KR20090091306A - 암, 염증 및 바이러스 감염 치료용 ｃｄｋ 억제제로서의 헤테로아릴-헤테로아릴 화합물 - Google Patents

암, 염증 및 바이러스 감염 치료용 ｃｄｋ 억제제로서의 헤테로아릴-헤테로아릴 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR20090091306A
KR20090091306A KR1020097012787A KR20097012787A KR20090091306A KR 20090091306 A KR20090091306 A KR 20090091306A KR 1020097012787 A KR1020097012787 A KR 1020097012787A KR 20097012787 A KR20097012787 A KR 20097012787A KR 20090091306 A KR20090091306 A KR 20090091306A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
substituted
alkyl
unsubstituted
compound
group
Prior art date
Application number
KR1020097012787A
Other languages
English (en)
Inventor
로한 에릭 존 벡위드
다니엘 팀 커티스
에드먼드 해링턴
유르겐 한스-헤르만 힌리히스
존 안토니 탈라리코
Original Assignee
노파르티스 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 노파르티스 아게 filed Critical 노파르티스 아게
Publication of KR20090091306A publication Critical patent/KR20090091306A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 출원은 단백질 키나제-관련 장애에 대한 치료 및 요법에 유용한 하기 화학식 I의 유기 화합물에 관한 것이다. 이는 단백질 키나제, 예컨대 CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 및 CDK9, 및 이들의 조합의 활성을 조절함으로써 암, 염증, 심장 비대 및 HIV의 하나 이상의 증상의 치료 또는 예방 또는 완화에 특히 유용하다.
<화학식 I>
Figure 112009037194490-PCT00079
상기 식에서,
m은 0 또는 1이고;
n은 0 또는 1이고;
A1, A2, A3 및 A4는 각각 독립적으로 C, C(H) 또는 N이다.
단백질 키나제, 암, 염증, 심장 비대, HIV

Description

암, 염증 및 바이러스 감염 치료용 ＣＤＫ 억제제로서의 헤테로아릴-헤테로아릴 화합물 {HETEROARYL-HETEROARYL COMPOUNDS AS CDK INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF CANCER, INFLAMMATION AND VIRAL INFECTIONS}
본 출원은, 2006년 12월 22일에 출원된 미국 특허 일련번호 제60/871,471호 (이 거명에 의해 전문이 본원에 포함됨)를 우선권 주장한다.
질환과 연관된 효소 및 기타 생체분자의 구조에 대한 보다 양호한 이해가 최근 몇 년 동안 신규한 치료제 연구에 크게 도움이 되어 왔다. 광범위한 연구의 주제가 되어 온 효소의 한 중요한 부류는 단백질 키나제이다.
단백질 키나제는 세포 내부에서 다양한 신호 전달 과정을 제어하는, 구조적으로 관련된 효소의 큰 부류를 구성한다 (문헌 [Hardie, G. and Hanks, S. The Protein Kinase Facts Book, I and II, Academic Press, San Diego, Calif.: 1995]). 단백질 키나제는 그의 구조 및 촉매 기능의 보존으로 인해 공통의 조상 유전자로부터 발생한 것으로 여겨진다. 거의 대부분의 키나제는 유사한 250 내지 300개의 아미노산으로 이루어진 촉매 도메인을 함유한다. 키나제는 이들이 인산화시키는 기질 (예를 들어, 단백질-티로신, 단백질-세린/트레오닌, 지질 등)에 의해 여러 부류로 분류될 수 있다. 일반적으로 이들 각각의 키나제 부류에 해당하는 서열 모티프가 확인되었다 (예를 들어, 문헌 [Hanks, S. K., Hunter, T., FASEB J. 1995, 9, 576-596]; [Knighton et al., Science 1991, 253, 407-414]; [Hiles et al., Cell 1992, 70, 419-429]; [Kunz et al., Cell 1993, 73, 585-596]; [Garcia-Bustos et al., EMBO J. 1994, 13, 2352-2361] 참조).
많은 질환이 상기 기재된 단백질 키나제-매개 사건에 의해 촉발되는 비정상적 세포 반응과 관련된다. 이들 질환으로는 자가면역 질환, 염증성 질환, 골 질환, 대사성 질환, 신경학 및 신경퇴행성 질환, 암, 심혈관 질환, 알레르기 및 천식, 알츠하이머병 (Alzheimer's disease), 바이러스 질환 및 호르몬-관련 질환을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않는다. 따라서, 의약화학에서는 치료제로서 효과적인 단백질 키나제 억제제를 찾기 위해 상당히 노력해 왔다.
사이클린-의존성 키나제 (CDK) 복합체는 관심의 대상이 되는 표적인 키나제 부류이다. 이들 복합체는 적어도 촉매 (CDK 그 자체) 및 조절 (사이클린) 서브유닛을 포함한다. 세포 주기 조절을 위해 보다 중요한 일부 복합체로는 사이클린 A (CDK1 (cdc2로도 공지됨) 및 CDK2), 사이클린 B1-B3 (CDK1) 및 사이클린 D1-D3 (CDK2, CDK4, CDK5, CDK6), 사이클린 E (CDK2)를 들 수 있다. 이들 각각의 복합체는 세포 주기의 특정 단계에 관여한다. 부가적으로, CDK7, 8 및 9는 전사 조절에 관여한다.
CDK의 활성은 다른 단백질과의 일시적인 결합 및 이들의 세포내 위치 변경에 의해 번역후 조절된다. 종양 발생은 CDK 및 그의 조절자의 유전적 변형 및 탈조절과 밀접한 관련이 있고, 이는 CDK의 억제제가 유용한 항암 치료제일 수 있음을 제시한다. 사실상, 초기 결과는, 형질전환된 세포 및 정상 세포는, 예를 들어 사이 클린 A/CDK2에 대한 이들의 요구가 다르며, 이는 통상의 세포독성 및 세포증식억제 약물에서 관찰되는 일반적인 숙주 독성이 없는 신규한 항종양제를 개발하는 것이 가능할 수 있음을 제시한다. 세포 주기-관련 CDK의 억제는, 예를 들어 종양학 분야에서 밀접한 관련이 있는 반면, RNA 중합효소-조절 CDK의 억제는 또한 암 징후와 매우 관련이 있을 수 있다.
CDK는 세포 주기 진행 및 세포 전사에 관여하는 것으로 나타났으며, 성장 조절의 실패는 질환에서의 비정상적 세포 증식과 연관된다 (예컨대, 문헌 [Malumbres and Barbacid, Nat. Rev. Cancer 2001, 1:222] 참조). 사이클린-의존성 키나제의 활성 증가 또는 일시적인 비정상적 활성화는 인간 종양의 발생을 초래하는 것으로 나타났다 (문헌 [Sherr C. J., Science 1996, 274 : 1672-1677]). 사실상, 인간 종양 발생은 일반적으로 CDK 단백질 그 자체 또는 그의 조절제의 변질과 관련된다 (문헌 [Cordon-Cardo C., Am. J. Pat1/701. 1995; 147: 545-560]; [Karp J. E. and Broder S., Nat. Med. 1995; 1: 309-320]; [Hall M. et al., Adv. Cancer Res. 1996; 68: 67-108]).
자연 발생 CDK 억제제 단백질, 예컨대 p16 및 p27은 시험관내 폐암 세포주에서 성장 억제를 유발한다 (문헌 [Kamb A., Curr. Top. Microbiol. Immunol. 1998; 227: 139-148]).
CDK7 및 CDK9는 각각 전사 개시 및 신장에서 핵심적인 역할을 한다 (예컨대, 문헌 [Peterlin and Price. Cell 23: 297-305, 2006], [Shapiro. J. Clin. Oncol. 24: 1770-83, 2006] 참조). CDK9의 억제는 항아폽토시스 단백질 (예컨대, Mcl1) 전사의 하향조절을 통해 조혈 계통의 종양세포에서 아폽토시스의 직접적 유도와 연관되어 왔다 (문헌 [Chao, S.-H. et al. J. Biol. Chem. 2000;275:28345-28348]; [Chao, S.-H. et al. J. Biol. Chem. 2001;276:31793-31799]; [Lam et. al. Genome Biology 2: 0041.1-11, 2001]; [Chen et al. Blood 2005;106:2513]; [MacCallum et al. Cancer Res. 2005;65:5399]; 및 [Alvi et al. Blood 2005;105:4484]). 고형 종양 세포에서, CDK9 활성의 하향조절에 의한 전사 억제는 세포 주기 CDK, 예를 들어 CDK1 및 CDK2의 억제와 상승 작용을 일으켜, 아폽토시스를 유도한다 (문헌 [Cai, D.-P., Cancer Res 2006, 66:9270]). CDK9 또는 CDK7을 통한 전사 억제는, 예를 들어 외투층 세포 림프종에서의 사이클린 D1과 같이 짧은 반감기를 갖는 mRNA의 전사에 의존적인 종양 세포 유형에서 선택적 사멸 활성을 가질 수 있다. 몇몇 전사 인자, 예컨대 Myc 및 NF-kB는 그들의 프로모터에 선택적으로 CDK9를 동원하고, 그들의 신호전달 경로의 활성화에 의존적인 종양은 CDK9 억제에 민감할 수 있다.
작은 분자의 CDK 억제제는 또한 심혈관 장애, 예컨대 재협착 및 아테롬성 동맥경화증, 및 이상 세포 증식에 의한 여타 혈관 장애의 치료에 사용될 수 있다. 풍선 혈관성형술에 따른 혈관 평활근 증식 및 내막 과증식은 사이클린-의존성 키나제 억제제 단백질의 과다-발현에 의해 억제된다. 더욱이, 퓨린 CDK2 억제제인 CVT-313 (Ki = 95 nM)은 래트에서 80 ％ 초과로 신생혈관내막 형성을 억제하였다.
CDK 억제제는 진균, 원충류 기생충, 예컨대 플라스모디움 팔시파룸 (Plasmodium falciparum), 및 DNA 및 RNA 바이러스를 비롯한 다양한 감염원에 의해 유발되는 질환의 치료에 사용될 수 있다. 예를 들어, 사이클린-의존성 키나제는 단순 헤르페스 바이러스 (HSV)에 의한 감염에 따른 바이러스 복제에 필요하고 (문헌 [Schang L. M. et al., J. Virol. 1998; 72: 5626]), CDK 동족체는 효모에서 필수적인 역할을 하는 것으로 공지되어 있다.
CDK9/사이클린 T 기능의 억제는 최근 HIV의 복제 방지와 관련이 있었고, 따라서 신규한 CDK 생물학의 발견은 CDK 억제제에 대한 신규한 치료학적 지표를 지속적으로 제공하게 된다 (문헌 [Sausville, E. A. Trends Molec. Med. 2002, 8, S32-S37]).
CDK는 호중구-매개 염증에서 중요하고, CDK 억제제는 동물 모델에서 염증의 치유를 촉진한다 (문헌 [Rossi, A.G. et al, Nature Med. 2006, 12:1056]). 따라서, CDK9 억제제를 비롯한 CDK 억제제는 소염제로서 작용할 수 있다.
선택적 CDK 억제제는 다양한 자가면역 장애의 효과를 완화시키는데 사용될 수 있다. 만성 염증성 질환인 류마티스 관절염은 윤활 조직 과증식을 특징으로 하며, 윤활 조직 증식의 억제는 염증을 최소화하고, 관절 파괴를 예방한다. 관절염을 앓는 래트 모델에서, 관절 종창은 CDK 억제제 단백질 p 16을 발현하는 아데노바이러스로 치료함으로써 실질적으로 억제되었다. CDK 억제제는 건선 (각질세포 과증식을 특징으로 함), 사구체신염, 만성 염증 및 루푸스를 비롯한 세포 증식의 여타 장애에 대해 효과적이다.
특정 CDK 억제제는 형질전환되지 않은 정상 세포의 세포 주기 진행을 억제하는 그의 능력을 통해, 화학보호제로서 유용하다 (문헌 [Chen, et al. J. Natl. 암 Institute, 2000; 92: 1999-2008]). 세포 독성제를 사용하기 전에 CDK 억제제로 암 환자를 사전-치료하는 것은 일반적으로 화학요법과 관련된 부작용을 감소시킬 수 있다. 정상적으로 증식하는 조직은 선택적 CDK 억제제의 작용에 의해 세포독성 효과로부터 보호된다.
이에 따라, 단백질 키나제, 예컨대 CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 및 CDK9, 및 이들의 조합의 억제제를 개발하는 것이 매우 필요하다.
<발명의 요약>
단백질 키나제-관련 장애에 대한 신규한 치료제 및 요법이 여전히 필요하다. 또한, 암, 염증, 심장 비대 및 HIV의 하나 이상의 증상의 치료 또는 예방 또는 완화에 유용한 화합물이 필요하다. 게다가, 본원에 제공된 화합물을 이용하여 단백질 키나제, 예컨대 CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 및 CDK9, 및 이들의 조합의 활성을 조절하는 방법이 필요하다. 한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체를 제공한다.
Figure 112009037194490-PCT00001
또다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체를 제공한다.
Figure 112009037194490-PCT00002
또다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체를 제공한다.
Figure 112009037194490-PCT00003
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 표 A, 표 B 또는 표 C로부터 선택된 화합물로 나타난다.
또다른 측면에서, 본 발명은 단백질 키나제를 본 발명의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 단백질 키나제 활성의 조절, 조정 또는 억제 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 단백질 키나제는 CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 및 CDK9, 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또다른 실시양태에서, 단백질 키나제는 CDK1, CDK2 및 CDK9, 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또다른 실시양태에서, 단백질 키나제는 세포 배양물 내에 존재한다. 또다른 실시양태에서, 단백질 키나제는 포유동물 내에 존재한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 단백질 키나제-관련 장애의 치료가 필요한 대상체에게 제약상 허용되는 양의 본 발명의 화합물을 단백질-키나제 관련 장애가 치료되도록 투여하는 것을 포함하는, 단백질-키나제 관련 장애의 치료 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 단백질 키나제는 CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 및 CDK9로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 단백질 키나제-관련 장애는 암이다. 또다른 실시양태에서, 암은 방광암, 두경부암, 유방암, 위암 (stomach cancer), 난소암 (ovary cancer), 결장암, 폐암, 뇌암, 후두암, 림프계암, 조혈기관계암, 비뇨생식관암, 위장관암, 난소의 암 (ovarian cancer), 전립선암, 위의 암 (gastric cancer), 골암, 소세포 폐암, 신경교종, 결장직장암 및 췌장암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 단백질-키나제 관련 장애는 염증이다. 또다른 실시양태에서, 염증은 류마티스 관절염, 루푸스, 제1형 당뇨병, 당뇨병성 신장병증, 다발성 경화증, 사구체신염, 만성 염증 및 장기 이식 거부반응과 관련된다.
또다른 실시양태에서, 단백질 키나제-관련 장애는 바이러스 감염이다. 한 실시양태에서, 바이러스 감염은 HIV 바이러스, 인간 유두종 바이러스, 헤르페스 바이러스, 폭스바이러스, 엡스타인-바 (Epstein-Barr) 바이러스, 신드비스 (Sindbis) 바이러스 또는 아데노바이러스와 관련된다.
또다른 실시양태에서, 단백질 키나제-관련 장애는 심장 비대이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 암의 치료가 필요한 대상체에게 제약상 허용되는 양의 본 발명의 화합물을 암이 치료되도록 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 암은 방광암, 두경부암, 유방암, 위암, 난소암, 결장암, 폐암, 뇌암, 후두암, 림프계암, 조혈기관계암, 비뇨생식관암, 위장관암, 난소의 암, 전립선암, 위의 암, 골암, 소세포 폐암, 신경교종, 결장직장암 및 췌장암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 측면에서, 본 발명은 염증의 치료가 필요한 대상체에게 제약상 허용되는 양의 화합물 (본 발명의 화합물)을 염증이 치료되도록 투여하는 것을 포함하는, 염증의 치료 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 염증은 류마티스 관절염, 루푸스, 제1형 당뇨병, 당뇨병성 신장병증, 다발성 경화증, 사구체신염, 만성 염증 및 장기 이식 거부반응과 관련된다.
또다른 측면에서, 본 발명은 심장 비대의 치료가 필요한 대상체에게 제약상 허용되는 양의 화합물 (본 발명의 화합물)을 심장 비대가 치료되도록 투여하는 것을 포함하는, 심장 비대의 치료 방법을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 바이러스 감염의 치료가 필요한 대상체에게 제약상 허용되는 양의 화합물 (본 발명의 화합물)을 바이러스 감염이 치료되도록 투 여하는 것을 포함하는, 바이러스 감염의 치료 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 바이러스 감염은 HIV 바이러스, 인간 유두종 바이러스, 헤르페스 바이러스, 폭스바이러스, 엡스타인-바 바이러스, 신드비스 바이러스 또는 아데노바이러스와 관련된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물로 치료될 대상체는 포유동물이다. 또다른 실시양태에서, 포유동물은 인간이다.
또다른 측면에서, 본 발명의 화합물은 소염제, 항증식제, 화학요법제, 면역억제제, 항암제, 세포독성제 또는 키나제 억제제, 또는 이들의 염과 동시에 또는 순차적으로 투여된다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 그의 염은 하나 이상의 PTK 억제제, 시클로스포린 A, CTLA4-Ig, 항-ICAM-3, 항-IL-2 수용체, 항-CD45RB, 항-CD2, 항-CD3, 항-CD4, 항-CD80, 항-CD86 및 모노클로날 항체 OKT3으로부터 선택되는 항체, CVT-313, CD40과 gp39 사이의 상호작용 차단제, CD40 및 gp39로 구성된 융합 단백질, NF-카파 B 기능 억제제, 비-스테로이드성 소염 약물, 스테로이드, 금 화합물, FK506, 마이코페놀레이트 모페틸, 세포독성 약물, TNF-α 억제제, 항-TNF 항체 또는 가용성 TNF 수용체, 라파마이신, 레플루니미드, 시클로옥시게나제-2 억제제, 파클리탁셀, 시스플라틴, 카르보플라틴, 독소루비신, 카르미노마이신, 다우노루비신, 아미노프테린, 메토트렉세이트, 메토프테린, 미토마이신 C, 엑테이나시딘 (ecteinascidin) 743, 포르피로마이신, 5-플루오로우라실, 6-머캅토퓨린, 겜시타빈, 시토신 아라비노시드, 포도필로톡신, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트, 테니포시드, 멜팔란, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 류로시딘, 에포틸론, 빈 데신, 류로신 또는 이들의 유도체와 동시에 또는 순차적으로 투여된다.
또다른 측면에서, 본 발명은 단백질 키나제-관련 장애를 치료하기 위한 유효량의 단백질 키나제-조절 화합물의 사용 지침서와 함께 패키징된, 화학식 I 또는 화학식 II의 단백질 키나제-조절 화합물을 포함하는 패키징된 단백질 키나제-관련 장애 치료제를 제공한다.
본 발명은 화합물, 그의 중간체 및 그의 유도체, 및 상기 화합물을 함유하는 단백질 키나제-관련 장애의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 및 CDK9, 및 이들의 조합의 조절제로서의 본 발명의 화합물 또는 그의 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 본 발명의 화합물 또는 제약 조성물, 또는 그의 키트를 사용하여 세포에서 단백질 키나제 활성을 억제하거나, 또는 암, 염증, 심장 비대 및 바이러스 장애 (예컨대, HIV 바이러스와 관련된 장애)의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화하기 위한 조합 요법의 방법에 관한 것이다.
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체를 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112009037194490-PCT00004
상기 식에서,
m은 0 또는 1이고;
n은 0 또는 1이고;
A1, A2, A3 및 A4는 각각 독립적으로 C, C(H) 또는 N이고;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환 아미노, 치환 또는 비치환 C1-20-알킬, 치환 또는 비치환 C1-20-알콕시, 치환 또는 비치환 아릴, 및 치환 또는 비치환 C3-7-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R4 또는 R5는 독립적으로 O-일 수 있거나; 또는
R3 및 R4는 또한 함께 하기 구조의 6-원 고리를 형성할 수 있거나; 또는
Figure 112009037194490-PCT00005
(상기 식에서, x는 0, 1 또는 2이고, R10은 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환 아미노, 치환 또는 비치환 C1-6-알킬, 치환 또는 비치환 C1-6-알콕시, 치환 또는 비치환 아릴, 및 치환 또는 비치환 C3-7-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)
R7 및 R8은 각각 독립적으로, 6- 또는 7-원 고리가 형성되도록 서로 결합된 CH2 또는 CH2CH2 기를 나타낼 수 있거나, 또는 R3 및 R8은 각각 독립적으로, 6- 또는 7-원 고리가 형성되도록 서로 결합된 CH2 또는 CH2CH2 기를 나타낼 수 있고, 상기 6- 또는 7-원 고리는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환 아미노, 치환 또는 비치환 C1-6-알킬, 치환 또는 비치환 C1-6-알콕시, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 C3-7-시클로알킬로 1회 이상 치환될 수 있다.
화학식 I의 한 실시양태에서, R4가 수소, (CH2)3-20CH3 또는 (CH2)3-20NH2이고, 상기 CH2 기에는 독립적으로 N(H), N(CH3), O 또는 C(O)가 1회 이상 개재될 수 있다. 화학식 I의 또다른 실시양태에서, C1-20-알킬 및 C1-20-알콕시 기가 C1-6-알킬 및 C1-6-알콕시 기이다. 화학식 I의 또다른 실시양태에서, R3, R7 및 R8 중 적어도 하나가 H가 아니다.
화학식 I의 또다른 실시양태에서, m이 0이고, A4가 C이고, A3이 N이다. 화학식 I의 또다른 실시양태에서, A3이 C이고, A4가 N이고, n이 0이다. 화학식 I의 또다른 실시양태에서, m 및 n이 0이고, A1이 C이고, A3 및 A4가 N이다. 화학식 I의 또다른 실시양태에서, A1 및 A2가 N이다. 화학식 I의 또다른 실시양태에서, n이 0이고, A1이 C이고, A3 및 A4가 N이다.
화학식 I의 또다른 실시양태에서,
R1이 수소 및 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2가 치환-아릴 및 치환-C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3 및 R4가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 치환 또는 비치환 아미노, 치환 또는 비치환 아릴, 및 치환 또는 비치환 C3-7-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6이 수소, 할로겐 및 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7, R8 및 R9가 각각 독립적으로 수소 및 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R3 및 R4가 또한 함께 하기 구조의 6-원 고리를 형성할 수 있거나; 또는
Figure 112009037194490-PCT00006
(상기 식에서, x는 0, 1 또는 2이고, R10은 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환 아미노, 치환 또는 비치환 C1-6-알킬, 치환 또는 비치환 C1-6-알콕시, 및 치환 또는 비치환 C3-7-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)
R7 및 R8이 각각 독립적으로, 6- 또는 7-원 고리가 형성되도록 서로 결합된 CH2 또는 CH2CH2 기를 나타낼 수 있거나, 또는 R3 및 R8이 각각 독립적으로, 6- 또는 7-원 고리가 형성되도록 서로 결합된 CH2 또는 CH2CH2 기를 나타낼 수 있고, 상기 6- 또는 7-원 고리가 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환 아미노, 치환 또는 비치환 C1-6-알킬, 치환 또는 비치환 C1-6-알콕시, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 C3-7-시클로알킬로 1회 이상 치환될 수 있다.
화학식 I의 또다른 실시양태에서, R1이 H이다. 화학식 I의 또다른 실시양태에서, R2가 아릴이고, 상기 아릴이 독립적으로 치환 또는 비치환 알킬, 히드록시, 에테르, 티오에테르, 아미노, 아릴, 헤테로사이클, 전자-끄는 (electron-withdrawing) 기 또는 전자-끄는 원자로 1회 이상 치환된다.
