３.９４（ｄｄ，Ｊ＝１０.３、４.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.９０－３.７３（ｍ，３Ｈ）、３.５１－３.４１（ｍ，４Ｈ）、３.２５（ｓ，３Ｈ）、３.１４（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８１（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.３８－２.２０（ｍ，１Ｈ）、２.０４－１.９４（ｍ，３Ｈ）、１.７１－１.６１（ｍ，４Ｈ）、１.５２－１.４３（ｍ，２Ｈ）
実施例１.３５０
２－［（２－｛４－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン－２－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ］－Ｎ－（６－メトキシピリジン－３－イル）アセトアミド（化合物３４４）の合成
Figure 2023524033000978
化合物３４４は、エタン－１,２－ジオールの代わりにジメチルアミノエタノールを用いることにより、化合物１８７と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４７８；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０.２７（ｓ，１Ｈ）、８.４４（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.３４（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.１７（ｓ，０.７ＨＣＯＯＨ）、７.８９（ｄｄ，Ｊ＝８.９、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.０１（ｄｄ，Ｊ＝５.６、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.７８（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.３９（ｓ，２Ｈ）、４.０７（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ）、３.８１（ｓ，３Ｈ）、３.３８（ｓ，３Ｈ）、３.２２（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８３（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.５８（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.２０（ｓ，６Ｈ）、２.０６－１.９９（ｍ，２Ｈ）
実施例１.３５１
Ｎ－（３－フルオロフェニル）－２－［メチル（２－｛４－［（１ｓ,３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブトキシ］ピリジン－２－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］アセトアミド（化合物３４５）の合成
Figure 2023524033000979
化合物３４５は、１－［（２－クロロピリジン－４－イル）オキシ］－２－メチルプロパン－２－オールの代わりに４－（（１ｓ,３ｓ）－３－（ベンジルオキシ）シクロブトキシ）－２－クロロピリジンを用いることにより、化合物２８０と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４６４；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.５５（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５（ｄ，Ｊ＝１１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３－７.２８（ｍ，２Ｈ）、７.１７（ｄｄ，Ｊ＝６.１、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.９２－６.８１（ｍ，１Ｈ）、４.６０（ｓ，２Ｈ）、４.５３－４.３７（ｍ，１Ｈ）、４.０３－３.８７（ｍ，１Ｈ）、３.５９（ｓ，３Ｈ）、３.３９（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.０８（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.００－２.８５（ｍ，２Ｈ）、２.３０－２.１６（ｍ，２Ｈ）、２.１３－１.９８（ｍ，２Ｈ）
実施例１.３５２
Ｎ－（６－メトキシピリジン－３－イル）－２－［メチル（２－｛４－［（３Ｒ）－オキソラン－３－イルオキシ］ピリジン－２－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］アセトアミド（化合物３４６）の合成
Figure 2023524033000980
化合物３４６は、エタン－１,２－ジオールの代わりに（３Ｒ）－オキソラン－３－オールを用いることにより、化合物１８７と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４７７；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０.２６（ｓ，１Ｈ）、８.４５（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.３５（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｄｄ，Ｊ＝８.９、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.００（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.７８（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、５.１３－５.０６（ｍ，１Ｈ）、４.３９（ｓ，２Ｈ）、３.８０（ｓ，３Ｈ）、３.９０－３.６５（ｍ，４Ｈ）、３.３７（ｓ，３Ｈ）、３.２１（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８３（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.２９－２.１１（ｍ，１Ｈ）、２.０９－１.８５（ｍ，３Ｈ）
実施例１.３５３
Ｎ－（６－メトキシピリジン－３－イル）－２－［メチル（２－｛４－［（３Ｓ）－オキソラン－３－イルオキシ］ピリジン－２－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］アセトアミド（化合物３４７）の合成
Figure 2023524033000981
化合物３４７は、エタン－１,２－ジオールの代わりに（３Ｓ）－オキソラン－３－オールを用いることにより、化合物１８７と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４７７；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０.２６（ｓ，１Ｈ）、８.４５（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.３５（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｄｄ，Ｊ＝８.９、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.００（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.７８（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、５.１３－５.０６（ｍ，１Ｈ）、４.３９（ｓ，２Ｈ）、３.８０（ｓ，３Ｈ）、３.９０－３.６５（ｍ，４Ｈ）、３.３７（ｓ，３Ｈ）、３.２１（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８３（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.２９－２.１１（ｍ，１Ｈ）、２.０９－１.８５（ｍ，３Ｈ）
実施例１.３５４
Ｎ－｛ビシクロ［１.１.１］ペンタン－１－イル｝－２－（｛２－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）アセトアミド（化合物３４９）の合成
Figure 2023524033000982
化合物３４９は、６－メトキシピリジン－３－アミンの代わりにビシクロ［１.１.１］ペンタン－１－アミン・塩酸塩を用いることにより、化合物１８７と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４１０；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.７３（ｓ，１Ｈ）、８.４７（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.１５（ｓ，０.５ＨＣＯＯＨ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.０４（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.９３（ｓ，１Ｈ）、４.２０－４.０９（ｍ，４Ｈ）、３.７７（ｓ，２Ｈ）、３.２７（ｓ，３Ｈ）、３.１６（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８２（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.３７（ｓ，１Ｈ）、２.０５－１.９３（ｍ，２Ｈ）、１.９２（ｓ，６Ｈ）
実施例１.３５５
２－（｛２－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）－Ｎ－（３－メチル－１,２－チアゾール－５－イル）アセトアミド（化合物３５０）の合成
Figure 2023524033000983
化合物３５０は、６－メトキシピリジン－３－アミンの代わりに３－メチルisoチアゾール－５－アミン・塩酸塩を用いることにより、化合物１８７と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４４１；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２.１１（ｓ，１Ｈ）、８.４５（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.１４（ｓ，ＨＣＯＯＨ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.０１（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.７５（ｓ，１Ｈ）、４.９２（ｂｒ，１Ｈ）、４.５３（ｓ，２Ｈ）、４.０３（ｔ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.７３－３.７０（ｍ，２Ｈ）、３.３９（ｓ，３Ｈ）、３.２２（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.８４（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.３０（ｓ，３Ｈ）、２.０４－１.９９（ｍ，２Ｈ）
実施例１.３５６
２－（｛２－［４－（｛［１－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル］メチル｝（メチル）アミノ）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－２－イル］ピリジン－４－イル｝オキシ）エタン－１－オール（化合物３５１）の合成
Figure 2023524033000984
Figure 2023524033000985
工程１
３－フルオロアニリン（１０.００ｇ、８９.９９４ミリモル、１.００当量）の水（５０.００ｍＬ）および濃塩酸（３０.００ｍＬ）の混合液中の溶液を０℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム（７.４５ｇ、１０７.９９２ミリモル、１.２０当量）の水（１０.００ｍＬ）中溶液を温度を０℃と５℃との間に維持しながら添加した。撹拌を０℃で５分間続けた。この溶液を酢酸ナトリウム塩（５５.３７ｇ、６７４.９５２ミリモル、７.５０当量）およびエチル ２－イソシアノアセテート（１１.２０ｇ、９９.０１３ミリモル、１.１０当量）の水（１００.００ｍＬ）およびメタノール（１０.００ｍＬ）の混合液中の混合物に滴下して加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温までの加温に供した。撹拌を一夜続けた。得られた溶液を２ｘ３００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。得られた混合物を２ｘ３００ｍｌのブラインで洗浄した。該混合物を 無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（ＥＡ）／石油エーテルを用いてシリカゲルカラムに付した。これにより、５.５ｇ（２５.９８％）のエチル １－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－カルボキシレートを明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：２３６.
工程２
２５０ｍＬの三口丸底フラスコ中に、エチル １－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－カルボキシレート（５.５０ｇ、２３.３８３ミリモル、１.００当量）、ＴＨＦ（６０.００ｍＬ）を入れた。この操作につづいて、ＬｉＡｌＨ４（１.３３ｇ、３５.０４２ミリモル、１.５０当量）を０℃で添加した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。次に該反応物を１.５ｍＬの水、１.５ｍＬの１５％ＮａＯＨ、４.５ｍＬの水を添加することでクエンチさせた。該混合物を 無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。固体を濾去した。得られた混合物を 真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（ＥＡ）／石油エーテルを用いてシリカゲルカラムに付した。これにより、２.２ｇ（４８.７０％）の（１－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル）メタノールを得た。
工程３
１００ｍＬの三口丸底フラスコ中に、（１－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル）メタノール（２.００ｇ、１０.３５３ミリモル、１.００当量）、ＤＣＭ（３０.００ｍＬ）、ＰＣｌ５（４.３１ｇ、２０.６９７ミリモル、２.００当量）を入れた。得られた溶液を室温にて１時間撹拌した。次に該反応物を３０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（水性）を添加することでクエンチさせた。得られた溶液を２ｘ４０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。得られた混合物を２ｘ４０ｍｌのブラインで洗浄した。該混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いてシリカゲルカラムに付した。これにより、２ｇ（９１.２９％）の３－（クロロメチル）－１－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１,２,４－トリアゾールを明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：２１２
工程４
４０ｍＬの丸底フラスコ中に、３－（クロロメチル）－１－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール（２.００ｇ、９.４５１ミリモル、１.００当量）、ＭｅＯＨ（２０.００ｍＬ）、メチルアミン（メタノール中２Ｍ、２０.００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を油浴中にて５０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を 真空下で濃縮した。該残渣をシリカゲルカラム上にてジクロロメタン／メタノール（１０：１）に供した。これにより、１.５ｇ（７６.９６％）の１－（１－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル）－Ｎ－メチルメタンアミンをオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：２０７
工程５
１００ｍＬの三口丸底フラスコ中に、２,４－ジクロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（１.３８ｇ、７.３００ミリモル、１.００当量）、ＭｅＯＨ（３０.００ｍＬ）、ＤＩＥＡ（２.３５ｇ、１８.１８４ミリモル、２.５０当量）を入れた。この操作につづいて、１－（１－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（１.５０ｇ、７.２７４ミリモル、１.００当量）を０℃で添加した。得られた溶液を室温にて１６時間撹拌した。得られた混合物を 真空下で濃縮した。該残渣をシリカゲルカラム上にてジクロロメタン／メタノール（１０：１）に供した。これにより、１.８ｇ（６８.９７％）の２－クロロ－Ｎ－（（１－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル）メチル）－Ｎ－メチル－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－アミンを明黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３５９
工程６
窒素をパージし、その不活性な雰囲気を維持した４０ｍＬの密封した試験管中に、２－クロロ－Ｎ－（（１－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル）メチル）－Ｎ－メチル－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ ピリミジン－４－アミン（２００.００ｍｇ、０.５５７ミリモル、１.００当量）、トルエン（６.００ｍＬ）、４－フルオロ－２－（トリブチルスタンニル）ピリジン（３２２.８５ｍｇ、０.８３６ミリモル、１.５０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６４.４１ｍｇ、０.０５６ミリモル、０.１０当量）を入れた。得られた溶液を油浴中にて１００℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を 真空下で濃縮した。該残渣をシリカゲルカラム上にてジクロロメタン／メタノール（１０：１）に供した。この工程を１０回繰り返し、６５０ｍｇ（６９.４４％）のＮ－（（１－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル）メチル）－２－（４－フルオロピリジン－２－イル）－Ｎ－メチル－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－アミンを明黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４２０
工程７
５０ｍＬの三口丸底フラスコ中に、エチレングリコール（８８７.８７ｍｇ、１４.３０５ミリモル、２０.００当量）、ＤＭＦ（３ｍＬ）を入れた。この操作につづいて、ＮａＨ（８５.８２ｍｇ、３.５７６ミリモル、５.００当量）を０℃で添加した。これに、Ｎ－（（１－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル）メチル）－２－（４－フルオロピリジン－２－イル）－Ｎ－メチル－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－アミン（３００.００ｍｇ、０.７１５ミリモル、１.００当量）を℃で添加した。得られた溶液を室温にて２時間撹拌した。得られた溶液を２ｘ２０ｍＬのジクロロメタン／メタノール（１０：１）で抽出した。得られた混合物を２ｘ２０ｍｌのブラインで洗浄した。該混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて真空下で濃縮した。該粗生成物を以下の条件：サンファイア・プレパ Ｃ１８－ＯＢＤ カラム、５０＊２５０ｍｍ ５μｍ １０ｎｍ；移動相、相Ａ：Ｈ２Ｏ（０.０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）；相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（１５分間で１０％ＣＨ３ＣＮから５０％ＣＨ３ＣＮまでとする）で分取性ＨＰＬＣに付して精製した。これにより、２１６.１ｍｇ（６５.４７％）の２－（｛２－［４－（｛［１－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル］メチル｝（メチル）アミノ）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－２－イル］ピリジン－４－イル｝オキシ）エタン－１－オールを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４６２；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）： δ ９.２７（ｓ，１Ｈ）、８.４５（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０－７.６６（ｍ，２Ｈ）、７.６３－７.５５（ｍ，１Ｈ）、７.３２－７.１９（ｍ，１Ｈ）、７.０２（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.００（ｓ，２Ｈ）、４.９３（ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.１３（ｔ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.７７－３.７２（ｍ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.３８（ｓ，３Ｈ）、３.２５（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８３（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.０６－１.９５（ｍ，２Ｈ）
実施例１.３５７
Ｎ－tert－ブチル－２－［メチル（｛２－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝）アミノ］アセトアミド（化合物３５２）の合成
Figure 2023524033000986
化合物３５２は、２－クロロ－４－（オキセタン－３－イルオキシ）ピリジンの代わりに２－クロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジンを用いることにより、化合物２４５と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４２０；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.５７（ｄｄ，Ｊ＝５.１、０.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.４７（ｓ，１Ｈ）、８.４１（ｄｄ，Ｊ＝１.８、０.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.１４（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５（ｓ，１Ｈ）、７.６０（ｄｄ，Ｊ＝５.１、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.１９（ｓ，２Ｈ）、３.９１（ｓ，３Ｈ）、３.３０（ｓ，３Ｈ）、３.１７（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.８４（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０５－１.９５（ｍ，２Ｈ）、１.１８（ｓ，９Ｈ）
実施例１.３５８
Ｎ－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（｛２－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）アセトアミド（化合物３５３）の合成
Figure 2023524033000987
化合物３５３は、６－メトキシピリジン－３－アミンの代わりに１－シクロプロピルピラゾール－４－アミンを用いることにより、化合物１８７と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４５０；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０.２８（ｓ，１Ｈ）、８.４６（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７（ｓ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０（ｓ，１Ｈ）、７.０２（ｄｄ，Ｊ＝５.６、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.９４（ｓ，１Ｈ）、４.３５（ｓ，２Ｈ）、４.０７－４.０４（ｍ，２Ｈ）、３.７１－３.６６（ｍ，２Ｈ）、３.６５－３.６２（ｍ，１Ｈ）,３.３０（ｓ，３Ｈ）、３.２２－３.１６（ｍ，２Ｈ）、２.８５－２.８０（ｍ，２Ｈ）、２.０２－１.９８（ｍ，２Ｈ）、０.９８－０.９５（ｍ，４Ｈ）
実施例１.３５９
２－（｛２－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）－１－（ピロリジン－１－イル）エタン－１－オン（化合物３５４）の合成
Figure 2023524033000988
化合物３５４は、６－メトキシピリジン－３－アミンの代わりにピロリジンを用いることにより、化合物１８７と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３９８；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４６（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.１５（ｓ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.０３（ｄｄ，Ｊ＝５.８、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.９３（ｂｒ，１Ｈ）、４.３９（ｓ，２Ｈ）、４.１３（ｔ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.７５（ｔ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.５４（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.３４－３.２９（ｍ，５Ｈ）、３.２１－３.１４（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.９２－２.８１（ｍ，２Ｈ）、１.９６－１.８５（ｍ，４Ｈ）、１.７９－１.６８（ｍ，２Ｈ）
実施例１.３６０
１－（４,４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－２－（｛２－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）エタン－１－オン（化合物３５５）の合成
Figure 2023524033000989
化合物３５５は、６－メトキシピリジン－３－アミンの代わりに４,４－ジフルオロピペリジンを用いることにより、化合物１８７と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４４８；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４２（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.１６（ｓ，０.６ＨＣＯＯＨ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.０３（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.５７（ｓ，２Ｈ）、４.１２（ｔ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.７５（ｔ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.６９－３.５２（ｍ，４Ｈ）、３.２８（ｓ，３Ｈ）、３.１６（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８２（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.２３－２.１４（ｍ，２Ｈ）、１.９９－２.８３（ｍ，４Ｈ）
実施例１.３６１
２－（｛２－［４－（２－アセトアミドエトキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）－Ｎ－（３－フルオロフェニル）アセトアミド（化合物３５６）の合成
Figure 2023524033000990
化合物３５６は、６－メトキシピリジン－３－アミンの代わりに３－フルオロアニリンを用い、エタン－１,２－ジオールの代わりにＮ－（２－ヒドロキシエチル）アセトアミドを用いることにより、化合物１８７と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４７９；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０.４５（ｓ，１Ｈ）、８.４５（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.０７（ｔ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４－７.５３（ｍ，１Ｈ）、７.４０－７.２７（ｍ，２Ｈ）、７.０２（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.８６（ｄｄｔ，Ｊ＝８.９、７.２、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.４５（ｓ，２Ｈ）、４.０５（ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.３９（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.３６（ｓ，３Ｈ）、３.２１（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８４（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０５－１.９６（ｍ，２Ｈ）、１.８３（ｓ，３Ｈ）
実施例１.３６２
１－（アゼパン－１－イル）－２－（｛２－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）エタン－１－オン（化合物３５７）の合成
Figure 2023524033000991
化合物３５７は、６－メトキシピリジン－３－アミンの代わりにアゼパンを用いることにより、化合物１８７と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４２６；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４４（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.１４（ｓ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.０２（ｄｄ，Ｊ＝５.６、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.９２（ｓ，１Ｈ）、４.５４（ｓ，２Ｈ）、４.１２（ｔ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.８０－３.７２（ｍ，２Ｈ）、３.５０（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.４１（ｔ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.２６（ｓ，３Ｈ）、３.１５（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８１（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.０３－１.９８（ｍ，２Ｈ）、１.８４－１.７２（ｍ，２Ｈ）、１.６１－１.４０（ｍ，６Ｈ）
実施例１.３６３
１－（アゼパン－１－イル）－２－［メチル（｛２－［４－（オキセタン－３－イルオキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝）アミノ］エタン－１－オン（化合物３５８）の合成
Figure 2023524033000992
化合物３５８は、６－メトキシピリジン－３－アミンの代わりにアゼパンを用い、エタン－１,２－ジオールの代わりにオキセタン－３－オールを用いることにより、化合物１８７と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４３８；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４７（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.８７（ｄｄ，Ｊ＝５.６、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.５０－５.４３（ｍ，１Ｈ）、５.０２－４.９１（ｍ，２Ｈ）、４.６３－４.５２（ｍ，４Ｈ）、３.５０（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.４２（ｔ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.２６（ｓ，３Ｈ）、３.１５（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８１（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０４－１.９４（ｍ，２Ｈ）、１.８８－１.７９（ｍ，２Ｈ）、１.６２－１.４３（ｍ，６Ｈ）
実施例１.３６４
１－（４－フルオロピペリジン－１－イル）－２－（｛２－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）エタン－１－オン（化合物３５９）の合成
Figure 2023524033000993
化合物３５９は、６－メトキシピリジン－３－アミンの代わりに４－フルオロピペリジンを用いることにより、化合物１８７と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４３０；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４５（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｓ，１Ｈ）、７.０２（ｄｄ，Ｊ＝５.４、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.００－４.８４（ｍ，２Ｈ）、４.６３－４.４５（ｍ，２Ｈ）、４.１３－４.１０（ｍ，２Ｈ）、３.７６－３.７４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、３.７０－３.４０（ｍ，４Ｈ）、３.２７（ｓ，３Ｈ）、３.１７－３.１２（ｍ，２Ｈ）、２.８３－２.７８（ｍ，２Ｈ）、２.２０－１.５０（ｍ，６Ｈ）
実施例１.３６５
Ｎ－tert－ブチル－２－［エチル（｛２－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝）アミノ］アセトアミド（化合物３６０）の合成
Figure 2023524033000994
化合物３６０は化合物１２６と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４１４；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４７（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０（ｓ，１Ｈ）、７.０４（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.９２（ｓ，１Ｈ）、４.１９－４.０６（ｍ，４Ｈ）、３.７６（ｔ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.６５（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.０７（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.８２（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０５－１.９５（ｍ，２Ｈ）、１.２３－１.１６（ｍ，１２Ｈ）
実施例１.３６６
Ｎ－tert－ブチル－２－（｛２－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリジン－２－イル］－５,５－ジメチル－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）アセトアミド（化合物３６１）の合成
Figure 2023524033000995
化合物３６１は、２－（メチルアミノ）－Ｎ－（６－メチルピリジン－３－イル）アセトアミドの代わりにＮ－tert－ブチル－２－（メチルアミノ）アセトアミド・塩酸塩を用いることにより、化合物３３１と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４２８；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４８（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｓ，１Ｈ）、７.０５（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.９１（ｓ，１Ｈ）、４.１５（ｔ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.０３（ｓ，２Ｈ）、３.７７（ｓ，２Ｈ）、３.１８（ｓ，３Ｈ）、２.８６（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.８７（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.４３（ｓ，６Ｈ）、１.２１（ｓ，９Ｈ）
実施例１.３６７
２－（｛２－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリジン－２－イル］－５,５－ジメチル－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）－１－（ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（化合物３６２）の合成
Figure 2023524033000996
化合物３６２は、２－（メチルアミノ）－Ｎ－（６－メチルピリジン－３－イル）アセトアミドの代わりに２－（メチルアミノ）－１－（ピペリジン－１－イル）エタノン・塩酸塩を用いることにより、化合物３３１と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４４０；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４６（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.０４（ｄｄ，Ｊ＝５.６、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.９１（ｔ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.３８（ｓ，２Ｈ）、４.１３（ｔ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.７６（ｑ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.４４（ｄ，Ｊ＝１７.６Ｈｚ，４Ｈ）、３.２１（ｓ，３Ｈ）、２.８５（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.８７（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.６１（ｓ，４Ｈ）、１.４４（ｓ，８Ｈ）
実施例１.３６８
２－（｛２－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリジン－２－イル］－５,５－ジメチル－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）－Ｎ－（６－メトキシピリジン－３－イル）アセトアミド（化合物３６３）の合成
Figure 2023524033000997
化合物３６３は、２－（メチルアミノ）－Ｎ－（６－メチルピリジン－３－イル）アセトアミドの代わりにＮ－（６－メトキシピリジン－３－イル）－２－（メチルアミノ）アセトアミド・塩酸塩を用いることにより、化合物３３１と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４７９；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０.４４（ｓ，１Ｈ）、８.４２（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.３３（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７（ｄｄ，Ｊ＝９.０、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.０２（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.７７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.９１（ｓ，１Ｈ）、４.２９（ｓ，２Ｈ）、４.０２（ｔ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.８０（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，３Ｈ）、３.６８（ｔ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，２Ｈ）、３.３０（ｓ，３Ｈ）、２.８８（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.８９（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.４６（ｓ，６Ｈ）
実施例１.３６９
１－｛３－アザビシクロ［３.１.１］ヘプタン－３－イル｝－２－（｛２－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）エタン－１－オン（化合物３６４）の合成
Figure 2023524033000998
化合物３６４は、６－メトキシピリジン－３－アミンの代わりに３－アザビシクロ［３.１.１］ヘプタン・塩酸塩を用いることにより、化合物１８７と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４２４；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４５（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.１７（ｓ，ＨＣＯＯＨ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.０４（ｄｄ，Ｊ＝６.０、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.５０（ｓ，２Ｈ）、４.１４（ｔ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.８４（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.７６（ｔ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.５３（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.３１（ｓ，３Ｈ）、３.１７（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.８３（ｔ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.４８－２.４３（ｍ，２Ｈ）、２.１９－２.１０（ｍ，２Ｈ）、２.０３－１.９３（ｍ，２Ｈ）、１.３２（ｄｔ，Ｊ＝６.８、４.１Ｈｚ，２Ｈ）
実施例１.３７０
Ｎ－tert－ブチル－２－［（２－｛フロ［２,３－ｃ］ピリジン－５－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ］アセトアミド（化合物３６５）の合成
Figure 2023524033000999
化合物３６５は、２－クロロ－４－（オキセタン－３－イルオキシ）ピリジンの代わりに５－クロロフロ［２,３－ｃ］ピリジンを用いることにより、化合物２４５と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３８０；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９.００（ｓ，１Ｈ）、８.７３（ｓ，１Ｈ）、８.３２－８.２４（ｍ，１Ｈ）、８.１４（ｓ，０.５ ＨＣＯＯＨ）、７.７４（ｓ，１Ｈ）、７.１０（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.１６（ｓ，２Ｈ）、３.３０（ｓ，３Ｈ）、３.１５（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８３（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０５－１.９５（ｍ，２Ｈ）、１.２４（ｓ，９Ｈ）
実施例１.３７１
Ｎ－tert－ブチル－２－［（２－｛４－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロポキシ］ピリジン－２－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ］アセトアミド（化合物３６６）の合成
Figure 2023524033001000
化合物３６６は、２－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロパン－１－オールの代わりに（２Ｒ）－２－（オキサン－２－イルオキシ）プロパン－１－オールを用いることにより、化合物１７４と同様にして合成された。分析性キラルＨＰＬＣ条件：カラム、ラックス－セルロース（Lux-cellulose）－２、１００＊４.６ｍｍ、３μｍ；移動相Ａ、エタノール；移動相Ｂ、ＣＨ３ＣＮ；流速：１ｍＬ／分；勾配：６分間で２０％Ｂとする；２５４ｎｍ；保持時間：２.１２３分間；ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４１４；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４７（ｄｄ，Ｊ＝５.７、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.９９－７.７８（ｍ，１Ｈ）、７.６９（ｓ，１Ｈ）、７.０５－７.０２（ｍ，１Ｈ）、４.９４（ｄ，Ｊ＝３.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.１３（ｓ，２Ｈ）、４.０４－３.９３（ｍ，３Ｈ）、３.２６（ｓ，３Ｈ）、３.１３（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８１（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０３－１.９３（ｍ，２Ｈ）、１.２５（ｓ，９Ｈ）、１.２３（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１.３７２
２－（｛２－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）－Ｎ－（２－メチルブタン－２－イル）アセトアミド（化合物３６７）の合成
Figure 2023524033001001
化合物３６７は、tert－ブチルアミンの代わりに２－メチルブタン－２－アミンを用いることにより、化合物４４と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４１４；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４６（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｓ，１Ｈ）、７.０４（ｄｄ，Ｊ＝５.６、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.９１（ｔ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.２０－４.１０（ｍ，４Ｈ）、３.７６（ｑ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.２５（ｓ，３Ｈ）、３.１４（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.８１（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.１５－１.９１（ｍ，２Ｈ）、１.６１（ｑ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.１８（ｓ，６Ｈ）、０.７１（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１.３７３
１－（２,２－ジメチルピロリジン－１－イル）－２－（｛２－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）エタン－１－オン（化合物３６８）の合成
Figure 2023524033001002
化合物３６８は、tert－ブチルアミンの代わりに２,２－ジメチルピロリジンを用いることにより、化合物４４と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４２６；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４６（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.０７－６.９９（ｍ，１Ｈ）、４.９１（ｓ，１Ｈ）、４.３０（ｓ，２Ｈ）、４.１３（ｔ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.７８－３.７４（ｍ，２Ｈ）、３.６０（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.２９（ｓ，３Ｈ）、３.１２（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.８０（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０４－１.７５（ｍ，４Ｈ）、１.７４－１.６９（ｍ，２Ｈ）、１.３１（ｓ，６Ｈ）
実施例１.３７４
Ｎ－tert－ブチル－２－（｛２－［４－（２－アセトアミドエトキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）アセトアミド（化合物３６９）の合成
Figure 2023524033001003
化合物３６９は、ジメチルアミノエタノールの代わりにＮ－（２－ヒドロキシエチル）アセトアミドを用いることにより、化合物３４８と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４４１；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４８（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.１６（ｓ，１ＨＣＯＯＨ）、８.１１（ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｓ，１Ｈ）、７.０５（ｄｄ，Ｊ＝５.６、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.１７－４.１３（ｍ，４Ｈ）、３.４５（ｑ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ）、３.２６（ｓ，３Ｈ）、３.１３（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８１（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０３－１.９６（ｐ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.８４（ｓ，３Ｈ）、１.２４（ｓ，９Ｈ）
実施例１.３７５
Ｎ－tert－ブチル－２－（｛２－［４－（２－アセトアミドエトキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）アセトアミド（化合物３６９）の合成
Figure 2023524033001004
化合物３６９は、ジメチルアミノエタノールの代わりにＮ－（２－ヒドロキシエチル）アセトアミドを用いることにより、化合物３４８と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４４１；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４８（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.１６（ｓ，１ＨＣＯＯＨ）、８.１１（ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｓ，１Ｈ）、７.０５（ｄｄ，Ｊ＝５.６、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.１７－４.１３（ｍ，４Ｈ）、３.４５（ｑ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ）、３.２６（ｓ，３Ｈ）、３.１３（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８１（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０３－１.９６（ｐ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.８４（ｓ，３Ｈ）、１.２４（ｓ，９Ｈ）
実施例１.３７６
Ｎ－tert－ブチル－２－［（２－｛４－［（２Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ］ピリジン－２－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ］アセトアミド（化合物３７０）の合成
Figure 2023524033001005
化合物３７０は、２－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロパン－１－オールの代わりに（２Ｓ）－２－（オキサン－２－イルオキシ）プロパン－１－オールを用いることにより、化合物１７４と同様にして合成された。分析性キラルＨＰＬＣ条件：カラム、ラックス－セルロース－２、１００＊４.６ｍｍ、３μｍ；移動相Ａ、エタノール；移動相Ｂ、ＣＨ３ＣＮ；流速：１ｍＬ／分；勾配：６分間で２０％Ｂとする；２５４ｎｍ；保持時間：３.０２２分間；ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４１４；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４７（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｓ，１Ｈ）、７.０４（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.９３（ｄ，Ｊ＝３.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.１３（ｓ，２Ｈ）、４.０４－３.９３（ｍ，３Ｈ）、３.２６（ｓ，３Ｈ）、３.１４（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.８１（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０４－１.９３（ｍ，２Ｈ）、１.２４（ｓ，９Ｈ）、８.４７（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１.３７７
２－｛［２－（４－メトキシピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝－Ｎ－［（３Ｓ）－オキソラン－３－イル］アセトアミド（化合物３７１）の合成
Figure 2023524033001006
化合物３７１は、オキソラン－３－アミンの代わりに（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－アミンを用いることにより、化合物１３５と同様にして合成された。分析性キラルＨＰＬＣ条件：カラム、キラルセル（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ）ＯＸ－３、５０＊４.６ｍｍ、３μｍ；移動相Ａ、ｎ－ヘキサン；移動相Ｂ、エタノール；流速：１ｍＬ／分；勾配：２０分間で５０％Ｂとする；２７０ｎｍ；保持時間：７.９４５分間；ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３８４；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４９（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.３８（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.０６（ｄｄ，Ｊ＝５.４、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.３１－４.２５（ｍ，１Ｈ）、４.２０（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.９０（ｓ，３Ｈ）、３.７８－３.６０（ｍ，３Ｈ）、３.４６（ｄｄ，Ｊ＝９.０、４.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.２８（ｓ，３Ｈ）、３.１８（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.８５（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.１１－１.９２（ｍ，３Ｈ）、１.７７－１.６７（ｍ，１Ｈ）
