KR20230170658A - 유비퀴틴 특이적 프로테아제 1(usp1) 억제제 - Google Patents

유비퀴틴 특이적 프로테아제 1(usp1) 억제제 Download PDF

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완순 마이
동싱 주
시앙 첸
타오 왕
티안웬 순
젱타오 리
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Abstract

본 출원은 USP1 억제제로서의 식 (I) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 개시하는 것으로, 이는 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약학 조성물, 및 USP1관련 질환을 예방 또는 치료하 데 있어서, 이들의 용도를 포함한다.

Description

유비퀴틴 특이적 프로테아제 1(USP1) 억제제
본 출원은 하기 5건의 중국 발명 특허 출원의 권익 및 우선권을 주장하며, 그 전체 내용은 인용하는 방식으로 본원에 포함된다:
2021년 4월 9일에 중국 국가지식산권국에 제출된 제202110403760.7호 특허 출원;
2021년 7월 22일에 중국 국가지식산권국에 제출된 제202110829701.6호 특허 출원;
2021년 9월 30일에 중국 국가지식산권국에 제출된 제202111166322.X호 특허 출원;
2021년 12월 23일에 중국 국가지식산권국에 제출된 제202111591747.5호 특허 출원; 및
2022년 3월 11일에 중국 국가지식산권국에 제출된 제202210242231.8호 특허 출원.
기술분야
본 출원은 의료기술 분야에 속하며, 유비퀴틴 특이적 프로테아제 1(USP1) 억제제로서의 화합물 또는 이의 광학 이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 이들을 함유하는 약학 조성물, 및 USP1 억제제로서 USP1 관련 질환을 예방 또는 치료함에 있어서의 용도에 관한 것이다.
유비퀴틴화는 기질을 탈유비퀴틴화하여 다양한 세포 과정을 조절하는 일련의 탈유비퀴틴화 효소(DUB)에 관한 가역적 과정이다. DUB는 대략 100개의 인간 유전자에 의해 코딩되고, 6개의 패밀리로 나뉘며, 그 중 최대 패밀리는 50여개 구성원을 가지는 유비퀴틴 특이적 프로테아제(USP)이다. DUB 및 이들의 기질 단백질은 암에서 종종 조절 불가되는 이 현상은 표적화한 특이 DUB 효소가 발암 기질에 대한 유비퀴틴화 및 분해를 증가시키고 종양의 성장, 생존, 분화 및 종양 미세환경 유지 보호에 관여하는 기타 핵심 단백질의 활성을 조절할 수 있다는 가설을 뒷받침한다(Hussain, S., 등, "DUBs and cancer: The role of deubiquitinatingenzymes as oncogenes, non-oncogenes and tumor suppressors." Cell Cycle 8, 1688-1697(2009)).
USP1은 DUB에서 USP 서브패밀리의 시스테인 이소펩티다아제이다. 전장 인간 USP1은 Cys90, His593 및 Asp751로 구성된 촉매 트리아드를 포함하는 785개의 아미노산으로 구성된다. USP1은 DNA 손상 복구에서 역할을 발휘한다. USP1 자체는 상대적으로 활성적이지 않으며, 보조 인자인 UAF1과 결합하여 탈유비퀴틴화 효소 활성이 필요로 하는 복합체를 형성해야만 완전한 효소 활성을 획득할 수 있다. USP1/UAF1 복합체 탈유비퀴틴화의 단핵 유비퀴틴화 PCNA(proliferating cell nuclear antigen) 및 단일 유비퀴틴화된 FANCD2(Fanconi anemia group complementary group D2), 이 두 가지 단백질은 각각 번역 합성(TLS)과 판코니 빈혈(FA) 경로에서 중요한 약할을 발휘한다. 이 두 가지 경로는 시스플라틴 및 미토마이신 C(MMC)와 같은 DNA 가교제가 일으키는 DNA 손상을 복구하는 데 꼭 필요한 것이다. USP1/UAF1 복합체 또한 FANCI(Fanconi anemia complementation group I)를 탈유비퀴틴화한다. 이러한 발견의 중요성은 USP1이 결여된 마우스는 DNA 손상에 매우 민감하다는 것을 실험을 통해 추가적으로 입증되었다. 흥미롭게도 USP1의 발현은 많은 암에서 뚜렷이 증가한다. DNA 복구를 억제하기 위해 USP1을 차단하면, 다발성 골수종 세포에서 세포 자살을 유도할 수 있고, 또한 시스플라틴에 대한 폐암 세포의 민감성을 향상시킬 수 있다. 이는 USP1이 특정 암에서 화학 요법의 유망한 표적임을 시사한다.
이상을 종합하면, USP1 단백질의 표적화 억제는 암 및 기타 질환을 예방 및 치료하는 잠재적인 방법이다. 따라서, USP1의 소분자 억제제의 개발은 필요한 것이다.
일 측면으로, 본 출원은 식 (I) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것으로,
여기서,
X1은 CR3 또는 N으로부터 선택되고;
X2는 N으로부터 선택되며;
X3 및 X4는 각각 C(R4)(R5), CR4, NR6, N, O, S, S=O 또는S(=O)2로부터 독립적으로 선택되고;
X5는 C(R4)(R5), NR6 또는 O로부터 독립적으로 선택되며;
R3, R4, R5 및 R6은 각각 H, 할로겐, CN, OH, NH2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -C(O)-C1-C6 알킬, -C(O)O-C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬 또는 4-7원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, 상기 OH, NH2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 사이클로알킬 또는 4-7원 헤테로사이클릴은 선택적으로 Ra에 의해 치환되며,
또는 R4 및 R5는 =O 또는 =S로 결합되고; 또는 R4 및 R5는 그 연결되는 C와 함께 C3-C10 사이클로알킬을 형성하며, 상기 C3-C10 사이클로알킬은 선택적으로 Ra에 의해 치환되고; 또는 R4 및 R5는 그 연결되는 원자와 함께 C3-C10 헤테로사이클릴을 형성하며, 상기 C3-C10 헤테로사이클릴은 선택적으로 Ra에 의해 치환되고; 또는 상이한 위치에 위치한R4 및 R6은 그 연결되는 원자와 함께 C3-C10 헤테로사이클릴을 형성하며, 상기 C3-C10 헤테로사이클릴은 선택적으로 Ra에 의해 치환되고;
고리 A는 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 선택적으로 Rb에 의해 치환되며;
고리 B는 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클릴, C3-C10 사이클로알킬 또는 C3-C10 사이클로알케닐로부터 선택되고, 상기 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클릴, C3-C10 사이클로알킬 또는 C3-C10 사이클로알케닐은 선택적으로 Rc에 의해 치환되며;
Rb 및 Rc는 각각 할로겐, CN, OH, NH2, SH, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬 또는 4-7원 헤테로사이클릴,, , , 또는 로부터 독립적으로 선택되고, 상기 OH, NH2, SH, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬 또는 4-7원 헤테로사이클릴은 선택적으로 Ra에 의해 치환되며;
R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 및 R14는 각각 NH2, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬 또는 4-7원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, 상기 NH2, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬 또는 4-7원 헤테로사이클릴은 선택적으로 Ra에 의해 치환되며;
또는 R7 및 R8은 그 연결되는 P와 함께 4-7원 헤테로사이클릴을 형성하고, 상기 4-7원 헤테로사이클릴은 선택적으로 Ra에 의해 치환되며;
또는 R13 및 R14는 그 연결되는 원자와 함께 4-7원 헤테로사이클릴을 형성하고, 상기 4-7원 헤테로사이클릴은 선택적으로 Ra에 의해 치환되며;
고리 C는 아릴, 5-10원 헤테로아릴 또는 4-10원 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 상기 아릴, 5-10원 헤테로아릴 또는 4-10원 헤테로사이클릴은 선택적으로 Rd에 의해 치환되며;
Rd는 할로겐, CN, OH, NH2, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬 또는 4-7원 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 상기 OH, NH2, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬 또는 4-7원 헤테로사이클릴은 선택적으로 Ra에 의해 치환되며; 또는 Rc 및 Rd는 그 연결되는 원자와 함께 5-8원 헤테로사이클릴 또는 5-6원 헤테로아릴을 형성하고, 상기 5-8원 헤테로사이클릴 또는 5-6원 헤테로아릴은 선택적으로 Ra에 의해 치환되며;
R1 및 R2는 각각 H, 할로겐, CN, OH, NH2, C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬 또는 4-7원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, 상기 OH, NH2, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬 또는 4-7원 헤테로사이클릴은 선택적으로 Ra에 의해 치환되며,
또는 R1 및 R2 및 이들이 연결되는 원자와 함께 C3-C10 사이클로알킬 또는 4-7원 헤테로사이클릴을 형성하고, 상기 C3-C10 사이클로알킬 또는 4-7원 헤테로사이클릴은 선택적으로 Ra에 의해 치환되며;
각각의 Ra 는 할로겐, CN, =O, OH, NH2, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬 또는 4-7원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, 상기 OH, NH2, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬 또는 4-7원 헤테로사이클릴은 선택적으로 Re에 의해 치환되며;
Re는 할로겐, CN, =O, OH, NH2, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 4-7원 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 상기 OH, NH2, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 4-7원 헤테로사이클릴은 선택적으로 Rf에 의해 치환되며;
Rf는 할로겐, CN, OH, NH2, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 4-7원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
"상이한 위치에 위치한 R4 및 R6은 그 연결되는 원자와 함께 C3-C10 헤테로사이클릴을 형성한다"라는 표현은 그룹 C(R4)(R5) 또는 CR4와 NR6은 고리 중의 상이한 위치에 위치하는 경우, R4 및 R6은 R4 및 R6이 연결되는 원자와 함께 C3-C10 헤테로사이클릴을 형성할 수 있다는 것을 의미한다. 예를 들어, X4는 NR6이고 X5는 C(R4)(R5)인 경우, R4 및 R6은 그 연결되는 원자와 함께 C3-C10 헤테로사이클릴을 형성할 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
일부 실시양태에서, X1은 N으로부터 선택되고, X2는 N으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, X1은 CR3으로부터 선택되고, X2는 N으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, X1은 CH로부터 선택되고, X2는 N으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, X1은 CR3 또는 N으로부터 선택되고, 여기서 R3은 H이다.
일부 실시양태에서, X3 및X4는 각각 C(R4)(R5), CR4, NR6 또는 O로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, X3은 C(R4)(R5), CR4, NR6, N, O 또는 S로부터 선택되고; 또는, X3은 C(R4)(R5), NR6 또는 O로부터 선택되며; 여기서, R4 및 R5는 각각 H, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C2-C6 알키닐로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C1-C6 알킬 또는C2-C6 알키닐은 선택적으로 Ra에 의해 치환되며, 또는 R4 및 R5는 =O로 결합되고, 또는 R4 및 R5는 그 연결되는 C와 함께 C3-C10 사이클로알킬을 형성하며, 상기 C3-C10 사이클로알킬은 선택적으로 Ra에 의해 치환되고, 또는 R4 및 R5는 그 연결되는 원자와 함께 C3-C10 헤테로사이클릴을 형성하며, 상기 C3-C10 헤테로사이클릴은 선택적으로 Ra에 의해 치환되고; 또는 R4 및 R5는 각각 H, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C2-C6 알키닐로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C1-C6 알킬은 선택적으로 Ra에 의해 치환되고, 또는 R4 및 R5는 =O로 결합되며, 또는 R4 및 R5는 그 연결되는 C와 함께 C3-C10 사이클로알킬을 형성하고, 또는 R4 및 R5는 그 연결되는 원자와 함께 C3-C10 헤테로사이클릴을 형성하며; 또는 R4 및 R5는 각각 H, 할로겐 또는 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C1-C6 알킬은 선택적으로 Ra에 의해 치환되고, 또는 R4 및 R5는 =O로 결합되고, 또는 R4 및 R5는 그 연결되는 C와 함께 C3-C10 사이클로알킬을 형성하며; 여기서, R6은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, -C(O)-C1-C6 알킬, -C(O)O-C1-C6 알킬 또는 C3-C10 사이클로알킬로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는C3-C10 사이클로알킬은 선택적으로 Ra에 의해 치환되고, 또는 R6은 H, C1-C6 알킬 또는 C3-C10 사이클로알킬로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬으 선택적으로 Ra에 의해 치환된다. 상기 실시양태에서, 각각의 Ra는 할로겐 또는 OH로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 할로겐은 F 또는 Cl로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, X4는 C(R4)(R5), CR4, NR6 또는 O로부터 선택되고; 또는, X4는 C(R4)(R5), NR6 또는 O로부터 선택되며; 여기서, R4 및 R5는 각각 H, 할로겐 또는 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C1-C6 알킬은 선택적으로 Ra에 의해 치환되며, 또는 R4 및 R5는 =O 또는 =S로 결합되고, 또는 R4 및 R5는 그 연결되는 C와 함께 C3-C10 사이클로알킬을 형성하며, 상기 C3-C10 사이클로알킬은 선택적으로 Ra에 의해 치환되고, 또는 고리의 상이한 위치에 위치한 R4 및 R6은 그 연결되는 원자와 함께 C3-C10 헤테로사이클릴을 형성하고, 상기 C3-C10 헤테로사이클릴은 선택적으로 Ra에 의해 치환되며; 또는, R4 및 R5는 각각 H 또는 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C1-C6 알킬은 선택적으로 Ra에 의해 치환되며, 또는 R4 및 R5는 =O로 결합되고, 또는 =S, 또는 R4 및 R5는 그 연결되는 C와 함께 C3-C10 사이클로알킬을 형성하고, 상기 C3-C10 사이클로알킬은 선택적으로 Ra에 의해 치환되고; 또는, R4 및 R5는 각각 H 또는 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 또는 R4 및 R5는 =O 또는 =S로 결합되고, 또는 R4 및 R5는 그 연결되는 C와 함께 C3-C10 사이클로알킬을 형성하며; 여기서, R6은 H 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬은 선택적으로 Ra에 의해 치환되며, 또는X4가 NR6이고 X5는 C(R4)(R5)인 경우, R4 및 R6은 그 연결되는 원자와 함께 C3-C10 헤테로사이클릴을 형성하고, 상기 C3-C10 헤테로사이클릴은 선택적으로 Ra에 의해 치환되며; 또는, R6은 H 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되고, 또는 X4는 NR6이고 X5는 C(R4)(R5)인 경우, R4 및 R6은 그 연결되는 원자와 함께 C3-C10 헤테로사이클릴을 형성한다. 상기 실시양태에서, 각각의 Ra는 할로겐이고; 상기 할로겐은 F 또는 Cl로부터 선택될 수 있다.
일부 실시양태에서, X3은 S로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, X5는 C(R4)(R5)로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, X5는 C(R4)(R5) 또는 NR6으로부터 선택되고; 또는, X5는 C(R4)(R5)로부터 선택되며; 여기서, R4 및 R5는 각각 H 또는 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C1-C6 알킬은 선택적으로 Ra에 의해 치환되고, 또는 R4 및 R5는 =O로 결합되고, 또는 R4 및 R5는 그 연결되는 C와 함께 C3-C10 사이클로알킬을 형성하며, 상기 C3-C10 사이클로알킬은 선택적으로 Ra에 의해 치환되고, 또는 R4 및 R5는 그 연결되는 원자와 함께 C3-C10 헤테로사이클릴을 형성하며, 상기 C3-C10 헤테로사이클릴은 선택적으로 Ra에 의해 치환되고; 또는 X4는 NR6이고 X5는 C(R4)(R5)인 경우, R4 및 R6은 그 연결되는 원자와 함께 C3-C10 헤테로사이클릴을 형성하고, 상기 C3-C10 헤테로사이클릴은 선택적으로 Ra에 의해 치환되며; 또는, R4 및 R5는 각각 H 또는 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C1-C6 알킬은 선택적으로 Ra에 의해 치환되며, 또는 R4 및 R5는 =O로 결합되고, 또는 R4 및 R5는 그 연결되는 C와 함께 C3-C10 사이클로알킬을 형성하며, 상기 C3-C10 사이클로알킬은 선택적으로 Ra에 의해 치환되고; 또는, R4 및 R5은 각각 H 또는 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 또는 R4 및 R5는 =O로 결합되며, 또는 R4 및 R5는 그 연결되는 C와 함께 C3-C10 사이클로알킬을 형성하고; 여기서, R6은 H 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬은 선택적으로 Ra에 의해 치환되며; 또는, R6은 H 또는 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 상기 R3, R4, R5 및 R6은 각각 H, 할로겐, CN, OH, NH2, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬 또는 4-7원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, 상기 OH, NH2, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬 또는 4-7원 헤테로사이클릴은 선택적으로 Ra에 의해 치환되며; 또는 R4 및 R5는 =O로 결합되고; 또는 R4 및 R5는 그 연결되는 C와 함께 C3-C10 사이클로알킬을 형성하며, 상기 C3-C10 사이클로알킬은 선택적으로 Ra에 의해 치환되고; 또는 R4 및 R5는 그 연결되는 원자와 함께 C3-C10 헤테로사이클릴을 형성하며, 상기 C3-C10 헤테로사이클릴은 선택적으로 Ra에 의해 치환되며; 또는 R4 및 R6은 그 연결되는 원자와 함께 C3-C10 헤테로사이클릴을 형성하고, 상기 C3-C10 헤테로사이클릴은 선택적으로 Ra에 의해 치환된다.
일부 실시양태에서, R3, R4, R5, R6은 각각 H, 할로겐, CN, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, -C(O)-C1-C6 알킬, -C(O)O-C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬 또는4-7원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 C3-C10 사이클로알킬 또는 4-7원 헤테로사이클릴은 선택적으로 Ra에 의해 치환된다.
일부 실시양태에서, R3, R4, R5 및 R6은 각각 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, -C(O)-C1-C6 알킬, -C(O)O-C1-C6 알킬 또는 C3-C10 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C3-C10 사이클로알킬은 선택적으로 Ra에 의해 치환된다.
일부 실시양태에서, R4 및 R5는 각각 H, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C2-C6 알키닐로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C1-C6 알킬 또는 C2-C6 알키닐은 선택적으로 Ra에 의해 치환되며, 또는 R4 및 R5는 =O 또는 =S로 결합되고, 또는 R4 및 R5는 그 연결되는 C와 함께 C3-C10 사이클로알킬을 형성하며, 상기 C3-C10 사이클로알킬은 선택적으로 Ra에 의해 치환되고, 또는 R4 및 R5는 그 연결되는 원자와 함께 C3-C10 헤테로사이클릴을 형성하며, 상기 C3-C10 헤테로사이클릴은 선택적으로 Ra에 의해 치환되고, 또는 고리의 상이한 위치에 위치한 R4 및 R6은 그 연결되는 원자와 함께 C3-C10 헤테로사이클릴을 형성하며, 상기 C3-C10 헤테로사이클릴은 선택적으로 Ra에 의해 치환된다.
일부 실시양태에서, R4 및 R5는 각각 H, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C2-C6 알키닐로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C1-C6 알킬은 선택적으로 Ra에 의해 치환되며, 또는 R4 및 R5는 =O 또는 =S로 결합되고, 또는 R4 및 R5는 그 연결되는 C와 함께 C3-C10 사이클로알킬을 형성하며, 또는 R4 및 R5는 그 연결되는 원자와 함께 C3-C10 헤테로사이클릴을 형성하고, 또는 고리의 상이한 위치에 위치한 R4 및 R6은 그 연결되는 원자와 함께 C3-C10 헤테로사이클릴을 형성한다.
일부 실시양태에서, R4 및 R5는 각각 H, 할로겐, C1-C4 알킬 또는 C2-C3 알키닐로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C1-C4 알킬은 선택적으로 Ra에 의해 치환되며, 또는 R4 및 R5는 =O 또는 =S로 결합되고, 또는 R4 및 R5는 그 연결되는 C와 함께 C3-C7 사이클로알킬을 형성하며, 또는 R4 및 R5는 그 연결되는 원자와 함께 C3-C6 헤테로사이클릴을 형성하고, 또는 고리의 상이한 위치에 위치하는 R4 및 R6은 그 연결되는 원자와 함께 C3-C6 헤테로사이클릴을 형성한다. 상기 실시양태에서, 각각의 Ra는 할로겐 또는 OH로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 할로겐은 F 또는 Cl로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, R6은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, -C(O)-C1-C6 알킬, -C(O)O-C1-C6 알킬 또는 C3-C10 사이클로알킬로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는C3-C10 사이클로알킬은 선택적으로 Ra에 의해 치환되며, 또는 R6은 H, C1-C6 알킬 또는 C3-C10 사이클로알킬로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬은 선택적으로 Ra에 의해 치환되며, 또는 R6은 H, C1-C4 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되고, 상기 C1-C4 알킬은 선택적으로 Ra에 의해 치환되며, 또는 R6은 H, C1-C4 알킬 또는 C3-C4 사이클로알킬로부터 선택되고, 상기 C1-C4 알킬은 선택적으로 Ra에 의해 치환된다. 상기 실시양태에서, 각각의 Ra는 할로겐 또는 OH로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 할로겐은 F 또는 Cl로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, X4는 NR6이고 X5는 C(R4)(R5)인 경우, R4 및 R6은 그 연결되는 원자와 함께 C3-C6 헤테로사이클릴을 형성하며, 상기 C3-C6 헤테로사이클릴은 선택적으로 Ra에 의해 치환되고; 또는, X4는 NR6이고 X5는 C(R4)(R5)인 경우, R4 및 R6은 그 연결되는 원자와 함께 C4-C5 헤테로사이클릴을 형성하며, 상기 C4-C5 헤테로사이클릴은 선택적으로 Ra에 의해 치환된다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴은 선택적으로 Rb에 의해 치환된다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 페닐, 피리딜, 피리미디닐 또는 피라졸릴로부터 선택되고, 상기 페닐, 피리딜, 피리미디닐 또는 피라졸릴은 선택적으로 Rb에 의해 치환된다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 페닐, 피리딜 또는 피리미디닐로부터 선택되고, 상기 페닐, 피리딜기 또는 피리미디닐은 선택적으로 Rb에 의해 치환된다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 , , 또는 로부터 서택된다.
일부 실시양태에서, 고리 A는, 또는 로부터 선택된다.
위에 기재된 실시양태에서, 각각의 Rb는 할로겐, OH, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬 또는 로부터 독립적으로 선택되고, 상기 OH, C1-C6 알킬 또는 C3-C10 사이클로알킬은 선택적으로 Ra에 의해 치환되며, 여기서 Ra는 C1-C6 알킬 또는 C3-C10 사이클로알킬로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬 또는 C3-C10 사이클로알킬은 선택적으로 Re에 의해 치환되며, Re는 할로겐으로부터 선택되고; 또는, 각각의 Rb는 할로겐, OH, C1-C4 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 OH, C1-C4 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬은 선택적으로 Ra에 의해 치환되며, 여기서 Ra는 C1-C4 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되고, 상기 C1-C4 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬은 선택적으로 Re에 의해 치환되며, Re는 할로겐으로부터 선택되고; 또는, 각각의 Rb는 F, Cl, OH, C1-C3 알킬 또는 C3 사이클로알킬로부터 선택되며, 상기 OH는 Ra에 의해 치환되고, 여기서 Ra는 C1-C2 알킬 또는 C3 사이클로알킬로부터 선택되고, 상기 C1-C2 알킬은 선택적으로 Re에 의해 치환되며, Re는 F 또는 Cl로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 아릴, 5-6원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클릴, C3-C10 사이클로알킬 또는 C3-C10 사이클로알케닐로부터 선택되고, 상기 아릴, 5-6원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클릴, C3-C10 사이클로알킬, C3-C10 사이클로알케닐은선택적으로 Rc에 의해 치환된다.
일부 실시양태에서, 고리 B는 페닐, 5-6원 헤테로아릴, 4-6원 헤테로사이클릴, C3-C8 사이클로알킬 또는 C4-C6 사이클로알케닐로부터 선택되고, 상기 아릴, 5-6원 헤테로아릴, 4-6원 헤테로사이클릴, C3-C8 사이클로알킬 또는 C4-C6 사이클로알케닐은 선택적으로 Rc에 의해 치환된다.
일부 실시양태에서, 고리 B는 페닐, 4-6원 헤테로사이클릴, C3-C8 사이클로알킬 또는 C4-C6 사이클로알케닐로부터 선택되고, 상기 페닐, 4-6원 헤테로사이클릴, C3-C8 사이클로알킬 또는 C4-C6 사이클로알케닐은 선택적으로 Rc에 의해 치환된다.
일부 실시양태에서, 고리 B는 , , , , , , , 또는 로부터 선택되고, 상기 , , , , , , , 또는 는 선택적으로 Rc에 의해 치환된다.
일부 실시양태에서, 고리 B는 , , , , , , 또는 로부터 선택되고, 상기 , , , , , , 또는 는 선택적으로 Rc에 의해 치환된다.
상기 이러한 실시양태에서, 각각의 Rc는 할로겐 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬은 선택적으로 Ra에 의해 치환되며; 또는, 각각의 Rc는 할로겐 또는 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C1-C4 알킬은 선택적으로 Ra에 의해 치환되며; 또는, 각각의 Rc는 F, Cl 또는 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C1-C4 알킬은 선택적으로 Ra에 의해 치환되며; 또는, 각각의 Rc는 F, Cl 또는 C1-C2 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C1-C2 알킬은 선택적으로 Ra에 의해 치환된다. Re는 할로겐, 예를 들어 F 또는 Cl로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, Rb 및 Rc는 각각할로겐, OH, NH2, SH, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 4-7원 헤테로사이클릴, , , , 또는 로부터 독립적으로 선택되고, 상기 OH, NH2, SH, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬 또는 4-7원 헤테로사이클릴은 선택적으로 Ra에 의해 치환된다.
일부 실시양태에서, Rb 및 Rc는 각각 할로겐, OH, NH2, SH, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 4-7원 헤테로사이클릴, 로부터 독립적으로 선택되고, 상기 OH, NH2, SH, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬 또는 4-7원 헤테로사이클릴은 선택적으로 Ra에 의해 치환된다.
일부 실시양태에서, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 및 R14는 각각C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬 또는 4-7원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬 또는 4-7원 헤테로사이클릴은 선택적으로 Ra에 의해 치환되며;
또는 R7 및 R8은 그 연결되는 P와 함께 4-7원 헤테로사이클릴을 형성하고, 상기 4-7원 헤테로사이클릴은 선택적으로 Ra에 의해 선택되고;
또는 R13 및 R14는 그 연결되는 원자와 함께 4-7원 헤테로사이클릴을 형성하고, 상기 4-7원 헤테로사이클릴은 선택적으로 Ra에 의해 치환된다.
일부 실시양태에서, Rb 및 Rc는 각각 , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, 고리 C는 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 선택적으로 Rd에 의해 치환된다.
일부 실시양태에서, 고리 C는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 5-6원 헤테로아릴은 선택적으로 Rd에 의해 치환된다.
일부 실시양태에서, 고리 C는 4-10원 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 상기 4-10원 헤테로사이클릴은 선택적으로 Rd에 의해 치환된다.
일부 실시양태에서, Rd는 할로겐, CN, OH, NH2, C1-C6 알킬 또는 C3-C10 사이클로알킬로부터 선택되고, 상기 OH, NH2, C1-C6 알킬 또는 C3-C10 사이클로알킬은 선택적으로 Ra에 의해 치환된다.
일부 실시양태에서, Rd는 C1-C6 알킬 또는 C3-C10 사이클로알킬로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬 또는 C3-C10 사이클로알킬은 선택적으로 Ra에 의해 치환되며; 또는, Rd는 C1-C4 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되고, 상기 C1-C4 알킬은 선택적으로 Ra에 의해 치환되며; 또는, Rd는 C1-C4 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되고, 상기 C1-C4 알킬은 선택적으로 Ra에 의해 치환되며, Ra는 할로겐, 예를 들어 F 또는 Cl로부터 선택되고; 또는, Rd는 선택적으로 Ra에 의해 치환된 C1-C4 알킬로부터 선택되고, Ra는 할로겐, 예를 들어 F 또는 Cl로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, Rc 및 Rd는 그 연결되는 원자와 함께 6-7원 헤테로사이클릴 또는 5-6원 헤테로아릴을 형성하고, 상기 6-7원 헤테로사이클릴 또는 5-6원 헤테로아릴은 선택적으로 Ra에 의해 치환된다.
일부 실시양태에서, 고리 C는 , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 고리 C는 로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 고리 C는 , , , , 또는 로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H, 할로겐, CN, OH, NH2 또는 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 OH, NH2 또는 C1-C6 알킬은 선택적으로 Ra에 의해 치환되며,
또는 R1 및 R2는 그 연결되는 원자와 함께 C3-C6 사이클로알킬 또는 4-7원 헤테로사이클릴을 형성하고, 상기 C3-C6 사이클로알킬 또는 4-7원 헤테로사이클릴은 선택적으로 Ra에 의해 치환된다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H, 메틸, 에틸로부터 독립적으로 선택되고, 또는 R1 및 R2은 그 연결되는 원자와 함께 고리 , , 를 형성하며, 상기 , , 는 선택적으로 Ra에 의해 치환된다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H로부터 독립적으로 선택되고, 또는 R1 및 R2 는 그 연결되는 원자와 함께 고리 , , 를 형성하며, 상기 , , 는 선택적으로 Ra에 의해 치환된다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 모두 H이다.
일부 실시양태에서, 각각의 Ra는 할로겐, =O, OH, NH2, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 4-7원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, 상기 OH, NH2, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 4-7원 헤테로사이클릴은 선택적으로 Re에 의해 치환된다.
일부 실시양태에서, 각각의 Ra는 할로겐, OH, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 OH, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬은 선택적으로 Re에 의해 치환되며, 또는, 각각의 Ra는 F, Cl, OH, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 OH 또는 C1-C6 알킬은 선택적으로 Re에 의해 치환된다.
일부 실시양태에서, Re는 할로겐, =O, OH, NH2, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 4-7원 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 상기 OH, NH2, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 4-7원 헤테로사이클릴은 선택적으로 Rf에 의해 치환된다.
일부 실시양태에서, Re는 할로겐, 예를 들어 F 또는 Cl이다.
일부 실시양태에서, Rf는 할로겐, OH, NH2, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 4-7원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 본 출원의 식 (I) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 식 (II) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되고,
여기서, X3 및 X4는 C(R4)(R5), NR6, O, S 또는 S(=O)2로부터 독립적으로 선택되며;
고리 A, 고리 B, 고리 C, X1, X2, X5, R1, R2, R4, R5, R6은 식 (I)에서 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 식 (I) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 것으로,
또는 로부터 선택된다.
다른 일 측면으로, 본 출원은 식 (I) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법에 관한 것으로, 구체적으로는 하기와 같다:
여기서,
X3은 O, S 또는 NR6으로부터 선택되고;
X4는 C(R4)(R5), NR6, O, S 또는 S(=O)2로부터 선택되며;
고리 A, 고리 B, 고리 C, X1, X5, R1, R2, R4, R5, R6은 식 (I)에서 정의된 바와 같고; 및
LG1, LG2 및 LG3은 당업계에서 자주 사용하는 이탈기를 나타낸다.
다른 일 측면으로, 본 출원은 식 (I) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법에 관한 것으로, 구체적으로는 하기와 같다:
여기서, X3은 O, S 또는 NR6으로부터 선택되고;
X4는 C(R4)(R5), NR6, O, S 또는 S(=O)2로부터 선택되며;
고리 A, 고리 B, 고리 C, X1, X5, R1, R2, R4, R5, R6은 식 (I)에서 정의된 바와 같고; 및
LG, LG1 및 LG2는 당업계에서 자주 사용하는 이탈기를 나타낸다.
다른 일 측면으로, 본 출원은 본 출원의 식 (I) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
다른 일 측면으로, 본 출원은 USP1에 의해 매개된 포유동물의 질환을 치료하는 방법을 제공하는 것으로, 이는 상기 치료를 필요로 하는 포유동물, 바람직하게는 인간에게, 치료 유효량의 식 (I) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학 조성물을 치료를 투여하는 단계를 포함한다.
다른 일 측면으로, 본 출원은 USP1에 의해 매개된 질환을 예방 또는 치료하는 약물을 제조함에 있어서, 식 (I) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학 조성물의 용도를 제공한다.
다른 일 측면으로, 본 출원은 USP1에 의해 매개된 질환을 예방 또는 치료하는 데 있어서, 식 (I) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학 조성물의 용도를 제공한다.
다른 일 측면으로, 본 출원은 USP1에 의해 매개된 질환을 예방 또는 치료하는 식 (I) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학 조성물을 제공한다.
일부 실시양태에서, USP1에 의해 매개된 질환은 종양이다.
일부 실시양태에서, 상기 종양은 예를 들어 고형 종양, 선암 또는 유방암과 같은 혈액암이다.
용어에 대한 정의 및 설명
별도로 설명하지 않는 한, 본 출원에서 사용되는 하기 용어는 하기 함의를 구비하며, 본 출원에 기재된 그룹 및 용어에 대한 정의는 예시로서의 정의, 예시적 정의, 바람직한 정의, 표에 기재된 정의, 실시예 중의 구체적인 화합물의 정의 등을 포함하고, 서로 간에 임의로 조합 및 결합될 수 있다. 특정한 용어는 특별히 정의되지 않은 경우, 불확정 또는 불명확한 것으로 간주되어서는 안 되며, 당업계의 일반적인 함의에 따라 이해하여야 한다. 본원에 제품명이 나타나는 경우, 그 대응되는 제품 또는 그 활성성분을 지칭하는 것을 목적으로 한다.
본원에서, ""는 연결 부위를 나타낸다.
본원에서, 합성 경로 중의 이중 화살표 "" 또는 ""는 다단계 반응을 나타낸다.
본원에서, 실선과 점선으로 표시되는 결합 ""는 단일 결합 또는 이중 결합이다. 예를 들어, 구성요소 는 하기 두 가지: 과 를 포함한다.
