ES2630115T3 - Derivados de 5-fluoro-n-(piridin-2-il)piridin-2-amina con sulfoximina sustituida y su uso como inhibidores de quinasa cdk9 - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula general (I)**Fórmula** en la que R1 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-5 C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, heteroarilo, fenilalquil C1-C3- o heteroaril-alquil C1-C3-, en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre el grupo de hidroxi, ciano, halógeno, halo-alquil C1-C3-, alcoxi C1-C6-, fluoroalcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, -OP(O)(OH)2, - C(O)OH, -C(O)NH2; R2 representa el grupo**Fórmula** R3, R4 representan, independientemente cada uno del otro, un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, ciano, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-; R5 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, ciano, -C(O)R9, -C(O)OR9, -S(O)2R9, - C(O)NR10R11, --P(O)(OR12)2, -CH2OP(OR12)2, alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, heteroarilo, en el que dicho grupo alquilo C1-C6, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre halógeno, hidroxi, ciano, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-; R6, R7 representan, independientemente cada uno del otro, un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-; R8a, R8b representa, independientemente cada uno del otro, un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, ciano, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-; R9 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, halo-alquil C1-C3-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, bencilo o heteroarilo, en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre halógeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-; R10, R11 representan, independientemente cada uno del otro, un grupo seleccionado entre hidrógeno, alquil C1- C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, bencilo o heteroarilo, en el que dicho grupo alquil C1-C6-, cicloalquil C3- C7-, heterociclil-, fenilo, bencilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre halógeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino- , dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, o R10 y R11, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman una amina cíclica; R12 representa un grupo seleccionado entre hidrógeno, alquilo C1-C4 o bencilo, y los enantiómeros, diastereómeros, sales, solvatos o sales de solvatos del mismo.
Description
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y los enantiómeros, diastereómeros, sales, solvatos o sales de solvatos de los mismos.
Los compuestos de acuerdo con la invención son los compuestos de la fórmula (I) y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos, los compuestos de la de la fórmula recitados en el presente documento a continuación que están abarcados por la fórmula (I) y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos, y los compuestos que están abarcados por la fórmula (I) y se mencionan a continuación, en el presente documento, como realizaciones ejemplares y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos, en la que los compuestos que están abarcados por la fórmula (I) y que se mencionan a continuación en el presente documento, ya no son sales, solvatos y solvatos de las sales.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden, dependiendo de su estructura, existir en formas estereoisomérica (enantiómeros, diastereómeros). Por lo tanto, la invención se refiere a los enantiómeros o diastereómeros y las mezclas respectivas de los mismos. Los constituyentes estereoisoméricamente puros pueden aislarse de una manera conocida, a partir de tales mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros.
Si los compuestos de acuerdo con la invención pueden estar en formas tautoméricas, la presente invención abarca todas las formas tautoméricas.
Además, los compuestos de la presente invención pueden existir en forma libre, por ejemplo como una base libre, o como un ácido libre, o como un zwitterión, o pueden existir en forma de una sal. Dicha sal puede ser cualquier sal, ya sea una sal de adición orgánica o inorgánica, particularmente cualquier sal de adición orgánica o inorgánica fisiológicamente aceptable, habitualmente usado en el mundo farmacéutico.
Las sales que se prefieren para los propósitos de la presente invención son sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la invención. Sin embargo, también se comprimen sales que no son adecuadas para aplicaciones farmacéuticas por sí mismas, pero que, por ejemplo, pueden usarse para el aislamiento o la purificación de los compuestos de acuerdo con la invención.
La expresión "sal fisiológicamente aceptable" se refiere a una sal de adición inorgánica u orgánica, relativamente no tóxica, de un compuesto de la presente invención, por ejemplo, véase S. M. Berge, y col. "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19.
