WO2024041634A1 - 三环类化合物及其应用 - Google Patents

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孙天文
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Abstract

本公开描述了具有USP1抑制活性或功能的化合物及其药学上可接受的盐，本公开还描述了包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，及作为USP1抑制剂在预防或治疗相关疾病中的用途。

Description

三环类化合物及其应用
本公开要求2022年08月26日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202211035206.9，发明名称为“三环类化合物及其应用”的在先申请的优先权。上述在先申请的全文通过引用的方式结合于本公开中。
技术领域
本公开属于医药技术领域，具体的涉及一类三环类化合物，或其药学上可接受的盐，含有它们的药物组合物以及作为泛素特异性蛋白酶1(USP1)抑制剂在预防或治疗与USP1相关的疾病中的用途。
背景技术
泛素化是一个可逆的过程，它涉及一系列去泛素化酶(DUBs)，通过将底物去泛素化来调控多种细胞过程。DUBs由大约100个人类基因编码，分为6个家族，其中最大的家族是拥有50多个成员的泛素特异性蛋白酶(USPs)。DUBs和它们的底物蛋白在癌症中经常失调，这个现象支持了靶向特定DUB酶可以通过提高致癌底物的泛素化和降解及调控参与肿瘤的生长、生存、分化和肿瘤微环境维护的其他关键蛋白质的活性这一假说(Hussain,S.,et.al.,"DUBs and cancer:The role of deubiquitinatingenzymes as oncogenes,non-oncogenes and tumor suppressors."Cell Cycle 8,1688-1697(2009))。
泛素特异性蛋白酶1(USP1)是DUBs中USP亚家族的半胱氨酸异肽酶。全长的人类USP1由785个氨基酸组成，包括一个由Cys90,His593和Asp751组成的催化三元组(Nijman,S.M.B.,et al."The deubiquitinating enzyme USPl regulates the fanconi anemia pathway.Mal.Cell 17,331-339(2005))。USP1在DNA损伤修复中发挥作用。USP1自身相对不活跃，只有与辅助因子UAF1结合形成去泛素化酶活性所需的复合体才能获得完整的酶活性。USP1/UAFl复合物去泛素化的单核泛素化PCNA(proliferating cell nuclear antigen)和单泛素化的FANCD2(Fanconi anemia group complementary group D2)，这两种蛋白分别在转译合成(TLS)和范科尼贫血(FA)通路中发挥重要作用。这两种途径是修复DNA交联剂如顺铂和丝裂霉素C(MMC)引起的DNA损伤所必需的。USPl/UAFl复合物也去泛素化FANCI(Fanconi anemia complementation group I)。这些发现的重要性进一步通过实验证实，即缺乏USP1的小鼠对DNA损伤高度敏感。有趣的是，USP1的表达在许多癌症被显著增加。阻断USP1以抑制DNA修复，可以在多发性骨髓瘤细胞中诱导细胞凋亡，也可以增强肺癌细胞对顺铂的敏感性。这些表明，USP1是某些癌症的化学疗法的有希望的靶标。
综上所述，靶向抑制USP1蛋白是一种潜在的预防或治疗癌症和其他疾病的方法。因此，开发USP1的小分子抑制剂是必要的。
发明内容
一方面，本公开涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
X1、X2、X3、X4、X5、X6独立地选自CR5或N；
R1、R2独立地选自H、卤素、CN、OH、NH2、C1-C6烷基、C3-C10环烷基或4-10元杂环基，所述OH、NH2、C1-C6烷基、C3-C10环烷基或4-10元杂环基任选地被Rx取代；
或者R1、R2以及它们所连接的原子共同形成C3-C10环烷基或4-7元杂环基，所述C3-C10环烷基或4-7元杂环基任选地被Rx取代；
R3、R4、R5独立地选自H、卤素、CN、OH、NH2、-C(O)ORx、-C(O)Rx、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、4-7元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述OH、NH2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、4-7元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选地被Rx取代；
环A选自C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选地被一个或多个Ra取代；
环B选自C6-C10亚芳基、5-10元亚杂芳基、4-10元亚杂环基、C4-C10亚环烯基或C3-C10亚环烷基，所述C6-C10亚芳基、5-10元亚杂芳基、4-10元亚杂环基、C4-C10亚环烯基或C3-C10亚环烷基任选地被一个或多个Rb取代；
环C选自C3-C10环烷基、4-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述C3-C10环烷基、4-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选地被一个或多个Rc取代；
每一个Ra、Rb、Rc独立地选自卤素、CN、OH、NH2、-C(O)ORx、C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、C3-C10环烷基或4-10元杂环基，所述NH2、C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、C3-C10环烷基或4-10元杂环基任选地被Rx取代；
或者Rb、Rc以及它们所连接的原子共同形成C4-C10环烯基或4-10元杂环基，所述C4-C10环烯基或4-10元杂环基任选地被Rx取代；
Rx选自卤素、CN、OH、NH2、C1-C6烷基、C3-C10环烷基或4-8元杂环基，所述OH、NH2、C1-C6烷基、C3-C10环烷基或4-8元杂环基任选被Rd取代；
Rd选自卤素、CN、OH、NH2、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或4-8元杂环基。
在一些实施方案中，X5、X6均选自N。
在一些实施方案中，X1、X2、X4、X5、X6独立地选自N，X3选自CR5。
在一些实施方案中，X1、X2、X4、X5、X6独立地选自N，X3选自CH。
在一些实施方案中，R1、R2独立地选自H、卤素、C1-C6烷基或C3-C10环烷基，所述C1-C6烷基或C3-C10环烷基任选地被Rx取代。
在一些实施方案中，R1和R2均为H。
在一些实施方案中，R3、R4、R5独立地选自H、卤素、CN、OH、NH2、C1-C6烷基、C3-C10环烷基或4-7元杂环基，所述OH、NH2、C1-C6烷基、C3-C10环烷基或4-7元杂环基任选地被Rx取代。
在一些实施方案中，R3、R4、R5独立地选自H、C1-C6烷基或C3-C10环烷基，所述C1-C6烷基或C3-C10环烷基任选地被Rx取代。
在一些实施方案中，R3、R4、R5独立地选自H、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2或环丙基。