본 출원의 화합물은 탄소 원자, 유황 원자, 질소 원자, 인 원자와 같은 비대칭 원자 또는 비대칭 이중 결합을 구비할 수 있으므로, 본 출원의 화합물은 특정 기하 이성질체 또는 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 특정 기하 이성질체 또는 입체 이성질체 형태는 시스 이성질체 및 트랜스 이성질체, E-, Z-기하 이성질체, (-)- 및 (+)-거울상 이성질체, (R)- 및 (S)-거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 및 이의 라세미 혼합물 또는 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체가 풍부하게 보유되는 혼합물과 같은 다른 혼합물일 수 있으며, 위의 모든 이러한 이성질체 및 이들의 혼합물은 모두 본 출원 화합물의 정의 범위 내에 속한다. 알킬 등 치환기에는 별도의 비대칭 탄소 원자, 비대칭 유황 원자, 비대칭 질소 원자 또는 비대칭 인 원자가 존재할 수 있으며, 모든 치환기에 관련된 이러한 이성질체 및 이들의 혼합물도 모두 본 출원 화합물의 정의 범위 내에 포함된다. 본 출원의 비대칭 원자를 함유하는 화합물은 순수한 광학 활성 형태 또는 라세미 형태로 분리될 수 있고, 순수한 광학 활성 형태는 라세미 혼합물로부터 분리되거나 또는 키랄 원재료 또는 키랄 시약을 사용하여 합성될 수 있다.
용어 "치환되다"는 특정된 원자 상의 임의의 하나 이상의 수소 원자가 치환기에 의해 치환되는 것을 가리키며, 특정 원자의 원자가 상태가 정상적이고 치환 후의 화합물이 안정적이기만 하면, 치환기는 중수소와 수소의 변이체일 수 있다. 치환기가 옥소(즉 =O)일 경우, 수소 원자 2개가 치환되고 방향족기에 옥소가 발생하지 않는 것을 의미한다.
용어 "선택적" 또는 "선택적으로"는 후속적으로 설명되는 사건 또는 상황이 일어날 수 있거나 또는 일어나지 않을 수 있음을 의미하며, 상기 설명은 상기 사건 또는 상황이 발생하는 경우, 또한 상기 사건 또는 상황이 발생하지 않는 경우가 포함된다. 예를 들어, 에틸이 "선택적으로" 할로겐에 의해 치환된다는 것은 에틸이 비치환된 것(CH2CH3), 단일 치환된 것(예컨대 CH2CH2F, CH2CH2Cl 등), 다중 치환된 것(예컨대 CHFCH2F, CH2CHF2, CHFCH2Cl, CH2CHCl2 등) 또는 완전 치환된 것(CF2CF3, CF2CCl3, CCl2CCl3 등)일 수 있음을 의미한다. 당업자는 하나 이상의 치환기를 포함하는 임의의 그룹에 대해, 공간에 존재할 수 없고 및/또는 합성될 수 없는 치환 또는 치환 패턴이 도입되지 않을 것이라는 점을 이해하여야 한다.
화합물의 조성 또는 구조에서 어떠한 변수(예컨대 Ra, Rb)가 한 번 이상 나타날 경우, 그 변수는 각 경우마다 정의가 독립적인 것이다. 예를 들어, 하나의 그룹이 2개의 Rb에 의해 치환될 경우, 각 Rb는 모두 독립된 선택 항목을 가진다.
본원에서 언급된 연결 그룹이 그 연결 방향이 밝히지 않은 경우, 그 연결 방향은 임의적이다. 예를 들어, 구조 단위 에서의 L1이 "C1-C3 알킬렌-O"로부터 선택되는 경우, 이때 L1은 왼쪽에서 오른쪽으로 읽는 순서와 같은 방향에 따라 고리 Q와 R1을 연결시켜 "고리 Q-C1-C3 알킬렌-O-R1"을 형성할 수 있고, 또한 왼쪽에서 오른쪽으로 읽는 순서와 반대되는 방향에 따라 고리 Q와 R1을 연결시켜 "고리 Q-O-C1-C3 알킬렌-R1"을 형성할 수 있다.
하나의 치환기의 결합이 하나의 고리에 있는 2개의 원자를 가교결합하는 경우, 이러한 치환기는 이 고리에 있는 임의의 원자와 서로 결합될 수 있다. 예를 들어, 구조 단위 는 R5는 벤젠 고리의 임의의 위치에서 치환될 수 있고, R5는 피페리딘 고리의 임의의 위치에서도 치환될 수 있음을 의미한다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
본원의 Cm-Cn은 m-n 범위 내에서 정수 개의 탄소 원자를 갖는 것을 의미한다. 예를 들어 "C1-C10"은 상기 그룹에는 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자, 5개의 탄소 원자, 6개의 탄소 원자, 7개의 탄소 원자, 8개의 탄소 원자, 9개의 탄소 원자 또는 10개의 탄소 원자를 구비하는 것을 의미한다.
본원에서 LG는 이탈기의 약칭이며, 구체적인 예시로서는 할로겐, 메실레이트, p-톨루엔설폰산에스테르, 알콕시, 할로 알콕시, O-N-석신이미딜, 펜타플루오로페닐옥시, 4-니트로페녹시 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
용어 "알킬"은 일반식 CnH2n+1의 탄화수소기를 의미한다. 상기 알킬은 선형 또는 분지형일 수 있다. 예를 들어, 용어 "C1-C10 알킬"은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소 원자를 가지는 선형 또는 분지형 포화 1가 탄화수소기를 나타내는 것으로 이해하여야 한다. 상기 알킬은 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 1-메틸부틸, 1-에틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 네오펜틸, 1,1-디메틸프로필, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 2-에틸부틸, 1-에틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸 또는 1,2-디메틸부틸 등이고; 용어 "C1-6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 네오펜틸, 헥실, 2-메틸펜틸 등)을 의미한다. 유사하게, 알콕시, 알킬아민 및 디알킬아미노의 알킬 부분(즉 알킬)은 위와 동일한 정의를 갖는다. 알킬은 선택적으로 R 그룹에 의해 치환된다고 설명되는 경우, 이는 상기 알킬은 하나 이상의 R 그룹에 의해 선택적으로 치환됨을 의미한다. 알콕시, 알킬아민과 디알킬아미노가 선택적으로 R 그룹에 의해 치환된다고 설명되는 경우, 이는 상기 알콕시, 알킬아민과 디알킬아미노가 하나 이상의 R 그룹에 의해 선택적으로 치환됨을 의미한다.
본원에 기재된 "C1-C10 알킬"은 "C1-C6 알킬", "C1-C4 알킬", "C1-C3 알킬" 또는 "C1-C2 알킬"을 포함할 수 있고, 상기 "C1-C6 알킬"은 "C1-C4 알킬", "C1-C3 알킬" 또는 "C1-C2 알킬"을 추가적으로 포함할 수 있다.
용어 "알케닐"은 탄소 원자와 수소 원자로 구성되는 선형 또는 분지형의 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 불포화 지방족 탄화수소기를 의미한다. 예를 들어, 용어 "C2-C10 알케닐"은 바람직하게는 하나 이상의 이중 결합을 포함하고, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소원자를 포함하는 선형 또는 분지형 1가 탄화수소기를 나타내고, "C2-C10 알케닐"은 바람직하게는 "C2-C6 알케닐"이며, 보다 바람직하게는 "C2-C4 알케닐"이고, 보다 더욱 바람직하게는 C2 또는 C3 알케닐을 나타내는 것으로 이해하여야 한다. 상기 알케닐에는 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 경우, 상기 이중 결합은 서로 분리되거나 공액될 수 있음을 이해하여야 한다. 상기 알케닐은 예를 들어 비닐, 알릴, (E)-2-메틸비닐, (Z)-2-메틸비닐, (E)-부틸-2-알케닐, (Z)-부틸-2-알케닐, (E)-부틸-1-알케닐, (Z)-부틸-1-알케닐, 이소프로페닐, 2-메틸프로프-2-알케닐, 1-메틸프로프-2-알케닐, 2-메틸프로프-1-알케닐, (E)-1-메틸프로프-1-알케닐, (Z)-1-메틸프로프-1-알케닐이다. 알케닐은 선택적으로 R 그룹에 의해 치환되는 것으로 설명되는 경우, 이는 상기 알케닐은 하나 이상의 R 그룹에 의해 선택적으로 치환됨을 의미한다.
용어 "알키닐"은 탄소 원자와 수소 원자로 구성되는 선형 또는 분지형의 적어도 하나의 삼중 결합을 갖는 불포화 지방족 탄화수소기를 의미한다. 용어 "C2-C10 알키닐"은 하나 이상의 삼중 결합을 포함하고 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소 원자를 가지는 선형 또는 분지형의 불포화 알키닐을 나타내는 것으로 이해할 수 있다. "C2-C10 알키닐"의 예시로서는 에티닐(-C≡CH), 프로피닐(-C≡CCH3, -CH2C≡CH), 부탄-1-알키닐, 부탄-2-알키닐 또는 부탄-3-알키닐을 포함하나 이에 한정되지 않는다. "C2-C10 알키닐"은 "C2-C3 알키닐"을 포함할 수 있고, "C2-C3 알키닐" 예시로서는 에티닐(-C≡CH), 프로프-1-알키닐(-C≡CCH3), 프로프-2-알키닐(-CH2C≡CH)을 포함할 수 있다. 알키닐은 선택적으로 R 그룹에 의해 치환된다고 설명되는 경우, 이는 상기 알키닐은 하나 이상의 R 그룹에 의해 선택적으로 치환됨을 의미한다.
용어 "사이클로알킬"은 완전히 포화되고 단일 고리, 앤드 고리, 브릿지 고리 또는 스피로 고리로 존재 가능한 탄소 고리를 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 상기 탄소 고리는 통상적으로 3-10원 고리이다. 예를 들어, 용어 "C3-C10 사이클로알킬"은 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소 원자를 가지는 포화된 1가 단일 고리, 앤드 고리, 스피로 고리 또는 브리지 고리 형식의 탄소 원자 그룹을 나타내는 것으로 이해하여야 한다. 사이클로알킬의 비제한적 예시로서는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실, 노르보르닐(비사이클로[2.2.1]헵틸), 비사이클로[2.2.2]옥틸, 아다만타닐, 스피로[4.5]데칸 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 스피로사이클로알킬은 스피로 고리로 존재하는 사이클로알킬을 의미한다. 용어 "C3-C10 사이클로알킬"은 "C3-C6 사이클로알킬"을 포함할 수 있고, "C3-C6 사이클로알킬"은 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 가지는 포화된 1가 단일 고리, 바이사이클릭 탄화수소 고리를 나타내며, 구체적인 예시로서는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 포함하는 것으로 이해하여야 한다. 사이클로알킬은 선택적으로 R 그룹에 의해 치환되는 것으로 설명되는 경우, 이는 상기 사이클로알킬은 하나 이상의 R 그룹에 의해 선택적으로 치환됨을 의미한다.
용어 "사이클로알케닐"은 부분 포화되고 단일 고리, 앤드 고리, 브릿지 고리 또는 스피로 고리로 존재 가능한 비방향족 탄소 고리를 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 상기 탄소 고리는 통상적으로 5, 6, 7 또는 8원 고리이다. 사이클로알케닐의 비제한적 예시로서는 사이클로펜테닐, 사이클로펜타디에닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵테닐, 사이클로헵타디에닐 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 사이클로알케닐은 선택적으로 R 그룹에 의해 치환되는 것으로 설명되는 경우, 이는 상기 사이클로알케닐은 하나 이상의 R 그룹에 의해 선택적으로 치환됨을 의미한다.
용어 "헤테로사이클릴"은 고리 원자에는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 헤테로원자 또는 헤테로원자단을 함유하는 완전 포화 또는 부분 포화(단 전체적으로 방향성이 띈 헤테로방향족이 아님)된 1가 단일 고리, 앤드 고리, 스피로 고리 또는 브리지 고리 그룹을 의미하며, 상기 "헤테로원자 또는 헤테로원자단"은 -N-, -O-, -S-, -P-, -O-N=, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)2-, -S(=O)-, -C(=O)NH-, -C(=NH)-, -S(=O)2NH-, -S(=O)NH-및-NHC(=O)NH-로부터 독립적으로 선택된다. 용어 "4-10원 헤테로사이클릴"은 고리 원자의 수가 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개인 헤테로사이클릴을 의미하고, 그 고리 원자에는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 위에 기재된 것으로부터 선택되는 헤테로원자 또는 헤테로원자단을 함유하고, 바람직하게는 "4-10원 헤테로사이클릴"은 "4-7원 헤테로사이클릴"을 포함하며, 여기서, 4원 헤테로사이클릴의 비제한적 예시로서는 아제티딘, 옥세탄을 포함하나 이에 한정되지 않으며; 5원 헤테로사이클릴의 예시로서는 테트라하이드로푸라닐, 다이옥솔릴, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피롤리닐, 4,5-디하이드로옥사졸 또는 2,5-디하이드로-1H-피롤릴을 포함하나 이에 한정되지 않으며; 6원 헤테로사이클릴의 예시로서는 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 디티아닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 트리티아닐, 테트라하이드로피페리딜 또는 4H-[1,3,4]티아디아지닐을 포함하나 이에 한정되지 않고; 7원 헤테로사이클릴의 예시로서는 디아제파닐을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 상기 헤테로사이클릴은 또한 비사이클로일 수 있으며, 여기서, 5,5원 비사이클릭 헤테로사이클릴의 예시로서는 헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일을 포함하나 이에 한정되지 않고, 5,6원 비사이클릭 헤테로사이클릴의 예시로서는 헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일, 5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진일 또는 5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진일을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 선택적으로, 상기 헤테로사이클릴은 상기 4-7원 헤테로사이클릴의 벤조 축합 고리일 수 있으며, 예시로서는 디하이드로아이소퀴놀리닐 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 바람직하게는, "4-7원 헤테로사이클릴"은 "4-6원 헤테로사이클릴", "5-6원 헤테로사이클릴", "4-7원 헤테로사이클로알킬", "4-6원 헤테로사이클로알킬", "5-6원 헤테로사이클로알킬" 등 범위를 포함할 수 있다. 본 출원에 따르면, 일부 비사이클로 헤테로사이클릴에는 부분적으로 하나의 벤젠 고리 또는 하나의 헤테로 방향족 고리를 함유하지만, 상기 헤테로사이클릴은 전체적으로 여전히 방향성이 없다. 헤테로사이클릴은 선택적으로 R 그룹에 의해 치환되는 것으로 설명되는 경우, 이는 상기 헤테로사이클릴은 하나 이상의 R 그룹에 의해 선택적으로 치환됨을 의미한다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 완전히 포화되고 단일 고리, 앤드 고리, 브릿지 고리 또는 스피로 고리로 존재 가능한 4-10원 고리상 그룹을 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 상기 헤테로고리의 고리 원자에는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 헤테로원자 또는 헤테로원자단을 함유하며, 상기 "헤테로원자 또는 헤테로원자단"은 -N-, -O-, -S-, -P-, -O-N=, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)2-, -S(=O)-, -C(=O)NH-, -C(=NH)-, -S(=O)2NH-, -S(=O)NH- 및 -NHC(=O)NH-로부터 독립적으로 선택된다. 용어 "4-10원 헤테로사이클로알킬"은 고리 원자의 수가 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개인 헤테로사이클로알킬을 의미하고, 그 고리 원자에는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 위에 기재된 것으로부터 선택되는 헤테로원자 또는 헤테로원자단을 함유하며, 바람직하게는, "4-10원 헤테로사이클로알킬"은 "4-7원 헤테로사이클로알킬"을 포함하고, 여기서, 4원 헤테로사이클로알킬의 비제한적인 예시로서는 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐을 포함하나 이에 한정되지 않으며, 5원 헤테로사이클로알킬의 예시로서는 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티오페닐, 피롤리디닐, 이속사졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 티아졸리디닐, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로피라졸릴을 포함하나 이에 한정되지 않고, 6원 헤테로사이클로알킬의 예시로서는 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 몰포리닐, 피페라지닐, 1,4-티오사닐, 1,4-디옥사닐, 티오몰포리닐, 1,3-디티아닐, 1,4-디티아닐을 포함하나 이에 한정되지 않으며, 7원 헤테로사이클로알킬의 예시로서는 아자사이클로헵타닐, 옥사사이클로헵타닐, 티에파닐을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 헤테로사이클로알킬은 선택적으로 R 그룹에 의해 치환되는 것으로 설명되는 경우, 이는 상기 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 R 그룹에 의해 선택적으로 치환됨을 의미한다.
용어 "아릴"은 공액화된 π 전자 시스템을 갖는 모든 탄소 단일 고리 또는 축합 다중 고리의 방향족 고리 그룹을 의미한다. 예를 들어, 아릴은 6~20개의 탄소 원자, 6~14개의 탄소 원자 또는 6~12개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 용어 "C6-C20 아릴"은 바람직하게는 6~20개의 탄소 원자를 갖는 1가 방향성 또는 부분 방향성의 단일 고리, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 탄화수소 고리를 나타내는 것으로 이해하여야 한다. 특히 6개의 탄소 원자를 갖는 고리("C6 아릴"), 예를 들어 페닐이고; 또는 9개의 탄소 원자를 갖는 고리("C9 아릴"), 예를 들어 인다닐 또는 인데닐이고, 또는 10개의 탄소 원자를 갖는 고리("C10 아릴"), 예를 들어 테트랄린, 디하이드로나프틸 또는 나프틸이고, 또는 13개의 탄소 원자를 갖는 고리("C13 아릴"), 예를 들어 플루오레닐이며, 또는 14개의 탄소 원자를 갖는 고리("C14 아릴"), 예를 들어 안트라세닐이다. 용어 "C6-C10 아릴"은 6~10개의 탄소 원자를 갖는 1가 방향성 또는 부분 방향성의 모든 탄소 단일 고리 또는 바이사이클릭 그룹을 나타내는 것으로 이해하여야 한다. 특히 6개의 탄소 원자를 갖는 고리("C6 아릴"), 예를 들어 페닐이고; 또는 9개의 탄소 원자를 갖는 고리("C9 아릴")이며, 예를 들어 인다닐 또는 인데닐이고, 또는 10개의 탄소 원자를 갖는 고리("C10 알킬"), 예를 들어 테트랄린, 디하이드로나프틸 또는 나프틸이다. 아릴은 선택적으로 R 그룹에 의해 치환되는 것으로 설명되는 경우, 이는 상기 아릴은 하나 이상의 R 그룹에 의해 선택적으로 치환됨을 의미한다.
용어 "헤테로아릴"은 적어도 하나의 N, O, S로부터 선택된 고리 원자를 함유하며, 나머지 고리 원자는 C의 방향족 고리기인 방향성이 띈 단일 고리 또는 축합 다중 고리 시스템을 의미한다. 용어 "5-10원 헤테로아릴"은 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 고리 원자, 특히 5 또는 6 또는 9 또는 10개의 탄소 원자를 가지고, 아울러 1, 2, 3, 4 또는 5개의, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 헤테로 원자를 포함하는 1가 단일 고리 또는 바이사이클릭 방향족 고리 시스템을 포함하는 것으로 이해하여야 한다. 또한, 이외에 각각의 경우에 벤조 축합될 수 있다. 특히, 헤테로아릴은 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴 등 및 이들의 벤조 유도체, 예를 들어, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴 등으로부터 선택되며; 또는 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 등, 및 이들의 벤조 유도체, 예를 들어 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 이소퀴놀리닐 등으로 선택되며; 또는 아조시닐, 인돌리지닐, 퓨리닐 등 및 이들의 벤조 유도체로부터 선택되고; 또는 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐 등으로부터 선택된다. 용어 "5-6원 헤테로아릴"은 5 또는 6개의 고리 원자를 가지고, 아울러 1, 2 또는 3개, 바람직하게는 1 또는 2개의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 헤테로 원자를 포함하는 방향족 고리 시스템을 의미한다. 헤테로아릴은 선택적으로 R 그룹에 의해 치환되는 것으로 설명되는 경우, 이는 상기 헤테로아릴은 하나 이상의 R 그룹에 의해 선택적으로 치환됨을 의미한다.
용어 "치료적 유효량"은 (i) 특정 질환, 병태 또는 장애를 치료하고, (ii) 특정 질환, 병태 또는 장애의 하나 이상의 증상을 경감, 개선 또는 제거하고, 또는 (iii) 본원에 기재된 특정 질환, 병태 또는 장애의 하나 이상의 증상 발작을 지연시키는 본 출원 화합물의 용량을 의미한다. "치료적 유효량"을 구성하는 본 출원의 화합물의 양은 해당 화합물, 질환 상태 및 이의 중증도, 투여 방식 및 치료할 포유동물의 연령에 따라 달라질 것이지만, 일상적으로 당업자가 자신의 지식 및 본 출원의 내용에 따라 결정할 수 있다.
용어 "약학적으로 허용 가능한"은 신뢰할 수 있는 의학적 판단 범위 내에서, 과도한 독성, 자극성, 과민성 반응 또는 다른 문제나 합병증 없이 인간 및 동물 조직과 접촉하기에 적절하고 합리적인 이득과 위험도에 알맞는 화합물, 재료, 조성물 및/또는 제형을 대상으로 한다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 화합물이 무기산 또는 유기산과 형성된 염, 및 화합물이 무기염 또는 유기염과 형성된 염을 포함하는 약학적으로 허용 가능한 산부가염 또는 염기부가염을 의미한다.
용어 "약학 조성물"은 본 출원의 하나 이상의 화합물 또는 이의 염과 약학적으로 허용 가능한 부형제로 조성된 혼합물을 의미한다. 약학 조성물의 목적은 본 출원의 화합물을 유기체에 투여하는 것을 유리하게 하는 것이다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 부형제"는 유기체에 뚜렷한 자극적 작용이 없고, 상기 활성 화합물의 생물학적 활성 및 성능을 손상시키지 않는 그런 부형제를 의미한다. 적합한 부형제는 당업자가 숙지된 부형제이며, 예를 들어 탄수화물, 왁스, 수용성 및/또는 수 팽창 가능한 중합체, 친수성 또는 소수성 물질, 젤라틴, 오일, 용매, 물 등이다.
단어 "포함하다"는 개방적이고 비배타적인 의미로, 즉 "포함하나 이에 한정되지 않는다"로 이해하여야 한다.
본 출원은 본원에 기재된 바와 동일하나, 하나 이상의 원자가 원자량 또는 질량수가 자연에서 일반적으로 발견되는 것과 다른 원자량 또는 질량수의 원자에 의해 치환되는 동위 원소가 표기된 본 출원 화합물을 더 포함한다. 본 출원의 화합물에 결합될 수 있는 동위 원소의 예시로서는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 유황, 불소, 요오드 및 염소의 동위 원소, 예컨대 각각은 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 123I, 125I 및36Cl 등이다.
특정 동위 원소가 표기된 본 출원의 화합물(예를 들어 3H 및 14C로 표기된 것)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 사용할 수 있다. 삼중수소화(즉 3H) 및 탄소-14(즉 14C) 동위 원소는 제조 용이성 및 검출 가능성이라는 점으로 볼 때 특히 바람직하다. 15O, 13N, 11C 및 18F와 같은 양전자 방출 동위 원소는 기질 점유율을 측정하기 위한 양전자 방출 단층촬영(PET) 연구에 사용될 수 있다. 동위원소 표지된 화합물은 통상적으로 본원에 개시된 방안 및/또는 실시예의 그런 유사한 하기 절차를 통해, 동위 원소 표지된 시약으로 비동위원소 표지된 시약을 치환하여 제조할 수 있다.
본 출원의 약학 조성물은 본 출원의 화합물을 적합한 약학적으로 허용 가능한 부형제와 조합함으로써 제조할 수 있으며 예를 들어 고체, 반고체, 액체 또는 기체 제제 예컨대 정제, 환약, 캡슐, 분말, 과립, 연고, 에멀젼, 현탁액, 좌약, 주사제, 흡입제, 겔, 미소구체 및 에어로졸로 배합될 수 있다.
본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학 조성물의 전형적인 투여 경로는 경구, 직장, 국소, 흡입, 비경구, 설하, 질내, 비강내, 안구내, 복강내, 근육내, 피하, 정맥내 투여를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 출원의 약학 조성물은 당업계에서 공지된 방법, 예컨대 혼합법, 용해법, 과립화법, 유화법, 동결건조법으로 제조할 수 있다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 경구 투여의 형식이다. 경구 투여의 경우, 약학 조성물은 활성 화합물을 당업계에 잘 알려진 약학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합함으로써 배합될 수 있다. 이러한 부형제는 본 출원의 화합물이 환자에게 경구 투여하기 위한 정제, 알약, 로젠지, 당의정, 캡슐, 액체, 겔, 슬러리, 현탁액 등으로 배합될 수 있게 한다.
일반적인 혼합, 충진 또는 압축 방법을 통해 고체의 경구 투여 조합물을 제조할 수 있다. 예를 들어, 아래에 기재된 방법을 통해 획득할 수 있다: 상기 활성 화합물을 고체 부형제와 혼합하고, 선택적으로 얻어진 혼합물을 갈고, 필요한 경우 다른 적절한 부형제를 첨가하고, 그 후 상기 혼합물을 과립으로 가공하여 정제 또는 드라지의 코어를 얻게 된다. 적절한 부형제는 결합제, 희석제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 감미제, 교정제 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
약학 조성물은, 멸균 용액, 현탁액 또는 동결건조 제품과 같은 적절한 단위 제형으로서 비경구 투여에 맞게 사용될 수 있다.
이하 구체적인 실시예를 결합하여 본 발명을 구체적으로 설명할 것이며, 본 발명의 장점 및 특징은 설명과 함께 보다 더 명확해질 것이다. 실시예에서 구체적인 조건을 밝히지 않은 경우, 일반적인 조건 또는 제품 제조업체의 제안에 따라 진행할 것이다. 사용되는 시약 또는 기구에 대하여 생산업체를 명시하지 않은 경우, 모두 시중에서 구매 가능한 일반적인 제품이다.
본 출원 실시예는 단지 예시적인 것이고, 본 출원의 범위에 대하여 그 어떠한 제한도 이루어지지 않는다. 본 출원의 정신과 범위를 벗어나지 않는 전제 하에서 본 출원 기술방안의 세부 내용 및 형식에 대한 수정 또는 대체는 가능하나, 이러한 수정 및 대체는 모두 본 출원의 보호 범위에 속하는 것을 당업자는 이해해야 할 것이다.
화합물의 구조는 핵자기공명(NMR) 또는 질량분석(MS)을 통해 결정된다. NMR 시프트 단위는 10-6(ppm)이다. NMR 측정 용매는 중수소화디메틸설폭사이드, 중수소화클로로포름, 중수소화메탄올 등이며, 내부 표준은 테트라메틸실란(TMS)이다. "IC50"은 최대 억제 효과의 절반이 달성될 때의 농도를 나타내는 중앙 억제 농도를 의미한다.
약어:
DCM: 디클로로메탄; BBr3: 삼브롬화붕소; DMF: N,N-디메틸포름아미드; DMSO: 디메틸 설폭사이드; LAH: 수소화알루미늄리튬 또는 수소화알루미늄리튬; TsCl: p-톨루엔술포닐 클로라이드; Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2: 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II)디클로로메탄 착물; 1,4-dioxane: 디옥산; DIEA: N,N-디이소프로필에틸아민; THF: 테트라히드로푸란; Imidazole: 이미다졸; TBSCl: tert-부틸디메틸실릴 클로라이드; DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민; HATU: 2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트; Iodomethane: 요오드화메틸; DIBAL-H: 디이소프로필알루미늄 하이드라이드; MeCN: 아세토니트릴; NBS: N-브로모숙신이미드; AIBN: 아조비스이소부티로니트릴; TEMPO: 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 옥사이드; Pyridine: 피리딘; Toluene: 톨루엔; XPhos Pd G2: 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II); Pd2(dba)3: 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐; Triphosgene: 트리포스겐; Xantphos: 4,5-비스(디페닐포스핀)-9,9-디메틸크산텐; MTBE:메틸 tert-부틸 에테르;(Bpin)2: 피나콜 보레이트; TEA: 트리에틸아민; PCy3 또는 TCHP: 트리사이클로헥실포스핀; NMP: N-메틸피롤리돈; TBAHS: 황산수소테트라부틸암모늄; HFIP: 헥사플루오로이소프로판올; vinyl-Bpin: 비닐 보레이트 피나콜 에스테르; CDI: 카르보닐디이미다졸; m-CBPA: 클로로퍼옥시벤조산; NMO: N-메틸모르폴린 옥사이드; DHP: 3,4-디하이드로-2H-피란; PTSA: p-톨루엔술폰산; TFA: 트리플루오로아세트산
실시예 1: 2-(2-이소프로필피리딘-3-일)-8-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진(화합물 1)의 제조
합성 경로는 하기와 같다:
단계 1: 2-클로로-4-아미노-5-하이드록시피리미딘(1B)
2-클로로-4-아미노-5-메톡시피리미딘(1.0g, 6.3mmol)을 디클로로메탄(20mL)에 용해시키고, 삼브롬화붕소(6.3mL, 13mmol, 2.0eq)를 0℃에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 가열하고 반응시켰다. 0℃에서 메탄올(20mL)을 첨가하여 ??칭한 후, 얻어진 반응액을 감압 증발시켜 용매를 제거하였다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=5:1-1:1)로 정제하여 백색 고체인 표제 화합물 1B(0.90g, 수율 69%)를 얻었다. m/z (ESI): 146[M+H]+.
단계 2: 2-클로로-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진(1D)
실온에서, 화합물 1B(0.76g, 5.2mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(10mL)에 첨가한 다음, 탄산칼륨(1.4g, 10mmol, 2.0eq), 1,2-디브로모에탄(1.9g, 10mmol, 2.0eq)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하고 반응시킨 후, 반응액을 얼음물(30mL)에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트(20mL*3)로 추출하고, 유기상을 합한 후 포화 식염수(50mL)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하며, 용매를 감압하에 증류하여 제거하고, 얻어진 잔류물을 10% 에틸 아세테이트가 함유된 석유 에테르로 비팅하고 여과하여 고체를 얻었다(0.54g,m/z (ESI): 252[M+H]+).
실온에서, 얻어진 고체(0.54g, 2.1mmol)를 디메틸설폭사이드(5mL)에 첨가한 다음, 탄산칼륨(0.59g, 4.2mmol, 2.0eq)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물은 100℃에서 16시간 동안 교반하고 반응시킨 후, 반응액을 얼음물(30mL)에 첨가하고, 에틸 아세테이트(20mL*3)로 추출하였다. 유기상을 합한 후 포화 식염수(50mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 여과하여, 용매를 감압하에 증류하여 제거하였다. 얻어진 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트=5:1-1:1)로 정제하여 백색 고체인 표제 화합물 1D(0.23g, 수율 51%)를 얻었다. m/z (ESI): 172[M+H]+.
단계 3: 4-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤조에이트(1F)
실온에서, 3,3-디브로모-1,1,1-트리플루오로아세톤(9.9g, 37mmol, 1.2eq) 및 아세트산나트륨(3.0g, 37mmol, 1.2eq)을 물에 첨가하고, 얻어진 화합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하고 가열하여 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각한 후, 메틸 4-포르밀벤조에이트(5.0g, 30.46mmol, 1.0eq)이 용해된 메탄올(100mL) 용액에 천천히 드롭방식으로 첨가한 다음, 반응액에 암모니아수(35mL)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하고 반응시켰다. 얻어진 혼합물을 감압 증류하여 용매를 제거한 후, 얻어진 잔류물을 물(100mL)에 첨가하고, 에틸 아세테이트(100mL*3)로 추출하였다. 얻어진 유기상을 합한 후 포화 식염수(50mL)로 세척하고, 용매를 감압 하 증류하여 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=5:1-1:1)로 정제하여 고체인 표제 화합물 1F(5.0g, 수율 49%, 순도 80%)을 얻었다. m/z (ESI): 271[M+H]+.
단계 4: 4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤조에이트(1G)
화합물 1F(3.0g, 11mmol)를 테트라하이드로푸란(30mL)에 용해시키고, 0℃에서 수소화나트륨(60%, 0.67g, 17mmol, 1.5eq)을 배치로 첨가하였다. 반응액을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 후 메틸 아이오다이드(3.2g, 22mmol, 2.0eq)를 첨가하고, 천천히 실온으로 회복시켜 2시간 동안 반응시켰다. 반응액을 얼음물(30mL)에 첨가하고, 에틸 아세테이트(20mL*3)로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 식염수(50mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고 감압하에서 증류시켜 용매를 제거하여 고체인 표제 화합물 1G(3.0g, 수율 81%)을 얻었다. LC-MS: m/z (ESI): 285[M+H]+.
단계 5: 4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질 알코올(1H)
화합물 1G(3.0g, 11mmol)를 테트라하이드로푸란(60mL)에 첨가하고, 0℃에서 리튬 알루미늄 하이드라이드(1.3g, 33mmol, 3.0eq)를 배치로 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 반응시킨 다음, 천천히 실온으로 회복하여 1시간 동안 반응시켰다. 0℃에서 반응액에 물 1.3mL, 15% NaOH 수용액 1.3mL, 물 3.8mL를 차례로 첨가하였다. 얻어진 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반한 후 규조토를 거쳐 여과하고, 필터 케이크는 디클로로메탄으로 헹구며, 얻어진 여과액을 합한 후 감압하에 증류하여 용매를 제거하여 오일 상태인 표제 화합물 1H(3.0g, 수율 90%)을 얻었다. m/z (ESI): 257[M+H]+.
단계 6: 4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질 4-메틸벤젠술포네이트(1I)
화합물 1H(2.1g, 8.3mmol)를 테트라하이드로푸란(20mL)에 첨가하고, 0℃에서 수소화나트륨(60%, 0.49g, 12mmol, 1.5eq)을 배치로 첨가하였다. 얻어진 반응액은 0℃에서 0.5시간 동안 교반하고 반응시킨 후, p-톨루엔설포닐 클로라이드(1.9g, 9.9mmol, 1.2eq)를 첨가하였다. 반응액을 천천히 실온으로 회복시키고 2시간 동안 계속 교반하고 반응시켰다. 반응액을 얼음물(50mL)에 첨가하고, 에틸 아세테이트(50mL*3)로 추출하였다. 얻어진 유기상을 합한 후 포화 식염수(50mL)로 세척하고, 용매를 감압 하 증류하여 제거하였다. 얻어진 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트=5:1-1:1)로 정제하여 고체인 표제 화합물 1l(0.60g, 수율 18%)를 얻었다. m/z (ESI): 411[M+H]+.
