BRPI0720635A2 - Compostos orgânicos e seus usos - Google Patents

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Rohan Eric John Beckwith
Daniel Tim Curtis
Edmund Harrington
Jurgen Hans-Hermann Hinrichs
John Anthony Tallarico
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Novartis Ag
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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- TOS ORGÂNICOS E SEUS USOS".
Antecedentes
O presente pedido reivindica prioridade para n° de série dos Estados Unidos 60/871.471, depositado em 22 de Dezembro de 2006, o re- latório descritivo inteiro o que é aqui incorporado por referência.
A pesquisa de novos agentes terapêuticos foi grandemente auxiliada em anos recentes por uma melhor compreensão da estrutura de enzimas e outras biomoléculas associadas com doenças. Uma classe importante de enzimas que foi o objeto de estudo extensivo é proteínas cinases.
Proteínas cinases constituem uma grande família de enzimas estruturalmente relacionadas que são responsáveis pelo controle de uma variedade de processos de transdução de sinal dentro da célula. (Hardie, G. e Hanks, S. The Protein Kinase Facts Book, I e II, Academic Press, San Diego, Calif.: 1995). Proteínas cinases são pensadas ter evoluído de um ge- ne ancestral comum devido à conservação de sua estrutura e função catalí- tica. Quase todas as cinases contêm um domínio catalítico de 250-300 ami- noácidos similares. As cinases podem ser categorizadas em famílias pelos substratos que elas fosforilam (por exemplo, proteína-tirosina, proteína- serina/treonina, lipídeos, etc.). Motivos de seqüência foram identificados os quais geralmente correspondem a cada destas famílias de cinase (Veja, por exemplo, Hanks, S. K., Hunter, T., FASEB J. 1995, 9, 576-596; Knighton e outro, Science 1991, 253, 407-414; Hiles e outro, Cell 1992, 70, 419-429; Kunz e outro, Cell 1993, 73, 585-596; Garcia-Bustos e outro, EMBO J. 1994, 13, 2352-2361).
Muitas doenças são associadas com respostas celulares anor- mais disparadas pelos eventos mediados por proteína cinase descritos aci- ma. Estas doenças incluem, porém não são limitadas a, doenças autoimu- nes, doenças inflamatórias, doenças ósseas, doenças metabólicas, doenças neurológicas e neurodegenerativas, câncer, doenças cardiovasculares, aler- gias e asma, mal de Alzheimer, doenças virais, e doenças relacionadas a hormônio. Consequentemente, neste sentido existiu um esforço substancial em química medicinal de descobrir inibidores de proteína cinase que são eficazes como agentes terapêuticos.
Os complexos de cinase dependente de ciclina (CDK) são uma classe de cinases que são alvos de interesse. Estes complexos compreen- dem pelo menos uma subunidade catalítica (a CDK propriamente dita) e uma regulatória (ciclina). Alguns dos complexos mais importantes para regu- lação do ciclo celular incluem ciclina A (CDK1 também conhecida como cdc2, e CDK2), ciclina B1-B3 (CDK1) e ciclina D1-D3 (CDK2, CDK4, CDK5, CDK6), ciclina E (CDK2). Cada destes complexos está envolvido em uma fase particular do ciclo celular. Adicionalmente, CDKs 7, 8, e 9 são implica- das na regulação de transcrição.
A atividade de CDKs é regulada pós-translacionalmente, por as- sociações transitórias com outras proteínas, e por alterações de sua locali- zação intracelular. Desenvolvimento de tumor está intimamente associado com alteração genética e desregulação de CDKs e seus reguladores, suge- rindo que inibidores de CDKs podem ser produtos terapêuticos anticâncer úteis. De fato, resultados precoces sugerem que células normais e transfor- madas diferem-se em suas necessidades quanto a, por exemplo, ciclina A/CDK2 e que pode ser possível desenvolver novos agentes antineoplásicos destituídos da toxicidade ao hospedeiro geral observada com fármacos cito- tóxicos e citostáticos convencionais. Ao mesmo tempo que inibição de CDKs relacionadas ao ciclo celular é claramente pertinente em, por exemplo, apli- cações de oncologia, inibição de CDKs de regulação de RNA polimerase pode também ser altamente pertinente em indicações de câncer.
As CDKs foram mostradas participarem em progressão de ciclo celular e transcrição celular, e perda de controle de crescimento é ligado à proliferação celular anormal em doença (veja por exemplo, Malumbres e Barbacid, Nat. Rev. Câncer 2001, 1:222). Atividade aumentada ou ativação temporariamente anormal de cinases dependentes de ciclina foi mostrada resultar no desenvolvimento de tumores humanos (Sherr C. J., Science 1996, 274 : 1672-1677). De fato, desenvolvimento de tumor humano é co- mumente associado com alterações nas proteínas CDK por si próprias ou seus reguladores (Cordon-Cardo C., Am. J. Pat1/701. 1995; 147: 545-560; Karp J. E. e Broder S., Nat. Med. 1995; 1: 309-320; Hall M. e outro, Adv. Câncer Res. 1996; 68: 67-108).
Inibidores de proteína de ocorrência natural de CDKs tais como
pl6 e p27 causam inibição de crescimento in vitro em linhagens de célula de câncer de pulmão (Kamb A., Curr. Top. Microbiol. Immunol. 1998; 227: 139- 148).
CDKs 7 e 9 desempenham papéis-chave em iniciação de trans- crição e alongamento, respectivamente (veja, por exemplo, Peterlin e Price. Cell 23: 297-305, 2006, Shapiro. J. Clin. Oncol. 24: 1770-83, 2006;). Inibição de CDK9 foi ligada à indução direta de apoptose em células de tumor de li- nhagens hematopoiéticas através de sub-regulação de transcrição de prote- ínas antiapoptóticas tais como McM (Chão, S.-H. e outro. J. Biol. Chem. 2000; 275:28345-28348; Chão, S.-H. e outro. J. Biol. Chem. 2001; 276:31793-31799; Lam e outro. Genome Biology 2: 0041.1-11,2001; Chene outro. Blood 2005; 106:2513; MacCaIIum e outro. Câncer Res. 2005; 65:5399; e Alvi e outro. Blood 2005; 105:4484). Em células de tumor sólido, inibição transcricional por subregulação de atividade de CDK9 faz sinergia com inibição de CDKs de ciclo celular, por exemplo CDK1 e 2, para induzir apoptose (Cai, D.-P., Câncer Res 2006, 66:9270. Inibição de transcrição a- través de CDK9 ou CDK7 pode ter atividade mortal seletiva em tipos de célu- la tumor que são dependentes da transcrição de mRNAs com meia vidas curtas, por exemplo Ciclina D1 em Linfoma de Célula de Revestimento. Alguns fatores de transcrição tais como, Myc e NF-kB seletivamente recru- tam CDK9 para seus promotores, e tumores dependentes da ativação des- tas séries de reação de sinalização podem ser sensíveis à inibição de CDK9.
Inibidores de CDK de molécula pequena podem também ser usados no tratamento de distúrbios cardiovasculares tais como restenose e aterosclerose e outros distúrbios vasculares que são devido à proliferação celular aberrante. Proliferação de músculo liso vascular e hiperplasia de ín- tima seguindo angioplastia por balão são inibidas por superexpressão da proteína inibidora de cinase dependente de ciclina. Além disso, o inibidor de CDK2 de purina CVT-313 (Ki = 95 nM) resultou em inibição maior do que 80% de formação de neoíntima em ratos.
Inibidores de CDK podem ser usados para tratar doenças cau- sadas por uma variedade de agentes infecciosos, incluindo fungos, parasitas protozoários tais como Plasmodium falciparum, e viroses de DNA e RNA. Por exemplo, cinases dependentes de ciclina são requeridas para replicação viral seguindo infecção por vírus herpes simples (HSV) (Schang L. M. e ou- tro, J. Virol. 1998; 72: 5626) e homólogos de CDK são conhecidos desem-
penharem papéis essenciais em levedura.
Inibição de função de CDK9/ciclina T foi recentemente ligada à prevenção de replicação de HIV e a descoberta de nova biologia de CDK desse modo continua a revelar novas indicações terapêuticas para inibidores de CDK (Sausville, E. A. Trends Molec. Med. 2002, 8, S32-S37).
CDKs são importantes em inflamação mediada por neutrófilo e
inibidores de CDK promovem a resolução de inflamação em modelos ani- mais. (Rossi, A.G. e outro, Nature Med. 2006, 12:1056). Desse modo inibido- res de CDK, incluindo inibidores de CDK9, podem agir como agentes anti- inflamatórios.
Inibidores de CDK seletivos podem ser usados para melhorar os
efeitos de vários distúrbios autoimunes. A doença inflamatória crônica artrite reumatoide é caracterizada por hiperplasia de tecido sinovial; inibição de proliferação de tecido sinovial deve minimizar a inflamação e prevenir destru- ição da articulação. Em um modelo de artrite de rato, inchação de articula-
ção foi substancialmente inibida por tratamento com um adenovírus expres- sando uma proteína ρ 16 inibidora de CDK. Inibidores de CDK são eficazes contra outros distúrbios de proliferação celular incluindo psoríase (caracteri- zados por hiperproliferação de queratinócito), glomerulonefrite, inflamação crônica, e lúpus.
Certos inibidores de CDK são úteis como agentes quimioproteto-
res através de sua capacidade de inibir progressão de ciclo celular de célu- las não-transformadas normais (Chen, e outro. J. Natl. Câncer Institute, 2000; 92: 1999-2008). Pré-tratamento de um paciente de câncer com um inibidor de CDK antes do uso de agentes citotóxicos pode reduzir os efeitos colaterais comumente associados com quimioterapia. Tecidos de prolifera- ção normal são protegidos dos efeitos citotóxicos pela ação do inibidor de CDK seletivo.
volver inibidores de proteínas cinases, tais como CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 e CDK9, bem como combinações destas. Sumário da Invenção
tos e terapias para distúrbios associados à proteína cinase. Existe também uma necessidade de compostos úteis no tratamento ou prevenção ou melho- ra de um ou mais sintomas de câncer, inflamação, hipertrofia cardíaca, e HIV. Além disso, existe uma necessidade de métodos para modular a ativi- dade de proteínas cinases, tais como CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 e CDK9, e combinações destas, usando os compostos fornecidos aqui. Em um aspecto, a invenção fornece um composto da fórmu- la I:
Consequentemente, existe uma grande necessidade de desen-
10
Neste sentido permanece uma necessidade de novos tratamen-
m
20
(D
e sais farmaceuticamente aceitáveis, enantiômeros, estereoisô- meros, rotâmeros, tautômeros, diastereômeros, ou racematos destes.
Em outro aspecto, a invenção fornece um composto da Fórmula
Il (II)
e sais farmaceuticamente aceitáveis, enantiômeros, estereoisô- meros, rotâmeros, tautômeros, diastereômeros, ou racematos destes.
Em outro aspecto, a invenção fornece um composto da Fórmula
e sais farmaceuticamente aceitáveis, enantiômeros, estereoisô- meros, rotâmeros, tautômeros, diastereômeros, ou racematos destes.
Em uma modalidade, o composto da invenção é representado por um composto selecionado da Tabela A, Tabela B ou Tabela C.
Em outro aspecto, a invenção fornece um método de regular, modular, ou inibir atividade de proteína cinase que compreende contactar uma proteína cinase com um composto da invenção. Em uma modalidade, a proteína cinase é selecionada do grupo consistindo em CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 e CDK9, ou qualquer combinação des- tas. Em outra modalidade, a proteína cinase é selecionada do grupo consis- tindo em CDK1, CDK2 e CDK9, ou qualquer combinação destas. Em ainda outra modalidade, a proteína cinase está em uma cultura celular. Em ainda outra modalidade, a proteína cinase está em um mamífero.
Em outro aspecto, a invenção fornece um método de tratar um distúrbio associado à proteína cinase compreendendo administrar a um indi- víduo em necessidade deste uma quantidade farmaceuticamente aceitável de um composto da invenção de modo que o distúrbio associado à proteína cinase seja tratado. Em uma modalidade, a proteína cinase é selecionada do grupo consistindo em CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 e CDK9.
Em uma modalidade, o distúrbio associado à proteína cinase é câncer. Em ainda outra modalidade, o câncer é selecionado do grupo con- sistindo em câncer de bexiga, cabeça e pescoço, mama, estômago, ovário, cólon, pulmão, cérebro, laringe, sistema linfático, sistema hematopoiético, trato genitourinário, gastrointestinal, ovariano, próstata, gástrico, ósseo, pul- mão de célula pequena, glioma, colorretal e pancreático. Em uma modalidade, o distúrbio associado à proteína cinase é
inflamação. Em outra modalidade, a inflamação é relacionada a artrite reu- matoide, lúpus, diabetes tipo 1, nefropatia diabética, esclerose múltipla, glo- merulonefrite, inflamação crônica, e rejeições de transplante de órgão.
Em outra modalidade, o distúrbio associado à proteína cinase é uma infecção viral. Em uma modalidade, a infecção viral é associada com o vírus HIV, papiloma vírus humano, herpes vírus, poxvirus, vírus Epstein-Barr, vírus Sindbis, ou adenovírus.
Em ainda outra modalidade, o distúrbio associado à proteína cinase é hipertrofia cardíaca. Em outro aspecto, a invenção fornece um método de tratar cân-
cer compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade deste uma quantidade farmaceuticamente aceitável de um composto da invenção de modo que o câncer seja tratado. Em uma modalidade, o câncer é seleciona- do do grupo consistindo em câncer de bexiga, cabeça e pescoço, mama, estômago, ovário, cólon, pulmão, cérebro, laringe, sistema linfático, sistema hematopoiético, trato genitourinário, gastrointestinal, ovariano, próstata, gás- trico, ósseo, pulmão de célula pequena, glioma, colorretal e pancreático. Em outro aspecto, a invenção fornece um método de tratar in- flamação compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade deste uma quantidade farmaceuticamente aceitável de um composto de modo que a inflamação seja tratada, em que o composto é um composto da invenção. Em uma modalidade, a inflamação é relacionada a artrite reumatoide, lúpus, diabetes tipo 1, nefropatia diabética, esclerose múltipla, glomerulonefrite, inflamação crônica, e rejeições de transplante de órgão.
Em outro aspecto, a invenção fornece um método de tratar hi- pertrofia cardíaca compreendendo administrar a um indivíduo em necessi- dade deste uma quantidade farmaceuticamente aceitável de um composto de modo que a hipertrofia cardíaca seja tratada, em que o composto é um composto da invenção.
Em outro aspecto, a invenção fornece um método de tratar uma infecção viral compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade deste uma quantidade farmaceuticamente aceitável de um composto de mo- do que a infecção viral seja tratada, em que o composto é um composto da invenção. Em uma modalidade, a infecção viral é associada com o vírus HIV, papiloma vírus humano, herpes vírus, poxvirus, vírus Epstein-Barr, vírus Sindbis, ou adenovírus.
Em uma modalidade, o indivíduo a ser tratado pelos compostos da invenção é um mamífero. Em outra modalidade, o mamífero é um ser humano.
Em outro aspecto, os compostos da invenção são administrados, simultaneamente ou seqüencialmente, com um agente anti-inflamatório, an- tiproliferativo, quimioterápico, agentes imunossupressores, anticâncer, cito- tóxicos ou inibidor de cinase ou sal destes. Em uma modalidade, o compos- to, ou sal deste, é administrado, simultaneamente ou seqüencialmente, com um ou mais de um inibidor de PTK, ciclosporina A, CTLA4-lg, anticorpos se- lecionados de antilCAM-3, receptor antilL-2, antiCD45RB, antiCD2, antiCD3, antiCD4, antiCD80, antiCD86, e anticorpo monoclonal OKT3, CVT-313, a- gentes que bloqueiam a interação entre CD40 e gp39, proteínas de fusão construídas de CD40 e gp39, inibidores de função de NF-kapa B, fármacos anti-inflamatórios não-esteroidais, esteroides, compostos ouro, FK506, mico- fenolato mofetil, fármacos citotóxicos, inibidores de TNF-α, anticorpos an- tiTNF ou receptor de TNF solúvel, rapamicina, leflunimida, inibidores de ci- clo-oxigenase-2, paclitaxel, cisplatina, carboplatina, doxorubicina, carmino- micina, daunorrubicina, aminopterina, metotrexato, metopterina, mitomicina C, ecteinascidina 743, porfiromicina, 5-fluorouracila, 6-mercaptopurina, gen- citabina, arabinosídeo de citosina, podofilotoxina, etoposídeo, fosfato de eto- posídeo, teniposídeo, melfalan, vinblastina, vincristina, leurosidina, epotilona, vindesina, leurosina, ou derivados destes. Em outro aspecto, a invenção fornece um tratamento de distúr-
bio associado à proteína cinase empacotado, compreendendo um composto de modulação de proteína cinase da Fórmula I ou Fórmula II, empacotado com instruções para usar uma quantidade eficaz do composto de modulação de proteína cinase para tratar um distúrbio associado à proteína cinase. Descrição Detalhada da Invenção
Esta invenção é voltada aos compostos, intermediários destes e derivados destes, bem como composições farmacêuticas contendo os com- postos para uso no tratamento de distúrbios associados à proteína cinase. Esta invenção é também direcionada aos compostos da invenção ou com- posições destes como moduladores de CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 e CDK9, e combinações destas. A presente invenção é também direcionada aos métodos de terapia de combinação para inibir ativi- dade de proteína cinase em células, ou para tratar, prevenir ou melhorar um ou mais sintomas de câncer, inflamação, hipertrofia cardíaca, e distúrbios virais, (tais como aqueles associados com o vírus HIV), usando os compos- tos da invenção ou composições farmacêuticas, ou kits destes.
Em um aspecto, a invenção fornece compostos da Fórmula I: (I)
e sais farmaceuticamente aceitáveis, enantiômeros, estereoisô- meros, rotâmeros, tautômeros, diastereômeros, ou racematos destes;
em que m é 0 ou 1; η é 0 ou 1; A1, A2, A3 e A4 são cada qual, in-
dependentemente, C, C(H) ou N; R1, R2, R3, R4, R5, R61 R7, R8 e R9 são cada qual, independentemente, selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, amino substituído ou não-substituído, Ci.20-alquila substituída ou não-substituída, Ci-20-alcóxi substituído ou não-substituído, arila substituída ou não-substituída, e C3.7-cicloalquila substituída ou não-substituída; ou R4 ou R5 pode independentemente ser O";
ou R3 e R4 podem também juntos formar um anel de seis mem- bros da seguinte estrutura:
em que χ é 0, 1 ou 2, e R10 é selecionado do grupo consistindo em hidrogê- nio, halogênio, amino substituído ou não-substituído, Ci-6-alquila substituída ou não-substituída, Ci.6-alcóxi substituído ou não-substituído, arila substituí- da ou não-substituída, e C3.7-cicloalquila substituída ou não-substituída;
grupos CH2 ou CH2CH2 que são ligados um ao outro, de modo que um anel
pendentemente representar grupos CH2 ou CH2CH2 que são ligados um ao outro, de modo que um anel de seis ou sete membros seja formado, em que os anéis de seis ou sete membros podem ser independentemente substituí- dos uma ou mais vezes com hidrogênio, halogênio, amino substituído ou
ou cada um de R7 e R8 pode independentemente representar
de seis ou sete membros seja formado, ou cada um de R3 e R8 pode inde- não-substituído, Ci.6-alquila substituída ou não-substituída, C^e-alcóxi subs- tituído ou não-substituído, arila substituída ou não-substituída, ou C3-7- cicloalquila substituída ou não-substituída.
Em uma modalidade da fórmula I, R4 é hidrogênio, (CH2)3-2oCH3 ou (CH2)3-2oNH2, em que os grupos CH2 podem ser independentemente in- terrompidos uma ou mais vezes com N(H)1 N(CH3), O, ou C(O). Em outra modalidade da fórmula I, os grupos Ci.20-alquila e C^o-alcóxi são grupos C-i. 6-alquila e Ci.6-alcóxi. Em outra modalidade da fórmula I, pelo menos um de R3, R7 e R8 não é H.
Em outra modalidade da fórmula I, m é O, A4 é C e A3 é N. Em
ainda outra modalidade da fórmula I, A3 é C, A4 é N e η é 0. Em ainda outra modalidade da fórmula I, m e η são 0, A1 é C e A3 e A4 são N. Em outra mo- dalidade da fórmula I, A1 e A2 são N. Em ainda outra modalidade da fórmula I, η é 0, A1 é C, e A3eA4 são N. Em outra modalidade da fórmula I, R1 é selecionado do grupo
consistindo em hidrogênio e Ci.6-alquila; R2 é selecionado do grupo consis- tindo em arila substituída e Ci.6-alquila substituída; R3 e R4 são cada qual, independentemente, selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halo- gênio, Ci-6-alquila, Ci-6-alcóxi, amino substituído ou não-substituído, arila substituída ou não-substituída, e C3.7-cicloalquila substituída ou não- substituída;
R6 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio e Ci-6-alquila; e
R7, R8 e R9 são cada qual, independentemente, selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e Ci_6-alquila; ou R3 e R4 podem também juntos formar um anel de seis membros da seguinte estrutura:
\ 1X.
em que χ é 0, 1 ou 2, e R10 é selecionado do grupo consistindo em hidrogê- nio, halogênio, amino substituído ou não-substituído, Ci.6-alquila substituída ou não-substituída, Ci.6-alcóxi substituído ou não-substituído, e C3.7- cicloalquila substituída ou não-substituída; ou cada um de R7 e R8 pode independentemente representar
grupos CH2 ou CH2CH2 que são ligados um ao outro, de modo que um anel de seis ou sete membros seja formado, ou cada um de R3 e R8 pode inde- pendentemente representar grupos CH2 ou CH2CH2 que são ligados um ao outro, de modo que um anel de seis ou sete membros seja formado, em que os anéis de seis ou sete membros podem ser independentemente substituí- dos uma ou mais vezes com hidrogênio, halogênio, amino substituído ou não-substituído, Ci-6-alquila substituída ou não-substituída, C1^alcoxi subs- tituído ou não-substituído, arila substituída ou não-substituída, ou C3.7- cicloalquila substituída ou não-substituída.
dalidade da fórmula I, R2 é arila, que é independentemente substituída uma ou mais vezes com alquila substituída ou não-substituída, hidróxi, éter, tioé- ter, amino, arila, heterociclo, grupo de retirada de elétron ou átomo de retira- da de elétron. Em ainda outra modalidade da fórmula I, R2 é benzotiazol, benzimidazol, benzoxazol, indazol ou fenila, todos dos quais podem ser in- dependentemente substituídos uma ou mais vezes com halogênio, nitro, hi- dróxi, nitrila, amino substituído ou não-substituído, éter, éster, ácido carboxí- lico, amida substituída ou não-substituída, sulfona substituída ou não- substituída, sulfonamida substituída ou não-substituída, fenila substituída ou não-substituída ou heterociclo substituído ou não-substituído.
Em outra modalidade da fórmula I, R1 é H. Em ainda outra mo-
Em outra modalidade da fórmula I, pelo menos um de R3, R7 e
Rb não é H.
8
Em outro aspecto da invenção, a Fórmula I é representada por
um composto da Fórmula II:
(II) e sais farmaceuticamente aceitáveis, enantiômeros, estereoisô- meros, rotâmeros, tautômeros, diastereômeros, ou racematos destes;
em que m é 0 ou 1; R11 R2, R31 R41 R51 R61 R71 R8 e R9 são cada qual, independentemente, selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, amino substituído ou não-substituído, C-|.2o-alquila substituída ou não-substituída, Ci_2o-alcóxi substituído ou não-substituído, arila substituída ou não-substituída, e C3-7-cicloalquila substituída ou não-substituída; ou R5 pode ser O";
ou R3 e R4 podem também juntos formar um anel de seis mem- bros da seguinte estrutura:
% >
em que χ é 0, 1 ou 2, e R10 é selecionado do grupo consistindo em hidrogê- nio, halogênio, amino substituído ou não-substituído, Ci-e-alquila substituída ou não-substituída, Ci.6-alcóxi substituído ou não-substituído, e C3.7- cicloalquila substituída ou não-substituída;
.15 ou cada um de R7 e R8 pode independentemente representar
grupos CH2 ou CH2CH2 que são ligados um ao outro, de modo que um anel de seis ou sete membros seja formado, ou cada um de R3 e R8 pode inde- pendentemente representar grupos CH2 ou CH2CH2 que são ligados um ao outro, de modo que um anel de seis ou sete membros seja formado, em que os anéis de seis ou sete membros podem ser independentemente substituí- dos uma ou mais vezes com hidrogênio, halogênio, amino substituído ou não-substituído, Ci-6-alquila substituída ou não-substituída, Ci.6-alcóxi subs- tituído ou não-substituído, arila substituída ou não-substituída, ou C3.7- cicloalquila substituída ou não-substituída. Em uma modalidade da fórmula II, R4 é hidrogênio, (CH2)3^0CH3
ou (CH2)3.20NH2, em que os grupos CH2 podem ser independentemente inter- rompidos uma ou mais vezes com N(H), N(CH3), O, ou C(O). Em outra mo- dalidade da fórmula II, os grupos Ci.20-alquila e Ci.20-alcóxi são grupos Ci-6- alquila e Ci.6-alcóxi. Em ainda outra modalidade da fórmula II, pelo menos um de R31 R7 e R8 não é H. Em ainda outra modalidade da fórmula II, m é 0; R1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e Ci.6-alquila; R2 é se- lecionado do grupo consistindo em arila substituída e Ci.6-alquila substituída; R3 e R4 são cada qual, independentemente, selecionado do grupo consistin- do em hidrogênio, halogênio, C1^alquila, Ci-6-alcóxi, amino substituído ou não-substituído, arila substituída ou não-substituída, e C3-7-cicloalquila subs- tituída ou não-substituída; R6 é selecionado do grupo consistindo em hidro- gênio, halogênio e Ci_6-alquila; e R7, R8 e R9 são cada qual, independente- mente, selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, C1.6- alquila, Ci_6-alcóxi, e amino substituído ou não-substituído. Em outra modalidade da fórmula II, R2 é arila, que é independen-
temente substituída uma ou mais vezes com alquila substituída ou não- substituída, hidróxi, éter, tioéter, amino, arila substituída ou não-substituída, heterociclo, grupo de retirada de elétron ou átomo de retirada de elétron.
Em outra modalidade da fórmula II, R2 é benzotiazol, benzimida- zol, benzoxazol, indazol ou fenila, todos dos quais podem ser independen- temente substituídos uma ou mais vezes com halogênio, nitro, hidróxi, nitrila, amino substituído ou não-substituído, éter, éster, ácido carboxílico, amida substituída ou não-substituída, sulfona substituída ou não-substituída, sulfo- namida substituída ou não-substituída, fenila substituída ou não-substituída ou heterociclo substituído ou não-substituído. Em ainda outra modalidade da fórmula II, R3 é selecionado do grupo consistindo em Ci_6-alquila, Ci_6-alcóxi, e amino substituído ou não-substituído.
Em outra modalidade da fórmula II, m é 0; R1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e Ci-6-alquila; R2 é benzotiazol, benzimida- zol, benzoxazol, indazol ou fenila, todos dos quais podem ser independen- temente substituídos uma ou mais vezes com nitrila, halogênio, nitro, hidróxi, amino substituído ou não-substituído, éter, éster, ácido carboxílico, amida substituída ou não-substituída, sulfona substituída ou não-substituída, sulfo- namida substituída ou não-substituída, fenila substituída ou não-substituída ou heterociclo substituído ou não-substituído; R3 e R4 são cada qual, inde- pendentemente, selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, Ci-6-alquila, Ci.6-alcóxi, amino substituído ou não-substituído, arila substituí- da ou não-substituída, e C3.7-cicloalquila substituída ou não-substituída; R6 e R9 são H; e R71 e R8 são cada qual, independentemente, selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, Ci-e-alquila e Ci-6-alcóxi.
Em outra modalidade da fórmula II, R2 é selecionado do grupo consistindo em halogênio substituído por arila, nitro, hidroxila, nitrila, éter, éster, fenila substituída ou não-substituída, heterociclo substituído ou não- substituído, S02(R11) ou N(R12)R13, e (CH2)i-6N(R12)R13; R3 é selecionado do grupo consistindo em Ci.6-alquila, Ci-6-alcóxi e N(R12)R13; e R4 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e N(R12)R13; em que R11 é selecionado do grupo consistindo em H, Ci-6-alquila e NH2;
em que R12 e R13 são cada qual, independentemente, selecionado do grupo consistindo em H e (Ci.6alquil)0-iG, em que G é selecionado do gru- po consistindo em H, COOH, NH2, N(H)C(O)Ci^aIquiIal N(CusaIquiI)C(O)Ci- 6alquila, N(H)Ci^aIquiIa, OH, OC(O)Ci^aIquiIa, C3-7-cicloalquila, fenila, fenila substituída, C(0)0CrC6-alquila, C(0)Ci_6alquil-C00H, C(0)Ci-C4-alquila, C(0)-arila, morfolino, imidazol, pirrolidin-2-ona, heterociclo substituído ou não- substituído, pirazol, piridina, oxazol, tiazol, isoxazol, triazol, tetrazol, pirimidina, piridazina, pirazina, piperazina e piperidina.
Em outra modalidade da fórmula II, R2 é imidazol, oxazol ou tria- zol substituído ou não-substituído. Em ainda outra modalidade da fórmula II, m é 0; R1 é hidrogênio;
R2 é selecionado do grupo consistindo em halogênio substituído por arila, nitro, hidroxila, nitrila, éter, éster, fenila substituída ou não-substituída, hete- rociclo substituído ou não-substituído, S02(R11) ou N(R12)R13, e (CH2)i- 6N(R12)R13; R3 e R4 são cada qual, independentemente, selecionado do gru- po consistindo em hidrogênio, halogênio, Ci.6-alquila, Ci.6-alcóxi, amino substituído ou não-substituído, arila substituída ou não-substituída, e C3-7- cicloalquila substituída ou não-substituída; R6 é selecionado do grupo con- sistindo em hidrogênio, cloro, e CH3; e R7 e R8 são cada qual, independen- temente, selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, amino substituído ou não-substituído, Ci-6-alquila e Ci.6-alcóxi; R9 é hidrogênio; em que R11 é selecionado do grupo consistindo em H, Ci-6-alquila e NH2; em que R12 e R13 são cada qual, independentemente, selecionado do grupo consistindo em H e (Ci-6alquil)0-iG, em que G é selecionado do grupo con- sistindo em H, COOH1 NH2, N(H)C(0)C1.6alquila, N(C1^aIquiI)C(O)C1. 6alquila, N(H)C1-BaIquiIa, OH1 OC(O)C1^aIquiIa, C3.7-cicloalquila, fenila, fenila substituída, C(O)OC1-C6^IquiIa, C(O)C1^aIquiI-COOH, CíOJCrC^alquila, C(0)-arila, morfolino, imidazol e pirrolidin-2-ona.