在一些实施方案中，R3选自H、C1-C6烷基或C3-C10环烷基，且R4选自H或C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R3选自H、C1-C6烷基或C3-C10环烷基，且R4选自H。
在一些实施方案中，R3选自H、C1-C6烷基，且R4选自H。
在一些实施方案中，R5选自H或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被Rx取代。
在一些实施方案中，R5选自H。
在一些实施方案中，环A选自苯基或5-6元杂芳基，所述苯基或5-6元杂芳基任选地被一个或多个Ra取代。
在一些实施方案中，环A选自苯基、吡啶基或嘧啶基，所述苯基、吡啶基或嘧啶基任选地被一个或多个Ra取代。
在一些实施方案中，环A选自嘧啶基，所述嘧啶基任选地被一个或多个Ra取代。
在一些实施方案中，环B选自C6-C10亚芳基或5-10元亚杂芳基，所述C6-C10亚芳基或5-10元亚杂芳基任选地被一个或多个Rb取代。
在一些实施方案中，环B选自C6-C10亚芳基，所述C6-C10亚芳基任选地被一个或多个Rb取代。
在一些实施方案中，环B选自亚苯基，所述亚苯基任选地被一个或多个Rb取代。
在一些实施方案中，环C选自C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述C6-C10芳基或5-10元 杂芳基任选地被一个或多个Rc取代。
在一些实施方案中，环C选自5-10元杂芳基，所述5-10元杂芳基任选地被一个或多个Rc取代。
在一些实施方案中，环C选自5-6元杂芳基，所述5-6元杂芳基任选地被一个或多个Rc取代。
在一些实施方案中，环C选自吡唑基或咪唑基，所述吡唑基或咪唑基任选地被一个或多个Rc取代。
在一些实施方案中，每一个Ra、Rb、Rc独立地选自卤素、C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、C3-C10环烷基或4-10元杂环基，所述C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、C3-C10环烷基或4-10元杂环基任选地被Rx取代。
在一些实施方案中，每一个Ra、Rb、Rc独立地选自卤素、C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、C3-C10环烷基或4-6元杂环基，所述C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、C3-C6环烷基或4-6元杂环基任选地被Rx取代。
在一些实施方案中，每一个Ra独立地选自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基或C3-C10环烷基，所述C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基或C3-C10环烷基任选被Rx取代。
在一些实施方案中，每一个Rc独立地选自C1-C6烷基、C3-C10环烷基或4-6元杂环基，所述C1-C6烷基、C3-C10环烷基或4-6元杂环基任选被Rx取代。
在一些实施方案中，每一个Ra、Rb、Rc独立地选自卤素、CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH3、-O-CH3、环丙基、氧杂环丁基或氮杂环丁基，所述CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH3、-O-CH3、环丙基、氧杂环丁基或氮杂环丁基任选地被Rx取代。
在一些实施方案中，每一个Ra独立地选自-O-CH3或环丙基，所述-O-CH3或环丙基任选地被Rx取代。
在一些实施方案中，每一个Rc独立地选自-CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH3、环丙基、氧杂环丁基或氮杂环丁基，所述-CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH3、环丙基、氧杂环丁基或氮杂环丁基任选地被Rx取代。
在一些实施方案中，每一个Ra、Rb、Rc独立地选自F、CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH3、-CHF2、-CF3、-O-CH3、-O-CHF2、环丙基、氧杂环丁基或
在一些实施方案中，Rb、Rc以及它们所连接的原子共同形成4-10元杂环基，所述4-10元杂环基任选地被Rx取代。
在一些实施方案中，Rx选自卤素、C1-C6烷基、C3-C10环烷基或4-8元杂环基，所述C1-C6烷基、C3-C10环烷基或4-8元杂环基任选被Rd取代。
在一些实施方案中，Rx选自卤素或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选被Rd取代。
在一些实施方案中，Rx选自F或CH3。
在一些实施方案中，式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐选自式(II)所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，环A、环B、环C、R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3和X4如上文定义。
在不冲突的情况下，应理解上述实施方案可以任意组合，形成包括所组合的实施方案的特征的技术方案。这样的组合的技术方案在本发明的范围内。
在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐选自以下化合物或其药学上可接受的盐，


另一方面，本公开提供药物组合物，其包含本公开的式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的辅料。
另一方面，本公开提供治疗哺乳动物由USP1介导的疾病的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物，优选人类，给予治疗有效量的式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
另一方面，本公开提供式(Ⅰ)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在制备预防或者治疗USP1介导的疾病的药物中的用途。
另一方面，本公开提供式(Ⅰ)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在预防或者治疗USP1介导的疾病中的用途。
另一方面，本公开提供预防或者治疗USP1介导的疾病的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
在一些实施方案中，USP1介导的疾病为癌症。
术语定义和说明
除非另有说明，本公开中所用的术语具有下列含义，本公开中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。一个特定的术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
本文中表示连接位点。
本文中，合成路线中的多箭头表示多步反应。
本文中消旋体或者对映体纯的化合物的图示法来自Maehr，J.Chem.Ed.1985，62:114-120。除非另有说明，用楔形键和虚楔键表示一个立体中心的绝对构型，用黑实键和虚键表示一个立体中心的相对构型(如脂环化合物的顺反构型)。