実施例１.３７８
２－｛［２－（４－メトキシピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝－Ｎ－［（３Ｒ）－オキソラン－３－イル］アセトアミド（化合物３７２）の合成
Figure 2023524033001007
化合物３７２は、オキソラン－３－アミンの代わりに（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－アミンを用いることにより、化合物１３５と同様にして合成された。分析性キラルＨＰＬＣ条件：カラム、キラルセル ＯＸ－３、５０＊４.６ｍｍ、３μｍ；移動相Ａ、ｎ－ヘキサン；移動相Ｂ、エタノール；流速：１ｍＬ／分；勾配：２０分間で５０％Ｂとする；２７０ｎｍ；保持時間：１０.０２８分間；ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３８４；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４８（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.３８（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.０４（ｄｄ，Ｊ＝５.４、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.３１－４.２５（ｍ，１Ｈ）、４.２０（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，２Ｈ）、３.９０（ｓ，３Ｈ）、３.７８－３.６０（ｍ，３Ｈ）、３.４６（ｄｄ，Ｊ＝９.０、４.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.２８（ｓ，３Ｈ）、３.１５（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.８２（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.１０－１.９４（ｍ，３Ｈ）、１.７７－１.６７（ｍ，１Ｈ）
実施例１.３７９
２－｛［２－（４－メトキシピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝－Ｎ－（オキセタン－３－イル）アセトアミド（化合物３７３）の合成
Figure 2023524033001008
化合物３７３は、オキソラン－３－アミンの代わりにオキセタン－３－アミンを用いることにより、化合物１３５と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３７０；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.９６（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.４８（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.０３（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.８７－４.７８（ｍ，１Ｈ）、４.６７（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、４.４３（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、４.２０（ｓ，２Ｈ）、３.８９（ｓ，３Ｈ）、３.２９（ｓ，３Ｈ）、３.１６（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.８２（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０８－１.９４（ｍ，２Ｈ）
実施例１.３８０
２－（｛２－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）アセトアミド（化合物３７４）の合成
Figure 2023524033001009
化合物３７４は、tert－ブチルアミンの代わりにオキセタン－３－アミンを用いることにより、化合物４４と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４００；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.９４（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.４８（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.０４（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.９３（ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.９０－４.７４（ｍ，１Ｈ）、４.７３－４.６３（ｍ，２Ｈ）、４.４４（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、４.２０（ｓ，２Ｈ）、４.１４（ｔ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.８０－３.７２（ｍ，２Ｈ）、３.２９（ｓ，３Ｈ）、３.１６（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８２（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０２－１.９７（ｍ，２Ｈ）
実施例１.３８１
２－（｛２－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）－１－｛５－メトキシ－１Ｈ,２Ｈ,３Ｈ－ピロロ［２,３－ｃ］ピリジン－１－イル｝エタン－１－オン（化合物３７５）の合成
Figure 2023524033001010
化合物３７５は、tert－ブチルアミンの代わりに５－メトキシ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２,３－ｃ］ピリジンを用いることにより、化合物４４と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４７７；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.６３（ｓ，１Ｈ）、８.４３－８.４１（ｍ，１Ｈ）、８.１３（ｓ，１ＨＣＯＯＨ）、７.６９（ｓ，１Ｈ）、７.０２－６.９５（ｍ，１Ｈ）、６.７７（ｍ，１Ｈ）、４.８９－４.８７（ｍ，１Ｈ）、４.５９（ｓ，２Ｈ）、４.３２－４.２６（ｍ，２Ｈ）、４.０１－３.９９（ｍ，２Ｈ）、３.７８（ｓ，３Ｈ）、３.６５－３.６３（ｍ，２Ｈ）、３.３８（ｓ，３Ｈ）、３.２６－３.２０（ｍ，４Ｈ）、２.８６－２.７３（ｍ，２Ｈ）、２.０７－１.９５（ｍ，２Ｈ）
実施例１.３８２
２－（｛２－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）－Ｎ－（１－メチルシクロブチル）アセトアミド（化合物３７６）の合成
Figure 2023524033001011
化合物３７６は、tert－ブチルアミンの代わりに１－メチルシクロブタン－１－アミンを用いることにより、化合物４４と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４１２；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４６（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.１５（ｓ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.０４（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.９２（ｔ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.１９－４.１０（ｍ，４Ｈ）、３.７６（ｑ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.２７（ｓ，３Ｈ）、３.１５（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.８２（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.２８－２.１８（ｍ，２Ｈ）、２.０４－１.９５（ｍ，２Ｈ）、１.８９－１.７８（ｍ，２Ｈ）、１.７８－１.６５（ｍ，２Ｈ）、１.３３（ｓ，３Ｈ）
実施例１.３８３
２－［（２－｛４－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロポキシ］ピリジン－２－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ］－Ｎ－（１－メチルシクロブチル）アセトアミド（化合物３７７）の合成
Figure 2023524033001012
化合物３７７は、２－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロパン－１－オールの代わりに（２Ｒ）－２－（オキサン－２－イルオキシ）プロパン－１－オールを用い、tert－ブチルアミンの代わりに１－メチルシクロブタン－１－アミンを用いることにより、化合物１７４と同様にして合成された。分析性キラルＨＰＬＣ条件：カラム、ラックス－セルロース－２、１００＊４.６ｍｍ、３μｍ；移動相Ａ、エタノール；移動相Ｂ、ＣＨ３ＣＮ；流速：１ｍＬ／分；勾配：８分間で１０％Ｂとする；２５４ｎｍ；保持時間：２.７１２分間；ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４２６；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４６（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.１４（ｓ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.０４（ｄｄ，Ｊ＝５.６、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.９３（ｄ，Ｊ＝４.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.１３（ｓ，２Ｈ）、４.０３－３.９２（ｍ，３Ｈ）、３.２７（ｓ，３Ｈ）、３.１５（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８２（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.２７－２.２１（ｍ，２Ｈ）、２.０５－１.９４（ｍ，２Ｈ）、１.９１－１.７６（ｍ，２Ｈ）、１.７６－１.６５（ｍ，２Ｈ）、１.３４（ｓ，３Ｈ）、１.１８（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１.３８４
２－［（２－｛４－［（２Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ］ピリジン－２－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ］－Ｎ－（１－メチルシクロブチル）アセトアミド（化合物３７８）の合成
Figure 2023524033001013
化合物３７８は、２－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロパン－１－オールの代わりに（２Ｓ）－２－（オキサン－２－イルオキシ）プロパン－１－オールを用い、tert－ブチルアミンの代わりに１－メチルシクロブタン－１－アミンを用いることにより、化合物１７４と同様にして合成された。分析性キラルＨＰＬＣ条件：カラム、ラックス－セルロース－２、１００＊４.６ｍｍ、３μｍ；移動相Ａ、エタノール；移動相Ｂ、ＣＨ３ＣＮ；流速：１ｍＬ／分；勾配：８分間で１０％Ｂとする；２５４ｎｍ；保持時間：４.８２７分間；ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４２６；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４６（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.１４（ｓ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.０４（ｄｄ，Ｊ＝５.６、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.９３（ｄ，Ｊ＝４.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.１３（ｓ，２Ｈ）、４.０３－３.９２（ｍ，３Ｈ）、３.２７（ｓ，３Ｈ）、３.１５（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８２（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.２７－２.１８（ｍ，２Ｈ）、２.０５－１.９４（ｍ，２Ｈ）、１.９１－１.７６（ｍ，２Ｈ）、１.７６－１.６５（ｍ，２Ｈ）、１.３４（ｓ，３Ｈ）、１.１８（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１.３８５
Ｎ－［（４－ベンジル－１,３－オキサゾール－２－イル）メチル］－２－（４－メトキシピリジン－２－イル）－Ｎ－メチル－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－アミネミド（化合物３７９）の合成
Figure 2023524033001014
Figure 2023524033001015
工程１
Figure 2023524033001016
（１,３－ジオキソ－１,３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）酢酸（２ｇ；９.７５ミリモル；１当量）をＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）に溶かし、氷浴中で冷却した。次に２－アミノ－３－フェニル－１－プロパノール（１.５５ｇ；１０.２４ミリモル；１.０５当量）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１,２,３－トリアゾロ［４,５－ｂ］ピリジニウム ３－オキシド・ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（５.５６ｇ；１４.６２ミリモル；１.５当量）およびヒューニッヒ塩基（５.１ｍＬ；２９.２４ミリモル；３当量）を添加した。該反応物を２５℃にて３.５時間にわたって撹拌した。酢酸エチル（１００ｍｌ）、水および炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍｌ）を加え、相を分離し、水相を１回（５０ｍｌ）抽出した。有機相を合わせ、水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。蒸発させた後、該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサンの勾配）に付して精製し、２－（１,３－ジオキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）－Ｎ－（１－ヒドロキシ－３－フェニルプロパン－２－イル）アセトアミド（１.９７ｇ、６０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３９.１
工程２
Figure 2023524033001017
２－（１,３－ジオキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）－Ｎ－（１－ヒドロキシ－３－フェニルプロパン－２－イル）アセトアミド（１.９７ｇ；５.８２ミリモル；１当量）をジクロロメタン（１５０ｍｌ）に溶かし、氷浴中で冷却した。１,１－ビス（アセチルオキシ）－３－オキソ－３Ｈ－１,２－ベンゾヨードキソール－１－イル アセテート（デス－マーティン・ペルヨージナン）（２.８３ｇ；６.４６ミリモル；１.１１当量）を加え、該反応物を２５℃で２時間にわたって撹拌した。炭酸水素ナトリウム溶液およびチオ硫酸ナトリウム溶液を加え、該混合物を１０分間撹拌した。相を分離し、水相をジクロロメタン（２ｘ５０ｍｌ）で抽出し、有機相を合わせ、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させて２－（１,３－ジオキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）－Ｎ－（１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アセトアミドを固体として得、それをそのまま使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３７.１
工程３
Figure 2023524033001018
１,１,１,２,２,２－ヘキサクロロエタン（５.１６ｇ；２１.８ミリモル；２.７当量）およびトリフェニルホスフィン（５.７６ｇ；２２ミリモル；２.７当量）をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶かして１０分間撹拌した。ＴＨＦ（８ｍｌ）に懸濁させた２－（１,３－ジオキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）－Ｎ－（１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アセトアミド（３.６２ｇ；８.０７ミリモル；１当量）を加え、該混合物を１０分間撹拌した。次にピリジン（４.１８ｍＬ；５１.７ミリモル；６.４当量）／ＴＨＦ（１ｍｌ）を１５分間にわたって滴下して加えた。反応物をヒートブロックにて８０℃で１８時間撹拌した。蒸発させた後、該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサンの勾配）に付して精製し、２－［（４－ベンジル－１,３－オキサゾール－２－イル）メチル］－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１,３－ジオン（１.１９ｇ、４６％）を黄色の結晶として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１９.０
工程４
Figure 2023524033001019
２－［（４－ベンジル－１,３－オキサゾール－２－イル）メチル］－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１,３－ジオン（１.１９ｇ；３.７４ミリモル；１当量）をエタノール（３７ｍｌ）に懸濁させた。ヒドラジン（１.７ｍＬ；１８.７ミリモル；５.００当量）を加え、該反応物を砂浴にて９０℃で２時間加熱した。反応物を冷却し、エタノール（２０ｍｌ）で希釈し、濾過し、さらなるエタノール（２０ｍｌ）で濯いだ。蒸発の後、該残渣を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル／水の勾配）に付して精製し、（４－ベンジル－１,３－オキサゾール－２－イル）メタンアミン（０.３１ｇ、４４％）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８９.１
工程５
Figure 2023524033001020
２,４－ジクロロ－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（１４０ｍｇ；０.７４ミリモル；１当量）を（４－ベンジル－１,３－オキサゾール－２－イル）メタンアミン（１５３ｍｇ；０.８１ミリモル；１.１当量）のアセトニトリル溶液（５ｍｌ）に加え、ヒューニッヒ塩基（０.３９ｍＬ；２.２２ミリモル；３当量）を添加し、該反応物をヒートブロックにて６０℃で６６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタンの勾配）に付して精製し、Ｎ－［（４－ベンジル－１,３－オキサゾール－２－イル）メチル］－２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－アミン（１０７ｍｇ、４２％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４１.０
工程６
Figure 2023524033001021
Ｎ－［（４－ベンジル－１,３－オキサゾール－２－イル）メチル］－２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－アミン（１０７ｍｇ；０.３１ミリモル；１当量）をＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶かし、氷浴中で冷却した。ヨードメタン（１９５μＬ；３.１４ミリモル；１０当量）を、つづいて水素化ナトリウム（３８ｍｇ；０.９４ミリモル；３当量）を添加し、２５℃で２.５時間にわたって撹拌した。水（１ｍｌ）、酢酸エチル（５０ｍｌ）および炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）を加え、相を分離し、水相を酢酸エチル（１ｘ１０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、水、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサンの勾配）に付して精製し、Ｎ－［（４－ベンジル－１,３－オキサゾール－２－イル）メチル］－２－クロロ－Ｎ－メチル－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－アミン（９２ｍｇ、８３％）をフィルムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５５.０
工程７
Figure 2023524033001022
Ｎ－［（４－ベンジル－１,３－オキサゾール－２－イル）メチル］－２－クロロ－Ｎ－メチル－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－アミン（６３ｍｇ；０.１７ミリモル；１当量）をトルエン（２ｍｌ）に溶かした。４－メトキシ－２－（トリブチルスタンニル）ピリジン（１５６ｍｇ；０.３５ミリモル；２当量）／１ｍｌのトルエンを加え、該溶液にＡｒ気体をパージした。ジクロロメタンとの複合体である［１,１'－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１４ｍｇ；１７.５マイクロモル；０.１当量）を加え、反応容器を密封し、ヒートブロックにて１１０℃で１７時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、該残渣を逆相クロマトグラフィー（ウォーターズ・エックスセレクトＣＳＨ Ｃ１８カラム、０－９０％アセトニトリル／０.１％水性ギ酸の勾配）に付して精製し、Ｎ－［（４－ベンジル－１,３－オキサゾール－２－イル）メチル］－２－（４－メトキシピリジン－２－イル）－Ｎ－メチル－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－アミン（２２ｍｇ、４０％）を桃色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２８.２ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ ８.４５（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｓ，２Ｈ）、７.７３（ｓ，１Ｈ）、７.３２－７.１２（ｍ，５Ｈ）、７.０１（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.９４（ｓ，２Ｈ）、３.８６（ｓ，３Ｈ）、３.７７（ｓ，２Ｈ）、３.２０－３.１５（ｍ，２Ｈ）、２.８６－２.７５（ｍ，２Ｈ）、２.０４－１.８９（ｍ，２Ｈ）
実施例１.３８６
２－（４－メトキシピリジン－２－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－［（４－フェニル－１,３－オキサゾール－２－イル）メチル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－アミン（化合物３８０）の合成
Figure 2023524033001023
化合物３８０は、２－アミノ－３－フェニル－１－プロパノールの代わりに２－アミノ－２－フェニルエタノールを用いることにより、化合物３７９と同様にして合成され、２－（４－メトキシピリジン－２－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－［（４－フェニル－１,３－オキサゾール－２－イル）メチル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－アミンを黄褐色の固体として付与する。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１４.２ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ ８.５３（ｓ，１Ｈ）、８.４５（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７－７.７１（ｍ，２Ｈ）、７.４４－７.３７（ｍ，２Ｈ）、７.３３－７.２７（ｍ，１Ｈ）、７.００（ｄｄ，Ｊ＝５.６、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.０４（ｓ，２Ｈ）、３.８４（ｓ，３Ｈ）、３.４２（ｓ，３Ｈ）、３.２６－３.２２（ｍ，２Ｈ）、２.８７－２.８０（ｍ，２Ｈ）、２.０６－１.９６（ｍ，２Ｈ）
実施例１.３８７
Ｎ－tert－ブチル－２－［（２－｛４－［（１－ヒドロキシシクロペンチル）メトキシ］ピリジン－２－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ］アセトアミド（化合物３８１）の合成
Figure 2023524033001024
化合物３８１は、２－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロパン－１－オールの代わりに［１－（オキサン－２－イルオキシ）シクロペンチル］メタノールを用いることにより、１７４と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４５４；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４７（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｓ，１Ｈ）、７.０５（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.６１（ｓ，１Ｈ）、４.１４（ｓ，２Ｈ）、４.０１（ｓ，２Ｈ）、３.２６（ｓ，３Ｈ）、３.１４（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８２（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０４－１.９６（ｍ，２Ｈ）、１.８６－１.５１（ｍ，８Ｈ）、１.２５（ｓ，９Ｈ）
実施例１.３８８
２－（｛２－［４－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）－１－（ピペリジン－１－イル）エタン－１－オネイド（化合物３８２）の合成
Figure 2023524033001025
化合物３８２は、tert－ブチルアミンの代わりにピペリジンを用いることにより、１７４と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４４０；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４５（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.０３（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.７２（ｓ，１Ｈ）、４.５１（ｓ，２Ｈ）、３.８５（ｓ，２Ｈ）、３.４５（ｄｔ，Ｊ＝１１.２、５.１Ｈｚ，４Ｈ）、３.２６（ｓ，３Ｈ）、３.１４（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８１（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０６－１.９２（ｍ，２Ｈ）、１.６１（ｓ，４Ｈ）、１.４７－１.３９（ｍ，２Ｈ）、１.２３（ｓ，６Ｈ）
実施例１.３８９
Ｎ－｛ビシクロ［１.１.１］ペンタン－１－イル｝－２－（｛２－［４－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）アセトアミド（化合物３８３）の合成
Figure 2023524033001026
化合物３８３は、tert－ブチルアミンの代わりにビシクロ［１.１.１］ペンタン－１－アミンを用いることにより、１７４と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４３８；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.７４（ｓ，１Ｈ）、８.４７（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.０５（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.７０（ｓ，１Ｈ）、４.１２（ｓ，２Ｈ）、３.８７（ｓ，２Ｈ）、３.２７（ｓ，３Ｈ）、３.１５（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.８２（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.３７（ｓ，１Ｈ）、２.０３－１.９１（ｍ，７Ｈ）、１.２４（ｓ，６Ｈ）
実施例１.３９０
Ｎ－tert－ブチル－２－｛［２－（４－｛［（２Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］オキシ｝ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝アセトアミド（化合物３８４）の合成
Figure 2023524033001027
化合物３８４は、２－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロパン－１－オールの代わりに（２Ｒ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロパン－２－オールを用いることにより、１７４と同様にして合成された。分析性キラルＨＰＬＣ条件：カラム、キラルセル ＯＸ－３、５０＊４.６ｍｍ、３μｍ；移動相Ａ、ｎ－ヘキサン；移動相Ｂ、エタノール；流速：１ｍＬ／分；勾配：１０分間で５０％Ｂとする；２７０ｎｍ；保持時間：４.９４９分間；ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４１４；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４５（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｓ，１Ｈ）、７.０５（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.９３（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.７０－４.６０（ｍ，１Ｈ）、４.１８－４.０６（ｍ，２Ｈ）、３.６３－３.４８（ｍ，２Ｈ）、３.２６（ｓ，３Ｈ）、３.１４（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.８１（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０４－１.９３（ｍ，２Ｈ）、１.２７（ｓ，３Ｈ）、１.２５（ｓ，９Ｈ）
実施例１.３９１
Ｎ－tert－ブチル－２－｛［２－（４－｛［（２Ｓ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］オキシ｝ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝アセトアミド（化合物３８５）の合成
Figure 2023524033001028
化合物３８５は、２－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロパン－１－オールの代わりに（２Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロパン－２－オールを用いることにより、１７４と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４１４；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４５（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｓ，１Ｈ）、７.０６（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.９３（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.６９－４.６０（ｍ，１Ｈ）、４.２２－４.０２（ｍ，２Ｈ）、３.５６（ｔｑ，Ｊ＝１１.５、６.２、５.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.２６（ｓ，３Ｈ）、３.１４（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８１（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０４－１.９６（ｍ，２Ｈ）、１.２４（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，３Ｈ）、１.２１（ｓ，９Ｈ）
実施例１.３９２
Ｎ－tert－ブチル－２－［（２－｛４－［（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ］ピリジン－２－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ］アセトアミド（化合物３８６）の合成
Figure 2023524033001029
化合物３８６は、２－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロパン－１－オールの代わりに（２Ｓ）－３－メチル－２－（オキサン－２－イルオキシ）ブタン－１－オールを用いることにより、１７４と同様にして合成された。分析性キラルＨＰＬＣ条件：カラム、ラックス－セルロース－２、１００＊４.６ｍｍ、３μｍ；移動相Ａ、ＡｃＣＮ；移動相Ｂ、メタノール；流速：１ｍＬ／分；勾配：１５分間で５０％Ｂとする；２５４ｎｍ；保持時間：９.９９７分間；ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４４２；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４７（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｓ，１Ｈ）、７.０６（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.８６（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.１３（ｓ，２Ｈ）、４.０９（ｄｄ，Ｊ＝１０.１、４.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.００（ｄｄ，Ｊ＝１０.１、６.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.６０（ｑ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.２６（ｓ，３Ｈ）、３.１４（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８１（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０４－１.９６（ｐ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、１.９２－１.７６（ｍ，１Ｈ）、１.２４（ｓ，９Ｈ）、０.９３（ｄｄ，Ｊ＝６.８、５.３Ｈｚ，６Ｈ）
実施例１.３９３
Ｎ－tert－ブチル－２－［（２－｛４－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ］ピリジン－２－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ］アセトアミド（化合物３８７）の合成
Figure 2023524033001030
化合物３８７は、２－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロパン－１－オールの代わりに（２Ｒ）－３－メチル－２－（オキサン－２－イルオキシ）ブタン－１－オールを用いることにより、１７４と同様にして合成された。分析性キラルＨＰＬＣ条件：カラム、ラックス－セルロース－２、１００＊４.６ｍｍ、３μｍ；移動相Ａ、ＡｃＣＮ；移動相Ｂ、メタノール；流速：１ｍＬ／分；勾配：１５分間で５０％Ｂとする；２５４ｎｍ；保持時間：２.５８２分間；ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４４２；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４８（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｓ，１Ｈ）、７.０８（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.８７（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.１４（ｓ，２Ｈ）、４.０９（Ｊ＝１０.１、４.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１（ｄｄ，Ｊ＝１０.１、６.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.６０（ｔ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.２７（ｓ，３Ｈ）、３.１４（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８２（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０２－１.９７（ｍ，２Ｈ）、１.８３（ｄｔ，Ｊ＝１３.４、６.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.２４（ｓ，９Ｈ）、０.９３（ｄｄ，Ｊ＝６.８、５.２Ｈｚ，６Ｈ）
実施例１.３９４
Ｎ－tert－ブチル－２－［（２－｛４－［（１－ヒドロキシシクロブチル）メトキシ］ピリジン－２－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ］アセトアミド（化合物３８８）の合成
Figure 2023524033001031
化合物３８８は、２－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロパン－１－オールの代わりに［１－（オキサン－２－イルオキシ）シクロブチル］メタノールを用いることにより、１７４と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４４０；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４７（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｓ，１Ｈ）、７.０７（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.２９（ｓ，１Ｈ）、４.１３（ｓ，２Ｈ）、４.０６（ｓ，２Ｈ）、３.２６（ｓ，３Ｈ）、３.１４（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８１（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.１７（ｄ，Ｊ＝１０.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.００（ｈ，Ｊ＝８.７、７.８Ｈｚ，４Ｈ）、１.６２（ｄｑ，Ｊ＝１９.４、９.７Ｈｚ，２Ｈ）、１.２４（ｓ，９Ｈ）
実施例１.３９５
２－（｛２－［４－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（化合物３８９）の合成
Figure 2023524033001032
Figure 2023524033001033
工程１
Figure 2023524033001034
１Ｌの丸底フラスコ中に、４－クロロピコリンイミダミド・塩酸塩（６０.０ｇ、３１２ミリモル、１.００当量）／ＭｅＯＨ（６００ｍＬ）、メチル ２－オキソシクロペンタン－１－カルボキシレート（６６.６ｇ、４６８ミリモル、１.５当量）、およびＮａＯＭｅ（４２.１８ｇ、７８１ミリモル、２.５当量）／ＭｅＯＨを室温で加えた。該混合物を窒素雰囲気下にて７０℃で４０時間撹拌した。沈殿した固体を濾過で集め、ＭｅＯＨ（１ｘ１ ５００ｍＬ）で洗浄した。これにより、２－（４－クロロピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－オール（６２ｇ、８０.１２％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ ２４８
工程２
Figure 2023524033001035
１Ｌの三口丸底フラスコ中に、２－（４－クロロピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－オール（６０ｇ、２４２ミリモル、１.００当量）／ＤＣＭ、およびＴＥＡ（１２３ｇ、１２１１ミリモル、５.０当量）を加えた。Ｔｆ２Ｏ（１３７ｇ、４８４ミリモル、２.０当量）のＤＣＭ中の撹拌した混合物を０℃で滴下して加えた。得られた混合物を０℃でさらに２時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ（水性、５００ｍＬ）を室温で添加することでクエンチさせた。得られた混合物をＤＣＭ（３ｘ６００ｍＬ）で抽出し、有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。得られた混合物を濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ＰＥ／ＥＡ（３：１）で溶出して精製し、２－（４－クロロピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル トリフルオロメタンスルホネート（６３ｇ、６８.４８％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ ３８０
工程３
Figure 2023524033001036
５００ｍＬの三口丸底フラスコ中に、２－（４－クロロピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル トリフルオロメタンスルホネート（１５.０ｇ、３９.６ミリモル、１.００当量）、ＴＥＡ（１６.０ｇ、１５８.４ミリモル、４.００当量）、およびジクロロメタン（３００ｍＬ）を加えた。この操作につづいて、Ｎ－イソプロピル－２－（メチルアミノ）アセトアミド・塩酸塩（８.５ｇ、５１.５ミリモル、１.３０当量）を室温で添加した。該混合物を１２時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）でクエンチさせ、ジクロロメタン（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過した後、その濾液を減圧下で濃縮した。該残渣を酢酸エチル／ヘキサン（１：３）にてトリチュレートした。固体を濾過で集め、赤外線ランプの下で３時間にわたって乾燥させた。これにより、１３.０ｇ（９１％）の２－（（２－（４－クロロピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ）－Ｎ－イソプロピルアセトアミドをオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３６０
工程４
Figure 2023524033001037
５００ｍＬの三口丸底フラスコ中に、２－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロパン－１－オール（１２.６ｇ、７２.４ミリモル、２.００当量）およびＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）を入れた。ＮａＨ（鉱油中６０％）（２.９ｇ、７２.４ミリモル、２.００当量）を℃で添加し、１時間撹拌した。その後で、２－（（２－（４－クロロピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ）－Ｎ－イソプロピルアセトアミド（１３.０ｇ、３６.２ミリモル、１.００当量）を３回に分けて添加し、該混合物を４０℃でさらに３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）でクエンチさせ、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過した後、その濾液を減圧下で濃縮した。該残渣を次の条件：Ｃ１８－５００ｇ、３０分間でＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（ＮＨ４ＨＣＯ３ ０.１％）を１５％から７０％とする、流速、１５０ｍＬ／分、検出器、ＵＶ ２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣに付して精製した。これにより、１５.０ｇ（８３％）のＮ－イソプロピル－２－（メチル（２－（４－（２－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）ピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）アセトアミドを褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４９８
工程５
Figure 2023524033001038
２５０ｍＬの三口丸底フラスコ中に、Ｎ－イソプロピル－２－（メチル（２－（４－（２－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）ピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）アセトアミド（１５.０ｇ、３０.２ミリモル、１.００当量）、メタノール（１００ｍＬ）、およびＨＣｌ（ｃ）（５ｍＬ）を加えた。該混合物を０.５時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈した。そのｐＨをＫ２ＣＯ３固体で９に調整し、ついでジクロロメタン（２ｘ３００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過した後、その濾液を減圧下で濃縮し、該残渣をＣＨ３ＣＮ（１２０ｍＬ）中でトリチュレートし、該固体を濾過で集め、７.３８ｇの２－（（２－（４－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ）－Ｎ－イソプロピルアセトアミドを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４１４；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）： δ ８.４８（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.０４（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.０５（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.７０（ｓ，１Ｈ）、４.１５（ｓ，２Ｈ）、３.９３－３.８２（ｍ，３Ｈ）、３.２７（ｓ，３Ｈ）、３.１５（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.８２（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０４－１.９４（ｍ，２Ｈ）、１.２４（ｓ，６Ｈ）、１.０５（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，６Ｈ）
実施例１.３９６
Ｎ－エチル－２－（｛２－［４－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）アセトアミド（化合物３９０）の合成
Figure 2023524033001039
化合物３９０は、プロパン－２－アミンの代わりにエチルアミンを用いることにより、３８９と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４００；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４７（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.１８（ｔ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.０４（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.７０（ｓ，１Ｈ）、４.１５（ｓ，２Ｈ）、３.８６（ｓ，２Ｈ）、３.２７（ｓ，３Ｈ）、３.１８－３.０７（ｍ，４Ｈ）、２.８２（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０４－１.９４（ｍ，２Ｈ）、１.２３（ｓ，６Ｈ）、１.０４（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１.３９７
１－（４,４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－２－（｛２－［４－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）エタン－１－オン（化合物３９１）の合成
Figure 2023524033001040
化合物３９１は、プロパン－２－アミンの代わりにエチルアミンを用いることにより、３８９と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４７６；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４２（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.１５（ｓ，ＨＣＯＯＨ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.０３（ｄｄ，Ｊ＝５.６、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.７１（ｓ，１Ｈ）、４.５８（ｓ，２Ｈ）、３.８５（ｓ，２Ｈ）、３.６１－３.５４（ｍ，４Ｈ）、３.２９（ｓ，３Ｈ）、３.１７（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.８２（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.３１－２.０９（ｍ，２Ｈ）、１.９９－１.７９（ｍ，４Ｈ）、１.２２（ｓ，６Ｈ）
実施例１.３９８
２－（｛２－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）－Ｎ－（３－メチルペンタン－３－イル）アセトアミド（化合物３９２）の合成
Figure 2023524033001041
化合物３９２は、中間体ＩＩの代わりに２－（｛２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）－Ｎ－（３－メチルペンタン－３－イル）アセトアミドを用いることにより、化合物４４と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４２８；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４６（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.１６（ｓ，ＨＣＯＯＨ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３（ｓ，１Ｈ）、７.０３（ｄｄ，Ｊ＝５.６、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.２０（ｓ，２Ｈ）、４.１４（ｔ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.７６（ｔ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.２５（ｓ，３Ｈ）、３.１４（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８１（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.０３－１.９６（ｍ，２Ｈ）、１.７１（ｄｑ，Ｊ＝１４.７、７.４Ｈｚ，２Ｈ）、１.５６－１.３８（ｍ，２Ｈ）、１.０９（ｓ，３Ｈ）、０.７０（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，６Ｈ）
実施例１.３９９および実施例１.４００
Ｎ－tert－ブチル－２－［（２－｛４－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシブトキシ］ピリジン－２－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ］アセトアミド（化合物３９３）およびＮ－tert－ブチル－２－［（２－｛４－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシブトキシ］ピリジン－２－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ］アセトアミド（化合物３９４）の合成
Figure 2023524033001042
Figure 2023524033001043
工程１
Figure 2023524033001044
２０ｍＬのバイアル中に、２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ブタン－１－オール（３９０ｍｇ、２.２４ミリモル、２.００当量）およびＤＭＳＯ（４.００ｍＬ）を入れた。ＮａＨ（鉱油中６０％）（９０ｍｇ、２.２４ミリモル、２.００当量）を加え、該混合物を室温で０.５時間撹拌し、Ｎ－（tert－ブチル）－２－（（２－（４－フルオロピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ）アセトアミド（４００ｍｇ、１.１２ミリモル、１.００当量）を加えた。得られた溶液を室温にて１時間撹拌し、ついで冷水でクエンチさせ、３＊３０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、ブライン（２０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。これにより、８４１ｍｇの粗製物のＮ－（tert－ブチル）－２－（メチル（２－（４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ブトキシ）ピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）アセトアミドを黄色の油として得、さらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：５１２
工程２
Figure 2023524033001045
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、Ｎ－（tert－ブチル）－２－（メチル（２－（４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ブトキシ）ピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）アセトアミド（８４１ｍｇ、１.６５ミリモル、１.００当量）、ＭｅＯＨ（５.０ｍＬ）、ＴｓＯＨ（２８４ｍｇ、１.６５ミリモル、１.００当量）を入れた。該混合物を室温にて１時間撹拌した。反応混合物を以下の条件：ウェルチ・エックスチメート Ｃ１８、２１.２＊２５０ｍｍ、５μｍ、移動相、水（１０ミリモル／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）およびＣＨ３ＣＮ（１５分間で相Ｂを２５％から６５％までとする）、検出器、ＵＶ ２５４ｎｍで分取性ＨＰＬＣに付して精製した。５２０ｍｇのＮ－（tert－ブチル）－２－（（２－（４－（２－ヒドロキシブトキシ）ピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ）アセトアミドを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４２８
工程３
Figure 2023524033001046
キラルＨＰＬＣ分離：３００ｍｇのＮ－（tert－ブチル）－２－（（２－（４－（２－ヒドロキシブトキシ）ピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ）アセトアミドを次の条件：カラム、Ｌｕｘ ５μｍ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４、２.１２＊２５ｃｍ、５μｍ、移動相、ＭｅＯＨおよびＥｔＯＨ（２３分間で５０％相Ｂとする）、検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ、を用いてＰｒｅｐ－キラルＨＰＬＣで分離した。７分でのフラクションを凍結乾燥させ、このことで１１０ｍｇの（Ｒ）－Ｎ－（tert－ブチル）－２－（（２－（４－（２－ヒドロキシブトキシ）ピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ）アセトアミド（化合物３９３）を得、１６分でのフラクションを１２０ｍｇ（Ｓ）－Ｎ－（tert－ブチル）－２－（（２－（４－（２－ヒドロキシブトキシ）ピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ）アセトアミド（化合物３９４）を白色の固体として得た。
化合物３９３：分析性キラルＨＰＬＣ条件：カラム、ラックス－セルロース－４、１００＊４.６ｍｍ、３μｍ；移動相Ａ、エタノール；移動相Ｂ、メタノール；流速：１ｍＬ／分；勾配：６分間で５０％Ｂとする；２５４ｎｍ；保持時間：２.２３９分間；ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４２８；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４８（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｓ，１Ｈ）、７.０７（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.９０（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.１３（ｓ，２Ｈ）、４.００（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.７７－３.７１（ｍ，１Ｈ）、３.２６（ｓ，３Ｈ）、３.１４（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.８４（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０４－１.９４（ｍ，２Ｈ）、１.６６－１.４０（ｍ，２Ｈ）、１.２５（ｓ，９Ｈ）、０.９６（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ）