화학식 I의 또다른 실시양태에서, R2가 벤조티아졸, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸, 인다졸 또는 페닐이고, 이들이 모두 독립적으로 할로겐, 니트로, 히드록시, 니트릴, 치환 또는 비치환 아미노, 에테르, 에스테르, 카르복실산, 치환 또는 비치환 아미드, 치환 또는 비치환 술폰, 치환 또는 비치환 술폰아미드, 치환 또는 비치환 페닐, 또는 치환 또는 비치환 헤테로사이클로 1회 이상 치환될 수 있다.
화학식 I의 또다른 실시양태에서, R3, R7 및 R8 중 적어도 하나가 H가 아니다.
본 발명의 또다른 측면에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체로 표시된다.
<화학식 II>
Figure 112009037194490-PCT00007
상기 식에서,
m은 0 또는 1이고;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환 아미노, 치환 또는 비치환 C1-20-알킬, 치환 또는 비치환 C1-20-알콕시, 치환 또는 비치환 아릴, 및 치환 또는 비치환 C3-7-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R5는 O-일 수 있거나; 또는
R3 및 R4는 또한 함께 하기 구조의 6-원 고리를 형성할 수 있거나; 또는
Figure 112009037194490-PCT00008
(상기 식에서, x는 0, 1 또는 2이고, R10은 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환 아미노, 치환 또는 비치환 C1-6-알킬, 치환 또는 비치환 C1-6-알콕시, 및 치환 또는 비치환 C3-7-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)
R7 및 R8은 각각 독립적으로, 6- 또는 7-원 고리가 형성되도록 서로 결합된 CH2 또는 CH2CH2 기를 나타낼 수 있거나, 또는 R3 및 R8은 각각 독립적으로, 6- 또는 7-원 고리가 형성되도록 서로 결합된 CH2 또는 CH2CH2 기를 나타낼 수 있고, 상기 6- 또는 7-원 고리는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환 아미노, 치환 또는 비치환 C1-6-알킬, 치환 또는 비치환 C1-6-알콕시, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 C3-7-시클로알킬로 1회 이상 치환될 수 있다.
화학식 II의 한 실시양태에서, R4가 수소, (CH2)3-20CH3 또는 (CH2)3-20NH2이고, 상기 CH2 기에는 독립적으로 N(H), N(CH3), O 또는 C(O)가 1회 이상 개재될 수 있다. 화학식 II의 또다른 실시양태에서, C1-20-알킬 및 C1-20-알콕시 기가 C1-6-알킬 및 C1-6-알콕시 기이다. 화학식 II의 또다른 실시양태에서, R3, R7 및 R8 중 적어도 하나가 H가 아니다. 화학식 II의 또다른 실시양태에서, m이 0이고; R1이 수소 및 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2가 치환-아릴 및 치환-C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3 및 R4가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 치환 또는 비치환 아미노, 치환 또는 비치환 아릴, 및 치환 또는 비치환 C3-7-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R6이 수소, 할로겐 및 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R7, R8 및 R9가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 및 치환 또는 비치환 아미노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 II의 또다른 실시양태에서, R2가 아릴이고, 상기 아릴이 독립적으로 치환 또는 비치환 알킬, 히드록시, 에테르, 티오에테르, 아미노, 치환 또는 비치환 아릴, 헤테로사이클, 전자-끄는 기 또는 전자-끄는 원자로 1회 이상 치환된다.
화학식 II의 또다른 실시양태에서, R2가 벤조티아졸, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸, 인다졸 또는 페닐이고, 이들이 모두 독립적으로 할로겐, 니트로, 히드록시, 니트릴, 치환 또는 비치환 아미노, 에테르, 에스테르, 카르복실산, 치환 또는 비치환 아미드, 치환 또는 비치환 술폰, 치환 또는 비치환 술폰아미드, 치환 또는 비치환 페닐, 또는 치환 또는 비치환 헤테로사이클로 1회 이상 치환될 수 있다. 화학식 II의 또다른 실시양태에서, R3이 C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 및 치환 또는 비치환 아미노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 II의 또다른 실시양태에서, m이 0이고; R1이 수소 및 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2가 벤조티아졸, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸, 인다졸 또는 페닐이고, 이들이 모두 독립적으로 니트릴, 할로겐, 니트로, 히드록시, 치환 또는 비치환 아미노, 에테르, 에스테르, 카르복실산, 치환 또는 비치환 아미드, 치환 또는 비치환 술폰, 치환 또는 비치환 술폰아미드, 치환 또는 비치환 페닐, 또는 치환 또는 비치환 헤테로사이클로 1회 이상 치환될 수 있고; R3 및 R4가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 치환 또는 비치환 아미노, 치환 또는 비치환 아릴, 및 치환 또는 비치환 C3-7-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R6 및 R9가 H이고; R7 및 R8 이 각각 독립적으로 수소, C1-6-알킬 및 C1-6-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 II의 또다른 실시양태에서, R2가 할로겐, 니트로, 히드록실, 니트릴, 에테르, 에스테르, 치환 또는 비치환 페닐, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, SO2(R11) 또는 N(R12)R13으로 치환된 아릴, 및 (CH2)1-6N(R12)R13으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3이 C1-6-알킬, C1-6-알콕시 및 N(R12)R13으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R4가 수소 및 N(R12)R13으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 R11이 H, C1-6-알킬 및 NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 R12 및 R13이 각각 독립적으로 H 및 (C1-6알킬)0-1G로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 G가 H, COOH, NH2, N(H)C(O)C1-6알킬, N(C1-6알킬)C(O)C1-6알킬, N(H)C1-6알킬, OH, OC(O)C1-6알킬, C3-7-시클로알킬, 페닐, 치환 페닐, C(O)OC1-C6-알킬, C(O)C1-6알킬-COOH, C(O)C1-C4-알킬, C(O)-아릴, 모르폴리노, 이미다졸, 피롤리딘-2-온, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 피라졸, 피리딘, 옥사졸, 티아졸, 이속사졸, 트리아졸, 테트라졸, 피리미딘, 피리다진, 피라진, 피페라진 및 피페리딘으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 II의 또다른 실시양태에서, R2가 치환 또는 비치환 이미다졸, 옥사졸 또는 트리아졸이다. 화학식 II의 또다른 실시양태에서, m이 0이고; R1이 수소이고; R2가 할로겐, 니트로, 히드록실, 니트릴, 에테르, 에스테르, 치환 또는 비치환 페닐, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, SO2(R11) 또는 N(R12)R13으로 치환된 아릴, 및 (CH2)1-6N(R12)R13으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3 및 R4가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 치환 또는 비치환 아미노, 치환 또는 비치환 아릴, 및 치환 또는 비치환 C3-7-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R6이 수소, 클로로 및 CH3로 이루어진 군으로부터 선택되고; R7 및 R8이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환 아미노, C1-6-알킬 및 C1-6-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; R9가 수소이고; 상기 R11이 H, C1-6-알킬 및 NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 R12 및 R13이 각각 독립적으로 H 및 (C1-6알킬)0-1G로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 G가 H, COOH, NH2, N(H)C(O)C1-6알킬, N(C1-6알킬)C(O)C1-6알킬, N(H)C1-6알킬, OH, OC(O)C1-6알킬, C3-7-시클로알킬, 페닐, 치환 페닐, C(O)OC1-C6-알킬, C(O)C1-6알킬-COOH, C(O)C1-C4-알킬, C(O)-아릴, 모르폴리노, 이미다졸 및 피롤리딘-2-온으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 II의 또다른 실시양태에서, m이 0이고; R1이 수소이고; R2가 할로겐, 니트로, 히드록실, 니트릴, 에테르, 에스테르, 치환 또는 비치환 페닐, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, SO2(R11), N(R12)R13 또는 (CH2)1-6N(R12)R13으로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3이 할로겐, CH3, CH2CH3, OCH3, 및 치환 또는 비치환 아민으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R4가 수소, 할로겐, CH3, OCH3, N(H)(CH2)3NH2, N(H)(CH2)3N(H)C(O)CH3, N(CH3)(CH2)3N(H)CH3, N(CH3)(CH2)3N(CH3)C(O)CH3, N(H)(CH2)3OH, N(H)(CH2)3OC(O)CH3, N(H)(CH2)3N(H)-Ph-CH2NH2, N(H)(CH2)3N(H)-Ph-CH2N(H)C(O)CH3, N(H)(CH2)3CO2H, N(H)CH2Ph, N(H)(CH2)3OCH3, N(H)(CH2)3-피롤리딘-2-온, N(H)(CH2)3-N-모르폴리노, N(H)(CH2)3-이미다졸, N(H)(CH2)3-N(H)CH3로 이루어진 군으로부터 선택되고; R6이 수소, 클로로 및 CH3로 이루어진 군으로부터 선택되고; R7 및 R8이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환 아미노, C1-6-알킬 및 C1-6-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; R9가 수소이고; 상기 R11이 H, C1-6-알킬 및 NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 R12 및 R13이 각각 독립적으로 H 및 (C1-6알킬)0-1G로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 G가 H, COOH, NH2, N(H)C(O)C1-6알킬, N(C1-6알킬)C(O)C1-6알킬, N(H)C1-6알킬, OH, OC(O)C1-6알킬, C3-7-시클로알킬, 페닐, 치환 페닐, C(O)OC1-C6-알킬, C(O)C1-6알킬-COOH, C(O)C1-C4-알킬, C(O)-아릴, 모르폴리노, 이미다졸 및 피롤리딘-2-온으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 II의 또다른 실시양태에서, R3이 CH3, CH2CH3, OCH3, OCH2CH3, O(CH2)3NH2, O(CH2)3N(H)C(O)CH3, N(H)(CH2)3OH, N(H)(CH2)3OCH3, N(H)(CH2)3OC(O)CH3, F, Cl, Br, NH2, N(H)C(O)CH3, N(H)(CH2)3CH3, N(H)(CH2)2NH2, N(H)(CH2)2N(H)C(O)CH3, N(H)(CH2)2N(H)CH3, N(H)(CH2)2N(CH3)2, N(H)CH2C(CH3)2CH2N(H)C(O)CH3, N(H)(CH2)2-이미다졸, N(H)(CH2)2-피라졸, N(H)(CH2)3-이미다졸, N(H)(CH2)3-피라졸, N(H)(CH2)3-이미다졸-CH3, N(H)(CH2)3-피라졸-CH3, N(H)(CH2)3-이미다졸-(CH3)2, N(H)(CH2)3-피라졸-(CH3)2, N(H)(CH2)3-모르폴리노, N(H)(CH2)3-피페리딘, N(H)(CH2)3-피페라진, N(H)(CH2)3-락탐, N(H)(CH2)3-피롤리딘-2-온, N(H)(CH2)3NH2, N(H)(CH2)3N(H)C(O)CH3, N(H)(CH2)3N(H)C(O)C(CH3)3, N(H)(CH2)3N(H)C(O)CH2C(CH3)3, N(H)CH2C(CH3)2CH2NH2, N(H)(CH2)3N(H)CH3, N(H)(CH2)3N(CH3)2, N(H)(CH2)3N(H)C(H)(CH3)2, N(H)(CH2)3N(H)S(O)2CH3, N(H)(CH2)4NH2, N(H)(CH2)4N(H)C(O)CH3 및 N(H)-Ph-S(O)2CH3로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 측면에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 III의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체로 표시된다.
<화학식 III>
Figure 112009037194490-PCT00009
상기 식에서,
n은 0 또는 1이고;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환 아미노, 치환 또는 비치환 C1-20-알킬, 치환 또는 비치환 C1-20-알콕시, 치환 또는 비치환 아릴, 및 치환 또는 비치환 C3-7-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R4는 O-일 수 있거나; 또는
R3 및 R4는 또한 함께 하기 구조의 6-원 고리를 형성할 수 있거나; 또는
Figure 112009037194490-PCT00010
(상기 식에서, x는 0, 1 또는 2이고, R10은 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환 아미노, 치환 또는 비치환 C1-6-알킬, 치환 또는 비치환 C1-6-알콕시, 및 치환 또는 비치환 C3-7-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)
R7 및 R8은 각각 독립적으로, 6- 또는 7-원 고리가 형성되도록 서로 결합된 CH2 또는 CH2CH2 기를 나타낼 수 있거나, 또는 R3 및 R8은 각각 독립적으로, 6- 또는 7-원 고리가 형성되도록 서로 결합된 CH2 또는 CH2CH2 기를 나타낼 수 있고, 상기 6- 또는 7-원 고리는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환 아미노, 치환 또는 비치환 C1-6-알킬, 치환 또는 비치환 C1-6-알콕시, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 C3-7-시클로알킬로 1회 이상 치환될 수 있다.
화학식 III의 한 실시양태에서, R3이 할로겐, (CH2)3-20CH3 또는 (CH2)3-20NH2이고, 상기 CH2 기에는 독립적으로 N(H), N(CH3), O 또는 C(O)가 1회 이상 개재될 수 있다. 화학식 III의 또다른 실시양태에서, C1-20-알킬 및 C1-20-알콕시 기가 C1-6-알킬 및 C1-6-알콕시 기이다. 화학식 III의 또다른 실시양태에서, R3, R7 및 R8 중 적어도 하나가 H가 아니다. 화학식 III의 또다른 실시양태에서, R1이 H이다. 화학식 III의 또다른 실시양태에서, n이 0이고, R6, R7 및 R9가 수소이다.
화학식 III의 또다른 실시양태에서, R2가 벤조티아졸, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸, 인다졸 또는 페닐이고, 이들이 모두 독립적으로 할로겐, 니트로, 히드록시, 니트릴, 치환 또는 비치환 아미노, 에테르, 에스테르, 카르복실산, 치환 또는 비치환 아미드, 치환 또는 비치환 술폰, 치환 또는 비치환 술폰아미드, 치환 또는 비치환 페닐, 또는 치환 또는 비치환 헤테로사이클로 1회 이상 치환될 수 있다.
화학식 III의 또다른 실시양태에서, n이 0이고; R1이 수소 및 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2가 할로겐, 니트로, 히드록실, 니트릴, 에테르, 에스테르, 치환 또는 비치환 페닐, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, SO2(R11), N(R12)R13 또는 (CH2)1-6N(R12)R13으로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3이 수소, 할로겐, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 치환 또는 비치환 아미노, 치환 또는 비치환 아릴, 및 치환 또는 비치환 C3-7-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R7 및 R8이 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 또는 치환 또는 비치환 아미노이고; R6 및 R9가 H이고; 상기 R11이 H, C1-6-알킬 및 NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 R12 및 R13이 각각 독립적으로 H 및 (C1-6알킬)0-1G로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 G가 H, COOH, NH2, N(H)C(O)C1-6알킬, N(C1-6알킬)C(O)C1-6알킬, N(H)C1-6알킬, OH, OC(O)C1-6알킬, C3-7-시클로알킬, 페닐, 치환 페닐, C(O)OC1-C6-알킬, C(O)C1-6알킬-COOH, C(O)C1-C4-알킬, C(O)-아릴, 모르폴리노, 이미다졸, 피롤리딘-2-온, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 피라졸, 피리딘, 옥사졸, 티아졸, 이속사졸, 트리아졸, 테트라졸, 피리미딘, 피리다진, 피라진, 피페라진 및 피페리딘으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 III의 또다른 실시양태에서, R3이 할로겐, C1-6-알킬, C1-6-알콕시 및 N(R12)R13으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 R12 및 R13이 각각 독립적으로 H 및 (C1-6알킬)0-1G로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 G가 H, COOH, NH2, N(H)C(O)C1-6알킬, N(C1-6알킬)C(O)C1-6알킬, N(H)C1-6알킬, OH, OC(O)C1-6알킬, C3-7-시클로알킬, 페닐, 치환 페닐, C(O)OC1-C6-알킬, C(O)C1-6알킬-COOH, C(O)C1-C4-알킬, C(O)-아릴, 모르폴리노, 이미다졸, 피롤리딘-2-온, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 피라졸, 피리딘, 옥사졸, 티아졸, 이속사졸, 트리아졸, 테트라졸, 피리미딘, 피리다진, 피라진, 피페라진 및 피페리딘으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 III의 또다른 실시양태에서, R1이 수소이고; R2가 수소, CH3, C3-7-시클로헥실, 인다졸, 벤조티아졸, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸 또는 페닐이고, 상기 시클로헥실, 인다졸, 벤조티아졸, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸 또는 페닐 기가 독립적으로 클로로, S(O)2CH3, C(O)NH2, C(O)O-t-부틸, 피페리딘, t-부틸로 치환된 피페리딘, 옥사졸, N(H)C(O)CH3, 메틸로 치환된 1,2,4-트리아졸, SO2NH2, 시아노, C(O)OEt, 페닐, S(O)2N(H)CH3, S(O)2N(Et)2, S(O)2N(H)Et, S(O)2N-이미다졸, S(O)2N(H)부틸, 피롤리딘, S(O)2N(H)시클로헥실, COOH, C(O)N(H)(CH2)2N(H)C(O)CH3, C(O)N(H)(CH2)2N(CH3)2, C(O)N(H)Et, NO2 또는 S(O)2N(H)(CH2)2OH로 1회 이상 치환된다.
화학식 III의 또다른 실시양태에서, R3이 CH3, CH2CH3, OCH3, OCH2CH3, O(CH2)3NH2, O(CH2)3N(H)C(O)CH3, N(H)(CH2)3OH, N(H)(CH2)3OCH3, N(H)(CH2)3OC(O)CH3, F, Cl, Br, NH2, N(H)C(O)CH3, N(H)(CH2)3CH3, N(H)(CH2)2NH2, N(H)(CH2)2N(H)C(O)CH3, N(H)(CH2)2N(H)CH3, N(H)(CH2)2N(CH3)2, N(H)CH2C(CH3)2CH2N(H)C(O)CH3, N(H)(CH2)2-이미다졸, N(H)(CH2)2-피라졸, N(H)(CH2)3-이미다졸, N(H)(CH2)3-피라졸, N(H)(CH2)3-이미다졸-CH3, N(H)(CH2)3-피라졸-CH3, N(H)(CH2)3-이미다졸-(CH3)2, N(H)(CH2)3-피라졸-(CH3)2, N(H)(CH2)3-모르폴리노, N(H)(CH2)3-피페리딘, N(H)(CH2)3-피페라진, N(H)(CH2)3-락탐, N(H)(CH2)3-피롤리딘-2-온, N(H)(CH2)3NH2, N(H)(CH2)3N(H)C(O)CH3, N(H)(CH2)3N(H)C(O)C(CH3)3, N(H)(CH2)3N(H)C(O)CH2C(CH3)3, N(H)CH2C(CH3)2CH2NH2, N(H)(CH2)3N(H)CH3, N(H)(CH2)3N(CH3)2, N(H)(CH2)3N(H)C(H)(CH3)2, N(H)(CH2)3N(H)S(O)2CH3, N(H)(CH2)4NH2, N(H)(CH2)4N(H)C(O)CH3 및 N(H)-Ph-S(O)2CH3로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 III의 또다른 실시양태에서, R5가 불소, 수소 및 OCH3로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 III의 또다른 실시양태에서, R8이 수소, 불소, OCH3 및 CH3로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 I 및 화학식 II (그의 제약상 허용되는 염, 및 그의 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체 또는 라세미체 포함)의 바람직한 실시양태가 하기 표 A, 표 B 및 표 C에 나타나 있고, 이들은 또한 "본 발명의 화합물"로 간주된다. 본 발명의 화합물은 또한 본원에서 "단백질 키나제 억제제" 및 "CDK 억제제"로도 지칭된다.
Figure 112009037194490-PCT00011
Figure 112009037194490-PCT00012
Figure 112009037194490-PCT00013
Figure 112009037194490-PCT00014
Figure 112009037194490-PCT00015
Figure 112009037194490-PCT00016
Figure 112009037194490-PCT00017
Figure 112009037194490-PCT00018
Figure 112009037194490-PCT00019
Figure 112009037194490-PCT00020
Figure 112009037194490-PCT00021
Figure 112009037194490-PCT00022
Figure 112009037194490-PCT00023
Figure 112009037194490-PCT00024
Figure 112009037194490-PCT00025
Figure 112009037194490-PCT00026
Figure 112009037194490-PCT00027
Figure 112009037194490-PCT00028
Figure 112009037194490-PCT00029
Figure 112009037194490-PCT00030
Figure 112009037194490-PCT00031
Figure 112009037194490-PCT00032
Figure 112009037194490-PCT00033
Figure 112009037194490-PCT00034
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 abl, ATK, Bcr-abl, Blk, Brk, Btk, c-fms, e-kit, c-met, c-src, CDK, cRafl, CSFIR, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, ERK, Fak, fes, FGFRI, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, FLK-4, flt-1, Fps, Frk, Fyn, GSK, Gst-Flkl, Hck, Her-2, Her-4, IGF-lR, INS-R, Jak, JNK, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, panHER, PDGFR, PLK, PKC, PYK2, Raf, Rho, ros, SRC, TRK, TYK2, UL97, VEGFR, Yes, Zap70, 오로라-A, GSK3-알파, HIPK1, HIPK2, HIP3, IRAK1, JNK1, JNK2, JNK3, TRKB, CAMKII, CK1, CK2, RAF, GSK3베타, MAPK1, MKK4, MKK7, MST2, NEK2, AAK1, PKC알파, PKD, RIPK2 및 ROCK-II로 이루어진 군으로부터 선택된 단백질 키나제를 비롯한 (이들로 제한되지는 않음) 단백질 키나제의 조절제로서 추가 특성화된다.
바람직한 실시양태에서, 단백질 키나제는 CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 및 CDK9, 및 이들의 임의의 조합, 및 임의의 다른 CDK 뿐만 아니라, 아직 동정되지 않은 임의의 CDK로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특히 바람직한 실시양태에서, 단백질 키나제는 CDK1, CDK2 및 CDK9로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 관심의 대상이 되는 CDK 조합에는 CDK4 및 CDK9; CDK1, CDK2 및 CDK9; CDK9 및 CDK7; CDK9 및 CDK1; CDK9 및 CDK2; CDK4, CDK6 및 CDK9; CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK6 및 CDK9가 포함된다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 단백질 키나제-관련 장애의 치료를 위해 사용된다. 본원에 사용된 용어 "단백질 키나제-관련 장애"에는 단백질 키나제, 예를 들어 CDK, 예컨대 CDK1, CDK2 및/또는 CDK9의 활성과 관련된 장애 및 상태 (예를 들어, 질환 상태)가 포함된다. 단백질 키나제-관련 장애의 비제한적인 예에는 비정상적 세포 증식 (단백질 키나제-관련 암 포함), 바이러스 감염, 진균 감염, 자가면역 질환 및 신경퇴행성 장애가 포함된다.
단백질-키나제 관련 장애의 비제한적 예에는 증식성 질환, 예컨대 바이러스 감염, 자가면역 질환, 진균성 질환, 암, 건선, 아테롬성 동맥경화증과 관련된 혈관 평활근 세포 증식, 폐 섬유증, 관절염 사구체신염, 만성 염증, 신경퇴행성 장애, 예컨대 알츠하이머병, 및 수술후 협착 및 재협착이 포함된다. 또한, 단백질-키나제 관련 장애에는 유방암, 난소암, 자궁경부암, 전립선암, 고환암, 식도암, 위암, 피부암, 폐암, 골암, 결장암, 췌장암, 갑상선암, 담로암, 구강인두암 (경구암), 구순암, 설암, 구강암, 인두암, 소장암, 결장직장암, 대장암, 직장암, 뇌암 및 중추신경계암, 교모세포종, 신경모세포종, 각질극세포종, 상피양 암종, 대세포 암종, 선암종, 선암종, 선종, 선암종, 여포 암종, 미분화 암종, 유두 암종, 고환종, 흑색종, 육종, 방광 암종, 간 암종, 신장 암종, 골수양 장애, 림프양 장애, 호지킨병 (Hodgkin's disease), 모발상 세포 백혈병 및 백혈병을 비롯한 (이들에 제한되지는 않음) 비정상적 세포 증식과 관련된 질환이 포함된다.