단계 7: 2-클로로-8-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진(1J)
화합물 1D(0.10g, 0.58mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(2mL)에 첨가하고, 0℃에서 NaH(60%, 35mg, 0.87mmol, 1.5eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물은 0℃에서 0.5시간 동안 교반시킨 후 화합물 1I(0.19g, 0.46mmol, 0.8eq)를 첨가하였다. 반응액을 천천히 실온으로 회복시키고 2시간 동안 계속 교반하고 반응시켰다. 반응액을 얼음물(10mL)에 첨가하고, 에틸 아세테이트(10mL*3)로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 식염수(10mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고 감압하에서 증류시켜 용매를 제거하여 고체인 표제 화합물 1J(0.13g, 수율 53%)를 얻었다. m/z (ESI): 410[M+H]+.
단계 8: 2-(2-이소프로필피리딘-3-일)-8-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진(화합물 1)
화합물 1J(0.12g, 0.26mmol), 화합물 1K(0.21g, 1.3mmol, 5.0eq), 탄산칼륨(0.18g, 1.3mmol, 5.0eq), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II)디클로로메탄 복합물(21mg, 25.7umol, 0.1eq)을 디옥산(4mL) 및 물(1mL)의 혼합 용액에 첨가하였다. 반응액은 질소 분위기 하 110℃에서 16시간 동안 교반하고 반응시켰다. 반응액을 냉각한 후 규조토를 거쳐 여과하고, 필터 케이크는 에틸 아세테이트로 헹구며, 얻어진 여과액은 합한 후 감압하에서 증류하여 용매를 제거하고 조생성물을 얻으며, 정제 크로마토그래피(Waters Xbridge C18, 10~95% 아세토니트릴 수용액)로 정제한 후 고체인 표제 화합물 1(45mg, 수율 35%)을 얻었다.
m/z (ESI): 495[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.53 (dd, J = 4.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H) , 7.93 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 7.6 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25 (dd, J = 8.0 Hz, 4.8 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.30 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.66-3.76(m, 1H), 3.61(t, J = 4.0 Hz, 2H), 1.07 (d, J =8.0 Hz, 6H).
실시예 2: 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-8-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진(화합물 2)의 제조
실시예 1과 유사한 방법을 채택하여 화합물 1K를 화합물 2K로 대체하여 제조하고 화합물 2를 얻었다.
m/z (ESI): 524[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.59 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.86 (s, 2H)，4.28 (m，2H), 3.84 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.59 (m, 2H), 1.77-1.72 (m, 1H), 0.97 (m，2H), 0.83 (m, 2H).
실시예 3: 7-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-2,3-디하이드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진(화합물 3)의 제조
실시예 2와 유사한 방법을 채택하여 화합물 1A를 화합물 3A로 대체하여 제조하고 화합물 3을 얻었다.
m/z (ESI): 523[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.54(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.91(s, 1H), 7.69(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.79(s, 1H), 4.67(s, 2H), 4.30(m, 2H), 3.76(s, 3H), 3.73(s, 3H), 3.57 (t, J = 3.8 Hz, 2H), 1.79-1.76(m, 1H), 0.93-0.91(m, 2H), 0.78-0.76(m, 2H).
실시예 4: 2-(2-이소프로필피리딘-3-일)-8-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7,8-디하이드로프테리딘-6(5H)-온(화합물 4)의 제조
합성 경로는 하기와 같다:
단계 1: 2-클로로-N-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-5-니트로피리미딘-4-아민(4C)
실온에서, 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘(0.71g, 3.7mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.0g, 7.8mmol, 2.0eq)을 테트라하이드로퓨란(20mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각한 후, 반응액에 화합물 4B(0.93g, 3.7mmol, 1.0eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물은 0℃에서 0.5시간 동안 교반하고 반응시킨 후 천천히 실온으로 회복시켜 2시간 동안 반응시켰다. 반응액을 얼음물(50mL)에 첨가하고, 에틸 아세테이트(50mL*3)로 추출하였다. 유기상을 합한 후 포화 식염수(50mL)로 1회 역세척한 후, 용매를 감압하에 증류하고 제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=5:1-3:1)로 정제하여 황색 고체 4C(0.90g, 수율 60%)를 얻었다. m/z (ESI): 413 [M+H]+.
단계 2: 2-클로로-N 4 -(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)피리미딘-4,5-디아민(4D)
실온에서, 화합물 4C(0.5g, 1.2mmol), 환원 철분(0.68g, 12mmol, 10eq)을 물(5mL) 및 에탄올(5mL)에 첨가한 후, 염화암모늄(0.65g, 12mmol, 10eq)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물은 80℃에서 2시간 동안 교반하고 반응시켰다. 반응액에 에틸 아세테이트 50mL를 첨가하여 희석한 후 뜨거울 때 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 헹구었다. 유기상을 감압하에서 증류하고 용매를 제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에틸 아세테이트(석유 에테르: 1:1)로 정제하여 황갈색 고체인 중간체 4D(0.35g, 수율 76%)를 얻었다. m/z (ESI): 383[M+H]+.
단계 3: 2-클로로-N-(2-클로로-4-((4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)아미노)피리미딘-5-일)아세트아미드(4F)
실온에서, 화합물 4D(0.5g, 1.3mmol)를 무수 N,N-디메틸포름아미드(10mL)에 용해시키고, 얻어진 용액은 0℃로 냉각한 후 클로로아세틸클로라이드(0.15g, 1.3mmol, 1eq)를 천천히 첨가한 다음, 탄산칼륨(0.36g, 2.61mmol, 2eq)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물은 0℃에서 2시간 동안 반응시킨 후, 물(30mL)을 첨가하여 ??칭하여, 에틸 아세테이트(20mL*3)로 추출하였다. 얻어진 유기상을 합한 후 포화 식염수(50mL)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하였다. 유기상을 감압하에서 증류하고 용매를 제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=5:1-1:1)로 정제하여 백색 고체 4F(0.4g, 수율 67%)를 얻었다. m/z (ESI): 459[M+H]+.
단계 4: 2-클로로-8-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7,8-디하이드로프테리딘-6(5H)-온(4G)
실온에서, 화합물 4F(0.3g, 0.65mmol)를 무수 N,N-디메틸포름아미드(10mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(0.18g, 1.3mmol, 2eq)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 50℃로 가열하여 2시간 동안 교반하고 반응시킨 후, 물(30mL)을 첨가하여 ??칭하고, 에틸 아세테이트(20mL*3)로 추출하였다. 얻어진 유기상을 합한 후 포화 식염수(50mL)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하며, 유기상을 감압하에서 증류하고 용매를 제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=5:1-1:1)로 정제하여 백색 고체 4G(0.12g, 수율 44%)를 얻었다. m/z (ESI): 423[M+H]+.
단계 5: 2-(2-이소프로필피리딘-3-일)-8-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7,8-디하이드로프테리딘-6(5H)-온(4)
실온에서, 화합물 4G(50mg, 0.12mmol), 화합물 4H(98mg, 0.59mmol, 5.0eq), 탄산칼륨(82mg, 0.59mmol, 5.0eq), 1,1'-비스(디페닐포스핀 염기)페로센디클로로팔라듐(II)디클로로메탄 복합물(19mg, 24μmol, 0.20eq)을 디옥산(2mL)과 물(0.5mL)의 혼합 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 질소 보호하에 100℃에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응액을 냉각한 후 규조토를 거쳐 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 헹구며, 얻어진 여과 용액을 합한 후 감압하에서 증류하여 용매를 제거하고 조생성물을 얻으며, 정제 크로마토그래피(Waters Xbridge C18, 10~85% 아세토니트릴 수용액)로 정제한 후 고체인 표제 화합물 4(18mg, 수율 30%)를 얻었다.
m/z (ESI): 508[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.85(brs, 1H)，8.54(dd, J = 4.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.92-7.89(m, 3H), 7.69(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.25(dd, J = 8.0 Hz, 4.8 Hz, 1H), 4.90(s, 2H), 4.15(s, 2H), 3.77(s, 3H), 3.73-3.68(m, 1H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 5: 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-8-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7,8-디하이드로프테리딘-6(5H)-온(화합물 5)의 제조
실시예 4와 유사한 방법을 채택하여 화합물 4H를 화합물 2K로 대체하여 제조하고 화합물 5를 얻었다.
m/z (ESI): 537[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.85(brs, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.87(s, 1H), 7.67(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48(d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.80(s, 2H), 4.13(s, 2H), 3.85(s, 3H), 3.77(s, 3H), 1.81-1.75(m, 1H), 1.00-0.98(m，2H), 0.86-0.83(m，2H)
실시예 6: 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-8-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-7(8H)-온(화합물 6)의 제조
실시예 2와 유사한 방법을 채택하여 화합물 1C를 화합물 6C로 대체하여 제조하고 화합물 6을 얻었다.
m/z (ESI): 538[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.64(s, 1H), 8.53(s, 1H), 7.92(s, 1H), 7.64(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.46(d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.24(s, 2H), 5.05(s, 2H), 3.81(s, 3H), 3.75(s, 3H), 1.68(m, 1H), 0.99(m, 2H), 0.77(m, 2H).
실시예 7: 8-(4-(6-옥사-4-아자스피로[2.4]헵탄-4-엔-5-일)벤질)-2-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진(화합물 7)의 제조
합성 경로는 하기와 같다:
단계 1: 4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)벤조산(7B)
화합물 7A(5.0g, 33mmol), 이미다졸(11g, 0.16mol), tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(4.1g, 49mmol)를 디클로로메탄(50mL)에 혼합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 감압하에서 증류하여 용매를 제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:1)로 정제하고, 감압하에서 농축하여 무색 액체 7B(6.0g, 23mmol, 수율 69%)를 얻었다. m/z (ESI): 265 [M+H]+.
단계 2: 4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N-(1-(히드록시메틸)사이클로프로필)벤즈아미드(7D)
(1-아미노사이클로프로필)메탄올 하이드로클로라이드(0.83g, 6.7mmol), 중간체 7B(1.5g, 5.6mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(2.2g, 17mmol, 2.9mL), 2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(3.2g, 8.4mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(25mL)에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물(100mL)과 에틸 아세테이트(100mL)를 첨가하고, 교반, 분액하고, 유기상을 포화 식염수(100mL*3)로 3회 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하였다. 감압하에서 증류하여 용매를 제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:10-1:1)로 정제하여, 백색 고체인 중간체 7D(0.5g, 1.5mmol, 수율 27%)를 얻었다. m/z (ESI): 334 [M+H]+.
단계 3: 4-(브로모메틸)-N-(1-(브로모메틸)사이클로프로필)벤즈아미드(7E)
중간체 7D(0.5g, 1.5mmol)를 디클로로메탄(2mL)에 첨가하고, 0℃에서 포스핀 트리브로마이드(0.60g, 2.2mmol)를 드롭방식으로 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 감압하에서 증류하여 용매를 제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:10-1:1)로 정제하여, 황색 고체인 중간체 7E(0.2g, 0.58mmol, 수율 39%)를 얻었다. m/z (ESI): 348 [M+H]+.
단계 4: 5-(4-(브로모메틸)페닐)-6-옥사-4-아자스피로[2.4]헵트-4-엔(7F)
중간체 7E(0.30g, 0.86mmol), DIPEA(0.56g, 4.3mmol)를 THF(5mL)에 첨가하였다. 반응액을 60℃로 승온시키고, 48시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(50mL)와 물(50mL)을 첨가하여 추출하여 분액하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 무색 투명한 액체 중간체 7F(0.20g, 0.75mmol, 수율 87%)를 얻었다. m/z (ESI): 266, 268 [M+H]+.
단계 5: 8-(4-(6-옥사-4-아자스피로[2.4]헵트-4-엔-5-일)벤질)-2-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진(7)
화합물 7G(40mg, 0.14mmol)를 테트라하이드로퓨란(2mL)에 첨가하고, 0℃에서 수소화나트륨(10mg, 0.42mmol)을 첨가하며, 5분 동안 교반하고, 실온으로 승온시키며, 반응액에 중간체 7F(37mg, 139.03μmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 60℃에서, 1시간 동안 교반하였다. 반응계에 물(10mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(10mL*3)로 3회 추출하였다. 얻어진 유기상을 합하고, 감압하에서 농축하여, 조생성물을 제조 후 동결건조하여, 백색 고체인 표제 화합물 7(2.8mg, 5.95μmol, 수율 4.28%)을 얻었다.
m/z (ESI): 471[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.58(s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.78(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.37(d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.84(s, 2H), 4.40(s, 2H), 4.27(s, 2H), 3.82(s, 3H), 3.56(s, 2H), 1.76-1.69(m, 1H), 1.07(m, 2H), 0.96(m, 2H), 0.85(m, 2H), 0.79(m, 2H).
실시예 8: 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-8-(4-(5,5-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)벤질)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진(화합물 8)의 제조
실시예 7와 유사한 방법을 채택하여 화합물 7C를 화합물 8C로 대체하여 제조하고 화합물 8을 얻었다.
m/z (ESI): 473[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.58(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.78(d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.37(d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.83(s, 2H), 4.26(t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.83(s, 3H), 3.67(s, 2H), 3.55(t, J = 4.6 Hz, 2H), 1.71(m, 1H), 1.41(s, 6H), 0.96(m, 2H), 0.80(m, 2H).
실시예 9: 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-8-(2-플루오로-4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진(화합물 9)의 제조
실시예 2와 유사한 방법을 채택하여 화합물 1E를 화합물 9E로 대체하여 제조하고 화합물 9을 얻었다.
m/z (ESI): 542 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.61(s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.52(m, 1H), 7.41(dd, J = 10.4, 1.7 Hz, 1H), 7.37-7.31(m, 2H), 4.97(s, 2H), 4.26(t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.94(s, 3H), 3.78(s, 3H), 3.58(t, J = 4.6 Hz, 2H), 1.83(m, 1H), 1.18(m, 2H), 0.88(m, 2H).
실시예 10: 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-8-(2,6-디플루오로-4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진(화합물 10)의 제조
실시예 2와 유사한 방법을 채택하여 화합물 1E를 화합물 10E로 대체하여 제조하고 화합물 10을 얻었다.
m/z (ESI): 542 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.64(s, 1H), 8.09(s, 1H), 7.35(s, 1H), 7.28(s, 2H), 5.11(s, 2H), 4.30-4.19(m, 2H), 3.98(s, 3H), 3.83(s, 3H), 3.63-3.50(m, 2H), 1.91(m, 1H), 1.24(m, 2H), 0.94(m, 2H).
실시예 11: 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-5-메틸-8-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7,8-디하이드로프테리딘-6(5H)-온(화합물 11)의 제조
합성 경로는 하기와 같다:
반응 플라스크에 화합물 5(7.5mg, 14μmol), 탄산세슘(9.1mg, 28μmol)을 첨가한 다음, DMF(0.50mL)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 강온하고, 요오도메탄(2.0mg, 14μmol, 0.87μL)을 드롭방식으로 첨가하여, 30분 동안 반응시켰다. 얻어진 혼합물에 물 0.2mL를 첨가하고, 얻어진 혼합 용액은 정제 크로마토그래피(Waters Xbridge C18, 5~95% 아세토니트릴/물 이동상)로 정제하여 백색 고체인 화합물 11(7.0mg, 12.71μmol, 수율 90.96%)을 얻었다.
m/z (ESI): 551 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.62(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.67(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.48(d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.83(s, 2H), 4.23(s, 2H), 3.85(s, 3H), 3.76(s, 3H), 3.30(s, 3H), 1.79(m, 1H), 1.00(m, 2H), 0.84(m, 2H).
실시예 12: 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-8-((6-(3,3-디메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)메틸)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진(화합물 14)의 제조
합성 경로는 하기와 같다:
단계 1: 6-(3,3-디메틸피롤리딘-1-일)니코티네이트(14B)의 합성
3,3-디메틸피롤리딘(0.18g, 1.8mmol), 메틸 6-브로모니코티네이트(0.30g, 1.4mmol) 및 탄산세슘(1.4g, 4.2mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(3.0mL)에 용해시키고, 얻어진 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 반응시키며, 반응액을 실온으로 냉각한 후, 반응계에 물(10mL)을 첨가하고, 그 후 에틸 아세테이트(20mL*3)로 3회 추출하고, 유기상을 합하여 포화 식염수(10mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 감압하에서 증류하여 용매를 제거하며 조생성물 14B(0.30mg, 수율 92%)를 얻었다. m/z (ESI): 235.1 [M+H]+.
단계 2: (6-(3,3-디메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)메탄올(14C)의 합성
화합물 14B(0.27mg, 1.2mmol)를 무수 테트라하이드로퓨란(2mL)에 첨가하고, 상기 반응액을 -78℃의 조건에서 놓아둔 후, 여기에 디이소프로필알루미늄하이드라이드(1.5m, 2.3mL)를 드롭방식으로 첨가하고, 드롭방식으로 첨가 완료 후 다시 그 온도에서 3시간 동안 계속 반응시키고, 여기에 물(10mL)을 드롭방식으로 첨가하여 반응을 ??칭하며, 포화 나트륨칼륨주석산염 수용액(5.0mL)을 더 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트(10mL*3)로 3회 추출하며, 유기상을 합하고 포화 식염수(10mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨로 건조, 여과하고, 감압하에서 증류하여 용매를 제거하여 조생성물 14C(0.23g, 수율 98%)를 얻었다. m/z (ESI): 207.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.97 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.45 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.15 (s, 2H), 1.75 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.10 (s, 6H).
실시예 1과 유사한 방법을 채택하여 화합물 1H를 화합물 14C로 대체하고, 화합물 1K를 화합물 2K로 대체하여 제조하고 화합물 14를 얻었다.
m/z (ESI): 474.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 8.61 (s, 1H), 8.10-8.04 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.23-4.16 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.53 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.50-3.44 (m, 2H), 3.21 (s, 2H), 1.86 (m, 1H), 1.80 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.22-1.19 (m, 2H), 1.14 (s, 6H), 0.93 (m, 2H).
실시예 13: 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-6-메틸-8-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진(화합물 15)의 제조
합성 경로는 하기와 같다:
단계 1: 2-클로로-6-메틸-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-7(8H)-온(15B)
중간체 1B(500mg, 3.4mmol), 메틸 2-브로모프로피오네이트(0.57g, 3.4mmol) 및 탄산칼륨(712mg, 5.2mmol)을 아세토니트릴(5mL)에 용해시키고, 얻어진 혼합물을 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 그런 다음 상기 반응액에 물(10mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(20mL*3)로 3회 추출하였다. 얻어진 유기상을 합한 후 포화 식염수(20mL)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하였다. 유기상을 감압하에서 증류하고 용매를 제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=5:1-1:1)로 정제하여 중간체 15B(200mg, 수율 29%)를 얻었다. m/z (ESI): 200 [M+H]+.
단계 2: 2-클로로-6-메틸-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진(15C)
빙욕 조건에서, 중간체 15B(200mg, 1.0mmol)를 무수 테트라하이드로퓨란(5mL)에 용해시킨 다음, 여기에 보란테트라하이드로퓨란 착화합물(2mL, 1mol/L, 2.0eq)을 첨가하고, 첨가 완료 후 실온으로 옮겨 두고 16시간 동안 반응시켰다. 그런 다음 반응계에 메탄올(5mL)을 첨가하여 반응을 ??칭시키고, 감압하에서 증류하여 용매를 제거한 후 물(10mL)을 더 첨가하며, 에틸 아세테이트로(20mL*3)로 3회 추출하였다. 얻어진 유기상을 합한 후 포화 식염수(20mL)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하며, 유기상을 감압하에서 증류하고 용매를 제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=5:1-1:1)로 정제하여 백색 고체인 중간체 15C(100mg, 수율 54%)를 얻었다. m/z (ESI): 186 [M+H]+.
실시예 2와 유사한 방법을 채택하여 화합물 1D를 화합물 15C로 대체하여 제조하고 화합물 15를 얻었다.
m/z (ESI): 538 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.64 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.00 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.35-4.30 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.61 (dd, J = 12.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 3.30-3.27 (m, 1H), 1.78-1.73 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.99-0.96 (m, 2H), 0.85-0.82 (m, 2H).
실시예 14: 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-8-(((5-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진(화합물 16)의 제조
실시예 2와 유사한 방법을 채택하여 화합물 1E를 화합물 16E로 대체하여 제조하고 화합물 16을 얻었다.
m/z (ESI): 525.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.83 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.34 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.78 (d, J = 5.4 Hz, 6H), 3.74 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 1.66 (m, 1H), 0.91 (m, 2H), 0.71 (m, 2H).
실시예 15: 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-8-((6-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-3-일)메틸)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진(화합물 17)의 제조
실시예 2와 유사한 방법을 채택하여 화합물 1E를 화합물 17E로 대체하여 제조하고 화합물 17을 얻었다.
m/z (ESI): 525 [M+H] +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.68 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.31 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.68-3.63 (m, 2H), 2.06-1.95 (m, 1H), 1.04-0.97 (m, 2H), 0.91-0.80 (m, 2H).
실시예 16: 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-8-(2,3-디플루오로-4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진(화합물 18)의 제조
합성 경로는 하기와 같다:
단계 1: 2,3-디플루오로-4-메틸벤조에이트(18B)의 합성
2,3-디플루오로-4-메틸벤조산 18A(4.0g, 23mmol, 1.0eq)를 메탄올(50mL)에 첨가하고, 여기에 티오닐 클로라이드(5.5g, 46mmol, 2.0eq)를 천천히 첨가한 다음, 70℃로 승온시켜 1시간 동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각하고, 감압하에서 증류하여 용매를 제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=40:1)로 정제하여 무색 오일 상태인 중간체 18B(4.0g, 수율 93%)를 얻었다.
단계 2: 2,3-디플루오로-4-브로모메틸벤조에이트(18C)의 합성
중간체 18B(4g, 21mmol, 1.0eq)를 사염화탄소(40mL)에 용해시킨 다음, N-브로모석신이미드(5.7g, 32mol, 1.5eq) 및 아조디이소부티로니트릴(706mg, 4.3mmol, 0.2eq)을 첨가하며, 얻어진 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각하고, 감압하에서 증류하여 용매를 제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=100:1-50:1)로 정제하여 무색 오일 상태인 중간체 18C(2.8g, 수율 49%)를 얻었다.
단계 3: 2,3-디플루오로-4-포르밀벤조에이트(18D)의 합성
중간체 18C(2.8g, 11mmol, 1.0eq)를　디메틸 설폭사이드(40mL)에 용해시키고, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 옥사이드(1.8g, 12mol, 1.1eq)를 더 첨가하며, 온도를 90℃로 올리고 16시간 동안 반응시켰다. 반응계에 물 100mL를 첨가한 다음, 에틸 아세테이트(60mL*3)로 3회 추출하고, 유기상을 합하고 포화 식염수(60mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 감압하에서 증류하여 용매를 제거하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=5:1-2:1)로 정제하여 무색 오일 상태인 중간체 18D(0.87g, 수율 40%)를 얻었다.
실시예 2와 유사한 방법을 채택하여 화합물 1E를 화합물 18D로 대체하여 제조하고 화합물 18을 얻었다.
m/z (ESI): 560 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.59 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.29 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.62-3.60 (m, 5H), 1.74-1.69 (m, 1H), 0.99-0.95 (m, 2H), 0.85-0.77 (m, 2H).
실시예 17: 8-(4-(2H-테트라졸-5-일)벤질)-2-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진(화합물 19)의 제조
합성 경로는 하기와 같다:
단계 1: 4-((2-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-8-일)메틸)벤조니트릴(19B)의 합성
중간체 7G(150mg, 526μmol)를 N,N-디메틸포름아미드(3mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(513.91mg, 1.58mmol) 및 4-시아노벤질브로마이드(206.14mg, 1.05mmol)를 첨가하며, 얻어진 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응액 실온으로 냉각하고, 반응계에 물(10mL)을 첨가한 다음, 에틸 아세테이트(10mL*3)로 3회 추출하고, 유기상을 합하여 포화 식염수(10mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하며, 감압하에서 증류하여 용매를 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 19B(177mg, 수율 84%)를 얻었다. m/z (ESI): 401.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.58 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.29 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.59 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 1.76-1.62 (m, 1H), 0.95 (m, 2H), 0.78 (m, 2H).
단계 2: 8-(4-(2H-테트라졸-5-일)벤질)-2-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진(19)
중간체 19B(160mg, 400μmol), 아지드화나트륨(52mg, 800μmol), 아세트산구리(7.3mg, 40μmol)를 N,N-디메틸포름아미드(1mL)에 용해시키고, 얻어진 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 마이크로웨이브 반응시켰다. 실온으로 냉각한 후, 반응계에 물(10mL)을 첨가한 다음, 에틸 아세테이트(10mL*3)로 3회 추출하고, 유기상을 합하여 포화 식염수(10mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하며, 용매를 감압 증류하여 제거하고, 얻어진 잔류물을 정제 크로마토그래피(Waters Xbridge C18, 10~75%아세토니트릴 수용액)로 정제한 후 고체인 표제 화합물 19(50mg, 수율 28%)를 얻었다. m/z (ESI): 444.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.59 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.28 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.59 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 1.75 (m, 1H), 0.97 (m, 2H), 0.82 (m, 2H).
실시예 18: 8-(4-(2-메틸-테트라졸-5-일)벤질)-2-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진(화합물 20)의 제조
합성 경로는 하기와 같다:
단계 1: 8-(4-(2-메틸-테트라졸-5-일)벤질)-2-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진(20)의 합성
화합물 19(45mg, 101μmol) 및 탄산칼륨(28mg, 0.20mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(1mL)에 용해시킨 다음, 요오도메탄(14mg, 0.10mmol, 6.3μL)을 더 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응계에 물(10mL)을 첨가한 다음, 에틸 아세테이트(20mL*3)로 3회 추출하고, 유기상을 합하여 포화 식염수(10mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 감압하에서 증류하여 용매를 제거하며, 얻어진 잔류물을 정제 크로마토그래피(Waters Xbridge C18, 10~75% 아세토니트릴 수용액)로 정제한 후 고체인 표제 화합물 20(4mg, 수율 8%)을 얻었다. m/z (ESI): 458.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.58 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.42 (s, 3H), 4.34-4.24 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.65-3.56 (m, 2H), 1.74 (m, 1H), 0.96 (m, 2H), 0.79 (m, 2H).
실시예 19: 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-6-메틸-8-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-7(8H)-온(화합물 21)의 제조
실시예 2와 유사한 방법을 채택하여 화합물 1D를 화합물 15B로 대체하여 제조하고 화합물 21을 얻었다.
m/z (ESI): 552.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.64 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.24-5.21 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 1.73-1.67 (m, 1H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.99-0.97 (m, 2H), 0.79-0.76 (m, 2H).
실시예 20: 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-6,6-디메틸-8-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-7(8H)-온(화합물 22)의 제조
합성 경로는 하기와 같다:
단계 1: 2-클로로-6,6-디메틸-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-7(8H)-온(22B)
중간체 1B(500mg, 3.4mmol), 메틸 2-브로모이소부티레이트(0.62g, 3.4mmol) 및 탄산칼륨(0.71g, 5.1mmol)을 아세토니트릴(5.0mL)에 용해시킨 다음, 반응액을 60℃ 조건 하에서 16시간 동안 반응시켰다. 그런 다음 상기 반응액에 물(10mL)을 첨가하고, 다시 에틸 아세테이트(20mL*3)로 3회 추출하였다. 얻어진 유기상을 합한 후 포화 식염수(20mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하였다. 유기상을 감압하에서 증류하고 용매를 제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르: 에틸아세테이트=5:1-1:1)로 정제하여 중간체 22B(0.20g, 수율 27%)를 얻었다. m/z (ESI): 214 [M+H]+.
실시예 2와 유사한 방법을 채택하여 화합물 1D를 화합물 22B로 대체하여 제조하고 화합물 22를 얻었다.
m/z (ESI): 566.5 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.64 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 1.72-1.78 (m, 1H), 1.59 (s, 6H), 1.0-0.97 (m, 2H), 0.80-0.77 (m, 2H).
실시예 21: 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-7-메틸-8-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진(화합물 23)의 제조
실시예 2와 유사한 방법을 채택하여 화합물 1C를 화합물 23C로 대체하여 제조하고 화합물 23을 얻었다.
m/z (ESI): 538 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.58 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.14 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.18-4.14 (m, 1H), 4.10-4.07 (m, 1H), 3.86-3.79 (m, 4H), 3.76(s, 3H), 1.80-1.73 (m, 1H), 1.23 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 0.98-0.94 (m, 2H), 0.93-0.75 (m, 2H).
실시예 22: 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-5-사이클로프로필-8-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7,8-디하이드로프테리딘-6(5H)-온(화합물 24)의 제조
합성 경로는 하기와 같다:
단계 1: 2-클로로-5-사이클로프로필-8-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7,8-디하이드로프테리딘-6(5H)-온(24B)
사이클로프로필보론산(61mg, 710μmol), 중간체 4G(0.15g, 0.35mmol), 피리딘(28mg, 0.36mmol, 29μL), 아세트산구리(64mg, 0.35mmol), 탄산세슘(58mg, 0.18mmol)을 톨루엔(5.0mL)에 용해시키고, 80℃에서 5시간 동안 반응시키며, 반응액을 실온으로 냉각한 후, 반응계에 물(10mL)을 첨가한 다음, 에틸 아세테이트(20mL*3)로 3회 추출하고, 유기상을 합하여 포화 식염수(10mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하며, 감압하에서 증류하여 용매를 제거하고, 얻어진 잔류물을 정제 크로마토그래피(Waters Xbridge C18, 10~90% 아세토니트릴 수용액)로 정제한 후 중간체 화합물 24B(24mg, 수율 15%)를 얻었다. m/z (ESI): 463.1 [M+H]+.
단계 2: 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-5-사이클로프로필-8-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7,8-디하이드로프테리딘-6(5H)-온(24)
중간체 2K(21mg, 0.11mmol),　중간체 24B(23mg, 50μmol),　클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II)(7.8mg, 9.9μmol),　인산칼륨(32mg, 0.15mmol)을 1,4-디옥산 (1.0mL)과 물(0.010mL)의 혼합 용액에 첨가하고, 여기의 공기를 질소로 치환한 후, 질소 보호 하에 100℃에서 8시간 동안 반응시켰다. 반응액이 실온으로 냉각한 후, 규조토로 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 헹구며, 얻어진 여과 용액을 합한 후 감압하에서 증류하여 용매를 제거하고 조생성물을 얻으며, 정제 크로마토그래피(Waters Xbridge C18, 10~90%아세토니트릴 수용액)로 정제한 후 고체인 표제 화합물 24(5mg, 수율 17%)를 얻었다.
m/z (ESI): 577.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.64 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.70 (s, 1H), 1.87 (s, 1H), 1.29-1.21 (m, 4H), 0.91 (s, 4H).
실시예 23: 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)-8-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7,8-디하이드로프테리딘-6(5H)-온(화합물 25)의 제조
합성 경로는 하기와 같다:
단계 1: 2-클로로-8-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)-7,8-디하이드로프테리딘-6(5H)-온(25B)의 합성
중간체 4G(0.10g, 0.24mmol), 1,1,1-트리플루오로-2-요오도에탄(75mg, 0.36mmol) 및 탄산칼륨(65mg, 0.47mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(2.0mL)에 용해시키고, 얻어진 혼합물을 60℃에서 20시간 동안 반응시켰다. 반응액 실온으로 냉각하고, 반응계에 물(10mL)을 첨가한 다음, 에틸 아세테이트(10mL*3)로 3회 추출하고, 유기상을 합하여 포화 식염수(10mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하며, 감압하에서 증류하여 용매를 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 25B(42mg, 수율 35%)를 얻었다. m/z (ESI): 505.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.86 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.55 (q, J = 8.3 Hz, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.79 (s, 3H).
실시예 22와 유사한 방법을 채택하여 화합물 24B를 화합물 25B로 대체하여 제조하고 화합물 25를 얻었다.
m/z (ESI): 619.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.64 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.69-4.57 (m, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 1.85 (s, 1H), 1.25 (m, 2H), 0.93 (m, 2H).
실시예 24: 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-5,7-디메틸-8-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7,8-디하이드로프테리딘-6(5H)-온(화합물 26)의 제조
합성 경로는 하기와 같다:
단계 1: 2-클로로-N-(2-클로로-4-((4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)아미노)피리미딘-5-일)프로피온아미드(26B)의 합성
빙욕 조건에서, 화합물 4D(0.36g, 0.93mmol)를 무수 N,N-디메틸포름아미드(5.0mL)에 용해시키고, 상기 용액에 2-클로로프로피오닐 클로라이드(0.14g, 1.1mmol)를 천천히 첨가한 다음, 탄산칼륨(0.26g, 1.9mmol)을 더 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온 조건에서 16시간 동안 반응시켰다. 얼음물(10mL)을 첨가하여 반응을 ??칭하고, 에틸 아세테이트(20mL*3)로 추출하였다. 얻어진 유기상을 합한 후 포화 식염수(10mL)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하며, 유기상을 감압하에서 증류하고 용매를 제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=5:1-1:1)로 정제하여 중간체인 26B(0.42g, 수율 96%)를 얻었다.
m/z (ESI): 473.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.72 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.73-4.62 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 1.65 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
단계 2: 2-클로로-7-메틸-8-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7,8-디하이드로프테리딘-6(5H)-온(26C)
실온에서, 화합물 26B(0.42g, 0.90mmol)를 무수 N,N-디메틸포름아미드(10mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(0.25g, 1.8mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 50℃로 가열하여 2시간 동안 교반하고 반응시킨 후, 물(20mL)을 첨가하여 ??칭하고, 에틸 아세테이트(40mL*3)로 3회 추출하였다. 얻어진 유기상을 합한 후 포화 식염수(50mL)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하였다. 유기상을 감압하에서 증류하고 용매를 제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=5:1-1:1)로 정제하여 중간체 26C(0.30g, 수율 78%)를 얻었다.
m/z (ESI): 437.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.89 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.14 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.19 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 3: 2-클로로-5,7-디메틸-8-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7,8-디하이드로프테리딘-6(5H)-온(26D)
빙욕 조건에서, 화합물 26C(0.30g, 0.69mmol) 및 탄산칼륨(0.45g, 1.4mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5.0mL)에 용해시킨 다음, 여기에 요오도메탄(97mg, 0.69mmol, 43μL)을 드롭방식으로 첨가하고, 이어서 30분 동안 반응시켰다. 그런 다음 상기 반응액에 물(10mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(20mL*3)로 3회 추출하였다. 얻어진 유기상을 합한 후 포화 식염수(20mL)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하며, 유기상을 감압하에서 증류하고 용매를 제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=5:1-1:1)로 정제하여 중간체인 26D(0.28g, 수율 91%)를 얻었다. m/z (ESI): 451.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.97 (s, 1H), 7.94-7.92 (m, 1H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.17 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.32 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 4: 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-5,7-디메틸-8-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7,8-디하이드로프테리딘-6(5H)-온(26)
중간체 2K(31mg, 0.14mmol),　중간체 26D(40mg, 89μmol),　XPhos Pd G2(14mg, 18μmol),　인산칼륨(57mg, 0.27mmol)을 1,4-디옥산(1mL)과 물(0.01mL)의 혼합 용액에 첨가하고, 여기의 공기를 질소로 치환한 후, 질소 보호 하에 100℃에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각한 후, 규조토로 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 헹구며, 얻어진 여과 용액을 합한 후 감압하에서 증류하여 용매를 제거하고 조생성물을 얻으며, 정제 크로마토그래피(Waters Xbridge C18, 10~90% 아세토니트릴 수용액)로 정제한 후 고체인 표제 화합물 26(16mg, 수율 32%)을 얻었다.
m/z (ESI): 565.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.60 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.14 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.40 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 1.75 (m, 1H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.01-0.93 (m, 2H), 0.88-0.74 (m, 2H).