化合物３９４：分析性キラルＨＰＬＣ条件：カラム、ラックス－セルロース－４、１００＊４.６ｍｍ、３μｍ；移動相Ａ、エタノール；移動相Ｂ、メタノール；流速：１ｍＬ／分；勾配：６分間で５０％Ｂとする；２５４ｎｍ；保持時間：４.１３９分間；ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４２８；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４８（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｓ，１Ｈ）、７.０７（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.９０（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.１３（ｓ，２Ｈ）、４.００（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.７７－３.７１（ｍ，１Ｈ）、３.２６（ｓ，３Ｈ）、３.１４（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.８４（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０４－１.９４（ｍ，２Ｈ）、１.６６－１.４０（ｍ，２Ｈ）、１.２５（ｓ，９Ｈ）、０.９６（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１.４０１
Ｎ－tert－ブチル－２－（｛２－［４－（２－エチル－２－ヒドロキシブトキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）アセトアミド（化合物３９５）の合成
Figure 2023524033001047
化合物３９５は、２－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロパン－１－オールの代わりに２－エチル－２－（オキサン－２－イルオキシ）ブタン－１－オールを用いることにより、化合物１７４と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４５６；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４７（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｓ，１Ｈ）、７.０６（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.４１（ｓ，１Ｈ）、４.１３（ｓ，２Ｈ）、３.８７（ｓ，２Ｈ）、３.２６（ｓ，３Ｈ）、３.１４（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８１（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.０７－１.８８（ｍ，２Ｈ）、１.６１－１.５０（ｍ，４Ｈ）、１.２５（ｓ，９Ｈ）、０.８５（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，６Ｈ）
実施例１.４０２
Ｎ－tert－ブチル－２－［（２－｛４－［（１－ヒドロキシシクロヘキシル）メトキシ］ピリジン－２－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ］アセトアミド（化合物３９６）の合成
Figure 2023524033001048
化合物３９６は、２－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロパン－１－オールの代わりに１－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン－１－オールを用いることにより、化合物１７４と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４６８；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４７（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｓ，１Ｈ）、７.０６（ｄｄ，Ｊ＝５.８、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.４３（ｓ，１Ｈ）、４.１４（ｓ，２Ｈ）、３.８７（ｓ，２Ｈ）、３.２７（ｓ，３Ｈ）、３.１５（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.８２（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０５－１.９７（ｍ，２Ｈ）、１.８６－１.３３（ｍ，９Ｈ）、１.２５（ｓ，９Ｈ）、１.２５－１.１５（ｍ，１Ｈ）
実施例１.４０３
２－（｛２－［４－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）－Ｎ－［（１Ｒ,２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル］アセトアミド（化合物３９７）の合成
Figure 2023524033001049
化合物３９７は、５－アミノ－２－メトキシピリジンの代わりに（１Ｓ,２Ｒ）－２－アミノシクロペンタン－１－オールを用いることにより、化合物２１０と同様にして合成された。分析性キラルＨＰＬＣ条件：カラム、（Ｓ,Ｓ）－ＷＨＥＬＫ－Ｏ１、１００＊４.６ｍｍ、３μｍ；移動相Ａ、ｎ－ヘキサン；移動相Ｂ、エタノール；流速：１ｍＬ／分；勾配：１０分間で５０％Ｂとする；２５４ｎｍ；保持時間：３.２９３分間；ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４５６；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４６（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.０４（ｄｄ，Ｊ＝５.６、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.７２（ｓ，２Ｈ）、４.３１（ｄ，Ｊ＝１６.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.２０（ｄ，Ｊ＝１６.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.９４－３.８７（ｍ，４Ｈ）、 ３.２６（ｓ，３Ｈ）、３.１４（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.８２（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.０１－１.９６（ｍ，２Ｈ）、１.８１－１.６３（ｍ，３Ｈ）、１.５８－１.３９（ｍ，３Ｈ）、１.２３（ｓ，６Ｈ）
実施例１.４０４
Ｎ－シクロプロピル－２－（｛２－［４－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）アセトアミド（化合物３９８）の合成
Figure 2023524033001050
化合物３９８は、プロパン－２－アミンの代わりにシクロプロピルアミンを用いることにより、化合物３８９と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４１２；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４７（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.２５（ｄ，Ｊ＝４.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.０４（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.７０（ｓ，１Ｈ）、４.１４（ｓ，２Ｈ）、３.８７（ｓ，２Ｈ）、３.２７（ｓ，３Ｈ）、３.１５（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８２（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.６３（ｄｑ，Ｊ＝７.４、３.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.０４－１.９５（ｍ，２Ｈ）、１.２４（ｓ，６Ｈ）、０.６９－０.４６（ｍ，２Ｈ）、０.４５－０.３９（ｍ，２Ｈ）
実施例１.４０５
２－（｛２－［４－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）－１－（モルホリン－４－イル）エタン－１－オネイド（化合物３９９）の合成
Figure 2023524033001051
化合物３９９は、プロパン－２－アミンの代わりにモルホリンを用いることにより、化合物３８９と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４４２；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４６（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.０４（ｄｄ，Ｊ＝５.６、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.７０（ｓ，１Ｈ）、４.５２（ｓ，２Ｈ）、３.８６（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.７２－３.４１（ｍ，８Ｈ）、 ３.２８（ｓ，３Ｈ）、３.１６（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８１（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.１１－１.９１（ｍ，２Ｈ）、１.２４（ｓ，６Ｈ）
実施例１.４０６
Ｎ－tert－ブチル－２－［（２－｛４－［２－（ジエチルアミノ）エトキシ］ピリジン－２－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ］アセトアミド（化合物４００）の合成
Figure 2023524033001052
化合物４００は、ジメチルアミノエタノールの代わりにジエチルアミノエタノールを用いることにより、化合物３４８と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４５５；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４７（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｓ，１Ｈ）、７.０５（ｄｄ，Ｊ＝５.６、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.１６（ｔ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ）、４.１３（ｓ，２Ｈ）、３.２６（ｓ，３Ｈ）、３.１５（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８７－２.７６（ｍ，４Ｈ）、２.６３－２.５２（ｍ，４Ｈ）、２.０２－１.９９（ｍ，２Ｈ）、１.２５（ｓ，９Ｈ）、０.９８（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，６Ｈ）
実施例１.４０７
Ｎ－tert－ブチル－２－［メチル（２－｛４－［２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ］ピリジン－２－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］アセトアミド（化合物４０１）の合成
Figure 2023524033001053
化合物４０１は、ジメチルアミノエタノールの代わりにヒドロキシエチルピロリジンを用いることにより、化合物３４８と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４５４；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４７（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｓ，１Ｈ）、７.０５（ｄｄ，Ｊ＝５.６、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.２１（ｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ）、４.１３（ｓ，２Ｈ）、３.２７（ｓ，３Ｈ）、３.１４（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８５－２.７８（ｍ，４Ｈ）、２.６２－２.４３（ｍ，４Ｈ）、２.０４－１.９４（ｍ，２Ｈ）、１.７７－１.６１（ｍ，４Ｈ）、１.２５（ｓ，９Ｈ）
実施例１.４０８
Ｎ－tert－ブチル－２－｛［２－（４－｛［（２Ｓ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－イル］オキシ｝ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝アセトアミド（化合物４０２）の合成
Figure 2023524033001054
化合物４０２は、ジメチルアミノエタノールの代わりに（Ｓ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－オールを用いることにより、化合物３４８と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４４１；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４５（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｓ，１Ｈ）、７.０７（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.８３－４.７７（ｍ，１Ｈ）、４.１１（ｓ，２Ｈ）、３.２６（ｓ，３Ｈ）、３.１４（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８１（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.５９－２.５２（ｍ，１Ｈ）、２.３９（ｄｄ，Ｊ＝１２.８、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.２１（ｓ，６Ｈ）、２.０４－１.９７（ｍ，２Ｈ）、１.２８（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，３Ｈ）、１.２５（ｓ，９Ｈ）
実施例１.４０９
２－｛［２－（４－｛［（tert－ブチルカルバモイル）メチル］（メチル）アミノ｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－２－イル）ピリジン－４－イル］オキシ｝－Ｎ,Ｎ－ジメチルアセトアミド（化合物４０３）の合成
Figure 2023524033001055
化合物４０３は、ジメチルアミノエタノールの代わりに２－ヒドロキシ－Ｎ,Ｎ－ジメチルアセトアミドを用いることにより、化合物３４８と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４４１；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４５（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｓ，１Ｈ）、６.９８（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.００（ｓ，２Ｈ）、４.１３（ｓ，２Ｈ）、３.２５（ｓ，３Ｈ）、３.１２（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.０１（ｓ，３Ｈ）、２.８５（ｓ，３Ｈ）、２.８１（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０１－１.９６（ｍ，２Ｈ）、１.２４（ｓ，９Ｈ）
実施例１.４１０
Ｎ－tert－ブチル－２－［（２－｛４－［２－（ジメチルアミノ）－２－メチルプロポキシ］ピリジン－２－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ］アセトアミド（化合物４０４）の合成
Figure 2023524033001056
化合物４０４は、ジメチルアミノエタノールの代わりに２－（ジメチルアミノ）－２－メチルプロパン－１－オールを用いることにより、化合物３４８と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４５５；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４９（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.２０（ｓ，２Ｈ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｓ，１Ｈ）、７.０９（ｄｄ，Ｊ＝５.６、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.１４（ｓ，２Ｈ）、４.０５（ｓ，２Ｈ）、３.２６（ｓ，３Ｈ）、３.１５（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.８１（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.３６（ｓ，６Ｈ）、２.０４－１.９７（ｍ，２Ｈ）、１.２５（ｓ，９Ｈ）、１.１９（ｓ，６Ｈ）
実施例１.４１１
Ｎ－tert－ブチル－２－［（２－｛４－［（４－ヒドロキシオキサン－４－イル）メトキシ］ピリジン－２－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ］アセトアミド（化合物４０５）の合成
Figure 2023524033001057
化合物４０５は、２－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロパン－１－オールの代わりに４－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オールを用いることにより、化合物１７４と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４７０；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４８（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｓ，１Ｈ）、７.０６（ｄｄ，Ｊ＝５.６、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.７７（ｓ，１Ｈ）、４.１４（ｓ，２Ｈ）、３.９２（ｓ，２Ｈ）、３.７６－３.６３（ｍ，４Ｈ）、３.２６（ｓ，３Ｈ）、３.１５（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８２（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０２－１.９３（ｍ，２Ｈ）、１.８６－１.７０（ｍ，２Ｈ）、１.５７－１.４３（ｍ，２Ｈ）、１.２５（ｓ，９Ｈ）
実施例１.４１２
Ｎ－tert－ブチル－２－｛［２－（４－｛［（２Ｒ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－イル］オキシ｝ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝アセトアミド（化合物４０６）の合成
Figure 2023524033001058
化合物４０６は、ジメチルアミノエタノールの代わりに（Ｒ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－オールを用いることにより、化合物３４８と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４４１；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４７（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｓ，１Ｈ）、７.０９（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.８４－４.７８（ｍ，１Ｈ）、４.１２（ｓ，２Ｈ）、３.２７（ｓ，３Ｈ）、３.１５（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.８４（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.６１－２.５５（ｍ，１Ｈ）、２.４６－２.４０（ｍ，１Ｈ）、２.２３（ｓ，６Ｈ）、２.０４－１.９４（ｍ，２Ｈ）、１.３０（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，３Ｈ）、１.２６（ｓ，９Ｈ）
実施例１.４１３
Ｎ－tert－ブチル－２－｛［２－（４－｛［１－（ジメチルアミノ）－２－メチルプロパン－２－イル］オキシ｝ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝アセトアミド（化合物４０７）の合成
Figure 2023524033001059
化合物４０７は、ジメチルアミノエタノールの代わりに１－（ジメチルアミノ）－２－メチルプロパン－２－オールを用いることにより、化合物３４８と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４５５；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４４（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３（ｓ，１Ｈ）、７.０９（ｄｔ，Ｊ＝５.０、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.１５（ｓ，２Ｈ）、３.２４（ｓ，３Ｈ）、３.１３（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.８１（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.５８（ｓ，２Ｈ）、２.２８（ｓ，６Ｈ）、２.０２－１.９６（ｍ，２Ｈ）、１.４４（ｓ，６Ｈ）、１.２６（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，９Ｈ）
実施例１.４１４
（２Ｒ）－Ｎ－tert－ブチル－２－［（２－｛４－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン－２－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ］プロパンアミド（化合物４０８）の合成
Figure 2023524033001060
Figure 2023524033001061
工程１
Figure 2023524033001062
４０ｍＬのバイアル中に、（２Ｒ）－Ｎ－tert－ブチル－２－（｛２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）プロパンアミド（３３０ｍｇ、１.０６ミリモル、１.００当量）およびトルエン（２０ｍＬ）、４－フルオロ－２－（トリブチルスタンニル）ピリジン（６１５ｍｇ、１.５９ミリモル、１.５０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２３ｍｇ、０.１０ミリモル、０.１０当量）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を 真空下で濃縮した。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出して精製し、（２Ｒ）－Ｎ－tert－ブチル－２－｛［２－（４－フルオロピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝プロパンアミド（２４０ｍｇ、６１％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３７２.
工程２
Figure 2023524033001063
２０ｍＬのバイアル中に、ジメチルアミノエタノール（１１５ｍｇ、１.２９ミリモル、２.００当量）およびＤＭＳＯ（３ｍＬ）を加えた。上記の混合物に、ＮａＨ（鉱油中６０％）（５２ｍｇ、１.２９ミリモル、２.００当量）を数回にわけて添加した。得られた混合物を室温にて０.５時間撹拌した。この上記の混合物に、（２Ｒ）－Ｎ－tert－ブチル－２－｛［２－（４－フルオロピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝プロパンアミド（２４０ｍｇ、０.６４ミリモル、１.００当量）を数回にわけて加えた。得られた混合物を室温にてさらに１時間撹拌した。反応物を水（１ｍＬ）でクエンチさせ、次の条件：サンファイア・プレプ（Sunfire Prep）Ｃ１８－ＯＢＤ カラム、５０＊２５０ｍｍ、５μｍ、１０ｎｍ、移動相、水（０.１％ＮＨ４ＯＨ）およびＣＨ３ＣＮ（１５分間で５％ＣＨ３ＣＮを２５％までとする）、検出器、２５４ｎｍ ＵＶを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣに付して精製し、（２Ｒ）－Ｎ－tert－ブチル－２－［（２－｛４－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン－２－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ］プロパンアミド（１１２.８ｍｇ、４０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４４１；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４９（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｓ，１Ｈ）、７.０６（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.０６（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.２１（ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、３.２２（ｄｔ，Ｊ＝１５.６、７.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.１２（ｓ，３Ｈ）、３.１３－２.９９（ｍ，１Ｈ）、２.９７－２.７２（ｍ，２Ｈ）、２.６６（ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.２３（ｓ，６Ｈ）、２.０６－１.９７（ｍ，２Ｈ）、１.３２（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、１.２０（ｓ，９Ｈ）
実施例１.４１５
Ｎ－tert－ブチル－２－（｛２－［４－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝アミノ）アセトアミド（化合物４０９）の合成
Figure 2023524033001064
化合物４０９は、Ｎ－（tert－ブチル）－２－（メチルアミノ）アセトアミドの代わりにtert－ブチル ２－アミノアセテートを用いることにより、化合物１７４と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４１４；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４６（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｓ，１Ｈ）、７.１４（ｔ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.０４（ｄｄ，Ｊ＝５.６、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.７０（ｓ，１Ｈ）、３.９４（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.８６（ｓ，２Ｈ）、２.８４（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.７４（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.０９－２.０５（ｍ，２Ｈ）、１.２５（ｓ，９Ｈ）、１.２４（ｓ，６Ｈ）
実施例１.４１６
Ｎ－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－［（２－｛４－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン－２－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ］アセトアミド（化合物４１０）の合成
Figure 2023524033001065
化合物４１０は、tert－ブチルアミンの代わりに１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミンを用いることにより、化合物３４８と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４７７；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０.２４（ｓ，１Ｈ）、８.４６（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｓ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９（ｓ，１Ｈ）、７.０２（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.３４（ｓ，２Ｈ）、４.１１（ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.６４（ｔｔ，Ｊ＝７.２、４.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.３２（ｓ，３Ｈ）、３.１９（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８３（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.６０（ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.２１（ｓ，６Ｈ）、２.０５－１.９５（ｍ，２Ｈ）、１.０２－０.８３（ｍ，４Ｈ）
実施例１.４１７
Ｎ－tert－ブチル－２－｛メチル［２－（４－｛［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ｝ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝アセトアミド（化合物４１１）の合成
Figure 2023524033001066
化合物４１１は、ジメチルアミノエタノールの代わりに（Ｒ）－（１－メチルピロリジン－２－イル）メタノールを用いることにより、化合物３４８と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４５３；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４７（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５（ｓ，１Ｈ）、７.０５（ｄｄ，Ｊ＝５.６、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.１５－４.１１（ｍ，３Ｈ）、４.０１－３.９６（ｍ，１Ｈ）、３.２６（ｓ，３Ｈ）、３.１６（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.９９－２.９６（ｍ，１Ｈ）、２.８３（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.６７－２.６５（ｍ，１Ｈ）、２.４０（ｓ，３Ｈ）、２.２６－２.２４（ｍ，１Ｈ）、２.０２－１.９５（ｍ，３Ｈ）、１.７５－１.６３（ｍ，３Ｈ）、１.２４（ｓ，９Ｈ）
実施例１.４１８
Ｎ－tert－ブチル－２－｛メチル［２－（４－｛［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ｝ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝アセトアミド（化合物４１２）の合成
Figure 2023524033001067
化合物４１２は、ジメチルアミノエタノールの代わりに（Ｓ）－（１－メチルピロリジン－２－イル）メタノールを用いることにより、化合物３４８と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４５３；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４７（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｓ，１Ｈ）、７.０５（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.１６－４.１１（ｍ，３Ｈ）、４.０１－３.９７（ｍ，１Ｈ）、３.２６（ｓ，３Ｈ）、３.１６（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.９９－２.９６（ｍ，１Ｈ）、２.８３（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.６７－２.６５（ｍ，１Ｈ）、２.４０（ｓ，３Ｈ）、２.２６－２.２４（ｍ，１Ｈ）、２.０２－１.９５（ｍ，３Ｈ）、１.７５－１.６３（ｍ，３Ｈ）、１.２４（ｓ，９Ｈ）
実施例１.４１９
Ｎ－tert－ブチル－２－［（２－｛４－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン－２－イル｝－５,５－ジメチル－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ］アセトアミド（化合物４１３）の合成
Figure 2023524033001068
化合物４１３は、２－（メチルアミノ）－Ｎ－（６－メチルピリジン－３－イル）アセトアミドの代わりにＮ－tert－ブチル－２－（メチルアミノ）アセトアミド・塩酸塩を用い、エタン－１,２－ジオールの代わりにジメチルアミノエタノールを用いることにより、化合物３３１と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４５５；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４８（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｓ，１Ｈ）、７.０７（ｄｄ，Ｊ＝５.６、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.２０（ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、４.０３（ｓ，２Ｈ）、３.１９（ｓ，３Ｈ）、２.８６（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.６６（ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.２３（ｓ，６Ｈ）、１.８７（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.４３（ｓ，６Ｈ）、１.２２（ｓ，９Ｈ）
実施例１.４２０
Ｎ－tert－ブチル－２－｛［２－（４－｛［（４Ｒ）－２,２－ジメチル－１,３－ジオキソラン－４－イル］メトキシ｝ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝アセトアミド（化合物４１４）の合成
Figure 2023524033001069
化合物４１４は、４－メトキシ－２－（トリメチルスタンニル）ピリジンの代わりに４－｛［（４Ｓ）－２,２－ジメチル－１,３－ジオキソラン－４－イル］メトキシ｝－２－（トリブチルスタンニル）ピリジンを用いることにより、化合物３４と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４７０.２ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.５０－８.４７（ｍ，１Ｈ）、７.８７－７.８５（ｍ，１Ｈ）、７.６９（ｓ，１Ｈ）、７.０８（ｄｄ，Ｊ＝５.６、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.４８－４.４０（ｍ，１Ｈ）、４.２３－４.１７（ｍ，１Ｈ）、４.１５－４.０６（ｍ，４Ｈ）、３.７９（ｄｄ，Ｊ＝８.４、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.２７（ｓ，３Ｈ）、３.１４（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８１（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０３－１.９５（ｍ，２Ｈ）、１.３７－１.３５（ｍ，３Ｈ）、１.３２－１.３０（ｍ，３Ｈ）、１.２４（ｓ，９Ｈ）
実施例１.４２１
Ｎ－tert－ブチル－２－［（２－｛４－［（２Ｒ）－２,３－ジヒドロキシプロポキシ］ピリジン－２－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ］アセトアミド（化合物４１５）の合成
Figure 2023524033001070
Figure 2023524033001071
Ｎ－tert－ブチル－２－｛［２－（４－｛［（４Ｓ）－２,２－ジメチル－１,３－ジオキソラン－４－イル］メトキシ｝ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝アセトアミド（４４ｍｇ；０.０９ミリモル；１当量）のメタノール（１ｍｌ）中溶液に、ＨＣｌ（１ｍｌのイソプロパノール中５－６Ｍ ＨＣｌ）を添加した。２５℃で１時間撹拌した後、該混合物を濃縮し、該残渣を逆相クロマトグラフィー（ウォーターズ・エックスセレクトＣＳＨ Ｃ１８カラム、０－７０％アセトニトリル／０.１％水性ギ酸の勾配）に付して精製し、Ｎ－tert－ブチル－２－［（２－｛４－［（２Ｒ）－２,３－ジヒドロキシプロポキシ］ピリジン－２－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ］アセトアミド（３２ｍｇ、８０％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７０.２ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４７（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６－７.８２（ｍ，１Ｈ）、７.６９（ｓ，１Ｈ）、７.０４（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.０１（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.７３（ｓ，１Ｈ）、４.１７－４.１１（ｍ，３Ｈ）、４.０１（ｄｄ，Ｊ＝１０.０、６.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.８６－３.７９（ｍ，１Ｈ）、３.４９－３.４４（ｍ，２Ｈ）、３.２６（ｓ，３Ｈ）、３.１６－３.１０（ｍ，２Ｈ）、２.８４－２.７８（ｍ，２Ｈ）、２.０２－１.９４（ｍ，２Ｈ）、１.２４（ｓ，９Ｈ）
実施例１.４２２
Ｎ－tert－ブチル－２－［メチル（２－｛４－［（１－メチルアゼチジン－３－イル）オキシ］ピリジン－２－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］アセトアミド（化合物４１６）の合成
Figure 2023524033001072
化合物４１６は、ジメチルアミノエタノールの代わりに１－メチルアゼチジン－３－オールを用いることにより、化合物３４８と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４２５；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４６（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１（ｓ，１Ｈ）、６.９１（ｄｄ，Ｊ＝５.６、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.９５（ｑ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.１２（ｓ，２Ｈ）、３.８３－３.７２（ｍ，２Ｈ）、３.２６（ｓ，３Ｈ）、３.１４（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.００（ｄｄ，Ｊ＝８.０、５.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.８０（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.３０（ｓ，３Ｈ）、２.０３－１.９６（ｍ，２Ｈ）、１.２６（ｓ，９Ｈ）
実施例１.４２３
２－［（２－｛４－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン－２－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ］－１－（ピロリジン－１－イル）エタン－１－オン（化合物４１７）の合成
Figure 2023524033001073
化合物４１７は、tert－ブチルアミンの代わりにピロリジンを用いることにより、化合物３４８と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４２５；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４６（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.１７（ｓ，ＨＣＯＯＨ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.０４（ｄｄ，Ｊ＝５.６、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.３９（ｓ，２Ｈ）、４.１９（ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、３.５４（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.３２（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.２９（ｓ，３Ｈ）、３.１５（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８１（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.６８（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.２５（ｓ，６Ｈ）、２.０６－１.８８（ｍ，４Ｈ）、１.８９－１.８２（ｍ，２Ｈ）
実施例１.４２４
２－［（２－｛４－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン－２－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド（化合物４１８）の合成
Figure 2023524033001074
化合物４１８は、tert－ブチルアミンの代わりに１－（トリフルオロメチル）シクロプロパン－１－アミンを用いることにより、化合物３４８と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４７９；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９.０４（ｓ，１Ｈ）、８.４６（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.０５（ｄｄ，Ｊ＝５.６、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.２５－４.１３（ｍ，４Ｈ）、３.２８（ｓ，３Ｈ）、３.１５（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８２（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.６６（ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.２３（ｓ，６Ｈ）、２.０４－１.９７（ｍ，２Ｈ）、１.２４－１.１３（ｍ，２Ｈ）、１.００－０.９１（ｍ，２Ｈ）
実施例１.４２５
Ｎ－tert－ブチル－２－［メチル（２－｛４－［２－（メチルアミノ）エトキシ］ピリジン－２－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］アセトアミド（化合物４１９）の合成
Figure 2023524033001075
化合物４１９は、ジメチルアミノエタノールの代わりにtert－ブチル Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－メチルカルバメートを用いることにより、化合物３４８と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４１３；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９.３６（ｂｒ，２Ｈ）、８.７６（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１７（ｓ，１Ｈ）、８.１１（ｂｒ，１Ｈ）、７.５０（ｄｄ，Ｊ＝６.１、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.６２（ｔ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.４２（ｓ，２Ｈ）、３.４５ －３.３６（ｍ，５Ｈ）、３.２３（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.０１（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.６８－２.６１（ｍ，３Ｈ）、２.１４－２.０３（ｍ，２Ｈ）、１.２５（ｓ，９Ｈ）
実施例１.４２６
２－（｛２－［４－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）－１－（ピロリジン－１－イル）エタン－１－オン（化合物４２０）の合成
Figure 2023524033001076
化合物４２０は、プロパン－２－アミンの代わりにピロリジンを用いることにより、化合物３８９と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４２６；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４５（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１（ｓ，１Ｈ）、７.０６－６.９９（ｍ，１Ｈ）、４.７０（ｓ，１Ｈ）、４.４０（ｓ，２Ｈ）、３.８５（ｓ，２Ｈ）、３.５６（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.３３－３.３１（ｍ，２Ｈ）、３.３０（ｓ，３Ｈ）、３.１５（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８１（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、１.９７（ｄｐ，Ｊ＝１４.０、７.４Ｈｚ，４Ｈ）、１.７９（ｐ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.２２（ｓ，６Ｈ）
実施例１.４２７
Ｎ－シクロペンチル－２－（｛２－［４－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）アセトアミド（化合物４２１）の合成
Figure 2023524033001077
化合物４２１は、プロパン－２－アミンの代わりに１－シクロペンチルアミンを用いることにより、化合物３８９と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４４０；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４７（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.２８（ｓ，１Ｈ）、８.０９（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.０５（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.１７（ｓ，２Ｈ）、４.０６－３.９５（ｍ，１Ｈ）、３.８７（ｓ，２Ｈ）、３.２７（ｓ，３Ｈ）、３.１５（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８２（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０２－１.９５（ｍ，２Ｈ）、１.７７（ｄｑ，Ｊ＝１３.１、６.８、６.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.５７（ｔｑ，Ｊ＝５.７、２.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.５１－１.３１（ｍ，４Ｈ）、１.２４（ｓ，６Ｈ）
実施例１.４２８
２－（｛２－［４－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）－Ｎ－［（３Ｒ）－オキソラン－３－イル］アセトアミド（化合物４２２）の合成
Figure 2023524033001078
化合物４２２は、プロパン－２－アミンの代わりに（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－アミンを用いることにより、化合物と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４４２；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４９（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.４０（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.０９（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.７０（ｓ，１Ｈ）、４.３２－４.２４（ｍ，１Ｈ）、４.２１（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.８８（ｓ，２Ｈ）、３.７８－３.７０（ｍ，２Ｈ）、３.６７－３.６０（ｍ，１Ｈ）、３.４６（ｄｄ，Ｊ＝８.７、３.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.２８（ｓ，３Ｈ）、３.１８（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.８６（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.１１－１.９５（ｍ，３Ｈ）、１.７８－１.６８（ｍ，１Ｈ）、１.２４（ｓ，６Ｈ）
実施例１.４２９
２－［（２－｛４－［２－（ジメチルアミノ）－２－メチルプロポキシ］ピリジン－２－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド（化合物４２３）の合成
Figure 2023524033001079
化合物４２３は、tert－ブチルアミンの代わりに１－（トリフルオロメチル）シクロプロパン－１－アミンを用い、ジメチルアミノエタノールの代わりに２－（ジメチルアミノ）－２－メチルプロパン－１－オールを用いることにより、化合物３４８と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：５０７；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９.０４（ｓ，１Ｈ）、８.４６（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.０７（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.１７（ｓ，２Ｈ）、３.９８（ｓ，２Ｈ）、３.２９（ｓ，３Ｈ）、３.１５（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.８２（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.２５（ｓ，６Ｈ）、２.０６－１.９３（ｍ，２Ｈ）、１.２８－１.１１（ｍ，２Ｈ）、１.１２（ｓ，６Ｈ）、１.０１－０.９２（ｍ，２Ｈ）
実施例１.４３０
２－［（２－｛４－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン－２－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ］－Ｎ－［（３Ｒ）－オキソラン－３－イル］アセトアミド（化合物４２４）の合成
Figure 2023524033001080
Figure 2023524033001081
工程１
Figure 2023524033001082
２０ｍＬのバイアル中に、ジメチルアミノエタノール（３５４ｍｇ、３.９７ミリモル、２.００当量）、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）を加えた。上記の混合物に、ＮａＨ（鉱油中６０％）（１５９ｍｇ、３.９７ミリモル、２.００当量）を添加した。得られた混合物を室温にて３０分間撹拌し、つづいてエチル ２－｛［２－（４－フルオロピリジン－２－イル）－５,６,７,８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル］（メチル）アミノ｝アセテート（６８３ｍｇ、１.９８ミリモル、１.００当量）を添加した。得られた混合物を室温にてさらに１時間撹拌した。該反応物を水（２ｍＬ）で室温にてクエンチさせた。該混合物をＨＣＯＯＨを用いてｐＨ７の酸性にした。該残渣を次の条件：Ｃ１８－１２０ｇ カラム、Ｈ２Ｏ（０.０５％ＦＡ）／ＭｅＣＮ、１０分間で１０％から１００％の勾配とし、検出器、ＵＶ ２５４ｎｍを用いて逆相フラッシュクロマトグラフィーに付して精製した。これにより、Ｎ－（２－（４－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）ピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－Ｎ－メチルグリシンホルメート（４１０ｍｇ、５３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ－ＨＣＯＯＨ＋Ｈ］＋：３７２
工程２
Figure 2023524033001083
２０ｍＬのバイアル中に、Ｎ－（２－（４－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）ピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－Ｎ－メチルグリシンホルメート（４１０ｍｇ、１.１０ミリモル、１.００当量）、ＤＭＦ（５ｍＬ）、（３Ｒ）－オキソラン－３－アミン（１２５ｍｇ、１.４３ミリモル、１.３０当量）、ＤＩＥＡ（４２８ｍｇ、３.３１ミリモル、３.００当量）を加えた。ＨＡＴＵ（５４６ｍｇ、１.４４ミリモル、１.３０当量）を０℃で添加した。得られた混合物を室温にて２時間撹拌した。該粗生成物を次の条件：エックスブリッジシールド（XBridge Shield）ＲＰ１８－ＯＢＤ カラム、１９＊１５０ｍｍ、５μｍ、移動相、水（０.０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）およびＣＨ３ＣＮ（８分間で１６％から３３％までとする）を用いてＣｈｉｒａｌ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣに付して精製した。これにより、（Ｒ）－２－（（２－（４－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）ピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ）－Ｎ－（テトラヒドロフラン－３－イル）アセトアミド（１０２.６ｍｇ、２１％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４４１；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４７（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.３６（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.０５（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.３２－４.１４（ｍ，５Ｈ）、３.８０－３.５９（ｍ，３Ｈ）、３.４５（ｄｄ，Ｊ＝８.９、４.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.２８（ｓ，３Ｈ）、３.１６（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８２（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.６６（ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.２３（ｓ，６Ｈ）、２.１５－１.９１（ｍ，３Ｈ）、１.８１－１.６５（ｍ，１Ｈ）
実施例１.４３１
Ｎ－tert－ブチル－２－［（２－｛４－［（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）オキシ］ピリジン－２－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ］アセトアミド（化合物４２５）の合成
Figure 2023524033001084