단백질 키나제-관련 암의 부가적인 비제한적 예에는 암종, 림프양 계통의 조혈 종양, 골수양 계통의 조혈 종양, 중간엽 기원의 종양, 중추신경계 및 말초신경계의 종양, 흑색종, 고환종, 기형암종, 골육종, 색소성 건피증, 각질극세포종, 갑상선 여포 암 및 카포시 육종 (Kaposi's sarcoma)이 포함된다.
단백질 키나제-관련 장애에는 암, 바이러스 감염, 자가면역 질환 및 신경퇴행성 장애를 비롯한 (이들에 제한되지는 않음) 아폽토시스와 관련된 질환이 포함된다.
단백질-키나제 관련 장애의 비제한적 예에는 HIV, 인간 유두종 바이러스, 헤르페스 바이러스, 폭스바이러스, 엡스타인-바 바이러스, 신드비스 바이러스 및 아데노바이러스를 비롯한 (이들에 제한되지는 않음) 바이러스 감염이 포함된다.
단백질-키나제 관련 장애의 비제한적 예에는 맥관형성 (angiogenesis) 및 전이가 포함된다. 또한, 단백질-키나제 관련 장애의 비제한적 예에는 아테롬성 동맥경화증 관련 혈관 평활근 증식, 수술후 혈관 협착 및 재협착, 및 자궁내막증이 포함된다.
단백질-키나제 관련 장애의 추가적인 비제한적 예에는 효모, 진균, 원충류 기생충, 예컨대 플라스모디움 팔시파룸 (Plasmodium falciparum), 및 DNA 및 RNA 바이러스를 비롯한 감염원와 관련된 것들이 포함된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 단백질 키나제, 예를 들어 CDK, 예컨대 CDK1, CDK2 및/또는 CDK9의 조합의 조절제로서 추가 특성화된다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 단백질 키나제-관련 질환에 대해 사용되고/거나 임의의 하나 이상의 단백질 키나제의 억제제로서 사용된다. 용도는 단백질 키나제의 하나 이상의 이소형을 억제하는 치료제일 수 있는 것으로 생각된다.
본 발명의 화합물은 사이클린-의존성 키나제 효소의 억제제이다. 이론에 얽매이지 않으면서, CDK4/사이클린 D1 복합체의 억제는 Rb/불활성 E2F 복합체의 인산화를 차단하여 활성화된 E2F의 방출을 방지함으로써 궁극적으로 E2F-의존성 DNA 전사를 차단한다. 이는 G1 세포 주기 정지를 유도하는 효과를 갖는다. 특히, CDK4 경로는 종양-특이적 탈조절 및 세포독성 효과를 갖는 것으로 나타났다. 따라서, CDK의 조합의 활성을 억제하는 능력은 치료 용도로 유익할 것이다.
또한, 화학요법적 공격에 반응하고 생존하는 세포의 능력은 전사의 빠른 변화, 또는 CDK9/사이클린T1 (PTEF-b) 활성에 고도로 민감한 경로의 활성화에 따라 달라질 수 있다. CDK9 억제는 NF-kB를 억제시킴으로써 TNF알파 또는 TRAIL 자극에 대해 세포를 민감하게 할 수 있거나, 또는 myc-의존성 유전자 발현을 감소시킴으로써 세포의 성장을 차단할 수 있다. CDK9 억제는 또한 유전독성 화학요법, HDAC 억제, 또는 여타 신호 전달 기반의 요법에 대해 세포를 민감하게 할 수 있다.
이와 같이, 본 발명의 화합물은 항-아폽토시스 단백질의 고갈을 유도할 수 있어, 아폽토시스를 직접적으로 유도하거나, 또는 여타 아폽토시스 자극, 예컨대 세포 주기 억제, DNA 또는 미세소관 손상, 또는 신호 전달 억제에 대해 민감하게 할 수 있다. 본 발명의 화합물에 의한 항-아폽토시스 단백질의 고갈은 아폽토시스를 직접적으로 유도하거나, 또는 여타 아폽토시스 자극, 예컨대 세포 주기 억제, DNA 또는 미세소관 손상, 또는 신호 전달 억제에 대해 민감하게 할 수 있다.
본 발명의 화합물은 화학요법제, DNA 손상 정지 제제, 또는 여타 세포 주기 정지 제제와의 조합으로 효과적일 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 화학요법제-내성 세포에 사용하기에 효과적일 수 있다.
본 발명은 암, 염증, 심장 비대 및 HIV 감염, 및 상기 기재된 바와 같은 단백질 키나제-관련 장애의 하나 이상의 증상의 치료를 포함하지만, 본 발명은 화합물이 그의 의도된 질환 치료 기능을 수행하는 방식에 제한을 두지는 않는다. 본 발명은 치료가 발생하는 임의의 방식으로 본원에 기재된 질환, 예를 들어 암, 염증, 심장 비대 및 HIV 감염을 치료하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 임의의 본 발명의 화합물의 제약 조성물을 제공한다. 관련 실시양태에서, 본 발명은 임의의 본 발명의 화합물, 및 임의의 이들 화합물의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제의 제약 조성물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 신규한 화합물로서의 본 화합물을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 패키징된 단백질 키나제-관련 장애 치료제를 포함한다. 패키징된 치료제는 의도된 용도를 위해 유효량의 본 발명의 화합물을 사용하는 지침서와 함께 패키징된 본 발명의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 단백질 키나제-관련 장애, 예를 들어 암, 염증, 심장 비대 및 HIV 감염을 치료하는데 특히 효과적인 제약 조성물 내에서 활성제로서 적합하다. 다양한 실시양태에서 제약 조성물은 제약 유효량의 본 발명의 활성제를 다른 제약상 허용되는 부형제, 담체, 충전재, 희석제 등과 함께 갖는다. 본원에서 사용된 어구 "제약 유효량"은 치료학적 결과, 특히 단백질 키나제 활성의 조절, 조정 또는 억제, 예를 들어 단백질 키나제 활성의 억제, 또는 암, 염증, 심장 비대 및 HIV 감염의 치료를 달성하기 위해 숙주, 또는 숙주의 세포, 조직 또는 기관에 투여하는 데 필요한 양을 나타낸다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 단백질 키나제의 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 세포를 임의의 본 발명의 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다. 관련 실시양태에서, 상기 방법은 또한 본 화합물이 단백질 키나제의 활성을 선택적으로 억제하는 데 효과적인 양으로 존재한다는 것을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 대상체의 암, 염증, 심장 비대 및 HIV 감염 치료용 의약 제조를 위한 임의의 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 대상체의 치료를 위해 임의의 본 발명의 화합물을 제제화하는 것을 포함하는, 의약 제조 방법을 제공한다.
정의
용어 "치료하다", "치료된", "치료하는" 또는 "치료"는 치료될 상태, 장애 또는 질환과 관련되거나 이들에 의해 유발된 하나 이상의 증상의 감소 또는 완화를 포함한다. 특정 실시양태에서, 치료는 단백질 키나제-관련 장애의 유도 후에 본 발명의 화합물을 활성화시켜 치료될 단백질 키나제-관련 장애와 관련되거나 이들에 의해 유발된 하나 이상의 증상을 차례로 감소 또는 완화시키는 것을 포함한다. 예를 들어, 치료는 장애의 하나 또는 여러 증상의 감소, 또는 장애의 완전한 근절일 수 있다.
용어 "용도"는 달리 언급하지 않는 한 적절하고 합당한 것으로서 다음의 본 발명의 실시양태 중 임의의 하나 이상을 각각 포함한다: 단백질 키나제-관련 장애의 치료에서의 용도; 이들 질환의 치료에 유용한 제약 조성물의 제조를 위한, 예를 들의 의약 제조에서의 용도; 이들 질환의 치료에서 본 발명의 화합물의 사용 방법; 이들 질환의 치료를 위한 본 발명의 화합물을 갖는 제약 제제; 및 이들 질환의 치료에서 사용하기 위한 본 발명의 화합물. 특히, 본 발명의 화합물의 사용이 바람직한 치료 대상 질환은 암, 염증, 심장 비대 및 HIV 감염, 및 단백질 키나제의 활성에 의존적인 질환으로부터 선택된다. 용어 "용도"는 또한 추적자 또는 표지자로 사용되도록 충분히 단백질 키나제와 결합하는 본원 조성물의 실시양태를 포함하며, 이에 따라 형광 또는 태그와 커플링되거나 방사성을 띠는 경우, 연구 시약, 또는 진단제 또는 조영제로 사용될 수 있다.
용어 "대상체"는 단백질 키나제의 활성과 관련된 질환, 장애 또는 상태를 겪을 수 있거나 이들로 고통받는 유기체, 예를 들어 원핵생물 및 진핵생물을 포함한다. 대상체의 예로는 포유동물, 예를 들어 인간, 개, 소, 말, 돼지, 양, 염소, 고양이, 마우스, 토끼, 래트, 및 인간 이외의 트랜스제닉 동물을 들 수 있다. 특정 실시양태에서, 대상체는 인간, 예를 들어 암, 염증, 심장 비대 및 HIV 감염, 및 본원에 기재된 다른 질환 또는 상태 (예컨대, 단백질 키나제-관련 장애)를 겪고 있거나, 겪을 위험이 있거나 또는 잠재적으로 겪을 수 있는 인간이다. 또다른 실시양태에서, 대상체는 세포이다.
용어 "단백질 키나제-조절 화합물", "단백질 키나제의 조절제" 또는 "단백질 키나제 억제제"는 단백질 키나제의 활성을 조절, 예를 들어 억제 또는 다르게 변경하는 화합물을 지칭한다. 단백질 키나제-조절 화합물의 예로는 본 발명의 화합물, 즉 화학식 I 및 화학식 II의 화합물, 및 표 A, 표 B 및 표 C의 화합물 (이들의 제약상 허용되는 염, 뿐만 아니라 이들의 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체 또는 라세미체 포함)을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 방법은 유효량의 본 발명의 단백질 키나제-조절 화합물, 예를 들어 화학식 I 및 화학식 II의 단백질 키나제-조절 화합물, 및 표 A, 표 B 및 표 C의 단백질 키나제-조절 화합물 (이들의 제약상 허용되는 염, 뿐만 아니라 이들의 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체 또는 라세미체 포함)을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
용어 "알킬"은 직쇄 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등), 분지쇄 알킬기 (이소프로필, tert-부틸, 이소부틸 등), 시클로알킬 (지환족)기 (시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸), 알킬 치환된 시클로알킬기 및 시클로알킬 치환된 알킬기를 비롯한 포화 지방족 기를 포함한다. 용어 "알킬"은 또한 알케닐기 및 알키닐기를 포함한다. 게다가, 표현 "Cx-Cy-알킬" (여기서, x는 1 내지 5이고, y는 2 내지 10임)은 특정 범위의 탄소를 갖는 특정 알킬기 (직쇄 또는 분지쇄)를 나타낸다. 예를 들어, 표현 C1-C4-알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, tert-부틸, 및 이소부틸 및 sec-부틸을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 게다가, 용어 C3-7-시클로알킬은 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 하기에서 논의된 바와 같이, 이들 알킬기 및 시클로알킬기는 추가 치환될 수 있다.
용어 알킬은 또한 탄화수소 주쇄의 하나 이상의 탄소 대신 산소, 질소, 황 또는 인 원자를 추가로 포함할 수 있는 알킬기를 포함한다. 한 실시양태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 그의 주쇄에 10개 또는 그 미만의 탄소 원자 (예를 들어, 직쇄의 경우 C1-C10, 분지쇄의 경우 C3-C10), 보다 바람직하게는 6개 또는 그 미만의 탄소를 갖는다. 또한, 바람직한 시클로알킬은 그의 고리 구조에 4 내지 7개의 탄소 원자를 갖고, 보다 바람직하게는 고리 구조에 5 또는 6개의 탄소를 갖는다.
게다가, 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 등)은 "비치환된 알킬" 및 "치환된 알킬"을 모두 포함하며, 치환된 알킬은 탄화수소 주쇄의 하나 이상의 탄소 상에 수소 대신, 분자가 그의 의도된 기능을 수행하게 하는 치환기를 갖는 알킬 잔기를 지칭한다.
용어 "치환된"은 분자의 하나 이상의 원자, 예를 들어 C, O 또는 N 상에 수소 대신 치환기를 갖는 잔기를 기재하는 것으로 의도된다. 이러한 치환기로는 전자-끄는 기 또는 전자-끄는 원자를 들 수 있다. 이러한 치환기로는, 예를 들어 옥소, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릭, 알킬아릴, 모르폴리노, 페놀, 벤질, 페닐, 피페리진, 시클로펜탄, 시클로헥산, 피리딘, 5H-테트라졸, 트리아졸, 피페리딘, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기, 및 이들의 임의의 조합물을 들 수 있다.
본 발명의 치환기의 추가 예로는 직쇄 또는 분지된 알킬 (바람직하게는, C1-C5), 시클로알킬 (바람직하게는, C3-C8), 알콕시 (바람직하게는, C1-C6), 티오알킬 (바람직하게는, C1-C6), 알케닐 (바람직하게는, C2-C6), 알키닐 (바람직하게는, C2-C6), 헤테로시클릭, 카르보시클릭, 아릴 (예를 들어, 페닐), 아릴옥시 (예를 들어, 페녹시), 아르알킬 (예를 들어, 벤질), 아릴옥시알킬 (예를 들어, 페닐옥시알킬), 아릴아세트아미도일, 알킬아릴, 헤테로아르알킬, 알킬카르보닐 및 아릴카르보닐, 또는 다른 이러한 아실 기, 헤테로아릴카르보닐 또는 헤테로아릴 기, (CR'R")0-3NR'R" (예를 들어, -NH2), (CR'R")0-3CN (예를 들어, -CN), -NO2, 할로겐 (예를 들어, -F, -Cl, -Br 또는 -I), (CR'R")0-3C(할로겐)3 (예를 들어, -CF3), (CR'R")0-3CH(할로겐)2, (CR'R")0-3CH2(할로겐), (CR'R")0-3CONR'R", (CR'R")0-3(CNH)NR'R", (CR'R")0-3S(O)1-2NR'R", (CR'R")0-3CHO, (CR'R")0-3O(CR'R")0-3H, (CR'R")0-3S(O)0-3R' (예를 들어, -SO3H, -OSO3H), (CR'R")0-3O(CR'R")0-3H (예를 들어, -CH2OCH3 및 -OCH3), (CR'R")0-3S(CR'R")0-3H (예를 들어, -SH 및 -SCH3), (CR'R")0-3OH (예를 들어, -OH), (CR'R")0-3COR', (CR'R")0-3(치환 또는 비치환된 페닐), (CR'R")0-3(C3-C8-시클로알킬), (CR'R")0-3CO2R' (예를 들어, -CO2H) 또는 (CR'R")0-3OR' 기 (여기서. R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐 또는 아릴 기임), 또는 임의의 자연 발생 아미노산의 측쇄로부터 선택되는 잔기를 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않는다. 이러한 치환기로는, 예를 들어 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 옥심, 티올, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기, 및 이들의 임의의 조합물을 들 수 있다. 특정 실시양태에서, 카르보닐 잔기 (C=O)는 옥심 잔기로 추가 유도체화될 수 있고, 예를 들어 알데히드 잔기는 그의 옥심 (-C=N-OH) 유사체로 유도체화될 수 있다. 탄화수소 쇄 상에서 치환된 잔기는 적절한 경우 그 자체로 치환될 수 있음을 당업자는 알 것이다. 시클로알킬은, 예를 들어 상기 기재된 치환기로 추가 치환될 수 있다. "아르알킬" 잔기는 아릴 (예를 들어, 페닐메틸 (즉, 벤질))로 치환된 알킬이다.
용어 "알케닐"은 길이 및 가능한 치환이 상기 기재된 알킬과 유사하지만, 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 불포화 지방족 기를 포함한다.
예를 들어, 용어 "알케닐"은 직쇄 알케닐기 (예를 들어, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐 등), 분지쇄 알케닐기, 시클로알케닐 (지환족)기 (시클로프로페닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐), 알킬 또는 알케닐 치환된 시클로알케닐기, 및 시클로알킬 또는 시클로알케닐 치환된 알케닐기를 포함한다. 용어 알케닐은 또한 탄화수소 주쇄의 하나 이상의 탄소 대신 산소, 질소, 황 또는 인 원자를 포함하는 알케닐기를 포함한다. 특정 실시양태에서, 주쇄 또는 분지쇄 알케닐기는 그의 주쇄에 6개 또는 그 미만의 탄소 원자 (예를 들어, 직쇄의 경우 C2-C6, 분지쇄의 경우 C3-C6)를 갖는다. 또한, 시클로알케닐기는 그의 고리 구조에 3 내지 8개의 탄소 원자를 가질 수 있고, 보다 바람직하게는 고리 구조에 5 또는 6개의 탄소를 가질 수 있다. 용어 C2-C6은 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐기를 포함한다.
게다가, 용어 알케닐은 "비치환된 알케닐" 및 "치환된 알케닐"을 모두 포함하고, 치환된 알케닐은 탄화수소 주쇄의 하나 이상의 탄소 상에 수소 대신 치환기를 갖는 알케닐 잔기를 지칭한다. 이러한 치환기로는, 예를 들어 알킬기, 알키닐기, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기를 들 수 있다.
용어 "알키닐"은 길이 및 가능한 치환이 상기 기재된 알킬과 유사하지만, 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 불포화 지방족 기를 포함한다.
예를 들어, 용어 "알키닐"은 직쇄 알키닐기 (예를 들어, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐, 데시닐 등), 분지쇄 알키닐기, 및 시클로알킬 또는 시클로알케닐 치환된 알키닐기를 포함한다. 용어 알키닐은 또한 탄화수소 주쇄의 하나 이상의 탄소 대신 산소, 질소, 황 또는 인 원자를 포함하는 알키닐기를 포함한다. 특정 실시양태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알키닐기는 그의 주쇄에 6개 또는 그 미만의 탄소 원자 (예를 들어, 직쇄의 경우 C2-C6, 분지쇄의 경우 C3-C6)를 갖는다. 용어 C2-C6은 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알키닐기를 포함한다.
게다가, 용어 알키닐은 "비치환된 알키닐" 및 "치환된 알키닐"을 모두 포함하고, 치환된 알키닐은 탄화수소 주쇄의 하나 이상의 탄소 상에 수소 대신 치환기를 갖는 알키닐 잔기를 지칭한다. 이러한 치환기로는, 예를 들어 알킬기, 알키닐기, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기를 들 수 있다.
용어 "아민" 또는 "아미노"는 일반적으로 당업계에서 이해되는 바와 같이 분자, 또는 잔기 또는 관능기 모두에 폭넓게 적용되는 것으로 이해되어야 하며, 1급, 2급 또는 3급일 수 있다. 용어 "아민" 또는 "아미노"는 질소 원자가 하나 이상의 탄소, 수소 또는 헤테로원자와 공유 결합한 화합물을 포함한다. 상기 용어는, 예를 들어 "알킬아미노", "아릴아미노", "디아릴아미노", "알킬아릴아미노", "알킬아미노아릴", "아릴아미노알킬", "알크아미노알킬", "아미드", "아미도" 및 "아미노카르보닐"을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 용어 "알킬아미노"는 질소가 하나 이상의 추가 알킬기와 결합한 기 및 화합물을 포함한다. 용어 "디알킬아미노"는 질소 원자가 둘 이상의 추가 알킬기와 결합한 기를 포함한다. 용어 "아릴아미노" 및 "디아릴아미노"는 각각 질소가 1개 또는 2개 이상의 아릴기와 결합한 기를 포함한다. 용어 "알킬아릴아미노", "알킬아미노아릴" 또는 "아릴아미노알킬"은 하나 이상의 알킬기 및 하나 이상의 아릴기와 결합한 아미노기를 지칭한다. 용어 "알크아미노알킬"은 또한 알킬기와 결합한 질소 원자와 결합한 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기를 지칭한다.
용어 "아미드", "아미도" 또는 "아미노카르보닐"은 카르보닐 또는 티오카르보닐 기의 탄소와 결합한 질소 원자를 함유하는 화합물 또는 잔기를 포함한다. 상기 용어는 카르보닐기와 결합한 아미노기와 결합한 알킬, 알케닐, 아릴 또는 알키닐 기를 포함하는 "알크아미노카르보닐" 또는 "알킬아미노카르보닐" 기를 포함한다. 카르보닐 또는 티오카르보닐 기의 탄소와 결합한 아미노기와 결합한 아릴 또는 헤테로아릴 잔기를 포함하는 아릴아미노카르보닐 및 아릴카르보닐아미노 기가 포함된다. 용어 "알킬아미노카르보닐", "알케닐아미노카르보닐", "알키닐아미노카르보닐", "아릴아미노카르보닐", "알킬카르보닐아미노", "알케닐카르보닐아미노", "알키닐카르보닐아미노" 및 "아릴카르보닐아미노"가 용어 "아미드"에 포함된다. 아미드는 또한 우레아기 (아미노카르보닐아미노) 및 카르바메이트 (옥시카르보닐아미노)를 포함한다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 용어 "아민" 또는 "아미노"는 화학식 N(R8)R9 또는 C1-6-N(R8)R9의 치환기를 지칭하며, 상기 R8 및 R9는 각각 독립적으로 -H 및 -C1-6(알킬)0-1G로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 G는 H, COOH, NH2, N(H)C(O)C1-6알킬, N(C1-6알킬)C(O)C1-6알킬, N(H)C1-6알킬, OH, OC(O)C1-6알킬, C3-7-시클로알킬, 페닐, 치환 페닐, C(O)OC1-C6-알킬, C(O)C1-6알킬-COOH, C(O)C1-C4-알킬, C(O)-아릴, 모르폴리노, 이미다졸, 피롤리딘-2-온, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 피라졸, 피리딘, 옥사졸, 티아졸, 이속사졸, 트리아졸, 테트라졸, 피리미딘, 피리다진, 피라진, 피페라진 및 피페리딘으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
용어 "아릴"은 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5원 및 6원 단일-고리 방향족 기, 예를 들어 페닐, 피롤, 푸란, 티오펜, 티아졸, 이소티아오졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 피리딘, 피라진, 피리다진 및 피리미딘과 같은 기를 포함한다. 게다가, 용어 "아릴"은 멀티시클릭 아릴기, 예를 들어 트리시클릭, 비시클릭, 예를 들어 나프탈렌, 벤즈옥사졸, 벤조디옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 벤조티오펜, 메틸렌디옥시페닐, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 안트릴, 페난트릴, 나프트리딘, 인돌, 벤조푸란, 퓨린, 벤조푸란, 데아자퓨린 또는 인돌리진을 포함한다. 고리 구조에 헤테로원자를 갖는 아릴기는 또한 "아릴 헤테로사이클", "헤테로사이클", "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"으로 지칭될 수 있다. 방향족 고리는 하나 이상의 고리 위치에서 상기 기재된 바와 같은 치환기, 예를 들어 알킬, 할로겐, 히드록실, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노아카르보닐, 아르알킬아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아르알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기로 치환될 수 있다. 아릴기는 또한 방향족이 아닌 지환족 또는 헤테로시클릭 고리와 융합 또는 가교되어 폴리사이클 (예를 들어, 테트랄린)을 형성할 수 있다.