Em outra modalidade da fórmula II, m é 0; R1 é hidrogênio; R2 é selecionado do grupo consistindo em arila substituída com halogênio, nitro, hidroxila, nitrila, éter, éster, fenila substituída ou não-substituída, heterociclo substituído ou não-substituído, SO2(R11)1 N(R12)R131 ou (CH2)1^N(R12)R13; R3 é selecionado do grupo consistindo em halogênio, CH3, CH2CH3l OCH3 e amina substituída ou não-substituída; R4 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, CH3l OCH3l N(H)(CH2)3NH2, N(H)(CH2)3N(H)C(O)CH3l N(CH3)(CH2)3N(H)CH3l N(CH3)(CH2)3N(CH3)C(O)CH3, N(H)(CH2)3OH1 N(H)(CH2)3OC(O)CH3l N(H)(CH2)3N(H)-Ph-CH2NH2l N(H)(CH2)3N(H)-Ph- CH2N(H)C(O)CH3l N(H)(CH2)3CO2H1 N(H)CH2Ph1 N(H)(CH2)3OCH3l N(H)(CH2)3- pirrolidin-2-ona, N(H)(CH2)3-N-morfolino, N(H)(CH2)3-imidazol, N(H)(CH2)3- N(H)CH3;
R6 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, cloro, e CH3; e R7 e R8 são cada qual, independentemente, selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, amino substituído ou não-substituído, C1^alquila e C^e-alcóxi; R9 é hidrogênio; em que R11 é selecionado do grupo consistindo em H1 C1^alquila e NH2; em que R12 e R13 são cada qual, independente- mente, selecionado do grupo consistindo em H e (C^alquiOcMG, em que G é selecionado do grupo consistindo em H1 COOH1 NH2l N(H)C(O)C1-SaIquiIal N(CveaIquiI)C(O)C1^aIquiIa, N(H)C1^aIquiIal OH1 OCíO^-ealquila, C3.7- cicloalquila, fenila, fenila substituída, C(0)0CrC6-alquila, C(O)C1-GaIquiI- COOH1 C^CrC^alquila, C(0)-arila, morfolino, imidazol e pirrolidin-2-ona.
Em outra modalidade da fórmula II, R3 é selecionado do grupo consistindo em CH3l CH2CH3l OCH3, OCH2CH3l O(CH2)3NH2, O(CH2)3N(H)C(O)CH3l N(H)(CH2)3OH1 N(H)(CH2)3OCH3l N(H)(CH2)3OC(O)CH3l F1 Cl1 Br1 NH2, N(H)C(O)CH3, N(H)(CH2)3CH3, N(H)(CH2)2NH2, N(H)(CH2)2N(H)C(O)CH3, N(H)(CH2)2N(H)CH3, N(H)(CH2)2N(CH3)2, N(H)CH2C(CH3)2CH2N(H)C(O)CH3, N(H)(CH2)2-ImidazoI, N(H)(CH2)2-PirazoI, N(H)(CH2)3-imidazol, N(H)(CH2)3- pirazol, N(H)(CH2)3-ImidazoI-CH3, N(H)(CH2)3-pirazol-CH3l N(H)(CH2)3-ImidazoI- (CH3)2, N(H)(CH2)3-PirazoI-(CH3)2, N(H)(CH2)3-morfolino, N(H)(CH2)3-piperidina, N(H)(CH2)3-piperazina, N(H)(CH2)3-Iactam, N(H)(CH2)3-pirrolidin-2-ona, N(H)(CH2)3NH2, N(H)(CH2)3N(H)C(O)CH3, N(H)(CH2)3N(H)C(O)C(CH3)3, N(H)(CH2)3N(H)C(O)CH2C(CH3)3, N(H)CH2C(CH3)2CH2NH2,
N(H)(CH2)3N(H)CH3, N(H)(CH2)3N(CH3)2, N(H)(CH2)3N(H)C(H)(CH3)2, N(H)(CH2)3N(H)S(O)2CH3, N(H)(CH2)4NH2, N(H)(CH2)4N(H)C(O)CH3, e N(H)-Ph- S(O)2CH3
Em outro aspecto, a Fórmula I é representada por um composto da Fórmula III:
(III)
e sais farmaceuticamente aceitáveis, enantiômeros, estereoisô- meros, rotâmeros, tautômeros, diastereômeros, ou racematos destes;
em que η é O ou 1; R11 R21 R31 R4, R5, R6, R7, R8 e R9 são cada qual, independentemente, selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, amino substituído ou não-substituído, Ci.20-alquila substituída ou não-substituída, Ci.20-alcóxi substituído ou não-substituído, arila substituída ou não-substituída, e C3.7-cicloalquila substituída ou não-substituída; ou R4 pode ser O";
ou R3 e R4 podem também juntos formar um anel de seis mem- bros da seguinte estrutura:
em que χ é O, 1 ou 2, e R10 é selecionado do grupo consistindo em hidrogê- nio, halogênio, amino substituído ou não-substituído, Ci-6-alquila substituída ou não-substituída, C1^alcoxi substituído ou não-substituído, e C3_7- cicloalquila substituída ou não-substituída;
ou cada um de R7 e R8 pode independentemente representar 5 grupos CH2 ou CH2CH2 que são ligados um ao outro, de modo que um anel de seis ou sete membros seja formado, ou cada um de R3 e R8 pode inde- pendentemente representar grupos CH2 ou CH2CH2 que são ligados um ao outro, de modo que um anel de seis ou sete membros seja formado, em que os anéis de seis ou sete membros podem ser independentemente substituí- 10 dos uma ou mais vezes com hidrogênio, halogênio, amino substituído ou não-substituído, Ci.6-alquila substituída ou não-substituída, Ci-6-alcóxi subs- tituído ou não-substituído, arila substituída ou não-substituída, ou C3_7- cicloalquila substituída ou não-substituída.
Em uma modalidade da fórmula III, R3 é halogênio, (CH2)3.2oCH3 15 ou (CH2)3-2oNH2, em que os grupos CH2 podem ser independentemente in- terrompidos uma ou mais vezes com N(H), N(CH3), O, ou C(O). Em outra modalidade da fórmula III, os grupos Ci-20-alquila e Ci.20-alcóxi são grupos Ci-6-alquila e Ci.6-alcóxi. Em outra modalidade da fórmula III, pelo menos um de R3, R7 e R8 não é H. Em ainda outra modalidade da fórmula III, R1 é H. 20 Em outra modalidade da fórmula III, n é 0, e R6, R7 e R9 são hidrogênio.
Em outra modalidade da fórmula III, R2 é benzotiazol, benzimi- dazol, benzoxazol, indazol ou fenila, todos dos quais podem ser independen- temente substituídos uma ou mais vezes com halogênio, nitro, hidróxi, nitrila, amino substituído ou não-substituído, éter, éster, ácido carboxílico, amida 25 substituída ou não-substituída, sulfona substituída ou não-substituída, sulfo- namida substituída ou não-substituída, fenila substituída ou não-substituída ou heterociclo substituído ou não-substituído.
Em outra modalidade da fórmula III, n é 0; R1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e C-i-6-alquila; R2 é selecionado do grupo consistindo em arila substituída com halogênio, nitro, hidroxila, nitrila, éter, éster, fenila substituída ou não-substituída, heterociclo substituído ou não- substituído, SO2(R11)1 N(R12)R13 ou (CH2)^6N(R12)R13; R3 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, Ci-6-alquila, Ci-6-alcóxi, amino substituído ou não-substituído, arila substituí- da ou não-substituída, e C3.7-cicloalquila substituída ou não-substituída;
R7 e R8 são hidrogênio, halogênio, alquila, alcóxi, ou amino substituído ou não-substituído; R6 e R9 são H, em que R11 é selecionado do grupo consistindo em H, C1^alquila e NH2;
em que R12 e R13 são cada qual, independentemente, selecionado do grupo consistindo em H e (C1^aIquiI)O-IG, em que G é selecionado do grupo con- sistindo em H, COOH, NH2, N(H)C(0)Ci-6alquila, N(C1-GaIquiI)C(O)C1.
6alquila, N(H)C1-SaIquiIa, OH, 0C(0)Ci-6alquila, C3-7-cicloalquila, fenila, fenila substituída, C(0)0CrC6-alquila, C(0)Ci-6alquil-C00H, C(0)CrC4-alquila, C(0)-arila, morfolino, imidazol, heterociclo substituído ou não-substituído por pirrolidin-2-ona, pirazol, piridina, oxazol, tiazol, isoxazol, triazol, tetrazol, piri- midina, piridazina, pirazina, piperazina e piperidina.
Em outra modalidade da fórmula III, R3 é selecionado do grupo
consistindo em halogênio, C1^alquila, Ci-6-alcóxi, e N(R12)R13; em que R12 e R13 são cada qual, independentemente, selecionado do grupo consistindo em H e (C^alquiOtMG, em que G é selecionado do grupo consistindo em H, COOH, NH2, N(H)C(O)C1^aIquiIa, N(Ci-6a1quil)C(0)C1_6alquila, N(H)C1.
6alquila, OH, OC(O)C1-BaIquiIa, C3-7-cicloalquila, fenila, fenila substituída, C(O)OC1-Ce^IquiIa, CíOJC^ealquil-COOH, C(0)C1-C4-alquila, C(0)-arila, morfolino, imidazol, pirrolidin-2-ona, heterociclo substituído ou não- substituído, pirazol, piridina, oxazol, tiazol, isoxazol, triazol, tetrazol, pirimidi- na, piridazina, pirazina, piperazina e piperidina.
Em outra modalidade da fórmula III, R1 é hidrogênio; e R2 é hi-
drogênio, CH3, C3.7-ciclo-hexila, indazol, benzotiazol, benzimidazol, benzo- xazol ou fenila, em que os grupos ciclo-hexila, indazol, benzotiazol, benzimi- dazol, benzoxazol ou fenila são independentemente substituídos uma ou mais vezes com cloro, S(0)2CH3, C(O)NH2, C(0)0-terc-butila, piperidina,
piperidina substituída por f-butila, oxazol, N(H)C(O)CH3, 1,2,4-triazol substi- tuído por metila, SO2NH2, ciano, C(O)OEt, fenila, S(O)2N(H)CH3, S(O)2N(Et)2, S(O)2N(H)Et, S(0)2N-imidazol, S(0)2N(H)butila, pirrolidina, S(0)2N(H)ciclo-hexila, COOH, C(O)N(H)(CH2)2N(H)C(O)CH3,
C(O)N(H)(CH2)2N(CH3)2, C(O)N(H)Et, NO2 ou S(O)2N(H)(CH2)2OH.
Em outra modalidade da fórmula III, R3 é selecionado do grupo consistindo em CH3, CH2CH3, OCH3, OCH2CH3, O(CH2)3NH2, 5 O(CH2)3N(H)C(O)CH3, N(H)(CH2)3OH, N(H)(CH2)3OCH3, N(H)(CH2)3OC(O)CH3, F, Cl, Br, NH2, N(H)C(O)CH3, N(H)(CH2)3CH3, N(H)(CH2)2NH2, N(H)(CH2)2N(H)C(O)CH3, N(H)(CH2)2N(H)CH3, N(H)(CH2)2N(CH3)2l N(H)CH2C(CH3)2CH2N(H)C(O)CH3, N(H)(CH2)2-ImidazoI, N(H)(CH2)2-pirazol, N(H)(CH2)3-imidazol, N(H)(CH2)3-pirazol, N(H)(CH2)3-ImidazoI-CH3, N(H)(CH2)3-pirazol-CH3, N(H)(CH2)3-ImidazoI-(CH3)2l 10 N(H)(CH2)3-PirazoI-(CH3)2, N(H)(CH2)3-morfolino, N(H)(CH2)3-piperidina, N(H)(CH2)3- piperazina, N(H)(CH2)3-Iactam, N(H)(CH2)3-pirrolidin-2-ona, N(H)(CH2)3NH2, N(H)(CH2)3N(H)C(O)CH3, N(H)(CH2)3N(H)C(O)C(CH3)3, N(H)(CH2)3N(H)C(O)CH2C(CH3)3, N(H)CH2C(CH3)2CH2NH2, N(H)(CH2)3N(H)CH3, N(H)(CH2)3N(CH3)2,
N(H)(CH2)3N(H)C(H)(CH3)21 N(H)(CH2)3N(H)S(O)2CH3, N(H)(CH2)4NH2, N(H)(CH2)4N(H)C(O)CH3, e N(H)-Ph-S(O)2CH3.
Em ainda outra modalidade da fórmula NI, R5 é selecionado do grupo consistindo em flúor, hidrogênio e OCH3. Em ainda outra modalidade da fórmula IN, R8 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, flúor, OCH3 e CH3.
Modalidades preferidas da fórmula I e Fórmula Il (incluindo sais
farmaceuticamente aceitáveis destas, bem como enantiômeros, estereoisô- meros, rotâmeros, tautômeros, diastereômeros, atropisômeros ou racematos destes) são mostradas abaixo na Tabela A, Tabela B, e Tabela C, e são também consideradas ser "compostos da invenção." Os compostos da in- 25 venção são também referidos aqui como "inibidores de proteína cinase," bem como "inibidores de CDK." Tabela A Nome do composto N0 do com¬ Estrutura posto [4-(3-Amino-píridin-4-il)-pirimidín- 1 N 2-il]-(3-cloro-fenil)-amina OuCX H [4-(2-Cloro-3-metil-piridin-4-il)- 2 Q , pirimidin-2-ii]-(3-cloro-fenil)-amina V-TS^ ZI 0 O N-{4-[2-(3-cloro-fenilamino)- 3 H pirimidin-4-il]-3-metil-piridin-2-il}- ^ NH N'-metil-etano-1,2-diamina H N-{4-[2-(3-cloro-fenilamino)- 4 çrcr pirimidin-4-il]-3-metil-piridin-2-il}- propano-1,3-diamina N-{4-[2-(3-cloro-fenilamino)- 5 H pirimidin-4-il]-3-etil-piridin-2-il}- propano-1,3-diamina N-(3-{4-[2-(3-cloro-fenilamino)- 6 CtVci pirimidin-4-il]-3-metil-piridin-2- H H ilamino}-propil)-acetamida N-(3-{4-[2-(3-cloro-fenilamino)- 7 CrsXX pirimidin-4-il]-3-etil-piridin-2- CxX^Â ilamino}-propil)-acetamida N N N ^ H H Tabela A Nome do composto N0 do com¬ Estrutura posto N-(4-{2-[(3-cloro-fenil)-metil- 8 amino]-pirimidin-4-il}-3-metil- piridin-2-il)-propano-1,3-diamina N-{4-[2-(3-cloro-fenilamino)- 9 CraTXa pirimidin-4-il]-3-metil-piridin-2-il}- N N NH N,N'-dimetil-propano-1,3-diamina N-[3-({4-[2-(3-cloro-fenilamino)- 10 oyy pirimidin-4-il]-3-metil-piridin-2-il}- uC^A metil-amino)-propil]-N-metil- I I acetamida N-(4-{2-[(3-cloro-fenil)-metil- 11 amino]-pirimidin-4-il}-3-metil- piridin-2-il)-N,N'-dimetil-propano- 1,3-diamina N-{3-[(4-{2-[(3-cloro-fenil)-metil- 12 ÇAX amino]-pirimidin-4-il}-3-metil- f I piridin-2-il)-metil-amino]-propil}-N- metil-acetamida N-[3-(4-{2-t(3-cloro-fenil)-metil- 13 OrSor amino]-pirimidin-4-il}-3-metil- .A piridin-2-ilamino)-propil]- M acetamida Tabela A Nome do composto N0 do com¬ Estrutura posto N-(3-{4-[2-(3-aminometil- 14 çrcr- fenilamino)-pirimidin-4-il]-3-metil- CC piridin-2-ilamino}-propil)- H H acetamida N-[3-(4-{2-[3-(acetilamino-metil)- 15 O fenilamino]-pirimidin-4-il}-3-metil- piridin-2-ilamino)-propil]- acetamida N-(4-{4-[2-(3-acetilamino- 16 CTsIXv propilamino)-3-metil-piridin-4-il]- o pirimidin-2-ilamino}-benzil)- !ΆΧ acetamida 3-{4-[2-(3-cloro-fenilamino)- 17 H pirimidin-4-il]-3-metil-piridin-2- ilamino}-propan-1-ol (3-Cloro-fenil)-{4-[2-(3-metóxi- 18 H propilamino)-3-metil-piridin-4-il]- òux pirimidin-2-il}-amina H Tabela A Nome do composto N0 do com¬ Estrutura posto Éster 3-{4-[2-(3-cloro-fenilamino)- 19 (TtT pirimidin-4-il]-3-metil-piridin-2- N N O ilamino}-propílico de ácido acéti- CO Ácido 3-{4-[2-(3-cloro-fenilamino)- 20 ^ N NOH pirimidin-4-il]-3-metil-piridin-2- H ilamino}-propiônico [4-(2-Benzilamino-3-metil-piridin- 21 H I I 4-il)-pirimidin-2-il]-(3-cloro-fenil)- cucx amina H (3-Cloro-fenil)-{4-[3-metil-2-(3- 22 O morfolin-4-il-propilamino)-piridin- OUX 4-il]-pirimidin-2-il}-amina (3-Cloro-fenil)-{4-[2-(3-imidazol-1- 23 N il-propilamino)-3-metil-piridin-4-il]- OUX pirimidin-2-il}-amina Tabela A Nome do composto N0 do com¬ Estrutura posto 1-(3-{4-[2-(3-Cloro-fenilamino)- 24 O pirimidin-4-il]-3-metil-piridin-2- CiXX ilamino}-propil)-pirrolidin-2-ona H N-(3-{3-metil-4-[2-(3-nitro- 25 X fenilamino)-pirimidin-4-il]-piridin- r 2-ilamino}-propil)-acetamida 0 N-(3-{4-[2-(3-cloro-fenilamino)- 26 φ-σ pirimidin-4-il]-3-metil-piridin-2- CX^^Jk-- ilamino}-propil)-3-{2-[2-(2-metóxi- etóxi)-etóxil-etóxi}-propionamida N-(4-aminometil-fenil)-N’-{4-[2-(3- 27 cXxy■ cloro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3- metil-piridin-2-il}-propano-1,3- diamina N-[4-(3-{4-[2-(3-cloro-fenilamino)- 28 OXx pirimidin-4-il]-3-metil-piridin-2- à^çrx ilamino}-propilamino)-benzil]- acetamida [3-(3-{4-[2-(3-Cloro-fenilamino)- 29 O1XX pirimidin-4-il]-3-metil-piridin-2- CW-AirG ilamino}-propilamino)-fenil]-fenil- metanona Tabela A Nome do composto N0 do com¬ Estrutura posto [4-(3-{4-[2-(3-Cloro-fenilamino)- 30 OrOj pirimidin-4-il]-3-metil-piridin-2- cXxX ilamino}-propilamino)-fenil]-fenil- metanona N-{4-[2-(3-cloro-fenilamino)-5- 31 jy"ry° metil-pirimidin-4-il]-piridin-2-il}- H propano-1,3-diamina N-(3-{4-[2-(3-cloro-fenilamino)-5- 32 XXTT metil-pirimidin-4-il]-piridin-2- ''''n ilamino}-propil)-acetamida " X N-{4-[2-(3-cloro-fenilamino)-6- 33 χτχτ metil-pirimidin-4-il]-piridin-2-il}- Il propano-1,3-diamina ^ N N H N-(3-{4-[2-(3-cloro-fenilamino)-6- 34 χτττ metil-pirimidin-4-il]-piridin-2- X_ ilamino}-propil)-acetamida N N NH N-(3-amino-propil)-N-(3-cloro- 35 STcr fenil)-9,10-di-hidro-2,4,7-triaza- ^ N N fenantreno-3,6-diamina H N-{3-[3-(3-cloro-fenilamino)-9,10- 36 ' A di-hidro-2,4,7-triaza-fenantren-6- ilamino]-propil}-acetamida Tabela A Nome do composto N0 do com¬ Estrutura posto N-(3-amino-propil)-N-(3-cloro- 37 Í?"O" fenil)-9,10-di-hidro-2,4,7-triaza- fenantreno-3,8-diamina N-{3-[3-(3-cloro-fenilamino)-9,10- 38 di-hidro-2,4,7-triaza-fenantren-8- ilamino]-propil}-acetamida N-{4-[2-(3-cloro-fenilamino)- 39 CrV pirimidin-4-il]-5-metil-piridin-2-il}- H propano-1,3-diamina N-(3-{4-[2-(3-cloro-fenilamino)- 40 CrTT pirimidin-4-il]-5-metil-piridin-2- " A ilamino}-propil)-acetamida N-{4-[2-(3-cloro-fenilamino)- 41 HM pirimidin-4-il]-6-metil-piridin-2-il}- IZ ZI propano-1,3-diamina l 3 Z Q I N-(3-{4-[2-(3-cloro-fenilamino)- 42 CrsTX pirimidin-4-il]-6-metil-piridin-2- " H ilamino}-propil)-acetamida Tabela B Nome do composto Número do Estrutura composto (3-Cloro-fenil)-[4-(2-cloro-piridin-3-il)- 43 H pirimidin-2-il]-amina Cl N (3-Cloro-fenil)-[4-(3-metil-piridin-4-il)- 44 . N. pirimidin-2-il]-amina H (3-Cloro-fenil)-[4-(3-metóxi-piridin-4-il)- 45 N. pirimidin-2-il]-amina Íl I kX„XX, H (3-Metanossulfonil-fenil)-[4-(3-metóxi- 46 UL Xl/ piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina H I -° 3-[4-(3-Metóxi-piridin-4-il)-5-metil-pirimidin- 47 H \ /NH2 2-ilamino]-benzenossulfonamida XXOa ''''n (3-Cloro-fenil)-(4-quinolin-4-il-pirimidin-2- 48 H il)-amina Cl Tabela B Nome do composto Número do Estrutura composto (3-Cloro-fenil)-[4-(2-dimetilamino-piridin-3- 49 cxyx il)-pirimidin-2-il]-amina N (3-Cloro-fenil)-{4-[2-(cíclo-hexilmetil- 50 (_y amino)-piridin-3-il]-pirimidin-2-il}-amina N---' H H (3-Metanossulfonil-fenil)-{4-[2-(3- 51 s metanossulfonil-fenilamino)-piridin-3-il]- çyó pirimidin-2-il}-amina οχι.<· c/ N-{3-[2-(3-cloro-fenilamino)-pirimidin-4-il]- 52 O piridin-2-il}-etano-1,2-diamina X _/ Z /==\ ZI ZI Z^ N-{3-[2-(3-cloro-fenilamino)-pirimidin-4-il]- 53 I H piridin-2-il}-N', N'-dimetil-etano-1,2-diamina kXXX H N-(2-{3-[2-(3-cloro-fenilamino)-pirimidin-4- 54 O il]-piridin-2-ilamino}-etil)-acetamida Cr >“ N I ,-N -' ClXX H Tabela B Nome do composto Número do Estrutura composto N-{3-[2-(3-cloro-fenilamino)-pirimidin-4-il]- 55 crxj” piridin-2-il}-propano-1,3-diamina H N H 2 N N-{3-[2-(3-cloro-fenilamino)-5-metil- 56 TTsTX0 pirimidin-4-il]-piridin-2-il}-propano-1,3- XXX^/^-NH2 diamina [4-(2-Butilamino-piridin-3-il)-5-metil- 57 XTsTX0 pirimidin-2-il]-(3-cloro-fenil)-amina N-{3-[2-(3-Metanossulfonil-fenilamino)- 58 Ijx^N _ pirimidin-4-il]-piridin-2-il}-propano-1,3- ---/ diamina Ò0cx<r c/ 3-{4-[2-(3-Amino-propilamino)-piridin-3-il]- 59 NH2 pirimidin-2-ilamino}-benzenossulfonamida A^-N-T QTXx H ^ NH^ O 3-{4-[2-(3-Amino-propilamino)-piridin-3-il]- 60 _//NH2 pirimidin-2-ilamino}-benzonitrilo òTx. H N-{3-[2-(3-cloro-fenilamino)-pirimidin-4-il]- 61 I H piridin-2-il}-2,2-dimetil-propano-1,3- H diamina Tabela B Nome do composto Número do Estrutura composto N-{3-[2-(3-cloro-fenilamino)-pirimidin-4-il]- 62 I ° piridin-2-il}-N'-metil-propano-1,3-diamina ZI ZI N-{3-[2-(3-cloro-fenilamino)-pirimidin-4-il]- 63 ^ \ piridin-2-il}-N',N'-dimetil-propano-1,3- _/N~ diamina òCx H N-{3-[2-(3-cloro-fenilamino)-pirimidin-4-il]- 64 -' piridin-2-il}-N'-isopropil-propano-1,3- óuOk diamina H N-(3-{3-[2-(3-Cloro-fenilamino)-pirimidin-4- 65 çxxx il]-piridin-2-ilamino}-propil)-acetamida H H Jy-^v N O N-(3-{3-[2-(3-Cloro-fenilamino)-5-metil- 66 XXXX pirimidin-4-il]-piridin-2-ilamino}-propil)- H acetamida O N-(3-{3-[2-(3-Metanossulfonil-fenilamino)- 67 Cl pirimidin-4-il]-piridin-2-ilamino}-propil)- XXXX,^ acetamida H O N-(3-{3-[2-(3-Sulfamoil-fenilamino)- 68 Cl X^" pirimidin-4-il]-piridin-2-ilamino}-propil)- H acetamida ClXX/ N N H / O £ Tabela B Nome do composto Número do Estrutura composto N-(3-{3-[2-(3-Ciano-fenilamino)-pirimidin- 69 O 4-il]-píridin-2-ilamino}-propil)-acetamida H // Cl /-r^ CXXX H %N N-(3-{3-[2-(3-Cloro-fenilamino)-pirimidin-4- 70 ^=- ^ I il]-piridin-2-ilamino}-propil)-2,2-dimetil- IZ IZ ! propionamida N-(3-{3-[2-(3-Cloro-fenilamino)-pirimidin-4- 71 αΛ il]-piridin-2-ilamino}-propil)-3,3-dimetil- àCxx butiramida N N α N-(3-{3-[2-(3-Cloro-fenilamino)-pirimidin-4- 72 O il]-piridin-2-ilamino}-propil)- H W__- o metanossulfonamida N-Ssssu óCxx M N-(3-{3-[2-(3-Cloro-fenilamino)-pirimidin-4- 73 Cl il]-piridin-2-ilamino}-2,2-dímetil-propil)- Sxx acetamida H 3-{3-[2-(3-Cloro-fenilamino)-pirimidin-4-il]- 74 ™ piridin-2-ilamino}-propan-1-ol ---/ aX H (3-Cloro-fenil)-{4-[2-(3-metóxi- 75 IZ IZ propilamino)-piridin-3-il]-pirimidin-2-il}- O j amina Tabela B Nome do composto Número do Estrutura composto Éster 3-{3-[2-(3-cloro-fenilamino)-pirimidin- 76 IZ IZ 4-il]-piridin-2-ilamino}-propílico de ácido / 0 acético Λ 1-(3-{3-[2-(3-Cloro-fenilamino)-pirimidin-4- 77 ZX ZX il]-piridin-2-ilamino}-propil)-pirrolidin-2-ona (3-Cloro-fenil)-{4-[2-(3-morfolin-4-il- 78 ^ O propilamino)-piridin-3-il]-pirimidin-2-il}- /Sjv M-/ amina / CXXX H (3-Cloro-fenil)-{4-[2-(3-imidazol-1-il- 79 Íl ^ Ϊ propilamino)-piridin-3-il]-pirimidin-2-il}- cCa, amina H (3-Cloro-fenil)-{4-[2-(3-imidazol-1-il- 80 vA /=/ propilamino)-piridin-3-il]-pirimidin-2-il}- ZI ZX amina (3-Cloro-fenil)-(4-{2-[3-(2-metil-imidazol-1- 81 1 H N / N il)-propilamino]-piridin-3-il}-pirimidin-2-il)- amina (3-Cloro-fenil)-(5-metil-4-{2-[3-(2-metil- 82 Ϋ! imidazol-1-il)-propilamino]-piridin-3-il}- |j^^N _/ pirimidin-2-il)-amina ^j5j5iyssN--' XXXxo Tabela B Nome do composto Número do Estrutura composto Ciclo-hexil-[4-(2-metóxi-piridin-3-il)- 88 CrvO pirimidin-2-il]-amina L . N 4-(2-Metóxi-piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamina 89 H Il L .N [4-(2-Metóxi-piridin-3-il)-pirimidin-2-il]- 90 ÇTXi' piridin-3-il-amina Jn 3-[4-(2-Metóxi-piridin-3-il)-pirimidin-2- 91 H φΝ ilaminoj-benzonitrilo [4-(2-Metóxi-piridin-3-il)-pirimidin-2-il]-(3- 92 nitro-fenil)-amina (3-Metanossulfonil-fenil)-[4-(2-metóxi- 93 O piridin-3-il)-pirimidin-2-il]-amina H ^ / ςτχΛ L N Tabela B Nome do composto Número do Estrutura composto Ácido 3-[4-(2-Metóxi-piridin-3-il)-pirimidin- 94 O 2-ilamino]-benzoico H Cx-Xj" Ar"'' 3-[4-(2-Metóxi-piridin-3-il)-pirimidin-2- 95 NH2 ilamino]-benzamida H I CX-Tj ° Orv Li;. N N-Etil-3-[4-(2-metóxi-piridin-3-il)-pirimidin- 96 < 2-ilamino]-benzamida ZT . P, IZ O N-(2-Dimetilamino-etil)-3-[4-(2-metóxi- 97 piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-benzamida N-{3-[4-(2-Metóxi-piridin-3-il)-pirimidin-2- 98 ÇT=Tjy ilamino]-fenil}-acetamida CT 3-[4-(2-Metóxi-piridin-3-il)-pirimidin-2- 99 H \ /NH2 ilaminoj-benzenossulfonamida ir 3-[4-(2-Metóxi-piridin-3-il)-pirimidin-2- 100 rV°^ ilamino]-N-metil-benzenossulfonamida Tabela B Nome do composto Número do Estrutura composto N-Etil-3-[4-(2-metóxi-piridin-3-il)-pirimidin- 101 o r 2-ilamino]-benzenossulfonamida H \ /NH QY N-Butil-3-[4-(2-metóxi-piridin-3-il)-pirimidin- 102 O 2-ilamino]-benzenossulfonamida H \ /NH rr°' N-(2-Hidróxi-etil)-3-[4-(2-metóxi-piridin-3- 103 OH il)-pirimidin-2-ilamino]- . r1 benzenossulfonamida H Opas N-Ciclo-hexil-3-[4-(2-metóxi-piridin-3-il)- 104 .9 pirimidin-2-ilamino]-benzenossulfonamida H ^ /NH (Yxys- rr°" N,N-Dietil-3-[4-(2-metóxi-piridin-3-il)- 105 òr°" pirimidin-2-ilamino]-benzenossulfonamida [4-(2-Metóxi-piridin-3-il)-pirimidin-2-il]-(3- 106 OjiXy0 pirrolidin-1 -il-fenil)-amina rY"°^ Tabela B Nome do composto Número do Estrutura composto [4-(2-Metóxi-piridin-3-il)-pirimidin-2-il]-[3- 107 O (piperidina-1-sulfonil)-fenil]-amina \ XZ O Éster etílico de ácido 3-[4-(2-Metóxi- 108 OkOxX piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-benzoico Éster terc-butílico de ácido 3-[4-(2-Metóxi- 109 cr piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-benzoico [4-(2-Metóxi-piridin-3-il)-pirimidin-2-il]-(3- 110 rY°^ oxazol-5-il-fenil)-amina [4-(2-Metóxi-piridin-3-il)-pirimidin-2-il]-[3- 111 τΛ (4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenil]-amina h Ji y Y n......N í I T J ^ (1H-lndazol-6-il)-[4-(2-metóxí-piridin-3-il)- 112 H M pirimidin-2-il]-amina Tabela B Nome do composto Número do Estrutura composto [4-(2-Metóxi-piridin-3-il)-pirimidin-2-il]-(3- 113 γύ^ piperidin-4-il-fenil)-amina Éster terc-butílico de ácido 4-{3-[4-(2- 114 >A Metóxi-piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino]- CV!xA fenil}-piperidina-1-carboxílico Bifenil-3-il-[4-(2-metóxi-piridin-3-il)- 115 pirimidin-2-il]-amina [4-(2-Metóxi-piridin-3-il)-pirimidin-2-il]-(4- 116 OfXXr nitro-fenil)-amina [4-(2-Metóxi-piridin-3-il)-pirimidin-2-il]-[4- 117 d (4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amina IZ O (3-Cloro-fenil)-[4-(2,6-dimetóxi-piridin-3-il)- 118 IZ pirimidin-2-il]-amina O Tabela B Nome do composto Número do Estrutura composto [4-(2,6-Dimetóxi-piridin-3-il)-pirimidin-2-il]- 119 rS (3-metanossulfonil-fenil)-amina H S ^ O {4-[2-(3-Amino-propóxi)-piridin-3-il]- 120 ÇTaXJ° pirimidin-2-il}-(3-cloro-fenil)-amina °NH 2 N N-(3-{3-[2-(3-Cloro-fenilamino)-pirimidin-4- 121 ÇtV il]-piridin-2-ilóxi}-propil)-acetamida Cr-Y Li-. N o TABELA C
Nome do composto
Número do composto
Estrutura
Fluoreto de (Z)-2-[2-(3- Cloro-fenilamino)- pirimidin-4-il]-N-metil- penta-2,4-dienimidoíla
125
[4-(2-Bromo-piridin-3-il)-
pirimidin-2-il]-(3-cloro-
fenil)-amina
126
3-[2-(3-Cloro-fenilamino)-
pirimidin-4-il]-piridina-2-
carbonitrilo
127
(3-Cloro-fenil)-[4-(2-etóxi-
piridin-3-il)-pirimidin-2-il]-
128
amina
(3-Cloro-fenil)-[4-(2-etil-
piridin-3-il)-pirimidin-2-il]-
129
amina TABELA C
Nome do composto
Número do composto
Estrutura
(3-Cloro-fenil)-[5-metil-4-
(2-metil-piridin-3-il)-
pirimidin-2-il]-amina
130
(3-Cloro-fenil)-[4-(2,5-
dimetil-piridin-3-il)-
pirimidin-2-il]-amina
131
(3-Cloro-fenil)-[4-(6-flúor-
2-metóxi-piridin-3-il)-
pirimidin-2-il]amina
132
N-{3-[2'-(3-cloro-
fenilamino)-
[3,4']bipiridinil-2-ilamino]-
propil}-acetamida
133
N-(3-{3-[6-(3-cloro-
fenilamino)-pirimidin-4-il]-
piridin-2-ilamino}-propil)-
acetamida
134 TABELA C
Nome do composto
Número do composto
Estrutura
N-(3-{3-[4-(3-cloro- fenilamino)-[1,3,5]triazin- 2-il]-piridin-2-ilamino}- propil)-acetamida
135
(3-Cloro-fenil)-[4-(2,5-
dimetil-piridin-4-il)-
pirimidin-2-il]-amina
136
(3-Cloro-fenil)-[5-metil-4-
(3-metil-piridin-4-il)-
pirimidin-2-il]-amina
137
(3-Cloro-fenil)-[4-(2,3-
dimetil-piridin-4-il)-
pirimidin-2-il]-amina
138
(3-Cloro-fenil)-[5-flúor-4-
(3-metil-piridin-4-il)-
pirimidin-2-il]-amina
139 TABELA C
Nome do composto
Número do composto
Estrutura
[5-Bromo-4-(3-metil-
piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-
(3-cloro-fenil)-amina
140
(3-Cloro-fenil)-[5-metóxi-
4-(3-metil-piridin-4-il)-
pirimidin-2-il]amina
141
N-(3-cloro-fenil)-4-(3-
metil-piridin-4-il)-
pirimidina-2,5-diamina
142
N-{4-[2-(3-cloro- fenilamino)-pirimidin-4-il]- piridin-3-il}-propano-1,3- diamina
143
N-(3-{4-[2-(3-cloro-
fenilamino)-pirimidin-4-il]-
piridin-3-ilamino}-propil)-
acetamida
144 TABELA C
Nome do composto
Número do composto
Estrutura
(3-Cloro-fenil)-{4-[3-(3-
imidazol-1-il-
propilamino)-piridin-4-il]-
pirimidin-2-il}-amina
145
N-(3-{4-[2-(3-cloro-
fenilamino)-pirimidin-4-il]-
2-metóxi-piridin-3-
ilaminoj-propil)-
acetamida
146
N O
N-(3-{4-[2-(3-cloro-
fenilamino)-pirimidin-4-il]-
2-metil-piridin-3-ilamino}-
propil)-acetamida
147
N-(3-{4-[2-(3-cloro-
fenilamino)-pirimidin-4-il]-
2-metilamino-piridin-3-
ilamino}-propil)-
acetamida
148
N N
N-(3-{4-[2-(3-imidazol-1 - il-fenilamino)-pirimidin-4- il]-piridin-3-ilamino}- propil)-acetamida
149 f
TABELA C
Nome do composto
Número do composto
Estrutura
N-(3-{2-cloro-4-[2-(3-
cloro-fenilamino)-
pirimidin-4-il]-piridin-3-
ilamino}-propil)-
acetamida
150
'N Cl
N-{3-[2'-(3-cloro-
fenilamino)-
[4,4']bipiridinil-3-ilamino]-
propil}-acetamida
151
N-(3-{4-[6-(3-cloro-
fenilamino)-pirimidin-4-il]-
piridin-3-ilamíno}-propil)-
acetamida
152
N-(3-{4-[4-(3-cloro- fenilamino)-[1,3,5]tríazin-
2-il]-piridin-3-ilamino}- propil)-acetamida
153
N-(3-{4-[2-(3-cloro-
fenilamino)-pirimidin-4-il]-
piridazin-3-
ilamino}propil)-acetamida
154 TABELA C
Nome do composto
Número do composto
Estrutura
(3-Cloro-fenil)-[4-(3-cloro-
piridazin-4-il)-pirimidin-2-
il]-amina
155
(3-Cloro-fenil)-[4-(3-metil-
piridazin-4-il)-pirimidin-2-
il]-amina
156
(3-Cloro-fenil)-[4-(3-
metóxi-piridazin-4-il)-
pirimidin-2-il]-amina
157
N-(3-{4-[2-(3-cloro-
fenilamino)-piridin-4-il]-
piridazin-3-ilamino}-
propil)-acetamida
158
N-(3-{4-[6-(3-cloro-
fenilamino)-pirimidin-4-il]-
piridazin-3-ilamino}-
propil)-acetamida
159 TABELA C Nome do composto Número do Estrutura composto N-(3-{4-[4-(3-cloro- 160 iTVyV fenilamino)-[1,3,5]triazin- n^n 2-il]-piridazin-3-ilamino}- rV^V propil)-acetamida /N O N Em certas modalidades, o composto da presente invenção é também caracterizado como um modulador de uma proteína cinase, incluin- do, porém não-limitado a, proteínas cinases selecionadas do grupo consis- tindo em abl, ATK1 Bcr-abl, Blk, Brk, Btk1 c-fms, e-kit, c-met, c-src, CDK, cRa- 5 fl, CSFIR1 CSK1 EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, ERK1 Fak, fes, FGFRI1 FG- FR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, FLK-4, flt-1, Fps1 Frk1 Fyn1 GSK1 Gst- Flkl1 Hck1 Her-2, Her-4, IGF- IR, INS-R, Jak, JNK, KDR, Lck1 Lyn1 MEK1 p38, panHER, PDGFR1 PLK1 PKC1 PYK2, Raf1 Rho1 ros, SRC1 TRK1 TYK2, UL97, VEGFR1 Yes, Zap70, Aurora-A1 GSK3-alfa, HIPKI1 HIPK2, HIP3, IRAK1, 10 JNK1, JNK2, JNK3, TRKB1 CAMKII1 CKI1 CK2, RAF1 GSK3Beta, MAPK1, MKK4, MKK7, MST2, NEK2, AAK1, PKCalfa, PKD, RIPK2 e ROCK-II.