실시예 25: 7-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온(화합물 27)의 제조
합성 경로는 하기와 같다:
단계 1: 2-클로로-4-((4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴(27B)
실온에서, 화합물 27A(500mg, 2.87mmol, 1.0eq) 및 화합물 4B(732mg, 2.87mmol, 1.0eq.)를 1,4-디옥산(10mL)에 용해시킨 다음, N,N-디이소프로필에틸아민(556mg, 4.31mmol, 1.5eq.)을 첨가하였다. 25℃에서 16시간 동안 반응시키고, 감압하에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 27B(350mg, 수율: 31%)를 얻었다. m/z (ESI): 392.8 [M+H]+
단계 2: 4’-사이클로프로필-6’-메톡시-4-((4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)아미노)-[2,5'-비피리미딘]-5-카르보니트릴(27C)
화합물 27B(330mg, 0.84mmol, 1.0eq.) 및 화합물 2K(215mg, 1.1mmol, 1.3eq.)를 1, 4-디옥산(3mL)에 용해시킨 다음, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(46mg, 0.08mmol, 0.1eq.), 1,3,5,7-테트라메틸-6-페닐-2,4,8-트리옥사-6-포스포라다만탄(47mg, 0.16mmol, 0.02eq.), 탄산칼륨(348mg, 2.52mmol, 3.0eq.) 및 물(0.5mL)을 첨가하였다. 아르곤 분위기에서, 60℃에서 30분 동안 반응시켰다. 감압하에서 농축하여 갈색 잔류물을 얻었고, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 27C(310mg, 수율: 73%)를 얻었다. m/z (ESI): 506.6 [M+H]+
단계 3: 5-(아미노메틸)-4’-사이클로프로필-6’-메톡시-N-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-[2,5'-비피리미딘]-4-아민(27D)
실온에서, 화합물 27C(310mg, 0.61mmol, 1.0eq.)을 무수 테트라하이드로퓨란(3mL)에 용해시켰다. -78℃에서 리튬알루미늄하이드라이드(30mg, 0.79mmol, 1.3eq.)를 천천히 첨가하고, 상기 온도를 유지하면서 30분 동안 반응시키며, 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 ??칭하였다. 반응액을 에틸 아세테이트(30mL*3)로 추출하고, 유기상을 합하여, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하며, 감압하에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 27D(115mg, 수율: 37%)를 얻었다. m/z (ESI): 510.6 [M+H]+
단계 4: 7-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온(27)
실온에서, 화합물 27D(0.11g, 0.22mmol, 1.0eq)를 디클로로메탄(5mL)에 용해시키고, 빙욕하에서 트리포스겐(24mg, 0.08mmol, 0.35eq.)을 첨가하였다. 실온으로 승온하여 30분 동안 반응시키고, 감압하에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 27(60mg, 수율: 51%)을 얻었다.
m/z (ESI): 536.7 [M+H]+.
실시예 26: 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-8-((4-(1-(디플루오로메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)메틸)-5-메틸-7,8-디하이드로프테리딘-6(5H)-온(화합물 28)의 제조
합성 경로는 하기와 같다:
단계 1: 4-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤조니트릴(28B)의 합성
실온에서, 3,3-디브로모-1,1,1-트리플루오로아세톤(9.9g, 37mmol, 1.2eq) 및 아세트산나트륨(3.0g, 37mmol, 1.2eq)을 물에 용해시키고, 얻어진 혼합물을 100℃, 유욕 조건하에서 두고 1시간 동안 반응시켰다. 반응액 실온으로 냉각한 다음, 이를 4-시아노벤즈알데히드(2.0g, 15mmol, 1.0eq)의 메탄올(20mL) 용액에 천천히 드롭방식으로 첨가한 후, 다시 반응액에 암모니아수(6mL)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 반응액을 농축한 후, 얻어진 잔류물을 물(50mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(50mL*3)로 추출하였다. 얻어진 유기상을 합한 후 포화 식염수(50mL)로 세척하고, 용매를 감압 하 증류하여 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 28B(2.6g, 수율 72%)를 얻었다. m/z (ESI): 238 [M+H]+.
단계 2: 4-(1-(디플루오로메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤조니트릴(28C)의 합성
중간체 28B(1.0g, 4.2mmol), 소디움 디플루오로클로로아세테이트(3.3g, 21mmol, 5.0eq) 및 수산화칼륨(1.4g, 25mmol, 6.0eq)을 무수 아세토니트릴(20mL)에 용해시킨 후, 80℃로 승온하여 반응시켰다. LC-MS에서 반응이 완료된 것으로 나타난 후, 용매를 회전 건조하고, 다시 여기에 물(20mL)을 첨가하며, 에틸 아세테이트(50mL*3)로 추출하고, 얻어진 유기상을 합한 후 포화 식염수(50mL)로 세척하며, 감압하에서 증류하여 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 28C(0.81g, 수율 67%)를 얻었다. m/z (ESI): 288 [M+H]+.
단계 3: (4-(1-(디플루오로메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)메탄아민(28D)의 합성
중간체 28C(0.81g, 2.8mmol), 염화니켈육수화물(0.80g, 3.4mmol, 7.5eq)을 에탄올에 용해시키고, 물 두 방울을 더 드롭방식으로 첨가한 다음, 수소화붕소나트륨(0.80g, 21mmol, 1.2eq)을 배치로 첨가하며, 45℃로 승온하여 3시간 동안 반응시켰다. 반응물을 실온으로 냉각한 후, 3M의 HCl 용액(6.7mL)으로 ??칭하고, 다시 암모니아수로 pH를 염기성으로 조절한 후, 디클로로메탄(20mL*3)으로 추출하였다. 얻어진 유기상을 합한 후 포화 식염수(20mL)로 세척하고, 감압하에서 증류하여 용매를 제거하며, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=4:1)로 정제하여 중간체 28D(0.41g, 수율 50%)를 얻었다. m/z (ESI): 292 [M+H]+.
단계 4: 2-클로로-N-(4-(1-(디플루오로메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-5-니트로피리미딘-4-아민(28E)
빙욕 조건에서, 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘(0.36g, 1.9mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.48g, 3.7mmol, 2.0eq)을 테트라하이드로퓨란(15mL)에 용해시킨 후, 28D(0.54g, 1.9mmol, 1.0eq)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하고 반응시킨 후 실온으로 천천히 회복하여 2시간 동안 반응시켰다. 반응액을 얼음물(50mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(50mL*3)로 추출하며, 유기상을 합한 후 포화 식염수(50mL)로 세척하고, 감압하에서 증류하여 용매를 제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=4:1)로 정제하여 황색 고체인 중간체 28E(0.36g, 수율 43%)를 얻었다. m/z (ESI): 449 [M+H]+.
단계 5: 2-클로로- N 4 -(4-(1-(디플루오로메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)피리미딘-4,5-디아민(28F)
실온에서, 화합물 28E(0.36g, 0.80mmol), 환원 철분(0.45g, 8.0mmol, 10eq)을 물(5.0mL), 테트라하이드로퓨란(5.0mL) 및 에탄올(5.0mL)의 혼합 용매에 첨가한 후, 염화암모늄(0.43g, 8mmol, 10eq)을 첨가하며, 얻어진 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반하고 반응시켰다. 반응액에 에틸 아세테이트(50mL)를 첨가하여 희석한 후 뜨거울 때 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 헹구었다. 유기상을 감압하에서 증류하고 용매를 제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=2:1)로 정제하여 황갈색 고체인 중간체 28F(0.30g, 수율 89%)를 얻었다. m/z (ESI): 419 [M+H]+.
단계 6: 2-클로로-N-(2-클로로-4-((4-(1-(디플루오로메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)아미노)피리미딘-5-일)아세트아미드(28G)
실온에서, 화합물 28F(0.30g, 0.72mmol)를 무수 N,N-디메틸포름아미드(10mL)에 용해시키고, 얻어진 용액을 0℃로 냉각한 후 클로로아세틸클로라이드(97mg, 0.86mmol, 68μL, 1.2eq)를 천천히 첨가한 다음, 탄산칼륨(0.20g, 1.4mmol, 2.0eq)을 첨가하고, 실온으로 천천히 승온하여 16시간 동안 반응시키며, 물(30mL)을 첨가하여 ??칭하고, 에틸 아세테이트(20mL*3)로 추출하며, 얻어진 유기상을 합한 후 포화 식염수(50mL)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하며, 유기상을 감압하에서 증류하여 용매를 제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=2:1-1:1)로 정제하여 중간체 28G(0.30g, 수율 85%)를 얻었다. m/z (ESI): 495 [M+H]+.
단계 7: 2-클로로-8-(4-(1-(디플루오로메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7,8-디하이드로프테리딘-6(5H)-온(28H)
실온에서, 화합물 28G(0.30g, 0.61mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드(10mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(0.17mg, 1.2mmol, 2.0eq)을 첨가하며, 얻어진 혼합물을 50℃로 가열하여 2시간 동안 교반하고 반응시킨 후, 물(30mL)을 첨가하여 ??칭하고, 에틸 아세테이트(20mL*3)로 추출하며, 얻어진 유기상을 합한 후 포화 식염수(50mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하였다. 유기상을 감압하에서 증류하고 용매를 제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=2:1-1:1)로 정제하여 황색 고체인 중간체 28H(0.21mg, 수율 73%)를 얻었다. m/z (ESI): 459 [M+H]+.
단계 8: 2-클로로-8-(4-(1-(디플루오로메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-5-메틸-7,8-디하이드로프테리딘-6(5H)-온(28I)
중간체 28H(0.10g, 0.22mmol), 탄산세슘(0.14g, 0.44mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5mL)에 첨가하고, 혼합물을 0℃로 강온하며, 여기에 요오도메탄(31mg, 0.22mmol, 13.6μL)을 드롭방식으로 첨가하고, 드롭방식으로 첨가 완료 후 상기 반응 조건에서 30분 동안 계속 반응시켰다. 반응액을 물에 붓고, 에틸 아세테이트(20mL*3)로 추출하며, 유기상을 합한 후 포화 식염수(20mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하며, 유기상을 감압하에서 증류하여 용매를 제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=2:1-1:1)로 정제하여 갈색 고체인 중간체 28I(97mg, 수율 94%)를 얻었다. m/z (ESI): 473 [M+H]+.
단계 9: 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-8-((4-(1-(디플루오로메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)메틸)-5-메틸-7,8-디하이드로프테리딘-6(5H)-온(28)
중간체 28I(40mg, 85μmol), 중간체 2K(25mg, 0.13mmol),　XPhos Pd G2 (13mg, 17μmol),　인산칼륨 (55mg, 0.25mmol)을 1,4-디옥산(1mL)과 H2O(0.01mL)의 혼합 용액에 첨가하고, 여기의 공기를 질소로 치환한 후, 질소 보호하에서 100℃에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각한 후, 규조토로 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 헹구며, 얻어진 여과 용액을 합한 후 감압하에서 증류하여 용매를 제거하고 조생성물을 얻으며, 정제 크로마토그래피(Waters Xbridge C18, 10~90% 아세토니트릴 수용액)로 정제한 후 고체인 표제 화합물 28(18mg, 수율 36%)을 얻었다.
m/z (ESI): 587 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.62 (s, 1H), 8.52 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 1.79 (m, 1H), 1.03-0.98 (m, 2H), 0.85 (m, 2H).
실시예 27: 7-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-3-메틸-1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온(화합물 29)의 제조
합성 경로는 하기와 같다:
단계 1: 7-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-3-메틸-1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온(29)
0℃에서, 화합물 27(20mg, 0.04mmol, 1.0eq.)을 무수 N,N-디메틸포름아미드(3mL)에 용해시킨 후, 수소화나트륨(2.4mg, 0.06mmol, 1.5eq.)을 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후 요오도메탄(6mg, 0.04mmol, 1.0eq.)을 첨가하고, 30분 동안 계속 교반하며, 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 ??칭하였다. 반응액을 에틸 아세테이트(30mL*3)로 추출하고, 유기상을 합하여, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하며, 감압하에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 얻어진 잔류물을 C18 컬럼 크로마토그래피(5~95% 아세토니트릴 수용액으로 용출)로 정제하여 생성물 29(8mg, 수율: 36%)를 얻었다.
m/z (ESI): 550.7 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 1.68 - 1.60 (m, 1H), 0.99 - 0.94 (m, 2H), 0.77 - 0.72 (m, 2H).
실시예 28: 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-8-((1-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-4-일)메틸)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진(화합물 30)의 제조
합성 경로는 하기와 같다:
단계 1: 1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸(30B)의 합성
4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸(5.0g, 37mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란(50mL)에 용해시키고, 빙욕 조건에서, 여기에 수소화나트륨(함량 60%)(1.6g, 68mmol)을 첨가하며, 상기 온도에서 30분 동안 계속 반응시킨 후, 요오도메탄(5.2g, 37mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 계속 반응시켰다. 반응액을 포화 염화암모늄수용액(20mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(20mL*3)로 추출하며, 얻어진 유기상을 합한 후 포화 식염수(20mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하며, 유기상을 감압하에서 증류하여 용매를 제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=2:1~1:1)로 정제하여 담황색 액체 30B(4.58g, 수율 83%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 151.0 [M+H]+.
단계 2: 2-브로모-1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸(30C)의 합성
화합물 30B(2.0g, 13.32mmol)를 테트라하이드로퓨란(20mL)에 용해시키고, 질소 보호 하에, -78℃로 강온한 다음, 여기에 2.5M n-부틸리튬 n-헥산 용액(13mmol, 5.4mL)을 드롭방식으로 첨가하고, 드롭방식으로 첨가 완료 후 상기 온도에서 30분 동안 계속 반응시킨 다음, 여기에 사브롬화탄소(6.6g, 20mmol)의 테트라하이드로퓨란 용액을 첨가하며, 첨가 완료 후, 상기 온도에서 2시간 동안 계속 반응시켰다. 반응액을 포화 염화암모늄수용액(20mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(20mL*3)로 추출하며, 얻어진 유기상을 합한 후 포화 식염수(50mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 유기상 감압하에서 증류하여 용매를 제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=10:1~6:1)로 정제하여 담황색 액체 30C(1.76g, 수율 57%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.31 (s, 1H), 3.68 (s, 3H).
단계 3: 1-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트(30E)의 합성
화합물 30C(0.20g, 0.87mmol), 화합물 30D(0.15g, 1.1mmol), 탄산세슘(0.85g, 2.6mmol), 팔라듐 아세테이트(20mg, 87μmol) 및Xantphos(0.10g, 0.17mmol)를 1,4-디옥산(10mL)에 용해시키고, 여기의 공기를 질소로 치환하며, 질소 보호 조건에서 100℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각한 후, 규조토로 여과하여 불용성 고체를 제거하며, 에틸 아세테이트로 필터 케이크를 헹구고, 여과액을 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=10:1)로 정제하여 백색 고체 30E(0.12g, 수율 48%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.01 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.26 (dt, J = 12.3, 3.1 Hz, 2H), 2.94 (td, J = 12.1, 2.6 Hz, 2H), 2.47 (tt, J = 11.3, 4.0 Hz, 1H), 2.03 (dd, J = 13.3, 3.2 Hz, 2H), 1.88 (td, J = 13.3, 12.4, 3.8 Hz, 2H).
단계 4: (1-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-4-일)메탄올의 합성(30F)
화합물 30E(0.13g, 0.44mmol)를 무수 테트라하이드로퓨란(1.2mL)에 용해시키고, 0℃에서 배치로 리튬알루미늄하이드라이드(18mg, 0.48mmol)를 첨가하며, 첨가 완료 후 상기 온도 조건에서 1시간 동안 계속 반응시켰다. 반응액에 얼음물을 드롭방식으로 첨가하여 반응을 ??칭하고, 여과하며, 여과액을 농축시키고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=2:1)로 정제하여 담황색 액체 30F(60mg, 수율 94%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 264.1 [M+H]+.
단계 5: 4-(브로모메틸)-1-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘(30G)의 합성
화합물 30F(35mg, 0.13mmol)를 무수 디클로로메탄(0.5mL)에 용해시키고, 0℃ 조건에서 여기에 디브로모트리페닐포스핀(76mg, 0.17mmol)의 디클로로메탄 용액을 첨가하며, 첨가 완료 후, 점점 실온으로 승온한 다음, 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 ??칭하고, 디클로로메탄(20mL*3)으로 추출하며, 얻어진 유기상을 합한 후 포화 식염수(10mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하였다. 유기상을 감압하에서 증류하고 용매를 제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=5:1)로 정제하여 무색, 무명한 액체 30G(35mg, 수율 80%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 326.0/328.0 [M+H]+.
단계 6: 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-8-((1-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-4-일)메틸)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진(30)의 합성
화합물 7G(31mg, 0.11mmol), 화합물 30G(35mg, 0.11mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(1.0mL)에 용해시킨 후, 탄산세슘(70mg, 0.21mmol)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응액에 포화 염화암모늄수용액(10mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(10mL*3)로 추출하며, 얻어진 유기상을 합한 후 포화 식염수(20mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하였다. 유기상을 감압하에서 증류하여 용매를 제거한 후, 얻어진 잔류물을 정제 크로마토그래피(Waters Xbridge C18, 10~90% 아세토니트릴 수용액)로 정제하여, 백색 고체 30(6.5mg, 수율 21%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 531.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.60 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 4.25 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.66-3.60 (m, 2H), 3.52 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.23 (m, 2H), 2.71-2.66 (m, 2H), 1.92-1.83 (m, 1H), 1.79-1.76 (m, 1H), 1.67-1.64 (m, 2H), 1.39-1.30 (m, 2H), 1.02-0.90 (m, 2H), 0.88-0.85 (m, 2H).
실시예 29: 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-8-((5-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리미딘-2-일)메틸)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진(화합물 31)의 제조
합성 경로는 하기와 같다:
단계 1: 5-브로모-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시기)메틸)피리미딘(31B)의 합성
(5-브로모피리미딘-2-일)메탄올(0.50g, 2.7mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(6.0mL)에 용해시키고, 빙욕 조건에서 수소화나트륨(0.16g, 6.6mmol)을 첨가한 후, 상기 온도에서 30분 동안 교반하고, tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(0.60g, 4.0mmol)를 더 첨가하며, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응액에 포화 염화암모늄수용액(10mL)을 첨가하고, MTBE(10mL*3)로 추출하며, 얻어진 유기상을 합한 후 포화 식염수(20mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하였다. 유기상을 감압하에서 증류하고 용매를 제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=10:1)로 정제하여 무색, 무명한 액체 31B(0.62g, 수율 77%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.64 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 0.80 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
단계 2: 2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-5-(4,4,5,5-사메틸-1,3,2-디옥사보린 펜타사이클--2-일)피리미딘(31C)의 합성
화합물 31B(0.60g, 2.0mmol), 피나콜 디보로네이트(1.5g, 5.9mmol), 포타슘 아세테이트 (0.58g, 5.9mmol), 1,1'-비스디페닐포스피노페로센 디클로로 팔라듐 클로라이드(0.14g, 0.20mmol)를 디메틸(5.0mL)에 용해시키고, 질소 보호하에 100℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응액을 여과하고, 에틸 아세테이트로 필터 케이크를 세척한 후, 여액에 포화 염화암모늄수용액(10mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(10mL*3)로 추출하며, 얻어진 유기상을 합한 후 포화 식염수(10mL*3)로 3회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하였다. 유기상을 감압하에서 증류하고 용매를 제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=20:1-5:1)를 거쳐 정제하여 백색 고체 31C(0.70g, 수율 99%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 269.1 [M+H]+.
단계 3: 2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-5-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리미딘(31D)
화합물 31C(0.61g, 1.7mmol), 화합물 30C(0.40g, 1.7mmol), 인산칼륨(1.1g, 5.2mmol) 및 XPhos-Pd-G2(0.14g, 0.17mmol)을 1,4-디옥산(2.0mL)에 용해시키고, 물(0.5mL)을 첨가하며, 여기의 공기를 질소로 치환한 후, 질소 분위기 하에서 100℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응액을 여과하고, 여액을 농축하여 건조하며, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=10:1-8:1)로 정제하여 담황색 액체 31D(0.54g, 수율 89%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 373.2 [M+H]+.
단계 4: (5-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리미딘-2-일)메탄올(31E)
화합물 31D(0.30g, 0.80mmol)을 디클로로메탄 (5.0mL)에 용해시키고, 0℃에서 아세트산(0.15g, 2.4mmol)을 드롭방식으로 첨가하며, 드롭방식으로 첨가 완료 후 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응액을 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하며, 건조 후 백색 고체 31E(0.18g, 수율 84%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 259.1 [M+H]+.
단계 5: 2-(브로모메틸)-5-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리미딘(31F)
화합물 31E(50mg, 0.19mmol)를 무수 디클로로메탄(1.0mL)에 용해시키고, 빙욕 조건 하에서 삼브롬화인(0.10mg, 0.39mmol)을 첨가한 후, 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응액을 농축하고, 탄산수소나트륨용액을 첨가하여 pH를 9로 조절한 후, 에틸 아세테이트(10mL*3)로 추출하고, 얻어진 유기상을 합한 후 포화 식염수(20mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하였다. 유기상을 감압하에서 증류하고 용매를 제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=3:1)로 정제하여 백색 고체 31F(20mg, 수율 32%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 321.0/323.0 [M+H]+.
단계 6: 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-8-((5-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리미딘-2-일)메틸)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진(31)의 합성
화합물 7G(21mg, 74μmol), 화합물 31F(21mg, 74μmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드(0.5mL)에 용해시키고, Cs2CO3(41mg, 0.12mmol)을 첨가하며, 65℃에서 2시간 동안 반응시켰다.반응액에 포화염화암모늄수용액(10mL)을 용해시키고, 에틸 아세테이트(10mL*3)로 추출하며, 얻어진 유기상을 합한 후 포화 식염수(20mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하였다. 유기상을 감압하에서 증류하여 용매를 제거한 후, 얻어진 잔류물을 정제 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 31(7.6mg, 수율 23%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 526.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.16 (s, 2H), 8.60 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 5.15 (m, 2H), 4.45 (m, 2H), 3.89 (s, 5H), 3.78 (s, 3H), 1.59 (m, 1H), 0.92 (m, 2H), 0.67 (m, 2H).
실시예 30: 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-8-(3-플루오로-4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진(화합물 32)의 제조
실시예 1과 유사한 방법을 채택하여, 단계 3의 메틸 4-포르밀벤조에이트를 화합물 32E로 대체하고, 다시 화합물 1K를 화합물 2K로 대체하여 제조하고, 화합물 32를 얻었다.
m/z (ESI): 542.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.61 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.59 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.23-7.17 (m, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.30-4.23 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.57-3.50 (m, 2H), 1.84 (m, 1H), 1.20 (m, 2H), 0.90 (m, 2H).
실시예 31: 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-5-에틸-8-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7,8-디하이드로프테리딘-6(5H)-온(화합물 33)의 제조
합성 경로는 하기와 같다:
단계 1: 2-클로로-8-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-5-에틸-7,8-디하이드로프테리딘-6(5H)-온의 합성(33B)
중간체 4G(66mg, 156μmol), 요오도에탄(75mg, 0.36mmol, 35μL)　및 Cs2CO3(0.15g, 0.47mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(1.0mL)에 용해시키고, 상온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액(10mL)을 용해시키고, 에틸 아세테이트(10mL*3)로 추출하며, 얻어진 유기상을 합한 후 포화 식염수(20mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하며, 유기상을 감압하에서 증류하여 용매를 제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 33B(50mg, 수율 71%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.75 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.94 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.30-1.22 (m, 3H).
실시예 22와 유사한 방법을 채택하여 화합물 24B를 화합물 33B로 대체하여 제조하고 화합물 33을 얻었다.
m/z (ESI): 565.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.60 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.95 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 1.80 (m, 1H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.99 (m, 2H), 0.84 (m, 2H).
실시예 32: 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-5-에틸-8-(4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7,8-디하이드로프테리딘-6(5H)-온(화합물 34)의 제조
실시예 26과 유사한 방법을 채택하여, 단계 2의 나트륨 디플루오로클로로아세테이트 및 수산화 칼륨을 요오도에탄 및 수소화나트륨으로 대체하고, 단계 8의 요오도메탄을 요오도에탄으로 대체하여 제조하고, 화합물 34를 얻었다.
LC-MS: m/z (ESI): 579.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.61 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.07 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.96 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.81 (m, 1H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.03-0.98 (m, 2H), 0.84 (m, 2H).
실시예 33: 7-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-3-메틸-1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)피리미도[4,5-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(화합물 35)의 제조
합성 경로는 하기와 같다:
단계 1: 2-클로로-4-((4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(35B)의 합성
실온에서, 에틸 2,4-디클로로피리미딘-5-카르복실레이트(1.1g, 5.0mmol, 1.0eq)를 아세토니트릴(10mL)에 용해시킨 후, 다시 (4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)메탄아민 4B(1.3g, 5.0mmol, 1.0eq), 트리에틸아민(1.5g, 15mmol, 3eq)을 차례로 첨가하며, 실온에서 10시간 동안 반응시킨 후, 반응계에 물(30mL)을 첨가하고, 얻어진 용액을 에틸 아세테이트(20mL*3)로 3회 추출하며, 유기상을 합하여 포화 식염수(20mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하며, 감압하에서 증류하여 용매를 제거하고, 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 35B(1.6g, 수율 74%)를 얻었다.
단계 2: 4’-사이클로프로필-6’-메톡시-4-((4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)아미노)-[2,5'-비피리미딘]-5-카르복실레이트(35C)의 합성
실온에서, 화합물 35B(0.40g, 0.91mmol), (4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)보론산 2K(0.18g, 0.91mmol)를 디옥산(3.0mL)에 용해시키고, 물 0.5mL를 더 첨가한 후, 트리스(디벤질리덴아세톤)비스팔라듐(83mg, 0.091mmol, 0.1eq), 트리사이클로헥실포스핀(51mg, 0.18mmol, 0.2eq), 탄산세슘(0.38g, 2.7mmol, 3.0eq)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 100℃ 질소 분위기 하에서 30분 동안 마이크로웨이브 반응시킨 후, 반응액에 물(5mL)을 드롭방식으로 첨가하여 반응을 ??칭한 다음, 에틸 아세테이트(20mL*3)로 3회 추출하고, 유기상을 합하여 포화 식염수(10mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하며, 감압하에서 증류하여 용매를 제거한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 중간체 35C(0.32g, 수율 64%)를 얻었다.
단계 3: 4’-사이클로프로필-6’-메톡시-N-메틸-4-((4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)아미노)-[2,5'-비피리미딘]-5-카르복스아미드(35D)의 합성
실온에서, 화합물 35C(0.32g, 0.58mmol)를 에탄올(10mL)에 용해시킨 후, 메탄아민의 에탄올 용액 (2.0mL)을 더 첨가하고, 60℃로 승온하여 2시간 동안 반응시켰다. 감압하에서 증류하여 에탄올을 제거하고, 다시 여기에 포화염화암모늄 수용액을 첨가하며, 얻어진 용액을 에틸 아세테이트(20mL*3)로 3회 추출하고, 유기상을 합하여 포화 식염수(10mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 감압하에서 증류하여 용매를 제거한 후, 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 중간체 35D(0.13g, 수율 41%)를 얻었다. m/z (ESI): 539.2 [M+H]+.
단계 4: 7-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-3-메틸-1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)피리미도[4,5-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 합성(35)
화합물 35D(40mg, 0.074mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란(5mL)에 용해시키고, 빙욕 조건 하에서 소듐하이드라이드(4.6mg, 1.2mmol, 2.0eq)를 천천히 드롭방식으로 첨가하며, 드롭방식으로 첨가 완료 후 상기 온도 조건에서 30분 동안 계속 반응시킨 후, N,N'-카르보닐디이미다졸(33mg, 0.22mmol, 3eq)을 더 첨가하고, 0℃에서 30분 동안 반응시킨 후 점차 실온으로 승온하여 반응을 2시간 동안 계속 반응시킨 다음, 반응계에 얼음물(5mL)을 첨가하여 반응을 ??칭하고, 반응액을 농축하여 테트라하이드로퓨란을 제거한 후, 남은 용액을 에틸 아세테이트(20mL*3)로 3회 추출하고, 유기상을 합하여 포화 식염수(10mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 감압하에서 증류하여 용매를 제거한 후, 얻어진 잔류물을 정제 크로마토그래피(Waters Xbridge C18, 10~90% 아세토니트릴 수용액)로 정제한 후 백색 고체인 표제 화합물 35(11mg, 수율 27%)를 얻었다. m/z (ESI): 565.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.36 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.93 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.43 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 1.75 - 1.68 (m, 1H), 1.01 (p, J = 3.6 Hz, 2H), 0.77 (dq, J = 6.8, 3.4 Hz, 2H).
실시예 34: 7-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-3-메틸-1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-2,3-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4(1H)-온(화합물 36)의 제조
합성 경로는 하기와 같다:
단계 1: 7-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-3-메틸-1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-2,3-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4(1H)-온(36)의 합성
화합물 35D(20mg, 0.037mmol)를 N-메틸피롤리돈(2mL)에 용해시키고, 실온 조건에서 p-톨루엔설폰산 일수화물(70mg, 0.37mmol, 10eq)을 첨가한 후, 폴리머 포름알데히드(32mg, 1.5mmol, 40eq, Aladdin, 카탈로그 번호: C104188)를 첨가하고, 120℃에서 12시간 동안 반응시키며, 실온으로 냉각한 후 반응계에 물(5mL)을 첨가하여 반응을 ??칭하고, 용액을 에틸 아세테이트(10mL*3)로 3회 추출하고, 유기상을 합하여 포화 식염수(10mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 감압하에서 증류하여 용매를 제거한 후, 얻어진 잔류물을 정제 크로마토그래피(Waters Xbridge C18, 10~90% 아세토니트릴 수용액)로 정제한 후 백색 고체인 표제 화합물 36(2.3mg, 수율 11%)을 얻었다.
m/z (ESI): 551.2 [M+H]+.
실시예 35: 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-8-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-6H-피리미도[5,4-b][1,4]티아진-7(8H)-온(화합물 38)의 제조
합성 경로는 하기와 같다:
단계 1: 2-((2,4-디하이드록시피리미딘-5-일)티오)아세테이트(38C)의 합성
실온에서, 화합물 38A(3.0g, 16mmol, 1.0eq) 및 메틸 티오글리콜레이트(1.7g, 16mmol, 1.0eq)를 N,N-디메틸포름아미드(40mL)에 용해시킨 후, 테트라부틸암모늄 바이설페이트(1.3g, 3.9mmol, 0.25eq) 및 탄산칼륨(4.8g, 35mmol, 2.2eq)을 차례로 첨가하였다. 실온에서 밤새 반응시키고, 반응액을 여과하며, 여과액을 농축하여 황색 유상물 38C(3.4g, 수율 99%)를 얻었다. m/z (ESI): 217.1 [M+H]+.
단계 2: 2-((2,4-디클로로피리미딘-5-일)티오)아세테이트(38D)
실온에서 화합물 38C(3.4g, 16mmol)을 옥시염화인(20mL)에 첨가한 후, 반응액을 100℃로 승온시키며, 밤새 교반하고, 감압하에서 농축하여 옥시염화인을 제거하며, 오일 상태 잔류물을 얻고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기상을 각각 물 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하며, 감압하에서 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 중간체 38D(2.8g, 수율 70%)를 얻었다. m/z (ESI): 253.1 [M+H]+.
단계 3: 2-((2-클로로-4-((4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)아미노)피리미딘-5-일)티오)메틸 아세테이트(38E)
실온에서, 화합물 38D(0.20g, 0.79mmol, 1.0eq) 및 화합물 4B(0.20g, 0.79mmol, 1.0eq)를 1,4-디옥산에 용해시킨 후, N,N-디이소프로필에틸아민(0.20g, 1.6mmol, 2.0eq)을 첨가하였다. 90℃에서 2시간 동안 반응시키고, 감압하에서 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 중간체 38E(110mg, 수율 29%)를 얻었다. m/z (ESI): 471.9 [M+H]+.
단계 4: 2-((2-클로로-4-((4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)아미노)피리미딘-5-일)티오)아세트산(38F)
실온에서, 화합물 38E(0.11g, 0.23mmol, 1.0eq)를 테트라하이드로퓨란(3mL)에 용해시킨 후, 수산화리튬(8.3mg, 0.35mmol, 1.5eq)의 수용액을 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반하고, 2M 염산용액을 첨가하여 중성으로 조절하였다. 얻어진 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 합하며, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하며, 감압하에서 농축하여 중간체 38F(0.10g, 수율 95%)를 얻었다. m/z (ESI): 457.8 [M+H]+.