본원에서 사용된 용어 헤테로아릴은 각각의 고리에 7개 이하의 원자를 갖는 안정한 모노시클릭 또는 비시클릭 고리를 나타내고, 여기서 하나 이상의 고리는 방향족이고, O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한다. 상기 정의의 범주 내 헤테로아릴기로는 아크리디닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 피라졸릴, 인돌릴, 벤조트리아졸릴, 푸라닐, 티에닐, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 인돌릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 테트라히드로퀴놀린을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않는다. 하기 헤테로사이클의 정의와 함께, "헤테로아릴"은 또한 임의의 질소-함유 헤테로아릴의 N-옥시드 유도체를 포함하는 것으로 이해된다. 헤테로아릴 치환기가 비시클릭이고, 하나의 고리가 비-방향족이거나 또는 헤테로원자를 함유하지 않는 경우, 각각 방향족 고리를 통해서 또는 헤테로원자 함유 고리를 통해서 부착되는 것으로 이해된다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릴"은 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 10원 방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클을 의미하고, 비시클릭기를 포함한다. 따라서, "헤테로시클릴"은 상술한 헤테로아릴 뿐만 아니라 그의 디히드로 및 테트라히드로 유사체를 포함한다. "헤테로시클릴"의 추가 예로는 벤조이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 벤조피라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 카르바졸릴, 카르볼리닐, 신놀리닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 인돌리닐, 인돌릴, 인돌라지닐, 인다졸릴, 이소벤조푸라닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 나프트피리디닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 옥사졸린, 이속사졸린, 옥세타닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도피리디닐, 피리다지닐, 피리딜, 피리미딜, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라졸릴, 테트라졸로피리딜, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 아제티디닐, 1,4-디옥사닐, 헥사히드로아제피닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피리딘-2-오닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디히드로벤조이미다졸릴, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤조티오페닐, 디히드로벤즈옥사졸릴, 디히드로푸라닐, 디히드로이미다졸릴, 디히드로인돌릴, 디히드로이소옥사졸릴, 디히드로이소티아졸릴, 디히드로옥사디아졸릴, 디히드로옥사졸릴, 디히드로피라지닐, 디히드로피라졸릴, 디히드로피리디닐, 디히드로피리미디닐, 디히드로피롤릴, 디히드로퀴놀리닐, 디히드로테트라졸릴, 디히드로티아디아졸릴, 디히드로티아졸릴, 디히드로티에닐, 디히드로트리아졸릴, 디히드로아제티디닐, 메틸렌디옥시벤조일, 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로티에닐, 및 이들의 N-옥시드를 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않는다. 헤테로시클릴 치환기의 부착은 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해서 일어날 수 있다.
용어 "아실"은 아실 라디칼 (CH3CO-) 또는 카르보닐기를 함유하는 화합물 및 잔기를 포함한다. 용어 "치환된 아실"은 하나 이상의 수소 원자가, 예를 들어 알킬기, 알키닐기, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기로 치환된 아실기를 포함한다.
용어 "아실아미노"는 아실 잔기가 아미노기와 결합한 잔기를 포함한다. 예를 들어, 상기 용어는 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 기를 포함한다.
용어 "알콕시"는 산소 원자와 공유 결합한 치환 및 비치환된 알킬, 알케닐 및 알키닐 기를 포함한다. 알콕시기의 예로는 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 프로폭시, 부톡시 및 펜톡시 기를 들 수 있고, 시클릭기, 예컨대 시클로펜톡시를 포함할 수 있다. 치환된 알콕시기의 예로는 할로겐화된 알콕시기를 들 수 있다. 알콕시기는 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기와 같은 기로 치환될 수 있다. 할로겐 치환된 알콕시기의 예로는 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로메톡시, 디클로로메톡시, 트리클로로메톡시 등을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않는다.
용어 "카르보닐" 또는 "카르복시"는 산소 원자에 이중 결합으로 연결된 탄소를 함유하는 화합물 및 잔기, 및 그의 호변이성질체 형태를 포함한다. 카르보닐을 함유하는 잔기의 예로는 알데히드, 케톤, 카르복실산, 아미드, 에스테르, 무수물 등을 들 수 있다. 용어 "카르복시 잔기" 또는 "카르보닐 잔기"는 알킬기와 카르보닐기가 공유 결합한 "알킬카르보닐"기, 알케닐기와 카르보닐기가 공유 결합한 "알케닐카르보닐"기, 알키닐기와 카르보닐기가 공유 결합한 "알키닐카르보닐"기, 아릴기와 카르보닐기가 공유 결합한 "아릴카르보닐"기와 같은 기를 지칭한다. 게다가, 상기 용어는 또한 하나 이상의 헤테로원자가 카르보닐 잔기와 공유 결합한 기를 지칭한다. 예를 들어, 상기 용어는 아미노카르보닐 잔기 (여기서, 질소 원자는 카르보닐기의 탄소와 결합함, 예를 들어 아미드), 아미노카르보닐옥시 잔기 (여기서, 산소 및 질소 원자는 모두 카르보닐기의 탄소와 결합함, 예를 들어 "카르바메이트"로도 지칭됨)와 같은 잔기를 포함한다. 게다가, 아미노카르보닐아미노기 (예를 들어, 우레아), 및 헤테로원자 (예를 들어, 질소, 산소, 황 등) 뿐만 아니라 탄소 원자와 결합한 카르보닐기의 다른 조합도 또한 포함된다. 게다가, 헤테로원자는 하나 이상의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 아실 등의 잔기로 추가 치환될 수 있다.
용어 "티오카르보닐" 또는 "티오카르복시"는 황 원자와 이중 결합으로 연결된 탄소를 함유하는 화합물 및 잔기를 포함한다. 용어 "티오카르보닐 잔기"는 카르보닐 잔기와 유사한 잔기를 포함한다. 예를 들어, "티오카르보닐" 잔기는 아미노기와 티오카르보닐기의 탄소 원자가 결합한 아미노티오카르보닐을 포함하고, 또한 다른 티오카르보닐 잔기는 옥시티오카르보닐 (산소가 탄소 원자에 결합됨), 아미노티오카르보닐아미노 기 등을 포함한다.
용어 "에테르"는 2개의 상이한 탄소 원자 또는 헤테로원자와 결합한 산소를 함유하는 화합물 또는 잔기를 포함한다. 예를 들어, 상기 용어는 또다른 알킬기와 공유 결합한 산소 원자와 공유 결합한 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기를 지칭하는 "알콕시알킬"을 포함한다.
용어 "에스테르"는 카르보닐기의 탄소와 결합한 산소 원자와 결합한 탄소 또는 헤테로원자를 함유하는 화합물 및 잔기를 포함한다. 용어 "에스테르"는 알콕시카르복시기, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 펜톡시카르보닐 등을 포함한다. 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기는 상기에서 정의된 바와 같다.
용어 "티오에테르"는 2개의 상이한 탄소 또는 헤테로원자와 결합한 황 원자를 함유하는 화합물 및 잔기를 포함한다. 티오에테르의 예로는 알크티오알킬, 알크티오알케닐 및 알크티오알키닐을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않는다. 용어 "알크티오알킬"은 알킬기와 결합한 황 원자와 결합한 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기를 갖는 화합물을 포함한다. 유사하게, 용어 "알크티오알케닐" 및 "알크티오알키닐"은 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기가 알키닐기와 공유 결합한 황 원자와 결합한 화합물 또는 잔기를 지칭한다.
용어 "히드록시" 또는 "히드록실"은 -OH 또는 -O-를 갖는 기를 포함한다.
용어 "할로겐"은 불소, 브롬, 염소, 요오드 등을 포함한다. 용어 "과할로겐화된"은 일반적으로 모든 수소가 할로겐원자로 치환된 잔기를 지칭한다.
용어 "폴리시클릴" 또는 "폴리시클릭 라디칼"은 2개 이상의 고리 (예를 들어, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴 및/또는 헤테로시클릴)를 갖는 잔기를 포함하고, 여기서 2개 이상의 탄소가 2개의 인접 고리에 공통인 고리는, 예를 들어 "융합 고리"이다. 비-인접한 원자를 통해 결합된 고리는 "가교 고리"로 지칭된다. 폴리사이클의 각각의 고리는 상기 기재된 바와 같은 치환기, 예를 들어 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬아미노아카르보닐, 아르알킬아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아르알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로원자"는 탄소 또는 수소 이외의 임의 원소의 원자를 포함한다. 바람직한 헤테로원자는 질소, 산소, 황 및 인이다.
용어 "전자-끄는 기" 또는 "전자-끄는 원자"는 당업계에 인지되어 있고, 치환기가 인접한 원자들로부터 원자가 전자들을 끌어당기는 경향, 즉 치환기가 인접한 원자들에 비해 음전성임을 나타낸다. 전자-끄는 능력의 정량적 수준은 하메트 (Hammett) 시그마 (Σ) 상수로 제시된다. 널리 알려져 있는 이 상수는 여러 문헌, 예컨대 문헌 [J. March, Advanced Organic Chemistry, McGraw Hill Book Company, New York, (1977 edition) pp. 251-259]에 기재되어 있다. 하메트 상수 값은 일반적으로 전자-주는 기에 대해 음수 (NH2에 대한 Σ[P]=-0.66)이고, 전자-끄는 기에 대해 양수 (니트로 기에 대한 Σ[P]=0.78)이며, 여기서 Σ[P]는 파라 치환을 나타낸다. 전자-끄는 기의 비제한적 예에는 니트로, 아실, 포르밀, 술포닐, 트리플루오로메틸, 시아노, 클로라이드, 카르보닐, 티오카르보닐, 에스테르, 이미노, 아미도, 카르복실산, 술폰산, 술핀산, 술팜산, 포스폰산, 보론산, 술페이트 에스테르, 히드록실, 머캅토, 시아노, 시아네이트, 티오시아네이트, 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, 카르보네이트, 니트레이트 및 니트로 기 등이 포함된다. 예시적인 전자-끄는 원자에는 산소 원자, 질소 원자, 황 원자 또는 할로겐 원자, 예컨대 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자가 포함되나, 이들에 한정되지는 않는다. 달리 나타내지 않는 한, 본원에 언급된 산성 관능기에는 또한 적합한 양이온과 조합된 상기 관능기의 염이 포함되는 것으로 이해해야 한다.
또한, 어구 "이들의 임의의 조합"은 임의의 수의 열거된 관능기 및 분자를 합하여 보다 큰 분자 구조를 만들 수 있을 의미한다. 예를 들어, 용어 "페닐", "카르보닐" (또는 "=O"), "-O-", "-OH" 및 C1-6 (즉, -CH3 및 -CH2CH2CH2-)을 합하여 3-메톡시-4-프로폭시벤조산 치환기를 형성할 수 있다. 관능기 및 분자를 합하여 보다 큰 분자 구조를 만드는 경우, 수소는 각각의 원자의 원자가를 만족시키기 위해 필요에 따라 제거 또는 추가될 수 있는 것으로 이해해야 한다.
본원에서 본 개시내용의 기재는 화학 결합의 법칙 및 원칙과 일치하는 것으로 해석되어야 한다. 예를 들어, 임의의 주어진 위치에 치환기를 수용시키기 위해서 수소 원자를 제거하는 것이 필요할 수 있다. 더욱이, 가변기 (즉, "R 기")의 정의, 및 본 발명의 포괄적 화학식 (예컨대, 화학식 I 또는 II)의 결합 위치는 당업계에 공지된 화학 결합의 법칙과 일치할 것으로 이해해야 한다. 또한, 상기 기재된 본 발명의 화합물 모두는 각각의 원자의 원자가를 만족시키기 위해 필요에 따라 인접한 원자 및/또는 수소 사이의 결합을 추가로 포함할 것으로 이해해야 한다. 즉, 결합 및/또는 수소 원자를 추가하여 각각의 하기 유형의 원자에 하기 갯수의 총 결합을 제공한다: 탄소: 4개의 결합; 질소: 3개의 결합; 산소: 2개의 결합; 및 황: 2 내지 6개의 결합.
본 발명의 일부 화합물의 구조는 비대칭 탄소 원자를 포함한다는 것을 알 것이다. 따라서, 이러한 비대칭으로부터 발생한 이성질체 (예를 들어, 모든 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체)가 본 발명의 범주에 포함된다는 것을 이해해야 한다. 이러한 이성질체는 통상의 분리 기술 및 입체화학적으로 제어된 합성에 의해 실질적으로 순수한 형태로 얻어질 수 있다. 게다가, 본원에서 논의된 구조 및 다른 화합물 및 잔기는 또한 이들의 모든 호변이성질체를 포함한다. 본원에 기재된 화합물은 당업계에 알려진 합성 방법을 통해 얻어질 수 있다.
또한, 본 발명의 일부 화합물의 치환기는 이성질체의 시클릭 구조를 포함한다는 것을 알 것이다. 따라서, 달리 나타내지 않는 한, 특정 치환기의 구조상 이성질체가 본 발명의 범주에 포함된다는 것을 이해해야 한다. 예를 들어, 용어 "테트라졸"은 테트라졸, 2H-테트라졸, 3H-테트라졸, 4H-테트라졸 및 5H-테트라졸을 포함한다.
증식성 질환, 바이러스 감염 및 염증에서의 용도
본 발명의 화합물은 가치있는 약리 특성을 갖고, 특정 대상체의 질환 치료에 유용하다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 증식성 질환, 예컨대 알츠하이머병, 바이러스 감염, 자가면역 질환, 진균성 질환, 암, 건선, 아테롬성 동맥경화증과 관련된 혈관 평활근 증식, 폐 섬유증, 관절염 사구체신염, 만성 염증, 신경퇴행성 장애, 예컨대 알츠하이머병, 및 수술후 협착 및 재협착의 치료에 사용될 수 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 암, 바이러스 감염, 자가면역 질환 및 신경퇴행성 장애를 비롯한 (이들에 한정되지는 않음), 아폽토시스 관련 질환의 치료에 사용될 수 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 대상체의 바이러스 감염 치료에 사용될 수 있으며, 상기 바이러스 감염은 HIV, 인간 유두종 바이러스, 헤르페스 바이러스, 폭스바이러스, 엡스타인-바 바이러스, 신드비스 바이러스 및 아데노바이러스 (이들에 한정되지는 않음)와 관련된다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 대상체의 종양 맥관형성 및 전이, 및 아테롬성 동맥경화증과 관련된 평활근 증식, 수술후 혈관 협착 및 재협착, 및 자궁내막증의 치료에 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 암의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 암의 예에는 방광암, 두경부암, 유방암, 위암, 난소암, 결장암, 폐암, 후두암, 림프계암, 조혈기관계암, 비뇨생식관암, 위장관암, 난소의 암, 전립선암, 위의 암, 골암, 소세포 폐암, 신경교종, 결장직장암 및 췌장암, 뿐만 아니라 자궁경부암, 고환암, 식도암, 위암, 피부암, 췌장암, 갑상선암, 담로암, 구강인두암 (경구암), 구순암, 설암, 구강암, 인두암, 소장암, 결장직장암, 대장암, 직장암, 뇌암 및 중추신경계암, 교모세포종, 신경모세포종, 각질극세포종, 상피양 암종, 대세포 암종, 선암종, 선암종, 선종, 선암종, 여포 암종, 미분화 암종, 유두 암종, 고환종, 흑색종, 육종, 방광 암종, 간 암종, 신장 암종, 골수양 장애, 호지킨병, 모발상 세포 백혈병 및 백혈병이 포함되나, 이들에 한정되지는 않는다. 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 여타 암에는 암종, 림프양 계통의 조혈 종양, 골수양 계통의 조혈 종양, 중간엽 기원의 종양, 중추신경계 및 말초신경계의 종양, 흑색종, 고환종, 기형암종, 골육종, 색소성 건피증, 각질극세포종, 갑상선 여포 암 및 카포시 육종이 포함된다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 환자의 세포 RNA 및 DNA 합성 수준을 조절하는데 사용될 수 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 대상체의 자가면역 질환의 치료에 사용될 수 있으며, 상기 자가면역 질환에는 건선, 류마티스 관절염 유사 염증, 루푸스, 제1형 당뇨병, 당뇨병성 신장병증, 다발성 경화증, 사구체신염, 만성 염증 및 장기 이식 거부반응이 포함되나, 이들에 한정되지는 않는다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 진균, 원충류 기생충, 예컨대 플라스모디움 팔시파룸, 및 DNA 및 RNA 바이러스를 비롯한 다양한 감염원에 의해 유발되는 질환의 치료에 사용될 수 있다.
분석
본 발명의 화합물에 의한 단백질 키나제 활성의 억제는 당업계에서 이용가능한 많은 분석을 이용하여 측정될 수 있다. 이러한 분석의 예는 하기 실시예 단락에 기재되어 있다.
제약 조성물
용어 화합물의 "유효량"은 단백질 키나제-관련 장애를 치료 또는 예방, 예를 들어 단백질 키나제-관련 장애 및/또는 본원에 기재된 질환 또는 상태의 다양한 형태적 및 신체적 증상을 예방하는 데 필요하거나 충분한 양이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 유효량은 대상체에서 단백질 키나제-관련 장애를 치료하는 데 충분한 양이다. 유효량은, 예컨대 대상체의 크기 및 체중, 질병 유형, 또는 본 발명의 특정 화합물과 같은 요인에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 선택이 "유효량"을 정하는 데 영향을 줄 것이다. 당업자는 과도한 실험 없이 본원에 포함된 요소들을 연구하여 본 발명의 화합물의 유효량을 결정할 수 있을 것이다.
투여 요법이 유효량을 정하는 데 영향을 줄 수 있다. 본 발명의 화합물은 단백질 키나제-관련 장애의 발병 전 또는 후에 대상체에 투여될 수 있다. 또한, 여러번 분할한 투여량 및 시간차를 둔 투여량을 매일 또는 순차적으로 투여할 수 있거나, 또는 투여량이 연속적으로 주입될 수 있거나, 볼루스 주사일 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 투여량은 치료적 또는 예방적 상황의 위급함을 지표로 이에 비례하여 증가 또는 감소될 수 있다.
본 발명의 화합물은 본원에 기재된 상태, 장애 또는 질환의 치료에서, 또는 이들 질환의 치료용 제약 조성물의 제조를 위해 사용될 수 있다. 이들 질환의 치료에서 본 발명의 화합물의 사용 방법, 또는 이들 질환의 치료를 위한, 본 발명의 화합물을 갖는 제약 제제가 기재된다.
용어 "제약 조성물"은 포유동물, 예를 들어 인간에 투여하기에 적합한 제제를 포함한다. 본 발명의 화합물이 약제로서 포유동물, 예를 들어 인간에 투여되는 경우, 이는 그 자체로, 또는 제약상 허용되는 담체와 조합하여, 예를 들어 0.1 내지 99.5 ％ (보다 바람직하게는, 0.5 내지 90 ％)의 활성 성분을 함유하는 제약 조성물로 제공될 수 있다.
어구 "제약상 허용되는 담체"는 당업계에 공지되어 있고, 본 발명의 화합물을 포유동물에 투여하기에 적합한 제약상 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클을 포함한다. 담체는, 대상 제제를 한 기관 또는 신체의 일부에서 또다른 기관 또는 신체의 일부로 운반 및 수송하는 데 관련된 액체 또는 고체 충전재, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 포함한다. 각각의 담체는 제제의 다른 성분과 상용성이며 환자에게 해가 되지 않는다는 점에서 "허용되는" 것이어야 한다. 제약상 허용되는 담체로 사용될 수 있는 물질의 일부 예로는 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 그의 유도체, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말화된 트래거캔스; 엿기름; 젤라틴; 활석; 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일, 예컨대 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 발열원-무함유 물; 등장성 식염수; 링거액; 에틸 알코올; 인산염 완충 용액; 및 제약 제제에서 사용되는 기타 비독성 혼화성 물질을 들 수 있다.
습윤제, 유화제 및 윤활제, 예컨대 나트륨 라우릴 술페이트 및 마그네슘 스테아레이트, 및 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 방향제, 보존제 및 항산화제가 또한 조성물에 존재할 수 있다.
제약상 허용되는 항산화제의 예로는 수용성 항산화제, 예컨대 아스코르브산, 시스테인 히드로클로라이드, 중황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 아황산나트륨 등; 지용성 항산화제, 예컨대 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔 (BHA), 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, α-토코페롤 등; 및 금속 킬레이트제, 예컨대 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산 등을 들 수 있다.
본 발명의 제제로는 경구, 비강, 국소, 협측, 설하, 직장, 질 및/또는 비경구 투여에 적합한 제제를 들 수 있다. 제제는 편리하게 단위 투여 형태로 존재할 수 있고, 약학계에 널리 공지된 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 담체 물질과 조합하여 단일 투여 형태를 생성할 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 산출하는 화합물의 양일 것이다. 일반적으로, 100 ％ 중 상기 양은 활성 성분 약 1 ％ 내지 약 99 ％, 바람직하게는 약 5 ％ 내지 약 70 ％, 가장 바람직하게는 약 10 ％ 내지 약 30 ％의 범위일 것이다.
이들 제제 또는 조성물의 제조 방법은 본 발명의 화합물을 담체 및 임의로 하나 이상의 보조 성분과 합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 본 발명의 화합물을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 2가지 모두와 균일하고 친밀하게 합한 후, 필요한 경우, 생성물을 성형하여 제조된다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제제는 캡슐제, 카세제, 환제, 정제, 로렌지제 (향미 기제, 통상의 수크로스 및 아카시아 또는 트래거캔스 사용), 산제, 입제, 또는 수성 또는 비-수성 액체 중의 액제 또는 현탁액제로서, 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀젼으로서, 또는 엘릭시르 또는 시럽으로서, 또는 파스틸 (불활성 기제, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아 사용)로서, 및/또는 구강 세척액 등으로서의 형태일 수 있고, 이들 각각은 활성 성분으로서 미리 결정된 양의 본 발명의 화합물을 함유한다. 본 발명의 화합물은 또한 볼루스, 활제 (electuary) 또는 페이스트로 투여될 수 있다.
경구 투여를 위한 본 발명의 고체 투여 형태 (캡슐제, 정제, 환제, 당의정, 산제, 입제 등)에서, 활성 성분은 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘, 및/또는 다음 중 임의의 것과 혼합된다: 충전재 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및/또는 규산; 결합제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아; 보습제, 예컨대 글리세롤; 붕해제, 예컨대 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨; 용액 지연제, 예컨대 파라핀; 흡수 촉진제, 예컨대 4급 암모늄 화합물; 습윤제, 예컨대 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트; 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토; 윤활제, 예컨대 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 술페이트 및 이들의 혼합물; 및 착색제. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 제약 조성물은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 부형제, 예컨대 락토스 또는 유당, 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용한 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐제에서 충전재로서 사용될 수 있다.
정제는 임의로 하나 이상의 보조 성분을 사용하여 압축 또는 성형될 수 있다. 압축 정제는 결합제 (예를 들어, 젤라틴 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로스), 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제 (예를 들어, 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 가교된 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스), 표면-활성제 또는 분산제를 사용하여 제조될 수 있다. 성형 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤화된 분말 화합물의 혼합물을 적합한 기기에서 성형함으로써 제조될 수 있다.
정제, 및 본 발명의 제약 조성물의 다른 고체 투여 형태, 예컨대 당의정, 캡슐제, 환제 및 입제는 임의로 코팅 및 껍질, 예컨대 장용 코팅제 및 제약-제제 분야에서 널리 공지된 기타 코팅제를 사용하여 스코어링 또는 제조될 수 있다. 이들은 또한, 예를 들어 목적하는 방출 프로파일을 제공하는 다양한 분율의 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 다른 중합체 매트릭스, 리포좀 및/또는 미소구체를 사용하여 활성 성분의 방출을 느리게 또는 제어하도록 제제화될 수 있다. 이들은, 예를 들어 박테리아-체류 여과기를 통한 여과, 또는 사용 직전에 멸균수 또는 일부 다른 멸균 주사가능한 매질에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태인 멸균화제를 혼입하여 멸균될 수 있다. 이들 조성물은 또한 임의로 불투명화제를 함유할 수 있고, 활성 성분을 단독으로 또는 우선적으로 위장관의 특정 부분에서 임의로 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예로는 중합체 물질 및 왁스를 들 수 있다. 활성 성분은 또한 적절한 경우 상기 기재된 하나 이상의 부형제와 함께 미세-캡슐화된 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물의 경구 투여를 위한 액체 투여 형태로는 제약상 허용되는 에멀젼, 미세에멀젼, 액제, 현탁액제, 시럽 및 엘릭시르를 들 수 있다. 액체 투여 형태는 활성 성분 이외에도 당업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일 (특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라히드로푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한 보조제, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제, 착색제, 방향제 및 보존제를 포함할 수 있다.