术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。 本公开化合物可表现出互变异构现象。互变异构的化合物可以存在两种或多种可相互转化的种类。互变异构体一般以平衡形式存在，尝试分离单一互变异构体时通常产生一种混合物，其理化性质与化合物的混合物是一致的。平衡的位置取决于分子内的化学特性。例如，在很多脂族醛和酮如乙醛中，酮型占优势；而在酚中，烯醇型占优势。本公开包含化合物的所有互变异构形式。
术语“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和非对映异构体。
本公开的化合物可以具有不对称原子如碳原子、硫原子、氮原子、磷原子或不对称双键，因此本公开的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。特定的几何或立体异构体形式可以是顺式和反式异构体、E型和Z型几何异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，以及其外消旋混合物或其它混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，以上所有这些异构体以及它们的混合物都属于本公开化合物的定义范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子、不对称硫原子、不对称氮原子或不对称磷原子，所有取代基中涉及到的这些异构体以及它们的混合物，也均包括在本公开化合物的定义范围之内。本公开的含有不对称原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来，光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。
术语“被取代”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧代(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代，氧代不会发生在芳香基上。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，乙基“任选”被卤素取代，是指乙基可以是未被取代的(CH2CH3)、单取代的(CH2CH2F、CH2CH2Cl等)、多取代的(CHFCH2F、CH2CHF2、CHFCH2Cl、CH2CHCl2等)或完全被取代的(CF2CF3、CF2CCl3、CCl2CCl3等)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
当任何变量(例如Ra、Rb)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。例如，如果一个基团被2个Rb所取代，则每个Rb都有独立的选项。
当本文中涉及到的连接基团若没有指明其连接方向，则其连接方向是任意的。例如当结构单元中的L1选自“C1-C3亚烷基-O”时，此时L1既可以按照与从左到右的方向连 接环Q和R1构成“环Q-C1-C3亚烷基-O-R1”，也可以按照从右到左的方向连接环Q和R1构成“环Q-O-C1-C3亚烷基-R1”。
当一个取代基的键交叉连接到一个环上的两个原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合。例如，结构单元表示R5可在苯环上的任意一个位置发生取代。
本文中的Cm-Cn是指具有m-n范围中的整数个碳原子。例如“C1-C10”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子、6个碳原子、7个碳原子、8个碳原子、9个碳原子或10个碳原子。
术语“烷基”是指通式为CnH2n+1的烃基，该烷基可以是直链或支链的。术语“C1-C10烷基”可理解为表示具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的直链或支链饱和烃基。所述烷基的具体实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1，2-二甲基丙基、新戊基、1，1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基或1，2-二甲基丁基等；术语“C1-C6烷基”可理解为表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，具体实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、己基、2-甲基戊基等。术语“C1-C3烷基”可理解为表示具有1、2或3个碳原子的直链或支链饱和烷基。所述“C1-C10烷基”可以包含“C1-C6烷基”或“C1-C3烷基”等范围，所述“C1-C6烷基”可以进一步包含“C1-C3烷基”。
术语“烯基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的且具有至少一个双键的不饱和脂肪族烃基。术语“C2-C10烯基”可理解为表示直链或支链的不饱和烃基，其包含一个或多个双键并且具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，“C2-C10烯基”优选“C2-C6烯基”，进一步优选“C2-C4烯基”，更进一步优选C2或C3烯基。可理解，在所述烯基包含多于一个双键的情况下，所述双键可相互分离或共轭。所述烯基的具体实例包括但不限于乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、异丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基或(Z)-1-甲基丙-1-烯基等。
术语“炔基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个三键的不饱和脂肪族烃基。术语“C2-C10炔基”可理解为表示直链或支链的不饱和烃基，其包含一个或多个三键并且具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子。“C2-C10炔基”的实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)、丙炔基(-C≡CCH3、-CH2C≡CH)、丁-1-炔基、丁-2-炔基或丁-3-炔基。“C2-C10炔基” 可以包含“C2-C3炔基”，“C2-C3炔基”实例包括乙炔基(-C≡CH)、丙-1-炔基(-C≡CCH3)、丙-2-炔基(-CH2C≡CH)。
术语“环烷基”是指完全饱和的且以单环、并环、桥环或螺环等形式存在的碳环。除非另有指示，该碳环通常为3至10元环。术语“C3-C10环烷基”可理解为表示饱和的单环、并环、螺环或桥环，其具有3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子。所述环烷基的具体实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基，降冰片基(双环[2.2.1]庚基)、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基、螺[4.5]癸烷基等。术语“C3-C10环烷基”可以包含“C3-C6环烷基”，术语“C3-C6环烷基”可理解为表示饱和的单环或双环烃环，其具有3、4、5或6个碳原子，具体实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基或环己基等。
术语“亚环烷基”指具有2个从母体环烷的相同碳原子或两个不同的碳原子上除去两个氢原子所衍生的残基，其中环烷基的定义如上所示。