단계 5: 2-클로로-8-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-6H-피리미도[5,4-b][1,4]티아진-7(8H)-온(38G)
실온에서, 화합물 38F(95mg, 0.21mmol, 1.0eq)를 디클로로메탄(5mL)에 용해시킨 후, N,N-디이소프로필에틸아민(54mg, 0.42mmol, 2.0eq) 및 N,N,N′,N′-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우레아헥사플루오로포스페이트(95mg, 0.25mmol, 1.2eq)를 첨가하며,실온에서 30분 동안 반응시킨 후, 반응계에 물을 가하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 합하며, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하며, 감압하에서 농축하여 조생성물을 얻고, 상기 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 38G(70mg, 76%)를 얻었다. m/z (ESI): 440.1 [M+H]+.
단계 6: 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-8-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-6H-피리미도[5,4-b][1,4]티아진-7(8H)-온(38)
실온에서, 화합물 38G(30mg, 0.070mmol, 1.0eq) 및 화합물 2k(18mg, 0.09mmol, 1.3eq)를 1,4-디옥산(2mL) 및 물(0.5mL)에 용해시킨 후, 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(5.5mg, 0.01mmol, 0.1eq) 및 인산칼륨(45mg, 0.21mmol, 3.0eq)을 첨가하였다. 마이크로웨이브 반응기에서, 질소 분위기 하에서 105℃에서 30분 동안 반응시키고, 반응액을 농축하며, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 거쳐 정제하여 화합물 38(7mg, 수율 18%)을 얻었다. m/z (ESI): 554.1 [M+H]+.
실시예 36: 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-5-메틸-8-(1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)사이클로프로필)-7,8-디하이드로프테리딘-6(5H)-온(화합물 39)의 제조
합성 경로는 하기와 같다:
단계 1: (1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)사이클로프로필)tert-부틸 카바메이트(39B)의 합성
실온에서, 화합물 39A(1.0g, 3.2mmol, 1.0eq) 및 디보론산 피나콜 에스테르(1.2g, 4.8mmol, 1.5eq)를 1,4-디옥산(20mL)에 용해시킨 후, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드(0.23g, 0.32mmol, 0.1eq) 및 아세트산칼륨(0.94g, 9.6mmol, 3.0eq)을 첨가하였다. 90℃ 질소 분위기 하에서 2시간 동안 반응시키고, 반응액을 농축하여 잔류물을 얻고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 39B(1.1g, 수율 96%)를 얻었다. m/z (ESI): 360.3 [M+H]+.
단계 2: (1-(4-(1-메틸-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)페닐)사이클로프로필)tert-부틸 카바메이트(39C)의 합성
실온에서, 화합물 39B(0.94g, 2.6mmol, 1.2eq) 및 화합물 30C(0.50g, 2.18mmol, 1.0eq)를 1,4-디옥산(10mL) 및 물(1mL)에 용해시킨 후, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드(0.16g, 0.22mmol, 0.1eq) 및 탄산칼륨(903mg, 6.54mmol, 3.0eq)을 첨가하였다. 90℃ 질소 분위기 하에서 2시간 동안 반응시키고, 반응액을 농축하며, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 39C(0.8g, 수율 96%)를 얻었다. m/z (ESI): 382.2 [M+H]+.
단계 3: 1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)사이클로프로판-1-아민 염산염(39D)의 합성
실온에서, 화합물 39C(0.40g, 1.1mmol, 1.0eq)를 디클로로메탄(5mL)에 용해시킨 후, 4M 염산 1,4-디옥산 용액(0.8mL, 3.0eq)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 반응시키고, 반응액을 농축하여 39D(0.34g, 수율 100%)를 얻었다. m/z (ESI): 282.3 [M+H]+.
단계 4: 2-클로로-N-(1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)사이클로프로필)-5-니트로피리미딘-4-아민(39E)
0℃에서, 화합물 39D(0.12g, 0.38mmol, 1.0eq) 및 화합물 4A(74mg, 0.38mmol, 1.0eq)를 1,4-디옥산(5mL)에 용해시킨 후, N,N-디이소프로필에틸아민(98mg, 0.76mmol, 2.0eq)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 승온하여 2시간 동안 반응시키고, 감압하에서 농축하여 잔류물을 얻으며, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 39E(120mg, 수율 72%)를 얻었다. m/z (ESI): 439.1 [M+H]+.
단계 5: 4’-사이클로프로필-6’-메톡시-N-(1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)사이클로프로필)-5-니트로-[2,5'-비피리미딘]-4-아민(39F)
실온에서, 화합물 39E(0.10g, 0.23mmol, 1.0eq) 및 화합물 2K(59mg, 0.30mmol, 1.5eq)를 1, 4-디옥산(2.5mL) 및 물(0.5mL)에 용해시킨 후, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(18mg, 0.02mmol, 0.1eq), 1,3,5,7-테트라메틸-6-페닐-2,4,8-트리옥사-6-포스포라다만탄(15mg, 0.05mmol, 0.2eq) 및 탄산칼륨(95mg, 0.69mmol, 3.0e.)을 첨가하였다. 70℃ 질소 분위기 하에서 30분 동안 반응시키고, 반응액을 농축하며, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 39F(103mg, 수율 81%)를 얻었다. m/z (ESI): 553.1 [M+H]+.
단계 6: 4’-사이클로프로필-6’-메톡시-N 4 -(1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)사이클로프로필)-[2,5'-비피리미딘]-4,5-디아민(39G)
실온에서, 화합물 39F(0.10g, 0.18mmol, 1.0eq)를 메탄올(5mL)에 용해시킨 후, 철분(50mg, 0.90mmol, 5.0eq), 염화암모늄(100mg, 1.80mmol, 10.0eq) 및 물을 차례로 첨가하였다. 80℃에서 1시간 동안 반응시키고, 실온으로 강온하며, 반응액을 여과하고, 여과액을 농축하여, 조생성물 중간체 39G(95mg, 수율 99%)를 얻었다. m/z (ESI): 523.1 [M+H]+.
단계 7: 2-클로로-N-(4’-사이클로프로필-6’-메톡시-4-((1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)사이클로프로필)아미노)-[2,5'-비피리미딘]-5-일)아세트아미드(39H)
빙욕에서, 화합물 39G(90mg, 0.17mmol, 1.0eq)를 디클로로메탄(3mL)에 용해시킨 후, N,N-디이소프로필에틸아민(44mg, 0.34mol, 2.0eq) 및 클로로아세틸클로라이드(19mg, 0.17mmol, 1.0eq)를 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 반응시키고, 반응액을 농축하며, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 39H(50mg, 수율 49%)를 얻었다. m/z (ESI): 599.1 [M+H]+.
단계 8: 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-8-(1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)사이클로프로필)-7,8-디하이드로프테리딘-6(5H)-온(39I)
빙욕 하에서, 화합물 39H(45mg, 0.08mmol, 1.0eq)를 N,N-디메틸포름아미드(2mL)에 용해시킨 후, 수소화나트륨(4.0mg, 0.10mmol, 1.1eq)을 천천히 첨가하였다. 실온에서 밤새 반응시키고, 물을 첨가하여 ??칭하며, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 감압하에서 농축하여 잔류물을 얻고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 39I(32mg, 수율 71%)를 얻었다. m/z (ESI): 563.2 [M+H]+.
단계 9: 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-5-메틸-8-(1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)사이클로프로필)-7,8-디하이드로프테리딘-6(5H)-온(39)
실온에서, 화합물 39I(25mg, 0.040mmol, 1.0eq)를 N,N-디메틸포름아미드에 용해시킨 후, 요오도메탄(6.0mg, 0.040mmol, 1.0eq) 및 탄산칼륨(11mg, 0.080mmol, 2.0eq)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 반응시켜, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 감압하에서 농축하여 잔류물을 얻고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 39(13mg, 수율 56%)를 얻었다. m/z (ESI): 577.1 [M+H]+.
실시예 37: 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-5-메틸-8-(4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7,8-디하이드로프테리딘-6(5H)-온(화합물 40)의 제조
실시예 26과 유사한 방법을 채택하여, 단계 2의 디플루오로클로로아세트산나트륨 및 수산화칼륨을 요오도에탄 및 수소화나트륨으로 대체하여 제조하고 화합물 40을 얻었다.
LC-MS: m/z (ESI): 565.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.61 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.07 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 1.81-1.77 (m, 1H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.02-0.98 (m, 2H), 0.86-0.82 (m, 2H).
실시예 38: 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-5-메틸-8-(4-(1-이소프로필-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7,8-디하이드로프테리딘-6(5H)-온(화합물 41)의 제조
실시예 26과 유사한 방법을 채택하여, 단계 2의 디플루오로클로로아세트산나트륨 및 수산화칼륨을 요오도이소프로판 및 수소화나트륨으로 대체하여 제조하고 화합물 41을 얻었다.
LC-MS: m/z (ESI): 579.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.61 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.53-7.48 (m, 4H), 4.83 (s, 2H), 4.43-4.38 (m,, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 1.81-1.76 (m, 1H), 1.33 (d, J = 8.0 Hz, 6H), 1.02-0.98 (m, 2H), 0.86-0.82 (m, 2H).
실시예 39: 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-10-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-8,9,9a,10-테트라하이드로피리미도[4,5-d]피롤로[1,2-a]피리미딘-5(7H)-온(화합물 42)의 제조
합성 경로는 하기와 같다:
단계 1: 4'-사이클로프로필-6'-메톡시-4-((4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)아미노)-[2,5'-비피리미딘]-5-카르복실산(42A)
실온에서, 화합물 35C(0.55g, 1mmol, 1.0eq)를 에탄올(5mL)에 용해시킨 후, 2M 수산화나트륨 수용액(3mL)을 첨가하였다. 25℃ 질소 분위기 하에서 2시간 동안 반응시킨 후, 0.5M 염산용액(15mL)을 첨가하여 산성화하고, 에틸 아세테이트(20mL*3)로 추출하였다. 얻어진 유기상을 합하고, 포화 식염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하였다. 감압하에서 농축 후, 조생성물 중간체 42A(0.53g, 수율 100%)를 얻었다. m/z (ESI): 526.3 [M+H]+.
단계 2: 4'-사이클로프로필-N-(4,4-디에톡시부틸)-6'-메톡시-4-((4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)아미노)-[2,5'-비피리미딘]-5-카르복스아미드(42C)
실온에서, 화합물 42A(52mg, 0.10mmol, 1.0eq), 화합물 42B(20mg, 0.13mmol, 1.3eq) 및 2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(50mg, 0.13mmol, 1.3eq)를 디클로로메탄(5mL)에 혼합한 후, N,N-디이소프로필에틸아민(0.33g, 0.26mmol, 2.6eq)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 25℃ 질소 분위기 하에서 0.5시간 동안 반응시켰다. 반응액을 농축하며, 역상 C18 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리상 5~65%인 아세토니트릴 수용액)를 거쳐 정제하여 생성물 42C(42mg, 수율 63%)를 얻었다. m/z (ESI): 669.4 [M+H]+.
단계 3: 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-10-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-8,9,9a,10-테트라하이드로피리미도[4,5-d]피롤로[1,2-a]피리미딘-5(7H)-온(42)
실온에서, 화합물 42C(42mg, 0.63mmol, 1.0eq)를 톨루엔(5mL)에 용해시킨 후, p-톨루엔술폰산 일수화물(19mg, 0.10mmol, 1.6eq)을 첨가하였다. 100℃에서 2시간 동안 교반하여 반응시킨 후, 반응액을 농축하였다. 얻어진 조생성물을 역상 C18 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리상 5~65% 아세토니트릴 수용액)로 정제하여 화합물 42(25mg, 수율 69%)를 얻었다. m/z (ESI): 577.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.76 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.94 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.25 (dd, J = 9.1, 4.7 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.61 - 3.49 (m, 1H), 2.42 (dt, J = 11.4, 5.3 Hz, 1H), 2.01-1.94 (m, 2H), 1.88 - 1.72 (m, 1H), 1.02 - 0.95 (m, 2H), 0.83 (dd, J = 8.1, 3.2 Hz, 2H).
실시예 40: 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-5-메틸-8-(4-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질)-7,8-디하이드로프테리딘-6(5H)-온(화합물 43)의 제조
합성 경로는 하기와 같다:
단계 1: 4-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤조니트릴(43C)
4-히드라지노벤조니트릴 염산염(1.0g, 5.9mmol) 및 1,1,1-트리플루오로펜탄-2,4-디온(0.91g, 5.9mmol, 1.0eq)을 헥사플루오로이소프로판올(5mL)에 첨가하고, 0℃에서 트리에틸아민(1.2g, 11.8mmol, 1.6mL, 2.0eq)을 천천히 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 반응시킨 후, 반응액을 물(20mL)에 용해시키고, 디클로로메탄(20mL*3)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 여과하고, 감압하에서 증류하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리상이 5%인 에틸 아세테이트의 석유 에테르 용액)정제하여 백색 고체 43C(1.0g, 4.0mmol, 수율 68%)를 얻었다. m/z (ESI): 252.5[M+H]+.
단계 2: (4-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)메탄아민(43D)
0℃에서, 화합물 43C(1.0g, 4.0mmol)를 테트라하이드로퓨란(20mL)에 첨가하고, 교반하면서 배치로 수소화알루미늄리튬(0.30g, 8.0mmol, 2eq)을 천천히 첨가하였다. 반응액을 실온으로 천천히 회복하여 1시간 동안 교반하고 반응시킨 후, 물 0.3ml, 15% 수산화나트륨 수용액 0.3ml, 물 0.9ml를 차례로 천천히 첨가하여 반응을 ??칭하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고 감압하에서 증류하여 담황색 유상물 43D(0.85g, 3.3mmol, 수율 84%)를 얻었다.
후속 단계는 실시예 26과 유사한 방법을 채택하여, 단계 4의 화합물 28D를 화합물 43D로 대체하여 제조하고, 화합물 43을 얻었다.
m/z (ESI): 551.5 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.61 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.53-7.48 (m, 4H), 4.83 (s, 2H), 4.43-4.38 (m,, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 1.81-1.76 (m, 1H), 1.33 (d, J = 8.0 Hz, 6H), 1.02-0.98 (m, 2H), 0.86-0.82 (m, 2H).
실시예 41: 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-5-메틸-8-(3-플루오로-4-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질)-7,8-디하이드로프테리딘-6(5H)-온(화합물 44)의 제조
실시예 40과 유사한 방법을 채택하여, 단계 1의 4-히드라지노벤조니트릴 염산염을 3-플루오로-4-하이드라지노벤조니트릴로 대체하여, 화합물 44를 얻었다.
m/z (ESI): 569.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.61 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.61 (t，J =8.0 Hz, 1H) , 7.51 (dd，J = 4.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.38 (dd，J =4.0 Hz,8.0 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.85 ( s, 2H), 4.28(s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.19(s,3H), 1.02-0.98 (m, 1H), 1.01-0.98 (m, 2H), 0.85-0.81 (m, 2H).
실시예 42: 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-5-메틸-8-((2-(트리플루오로메틸)-6,7-디하이드로-5H-벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-9-일)메틸)-7,8-디하이드로프테리딘-6(5H)-온(화합물 45)의 제조
합성 경로는 하기와 같다:
단계 1: 3-브로모-4-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤조니트릴(45B)
1,1-디브로모-3,3,3-트리플루오로아세톤(2.6g, 9.5mmol, 1.3mL) 및 아세트산나트륨(0.78g, 9.5mmol)을 물(3.0mL)에 용해시키고, 상기 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반한 후 실온으로 강온하였다. 2-브로모-4-시아노벤즈알데하이드(1.0g, 4.8mmol)를 메탄올 (32mL) 및 암모니아수(7.0mL)에 용해시켜 상기 반응액에 천천히 첨가한 후, 실온에서 40분 동안 교반한 다음 100℃로 승온하여 2 시간 동안 환류 반응시켰다. 그런 다음 혼합물을 실온으로 강온한 후, 감압하에서 농축하여 대부분의 메탄올을 제거하고, 석출된 고체를 여과하여 물로 3회 세척하였다. 말려서 얻어진 조생성물인 중간체 45B(1.7g)를 바로 다음 단계에 사용하였다. MS m/z (ESI): 315.9 [M+H]+.
단계 2: 4-(1-알릴-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)-3-브로모벤조니트릴(45C)
알릴 브로마이드(0.14g, 1.1mmol, 98μL)를 화합물 45B(0.36g, 1.1mmol) 및 탄산칼륨 (0.31g, 2.3mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(0.91mL) 용액에 천천히 첨가한 후, 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응 종료 후 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트(10mL*3)로 3회 추출하며, 유기상을 합하고, 감압하에서 농축하며, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 45C(0.30g, 0.84mmol, 수율 74%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 355.9 [M+H-Boc]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.41 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.85 (ddt, J = 17.1, 10.3, 5.6 Hz, 1H), 5.13 (dq, J = 10.3, 1.4 Hz, 1H), 4.91 (dq, J = 17.2, 1.5 Hz, 1H), 4.49 (dt, J = 5.6, 1.6 Hz, 2H).
단계 3: 4-(1-알릴-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)-3-비닐벤조니트릴(45D)
중간체 45C(0.80g, 2.3mmol), 비닐보론산 피나콜 에스테르(0.42g, 2.7mmol, 0.46mL), Pd(dppf)Cl2 (0.33g, 0.45mmol) 및 인산칼륨(1.4g, 6.7mmol)을 디옥산 (5.0mL)에 용해시키고, 혼합물을 질소 보호 하에, 마이크로파 조건 하에 95℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 그런 다음 반응액을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합 시스템에 붓고, 에틸 아세테이트(30mL*3)로 3회 추출하며, 유기상을 합하고, 회전 건조하고, 컬럼 크로마토그래피고로 정제하여, 생성물 45D(0.30g, 0.99mmol, 수율 44%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44-7.37 (m, 1H), 6.51 (dd, J = 17.5, 11.0 Hz, 1H), 5.85-5.71 (m, 2H), 5.44 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 5.7 Hz, 2H).
단계 4: 2-(트리플루오로메틸)-5H-벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-9-카르보니트릴(45E)
Hoveyda-Grubbs 2세대 촉매(CAS NO. 301224-40-8, 43mg, 69μmol)를 중간체 45D(0.21g, 0.69mmol)의 디클로로메탄(5.0mL) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 혼합물에 디클로로메탄 및 물의 혼합 용액을 첨가하고, 디클로로메탄(10mL*3)으로 3회 추출하고, 유기상을 합하여 농축하여, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 생성물 중간체 45E(0.15g, 0.55mmol, 수율 79%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 276.1 [M+H]+.
단계 5: (2-(트리플루오로메틸)-6,7-디하이드로-5H-벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-9-일)메탄아민(45F)
0℃ 조건에서, 이염화니켈(23mg, 95μmol)을 중간체 45E(0.13g, 0.47mmol)의 메탄올(5.0mL) 및 테트라하이드로퓨란(5.0mL) 용액에 첨가한 후, 상기 반응액에 배치로 수소화붕소나트륨(72mg, 1.9mmol)을 첨가하며, 실온에서 3 시간 동안 반응시켰다. 반응액에 물 1.0mL를 첨가하고 과량의 수소화붕소나트륨을 ??칭하기 위해 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 회전 건조하고, 테트라하이드로퓨란 용액에 첨가하여 여과하며, 여과액을 회전 건조하여 조생성물인 중간체 45F(0.13g, 0.46mmol, 수율 98%)를 얻고, 다음 단계에 바로 사용하였다.
단계 6: 2-클로로-5-니트로-N-((2-(트리플루오로메틸)-6,7-디하이드로-5H-벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-9-일)메틸)피리미딘-4-아민(45G)
-20℃ 조건에서, 디이소프로필에틸아민(0.14g, 1.1mmol, 0.18mL)을 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘(81mg, 0.42mmol)의 테트라하이드로퓨란(5.0mL) 용액에 첨가한 후, 이에 중간체 45F(0.12g, 0.42mmol)의 테트라하이드로퓨란(2.0mL) 용액을 천천히 드롭방식으로 첨가하고, 드롭방식으로 첨가 완료 후 다시 -20℃에서 3시간 동안 계속 반응시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트/물의 혼합 용매에 붓고, 에틸 아세테이트(10mL*3)로 3회 추출하고, 유기상을 합하여 회전 건조하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 중간체 45G(0.13g, 0.30mmol, 수율 71%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.09 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 4.88 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.97 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.38 (m, 2H).
단계 7: 2-클로로-N 4 -((2-(트리플루오로메틸)-6,7-디하이드로-5H-벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-9-일)메틸)피리미딘-4,5-디아민(45H)
환원철분(51mg, 0.91mmol), 염화암모늄(49mg, 0.91mmol)을 물(2.0mL)에 용해시키고 100℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 그런 다음 이에 중간체 45G(80mg, 0.18mmol)의 에탄올(2.0mL) 용액을 첨가하고, 80℃에서 2시간 동안 반응시키고, 반응액을 에틸 아세테이트로 희석 후 뜨거울 때 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 헹군 후 유기상을 합하고 회전 건조하여, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 중간체 45H(55mg, 0.13mmol, 수율 74%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 409.1 [M+H]+.
단계 8: 2-클로로-N-(2-클로로-4-(((2-(트리플루오로메틸)-6,7-디하이드로-5H-벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-9-일)메틸)아미노)피리미딘-5-일)아세트아미드(45I)
상온 조건에서, 클로로아세틸클로라이드(55mg, 0.49mmol), 중간체 45H(0.20g, 0.49mmol) 및 탄산칼륨(0.20mg, 1.5mmol, 0.27mL)을 무수 N,N-디메틸포름아미드(5.0mL)에 용해시키고, 16시간 동안 반응시킨 후, 상기 반응계에 물 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매를 첨가하며, 에틸 아세테이트(10mL*3)로 3회 추출하고, 유기상을 합하여 회전 건조하여, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 중간체 45I(0.18g, 0.36mmol, 수율 74%)를 얻었다.
단계 9: 2-클로로-8-((2-(트리플루오로메틸)-6,7-디하이드로-5H-벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-9-일)메틸)-7,8-디하이드로프테리딘-6(5H)-온(45J)
실온에서, 탄산칼륨(0.17g, 1.2mmol) 및 중간체 45I(0.20g, 0.41mmol)를 무수 N,N-디메틸포름아미드(20mL)에 용해시켰다. 그런 다음 60℃로 승온하여 2시간 동안 반응시킨 후, 상기 반응액에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하며, 에틸 아세테이트(60mL*3)로 3회 추출하고, 유기상을 합하여 회전 건조하며, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 중간체 45J(0.14g, 0.30mmol, 수율 73%)를 얻었다.
단계 10: 2-클로로-5-메틸-8-((2-(트리플루오로메틸)-6,7-디하이드로-5H-벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-9-일)메틸)-7,8-디하이드로프테리딘-6(5H)-온(45K)
요오도메탄(47mg, 0.33mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(0.5mL) 용액을 중간체 45J(0.14g, 0.30mmol) 및 탄산칼륨(0.12g, 0.90mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(1.0mL) 용액에 드롭방식으로 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 혼합물을 얼음물에 붓고, 고체를 석출하고 여과하여, 필터 케이크를 물로 세척하여 말려서, 중간체 45K(0.13g, 0.28mmol, 수율 93%)를 얻었다.
단계 11: 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-5-메틸-8-((2-(트리플루오로메틸)-6,7-디하이드로-5H-벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-9-일)메틸)-7,8-디하이드로프테리딘-6(5H)-온(45)
중간체 45K(42mg, 0.09mmol), (4-사이클로프로필기-6-메톡시피리미딘-5-일)보론산(35mg, 0.18mmol), XPhos Pd G2(14mg, 0.02mmol), 인산칼륨(58mg, 0.27mmol)을 물(0.01mL) 및 디옥산(1.0mL)의 혼합 용액에 첨가하고, 질소 보호 하에 100℃에서 4시간 동안 반응시키고, 감압하에서 농축한 후 얻어진 조생성물을 정제 크로마토그래피(Waters Xbridge C18, 5~95% 아세토니트릴/물 이동상)로 정제하여 화합물 45(18mg, 0.03mmol, 수율 34%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 577.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.61 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.97 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36-7.30 (m, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.98 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.64 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.24 ( t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.82-1.74 (m, 1H), 1.02-0.96 (m, 2H), 0.85-0.77 (m, 2H).
실시예 43: 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-5-에틸-8-((2-(트리플루오로메틸)-6,7-디하이드로-5H-벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-9-일)메틸)-7,8-디하이드로프테리딘-6(5H)-온(화합물 46)의 제조
화합물 45와 유사한 합성 경로를 채택하고, 요오도메탄을 요오도에탄으로 대체하여 화합물 46을 얻었다.
MS m/z (ESI): 591.2 [M+H]+;
1H　NMR　(400　MHz,　DMSO-d 6)　δ　8.62　(s,　1H),　8.20　(s,　1H),　7.98　(d,　J　=　1.3　Hz,　1H),　7.63　(d,　J　=　8.2　Hz,　1H),　7.37-7.32　(m,　2H),　4.80　(s,　2H),　4.22　(s,　2H),　4.05-3.89　(m,　4H),　3.85　(s,　3H),　2.64　(t,　J　=　7.0　Hz,　2H),　2.29-2.18　(m,　2H),　1.85-1.73　(m,　1H),　1.19　(t,　J　=　7.0　Hz,　3H),　1.01-0.93　(m,　2H),　0.87-　0.77　(m,　2H).
실시예 44: 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-5-이소프로필기-8-((2-(트리플루오로메틸)-6,7-디하이드로-5H-벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-9-일)메틸)-7,8-디하이드로프테리딘-6(5H)-온(화합물 47)의 제조
화합물 45와 유사한 합성 경로를 채택하고, 요오도메탄을 2-요오도프로탄으로 대체하여 화합물 47을 얻었다.
MS m/z (ESI): 605.3 [M+H]+.
1H　NMR　(400　MHz,　DMSO-d 6)　δ　8.62　(s,　1H),　8.35　(s,　1H),　7.98　(s,　1H),　7.63　(d,　J　=　7.7　Hz,　1H),　7.33　(d,　J　=　8.2　Hz,　2H),　4.79　(s,　2H),　4.12　(s,　2H),　3.98　(t,　J　=　6.7　Hz,　2H),　3.85　(s,　3H),　3.30　(s,　1H),　2.67　(s,　2H),　2.24　(t,　J　=　6.8　Hz,　2H),　1.80　(d,　J　=　8.0　Hz,　1H),　1.48　(d,　J　=　6.9　Hz,　6H),　1.00　(m,　2H),　0.83　(m,　2H).
실시예 45: 5-사이클로프로필-2-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-8-((2-(트리플루오로메틸)-6,7-디하이드로-5H-벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-9-일)메틸)-7,8-디하이드로프테리딘-6-(5H)-온(화합물 48)의 제조
합성 경로는 하기와 같다:
단계 1: 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-8-((2-(트리플루오로메틸)-6,7-디하이드로-5H-벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-9-일)메틸)-7,8-디하이드로프테리딘-6(5H)-온(48A)
중간체 45J(50mg, 0.11mmol), (4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)붕산(32mg, 0.17mmol), XPhos Pd G2(18mg, 0.022mmol), 인산칼륨(71mg, 0.33mmol)을 물(0.02mL) 및 디옥산(2mL)의 혼합 용액에 첨가하고, 질소 보호 하에 100℃에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응액을 감압하에서 증류하고, 얻어진 조생성물을 정제 크로마토그래피(Waters Xbridge C18, 10~90% 아세토니트릴 수용액)로 정제한 후 화합물 48A(20mg, 0.036mmol, 수율 32%)를 얻었다.
단계 2: 5-사이클로프로필-2-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-8-((2-(트리플루오로메틸)-6,7-디하이드로-5H-벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-9-일)메틸)-7,8-디하이드로프테리딘-6(5H)-온(48)
중간체 48A(20mg, 0.036mmol), 사이클로프로필보론산(6.1mg, 0.071mmol), 피리딘(2.8mg, 0.036mmol), 아세트산구리(6.5mg, 0.036mmol), 탄산세슘(5.8mg, 0.018mmol)을 톨루엔(5.0mL)에 첨가하고, 80℃에서 10시간 동안 반응시켰다. 반응액을 감압하에서 증류하고, 얻어진 조생성물을 정제 크로마토그래피(Waters Xbridge C18, 10~90% 아세토니트릴 수용액)로 정제한 후 화합물 48(8.0mg, 수율 37%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 603.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.62 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.98 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31-7.37 (m, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.98 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.74-2.69 (m, 1H), 2.64 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.20-2.28 (m, 2H), 1.84-1.76 (m, 1H), 1.17-1.12 (m, 2H), 1.03-0.98 (m, 2H), 0.86-0.80 (m, 2H), 0.78-0.73 (m, 2H).
실시예 46: 7-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-4,4-디메틸-1-(3-플루오로-4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1,4-디하이드로-2H-피리미도[4,5-d][1,3]옥사진-2-온(화합물 49)의 제조
합성 경로는 하기와 같다:
단계 1: 2-(2-클로로-4-((3-플루오로-4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)아미노)피리미딘-5-일)프로판-2-올(49B)
화합물 35B와 유사한 합성 단계를 채택하고, 화합물 4B를 3-플루오로-4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질아민으로 대체하여, 중간체 49A를 얻었다.
중간체 49A(0.40g, 0.87mmol)를　테트라하이드로퓨란(10mL)에 용해시킨 후, 빙욕 조건에서 배치로 메틸마그네슘 브로마이드(3.0m, 1.75mL)를 첨가하고, 빙욕 조건을 유지하면서 밤새 반응시켜, LC-MS로 반응이 완료된지 모니터링하였다. 물(10mL)을 첨가하여 ??칭하고, 에틸 아세테이트(10mL*3)로 추출하고, 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하여, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 중간체 49B(0.29g, 0.66mmol, 수율 75%)를 얻었다.
LC-MS: m/z (ESI): 444.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.29 (m, 1H), 8.02-7.99 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.37-7.30 (m, 2H), 5.87 (s, 1H), 4.73 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 1.52 (s, 6H).
단계 2: 7-클로로-1-(3-플루오로-4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-2H-피리미도[4,5-d][1,3]옥사진-2-온(49C)
카르보닐디이미다졸(0.18g, 1.2mmol)을 디클로로메탄(2.0mL)에 용해시킨 후, 디이소프로필에틸아민(0.16g, 1.2mmol, 0.21mL)을 첨가하고, 중간체 49B(0.18g, 40.41mmol)를 더 첨가하며, 상온에서 밤새 반응을 수행하고, 염화암모늄용액(10mL)을 첨가하여 ??칭한 후, 디클로로메탄(10mL*3)으로 3회 추출하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 중간체 49C(0.19g, 0.40mmol, 수율 99%)를 얻었다.
LC-MS: m/z (ESI): 470.0 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.62 (s, 1H), 8.02-7.98 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 1.73 (s, 6H).
단계 3: 7-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-4,4-디메틸-1-(3-플루오로-4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1,4-디하이드로-2H-피리미도[4,5-d][1,3]옥사진-2-온(49)
중간체 49C(41mg, 0.21mmol), (4-사이클로프로필기-6-메톡시피리미딘-5-일)붕산(50mg, 0.11mmol), XPhos Pd G2(17mg, 0.021mmol), 인산칼륨(68mg, 0.32mmol)을 물(0.1mL)　및 디옥산(2.0mL)의 혼합 용액에 첨가하고, 질소 보호 하에 100℃에서 4시간 동안 반응시키고, 농축한 후 얻어진 조생성물을 정제 크로마토그래피(Waters Xbridge C18, 5~95% 아세토니트릴/물 이동상) 로 정제하여 화합물 49(12mg, 0.021mmol, 수율 19%)를 얻었다.
LC-MS: m/z (ESI): 584.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.84 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.01-7.98 (m, 1H), 7.54 m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.59-3.57 (m, 3H), 1.79 (s, 6H), 1.74 (m, 1H), 1.00 (m, 2H), 0.81 (m, 2H).
실시예 47: 7-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-4,4-디메틸-1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1,4-디하이드로-2H-피리미도[4,5-d][1,3]옥사진-2-온(화합물 50)의 제조
화합물 49와 유사한 합성 단계를 채택하고, 화합물 49A를 화합물 35B로 대체하여, 화합물 50을 얻었다.
LC-MS: m/z (ESI): 554 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.84 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.92 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 1.78 (s, 6H), 1.74 - 1.70 (m, 1H), 1.00 (dq, J = 6.1, 3.5 Hz, 2H), 0.79 (dt, J = 8.2, 3.3 Hz, 2H).