化合物４２５は、４－［２－（オキサン－２－イルオキシ）エトキシ］－２－（トリメチルスタンニル）ピリジンの代わりに４－｛［２－メチル－１－（オキサン－２－イルオキシ）プロパン－２－イル］オキシ｝－２－（トリブチルスタンニル）ピリジンを用いることにより、化合物４４と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２８.１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４９－８.４２（ｍ，１Ｈ）、７.８７－７.８０（ｍ，１Ｈ）、７.６９－７.６２（ｍ，１Ｈ）、７.１４－７.０３（ｍ，１Ｈ）、５.０４（ｔ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.１６－４.１１（ｍ，２Ｈ）、３.８６（ｓ，１Ｈ）、３.５０（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.２７－３.２３（ｍ，３Ｈ）、３.１８－３.０９（ｍ，２Ｈ）、２.８５－２.７７（ｍ，２Ｈ）、２.０４－１.９３（ｍ，２Ｈ）、１.３９（ｓ，３Ｈ）、１.２４（ｓ，９Ｈ）、１.２３（ｓ，３Ｈ）
実施例１.４３２
Ｎ－tert－ブチル－２－［メチル（｛２－［４－（３,３,３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロポキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝）アミノ］アセトアミド（化合物４２６）の合成
Figure 2023524033001085
化合物４２６は、２－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロパン－１－オールの代わりに３,３,３－トリフルオロ－２－（オキサン－２－イルオキシ）プロパン－１－オールを用いることにより、化合物１７４と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３.１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.５１（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５（ｓ，１Ｈ）、７.１２（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.７２（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.４８－４.３９（ｍ，１Ｈ）、４.３６（ｄｄ，Ｊ＝１０.７、４.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.２５（ｄｄ，Ｊ＝１０.７、６.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.１４（ｓ，２Ｈ）、３.２５（ｓ，３Ｈ）、３.１６－３.０９（ｍ，２Ｈ）、２.８６－２.７８（ｍ，２Ｈ）、２.０４－１.９３（ｍ，２Ｈ）、１.２３（ｓ，９Ｈ）
実施例１.４３３
Ｎ－tert－ブチル－２－（｛２－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）－６－メチルピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）アセトアミド（化合物４２７）の合成
Figure 2023524033001086
Figure 2023524033001087
工程１
Figure 2023524033001088
窒素をパージし、その不活性な雰囲気を維持した１００ｍＬの三口丸底フラスコ中に、２－ブロモ－４－クロロ－６－メチルピリジン（１.００ｇ、４.８８ミリモル、１.００当量）、トルエン（３０ｍＬ）、ｎ－ＢｕＬｉ（２.４ｍＬ、１.２当量）の混合物を－７８℃で入れ、３０分間経過した後、ＳｎＢｕ３Ｃｌ（１.７５ｇ、５.３７ミリモル、１.１当量）を－７８℃で滴下して加えた。得られた溶液を－７８℃～室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を１ｘ３０ｍｌのＮＨ４Ｃｌおよび１ｘ３０ｍｌの水性ＮａＨＣＯ３、および１ｘ３０ｍｌの水性ＮａＣｌで洗浄した。該混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。これにより、１.６ｇ（７８.８２％）の４－クロロ－２－メチル－６－（トリブチルスタンニル）ピリジンを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ ４１８
工程２
Figure 2023524033001089
窒素をパージし、その不活性な雰囲気を維持した４０ｍＬのバイアル中に、２－ブロモ－４－クロロ－６－メチルピリジン（１.０ｇ、２３.９８ミリモル、１.００当量）、トルエン（２０.０ｍＬ）、Ｎ－（tert－ブチル）－２－（（２－クロロ－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ）アセトアミド（７１０ｍｇ、２３.９８ミリモル、１.０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２７７ｍｇ、２.４０ミリモル、０.１０当量）の混合物を入れた。得られた溶液を１２０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。該残渣をシリカゲルカラム上にてＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１３／８７）に供した。これにより、８００ｍｇ（８６.９６％）の４－クロロ－２－メチル－６－（トリブチルスタンニル）ピリジンを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ ３８８
工程３
Figure 2023524033001090
８ｍＬのバイアル中に、ＮａＨ（６０％）（１６５ｍｇ、２.０６ミリモル、４.００当量）、ＤＭＦ（４.０ｍＬ）、エタン－１,２－ジオール（３２０ ｍｇ、２.５８ミリモル、５.０当量）、Ｎ－（tert－ブチル）－２－（（２－（４－クロロ－６－メチルピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ）アセトアミド（２００ｍｇ、０.５１６ミリモル、１.００当量）の混合物を入れた。得られた溶液を８０℃で１６時間撹拌した。次に該反応物を０.５ｍＬの水を添加することでクエンチさせた。該粗生成物を以下の条件：サンファイア・プレパ Ｃ１８－ＯＢＤ カラム、３０＊５０ｍｍ、５μｍ １０ｎｍ；移動相Ａ：水（０.１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡｃＣＮ；流速：９０ｍＬ／分；勾配：１２分間で５％Ｂ～３５％Ｂとし、３５％Ｂで保持する；波長：２２０ｎｍ；ＲＴ１（分）：１２；ランの数：０で分取性ＨＰＬＣに付して精製した。これにより、７０ｍｇ（３２.８６％）のＮ－（tert－ブチル）－２－（（２－（４－（２－ヒドロキシエトキシ）－６－メチルピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ）アセトアミド・ホルメートを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ－４６＋１］＋ ｍ／ｚ ４１４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）： δ ８.２１（ｓ，１Ｈ）、 ７.６７（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５（ｓ，１Ｈ）、６.９０（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.１５－４.０８（ｍ，４Ｈ）、３.７４（ｔ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.２５（ｓ，３Ｈ）、３.１３（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８１（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.４８（ｓ，３Ｈ）、２.０４－１.９２（ｍ，１Ｈ）、１.２３（ｓ，９Ｈ）
実施例１.４３４
２－［（２－｛４－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン－２－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（化合物４２８）の合成
Figure 2023524033001091
化合物４２８は、２－メチル－２－（オキサン－２－イルオキシ）プロパン－１－オールの代わりにジメチルアミノエタノールを用いることにより、化合物３８９と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４１３；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４７（ｄｄ，Ｊ＝５.６、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.００（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１０－７.００（ｍ，１Ｈ）、 ４.２０（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ）、４.１５（ｓ，２Ｈ）、３.９４－３.８０（ｍ，１Ｈ）、３.２７（ｓ，３Ｈ）、３.１５（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８２（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.６６（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.２３（ｓ，６Ｈ）、２.０４－１.９７（ｍ，２Ｈ）、１.０５（ｄｄ，Ｊ＝６.６、１.２Ｈｚ，６Ｈ）
実施例１.４３５
２－［メチル（２－｛４－［２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ］ピリジン－２－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（化合物４２９）の合成
Figure 2023524033001092
化合物４２９は、２－メチル－２－（オキサン－２－イルオキシ）プロパン－１－オールの代わりにヒドロキシエチルピロリジンを用いることにより、化合物３８９と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４３９；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４７（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.９９（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.０５（ｄｄ，Ｊ＝５.６、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.２２（ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、４.１５（ｓ，２Ｈ）、３.８７（ｄｑ，Ｊ＝１３.５、６.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.２７（ｓ，３Ｈ）、３.１５（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８７－２.７６（ｍ，４Ｈ）、２.５９－２.５３（ｍ，４Ｈ）、２.０４－１.９７（ｍ，２Ｈ）、１.７５－１.６１（ｍ，４Ｈ）、１.０４（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，６Ｈ）
実施例１.４３６
２－［メチル（２－｛４－［２－（モルホリン－４－イル）エトキシ］ピリジン－２－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（化合物４３０）の合成
Figure 2023524033001093
化合物４３０は、２－メチル－２－（オキサン－２－イルオキシ）プロパン－１－オールの代わりに４－モルホリンエタノールを用いることにより、化合物３８９と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４５５；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４７（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.９９（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.０５（ｄｄ，Ｊ＝５.６、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.２４（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ）、４.１５（ｓ，２Ｈ）、３.９６－３.７８（ｍ，１Ｈ）、３.６４－３.５３（ｍ，４Ｈ）、３.２７（ｓ，３Ｈ）、３.１５（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８２（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.７３（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.５０－２.４７（ｍ，４Ｈ）、２.０４－１.９７（ｍ，２Ｈ）、１.０４（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，６Ｈ）
実施例１.４３７
２－［（２－｛４－［（１－ヒドロキシシクロプロピル）メトキシ］ピリジン－２－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（化合物４３１）の合成
Figure 2023524033001094
化合物４３１は、２－メチル－２－（オキサン－２－イルオキシ）プロパン－１－オールの代わりに（１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）シクロプロピル）メタノールを用いることにより、化合物３８９と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４１２；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４７（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.００（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.０５（ｄｄ，Ｊ＝５.６、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.６３（ｓ，１Ｈ）、４.１６（ｓ，２Ｈ）、４.１２（ｓ，２Ｈ）、３.９１－３.８３（ｍ，１Ｈ）、３.３０（ｓ，３Ｈ）、３.１７（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.８４（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.０３－１.９６（ｍ，２Ｈ）、１.０５（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，６Ｈ）、０.７４－０.６５（ｍ，４Ｈ）
実施例１.４３８
２－［メチル（２－｛４－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ］ピリジン－２－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（化合物４３２）の合成
Figure 2023524033001095
化合物４３２は、２－メチル－２－（オキサン－２－イルオキシ）プロパン－１－オールの代わりに２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エタノールを用いることにより、化合物３８９と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４６８；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４７（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.９９（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.０５（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.２２（ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、４.１５（ｓ，２Ｈ）、３.９５－３.８１（ｍ，１Ｈ）、３.２７（ｓ，３Ｈ）、３.１５（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８２（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.７２（ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.５９－２.５０（ｍ，４Ｈ）、２.４０－２.２８（ｍ，４Ｈ）、２.１５（ｓ，３Ｈ）、２.０４－１.９４（ｐ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.０５（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，６Ｈ）
実施例１.４３９および実施例１.４４０
（２Ｒ）－２－［（２－｛４－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン－２－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ］－Ｎ－（プロパン－２－イル）プロパンアミド（化合物４３３）および（２Ｓ）－２－［（２－｛４－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン－２－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ］－Ｎ－（プロパン－２－イル）プロパンアミド（化合物４３４）の合成
Figure 2023524033001096
Figure 2023524033001097
工程１
Figure 2023524033001098
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、２－（４－クロロピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル トリフルオロメタンスルホネート（２.５ｇ、６.５８ミリモル、１.００当量）、Ｎ－イソプロピル－２－（メチルアミノ）プロパンアミド（１.４２ｇ、９.８８ミリモル、１.５当量）、ＮＭＰ（２０ｍＬ）、およびＤＩＥＡ（２.５５ｇ、１９.７５ミリモル、３当量）を室温で加えた。得られた混合物を４０℃で４時間撹拌した。反応物を水で室温にてクエンチさせ、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（３ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過した後、その濾液を減圧下で濃縮した。該粗生成物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）から再結晶させ、２－｛［２－（４－クロロピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝－Ｎ－イソプロピルプロパンアミド（１ｇ、４０.６３％）を明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ ３７４
工程２
Figure 2023524033001099
４０ｍＬのバイアル中に、ジメチルアミノエタノール（２３８ｍｇ、２.６７ミリモル、２当量）およびＤＭＳＯ（５ｍＬ）を０℃で添加した。上記の混合物に、ＮａＨ（１０７ｍｇ、２.６７ミリモル、２当量）を０℃で数回に分けて添加した。得られた混合物を室温にてさらに３０分間撹拌した。次に該混合物に、ＤＭＳＯ中の２－｛［２－（４－クロロピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝－Ｎ－イソプロピルプロパンアミド（５００ｍｇ、１.３４ミリモル、１.００当量）を０℃で滴下して加えた。得られた溶液を室温にて１時間撹拌した。該粗生成物を次の条件（Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ－００３）：カラム、サンファイア・プレプ（SunFire Prep）Ｃ１８－ＯＢＤ カラム、１９＊１５０ｍｍ、５μｍ １０ｎｍ；移動相、水（０.０５％ＴＦＡ）およびＡＣＮ（８分間で３５％ＡＣＮを８８％までとする）を用いてＣｈｉｒａｌ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣに付して精製した。該粗生成物を次の条件（ＸＡ－Ｐｒｅｐ Ｃｈｉｒａｌ ＨＰＬＣ－０１）：カラム、ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ、３＊２５ｃｍ、５μｍ；移動相、ヘキサン（０.５％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）およびＥｔＯＨ（０.５％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）で、３０％ＥｔＯＨ（０.５％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）を１２分間保持する、を用いてＣｈｉｒａｌ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって再び精製した。これにより、（２Ｒ）－２－［（２－｛４－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン－２－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ］－Ｎ－イソプロピルプロパンアミド（１１１.６ｍｇ、３９.１３％）および（２Ｓ）－２－［（２－｛４－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン－２－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ］－Ｎ－イソプロピルプロパンアミド（１１４.９ｍｇ、３６.３６％）を白色の固体として得た。
化合物４３３：分析性キラルＨＰＬＣ条件：カラム、ＹＭＣ－セルロース－ＳＢ、１００＊４.６ｍｍ、３μｍ；移動相Ａ、ｎ－ヘキサン；移動相Ｂ、エタノール；流速：１ｍＬ／分；勾配：１０分間で１０％Ｂとする；２５４ｎｍ；保持時間：３.０６７分間；ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ ４２７；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４９（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.２１（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１０－７.０４（ｍ，１Ｈ）、５.０７（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.２４（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ）、３.９５－３.８２（ｍ，１Ｈ）、３.２８－３.１５（ｍ，１Ｈ）、３.１１－３.０３（ｍ，４Ｈ）、２.９５－２.７５（ｍ，２Ｈ）、２.７２（ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.２７（ｓ，６Ｈ）、２.１１－１.８８（ｍ，２Ｈ）、１.３４（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、１.０８（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）、０.９１（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）
化合物４３４：分析性キラルＨＰＬＣ条件：カラム、ＹＭＣ－セルロース－ＳＢ、１００＊４.６ｍｍ、３μｍ；移動相Ａ、ｎ－ヘキサン；移動相Ｂ、エタノール；流速：１ｍＬ／分；勾配：１０分間で１０％Ｂとする；２５４ｎｍ；保持時間：４.８２０分間；ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ ４２７；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４９（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.２１（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１７（ｓ，ＨＣＯＯＨ）、７.８７（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１０－７.０４（ｍ，１Ｈ）、５.０７（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.２４（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ）、３.９５－３.８２（ｍ，１Ｈ）、３.２８－３.１５（ｍ，１Ｈ）、３.１１（ｓ，４Ｈ）、２.９５－２.７５（ｍ，２Ｈ）、２.７２（ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.２７（ｓ，６Ｈ）、２.１１－１.８８（ｍ，２Ｈ）、１.３４（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、１.０８（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）、０.９１（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１.４４０
（２Ｒ）－２－［（２－｛４－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン－２－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ］－Ｎ－（プロパン－２－イル）プロパンアミド（化合物４３３）の合成
Figure 2023524033001100
Figure 2023524033001101
工程１
Figure 2023524033001102
 ジメチルアミノエタノール（２.１０ｇ、２４.２２ミリモル、３.００当量）のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中の撹拌した混合物に、ＮａＨ（０.９７ｇ、２４.２２ミリモル、３.００当量）を室温でＮ２雰囲気下にて数回に分けて添加した。反応物を室温で３０分間撹拌し、ついで２－（４－クロロピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－オール（２.０ｇ、８.０７ミリモル、１.００当量）を添加した。得られた混合物を４０℃で１時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で１５℃にてクエンチさせた。反応混合物を分取性ＨＰＬＣ（カラム、Ｃ１８；移動相、移動相：ＭｅＣＮ＝５／１Ｂ：水 流速：５０ｍＬ／分；カラム：ダイセル－キラルパック（ＤＡＩＣＥＬ－ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ）ＩＣ、２５０＊２０ｍｍ、２２０ｎｍの勾配：２０分間で５０％Ｂとする；２２０ｎｍ）に付して精製し、２－｛４－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン－２－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－オール（２.１ｇ、８６.５８％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３０１
工程２
Figure 2023524033001103
 ２－｛４－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン－２－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－オール（２.００ｇ、６.６６ミリモル、１.００当量）およびＴＥＡ（２.７０ｇ、２６.６３ミリモル、４.００当量）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の撹拌した溶液に、（ＣＦ３ＳＯ２）２Ｏ（３.７６ｇ、１３.３１ミリモル、２.００当量）を０℃でＮ２雰囲気下にて滴下して加えた。反応物を０－２５℃で５時間撹拌した後、該反応物を水（２０ｍＬ）を０℃で添加することでクエンチさせた。得られた溶液をＤＣＭ（５０ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、２－｛４－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン－２－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル トリフルオロメタンスルホネート（２.６ｇ、９０.３０％）を褐色の油として得、それを次の工程に直接用いた。
工程３
Figure 2023524033001104
２－｛４－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン－２－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル トリフルオロメタンスルホネート（２.５０ｇ、５.７８ミリモル、１.００当量）およびＴＥＡ（２.９３ｇ、２８.９０ミリモル、５.００当量）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の撹拌した溶液に、（２Ｒ）－Ｎ－イソプロピル－２－（メチルアミノ）プロパンアミド・塩酸塩（１.５７ｇ、８.６７ミリモル、１.５０当量）を２５℃で一度に加え、得られた反応物を２５－４０℃で１６時間撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）で０℃にてクエンチさせ、ＤＣＭ（５０ｍＬｘ５）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過した後、その濾液を減圧下で濃縮した。該粗生成物（２.１ｇ）を以下の条件（カラム、Ｃ１８；移動相、移動相：ＭｅＣＮ＝５／１Ｂ：水 流速：４０ｍＬ／分 カラム：ダイセル－キラルパック ＩＣ、２５０＊２０ｍｍ、２２０ｎｍの勾配：２５分間で５０％Ｂとする；２２０ｎｍ））で分取性ＨＰＬＣに付して精製し、７５０ｍｇ（純度９９.７５％）の所望の生成物を白色の固体として得た。７５０ｍｇ（純度９９.７５％）の所望の生成物をヘプタン／ＥｔＯＡｃ（５０：１、５０ｍＬ）で１時間トリチュレートして濾過した。該濾液を濃縮して（２Ｒ）－２－［（２－｛４－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン－２－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ］－Ｎ－イソプロピルプロパンアミド（３７５ｍｇ、収率１５.２１％、純度９９.９０３％）を白色の固体として得た。分析性キラルＨＰＬＣ条件：カラム、ＹＭＣ－セルロース－ＳＢ、１００＊４.６ｍｍ、３μｍ；移動相Ａ、ｎ－ヘキサン；移動相Ｂ、エタノール；流速：１ｍＬ／分；勾配：１０分間で１０％Ｂとする；２５４ｎｍ；保持時間：３.３４１分間；ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４２７；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４９（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.２１（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.０７（ｄｄ，Ｊ＝５.６、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.０７（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.２２（ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、３.８９（ｄｔ，Ｊ＝７.７、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.２６－３.１７（ｍ，１Ｈ）、３.１１（ｓ，３Ｈ）、３.１０－３.０４（ｍ，１Ｈ）、２.９４－２.７５（ｍ，２Ｈ）、２.６７（ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.２３（ｓ，６Ｈ）、２.１０－１.８７（ｍ，２Ｈ）、１.３４（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、１.０８（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）、０.９１（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１.４４１
２－［（２－｛４－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン－２－イル｝－５,５－ジメチル－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（化合物４３５）の合成
Figure 2023524033001105
化合物４３５は、２－（メチルアミノ）－Ｎ－（６－メチルピリジン－３－イル）アセトアミドの代わりにＮ－イソプロピル－２－（メチルアミノ）アセトアミド・塩酸塩を用い、エタン－１,２－ジオールの代わりにジメチルアミノエタノールを用いることにより、化合物３３１と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４４１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４９（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.１２（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.０７（ｄｄ，Ｊ＝５.６、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.２０（ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、４.０５（ｓ，２Ｈ）、３.８５（ｄｑ，Ｊ＝１３.５、６.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.２０（ｓ，３Ｈ）、２.８７（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.６６（ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.２３（ｓ，６Ｈ）、１.８７（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.４３（ｓ，６Ｈ）、１.０３（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，６Ｈ）
実施例１.４４２
２－［メチル（２－｛４－［２－（３－オキソモルホリン－４－イル）エトキシ］ピリジン－２－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（化合物４３６）の合成
Figure 2023524033001106
化合物４３６は、２－メチル－２－（オキサン－２－イルオキシ）プロパン－１－オールの代わりに４－（２－（ベンジルオキシ）エチル）モルホリン－３－オンを用いることにより、化合物３８９と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４６９；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.５０（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.００（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.０８（ｄｄ，Ｊ＝４.８、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.３２（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ）、４.１５（ｓ，２Ｈ）、４.０５（ｓ，２Ｈ）、３.９２－３.８５（ｍ，１Ｈ）、３.８４（ｔ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.７６（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ）、３.５３（ｔ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.２７（ｓ，３Ｈ）、３.１７（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.８４（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.０３－１.９６（ｍ，２Ｈ）、１.０５（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，６Ｈ）
実施例１.４４３
Ｎ－tert－ブチル－２－｛メチル［２－（４－｛［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝アセトアミド（化合物４３７）の合成
Figure 2023524033001107
Figure 2023524033001108
 ４０ｍＬのバイアル中に、（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－オール（１０８ｍｇ、１.０７ミリモル、２当量）およびＤＭＳＯ（５ｍＬ）を０℃で添加した。上記の混合物に、ＮａＨ（４３ｍｇ、１.０７ミリモル、２当量）を０℃で数回に分けて添加した。得られた混合物を室温にてさらに３０分間撹拌し、ＤＭＳＯ中のＮ－tert－ブチル－２－｛［２－（４－クロロピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝アセトアミド（２００ｍｇ、０.５４ミリモル、１.００当量）を０℃で滴下して加えた。得られた溶液を室温にて１時間撹拌し、粗生成物を次の条件（Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ－００３）：カラム、サンファイア・プレップ（SunFire Prep）Ｃ１８－ＯＢＤ カラム、１９＊１５０ｍｍ、５μｍ １０ｎｍ；移動相、水（０.１％ＦＡ）およびＡＣＮ（８分間で１５％ＡＣＮを５５％とする）を用いてＣｈｉｒａｌ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣに付して精製した。これにより、Ｎ－tert－ブチル－２－｛メチル［２－（４－｛［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝アセトアミド；（ホルメート）（９３.６ｍｇ、３２.９８％）を明黄色の半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４３９；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４６（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｓ，１Ｈ）、６.９９（ｄｄ，Ｊ＝５.６、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.１０－５.０２（ｍ，１Ｈ）、４.１２（ｓ，２Ｈ）、３.２７（ｓ，３Ｈ）、３.１５（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.９３－２.８５（ｍ，１Ｈ）、２.８１（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.７５－２.６５（ｍ，２Ｈ）、２.４９－２.３３（ｍ，２Ｈ）、２.３１（ｓ，３Ｈ）、２.０５－１.９３（ｍ，２Ｈ）、１.８８－１.７７（ｍ，１Ｈ）、１.２５（ｓ，９Ｈ）
実施例１.４４４
Ｎ－tert－ブチル－２－｛メチル［２－（４－｛［（３Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝アセトアミド（化合物４３８）の合成
Figure 2023524033001109
化合物４３８は、ジメチルアミノエタノールの代わりに（３Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－オールを用いることにより、化合物３４８と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４３９；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４６（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｓ，１Ｈ）、６.９９（ｄｄ，Ｊ＝５.６、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.１０－５.０２（ｍ，１Ｈ）、４.１２（ｓ，２Ｈ）、３.２７（ｓ，３Ｈ）、３.１５（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.９３－２.８５（ｍ，１Ｈ）、２.８１（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.７５－２.６５（ｍ，２Ｈ）、２.４９－２.３３（ｍ，２Ｈ）、２.３１（ｓ，３Ｈ）、２.０５－１.９３（ｍ，２Ｈ）、１.８８－１.７７（ｍ，１Ｈ）、１.２５（ｓ，９Ｈ）
実施例１.４４５
２－（｛２－［４－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピリジン－２－イル］－５,５－ジメチル－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（化合物４３９）の合成
Figure 2023524033001110
化合物４３９は、２－（メチルアミノ）－Ｎ－（６－メチルピリジン－３－イル）アセトアミドの代わりにＮ－イソプロピル－２－（メチルアミノ）アセトアミド・塩酸塩を用い、エタン－１,２－ジオールの代わりに２－メチル－２－（オキサン－２－イルオキシ）プロパン－１－オールを用いることにより、化合物３３１と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４４２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４９（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.１８（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.０７（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.７０（ｓ，１Ｈ）、４.０６（ｓ，２Ｈ）、３.８７（ｓ，２Ｈ）、３.９２－３.７９（ｍ，１Ｈ）、３.２０（ｓ，３Ｈ）、２.８７（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.８８（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.４３（ｓ，６Ｈ）、１.２４（ｓ，６Ｈ）、１.０２（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，６Ｈ）
実施例１.４４６
Ｎ－tert－ブチル－２－（｛２－［４－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－６－メチルピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）アセトアミド（化合物４４０）の合成
Figure 2023524033001111
化合物４４０は、エタン－１,２－ジオールの代わりに２－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロパン－１－オールを用いることにより、化合物４２７と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４４２；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）：７.７２－７.５９（ｍ，２Ｈ）、６.９８－６.８８（ｍ，１Ｈ）、４.６７（ｂｒ，１Ｈ）、４.１３（ｓ，２Ｈ）、３.８３（ｓ，２Ｈ）、３.２６（ｓ，３Ｈ）、３.１９－３.０２（ｍ，２Ｈ）、２.９１－２.７４（ｍ，２Ｈ）、２.５０（ｓ，３Ｈ）、２.１３－１.８６（ｍ，２Ｈ）、１.４５－１.１１（ｍ，１５Ｈ）
実施例１.４４７
Ｎ－エチル－２－［（２－｛４－［（１－ヒドロキシシクロプロピル）メトキシ］ピリジン－２－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ］アセトアミド（化合物４４１）の合成
Figure 2023524033001112
化合物４４１は、２－メチル－２－（オキサン－２－イルオキシ）プロパン－１－オールの代わりに（１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）シクロプロピル）メタノールを用い、プロパン－２－アミンの代わりにエチルアミンを用いることにより、化合物３８９と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３９８；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４６（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.１５（ｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.０４（ｄｄ，Ｊ＝５.６、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.６４（ｓ，１Ｈ）、４.１７（ｓ，２Ｈ）、４.１２（ｓ，２Ｈ）、３.３１（ｓ，３Ｈ）、３.２０－３.０９（ｍ，４Ｈ）、２.８２（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.０３－１.９５（ｍ，２Ｈ）、１.００（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）、０.７１（ｄ，Ｊ＝３.５Ｈｚ，２Ｈ）、０.７０－０.６３（ｍ，２Ｈ）
実施例１.４４８
Ｎ－エチル－２－（｛２－［４－（２－エチル－２－ヒドロキシブトキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）アセトアミド（化合物４４２）の合成
Figure 2023524033001113
化合物４４２は、２－メチル－２－（オキサン－２－イルオキシ）プロパン－１－オールの代わりに２－エチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ブタン－１－オールを用い、プロパン－２－アミンの代わりにエチルアミンを用いることにより、化合物３８９と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４２８；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４７（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.１８（ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.０５（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.４３（ｓ，１Ｈ）、４.１７（ｓ，２Ｈ）、３.８８（ｓ，２Ｈ）、３.２８（ｓ，３Ｈ）、３.２０－３.０７（ｍ，４Ｈ）、２.８２（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０４－１.９４（ｍ，２Ｈ）、１.６２－１.４６（ｍ，４Ｈ）、１.００（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）、０.８５（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，６Ｈ）
実施例１.４４９
２－（｛２－［４－（２－エチル－２－ヒドロキシブトキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）－Ｎ－メチルアセトアミド（化合物４４３）の合成
Figure 2023524033001114
化合物４４３は、２－メチル－２－（オキサン－２－イルオキシ）プロパン－１－オールの代わりに２－エチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ブタン－１－オールを用い、プロパン－２－アミンの代わりにメチルアミンを用いることにより、化合物と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４１４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４７（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.１４（ｓ，１ＨＣＯＯＨ）、８.１２（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.０８－７.０１（ｍ，１Ｈ）、４.４２（ｓ，１Ｈ）、４.１８（ｓ，２Ｈ）、３.８９（ｓ，２Ｈ）、３.２８（ｓ，３Ｈ）、３.１６（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８２（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.６３（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，３Ｈ）、２.０４－１.９４（ｍ，２Ｈ）、１.６２－１.４８（ｍ，４Ｈ）、０.８６（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，６Ｈ）
実施例１.４５０
２－［（２－｛４－［（４－ヒドロキシオキサン－４－イル）メトキシ］ピリジン－２－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（化合物４４４）の合成
Figure 2023524033001115
化合物４４４は、２－メチル－２－（オキサン－２－イルオキシ）プロパン－１－オールの代わりに（４－（エトキシメトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノールを用いることにより、化合物３８９と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４５６；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４８（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.１５（ｓ，１ＨＣＯＯＨ）、８.０２（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.０６（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.７９（ｓ，１Ｈ）、４.１６（ｓ，２Ｈ）、３.９３（ｓ，２Ｈ）、３.９２－３.７９（ｍ，１Ｈ）、３.６７（ｄｄ，Ｊ＝７.０、２.４Ｈｚ，４Ｈ）、３.２７（ｓ，３Ｈ）、３.１５（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８２（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０４－１.９４（ｍ，２Ｈ）、１.８５－１.６７（ｍ，２Ｈ）、１.５０（ｄ，Ｊ＝１３.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.０４（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，６Ｈ）
実施例１.４５１
Ｎ－tert－ブチル－２－［（２－｛４－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルブトキシ］ピリジン－２－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ］アセトアミド（化合物４４５）の合成
Figure 2023524033001116
化合物４４５は、２－メチル－２－（オキサン－２－イルオキシ）プロパン－１－オールの代わりに（２Ｒ）－２－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ブチル（２Ｓ）－２－フェニルプロパノエートを用いることにより、化合物１７４と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４４２；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４８（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｓ，１Ｈ）、７.０７（ｄｄ，Ｊ＝５.４、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.５５（ｓ，１Ｈ）、４.１４（ｓ，２Ｈ）、３.９０（ｑ，Ｊ＝１２.０、９.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.２７（ｓ，３Ｈ）、３.１４（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８２（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０１－１.９６（ｍ，２Ｈ）、１.５７（ｑ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.２５（ｓ，９Ｈ）、１.１９（ｓ，３Ｈ）、０.８８（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１.４５２
Ｎ－tert－ブチル－２－［（２－｛４－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルブトキシ］ピリジン－２－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ］アセトアミド（化合物４４６）の合成
Figure 2023524033001117
化合物４４６は、２－メチル－２－（オキサン－２－イルオキシ）プロパン－１－オールの代わりに（２Ｒ）－２－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ブチル（２Ｓ）－２－フェニルプロパノエートを用いることにより、化合物１７４と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４４２；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４８（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｓ，１Ｈ）、７.０７（ｄｄ，Ｊ＝５.４、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.５５（ｓ，１Ｈ）、４.１４（ｓ，２Ｈ）、３.９０（ｑ，Ｊ＝１２.０、９.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.２７（ｓ，３Ｈ）、３.１７（ｓ，１Ｈ）、３.１４（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８２（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.９９（ｐ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、１.５７（ｑ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.２５（ｓ，９Ｈ）、１.１９（ｓ，３Ｈ）、０.８８（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１.４５３
Ｎ－エチル－２－［（２－｛４－［（４－ヒドロキシオキサン－４－イル）メトキシ］ピリジン－２－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ］アセトアミド（化合物４４７）の合成
Figure 2023524033001118
化合物４４７は、２－メチル－２－（オキサン－２－イルオキシ）プロパン－１－オールの代わりに（４－（エトキシメトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノールを用い、プロパン－２－アミンの代わりにエチルアミンを用いることにより、化合物３８９と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４４１；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４８（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.１８（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.０７（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.８０（ｓ，１Ｈ）、４.１８（ｓ，２Ｈ）、３.９４（ｓ，２Ｈ）、３.７６－３.６３（ｍ，４Ｈ）、３.２９（ｓ，３Ｈ）、３.２１－３.０５（ｍ，４Ｈ）、２.８３（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０５－１.９５（ｍ，２Ｈ）、１.７６（ｄｔ，Ｊ＝１３.４、８.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.５１（ｄ，Ｊ＝１３.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.０１（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１.４５４
２－［（２－｛４－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－メトキシプロポキシ］ピリジン－２－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（化合物４４８）の合成
Figure 2023524033001119
化合物４４８は、２－メチル－２－（オキサン－２－イルオキシ）プロパン－１－オールの代わりに（２Ｓ）－３－メトキシ－２－（オキサン－２－イルオキシ）プロパン－１－オールを用いることにより、化合物３８９と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４３０；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４７（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.０１（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.０４（ｄｄ，Ｊ＝５.６、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.１９（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１６（ｓ，２Ｈ）、４.１３－３.９２（ｍ，３Ｈ）、３.８６（ｄｔ，Ｊ＝１３.５、６.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.４８－３.３８（ｍ，２Ｈ）、３.３０（ｓ，３Ｈ）、３.２７（ｓ，３Ｈ）、３.１５（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８２（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０４－１.９６（ｍ，２Ｈ）、１.０５（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，６Ｈ）