Las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la invención abarcan las sales de adición de ácido de ácidos minerales, ácidos carboxílicos y ácidos sulfónicos, por ejemplo sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido bisulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico o con un ácido orgánico, tal como ácido fórmico, acético, acetoacético, pirúvico, trifluoroacético, propiónico, butírico, hexanoico, heptanoico, undecanoico, laúrico, benzoico, salicílico, 2-(4-hidroxibenzoil)-benzoico, alcanfórico, cinnámico, ciclopentanopropiónico, diglucónico, 3-hidroxi-2-naftoico, nicotínico, pamoico, pectínico, persulfúrico, 3fenilpropiónico, picrico, piválico, 2-hidroxietanosulfonato, itacónico, sulfámico, trifluorometanosulfónico, dodecilsulfúrico, etanosulfónico, bencenosulfónico, para-toluenosulfónico, metanosulfónico, 2-naftalenosulfónico, naftalindisulfónico, ácido alcanforsulfónico, cítrico, tartárico, esteárico, láctico, oxálico, malónico, succínico, málico, adípico, algínico, maleico, fumárico, D-glucónico, mandélico, ascórbico, glucoheptanoico, glicerofosfórico, aspártico, sulfosalicílico, hemisulfúrico o tiociánico, por ejemplo.
Las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la invención, también comprenden sales de bases convencionales, tales como, a modo de ejemplo y de preferencia, sales de metal alcalino (por ejemplo sales de sodio y de potasio), sales de metal alcalino térreos (por ejemplo sales de calcio y magnesio) y sales de amonio obtenidas a partir de amoniaco o aminas orgánicas con 1 a 16 átomos de C, tales como, a modo de ejemplo y de preferencia, etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procaína, dibencilamina, N-metilmorfolina, arginina, lisina, etilendiamina, N-metilpiperidina, N-metilglucamina, dimetilglucamina, etilglucamina, 1,6-hexadiamina, glucosamina, sarcosina, serinol, tris(hidroximetil)aminometano, aminopropanodiol, base de Sovak y 1-amino-2,3,4-butanotriol. Además, los compuestos de acuerdo con la invención pueden formar sales con un ión de amonio cuaternario obtenible por ejemplo por cuaternización de un grupo que contiene nitrógeno básico con agentes como alquilhaluros inferiores, tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; dialquilsulfatos como de dimetilo, dietilo dibutilo y diamilsulfatos, haluros de cadena larga, tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, aralquilhaluros como bromuros de bencilo y fenilo y otros. Ejemplos de iones de amonio cuaternario adecuados son tetrametilamonio, tetraetilamonio, tetra(n-propil)amonio, tetra(n-butil)amonio o N-bencilN,N,N-trimetilamonio.
La presente invención incluye todas las sales posibles de los compuestos de la presente invención como sales individuales o como mezcla de cualquiera de dichas sales, en cualquier proporción.
Solvatos es el término usado para los propósitos de la invención, para las formas de los compuestos de acuerdo con la invención, que forma un complejo con moléculas disolventes mediante coordinación en el estado sólido o líquido. Los hidratos son una forma especial de solvatos en los que la coordinación tiene lugar con agua. Se prefieren hidratos como solvatos dentro del ámbito de la presente invención.
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La invención también incluye todas las variaciones isotópicas adecuadas de un compuesto de la invención. Una variación isotópica de un compuesto de la invención se define como una en la que al menos un átomo se reemplaza por un átomo que tiene el mismo número atómico pero un número de masa diferente del número de masa normal o predominantemente encontrado en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en un compuesto de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, cloro, bromo y yodo, tales como 2H (deuterio), 3H (tritio), 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 129I y 131I, respectivamente. Determinadas variaciones isotópicas de un compuesto de la invención, por ejemplo, en las que se incorporan uno o más isótopos radioactivos, tales como 3H o 14C, son útiles en estudios de la distribución en tejidos del fármaco o sustrato. Tritiado y carbono-14, es decir, 14C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos, tales como deuterio, puede proporcionar determinadas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, incremento de la semivida in vivo o requerimientos de dosificación reducidos y, por lo tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. Las variaciones isotópicas de un compuesto de la invención pueden prepararse generalmente por procedimientos convencionales conocidos por una persona experta en la materia, tales como procedimientos ilustrativos o por las preparaciones descritas en los ejemplos a continuación en el presente documento usando variaciones isotópicas apropiadas de reactivos adecuados.
Además, la presente divulgación también incluye profármacos de los compuestos de acuerdo con la invención. El término "profármacos" abarca compuestos que pueden ser, por sí mismos, biológicamente activos o inactivos, pero se convierten (por ejemplo por metabolismo o hidrólisis) a compuestos de acuerdo con la invención durante su tiempo de residencia en el cuerpo.