术语“环烯基”是指不完全饱和的且以单环、并环、桥环或螺环等形式存在的非芳香族碳环。除非另有指示，该碳环通常为5至8元环。所述环烯基的具体实例包括但不限于环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基或环庚二烯基等。
术语“亚环烯基”指具有2个从母体环烯的相同碳原子或两个不同的碳原子上除去两个氢原子所衍生的残基，其中环烯基的定义如上所示。
术语“杂环基”是指完全饱和的或部分饱和的(整体上不是具有芳香性的杂芳族)单环、并环、螺环或桥环基团，其环原子中含有1-5个杂原子或杂原子团(即含有杂原子的原子团)，所述“杂原子或杂原子团”包括但不限于氮原子(N)、氧原子(O)、硫原子(S)、磷原子(P)、硼原子(B)、-S(＝O)2-、-S(＝O)-、-P(＝O)2-、-P(＝O)-、-NH-、-S(＝O)(＝NH)-、-C(＝O)NH-或-NHC(＝O)NH-等。术语“3-10元杂环基”是指环原子数目为3、4、5、6、7、8、9或10的杂环基，且其环原子中含有1-5个独立选自上文所述的杂原子或杂原子团。“3-10元杂环基”包括“4-7元杂环基”，其中，4元杂环基的具体实例包括但不限于氮杂环丁烷基或氧杂环丁烷基；5元杂环基的具体实例包括但不限于四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基、4,5-二氢噁唑基或2,5-二氢-1H-吡咯基；6元杂环基的具体实例包括但不限于四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、三噻烷基、四氢吡啶基或4H-[1,3,4]噻二嗪基；7元杂环基的具体实例包括但不限于二氮杂环庚烷基。所述杂环基还可以是双环基，其中，5,5元双环基的具体实例包括但不限于六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基；5,6元双环基的具体实例包括但不限于六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基、5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基或5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪基。任选地，所述杂环基可以是上述4-7元杂环基的苯并稠合环基，具体实例包括但不限于二氢异喹啉基等。“4-10元杂环基”可以包含“5-10 元杂环基”、“4-7元杂环基”、“5-6元杂环基”、“6-8元杂环基”、“4-10元杂环烷基”、“5-10元杂环烷基”、“4-7元杂环烷基”、“5-6元杂环烷基”、“6-8元杂环烷基”等范围，“4-7元杂环基”进一步可以包含“4-6元杂环基”、“5-6元杂环基”、“4-7元杂环烷基”、“4-6元杂环烷基”、“5-6元杂环烷基”等范围。本公开中尽管有些双环类杂环基部分地含有一个苯环或一个杂芳环，但所述杂环基整体上仍是无芳香性的。
术语“亚杂环基”指具有2个从母体杂环的相同碳原子或两个不同的碳原子上除去两个氢原子所衍生的残基，其中杂环基的定义如上所示。
术语“芳基”是指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环的芳香环基团。芳基可以具有6-20个碳原子，6-14个碳原子或6-12个碳原子。术语“C6-C20芳基”可理解为具有6～20个碳原子的芳基。特别是具有6个碳原子的环(“C6芳基”)，例如苯基；或者具有9个碳原子的环(“C9芳基”)，例如茚满基或茚基；或者具有10个碳原子的环(“C10芳基”)，例如四氢化萘基、二氢萘基或萘基；或者具有13个碳原子的环(“C13芳基”)，例如芴基；或者是具有14个碳原子的环(“C14芳基”)，例如蒽基。术语“C6-C10芳基”可理解为具有6～10个碳原子的芳基。特别是具有6个碳原子的环(“C6芳基”)，例如苯基；或者具有9个碳原子的环(“C9芳基”)，例如茚满基或茚基；或者具有10个碳原子的环(“C10芳基”)，例如四氢化萘基、二氢萘基或萘基。术语“C6-C20芳基”可以包含“C6-C10芳基”。
术语“亚芳基”指具有2个从母体芳环的相同碳原子或两个不同的碳原子上除去两个氢原子所衍生的残基，其中芳基的定义如上所示。
术语“杂芳基”是指具有芳香性的单环或稠合多环体系，其中含有至少一个选自N、O、S的环原子，其余环原子为C的芳香环基。术语“5-10元杂芳基”可理解为包括这样的单环或双环芳族环系：其具有5、6、7、8、9或10个环原子，特别是5或6或9或10个环原子，且其包含1-5个，优选1-3个独立选自N、O和S的杂原子。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基或噻二唑基等以及它们的苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基或异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基等以及它们的苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基或异喹啉基等；或吖辛因基、吲嗪基、嘌呤基等以及它们的苯并衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基或吩噁嗪基等。术语“5-6元杂芳基”指具有5或6个环原子的芳族环系，且其包含1-3个，优选1-2个独立选自N、O和S的杂原子。
术语“亚杂芳基”指具有2个从母体杂芳环的相同碳原子或两个不同的碳原子上除去两 个氢原子所衍生的残基，其中杂芳基的定义如上所示。
术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“治疗有效量”意指：
(i)治疗特定疾病、病况或病症，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或病症的一种或多种症状，或(iii)延迟本文中所述的特定疾病、病况或病症的一种或多种症状发作的本公开化合物的用量。
构成“治疗有效量”的本公开化合物的量取决于该化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。
术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的酸或碱的盐，包括化合物与无机酸或有机酸形成的盐，以及化合物与无机碱或有机碱形成的盐。
术语“药物组合物”是指一种或多种本公开的化合物或其盐与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本公开的化合物。
术语“药学上可接受的辅料”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些辅料。合适的辅料是本领域技术人员熟知的，例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨胀的聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。
哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物纲的任何成员：人，非人的灵长类动物(例如黑猩猩和其它猿类和猴)；家畜，例如牛、马、绵羊、山羊、猪；家养动物，例如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类动物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非人哺乳动物的实例包括但不限于鸟类和鱼类等。在本文提供的一个有关方法和组合物的实施方案中，所述哺乳动物为人。
词语“包括(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文变体例如comprises或comprising可理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”。
本公开还包括与本文中记载的那些相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本公开化合物。可结合到本公开化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125I和36Cl等。
某些同位素标记的本公开化合物(例如用3H及14C标记)可用于化合物和/或底物组织分布分析中。氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素对于由于它们易于制备和可检测性是尤其 优选的。正电子发射同位素，诸如15O、13N、11C和18F可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以测定底物占有率。通常可以通过与公开于下文的方案和/或实施例中的那些类似的下列程序，通过同位素标记试剂取代未经同位素标记的试剂来制备同位素标记的本公开化合物。
本公开的药物组合物可通过将本公开的化合物与适宜的药学上可接受的辅料组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
给予本公开化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、局部、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。
本公开的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、乳化法、冷冻干燥法等。
在一些实施方案中，药物组合物是口服形式。对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的辅料混合，来配制该药物组合物。这些辅料能使本公开的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。
可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体辅料混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅料，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。适合的辅料包括但不限于：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂或矫味剂等。
药物组合物还可适用于肠胃外给药，如合适的单位剂型的无菌溶液剂、混悬剂或冻干产品。
本文所述的通式(Ⅰ)化合物的所有施用方法中，每天给药的剂量为0.01mg/kg到200mg/kg体重，以单独或分开剂量的形式。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行详细描述，但下列实施例不应看作对本发明范围的限制。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)和/或质谱(MS)来确定的。NMR位移的单位为10-6(ppm)。NMR测定的溶剂为氘代二甲基亚砜、氘代氯仿、氘代甲醇等，内标为四甲基硅烷(TMS)；“IC50”指半数抑制浓度，指达到最大抑制效果一半时的浓度。
除非另作说明，混合溶剂表示的比例是体积混合比例。
除非另作说明，否则，％是指wt％。
化合物经手工或软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
下文的洗脱剂可由两种或多种溶剂形成混合洗脱剂，其比值为各溶剂的体积比，如石油醚:乙酸乙酯＝5:1-1:1表示洗脱过程中，混合洗脱剂中的石油醚与乙酸乙酯的体积用量比为5:1-1:1。
缩略词：
THF：四氢呋喃；DIPEA：N,N-二异丙基乙胺；Ti(OiPr)4：钛酸四异丙酯；PE：石油醚；EA或EtOAc：乙酸乙酯；NaBH4：硼氢化钠；Xphos Pd G2：氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)；dioxane：二氧六环；DCM：二氯甲烷。
实施例1：8-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-10-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-5,10-二氢嘧啶[4,5-d][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶(化合物1)
步骤1：2-氯-4-((4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯(1c)
将2,4-二氯嘧啶-5-甲酸甲酯(4.0g,19.3mmol)溶解于四氢呋喃(75mL)并冷却至0℃，在搅拌下将化合物1b(4.9g,19.3mmol)和N,N-二异丙基乙胺(7.5g,58.0mmol,10.1mL)的混合四氢呋喃溶液(15mL)缓慢滴加到反应液中。所得反应液在0℃下反应3h后，加饱和食盐水(100mL)淬灭，并用50mL乙酸乙酯萃取3次。所得有机相合并后用饱和食盐水洗涤(50mL)，减压蒸馏除去溶剂。将所得残留物用硅胶柱(石油醚:乙酸乙酯＝5:1-1:1)纯化制得化合物1c(5.6g,收率68％)。m/z(ESI):426.1[M+H]+。
步骤2：2-氯-4-((4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯甲基)氨基)嘧啶-5-基)甲醇(1d)
将1c(2.7g,6.3mmol)溶解于四氢呋喃(10mL)中，在冰盐浴-10℃下缓慢加入氢化铝锂(1M,9.5mL)。所得反应液在-10℃下反应2h。反应液中加入1mL水，然后加入1mL 15％氢氧化钠水溶液，再加入3mL水，在室温搅拌0.5h后过滤，滤饼用乙酸乙酯冲洗后合并滤 液并浓缩得到1d(2.6g粗品)。m/z(ESI):398.1[M+H]+。
步骤3：2-氯-4-((4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯甲基)氨基)嘧啶-5-甲醛(1e)
将1d(2.5g,6.3mmol)溶解于二氯甲烷(80mL)中，再加入二氧化锰(11.2g,125.7mmol)。所得混合物在10℃反应2h。反应液经硅藻土过滤，再用乙酸乙酯冲洗滤饼，滤液浓缩后得到1e(2.1g，粗品)。m/z(ESI):396.1[M+H]+。
步骤4：N-((2-氯-4-((4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯甲基)氨基)嘧啶-5-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1g)
将1e(2.0g,5.1mmol)、2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺1f(918.7mg,7.6mmol)和钛酸四异丙酯(4.3g,15.2mmol,4.5mL)混合溶解于四氢呋喃(20mL)中，所得反应液在50℃下搅拌反应16h。反应液中加入20mL甲醇稀释，再加入5mL饱和碳酸氢钠水溶液。所得混合物在室温搅拌0.5h后过滤，用乙酸乙酯冲洗滤饼。合并滤液后经减压蒸馏除去溶剂。所得残留物用硅胶柱纯化(PE:EA＝3:1-0:1)制得化合物1g(2.5g,收率99％)。m/z(ESI):499.1[M+H]+。