実施例１.４５５
２－（｛２－［４－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピリジン－２－イル］－６,６－ジメチル－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（化合物４４９）の合成
Figure 2023524033001120
化合物４４９は、メチル ２－オキソシクロペンタン－１－カルボキシレートの代わりに４,４－ジメチル－２－オキソシクロペンタン－１－カルボキシレートを用いることにより、化合物３８９と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４４２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４７（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.００（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.０４（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.７０（ｓ，１Ｈ）、４.１３（ｓ，２Ｈ）、３.９２－３.８２（ｍ，３Ｈ）、３.２４（ｓ，３Ｈ）、２.９５（ｓ，２Ｈ）、２.６６（ｓ，２Ｈ）、１.２４（ｓ，６Ｈ）、１.１５（ｓ，６Ｈ）、１.０５（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，６Ｈ）
実施例１.４５６
２－（｛２－［４－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピリジン－２－イル］－７,７－ジメチル－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（化合物４５０）の合成
Figure 2023524033001121
化合物４５０は、メチル ２－オキソシクロペンタン－１－カルボキシレートの代わりに３,３－ジメチル－２－オキソシクロペンタン－１－カルボキシレートを用いることにより、化合物３８９と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４４２；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.５０（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.０２（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.０６（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.７３（ｓ，１Ｈ）、４.１６（ｓ，２Ｈ）、３.９５－３.８０（ｍ，３Ｈ）、３.２８（ｓ，３Ｈ）、３.１０（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.８７（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.２３（ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，１２Ｈ）、１.０５（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，７Ｈ）
実施例１.４５７
Ｎ－tert－ブチル－２－［（２－｛４－［（２Ｓ）－２,３－ジヒドロキシプロポキシ］ピリジン－２－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ］アセトアミド（化合物４５１）の合成
Figure 2023524033001122
化合物４５１は、Ｎ－tert－ブチル－２－｛［２－（４－｛［（４Ｓ）－２,２－ジメチル－１,３－ジオキソラン－４－イル］メトキシ｝ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝アセトアミドの代わりにＮ－tert－ブチル－２－｛［２－（４－｛［（４Ｒ）－２,２－ジメチル－１,３－ジオキソラン－４－イル］メトキシ｝ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝アセトアミドを用いることにより、化合物４１５と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４３０.２ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４７（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｓ，１Ｈ）、７.０５（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.００（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.７６－４.６７（ｍ，１Ｈ）、４.１８－４.１０（ｍ，３Ｈ）、４.０２（ｄｄ，Ｊ＝１０.０、６.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.８６－３.７９（ｍ，１Ｈ）、３.５０－３.４４（ｍ，２Ｈ）、３.２６（ｓ，３Ｈ）、３.１６－３.１０（ｍ，２Ｈ）、２.８４－２.７８（ｍ，２Ｈ）、２.０３－１.９４（ｍ，２Ｈ）、１.２４（ｓ，９Ｈ）
実施例１.４５８
Ｎ－tert－ブチル－２－［（２－｛４－［（２Ｓ）－３－フルオロ－２－ヒドロキシプロポキシ］ピリジン－２－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ］アセトアミド（化合物４５２）の合成
Figure 2023524033001123
Figure 2023524033001124
工程１
Figure 2023524033001125
（２Ｓ）－２－オキシラニルメタノール（２８ｍｇ；０.３８ミリモル；１.１当量）をＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド（１.５ｍｌ）に溶かした。氷浴中で冷却した。水素化ナトリウム（６０％、３０ｍｇ；０.７６ミリモル；２.２当量）を添加した。ＤＭＦ（２ｍｌ）に溶かしたＮ－tert－ブチル－２－｛［２－（４－フルオロピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝アセトアミド（１２３ｍｇ；０.３４ミリモル；１当量）（ｇｃｘｙ０２１５２）をゆっくりと添加し、反応物を２５℃で１８時間撹拌した。水（２０ｍｌ）を注意して加え、該混合物を酢酸エチル（３ｘ２５ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。蒸発させた後、該残渣を逆相クロマトグラフィー（ウォーターズ・エックスセレクトＣＳＨ Ｃ１８カラム、０－７０％アセトニトリル／０.１％水性ギ酸の勾配）に付して精製し、Ｎ－tert－ブチル－２－［メチル（２－｛４－［（２Ｒ）－オキシラン－２－イルメトキシ］ピリジン－２－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］アセトアミド（３５ｍｇ、２５％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１２.１
工程２
Figure 2023524033001126
Ｎ－tert－ブチル－２－［メチル（２－｛４－［（２Ｒ）－オキシラン－２－イルメトキシ］ピリジン－２－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］アセトアミド（４０ｍｇ；０.１ミリモル；１当量）をトルエン（５ｍｌ）に懸濁させた。フッ化テトラブチルアンモニウム（０.４９ｍＬ；１モル／Ｌ ＴＨＦ；０.４９ミリモル；５当量）をゆっくりと添加した。反応物を砂浴中で３時間にわたって８０℃までの加温に供した。溶媒を蒸発させ、該残渣を逆相クロマトグラフィー（ウォーターズ・エックスセレクトＣＳＨ Ｃ１８カラム、０－６０％アセトニトリル／０.１％水性ギ酸の勾配）に付して精製し、Ｎ－tert－ブチル－２－［（２－｛４－［（２Ｓ）－３－フルオロ－２－ヒドロキシプロポキシ］ピリジン－２－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ］アセトアミド（１８ｍｇ、４３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３２.１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４８（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｓ，１Ｈ）、７.０６（ｄｄ，Ｊ＝５.６、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.５２（ｓ，１Ｈ）、４.６２－４.５３（ｍ，１Ｈ）、４.５０－４.４１（ｍ，１Ｈ）、４.１５－４.０４（ｍ，５Ｈ）、３.２６（ｓ，３Ｈ）、３.１６－３.１１（ｍ，３Ｈ）、２.８４－２.７７（ｍ，２Ｈ）、２.０３－１.９４（ｍ，２Ｈ）、１.２４（ｓ，９Ｈ）
実施例１.４５９
（２Ｒ）－２－（｛２－［４－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）－Ｎ－（プロパン－２－イル）プロパンアミド（化合物４５３）の合成
Figure 2023524033001127
化合物４５３は、Ｎ－イソプロピル－２－（メチルアミノ）アセトアミド・塩酸塩の代わりに（２Ｒ）－Ｎ－イソプロピル－２－（メチルアミノ）プロペンアミドを用いることにより、化合物３８９と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４２８；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.５０（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.２７（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.０７（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.１１（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.７０（ｓ，１Ｈ）、３.８９（ｓ，２Ｈ）、４－３.８５（ｍ，１Ｈ）、３.２８－３.１６（ｍ，１Ｈ）、３.１１－３.０４（ｍ，４Ｈ）、２.９６－２.７７（ｍ，２Ｈ）、２.１０－１.９２（ｍ，２Ｈ）、１.３４（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、１.２４（ｓ，６Ｈ）、１.０９（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）、０.９０（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１.４６０
Ｎ－tert－ブチル－２－［（２－｛４－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン－２－イル｝－６,６－ジメチル－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ］アセトアミド（化合物４５４）の合成
Figure 2023524033001128
化合物４５４は、メチル ２－オキソシクロペンタン－１－カルボキシレートの代わりに４,４－ジメチル－２－オキソシクロペンタン－１－カルボキシレートを用いることにより、化合物３４８と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４５５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４７（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５（ｓ，１Ｈ）、７.０５（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.２０（ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、４.１０（ｓ，２Ｈ）、３.２４（ｓ，３Ｈ）、２.９５（ｓ，２Ｈ）、２.７０－２.６３（ｍ，４Ｈ）、２.２３（ｓ，６Ｈ）、１.２５（ｓ，９Ｈ）、１.１５（ｓ，６Ｈ）
実施例１.４６１
２－［（２－｛４－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン－２－イル｝－６,６－ジメチル－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（化合物４５５）の合成
Figure 2023524033001129
化合物４５５は、メチル ２－オキソシクロペンタン－１－カルボキシレートの代わりに４,４－ジメチル－２－オキソシクロペンタン－１－カルボキシレートを用い、tert－ブチルアミンの代わりにプロパン－２－アミンを用いることにより、化合物３４８と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４４１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４７（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.２１（ｓ，２ＨＣＯＯＨ）、７.９７（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.０５（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.２０（ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、４.１２（ｓ，２Ｈ）、３.９２－３.８３（ｍ，１Ｈ）、３.２４（ｓ，３Ｈ）、２.９５（ｓ，２Ｈ）、２.７２－２.６４（ｍ，４Ｈ）、２.２４（ｓ，６Ｈ）、１.１５（ｓ，６Ｈ）、１.０５（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，６Ｈ）
実施例１.４６２
２－［（２－｛４－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン－２－イル｝－７,７－ジメチル－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（化合物４５６）の合成
Figure 2023524033001130
化合物４５６は、メチル ２－オキソシクロペンタン－１－カルボキシレートの代わりに３,３－ジメチル－２－オキソシクロペンタン－１－カルボキシレートを用い、tert－ブチルアミンの代わりにプロパン－２－アミンを用いることにより、化合物３４８と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４４１；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）： δ ８.５０（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.００（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.０７（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.１９（ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、４.１４（ｓ，２Ｈ）、３.８７（ｄｑ，Ｊ＝１３.３、６.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.２８（ｓ，３Ｈ）、３.１０（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.６６（ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.２３（ｓ，６Ｈ）、１.８７（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.２２（ｓ，６Ｈ）、１.０５（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，６Ｈ）
実施例１.４６３
Ｎ－tert－ブチル－２－［（２－｛４－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン－２－イル｝－７,７－ジメチル－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ］アセトアミド（化合物４５７）の合成
Figure 2023524033001131
化合物４５７は、メチル ２－オキソシクロペンタン－１－カルボキシレートの代わりに３,３－ジメチル－２－オキソシクロペンタン－１－カルボキシレートを用いることにより、化合物３４８と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４４１；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）： δ ８.５１（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｓ，１Ｈ）、７.０８（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.２２（ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、４.１３（ｓ，２Ｈ）、３.２８（ｓ，３Ｈ）、３.１２（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.６８（ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.２３（ｓ，６Ｈ）、１.８９（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.２５（ｓ，９Ｈ）、１.２２（ｓ，６Ｈ）
実施例１.４６４
Ｎ－［（２Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］－２－｛［２－（４－メトキシピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝アセトアミド（化合物４５８）の合成
Figure 2023524033001132
化合物４５８は、オキソラン－３－アミンの代わりに（Ｒ）－２－アミノ－１－プロパノールを用いることにより、化合物１３５と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３７２；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）： δ ８.４８（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.０４（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.６５（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.２２（ｄ，Ｊ＝１６.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.１５（ｄ，Ｊ＝１６.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.９０（ｓ，３Ｈ）、３.８０（ｐ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.３９－３.３２（ｍ，１Ｈ）、３.２７（ｓ，３Ｈ）、３.２１（ｑ，Ｊ＝５.４、４.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.１６（ｑ，Ｊ＝７.４、５.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.８２（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.０２－１.９５（ｍ，２Ｈ）、１.０１（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１.４６５
Ｎ－［（２Ｓ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］－２－｛［２－（４－メトキシピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝アセトアミド（化合物４５９）の合成
Figure 2023524033001133
化合物４５９は、オキソラン－３－アミンの代わりに（Ｓ）－２－アミノ－１－プロパノールを用いることにより、化合物１３５と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３７２；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）： δ ８.４８（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.０４（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.６５（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.２２（ｄ，Ｊ＝１６.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.１４（ｄ，Ｊ＝１６.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.８９（ｓ，３Ｈ）、３.７８（ｑ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.３３（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.２６（ｓ，３Ｈ）、３.２５－３.１１（ｍ，３Ｈ）、２.８２（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０４－１.９３（ｍ，２Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１.４６６
Ｎ－tert－ブチル－２－［メチル（２－｛４－［２－（モルホリン－４－イル）エトキシ］ピリジン－２－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］アセトアミド（化合物４６０）の合成
Figure 2023524033001134
化合物４６０は、ジメチルアミノエタノールの代わりに４－モルホリンエタノールを用いることにより、化合物３４８と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４６９；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）： δ ８.４７（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｓ，１Ｈ）、７.０６（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.２４（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ）、４.１３（ｓ，２Ｈ）、３.５９（ｄ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，４Ｈ）、３.２７（ｓ，３Ｈ）、３.１５（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８８－２.６７（ｍ，４Ｈ）、２.４８（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，４Ｈ）、２.０１－１.９６（ｍ，２Ｈ）、１.２５（ｓ，９Ｈ）
実施例１.４６７
Ｎ－tert－ブチル－２－｛メチル［２－（４－｛２－［（１Ｓ,４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン－５－イル］エトキシ｝ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝アセトアミド（化合物４６１）の合成
Figure 2023524033001135
化合物４６１は、ビス（メチル－ｄ３）アミン・塩酸塩の代わりに（１Ｓ,４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン・塩酸塩を用いることにより、化合物５０８と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４８１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）： δ ８.４７（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.１６（ｓ，２ＨＣＯＯＨ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｓ，１Ｈ）、７.０５（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.３４（ｓ，１Ｈ）、４.１７（ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、４.１３（ｓ，２Ｈ）、３.８６（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.６１－３.５０（ｍ，２Ｈ）、３.２６（ｓ，３Ｈ）、３.１５（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.９７（ｄｑ，Ｊ＝１１.６、６.６、６.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.９２－２.８８（ｍ，１Ｈ）、２.８１（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.５３（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.００－１.９６（ｍ，２Ｈ）、１.７４（ｄ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.６０（ｄ，Ｊ＝９.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.２５（ｓ，９Ｈ）
実施例１.４６８
Ｎ－tert－ブチル－２－｛メチル［２－（４－｛２－［（１Ｒ,４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン－５－イル］エトキシ｝ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝アセトアミド（化合物４６２）の合成
Figure 2023524033001136
化合物４６２は、ジメチルアミノエタノールの代わりに２－［（１Ｒ,４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン－５－イル］エタノールを用いることにより、化合物３４８と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４８１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）： δ ８.４７（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.１６（ｓ，２ＨＣＯＯＨ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｓ，１Ｈ）、７.０５（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.３５（ｓ，１Ｈ）、４.２２－４.１０（ｍ，４Ｈ）、３.８６（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.５９（ｓ，１Ｈ）、３.５３（ｄｄ，Ｊ＝７.６、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.２６（ｓ，３Ｈ）、３.１４（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.０７－２.８６（ｍ，３Ｈ）、２.８１（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.５５－２.５０（ｍ，１Ｈ）、２.０２－１.９６（ｍ，２Ｈ）、１.７５（ｄｄ，Ｊ＝９.５、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.６０（ｄ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.２４（ｓ，９Ｈ）
実施例１.４６９
Ｎ－tert－ブチル－２－｛［２－（４－｛２－［（３Ｒ）－３－メトキシピロリジン－１－イル］エトキシ｝ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝アセトアミド（化合物４６３）の合成
Figure 2023524033001137
化合物４６３は、ビス（メチル－ｄ３）アミン・塩酸塩の代わりに（３Ｒ）－３－メトキシピロリジン・塩酸塩を用いることにより、化合物５０８と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４８３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）： δ ８.４８（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.１６（ｓ，２ＨＣＯＯＨ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｓ，１Ｈ）、７.０６（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.２３（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ）、４.１３（ｓ，２Ｈ）、３.９５－３.８５（ｍ，１Ｈ）、３.２７（ｓ，３Ｈ）、３.１８（ｓ，３Ｈ）、 ３.１４（７ Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.９０（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.８９－２.７３（ｍ，３Ｈ）、２.７７－２.５２（ｍ，３Ｈ）、２.０１－１.９３（ｍ，３Ｈ）、１.７３－１.５３（ｍ，１Ｈ）、１.２５（ｓ，９Ｈ）
実施例１.４７０
Ｎ－tert－ブチル－２－｛［２－（４－｛２－［（３Ｓ）－３－メトキシピロリジン－１－イル］エトキシ｝ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝アセトアミド（化合物４６４）の合成
Figure 2023524033001138
化合物４６４は、ビス（メチル－ｄ３）アミン・塩酸塩の代わりに（３Ｓ）－３－メトキシピロリジン・塩酸塩を用いることにより、化合物５０８と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４８３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）： δ ８.４９（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.１５（ｓ，１.５ＨＣＯＯＨ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｓ，１Ｈ）、７.０７（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.２５（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ）、４.１４（ｓ，２Ｈ）、３.９４－３.８９（ｍ，１Ｈ）、３.２６（ｓ，３Ｈ）、３.１８（ｓ，３Ｈ）、 ３.１４（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.９６（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.８９（ｄｄ，Ｊ＝１０.５、６.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.８３－２.７７（ｍ，３Ｈ）、２.７３（ｄｄ，Ｊ＝１０.５、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.６９－２.６２（ｍ，１Ｈ）、２.０６－１.９５（ｍ，３Ｈ）、１.７５－１.６８（ｍ，１Ｈ）、１.２４（ｓ，９Ｈ）
実施例１.４７１
Ｎ－tert－ブチル－２－［（２－｛４－［２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エトキシ］ピリジン－２－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ］アセトアミド（化合物４６５）の合成
Figure 2023524033001139
化合物４６５は、ジメチルアミノエタノールの代わりに１－（２－ヒドロキシエチル）イミダゾールを用いることにより、化合物３４８と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４５０；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）： δ ８.４８（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５－７.６３（ｍ，２Ｈ）、７.２７（ｔ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.０４（ｄｄ，Ｊ＝５.６、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.９１（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.４２（ｓ，４Ｈ）、４.１４（ｓ，２Ｈ）、３.２６（ｓ，３Ｈ）、３.１４（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８１（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０１－１.９６（ｍ，２Ｈ）、１.２３（ｓ，１０Ｈ）
実施例１.４７２
Ｎ－tert－ブチル－２－［メチル（２－｛４－［２－（１Ｈ－１,２,３,４－テトラゾール－１－イル）エトキシ］ピリジン－２－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］アセトアミド（化合物４６６）の合成
Figure 2023524033001140
化合物４６６は、ジメチルアミノエタノールの代わりに２－（１Ｈ－１,２,３,４－テトラゾール－１－イル）エタン－１－オールを用いることにより、化合物３４８と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４５２.２ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）： δ ９.５２（ｓ，１Ｈ）、８.５４（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１（ｓ，１Ｈ）、７.１５（ｄｄ，Ｊ＝５.８、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.９６－４.９１（ｍ，２Ｈ）、４.６８－４.６３（ｍ，２Ｈ）、４.１７（ｓ，２Ｈ）、３.２９（ｓ，３Ｈ）、３.１７－３.１２（ｍ，２Ｈ）、２.８８－２.８１（ｍ，２Ｈ）、２.０４－１.９６（ｍ，２Ｈ）、１.１９（ｓ，９Ｈ）
実施例１.４７３
Ｎ－tert－ブチル－２－｛［２－（４－エトキシピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝アセトアミド（化合物４６７）の合成
Figure 2023524033001141
化合物４６７は、４－メトキシ－２－（トリメチルスタンニル）ピリジンの代わりに４－エトキシ－２－（トリブチルスタンニル）ピリジンを用いることにより、化合物３４と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８４.２ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４８（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２（ｓ，１Ｈ）、７.０６（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.１９（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.１３（ｓ，２Ｈ）、３.２８（ｓ，３Ｈ）、３.１９－３.１１（ｍ，２Ｈ）、２.８６－２.７９（ｍ，２Ｈ）、２.０４－１.９４（ｍ，２Ｈ）、１.３７（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、１.２４（ｓ，９Ｈ）
実施例１.４７４
Ｎ－tert－ブチル－２－［メチル（２－｛４－［２－（ピリダジン－３－イルオキシ）エトキシ］ピリジン－２－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］アセトアミド（化合物４６８）の合成
Figure 2023524033001142
化合物４６８は、ジメチルアミノエタノールの代わりに２－（ピリダジン－３－イルオキシ）エタン－１－オールを用いることにより、化合物３４８と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４７８.２ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）： δ ８.９２（ｄｄ，Ｊ＝４.５、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.５０（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.９１（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｓ，１Ｈ）、７.６５（ｄｄ，Ｊ＝８.９、４.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６（ｄｄ，Ｊ＝８.９、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.１２（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.８３－４.７８（ｍ，２Ｈ）、４.５７－４.５３（ｍ，２Ｈ）、４.１０（ｓ，２Ｈ）、３.２７（ｓ，３Ｈ）、３.１７－３.１２（ｍ，２Ｈ）、２.８４－２.７８（ｍ，２Ｈ）、２.０３－１.９４（ｍ，２Ｈ）、１.１８（ｓ，９Ｈ）
実施例１.４７５
２－（｛２－［４－（２－エチル－２－ヒドロキシブトキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）－Ｎ－［（１Ｒ,２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル］アセトアミド（化合物４６９）の合成
Figure 2023524033001143
Figure 2023524033001144
工程１
Figure 2023524033001145
２０ｍＬのバイアル中に、ＮａＨ（鉱油中６０％）（６８ｍｇ、１.７１ミリモル、１.５０当量）、ＤＭＳＯ（４.０ｍＬ）を入れた。０℃に冷却した後、２－エチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ブタン－１－オール（３００ｍｇ、１.７１ミリモル、１.５０当量）を添加し、室温で撹拌し、０.５時間撹拌した。この操作につづいて、２－（４－クロロピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－オール（２８２ｍｇ、１.１４ミリモル、１.００当量）を添加した。得られた溶液を４０℃で１２時間撹拌し、該反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（１.０ｍＬ）でクエンチさせ、得られた溶液を以下の条件：サンファイア・プレパ Ｃ１８－ＯＢＤ カラム、５０＊２５０ｍｍ、５ μｍ 、１０ｎｍ、移動相Ａ、水（０.０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）およびＣＨ３ＣＮ（１２分間で相Ｂを２５％から６０％までとする）、検出器、２２０ｎｍで分取性ＨＰＬＣに付して精製した。３０５ｍｇの２－（４－（２－エチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ブトキシ）ピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－オールを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４１４
工程２
Figure 2023524033001146
５０ｍＬの三口丸底フラスコ中に、２－（４－（２－エチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ブトキシ）ピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－オール（３０５ｍｇ、０.７４ミリモル、１.００当量）、ＤＣＭ（１０.００ｍＬ）およびＴＥＡ（０.５１ｍＬ、３.６９ミリモル、５.００当量）を入れた。この操作につづいて、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０.１４ｍｌ、０.９６ミリモル、１.３０当量）を０℃で添加した。得られた溶液を室温にて２時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチさせ、ＤＣＭ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濾過した。該濾液を減圧下で濃縮し、該残渣をさらに精製することなく次の工程に用いた。これにより、７６３ｍｇの粗製物の２－（４－（２－エチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ブトキシ）ピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル トリフルオロメタンスルホネートの純粋な油を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：５４６
工程３
Figure 2023524033001147
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、２－（４－（２－エチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ブトキシ）ピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル トリフルオロメタンスルホネート（７６３ｍｇ、１.４０ミリモル、１.００当量）およびＤＣＭ（１０.０ｍＬ）を入れた。この操作につづいて、ＴＥＡ（０.５９ｍＬ、４.２０ミリモル、３.００当量）およびＮ－（（１Ｒ,２Ｓ）－２－（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロペンチル）－２－（メチルアミノ）アセトアミド・塩酸塩（８７４ｍｇ、１.９６ミリモル、１.４０当量）を添加した。得られた溶液を４０℃で１２時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチさせ、ＤＣＭ（２０ｍＬ＊２）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濾過した。該濾液を減圧下で濃縮し、該残渣をさらに精製することなく次の工程に用いた。これにより、１.１ｇの粗製物のＮ－（（１Ｒ,２Ｓ）－２－（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロペンチル）－２－（（２－（４－（２－エチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ブトキシ）ピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ）アセトアミドを褐色の油として得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：８０６
工程４
Figure 2023524033001148
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、Ｎ－（（１Ｒ,２Ｓ）－２－（（tert－ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロペンチル）－２－（（２－（４－（２－エチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ブトキシ）ピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ）アセトアミド（１.１０ｇ、１.３７ミリモル、１.００当量）、ＴＨＦ（１０.００ｍＬ）およびＴＢＡＦ（０.３７ｍＬ、１.３７ミリモル、１.００当量）を入れた。該反応溶液を室温にて１２時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、該残渣を次の条件：Ｗｅｌｃｈ－ＸＢ Ｃ１８ ５０＊２５０、１０μｍ、移動相Ａ、水（０.０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）およびＣＨ３ＣＮ（１５分間で相Ｂを３０％から８０％までとする）、検出器、２２０ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣに付して精製した。２６８ｍｇの２－（（２－（４－（２－エチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ブトキシ）ピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ）－Ｎ－（（１Ｒ,２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）アセトアミドを橙色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：５６８
工程５
Figure 2023524033001149
８ｍＬのバイアル中に、２－（（２－（４－（２－エチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ブトキシ）ピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ）－Ｎ－（（１Ｒ,２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）アセトアミド（２６８ｍｇ、０.４７ミリモル、１.００当量）、ＭｅＯＨ（３.０ｍＬ）およびＴｓＯＨ（８１ｍｇ、０.４７ミリモル、１.００当量）を入れた。該混合物を室温にて１時間撹拌した。該反応混合物を以下の条件：ウェルチ（Welch）－ＸＢ Ｃ１８ ５０＊２５０、１０μｍ、移動相、水（０.５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）およびＣＨ３ＣＮ／ＭｅＯＨ １：１（１５分間で相Ｂを２５％から７５％までとする）、検出器、２２０ｎｍで分取性ＨＰＬＣに付して精製した。１３０ｍｇの２－（（２－（４－（２－エチル－２－ヒドロキシブトキシ）ピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ）－Ｎ－（（１Ｒ,２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）アセトアミドを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４８４；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）： δ ８.４８（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.０７（ｄｄ，Ｊ＝５.６、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.６９（ｄ，Ｊ＝３.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.４４（ｓ，１Ｈ）、 ４.３１（ｄ，Ｊ＝１６.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.２０（ｄ，Ｊ＝１６.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.９６－３.８１（ｍ，４Ｈ）、３.２６（ｓ，３Ｈ）、３.１９－３.１２（ｍ，２Ｈ）、２.８５（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０４－１.９４（ｍ，２Ｈ）、１.８０－１.６３（ｍ，３Ｈ）、１.５９－１.３５（ｍ，７Ｈ）、０.８８（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，６Ｈ）
実施例１.４７６
Ｎ－tert－ブチル－２－［（２－｛４－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン－２－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（２,２,２－トリフルオロエチル）アミノ］アセトアミド（化合物４７０）の合成
Figure 2023524033001150
Figure 2023524033001151
工程１
Figure 2023524033001152
２－（４－クロロピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－オール（１０ｇ、４０.３７５ミリモル、１.００当量）およびＴＥＡ（８.１７ｇ、８０.７５０ミリモル、２当量）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中の撹拌した混合物に、（トリフルオロメタン）スルホニル トリフルオロメタンスルホネート（２２.７８ｇ、８０.７５０ミリモル、２当量）を０℃で滴下して加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下にて室温で４時間撹拌した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ３００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過した後、その濾液を減圧下で濃縮した。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ＰＥ／ＥＡ（１：２）で溶出して精製し、２－（４－クロロピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル トリフルオロメタンスルホネート（１０ｇ、６５.２２％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３８０
工程２
Figure 2023524033001153
２－（４－クロロピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル トリフルオロメタンスルホネート（３ｇ、７.９００ミリモル、１.００当量）および２,２,２－トリフルオロエチルアミン（７.８３ｇ、７９.０００ミリモル、１０当量）のＤＭＦ中の撹拌した混合物に、Ｋ２ＣＯ３（３.２８ｇ、２３.７００ミリモル、３当量）を室温にて数回に分けて添加した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過した後、その濾液を減圧下で濃縮した。該残渣を次の条件：カラム、シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ（０.１％ＮＨ３）、２０分間で１０％から６０％の勾配を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、２－（４－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ－（２,２,２－トリフルオロエチル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－アミン（５００ｍｇ、１９.２５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３２９
工程３
Figure 2023524033001154
２－（４－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ－（２,２,２－トリフルオロエチル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－アミン（４００ｍｇ、１.２１７ミリモル、１.００当量）のＤＭＦ中の撹拌した溶液に、ＮａＨ（５８.４０ｍｇ、２.４３４ミリモル、２当量）を０℃で窒素雰囲気下にて数回に分けて添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下にて０℃で３０分間撹拌した。上記の混合物に、２－ブロモ－Ｎ－tert－ブチルアセトアミド（３５４.２３ｍｇ、１.８２６ミリモル、１.５当量）を℃で数回に分けて添加した。得られた混合物を室温にてさらに４時間撹拌した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過した。該濾液を減圧下で濃縮した。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出して精製し、Ｎ－tert－ブチル－２－｛［２－（４－クロロピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（２,２,２－トリフルオロエチル）アミノ｝アセトアミド（３００ｍｇ、５５.７９％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４４２
工程４
Figure 2023524033001155
Ｎ－tert－ブチル－２－｛［２－（４－クロロピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（２,２,２－トリフルオロエチル）アミノ｝アセトアミド（１３０ｍｇ、０.２９４ミリモル、１.００当量）およびジメチルアミノエタノール（１０ｍＬ）の撹拌した溶液に、ＣｕＣｌ２（３.９６ｍｇ、０.０２９ミリモル、０.１当量）およびＫ２ＣＯ３（８１.３２ｍｇ、０.５８８ミリモル、２当量）を１００℃で数回に分けて添加した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過した。該濾液を減圧下で濃縮した。該粗生成物を以下の条件（サンファイア・プレパ Ｃ１８ エックスブリッジカラム、１９＊１５０ ｍｍ；移動相Ａ、水（０.０５％ＮＨ３）および移動相Ｂ、ＡｃＣＮ（７分間で相Ｂを２５％から７２％までとする））で分取性ＨＰＬＣに付して精製し、Ｎ－tert－ブチル－２－［（２－｛４－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン－２－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（２,２,２－トリフルオロエチル）アミノ］アセトアミド（４９.３ｍｇ、３３.８８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４９５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４９（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｓ，１Ｈ）、７.６８（ｓ，１Ｈ）、７.０７（ｓ，１Ｈ）、４.５９（ｑ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，２Ｈ）、４.２７－４.１７（ｍ，４Ｈ）、３.０７（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８６（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.６７（ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.２３（ｓ，６Ｈ）、２.０５－１.９７（ｍ，２Ｈ）、１.２４（ｓ，９Ｈ）
実施例１.４７７
１－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－２－｛［２－（４－メトキシピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝エタン－１－オン（化合物４７１）の合成
Figure 2023524033001156
化合物４７１は、オキソラン－３－アミンの代わりに（３Ｒ）－ピロリジン－３－オールを用いることにより、化合物１３５と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３８４；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）： δ ８.４７（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｄｄ，Ｊ＝４.２、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.０２（ｄｄ，Ｊ＝５.６、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.０７（ｄ，Ｊ＝３.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.９４（ｄ，Ｊ＝３.４Ｈｚ，１Ｈ）， ４.６０－４.１９（ｍ，３Ｈ）、３.８８（ｓ，３Ｈ）、３.７７－３.５４（ｍ，２Ｈ）、３.５０－３.３６（ｍ，１Ｈ）、３.３１－３.２３（ｍ，４Ｈ）、３.１４（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.８１（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.０５－１.７８（ｍ，４Ｈ）
実施例１.４７８
１－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－２－｛［２－（４－メトキシピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝エタン－１－オン（化合物４７２）の合成
Figure 2023524033001157
化合物４７２は、オキソラン－３－アミンの代わりに（３Ｓ）－ピロリジン－３－オールを用いることにより、化合物１３５と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３８４；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）： δ ８.４７（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｄｄ，Ｊ＝４.２、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.０２（ｄｄ，Ｊ＝５.６、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.０７（ｄ，Ｊ＝３.５Ｈｚ，０.５Ｈ）、４.９４（ｄ，Ｊ＝３.５Ｈｚ，０.５Ｈ）、４.６０－４.２１（ｍ，３Ｈ）、３.８８（ｓ，３Ｈ）、３.７５－３.５１（ｍ，２Ｈ）、３.４９－３.３５（ｍ，１Ｈ）、３.３２－３.２１（ｍ，４Ｈ）、３.１４（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８１（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.１２－１.６７（ｍ，４Ｈ）