실시예 48: 7'-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1'-(3-플루오로-4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리미도[4,5-d][1,3]옥사진]-2'(1'H)-온(화합물 51)의 제조
합성 경로는 하기와 같다:
단계 1: 3-플루오로-4-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤조니트릴(51C)
실온에서, 3,3-디브로모-1,1,1-트리플루오로아세톤(9.9g, 37mmol, 1.2eq) 및 아세트산나트륨(3.0g, 37mmol, 1.2eq)을 물에 첨가하고, 얻어진 화합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하고 가열하여 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각하고, 2-플루오로-4-시아노벤즈알데히드(4.5g, 30.2mmol, 1.0eq)가 용해된 메탄올(100mL)용액에 천천히 드롭방식으로 첨가한 후, 반응액에 암모니아수(35mL)를 첨가하고, 실온에서 16 시간 동안 교반하고 반응시켰다. 얻어진 혼합물을 감압 증류하여 용매를 제거한 후, 얻어진 잔류물을 물(100mL)에 첨가하고, 에틸 아세테이트(100mL*3)로 추출하였다. 얻어진 유기상을 합한 후 포화 식염수(50mL)로 세척하고, 용매를 감압 하 증류하여 제거하였다. 얻어진 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트=5:1-1:1)로 정제하여 고체인 표제 화합물 51C(5.0g, 수율 65%)를 얻었다. m/z (ESI): 256[M+H]+。
단계 2: 3-플루오로-4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤조니트릴(51D)
화합물 51C(2.8 g, 11mmol)를 테트라하이드로푸란(30mL)에 용해시키고, 0℃에서 수소화나트륨(60% 함량, 0.67g, 17mmol, 1.5eq)을 배치로 첨가하였다. 반응액을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 후 요오도메탄(3.2g, 22mmol, 2.0eq)을 첨가하고, 실온으로 천천히 회복하여 2시간 동안 반응시켰다. 반응액을 얼음물(30mL)에 첨가하고, 에틸 아세테이트(20mL*3)로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 식염수(50mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고 감압하에서 증류시켜 용매를 제거하여 고체인 표제 화합물 51D(3.0g, 수율 81%)을 얻었다. LC-MS: m/z (ESI): 270[M+H]+。
단계 3: 3-플루오로-4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질아민(51E)
화합물 51D(2.9g, 11mmol)를 테트라하이드로푸란(60mL)에 첨가하고, 0℃에서 리튬 알루미늄 하이드라이드(1.3g, 33mmol, 3.0eq)를 배치로 첨가하였다. 얻어진 혼합물은 80℃에서 1시간 동안 교반하고 반응시켰다. 0℃에서 반응액에 물 1.3mL, 15% NaOH 수용액 1.3mL, 물 3.8mL를 차례로 첨가하였다. 얻어진 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반한 후 규조토를 거쳐 여과하고, 필터 케이크는 디클로로메탄으로 헹구며, 얻어진 여과액을 합한 후 감압하에 증류하여 용매를 제거하여 오일 상태인 표제 화합물 51E(3.0g, 수율 100%)을 얻었다. m/z (ESI): 274[M+H]+。
단계 4: 5-브로모-2-클로로-N-(3-플루오로-4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)피리미딘-4-아민(51G)
화합물 51F(0.45g, 2.0mmol), 디이소프로필에틸아민(0.52g, 4.0mmol), 화합물 51E(0.55g, 2.0mmol)를 1,4-디옥산(5mL)에 혼합하고, 유욕 하에서 80℃로 가열하여, 2시간 동안 교반하였다. 감압하에서 증류하여 용매를 제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=3:1)로 정제하고, 감압하에서 농축하여 백색 고체 51G(0.77g, 수율 83%)를 얻었다. m/z (ESI): 464 [M+H]+。
단계 5: 2-클로로-N-(3-플루오로-4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-5-(1-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)사이클로프로필)피리미딘-4-아민(51I)
화합물 51G(464mg, 1.0mmol), 화합물 51H(0.89g, 3.0mmol), 메탄술폰산[n-부틸비스(1-아다만틸)포스핀](2-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II)(36.5mg, 0.05mmol), 탄산세슘(1.63g, 5.0mmol)을 1,4-디옥산 (5mL) 및 물(1mL)에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 유욕 하에서 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(100mL)로 추출하고, 분액하며, 유기상을 포화 식염수(100mL*3)로 3회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하며, 감압하에서 증류하여 용매를 제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:10-1:1)로 정제하여 무색 액체 51I(0.18g, 수율 32%)를 얻었다. m/z (ESI): 552 [M+H]+。
단계 6: 1-(2-클로로-4-((3-플루오로-4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)아미노)피리미딘-5-일)사이클로프로판-1-올(51J)
중간체 51I(0.18g, 0.32mmol)를 테트라하이드로퓨란(5mL) 및 물(5mL)에 첨가하고, 과붕산나트륨(0.49g, 3.2mmol)을 더 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 감압하에서 증류하여 용매를 제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:5)로 정제하여, 담황색 고체인 중간체 51J(74.6mg, 수율 53%)를 얻었다. m/z (ESI): 442 [M+H]+。
단계 7: 1-(4'-사이클로프로필-4-((3-플루오로-4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)아미노)-6'-메톡시-[2,5'-비피리미딘]-5-일)사이클로프로판-1-올(51K)
중간체 51J(74.6mg, 0.17mmol), 화합물 2K(39mg, 0.2mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(15.5mg, 0.017mmol), 트리사이클로헥실포스핀(9.5mg, 0.034mmol), 탄산칼륨(70.38mg, 0.51mmol)을 1,4-디옥산 (5mL) 및 물(1mL)에 첨가하였다. 반응액을 100℃로 승온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 물(50mL)을 첨가하여 추출하고 분액하여, 유기상을 포화 식염수(100mL*3)로 3회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하였다. 감압하에서 증류하여 용매를 제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:10-1:1)로 정제하여, 백색 고체인 중간체 51K(28mg, 0.05mmol, 수율 30%)를 얻었다. m/z (ESI): 556 [M+H]+。
단계 8: 7'-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1'-(3-플루오로-4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리미도[4,5-d][1,3]옥사진]-2'(1'H)-온(51)
화합물 51K(28mg, 0.05mmol)를 디클로로메탄(2mL)에 첨가하고, 카르보닐디이미다졸(81mg, 0.5mmol), 디이소프로필에틸아민(26mg, 0.2mmol)을 첨가하여 실온에서 2시간 동안 교반하여, 반응액을 감압하에서 농축하고, 얻어진 조생성물을 정제 크로마토그래피(Waters Xbridge C18, 5~95% 아세토니트릴/물 이동상)로 정제하여 백색 고체인 표제 화합물 51(3.6mg, 6.2mol, 수율 12.4%)을 얻었다.
LC-MS: m/z (ESI): 582[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.65 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.54 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.61 - 3.56 (m, 3H), 1.73 (dq, J = 8.2, 4.7, 4.1 Hz, 1H), 1.59 - 1.53 (m, 2H), 1.53 - 1.46 (m, 2H), 1.06 - 0.97 (m, 2H), 0.80 (dt, J = 7.9, 3.5 Hz, 2H).
실시예 49: 7'-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1'-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리미도[4,5-d][1,3]옥사진]-2'(1'H)-온(화합물 52)의 제조
화합물 51과 유사한 합성 단계를 채택하고, 화합물 51E를 화합물 4B로 대체하여, 화합물 52를 얻었다.
LC-MS: m/z (ESI): 564[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.66 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.25 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.72 (s, 1H), 1.53 (d, J = 11.4 Hz, 4H), 0.99 (s, 2H), 0.78 (s, 2H).
실시예 50: 7'-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1'-(4-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리미도[4,5-d][1,3]옥사진]-2'(1'H)-온(화합물 53)의 제조
화합물 51과 유사한 합성 단계를 채택하고, 화합물 51E를 화합물 43D로 대체하여, 화합물 53을 얻었다.
LC-MS: m/z (ESI): 564[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.65 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.59 - 7.42 (m, 4H), 6.75 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.71 (tt, J = 8.2, 4.5 Hz, 1H), 1.62 - 1.53 (m, 2H), 1.53 - 1.44 (m, 2H), 0.99 (dq, J = 6.3, 3.8 Hz, 2H), 0.79 (dt, J = 8.2, 3.3 Hz, 2H).
실시예 51: 7'-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1'-(4-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질)스피로[옥세탄-3,4'-피리미도[4,5-d][1,3]옥사진]-2'(1'H)-온(화합물 54)의 제조
합성 경로와 구체적인 합성 단계:
단계 1: 3-(2-클로로-4-(메틸티오)피리미딘-5-일)옥세탄-3-올(54C)
화합물 54A(0.50g, 2.1mmol), 옥세타논 54B(0.15g, 2.1mmol, 1.0eq.)를 테트라하이드로퓨란(10mL)에 첨가하고, 질소로 보호하고, 드라이아이스 에탄올욕으로 -78℃로 강온하며, 1.6M의 n-부틸리튬 용액(1.3mL, 2.2mmol, 1.05eq.)에 천천히 드롭방식으로 첨가하고 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 다시 실온으로 회복하여, 실온에서 30분 동안 반응시켰다. 빙수욕 조건에서, 반응액에 1M 묽은 염산 수용액(10mL)을 드롭방식으로 첨가하여 반응을 ??칭하고, 정치하여, 분층시키고, 수상을 20mL 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 감압하에서 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (석유 에테르:에틸 아세테이트=5:1-1:1), 54C(0.19g, 수율: 39%)를 얻었다. m/z (ESI): 233[M+H]+。
단계 2: 3-(2-클로로-4-(메틸술포닐)피리미딘-5-일)옥세탄-3-올(54D)
화합물 54C(0.15g, 644.6μmol)를 디클로로메탄(10mL)에 첨가하고, m-클로로퍼옥시벤조산(0.22g, 1.3mmol, 2.0eq.)을 더 첨가하여, 실온에서 1시간 동안 교반하고 반응시켰다. 반응액에 20% 티오황산나트륨 수용액 1mL를 첨가하여 반응을 ??칭하고, 반응액에 물 10mL를 더 첨가하여, 유기상을 분리하고 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하여, 감압하에서 농축하여 조생성물 54D(0.15g, 수율: 88%)를 얻었다. m/z (ESI): 265[M+H]+。
단계 3: 1-(2-클로로-4-((4-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질)아미노)피리미딘-5-일)옥세탄-3-올(54E)
화합물 54D(0.15g, 570.9μmol), 화합물 43D(0.15g, 570.9μmol, 1.0eq.), 탄산칼륨(0.16g, 1.1mmol, 2.0eq.)을 N,N-디메틸포름아미드(5mL)에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하고 반응시켰다. 반응액을 물 30mL에 붓고, 에틸 아세테이트 20mL로 3회 추출하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 감압하에서 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (석유 에테르:에틸 아세테이트=1:1-1:5), 54E(0.18g, 수율 72%)를 얻었다. m/z (ESI): 438[M+H]+。
단계 4: 7'-클로로-1'-(4-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질)스피로[옥세탄-3,4'-피리미도[4,5-d][1,3]옥사진]-2'(1'H)-온(54F)
화합물 54E(0.18g, 409.3μmol), N,N'-카르보닐디이미다졸(0.18g, 1.2mmol, 3.0eq.), N,N'-디이소프로필에틸아민(0.16g, 1.2mmol, 213.9μL, 3.0eq.)을 디클로로메탄(10mL)에 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하고 반응시키고, 반응액을 물 30mL에 붓고, 에틸 아세테이트(20mL*3)로 추출하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 감압하에서 농축하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (석유 에테르:에틸 아세테이트=1:1-1:5), 54F(60mg, 수율 32%)를 얻었다. m/z (ESI): 466[M+H]+。
단계 5: 7'-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1'-(4-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질)스피로[옥세탄-3,4'-피리미도[4,5-d][1,3]옥사진]-2'(1'H)-온(54)
화합물 54F(50mg, 107.3μmol), (4-사이클로프로필기-6-메톡시피리미딘-5-일)붕산 2K(42mg, 214.7μmol, 2.0eq.), Xphos Pd G2(16.5mg, 21.5μmol, 0.2eq.), 인산칼륨(68.3mg, 322.0μmol, 3.0eq.)을 물(0.1mL)　및 1,4-디옥산(2mL)의 혼합 용매에 첨가하고, 질소 보호 하에 100℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 얻어진 혼합물을 13mm 0.45μM의 시린지 필터로 여과한 후 감압하에서 농축하여 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물을 정제 크로마토그래피(Waters Xbridge C18, 10~70% 아세토니트릴 수용액)로 정제한 후 백색 고체 54(12mg, 수율: 19%)를 얻었다.
LC-MS: m/z (ESI): 580.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.15 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.49 (s, 4H), 6.74 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 5.01 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.95 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.72 (m, 1H), 1.01 (m, 2H), 0.80 (m, 2H).
실시예 52: 7'-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1'-(4-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질)스피로[사이클로부탄-1,4'-피리미도[4,5-d][1,3]옥사진]-2'(1'H)-온(화합물 55)의 제조
화합물 54와 유사한 합성 단계를 채택하고, 옥세타논 54B를 사이클로부타논으로 대체하여 화합물 55를 얻었다.
LC-MS: m/z (ESI): 578.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.05 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.74 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.77 - 2.63 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.15 - 1.95 (m, 2H), 1.73 (m, 1H), 1.00 (m, 2H), 0.79 (m, 2H).
실시예 53: 7-(4-사이클로프로필옥시피리미딘-5-일)-1-(3-플루오로-4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-2H-피리미도[4,5-d][1,3]옥사진-2-온(화합물 56)의 제조
화합물 49와 유사한 합성 단계를 채택하고, 마지막 단계에서 화합물 2K를 화합물 56A로 대체하여 화합물 56을 얻었다.
LC-MS: m/z (ESI): 570.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.76 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.99 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 6.09 - 5.94 (m, 1H), 5.29 (s, 2H) , 5.24 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 4.61 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 1.74 (s, 6H).
실시예 54: 7-(4-사이클로프로필-6-(디플루오로메톡시)피리미딘-5-일)-1-(3-플루오로-4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-4,4-디메틸-1,4-디하이드로-2H-피리미도[4,5-d][1,3]옥사진-2-온(화합물 57)의 제조
화합물 49와 유사한 합성 단계를 채택하고, 마지막 단계에서 화합물 2K를 화합물 57A로 대체하여 화합물 57을 얻었다.
LC-MS: m/z (ESI): 602.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.90 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.48 (m, 4H), 6.75 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.87 (m, 1H), 1.80 (s, 6H), 1.06 (m, 2H), 0.88 (m, 2H).
실시예 55: 7-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(3-플루오로-4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-4-(하이드록시메틸)-4-메틸-1,4-디하이드로-2H-피리미도[4,5-d][1,3]옥사진-2-온(화합물 58)의 제조
합성 경로와 구체적인 합성 단계:
단계 1: 2-클로로-N-(3-플루오로-4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-5-(프로판-1-엔-2-일)피리미딘-4-아민(58B)
실온에서, 화합물 51G(0.30g, 0.65mmol) 및 포타슘 이소프로페닐트리플루오로보레이트(96mg, 0.65mmol)를 1,4-디옥산(10mL) 및 물(1mL)에 용해시킨 후, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드(51mg, 0.07mmol) 및 탄산칼륨(269mg, 1.95mmol)을 첨가하였다. 105℃ 질소 분위기 하에서 3시간 동안 교반 반응시켰다. 반응액을 농축하고, 얻어진 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:1-1:5)로 정제하여 화합물 58B(0.19g, 0.46mmol, 수율 70%)를 얻었다. m/z (ESI): 426.2 [M+H]+。
단계 2: 4'-사이클로프로필-N-(3-플루오로-4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-6'-메톡시-5-(프로프-1-엔-2-일)-[2,5'-비피리미딘]-4-아민(58C)
실온에서, 화합물 58B(0.19g, 0.46mmol) 및 화합물 2K(0.19g, 0.69mmol)를 1,4-디옥산(10mL) 및 물(1mL)에 용해시킨 후, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(46mg, 0.05mmol), 트리사이클로헥실포스핀(28mg, 0.1mmol) 및 탄산칼륨(190mg, 1.38mmol)을 첨가하였다. 105℃ 질소 분위기 하에서 3시간 동안 교반 반응시켰다. 반응액을 농축하고, 얻어진 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:1-1:5)로 정제하여 화합물 58C(0.17g, 0.32mmol, 수율 70%)를 얻었다. m/z (ESI): 540.1 [M+H]+。
단계 3: 2-(4'-사이클로프로필-4-((3-플루오로-4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)아미노)-6'-메톡시-[2,5'-비피리미딘]-5-일)프로판-1,2-디올(58D)
실온에서, N-메틸모르폴린 옥사이드(112mg, 0.96mmol) 및 칼륨 오스메이트 이수화물(9mg, 0.03mmol)을 화합물 58C(0.17g, 0.32mmol)의 아세톤(5mL) 및 물(2mL) 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 반응시켰다. 반응액을 농축하고, 얻어진 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(메탄올:디클로로메탄=1:100-5:100), 화합물 58D(0.12g, 0.21mmol, 수율 65%)를 얻었다. m/z (ESI): 573.8 [M+H]+。
단계 4: 2-(4'-사이클로프로필-4-((3-플루오로-4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)아미노)-6'-메톡시-[2,5'-비피리미딘]-5-일)-1-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로판-2-올(58E)
실온에서, 3,4-디하이드로-2H-피란(53mg, 0.63mmol) 및 p-톨루엔술폰산을 화합물 58D(121mg, 0.21mmol)의 디클로로메탄 용액에 차례로 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하고 반응시켰다. 반응액을 농축하고, 얻어진 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(메탄올:디클로로메탄=0:100-5:100)로 정제하여, 화합물 58E(65mg, 0.10mmol, 수율 50%)를 얻었다. m/z (ESI): 658.3 [M+H]+ 。
단계 5: 7-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(3-플루오로-4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-4-메틸-4-(((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)메틸)-1,4-디하이드로-2H-피리미도[4,5-d][1,3]옥사진-2-온(58F)
실온에서 수소화나트륨(12mg, 0.3mmol, 60%, 유상물)을 화합물 58E(65mg, 0.10mmol) 및 N,N'-카르보닐디이미다졸(24mg, 0.15mmol)의 테트라하이드로퓨란(3mL) 용액에 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반하고 반응시키고, 메탄올을 첨가하여 ??칭하였다. 반응액을 농축하고, 얻어진 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(메탄올:디클로로메탄=0:100-5:100)로 정제하여, 화합물 58F(51mg, 0.07mmol, 수율 75%)를 얻었다. m/z (ESI): 684.3 [M+H]+。
단계 6: 7-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(3-플루오로-4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-4-(히드록시메틸)-4-메틸-1,4-디하이드로-2H-피리미도[4,5-d][1,3]옥사진-2-온(58)
실온에서, p-톨루엔술폰산을 화합물 58F(48mg, 0.07mmol)의 메탄올(10mL) 용액에 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반하고 반응시켰다. 반응액을 농축하고, 얻어진 조생성물을 정제 크로마토그래피(Waters Xbridge C18, 10~70% 아세토니트릴 수용액)로 정제하여 화합물 58(20mg, 0.03mmol, 수율 43%)을 얻었다.
m/z (ESI): 600.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.78 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.51 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 2H), 5.70 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 5.32 - 5.16 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.73 (h, J = 5.5 Hz, 2H), 3.58 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.73 - 1.69 (m, 1H), 1.00 - 0.98 (m, 2H), 0.82 - 0.71 (m, 2H).
실시예 56: 7-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-4-에티닐-1-(3-플루오로-4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-4-메틸-1,4-디하이드로-2H-피리미도[4,5-d][1,3]옥사진-2-온(화합물 59)의 제조
합성 경로와 구체적인 합성 단계:
단계 1: 1-(4'-사이클로프로필-4-((3-플루오로-4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)아미노)-6'-메톡시-[2,5'-비피리미딘]-5-일)에탄-1-온(59A)
실온에서, 과요오드산나트륨(58mg, 0.27mmol) 및 오스메이트칼륨 이수화물(3mg, 0.01mmol)을 화합물 58C(50mg, 0.09mmol)의 테트라하이드로퓨란(3mL) 및 물(1mL) 용액에 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반하고 반응시켰다. 여과하여 감압하에서 농축하여, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 59A(33mg, 0.06mmol, 수율 70%)를 얻었다. m/z (ESI): 542.2 [M+H]+。
단계 2: 2-(4'-사이클로프로필-4-((3-플루오로-4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)아미노)-6'-메톡시-[2,5'-비피리미딘]-5-일)부트-3-틴-2-올(59B)
실온에서, 에티닐마그네슘 브로마이드(1.0mL, 0.5mmol, 0.5M THF 용액)를 화합물 59A(33mg, 0.06mmol)의 테트라하이드로퓨란(3mL) 용액에 드롭방식으로 첨가하고, 3시간 동안 교반하고 반응시켰다. 반응액을 메탄올 1mL로 ??칭 후 감압하에서 농축하고, 얻어진 조생성물을 정제 크로마토그래피(Waters Xbridge C18, 10~70% 아세토니트릴 수용액)로 정제하여 화합물 59B(17mg, 0.03mmol, 수율 50%)를 얻었다. m/z (ESI): 568.2 [M+H]+ 。
단계 3: 7-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-4-에티닐-1-(3-플루오로-4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-4-메틸-1,4-디하이드로-2H-피리미도[4,5-d][1,3]옥사진-2-온(59)
실온에서 수소화나트륨(6mg, 0.15mmol, 60%, 유상물)을 화합물 59B(17mg, 0.03mmol) 및 N,N'-카르보닐디이미다졸(10mg, 0.06mmol)의 테트라하이드로퓨란(3mL) 용액에 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반하고 반응시킨 후 메탄올을 첨가하여 ??칭하였다. 반응액을 감압하에서 농축하고, 얻어진 조생성물을 정제 크로마토그래피(Waters Xbridge C18, 10~70% 아세토니트릴 수용액)로 정제하여 화합물 59(11mg, 0.02mmol, 수율 75%)를 얻었다.
m/z (ESI): 594.3 [M+H]+ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.00 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.55 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 5.36 - 5.26 (m, 2H), 4.25 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.62 - 3.55 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.76 - 1.71 (m, 1H), 1.06 - 0.96 (m, 2H), 0.82 (s, 2H).
실시예 57: 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-8-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)프테리딘-7(8H)-온(화합물 60)의 제조
합성 경로와 구체적인 합성 단계:
단계 1: 4’-사이클로프로필-6’-메톡시-N 4 -(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-[2,5'-비피리미딘]-4,5-디아민(60A)
실온에서, 화합물 4D(100mg, 0.26mmol) 및 화합물 2K(108mg, 0.39mmol)를 1,4-디옥산(10mL) 및 물(1mL)에 용해시킨 후, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(27mg, 0.03mmol), 트리사이클로헥실포스핀(17mg, 0.06mmol) 및 탄산칼륨(108mg, 0.78mmol)을 첨가하였다. 얻어진 반응액을 100℃에서 질소 분위기 하에서 3시간 동안 교반하고 반응시켰다. 반응액을 감압하에서 농축한 후, 얻어진 조생성물을 역상 C18 컬럼 크로마토그래피(용리상이 5~70%인 아세토니트릴 수용액)로 정제하여 화합물 60A(40mg, 0.08mmol, 수율 30%)를 얻었다. m/z (ESI): 497.1 [M+H]+。
단계 2: 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-8-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)프테리딘-7(8H)-온(60)
실온에서, 화합물 60B(141mg, 0.8mmol, 50% 톨루엔 용액) 및 p-톨루엔술폰산(0.7mg, 0.004mmol)을 화합물 60A(40mg, 0.08mmol)의 p-자일렌(3mL) 용액에 첨가하였다. 얻어진 반응액을 120℃에서 30분 동안 마이크로파로 가열하였다. 반응액을 감압하에서 농축한 후, 얻어진 조생성물을 정제 크로마토그래피(Waters Xbridge C18, 10~70% 아세토니트릴 수용액)로 정제하여 화합물 60(15mg, 0.03mmol, 수율 38%)을 얻었다.
m/z (ESI): 535.1 [M+H]+ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.37 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 2H), 7.49 - 7.47 (m, 2H), 5.49 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 1.79 - 1.73 (m, 1H), 1.06 - 0.99 (m, 2H), 0.80 - 0.76 (m, 2H).
실시예 58: 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-6-메틸-8-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)프테리딘-7(8H)-온(화합물 61)의 제조
화합물 60과 유사한 합성 단계를 채택하고, 마지막 단계에서 화합물 60B를 화합물 61A로 대체하여 화합물 61을 얻었다.
m/z (ESI): 549.2 [M+H]+ .
실시예 59
화합물 2와 유사한 합성 단계를 채택하고, 화합물 1E를 하기 표 중의 원재료 A로 대체하여 제조하고, 화합물 62~64를 얻었다.
실시예 60: 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-5-메틸-8-(3-플루오로-4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7,8-디하이드로프테리딘-6(5H)-온(화합물 65)의 제조
실시예 26과 유사한 방법을 채택하고, 단계 4의 화합물 28D를 화합물 51E로 대체하여 제조하고, 화합물 65를 얻었다.
LC-MS: m/z (ESI): 569.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.62 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.56 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 11.2, 1.5 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 1.78 (m, 1H), 1.00 (m, 2H), 0.84 (m, 2H).
실시예 61: 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-5-메틸-8-(3,5-디플루오로-4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7,8-디하이드로프테리딘-6(5H)-온(화합물 66)의 제조
화합물 51E와 유사한 방법을 채택하고, 단계 1의 화합물 51A을 화합물 66A로 대체하여 제조하고, 화합물 66B를 얻었다. 다시 실시예 26과 유사한 방법을 채택하고, 단계 4의 화합물 28D를 화합물 66B로 대체하여 제조하고, 화합물 66을 얻었다.
LC-MS: m/z (ESI): 587.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.62 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 1.77 (m, 1H), 1.01 (m, 2H), 0.84 (m, 2H).
실시예 62: 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-5-메틸-8-(3-플루오로-4-(1-이소프로필-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7,8-디하이드로프테리딘-6(5H)-온(화합물 67)의 제조
화합물 51E와 유사한 방법을 채택하고, 단계 2의 요오도메탄을 프로판으로 대체하여 제조하고, 화합물 67A를 얻었다. 다시 실시예 26과 유사한 방법을 채택하고, 단계 4의 화합물 28D를 화합물 67A로 대체하여 제조하고, 화합물 67을 얻었다.
LC-MS: m/z (ESI): 597.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.51 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.29 (m, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 1.78 (m, 1H), 1.35 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.03 - 0.96 (m, 2H), 0.82 (m, 2H).
실시예 63: 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-5-메틸-8-(3-플루오로-4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7,8-디하이드로프테리딘-6(5H)-온(화합물 68)의 제조
화합물 51E와 유사한 방법을 채택하고, 단계 2의 요오도메탄을 요오도에탄로 대체하여 제조하고, 화합물 68A를 얻었다. 다시 실시예 26과 유사한 방법을 채택하고, 단계 4의 화합물 28D를 화합물 68A로 대체하여 제조하고, 화합물 68을 얻었다.
LC-MS: m/z (ESI): 583.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.55 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.53 - 7.42 (m, 1H), 7.33 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.86 - 3.68 (m, 5H), 3.18 - 2.97 (m, 3H), 1.71 (m, 1H), 1.19 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.93 (m, 2H), 0.82 - 0.70 (m, 2H).
실시예 64: 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-8-(3-플루오로-4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-5,7-디메틸-7,8-디하이드로프테리딘-6(5H)-온(화합물 70)의 제조
실시예 26과 유사한 방법을 채택하고, 단계 4의 화합물 28D를 화합물 51E로 대체하고, 단계 6의 클로로아세틸클로라이드를 화합물 70A로 대체하여 제조하고, 화합물 70을 얻었다.
LC-MS: m/z (ESI): 583.2 [M+H].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.60 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.54 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.33 (dd, J = 8.6, 0.9 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 4.46 (q, J = 6.8, 6.3 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 1.78 - 1.71 (m, 1H), 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.98 (m, 2H), 0.87 - 0.76 (m, 2H).
실시예 65: 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-8-(3-플루오로-4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-5-사이클로프로필-7,8-디하이드로프테리딘-6(5H)-온(화합물 71)의 제조
실시예 26의 단계 4 내지 단계 7과 유사한 방법을 채택하고, 단계 4의 화합물 28D를 화합물 51E로 대체하여 제조하고, 화합물 71A를 얻었다. 다시 실시예 45와 유사한 방법을 채택하고, 화합물 45J를 화합물 71A로 대체하여 제조하고, 화합물 71을 얻었다.
LC-MS: m/z (ESI): 595.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.68 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.62 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 2.76 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.21 (m, 2H), 1.07 (m, 2H), 0.91 (m, 2H), 0.83 (m, 2H).
실시예 66: 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-8-(4-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질)-5-사이클로프로필-7,8-디하이드로프테리딘-6(5H)-온(화합물 72)의 제조
실시예 26의 단계 4 내지 단계 7과 유사한 방법을 채택하고, 단계 4의 화합물 28D를 화합물 43D로 대체하여 제조하고, 화합물 72A를 얻었다. 다시 실시예 45와 유사한 방법을 채택하고, 화합물 45J를 화합물 72A로 대체하여 제조하고, 화합물 72을 얻었다.
LC-MS: m/z (ESI): 577.2 [M+H].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.62 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.53 (m, 4H), 6.76 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.71-2.66(m, 1H) ,2.32 (s, 3H), 1.83-1.75 (m, 1H),1.15-1.13 (m, 2H), 1.01-0.98 (m, 2H), 0.87-0.83 (m, 2H). 0.77-0.75 (m, 2H).
실시예 67: 2-(4-사이클로프로필기-6-메톡시피리미딘-5-일)-8-(3-플루오로-4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-5-사이클로프로필-7,8-디하이드로프테리딘-6(5H)-온(화합물 73)의 제조
실시예 26의 단계 4 내지 단계 7과 유사한 방법을 채택하고, 단계 4의 화합물 28D를 화합물 68A로 대체하여 제조하고, 화합물 73B를 얻었다. 다시 실시예 45와 유사한 방법을 채택하고, 화합물 45J를 화합물 73B로 대체하여 제조하고, 화합물 73을 얻었다.
LC-MS: m/z (ESI): 609.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.62 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.53 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.90 - 3.81 (m, 5H), 2.69 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.15 (m, 2H), 1.00 (m, 2H), 0.84 (m, 2H), 0.76 (m, 2H).
실시예 68: 7-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-4,4-디메틸-1-(4-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질)-1,4-디하이드로-2H-피리미도[4,5-d][1,3]옥사진-2-온(화합물 74)의 제조
화합물 35B와 유사한 합성 단계를 채택하고, 화합물 4B를 화합물 43D로 대체하여 제조하고, 화합물 74A를 얻었다. 다시 화합물 49와 유사한 합성 단계를 채택하고, 화합물 49A를 화합물 74A로 대체하여 제조하고, 화합물 74를 얻었다.
LC-MS: m/z (ESI): 566.2 [M+H].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.84 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.78 (s, 6H), 1.75-1.69 (m, 1H), 1.00-0.98(m, 2H)，0.98-0.78(m, 2H).
실시예 69: 7-(4-사이클로프로필-6--디플루오로메톡시피리미딘-5-일)-4,4-디메틸-1-(4-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질)-1,4-디하이드로-2H-피리미도[4,5-d][1,3]옥사진-2-온(화합물 75)의 제조
화합물 49와 유사한 합성 단계를 채택하고, 화합물 49A를 화합물 74A로 대체하며, 화합물 2K를 화합물 57A로 대체하여 제조하고, 화합물 75를 얻었다.
LC-MS: m/z (ESI): 602.2 [M+H].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.90 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.48 (m, 4H), 6.75 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.87 (m, 1H), 1.80 (s, 6H), 1.06 (m, 2H), 0.88 (m, 2H).
실시예 70: 7-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-4,4-디메틸-1-(3-플루오로-4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1,4-디하이드로-2H-피리미도[4,5-d][1,3]옥사진-2-온(화합물 76)의 제조
화합물 35B와 유사한 합성 단계를 채택하고, 화합물 4B를 화합물 68A로 대체하여 제조하고, 화합물 76A를 얻었다. 다시 화합물 49와 유사한 합성 단계를 채택하고, 화합물 49A를 화합물 76A로 대체하여 제조하고, 화합물 76을 얻었다.
LC-MS: m/z (ESI): 598.2 [M+H].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.84 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.86-3.58 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 1.79 (s, 6H), 1.74 (m, 1H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.00 (m, 2H), 0.81 (m, 2H).
실시예 71: 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-8-(3-플루오로-4-(1-사이클로프로필기-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-5-사이클로프로필-7,8-디하이드로프테리딘-6(5H)-온(화합물 77)의 제조
실시예 48의 단계 1 내지 단계 3과 유사한 방법을 채택하고, 단계 2의 요오드화메틸을 요오도사이클로프로판으로 대체하여 제조하고, 화합물 77A를 얻었다. 실시예 26의 단계 4 내지 단계 7과 유사한 방법을 채택하고, 단계 4의 화합물 28D를 화합물 77A로 대체하여 제조하고, 화합물 77B를 얻었다. 다시 실시예 45와 유사한 방법을 채택하고, 화합물 45J를 화합물 77B로 대체하여 제조하고, 화합물 77을 얻었다.
LC-MS: m/z (ESI): 621.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.62 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.59 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.49 - 3.41 (m, 1H), 2.68 - 2.73 (m, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 0.93 - 0.69 (m, 12H).
실시예 72: 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-8-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-5-이소프로필-7,8-디하이드로프테리딘-6(5H)-온(화합물 78)의 제조
실시예 26과 유사한 방법을 채택하고, 단계 2의 나트륨 디플루오로클로로아세테이트 및 수산화 칼륨을 요오도메탄 및 수소화나트륨으로 대체하고, 다시 단계 8의 요오도메탄을 요오도이소프로판으로 대체하여 제조하고, 화합물 78을 얻었다.
LC-MS: m/z (ESI): 579.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.63 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.90 (m, 3H), 4.02 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 1.87 (m, 1H), 1.59 (m, 6H), 1.26 - 1.19 (m, 2H), 0.92 (m, 2H).
실시예 73: 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-5-메틸-8-((7-메틸-2-(트리플루오로메틸)-6,7-디하이드로-5H-벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-9-일)메틸)-7,8-디하이드로프테리딘-6(5H)-온(화합물 79)의 제조
실시예 42와 유사한 방법을 채택하고, 단계 3의 비닐보레이트피나콜에스테르를 이소프로페닐보레이트피나콜에스테르로 대체하여 제조하고, 화합물 79를 얻었다.
LC-MS: m/z (ESI): 591.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.62 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.21 - 4.13 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.68 (s, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.76 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.45 (s, 1H), 1.12 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.00 (m, 2H), 0.84 (m, 2H).
실시예 74: 7-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1,4-디하이드로-2H-피리미도[4,5-d][1,3]옥사진-2-온(화합물 80)의 제조
합성 경로는 하기와 같다:
단계 1: (2-클로로-4-((4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)아미노)피리미딘-5-일)메탄올(80A)
중간체 35B(0.44g, 1.0mmol)를 테트라하이드로퓨란(10mL)에 용해시키고, -78℃로 냉각하고 리튬 알루미늄 하이드라이드(1.0mL, 1.0mmol, 1M 테트라하이드로퓨란 용액)를 드롭방식으로 첨가하여 교반하여, 얻어진 반응액을 0℃로 서서히 승온하여 30분 동안 계속 반응시켰다. 물(10mL)을 첨가하여 ??칭하고, 에틸 아세테이트(10mL×3)로 추출하여, 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하며, 컬럼 크로마토그래피(용리상 20%~100% 에틸 아세테이트를 함유한 석유 에테르)로 정제하여, 화합물 80A(0.16g, 0.4mmol, 수율 40%)를 얻었다. MS m/z (ESI): 398.1 [M+H]+;
실시예 46과 유사한 합성 방법을 채택하고, 화합물 49B를 화합물 80A로 대체하여 제조하고, 화합물 80을 얻었다.
MS m/z (ESI): 538.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.66 - 7.63 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.58 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 1.68 (m, 1H), 0.99 (m, 2H), 0.78 (m, 2H).
