WO2023179597A1 - 一种氨基吡啶类衍生物、其制备方法及用途 - Google Patents

一种氨基吡啶类衍生物、其制备方法及用途 Download PDF

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Abstract

涉及作为细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂的一种式(I)所示的氨基吡啶类化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体及其药物组合物以及其制备方法和用途。

Description

一种氨基吡啶类衍生物、其制备方法及用途 技术领域
本申请属于生物医药技术领域，具体涉及作为细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂的一种氨基吡啶类化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体及其药物组合物以及其制备方法和用途。
背景技术
细胞周期蛋白依赖性激酶(Cyclin-Dependent Kinases，CDK)是一类丝氨酸/苏氨酸激酶，在细胞周期调节及细胞转录过程中起着关键的作用，其作为治疗癌症和其他一些疾病的重要靶点受到越来越多的关注。细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)需要和调节性细胞周期蛋白(CDK5除外，CDK5需要p35/p39)结合形成复合物以获得它们的激酶活性。目前，该家族由21名成员组成，根据其功能大致分为三个子类型：(1)细胞周期性CDKs，包括1，2，4和6；(2)转录性CDKs，包括7，8，9，12，13和19；(3)功能多样或未被确定CDKs，包括5，10，11，14，15，16，17，18和20等。
CDK9是CDK家族最重要的转录调控成员之一。CDK9主要与细胞周期蛋白T1共同形成正转录延伸因子b(P-TEFb)，其在真核细胞中的主要功能是通过磷酸化RNA聚合酶II(RNAP-II)C端结构域(CTD)上YSPTSPS串联重复序列的S2残基来调节新生mRNA链的正转录延伸。P-TEFb复合物中的CDK9磷酸化RNApol II CTD 2位Ser的同时，也会磷酸化敏感的诱导因子DSIF和负性延长因子NELF。磷酸化会使NELF离去，同时会使DSIF转化为正性转录因子，随后RNApol II进入转录延长模式，转录延长过程启动。CDK9还可与cyclin(T2a、T2b、K)组成异源二聚体，在转录调控过程中发挥关键作用。
在多种癌症类型中观察到CDK9的活性增强，这与患者的总生存期(OS)显著缩短是普遍相关的。在这些癌症类型中，CDK9调节多种细胞功能，包括增殖、存活、细胞周期调节、DNA损伤修复和转移。抑制CDK9会导致抗凋亡蛋白Mc1-1、XIAP等的下调，从而使这些抗凋亡蛋白失去维持肿瘤细胞稳定性的能力，进而诱导肿瘤细胞的凋亡。选择性地抑制CDK9还可以作为肿瘤侵袭和转移的潜在治疗策略。最近也有报道CDK9的抑制剤能够通过抑制转录和转录后修饰从而下调MYC蛋白，因此对MYC驱动的肿瘤有抑制的作用。此外抑制CDK9能够增加肿瘤环境中CD45+细胞数，提高CD3+T细胞的比例和激活树突细胞，因此联合CDK9的抑制剂能够增强肿瘤免疫检验点抑制剂的免疫响应。
CDK作为治疗肿瘤等疾病的重要靶点，近年来已有许多CDK抑制剂进入临床，并已有选择性CDK4/6抑制剂上市，这为研发选择性CDK抑制剂带来信心。由于CDK9在癌细胞中起着极其关键的作用，抑制其功能一直是人们研究的热点，导致了日益多样化的特定小分子抑制剂，其中一些CDK9抑制剂(AZD-4573、VIP-152、KB-0742、GFH-009、SYHX1903和PRT-2527等)已进入临床。
然而，现有技术中公开的化合物以及试验药物在有效性或安全性等方面依然存在不确定性，因此寻找更有效和更低的潜在毒性的CDK9抑制剂仍有必要。
发明内容
为了解决现有技术的上述问题，本申请的目的在于提供一种氨基吡啶类衍生物及其药学上可接受的盐、立体异构体，以筛选出在有效性和安全性等性能方面均具有良好性能的用作CDK9抑制剂的化合物。
为达到此发明目的，本申请采用以下技术方案：
在一些实施方案中，本申请提供化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中所述化合物具有式(I)的结构：
其中：
X选自H、F、Cl、Me、CF3、OMe或CN；
Q选自NH或O；
R1选自取代或未取代的5元不饱和杂环基并芳基、取代或未取代的5元不饱和杂环基并吡啶基、取代或未取代的5元不饱和杂环基；
所述5元不饱和杂环基至少有一个氮原子作为杂原子。
在某些优选的实施方案中，X选自H、F、Cl、Me、CF3或OMe，优选选自H、F或Cl。
在某些优选的实施方案中，X选自F、Cl、Me、CF3或OMe，选自F或Cl。
在某些优选的实施方案中，所述芳基为C6-10芳基，优选为苯基或萘基。
在某些优选的实施方案中，R1选自取代或未取代的5元不饱和杂环基并苯基、取代或未取代的5元不饱和杂环基并吡啶基、取代或未取代的5元不饱和杂环基。
在某些优选的实施方案中，所述5元不饱和杂环基含有选自N、O和S原子中的一个或多个作为杂原子，优选选自吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基。
在某些优选的实施方案中，所述5元不饱和杂环基含有一个、两个或三个N原子作为杂原子，优选地选自吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基。
在某些优选的实施方案中，R1选自取代或未取代的吡咯并苯基、取代或未取代的咪唑并苯基、取代或未取代的吡唑并苯基、取代或未取代的三唑并苯基、取代或未取代的噁唑并苯基、取代或未取代的异噁唑并苯基、取代或未取代的噻唑并苯基、取代或未取代的吡咯并吡啶基、取代或未取代的咪唑并吡啶基、取代或未取代的吡唑并吡啶基、取代或未取代的三唑并吡啶基、取代或未取代的噁唑并吡啶基、取代或未取代的异噁唑并吡啶基、取代或未取代的噻唑并吡啶基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的三唑基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的噻唑基；优选选自取代或未取代的吡咯并苯基、取代或未取代的咪唑并苯基、取代或未取代的吡唑并苯基、取代或未取代的三唑并苯基、取代或未取代的吡咯并吡啶基、取代或未取代的咪唑并吡啶基、取代或未取代的吡唑并吡啶基、取代或未取代的三唑并吡啶基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的三唑基。
在某些优选的实施方案中，当R1选自取代或未取代的5元不饱和杂环基并苯基、取代或未取代的5元不饱和杂环基并吡啶基时，R1由如下结构单元表示：
其中，环A表示所述5元不饱和杂环基，所述环A被R2取代，并任选地被R3取代(其中，表示R3可以存在，也可以不存在)；
环B表示所述芳基(优选苯基)或吡啶基，所述环B被R4取代；
所述环A稠和在所述环B上，所述环A和所述环B共有并仅有两个相邻原子；
R2选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、4-8元杂环基、-CH2ORz、-ORz、-CH2N(Rz)2、-N(Rz)2、-C(＝O)-Rz、-C(＝O)-NH-Rz、-C(＝O)-N(Rz)2、-NHC(＝O)-Rz、-NHC(＝O)-ORz或-P(＝O)-(Rz)2，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基或4-8元杂环基是未取代的或各自独立地被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、＝O、C1-4烷基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、-O-(C1-4烷基)、卤代C1-4烷基、-NH2、-NH-C1-4烷基或-N(C1-4烷基)2的取代基取代；
Rz在每次出现时各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或4-6元杂环基，其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基或4-6元杂环基是未取代的或各自独立地被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、＝O、C1-4烷基、-O-(C1-4烷基)或卤代C1-4烷基的取代基取代；
R3选自氢、C1-4烷基或C3-6环烷基，其中所述C1-4烷基或C3-6环烷基是未取代的或各自独立地被一个或多个选自卤素、氰基、C1-4烷基或卤代C1-4烷基的取代基取代；
R4在每次出现时各自独立地选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基、-O-(C1-4烷基)、-O-(卤代C1-4烷基)或卤代C1-4烷基；
m为0、1、或2。
在某些优选的实施方案中，R1选自 其中，
R2选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、4-8元杂环基、-CH2ORz、-ORz、-CH2N(Rz)2、-N(Rz)2、-C(＝O)-Rz、-C(＝O)-NH-Rz、-C(＝O)-N(Rz)2、-NHC(＝O)-Rz、-NHC(＝O)-ORz或-P(＝O)-(Rz)2，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基或4-8元杂环基是未取代的或各自独立地被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、＝O、C1-4烷基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、-O-(C1-4烷基)、卤代C1-4烷基、-NH2、-NH-C1-4烷基或-N(C1-4烷基)2的取代基取代；
Rz在每次出现时各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或4-6元杂环基，其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基或4-6元杂环基是未取代的或各自独立地被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、＝O、C1-4烷基、-O-(C1-4烷基)或卤代C1-4烷基的取代基取代；
R3选自氢、C1-4烷基或C3-6环烷基，其中所述C1-4烷基或C3-6环烷基是未取代的或各自独立地被一个或多个选自卤素、氰基、C1-4烷基或卤代C1-4烷基的取代基取代；
R4在每次出现时各自独立地选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基、-O-(C1-4烷基)、-O-(卤代C1-4烷基)或卤代C1-4烷基；
m为0、1、或2。
在某些实施方案中，R1选自
在优选的实施方案中，R1选自
在更优选的实施方案中，R1选自 进一步优选选自更 进一步优选为
在某些实施方案中，R2选自氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-7环烷基、4-8元杂环基、-CH2ORz、-ORz、-CH2N(Rz)2、-N(Rz)2、-C(＝O)-Rz、-C(＝O)-NH-Rz、-C(＝O)-N(Rz)2或-P(＝O)-(Rz)2，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C3-7环烷基或4-8元杂环基是未取代的或各自独立地被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、-O-(C1-4烷基)或卤代C1-4烷基的取代基取代。
在优选的实施方案中，R2选自氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、异丙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、-ORz、-N(Rz)2、-C(＝O)-NH-Rz、-C(＝O)-N(Rz)2或-P(＝O)-(Rz)2，其中所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基是未取代的或各自独立地被一个或多个选自氟、氰基、羟基、甲基、-OMe、-CF3或-CHF2的取代基取代。
在更优选的实施方案中，R2选自氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁基、氧杂环己基、-C(＝O)-NH-Rz、-C(＝O)-N(Rz)2或-P(＝O)-(Rz)2，其中所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁基、氧杂环己基是未取代的或各自独立地被一个或两个选自氟、氰基、羟基、甲基、-OMe、-CF3或-CHF2的取代基取代；优选地，R2选自甲基，所述甲基是未取代的或被选自环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氧杂环戊基或氧杂环己基的取代基取代。
在进一步优选的实施方案中，R2选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丙烯基、异丙烯基、环丙基，其中所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丙烯基、异丙烯基、环丙基是未取代的或各自独立地被一个或两个选自氟、氰基、羟基、甲基、-OMe、-CF3或-CHF2的取代基取代。
在进一步优选的实施方案中，R2选自甲基、正丙基、异丙基、异丙烯基、环丙基，其中所述甲基、正丙基、异丙基、异丙烯基、环丙基是未取代的或各自独立地被一个或两个选自氟、羟基或-OMe的取代基取代。
在某些实施方案中，Rz在每次出现时是未取代的或各自独立地任选地选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁基、氧杂环戊基或氧杂环己基，其中所述甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁基、氧杂环戊基或氧杂环己基是未取代的或各自独立地被一个或多个选自氟、氰基、羟基、甲基、-OMe或-CF3的取代基取代。
在优选的实施方案中，Rz在每次出现时各自独立地选自甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基或氧杂环己基，其中所述甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基或氧杂环己基是未取代的或各自独立地被一个或多个选自氟、氰基或甲基的取代基取代。
在某些实施方案中，R3选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基或环丁基，其中所述甲基、乙基、异丙基、环丙基或环丁基是未取代的或各自独立地被一个或多个选自氟、氰基或甲基的取代基取代。
在优选的实施方案中，R3选自甲基、乙基、异丙基、氟甲基、二氟甲基或环丙基；在更优选的实施方案中，R3选自甲基。
在某些实施方案中，R4在每次出现时各自独立地选自F、Cl、Br、CN、Me、-OMe、-OCF3、-CF3、或-CF2H；在优选的实施方案中，R4在每次出现时各自独立地选自F、Cl、Br、CN、Me、-OMe或-CF3；在更优选的实施方案中，R4在每次出现时各自独立地选自F、Cl、Br或CN；在进一步优选的实施方案中，R4在每次出现时各自独立地选自F。
在优选的实施方案中，m为0或1。
在某些实施方案中，本申请的式(I)化合物具有式(Ⅱ)所示结构：
其中，X和R1如上文所定义。
在某些实施方案中，本申请的式(I)化合物具有式(Ⅲ)所示结构：
其中，X和R1如上文所定义。
在某些实施方案中，X选自F或Cl；
Q选自NH或O；
R1选自