実施例１.４７９
Ｎ－tert－ブチル－２－｛［２－（４－｛２－［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］エトキシ｝ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝アセトアミド（化合物４７３）の合成
Figure 2023524033001158
化合物４７３は、ビス（メチル－ｄ３）アミン・塩酸塩の代わりに（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン・塩酸塩を用いることにより、化合物５０８と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４７１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４８（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｓ，１Ｈ）、７.０６（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.２０（ｄｔ，Ｊ＝５５.６、５.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.２３（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ）、４.１３（ｓ，２Ｈ）、３.２７（ｓ，３Ｈ）、３.１５（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.９９－２.７７（ｍ，６Ｈ）、２.７９－２.６３（ｍ，１Ｈ）、２.４３（ｑ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.２３－２.０５（ｍ，１Ｈ）、２.０４－１.７８（ｍ，３Ｈ）、１.２５（ｓ，９Ｈ）
実施例１.４８０
Ｎ－tert－ブチル－２－｛［２－（４－｛２－［（３Ｓ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］エトキシ｝ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝アセトアミド（化合物４７４）の合成
Figure 2023524033001159
化合物４７４は、ビス（メチル－ｄ３）アミン・塩酸塩の代わりに（３Ｓ）－３－フルオロピロリジン・塩酸塩を用いることにより、化合物５０８と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４７１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４８（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.１６（ｓ，１.３ ＨＣＯＯＨ）７.８４（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｓ，１Ｈ）、７.０６（ｄｄ，Ｊ＝５.９、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.２０（ｄｔ，Ｊ＝５５.８、５.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.２３（ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、４.１３（ｓ，２Ｈ）、３.２７（ｓ，３Ｈ）、３.１５（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.００－２.７７（ｍ，６Ｈ）、２.７９－２.６３（ｍ，１Ｈ）、２.４３（ｑ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.２３－２.０４（ｍ，１Ｈ）、２.０４－１.７９（ｍ，３Ｈ）、１.２５（ｓ，９Ｈ）
実施例１.４８１
Ｎ－tert－ブチル－２－［（２－｛４－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］ピリジン－２－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ］アセトアミド（化合物４７５）の合成
Figure 2023524033001160
Figure 2023524033001161
工程１
Figure 2023524033001162
４０ｍＬのバイアル中に、Ｎ－tert－ブチル－２－｛［２－（４－クロロピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝アセトアミド（４１５ｍｇ、１.１１ミリモル、１.００当量）、ジメチル（プロパ－２－イン－１－イル）アミン（１８５ｍｇ、２.２３ミリモル、２.００当量）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、ＣｕＩ（２１ｍｇ、０.１１ミリモル、０.１０当量）、Ｅｔ３Ｎ（３３７ｍｇ、３.３３ミリモル、３.００当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２（７９ｍｇ、０.１１ミリモル、０.１０当量）を室温で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下にて１００℃で３時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、該残渣を次の条件：Ｃ１８－１２０ｇカラム、移動相、相Ｂ、ＭｅＣＮ、相Ａ、水、１１０分間で０％から５０％の勾配とする、ＵＶ ２５４ｎｍを用いて逆相フラッシュクロマトグラフィーに付して精製した。これにより、Ｎ－（tert－ブチル）－２－（（２－（４－（３－（ジメチルアミノ）プロパ－１－イン－１－イル）ピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ）アセトアミド（１４０ｍｇ、３０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４２１
工程２
Figure 2023524033001163
５０ｍＬの圧力タンク反応器中のＮ－tert－ブチル－２－［（２－｛４－［３－（ジメチルアミノ）プロパ－１－イン－１－イル］ピリジン－２－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ］アセトアミド（１４０ｍｇ、０.３３ミリモル、１.００当量）のＭｅＯＨ中溶液（２０ｍＬ）に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、５０ｍｇ）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５０ｍｇ）を水素雰囲気下で添加した。該混合物を水素雰囲気下にて室温で１時間にわたって水素添加に付し、セライトパッドを通して濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。該粗生成物を以下の条件：サンファイア・プレパ Ｃ１８－ＯＢＤ カラム、５０＊２５０ｍｍ、５μｍ １０ｎｍ、移動相、水（０.１％ＦＡ）およびＣＨ３ＣＮ（３分間にわたって５％相Ｂを保持し、１２分間で２３％までとする）、検出器、ＵＶ ２５４ｎｍで分取性ＨＰＬＣに付して精製した。これにより、Ｎ－（tert－ブチル）－２－（（２－（４－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）ピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ）アセトアミド（７４.８ｍｇ、４３％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４２５；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.５５（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.２３（ｓ，２ＨＣＯＯＨ）、８.１５（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｓ，１Ｈ）、７.３１（ｄｄ，Ｊ＝４.９、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.１６（ｓ，２Ｈ）、３.２７（ｓ，３Ｈ）、３.１５（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.８２（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.７６－２.６５（ｍ，２Ｈ）、２.４８－２.３７（ｍ，２Ｈ）、２.２８（ｓ，６Ｈ）、２.０７－１.９１（ｍ，２Ｈ）、１.８２（ｐ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.２４（ｓ，９Ｈ）
実施例１.４８２
Ｎ－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－２－｛［２－（４－メトキシピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝アセトアミド（化合物４７６）の合成
Figure 2023524033001164
化合物４７６は、オキソラン－３－アミンの代わりに（２－アミノエチル）ジメチルアミンを用いることにより、化合物１３５と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３８５；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）： δ ８.４８（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.０６（ｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.０４（ｄｄ，Ｊ＝５.６、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.１８（ｓ，２Ｈ）、３.９０（ｓ，３Ｈ）、３.２７（ｓ，３Ｈ）、３.１７（ｄｑ，Ｊ＝８.２、５.６、４.１Ｈｚ，４Ｈ）、２.８２（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.２３（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０７（ｓ，６Ｈ）、２.０２－１.９４（ｍ，２Ｈ）
実施例１.４８３
２－｛［２－（４－メトキシピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝－１－（モルホリン－４－イル）エタン－１－オン（化合物４７７）の合成
Figure 2023524033001165
化合物４７７は、オキソラン－３－アミンの代わりにモルホリンを用いることにより、化合物１３５と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３８４；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）： δ ８.４９（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.０６（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.５５（ｓ，２Ｈ）、３.９０（ｓ，３Ｈ）、３.６７－３.６５（ｍ，２Ｈ）、３.５８－３.５３（ｍ，４Ｈ）、３.４５－３.４３（ｍ，２Ｈ）、３.２８（ｓ，３Ｈ）、３.１５（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.８３（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.００（ｐ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）
実施例１.４８４
２－［（２－｛４－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン－２－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ］－Ｎ－（２,２,２－トリフルオロエチル）アセトアミド（化合物４７８）の合成
Figure 2023524033001166
化合物４７８は、tert－ブチルアミンの代わりにトリフルオロエチルアミンを用いることにより、化合物３４８と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３.１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ ８.９３（ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.４６（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.０４（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.２８（ｓ，２Ｈ）、４.２２（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ）、３.９２（ｑｄ，Ｊ＝９.８、６.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.２９（ｓ，３Ｈ）、３.１９－３.１２（ｍ，２Ｈ）、２.８６－２.７９（ｍ，２Ｈ）、２.７５（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.２９（ｓ，６Ｈ）、２.０４－１.９４（ｍ，２Ｈ）
実施例１.４８５
２－（｛２－［４－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）－Ｎ－（２,２,２－トリフルオロエチル）アセトアミド（化合物４７９）の合成
Figure 2023524033001167
化合物４７９は、tertブチルアミンの代わりにトリフルオロエチルアミンを用いることにより、化合物３８９と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４.１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ ８.９７（ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.４５（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.０４（ｄｄ，Ｊ＝５.６、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.７７－４.６２（ｍ，１Ｈ）、４.２８（ｓ，２Ｈ）、３.９２（ｑｄ，Ｊ＝９.７、６.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.８６（ｓ，２Ｈ）、３.２９（ｓ，３Ｈ）、３.１７－３.１０（ｍ，２Ｈ）、２.８６－２.７７（ｍ，２Ｈ）、２.０３－１.９４（ｍ，２Ｈ）、１.２２（ｓ，６Ｈ）
実施例１.４８６
Ｎ－tert－ブチル－２－［メチル（２－｛４－［３－（メチルアミノ）プロピル］ピリジン－２－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］アセトアミド（化合物４８０）の合成
Figure 2023524033001168
Figure 2023524033001169
工程１
Figure 2023524033001170
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、tert－ブチル（３－ヒドロキシプロピル）（メチル）カルバメート（２.００ｇ、１０.６０ミリモル、１.００当量）、ＤＣＭ（２０.００ｍＬ）およびＰＰｈ３（３.６７ｇ、１３.８０ミリモル、１.３０当量）を入れた。この操作につづいて、ＣＢｒ４（５.２０ｇ、１３.８０ミリモル、１.３０当量）を０℃で添加した。得られた溶液を０℃で１.５時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０.００ｍＬ）でクエンチさせ、ＤＣＭ（１００ｍＬ＊２）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＣＯ３（水性）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過した後、その濾液を減圧下で濃縮した。該残渣を石油エーテル／酢酸エチル（９３％／７％）を用いるシリカゲルカラムに付して精製した。これにより、２.６ｇのtert－ブチル （３－ブロモプロピル）（メチル）カルバメートを明黄色の油として得た。
工程２
Figure 2023524033001171
窒素をパージし、その不活性な雰囲気を維持した４０ｍＬのバイアル中に、ＤＭＡＣ（１０ｍＬ）、ピコリンイミダミド・塩酸塩（１４ｍｇ、０.０９ミリモル、０.０５当量）、ＮｉＩ２（２８ｍｇ、０.０９ミリモル、０.０５当量）、ヨウ化ナトリウム（７１ｍｇ、０.４７ミリモル、０.２５当量）、tert－ブチル（３－ブロモプロピル）（メチル）カルバメート（５７７ｍｇ、２.３０ミリモル、１.２０当量）、Ｎ－（tert－ブチル）－２－（（２－（４－クロロピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ）アセトアミド（７００ｍｇ、１.８８ミリモル、１.００当量）、亜鉛金属粉末（２４６ｍｇ、３.７６ミリモル、２.００当量）、およびトリフルオロ酢酸（２２ｍｇ、０.１９ミリモル、０.１０当量）を入れた。反応混合物を６０℃に加熱し、１２時間撹拌した。該反応混合物を以下の条件：ウェルチ－ＸＢ Ｃ１８ ５０＊２５０、１０μｍ、移動相Ａ、水（０.１％ＴＦＡ）およびＣＨ３ＣＮ（１２分間で相Ｂを１３％から４７％までとする）、検出器、２２０ｎｍで分取性ＨＰＬＣに付して精製した。これにより、２５２ｍｇのtert－ブチル （３－（２－（４－（（２－（tert－ブチルアミノ）－２－オキソエチル）（メチル）アミノ）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－２－イル）ピリジン－４－イル）プロピル）（メチル）カルバメートを明黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：５１１
工程３
Figure 2023524033001172
２０ｍＬのバイアル中に、tert－ブチル （３－（２－（４－（（２－（tert－ブチルアミノ）－２－オキソエチル）（メチル）アミノ）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－２－イル）ピリジン－４－イル）プロピル）（メチル）カルバメート（２５２ｍｇ、０.７９ミリモル、１.００当量）、ＨＣｌ（ｇ）／ＭｅＯＨ（４Ｍ）（０.７８ｍＬ）、ＤＣＭ（３ｍＬ）を入れた。該混合物を室温にて１２時間撹拌した。該反応混合物を以下の条件：サンファイア・プレパ Ｃ１８－ＯＢＤ カラム、５０＊２５０ｍｍ、５ μｍ 、１０ｎｍ、移動相、水（０.１％ＦＡ）およびＣＨ３ＣＮ（１２分間で相Ｂを５％から２５％までとする）、検出器、２２０ｎｍで分取性ＨＰＬＣに付して精製した。１６９ｍｇのＮ－（tert－ブチル）－２－（メチル（２－（４－（３－（メチルアミノ）プロピル）ピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）アセトアミドがオフホワイト色の固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４１１；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）： δ ８.５８（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.３０（ｓ，１.４ ＨＣＯＯＨ）、８.１７（ｓ，１Ｈ）、７.７６（ｓ，１Ｈ）、７.３３（ｄｄ，Ｊ＝４.９、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.１７（ｓ，２Ｈ）、３.２６（ｓ，３Ｈ）、３.１７（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８４－２.７３（ｍ，６Ｈ）、２.４９（ｓ，３Ｈ）、２.０４－１.８８（ｍ，４Ｈ）、１.２４（ｓ，９Ｈ）
実施例１.４８７
Ｎ－tert－ブチル－２－（｛２－［４－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）アセトアミド（化合物４８１）の合成
Figure 2023524033001173
化合物４８１は、ジメチル（プロパ－２－イン－１－イル）アミンの代わりに２－メチル－３－ブチル－２－オールを用いることにより、化合物４７５と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４２６；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）： δ ８.５３（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.１６（ｓ，０.７ＨＣＯＯＨ）、８.１４（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｓ，１Ｈ）、７.２８（ｄｄ，Ｊ＝５.０、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.１６（ｓ，２Ｈ）、３.２７（ｓ，３Ｈ）、３.１５（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８２（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.７６－２.６７（ｍ，２Ｈ）、２.０７－１.９１（ｍ，２Ｈ）、１.７５－１.６４（ｍ，２Ｈ）、１.２４（ｓ，９Ｈ）、１.１７（ｓ，６Ｈ）
実施例１.４８８
Ｎ－tert－ブチル－２－｛［２－（４－ヒドロキシピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝アセトアミド（化合物４８２）の合成
Figure 2023524033001174
Figure 2023524033001175
２０ｍＬのバイアル中に、Ｎ－tert－ブチル－２－｛［２－（４－メトキシピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝アセトアミド（２００ｍｇ、０.５４ミリモル、１.００当量）およびＴＨＦ（５ｍＬ）を加えた。上記の混合物に、Ｌ－セレクトリド（１.６２ｍＬ、１.６２ミリモル、３.００当量）を窒素雰囲気下にて滴下して加えた。得られた混合物を６０℃でさらに３時間撹拌した。該混合物を室温まで冷却した。該反応物を水（５ｍＬ）でクエンチさせ、真空下で濃縮し、溶媒を除去し、該残渣を次の条件：サンファイア・プレップ（Sunfire Prep）Ｃ１８－ＯＢＤ カラム、５０＊２５０ｍｍ、５μｍ、１０ｎｍ、移動相、水（０.０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）およびＣＨ３ＣＮ（１５分間で１０％から７０％までとする）を用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣに付して精製し、Ｎ－tert－ブチル－２－｛［２－（４－ヒドロキシピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝アセトアミド（４９.５ｍｇ、２６％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３５６；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）： δ ７.７１（ｓ，１Ｈ）、７.６４（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.１０（ｓ，１Ｈ）、６.１４（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.１３（ｓ，２Ｈ）、３.３０（ｓ，３Ｈ）、３.１６（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８４（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０２－１.９７（ｍ，２Ｈ）、１.２４（ｓ，９Ｈ）
実施例１.４８９
２－（｛２－［４－（２－アミノエトキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）－Ｎ－tert－ブチルアセトアミド（化合物４８３）の合成
Figure 2023524033001176
化合物４８３は、ジメチルアミノエタノールの代わりにエタノールアミンを用いることにより、化合物３４８と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３９９；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）： δ ８.７５（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.２０（ｂｒ，３Ｈ）、８.０４（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｓ，１Ｈ）、７.４７（ｄｄ，Ｊ＝６.１、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.４９（ｔ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，２Ｈ）、４.３８（ｓ，２Ｈ）、３.４２（ｓ，３Ｈ）、３.３３（ｑ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.２０（ｓ，２Ｈ）、３.０２（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.１８－２.００（ｍ，２Ｈ）、１.２６（ｓ，９Ｈ）
実施例１.４９０
Ｎ－tert－ブチル－２－［（２－｛４－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン－２－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］アセトアミド（化合物４８４）の合成
Figure 2023524033001177
化合物４８４は、Ｎ－（tert－ブチル）－２－（メチルアミノ）アセトアミド・塩酸塩の代わりに２－アミノ－Ｎ－tert－ブチルアセトアミド・塩酸塩を用いることにより、化合物３４８と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４１３；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）： δ ８.４６（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｓ，１Ｈ）、７.１４（ｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.０４（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.１９（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ）、３.９３（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.８３（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.７８－２.７０（ｍ，２Ｈ）、２.６６（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.２３（ｓ，６Ｈ）、２.１４－１.９８（ｍ，２Ｈ）、１.２５（ｓ，９Ｈ）
実施例１.４９１
Ｎ－tert－ブチル－２－［（２－｛４－［２－（メチルアミノ）エトキシ］ピリジン－２－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］アセトアミド（化合物４８５）の合成
Figure 2023524033001178
化合物４８５は、Ｎ－（tert－ブチル）－２－（メチルアミノ）アセトアミド・塩酸塩の代わりに２－アミノ－Ｎ－tert－ブチルアセトアミド・塩酸塩を用い、ジメチルアミノエタノールの代わりにメチルエタノールアミンを用いることにより、化合物３４８と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３９９；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）： δ ９.２３（ｂｒ，２Ｈ）、８.６９（ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.４１（ｂｒ，１Ｈ）、８.０８（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５（ｓ，１Ｈ）、７.３８（ｄｄ，Ｊ＝６.２、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.５６（ｔ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.１６（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.９９（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.８１（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.６５（ｓ，３Ｈ）、２.１９－２.０９（ｍ，２Ｈ）、１.２５（ｓ，９Ｈ）
実施例１.４９２
２－｛［２－（４－｛［（２Ｒ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－イル］オキシ｝ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド（化合物４８６）の合成
Figure 2023524033001179
化合物４８６は、ジメチルアミノエタノールの（２Ｒ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－オールを用い、tert－ブチルアミンの代わりに１－（トリフルオロメチル）シクロプロパン－１－アミンを用いることにより、化合物３４８と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４９３；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）： δ ９.０２（ｓ，１Ｈ）、８.４５（ｄｄ，Ｊ＝５.７、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.１７（ｓ，１.７ＨＣＯＯＨ）、７.７３（ｔ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.１３－７.０３（ｍ，１Ｈ）、４.８６－４.８０（ｍ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.１６（ｓ，２Ｈ）、 ３.２８（ｓ，３Ｈ）、３.１５（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８２（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.７０－２.５９（ｍ，１Ｈ）、２.５２－２.４９（ｍ，１Ｈ）、２.２７（ｓ，６Ｈ）、２.０４－１.９４（ｍ，２Ｈ）、１.２９（ｄｄ，Ｊ＝６.１、１.６Ｈｚ，３Ｈ）、１.２２－１.１５（ｍ，２Ｈ）、１.０３－０.９５（ｍ，２Ｈ）
実施例１.４９３
２－｛メチル［２－（４－｛［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド（化合物４８７）の合成
Figure 2023524033001180
化合物４８７は、ジメチルアミノエタノールの代わりに（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－オールを用い、tert－ブチルアミンの代わりに１－（トリフルオロメチル）シクロプロパン－１－アミンを用いることにより、化合物３４８と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４９１；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）： δ ９.０２（ｓ，１Ｈ）、８.４５（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.１７（ｓ，１ＨＣＯＯＨ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.９９（ｄｄ，Ｊ＝５.６、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.０９－５.００（ｍ，１Ｈ）、４.１８（ｓ，２Ｈ）、３.２８（ｓ，３Ｈ）、３.１５（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８２（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，３Ｈ）、２.７６－２.６３（ｍ，２Ｈ）、２.４２－２.３１（ｍ，２Ｈ）、２.２９（ｓ，３Ｈ）、２.０６－１.９３（ｍ，２Ｈ）、１.８６－１.７５（ｍ，１Ｈ）、１.２４－１.１３（ｍ，２Ｈ）、１.０３－０.９４（ｍ，２Ｈ）
実施例１.４９４
Ｎ－tert－ブチル－２－｛［２－（４－｛［（３Ｒ,５Ｒ）－１,５－ジメチルピロリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝アセトアミド（化合物４８８）の合成
Figure 2023524033001181
化合物４８８は、ジメチルアミノエタノールの代わりに（３Ｒ,５Ｒ）－１,５－ジメチルピロリジン－３－オールを用いることにより、化合物３４８と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４５３；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）： δ ８.４５（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０（ｓ，１Ｈ）、６.９９（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.０２－４.９６（ｍ，１Ｈ）、４.１１（ｓ，２Ｈ）、３.６２（ｄｄ，Ｊ＝１０.２、６.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.２７（ｓ，３Ｈ）、３.１５（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８１（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.４１（ｄｔ，Ｊ＝１１.４、６.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.２８－２.２４（ｍ，１Ｈ）、２.２４（ｓ，３Ｈ）、２.０５－１.９１（ｍ，３Ｈ）、１.９１－１.７８（ｍ，１Ｈ）、１.２６（ｓ，９Ｈ）、１.０６（ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１.４９５
Ｎ－tert－ブチル－２－｛メチル［２－（４－｛［（３Ｒ）－１－メチルピペリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝アセトアミド（化合物４８９）の合成
Figure 2023524033001182
化合物４８９は、ジメチルアミノエタノールの代わりに（３Ｒ）－１－メチルピペリジン－３－オールを用いることにより、化合物３４８と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４５３；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）： δ ８.４７（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.１８（ｓ，１.７ ＨＣＯＯＨ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１（ｓ，１Ｈ）、７.０９（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.６６（ｄｔ，Ｊ＝８.０、４.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.１１（ｓ，２Ｈ）、３.２７（ｓ，３Ｈ）、３.１４（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.９３（ｄｄ，Ｊ＝１０.６、３.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.８１（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.６６－２.５１（ｍ，１Ｈ）、２.２８（ｓ，３Ｈ）、２.３６－２.１６（ｍ，２Ｈ）、２.０５－１.９２（ｍ，３Ｈ）、１.８４－１.７１（ｍ，１Ｈ）、１.６９－１.５５（ｍ，１Ｈ）、１.５２－１.３８（ｍ，１Ｈ）、１.２５（ｓ，９Ｈ）
実施例１.４９６
Ｎ－tert－ブチル－２－｛メチル［２－（４－｛［（３Ｓ）－１－メチルピペリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝アセトアミド（化合物４９０）の合成
Figure 2023524033001183
化合物４９０は、ジメチルアミノエタノールの代わりに（３Ｓ）－１－メチルピペリジン－３－オールを用いることにより、化合物３４８と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４５３；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）： δ ８.４７（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.１８（ｓ，１.７ ＨＣＯＯＨ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１（ｓ，１Ｈ）、７.０９（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.６６（ｄｔ，Ｊ＝８.０、４.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.１１（ｓ，２Ｈ）、３.２７（ｓ，３Ｈ）、３.１４（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.９３（ｄｄ，Ｊ＝１０.６、３.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.８１（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.６６－２.５１（ｍ，１Ｈ）、２.２８（ｓ，３Ｈ）、２.３６－２.１６（ｍ，２Ｈ）、２.０５－１.９２（ｍ，３Ｈ）、１.８４－１.７１（ｍ，１Ｈ）、１.６９－１.５５（ｍ，１Ｈ）、１.５２－１.３８（ｍ，１Ｈ）、１.２５（ｓ，９Ｈ）
実施例１.４９７
Ｎ－tert－ブチル－２－｛［２－（４－｛［（３Ｒ）－１－（２,２－ジフルオロエチル）ピロリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝アセトアミド（化合物４９１）の合成
Figure 2023524033001184
化合物４９１は、ジメチルアミノエタノールの代わりに（３Ｒ）－１－（２,２－ジフルオロエチル）ピロリジン－３－オールを用いることにより、化合物３４８と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４８９；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）： δ ８.４６（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｓ，１Ｈ）、７.００（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.１２（ｔｔ，Ｊ＝５５.８、４.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.０６（ｄｔ，Ｊ＝７.１、３.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.１２（ｓ，２Ｈ）、３.２７（ｓ，３Ｈ）、３.１４（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.０２（ｄｄ，Ｊ＝１０.７、６.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.９５－２.７４（ｍ，６Ｈ）、２.６５－２.５５（ｍ，１Ｈ）、２.３４（ｄｔ，Ｊ＝１３.６、６.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.０２ －１.９５（ｍ，２Ｈ）、１.８８－１.７０（ｍ，１Ｈ）、１.２５（ｓ，９Ｈ）
実施例１.４９８
Ｎ－tert－ブチル－２－（｛２－［４－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピリジン－２－イル］－５－オキソ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）アセトアミド（化合物４９２）の合成
Figure 2023524033001185
Figure 2023524033001186
Ｎ－tert－ブチル－２－（｛２－［４－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）アセトアミド（４００ｍｇ、０.９４ミリモル、１.００当量）のＨＯＡｃ（１.５ｍＬ）およびＨ２ＳＯ４（０.３ｍＬ）中の撹拌した溶液に、ＣｒＯ３（１９６ｍｇ、１.９６ミリモル、２.０当量）／ＨＯＡｃ（２.０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０.４ｍＬ）を、大気雰囲気下にて１０℃より下で滴下して加えた。得られた混合物を室温にて１６時間撹拌した。該混合物をＨ２Ｏ中（３Ｎ）ＮａＯＨを用いてｐＨを約１３の塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１（３＊３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１＊３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過した後、その濾液を減圧下で濃縮した。該残渣を次の条件：Ｃ１８－ＯＢＤ カラム、５０＊２５０ｍｍ、５μｍ、１０ｎｍ、移動相、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（ＦＡ：０.１％）、１２分間で５％から３５％とし、流速、８０ｍＬ／分、検出器、ＵＶ ２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣに付して精製した。この操作により、Ｎ－tert－ブチル－２－（｛２－［４－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピリジン－２－イル］－５－オキソ－６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）アセトアミド（６５ｍｇ、１６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４４２；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）： δ ８.５５（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.９２（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｓ，１Ｈ）、７.１５（ｄｄ，Ｊ＝５.６、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.７２（ｓ，１Ｈ）、４.４２（ｓ，２Ｈ）、３.８９（ｓ，２Ｈ）、３.３４（ｓ，３Ｈ）、３.１２－２.９７（ｍ，２Ｈ）、２.６９－２.５８（ｍ，２Ｈ）、１.２５（ｓ，６Ｈ）、１.２３（ｓ，９Ｈ）
実施例１.４９９
Ｎ－tert－ブチル－２－［（２－｛４－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン－２－イル｝－５－ヒドロキシ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ］アセトアミド（化合物４９３）の合成
Figure 2023524033001187
Figure 2023524033001188
工程１
Figure 2023524033001189
Ｎ－tert－ブチル－２－｛［２－（４－クロロピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝アセトアミド（１.０ｇ、２.６７ミリモル、１.００当量）のｔ－ＢｕＯＨ（１０.０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２.０ｍＬ）中の撹拌した混合物に、ＭｇＳＯ４（０.９７ｇ、８.０２ミリモル、３.００当量）およびＫＭｎＯ４（８５０ｍｇ、５.３５ミリモル、２.００当量）を０℃で数回に分けて添加した。得られた溶液を室温にて１６時間撹拌し、濾過し、濃縮し、該残渣を次の条件：サンファイア・プレップ（Sunfire Prep）Ｃ１８－ＯＢＤ カラム、５０＊２５０ｍｍ、５μｍ、１０ｎｍ、移動相、水（０.１％ＦＡ）およびＣＨ３ＣＮ（１２分間で１５％から５０％までとする）、検出器、ＵＶ ２２０ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣに付して精製し、Ｎ－tert－ブチル－２－｛［２－（４－クロロピリジン－２－イル）－５－オキソ－６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝アセトアミド（３５０ｍｇ、３３.７％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３８８
工程２
Figure 2023524033001190
Ｎ－tert－ブチル－２－｛［２－（４－クロロピリジン－２－イル）－５－オキソ－６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝アセトアミド（３００ｍｇ、０.７７ミリモル、１.００当量）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の撹拌した溶液に、ＮａＢＨ４（５８ｍｇ、１.５４ミリモル、２.００当量）を０℃でＮ２雰囲気下にて数回に分けて添加した。得られた溶液を室温にて１時間撹拌した。次に該反応物を水／氷（１０ｍＬ）を添加することでクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ＊５）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過した後、その濾液を減圧下で濃縮した。これにより、Ｎ－tert－ブチル－２－｛［２－（４－クロロピリジン－２－イル）－５－ヒドロキシ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝アセトアミド（２８６ｍｇ、９５％）を黄色の固体として得、さらに精製することなく次の工程に直接用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３９０
工程３
Figure 2023524033001191
Ｎ－tert－ブチル－２－｛［２－（４－クロロピリジン－２－イル）－５－ヒドロキシ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝アセトアミド（３００ｍｇ、０.７６ミリモル、１.００当量）のＤＭＦ（８ｍＬ）中の撹拌した溶液に、イミダゾール（１５７ｍｇ、２.３１ミリモル、３.００当量）およびＴＢＳＣｌ（２３２ｍｇ、１.５３ミリモル、２.００当量）を室温で数回に分けて添加した。反応物を６０℃で１６時間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）で室温にてクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（３＊３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ＊１）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過した後、その濾液を減圧下で濃縮した。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ＴＨＦ／ＰＥ（１：１００～１：１）で溶出して精製し、Ｎ－tert－ブチル－２－（｛５－［（tert－ブチルジメチルシリル）オキシ］－２－（４－クロロピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）アセトアミド（３７０ｍｇ、９５％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：５０４
工程４
Figure 2023524033001192
ジメチルアミノエタノール（１２４ｍｇ、１.３９ミリモル、２.００当量）のＤMＳＯ（５.０ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、５５ｍｇ、１.３９ミリモル、２.００当量）を１５℃で添加した。反応物を１５～２５℃で１時間撹拌した後、Ｎ－tert－ブチル－２－（｛５－［（tert－ブチルジメチルシリル）オキシ］－２－（４－クロロピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）アセトアミド（３５０ｍｇ、０.６９ミリモル、１.００当量）を一度に添加した。ついで得られた混合物を４０℃でさらに別に２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、次の条件：キネテックス（Kinetex）ＥＶＯ Ｃ１８カラム、２１.２＊１５０、５μｍ、移動相Ａ、水（０.１％ＦＡ）および移動相Ｂ、ＣＨ３ＣＮ（１５分間で相Ｂを１０％から５０％までとする）、検出器、ＵＶ ２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ ＨＰＬＣに付して精製し、Ｎ－tert－ブチル－２－［（２－｛４－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン－２－イル｝－５－ヒドロキシ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ］アセトアミド（７２ｍｇ、２３.４３％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４４３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４８（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｓ，１Ｈ）、７.０７（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.３２（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.２７－５.２０（ｍ，１Ｈ）、４.３４－４.０９（ｍ，４Ｈ）、３.３６（ｓ，３Ｈ）、３.０４（ｄｔ，Ｊ＝１６.９、８.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.６６（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，３Ｈ）、２.２３（ｓ，６Ｈ）、２.２５－２.１５（ｍ，１Ｈ）、１.９３（ｄｄ，Ｊ＝１３.６、８.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.２５（ｓ，９Ｈ）
実施例１.５００
Ｎ－tert－ブチル－２－［（２－｛４－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン－２－イル｝－７－ヒドロキシ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ］アセトアミド（化合物４９４）の合成
Figure 2023524033001193
Figure 2023524033001194
工程１
Figure 2023524033001195
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、２,４－ジクロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（６.０ｇ、３１.７４ミリモル、１.００当量）、ＨＯＡｃ（６０ｍＬ）およびＰｂ（ＯＡｃ）４（２８.２ｇ、６３.６０ミリモル、２.００当量）を室温で加えた。該混合物を１２０℃に加熱し、１６時間撹拌した。もう一つ別のバッチのＰｂ（ＯＡｃ）４（２８.２ｇ、６３.６０ミリモル、２.００当量）を室温で添加し、１２０℃で１６時間撹拌した。該反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、溶媒を除去した。該残渣を次の条件：カラム、Ｃ１８－１２０ｇ、移動相、水中ＭｅＣＮ、１０分間で１０％から５０％の勾配とする、検出器、ＵＶ ２５４ｎｍを用いて逆相フラッシュクロマトグラフィーに付して精製した。標的のフラクションを凍結乾燥させ、これにより、２,４－ジヒドロキシ－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－７－イル アセテート（１.４ｇ、２１％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：２１１
工程２
Figure 2023524033001196
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、２,４－ジヒドロキシ－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－７－イル アセテート（１.４ｇ、６.６６ミリモル、１.００当量）、ＤＣＥ（２０ｍＬ）、ＴＥＡ（１.３５ｇ、１３.３４ミリモル、２.００当量）およびＰＯＣｌ３（２０.４ｇ、１３３.０４ミリモル、２０.００当量）を室温で加えた。得られた混合物を９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。該残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）でクエンチさせ、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ＊１）で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過した後、その濾液を減圧下で濃縮し、該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ＰＥ／ＥＡ（３：１）で溶出して精製し、２,４－ジクロロ－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－７－イル アセテート（１.３ｇ、７９％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：２４７
工程３
Figure 2023524033001197
４０ｍＬのバイアル中に、２,４－ジクロロ－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－７－イル アセテート（１.３ｇ、５.２６ミリモル、１.００当量）、ＮＭＰ（１５ｍＬ）、ＤＩＥＡ（２.０４ｇ、１５.７８ミリモル、３.００当量）およびＮ－tert－ブチル－２－（メチルアミノ）アセトアミド・塩酸塩（１.４３ｇ、７.９２ミリモル、１.５０当量）を室温で加えた。得られた混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）でクエンチさせ、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（２０ｍＬ＊３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過した後、その濾液を減圧下で濃縮した。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出して精製し、４－（（２－（tert－ブチルアミノ）－２－オキソエチル）（メチル）アミノ）－２－クロロ－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－７－イル アセテート（１.５ｇ、８０％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３５５
工程４
Figure 2023524033001198
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、４－（（２－（tert－ブチルアミノ）－２－オキソエチル）（メチル）アミノ）－２－クロロ－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－７－イル アセテート（１.５ｇ、４.２３ミリモル、１.００当量）、ＴＨＦ（１８ｍＬ）、ＬｉＯＨ（０.２０ｇ、８.４５ミリモル、２.００当量）およびＨ２Ｏ（９ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を室温にて１時間撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ＊２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。該粗生成物をさらに精製することなく次の工程に直接用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３１３
工程５
Figure 2023524033001199
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、Ｎ－（tert－ブチル）－２－（（２－クロロ－７－ヒドロキシ－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ）アセトアミド（１.２ｇ、３.８４ミリモル、１.００当量）、ＤＣＭ（１５ｍＬ）、イミダゾール（０.５２ｇ、７.６７ミリモル、２.００当量）およびＴＢＳＣｌ（０.６９ｇ、４.６０ミリモル、１.２０当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温にて１２時間撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチさせ、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ＊２）で抽出した。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ＰＥ／ＥＡ（１０：１）で溶出して精製し、Ｎ－（tert－ブチル）－２－（（７－（（tert－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－クロロ－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ）アセトアミド（１.３ｇ、７９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４２７.