步骤5：N-((2-氯-4-((4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯甲基)氨基)嘧啶-5-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1h)
将1g(2.4g,4.8mmol)溶解于四氢呋喃(10mL)中，在0℃搅拌并缓慢加入硼氢化钠(273.0mg,7.2mmol)。所得反应液在0℃下搅拌反应2h。反应液用30mL水淬灭后用乙酸乙酯(20mL*3)萃取。所得有机相合并后用饱和食盐水洗涤(20mL)，减压蒸馏除去溶剂。将所得残留物用硅胶柱纯化(PE:EA＝2:1-0:1)制得化合物1h(1.3g,收率54％)。m/z(ESI):501.1[M+H]+。
步骤6：N-((4'-环丙基-6'-甲氧基-4-((4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯甲基)氨基)-[2,5'-联嘧啶]-5-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1j)
将1h(1.0g,2.0mmol)，(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸1i(774.5mg,4.0mmol)和氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(314.1mg,399.2μmol)和磷酸钾(1.3g,6.0mmol)加到水(0.8mL)和二氧六环(8mL)中，在氮气保护下，于100℃搅拌反应2h。反应液浓缩后所得残留物用硅胶柱纯化(PE:EA＝2:1-0:1)制得化合物1j(600mg,收率49％)。m/z(ESI):615.2[M+H]+。
步骤7：5-(氨基甲基)-4'-环丙基-6'-甲氧基-N-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯甲基)-[2,5'-联嘧啶]-4-胺盐酸盐(1l)
将1j(600.0mg,976.1μmol)加到1.0mol/L盐酸-乙酸乙酯溶液(10mL)中，在室温下搅拌反应1h。反应液浓缩后得到1l(580mg粗品)。m/z(ESI):511.2[M+H]+。
步骤8：7-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯甲基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-硫酮(1n)
将1l(500.0mg,979.4μmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.3g,9.8mmol,1.7mL)溶解于二氯甲烷(8mL)中，搅拌下加入1,1'-硫代羰基二咪唑(872.7mg,4.9mmol)，混合物在室温反应1h。反应液加水淬灭后用乙酸乙酯萃取(20mL*3)，所得有机相合并后用饱和食盐水洗涤(20mL)，减压蒸馏除去溶剂。将所得残留物用硅胶柱纯化(PE:EA＝1:1-0:1)制得化合物1n(300mg,收率55％)。m/z(ESI):553.2[M+H]+。
步骤9：7-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-2-亚肼基-1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯甲基)-1,2,3,4-四氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶(1o)
将1n(275.0mg,497.7μmol)和水合肼(0.1mL)加到四氢呋喃(3mL)中，在80℃反应4h。反应液浓缩后所得粗品用制备HPLC制备(Waters AutoP，Xbridge-C18，19*150mm，5-75％乙腈的水溶液梯度洗脱，15mL/min)后经冻干制得1o(80mg,收率29％)。m/z(ESI):551.2[M+H]+。
步骤10：8-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-10-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-5,10-二氢嘧啶并[4,5-d][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶(化合物1)
将1o(50.0mg,90.8μmol)溶解于原甲酸三甲酯(2mL)中，在100℃下反应2h。反应液浓缩后通过制备HPLC制备(Waters AutoP，Xbridge-C18，19*150mm，30-65％乙腈的水溶液梯度洗脱，15mL/min)后，经冻干制得化合物1(7mg,收率14％)。
m/z(ESI):561.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(m,2H),8.46(s,1H),7.92(s,1H),7.71–7.60(d,J＝8.0Hz,2H),7.51(d,J＝8.0Hz,2H),5.46(s,2H),5.41(s,2H),3.83(s,3H),3.74(s,3H),1.70(m,1H),1.04–0.96(m,2H),0.77(m,2H).
实施例2：8-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-10-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄基)-5,10-二氢嘧啶并[4,5-d][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶(化合物2)
将实施例1步骤1中的1b替换为2a，采用化合物1类似的合成路线及方法，制得化合物2。
m/z(ESI):561.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70–8.62(m,2H),8.47(s,1H),7.56(d,J＝8.2Hz,2H),7.50(d,J＝8.2Hz,2H),6.75(s,1H),5.45(s,2H),5.42(s,2H),3.83(s,3H),2.31(s,3H),1.74– 1.64(m,1H),1.04–0.95(m,2H),0.84–0.72(m,2H).
实施例3：8-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-5-甲基-10-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-5,10-二氢嘧啶并[4,5-d][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶(化合物3)
步骤1：N-(1-(2-氯-4-((4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯甲基)氨基)嘧啶-5-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(3a)
将中间体1g(1.4g,2.8mmol)溶解于四氢呋喃(30mL)并冷却至0℃，于反应液中加入甲基溴化镁(1M,8.4mL)，在0℃反应2h。反应液加水淬灭后用乙酸乙酯(30mL*3)萃取。有机相合并后再用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩后所得残留物经硅胶柱纯化(PE:EA＝2:1-0:1)制得化合物3a(0.8g,收率55％)。m/z(ESI):515.1[M+H]+.