Además, la presente invención incluye todas las formas cristalinas posibles, o polimorfos, de los compuestos de la presente invención, ya sea como polimorfos individuales o como una mezcla de más de un polimorfo, en cualquier proporción. La presente divulgación incluye todas las sales posibles, polimorfos, metabolitos, hidratos, solvatos, profármacos (por ejemplo: ésteres) de los mismos, y formas diastereoisoméricas de los compuestos de la presente invención como sal, polimorfo, metabolito, hidrato, solvato, profármaco (por ejemplo: ésteres) individual de los mismos, o forma diastereoisomérica, o como mezcla de más de una sal, polimorfo, metabolito, hidrato, solvato, profármaco (por ejemplo: ésteres) de los mismos, o forma diastereoisomérica en cualquier proporción. os metabolitos y profármacos no pertenecen a la presente invención. Para los propósitos de la presente invención, los sustituyentes tienen los siguientes significados, a menos que se indique otra cosa:
La expresión "átomo de halógeno" o "halo" representa flúor, cloro, bromo y yodo, particularmente cloro o flúor, preferentemente flúor.
El término "alquilo" representa un radical alquilo lineal o ramificado que tiene el número de átomos de carbono indicado específicamente, por ejemplo C1-C10, uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve o diez átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonil-, decil-, 2-metilbutilo, 1-metilbutilo, 1-etilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, neo-pentilo, 1,1dimetilpropilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1-metilpentilo, 2-etilbutilo, 1-etilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2dimetilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo o 1,2-dimetilbutilo. Si el número de átomos de carbono no se indica específicamente, el término "alquilo" representa un radical alquilo lineal o ramificado que tiene, como una regla, de 1 a 9, particularmente de 1 a 6, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono. Particularmente, el grupo alquilo tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono ("alquilo C1-C6"), por ejemplo metilo, etilo, n-propil-, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, 2-metilbutilo, 1-metilbutilo, 1-etilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, neo-pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1-metilpentilo, 2-etilbutilo, 1-etilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo o 1,2-dimetilbutilo. Preferentemente, el grupo alquilo tiene 1, 2 o 3 átomos de carbono ("alquilo C1-C3"), metilo, etilo, n-propilo o isopropilo.
La expresión "cicloalquilo C3-C7" debe entenderse como que significa preferentemente un anillo de hidrocarburo monocíclico, monovalente, saturado o parcialmente saturado, que contiene 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de carbono. Dicho grupo cicloalquilo C3-C7 es por ejemplo, un anillo de hidrocarburo monocíclico, por ejemplo un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. Dicho anillo cicloalquilo es no aromático, pero puede opcionalmente contener uno o más dobles enlaces, por ejemplo cicloalquenilo, tal como un grupo ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo o cicloheptenilo, en el que el enlace entre dicho anillo con el resto de la molécula puede ser a cualquier átomo de carbono de dicho anillo, ser saturado o insaturado. Particularmente, dicho grupo cicloalquilo es un grupo cicloalquilo C4-C6, un cicloalquilo C5-C6 o un ciclohexilo.
La expresión "cicloalquilo C3-C5" debe entenderse como que significa preferentemente un anillo de hidrocarburo monocíclico, monovalente, saturado que contiene 3, 4 o 5 átomos de carbono. En particular dicho grupo cicloalquilo C3-C5 es un anillo de hidrocarburo monocíclico, tal como un grupo ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo. Preferentemente dicho grupo "cicloalquilo C3-C5" es un grupo ciclopropilo.
La expresión "cicloalquilo C3-C6" debe entenderse como que significa preferentemente un anillo de hidrocarburo monocíclico, monovalente, saturado que contiene 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. En particular dicho grupo cicloalquilo C3-C5 es un anillo de hidrocarburo monocíclico, tal como un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
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Además, debe entenderse que dicho término "C1-C6" se interpreta como cualquier subintervalo comprendido en el mismo, por ejemplo C1-C6, C1-C5, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5, C5-C6.