工程６
Figure 2023524033001200
４０ｍＬのバイアル中に、Ｎ－（tert－ブチル）－２－（（７－（（tert－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－クロロ－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ）アセトアミド（１.３ｇ、３.０５ミリモル、１.００当量）、トルエン（２０ｍＬ）、４－フルオロ－２－（トリブチルスタンニル）ピリジン（１.８８ｇ、４.８７ミリモル、１.６０当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３５０ｍｇ、０.３０ミリモル、０.１０当量）を室温で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃で１２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出して精製し、Ｎ－（tert－ブチル）－２－（（７－（（tert－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（４－フルオロピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ）アセトアミド（９００ｍｇ、６１％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４８８
工程７
Figure 2023524033001201
２０ｍＬのバイアル中に、ジメチルアミノエタノール（１５８ｍｇ、１.７７ミリモル、２.００当量）、ＤＭＳＯ（７ｍＬ）、ＮａＨ（鉱油中６０％）（７１ｍｇ、１.７８ミリモル、２.００当量）を加えた。得られた混合物を室温にて３０分間撹拌した。上記の混合物に、Ｎ－tert－ブチル－２－（｛７－［（tert－ブチルジメチルシリル）オキシ］－２－（４－フルオロピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）アセトアミド（４３２ｍｇ、０.８９ミリモル、１.００当量）を室温で添加した。得られた混合物を室温にてさらに４時間撹拌した。該反応物を水（０.５ｍＬ）でクエンチさせ、次の条件：エックスブリッジシールドＲＰ１８－ＯＢＤ カラム、１９＊１５０ｍｍ、５μｍ、移動相、水（０.０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）およびＣＨ３ＣＮ（８分間で１６％から３３％までとする）を用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣに付して精製した。これにより、Ｎ－（tert－ブチル）－２－（（２－（４－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）ピリジン－２－イル）－７－ヒドロキシ－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ）アセトアミド（５７ｍｇ、１４.５４％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４４３；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４８（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０（ｓ，１Ｈ）、７.０７（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.４４（ｓ，１Ｈ）、４.８２（ｔ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.２０（ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、４.１４（ｓ，２Ｈ）、３.２９（ｓ，３Ｈ）、３.１８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.８、８.４、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.９９（ｄｔ，Ｊ＝１５.１、７.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.６７（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.２８（ｄｔ，Ｊ＝７.５、４.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.２３（ｓ，６Ｈ）、１.７７（ｄｔ，Ｊ＝１３.６、６.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.２５（ｓ，９Ｈ）
実施例１.５０１
Ｎ－tert－ブチル－２－［（２－｛４－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン－２－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－４－イル）（メチル）アミノ］アセトアミド（化合物４９５）の合成
Figure 2023524033001202
Figure 2023524033001203
工程１
Figure 2023524033001204
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、２,４－ジクロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン（５００.００ｍｇ、２.６６ミリモル、１.００当量）、４－フルオロ－２－（トリブチルスタンニル）ピリジン（１１２９.３７ｍｇ、２.９３ミリモル、１.１０当量）、ＤＭＦ（２５.００ｍＬ）、ＣｓＦ（８０７.７８ｍｇ、５.３２ミリモル、２.００当量）、ＣｕＩ（５０.６４ｍｇ、０.２７ミリモル、０.１０当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３０７.２５ｍｇ、０.２７ミリモル、０.１０当量）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下にて１１０℃で一夜撹拌した。該混合物を室温まで冷却させた。反応物を水／氷でクエンチさせた。得られた混合物をＥＡ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過した後、その濾液を減圧下で濃縮した。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ＴＨＦ／ＰＥ（５％）で溶出して精製し、２－｛４－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－２－イル｝－４－フルオロピリジン（１８５.００ｍｇ、２７.９８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：２４９
工程２
Figure 2023524033001205
４０ｍＬのバイアル中に、ジメチルアミノエタノール（１２９０.３５ｍｇ、１４.４８ミリモル、２０.００当量）およびＤＭＦ（２０.００ｍＬ）を添加した。上記の溶液に、ＮａＨ（６０％）（８６.８５ｍｇ、２.１７２ミリモル、３.００当量）を０℃で数回に分けて添加した。得られた混合物を室温にてさらに３０分間撹拌した。上記の混合物に、２－｛４－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－２－イル｝－４－フルオロピリジン（１８０.００ｍｇ、０.７２ミリモル、１.００当量）を室温で数回に分けて添加した。得られた混合物を５０℃でさらに別に１時間撹拌した。該混合物を室温に冷却させ、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水性）でクエンチさせた。水層をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１０：１）（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過した後、その濾液を減圧下で濃縮した。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０％）で溶出して精製し、｛２－［（２－｛４－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－２－イル｝ピリジン－４－イル）オキシ］エチル｝ジメチルアミン（１４５.００ｍｇ、６３.０３％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３１８
工程３
Figure 2023524033001206
４０ｍＬのバイアル中に、｛２－［（２－｛４－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－２－イル｝ピリジン－４－イル）オキシ］エチル｝ジメチルアミン（１４０.００ｍｇ、０.４４ミリモル、１.００当量）、Ｎ－tert－ブチル－２－（メチルアミノ）アセトアミド・塩酸塩（７９.５９ｍｇ、０.４４ミリモル、１.００当量）、ＢＩＮＡＰ（５４.８６ｍｇ、０.０９ミリモル、０.２０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２８７.０５ｍｇ、０.８８ミリモル、２.００当量）、１,４－ジオキサン（１４.００ｍＬ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（９.８９ｍｇ、０.０４ミリモル、０.１０当量）を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下にて１００℃で１時間撹拌した。該混合物を室温にまで冷却させ、水／氷でクエンチさせた。水層をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１０：１）（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過した後、その濾液を減圧下で濃縮した。該粗生成物を以下の条件：カラム、サンファイア・プレパ Ｃ１８－ＯＢＤ カラム、５０＊２５０ｍｍ ５μｍ １０ｎｍ；移動相、水（０.１％ＦＡ）およびＡＣＮ（１３分間で相Ｂを５％から２０％までとする）；検出器、２５４ｎｍで分取性ＨＰＬＣに付して精製した。これにより、Ｎ－tert－ブチル－２－［（２－｛４－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン－２－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－４－イル）（メチル）アミノ］アセトアミド；ビス（ギ酸）（１３２.５０ｍｇ、５８.１１％）を黄色のガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４２６；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）： δ ８.４３（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.１８（ｓ，２ＨＣＯＯＨ）、７.８６（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７（ｓ，１Ｈ）、７.５４（ｓ，１Ｈ）、６.９７（ｄｄ，Ｊ＝５.９、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.２４（ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.９４（ｓ，２Ｈ）、３.０６（ｓ，３Ｈ）、３.０１（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８５（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.７９（ｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.３２（ｓ，６Ｈ）、２.０２－１.９７（ｍ，２Ｈ）、１.２７（ｓ，９Ｈ）
実施例１.５０２
Ｎ－tert－ブチル－２－｛［２－（４－｛［（３Ｒ）－１－エチルピロリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝アセトアミド（化合物４９６）の合成
Figure 2023524033001207
化合物４９６は、ジメチルアミノエタノールの代わりに（３Ｒ）－１－エチルピロリジン－３－オールを用いることにより、化合物３４８と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４５３；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）： δ ８.４８（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.２８（ｂｒ，ＨＣＯＯＨ）、７.８２（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２（ｓ，１Ｈ）、７.０２（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.１４－５.０８（ｍ，１Ｈ）、４.１２（ｓ，２Ｈ）、３.２７（ｓ，３Ｈ）、３.１４（ｔ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.０６（ｄｄ，Ｊ＝１１.１、５.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.９２－２.７８（ｍ，４Ｈ）、２.６７－２.６０（ｍ，３Ｈ）、２.４２－２.３０（ｍ，１Ｈ）、２.０４－１.８２（ｍ，３Ｈ）、１.２５（ｓ，９Ｈ）、１.０８（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１.５０３
Ｎ－tert－ブチル－２－｛［２－（４－｛［（３Ｒ）－１－（２－フルオロエチル）ピロリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝アセトアミド（化合物４９７）の合成
Figure 2023524033001208
化合物４９７は、ジメチルアミノエタノールの代わりに（３Ｒ）－１－（２－フルオロエチル）ピロリジン－３－オールを用いることにより、化合物３４８と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４７１；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）： δ ８.４７（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.１７（１.６０ ＨＣＯＯＨ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２（ｓ，１Ｈ）、７.０１（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.１１－５.０１（ｍ，１Ｈ）、４.６１（ｔ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.４６（ｔ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.１２（ｓ，２Ｈ）、３.２７（ｓ，３Ｈ）、３.１５（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.９７（ｄｄ，Ｊ＝１０.７、６.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.８８－２.７３（ｍ，５Ｈ）、２.７１（ｔ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.６０－２.４６（ｍ，１Ｈ）、２.４３－２.２５（ｍ，１Ｈ）、２.０１－１.９６（ｍ，２Ｈ）、１.８９－１.７４（ｍ，１Ｈ）、１.２５（ｓ，９Ｈ）
実施例１.５０４
Ｎ－tert－ブチル－２－［メチル（｛２－［４－（メチルスルファニル）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝）アミノ］アセトアミド（化合物４９８）の合成
Figure 2023524033001209
化合物４９８は、ジメチルアミノエタノールの代わりにＭｅＳＮａを用いることにより、化合物３４８と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３８６；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）： δ ８.４８（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.１５（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｓ，１Ｈ）、７.３０（ｄｄ，Ｊ＝５.３、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１４（ｓ，２Ｈ）、３.２７（ｓ，３Ｈ）、３.１５（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８２（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.５８（ｓ，３Ｈ）、２.０８－１.８６（ｍ，２Ｈ）、１.２５（ｓ，９Ｈ）
実施例１.５０５
Ｎ－tert－ブチル－２－｛［２－（４－｛［２－（ジメチルアミノ）エチル］スルファニル｝ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝アセトアミド（化合物４９９）の合成
Figure 2023524033001210
化合物４９９は、ジメチルアミノエタノールの代わりに２－（ジメチルアミノ）エタンチオールを用いることにより、化合物３４８と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４４３；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）： δ ８.４７（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.１６（ｓ，０.５ＨＣＯＯＨ）、８.１５（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｓ，１Ｈ）、７.３３（ｄｄ，Ｊ＝５.３、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１４（ｓ，２Ｈ）、３.２６（ｓ，３Ｈ）、３.２５－３.２０（ｍ，２Ｈ）、３.１３（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８１（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.５８（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.２３（ｓ，６Ｈ）、２.０１－１.９６（ｍ，２Ｈ）、１.２５（ｓ，９Ｈ）
実施例１.５０６
Ｎ－シクロプロピル－２－［（２－｛４－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン－２－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ］アセトアミド（化合物５００）の合成
Figure 2023524033001211
化合物５００は、tert－ブチルアミンの代わりに１－シクロプロピルアミンを用いることにより、化合物３４８と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４１１；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）： δ ８.４８（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.２４（ｄ，Ｊ＝４.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.０５（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.２６（ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、４.１３（ｓ，２Ｈ）、３.２７（ｓ，３Ｈ）、３.１４（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８９－２.７６（ｍ，４Ｈ）、２.６３（ｔｑ，Ｊ＝８.３、４.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.３６（ｓ，６Ｈ）、２.０４－１.９４（ｍ，２Ｈ）、０.６７－０.５０（ｍ，２Ｈ）,０.４７－０.３６（ｍ，２Ｈ）
実施例１.５０７
Ｎ－tert－ブチル－２－（｛２－［４－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピリジン－２－イル］－７－オキソ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）アセトアミド（化合物５０１）の合成
Figure 2023524033001212
Figure 2023524033001213
工程１
Figure 2023524033001214
４０ｍＬのバイアル中に、２－メチル－２－（オキサン－２－イルオキシ）プロパン－１－オール（６４３ｍｇ、３.６９ミリモル、２.００当量）、ＤＭＳＯ（１６ｍＬ）およびＮａＨ（鉱油中６０％）（１４８ｍｇ、３.７０ミリモル、２.００当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温にて３０分間撹拌した。上記の混合物に、Ｎ－（tert－ブチル）－２－（（７－（（tert－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（４－フルオロピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ）アセトアミド（９００ｍｇ、１.８４ミリモル、１.００当量）を室温で添加した。得られた混合物を室温にてさらに２時間撹拌した。該反応物を水（２ｍＬ）でクエンチさせ、次の条件：Ｃ１８－１２０ｇ、カラム、移動相、水中ＭｅＣＮ、１０分間で１０％から８０％の勾配とする、検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ、流速、７０ｍＬ／分を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィーに付して精製した。これにより、Ｎ－（tert－ブチル）－２－（（７－ヒドロキシ－２－（４－（２－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）ピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ）アセトアミド（５００ｍｇ、５１％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：５２８
工程２
Figure 2023524033001215
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、Ｎ－（tert－ブチル）－２－（（７－ヒドロキシ－２－（４－（２－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）ピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ）アセトアミド（５００ｍｇ、０.９５ミリモル、１.００当量）、ＤＣＭ（３０ｍＬ）およびＭｎＯ２（８２４ｍｇ、９.４８ミリモル、１０.００当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温にて３６時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、その濾過ケーキをＭｅＯＨで洗浄した。該濾液を減圧下で濃縮した。これにより、Ｎ－（tert－ブチル）－２－（メチル（２－（４－（２－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）ピリジン－２－イル）－７－オキソ－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）アセトアミド（３００ｍｇ、６０％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：５２６
工程３
Figure 2023524033001216
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、Ｎ－（tert－ブチル）－２－（メチル（２－（４－（２－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）ピリジン－２－イル）－７－オキソ－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）アセトアミド（３００ｍｇ、０.５７ミリモル、１.００当量）、ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨＣｌ（気体）（２Ｍ）／１,４－ジオキサン（０.１ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を室温にて１時間撹拌し、濃縮して溶媒を除去した。該残渣をＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）に溶かし、次の条件：サンファイア・プレップＣ１８－ＯＢＤ カラム、１９＊１５０ｍｍ、５μｍ、移動相、水（０.１％ＴＦＡ）およびＣＨ３ＣＮ（７分間で３６％から６８％までとする）を用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣに付して精製した。これにより、Ｎ－（tert－ブチル）－２－（（２－（４－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピリジン－２－イル）－７－オキソ－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル）アミノ）アセトアミドを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ－ＴＦＡ＋１］＋ ｍ／ｚ：４４２；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.７６（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.２１（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.９０（ｓ，１Ｈ）、７.７３（ｄｄ，Ｊ＝７.０、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.３７（ｓ，２Ｈ）、４.２２（ｓ，２Ｈ）、３.６０－３.３３（ｍ，５Ｈ）、２.７７－２.６８（ｍ，２Ｈ）、１.２７（ｓ，６Ｈ）、１.２４（ｓ，９Ｈ）
実施例１.５０８
Ｎ－tert－ブチル－２－｛［２－（４－｛［（３Ｒ,５Ｓ）－１,５－ジメチルピロリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝アセトアミド（化合物５０２）の合成
Figure 2023524033001217
化合物５０２は、ジメチルアミノエタノールの代わりに（３Ｒ,５Ｓ）－１,５－ジメチルピロリジン－３－オールを用いることにより、化合物３４８と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４５３；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）： δ ８.４５（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.１７（ｓ，１ＨＣＯＯＨ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１（ｓ，１Ｈ）、６.９６（ｄｄ，Ｊ＝５.６、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.９９－４.８９（ｍ，１Ｈ）、４.１２（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.２７（ｓ，３Ｈ）、３.２０－３.０８（ｍ，３Ｈ）、２.８１（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.６０（ｄｔ，Ｊ＝１５.０、７.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.５３－２.５０（ｍ，１Ｈ）、２.２２（ｓ，３Ｈ）、２.２７－２.１３（ｍ，１Ｈ）、２.０６－１.９４（ｍ，２Ｈ）、１.５４－１.３９（ｍ，１Ｈ）、１.２５（ｓ，９Ｈ）、１.０９（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１.５０９
（２Ｒ）－Ｎ－tert－ブチル－２－｛メチル［２－（４－｛［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝プロパンアミド（化合物５０３）の合成
Figure 2023524033001218
化合物５０３は、４－メトキシ－２－（トリブチルスタンニル）ピリジンの代わりに（Ｒ）－４－（（１－メチルピロリジン－３－イル）オキシ）－２－（トリメチルスタンニル）ピリジンを用いることにより、化合物１０１と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４５３；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）： δ ８.４８（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.１９（ｓ，２Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９（ｓ，１Ｈ）、７.０１（ｄｄ，Ｊ＝５.６、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.１０（ｔ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.０４（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.２９－２.９９（ｍ，２Ｈ）、３.１３（ｓ，３Ｈ）、２.９５（ｄｄ，Ｊ＝１０.９、５.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.８７－２.７１（ｍ，４Ｈ）、２.５８－２.５０（ｍ，１Ｈ）、２.４４－２.３７（ｍ，１Ｈ）、２.３６（ｓ，３Ｈ）、２.１４－１.７６（ｍ，３Ｈ）、１.３３（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、１.２１（ｓ，９Ｈ）
実施例１.５１０
（２Ｒ）－２－｛メチル［２－（４－｛［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）プロパンアミド（化合物５０４）の合成
Figure 2023524033001219
化合物５０４は、４－メトキシ－２－（トリブチルスタンニル）ピリジンの代わりに（Ｒ）－４－（（１－メチルピロリジン－３－イル）オキシ）－２－（トリメチルスタンニル）ピリジンを用い、tert－ブチルアミンの代わりにイソプロピルアミンを用いることにより、化合物１０１と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４３９；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）： δ ８.４９（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.１８（ｓ，ＨＣＯＯＨ）、８.１７（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.０１（ｄｄ，Ｊ＝５.６、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.１７－５.０８（ｍ，１Ｈ）、５.０６（ｑ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ ）、３.９８－３.８０（ｍ，１Ｈ）、３.３１－３.０２（ｍ，２Ｈ）、３.１１（ｓ，３Ｈ）、２.９９－２.７１（ｍ，５Ｈ）、２.５６－２.５１（ｍ，１Ｈ）、２.４６－２.３６（ｍ，１Ｈ）、２.３６（ｓ，３Ｈ）、２.１０－１.７８（ｍ，３Ｈ）、１.３４（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、１.０８（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）、０.９２（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１.５１１
２－［メチル（２－｛４－［２－（チオモルホリン－４－イル）エトキシ］ピリジン－２－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド（化合物５０５）の合成
Figure 2023524033001220
化合物５０５は、ジメチルアミノエタノールの代わりに２－チオモルホリノアセテートを用い、tert－ブチルアミンの代わりにイソプロピルアミンを用いることにより、化合物３８９と同様にして合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４７１；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）： δ ８.４７（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.９９（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.０５（ｄｄ，Ｊ＝５.６、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.２２（ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、４.１５（ｓ，２Ｈ）、３.８７（ｄｑ，Ｊ＝１３.４、６.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.２７（ｓ，３Ｈ）、３.１５（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８２（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.７８（ｄｄ，Ｊ＝６.１、４.０Ｈｚ，６Ｈ）、２.６４－２.５７（ｍ，４Ｈ）、２.０５－１.９３（ｍ，２Ｈ）、１.０４（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，６Ｈ）
実施例１.５１２
Ｎ－tert－ブチル－２－［メチル（２－｛４－［２－（メチルスルファニル）エトキシ］ピリジン－２－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］アセトアミド（化合物５０６）の合成
Figure 2023524033001221
Figure 2023524033001222
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、２－｛［２－（４－｛［（tert－ブチルカルバモイル）メチル］（メチル）アミノ｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－２－イル）ピリジン－４－イル］オキシ｝エチル メタンスルホネート（５００ｍｇ、１.０５ミリモル、１.００当量）、ＤＭＦ（５.０ｍＬ）および（メチルスルファニル）ナトリウム（２２０ｍｇ、３.１４ミリモル、３.００当量）を室温で加えた。得られた混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水（１.０ｍＬ）でクエンチさせ、次の条件：Ｃ１８シリカゲル、移動相、水（０.０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、１０分間で１０％から８０％の勾配とする、検出器、ＵＶ ２５４ｎｍを用いて逆相フラッシュクロマトグラフィーに付して精製した。これにより、Ｎ－tert－ブチル－２－［メチル（２－｛４－［２－（メチルスルファニル）エトキシ］ピリジン－２－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］アセトアミド（４００ｍｇ、８９％）を黄色の半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４３０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）： δ ８.４８（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｓ，１Ｈ）、７.０５（ｄｄ，Ｊ＝５.６、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.３０（ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ）、４.１２（ｓ，２Ｈ）、３.３２（ｓ，３Ｈ）、３.１４（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.８８（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.５０（ｔ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.１７（ｓ，３Ｈ）、２.０（ｍ，２Ｈ）、１.２４（ｓ，９Ｈ）
実施例１.５１３
Ｎ－tert－ブチル－２－（｛２－［４－（２－メタンスルホニルエトキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）アセトアミド（化合物５０７）の合成
Figure 2023524033001223
Figure 2023524033001224
４０ｍＬのバイアル中に、Ｎ－tert－ブチル－２－［メチル（２－｛４－［２－（メチルスルファニル）エトキシ］ピリジン－２－イル｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］アセトアミド（２００ｍｇ、０.４７ミリモル、１.００当量）、ＴＨＦ（４.０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０.５ｍＬ）およびカリウムペルオキシモノサルフェート（１.１４ｇ、１.８６ミリモル、４.００当量）を０℃で添加した。得られた混合物を室温にて２時間撹拌した。該残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かした。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（２＊５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。該残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶かし、次の条件：サンファイア・プレップＣ１８－ＯＢＤ カラム、５０＊２５０ｍｍ、５μｍ、１０ｎｍ、移動相、水（０.１％ＦＡ）およびＣＨ３ＣＮ（１２分間で５％から３５％までとする）を用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣに付して精製し、Ｎ－tert－ブチル－２－（｛２－［４－（２－メタンスルホニルエトキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）アセトアミドホルメート（１２４.８ｍｇ、５３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ ４６２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.５２（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.１５（ｓ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４（ｓ，１Ｈ）、７.１２（ｄｄ，Ｊ＝５.６、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.５３（ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、４.１５（ｓ，２Ｈ）、３.６８（ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、３.２５（ｓ，３Ｈ）、３.１４（ｔ，Ｊ＝７.２８Ｈｚ，２Ｈ）、３.１１（ｓ，３Ｈ）、２.８２（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.００－１.９６（ｍ，２Ｈ）、１.２４（ｓ，９Ｈ）
実施例１.５１３
Ｎ－tert－ブチル－２－（｛２－［４－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（（２Ｈ３）メチル）アミノ）アセトアミド（化合物５０９）の合成
Figure 2023524033001225
Figure 2023524033001226
工程１
Figure 2023524033001227
Ｎ－tert－ブチル－２－（｛２－クロロ－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝アミノ）アセトアミド（２ｇ、７.０７３ミリモル、１.００当量）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（３.０９ｇ、１４.１４６ミリモル、２当量）、ＴＥＡ（１.４３ｇ、１４.１４６ミリモル、２当量）およびＤＭＡＰ（０.１７ｇ、１.４１５ミリモル、０.２当量）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中混合物を室温にて２４時間撹拌した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過した後、その濾液を減圧下で濃縮した。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ＰＥ／ＴＨＦ（２：１）で溶出して精製し、tert－ブチル （２－（tert－ブチルアミノ）－２－オキソエチル）（２－クロロ－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）カルバメート（１.６ｇ、５９.０８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３８３
工程２
Figure 2023524033001228
tert－ブチル （２－（tert－ブチルアミノ）－２－オキソエチル）（２－クロロ－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）カルバメート（１ｇ、２.６１２ミリモル、１.００当量）、４－フルオロ－２－（トリブチルスタンニル）ピリジン（１.５１ｇ、３.９１８ミリモル、１.５当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０.６０ｇ、０.５２２ミリモル、０.２当量）のトルエン（２０ｍＬ）中混合物を、窒素雰囲気下にて１００℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を 真空下で濃縮した。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ＰＥ／ＴＨＦ（１：１）で溶出して精製し、tert－ブチル Ｎ－［（tert－ブチルカルバモイル）メチル］－Ｎ－［２－（４－フルオロピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］カルバメート １.０ｇ（８６.３３％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４４４
工程３
Figure 2023524033001229
tert－ブチル Ｎ－［（tert－ブチルカルバモイル）メチル］－Ｎ－［２－（４－フルオロピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］カルバメート（５００ｍｇ、１.１２７ミリモル、１.００当量）のＥＡ（２０ｍＬ、２０４.３０１ミリモル、１８１.２２当量）中の撹拌した溶液に、ＨＣｌ／エーテル（２Ｍ）（１.６９ｍＬ、３.３８１ミリモル、３当量）を室温で数回に分けて添加した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、減圧下で濃縮し、Ｎ－tert－ブチル－２－｛［２－（４－フルオロピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝アセトアミド・塩酸塩（３６０ｍｇ、９２.９９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ－ＨＣｌ＋１］＋ ｍ／ｚ：３４４
工程４
Figure 2023524033001230
Ｎ－tert－ブチル－２－｛［２－（４－フルオロピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝アセトアミド（３６０ｍｇ、１.０４８ミリモル、１.００当量）のＤＭＦ中の撹拌した溶液に、ＮａＨ（５０.３１ｍｇ、２.０９６ミリモル、２当量）を０℃で窒素雰囲気下にて数回に分けて添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下にて０℃で２０分間撹拌した。上記の混合物に、ＣＤ３Ｉ（２２７.９４ｍｇ、１.５７２ミリモル、１.５０当量）を０℃で滴下して加えた。得られた混合物を室温にてさらに６時間撹拌した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過した後、その濾液を減圧下で濃縮した。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ＰＥ／ＥＡ（１：４）で溶出して精製し、Ｎ－（tert－ブチル）－２－（（２－（４－フルオロピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル－ｄ３）アミノ）アセトアミド（３００ｍｇ、７９.３９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：３６１.
工程５
Figure 2023524033001231
２－メチル－２－（オキサン－２－イルオキシ）プロパン－１－オール（４３５.０５ｍｇ、２.４９６ミリモル、３当量）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の撹拌した溶液に、ＮａＨ（３９.９５ｍｇ、１.６６４ミリモル、２当量）を０℃で窒素雰囲気下にて数回に分けて添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下にて０℃で２０分間撹拌した。上記の混合物に、Ｎ－（tert－ブチル）－２－（（２－（４－フルオロピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル－ｄ３）アミノ）アセトアミド（３００ｍｇ、０.８３２ミリモル、１.００当量）を０℃で数回に分けて添加した。得られた混合物を室温にてさらに４時間撹拌した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過した後、その濾液を減圧下で濃縮した。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ＰＥ／ＥＡ（１：４）で溶出して精製し、Ｎ－（tert－ブチル）－２－（（メチル－ｄ３）（２－（４－（２－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）ピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）アセトアミド（３００ｍｇ、７０.０３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：５１５
工程６
Figure 2023524033001232
Ｎ－（tert－ブチル）－２－（（メチル－ｄ３）（２－（４－（２－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）ピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）アセトアミド（３００ｍｇ、０.５８３ミリモル、１.００当量）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）およびＨＣｌ（ｇ）／エーテル（２Ｍ）（０.５８ｍＬ、１.１６６ミリモル、２当量）中混合物を室温にて３時間撹拌した。該粗生成物を以下の条件（Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ－００１）：カラム、サンファイア・プレパ Ｃ１８－ＯＢＤ カラム、５０＊２５０ｍｍ、５μｍ １０ｎｍ；移動相、水（０.１％ＦＡ）およびＡＣＮ（１５分間で相Ｂを５％から２５％までとする）で分取性ＨＰＬＣに付して精製し、Ｎ－（tert－ブチル）－２－（（２－（４－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）（メチル－ｄ３）アミノ）アセトアミド（１７５.９ｍｇ、７０.０９％）を黄緑色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４３１；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４７（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｓ，１Ｈ）、７.０５（ｄｄ，Ｊ＝５.９、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.１３（ｓ，２Ｈ）、３.８６（ｓ，２Ｈ）、３.１４（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.８１（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.０４－１.９３（ｍ，２Ｈ）、１.２５（ｓ，９Ｈ）、１.２４（ｓ，６Ｈ）
実施例１.５１３
Ｎ－tert－ブチル－２－｛［２－（４－｛２－［ジ（２Ｈ３）メチルアミノ］エトキシ｝ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝アセトアミド（化合物５０８）の合成
Figure 2023524033001233
Figure 2023524033001234
工程１
Figure 2023524033001235
Ｎ－tert－ブチル－２－（｛２－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリジン－２－イル］－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル｝（メチル）アミノ）アセトアミド（１.４ｇ、３.５０ミリモル、１.００当量）の０℃でのＤＣＭ（２０ｍＬ）中の撹拌した溶液に、ＴＥＡ（７０９ｍｇ、７.００ミリモル、２.０当量）および塩化メタンスルホニル（４８２ｍｇ、４.２０ミリモル、１.２当量）を滴下して加えた。得られた混合物を室温にて２時間撹拌し、３０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。該混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過した後、その濾液を減圧下で濃縮した。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出して精製し、２－｛［２－（４－｛［（tert－ブチルカルバモイル）メチル］（メチル）アミノ｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－２－イル）ピリジン－４－イル］オキシ｝エチル メタンスルホネート（１.３ｇ、７７.６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４７８
工程２
Figure 2023524033001236
２－｛［２－（４－｛［（tert－ブチルカルバモイル）メチル］（メチル）アミノ｝－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－２－イル）ピリジン－４－イル］オキシ｝エチル メタンスルホネート（３００ｍｇ、０.６２ミリモル、１.００当量）およびビス（メチル－ｄ３）アミン・塩酸塩（６４ｍｇ、１.２５ミリモル、２.００当量）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の撹拌した混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（８１８ｍｇ、２.５１ミリモル、４.００当量）を添加した。得られた混合物を６０℃で３時間撹拌した。該混合物を室温に冷却して濾過した。濾液を以下の条件：エックスブリッジ・プレップ Ｃ１８－ＯＢＤ カラム、１９＊１５０ｍｍ、５μｍ、移動相、水（１０ミリモル／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）およびＣＨ３ＣＮ（７分間で相Ｂを３０％から４０％までとする）、検出器、ＵＶ ２５４ｎｍで分取性ＨＰＬＣに付して精製した。所望のフラクションを凍結乾燥させ、Ｎ－tert－ブチル－２－｛［２－（４－｛２－［ジ（２Ｈ３）メチルアミノ］エトキシ｝ピリジン－２－イル）－５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ｝アセトアミド（１１４.７ｍｇ、４２.２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋１］＋ ｍ／ｚ：４３３；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４７（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｓ，１Ｈ）、７.０５（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.１９（ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、４.１３（ｓ，２Ｈ）、３.２７（ｓ，３Ｈ）、３.１５（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８１（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.６６（ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.０１－１.９６（ｍ，２Ｈ）、１.２５（ｓ，９Ｈ）
２． 生物学的例
実施例２.１
生物学的インビトロフェロポルチン内在化アッセイ
このアッセイのプロトコルは、一般に、ＷＯ２０１８／１２８８２８（出典明示によりその全体が本明細書に組み込まれる）にて説明されているとおりである。フェロポルチンタンパク質の機能的内在化は、ルシフェラーゼレポーターにタグ化されたヒトフェロポルチンを発現する、安定してトランスフェクトされたＣＨＯ細胞株を用いて測定された。細胞をクエン酸鉄アンモニウム（ＦＡＣ）の存在下で２４時間プレーティングした。フェロポルチンタンパク質の発現をドキシサイクリンを用いて２４時間誘発した。翌日に、化合物を添加した。試験化合物をＤＭＳＯに溶かした。細胞を試験化合物と共に６時間インキュベートし、つづいてルシフェラーゼ活性をNａno-Glo Luciferase Assay System and Glomax（Promega, Madison, WI）を用いて測定した。
試験化合物について、平均ｐＥＣ５０を測定した。データを次の表２に提供する。
表２
Figure 2023524033001237
Figure 2023524033001238
Figure 2023524033001239
Figure 2023524033001240
Figure 2023524033001241
Figure 2023524033001242
Figure 2023524033001243
使用される数値（例えば、量、温度等）に関して正確性を確保するための努力はなされているが、ある程度の実験誤差および偏差を考慮する必要がある。
当業者は、本明細書に記載の主題を実施するにおいて使用され得る、本明細書に記載のものと類似するか、または同等の多くの方法および材料を認識するであろう。本開示は記載される方法および材料に決して限定されるものではない。
特記されない限り、本明細書にて使用される技術用語および科学用語は、この主題が属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意義を有し、Singletonら（1994）Dictionary of Microbiology and Molecular Biology, 2nd Ed., J. Wiley & Sons, New York, NY；およびJaneway, C．、Travers, P.、Walport, M.、Shlomchik（2001）Immunobiology, 5th Ed., Garland Publishing, New Yorkと一致する。
本明細書および特許請求の範囲を通して、「含む（comprise、comprises）」および「含んでいる」なる語は、文脈が他の意義を要求する場合を除き、非排他的な意義で使用される。本明細書にて記載される実施態様は、「からなる（consisting of）」および／または「本質的にからなる（consisting essentially of）」実施態様を含むと理解される。
値が一定の範囲で提供される場合、その下限の単位の１０分の一までであって、文脈が明らかに他を示す場合を除き、その範囲の上限と下限の間にあり、その指定される範囲で他のいずれかで指定されるか、または介在する値である、各介在値も含まれるものと理解される。独立してより小さな範囲に含まれ得る、これらの小さな範囲の上限および下限もまた、その指定された範囲の任意の具体的に排除された端にまで供するように、包含される。指定された範囲が一方または両方の端を含む場合、これらの端のいずれか一方または両方を除く範囲もまた含まれる。
本明細書に記載の多くの修飾および他の実施態様は、上記の説明および添付する図面にて表される教示の利益を有するこの主題が属する分野の当業者に明らかとなろう。従って、本主題は、開示される特定の実施態様に限定されるものではなく、その修飾および他の実施態様は添付の特許請求の範囲の範囲内にふくまれるものとすることが理解されるべきである。本明細書では特定の用語が採用されるが、それらは、一般的および記述的な意味でのみ用いられ、限定を目的とするものではない。

Claims (103)

  1. 式（Ｉ’）：
    Figure 2023524033001244
     ［式中、
    ＺはＮまたはＣＨであり；
    環Ｂは
    Figure 2023524033001245
     であり、ここで
    Figure 2023524033001246
     はその分子の残部との結合点を示し；
    Ｒ６は、どの場合でも、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ１０－アルキル、シアノ、－ＮＲＧＲＨ、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－Ｒｂｂ、－Ｏ－Ｒｂｂ、－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－ＮＲＧＩＲＨＩ、－Ｓ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｓ－Ｃ１－Ｃ３アルキル－ＮＲＧ１ＲＨ１、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｏ－Ｒｃｃ－Ｏ－Ｒｄｄ、５ないし７員の単環式ヘテロアリール、およびＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群より選択され；ここで、
    ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ１０アルコキシまたは－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－Ｒｂｂでのそのアルキル部分は、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ３－アルキル、ハロゲン、またはＣ１－Ｃ３アルコキシで置換されてもよく；
    Ｒｂｂは、４ないし７員の単環式または架橋ヘテロシクリル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、５または６員の単環式ヘテロアリール、－ＳＯ２－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｓ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＧ１ＲＨ１、または－ＮＲＧＲＨであり；
    ＲｃｃはＣ１－Ｃ３アルキルであり；および
    Ｒｄｄは、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたは６員のヘテロアリールであり；
    ここで、Ｒ６、Ｒｂｂ、またはＲｄｄの該シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、１または２個の置換基（各々が、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、オキソ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、およびＣ１－Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択される）で置換されてもよく；
    ＲＧ１およびＲＨ１は、各々独立して、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり；
    および
    ＲＧおよびＲＨは、各々独立して、水素、－Ｃ（Ｏ）ＲＧａ、または重水素化されてもよいＣ１－Ｃ３アルキルであり；ここで、
    ＲＧａはＣ１－Ｃ３アルキルまたは水素であるか；
    あるいは、
    ２個のＲ６基は、その各々が結合する原子と一緒になって、環Ｂと縮合した５または６員の単環式ヘテロシクリル、環Ｂと縮合したＣ４－Ｃ７シクロアルキル、環Ｂと縮合したフェニル、または環Ｂと縮合した５ないし６員の単環式ヘテロアリールを形成し；ここで、
    環Ｂと縮合した該ヘテロシクリル、フェニル、シクロアルキル、またはヘテロアリールは、１または２個の置換基（各々が、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ３－アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、および５または６員の単環式ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される）で置換されてもよく；
    ｎは０、１、２、または３であり；
    Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４は、各々、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＨ、Ｓ－Ｒ６、Ｎ－Ｒ６、およびＣ－Ｒ６からなる群より独立して選択される：ただし、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４のうちの１または２個は、Ｎ、Ｎ－Ｒ６、ＮＨ、Ｏ、ＳＨまたはＳ－Ｒ６とすることができ；
    ｆは０または１であり；
    ｐは１または２であり；
    Ｒｘは、どの場合でも、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、またはシアノであり；
    ｍは０、１、または２であり；
    Ｒ３は、水素、重水素化されてもよいＣ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、シクロプロピル、およびフェニルからなる群より選択され；
    Ｒ４は、次の基：
    ｉ．（５ないし１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリール）－Ｃ１－Ｃ３アルキル、または（６または７員の単環式ヘテロシクリル）－Ｃ１－Ｃ３アルキル；ここで、
    該ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１または２個の置換基（各々が、Ｃ６－Ｃ１０単環式または縮合二環式アリール、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、５または６員のヘテロアリール、－（Ｃ１－Ｃ３アルキル）－Ｔ、および５ないし７員の単環式ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される）で置換されてもよく；
    Ｔは、Ｃ６－Ｃ１０単環式または縮合二環式アリール、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、５または６員のヘテロアリール、および５ないし７員の単環式ヘテロシクリルからなる群より選択され；および
    ここで、Ｒ４のＴまたは該アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル置換基は、１または２個の置換基（各々が、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロゲン、およびヒドロキシからなる群より独立して選択される）で置換されてもよく；および
    ｐが１である場合、（５ないし１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリール）－Ｃ１－Ｃ３アルキルにおけるＣ１－Ｃ３アルキルは直鎖であり；
    および、
    ｉｉ．
    Figure 2023524033001247
     ここで、
    Ｒ４ａおよびＲ４ｇの各々は、水素、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＮＲＪ１ＲＪ２、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、４ないし１０員の単環式、縮合二環式、架橋二環式、またはスピロヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１０単環式または縮合二環式アリール、５ないし１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリール、（Ｃ６－Ｃ１０単環式または縮合二環式アリール）－Ｃ１－Ｃ３アルキル、および（５ないし１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリール）－Ｃ１－Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択され；
    ＲＪ１およびＲＪ２は、独立して、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり；
