JP2016523282A - スルホキシイミン置換5−フルオロ−n−(ピリジン−2−イル)ピリジン−2−アミン誘導体およびそのcdk9キナーゼ阻害薬としての使用 - Google Patents
スルホキシイミン置換5−フルオロ−n−(ピリジン−2−イル)ピリジン−2−アミン誘導体およびそのcdk9キナーゼ阻害薬としての使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
がんは、増殖と細胞死(アポトーシス)の不均衡によって媒介される過剰増殖性障害とみなされている。高レベルの抗アポトーシスBcl−2−ファミリータンパク質が種々のヒト腫瘍において見出されており、腫瘍細胞の長期生存および治療抵抗性の原因となっている。P−TEFbキナーゼ活性の阻害によってRNAポリメラーゼIIの転写活性が低下し、寿命の短い抗アポトーシスタンパク質、特にMcl−1とXIAPの減少がもたらされ、腫瘍細胞がアポトーシスを行う能力が回復することが示された。形質転換された腫瘍表現型と関連しているいくつかの他のタンパク質(例えば、Myc、NF−kB応答性遺伝子転写物、分裂期キナーゼ)は、寿命の短いタンパク質であるか、またはP−TEFb阻害によって媒介されるRNAポリメラーゼII活性の低下に感受性の寿命の短い転写物にコードされているかのいずれかである(Wang & Fischer,Trends Pharmacol Sci 29,302,2008に概説)。
国際公開第2008129070号および国際公開第2008129071号にはともに、一般的なCDK阻害薬としての2,4二置換アミノピリミジンが記載されている。また、これらにはそれぞれ、このような化合物の一部のものは選択的CDK9阻害薬として(国際公開第2008129070号)およびCDK5阻害薬として(国際公開第2008129071号)として作用し得ると主張されているが、具体的なCDK9 IC50(国際公開第2008129070号)またはCDK5 IC50(国際公開第2008129071号)データは示されていない。この化合物は、ピリミジンコアの5位にフルオロ原子を含有しているものではない。
・活性および/または有効性の改善
・それぞれの治療上の必要性に従う有益なキナーゼ選択性プロフィール
・副作用プロフィールの改善、例えば、望ましくない副作用の低減、副作用の強度の低下、または(細胞傷害性)毒性の低下
・物理化学的特性、例えば、水および体液への溶解度の改善
・例えば、用量低減またはより容易な投与スキームを可能にする薬物動態学的特性の改善
・例えば、より短い合成経路またはより容易な精製によるより容易な薬物物質の製造
がもたらされる選択的CDK9阻害薬の必要性が存在している。
R1は、C1〜C6−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−C1〜C3−アルキル−またはヘテロアリール−C1〜C3−アルキル−から選択される基を表し、
ここで、前記基は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C3−フルオロアルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、−OP(O)(OH)2、−C(O)OH、−C(O)NH2の群から選択される同一または異なる1つまたは2つまたは3つの置換基で置換されていてもよい;
R2は基
R3、R4は互いに独立して、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、ブロモ原子、シアノ、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し;
R5は、水素原子、シアノ、−C(O)R9、−C(O)OR9、−S(O)2R9、−C(O)NR10R11、−P(O)(OR12)2、−CH2OP(OR12)2、C1〜C6−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ヘテロアリールから選択される基を表し、
ここで、前記C1〜C6−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニルまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−フルオロアルコキシ−から選択される同一または異なる1つ、2つまたは3つの置換基で置換されていてもよい;
R6、R7は互いに独立して、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し;
R8a、R8bは互いに独立して、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、ブロモ原子、シアノ、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し;
R9は、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ベンジルまたはヘテロアリールから選択される基を表し、
ここで、前記基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−フルオロアルコキシ−から選択される同一または異なる1つ、2つまたは3つの置換基で置換されていてもよい;
R10、R11は互いに独立して、水素、C1〜C6−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ベンジルまたはヘテロアリールから選択される基を表し、
ここで、前記C1〜C6−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ベンジルまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−フルオロアルコキシ−から選択される同一または異なる1つ、2つまたは3つの置換基で置換されていてもよい、あるいは
R10とR11が、これらが結合している窒素原子と一体となって環状アミンを形成しており;
R12は、水素、C1〜C4−アルキルまたはベンジルから選択される基を表す)
の化合物およびそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩に関する。
用語「ハロゲン原子」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、特に塩素またはフッ素、好ましくはフッ素を表す。
R1が、C1〜C6−アルキル−、C3〜C5−シクロアルキル−から選択される基を表し、
ここで、前記基は、ヒドロキシ、C1〜C2−アルコキシ−、ハロ−C1〜C2−アルキル−、C1〜C2−フルオロアルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン、−OP(O)(OH)2、−C(O)OH、−C(O)NH2の群から選択される1つの置換基で置換されていてもよい;
R2が基
R3が水素原子、フルオロ原子またはクロロ原子、C1〜C3−アルキル基またはフルオロ−C1〜C3−アルキル基を表し;
R4が水素原子またはフルオロ原子を表し;
R5が、水素原子、シアノ、−C(O)R9、−C(O)OR9、−S(O)2R9、−C(O)NR10R11、−P(O)(OR12)2、−CH2OP(OR12)2、C1〜C6−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ヘテロアリールから選択される基を表し、
ここで、前記C1〜C6−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニルまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−フルオロアルコキシ−から選択される同一または異なる1つ、2つまたは3つの置換基で置換されていてもよい;
R6、R7が互いに独立して、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し;
R8a、R8bが互いに独立して、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、ブロモ原子、シアノ、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し;
R9が、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ベンジルまたはヘテロアリールから選択される基を表し、
ここで、前記基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−フルオロアルコキシ−から選択される同一または異なる1つ、2つまたは3つの置換基で置換されていてもよい;