Em uma modalidade preferida, a proteína cinase é selecionada do grupo consistindo em CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 e CDK9 e qualquer combinação destas, bem como qualquer outra 15 CDK1 bem como qualquer CDK não-ainda identificada. Em uma modalidade particularmente preferida, a proteína cinase é selecionada do grupo consis- tindo em CDK1, CDK2 e CDK9.
Em uma modalidade particular, combinações de CDK de inte- resse incluem CDK4 e CDK9; CDK1, CDK2 e CDK9; CDK9 e CDK7; CDK9 e CDK1; CDK9 e CDK2; CDK4, CDK6 e CDK9; CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK6 e CDK9.
Em outras modalidades, os compostos da presente invenção são usados para o tratamento de distúrbios associados à proteína cinase. Como usado aqui, o termo "distúrbio associado à proteína cinase" inclui dis- túrbios e estados (por exemplo, um estado de doença) que são associados com a atividade de uma proteína cinase, por exemplo, as CDKs, por exem- plo, CDK1, CDK2 e/ou CDK9. Exemplos não-limitantes de distúrbios associ- 5 ados à proteína cinase incluem proliferação celular anormal (incluindo cân- ceres associados à proteína cinase), infecções virais, infecções fúngicas, doenças autoimunes e distúrbios neurodegenerativos.
Exemplos não-limitantes de distúrbios associados à proteína- cinase incluem doenças proliferativas, tais como infecções virais, doenças autoimunes, doença fúngica, câncer, psoríase, proliferação celular de mús- culo liso vascular associada com aterosclerose, fibrose pulmonar, glomeru- Ionefrite por artrite, inflamação crônica, distúrbios neurodegenerativos, tais como mal de Alzheimer1 e estenose pós-cirúrgica e restenose. Doenças as- sociadas à proteína cinase também incluem doenças relacionadas à prolife- ração celular anormal, incluindo, porém não-limitadas a, cànceres da mama, ovário, cérvix, próstata, testículo, esôfago, estômago, pele, pulmão, osso, cólon, pâncreas, tireoide, passagens biliares, cavidade bucal e faringe (oral), lábio, língua, boca, faringe, intestino delgado, cólon-reto, intestino grosso, reto, cérebro e sistema nervoso central, glioblastoma, neuroblastoma, cera- toacantoma, carcinoma epidermoide, carcinoma de célula grande, adenocar- cinoma, adenocarcinoma, adenoma, adenocarcinoma, carcinoma folicular, carcinoma não-diferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, sar- coma, carcinoma de bexiga, carcinoma hepático, carcinoma de rim, distúr- bios mieloides, distúrbios linfoides, células pilosas, de Hodgkin, e leucemia. Exemplos adicionais não-limitantes de cânceres associados à
proteína cinase incluem carcinomas, tumores hematopoiéticos de linhagem Iinfoide1 tumores hematopoiéticos de linhagem mieloide, tumores de origem mesenquimal, tumores do sistema nervoso central e periférico, melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteossarcoma, xenoderoma pigmentoso, cera- toctantoma, câncer folicular de tireoide e sarcoma de Kaposi.
Distúrbios associados à proteína cinase incluem doenças asso- ciadas com apoptose, incluindo, porém não-limitadas a, câncer, infecções virais, doenças autoimunes e distúrbios neurodegenerativos.
Exemplos não-limitantes de distúrbios associados à proteína- cinase incluem infecções virais em um paciente em necessidade destes, em que as infecções virais incluem, porém não são limitadas a, HIV, papiloma 5 vírus humano, herpes vírus, poxvirus, vírus Epstein-Barr, vírus Sindbis e a- denovírus.
Exemplos não-limitantes de distúrbios associados à proteína- cinase incluem angiogênese de tumor e metástase. Exemplos não-limitantes de distúrbios associados à proteína-cinase também incluem proliferação de músculo liso vascular associada com aterosclerose, estenose vascular pós- cirúrgica e restenose, e endometriose.
Outros exemplos não-limitantes de distúrbios associados à pro- teína-cinase incluem aqueles associados com agentes infecciosos, incluindo levedura, fungos, parasitas protozoários tais como Plasmodium falciparum, e viroses de DNA e RNA.
Em outra modalidade, o composto da presente invenção é tam- bém caracterizado como um modulador de uma combinação de proteínas cinases, por exemplo, as CDKs1 por exemplo, CDK1, CDK2 e/ou CDK9. Em certas modalidades, um composto da presente invenção é usado para doen- 20 ças associadas à proteína cinase, e/ou como um inibidor de qualquer uma ou mais proteínas cinases. É considerado que um uso pode ser um trata- mento de inibir uma ou mais isoformas de proteínas cinases.
Os compostos da invenção são inibidores de enzimas cinase dependentes de ciclina. Sem ser ligado por teoria, inibição do complexo 25 CDK4/ciclina D1 bloqueia a fosforilação do complexo Rb/E2F inativo, desse modo prevenindo liberação de E2F ativado e finalmente bloqueando trans- crição de DNA dependente de E2F. Este tem o efeito de induzir interrupação do ciclo celular em Gi. Em particular, a série de reação de CDK4 foi mostra- da ter desregulação específica de tumor e efeitos citotóxicos. Consequente- 30 mente, a capacidade de inibir a atividade de combinações de CDKs será de uso terapêutico benéfico.
Além disso, a capacidade da célula responder e sobreviver à agressão quimioterápica pode depender de mudanças rápidas em transcri- ção ou da ativação de séries de reação que são altamente sensíveis à ativi- dade de CDK9/ciclina T1 (PTEF-b). Inibição de CDK9 pode sensibilizar as células à estimulação de TNFaIfa ou TRAIL por inibição de NF-kB, ou pode 5 bloquear crescimento de células por redução de expressão de gene depen- dente de myc. Inibição de CDK9 pode também sensibilizar as células às quimioterapias genotóxicas, inibição de HDAC, ou outras terapias com base em transdução de sinal.
Como tal, os compostos da invenção podem levar à depleção de 10 proteínas antiapoptóticas, que podem diretamente induzir apoptose ou sen- sibilizar a outros estímulos apoptóticos, tais como inibição de ciclo celular, dano de microtúbulo ou DNA ou inibição de transdução de sinal. Depleção de proteínas antiapoptóticas pelos compostos da invenção podem direta- mente induzir apoptose ou sensibilizar a outros estímulos apoptóticos, tais 15 como inibição de ciclo celular, dano de microtúbulo ou DNA ou inibição de transdução de sinal.
Os compostos da invenção podem ser eficazes em combinação com quimioterapia, agentes de interrupção de dano de DNA, ou outros agen- tes de interrupção de ciclo celular. Os compostos da invenção podem tam- bém ser eficazes para uso em células resistentes à quimioterapia.
A presente invenção inclui tratamento de um ou mais sintomas de câncer, inflamação, hipertrofia cardíaca, e infecção por HIV, bem como distúrbios associados à proteína cinase como descrito acima, porém a in- venção não se destina a ser limitada à maneira pela qual o composto execu- 25 ta sua função pretendida de tratamento de uma doença. A presente inven- ção inclui tratamento de doenças descritas aqui de qualquer maneira que permita o tratamento ocorrer, por exemplo, câncer, inflamação, hipertrofia cardíaca, e infecção por HIV.
Em certas modalidades, a invenção fornece uma composição farma- cêutica de qualquer um dos compostos da presente invenção. Em uma mo- dalidade relacionada, a invenção fornece uma composição farmacêutica de qualquer um dos compostos da presente invenção e um excipiente ou veícu- Io farmaceuticamente aceitável de qualquer um destes compostos. Em cer- tas modalidades, a invenção inclui os compostos como novas entidades químicas.
Em uma modalidade, a invenção inclui um tratamento de distúrbio 5 associado à proteína cinase empacotado. O tratamento empacotado inclui um composto da invenção empacotado com instruções para usar uma quan- tidade eficaz do composto da invenção para um uso pretendido.
Os compostos da presente invenção são adequados como agentes ativos em composições farmacêuticas que são eficazes particularmente para tratar distúrbios associados à proteína cinase, por exemplo, câncer, inflamação, hipertrofia cardíaca, e infecção por HIV. A composição farma- cêutica em várias modalidades tem uma quantidade farmaceuticamente efi- caz do presente agente ativo junto com outros excipientes, veículos, cargas, diluentes farmaceuticamente aceitáveis e similares. A frase, "quantidade farmaceuticamente eficaz" como usada aqui indica uma quantidade neces- sária para administrar a um hospedeiro, ou a uma célula, tecido, ou órgão de um hospedeiro, para obter um resultado terapêutico, especialmente a regu- lação, modulação, ou inibição da atividade de proteína cinase, por exemplo, inibição da atividade de uma proteína cinase, ou tratamento de câncer, inflamação, hipertrofia cardíaca, e infecção por HIV.
Em outras modalidades, a presente invenção fornece um método para inibir a atividade de uma proteína cinase. O método inclui contactar uma cé- lula com qualquer um dos compostos da presente invenção. Em uma moda- lidade relacionada, o método também fornece o composto que está presente 25 em uma quantidade eficaz para seletivamente inibir a atividade de uma pro- teína cinase.
Em outras modalidades, a presente invenção fornece um uso de qualquer um dos compostos da invenção para fabricação de um medicamen- to para tratar câncer, inflamação, hipertrofia cardíaca, e infecção por HIV em um indivíduo.
Em outras modalidades, a invenção fornece um método de fabricação de um medicamento, incluindo formulação de qualquer um dos compostos da presente invenção para tratamento de um indivíduo.
Definições
O termo "tratar," "tratado," "tratando" ou "tratamento" inclui a di- minuição ou alívio de pelo menos um sintoma associado ou causado pelo 5 estado, distúrbio ou doença a ser tratada. Em certas modalidades, o trata- mento compreende a indução de um distúrbio associado à proteína cinase, seguida pela ativação do composto da invenção, que sucessivamente dimi- nuiria ou aliviaria pelo menos um sintoma associado ou causado pelo distúr- bio associado à proteína cinase a ser tratado. Por exemplo, tratamento pode 10 ser diminuição de um ou diversos sintomas de um distúrbio ou erradicação completa de um distúrbio.
O termo "uso" inclui qualquer uma ou mais das seguintes moda- lidades da invenção, respectivamente: o uso no tratamento de distúrbios as- sociados à proteína cinase; o uso para a fabricação de composições farma- 15 cêuticas para uso no tratamento destas doenças, por exemplo, na fabricação de um medicamento; métodos de uso de compostos da invenção no trata- mento destas doenças; preparações farmacêuticas tendo compostos da in- venção para o tratamento destas doenças; e compostos da invenção para uso no tratamento destas doenças; como apropriado e conveniente, se não 20 relatado de outra maneira. Em particular, doenças a serem tratadas e são desse modo preferidas para uso de um composto da presente invenção são selecionadas de câncer, inflamação, hipertrofia cardíaca, e infecção por HIV, bem como aquelas doenças que dependem da atividade de proteínas cina- ses. O termo "uso" também inclui modalidades de composições inclusas que 25 se ligam a uma proteína cinase suficientemente para servirem como traçado- res ou rótulos, a fim de que quando acopladas a um flúor ou etiqueta, ou tor- nadas radioativas, possam ser usadas como um reagente de pesquisa ou como um agente de imagem ou diagnóstico.
O termo "indivíduo" destina-se a incluir organismos, por exem- pio, procariotas e eucariotas, que são capazes de sofrer de ou afligidos com uma doença, distúrbio ou condição associada com a atividade de uma prote- ína cinase. Exemplos de indivíduos incluem mamíferos, por exemplo, huma- nos, cachorros, vacas, cavalos, porcos, ovelha, cabras, gatos, camundon- gos, coelhos, ratos, e animais não-humanos transgênicos. Em certas moda- lidades, o indivíduo é um humano, por exemplo, um humano sofrendo de, em risco de sofrer de, ou potencialmente capaz de sofrer de câncer, 5 inflamação, hipertrofia cardíaca, e infecção por HIV, e outras doenças ou condições descritas aqui (por exemplo, um distúrbio associado à proteína cinase). Em outra modalidade, o indivíduo é uma célula.
A linguagem "composto de modulação de proteína cinase," "mo- dulador de proteína cinase" ou "inibidor de proteína cinase" refere-se a com- 10 postos que modulam, por exemplo, inibem, ou de outra maneira alteram, a atividade de uma proteína cinase. Exemplos de compostos de modulação de proteína cinase incluem compostos da invenção, isto é, Fórmula I e Fórmula II, bem como os compostos das Tabela A, Tabela B, e Tabela C (incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis destes, bem como enantiômeros, estere- 15 oisômeros, rotâmeros, tautômeros, diastereômeros, atropisômeros ou race- matos dos mesmos).
Adicionalmente, um método da invenção inclui administrar a um indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de modulação de proteína cinase da invenção, por exemplo, compostos de modulação de proteína ci- 20 nase da fórmula I e Fórmula II, bem como Tabela A, Tabela B, e Tabela C (incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis destes, bem como enantiôme- ros, estereoisômeros, rotâmeros, tautômeros, diastereômeros, atropisôme- ros ou racematos destes).
O termo "alquila" inclui grupos alifáticos saturados, incluindo 25 grupos alquila de cadeia linear (por exemplo, metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, heptila, octila, nonila, decila, etc.), grupos alquila de cadeia ramificada (isopropila, terc-butila, isobutila, etc.), grupos cicloalquila (alicícli- cos) (ciclopropila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclo-octila), grupos cicloalquila substituídos por alquila, e grupos alquila substituídos por cicloal- 30 quila. O termo "alquila" também inclui grupos alquenila e grupos alquinila. Além disso, a expressão "Cx-Cy-alquila", em que x é 1-5 e y é 2-10 indica um grupo alquila particular (cadeia linear ou ramificada) de uma faixa particular de carbonos. Por exemplo, a expressão Ci-C4-alquila inclui, porém não é limitada a, metila, etila, propila, butila, isopropila, terc-butila, e isobutila e sec- butila. Além disso, o termo C3.7-cicloalquila inclui, porém não é limitado a, ciclopropila, ciclopentila, ciclo-hexila e ciclo-heptila. Como descrito abaixo, 5 estes grupos alquila, bem como grupos cicloalquila, podem ser também substituídos.
O termo alquila também inclui grupos alquila que podem também incluir átomos de oxigênio, nitrogênio, enxofre ou fósforo substituindo um ou mais carbonos da cadeia principal de hidrocarboneto. Em uma modalidade, 10 uma alquila de cadeia linear ou cadeia ramificada tem 10 ou menos átomos de carbono em sua cadeia principal (por exemplo, C1-C10 para cadeia linear, C3-C10 para cadeia ramificada), e mais preferivelmente 6 ou menos carbo- nos. Da mesma maneira, cicloalquilas preferidas têm de 4-7 átomos de car- bono em sua estrutura de anel, e mais preferivelmente têm 5 ou 6 carbonos 15 na estrutura de anel.
Além disso, alquila (por exemplo, metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, etc.) inclui tanto "alquila não-substituída" e "alquila substituí- da", a última das quais refere-se às porções alquila tendo substituintes subs- tituindo um hidrogênio em um ou mais carbonos da cadeia principal de hi- drocarboneto, o que permite a molécula executar sua função pretendida.
O termo "substituído" destina-se a descrever porções tendo substituintes substituindo um hidrogênio em um ou mais átomos, por exem- plo C, O ou N, de uma molécula. Tais substituintes podem incluir grupos de retirada de elétron ou átomo de retirada de elétrons. Tais substituintes po- 25 dem incluir, por exemplo, oxo, alquila, alcóxi, alquenila, alquinila, halogênio, hidroxila, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, alquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, alquiltiocarbonila, alcoxila, fos- fato, fosfonato, fosfinato, amino (incluindo alquil amino, dialquilamino, arila- 30 mino, diarilamino, e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoíla e ureido), amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinila, sulfonato, sulfamoíla, sulfonami- do, nitro, trifluorometila, ciano, azido, heterocíclico, alquilarila, morfolino, fe- nol, benzila, fenila, piperizina, cíclopentano, ciclo-hexano, piridina, 5H- tetrazol, triazol, piperidina, ou uma porção aromática ou heteroaromática, e qualquer combinação destes.
5 Outros exemplos de substituintes da invenção, que não se desti-
nam a ser limitantes, incluem porções selecionadas de alquila linear ou rami- ficada (preferivelmente C1-C5), cicloalquila (preferivelmente C3-Cg), alcóxi (preferivelmente C1-Ce), tioalquila (preferivelmente C1-C6), alquenila (preferi- velmente C2-Ce), alquinila (preferivelmente C2-Ce), heterocíclico, carbocícli- 10 co, arila (por exemplo, fenila), arilóxi (por exemplo, fenóxi), aralquila (por e- xemplo, benzila), ariloxialquila (por exemplo, feniloxialquila), arilacetamidoíla, alquilarila, heteroaralquila, alquilcarbonila e arilcarbonila ou outro tal grupo acila, heteroarilcarbonila, ou grupo heteroarila, grupo (CR’R")0-3NR’R" (por exemplo, -NH2), (CR’R")o-3CN (por exemplo, -CN), -NO2, halogênio (por e- 15 xemplo, -F, -Cl, -Br, ou -I), (CR’R")o-3C(halogênio)3 (por exemplo,-CF3), (CR’R")0-3CH(halogênio)2, (CR’R")0-3CH2(halogênio), (CR’R")o_3CONR’RM, (CR’R")0-3(CNH)NR’R", (CR’R")o_3S(0)1.2NR’R", (CR1R1V3CHO, (CR’R")o_30(CR’R")o.3H, (CR’R’’)o.3S(0)o-3R’ (por exemplo, -SO3H, -OSO3H), (CR’R")0-3O(CR’R'V3H (por exemplo, -CH2OCH3 e -OCH3), 20 (CR’R")o-3S(CR’R")o-3H (por exemplo, -SH e -SCH3), (CR1Rm)cwOH (por e- xemplo, -OH), (CR’R")o-3COR\ (CR’R")o-3 (fenila substituída ou não- substituída), (CR’R")o-3(C3-C8 cicloalquila), (CR’R")0-3CO2R’ (por exem- plo, -CO2H), ou (CR’R")o-3OR\ ou a cadeia lateral de qualquer aminoácido de ocorrência natural; em que R’ e R" são cada qual independentemente hidro- 25 gênio, um grupo C1-Cs alquila, C2-Cs alquenila, C2-C5 alquinila, ou arila. Tais substituintes podem incluir, por exemplo, halogênio, hidroxila, alquilcarboni- lóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, alquilcar- bonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquiltiocarbonila, alcoxila, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluindo alquil amino, dialquilamino, ari- 30 lamino, diarilamino, e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarbonilami- no, arilcarbonilamino, carbamoíla e ureido), amidino, imino, oxima, tiol, alquil- tio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, sulfonato, sulfamoíla, sulfonamido, nitro, trifluorometila, ciano, azido, heterociclila, ou uma porção aromática ou hete- roaromática, e qualquer combinação destes. Em certas modalidades, uma porção carbonila (C=O) pode ser também derivada com uma porção oxima, por exemplo, uma porção aldeído pode ser derivada como seu análogo de 5 oxima (-C=N-OH). Será entendido por aqueles versados na técnica que as porções substituídas na cadeia de hidrocarboneto podem por si próprias ser substituídas, se apropriado. Cicloalquilas podem ser também substituídas, por exemplo, com os substituintes descritos acima. Uma porção "aralquila" é uma alquila substituída com uma arila (por exemplo, fenilmetila (isto é, benzi- 10 Ia)).
O termo "alquenila" inclui grupos alifáticos insaturados análogos em comprimento e possível substituição pelas alquilas descritas acima, po- rém que contêm pelo menos uma ligação dupla.
Por exemplo, o termo "alquenila" inclui grupos alquenila de ca- deia linear (por exemplo, etenila, propenila, butenila, pentenila, hexenila, heptenila, octenila, nonenila, decenila, etc.), grupos alquenila de cadeia rami- ficada, grupos cicloalquenila (alicíclicos) (ciclopropenila, ciclopentenila, ciclo- hexenila, ciclo-heptenila, ciclo-octenila), grupos cicloalquenila substituídos por alquila ou alquenila, e grupos alquenila substituídos por cicloalquila ou cicloalquenila. O termo alquenila também inclui grupos alquenila os quais incluem átomos de oxigênio, nitrogênio, enxofre ou fósforo substituindo um ou mais carbonos da cadeia principal de hidrocarboneto. Em certas modali- dades, um grupo alquenila de cadeia linear ou cadeia ramificada tem 6 ou menos átomos de carbono em sua cadeia principal (por exemplo, C2-C6 para cadeia linear, C3-C6 para cadeia ramificada). Da mesma maneira, grupos cicloalquenila podem ter de 3-8 átomos de carbono em sua estrutura de a- nel, e mais preferivelmente têm 5 ou 6 carbonos na estrutura de anel. O ter- mo C2-C6 inclui grupos alquenila contendo 2 a 6 átomos de carbono.
Além disso, o termo alquenila inclui tanto "alquenilas não- substituídas" quanto "alquenilas substituídas", as últimas das quais referem- se às porções alquenila tendo substituintes substituindo um hidrogênio em um ou mais carbonos da cadeia principal de hidrocarboneto. Tais substituin- tes podem incluir, por exemplo, grupos alquila, grupos alquinila, halogênios, hidroxila, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, alquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, alquiltiocarbonila, alcoxila, fos- 5 fato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluindo alquil amino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarboni- lamino, arilcarbonilamino, carbamoíla e ureido), amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinila, sulfonato, sulfamoíla, sulfonamido, nitro, trifluorometila, ciano, azido, heterociclila, alquilarila, ou 10 uma porção aromática ou heteroaromática.
O termo "alquinila" inclui grupos alifáticos insaturados análogos em comprimento e possível substituição pelas alquilas descritas acima, po- rém que contêm pelo menos uma ligação tripla.
Por exemplo, o termo "alquinila" inclui grupos alquinila de cadeia 15 linear (por exemplo, etinila, propinila, butinila, pentinila, hexinila, heptinila, octinila, noninila, decinila, etc.), grupos alquinila de cadeia ramificada, e gru- pos alquinila substituídos por cicloalquila ou cicloalquenila. O termo alquinila também inclui grupos alquinila os quais incluem átomos de oxigênio, nitro- gênio, enxofre ou fósforo substituindo um ou mais carbonos da cadeia prin- 20 cipal de hidrocarboneto. Em certas modalidades, um grupo alquinila de ca- deia linear ou cadeia ramificada tem 6 ou menos átomos de carbono em sua cadeia principal (por exemplo, C2-C6 para cadeia linear, C3-C6 para cadeia ramificada). O termo C2-C6 incluí grupos alquinila contendo 2 a 6 átomos de carbono.
Além disso, o termo alquinila inclui tanto "alquinilas não-
substituídas" e "alquinilas substituídas", as últimas das quais referem-se às porções alquinila tendo substituintes substituindo um hidrogênio em um ou mais carbonos da cadeia principal de hidrocarboneto. Tais substituintes po- dem incluir, por exemplo, grupos alquila, grupos alquinila, halogênios, hidro- 30 xila, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, car- boxilato, alquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alqui- laminocarbonila, dialquilaminocarbonila, alquiltiocarbonila, alcoxila, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluindo alquil amino, dialquilamino, ari- lamino, diarilamino, e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarbonilami- no, arilcarbonilamino, carbamoíla e ureido), amidino, imino, sulfidrila, alquilti- o, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinila, sulfonato, sulfamoíla, sulfo- 5 namido, nitro, trifluorometila, ciano, azido, heterociclila, alquilarila, ou uma porção aromática ou heteroaromática.