De forma similar, como se usa en el presente documento, el término "C1-C3", como se usa a través de este texto, por
5 ejemplo en el contexto de la definición de "alquilo C1-C3", "alcoxi C1-C3" o "fluoroalcoxi C1-C3" debe entenderse como que significa un grupo alquilo que tiene un número finito de átomos de carbono de 1 a 3, es decir 1, 2 o 3 átomos de carbono. Además, debe entenderse que dicho término "C1-C3" se interpreta como cualquier subintervalo comprendido en el mismo, por ejemplo C1-C3, C1-C2, C2-C3.
Además, como se usa en el presente documento, el término "C3-C6", como se usa a través de este texto, por
10 ejemplo en el contexto de la definición de "cicloalquilo C3-C6", debe entenderse como que significa un grupo cicloalquilo que tiene un número finito de átomos de carbono de 3 a 6, es decir 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. Además, debe entenderse que dicho término "C3-C6" se interpreta como cualquier subintervalo comprendido en el mismo, por ejemplo C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5, C5-C6. Además, como se usa en el presente documento, el término "C3-C7", como se usa a través de este texto, por ejemplo en el contexto de la definición de "cicloalquilo C3
15 C7", debe entenderse como que significa un grupo cicloalquilo que tiene un número finito de átomos de carbono de 3 a 7, es decir 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de carbono, particularmente 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. Además, debe entenderse que dicho término "C3-C7" se interpreta como cualquier subintervalo comprendido en el mismo, por ejemplo C3-C7, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C7, C4-C6, C4-C5, C5-C7, C5-C6, C6-C7.
Un símbolo
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en un enlace representa el sitio de conexión en la molécula.
Como se usa en el presente documento, la expresión "una o más veces", por ejemplo en la definición de los sustituyentes de los compuestos de las fórmulas generales de la presente invención, debe entenderse como que significa una, dos, tres, cuatro o cinco veces, particularmente una, dos, tres o cuatro veces, más particularmente
25 una, dos o tres veces, incluso, más particularmente una o dos veces.
Cuando la forma plural de las palabras compuestos, sales, hidratos, solvatos y similares, se usa en el presente documento, esta se toma para significar también un compuesto, sal, isómero, hidrato, solvato individual o similar.
En otra realización la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en la que
R1 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C5-,
30 en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo hidroxi, alcoxi C1-C2-, halo-alquil C1-C2-, fluoroalcoxi C1-C2-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, aminas cíclicas, -OP(O)(OH)2, -C(O)OH, -C(O)NH2; R2 representa el grupo
- 35
- R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un átomo de cloro, un grupo alquilo C1-C3 o un grupo
- fluoro-alquilo C1-C3;
- R4
- representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor;
- R5
- representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, ciano, -C(O)R9, -C(O)OR9, -S(O)2R9, -C(O)NR10R11, -P(O)(OR12)2, -CH2OP(OR12)2, alquil C1C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, heteroarilo, en
- 40
- el que dicho grupo alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo o heteroarilo está opcionalmente
- sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre halógeno,
- hidroxi, ciano, alquil
- C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N
- acetilamino-, aminas cíclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
R6, R7 representan, independientemente cada uno del otro, un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
R8a, R8b representa, independientemente cada uno del otro, un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un
11
en la que
R6, R7 representan, independientemente cada uno del otro, un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
R8a, R8b representa, independientemente cada uno del otro, un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, ciano, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-.
En una realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R2 representa el grupo
en la que
10 R6, R7 representan, independientemente cada uno del otro, un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un átomo de cloro;
R8a, R8b representa, independientemente cada uno del otro, un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, ciano, metil-, metoxi-, halo-metil-, fluorometoxi-.
En una realización particularmente preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R2 15 representa el grupo
en la que R6, R7 representan, independientemente cada uno del otro, un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un átomo de cloro. 20 En otra realización particularmente preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R2 representa el grupo
en la que R6
representa un grupo seleccionado entre hidrógeno, un átomo de flúor o cloro, 25 R7 representa hidrógeno.
En otra realización particularmente preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R2 representa el grupo
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45
En otra realización la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R3 y R4 representan, independientemente cada uno del otro, un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, ciano, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-.
En una realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un átomo de cloro, un grupo alquilo C1-C3, o un grupo fluoro-alquilo C1-C3, y R4 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor.
En otra realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un átomo de cloro o un grupo trifluorometilo, y R4 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor.