R10、R11が互いに独立して、水素、C1〜C6−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、ベンジル、フェニルまたはヘテロアリールから選択される基を表し、
ここで、前記C1〜C6−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、ベンジル、フェニルまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−フルオロアルコキシ−から選択される同一または異なる1つ、2つまたは3つの置換基で置換されていてもよい、あるいは
R10とR11が、これらが結合している窒素原子と一体となって環状アミンを形成しており;
R12が、水素またはC1〜C2−アルキルから選択される基を表す、
一般式(I)の化合物およびそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩に関する。
R1がC1〜C6−アルキル−またはC3〜C5−シクロアルキル基を表し、
ここで、前記基は、ヒドロキシ、C1〜C6−アルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン、−OP(O)(OH)2の群から選択される1つの置換基で置換されていてもよい;
R2が基
R3が水素原子、フルオロ原子またはクロロ原子、C1〜C3−アルキル基またはフルオロ−C1〜C3−アルキル基を表し;
R4が水素原子またはフルオロ原子を表し;
R5が、水素原子、シアノ、−C(O)R9、−C(O)OR9、−C(O)NR10R11、−P(O)(OR12)2、−CH2OP(OR12)2またはC1〜C3−アルキル−から選択される基を表し、
ここで、前記C1〜C3−アルキル基は、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−または環状アミンから選択される1つの置換基で置換されていてもよい;
R6、R7が互いに独立して、水素原子、フルオロ原子またはクロロ原子から選択される基を表し;
R8a、R8bが互いに独立して、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、ブロモ原子、シアノ、メチル−、メトキシ−、ハロ−メチル−、フルオロメトキシ−から選択される基を表し;
R9が、C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−またはベンジル基(そのフェニル基は、ハロゲン、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−の群から選択される同一または異なる1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい)から選択される基を表し;
R10、R11が互いに独立して、水素、C1〜C3−アルキル−、ベンジルから選択される基を表すか、あるいは
R10とR11が、これらが結合している窒素原子と一体となって環状アミンを形成しており;
R12が、水素またはメチルから選択される基を表す、
一般式(I)の化合物およびそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩に関する。
R1がC1〜C6−アルキル基を表し、
ここで、前記基は、C1〜C3−アルコキシ、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−または環状アミンの群から選択される1つの置換基で置換されていてもよい;
R2が基
R3が水素原子、フルオロ原子もしくはクロロ原子またはメチル−、エチル−もしくはトリフルオロメチル−基を表し;
R4が水素原子またはフルオロ原子を表し;
R5が、水素原子、シアノ、−C(O)R9、−C(O)OR9、−C(O)NR10R11から選択される基を表し;
R6、R7が互いに独立して、水素原子、フルオロ原子またはクロロ原子から選択される基を表し;
R9がC1〜C3−アルキル基、ベンジル基またはトリフルオロメチルを表し;
R10、R11が互いに独立して、水素、C1〜C2−アルキル−から選択される基を表す、
一般式(I)の化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩に関する。
R1がC1〜C6−アルキル基を表し、
ここで、前記基は、C1〜C3−アルコキシ、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−または環状アミンの群から選択される1つの置換基で置換されていてもよい;
R2が基
R3が水素原子、フルオロ原子もしくはクロロ原子またはトリフルオロメチル−基を表し;
R4が水素原子またはフルオロ原子を表し;
R5が、水素原子、シアノ、−C(O)R9、−C(O)OR9、−C(O)NR10R11から選択される基を表し;
R6、R7が互いに独立して、水素原子、フルオロ原子またはクロロ原子から選択される基を表し;
R9がC1〜C3−アルキル基、ベンジル基またはトリフルオロメチルを表し;
R10、R11が互いに独立して、水素、C1〜C2−アルキル−から選択される基を表す、
一般式(I)の化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩に関する。
R3が水素原子もしくはフルオロ原子またはメチル−、エチル−もしくはトリフルオロメチル−基を表し;
R4が水素原子を表し;
R5が、水素原子、シアノ、−C(O)R9、−C(O)OR9、−C(O)NR10R11から選択される基を表し;
R6が、水素原子、フルオロ原子またはクロロ原子から選択される基を表し、
R7が水素原子を表し;
R9がメチル−、エチル−またはトリフルオロメチル−基を表し;
R10がC1〜C3−アルキル基を表し;
R11が水素原子を表す、
一般式(I)の化合物およびそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩に関する。
R3がフルオロ原子またはトリフルオロメチル−基を表し;
R4が水素原子を表し;
R5が、水素原子、−C(O)R9から選択される基を表し;
R6が、水素原子、フルオロ原子またはクロロ原子から選択される基を表し、
R7が水素を表し;
R9がトリフルオロメチル−基を表す、
一般式(I)の化合物およびそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩に関する。
R3が水素原子もしくはフルオロ原子またはメチル−、エチル−もしくはトリフルオロメチル−基を表し;
R4が水素原子を表し;
R5が、水素原子、シアノ、−C(O)R9、−C(O)OR9、−C(O)NR10R11から選択される基を表し;
R9がメチル−、エチル−またはトリフルオロメチル−基を表し;
R10がエチル−基を表し;
R11が水素原子を表す、
一般式(I)の化合物およびそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩に関する。
R3がフルオロ原子またはトリフルオロメチル−基を表し;
R4が水素原子を表し;
R5が、水素原子、−C(O)R9から選択される基を表し;
R9がトリフルオロメチル−基を表す、
一般式(I)の化合物およびそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩に関する。
前記基が、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C3−フルオロアルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、−OP(O)(OH)2、−C(O)OH、−C(O)NH2の群から選択される同一または異なる1つまたは2つまたは3つの置換基で置換されていてもよい化合物に関する。
前記基が、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ−C1〜C2−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、C1〜C2−フルオロアルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミンの群から選択される同一または異なる1つまたは2つまたは3つの置換基で置換されていてもよい化合物に関する。
前記基が、ヒドロキシ、C1〜C2−アルコキシ−、ハロ−C1〜C2−アルキル−、C1〜C2−フルオロアルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン、−OP(O)(OH)2、−C(O)OH、−C(O)NH2の群から選択される1つの置換基で置換されていてもよい化合物に関する。
前記基が、ヒドロキシまたはメトキシの群から選択される1つの置換基で置換されていてもよい化合物に関する。
前記基が、ヒドロキシ、C1〜C6−アルコキシ−、−NH2、−OP(O)(OH)2の群から選択される1つの置換基で置換されていてもよい化合物に関する。
前記基が、C1〜C3−アルコキシ、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−または環状アミンの群から選択される1つの置換基で置換されていてもよい化合物に関する。
式中、
R6、R7が互いに独立して、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し;
R8a、R8bが互いに独立して、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、ブロモ原子、シアノ、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す
式(I)の化合物に関する。
式中、
R6、R7が互いに独立して、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し;
R8a、R8bが互いに独立して、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、ブロモ原子、シアノ、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す
式(I)の化合物に関する。
式中、
R6、R7が互いに独立して、水素原子、フルオロ原子またはクロロ原子から選択される基を表し;
R8a、R8bが互いに独立して、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、ブロモ原子、シアノ、メチル−、メトキシ−、ハロ−メチル−、フルオロメトキシ−から選択される基を表す
式(I)の化合物に関する。
式中、
R6、R7が互いに独立して、水素原子、フルオロ原子またはクロロ原子から選択される基を表す
式(I)の化合物に関する。
式中、
R6が、水素、フルオロまたはクロロ原子から選択される基を表し、
R7が水素を表す
式(I)の化合物に関する。
式(I)の化合物に関する。
前記C1〜C6−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニルまたはヘテロアリール基が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−フルオロアルコキシ−から選択される同一または異なる1つ、2つまたは3つの置換基で置換されていてもよい化合物に関する。
前記C1〜C3−アルキル基が、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−または環状アミンから選択される1つの置換基で置換されていてもよい化合物に関する。
前記基が、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−フルオロアルコキシ−から選択される同一または異なる1つ、2つまたは3つの置換基で置換されていてもよい化合物に関する。
前記C1〜C6−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ベンジルまたはヘテロアリール基が、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−フルオロアルコキシ−から選択される同一または異なる1つ、2つまたは3つの置換基で置換されていてもよい、あるいは
R10とR11が、これらが結合している窒素原子と一体となって環状アミンを形成している
化合物に関する。
R10とR11が、これらが結合している窒素原子と一体となって環状アミンを形成している
式(I)の化合物に関する。
・(rac)−5−フルオロ−4−(4−フルオロ−1−ベンゾフラン−7−イル)−N−{6−フルオロ−4−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]ピリジン−2−イル}ピリジン−2−アミン
・(rac)−2,2,2−トリフルオロ−N−{[(2−フルオロ−6−{[5−フルオロ−4−(4−フルオロ−1−ベンゾフラン−7−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}ピリジン−4−イル)メチル](メチル)オキシド−λ6−スルファニリデン}アセトアミド
・(rac)−5−フルオロ−4−(4−フルオロ−1−ベンゾフラン−7−イル)−N−{4−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル}ピリジン−2−アミン
・(rac)−2,2,2−トリフルオロ−N−[{[2−{[5−フルオロ−4−(4−フルオロ−1−ベンゾフラン−7−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]メチル}(メチル)オキシド−λ6−スルファニリデン]アセトアミド
・(rac)−5−フルオロ−4−(4−フルオロ−1−ベンゾフラン−7−イル)−N−{4−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]ピリジン−2−イル}ピリジン−2−アミン
・(rac)−2,2,2−トリフルオロ−N−{[(2−{[5−フルオロ−4−(4−フルオロ−1−ベンゾフラン−7−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}ピリジン−4−イル)メチル](メチル)オキシド−λ6−スルファニリデン}アセトアミド
・(rac)−5−フルオロ−4−(4−フルオロ−1−ベンゾフラン−7−イル)−N−{6−メチル−4−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]ピリジン−2−イル}ピリジン−2−アミン
・(rac)−N−{6−エチル−4−[(S−メチルスルホンイミドイル)−メチル]ピリジン−2−イル}−5−フルオロ−4−(4−フルオロ−1−ベンゾフラン−7−イル)ピリジン−2−アミン
・(rac)−{[(2−{[5−フルオロ−4−(4−フルオロ−1−ベンゾフラン−7−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}ピリジン−4−イル)メチル](メチル)オキシド−λ6−スルファニリデン}シアナミド
・(rac)−N−{[(2−{[5−フルオロ−4−(4−フルオロ−1−ベンゾフラン−7−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}ピリジン−4−イル)メチル](メチル)オキシド−λ6−スルファニリデン}アセトアミド
・(rac)−{[(2−{[5−フルオロ−4−(4−フルオロ−1−ベンゾフラン−7−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}ピリジン−4−イル)メチル](メチル)オキシド−λ6−スルファニリデン}カルバミン酸エチル
・(rac)−1−エチル−3−{[(2−{[5−フルオロ−4−(4−フルオロ−1−ベンゾフラン−7−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}ピリジン−4−イル)メチル](メチル)オキシド−λ6−スルファニリデン}尿素
・(rac)−1−{[(2−{[5−フルオロ−4−(4−フルオロ−1−ベンゾフラン−7−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}ピリジン−4−イル)メチル](メチル)オキシド−λ6−スルファニリデン}−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)尿素
・(+)−5−フルオロ−4−(4−フルオロ−1−ベンゾフラン−7−イル)−N−{4−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]ピリジン−2−イル}ピリジン−2−アミン
・(−)−5−フルオロ−4−(4−フルオロ−1−ベンゾフラン−7−イル)−N−{4−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]ピリジン−2−イル}ピリジン−2−アミン
またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩である。
本発明による式(I)の化合物の調製方法に関する。
得られた化合物を、適切な場合は、対応する(i)溶媒および/または(ii)塩基もしくは酸を用いてその溶媒和物、塩および/または塩の溶媒和物に変換させてもよい、
式(6)の化合物の調製方法に関する。
をペルオキソモノスルフェート系酸化剤を用いて11より下のpHで、好ましくは中性pH範囲で酸化させ、R5がトリフルオロアセチル−(F3C−C(O)−)を表す式(I)の化合物を得(これは、同時に形成されるNH−スルホキシイミン(式中のR5が水素を表す)からクロマトグラフィーによって分離することができる)、前記トリフルオロアセチル基の完全な切断は、アルコール性溶媒中にてアルカリまたはアルカリ土類金属炭酸塩で処理し、R5が水素である式(I)の化合物を得ることによって行われ得、
式(I)の化合物の調製方法に関する。
続いて、式(6)の前記化合物を、ペルオキソモノスルフェート系酸化剤を用いて11より下のpHで、好ましくは中性pH範囲で酸化させ、R5がトリフルオロアセチル−(F3C−C(O)−)を表す式(I)の化合物を得(これは、同時に形成されるNH−スルホキシイミン(式中のR5が水素を表す)からクロマトグラフィーによって分離することができる)、前記トリフルオロアセチル基の完全な切断は、アルコール性溶媒中にてアルカリまたはアルカリ土類金属炭酸塩で処理し、R5が水素である式(I)の化合物を得ることによって行われ得
式(I)の化合物の調製方法に関する。
131I−chTNT、アバレリクス、アビラテロン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アルグラビン(arglabin)、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、バシリキシマブ、BAY 80−6946、BAY 1000394、ベロテカン、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カバジタキセル、ホリニン酸カルシウム、レボホリニン酸カルシウム、カペシタビン、カルボプラチン、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファララビン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンα、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキン・ディフティトックス、デノスマブ、デスロレリン、塩化ジブロスピジウム(dibrospidium)、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン+エストロン、エクリズマブ、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム(elliptinium)、エルトロムボパグ(eltrombopag)、エンドスタチン、エノシタビン、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンα、エポエチンβ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フィルグラスチム、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、ホルメスタン、フォテムスチン、フルベストラント、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルトキシム(glutoxim)、ゴセレリン、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、I−125シード、イバンドロン酸、イブリツモマブ・チウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、イムプロスルファン、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、イピリムマブ、イリノテカン、イキサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、レナリドミド、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、ロイプロレリン、レバミゾール、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルテストステロン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトマイシン、ミトタン、ミトザントロン、ネダプラチン、ネララビン、ニロチニブ、ニルタミド、ニモツズマブ、ニムスチン、ニトラクリン(nitracrine)、オファツムマブ、オメプラゾール、オプレルベキン、オキサリプラチン、p53遺伝子療法薬、パクリタキセル、パリフェルミン、パラジウム−103シード、パミドロン酸、パニツムマブ、パゾパニブ、ペガスパルガーゼ、PEG−エポエチンβ(メトキシPEG−エポエチンβ)、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンα−2b、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルホスファミド(perfosfamide)、ピシバニル、ピラルビシン、プレリキサフォル、プリカマイシン、ポリグルサム、リン酸ポリエストラジオール、多糖−K、ポルフィマーナトリウム、プララトレキサート、プレドニムスチン、プロカルバジン、キナゴリド、塩化ラジウム−223、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ラゾキサン、レファメチニブ、レゴラフェニブ、リセドロン酸、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、サルグラモスチム、シプロイセル−T、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タミバロテン、タモキシフェン、タソネルミン、テセロイキン、テガフール、テガフール+ギメラシル+オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリプトレリン、トロホスファミド、トリプトファン、ウベニメクス、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム−90ガラスミクロスフィア、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシンが、本発明の化合物と併用して使用され得る第二薬剤の非限定的な例の一覧である。
(1)いずれかの薬剤単独の投与と比べて、腫瘍の成長の低減においてより良好な有効性を得る、もしくはさらに腫瘍を消失させる、
(2)投与される化学療法剤がより少ない量での投与を提供する、
(3)患者における耐容性が良好であり、単独薬剤での化学療法および特定の他の併用療法で観察される場合よりも有害な薬理学的合併症が少ない化学療法治療を提供する、
(4)哺乳動物、特にヒトにおいて、より広域の種々のがんの型の治療を提供する、
(5)治療患者間で、より応答率を得る、
(6)治療患者間で、標準的な化学療法治療と比べて、より長期の生存期間を得る、
(7)腫瘍が進行する時間をより長くする、および/または
(8)他のがん併用薬剤で拮抗作用がもたらされる既知の場合と比べて、単独使用される薬剤のものと少なくとも同等に良好な有効性および耐容性の結果を得る
ために有用である。
以下の試験および実施例におけるパーセンテージデータは、特に記載のない限り、重量基準のパーセンテージである;部は重量部である。溶媒の比、希釈比および液/液溶液の濃度データは、各場合において容量ベースである。
・平均値は、算術平均値とも称され、得られた値の合計を試験回数で除算したものを表す、
・中央値は、昇順または降順に並べたとき、値の群の真ん中の数値を表す。データセット内の値の数が奇数である場合、中央値は真ん中の値である。データセット内の値の数が偶数である場合、中央値は真ん中の2つの値の算術平均である。
本発明の化合物のCDK9/CycT1阻害活性を、以下の段落に記載のCDK9/CycT1 TR−FRET アッセイを用いて定量した:
組換え完全長Hisタグ化ヒトCDK9およびCycT1(昆虫細胞において発現させ、Ni−NTAアフィニティクロマトグラフィーによって精製したもの)はInvitrogenから購入した(カタログ番号PV4131)。キナーゼ反応の基質として、ビオチン標識ペプチドであるビオチン−Ttds−YISPLKSPYKISEG(アミド形態のC末端)を使用した。これは、例えば、JERINI Peptide Technologies社(Berlin,Germany)から購入することができる。
酵素と試験化合物のプレインキュベーション後の本発明の化合物の高ATP濃度におけるCDK9/CycT1阻害活性を、以下の段落に記載のCDK9/CycT1 TR−FRETアッセイを用いて定量した。
本発明の化合物のCDK2/CycE阻害活性を、以下の段落に記載のCDK2/CycE TR−FRETアッセイを用いて定量した:
GSTとヒトCDK2およびGSTとヒトCycEの組換え融合タンパク質(昆虫細胞(Sf9)において発現させ、グルタチオン−セファロースアフィニティクロマトグラフィーによって精製したもの)はProQinase GmbH(Freiburg,Germany)から購入した。キナーゼ反応の基質として、ビオチン標識ペプチドであるビオチン−Ttds−YISPLKSPYKISEG(アミド形態のC末端)を使用した。これは、例えば、JERINI Peptide Technologies社(Berlin,Germany)から購入することができる。
培養腫瘍細胞(HeLa,ヒト子宮頚部腫瘍細胞,ATCC CCL−2;NCI−H460,ヒト非小細胞肺癌細胞,ATCC HTB−177;A2780,ヒト卵巣癌細胞,ECACC # 93112519;DU 145,ホルモン非依存性ヒト前立腺癌細胞,ATCC HTB−81;HeLa−MaTu−ADR,多剤耐性ヒト子宮頚癌細胞,EPO−GmbH Berlin;Caco−2,ヒト結腸直腸癌細胞,ATCC HTB−37;B16F10,マウス黒色腫細胞,ATCC CRL−6475)を、5,000細胞/ウェル(DU145,HeLa−MaTu−ADR)、3,000細胞/ウェル(NCI−H460,HeLa)、2,500細胞/ウェル(A2780)、1,500細胞/ウェル(Caco−2)または1,000細胞/ウェル(B16F10)の密度で、96ウェルマルチタイタープレート内の200μLのそれぞれの増殖培地(10%ウシ胎仔血清を補給)中にプレーティングした。24時間後、1つのプレート(ゼロ点プレート)の細胞をクリスタルバイオレットで染色し(下記参照)、一方、その他のプレートの培地は新鮮培養培地(200μl)で置き換え、これに、試験物質を種々の濃度(0μM、ならびに0.001〜10μMの範囲;溶媒ジメチルスルホキシドの終濃度は0.5%であった)で添加した。細胞を試験物質の存在下で4日間インキュベートした。細胞増殖を、細胞をクリスタルバイオレットで染色することにより測定した:細胞を、20μl/測定点の11%グルタルアルデヒド溶液の添加によって室温で15分間固定した。固定細胞の水での3回の洗浄サイクル後、プレートを室温で乾燥させた。細胞を、100μl/測定点の0.1%クリスタルバイオレット溶液(pH3.0)の添加によって染色した。染色細胞の水での3回の洗浄サイクル後、プレートを室温で乾燥させた。染料を、100μl/測定点の10%酢酸溶液の添加によって溶解させた。吸光度を595nmの波長での測光によって測定した。細胞数の変化(単位:パーセント)を、ゼロ点プレートの吸光度値(=0%)および未処理(0μm)細胞の吸光度(=100%)に対する測定値の正規化によって計算した。IC50値(最大効果の50%の阻害濃度)を4パラメータフィッティングによって求めた。
−アルキル化:例えば:a)U.Luecking et al,米国特許出願公開2007/0232632号明細書;b)C.R.Johnson,J.Org.Chem.1993,58,1922;c)C.Bolm et al,Synthesis 2009,10,1601を参照のこと。
化学反応の説明および以下の実施例に使用している略号は:
br(ブロード);CDCl3(重水素化クロロホルム);cHex(シクロヘキサン);d(二重項);DCM(ジクロロメタン);DIPEA(ジ−イソ−プロピルエチルアミン);DME(1,2−ジメトキシエタン)、DMF(ジメチルホルムアミド);DMSO(ジメチルスルホキシド);eq(当量);ES(エレクトロスプレー);EtOAc(酢酸エチル);EtOH(エタノール);iPrOH(イソ−プロパノール);mCPBA(メタ−クロロペルオキシ安息香酸)、MeCN(アセトニトリル)、MeOH(メタノール);MS(質量分析);NBS(N−ブロモスクシンイミド)、NMR(核磁気共鳴);p(五重項);Oxone(登録商標)(三重塩2KHSO5 *KHSO4 *K2SO4)、Pd(dppf)Cl2(ジクロロメタンとの[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]−ジクロロパラジウム(II)錯体);iPrOH(イソ−プロパノール);q(四重項);RT(室温);s(一重項);sat.aq.(飽和水性);SiO2(シリカゲル);TFA(トリフルオロ酢酸);TFAA(無水トリフルオロ酢酸)、THF(テトラヒドロフラン);tr(三重項)である。
(rac)−2,2,2−トリフルオロ−N−{[(2−フルオロ−6−{[5−フルオロ−4−(4−フルオロ−1−ベンゾフラン−7−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}ピリジン−4−イル)メチル](メチル)オキシド−λ6−スルファニリデン}アセトアミド
(rac)−2,2,2−トリフルオロ−N−[[(2−フルオロ−6−{[5−フルオロ−4−(4−フルオロ−1−ベンゾフラン−7−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}ピリジン−4−イル)メチル](メチル)−λ4−スルファニリデン]アセトアミド
(rac)−2,2,2−トリフルオロ−N−[[(2−フルオロ−6−{[5−フルオロ−4−(4−フルオロ−1−ベンゾフラン−7−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}ピリジン−4−イル)メチル](メチル)−λ4−スルファニリデン]アセトアミド(100mg;0.183mmol,中間体1.7)のメタノール(7mL)水(0.2mL)溶液に、Oxone(登録商標)(95.8mg;0.156mmol)の水(0.58mL)溶液を添加した。必要であれば、水酸化カリウムの水溶液(5%)の添加によってpHを6.8〜7.2に維持した。混合物を60分間撹拌した。さらに2回の分割量のOxone(登録商標)(2×45mg;2×0.074mmol)を90分間および120分間の反応時間後に添加した。混合物のpHを常時6.8〜7.2に維持した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(3回)。合わせた有機相を亜硫酸ナトリウムの水溶液(10%)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)によって精製し、(rac)−5−フルオロ−4−(4−フルオロ−1−ベンゾフラン−7−イル)−N−{6−フルオロ−4−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]ピリジン−2−イル}ピリジン−2−アミン(17.4mg;0.04mmol;実施例1)と(rac)−2,2,2−トリフルオロ−N−{[(2−フルオロ−6−{[5−フルオロ−4−(4−フルオロ−1−ベンゾフラン−7−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}ピリジン−4−イル)メチル](メチル)オキシド−λ4−スルファニリデン}アセトアミド(42.8mg;0.08mmol;実施例2)を得た。
(rac)−5−フルオロ−4−(4−フルオロ−1−ベンゾフラン−7−イル)−N−{4−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル}ピリジン−2−アミン
(rac)−2,2,2−トリフルオロ−N−[{[2−{[5−フルオロ−4−(4−フルオロ−1−ベンゾフラン−7−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]メチル}(メチル)オキシド−λ6−スルファニリデン]アセトアミド
(rac)−2,2,2−トリフルオロ−N−[{[2−{[5−フルオロ−4−(4−フルオロ−1−ベンゾフラン−7−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]メチル}(メチル)−λ4−スルファニリデン]アセトアミド
(rac)−2,2,2−トリフルオロ−N−[{[2−{[5−フルオロ−4−(4−フルオロ−1−ベンゾフラン−7−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]メチル}(メチル)−λ4−スルファニリデン]アセトアミド(98mg;0.162mmol,中間体3.4)のメタノール(7mL)/水(0.2mL)溶液に、Oxone(登録商標)(84.6mg;0.137mmol)の水(0.58mL)溶液を添加した。必要であれば、水酸化カリウムの水溶液(5%)の添加によってpHを6.8〜7.2に維持した。混合物を30分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(3回)。合わせた有機相を亜硫酸ナトリウムの水溶液(10%)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)によって精製し、(rac)−5−フルオロ−4−(4−フルオロ−1−ベンゾフラン−7−イル)−N−{4−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル}ピリジン−2−アミン(40.2mg;0.08mmol;実施例3)と(rac)−2,2,2−トリフルオロ−N−[{[2−{[5−フルオロ−4−(4−フルオロ−1−ベンゾフラン−7−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]メチル}(メチル)オキシド−λ6−スルファニリデン]アセトアミド(20.3mg;0.04mmol;実施例4)を得た。
(rac)−2,2,2−トリフルオロ−N−{[(2−{[5−フルオロ−4−(4−フルオロ−1−ベンゾフラン−7−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}ピリジン−4−イル)メチル](メチル)オキシド−λ6−スルファニリデン}アセトアミド
(rac)−2,2,2−トリフルオロ−N−[[(2−{[5−フルオロ−4−(4−フルオロ−1−ベンゾフラン−7−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}ピリジン−4−イル)メチル](メチル)−λ4−スルファニリデン]アセトアミド
(rac)−2,2,2−トリフルオロ−N−[[(2−{[5−フルオロ−4−(4−フルオロ−1−ベンゾフラン−7−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}ピリジン−4−イル)メチル](メチル)−λ4−スルファニリデン]アセトアミド(2.01g;3.82mmol,中間体5.2)のメタノール(280mL)水(5mL)溶液に、Oxone(登録商標)(ペルオキシ一硫酸カリウムを含む)(2.93g;4.77mmol)の水(14mL)溶液を添加した。必要であれば、水酸化カリウムの水溶液(5%)の添加によってpHを7.5に維持した。混合物を25分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(3回)。合わせた有機相を亜硫酸ナトリウムの水溶液(10%)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル/MeOH)によって精製し、(rac)−5−フルオロ−4−(4−フルオロ−1−ベンゾフラン−7−イル)−N−{4−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]ピリジン−2−イル}ピリジン−2−アミン(121mg;0.21mmol;実施例5)と(rac)−2,2,2−トリフルオロ−N−{[(2−{[5−フルオロ−4−(4−フルオロ−1−ベンゾフラン−7−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}ピリジン−4−イル)メチル](メチル)オキシド−λ6−スルファニリデン}−アセトアミド(1.09g;2.14mmol;実施例6)を得た。
(rac)−5−フルオロ−4−(4−フルオロ−1−ベンゾフラン−7−イル)−N−{4−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]ピリジン−2−イル}ピリジン−2−アミン
(rac)−2,2,2−トリフルオロ−N−[[(2−{[5−フルオロ−4−(4−フルオロ−1−ベンゾフラン−7−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}−6−メチルピリジン−4−イル)メチル](メチル)−λ4−スルファニリデン]アセトアミド
実施例7を、実施例1の調製に記載のものと同様の条件下で(rac)−2,2,2−トリフルオロ−N−[[(2−{[5−フルオロ−4−(4−フルオロ−1−ベンゾフラン−7−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}−6−メチルピリジン−4−イル)メチル](メチル)−λ4−スルファニリデン]アセトアミド(中間体7.6)を用いて調製した。
(rac)−N−[[(2−エチル−6−{[5−フルオロ−4−(4−フルオロ−1−ベンゾフラン−7−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}ピリジン−4−イル)メチル](メチル)−λ4−スルファニリデン]−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
実施例8を、実施例1の調製に記載のものと同様の条件下で(rac)−N−[[(2−エチル−6−{[5−フルオロ−4−(4−フルオロ−1−ベンゾフラン−7−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}ピリジン−4−イル)メチル](メチル)−λ4−スルファニリデン]−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(中間体8.7)を用いて調製した。
(rac)−{[(2−{[5−フルオロ−4−(4−フルオロ−1−ベンゾフラン−7−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}ピリジン−4−イル)メチル]−(メチル)オキシド−λ6−スルファニリデン}シアナミド
(rac)−N−{[(2−{[5−フルオロ−4−(4−フルオロ−1−ベンゾフラン−7−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}ピリジン−4−イル)メチル](メチル)オキシド−λ6−スルファニリデン}アセトアミド
(rac)−{[(2−{[5−フルオロ−4−(4−フルオロ−1−ベンゾフラン−7−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}ピリジン−4−イル)メチル]−(メチル)オキシド−λ6−スルファニリデン}カルバミン酸エチル
(rac)−1−エチル−3−{[(2−{[5−フルオロ−4−(4−フルオロ−1−ベンゾフラン−7−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}ピリジン−4−イル)メチル](メチル)オキシド−λ6−スルファニリデン}尿素
(rac)−1−{[(2−{[5−フルオロ−4−(4−フルオロ−1−ベンゾフラン−7−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}ピリジン−4−イル)メチル](メチル)オキシド−λ6−スルファニリデン}−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)尿素
表2:CDK9およびCDK2に対する本発明による化合物の阻害
IC50(最大効果の50%の阻害濃度)値を単位:nMで示しており、「n.t.」は、化合物をこのアッセイにおいて試験しなかったことを示す。
(2):IC50(CDK9):材料および方法の方法1a.に記載のCDK9/CycT1キナーゼアッセイ
(3):IC50(CDK2):材料および方法の方法2.に記載のCDK2/CycEキナーゼアッセイ
(4):CDK2に対するCDK9の選択性:材料および方法の方法1a.および2a.によるIC50(CDK2)/IC50(CDK9)
(5):IC50(高ATP CDK9):材料および方法の方法1b.に記載のCDK9/CycT1キナーゼアッセイ
Claims (23)
- 一般式(I)
R1は、C1〜C6−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−C1〜C3−アルキル−またはヘテロアリール−C1〜C3−アルキル−から選択される基を表し、
ここで、前記基は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C3−フルオロアルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、−OP(O)(OH)2、−C(O)OH、−C(O)NH2の群から選択される同一または異なる1つまたは2つまたは3つの置換基で置換されていてもよい;
R2は基
R3、R4は互いに独立して、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、ブロモ原子、シアノ、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し;
R5は水素原子、シアノ、−C(O)R9、−C(O)OR9、−S(O)2R9、−C(O)NR10R11、−P(O)(OR12)2、−CH2OP(OR12)2、C1〜C6−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ヘテロアリールから選択される基を表し、
ここで、前記C1〜C6−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニルまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−フルオロアルコキシ−から選択される同一または異なる1つ、2つまたは3つの置換基で置換されていてもよい;
R6、R7は互いに独立して、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し;
R8a、R8bは互いに独立して、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、ブロモ原子、シアノ、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し;
R9はC1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ベンジルまたはヘテロアリールから選択される基を表し、
ここで、前記基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−フルオロアルコキシ−から選択される同一または異なる1つ、2つまたは3つの置換基で置換されていてもよい;
R10、R11は互いに独立して、水素、C1〜C6−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ベンジルまたはヘテロアリールから選択される基を表し、
ここで、前記C1〜C6−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ベンジルまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−フルオロアルコキシ−から選択される同一または異なる1つ、2つまたは3つの置換基で置換されていてもよい、あるいは
R10とR11が、これらが結合している窒素原子と一体となって環状アミンを形成しており;
R12は、水素、C1〜C4−アルキルまたはベンジルから選択される基を表す)
の化合物およびそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩。 - R1が、C1〜C6−アルキル−、C3〜C5−シクロアルキル−から選択される基を表し、
ここで、前記基は、ヒドロキシ、C1〜C2−アルコキシ−、ハロ−C1〜C2−アルキル−、C1〜C2−フルオロアルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン、−OP(O)(OH)2、−C(O)OH、−C(O)NH2の群から選択される1つの置換基で置換されていてもよい;
R2が基
R3が水素原子、フルオロ原子またはクロロ原子、C1〜C3−アルキル基またはフルオロ−C1〜C3−アルキル基を表し;
R4が水素原子またはフルオロ原子を表し;
R5が水素原子、シアノ、−C(O)R9、−C(O)OR9、−S(O)2R9、−C(O)NR10R11、−P(O)(OR12)2、−CH2OP(OR12)2、C1〜C6−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ヘテロアリールから選択される基を表し、
ここで、前記C1〜C6−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニルまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−フルオロアルコキシ−から選択される同一または異なる1つ、2つまたは3つの置換基で置換されていてもよい;
R6、R7が互いに独立して、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し;
R8a、R8bが互いに独立して、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、ブロモ原子、シアノ、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し;
R9が、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ベンジルまたはヘテロアリールから選択される基を表し、
ここで、前記基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−フルオロアルコキシ−から選択される同一または異なる1つ、2つまたは3つの置換基で置換されていてもよい;
R10、R11が互いに独立して、水素、C1〜C6−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、ベンジル、フェニルまたはヘテロアリールから選択される基を表し、
ここで、前記C1〜C6−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、ベンジル、フェニルまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、N−メチル−N−アセチルアミノ−、環状アミン、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−フルオロアルコキシ−から選択される同一または異なる1つ、2つまたは3つの置換基で置換されていてもよい、あるいは
R10とR11が、これらが結合している窒素原子と一体となって環状アミンを形成しており;
R12が、水素またはC1〜C2−アルキルから選択される基を表す、
請求項1に記載の一般式(I)の化合物およびそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩。 - R1が、C1〜C6−アルキル−またはC3〜C5−シクロアルキル基を表し、
ここで、前記基は、ヒドロキシ、C1〜C6−アルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン、−OP(O)(OH)2の群から選択される1つの置換基で置換されていてもよい;
R2が基
R3が水素原子、フルオロ原子またはクロロ原子、C1〜C3−アルキル基またはフルオロ−C1〜C3−アルキル基を表し;
R4が水素原子またはフルオロ原子を表し;
R5が水素原子、シアノ、−C(O)R9、−C(O)OR9、−C(O)NR10R11、−P(O)(OR12)2、−CH2OP(OR12)2またはC1〜C3−アルキル−から選択される基を表し、
ここで、前記C1〜C3−アルキル基は、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−または環状アミンから選択される1つの置換基で置換されていてもよい;
R6、R7が互いに独立して、水素原子、フルオロ原子またはクロロ原子から選択される基を表し;
R8a、R8bが互いに独立して、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、ブロモ原子、シアノ、メチル−、メトキシ−、ハロ−メチル−、フルオロメトキシ−から選択される基を表し;
R9が、C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−またはベンジル基(そのフェニル基は、ハロゲン、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−の群から選択される同一または異なる1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい)から選択される基を表し;
R10、R11が互いに独立して、水素、C1〜C3−アルキル−、ベンジルから選択される基を表すか、あるいは
R10とR11が、これらが結合している窒素原子と一体となって環状アミンを形成しており;
R12が、水素またはメチルから選択される基を表す、
請求項1に記載の一般式(I)の化合物およびそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩。 - R1が、C1〜C6−アルキル基を表し、
ここで、前記基は、C1〜C3−アルコキシ、−NH2、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−または環状アミンの群から選択される1つの置換基で置換されていてもよい;
R2が基
R3が水素原子、フルオロ原子もしくはクロロ原子またはメチル−、エチル−もしくはトリフルオロメチル−基を表し;
R4が水素原子またはフルオロ原子を表し;
R5が、水素原子、シアノ、−C(O)R9、−C(O)OR9、−C(O)NR10R11から選択される基を表し;
R6、R7が互いに独立して、水素原子、フルオロ原子またはクロロ原子から選択される基を表し;
R9がC1〜C3−アルキル基、ベンジル基またはトリフルオロメチル−を表し;
R10、R11が互いに独立して、水素、C1〜C2−アルキル−から選択される基を表す、
、請求項1に記載の一般式(I)の化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。 - R1がC1〜C3−アルキル基を表し;
R2が基
R3が水素原子もしくはフルオロ原子またはメチル−、エチル−もしくはトリフルオロメチル−基を表し;
R4が水素原子を表し;
R5が、水素原子、シアノ、−C(O)R9、−C(O)OR9、−C(O)NR10R11から選択される基を表し;
R6が、水素原子、フルオロ原子またはクロロ原子から選択される基を表し、
R7が水素原子を表し;
R9がメチル−、エチル−またはトリフルオロメチル−基を表し;
R10がC1〜C3−アルキル基を表し;
R11が水素原子を表す、
請求項1に記載の一般式(I)の化合物およびそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩。 - R5が、水素原子、シアノ、−C(O)R9、−C(O)OR9、−C(O)NR10R11から選択される基を表し;
R9がメチル−、エチル−またはトリフルオロメチル−基を表す、
請求項1〜6のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物およびそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩。 - R3が水素原子もしくはフルオロ原子またはメチル−、エチル−もしくはトリフルオロメチル−基を表す、
請求項1〜7のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物およびそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩。 - (rac)−5−フルオロ−4−(4−フルオロ−1−ベンゾフラン−7−イル)−N−{6−フルオロ−4−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]ピリジン−2−イル}ピリジン−2−アミン
(rac)−2,2,2−トリフルオロ−N−{[(2−フルオロ−6−{[5−フルオロ−4−(4−フルオロ−1−ベンゾフラン−7−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}ピリジン−4−イル)メチル](メチル)オキシド−λ6−スルファニリデン}アセトアミド
(rac)−5−フルオロ−4−(4−フルオロ−1−ベンゾフラン−7−イル)−N−{4−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル}ピリジン−2−アミン
(rac)−2,2,2−トリフルオロ−N−[{[2−{[5−フルオロ−4−(4−フルオロ−1−ベンゾフラン−7−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]メチル}(メチル)オキシド−λ6−スルファニリデン]アセトアミド
(rac)−5−フルオロ−4−(4−フルオロ−1−ベンゾフラン−7−イル)−N−{4−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]ピリジン−2−イル}ピリジン−2−アミン
(rac)−2,2,2−トリフルオロ−N−{[(2−{[5−フルオロ−4−(4−フルオロ−1−ベンゾフラン−7−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}ピリジン−4−イル)メチル](メチル)オキシド−λ6−スルファニリデン}アセトアミド
(rac)−5−フルオロ−4−(4−フルオロ−1−ベンゾフラン−7−イル)−N−{6−メチル−4−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]ピリジン−2−イル}ピリジン−2−アミン
(rac)−N−{6−エチル−4−[(S−メチルスルホンイミドイル)−メチル]ピリジン−2−イル}−5−フルオロ−4−(4−フルオロ−1−ベンゾフラン−7−イル)ピリジン−2−アミン
(rac)−{[(2−{[5−フルオロ−4−(4−フルオロ−1−ベンゾフラン−7−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}ピリジン−4−イル)メチル](メチル)オキシド−λ6−スルファニリデン}シアナミド
(rac)−N−{[(2−{[5−フルオロ−4−(4−フルオロ−1−ベンゾフラン−7−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}ピリジン−4−イル)メチル](メチル)オキシド−λ6−スルファニリデン}アセトアミド
(rac)−{[(2−{[5−フルオロ−4−(4−フルオロ−1−ベンゾフラン−7−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}ピリジン−4−イル)メチル](メチル)オキシド−λ6−スルファニリデン}カルバミン酸エチル
(rac)−1−エチル−3−{[(2−{[5−フルオロ−4−(4−フルオロ−1−ベンゾフラン−7−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}ピリジン−4−イル)メチル](メチル)オキシド−λ6−スルファニリデン}尿素
(rac)−1−{[(2−{[5−フルオロ−4−(4−フルオロ−1−ベンゾフラン−7−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}ピリジン−4−イル)メチル](メチル)オキシド−λ6−スルファニリデン}−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)尿素
(+)−5−フルオロ−4−(4−フルオロ−1−ベンゾフラン−7−イル)−N−{4−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]ピリジン−2−イル}ピリジン−2−アミン
(−)−5−フルオロ−4−(4−フルオロ−1−ベンゾフラン−7−イル)−N−{4−[(S−メチルスルホンイミドイル)メチル]ピリジン−2−イル}ピリジン−2−アミン
である、請求項1に記載の化合物およびそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物または溶媒和物の塩。 - 過剰増殖性障害、ウイルス誘導型感染性疾患および/または心血管疾患の治療および/または予防のための請求項1〜10のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物。
- 黒色腫、子宮頚癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮頚癌、結腸直腸癌または白血病の治療および/または予防のための請求項1〜10のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物。
- 黒色腫、子宮頚癌 非小細胞肺癌、卵巣癌 ホルモン非依存性ヒト前立腺癌、多剤耐性ヒト子宮頚癌、結腸直腸癌または急性骨髄性白血病の治療および/または予防のための、請求項1〜10のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物を少なくとも1種類またはそれ以上のさらなる活性成分との組合せで含む医薬合剤。
- 過剰増殖性障害、ウイルス誘導型感染性疾患および/または心血管疾患の治療および/または予防のための請求項14に記載の医薬合剤。
- 黒色腫、子宮頚癌 非小細胞肺癌、卵巣癌 ホルモン非依存性ヒト前立腺癌、多剤耐性ヒト子宮頚癌、結腸直腸癌または急性骨髄性白血病の治療および/または予防のための請求項15に記載の医薬合剤。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物を不活性で無毒性の医薬に適した佐剤との組合せで含む医薬組成物。
- 過剰増殖性障害、ウイルス誘導型感染性疾患および/または心血管疾患の治療および/または予防のための請求項17に記載の医薬組成物。
- 黒色腫、子宮頚癌 非小細胞肺癌、卵巣癌 ホルモン非依存性ヒト前立腺癌、多剤耐性ヒト子宮頚癌、結腸直腸癌または急性骨髄性白血病の治療および/または予防のための請求項18に記載の医薬組成物。
- 式(6)(式中、R1、R2、R3およびR4は式(I)の化合物について請求項1〜9のいずれか一項に規定したとおりである)の化合物の調製方法であって、式(5)(式中、R1、R2、R3およびR4は式(I)の化合物について請求項1〜9のいずれか一項に規定したとおりである)
得られた化合物を、適切な場合は、対応する(i)溶媒および/または(ii)塩基もしくは酸を用いてその溶媒和物、塩および/または塩の溶媒和物に変換させてもよい、
方法。 - 式(6)(式中、R1、R2、R3およびR4は式(I)の化合物について請求項1〜9のいずれか一項に規定したとおりである)
請求項1〜10のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の調製方法。
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