JP2024513554A - ユビキチン特異的プロテアーゼ１（ｕｓｐ１）阻害剤 - Google Patents

ユビキチン特異的プロテアーゼ１（ｕｓｐ１）阻害剤 Download PDF

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Abstract

本願は、ＵＳＰ１阻害剤としての式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、前記化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物、及びＵＳＰ１に関連する疾患の予防又は治療におけるそれらの用途を開示する。TIFF2024513554000247.tif47170

Description

関連出願の相互参照
本願は、以下の５件の中国発明特許出願の利益及び優先権を主張し、その内容全体が参照により全体として本明細書に組み込まれる。
２０２１年４月９日に中国国家知識産権局に提出された第２０２１１０４０３７６０．７号特許出願、
２０２１年７月２２日に中国国家知識産権局に提出された第２０２１１０８２９７０１．６号特許出願、
２０２１年９月３０日に中国国家知識産権局に提出された第２０２１１１１６６３２２．Ｘ号特許出願、
２０２１年１２月２３日に中国国家知識産権局に提出された第２０２１１１５９１７４７．５号特許出願、及び
２０２２年３月１１日に中国国家知識産権局に提出された第２０２２１０２４２２３１．８号特許出願。
本願は医薬技術分野に属し、ユビキチン特異的プロテアーゼ１（ＵＳＰ１）阻害剤としての化合物又はその光学異性体、薬学的に許容される塩、それらを含む医薬組成物、及びＵＳＰ１に関連する疾患の予防又は治療におけるＵＳＰ１阻害剤としての用途に関する。
ユビキチン化は、一連の脱ユビキチン化酵素（ＤＵＢｓ）が関与する可逆的なプロセスであり、基質を脱ユビキチン化することによって様々な細胞プロセスを調節する。ＤＵＢｓは約１００個のヒト遺伝子によってコードされ、６つのファミリーに分けられ、そのうち、最大のファミリーは５０を超えるメンバーを持つユビキチン特異的プロテアーゼ（ＵＳＰｓ）である。ＤＵＢｓとそれらの基質タンパク質は癌において調節不全となることが多く、この現象は、特定のＤＵＢ酵素を標的とすることで、発癌性基質のユビキチン化と分解を促進し、腫瘍の成長、生存、分化、及び腫瘍微小環境の維持に関与する他のキータンパク質の活性を調節できるという仮説を裏付けている（Ｈｕｓｓａｉｎ，Ｓ．，ｅｔ．ａｌ．， “ＤＵＢｓ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ：Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｄｅｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｎｇｅｎｚｙｍｅｓ ａｓ ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ，ｎｏｎ－ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ ａｎｄ ｔｕｍｏｒ ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｓ．” Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ ８，１６８８－１６９７（２００９））。
ＵＳＰ１は、ＤＵＢｓにおけるＵＳＰサブファミリーのシステインイソペプチダーゼである。全長のヒＵＳＰ１は７８５個のアミノ酸からなり、Ｃｙｓ９０、Ｈｉｓ５９３及びＡｓｐ７５１からなる触媒トライアドを含む。ＵＳＰ１はＤＮＡ損傷の修復に役割を果たす。ＵＳＰ１自体は比較的不活性であり、補因子ＵＡＦ１と結合して脱ユビキチン化酵素活性に必要な複合体を形成することによってのみ完全な酵素活性を獲得することができる。ＵＳＰ１／ＵＡＦ１複合体によって脱ユビキチン化された単核ユビキチン化ＰＣＮＡ（ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｎｇ ｃｅｌｌ ｎｕｃｌｅａｒ ａｎｔｉｇｅｎ）とモノユビキチン化ＦＡＮＣＤ２（Ｆａｎｃｏｎｉ ａｎｅｍｉａ ｇｒｏｕｐ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｙ ｇｒｏｕｐ Ｄ２）は、それぞれ翻訳合成（ＴＬＳ）経路とファンコニ貧血（ＦＡ）経路で重要な役割を果たす。どちらの経路も、シスプラチンやマイトマイシンＣ（ＭＭＣ）などのＤＮＡ架橋剤によって引き起こされるＤＮＡ損傷の修復に必要である。ＵＳＰ１／ＵＡＦ１複合体はＦＡＮＣＩ（Ｆａｎｃｏｎｉ ａｎｅｍｉａ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｇｒｏｕｐ Ｉ）も脱ユビキチン化する。これらの発見の重要性は、更にＵＳＰ１を欠損したマウスがＤＮＡ損傷に対して非常に敏感であることを実験によって実証した。興味深いことに、ＵＳＰ１の発現は多くの癌で顕著に増加していた。ＵＳＰ１を遮断してＤＮＡ修復を阻害すると、多発性骨髄腫細胞でアポトーシスが誘導され、またシスプラチンに対する肺癌細胞の感受性が高まる可能がある。これらは、ＵＳＰ１が特定の癌の化学療法の有望な標的であることを示唆している。
以上のことから、ＵＳＰ１タンパク質を標的として阻害することは、癌やその他の疾患の予防と治療に対する潜在的なアプローチとなる。従って、ＵＳＰ１の小分子阻害剤の開発が必要である。
一態様において、本願は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、
Figure 2024513554000002
そのうち、
Ｘ１はＣＲ３又はＮから選ばれ、
Ｘ２はＮから選ばれ、
Ｘ３とＸ４は、それぞれ独立してＣ（Ｒ４）（Ｒ５）、ＣＲ４、ＮＲ６、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（＝Ｏ）２から選ばれ、
Ｘ５は独立してＣ（Ｒ４）（Ｒ５）、ＮＲ６又はＯから選ばれ、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、Ｃ２～Ｃ６アルキニル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル基、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基から選ばれ、前記ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、Ｃ２～Ｃ６アルキニル基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基は、任意選択的にＲａで置換され、
或いは、Ｒ４とＲ５は結合して＝Ｏ又は＝Ｓになり；或いは、Ｒ４とＲ５は、それに連結するＣと共にＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基を形成し、前記Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基は任意選択的にＲａで置換され；或いは、Ｒ４とＲ５は、それに連結する原子と共にＣ３～Ｃ１０ヘテロシクリル基を形成し、前記Ｃ３～Ｃ１０ヘテロシクリル基は任意選択的にＲａで置換され；或いは、環内の異なる位置にあるＲ４とＲ６は、それに連結する原子と共にＣ３～Ｃ１０ヘテロシクリル基を形成し、前記Ｃ３～Ｃ１０ヘテロシクリル基は任意選択的にＲａで置換され、
環Ａは、アリール基又は５～１０員ヘテロアリール基から選ばれ、前記アリール基又は５～１０員ヘテロアリール基は任意選択的にＲｂで置換され、
環Ｂは、アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、４～１０員ヘテロシクリル基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基又はＣ３～Ｃ１０シクロアルケニル基から選ばれ、前記アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、４～１０員ヘテロシクリル基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基又はＣ３～Ｃ１０シクロアルケニル基は任意選択的にＲｃで置換され、
ＲｂとＲｃは、それぞれ独立してハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基、
Figure 2024513554000003
から選ばれ、前記ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基は任意選択的にＲａで置換され、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立してＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基から選ばれ、前記ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基は任意選択的にＲａで置換され、
或いは、Ｒ７とＲ８は、それに連結するＰと共に４～７員ヘテロシクリル基を形成し、前記４～７員ヘテロシクリル基は任意選択的にＲａで置換され、
或いは、Ｒ１３とＲ１４は、それに連結する原子と共に４～７員ヘテロシクリル基を形成し、前記４～７員ヘテロシクリル基は任意選択的にＲａで置換され、
環Ｃは、アリール基、５～１０員ヘテロアリール基又は４～１０員ヘテロシクリル基から選ばれ、前記アリール基、５～１０員ヘテロアリール基又は４～１０員ヘテロシクリル基は任意選択的にＲｄで置換され、
Ｒｄは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基から選ばれ、前記ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基は任意選択的にＲａで置換され；或いは、ＲｃとＲｄは、それに連結する原子と共に５～８員ヘテロシクリル基又は５～６員ヘテロアリール基を形成し、前記５～８員ヘテロシクリル基又は５～６員ヘテロアリール基は任意選択的にＲａで置換され、
Ｒ１とＲ２は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基から選ばれ、前記ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基は任意選択的にＲａで置換され、
或いは、Ｒ１とＲ２、及びそれらが連結する原子は共に、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基を形成し、前記Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基は任意選択的にＲａで置換され、
各Ｒａは、独立してハロゲン、ＣＮ、＝Ｏ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基から選ばれ、前記ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基は任意選択的にＲｅで置換され、
Ｒｅは、ハロゲン、ＣＮ、＝Ｏ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基から選ばれ、前記ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基は任意選択的にＲｆで置換され、
Ｒｆは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基から選ばれる。
「環内の異なる位置にあるＲ４とＲ６は、それに連結する原子と共にＣ３～Ｃ１０ヘテロシクリル基を形成する」という表現は、基Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）又はＣＲ４とＮＲ６が環内の異なる位置にある場合、Ｒ４とＲ６は、Ｒ４及びＲ６に連結する原子と共にＣ３～Ｃ１０ヘテロシクリル基を形成できることを意味する。例えば、Ｘ４がＮＲ６であり、Ｘ５がＣ（Ｒ４）（Ｒ５）である場合、Ｒ４とＲ６は、それに連結する原子と共にＣ３～Ｃ１０ヘテロシクリル基を形成するが、これに限定されない。
幾つかの実施形態において、Ｘ１はＮから選ばれ、Ｘ２はＮから選ばれる。
幾つかの実施形態において、Ｘ１はＣＲ３から選ばれ、Ｘ２はＮから選ばれる。
幾つかの実施形態において、Ｘ１はＣＨから選ばれ、Ｘ２はＮから選ばれる。
幾つかの実施形態において、Ｘ１はＣＲ３又はＮから選ばれ、そのうち、Ｒ３はＨである。
幾つかの実施形態において、Ｘ３とＸ４は、それぞれ独立してＣ（Ｒ４）（Ｒ５）、ＣＲ４、ＮＲ６又はＯから選ばれる。
幾つかの実施形態において、Ｘ３はＣ（Ｒ４）（Ｒ５）、ＣＲ４、ＮＲ６、Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれ；或いは、Ｘ３はＣ（Ｒ４）（Ｒ５）、ＮＲ６又はＯから選ばれ；そのうち、Ｒ４とＲ５は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基又はＣ２～Ｃ６アルキニル基から選ばれ、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル基又はＣ２～Ｃ６アルキニル基は任意選択的にＲａで置換され、或いはＲ４とＲ５は結合して＝Ｏになり、或いはＲ４とＲ５は、それに連結するＣと共にＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基を形成し、前記Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基は任意選択的にＲａで置換され、或いはＲ４とＲ５は、それに連結する原子と共にＣ３～Ｃ１０ヘテロシクリル基を形成し、前記Ｃ３～Ｃ１０ヘテロシクリル基は任意選択的にＲａで置換され；或いは、Ｒ４とＲ５は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基又はＣ２～Ｃ６アルキニル基から選ばれ、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル基は任意選択的にＲａで置換され、或いはＲ４とＲ５は結合して＝Ｏになり、或いはＲ４とＲ５は、それに連結するＣと共にＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基を形成し、或いはＲ４とＲ５は、それに連結する原子と共にＣ３～Ｃ１０ヘテロシクリル基を形成し；或いは、Ｒ４とＲ５は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、又はＣ１～Ｃ６アルキル基から選ばれ、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル基は任意選択的にＲａで置換され、或いはＲ４とＲ５は結合して＝Ｏになり、或いはＲ４とＲ５は、それに連結するＣと共にＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基を形成し；そのうち、Ｒ６はＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル基、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル基又はＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基又はＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基は任意選択的にＲａで置換され、或いはＲ６はＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基又はＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル基は任意選択的にＲａで置換される。前記実施形態において、各Ｒａは独立してハロゲン又はＯＨから選ばれ、各ハロゲンは独立してＦ又はＣｌから選ばれる。
幾つかの実施形態において、Ｘ４はＣ（Ｒ４）（Ｒ５）、ＣＲ４、ＮＲ６又はＯから選ばれ；或いは、Ｘ４はＣ（Ｒ４）（Ｒ５）、ＮＲ６又はＯから選ばれ；そのうち、Ｒ４とＲ５は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン又はＣ１～Ｃ６アルキル基から選ばれ、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル基は任意選択的にＲａで置換され、或いはＲ４とＲ５は結合して＝Ｏ又は＝Ｓになり、或いはＲ４とＲ５は、それに連結するＣと共にＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基を形成し、前記Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基は任意選択的にＲａで置換され、或いは環内の異なる位置にあるＲ４とＲ６は、それに連結する原子と共にＣ３～Ｃ１０ヘテロシクリル基を形成し、前記Ｃ３～Ｃ１０ヘテロシクリル基は任意選択的にＲａで置換され；或いは、Ｒ４とＲ５は、それぞれ独立してＨ又はＣ１～Ｃ６アルキル基から選ばれ、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル基は任意選択的にＲａで置換され、或いはＲ４とＲ５は結合して＝Ｏ又は＝Ｓになり、或いはＲ４とＲ５は、それに連結するＣと共にＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基を形成し、前記Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基は任意選択的にＲａで置換され；或いは、Ｒ４とＲ５は、それぞれ独立してＨ又はＣ１～Ｃ６アルキル基から選ばれ、或いはＲ４とＲ５は結合して＝Ｏ又は＝Ｓになり、或いはＲ４とＲ５は、それに連結するＣと共にＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基を形成し；そのうち、Ｒ６はＨ又はＣ１～Ｃ６アルキル基から選ばれ、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル基は任意選択的にＲａで置換され、或いはＸ４がＮＲ６であり、Ｘ５がＣ（Ｒ４）（Ｒ５）である場合、Ｒ４とＲ６は、それに連結する原子と共にＣ３～Ｃ１０ヘテロシクリル基を形成し、前記Ｃ３～Ｃ１０ヘテロシクリル基は任意選択的にＲａで置換され；或いは、Ｒ６はＨ又はＣ１～Ｃ６アルキル基から選ばれ、或いはＸ４がＮＲ６であり、Ｘ５がＣ（Ｒ４）（Ｒ５）である場合、Ｒ４とＲ６は、それに連結する原子と共にＣ３～Ｃ１０ヘテロシクリル基を形成する。前記実施形態において、各Ｒａはハロゲンであり、前記ハロゲンはＦ又はＣｌから選ばれてもよい。
幾つかの実施形態において、Ｘ３はＳから選ばれる。
幾つかの実施形態において、Ｘ５はＣ（Ｒ４）（Ｒ５）から選ばれる。
幾つかの実施形態において、Ｘ５はＣ（Ｒ４）（Ｒ５）又はＮＲ６から選ばれ；或いは、Ｘ５はＣ（Ｒ４）（Ｒ５）から選ばれ；そのうち、Ｒ４とＲ５は、それぞれ独立してＨ又はＣ１～Ｃ６アルキル基から選ばれ、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル基は任意選択的にＲａで置換され、或いはＲ４とＲ５は結合して＝Ｏになり、或いはＲ４とＲ５は、それに連結するＣと共にＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基を形成し、前記Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基は任意選択的にＲａで置換され、或いはＲ４とＲ５は、それに連結する原子と共にＣ３～Ｃ１０ヘテロシクリル基を形成し、前記Ｃ３～Ｃ１０ヘテロシクリル基は任意選択的にＲａで置換され；或いは、Ｘ４がＮＲ６であり、Ｘ５がＣ（Ｒ４）（Ｒ５）である場合、Ｒ４とＲ６は、それに連結する原子と共にＣ３～Ｃ１０ヘテロシクリル基を形成し、前記Ｃ３～Ｃ１０ヘテロシクリル基は任意選択的にＲａで置換され；或いは、Ｒ４とＲ５は、それぞれ独立してＨ又はＣ１～Ｃ６アルキル基から選ばれ、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル基は任意選択的にＲａで置換され、或いはＲ４とＲ５は結合して＝Ｏになり、或いはＲ４とＲ５は、それに連結するＣと共にＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基を形成し、前記Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基は任意選択的にＲａで置換され；或いは、Ｒ４とＲ５は、それぞれ独立してＨ又はＣ１～Ｃ６アルキル基から選ばれ、或いはＲ４とＲ５は結合して＝Ｏになり、或いはＲ４とＲ５は、それに連結するＣと共にＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基を形成し；そのうち、Ｒ６はＨ又はＣ１～Ｃ６アルキル基から選ばれ、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル基は任意選択的にＲａで置換され；或いは、Ｒ６はＨ又はＣ１～Ｃ６アルキル基から選ばれる。
幾つかの実施形態において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は独立してＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基から選ばれ、前記ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基は任意選択的にＲａで置換され；或いは、Ｒ４、Ｒ５は結合して＝Ｏになり；或いは、Ｒ４、Ｒ５は、それに連結するＣと共にＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基を形成し、前記Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基は任意選択的にＲａで置換され；或いは、Ｒ４、Ｒ５は、それに連結する原子と共にＣ３～Ｃ１０ヘテロシクリル基を形成し、前記Ｃ３～Ｃ１０ヘテロシクリル基は任意選択的にＲａで置換され；或いは、Ｒ４、Ｒ６は、それに連結する原子と共にＣ３～Ｃ１０ヘテロシクリル基を形成し、前記Ｃ３～Ｃ１０ヘテロシクリル基は任意選択的にＲａで置換される。
幾つかの実施形態において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、独立してＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル基、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基から選ばれ、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基は任意選択的にＲａで置換される。
幾つかの実施形態において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル基、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル基又はＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、又はＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基は任意選択的にＲａで置換される。
幾つかの実施形態において、Ｒ４とＲ５は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基又はＣ２～Ｃ６アルキニル基から選ばれ、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル基又はＣ２～Ｃ６アルキニル基は任意選択的にＲａで置換され、或いはＲ４とＲ５は結合して＝Ｏ又は＝Ｓになり、或いはＲ４とＲ５は、それに連結するＣと共にＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基を形成し、前記Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基は任意選択的にＲａで置換され、或いはＲ４とＲ５は、それに連結する原子と共にＣ３～Ｃ１０ヘテロシクリル基を形成し、前記Ｃ３～Ｃ１０ヘテロシクリル基は任意選択的にＲａで置換され、或いは環内の異なる位置にあるＲ４とＲ６は、それに連結する原子と共にＣ３～Ｃ１０ヘテロシクリル基を形成し、前記Ｃ３～Ｃ１０ヘテロシクリル基は任意選択的にＲａで置換される。
幾つかの実施形態において、Ｒ４とＲ５は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基又はＣ２～Ｃ６アルキニル基から選ばれ、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル基は任意選択的にＲａで置換され、或いはＲ４とＲ５は結合して＝Ｏ又は＝Ｓになり、或いはＲ４とＲ５は、それに連結するＣと共にＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基を形成し、或いはＲ４とＲ５は、それに連結する原子と共にＣ３～Ｃ１０ヘテロシクリル基を形成し、或いは環内の異なる位置にあるＲ４とＲ６は、それに連結する原子と共にＣ３～Ｃ１０ヘテロシクリル基を形成する。
幾つかの実施形態において、Ｒ４とＲ５は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル基又はＣ２～Ｃ３アルキニル基から選ばれ、前記Ｃ１～Ｃ４アルキル基は任意選択的にＲａで置換され、或いはＲ４とＲ５は結合して＝Ｏ又は＝Ｓになり、或いはＲ４とＲ５は、それに連結するＣと共にＣ３～Ｃ７シクロアルキル基を形成し、或いはＲ４とＲ５は、それに連結する原子と共にＣ３～Ｃ６ヘテロシクリル基を形成し、或いは環内の異なる位置にあるＲ４とＲ６は、それに連結する原子と共にＣ３～Ｃ６ヘテロシクリル基を形成する。前記実施形態において、各Ｒａは独立してハロゲン又はＯＨから選ばれ、各ハロゲンは独立してＦ又はＣｌから選ばれる。
幾つかの実施形態において、Ｒ６はＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル基、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル基又はＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基又はＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基は任意選択的にＲａで置換され、或いはＲ６はＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基又はＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル基は任意選択的にＲａで置換され、或いはＲ６はＨ、Ｃ１～Ｃ４アルキル基又はＣ３～Ｃ６シクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ１～Ｃ４アルキル基は任意選択的にＲａで置換され、或いはＲ６はＨ、Ｃ１～Ｃ４アルキル基又はＣ３～Ｃ４シクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ１～Ｃ４アルキル基は任意選択的にＲａで置換される。前記実施形態において、各Ｒａは独立してハロゲン又はＯＨから選ばれ、各ハロゲンは独立してＦ又はＣｌから選ばれる。
幾つかの実施形態において、Ｘ４がＮＲ６であり、Ｘ５がＣ（Ｒ４）（Ｒ５）である場合、Ｒ４とＲ６は、それに連結する原子と共にＣ３～Ｃ６ヘテロシクリル基を形成し、前記Ｃ３～Ｃ６ヘテロシクリル基は任意選択的にＲａで置換され；或いは、Ｘ４がＮＲ６であり、Ｘ５がＣ（Ｒ４）（Ｒ５）である場合、Ｒ４とＲ６は、それに連結する原子と共にＣ４～Ｃ５ヘテロシクリル基を形成し、前記Ｃ４～Ｃ５ヘテロシクリル基は任意選択的にＲａで置換される。
幾つかの実施形態において、環Ａは、フェニル基又は５～６員ヘテロアリール基から選ばれ、前記フェニル基又は５～６員ヘテロアリール基は任意選択的にＲｂで置換される。
幾つかの実施形態において、環Ａは、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基又はピラゾリル基から選ばれ、前記フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基又はピラゾリル基は、任意選択的にＲｂで置換される。
幾つかの実施形態において、環Ａは、フェニル基、ピリジル基又はピリミジニル基から選ばれ、前記フェニル基、ピリジル基又はピリミジニル基は任意選択的にＲｂで置換される。
幾つかの実施形態において、環Ａは
Figure 2024513554000004
から選ばれる。
幾つかの実施形態において、環Ａは
Figure 2024513554000005
から選ばれる。
上述の実施形態において、各Ｒｂは独立してハロゲン、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基又は
Figure 2024513554000006
から選ばれ、前記ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基又はＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基は任意選択的にＲａで置換され、そのうち、ＲａはＣ１～Ｃ６アルキル基又はＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル基又はＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基は任意選択的にＲｅで置換され、Ｒｅはハロゲンから選ばれ；或いは、各Ｒｂは独立してハロゲン、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ４アルキル基又はＣ３～Ｃ６シクロアルキル基から選ばれ、前記ＯＨ、Ｃ１～Ｃ４アルキル基又はＣ３～Ｃ６シクロアルキル基は任意選択的にＲａで置換され、そのうち、ＲａはＣ１～Ｃ４アルキル基又はＣ３～Ｃ６シクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ１～Ｃ４アルキル基又はＣ３～Ｃ６シクロアルキル基は任意選択的にＲｅで置換され、Ｒｅはハロゲンから選ばれ；或いは、各Ｒｂは独立してＦ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル基又はＣ３シクロアルキル基から選ばれ、前記ＯＨはＲａで置換され、そのうち、ＲａはＣ１～Ｃ２アルキル基又はＣ３シクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ１～Ｃ２アルキル基は任意選択的にＲｅで置換され、ＲｅはＦ又はＣｌから選ばれる。幾つかの実施形態において、環Ｂは、アリール基、５～６員ヘテロアリール基、４～１０員ヘテロシクリル基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基又はＣ３～Ｃ１０シクロアルケニル基から選ばれ、前記アリール基、５～６員ヘテロアリール基、４～１０員ヘテロシクリル基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基又はＣ３～Ｃ１０シクロアルケニル基は任意選択的にＲｃで置換される。
幾つかの実施形態において、環Ｂはフェニル基、５～６員ヘテロアリール基、４～６員ヘテロシクリル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル基又はＣ４～Ｃ６シクロアルケニル基から選ばれ、前記フェニル基、５～６員ヘテロアリール基、４～６員ヘテロシクリル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル基又はＣ４～Ｃ６シクロアルケニル基は任意選択的にＲｃで置換される。
幾つかの実施形態において、環Ｂはフェニル基、４～６員ヘテロシクリル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル基又はＣ４～Ｃ６シクロアルケニル基から選ばれ、前記フェニル基、４～６員ヘテロシクリル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル基又はＣ４～Ｃ６シクロアルケニル基は任意選択的にＲｃで置換される。
幾つかの実施形態において、環Ｂは
Figure 2024513554000007
から選ばれ、前記
Figure 2024513554000008
は任意選択的にＲｃで置換される。
幾つかの実施形態において、環Ｂは
Figure 2024513554000009
から選ばれ、前記
Figure 2024513554000010
は任意選択的にＲｃで置換される。
上述の実施形態において、各Ｒｃは独立してハロゲン又はＣ１～Ｃ６アルキル基から選ばれ、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル基は任意選択的にＲａで置換され；或いは、各Ｒｃは独立してハロゲン又はＣ１～Ｃ４アルキル基から選ばれ、前記Ｃ１～Ｃ４アルキル基は任意選択的にＲａで置換され；或いは、各Ｒｃは独立してＦ、Ｃｌ又はＣ１～Ｃ４アルキル基から選ばれ、前記Ｃ１～Ｃ４アルキル基は任意選択的にＲａで置換され；或いは、各Ｒｃは独立してＦ、Ｃｌ又はＣ１～Ｃ２アルキル基から選ばれ、前記Ｃ１～Ｃ２アルキル基は任意選択的にＲａで置換される。ＲａはＦ又はＣｌなどのハロゲンから選ばれる。
幾つかの実施形態において、ＲｂとＲｃはそれぞれ独立してハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基、４～７員ヘテロシクリル基、
Figure 2024513554000011
から選ばれ、前記ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基は任意選択的にＲａで置換される。
幾つかの実施形態において、ＲｂとＲｃはそれぞれ独立してハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基、４～７員ヘテロシクリル基、
Figure 2024513554000012
から選ばれ、前記ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基は任意選択的にＲａで置換される。
幾つかの実施形態において、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３とＲ１４は、それぞれ独立してＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基から選ばれ、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基は任意選択的にＲａで置換され、
或いは、Ｒ７とＲ８は、それに連結するＰと共に４～７員ヘテロシクリル基を形成し、前記４～７員ヘテロシクリル基は任意選択的にＲａで置換され、
或いは、Ｒ１３とＲ１４は、それに連結する原子と共に４～７員ヘテロシクリル基を形成し、前記４～７員ヘテロシクリル基は任意選択的にＲａで置換される。
幾つかの実施形態において、ＲｂとＲｃは、それぞれ独立して
Figure 2024513554000013
から選ばれる。
幾つかの実施形態において、環Ｃは、アリール基又は５～１０員ヘテロアリール基から選ばれ、前記アリール基又は５～１０員ヘテロアリール基は任意選択的にＲｄで置換される。
幾つかの実施形態において、環Ｃは、５～６員ヘテロアリール基から選ばれ、前記５～６員ヘテロアリール基は任意選択的にＲｄで置換される。
幾つかの実施形態において、環Ｃは、４～１０員ヘテロシクリル基から選ばれ、前記４～１０員ヘテロシクリル基は任意選択的にＲｄで置換される。
幾つかの実施形態において、Ｒｄはハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基又はＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基から選ばれ、前記ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基又はＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基は任意選択的にＲａで置換される。
幾つかの実施形態において、ＲｄはＣ１～Ｃ６アルキル基又はＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル基又はＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基は任意選択的にＲａで置換され；或いは、ＲｄはＣ１～Ｃ４アルキル基又はＣ３～Ｃ６シクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ１～Ｃ４アルキル基は任意選択的にＲａで置換され；或いは、ＲｄはＣ１～Ｃ４アルキル基又はＣ３～Ｃ６シクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ１～Ｃ４アルキル基は任意選択的にＲａで置換され、ＲａはＦ又はＣｌなどのハロゲンから選ばれ；或いは、Ｒｄは、任意選択的にＲａで置換されたＣ１～Ｃ４アルキル基から選ばれ、ＲａはＦ又はＣｌなどのハロゲンから選ばれる。
幾つかの実施形態において、ＲｃとＲｄは、それに連結する原子と共に６～７員ヘテロシクリル基又は５～６員ヘテロアリール基を形成し、前記６～７員ヘテロシクリル基又は５～６員ヘテロアリール基は任意選択的にＲａで置換される。
幾つかの実施形態において、環Ｃは、
Figure 2024513554000014
から選ばれる。
幾つかの実施形態において、環Ｃは
Figure 2024513554000015
から選ばれる。
幾つかの実施形態において、環Ｃは
Figure 2024513554000016
から選ばれる。
幾つかの実施形態において、Ｒ１とＲ２は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２又はＣ１～Ｃ６アルキル基から選ばれ、前記ＯＨ、ＮＨ２又はＣ１～Ｃ６アルキル基は任意選択的にＲａで置換され、
或いは、Ｒ１とＲ２、及びそれらが連結する原子は共に、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基を形成し、前記Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基は任意選択的にＲａで置換される。
幾つかの実施形態において、Ｒ１とＲ２は、それぞれ独立してＨ、メチル基、エチル基から選ばれ、或いはＲ１とＲ２、及びそれらが連結する原子は共に、
Figure 2024513554000017
という環を形成し、前記
Figure 2024513554000018
は任意選択的にＲａで置換される。
幾つかの実施形態において、Ｒ１とＲ２は、それぞれ独立してＨから選ばれ、或いはＲ１とＲ２、及びそれらが連結する原子は共に、
Figure 2024513554000019
という環を形成し、前記
Figure 2024513554000020
は任意選択的にＲａで置換される。
幾つかの実施形態において、Ｒ１とＲ２は何れもＨである。
幾つかの実施形態において、各Ｒａは、独立してハロゲン、＝Ｏ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基から選ばれ、前記ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基は任意選択的にＲｅで置換される。
幾つかの実施形態において、各Ｒａは、独立してハロゲン、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基又はＣ３～Ｃ６シクロアルキル基から選ばれ、前記ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基又はＣ３～Ｃ６シクロアルキル基は任意選択的にＲｅで置換され、或いは、各Ｒａは独立してＦ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基又はＣ３～Ｃ６シクロアルキル基から選ばれ、前記ＯＨ又はＣ１～Ｃ６アルキル基は任意選択的にＲｅで置換される。
幾つかの実施形態において、Ｒｅは、ハロゲン、＝Ｏ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基から選ばれ、前記ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基は任意選択的にＲｆで置換される。
幾つかの実施形態において、ＲｅはＦ又はＣｌなどのハロゲンである。
幾つかの実施形態において、Ｒｆは、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基から選ばれる。
幾つかの実施形態において、本願の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（II）の化合物又はその薬学的に許容される塩から選ばれ、
Figure 2024513554000021
そのうち、Ｘ３とＸ４は、独立してＣ（Ｒ４）（Ｒ５）、ＮＲ６、Ｏ、Ｓ又はＳ（＝Ｏ）２から選ばれ、
環Ａ、環Ｂ、環Ｃ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ５、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は式（Ｉ）で定義した通りである。
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、
Figure 2024513554000022
Figure 2024513554000023
Figure 2024513554000024
Figure 2024513554000025
Figure 2024513554000026
Figure 2024513554000027
Figure 2024513554000028
Figure 2024513554000029
Figure 2024513554000030
Figure 2024513554000031
Figure 2024513554000032
Figure 2024513554000033
Figure 2024513554000034
Figure 2024513554000035
Figure 2024513554000036
という化合物又はその薬学的に許容される塩から選ばれる。
別の態様において、本願は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の製造方法に関し、具体的には以下の通りである。
Figure 2024513554000037
そのうち、
Ｘ３はＯ、Ｓ、又はＮＲ６から選ばれ、
Ｘ４は、Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）、ＮＲ６、Ｏ、Ｓ又はＳ（＝Ｏ）２から選ばれ、
環Ａ、環Ｂ、環Ｃ、Ｘ１、Ｘ５、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は式（Ｉ）で定義した通りであり；及び
ＬＧ１、ＬＧ２とＬＧ３は、当該分野で一般的に使用される脱離基を表す。
別の態様において、本願は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の製造方法に関し、具体的には以下の通りである。
Figure 2024513554000038
そのうち、Ｘ３はＯ、Ｓ、又はＮＲ６から選ばれ、
Ｘ４は、Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）、ＮＲ６、Ｏ、Ｓ又はＳ（＝Ｏ）２から選ばれ、
環Ａ、環Ｂ、環Ｃ、Ｘ１、Ｘ５、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は式（Ｉ）で定義した通りであり；及び
ＬＧ、ＬＧ１、及びＬＧ２は、当該分野で一般的に使用される脱離基を表す。
別の態様において、本願は、本願の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される添加物を含む医薬組成物を提供する。
別の態様において、本願は、治療を必要とする哺乳動物、好ましくはヒトに、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、或いはその医薬組成物を投与することを含む、哺乳動物のＵＳＰ１を介した疾患の治療方法を提供する。
別の態様において、本願は、ＵＳＰ１を介した疾患を予防又は治療するための薬物の調製における、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、或いはその医薬組成物の用途を提供する。
別の態様において、本願は、ＵＳＰ１を介した疾患の予防又は治療における、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、或いはその医薬組成物の用途を提供する。
別の態様において、本願は、ＵＳＰ１を介した疾患を予防又は治療するための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、或いはその医薬組成物を提供する。
幾つかの実施形態において、ＵＳＰ１を介した疾患は腫瘍である。
幾つかの実施形態において、前記腫瘍は、例えば乳癌などの固形腫瘍、腺癌、又は血液癌である。
用語の定義及び説明
特に説明のない限り、本願で使用される以下の用語は、実例としての定義、例示的な定義、好ましい定義、表に記載される定義、実施例における具体的な化合物の定義などを含む、本願に記載の基と用語の定義を有し、互いに任意選択的に組み合わせたり、結合したりすることができる。１つの特定の用語は、特別に定義されていない場合に、不確定又は不明だと考えられるべきではなく、当該分野で一般的な意味で理解すべきである。本明細書に商品名が現れる場合、その対応する商品又はその活性成分を意味する。
本明細書において、
Figure 2024513554000039
は連結部位を示す。
本明細書において、合成経路中の二重矢印
Figure 2024513554000040
は、マルチステップ反応を示す。
本明細書において、実線及び破線で描かれた結合
Figure 2024513554000041
は、単結合又は二重結合を示す。例えば、コンポーネント
Figure 2024513554000042
は、
Figure 2024513554000043
の両方をカバーする。
本願の化合物は、炭素原子、硫黄原子、窒素原子、リン原子又は不斉二重結合などの不斉原子を有することができるので、本願の化合物は特定の幾何異性体又は立体異性体の形態で存在することができる。特定の幾何異性体又は立体異性体は、シス・トランス異性体、Ｅ－、Ｚ－幾何異性体、（－）－と（＋）－エナンチオマー、（Ｒ）－と（Ｓ）－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、及びそのラセミ混合物又は他の混合物、例えば、エナンチオマーやジアステレオマーに富む混合物であってもよく、上記の異性体及びそれらの混合物のすべては、本願の化合物の定義の範囲内に入る。アルキル基などの置換基には、他の不斉炭素原子、不斉硫黄原子、不斉窒素原子又は不斉リン原子が存在してもよく、すべての置換基に含まれるこれらの異性体及びそれらの混合物も本願の化合物の定義の範囲内に入る。本願の不斉原子を含む化合物は、光学活性純品の形態又はラセミ体の形態で単離されることができ、光学活性純品の形態は、ラセミ混合物から分割され、或いはキラル原料又はキラル試薬を使用することで合成されてもよい。
用語「置換される」は、特定の原子における何れか１つ又は複数の水素原子が置換基で置換されることを意味し、特定の原子の原子価が正常であり、且つ置換された化合物が安定であれば、置換基は重水素と水素の変異体であってもよい。置換基がオキソ（即ち、＝Ｏ）である場合、２つの水素原子が置換されることを意味し、芳香族基にはオキソが発生しない。
用語「任意選択的」又は「任意選択的に」は、その後に説明されるイベント又は状況が起こり得る、又は起こり得ないことを意味し、当該説明には、記載されるイベント又は状況が発生する場合と、発生しない場合とを含む。例えば、エチル基は「任意選択的に」ハロゲンによって置換されることは、エチル基が非置換（ＣＨ２ＣＨ３）、一置換（ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌなど）、多置換（ＣＨＦＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨＦＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＨＣｌ２など）又は完全置換（ＣＦ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＣｌ３、ＣＣｌ２ＣＣｌ３など）であり得ることを意味する。当業者は、１つ又は複数の置換基を含む任意の基について、立体的に存在し得ない及び／又は合成できない任意の置換又は置換パターンが導入されないことが理解できる。
何れかの変量（例えば、Ｒａ、Ｒｂ）は、化合物の組成又は構造において１回以上出る場合、何れの場合の定義も独立している。例えば、１つの基が２つのＲｂによって置換されると、各Ｒｂは独立したオプションがある。
本明細書に係わる連結基がその連結方向を明示していない場合、その連結方向は任意である。例えば、構造単位
Figure 2024513554000044
中のＬ１が「Ｃ１－Ｃ３アルキレン基－Ｏ」から選ばれる場合、このときＬ１は左から右へ読み順と同じ方向に環ＱとＲ１を連結して「環Ｑ－Ｃ１－Ｃ３アルキレン基－Ｏ－Ｒ１」を形成することができ、また左から右へ読み順とは逆方向に環ＱとＲ１を連結して「環Ｑ－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキレン基－Ｒ１」を形成することもできる。
１つの置換基の結合が１つの環における２つの原子に架橋する場合、このような置換基は、当該環における任意の原子に結合することができる。例えば、構造単位
Figure 2024513554000045
は、Ｒ５がベンゼン環における任意の位置で置換することができ、またＲ５がピペリジン環における任意の位置で置換することができることを示す。
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
本明細書において、Ｃｍ～Ｃｎは、ｍ～ｎの範囲の整数の炭素原子を有することを意味する。例えば、「Ｃ１～Ｃ１０」は、その基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子、６個の炭素原子、７個の炭素原子、８個の炭素原子、９個の炭素原子又は１０個の炭素原子を有することができることを意味する。
本明細書においてＬＧは離脱基の略称であり、具体例としては、ハロゲン、メタンスルホン酸基、ｐ－トルエンスルホン酸基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、Ｏ－Ｎ－スクシンイミド基、ペンタフルオロフェノキシ基、４－ニトロフェノキシ基等を含むが、これらに限定はされない。
用語「アルキル基」は、一般式ＣｎＨ２ｎ＋１の炭化水素基を指す。アルキル基は直鎖状であっても分岐鎖状であってもよい。例えば、用語「Ｃ１～Ｃ１０アルキル基」は、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、又は１０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の飽和一価炭化水素基を表すと理解されるべきである。上記アルキル基は、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、イソペンチル基、２－メチルブチル基、１－メチルブチル基、１－エチルプロピル基、１，２－ジメチルプロピル基、ネオペンチル基、１，１－ジメチルプロピル基、４－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、１－メチルペンチル基、２－エチルブチル基、１－エチルブチル基、３，３－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、１，１－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基や１，２－ジメチルブチル基などであり、用語「Ｃ１～６アルキル基」は、１～６個の炭素原子を含むアルキル基（例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１－メチルブチル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、２－メチルペンチル基など）を指す。同様に、アルコキシ基、アルキルアミノ基、及びジアルキルアミノ基のアルキル基部分（即ち、アルキル基）は、上記と同じ定義を有する。アルキル基が任意選択的にＲ基で置換されると記載されている場合、これは、前記アルキル基が１つ又は複数のＲ基で任意選択的に置換されることを意味する。アルコキシ基、アルキルアミノ基及びジアルキルアミノ基が任意選択的にＲ基で置換されると記載されている場合、これは、前記アルコキシ基、アルキルアミノ基及びジアルキルアミノ基が１つ又は複数のＲ基で任意選択的に置換されることを意味する。
本明細書に記載の「Ｃ１～Ｃ１０アルキル基」には「Ｃ１～Ｃ６アルキル基」、「Ｃ１～Ｃ４アルキル基」、「Ｃ１～Ｃ３アルキル基」又は「Ｃ１～Ｃ２アルキル基」が含まれてもよく、前記「Ｃ１～Ｃ６アルキル基」には、更に「Ｃ１～Ｃ４アルキル基」、「Ｃ１～Ｃ３アルキル基」又は「Ｃ１～Ｃ２アルキル基」が含まれてもよい。
用語「アルケニル基」は、炭素原子及び水素原子からなる、少なくとも１つの二重結合を有する直鎖又は分岐鎖の不飽和脂肪族炭化水素基を指す。例えば、用語「Ｃ２～Ｃ１０アルケニル基」は、好ましくは１つ又は複数の二重結合を含み、且つ２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素基を意味すると理解され、 「Ｃ２～Ｃ１０アルケニル基」は、好ましくは「Ｃ２～Ｃ６アルケニル基」、より好ましくは「Ｃ２～Ｃ４アルケニル基」、更に好ましくはＣ２又はＣ３アルケニル基である。前記アルケニル基が１より多い二重結合を含む場合、前記二重結合は互いに分離又は共役してもよいと理解すべきである。前記アルケニル基は、例えばエテニル基、アリル基、（Ｅ）－２－メチルエテニル基、（Ｚ）－２－メチルエテニル基、（Ｅ）－ブト－２－エニル基、（Ｚ）－ブト－２－エニル基、（Ｅ）－ブト－１－エニル基、（Ｚ）－ブト－１－エニル基、イソプロペニル基、２－メチルプロプ－２－エニル基、１－メチルプロプ－２－エニル基、２－メチルプロプ－１－エニル基、（Ｅ）－１－メチルプロプ－１－エニル基、（Ｚ）－１－メチルプロプ－１－エニル基である。アルケニル基が任意選択的にＲ基で置換されると記載されている場合、これは、前記アルケニル基が１つ又は複数のＲ基で任意選択的に置換されることを意味する。