실시예 75: 7-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-4-메틸-1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1,4-디하이드로-2H-피리미도[4,5-d][1,3]옥사진-2-온(화합물 81)의 제조
합성 경로는 하기와 같다:
실시예 48의 화합물 51G와 유사한 합성 방법을 채택하고, 화합물 51E를 화합물 4B로 대체하여 제조하고, 화합물 81A를 얻었다. 실시예 55의 화합물 58C와 유사한 합성 방법을 채택하고, 화합물 51G를 화합물 81A로 대체하여 제조하고, 화합물 81B를 얻었다. 다시 실시예 56의 화합물 59A와 유사한 합성 방법을 채택하고, 화합물 58C를 화합물 81B로 대체하여 제조하고, 화합물 81C를 얻었다. 실시예 74와 유사한 합성 경로 및 방법을 채택하고, 화합물 35B를 화합물 81C로 대체하여 제조하고, 화합물 81을 얻었다.
MS m/z (ESI): 552.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.86 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 1.75 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.68 (m, 1H), 0.98 (m, 2H), 0.78 (m, 2H).
실시예 76: 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-5-메틸-8-((2-(트리플루오로메틸)-6,7-디하이드로-5H-벤조[c]이미다조[1,2-a]아제핀-9-일)메틸)-7,8-디하이드로프테리딘-6(5H)-티온(화합물 82)의 제조
합성 경로는 하기와 같다:
로손 시약 2,4-비스(p-메톡시페닐)-1,3-디티오-디포스페탄-2,4설파이드(14.0mg, 34.7μmol)를 화합물 45(10.0mg, 17.3μmol)의 톨루엔(1mL) 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하고 반응시킨 후 감압하에서 농축하였다. 얻어진 조생성물을 정제 크로마토그래피(Waters Xbridge C18, 20~80% 아세토니트릴 수용액으로 용출)로 정제하여 제조하고, 화합물 82(3.0mg, 수율 29%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 593.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.38 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 4.00 - 3.90 (m, 5H), 2.78 - 2.70 (m, 2H), 2.42 - 2.33 (m, 2H), 1.91 (s, 1H), 1.31 (s, 2H), 0.96 (s, 2H).
실시예 77: 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-8-(3-플루오로-4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-5-메틸-7,8-디하이드로프테리딘-6(5H)-티온(화합물 83)의 제조
합성 경로는 하기와 같다:
로손 시약(20.9mg, 51.8μmol)을 화합물 65(14.7mg, 25.9μmol)의 톨루엔(1mL)용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하고 반응시킨 후 감압하에서 농축하였다. 얻어진 조생성물을 정제 크로마토그래피(Waters Xbridge C18, 20~80% 아세토니트릴 수용액으로 용출)로 정제하여 제조하고, 화합물 83(5.0mg, 수율 33%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 585.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.54 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.93 (s, 6H), 3.65 (s, 3H), 1.84 (m, 1H), 1.14 - 1.11 (m, 2H), 0.92 - 0.89 (m, 2H).
실시예 78: 7-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(3-플루오로-4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-2,4-디메틸-1,4-디하이드로피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-3(2H)-온(화합물 84)의 제조
합성 경로는 하기와 같다:
단계 1: 2-(2-클로로-5-니트로피리미딘-4-일)-1-메틸히드라진-1-tert-부틸 포메이트(84B)
화합물 4A(0.35g, 1.8mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.47g, 3.6mmol)을 테트라하이드로퓨란(20mL)에 용해시키고, 0℃에서 화합물 84A(0.26g, 1.8mmol)을 천천히 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 서서히 승온하여 2시간 동안 계속 교반하고 반응시켰다. 얻어진 반응액을 감압하에서 증류하여 용매를 제거하였다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=4:1-2:1)로 정제하여 화합물 84B(0.42g, 수율 77%)를 얻었다. m/z (ESI): 304.1[M+H]+。
단계 2: 2-(2-클로로-5-니트로피리미딘-4-일)-2-(3-플루오로-4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1-메틸히드라진-1-tert-부틸 포메이트(84C)
화합물 84B(0.42g, 1.4mmol) 및 탄산칼륨(0.38g, 2.8mmol)을 아세토니트릴(5mL)에 용해시키고, 화합물 32I(0.64g, 1.5mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물은 60℃에서 2시간 동안 교반하고 반응시켰다. 얻어진 반응액을 감압하에서 증류하여 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(석유 에테르:에틸 아세테이트=4:1-1:1), 화합물 84C(0.28g, 수율: 36%)를 얻었다. m/z (ESI): 560.1[M+H]+。
단계 3: 2-(5-아미노-2-클로로피리미딘-4-일)-2-(3-플루오로-4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1-메틸히드라진-1-tert-부틸 포메이트(84D)
화합물 84C(80mg, 142.9μmol), 철분(56mg, 1.0mmol)　및 염화암모늄(22.1mg, 428.7μmol)을 물 (1mL)　및 에탄올(2mL)에 혼합하였다. 얻어진 혼합물은 80℃에서 1시간 동안 교반하고 반응시켰다. 반응액을 감압하에서 농축하고, 잔류물에 에틸 아세테이트 20mL 및 무수 황산마그네슘 2g을 첨가하여, 10분 동안 계속 교반하였다. 여과하여 여과액을 농축한 후 조생성물 84D(70mg, 조생성물)를 얻었다. m/z (ESI): 530.2[M+H]+。
단계 4: 2-클로로-4-(1-(3-플루오로-4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-2-메탄올히드라지노)피리미딘-5-아민(84E)
화합물 84D(70mg, 125μmol)를 디클로로메탄 2mL에 용해시키고, 0℃에서 트리플루오로아세트산 0.5mL를 첨가하였다. 반응액을 20℃에서 2시간 동안 교반하고 반응시킨 후 감압하에서 농축하고, 얻어진 잔류물에 에틸 아세테이트 10mL를 첨가한 후 다시 감압하에서 농축하여 조생성물 84E(72mg 조생성물)를 얻었다. LC-MS: m/z (ESI): 430.1 [M+H]+。
단계 5: 7-클로로-1-(3-플루오로-4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-2-메틸-1,4-디하이드로피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-3(2H)-온(84F)
조생성물인 화합물 84E(72.0mg, 약 125μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(129mg, 1.0mmol)을 디클로로메탄 3mL에 용해시키고, N’N-카르보닐디이미다졸(37.7mg, 0.23mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하고 반응시켰다. 감압하에서 농축하여 얻어진 조생성물을 C18 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리상 5~95% 아세토니트릴 수용액) 화합물 84F(40mg, 수율: 70%)를 얻었다. m/z (ESI): 456.1[M+H]+。
단계 6: 7-클로로-1-(3-플루오로-4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-2,4-디메틸-1,4-디하이드로피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-3(2H)-온(84G)
화합물 84F(40.0mg, 88μmol) 및 탄산칼륨(45.5mg, 329μmol)을 3mL N,N-디메틸포름아미드에 첨가하고, 다시 요오도메탄(31.1mg, 219.4μmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하고 반응시켰다. 반응액에 물을 첨가하여 ??칭한 후 에틸 아세테이트(10mL*3)로 추출하고, 유기상을 합한 후 포화 식염수로 추출하고, 다시 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하며, 농축한 후 화합물 84G(50mg, 조생성물)를 얻었다. MS m/z (ESI): 470.1 [M+H]+.
단계 7: 7-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(3-플루오로-4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-2,4-디메틸-1,4-디하이드로피리미도[5,4-e][1,2,4]트리아진-3(2H)-온(84)
화합물 84G 조생성물(50mg, 88μmol), 화합물 2K(18.6mg, 96μmol), XPhos Pd G2(15.1mg, 19.2μmol)　및 인산칼륨(40.7mg, 191.6μmol)을 물(0.4mL)　및 1,4-디옥산(2mL)에 혼합하였다. 얻어진 혼합물을 질소 보호 하에 120℃에서 마이크로파로 1시간 동안 교반하고 반응시켰다. 반응액을 농축한 후 얻어진 잔류물을 정제 크로마토그래피로 정제하고(Waters Xbridge C18, 용리상 10~70% 아세토니트릴 수용액) 동결건조 후 화합물 84(8.0mg, 수율: 16%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 579.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.61 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.68 - 7.64 (m, 2H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 1.77 (m, 1H), 0.99 (m, 2H), 0.83 (m, 2H).
실시예 79: 2'-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-5'-메틸-8'-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-5',8'-디하이드로-6'H-스피로[사이클로프로판-1,7'-프테리딘]-6'-온(화합물 85)의 제조
합성 경로는 하기와 같다:
단계 1: 1-((2-클로로-5-니트로피리미딘-4-일)아미노)사이클로프로판-1-에틸포름산염(85B)
화합물 4A(0.35g, 1.8mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.47g, 3.6mmol)을 테트라하이드로퓨란(20mL)에 용해시키고, 0℃에서 화합물 85A(0.26g, 1.8mmol)을 천천히 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하고 반응시켰다. 얻어진 반응액을 감압하에서 증류하여 용매를 제거하였다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=4:1-2:1)로 정제하여 화합물 85B(0.41g, 수율: 79%)를 얻었다. m/z (ESI): 287.0[M+H]+。
단계 2: 1-((4’-사이클로프로필-6’-메톡시-5-니트로-[2,5'-비피리미딘]-4-일)아미노)사이클로프로판-1-에틸포름산염(85C)
화합물 85B(210mg, 0.73mmol), 화합물 2K(283mg, 1.5mmol), XPhos Pd G2(60.4mg, 77μmol)　및 인산칼륨(400mg, 1.9mmol)을 물(1mL)　및 1,4-디옥산(10mL)에 혼합하였다. 얻어진 혼합물을 질소 보호 하에 120℃에서 마이크로파로 1시간 동안 교반하고 반응시켰다. 반응액을 농축한 후 얻어진 잔류물을 C18 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리상이 10~70% 아세토니트릴 수용액) 동결건조 후 화합물 85C(130mg, 수율: 44%)를 얻었다. m/z (ESI): 401.1[M+H]+。
단계 3: 1-((4’-사이클로프로필-6’-메톡시-5-니트로-[2,5'-비피리미딘]-4-일)(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)아미노)사이클로프로판-1-에틸포름산염(85D)
화합물 85C (130mg, 0.325mmol), 탄산세슘(212mg, 0.65mol), 화합물 1I(200mg, 0.49mmol)을 N’N-디메틸포름아미드(5mL)에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 90℃에서 마이크로파로 1시간 동안 교반하고 반응시켰다. 반응액을 물 30mL에 첨가하고, 에틸 아세테이트(30mL*3)로 추출하며, 유기상을 합한 후 포화 식염수 30mL로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하며, 감압하에서 농축한 후 얻어진 조생성물을 C18 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리상이 10~80% 아세토니트릴 수용액) 동결건조 후 화합물 85D(50mg, 수율 24%)를 얻었다. m/z (ESI): 639.2[M+H]+。
단계 4: 2'-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-8'-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-5',8'-디하이드로-6'H-스피로[사이클로프로판-1,7'-프테리딘]-6'-온(85E)
화합물 85D(45mg, 70.5μmol), 철분(39mg, 704μmol)을 아세트산(5mL)에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하고 반응시켰다. 반응액을 뜨거울 때 여과하고, 필터 케이크를 에탄올(10mL*3)로 세척하며, 여과액을 합하고, 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물에 물 10mL에 첨가하고, 에틸 아세테이트(30mL*2)로 추출하며, 유기상을 합한 후 포화 식염수 30mL로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하며, 감압하에서 농축한 후 얻어진 조생성물을 C18 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리상이 10~80% 아세토니트릴 수용액) 동결건조 후 화합물 85E(31mg, 수율 78%)를 얻었다. m/z (ESI): 563.2[M+H]+。
단계 5: 2'-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-5'-메틸-8'-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-5',8'-디하이드로-6'H-스피로[사이클로프로판-1,7'-프테리딘]-6'-온(85)
화합물 85E(26mg, 46μmol) 및 탄산칼륨(45.5mg, 329μmol)을 3mL N,N-디메틸포름아미드에 첨가하고, 다시 요오도메탄(31.1mg, 219.4μmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하고 반응시켰다. 반응액을 여과하고, 여과액을 농축한 후 얻어진 잔류물을 정제 크로마토그래피로 정제하여(Waters Xbridge C18, 용리상 10~70% 아세토니트릴 수용액) 동결건조 후 화합물 85(14mg, 수율: 53%)를 얻었다.
LC-MS: m/z (ESI): 577.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 1.74 (m, 1H), 1.34 (m, 2H), 1.27 (m, 2H), 0.94 (m, 2H), 0.74 (m, 2H).
실시예 80: 2'-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-5'-메틸-8'-(3-플루오로-4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-5',8'-디하이드로-6'H-스피로[사이클로프로판-1,7'-프테리딘]-6'-온(화합물 86)의 제조
실시예 79와 유사한 경로 및 단계를 채택하고, 단계 3의 화합물 1I를 화합물 32I로 대체하여 제조하고, 화합물 86을 얻었다.
LC-MS: m/z (ESI): 595.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.59 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.54 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 7.26 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 1.74 (m, 1H), 1.37 (m, 2H), 1.28 (m, 2H), 0.95 (m, 2H), 0.77 (m, 2H).
실시예 81: 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-8-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로프테리딘(화합물 87)의 제조
합성 경로는 하기와 같다:
단계 1: 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-8-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로프테리딘-6-올(87A)
실온에서, 화합물 25(25.0mg, 40.4μmol)를 테트라하이드로퓨란(5mL)에 첨가하고, 0℃에서 배치로 수소화알루미늄리튬(7.7mg, 202.1μmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 반응시킨 후, 실온으로 천천히 회복하여 1시간 동안 계속 반응시켰다. 반응액을 0℃로 냉각하고 에틸 아세테이트로 ??칭하여, 실온에서 1시간 동안 교반한 후 규조토로 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트린스로 헹군 후, 유기상을 합하고 회전 건조하여 조생성물 87A(10mg, 수율 40%)를 얻었다. m/z (ESI): 621.2 [M+H]+.
단계 2: 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-8-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로프테리딘(화합물 87)
실온에서, 화합물 87A(5.0mg, 8.1μmol)를 디클로로메탄(5mL)에 첨가한 후, 트리에틸실란(1.4mg, 12.1μmol) 및 트리플루오로아세트산(9.2mg, 80.6μmol)을 첨가하였다. 반응액을 40℃로 승온하여 1시간 동안 교반하고 반응시킨 후 반응액을 농축하고, 얻어진 잔류물을 정제 크로마토그래피로 정제한 후(Waters Xbridge C18, 용리상이 10~70% 아세토니트릴 수용액) 화합물 87(3mg, 수율: 62%)을 얻었다.
LC-MS: m/z (ESI): 605.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 7.94 - 7.90 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.25 (q, J = 9.6 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.56 - 3.51 (m, 2H), 3.50 - 3.45 (m, 2H), 1.77 (m, 1H), 0.96 (m, 2H), 0.81 (m, 2H).
실시예 82: 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-6,6-디플루오로-8-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진(화합물 88)의 제조
실시예 1과 유사한 경로 및 단계를 채택하고, 단계 2에서 1,2-디브로모에탄을 화합물 88A로 대체하고, 단계 8에서 화합물 1K를 화합물 2K로 대체하여 제조하고, 화합물 88을 얻었다.
LC-MS: m/z (ESI): 560.5 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.19 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.76(s,3H) ,1.74-1.69 (m, 1H), 1.01-0.98 (m, 2H), 0.87-0.82 (m, 2H).
시험예 1: USP1 효소의 생체외 활성 검출 실험
실험 기기:
실험 재료:
실험에 사용된 USP1 효소(Recombinant Human His6-USP1/His6-UAF1 Complex Protein, CF)는 R&D로부터 구입하고, 카탈로그 번호는 E-568-050이다. N단에 6개의 HIS-tag를 띤 USP1과 N단에 6개의 HIS-tag를 띤 UAF1 효소 복합체를, 진핵세포 배큘로바이러스 발현 시스템으로 발현시켰다. 니켈 컬럼 기반 친화성 크로마토그래피로 정제하였으며, 순도는 80% 이상이고, 농도는 1mg/mL이며, 배치로 포장 후 -80℃에서 보관하였다.
검출용 키트(Ub-CHOP2-Reporter Deubiquitination Assay Kit)는 Lifesensors로부터 구입하고, 카탈로그 번호는 PR1101이다. 배치로 포장 후 -80℃에서 보관하였다. 키트에는 USP1/UAF1에 의해 탈유비퀴틴화될 때 활성화되는 유비퀴틴화된 리포터 효소가 포함되어 있으며, 기질을 촉매한 후, 기질을 485nm 레이저에 의해 여기되어 531nm 방출광 신호를 생성하게 하였다.
실험에 필요한 기타 시약 및 소모품 정보는 하기와 같다:
실험 방법:
검사 대상 화합물을 DMSO로 10mM로 용해시켰다. ECHO 기기를 사용하여 화합물 및 순수한 DMSO를 384-웰 플레이트의 각각 웰에 플레이트하고, 화합물 및 DMSO의 총 부피는 50nL이며, 기기는 다른 비율에 의해 구배 희석된 샘플 농도를 얻었다. 효소를 새로 배합된 반응액(20mM Tris-HCl(pH 8.0), 2mM CaCl2, 2mM -mercaptoethanol, 0.05% CHAPS, ddH2O)으로 희석하였다. 각각의 웰에 희석된 효소 반응액 5μL를 첨가하고, 원심분리하여 진탕시켜 효소와 화합물을 혼합하고, 다시 원심분리 후 얼음 위에 놓았다. 키트 리포터 시스템 및 기질을 반응액으로 희석하고, 각각의 웰에 희석된 액체 5μL를 첨가하고, 원심분리하여 혼합하였다. 실온에서 0.5시간 동안 인큐베이션하였다. 형광 신호는 Envision 플레이트 판독기(PerkinElmer 여기광파장 485nm, 방출광파장 530nm)를 사용하여 각각의 웰의 형광신호를 측정하였다. 효소 활성에 대한 화합물의 억제 활성 IC50 값은 4-파라미터 로지스틱 모델 방법으로 계산하였다. 하기 공식에서 x는 화합물 농도의 로그 형태를 나타내고; F(x)는 효과값(상기 농도 조건에서 효소 활성에 대한 억제율)을 나타낸다: F(x)=(A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))). A, B, C 및 D는 네 가지 파라미터이다. 최적 피팅 곡선에서 효소 활성의 50% 억제에 필요한 화합물의 농도로서 Xlfit를 사용하여 IC50 값을 추가적으로 계산하였다.
테스트 결과는 표 1을 참조한다.
표 1. USP1 효소의 체외 억제 활성
시험예 2: USP1 억제제의 MDA-MB-436 세포 증식 억제 실험:
CellTiter-Glo 발광 생세포 검출 시스템에 기반한 검출.
실험 기기:
실험 재료:
실험에 사용된 세포 MDA-MB-436는 Kebai Biotechnology Co., Ltd.로부터 구매하고, 카탈로그 번호는 CBP60385이다. 세포를 DMEM +10% FBS로 계대 배양하고, 세포 계대수가 낮을 경우 액체 질소에서 동결 보존하며, 실험에 사용된 세포는 15계대를 초과하지 않았다.
검출용 키트(CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay)는 Promega로부터 구매하고, 카탈로그 번호는 G7573이다. 배치로 포장 후 -30℃에서 보관하였다. 키트는 ATP를 정량적으로 측정하여 배양 중인 생세포의 수를 검출하기 위한 균질 검출 방법이다. 키트는 존재하는 ATP의 양에 비례하는 발광 신호를 생성하며, ATP 양은 배양 중인 세포의 수에 정비례한다. 실험에 필요한 기타 시약 및 소모품은 하기와 같다:
ML323 구조는 하기와 같다:
실험 방법:
배양된 세포를 트립신으로 분해하고, 수집하여 원심분리시켜, 배양액(DMEM+10% FBS)으로 농도를 조정하고 재현탁시키고, 세포를 384-웰 플레이트(400개 세포/20μl/웰)에 플레이팅하고, 37℃ 5% CO2 세포 인큐베이터에서 밤새 배양하였다. ECHO 기기를 사용하여 화합물 및 순수한 DMSO를 384-웰 플레이트의 각각 웰에 플레이트하고, 화합물 및 DMSO의 총 부피는 100nL이며, 기기는 다른 비율에 의해 구배 희석된 샘플 농도를 얻었다. 각가의 웰에 배양액 30μL를 첨가하고, 원심분리시켜 혼합한 다음 다시 원심분리하고, 세포 인큐베이터에서 7일 동안(투여 당일에 CTG 검출이 있는 세포 열이 있음)배양하였다. 7일째 이후, 각각의 웰에 CTG 검출 용액 25μL를 첨가하고, 원심분리하여 혼합한 다음 다시 원심분리 후 실온에서 그늘에 10분 동안 놓아두었다. 화학 발광 신호는 Envision 플레이트 판독기(PerkinElmer, 방출파장 400~700nm)를 사용하여 각각의 웰의 신호를 측정하고, 약물 투여군의 7일째의 화학 발광값[RLU]cpd를 획득하였고, 약물을 투여하지 않은 단일 첨가 DMSO군의 7일째의 화학 발광값[RLU]cell을 획득하였으며, 병렬되는 투여하지 않은 단일 첨가 DMSO군의 0일째의 CTG 시험은 0일째의 화학 발광값[RLU]background를 획득하였다. 화합물의 증식 억제율 Inhibition rate(%)=[1- ([RLU]cpd. - [RLU]background)/([RLU]cell - [RLU]background)]×100%, 화합물의 증식 억제 활성 GI50 값은 4-파라미터 Logistic Model 방법으로 계산하였다. 하기 공식에서 x는 화합물 농도의 로그 형태를 나타내고; F(x)는 효과값(상기 농도 조건에서 증식 억제율)을 나타낸다: F(x)=(A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))). A, B, C 및 D는 네 가지 파라미터이다. 최적 피팅 곡선에서 증식의 50% 억제에 필요한 화합물의 농도로서 Xlfit를 사용하여 GI50 값을 추가적으로 계산하였다.
본 출원의 화합물의 MDA-MB-436에 대한 증식 억제 활성은 위의 실험으로 측정되었고, 측정하여 얻어진 GI50 값은 표 2를 참조한다.
표 2. 화합물의 MDA-MB-436에 대한 세포 증식 억제 활성
시험예 3: 본 출원 화합물의 CYP 효소 억제 시험
5가지 주요 인간 CYP 아형(CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4)의 대표적인 기질 대사 반응을 150개 공여자 풀 인간 간 마이크로솜(Corning로부터 구입, 카탈로그 번호 452117)을 사용하여 평가했다. 액체 크로마토그래피 탠덤 질량 분석법(LC/MS/MS)으로 페나세틴(CYP1A2), 디클로페낙 나트륨(CYP2C9), S-메펜토인(CYP2C19), 부푸롤롤 하이드로클로라이드(CYP2D6), 미다졸람(CYP3A4) 대사 반응에 대한 다른 농도의 측정 대상 화합물의 영향을 측정했다.
30μM 페나세틴, 10μM 디클로페낙 나트륨, 35μM S-메페니토인, 5μM 부푸롤롤 하이드로클로라이드, 3μM 미다졸람, 1mM 환원형 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트(NADPH), 측정 대상 화합물(각각의 농도가 0.1, 0.3, 1, 3, 10, 30μmol/L) 또는 양성 화합물 또는 블랭크 대조군과 혼합된 인간 간 마이크로솜(0.2mg/mL)의 반응계 200μL(100mmol/L 인산염 완충액, pH 7.4, 부피비 각각 0.3% DMSO, 0.6% 아세토니트릴, 0.1% 메탄올 함유)를 37℃에서 5분 동안 인큐베이션하였다. 그런 다음 3% 포름산 및 40nM 내부 표준 베라파밀을 함유하는 200μL의 아세토니트릴 용액을 첨가하고 4000rpm에서 50분 동안 원심분리하였다. 얼음물에 놓고 20분 동안 냉각한 다음, 다시 4000rpm에서 20분 동안 원심분리하여 단백질을 석출하였다. 상청액 200μL를 취하여 LC-MS/MS 분석을 수행하였다.
피크 면적은 크로마토그램에 따라 계산하였다.
잔여 활성 비율(%)은 하기 공식으로 계산을 진행하였다:
피크 면적 비율=대사물 피크 면적/내부 표준품 피크 면적
잔여 활성 비율(%)=측정 대상 화합물군의 피크 면적 비율/블랭크군의 피크 면적 비율
CYP 중간 억제 농도(IC50)는 Excel XLfit 5.3.1.3으로 계산하여 얻었다.
본 출원 화합물의 CYP 중간 억제 농도(IC50) 값은 표 3을 참조한다.
표3. 본 출원 화합물의 CYP에 대한 중간 억제 농도(IC50)
시험예 4: Caco-2 투과성 실험
약물의 겉보기 투과계수(Papp)는 액체 크로마토그래피 탠덤 질량 분석법(LC-MS/MS)을 사용하여 Caco-2 세포 모델에 의해 결정되었다.
상기 시험예에서, Caco-2 세포는 미국형 배양물 보관소(ATCC)로부터 구매하였고, 4-하이드록시에틸피페라진 술팜산(HEPES)은 Beijing Soleibao Technology Co., Ltd.로부터 구매하고, 행크 균형염 용액(HBSS) 및 불필수 아미노산(NEAA)은 Thermo Fisher Scientific로부터 구매하고, 페니실린, 스트렙토마이신 및 트립신/EDTA는 Solebao로부터 구매하며, 태아 소 혈청(FBS) 및 DMEM 배지는 Corning로부터 구매하였고, HTS-96-웰 Transwell 플레이트 및 기타 무균 소모품은 Corning로부터 구매하고, Millicell 저항 측정 시스템은 Millipore로부터 구매하고, Cellometer®K2는 Nexcelom Bioscience로부터 구매하며, Infinite 200 PRO 마이크로플레이트 리더는 Tecan로부터 구매하고, MTS2/4 orbital 쉐이커는 IKA Labortechnik로부터 구매한다.
단계 1: 세포 배양 및 플레이팅
Caco-2를 세포 배양 플라스크에서 배양하였다. 인큐베이터는 37℃, 5% CO2로 설정하고 상대 습도가 95%로 보장하였다. 세포 컨플루언스가 70~90%에 도달하면 Transwell을 플레이팅하는 데 사용될 수 있다. 세포 플레이팅 전, Transwell의 상부 챔버의 각각의 웰에 세포배지 50μL를 첨가하고, 하부 배양 플레이트에 세포 배양 배지 25mL를 첨가하였다. 배양 플레이트를 37℃, 5% CO2 인큐베이터 내에 놓고 1시간 동안 인큐베이션 후 세포 플레이팅에 사용될 수 있다. 세포가 소화된 후, 세포 현탁액을 흡취하여 둥근 바닥 원심분리기 튜브로 옮기며 120g에서 5분 동안 원심분리하였다. 배양 배지를 사용하여 세포를 재현탁시켜 6.86×105개 세포/mL의 최종 농도가 되었다. 세포 현탁액을 각각의 웰에 50μL로 96-웰 Transwell 배양 플레이트 상부 챔버에 첨가하였고, 최종 플레이팅 밀도는 2.4×105개 세포/cm²이다. 플레이팅 후 24시간이 지나면 배양액을 갈아주고, 14~18일 동안 배양하고, 배지를 격일로 1회 갈아주었다. 배지 교체 과정은 하기와 같다: Transwell 챔버를 수용반과 분리하고, 먼저 수용판의 배지를 버린 다음 다시 Transwell 챔버 배지를 버리며, 마지막으로 각각의 챔버에 75μL의 새로운 배지를 첨가하고, 수용판에 25mL의 새로운 배지를 첨가하였다.
단계 2: 세포 단층막 무결성 평가
Caco-2는 대략 14일의 배양을 경과한 후 컨플루언스에 도달하여 분화를 완료하였다. 이때, 침투실험에 응용할 수 있다. 저항기(Millipore, USA)로 단층막의 저항을 측정하고 기록하였으며, 각각의 웰의 저항을 기록하였다. 측정 완료 후, Transwell 배양 플레이트를 인큐베이터에 다시 넣었다. 저항값의 계산: 측정된 저항값(ohms)×멤브레인 면적(cm2)=TEER 값(ohm·cm2), TEER 값이<230ohms·cm2인 경우, 상기 휄은 침투실험에 사용될 수 없다.
단계 3: 용액의 배합 제조
각각 HEPES 2.38g, 탄산수소나트륨 0.35g을 취하고, 순수 900mL를 첨가하여 용해되게 한 다음, 100mL 10×HBSS를 첨가하여 고르게 교반하고, pH를 7.4로 조정하며, 마지막으로 여과하여 운송 버퍼(HBSS, 10mM HEPES, pH 7.4)1L를 얻었다.
1mM의 검사할 측정 대상 화합물의 DMSO 예비액을 운송 버퍼로 희석하여 시험용액 5μM를 얻었다. 대조화합물 디곡신 또는 미녹시딜을 DMSO로 2mM로 희석하고, 상기 운송 버퍼로 10μM로 희석하여, 대조 화합물 시험 용액을 얻었다. 또한, DMSO도 상기 운송 버퍼로 0.5% DMSO를 함유하는 수용체 용액으로 희석하였다.
단계 4: 약물 침투 시험
인큐베이터에서 Transwell 배양 플레이트를 취하였다. 세포 단층을 운송 버퍼(10mM HEPES, pH 7.4)로 두 번 헹구고, 37℃ 조건에서 30분 동안 인큐베이션하였다.
화합물의 상단으로부터 기저 하단까지의 수송 속도를 측정하였다. 상부 챔버(상단) 각각의 웰에 시험 용액 125μL를 첨가하고, 상단으로부터 기저까지의 초기 샘플로서 즉시 상단으로부터 50μL의 용액을 내부 표준물질(0.1μM 톨부타미드)을 함유하는 아세토니트릴 200μL로 옮겼다. 하부 챔버(기저 하부)의 각각의 웰에 235μL 수용체 용액을 첨가하였다.
화합물의 기저부터 상단까지의 수송 속도를 측정하였다. 상부 챔버(상단) 각각의 웰에 수용체 용액 285μL를 첨가하고, 기저로부터 상단까지의 초기 샘플로서 즉시 상단으로부터 50μL의 용액을 내부 표준물질(0.1μM 톨부타미드)를 함유하는 아세토니트릴 200μL로 옮겼다. 하부 챔버(기저) 각각의 웰에 시험 용액 75μL를 첨가하였다.
상하 이송장치를 병합한 후, 37℃ 조건에서 2시간 동안 인큐베이션하였다.
인큐베이션 완료 후, 각각 Transwell 배양 플레이트 상부 챔버 및 하부 챔버의 각각의 웰로부터 50μL의 샘플을 취하여 새로운 샘플 튜브에 첨가하였다. 샘플 튜브 내에 내부 표준물질(0.1μM톨부타미드)을 함유하는 아세토니트릴 200μL를 첨가하고, 10분 동안 보텍스(vortex) 처리를 한 후, 3220g에서 40분 동안 원심분리하였다. 상청액 150μL를 흡취하고, 물 150μL과 희석한 후 LC-MS/MS 분석을 수행하였다. 모든 샘플은 3회 병행 제조를 수행하였다.
2시간 동안 인큐베이션한 후 세포 단층의 무결성을 형광 황색의 누출로 평가하고, 운송 버퍼(10mM HEPES, pH 7.4)를 사용하여 형광 황색 예비액을 최종 농도 100μM로 희석하였다. 상측 Transwell 인서트의 각각의 웰에 100μL 형광 황색 용액을 첨가하고, 하측 수용 플레이트의 각각의 웰에 운송 버퍼(10mM HEPES, pH 7.4) 300μL를 첨가하였다. 37℃에서 30분 동안 인큐베이션한 후, 각 웰의 상하층으로부터 용액 80μL를 흡출하여 하나의 새로운 96-웰 플레이트에 추가하였다. 마이크로플레이트 리더를 사용하고, 여기 파장 485nm 및 방출 파장 530nm 조건에서 형광 측정을 수행하였다.
단계 5: 데이터분석
모든 계산은 Microsoft Excel을 사용하여 수행되었습니다. 피크 면적은 추출된 이온 크로마토그램으로 측정되었습니다.
겉보기 투과계수(Papp, 단위: cm/s×10-6)는 하기 공식으로 계산하여 도출하였습니다:
공식에서: 수용체 용액의 부피(Ap→Bl는 0.3mL, Bl→Ap는 0.1mL), Transwell-96-웰 플레이트 멤브레인 면적은 0.143cm2이고; 인큐베이션 시간의 단위는 초이다.
Efflux ratio(유출비)는 하기의 공식으로 계산하여 도출하였습니다:
공식에서: Papp (B-A)는 기저로부터 상단까지의 겉보기 투과계수이고;
Papp(A-B)는 상단으로부터 기저까지의 겉보기 투과계수이다.
회수율은 하기의 공식으로 계산하여 도출하였습니다:
누설율 LY(%)은 하기의 공식으로 계산하여 도출하였습니다:
공식에서: I 수용체 는 수용웰(0.3mL)의 형광 밀도를 나타내고, I 투여체 는 투여웰(0.1mL)의 형광 밀도를 나타낸다. LY<1.5%는 단층 세포가 손상되지 않았음을 나타낸다. LY>1.5%의 개별적인 경우, Papp 값이 다른 값과 유사하면, 과학적인 판단에 기초하여, 최종적인 데이터를 채납할 수 있다.
본 출원의 화합물의 시험을 거쳐 얻어진 Caco-2 투과성 데이터 표 4에 나타난 바와 같다.
시험예 5: 랫트 간 세포 체외 대사 안정성 시험
LC/MS/MS를 활용하여 반응계의 화합물 농도를 측정하고, 이로써 측정 대상 화합물의 고유 청소율을 계산하며, 랫트 간 세포의 체외 대사 안정성을 평가하였다.