采用化合物1步骤6-10类似的合成路线及方法，将步骤6中的1h替换为3a，制得化合物3。
m/z(ESI):575.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76(s,1H),8.65(m,2H),7.92(s,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,2H),7.49(d,J＝8.0Hz,2H),5.83(m,1H),5.42(s,2H),3.83(s,3H),3.74(s,3H),1.85(d,J＝6.6Hz,3H),1.75–1.66(m,1H),0.99(m,2H),0.78(m,2H).
测试例1：USP1酶体外活性检测实验
实验仪器：
实验材料：
实验所用USP1酶(Recombinant Human His6-USP1/His6-UAF1 Complex Protein,CF)，购自R&D Systems，货号E-568-050。分装后-80℃保存。
检测用试剂盒(Ub-CHOP2-Reporter Deubiquitination Assay Kit)购自Lifesensors公司， 货号为PR1101。分装后-80℃保存。试剂盒包含泛素化的报告酶，当被USP1/UAF1去泛素化后，产生活性，催化底物后，使底物受485nm激光激发产生531nm的发射光信号。
实验所需其它试剂及耗材信息如下：
实验方法：
待测化合物用DMSO溶解至10mM。使用化合物稀释及加样仪(Echo)将化合物及纯DMSO打到384孔板的每个孔上，最高浓度从3μM开始，3倍稀释，共8个浓度点，每孔加入50nL待测化合物或DMSO(作为对照),仪器通过不同的比例来获得梯度稀释的样品浓度(3000nM,1000nM,333nM,111nM,37nM,12nM,4.1nM和1.4nM)。用新鲜配制的反应液(20mM Tris-HCl(pH 8.0),2mM CaCl2,2mMβ-巯基乙醇,0.05％CHAPS(用ddH2O稀释CHAPS))稀释酶。每个孔加入5μL稀释好的酶反应液，离心震荡混合酶与化合物，再离心后冰上放置。用反应液稀释试剂盒报告系统和底物，每个孔加入5μL稀释好的液体，离心混合。在室温孵育0.5个小时。荧光信号使用Envision读板仪(PerkinElmer激发光波长485nm，发射光波长535nm)测量每个孔中的荧光信号。化合物对酶活的抑制活性IC50值用四参数Logistic Model方法计算。下列公式中x代表化合物浓度的对数形式；F(x)代表效应值(该浓度条件下对酶活的抑制率)：F(x)＝(A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))。A,B,C和D为四个参数。用Xlfit将IC50值进一步计算为最佳拟合曲线中50％酶活抑制所需的化合物浓度。
测试结果见表1。
表1 USP1酶体外抑制活性
测试例2：本公开化合物对MDA-MB-436细胞增殖抑制实验
实验仪器：

实验材料：
实验所用细胞MDA-MB-436，购自科佰生物科技有限公司，货号CBP60385。细胞用培养基(含有10％FBS的DMEM)传代培养，在细胞代数低时在液氮冻存，实验所用细胞不超过15代。
检测用试剂盒(Luminescent Cell Viability Assay)购自Promega公司，货号为G7573。分装后-30℃保存。试剂盒是通过对ATP进行定量测定来检测培养物中活细胞数目的一种均质检测方法。试剂盒产生发光信号与存在的ATP量成正比，而ATP量直接与培养物中的细胞数量成正比。
实验所需其它试剂及耗材信息如下
实验方法：
将培养的细胞用0.25％Trypsin-EDTA Solution消化，收集离心，用培养液(含有10％FBS的DMEM)调整浓度重悬，将细胞种在384孔板上(400个细胞/20μL/孔)，37℃、5％CO2细胞培养箱中培养过夜。使用化合物稀释及加样仪(Echo声波移液系统)将化合物及纯DMSO打到384孔板的每个孔上，最高浓度从10μM开始，4倍稀释，共8个浓度点，每孔加入100nL待测化合物或DMSO(作对照),获得梯度稀释的样品浓度(10000nM,2500nM,625nM,156nM,39nM,10nM,2.4nM和0.61nM)。。每个孔加入30μL培养液，离心震荡混合再离心后，在细胞培养箱培养7天(有一列细胞加药当天加CTG(CellTiter-Glo)检测液)。第7天后，每个孔加入25μL CTG检测液，离心震荡混合再离心后室温避光放置10分钟。化学发光信号使用Envision读板仪(PerkinElmer,发射波长400-700nm)测量每个孔中的信号，加药组获得7天的化学发光值[RLU]cpd，未加药单加DMSO组获得7天的化学发光值[RLU]cell，平行的未加药单加DMSO组第0天CTG测试获得0天的化学发光值[RLU]background。化合物对增殖的抑制率(Inhibition rate，％)＝[1-([RLU]cpd–[RLU]background)/([RLU]cell–[RLU]background)]×100％，化合物对增殖的抑制活性GI50值用四参数Logistic Model方法计算。下列公式中x代表化合物浓度的对数形式；F(x)代表效应值(该浓度条件下对增殖的抑制率):F(x)＝(A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))。A,B,C和D为四个参数。用Xlfit将GI50值进一步计算为最佳拟合曲线中50％增殖抑制所需的化合物浓度。
本公开化合物对MDA-MB-436细胞增殖抑制活性通过以上的试验进行测定，测得的GI50值见表2。
表2本公开化合物对MDA-MB-436细胞增殖抑制活性

Claims (21)

  1. 一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
    其中，
    X1、X2、X3、X4、X5、X6独立地选自CR5或N；
    R1、R2独立地选自H、卤素、CN、OH、NH2、C1-C6烷基、C3-C10环烷基或4-10元杂环基，所述OH、NH2、C1-C6烷基、C3-C10环烷基或4-10元杂环基任选地被Rx取代；
    或者R1、R2以及它们所连接的原子共同形成C3-C10环烷基或4-7元杂环基，所述C3-C10环烷基或4-7元杂环基任选地被Rx取代；
    R3、R4、R5独立地选自H、卤素、CN、OH、NH2、-C(O)ORx、-C(O)Rx、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、4-7元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述OH、NH2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、4-7元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选地被Rx取代；
    环A选自C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选地被一个或多个Ra取代；
    环B选自C6-C10亚芳基、5-10元亚杂芳基、4-10元亚杂环基、C4-C10亚环烯基或C3-C10亚环烷基，所述C6-C10亚芳基、5-10元亚杂芳基、4-10元亚杂环基、C4-C10亚环烯基或C3-C10亚环烷基任选地被一个或多个Rb取代；
    环C选自C3-C10环烷基、4-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述C3-C10环烷基、4-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选地被一个或多个Rc取代；