用語「アルキニル基」は、炭素原子及び水素原子からなる、少なくとも１つの三重結合を有する直鎖又は分岐鎖の不飽和脂肪族炭化水素基を指す。用語「Ｃ２～Ｃ１０アルキニル基」は、１つ又は複数の三重結合を含み、且つ２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の不飽和炭化水素基を意味すると理解される。「Ｃ２～Ｃ１０アルキニル基」の例としては、エチニル基（－Ｃ≡ＣＨ）、プロピニル基（－Ｃ≡ＣＣＨ３、－ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）、ブト－１－イニル基、ブト－２－イニル基又はブト－３－イニル基を含むが、これらに限定されない。「Ｃ２～Ｃ１０アルキニル基」には、「Ｃ２～Ｃ３アルキニル基」が含まれてもよく、「Ｃ２～Ｃ３アルキニル基」の例としては、エチニル基（－Ｃ≡ＣＨ）、プロパ－１－イニル基（－Ｃ≡ＣＣＨ３）、プロパ－２－イニル基（－ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）を含む。アルキニル基が任意選択的にＲ基で置換されると記載されている場合、これは、前記アルキニル基が１つ又は複数のＲ基で任意選択的に置換されることを意味する。
用語「シクロアルキル基」は、単環、縮合環、架橋環又はスピロ環の形態で存在し得る完全飽和の炭素環を指す。特に断りのない限り、当該炭素環は通常に３～１０員環である。例えば、用語「Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基」は、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の炭素原子を有する飽和一価単環、縮合環、スピロ環又は架橋環の形態の炭素環基を意味すると理解されるべきである。シクロアルキル基の非限定的な例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基、ノルボルナニル基（ビシクロ［２．２．１］ヘプチル基）、ビシクロ［２．２．２］オクチル基、アダマンチル基、スピロ［４．５］デカンなどを含むが、これらに限定されない。スピロシクロアルキル基とは、スピロ環として存在するシクロアルキル基を意味する。用語「Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基」には、「Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基」が含まれてもよく、「Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基」は、３、４、５又は６個の炭素原子を有する飽和一価単環式又は二環式炭化水素環を指し、具体的な例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などを含む。シクロアルキル基が任意選択的にＲ基で置換されると記載されている場合、これは、前記シクロアルキル基が１つ又は複数のＲ基で任意選択的に置換されることを意味する。
用語「シクロアルケニル基」は、単環、縮合環、架橋環又はスピロ環の形態で存在し得る部分飽和の非芳香族炭素環を指す。特に断りのない限り、当該炭素環は通常に５、６、７又は８員環である。シクロアルケニル基の非限定的な例としては、シクロペンテニル基、シクロペンタジエニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプテニル基、シクロヘプタジエニル基等を含むが、これらに限定されない。シクロアルケニル基が任意選択的にＲ基で置換されると記載されている場合、これは、前記シクロアルケニル基が１つ又は複数のＲ基で任意選択的に置換されることを意味する。
用語「ヘテロシクリル基」は、環原子に１、２、３、４又は５個のヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む、完全飽和又は部分飽和の（ただし、全体として芳香族性であるヘテロ芳香族は除く）一価単環、縮合環、スピロ環又は架橋環基を指し、前記「ヘテロ原子又はヘテロ原子団」は、独立して－Ｎ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｐ－、－Ｏ－Ｎ＝、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（＝ＮＨ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ－、－Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ－及び－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ－から選ばれる。用語「４～１０員ヘテロシクリル基」は、４、５、６、７、８、９又は１０個の環原子を有するヘテロシクリル基を意味し、その環原子には上記から独立して選ばれる１、２、３、４又は５個のヘテロ原子又はヘテロ原子団が含まれ、好ましくは、「４～１０員ヘテロシクリル基」には、「４～７員ヘテロシクリル基」が含まれ、そのうち、４員ヘテロシクリル基の非限定的な例としては、アゼチジニル基、オキセタニル基を含むが、これらに限定されなく、５員ヘテロシクリル基の例としては、テトラヒドロフラニル基、ジオキソリル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、ピロリニル基、４，５－ジヒドロオキサゾール基、又は２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロリル基を含むが、これらに限定されなく、６員ヘテロシクリル基の例としては、テトラヒドロピラニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ジチアニル基、チオモルホリニル基、ピペラジニル基、トリチアニル基、テトラヒドロピリジニル基又は４Ｈ－［１，３，４］チアジアジニル基を含むが、これらに限定されなく、７員ヘテロシクリル基の例としては、ジアゼパニル基を含むが、これに限定されない。前記ヘテロシクリル基は、二環基であってもよく、そのうち、５，５員二環式ヘテロシクリル基の例としては、ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロロ－２（１Ｈ）－イル環を含むが、これに限定されなく、５，６員二環式ヘテロシクリル基の例としては、ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル環、５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジニル基環又は５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジンを含むが、これらに限定されない。好ましくは、前記ヘテロシクリル基は上記の４～７員ヘテロシクリル基のベンゾ縮合環基であってもよく、その例としては、ジヒドロイソキノリニル基などを含むが、これに限定されない。好ましくは、「４～７員ヘテロシクリル基」には、「４～６員ヘテロシクリル基」、「５～６員ヘテロシクリル基」、「４～７員ヘテロシクロアルキル基」、「４～６員ヘテロシクロアルキル基」、「５～６員ヘテロシクロアルキル基」などの範囲が含まれてもよい。本願によれば、幾つかの二環式ヘテロシクリル基は部分的に１つのベンゼン環又は１つのヘテロ芳香環を含むが、前記ヘテロシクリル基全体としては依然として非芳香族性である。ヘテロシクリル基が任意選択的にＲ基で置換されると記載されている場合、これは、前記ヘテロシクリル基が１つ又は複数のＲ基で任意選択的に置換されることを意味する。
用語「ヘテロシクロアルキル基」は、単環、縮合環、架橋環又はスピロ環の形態で存在し得る完全飽和の４～１０員環状基を指す。特に断りのない限り、当該ヘテロ環の環原子に１、２、３、４又は５個のヘテロ原子又はヘテロ原子団を含み、前記「ヘテロ原子又はヘテロ原子団」は、独立して－Ｎ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｐ－、－Ｏ－Ｎ＝、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（＝ＮＨ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ－、－Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ－及び－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ－から選ばれる。用語「４～１０員ヘテロシクロアルキル基」は、４、５、６、７、８、９又は１０個の環原子を有するヘテロシクロアルキル基を意味し、その環原子には上記から独立して選ばれる１、２、３、４、又は５個のヘテロ原子又はヘテロ原子団が含まれ、好ましくは、「４～１０員ヘテロシクロアルキル基」は「４～７員ヘテロシクロアルキル基」を含み、そのうち、４員ヘテロシクロアルキル基の非限定的な例としては、アゼチジニル基、オキセタニル基、チエチジニル基を含むが、これらに限定されなく、５員ヘテロシクロアルキル基の例としては、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフェニル基、ピロリジニル基、イソオキサゾリジニル基、オキサゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、チアゾリジニル基、イミダゾリジニル基、テトラヒドロピラゾリル基を含むが、これらに限定されなく、６員ヘテロシクロアルキル基の例としては、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、１，４－チオキサニル基、１，４－ジオキソラン基、チオモルホリニル基、１，３－ジチアニル基、１，４－ジチアニル基を含むが、これらに限定されなく、７員ヘテロシクロアルキル基の例としては、アゼパニル基、オキセパニル基、チエパニル基を含むが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキル基が任意選択的にＲ基で置換されると記載されている場合、これは、前記ヘテロシクロアルキル基が１つ又は複数のＲ基で任意選択的に置換されることを意味する。
用語「アリール基」は、共役したπ電子系を有する全炭素単環式又は縮合多環式芳香環基を指す。例えば、アリール基は、６～２０個の炭素原子、６～１４個の炭素原子、又は６～１２個の炭素原子を有することができる。用語「Ｃ６～Ｃ２０アリール基」は、好ましくは６～２０個の炭素原子を有する一価芳香族性又は一部芳香族性の単環、二環又は三環式炭化水素環を示すと理解されるべきである。特に、フェニル基などの６個の炭素原子を有する環（「Ｃ６アリール基」）、又はインダニル基又はインデニル基などの９個の炭素原子を有する環（「Ｃ９アリール基」）、又はテトラヒドロナフチル基、ジヒドロナフチル基又はナフチル基などの１０個の炭素原子を有する環（「Ｃ１０アリール基」）、又はフルオレニル基などの１３個の炭素原子を有する環（「Ｃ１３アリール基」）、又はアントリル基などの１４個の炭素原子を有する環（「Ｃ１４アリール基」）である。用語「Ｃ６～Ｃ１０アリール基」は、好ましくは６～１０個の炭素原子を有する一価芳香族性又は一部芳香族性の全炭素単環又は二環基を示すと理解されるべきである。特に、フェニル基などの６個の炭素原子を有する環（「Ｃ６アリール基」）、又はインダニル基又はインデニル基などの９個の炭素原子を有する環（「Ｃ９アリール基」）、又はテトラヒドロナフチル基、ジヒドロナフチル基又はナフチル基などの１０個の炭素原子を有する環（「Ｃ１０アリール基」）である。アリール基が任意選択的にＲ基で置換されると記載されている場合、これは、前記アリール基が１つ又は複数のＲ基で任意選択的に置換されることを意味する。
用語「ヘテロアリール基」は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選ばれる少なくとも１つの環原子を含み、残りの環原子がＣの芳香族環基である、芳香族性単環又は縮合多環系を指す。用語「５～１０員ヘテロアリール基」は、以下のような一価単環式又は二環式芳香族環系を含むと理解されるべきである。即ち、５、６、７、８、９又は１０個の環原子、特に、５又は６又は９又は１０個の環原子を有すると共に、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１、２、３、４又は５個、好ましくは１、２又は３個のヘテロ原子を含む。また、それぞれの場合にベンゾ縮合式のものであってもよい。特に、ヘテロアリール基は、チエニル基、フラニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、トリアゾリル基、チアジアゾリル基等及びそれらのベンゾ誘導物、例えば、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、インダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基等；又は、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基等及びそれらのベンゾ誘導物、例えば、キノリル基、キナゾリニル基、イソキノリル基等；又は、アゾシニル基、インドリジニル基、プリニル基等及びそれらのベンゾ誘導物；又は、シンノリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、ナフチリジニル基、プテリジニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、フェナジニル基、フェノチアジニル基、フェノキサジニル基等から選ばれる。用語「５～６員ヘテロアリール基」は、５又は６個の環原子を有する芳香族環系を指し、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１、２又は３個、好ましくは１又は２個のヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基が任意選択的にＲ基で置換されると記載されている場合、これは、前記ヘテロアリール基が１つ又は複数のＲ基で任意選択的に置換されることを意味する。
用語「治療有効量」は、（i）特定の疾患、病態又は障害を治療する、（ii）特定の疾患、病態又は障害の１つ又は複数の症状を軽減、改善又は排除する、又は（iii）特定の疾患、病態又は障害の１つ又は複数の症状の発症を遅らせる本願化合物の用量を意味する。「治療有効量」を構成する本願化合物の量は、化合物、疾患状態及びその重症度、投与方法、並びに治療される哺乳動物の年齢によって異なるが、当業者が自らの知識及び本願の内容に従って日常的に決定することができる。
用語「薬学的に許容される」は、確実な医学的判定の範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応或いは他の問題又は合併症がなく、合理的な損益比に見合い、ヒト及び動物の組織との接触に使用するのに適する化合物、材料、組成物及び／又は剤形を意味する。
用語「薬学的に許容される塩」は、化合物と無機酸又は有機酸との間で形成される塩、及び化合物と無機塩基又は有機塩基との間で形成される塩を含む、薬学的に許容される酸付加塩又は塩基付加塩を指す。
用語「医薬組成物」は、１つ又は複数の本願の化合物又はその塩と薬学的に許容される添加物との混合物を指す。医薬組成物の目的は、有機体への本願の化合物の投与を容易にすることである。
用語「薬学的に許容される添加物」は、有機体に対して明らかな刺激効果を持たず、活性化合物の生物学的活性及び性能を損なわない添加物を指す。適切な添加物は当業者に周知であり、例えば炭水化物、ワックス、水溶性及び／又は水膨潤性ポリマー、親水性又は疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水などである。
単語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」又は「包括（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」は、開放的且つ非排他的な意味、即ち「含むがこれに限定されない」として理解されるものとする。
本願は更に、本明細書に記載されるものと同じであるが、１つ又は複数の原子が、自然界で通常見られる原子量又は質量数と異なる原子量又は質量数を有する原子で置換された同位体標識の幾つかの本願化合物を含む。本願の化合物に結合可能な同位体の実例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素及び塩素の同位体を含み、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉ及び３６Ｃｌなどである。
本願の幾つかの同位体標識化合物（例えば、３Ｈと１４Ｃで標識されるもの）は、化合物及び／又は基質組織分布の分析に使用されることができる。トリチウム化（即ち、３Ｈ）と炭素－１４（即ち、１４Ｃ）同位体は、製造の容易さと検出可能性で、特に好ましい。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ、１８Ｆなどの陽電子放出同位体は、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）研究で基質の占有率を決定するために使用することができる。本願の同位体標識化合物は、一般に以下のスキーム及び／又は実施例に開示される手順と同様の手順で、非同位体標識試薬を同位体標識試薬に置き換えることにより調製することができる。
本願の医薬組成物は、本願の化合物を適切な薬学的に許容される添加物と組み合わせることによって調製することができ、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、粉剤、顆粒、軟膏、乳剤、懸濁剤、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル剤、マイクロスフェア、及びエアロゾルなどの固体、半固体、液体又は気体の製剤に調製することができる。
本願化合物又はその薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物の代表的な投与経路としては、経口、直腸、局所、吸入、非経口、舌下、膣内、鼻内、眼内、腹膜内、筋肉内、皮下、静脈内投与を含むが、これらに限定されない。
本願の医薬組成物は、通常の混合法、溶解法、造粒法、乳化法、凍結乾燥法等の当該技術分野で周知の方法により製造することができる。
幾つかの実施形態において、医薬組成物は経口剤形である。経口投与の場合、医薬組成物は、活性化合物を当該技術分野で周知の薬学的に許容される添加物と混合することにより調製することができる。これらの添加物により、本願の化合物を、患者に経口投与するための錠剤、丸剤、トローチ剤、糖衣錠、カプセル剤、液体、ゲル剤、スラリー、懸濁剤などに調製することができる。
固体経口組成物は、通常の混合、充填又は打錠の方法によって調製することができる。例えば、前記活性化合物を固体添加物と混合し、任意選択的に得られた混合物を粉砕し、必要に応じて他の適切な添加物を添加し、その後、混合物を顆粒に加工して錠剤又は糖衣錠のコアを得ることによって得られる。適切な添加物としては、接着剤、希釈剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、甘味剤又は矯味剤などを含むが、これらに限定されない。
医薬組成物はまた、好適な単位剤形の滅菌溶液、懸濁剤、又は凍結乾燥製品などの非経口投与にも適用可能である。
以下、具体的な実施例を参照しながら本発明を更に説明するが、本発明の利点及び特徴は説明と共により明らかになるであろう。実施例において具体的な条件が明記されていない場合、一般的な条件又はメーカーが推奨する条件を用いる。使用される試薬又は機器は、生産メーカーが明記されていない場合、何れも市販されている一般的な製品であってもよい。
本願の実施例は単なる例示であり、本願の範囲を限定するものではない。当業者は、本願の精神と範囲から逸脱することなく、本願の技術案の詳細及び形態を修正又は置換することができるが、これらの修正及び置換はすべて本発明の保護範囲内に含まれることを理解すべきである。
化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）及び／又は質量分析（ＭＳ）によって決定された。ＮＭＲシフトの単位は１０－６（ｐｐｍ）である。ＮＭＲ測定に使用した溶媒は、重水素化ジメチルスルホキシド、重水素化クロロホルム、重水素化メタノールなどであり、内部標準はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）である。「ＩＣ５０」は半数阻害濃度を指し、最大阻害効果の半分が達成される濃度を指す。
略語：
ＤＣＭ：ジクロロメタン、ＢＢｒ３：三臭化ホウ素、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ＬＡＨ：テトラヒドリドアルミン酸リチウム又は水素化アルミニウムリチウム、ＴｓＣｌ：ｐ－トルエンスルホニルクロリド、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２：１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（II）ジクロロメタン錯体、１，４－ｄｉｏｘａｎｅ：１，４－ジオキサン、ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、Ｉｍｉｄａｚｏｌｅ：イミダゾール、ＴＢＳＣｌ：ｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン、ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ＨＡＴＵ：２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｉｏｄｏｍｅｔｈａｎｅ：ヨードメタン、ＤＩＢＡＬ－Ｈ：水素化ジイソプロピルアルミニウム、ＭｅＣＮ：アセトニトリル、ＮＢＳ：Ｎ－ブロモスクシンイミド、ＡＩＢＮ：アゾビスイソブチロニトリル、ＴＥＭＰＯ：２，２，６，６－テトラメチルピペリジンオキシド、Ｐｙｒｉｄｉｎｅ：ピリジン、Ｔｏｌｕｅｎｅ：トルエン、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２：クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（II）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、Ｔｒｉｐｈｏｓｇｅｎｅ：トリホスゲン、Ｘａｎｔｐｈｏｓ：４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン、ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、（Ｂｐｉｎ）２：ボロン酸ピナコールエステル、ＴＥＡ：トリエチルアミン、ＰＣｙ３又はＴＣＨＰ：トリシクロヘキシルホスフィン、ＮＭＰ：Ｎ－メチルピロリドン、ＴＢＡＨＳ：硫酸水素テトラブチルアンモニウム、ＨＦＩＰ：ヘキサフルオロイソプロパノール、ｖｉｎｙｌ－Ｂｐｉｎ：ビニルボロン酸ピナコールエステル、ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール、ｍ－ＣＢＰＡ：ｍ－クロロ過安息香酸、ＮＭＯ：Ｎ－メチルモルホリンオキシド、ＤＨＰ：３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン、ＰＴＳＡ：ｐ－トルエンスルホン酸、ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
実施例１：２－（２－イソプロピルピリジン－３－イル）－８－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン（化合物１）の製造
合成経路は下記の通りである。
Figure 2024513554000046
ステップ１：２－クロロ－４－アミノ－５－ヒドロキシピリミジン（１Ｂ）
２－クロロ－４－アミノ－５－メトキシピリミジン（１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、三臭化ホウ素（６．３ｍＬ、１３ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を０℃で加えた。得られた混合物を５０℃で１６時間加熱して反応させた。０℃でメタノール（２０ｍＬ）を加えてクエンチした後、得られた反応液を減圧下で蒸留して溶媒を除去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１～１：１）、白色固体の表題化合物１Ｂ（０．９０ｇ、収率６９％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： １４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：２－クロロ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン（１Ｄ）
室温で、化合物１Ｂ（０．７６ｇ、５．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に加え、次に炭酸カリウム（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）、１，２－ジブロモエタン（１．９ｇ、１０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた。得られた混合物を６０℃で１６時間攪拌しながら反応させた後、反応液を氷水（３０ｍＬ）に加えた。得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、減圧下で蒸留して溶媒を除去し、得られた残留物を１０％酢酸エチルを含む石油エーテルでパルプ化させ、濾過して固体（０．５４ｇ、ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５２［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
室温で、得られた固体（０．５４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（５ｍＬ）に加え、続いて炭酸カリウム（０．５９ｇ、４．２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた。得られた混合物を１００℃で１６時間攪拌しながら反応させた後、反応液を氷水（３０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、減圧下で蒸留して溶媒を除去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１～１：１）、白色固体の表題化合物１Ｄ（０．２３ｇ、収率５１％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： １７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：４－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）安息香酸メチル（１Ｆ）
室温で、３，３－ジブロモ－１，１，１－トリフルオロアセトン（９．９ｇ、３７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）及び酢酸ナトリウム（３．０ｇ、３７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を水に加え、得られた混合物を１００℃で１ｈ撹拌しながら加熱して反応させた。反応液を室温まで冷却し、４－ホルミル安息香酸メチル（５．０ｇ、３０．４６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液にゆっくりと滴下し、次いで反応液にアンモニア水（３５ｍＬ）を加え、室温で１６時間撹拌しながら反応させた。得られた混合物を減圧下で蒸留して溶媒を除去した後、得られた残留物を水（１００ｍＬ）に加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。得られた有機相を合わせて飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で蒸留して溶媒を除去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１～１：１）、固体の表題化合物１Ｆ（５．０ｇ、収率４９％、純度８０％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）安息香酸メチル（１Ｇ）
化合物１Ｆ（３．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、０℃で水素化ナトリウム（６０％、０．６７ｇ、１７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を数回に分けて加えた。反応液を０℃で０．５時間撹拌した後、ヨードメタン（３．２ｇ、２２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加え、ゆっくりと室温に戻し、２時間反応させた。反応液を氷水（３０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、減圧下で蒸留して溶媒を除去し、固体の表題化合物１Ｇ（３．０ｇ、収率８１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジルアルコール（１Ｈ）
化合物１Ｇ（３．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）に加え、０℃でテトラヒドリドアルミン酸リチウム（１．３ｇ、３３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を数回に分けて加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌しながら反応させ、その後、ゆっくりと室温に戻し、１時間反応させた。０℃で、反応液に水１．３ｍＬ、１５％ＮａＯＨ水溶液１．３ｍＬ、水３．８ｍＬを順次加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した後、珪藻土で濾過し、濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄し、得られた濾液を合わせて減圧下で蒸留して溶媒を除去し、油状の表題化合物１Ｈ（３．０ｇ、収率９０％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル４－メチルベンゼンスルホナート（１Ｉ）
化合物１Ｈ（２．１ｇ、８．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に加え、０℃で水素化ナトリウム（６０％、０．４９ｇ、１２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。得られた反応液を０℃で０．５時間撹拌しながら反応させた後、ｐ－トルエンスルホニルクロリド（１．９ｇ、９．９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加えた。反応液をゆっくりと室温に戻し、２時間撹拌しながら反応させ続けた。反応液を氷水（５０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。得られた有機相を合わせて飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で蒸留して溶媒を除去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１～１：１）、固体の表題化合物１Ｉ（０．６０ｇ、収率１８％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：２－クロロ－８－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン（１Ｊ）
化合物１Ｄ（０．１０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に加え、０℃でＮａＨ（６０％、３５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。得られた混合物を０℃で０．５時間撹拌した後、化合物１Ｉ（０．１９ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、０．８ｅｑ）を加えた。反応液をゆっくりと室温に戻し、２時間撹拌しながら反応させ続けた。反応液を氷水（１０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、減圧下で蒸留して溶媒を除去し、固体の表題化合物１Ｊ（０．１３ｇ、収率５３％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ８：２－（２－イソプロピルピリジン－３－イル）－８－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン（化合物１）
化合物１Ｊ（０．１２ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、化合物１Ｋ（０．２１ｇ、１．３ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）、炭酸カリウム（０．１８ｇ、１．３ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（II）ジクロロメタン錯体（２１ｍｇ、２５．７ｕｍｏｌ、０．１ｅｑ）をジオキサン（４ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合溶液に加えた。窒素雰囲気下、反応液を１１０℃で１６時間攪拌しながら反応させた。反応液を冷却した後、珪藻土で濾過し、ろ過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、得られた濾液を合わせた後、減圧下で蒸留して溶媒を除去し、化合物の粗製品を得、これを分取クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１０～９５％アセトニトリル水溶液）により精製し、固体の表題化合物１（４５ｍｇ、収率３５％）を得た。
ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４９５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １．６ Ｈｚ， １Ｈ ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ） ， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６６－３．７６（ｍ，１Ｈ）， ３．６１（ｔ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０７ （ｄ， Ｊ ＝８．０ Ｈｚ， ６Ｈ）．
実施例２：２－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－８－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン（化合物２）の製造
Figure 2024513554000047
化合物２Ｋで化合物１Ｋを置き換え、実施例１と同様の方法を用いて化合物２を得た。
Figure 2024513554000048
ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５２４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．５９ （ｓ， １Ｈ ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８６ （ｓ， ２Ｈ），４．２８ （ｍ，２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７－１．７２ （ｍ， １Ｈ）， ０．９７ （ｍ，２Ｈ）， ０．８３ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例３：７－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン（化合物３）の製造
Figure 2024513554000049
化合物３Ａで化合物１Ａを置き換え、実施例２と同様の方法を用いて化合物３を得た。
Figure 2024513554000050
ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５２３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．５４（ｓ， １Ｈ ）， ７．９３（ｓ， １Ｈ）， ７．９１（ｓ， １Ｈ）， ７．６９（ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４２（ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７９（ｓ， １Ｈ）， ４．６７（ｓ， ２Ｈ）， ４．３０（ｍ， ２Ｈ）， ３．７６（ｓ， ３Ｈ）， ３．７３（ｓ， ３Ｈ）， ３．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７９－１．７６（ｍ， １Ｈ）， ０．９３－０．９１（ｍ， ２Ｈ）， ０．７８－０．７６（ｍ， ２Ｈ）．
実施例４：２－（２－イソプロピルピリジン－３－イル）－８－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７，８－ジヒドロプテリジン－６（５Ｈ）－オン（化合物４）の製造
合成経路は下記の通りである。
Figure 2024513554000051
ステップ１：２－クロロ－Ｎ－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－５－ニトロピリミジン－４－アミン（４Ｃ）
室温で、２，４－ジクロロ－５－ニトロピリミジン（０．７１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した後、反応液に化合物４Ｂ（０．９３ｇ、３．７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えた。得られた混合物を０℃で０．５時間撹拌しながら反応させた後、ゆっくりと室温に戻し、２時間反応させた。反応液を氷水（５０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせた後、飽和食塩水（５０ｍＬ）で１回逆洗し、減圧下で蒸留して溶媒を除去した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１～３：１）、黄色の固体４Ｃ（０．９０ｇ、収率６０％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４１３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：２－クロロ－Ｎ４－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）ピリミジン－４，５－ジアミン（４Ｄ）
室温で、化合物４Ｃ（０．５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、還元鉄粉（０．６８ｇ、１２ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）を水（５ｍＬ）及びエタノール（５ｍＬ）に加え、次に塩化アンモニウム（０．６５ｇ、１２ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）を加えた。得られた混合物を８０℃で２時間攪拌しながら反応させた。反応液に酢酸エチル５０ｍＬを加えて希釈し、熱いうちに濾過し、ろ過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。有機相を減圧下で蒸留して溶媒を除去した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）、黄褐色固体の中間体４Ｄ（０．３５ｇ、収率７６％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：２－クロロ－Ｎ－（２－クロロ－４－（（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）アミノ）ピリミジン－５－イル）アセトアミド（４Ｆ）
室温で、化合物４Ｄ（０．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を０℃に冷却した後、塩化クロロアセチル（０．１５ｇ、１．３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をゆっくりと加え、次いで炭酸カリウム（０．３６ｇ、２．６１ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加えた。得られた混合物を０℃で２時間反応させた後、水（３０ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。得られた有機相を合わせて飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。有機相を減圧下で蒸留して溶媒を除去した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１～１：１）、白色固体４Ｆ（０．４ｇ、収率６７％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：２－クロロ－８－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７，８－ジヒドロプテリジン－６（５Ｈ）－オン（４Ｇ）
室温で、化合物４Ｆ（０．３ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（０．１８ｇ、１．３ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加えた。得られた混合物を５０℃に加熱し、２時間攪拌しながら反応させた後、水（３０ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。得られた有機相を合わせて飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、有機相を減圧下で蒸留して溶媒を除去した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１～１：１）、白色固体４Ｇ（０．１２ｇ、収率４４％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：２－（２－イソプロピルピリジン－３－イル）－８－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７，８－ジヒドロプテリジン－６（５Ｈ）－オン（４）
室温で、化合物４Ｇ（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、化合物４Ｈ（９８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）、炭酸カリウム（８２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（II）ジクロロメタン錯体（１９ｍｇ、２４μｍｏｌ、０．２０ｅｑ）をジオキサン（２ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）の混合溶液に加えた。窒素保護下、得られた混合物を１００℃で４時間反応させた。反応液を冷却した後、珪藻土で濾過し、ろ過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、得られた濾液を合わせた後、減圧下で蒸留して溶媒を除去し、化合物の粗製品を得、これを分取クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１０～８５％アセトニトリル水溶液）により精製し、固体の表題化合物４（１８ｍｇ、収率３０％）を得た。
ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５０８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １０．８５（ｂｒｓ， １Ｈ），８．５４（ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２－７．８９（ｍ， ３Ｈ），７．６９（ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６（ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２５（ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９０（ｓ， ２Ｈ）， ４．１５（ｓ， ２Ｈ）， ３．７７（ｓ， ３Ｈ）， ３．７３－３．６８（ｍ，１Ｈ）， １．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）．
実施例５：２－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－８－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７，８－ジヒドロプテリジン－６（５Ｈ）－オン（化合物５）の製造
Figure 2024513554000052
化合物２Ｋで化合物４Ｈを置き換え、実施例４と同様の方法を用いて化合物５を得た。
Figure 2024513554000053
ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５３７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １０．８５（ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３（ｓ， １Ｈ）， ７．８７（ｓ， １Ｈ）， ７．６７（ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４８（ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８０（ｓ， ２Ｈ）， ４．１３（ｓ， ２Ｈ）， ３．８５（ｓ， ３Ｈ）， ３．７７（ｓ， ３Ｈ）， １．８１－１．７５（ｍ， １Ｈ）， １．００－０．９８（ｍ，２Ｈ）， ０．８６－０．８３（ｍ，２Ｈ）
実施例６：２－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－８－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－７（８Ｈ）－オン（化合物６）の製造
Figure 2024513554000054
化合物６Ｃで化合物１Ｃを置き換え、実施例２と同様の方法を用いて化合物６を得た。
Figure 2024513554000055
ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５３８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．６４（ｓ， １Ｈ）， ８．５３（ｓ， １Ｈ）， ７．９２（ｓ， １Ｈ）， ７．６４（ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６（ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２４（ｓ， ２Ｈ）， ５．０５（ｓ， ２Ｈ）， ３．８１（ｓ， ３Ｈ）， ３．７５（ｓ， ３Ｈ）， １．６８（ｍ， １Ｈ）， ０．９９（ｍ， ２Ｈ）， ０．７７（ｍ， ２Ｈ）．
実施例７：８－（４－（６－オキサ－４－アザスピロ［２．４］ヘプト－４－エン－５－イル）ベンジル）－２－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン（化合物７）の製造
合成経路は下記の通りである。
Figure 2024513554000056
ステップ１：４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）安息香酸（７Ｂ）
化合物７Ａ（５．０ｇ、３３ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１１ｇ、０．１６ｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（４．１ｇ、４９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）中で混合し、室温で一晩撹拌した。減圧下で蒸留して溶媒を除去した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）、減圧濃縮して無色の液体７Ｂ（６．０ｇ、２３ｍｍｏｌ、収率６９％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２６５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－Ｎ－（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ベンズアミド（７Ｄ）
（１－アミノシクロプロピル）メタノール塩酸塩（０．８３ｇ、６．７ｍｍｏｌ）、中間体７Ｂ（１．５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．２ｇ、１７ｍｍｏｌ、２．９ｍＬ）、２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３．２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）に加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応液に水（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えて撹拌、分液し、有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ×３）で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。減圧下で蒸留して溶媒を除去した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１０～１：１）、白色固体の中間体７Ｄ（０．５ｇ、１．５ｍｍｏｌ、収率２７％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３３４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：４－（ブロモメチル）－Ｎ－（１－（ブロモメチル）シクロプロピル）ベンズアミド（７Ｅ）
中間体７Ｄ（０．５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に加え、三臭化ホスフィン（０．６０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を室温で２時間撹拌した。減圧下で蒸留して溶媒を除去した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１０～１：１）、黄色液体の中間体７Ｅ（０．２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、収率３９％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３４８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：５－（４－（ブロモメチル）フェニル）－６－オキサ－４－アザスピロ［２．４］ヘプト－４－エン（７Ｆ）
中間体７Ｅ（０．３０ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．５６ｇ、４．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に加えた。反応液を６０℃に昇温して４８時間撹拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を加えて抽出分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、減圧濃縮した。無色透明液体の中間体７Ｆ（０．２０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２６６， ２６８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：８－（４－（６－オキサ－４－アザスピロ［２．４］ヘプト－４－エン－５－イル）ベンジル）－２－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン（７）
化合物７Ｇ（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に加え、水素化ナトリウム（１０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、５分間撹拌し、室温まで昇温し、反応液に中間体７Ｆ（３７ｍｇ、１３９．０３μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応系に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で３回抽出した。得られた有機相を合わせて減圧濃縮し、粗製品を調製してから凍結乾燥することにより、白色固体の表題化合物７（２．８ｍｇ、５．９５μｍｏｌ、収率４．２８％）を得た。
ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．５８（ｓ， １Ｈ）， ７．９５（ｓ， １Ｈ）， ７．７８（ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３７（ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８４（ｓ， ２Ｈ）， ４．４０（ｓ， ２Ｈ）， ４．２７（ｓ， ２Ｈ）， ３．８２（ｓ， ３Ｈ）， ３．５６（ｓ， ２Ｈ）， １．７６－１．６９（ｍ， １Ｈ）， １．０７（ｍ， ２Ｈ）， ０．９６（ｍ， ２Ｈ）， ０．８５（ｍ， ２Ｈ）， ０．７９（ｍ， ２Ｈ）．