O termo "amina" ou "amino" deve ser entendido como sendo amplamente aplicado a ambos uma molécula, ou uma porção ou grupo fun- cional, como geralmente entendido na técnica, e pode ser primário, secundá- 10 rio, ou terciário. O termo "amina" ou "amino" inclui compostos onde um áto- mo de nitrogênio é covalentemente ligado a pelo menos um carbono, hidro- gênio ou heteroátomo. Os termos incluem, por exemplo, porém não são limi- tados a, "alquil amino," "arilamino," "diarilamino," "alquilarilamino," "alquila- minoarila," "arilaminoalquila," "alcaminoalquila," "amida," "amido," e "amino- 15 carbonila." O termo "alquil amino" compreende grupos e compostos em que o nitrogênio é ligado a pelo menos um grupo alquila adicional. O termo "dial- quil amino" inclui grupos em que o átomo de nitrogênio é ligado a pelo me- nos dois grupos alquila adicionais. O termo "arilamino" e "diarilamino" inclu- em grupos em que o nitrogênio é ligado a pelo menos um ou dois grupos 20 arila, respectivamente. O termo "alquilarilamino," "alquilaminoarila" ou "ari- laminoalquila" refere-se a um grupo amino que é ligado a pelo menos um grupo alquila e pelo menos um grupo arila. O termo "alcaminoalquila" refere- se a um grupo alquila, alquenila, ou alquinila ligado a um átomo de nitrogê- nio que é também ligado a um grupo alquila.
O termo "amida," "amido" ou "aminocarbonila" inclui compostos
ou porções que contêm um átomo de nitrogênio que é ligado ao carbono de um grupo carbonila ou tiocarbonila. O termo inclui grupos "alcaminocarboni- la" ou "alquilaminocarbonila" que incluem grupos alquila, alquenila, arila ou alquinila ligados a um grupo amino ligado a um grupo carbonila. Ele inclui 30 grupos arilaminocarbonila e arilcarbonilamino que incluem porções arila ou heteroarila ligadas a um grupo amino que é ligado ao carbono de um grupo carbonila ou tiocarbonila. Os termos "alquilaminocarbonila," "alquenilamino- carbonila," "alquinilaminocarbonila," "arilaminocarbonila," "alquilcarbonilami- no," "alquenilcarbonilamino," "alquinilcarbonilamino," e "arilcarbonilamino" são incluídos no termo "amida." Amidas também incluem grupos ureia (ami- nocarbonilamino) e carbamatos (oxicarbonilamino).
5 Em uma modalidade particular da invenção, o termo "amina" ou
"amino" refere-se aos substituintes das fórmulas N(R8)R9 ou Cv6-N(R8)R9, em que R8 e R9 são cada qual, independentemente, selecionado do grupo consistindo em -H e -(Ci-6alquil)o-iG, em que G é selecionado do grupo con- sistindo em H, COOH, NH2, N(H)C(O)CveaIquiIa, N(CveaIquiI)C(O)C1. 10 6alquila, N(H)CveaIquiIa, OH, OC(O)CveaIquiIa, C3.7-cicloalquila, fenila, fenila substituída, C(O)OC1-C6^IquiIa, C(0)Ci.6alquil-C00H, C(0)Ci-C4-alquila, C(0)-arila, morfolino, imidazol, pirrolidin-2-ona, heterociclo substituído ou não-substituído, pirazol, piridina, oxazol, tiazol, isoxazol, triazol, tetrazol, pi- rimidina, piridazina, pirazina, piperazina e piperidina.
O termo "arila" inclui grupos, incluindo grupos aromáticos de anel
único de 5 e 6 membros que podem incluir de zero a quatro heteroátomos, por exemplo, fenila, pirrol, furano, tiofeno, tiazol, isotiaozol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, oxazol, isoxazol, piridina, pirazina, piridazina, e pirimidina, e similares. Além disso, o termo "arila" inclui grupos arila multicíclicos, por e- 20 xemplo, tricíclicos, bicíclicos, por exemplo, naftaleno, benzoxazol, benzodio- xazol, benzotiazol, benzoimidazol, benzotiofeno, metilenodioxifenila, quinoli- na, isoquinolina, antrila, fenantrila, naftiridina, indol, benzofurano, purina, benzofurano, desazapurina, ou indolizina. Aqueles grupos arila tendo hete- roátomos na estrutura de anel podem também ser referidos como "aril hete- 25 rociclos", "heterociclos," "heteroarilas" ou "heteroaromáticos." O anel aromá- tico pode ser substituído em uma ou mais posições de anel com tais substi- tuintes como descrito acima, como por exemplo, alquila, halogênio, hidroxila, alcóxi, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, alquilcarbonila, alquilaminoacarbonila, aralquilaminocarbonila, 30 alquenilaminocarbonila, alquilcarbonila, arilcarbonila, aralquilcarbonila, al- quenilcarbonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquiltiocarbonila, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluindo alquil amino, dialquilamino, ari- lamino, diarilamino, e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarbonilami- no, arilcarbonilamino, carbamoíla e ureido), amidino, imino, sulfidrila, alquilti- o, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinila, sulfonato, sulfamoíla, sulfo- namido, nitro, trifluorometila, ciano, azido, heterociclila, alquilarila, ou uma 5 porção aromática ou heteroaromática. Grupos arila podem também ser fun- didos ou ligados por ponte com anéis alicíclicos ou heterocíclicos que não são aromáticos a fim de formar um policiclo (por exemplo, tetralina).
O termo heteroarila, como usado aqui, representa um anel mo- nocíclico ou bicíclico estável de até 7 átomos em cada anel, em que pelo menos um anel é aromático e contém de 1 a 4 heteroátomos selecionados do grupo consistindo em O, N e S. Grupos heteroarila dentro do escopo des- ta definição incluem porém não são limitados a: acridinila, carbazolila, cinoli- nila, quinoxalinila, pirrazolila, indolila, benzotriazolila, furanila, tienila, benzo- tienila, benzofuranila, quinolinila, isoquinolinila, oxazolila, isoxazolila, indolila, pirazinila, piridazinila, piridinila, pirimidinila, pirrolila, tetra-hidroquinolina. Como com a definição de heterociclo abaixo, "heteroarila" é também enten- dida incluir o derivado de N-óxido de qualquer heteroarila contendo nitrogê- nio. Em casos onde o substituinte de heteroarila é bicíclico e um anel é não aromático ou não contém nenhum heteroátomo, é entendido que a ligação é por meio do anel aromática ou por meio do heteroátomo contendo anel, res- pectivamente.
O termo "heterociclo" ou "heterociclila" como usado aqui é pre- tendido significar um heterociclo aromático ou não aromático de 5 a 10 membros contendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados do grupo consistin- 25 do em O, N e S, e inclui grupos bicíclicos. "Heterociclila" portanto inclui as heteroarilas mencionadas acima, bem como análogos de di-hidro e tetra- hidro destas. Outros exemplos de "heterociclila" incluem, porém não são li- mitados aos seguintes: benzoimidazolila, benzofuranila, benzofurazanila, benzopirazolila, benzotriazolila, benzotiofenila, benzoxazolila, carbazolila, 30 carbolinila, cinolinila, furanila, imidazolila, indolinila, indolila, indolazinila, in- dazolila, isobenzofuranila, isoindolila, isoquinolila, isotiazolila, isoxazolila, naftipiridinila, oxadiazolila, oxazolila, oxazolina, isoxazolina, oxetanila, pirani- Ia, pirazinila, pirazolila, piridazinila, piridopiridinila, piridazinila, piridila, pirimi- dila, pirrolila, quinazolinila, quinolila, quinoxalinila, íetra-hidropiranila, tetrazo- lila, tetrazolopiridila, tiadiazolila, tiazolila, tienila, triazolila, azetidinila, 1,4- dioxanila, hexa-hidroazepinila, piperazinila, piperidinila, piridin-2-onila, pirroli- 5 dinila, morfolinila, tiomorfolinila, di-hidrobenzoimidazolila, di- hidrobenzofuranila, di-hidrobenzotiofenila, di-hidrobenzoxazolila, di- hidrofuranila, di-hidroimidazolila, di-hidroindolila, di-hidroisooxazolila, di- hidroisotiazolila, di-hidrooxadiazolila, di-hidrooxazolila, di-hidropirazinila, di- hidropirazolila, di-hidropiridinila, di-hidropirimidinila, di-hidropirrolila, di- 10 hidroquinolinila, di-hidrotetrazolila, di-hidrotiadiazolila, di-hidrotiazolila, di- hidrotienila, di-hidrotriazolila, di-hidroazetidinila, metilenodioxibenzoíla, tetra- hidrofuranila, e tetra-hidrotienila, e N-óxidos destes. Ligação de um substitu- inte de heterociclila pode ocorrer por meio de um átomo de carbono ou por meio de um heteroátomo.
O termo "acila" inclui compostos e porções que contêm o radical
acila (CH3CO-) ou um grupo carbonila. O termo "acila substituída" inclui gru- pos acila onde um ou mais dos átomos de hidrogênio são substituídos por, por exemplo, grupos alquila, grupos alquinila, halogênios, hidroxila, alquil- carbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, 20 alquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquilamino- carbonila, dialquilaminocarbonila, alquiltiocarbonila, alcoxila, fosfato, fosfona- to, fosfinato, ciano, amino (incluindo alquil amino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarbonilamino, aril- carbonilamino, carbamoíla e ureido), amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, arilti- 25 o, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinila, sulfonato, sulfamoíla, sulfonamido, nitro, trifluorometila, ciano, azido, heterociclila, alquilarila, ou uma porção a- romática ou heteroaromática.
O termo "acilamino" inclui porções em que uma porção acila é ligada a um grupo amino. Por exemplo, o termo inclui grupos alquilcarboni- lamino, arilcarbonilamino, carbamoíla e ureido.
O termo "alcóxi" inclui grupos alquila, alquenila, e alquinila subs- tituídos e não-substituídos covalentemente ligados a um átomo de oxigênio. Exemplos de grupos alcóxi incluem grupos metóxi, etóxi, isopropilóxi, propó- xi, butóxi, e pentóxi e podem incluir grupos cíclicos tais como ciclopentóxi. Exemplos de grupos alcóxi substituídos incluem grupos alcóxi halogenados. Os grupos alcóxi podem ser substituídos com grupos tais como alquenila, 5 alquinila, halogênio, hidroxila, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarboni- lóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, alquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbo- nila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, alquiltio- carbonila, alcoxila, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluindo alquil amino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, e alquilarilamino), acilamino (in- 10 cluindo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoíla e ureido), amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinila, sulfo- nato, sulfamoíla, sulfonamido, nitro, trifluorometila, ciano, azido, heterociclila, alquilarila, ou uma porção aromática ou heteroaromática. Exemplos de gru- pos alcóxi substituídos por halogênio incluem, porém não são limitados a, 15 fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, clorometóxi, diclorometóxi, triclo- rometóxi, etc.
O termo "carbonila" ou "carbóxi" inclui compostos e porções que contêm um carbono conectado com uma ligação dupla a um átomo de oxi- gênio, e formas tautoméricas destes. Exemplos de porções que contêm uma 20 carbonila incluem aldeídos, cetonas, ácidos carboxílicos, amidas, ésteres, anidridos, etc. O termo "porção carbóxi" ou "porção carbonila" refere-se aos grupos tais como grupos "alquilcarbonila" em que um grupo alquila é cova- Ientemente ligado a um grupo carbonila, grupos "alquenilcarbonila" em que um grupo alquenila é covalentemente ligado a um grupo carbonila, grupos 25 "alquinilcarbonila" em que um grupo alquinila é covalentemente ligado a um grupo carbonila, grupos "arilcarbonila" em que um grupo arila é covalente- mente ligado ao grupo carbonila. Além disso, o termo também refere-se aos grupos em que um ou mais heteroátomos são covalentemente ligados à por- ção carbonila. Por exemplo, o termo inclui porções tais como, por exemplo, 30 porções aminocarbonila, (em que um átomo de nitrogênio é ligado ao carbo- no do grupo carbonila, por exemplo, uma amida), porções aminocarbonilóxi, em que um átomo de oxigênio e um átomo de nitrogênio são ambos ligados ao carbono do grupo carbonila (por exemplo, também referido como um "carbamato"). Além disso, grupos aminocarbonilamino (por exemplo, ureias) são também inclusos bem como outras combinações de grupos carbonila ligados aos heteroátomos (por exemplo, nitrogênio, oxigênio, enxofre, etc.
5 bem como átomos de carbono). Além disso, o heteroátomo pode ser tam- bém substituído com uma ou mais porções alquila, alquenila, alquinila, arila, aralquila, acila, etc.
O termo "tiocarbonila" ou "tiocarbóxi" inclui compostos e porções que contêm um carbono conectado com uma ligação dupla a um átomo de 10 enxofre. O termo "porção tiocarbonila" inclui porções que são análogas às porções carbonila. Por exemplo, porções "tiocarbonila" incluem aminotiocar- bonila, em que um grupo amino é ligado ao átomo de carbono do grupo tio- carbonila, além disso outras porções tiocarbonila incluem, oxitiocarbonilas (oxigênio ligado ao átomo de carbono), grupos aminotiocarbonilamino, etc.
O termo "éter" inclui compostos ou porções que contêm um oxi-
gênio ligado a dois átomos de carbono diferentes ou heteroátomos. Por e- xemplo, o termo inclui "alcoxialquila" que refere-se a um grupo alquila, al- quenila, ou alquinila covalentemente ligado a um átomo de oxigênio que é covalentemente ligado a outro grupo alquila.
O termo "éster" inclui compostos e porções que contêm um car-
bono ou um heteroátomo ligado a um átomo de oxigênio que é ligado ao carbono de um grupo carbonila. O termo "éster" inclui grupos alcoxicarbóxi tais como metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila, butoxicarbonila, pentoxicarbonila, etc. Os grupos alquila, alquenila, ou alquinila são como definidos acima.
O termo "tioéter" inclui compostos e porções que contêm um á- tomo de enxofre ligado a dois diferentes átomos de carbono ou heteroáto- mos. Exemplos de tioéteres incluem, porém não são limitados a alquitioalqui- las, alquitioalquenilas, e alquitioalquinilas. O termo "alquitioalquilas" incluem 30 compostos com um grupo alquila, alquenila, ou alquinila ligado a um átomo de enxofre o qual é ligado a um grupo alquila. Similarmente, os termos "al- quitioalquenilas" e alquitioalquinilas" referem-se aos compostos ou porções em que um grupo alquila, alquenila, ou alquinila é ligado a um átomo de en- xofre que é covalentemente ligado a um grupo alquinila.
O termo "hidróxi" ou "hidroxila" inclui grupos com um -OH ou -O'.
O termo "halogênio" inclui flúor, bromo, cloro, iodo, etc. O termo 5 "per-halogenado" geralmente refere-se a uma porção em que todos os hi- drogênios são substituídos por átomos de halogênio.
Os termos "policiclila" ou "radical policíclico" incluem porções com dois ou mais anéis (por exemplo, cicloalquilas, cicloalquenilas, cicloal- quinilas, arilas e/ou heterociclilas) em que dois ou mais carbonos são co- 10 muns a dois anéis adjacentes, por exemplo, os anéis são "anéis fundidos". Anéis que são unidos através de átomos não adjacentes são denominados anéis "em ponte". Cada dos anéis do policiclo pode ser substituído com tais substituintes como descrito acima, como por exemplo, halogênio, hidroxila, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxi- 15 lato, alquilcarbonila, alcoxicarbonila, alquilaminoacarbonila, aralquilamino- carbonila, alquenilaminocarbonila, alquilcarbonila, arilcarbonila, aralquilcar- bonila, alquenilcarbonila, aminocarbonila, alquiltiocarbonila, alcoxila, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluindo alquil amino, dialquilamino, ari- lamino, diarilamino, e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarbonilami- 20 no, arilcarbonilamino, carbamoíla e ureido), amidino, imino, sulfidrila, alquilti- o, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinila, sulfonato, sulfamoíla, sulfo- namido, nitro, trifluorometila, ciano, azido, heterociclila, alquila, alquilarila, ou uma porção aromática ou heteroaromática.
O termo "heteroátomo" inclui átomos de qualquer elemento ex- ceto carbono ou hidrogênio. Heteroátomos preferidos são nitrogênio, oxigê- nio, enxofre e fósforo.
O termo "grupo de retirada de elétron" "ou átomo de retirada de elétron" é reconhecido na técnica, e denota a tendência de um substituinte atrair elétrons de valência de átomos adjacentes, isto é, o substituinte é ele- 30 tronegativo com respeito aos átomos adjacentes. Uma quantificação do nível de capacidade de retirada de elétron é fornecida pela constante sigma (Σ) de Hammett. Esta constante bem-conhecida é descrita em muitas referências, por exemplo, J. March, Advanced Organic Chemistry, McGraw Hill Book Company, Nova Iorque, (edição de 1977) pp. 251-259. Os valores de cons- tante de Hammett são geralmente negativos para grupos doadores de elé- tron (Σ[Ρ] = -0,66 para NH2) e positivos para grupos de retirada de elétron (Σ 5 [P] = 0,78 para um grupo nitro), em que Σ[Ρ] indica substituição para. Exem- plos não-limitantes de grupos de retirada de elétron incluem grupos nitro, acila, formila, sulfonila, trifluorometila, ciano, cloreto, carbonila, tiocarbonila, éster, imino, amido, ácido carboxílico, ácido sulfônico, ácido sulfínico, ácido sulfâmico, ácido fosfônico, ácido borônico, éster de sulfato, hidroxila, mer- 10 capto, ciano, cianato, tiocianato, isocianato, isotiocianato, carbonato, nitrato e nitro e similares. Átomos de retirada de elétron exemplares incluem, porém não são limitados a, um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio, um á- tomo de enxofre ou um átomo de halogênio, tal como um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo. Deve ser entendido que, a menos que de outra manei- 15 ra indicado, referência inclusa a um grupo funcional acídico também abrange sais daquele grupo funcional em combinação com um cátion adequado.
Adicionalmente, a frase "qualquer combinação destes" suben- tende que qualquer número dos grupos funcionais listados e moléculas pode ser combinado para criar uma arquitetura molecular maior. Por exemplo, os termos "fenila," "carbonila" (ou "=0"), "-0-," "-OH," e C1-6 (isto é, -CH3 e -CH2CH2CH2-) podem ser combinados para formar um substituinte de ácido
3-metóxi-4-propoxibenzoico. Deve ser entendido que quando grupos funcio- nais e moléculas de combinação criarem uma arquitetura molecular maior, hidrogênios poderão ser removidos ou adicionados, quando requerido para satisfazer a valência de cada átomo.
A descrição da divulgação inclusa deve ser construída em con- gruência com as leis e princípios de ligação química. Por exemplo, pode ser necessário remover um átomo de hidrogênio a fim de acomodar um substitu- inte em qualquer localização fornecida. Além disso, deve ser entendido que 30 definições das variáveis (isto é, "grupos R"), bem como as localizações de ligação das fórmulas genéricas da invenção (por exemplo, fórmula I ou II), serão compatíveis com a leis de ligação química conhecidas na técnica. De- ve também ser entendido que todos os compostos da invenção descritos acima também incluirão ligações entre átomos adjacentes e/ou hidrogênios quando requerido para satisfazer a valência de cada átomo. Isto é, ligações e/ou átomos hidrogênio são adicionados para fornecer o seguinte número de 5 ligações totais a cada dos seguintes tipos de átomos: carbono: quatro liga- ções; nitrogênio: três ligações; oxigênio: duas ligações; e enxofre: duas-seis ligações.
Será observado que as estruturas de alguns dos compostos des- ta invenção incluem átomos de carbono assimétricos. Deve ser entendido 10 consequentemente que os isômeros que se originam de tal assimetria (por exemplo, todos os enantiômeros, estereoisômeros, rotâmeros, tautômeros, diastereômeros, ou racematos) são incluídos dentro do escopo desta inven- ção. Tais isômeros podem ser obtidos em forma substancialmente pura por técnicas de separação clássicas e por síntese estereoquimicamente contro- 15 lada. Além disso, as estruturas e outros compostos e porções descritos nes- te pedido também incluem todos os tautômeros destes. Compostos descritos aqui podem ser obtidos através de estratégias de síntese reconhecidas na técnica.
Será também observado que os substituintes de alguns dos 20 compostos desta invenção incluem estruturas cíclicas isoméricas. Deve ser entendido consequentemente que isômeros constitucionais de substituintes particulares são incluídos dentro do escopo desta invenção, a menos que indicado de outra maneira. Por exemplo, o termo "tetrazol" inclui tetrazol, 2H- tetrazol, 3H-tetrazol, 4/-/-tetrazol e 5/-/-tetrazol.
Uso em doenças proliferativas. infecções virais, e inflamação
Os compostos da presente invenção têm propriedades farmaco- lógicas valiosas e são úteis no tratamento de doenças em um indivíduo parti- cular. Em certas modalidades, os compostos da invenção podem ser usados para tratar doenças proliferativas, tais como mal de Alzheimer, infecções vi- 30 rais, doenças autoimunes, doença fúngica, câncer, psoríase, proliferação celu- lar de músculo liso vascular associada com aterosclerose, fibrose pulmonar, glomerulonefrite por artrite, inflamação crônica, distúrbios neurodegenerativos, tais como mal de Alzheimer, e estenose pós-cirúrgica e restenose.
Em outras modalidades, os compostos da invenção podem ser usados para o tratamento de doenças associadas com apoptose, incluindo, porém não-limitadas a, câncer, infecções virais, doenças autoimunes e dis- 5 túrbios neurodegenerativos.
Em ainda outras modalidades, os compostos da invenção po- dem ser usados para tratar infecções virais em um indivíduo, em que as in- fecções virais são associadas com, porém não são limitadas a, HIV, papilo- ma vírus humano, herpes vírus, poxvirus, vírus Epstein-Barr, vírus Sindbis e adenovírus.
Em ainda outras modalidades, os compostos da invenção po- dem ser usados para tratar angiogênese de tumor e metástase em um indi- víduo, bem como proliferação de músculo liso associada com aterosclerose, estenose vascular pós-cirúrgica e restenose, e endometriose.
Em certas modalidades, compostos da invenção são úteis no
tratamento de câncer. Exemplos de cânceres que podem ser tratados pelos compostos da invenção incluem, porém não são limitados a, câncer de bexi- ga, cabeça e pescoço, mama, estômago, ovário, cólon, pulmão, laringe, sis- tema linfático, sistema hematopoiético, trato genitourinário, gastrointestinal, 20 ovariano, próstata, gástrico, ósseo, pulmão de célula pequena, glioma, color- retal e pancreático, bem como cânceres do cérvix, testículo, esôfago, estô- mago, pele, pâncreas, tireoide, passagens biliares, cavidade bucal e faringe (oral), lábio, língua, boca, faringe, intestino delgado, cólon- reto, intestino grosso, reto, cérebro e sistema nervoso central, glioblastoma, neuroblasto- 25 ma, ceratoacantoma, carcinoma epidermoide, carcinoma de célula grande, adenocarcinoma, adenocarcinoma, adenoma, adenocarcinoma, carcinoma folicular, carcinoma não-diferenciado, carcinoma papilar, seminoma, mela- noma, sarcoma, carcinoma de bexiga, carcinoma hepático, carcinoma de rim, distúrbios mieloides, células pilosas, de Hodgkin, e leucemia. Outros 30 cânceres que podem ser tratados pelos compostos da invenção incluem car- cinomas, tumores hematopoiéticos de linhagem linfoide, tumores hemato- poiéticos de linhagem mieloide, tumores de origem mesenquimal, tumores do sistema nervoso central e periférico, melanoma, seminoma, teratocarci- noma, osteossarcoma, xeroderoma pigmentosa, ceratoctantoma, câncer foli- cular de tireoide e sarcoma de Kaposi.
Em certas modalidades, os compostos da invenção podem ser usados para modular o nível de síntese de DNA e RNA celular em um paci- ente em necessidade destes.
Em outras modalidades, os compostos da invenção podem ser usados no tratamento de doenças autoimunes em um indivíduo, em que as doenças autoimunes incluem, porém não são limitadas a, psoríase, inflama- 10 ção como artrite reumatoide, lúpus, diabetes tipo 1, nefropatia diabética, es- clerose múltipla, glomerulonefrite, inflamação crônica, e rejeições de trans- plante de órgão.
Em outras modalidades, os compostos da invenção podem ser usados para tratar doenças causadas por uma variedade de agentes infec- ciosos, incluindo fungos, parasitas protozoários tais como Plasmodium falci- parum, e viroses de DNA e RNA.
Ensaios
A inibição de atividade de proteína cinase pelos compostos da invenção pode ser medida usando vários ensaios disponíveis na técnica. Exemplos de tais ensaios são descritos na seção Exemplificação abaixo. Composições farmacêuticas
A linguagem "quantidade eficaz" do composto é aquela quanti- dade necessária ou suficiente para tratar ou prevenir um distúrbio associado á proteína cinase, por exemplo prevenir os vários sintomas morfológicos e 25 somáticos de um distúrbio associado à proteína cinase, e/ou uma doença ou condição descrita aqui. Em um exemplo, uma quantidade eficaz do compos- to da invenção é a quantidade suficiente para tratar um distúrbio associado à proteína cinase em um indivíduo. A quantidade eficaz pode variar depen- dendo de tais fatores como o tamanho e peso do indivíduo, o tipo de enfer- 30 midade, ou o composto particular da invenção. Por exemplo, a escolha do composto da invenção pode afetar o que constitui uma "quantidade eficaz." Alguém versado na técnica seria capaz de estudar os fatores contidos aqui e fazer a determinação com respeito à quantidade eficaz dos compostos da invenção sem experimentação indevida.
O regime de administração pode afetar o que constitui uma quantidade eficaz. O composto da invenção pode ser administrado ao indiví- 5 duo antes de ou após o início de um distúrbio associado à proteína cinase. Além disso, diversas dosagens divididas, bem como dosagens escalonadas, podem ser administradas diariamente ou seqüencialmente, ou a dose pode ser continuamente infundida, ou pode ser uma injeção em bolo. Além disso, as dosagens do(s) composto(s) da invenção podem ser proporcionalmente 10 aumentadas ou diminuídas como indicado pelas exigências da situação te- rapêutica ou profilática.
Compostos da invenção podem ser usados no tratamento de estados, distúrbios ou doenças como descrito aqui, ou para a fabricação de composições farmacêuticas para uso no tratamento destas doenças. Méto- 15 dos de uso de compostos da presente invenção no tratamento destas doen- ças, ou preparações farmacêuticas tendo compostos da presente invenção para o tratamento destas doenças.
A linguagem "composição farmacêutica" inclui preparações ade- quadas para administração aos mamíferos, por exemplo, humanos. Quando 20 os compostos da presente invenção são administrados como produtos far- macêuticos aos mamíferos, por exemplo, humanos, eles podem ser forneci- dos por si só ou como uma composição farmacêutica contendo, por exem- plo, 0,1 a 99,5% (mais preferivelmente, 0,5 a 90%) de ingrediente ativo em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável.
A frase "veículo farmaceuticamente aceitável" é reconhecida na
técnica e inclui um material, composição ou veículo farmaceuticamente acei- tável, adequado para administrar compostos da presente invenção aos ma- míferos. Os veículos incluem carga líquida ou sólida, diluente, excipiente, solvente ou material de encapsulação, envolvidos no carregamento ou 30 transporte do agente objeto de um órgão, ou porção do corpo, a outro órgão, ou porção do corpo. Cada veículo deve ser "aceitável" no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não prejudicial ao paciente. Alguns exemplos de materiais que podem servir como veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem: açúcares, tais como lactose, glicose e sacarose; amidos, tais como amido de milho e amido de batata; celulose, e seus derivados, tais como carboximetil celulose de sódio, etil celulose e ace- 5 tato de celulose; tragacanto em pó; malte; gelatina; talco; excipientes, tais como manteiga de cacau e ceras supositórias; óleos, tais como óleo de a- mendoim, óleo de caroço de algodão, óleo de girassol, óleo de sésamo, óleo de oliva, óleo de milho e óleo de soja; glicois, tais como propileno glicol; poli- óis, tais como glicerina, sorbitol, manitol e polietileno glicol; ésteres, tais co- 10 mo oleato de etila e Iaurato de etila; ágar; agentes de tamponamento, tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; ácido algínico; água livre de pirogênío; solução salina isotônica; solução de Ringer; álcool etílico; soluções de tampão de fosfato; e outras substâncias compatíveis não- tóxicas empregadas em formulações farmacêuticas.
Agentes umectantes, emulsificantes e lubrificantes, tais como
Iauril sulfato de sódio e estearato de magnésio, bem como agentes coloran- tes, agentes de liberação, agentes de revestimento, agentes adoçantes, fla- vorizantes e perfumantes, conservantes e antioxidantes podem também es- tar presentes nas composições.
Exemplos de antioxidantes farmaceuticamente aceitáveis inclu-
em: antioxidantes solúveis em água, tais como ácido ascórbico, cloridrato de cisteína, bissulfato de sódio, metabissulfito de sódio, sulfíto de sódio e simila- res; antioxidantes solúveis em óleo, tais como palmitato de ascorbila, hidro- xianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, gaiato de pro- 25 pila, α-tocoferol, e similares; e agentes de quelação de metal, tais como áci- do cítrico, ácido tetra-acético de etilenodiamina (EDTA), sorbitol, ácido tartá- rico, ácido fosfórico, e similares.
Formulações da presente invenção incluem aquelas adequadas para administração oral, nasal, tópica, bucal, sublingual, retal, vaginal e/ou parenteral. As formulações podem convenientemente ser apresentadas em forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por quaisquer métodos bem-conhecidos na técnica de farmácia. A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com um material veículo para produzir uma forma de dosagem única geralmente será aquela quantidade do composto que produz um efeito terapêutico. Geralmente, além de cem por cento, esta quantidade variará de cerca de 1 por cento a cerca de noventa e nove por 5 cento de ingrediente ativo, preferivelmente de cerca de 5 por cento a cerca de 70 por cento, mais preferivelmente de cerca de 10 por cento a cerca de 30 por cento.
Métodos de preparar estas formulações ou composições incluem a etapa de trazer em associação um composto da presente invenção com o 10 veículo e, opcionalmente, um ou mais ingredients acessórios. Em geral, as formulações são preparadas uniformemente e intimamente trazendo-se em associação um composto da presente invenção com veículos líquidos, ou veículos sólidos bem divididos, ou ambos, e em seguida, se necessário, moldando-se o produto.
Formulações da invenção adequadas para administração oral
podem ser na forma de cápsulas, selos, pílulas, comprimidos, losangos (u- sando uma base aromatizada, habitualmente sacarose e acácia ou tragacan- to), pós, grânulos, ou como uma solução ou uma suspensão em um líquido aquoso ou não aquoso, ou como uma emulsão líquida óleo-em-água ou á- 20 gua-em-óleo, ou como um elixir ou xarope, ou como pastilhas (usando uma base inerte, tal como gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia) e/ou como antissépticos bucais e similares, cada contendo uma quantidade predetermi- nada de um composto da presente invenção como um ingrediente ativo. Um composto da presente invenção pode também ser administrado como um 25 bolo, eletuário ou pasta.
Em formas de dosagem sólidas da invenção para administração oral (cápsulas, comprimidos, pílulas, drágeas, pós, grânulos, e similares), o ingrediente ativo é misturado com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, tais como citrato de sódio ou fosfato de dicálcio, e/ou qualquer 30 um dos seguintes: cargas ou extensores, tais como amidos, lactose, sacaro- se, glicose, manitol, e/ou ácido silícico; aglutinantes, tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinil pirrolidona, sacarose e/ou acácia; umectantes, tais como glicerol; agentes desintegrantes, tais como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, certos silicatos, e carbonato de sódio; agentes de retardo de solução, tais como parafina; aceleradores de absorção, tais como compostos de amônio 5 quaternário; agentes umectantes, tais como, por exemplo, álcool cetílico e monoestearato de glicerol; absorventes, tais como caulim e argila de bento- nita; lubrificantes, tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magné- sio, polietileno glicois sólidos, Iauril sulfato de sódio, e misturas destes; e a- gentes colorantes. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as composi- 10 ções farmacêuticas podem também compreender agentes de tamponamen- to. Composições sólidas de um tipo similar podem também ser empregadas como cargas em cápsulas de gelatina de casca macia e dura usando tais excipientes como Iactose ou açúcares de leite, bem como polietileno glicois de peso molecular elevado e similares.