En otra realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un átomo de cloro, o un grupo metilo, etilo o trifluorometilo, y R4 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor.
En otra realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un átomo de cloro, o un grupo metilo, etilo o trifluorometilo, y R4 representa un átomo de hidrógeno.
En otra realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor, o un grupo metilo, etilo o trifluorometilo, y R4 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor.
En otra realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor, o un grupo metilo, etilo o trifluorometilo, y R4 representa un átomo de hidrógeno.
En otra realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R3 representa un grupo metilo, etilo o trifluorometilo, y R4 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor.
En otra realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R3 representa un grupo metilo, etilo o trifluorometilo, y R4 representa un átomo de hidrógeno.
En otra realización la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R3 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, alquil C1-C2-, alcoxi C1-C2-, haloalquil C1-C2-, fluoro-alcoxi C1-C2-.
En una realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un átomo de cloro, un grupo alquilo C1-C3 o un grupo fluoro-alquilo C1-C3.
En otra realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un átomo de cloro, un grupo alquilo C1-C2 o un grupo fluoro-alquilo C1-C2.
En otra realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un átomo de cloro o un grupo trifluorometilo.
En otra realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un átomo de cloro o un grupo metilo, etilo o trifluorometilo.
En otra realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un grupo metilo, etilo o trifluorometilo.
En otra realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R3 representa un grupo metilo, etilo o trifluorometilo.
En otra realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R3 representa un grupo metilo o etilo.
En otra realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R3 representa un grupo metilo o trifluorometilo.
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10
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50
En otra realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R3 representa un grupo etilo o trifluorometilo.
En otra realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R3 representa un átomo de flúor.
En otra realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R3 representa un grupo trifluorometilo.
En otra realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R3 representa un grupo metilo.
En otra realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R3 representa un grupo etilo.
En otra realización la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R4 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, ciano, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-.
En otra realización la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R4 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, haloalquil C1-C3-, fluoro-alcoxi C1-C3-.
En otra realización la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R4 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, alquil C1-C2-, alcoxi C1-C2-, haloalquil C1-C2-, fluoro-alcoxi C1-C2-.
En otra realización la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R4 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un flúor o un cloro.
En una realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R4 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor.
En otra realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R4 representa un átomo de flúor.
En una realización particularmente preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R4 representa un átomo de hidrógeno.
En otra realización la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, ciano, -C(O)R9, -C(O)OR9, -S(O)2R9, -C(O)NR10R11, -P(O)(OR12)2, -CH2OP(OR12)2, alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, heteroarilo, en el que dicho grupo alquilo C1-C6, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre halógeno, hidroxi, ciano, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, haloalquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-.
En una realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, ciano, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NR10R11, -P(O)(OR12)2, -CH2OP(OR12)2
o alquil C1-C3-, en el que dicho grupo alquilo C1-C3-está opcionalmente sustituido con un sustituyente, seleccionado entre -NH2, alquilamino-, dialquilamino-o aminas cíclicas.
En una realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, ciano, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NR10R11.
En otra realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno o ciano.
En otra realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, -C(O)OR9 o -C(O)NR10R11.
En otra realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno o -C(O)NR10R11.
En otra realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno o -C(O)OR9.
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15
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25
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50
En otra realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, ciano, -C(O)OR9, -C(O)NR10R11.
En otra realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa un grupo ciano.
En otra realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa un grupo C(O)R9.
En otra realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa un grupo C(O)OR9.
En otra realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa un grupo C(O)NR10R11.
En una realización particularmente preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno o -C(O)R9.
En otra realización particularmente preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa un átomo de hidrógeno.
En otra realización particularmente preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa -C(O)R9.
En otra realización la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R6, R7 representan, independientemente cada uno del otro, un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-.
En otra realización la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R6 y R7 representan, independientemente cada uno del otro, un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un átomo de cloro.
En otra realización la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R6 y R7 representan, independientemente cada uno del otro, un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno o flúor.
En una realización particularmente preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R6 representa hidrógeno, para-flúor o para-cloro, con lo que para se refiere al punto de unión de R2 al resto de la molécula, y en la que R7 representa un átomo de hidrógeno.
En otra realización particularmente preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R6 representa para-flúor, con lo que para se refiere al punto de unión de R2 al resto de la molécula, y en la que R7 representa un átomo de hidrógeno.
En otra realización particularmente preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R6 representa para-flúor, con lo que para se refiere al punto de unión de R2 al resto de la molécula.
En una realización particularmente preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R7 representa un átomo de hidrógeno.
R8aR8b
En otra realización la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que , representa, independientemente cada uno del otro, un grupo seleccionado entre hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, ciano, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-.
R8aR8b
En otra realización la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que , representa, independientemente cada uno del otro, un grupo seleccionado entre hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, ciano, metil-, metoxi-, halo-metil-, fluorometoxi-.
En otra realización la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R9 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, haloalquil C1-C3-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, bencilo o heteroarilo, en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre halógeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-.
En una realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R9 representa un grupo seleccionado entre grupo alquil C1-C3-, haloalquilo C1-C3-, bencilo, el grupo fenilo del que está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre el grupo de halógeno, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-.
19 5
10
15
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25
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35
40
45
En otra realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R9 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C3-, bencilo o trifluorometilo.
En otra realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R9 representa un grupo seleccionado entre metilo, etilo o trifluorometilo.
En otra realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R9 representa un grupo seleccionado entre metilo o etilo.
En otra realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R9 representa un grupo seleccionado entre metilo o trifluorometilo.
En otra realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R9 representa un grupo seleccionado entre etilo o trifluorometilo.
En una realización particularmente preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R9 representa un grupo trifluorometilo.
R11
En otra realización la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R10, representan, independientemente cada uno del otro, un grupo seleccionado entre hidrógeno, alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, bencilo o heteroarilo, en el que dicho grupo alquilo C1-C6, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, bencilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre halógeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, o R10 y R11, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman una amina cíclica.
En una realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R10 y R11 representan, independientemente cada uno del otro, un grupo seleccionado entre hidrógeno, alquil C1-C3-, bencilo, o R10 y R11, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman una amina cíclica.
En otra realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R10 y R11 representan, independientemente cada uno del otro, un grupo seleccionado entre hidrógeno o alquil C1-C2-.
En otra realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R10 y R11 representan, independientemente cada uno del otro, hidrógeno o un alquil C1-C6-.
En una realización particularmente preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R10 y R11 representan hidrógeno.
En otra realización particularmente preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R10 representa un grupo alquil C1-C2-, y R11 representa un átomo de hidrógeno.
En otra realización particularmente preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R10 representa un grupo etilo, y R11 representa un átomo de hidrógeno.
En otra realización particularmente preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R10 representa un grupo metilo, y R11 representa un átomo de hidrógeno.
En una realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R10 representa un grupo seleccionado entre hidrógeno, alquil C1-C3-, bencilo.
En otra realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R10 representa un grupo alquilo C1-C2.
En una realización particularmente preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R10 representa hidrógeno.
En otra realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R11 representa un grupo seleccionado entre hidrógeno o alquilo C1-C2.
En una realización particularmente preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R11 representa hidrógeno.
En otra realización la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R12 representa un grupo seleccionado entre hidrógeno, alquilo C1-C4 o bencilo.
En una realización preferida la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R12 representa un grupo seleccionado entre hidrógeno o alquilo C1-C2.
20
sulfanilideno}-3-(2,2,2-trifluoroetil)urea
- •
- (+)-5-Fluoro-4-(4-fluoro-1-benzofuran-7-il)-N-{4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina
- •
- (-)-5-Fluoro-4-(4-fluoro-1-benzofuran-7-il)-N-{4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina
o sus enantiómeros, diastereómeros, sales, solvatos o sales de solvatos.
5 Las definiciones de los radicales anteriormente mencionados que se han detallado en términos generales o en intervalos preferidos también se aplican a los productos finales de la fórmula (I) y, de manera análoga, a los materiales de partida o intermedios requeridos en cada caso para la preparación.
Además, la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la invención, en la que las sulfoximinas N-desprotegidas de fórmula (I), en la que R5 representa hidrógeno, se
10 hacen reaccionar con agentes adecuados para dar sulfoximinas N-funcionalizadas de fórmula (I), en la que R5 es como se define para el compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la invención pero es diferente del hidrógeno,
y procedimiento en el que los compuestos resultantes se convierten opcionalmente, si fuese apropiado, con los (i) disolventes y/o (ii) bases o ácidos correspondientes a los solvatos, sales y/o solvatos de las sales de los mismos.
15 La presente invención también se refiere a un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (6), procedimiento en los que los compuestos de fórmula (5), en la que R1, R2, R3, y R4 son como se definen para el compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la presente invención,
se hacen reaccionar con trifluoroacetamida y 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína en presencia de un alcóxido alcalino 20 como una base en un éter cíclico como un disolvente, para dar compuestos de la fórmula (6),
y procedimiento en el que los compuestos resultantes se convierten opcionalmente, si fuese apropiado, con los (i) disolventes y/o (ii) bases o ácidos correspondientes a los solvatos, sales y/o solvatos de las sales de los mismos.
La presente invención también se refiere a un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I), 25 procedimiento en los que los compuestos de fórmula (6),
22
Se separó 1 g de (5-fluoro-4-(4-fluoro-1-benzofuran-7-il)-N-{4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-piridin-2-il}piridin-2-amina racémica (Ejemplo 5) en sus enantiómeros mediante HPLC preparativa quiral:
- Sistema:
- Agilent: Prep 1200, 2xPrep Pump, DLA, MWD, Prep FC
- Columna:
- Chiralpak IA de 5 μm 250x30 mm
- Disolvente:
- acetonitrilo/etanol/dietilamina 90:10:0,1 (v/v/v)
- Flujo:
- 50 ml/min
- Temperatura:
- TA
- Detección:
- UV 280 nm
- Fracciones
- Tiempo de retención en min pureza en % rendimient o Rotación óptica específica
- Ejemplo 14 Enantiómero 1
- 7,8 -9,6 min > 99,9 % 275 mg [α ]D20 = + 10,9 ° (c = 1,0 g/ml, DMSO)
- Ejemplo 15 Enantiómero 2
- 9,8 -12,3. min 97,6 % 245 mg [α ]D20 = -10,6 ° (c = 1,0 g/ml, DMSO)
La siguiente Tabla 1 proporciona una visión general de los compuestos descritos en la sección ejemplo:
Tabla 1
- Ejemplo n.º
- Estructura Nombre del compuesto
- 1
- (rac)-5-Fluoro-4-(4-fluoro-1-benzofuran-7-il)-N-{6-fluoro4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina
- 2
- (rac)-2,2,2-Trifluoro-N-{[(2-fluoro-6-{[5-fluoro-4-(4-fluoro1-benzofuran-7-il)piridin-2-il]amino}piridin-4-il)metil] (metil)oxido-λ6-sulfanilideno}acetamida
- 3
- (rac)-5-Fluoro-4-(4-fluoro-1-benzofuran-7-il)-N-{4-[(Smetilsulfonimidoil)metil]-6-(trifluorometil)piridin-2-il}piridin2-amina
- 4
- (rac)-2,2,2-Trifluoro-N-[{[2-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-1benzofuran-7-il)piridin-2-il]amino}-6-(trifluorometil)piridin4-il]metil}(metil)oxido-λ6-sulfanilideno]acetamida
53
- Ejemplo n.º
- Estructura Nombre del compuesto
- 5
- (rac)-5-Fluoro-4-(4-fluoro-1-benzofuran-7-il)-N-{4-[(Smetilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina
- 6
-
imagen52 (rac)-2,2,2-Trifluoro-N-{[(2-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-1benzofuran-7-il)piridin-2-il]amino}piridin-4il)metil](metil)oxido-λ 6-sulfanilideno}acetamida
- 7
- (rac)-5-Fluoro-4-(4-fluoro-1-benzofuran-7-il)-N-{6-metil-4[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina
- 8
- (rac)-N-{6-Etil-4-[(S-metilsulfonimidoil)-metil]piridin-2-il}-5fluoro-4-(4-fluoro-1-benzofuran-7-il)piridin-2-amina
- 9
- (rac)-{[(2-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-1-benzofuran-7-il)piridin-2il]amino}piridin-4-il)metil](metil)oxido-λ6sulfanilideno}cianamida
- 10