현탁액제는 활성 화합물 뿐만 아니라 현탁화제, 예를 들어 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정성 셀룰로스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 한천-한천 및 트래거캔스, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
직장 또는 질 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물의 제제는 좌제로 제공될 수 있고, 이는 하나 이상의 본 발명의 화합물을, 예를 들어 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌제 왁스 또는 살리실레이트를 포함하는 하나 이상의 적합한 무자극 부형제 또는 담체와 혼합하여 제조될 수 있으며, 실온에서는 고체이지만 체온에서는 액체여서 직장 또는 질강에서 녹아 활성 화합물을 방출할 것이다.
질 투여에 적합한 본 발명의 제제로는 또한, 당업계에 적절한 것으로 공지된 담체를 함유하는 패서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 포말 또는 스프레이 제제를 들 수 있다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태로는 산제, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 액제, 패치 및 흡입제를 들 수 있다. 활성 화합물을 멸균 조건하에 제약상 허용되는 담체, 및 필요할 수 있는 임의의 보존제, 완충제 또는 추진제와 혼합할 수 있다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔은 본 발명의 활성 화합물 뿐만 아니라 부형제, 예컨대 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트래거캔스, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석 및 산화아연, 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
산제 및 스프레이는 본 발명의 화합물 뿐만 아니라 부형제, 예컨대 락토스, 활석, 규산, 수산화알루미늄, 칼슘 실리케이트 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 추가로 통상의 추진제, 예컨대 클로로플루오로탄화수소 및 휘발성 비치환 탄화수소, 예컨대 부탄 및 프로판을 함유할 수 있다.
경피 패치는 본 발명의 화합물을 체내에 제어-전달하는 추가의 이점을 갖는다. 이러한 투여 형태는 본 화합물을 적합한 매질에 용해 또는 분산하여 제조될 수 있다. 또한, 흡수 증진제를 사용하여 피부를 통한 화합물의 유동성을 증가시킬 수 있다. 이러한 유동 속도는, 속도 제어막을 제공하거나 활성 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔에 분산시켜 제어할 수 있다.
안 제제, 안 연고, 산제, 액제 등이 또한 본 발명의 범주에 속하는 것으로 생각된다.
비경구 투여에 적합한 본 발명의 제약 조성물은 하나 이상의 본 발명의 화합물을 하나 이상의 제약상 허용되는 등장성 멸균 수용액 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 또는 사용 직전에 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액으로 재구성될 수 있는 멸균 분말과 조합하여 포함하며, 항산화제, 완충제, 박테리아 발육 저지제, 제제를 의도된 수여자의 혈액과 등장성이 되게하는 용질, 현탁화제 또는 증점제를 함유할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물에 사용될 수 있는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예로는 물, 에탄올, 폴리올 (예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등) 및 적합한 이들의 혼합물, 식물성유, 예컨대 올리브유, 및 주사가능한 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트를 들 수 있다. 코팅 물질, 예컨대 레시틴의 사용, 분산제의 경우 요구되는 입자 크기의 유지, 및 계면활성제의 사용에 의해 적절한 유동성을 유지할 수 있다.
이들 조성물은 또한 보조제, 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 함유할 수 있다. 미생물의 활동은 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등을 포함시켜 방지할 수 있다. 또한, 등장화제, 예컨대 당, 염화나트륨 등을 조성물에 포함시키는 것이 바람직할 수 있다. 또한, 주사가능한 제약 형태의 지연 흡수가 흡수를 지연시키는 제제, 예컨대 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 포함에 의해 달성될 수 있다.
일부 경우, 약효를 연장하기 위해서 피하 또는 근육내 주사로부터 약물 흡수를 느리게 하는 것이 바람직하다. 이는 수 용해도가 낮은 결정성 또는 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용하여 달성될 수 있다. 약물의 흡수 속도는 그의 용해 속도에 따라 좌우되고, 이는 결정 크기 및 결정 형태에 따라 좌우될 수 있다. 별법으로, 비경구 투여 약물 형태의 지연 흡수는 약물을 오일 비히클에 용해 또는 현탁하여 달성된다.
주사가능한 데포 (depot) 형태는 생분해성 중합체, 예컨대 폴리락티드-폴리글리콜리드 내에 목적 화합물의 미세캡슐 매트릭스를 형성하여 제조된다. 약물 대 중합체의 비 및 사용된 특정 중합체의 특성에 따라, 약물 방출 속도가 제어될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예로는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(안히드리드)를 들 수 있다. 주사가능한 데포 제제는 또한 체내 조직과 혼화성인 리포좀 또는 미세에멀젼 내에 약물을 포획함으로써 제조된다.
본 발명의 제제는 경구, 비경구, 국소 또는 직장으로 제공될 수 있다. 이들은 물론 각각의 투여 경로에 적합한 형태로 제공된다. 예를 들어, 이들은 정제 또는 캡슐 형태로, 주사, 주입, 안 로션, 연고, 좌제 등에 의해, 주사, 주입 또는 흡입에 의한 투여로; 로션 또는 연고에 의해 국소적으로; 좌제에 의해 직장으로 투여된다. 경구 및/또는 IV 투여가 바람직하다.
본원에서 사용되는 어구 "비경구 투여" 및 "비경구 투여되는"은 일반적 주사에 의한, 장내 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 의미하며, 비제한적으로 정맥내, 근육내, 동맥내, 경막내, 낭내, 안와내, 심장내, 진피내, 복막내, 경기관내, 피하, 표피하, 관절내, 낭하, 지주막하, 척수강내 및 흉골내 주사 및 주입을 들 수 있다.
본원에서 사용되는 어구 "전신성 투여", "전신 투여되는", "말초 투여" 및 "말초 투여되는"은 화합물, 약물 또는 기타 물질의 직접적이지 않은 중추신경계로의 투여를 의미하며, 이로써 이들은 환자의 전신에 투입되어 대사 및 기타 다른 과정을 거치게 되며, 그 예로는 피하 투여가 있다.
이들 화합물을 경구, 비강, 예를 들어 스프레이로, 직장, 질내, 비경구, 수조내 및 국소, 예를 들어 산제, 연고 또는 점적제로, 협측 및 설하를 비롯한 임의의 적합한 투여 경로로 인간 및 다른 동물에게 치료를 위해 투여할 수 있다.
선택된 투여 경로에 관계 없이, 적합한 수화 형태로 사용될 수 있는 본 발명의 화합물 및/또는 본 발명의 제약 조성물은 당업계에 공지된 통상의 방법에 의해 제약상 허용되는 투여 형태로 제제화된다.
본 발명의 제약 조성물 내 활성 성분의 실제 투여 수준은, 환자에게 독성이 없으면서 특정 환자, 조성물 및 투여 방식에 대해 목적하는 치료학적 반응을 달성하는 데 효과적인 활성 성분의 양을 얻도록 달라질 수 있다.
선택된 투여 수준은 사용된 본 발명의 특정 화합물, 또는 그의 에스테르, 염 또는 아미드의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용될 특정 화합물의 분비 속도, 치료 기간, 사용된 특정 화합물과 조합하여 사용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료 받을 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 일반 건강 및 이전 병력, 및 의학계에 널리 공지된 기타 요인을 비롯한 다양한 요인에 따라 좌우될 것이다.
당업계에 통상적인 기술을 가진 전문의 또는 수의사는 필요한 제약 조성물의 유효량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 예를 들어, 전문의 또는 수의사는 제약 조성물에서 사용되는 본 발명의 화합물의 투여량을 목적하는 치료학적 효과를 달성하기 위해 요구되는 양보다 낮은 수준으로 시작하여 목적하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점차 증가시킬 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물의 적합한 일일 투여량은 치료학적 효과를 발생시키기에 유효한 최소 투여량인 화합물의 양일 것이다. 이러한 유효량은 일반적으로 상기 기재된 요인에 따라 좌우될 것이다. 일반적으로, 환자에 대한 본 발명의 화합물의 정맥내 및 피하 투여량은 나타낸 진통 효과에 대해 사용되는 경우 일일 체중 1 kg 당 약 0.0001 내지 약 100 mg, 보다 바람직하게는 일일 체중 1 kg 당 약 0.01 내지 약 50 mg, 보다 더 바람직하게는 일일 체중 1 kg 당 약 1.0 내지 약 100 mg의 범위일 것이다. 유효량은 단백질 키나제-관련 장애를 치료하는 양이다.
원한다면, 활성 화합물의 유효한 일일 투여량을 임의로 단위 투여 형태에서 하루에 걸쳐 적절한 간격마다 2, 3, 4, 5, 6 또는 그 이상의 하위-투여량으로 개별 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물을 단독 투여하는 것이 가능하지만, 본 화합물을 제약 조성물로 투여하는 것이 바람직하다.
합성 절차
본 발명의 화합물은 제한 없이 다음 조건 중 임의의 하나 이상을 포함하는 당업계에 공지된 절차를 이용하여 시판되는 화합물로부터 제조된다:
문맥에서 달리 나타내지 않는 한, 본원의 범위 내에서 본 발명의 화합물의 특정한 목적하는 최종 생성물의 구성성분이 아닌 단지 용이하게 제거가능한 기가 "보호기"로 명시된다. 이러한 보호기에 의한 관능기의 보호, 보호기 그 자체 및 그의 분해 반응은, 예를 들어 표준 참고서, 예컨대 문헌 [Science of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany. 2005. 41627 pp. (URL: http://www.science-of-synthesis.com (Electronic Version, 48 Volumes))]; [J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973], [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999], ["The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981], ["Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974], [H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, "Aminosaeuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982] 및 [Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974]에 기재되어 있다. 보호기의 특징은, 이들은, 예를 들어 가용매분해, 환원, 광분해에 의해서 또는 별법으로 생리적 조건하에 (예컨대, 효소 분리에 의해) 용이하게 (즉, 목적하지 않는 제2 반응의 발생 없이) 제거될 수 있다는 것이다.
본 발명의 화합물의 산 부가염은, 가장 적합하게는 제약상 허용되는 산으로부터 형성되고, 예를 들어 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산 또는 인산, 및 유기산, 예컨대 숙신산, 말레산, 아세트산 또는 푸마르산과 형성된 염이 포함된다. 여타 제약상 허용되지 않는 염, 예컨대 옥살레이트는, 예를 들어 본 발명의 화합물의 단리에, 실험적 용도를 위해, 또는 제약상 허용되는 산 부가염으로의 후속적 전환을 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 용매화물 및 수화물 또한 본 발명의 범주 내에 포함된다.
주어진 화합물 염을 원하는 화합물 염으로 전환시키는 것은 표준 기술에 적용시킴으로써 달성되고, 여기서 주어진 염의 수용액을 염기 (예컨대, 탄산나트륨 또는 수산화칼륨) 용액으로 처리하여, 유리 염기를 유리시키고, 이어서 이를 적절한 용매, 예컨대 에테르로 추출한다. 이어서, 유리 염기를 수성 부분으로부터 분리시키고, 건조시키고, 필수 산으로 처리하여, 원하는 염을 수득한다.
본 발명의 특정 화합물의 생체내 가수분해가능한 에스테르 또는 아미드는 유리 히드록시 또는 아미노 관능기를 갖는 상기 화합물을 비활성 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름 중 염기의 존재 하에 원하는 에스테르의 산 클로라이드로 처리함으로써 형성될 수 있다. 적합한 염기에는 트리에틸아민 또는 피리딘이 포함된다. 반대로, 유리 카르복시기를 갖는 본 발명의 화합물은 표준 조건 (활성화에 이어서 적합한 염기의 존재 하에 원하는 알코올로 처리하는 것을 포함할 수 있음)을 이용하여 에스테르화시킬 수 있다.
제약상 허용되는 부가염의 예로는 비독성 무기산 및 유기산 부가염, 예를 들어 염산으로부터 유래된 히드로클로라이드, 브롬화수소산으로부터 유래된 히드로브로마이드, 질산으로부터 유래된 니트레이트, 과염소산으로부터 유래된 퍼클로레이트, 인산으로부터 유래된 포스페이트, 황산으로부터 유래된 술페이트, 포름산으로부터 유래된 포르메이트, 아세트산으로부터 유래된 아세테이트, 아코니트산으로부터 유래된 아코네이트, 아스코르브산으로부터 유래된 아스코르베이트, 벤젠술폰산으로부터 유래된 벤젠술포네이트, 벤조산으로부터 유래된 벤조에이트, 신남산으로부터 유래된 신나메이트, 시트르산으로부터 유래된 시트레이트, 엠본산으로부터 유래된 엠보네이트, 에난트산으로부터 유래된 에난테이트, 푸마르산으로부터 유래된 푸마레이트, 글루탐산으로부터 유래된 글루타메이트, 글리콜산으로부터 유래된 글리콜레이트, 락트산으로부터 유래된 락테이트, 말레산으로부터 유래된 말레에이트, 말론산으로부터 유래된 말로네이트, 만델산으로부터 유래된 만델레이트, 메탄 술폰산으로부터 유래된 메탄술포네이트, 나프탈렌-2-술폰산으로부터 유래된 나프탈렌-2-술포네이트, 프탈산으로부터 유래된 프탈레이트, 살리실산으로부터 유래된 살리실레이트, 소르브산으로부터 유래된 소르베이트, 스테아르산으로부터 유래된 스테아레이트, 숙신산으로부터 유래된 숙시네이트, 타르타르산으로부터 유래된 타르트레이트, p-톨루엔 술폰산으로부터 유래된 톨루엔-p-술포네이트 등을 들 수 있으며, 이들로 한정되지 않는다. 특히 바람직한 염은 본 발명의 화합물의 나트륨, 리신 및 아르기닌 염이다. 상기 염은 당업계에 널리 공지되고 기재된 절차에 의해 형성될 수 있다.
다른 산, 예컨대 옥살산 (제약상 허용되는 것으로 간주될 수 없음)은 본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 산 부가염을 수득함에 있어서 중간체로서 유용한 염의 제조에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물의 금속염에는 알칼리 금속염, 예컨대 카르복시기를 함유하는 본 발명의 화합물의 나트륨 염이 포함된다. 본 발명에 따라 수득가능한 이성질체의 혼합물은 그 자체로 공지된 방식으로 개별 이성질체로 분리될 수 있다. 부분입체이성질체는, 예를 들어 다상 용매 혼합물 사이의 분리, 재결정화 및/또는 예컨대 실리카겔 상에서 또는 역상 컬럼 상에서 중압 액체 크로마토그래피에 의한 크로마토그래피 분리에 의해 분리될 수 있고, 라세미체는, 예를 들어 광학적으로 순수한 염-형성 시약을 이용한 염 형성에 의해 분리될 수 있고, 이에 따라 수득될 수 있는 부분입체이성질체의 혼합물은, 예를 들어 분별 결정화 또는 광학 활성 컬럼 물질 상에서의 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다.
중간체 및 최종 생성물은 표준 방법에 따라, 예를 들어 크로마토그래피 방법, 분류 방법, (재)결정화 등을 이용하여 후처리 및/또는 정제될 수 있다.
일반적인 공정 조건
하기 내용을 본원 전반에 걸쳐 언급된 모든 공정에 일반적으로 적용한다.
본 발명의 화합물을 합성하는 공정 단계는 구체적으로 언급된 반응 조건을 비롯한 그 자체로 공지된 반응 조건하에서 감온, 상온 또는 승온, 예를 들어 약 -100 ℃ 내지 약 190 ℃, 예를 들어 대략 -80 ℃ 내지 대략 150 ℃, 예를 들어 -80 내지 -60 ℃, 실온, -20 내지 40 ℃ 또는 환류 온도에서, 대기압 또는 밀폐된 용기 내에서, 적절하다면 압력하에 및/또는 불활성 분위기, 예를 들어 아르곤 또는 질소 분위기하에서 반응 및/또는 반응물의 특성에 따라 용매 또는 희석제, 예를 들어 사용되는 시약에 대해 불활성이고 이들을 용해시키는 용매 또는 희석제의 부재 또는 통상적으로 존재하에, 촉매, 축합화제 또는 중화제, 예를 들어 이온 교환제, 예컨대 H+ 형태의 양이온 교환제의 부재 또는 존재하에 수행될 수 있다.
반응의 모든 단계에서, 형성된 이성질체의 혼합물은, 예를 들어 문헌 [Science of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany. 2005]에 기재된 방법과 유사하게 개별 이성질체, 예를 들어 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체로, 또는 임의의 목적하는 이성질체의 혼합물, 예를 들어 라세미체 또는 부분입체이성질체의 혼합물로 분리될 수 있다.
선택될 수 있는 임의의 특정 반응에 적합한 용매로는 구체적으로 언급된 용매, 또는 공정의 설명에서 달리 나타내지 않는 한, 예를 들어 물, 에스테르, 예컨대 저급 알킬-저급 알카노에이트, 예를 들어 에틸 아세테이트, 에테르, 예컨대 지방족 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 또는 시클릭 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란 또는 디옥산, 액체 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠 또는 톨루엔, 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 1-또는 2-프로판올, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 할로겐화된 탄화수소, 예컨대 염화메틸렌 또는 클로로포름, 산 아미드, 예컨대 디메틸포름아미드 또는 디메틸 아세트아미드, 염기, 예컨대 헤테로시클릭 질소 염기, 예를 들어 피리딘 또는 N-메틸피롤리딘-2-온, 카르복실산 무수물, 예컨대 저급 알칸산 무수물, 예를 들어 아세트산 무수물, 고리형, 선형 또는 분지형 탄화수소, 예컨대 시클로헥산, 헥산 또는 이소펜탄, 또는 이들 용매의 혼합물, 예를 들어 수용액을 들 수 있다. 이러한 용매 혼합물은 또한, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분배에 의한 후처리에 사용될 수 있다.
본 화합물 (그의 염 포함)은 또한 수화물 형태, 또는 예를 들어 결정화에 사용되는 용매를 포함할 수 있는 그의 결정 형태로 얻어질 수 있다. 다양한 결정성 형태가 존재할 수 있다.
본 발명은 또한, 임의의 공정 단계에서 중간체로 수득될 수 있는 화합물이 출발 물질로서 사용되어 나머지 공정 단계가 수행되는 공정의 형태, 또는 출발 물질이 반응 조건하에서 형성되거나 또는 유도체의 형태, 예를 들어 보호된 형태 또는 염의 형태로 사용되는 공정의 형태, 또는 본 발명에 따른 공정에 의해 수득될 수 있는 화합물이 공정 조건하에서 생성되며 추가로 동일계내에서 진행되는 공정의 형태에 관한 것이다.
전구약물
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 전구약물을 함유하는 제약 조성물 및 이를 투여하여 단백질 키나제-관련 장애를 치료하는 방법을 포함한다. 예를 들어, 유리 아미노, 아미도, 히드록시 또는 카르복실 기를 갖는 본 발명의 화합물이 전구약물로 전환될 수 있다. 전구약물은 아미노산 잔기, 또는 2개 이상의 (예를 들어, 2, 3 또는 4개의) 아미노산 잔기의 폴리펩티드 쇄가 아미드 또는 에스테르 결합을 통해 본 발명의 화합물의 유리 아미노, 히드록시 또는 카르복실산 기와 공유 결합한 화합물을 포함한다. 아미노산 잔기로는 통상 3개의 문자 기호로 나타내는 20개의 자연 발생 아미노산, 및 또한 4-히드록시프롤린, 히드록시리신, 데모신, 이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 술폰을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않는다. 추가 유형의 전구약물이 또한 포함된다. 예를 들어, 유리 카르복실기는 아미드 또는 알킬 에스테르로서 유도체화될 수 있다. 유리 히드록시기는, 문헌 [Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115]에서 약술된 바와 같이 헤미숙시네이트, 포스페이트 에스테르, 디메틸아미노아세테이트 및 포스포릴옥시메틸옥시카르보닐을 포함한 (이들로 한정되지는 않음) 기를 사용하여 유도체화될 수 있다. 히드록시기 및 아미노기의 카르바메이트 전구약물은 또한 히드록시기의 카르보네이트 전구약물, 술포네이트 에스테르 및 술페이트 에스테르로서 포함된다. 히드록시기의 (아실옥시)메틸 및 (아실옥시)에틸 에테르로서의 유도체화가 또한 포함되며, 여기서 아실기는 에테르, 아민 및 카르복실산 관능성을 비롯한 (이들로 한정되지는 않음) 기로 임의 치환된 알킬 에스테르일 수 있거나, 또는 아실기는 상기 기재된 바와 같은 아미노산 에스테르이다. 이러한 유형의 전구약물이 문헌 [J. Med. Chem. 1996, 39, 10]에 기재되어 있다. 유리 아민을 또한 아미드, 술폰아미드 또는 포스폰아미드로서 유도체화할 수 있다. 이들 전구약물 잔기 모두는 에테르, 아민 및 카르복실산 관능성을 비롯한 (이들로 한정되지는 않음) 기를 혼입할 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물에 대한 임의의 언급은 또한 적절히 및 편의상 본 발명의 화합물의 상응하는 전구약물도 지칭하는 것으로 이해되어야 한다.
조합물
본 발명의 화합물은 또한, 예를 들어 대상체에서 단백질 키나제-관련 장애의 치료를 위해 다른 제제, 예컨대 본 발명의 화합물이거나 또는 본 발명의 화합물이 아닌 추가의 단백질 키나제 억제제 또는 화학요법제와 조합하여 사용될 수 있다.
용어 "조합물"은 하나의 투여 단위 형태인 고정 조합물, 또는 본 발명의 화합물과 조합 파트너를 동일한 시간에 독립적으로 투여하거나, 또는 특히 조합 파트너가 협동 효과, 예를 들어 상승 효과를 나타내게 하는 시간 간격 이내에 개별적으로 투여할 수 있는 조합 투여를 위한 부분품의 키트, 또는 이들의 임의의 조합물을 의미한다.
본 발명의 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 이외에 소염제, 항증식제, 화학요법제, 면역억제제, 항암제, 세포독성제 또는 키나제 억제제와 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물과 조합하여 투여될 수 있는 제제의 추가 예로는 PTK 억제제, 시클로스포린 A, CTLA4-Ig, 항-ICAM-3, 항-IL-2 수용체, 항-CD45RB, 항-CD2, 예컨대 CVT-313, 항-CD3, 항-CD4, 항-CD80, 항-CD86 및 모노클로날 항체 OKT3로부터 선택되는 항체, CD40과 gp39 사이의 상호작용 차단제, CD40 및 gp39로 구성된 융합 단백질, NF-카파 B 기능 억제제, 비-스테로이드성 소염 약물, 스테로이드, 금 화합물, 항증식제, FK506, 마이코페놀레이트 모페틸, 세포독성 약물, TNF-α 억제제, 항-TNF 항체 또는 가용성 TNF 수용체, TNF알파, TRAIL, HDAC 억제제, 글리벡 (gleevec), 및 세포 증식과 관련된 신호 전달 경로의 여타 억제제, 저산소증에 대한 세포 반응 억제제, 라파마이신, 레플루니미드, 시클로옥시게나제-2 억제제, 파클리탁셀, 시스플라틴, 카르보플라틴, 독소루비신, 카르미노마이신, 다우노루비신, 아미노프테린, 메토트렉세이트, 메토프테린, 미토마이신 C, 엑테이나시딘 743, 포르피로마이신, 5-플루오로우라실, 6-머캅토퓨린, 겜시타빈, 시토신 아라비노시드, 포도필로톡신, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트, 테니포시드, 멜팔란, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 류로시딘, 에포틸론, 빈데신, 류로신 또는 이들의 유도체를 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않는다.