実施例８：２－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－８－（４－（５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）ベンジル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン（化合物８）の製造
Figure 2024513554000057
化合物８Ｃで化合物７Ｃを置き換え、実施例７と同様の方法を用いて化合物８を得た。
Figure 2024513554000058
ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４７３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５８（ｓ， １Ｈ）， ７．９４（ｓ， １Ｈ）， ７．７８（ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３７（ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８３（ｓ， ２Ｈ）， ４．２６（ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８３（ｓ， ３Ｈ）， ３．６７（ｓ， ２Ｈ）， ３．５５（ｔ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７１（ｍ， １Ｈ）， １．４１（ｓ， ６Ｈ）， ０．９６（ｍ， ２Ｈ）， ０．８０（ｍ， ２Ｈ）．
実施例９：２－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－８－（２－フルオロ－４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン（化合物９）の製造
Figure 2024513554000059
化合物９Ｅで化合物１Ｅを置き換え、実施例２と同様の方法を用いて化合物９を得た。
Figure 2024513554000060
ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５４２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ８．６１（ｓ， １Ｈ）， ８．０１（ｓ， １Ｈ）， ７．５２（ｍ， １Ｈ）， ７．４１（ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７-７．３１（ｍ， ２Ｈ）， ４．９７（ｓ， ２Ｈ）， ４．２６（ｔ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９４（ｓ， ３Ｈ）， ３．７８（ｓ， ３Ｈ）， ３．５８（ｔ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８３（ｍ， １Ｈ）， １．１８（ｍ， ２Ｈ）， ０．８８（ｍ， ２Ｈ）．
実施例１０：２－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－８－（２，６－ジフルオロ－４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン（化合物１０）の製造
Figure 2024513554000061
化合物１０Ｅで化合物１Ｅを置き換え、実施例２と同様の方法を用いて化合物１０を得た。
Figure 2024513554000062
ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５４２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ８．６４（ｓ， １Ｈ）， ８．０９（ｓ， １Ｈ）， ７．３５（ｓ， １Ｈ）， ７．２８（ｓ， ２Ｈ）， ５．１１（ｓ， ２Ｈ）， ４．３０-４．１９（ｍ， ２Ｈ）， ３．９８（ｓ， ３Ｈ）， ３．８３（ｓ， ３Ｈ）， ３．６３-３．５０（ｍ， ２Ｈ）， １．９１（ｍ， １Ｈ）， １．２４（ｍ， ２Ｈ）， ０．９４（ｍ， ２Ｈ）．
実施例１１：２－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－５－メチル－８－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７，８－ジヒドロプテリジン－６（５Ｈ）－オン（化合物１１）の製造
合成経路は下記の通りである。
Figure 2024513554000063
反応フラスコに化合物５（７．５ｍｇ、１４μｍｏｌ）、炭酸セシウム（９．１ｍｇ、２８μｍｏｌ）、次いでＤＭＦ（０．５０ｍＬ）を加えた。混合物を０℃に下げ、ヨードメタン（２．０ｍｇ、１４μｍｏｌ、０．８７μＬ）を滴下し、３０ｍｉｎ反応させた。得られた混合物に水０．２ｍＬを加え、得られた混合液を分取クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、５～９５％アセトニトリル／水移動相）により精製し、白色固体の化合物１１（７．０ｍｇ、１２．７１μｍｏｌ、収率９０．９６％）を得た。
ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５５１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ８．６２（ｓ， １Ｈ）， ８．１４（ｓ， １Ｈ）， ７．９３（ｓ， １Ｈ）， ７．６７（ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４８（ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８３（ｓ， ２Ｈ）， ４．２３（ｓ， ２Ｈ）， ３．８５（ｓ， ３Ｈ）， ３．７６（ｓ， ３Ｈ）， ３．３０（ｓ， ３Ｈ）， １．７９（ｍ， １Ｈ）， １．００（ｍ， ２Ｈ）， ０．８４（ｍ， ２Ｈ）．
実施例１２：２－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－８－（（６－（３，３－ジメチルピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）メチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン（化合物１４）の製造
Figure 2024513554000064
合成経路は下記の通りである。
Figure 2024513554000065
ステップ１：６－（３，３－ジメチルピロリジン－１－イル）ニコチン酸メチルの合成（１４Ｂ）
３，３－ジメチルピロリジン（０．１８ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、６－ブロモニコチン酸メチル（０．３０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．４ｇ、４．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を１２０℃で２時間反応させ、反応液を室温まで冷却した後、反応系に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で３回抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、減圧下で蒸留して溶媒を除去し、粗生成物１４Ｂ（０．３０ｍｇ、収率９２％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２３５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：（６－（３，３－ジメチルピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）メタノールの合成（１４Ｃ）
化合物１４Ｂ（０．２７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、反応液を－７８℃に置き、その中に水素化ジイソプロピルアルミニウム（１．５Ｍ、２．３ｍＬ）を滴下し、滴下後、この温度で３時間反応を継続し、水（１０ｍＬ）を滴下して反応をクエンチし、飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液（５．０ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で３０ｍｉｎ撹拌し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で３回抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、減圧下で蒸留して溶媒を除去し、粗生成物１４Ｃ（０．２３ｇ、収率９８％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２０７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９４ （ｓ， １Ｈ）， ４．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｓ， ２Ｈ）， １．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１０ （ｓ， ６Ｈ）．
化合物１４Ｃで化合物１Ｈを置き換え、化合物２Ｋで化合物１Ｋを置き換え、実施例１と同様の方法を用いて化合物１４を得た。
ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４７４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３－ｄ） δ ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０－８．０４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２３－４．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５０－３．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ２Ｈ）， １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２２－１．１９ （ｍ， ２Ｈ）， １．１４ （ｓ， ６Ｈ）， ０．９３ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例１３：２－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－６－メチル－８－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン（化合物１５）の製造
Figure 2024513554000066
合成経路は下記の通りである。
Figure 2024513554000067
ステップ１：２－クロロ－６－メチル－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－７（８Ｈ）－オン（１５Ｂ）
中間体１Ｂ（５００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）、２－ブロモプロピオン酸メチル（０．５７ｇ、３．４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７１２ｍｇ ５．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を室温で１６時間反応させた。そして、反応液に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で３回抽出した。得られた有機相を合わせて飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。有機相を減圧下で蒸留して溶媒を除去した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１～１：１）、中間体１５Ｂ（２００ｍｇ、収率２９％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２００ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：２－クロロ－６－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン（１５Ｃ）
氷浴条件下、中間体１５Ｂ（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、その中にボランテトラヒドロフラン錯体（２ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ、２．０ｅｑ）を加え、添加後、室温に移して１６時間反応させた。その後、反応系にメタノール（５ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、減圧下で蒸留して溶媒を除去した後、水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で３回抽出した。得られた有機相を合わせて飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、有機相を減圧下で蒸留して溶媒を除去した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１～１：１）、白色固体の中間体１５Ｃ（１００ｍｇ、収率５４％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： １８６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１５Ｃで化合物１Ｄを置き換え、実施例２と同様の方法を用いて化合物１５を得た。
ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５３８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．００ （ｄ， Ｊ ＝ １５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５－４．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３０－３．２７ （ｍ， １Ｈ）， １．７８－１．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９９－０．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８５－０．８２ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例１４：２－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－８－（（（５－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン（化合物１６）の製造
Figure 2024513554000068
化合物１６Ｅで化合物１Ｅを置き換え、実施例２と同様の方法を用いて化合物１６を得た。
Figure 2024513554000069
ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５２５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ６Ｈ）， ３．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６６ （ｍ， １Ｈ）， ０．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７１ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例１５：２－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－８－（（６－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）メチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン（化合物１７）の製造
Figure 2024513554000070
化合物１７Ｅで化合物１Ｅを置き換え、実施例２と同様の方法を用いて化合物１７を得た。
Figure 2024513554000071
ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５２５ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６８－３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６－１．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．０４－０．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９１－０．８０ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例１６：２－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－８－（２，３－ジフルオロ－４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン（化合物１８）の製造
Figure 2024513554000072
合成経路は下記の通りである。
Figure 2024513554000073
ステップ１：２，３－ジフルオロ－４－メチル安息香酸メチルの合成（１８Ｂ）
２，３－ジフルオロ－４－メチル安息香酸１８Ａ（４．０ｇ、２３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、その中に塩化チオニル（５．５ｇ、４６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）をゆっくりと加え、そして７０℃まで昇温して、１時間反応させた。反応液を室温まで冷却した後、減圧下で蒸留して溶媒を除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝４０：１）、無色油状の中間体１８Ｂ（４．０ｇ、収率９３％）を得た。
ステップ２：２，３－ジフルオロ－４－ブロモメチル安息香酸メチルの合成（１８Ｃ）
中間体１８Ｂ（４ｇ、２１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を四塩化炭素（４０ｍＬ）に溶解し、次にＮ－ブロモスクシンイミド（５．７ｇ、３２ｍｏｌ、１．５ｅｑ）及びアゾビスイソブチロニトリル（７０６ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）を加え、得られた混合物を６０℃で１６時間反応させた。反応液を室温まで冷却した後、減圧下で蒸留して溶媒を除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１～５０：１）、無色油状の中間体１８Ｃ（２．８ｇ、収率４９％）を得た。
ステップ３：２，３－ジフルオロ－４－ホルミル安息香酸メチルの合成（１８Ｄ）
中間体１８Ｃ（２．８ｇ、１１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をジメチルスルホキシド（４０ｍＬ）に溶解し、そして２，２，６，６－テトラメチルピペリジンオキシド（１．８ｇ、１２ｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加え、温度を９０℃まで上昇させて１６時間反応させた。反応系に水１００ｍＬを加え、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で３回抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、減圧下で蒸留して溶媒を除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１～２：１）、無色油状の中間体１８Ｄ（０．８７ｇ、収率４０％）を得た。
化合物１８Ｄで化合物１Ｅを置き換え、実施例２と同様の方法を用いて化合物１８を得た。
ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５６０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ ，１Ｈ）， ７．６０－７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６２－３．６０ （ｍ， ５Ｈ）， １．７４－１．６９ （ｍ， １Ｈ）， ０．９９－０．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８５－０．７７ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例１７：８－（４－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ベンジル）－２－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン（化合物１９）の製造
Figure 2024513554000074
合成経路は下記の通りである。
Figure 2024513554000075
ステップ１：４－（（２－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－８－イル）メチル）ベンゾニトリルの合成（１９Ｂ）
中間体７Ｇ（１５０ｍｇ、５２６μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（５１３．９１ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）及び４－シアノベンジルブロミド（２０６．１４ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃で２時間反応させた。反応液を室温まで冷却した後、反応系に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で３回抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、減圧下で蒸留して溶媒を除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、中間体１９Ｂ（１７７ｍｇ、収率８４％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４０１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７６－１．６２ （ｍ， １Ｈ）， ０．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７８ （ｍ， ２Ｈ）．
ステップ２：８－（４－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ベンジル）－２－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン（１９）
中間体１９Ｂ（１６０ｍｇ、４００μｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（５２ｍｇ、８００μｍｏｌ）、酢酸銅（７．３ｍｇ、４０μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を１２０℃で２時間マイクロ波反応させた。反応液を室温まで冷却した後、反応系に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で３回抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、減圧下で蒸留して溶媒を除去し、得られた残留物を分取クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１０～７５％アセトニトリル水溶液）により精製し、固体の表題化合物１９（５０ｍｇ、収率２８％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４４４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７５ （ｍ， １Ｈ）， ０．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８２ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例１８：８－（４－（２－メチル－テトラゾール－５－イル）ベンジル）－２－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン（化合物２０）の製造
Figure 2024513554000076
合成経路は下記の通りである。
Figure 2024513554000077
ステップ１：８－（４－（２－メチル－テトラゾール－５－イル）ベンジル）－２－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジンの合成（２０）
化合物１９（４５ｍｇ、１０１μｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（２８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、そして、ヨードメタン（１４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、６．３μＬ）を加え、得られた混合物を室温で１時間反応させた。反応系に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で３回抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、減圧下で蒸留して溶媒を除去し、得られた残留物を分取クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１０～７５％アセトニトリル水溶液）により精製し、固体の表題化合物２０（４ｍｇ、収率８％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４５８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３４－４．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６５－３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４ （ｍ， １Ｈ）， ０．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７９ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例１９：２－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－６－メチル－８－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－７（８Ｈ）－オン（化合物２１）の製造
Figure 2024513554000078
化合物１５Ｂで化合物１Ｄを置き換え、実施例２と同様の方法を用いて化合物２１を得た。
Figure 2024513554000079
ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５５２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２４－５．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， １．７３－１．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９９－０．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７９－０．７６ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例２０：２－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－６，６－ジメチル－８－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－７（８Ｈ）－オン（化合物２２）の製造
Figure 2024513554000080
合成経路は下記の通りである。
Figure 2024513554000081
ステップ１：２－クロロ－６，６－ジメチル－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン－７（８Ｈ）－オン（２２Ｂ）
中間体１Ｂ（５００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）、２－ブロモイソ酪酸メチル（０．６２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．７１ｇ、 ５．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５．０ｍＬ）に溶解し、反応液を６０℃の条件下で１６時間反応させた。そして、反応液に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で３回抽出した。得られた有機相を合わせて飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。有機相を減圧下で蒸留して溶媒を除去した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１～１：１）、中間体２２Ｂ（０．２０ｇ、収率２７％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２１４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２２Ｂで化合物１Ｄを置き換え、実施例２と同様の方法を用いて化合物２２を得た。
ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５６６．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， １．７２－１．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ （ｓ， ６Ｈ）， １．０－０．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８０－０．７７ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例２１：２－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－７－メチル－８－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン（化合物２３）の製造
Figure 2024513554000082
化合物２３Ｃで化合物１Ｃを置き換え、実施例２と同様の方法を用いて化合物２３を得た。
Figure 2024513554000083
ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５３８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ ，１Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８－４．１４ （ｍ，１Ｈ）， ４．１０－４．０７ （ｍ，１Ｈ）， ３．８６－３．７９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７６（ｓ， ３Ｈ）， １．８０－１．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９８－０．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９３－０．７５ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例２２：２－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－５－シクロプロピル－８－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７，８－ジヒドロプテリジン－６（５Ｈ）－オン（化合物２４）の製造
Figure 2024513554000084
合成経路は下記の通りである。
Figure 2024513554000085
ステップ１：２－クロロ－５－シクロプロピル－８－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７，８－ジヒドロプテリジン－６（５Ｈ）－オン（２４Ｂ）
シクロプロピルボロン酸（６１ｍｇ、７１０μｍｏｌ）、中間体４Ｇ（０．１５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ピリジン（２８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、２９μＬ）、酢酸銅（６４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をトルエン（５．０ｍＬ）に溶解し、８０℃で５時間反応させ、反応液を室温まで冷却した後、反応系に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で３回抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、減圧下で蒸留して溶媒を除去し、得られた残留物を分取クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１０～９０％アセトニトリル水溶液）により精製し、中間体化合物２４Ｂ （２４ｍｇ、収率１５％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４６３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：２－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－５－シクロプロピル－８－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７，８－ジヒドロプテリジン－６（５Ｈ）－オン（２４）
中間体２Ｋ（２１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、中間体２４Ｂ（２３ｍｇ、５０μｍｏｌ）、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（II）（７．８ｍｇ、９．９μｍｏｌ）、リン酸カリウム（３２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１．０ｍＬ）と水（０．０１０ｍＬ）の混合溶液に加え、空気を窒素ガスで置換した後、窒素保護下、１００℃で８時間反応させた。反応液を室温まで冷却した後、珪藻土で濾過し、ろ過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、得られた濾液を合わせた後、減圧下で蒸留して溶媒を除去し、化合物の粗製品を得、分取クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１０～９０％アセトニトリル水溶液）により精製し、固体の表題化合物２４（５ｍｇ、収率１７％）を得た。
ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５７７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｓ， １Ｈ）， ４．８９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７０ （ｓ， １Ｈ）， １．８７ （ｓ， １Ｈ）， １．２９－１．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９１ （ｓ， ４Ｈ）．
実施例２３：２－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－５－（２，２，２－トリフルオロエチル）－８－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７，８－ジヒドロプテリジン－６（５Ｈ）－オン（化合物２５）の製造
Figure 2024513554000086
合成経路は下記の通りである。
Figure 2024513554000087
ステップ１：２－クロロ－８－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－５－（２，２，２－トリフルオロエチル）－７，８－ジヒドロプテリジン－６（５Ｈ）－オンの合成（２５Ｂ）
中間体４Ｇ（０．１０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、１，１，１－トリフルオロ－２－ヨードエタン（７５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を６０℃で２０時間反応させた。反応液を室温まで冷却した後、反応系に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で３回抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、減圧下で蒸留して溶媒を除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、中間体２５Ｂ（４２ｍｇ、収率３５％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５０５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｓ， １Ｈ）， ４．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｑ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）．
化合物２５Ｂで化合物２４Ｂを置き換え、実施例２２と同様の方法を用いて化合物２５を得た。
ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６１９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｓ， １Ｈ）， ４．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６９－４．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， １．８５ （ｓ， １Ｈ）， １．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９３ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例２４：２－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－５，７－ジメチル－８－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７，８－ジヒドロプテリジン－６（５Ｈ）－オン（化合物２６）の製造
Figure 2024513554000088
合成経路は下記の通りである。
Figure 2024513554000089
ステップ１：２－クロロ－Ｎ－（２－クロロ－４－（（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）アミノ）ピリミジン－５－イル）プロピオンアミドの合成（２６Ｂ）
氷浴条件下、化合物４Ｄ（０．３６ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）に溶解し、この溶液に２－クロロプロピオニルクロリド（０．１４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、次いで炭酸カリウム（０．２６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１６時間反応させた。氷水（１０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。得られた有機相を合わせて飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、有機相を減圧下で蒸留して溶媒を除去した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１～１：１）、中間体２６Ｂ（０．４２ｇ、収率９６％）を得た。
ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４７３．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ９．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７３－４．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， １．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ステップ２：２－クロロ－７－メチル－８－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７，８－ジヒドロプテリジン－６（５Ｈ）－オン（２６Ｃ）
室温で、化合物２６Ｂ（０．４２ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（０．２５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃に加熱し、２時間攪拌しながら反応させた後、水（２０ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で３回抽出した。得られた有機相を合わせて飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。有機相を減圧下で蒸留して溶媒を除去した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１～１：１）、中間体２６Ｃ（０．３０ｇ、収率７８％）を得た。
ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４３７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ （ｄ， Ｊ ＝ １５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ （ｑ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， １．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ステップ３：２－クロロ－５，７－ジメチル－８－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７，８－ジヒドロプテリジン－６（５Ｈ）－オン（２６Ｄ）
氷浴条件下、化合物２６Ｃ（０．３０ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．４５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）に溶解し、その中にヨードメタン（９７ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、４３μＬ）を滴下し、３０ｍｉｎ反応を続けた。そして、反応液に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で３回抽出した。得られた有機相を合わせて飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、有機相を減圧下で蒸留して溶媒を除去した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１～１：１）、中間体２６Ｄ（０．２８ｇ、収率９１％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４５１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４－７．９２ （ｍ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ （ｄ， Ｊ ＝ １５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ３Ｈ）， １．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ステップ４：２－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－５，７－ジメチル－８－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７，８－ジヒドロプテリジン－６（５Ｈ）－オン（２６）
中間体２Ｋ（３１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、中間体２６Ｄ（４０ｍｇ、８９μｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（１４ｍｇ、１８μｍｏｌ）、リン酸カリウム（５７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１ｍＬ）と水（０．０１ｍＬ）の混合溶液に加え、空気を窒素ガスで置換した後、窒素保護下、１００℃で４時間反応させた。反応液を室温まで冷却した後、珪藻土で濾過し、ろ過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、得られた濾液を合わせた後、減圧下で蒸留して溶媒を除去し、化合物の粗製品を得、分取クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１０～９０％アセトニトリル水溶液）により精製し、固体の表題化合物２６（１６ｍｇ、収率３２％）を得た。
ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５６５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ （ｄ， Ｊ ＝ １５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ３Ｈ）， １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０１－０．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８８－０．７４ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例２５：７－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（化合物２７）の製造
Figure 2024513554000090
合成経路は下記の通りである。
Figure 2024513554000091
ステップ１：２－クロロ－４－（（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）アミノ）ピリミジン－５－ホルモニトリル（２７Ｂ）
室温で、化合物２７Ａ（５００ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び化合物４Ｂ（７３２ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、次にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５５６ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を加えた。２５℃で１６時間反応させ、減圧濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、中間体２７Ｂ（３５０ｍｇ、収率：３１％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３９２．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：４’－シクロプロピル－６’－メトキシ－４－（（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）アミノ）－［２，５’－ビピリミジン］－５－ホルモニトリル（２７Ｃ）
化合物２７Ｂ（３３０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）及び化合物２Ｋ（２１５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、そしてトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）、１，３，５，７－テトラメチル－６－フェニル－２，４，８－トリオキサ－６－ホスファアダマンタン（４７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、０．０２ｅｑ．）、炭酸カリウム（３４８ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）及び水（０．５ｍＬ）を加えた。アルゴン雰囲気下、６０℃で３０分間反応させた。減圧濃縮して褐色の残留物を得、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、中間体２７Ｃ（３１０ｍｇ、収率：７３％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５０６．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：５－（アミノメチル）－４’－シクロプロピル－６’－メトキシ－Ｎ－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－［２，５’－ビピリミジン］－４－アミン（２７Ｄ）
室温で、化合物２７Ｃ（３１０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解した。水素化アルミニウムリチウム（３０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）を－７８℃でゆっくりと加え、この温度で３０分間反応させ、水酸化ナトリウム水溶液を加えて反応をクエンチした。反応液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、減圧蒸留して残留物を得た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、中間体２７Ｄ（１１５ｍｇ、収率：３７％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５１０．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：７－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（２７）
室温で、化合物２７Ｄ（０．１１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、氷浴下でトリホスゲン（２４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．３５ｅｑ．）を加えた。室温まで上昇させて３０分間反応させ、減圧濃縮して残留物を得た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物２７（６０ｍｇ、収率：５１％）を得た。
ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５３６．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６：２－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－８－（（４－（１－（ジフルオロメチル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）メチル）－５－メチル－７，８－ジヒドロプテリジン－６（５Ｈ）－オン（化合物２８）の製造
Figure 2024513554000092
合成経路は下記の通りである。
Figure 2024513554000093
ステップ１：４－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンゾニトリルの合成（２８Ｂ）
室温で、３，３－ジブロモ－１，１，１－トリフルオロアセトン（９．９ｇ、３７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）及び酢酸ナトリウム（３．０ｇ、３７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を水に溶解し、得られた混合物を１００℃のオイルバス条件下で１時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、４－シアノベンズアルデヒド（２．０ｇ、１５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液にゆっくりと滴下し、次いで反応液にアンモニア水（６ｍＬ）を加え、室温で１６時間撹拌を続けた。反応液を濃縮した後、得られた残留物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。得られた有機相を合わせて飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で蒸留して溶媒を除去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、中間体２８Ｂ（２．６ｇ、収率７２％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２３８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：４－（１－（ジフルオロメチル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンゾニトリルの合成（２８Ｃ）