- (rac)-N-{[(2-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-1-benzofuran-7il)piridin-2-il amino}piridin-4-il)metil](metil)oxido-λ6sulfanilideno}acetamida
- 11
- (rac)-Etil{[(2-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-1-benzofuran-7il)piridin-2-il]amino}piridin-4-il)metil](metil)oxido-λ6sulfanilideno}carbamato
54
- Ejemplo n.º
- Estructura Nombre del compuesto
- 12
- (rac)-1-Etil-3-{[(2-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-1-benzofuran-7il)piridin-2-il]amino}piridin-4-il)metil](metil)oxido-λ6sulfanilideno}urea
- 13
- (rac)-1-{[(2-{[5-Fluoro-4-(4-fluoro-1-benzofuran-7il)piridin-2-il]amino}piridin-4-il)metil](metil)oxido-λ6sulfanilideno}-3-(2,2,2-trifluoroetil)urea
- 14
- (+)-5-Fluoro-4-(4-fluoro-1-benzofuran-7-il)-N-{4-[(Smetilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina
- 15
- (-)-5-Fluoro-4-(4-fluoro-1-benzofuran-7-il)-N-{4-[(Smetilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina
Resultados:
Tabla 2: Inhibición para CDK9 y CDK2 de compuestos de acuerdo con la presente invención
Los valores de CI50 (concentración inhibidora al 50 % del efecto máximo) se indicaron en nM, "n.e." significa que los 5 compuestos no se han ensayado en este ensayo.
Número de ejemplo CI50 (CDK9): ensayo de quinasa CDK9/CicT1 tal como se describe en el Procedimiento 1a de Materiales y procedimientos CI50 (CDK2): ensayo de quinasa CDK2/CicE tal como se describe en el Procedimiento 2 de Materiales y 10 procedimientos Selectividad de CDK9 sobre CDK2: CI50 (CDK2) / CI50 (CDK9) de acuerdo con los Procedimientos 1a y 2a de Materiales y procedimientos : CI50 (CDK9 con alto ATP): Ensayo de quinasa CDK9/CicT1 tal como se describe en el Procedimiento 1b de Materiales y procedimientos
15 Tabla 2
- Estructura
- 1
- 4 42 11 1,5
55
- Estructura
- 2
-
imagen54 7 380 54 7,8
- 3
- 5,8 21 3,6 2,7
- 4
- 19 110 5,8 7
- 5
- 3,4 130 38 2
- 6
- 4,9 540 110 6,4
- 7
- 2,1 39 19 1,3
- 8
- n.e. 14 n.e. 1,3
- 9
- 2,6 146 56 1,6
56
- Estructura
- 10
-
imagen55 2,7 166 61 2,3
- 11
- 3,1 138 45 2
- 12
- 2,6 113 44 1,9
- 13
- 2,6 280 108 2,3
- 14
- n.e. 142 n.e. n.e.
- 15
- n.e. 121 n.e. n.e.
Tabla 3: Inhibición de la proliferación de células HeLa, HeLa-MaTu-ADR, NCI-H460, DU145, Caco-2, B16F10, A2780 y MOLM-13 mediante compuestos de acuerdo con la presente invención, determinada tal como se describe en el Procedimiento 3 de Materiales y procedimientos. Todos los valores de CI50 (concentración inhibidora al 50 %
5 del efecto máximo) se indicaron en nM, "n.e." significa que los compuestos no se han ensayado en el respectivo ensayo.
: Número de ejemplo : Inhibición de proliferación de células HeLa : Inhibición de proliferación de células HeLa-MaTu-ADR 10 Inhibición de proliferación de células NCI-H460 Inhibición de proliferación de células DU 145 Inhibición de proliferación de células Caco-2 : Inhibición de proliferación de células B16F10 : Inhibición de proliferación de células A2780
15 imagen56 : Inhibición de proliferación de células MOLM-13
57
Tabla 3: Inhibición de proliferación
- Estructura
- 1
- 30 30 36 33 34 41 11 16
- 2
- 31 30 32 32 35 42 n.e. n.e.
- 3
- 6 11 21 15 19 19 10 6
- 4
- 31 30 36 37 40 44 n.e. n.e.
- 5
- 31 42 120 55 46 53 29 18
- 6
- 42 52 46 42 58 88 n.e. n.e.
- 7
- 11 9,1 33 14 14 17 n.e. 6,3
58
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-
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