Um comprimido pode ser feito por compressão ou moldagem,
opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Comprimidos pren- sados podem ser preparados usando aglutinante (por exemplo, gelatina ou hidroxipropilmetil celulose), lubrificante, diluente inerte, conservante, desin- tegrante (por exemplo, glicolato de amido de sódio ou carboximetil celulose 20 de sódio reticulada), agente dispersante ou ativo de superfície. Comprimidos moldados podem ser feitos moldando-se em uma máquina adequada uma mistura do composto em pó umedecido com um diluente líquido inerte.
Os comprimidos, e outras formas de dosagem sólidas das com- posições farmacêuticas da presente invenção, tais como drágeas, cápsulas, 25 pílulas e grânulos, podem opcionalmente ser marcados ou preparados com revestimentos e cascas, tais como revestimentos entéricos e outros revesti- mentos bem-conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Eles podem também ser formulados a fim de fornecer liberação lenta ou controlada do ingrediente ativo nesse particular usando, por exemplo, hidroxipropilmetil 30 celulose em proporções variantes para fornecer o perfil de liberação deseja- do, outras matrizes de polímero, Iipossomas e/ou microesferas. Eles podem ser esterilizados por, por exemplo, filtração através de um filtro de retenção de bactérias, ou por incorporação de agentes esterilizantes na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas em água estéril, ou algum outro meio injetável estéril imediatamente antes do uso. Estas com- posições podem também opcionalmente conter agentes opacificantes e po- 5 dem ser de uma composição que libera o(s) ingrediente(s) ativo(s) apenas, ou preferencialmente, em uma certa porção do trato gastrointestinal, opcio- nalmente, de uma maneira retardada. Exemplos de composições de embu- timento que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras. O ingrediente ativo pode também ser em forma microencapsulada, se apropri- 10 ado, com um ou mais dos excipientes descritos acima.
Formas de dosagem líquidas para administração oral dos com- postos da invenção incluem emulsões, microemulsões, soluções, suspen- sões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Além do ingrediente ativo, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes comu- 15 mente usados na técnica, tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes, tais como álcool etílico, álcool iso- propílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, óleos (em particular, óleos de caroço de algodão, amendoim, milho, germe, oliva, rícino e sésamo), glice- 20 rol, álcool tetra-hidrofurílico, polietileno glicois e ésteres de ácido graxo de sorbitano, e misturas destes.
Além de diluentes inertes, as composições orais podem também incluir adjuvantes tais como agentes umectantes, agentes emulsificantes e de suspensão, agentes adoçantes, flavorizantes, colorantes, perfumantes e conservantes.
Suspensões, além dos compostos ativos, podem conter agentes de suspensão como, por exemplo, álcoois isoestearílicos etoxilados, sorbitol de polioxietileno e ésteres de sorbitano, celulose microcristalina, meta- hidróxido de alumínio, bentonita, ágar-ágar e tragacanto, e misturas destes. Formulações das composições farmacêuticas da invenção para
administração retal ou vaginal podem ser apresentadas como um supositó- rio, que pode ser preparado misturando-se um ou mais compostos da inven- ção com um ou mais veículos ou excipientes não-irritantes adequados com- preendendo, por exemplo, manteiga de cacau, polietileno glicol, uma cera de supositório ou um salicilato, e que é sólido em temperatura ambiente, porém líquido em temperatura corporal e, portanto, derreterá no reto ou cavidade vaginal e liberará o composto ativo.
Formulações da presente invenção que são adequadas para administração vaginal também incluem pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou formulações em spray contendo tais veículos como são conhecidas na técnica ser apropriadas.
Formas de dosagem para a administração tópica ou transdérmi-
ca de um composto desta invenção incluem pós, sprays, unguentos, pastas, cremes, loções, géis, soluções, emplastros e inalantes. O composto ativo pode ser misturado sob condições estéreis com um veículo farmaceutica- mente aceitável, e com quaisquer conservantes, tampões, ou propelentes que podem ser requeridos.
Os unguentos, pastas, cremes e géis podem conter, além de um composto ativo desta invenção, excipientes, tais como gorduras animais e vegetais, óleos, ceras, parafinas, amido, tragacanto, derivados de celulose, polietileno glicois, silicones, bentonitas, ácido silícico, talco e óxido de zinco, ou misturas destes.
Pós e sprays podem conter, além de um composto desta inven- ção, excipientes tais como lactose, talco, ácido silícico, hidróxido de alumí- nio, silicatos de cálcio e pó de poliamida, ou misturas destas substâncias. Sprays podem adicionalmente conter propelentes costumeiros, tais como 25 clorofluoroidrocarbonetos e hidrocarbonetos não-substituídos voláteis, tais como butano e propano.
Emplastros transdérmicos têm a vantagem adicionada de forne- cer distribuição controlada de um composto da presente invenção ao corpo. Tais formas de dosagem podem ser feitas dissolvendo-se ou dispersando-se 30 o composto no meio apropriado. Realçadores de absorção podem também ser usados para aumentar o fluxo do composto através da pele. A taxa de tal fluxo pode ser controlada fornecendo-se uma membrana de controle de taxa ou dispersando-se o composto em uma matriz de polímero ou gel.
Formulações oftálmicas, unguentos oculares, pós, soluções e similares, são também contemplados como estando dentro do escopo desta invenção.
5 Composições farmacêuticas desta invenção adequadas para
administração parenteral compreendem um ou mais compostos da invenção em combinação com uma ou mais soluções, dispersões, suspensões ou emulsões aquosas ou não aquosas isotônicas estéreis farmaceuticamente aceitáveis, ou pós estéreis que podem ser reconstituídos em soluções ou 10 dispersões injetáveis estéreis exatamente antes do uso, que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostatos, solutos que tornam a formulação iso- tônica com o sangue do recipiente pretendido ou agentes de suspensão ou espessantes.
Exemplos de veículos aquosos e não aquosos adequados que 15 podem ser empregados nas composições farmacêuticas da invenção inclu- em água, etanol, polióis (tais como glicerol, propileno glicol, polietileno glicol, e similares), e misturas adequadas destes, óleos vegetais, tais como óleo de oliva, e ésteres orgânicos injetáveis, tal como oleato de etila. Fluidez apro- priada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de materiais de revestimen- 20 to, tal como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula requerido no caso de dispersões, e pelo uso de tensoativos.
Estas composições podem também conter adjuvantes tais como conservantes, agentes umectantes, agentes emulsificantes e agentes dis- persantes. Prevenção da ação de microorganismos pode ser assegurada 25 pela inclusão de vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabeno, clorobutanol, ácido fenol sórbico, e similares. Pode também ser desejável incluir agentes isotônicos, tais como açúcares, cloreto de sódio, e similares nas composições. Além disso, absorção prolongada da forma far- macêutica injetável pode ser realizada pela inclusão de agentes que retar- 30 dam a absorção tais como monoestearato de alumínio e gelatina.
Em alguns casos, a fim de prolongar o efeito de um fármaco, é desejável diminuir a absorção do fármaco de injeção subcutânea ou intra- muscular. Isto pode ser realizado pelo uso de uma suspensão líquida de ma- terial cristalino ou amorfo tendo solubilidade em água pobre. A taxa de ab- sorção do fármaco então depende de sua taxa de dissolução que, sucessi- vamente, pode depender do tamanho de cristal e forma cristalina. Alternati- 5 vãmente, absorção retardada de uma forma de fármaco parenteralmente administrada é realizada dissolvendo-se ou suspendendo-se o fármaco em um veículo oleoso.
Formas de depósito injetáveis são feitas formando-se matrizes microencapsuladas dos compostos objetos em polímeros biodegradáveis 10 tais como polilactídeo-poliglicolídeo. Dependendo da relação de fármaco para polímero, e da natureza do polímero particular empregado, a taxa de liberação de fármaco pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos). Formulações inje- táveis de depósito são também preparadas capturando-se o fármaco em 15 Iipossomas ou microemulsões que são compatíveis com o tecido corporal.
As preparações da presente invenção podem ser fornecidas o- ralmente, parenteralmente, topicamente, ou retalmente. Elas são de fato for- necidas em formas adequadas para cada rotina de administração. Por e- xemplo, elas são administradas na forma de comprimidos ou cápsula, por 20 injeção, inalação, loção ocular, unguento, supositório, etc., administração por injeção, infusão ou inalação; tópica por loção ou unguento; e retal por supo- sitórios. Administrações oral e/ou IV são preferidas.
As frases "administração parenteral" e "administrado parente- ralmente" como usadas aqui significam modos de administração exceto ad- 25 ministração enteral e tópica, habitualmente por injeção, e incluem, sem limi- tação, injeção e infusão intravenosa, intramuscular, intra-arterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardíaca, intradérmica, intraperitoneal, trans- traqueal, subcutânea, subcuticular, intra-articular, subcapsular, subaracnoi- de, intraespinhal e intraesternal.
As frases "administração sistêmica," "administrado sistemica-
mente," "administração periférica" e "administrado perifericamente" como usadas aqui significam a administração de um composto, fármaco ou outro material exceto diretamente no sistema nervoso central, de modo que ele penetre no sistema do paciente e, desse modo, é submetido ao metabolismo e outros processos similares, por exemplo, administração subcutânea.
Estes compostos podem ser administrados a humanos e outros 5 animais para terapia por qualquer rotina de administração adequada, inclu- indo oralmente, nasalmente, como por, por exemplo, um spray, retalmente, intravaginalmente, parenteralmente, intracisternalmente e topicamente, co- mo por pós, unguentos ou gotas, incluindo bucalmente e sublingualmente.
Independente da rotina de administração selecionada, os com- postos da presente invenção, que podem ser usados em uma forma hidrata- da adequada, e/ou as composições farmacêuticas da presente invenção, são formulados em formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis por métodos convencionais conhecidos por aqueles versados na técnica.
Níveis de dosagem reais dos ingredientee ativos nas composi- ções farmacêuticas desta invenção podem ser variados a fim de obter uma quantidade do ingrediente ativo que é eficaz para obter a resposta terapêuti- ca desejada para um paciente particular, composição, e modo de adminis- tração, sem ser tóxica ao paciente.
O nível de dosagem selecionado dependerá de uma variedade 20 de fatores incluindo a atividade do composto particular da presente invenção empregado, ou o éster, sal ou amida deste, a rotina de administração, o tempo de administração, a taxa de excreção do composto particular a ser empregado, a duração do tratamento, outros fármacos, compostos e/ou ma- teriais usados em combinação com o composto particular empregado, a ida- 25 de, sexo, peso, condição, saúde geral e história médica anterior do paciente a ser tratado, e fatores similares bem-conhecidos nas técnicas médicas.
Um médico ou veterinário tendo experiência ordinária na técnica pode facilmente determinar e prescrever a quantidade eficaz da composição farmacêutica requerida. Por exemplo, o médico ou veterinário pode iniciar do- 30 ses dos compostos da invenção empregados na composição farmacêutica em níveis menores do que aquele requerido a fim de obter o efeito terapêutico de- sejado e gradualmente aumentar a dosagem até o efeito desejado ser obtido. Em geral, uma dose diária adequada de um composto da inven- ção será aquela quantidade do composto que é a dose mais baixa eficaz para produzir um efeito terapêutico. Uma tal dose eficaz geralmente depen- derá dos fatores descritos acima. Geralmente, doses intravenosas e subcu- 5 tâneas dos compostos desta invenção para um paciente, quando usadas para os efeitos analgésicos indicados, variarão de cerca de 0,0001 a cerca de 100 mg por quilograma de peso corporal por dia, mais preferivelmente de cerca de 0,01 a cerca de 50 mg por kg por dia, e ainda mais preferivelmente de cerca de 1,0 a cerca de 100 mg por kg por dia. Uma quantidade eficaz é 10 aquela quantidade que trata um distúrbio associado à proteína cinase.
Se desejado, a dose diária eficaz do composto ativo pode ser administrada como duas, três, quatro, cinco, seis ou mais subdoses adminis- tradas separadamente em intervalos apropriados durante todo o dia, opcio- nalmente, em formas de dosagem unitárias.
Ao mesmo tempo que é possível para um composto da presente
invenção ser administrado sozinho, é preferível administrar o composto co- mo uma composição farmacêutica.
Procedimento sintético
Compostos da presente invenção são preparados de compostos comumente disponíveis usando procedimentos conhecidos por aqueles ver- sados na técnica, incluindo qualquer uma ou mais das seguintes condições sem limitação:
Dentro do escopo deste texto, apenas um grupo facilmente re- movível que não é um constituinte do produto final desejado particular dos 25 compostos da presente invenção é designado como um "grupo de proteção," a menos que o contexto indique de outra maneira. A proteção de grupos fun- cionais por tais grupos de proteção, os grupos de proteção propriamente ditos, e suas reações de clivagem são descritos por exemplo em trabalhos de referência padrão, tais como por exemplo, Science of Synthesis: Houben- 30 Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Tieme Verlag, Stuttgart, Alemanha. 2005. 41627 pp. (URL: http://www.science-of-synthesis.com (Versão Eletrônica, 48 Volumes)); J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres e Nova Iorque 1973, em T. W. Greene e P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Terceira edição, Wiley, Nova Iorque 1999, em "The Peptides"; Volume 3 (editores: E. Gross e J. Meienhofer), Academic Press, Londres e Nova Iorque 1981, em 5 "Methoden der organischen Chemie" (Methods de Organic Chemistry), Hou- ben Weyl, 4a edição, Volume 15/1, Georg Tieme Verlag, Stuttgart 1974, em
H.-D. Jakubke e H. Jeschkeit, "Aminosãuren, Peptide, Proteine" (Amino a- cids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, e Ba- sel 1982, e em Joehen Lehmann, "Chemie der Kohlenhidrato: Monosaccha- 10 ride und Derivate" (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Deri- t/atives), Georg Tieme Verlag, Stuttgart 1974. Uma característica de grupos de proteção é que eles podem ser removidos facilmente (isto é, sem a ocor- rência de reações secundárias indesejadas) por exemplo por solvólise, redu- ção, fotólise ou alternativamente sob condições fisiológicas (por exemplo, 15 por clivagem enzimática).
Sais de adição de ácido dos compostos da invenção são mais adequadamente formados de ácidos farmaceuticamente aceitáveis, e inclu- em por exemplo aqueles formados com ácidos inorgânicos por exemplo áci- do clorídrico, bromídrico, sulfúrico ou fosfórico e ácidos orgânicos por exem- 20 pio ácido sucínico, maleico, acético ou fumárico. Outros sais não farmaceuti- camente aceitáveis por exemplo oxalatos podem ser usados por exemplo no isolamento dos compostos da invenção, para uso em laboratório, ou para conversão subsequente em um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável. Também inclusos no escopo da invenção são solvatos e hidratos 25 da invenção.
A conversão de um sal de composto fornecido em um sal de composto desejado é obtida aplicando-se técnicas padrão, em que uma so- lução aquosa do sal fornecido é tratada com uma solução de base por e- xemplo carbonato de sódio ou hidróxido de potássio, para liberar a base livre 30 que é em seguida extraída em um solvente apropriado, tal como éter. A base livre é em seguida separada da porção aquosa, seca, e tratada com o ácido requerido para fornecer o sal desejado. Amidas ou ésteres hidrolisáveis in vivo de certos compostos da invenção podem ser formados por tratamento daqueles compostos tendo uma funcionalidade amino ou hidróxi livre com o cloreto ácido do éster dese- jado na presença de uma base em um solvente inerte tal como cloreto de 5 metileno ou clorofórmio. Bases adequadas incluem trietilamina ou piridina. Inversamente, compostos da invenção tendo um grupo carbóxi livre podem ser esterificados usando condições padrão que podem incluir ativação se- guida por tratamento com o álcool desejado na presença de uma base ade- quada.
Exemplos de sais de adição farmaceuticamente aceitáveis inclu-
em, sem limitação, os sais de adição de ácido inorgânicos e orgânicos não- tóxicos tais como o cloridrato derivado de ácido clorídrico, o bromidrato deri- vado de ácido bromídrico, o nitrato derivado de ácido nítrico, o perclorato derivado de ácido perclórico, o fosfato derivado de ácido fosfórico, o sulfato 15 derivado de ácido sulfúrico, o formiato derivado de ácido fórmico, o acetato derivado de ácido acético, o aconato derivado de ácido aconítico, o ascorba- to derivado de ácido ascórbico, o benzenossulfonato derivado de ácido ben- zenossulfônico, o benzoato derivado de ácido benzoico, o cinamato derivado de ácido cinâmico, o citrato derivado de ácido cítrico, o embonato derivado 20 de ácido embônico, o enantato derivado de ácido enântico, o fumarato deri- vado de ácido fumárico, o glutamato derivado de ácido glutâmico, o glicolato derivado de ácido glicólico, o Iactato derivado de ácido lático, o maleato deri- vado de ácido maleico, o malonato derivado de ácido malônico, o mandelato derivado de ácido mandélico, o metanossuIfonato derivado de ácido metano 25 sulfônico, o naftaleno-2-sulfonato derivado de ácido naftaleno-2-sulfônico, o ftalato derivado de ácido ftálico, o salicilato derivado de ácido salicílico, o sorbato derivado de ácido sórbico, o estearato derivado de ácido esteárico, o succinato derivado de ácido succínico, o tartarato derivado de ácido tartári- co, o tolueno-p-sulfonato derivado de ácido p-tolueno sulfônico, e similares. 30 Sais particularmente preferidos são sais de sódio, Iisina e arginina dos com- postos da invenção. Tais sais podem ser formados por procedimentos bem- conhecidos e descritos na técnica. Outros ácidos tais como ácido oxálico, que não podem ser con- siderados farmaceuticamente aceitáveis, podem ser úteis na preparação de sais úteis como intermediários na obtenção de um composto químico da in- venção e seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
5 Sais de metal de um composto químico da invenção incluem
sais de metal de álcali, tais como o sal de sódio de um composto químico da invenção contendo um grupo carbóxi. Misturas de isômeros obteníveis de acordo com a invenção podem ser separadas de uma maneira conhecida por si só nos isômeros individuais; diastereoisômeros podem ser separados, 10 por exemplo, dividindo-se entre misturas solventes polifásicas, recristaliza- ção e/ou separação cromatográfica, por exemplo sobre sílica-gel ou por, por exemplo, cromatografia líquida de pressão média sobre uma coluna de fase reversa, e racematos podem ser separados, por exemplo, pela formação de sais com reagentes de formação de sal oticamente puros e separação da 15 mistura de diastereoisômeros desse modo obtenível, por exemplo por méto- dos de cristalização fracional, ou por cromatografia sobre materiais de colu- na oticamente ativos.
Intermediários e produtos finais podem ser preparados e/ou puri- ficados de acordo com métodos padrão, por exemplo, usando métodos cro- matográficos, métodos de distribuição, (re-)cristalização, e similares. Condições de processo gerais
O seguinte aplica-se em geral a todos os processos menciona- dos em toda esta descrição.
As etapas de processo para sintetizar os compostos da invenção 25 podem ser realizadas sob condições de reação que são conhecidas por si só, incluindo aquelas mencionadas especificamente, na ausência ou, costu- meiramente, na presença de solventes ou diluentes, incluindo, por exemplo, solventes ou diluentes que são inertes com respeito aos reagentes usados e dissolvidos neles, na ausência ou presença de catalisadores, agentes de 30 condensação ou neutralização, por exemplo permutadores de íon, tais como permutadores de cátion, por exemplo, na forma H+, dependendo da natureza da reação e/ou dos reagentes em temperatura reduzida, normal ou elevada, por exemplo em uma faixa de temperatura de cerca de -100°C a cerca de 190°C, incluindo, por exemplo, de aproximadamente -80°C a aproximada- mente 150°C, por exemplo de -80 a -60°C, em temperatura ambiente, de -20 a 40°C ou em temperatura de refluxo, sob pressão atmosférica ou em um 5 vaso fechado, onde apropriado sob pressão, e/ou em uma atmosfera inerte, por exemplo sob uma atmosfera de argônio ou nitrogênio.
Em todos os estágios das reações, misturas de isômeros que são formados podem ser separadas nos isômeros individuais, por exemplo diastereoisômeros ou enantiômeros, ou em quaisquer misturas desejadas de 10 isômeros, por exemplo racematos ou misturas de diastereoisômeros, por exemplo analogamente aos métodos descritos em Science of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Tieme Verlag, Stuttgart, Alemanha. 2005.
Os solventes dos quais aqueles solventes que são adequados para qualquer reação particular podem ser selecionados incluem aqueles mencionados especificamente ou, por exemplo, água, ésteres, tais como alcanoatos inferiores de alquila inferior, por exemplo acetato de etila, éteres, tais como éteres alifáticos, por exemplo éter dietílico, ou éteres cíclicos, por exemplo tetra-hidrofurano ou dioxano, hidrocarbonetos aromáticos líquidos, tais como benzeno ou tolueno, álcoois, tais como metanol, etanol ou 1- ou 2- propanol, nitrilos, tais como acetonitrila, hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno ou clorofórmio, amidas de ácido, tais como dimetil- formamida ou dimetil acetamida, bases, tais como bases de nitrogênio hete- rocíclicas, por exemplo piridina ou N-metilpirrolidin-2-ona, anidridos de ácido carboxílico, tais como anidridos de ácido alcanoico inferior, por exemplo ani- drido acético, hidrocarbonetos cíclicos, lineares ou ramificados, tais como ciclo-hexano, hexano ou isopentano, ou misturas daqueles solventes, por exemplo soluções aquosas, a menos que de outra maneira indicado na des- crição dos processos. Tais misturas solventes podem também ser usadas na preparação, por exemplo por cromatografia ou divisão.
Os compostos, incluindo seus sais, podem também ser obtidos na forma de hidratos, ou seus cristais podem, por exemplo, incluir o solvente usado para cristalização. Diferentes formas cristalinas podem estar presen- tes.
A invenção refere-se também àquelas formas do processo em que um composto obtenível como um intermediário em qualquer estágio do 5 processo é usado como material de partida e as etapas do processo restan- tes são realizadas, ou em que um material de partida é formado sob as con- dições de reação ou é usado na forma de um derivado, por exemplo em uma forma protegida ou na forma de um sal, ou um composto obtenível pelo pro- cesso de acordo com a invenção é produzido sob as condições de processo 10 e preparado também in situ.
Profármacos
Esta invenção também abrange composições farmacêuticas contendo, e métodos de tratar distúrbios associados à proteína cinase atra- vés da administração de, profármacos farmaceuticamente aceitáveis de 15 compostos dos compostos da invenção. Por exemplo, compostos da inven- ção tendo grupos amino, amido, hidróxi ou carboxílico livres podem ser con- vertidos em profármacos. Profármacos incluem compostos em que um resí- duo de aminoácido, ou uma cadeia de polipeptídeo de dois ou mais (por e- xemplo, dois, três ou quatro) resíduos de aminoácido é covalentemente uni- 20 da através de uma ligação de amida ou éster a um grupo amino, hidróxi ou ácido carboxílico livre de compostos da invenção. Os resíduos de aminoáci- do incluem porém não são limitados aos 20 aminoácidos de ocorrência na- tual comumente designados por três símbolos de letra e também incluem 4- hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvali- 25 na, beta-alanina, ácido gama-aminobutírico, homocisteína de citrulina, ho- mosserina, ornitina e sulfona de metionina. Tipos adicionais de profármacos são também abrangidos. Por exemplo, grupos carboxila livres podem ser derivados como amidas ou ésteres alquílicos. Grupos hidróxi livres podem ser derivados usando grupos incluindo porém não-limitados a hemissucina- 30 tos, ésteres de fosfato, dimetilaminoacetatos, e fosforiloximetiloxicarbonilas, como delineado em Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115. Pro- fármacos de carbamato de grupos hidróxi e amino são também incluídos, como são profármacos de carbonato, ésteres de sulfonato e ésteres de sul- fato de grupos hidróxi. Derivação de grupos hidróxi como éteres (aciló- xi)metílico e (acilóxi)etílico em que o grupo acila pode ser um éster alquílico, opcionalmente substituído com grupos incluindo porém não-limitados às fun- 5 cionalidades de éter, amina e ácido carboxílico, ou onde o grupo acila é um éster de aminoácido como descrito acima, é também abrangida. Profárma- cos deste tipo são descritos em J. Med. Chem. 1996, 39, 10. Aminas livres podem também ser derivadas como amidas, sulfonamidas ou fosfonamidas. Todas estas porções de profármaco podem incorporar grupos incluindo po- 10 rém não-limitados às funcionalidades de éter, amina e ácido carboxílico.
Qualquer referência a um composto da presente invenção deve portanto ser entendida como referindo-se também aos profármacos corres- pondentes do composto da presente invenção, como apropriado e conveni- ente.
Combinações
Um composto da presente invenção pode também ser usado em combinação com outros agentes, por exemplo, um quimioterápico ou um inibidor de proteína cinase adicional que é ou não é um composto da inven- ção, para tratamento de um distúrbio associado à proteína cinase em um indivíduo.
Pelo termo "combinação" entende-se uma combinação fixa em uma forma unitária de dosagem, ou um kit de partes para a administração combinada onde um composto da presente invenção e um parceiro de com- binação podem ser administrados independentemente ao mesmo tempo ou 25 separadamente dentro de intervalos de tempo que especialmente permitem que os parceiros de combinação mostrem um efeito cooperativo, por exem- plo, sinergístico, ou qualquer combinação destes.
Os compostos da invenção podem ser administrados, simulta- neamente ou seqüencialmente, com um agente anti-inflamatório, antiprolife- rativo, quimioterápico, agente imunossupressor, anticâncer, citotóxico ou inibidor de cinase exceto um composto da Fórmula I ou sal deste. Outros exemplos de agentes que podem ser administrados em combinação com os compostos da invenção incluem, porém não são limitados a, um inibidor de PTK, ciclosporina A, CTLA4-lg, anticorpos selecionados de antilCAM-3, re- ceptor antilL-2, antiCD45RB, antiCD2, por exemplo, CVT-313, antiCD3, an- tiCD4, antiCD80, antiCD86, e anticorpo monoclonal OKT3, agentes que blo- 5 queiam a interação entre CD40 e gp39, proteínas de fusão construídas de CD40 e gp39, inibidores de função de NF-kapa B, fármacos anti- inflamatórios não esteroidais, esteroides, compostos ouro, agentes antiproli- ferativos, FK506, micofenolato mofetil, fármacos citotóxicos, inibidores de TNF-α, anticorpos antiTNF ou receptor de TNF solúvel, TNFalfa, TRAIL, ini- 10 bidores de HDAC, gleevec, e outros inibidores de séries de reação de trans- dução de sinal envolvidas em proliferação celular, inibidores de respostas celulares à hipóxia, rapamicina, leflunimida, inibidores de ciclo-oxigenase-2, paclitaxel, cisplatina, carboplatina, doxorrubicina, carminomicina, daunorru- bicina, aminopterina, metotrexato, metopterina, mitomicina C, ecteinascidina 15 743, porfiromicina, 5-fluorouracila, 6-mercaptopurina, gencitabina, arabinosí- deo de citosina, podofiIotoxina, etoposídeo, fosfato de etoposídeo, teniposí- deo, melfalan, vinblastina, vincristina, leurosidina, epotilona, vindesina, Ieu- rosina, ou derivados destes.
Outros exemplos de agentes que podem ser administrados em combinação com os compostos da invenção incluem, porém não são limita- dos a, agentes antiproliferação selecionados do grupo consistindo em: altre- tamina, bussulfan, clorambucil, ciclofosfamida, ifosfamida, mecloretamina, melfalan, tiotepa, cladribina, fluorouracila, floxuridina, gencitabina, tioguani- na, pentostatina, metotrexato, 6-mercaptopurina, citarabina, carmustina, Io- mustina, estreptozotocina, carboplatina, cisplatina, oxaliplatina, iproplatina, tetraplatina, lobaplatina, JM216, JM335, fludarabina, aminoglutetimida, flu- tamida, goserelina, leuprolida, acetato de megestrol, acetato de ciproterona, tamoxifeno, anastrozol, bicalutamida, dexametasona, dietilestilbestrol, pred- nisona, bleomicina, dactinomicina, daunorrubicina, doxirrubicina, idarrubici- na, mitoxantrona, losoxantrona, mitomicina c, plicamicina, paclitaxel, doceta- xel, CPT-11, epotilonas, topotecano, irinotecano, 9-amino camptotecano, 9- nitro camptotecano, GS-211, etoposídeo, teniposídeo, vinblastina, vincristi- na, vinorrelbina, procarbazina, asparaginase, pegaspargase, metoxtrexato, octreotida, estramustina, e hidroxiureia.
O composto da invenção e qualquer agente adicional podem ser formulados em formas de dosagem separadas. Alternativamente, para dimi- 5 nuir o número de formas de dosagem administradas a um paciente, o com- posto da invenção e qualquer agente adicional podem ser formulados juntos em qualquer combinação. Por exemplo, o composto da invenção inibidor pode ser formulado em uma forma de dosagem e o agente adicional pode ser formulado juntamente em outra forma de dosagem. Quaisquer formas de 10 dosagem separadas podem ser administradas ao mesmo tempo ou diferen- tes tempos.
Alternativamente, uma composição desta invenção compreende um agente adicional como descrito aqui. Cada componente pode estar pre- sente em composições individuais, composições de combinação, ou em uma composição única.
Exemplificacão da invenção
A invenção é também ilustrada pelos seguintes exemplos, que não devem ser construídos como também limitantes. A prática da presente in- venção empregará, a menos que de outra maneira indicado, técnicas con- 20 vencionais de biologia celular, cultura celular, biologia molecular, biologia transgênica, microbiologia e imunologia, que são inclusas na experiência da técnica.
MÉTODOS DE SÍNTESE GERAIS
Todos os materiais de partida, blocos de construção, reagentes, 25 ácidos, bases, agentes de desidratação, solventes, e catalisadores utilizados para a síntese dos compostos da presente invenção são comercialmente disponíveis ou podem ser produzidos por métodos de síntese orgânica co- nhecidos por alguém versado na técnica (Houben-Weyl 4a Ed. 1952, Me- thods de Orgânicos Synthesis, Tieme, Volume 21). Além disso, os compos- 30 tos da presente invenção podem ser produzidos por métodos de síntese or- gânica conhecidos por alguém versado na técnica como mostrado nos se- guintes exemplos. Esquema de Reação I
R1
I
R9^ /Cl R9. ,NL
Κ9γΝγα
R8
R2
HN(R1)R2
4
Compostos da fórmula I, incluindo piridil-piridinas, piridil- pirimidinas e piridil-triazinas substituídas ou não-substituídas, podem ser preparados de acordo com o método geralmente descrito no Esquema de 5 Reação I. Um composto da fórmula 3 pode ser sintetizado utilizando metodo- logia de acoplamento Suzuki em um composto da fórmula 1 (onde x é um haleto tal como iodeto, brometo ou cloreto), com um borinato de arila da fór- mula 2 na presença de um catalisador adequado (por exemplo, Pd(PPhs)4, (Ph3P)2PdCI2 e similares), uma base adequada (por exemplo, Na2CO3, . 10 K2CO3, NaHCO3, e similares) e um solvente adequado (por exemplo, DME, dioxano e similares). Similarmente, outros métodos de acoplamento de arila conhecidos, tais como o uso de técnicas de acoplamento de estananos, zin- catos e cobre são também adequados para preparar compostos da fórmula 3. Um composto da fórmula I pode ser sintetizado reagindo-se um composto 15 da fórmula 3 com um composto da fórmula 4 na presença de um solvente adequado (por exemplo, sec-butanol, dioxano e similares) e um catalisador adequado (por exemplo, monoidrato de ácido p-toluenossulfônico, e simila- res). A reação prossegue em uma faixa de temperatura de 60°C a cerca de 130°C e pode levar em torno de 24 horas para concluir. Alternativamente, 20 compostos da fórmula I podem ser sintetizados reagindo-se um composto da fórmula 3 com um composto da fórmula 4 na presença de um solvente ade- quado (por exemplo dioxano, e similares) e um catalisador adequado (por exemplo, acetato de paládio, e similares) e um Iigante adequado (por exem- plo XantPhos, BINAP, e similares) e uma base adequada (por exemplo car- 25 bonato de césio, e similares). A reação prossegue em uma faixa de tempera- tura de 60°C a cerca de 130°C e pode levar em torno de 24 horas para con- cluir. Compostos da fórmula 7 podem ser preparados como no seguin- te Esquema de Reação II:
Esquema de Reação Il
5 7
Um composto da fórmula 7 pode ser sintetizado reagindo-se um composto da fórmula 5 com um composto da fórmula 6 na presença de um solvente adequado (por exemplo, sec-butanol, e similares). A reação pros- segue em uma faixa de temperatura de 20°C a cerca de 100°C e pode levar em torno de 24 horas para concluir.
Exemplos detalhados da síntese de compostos da fórmula I po- dem ser encontrados nos exemplos, infra.
Exemplo 1
N-(3-{4-r2-(3-cloro-fenilamino)-pirimidin-4-in-3-metil-piridin-2-ilamino}-propiD- acetamida (6)
Preparado como no Esquema de Reação III: Esquema de Reação
* JLJL _PaíMbe),.UCI_ Χγ _O.
NH
1
HN NH,
/Ν-γ-Ον íS Η-α
r α
"'"Cl DIt3EA, DMF1 ICO0C
Cl N^CI KjCOa. DMF
1 2 3 120“C
4 5 6
1 -(2-Cloro-3-metil-piridin-4-il)-etanona (2)
Uma suspensão de 2-cloro-4-iodo-3-metil-piridina (1,25 g, 4,88 mmols), anidrido acético (2,31 mL, 24,5 mmols), cloreto de lítio (1,03 g, 24,2 5 mmols), Pd2(dba)3 (90 mg, 0,1 mmol), base de Hünig (1,71 mL, 9,8 mmols) em DMF é aquecida a 160°C no micro-ondas durante 20 min. A reação é dividida entre EtOAc e NaHCO3 (aq) saturado. A camada orgânica foi coleta- da e lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 e extraída a vácuo. O produ- to bruto é purificado por cromatografia de coluna de sílica eluindo com EtO- 10 Ac a 20%: Hexanos fornecendo 1-(2-cloro-3-metil-piridin-4-il)-etanona (408 mg, 2,41 mmols) como um óleo claro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 2,46 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 7,28 (d, 1H), 8,36 (d, 1H); MS m/z 170,2 (M + 1). (2-Cloro-3-metilpiridin-4-iO-3-dimetilamino-propenona (3)
Uma solução de (2-cloro-3-metil-piridin-4-il)-3-dimetilamino- propenona (1,63 g, 9,51 mmols) em DMF-DMA (3 mL) é aquecida a 80°C durante duas horas. A reação é concentrada a vácuo e purificada por coluna de sílica eluindo com cloreto de metileno e metanol fornecendo (2-cloro-3- metilpiridin-4-il)-3-dimetilamino-propenona (1,3 g, 5,79 mmols) como um só- lido laranja. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 2,40 (br.s, 3H), 2,93 (s, 3H), 3,18
propenona, (1,3 g, 5,73 mmols), /\/-(3-cloro-fenil)-guanidina.HCI (1,79 g, 8,6 mmols) em DMF sobre carbonato de potássio (2,4 g, 17,2 mmols) é aqueci- da a 120°C durante a noite. A reação é dividida entre acetato de etila e água 10 e extraída. Os orgânicos são lavados com salmoura, secos (Na2SO4) e ex- traídos a vácuo. O produto bruto é purificado por coluna de sílica eluindo com acetato de etila e hexanos fornecendo 4-(2-cloro-3-metilpiridin-4-il)- pirimidin-2-il]-(3-cloro-feni!)amina (1,2 g, 3,62 mmols). 1H RMN (400 MHz,
cloro-fenil)amina (1,2 g, 3,59 mmols) em 1,3-propanodiamina é aquecida a 140°C durante a noite. A reação é dividida entre acetato de etila e água e extraída. Os orgânicos foram secos sobre sulfato de sódio e extraídos a vá- cuo. O produto bruto foi purificado por coluna de sílica eluindo com cloreto
N Cl
Uma solução de (2-cloro-3-metilpiridin-4-il)-3-dimetilamino-
CDCI3) δ 2,34 (s, 3H), 6,75 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,11-7,16 (m,
1H), 7,29 (m, 1H), 7,39 (br.s, 1H), 7,72 (m, 1H), 8,24 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 5,1 Hz, 1H); MS m/z 331,2 (M + 1).
N-{4-[2-(3-cloro-fenilamino)-pirimidin-4-il1-3-metil-piridin-2-il)propano-1.3- diamina (5)
H
H
Uma solução de 4-(2-cloro-3-metilpiridin-4-il)-pirimidin-2-il]-(3- de metileno e metanol fornecendo N-{4-[2-(3-Cloro-fenilamino)-pirimidin-4-il]- 3-metil-piridin-2-il}-propano-1,3-diamina (1,02 g, 2,77 mmols) como um óleo claro. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 2,14 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,45 (s, 3H), 3,07 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,85 (t, J = 6,82 Hz, 2H), 6,93 (d, 1H), 7,22 (d, J = 5 5,1 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,86 (d, 1H), 8,25 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 8,29 (s, 1H), 8,84 (d, 1H); MS m/z 369,2 (M + 1). N-(3-{4-f2-(3-cloro-fenilamino)-pirímidin-4-in-3-metil-piridin-2-ilaminoy-propil)- acetamida (6)
H
A uma solução de N-{4-[2-(3-cloro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3- 10 metil-piridin-2-il}-propano-1,3-diamina (0,98 g, 2,63 mmols) em cloreto de metileno foi adicionado anidrido acético (0,25 mL, 2,63 mmols) gota a gota. Após 15 minutos a reação foi extraída a vácuo e colocada em um forno a vácuo a 40°C durante 3 dias fornecendo N-(3-{4-[2-(3-cloro-fenilamino)- pirimidin-4-il]-3-metil-piridin-2-ilamino}-propil)-acetamida (1,06 g, 2,59 mmols) 15 como um sólido amarelo. 1H RMN 400 MHz (MeOD) δ 1,81 (quinteto, J= 6,6 Hz, 2H), 1,96 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 3,28 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,49 (t, J = 6,6 Hz1 2H), 6,62 (d, J =5,1 Hz, 1H), 6,90 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 6,95 (d, J =7,6 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,52 (d, J= 5,1 Hz, 1H); MS m/z411,2 (M + 1).
Os procedimentos descritos nos exemplos acima, usando mate-
riais de partida apropriados, podem ser usados para preparar os compostos da fórmulas I, Il e III. Os dados espectroscópicos mostrados na Tabela D são para uma seleção dos compostos da invenção. Tabela D composto N0 1H RMN 400 MHz MS (m/z) 1 (MeOD) δ 6,97 (d, J = 8,1 Hz1 1H), 7,24 (t, J = 8,1 298,3 (M + 1) Hz, 1H), 7,32 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,50 (dd, J =8,1, 2,0 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,85 (t, J= 1,8 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,51 (d, J = 5,6 Hz, 1H) 2 (CDCI3) δ 2,34 (s, 3H), 6,75 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 331,2 (M + 1) 6,94 (s, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,39 (br.s, 1H), 7,72 (m, 1H), 8,24 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 5,1 Hz, 1H) 3 (CDCI3) δ 2,15 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,99 (t, J = 5,3 369,2 (M + 1) Hz, 2H) 3,68 (dd, J = 5,6, 5,6 Hz, 2H), 5,08 (brs, 1H), 6,63 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,00 (ddd, J= 8,1, 1,0, 1,0 Hz1 1H), 7,20-7,29 (m, 2H), 7,41 (ddd, J = 8,1, 1,0, 1,0 Hz, 1H), 7,86 (brs, 1H), 8,07 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 5,1 Hz, 1H) 4 (MeOD) δ 2,14 (quinteto, J = 7,1 Hz1 2H), 2,45 (s, 369,2 (M + 1) 3H), 3,07 (t, J = 6,2 Hz1 2H), 3,85 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 6,93 (d, 1H), 7,22 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,86 (d, 1H), 8,25 (d, J = 5,1 Hz1 2H), 8,29 (s, 1H), 8,84 (d, 1H) (MeOD) δ 1,12 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,84 (quinteto, J 383,3 (M + 1) = 6,8 Hz, 2H), 2,58 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,76 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,55 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 6,54 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,57 (dd, J= 8,1, 2,0 Hz1 1H), 7,89-7,94 (m, 2H), 8,53 (d, J = 5,1 Hz, 1H) 6 (MeOD) δ 1,81 (quinteto, J = 6,6 Hz, 2H), 1,96 (s, 411,2 (M + 1) Tabela D composto N0 1H RMN 400 MHz MS (m/z) 3H), 2,15 (s, 3H), 3,28 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,49 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 6,62 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 5.1 Hz1 1H), 6,95 (d, J = 7,6 Hz1 1H), 7,23 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,52 (d, J = 5,1 Hz1 1H); 7 (MeOD) δ 1,09 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,78 (quinteto, J 425,2 (M + 1) = 6,7 Hz1 2H), 1,93 (s, 3H), 2,55 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,21-3,30 (m, 2H), 3,46 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,60 (br.s, 1H), 6,51 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 7,20 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,87-7,91 (m, 2H), 8,49 (d, J= 5,1 Hz, 1H) 8 (MeOD) δ 1,91 (quinteto, J = 6,8 Hz, 2H), 2,02 (s, 383,1 (M + 1) 3H), 3,33 (t, J= 7,1 Hz, 2H), 3,43 (t, J = 6,8 Hz, 2H) 3,49 (s, 3H), 6,52 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 7,1 Hz1 1H), 7,24 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 5,2 Hz, 1H) 9 (MeOD) δ 1,79 (quinteto, J =, 7,3 Hz, 2H), 2,30 (s, 397,3 (M + 1) 3H), 2,31 (s, 3H), 2,55 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,84 (s, 3H), 3,23 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 6,93 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz1 1H), 6,95 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,03 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 7,20 (t, J= 8,1 Hz1 1H), 7,46 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 8,03 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 5,1 Hz, 1H) Obtido como uma mistura de rotâmeros: (MeOD) δ 439,2 (M + 1) 1,77-1,91 (m, 2H), 1,98 (s, 1,5H), 2,03 (s, 1,5H), 2,31 (s, 1,5H), 2,33 (s, 1,5H), 2,85 (s, 3H), 2,85 (s, Tabela D composto N0 1H RMN 400 MHz MS (m/z) 1,5H), 2,99 (s, 1.5H), 3,20 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 3,25 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 3,35-3,41 (m, 2H), 6,94 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 5,1 Hz1 0,5H), 7,07 (d, J= 5,1 Hz, 0.5H), 7,21 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,48 (m, 1H), 8,03 (m, 1H), 8,15 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,53 (d, J= 5,05 Hz, 1H); 11 (MeOD) δ 1,79 (quinteto, J= 7,1 Hz, 2H), 2,23 (s, 411,2 (M + 1) 3H), 2,36 (s, 3H), 2,60 (t, J = 7,1 Hz1 2H), 2,81 (s, 3H), 3,21 (t, J = 7,1 Hz1 2H), 3,53 (s, 3H), 6,88 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,27 (d, J =7,1 Hz, 1H), 7,36 (t,J = 8,08 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 2,0 Hz1 1H), 8,11 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 5,0 Hz, 1H) 12 (MeOD) δ 1,75-1,88 (m, 2H), 1,95 (s, 1,5H), 2,03 453,2 (M + 1) (s, 1,5H), 2,24 (s, 1,5H), 2,24 (s, 1,5H), 2,80 (s, 3H), 2,83 (s, 1,5H), 2,97 (s, 1,5H), 3,15 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 3,21 (t, J= 6,6 Hz, 1H), 3,31-3,39 (m, 2H), 3,53 (s, 3H), 6,88 (dd, J= 5,1, 1,0 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 5,1 Hz, 0,5H), 7,02 (d, J = 5,1 Hz, 0,5H), 7,21 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,27 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,36 (t, J= 8,0, 1H), 7,41 (t, J= 1,77 Hz1 1H), 8,11 (d, J= 5,1 Hz, 0,5H), 8,14 (d, J= 5,1 Hz, 0,5H), 8,41 (d, J= 5,05 Hz, 0,5H), 8,42 (d, J=5,05 Hz, 0,5H) 13 425,2 (M + 1) 14 (MeOD) δ 1,81 (quinteto, J = 6,6 Hz, 2H), 1,96 (s, 406,4 (M + 1) 3H), 2,14 (s, 3H), 3,27 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,49 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,78 (s, 2H), 6,62 (d, J = 5,6 Hz, Tabela D composto N0 1H RMN 400 MHz MS (m/z) 1H), 6,85 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,61-7,66 (m, 2H), 7,94 (d, J = 5,6 Hz1 1H), 8,48 (d, J = 5,1 Hz1 1H) (MeOD) δ 1,79 (quinteto, J = 6,8 Hz1 2H), 1,91 (s, 448,4 (M + 1) 3H), 1,93 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 3,25 (t J = 7,0 Hz, 2H), 3,46 (t, J = 6,8 Hz1 2H), 4,31 (s, 2H), 6,59 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 5,1 Hz1 1H), 6,89 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,65 (br.s, 1H), 7,91 (d, J = 5,1 Hz1 1H), 8,45 (d, J = 5,1 Hz1 1H) 16 411,2 (M + 1) 17 (MeOD) δ 1,83 (quinteto, J = 6,3 Hz1 2H), 2,11 (s, 370,3 (M + 1) 3H), 3,54 (t, J = 6,6 Hz1 2H), 3,65 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 6,59 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7,95 (t, J = 2,02 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 5.1 Hz1 1H) 18 (CDCI3) δ 1,98 (quinteto, J = 5,8 Hz, 2H), 2,13 (s, 384,2 (M + 1) 3H), 3,38 (s, 3H), 3,60 (t, J = 5,3 Hz1 2H), 3,70 (brs, 2H), 6,63 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 5,1 Hz1 1H), 7,00 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz1 1H), 7,87 (t, J = 2.0 Hz1 1H), 8,10 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 5.1 Hz, 1H) 19 (MeOD) δ 1,97 (quinteto, J = 6,8 Hz, 2H), 2,01 (s, 412,1 (M + 1) 3H), 2,12 (s, 3H), 3,52 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,17 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 6,60 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 8,1 Hz1 1H), 7,52 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 7,92 Tabela D composto N0 1H RMN 400 MHz MS (m/z) (d, J = 5,6 Hz1 1H), 7,95 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 5,1 Hz, 1H) (MeOD) δ 2,11 (s, 3H), 2,63 (t, J = 6,6 Hz1 2H), 384,1 (M + 1) 3,69 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 6,67 (d, J = 5,6 Hz1 1H), 6,88 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 7,6 Hz1 1H), 7,19 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 7,89-7,95 (m, 2H), 8,50 (d, J = 4,6 Hz, 1H) 21 (CDCI3) δ 2,15 (s, 3H), 4,69 (brs, 1H), 4,77 (d, J = 402,1 (M + 1) 4,6 Hz1 2H), 6,68 (d, J = 6,68 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,1 Hz1 1H), 7,22 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7,27-7,31 (m, 2H), 7,36 (t, J= 7,3 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,86 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 5,6 Hz1 1H), 8,52 (d, J = 5,1 Hz1 1H) 22 (CDCI3) δ 1,95 (brs, 3H), 2,17 (s, 3H) 2,65 (brs, 439,2 (M + 1) 5H), 3,63 (q, J = 5,6 Hz1 2H), 3,82 (brs, 4H), 6,59 (d, J = 5,1 Hz1 1H), 6,84 (dd, J = 5,1, 1,0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7,58 Hz1 1H), 7,22 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,08 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8,51 (dd, J= 5,1, 1,0 Hz, 1H) 23 (MeOD) δ 2,10-2,20 (m, 5H), 3,47 (t, J = 6,6 Hz1 420,2 (M + 1) 2H), 4,14 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 6,64 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,93-6,98 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,22 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,93.7,99 (m, 2H), 8,52 (d, J= 5,1 Hz, 1H) 24 (CDCI3) δ 2,02-2,12 (m, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,44 (t, J 437,2 (M + 1) Tabela D composto N0 1H RMN 400 MHz MS (m/z) = 8,1 Hz, 2H), 3,38-3,45 (m, 5H), 3,61 (brs, 2H), 6,62 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 4,6Hz, 1H),7,00 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,43 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,06 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 4,6 Hz, 1H) (MeOD) δ 1,79 (quinteto, J = 6,6 Hz, 2H), 1,93 (s, 422,3 (M + 1) 3H), 2,15 (s, 3H), 3,22-3,30 (m, 2H), 3,47 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 6,63 (dd, J = 5,1, 2,5 Hz1 1H), 6,95 (dd, J = 5,1, 2,5 Hz, 1H), 7,46 (td, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,90-7,98 (m, 2H), 8,56 (dd, J = 5,0, 2,5 Hz, 1H), 8,92 (d, J = 2,0 Hz, 1H) 26 587,3 (M + 1) 27 (MeOD) δ 2,04 (quinteto, J = 6,8 Hz, 2H), 2,22 (s, 474,1 (M + 1) 3H), 3,26 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,60 (t, J = 6,8 Hz1 2H), 3,90 (s, 2H), 6,74 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 6,89- 6,95 (m, 3H), 7,14-7,20 (m, 3H), 7,45 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,75 (d, J= 6,57 Hz, 1H), 7,90 (br.s, 1H), 8,56 (d, J =5,1 Hz1 1H) 28 (MeOD) δ 1,88-1,96 (m, 5H), 2,09 (s, 3H), 3,18 (t, 516,3 (M + 1) J = 6,8 Hz, 2H), 3,54 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,17 (s, 2H), 6,58-6,62 (m, 3H), 6,88 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 7,6, 2,02 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,20 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,95 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,50 (d, J= 5,1 Hz, 1H) 29 (MeOD) δ 1,88-1,91 (2s(rotâmeros), 3H), 3,16 (t, J 549,3 (M+ 1) = 6,8 Hz, 2H), 3,49 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,4 (brs, 1H), 6,53 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,79-6,87 (m, 3H), 6,92 (m, 1H), 7,11-7,16 (m, 3H), 7,37-7,50 (m, Tabela D ' ' composto N0 1H RMN 400 MHz MS (m/z) 3H), 7,65 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 5,6 Hz1 1H), 7,88 (m, 1H), 8,43 (d, J = 5,1 Hz, 1H) (MeOD) δ 1,91 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 1,91 (s, 3H), 549,3 (M + 1) 3,23 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 6,53-6,55 (m, 3H), 6,80 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,85 (m, 1H), 7,12 (t, J, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,44 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,52 (m, 4H), 7,85 (m, 1H), 7,88 (m, 1H), 8,43 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 1H) 31 369,3 (M + 1) 32 411,2 (M + 1) 33 369,2 (M + 1) 34 411,2 (M + 1) 381,1 (M + 1) 36 423,3 (M + 1) 37 381,3 (M + 1) 38 423,3 (M + 1) 39 369,2 (M + 1) 40 411,2 (M + 1) 41 369,2 (M + 1) 42 411,2 (M + 1) Exemplo 2
N-(3-{3-[2-(3-cloro-fenilamino)-pirimidin-4-il1-piridin-2-ilamino>-propil)- acetamida (65) Parte a A mistura de ácido (2-cloro-3-píridil)borônico (1,49 g, 10,0 mmols), 2,4-dicloropirimidina (1,57 mg, 10,0 mmols), carbonato de só- dio (2,52 g, 30,0 mmols) e Pd(PPh3)4 (1,12 g, 1,0 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) e água (5 mL) é desgaseificada (nitrogênio) e aquecida a 95°C durante 5 14 h. Sob resfriamento o solvente é removido a vácuo e o material bruto re- sultante é purificado por cromatografia de coluna instantânea eluindo com acetato de etila/heptano para fornecer 2-cloro-4-(2-cloro-piridin-3- il)pirimidina.
Parte b A 2-cloro-4-(2-cloro-piridin-3-il)pirímidina (226 mg, 1,0 10 mmol) e monoidrato de ácido para-toluenossulfônico (210 mg, 1,1 mmol) em 1,4-dioxano (4,5 mL) é adicionado 3-cloroanilina (105 pL, 1,0 mmol). A mis- tura reacional resultante é aquecida em um tubo selado a 110°C durante 1,5 h. Sob resfriamento o solvente é removido a vácuo e o material bruto resul- tante é purificado por cromatografia de coluna instantânea eluindo com me- 15 tanol/cloreto de metileno para fornecer (3-cloro-fenil)-[4-(2-cloro-piridin-3-il)- pirimidin-2-il]-amina.
Parte c A (3-cloro-fenil)-[4-(2-cloro-piridin-3-il)-pirimidin-2-il]- amina (250 mg, 0,79 mmol) em propano-1,3-diamina (1 mL) é aquecida em um tubo selado a 110°C durante 30 min. Sob resfriamento a reação é diluída 20 com cloreto de metileno e lavada com NaHCO3 saturado para remover o ex- cesso de diamina. A camada orgânica é concentrada a vácuo e o material bruto resultante é purificado por cromatografia de coluna instantânea eluindo com metanol/cloreto de metileno para fornecer N-{3-[2-(3-cloro-fenilamino)- pirimidin-4-il]-piridin-2-il}-propano-1,3-diamina.
Parte d A N-{3-[2-(3-cloro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-piridin-2-il}-
propano-1,3-diamina (169 mg, 0,2 mmol) em THF (2 mL) é adicionado ani- drido acético (74 pL, 0,3 mmol) e a solução resultante é agitada em tempera- tura ambiente durante 20 min. O solvente é removido a vácuo e o material bruto resultante é purificado submetendo-se à HPLC de fase reversa prepa- rativa para fornecer o composto do título. 1H RMN 400 MHz (CDCI3) δ 1,70-
1,79 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 3,44-3,51 (m, 2H), 3,59-3,66 (m, 2H), 6,57 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 8,1 Hz1 1 Η), 7,70 (dd, J = 8,3, 1,3 Hz, 1 Η), 7,92 (t, J = 2,0 Hz, 1 Η), 7,97 (dd, J= 7,6, 1,5 Hz, 1Η), 8,20 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 1Η), 8,44 (d, J = 5,6 Hz, 1H); MS m/z 397,2 (Μ + 1)
Exemplo 3
(3-Cloro-fenil)-f4-(3-metóxi-piridin-4-il)-pirimidin-2-il1-amina (45)
,NL ^ ^Ci
Parte a A mistura de ácido (3-metóxi-4-piridinil)borônico (149 mg, 1,0 mmol), 2,4-dicloropirimidina (153 mg, 1,0 mmol), carbonato de sódio (318 mg, 3,0 mmols) e (PhsP)2PdCb (70 mg, 0,1 mmol) em 1,4-dioxano (4,0 mL) e água (1,0 mL) é desgaseificada (nitrogênio) e aquecida a 95°C duran- 10 te 8 h. Sob resfriamento o solvente é removido a vácuo e o sólido bruto re- sultante é purificado submetendo-se à HPLC de fase reversa preparativa para fornecer 2-cloro-4-(3-metóxi-piridin-4-il)pirimidina.
Parte b A 2-cloro-4-(3-metóxi-piridin-4-il)pirimidina (18 mg, 0,08 mmol) e monoidrato de ácido para-toluenossulfônico (19 mg, 0,10 mmol) em 15 acetonitrila (1 mL) é adicionado 3-cloroanilina (17 mg, 0,13 mmol). A mistura reacional resultante é aquecida em um tubo selado a 110°C durante 3 h. Sob resfriamento o solvente é removido a vácuo e o sólido bruto resultante é pu- rificado submetendo-se à HPLC de fase reversa preparativa para produzir o composto do título: 1H RMN 400 MHz (CDCI3) δ 4,07 (s, 3H), 7,04 (d, J = 8,6 20 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 8,1 Hz, 1H) 7,34-7,41 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,91 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,54 (d, J= 5,1 Hz, 1H); MS m/z 313,1 (M + 1).
Os procedimentos descritos nos exemplos acima, usando mate- riais de partida apropriados, podem ser usados para preparar os compostos da fórmulas I, Il e III. Os dados espectroscópicos mostrados na Tabela E são para uma seleção dos compostos da invenção. Tabela E Número do 1H RMN 400 MHz MS (m/z) composto 43 318,2 (M + 1) 44 (CDCI3) δ 2,45 (s, 3H), 6,90 (d, J = 5,1 Hz1 1H), 7,01 297,2 (M + 1) (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,35 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 7,41 (dd, J= 7,8, 1,8 Hz1 1H), 7,86 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,55 (t, J= 5,1 Hz, 2H) 45 (CDCI3) δ 4,07 (s, 3H), 7,04 (d, J = 8,6 Hz1 1H), 7,26 313,1 (M + 1) (t, J = 8,1 Hz1 1H) 7,34-7,41 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,91 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,54 (d, J= 5,1 Hz1 1H) 46 (CDCI3) δ 3,07 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 7,50-7,55 (m, 357,1 (M + 1) 2H), 7,58-7,63 (m, 2H), 7,72 (d, J = 8,1 Hz1 1H), 8,22 (d, J = 5,1 Hz1 1H), 8,46-8,52 (m, 2H), 8,58 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,68 (s, 1H) 47 (MeOD) δ 2,01 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 7,34-7,40 (m, 372,1 (M + 1) 2H), 7,43 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,36 (s, 2H), 8,42 (s, 1H) 48 (MeOD) δ 6,95 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,17-7,25 (m, 2H), 333,3 (M + 1) 7,58 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,67 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,84 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 8,6 Hz1 1H), 8,67 (d, J = 4,6 Hz1 1H), 8,98 (d, J = 4,04 Hz1 1H) 49 1H RMN (400 MHz1 MeOD) δ 3,09 (s, 6H), 7,02 (dd, J 326,3 (M + 1) = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,28 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 1H), 8,02 (m, 1H), 8,17 (d, J = 6,1 Hz1 1H), 8,28 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,62 (d, J= 5,1 Hz, 1H) Tabela E Número do 1H RMN 400 MHz MS (m/z) composto 50 (CDCI3) δ 0,79-0,91 (m, 2H), 1,05-1,15 (m, 3H), 1,33 394,2 (M+ 1) (m, 1H), 1,59-1,70 (m, 5H), 3,34 (dd, J = 6,6, 5,6 Hz, 2H), 6,57 (dd, J = 7,6, 5,1 Hz, 1H), 7,08 (ddd, J = 8,1, 2,0, 1,0 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 7,8 Hz, 1H) 7,35 (ddd, J = 8,1, 2,0, 1,0 Hz, 1H), 7,68 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,85 (s, 1H) 51 496,3 (M + 1) 52 (CDCI3) δ 2,96 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,61 (q, J = 5,6 341,1 (M+ 1) Hz, 2H), 6,59 (dd, J = 7,6, 5,1 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 5,6 Hz1 1H), 7,25 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,75 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 7,8, 2,0 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 4,8, 1,77 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 5,6 Hz, 1H); 53 (MeOD) δ 2,46 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 2,96 (t, J = 6,2 369,2 (M + 1) Hz, 2H), 3,58 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 6,89-6,94 (m, 2H), 7,04 (d, J =5,1 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz1 1H), 7,86 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 7,98 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 5,6 Hz, 1H); 54 CDCI3) δ 2,09 (s, 3H), 3,78 (brs, 2H), 3,86 (brs, 2 H), 383,1 (M + 1) 6,78 (dd, J = 7,6, 6,1 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,68 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,16-8,25 (m, 2H), 8,52 (d, J =5,1 Hz, 1H) 55 (CDCI3) δ 1,74 (quinteto, J = 6,3 Hz1 1H), 2,83 (t, J = 355,1 (M + 1) 6,1 Hz, 2H), 3,59 (q, J = 5,7 Hz, 2H), 6,59 (dd, J = 7,6, 4,6 Hz1 1H), 7,04 (d, J = 8,1 Hz, 1H).7.11 (d,J = Tabela E Número do 1H RMN 400 MHz MS (m/z) composto 5,6 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,74 (br.s, 1H), 7,91 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 5,6 Hz, 1H) 56 369,2 (M + 1) 57 368,4 (M + 1) 58 (CDCI3) δ 1,86 (quinteto, J = 12,1, 6,1 Hz, 2H), 2,94 399,3 (M + 1) (t, J = 5,8 Hz1 2H), 3,08 (s, 3H), 3,60-3,68 (m, 2H), 6,60 (dd, J = 7,3, 5,3 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 7,6 Hz1 1H), 8,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,23 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,46 (d, J = 5,6 Hz, 1H) 59 (MeOD) δ 1,65 (quinteto, J = 6,8 Hz, 2H), 2,63 (t, J = 400,2 (M + 1) 6.8 Hz, 2H), 3,51 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 6,60 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,03-8,10 (m, 2H), 8,23 (brs, 1H), 8,40 (d, J = 5,1 Hz, 1H) 60 (MeOD) δ 1,74 (quinteto, J = 6,9 Hz, 2H), 2,68 (t, J = 346,2 (M + 1) 6,8 Hz, 2H), 3,57 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 6,62 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 7,26-7,33 (m, 2H), 7,44 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,05-8,11 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 8,18 (s, 1H), 8,44 (d, J = 5,6 Hz, 1H) 61 (CDCI3) δ 0,91 (s, 6H), 2,61 (s, 2H), 3,40 (d, J = 6,1 383,2 (M + 1) Hz, 2H), 6,62 (dd, J = 7,6, 5,1 Hz, 1H), 7,07 (m, 1H), 7,14 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,38 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, Tabela E Número do 1H RMN 400 MHz MS (m/z) composto 1H), 8,46 (d, J =5,6 Hz1 1H) 62 (MeOD) δ 2,00 (quinteto, J = 6,7 Hz, 2H), 2,68 (s, 369,2 (M + 1) 3H), 2,91 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,61 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 6,9-1-6,98 (m, 2H), 7,03 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 7,6, 1,52 Hz, 1H), 8,01 (t, J = 2,0 Hz1 1H), 8,22 (dd, J= 5,1, 1,5 Hz, 1H), 8,47 (d, J= 5,1 Hz, 1H) 63 (MeOD) δ 1,81 (quinteto, J = 7,0, 2H), 2,42 (s, 6H), 383,2 (M + 1) 2,58 (t, J =7,0, 2H), 3,55 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 6,68 (dd, J = 6,1, 6,1 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,28-7,34 (m, 2H), 7,49 (d, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H), 7,83 (brs, 1H), 8,14 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 8,46 (d, J = 5,6 Hz, 1H) 64 (MeOD) δ 1,25 (d, J= 6,6 Hz, 6H), 1,85-1,94 (m, 2H), 397,2 (M + 1) 2,93 (t, J= 7,1, 2H), 3,25 (sobreposição de peso/ solvente, 1H), 3,61 (t, J= 6,3 Hz, 2H), 6,71 (dd, J = 7,6, 5,1 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz1 1H), 7,25- 7,32 (m, 2H), 7,46 (dd, J= 8,1, 2,0 Hz, 1H), 7,80 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,8,11-8,18 (m, 2H), 8,45 (d, J = 5,6 Hz, 1H) 65 (CDCI3) δ 1,70-1,79 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 3,44-3,51 397,2 (M + 1) (m, 2H), 3,59-3,66 (m, 2H), 6,57 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz1 1H), 7,11 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,3, 1,3 Hz, 1H), 7,92 (t, J = 2,0 Hz1 1H), 7,97 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 1H), 8,44 (d, J =5,6 Hz, 1H) 66 (MeOD) δ 1,67 (quinteto, J = 6,6 Hz, 2H), 1,86 (s, 411,2 (M + 1) 3H), 2,11 (s, 3H), 3,16 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,37 (t, J = Tabela E Número do 1H RMN 400 MHz MS (m/z) composto 6,6 Hz, 2H), 6,64 (dd, J = 7,1, 5,1 Hz1 1H), 6,89 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,18 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,45-7,50 (m, 2H), 7,88 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 5,1, 1,5 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H) 67 (CDCI3) δ 1,74-1,82 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 3,06 (s, 441,4 (M + 1) 3H), 3,46-3,54 (m, 2H), 3,63-3,69 (m, 2H), 6,59 (dd, J= 7,6, 4,6 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 8,01 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 1H), 8,33-8,39 (m, 2H), 8,47 (d, J= 5,6 Hz, 1H) 68 (MeOD) δ 1,66 (quinteto, J = 6,6 Hz, 2H), 2,03 (s, 442,1 (M + 1) 3H), 3,29 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,51 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 6,62 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 7,6 Hz1 1H), 8,09 (dd, J = 5,1, 1,5 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,45 (d, J =5,6 Hz, 1H) 69 (MeOD) δ 1,72 (quinteto, J = 6,3 Hz, 2H), 2,02 (s, 388,2 (M + 1) 3H), 3,31 (t, J = 6,1 Hz1 2H), 3,54 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 6,77 (dd, J = 7,6, 5,6 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,6, 1,5 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 5,6, 1,5 Hz, 1H), 8,28 (t, J= 1,8 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 5,6 Hz, 1H) 70 (CDCI3) δ 1,29 (s, 9H), 1,80 (brs, 2H), 3,50 (q, J = 6,1 439,2 (M + 1) Hz, 2H), 3,68 (brs, 2H), 6,07 (brs, 1H), 6,65 (brs, 1H), 7,00 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,22 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,47 (d, J Tabela E Número do 1H RMN 400 MHz MS (m/z) composto = 5,6 Hz, 1H) 71 (CDCI3) δ 1,09 (s, 9H), 1,81 (brs, 2H), 2,22 (s, 2H), 453,2 (M + 1) 3,48 (q, J = 6,6 Hz, 2H), 3,72 (brs, 2H), 6,65 (t, J = 6,6 Hz1 1H), 6,99 (d, J= 8,1 Hz1 1H), 7,12 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,85 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,07 (brs, 1H), 8,22 (dd, J = 5,1, 1,5 Hz, 1H), 8,47 (d, J =5,6 Hz, 1H) 72 (CDCI3) δ 1,83 (quinteto, J = 5,7 Hz, 2H), 2,92 (s, 433,1 (M + 1) 3H), 3,22 (brd, J = 5,1 Hz, 2H), 3,74 (brd, J = 5,1 Hz, 2H), 6,65 (dd, J = 7,6, 5,1 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,43 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,98 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 5,1, 1,5 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 5,6 Hz1 1H) 73 (CDCI3) δ 0,84 (s, 6H), 2,13 (s, 3H), 3,08 (d, J = 7,1 425,2 (M + 1) Hz, 2H), 3,47 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 6,56 (dd, J = 7,6, 4,6 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 8,1 Hz1 1H), 7,55 (dd, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H), 7,81 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H) 8,16 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 8,41 (d, J= 5,6 Hz, 1H) 74 (CDCI3) δ 1,72 (quinteto, J = 5,7 Hz, 2H), 3,57-3,68 356,1 (M + (m, 4H), 6,60 (dd, J= 7,8, 4,8 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 1). 6,6 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,68 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 5,6 Hz, 1H) 75 (CDCI3) δ 1,94 (quinteto, J= 6,0 Hz, 2H), 3,35 (s, 3H), 370,1 (M + 1) 3,63 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,66-3,74 (m, 2H), 6,62 (dd, Tabela E Número do 1H RMN 400 MHz MS (m/z) composto J = 7,3, 5,3 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,81 (t, J= 1,8 Hz1 1H), 7,98 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 5,6 Hz, 1H) 76 (MeOD) δ 1,83 (quinteto, J = 6,5 Hz, 2H), 2,00 (s, 398,1 (M + 1) 3H), 3,55 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,12 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 6,66 (m, 1H), 7,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,50 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,84 (brs, 1H), 8,12 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 8,46 (d, J = 5,6 Hz, 1H) 77 (CDCI3) δ 1,83 (brs, 2H), 2,07 (quinteto, J = 7,83 Hz, 423,2 (M + 1) 2H), 2,51 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 3,37-3,47 (m, 4H), 3,61 (brs, 2H), 6,59 (brs, 1H), 6,90 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 5,6 Hz1 1H), 7,16 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,87 (t, J= 1,78 Hz, 1H), 8,02 (brs, 1H), 8,17 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 5,6 Hz, 1H) 78 (CDCI3) δ 1,74 (brs, 2H), 2,43 (brs, 6H), 3,59 (q, J = 425,2 (M + 1) 6,6 Hz, 2H), 3,70 (brs, 4H), 6,59 (dd, J = 7,6, 4,6 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,89 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 1H), 8,43 (d, J= 5,1 Hz, 1H) 79 (MeOD) δ 2,79 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,69 (t, J = 7,1 Hz, 392,1 (M + 1) 2H), 6,63 (dd, J= 7,6, 5,1 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,99 (dd, J = 8,1, 2,02 Hz, 1H), 7,22-7,29 (m, 2H), 7,43. 7,49 (m, 2H), 7,83 (s, 1H), 8,06-8,12 (m, 2H), 8,41 (d, J = 5,6 Hz, 1H) 80 (CDCI3) δ 1,96 (quinteto, J = 6,8 Hz, 2H), 3,46 (q, J = 406,2 (M + 1) Tabela E Número do 1H RMN 400 MHz MS (m/z) composto 6.6 Hz, 2H), 3,90 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 6,62 (dd, J = 7,6, 4,6 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,05 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 5,6 Hz1 1H), 7,24 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,77 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 5.6 Hz, 1H) 81 MeOD) δ 1,89 (quinteto, J = 7,1 Hz, 2H), 2,17 (s, 420,2 (M + 1) 3H), 3,46 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,84 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 6,64 (dd, J = 7,6, 5,1 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 7,6, 1,52 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,27 (d, J= 5,0 Hz1 1H), 7,42 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 7,75 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,06-8,11 (m, 2H), 8,43 (d, J = 5,6 Hz, 1H) 82 (MeOD) δ 1,92 (quinteto, J = 7,0 Hz, 2H), 2,12 (s, 434,2 (M + 1) 3H), 2,17 (s, 3H), 3,36 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,86 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 6,65-6,70 (m, 2H), 6,85 (br.s, 1H), 6,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 7,88 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 5,1, 2,0 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H) 83 (MeOD) δ 1,93 (quinteto, J = 7,0 Hz, 2H), 3,45 (t, J = 451,2 (M + 1) 7,0 Hz, 2H), 3,98 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 6,64 (dd, J = 7,6, 4,6 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,28 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,50-7,56 (m, 2H), 7,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,05-8,12 (m, 2H), 8,24 (brs, 1H), 8,44 (d, J = 5,6 Hz1 1H) 84 (CDCI3) δ 1,45-1,60 (m, 4H), 2,71 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 369,3 (M + 1) 3,50 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 6,58 (dd, J = 7,6, 5,1 Hz, Tabela E Número do 1H RMN 400 MHz MS (m/z) composto 1H), 7,06 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz1 1H), 8,22 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz1 1H), 8,42 (d, J = 5,6 Hz, 1H) 85 (MeOD) δ 1,46 (brs, 4H), 1,86 (s, 3H), 3,09 (t, J = 6,6 411,2 (M + 1) Hz, 2H), 3,45 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 6,74 (dd, J = 7,6, 5,6 Hz1 1H), 7,03 (dd, J= 8,1, 2,0 Hz, 1H), 7,25-7,32 (m, 2H), 7,44 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 7,77 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 5,3, 1,3 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,47 (d, J= 5,6 Hz, 1H); 86 (MeOD) δ 3,98 (s, 3H) 7,05 (ddd, J = 7,5, 5,1, 2,5 Hz, 203,3 (M + 1) 1H), 7,26 (dd, J = 5,1, 2,5 Hz, 1H), 8,18-8,24 (m, 2H), 8,29 (dd, J= 7,6, 2,0 Hz, 1H) 87 (MeOD) δ 2,93 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 7,05 (ddd, J = 217,3 (M + 1) 7,5, 4,9, 2,3 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,17- 8,24 (m, 2H), 8,38 (d, J= 7,1 Hz, 1H) 88 (MeOD) δ 1,20-1,46 (m, 6H), 1,63 (d, J= 13,6 Hz, 285,2 (M + 1) 1H), 1,76 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 2,00 (d, J = 11,6 Hz1 2H), 3,98 (s, 3H), 7,05 (ddd, J = 7,3, 5,1, 2,3 Hz, 1H), 7,21 (d, J= 5,1 Hz1 1H), 8,16-8,22 (m, 2H), 8,33 (d, J = 7,6 Hz, 1H) 89 280,1 (M + 1) 90 (MeOD) δ 4,10 (s, 3H), 7,22 (dd, J = 8,1, 5,1 Hz, 1H), 280,3 (M + 1) 7,86-7,90 (m, 2H), 8,38 (dd, J= 5,1, 2,0 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,76 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 9,05 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 9,33 (m, 1H), 9,48 (br.s, 1H) 91 (MeOD) δ 4,03 (s, 3H), 7,10 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 304,2 (M + 1) Tabela E Número do 1H RMN 400 MHz MS (m/z) composto 7,27 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,43 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 5,1 Hz, 1H) 92 (MeOD) δ 4,04 (s, 3H), 7,13 (dd, J = 7,6, 5,1 Hz, 1H), 324,1 (M + 1) 7,48 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 5,6 Hz1 1H), 8,59 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 9,08 (t, J = 2,3 Hz, 1H) 93 (MeOD) δ 3,09 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 7,12 (dd, J = 357,2 (M + 7,6, 5,1 Hz1 1H), 7,49-7,54 (m, 2H), 7,62 (d, J = 5,1 1)· Hz, 1H), 7,81 (m, 1H), 8,23 (d, J= 5,0 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,78 (br.s, 1H) 94 400 MHz (MeOD) δ 4,06 (s, 3H), 7,13 (dd, J = 7,3, 323,2 (M + 1) 4,8 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,64 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,85 (d, J=8,1 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,50 (brs, 1H), 8,61 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H) 95 (MeOD) δ 4,03 (s, 3H), 7,11 (ddd, J = 7,2, 4,9, 2,0 322,3 (M + 1) Hz, 1H), 7,36 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,23 (m, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,44 (dd, J= 5,1, 2,0 Hz, 1H), 8,54 (dd, J= 7,6, 2,0 Hz, 1H) 96 (MeOD) δ 1,20 (t, J = 7,3 Hz1 3H), 3,38 (q, J = 7,2 350,2 (M + 1) Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 7,11 (dd, J= 7,6, 5,1 Hz, 1H), 7,34-7,38 (m, 2H), 7,53 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 7,81 (dt, J = 7,1, 2,0 Hz, 1H), 8,21-8,26 (m, 2H), 8,43 (d, J = Tabela E Número do 1H RMN 400 MHz MS (m/z) composto 5,1 Hz, 1H), 8,53 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H) 97 (MeOD) δ 2,31 (s, 6H), 2,58 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,51 393,2 (M + 1) (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 7,11 (dd, J = 7,6, 5,1 Hz, 1H), 7,33-7,42 (m, 2H), 7,53 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,84 (dt, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 5,1, 2,0 Hz, 1H), 8,26 (brs, 1H), 8,43 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,52 (dd, J= 7,6, 2,0 Hz, 1H) 98 336,3 (M + 1) 99 (MeOD) δ 4,03 (s, 3H), 7,12 (dd, J = 7,3, 4,8 Hz, 1H), 358,1 (M + 1) 7,42 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,48 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 5,1 Hz1 1H), 7,73 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 5,1, 2,0 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,63 (dd, J= 7,6, 2,0 Hz, 1H), 8,66 (br.s, 1H) 100 (MeOD) δ 2,51 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 7,12 (dd, J = 372,2 (M + 1) 7,6, 5,1 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,46 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,61 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 8,65 (s, 1H) 101 (MeOD) δ 1,02 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 2,90 (q, J = 7,6 386,2 (M + 1) Hz1 2H), 4,04 (s, 3H), 7,13 (dd, J = 7,6, 5,1 Hz, 1H), 7,39-7,48 (m, 2H), 7,60 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 8,66 (brs, 1H) 102 (MeOD) δ 0,78 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,23 (sexteto, J = 414,2 (M + 1) 7,1 Hz, 2H), 1,37 (quinteto, J = 7,3 Hz, 2H), 2,84 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 7,12 (dd, J = 7,3, 4,8 Hz, 1H), 7,38-7,47 (m, 2H), 7,59 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,71 Tabela E Número do 1H RMN 400 MHz MS (m/z) composto (brd, J = 7,6 Hz1 1H), 8,23 (dd, J = 5,1, 2,0 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 5,1 Hz1 1H), 8,61 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 8,68 (brs, 1H) 103 (MeOD) δ 2,96 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,50 (t, J= 6,1 Hz, 402,1 (M + 1) 2H), 4,03 (s, 3H), 7,13 (dd, J = 7,6, 4,6 Hz, 1H), 7,40- 7,48 (m, 2H), 7,60 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 7,74 (dt, J = 7,1, 2,0 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 5,1, 2,0 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,61 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 8,66 (br.s, 1H) 104 (MeOD) δ 1,00-1,1,20 (m, 5H), 1,40-1,70 (m, 5H), 440,3 (M + 1) 3,03 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 7,13 (dd, J = 7,6, 5,1 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,69 (m, 1H), 8,24 (dd, J = 5,1, 2,0 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 5,6 Hz1 1H), 8,63 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz1 1H), 8,74 (s, 1H) 105 MHz (MeOD) δ 1,05 (t, J = 7,3 Hz1 6H), 3,19 (q,J = 414,2 (M + 1) 7,1 Hz, 4H), 4,03 (s, 3H), 7,12 (dd, J = 7,6, 5,1 Hz, 1H), 7,36 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 5,1, 2,0 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,58 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H),8,74 (s, 1H) 106 (MeOD) δ 1,95-2,02 (m, 4H), 3,24-3,30 (sobreposi¬ 348,2 (M + 1) ção de peso/ solvente, 4H), 4,02 (s, 3H), 6,24 (dd, J = 7,8, 2,3 Hz, 1H), 6,84 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,04-7,10 (m, 2H), 7,19 (brs, 1H), 7,45 (d, J= 5,1 Hz1 1H), 8,23 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,52 (dd, J= 7,6, 1,5 Hz1 1H) 107 (MeOD) δ 1,33-1,42 (m, 2H), 1,55 (quinteto, J = 5,7 426,2 (M + 1) Hz, 4H), 2,95 (t, J = 5,6 Hz1 4H), 4,03 (s, 3H), 7,11 Tabela E Número do 1H RMN 400 MHz MS (m/z) composto (dd, J = 7,6, 5,1 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,58 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 1H), 8,24 (dd, J= 5,1, 2,0 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,56 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 8,66 (brs, 1H) 108 (MeOD) δ 1,35 (t, J= 7,3 Hz, 3H), 4,03 (s, 3H), 4,35 351,2 (M + 1) (q, J = 7,2 Hz, 2H), 7,11 (dd, J = 7,6, 4,6 Hz1 1H), 7,37 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,55 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 7,6 Hz1 1H), 7,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz1 1H), 8,44 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,54- 8,59 (m, 2H) 109 (MeOD) δ 1,55 (s, 9H), 4,03 (s, 3H), 7,09 (ddd, J = 379,3 (M + 1) 7,6, 4,6, 2,0 Hz, 1H), 7,34 (td, J = 8,0, 2,3 Hz, 1H), 7,51-7,57 (m, 2H), 7,85 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,23 (m, 1H), 8,40-8,45 (m, 2H), 8,53 (d, J = 7,6 Hz, 1H) 110 346,3 (M + 1) 111 (MeOD) δ 3,77 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 7,09 (dd, J = 360,2 (M + 1) 7,3, 4,8 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 8,26 (br.s, 1H), 8,43-8,48 (m, 2H), 8,51 (s, 1H) 112 (MeOD) δ 4,03 (s, 3H), 7,13 (dd, J= 7,3, 4,8 Hz, 1H), 319,2 (M + 1) 7,19 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz1 1H), 7,52 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,24 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz1 1H), 8,35 (s, 1H), 8,45 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,52 (dd, J =7,3, 1,8 Hz, 1H) 113 (MeOD) δ 1,85 (dd, J = 13,5, 3,8 Hz1 1H), 1,92 (dd, J 362,3 (M + 1) = 13,0, 4,1 Hz, 1H), 2,10 (brd, J= 13,5 Hz, 2H), 2,87 (m, 1H), 3,11 (td, J = 13,0, 3,0 Hz, 2H), 3,46 (brd, J = Tabela E Número do 1H RMN 400 MHz MS (m/z) composto 12,1 Hz, 2H) 4,02 (s, 3H), 6,89 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 7,6, 4,6 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,54 (d, J= 7,1 Hz, 1H), 7,68 (brs, 1H), 8,24 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz1 1H), 8,40 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H) 114 (MeOD) δ 1,44 (s, 9H), 1,53-1,65 (m, 2H), 1,78-1,87 462,3 (M + 1) (m, 2H), 2,69 (m, 1H), 2,76-2,91 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,14-4,24 (m, 2H), 6,85 (d, J= 7,1 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 7,3, 4,8 Hz1 1H), 7,19 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,48 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 7,72 (br.s, 1H), 8,23 (m, 1H), 8,39 (d, J = 5,1, Hz1 1H), 8,50 (d, J = 7,6 Hz1 1H) 115 (MeOD) δ 4,02 (s, 3H), 7,07 (dd, J = 7,6, 5,1 Hz1 1H), 355,2 (M + 1) 7,22 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,27-7,37 (m, 2H), 7,39 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 5,6 Hz1 1H), 7,58-7,62 (m, 3H), 8,16 (br.s, 1H), 8,24 (dd, J = 5,1, 2,0 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 5,6 Hz1 1H), 8,51 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H) 116 324,1 (M + 1) 117 (MeOD) δ 2,32 (s, 3H), 2,60 (m, 4H), 3,14 (m, 4H), 377,3 (M + 1) 4,02 (s, 3H), 6,95 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,08 (dd, J = 7,6, 5,1 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,54 (d,J = 8,6 Hz, 2H), 8,21 (dd, J= 5,1, 2,0 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,43 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H) 118 (CDCI3) δ 3,99 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 6,49 (d, J = 8,6 343,0 (M + 1) Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,93 (br.s, 1H), 8,37 (d, J= 5,6 Hz1 1H), 8,49 (d, Tabela E Número do 1H RMN 400 MHz MS (m/z) composto J = 8,6 Hz, 1H) 119 (CDCI3) δ 3,07 (s, 3H), 4,04 (s. 3H), 4,15 (s, 3H), 387,0 (M + 1) 6,62 (dd, J = 8,6, 1,0 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,95 (br.s, 1H), 8,12 (br.s, 1H), 8,72 (d, J = 8,6 Hz1 1H), 8,84 (s, 1H 120 356,3 (M + 1) 121 398,3 (M + 1) 144 (CDCI3) δ 1,79 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 3,42 (dd, J = 397,2 (M+ 1) 10,9, 6,3 Hz1 2H), 3,52 (dd, J = 12,1, 6,3 Hz, 2H), 5,78 (m, 1H), 6,98 (ddd, J = 8,1, 2,2, 1,2 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,73 (ddd, J = 8,3, 2,2, 1,2 Hz, 1H), 7,93 (m, 2H), 8,26 (s, 1H), 8,52 (d, J = 5,3 Hz1 1H), 9,28 (m, 1H), 9,64 (s, 1H) Dados Biológicos
Determinação de IC50 de composto em ensaios de cinase
Ensaios de cinase foram realizados em enzimas purificadas re- combinantes usando o formato de ensaio de polarização de fluorescência de IMAP não-radioativo.
Matérias-primas de composto foram preparadas e diluídas em DMSO e foram adicionadas às reações de cinase em uma diluição de 1/100 para uma concentração final de 1% de DMSO. Os componentes foram adi- cionados juntos às concentrações finais listadas nas tabelas abaixo e incu- bados durante duas horas em temperatura ambiente. Condições de Ensaio Finais para Ensaio de CDK9/ciclina T1
Reagente Companhia tampão de reação Tween 1x Molecular Devices 1 mMde ditiotreitol Fisher Biotech 1 % de Dimetilsulfóxido Fisher Scientifie 6 μΜ de ATP Cell Signaling Technology 100 nM de TAMRA-CDK7tide Molecular Devices 0,007 Unidades de enzima CDK9/ciclina T1 Millipore Condições de Ensaio Finais para Ensaio de CDK1/ciclina B
Reagente Companhia tampão de reação Tween 1x Molecular Devices 1 mM de ditiotreitol Fisher Biotech 1% de Dimetilsulfóxido Fisher Scientific 52 μΜ de ATP Cell Signaling Technology 100 nM de peptídeo FAM-PKCepsiIon Molecular Devices 0,005 Unidades de enzima CDK1/ciclina B Millipore Condições de Ensaio Finais para Ensaio de CDK2/ciclina A
Reagente Companhia tampão de reação Tween 1x Molecular Devices 1 mM de ditiotreitol Fisher Biotech 1% de Dimetilsulfóxido Fisher Seientifie 4,68 μΜ de ATP Cell Signaling Technology 100 nM de peptídeo TAMRA-Histona H1 Molecular Devices 0,009 Unidades de enzima CDK2/ciclina A Millipore Condições finais para ensaio de CDK7/ciclinaH/Mat1
Reagente Companhia tampão de reação Tween 1x Molecular Devices 1 mM de ditiotreitol Fisher Biotech 1% de Dimetilsulfóxido Fisher Scientific 8,09 μΜ de ATP Cell Signaling Technology 100 nM de TAMRA-CDK7tide Molecular Devices 0,008 Unidades de enzima CDK7/ciclinaH/MAT1 Millipore As reações foram interrompidas por adição de solução de para- da.
CDK9/CDK1/CDK7: concentração de parada final é Tampão Re- velador 1x (85% de A/15% de B), contas de IMAP 1/400
CDK2: concentração de parada final é Tampão Revelador 1x
(100% de A), contas de IMAP 1/400 Componentes de Solução de Parada
Reagente Companhia Tampão ReveIadorA Molecular Devices Tampão Revelador B Molecular Devices Contas de IMAP /reagente de ligação Molecular Devices progressiva As amostras foram deixadas incubar durante mais uma hora em 10 temperatura ambiente e em seguida a polarização de fluorescência foi medi- da. Os valores de milipolarizaçâo (mP) normalizada de placa foram plotados contra o Iog de concentração de composto para cada composto e valores de IC50 foram calculados usando a calculadora de IC50 spotfire e confirmados por análise visual.
Os resultados deste ensaio quando realizados usando os com-
postos da invenção são mostrados na Tabela F. Avaliação de Conteúdo Elevado de Ab de H5 (também referido como Ser2): ensaio de fosforilacão de CTD serina2 de RNA polimerase Il
1. As células são semeadas em placas de 384 cavidades: 30 μΙ de células Hep3B (4.000 células/30 μΙ) em DMEM com 3% de FBS são se-
meados em cavidades de uma placa de 384 cavidades de base clara tratada de cultura de tecido. As células são deixadas aderirem-se durante uma incu- bação durante a noite.
2. As células são tratadas com compostos durante duas horas: 10 μΙ de DMEM com 3% de FBS são adicionados a cada cavidade com uma
concentração final de DMSO igual a 1%. As células são incubadas com compostos durante duas horas.
3. As células são fixadas e permeabilizadas. As células são la- vadas com 30 mM de HEPES pH=7,3 em seguida fixadas em 4% de para- formaldeído em 30 mM de HEPES pH=7,3 durante uma hora em temperatu-
ra ambiente. As fixas são removidas por lavagem das células com salina tamponada por Tris (TBS) e as células são permeabilizadas por incubação em TBS com 0,5% de triton X-100 durante 30 minutos em temperatura am- biente. Triton é removido por lavagem das células com TBS.
4. As células são manchadas com anticorpo monoclonal H5 e os
núcleos são manchados com pigmento Hoechst 33342: Bloquear as células
por incubação em TBS com 1% de albumina de soro bovino (BSA) durante uma hora em temperatura ambiente. Incubar Ab de H5 primário (1/250) du- rante a noite em 4 graus em TBS com 1% de BSA e 0,1% de Tween-20. No próximo dia lavar as células com TBS. Adicionar anticorpo secundário, anti-
IgM rotulado com cy5 (1/450), e pigmento Hoecsht 33342 (10 μg/ml) em TBS com 1% de BSA e incubar uma hora em temperatura ambiente. Lavar as células com PBS.
5. Medida de manchamento usando o sistema ln-cell Analyzer de GE Healthcare. Os núcleos foram localizados usando o sinal de pigmento
Hoecsht 33342 e manchamento de Anticorpo H5 foi quantificado por medi- ção de rótulo cy5. Intensidade nuclear de manchamento de H5 foi plotada contra o Iog de concentração de composto para cada composto e valores de IC-50 foram calculados usando a calculadora de IC-50 spotfire e confirma- dos por análise visual.
Os resultados deste ensaio quando realizados usando uma se- leção dos compostos da invenção são mostrados na Tabela F._
Tabela F N0 do com¬ CDK1 CDK2 CDK4 CDK5 CDK7 CDK9 Ser2 IC50 posto IC50 ICso IC50 IC50 IC50 IC50 (μΜ) (μΜ) (μΜ) (μΜ) (μΜ) (μΜ) (μΜ) 1 * * * 2 **** * **** 3 ★ * ★ * * * * 4 * * ★ * 6 * ** ★ * ** 7 * * 8 *** ** 9 * * ★* * 11 *** **** 13 **** **** * 17 * * 18 * ★ * 19 ** * ** * 21 ★ * * ** 22 ** ★ * ** 23 ** ★ *** •k * ** 24 ** * ** * *** * * ** * * * * 27 ** * 28 *** * Tabela F N0 do com¬ CDK1 CDK2 CDK4 CDK5 CDK7 CDK9 Ser2 IC50 posto IC50 IC50 IC50 ICso IC50 IC50 (μΜ) (μΜ) (μΜ) (μΜ) (μΜ) (μΜ) (μΜ) 31 * * 32 * * *** ★ * * * 33 *** 34 * * ★ * 36 * * 38 ** ★ 39 * * 40 *** * 41 ★ * 42 * ★ k * 43 * k 44 * * *** * * 45 * * ** * **** * * 46 k * ** * * * * 47 kk * * * k 48 k ** * k * 50 ***★ **** **** 51 * * 52 k k * * * * * 53 •kkk ** * 54 * k * 55 k k * k * * * 56 ★ k * 57 **** * 58 ★ * * * * * 59 k * ** * * ★** Tabela F N0 do com¬ CDK1 CDK2 CDK4 CDK5 CDK7 CDK9 Ser2 IC50 posto IC50 IC50 IC50 IC50 IC50 IC50 (μΜ) (μΜ) (μΜ) (μΜ) (μΜ) (μΜ) (μΜ) 60 * * * * * k * 61 k * k *** k * * 62 kk ** * 63 k * ** * * 64 k * ** ★ k 65 * k *** * k ★ 66 **** *★* k 67 kkkk kk *** ** k 68 k k *** * k 69 k k * k 70 kk kk •k 71 ** *+** k 72 * k *** ★ k * 73 * * *** ** k ** 74 k * *** k * k * 75 ** * k 76 ** * k 77 k * k 78 kk * k 79 * * *** * * 80 * * ** * * * * 81 * * * 82 ** *** k 83 k * *** * k 84 ★ * * * k * 85 * * k 86 **** kkk Tabela F N0 do com¬ CDK1 CDK2 CDK4 CDK5 CDK7 CDK9 Ser2 IC50 posto IC50 IC50 ICso IC50 IC50 ICso (μΜ) (μΜ) (μΜ) (μΜ) (μΜ) (μΜ) (μΜ) 87 *** *** 88 *** *★ 89 **** **** **** 90 **** **** **** 91 * * *** ★ * **** 92 *★** **** * 93 * * *** * * * 94 *** * *** 95 * * * 96 * * ★ 97 ** ** ★ 98 ★ * * 99 * * * ★ ** * * 100 it * * 101 **** * * 102 * * * *** 103 ★ * * 104 **** **** 105 **** ★*** *** ** **** 106 ** *** * 107 ** * * 108 * * * 109 **** * ★ 110 * * * * 111 ** * * 112 ir * * ★ 113 * * * Tabela F N0 do com¬ CDK1 CDK2 CDK4 CDK5 CDK7 CDK9 Ser2 IC50 posto IC50 ICso IC50 IC50 IC50 IC50 (μΜ) (μΜ) (μΜ) (μΜ) (μΜ) (μΜ) (μΜ) 114 **** **** 115 **** **** * 116 **** **** **** 117 ** * * * * 118 ** 119 * * *** ** ■Λτ **** 120 ★ *** *** * * 121 ** *** *** *** * ICfin Chave * < 5 μΜ
5 μΜ < ** < 15 μΜ μΜ < *** < 50 μΜ 50 μΜ < ****
Equivalentes
Aqueles versados na técnica reconhecerão, ou serão capazes de verificar usando não mais do que experimentação de rotina, muitos equi- valentes às modalidades específicas e métodos descritos aqui. Tais equiva- lentes destinam-se a ser abrangidos pelo escopo das seguintes reivindica- ções.
Incorporação por Referência
Os conteúdos inteiros de todas as patentes, pedidos de patente publicados e outras referências citadas aqui são por meio deste expressa- mente incorporados aqui em suas totalidades por referência.

Claims (70)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto da Fórmula I: <formula>formula see original document page 126</formula> e sais farmaceuticamente aceitáveis, enantiômeros, estereoisô- meros, rotâmeros, tautômeros, diastereômeros, ou racematos destes; em que mé 0 ou 1; n é 0 ou 1; A1, A2, A3 e A4 são cada qual, independentemente, C, C(H) ou N; R11 R21 R31 R41 R5, R61 R71 R8 e R9 são cada qual, independente- mente, selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, amino substituído ou não-substituído, C-i-2o-alquila substituída ou não-substituída, C1-20-alcóxi substituído ou não-substituído, arila substituída ou não- substituída, e C3-7-cicloalquila substituída ou não-substituída; ou R4 ou R5 pode independentemente ser O'; ou R3 e R4 podem também juntos formar um anel de seis mem- bros da seguinte estrutura: <formula>formula see original document page 126</formula> em que x é 0, 1 ou 2, e R é selecionado do grupo consistindo em hidrogê- nio, halogênio, amino substituído ou não-substituído, Ci-6-alquila substituída ou não-substituída, Ci-6-alcóxi substituído ou não-substituído, arila substituí-da ou não-substituída, e C3.7-cicloalquila substituída ou não-substituída; ou cada um de R7 e R8 pode independentemente representar grupos CH2 ou CH2CH2 que são ligados um ao outro, de modo que um anel de seis ou sete membros seja formado, ou cada um de R3 e R8 pode inde- pendentemente representar grupos CH2 ou CH2CH2 que são ligados um ao outro, de modo que um anel de seis ou sete membros seja formado, em que os anéis de seis ou sete membros podem ser independentemente substituí- dos uma ou mais vezes com hidrogênio, halogênio, amino substituído ou não-substituído, Ci_6-alquila substituída ou não-substituída, Ci_6-alcóxi subs- tituído ou não-substituído, arila substituída ou não-substituída, ou C3.7- cicloalquila substituída ou não-substituída.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R4 é hi- drogênio, (CH2)3^0CH3 ou (CH2)3.2oNH2, em que os grupos CH2 podem ser independentemente interrompidos uma ou mais vezes com N(H), N(CH3), O, ou C(O).