본 발명의 화합물과 조합하여 투여될 수 있는 제제의 추가 예로는 알트레타민, 부술판, 클로람부실, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 메클로레타민, 멜팔란, 티오테파, 클라드리빈, 플루오로우라실, 플록수리딘, 겜시타빈, 티오구아닌, 펜토스타틴, 메토트렉세이트, 6-머캅토퓨린, 시타라빈, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조토신, 카르보플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 이프로플라틴, 테트라플라틴, 로바플라틴, JM216, JM335, 플루다라빈, 아미노글루테티미드, 플루타미드, 고세렐린, 류프롤리드, 메가스트롤 아세테이트, 시프로테론 아세테이트, 타목시펜, 아나스트로졸, 비칼루타미드, 덱사메타손, 디에틸스틸베스트롤, 프레드니손, 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독시루비신, 이다루비신, 미톡산트론, 로속산트론, 미토마이신-c, 플리카마이신, 파클리탁셀, 도세탁셀, CPT-11, 에포틸론, 토포테칸, 이리노테칸, 9-아미노 캄토테칸, 9-니트로 캄토테칸, GS-211, 에토포시드, 테니포시드, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 프로카르바진, 아스파라기나제, 페가스파라가제, 메토트렉세이트, 옥트레오티드, 에스트라무스틴 및 히드록시우레아로 이루어진 군으로부터 선택된 항증식제를 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않는다.
본 발명의 화합물 및 임의의 추가 제제를 개별 투여 형태로 제제화할 수 있다. 별법으로, 환자에게 투여되는 투여 형태의 수를 감소시키기 위해서, 본 발명의 화합물 및 임의의 추가 제제를 임의의 조합물로 함께 제제화할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물 억제제를 하나의 투여 형태로 제제화할 수 있고, 추가 제제를 또다른 투여 형태로 함께 제제화할 수 있다. 임의의 개별 투여 형태를 동일한 시간 또는 상이한 시간에 투여할 수 있다.
별법으로, 본 발명의 조성물은 본원에 기재된 추가 제제를 포함한다. 각각의 성분은 개별 조성물, 조합 조성물 또는 단일 조성물로 존재할 수 있다.
본 발명의 예시
본 발명은 하기 실시예로 더욱 예시되며, 이는 추가 제한으로 해석되어서는 안된다. 달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 실행은 당업계의 기술 범위에 속하는 통상의 세포생물학, 세포배양학, 분자생물학, 트랜스제닉 생물학, 미생물학 및 면역학의 기술을 이용할 것이다.
일반적인 합성 방법
본 발명의 화합물을 합성하는 데 사용되는 모든 출발 물질, 구성 단위, 시약, 산, 염기, 탈수제, 용매 및 촉매는 시판되거나 또는 당업계에 공지된 유기 합성 방법에 의해 생성될 수 있다 (문헌 [Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21]). 또한, 본 발명의 화합물은 하기 실시예에 나타낸 바와 같은 당업계에 공지된 유기 합성 방법에 의해 생성될 수 있다.
Figure 112009037194490-PCT00035
치환 또는 비치환 피리딜-피리딘, 피리딜-피리미딘 및 피리딜-트리아진을 비롯한 화학식 I의 화합물을 반응식 I에 일반적으로 기재된 방법에 따라 제조할 수 있었다. 적합한 촉매 (예컨대, Pd(PPh3)4, (Ph3P)2PdCl2 등), 적합한 염기 (예컨대, Na2CO3, K2CO3, NaHCO3 등) 및 적합한 용매 (예컨대, DME, 디옥산 등)의 존재하에, 스즈키 커플링 방법을 이용하여 화학식 1의 화합물 (여기서, X는 할라이드, 예컨대 요오다이드, 브로마이드 또는 클로라이드임)과 화학식 2의 아릴 보리네이트로 화학식 3의 화합물을 합성할 수 있었다. 유사하게, 다른 공지된 아릴 커플링 방법, 예 컨대 스탄난, 아연산염 및 구리 커플링 기술의 사용이 화학식 3의 화합물을 제조하는데 또한 적합하다. 적합한 용매 (예컨대, sec-부탄올, 디옥산 등) 및 적합한 촉매 (예컨대, p-톨루엔술폰산 1수화물 등)의 존재하에 화학식 3의 화합물을 화학식 4의 화합물과 반응시킴으로써 화학식 I의 화합물을 합성할 수 있었다. 60 ℃ 내지 약 130 ℃의 온도 범위에서 반응을 수행하였고, 약 24시간 이하가 걸려 완료할 수 있었다. 별법으로, 적합한 용매 (예컨대, 디옥산 등), 적합한 촉매 (예컨대, 아세트산팔라듐 등), 적합한 리간드 (예컨대, 잔트포스 (XantPhos), BINAP 등) 및 적합한 염기 (예컨대, 탄산세슘 등)의 존재하에 화학식 3의 화합물을 화학식 4의 화합물과 반응시킴으로써 화학식 I의 화합물을 합성할 수 있었다. 60 ℃ 내지 약 130 ℃의 온도 범위에서 반응을 수행하였고, 약 24시간 이하가 걸려 완료할 수 있었다.
화학식 7의 화합물을 하기 반응식 II에서와 같이 제조할 수 있었다.
Figure 112009037194490-PCT00036
적합한 용매 (예컨대, sec-부탄올 등)의 존재하에 화학식 5의 화합물을 화학식 6의 화합물과 반응시킴으로써 화학식 7의 화합물을 합성할 수 있었다. 20 ℃ 내지 약 100 ℃의 온도 범위에서 반응을 수행하였고, 약 24시간 이하가 걸려 완료할 수 있었다.
화학식 I의 화합물 합성의 상세한 실시예를 하기 실시예에서 확인할 수 있다.
실시예 1
N-(3-{4-[2-(3-클로로-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-3-메틸-피리딘-2-일아미노}-프로필)-아세트아미드 (6)
Figure 112009037194490-PCT00037
하기 반응식 III에서와 같이 제조하였다.
Figure 112009037194490-PCT00038
1-(2-클로로-3-메틸-피리딘-4-일)-에탄온 (2)
Figure 112009037194490-PCT00039
DMF 중 2-클로로-4-요오도-3-메틸-피리딘 (1.25 g, 4.88 mmol), 아세트산 무 수물 (2.31 mL, 24.5 mmol), 염화리튬 (1.03 g, 24.2 mmol), Pd2(dba)3 (90 mg, 0.1 mmol), 휘니히 염기 (Huenig's base) (1.71 mL, 9.8 mmol)의 현탁액을 마이크로웨이브하에 160 ℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응물을 EtOAc와 포화 NaHCO3 (수성) 사이에 분배하였다. 유기층을 수집하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 스트립핑하였다. 조질의 생성물을 20 ％ EtOAc:헥산을 사용하여 용출시키는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 1-(2-클로로-3-메틸-피리딘-4-일)-에탄온 (408 mg, 2.41 mmol)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure 112009037194490-PCT00040
(2-클로로-3-메틸피리딘-4-일)-3-디메틸아미노-프로펜온 (3)
Figure 112009037194490-PCT00041
DMF-DMA (3 mL) 중 (2-클로로-3-메틸-피리딘-4-일)-3-디메틸아미노-프로펜온 (1.63 g, 9.51 mmol)의 용액을 80 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 메틸렌 클로라이드 및 메탄올을 사용하여 용출시키는 실리카 컬럼으로 정제하여, (2-클로로-3-메틸피리딘-4-일)-3-디메틸아미노-프로펜온 (1.3 g, 5.79 mmol)을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009037194490-PCT00042
4-(2-클로로-3-메틸-피리딘-4-일)-피리미딘-2-일]-(3-클로로-페닐)-아민 (4)
Figure 112009037194490-PCT00043
탄산칼륨 상의 DMF (2.4 g, 17.2 mmol) 중 (2-클로로-3-메틸피리딘-4-일)-3-디메틸아미노-프로펜온 (1.3 g, 5.73 mmol), N-(3-클로로-페닐)-구아니딘·HCl (1.79 g, 8.6 mmol)의 용액을 120 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 스트립핑하였다. 조질의 생성물을 에틸 아세테이트 및 헥산을 사용하여 용출시키는 실리카 컬럼으로 정제하여, 4-(2-클로로-3-메틸피리딘-4-일)-피리미딘-2-일]-(3-클로로-페닐)아민 (1.2 g, 3.62 mmol)을 수득하였다.
Figure 112009037194490-PCT00044
N-{4-[2-(3-클로로-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-3-메틸-피리딘-2-일}프로판-1,3-디아민 (5)
Figure 112009037194490-PCT00045
1,3-프로판디아민 중 4-(2-클로로-3-메틸피리딘-4-일)-피리미딘-2-일]-(3-클로로-페닐)아민 (1.2 g, 3.59 mmol)의 용액을 140 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응 물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 추출하였다. 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 스트립핑하였다. 조질의 생성물을 메틸렌 클로라이드 및 메탄올을 사용하여 용출시키는 실리카 컬럼으로 정제하여, N-{4-[2-(3-클로로-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-3-메틸-피리딘-2-일}-프로판-1,3-디아민 (1.02 g, 2.77 mmol)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure 112009037194490-PCT00046
N-(3-{4-[2-(3-클로로-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-3-메틸-피리딘-2-일아미노}-프로필)-아세트아미드 (6)
Figure 112009037194490-PCT00047
메틸렌 클로라이드 중 N-{4-[2-(3-클로로-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-3-메틸-피리딘-2-일}-프로판-1,3-디아민 (0.98 g, 2.63 mmol)의 용액에 아세트산 무수물 (0.25 mL, 2.63 mmol)을 적가하였다. 15분 후, 반응물을 진공에서 스트립핑하고, 진공 오븐 내에 40 ℃에서 3일간 두어, N-(3-{4-[2-(3-클로로-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-3-메틸-피리딘-2-일아미노}-프로필)-아세트아미드 (1.06 g, 2.59 mmol)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009037194490-PCT00048
적절한 출발 물질을 사용하여, 상기 실시예에 기재된 절차를 화학식 I, II 및 III의 화합물을 제조하는데 사용할 수 있다. 하기 표 D에 나타낸 분광학적 데이터는 본 발명의 화합물의 선택물에 대한 것이다.
Figure 112009037194490-PCT00049
Figure 112009037194490-PCT00050
Figure 112009037194490-PCT00051
Figure 112009037194490-PCT00052
실시예 2
N-(3-{3-[2-(3-클로로-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-피리딘-2-일아미노}-프로필)-아세트아미드 (65)
Figure 112009037194490-PCT00054
단계 a 1,4-디옥산 (20 mL) 및 물 (5 mL) 중 (2-클로로-3-피리딜)보론산 (1.49 g, 10.0 mmol), 2,4-디클로로피리미딘 (1.57 mg, 10.0 mmol), 탄산나트륨 (2.52 g, 30.0 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (1.12 g, 1.0 mmol)의 혼합물을 탈기시키고 (질소), 95 ℃에서 14시간 동안 가열하였다. 냉각시키면서, 용매를 진공에서 제거하고, 생성된 조질의 물질을 에틸 아세테이트/헵탄을 사용하여 용출시키는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-클로로-4-(2-클로로-피리딘-3-일)피리미딘을 수득하였다.
단계 b 1,4-디옥산 (4.5 mL) 중 2-클로로-4-(2-클로로-피리딘-3-일)피리미딘 (226 mg, 1.0 mmol) 및 파라-톨루엔술폰산 1수화물 (210 mg, 1.1 mmol)에 3-클로로아닐린 (105 ㎕, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 110 ℃에서 1.5시간 동안 밀봉된 튜브 내에서 가열하였다. 냉각시키면서, 용매를 진공에서 제거하고, 생성된 조질의 물질을 메탄올/메틸렌 클로라이드를 사용하여 용출시키는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, (3-클로로-페닐)-[4-(2-클로로-피리딘-3-일)-피리미딘-2-일]-아민을 수득하였다.
단계 c 프로판-1,3-디아민 (1 mL) 중 (3-클로로-페닐)-[4-(2-클로로-피리딘-3-일)-피리미딘-2-일]-아민 (250 mg, 0.79 mmol)을 110 ℃에서 30분 동안 밀봉된 튜브 내에서 가열하였다. 냉각시키면서, 반응물을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 포화 NaHCO3으로 세척하여 잉여 디아민을 제거하였다. 유기층을 진공에서 농축시키고, 생성된 조질의 물질을 메탄올/메틸렌 클로라이드를 사용하여 용출시키는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, N-{3-[2-(3-클로로-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-피리딘-2-일}-프로판-1,3-디아민을 수득하였다.
단계 d THF (2 mL) 중 N-{3-[2-(3-클로로-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-피리딘-2-일}-프로판-1,3-디아민 (169 mg, 0.2 mmol)에 아세트산 무수물 (74 ㎕, 0.3 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 상온에서 20분 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 생성된 조질의 물질을 분취용 역상 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009037194490-PCT00055
실시예 3
(3-클로로-페닐)-[4-(3-메톡시-피리딘-4-일)-피리미딘-2-일]-아민 (45)
Figure 112009037194490-PCT00056
단계 a 1,4-디옥산 (4.0 mL) 및 물 (1.0 mL) 중 (3-메톡시-4-피리디닐)보론산 (149 mg, 1.0 mmol), 2,4-디클로로피리미딘 (153 mg, 1.0 mmol), 탄산나트륨 (318 mg, 3.0 mmol) 및 (Ph3P)2PdCl2 (70 mg, 0.1 mmol)의 혼합물을 탈기시키고 (질소), 95 ℃에서 8시간 동안 가열하였다. 냉각시키면서, 용매를 진공에서 제거하고, 생성된 조질의 고체를 분취용 역상 HPLC로 정제하여, 2-클로로-4-(3-메톡시-피리딘-4-일)피리미딘을 수득하였다.
단계 b 아세토니트릴 (1 mL) 중 2-클로로-4-(3-메톡시-피리딘-4-일)피리미딘 (18 mg, 0.08 mmol) 및 파라-톨루엔술폰산 1수화물 (19 mg, 0.10 mmol)에 3-클로로아닐린 (17 mg, 0.13 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 110 ℃에서 3시간 동안 밀봉된 튜브 내에서 가열하였다. 냉각시키면서, 용매를 진공에서 제거하고, 생성된 조질의 고체를 분취용 역상 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009037194490-PCT00057
적절한 출발 물질을 사용하여, 상기 실시예에 기재된 절차를 화학식 I, II 및 III의 화합물을 제조하는데 사용할 수 있다. 하기 표 E에 나타낸 분광학적 데이터는 본 발명의 화합물의 선택물에 대한 것이다.
Figure 112009037194490-PCT00058
Figure 112009037194490-PCT00059
Figure 112009037194490-PCT00060
Figure 112009037194490-PCT00061
Figure 112009037194490-PCT00062
Figure 112009037194490-PCT00063
Figure 112009037194490-PCT00064
Figure 112009037194490-PCT00065
Figure 112009037194490-PCT00066
Figure 112009037194490-PCT00067
생물학적 데이터
키나제 분석에서의 화합물 IC50 측정
비-방사성 IMAP 형광 편광 분석 형식을 이용하여, 정제된 재조합 효소 상에서 키나제 분석을 수행하였다.
화합물 원액을 제조하고, DMSO 중에 희석시키고, 최종 농도 1 ％의 DMSO로 1/100 희석하여 키나제 반응물에 첨가하였다. 성분들을 함께 하기 표에 기재된 최종 농도로 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 인큐베이션하였다.
CDK9/사이클린T1 분석법의 최종 분석 조건
시약 회사
1x 트윈 (Tween) 반응 완충액 몰레큘러 디바이시즈 (Molecular Devices)
1 mM 디티오트레이톨 피셔 바이오테크 (Fisher Biotech)
1 ％ 디메틸술폭시드 피셔 사이언티픽 (Fisher Scientific)
6 μM ATP 셀 시그널링 테크놀로지 (Cell Signaling Technology)
100 nM 탐라 (TAMRA)-CDK7티드 몰레큘러 디바이시즈
0.007 단위 CDK9/사이클린T1 효소 밀리포어 (Millipore)
CDK1/사이클린B 분석법의 최종 분석 조건
시약 회사
1x 트윈 반응 완충액 몰레큘러 디바이시즈
1 mM 디티오트레이톨 피셔 바이오테크
1 ％ 디메틸술폭시드 피셔 사이언티픽
52 μM ATP 셀 시그널링 테크놀로지
100 nM 팜 (FAM)-PKC엡실론 펩티드 몰레큘러 디바이시즈
0.005 단위 CDK1/사이클린B 효소 밀리포어
CDK2/사이클린A 분석법의 최종 분석 조건
시약 회사
1x 트윈 반응 완충액 몰레큘러 디바이시즈
1 mM 디티오트레이톨 피셔 바이오테크
1 ％ 디메틸술폭시드 피셔 사이언티픽
4.68 μM ATP 셀 시그널링 테크놀로지
100 nM 탐라-히스톤 H1 펩티드 몰레큘러 디바이시즈
0.009 단위 CDK2/사이클린A 효소 밀리포어
CDK7/사이클린H/Mat1 분석법의 최종 조건
시약 회사
1x 트윈 반응 완충액 몰레큘러 디바이시즈
1 mM 디티오트레이톨 피셔 바이오테크
1 ％ 디메틸술폭시드 피셔 사이언티픽
8.09 μM ATP 셀 시그널링 테크놀로지
100 nM 탐라-CDK7티드 몰레큘러 디바이시즈
0.008 단위 CDK7/사이클린H/MAT1 효소 밀리포어
정지 용액을 첨가함으로써 반응을 중지시켰다.
CDK9/CDK1/CDK7: 최종 정지 농도는 1 x 현상 (Developer) 완충액 (85 ％ A/15 ％ B), IMAP 비드 1/400이다.
CDK2: 최종 정지 농도는 1 x 현상 완충액 (100 ％ A), IMAP 비드 1/400이다.
정지 용액의 성분
시약 회사
현상 완충액 A 몰레큘러 디바이시즈
현상 완충액 B 몰레큘러 디바이시즈
IMAP 비드/점진적 결합 시약 몰레큘러 디바이시즈
샘플을 실온에서 1시간 더 인큐베이션하고, 이어서 형광 편광을 측정하였다. 플레이트 표준화 밀리편광 (mP) 값을 각 화합물에 대한 화합물 농도의 로그값에 대해 작도하고, 스포트파이어 (spotfire) IC50 계산기를 이용하여 IC50 값을 계산하고, 시각적 분석에 의해 확인하였다.
본 발명의 화합물을 사용하여 수행한 본 분석의 결과를 표 F에 나타냈다.
H5 (Ser2로도 지칭됨) Ab 고 함량 스크린: RNA 중합효소 II CTD 세린2 인산화 분석
1. 세포를 384 웰 플레이트에 플레이팅하였다: 3 ％ FBS를 함유한 DMEM 중 Hep3B 세포 30 ㎕ (4,000 세포/30 ㎕)를 조직 배양 처리시킨 투명 바닥 384 웰 플레이트의 웰에 플레이팅하였다. 세포를 밤새 인큐베이션하면서 부착시켰다.
2. 세포를 화합물로 2시간 동안 처리하였다: 3 ％ FBS를 함유한 DMEM 10 ㎕를 최종 농도 1 ％의 DMSO로 각 웰에 첨가하였다. 세포를 화합물과 함께 2시간 동안 인큐베이션하였다.
3. 세포를 고정시키고, 투과시켰다. 세포를 30 mM HEPES (pH=7.3)로 세척하고, 이어서 30 mM HEPES (pH=7.3) 중 4 ％ 파라포름알데히드에 실온에서 1시간 동안 고정시켰다. 트리스 완충 염수 (TBS)를 사용하여 세포를 세척함으로써 고정물을 제거하고, 세포를 실온에서 30분 동안 0.5 ％ 트리톤 X-100을 함유한 TBS 중에 인큐베이션시킴으로써 투과시켰다. TBS를 사용하여 세포를 세척함으로써 트리톤을 제거하였다.
4. 세포를 H5 모노클로날 항체로 염색하고, 핵을 훽스트 (Hoechst) 염료 33342로 염색하였다: 세포를 1 ％ 소 혈청 알부민 (BSA)을 함유한 TBS 중에 실온에서 1시간 동안 인큐베이션시킴으로써 블로킹하였다. 1차 H5 Ab (1/250)를 1 ％ BSA 및 0.1 ％ 트윈 (Tween)-20을 함유한 TBS 중에 4 ℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 다음날 세포를 TBS로 세척하였다. 2차 항체인 cy5 표지 항-IgM (1/450) 및 훽스트 염료 33342 (10 ㎍/ml)를 1 ％ BSA를 함유한 TBS 중에서 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 세포를 PBS로 세척하였다.
5. GE 헬쓰케어 (Healthcare)로부터의 세포내 분석 시스템 (In-cell Analyzer system)을 이용하여 염색을 측정하였다. 훽스트 33342 염료 신호를 이용하여 핵의 위치를 확인하고, cy5 표지를 측정함으로써 H5 항체 염색을 정량하였다. H5 염색의 핵 강도를 각 화합물에 대한 화합물 농도의 로그값에 대해 작도하고, 스포트파이어 IC-50 계산기를 이용하여 IC-50 값을 계산하고, 시각적 분석에 의해 확인하였다.
본 발명의 화합물의 선택물을 사용하여 수행한 상기 분석의 결과를 하기 표 F에 나타냈다.
Figure 112009037194490-PCT00068
Figure 112009037194490-PCT00069
Figure 112009037194490-PCT00070
Figure 112009037194490-PCT00071
동등물
당업자는 단지 통상의 실험만을 이용하여 본원에 기재된 특정 실시양태 및 방법에 대한 많은 동등물을 인지하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 동등물은 하기 청구의 범위의 범주에 포함되는 의도이다.
인용에 의한 포함
본원에서 언급된 모든 특허, 공개된 특허 출원 및 기타 참조문헌의 전체 내용은 인용을 통해 그의 전문이 본원에 명백히 포함된다.

Claims (70)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체.
    <화학식 I>
    Figure 112009037194490-PCT00072
    상기 식에서,
    m은 0 또는 1이고;
    n은 0 또는 1이고;
    A1, A2, A3 및 A4는 각각 독립적으로 C, C(H) 또는 N이고;
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환 아미노, 치환 또는 비치환 C1-20-알킬, 치환 또는 비치환 C1-20-알콕시, 치환 또는 비치환 아릴, 및 치환 또는 비치환 C3-7-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R4 또는 R5는 독립적으로 O-일 수 있거나; 또는
    R3 및 R4는 또한 함께 하기 구조의 6-원 고리를 형성할 수 있거나; 또는
    Figure 112009037194490-PCT00073
    (상기 식에서, x는 0, 1 또는 2이고, R10은 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환 아미노, 치환 또는 비치환 C1-6-알킬, 치환 또는 비치환 C1-6-알콕시, 치환 또는 비치환 아릴, 및 치환 또는 비치환 C3-7-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)
    R7 및 R8은 각각 독립적으로, 6- 또는 7-원 고리가 형성되도록 서로 결합된 CH2 또는 CH2CH2 기를 나타낼 수 있거나, 또는 R3 및 R8은 각각 독립적으로, 6- 또는 7-원 고리가 형성되도록 서로 결합된 CH2 또는 CH2CH2 기를 나타낼 수 있고, 상기 6- 또는 7-원 고리는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환 아미노, 치환 또는 비치환 C1-6-알킬, 치환 또는 비치환 C1-6-알콕시, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 C3-7-시클로알킬로 1회 이상 치환될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, R4가 수소, (CH2)3-20CH3 또는 (CH2)3-20NH2이고, 상기 CH2 기에 독립적으로 N(H), N(CH3), O 또는 C(O)가 1회 이상 개재될 수 있는 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, C1-20-알킬 및 C1-20-알콕시 기가 C1-6-알킬 및 C1-6-알콕시 기인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R3, R7 및 R8 중 적어도 하나가 H가 아닌 것인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, m이 0이고, A4가 C이고, A3이 N인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, A3이 C이고, A4가 N이고, n이 0인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, m 및 n이 0이고, A1이 C이고, A3 및 A4가 N인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, A1 및 A2가 N인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, n이 0이고, A1이 C이고, A3 및 A4가 N인 화합물.