R2选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丙烯基、异丙烯基、环丙基，其中所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丙烯基、异丙烯基、环丙基是未取代的或各自独立地被一个或两个选自氟、氰基、羟基、甲基、-OMe、-CF3或-CHF2的取代基取代；
R3选自甲基、乙基、异丙基、氟甲基、二氟甲基或环丙基；
R4在每次出现时各自独立地选自F、Cl、Br或CN；
m为0或1。
在某些实施方案中，X选自F或Cl；
Q选自NH或O；
R1选自
R2选自甲基、正丙基、异丙基、异丙烯基、环丙基，其中所述甲基、正丙基、异丙基、异丙烯基、环丙基是未取代的或各自独立地被一个或两个选自氟、羟基或-OMe的取代基取代；
R3为甲基；
R4在每次出现时各自独立地选自F或Cl；
m为0或1。
在某些优选的实施方案中，本申请提供化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中所述化合物选自：



在某些优选的实施方案中，其中，当R1选自取代或未取代的5元不饱和杂环基时，R1由如下结构单元表示：
其中，环C表示所述5元不饱和杂环基，所述环C被R5和R6取代，并任选地被Ra取代(其中，表示Ra可以存在，也可以不存在)；
Ra独立地选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、-N(Ru)2、-C(＝O)-Ru、-C(＝O)-NH-Ru或-C(＝O)-N(Ru)2，其中所述C1-4烷基、C3-6环烷基或4-6元杂环基是未取代的或各自独立地被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、-O-(C1-4烷基)、-NH-C1-4烷基或-N(C1-4烷基)2的取代基取代；
Ru在每次出现时各自独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基或4-6元杂环基，其中所述C1-4烷基、C3-6环烷基或4-6元杂环基是未取代的或各自独立地被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、＝O、C1-4烷基、-O-(C1-4烷基)或卤代C1-4烷基的取代基取代；
R5和R6连同其所连接的原子一起形成5-7元杂环基或5-7元环烷基，其中杂环基包括1-2个选自N、O、S的杂原子或-S(＝O)2-基团；其中所述5-7元杂环基或5-7元环烷基是未取代的或各自独立地被1-3个选自Rb的取代基取代；
Rb在每次出现时各自独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、＝O或C1-4烷基；其中所述C1-4烷基还可与其相连的5-6元杂环基或5-6元环烷基形成螺环。
在某些优选的实施方案中，R1选自其中，
Y选自N或CRa；
Ra独立地选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、-N(Ru)2、-C(＝O)-Ru、-C(＝O)-NH-Ru或-C(＝O)-N(Ru)2，其中所述C1-4烷基、C3-6环烷基或4-6元杂环基是未取代的或各自独立地被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、-O-(C1-4烷基)、-NH-C1-4烷基或-N(C1-4烷基)2的取代基取代；
Ru在每次出现时各自独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基或4-6元杂环基，其中所述C1-4烷基、C3-6环烷基或4-6元杂环基是未取代的或各自独立地被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、＝O、C1-4烷基、-O-(C1-4烷基)或卤代C1-4烷基的取代基取代；
R5和R6连同其所连接的原子一起形成5-7元杂环基或5-7元环烷基，其中杂环基包括1-2个选自N、O、S的杂原子或-S(＝O)2-基团；其中所述5-7元杂环基或5-7元环烷基是未取代的或各自独立地被1-3个选自Rb的取代基取代；
Rb在每次出现时各自独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、＝O或C1-4烷基；其中所述C1-4烷基还可与其相连的5-6元杂环基或5-6元环烷基形成螺环。
在某些实施方案中，X选自F、Cl、Me、CF3或OMe；在优选的实施方案中，X选自F或Cl。
在某些实施方案中，Q选自NH或O。
在某些实施方案中，
R1选自R1优选为其中Y选自N或CRa；
优选地，R1选自
更优选地，R1选自
在某些实施方案中，Ra独立地选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C3-6环烷基、-N(Ru)2、-C(＝O)-Ru、-C(＝O)-NH-Ru或-C(＝O)-N(Ru)2，其中所述C1-4烷基或C3-6环烷基是未取代的或各自独立地被一个或多个选自卤素、氰基、羟基或-O-(C1-4烷基)的取代基取代。
在优选的实施方案中，Ra独立地选自氢、F、Cl、Br、氰基、甲基、乙基、环丙基、环丁基、-N(Ru)2、-C(＝O)-Ru、-C(＝O)-NH-Ru或-C(＝O)-N(Ru)2，其中所述甲基、乙基、环丙基、环丁基是未取代的或各自独立地被一个或多个选自F、Cl、氰基、羟基或-O-(C1-4烷基)的取代基取代。
在更优选的实施方案中，Ra独立地选自氢、F、Cl、Br、氰基、甲基、乙基、-CF3、-CHF2、-N(Ru)2、-C(＝O)-Ru、-C(＝O)-NH-Ru或-C(＝O)-N(Ru)2；优选地，Ra独立地选自氢、F或Cl；更优选地，Ra独立地为氢。
在某些实施方案中，Ru在每次出现时各自独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基或4-6元杂环基，其中所述C1-4烷基、C3-6环烷基或4-6元杂环基是未取代的或各自独立地被一个或多个选自氟、氰基、羟基、＝O、C1-4烷基、-O-(C1-4烷基)或卤代C1-4烷基的取代基取代。
在优选的实施方案中，Ru在每次出现时各自独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基或氧杂环丁基，其中所述甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基或氧杂环丁基是未取代的或各自独立地被一个或多个选自氟、氰基、甲基、-OMe或-CF3的取代基取代。
在更优选的实施方案中，Ru在每次出现时各自独立地选自氢、甲基、乙基、环丙基或氧杂环丁基，其中所述甲基、乙基、环丙基或氧杂环丁基是未取代的或各自独立地被一个或多个选自氟、氰基、甲基或-CF3的取代基取代。
在某些实施方案中，R5和R6连同其所连接的原子一起形成5-6元杂环基或5-6元环烷基，其中杂环基包括1-2个选自N、O的杂原子或-S(＝O)2-基团；其中所述5-6元杂环基或5-6元环烷基是未取代的或各自独立地被1-3个选自Rb的取代基取代。
在优选的实施方案中，R5和R6连同其所连接的原子一起形成5-6元杂环基或5-6元环烷基，其中杂环基包括1个选自N、O的杂原子或-S(＝O)2-基团；其中所述5-6元杂环基或5-6元环烷基是未取代的或 各自独立地被1-3个选自Rb的取代基取代。
在更优选的实施方案中，R5和R6连同其所连接的原子一起形成5-6元杂环基或5-6元环烷基，其中杂环基包括1个选自N或O的杂原子；其中所述5-6元杂环基或5-6元环烷基是未取代的或各自独立地被1-2个选自Rb的取代基取代。
在某些实施方案中，Rb在每次出现时各自独立地选自氢、F、羟基、氰基、＝O或C1-4烷基；其中所述C1-4烷基还可与其相连的5-6元杂环基或5-6元环烷基形成螺环。
在优选的实施方案中，Rb在每次出现时各自独立地选自氢、F、氰基或C1-4烷基；其中所述C1-4烷基还可与其相连的5-6元杂环基或5-6元环烷基形成螺环。
在更优选的实施方案中，Rb在每次出现时各自独立地选自氢、F或C1-4烷基；其中所述C1-4烷基还可与其相连的5-6元杂环基或5-6元环烷基形成螺环；优选地，Rb在每次出现时各自独立地选自氢、F或C2-3烷基；其中所述C2-3烷基还可与其相连的5-6元杂环基或5-6元环烷基形成螺环。
在某些实施方案中，本申请的式(I)化合物具有式(IV)、(V)、(VI)或(VII)所示结构：
其中，X、Q、R5、R6和Ra如上文所定义。
在优选的实施方案中，X选自F或Cl；
Q选自NH或O；
R1选自其中Y选自N或CRa；
Ra独立地选自氢、F或Cl；
R5和R6连同其所连接的原子一起形成5-6元杂环基或5-6元环烷基，其中杂环基包括1个选自N或O的杂原子；其中所述5-6元杂环基或5-6元环烷基是未取代的或各自独立地被1-2个选自Rb的取代基取代；
Rb在每次出现时各自独立地选自氢、F或C1-4烷基；其中所述C1-4烷基还可与其相连的5-6元杂环基或5-6元环烷基形成螺环。
在优选的实施方案中，X选自F或Cl；
Q选自NH或O；
R1选自其中Y选自N或CRa；
Ra独立地选自氢或F；
R5和R6连同其所连接的原子一起形成5-6元杂环基或5-6元环烷基，其中杂环基包括1个选自N或O的杂原子；其中所述5-6元杂环基或5-6元环烷基是未取代的或各自独立地被1-2个选自Rb的取代基取代；
Rb在每次出现时各自独立地选自氢、F或C2-3烷基；其中所述C2-3烷基还可与其相连的5-6元杂环基或5-6元环烷基形成螺环。
本申请还涉及上述各实施方案和优选的实施方案的任意组合。
在某些优选的实施方案中，本申请提供化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中所述化合物选自：

在另一方面，本申请还涉及式(I)化合物的制备方法，所述方法包括：
方法一：
在方法一中，RX1为F或Cl；RX2为Cl、Br、I或OTf；RB1和RB2各自独立地为硼酸基或硼酸酯基；X、R1和Q如上述文中所定义；
步骤1-1：化合物S-1与化合物S-3通过Suzuki偶联生成化合物IM-1；
或者经过步骤1-2：化合物S-2与化合物S-4通过Suzuki偶联生成化合物IM-1；
步骤2：化合物IM-1和化合物S-5在碱(如碳酸铯、氢化钠等)的作用下发生SNAr取代反应生成化合物IM-2；或者当RX1为Cl时，化合物IM-1和化合物S-5在金属钯催化的作用下发生Buchwald反应生成化合物IM-2；
步骤3：
当Q为NH时：化合物IM-2在高价碘氧化剂(如二乙酸碘苯)和N源(如氨基甲酸铵、醋酸铵和NH3/MeOH溶液等)的存在下一步氧化得到式(I)化合物；或者化合物IM-2在氧化剂(如高碘酸钠、双氧水或间氯过氧苯甲酸)的条件下先选择性地先氧化成对应的亚砜化合物，再在高价碘氧化剂(如二乙酸碘苯)和N源(如氨基甲酸铵、醋酸铵和NH3/MeOH溶液)的存在下氧化得到式(I)化合物；
当Q为O时：化合物IM-2在氧化剂(如双氧水、Oxone或间氯过氧苯甲酸等)的条件下将硫醚氧化成对应的砜，得到式(I)化合物；
方法二：
方法二中，RX1、X、R1和Q如上述方法一中所定义；
步骤1：通过方法一中的所述方法制备得到化合物IM-1后，与化合物IM-3在碱(如碳酸铯、氢化钠等)的作用下发生SNAr取代反应生成式(I)化合物；或者当RX1为Cl时，化合物IM-1和化合物IM-3在金属钯催化的作用下发生Buchwald反应生成式(I)化合物；
方法三：
方法三中，RX1、RB1、X、R1和Q如上述方法一中所定义；
步骤1：化合物S-1与化合物S-5在碱(如碳酸铯、氢化钠等)的作用下发生SNAr取代反应生成化合物IM-4；
步骤2：化合物IM-4与化合物S-3通过Suzuki偶联生成化合物IM-2；
步骤3：
当Q为NH时：化合物IM-2在高价碘氧化剂(如二乙酸碘苯)和N源(如氨基甲酸铵、醋酸铵和NH3/MeOH溶液等)的存在下一步氧化得到式(I)化合物；或者化合物IM-2在氧化剂(如高碘酸钠、双氧水或间氯过氧苯甲酸)的条件下先选择性地先氧化成对应的亚砜化合物，再在高价碘氧化剂(如二乙酸碘苯)和N源(如氨基甲酸铵、醋酸铵和NH3/MeOH溶液)的存在下氧化得到式(I)化合物；
当Q为O时：化合物IM-2在氧化剂(如双氧水、Oxone或间氯过氧苯甲酸等)的条件下将硫醚氧化成对应的砜，得到式(I)化合物；
方法四：
方法四中，RX1、RB1、X、R1和Q如上述方法一中所定义；
步骤1：化合物S-1与化合物IM-3在碱(如碳酸铯、氢化钠等)的作用下发生SNAr取代反应生成化合物IM-5；
步骤2：化合物IM-5与化合物S-3通过Suzuki偶联生成式(I)化合物。
在另一方面，本申请还涉及一种药物组合物，所述组合物包括：前述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，以及药学上可接受的载体或赋形剂；或进一步包括一种或多种其他治疗剂。
在另一方面，本申请还涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或前述药物组合物在制备CDK激酶抑制剂中的用途。
在另一个方面，本申请还涉及用作CDK激酶抑制剂的前述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或前述药物组合物。
在另一个方面，本申请还涉及前述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或前述药物组合物在预防和/或治疗CDK激酶相关疾病中的用途。
在另一个方面，本申请还涉及一种预防和/或治疗CDK激酶相关疾病的方法，包括向有需要的受试者给予前述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或前述药物组合物。
在另一个方面，本申请还涉及一种用于预防和/或治疗CDK激酶相关疾病的前述式(I)化合物或其 药学上可接受的盐、立体异构体或前述药物组合物。
在某些优选的实施方案中，所述CDK激酶抑制剂为CDK9激酶抑制剂。
在某些优选的实施方案中，所述CDK激酶相关疾病为癌症。
在某些优选的实施方案中，所述癌症为包括急性髓性白血病、慢性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、滤泡性淋巴瘤等在内的血液瘤和包括乳腺癌、肺癌、肠癌、小细胞肺癌、黒色素癌、胶质瘤、前列腺癌、胰腺癌、肝癌、胃癌或膀胱癌在内的实体瘤。
本申请发现一类结构全新的具有如式(I)化合物所示结构的CDK激酶抑制剂，其具有较好的CDK激酶抑制活性，同时对MOLM-13细胞、MV-4-11细胞和LNCAP细胞表现出良好的增殖抑制作用，具有良好的药代动力学性质，为新一代高效低毒的CDK激酶抑制剂。
具体实施方式
下面将对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本申请的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本申请保护的范围。
定义和说明
除非在下文中另有定义，本文中所用的所有技术术语和科学术语的含义意图与本领域技术人员通常所理解的相同。提及文中使用的技术意图是指在本领域中通常所理解的技术，包括那些对本领域技术人员显而易见的技术的变化或等效技术的替换。虽然相信以下术语对于本领域技术人员理解，但仍然阐述以下定义以更好地解释本申请。
术语“包括”、“包含””、“具有”和“含有”及其在本文中的其它变体形式应理解为包含性的(inclusive)或开放式的，且不排除其它未列举的元素或方法步骤。
如本文中所使用，术语“亚烷基”表示饱和二价烃基，优选表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的饱和二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基。