    每一个Ra、Rb、Rc独立地选自卤素、CN、OH、NH2、-C(O)ORx、C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、C3-C10环烷基或4-10元杂环基，所述NH2、C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、C3-C10环烷基或4-10元杂环基任选地被Rx取代；
    或者Rb、Rc以及它们所连接的原子共同形成C4-C10环烯基或4-10元杂环基，所述C4-C10环烯基或4-10元杂环基任选地被Rx取代；
    Rx选自卤素、CN、OH、NH2、C1-C6烷基、C3-C10环烷基或4-8元杂环基，所述OH、NH2、C1-C6烷基、C3-C10环烷基或4-8元杂环基任选被Rd取代；
    Rd选自卤素、CN、OH、NH2、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或4-8元杂环基。
  2. 根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1、R2独立地选自H、卤素、C1-C6烷基或C3-C10环烷基，所述C1-C6烷基或C3-C10环烷基任选地被Rx取代。
  3. 根据权利要求1或2所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R3、R4、R5独立地选自H、卤素、CN、OH、NH2、C1-C6烷基、C3-C10环烷基或4-7元杂环基，所述OH、NH2、C1-C6烷基、C3-C10环烷基或4-7元杂环基任选地被Rx取代。
  4. 根据权利要求3所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R3、R4、R5独立地选自H、C1-C6烷基或C3-C10环烷基，所述C1-C6烷基或C3-C10环烷基任选地被Rx取代。
  5. 根据权利要求1-4任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，环A选自苯基或5-6元杂芳基，所述苯基或5-6元杂芳基任选地被一个或多个Ra取代。
  6. 根据权利要求1-5任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，环B选自C6-C10亚芳基或5-10元亚杂芳基，所述C6-C10亚芳基或5-10元亚杂芳基任选地被一个或多个Rb取代。
  7. 根据权利要求6所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，环B选自C6-C10亚芳基，所述C6-C10亚芳基任选地被一个或多个Rb取代。
  8. 根据权利要求7所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，环B选自亚苯基，所述亚苯基任选地被一个或多个Rb取代。
  9. 根据权利要求1-8任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，环C选自C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选地被一个或多个Rc取代。
  10. 根据权利要求9所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，环C选自5-10元杂芳基，所述5-10元杂芳基任选地被一个或多个Rc取代。
  11. 根据权利要求1-10任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，每一个Ra、Rb、Rc独立地选自卤素、C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、C3-C10环烷基或4-10元杂环基，所述C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、C3-C10环烷基或4-10元杂环基任选地被Rx取代。
  12. 根据权利要求11所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，每一个Ra、Rb、Rc独立地选自卤素、C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、C3-C10环烷基或4-6元杂环基，所述C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、C3-C6环烷基或4-6元杂环基任选地被Rx取代。
  13. 根据权利要求1-12任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，Rb、Rc以及它们所连接的原子共同形成4-10元杂环基，所述4-10元杂环基任选地被Rx取代。
  14. 根据权利要求1-13任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，Rx选自卤素、C1-C6烷基、C3-C10环烷基或4-8元杂环基，所述C1-C6烷基、C3-C10环烷基或4-8元杂环基任选被Rd取代；
    或者，Rx选自卤素或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选被Rd取代。
  15. 根据权利要求1-14任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于X1、X2、X4、X5、X6独立地选自N，X3选自CR5。
  16. 根据权利要求1-14任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐选自式(II)所示化合物或其药学上可接受的盐，
    其中，环A、环B、环C、R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3和X4如权利要求1-14任一项定义。
  17. 根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，式(I)化合物或其药学上可接受的盐选自以下化合物或其药学上可接受的盐，


  18. 一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-17中任一项所述式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
  19. 权利要求1-17中任一项所述式(I)或式(II)化合物或药学上可接受的盐，或权利要求18所述药物组合物在制备预防或者治疗由USP1介导的疾病药物中的用途。
  20. 用于预防或治疗由USP1介导的疾病的权利要求1-17中任一项所述式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐，或权利要求18所述的药物组合物。
  21. 一种预防或者治疗由USP1介导的疾病的方法，所述的方法包括对需要所述治疗的哺乳动物，优选人类，给予治疗有效剂量的权利要求1-17中任一项所述式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐、或权利要求18所述的药物组合物。
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