  10. 제1항에 있어서,
    R1이 수소 및 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2가 치환-아릴 및 치환-C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3 및 R4가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 치환 또는 비치환 아미노, 치환 또는 비치환 아릴, 및 치환 또는 비치환 C3-7-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6이 수소, 할로겐 및 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7, R8 및 R9가 각각 독립적으로 수소 및 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R3 및 R4가 또한 함께 하기 구조의 6-원 고리를 형성할 수 있거나; 또는
    Figure 112009037194490-PCT00074
    (상기 식에서, x는 0, 1 또는 2이고, R10은 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환 아미노, 치환 또는 비치환 C1-6-알킬, 치환 또는 비치환 C1-6-알콕시, 및 치환 또는 비치환 C3-7-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)
    R7 및 R8이 각각 독립적으로, 6- 또는 7-원 고리가 형성되도록 서로 결합된 CH2 또는 CH2CH2 기를 나타낼 수 있거나, 또는 R3 및 R8이 각각 독립적으로, 6- 또는 7-원 고리가 형성되도록 서로 결합된 CH2 또는 CH2CH2 기를 나타낼 수 있고, 상기 6- 또는 7-원 고리가 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환 아미노, 치환 또는 비치환 C1-6-알킬, 치환 또는 비치환 C1-6-알콕시, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 C3-7-시클로알킬로 1회 이상 치환될 수 있는 것인
    화합물.
  11. 제1항에 있어서, R1이 H인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, R2가 아릴이고, 상기 아릴이 독립적으로 치환 또는 비치환 알킬, 히드록시, 에테르, 티오에테르, 아미노, 아릴, 헤테로사이클, 전자-끄는 (electron-withdrawing) 기 또는 전자-끄는 원자로 1회 이상 치환된 것인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, R2가 벤조티아졸, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸, 인다졸 또는 페닐이고, 이들이 모두 독립적으로 할로겐, 니트로, 히드록시, 니트릴, 치환 또는 비치환 아미노, 에테르, 에스테르, 카르복실산, 치환 또는 비치환 아미드, 치환 또는 비치환 술폰, 치환 또는 비치환 술폰아미드, 치환 또는 비치환 페닐, 또는 치환 또는 비치환 헤테로사이클로 1회 이상 치환될 수 있는 것인 화합물.
  14. 하기 화학식 II의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체.
    <화학식 II>
    Figure 112009037194490-PCT00075
    상기 식에서,
    m은 0 또는 1이고;
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환 아미노, 치환 또는 비치환 C1-20-알킬, 치환 또는 비치환 C1-20-알콕시, 치환 또는 비치환 아릴, 및 치환 또는 비치환 C3-7-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R5는 O-일 수 있거나; 또는
    R3 및 R4는 또한 함께 하기 구조의 6-원 고리를 형성할 수 있거나; 또는
    Figure 112009037194490-PCT00076
    (상기 식에서, x는 0, 1 또는 2이고, R10은 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환 아미노, 치환 또는 비치환 C1-6-알킬, 치환 또는 비치환 C1-6-알콕시, 및 치환 또는 비치환 C3-7-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)
    R7 및 R8은 각각 독립적으로, 6- 또는 7-원 고리가 형성되도록 서로 결합된 CH2 또는 CH2CH2 기를 나타낼 수 있거나, 또는 R3 및 R8은 각각 독립적으로, 6- 또는 7-원 고리가 형성되도록 서로 결합된 CH2 또는 CH2CH2 기를 나타낼 수 있고, 상기 6- 또는 7-원 고리는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환 아미노, 치환 또는 비치환 C1-6-알킬, 치환 또는 비치환 C1-6-알콕시, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 C3-7-시클로알킬로 1회 이상 치환될 수 있다.
  15. 제14항에 있어서, R4가 수소, (CH2)3-20CH3 또는 (CH2)3-20NH2이고, 상기 CH2 기에 독립적으로 N(H), N(CH3), O 또는 C(O)가 1회 이상 개재될 수 있는 것인 화합물.
  16. 제14항에 있어서, C1-20-알킬 및 C1-20-알콕시 기가 C1-6-알킬 및 C1-6-알콕시 기인 화합물.
  17. 제14항에 있어서, R3, R7 및 R8 중 적어도 하나가 H가 아닌 것인 화합물.
  18. 제14항에 있어서,
    m이 0이고;
    R1이 수소 및 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2가 치환-아릴 및 치환-C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3 및 R4가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 치환 또는 비치환 아미노, 치환 또는 비치환 아릴, 및 치환 또는 비치환 C3-7-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6이 수소, 할로겐 및 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7, R8 및 R9가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 및 치환 또는 비치환 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
    화합물.
  19. 제14항에 있어서, R2가 아릴이고, 상기 아릴이 독립적으로 치환 또는 비치환 알킬, 히드록시, 에테르, 티오에테르, 아미노, 치환 또는 비치환 아릴, 헤테로사이클, 전자-끄는 기 또는 전자-끄는 원자로 1회 이상 치환된 것인 화합물.
  20. 제14항에 있어서, R2가 벤조티아졸, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸, 인다졸 또는 페닐이고, 이들이 모두 독립적으로 할로겐, 니트로, 히드록시, 니트릴, 치환 또는 비치환 아미노, 에테르, 에스테르, 카르복실산, 치환 또는 비치환 아미드, 치환 또는 비치환 술폰, 치환 또는 비치환 술폰아미드, 치환 또는 비치환 페닐, 또는 치환 또는 비치환 헤테로사이클로 1회 이상 치환될 수 있는 것인 화합물.
  21. 제14항에 있어서, R3이 C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 및 치환 또는 비치환 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  22. 제14항에 있어서,
    m이 0이고;
    R1이 수소 및 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2가 벤조티아졸, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸, 인다졸 또는 페닐이고, 이들이 모두 독립적으로 니트릴, 할로겐, 니트로, 히드록시, 치환 또는 비치환 아미노, 에테르, 에스테르, 카르복실산, 치환 또는 비치환 아미드, 치환 또는 비치환 술폰, 치환 또는 비치환 술폰아미드, 치환 또는 비치환 페닐, 또는 치환 또는 비치환 헤테로사이클로 1회 이상 치환될 수 있고;
    R3 및 R4가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 치환 또는 비치환 아미노, 치환 또는 비치환 아릴, 및 치환 또는 비치환 C3-7-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6 및 R9가 H이고;
    R7 및 R8 이 각각 독립적으로 수소, C1-6-알킬 및 C1-6-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
    화합물.
  23. 제14항에 있어서,
    R2가 할로겐, 니트로, 히드록실, 니트릴, 에테르, 에스테르, 치환 또는 비치환 페닐, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, SO2(R11) 또는 N(R12)R13으로 치환된 아릴, 및 (CH2)1-6N(R12)R13으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3이 C1-6-알킬, C1-6-알콕시 및 N(R12)R13으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4가 수소 및 N(R12)R13으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    상기 R11이 H, C1-6-알킬 및 NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    상기 R12 및 R13이 각각 독립적으로 H 및 (C1-6알킬)0-1G로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 G가 H, COOH, NH2, N(H)C(O)C1-6알킬, N(C1-6알킬)C(O)C1-6알킬, N(H)C1-6알킬, OH, OC(O)C1-6알킬, C3-7-시클로알킬, 페닐, 치환 페닐, C(O)OC1-C6-알킬, C(O)C1-6알킬-COOH, C(O)C1-C4-알킬, C(O)-아릴, 모르폴리노, 이미다졸, 피롤리딘-2-온, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 피라졸, 피리딘, 옥사졸, 티아졸, 이속사졸, 트리아졸, 테트라졸, 피리미딘, 피리다진, 피라진, 피페라진 및 피페리딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
    화합물.
  24. 제14항에 있어서, R2가 치환 또는 비치환 이미다졸, 옥사졸 또는 트리아졸인 화합물.
  25. 제14항에 있어서,
    m이 0이고;
    R1이 수소이고;
    R2가 할로겐, 니트로, 히드록실, 니트릴, 에테르, 에스테르, 치환 또는 비치환 페닐, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, SO2(R11) 또는 N(R12)R13으로 치환된 아릴, 및 (CH2)1-6N(R12)R13으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3 및 R4가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 치환 또는 비치환 아미노, 치환 또는 비치환 아릴, 및 치환 또는 비치환 C3-7-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6이 수소, 클로로 및 CH3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7 및 R8이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환 아미노, C1-6-알킬 및 C1-6-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R9가 수소이고;
    상기 R11이 H, C1-6-알킬 및 NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    상기 R12 및 R13이 각각 독립적으로 H 및 (C1-6알킬)0-1G로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 G가 H, COOH, NH2, N(H)C(O)C1-6알킬, N(C1-6알킬)C(O)C1-6알킬, N(H)C1-6알킬, OH, OC(O)C1-6알킬, C3-7-시클로알킬, 페닐, 치환 페닐, C(O)OC1-C6-알킬, C(O)C1-6알킬-COOH, C(O)C1-C4-알킬, C(O)-아릴, 모르폴리노, 이미다졸 및 피롤리딘-2-온으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
    화합물.
  26. 제14항에 있어서,
    m이 0이고;
    R1이 수소이고;
    R2가 할로겐, 니트로, 히드록실, 니트릴, 에테르, 에스테르, 치환 또는 비치환 페닐, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, SO2(R11), N(R12)R13 또는 (CH2)1-6N(R12)R13으로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3이 할로겐, CH3, CH2CH3, OCH3, 및 치환 또는 비치환 아민으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4가 수소, 할로겐, CH3, OCH3, N(H)(CH2)3NH2, N(H)(CH2)3N(H)C(O)CH3, N(CH3)(CH2)3N(H)CH3, N(CH3)(CH2)3N(CH3)C(O)CH3, N(H)(CH2)3OH, N(H)(CH2)3OC(O)CH3, N(H)(CH2)3N(H)-Ph-CH2NH2, N(H)(CH2)3N(H)-Ph-CH2N(H)C(O)CH3, N(H)(CH2)3CO2H, N(H)CH2Ph, N(H)(CH2)3OCH3, N(H)(CH2)3-피롤리딘-2-온, N(H)(CH2)3-N-모르폴리노, N(H)(CH2)3-이미다졸, N(H)(CH2)3-N(H)CH3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6이 수소, 클로로 및 CH3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7 및 R8이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환 아미노, C1-6-알킬 및 C1-6-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R9가 수소이고;
    상기 R11이 H, C1-6-알킬 및 NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    상기 R12 및 R13이 각각 독립적으로 H 및 (C1-6알킬)0-1G로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 G가 H, COOH, NH2, N(H)C(O)C1-6알킬, N(C1-6알킬)C(O)C1-6알킬, N(H)C1-6알킬, OH, OC(O)C1-6알킬, C3-7-시클로알킬, 페닐, 치환 페닐, C(O)OC1-C6-알킬, C(O)C1-6알킬-COOH, C(O)C1-C4-알킬, C(O)-아릴, 모르폴리노, 이미다졸 및 피롤리딘-2-온으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
    화합물.
  27. 제26항에 있어서, R3이 CH3, CH2CH3, OCH3, OCH2CH3, O(CH2)3NH2, O(CH2)3N(H)C(O)CH3, N(H)(CH2)3OH, N(H)(CH2)3OCH3, N(H)(CH2)3OC(O)CH3, F, Cl, Br, NH2, N(H)C(O)CH3, N(H)(CH2)3CH3, N(H)(CH2)2NH2, N(H)(CH2)2N(H)C(O)CH3, N(H)(CH2)2N(H)CH3, N(H)(CH2)2N(CH3)2, N(H)CH2C(CH3)2CH2N(H)C(O)CH3, N(H)(CH2)2-이미다졸, N(H)(CH2)2-피라졸, N(H)(CH2)3-이미다졸, N(H)(CH2)3-피라졸, N(H)(CH2)3-이미다졸-CH3, N(H)(CH2)3-피라졸-CH3, N(H)(CH2)3-이미다졸-(CH3)2, N(H)(CH2)3-피라졸-(CH3)2, N(H)(CH2)3-모르폴리노, N(H)(CH2)3-피페리딘, N(H)(CH2)3-피페라진, N(H)(CH2)3-락탐, N(H)(CH2)3-피롤리딘-2-온, N(H)(CH2)3NH2, N(H)(CH2)3N(H)C(O)CH3, N(H)(CH2)3N(H)C(O)C(CH3)3, N(H)(CH2)3N(H)C(O)CH2C(CH3)3, N(H)CH2C(CH3)2CH2NH2, N(H)(CH2)3N(H)CH3, N(H)(CH2)3N(CH3)2, N(H)(CH2)3N(H)C(H)(CH3)2, N(H)(CH2)3N(H)S(O)2CH3, N(H)(CH2)4NH2, N(H)(CH2)4N(H)C(O)CH3 및 N(H)-Ph-S(O)2CH3로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  28. 하기 화학식 III의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체.
    <화학식 III>
    Figure 112009037194490-PCT00077
    상기 식에서,
    n은 0 또는 1이고;
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환 아미노, 치환 또는 비치환 C1-20-알킬, 치환 또는 비치환 C1-20-알콕시, 치환 또는 비치환 아릴, 및 치환 또는 비치환 C3-7-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R4는 O-일 수 있거나; 또는
    R3 및 R4는 또한 함께 하기 구조의 6-원 고리를 형성할 수 있거나; 또는
    Figure 112009037194490-PCT00078
    (상기 식에서, x는 0, 1 또는 2이고, R10은 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환 아미노, 치환 또는 비치환 C1-6-알킬, 치환 또는 비치환 C1-6-알콕시, 및 치환 또는 비치환 C3-7-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)
    R7 및 R8은 각각 독립적으로, 6- 또는 7-원 고리가 형성되도록 서로 결합된 CH2 또는 CH2CH2 기를 나타낼 수 있거나, 또는 R3 및 R8은 각각 독립적으로, 6- 또는 7-원 고리가 형성되도록 서로 결합된 CH2 또는 CH2CH2 기를 나타낼 수 있고, 상기 6- 또는 7-원 고리는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환 아미노, 치환 또는 비치환 C1-6-알킬, 치환 또는 비치환 C1-6-알콕시, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 C3-7-시클로알킬로 1회 이상 치환될 수 있다.
  29. 제28항에 있어서, R3이 할로겐, (CH2)3-20CH3 또는 (CH2)3-20NH2이고, 상기 CH2 기에 독립적으로 N(H), N(CH3), O 또는 C(O)가 1회 이상 개재될 수 있는 것인 화합물.
  30. 제28항에 있어서, C1-20-알킬 및 C1-20-알콕시 기가 C1-6-알킬 및 C1-6-알콕시 기인 화합물.
  31. 제28항에 있어서, R3, R7 및 R8 중 적어도 하나가 H가 아닌 것인 화합물.
  32. 제28항에 있어서, R1이 H인 화합물.
  33. 제28항에 있어서, n이 0이고, R6, R7 및 R9가 수소인 화합물.
  34. 제28항에 있어서, R2가 벤조티아졸, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸, 인다졸 또는 페닐이고, 이들이 모두 독립적으로 할로겐, 니트로, 히드록시, 니트릴, 치환 또는 비치환 아미노, 에테르, 에스테르, 카르복실산, 치환 또는 비치환 아미드, 치환 또는 비치환 술폰, 치환 또는 비치환 술폰아미드, 치환 또는 비치환 페닐, 또는 치환 또는 비치환 헤테로사이클로 1회 이상 치환될 수 있는 것인 화합물.
  35. 제28항에 있어서,
    n이 0이고;
    R1이 수소 및 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2가 할로겐, 니트로, 히드록실, 니트릴, 에테르, 에스테르, 치환 또는 비치환 페닐, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, SO2(R11), N(R12)R13 또는 (CH2)1-6N(R12)R13으로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3이 수소, 할로겐, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 치환 또는 비치환 아미노, 치환 또는 비치환 아릴, 및 치환 또는 비치환 C3-7-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7 및 R8이 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 또는 치환 또는 비치환 아미노이고;
    R6 및 R9가 H이고;
    상기 R11이 H, C1-6-알킬 및 NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    상기 R12 및 R13이 각각 독립적으로 H 및 (C1-6알킬)0-1G로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 G가 H, COOH, NH2, N(H)C(O)C1-6알킬, N(C1-6알킬)C(O)C1-6알킬, N(H)C1-6알킬, OH, OC(O)C1-6알킬, C3-7-시클로알킬, 페닐, 치환 페닐, C(O)OC1-C6-알킬, C(O)C1-6알킬-COOH, C(O)C1-C4-알킬, C(O)-아릴, 모르폴리노, 이미다졸, 피롤리딘-2-온, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 피라졸, 피리딘, 옥사졸, 티아졸, 이속사졸, 트리아졸, 테트라졸, 피리미딘, 피리다진, 피라진, 피페라진 및 피페리딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
    화합물.
  36. 제28항에 있어서,
    R3이 할로겐, C1-6-알킬, C1-6-알콕시 및 N(R12)R13으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    상기 R12 및 R13이 각각 독립적으로 H 및 (C1-6알킬)0-1G로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 G가 H, COOH, NH2, N(H)C(O)C1-6알킬, N(C1-6알킬)C(O)C1-6알킬, N(H)C1-6알킬, OH, OC(O)C1-6알킬, C3-7-시클로알킬, 페닐, 치환 페닐, C(O)OC1-C6-알킬, C(O)C1-6알킬-COOH, C(O)C1-C4-알킬, C(O)-아릴, 모르폴리노, 이미다졸, 피롤리딘-2-온, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 피라졸, 피리딘, 옥사졸, 티아졸, 이속사졸, 트리아졸, 테트라졸, 피리미딘, 피리다진, 피라진, 피페라진 및 피페리딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
    화합물.
  37. 제28항에 있어서,
    R1이 수소이고;
    R2가 수소, CH3, C3-7-시클로헥실, 인다졸, 벤조티아졸, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸 또는 페닐이고, 상기 시클로헥실, 인다졸, 벤조티아졸, 벤즈이미다졸, 벤즈옥 사졸 또는 페닐 기가 독립적으로 클로로, S(O)2CH3, C(O)NH2, C(O)O-t-부틸, 피페리딘, t-부틸로 치환된 피페리딘, 옥사졸, N(H)C(O)CH3, 메틸로 치환된 1,2,4-트리아졸, SO2NH2, 시아노, C(O)OEt, 페닐, S(O)2N(H)CH3, S(O)2N(Et)2, S(O)2N(H)Et, S(O)2N-이미다졸, S(O)2N(H)부틸, 피롤리딘, S(O)2N(H)시클로헥실, COOH, C(O)N(H)(CH2)2N(H)C(O)CH3, C(O)N(H)(CH2)2N(CH3)2, C(O)N(H)Et, NO2 또는 S(O)2N(H)(CH2)2OH로 1회 이상 치환된 것인
    화합물.
  38. 제28항에 있어서,
    R3이 CH3, CH2CH3, OCH3, OCH2CH3, O(CH2)3NH2, O(CH2)3N(H)C(O)CH3, N(H)(CH2)3OH, N(H)(CH2)3OCH3, N(H)(CH2)3OC(O)CH3, F, Cl, Br, NH2, N(H)C(O)CH3, N(H)(CH2)3CH3, N(H)(CH2)2NH2, N(H)(CH2)2N(H)C(O)CH3, N(H)(CH2)2N(H)CH3, N(H)(CH2)2N(CH3)2, N(H)CH2C(CH3)2CH2N(H)C(O)CH3, N(H)(CH2)2-이미다졸, N(H)(CH2)2-피라졸, N(H)(CH2)3-이미다졸, N(H)(CH2)3-피라졸, N(H)(CH2)3-이미다졸-CH3, N(H)(CH2)3-피라졸-CH3, N(H)(CH2)3-이미다졸-(CH3)2, N(H)(CH2)3-피라졸-(CH3)2, N(H)(CH2)3-모르폴리노, N(H)(CH2)3-피페리딘, N(H)(CH2)3-피페라진, N(H)(CH2)3-락 탐, N(H)(CH2)3-피롤리딘-2-온, N(H)(CH2)3NH2, N(H)(CH2)3N(H)C(O)CH3, N(H)(CH2)3N(H)C(O)C(CH3)3, N(H)(CH2)3N(H)C(O)CH2C(CH3)3, N(H)CH2C(CH3)2CH2NH2, N(H)(CH2)3N(H)CH3, N(H)(CH2)3N(CH3)2, N(H)(CH2)3N(H)C(H)(CH3)2, N(H)(CH2)3N(H)S(O)2CH3, N(H)(CH2)4NH2, N(H)(CH2)4N(H)C(O)CH3 및 N(H)-Ph-S(O)2CH3로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
    화합물.
  39. 제28항에 있어서, R5가 불소, 수소 및 OCH3로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  40. 제28항에 있어서, R8이 수소, 불소, OCH3 및 CH3로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  41. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 표 A, 표 B 또는 표 C로부터 선택된 화합물로 표시되는 것인 화합물.
  42. 단백질 키나제를 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물과 접촉시키 는 것을 포함하는, 단백질 키나제 활성의 조절, 조정 또는 억제 방법.
  43. 제42항에 있어서, 화합물이 표 A, 표 B 또는 표 C에 나타낸 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  44. 제42항에 있어서, 단백질 키나제가 CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 및 CDK9, 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  45. 제42항에 있어서, 단백질 키나제가 CDK1, CDK2 및 CDK9, 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  46. 제42항에 있어서, 단백질 키나제가 세포 배양물 내에 존재하는 것인 방법.
  47. 제42항에 있어서, 단백질 키나제가 포유동물 내에 존재하는 것인 방법.
  48. 단백질 키나제-관련 장애의 치료가 필요한 대상체에게 제약상 허용되는 양의 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물을 단백질 키나제-관련 장애가 치료되도록 투여하는 것을 포함하는, 단백질 키나제-관련 장애의 치료 방법.
  49. 제48항에 있어서, 화합물이 표 A, 표 B 또는 표 C에 나타낸 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  50. 제48항에 있어서, 단백질 키나제가 CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 및 CDK9로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  51. 제48항에 있어서, 단백질 키나제-관련 장애가 암인 방법.
  52. 제51항에 있어서, 암이 방광암, 두경부암, 유방암, 위암 (stomach cancer), 난소암 (ovary cancer), 결장암, 폐암, 뇌암, 후두암, 림프계암, 조혈기관계암, 비뇨생식관암, 위장관암, 난소의 암 (ovarian cancer), 전립선암, 위의 암 (gastric cancer), 골암, 소세포 폐암, 신경교종, 결장직장암 및 췌장암으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  53. 제34항에 있어서, 단백질 키나제-관련 장애가 염증인 방법.
  54. 제39항에 있어서, 염증이 류마티스 관절염, 루푸스, 제1형 당뇨병, 당뇨병성 신장병증, 다발성 경화증, 사구체신염, 만성 염증 및 장기 이식 거부반응과 관련된 것인 방법.
  55. 제34항에 있어서, 단백질 키나제-관련 장애가 바이러스 감염인 방법.
  56. 제41항에 있어서, 바이러스 감염이 HIV 바이러스, 인간 유두종 바이러스, 헤르페스 바이러스, 폭스바이러스, 엡스타인-바 (Epstein-Barr) 바이러스, 신드비스 (Sindbis) 바이러스 또는 아데노바이러스와 관련된 것인 방법.
  57. 제34항에 있어서, 단백질 키나제-관련 장애가 심장 비대인 방법.
  58. 암의 치료가 필요한 대상체에게 제약상 허용되는 양의 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물을 암이 치료되도록 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 방법.
  59. 제44항에 있어서, 암이 방광암, 두경부암, 유방암, 위암, 난소암, 결장암, 폐암, 뇌암, 후두암, 림프계암, 조혈기관계암, 비뇨생식관암, 위장관암, 난소의 암, 전립선암, 위의 암, 골암, 소세포 폐암, 신경교종, 결장직장암 및 췌장암으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  60. 염증의 치료가 필요한 대상체에게 제약상 허용되는 양의 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물을 염증이 치료되도록 투여하는 것을 포함하는, 염증의 치료 방법.