    ここで、Ｒ４ａおよびＲ４ｇのシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリール－アルキル、またはヘテロアリール－アルキルは、１、２または３個の置換基（各々が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、オキソ、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、および５ないし１０員の単環式、縮合二環式、またはスピロヘテロシクリルからなる群より独立して選択される）で置換されてもよく；
    Ｒ４ｂは水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであるか；または
    Ｒ４ａとＲ４ｂとは、その各々が結合する原子と一緒になって、１または２個の置換基（各々が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、およびＣ１－Ｃ３アルコキシからなる群より独立して選択される）で置換されてもよい、５ないし１０員の単環式、縮合二環式、または架橋二環式ヘテロシクリルを形成するか；または
    Ｒ４ｂとＲ４ｃとが、その各々が結合する原子と一緒になって、１、２または３個の置換基（各々が、ヒドロキシ、ハロゲン、およびＣ１－Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択される）で置換されてもよい、５ないし７員の単環式ヘテロシクリルを形成するか；または
    Ｒ４ｃおよびＲ４ｄが、各々、水素、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルキル－チオ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、およびＣ１－Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択されるか；または
    Ｒ４ｃとＲ４ｄとが、その各々が結合する原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキルを形成し；
    または、ｐが１である場合、
    Ｒ３とＲ４とは、その各々が結合する窒素原子と一緒になって、
    ｉ．１または２個のヘテロ原子を含有する、７員の縮合二環式ヘテロシクリル、７員の架橋二環式ヘテロシクリル、または７員の単環式ヘテロシクリルを形成するか；
    ここで、該７員の単環式ヘテロシクリルが１個のヘテロ原子を含有する場合、該ヘテロシクリルは１、２または３個の置換基（各々が、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、シアノ、およびＣ１－Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択される）で置換されてもよく；および
    該７員の単環式ヘテロシクリルが２個のヘテロ原子を含有する場合、該ヘテロ原子は、各々独立して、ＮまたはＯであり、該ヘテロシクリルは１、２または３個の置換基（各々が、Ｃ１－Ｃ３アルキル、シアノ、オキソ、ハロゲン、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ６－Ｃ１０単環式または縮合二環式アリールからなる群より独立して選択される）で置換されてもよく；および
    ここで該アリールは、１または２個の置換基（各々が、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびＣ１－Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択される）で置換されてもよく；
    ｉｉ．１個のヘテロ原子を含有する、４または６員の単環式ヘテロシクリルを形成するか；
    ここで該４員の単環式ヘテロシクリルは、１または２個の置換基（各々が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、オキソ、および－（ＣＨ２）ｓＣ（＝Ｏ）ＮＲｋＲｌからなる群より独立して選択される）で置換されてもよく；ここで
    ｓは０、１、２、または３であり；
    Ｒｋは、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり；および
    Ｒｌは、水素、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、およびＣ６－Ｃ１０単環式または縮合二環式アリールからなる群より選択され；
    ここで、該６員の単環式ヘテロシクリルは、１または２個の置換基（各々が、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、および－ＮＲｑＲｗからなる群より独立して選択される）で置換されてもよく、；ここで
    Ｒｑは、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり；および
    Ｒｗは、Ｃ６－Ｃ１０単環式または縮合二環式アリール、またはＣ３－Ｃ７シクロアルキルであり、ここで該アリールまたはシクロアルキルは、１または２個の置換基（各々が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、およびＣ１－Ｃ３アルコキシからなる群より独立して選択される）で置換されてもよく；
    または
    ｉｉｉ．８、９、１０または１１員の縮合二環式ヘテロシクリル、または１２員の二環式架橋および縮合ヘテロシクリルを形成することができ、ここで該８、９、または１１員のヘテロシクリルは、１個のヘテロ原子を含有し、該１０または１２員のヘテロシクリルは１または２個のヘテロ原子を含有し；ここで該１０、１１、または１２員のヘテロシクリルは１、２または３個の置換基（各々が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、およびヒドロキシからなる群より独立して選択される）で置換されてもよく；
    または、ｐが２である場合、
    Ｒ３およびＲ４は、その各々が結合する窒素原子と一緒になって、
    ｉ．１個のヘテロ原子を含有し、１または２個の置換基（各々が、ハロゲン、ヒドロキシ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ヒドロキシ、オキソ、およびＣ１－Ｃ３アルコキシからなる群より独立して選択される）で置換されてもよい、６員の単環式ヘテロシクリルを形成するか；または
    ｉｉ．１または２個の置換基（各々が、ハロゲン、オキソ、シアノ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、－ＮＲＧＲＨ、および－（ＣＨ２）ｓＣ（＝Ｏ）ＮＲｋＲｌからなる群より独立して選択される）で置換されてもよい、１または２個のヘテロ原子を含有する、４または７員の単環式ヘテロシクリル、あるいは１、２または３個のヘテロ原子を含有する、７、８、９、１０、または１１員の架橋二環式、縮合二環式、またはスピロヘテロシクリルを形成することができる］
    で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩；
    ただし、式（Ｉ）の構造が
    Figure 2023524033001248
     である場合、
    ＊は
    Figure 2023524033001249
     であって、＊＊は
    Figure 2023524033001250
     であるか；または
    ＊は
    Figure 2023524033001251
     であって、＊＊は
    Figure 2023524033001252
     であり；
    ここで、式（Ｉ）の化合物は：
    Ｎ－（（１,４－ジオキサン－２－イル）メチル）－２－（ピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－アミン；
    ４－（ピペリジン－１－イル）－２－（ピリジン－２－イル）－５,６,７,８－テトラヒドロキナゾリン；
    ４－（アゼパン－１－イル）－２－（６－プロピルピリジン－２－イル）－５,６,７,８－テトラヒドロキナゾリン；
    １－プロピル－４－（２－（ピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－１,４－ジアゼパン－２－オン；または
    ２－（２－（ピリジン－２－イル）－６,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－１,２－オキサゼパン；
    またはその塩を除く、化合物またはその医薬的に許容される塩。
  2. ｐが１である、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  3. ＺがＮである、請求項１または２に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  4. Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４が、各々、ＣＨまたはＣ－Ｒ６である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  5. Ｙ１がＣＨであり、Ｙ２がＣ－Ｒ６であり、Ｙ３がＣＨであり、およびＹ４がＣＨである、請求項４に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  6. Ｙ３がＮであり、Ｙ１、Ｙ２、およびＹ４が、各々、ＣＨまたはＣ－Ｒ６である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  7. Ｙ２がＮであり、Ｙ１、Ｙ３、Ｙ４が、各々、ＣＨまたはＣ－Ｒ６である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  8. Ｙ１がＮであり、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４が、各々、ＣＨまたはＣ－Ｒ６である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  9. Ｒ６が、どの場合でも、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ１０－アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－Ｒｂｂ、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、－Ｏ－Ｒｃｃ－Ｏ－Ｒｄｄ、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－ＮＲＧＩＲＨＩ、－Ｓ－ＣＨ３、－Ｓ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、および－ＮＲＧＲＨからなる群より選択され；ここで、
    Ｒｂｂが－ＮＲＧＲＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、または－ＳＣＨ３であり；
    ＲＧおよびＲＨが、各々独立して、水素、重水素化されてもよいＣ１－Ｃ３アルキル、または－Ｃ（Ｏ）ＲＧａであって、ここでＲＧａがＣ１－Ｃ３アルキルであり；
    ＲＧＩおよびＲＨＩが、各々独立して、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり；
    ＲｃｃおよびＲｄｄが、各々独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり；および
    ここで、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ１０アルコキシでのそのアルキル部分が、ヒドロキシ、ハロゲン、またはＣ１－Ｃ３アルコキシで置換されてもよい、
    請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  10. Ｒ６が、どの場合でも、メトキシ、エトキシ、メチル、フルオロ、クロロ、エチル、－Ｎ（ＣＨ３）２、ヒドロキシ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＯＨ、－ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）、－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、－ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）ＯＨ、（ＣＨ２）３Ｎ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）３Ｎ（ＣＨ３）Ｈ、－Ｏ－（ＣＨ２）２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、－Ｏ－（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＤ３）２、および－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群より選択される、請求項９に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  11. Ｒ６が、どの場合でも、メトキシ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または－ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨである、請求項１０に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  12. Ｒ６が、どの場合でも、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、または－ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨである、請求項１１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  13. Ｒ６が、どの場合でも、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－Ｒｂｂ、－Ｏ－Ｒｂｂ、－Ｏ－Ｒｃｃ－Ｏ－Ｒｄｄ、５ないし７員の単環式ヘテロアリール、およびＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群より選択され；ここで、
    ＲｃｃがＣ１－Ｃ３アルキルであって、Ｒｄｄが６員のヘテロアリールであり；
    Ｒｂｂが４ないし７員の単環式または架橋ヘテロシクリル、５または６員の単環式ヘテロアリール、またはＣ３－Ｃ７シクロアルキルであり；
    Ｒ６、Ｒｂｂ、またはＲｄｄの該シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルが、１または２個の置換基（各々が、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、オキソ、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ１－Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択される）で置換されてもよい、
    請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  14. Ｒ６が、どの場合でも、シクロプロピル、－Ｏ－Ｒｂｂ、－Ｏ－（ＣＨ２）－Ｒｂｂ、－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｒｂｂ、－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－ピリダジニル、およびＣ１－Ｃ３アルキルで置換されてもよいイミダゾリルからなる群より選択され；ここで、
    Ｒｂｂがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラノール、オキセタニル、ジオキソラニル、アゼチジニル、モルホリニル、ピペラジニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン、イミダゾリル、テトラゾリル、ピリダジニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、およびピロリジニルからなる群より選択され、その各々がヒドロキシ、オキソ、フルオロ、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、メトキシ、エチル、またはメチルで置換されてもよい、
    請求項１３に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  15. Ｒ６が、どの場合でも、
    Figure 2023524033001253
    Figure 2023524033001254
     からなる群より選択され、ここで
    Figure 2023524033001255
     が環Ｂとの結合点を示す、
    請求項１４に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  16. Ｒ６が
    Figure 2023524033001256
     である、請求項１５に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  17. ２個のＲ６基が、その各々が結合する原子と一緒になって、環Ｂと縮合した５または６員の単環式ヘテロシクリル、環Ｂと縮合したＣ４－Ｃ７シクロアルキル、環Ｂと縮合したフェニル、または環Ｂと縮合した５または６員の単環式ヘテロアリールを形成し、その各々が１または２個の置換基（各々が、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ３－アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、および５または６員の単環式ヘテロシクリルからなる群より選択される）で置換されてもよい、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  18. ２個のＲ６基が、その各々が結合する原子と一緒になって、環Ｂと縮合した、ピラゾリル、ジオキサニル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、フラニル、ジオキソラニル、またはフェニル環を形成し、ここで該環はヒドロキシ、メトキシ、テトラヒドロピラニル、－ＣＨ２ＯＨ、およびメチルからなる群より選択される１個の置換基で置換されてもよい、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  19. ２個のＲ６基が、その各々が結合する原子と一緒になって、環Ｂと縮合した、
    Figure 2023524033001257
     からなる群より選択される環を形成し、ここで
    Figure 2023524033001258
     の対が、その環の環Ｂとの結合を表す、請求項１８に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  20. ２個のＲ６基は、その各々が結合する原子と一緒になって、環Ｂと縮合した、
    Figure 2023524033001259
     からなる群より選択される環を形成する、請求項１９に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  21. ｆが１である、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  22. ｆが０であり、環Ｂが
    Figure 2023524033001260
     である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  23. 環Ｂが
    Figure 2023524033001261
     であり、ここで
    ｎが０または１であり；および
    Ｙ２およびＹ３が、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ６、Ｓ、Ｏ、およびＣＲ６からなる群より独立して選択される：ただし、Ｙ２およびＹ３の一方だけをＮ、ＮＨ、ＮＲ６、Ｓ、またはＯとすることができる、
    請求項２２に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  24. 環Ｂが
    Figure 2023524033001262
     からなる群より選択される、請求項２２または２３に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  25. Ｒ６が、どの場合でも、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ３アルキルからなる群より選択される、請求項２２～２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  26. Ｒ６が、どの場合でも、メチル、エチル、ｎ－プロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、および－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群より選択される、請求項２５に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  27. ｎが１である、請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  28. ｎが０である、請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  29. ｎが２である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  30. 一方のＲ６が、メチルおよびメトキシからなる群より選択され、他方のＲ６が、メチル、メトキシ、ハロゲン、および－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群より選択される、請求項２９に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  31. Ｒ３が、水素、メチル、－ＣＤ３、エチル、フェニル、－ＣＨ２ＣＦ３、および－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群より選択される、請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  32. Ｒ３がメチルである、請求項３１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  33. Ｒ４が（５ないし１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリール）－メチルであり、ここで該ヘテロアリールは、１または２個の置換基（各々が、フェニル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ３アルキル）－フェニル、および５ないし７員の単環式ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される）で置換されてもよく、ここで単独でのフェニル、または（Ｃ１－Ｃ３アルキル）－フェニルにあるフェニル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルは、１または２個の置換基（各々が、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロゲン、およびヒドロキシからなる群より独立して選択される）で置換されてもよい、請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  34. Ｒ４が（６員のヘテロアリール）－メチルであり、ここで該６員のヘテロアリールにおける結合点に対してオルト位にある、少なくとも１個の環原子が窒素である、請求項３３に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  35. Ｒ４が、ピリジニル－メチル、ピリミジニル－メチル、ベンズオキサゾール－メチル、オキサゾリル－メチル、およびトリアゾリル－メチルからなる群より選択され、各々がフェニルまたはベンジルで置換されてもよく、ここで該フェニルがフルオロ、メチル、およびクロロからなる群より選択される１個の置換基で置換されてもよい、請求項３３または３４に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  36. Ｒ４が
    Figure 2023524033001263
     からなる群より選択される、請求項３５に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  37. Ｒ４が
    Figure 2023524033001264
     である、請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  38. Ｒ４ｃが、水素、メチル、イソプロピル、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣ（ＣＨ３）３、および－ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３からなる群より選択され、Ｒ４ｄが、水素およびメチルからなる群より選択されるか；または、Ｒ４ｃとＲ４ｄとが、その各々が結合する原子と一緒になってシクロプロピル環を形成する、請求項３７に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  39. Ｒ４ｃおよびＲ４ｄが、各々、水素である、請求項３８に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  40. Ｒ４ｂが水素である、請求項３７～３９のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  41. Ｒ４ａがＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項３７～４０のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  42. Ｒ４ａが、メチル、エチル、イソプロピル、tert－ブチル、または３－メチルペンタン－３－イルである、請求項４１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  43. Ｒ４ａがtert－ブチルまたはイソプロピルである、請求項４２に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  44. Ｒ４ａが、１または２個の置換基（各々が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、および５ないし１０員の単環式または縮合二環式ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される）で置換されてもよい、フェニルである、請求項３７～４０のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  45. Ｒ４ａが、フルオロ、クロロ、メチル、およびメトキシからなる群より選択される１個の置換基で所望により置換されてもよい、フェニルである、請求項４４に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  46. Ｒ４ａが
    Figure 2023524033001265
     からなる群より選択される、請求項４５に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  47. Ｒ４ａが、１または２個の置換基（各々が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、および５ないし１０員の単環式、縮合二環式、またはスピロヘテロシクリルからなる群より独立して選択される）で置換されてもよい、５ないし１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリールである、請求項３７～４０のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  48. Ｒ４ａが、フルオロ、クロロ、メトキシ、アゼパニル、シクロプロピル、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、またはメチルからなる群より選択される１個の置換基で置換されてもよい、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピラジジニル、またはキノリニルである、請求項４７に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  49. Ｒ４ａが
    Figure 2023524033001266
     からなる群より選択される、請求項４８に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  50. Ｒ４ａが、１または２個の置換基（各々が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、および５ないし１０員の単環式または縮合二環式ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される）で置換されてもよい、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキルである、請求項３７～４０のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  51. Ｒ４ａが、１または２個の置換基（各々が、メチル、－ＣＦ３、フルオロ、またはヒドロキシからなる群より独立して選択される）で置換されてもよい、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびビシクロ［１.１.１］ペンタン－１－イルからなる群より選択される、請求項５０に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  52. Ｒ４ａが
    Figure 2023524033001267
     からなる群より選択される、請求項５１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  53. Ｒ４ａが、１または２個の置換基（各々が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、オキソ、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、および５ないし１０員の単環式または縮合二環式ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される）で置換されてもよい、４ないし１０員の単環式または縮合二環式ヘテロシクリルである、請求項３７～４０のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  54. Ｒ４ａが、１または２個の置換基（各々が、メチル、メトキシ、およびオキソからなる群より独立して選択される）で置換されてもよい、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソリル、オキセタニル、およびテトラヒドロピラニルからなる群より選択される、請求項５３に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  55. Ｒ４ａが
    Figure 2023524033001268
     からなる群より選択される、請求項５４に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  56. Ｒ４ａが、１または２個の置換基（各々が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、および５ないし１０員の単環式、縮合二環式ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される）で置換されてもよい、（Ｃ６－Ｃ１０単環式または縮合二環式アリール）－Ｃ１－Ｃ３アルキルまたは（５ないし１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリール）Ｃ１－Ｃ３アルキルである、請求項３７～４０のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  57. Ｒ４ａが、ベンジル、２－（１－シクロブチル－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチル、およびピリジニル－メチルからなる群より選択される、請求項５６に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  58. Ｒ４ａが
    Figure 2023524033001269
     からなる群より選択される、請求項５７に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  59. Ｒ４ａが、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６アルキル－ＮＲＪ１ＲＪ２からなる群より選択され、ここでＲＪ１およびＲＪ２が、各々独立して、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである、請求項３７～４０のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  60. Ｒ４ａが、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、および－ＣＨ２ＣＦ３からなる群より選択される、請求項５９に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  61. Ｒ４ａが－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨである、請求項６０に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  62. Ｒ４ａとＲ４ｂとが、その各々が結合する原子と一緒になって、１または２個の置換基（各々が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、およびＣ１－Ｃ３アルコキシからなる群より独立して選択される）で置換されてもよい、５ないし１０員の単環式、縮合二環式、または架橋二環式ヘテロシクリルを形成する、
    請求項３７～３９のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  63. Ｒ４ａとＲ４ｂとが、その各々が結合する原子と一緒になって、１または２個の置換基（各々が、ヒドロキシ、メチル、フルオロ、およびメトキシからなる群より独立して選択される）で置換されてもよい、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼパニル、インドリニル、アザビシクロ［３.１.１］ヘプタニル、２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２,３－ｃ］ピリジン、またはピペラジニルを形成する、請求項６２に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  64. Ｒ４ａとＲ４ｂとが、その各々が結合する原子と一緒になって、
    Figure 2023524033001270
     を形成する、請求項６３に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  65. Ｒ４ｂとＲ４ｃとが、その各々が結合する原子と一緒になって、１または２個の置換基（その各々がＣ１－Ｃ３アルキルより独立して選択される）で置換されてもよい、５ないし７員の単環式ヘテロシクリルを形成する、請求項３７または４１～６１のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  66. Ｒ４ｂとＲ４ｃとが、その各々が結合する原子と一緒になって、メチルで１または２回置換されてもよい、ピペリジン－２－オンまたはピロリジン－２－オンを形成する、請求項６５に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  67. Ｒ４が
    Figure 2023524033001271
     であり、ここでＲ４ｇが、Ｃ６－Ｃ１０単環式または縮合二環式アリール、およびＣ１－Ｃ３アルキルからなる群より選択される、請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  68. Ｒ４ｇが、フェニルおよびメチルからなる群より選択される、請求項６７に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  69. Ｒ３およびＲ４が、その各々が結合する窒素原子と一緒になって、１または２個のヘテロ原子を含有する７員の単環式または架橋二環式ヘテロシクリルを形成し；
    ここで該７員のヘテロシクリルが１個のヘテロ原子を含有する場合、該ヘテロシクリルは、１、２または３個の置換基（各々が、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、シアノ、およびＣ１－Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択される）で置換されてもよく；および
    該７員のヘテロシクリルが２個のヘテロ原子を含有する場合、該ヘテロ原子は、各々独立して、ＮまたはＯであり、該ヘテロシクリルは、１、２または３個の置換基（各々が、Ｃ１－Ｃ３アルキル、シアノ、オキソ、ハロゲン、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ６－Ｃ１０単環式または縮合二環式アリールからなる群より独立して選択される）で置換されてもよく；および
    ここで該アリールは、１または２個の置換基（各々が、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびＣ１－Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択される）で置換されてもよい、
    請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  70. Ｒ３およびＲ４が、その各々が結合する窒素原子と一緒になって、１個のヘテロ原子を含有する単環式７員のヘテロシクリルを形成し、ここで該ヘテロシクリルはメチルまたはオキソで１回置換されていてもよく；または２個のヘテロ原子を含有する７員の単環式または架橋二環式ヘテロシクリルを形成し、ここで該ヘテロ原子はＮまたはＯであり、該ヘテロシクリルは１または２個の置換基（各々が、フェニル、メチル、およびオキソからなる群より独立して選択される）で置換されてもよく、ここで該フェニルはメトキシで置換されてもよい、請求項６９に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  71. Ｒ３およびＲ４が、その各々が結合する窒素原子と一緒になって、
    Figure 2023524033001272
     を形成する、請求項７０に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  72. Ｒ３およびＲ４が、その各々が結合する窒素原子と一緒になって、１個のヘテロ原子を含有する１０または１１員の縮合二環式ヘテロシクリル、または１２員の二環式縮合および架橋ヘテロシクリルを形成し、各々が、１、２または３個の置換基（各々が、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシ、およびハロゲンからなる群より独立して選択される）で置換されてもよい、請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  73. Ｒ３およびＲ４が、その各々が結合する窒素原子と一緒になって、
    Figure 2023524033001273
     を形成する、請求項７２に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  74. Ｒ３およびＲ４が、その各々が結合する窒素原子と一緒になって、１個のヘテロ原子を含有する４または６員の単環式ヘテロシクリルを形成し；ここで
    該４員の単環式ヘテロシクリルは、－（ＣＨ２）ｓＣ（＝Ｏ）ＮＲｋＲｌで置換されてもよく；ここで
    ｓは０、１または２であり；
    Ｒｋは水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり；および
    Ｒｌは、水素、メチル、フェニル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群より選択され；
    および
    該６員の単環式ヘテロシクリルは、１または２個の置換基（各々が、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、および－ＮＲｑＲｗからなる群より独立して選択される）で置換されてもよく；ここで
    Ｒｑは水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり；
    ＲｗはＣ６－Ｃ１０単環式または縮合二環式アリールまたはＣ３－Ｃ７シクロアルキルであり；および
    ここで該アリールまたはシクロアルキルは、１または２個の置換基（各々が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、およびＣ１－Ｃ３アルコキシからなる群より独立して選択される）で置換されてもよい、
    請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  75. Ｒ３およびＲ４が、その各々が結合する窒素原子と一緒になって、
    Figure 2023524033001274
     を形成する、請求項７４に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  76. Ｒｘが、どの場合でも、メチルである、請求項１～７５のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  77. ｍが０である、請求項１～７６のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  78. ｍが２である、請求項１～７６のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  79. ＺがＮであり；
    ｐが１であり；
    ｆが１であり；
    Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４が、各々独立して、ＣＨ、Ｎ、およびＣ－Ｒ６からなる群より選択される；ただし、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４のうちの１または２個は、Ｎとすることができ；
    Ｒ６が、どの場合でも、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ１０－アルキル、シアノ、－ＮＲＧＲＨ、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－Ｒｂｂ、－Ｏ－Ｒｂｂ、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－ＮＲＧＩＲＨＩ、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｏ－Ｒｃｃ－Ｏ－Ｒｄｄ、５ないし７員の単環式ヘテロアリール、およびＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群より選択され；ここで
    ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ１０アルコキシまたは－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－Ｒｂｂでのそのアルキル部分が、ヒドロキシ、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ３－アルキル、ハロゲン、またはＣ１－Ｃ３アルコキシで置換されてもよく；
    Ｒｂｂが４ないし７員の単環式ヘテロシクリル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、または－ＮＲＧＲＨであり；
    ＲｃｃおよびＲｄｄが、各々独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり；
    ここで、Ｒ６またはＲｂｂの該シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールが、１または２個の置換基（各々が、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、およびＣ１－Ｃ３アルキルからなる群より選択される）で置換されてもよく；
    および
    ＲＧ１およびＲＨ１が、各々独立して、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり；
    ＲＧおよびＲＨが、各々独立して、水素、－Ｃ（Ｏ）ＲＧａ、または重水素化されてもよいＣ１－Ｃ３アルキルであり；ここで
    ＲＧａがＣ１－Ｃ３アルキルまたは水素であるか；
    または
    ２個のＲ６基が、その各々が結合する原子と一緒になって、環Ｂと縮合した５または６員の単環式ヘテロシクリル、環Ｂと縮合したＣ４－Ｃ７シクロアルキル、環Ｂと縮合したフェニル、または環Ｂと縮合した５ないし６員の単環式ヘテロアリールを形成し；ここで
    環Ｂと縮合した該ヘテロシクリル、フェニル、シクロアルキル、またはヘテロアリールは、１または２個の置換基（各々が、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ３－アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、および５または６員の単環式ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される）で置換されてもよく；
    ｎが０、１、または２であり；
    Ｒ３が、水素、フェニル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、および重水素化されてもよいメチルまたはエチルからなる群より選択され；
    Ｒ４が
    Figure 2023524033001275
     であり；ここで
    Ｒ４ｃが、水素、メチル、イソプロピル、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣ（ＣＨ３）３、および－ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３からなる群より選択され；
    Ｒ４ｄが、水素およびメチルからなる群より選択されるか；
    または
    Ｒ４ｃおよびＲ４ｄが、その各々が結合する原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成し；
    Ｒ４ｂが水素またはメチルであり；
    Ｒ４ａが、水素、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＮＲＪ１ＲＪ２、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、５ないし１０員の単環式、縮合二環式、または架橋二環式ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１０単環式または縮合二環式アリール、４ないし１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリール、（Ｃ６－Ｃ１０単環式または縮合二環式アリール）－Ｃ１－Ｃ３アルキル、および（５ないし１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリール）－Ｃ１－Ｃ３アルキルからなる群より選択され；ここでＲ４ａの該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリール－アルキルは、１、２または３個の置換基（各々が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、オキソ、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、および５ないし１０員の単環式または縮合二環式ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される）で置換されてもよく；
    ＲＪ１およびＲＪ２が、独立して、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであるか；
    または
    Ｒ４ａとＲ４ｂとが、その各々が結合する原子と一緒になって、１または２個の置換基（各々が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、およびＣ１－Ｃ３アルコキシからなる群より独立して選択される）で置換されてもよい、５ないし１０員の単環式、縮合二環式、または架橋二環式ヘテロシクリルを形成し；
    Ｒｘが、どの場合でも、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり；および
    ｍが０、１、または２である、
    請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  80. ｍが０である、請求項７９に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  81. ｍが２であり、Ｒｘが、どの場合でも、メチルである、請求項７９に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  82. Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４が、各々、ＣＨまたはＣ－Ｒ６であるか；
    Ｙ３がＮであり、Ｙ１、Ｙ２、およびＹ４が、各々、ＣＨまたはＣ－Ｒ６であるか；
    Ｙ２がＮであり、Ｙ１、Ｙ３、およびＹ４が、各々、ＣＨまたはＣ－Ｒ６であるか；
    または
    Ｙ１がＮであり、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４が、各々、ＣＨまたはＣ－Ｒ６である、
    請求項７９～８１のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  83. Ｙ１がＣＨであり、Ｙ２がＣ－Ｒ６であり、Ｙ３がＣＨであって、Ｙ４がＣＨである、請求項８２に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  84. Ｒ６が、どの場合でも、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ１０－アルキル、－Ｏ－Ｒｂｂ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－Ｒｂｂ、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、－Ｏ－Ｒｃｃ－Ｏ－Ｒｄｄ、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、および－ＮＲＧＲＨからなる群より選択され；ここで
    Ｒｂｂが、－ＮＲＧＲＨ、４～６員の単環式ヘテロシクリル、またはＣ３－Ｃ７シクロアルキルであり；
    ＲＧおよびＲＨが、各々独立して、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり；
    ＲｃｃおよびＲｄｄが、各々独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり；および
    ここで
    Ｒ６またはＲｂｂの該シクロアルキルまたはヘテロシクリルが、１または２個の置換基（各々が、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、およびＣ１－Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択される）で置換されてもよい、
    請求項７９～８３のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  85. Ｒｂｂが、シクロプロピル、シクロブチル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、モルホリニル、およびピロリジニルからなる群より選択され、各々が、ヒドロキシまたはメチルで置換されてもよく；またはＲｂｂが－Ｎ（ＣＨ３）２である、請求項８４に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  86. Ｒ６が、どの場合でも、メトキシ、エトキシ、メチル、フルオロ、クロロ、エチル、－Ｎ（ＣＨ３）２、ヒドロキシ、－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、－ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
    Figure 2023524033001276
     からなる群より選択され、ここで
    Figure 2023524033001277
     が環Ｂとの結合点を表す、
    請求項７９～８５のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  87. Ｒ６が、どの場合でも、メトキシ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、
    Figure 2023524033001278
     である、請求項８６に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  88. Ｒ６は、どの場合でも、メトキシ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、
    Figure 2023524033001279
     である、請求項８７に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  89. ２個のＲ６基が、その各々が結合する原子と一緒になって、環Ｂと縮合した、ピラゾリル、ジオキサニル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、フラニル、ジオキソラニル、またはフェニル環を形成し、ここで該環はヒドロキシ、メトキシ、テトラヒドロピラニル、－ＣＨ２ＯＨ、およびメチルからなる群より選択される１個の置換基で置換されてもよい、請求項７９～８３のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  90. Ｒ３がメチルである、請求項７９～８９のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  91. ｎが１である、請求項７９～９０のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  92. Ｒ４ｂが水素である、請求項７９～９１のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  93. Ｒ４ａが
    ｉ． tert－ブチルまたはイソプロピル；
    ｉｉ． １個の置換基（フルオロ、クロロ、メチル、およびメトキシからなる群より選択される）で置換されてもよい、フェニル；
    ｉｉｉ． １個の置換基（フルオロ、クロロ、メトキシ、アゼパニル、シクロプロピル、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、およびメチルからなる群より選択される）で置換されてもよい、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピラジジニル、またはキノリニル；
    ｉｖ． １または２個の置換基（各々が、メチル、－ＣＦ３、フルオロ、およびヒドロキシからなる群より独立して選択される）で置換されてもよい、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびビシクロ［１.１.１］ペンタン－１－イル；
    ｖ． １または２個の置換基（各々が、メチル、メトキシ、およびオキソからなる群より独立して選択される）で置換されてもよい、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソリル、およびテトラヒドロピラニル；
    ｖｉ． ベンジル、２－（１－シクロブチル－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチル、およびピリジニル－メチル；
    および
    ｖｉｉ． －Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、および－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＣＨ３
    からなる群より選択される、請求項７９～９２のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  94. Ｒ４ａとＲ４ｂとが、その各々が結合する原子と一緒になって、１または２個の置換基（各々が、メチル、フルオロ、およびメトキシからなる群より独立して選択される）で置換されてもよい、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼパニル、インドリニル、アザビシクロ［３.１.１］ヘプタニル、またはピペラジニルを形成する、請求項７９～９１のいずれか一項に記載の化合物。
  95. ＺがＮであり；
    ｆが１であり；
    Ｒ６が、どの場合でも、Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＮＲＧＲＨ、ハロゲン、およびＣ１－Ｃ３アルコキシからなる群より選択され；
    ｐが１であり；
    ｎが０または１であり；
    ＲＧおよびＲＨが、各々独立して、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり；
    Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４が、各々独立して、ＣＨ、Ｎ、およびＣ－Ｒ６からなる群より選択される；ただし、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４のうちの１または２個は、Ｎとすることができ；
    Ｒｘが、どの場合でも、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシ、またはシアノであり；
    ｍが０であり；および
    Ｒ３およびＲ４が、その各々が結合する窒素原子と一緒になって、
    ｉ． １または２個のヘテロ原子を含有する、７員の縮合二環式ヘテロシクリル、７員の架橋二環式ヘテロシクリル、または７員の単環式ヘテロシクリルを形成するか；
    ここで該７員の単環式ヘテロシクリルが１個のヘテロ原子を含有する場合、該ヘテロシクリルは、１、２または３個の置換基（各々が、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、シアノ、およびＣ１－Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択される）で置換されてもよく；および
    該７員の単環式ヘテロシクリルが２個のヘテロ原子を含有する場合、該ヘテロ原子は、各々独立して、ＮまたはＯであり、該ヘテロシクリルは、１、２または３個の置換基（各々が、Ｃ１－Ｃ３アルキル、シアノ、オキソ、ハロゲン、ハロ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ６－Ｃ１０単環式または縮合二環式アリールからなる群より独立して選択される）で置換されてもよく；および
    ここで該アリールは、１または２個の置換基（各々が、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびＣ１－Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択される）で置換されてもよい；
    ｉｉ． １個のヘテロ原子を含有する４または６員の単環式ヘテロシクリルを形成するか；
    ここで該４員の単環式ヘテロシクリルは、１または２個の置換基（各々が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、オキソ、および－（ＣＨ２）ｓＣ（＝Ｏ）ＮＲｋＲｌからなる群より独立して選択される）で置換されてもよく；ここで
    ｓは０、１、２、または３であり；
    Ｒｋは水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり；および
    Ｒｌは、水素、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、およびＣ６－Ｃ１０単環式または縮合二環式アリールからなる群より選択され；
    ここで該６員の単環式ヘテロシクリルは、１または２個の置換基（各々が、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、およびＮＲｑＲｗからなる群より独立して選択される）で置換されてもよく；ここで
    Ｒｑは水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり；および
    ＲｗはＣ６－Ｃ１０単環式または二環式アリールまたはＣ３－Ｃ７シクロアルキルであり、ここで該アリールまたはシクロアルキルは、１または２個の置換基（各々が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、およびＣ１－Ｃ３アルコキシからなる群より独立して選択される）で置換されてもよく；
    または
    ｉｉｉ． ８、９、１０または１１員の縮合二環式ヘテロシクリル、または１２員の二環式架橋、縮合ヘテロシクリルを形成し；
    ここで該８、９、または１１員のヘテロシクリルは１個のヘテロ原子を含有し、該１０または１２員のヘテロシクリルは１または２個の個のヘテロ原子を含有し；ここで該１０、１１、または１２員のヘテロシクリルは、１、２または３個の置換基（各々が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、およびヒドロキシからなる群より独立して選択される）で置換されてもよい、
    請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  96. Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４が、各々、ＣＨまたはＣ－Ｒ６である、請求項９５に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  97. Ｒ６が、あるとすれば、－Ｎ（ＣＨ３）２、メチル、メトキシ、フルオロ、およびクロロからなる群より選択される、請求項９５または９６に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  98. Ｒ３およびＲ４が、その各々が結合する窒素原子と一緒になって、１個のヘテロ原子を含有する７員の単環式ヘテロシクリルを形成し、ここで該ヘテロシクリルはメチルまたはオキソで１回置換されていてもよく；あるいは、２個のヘテロ原子を含有する７員の単環式または架橋二環式ヘテロシクリルを形成し、ここで該ヘテロ原子はＮまたはＯであり、該ヘテロシクリルは、１または２個の置換基（各々が、フェニル、メチル、およびオキソからなる群より独立して選択される）で置換されてもよく、ここで該フェニルがメトキシで置換されてもよい、請求項９５～９７のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  99. Ｒ３およびＲ４が、その各々が結合する窒素原子と一緒になって、１個のヘテロ原子を含有する１０または１１員の縮合二環式ヘテロシクリルを形成するか、あるいは各々が１、２または３個の置換基（各々、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシ、およびハロゲンからなる群より独立して選択される）で置換されてもよい１２員の二環式縮合、架橋のヘテロシクリルを形成する、請求項９５～９７のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  100. Ｒ３およびＲ４が、その各々が結合する窒素原子と一緒になって、１個のヘテロ原子を含有する４または６員の単環式ヘテロシクリルを形成し；ここで
    該４員の単環式ヘテロシクリルは、－（ＣＨ２）ｓＣ（＝Ｏ）ＮＲｋＲｌで置換されてもよく；ここで、
    ｓは０、１、または２であり；
    Ｒｋは水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり；および
    Ｒｌは、水素、メチル、フェニル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群より選択され；
    および
    該６員の単環式ヘテロシクリルは、１または２個の置換基（各々が、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、およびＮＲｑＲｗからなる群より独立して選択される）で置換されてもよく；ここで、
    Ｒｑは水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり；
    ＲｗはＣ６－Ｃ１０単環式または縮合二環式アリールまたはＣ３－Ｃ７シクロアルキルであり、ここで該アリールまたはシクロアルキルは、１または２個の置換基（各々が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、およびＣ１－Ｃ３アルコキシからなる群より独立して選択される）で置換されてもよい、
    請求項９５～９７のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  101. 請求項１に記載されており、表１より選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  102. 請求項１～１０１のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
  103. 対象におけるフェロポルチンが介在する鉄輸送を阻害する方法であって、該対象に効果的な量の請求項１～１０１のいずれか一項に記載の化合物、または請求項１０２に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
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