如本文中所使用，术语“烷基”定义为线性或支化饱和脂肪族烃。在一些实施方案中，烷基具有1至12个，例如1至6个碳原子。例如，如本文中所使用，术语“C1-6烷基”指1至6个碳原子的线性或支化的基团(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基或正己基)，其任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基如卤素取代(此时该基团被称作“卤代烷基”)(例如CH2F、CHF2、CF3、CCl3、CH2CF3、CH2Cl或﹣CH2CH2CF3等)。术语“C1-4烷基”指1至4个碳原子的线性或支化的脂肪族烃链(即甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)。
如本文中所使用，术语“烯基”意指线性的或支化的单价烃基，其包含一个双键，且具有2-5个碳原子(C2-5烯基”)。所述烯基为例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-已烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基和4-甲基-3-戊烯基。当本申请的化合物含有亚烯基时，所述化合物可以纯E(异侧(entgegen))形式、纯Z(同侧(zusammen))形式或其任意混合物形式存在。
如本文中所使用，术语“炔基”意指线性的或支化的单价烃基，其包含一个三键，且具碳原子2-5个碳原子(C2-5炔基)。所述炔基为例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、2-甲基-2-丙炔基和4-甲基-3-戊炔基。
如本文中所使用，术语“环烷基”指饱和的单环或多环(诸如双环)烃环(例如单环，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基，或双环，包括螺环、稠合或桥连系统(诸如双环[1.1.1]戊基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.2.1]辛基或双环[5.2.0]壬基等)，其任选地被一个或多个(诸如1至3个)适合的取代基取代。所述环烷基具有3至15个碳原子。例如，术语“C3-6环烷基”指3至6个成环碳原子的饱和的单环或多环(诸如双环)烃环(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)，其任选地被1或多个(诸如至3个)适合的取代基取代，例如甲基取代的环丙基。
如本文中所使用，术语“亚环烃基”和“环烃基”是指具有例如3-10个(适合地具有3-8个，更适合地具有3-6个)环碳原子的饱和(即，“亚环烷基”和“环烷基”)或不饱和的(即在环内具有一个或多个双键和/或三键)单环或多环烃环，其包括但不限于(亚)环丙基、(亚)环丁基、(亚)环戊基、(亚)环己基、(亚)环庚基、(亚)环辛基、(亚)环壬基、(亚)环己烯基等。
如本文中所使用，术语“杂环基”和“亚杂环基”是指具有例如3-10个(适合地具有3-8个，更适合地具有3-6个)环原子、其中至少一个环原子是选自N、O和S的杂原子且其余环原子是C的饱和(即，杂环烷基)或部分不饱和的(即在环内具有一个或多个双键和/或三键)环状基团。例如，“3-10 元(亚)杂环基”是具有2-9个(如2、3、4、5、6、7、8或9个)环碳原子和独立地选自N、O和S的一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)杂原子的饱和或部分不饱和(亚)杂环基。亚杂环基和杂环基的实例包括但不限于：(亚)环氧乙烷基、(亚)氮丙啶基、(亚)氮杂环丁基(azetidinyl)、(亚)氧杂环丁基(oxetanyl)、(亚)四氢呋喃基、(亚)二氧杂环戊烯基(dioxolinyl)、(亚)吡咯烷基、(亚)吡咯烷酮基、(亚)咪唑烷基、(亚)吡唑烷基、(亚)吡咯琳基、(亚)四氢吡喃基、(亚)哌啶基、(亚)吗琳基、(亚)二噻烷基(dithianyl)、(亚)硫吗琳基、(亚)哌嗪基或(亚)三噻烷基(trithianyl)。亚杂环基和杂环基可任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)适合的取代基取代。
如本文中所使用，术语“卤代”或“卤素”基团定义为包括F、C1、Br或I。
如本文中所使用，术语“含氮杂环”指饱和或不饱和的单环或双环基团，其在环中具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个碳原子和至少一个氮原子，其还可任选地包含一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)选自N、O、C＝O、S、S＝O和S(＝O)2的环成员，其通过所述含氮杂环中的氮原子以及任一其余环原子与分子的其余部分连接，所述含氮杂环任选地为苯并稠合的，优选通过所述含氮杂环中的氮原子以及所稠合的苯环中的任一碳原子与分子的其余部分连接。
如本文中所使用，术语“不饱和杂环基”是指具有例如3-10个(适合地具有3-8个，更适合地具有3-6个)环原子、其中至少一个环原子是选自N、O和S的杂原子且其余环原子是C的不饱和的(即在环内具有一个或多个双键和/或三键)环状基团。例如，“5元不饱和杂环基”是指具有5个环原子，其中包含独立地选自N、O和S的一个或多个(例如1个、2个或3个)杂原子且其余环原子是C的不饱和环状基团，5元不饱和杂环基的代表性的例子包括但不限于：吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基。
如本文中所使用，术语“芳基”是指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，是一种芳香环状烃类化合物基团。当芳基前面具有碳原子数限定时，指的是所述芳基所具有的环碳原子个数，如C6-C10芳基指的是所述芳基具有6-10个环碳原子。芳基的代表性示例包括但不限于：苯基、萘基或类似基团。
如本文中所使用，术语“5元不饱和杂环基并芳基”是指5元不饱和杂环基稠合于芳基(例如苯基)上形成稠合双环或多环，其中5元不饱和杂环基和芳基(例如苯基)共有并仅有两个相同原子作为公共原子。5元不饱和杂环基并芳基的代表性示例包括但不限于：吡咯并苯基、咪唑并苯基、吡唑并苯基、三唑并苯基、噁唑并苯基、异噁唑并苯基、噻唑并苯基。
如本文中所使用，术语“5元不饱和杂环基并吡啶基”是指5元不饱和杂环基稠合于吡啶基上形成稠合双环，其中5元不饱和杂环基和吡啶基共有并仅有两个相同原子作为公共原子。5元不饱和杂环基并吡啶基的代表性示例包括但不限于：吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基。
术语“取代”指所指定的原子上的一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)氢被从所指出的基团的选择代替，条件是未超过所指定的原子在当前情况下的正常原子价并且所述取代形成稳定的化合物。取代基和/或变量的组合仅仅当这种组合形成稳定的化合物时才是允许的。
如果取代基被描述为“各自独立地选自”一组，则各取代基独立于另一者被选择。因此，各取代基可与另一(其他)取代基相同或不同。
如本文中所使用，术语“取代或未取代的5元不饱和杂环基并芳基”是指5元不饱和杂环基和芳基可以各自独立地为取代或未取代的，例如5元不饱和杂环基和芳基均为取代的、5元不饱和杂环基和芳基均为未取代的、5元不饱和杂环基为取代的且芳基为未取代的、5元不饱和杂环基为未取代的且芳基未取代的。
如本文中所使用，术语“取代或未取代的5元不饱和杂环基并吡啶基”是指5元不饱和杂环基和吡啶基可以各自独立地为取代或未取代的，例如5元不饱和杂环基和吡啶基均为取代的、5元不饱和杂环基和吡啶基均为未取代的、5元不饱和杂环基为取代的且吡啶基为未取代的、5元不饱和杂环基为未取代的且吡啶基未取代的。
如本文中所使用，术语“一个或多个”意指在合理条件下的1个或超过1个，例如2个、3个、4个、5个或10个。
除非指明，否则如本文中所使用，取代基的连接点可来自取代基的任意适宜位置。
当取代基的键显示为穿过环中连接两个原子的键时，则这样的取代基可键连至该可取代的环的任一成环原子。
本申请还包括所有药学上可接受的同位素标记的化合物，其与本申请的化合物相同，除了一个或多 个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于在自然界中占优势的原子质量或质量数的原子替代。适合包含入本申请的化合物中的同位素的实例包括(但不限于)氢的同位素(例如氘(2H)、氚(3H))；碳的同位素(例如11C、13C及14C)；氯的同位素(例如36Cl)；氟的同位素(例如18F)；碘的同素(例如123I及125I)；氮的同位素(例如13N及15N)；氧的同位素(例如15O、17O及18O)；磷的同位素(例如32P)；及硫的同位素(例如35S)。
术语“立体异构体”表示由于至少一个不对称中心形成的异构体。在具有一个或多个(例如一两个、三个或四个)不对称中心的化合物中，其可产生外消旋混合物、单一对映异构体、非对映体混合物和单独的非对映异构体。特定个别分子也可以几何异构体(顺式/反式)存在。类似地，本申请的化合物可以两种或更多种处于快速平衡的结构不同的形式的混合物(通常称作互变异构体)存在。互变异构体的代表性实例包括酮﹣烯醇互变异构体、苯酚﹣酮互变异构体、亚硝基﹣肟互变异构体、亚胺﹣烯胺互变异构体等。要理解，本申请的范围涵盖所有这样的以任意比例(例如60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％)的异构体或其混合物。
本文中可使用实线实楔形或虚楔形描绘本申请的化合物的碳-碳键。使用实线以描绘键连至不对称碳原子的键欲表明，包括该碳原子处的所有可能的立体异构体(例如，特定的对映异构体、外消旋混合物等)。使用实或虚楔形以描绘键连至不对称碳存在所示的立体异构体。当存在于外消旋混合物中时，使用实及虚楔形以定义相对立体化学，而非绝对立体化学。除非另外指明，否则本申请的化合物意欲可以立体异构体(其包括顺式及反式异构体、光学异构体(例如R及S对映异构体)、非对映异构体、几何异构体、旋转异构体、阻转异构体及其混合物)的形式存在。本申请的化合物可表现一种以上类型的异构现象，且由其混合物(例如外消旋混合物及非对映异构体对)组成。
本申请的化合物和药物组合物可被制备常规的制剂并通过常规途径给予；所述化合物和药物组合物的给药剂量和治疗有效量可由临床医生根据患者情况进行确定。
在本文中，除非上下文另有明确规定，否则单数术语涵盖复数指代物，反之亦然。类似地，除非上下文另有明确指示，词语“或”意在包括“和”，反之亦然。
除非另有说明，在本文中，代表成分的量或理化性质或者反应条件等的参数值应当被理解为在所有情况下均由术语“约”修饰。当用术语“约”描述本申请时，术语“约”是指在所述数值的±10％范围内、优选±5％范围内、更优选±2％范围内变化。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
为了描述和公开的目的，以引用的方式将所有的专利、专利申请和其它已确定的出版物在此明确地并入本文。这些出版物仅因为它们的公开早于本申请的申请日而提供。所有关于这些文件的日期的声明或这些文件的内容的表述是基于申请者可得的信息，并且不构成任何关于这些文件的日期或这些文件的内容的正确性的承认。而且，在任何国家，在本文中对这些出版物的任何引用并不构成关于该出版物成为本领域的公知常识的一部分的认可。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例
以下结合实施例对本申请作进一步的详细描述，但并非对本申请的限制，凡依照本申请公开内容所作的任何本领域的等同替换，均属于本申请的保护范围。
化合物的结构是通过质谱(MS)或核磁共振氢谱(1HNMR)来确定的。
核磁共振氢谱(1HNMR)位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出；核磁共振氢谱(1HNMR)的测定是用BrukerAVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)，化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出。
质谱(MS)的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Therm，型号：Finnigan LCQadvantage MAX)进行。
薄层硅胶层析(TLC)使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体。
在本申请未给出特殊说明的情况下，本申请中所提及的反应均在N2保护下或氮气气氛下进行。
在本申请的术语，“N2保护”或“氮气氛”是指例如将反应瓶连接一个1L容积的氮气气球，从而使反应在当氮气气氛下进行。
在本申请未给出特殊说明的情况下，本申请实施例的反应中提及的溶液是水溶液。
在本申请的术语“室温”是指温度处于10℃-25℃之间。
如本文中所使用的缩写具有以下含义：
实施例A：中间体5-溴-7-氟-3-异丙基-2-甲基-2H-吲唑(Int-1)和中间体5-溴-7-氟-2-甲基-3-丙基-
2H-吲唑(Int-2)的制备
第一步：化合物5-溴-7-氟-2-甲基-2H-吲唑(Int-1b)的制备
在室温下，将化合物Int-1a(9.0g，42.2mmol)溶于乙酸乙酯(250mL)，然后向反应体系中缓慢加入三甲基氧鎓四氟硼酸盐(9.31g，63.3mmol)。维持室温反应过夜。待反应完全，将上述反应液降至0℃，缓慢向其中加入水(100mL)猝灭反应，然后用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩得粗品化合物。所得粗品经柱层析纯化得标题化合物Int-1b(7.30g，收率：76％)。
MS m/z(ES):229.0[M+H]+
第二步：化合物5-溴-7-氟-3-碘-2-甲基-2H-吲唑(Int-1c)的制备
在室温下，将化合物Int-1b(7.30g，32.2mmol)溶于二氯甲烷(150mL)，然后向反应体系中缓慢加入吡啶(3.81g，48.2mmol)和二(三氟乙酸)碘苯(16.6g，38.6mmol)，所得反应液于室温反应一小时后，向其中缓慢滴加单质碘(9.80g，38.6mmol)的二氯甲烷溶液(20mL)，室温反应过夜。待反应完全，加水(120mL)稀释，二氯甲烷萃取三次，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩得粗品化合物。所得粗品经柱层析纯化得标题化合物Int-1c(8.50g，收率：75％)。
MS m/z(ES):354.9[M+H]+
第三步：化合物5-溴-7-氟-2-甲基-3-(丙-1-烯-2-基)-2H-吲唑(Int-1d)和化合物(Int-1e)的制备
将化合物Int-1c(8.50g，24.0mmol)、异丙烯基硼酸频哪醇酯(4.84g，28.8mmol)和碳酸钾(9.94g，72.0mmol)溶于1,4-二氧六环(180mL)和水(30mL)中，N2保护下加入Pd(dppf)Cl2(1.75g，2.40mmol)，升温至100℃，反应3小时。待反应完全，在0℃加入水(150mL)稀释，乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩得粗品化合物。所得粗品经柱层析纯化得标题化合物Int-1d和化合物Int-1e(具体结构未分离鉴定)的混合物(3.8g，收率：59％)。
MS m/z(ES):269.0[M+H]+
第四步：化合物5-溴-7-氟-3-异丙基-2-甲基-2H-吲唑(Int-1)和化合物5-溴-7-氟-2-甲基-3-丙基-2H-吲唑(Int-2)的制备
将上步反应得到的化合物Int-1d和化合物Int-1e(具体结构未分离鉴定)的混合物(3.8g)溶于乙酸乙酯(60mL)，然后向其中加入二氧化铂(300mg)，将该反应于氢气氛围中反应3小时，过滤，将滤液浓缩得粗品化合物。所得粗品经柱层析纯化得标题化合物Int-1(2.0g，收率：52％)和化合物Int-2(0.54g，收率：14％)。
Int-1
MS m/z(ES):271.0[M+H]+
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.68(d,J＝1.5Hz,1H),7.01(dd,J＝10.3,1.5Hz,1H),4.15(s,3H),3.40(p,J＝7.1Hz,1H),1.49(d,J＝7.1Hz,6H).