  61. 제60항에 있어서, 염증이 류마티스 관절염, 루푸스, 제1형 당뇨병, 당뇨병성 신장병증, 다발성 경화증, 사구체신염, 만성 염증 및 장기 이식 거부반응과 관련된 것인 방법.
  62. 심장 비대의 치료가 필요한 대상체에게 제약상 허용되는 양의 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물을 심장 비대가 치료되도록 투여하는 것을 포함하는, 심장 비대의 치료 방법.
  63. 바이러스 감염의 치료가 필요한 대상체에게 제약상 허용되는 양의 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물을 바이러스 감염이 치료되도록 투여하는 것을 포함하는, 바이러스 감염의 치료 방법.
  64. 제63항에 있어서, 바이러스 감염이 HIV 바이러스, 인간 유두종 바이러스, 헤르페스 바이러스, 폭스바이러스, 엡스타인-바 바이러스, 신드비스 바이러스 또는 아데노바이러스와 관련된 것인 방법.
  65. 제58항, 제60항, 제62항 및 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 표 A, 표 B 또는 표 C에 나타낸 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  66. 제48항, 제58항, 제60항, 제62항 및 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 포유동물인 방법.
  67. 제66항에 있어서, 포유동물이 인간인 방법.
  68. 제42항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물이 소염제, 항증식제, 화학요법제, 면역억제제, 항암제, 세포독성제 또는 키나제 억제제, 또는 이들의 염과 동시에 또는 순차적으로 투여되는 것인 방법.
  69. 제68항에 있어서, 상기 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 또는 그의 염이 하나 이상의 PTK 억제제, 시클로스포린 A, CTLA4-Ig, 항-ICAM-3, 항-IL-2 수용체, 항-CD45RB, 항-CD2, 항-CD3, 항-CD4, 항-CD80, 항-CD86 및 모노클로날 항체 OKT3으로부터 선택되는 항체, CVT-313, CD40과 gp39 사이의 상호작용 차단제, CD40 및 gp39로 구성된 융합 단백질, NF-카파 B 기능 억제제, 비-스테로이드성 소염 약물, 스테로이드, 금 화합물, FK506, 마이코페놀레이트 모페틸, 세포독성 약물, TNF-α 억제제, 항-TNF 항체 또는 가용성 TNF 수용체, TNF알파, TRAIL, HDAC 억제제, 글리벡 (gleevec), 및 세포 증식과 관련된 신호 전달 경로의 여타 억제제, 저산소증에 대한 세포 반응 억제제, 라파마이신, 레플루니미드, 시클로옥시게나제-2 억제제, 파클리탁셀, 시스플라틴, 카르보플라틴, 독소루비신, 카르미노마이신, 다우노루비신, 아미노프테린, 메토트렉세이트, 메토프테린, 미토마이신 C, 엑테이나시딘 (ecteinascidin) 743, 포르피로마이신, 5-플루오로우라실, 6-머캅토퓨린, 겜시타빈, 시토신 아라비노시드, 포도필로톡신, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트, 테니포시드, 멜팔란, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 류로시딘, 에포틸론, 빈데신, 류로신 또는 이들의 유도체와 동시에 또는 순차적으로 투여되는 것인 방법.
  70. 단백질 키나제-관련 장애를 치료하기 위한 유효량의 단백질 키나제-조절 화합물의 사용 지침서와 함께 패키징된, 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 단백질 키나제-조절 화합물을 포함하는 패키징된 단백질 키나제-관련 장애 치료제.
KR1020097012787A 2006-12-22 2007-12-20 암, 염증 및 바이러스 감염 치료용 ｃｄｋ 억제제로서의 헤테로아릴-헤테로아릴 화합물 KR20090091306A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US87147106P 2006-12-22 2006-12-22
US60/871,471 2006-12-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20090091306A true KR20090091306A (ko) 2009-08-27

Family

ID=39367530

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020097012787A KR20090091306A (ko) 2006-12-22 2007-12-20 암, 염증 및 바이러스 감염 치료용 ｃｄｋ 억제제로서의 헤테로아릴-헤테로아릴 화합물

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20100048597A1 (ko)
EP (1) EP2094682A2 (ko)
JP (1) JP2010514689A (ko)
KR (1) KR20090091306A (ko)
CN (1) CN101568529A (ko)
AU (1) AU2007336933A1 (ko)
BR (1) BRPI0720635A2 (ko)
CA (1) CA2672518A1 (ko)
EA (1) EA200900799A1 (ko)
MX (1) MX2009006536A (ko)
WO (1) WO2008079933A2 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20140041571A (ko) * 2011-05-24 2014-04-04 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 설폭시민기 함유 4-아릴-ｎ-페닐-1,3,5-트리아진-2-아민

Families Citing this family (104)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008137794A1 (en) * 2007-05-04 2008-11-13 Irm Llc Compounds and compositions as c-kit and pdgfr kinase inhibitors
CA2698511C (en) * 2007-09-04 2016-10-11 The Scripps Research Institute Substituted pyrimidinyl-amines as protein kinase inhibitors
AU2009298367A1 (en) * 2008-10-01 2010-04-08 The University Of North Carolina At Chapel Hill Hematopoietic protection against chemotherapeutic compounds using selective cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors
WO2010055114A1 (en) * 2008-11-14 2010-05-20 Bayer Cropscience Sa Substituted (pyridyl)-azinylamine derivatives as plant protection agents
CN102458443A (zh) 2009-05-13 2012-05-16 北卡罗来纳大学查珀尔希尔分校 细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂及使用方法
US8415381B2 (en) * 2009-07-30 2013-04-09 Novartis Ag Heteroaryl compounds and their uses
WO2011026911A1 (en) * 2009-09-04 2011-03-10 Novartis Ag Bipyridines useful for the treatment of proliferative diseases
EP2473505A1 (en) * 2009-09-04 2012-07-11 Novartis AG Pyrazinylpyridines useful for the treatment of proliferative diseases
SG181431A1 (en) * 2009-12-31 2012-07-30 Novartis Ag Pyrazine derivatives and their use in the treatment of neurological disorders
US20130079345A1 (en) * 2010-03-22 2013-03-28 Bayer Intellectual Property Gmbh Pharmaceutically active disubstituted triazine derivatives
JP2013545758A (ja) 2010-11-17 2013-12-26 ザ ユニバーシティ オブ ノース カロライナ アット チャペル ヒル 増殖性キナーゼｃｄｋ４及びｃｄｋ６の阻害による虚血からの腎組織の保護
AU2011331161A1 (en) * 2010-11-17 2013-05-02 Novartis Ag 3-(aminoaryl)-pyridine compounds
US8754114B2 (en) 2010-12-22 2014-06-17 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3
WO2012101065A2 (en) 2011-01-28 2012-08-02 Novartis Ag Pyrimidine biaryl amine compounds and their uses
WO2012101064A1 (en) 2011-01-28 2012-08-02 Novartis Ag N-acyl pyrimidine biaryl compounds as protein kinase inhibitors
WO2012101066A1 (en) 2011-01-28 2012-08-02 Novartis Ag Pyridine biaryl amine compounds and their uses
EP2668162A1 (en) * 2011-01-28 2013-12-04 Novartis AG Substituted bi-heteroaryl compounds as cdk9 inhibitors and their uses
WO2012101063A1 (en) 2011-01-28 2012-08-02 Novartis Ag N-acyl pyridine biaryl compounds and their uses
EP2668177B1 (en) * 2011-01-28 2014-10-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Substituted pyridinyl-pyrimidines and their use as medicaments
ES2543050T3 (es) 2011-02-28 2015-08-14 Array Biopharma, Inc. Inhibidores de serina/treonina quinasa
EP2680852A1 (en) 2011-03-02 2014-01-08 Lead Discovery Center GmbH Pharmaceutically active disubstituted triazine derivatives
WO2012117059A1 (en) 2011-03-02 2012-09-07 Lead Discovery Center Gmbh Pharmaceutically active disubstituted pyridine derivatives
KR20140019381A (ko) * 2011-04-19 2014-02-14 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 치환된 4-아릴-n-페닐-1,3,5-트리아진-2-아민
EP2527332A1 (en) 2011-05-24 2012-11-28 Bayer Intellectual Property GmbH 4-Aryl-N-phenyl-1,3,5-triazin-2-amines containing a sulfoximine group as CDK9 inhibitors
US9187462B2 (en) 2011-08-04 2015-11-17 Array Biopharma Inc. Substituted quinazolines as serine/threonine kinase inhibitors
EP2562265A1 (en) 2011-08-22 2013-02-27 Lead Discovery Center GmbH Susceptibility to selective CDK9 inhibitors
EP2561867A1 (en) 2011-08-22 2013-02-27 Lead Discovery Center GmbH CDK9 inhibitors in the treatment of midline carcinoma
JP5982490B2 (ja) * 2011-09-16 2016-08-31 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ 二置換５−フルオロ−ピリミジン
WO2013037894A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Bayer Intellectual Property Gmbh Disubstituted 5-fluoro pyrimidine derivatives containing a sulfoximine group
US9498471B2 (en) 2011-10-20 2016-11-22 The Regents Of The University Of California Use of CDK9 inhibitors to reduce cartilage degradation
SI2820009T1 (en) 2012-03-01 2018-05-31 Array Biopharma, Inc. Serine / Threonine kinase inhibitors
ME03300B (me) 2012-06-13 2019-07-20 Incyte Holdings Corp Supsтituisana triciklična jedinjenja као inhibiтori fgfr
US8901305B2 (en) * 2012-07-31 2014-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Aryl lactam kinase inhibitors
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
WO2014029726A1 (en) 2012-08-23 2014-02-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel phenyl-pyridine/pyrazine amides for the treatment of cancer
BR112015004548A2 (pt) 2012-08-27 2017-08-08 Array Biopharma Inc inibidores de serina/treonina para tratamento de doenças hiperproliferativas
US9586931B2 (en) 2012-09-28 2017-03-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Triazolyl derivatives as Syk inhibitors
EP2909200B1 (en) 2012-10-18 2016-11-23 Bayer Pharma Aktiengesellschaft N-(pyridin-2-yl)pyrimidin-4-amine derivatives containing a sulfone group
CN105102434A (zh) 2012-10-18 2015-11-25 拜耳药业股份公司 含砜基团的4-(邻)-氟苯基-5-氟嘧啶-2-基胺
US9670161B2 (en) 2012-10-18 2017-06-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 5-fluoro-N-(pyridin-2-yl)pyridin-2-amine derivatives containing a sulfone group
TW201418243A (zh) 2012-11-15 2014-05-16 Bayer Pharma AG 含有磺醯亞胺基團之ｎ－（吡啶－２－基）嘧啶－４－胺衍生物
ES2612978T3 (es) 2012-11-15 2017-05-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Derivados de 5-fluoro-n-(piridin-2-il)piridin-2-amina que contienen un grupo sulfoximina
CA2892045C (en) 2012-11-21 2022-05-31 Ptc Therapeutics, Inc. Substituted reverse pyrimidine bmi-1 inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
WO2014144740A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 G1 Therapeutics, Inc. Highly active anti-neoplastic and anti-proliferative agents
US9527857B2 (en) 2013-03-15 2016-12-27 GI Therapeutics, Inc. HSPC-sparing treatments for RB-positive abnormal cellular proliferation
DK2986610T5 (en) 2013-04-19 2018-12-10 Incyte Holdings Corp BICYCLIC HETEROCYCLES AS FGFR INHIBITORS
ES2630115T3 (es) 2013-07-04 2017-08-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Derivados de 5-fluoro-n-(piridin-2-il)piridin-2-amina con sulfoximina sustituida y su uso como inhibidores de quinasa cdk9
NZ748260A (en) 2013-08-30 2020-01-31 Ptc Therapeutics Inc Substituted pyrimidine bmi-1 inhibitors
WO2015049325A1 (en) * 2013-10-03 2015-04-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Therapeutic inhibitors of cdk8 and uses thereof
US10584115B2 (en) 2013-11-21 2020-03-10 Ptc Therapeutics, Inc. Substituted pyridine and pyrazine BMI-1 inhibitors
US9949976B2 (en) 2013-12-31 2018-04-24 Xuanzhu Pharma Co., Ltd. Kinase inhibitor and use thereof
RU2670762C2 (ru) * 2013-12-31 2018-10-25 Хуаньчжу Фарма Ко., Лтд. Производные 6-(пиримидиноаминопиридин)бензоимидазола, полезные для лечения рака
EP3094326A4 (en) 2014-01-14 2017-07-26 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
WO2015108861A1 (en) 2014-01-14 2015-07-23 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
CA2942119A1 (en) 2014-03-13 2015-09-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 5-fluoro-n-(pyridin-2-yl)pyridin-2-amine derivatives containing a sulfone group
CA2944251C (en) 2014-04-01 2022-10-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Disubstituted 5-fluoro pyrimidine derivatives containing a sulfondiimine group
AU2015243585B2 (en) 2014-04-11 2019-08-01 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Novel macrocyclic compounds
US20150297606A1 (en) 2014-04-17 2015-10-22 G1 Therapeutics, Inc. Tricyclic Lactams for Use in the Protection of Hematopoietic Stem and Progenitor Cells Against Ionizing Radiation
WO2016040848A1 (en) 2014-09-12 2016-03-17 G1 Therapeutics, Inc. Treatment of rb-negative tumors using topoisomerase inhibitors in combination with cyclin dependent kinase 4/6 inhibitors
WO2016040858A1 (en) 2014-09-12 2016-03-17 G1 Therapeutics, Inc. Combinations and dosing regimes to treat rb-positive tumors
WO2016061144A1 (en) 2014-10-14 2016-04-21 The Regents Of The University Of California Use of cdk9 and brd4 inhibitors to inhibit inflammation
CN107207475A (zh) 2014-10-16 2017-09-26 拜耳医药股份有限公司 含有砜基团的氟化苯并呋喃基‑嘧啶衍生物
EP3207038B1 (en) 2014-10-16 2018-08-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Fluorinated benzofuranyl-pyrimidine derivatives containing a sulfoximine group
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
CN105085489B (zh) * 2014-11-05 2019-03-01 益方生物科技（上海）有限公司 嘧啶或吡啶类化合物、其制备方法和医药用途
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
EA038045B1 (ru) 2015-02-20 2021-06-28 Инсайт Корпорейшн Бициклические гетероциклы в качестве ингибиторов fgfr
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
WO2016150902A1 (en) 2015-03-24 2016-09-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Use of 4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-n-{3-[(s-methylsulfonimidoyl)methyl]phenyl}-1,3,5-triazin-2-amine for treating gastric cancers
WO2016150903A1 (en) 2015-03-24 2016-09-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Use of 4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-n-{3-[(s-methylsulfonimidoyl)methyl]phenyl}-1,3,5-triazin-2-amine for treating lymphomas
JP2018509439A (ja) 2015-03-24 2018-04-05 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト 多発性骨髄腫を治療するための４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ｎ−｛３−［（ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミンの使用
CN106188029B (zh) * 2015-05-05 2018-09-18 山东轩竹医药科技有限公司 二并环类间变性淋巴瘤激酶抑制剂
CN106699785A (zh) * 2015-07-13 2017-05-24 南开大学 作为CDK4/6抑制剂的2-(N-氧化吡啶-2基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮类化合物
EP3356373B1 (en) 2015-09-29 2020-02-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Novel macrocyclic sulfondiimine compounds
EP3359544B1 (en) 2015-10-08 2020-08-12 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Novel modified macrocyclic compounds
WO2017060322A2 (en) 2015-10-10 2017-04-13 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Ptefb-inhibitor-adc
KR20240023677A (ko) 2016-12-05 2024-02-22 쥐원 쎄라퓨틱스, 인크. 화학요법 레지멘 동안의 면역 반응의 보존
US11242356B2 (en) 2017-03-28 2022-02-08 Bayer Aktiengesellschaft PTEFb inhibiting macrocyclic compounds
PL3601253T3 (pl) 2017-03-28 2022-01-17 Bayer Aktiengesellschaft Nowe hamujące ptefb związki makrocykliczne
GB201705263D0 (en) * 2017-03-31 2017-05-17 Probiodrug Ag Novel inhibitors
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
CN109985241A (zh) * 2017-12-29 2019-07-09 广州威溶特医药科技有限公司 Cdk抑制剂和溶瘤病毒在制备抗肿瘤药物的应用
RU2020123665A (ru) 2018-01-08 2022-02-10 Г1 Терапьютикс, Инк. Преимущественные режимы дозирования g1т38
CN110041253B (zh) * 2018-01-17 2022-03-29 上海翰森生物医药科技有限公司 吡啶类n-氧化衍生物及其制备方法和应用
AU2019221019B2 (en) 2018-02-13 2024-05-02 Bayer Ag Use of 5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-N-{4-[(S-methylsulfonimidoyl)methyl]pyridin-2-yl}pyridin-2-amine for treating diffuse large B-cell lymphoma
US11466004B2 (en) 2018-05-04 2022-10-11 Incyte Corporation Solid forms of an FGFR inhibitor and processes for preparing the same
EA202092649A1 (ru) 2018-05-04 2021-06-21 Инсайт Корпорейшн Соли ингибитора fgfr
JP7098826B2 (ja) * 2018-09-12 2022-07-11 ジェネンテック， インコーポレイテッド ピリミジニル－ヘテロアリールオキシ－ナフチル化合物および使用方法
EP3865488A4 (en) 2018-12-19 2021-12-22 Keythera (Suzhou) Pharmaceuticals Co. Ltd. MACROCYCLIC COMPOUND AS CDK INHIBITOR, METHOD OF MANUFACTURING AND MEDICAL USE
CN109678962B (zh) * 2019-01-22 2020-05-08 山西农业大学 一种Cdk5纳米抗体和筛选方法
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
CN109836385B (zh) * 2019-04-04 2021-12-17 上海翰森生物医药科技有限公司 四氢喹啉类n-氧化衍生物及其制备方法和应用
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
CN110511211B (zh) * 2019-08-30 2020-10-16 武汉工程大学 一种吲唑哌啶嘧啶类化合物的应用
IL291901A (en) 2019-10-14 2022-06-01 Incyte Corp Bicyclyl heterocycles as fgr suppressors
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
KR20220131900A (ko) 2019-12-04 2022-09-29 인사이트 코포레이션 Fgfr 억제제의 유도체
WO2021113479A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CN111349624A (zh) * 2020-03-20 2020-06-30 深圳大学 核酸、多肽偶联组合物、多肽组合物及其制备方法和应用
US10988479B1 (en) 2020-06-15 2021-04-27 G1 Therapeutics, Inc. Morphic forms of trilaciclib and methods of manufacture thereof
WO2022028556A1 (zh) * 2020-08-07 2022-02-10 南京药石科技股份有限公司 Cdk9抑制剂及其用途
AR126102A1 (es) 2021-06-09 2023-09-13 Incyte Corp Heterociclos tricíclicos como inhibidores de fgfr
CN117384135A (zh) * 2022-07-04 2024-01-12 浙江同源康医药股份有限公司 用作cdk7激酶抑制剂的化合物及其应用

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG47583A1 (en) * 1986-01-13 1998-04-17 American Cyanamid Co 4,5,6-Substituted-n- (substituted-phenyl) -2- pyrimidinamines
US4788195A (en) * 1986-01-13 1988-11-29 American Cyanamid Company 4,5,6-substituted-N-(substituted-phenyl)-2-pyrimidinamines
US5521184A (en) * 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
GB9523675D0 (en) * 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US5744460A (en) * 1996-03-07 1998-04-28 Novartis Corporation Combination for treatment of proliferative diseases
US6057329A (en) * 1996-12-23 2000-05-02 Celltech Therapeutics Limited Fused polycyclic 2-aminopyrimidine derivatives
EP1140083A4 (en) * 1999-01-08 2004-01-02 Smithkline Beecham Corp NEW CONNECTIONS
US7122544B2 (en) * 2000-12-06 2006-10-17 Signal Pharmaceuticals, Llc Anilinopyrimidine derivatives as IKK inhibitors and compositions and methods related thereto
JP4160401B2 (ja) * 2001-03-29 2008-10-01 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｃ−ｊｕｎｎ末端キナーゼ（ｊｎｋ）および他のタンパク質キナーゼのインヒビター
CA2490907C (en) * 2002-06-28 2010-08-24 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Amide derivative
GB0226724D0 (en) * 2002-11-15 2002-12-24 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
SE0203654D0 (sv) * 2002-12-09 2002-12-09 Astrazeneca Ab New compounds
WO2004078682A2 (en) * 2003-03-05 2004-09-16 Irm Llc Cyclic compounds and compositions as protein kinase inhibitors
GB0307268D0 (en) * 2003-03-28 2003-05-07 Syngenta Ltd Organic compounds
WO2005065074A2 (en) * 2003-09-09 2005-07-21 Temple University Of The Commonwealth System Of Higher Education Protection of tissues and cells from cytotoxic effects of ionizing radiation by abl inhibitors
CN101456841B (zh) * 2003-12-25 2012-01-25 日本新药株式会社 酰胺衍生物及医药品
JP5097539B2 (ja) * 2004-05-07 2012-12-12 アムジエン・インコーポレーテツド タンパク質キナーゼ調節剤および使用方法
JP2008510766A (ja) * 2004-08-27 2008-04-10 ゲーペーツェー ビオテック アーゲー ピリミジン誘導体
US8268809B2 (en) * 2006-09-05 2012-09-18 Emory University Kinase inhibitors for preventing or treating pathogen infection and method of use thereof

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20140041571A (ko) * 2011-05-24 2014-04-04 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 설폭시민기 함유 4-아릴-ｎ-페닐-1,3,5-트리아진-2-아민

Also Published As

Publication number Publication date
WO2008079933A2 (en) 2008-07-03
US20100048597A1 (en) 2010-02-25
WO2008079933A3 (en) 2008-12-04
CN101568529A (zh) 2009-10-28
MX2009006536A (es) 2009-06-26
BRPI0720635A2 (pt) 2014-01-07
CA2672518A1 (en) 2008-07-03
EA200900799A1 (ru) 2009-12-30
EP2094682A2 (en) 2009-09-02
JP2010514689A (ja) 2010-05-06
AU2007336933A1 (en) 2008-07-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20090091306A (ko) 암, 염증 및 바이러스 감염 치료용 ｃｄｋ 억제제로서의 헤테로아릴-헤테로아릴 화합물
KR20090101905A (ko) 인돌-４-일-피리미디닐-일-아민 유도체 및 사이클린 의존성 키나제 억제제로서의 그의 용도
EP2029145B1 (en) Pyrrolopyrimidine compounds and their uses
EP2903613B1 (en) Pyrazole derivatives useful as inhibitors of irak4 activity
US20110060013A1 (en) Thiazoles and pyrazoles useful as kinase inhibitors
CN101679378A (zh) 用作激酶抑制剂的噻唑和吡唑
JP2010524962A (ja) オーロラキナーゼ阻害剤のための創薬法
JP2016517412A (ja) Ｆａｓｎを阻害するための新規化合物および組成物
KR20190141215A (ko) N-(아자릴)시클로락탐-1-카르복사미드 유도체 및 합성법과 그 용법
ES2351393T3 (es) Sulfopirroles.
AU2014366436B2 (en) Fluorophenyl pyrazol compounds
KR20230026487A (ko) 화합물 및 mif 억제제로서의 용도
JP2024512024A (ja) Ｌｒｒｋ２キナーゼ阻害剤として有用なピリミジン誘導体
WO2010138421A1 (en) HEXAHYDROCYCLOPENTYL[f]INDAZOLE REVERSED AMIDES AND DERIVATIVES AS SELECTIVE GLUCOCORTICOID RECEPTOR MODULATORS
CA3056305A1 (en) Diarylureas as cb1 allosteric modulators
JPH04235983A (ja) 新規キノリン誘導体およびそれを有効成分として含有する制癌剤効果増強剤

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid