WO2014135028A1 - 吡啶并嘧啶或嘧啶并嘧啶类化合物、其制备方法、药物组合物及其用途 - Google Patents

吡啶并嘧啶或嘧啶并嘧啶类化合物、其制备方法、药物组合物及其用途 Download PDF

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azabicyclo
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沈竞康
余科
孟韬
马兰萍
萨斯科⋅奥里耶
孟兰芳
王昕�
陈怡怡
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中国科学院上海药物研究所
复旦大学
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    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the invention belongs to the field of medicinal chemistry.
  • the present invention relates to a pyridopyrimidine or pyrimidopyrimidine compound or an isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, prodrug or solvate thereof, a process for the preparation thereof, a pharmaceutical composition thereof and Use in the preparation of mTOR inhibitors.
  • Such compounds or pharmaceutical compositions thereof are useful as mTOR inhibitors for the treatment of diseases or conditions resulting from dysfunction of the PBK-AKT-mTOR signaling pathway.
  • PBK-Akt-mTOR signaling pathway plays a key role in tumor cell growth, proliferation, invasion and metastasis. Blocking intracellular PBK-Akt-mTOR signaling pathway can inhibit tumor cell proliferation and even promote tumor cell apoptosis. Die.
  • PBK-Akt-mTOR signaling pathway multiple key nodal proteins in the PBK-Akt-mTOR signaling pathway are over-activated by mutation or amplification of the coding gene, mutation and amplification of the above-mentioned receptor-type tyrosine kinase, encoding pllOct catalysis
  • the subunit's PIK3CA gene is mutated and amplified in a variety of tumors, with over-activation of Akt and PDK1 and a general loss of the negative regulatory factor PTEN.
  • the mammalian target of rapamycin is one of the important substrates for Akt and belongs to a non-classical serine/threonine protein kinase of the phosphatidylinositol-3-kinase-associated kinase (PIKK) family.
  • the mTOR signaling pathway is a key pathway regulating cell growth and proliferation, which integrates signals from nutrient molecules, energy states, and growth factors to regulate a large number of life processes. Abnormal activation of the mTOR signaling pathway is a common feature of various tumorigenesis and development, and thus has become a hot spot for the development of anti-tumor inhibitors.
  • mTOR has at least two functional complexes, mTORCl and mTORC2, which mediate both associated and independent biosignal functions.
  • Clinically used rapamycins (including rapamycin and its analogues) bind to the FKBP12-rapamycin binding domain (FRB) near the catalytic site of mTORCl by allosteric, and exert partial inhibition. The role of mTOR protein. These compounds do not directly inhibit mTORC2, nor do they completely block mTORCl-mediated signaling.
  • rapamycin has shown some clinical efficacy in some tumors, the mode of action of these drugs does not fully exploit the potential of mTOR to target anti-tumor drugs.
  • mTORC2-mediated perphosphate (activation) of AKT is critical for tumor maintenance and growth, but mTORC2 is not inhibited by rapamycins.
  • ATP competitive and specific mTOR small molecule inhibitors have made it possible to treat a variety of cancers.
  • Some recently reported ATP competitive inhibitors against tumor cell growth and survival, protein binding compared to rapamycin analogues Formation, bioenergy metabolism, etc. have shown stronger inhibition.
  • these drugs have strong monotherapy antitumor activity against MDA361 breast cancer, U87MG glioma, A549 and H1975 lung cancer, A498 and 786-0 kidney cancer.
  • the inventors of the present invention have determined that the mTOR inhibitor is an ATP competitive inhibitor, and thus its mechanism of action is a non-rapamycin-like compound. Further, on the basis of the previously reported compounds, the inventors of the present invention have obtained a novel class of pyridopyrimidine or pyrimidopyrimidine compounds by rational design and comprehensive consideration of factors such as water solubility and metabolic stability of the compounds. These compounds show good mTOR inhibitory activity at both enzyme and cell levels. After further optimization and screening, it is expected to be developed into a simple and more active anti-tumor drug.
  • An object of the present invention is to provide a pyridopyrimidine or pyrimidopyrimidine compound represented by the formula (I) or an isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, prodrug or solvate thereof.
  • Another object of the invention is to provide a process for the preparation of the compounds provided herein.
  • Still another object of the present invention is to provide a pyridopyrimidine or pyrimidopyrimidine compound represented by the formula (I) or an isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt, ester, prodrug or solvate thereof as mTOR inhibition
  • a pyridopyrimidine or pyrimidopyrimidine compound represented by the formula (I) or an isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt, ester, prodrug or solvate thereof as mTOR inhibition
  • Still another object of the present invention is to provide a pyridylpyrimidine or pyrimidopyrimidine compound represented by the formula (I) or an isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt, ester, prodrug or solvate thereof One or more pharmaceutical compositions.
  • U and V are N, the others are CH;
  • R 2 are each independently 3-oxa-8-azabicyclo[3.2.1]octyl, 8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octyl or NR A R B , wherein R A and R B are each independently H, unsubstituted or C1-6 alkyl substituted by C1-6 alkoxy or halogen, or C1-6 alkoxy which is unsubstituted or substituted by halogen, Alternatively, R A and R B and the N to which they are bonded form a nitrogen-containing saturated heterocyclic ring having 4 to 8 ring atoms which is unsubstituted or substituted by a C1-6 alkyl group, a C1-6 alkoxy group or a halogen.
  • the nitrogen-containing saturated heterocyclic ring includes a piperidine ring, a morpholine ring, a piperazine ring, an N-methyl piperazine ring, a high morpholine ring, a homopiperazine ring, and the like.
  • R A and R B are each independently H, unsubstituted or C1-3 alkyl substituted by C1-3 alkoxy or halogen, or C1-3 alkoxy which is unsubstituted or substituted by halogen
  • R A and R B and the N-linked thereto form a nitrogen-containing saturated heterocyclic ring having 6 to 7 ring atoms which is unsubstituted or substituted by a C1-3 alkyl group, a C1-3 alkoxy group or a halogen.
  • the nitrogen-containing saturated heterocyclic ring is further preferably a morpholine ring.
  • R 3 is , , , where Rc is H or
  • Rc is preferably H or methyl.
  • U is N and V is CH, that is, the compound represented by the formula (I) is preferably a compound represented by the formula (la):
  • R 2 are each independently 3-oxa-8-azabicyclo[3.2.1]octyl, 8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octyl or NR A R B , wherein R A and R B are each independently H, unsubstituted or C1-6 alkyl substituted by C1-6 alkoxy or halogen, or C1-6 alkyl which is unsubstituted or substituted by halogen Oxygen, or, R A and R B and the N to which they are bonded form a nitrogen-containing saturated group having 4 to 8 ring atoms which are unsubstituted or substituted by a C1-6 alkyl group, a C1-6 alkoxy group or a halogen.
  • the nitrogen-containing saturated heterocyclic ring includes a piperidine ring, a morpholine ring, a piperazine ring, an N-methyl piperazine ring, a high morpholine ring, a homopiperazine ring, and the like.
  • octyl or NR A R B wherein R A and R B are each independently H, unsubstituted or C1-3 alkyl substituted by C1-3 alkoxy or halogen, or Substituted or halogen-substituted C1-3 alkoxy, or R A and R B and N-linked thereto form unsubstituted or substituted by C1-3 alkyl, C1-3 alkoxy or halogen a nitrogen-containing saturated heterocyclic ring having 6 to 7 ring atoms, and the nitrogen-containing saturated heterocyclic ring is further preferably a morpholine ring.
  • R 3 is , , , where Rc is H or
  • Rc is preferably H or methyl.
  • U is CH and V is N, that is, the compound represented by the formula (I) is preferably a compound represented by the formula (lb):
  • R 2 are each independently 3-oxa-8-azabicyclo[3.2.1]octyl, 8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octyl or NR A R B , wherein R A and R B are each independently H, unsubstituted or C1-6 alkyl substituted by C1-6 alkoxy or halogen, or C1-6 alkoxy which is unsubstituted or substituted by halogen, Alternatively, R A and R B and the N to which they are bonded form a nitrogen-containing saturated heterocyclic ring having 4 to 8 ring atoms which is unsubstituted or substituted by a C1-6 alkyl group, a C1-6 alkoxy group or a halogen.
  • the nitrogen-containing saturated heterocyclic ring includes a piperidine ring, a morpholine ring, a piperazine ring, an N-methyl piperazine ring, a high morpholine ring, a homopiperazine ring, and the like.
  • each is independently 3-oxa-8-azabicyclo[3.2.1]octyl, 8-oxa-3-azabicyclo
  • octyl or NR A R B wherein R A and R B are each independently H, unsubstituted or C1-3 alkyl substituted by C1-3 alkoxy or halogen, or Substituted or halogen-substituted C1-3 alkoxy, or R A and R B and N-linked thereto form unsubstituted or substituted by C1-3 alkyl, C1-3 alkoxy or halogen a nitrogen-containing saturated heterocyclic ring having 6 to 7 ring atoms, and the nitrogen-containing saturated heterocyclic ring is further preferably a morpholine ring.
  • R 3 is , , , where Rc is H or
  • Rc is preferably H or methyl.
  • both U and V are N, that is, the compound represented by the formula (I) is preferably a compound represented by the formula (Ic):
  • R 2 are each independently 3-oxa-8-azabicyclo[3.2.1]octyl, 8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octyl or NR A R B , wherein R A and R B are each independently H, unsubstituted or C1-6 alkyl substituted by C1-6 alkoxy or halogen, or C1-6 alkoxy which is unsubstituted or substituted by halogen, Alternatively, R A and R B and the N to which they are bonded form a nitrogen-containing saturated heterocyclic ring having 4 to 8 ring atoms which is unsubstituted or substituted by a C1-6 alkyl group, a C1-6 alkoxy group or a halogen.
  • the nitrogen-containing saturated heterocyclic ring includes a piperidine ring, a morpholine ring, a piperazine ring, an N-methyl piperazine ring, a high morpholine ring, a homopiperazine ring, and the like.
  • each is independently 3-oxa-8-azabicyclo[3.2.1]octyl, 8-oxa-3-azabicyclo
  • octyl or NR A R B wherein R A and R B are each independently H, unsubstituted or C1-3 alkyl substituted by C1-3 alkoxy or halogen, or Substituted or halogen-substituted C1-3 alkoxy, or R A and R B and N-linked thereto form unsubstituted or substituted by C1-3 alkyl, C1-3 alkoxy or halogen a nitrogen-containing saturated heterocyclic ring having 6 to 7 ring atoms, and the nitrogen-containing saturated heterocyclic ring is further preferably a morpholine ring.
  • R 3 is , , , where Rc is H or
  • Rc is preferably H or methyl.
  • a particularly preferred specific compound is one of the following compounds:
  • the pharmaceutically acceptable salt of the pyridopyrimidine or pyrimidopyrimidine compound represented by the formula (I) provided by the present invention can be dissolved by dissolving a pyridopyrimidine or pyrimidopyrimidine compound represented by the formula (I) Prepared by reacting in a corresponding acid-saturated alcohol solution, for example: dissolving the pyridopyrimidine or pyrimidopyrimidine compound provided by the present invention in a saturated methanol solution of HCl, stirring at room temperature for 30 minutes, and evaporating the solvent to prepare The corresponding hydrochloride salt was obtained.
  • the compound in the reaction scheme includes a salt thereof, for example, those salts as defined by the compound having the structural formula (I) and the like.
  • reaction schemes shown below provide a possible route for the synthesis of the compounds of the invention as well as key intermediates.
  • Examples section below For a more detailed description of the individual reaction steps, please see the Examples section below.
  • Those skilled in the art will appreciate that other synthetic routes can be used to synthesize the compounds of the present invention.
  • specific starting materials and reagents are shown in the reaction schemes and described in the following sections, other starting materials and reagents can be readily substituted to provide a variety of derivatives and/or reaction conditions.
  • numerous compounds prepared by the methods described herein can be further modified using conventional chemical methods well known to those skilled in the art.
  • the substituted pyridine [2,3-d]pyrimidine compound of the formula (la) or an isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt, ester, prodrug or solvate thereof can be produced by the following method, Specific reagents and reaction conditions used in the reaction can be found in Example 1.
  • the substituted pyrimidine [4,5-d]pyrimidine compound of the formula (Ic) or an isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt, ester, prodrug or solvate thereof can be produced by the following method, Specific reagents and reaction conditions used in the reaction can be found in Example 32.
  • the present invention provides a pyridopyrimidine or pyrimidopyrimidine compound represented by the formula (I) or an isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, prodrug or solvent thereof.
  • a pyridopyrimidine or pyrimidopyrimidine compound represented by the formula (I) or an isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, prodrug or solvent thereof Use of the substance, its use as an mTOR inhibitor, and its use in the preparation of a disease or condition, particularly a neoplastic disease, for the treatment of dysfunction by the PBK-AKT-mTOR signaling pathway.
  • the tumor diseases include, but are not limited to, melanoma, liver cancer, kidney cancer, acute leukemia, non-small cell lung cancer, prostate cancer, thyroid cancer, skin cancer, colon cancer, rectal cancer, pancreatic cancer, ovarian cancer, Breast cancer, myelodysplastic syndrome, esophageal cancer, gastrointestinal cancer, and mesothelioma.
  • the present invention provides a therapeutically effective amount of a pyridopyrimidine or pyrimidopyrimidine compound represented by the formula (I) or an isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • the above pharmaceutically acceptable carrier means a conventional pharmaceutical carrier in the pharmaceutical field, for example: a diluent such as water; a filler such as starch, sucrose, etc.; a binder such as a cellulose derivative, an alginate, gelatin, poly a vinylpyrrolidone; a wetting agent such as glycerin; a disintegrating agent such as agar, calcium carbonate and sodium hydrogencarbonate; an absorption enhancer such as a quaternary ammonium compound; a surfactant such as cetyl alcohol; an adsorbent carrier such as kaolin and soap clay.
  • Lubricants such as talc, calcium stearate and hard Magnesium citrate, and polyethylene glycol.
  • other adjuvants such as a flavoring agent and a sweetener may be added to the above pharmaceutical composition.
  • the invention also provides a method of treating a disease or condition, in particular a neoplastic disease, caused by a dysfunction of the PBK-AKT-mTOR signaling pathway, comprising administering a therapeutically effective amount of a formula (I) a pyridylpyrimidine or pyrimidopyrimidine compound or a tautomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, prodrug or solvate thereof, or the above-mentioned drug of the present invention
  • a formula (I) a pyridylpyrimidine or pyrimidopyrimidine compound or a tautomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, prodrug or solvate thereof, or the above-mentioned drug of the present invention The composition is given to the patient.
  • the compounds or compositions provided herein can be administered to a patient in need of such treatment by oral, rectal or parenteral administration.
  • a patient in need of such treatment by oral, rectal or parenteral administration.
  • it can be prepared into a conventional solid preparation such as a tablet, a powder, a granule, a capsule, etc., or a liquid preparation such as a water or oil suspension, or other liquid preparation such as syrup;
  • parenteral administration it may be prepared as a solution for injection, water or an oily suspension, or the like.
  • the compounds provided by the present invention all showed good inhibitory activity against mTOR, and also showed strong proliferation inhibition effects on human glioma U87MG and human prostate cancer LNCap cells, among which the most active compounds such as compound 1, compound 3 and Compound 8, which is comparable in activity to similar clinical test compounds such as AZD8055 in the prior art.
  • the starting materials are either commercially available or prepared by methods known in the art or prepared according to the methods described herein.
  • the structure of the compound is determined by nuclear magnetic resonance (1H-NMR) and/or mass spectrometry (MS). NMR measurement is done with Varian
  • AMX-400 nuclear magnetic resonance apparatus the solvent was deuterated chloroform (CDC13) or deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-D6), and TMS was an internal standard.
  • the MS was measured using a Thermo Finnigan LCQ-Deca XP (ESI) liquid chromatography-mass spectrometer.
  • the column was separated and purified using an ISCO CombiFlash® Rf 75 Rapid Preparative Chromatograph using 200-300 mesh silica gel from Qingdao Ocean Chemical Plant. Microtage heating uses the Biotage Initiator microwave synthesizer.
  • Reagents and conditions a) paraformaldehyde, concentrated hydrochloric acid 60 ° C; b) pivalic acid, potassium carbonate, dimethylformamide, 65 ° C; c) tert-butoxy bis (dimethylamino) methane, 54 ° C ; d) 6-aminouracil, glacial acetic acid, water, dimethyl sulfoxide, 99 ° C; e) phosphorus oxychloride, N,N-diisopropylethylamine, anisole, 80 °C ; f) 3-oxa-8-azabicyclo[3.2.1]octane hydrochloride, N,N-diisopropylethylamine, tetrahydrofuran, room temperature; g) 3-oxa-8- Azabicyclo[3.2.1]octane hydrochloride, N,N-diisopropylethylamine, isopropanol, microwave 160
  • [2,3-d]pyrimidine-7-yl)-2-methoxybenzyl ester was added with 5 mL of methanol, 3 mL of tetrahydrofuran, and about 80 mg of potassium hydroxide, and allowed to react at room temperature overnight. The solvent was evaporated under reduced pressure. EtOAc (EtOAc m. The title compound was obtained as a yellow solid (yield: 50.0%).
  • the title compound was prepared by the method of Example 1.
  • the a, b, c, d, e and h steps were the same except that the 3-oxa-8-azabicyclo ring in the two steps f and g [3.2.1 ] Octane hydrochloride was replaced by 8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octane hydrochloride.
  • the title compound was obtained as a yellow solid (yield: 38.0%).
  • the title compound was prepared by the method of Example 1.
  • the a, b, c, d, e, f, and h steps were the same, except that the 3-oxa-8-azabicyclo ring in the g step [3.2.1]
  • the octane hydrochloride was replaced by (S)-3-methylmorpholine.
  • the title compound was obtained as a yellow solid, yield 64%.
  • Example 4 5-(4-(3-oxa-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-yl)-2-morpholinepyridine [2,3-d]pyrimidine-7- Preparation of -2-methoxyphenylmethanol (Compound 4)
  • the title compound was prepared by the method of Example 1.
  • the a, b, c, d, e, f, and h steps were the same, except that the 3-oxa-8-azabicyclo ring in the g step [3.2.1]
  • the octane hydrochloride is replaced by morpholine.
  • the title compound was obtained as a yellow solid, yield 47%.
  • the title compound was prepared by the method of Example 1.
  • the a, b, c, d, e, f, and h steps were the same, except that the 3-oxa-8-azabicyclo ring in the g step [3.2.1]
  • the octane hydrochloride was replaced by (2S,6R)-2,6-dimethylmorpholine.
  • the title compound was obtained as a yellow solid (yield: 79%).
  • the title compound was prepared by the method of Example 1.
  • the a, b, c, d, e, f, and h steps were the same, except that the 3-oxa-8-azabicyclo ring in the g step [3.2.1]
  • the octane hydrochloride was replaced by 2-methoxy-N-methylethylamine.
  • the title compound was obtained as a yellow solid, yield 80%.
  • the title compound was prepared by the method of Example 1.
  • the a, b, c, d, e, f, and h steps were the same, except that the 3-oxa-8-azabicyclo ring in the g step [3.2.1]
  • the octane hydrochloride was replaced by 8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octane hydrochloride.
  • the title compound was obtained as a yellow solid, yield 60%.
  • the title compound was prepared by the method of Example 1.
  • the a, b, c, d, e, g, and h steps were the same, except that the 3-oxa-8-azabicyclo ring in the f step [3.2.1]
  • the octane hydrochloride was replaced by (S)-3-methylmorpholine.
  • the title compound was obtained as a yellow solid, yield 82%.
  • the title compound was prepared by the method of Example 1.
  • the a, b, c, d, e, g, and h steps were the same, except that the 3-oxa-8-azabicyclo ring in the f step [3.2.1]
  • the octane hydrochloride is replaced by morpholine.
  • the title compound was obtained as a yellow solid, yield 82%.
  • the title compound was prepared by the method of Example 1.
  • the a, b, c, d, e, g, and h steps were the same, except that the 3-oxa-8-azabicyclo ring in the f step [3.2.1]
  • the octane hydrochloride was replaced by (2S,6R)-2,6-dimethylmorpholine.
  • the title compound was obtained as a yellow solid, yield 48%.
  • the title compound was prepared by the method of Example 1.
  • the a, b, c, d, e, g, and h steps were the same, except that the 3-oxa-8-azabicyclo ring in the f step [3.2.1]
  • the octane hydrochloride was replaced by 8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octane hydrochloride.
  • the title compound was obtained as a yellow solid, yield 75%.
  • the title compound was prepared by the method of Example 1.
  • the a, b, c, d, e, g, and h steps were the same, except that the 3-oxa-8-azabicyclo ring in the f step [3.2.1]
  • the octane hydrochloride was replaced by 2-methoxy-N-methylethylamine.
  • the title compound was obtained as a yellow solid, yield 75%.
  • the synthetic route is:
  • Reagents and conditions a) morpholine, 0 ° C, 2 hours; b) pivalic acid-5-ethyl bromide-2-methoxybenzyl ester, bistriphenylphosphine palladium dichloride, iodide Copper, triethylamine, dimethylformamide, 45 ° C; c) tert-butylamine, 120 ° C; d) i. m-chloroperoxybenzoic acid, dichloromethane, room temperature; ii. morpholine, dimethyl Sulfone, 75 ° C; e) Potassium hydroxide, tetrahydrofuran, room temperature.
  • the title compound was prepared by the method of Example 13, and the a, b, 0, and 6 steps were the same except that the morpholine in the d step was replaced with (S)-3-methylmorpholine.
  • the title compound was obtained as a yellow solid, yield 50%.
  • the title compound was prepared by the method of Example 13, and the a, b, 0, and 6 steps were the same except that the morpholine in the d step was replaced with (2S,6R)-2,6-dimethylmorpholine.
  • the title compound was obtained as a yellow solid, yield 52%.
  • the title compound was prepared by the method of Example 13.
  • the reactions of b, 0 and 6 were the same except that the morpholine in step a was replaced by (2S,6R)-2,6-dimethylmorpholine in d step.
  • the morpholine was replaced with (S)-3-methylmorpholine.
  • the title compound was obtained as a white solid.
  • the title compound was prepared by the method of Example 13, and b, c and e were reacted in the same manner except that the morpholine in the a and d steps was changed to (2S,6R)-2,6-dimethylmorpholine.
  • the title compound was obtained as a white solid, yield 55%.
  • Example 18 (5-(2,4-bis((S)-3-methylmorpholine)pyr! 3 ⁇ 4[4,3-d]pyrimidine! 3 ⁇ 4-7-yl)-2-methoxy Preparation of phenyl)methanol (compound 18)
  • the title compound was prepared by the method of Example 13, and b, c and e were reacted in the same manner except that the morpholine in steps a and d was replaced by (S)-3-methylmorpholine.
  • the title compound was obtained as a white solid, yield 56%.
  • the title compound was prepared by the method of Example 13, and b, c, d, and e were reacted in the same manner except that the morpholine in step a was changed to (S)-3-methylmorpholine.
  • the title compound was obtained as a white solid, yield 30%.
  • the title compound was prepared by the method of Example 13, and b, c, d and e were reacted in the same manner except that the morpholine in step a was replaced by 8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octane. Hydrochloride. The title compound was obtained as a white solid.
  • the title compound was prepared by the method of Example 13, and the reactions of b, 0 and 6 were the same except that the morpholine in step a was replaced by 8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octane hydrochloride. Salt, morpholine in step d is replaced with (S)-3-methylmorpholine. The title compound was obtained as a yellow solid.
  • the title compound was prepared by the method of Example 13, and b, c and e were reacted in the same manner except that the morpholine in step a and step d was replaced by 3-oxa-8-azabicyclo[3.2.1] octane. Alkane hydrochloride. The title compound was obtained as a white solid, yield 50%.
  • the title compound was prepared by the method of Example 13, and b, c, d and e were reacted in the same manner except that the morpholine in step a was replaced by 3-oxa-8-azabicyclo[3.2.1]octane. Hydrochloride. The title compound was obtained as a white solid.
  • the title compound was prepared by the method of Example 13, and the steps b, 0 and 6 were the same except that the morpholine in step a was replaced by 3-oxa-8-azabicyclo[3.2.1]octane hydrochloride. Salt, morpholine in step d is replaced with (S)-3-methylmorpholine. The title compound was obtained as a yellow solid.
  • the title compound was prepared by the method of Example 13.
  • the a, 0 and 6 steps were the same except that the p-pentanoic acid-5-ethyl-bromo-2-methoxybenzyl ester in step b was replaced with a benzene block.
  • the morpholine in step d is replaced with (S)-3-methylmorpholine.
  • the title compound was obtained in a yield of 42%.
  • the title compound was prepared by the method of Example 13.
  • the a, 0 and 6 steps were the same except that the p-pentanoic acid-5-ethyl-bromo-2-methoxybenzyl ester in step b was replaced with a benzene block.
  • the morpholine in step d is replaced with 8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octane hydrochloride.
  • the title compound was obtained in a yield of 42%.
  • the title compound was prepared by the method of Example 13, and c, d and e were reacted in the same manner except that the p-pentanoic acid-5-ethyl-bromo-2-methoxybenzyl ester in step b was replaced with a benzene block. , the morpholine in step a is replaced with (S)-3-methylmorpholine. The title compound was obtained in a yield of 42%.
  • the title compound was prepared by the method of Example 13, and c and e were reacted in the same manner except that the p-pentanoic acid-5-ethyl-bromo-2-methoxybenzyl ester in step b was replaced with phenylacetylene, a step. And morpholine in step d was replaced with (S)-3-methylmorpholine. The title compound was obtained in a yield of 42%.
  • Reagents and conditions a) potassium phosphate, palladium acetate, 1,1'-bis(di-tert-butylphosphino)ferrocene dichloropalladium, dioxane, reflux; b) methyl chloroformate, sodium Hydrogen, tetrahydrofuran, room temperature; c) 30 wt% hydrogen peroxide, sodium hydroxide, ethanol, reflux; d) phosphorus oxychloride, N,N-diisopropylethylamine, reflux; e) morpholine, N, N-diisopropylethylamine, tetrahydrofuran, room temperature.
  • Example 33 (3S,3'S)-4,4'-(7-Phenylpyrimidine[4,5-d]pyrimidine-2,4-diyl)-bis(3-methylmorpholine) (compound) Preparation of 33)
  • the title compound was prepared by the method of Example 32, and a, b, c, and d were reacted in the same manner except that the morpholine in the e step was replaced with (S)-3-methylmorpholine.
  • the title compound was obtained in a yield of 66%.
  • the title compound was prepared by the method of Example 32, and a, b, c and d were reacted in the same manner except that the morpholine in the e step was replaced with 8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octane. Hydrochloride. The title compound was obtained in a yield of 64%.
  • the synthetic route is:
  • Reagents and conditions a) N,N-dimethylformamide dimethyl acetal, toluene, reflux; b) 6-aminouracil, glacial acetic acid, water, dimethyl sulfoxide, 99 ° C; c) Phosphorus oxychloride, N,N-diisopropylethylamine, anisole, 80 ° C; d) 3-oxa-8-azabicyclo[3.2.1]octane hydrochloride, N, N -diisopropylethylamine, tetrahydrofuran, room temperature; e) 3-oxa-8-azabicyclo[3.2.1]octane hydrochloride, N,N-diisopropylethylamine, isopropanol, Microwave 160 ° C, 80 minutes.
  • the title compound rice was prepared by the method of Example 35, and a, b and c were reacted in the same manner except for the 3-oxa-8-azabicyclo[3.2.1]octane hydrochloride in the d and e steps.
  • the salt was replaced with 8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octane hydrochloride.
  • the title compound was obtained in a yield of 64%.
  • the title compound was prepared by the method of Example 35, and a, b and c were reacted in the same manner except that the 3-oxa-8-azabicyclo[3.2.1]octane hydrochloride in step d was replaced ( S)-3-methylmorpholine, 3-oxa-8-azabicyclo[3.2.1]octane hydrochloride in step e is replaced by 8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1 Octane hydrochloride. The title compound was obtained in a yield of 64%.
  • the title compound was prepared by the method of Example 35, and a, b and c were reacted in the same manner except that the 3-oxa-8-azabicyclo[3.2.1]octane hydrochloride in step d was replaced. Morpholine, 3-oxa-8-azabicyclo[3.2.1]octane hydrochloride in step e was replaced by 8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octane hydrochloride. The title compound was obtained in a yield of 60%.
  • the title compound rice was prepared by the method of Example 35, and the a, b, 0 and 6 steps were the same except that the 3-oxa-8-azabicyclo[3.2.1]octane hydrochloride in the d step was obtained. Change to (2S,6R)-2,6-dimethylmorpholine. The title compound was obtained in a yield of 64%.
  • the title compound was prepared by the method of Example 35, and a, b and c were reacted in the same manner except that the 3-oxa-8-azabicyclo[3.2.1]octane hydrochloride in step d was replaced ( 2S,6R)-2,6-dimethylmorpholine, 3-oxa-8-azabicyclo[3.2.1]octane hydrochloride in step e is replaced by 8-oxa-3-aza Bicyclo [3.2.1] octane hydrochloride. The title compound was obtained in a yield of 66%.
  • the title compound was prepared by the method of Example 35, and a, b, c and d were reacted in the same manner except that the 3-oxa-8-azabicyclo[3.2.1]octane hydrochloride in the e step was changed. Formed morpholine. The title compound was obtained in a yield of 64%.
  • the title compound was prepared by the method of Example 35, and a, b, c and d were reacted in the same manner except that the 3-oxa-8-azabicyclo[3.2.1]octane hydrochloride in the e step was changed. (2S,6R)-2,6-dimethylmorpholine. The title compound was obtained in a yield of 66%.
  • the title compound rice was prepared by the method of Example 35, and a, b, c and d were reacted in the same manner except for the 3-oxa-8-azabicyclo[3.2.1]octane hydrochloride in the e step. Change to 2-(methoxyethyl)methylamine. The title compound was obtained in a yield of 60%.
  • the title compound was prepared by the method of Example 35, and a, b, c and d were reacted in the same manner except that the 3-oxa-8-azabicyclo[3.2.1]octane hydrochloride in the e step was changed. To 8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octane hydrochloride. The title compound was obtained in a yield of 60%. MS (ESI): m/z, 495 [M+H]+.
  • the title compound was prepared by the method of Example 35, and a, b and c were reacted in the same manner except that the 3-oxa-8-azabicyclo[3.2.1]octane hydrochloride in step d was changed to 8. -oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octane hydrochloride, replacing 3-oxa-8-azabicyclo[3.2.1]octane hydrochloride in step e with morpholine. The title compound was obtained in a yield of 64%.
  • the title compound was prepared by the method of Example 35, and a, b and c were reacted in the same manner except that the 3-oxa-8-azabicyclo[3.2.1]octane hydrochloride in step d was changed to 8. -oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octane hydrochloride, replacing 3-oxa-8-azabicyclo[3.2.1]octane hydrochloride in step e (S) -3-methylmorpholine. The title compound was obtained in a yield of 64%.
  • the title compound was prepared by the method of Example 35, and a, b and c were reacted in the same manner except that the 3-oxa-8-azabicyclo[3.2.1]octane hydrochloride in step d was changed to 8. -oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octane hydrochloride, replacing 3-oxa-8-azabicyclo[3.2.1]octane hydrochloride in step e (2S, 6R)-2,6-dimethylmorpholine. The title compound was obtained in a yield of 64%.
  • the title compound was prepared by the method of Example 35, and a, b and c were reacted in the same manner except that the 3-oxa-8-azabicyclo[3.2.1]octane hydrochloride in step d was replaced. 8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octane hydrochloride, replacing 3-oxa-8-azabicyclo[3.2.1]octane hydrochloride in step e (2 -Methoxyethyl)methylammonium. The title compound was obtained in a yield of 60%.
  • the title compound was prepared by the method of Example 35, and the a, b, 0 and 6 steps were the same except that the 3-oxa-8-azabicyclo[3.2.1]octane hydrochloride in the d step was changed. To 8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octane hydrochloride. The title compound was obtained in a yield of 66%.
  • the mTOR kinase activity assay was performed using 1.7 M mTOR (Millipore, 14-770M), 50 M ULight-4EBPl (Perkin-Elmer, TRF0128M), 100 ⁇ ATP, and the detection system LANCE® f//tra (PerkinElmer).
  • mTOR relative activity% (addition hole Lance light value - blank group (without mTOR) light value) / (DMSO group light value - blank group light value) x 100%.
  • the test data was processed using Microsoft Office Excel software and Graphpad PRISM 5 software to calculate IC 5Q values.
  • the mTOR inhibition rate is expressed by Mean ⁇ SD. The test results are shown in Table 1.
  • the cell proliferation assay was based on two types of cell lines, human glioma U87MG and human prostate cancer LNCap, all derived from ATCC.
  • U87MG and LNCap contain a PTEN gene deletion, which belongs to mTOR signal-dependent tumor cells.
  • the cell culture medium and related reagents were all from GIBCO.
  • U87MG cells were cultured in MEM complete medium (containing 10% fetal bovine serum, 100 U/mL penicillin, 100 g/mL streptomycin).
  • LNCap cells were cultured in RPMI-1640 complete medium (containing 10% fetal bovine serum, 100 U/mL penicillin, 100 g/mL streptomycin).
  • MTS and PMS were purchased from sigma company, mother liquor MTS/PMSC20: 1) 20 ⁇ 7 wells were added to the test cells, and the proliferation test results were recorded in a 96-well plate microplate after appropriate incubation.
  • Cell relative viability % (medical group ⁇ 4 90 value - blank group light value) / (DMSO group light value - blank group light value) x l00%.
  • the test data was processed using Microsoft Office Excel software and Graphpad PRISM 5 software to calculate IC 5Q values.
  • the cell proliferation inhibition rate was expressed by Mean ⁇ SD. See Table 2 for test results.

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Abstract

本发明属于药物化学领域。具体而言，本发明涉及一种如下通式（I）所示的吡啶并嘧啶或嘧啶并嘧啶类化合物或其异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物，其制备方法，药物组合物及其在制备mTOR抑制剂中的用途。该类化合物或其药物组合物作为mTOR抑制剂可用于治疗由PI3K-AKT-mTOR信号通路功能失调而导致的疾病或病症。

Description

吡啶并嘧啶或嘧啶并嘧啶类化合物、其制备方法、药物组合 物及其用途 技术领域
本发明属于药物化学领域。具体而言，本发明涉及一类吡啶并嘧啶或嘧啶并嘧啶类化 合物或其异构体或其药学上可接受的盐、 酯、前药或溶剂合物， 其制备方法， 药物组合物 及其在制备 mTOR抑制剂中的用途。 该类化合物或其药物组合物作为 mTOR抑制剂可用 于治疗由 PBK-AKT-mTOR信号通路功能失调而导致的疾病或病症。
背景技术
近年来的研究发现， PBK-Akt-mTOR信号通路在肿瘤细胞生长、 增殖、 侵袭和转移 中起关键作用， 阻断细胞内的 PBK-Akt-mTOR信号通路能够抑制肿瘤细胞增殖甚至促进 肿瘤细胞凋亡。 在多种人类肿瘤中， PBK-Akt-mTOR信号通路中多个关键节点蛋白因编 码基因存在突变或扩增而过度激活， 如上游受体型酪氨酸激酶的突变和扩增， 编码 pllOct 催化亚基的 PIK3CA基因在多种肿瘤中存在突变和扩增， Akt和 PDK1的过度活化以及负 调控因子 PTEN普遍缺失。
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (mTOR)是 Akt重要的底物之一， 属于磷脂酰肌醇 -3-激酶相 关激酶 (PIKK)家族的一个非经典丝氨酸 /苏氨酸蛋白激酶。 mTOR信号通路是调控细胞生 长与增殖的一个关键通路，该通路将从营养分子、能量状态以及生长因子传来的信号整合 在一起， 能够调控大量生命过程。 mTOR信号通路的异常激活是多种肿瘤发生和发展的 共性， 因而已成为抗肿瘤抑制剂研发的热点。
然而， 研究发现 mTOR至少存在两种功能性复合物， mTORCl和 mTORC2， 它们介 导既关联又独立的生物信号功能。 临床上使用的雷帕霉素类药物 (包括雷帕霉素及其类似 物)通过变构结合到 mTORCl催化位点附近的 FKBP12蛋白结合位点 (FKBP12-rapamycin binding domain, FRB), 发挥部分抑制 mTOR 蛋白的作用。 这些化合物不能直接抑制 mTORC2, 也不能完全阻滞 mTORCl介导的所有信号。 尽管雷帕霉素类药物已在某些瘤 谱中显示出一定的临床疗效， 但这类药物的作用方式并不能完全发挥 mTOR靶向抗肿瘤 药物的潜力。 特别是， 在一些主要的实体瘤中， mTORC2介导的 AKT的过磷酸 (活化)对 于肿瘤的维持和生长至关重要， 但 mTORC2不能被雷帕霉素类药物抑制。
开发 ATP竞争性及特异性 mTOR小分子抑制剂为多种癌症治疗提供了可能。 与雷帕 霉素类似物相比， 近期报道的一些 ATP竞争性抑制剂对肿瘤细胞生长和存活、 蛋白质合 成、 生物能量代谢等已经显示出更强的抑制作用。 在动物实验中， 该类药物对 MDA361 乳腺癌、 U87MG胶质瘤、 A549和 H1975肺癌、 A498和 786-0肾癌有很强的单药抗肿瘤 活性。
综上所述， 鉴于多种瘤谱中都涉及到 mTOR信号通路， 开发更有效的 mTOR抑制剂 为新型广谱抗肿瘤药物提供了新的思路和策略。 目前已有数个 mTOR抑制剂进入临床研 究阶段，这预示 ATP竞争性 mTOR抑制剂有可能成为新一代的抗肿瘤药物进入临床使用。
本发明的发明人己确定 mTOR抑制剂是 ATP竞争性抑制剂， 因而其作用机制是非雷 帕霉素样的化合物。另外， 本发明的发明人在原有已报道的化合物的基础上， 通过合理设 计， 综合考虑化合物的水溶性、代谢稳定性等因素， 得到了一类新型吡啶并嘧啶或嘧啶并 嘧啶类化合物。 该类化合物在酶、 细胞水平上均能显示较好的 mTOR抑制活性。 经过进 一步的优化和筛选后， 有望研发成为制备简便、 活性更高的抗肿瘤药物。
发明内容
发明目的
本发明的一个目的是提供一种通式 (I)所示的吡啶并嘧啶或嘧啶并嘧啶类化合物或其 异构体或其药学上可接受的盐、 酯、 前药或溶剂合物。
本发明的另一个目的是提供本发明提供的化合物的制备方法。
本发明的又一个目的是提供通式 (I)所示的吡啶并嘧啶或嘧啶并嘧啶类化合物或其异 构体或其药学上可接受的盐、 酯、 前药或溶剂合物作为 mTOR抑制剂的用途， 以及在制 备治疗由 PBK-AKT-mTOR信号通路功能失调而导致的疾病或病症，特别是肿瘤疾病中的 应用。
本发明的再一个目的是提供包含通式 (I)所示的吡啶并嘧啶或嘧啶并嘧啶类化合物或 其异构体或其药学上可接受的盐、 酯、 前药或溶剂合物中的一种或多种的药物组合物。
本发明的再一个目的是提供一种治疗由 PBK-AKT-mTOR信号通路功能失调而导致 的疾病或病症， 特别是肿瘤疾病的方法。
技术方案
根据本发明的一个方面，提供了一种如下通式 (I)所示的吡啶并嘧啶或嘧啶并嘧啶类化 合物或其异构体或其药学上可接受的盐、 酯、 前药或溶剂合物：
Figure imgf000003_0001
其中，
U和 V中的一个或两个是 N， 其它是 CH;
与 R2各自独立地为 3-氧杂 -8-氮杂双环 [3.2.1]辛烷基、 8-氧杂 -3-氮杂双环 [3.2.1]辛 烷基或 NRARB， 其中， RA和 RB各自独立地为 H、 未取代的或被 C1-6烷氧基或卤素取代 的 C1-6烷基、 或者未取代的或被卤素取代的 C1-6烷氧基， 或者， RA和 RB与连接它们的 N—起形成未取代的或被 C1-6烷基、 C1-6烷氧基或卤素取代的含有 4至 8个环原子的含 氮饱和杂环， 所述含氮饱和杂环包括哌啶环、 吗啉环、 哌嗪环、 N-甲基哌嗪环、 高吗啉 环、 高哌嗪环等，
^地， 与 各自独立地为 3-氧杂 -8-氮杂双环 [3.2.1]辛烷基、 8-氧杂 -3-氮杂双环 [3.2.1]辛烷基或 NRARB， 其中， RA和 RB各自独立地为 H、 未取代的或被 C1-3烷氧基或 卤素取代的 C1-3烷基、 或者未取代的或被卤素取代的 C1-3烷氧基， 或者， RA和 RB与连 接它们的 N—起形成未取代的或被 C1-3烷基、 C1-3烷氧基或卤素取代的含有 6至 7个环 原子的含氮饱和杂环， 所述含氮饱和杂环进一步优选为吗啉环，
Figure imgf000004_0001
R3为未取代的或被以下 1-5个取代基取代的苯基或吡啶基，其中，所述取代基为卤素； 羟基； 氰基； 未取代的或被 C1-7烷氧基、 卤素或羟基取代的 C1-7烷基； C1-7烷氧基； -NHS(=0)2Cl-7烷基； 未取代的或被 C5-6芳基、 C1-7烷基或二 (C1-7烷基)取代的氨基； -C(0)NH2; 或 -C(0)NHCl-3烷基，
^地， R3为未取代的或被以下 1-3个取代基取代的苯基， 其中， 所述取代基为卤 素； 羟基； 氰基； 未取代的或被 C1-4烷氧基、 卤素或羟基取代的 C1-4烷基； C1-4烷氧 基； -NHS(=0)2Cl-4烷基； 未取代的或被 C5-6芳基、 C1-4烷基或二 (C1-4烷基)取代的氨 基； -C(0)NH2; 或 -C(0)NHCl-3烷基， fT" 、
更优选地， R3为、 、
Figure imgf000004_0002
， 其中， Rc为 H或
C1-3烷基， Rc优选为 H或甲基。 在上述通式 (I)中， U是 N， V是 CH， 即通式 (I)所示的化合物优选为通式 (la)所示的化 合物:
Figure imgf000005_0001
(la) 与 R2各自独立地为 3-氧杂 -8-氮杂双环 [3.2.1]辛烷基、 8-氧杂 -3-氮杂双环 [3.2.1]辛 烷基或 NRARB， 其中， RA和 RB各自独立地为 H、 未取代的或被 C1-6烷氧基或卤素取代 的 C1-6烷基、 或者未取代的或被卤素取代的 C1-6烷氧基， 或者， RA和 RB与连接它们的 N—起形成未取代的或被 C1-6烷基、 C1-6烷氧基或卤素取代的含有 4至 8个环原子的含 氮饱和杂环， 所述含氮饱和杂环包括哌啶环、 吗啉环、 哌嗪环、 N-甲基哌嗪环、 高吗啉 环、 高哌嗪环等，
^地， 与 各自独立地为 3-氧杂 -8-氮杂双环 [3.2.1]辛烷基、 8-氧杂 -3-氮杂双环
[3.2.1]辛烷基或 NRARB， 其中， RA和 RB各自独立地为 H、 未取代的或被 C1-3烷氧基或 卤素取代的 C1-3烷基、 或者未取代的或被卤素取代的 C1-3烷氧基， 或者， RA和 RB与连 接它们的 N—起形成未取代的或被 C1-3烷基、 C1-3烷氧基或卤素取代的含有 6至 7个环 原子的含氮饱和杂环， 所述含氮饱和杂环进一步优选为吗啉环，
更优选地， 与 R2各自
Figure imgf000005_0002
Figure imgf000005_0003
； 以及
R3为未取代的或被以下 1-5个取代基取代的苯基或吡啶基，其中，所述取代基为卤素; 羟基； 氰基； 未取代的或被 C1-7烷氧基、 卤素或羟基取代的 C1-7烷基； C1-7烷氧基； -NHS(=0)2Cl-7烷基； 未取代的或被 C5-6芳基、 C1-7烷基或二 (C1-7烷基)取代的氨基； -C(0)NH2; 或 -C(0)NHCl-3烷基，
imm, R3为未取代的或被以下 1-3个取代基取代的苯基， 其中， 所述取代基为卤 素； 羟基； 氰基； 未取代的或被 C1-4烷氧基、 卤素或羟基取代的 C1-4烷基； C1-4烷氧 基； -NHS(=0)2Cl-4烷基、 未取代的或被 C5-6芳基、 C1-4烷基或二 (C1-4烷基)取代的氨 基； -C(0)NH2; 或 -C(0)NHCl-3烷基， fT" 、
更优选地， R3为、 、
Figure imgf000006_0001
， 其中， Rc为 H或
C1-3烷基， Rc优选为 H或甲基。 在上述通式 (I)中， U是 CH， V是 N， 即通式 (I)所示的化合物优选为通式 (lb)所示的 化合物：
Figure imgf000006_0002
(lb)
其中，
与 R2各自独立地为 3-氧杂 -8-氮杂双环 [3.2.1]辛烷基、 8-氧杂 -3-氮杂双环 [3.2.1]辛 烷基或 NRARB， 其中， RA和 RB各自独立地为 H、 未取代的或被 C1-6烷氧基或卤素取代 的 C1-6烷基、 或者未取代的或被卤素取代的 C1-6烷氧基， 或者， RA和 RB与连接它们的 N—起形成未取代的或被 C1-6烷基、 C1-6烷氧基或卤素取代的含有 4至 8个环原子的含 氮饱和杂环， 所述含氮饱和杂环包括哌啶环、 吗啉环、 哌嗪环、 N-甲基哌嗪环、 高吗啉 环、 高哌嗪环等，
优选地， 与 各自独立地为 3-氧杂 -8-氮杂双环 [3.2.1]辛烷基、 8-氧杂 -3-氮杂双环
[3.2.1]辛烷基或 NRARB， 其中， RA和 RB各自独立地为 H、 未取代的或被 C1-3烷氧基或 卤素取代的 C1-3烷基、 或者未取代的或被卤素取代的 C1-3烷氧基， 或者， RA和 RB与连 接它们的 N—起形成未取代的或被 C1-3烷基、 C1-3烷氧基或卤素取代的含有 6至 7个环 原子的含氮饱和杂环， 所述含氮饱和杂环进一步优选为吗啉环，
Figure imgf000006_0003
R3为未取代的或被以下 1-5个取代基取代的苯基或吡啶基，其中，所述取代基为卤素； 羟基； 氰基； 未取代的或被 C1-7烷氧基、 卤素或羟基取代的 C1-7烷基； C1-7烷氧基； -NHS(=0)2Cl-7烷基； 未取代的或被 C5-6芳基、 C1-7烷基或二 (C1-7烷基)取代的氨基； -C(0)NH2; 或 -C(0)NHCl-3烷基，
^地， R3为未取代的或被以下 1-3个取代基取代的苯基， 其中， 所述取代基为卤 素； 羟基； 氰基； 未取代的或被 C1-4烷氧基、 卤素或羟基取代的 C1-4烷基； C1-4烷氧 基； -NHS(=0)2Cl-4烷基； 未取代的或被 C5-6芳基、 C1-4烷基或二 (C1-4烷基)取代的氨 基； -C(0)NH2; 或 -C(0)NHCl-3烷基， fT" 、
更优选地， R3为、 、
Figure imgf000007_0001
， 其中， Rc为 H或
C1-3烷基， Rc优选为 H或甲基。 在上述通式 (I)中， U和 V均是 N， 即通式 (I)所示的化合物优选为通式 (Ic)所示的化合 物：
Figure imgf000007_0002
(Ic) 其中，
与 R2各自独立地为 3-氧杂 -8-氮杂双环 [3.2.1]辛烷基、 8-氧杂 -3-氮杂双环 [3.2.1]辛 烷基或 NRARB， 其中， RA和 RB各自独立地为 H、 未取代的或被 C1-6烷氧基或卤素取代 的 C1-6烷基、 或者未取代的或被卤素取代的 C1-6烷氧基， 或者， RA和 RB与连接它们的 N—起形成未取代的或被 C1-6烷基、 C1-6烷氧基或卤素取代的含有 4至 8个环原子的含 氮饱和杂环， 所述含氮饱和杂环包括哌啶环、 吗啉环、 哌嗪环、 N-甲基哌嗪环、 高吗啉 环、 高哌嗪环等，
优选地， 与 各自独立地为 3-氧杂 -8-氮杂双环 [3.2.1]辛烷基、 8-氧杂 -3-氮杂双环
[3.2.1]辛烷基或 NRARB， 其中， RA和 RB各自独立地为 H、 未取代的或被 C1-3烷氧基或 卤素取代的 C1-3烷基、 或者未取代的或被卤素取代的 C1-3烷氧基， 或者， RA和 RB与连 接它们的 N—起形成未取代的或被 C1-3烷基、 C1-3烷氧基或卤素取代的含有 6至 7个环 原子的含氮饱和杂环， 所述含氮饱和杂环进一步优选为吗啉环，
Figure imgf000008_0001
R3为未取代的或被以下 1-5个取代基取代的苯基或吡啶基，其中，所述取代基为卤素； 羟基； 氰基； 未取代的或被 C1-7烷氧基、 卤素或羟基取代的 C1-7烷基； C1-7烷氧基； -NHS(=0)2Cl-7烷基； 未取代的或被 C5-6芳基、 C1-7烷基或二 (C1-7烷基)取代的氨基； -C(0)NH2; 或 -C(0)NHCl-3烷基，
^地， R3为未取代的或被以下 1-3个取代基取代的苯基， 其中， 所述取代基为卤 素； 羟基； 氰基； 未取代的或被 C1-4烷氧基、 卤素或羟基取代的 C1-4烷基； C1-4烷氧 基； -NHS(=0)2Cl-4烷基； 未取代的或被 C5-6芳基、 C1-4烷基或二 (C1-4烷基)取代的氨 基； -C(0)NH2; 或 -C(0)NHCl-3烷基， fT" 、
更优选地， R3为、 、
Figure imgf000008_0002
， 其中， Rc为 H或
C1-3烷基， Rc优选为 H或甲基。 在本发明中， 特别优选的具体化合物为下列化合物之一：
Figure imgf000008_0003
Figure imgf000009_0001
L9ZLO/ lOZ l3/13d 8Z0SCT/M0Z OAV
Figure imgf000010_0001
s/uϋ O 89 Hosld 8ϊοίAV
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000012_0001
本发明提供的通式 (I)所示的吡啶并嘧啶或嘧啶并嘧啶类化合物的药学上可接受的盐 可以通过将通式 (I)所示的吡啶并嘧啶或嘧啶并嘧啶类化合物溶于用相应的酸饱和的醇溶 液中进行反应而制备，例如： 将本发明提供的吡啶并嘧啶或嘧啶并嘧啶类化合物溶于 HC1 饱和的甲醇溶液， 室温搅拌 30分钟， 将溶剂蒸干， 即制得相应的盐酸盐。
除非另有说明，在下述反应路线中，所述的化合物的各符号与通式 (I)具有相同的含义。 在反应路线中的化合物包括其盐， 例如， 那些如具有结构通式 (I)的化合物定义的盐类等。
为了说明之用，下列所示的反应路线提供了用于合成本发明的化合物以及关键中间产 物的可能途径。有关个别反应步骤的更详细的说明， 请参见下述的实施例部分。本领域技 术人员将了解可使用其他合成途径合成本发明的化合物。虽然在反应路线中显示及于后述 部分论及特定的起始物质与试剂，也可轻易地以其他起始物质与试剂替代，而提供多种的 衍生物及 /或反应条件。 此外， 鉴于本申请的内容， 可使用本领域技术人员所熟知的常规 化学方法， 而进一步修饰通过此述方法所制备的众多化合物。
具有通式 (la)的取代吡啶 [2，3-d]并嘧啶类化合物或其异构体或其药学上可接受的盐、 酯、前药或溶剂合物可利用下述方法进行制备，反应中所用到的具体试剂与反应条件可参 见实施 1。
Figure imgf000012_0002
(la) 具有通式 (lb)的取代吡啶 [4，3-d]并嘧啶类化合物或其异构体或其药学上可接受的盐、 酯、前药或溶合化物可利用下述方法进行制备，反应中所用到的具体试剂与反应条件可参 见实施例 13。
Figure imgf000013_0001
具有通式 (Ic)的取代嘧啶 [4，5-d]并嘧啶类化合物或其异构体或其药学上可接受的盐、 酯、前药或溶合化物可利用下述方法进行制备，反应中所用到的具体试剂与反应条件可参 见实施 32。
Figure imgf000013_0002
Figure imgf000013_0003
根据本发明的又一方面，本发明提供了通式 (I)所示的吡啶并嘧啶或嘧啶并嘧啶类化合 物或其异构体或其药学上可接受的盐、 酯、 前药或溶剂合物的用途， 其作为 mTOR抑制 剂的用途， 和在制备用于治疗由 PBK-AKT-mTOR信号通路功能失调而导致的疾病或病 症，特别是肿瘤疾病中的用途。具体而言，所述肿瘤疾病包括但不局限于黑色素瘤、肝癌、 肾癌、 急性白血病、 非小细胞肺癌、 前列腺癌、 甲状腺癌、 皮肤癌、 结肠癌、 直肠癌、 胰 腺癌、 卵巢癌、 乳腺癌、 骨髓增生异常综合症、 食管癌、 胃肠道癌和间皮瘤。
根据本发明的再一方面，本发明还提供了一种包含治疗有效量的通式 (I)所示的吡啶并 嘧啶或嘧啶并嘧啶类化合物或其异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物中的 一种或多种的药物组合物， 其可以作为 mTOR抑制剂， 以及该组合物可以任选包含药学 上可接受的载体或赋形剂。
上述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体， 例如： 稀释剂， 如水等； 填 充剂， 如淀粉、 蔗糖等； 粘合剂， 如纤维素衍生物、 藻酸盐、 明胶、 聚乙烯吡咯烷酮； 湿 润剂， 如甘油； 崩解剂， 如琼脂、 碳酸钙和碳酸氢钠； 吸收促进剂， 如季铵化合物； 表面 活性剂， 如十六烷醇； 吸附载体， 如高岭土和皂粘土； 润滑剂， 如滑石粉、 硬脂酸钙和硬 脂酸镁、和聚乙二醇等。 另外， 还可以在上述药物组合物中加入其它辅剂， 如香味剂和甜 味剂等。
根据本发明的又一方面，本发明还提供了治疗由 PBK-AKT-mTOR信号通路功能失调 而导致的疾病或病症特别是肿瘤疾病的方法，所述方法包括施用治疗有效量的通式 (I)所示 的吡啶并嘧啶或嘧啶并嘧啶类化合物或其互变异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或 溶剂合物中的一种或多种或者本发明的上述药物组合物给患者。
本发明提供的化合物或组合物可以通过口服、直肠或肠外给药的方式施用于需要这种 治疗的患者。用于口服时， 可以将其制成常规的固体制剂， 如片剂、粉剂、粒剂、胶囊等， 或制成液体制剂， 如水或油悬浮剂， 或其它液体制剂， 如糖浆等； 用于肠外给药时， 可将 其制成注射用的溶液、 水或油性悬浮剂等。
有益效果
本发明提供的化合物均对 mTOR显示较好的抑制活性， 对人脑胶质瘤 U87MG和人 前列腺癌 LNCap细胞也显示较强的增殖抑制作用， 其中最好活性的化合物如化合物 1、 化合物 3和化合物 8， 与现有技术中的类似的临床试验化合物如 AZD8055活性相当。
具体实 Ife^式
不需进一步详细说明，认为本领域技术人员借助前面的描述，可以最大程度地利用本 发明。 因此， 下面提供的实施例仅仅是进一步阐明本发明而己， 并不意味着以任何方式限 制本发明范围。
原料为市售产品， 或者通过本领域已知的方法制备， 或根据本文所述方法制备。 化合物的结构通过核磁共振 (1H-NMR)和 /或质谱 (MS)来确定。 NMR测定是用 Varian
AMX-400型核磁共振仪，测定溶剂为氘代氯仿 (； CDC13)或氘代二甲亚砜 (； DMSO-D6), TMS 为内标。 MS的测定用 Thermo Finnigan LCQ-Deca XP型 (ESI)液相色谱-质谱联用仪。柱层 析分离纯化产物使用的是 ISCO CombiFlash® Rf 75快速制备色谱仪， 载体采用青岛海洋 化工厂的 200-300目硅胶。 微波加热使用的是 Biotage Initiator微波合成仪。
实施例：
实施例 1： 5-(2，4-二 (3-氧杂 -8-氮杂双环 [3.2.1】辛烷 -8-基)吡啶 [2，3-d】并嘧啶 -7-基) -2-甲 氧基苯基甲醇 (化合物 1)的制备
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0002
Figure imgf000015_0003
试剂与条件： a) 多聚甲醛， 浓盐酸 60°C ; b) 特戊酸， 碳酸钾， 二甲基甲酰胺， 65 °C ; c) 叔丁氧基双 (二甲胺基)甲烷， 54°C ; d) 6-氨基尿嘧啶， 冰醋酸， 水， 二甲基亚砜， 99°C ; e) 三氯氧磷， N，N-二异丙基乙胺，苯甲醚， 80°C ; f) 3-氧杂 -8-氮杂双环 [3.2.1]辛烷盐酸盐， N，N-二异丙基乙胺， 四氢呋喃， 室温； g) 3-氧杂 -8-氮杂双环 [3.2.1]辛烷盐酸盐， N，N-二异 丙基乙胺， 异丙醇， 微波 160°C， 80分钟； h) 氢氧化钾， 四氢呋喃， 甲醇， 室温。
a) 1-(3- (氯甲基) -4-甲氧基苯基)乙酮
在对甲氧基苯乙酮 (1.0 g， 6.65 mmol)中， 加入多聚甲醛 (362 mg， 11.97 mmol) 浓盐 酸 (10.5 mL), 搅拌下于 60°C反应过夜， 反应液冷却至室温， 倒入碎冰中， 用乙酸乙酯萃 取， 依次用水、 饱和碳酸氢钠、 饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥， 减压蒸去有机溶剂， 得 到标题化合物 1.2 g， 为灰色固体， 收率 92%。
1H NMR (400 MHz, CDC13):5 8.03 - 7.91 (m， 2H), 6.94 (dd， J = 8.6， 2.0 Hz, 1H)， 4.67 (s， 2H), 3.95 (s， 3H), 2.57 (s, 3H)。
b) 特戊酸 -5-乙酰基 -2-甲氧基苄基酯 将特戊酸 (868.4 mg， 8.51 mmol)、 碳酸钾 (1.2 g， 8.70 mmol)溶在二甲基甲酰胺中， 将 前一步得到的 1-(3- (氯甲基) -4-甲氧基苯基)乙酮 (1.2 g， 6.06 mmol)溶在 3 mL二甲基甲酰 胺中于氩气下加入其中， 将混合物加热至 65 °C反应 4小时， 加水， 用乙酸乙酯萃取， 水 洗， 无水硫酸钠干燥， 减压浓縮， 残留物通过快速硅胶柱色谱纯化， 使用石油醚 /乙酸乙 酯 (V/V=8: l)洗脱， 得到标题化合物 1.4 g， 为黄色油状物， 收率 87.5%。
MS(EI):264。
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.01 - 7.88 (m,2H), 6.92 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.91(s, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.27 (s, 9H)。
c) 特戊酸 (E)-5-(3- (二甲基氨基)丙烯酰基) -2-甲氧基苄基酯
在前一步得到的特戊酸 -5-乙酰基 -2-甲氧基苄基酯 (750 mg， 3.0 mmol)中， 加入叔丁氧 基双 (二甲胺基)甲烷 (2 g， 12 mmol), 该混合物在 54°C反应 6小时， 加水， 用乙酸乙酯萃 取， 水洗， 无水硫酸钠干燥， 减压浓縮， 得到标题化合物 900 mg， 为黄色油状物， 收率 94%。
MS(ESI): 320(M+1), 未再纯化直接用于下一步。
d) 特戊酸 -5-(2，4-二氧代 -1，2，3，4-四氢吡啶 [2，3-d]并嘧啶 -7-基) -2-甲氧基苄基酯 将 6-氨基尿嘧啶 (726 mg， 5.71 mmol)加入到冰醋酸 (7.1 mL)和水 (1.8 mL)中， 升温至 99°C，将前一步得到的特戊酸 (E)-5-(3- (二甲基氨基)丙烯酰基) -2-甲氧基苄基酯溶在 2.7 mL 二甲基亚砜中于 80分钟内滴入到上述混合液中， 于 99°C继续反应 3小时， 反应液冷却至 0°C， 将 7克氢氧化钾溶在 14 mL水于冰浴下加入其中 (pH=7)， 然后加入碳酸钾水溶液调 pH=9〜10， 室温搅拌过夜， 有米色沉淀析出， 过滤， 碳酸钾水溶液洗涤固体， 固体溶在柠 檬酸中搅拌 (pH=4)， 搅拌 2小时， 过滤， 水洗至中性， 得到标题化合物 864 mg， 为黄色 固体， 收率 40%。
ESI: 384(M+1)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.67 (s， 1H), 11.42 (s， 1H), 8.27 (d， J = 8.2 Hz, 1H), 8.17 (dd， J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.75 (d， J = 8.3 Hz, 1H)， 7.22 (d， J = 8.8 Hz, 1H), 5.13 (s， 2H), 3.89 (s， 3H), 1.18 (s， 9H).
e) 特戊酸 -5-(2，4-二氯吡啶 [2，3-d]并嘧啶 -7-基) -2-甲氧基苄基酯
将前一步得到的特戊酸 -5-(2，4-二氧代 -1，2，3，4-四氢吡啶 [2，3-d]并嘧啶 -7-基) -2-甲氧基 苄基酯 (800 mg， 2.09 mmol)溶在苯甲醚中，加入 N，，N-二异丙基乙胺 (675 mg， 5.22 mmol), 然后加入三氯氧磷 (963 mg， 6.26 mmol), 在室温搅拌 1.5小时后， 将反应液升温至 80°C， 再于 80°C反应 4.5小时， 减压除去三氯氧磷及部分溶剂， 加 2M碳酸氢二钾 4 mL和乙酸 乙酯， 过夜， 过滤， 固体用乙酸乙酯洗涤得到标题化合物 700 mg， 为黄色固体。 MS(ESI): 420(M+1), 未再纯化直接用于下一步。
f) 特戊酸 -5-(4-0氧杂 -8-氮杂双环 [3.2.1]辛烷 -8-基 )-2-氯代吡啶 [2，3-d]并嘧啶 -Ί- 基) -2-甲氧基苄基酯
将 3-氧杂 -8-氮杂双环 [3.2.1]辛烷盐酸盐 (490 mg， 3.27 mmol)溶在 30 mL四氢呋喃中， 加入 N，N-二异丙基乙胺 (425 mg， 3.29 mmol), 于室温反应 2小时， 然后将其加入到前一 步得到的特戊酸 -5-(2，4-二氯吡啶 [2，3-d]并嘧啶 -7-基) -2-甲氧基苄基酯 (580 mg， 1.62 mmol) 中 (溶在 30 mL四氢呋喃中）， 再加入 N，N-二异丙基乙胺 (425 mg， 3.29 mmol), 室温过夜。 减压除去溶剂， 加水， 用乙酸乙酯萃取， 无水硫酸钠干燥， 减压浓縮， 残留物通过快速硅 胶柱色谱纯化， 使用石油醚 /乙酸乙酯 (V/V=l : l)洗脱， 得到标题化合物 560 mg， 为黄色固 体， 收率 82.0%。
Figure imgf000017_0001
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.36 (dd， J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 8.19 (dd， J = 17.3, 5.5 Hz, 2H), 7.78 (d， J = 8.7 Hz, 1H)， 7.01 (s， 1H)， 5.21 (s， 2H), 4.84 (s， 2H), 4.00 (d， J = 10.9 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.81 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 2.21 - 2.09 (m， 2H), 2.09 - 1.98 (m， 2H), 1.30 - 1.15 (m，9H).
g) 特戊酸 -5-(2，4-二 O氧杂 -8-氮杂双环 [3.2.1]辛烷 -8-基)吡啶 [2，3-d]并嘧啶 -7-基) -2-甲 氧基苄基酯
将前一步得到的特戊酸 -5-(4-(3-氧杂 -8-氮杂双环 [3.2.1]辛烷 -8-基) -2-氯代吡啶 [2，3-d] 并嘧啶 -7-基) -2-甲氧基苄基酯 ( 8 mg， 0.157 mmol)溶解在 2 mL异丙醇中， 加入 N，N-二异 丙基乙胺 (42.9 mg， 0.32 mmol),再加入 3-氧杂 -8-氮杂双环 [3.2.1]辛烷盐酸盐 (36 mg， 0.238 mmol), 于微波 160 °C反应 80分钟， 转干溶剂， 得到约 70mg土黄色固体， 未再纯化直接 用于下一步。
h) 5-(2，4-二 (3-氧杂 -8-氮杂双环 [3.2.1]辛烷 -8-基)吡啶 [2，3-d]并嘧啶 -7-基) -2-甲氧基苯 基甲醇
在前一步得到的 70 mg 特戊酸 -5-(2，4-二 3-氧杂 -8-氮杂双环 [3.2.1]辛烷 -8-基)吡啶
[2，3-d]并嘧啶 -7-基) -2-甲氧基苄基酯中加 5 mL甲醇、 3 mL四氢呋喃、约 80 mg氢氧化钾， 室温反应过夜。 减压除去溶剂， 加水， 用乙酸乙酯萃取， 无水硫酸钠干燥， 减压浓縮， 残 留物通过快速硅胶柱色谱纯化， 使用石油醚 /乙酸乙酯 (V/V=l :2)洗脱， 得到标题化合物 30 mg, 为黄色固体， 收率 50.0%。
MS(ESI): m/z 490[M+H]+。 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.21 - 8.13 (m， 2H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.99 (d， J = 8.4 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.17 (s, 1H), 4.04 - 3.97 (m， 3H), 3.94 (s， 3H), 3.77 -3.68 (m， 5H)， 3.49 (s， 1H), 2.17 - 1.93 (m，8H).
实施例 2： 5-(2，4-二 (8-氧杂 -3-氮杂双环 [3.2.1】辛烷 -3-基)吡啶 [2，3-d】并嘧啶 -7-基) -2-甲 氧基苯基甲醇 (化合物 2)的制备
Figure imgf000018_0001
标题化合物采用实施例 1中的方法制备， a、 b、 c、 d、 e及 h几步反应相同， 只是将 f和 g两步中的 3-氧杂 -8-氮杂双环 [3.2.1]辛烷盐酸盐换成 8-氧杂 -3-氮杂双环 [3.2.1]辛烷盐 酸盐。 得到标题化合物， 为黄色固体， 收率 38.0%。
MS(ESI): m/z 490[M+H]+。
实施例 3： 5-(4-(3-氧杂 -8-氮杂双环 [3.2.1】辛烷 -8-基) -2-((S)-3-甲基吗啉)吡啶 [2，3-d】并 嘧啶 -7-基) -2-甲氧基苯基甲醇 (化合物 3)的制备
Figure imgf000018_0002
标题化合物采用实施例 1中的方法制备， a、 b、 c、 d、 e、 f及 h几步反应相同， 只是 将 g步中的 3-氧杂 -8-氮杂双环 [3.2.1]辛烷盐酸盐换成 (S)-3-甲基吗啉。 得到标题化合物， 为黄色固体， 收率 64%。
MS(ESI): m/z 478[M+H]+。
实施例 4： 5-(4-(3-氧杂 -8-氮杂双环 [3.2.1】辛烷 -8-基) -2-吗啉吡啶 [2，3-d】并嘧啶 -7-基) -2- 甲氧基苯基甲醇 (化合物 4)的制备
Figure imgf000019_0001
标题化合物采用实施例 1中的方法制备， a、 b、 c、 d、 e、 f及 h几步反应相同， 只是 将 g步中的 3-氧杂 -8-氮杂双环 [3.2.1]辛烷盐酸盐换成吗啉。得到标题化合物，为黄色固体， 收率 47%。
MS(ESI): m/z 464[M+H]+。
实施例 5： 5-(4-(3-氧杂 -8-氮杂双环 [3.2.1】辛烷 -8-基) -2-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉)吡啶
[2，3-d】并嘧啶 -7-基) -2-甲氧基苯基甲醇 (化合物 5)的制备
Figure imgf000019_0002
标题化合物采用实施例 1中的方法制备， a、 b、 c、 d、 e、 f及 h几步反应相同， 只是 将 g步中的 3-氧杂 -8-氮杂双环 [3.2.1]辛烷盐酸盐换成 (2S，6R)-2，6-二甲基吗啉。得到标题化 合物， 为黄色固体， 收率 79%。
MS(ESI): m/z 492[M+H]+。
实施例 6： 5-(4-(3-氧杂 -8-氮杂双环 [3.2.1】辛烷 -8-基) -2-((2-甲氧基乙基)甲基驢)吡啶
[2，3-d】并嘧啶 -7-基) -2-甲氧基苯基甲醇 (化合物 6)的制备
Figure imgf000019_0003
标题化合物采用实施例 1中的方法制备， a、 b、 c、 d、 e、 f及 h几步反应相同， 只是 将 g步中的 3-氧杂 -8-氮杂双环 [3.2.1]辛烷盐酸盐换成 2-甲氧基 -N-甲基乙基胺。 得到标题 化合物， 为黄色固体， 收率 80%。
MS(ESI): m/z 466[M+H]+。
实施例 7： 5-(2-(8-氧杂 -3-氮杂双环 [3.2.1】辛烷 -3-基 -4-(3-氧杂 -8-氮杂双环 [3.2.1】辛烷 -8-基)吡啶 [2，3-d】并嘧啶 -7-基) -2-甲 )的制备
Figure imgf000020_0001
标题化合物采用实施例 1中的方法制备， a、 b、 c、 d、 e、 f及 h几步反应相同， 只是 将 g步中的 3-氧杂 -8-氮杂双环 [3.2.1]辛烷盐酸盐换成 8-氧杂 -3-氮杂双环 [3.2.1]辛烷盐酸 盐。 得到标题化合物， 为黄色固体， 收率 60%。
MS(ESI): m/z 490[M+H]+。
实施例 8： 5-(2-((lR，5S)-3-氧杂 -8-氮杂双环 [3.2.1】辛烷 -8-基) -4-((S)-3-甲基吗啉)吡啶
[2，3-d】并嘧啶 -7-基) -2-甲氧基苯基甲醇 (化合物 8)的制备
Figure imgf000020_0002
标题化合物采用实施例 1 中的方法制备， a、 b、 c、 d、 e、 g及 h几步反应相同， 只 是将 f步中的 3-氧杂 -8-氮杂双环 [3.2.1]辛烷盐酸盐换成 (S)-3-甲基吗啉。得到标题化合物， 为黄色固体， 收率 82%。
MS(ESI): m/z 478[M+H]+。
实施例 9： 5-(2-((lR，5S)-3-氧杂 -8-氮杂双环 [3.2.1】辛烷 -8-基) -4-吗啉吡啶 [2，3-d】并嘧啶 -7-基) -2-甲氧基苯基甲醇 (化合物 9)的制备
Figure imgf000021_0001
标题化合物采用实施例 1 中的方法制备， a、 b、 c、 d、 e、 g及 h几步反应相同， 只 是将 f步中的 3-氧杂 -8-氮杂双环 [3.2.1]辛烷盐酸盐换成吗啉。得到标题化合物， 为黄色固 体， 收率 82%。
MS(ESI): m/z 464[M+H]+。
实施例 10: 5-(2-((lR，5S)-3-氧杂 -8-氮杂双环 [3.2.1】辛烷 -8-基) -4-((2S，6R)-2，6-二甲基吗 啉)吡啶 [2，3-d】并嘧啶 -7-基) -2-甲氧基苯基甲醇 (化合物 10)的制备
Figure imgf000021_0002
标题化合物采用实施例 1 中的方法制备， a、 b、 c、 d、 e、 g及 h几步反应相同， 只 是将 f步中的 3-氧杂 -8-氮杂双环 [3.2.1]辛烷盐酸盐换成 (2S，6R)-2，6-二甲基吗啉。得到标题 化合物， 为黄色固体， 收率 48%。
MS(ESI): m/z 492[M+H]+。
实施例 11: 5-(4-(8-氧杂 -3-氮杂双环 [3.2.1】辛烷 -3-基) -2-((lR，5S)-3-氧杂 -8-氮杂双环
[3.2.1】辛烷 -8-基)吡啶 [2，3-d】并嘧啶 -7-基) -2-甲氧基苯基甲醇 (化合物 11)的制备
Figure imgf000021_0003
标题化合物采用实施例 1 中的方法制备， a、 b、 c、 d、 e、 g及 h几步反应相同， 只 是将 f步中的 3-氧杂 -8-氮杂双环 [3.2.1]辛烷盐酸盐换成 8-氧杂 -3-氮杂双环 [3.2.1]辛烷盐酸 盐。 得到标题化合物， 为黄色固体， 收率 75%。
MS(ESI): m/z 490[M+H]+。
实施例 12： 5-(2-((lR，5S)-3-氧杂 -8-氮杂双环 [3.2.1】辛烷 -8-基) -4-((2-甲氧基乙基)胺) 吡啶 [2，3-d】并嘧啶 -7-基) -2-甲氧基 (化合物 12)的制备
Figure imgf000022_0001
标题化合物采用实施例 1 中的方法制备， a、 b、 c、 d、 e、 g及 h几步反应相同， 只 是将 f步中的 3-氧杂 -8-氮杂双环 [3.2.1]辛烷盐酸盐换成 2-甲氧基 -N-甲基乙基胺。 得到标 题化合物， 为黄色固体， 收率 75%。
MS(ESI): m/z 466[M+H]+。
实施例 13： (5-(2，4-二吗啉吡啶 [4，3-d】并嘧啶 -7-基) -2-甲氧基苯基)甲醇 (化合物 13)的 制备
Figure imgf000022_0002
合成路线为:
Figure imgf000022_0003
试剂与条件： a) 吗啉， 0°C， 2 小时； b) 特戊酸 -5-乙块基 -2-甲氧基苄基酯， 双三苯 基磷二氯化钯， 碘化亚铜， 三乙胺， 二甲基甲酰胺， 45 °C ; c) 叔丁胺， 120°C ; d) i. 间氯 过氧苯甲酸， 二氯甲烷， 室温； ii. 吗啉， 二甲基亚砜， 75 °C ; e) 氢氧化钾， 四氢呋喃， 室温。
a) 2-甲硫基 -4-氯 -6-吗啉 -5-嘧啶甲醛
将 2- (甲硫基) -4,6-二氯 -5-嘧啶甲醛 (1.5 g， 6.76 mmol)溶在 50 mL甲醇中，在冰浴下滴 加吗啉 (590 g， 6.76 mmol)(溶在 2 mL甲醇中）， 室温反应 2小时， 过滤， 固体用甲醇洗， 得到标题化合物 1.24 g， 为黄色固体， 收率 67%。
MS (ESI): m/z 274[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 10.21 (s, 1H)， 3.88 - 3.76 (m， 4H)， 3.72 - 3.54 (m， 4H)，
2.52 (s, 3H).
b) 5-((5-甲酰基 -2- (甲硫基) -6-吗啉嘧啶 -4-基)乙块基 )-2-甲氧基苄基酯
在前一步得到的 2-甲硫基 -4-氯 -6-吗啉 -5-嘧啶甲醛 C602 mg， 2.21 mmol)中加入 5 mL 二甲基甲酰胺、 特戊酸 -5-乙块基 -2-甲氧基苄基酯 (814 mg， 3.31 mmol) 碘化亚铜 (13 mg， 0.066 mmol)和三乙胺 (668 mg， 6.61 mmol), 通氩气鼓泡数分钟后再加入双三苯基磷二氯 化钯， 于 45 °C反应过夜。 反应液中加水， 乙酸乙酯萃取 3次， 合并有机相， 无水硫酸钠 干燥， 减压浓縮， 残留物通过快速硅胶柱色谱纯化， 使用石油醚 /乙酸乙酯 (V/V=2: l)洗脱， 得到标题化合物 604 mg， 为黄色固体， 收率 57.0%。
1H NMR (400 MHz, CDC13) 510.43 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.88 (s，3H)，3.83 - 3.69 (m，8H)，2.54 (s，3H)， 1.26 (s，9H)。
c) 特戊酸 -2-甲氧基 -5-(2- (甲硫基) -4-吗啉吡啶 [4，3-d]并嘧啶 -7-基苄基酯
在前一步得到的 5-((5-甲酰基 -2- (甲硫基) -6-吗啉嘧啶 -4-基)乙块基 )-2-甲氧基苄基酯 (590 mg, 1.22 mmol)中， 加入 40 mL叔丁胺， 于 120°C封管反应过夜。 反应液减压浓縮， 残留物通过快速硅胶柱色谱纯化， 使用石油醚 /乙酸乙酯 (V/V=2: l)洗脱， 得到标题化合物 389 mg, 为黄色固体， 收率 66.0%。
MS (ESI): m/z，483[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.18 - 8.04 (m， 3H), 7.82 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.21 (s， 2H), 4.00 - 3.94 (m， 4H)， 3.91 (s， 3H), 3.91 - 3.88 (m， 4H)， 2.62 (s， 3H), 1.25 (s, 9H).
d) 特戊酸 -5-(2，4-二吗啉吡啶 [4，3-d]并嘧啶 -7-基) -2-甲氧基苄基酯 在前一步得到的特戊酸 -2-甲氧基 -5-(2- (甲硫基) -4-吗啉吡啶 [4，3-d]并嘧啶 -7-基苄基酯 (258 mg, 0.54 mmol)中， 加入 3 mL二氯甲烷和间氯过氧苯甲酸 (369 mg， 2.14 mmol), 于 室温反应 5小时， 反应液减压浓縮除去溶剂， 加适量饱和碳酸氢钠， 乙酸乙酯萃取， 无水 硫酸钠干燥， 减压浓縮， 残留物未再纯化， 直接在其中加入 10 mL二甲基亚砜使其溶解， 再加入 250 mg吗啉， 75°C过夜。 加水， 乙酸乙酯萃取， 无水硫酸钠干燥， 减压浓縮， 得 到标题化合物 85 mg， 为黄色固体， 二步收率 30%。
MS (ESI): m/z，522[M+H]+， 未再纯化直接用于下一步。
e) (5-(2，4-二吗啉吡啶 [4，3-d]并嘧啶 -7-基) -2-甲氧基苯基)甲醇
将前一步得到的特戊酸 -5-(2，4-二吗啉吡啶 [4，3-d]并嘧啶 -7-基) -2-甲氧基苄基酯 (28 mg, 0.048 mmol)溶在 3 mL四氢呋喃中， 加约 30mg氢氧化钾， 室温反应 7小时， 减压除 去溶剂， 加水， 用乙酸乙酯萃取， 无水硫酸钠干燥， 减压浓縮， 残留物刮板， 使用石油醚 /乙酸乙酯 (V/V=l :3)洗脱， 得到标题化合物 5 mg， 为黄色固体， 收率 47%。
MS (ESI): m/z，438[M+H]+。
实施例 14： (S)-(2-甲氧基 -5-(2-(3-甲基吗啉 -4-吗啉)吡 ½[4，3-d】并嘧! ¾-7-基)苯基)甲醇 (化合物 14)的制备
Figure imgf000024_0001
标题化合物采用实施例 13中的方法制备， a、 b、 0及6几步反应相同， 只是将 d步 中的吗啉更换成 (S)-3-甲基吗啉。 得到标题化合物， 为黄色固体， 收率 50%。
MS (ESI): m/z，452[M+H]+。
实施例 15： 5-(2-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉 -4-吗啉)吡啶 [4，3-d】并嘧啶 -7-基) -2-甲氧基苯 基)甲醇 (化合物 15)的制备
Figure imgf000024_0002
标题化合物采用实施例 13中的方法制备， a、 b、 0及6几步反应相同， 只是将 d步 中的吗啉更换成 (2S，6R)-2，6-二甲基吗啉。 得到标题化合物， 为黄色固体， 收率 52%。
MS (ESI): m/z，466[M+H]+。
实施例 16: 5-(4-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉 -2-((S)-3-甲基吗啉)吡啶 [4，3-d】并嘧啶 -7- 基) -2-甲氧基苯基)甲醇 (化合物 16)的制备
Figure imgf000025_0001
标题化合物采用实施例 13中的方法制备， b、 0及6几步反应相同， 只是将 a步中的 吗啉换为 (2S，6R)-2，6-二甲基吗啉， d步中的吗啉更换成 (S)-3-甲基吗啉。 得到标题化合物， 为白色固体， 收率 35%。
MS (ESI): m/z，480[M+H]+。
实施例 17： 5-(2，4-双 ((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉)吡啶 [4，3-d】并嘧啶 -7-基) -2-甲氧基苯基) 甲醇 (化合物 17)的制备
Figure imgf000025_0002
标题化合物采用实施例 13中的方法制备， b、 c及 e几步反应相同， 只是将 a步和 d 步中的吗啉换为 (2S，6R)-2，6-二甲基吗啉。 得到标题化合物， 为白色固体， 收率 55%。
MS (ESI): m/z，494[M+H]+。
实施例 18： (5-(2，4-双 ((S)-3-甲基吗啉)吡！ ¾[4，3-d】并嘧! ¾-7-基) -2-甲氧基苯基)甲醇 (化 合物 18)的制备
Figure imgf000026_0001
标题化合物采用实施例 13中的方法制备， b、 c及 e几步反应相同， 只是将 a步和 d 步中的吗啉换为 (S)-3-甲基吗啉。 得到标题化合物， 为白色固体， 收率 56%。
MS (ESI): m/z，466[M+H]+。
实施例 19： (S)-(2-甲氧基 -5-(4-(3-甲基吗啉) -2-吗啉吡 ½[4，3-d】并嘧！ ¾-7-基)苯基)甲醇 (化合物 19)的制备
Figure imgf000026_0002
标题化合物采用实施例 13中的方法制备， b、 c、 d及 e几步反应相同， 只是将 a步 中的吗啉换为 (S)-3-甲基吗啉。 得到标题化合物， 为白色固体， 收率 30%。
MS (ESI): m/z，452[M+H]+。
实施例 20： (5-(2，4-二 (8-氧杂 -3-氮杂双环 [3.2.1】辛烷 -3-基)吡啶 [4，3-d】并嘧啶 -7-基) -2- 甲氧基苯基)甲醇 (化合物 20)的制备
Figure imgf000026_0003
标题化合物采用实施例 13中的方法制备， b、 c及 e几步反应相同， 只是将 a步和 d 步中的吗啉换为 8-氧杂 -3-氮杂双环 [3.2.1]辛烷盐酸盐。得到标题化合物， 为黄色固体， 收 率 45%。 MS (ESI): m/z，490[M+H]+。
实施例 21: (5-(4-(8-氧杂 -3-氮杂双环 [3.2.1】辛烷 -3-基) -2-吗啉吡啶 [4，3-d】并嘧啶 -7- 基) -2-甲氧基苯基)甲醇 (化合物 21)的制备
Figure imgf000027_0001
标题化合物采用实施例 13中的方法制备， b、 c、 d及 e几步反应相同， 只是将 a步 中的吗啉换为 8-氧杂 -3-氮杂双环 [3.2.1]辛烷盐酸盐。得到标题化合物， 为白色固体， 收率 35%。
MS (ESI): m/z，464[M+H]+。
实施例 22： (5-(4-(8-氧杂 -3-氮杂双环 [3.2.1】辛烷 -3-基) -2-((S)-3-甲基吗啉)吡啶 [4，3-d】 并嘧啶 -7-基) -2-甲氧基苯基)甲醇 (化合物 22)的制备
Figure imgf000027_0002
标题化合物采用实施例 13中的方法制备， b、 0及6几步反应相同， 只是将 a步中的 吗啉换为 8-氧杂 -3-氮杂双环 [3.2.1]辛烷盐酸盐， d步中的吗啉更换成 (S)-3-甲基吗啉。 得 到标题化合物， 为黄色固体， 收率 35%。
MS (ESI): m/z，478[M+H]+。
实施例 23： (5-(2，4-二 (3-氧杂 -8-氮杂双环 [3.2.1】辛烷 -8-基)吡啶 [4，3-d】并嘧啶 -7-基) -2- 甲氧基苯基)甲醇 (化合物 23)的制备
Figure imgf000028_0001
标题化合物采用实施例 13中的方法制备， b、 c及 e几步反应相同， 只是将 a步和 d 步中的吗啉换为 3-氧杂 -8-氮杂双环 [3.2.1]辛烷盐酸盐。得到标题化合物， 为白色固体， 收 率 50%。
MS (ESI): m/z，490[M+H]+。
实施例 24： (5-(4-(lR，5S)-3-氧杂 -8-氮杂双环 [3.2.1】辛烷 -8-基) -2-吗啉吡啶 [4，3-d】并嘧 _7_基) _2-甲氧基苯基)甲醇 (化合 24)
Figure imgf000028_0002
标题化合物采用实施例 13中的方法制备， b、 c、 d及 e几步反应相同， 只是将 a步 中的吗啉换为 3-氧杂 -8-氮杂双环 [3.2.1]辛烷盐酸盐。得到标题化合物， 为白色固体， 收率 35%。
MS (ESI): m/z，464[M+H]+。
实施例 25: (5-(4-((lR，5S)-3-氧杂 -8-氮杂双环 [3.2.1】辛烷 -8-基) -2-((S)-3-甲基吗啉)吡啶
[4，3-d】并嘧啶 -7-基) -2-甲氧基苯基)甲醇 (化合物 25)的制备
Figure imgf000028_0003
标题化合物采用实施例 13中的方法制备， b、 0及6几步反应相同， 只是将 a步中的 吗啉换为 3-氧杂 -8-氮杂双环 [3.2.1]辛烷盐酸盐， d步中的吗啉更换成 (S)-3-甲基吗啉。 得 到标题化合物， 为黄色固体， 收率 35%。
MS (ESI): m/z，478[M+H]+。
实施例 26： (4，4，-(7-苯基吡啶 [4 -二吗啉) (化合物 26)的制备
Figure imgf000029_0001
标题化合物采用实施例 13中的方法制备， a、 c、 d及 e几步反应相同， 只是将 b步 中的特戊酸 -5-乙块基 -2-甲氧基苄基酯更换成苯乙块。 得到标题化合物， 收率 52%。
MS (ESI): m/z，378[M+H]+。
实施例 27： (S)-3-甲基 -4-(4-吗啉 -7-苯基吡啶 [4，3-d】并嘧啶 -2-基) -吗啉) (化合物 27)的 制备
Figure imgf000029_0002
标题化合物采用实施例 13中的方法制备， a、 0及6几步反应相同， 只是将 b步中的 特戊酸 -5-乙块基 -2-甲氧基苄基酯更换成苯乙块， d步中的吗啉更换成 (S)-3-甲基吗啉。 得 到标题化合物， 收率 42%。
MS (ESI): m/z，391[M+H]+。
实施例 28： 3-(4-吗啉 -7-苯基吡啶 [4，3-d】并嘧啶 -2-基) -8-氧杂 -3-氮杂双环 [3.2.1】辛烷 (化合物 28)的制备
Figure imgf000029_0003
标题化合物采用实施例 13中的方法制备， a、 0及6几步反应相同， 只是将 b步中的 特戊酸 -5-乙块基 -2-甲氧基苄基酯更换成苯乙块， d步中的吗啉更换成 8-氧杂 -3-氮杂双环 [3.2.1]辛烷盐酸盐。 得到标题化合物， 收率 42%。
MS (ESI): mJz，404[M+H]+。
实施例 29： (S)-3-甲基 -4-(2-吗啉 -7-苯基吡啶 [4，3-d】并嘧啶 -4-基)吗啉 (化合物 29)的制 备
Figure imgf000030_0001
标题化合物采用实施例 13中的方法制备， c、 d及 e几步反应相同， 只是将 b步中的 特戊酸 -5-乙块基 -2-甲氧基苄基酯更换成苯乙块， a步中的吗啉更换成 (S)-3-甲基吗啉。 得 到标题化合物， 收率 42%。
MS (ESI): mJz，392[M+H]+。
实施例 30： (3S，3'S)-4，4'-(7-苯基吡啶〖4，3-dl并嘧啶 -2,4-二基)双 (3-甲基吗啉) (化合物 30)的制备
Figure imgf000030_0002
标题化合物采用实施例 13中的方法制备， c及 e几步反应相同， 只是将 b步中的特 戊酸 -5-乙块基 -2-甲氧基苄基酯更换成苯乙炔， a步和 d步中的吗啉更换成 (S)-3-甲基吗啉。 得到标题化合物， 收率 42%。
MS (ESI): mJz，406[M+H]+。
实施例 31： 3-(4-((S)-3-甲基吗啉) -7-苯基吡啶 [4，3-d】并嘧啶 -2-基) - 8-氧杂 -3-氮杂双环
[3.2.1】辛烷 (化合物 31)的制备
Figure imgf000031_0001
标题化合物的制备采用实施例 13化合物的方法制备， 0及6几步反应相同， 只是将 b 步中的特戊酸 -5-乙块基 -2-甲氧基苄基酯更换成苯乙块， a步中的吗啉更换成 (S)-3-甲基吗 啉， d步中的吗啉更换成 8-氧杂 -3-氮杂双环 [3.2.1]辛烷盐酸盐。得到标题化合物，收率 52%。
MS (ESI): m/z，418[M+H]+。
实施例 32： 4，4，-(7-苯基嘧啶 [4， -二吗啉 (化合物 32)的制备
32
合
Figure imgf000031_0003
试剂与条件： a) 磷酸钾， 醋酸钯， 1，1'-双 (二-叔丁基膦基)二茂铁二氯合钯， 二氧六 环， 回流； b) 氯甲酸甲酯， 钠氢， 四氢呋喃， 室温； c) 30 wt%过氧化氢， 氢氧化钠， 乙 醇， 回流； d) 三氯氧磷， N，N-二异丙基乙胺， 回流； e) 吗啉， N，N-二异丙基乙胺， 四氢 呋喃， 室温。
a) 4-氨基 -2-苯基嘧啶 -5-甲腈
在 4-氨基 -2-氯嘧啶 -5-甲腈 (I g， 6.47 mmol)中加入 30 mL二氧六环、 苯硼酸 (1.2 g， 9.70 mmol)、 磷酸钾 (2.7 g， 12.94 mmol)、 醋酸钯 (72.5 mg， 0.32 mmol)和 1，Γ-双 (二 -叔丁 基膦基)二茂铁二氯合钯 (153 mg， 0.32 mmol), 混合物用氩气脱气三次， 回流过夜， 冷至 室温， 直接加硅胶过柱， 使用石油醚 /乙酸乙酯 (V/V=8: l)洗脱， 得到标题化合物 500 mg， 为白色固体， 收率 42%。
MS: m/z，197[M+H]+。
b) 5-氰基 -2-苯基嘧啶 -4-基氨基甲酸甲酯
将钠氢 (350 mg， 14.3 mmol)悬浮在 60 mL四氢呋喃中， 冰浴下将前一步得到的 4-氨 基 -2-苯基嘧啶 -5-甲腈 (1 g， 5.09 mmol)溶在 40 mL四氢呋喃中滴加至钠氢中， 室温反应 3 小时， 然后将氯甲酸甲酯 (722 mg， 7.65 mmol)滴加其中， 继续反应过夜， 减压除去溶剂 后，加水， 乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓縮，残留物通过快速硅胶柱色谱纯化， 使用石油醚 /乙酸乙酯 (V/V=4: l)洗脱， 得到标题化合物 l g， 为白色固体， 收率 78%。
MS (ESI): m/z，255[M+H]+。
c) 7-苯基嘧啶 [4，5-d]并嘧啶 -2，4(1H，3H)-二酮
在前一步得到的 5-氰基 -2-苯基嘧啶 -4-基氨基甲酸甲酯 (100 mg， 0.39 mmol)中， 力口 8 mL乙醇、 30mg氢氧化钠和 2 mL 30 wt%的过氧化氢， 回流 2小时， 力 B 8 mL水， 减压浓 縮， 过滤得白色固体， 水洗三次。 得到标题化合物 30 mg， 为白色固体， 收率 32%。
MS (ESI): m/z，241 [M+H]+。
d) 2，4-二氯 -7-苯基嘧啶 [4，5-d]并嘧啶
在前一步得到的 7-苯基嘧啶 [4，5-d]并嘧啶 -2，4(1H，3H)-二酮 (30 mg， 0.13 mmol)中， 加 入 2 mL三氯氧磷和 N，N-二异丙基乙胺 (18 mg， 0.14 mmol), 回流过夜， 冷至室温后倒入 碎冰中， 用饱和碳酸钠中和至 pH为 7-8， 用二氯甲烷萃取， 依次用饱和碳酸氢钠、 饱和 食盐水洗， 无水硫酸钠干燥， 减压浓縮得标题化合物 32 mg， 为棕黄色固体， 收率 92%， 未再纯化直接用于下一步。
e) 4，4'-(7-苯基嘧啶 [4，5-d] 并嘧啶 -2,4-二基)二吗啉
将前一步得到的 2，4-二氯 -7-苯基嘧啶 [4，5-d]并嘧啶 (32 mg， 0.16 mmol)溶在 2 mL四氢 呋喃中， 加 N，N-二异丙基乙胺 (35 mg， 0.27 mmol)和吗啉 (50 mg， 0.57 mmol), 室温过夜。 减压除去溶剂， 加水， 用乙酸乙酯萃取， 无水硫酸钠干燥， 减压浓縮， 残留物通过快速硅 胶柱色谱纯化， 使用石油醚 /乙酸乙酯 (V/V=2: l)洗脱， 得到标题化合物 21 mg， 为黄色固 体， 收率 49%。
MS (ESI): m/z，379[M+H]+。
实施例 33： (3S，3'S)-4，4'-(7-苯基嘧啶 [4，5-d】并嘧啶 -2,4-二基) -二 (3-甲基吗啉) (化合物 33)的制备
Figure imgf000033_0001
标题化合物采用实施例 32中的方法制备， a、 b、 c及 d几步反应相同， 只是将 e步 中的吗啉更换成 (S)-3-甲基吗啉。 得到标题化合物， 收率 66%。
MS (ESI): m/z，407[M+H]+。
实施例 34： 3，3'-(7-苯基嘧啶 [4，5-d】并嘧啶 -2,4-二基) -二 (8-氧杂 -3-氮杂双环 [3.2.1】辛烷 (化合物 34)的制备
Figure imgf000033_0002
标题化合物采用实施例 32中的方法制备， a、 b、 c及 d几步反应相同， 只是将 e步 中的吗啉更换成 8-氧杂 -3-氮杂双环 [3.2.1]辛烷盐酸盐。 得到标题化合物， 收率 64%。
MS (ESI): m/z，431[M+H]+。
实施例 35： 3-(2，4-二 (3-氧杂 -8-氮杂双环 [3.2.11辛焼 -8-基)吡啶 [2，3-dl并嘧啶 -7-基) -N- 甲基苯甲酰胺 (化合物 35)的制备
Figure imgf000033_0003
合成路线为:
Figure imgf000034_0001
试剂与条件： a) N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛， 甲苯， 回流； b) 6-氨基尿嘧啶， 冰醋 酸， 水， 二甲基亚砜， 99°C ; c) 三氯氧磷， N，N-二异丙基乙胺， 苯甲醚， 80°C ; d) 3-氧 杂 -8-氮杂双环 [3.2.1]辛烷盐酸盐， N，N-二异丙基乙胺， 四氢呋喃， 室温； e) 3-氧杂 -8-氮杂 双环 [3.2.1]辛烷盐酸盐， N，N-二异丙基乙胺， 异丙醇， 微波 160°C， 80分钟。
a) 3-甲酰胺基苯乙酮与 N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛縮合得到 (E)-3-(3- (二甲基氨基) 丙烯酰基) -N-甲基苯甲酰胺； b) (E)-3-(3- (二甲基氨基)丙烯酰基) -N-甲基苯甲酰胺再与 6- 氨基尿嘧啶縮合得到 3-(2，4-二氧代 - 1，2，3，4-四氢吡啶并 [2，3-d]嘧啶基) -N-苯甲酰胺； c) 3-(2，4-二氧代 -1，2，3，4-四氢吡啶并 [2，3-d]嘧啶基) -N-苯甲酰胺在三氯氧磷作用下得到双氯 代中间体； d)和 e) 该双氯代中间体先后与 3-氧杂 -8-氮杂双环 [3.2.1]辛烷盐酸盐进行取代 反应， 得到标题化合物， 收率 64%。
MS (ESI): m/z，487[M+H]+。
实施例 36： 3-(2，4-二 (8-氧杂 -3-氮杂双环 [3.2.1】辛烷 -3-基)吡啶 [2，3-d】并嘧啶 -7-基)) -N- 甲基苯甲酰胺 (化合物 36)的制备
Figure imgf000034_0002
标题化合物米用实施例 35中的方法制备， a、 b及 c几步反应相同， 只是将 d步和 e 步中的 3-氧杂 -8-氮杂双环 [3.2.1]辛烷盐酸盐换成 8-氧杂 -3-氮杂双环 [3.2.1]辛烷盐酸盐。得 到标题化合物， 收率 64%。
MS (ESI): m/z，487[M+H]+。 实施例 37： 3-(2-(3-氧杂 -8-氮杂双环 [3.2.1】辛烷 -8-基) -4-((S)-3-甲基吗啉)吡啶 [2，3-d】 并嘧啶 -7-基) -N-甲基苯甲酰胺 (化合
Figure imgf000035_0001
标题化合物采用实施例 35中的方法制备， a、 b、 0及6几步反应相同， 只是将 d步 中的 3-氧杂 -8-氮杂双环 [3.2.1]辛烷盐酸盐换成 (S)-3-甲基吗啉。 得到标题化合物， 收率 64%。
MS (ESI): m/z，475[M+H]+。
实施例 38： 3-(2-(8-氧杂 -3-氮杂双环 [3.2.1】辛烷 -3-基) -4-((S)-3-甲基吗啉)吡啶 [2，3-d】 并嘧啶 -7-基) -N-甲基苯甲酰胺 (化合
Figure imgf000035_0002
标题化合物采用实施例 35中的方法制备， a、 b及 c几步反应相同， 只是将 d步中的 3-氧杂 -8-氮杂双环 [3.2.1]辛烷盐酸盐换成 (S)-3-甲基吗啉， e 步中的 3-氧杂 -8-氮杂双环 [3.2.1]辛烷盐酸盐换成 8-氧杂 -3-氮杂双环 [3.2.1]辛烷盐酸盐。得到标题化合物，收率 64%。
MS (ESI): m/z，475[M+H]+。
实施例 39: 3-(2-(3-氧杂 -8-氮杂双环 [3.2.1】辛烷 -8-基) -4-吗啉吡啶 [2，3-d】并嘧啶 -7- 基) -N-甲基苯甲酰胺 (化合物 39)的
Figure imgf000035_0003
标题化合物采用实施例 35中的方法制备， a、 b、 0及6几步反应相同， 只是将 d步 中的 3-氧杂 -8-氮杂双环 [3.2.1]辛烷盐酸盐换成吗啉。 得到标题化合物， 收率 60%。 MS (ESI): m/z，461[M+H]+。
实施例 40: 3-(2-(8-氧杂 -3-氮杂双环 [3.2.1】辛烷 -3-基) -4-吗啉吡啶 [2，3-d】并嘧啶 -7- 基) -N-甲基苯甲酰胺 (化合物 40)的制备
Figure imgf000036_0001
标题化合物米用实施例 35中的方法制备， a、 b及 c几步反应相同， 只是将 d步中的 3-氧杂 -8-氮杂双环 [3.2.1]辛烷盐酸盐换成吗啉， e步中的 3-氧杂 -8-氮杂双环 [3.2.1]辛烷盐 酸盐换成 8-氧杂 -3-氮杂双环 [3.2.1]辛烷盐酸盐。 得到标题化合物， 收率 60%。
MS (ESI): m/z，461[M+H]+。
实施例 41： 3-(2-(3-氧杂 -8-氮杂双环 [3.2.1】辛烷 -8-基) -4-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉)吡啶
[2，3-d】并嘧啶 -7-基) -N-甲基苯甲酰 (化合物 41)的制备
Figure imgf000036_0002
标题化合物米用实施例 35中的方法制备， a、 b、 0及6几步反应相同， 只是将 d步 中的 3-氧杂 -8-氮杂双环 [3.2.1]辛烷盐酸盐换成 (2S，6R)-2，6-二甲基吗啉。 得到标题化合物， 收率 64%。
MS (ESI): m/z，489[M+H]+。
实施例 42： 3-(2-(8-氧杂 -3-氮杂双环 [3.2.1】辛烷 -3-基) -4-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉)吡 ½
[2，3-d】并嘧啶 -7-基) -N-甲基苯甲酰胺 (化合物 42)的制备
Figure imgf000036_0003
标题化合物采用实施例 35中的方法制备， a、 b及 c几步反应相同， 只是将 d步中的 3-氧杂 -8-氮杂双环 [3.2.1]辛烷盐酸盐换成 (2S，6R)-2，6-二甲基吗啉， e步中的 3-氧杂 -8-氮杂 双环 [3.2.1]辛烷盐酸盐换成 8-氧杂 -3-氮杂双环 [3.2.1]辛烷盐酸盐。 得到标题化合物， 收率 66%。
MS (ESI): m/z，489[M+H]+。
实施例 43 ： 3-(4-(3-氧杂 -8-氮杂双环 [3.2.1】辛烷 -8-基) -2-吗啉吡啶 [2，3-d】并嘧啶 -7- 基) -N-甲基苯甲酰胺 (化合物 43)的制备
Figure imgf000037_0001
标题化合物采用实施例 35中的方法制备， a、 b、 c及 d几步反应相同， 只是将 e步 中的 3-氧杂 -8-氮杂双环 [3.2.1]辛烷盐酸盐换成吗啉。 得到标题化合物， 收率 64%。
MS (ESI): m/z，461[M+H]+。
实施例 44 ： 3-(4-(3-氧杂 -8-氮杂双环 [3.2.1】辛烷 -8-基) -2-((S)-3-甲基吗啉)吡啶 [2，3-d】 并嘧啶 -7-基) -N-甲基苯甲酰胺 (化
Figure imgf000037_0002
标题化合物采用实施例 35中的方法制备， a、 b、 c及 d几步反应相同， 只是将 e步 中的 3-氧杂 -8-氮杂双环 [3.2.1]辛烷盐酸盐换成 (S)-3-甲基吗啉。 得到标题化合物， 收率 64%。
MS (ESI): m/z，475[M+H]+。
实施例 45： 3-(4-(3-氧杂 -8-氮杂双环 [3.2.1】辛烷 -8-基) -2-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉)吡啶
[2，3-d】并嘧啶 -7-基) -N-甲基苯甲酰胺 (化合物 45)的制备
Figure imgf000038_0001
标题化合物采用实施例 35中的方法制备， a、 b、 c及 d几步反应相同， 只是将 e步 中的 3-氧杂 -8-氮杂双环 [3.2.1]辛烷盐酸盐换成 (2S，6R)-2，6-二甲基吗啉。 得到标题化合物， 收率 66%。
MS (ESI): m/z，489[M+H]+
实施例 46 ： 3-(4-(3-氧杂 -8-氮杂双环 [3.2.1】辛烷 -8-基) -2-((2-甲氧基乙基)甲基氨基) 吡啶 [2，3-d】并嘧啶 -7-基) -N-甲基苯甲酰胺 (化合物 46)的制备
Figure imgf000038_0002
标题化合物米用实施例 35中的方法制备， a、 b、 c及 d几步反应相同， 只是将 e步 中的 3-氧杂 -8-氮杂双环 [3.2.1]辛烷盐酸盐换成 2- (甲氧基乙基)甲基氨。 得到标题化合物， 收率 60%。
MS (ESI): m/z，463[M+H]+。
实施例 47： 3-(2-(8-氧杂 -3-氮杂双环 [3.2.1】辛烷 -3-基) -4-(3-氧杂 -8-氮杂双环 [3.2.1】辛烷 -8-基)吡½[2，3-(1】并喃啶 -7-基) -N-甲 制备
Figure imgf000038_0003
标题化合物采用实施例 35中的方法制备， a、 b、 c及 d几步反应相同， 只是将 e步 中的 3-氧杂 -8-氮杂双环 [3.2.1]辛烷盐酸盐换成 8-氧杂 -3-氮杂双环 [3.2.1]辛烷盐酸盐。得到 标题化合物， 收率 60%。 MS (ESI): m/z，487[M+H]+。
实施例 48: 3-(4-(8-氧杂 -3-氮杂双环 [3.2.1】辛烷 -3-基) -2-吗啉吡啶 [2，3-d】并嘧啶 -7- 基) -N-甲基苯甲酰胺 (化合物 48)的
Figure imgf000039_0001
标题化合物采用实施例 35中的方法制备， a、 b及 c几步反应相同， 只是将 d步中的 3-氧杂 -8-氮杂双环 [3.2.1]辛烷盐酸盐换成 8-氧杂 -3-氮杂双环 [3.2.1]辛烷盐酸盐， 将 e步中 的 3-氧杂 -8-氮杂双环 [3.2.1]辛烷盐酸盐换成吗啉。 得到标题化合物， 收率 64%。
MS (ESI): m/z，461[M+H]+。
实施例 49： 3-(4-(8-氧杂 -3-氮杂双环 [3.2.1】辛烷 -3-基) -2-((S)-3-甲基吗啉)吡啶 [2，3-d】 并嘧啶 -7-基) -N-甲基苯甲酰胺 (化
Figure imgf000039_0002
标题化合物采用实施例 35中的方法制备， a、 b及 c几步反应相同， 只是将 d步中的 3-氧杂 -8-氮杂双环 [3.2.1]辛烷盐酸盐换成 8-氧杂 -3-氮杂双环 [3.2.1]辛烷盐酸盐， 将 e步中 的 3-氧杂 -8-氮杂双环 [3.2.1]辛烷盐酸盐换成 (S)-3-甲基吗啉。得到标题化合物， 收率 64%。
MS (ESI): m/z，475[M+H]+。
实施例 50： 3-(4-(8-氧杂 -3-氮杂双环 [3.2.1】辛烷 -3-基) -2-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉)吡啶
[2，3-d】并嘧啶 -7-基) -N-甲基苯甲酰胺 (化合物 50)的制备
Figure imgf000039_0003
标题化合物采用实施例 35中的方法制备， a、 b及 c几步反应相同， 只是将 d步中的 3-氧杂 -8-氮杂双环 [3.2.1]辛烷盐酸盐换成 8-氧杂 -3-氮杂双环 [3.2.1]辛烷盐酸盐， 将 e步中 的 3-氧杂 -8-氮杂双环 [3.2.1]辛烷盐酸盐换成 (2S，6R)-2，6-二甲基吗啉。得到标题化合物，收 率 64%。
MS (ESI): m/z，489[M+H]+。
实施例 51： 3-(4-(8-氧杂 -3-氮杂双环 [3.2.1】辛烷 -3-基) -2-((2-甲氧基乙基)甲基氨基)吡 啶 [2,3-d]并嘧啶 -7-基) -N-甲基苯甲酰胺 (化合物 51)的制备
Figure imgf000040_0001
标题化合物米用实施例 35中的方法制备， a、 b及 c几步反应相同， 只是将 d步中的 3-氧杂 -8-氮杂双环 [3.2.1]辛烷盐酸盐换成 8-氧杂 -3-氮杂双环 [3.2.1]辛烷盐酸盐， 将 e步中 的 3-氧杂 -8-氮杂双环 [3.2.1]辛烷盐酸盐换成 (2-甲氧基乙基)甲基氨。 得到标题化合物， 收 率 60%。
MS (ESI): m/z，463[M+H]+。
实施例 52： 3-(2-(3-氧杂 -8-氮杂双环 [3.2.1】辛烷 -8-基) -4-(8-氧杂 -3-氮杂双环 [3.2.1】辛烷 -3-基)吡啶 [2，3-d】并嘧啶 -7-基) -N- 制备
Figure imgf000040_0002
标题化合物采用实施例 35中的方法制备， a、 b、 0及6几步反应相同， 只是将 d步 中的 3-氧杂 -8-氮杂双环 [3.2.1]辛烷盐酸盐换成 8-氧杂 -3-氮杂双环 [3.2.1]辛烷盐酸盐。得到 标题化合物， 收率 66%。
MS (ESI): m/z，487[M+H]+。 药理实验材料和方法 mTOR激酶测试
mTOR激酶活性测试采用 1.7 M mTOR (Millipore, 14-770M), 50 M ULight-4EBPl (Perkin-Elmer, TRF0128M), 100 μΜ ATP, 检测体系 LANCE® f//tra (PerkinElmer)。 化合 物先用 DMSO配制 20 mM母液， 梯度稀释后加入 384孔板 mTOR酶反应体系， 受试浓 度为 20、 4、 0.8、 0.16、 0.032、 0.0064、 0.00128、 0.000256 M(n=3)。 mTOR酶反应 1.5 小时后终止后， 进行 LANCE® Ultra 体系 （PerkinElmer)检测 1 小时， 用多功能酶标仪 Synergy II (BioTek)记录测试结果。 mTOR相对活性％= (加药孔 Lance光值-空白组 (未加 mTOR)光值) /(DMSO组光值 -空白组光值 )x 100%。 试验数据用 Microsoft Office Excel软件 和 Graphpad PRISM 5软件进行处理， 计算 IC5Q值。 mTOR抑制率均用 Mean ± SD表示。 测试结果参见表 1。
表 1 本发明各实施例中制备的化合物在 mTOR激酶测试中得到的生物活性结果: 化合物 IC50 (μΜ) 化合物 IC50 (μΜ)
1 0.001 22 0.073
2 0.003 23 0.035
3 0.003 24 0.035
4 0.005 25 0.018
5 0.005 26 0.464
6 0.022 27 0.134
7 0.004 28 0.435
8 0.002 29 0.153
9 0.011 30 0.058
10 4.872 31 0.074
11 0.009 32 1.701
12 0.057 33 0.413
13 0.451 34 0.195
14 0.062 35 0.060
15 0.297 37 0.021
16 1.633 38 0.032
17 > 20 43 0.166
18 0.012 44 0.039
19 0.071 45 0.093 化合物 IC50 (μΜ) 化合物 IC50 (μΜ)
20 0.080 49 0.064
21 0.205 52 0.071 细胞增殖测试
细胞增殖实验基于二种类型细胞株， 人脑胶质瘤 U87MG和人前列腺癌 LNCap, 均 来源于 ATCC。 U87MG、 LNCap含 PTEN基因缺失， 属于 mTOR信号依赖性肿瘤细胞。 细胞培养基、 相关试剂均来自 GIBCO公司。 U87MG细胞培养于 MEM完全培养基 (含有 10%的胎牛血清， 100 U/mL青霉素， 100 g/mL链霉素）。 LNCap细胞培养于 RPMI- 1640 完全培养基 (含有 10%的胎牛血清， 100 U/mL青霉素， 100 g/mL链霉素)。 实验前一天， 将处于生长期的 U87MG和 LNCap细胞用胰蛋白酶消化后制成细胞悬液， 5xl03/孔加入 96孔细胞培养板内 (150 μΙ7孔)， 置于 37°C、 5%C02孵箱内培养次日贴壁后待用。 用培养 基将化合物母液 (20 mM)按设计作梯度稀释， 然后 50 μΙ7孔加入受试细胞， 最终受试浓度 为 60、 20、 6.67、 2.22、 0.74、 0.247、 0.0823、 0.027 Μ(η=3)。 细胞 /化合物培养 3天后， 采用 MTS方法检测细胞增殖情况。 MTS和 PMS分别购自 sigma公司，母液 MTS/PMSC20:1) 20 μΙ7孔加入受试细胞， 孵育适时后在 96孔板酶标仪记录增殖测试结果。 细胞相对活 力％= (加药组 Α490值-空白组光值) /(DMSO 组光值 -空白组光值 )xl00%。 试验数据用 Microsoft Office Excel软件和 Graphpad PRISM 5软件进行处理， 计算 IC5Q值。 细胞增殖 抑制率均用 Mean ± SD表示。 测试结果参见表 2。
表 2 本发明各实施例中制备的化合物在肿瘤细胞增殖抑制测试中得到的生物活性结 化合物 U87MG IC50 (μΜ) LNCap IC50 (μΜ)
1 0.330 <0.027
2 0.210 0.890
3 0.110 <0.027
4 0.240 0.060
5 0.320 0.060
6 1.070 0.220
7 0.200 0.027
8 0.070 <0.027
9 0.510 0.320
10 23.910 >60
Figure imgf000043_0001
化合物 U87MG IC50 (μΜ) LNCap IC50 (μΜ)
45 1.400 0.670
49 1.000 0.500
52 1.010 0.420
表 1与表 2所列化合物均具有较强的 mTOR抑制活性和 mTOR依赖的体外抗肿瘤活 性。
上述例子仅作为说明的目的，本发明的范围并不受此限制。对本领域的技术人员来说 进行修改是显而易见的， 本发明仅受所附权利要求范围的限制。

Claims

权 利 要 求
1、 一种如下通式 (la)所示的吡啶并嘧啶类化合物或其异构体或其药学上可接受的盐、 酯、 前药或溶剂合物：
Figure imgf000045_0001
与 R2各自独立地为 3-氧杂 -8-氮杂双环 [3.2.1]辛烷基、 8-氧杂 -3-氮杂双环 [3.2.1]辛 烷基或 NRARB，并且 和 R2中至少一个是 3-氧杂 -8-氮杂双环 [3.2.1]辛烷基或者 8-氧杂 -3- 氮杂双环 [3.2.1]辛烷基；
其中， RA和 RB各自独立地为 H、未取代的或被 C1-6烷氧基或卤素取代的 C1-6烷基、 或者未取代的或被卤素取代的 C1-6烷氧基， 或者， RA和 RB与连接它们的 N—起形成未 取代的或被 C1-6烷基、 C1-6烷氧基或卤素取代的含有 4至 8个环原子的含氮饱和杂环， 所述含氮饱和杂环为哌啶环、 吗啉环、 哌嗪环、 N-甲基哌嗪环、 高吗啉环或高哌嗪环； 以及
R3为未取代的或被以下 1-5个取代基取代的苯基或吡啶基，其中，所述取代基为卤素； 羟基； 氰基； 未取代的或被 C1-7烷氧基、 卤素或羟基取代的 C1-7烷基； C1-7烷氧基； -NHS(=0)2Cl-7烷基； -NH2; C5-6芳基氨基； C1-7烷基氨基；二 (C1-7烷基)氨基； -C(0)NH2; 或 -C(0)NHCl-3烷基。
2、 根据权利要求 1所述的吡啶并嘧啶类化合物或其异构体或其药学上可接受的盐、 酯、 前药或溶剂合物， 其中，
与 R2各自独立地为 3-氧杂 -8-氮杂双环 [3.2.1]辛烷基、 8-氧杂 -3-氮杂双环 [3.2.1]辛 烷基或 NRARB，并且 和 R2中至少一个是 3-氧杂 -8-氮杂双环 [3.2.1]辛烷基或者 8-氧杂 -3- 氮杂双环 [3.2.1]辛烷基；
其中， RA和 RB各自独立地为 H、未取代的或被 C1-3烷氧基或卤素取代的 C1-3烷基、 或者未取代的或被卤素取代的 C1-3烷氧基， 或者， RA和 RB与连接它们的 N—起形成未 取代的或被 C1-3烷基、 C1-3烷氧基或卤素取代的含有 6至 Ί个环原子的含氮饱和杂环； 以及 R3为未取代的或被以下 1-3个取代基取代的苯基， 其中， 所述取代基为卤素； 羟基; 氰基； 未取代的或被 C1-4 烷氧基、 卤素或羟基取代的 C1-4 烷基； C1-4 烷氧基； -NHS(=0)2Cl-4烷基； -NH2; C5-6芳基氨基； C1-4烷基氨基；二 (C1-4烷基)氨基； -C(0)NH2 或 -C(0)NHCl-3烷基。
3、 根据权利要求 1所述的吡啶并嘧啶类化合物或其异构体或其药学上可接受的盐、 酯、 前药或溶剂合物， 其中，
与 R2各自独立地为 3-氧杂 -8-氮杂双环 [3.2.1]辛烷基、 8-氧杂 -3-氮杂双环 [3.2.1]辛 烷基或 NRARB，并且 和 R2中至少一个是 3-氧杂 -8-氮杂双环 [3.2.1]辛烷基或者 8-氧杂 -3- 氮杂双环 [3.2.1]辛烷基；
其中， RA和 RB与连接它们的 N—起形成未取代的或被 C1-3烷基、 C1-3烷氧基或卤 素取代的吗啉环。
4、 根据权利要求 1所述的吡啶并嘧啶类化合物或其异构体或其药学上可接受的盐、 酯、 前药或溶剂合物， 其中，
Figure imgf000046_0001
5、 根据权利要求 1所述的吡啶并嘧啶类化合物或其异构体或其药学上可接受的盐、 酯、 前药或溶剂合物， 其中， f [TI " I、 JTl Y
R3为、 、 、o〜z
Figure imgf000046_0002
， 其中， Rc为 H或 C1-3烷基。
6、 根据权利要求 4所述的吡啶并嘧啶类化合物或其异构体或其药学上可接受的盐、 酯、 前药或溶剂合物， 其中，
Figure imgf000047_0001
7、 根据权利要求 6所述的吡啶并嘧啶类化合物或其异构体或其药学上可接受的盐、 酯、 前药或溶剂合物， 其中，
Rc为 H或甲基。
8、 根据权利要求 1所述的吡啶并嘧啶类化合物或其异构体或其药学上可接受的盐、 酯、 前药或溶剂合物， 其中， 通式 (I)所示的化合物选自下列化合物:
Figure imgf000047_0002
s/uϋ O 89 Hosld 8ϊοίAV
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000049_0001
51
9、 权利要求 1-8中任一项所述的吡啶并嘧啶类化合物或其异构体或其药学上可接受 的盐、 酯、 前药或溶剂合物作为 mTOR抑制剂在制备用于治疗由 PBK-AKT-mTOR信号 通路功能失调而导致的疾病或病症中的用途。
10、根据权利要求 9所述的用途， 其中， 所述 PBK-AKT-mTOR信号通路功能失调而 导致的疾病或病症为肿瘤疾病。
11、 一种药物组合物， 其包含治疗有效量的选自权利要求 1-8任一项所述的吡啶并嘧 啶类化合物或其异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物， 并任选包含药学上 可接受的载体或赋形剂。
12、 一种 mTOR抑制剂， 其包含治疗有效量的选自权利要求 1-8任一项所述的吡啶 并嘧啶类化合物或其异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物， 并任选包含药 学上可接受的载体或赋形剂。
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