Int-2
MS m/z(ES):271.0[M+H]+
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.53(d,J＝1.5Hz,1H),7.05(dd,J＝10.3,1.5Hz,1H),4.15(s,3H),2.95(t,J＝7.5Hz,2H),1.76(q,J＝7.4Hz,2H),1.00(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例B：中间体5-溴-2-甲基-3-(丙-1-烯-2-基)-2H-吲唑(Int-3)的制备
第一步：化合物2-(5-溴-2-甲基-2H-吲唑-3-基)丙-2-醇(Int-3b)的制备
将5-溴-2-甲基-2H-吲唑(Int-3a)(1.60g，7.60mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，体系冷却至-78℃，缓慢滴加入LDA(2.0M，12mL，24.0mmol)，加毕升温至0℃搅拌10分钟后，再将反应体系冷却至-78℃，滴加丙酮(0.66g，11.40mmol)。缓慢升温至25℃反应。待反应完全，反应体系冷却至0℃后，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次，有机相合并后用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液浓缩得粗品化合物。所得粗品经柱层析纯化得标题化合物Int-3b(1.16g，收率：57％)。MS m/z(ES):269.0[M+H]+
第二步：化合物5-溴-2-甲基-3-(丙-1-烯-2-基)-2H-吲唑(Int-3)的制备
将化合物Int-3b(1.00g，3.73mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入伯吉斯试剂(1.78g，7.46mmol)，加毕150℃微波反应30分钟。待反应完全，反应液放置于冰水浴冷却至0℃后，加入水和乙酸乙酯稀释，分液，水相用乙酸乙酯萃取三次，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液浓缩得粗品化合物。所得粗品经柱层析纯化得标题化合物Int-3(0.55g，收率59％)。MS m/z(ES):251.0[M+H]+
实施例C:中间体5-氟-4-碘-N-(4-((甲硫基)甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-胺(Int-4)的制备
将4-((甲硫基)甲基)吡啶-2-胺(Int-4b)(2.52g，16.3mmol)溶于甲苯(80mL)，反应液降至0℃后，向反应体系中加入NaH(1.10g，27.7mmol)，加毕25℃反应30分钟。向反应体系中加入2,5-二氟-4-碘吡啶(Int-4a)(6.0g，24.9mmol)，加毕100℃反应3小时。待反应完全，将反应液加至0℃的水(200mL)中，加入乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯萃取三遍，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽 滤，将滤液浓缩，得到褐色粗品化合物，所得粗品经硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1，v/v)得到标题化合物(Int-4)(5.0g，收率82％)。MS m/z(ES):376.0[M+H]+
实施例D:中间体5-氯-4-碘-N-(4-((甲硫基)甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-胺(Int-5)的制备
除使用化合物Int-5a代替实施例C中的化合物Int-4a之外，采用与实施例C中所描述的类似方法合成化合物Int-5的粗品。所得粗品经硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1，v/v)得到标题化合物(Int-5)(0.68g，收率85％)。MS m/z(ES):391.8[M+H]+
实施例1：化合物((2-((5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲基)(亚胺基)(甲基)-λ6-砜(1)的制备
第一步：化合物7-氟-3-异丙基-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-2H-吲唑(1a)的制备
将化合物Int-1(0.60g，1.90mmol)、联硼酸频哪醇硼酯(0.48g，1.90mmol)和乙酸钾(0.56g，5.70mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)溶液中，N2保护下加入Pd(dppf)Cl2(0.14g，0.19mmol)，加毕后升温至90℃微波反应4小时。待反应完后，将反应体系垫硅藻土过滤，滤液浓缩得到粗品化合物1a(0.60g)，未进一步纯化，直接用于下一步反应。MS m/z(ES):319.0[M+H]+
第二步：化合物5-(2-氯-5-氟吡啶-4-基)-7-氟-3-异丙基-2-甲基-2H-吲唑(1c)的制备
将化合物1a(0.60g，粗品)、2-氯-5-氟-4-碘吡啶(1b)(0.59g，2.30mmol)和K2CO3(0.78g，5.70mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)和水(2mL)的混合溶液中，N2保护下加入Pd(dppf)Cl2(0.14g，0.19mmol)，加毕后升温至100℃反应。待反应完后，将反应体系冷至室温后，加入水和乙酸乙酯稀释，分液，水相用乙酸乙酯萃取三遍，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩得到粗品化合物。所得粗品化合物经柱层析纯化得到标题化合物1c(0.47g，两步收率77％)。MS m/z(ES):322.0[M+H]+
第三步：化合物5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-N-(4-((甲硫基)甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-胺(1d)的制备
将化合物1c(0.47g，1.50mmol)、化合物Int-4b(0.38g，2.20mmol)和Cs2CO3(1.50g，4.50mmol)加入到甲苯(5mL)和N-甲基吡咯烷酮(3mL)的混合溶液中，N2保护下加入Ruphos Pd G3(0.13g，0.15mmol)，加毕后升温至130℃反应。待反应完后，在反应体系中加入水和乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯萃取三遍，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩得到粗品化合物。所得粗品化合物经柱层析纯化得到标题化合物1d(0.60g，收率91％)。MS m/z(ES):440.0[M+H]+
第四步：化合物((2-((5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲基)(亚氨基)(甲基)-λ6-砜(1)的制备
将化合物1d(0.10g，0.22mmol)、氨基甲酸铵(0.05g，0.68mmol)溶于甲醇(2mL)和氨-甲醇 溶液(7M，2mL)的混合溶液中，加毕将反应体系至冷却0℃，加入二醋酸碘苯(0.16g，0.50mmol)，加毕将体系温度升至25℃反应。待反应完后，将反应液直接浓缩，得到淡黄色粗品，所得粗品化合物经制备硅胶板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)得标题化合物1(19.99mg，纯度97.19％，收率19％)。MSm/z(ES):471.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.82(s,1H),8.28(d,J＝2.4Hz,1H),8.20(d,J＝5.2Hz,1H),7.99(d,J＝6.0Hz,1H),7.93(s,1H),7.67(s,1H),7.24(d,J＝12.4Hz,1H),6.94(dd,J＝5.4,1.4Hz,1H),4.43–4.33(m,2H),4.18(s,3H),3.76(s,1H),3.62–3.55(m,1H),2.89(s,3H),1.48(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例2：化合物((2-((5-氟-4-(7-氟-2-甲基-3-丙基-2H-吲唑-5-基)吡啶-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲基)(亚氨基)(甲基)-λ6-砜(2)的制备
第一步至第四步：化合物((2-((5-氟-4-(7-氟-2-甲基-3-丙基-2H-吲唑-5-基)吡啶-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲基)(亚胺基)(甲基)-λ6-砜(2)的制备
除使用化合物Int-2代替实施例1第一步中的化合物Int-1之外，采用与实施例1中所描述的类似方法合成化合物2的粗品。所得粗品经硅胶制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)得标题化合物2(13.3mg，纯度97.33％)。MS m/z(ES):471.0[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.80(s,1H),8.28(d,J＝2.4Hz,1H),8.20(d,J＝5.2Hz,1H),8.00(d,J＝6.0Hz,1H),7.84(s,1H),7.64(s,1H),7.24(d,J＝12.4Hz,1H),6.94(d,J＝5.2Hz,1H),4.43–4.33(m,2H),4.16(s,3H),3.75(s,1H),3.11(t,J＝7.2Hz,2H),2.89(s,3H),1.72(q,J＝7.6Hz,2H),0.95(t,J＝7.6Hz,3H).
实施例3：化合物((2-((5-氟-4-(2-甲基-3-(丙-1-烯-2-基-2H-吲唑-5-基)吡啶-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲基)(亚胺基)(甲基)-λ6-砜(3)的制备
第一步至第四步：化合物((2-((5-氟-4-(2-甲基-3-(丙-1-烯-2-基-2H-吲唑-5-基)吡啶-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲基)(亚胺基)(甲基)-λ6-砜(3)的制备
除使用化合物Int-3代替实施例1第一步中的化合物Int-1之外，采用与实施例1中所描述的类似方 法合成化合物3的粗品。所得粗品经硅胶制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)得标题化合物3(1.11mg，纯度99.84％)。MS m/z(ES):451.0[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.81(s,1H),8.27(d,J＝2.4Hz,1H),8.19(d,J＝5.2Hz,1H),7.98(d,J＝6.0Hz,1H),7.90(s,1H),7.72(d,J＝9.2Hz,1H),7.67(s,1H),7.49–7.46(m,1H),,6.93(d,J＝5.2Hz,1H),5.71–5.68(m,1H),5.40(s,1H),4.44–4.32(m,2H),4.16(s,3H),3.76(s,1H),2.88(s,3H),2.28(s,3H).
实施例4：化合物((2-((5-氯-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲基)(亚胺基)(甲基)-λ6-砜(4)的制备
第一步：化合物5-(2,5-二氯吡啶-4-基)-7-氟-3-异丙基-2-甲基-2H-吲唑(4b)的制备
将化合物Int-1(0.30g，1.11mmol)、2,5-二氯吡啶-4-硼酸(4a)(0.42g，2.22mmol)和碳酸铯(1.10g，3.33mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)和水(2mL)溶液中，N2保护下加入Pd(dppf)Cl2(0.08g，0.11mmol)，加毕后升温至100℃反应。待反应完后，在反应体系中加入水和乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液浓缩，得粗品化合物，所得粗品化合物经硅胶柱层析纯化得到标题化合物4b(0.21g，收率53％)。MS m/z(ES):338.0[M+H]+
第二步至第三步：化合物((2-((5-氯-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲基)(亚胺基)(甲基)-λ6-砜(4)的制备
除使用化合物4b代替实施例1第三步中的化合物1c之外，采用与实施例1中第三步至第四步所描述的类似方法合成化合物4的粗品。所得粗品经硅胶制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)得标题化合物4(4.60mg，纯度96.10％)。MS m/z(ES):487.0[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.97(s,1H),8.34(s,1H),8.19(d,J＝4.8Hz,1H),7.92(s,1H),7.78(s,1H),7.68(s,1H),7.15(d,J＝12.0Hz,1H),6.95(d,J＝5.2Hz,1H),4.44–4.32(m,2H),4.18(s,3H),3.78(s,1H),3.62–3.52(m,1H),2.88(s,3H),1.46(d,J＝7.0Hz,6H).
实施例5：化合物((2-((5-氟-4-(3-异丙基-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-6-基)吡啶-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲基)(亚胺基)(甲基)-λ6-砜(5)的制备
第一步：化合物(3-异丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)硼酸(5b)的制备
除使用化合物5a代替实施例1第一步中的化合物Int-1之外，采用与实施例1中第一步所描述的类似方法合成化合物5b的粗品(500mg)，所得粗品化合物直接用作下一步，未进一步纯化。MS m/z(ES):206.1[M+H]+
第二步：化合物5-氟-4-(3-异丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-N-(4-((甲硫基)甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-胺(5c)的制备
将(3-异丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)硼酸(5b)粗品(0.50g，2.44mmol)、Int-4(0.52g， 1.39mmol)和碳酸铯(1.36g，4.17mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)和水(2.5mL)溶液中，N2保护下加入XPhosPdG2(0.13g，0.167mmol)，加毕后升温至100℃反应。待反应完后，在反应体系中加入水和乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液浓缩，得粗品化合物，所得粗品化合物经硅胶柱层析纯化得到标题化合物5c(255mg，两步收率33％)。MS m/z(ES):409.2[M+H]+
第三步：化合物((2-((5-氟-4-(3-异丙基-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-6-基)吡啶-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲基)(亚胺基)(甲基)-λ6-砜(5)的制备
除使用化合物5c代替实施例1第四步中的化合物1d之外，采用与实施例1中第四步所描述的类似方法合成化合物5的粗品，所得粗品经硅胶制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)得标题化合物5(22.25mg，纯度98.86％)。MS m/z(ES):440.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.92(s,1H),8.76(s,1H),8.36(s,1H),8.20(d,J＝5.2Hz,1H),8.08(d,J＝5.6Hz,1H),7.89(d,J＝9.2Hz,1H),7.60(s,1H),7.55(d,J＝9.6Hz,1H),6.95(d,J＝5.2Hz,1H),4.45–4.32(m,2H),3.76(s,1H),3.70–3.59(m,1H),2.88(s,3H),1.41(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例6：化合物((2-((5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲基)(亚胺基)(甲基)-λ6-砜(6)的制备
第一步至第三步：((2-((5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲基)(亚胺基)(甲基)-λ6-砜(6)的制备。
除使用化合物6a代替实施例5第一步中的化合物5a之外，采用与实施例5中所描述的类似方法合成化合物6的粗品。所得粗品经硅胶制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)得标题化合物6(9.0mg，纯度98.43％)。MS m/z(ES):453.0[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.81(s,1H),8.27(d,J＝2.8Hz,1H),8.19(d,J＝4.8Hz,1H),8.09(s,1H),8.00(d,J＝6.0Hz,1H),7.70–7.63(m,2H),7.43(d,J＝8.8Hz,1H),6.93(dd,J＝5.2,1.2Hz,1H),4.42–4.33(m,2H),4.15(s,3H),3.76(s,1H),3.63–3.53(m,1H),2.89(s,3H),1.49(d,J＝7.2Hz,6H).
实施例7：化合物5-氟-4-(7-氟-2-甲基-3-丙基-2H-吲唑-5-基)-N-(4-((甲基磺酰基)甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-胺(7)的制备
第一步：化合物5-氟-4-(7-氟-2-甲基-3-丙基-2H-吲唑-5-基)-N-(4-((甲基磺酰基)甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-胺(7)的制备
将化合物2c(85mg，0.19mmol)溶于异丙醇(1mL)，加毕将反应体系冷却至0℃，加入Oxone(131mg，0.38mmol)的水溶液(1mL)，加毕将体系温度升至25℃反应。待反应完后，将反应液冷却至0℃，加入饱和Na2SO3水溶液淬灭反应，加入水和乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯萃取三遍，合并 有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液浓缩，得粗品化合物，所得粗品经硅胶制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)得标题化合物7(7.38mg，纯度99.24％，收率8％)。MS m/z(ES):472.0[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.88(s,1H),8.29(d,J＝2.4Hz,1H),8.22(d,J＝5.1Hz,1H),7.99(d,J＝6.0Hz,1H),7.84(s,1H),7.67(s,1H),7.24(d,J＝12.5Hz,1H),6.91(dd,J＝5.2,1.6Hz,1H),4.52(s,2H),4.16(s,3H),3.11(t,J＝7.4Hz,2H),3.01(s,3H),1.76–1.66(m,2H),0.94(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例8：化合物5-氯-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-N-(4-((甲基磺酰基)甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-胺(8)的制备
第一步：化合物5-氯-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-N-(4-((甲基磺酰基)甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-胺(8)的制备
除使用化合物4c代替实施例7中的化合物2c之外，采用与实施例7中所描述的类似方法合成化合物8的粗品。所得粗品经硅胶制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)得标题化合物8(1.14mg，纯度97.09％)。MS m/z(ES):488.0[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.03(s,1H),8.35(s,1H),8.22(d,J＝5.2Hz,1H),7.93(s,1H),7.79(s,1H),7.71(s,1H),7.16(d,J＝12.4Hz,1H),6.94(d,J＝6.4Hz,1H),4.53(s,2H),4.18(s,3H),3.62–3.51(m,1H),3.02(s,3H),1.46(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例9：((2-((5-氟-4-(4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-4-基)甲基)(亚胺基)(甲基)-λ6-砜(9)的制备
第一步：化合物3-碘-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶(9b)的制备
将4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶(9a)(1.00g，8.19mmol)溶于乙腈(40mL)中，加入NIS(2.4g，10.6mmol)，加毕25℃反应2小时。待反应完全，在反应体系中加入饱和Na2SO3溶液(100mL)，加入乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯萃取三遍，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液浓缩，得到褐色油状粗品化合物，所得粗品化合物经硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1，v/v)得标题化合物(9b)(1.8g，收率89％)。MS m/z(ES):249.0[M+H]+
第二步：3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶(9c)的制备
将化合物9b(0.26g，1.07mmol)溶于THF(10mL)，N2保护下将反应体系的温度缓慢降至-70℃，加入正丁基锂(1.07mL,2.67mmol)，加毕-70℃反应30分钟。向反应体系中加入异丙醇频哪醇硼酸酯(0.26mL，1.28mmol)，加毕25℃反应1小时。待反应完全，加入H2O(20mL)淬灭反应，加入乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯萃取三遍，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液浓缩，得到标题化合物(9c)的粗品(0.27g)，所得粗品未进一步纯化，直接用于下一步反应。MS m/z(ES): 249.1[M+H]+
第三步：5-氟-N-(4-((甲硫基)甲基)吡啶-2-基)-4-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-胺(9d)的制备
将化合物9c粗品(0.27g，1.07mmol)、Int-4(0.26g，0.70mmol)和Cs2CO3(0.68g，2.10mmol)溶于1,4-二氧六环(3mL)和H2O(2mL)溶液中，N2保护下加入XPhosPdG2(53mg，0.07mmol)，加毕后微波100℃反应1小时。待反应完后，在反应体系中加入水和乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯萃取三遍，合并有机相，用水、饱和食盐水各洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液浓缩，得到褐色粗品化合物，所得粗品化合物经硅胶制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝15/1，v/v)得到标题化合物(9d)(0.30g，两步收率76％)。MS m/z(ES):370.2[M+H]+
第四步：5-氟-N-(4-((甲基亚磺酰基)甲基)吡啶-2-基)-4-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-胺(9e)的制备
将化合物9d(100mg，0.27mmol)溶于THF(2mL)和H2O(2mL)，加入NaIO4(116mg，0.54mmol)。室温反应，待反应完后，向反应体系中加入水和酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯萃取三遍，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液浓缩，得到标题化合物(9e)粗品(63mg)，所得粗品未进一步纯化，直接用于下一步反应。MS m/z(ES):386.1[M+H]+
第五步：((2-((5-氟-4-(4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-4-基)甲基)(亚胺基)(甲基)-λ6-砜(9)的制备
将化合物9e的粗品(63mg，0.16mmol)、氨基甲酸铵(51mg，0.65mmol)溶于甲醇(0.8mL)和氨-甲醇溶液(7M，0.2mL)的混合溶液中，加毕将反应体系冷却至0℃，加入二醋酸碘苯(105mg，0.33mmol)，加毕将反应体系升温至25℃反应。待反应完后，将反应液直接浓缩，得到淡黄色粗品，所得粗品化合物经制备硅胶板纯化(二氯甲烷/甲醇＝15/1，v/v)得标题化合物9(8.97mg，纯度97.09％，两步收率8％)。MS m/z(ES):401.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.78(s,1H),8.25–8.16(m,2H),7.99(d,J＝6.0Hz,1H),7.75(d,J＝3.6Hz,1H),7.59(s,1H),6.92(dd,J＝5.2,1.2Hz,1H),4.45–4.30(m,2H),4.14(t,J＝6.0Hz,2H),3.76(s,1H),2.95(t,J＝6.0Hz,2H),2.88(s,3H),2.06–2.00(m,2H),1.91–1.81(m,2H).