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que os grupos Ci-20-alquila e Ci.2o-alcóxi são grupos Ci.6-alquila e Ci-6-alcóxi.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que pelo me- nos um de R3, R7 e R8 não é H.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que m é 0, A4 é C e A3 é N.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que A3 é C, A4 é N e n é 0.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que m e n são 0, A1 é C e A3 e A4 são N.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que A1 e A2 são N.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que n é 0, A1 é C, e A3 e A4 são N.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e C^6- alquila; R2 é selecionado do grupo consistindo em arila substituída e Ci-6-alquila substituída; R3 e R4 são cada qual, independentemente, selecionado do grupo consistin- do em hidrogênio, halogênio, Ci.6-alquila, Ci_6-alcóxi, amino substituído ou não-substituído, arila substituída ou não-substituída, e C3.7-cicloalquila subs- tituída ou não-substituída; R6 ê selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio e Ci_6-alquila; e R7, R8 e R9 são cada qual, independentemente, selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e Ci_6-alquila; ou R3 e R4 podem também juntos formar um anel de seis mem- bros da seguinte estrutura: <formula>formula see original document page 128</formula> em que x é 0, 1 ou 2, e R10 é selecionado do grupo consistindo em hidrogê- nio, halogênio, amino substituído ou não-substituído, Ci_6-alquila substituída ou não-substituída, C1^alcoxi substituído ou não-substituído, e C3-7- cicloalquila substituída ou não-substituída; ou cada um de R7 e R8 pode independentemente representar grupos CH2 ou CH2CH2 que são ligados um ao outro, de modo que um anel de seis ou sete membros seja formado, ou cada um de R3 e R8 pode inde- pendentemente representar grupos CH2 ou CH2CH2 que são ligados um ao outro, de modo que um anel de seis ou sete membros seja formado, em que os anéis de seis ou sete membros podem ser independentemente substituí- dos uma ou mais vezes com hidrogênio, halogênio, amino substituído ou não-substituído, Ci_6-alquila substituída ou não-substituída, Ci.6-alcóxi subs- tituído ou não-substituído, arila substituída ou não-substituída, ou C3_7- cicloalquila substituída ou não-substituída.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é H.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R2 é arila, que é independentemente substituída uma ou mais vezes com alquila substituída ou não-substituída, hidróxi, éter, tioéter, amino, arila, heterociclo, grupo de retirada de elétron ou átomo de retirada de elétron.
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R2 é benzotiazol, benzimidazol, benzoxazol, indazol ou fenila, todos dos quais podem ser independentemente substituídos uma ou mais vezes com halo- gênio, nitro, hidróxi, nitrila, amino substituído ou não-substituído, éter, éster, ácido carboxílico, amida substituída ou não-substituída, sulfona substituída ou não-substituída, sulfonamida substituída ou não-substituída, fenila substi- tuída ou não-substituída ou heterociclo substituído ou não-substituído.
14. Composto da Fórmula II: <formula>formula see original document page 129</formula> e sais farmaceuticamente aceitáveis, enantiômeros, estereoisô- meros, rotâmeros, tautômeros, diastereômeros, ou racematos destes; em que m é O ou 1; R11 R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 e R9 são cada qual, independente- mente, selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, amino substituído ou não-substituído, Ci-20-alquila substituída ou não-substituída, Ci-2o-alcóxi substituído ou não-substituído, arila substituída ou não- substituída, e C3_7-cicloalquila substituída ou não-substituída; ou R5 pode ser O'; ou R3 e R4 podem também juntos formar um anel de seis mem- bros da seguinte estrutura:<formula>formula see original document page 129</formula> em que x é 0, 1 ou 2, e R10 é selecionado do grupo consistindo em hidrogê- nio, halogênio, amino substituído ou não-substituído, Ci-6-alquila substituída ou não-substituída, Ci-6-alcóxi substituído ou não-substituído, e C3.7- cicloalquila substituída ou não-substituída; ou cada um de R7 e R8 pode independentemente representar grupos CH2 ou CH2CH2 que são ligados um ao outro, de modo que um anel de seis ou sete membros seja formado, ou cada um de R3 e R8 pode inde- pendentemente representar grupos CH2 ou CH2CH2 que são ligados um ao outro, de modo que um anel de seis ou sete membros seja formado, em que os anéis de seis ou sete membros podem ser independentemente substituí- dos uma ou mais vezes com hidrogênio, halogênio, amino substituído ou não-substituído, Ci_6-alquila substituída ou não-substituída, Ci-6-alcóxi subs- tituído ou não-substituído, arila substituída ou não-substituída, ou C3-7- cicloalquila substituída ou não-substituída.
15. Composto de acordo com a reivindicação 14, em que R4 é hidrogênio, (CH2)3^0CH3 ou (CH2)3-20NH2, em que os grupos CH2 podem ser independentemente interrompidos uma ou mais vezes com N(H), N(CH3), O, ou C(O).
16. Composto de acordo com a reivindicação 14, em que os grupos Ci.20-alquila e Ci-20-alcóxi são grupos C1^alquila e Ci.6-alcóxi.
17. Composto de acordo com a reivindicação 14, em que pelo menos um de R3, R7 e R8 não é H.
18. Composto de acordo com a reivindicação 14, em que méO; R1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e C1-6- alquila; R2 é selecionado do grupo consistindo em arila substituída e Ci_6- alquila substituída; R3 e R4 são cada qual, independentemente, selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, Ci-6-alquila, Ci-6-alcóxi, amino substi- tuído ou não-substituído, arila substituída ou não-substituída, e C3-7- cicloalquila substituída ou não-substituída; R6 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio e Ci-6-alquila; e R7, R8 e R9 são cada qual, independentemente, selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, C-i_6-alquila, Ci-6-alcóxi, e amino substituído ou não-substituído.
19. Composto de acordo com a reivindicação 14, em que R2 é arila, que é independentemente substituída uma ou mais vezes com alquila substituída ou não-substituída, hidróxi, éter, tioéter, amino, arila substituída ou não-substituída, heterociclo, grupo de retirada de elétron ou átomo de retirada de elétron.
20. Composto de acordo com a reivindicação 14, em que R2 é benzotiazol, benzimidazol, benzoxazol, indazol ou fenila, todos dos quais podem ser independentemente substituídos uma ou mais vezes com halo- gênio, nitro, hidróxi, nitrila, amino substituído ou não-substituído, éter, éster, ácido carboxílico, amida substituída ou não-substituída, sulfona substituída ou não-substituída, sulfonamida substituída ou não-substituída, fenila substi- tuída ou não-substituída ou heterociclo substituído ou não-substituído.
21. Composto de acordo com a reivindicação 14, em que R3 é selecionado do grupo consistindo em Ci-6-alquila, Ci.6-alcóxi, e amino substi- tuído ou não-substituído.
22. Composto de acordo com a reivindicação 14, em que m é 0; R1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e C-i-6- alquila; R2 é benzotiazol, benzimidazol, benzoxazol, indazol ou fenila, todos dos quais podem ser independentemente substituídos uma ou mais vezes com nitrila, halogênio, nitro, hidróxi, amino substituído ou não- substituído, éter, éster, ácido carboxílico, amida substituída ou não- substituída, sulfona substituída ou não-substituída, sulfonamida substituída ou não-substituída, fenila substituída ou não-substituída ou heterociclo subs- tituído ou não-substituído; R3 e R4 são cada qual, independentemente, selecionado do gru- po consistindo em hidrogênio, halogênio, Ci-6-alquila, Ci_6-alcóxi, amino substituído ou não-substituído, arila substituída ou não-substituída, e C3.7- cicloalquila substituída ou não-substituída; R6 e R9 são H; e R7, e R8 são cada qual, independentemente, selecionado do gru- po consistindo em hidrogênio, C1^alquila e Ci-6-alcóxi.
23. Composto de acordo com a reivindicação 14, em que R é selecionado do grupo consistindo em halogênio substituído por arila, nitro, hidroxila, nitrila, éter, éster, fenila substituída ou não- substituída, heterociclo substituído ou não-substituído, SO2(Rn) ou N(R12)R13, e (CH2)1^N(R12)R13; R3 é selecionado do grupo consistindo em Ci-6-alquila, C-i-6- alcóxi e N(R12)R13; e R4 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e N(R12)R13; em que R11 é selecionado do grupo consistindo em H, C1^- alquila e NH2; em que R12 e R13 são cada qual, independentemente, seleciona- do do grupo consistindo em H e (C1-BaIquiI)0-IG, em que G é selecionado do grupo consistindo em H, COOH, NH2, N(H)C(O)C1-BaIquiIa, NtC1- 6alquil)C(0)Ci.6alquila, N(H)C1^aIquiIa, OH, OC(O)C1^aIquiIa, C3-7- cicloalquila, fenila, fenila substituída, C(O)OC1-Ce^IquiIa, C(O)C1-SaIquiI- COOH, C(O)C1-CiTaIquiIa, C(0)-arila, morfolino, imidazol, pirrolidin-2-ona, heterociclo substituído ou não-substituído, pirazol, piridina, oxazol, tiazol, isoxazol, triazol, tetrazol, pirimidina, piridazina, pirazina, piperazina e piperi- dina.
24. Composto de acordo com a reivindicação 14, em que R2 é imidazol, oxazol ou triazol substituído ou não-substituído.
25. Composto de acordo com a reivindicação 14, em que m é 0; R1 é hidrogênio; R2 é selecionado do grupo consistindo em halogênio substituído por arila, nitro, hidroxila, nitrila, éter, éster, fenila substituída ou não- substituída, heterociclo substituído ou não-substituído, S02(R11) ou N(R12)R13, e (CH2)1-SN(R12)R13; 30 R3 e R4 são cada qual, independentemente, selecionado do gru- po consistindo em hidrogênio, halogênio, C1^alquila, C^-alcóxi, amino substituído ou não-substituído, arila substituída ou não-substituída, e C3.7- cicloalquila substituída ou não-substituída; R6 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, cloro, e CH3; e R7 e R8 são cada qual, independentemente, selecionado do gru- po consistindo em hidrogênio, halogênio, amino substituído ou não- substituído, Ci.6-alquila e Ci-6-alcóxi; R9 é hidrogênio; em que R11 é selecionado do grupo consistindo em H, C1-6- alquila e NH2; em que R12 e R13 são cada qual, independentemente, seleciona- do do grupo consistindo em H e (Ci.6alquil)o-iG, em que G é selecionado do grupo consistindo em H, COOH, NH2, N(H)C(0)Ci_6alquila, N(Ci_ 6alquil)C(0)Ci.6alquila, N(H)Ci.6alquila, OH, 0C(0)Ci-6alquila, C3.7- cicloalquila, fenila, fenila substituída, C(0)0Ci-C6-alquila, C(0)Ci_6alquil- COOH, C(0)Ci-C4-alquila, C(0)-arila, morfolino, imidazol e pirrolidin-2-ona.
26. Composto de acordo com a reivindicação 14, em que m é 0; R1 é hidrogênio; R2 é selecionado do grupo consistindo em arila substituída com halogênio, nitro, hidroxila, nitrila, éter, éster, fenila substituída ou não- substituída, heterociclo substituído ou não-substituído, SO2(R11)1 N(R12)R13, ou (CH2)v6N(R12)R13; R3 é selecionado do grupo consistindo em halogênio, CH3, CH2CH3, OCH3 e amina substituída ou não-substituída; R4 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, CH3, OCH3, N(H)(CH2)3NH2, N(H)(CH2)3N(H)C(O)CH3, N(CH3)(CH2)3N(H)CH3, N(CH3)(CH2)3N(CH3)C(O)CH3, N(H)(CH2)3OH, N(H)(CH2)3OC(O)CH3, N(H)(CH2)3N(H)-Ph-CH2NH2, N(H)(CH2)3N(H)-Ph- CH2N(H)C(O)CH3, N(H)(CH2)3CO2H, N(H)CH2Ph, N(H)(CH2)3OCH3, N(H)(CH2)3-pirrolidin-2-ona, N(H)(CH2)3-N-morfolino, N(H)(CH2)3-ImidazoI1 N(H)(CH2)3-N(H)CH3; R6 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, cloro, e CH3; e R7 e R8 são cada qual, independentemente, selecionado do gru- po consistindo em hidrogênio, halogênio, amino substituído ou não- substituído, Ci-6-alquila e Ci_6-alcóxi; R9 ê hidrogênio; em que R11 é selecionado do grupo consistindo em H, C^6- alquila e NH2; em que R12 e R13 são cada qual, independentemente, seleciona- do do grupo consistindo em H e (Ci.6alquil)0-iG, em que G é selecionado do grupo consistindo em H, COOH, NH2, N(H)C(0)Ci.6alquila, N(Ci_ 6alquil)C(0)Ci-6alquila, N(H)C1-BaIquiIa, OH, OC(O)C1-SaIquiIa, C3_7- cicloalquila, fenila, fenila substituída, C(0)0CrC6-alquila, C(O)CveaIquiI- COOH, CíOJCrC^alquila, C(0)-arila, morfolino, imidazol e pirrolidin-2-ona.
27. Método de acordo com a reivindicação 26, em que R3 é sele- cionado do grupo consistindo em CH3, CH2CH3, OCH3, OCH2CH3, O(CH2)3NH2, O(CH2)3N(H)C(O)CH3, N(H)(CH2)3OH, N(H)(CH2)3OCH3, N(H)(CH2)3OC(O)CH3, F, Cl, Br, NH2, N(H)C(O)CH3, N(H)(CH2)3CH3, N(H)(CH2)2NH2, N(H)(CH2)2N(H)C(O)CH3, N(H)(CH2)2N(H)CH3, N(H)(CH2)2N(CH3)2, N(H)CH2C(CH3)2CH2N(H)C(O)CH3, N(H)(CH2)2- imidazol, N(H)(CH2)2-pirazol, N(H)(CH2)3-imidazol, N(H)(CH2)3-pirazol, N(H)(CH2)3-ImidazoI-CH3, N(H)(CH2)3-pirazol-CH3, N(H)(CH2)3-imidazol- (CH3)2, N(H)(CH2)3-PirazoI-(CH3)2, N(H)(CH2)3-morfolino, N(H)(CH2)3- piperidina, N(H)(CH2)3-piperazina, N(H)(CH2)3-Iactam, N(H)(CH2)3-pirrolidin- 2-ona, N(H)(CH2)3NH2, N(H)(CH2)3N(H)C(O)CH3, N(H)(CH2)3N(H)C(O)C(CH3)3, N(H)(CH2)3N(H)C(O)CH2C(CH3)3, N(H)CH2C(CH3)2CH2NH2, N(H)(CH2)3N(H)CH3, N(H)(CH2)3N(CH3)2, N(H)(CH2)3N(H)C(H)(CH3)2, N(H)(CH2)3N(H)S(O)2CH3, N(H)(CH2)4NH2, N(H)(CH2)4N(H)C(O)CH3, e N(H)-Ph-S(O)2CH3.
28. Composto da Fórmula III: <formula>formula see original document page 135</formula> e sais farmaceuíicamente aceitáveis, enantiômeros, estereoisô- meros, rotâmeros, tautômeros, diastereômeros, ou racematos destes; em que n é 0 ou 1; R1, R2, R3, R41 R5, R6, R7, R8 e R9 são cada qual, independente- mente, selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, amino substituído ou não-substituído, Ci.2cralquila substituída ou não-substituída, Ci-20-alcóxi substituído ou não-substituído, arila substituída ou não- substituída, e C3.7-cicloalquila substituída ou não-substituída; ou R4 pode ser O'; ou R3 e R4 podem também juntos formar um anel de seis mem- bros da seguinte estrutura:<formula>formula see original document page 135</formula> em que x é 0, 1 ou 2, e R10 é selecionado do grupo consistindo em hidrogê- nio, halogênio, amino substituído ou não-substituído, C1^alquila substituída ou não-substituída, C1^alcoxi substituído ou não-substituído, e C3-7- cicloalquila substituída ou não-substituída; grupos CH2 ou CH2CH2 que são ligados um ao outro, de modo que um anel pendentemente representar grupos CH2 ou CH2CH2 que são ligados um ao outro, de modo que um anel de seis ou sete membros seja formado, em que os anéis de seis ou sete membros podem ser independentemente substituí- dos uma ou mais vezes com hidrogênio, halogênio, amino substituído ou ou cada um de R7 e R8 pode independentemente representar de seis ou sete membros seja formado, ou cada um de R3 e R8 pode inde- não-substituído, Ci_6-alquila substituída ou não-substituída, Ci.6-alcóxi subs- tituído ou não-substituído, arila substituída ou não-substituída, ou C3.7- cicloalquila substituída ou não-substituída.
29. Composto de acordo com a reivindicação 28, em que R3 é halogênio, (CH2)3^oCH3 ou (CH2)3.20NH2, em que os grupos CH2 podem ser independentemente interrompidos uma ou mais vezes com N(H), N(CH3), O, ou C(O).
30. Composto de acordo com a reivindicação 28, em que os grupos Ci-2o-alquila e Ci.20-alcóxi são grupos Ci-6-alquila e Ci.6-alcóxi.
31. Composto de acordo com a reivindicação 28, em que pelo menos um de R3, R7 e R8 não é H.
32. Composto de acordo com a reivindicação 28, em que R1 é H.
33. Composto de acordo com a reivindicação 28, em que n é 0, e R6, R7 e R9 são hidrogênio.
34. Composto de acordo com a reivindicação 28, em que R2 é benzotiazol, benzimidazol, benzoxazol, indazol ou fenila, todos dos quais podem ser independentemente substituídos uma ou mais vezes com halo- gênio, nitro, hidróxi, nitrila, amino substituído ou não-substituído, éter, éster, ácido carboxílico, amida substituída ou não-substituída, sulfona substituída ou não-substituída, sulfonamida substituída ou não-substituída, fenila substi- tuída ou não-substituída ou heterociclo substituído ou não-substituído.
35. Composto de acordo com a reivindicação 28, em que n é 0; R1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e Cv6- alquila; R2 é selecionado do grupo consistindo em arila substituída com halogênio, nitro, hidroxila, nitrila, éter, éster, fenila substituída ou não- substituída, heterociclo substituído ou não-substituído, SO2(R11)1 N(R12)R13, ou (CH2)V6N(R12)R13; R3 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, Ci-6-alquila, Cve-alcoxi, amino substituído ou não-substituído, arila substituí- da ou não-substituída, e C3.7-cicloalquila substituída ou não-substituída; R7 e R8 são hidrogênio, halogênio, alquila, alcóxi, ou amino substituído ou não-substituído; R6 e R9 são H, em que R11 é selecionado do grupo consistindo em H, Cv6- alquila e NH2; em que R12 e R13 são cada qual, independentemente, seleciona- do do grupo consistindo em H e (Ci-6alquil)0-iG, em que G é selecionado do grupo consistindo em H, COOH, NH2, N(H)C(0)C1.6alquila, N(Cv 6alquil)C(0)Ci.6alquila, N(H)Cv6alquila, OH, OC(O)C1-BaIquiIa, C3-7- cicloalquila, fenila, fenila substituída, C(O)OC1-C6-BlquiIa, C(O)CveaIquiI- COOH, CíOJCrC^alquila, C(0)-arila, morfolino, imidazol, heterociclo substi- tuído ou não-substituído por pirrolidin-2-ona, pirazol, piridina, oxazol, tiazol, isoxazol, triazol, tetrazol, pirimidina, piridazina, pirazina, piperazina e piperi- dina.
36. Composto de acordo com a reivindicação 28, em que R3 é selecionado do grupo consistindo em halogênio, Cv6- alquila, Cv6-alcóxi, e N(R12)R13; em que R12 e R13 são cada qual, independentemente, seleciona- do do grupo consistindo em H e (CveaIquiI)O--IG, em que G é selecionado do grupo consistindo em H, COOH, NH2, N(H)C(0)Cv6alquila, N(Cv 6alquil)C(0)Cv6alquila, N(H)CveaIquiIa, OH, OC(O)CveaIquiIa, C3-7- cicloalquila, fenila, fenila substituída, C(0)0CrC6-alquila, C(O)CveaIquiI- COOH, C(0)C-i-C4-alquila, C(0)-arila, morfolino, imidazol, pirrolidin-2-ona, heterociclo substituído ou não-substituído, pirazol, piridina, oxazol, tiazol, isoxazol, triazol, tetrazol, pirimidina, piridazina, pirazina, piperazina e piperi- dina.
37. Composto de acordo com a reivindicação 28, em que R1 é hidrogênio; R2 é hidrogênio, CH3, C3-7-ciclo-hexila, indazol, benzotiazol, ben- zimidazol, benzoxazol ou fenila, em que os grupos ciclo-hexila, indazol, ben- zotiazol, benzimidazol, benzoxazol ou fenila são independentemente substi- tuídos uma ou mais vezes com cloro, S(O)2CH3, C(O)NH2, C(0)0-terc-butila, piperidina, piperidina substituída por í-butila, oxazol, N(H)C(O)CH3, 1,2,4- triazol substituído por metila, SO2NH2, ciano, C(O)OEt1 fenila, S(O)2N(H)CH3l S(O)2N(Et)2l S(O)2N(H)Et, S(0)2N-imidazol, S(0)2N(H)butila, pirrolidina, S(0)2N(H)ciclo-hexila, COOH, C(O)N(H)(CH2)2N(H)C(O)CH3, C(O)N(H)(CH2)2N(CH3)2, C(O)N(H)Et, NO2 ou S(O)2N(H)(CH2)2OH.
38. Composto de acordo com a reivindicação 28, em que R3 é selecionado do grupo consistindo em CH3, CH2CH3, OCH3l OCH2CH3, O(CH2)3NH2, O(CH2)3N(H)C(O)CH3, N(H)(CH2)3OH, N(H)(CH2)3OCH3, N(H)(CH2)3OC(O)CH3, F, Cl, Br, NH2, N(H)C(O)CH3, N(H)(CH2)3CH3, N(H)(CH2)2NH2, N(H)(CH2)2N(H)C(O)CH3, N(H)(CH2)2N(H)CH3, N(H)(CH2)2N(CH3)2, N(H)CH2C(CH3)2CH2N(H)C(O)CH3, N(H)(CH2)2- imidazol, N(H)(CH2)2-pirazol, N(H)(CH2)3-imidazol, N(H)(CH2)3-pirazol, N(H)(CH2)3-ImidazoI-CH3, N(H)(CH2)3-PirazoI-CH3, N(H)(CH2)3-ImidazoI-(CH3)2, N(H)(CH2)3-pirazol-(CH3)2, N(H)(CH2)3-morfolino, N(H)(CH2)3-piperidina, N(H)(CH2)3-piperazina, N(H)(CH2)3- Iactam, N(H)(CH2)3-pirrolidin-2-ona, N(H)(CH2)3NH2, N(H)(CH2)3N(H)C(O)CH3, N(H)(CH2)3N(H)C(O)C(CH3)3, N(H)(CH2)3N(H)C(O)CH2C(CH3)3, N(H)CH2C(CH3)2CH2NH2, 1 N(H)(CH2)3N(H)CH3, N(H)(CH2)3N(CH3)2, N(H)(CH2)3N(H)C(H)(CH3)2, N(H)(CH2)3N(H)S(O)2CH3, N(H)(CH2)4NH2, N(H)(CH2)4N(H)C(O)CH3, e N(H)-Ph- S(O)2CH3.
39. Composto de acordo com a reivindicação 28, em que R5 é selecionado do grupo consistindo em flúor, hidrogênio e OCH3.
40. Composto de acordo com a reivindicação 28, em que R8 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, flúor, OCH3 e CH3.
41. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o com- posto da fórmula I é representado por um composto selecionado da Tabela A1 Tabela B1 ou Tabela C.
42. Método de regular, modular, ou inibir atividade de proteína cinase que compreende contactar uma proteína cinase com um composto da fórmula I, Fórmula Il ou Fórmula III.
43. Método de acordo com a reivindicação 42, em que o com- posto é selecionado do grupo consistindo em compostos listados na Tabela A, Tabela B, ou Tabela C.
44. Método de acordo com a reivindicação 42, em que a proteí- na cinase é selecionada do grupo consistindo em CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 e CDK9, ou qualquer combinação da mesmas.
45. Método de acordo com a reivindicação 42, em que a proteí- na cinase é selecionada do grupo consistindo em CDK1, CDK2 e CDK9, ou qualquer combinação mesmas.
46. Método de acordo com a reivindicação 42, em que a proteí- na cinase está em uma cultura celular.
47. Método de acordo com a reivindicação 42, em que a proteí- na cinase está em um mamífero.
48. Método de tratar um distúrbio associado à proteína cinase compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade deste uma quantidade farmaceuticamente aceitável de um composto de modo que o distúrbio associado à proteína cinase seja tratado, em que o composto é um composto da Fórmula I, Fórmula Il ou Fórmula III.
49. Método de acordo com a reivindicação 48, em que o com- posto é selecionado do grupo consistindo em compostos listados na Tabela A, Tabela B, ou Tabela C.
50. Método de acordo com a reivindicação 48, em que a proteí- na cinase é selecionada do grupo consistindo em CDK1, CDK2, CKD3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 e CDK9.
51. Método de acordo com a reivindicação 48, em que o distúr- bio associado à proteína cinase é câncer.
52. Método de acordo com a reivindicação 51, em que o câncer é selecionado do grupo consistindo em câncer de bexiga, cabeça e pescoço, mama, estômago, ovário, cólon, pulmão, cérebro, laringe, sistema linfático, sistema hematopoiético, trato genitourinário, gastrointestinal, ovariano, prós- tata, gástrico, ósseo, pulmão de célula pequena, glioma, colorretal e pancre- ático.
53. Método de acordo com a reivindicação 34, em que o distúr- bio associado à proteína cinase é inflamação.
54. Método de acordo com a reivindicação 39, em que a infla- mação é relacionada à artrite reumatoide, lúpus, diabetes tipo 1, nefropatia diabética, esclerose múltipla, glomerulonefrite, inflamação crônica, e rejei- ções de transplante de órgão.
55. Método de acordo com a reivindicação 34, em que o distúr- bio associado à proteína cinase é uma infecção viral.
56. Método de acordo com a reivindicação 41, em que a infec- ção viral é associada com o vírus HIV, papiloma vírus humano, herpes vírus, poxvirus, vírus Epstein-Barr, vírus Sindbis, ou adenovírus.
57. Método de acordo com a reivindicação 34, em que o distúr- bio associado à proteína cinase é hipertrofia cardíaca.
58. Método de tratar câncer compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade deste uma quantidade farmaceuticamente aceitá- vel de um composto de modo que o câncer seja tratado, em que o composto é um composto da Fórmula I, Fórmula Il ou Fórmula III.
59. Método de acordo com a reivindicação 44, em que o câncer é selecionado do grupo consistindo em câncer de bexiga, cabeça e pescoço, mama, estômago, ovário, cólon, pulmão, cérebro, laringe, sistema linfático, sistema hematopoiético, trato genitourinário, gastrointestinal, ovariano, prós- tata, gástrico, ósseo, pulmão de célula pequena, glioma, colorretal e pancre- ático.
60. Método de tratar inflamação compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade deste uma quantidade farmaceuticamente a- ceitável de um composto de modo que a inflamação seja tratada, em que o composto é um composto da Fórmula I, Fórmula Il ou Fórmula III.
61. Método de acordo com a reivindicação 60, em que a infla- mação é relacionada à artrite reumatoide, lúpus, diabetes tipo 1, nefropatia diabética, esclerose múltipla, glomerulonefrite, inflamação crônica, e rejei- ções de transplante de órgão.
62. Método de tratar hipertrofia cardíaca compreendendo admi- nistrar a um indivíduo em necessidade deste uma quantidade farmaceutica- mente aceitável de um composto de modo que a hipertrofia cardíaca seja tratada, em que o composto é um composto da Fórmula I, Fórmula Il ou Fórmula III.
63. Método de tratar uma infecção viral compreendendo adminis- trar a um indivíduo em necessidade deste uma quantidade farmaceutica- mente aceitável de um composto de modo que a infecção viral seja tratada, em que o composto é um composto da Fórmula I, Fórmula Il ou Fórmula III.
64. Método de acordo com a reivindicação 63, em que a infec- ção viral é associada com o vírus HIV1 papiloma vírus humano, herpes vírus, poxvirus, vírus Epstein-Barr, vírus Sindbis, ou adenovírus.
65. Métodos de acordo com as reivindicações 58, 60, 62 ou 63, em que o composto é selecionado do grupo consistindo em compostos listados na Tabela A, Tabela B, ou Tabela C.
66.Métodos de acordo com as reivindicações 48, 58, 60, 62 ou 63, em que o indivíduo é um mamífero.
67. Método de acordo com a reivindicação 66, em que o mamífe- ro é um humano.
68. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações a- cima, em que o referido composto da Fórmula I, Fórmula Il ou Fórmula Ill é administrado, simultaneamente ou seqüencialmente, com um agente anti- inflamatório, antiproliferativo, quimioterápico, imunossupressor, anticâncer, agentes citotóxicos ou inibidor de cinase ou sal destes.
69. Método de acordo com a reivindicação 68, em que o referido composto da Fórmula I ou Fórmula Il ou sal deste é administrado, simulta- neamente ou seqüencialmente, com um ou mais de um inibidor de PTK, ci- closporina A, CTLA4-lg, anticorpos selecionados de antilCAM-3, receptor antilL-2, antiCD45RB, antiCD2, antiCD3, antiCD4, antiCD80, antiCD86, e anticorpo monoclonal OKT3, CVT-313, agentes que bloqueiam a interação entre CD40 e gp39, proteínas de fusão construídas de CD40 e gp39, inibido- res de função de NF-kapa B, fármacos anti-inflamatórios não esteroidais, esteroides, compostos ouro, FK506, micofenolato mofetil, fármacos citotóxi- cos, inibidores de TNF-α, anticorpos antiTNF ou receptor de TNF solúvel, TNFalfa, TRAIL, inibidores de HDAC, gleevec, e outros inibidores de séries de reação de transdução de sinal envolvidas em proliferação celular, inibido- res de respostas celulares à hipóxia, rapamicina, leflunimida, inibidores de ciclo-oxigenase-2, paclitaxel, cisplatina, carboplatina, doxorubicina, carmi- nomicina, daunorrubicina, aminopterina, metotrexato, metopterina, mitomici- na C, ecteinascidina 743, porfiromicina, 5-fluorouracila, 6-mercaptopurina, gencitabina, arabinosídeo de citosina, podofilotoxina, etoposídeo, fosfato de etoposídeo, teniposídeo, melfalan, vinblastina, vincristina, leurosidina, epoti- lona, vindesina, leurosina, ou derivados dos mesmos.
70. Tratamento de distúrbio associado à proteína cinase empa- cotado, compreendendo um composto de modulação de proteína cinase da Fórmula I, Fórmula Il ou Fórmula III, empacotado com instruções para usar uma quantidade eficaz do composto de modulação de proteína cinase para tratar um distúrbio associado à proteína cinase.
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