中間体２８Ｂ（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、ジフルオロクロロ酢酸ナトリウム（３．３ｇ、２１ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）及び水酸化カリウム（１．４ｇ、２５ｍｍｏｌ、６．０ｅｑ）を無水アセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、次いで８０℃まで上昇させて反応させた。ＬＣ－ＭＳにより反応が完成したと表示した後、溶媒をスピン乾燥し、その中に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、得られた有機相を合わせて飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で蒸留して溶媒を除去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、中間体２８Ｃ（０．８１ｇ、収率６７％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２８８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：（４－（１－（ジフルオロメチル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）メチルアミンの合成（２８Ｄ）
中間体２８Ｃ（０．８１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、塩化ニッケル六水和物（０．８０ｇ、３．４ｍｍｏｌ、７．５ｅｑ）をエタノールに溶解し、水を２滴加え、次いで水素化ホウ素ナトリウム（０．８０ｇ、２１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を数回に分けて加え、４５℃まで昇温して３時間反応させた。反応液を室温に冷却した後、３ＭのＨＣｌ溶液（６．７ｍＬ）でクエンチし、アンモニア水でｐＨをアルカリ性に調整し、そして、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。得られた有機相を合わせて飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で蒸留して溶媒を除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタン：メタノール＝４：１）、中間体２８Ｄ（０．４１ｇ、収率５０％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２９２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：２－クロロ－Ｎ－（４－（１－（ジフルオロメチル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－５－ニトロピリミジン－４－アミン（２８Ｅ）
氷浴条件下、２，４－ジクロロ－５－ニトロピリミジン（０．３６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．４８ｇ、３．７ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、次いで、２８Ｄ（０．５４ｇ、１．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加え、得られた混合物を０℃で０．５時間撹拌しながら反応させ、その後、ゆっくりと室温に戻し、２時間反応させた。反応液を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で蒸留して溶媒を除去した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）、黄色固体の中間体２８Ｅ（０．３６ｇ、収率４３％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４４９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：２－クロロ－Ｎ４－（４－（１－（ジフルオロメチル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）ピリミジン－４，５－ジアミン（２８Ｆ）
室温で、化合物２８Ｅ（０．３６ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、還元鉄粉（０．４５ｇ、８．０ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）を水（５．０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）及びエタノール（５．０ｍＬ）の混合溶媒に加え、次に塩化アンモニウム（０．４３ｇ、８ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）を加え、得られた溶液を８０℃で２時間攪拌しながら反応させた。反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えて希釈し、熱いうちに濾過し、ろ過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。有機相を減圧下で蒸留して溶媒を除去した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）、黄褐色固体の中間体２８Ｆ（０．３０ｇ、収率８９％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４１９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：２－クロロ－Ｎ－（２－クロロ－４－（（４－（１－（ジフルオロメチル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）アミノ）ピリミジン－５－イル）アセトアミド（２８Ｇ）
室温で、化合物２８Ｆ（０．３０ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を０℃に冷却した後、塩化クロロアセチル（９７ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、６８μＬ、１．２ｅｑ）をゆっくりと加え、次いで炭酸カリウム（０．２０ｇ、１．４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加え、ゆっくりと室温まで昇温し、１６時間反応させ、水（３０ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、得られた有機相を合わせて飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、有機相を減圧下で蒸留して溶媒を除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１～１：１）、中間体２８Ｇ（０．３０ｇ、収率８５％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４９５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：２－クロロ－８－（４－（１－（ジフルオロメチル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７，８－ジヒドロプテリジン－６（５Ｈ）－オン（２８Ｈ）
室温で、化合物２８Ｇ（０．３０ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（０．１７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加え、得られた混合物を５０℃に加熱し、２時間攪拌しながら反応させた後、水（３０ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、得られた有機相を合わせて飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。有機相を減圧下で蒸留して溶媒を除去した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１～１：１）、黄色固体の中間体２８Ｈ（０．２１ｍｇ、収率７３％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４５９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ８：２－クロロ－８－（４－（１－（ジフルオロメチル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－５－メチル－７，８－ジヒドロプテリジン－６（５Ｈ）－オン（２８Ｉ）
中間体２８Ｈ（０．１０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１４ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に加え、混合物を０℃に下げ、その中にヨードメタン（３１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１３．６μＬ）を滴下し、滴下完了後、同じ反応条件下で３０ｍｉｎ反応を継続した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で３回抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、有機相を減圧下で蒸留して溶媒を除去した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１～１：１）、褐色固体の中間体２８Ｉ（９７ｍｇ、収率９４％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４７３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ９：２－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－８－（（４－（１－（ジフルオロメチル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）メチル）－５－メチル－７，８－ジヒドロプテリジン－６（５Ｈ）－オン（２８）
中間体２８Ｉ（４０ｍｇ、８５μｍｏｌ）、中間体２Ｋ（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（１３ｍｇ、１７μｍｏｌ）、リン酸カリウム（５５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．０１ｍＬ）の混合溶液に加え、空気を窒素ガスで置換した後、窒素保護下、１００℃で４時間反応させた。反応液を室温まで冷却した後、珪藻土で濾過し、ろ過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、得られた濾液を合わせた後、減圧下で蒸留して溶媒を除去し、化合物の粗製品を得、分取クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１０～９０％アセトニトリル水溶液）により精製し、固体の表題化合物２８（１８ｍｇ、収率３６％）を得た。
ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５８７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｔ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ３Ｈ）， １．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．０３－０．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８５ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例２７：７－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－３－メチル－１－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（化合物２９）の製造
Figure 2024513554000094
合成経路は下記の通りである。
Figure 2024513554000095
ステップ１：７－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－３－メチル－１－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（２９）
０℃で、化合物２７（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、そして水素化ナトリウム（２．４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を加えた。室温で１０分間攪拌した後、ヨードメタン（６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を加えて引き続き３０分間攪拌し、塩化アンモニウム水溶液を加えて反応をクエンチした。反応液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、減圧蒸留して残留物を得た。得られた残留物をＣ１８カラムクロマトグラフィー（５～９５％アセトニトリル水溶液で溶離）により精製し、生成物２９（８ｍｇ、収率：３６％）を得た。
ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５５０．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９８ （ｓ， ３Ｈ）， １．６８ - １．６０ （ｍ， １Ｈ）， ０．９９ - ０．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７７ - ０．７２ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例２８：２－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－８－（（１－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン（化合物３０）の製造
Figure 2024513554000096
合成経路は下記の通りである。
Figure 2024513554000097
ステップ１：１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾールの合成（３０Ｂ）
４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール（５．０ｇ、３７ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、氷浴条件下、水素化ナトリウム（含有量６０％）（１．６ｇ、６８ｍｍｏｌ）を加え、この温度で３０ｍｉｎ反応を続け、次いでヨードメタン（５．２ｇ、３７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応を続けた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、得られた有機相を合わせて飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、有機相を減圧下で蒸留して溶媒を除去した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１～１：１）、淡黄色液体３０Ｂ（４．５８ｇ、収率８３％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： １５１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：２－ブロモ－１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾールの合成（３０Ｃ）
化合物３０Ｂ（２．０ｇ、１３．３２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、窒素保護下で－７８℃まで降温し、次いでその中に２．５Ｍのｎ－ブチルリチウムｎ－ヘキサン溶液（１３ｍｍｏｌ、５．４ｍＬ）を滴下し、滴下後、この温度で３０ｍｉｎ反応を続け、次に、その中に四臭化炭素（６．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液を加え、その後、この温度で２時間反応を続けた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、得られた有機相を合わせて飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、有機相を減圧下で蒸留して溶媒を除去した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～６：１）、淡黄色液体３０Ｃ（１．７６ｇ、収率５７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．３１ （ｓ， １Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）．
ステップ３：１－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸メチルの合成（３０Ｅ）
化合物３０Ｃ（０．２０ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、化合物３０Ｄ（０．１５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．８５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２０ｍｇ、８７μｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（０．１０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、空気を窒素ガスで置換した後、窒素保護下、１００℃で１６時間反応させた。反応液を室温まで冷却した後、珪藻土で濾過して不溶固体を除去し、ろ過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、白色固体３０Ｅ（０．１２ｇ、収率４８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．０１ （ｓ， １Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．３， ３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．１， ２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．３， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８８ （ｔｄ， Ｊ ＝ １３．３， １２．４， ３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）．
ステップ４：（１－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル）メタノールの合成（３０Ｆ）
化合物３０Ｅ（０．１３ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１．２ｍＬ）に溶解し、０℃でテトラヒドリドアルミン酸リチウム（１８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を数回に分けて加え、添加後、この温度で１時間反応を続けた。反応液に氷水を滴下して反応をクエンチし、濾過して濾液を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）、淡黄色液体３０Ｆ（６０ｍｇ、収率９４％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２６４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：４－（ブロモメチル）－１－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジンの合成（３０Ｇ）
化合物３０Ｆ（３５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶解し、０℃でその中にジブロモトリフェニルホスフィン（７６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を加え、添加後、徐々に室温まで昇温し、そして室温で２時間反応させた。反応液に水を加えて反応をクエンチし、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、得られた有機相を合わせて飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。有機相を減圧下で蒸留して溶媒を除去した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、無色透明液体３０Ｇ（３５ｍｇ、収率８０％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３２６．０／３２８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：２－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－８－（（１－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジンの合成（３０）
化合物７Ｇ（３１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、化合物３０Ｇ（３５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）に溶解し、そして炭酸セシウム（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６ｈ反応させた。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、得られた有機相を合わせて飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。有機相を減圧下で蒸留して溶媒を除去した後、得られた残留物を分取クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１０～９０％アセトニトリル水溶液）により精製し、白色固体３０（６．５ｍｇ、収率２１）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５３１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ４．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６６－３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７１－２．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２－１．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．７９－１．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．６７－１．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．３９－１．３０ （ｍ， ２Ｈ）， １．０２－０．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８８－０．８５ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例２９：２－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－８－（（５－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピリミジン－２－イル）メチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン（化合物３１）の製造
Figure 2024513554000098
合成経路は下記の通りである。
Figure 2024513554000099
ステップ１：５－ブロモ－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリミジンの合成（３１Ｂ）
（５－ブロモピリミジン－２－イル）メタノール（０．５０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６．０ｍＬ）に溶解し、氷浴条件下、水素化ナトリウム（０．１６ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を加え、この温度で３０分間攪拌した後、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（０．６０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間反応させた。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、ＭＴＢＥ（１０ｍＬ×３）で抽出し、得られた有機相を合わせて飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。有機相を減圧下で蒸留して溶媒を除去した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、無色透明液体３１Ｂ（０．６２ｇ、収率７７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ０．８０ （ｓ， ９Ｈ）， ０．００ （ｓ， ６Ｈ）．
ステップ２：２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジンの合成（３１Ｃ）
化合物３１Ｂ（０．６０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、 ボロン酸ピナコールエステル（１．５ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．５８ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、１，１’－ビスジフェニルホスフィノフェロセンジクロロパラジウム（０．１４ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（５．０ｍＬ）に溶解し、窒素保護下、１００℃で２時間反応させた。反応液を濾過し、ろ過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、そして、濾液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、得られた有機相を合わせて飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。有機相を減圧下で蒸留して溶媒を除去した後、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～５：１）、白色固体３１Ｃ（０．７０ｇ、収率９９％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２６９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピリミジン（３１Ｄ）
化合物３１Ｃ（０．６１ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、化合物３０Ｃ（０．４０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１．１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２（０．１４ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２．０ｍＬ）に溶解し、水（０．５ｍＬ）を加え、空気を窒素ガスで置換した後、窒素雰囲気下、１００℃で１時間反応させた。反応液を濾過し、濾液を濃縮乾固し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～８：１）、淡黄色液体３１Ｄ（０．５４ｇ、収率８９％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３７３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：（５－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピリミジン－２－イル）メタノール（３１Ｅ）
化合物３１Ｄ（０．３０ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５．０ｍＬ）に溶解し、０℃で酢酸（０．１５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下完了後、室温で１時間反応させた。反応液を濾過し、ろ過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、乾燥して白色固体３１Ｅ（０．１８ｇ、収率８４％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２５９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：２－（ブロモメチル）－５－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピリミジン（３１Ｆ）
化合物３１Ｅ（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解し、氷浴条件下、三臭化リン（０．１０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応させた。反応液を濃縮し、炭酸水素ナトリウム溶液を加えてｐＨを９になるように調整し、そして酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、得られた有機相を合わせて飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。有機相を減圧下で蒸留して溶媒を除去した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）、白色固体３１Ｆ（２０ｍｇ、収率３２％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３２１．０／３２３．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：２－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－８－（（５－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピリミジン－２－イル）メチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジンの合成（３１）
化合物７Ｇ（２１ｍｇ、７４μｍｏｌ）、化合物３１Ｆ（２１ｍｇ、７４μｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に溶解し、Ｃｓ２ＣＯ３（４１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で２時間反応させた。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、得られた有機相を合わせて飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。有機相を減圧下で蒸留して溶媒を除去した後、得られた残留物を分取クロマトグラフィーにより精製し、白色固体３１（７．６ｍｇ、収率２３％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５２６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ９．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ５．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ５Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， １．５９ （ｍ， １Ｈ）， ０．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６７ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例３０：２－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－８－（３－フルオロ－４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン（化合物３２）の製造
Figure 2024513554000100
実施例１と同様の方法を用いて、化合物３２Ｅでステップ３での４－ホルミル安息香酸メチルを置き換え、また、化合物２Ｋで化合物１Ｋを置き換え、化合物３２を得た。
Figure 2024513554000101
ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５４２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３－７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３０－４．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５７－３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９０ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例３１：２－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－５－エチル－８－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７，８－ジヒドロプテリジン－６（５Ｈ）－オン（化合物３３）の製造
Figure 2024513554000102
合成経路は下記の通りである。
Figure 2024513554000103
ステップ１：２－クロロ－８－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－５－エチル－７，８－ジヒドロプテリジン－６（５Ｈ）－オンの合成（３３Ｂ）
中間体４Ｇ（６６ｍｇ、１５６μｍｏｌ）、ヨードエタン（７５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、３５μＬ）及びＣｓ２ＣＯ３（０．１５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）に溶解し、常温で１時間反応させた。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、得られた有機相を合わせて飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、有機相を減圧下で蒸留して溶媒を除去した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、中間体３３Ｂ（５０ｍｇ、収率７１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｓ， １Ｈ）， ４．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， １．３０－１．２２ （ｍ， ３Ｈ）．
化合物３３Ｂで化合物２４Ｂを置き換え、実施例２２と同様の方法を用いて化合物３３を得た。
ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５６５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， １．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８４ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例３２：２－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－５－エチル－８－（４－（１－エチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７，８－ジヒドロプテリジン－６（５Ｈ）－オン（化合物３４）の製造
Figure 2024513554000104
実施例２６と同様の方法を用いて、ヨードエタン及び水素化ナトリウムでステップ２でのジフルオロクロロ酢酸ナトリウム及び水酸化カリウムを置き換え、そしてヨードエタンでステップ８でのヨードメタンを置き換え、化合物３４を得た。
ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５７９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， １．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０３－０．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８４ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例３３：７－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－３－メチル－１－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）ピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（化合物３５）の製造
Figure 2024513554000105
合成経路は下記の通りである。
Figure 2024513554000106
ステップ１：２－クロロ－４－（（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）アミノ）ピリミジン－５－カルボン酸エチルの合成（３５Ｂ）
室温で２，４－ジクロロピリミジン－５－カルボン酸エチル（１．１ｇ、５．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、次に、（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）メチルアミン４Ｂ（１．３ｇ、５．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、トリエチルアミン（１．５ｇ、１５ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を順次加え、室温で１０時間反応させた後、反応系に水（３０ｍＬ）を加え、得られた溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で３回抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、減圧下で蒸留して溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、中間体３５Ｂ（１．６ｇ、収率７４％）を得た。
ステップ２：４’－シクロプロピル－６’－メトキシ－４－（（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）アミノ）－［２，５’－ビピリミジン］－５－カルボン酸エチルの合成（３５Ｃ）
室温で、化合物３５Ｂ（０．４０ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）ボロン酸２Ｋ（０．１８ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）をジオキサン（３．０ｍＬ）に溶解し、次に水０．５ｍＬを加え、 そしてトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（８３ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）、トリシクロヘキシルホスフィン（５１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）、及び炭酸セシウム（０．３８ｇ、２．７ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、１００℃で３０分間マイクロ波反応させた後、反応液に水（５ｍＬ）を滴下して反応をクエンチし、そして、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で３回抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、減圧下で蒸留して溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、中間体３５Ｃ（０．３２ｇ、収率６４％）を得た。
ステップ３：４’－シクロプロピル－６’－メトキシ－Ｎ－メチル－４－（（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）アミノ）－［２，５’－ビピリミジン］－５－カルボキシアミドの合成（３５Ｄ）
室温で、化合物３５Ｃ（０．３２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、次いでメチルアミンのエタノール溶液（２．０ｍＬ）を加え、６０℃に上昇させて２時間反応させた。減圧下で蒸留してエタノールを除去した後、その中に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、得られた溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で３回抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、減圧下で蒸留して溶媒を除去した後、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、中間体３５Ｄ（０．１３ｇ、収率４１％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５３９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：７－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－３－メチル－１－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）ピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの合成（３５）
化合物３５Ｄ（４０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、氷浴条件下、水素化ナトリウム（４．６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）をゆっくりと加え、添加後、この温度で３０分間反応を続け、そしてＮ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（３３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加え、０℃で３０分間反応させ、その後徐々に室温まで上昇させ、２時間反応を続けた後、反応系に氷水（５ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、反応液を濃縮してテトラヒドロフランを除去し、残った溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で３回抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、減圧下で蒸留して溶媒を除去した後、得られた残留物を分取クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１０～９０％アセトニトリル水溶液）により精製し、白色固体の表題化合物３５（１１ｍｇ、収率２７％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５６５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ - ７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， １．７５ - １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．０１ （ｐ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．７７ （ｄｑ， Ｊ ＝ ６．８， ３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）．
実施例３４：７－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－３－メチル－１－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－２，３－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン（化合物３６）の製造
Figure 2024513554000107
合成経路は下記の通りである。
Figure 2024513554000108
ステップ１：７－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－３－メチル－１－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－２，３－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オンの合成（３６）
化合物３５Ｄ（２０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）をＮ－メチルピロリドン（２ｍＬ）に溶解し、室温で、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（７０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）を加え、そしてパラホルムアルデヒド（３２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、４０ｅｑ、Ａｌａｄｄｉｎ、製品番号：Ｃ１０４１８８）を加え、１２０℃で１２時間反応させ、室温まで冷却した後、反応系に水（５ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で３回抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、減圧下で蒸留して溶媒を除去した後、得られた残留物を分取クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１０～９０％アセトニトリル水溶液）により精製し、白色固体の表題化合物３６（２．３ｍｇ、収率１１％）を得た。
ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５５１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３５：２－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－８－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］チアジン－７（８Ｈ）－オン（化合物３８）の製造
Figure 2024513554000109
合成経路は下記の通りである。
Figure 2024513554000110
ステップ１：２－（（２，４－ジヒドロキシピリミジン－５－イル）チオ）酢酸メチルの合成（３８Ｃ）
室温で、化合物３８Ａ（３．０ｇ、１６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びチオグリコール酸メチル（１．７ｇ、１６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に溶解し、次いで、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１．３ｇ、３．９ｍｍｏｌ、０．２５ｅｑ）及び炭酸カリウム（４．８ｇ、３５ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）を順次加えた。室温で一晩反応させた後、反応液を濾過し、濾液を濃縮して黄色油状物３８Ｃ（３．４ｇ、収率９９％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２１７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：２－（（２，４－ジクロロピリミジン－５－イル）チオ）酢酸メチル（３８Ｄ）
室温で、化合物３８Ｃ（３．４ｇ、１６ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（２０ｍＬ）に加え、その後、反応液を１００℃に昇温し、一晩撹拌し、減圧濃縮してオキシ塩化リンを除去し、油状残留物を得、酢酸エチルを加えた。有機相を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、減圧濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、中間体３８Ｄ（２．８ｇ、収率７０％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２５３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：２－（（２－クロロ－４－（（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）アミノ）ピリミジン－５－イル）チオ）酢酸メチル（３８Ｅ）
室温で、化合物３８Ｄ（０．２０ｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び化合物４Ｂ（０．２０ｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を１，４－ジオキサンに溶解し、次にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｇ、１．６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた。９０℃で２時間反応させ、減圧濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、中間体３８Ｅ（１１０ｍｇ、収率２９％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４７１．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：２－（（２－クロロ－４－（（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）アミノ）ピリミジン－５－イル）チオ）酢酸（３８Ｆ）
室温で、化合物３８Ｅ（０．１１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、次いで、水酸化リチウム（８．３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）の水溶液を加えた。室温で３０分間撹拌し、２Ｍ塩酸溶液を加えて中性に調整した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、減圧濃縮して中間体３８Ｆ（０．１０ｇ、収率９５％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４５７．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：２－クロロ－８－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］チアジン－７（８Ｈ）－オン（３８Ｇ）