实施例10：化合物((2-((4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲基)(亚胺基)(甲基)-λ6-砜(10)的制备
第一步：化合物5,5-二甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(10b)的制备
将5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-B]吡唑(10a)(4.00g，29.4mmol)、3,4,7,8-四甲基-1,10-菲罗啉(1.38g，5.8mmol)、甲氧基(环辛二烯)铱(I)二聚体(0.96g，1.47mmol)和频那醇硼酸酯(11.16g，44.1mmol)溶于四氢呋喃(200mL)。然后将该反应于氮气氛围下升温至80℃反应12小时。反应结束后，在0℃加水(100mL)淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经减压蒸馏得到粗产品，所得粗品经柱层析纯化得标题化合物10b(2.50g，收率32％)。MS m/z(ES):263.2[M+H]+
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.78(s,1H),3.88(s,2H),2.80(s,2H),1.29(s,18H).
第二步至第三步：化合物((2-((4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲基)(亚胺基)(甲基)-λ6-砜(10)的制备
除使用化合物10b代替实施例5第二步中的化合物5b之外，采用与实施例5中所描述的类似方法合成化合物10的粗品。所得粗品经硅胶制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)得标题化合物10(54.07mg，纯度96.93％)。MS m/z(ES):415.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.75(s,1H),8.22(d,J＝4.8Hz,1H),8.18(d,J＝2.8Hz,1H),8.04(d,J＝5.6Hz,1H),7.87(d,J＝3.2Hz,1H),7.62(s,1H),6.93(d,J＝5.2Hz,1H),4.43–4.30(m,2H),3.95(s,2H),3.76(s,1H),2.98(s,2H),2.89(s,3H),1.30(s,6H).
实施例11：化合物((2-((4-(5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-氟吡啶-2-基)氨基)吡啶-4-基)甲基)(亚氨基)(甲基)-λ6-砜(11)的制备
第一步：5,5-二甲基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡啶-4(5H)-酮(11b)的制备
将6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡啶-4(5H)-酮(2.0g，14.7mmol)溶于THF(100mL)中，将反应体系冷却至0℃，加入氢化钠(1.47g，36.7mmol)，加毕将体系温度升温至25℃反应。待反应完后，将反应液滴加到H2O(200mL)中淬灭反应，分层，水相用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩得粗品化合物。所得粗品经柱层析纯化得标题化合物11b(2.20g，收率：91％)。MS m/z(ES):165.1[M+H]+
第二步：5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇(11c)的制备
在0℃下，将化合物11b(2.20g，13.4mmol)溶于MeOH(100mL)，然后向反应体系中加入硼氢化钠(1.01g，26.8mmol)。维持室温反应过夜。待反应完全，将上述反应液的温度降至0℃，缓慢向其中加入水(10mL)淬灭反应，分层，水相用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩得粗品化合物。所得粗品经柱层析纯化得标题化合物11c(2.0g，收率：90％)。MS m/z(ES):167.1[M+H]+
第三步：5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶(11d)的制备
将化合物11c(1.70g，10.2mmol)溶于三氟乙酸(4mL)和三乙基硅烷(9mL)，升温至50℃。待反应完全，将反应液浓缩，再将上述浓缩液体的温度降至0℃，缓慢向其中加入饱和NaHCO3(50mL)淬灭反应，分层，水相用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩得粗品化合物。所得粗品经柱层析纯化得标题化合物11d(1.06g，收率：69％)。MS m/z(ES):151.1[M+H]+
第四步至第八步：化合物((2-((4-(5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-氟吡啶-2-基)氨基)吡啶-4-基)甲基)(亚氨基)(甲基)-λ6-砜(11)的制备
除使用化合物11d代替实施例9第一步中的化合物9a之外，采用与实施例9中所描述的类似方法合成化合物11的粗品。所得粗品经硅胶制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)得标题化合物11(2.40 mg，纯度91.44％)。MS m/z(ES):429.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.81(s,1H),8.23–8.15(m,2H),8.04(d,J＝6.0Hz,1H),7.79(d,J＝3.2Hz,1H),7.57(s,1H),6.93(dd,J＝5.2,1.2Hz,1H),4.43–4.32(m,2H),4.17(t,J＝6.4Hz,2H),3.76(s,1H),2.89(s,3H),2.80(s,2H),1.89(t,J＝6.4Hz,2H),1.06(s,6H).
实施例12：化合物5-氟-N-(4-((甲基磺酰基)甲基)吡啶-2-基)-4-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-胺(12)的制备
第一步：化合物5-氟-N-(4-((甲基磺酰基)甲基)吡啶-2-基)-4-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-胺(12)的制备
除使用化合物9e代替实施例7中的化合物2c之外，采用与实施例7中所描述的类似方法合成化合物12的粗品。所得粗品经硅胶制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)得标题化合物12(5.66mg，纯度99.92％)。MS m/z(ES):402.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.83(s,1H),8.23(d,J＝5.2Hz,1H),8.20(d,J＝2.8Hz,1H),7.98(d,J＝6.0Hz,1H),7.76(d,J＝3.6Hz,1H),7.62(s,1H),6.90(dd,J＝4.8,1.2Hz,1H),4.51(s,2H),4.14(t,J＝6.4Hz,2H),3.01(s,3H),2.95(t,J＝6.4Hz,2H),2.06–1.99(m,2H),1.91–1.82(m,2H).
实施例13：化合物5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-N-(4-((甲基磺酰基)甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-胺(13)的制备
第一步：化合物5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-N-(4-((甲基磺酰基)甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-胺(13)的制备
除使用化合物1d代替实施例7中的化合物2c之外，采用与实施例7中所描述的类似方法合成化合物13的粗品。所得粗品经硅胶制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)得标题化合物13(21.7mg，类白色固体)，纯度98.97％，收率41％。MS m/z(ES):472.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.87(s,1H),8.29(d,J＝2.4Hz,1H),8.22(d,J＝5.2Hz,1H),7.99(d,J＝6.0Hz,1H),7.94(s,1H),7.70(s,1H),7.25(d,J＝12.4Hz,1H),6.92(d,J＝5.2Hz,1H),4.52(s,2H),4.18(s,3H),3.61–3.54(m,1H),3.01(s,3H),1.48(d,J＝7.2Hz,6H).
实施例14：化合物((2-((5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲基)(亚胺基)(甲基)-λ6-砜(14)的制备
第一步至第三步：化合物((2-((5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲基)(亚胺基)(甲基)-λ6-砜(14)的制备
除使用化合物14a代替实施例5第一步中的化合物5a之外，采用与实施例5中所描述的类似方法合成化合物14的粗品。所得粗品经硅胶制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)得标题化合物14(4.52mg，纯度90.53％)。MS m/z(ES):453.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.82(s,1H),8.28(d,J＝2.4Hz,1H),8.19(d,J＝4.8Hz,1H),8.02(d,J＝6.0Hz,1H),7.87(s,1H),7.69–7.63(m,2H),7.39(d,J＝8.4Hz,1H),6.93(dd,J＝5.2,1.2Hz,1H),4.86–4.74(m,1H),4.43–4.32(m,2H),3.76(s,1H),2.89(s,3H),2.60(s,3H),1.60(d,J＝7.2Hz,6H).
实施例15：化合物5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(4-((甲基磺酰基)甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-胺(15)的制备
第一步：化合物5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(4-((甲基磺酰基)甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-胺(15)的制备
除使用化合物14c代替实施例7中的化合物2c之外，采用与实施例7中所描述的类似方法合成化合物15的粗品。所得粗品经硅胶制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)得标题化合物15(2.15mg，纯度87.58％)。MS m/z(ES):454.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.87(s,1H),8.29(d,J＝2.4Hz,1H),8.21(d,J＝4.8Hz,1H),8.01(d,J＝6.0Hz,1H),7.87(s,1H),7.70(s,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(d,J＝8.4Hz,1H),6.91(dd,J＝5.2,1.2Hz,1H),4.86–4.74(m,1H),4.52(s,2H),3.01(s,3H),2.60(s,3H),1.60(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例16：化合物((2-((5-氟-4-(3-(2-羟基丙-2-基)-2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲基)(亚胺基)(甲基)-λ6-砜(16)的制备
第一步至第三步：化合物((2-((5-氟-4-(3-(2-羟基丙-2-基)-2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲基)(亚胺基)(甲基)-λ6-砜(16)的制备
除使用化合物Int-3b代替实施例5第一步中的化合物5a之外，采用与实施例5中所描述的类似方法合成化合物16的粗品。所得粗品经硅胶制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)得标题化合物16(4.15mg，纯度97.58％)。MS m/z(ES):469.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.80(s,1H),8.26(d,J＝2.4Hz,1H),8.19(d,J＝5.2Hz,1H),8.12(s,1H),7.99(d,J＝6.0Hz,1H),7.68–7.63(m,2H),7.42(d,J＝8.8Hz,1H),6.93(dd,J＝5.2,1.2Hz,1H),5.77(s,1H),4.44–4.34(m,2H),4.34(s,3H),3.76(s,1H),2.89(s,3H),1.77(s,6H).
实施例17：化合物((2-((5-氟-4-(3-(2-甲氧基丙-2-基)-2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲基)(亚胺基)(甲基)-λ6-砜(17)的制备
第一步：化合物5-溴-3-(2-甲氧基丙-2-基)-2-甲基-2H-吲唑(17a)的制备
将Int-3b(200mg，0.75mmol)溶于DMF(5mL)中，N2保护下将体系冷却至0℃，加入NaH(36mg，0.90mmol)，加毕保持0℃搅拌20分钟后，滴加CH3I(160mg，1.12mmol)。加毕后升温至25℃反应。待反应完全，反应液放置于冰水浴冷却至0℃后，加水淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用水、饱和食盐水各洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液浓缩，得化合物17a的粗品。所得粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/0—5/1，v/v)得标题化合物17a(170mg，收率80％)。MS m/z(ES):283.0[M+H]+
第二步至第四步：化合物((2-((5-氟-4-(3-(2-甲氧基丙-2-基)-2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲基)(亚胺基)(甲基)-λ6-砜(17)的制备
除使用化合物17a代替实施例5第一步中的化合物5a之外，采用与实施例5中所描述的类似方法合成化合物17的粗品。所得粗品经硅胶制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)得标题化合物17(9.72mg，纯度94.86％)。MS m/z(ES):483.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.81(s,1H),8.27(d,J＝2.8Hz,1H),8.19(d,J＝5.2Hz,1H),8.07(s,1H),8.02(d,J＝6.0Hz,1H),7.71(dd,J＝8.8,0.8Hz,1H),7.65(s,1H),7.46(dt,J＝8.8,1.6Hz,1H),6.93(dd,J＝5.2,1.6Hz,1H),4.42–4.33(m,2H),4.30(s,3H),3.76(s,1H),3.05(s,3H),2.89(s,3H),1.80(s,6H).
实施例18：化合物2-(5-(5-氟-2-((4-((甲基磺酰基)甲基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-4-基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基)丙烷-2-醇(18)的制备
第一步：化合物2-(5-(5-氟-2-((4-((甲基磺酰基)甲基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-4-基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基)丙烷-2-醇(18)的制备
除使用化合物16b代替实施例7中的化合物2c之外，采用与实施例7中所描述的类似方法合成化合物18的粗品。所得粗品经硅胶制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)得标题化合物18(21.10mg，纯度95.66％)。MS m/z(ES):470.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.86(s,1H),8.27(d,J＝2.8Hz,1H),8.21(dd,J＝5.2,0.8Hz,1H),8.13(s,1H),7.99(d,J＝6.0Hz,1H),7.69(s,1H),7.66(dd,J＝9.2,0.8Hz,1H),7.43(dt,J＝8.8,1.6Hz,1H),6.91(dd,J＝5.2,1.6Hz,1H),5.77(s,1H),4.52(s,2H),4.34(s,3H),3.01(s,3H),1.77(s,6H).
实施例19：化合物5-氟-4-(3-(2-甲氧基丙-2-基)-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-N-(4-((甲基磺酰基)甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-胺(19)的制备
第一步：化合物5-氟-4-(3-(2-甲氧基丙-2-基)-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-N-(4-((甲基磺酰基)甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-胺(19)的制备
除使用化合物17c代替实施例7中的化合物2c之外，采用与实施例7中所描述的类似方法合成化合物19的粗品。所得粗品经硅胶制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)得标题化合物19(18.87mg，纯度99.21％)。MS m/z(ES):484.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.87(s,1H),8.28(d,J＝2.4Hz,1H),8.22(dd,J＝5.2,0.8Hz,1H),8.07(s,1H),8.01(d,J＝6.0Hz,1H),7.71(dd,J＝9.2,0.8Hz,1H),7.69–7.67(m,1H),7.46(dt,J＝8.8,1.6Hz,1H),6.91(dd,J＝5.2,1.6Hz,1H),4.52(s,2H),4.30(s,3H),3.05s,3H),3.01(s,3H),1.80(s,6H).
实施例20：化合物((2-((5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-4-基)甲基)(亚氨基)(甲基)-λ6-砜(20)的制备
第一步至第二步：化合物((2-((5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-4-基)甲基)(亚氨基)(甲基)-λ6-砜(20)的制备
除使用化合物Int-5代替实施例10第二步中的化合物Int-4之外，采用与实施例10中第二步至第三步所描述的类似方法合成化合物20的粗品。所得粗品经硅胶制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)得 标题化合物20(4.01mg，纯度90.36％)。MS m/z(ES):431.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.90(s,1H),8.26–8.20(m,2H),8.05(s,1H),7.99(s,1H),7.60(s,1H),6.96(dd,J＝5.2,1.6Hz,1H),4.45–4.31(m,2H),3.95(s,2H),2.95(s,2H),2.89(s,3H),1.28(s,6H).
实施例21：化合物5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-N-(4-((甲基磺酰基)甲基)吡啶-2–基)吡啶-2-胺(21)的制备
第一步：化合物5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-N-(4-((甲基磺酰基)甲基)吡啶-2–基)吡啶-2-胺(21)的制备
除使用化合物20a代替实施例7中的化合物2c之外，采用与实施例7中所描述的类似方法合成化合物21的粗品。所得粗品经硅胶制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)得标题化合物21(8.80mg，纯度99.55％)。MS m/z(ES):432.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.96(s,1H),8.26–8.22(m,2H),8.04(s,1H),7.99(s,1H),7.62(s,1H),6.94(dd,J＝5.2,1.2Hz,1H),4.52(s,2H),3.95(s,2H),3.01(s,3H),2.96(s,2H),1.28(s,6H).
实施例22：化合物((2-((5-氟-4-(4'H,6'H-螺[环丙烷-1,5'-吡咯并[1,2-b]吡唑]-3'-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-4-基)甲基)(亚氨基)(甲基)-λ6-砜(22)的制备
第一步：化合物1-((1-(溴甲基)环丙基)甲基)-1H-吡唑(22b)的制备
在0℃下，将化合物22a(7.00g，102.9mmol)溶于四氢呋喃(150mL)，然后向反应体系中缓慢加入氢化钠(5.35g，133.7mmol)，所得反应液于0℃搅拌30分钟后，向其中滴加1,1-双-溴甲基环丙烷(12.4mL，102.9mmol)，室温反应过夜。待反应完全，将上述反应液的温度降至0℃，缓慢向其中加入水(100mL)淬灭反应，分层，水相用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩得粗品化合物。所得粗品经柱层析纯化得标题化合物22b(15.0g，收率：68％)。MS m/z(ES):215.0[M+H]+
第二步：化合物4'H,6'H-螺[环丙烷-1,5'-吡咯并[1,2-b]吡唑](22c)的制备
将化合物22b(10.0g，48.1mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，体系冷却至-78℃，滴加LDA(2.0M，48mL，96.2mmol)，加毕升温至25℃反应。待反应完全，反应体系冷却至0℃后，加入水(100mL)淬灭反应，分层，水相用乙酸乙酯萃取三次，有机相合并后用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液浓缩得粗品化合物。所得粗品经柱层析纯化得标题化合物22c(2.0g，收率：31％)。MS m/z(ES):135.1[M+H]+
第三步至第四步：化合物3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-4'H,6'H-螺[环丙烷-1,5'-吡咯并[1,2-b]吡唑](22e)的制备
除使用化合物22c代替实施例9第一步中的化合物9a之外，采用与实施例9中第一步至第二步所描述的类似方法合成化合物22e的粗品。所得粗品直接用作下一步，未进一步纯化。MS m/z(ES): 261.2[M+H]+
第五步至第六步：化合物((2-((5-氟-4-(4'H,6'H-螺[环丙烷-1,5'-吡咯并[1,2-b]吡唑]-3'-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-4-基)甲基)(亚氨基)(甲基)-λ6-砜(22)的制备
除使用化合物22e代替实施例5第二步中的化合物5b之外，采用与实施例5中第二步至第三步所描述的类似方法合成化合物22的粗品。所得粗品经硅胶制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)得到标题化合物22(2.54mg，纯度93.15％)。MS m/z(ES):413.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.73(s,1H),8.20(d,J＝5.2Hz,1H),8.18(d,J＝2.8Hz,1H),8.04(d,J＝6.0Hz,1H),7.92(d,J＝3.2Hz,1H),7.59(s,1H),6.92(dd,J＝5.2,1.2Hz,1H),4.41–4.29(m,2H),4.13(s,2H),3.75(s,1H),3.16(s,2H),2.88(s,3H),0.89–0.80(m,4H).
实施例23：化合物((2-((4-(3-(二氟甲基)-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-5-氟吡啶-2-基)氨基)吡啶-4-基)甲基)(亚氨基)(甲基)-λ6-砜(23)的制备
第一步：化合物5-溴-3-(二氟甲基)-2-甲基-2H-吲唑(23b)的制备
将化合物23a(2g，8.3mmol)溶于二氯甲烷(40mL)，N2保护，0℃下加入DAST(5.5mL，41.5mmol)，加毕后自然升温反应。待反应完后，在反应体系中加入水和二氯甲烷，分液，水相用二氯甲烷萃取三遍，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩得到粗品化合物。所得粗品化合物经柱层析纯化得到标题化合物23b(1.3g，收率：61％)。MS m/z(ES):261.0[M+H]+
第二步至第四步：化合物((2-((4-(3-(二氟甲基)-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-5-氟吡啶-2-基)氨基)吡啶-4-基)甲基)(亚氨基)(甲基)-λ6-砜(23)的制备
除使用化合物23b代替实施例5第一步中的化合物5a之外，采用与实施例5中所描述的类似方法合成化合物23的粗品。所得粗品经硅胶制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)得标题化合物23(23.27mg，纯度94.14％)。MS m/z(ES):461.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.86(s,1H),8.31(d,J＝2.4Hz,1H),8.20(d,J＝5.2Hz,1H),8.10(s,1H),8.01(d,J＝6.0Hz,1H),7.87(d,J＝9.2Hz,1H),7.83(t,J＝52.8Hz,1H),7.65(s,1H),7.56(d,J＝9.2Hz,1H),6.94(dd,J＝4.8,1.2Hz,1H),4.45–4.33(m,2H),4.31(s,3H),3.76(s,1H),2.89(s,3H).
实施例24：化合物4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-5-氟-N-(4-((甲基磺酰基)甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-胺(24)的制备
第一步：化合物4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-5-氟-N-(4-((甲基磺酰基)甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-胺(24)的制备
除使用化合物10c代替实施例7中的化合物2c之外，采用与实施例7中所描述的类似方法合成化合 物24的粗品。所得粗品经硅胶制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)得标题化合物24(3.67mg，纯度99.15％)。MS m/z(ES):416.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.79(s,1H),8.24(d,J＝5.2Hz,1H),8.18(d,J＝2.8Hz,1H),8.02(d,J＝6.0Hz,1H),7.87(d,J＝3.2Hz,1H),7.64(s,1H),6.91(dd,J＝5.2,1.2Hz,1H),4.50(s,2H),3.94(s,2H),3.01(s,3H),2.98(s,2H),1.29(s,6H).
实施例25：化合物4-(5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡啶-3-基)-5-氟-N-(4-(甲基磺酰基)甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-胺(25)的制备
第一步：化合物4-(5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡啶-3-基)-5-氟-N-(4-(甲基磺酰基)甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-胺(25)的制备
除使用化合物11g代替实施例7中的化合物2c之外，采用与实施例7中所描述的类似方法合成化合物25的粗品。所得粗品经硅胶制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)得标题化合物25(14.83mg，纯度98.83％)。MS m/z(ES):430.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.85(s,1H),8.23–8.18(m,2H),8.02(d,J＝6.0Hz,1H),7.78(d,J＝3.6Hz,1H),7.59(s,1H),6.91(dd,J＝5.2,1.6Hz,1H),4.51(s,2H),4.16(t,J＝6.4Hz,2H),3.01(s,3H),2.79(s,2H),1.88(t,J＝6.4Hz,2H),1.05(s,6H).
实施例26：化合物化合物((2-((4-(2,3-二甲基-2H-吲唑-5-基)-5-氟吡啶-2-基)氨基)吡啶-4-基)甲基)(亚氨基)(甲基)-λ6-砜(26)的制备
第一步：化合物5-溴-2,3-二甲基-2H-吲唑(26b)的制备
将化合物26a(5.0g，23mmol)溶于THF(50mL)中，N2保护下，-78℃条件下加入LDA(15ml，34.5mmol)，加毕室温反应10分钟。-78℃条件下加入碘甲烷(3mL，46mmol)加毕升至室温搅拌，待反应完全，向反应体系中加水淬灭反应，加入乙酸乙酯稀释分层，水相用乙酸乙酯萃取三遍，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液浓缩粗品化合物，所得粗品化合物经硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/0～1/1，v/v)得到标题化合物26b(2.1g，收率：41％)。MS m/z(ES):225.0[M+H]+
第二步：化合物2,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼-2-基)-2H-吲唑(26c)的制备
将化合物26b(1.0g，4.4mmol)、联硼酸频哪醇酯(2.2g，8.8mmol)和乙酸钾(1.3g，13.2mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)溶液中，N2保护下加入Pd(dppf)Cl2(0.48g，0.66mmol)，加毕后升温至110℃微波反应2小时。待反应完后，将反应体系垫硅藻土过滤，滤液浓缩得到粗品化合物26c，所得粗品未进一步纯化，直接用于下一步反应。MS m/z(ES):273.1[M+H]+
第三步至第五步：化合物((2-((4-(2,3-二甲基-2H-吲唑-5-基)-5-氟吡啶-2-基)氨基)吡啶-4-基)甲基)(亚氨 基)(甲基)-λ6-砜(26)的制备
除使用化合物26c代替实施例9第三步中的化合物9c之外，采用与实施例9中第三步至第五步所描述的类似方法合成化合物26的粗品。所得粗品经硅胶制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)得标题化合物26(1.40mg，纯度92.11％)。MS m/z(ES):425.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.80(s,1H),8.27(d,J＝2.4Hz,1H),8.20(d,J＝4.8Hz,1H),8.00–7.95(m,2H),7.67–7.61(m,2H),7.41(d,J＝8.4Hz,1H),6.93(d,J＝4.8Hz,1H),4.43–4.32(m,2H),4.09(s,3H),3.76(s,1H),2.89(s,3H),2.66(s,3H).
实施例27：化合物5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-N-(4-((甲基磺酰基)甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-胺(27)的制备
第一步：化合物5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-N-(4-((甲基磺酰基)甲基)吡啶-2-基)吡啶-2-胺(27)的制备
除使用化合物6c代替实施例7中的化合物2c之外，采用与实施例7中所描述的类似方法合成化合物27的粗品。所得粗品经硅胶制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)得标题化合物27(15.8mg，纯度94.23％)。MS m/z(ES):454.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.85(s,1H),8.27(d,J＝2.4Hz,1H),8.21(d,J＝4.8Hz,1H),8.09(s,1H),7.98(d,J＝6.4Hz,1H),7.71(s,1H),7.66(dd,J＝9.2,0.8Hz,1H),7.43(dt,J＝9.2,1.6Hz,1H),6.91(dd,J＝5.2,1.2Hz,1H),4.52(s,2H),4.14(s,3H),3.63–3.52(m,1H),3.01(s,3H),1.48(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例28：化合物((2-((4-(3-环丙基-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-5-氟吡啶-2-基)氨基)吡啶-4-基)甲基)(亚氨基)(甲基)-λ6-砜(28)的制备
第一步：化合物5-溴-3-碘-2-甲基-2H-吲唑(28a)的制备
将化合物Int-3a(9.18g，42.5mmol)溶于二氯甲烷(150mL)中，依次加入吡啶(5.04g，63.8mmol)和双三氟乙酰碘苯(21.9g，51.0mmol)，室温搅拌0.5小时，然后加入碘单质(12.95g，51.0mmol)，室温搅拌，待反应完全，加水淬灭反应。分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液浓缩粗品化合物，所得粗品化合物经硅胶柱纯化得到标题化合物28a(6g，收率：41％)。MS m/z(ES):336.9[M+H]+
第二步：化合物5-溴-3-环丙基-2-甲基-2H-吲唑(28b)的制备
将化合物28a(6g，17.8mmol)溶于1，4-二氧六环(160mL)和水(16mL)，加入碳酸钾(9.84g，71.2mmol)和环丙基硼酸(1.84g，21.4mmol)。N2保护下加入Pd(dppf)Cl2(1.29g，1.78mmol)，反应体系在100℃下反应，待反应完全，加水淬灭反应。分层，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸 钠干燥，抽滤，将滤液浓缩粗品化合物，所得粗品化合物经硅胶柱纯化得到标题化合物28b(0.88g，收率：20％)。MS m/z(ES):251.1[M+H]+
第三步：化合物5-(2-氯-5-氟吡啶-4-基)-3-环丙基-2-甲基-2H-吲唑(28d)的制备
将化合物28b(800mg，3.18mmol)溶于1，4-二氧六环(10mL)和水(1mL)，加入碳酸钠(1.27g，12.0mmol)和化合物28c(700mg，3.99mmol)。N2保护下加入Pd(dppf)Cl2(291.8mg，0.39mmol)，反应体系在100℃下反应，待反应完全，加水淬灭反应。分层，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液浓缩粗品化合物，所得粗品化合物经硅胶柱纯化得到标题化合物28d(168mg，收率：18％)。MS m/z(ES):301.9[M+H]+
第四步至第五步：化合物((2-((4-(3-环丙基-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-5-氟吡啶-2-基)氨基)吡啶-4-基)甲基)(亚氨基)(甲基)-λ6-砜(28)的制备
除使用化合物28d代替实施例1中的化合物1c之外，采用与实施例1中第三步至第四步所描述的类似方法合成化合物28的粗品。所得粗品经硅胶制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)得标题化合物28(13.94mg，纯度97.93％)。MS m/z(ES):451.3[M+H]+
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.80(s,1H),8.27(d,J＝1.8Hz,1H),8.20(d,J＝4.8Hz,1H),7.99(d,J＝6.0Hz,1H),7.92(s,1H),7.69–7.64(m,2H),7.42(d,J＝9.0Hz,1H),6.93(d,J＝4.8Hz,1H),4.43–4.32(m,2H),4.19(s,3H),3.75(s,1H),2.89(s,3H),2.25–2.15(m,1H),1.21–1.13(m,2H),1.00–0.94(m,2H).
药理试验评价
试验例1：CDK9酶活性测试
1、试验目的
CDK9/Cyc T1ADP-GLO Kinase assay是一种利用化学发光测定激酶反应生成ADP含量的方法，它的发光值与激酶活性及ADP含量呈正相关。因此可利用该方法评价测试化合物对CDK9酶活的影响，同时利用抑制率计算测试化合物对CDK9酶的IC50值。
2、试验材料
2.1、化合物
受试药：化合物VIP-152购自MCE(MedChemExpress)；
受试药：化合物AZD4573购自MCE(MedChemExpress)；
受试药：化合物1-28依次由实施例1-28的合成方法制备获得。
2.2、试验试剂及仪器
CDK9/Cyc T1 Kinase assy kit,Promega；
DMSO，Sigma；
白色384微孔板，Thermo Fisher；
移液枪，Eppendorf；
酶标仪(Omega)，BMG；
离心机，Eppendorf。
3、试验方法
3.1、化合物配制
化合物10mM储存液配制：将化合物粉末溶解在100％DMSO中，分别配制成10mM的化合物储存液。
3.2、酶反应过程
(1)配制1×Kinase Buffer：用ddH2O将5×Kinase Buffer(40mM Tris,7.5；20mM MgCl2；0.1mg/ml BSA；50μM DTT)配制成1×Kinase Buffer。。
(2)化合物浓度配制：化合物IC50测试以500nM为起始浓度，进行5倍梯度稀释，获得6个浓度的化合物，对每个浓度的化合物设置复孔检测。
(3)取1μL化合物、2μL酶，2μL PDKtide/ATP混合物加到白色384孔微孔板中，最小值(Min)孔加入3μL1×Kinase Buffer和2μLPDKtide/ATP混合物，最大值(Max)孔1μL1×Kinase Buffe、2μL酶，2μLPDKtide/ATP混合物，利用立式瞬时离心机离心1000rpm，10s；
(4)25℃孵育120min；
(5)在各孔中加5μLATP-GLO Reagent，利用立式瞬时离心机离心1000rpm，10s；
(6)25℃孵育40min；
(7)反应板各孔中加入10μL的Kinase Detection Reagent，利用立式瞬时离心机离心1000rpm， 10s；
(8)25℃孵育30min；
(9)用多功能酶标仪Omega读取化学信号发光值。
3.3、数据分析
计算公式
以浓度的对数值作为X轴，百分比抑制率为Y轴，采用分析软件Graphpad Prism 5的log(inhibitor)vs.response-Variable slop(Four parameters)公式拟合量效曲线，从而得出各个化合物对酶活性的IC50值。
4、试验结果
按上述方法测定化合物对CDK9酶抑制活性，结果见表1。
表1本申请的示例性化合物对CDK9酶抑制活性
5、试验结论：
从表1的示例性化合物对CDK9酶抑制活性试验数据可知，本申请的化合物表现出较强的CDK9酶抑制活性。
试验例2：MOLM-13细胞增殖抑制测试
1、试验原理
CDK9的表达失调与多种癌症，尤其是与血液系统恶性肿瘤(HM)的发生发展密切相关。因此采用人急性髓系白血病(MOLM-13)细胞系，利用Celltiter GLO assay kit测定不同药物浓度下细胞中ATP的含量，通过发光强度反应细胞活性。用抑制率计算不同化合物对MOLM-13细胞的IC50值，研究本申请的化合物对MOLM-13细胞的增殖抑制作用，用来评价测试化合物在细胞水平的抗肿瘤药效。
2、试验材料
2.1、试验试剂及仪器：
RPMI 1640,Gibico；
青霉素-链霉素：Penicillin-Streptomycin,Gibico；
胎牛血清：Fetal Bovine Serum(FBS),Gibico；
磷酸盐缓冲液：Phosphate Buffered Saline(PBS),Gibico；
二甲基亚砜：DMSO，Sigma；
CelltiterGlo assay Kit(CTG),Promega；
96孔细胞培养板，Coring；
白色384孔微孔板，Thermo Fisher；
震板器，QILINBE；
离心机，Eppendorf；
CO2培养箱，Thermo Scientific；
显微镜，OLYMMPUS；
全自动细胞计数仪，Gibco；
多功能酶标仪(Omega),BMG。
2.2、试验细胞：
MOLM-13细胞，购至南京科佰。
2.3、化合物：与试验例1中记载的相同的方法获得所测试的化合物。
3、试验方法
3.1、试验步骤
Day 1将细胞按照2000cells/well接种至96孔细胞培养板中，放到37℃、5％CO2细胞培养箱中过夜 培养。
Day 0将待测化合物用DMSO配制成10mM母液，以1μM起始，进行5倍梯度稀释，获得9个浓度的化合物，对每个浓度的化合物设置三复孔检测。取稀释化合物加入到96孔细胞培养板，放到37℃、5％CO2细胞培养箱中培养3天。
Day 3按照培养基：Celltiter GLO体积比为2:1或者4:1的比例将Celltiter GLO加到96孔细胞培养板，在震板器上避光震荡10min，取20μL的细胞裂解液到白色384孔微孔板中，用多功能酶标化学发光模块读板。
3.2、数据分析
计算公式
以浓度的对数值作为X轴，百分比抑制率为Y轴，采用分析软件Graphpad Prism 8的log(inhibitor)vs.response-Variable slop(Four parameters)公式拟合量效曲线，从而得出各个化合物对MOLM-13细胞抗增殖抑制活性的IC50值。
4、试验结果
按上述方法测定化合物对MOLM-13细胞增殖的抑制活性，结果见表2。
表2本申请的示例性化合物对MOLM-13细胞抑制活性
5、试验结论：
从表2的示例性化合物对MOLM-13细胞抑制活性试验数据可知，本申请的化合物对MOLM-13细胞具有较强的细胞增殖抑制活性。
试验例3：LNCAP细胞增殖抑制测试
1、试验原理
CDK9的表达失调与多种癌症相关，因此采用人前列腺癌(LNCAP)细胞系，利用Celltiter GLOassay kit测定不同药物浓度下细胞中ATP的含量，通过发光强度反应细胞活性。用抑制率计算不同化合物对LNCAP细胞的IC50值，研究本申请化合物对LNCAP细胞的增殖抑制作用，用来评价测试化合物在细胞水平的抗肿瘤药效。
2、试验材料
2.1、试验试剂及仪器：
RPMI 1640,Gibico；
青霉素-链霉素：Penicillin-Streptomycin,Gibico；
胎牛血清：Fetal Bovine Serum(FBS),Gibico；
磷酸盐缓冲液：Phosphate Buffered Saline(PBS),Gibico；
二甲基亚砜：DMSO，Sigma；
CelltiterGlo assay Kit(CTG),Promega；
96孔细胞培养板，Coring；
白色384孔微孔板，Thermo Fisher；
震板器，QILINBE；
离心机，Eppendorf；
CO2培养箱，Thermo Scientific；
显微镜，OLYMMPUS；
全自动细胞计数仪，Gibco；
多功能酶标仪(Omega)，BMG。
2.2、试验细胞：
LNCAP细胞，购至南京科佰。
2.3、化合物：与试验例1中记载的相同的方法获得所测试的化合物。
3、试验方法
3.1、试验步骤
Day 1将细胞按照固定的3000cells/well接种至96孔细胞培养板中，放到37℃、5％CO2细胞培养箱中过夜培养。
Day 0将待测化合物用DMSO配制成10mM母液，以1μM起始，进行5倍梯度稀释，获得9个浓度的化合物，对每个浓度的化合物设置三复孔检测。取稀释化合物加入到96孔细胞培养板，放到37℃、5％CO2细胞培养箱中培养3天。
Day 5按照培养基：Celltiter GLO体积比为2:1或者4:1的比例将加到96孔细胞培养板，在震板器上避光震荡10min，取20μL的细胞裂解液到白色384孔微孔板中，用多功能酶标化学发光模块读板。
3.2、数据分析
计算公式
以浓度的对数值作为X轴，百分比抑制率为Y轴，采用分析软件Graphpad Prism 8的log(inhibitor)vs.response-Variable slop(Four parameters)公式拟合量效曲线，从而得出各个化合物LNCAP细胞抗增殖抑制活性的IC50值。
4、试验结果
按上述方法测定化合物对LNCAP细胞增殖的抑制活性，结果见表3。
表3本申请的示例性化合物对LNCAP细胞抑制活性
从表3的示例性化合物对LNCAP细胞抑制活性试验数据可知，本申请的化合物对LNCAP细胞具有较强的细胞增殖抑制活性。
试验例4：MV-4-11细胞增殖抑制测试
1、试验原理
CDK9的表达失调与多种癌症，尤其是与血液系统恶性肿瘤(HM)的发生发展密切相关。因此采用人髓系单核细胞白血病(MV-4-11)细胞系，利用Celltiter GLO assay kit测定不同药物浓度下细胞中ATP的含量，通过发光强度反应细胞活性。用抑制率计算不同化合物对MV-4-11细胞的IC50值，研究本发明化合物对MV-4-11细胞的增殖抑制作用，用来评价测试化合物在细胞水平的抗肿瘤药效。
2、试验材料
2.1、化合物：与试验例1中记载的相同的方法获得所测试的化合物。
2.2、试验试剂及仪器：
IMDM培养基，Gibico；
青霉素-链霉素：Penicillin-Streptomycin,Gibico；
胎牛血清：Fetal Bovine Serum(FBS),Gibico；
磷酸盐缓冲液：Phosphate Buffered Saline(PBS),Gibico；
二甲基亚砜：DMSO，Sigma；
CelltiterGlo assay Kit(CTG),Promega；
96孔细胞培养板，Coring；
白色384孔微孔板，Thermo Fisher；
震板器，QILINBE；
离心机，Eppendorf；
CO2培养箱，Thermo Scientific；
显微镜，OLYMMPUS；
全自动细胞计数仪，Gibco；
多功能酶标仪(Omega)，BMG。
2.3、试验细胞：
MV-4-11细胞，购至ATCC。
3、试验方法
3.1、试验步骤
Day 1将细胞按照10000cells/well接种至96孔细胞培养板中，放到37℃、5％CO2细胞培养箱中过夜培养。
Day 0将待测化合物用DMSO配制成10mM母液，以1μM起始，进行5倍梯度稀释，获得9个浓度的化合物，对每个浓度的化合物设置三复孔检测。取稀释化合物加入到96孔细胞培养板，放到37℃、5％CO2细胞培养箱中培养3天。
Day 3按照培养基：Celltiter GLO体积比为2:1或者4:1的比例将Celltiter GLO加到96孔细胞培养板，在震板器上避光震荡10min，取20μL的细胞裂解液到白色384孔微孔板中，用多功能酶标化学发光模块读板。
3.2、数据分析
计算公式
以浓度的对数值作为X轴，百分比抑制率为Y轴，采用分析软件Graphpad Prism 8的log(inhibitor)vs.response-Variable slop(Four parameters)公式拟合量效曲线，从而得出各个化合物对MV-4-11细胞抗增殖抑制活性的IC50值。
4、试验结果
本申请的化合物对MV-4-11细胞生长抑制活性见表4。
表4本申请的示例性化合物对MV-4-11细胞抑制活性
从表4化合物对MV-4-11细胞抑制活性试验数据可知，本申请的化合物对MV-4-11细胞的生长具有较强的抑制作用。
试验例5：化合物大鼠静脉给药的药代动力学研究
1、试验原理
以SD大鼠为受试动物，应用LC-MS/MS法测定大鼠静脉给药后，本申请的化合物在不同时刻血浆中的血药浓度，获取本申请的化合物在大鼠体内的药代动力学参数，研究其药代动力学特征。
2、试验材料
2.1、化合物：与试验例1中记载的相同的方法获得所测试的化合物。
2.2、试验仪器：
岛津LC-30A AB API4500串联质谱仪、真空采血管、采血针、滤纸、注射器等。
2.3、试验动物
SD大鼠，雄性，体重180-220g，每组3只。动物购回后饲养于动物房，适应期至少3天，检疫合格后用于试验。
3、试验方法
3.1、分组：根据表5随机分组，分组后，SD大鼠体重组间无统计学差异。
3.2、溶媒i.v.：10％DMSO+40％PEG 400+50％Saline
表5试验分组及给药方案
3.3、血样采集测定：
按照表5分别对各组静脉注射给予相应受试药，在给药前、以及给药后0.033h、0.25h、0.5h、0.75h、1h、2h、4h、6h、8h，经颈静脉采血取0.5mL的血量，置于EDTA-K2抗凝管中，8000rpm，离心10min，分离血浆于离心管中，-20℃冰箱冷冻。
3.4、分析方法
取出-20℃保存的各时间点血浆，再加入乙腈，涡旋1500转2min后，离心15min(3500r/min)，取溶液上清液进行LC-MS/MS分析。
4、药代动力学参数计算：
对受试化合物的药代动力学行为进行非房室模型拟合，并采用DAS3.31软件计算主要药代动力学参数(T1/2、Tmax、Cmax、CL、AUClast等)。
5、试验结果：
表6本申请的示例性化合物的药代动力学参数
从表6试验结果可以看出，通过大鼠静脉给药，本申请的示例性化合物18和27的血浆暴露量、最大血药浓度等药代动力学性质与VIP-152相当，药代动力学性质良好，说明本申请的化合物具有良好的药代动力学性质。
试验例6：化合物小鼠静脉给药的药代动力学研究
1、试验原理
以Balb/C小鼠为受试动物，应用LC-MS/MS法测定小鼠静脉给药后，本申请化合物在不同时刻血浆中的血药浓度，获取本申请的化合物在小鼠体内的药代动力学参数和生物利用度，研究其药代动力学特征。
2、试验材料
2.1、化合物：与试验例1中记载的相同的方法获得所测试的化合物。
2.2、试验仪器：
岛津LC-30A AB API4500串联质谱仪、真空采血管、采血针、滤纸、注射器等。
2.3、试验动物
Balb/C小鼠，雄性，体重18-22g，每组6只。动物购回后饲养于动物房，适应期至少3天，检疫合格后用于试验。
3、试验方法
3.1、分组：根据表7随机分组，分组后，Balb/C小鼠体重组间无统计学差异。
3.2、溶媒i.v.：10％DMSO+40％PEG 400+50％Saline
表7试验分组及给药方案
3.3、血样采集测定：
按照表7分别对各组静脉注射给予相应受试药，在给药前、以及给药后0.083h、0.167h、0.25h、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h，经眼眶采血取200μL的血量，置于EDTA-K2抗凝管中，8000rpm，离心10min，分离血浆于离心管中，-20℃冰箱冷冻。
3.4、分析方法
取出-20℃保存的各时间点血浆，再加入乙腈，涡旋1500转2min后，离心15min(3500r/min)，取溶液上清液进行LC-MS/MS分析。
4、药代动力学参数计算：
对受试化合物的药代动力学行为进行非房室模型拟合，并采用DAS3.31软件计算主要药代动力学参数(T1/2、Tmax、Cmax、CL、AUClast等)。
5、试验结果：
表8本申请的示例性化合物的药代动力学参数
从表8试验结果可以看出，与VIP-152相比，通过小鼠静脉给药，本申请的示例性化合物18和27的最大血药浓度优于VIP-152，血浆暴露量等药代性质与化合物VIP-152相当，药代动力学性质良好，说明本申请的化合物具有良好的药代动力学性质。
以上仅为本申请的实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本申请专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本申请构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些均属于本申请的保护范围。

Claims (15)

  1. 化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中所述化合物具有式(I)的结构：
    其中：
    X选自H、F、Cl、Me、CF3、OMe或CN；
    Q选自NH或O；
    R1选自取代或未取代的5元不饱和杂环基并芳基、取代或未取代的5元不饱和杂环基并吡啶基、取代或未取代的5元不饱和杂环基；
    所述5元不饱和杂环基至少有一个氮原子作为杂原子。
  2. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中，X选自F、Cl、Me、CF3或OMe，优选选自F或Cl；
    优选地，所述5元不饱和杂环基含有选自N、O和S原子中的一个或多个作为杂原子，优选选自吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基；
    优选地，所述5元不饱和杂环基仅含有一个、两个或三个N原子作为杂原子，优选地选自吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基；
    优选地，R1选自取代或未取代的5元不饱和杂环基并苯基、取代或未取代的5元不饱和杂环基并吡啶基、取代或未取代的5元不饱和杂环基；
    优选地，R1选自取代或未取代的吡咯并苯基、取代或未取代的咪唑并苯基、取代或未取代的吡唑并苯基、取代或未取代的三唑并苯基、取代或未取代的噁唑并苯基、取代或未取代的异噁唑并苯基、取代或未取代的噻唑并苯基、取代或未取代的吡咯并吡啶基、取代或未取代的咪唑并吡啶基、取代或未取代的吡唑并吡啶基、取代或未取代的三唑并吡啶基、取代或未取代的噁唑并吡啶基、取代或未取代的异噁唑并吡啶基、取代或未取代的噻唑并吡啶基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的三唑基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的异噁唑基和取代或未取代的噻唑基。
  3. 根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中，当R1选自取代或未取代的5元不饱和杂环基并芳基、取代或未取代的5元不饱和杂环基并吡啶基时，R1由如下结构单元表示：
    其中，环A表示所述5元不饱和杂环基，所述环A被R2取代，并任选地被R3取代；
    环B表示所述芳基或吡啶基，所述环B被R4取代；
    所述环A稠和在所述环B上，所述环A和所述环B共有并仅有两个相邻原子；
    优选地，R1选自 其中，
    R2选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、4-8元杂环基、-CH2ORz、- ORz、-CH2N(Rz)2、-N(Rz)2、-C(＝O)-Rz、-C(＝O)-NH-Rz、-C(＝O)-N(Rz)2、-NHC(＝O)-Rz、-NHC(＝O)-ORz或-P(＝O)-(Rz)2，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基或4-8元杂环基是未取代的或各自独立地被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、＝O、C1-4烷基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、-O-(C1-4烷基)、卤代C1-4烷基、-NH2、-NH-C1-4烷基或-N(C1-4烷基)2的取代基取代；
    Rz在每次出现时各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或4-6元杂环基，其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基或4-6元杂环基是未取代的或各自独立地被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、＝O、C1-4烷基、-O-(C1-4烷基)或卤代C1-4烷基的取代基取代；
    R3选自氢、C1-4烷基或C3-6环烷基，其中所述C1-4烷基或C3-6环烷基是未取代的或各自独立地被一个或多个选自卤素、氰基、C1-4烷基或卤代C1-4烷基的取代基取代；
    R4在每次出现时各自独立地选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基、-O-(C1-4烷基)、-O-(卤代C1-4烷基)或卤代C1-4烷基；
    m为0、1、或2。
  4. 根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中，
    R1选自
    优选地，R1选自
    更优选地，R1选自
    进一步优选地，R1选自
  5. 根据权利要求3或4所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中，
    R2选自氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-7环烷基、4-8元杂环基、-CH2ORz、-ORz、-CH2N(Rz)2、-N(Rz)2、-C(＝O)-Rz、-C(＝O)-NH-Rz、-C(＝O)-N(Rz)2或-P(＝O)-(Rz)2，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C3-7环烷基或4-8元杂环基是未取代的或各自独立地被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、-O-(C1-4烷基)或卤代C1-4烷基的取代基取代；
    优选地，R2选自氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、异丙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、-ORz、-N(Rz)2、-C(＝O)-NH-Rz、-C(＝O)-N(Rz)2或-P(＝O)- (Rz)2，其中所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基是未取代的或各自独立地被一个或多个选自氟、氰基、羟基、甲基、-OMe、-CF3或-CHF2的取代基取代；
    更优选地，R2选自氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁基、氧杂环己基、-C(＝O)-NH-Rz、-C(＝O)-N(Rz)2或-P(＝O)-(Rz)2，其中所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁基、氧杂环己基是未取代的或各自独立地被一个或两个选自氟、氰基、羟基、甲基、-OMe、-CF3或-CHF2的取代基取代；
    优选地，R2选自甲基，所述甲基是未取代的或各自独立地被选自环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氧杂环戊基或氧杂环己基的取代基取代。
  6. 根据权利要求3-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中，
    Rz在每次出现时各自独立地任选地选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁基、氧杂环戊基或氧杂环己基，其中所述甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁基、氧杂环戊基或氧杂环己基是未取代的或各自独立地被一个或多个选自氟、氰基、羟基、甲基、-OMe或-CF3的取代基取代；优选地，Rz在每次出现时各自独立地选自甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基或氧杂环己基，其中所述甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基或氧杂环己基是未取代的或各自独立地被一个或多个选自氟、氰基或甲基的取代基取代。
    优选地，R3选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基或环丁基，其中所述甲基、乙基、异丙基、环丙基或环丁基是未取代的或各自独立地被一个或多个选自氟、氰基或甲基的取代基取代；更优选地，R3选自甲基、乙基、异丙基、氟甲基、二氟甲基或环丙基；进一步优选地，R3选自甲基；
    优选地，R4在每次出现时各自独立地选自F、Cl、Br、CN、Me、-OMe、-OCF3、-CF3、或-CF2H；更优选地，R4在每次出现时各自独立地选自F、Cl、Br、CN、Me、-OMe或-CF3；进一步优选地，R4在每次出现时各自独立地选自F、Cl、Br或CN；最优选地，R4在每次出现时各自独立地选自F。
  7. 根据权利要求3-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中，
    X选自F或Cl；
    Q选自NH或O；
    R1选自
    R2选自选自氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁基、氧杂环己基、-C(＝O)-NH-Rz、-C(＝O)-N(Rz)2或-P(＝O)-(Rz)2，其中所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁基、氧杂环己基是未取代的或各自独立地被一个或两个选自氟、氰基、羟基、甲基、-OMe、-CF3或-CHF2的取代基取代；另外，当R2选自甲基时，还可被选自环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氧杂环戊基或氧杂环己基的取代基取代；
    Rz在每次出现时各自独立地选自甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基或氧杂环己基，其中所述甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基或氧杂环己基是未取代的或各自独立地被一个或多个选自氟、氰基或甲基的取代基取代；
    R3选自甲基、乙基、异丙基、氟甲基、二氟甲基或环丙基；
    R4在每次出现时各自独立地选自F、Cl、Br或CN；
    m为0或1。
  8. 根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中，当R1选自取代或未取代的5元不饱和杂环基时，R1由如下结构单元表示：
    其中，环C表示所述5元不饱和杂环基，所述环C被R5和R6取代，并任选地被Ra取代；
    优选地，R1选自其中，
    Y选自N或CRa；
    Ra独立地选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、-N(Ru)2、-C(＝O)-Ru、-C(＝O)-NH-Ru或-C(＝O)-N(Ru)2，其中所述C1-4烷基、C3-6环烷基或4-6元杂环基是未取代的或各自独立地被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、-O-(C1-4烷基)、-NH-C1-4烷基或-N(C1-4烷基)2的取代基取代；
    Ru在每次出现时各自独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基或4-6元杂环基，其中所述C1-4烷基、C3-6环烷基或4-6元杂环基是未取代的或各自独立地被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、＝O、C1-4烷基、-O-(C1-4烷基)或卤代C1-4烷基的取代基取代；
    R5和R6连同其所连接的原子一起形成5-7元杂环基或5-7元环烷基，其中杂环基包括1-2个选自N、O、S的杂原子或-S(＝O)2-基团；其中所述5-7元杂环基或5-7元环烷基是未取代的或各自独立地被1-3个选自Rb的取代基取代；
    Rb在每次出现时各自独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、＝O或C1-4烷基；其中所述C1-4烷基还可与其相连的5-6元杂环基或5-6元环烷基形成螺环。
  9. 根据权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中，
    R1选自其中Y选自N或CRa；
    优选地，R1选自
    更优选地，R1选自
  10. 根据权利要求8或9所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中，
    Ra独立地选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C3-6环烷基、-N(Ru)2、-C(＝O)-Ru、-C(＝O)-NH-Ru或-C(＝O)-N(Ru)2，其中所述C1-4烷基或C3-6环烷基是未取代的或各自独立地被一个或多个选自卤素、氰基、羟基或-O-(C1-4烷基)的取代基取代；优选地，Ra独立地选自氢、F、Cl、Br、氰基、甲基、乙基、环丙基、环丁基、-N(Ru)2、-C(＝O)-Ru、-C(＝O)-NH-Ru或-C(＝O)-N(Ru)2，其中所述甲基、乙基、环丙基、环丁基是未取代的或各自独立地被一个或多个选自F、Cl、氰基、羟基或-O-(C1-4烷基)的取代基取代；更优选地，Ra独立地选自氢、F、Cl、Br、氰基、甲基、乙基、-CF3、-CHF2、-N(Ru)2、-C(＝O)-Ru、-C(＝O)-NH-Ru或-C(＝O)-N(Ru)2；
    优选地，Ru在每次出现时各自独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基或4-6元杂环基，其中所述C1-4烷基、C3-6环烷基或4-6元杂环基是未取代的或各自独立地被一个或多个选自氟、氰基、羟基、＝O、C1-4烷基、-O-(C1-4烷基)或卤代C1-4烷基的取代基取代；更优选地，Ru在每次出现时各自独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基或氧杂环丁基，其中所述甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基或氧杂环丁基是未取代的或各自独立地被一个或多个选自氟、氰基、甲基、-OMe或-CF3的取代基取代；进一步优选地，Ru在每次出现时各自独立地选自氢、甲基、乙基、环丙基或氧杂环丁基，其中所述甲基、乙基、环丙基或氧杂环丁基是未取代的或各自独立地被一个或多个选自氟、氰基、甲基或-CF3的取代基取代。
  11. 根据权利要求8-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中，
    R5和R6连同其所连接的原子一起形成5-6元杂环基或5-6元环烷基，其中5-6元杂环基包括1-2个选自N、O的杂原子或-S(＝O)2-基团；其中所述5-6元杂环基或5-6元环烷基是未取代的或各自独立地被1-3个选自Rb的取代基取代；优选地，R5和R6连同其所连接的原子一起形成5-6元杂环基或5-6元环烷基，其中杂环基包括1个选自N、O的杂原子或-S(＝O)2-基团；其中所述5-6元杂环基或5-6元环烷基是未取代的或各自独立地被1-3个选自Rb的取代基取代；更优选地，R5和R6连同其所连接的原子一起形成5-6 元杂环基或5-6元环烷基，其中杂环基包括1个选自N或O的杂原子；其中所述5-6元杂环基或5-6元环烷基是未取代的或各自独立地被1-2个选自Rb的取代基取代；
    优选地，Rb在每次出现时各自独立地选自氢、F、羟基、氰基、＝O或C1-4烷基，其中所述C1-4烷基还可与其相连的5-6元杂环基或5-6元环烷基形成螺环；更优选地，Rb在每次出现时各自独立地选自氢、F、氰基或C1-4烷基，其中所述C1-4烷基还可与其相连的5-6元杂环基或5-6元环烷基形成螺环；进一步优选地，Rb在每次出现时各自独立地选自氢、F或C1-4烷基；其中所述C1-4烷基还可与其相连的5-6元杂环基或5-6元环烷基形成螺环。
  12. 根据权利要求8-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中，
    X选自F或Cl；
    Q选自NH或O；
    R1选自其中Y选自N或CRa；
    Ra独立地选自氢、F、Cl、Br、氰基、甲基、乙基、-CF3、-CHF2、-N(Ru)2、-C(＝O)-Ru、-C(＝O)-NH-Ru或-C(＝O)-N(Ru)2；
    Ru在每次出现时各自独立地选自氢、甲基、乙基、环丙基或氧杂环丁基，其中所述甲基、乙基、环丙基或氧杂环丁基是未取代的或各自独立地被一个或多个选自氟、氰基、甲基或-CF3的取代基取代；
    R5和R6连同其所连接的原子一起形成5-6元杂环基或5-6元环烷基，其中杂环基包括1个选自N或O的杂原子；其中所述5-6元杂环基或5-6元环烷基是未取代的或各自独立地被1-2个选自Rb的取代基取代；
    Rb在每次出现时各自独立地选自氢、F或C1-4烷基；其中所述C1-4烷基还可与其相连的5-6元杂环基或5-6元环烷基形成螺环；
    优选地，所述化合物具有式(IV)、(V)、(VI)或(VII)所示结构：
    其中，X、R5、R6和Ra如权利要求10-16中任一项所定义。
  13. 根据权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中所述化合物选自：




  14. 一种药物组合物，所述组合物包括：有效剂量的根据权利要求1-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，以及药学上可接受的载体和/或赋形剂。
  15. 用于预防和/或治疗CDK激酶相关疾病或用作CDK激酶抑制剂的根据权利要求1-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，或根据权利要求14所述的药物组合物；
    优选地，所述CDK抑制剂为CDK9激酶抑制剂；
    优选地，所述CDK激酶相关疾病为癌症；优选地，所述癌症为包括急性髓性白血病、慢性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、滤泡性淋巴瘤在内的血液瘤和包括乳腺癌、肺癌、肠癌、小细胞肺癌、黒色素癌、胶质瘤、前列腺癌、胰腺癌、肝癌、胃癌或膀胱癌在内的实体瘤。
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