198μL 0.5×106개 세포/mL의 랫트 간 세포 혼합 용액 및 2.0μL 100μM의 측정 대상 화합물 또는 양성 대조군을 인큐베이션 플레이트에 첨가하여 반응을 개시하였다. 37℃ 및 900rpm에서 인큐베이션을 진행하였다. 25μL 인큐베이션 체계를 각각 0, 15, 30, 60, 90 및 120분에 정지 플레이트(각각의 웰은 알프람졸람 100nM, 카페인 200nM 및 톨루엔술폰아미드 100nM을 함유하는 아세토니트릴 150μL를 구비)로 옮겼다. 그 후 보텍스 처리를 하여 5분 동안 고르게 섞었다. 3220g의 조건에서 정지 플레이트를 45분 동안 원심분리하였다. 각각의 화합물의 상청액 100μL를 96-웰 샘플 주입 플레이트로 옮긴 후, 순수 희석샘플 100μL를 첨가하였다.
얻어진 샘플은 이온 크로마토그램으로 정량화하였다. 측정 대상 화합물 또는 양성 대조군의 피크 면적에 따라 잔류율을 계산하였다. 기울기 k는 Microsoft Excel을 사용하여 인큐베이션 시간에 대한 잔류율의 자연 로그 값의 선형 회귀로 측정하였다.
고유 청소율(in vitro CLint, μL/min/106개 세포)은 하기 방정식에 따라 기울기 값으로 계산하였다:
in vitro CLint=-kV/N
V=인큐베이션 부피(0.25mL);
N=각각의 웰의 세포수(0.125×106개 세포)
측정하여 수득한 랫트 간 세포 고유 청소율은 표 5를 참조하였다.
시험예 6: 인간 간 세포 체외 대사 안정성 시험
LC/MS/MS를 활용하여 반응계의 화합물 농도를 측정하고, 이로써 측정 대상 화합물의 고유 청소율을 계산하며, 인간 간 세포의 체외 대사 안정성을 평가하였다.
198μL 0.5×106개 세포/mL의 인간 간 세포 혼합 용액 및 2.0μL 100μM의 측정 대상 화합물 또는 양성 대조군을 인큐베이션 플레이트에 첨가하여 반응을 개시하였다. 37℃ 및 900rpm에서 인큐베이션을 진행하였다. 25μL 인큐베이션 체계를 각각 0, 15, 30, 60, 90 및 120분에 정지 플레이트(각각의 웰은 알프람졸람 100nM, 카페인 200nM 및 톨루엔술폰아미드 100nM을 함유하는 아세토니트릴 150μL를 구비)로 옮겼다. 그 후 보텍스 처리를 하여 5분 동안 고르게 섞었다. 3220g의 조건에서 정지 플레이트를 45분 동안 원심분리하였다. 각각의 화합물의 상청액 100μL를 96-웰 샘플 주입 플레이트로 옮긴 후, 순수 희석샘플 100μL를 첨가하였다.
얻어진 샘플은 이온 크로마토그램으로 정량화하였다. 측정 대상 화합물 또는 양성 대조군의 피크 면적에 따라 잔류율을 계산하였다. 기울기 k는 Microsoft Excel을 사용하여 인큐베이션 시간에 대한 잔류율의 자연 로그 값의 선형 회귀로 측정하였다.
고유 청소율(in vitro CLint, μL/min/106개 세포)은 하기 방정식에 따라 기울기 값으로 계산하였다:
in vitro CLint=-kV/N
V=인큐베이션 부피(0.25mL);
N=각각의 웰의 세포수(0.125×106개 세포)
측정하여 수득한 인간 간 세포 고유 청소율은 표 6을 참조하였다.
시험예 7: 화합물 고체 용해도(PBS pH 7.4) 시험
LC/MS/MS을 활용하여 측정 대상 화합물 고체의 PBS pH 7.4에서의 용해도를 측정하였다.
각 화합물의 분말 약 1mg을 유리 바이알에 정확히 계량하여 취하고, DMSO, mg당 화합물 1mL의 부피로 추가하였다. 각 병에 교반자 1개를 추가하고, 용해도 시료병을 25℃, 1100rpm/분 조건에서 2시간 동안 진탕시켜, 분말을 완전히 녹여 1mg/mL 측정 대상 샘플 용액으로 배합하였다. 1mg/mL의 용액 5μL와 5μL PBS pH 7.4인 용액을 내부 표준물질을 함유하는 490μL의 물 및 아세토니트릴(1:1)에 혼합하여, 10μg/mL의 측정 대상 샘플 표준 농도 용액으로 배합하였다. 다시 10μL 10μg/mL의 용액을 취하여 내부 표준물질을 함유하는 90μL의 물 및 아세토니트릴(1:1)에 희석하여, 1μg/mL의 측정 대상 샘플 표준 농도 용액으로 배합하였다. 표준 용액의 희석 배수는 LC/MS 반응 신호의 세기에 따라 조절될 수 있다.
각 화합물의 분말 약 1mg을 유리 바이알에 정확히 계량하여 취하고, PBS pH 7.4인 용액, mg당 화합물 1mL의 부피로 추가하였다. 각 병에 교반자 1개를 추가하고, 용해도 시료병을 25℃, 1100rpm/분 조건에서 24시간 동안 진탕시켰다. 진탕 완료 후, 교반자를 취하고, 샘플을 필터 플레이트로 옮기며 진공 매니폴드로 여과하였다. 여과 후의 여과액은 내부 표준물질을 함유하는 물 및 아세토니트릴의 혼합물(1:1)로 희석하였다. 희석 계수는 용해도 값과 LC/MS 응답 신호의 세기에 따라 조정할 수 있다.
얻어진 샘플은 LC/MS/MS를 거쳐 시험하였다. 측정 대상 화합물 용액 및 표준 농도 용액의 피크면적에 따라 샘플 용해도를 계산하였다. 계산 공식은 다음과 같다:
[Sample]은 측정 대상 샘플의 용해도이고;
Area ratio sample 은 측정 대상 샘플 중 샘플 피크면적과 내부 표준 물질 피크면적의 비율이며;
INJ VOL STD는 표준 농도 용액 주입 샘플 부피이고;
DF sample은 측정 대상 샘플 용액 희석 배수이며;
[STD]는 표준 농도 용액의 농도이고;
INJ VOL sample 은 측정 대상 샘플 용액 주입 샘플 부피이며;
Area ratio STD는 표준 농도 용액에서 샘플 피크면적과 내부 표준물질 피크면적의 비율이다.
이 방법으로 측정하여 얻어진 화합물의 고체 용해도는 표 7를 참조한다.
시험예 8: 화합물 용해도(PBS pH 7.4) 시험
LC/MS/MS를 활용하여 측정 대상 화합물의 PBS pH 7.4에서의 용해도를 측정하였다.
10mM의 측정 대상 화합물 DMSO 용액 6μL를 취하여 DMSO 194μL와 혼합하고, 300μM의 화합물 용액으로 배합하였다. 5μL의 용액과 5μL PBS pH 7.4인 용액을 내부 표준물질을 함유하는 490μL의 물 및 아세토니트릴(1:1)에 혼합하여, 3μg/mL의 측정 대상 샘플 표준 농도 용액으로 배합하였다. 표준 용액의 희석 배수는 LC/MS 반응 신호의 세기에 따라 조절될 수 있다.
15μL 10mM의 측정 대상 화합물 DMSO 용액을 취하여, 485μL PBS pH 7.4 용액에 첨가하였다. 각 병에 교반자를 추가하고, 용해도 시료병을 25℃, 1100rpm/분 조건에서 2시간 동안 진탕시켰다. 진탕 완료 후, 교반자를 취하고, 샘플을 필터 플레이트로 옮기며 진공 매니폴드로 여과하였다. 5μL의 여과액과 5μL PBS pH 7.4인 용액을 내부 표준물질을 함유하는 490μL의 물 및 아세토니트릴(1:1)에 혼합하여, 측정 대상 용액으로 배합하였다. 희석 계수는 용해도 값과 LC/MS 응답 신호의 세기에 따라 조정할 수 있다.
얻어진 샘플은 LC/MS/MS를 거쳐 시험하였다. 측정 대상 화합물 용액 및 표준 농도 용액의 피크면적에 따라 샘플 용해도를 계산하였다. 계산 공식은 다음과 같다:
[Sample]은 측정 대상 샘플의 용해도이고;
Area ratio sample 은 측정 대상 샘플 중 샘플 피크면적과 내부 표준 물질 피크면적의 비율이며;
INJ VOL STD는 표준 농도 용액 주입 샘플 부피이고;
DF sample은 측정 대상 샘플 용액 희석 배수이며;
[STD]는 표준 농도 용액의 농도이고;
INJ VOL sample 은 측정 대상 샘플 용액 주입 샘플 부피이며;
Area ratio STD는 표준 농도 용액에서 샘플 피크면적과 내부 표준물질 피크면적의 비율이다.
이 방법으로 측정하여 얻어진 화합물 용해도는 표 8을 참조한다.
시험예 9: 본 출원의 화합물의 랫트 체내 약물동태학 시험
SD 랫트를 시험 동물로 하고, LC/MS/MS 방법을 응용하여 본 출원의 화합물을 랫트에 정맥 주사 및 위내 투여한 후 각기 다른 시간에 혈장 중의 약물 농도를 측정하였다. 본 출원 화합물의 랫트 생내의 약물동태학 행위를 연구하고, 이의 약물동태학적 특징을 평가하였다.
각 군에는 3마리의 건강한 6-8주령 수컷 SD 랫트가 있었다.
정맥 주사투여: 일정량의 약물을 계량하여 취하고, 10% 부피의 N,N-디메틸아세트아미드, 33% 부피의 트리에틸렌글리콜 및 57% 부피의 생리식염수를 첨가하여 1mg/mL의 무색 투명한 액체로 배합;
위내 투여: 일정량의 약물을 계량하여 취하고, 0.5% 질량의 히프로멜로스, 0.1% 부피의 트윈 80 및 99.6% 부피의 생리식염수를 첨가하여 1mg/mL의 백색 현탁액으로 배합.
SD 랫트를 하룻밤 동안 금식시킨 후, 정맥 주사 투여 또는 위내 투여하였다.
랫트에 본 출원의 화합물을 정맥 주사로 투여하고, 투여한 후 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 24시간에 경정맥에서 0.2mL 채혈하고, EDTA-K2를 함유한 시험관에 놓아두고, 4℃, 4000rpm/분에서 5분 동안 원심분리하여 혈장을 분리하고, -75℃에서 보관하였다.
또는 랫트에 본 출원의 화합물을 위내 투여하고, 투여한 후 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 24시간에 경정맥에서 0.2mL 채혈하고, EDTA-K2를 함유한 시험관에 놓아두고, 4℃, 3500rpm/분에서 10분 동안 원심분리하여 혈장을 분리하고, -75℃에서 보관하였다.
상이한 농도의 정맥 주사 투여 또는 약물 위내 투여 후 랫트 혈장 중의 측정 대상 화합물의 함량: 투여 후 각 시각의 랫트 혈장 30μL를 취하고, 내부 표준 덱사메타손의 아세토니트릴 용액 200μL(50ng/mL)를 첨가하고, 30초 동안 보텍스 처리한 다음, 4℃에서 15분 동안 4700rpm/분으로 원심분리하고, 혈장 샘플의 상청액을 취하여 물로 3배 희석하고, 2.0μL를 취하여 LC-MS/MS 분석을 수행하였다.
본 출원의 화합물의 랫트 체내 약물동태학 파라미터는 하기 표 9와 같다.
시험예 10: DPX2 세포에서 PXR 활성화 가능성의 체외 평가
측정 대상 화합물 및 대조 화합물 리팜피신 용액의 DMSO 용액을 배합하고, Puracyp dosing medium(Puracyp, 카탈로그 번호 D-500-100)으로 37℃에서 각각의 시험 농도로 희석하였다. 최종 측정 대상 화합물 농도는 각각 30μM, 10μM 및 1μM이며, 리팜피신의 최종 농도는 20μM이었다. 시험 용액에서 DMSO의 최종 농도는 0.1%이다. 또한, Puracyp dosing medium으로 배한된 0.1% DMSO 용액을 대조군으로 삼았다.
DPX2 세포를 Puracyp Culture medium(Puracyp, 카탈로그 번호 C-500-100)에 현탁하고, 세포 밀도는 4.5*105개 세포/mL이었다. 각 웰에서 100μL를 취하여 96-웰의 배양 플레이트에 넣고, 37℃에서 24시간 동안 인큐베이션하였다. 96-웰 배양 플레이트의 적절한 웰에서의 배지를 100 μL의 측정 대상 화합물 용액 및 대조 화합물 용액으로 대체하고, 각 웰을 3회 반복하였다. 치환 완료 후, 37℃에서 24시간 동안 인큐베이션하였다. 배지를 다시 새로 배합한 측정 대상 화합물 시험 용액 및 리팜피신 시험 용액으로 치환하고, 각 웰은 3회 반복하며, 37℃에서 24시간 동안 계속 인큐베이션하였다.
96-웰 배양 플레이트의 배지를 흡출하고, PBS로 2회 세척하였다. 각 웰에 CellTiter-Fluor?? 세포 활성 측정 키트(Promega, 카탈로그 번호 G6082)에서의 요구에 따라 희석한 후의 시약 50μL를 첨가하고, 37℃에서 0.5시간 동안 인큐베이션하였다. 96-웰 플레이트를 실온으로 냉각하고, 400nm 여기 파장에서, 마이크로플레이트 리더로 형광 모드에서 각 웰의 505nm에서의 형광값을 측정하였다. 다시 각 웰에 One-Glo 루시페라아제 분석 시스템(Promega, 카탈로그 번호 E6120)에서의 요구에 따라 준비된 시약 50μL를 첨가하고, 실온에서 5분 동안 인큐베이션하였다. 각 웰의 발광값을 루멘 미터로 읽었다.
정규화된 루시페라아제 활성은 RLU/RFU에 의해 결정되고, 샘플의 RLU 및 RFU는 각각 이중 웰의 평균값이다.
Fold of activation: 정규화된 루시페라아제 활성화 배수;
RLUtest: 각 시험 용량에서 측정하여 얻어진 측정 대상 화합물의 시험 웰의 발광값;
RLUvehicle: 대조군 DMSO 용액을 사용하여 측정 시, 측정하여 얻어진 시험 웰의 발광값;
RFUtest: 각 시험 용량에서 측정하여 얻어진 측정 대상 화합물의 시험 웰의 영광값;
RFUvehicle: 대조군 DMSO 용액을 사용하여 측정 시, 측정하여 얻어진 시험 웰의 영광값. 양성 대조군의 백분율은 하기와 같이 계산하였다:
% Positive control=(fold activation test compound -1)/ (fold activation positive control compound -1)* 100%
% Positive control: 각 시험 용량에서 시험 대상 화합물의 20μM 라팜피신의 활성화 정도와 비교한 PXR의 활성화 정도의 백분율;
Fold activation test compound: 각 시험 용량에서 시험 대상 화합물의, 정규화된 루시페라아제 활성화 배수
Fold activation positive control compound: 20μM 리팜피신의 작용하에서 시험 대상 화합물의, 정규화된 루시페라아제 활성화 배수.
본 출원의 화합물이 측정하여 얻어진 PXR 활성화의 양성(라팜피신) 대조군의 백분율은 표 10을 참조한다.

Claims (20)

  1. 식 (I) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염,

    여기서,
    X1은 CR3 또는 N으로부터 선택되고;
    X2는 N으로부터 선택되며;
    X3 및 X4는 각각 C(R4)(R5), CR4, NR6, N, O, S, S=O 또는S(=O)2로부터 독립적으로 선택되고;
    X5는 C(R4)(R5), NR6 또는 O로부터 독립적으로 선택되며;
    R3, R4, R5 및 R6은 각각 H, 할로겐, CN, OH, NH2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -C(O)-C1-C6 알킬, -C(O)O-C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬 또는 4-7원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, 상기 OH, NH2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 사이클로알킬 또는 4-7원 헤테로사이클릴은 선택적으로 Ra에 의해 치환되며,
    또는 R4 및 R5는 =O 또는 =S로 결합되고; 또는 R4 및 R5는 그 연결되는 C와 함께 C3-C10 사이클로알킬을 형성하며, 상기 C3-C10 사이클로알킬은 선택적으로 Ra에 의해 치환되고; 또는 R4 및 R5는 그 연결되는 원자와 함께 C3-C10 헤테로사이클릴을 형성하며, 상기 C3-C10 헤테로사이클릴은 선택적으로 Ra에 의해 치환되고; 또는 상이한 위치에 위치한 R4 및 R6은 그 연결되는 원자와 함께 C3-C10 헤테로사이클릴을 형성하며, 상기 C3-C10 헤테로사이클릴은 선택적으로 Ra에 의해 치환되고;
    고리 A는 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 선택적으로 Rb에 의해 치환되며;
    고리 B는 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클릴, C3-C10 사이클로알킬 또는 C3-C10 사이클로알케닐로부터 선택되고, 상기 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클릴, C3-C10 사이클로알킬 또는 C3-C10 사이클로알케닐은 선택적으로 Rc에 의해 치환되며;
    Rb 및 Rc는 각각 할로겐, CN, OH, NH2, SH, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬 또는 4-7원 헤테로사이클릴,, , , 또는 로부터 독립적으로 선택되고, 상기 OH, NH2, SH, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬 또는 4-7원 헤테로사이클릴은 선택적으로 Ra에 의해 치환되며;
    R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 및 R14는 각각 NH2, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬 또는 4-7원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, 상기 NH2, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬 또는 4-7원 헤테로사이클릴은 선택적으로 Ra에 의해 치환되며;
    또는 R7 및 R8은 그 연결되는 P와 함께 4-7원 헤테로사이클릴을 형성하고, 상기 4-7원 헤테로사이클릴은 선택적으로 Ra에 의해 치환되며;
    또는 R13 및 R14는 그 연결되는 원자와 함께 4-7원 헤테로사이클릴을 형성하고, 상기 4-7원 헤테로사이클릴은 선택적으로 Ra에 의해 치환되며;
    고리 C는 아릴, 5-10원 헤테로아릴 또는 4-10원 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 상기 아릴, 5-10원 헤테로아릴 또는 4-10원 헤테로사이클릴은 선택적으로 Rd에 의해 치환되며;
    Rd는 할로겐, CN, OH, NH2, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬 또는 4-7원 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 상기 OH, NH2, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬 또는 4-7원 헤테로사이클릴은 선택적으로 Ra에 의해 치환되며; 또는 Rc, Rd는 그 연결되는 원자와 함께 5-8원 헤테로사이클릴 또는 5-6원 헤테로아릴을 형성하고, 상기 5-8원 헤테로사이클릴 또는 5-6원 헤테로아릴은 선택적으로 Ra에 의해 치환되며;
    R1 및 R2는 각각 H, 할로겐, CN, OH, NH2, C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬 또는 4-7원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, 상기 OH, NH2, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬 또는 4-7원 헤테로사이클릴은 선택적으로 Ra에 의해 치환되며,
    또는 R1 및 R2 및 이들이 연결되는 원자와 함께 C3-C10 사이클로알킬 또는 4-7원 헤테로사이클릴을 형성하고, 상기 C3-C10 사이클로알킬 또는 4-7원 헤테로사이클릴은 선택적으로 Ra에 의해 치환되며;
    각각의 Ra 는 할로겐, CN, =O, OH, NH2, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬 또는 4-7원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, 상기 OH, NH2, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬 또는 4-7원 헤테로사이클릴은 선택적으로 Re에 의해 치환되며;
    Re는 할로겐, CN, =O, OH, NH2, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 4-7원 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 상기 OH, NH2, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 4-7원 헤테로사이클릴은 선택적으로 Rf에 의해 치환되며;
    Rf는 할로겐, CN, OH, NH2, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 4-7원 헤테로사이클릴로부터 선택되는, 식 (I) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 X1은 N으로부터 선택되고, X2는 N으로부터 선택되며; 또는, X1은 CR3으로부터 선택되고, X2는 N으로부터 선택되며; 또는 X1은 CH로부터 선택되고, X2는 N으로부터 선택되며; 또는, X1은 CR3 또는 N으로부터 선택되고, 여기서 R3은 H이고, X2는 N으로부터 선택되는, 식 (I) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 R3, R4, R5 및 R6은 각각 H, 할로겐, CN, OH, NH2, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬 또는 4-7원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, 상기 OH, NH2, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬 또는 4-7원 헤테로사이클릴은 선택적으로 Ra에 의해 치환되며; 또는 R4 및 R5는 =O로 결합되고; 또는 R4 및 R5는 그 연결되는 C와 함께 C3-C10 사이클로알킬을 형성하며, 상기 C3-C10 사이클로알킬은 선택적으로 Ra에 의해 치환되고; 또는 R4 및 R5는 그 연결되는 원자와 함께 C3-C10 헤테로사이클릴을 형성하며, 상기 C3-C10 헤테로사이클릴은 선택적으로 Ra에 의해 치환되며; 또는 고리의 상이한 위치에 위치한 R4 및 R6은 그 연결되는 원자와 함께 C3-C10 헤테로사이클릴을 형성하고, 상기 C3-C10 헤테로사이클릴은 선택적으로 Ra에 의해 치환되며; 또는,
    상기 R3, R4, R5 및 R6은 각각 H, 할로겐, CN, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, -C(O)-C1-C6 알킬, -C(O)O-C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬 또는 4-7원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C10 사이클로알킬 또는 4-7원 헤테로사이클릴은 선택적으로 Ra에 의해 치환되며; 또는,
    상기 R3, R4, R5 및 R6은 각각 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, -C(O)-C1-C6 알킬, -C(O)O-C1-C6 알킬 또는 C3-C10 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C3-C10 사이클로알킬은 선택적으로 Ra에 의해 치환되며; 또는,
    상기 R3은 H이고;
    상기 R4 및 R5는 각각 H, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C2-C6 알키닐로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C1-C6 알킬 또는C2-C6 알키닐은 선택적으로 Ra에 의해 치환되며, 또는 R4 및 R5는 =O 또는 =S로 결합되고, 또는 R4 및 R5는 그 연결되는 C와 함께 C3-C10 사이클로알킬을 형성하며, 상기 C3-C10 사이클로알킬은 선택적으로 Ra에 의해 치환되고, 또는 R4 및 R5는 그 연결되는 원자와 함께 C3-C10 헤테로사이클릴을 형성하며, 상기 C3-C10 헤테로사이클릴은 선택적으로 Ra에 의해 치환되고, 또는 고리의 상이한 위치에 위치한 R4 및 R6은 그 연결되는 원자와 함께 C3-C10 헤테로사이클릴을 형성하며, 상기 C3-C10 헤테로사이클릴은 선택적으로 Ra에 의해 치환되고; 또는,
    상기 R4 및 R5는 각각 H, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C2-C6 알키닐로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C1-C6 알킬은 선택적으로 Ra에 의해 치환되며, 또는 R4 및 R5는 =O 또는 =S로 결합되고, 또는 R4 및 R5는 그 연결되는 C와 함께 C3-C10 사이클로알킬을 형성하며, 또는 R4 및 R5는 그 연결되는 원자와 함께 C3-C10 헤테로사이클릴을 형성하고, 또는 고리의 상이한 위치에 위치한 R4 및 R6은 그 연결되는 원자와 함께 C3-C10 헤테로사이클릴을 형성하며; 또는
    상기 R4 및 R5는 각각 H, 할로겐, C1-C4 알킬 또는 C2-C3 알키닐로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C1-C4 알킬은 선택적으로 Ra에 의해 치환되며, 또는 R4 및 R5는 =O 또는 =S로 결합되고, 또는 R4 및 R5는 그 연결되는 C와 함께 C3-C7 사이클로알킬을 형성하고, 또는 R4 및 R5는 그 연결되는 원자와 함께 C3-C6 헤테로사이클릴을 형성하며, 또는 고리의 상이한 위치에 위치한 R4 및 R6은 그 연결되는 원자와 함께 C3-C6 헤테로사이클릴을 형성하고; 및
    R6은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, -C(O)-C1-C6 알킬, -C(O)O-C1-C6 알킬 또는 C3-C10 사이클로알킬로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는C3-C10 사이클로알킬은 선택적으로 Ra에 의해 치환되며; 또는
    R6은 H, C1-C6 알킬 또는 C3-C10 사이클로알킬로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬은 선택적으로 Ra에 의해 치환되며; 또는
    R6은 H, C1-C4 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되고, 상기 C1-C4 알킬은 선택적으로 Ra에 의해 치환되며; 또는
    R6은 H, C1-C4 알킬 또는 C3-C4 사이클로알킬로부터 선택되고, 상기 C1-C4 알킬은 선택적으로 Ra에 의해 치환되며; 또는
    X4는 NR6이고 X5는 C(R4)(R5)인 경우, R4 및 R6은 그 연결되는 원자와 함께 C3-C6 헤테로사이클릴을 형성하고, 상기 C3-C6 헤테로사이클릴은 선택적으로 Ra에 의해 치환되는, 식 (I) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 X3은 C(R4)(R5), CR4, NR6, N, O 또는 S로부터 선택되고; 또는, 상기 X3 및 X4는 각각 C(R4)(R5), CR4, NR6 또는 O로부터 독립적으로 선택되며; 또는 X3은 C(R4)(R5), NR6 또는 O로부터 선택되고; 또는 X3은 S로부터 선택되는, 식 (I) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 X4는 C(R4)(R5), CR4, NR6 또는 O로부터 선택되고; 또는, X4는 C(R4)(R5), NR6 또는 O로부터 선택되는, 식 (I) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 X5는 C(R4)(R5) 또는 NR6으로부터 선택되고; 또는, X5는 C(R4)(R5)로부터 선택되는, 식 (I) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고리 A는 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴은 선택적으로 Rb에 의해 치환되며; 또는,
    상기 고리 A는 페닐, 피리딜, 피리미디닐 또는 피라졸릴로부터 선택되고, 상기 페닐, 피리딜, 피리미디닐 또는 피라졸릴은 선택적으로 Rb에 의해 치환되며; 또는,
    상기 고리 A는 페닐, 피리딜 또는 피리미디닐로부터 선택되고, 상기 페닐, 피리딜 또는 피리미디닐은 선택적으로 Rb에 의해 치환되며; 또는,
    상기 고리 A는, , 또는 로부터 선택되고; 또는,
    상기 고리 A는, 또는 로부터 선택되는, 식 (I) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고리 B는 아릴, 5-6원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클릴, C3-C10 사이클로알킬 또는 C3-C10 사이클로알케닐로부터 선택되고, 상기 아릴, 5-6원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클릴, C3-C10 사이클로알킬, C3-C10 사이클로알케닐은 선택적으로 Rc에 의해 치환되며; 또는,
    상기 고리 B는 페닐, 5-6원 헤테로아릴, 4-6원 헤테로사이클릴, C3-C8 사이클로알킬 또는 C4-C6 사이클로알케닐로부터 선택되고, 상기 페닐, 5-6원 헤테로아릴, 4-6원 헤테로사이클릴, C3-C8 사이클로알킬 또는 C4-C6 사이클로알케닐은 선택적으로 Rc에 의해 치환되며; 또는,
    상기 고리 B는 페닐, 4-6원 헤테로사이클릴, C3-C8 사이클로알킬 또는 C4-C6 사이클로알케닐로부터 선택되고, 상기 페닐, 4-6원 헤테로사이클릴, C3-C8 사이클로알킬 또는 C4-C6 사이클로알케닐은 선택적으로 Rc에 의해 치환되며; 또는,
    상기 고리 B는 , , , , , , , 또는 로부터 선택되고, 상기 , , , , , , , 또는 는 선택적으로 Rc에 의해 치환되며; 또는,
    상기 고리 B는 , , , , , , 또는 로부터 선택되고, 상기 , , , , , , 또는 는 선택적으로 Rc에 의해 치환되는, 식 (I) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 Rb 및 Rc는 각각 할로겐, OH, NH2, SH, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 4-7원 헤테로사이클릴, , , , 또는 로부터 독립적으로 선택되고, 상기 OH, NH2, SH, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬 또는 4-7원 헤테로사이클릴은 선택적으로 Ra에 의해 치환되며, 여기서, 상기 R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 및 R14는 각각C1-C6 알킬, C3-C10 알킬 또는 4-7원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬 또는 4-7원 헤테로사이클릴은 선택적으로 Ra에 의해 치환되며; 또는 R7 및 R8은 그 연결되는 P와 함께 4-7원 헤테로사이클릴을 형성하고, 상기 4-7원 헤테로사이클릴은 선택적으로 Ra에 의해 치환되며; 또는 R13 및 R14는 그 연결되는 원자와 함께 4-7원 헤테로사이클릴을 형성하고, 상기 4-7원 헤테로사이클릴은 선택적으로 Ra에 의해 치환되며; 또는,
    상기 Rb 및 Rc는 각각 , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 로부터 독립적으로 선택되고; 또는
    Rb는 할로겐, OH, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬 또는 로부터 선택되고, 상기 OH, C1-C6 알킬 또는 C3-C10 사이클로알킬은 선택적으로 Ra에 의해 치환되며; 또는,
    Rb는 할로겐, OH, C1-C4 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되고, 상기 OH, C1-C4 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬은 선택적으로 Ra에 의해 치환되며; 또는,
    Rb는 F, Cl, OH, C1-C3 알킬 또는 C3 사이클로알킬로부터 선택되고, 상기 OH는 Ra에 의해 치환되며; 또는
    Rc는 할로겐 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬은 선택적으로 Ra에 의해 치환되며; 또는,
    Rc는 할로겐 또는 C1-C4 알킬로부터 선택되고, 상기 C1-C4 알킬은 선택적으로 Ra에 의해 치환되며; 또는,
    Rc는 F, Cl 또는 C1-C4 알킬로부터 선택되고, 상기 C1-C4 알킬은 선택적으로 Ra에 의해 치환되며; 또는,
    Rc는 F, Cl 또는 C1-C2 알킬로부터 선택되고, 상기 C1-C2 알킬은 선택적으로 Ra에 의해 치환되는, 식 (I) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고리 C는 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 선택적으로 Rd에 의해 치환되며; 또는,
    상기 고리 C는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 5-6원 헤테로아릴은 선택적으로 Rd에 의해 치환되며; 또는,
    상기 고리 C는 4-10원 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 상기 4-10원 헤테로사이클릴은 선택적으로 Rd에 의해 치환되며; 또는,
    상기 고리 C는 , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 로부터 선택되고; 또는,
    상기 고리 C는 로부터 선택되며; 또는
    상기 고리 C는 , , , , 또는 로부터 선택되는, 식 (I) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 Rd는 할로겐, CN, OH, NH2, C1-C6 알킬 또는 C3-C10 사이클로알킬로부터 선택되고, 상기 OH, NH2, C1-C6 알킬 또는 C3-C10 사이클로알킬은 선택적으로 Ra에 의해 치환되며, 또는 상기 Rc 및 Rd는 그 연결되는 원자와 함께 6-7원 헤테로사이클릴 또는 5-6원 헤테로아릴을 형성하고, 상기 6-7원 헤테로사이클릴 또는 5-6원 헤테로아릴은 선택적으로 Ra에 의해 치환되며; 또는
    Rd는 C1-C6 알킬 또는 C3-C10 사이클로알킬로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬 또는 C3-C10 사이클로알킬은 선택적으로 Ra에 의해 치환되며; 또는,
    Rd는 C1-C4 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되고, 상기 C1-C4 알킬은 선택적으로 Ra에 의해 치환되며; 또는,
    Rd는 선택적으로 Ra에 의해 치환되는 C1-C4 알킬인, 식 (I) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R1 및 R2는 각각 H, 할로겐, CN, OH, NH2 또는 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 OH, NH2 또는 C1-C6 알킬은 선택적으로 Ra에 의해 치환되며, 또는 R1 및 R2 및 그 연결되는 원자와 함께 C3-C6 사이클로알킬 또는 4-7원 헤테로사이클릴을 형성하고, 상기 C3-C6 사이클로알킬 또는 4-7원 헤테로사이클릴은 선택적으로 Ra에 의해 치환되며; 또는,
    상기 R1, R2는H, 메틸, 에틸로부터 독립적으로 선택되고, 또는 R1, R2 및 그 연결되는 원자와 함께 고리 , , 를 형성하며, 상기 , , 는 선택적으로 Ra에 의해 치환되고; 또는,
    상기 R1, R2는H로부터 독립적으로 선택되며, 또는 R1, R2 및 그 연결되는 원자와 함께 고리 , , 를 형성하고, 상기 , , 는 선택적으로 Ra에 의해 치환되며; 또는,
    상기 R1 및 R2는 모두 H인, 식 (I) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 각 Ra는 할로겐, =O, OH, NH2, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 4-7원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, 상기 OH, NH2, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 4-7원 헤테로사이클릴은 선택적으로 Re에 의해 치환되며; 또는
    각각의 Ra는 할로겐, OH, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 OH, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬은 선택적으로 Re에 의해 치환되며, 또는,
    각각의 Ra는 F, Cl, OH, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 OH 또는 C1-C6 알킬은 선택적으로 Re에 의해 치환되는, 식 (I) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 Re는 할로겐, =O, OH, NH2, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 4-7원 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 상기 OH, NH2, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 4-7원 헤테로사이클릴은 선택적으로 Rf에 의해 치환되며; 또는
    Re는 할로겐, 예를 들어 F 또는 Cl인, 식 (I) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 Rf는 할로겐, OH, NH2, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 4-7원 헤테로사이클릴로부터 선택되는, 식 (I) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 식 (I) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 식(II) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되고,

    여기서, X3 및 X4는 C(R4)(R5), NR6, O, S 또는 S(=O)2로부터 독립적으로 선택되며;
    고리 A, 고리 B, 고리 C, X1, X2, X5, R1, R2, R4, R5 및 R6은 식 (I)에서 정의된 바와 같은, 식 (I) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  17. 제1항에 있어서,
    상기 식 (I) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:












    또는
    로부터 선택되, 식 (I) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 식(I) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 약학 조성물.
  19. USP1에 의해 매개되는 포유동물의 질환을 치료하는 방법, 이는 치료를 필요로 하는 포유동물, 바람직하게는 인간에게 치료 유효량의, 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항 식 (I)에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 제18항에 따른 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 것으로, 바람직하게는, 상기 USP1에 의해 매개되는 질환은 종양인, 방법.
  20. USP1에 의해 매개되는 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약물을 제조함에 있어서, 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 식 (I) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 제18항에 따른 약학 조성물의 용도, 바람직하게는, 상기 USP1에 의해 매개되는 질환은 종양인, 용도.
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