室温で、化合物３８Ｆ（９５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、次にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（９５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加え、室温で３０分間反応させた後、反応系に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、減圧濃縮して粗製品を得、この粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３８Ｇ（７０ｍｇ、７６％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４４０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：２－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－８－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］チアジン－７（８Ｈ）－オン（３８）
室温で、化合物３８Ｇ（３０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、化合物２Ｋ（１８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）に溶解し、そしてクロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（５．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）とリン酸カリウム（４５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加えた。マイクロ波反応器中、窒素雰囲気下、１０５℃で３０分間反応させ、反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物３８（７ｍｇ、収率１８％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５５４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６：２－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－５－メチル－８－（１－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）シクロプロピル）－７，８－ジヒドロプテリジン－６（５Ｈ）－オン（化合物３９）の製造
Figure 2024513554000111
合成経路は下記の通りである。
Figure 2024513554000112
ステップ１：（１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成（３９Ｂ）
室温で、化合物３９Ａ（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びボロン酸ピナコールエステル（１．２ｇ、４．８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解し、そして［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（０．２３ｇ、０．３２ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）と酢酸カリウム（０．９４ｇ、９．６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加えた。窒素雰囲気下、９０℃で２時間反応させ、反応液を濃縮して残留物を得、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、中間体３９Ｂ（１．１ｇ、収率９６％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３６０．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：（１－（４－（１－メチル－４－トリフルオロメチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成（３９Ｃ）
室温で、化合物３９Ｂ（０．９４ｇ、２．６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）及び化合物３０Ｃ（０．５０ｇ、２．１８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）と水（１ｍＬ）に溶解し、そして［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（０．１６ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）と炭酸カリウム（９０３ｍｇ、６．５４ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加えた。窒素雰囲気下、９０℃で２時間反応させ、反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物３９Ｃ（０．８ｇ、収率９６％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３８２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：１－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）シクロプロパン－１－アミン塩酸塩の合成（３９Ｄ）
室温で、化合物３９Ｃ（０．４０ｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、次いで４Ｍの塩酸１，４－ジオキサン溶液（０．８ｍＬ、３．０ｅｑ）を加えた。室温で１時間反応させ、反応液を濃縮して３９Ｄ（０．３４ｇ、収率１００％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２８２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：２－クロロ－Ｎ－（１－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）シクロプロピル）－５－ニトロピリミジン－４－アミン（３９Ｅ）
０℃で、化合物３９Ｄ（０．１２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び化合物４Ａ（７４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、次にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた。反応液を室温に昇温して２時間反応させ、減圧濃縮して残留物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、中間体３９Ｅ（１２０ｍｇ、収率７２％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４３９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：４’－シクロプロピル－６’－メトキシ－Ｎ－（１－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）シクロプロピル）－５－ニトロ－［２，５’－ビピリミジン］－４－アミン（３９Ｆ）
室温で、化合物３９Ｅ（０．１０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び化合物２Ｋ（５９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を１，４－ジオキサン（２．５ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）に溶解し、そしてトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）、１，３，５，７－テトラメチル－６－フェニル－２，４，８－トリオキサ－６－ホスファアダマンタン（１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）及び炭酸カリウム（９５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を加えた。窒素雰囲気下、７０℃で３０分間反応させ、反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３９Ｆ（１０３ｍｇ、収率８１％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５５３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：４’－シクロプロピル－６’－メトキシ－Ｎ４－（１－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）シクロプロピル）－［２，５’－ビピリミジン］－４，５－ジアミン（３９Ｇ）
室温で、化合物３９Ｆ（０．１０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、次いで鉄粉（５０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）、塩化アンモニウム（１００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、１０．０ｅｑ）及び水を順次加えた。８０℃で１時間反応させ、室温まで降温し、反応液を濾過し、濾液を濃縮して中間体の粗製品３９Ｇ（９５ｍｇ、収率９９％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５２３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：２－クロロ－Ｎ－（４’－シクロプロピル－６’－メトキシ－４－（（１－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）－［２，５’－ビピリミジン］－５－イル）アセトアミド（３９Ｈ）
氷浴下、化合物３９Ｇ（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、次いでＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）と塩化クロロアセチル（１９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えた。室温で３０分間反応させ、反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３９Ｈ （５０ｍｇ、収率４９）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５９９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ８：２－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－８－（１－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）シクロプロピル）－７，８－ジヒドロプテリジン－６（５Ｈ）－オン（３９Ｉ）
氷浴下、化合物３９Ｈ（４５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、そして水素化ナトリウム（４．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）をゆっくりと加えた。室温で一晩反応させ、水を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、減圧濃縮して残留物を得、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３９Ｉ（３２ｍｇ、収率７１％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５６３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ９：２－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－５－メチル－８－（１－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）シクロプロピル）－７，８－ジヒドロプテリジン－６（５Ｈ）－オン（３９）
室温で、化合物３９Ｉ（２５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、次いでヨードメタン（６．０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）と炭酸カリウム（１１ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加え、室温で２時間反応させ、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、減圧濃縮して残留物を得、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物３９（１３ｍｇ、収率５６％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５７７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３７：２－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－５－メチル－８－（４－（１－エチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７，８－ジヒドロプテリジン－６（５Ｈ）－オン（化合物４０）の製造
Figure 2024513554000113
実施例２６と同様の方法を用いて、ヨードエタン及び水素化ナトリウムでステップ２でのジフルオロクロロ酢酸ナトリウム及び水酸化カリウムを置き換え、化合物４０を得た。
ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５６５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ３Ｈ）， １．８１－１．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０２－０．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８６－０．８２ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例３８：２－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－５－メチル－８－（４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７，８－ジヒドロプテリジン－６（５Ｈ）－オン（化合物４１）の製造
Figure 2024513554000114
実施例２６と同様の方法を用いて、ヨードイソプロパン及び水素化ナトリウムでステップ２でのジフルオロクロロ酢酸ナトリウム及び水酸化カリウムを置き換え、化合物４１を得た。
ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５７９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３－７．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４３－４．３８ （ｍ，， １Ｈ）， ４．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３０ （ｓ， ３Ｈ）， １．８１－１．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．０２－０．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８６－０．８２ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例３９：２－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１０－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピロロ［１，２－ａ］ピリミジン－５（７Ｈ）－オン（化合物４２）の製造
Figure 2024513554000115
合成経路は下記の通りである。
Figure 2024513554000116
ステップ１：４’－シクロプロピル－６’－メトキシ－４－（（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）アミノ）－［２，５’－ビピリミジン］－５－ギ酸（４２Ａ）
室温で、化合物３５Ｃ（０．５５ｇ、１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、次いで２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加えた。窒素雰囲気下、２５℃で２時間反応させた後、０．５Ｍ塩酸溶液（１５ｍＬ）を加えて酸性化し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。得られた有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。減圧濃縮した後、中間体の粗製品４２Ａ（０．５３ｇ、収率１００％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５２６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：４’－シクロプロピル－Ｎ－（４，４－ジエトキシブチル）－６’－メトキシ－４－（（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）アミノ）－［２，５’－ビピリミジン］－５－カルボキサミド（４２Ｃ）
室温で、化合物４２Ａ（５２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、化合物４２Ｂ（２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）及び２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に混合し、次にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３３ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、２．６ｅｑ）を加えた。窒素雰囲気下、得られた混合物を２５℃で０．５時間反応させた。反応液を濃縮し、逆相Ｃ１８シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離相は５～６５％アセトニトリル水溶液）により精製し、生成物４２Ｃ（４２ｍｇ、収率６３％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６６９．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：２－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１０－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－８，９，９ａ，１０－テトラヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピロロ［１，２－ａ］ピリミジン－５（７Ｈ）－オン（４２）
室温で、化合物４２Ｃ（４２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をトルエン（５ｍＬ）に溶解し、次いでｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．６ｅｑ）を加えた。１００℃で２時間攪拌しながら反応させた後、反応液を濃縮した。得られた混合物の粗製品を逆相Ｃ１８シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離相は５～６５％アセトニトリル水溶液）により精製し、化合物４２（２５ｍｇ、収率６９％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５７７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ - ７．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６１ - ３．４９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．４， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０１－１．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８ - １．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．０２ - ０．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）．
実施例４０：２－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－５－メチル－８－（４－（５－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）－７，８－ジヒドロプテリジン－６（５Ｈ）－オン（化合物４３）の製造
Figure 2024513554000117
合成経路は下記の通りである。
Figure 2024513554000118
ステップ１：４－（５－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンゾニトリル（４３Ｃ）
４－ヒドラジノベンゾニトリル塩酸塩（１．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）と１，１，１－トリフルオロペンタン－２，４－ジオン（０．９１ｇ、５．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をヘキサフルオロイソプロパノール（５ｍＬ）に加え、０℃でトリエチルアミン（１．２ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、１．６１ｍＬ、２．０ｅｑ）をゆっくりと加えた。室温で１時間反応させた後、反応液を水（２０ｍＬ）に加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、減圧下で蒸留して粗製品を得た。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶離相は５％酢酸エチルの石油エーテル溶液）、白色固体４３Ｃ（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ、収率６８％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２５２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：（４－（５－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）メチルアミン（４３Ｄ）
０℃で、化合物４３Ｃ（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に加え、水素化アルミニウムリチウム（０．３０ｇ、８．０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を撹拌しながら少しずつゆっくりと加えた。反応液をゆっくりと室温に戻し、１時間撹拌しながら反応させた後、水０．３ｍｌ、１５％水酸化ナトリウム水溶液０．３ｍｌ、水０．９ｍｌをゆっくりと加えて反応をクエンチし、室温で１時間撹拌を続けた。反応液を濾過し、減圧蒸留して淡黄色油状物４３Ｄ（０．８５ｇ、３．３ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。
その後のステップは実施例２６と同様の方法を用いて、化合物４３Ｄでステップ４での化合物２８Ｄを置き換え、化合物４３を得た。
ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５５１．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３－７．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４３－４．３８ （ｍ，， １Ｈ）， ４．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３０ （ｓ， ３Ｈ）， １．８１－１．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．０２－０．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８６－０．８２ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例４１：２－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－５－メチル－８－（３－フルオロ－４－（５－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）－７，８－ジヒドロプテリジン－６（５Ｈ）－オン（化合物４４）の製造
Figure 2024513554000119
実施例４０と同様の方法を用いて、３－フルオロ－４－ヒドラジノベンゾニトリルでステップ１での４－ヒドラジノベンゾニトリル塩酸塩を置き換え、化合物４４を得た。
ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５６９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｔ，Ｊ ＝８．０ Ｈｚ ，１Ｈ） ， ７．５１ （ｄｄ，Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ８．０ Ｈｚ ，１Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ，Ｊ ＝４．０ Ｈｚ，８．０ Ｈｚ ，１Ｈ）， ６．７８ （ｓ， １Ｈ）， ４．８５ （ ｓ， ２Ｈ）， ４．２８（ｓ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１９（ｓ，３Ｈ）， １．０２－０．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．０１－０．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８５－０．８１ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例４２：２－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－５－メチル－８－（（２－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｃ］イミダゾ［１，２－ａ］アゼピン－９－イル）メチル）－７，８－ジヒドロプテリジン－６（５Ｈ）－オン（化合物４５）の製造
Figure 2024513554000120
合成経路は下記の通りである。
Figure 2024513554000121
ステップ１：３－ブロモ－４－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンゾニトリル（４５Ｂ）
１，１－ジブロモ－３，３，３－トリフルオロアセトン（２．６ｇ、９．５ｍｍｏｌ、１．３ｍＬ）及び酢酸ナトリウム（０．７８ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を水（３．０ｍＬ）に溶解し、混合物を１００℃で１時間攪拌した後、室温に降温した。２－ブロモ－４－シアノベンズアルデヒド（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）をメタノール（３２ｍＬ）とアンモニア水（７．０ｍＬ）に溶解し、上記の反応液にゆっくりと加え、次に室温で４０分間撹拌し、その後 １００℃まで昇温し、２時間還流反応させた。混合物を室温まで降温した後、減圧濃縮してメタノールの大部分を除去し、析出された固体を濾過し、水で３回洗浄した。乾燥により中間体４５Ｂの粗製品（１．７ｇ）が得られ、これをそのまま次のステップに利用した。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３１５．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：４－（１－アリル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－３－ブロモベンゾニトリル（４５Ｃ）
臭化アリル（０．１４ｇ、１．１ｍｍｏｌ、９８μＬ）を化合物４５Ｂ（０．３６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．３１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．９１ｍＬ）溶液にゆっくりと加え、室温で一晩反応させた。反応が完了した後、混合物を水に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で３回抽出し、有機相を合わせ、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離し、中間体４５Ｃ（０．３０ｇ、 ０．８４ｍｍｏｌ、収率７４％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３５５．９ ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８５ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １７．１， １０．３， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１３ （ｄｑ， Ｊ ＝ １０．３， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９１ （ｄｑ， Ｊ ＝ １７．２， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ５．６， １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）．
ステップ３：４－（１－アリル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－３－ビニルベンゾニトリル（４５Ｄ）
中間体４５Ｃ（０．８０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、ビニルボロン酸ピナコールエステル（０．４２ｇ、２．７ｍｍｏｌ、０．４６ｍＬ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．３３ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（１．４ｇ、６．７ｍｍｏｌ）をジオキサン（５．０ｍＬ）に溶解し、窒素保護下、マイクロ波条件下、混合物を９５℃で２時間反応させた。次いで、反応液を酢酸エチルと水の混合系に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で３回抽出し、有機相を合わせ、スピン乾燥し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物４５Ｄ（０．３０ｇ、０．９９ｍｍｏｌ、収率４４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４－７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．５， １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８５－５．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）．
ステップ４：２－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－ベンゾ［ｃ］イミダゾ［１，２－ａ］アゼピン－９－ホルモニトリル（４５Ｅ）
Ｈｏｖｅｙｄａ－Ｇｒｕｂｂｓ第二世代触媒（ＣＡＳ ＮＯ．：３０１２２４－４０－８、４３ｍｇ、６９μｍｏｌ）を中間体４５Ｄ（０．２１ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で５時間撹拌した後、混合物にジクロロメタンと水の混合溶液を加え、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で３回抽出し、有機相を合わせて濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離し、生成物の中間体４５Ｅ（０．１５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２７６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：（２－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｃ］イミダゾ［１，２－ａ］アゼピン－９－イル）メチルアミン（４５Ｆ）
０℃で二塩化ニッケル（２３ｍｇ、９５μｍｏｌ）を中間体４５Ｅ（０．１３ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のメタノール（５．０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）溶液に加え、次いで、反応液に水素化ホウ素ナトリウム（７２ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を数回に分けて加え、室温で３時間反応させた。反応液に水１．０ｍＬを加え、３０分間撹拌して過剰の水素化ホウ素ナトリウムをクエンチした。混合物をスピン乾燥し、テトラヒドロフランを加えて溶解し、濾過し、濾液をスピン乾燥し、中間体４５Ｆの粗製品（０．１３ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、収率９８％）を得、これをそのまま次のステップに利用した。
ステップ６：２－クロロ－５－ニトロ－Ｎ－（（２－（（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｃ］イミダゾ［１，２－ａ］アゼピン－９－イル）メチル）ピリミジン－４－アミン（４５Ｇ）
－２０℃で、ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｇ、１．１ｍｍｏｌ、０．１８ｍＬ）を２，４－ジクロロ－５－ニトロピリミジン（８１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）溶液に加え、次に、その中に中間体４５Ｆ（０．１２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下し、滴下終了後、－２０℃で３時間反応を継けた。混合物を酢酸エチル／水の混合溶媒に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で３回抽出し、有機相を合わせてスピン乾燥し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、中間体４５Ｇ（０．１３ｇ、０．３０ｍｍｏｌ、収率７１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｍ， ２Ｈ）．
ステップ７：２－クロロ－Ｎ４－（（２－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｃ］イミダゾ［１，２－ａ］アゼピン－９－イル）メチル）ピリミジン－４，５－ジアミン（４５Ｈ）
還元鉄粉（５１ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（４９ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を水（２．０ｍＬ）に溶解し、１００℃で１時間反応させた。そして、その中に中間体４５Ｇ（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のエタノール（２．０ｍＬ）溶液を加え、８０℃で２時間反応させ、反応液を酢酸エチルで希釈し、熱いうちに濾過し、ろ過ケーキを酢酸エチルで洗浄した後、有機相を合わせてからスピン乾燥し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、中間体４５Ｈ（５５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率７４％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４０９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ８：２－クロロ－Ｎ－（２－クロロ－４－（（（２－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｃ］イミダゾ［１，２－ａ］アゼピン－９－イル）メチル）ピリミジン－５－イル）アセトアミド（４５Ｉ）
常温で、塩化クロロアセチル（５５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、中間体４５Ｈ（０．２０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．２０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、０．２７ｍＬ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）に溶解し、１６時間反応させた後、反応系に水と酢酸エチルの混合溶媒を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で３回抽出し、有機相を合わせてスピン乾燥し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、中間体４５Ｉ（０．１８ｇ、０．３６ｍｍｏｌ、収率７４％）を得た。
ステップ９：２－クロロ－８－（（２－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｃ］イミダゾ［１，２－ａ］アゼピン－９－イル）メチル）－７，８－ジヒドロプテリジン－６（５Ｈ）－オン（４５Ｊ）
室温で、炭酸カリウム（０．１７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）及び中間体４５Ｉ（０．２０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解した。６０℃まで昇温して２時間反応させ、そして、反応液に水と酢酸エチルを加え、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で３回抽出し、有機相を合わせてスピン乾燥し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、中間体４５Ｊ（０．１４ｇ、０．３０ｍｍｏｌ、収率７３％）を得た。
ステップ１０：２－クロロ－５－メチル－８－（（２－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｃ］イミダゾ［１，２－ａ］アゼピン－９－イル）メチル）－７，８－ジヒドロプテリジン－６（５Ｈ）－オン（４５Ｋ）
ヨードメタン（４７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液を中間体４５Ｊ（０．１４ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．１２ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）溶液に滴下した。混合物を０℃で２時間反応させた。反応終了後、混合物を氷水に注ぎ、固体を析出させて濾過し、濾過ケーキを水で洗浄して乾燥させ、中間体４５Ｋ（０．１３ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、収率９３％）を得た。
ステップ１１：２－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－５－メチル－８－（（２－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｃ］イミダゾ［１，２－ａ］アゼピン－９－イル）メチル）－７，８－ジヒドロプテリジン－６（５Ｈ）－オン（４５）
中間体４５Ｋ（４２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）ボロン酸（３５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（５８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を水（０．０１ｍＬ）とジオキサン（１．０ｍＬ）の混合溶液に加え、窒素保護下、１００℃で４時間反応させ、減圧濃縮した後、得られた粗製品を分取クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、５～９５％アセトニトリル／水移動相）により精製し、化合物４５（１８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率３４％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５７７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６－７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２４ （ ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８２－１．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．０２－０．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８５－０．７７ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例４３：２－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－５－エチル－８－（（２－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｃ］イミダゾ［１，２－ａ］アゼピン－９－イル）メチル）－７，８－ジヒドロプテリジン－６（５Ｈ）－オン（化合物４６）の製造
Figure 2024513554000122
ヨードメタンの代わりにヨードエタンを使用し、化合物４５と同様の合成経路を用いて化合物４６を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５９１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７－７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０５－３．８９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２９－２．１８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５－１．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０１－０．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８７－ ０．７７ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例４４：２－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－５－イソプロピル－８－（（２－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｃ］イミダゾ［１，２－ａ］アゼピン－９－イル）メチル）－７，８－ジヒドロプテリジン－６（５Ｈ）－オン（化合物４７）の製造
Figure 2024513554000123
ヨードメタンの代わりに２－ヨードプロパンを使用し、化合物４５と同様の合成経路を用いて化合物４７を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６０５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３０ （ｓ， １Ｈ）， ２．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．００ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８３ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例４５：５－シクロプロピル－２－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－８－（（２－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｃ］イミダゾ［１，２－ａ］アゼピン－９－イル）メチル）－７，８－ジヒドロプテリジン－６（５Ｈ）－オン（化合物４８）の製造
Figure 2024513554000124
合成経路は下記の通りである。
Figure 2024513554000125
ステップ１：２－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－８－（（２－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｃ］イミダゾ［１，２－ａ］アゼピン－９－イル）メチル）－７，８－ジヒドロプテリジン－６（５Ｈ）－オン（４８Ａ）
中間体４５Ｊ（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）ボロン酸（３２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（１８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（７１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を水（０．０２ｍＬ）とジオキサン（２ｍＬ）の混合溶液に加え、窒素保護下、１００℃で４時間反応させた。反応液を減圧下で蒸留し、得られた粗製品を分取クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１０～９０％アセトニトリル水溶液）により精製し、化合物４８Ａ（２０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、収率３２％）を得た。
ステップ２：５－シクロプロピル－２－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－８－（（２－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｃ］イミダゾ［１，２－ａ］アゼピン－９－イル）メチル）－７，８－ジヒドロプテリジン－６（５Ｈ）－オン（４８）
中間体４８Ａ（２０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（６．１ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、ピリジン（２．８ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、酢酸銅（６．５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５．８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）をトルエン（５．０ｍＬ）に加え、８０℃で１０ｈ反応させた。反応液を減圧下で蒸留し、得られた粗製品を分取クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１０～９０％アセトニトリル水溶液）により精製し、化合物４８（８．０ｍｇ、収率３７％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６０３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１－７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７４－２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２０－２．２８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４－１．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．１７－１．１２ （ｍ， ２Ｈ）， １．０３－０．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８６－０．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７８－０．７３ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例４６：７－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－４，４－ジメチル－１－（３－フルオロ－４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］［１，３］オキサジン－２－オン（化合物４９）の製造
Figure 2024513554000126
合成経路は下記の通りである。
Figure 2024513554000127
ステップ１：２－（２－クロロ－４－（（３－フルオロ－４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）アミノ）ピリミジン－５－イル）プロパン－２－オール（４９Ｂ）
化合物４Ｂの代わりに３－フルオロ－４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジルアミンを使用して、化合物３５Ｂと同様の合成ステップを用いて中間体４９Ａを得た。
中間体４９Ａ（０．４０ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、次いで氷浴条件下、メチルマグネシウムブロミド（３．０Ｍ、１．７５ｍＬ）を数回に分けて加え、反応を氷浴条件下で一晩維持し、ＬＣ－ＭＳにより反応が完成したと検出した。水（１０ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、中間体４９Ｂ（０．２９ｇ、０．６６ｍｍｏｌ、収率７５％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４４４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２９ （ｍ， １Ｈ）， ８．０２－７．９９ （ｍ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７－７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８７ （ｓ， １Ｈ）， ４．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ３Ｈ）， １．５２ （ｓ， ６Ｈ）．
ステップ２：７－クロロ－１－（３－フルオロ－４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－４，４－ジメチル－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］［１，３］オキサジン－２－オン（４９Ｃ）
カルボニルジイミダゾール（０．１８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｇ、１．２ｍｍｏｌ、０．２１ｍＬ）を加え、続いて中間体４９Ｂ（０．１８ｇ、４０．４１ｍｍｏｌ）を加え、反応を常温で一晩実施し、塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）を加えてクエンチし、次いでジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で３回抽出し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、中間体４９Ｃ（０．１９ｇ、０．４０ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４７０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２－７．９８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２－７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ３Ｈ）， １．７３ （ｓ， ６Ｈ）．
ステップ３：７－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－４，４－ジメチル－１－（３－フルオロ－４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］［１，３］オキサジン－２－オン（４９）
中間体４９Ｃ（４１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）ボロン酸（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（１７ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（６８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を水（０．１ｍＬ）とジオキサン（２．０ｍＬ）の混合溶液に加え、窒素保護下、１００℃で４時間反応させ、濃縮した後、得られた粗製品を分取クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、５～９５％アセトニトリル／水移動相）により精製し、化合物４９（１２ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、収率１９％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５８４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１－７．９８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５４ ｍ， １Ｈ）， ７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ５．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５９－３．５７ （ｍ， ３Ｈ）， １．７９ （ｓ， ６Ｈ）， １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．００ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８１ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例４７：７－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－４，４－ジメチル－１－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］［１，３］オキサジン－２－オン（化合物５０）の製造
Figure 2024513554000128
化合物３５Ｂで化合物４９Ａを置き換え、化合物４９と同様の合成ステップを用いて化合物５０を得た。
Figure 2024513554000129
ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５５４ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， １．７８ （ｓ， ６Ｈ）， １．７４ - １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．００ （ｄｑ， Ｊ ＝ ６．１， ３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．７９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．２， ３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）．
実施例４８：７’－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１’－（３－フルオロ－４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリミド［４，５－ｄ］［１，３］オキサジン］－２’（１’Ｈ）－オン（化合物５１）の製造
Figure 2024513554000130
合成経路は下記の通りである。
Figure 2024513554000131
ステップ１：３－フルオロ－４－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンゾニトリル（５１Ｃ）
室温で、３，３－ジブロモ－１，１，１－トリフルオロアセトン（９．９ｇ、３７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）及び酢酸ナトリウム（３．０ｇ、３７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を水に加え、得られた混合物を１００℃で１ｈ撹拌しながら加熱して反応させた。反応液を室温まで冷却し、２－フルオロ－４－シアノベンズアルデヒド（４．５ｇ、３０．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液にゆっくりと滴下し、次いで反応液にアンモニア水（３５ｍＬ）を加え、室温で１６時間撹拌しながら反応させた。得られた混合物を減圧下で蒸留して溶媒を除去した後、得られた残留物を水（１００ｍＬ）に加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。得られた有機相を合わせて飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で蒸留して溶媒を除去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１～１：１）、固体の表題化合物５１Ｃ（５．０ｇ、収率６５％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：３－フルオロ－４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンゾニトリル（５１Ｄ）
化合物５１Ｃ（２．８ｇ、１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、０℃で水素化ナトリウム（含有量６０％、０．６７ｇ、１７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を数回に分けて加えた。反応液を０℃で０．５時間撹拌した後、ヨードメタン（３．２ｇ、２２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加え、ゆっくりと室温に戻し、２時間反応させた。反応液を氷水（３０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、減圧下で蒸留して溶媒を除去し、固体の表題化合物５１Ｄ（３．０ｇ、収率８１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：３－フルオロ－４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジルアミン（５１Ｅ）
化合物５１Ｄ（２．９ｇ、１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）に加え、０℃でテトラヒドリドアルミン酸リチウム（１．３ｇ、３３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を数回に分けて加えた。得られた混合物を８０℃で１時間攪拌しながら反応させた。０℃で、反応液に水１．３ｍＬ、１５％ＮａＯＨ水溶液１．３ｍＬ、水３．８ｍＬを順次加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した後、珪藻土で濾過し、濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄し、得られた濾液を合わせて減圧下で蒸留して溶媒を除去し、油状の表題化合物５１Ｅ（３．０ｇ、収率１００％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：５－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－（３－フルオロ－４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）ピリミジン－４－アミン（５１Ｇ）
化合物５１Ｆ（０．４５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．５２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、化合物５１Ｅ（０．５５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に混合し、オイルバスで８０℃に加熱し、２時間攪拌した。減圧下で蒸留して溶媒を除去した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）、減圧濃縮して白色固体５１Ｇ（０．７７ｇ、収率８３％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４６４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：２－クロロ－Ｎ－（３－フルオロ－４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－５－（１－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロプロピル）ピリミジン－４－アミン（５１Ｉ）
化合物５１Ｇ（４６４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、化合物５１Ｈ（０．８９ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、［ｎ－ブチルビス（１－アダマンチル）ホスフィン］（２－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（II）タンスルホネート（３６．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．６３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）と水（１ｍＬ）に加え、得られた混合物をオイルバスで１００℃に加熱し、２時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、分液し、有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ×３）で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、減圧下で蒸留して溶媒を除去した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１０～１：１）、無色の液体５１Ｉ（０．１８ｇ、収率３２％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５５２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：１－（２－クロロ－４－（（３－フルオロ－４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）アミノ）ピリミジン－５－イル）シクロプロパン－１－オール（５１Ｊ）
中間体５１Ｉ（０．１８ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）に加え、続いて過ホウ酸ナトリウム（０．４９ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。減圧下で蒸留して溶媒を除去した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１：５）、淡黄色液体の中間体５１Ｊ（７４．６ｍｇ、収率５３％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４４２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：１－（４’－シクロプロピル－４－（（３－フルオロ－４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）アミノ）－６’－メトキシ－［２，５’－ビピリミジン］－５－イル）シクロプロパン－１－オール（５１Ｋ）
中間体５１Ｊ（７４．６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、化合物２Ｋ（３９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、 トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１５．５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（９．５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７０．３８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）と水（１ｍＬ）に加えた。反応液を１００℃に昇温して２時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加えて抽出、分液し、有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ×３）で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。減圧下で蒸留して溶媒を除去した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１０～１：１）、白色固体の中間体５１Ｋ（２８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率３０％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５５６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ８：７’－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１’－（３－フルオロ－４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリミド［４，５－ｄ］［１，３］オキサジン］－２’（１’Ｈ）－オン（５１）
化合物５１Ｋ（２８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に加え、カルボニルジイミダゾール（８１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌し、反応液を減圧濃縮し、得られた粗製品を分取クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、５～９５％アセトニトリル／水移動相）により精製し、白色固体の表題化合物５１（３．６ｍｇ、６．２μｍｏｌ、収率１２．４％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６１ - ３．５６ （ｍ， ３Ｈ）， １．７３ （ｄｑ， Ｊ ＝ ８．２， ４．７， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５９ - １．５３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５３ - １．４６ （ｍ， ２Ｈ）， １．０６ - ０．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．９， ３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）．
実施例４９：７’－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１’－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリミド［４，５－ｄ］［１，３］オキサジン］－２’（１’Ｈ）－オン（化合物５２）の製造
Figure 2024513554000132
化合物４Ｂで化合物５１Ｅを置き換え、化合物５１と同様の合成ステップを用いて化合物５２を得た。
ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５６４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， １．７２ （ｓ， １Ｈ）， １．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ０．７８ （ｓ， ２Ｈ）．
実施例５０：７’－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１’－（４－（５－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）スピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリミド［４，５－ｄ］［１，３］オキサジン］－２’（１’Ｈ）－オン（化合物５３）の製造
Figure 2024513554000133
４３Ｄで５１Ｅを置き換え、化合物５１と同様の合成ステップを用いて化合物５３を得た。
ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５６４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ - ７．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ６．７５ （ｓ， １Ｈ）， ５．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， １．７１ （ｔｔ， Ｊ ＝ ８．２， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６２ - １．５３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５３ - １．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９９ （ｄｑ， Ｊ ＝ ６．３， ３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．７９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．２， ３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）．
実施例５１：７’－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１’－（４－（５－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）スピロ［オキセタン－３，４’－ピリミド［４，５－ｄ］［１，３］オキサジン］－２’（１’Ｈ）－オン（化合物５４）の製造
Figure 2024513554000134
合成経路と具体的な合成ステップ：
Figure 2024513554000135
ステップ１：３－（２－クロロ－４－（メチルチオ）ピリミジン－５－イル）オキセタン－３－オール（５４Ｃ）
化合物５４Ａ（０．５０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、オキセタノン５４Ｂ（０．１５ｇ、２．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に加え、窒素保護下、ドライアイス・エタノール浴で－７８℃まで降温し、１．６Ｍのｎ－ブチルリチウム溶液（１．３ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ．）をゆっくりと滴下し、－７８℃で３０分間攪拌し、その後ゆっくりと室温に戻し、室温で３０分間反応させた。氷水浴条件下、反応液に１Ｍの希塩酸水溶液（１０ｍＬ）を滴下して反応をクエンチし、静置して分層し、水相を酢酸エチル２０ｍＬで３回抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、減圧濃縮して粗製品を得た。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１～１：１）、５４Ｃ（０．１９ｇ、収率：３９％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：３－（２－クロロ－４－（メチルスルホニル）ピリミジン－５－イル）オキセタン－３－オール（５４Ｄ）
化合物５４Ｃ（０．１５ｇ、６４４．６μｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に加え、そしてｍ－クロロ過安息香酸（０．２２ｇ、１．３ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を加え、室温で１時間撹拌しながら反応させた。反応液に２０％チオ硫酸ナトリウム水溶液１ｍＬを加えて反応をクエンチした後、反応液に水１０ｍＬを加え、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、減圧濃縮して粗製品５４Ｄ（０．１５ｇ、収率：８８％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：１－（２－クロロ－４－（（４－（５－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）アミノ）ピリミジン－５－イル）オキセタン－３－オール（５４Ｅ）
化合物５４Ｄ（０．１５ｇ、５７０．９μｍｏｌ）、化合物４３Ｄ（０．１５ｇ、５７０．９μｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、炭酸カリウム（０．１６ｇ、１．１ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に加え、室温で１時間撹拌しながら反応させた。反応液を水３０ｍＬに注ぎ、酢酸エチル２０ｍＬで３回抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、減圧濃縮して粗製品を得た。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１～１：５）、５４Ｅ（０．１８ｇ、収率７２％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：７’－クロロ－１’－（４－（５－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）スピロ［オキセタン－３，４’－ピリミド［４，５－ｄ］［１，３］オキサジン］－２’（１’Ｈ）－オン（５４Ｆ）
化合物５４Ｅ（０．１８ｇ、４０９．３μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（０．１８ｇ、１．２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｇ、１．２ｍｍｏｌ、２１３．９μＬ、３．０ｅｑ．）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に加え、室温で１時間撹拌しながら反応させ、反応液を水３０ｍＬに注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、減圧濃縮して粗製品を得た。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１～１：５）により精製し、５４Ｆ（６０ｍｇ、収率：３２％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：７’－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１’－（４－（５－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）スピロ［オキセタン－３，４’－ピリミド［４，５－ｄ］［１，３］オキサジン］－２’（１’Ｈ）－オン（５４）
化合物５４Ｆ（５０ｍｇ、１０７．３μｍｏｌ）、（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）ボロン酸２Ｋ（４２ｍｇ、２１４．７μｍｏｌ、２．０ｅｑ．）、Ｘｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（１６．５ｍｇ、２１．５μｍｏｌ、０．２ｅｑ．）、リン酸カリウム（６８．３ｍｇ、３２２．０μｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を水（０．１ｍＬ）と１，４－ジオキサン（２ｍＬ）の混合溶媒に加え、窒素保護下、１００℃で２時間反応させた。得られた混合物を１３ｍｍの０．４５μＭシリンジフィルターで濾過し、減圧濃縮して粗製品を得た。得られた粗製品を分取クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１０～７０％アセトニトリル水溶液）により精製し、白色固体５４（１２ｍｇ、収率：１９％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５８０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｓ， ４Ｈ）， ６．７４ （ｓ， １Ｈ）， ５．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， １．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８０ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例５２：７’－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１’－（４－（５－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）スピロ［シクロブタン－１，４’－ピリミド［４，５－ｄ］［１，３］オキサジン］－２’（１’Ｈ）－オン（化合物５５）の製造
Figure 2024513554000136
シクロブタノンでオキセタノン５４Ｂを置き換え、化合物５４と同様の合成ステップを用いて化合物５５を得た。
ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５７８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．０５ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７４ （ｓ， １Ｈ）， ５．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７７ - ２．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５ - １．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．００ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７９ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例５３：７－（４－シクロプロピルオキシピリミジン－５－イル）－１－（３－フルオロ－４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－４，４－ジメチル－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］［１，３］オキサジン－２－オン（化合物５６）の製造
Figure 2024513554000137
化合物４９と同様の合成ステップを用いて、最後のステップで化合物５６Ａで化合物２Ｋを置き換え、化合物５６を得た。
Figure 2024513554000138
ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５７０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ - ７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ６．０９ - ５．９４ （ｍ， １Ｈ） ， ５．２９ （ｓ， ２Ｈ） ， ５．２４ （ｍ， １Ｈ）， ５．１８ （ｍ， １Ｈ）， ４．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ３Ｈ）， １．７４ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例５４：７－（４－シクロプロピル－６－（ジフルオロメトキシ）ピリミジン－５－イル）－１－（３－フルオロ－４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－４，４－ジメチル－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］［１，３］オキサジン－２－オン（化合物５７）の製造
Figure 2024513554000139
化合物４９と同様の合成ステップを用いて、最後のステップで化合物５７Ａで化合物２Ｋを置き換え、化合物５７を得た。
Figure 2024513554000140
ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６０２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ６．７５ （ｓ， １Ｈ）， ５．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ （ｓ， ６Ｈ）， １．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８８ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例５５：７－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（３－フルオロ－４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－４－（ヒドロキシメチル）－４－メチル－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］［１，３］オキサジン－２－オン（化合物５８）の製造
Figure 2024513554000141
合成経路と具体的な合成ステップ：
Figure 2024513554000142
ステップ１：２－クロロ－Ｎ－（３－フルオロ－４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－５－（プロパ－１－エン－２－イル）ピリミジン－４－アミン（５８Ｂ）
室温で、化合物５１Ｇ（０．３０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）とイソプロペニルトリフルオロボレートカリウム（９６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）と水（１ｍＬ）に溶解し、そして［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（５１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２６９ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下、１０５℃で３時間攪拌しながら反応させた。反応液を濃縮し、得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１～１：５）により精製し、化合物５８Ｂ（０．１９ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、収率７０％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４２６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：４’－シクロプロピル－Ｎ－（３－フルオロ－４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－６’－メトキシ－５－（プロパ－１－エン－２－イル）－［２，５’－ビピリミジン］－４－アミン（５８Ｃ）
室温で、化合物５８Ｂ（０．１９ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及び化合物２Ｋ（０．１９ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）と水（１ｍＬ）に溶解し、そしてトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（２８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１９０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下、１０５℃で３時間攪拌しながら反応させた。反応液を濃縮し、得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１～１：５）により精製し、化合物５８Ｃ（０．１７ｇ、０．３２ｍｍｏｌ、収率７０％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５４０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：２－（４’－シクロプロピル－４－（（３－フルオロ－４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）アミノ）－６’－メトキシ－［２，５’－ビピリミジン］－５－イル）プロパン－１，２－ジオール（５８Ｄ）
室温で、Ｎ－メチルモルホリンオキシド（１１２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及びオスミウム酸カリウム二水和物（９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を化合物５８Ｃ（０．１７ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）と水（２ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌しながら反応させた。反応液を濃縮し、得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（メタノール：ジクロロメタン＝１：１００～５：１００）、化合物５８Ｄ（０．１２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、収率６５％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５７３．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：２－（４’－シクロプロピル－４－（（３－フルオロ－４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）アミノ）－６’－メトキシ－［２，５’－ビピリミジン］－５－イル）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロパン－２－オール（５８Ｅ）
室温で、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（５３ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）とｐ－トルエンスルホン酸を化合物５８Ｄ（１２１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に順次加え、室温で１６時間撹拌しながら反応させた。反応液を濃縮し、得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝０：１００～５：１００）により精製し、化合物５８Ｅ（６５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率５０％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６５８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋ 。
ステップ５：７－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（３－フルオロ－４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－４－メチル－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］［１，３］オキサジン－２－オン（５８Ｆ）
室温で、水素化ナトリウム（１２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、６０％、油状物）を、化合物５８Ｅ（６５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（２４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に加えた。室温で３０分間撹拌しながら反応させ、メタノールを加えてクエンチした。反応液を濃縮し、得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝０：１００～５：１００）により精製し、化合物５８Ｆ（５１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、収率７５％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６８４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：７－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（３－フルオロ－４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－４－（ヒドロキシメチル）－４－メチル－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］［１，３］オキサジン－２－オン（５８）
室温下で、ｐ－トルエンスルホン酸を化合物５８Ｆ（４８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に加えた。室温で３０分間撹拌しながら反応させた。反応液を濃縮し、得られた粗製品を分取クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１０～７０％アセトニトリル水溶液）により精製し、化合物５８（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率４３％）を得た。
ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６００．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ - ７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３２ - ５．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７３ （ｈ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５８ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７４ （ｓ， ３Ｈ）， １．７３ - １．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．００ - ０．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８２ - ０．７１ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例５６：７－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－４－エチニル－１－（３－フルオロ－４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－４－メチル－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］［１，３］オキサジン－２－オン（化合物５９）の製造
Figure 2024513554000143
合成経路と具体的な合成ステップ：
Figure 2024513554000144
ステップ１：１－（４’－シクロプロピル－４－（（３－フルオロ－４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）アミノ）－６’－メトキシ－［２，５’－ビピリミジン］－５－イル）エタン－１－オン（５９Ａ）
室温で、過ヨウ素酸ナトリウム（５８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びオスミウム酸カリウム二水和物（３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、化合物５８Ｃ（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）溶液に加えた。室温で１６時間撹拌しながら反応させた。濾過し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、５９Ａ（３３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率７０％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５４２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：２－（４’－シクロプロピル－４－（（３－フルオロ－４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）アミノ）－６’－メトキシ－［２，５’－ビピリミジン］－５－イル）ブト－３－イン－２－オール（５９Ｂ）
室温で、エチニルマグネシウムブロミド（１．０ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ、０．５Ｍ ＴＨＦ溶液）を化合物５９Ａ（３３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に滴下し、３時間撹拌しながら反応させた。反応液をメタノール１ｍＬでクエンチし、減圧濃縮し、得られた粗製品を分取クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１０～７０％アセトニトリル水溶液）により精製し、化合物５９Ｂ（１７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率５０％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５６８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ 。
ステップ３：７－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－４－エチニル－１－（３－フルオロ－４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－４－メチル－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］［１，３］オキサジン－２－オン（５９）
室温で、水素化ナトリウム（６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、６０％、油状物）を、化合物５９Ｂ（１７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（１０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に加えた。室温で３０分間撹拌しながら反応させ後、メタノールを加えてクエンチした。反応液を減圧濃縮し、得られた粗製品を分取クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１０～７０％アセトニトリル水溶液）により精製し、化合物５９（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率７５％）を得た。
ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５９４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋ 。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．００ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ - ７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３６ - ５．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｓ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６２ - ３．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）， １．７６ - １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．０６ - ０．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８２ （ｓ， ２Ｈ）．
実施例５７：２－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－８－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）プテリジン－７（８Ｈ）－オン（化合物６０）の製造
Figure 2024513554000145
合成経路と具体的な合成ステップ：
Figure 2024513554000146
ステップ１：４’－シクロプロピル－６’－メトキシ－Ｎ４－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－［２，５’－ビピリミジン］－４，５－ジアミン（６０Ａ）
室温で、化合物４Ｄ（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び化合物２Ｋ（１０８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）と水（１ｍＬ）に溶解し、そしてトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１０８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下、得られた反応液を１００℃で３時間攪拌しながら反応させた。反応液を減圧濃縮し、得られた粗製品を逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（溶離相は５～７０％アセトニトリル水溶液）により精製し、化合物６０Ａ（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、収率３０％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４９７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：２－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－８－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）プテリジン－７（８Ｈ）－オン（６０）
室温で、化合物６０Ｂ（１４１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、５０％トルエン溶液）及びｐ－トルエンスルホン酸（０．７ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を、化合物６０Ａ（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のｐ－キシレン（３ｍＬ）溶液に加えた。得られた反応液をマイクロ波により１２０℃で３０分間加熱した。反応液を減圧濃縮し、得られた粗製品を分取クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１０～７０％アセトニトリル水溶液）により精製し、化合物６０（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率３８％）を得た。
ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５３５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋ 。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ - ７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ - ７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， １．７９ - １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．０６ - ０．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８０ - ０．７６ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例５８：２－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－６－メチル－８－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）プテリジン－７（８Ｈ）－オン（化合物６１）の製造
Figure 2024513554000147
化合物６０と同様の合成ステップを用いて、最後のステップで化合物６１Ａで化合物６０Ｂを置き換え、化合物６１を得た。
Figure 2024513554000148
ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５４９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ．
実施例５９
化合物２と同様の合成ステップを用いて、下表の原料Ａで化合物１Ｅを置き換え、化合物６２～６４を得た。
Figure 2024513554000149
実施例６０：２－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－５－メチル－８－（３－フルオロ－４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７，８－ジヒドロプテリジン－６（５Ｈ）－オン（化合物６５）の製造
Figure 2024513554000150
実施例２６と同様の方法を用いて、化合物５１Ｅでステップ４での化合物２８Ｄを置き換え、化合物６５を得た。
ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５６９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ３Ｈ）， １．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．００ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８４ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例６１：２－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－５－メチル－８－（３，５－ジフルオロ－４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７，８－ジヒドロプテリジン－６（５Ｈ）－オン（化合物６６）の製造
Figure 2024513554000151
化合物５１Ｅと同様の方法を用いて、化合物６６Ａでステップ１での化合物５１Ａを置き換え、化合物６６Ｂを得た。また、実施例２６と同様の方法を用いて、化合物６６Ｂでステップ４での化合物２８Ｄを置き換え、化合物６６を得た。
Figure 2024513554000152
ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５８７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ３Ｈ）， １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８４ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例６２：２－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－５－メチル－８－（３－フルオロ－４－（１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７，８－ジヒドロプテリジン－６（５Ｈ）－オン（化合物６７）の製造
Figure 2024513554000153
化合物５１Ｅと同様の方法を用いて、ヨードイソプロパンでステップ２でのヨードメタンを置き換え、化合物６７Ａを得た。また、実施例２６と同様の方法を用いて、化合物６７Ａでステップ４での化合物２８Ｄを置き換え、化合物６７を得た。
Figure 2024513554000154
ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５９７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ - ７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ３Ｈ）， １．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．０３ - ０．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８２ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例６３：２－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－５－メチル－８－（３－フルオロ－４－（１－エチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７，８－ジヒドロプテリジン－６（５Ｈ）－オン（化合物６８）の製造
Figure 2024513554000155
化合物５１Ｅと同様の方法を用いて、ヨードエタンでステップ２でのヨードメタンを置き換え、化合物６８Ａを得た。また、実施例２６と同様の方法を用いて、化合物６８Ａでステップ４での化合物２８Ｄを置き換え、化合物６８を得た。
Figure 2024513554000156
ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５８３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ - ７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８６ - ３．６８ （ｍ， ５Ｈ）， ３．１８ - ２．９７ （ｍ， ３Ｈ）， １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８２ - ０．７０ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例６４：２－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－８－（３－フルオロ－４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－５，７－ジメチル－７，８－ジヒドロプテリジン－６（５Ｈ）－オン（化合物７０）の製造
Figure 2024513554000157
実施例２６と同様の方法を用いて、化合物５１Ｅでステップ４での化合物２８Ｄを置き換え、化合物７０Ａでステップ６での塩化クロロアセチルを置き換え、化合物７０を得た。
Figure 2024513554000158
ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５８３．２ ［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ - ７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ３Ｈ）， １．７８ - １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８７ - ０．７６ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例６５：２－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－８－（３－フルオロ－４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－５－シクロプロピル－７，８－ジヒドロプテリジン－６（５Ｈ）－オン（化合物７１）の製造
Figure 2024513554000159
実施例２６のステップ４からステップ７までと同様の方法を用いて、化合物５１Ｅでステップ４での化合物２８Ｄを置き換え、化合物７１Ａを得た。また、実施例４５と同様の方法を用いて、化合物７１Ａで化合物４５Ｊを置き換え、化合物７１を得た。
Figure 2024513554000160
ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５９５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．２１ （ｍ， ２Ｈ）， １．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８３ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例６６：２－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－８－（４－（５－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）－５－シクロプロピル－７，８－ジヒドロプテリジン－６（５Ｈ）－オン（化合物７２）の製造
Figure 2024513554000161
実施例２６のステップ４からステップ７までと同様の方法を用いて、化合物４３Ｄでステップ４での化合物２８Ｄを置き換え、化合物７２Ａを得た。また、実施例４５と同様の方法を用いて、化合物７２Ａで化合物４５Ｊを置き換え、化合物７２を得た。
Figure 2024513554000162
ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５７７．２ ［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｍ， ４Ｈ）， ６．７６ （ｓ， １Ｈ）， ４．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７１－２．６６（ｍ， １Ｈ） ，２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， １．８３－１．７５ （ｍ， １Ｈ），１．１５－１．１３ （ｍ， ２Ｈ）， １．０１－０．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８７－０．８３ （ｍ， ２Ｈ）． ０．７７－０．７５ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例６７：２－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－８－（３－フルオロ－４－（１－エチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－５－シクロプロピル－７，８－ジヒドロプテリジン－６（５Ｈ）－オン（化合物７３）の製造
Figure 2024513554000163
実施例２６のステップ４からステップ７までと同様の方法を用いて、化合物６８Ａでステップ４での化合物２８Ｄを置き換え、化合物７３Ｂを得た。また、実施例４５と同様の方法を用いて、化合物７３Ｂで化合物４５Ｊを置き換え、化合物７３を得た。
Figure 2024513554000164
ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６０９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９０ - ３．８１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１５ （ｍ， ２Ｈ）， １．００ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７６ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例６８：７－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－４，４－ジメチル－１－（４－（５－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］［１，３］オキサジン－２－オン（化合物７４）の製造
Figure 2024513554000165
化合物３５Ｂと同様の合成ステップを用いて、化合物４３Ｄで化合物４Ｂを置き換え、化合物７４Ａを得た。また、化合物４９と同様の合成ステップを用いて、化合物７４Ａで化合物４９Ａを置き換え、化合物７４を得た。
Figure 2024513554000166
ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５６６．２ ［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ），７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７５ （ｓ， １Ｈ）， ５．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， １．７８ （ｓ， ６Ｈ）， １．７５－１．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．００－０．９８（ｍ， ２Ｈ），０．９８－０．７８（ｍ， ２Ｈ）．
実施例６９：７－（４－シクロプロピル－６－ジフルオロメトキシピリミジン－５－イル）－４，４－ジメチル－１－（４－（５－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］［１，３］オキサジン－２－オン（化合物７５）の製造
Figure 2024513554000167
化合物４９と同様の合成ステップを用いて、化合物７４Ａで化合物４９Ａを置き換え、化合物５７Ａで化合物２Ｋを置き換え、化合物７５を得た。
ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６０２．２ ［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ６．７５ （ｓ， １Ｈ）， ５．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ （ｓ， ６Ｈ）， １．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８８ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例７０：７－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－４，４－ジメチル－１－（３－フルオロ－４－（１－エチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］［１，３］オキサジン－２－オン（化合物７６）の製造
Figure 2024513554000168
化合物３５Ｂと同様の合成ステップを用いて、化合物６８Ａで化合物４Ｂを置き換え、化合物７６Ａを得た。また、化合物４９と同様の合成ステップを用いて、化合物７６Ａで化合物４９Ａを置き換え、化合物７６を得た。
Figure 2024513554000169
ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５９８．２ ［Ｍ＋Ｈ］．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ５．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８６－３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ３Ｈ）， １．７９ （ｓ， ６Ｈ）， １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．００ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８１ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例７１：２－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－８－（３－フルオロ－４－（１－シクロプロピル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－５－シクロプロピル－７，８－ジヒドロプテリジン－６（５Ｈ）－オン（化合物７７）の製造
Figure 2024513554000170
実施例４８のステップ１からステップ３までと同様の方法を用いて、ヨードシクロプロパンでステップ２でのヨードメタンを置き換え、化合物７７Ａを得た。実施例２６のステップ４からステップ７までと同様の方法を用いて、化合物７７Ａでステップ４での化合物２８Ｄを置き換え、化合物７７Ｂを得た。また、実施例４５と同様の方法を用いて、化合物７７Ｂで化合物４５Ｊを置き換え、化合物７７を得た。
Figure 2024513554000171
ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６２１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４９ - ３．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８ - ２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）， ０．９３ - ０．６９ （ｍ， １２Ｈ）．
実施例７２：２－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－８－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－５－イソプロピル－７，８－ジヒドロプテリジン－６（５Ｈ）－オン（化合物７８）の製造
Figure 2024513554000172
実施例２６と同様の方法を用いて、ヨードメタン及び水素化ナトリウムでステップ２でのジフルオロクロロ酢酸ナトリウム及び水酸化カリウムを置き換え、そしてヨードイソプロパンでステップ８でのヨードメタンを置き換え、化合物７８を得た。
ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５７９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ），７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）， １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ （ｍ， ６Ｈ）， １．２６ - １．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９２ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例７３：２－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－５－メチル－８－（（７－メチル－２－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｃ］イミダゾ［１，２－ａ］アゼピン－９－イル）メチル）－７，８－ジヒドロプテリジン－６（５Ｈ）－オン（化合物７９）の製造
Figure 2024513554000173
実施例４２と同様の方法を用いて、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステルでステップ３でのビニルボロン酸ピナコールエステルを置き換え、化合物７９を得た。
ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５９１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ - ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２１ - ４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６８ （ｓ， １Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ （ｓ， １Ｈ）， １．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．００ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８４ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例７４：７－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］［１，３］オキサジン－２－オン（化合物８０）の製造
Figure 2024513554000174
合成経路は下記の通りである。
Figure 2024513554000175
ステップ１：（２－クロロ－４－（（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）アミノ）ピリミジン－５－イル）メタノール（８０Ａ）
中間体３５Ｂ（０．４４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、－７８℃に冷却し、撹拌しながら水素化アルミニウムリチウム（１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を滴下し、得られた反応液を０℃までゆっくりと昇温し、３０分間反応を継続した。水（１０ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、カラムクロマトグラフィー（溶離相は２０％～１００％酢酸エチルの石油エーテル）により精製し、化合物８０Ａ（０．１６ｇ、０．４ｍｍｏｌ、収率４０％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３９８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
実施例４６と同様の合成方法を用いて、化合物８０Ａで化合物４９Ｂを置き換え、化合物８０を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５３８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ - ７．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， １．６８ （ｍ， １Ｈ）， ０．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７８ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例７５：７－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－４－メチル－１－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］［１，３］オキサジン－２－オン（化合物８１）の製造
Figure 2024513554000176
合成経路は下記の通りである。
Figure 2024513554000177
実施例４８の化合物５１Ｇと同様の合成方法を用いて、化合物４Ｂで化合物５１Ｅを置き換え、化合物８１Ａを得た。化合物８１Ａで化合物５１Ｇを置き換え、実施例５５の化合物５８Ｃと同様の合成方法を用いて化合物８１Ｂを得た。また、実施例５６の化合物５９Ａと同様の合成方法を用いて、化合物８１Ｂで化合物５８Ｃを置き換え、化合物８１Ｃを得た。化合物８１Ｃで化合物３５Ｂを置き換え、実施例７４と同様の合成経路と方法を用いて化合物８１を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５５２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．８６ （ｍ， １Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， １．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６８ （ｍ， １Ｈ）， ０．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７８ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例７６：２－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－５－メチル－８－（（２－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｃ］イミダゾ［１，２－ａ］アゼピン－９－イル）メチル）－７，８－ジヒドロプテリジン－６（５Ｈ）－チオン（化合物８２）の製造
Figure 2024513554000178
合成経路は下記の通りである。
Figure 2024513554000179
ローソン試薬２，４－ビス（ｐ－メトキシフェニル）－１，３－ジチオ－ジホスフェタン－２，４－スルフィド（１４．０ｍｇ、３４．７μｍｏｌ）を化合物４５（１０．０ｍｇ、１７．３μｍｏｌ）のトルエン（１ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を１００℃で２時間攪拌しながら反応させた後、減圧濃縮した。得られた粗製品を分取クロマトグラフィーにより精製し（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２０～８０％アセトニトリル水溶液で溶出）、化合物８２（３．０ｍｇ、収率２９％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５９３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｓ， １Ｈ）， ４．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．００ － ３．９０ （ｍ， ５Ｈ）， ２．７８ － ２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２ － ２．３３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１ （ｓ， １Ｈ）， １．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ０．９６ （ｓ， ２Ｈ）．
実施例７７：２－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－８－（３－フルオロ－４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－５－メチル－７，８－ジヒドロプテリジン－６（５Ｈ）－チオン（化合物８３）の製造
Figure 2024513554000180
合成経路は下記の通りである。
Figure 2024513554000181
ローソン試薬（２０．９ｍｇ、５１．８μｍｏｌ）を化合物６５（１４．７ｍｇ、２５．９μｍｏｌ）のトルエン（１ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を１００℃で２時間攪拌しながら反応させた後、減圧濃縮した。得られた粗製品を分取クロマトグラフィーにより精製し（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２０～８０％アセトニトリル水溶液で溶出）、化合物８３（５．０ｍｇ、収率３３％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５８５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ６Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ３Ｈ）， １．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．１４ － １．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９２ － ０．８９ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例７８：７－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（３－フルオロ－４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－２，４－ジメチル－１，４－ジヒドロピリミド［５，４－ｅ］［１，２，４］トリアジン－３（２Ｈ）－オン（化合物８４）の製造
Figure 2024513554000182
合成経路は下記の通りである。
Figure 2024513554000183
ステップ１：２－（２－クロロ－５－ニトロピリミジン－４－イル）－１－メチルヒドラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８４Ｂ）
化合物４Ａ（０．３５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．４７ｇ、３．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、０℃で化合物８４Ａ（０．２６ｇ、１．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。得られた混合物を室温に徐々に昇温して２時間撹拌しながら反応させ続けた。得られた反応液を減圧下で蒸留して溶媒を除去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１～２：１）、化合物８４Ｂ（０．４２ｇ、収率：７７％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：２－（２－クロロ－５－ニトロピリミジン－４－イル）－２－（３－フルオロ－４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１－メチルヒドラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８４Ｃ）
化合物８４Ｂ（０．４２ｇ、１．４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．３８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、化合物３２Ｉ（０．６４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃で２時間攪拌しながら反応させた。得られた反応液を減圧下で蒸留して溶媒を除去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１～１：１）、化合物８４Ｃ（０．２８ｇ、収率：３６％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：２－（５－アミノ－２－クロロピリミジン－４－イル）－２－（３－フルオロ－４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－１－メチルヒドラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８４Ｄ）
化合物８４Ｃ（８０ｍｇ、１４２．９μｍｏｌ）、鉄粉（５６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（２２．１ｍｇ、４２８．７μｍｏｌ）を水（１ｍＬ）とエタノール（２ｍＬ）に混合した。得られた混合物を８０℃で１時間攪拌しながら反応させた。反応液を減圧濃縮し、残留物に酢酸エチル２０ｍＬ、無水硫酸マグネシウム２ｇを加え、１０分間撹拌し続けた。濾過し、濾液を濃縮した後、化合物８４Ｄの粗製品（７０ｍｇ、粗製品）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：２－クロロ－４－（１－（３－フルオロ－４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－２－メチルヒドラジノ）ピリミジン－５－アミン（８４Ｅ）
化合物８４Ｄ（７０ｍｇ、１２５μｍｏｌ）をジクロロメタン２ｍＬに溶解し、０℃でトリフルオロ酢酸０．５ｍＬを加えた。反応液を２０℃で２時間撹拌しながら反応させた後、減圧濃縮し、得られた残留物に酢酸エチル１０ｍＬを加え、再度減圧濃縮して化合物８４Ｅの粗製品（７２ｍｇ 粗製品）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４３０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：７－クロロ－１－（３－フルオロ－４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－２－メチル－１，４－ジヒドロピリミド［５，４－ｅ］［１，２，４］トリアジン－３（２Ｈ）－オン（８４Ｆ）
化合物８４Ｅの粗製品（７２．０ｍｇ、約１２５μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１２９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３ｍＬに溶解し、Ｎ’Ｎ－カルボニルジイミダゾール（３７．７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃で１６ｈ攪拌しながら反応させた。減圧濃縮し、得られた粗製品をＣ１８逆相カラムクロマトグラフィー（溶離相は５～９５％アセトニトリル水溶液）により精製し、化合物８４Ｆ（４０ｍｇ、収率：７０％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：７－クロロ－１－（３－フルオロ－４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－２，４－ジメチル－１，４－ジヒドロピリミド［５，４－ｅ］［１，２，４］トリアジン－３（２Ｈ）－オン（８４Ｇ）
化合物８４Ｆ（４０．０ｍｇ、８８μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４５．５ｍｇ、３２９μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド３ｍＬに加え、続いてヨードメタン（３１．１ｍｇ、２１９．４μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２０℃で１６ｈ攪拌しながら反応させた。水を加えて反応液をクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濃縮して化合物８４Ｇ（５０ｍｇ、粗製品）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４７０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ７：７－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－１－（３－フルオロ－４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－２，４－ジメチル－１，４－ジヒドロピリミド［５，４－ｅ］［１，２，４］トリアジン－３（２Ｈ）－オン（８４）
化合物８４Ｇの粗製品（５０ｍｇ、約８８μｍｏｌ）、化合物２Ｋ（１８．６ｍｇ、９６μｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（１５．１ｍｇ、１９．２μｍｏｌ）及びリン酸カリウム（４０．７ｍｇ、１９１．６μｍｏｌ）を水（０．４ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（２ｍＬ）に混合した。窒素保護下、得られた混合物をマイクロ波により１２０℃で１時間攪拌しながら反応させた。反応液を濃縮した後、得られた残留物を分取クロマトグラフィーにより精製し（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、溶離相は１０～７０％アセトニトリル水溶液）、凍結乾燥して化合物８４（８．０ｍｇ、収率：１６％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５７９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ - ７．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ - ７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ３Ｈ）， １．７７ （ｍ， １Ｈ）， ０．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８３ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例７９：２’－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－５’－メチル－８’－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－５’，８’－ジヒドロ－６’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，７’－プテリジン］－６’－オン（化合物８５）の製造
Figure 2024513554000184
合成経路は下記の通りである。
Figure 2024513554000185
ステップ１：１－（（２－クロロ－５－ニトロピリミジン－４－イル）アミノ）シクロプロパン－１－カルボン酸エチル（８５Ｂ）
化合物４Ａ（０．３５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．４７ｇ、３．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、０℃で化合物８５Ａ（０．２６ｇ、１．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。得られた混合物を５０℃で２時間攪拌しながら反応させた。得られた反応液を減圧下で蒸留して溶媒を除去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１～２：１）、化合物８５Ｂ（０．４１ｇ、収率：７９％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：１－（（４’－シクロプロピル－６’－メトキシ－５－ニトロ－［２，５－ビピリミジン］－４－イル）アミノ）シクロプロパン－１－カルボン酸エチル（８５Ｃ）
化合物８５Ｂ（２１０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、化合物２Ｋ（２８３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（６０．４ｍｇ、７７μｍｏｌ）及びリン酸カリウム（４００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を水（１ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に混合した。窒素保護下、得られた混合物をマイクロ波により１２０℃で１時間攪拌しながら反応させた。反応液を濃縮した後、得られた残留物をＣ１８逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し（溶離相は１０～７０％アセトニトリル水溶液）、凍結乾燥して化合物８５Ｃ（１３０ｍｇ、収率：４４％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：１－（（４’－シクロプロピル－６’－メトキシ－５－ニトロ－［２，５－ビピリミジン］－４－イル）（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）アミノ）シクロプロパン－１－カルボン酸エチル（８５Ｄ）
化合物８５Ｃ（１３０ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２１２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、化合物１Ｉ（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をＮ’Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に加えた。得られた混合物をマイクロ波により９０℃で１時間攪拌しながら反応させた。反応液を水３０ｍＬに加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水３０ｍＬで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、減圧濃縮した後、得られた粗製品をＣ１８逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し（溶離相は１０～８０％アセトニトリル水溶液）、凍結乾燥して化合物８５Ｄ（５０ｍｇ、収率２４％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：２’－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－８’－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－５’，８’－ジヒドロ－６’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，７’－プテリジン］－６’－オン（８５Ｅ）
化合物８５Ｄ（４５ｍｇ、７０．５μｍｏｌ）及び鉄粉（３９ｍｇ、７０４μｍｏｌ）を酢酸（５ｍＬ）に加え、得られた混合物を８０℃で１時間撹拌しながら反応させた。反応液を熱いうちに濾過し、ろ過ケーキをエタノール（１０ｍＬ×３）で洗浄し、濾液を合わせて減圧濃縮した。得られた残留物に水１０ｍＬを加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水３０ｍＬで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、減圧濃縮した後、得られた粗製品をＣ１８逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し（溶離相は１０～８０％アセトニトリル水溶液）、凍結乾燥して化合物８５Ｅ（３１ｍｇ、収率７８％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：２’－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－５’－メチル－８’－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－５’，８’－ジヒドロ－６’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，７’－プテリジン］－６’－オン（８５）
化合物８５Ｅ（２６ｍｇ、４６μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４５．５ｍｇ、３２９μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド３ｍＬに加え、続いてヨードメタン（３１．１ｍｇ、２１９．４μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２０℃で１６ｈ攪拌しながら反応させた。反応液を濾過し、濾液を濃縮した後、得られた残留物を分取クロマトグラフィーにより精製し（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、溶離相は１０～７０％アセトニトリル水溶液）、凍結乾燥して化合物８５（１４ｍｇ、収率：５３％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５７７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ３Ｈ）， １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．３４ （ｍ， ２Ｈ）， １．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７４ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例８０：２’－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－５’－メチル－８’－（３－フルオロ－４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－５’，８’－ジヒドロ－６’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，７’－プテリジン］－６’－オン（化合物８６）の製造
Figure 2024513554000186
実施例７９と同様の経路及びステップを用いて、化合物３２Ｉでステップ３での化合物１Ｉを置き換え、化合物８６を得た。
ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５９５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ - ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ３Ｈ）， １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．３７ （ｍ， ２Ｈ）， １．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７７ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例８１：２－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－８－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－５－（２，２，２－トリフルオロエチル）－５，６，７，８－テトラヒドロプテリジン（化合物８７）の製造
Figure 2024513554000187
合成経路は下記の通りである。
Figure 2024513554000188
ステップ１：２－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－８－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－５－（（２，２，２－トリフルオロエチル）シクロプロピル）－５，６，７，８－テトラヒドロプテリジン－６－オール（８７Ａ）
室温で、化合物２５（２５．０ｍｇ、４０．４μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に加え、０℃で水素化アルミニウムリチウム（７．７ｍｇ、２０２．１μｍｏｌ）を数回に分けて加えた。得られた混合物を０℃で１時間反応させた後、ゆっくりと室温に戻し、１時間反応を続けた。反応液を０℃に冷却し、酢酸エチルでクエンチし、室温で１時間撹拌した後、珪藻土で濾過し、ろ過ケーキを酢酸エチルで洗浄した後、有機相を合わせてスピン乾燥し、化合物８７Ａの粗製品（１０ｍｇ、収率４０％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６２１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：２－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－８－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－５－（２，２，２－トリフルオロエチル）－５，６，７，８－テトラヒドロプテリジン（化合物８７）
室温で、化合物８７Ａ（５．０ｍｇ、８．１μｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に加え、続いてトリエチルシラン（１．４ｍｇ、１２．１μｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（９．２ｍｇ、８０．６μｍｏｌ）を加えた。反応液を４０℃に昇温し１時間攪拌しながら反応させた後、反応液を濃縮し、得られた残留物を分取クロマトグラフィーにより精製し（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、溶離相は１０～７０％アセトニトリル水溶液）、化合物８７（３ｍｇ、収率：６２％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６０５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ － ７．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｑ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５６ － ３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０ － ３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７ （ｍ， １Ｈ）， ０．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８１ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例８２：２－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－６，６－ジフルオロ－８－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］オキサジン（化合物８８）の製造
Figure 2024513554000189
実施例１と同様の経路及びステップを用いて、ステップ２で化合物８８Ａで１，２－ジブロモエタンを置き換え、ステップ８で化合物２Ｋで化合物１Ｋを置き換え、化合物８８を得た。
Figure 2024513554000190
ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５６０．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７６（ｓ，３Ｈ） ，１．７４－１．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．０１－０．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８７－０．８２ （ｍ， ２Ｈ）．
試験例１：ＵＳＰ１酵素の体外活性検出実験
実験用機器：
Figure 2024513554000191
実験材料：
実験で使用したＵＳＰ１酵素（Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ Ｈｕｍａｎ Ｈｉｓ６－ＵＳＰ１／Ｈｉｓ６－ＵＡＦ１ Ｃｏｍｐｌｅｘ Ｐｒｏｔｅｉｎ，ＣＦ）はＲ＆Ｄから購入、製品番号はＥ－５６８－０５０であった。Ｎ末端に６つのＨＩＳ－ｔａｇを持つＵＳＰ１とＮ末端に６つのＨＩＳ－ｔａｇを持つＵＡＦ１酵素複合体は、真核細胞バキュロウイルス発現系によって発現された。ニッケルカラムに基づくアフィニティークロマトグラフィーにより精製され、純度は８０％以上、濃度は１ｍｇ／ｍＬであり、分注後－８０℃で保存された。
検出キット（Ｕｂ－ＣＨＯＰ２－Ｒｅｐｏｒｔｅｒ Ｄｅｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ）はＬｉｆｅｓｅｎｓｏｒｓ社から購入し、製品番号はＰＲ１１０１であった。分注後－８０℃で保存された。キットには、ＵＳＰ１／ＵＡＦ１により脱ユビキチン化されると活性化し、基質を触媒し、４８５ｎｍのレーザーで基質を励起して５３１ｎｍの発光シグナルを生成するユビキチン化レポーター酵素が含まれていた。
その他実験に必要な試薬や消耗品に関する情報は以下の通りである。
Figure 2024513554000192
実験方法：
試験化合物をＤＭＳＯで１０ｍＭまで溶解した。ＥＣＨＯ装置を用いて化合物と純粋なＤＭＳＯを３８４ウェルプレートの各ウェルに注ぎ、化合物とＤＭＳＯの総量は５０ｎＬであり、様々な比率で勾配希釈のサンプル濃度を取得した。新しく調製した反応液（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、２ｍＭ ＣａＣｌ２、２ ｍＭ β－ｍｅｒｃａｐｔｏｅｔｈａｎｏｌ、０．０５％ ＣＨＡＰＳ、ｄｄＨ２Ｏ）で酵素を希釈した。希釈した酵素反応液５μＬを各ウェルに加え、遠心分離して振とうし、酵素と化合物を混合し、再度遠心分離して氷上に置いた。キットのレポーターシステムと基質を反応液で希釈し、希釈した液体５μＬを各ウェルに加え、遠心分離して混合した。室温で０．５時間インキュベートした。蛍光シグナルについて、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ励起波長４８５ｎｍ、発光波長５３０ｎｍ）を使用して各ウェルの蛍光シグナルを測定した。酵素活性に対する化合物の阻害活性ＩＣ５０値は、４パラメータＬｏｇｉｓｔｉｃ Ｍｏｄｅｌ法により計算した。次式において、ｘは化合物濃度の対数形式を表し、Ｆ（ｘ）は効果値（その濃度条件における酵素活性の阻害率）を表す：Ｆ（ｘ）＝（Ａ＋（（Ｂ－Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ ））））。Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄは４つのパラメータであった。ベストフィット曲線における酵素活性の５０％阻害に必要な化合物の濃度として、Ｘｌｆｉｔを用いてＩＣ５０値を更に計算した。
試験結果を表１に示す。
Figure 2024513554000193
試験例２：ＭＤＡ－ＭＢ－４３６細胞増殖に対するＵＳＰ１阻害剤の阻害実験：
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ発光生細胞検出システムに基づく検出
実験用機器：
Figure 2024513554000194
実験材料：
実験で使用した細胞ＭＤＡ－ＭＢ－４３６は科佰生物科技有限公司から購入、製品番号はＣＢＰ６０３８５であった。細胞はＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳで継代培養し、継代数が少なくなった時に液体窒素で凍結保存し、１５世代を超えない程度の細胞を実験に使用した。
検出キット（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標） Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ）はＰｒｏｍｅｇａ社から購入し、製品番号はＧ７５７３であった。分注後－３０℃で保存された。キットは、ＡＴＰを定量的に測定することにより、培養物中の生細胞の数を検出するための均質なアッセイであった。キットは、存在するＡＴＰの量に正比例する発光シグナルを生成し、一方、ＡＴＰの量は培養物中の細胞の数に直接正比例した。その他実験に必要な試薬や消耗品に関する情報は以下の通りである。
Figure 2024513554000195
ＭＬ３２３の構造は以下の通りである。
Figure 2024513554000196
実験方法：
培養した細胞をトリプシンで消化し、採取して遠心分離し、培養液（ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ）で再懸濁して濃度を調整し、３８４ウェルプレートに接種し（４００ｃｅｌｌｓ／２０μｌ／ｗｅｌｌ）、３７℃、５％ＣＯ２細胞インキュベーターで一晩培養した。ＥＣＨＯ装置を用いて化合物と純粋なＤＭＳＯを３８４ウェルプレートの各ウェルに注ぎ、化合物とＤＭＳＯの総量は１００ｎＬであり、様々な比率で勾配希釈のサンプル濃度を取得した。各ウェルに３０μＬの培養液を加え、遠心分離して振とうし、混合した後、再度遠心分離し、細胞インキュベーターで７日間培養した（１列の細胞は、薬物添加日にＣＴＧ検出を追加した）。７日目後、２５μＬのＣＴＧ検出液を各ウェルに加え、遠心分離して振とうし、混合した後再度遠心分離し、室温で遮光して１０分間置いた。化学発光シグナルについて、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、発光波長４００～７００ｎｍ）を用いて各ウェルのシグナルを測定し、薬物投与群ではｄａｙ７の化学発光値［ＲＬＵ］ｃｐｄを取得し、薬物未投与ＤＭＳＯ単独群ではｄａｙ７の化学発光値［ＲＬＵ］ｃｅｌｌを取得し、パラレルな薬物未投与ＤＭＳＯ単独群では０日目のＣＴＧ検出でｄａｙ０の化学発光値［ＲＬＵ］ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄを取得した。化合物の増殖阻害率Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｒａｔｅ（％）＝［１－（［ＲＬＵ］ｃｐｄ．－［ＲＬＵ］ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ）／（［ＲＬＵ］ｃｅｌｌ－［ＲＬＵ］ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ）］×１００％、化合物の増殖阻害活性ＧＩ５０値は４パラメータＬｏｇｉｓｔｉｃ Ｍｏｄｅｌ法により計算した。次式において、ｘは化合物濃度の対数形式を表し、Ｆ（ｘ）は効果値（その濃度条件における増殖の阻害率）を表す：Ｆ（ｘ）＝（Ａ＋（（Ｂ－Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ ））））。Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄは４つのパラメータであった。ベストフィット曲線における５０％増殖阻害に必要な化合物の濃度として、Ｘｌｆｉｔを用いてＧＩ５０値を更に計算した。
本願に係る化合物のＭＤＡ－ＭＢ－４３６増殖に対する阻害活性は、以上の試験により測定可能であり、測定されたＧＩ５０値を表２に示す。
Figure 2024513554000197
試験例３：本願化合物のＣＹＰ酵素阻害試験
１５０個の供与体を利用してヒト肝臓ミクロソーム（Ｃｏｒｎｉｎｇから購入、製品番号４５２１１７）と混合し、ヒトの主な５つのＣＹＰアイソフォーム（ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ３Ａ４）の代表的な基質代謝反応を評価した。液体クロマトグラフィータンデム質量分析（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）により、様々な濃度の試験化合物によるフェナセチン（ＣＹＰ１Ａ２）、ジクロフェナクナトリウム（ＣＹＰ２Ｃ９）、Ｓ－メフェニトイン（ＣＹＰ２Ｃ１９）、ブフラロール塩酸塩（ＣＹＰ２Ｄ６）、ミダゾラム（ＣＹＰ３Ａ４）代謝反応への影響を測定した。
３０μＭのフェナセチン、１０μＭのジクロフェナクナトリウム、３５μＭのＳ－メフェニトイン、５μＭのブフラロール塩酸塩、３μＭのミダゾラム、１ｍＭの還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰＨ）、試験化合物（濃度はそれぞれ０．１、０．３、１、３、１０、３０μｍｏｌ／Ｌである）又は陽性化合物又はブランク対照と、ヒト肝臓ミクロソーム（０．２ｍｇ／ｍＬ）と混合した反応系２００μＬ（１００ｍｍｏｌ／Ｌのリン酸塩緩衝液、ｐＨ７．４、体積比がそれぞれ０．３％であるＤＭＳＯ、０．６％であるアセトニトリル、０．１％であるメタノールを含む）を３７℃で５分間インキュベートした。その後、３％のギ酸及び４０ｎＭの内部標準ベラパミルを含むアセトニトリル溶液２００μＬを加え、４０００ｒｐｍで５０分間遠心分離した。氷上に置いて２０分間冷却し、更に４０００ｒｐｍで２０分間遠心分離してタンパク質を析出した。２００μＬの上清液を取ってＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析を行った。
ピーク面積をクロマトグラムによって算出した。
残留活性比率（％）は、以下の式で算出した。
ピーク面積比率＝代謝生成物のピーク面積／内部標準のピーク面積
残留活性比率（％）＝試験化合物群のピーク面積比率／ブランク群のピーク面積比率
ＣＹＰ半数阻害濃度（ＩＣ５０）は、ＥＸｃｅｌ ＸＬｆｉｔ ５５．３．１．３で算出して得た。
測定された本願化合物のＣＹＰ半数阻害濃度（ＩＣ５０）の値を表３に示す。
Figure 2024513554000198
試験例４：Ｃａｃｏ－２透過性実験
Ｃａｃｏ－２細胞モデルにより液体クロマトグラフィータンデム質量分析（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）で薬物の見かけの透過係数（Ｐａｐｐ）を測定して分析した。
この試験例では、Ｃａｃｏ－２細胞はＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から購入し、４－ヒドロキシエチルピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）は北京索莱宝科技有限公司から購入し、Ｈａｎｋ’ｓ平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）及び非必須アミノ酸（ＮＥＡＡ）はサーモフィッシャーサイエンティフィック社から購入し、ペニシリン、ストレプトマイシン及びトリプシン／ＥＤＴＡは索莱宝公司から購入し、ウシ胎児血清（ＦＢＳ）及びＤＭＥＭ培地はＣｏｒｎｉｎｇ社から購入し、ＨＴＳ－９６ウェルＴｒａｎｓｗｅｌｌプレート及びその他の滅菌消耗品はＣｏｒｎｉｎｇ社から購入し、Ｍｉｌｌｉｃｅｌｌ抵抗測定システムはＭｉｌｌｉｐｏｒｅから購入し、Ｃｅｌｌｏｍｅｔｅｒ（登録商標）Ｋ２はＮｅｘｃｅｌｏｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅから購入し、Ｉｎｆｉｎｉｔｅ ２００ ＰＲＯマイクロプレートリーダーはＴｅｃａｎから購入し、ＭＴＳ２／４ ｏｒｂｉｔａｌシェーカーはＩＫＡ Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋから購入した。
ステップ１ 細胞培養及び接種
Ｃａｃｏ－２を細胞培養フラスコで培養した。インキュベーターは３７℃、５％ ＣＯ２、保証相対湿度９５％に設定された。細胞コンフルエンシーが７０～９０％に達したら、Ｔｒａｎｓｗｅｌｌへの接種に使用できた。細胞接種の前に、Ｔｒａｎｓｗｅｌｌの上部チャンバーの各ウェルに５０μＬの細胞培地を加え、下部培養プレートに２５ｍＬの細胞培地を加えた。培養プレートを３７℃、５％ ＣＯ２インキュベーターに入れて１時間インキュベートした後、細胞を接種するために使用した。細胞が消化された後、細胞懸濁液を吸引し、丸底遠心分離管に移し、１２０ｇで５分間遠心分離した。最終濃度６．８６×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬになるように細胞を培地で再懸濁した。細胞懸濁液を９６ウェルＴｒａｎｓｗｅｌｌ培養プレートの上部チャンバーに１ウェルあたり５０μＬで加え、最終接種密度は２．４×１０５ｃｅｌｌｓ／ｃｍ２であった。接種後２４時間後に液交換を開始し、１日おきに培地を交換しながら１４～１８日間培養した。培地を交換するプロセスは次の通りであった。即ち、Ｔｒａｎｓｗｅｌｌのチャンバーを受取プレートから分離し、最初に受取プレート内の培地を廃棄し、次にＴｒａｎｓｗｅｌｌのチャンバー内の培地を廃棄し、最後に各チャンバーに新しい培地７５μＬを加え、受取プレートに新しい培地２５ｍＬを加えた。
ステップ２ 細胞単層膜の完全性の評価
約１４日間の培養後、Ｃａｃｏ－２はコンフルエントに達し、分化が完了した。この時点で、浸透試験に適用できるようになった。単層膜の抵抗を抵抗計（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＵＳＡ）で測定し、各ウェルの抵抗値を記録した。測定後、Ｔｒａｎｓｗｅｌｌプレートをインキュベーターに戻した。抵抗値の計算：測定した抵抗値（ｏｈｍｓ）×膜面積（ｃｍ２）＝ＴＥＥＲ値（ｏｈｍ・ｃｍ２）、ＴＥＥＲ値＜２３０ｏｈｍｓ・ｃｍ２の場合、そのウェルを浸透試験に使用することはできなかった。
ステップ３ 溶液の調製
ＨＥＰＥＳ ２．３８ｇ、炭酸水素ナトリウム０．３５ｇをそれぞれ秤量し、純水９００ｍＬを加えて溶解させた後、１０×ＨＢＳＳ １００ｍＬを加えて均一に撹拌し、ｐＨ７．４に調整し、最後に濾過して輸送緩衝液（ＨＢＳＳ、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）１Ｌを得た。
１ｍＭの試験化合物のＤＭＳＯ溶液の原液を輸送緩衝液で希釈して、５μＭの試験溶液を得た。対照化合物であるジゴキシン又はミノキシジルをＤＭＳＯで２ｍＭに希釈し、そして上記の輸送緩衝液で１０μＭに希釈して、対照化合物の試験溶液を得た。また、ＤＭＳＯも上記の輸送緩衝液で希釈して、０．５％ＤＭＳＯを含む受取端の溶液を得た。
ステップ４ 薬物浸透試験
インキュベーターからＴｒａｎｓｗｅｌｌプレートを取り外した。細胞単層膜を輸送緩衝液（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）で２回洗浄し、３７℃で３０分間インキュベートした。
頂端から基底端への化合物の輸送速度を測定した。上部チャンバー（頂端）の各ウェルに１２５μＬの試験溶液を加え、すぐに頂端から５０μＬの溶液を、内部標準（０．１μＭトルブタミド）を含むアセトニトリル２００μＬに移し、頂端から基底端への最初のサンプルとして用いた。下部チャンバー（基底端）の各ウェルに２３５μＬの受取端溶液を加えた。
基底端から頂端への化合物の輸送速度を測定した。上部チャンバー（頂端）の各ウェルに２８５μＬの受取端溶液を加え、すぐに頂端から５０μＬの溶液を、内部標準（０．１μＭトルブタミド）を含むアセトニトリル２００μＬに移し、基底端から頂端への最初のサンプルとして用いた。下部チャンバー（基底端）の各ウェルに試験溶液７５μＬを加えた。
上部と下部の輸送装置を組み合わせた後、３７℃で２時間インキュベートした。
インキュベーション後、Ｔｒａｎｓｗｅｌｌプレートの上部チャンバーと下部チャンバーの各ウェルから５０μＬのサンプルを採取し、新しいサンプルチューブに加えた。内部標準（０．１μＭトルブタミド）を含むアセトニトリル２００μＬをサンプルチューブに加え、１０分間ボルテックスした後、３２２０ｇで４０分間遠心分離した。上清液１５０μＬを吸引し、水１５０μＬで希釈してＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析を行った。すべてのサンプルは、３回のパラレル調製を行った。
２時間インキュベートした後の細胞単層膜の完全性を、蛍光イエローの漏れによって評価し、蛍光イエロー原液を輸送緩衝液（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）で最終濃度１００μＭに希釈した。上部Ｔｒａｎｓｗｅｌｌプレートの各ウェルに蛍光イエロー溶液１００μＬを加え、下部受取プレートの各ウェルに輸送緩衝液（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）３００μＬを加えた。３７℃で３０分間インキュベートした後、各ウェルの上層と下層から溶液８０μＬを吸引して新しい９６ウェルプレートに移した。マイクロプレートリーダーを用いて、励起波長４８５ｎｍ、発光波長５３０ｎｍの条件で蛍光測定を行った。
ステップ５ データの分析
すべての計算は、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌを使用して行われた。ピーク面積は、抽出されたイオンクロマトグラムを使用して決定された。
見かけの透過係数（Ｐａｐｐ、単位：ｃｍ／ｓ×１０－６）は、以下の式で算出した。
Figure 2024513554000199
式中：受取端溶液の体積（Ａｐ→Ｂｌは０．３ｍＬ、Ｂｌ→Ａｐは０．１ｍＬ）、Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ－９６ウェルプレートの膜面積は０．１４３ｃｍ２であり、インキュベート時間の単位は秒であった。
Ｅｆｆｌｕｘ ｒａｔｉｏ（排出率）は以下の式で算出した。
Figure 2024513554000200
式中：Ｐａｐｐ（Ｂ－Ａ）は基底端から頂端までの見かけの透過係数であり、
Ｐａｐｐ（Ａ－Ｂ）は、頂端から基底端までの見かけの透過係数であった。
回収率は以下の式で算出した。
Figure 2024513554000201
漏れ率ＬＹ（％））は以下の式で算出した。
Figure 2024513554000202
式中：Ｉ受取端は受取ウェル（０．３ｍＬ）の蛍光密度を指し、Ｉ投与端は投与ウェル（０．１ｍＬ）の蛍光密度を指す。ＬＹ＜１．５％は、単層細胞膜が無傷であることを意味する。ＬＹ＞１．５％の個別のケースについては、Ｐａｐｐ値が他のパラレルに近い場合、科学的判断に基づいて最終データを採用することができた。
本願化合物を試験することによって得られたＣａｃｏ－２透過性データを表４に示す。
Figure 2024513554000203
試験例５：ラット肝細胞の体外代謝安定性の検出
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより反応系中の化合物濃度が測定されることで、試験化合物の固有クリアランスを算出し、且つラット肝細胞における体外代謝安定性を評価した。
０．５×１０６細胞／ｍＬのラット肝細胞混合液１９８μＬと１００μＭの試験化合物又は陽性対照２．０μＬをインキュベートプレートに入れて反応を開始させた。３７℃、９００ｒｐｍでインキュベートした。０、１５、３０、６０、９０、及び１２０分の時点で、それぞれインキュベーション系２５μＬを停止プレート（１ウェル当たり１００ｎＭのアルプラゾラム、２００ｎＭのカフェイン、及び１００ｎＭのトルエンスルホンアミドを含むアセトニトリル１５０μＬ）に移した。その後、ボルテックスで５分間均一に混合した。停止プレートを３２２０ｇで４５分間遠心分離した。それぞれの化合物の上清液１００μＬを９６ウェルサンプルプレートに移した後、純水１００μＬを加えてサンプルを希釈した。
得られたサンプルをイオンクロマトグラムにより定量した。試験化合物又は陽性対照のピーク面積によって残留率を算出した。勾配ｋは、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌによりインキュベート時間に対する余剰率の自然対数値の線形回帰から測定した。
固有クリアランス（ｉｎ ｖｉｔｒｏ ＣＬｉｎｔ、μＬ／ｍｉｎ／１０６細胞）は、下記の等式によって勾配値から算出した。
ｉｎ ｖｉｔｒｏ ＣＬｉｎｔ＝－ｋＶ／Ｎ
Ｖ＝インキュベート体積（０．２５ｍＬ）、
Ｎ＝各ウェルの細胞数（０．１２５×１０６細胞）
測定されたラット肝細胞の固有クリアランス値を表５に示す。
Figure 2024513554000204
試験例６：ヒト肝細胞の体外代謝安定性の検出
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより反応系中の化合物濃度が測定されることで、試験化合物の固有クリアランスを算出し、且つヒト肝細胞における体外代謝安定性を評価した。
０．５×１０６細胞／ｍＬのヒト肝細胞混合液１９８μＬと１００μＭの試験化合物又は陽性対照２．０μＬをインキュベートプレートに入れて反応を開始させた。３７℃、９００ｒｐｍでインキュベートした。０、１５、３０、６０、９０、及び１２０分の時点で、それぞれインキュベーション系２５μＬを停止プレート（１ウェル当たり１００ｎＭのアルプラゾラム、２００ｎＭのカフェイン、及び１００ｎＭのトルエンスルホンアミドを含むアセトニトリル１５０μＬ）に移した。その後、ボルテックスで５分間均一に混合した。停止プレートを３２２０ｇで４５分間遠心分離した。それぞれの化合物の上清液１００μＬを９６ウェルサンプルプレートに移した後、純水１００μＬを加えてサンプルを希釈した。
得られたサンプルをイオンクロマトグラムにより定量した。試験化合物又は陽性対照のピーク面積によって残留率を算出した。勾配ｋは、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌによりインキュベート時間に対する余剰率の自然対数値の線形回帰から測定した。
固有クリアランス（ｉｎ ｖｉｔｒｏ ＣＬｉｎｔ、μＬ／ｍｉｎ／１０６細胞）は、下記の等式によって勾配値から算出した。
ｉｎ ｖｉｔｒｏ ＣＬｉｎｔ＝－ｋＶ／Ｎ
Ｖ＝インキュベート体積（０．２５ｍＬ）、
Ｎ＝各ウェルの細胞数（０．１２５×１０６細胞）
測定されたヒト肝細胞の固有クリアランス値を表６に示す。
Figure 2024513554000205
試験７：化合物の固体溶解度（ＰＢＳ ｐＨ７．４）試験
ＰＢＳ ｐＨ７．４での試験化合物の固体溶解度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって測定した。
各化合物の粉末約１ｍｇをガラス製バイアルに正確に秤量し、化合物１ｍｇあたり１ｍＬの容量になるようにＤＭＳＯを加えた。各バイアルに撹拌棒１個を加え、溶解度サンプル瓶を２５℃、１１００ｒｐｍで２時間振盪して粉末を完全に溶解させ、１ｍｇ／ｍＬの試験サンプル溶液を調製した。１ｍｇ／ｍＬの溶液５μＬとＰＢＳ ｐＨ７．４溶液５μＬを取り、内部標準を含む水とアセトニトリル（１：１）４９０μＬに混合し、１０μｇ／ｍＬの試験サンプルの標準濃度溶液を調製した。また、１０μｇ／ｍＬの溶液１０μＬを取り、内部標準を含む水とアセトニトリル（１：１）９０μＬで希釈し、１μｇ／ｍＬの試験サンプルの標準濃度溶液を調製した。標準溶液の希釈倍率は、ＬＣ／ＭＳの応答信号の強さに応じて調整できる。
各化合物の粉末約１ｍｇをガラス製バイアルに正確に秤量し、化合物１ｍｇあたり１ｍＬの容量になるようにＰＢＳ ｐＨ７．４溶液を加えた。各バイアルに撹拌棒１個を加え、溶解度サンプル瓶を２５℃、１１００ｒｐｍで２４時間振盪した。振盪後、撹拌棒を取り外し、サンプルをフィルタープレートに移し、真空マニホールドで濾過した。濾過した濾液を、内部標準を含む水とアセトニトリルの混合物（１：１）で希釈した。希釈倍率は、溶解度の値とＬＣ／ＭＳの応答信号の強さに応じて調整できる。
得られたサンプルをＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより検出した。試験化合物溶液と標準濃度溶液のピーク面積からサンプルの溶解度を算出した。計算式は、次の通りである。
Figure 2024513554000206
［Ｓａｍｐｌｅ］は試験サンプルの溶解度であり、
Ａｒｅａ ｒａｔｉｏ ｓａｍｐｌｅは試験サンプルの内部標準ピーク面積に対するサンプルのピーク面積の比であり、
ＩＮＪ ＶＯＬ ＳＴＤは標準濃度溶液の注入量であり、
ＤＦｓａｍｐｌｅは試験サンプル溶液の希釈倍率であり、
［ＳＴＤ］は標準濃度溶液の濃度であり、
ＩＮＪ ＶＯＬｓａｍｐｌｅは試験サンプル溶液の注入量であり、
Ａｒｅａ ｒａｔｉｏ ＳＴＤは標準濃度溶液の内部標準ピーク面積に対するサンプルのピーク面積の比である。
この方法により測定した化合物の固体溶解度を表７に示す。
Figure 2024513554000207
試験例８：化合物の溶解度（ＰＢＳ ｐＨ７．４）試験
ＰＢＳ ｐＨ７．４での試験化合物の溶解度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって測定した。
１０ｍＭの試験化合物のＤＭＳＯ溶液６μＬを取り、ＤＭＳＯ １９４μＬと混合して３００μＭの化合物溶液を調製した。この溶液５μＬと、ＰＢＳ ｐＨ７．４溶液５μＬを取り、内部標準を含む水とアセトニトリル（１：１）４９０μＬに混合し、３μＭの試験サンプルの標準濃度溶液を調製した。標準溶液の希釈倍率は、ＬＣ／ＭＳの応答信号の強さに応じて調整できる。
１０ｍＭの試験化合物のＤＭＳＯ溶液１５μＬを取り、ＰＢＳ ｐＨ７．４溶液４８５μＬに加えた。撹拌棒を加え、溶解度サンプル瓶を２５℃、１１００ｒｐｍで２時間振盪した。振盪後、撹拌棒を取り外し、サンプルをフィルタープレートに移し、真空マニホールドで濾過した。濾液５μＬと、ＰＢＳ ｐＨ７．４溶液５μＬを取り、内部標準を含む水とアセトニトリル（１：１）４９０μＬに混合し、試験溶液を調製した。希釈倍率は、溶解度の値とＬＣ／ＭＳの応答信号の強さに応じて調整できる。
得られたサンプルをＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより検出した。試験化合物溶液と標準濃度溶液のピーク面積からサンプルの溶解度を算出した。計算式は、次の通りである。
Figure 2024513554000208
［Ｓａｍｐｌｅ］は試験サンプルの溶解度であり、
Ａｒｅａ ｒａｔｉｏ ｓａｍｐｌｅは試験サンプルの内部標準ピーク面積に対するサンプルのピーク面積の比であり、
ＩＮＪ ＶＯＬ ＳＴＤは標準濃度溶液の注入量であり、
ＤＦｓａｍｐｌｅは試験サンプル溶液の希釈倍率であり、
［ＳＴＤ］は標準濃度溶液の濃度であり、
ＩＮＪ ＶＯＬｓａｍｐｌｅは試験サンプル溶液の注入量であり、
Ａｒｅａ ｒａｔｉｏ ＳＴＤは標準濃度溶液の内部標準ピーク面積に対するサンプルのピーク面積の比である。
この方法により測定した化合物の溶解度を表８に示す。
Figure 2024513554000209
試験例９：本願化合物のラット体内の薬物動態試験
ＳＤラットを試験動物として、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法により、本願化合物の静脈内注射及び胃内投与後の異なる時点でのラットの血漿中薬物濃度を測定した。本願化合物のラット体内での薬物動態学的挙動を研究し、薬物動態学的特徴を評価した。
各群に３匹の健康な６～８週齢の雄ＳＤラットを使用した。
静脈内注射投与：一定量の薬物を秤量し、１０体積％のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、３３体積％のトリエチレングリコール及び５７体積％の生理食塩水を加えて１ｍｇ／ｍＬの無色透明で澄清な液体を調製した。
胃内投与：一定量の薬物を秤量し、０．５質量％のヒプロメロース、０．１体積％のツイーン８０及び９９．６体積％の生理食塩水を加えて１ｍｇ／ｍＬの白い懸濁液を調製した。
ＳＤラットに一晩断食させ、静脈内注射投与又は胃内投与した。
ラットに本願化合物を静脈内注射し、投与後の０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、８、２４時間に頸静脈から０．２ｍＬ採血し、ＥＤＴＡ－Ｋ２を含む試験管に置き、４℃、４０００ｒｐｍで５分間遠心分離して血漿を分離し、－７５℃で保存した。
或いは、ラットに本願化合物を胃内投与し、投与後の０．２５、０．５、１、２、４、８、２４時間に頸静脈から０．２ｍＬ採血し、ＥＤＴＡ－Ｋ２を含む試験管に置き、４℃、３５００ｒｐｍで１０分間遠心分離して血漿を分離し、－７５℃で保存した。
異なる濃度の薬物の静脈内注射投与又は胃内投与後のラット血漿中の試験化合物の含有量の測定：投与後の各時点でのラット血漿３０μＬを取り、内部標準デキサメタゾンのアセトニトリル溶液２００μＬ（５０ｎｇ／ｍＬ）を加え、ボルテックスで３０秒間混合し、４℃、４７００ｒｐｍで１５分間遠心分離し、血漿サンプルから上清液を取って水を加えて３倍希釈し、２．０μＬを取ってＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析を行った。
本願化合物のラット体内での薬物動態パラメータを下記の表９に示す。
Figure 2024513554000210
試験例１０：ＤＰＸ２細胞におけるＰＸＲ活性化の可能性のインビトロ評価
試験化合物のＤＭＳＯ溶液及び対照化合物であるリファンピシン溶液のＤＭＳＯ溶液を調製し、Ｐｕｒａｃｙｐ ｄｏｓｉｎｇ ｍｅｄｉｕｍ（Ｐｕｒａｃｙｐ、製品番号Ｄ－５００－１００）を用いて３７℃でそれぞれの試験濃度に希釈した。試験化合物の最終濃度はそれぞれ３０μＭ、１０μＭ及び１μＭであり、リファンピシンの最終濃度は２０μＭであった。試験液中のＤＭＳＯの最終濃度は０．１％であった。なお、Ｐｕｒａｃｙｐ ｄｏｓｉｎｇ ｍｅｄｉｕｍを用いて０．１％のＤＭＳＯ溶液を対照物質として調製した。
ＤＰＸ２細胞を、Ｐｕｒａｃｙｐ Ｃｕｌｔｕｒｅ ｍｅｄｉｕｍ（Ｐｕｒａｃｙｐ、製品番号Ｃ－５００－１００）に細胞密度４．５×１０５ｃｅｌｌ／ｍＬで懸濁した。１ウェルあたり１００μＬを９６ウェル培養プレートに置き、３７℃で２４時間インキュベートした。９６ウェル培養プレートの適切なウェルの培地を、試験化合物溶液及び対照化合物溶液１００μＬで交換し、各ウェルを３回繰り返した。交換後、３７℃で２４時間インキュベートした。新たに調製した試験化合物の試験液とリファンピシンの試験液で培地を再度、１ウェル当たり３回交換し、３７℃で２４時間インキュベートし続けた。
９６ウェル培養プレート内の培地を吸引し、ＰＢＳで２回洗浄した。各ウェルに、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｆｌｕｏｒ（商標）細胞生存アッセイキット（Ｐｒｏｍｅｇａ、製品番号Ｇ６０８２）の所望により希釈した試薬５０μＬを加え、３７℃で０．５時間インキュベートした。９６ウェルプレートを室温まで冷却し、励起波長４００ｎｍの蛍光モードでマイクロプレートリーダーを用いて、５０５ｎｍで各ウェルの蛍光値を測定した。次に、各ウェルに、Ｏｎｅ－Ｇｌｏルシフェラーゼアッセイシステム（Ｐｒｏｍｅｇａ、製品番号Ｅ６１２０）の所望により希釈した試薬５０μＬを加え、室温で５分間インキュベートした。各ウェルの発光値をルーメンメーターで読み取った。
正規化されたルシフェラーゼ活性はＲＬＵ／ＲＦＵによって決定され、サンプルのＲＬＵとＲＦＵはそれぞれ２つの重複ウェルの平均値である。
Figure 2024513554000211
Ｆｏｌｄ ｏｆ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ：正規化されたルシフェラーゼ活性化倍数
ＲＬＵｔｅｓｔ：各試験用量で試験化合物について測定した試験ウェルの発光値
ＲＬＵｖｅｈｉｃｌｅ：対照のＤＭＳＯ溶液を使用して試験した場合、測定された試験ウェルの発光値
ＲＦＵｔｅｓｔ：各試験用量で試験化合物について測定した試験ウェルの蛍光値
ＲＦＵｖｅｈｉｃｌｅ：対照のＤＭＳＯ溶液を使用して試験した場合、測定された試験ウェルの蛍光値。陽性対照百分率は以下のように計算された。
％ Ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｃｏｎｔｒｏｌ＝（ｆｏｌｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｔｅｓｔ ｃｏｍｐｏｕｎｄ －１）／（ｆｏｌｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｃｏｎｔｒｏｌ ｃｏｍｐｏｕｎｄ －１）＊ １００％
％ Ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｃｏｎｔｒｏｌ：試験化合物の各試験用量における２０μＭリファンピシンの活性化程度に対するＰＸＲの活性化程度の百分率
Ｆｏｌｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｔｅｓｔ ｃｏｍｐｏｕｎｄ：試験化合物の各試験用量における正規化されたルシフェラーゼ活性化倍数
Ｆｏｌｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｃｏｎｔｒｏｌ ｃｏｍｐｏｕｎｄ：試験化合物の２０μＭリファンピシンの作用下で正規化されたルシフェラーゼ活性化倍数。
本願化合物について測定したＰＸＲ活性化の陽性（リファンピシン）対照百分率を表１０に示す。
Figure 2024513554000212

Claims (20)

  1. 式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、
    Figure 2024513554000213
     そのうち、
    Ｘ１はＣＲ３又はＮから選ばれ、
    Ｘ２はＮから選ばれ、
    Ｘ３とＸ４は、それぞれ独立してＣ（Ｒ４）（Ｒ５）、ＣＲ４、ＮＲ６、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（＝Ｏ）２から選ばれ、
    Ｘ５は独立してＣ（Ｒ４）（Ｒ５）、ＮＲ６又はＯから選ばれ、
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、Ｃ２～Ｃ６アルキニル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル基、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基から選ばれ、前記ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、Ｃ２～Ｃ６アルキニル基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基は、任意選択的にＲａで置換され、
    或いは、Ｒ４とＲ５は結合して＝Ｏ又は＝Ｓになり；或いは、Ｒ４とＲ５は、それに連結するＣと共にＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基を形成し、前記Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基は任意選択的にＲａで置換され；或いは、Ｒ４とＲ５は、それに連結する原子と共にＣ３～Ｃ１０ヘテロシクリル基を形成し、前記Ｃ３～Ｃ１０ヘテロシクリル基は任意選択的にＲａで置換され；或いは、環内の異なる位置にあるＲ４とＲ６は、それに連結する原子と共にＣ３～Ｃ１０ヘテロシクリル基を形成し、前記Ｃ３～Ｃ１０ヘテロシクリル基は任意選択的にＲａで置換され、
    環Ａは、アリール基又は５～１０員ヘテロアリール基から選ばれ、前記アリール基又は５～１０員ヘテロアリール基は任意選択的にＲｂで置換され、
    環Ｂは、アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、４～１０員ヘテロシクリル基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基又はＣ３～Ｃ１０シクロアルケニル基から選ばれ、前記アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、４～１０員ヘテロシクリル基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基又はＣ３～Ｃ１０シクロアルケニル基は任意選択的にＲｃで置換され、
    ＲｂとＲｃは、それぞれ独立してハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基、
    Figure 2024513554000214
     から選ばれ、前記ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基は任意選択的にＲａで置換され、
    Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立してＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基から選ばれ、前記ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基は任意選択的にＲａで置換され、
    或いは、Ｒ７とＲ８は、それに連結するＰと共に４～７員ヘテロシクリル基を形成し、前記４～７員ヘテロシクリル基は任意選択的にＲａで置換され、
    或いは、Ｒ１３とＲ１４は、それに連結する原子と共に４～７員ヘテロシクリル基を形成し、前記４～７員ヘテロシクリル基は任意選択的にＲａで置換され、
    環Ｃは、アリール基、５～１０員ヘテロアリール基又は４～１０員ヘテロシクリル基から選ばれ、前記アリール基、５～１０員ヘテロアリール基又は４～１０員ヘテロシクリル基は任意選択的にＲｄで置換され、
    Ｒｄは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基から選ばれ、前記ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基は任意選択的にＲａで置換され；或いは、Ｒｃ、Ｒｄは、それに連結する原子と共に５～８員ヘテロシクリル基又は５～６員ヘテロアリール基を形成し、前記５～８員ヘテロシクリル基又は５～６員ヘテロアリール基は任意選択的にＲａで置換され、
    Ｒ１とＲ２は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基から選ばれ、前記ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基は任意選択的にＲａで置換され、
    或いは、Ｒ１とＲ２、及びそれらが連結する原子は共に、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基を形成し、前記Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基は任意選択的にＲａで置換され、
    各Ｒａは、独立してハロゲン、ＣＮ、＝Ｏ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基から選ばれ、前記ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基は任意選択的にＲｅで置換され、
    Ｒｅは、ハロゲン、ＣＮ、＝Ｏ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基から選ばれ、前記ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基は任意選択的にＲｆで置換され、
    Ｒｆは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基から選ばれる、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  2. 前記Ｘ１はＮから選ばれ、Ｘ２はＮから選ばれ；或いは、Ｘ１はＣＲ３から選ばれ、Ｘ２はＮから選ばれ；或いは、Ｘ１はＣＨから選ばれ、Ｘ２はＮから選ばれ；或いは、Ｘ１はＣＲ３又はＮから選ばれ、そのうち、Ｒ３はＨであり、Ｘ２はＮから選ばれる、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  3. 前記Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基から選ばれ、前記ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基は任意選択的にＲａで置換され；或いは、Ｒ４、Ｒ５は結合して＝Ｏになり；或いは、Ｒ４、Ｒ５は、それに連結するＣと共にＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基を形成し、前記Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基は任意選択的にＲａで置換され；或いは、Ｒ４、Ｒ５は、それに連結する原子と共にＣ３～Ｃ１０ヘテロシクリル基を形成し、前記Ｃ３～Ｃ１０ヘテロシクリル基は任意選択的にＲａで置換され；或いは、環内の異なる位置にあるＲ４、Ｒ６は、それに連結する原子と共にＣ３～Ｃ１０ヘテロシクリル基を形成し、前記Ｃ３～Ｃ１０ヘテロシクリル基は任意選択的にＲａで置換され、或いは
    前記Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル基、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基から選ばれ、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基は任意選択的にＲａで置換され、或いは
    前記Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル基、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル基又はＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、又はＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基は任意選択的にＲａで置換され、或いは
    前記Ｒ３はＨであり、
    前記Ｒ４とＲ５は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基又はＣ２～Ｃ６アルキニル基から選ばれ、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル基又はＣ２～Ｃ６アルキニル基は任意選択的にＲａで置換され、或いはＲ４とＲ５は結合して＝Ｏ又は＝Ｓになり、或いはＲ４とＲ５は、それに連結するＣと共にＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基を形成し、前記Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基は任意選択的にＲａで置換され、或いはＲ４とＲ５は、それに連結する原子と共にＣ３～Ｃ１０ヘテロシクリル基を形成し、前記Ｃ３～Ｃ１０ヘテロシクリル基は任意選択的にＲａで置換され、或いは環内の異なる位置にあるＲ４とＲ６は、それに連結する原子と共にＣ３～Ｃ１０ヘテロシクリル基を形成し、前記Ｃ３～Ｃ１０ヘテロシクリル基は任意選択的にＲａで置換され、或いは
    前記Ｒ４とＲ５は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基又はＣ２～Ｃ６アルキニル基から選ばれ、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル基は任意選択的にＲａで置換され、或いはＲ４とＲ５は結合して＝Ｏ又は＝Ｓになり、或いはＲ４とＲ５は、それに連結するＣと共にＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基を形成し、或いはＲ４とＲ５は、それに連結する原子と共にＣ３～Ｃ１０ヘテロシクリル基を形成し、或いは環内の異なる位置にあるＲ４とＲ６は、それに連結する原子と共にＣ３～Ｃ１０ヘテロシクリル基を形成し、或いは
    前記Ｒ４とＲ５は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル基又はＣ２～Ｃ３アルキニル基から選ばれ、前記Ｃ１～Ｃ４アルキル基は任意選択的にＲａで置換され、或いはＲ４とＲ５は結合して＝Ｏ又は＝Ｓになり、或いはＲ４とＲ５は、それに連結するＣと共にＣ３～Ｃ７シクロアルキル基を形成し、或いはＲ４とＲ５は、それに連結する原子と共にＣ３～Ｃ６ヘテロシクリル基を形成し、或いは環内の異なる位置にあるＲ４とＲ６は、それに連結する原子と共にＣ３～Ｃ６ヘテロシクリル基を形成し、及び
    Ｒ６はＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル基、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル基又はＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基又はＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基は任意選択的にＲａで置換され、或いは
    Ｒ６はＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基又はＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル基は任意選択的にＲａで置換され、或いは
    Ｒ６はＨ、Ｃ１～Ｃ４アルキル基又はＣ３～Ｃ６シクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ１～Ｃ４アルキル基は任意選択的にＲａで置換され、或いは
    Ｒ６はＨ、Ｃ１～Ｃ４アルキル基又はＣ３～Ｃ４シクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ１～Ｃ４アルキル基は任意選択的にＲａで置換され、或いは
    Ｘ４がＮＲ６であり、Ｘ５がＣ（Ｒ４）（Ｒ５）である場合、Ｒ４とＲ６は、それに連結する原子と共にＣ３～Ｃ６ヘテロシクリル基を形成し、前記Ｃ３～Ｃ６ヘテロシクリル基は任意選択的にＲａで置換される、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  4. 前記Ｘ３はＣ（Ｒ４）（Ｒ５）、ＣＲ４、ＮＲ６、Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれ；或いは、前記Ｘ３とＸ４は、それぞれ独立してＣ（Ｒ４）（Ｒ５）、ＣＲ４、ＮＲ６又はＯから選ばれ；或いは、Ｘ３はＣ（Ｒ４）（Ｒ５）、ＮＲ６又はＯから選ばれ；或いは、Ｘ３はＳから選ばれる、請求項１～３の何れか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  5. 前記Ｘ４はＣ（Ｒ４）（Ｒ５）、ＣＲ４、ＮＲ６又はＯから選ばれ；或いは、Ｘ４はＣ（Ｒ４）（Ｒ５）、ＮＲ６又はＯから選ばれる、請求項１～４の何れか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  6. 前記Ｘ５はＣ（Ｒ４）（Ｒ５）又はＮＲ６から選ばれ；或いは、Ｘ５はＣ（Ｒ４）（Ｒ５）から選ばれる、請求項１～５の何れか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  7. 前記環Ａは、フェニル基又は５～６員ヘテロアリール基から選ばれ、前記フェニル基又は５～６員ヘテロアリール基は任意選択的にＲｂで置換され、或いは
    前記環Ａは、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基又はピラゾリル基から選ばれ、前記フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基又はピラゾリル基は、任意選択的にＲｂで置換され、或いは
    前記環Ａは、フェニル基、ピリジル基又はピリミジニル基から選ばれ、前記フェニル基、ピリジル基又はピリミジニル基は任意選択的にＲｂで置換され、或いは
    前記環Ａは、
    Figure 2024513554000215
     から選ばれ、或いは
    前記環Ａは、
    Figure 2024513554000216
     から選ばれる、請求項１～６の何れか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  8. 前記環Ｂは、アリール基、５～６員ヘテロアリール基、４～１０員ヘテロシクリル基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基又はＣ３～Ｃ１０シクロアルケニル基から選ばれ、前記アリール基、５～６員ヘテロアリール基、４～１０員ヘテロシクリル基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基又はＣ３～Ｃ１０シクロアルケニル基は任意選択的にＲｃで置換され、或いは
    前記環Ｂは、フェニル基、５～６員ヘテロアリール基、４～６員ヘテロシクリル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル基又はＣ４～Ｃ６シクロアルケニル基から選ばれ、前記フェニル基、５～６員ヘテロアリール基、４～６員ヘテロシクリル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル基又はＣ４～Ｃ６シクロアルケニル基は任意選択的にＲｃで置換され、或いは
    前記環Ｂは、フェニル基、４～６員ヘテロシクリル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル基又はＣ４～Ｃ６シクロアルケニル基から選ばれ、前記フェニル基、４～６員ヘテロシクリル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル基又はＣ４～Ｃ６シクロアルケニル基は任意選択的にＲｃで置換され、或いは
    前記環Ｂは、
    Figure 2024513554000217
     から選ばれ、前記
    Figure 2024513554000218
     は任意選択的にＲｃで置換され、或いは
    前記環Ｂは、
    Figure 2024513554000219
     から選ばれ、前記
    Figure 2024513554000220
     は任意選択的にＲｃで置換される、請求項１～７の何れか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  9. 前記ＲｂとＲｃは、それぞれ独立してハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基、４～７員ヘテロシクリル基、
    Figure 2024513554000221
     から選ばれ、前記ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基、又は４～７員ヘテロシクリル基は任意選択的にＲａで置換され、そのうち、前記Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立してＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基から選ばれ、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基は任意選択的にＲａで置換され；或いは、Ｒ７とＲ８は、それに連結するＰと共に４～７員ヘテロシクリル基を形成し、前記４～７員ヘテロシクリル基は任意選択的にＲａで置換され；或いは、Ｒ１３とＲ１４は、それに連結する原子と共に４～７員ヘテロシクリル基を形成し、前記４～７員ヘテロシクリル基は任意選択的にＲａで置換され、或いは
    前記ＲｂとＲｃは、それぞれ独立して
    Figure 2024513554000222
     から選ばれ、或いは
    Ｒｂはハロゲン、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基又は
    Figure 2024513554000223
     から選ばれ、前記ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、又はＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基は任意選択的にＲａで置換され、或いは
    Ｒｂはハロゲン、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ４アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基から選ばれ、前記ＯＨ、Ｃ１～Ｃ４アルキル基、又はＣ３～Ｃ６シクロアルキル基は任意選択的にＲａで置換され、或いは
    ＲｂはＦ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル基又はＣ３シクロアルキル基から選ばれ、前記ＯＨはＲａで置換され、或いは
    Ｒｃはハロゲン又はＣ１～Ｃ６アルキル基から選ばれ、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル基は任意選択的にＲａで置換され、或いは
    Ｒｃはハロゲン又はＣ１～Ｃ４アルキル基から選ばれ、前記Ｃ１～Ｃ４アルキル基は任意選択的にＲａで置換され、或いは
    ＲｃはＦ、Ｃｌ又はＣ１～Ｃ４アルキル基から選ばれ、前記Ｃ１～Ｃ４アルキル基は任意選択的にＲａで置換され、或いは
    ＲｃはＦ、Ｃｌ又はＣ１～Ｃ２アルキル基から選ばれ、前記Ｃ１～Ｃ２アルキル基は任意選択的にＲａで置換される、請求項１～８の何れか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  10. 前記環Ｃは、アリール基又は５～１０員ヘテロアリール基から選ばれ、前記アリール基又は５～１０員ヘテロアリール基は任意選択的にＲｄで置換され、或いは
    前記環Ｃは、５～６員ヘテロアリール基から選ばれ、前記５～６員ヘテロアリール基は任意選択的にＲｄで置換され、或いは
    前記環Ｃは、４～１０員ヘテロシクリル基から選ばれ、前記４～１０員ヘテロシクリル基は任意選択的にＲｄで置換され、或いは
    前記環Ｃは、
    Figure 2024513554000224
     から選ばれ、或いは
    前記環Ｃは
    Figure 2024513554000225
     から選ばれ、或いは
    前記環Ｃは、
    Figure 2024513554000226
     から選ばれる、請求項１～９の何れか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  11. 前記Ｒｄは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基又はＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基から選ばれ、前記ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基又はＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基は任意選択的にＲａで置換され、或いは前記ＲｃとＲｄは、それに連結する原子と共に６～７員ヘテロシクリル基又は５～６員ヘテロアリール基を形成し、前記６～７員ヘテロシクリル基又は５～６員ヘテロアリール基は任意選択的にＲａで置換され、或いは
    Ｒｄは、Ｃ１～Ｃ６アルキル基又はＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル基又はＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基は任意選択的にＲａで置換され、或いは
    Ｒｄは、Ｃ１～Ｃ４アルキル基又はＣ３～Ｃ６シクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ１～Ｃ４アルキル基は任意選択的にＲａで置換され、或いは
    Ｒｄは、任意選択的にＲａで置換されたＣ１～Ｃ４アルキル基である、請求項１～１０の何れか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  12. 前記Ｒ１とＲ２は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２又はＣ１～Ｃ６アルキル基から選ばれ、前記ＯＨ、ＮＨ２又はＣ１～Ｃ６アルキル基は任意選択的にＲａで置換され、或いはＲ１とＲ２、及びそれらが連結する原子は共に、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基を形成し、前記Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基は任意選択的にＲａで置換され、或いは
    前記Ｒ１、Ｒ２は、独立してＨ、メチル基、エチル基から選ばれ、或いはＲ１、Ｒ２、及びそれらが連結する原子は共に、
    Figure 2024513554000227
     という環を形成し、前記
    Figure 2024513554000228
     は任意選択的にＲａで置換され、或いは
    前記Ｒ１、Ｒ２は、独立してＨから選ばれ、或いはＲ１、Ｒ２、及びそれらが連結する原子は共に、
    Figure 2024513554000229
     という環を形成し、前記
    Figure 2024513554000230
     は任意選択的にＲａで置換され、或いは
    前記Ｒ１とＲ２は何れもＨである、請求項１～１１の何れか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  13. 前記各Ｒａは、独立してハロゲン、＝Ｏ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基から選ばれ、前記ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基は任意選択的にＲｅで置換され、或いは
    各Ｒａは、独立してハロゲン、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基又はＣ３～Ｃ６シクロアルキル基から選ばれ、前記ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基又はＣ３～Ｃ６シクロアルキル基は任意選択的にＲｅで置換され、或いは
    各Ｒａは、独立してＦ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基又はＣ３～Ｃ６シクロアルキル基から選ばれ、前記ＯＨ又はＣ１～Ｃ６アルキル基は任意選択的にＲｅで置換される、請求項１～１２の何れか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  14. 前記Ｒｅは、ハロゲン、＝Ｏ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基から選ばれ、前記ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基は任意選択的にＲｆで置換され、或いは
    Ｒｅは、Ｆ又はＣｌなどのハロゲンである、請求項１～１３の何れか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  15. 前記Ｒｆは、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基又は４～７員ヘテロシクリル基から選ばれる、請求項１～１４の何れか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  16. 前記式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（II）の化合物又はその薬学的に許容される塩から選ばれ、
    Figure 2024513554000231
     そのうち、Ｘ３とＸ４は、独立してＣ（Ｒ４）（Ｒ５）、ＮＲ６、Ｏ、Ｓ又はＳ（＝Ｏ）２から選ばれ、
    環Ａ、環Ｂ、環Ｃ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ５、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は式（Ｉ）で定義した通りである、請求項１～１５の何れか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  17. 前記式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、
    Figure 2024513554000232
    Figure 2024513554000233
    Figure 2024513554000234
    Figure 2024513554000235
    Figure 2024513554000236
    Figure 2024513554000237
    Figure 2024513554000238
    Figure 2024513554000239
    Figure 2024513554000240
    Figure 2024513554000241
    Figure 2024513554000242
    Figure 2024513554000243
    Figure 2024513554000244
    Figure 2024513554000245
    Figure 2024513554000246
    という化合物又はその薬学的に許容される塩から選ばれ、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  18. 請求項１～１７の何れか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される添加物を含む、医薬組成物。
  19. 哺乳動物のＵＳＰ１を介した疾患の治療方法であって、前記治療を必要とする哺乳動物、好ましくはヒトに、治療有効量の請求項１～１７の何れか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、或いは請求項１８に記載の医薬組成物を投与することを含み、好ましくは、前記ＵＳＰ１を介した疾患は腫瘍である、方法。
  20. ＵＳＰ１を介した疾患を予防又は治療するための薬物の調製における、請求項１～１７の何れか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、或いは請求項１８に記載の医薬組成物の用途であって、好ましくは、前記ＵＳＰ１を介した疾患は腫瘍である、用途。
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