TWI835144B

TWI835144B - 哌嗪衍生物及其在醫藥上的應用

Info

Publication number: TWI835144B
Application number: TW111118999A
Authority: TW
Inventors: 魏用剛; 朱鈺沁; 楚洪柱; 葉飛; 鄧梧桐; 劉偉; 孫毅
Original assignee: 大陸商成都百裕製藥股份有限公司
Priority date: 2021-05-21
Filing date: 2022-05-20
Publication date: 2024-03-11

Abstract

本發明涉及哌嗪類化合物及其組合物以及其在製備抗腫瘤藥物中的用途。

Description

哌嗪衍生物及其在醫藥上的應用

本發明大體上涉及藥物化學領域，具體涉及哌嗪衍生物或者其藥學上可接受的鹽、立體異構物或氘代物以及其在醫藥上的應用。

二磷酸腺苷核糖基化(ADP-ribosylation，ADP-核糖基化)是蛋白質轉錄後修飾過程，將單個或多個二磷酸腺苷核糖(ADP核糖)基團嵌入蛋白質的胺基酸殘基上。ADP-核糖基化是可逆過程，涉及細胞信號轉導、DNA損傷修復、轉錄、基因表達調控和細胞凋亡等生理調控。ADP-核糖來源於氧化還原輔因子：煙醯胺腺嘌呤二核苷酸(Nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+)，介導ADP核糖嵌入修飾的酶為ADP-核糖基化酶。在該生理反應調節中，連接ADP-核糖分子和煙醯胺(nicotinamide)基團的NAD+的N-糖苷鍵發生裂解，隨後其與靶蛋白相應胺基酸殘基捕捉成鍵。ADP-核糖基酶可以進行兩種類型的修飾：單-ADP核糖基化和聚-ADP核糖基化。當DNA損傷或細胞受到壓力應激時，PARP會被激活，導致聚ADP-核糖量增加，而NAD+量減少。十多年來，人們一直認為PARP1是哺乳動物細胞中唯一的聚ADP-核糖聚合酶，因此對該酶的研究最多。迄今為止，科學家已經鑑定出17個不同的PARP。MonoPARP佔據了PARP家族的大部分，並介導重要的生物學功能和各種應激反應，例如：未折疊的蛋白質反應、NF-κB信號傳導、抗病毒反應和細胞因子信號傳導。2,3,7,8-四氯二苯並-對二噁英(TCDD)誘導型聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP-7)是MonoPARP家族成員之一，其表達受TCDD激活芳烴受體(AHR)的調節，AHR是一種配體激活的轉錄因子，可介導許多環境異源生物的毒性活性。AHR上調PARP-7的表達，PARP-7通過與激酶TBK1相互作用並使其ADP-核糖基化，導致TBK1活性受抑制、IFN-I(I型干擾素)反應的下調，進而導致機體抗病毒和腫瘤免疫應答受到抑制。

本發明的一個或多個實施方式提供選擇性PARP7抑制劑或者其藥學上可接受的鹽、立體異構物或氘代物，以及其在醫藥上的應用，例如在抗癌方面的應用。

本發明的一個或多個實施方式提供式(I)的化合物或者其藥學上可接受的鹽、立體異構物或氘代物：

其中： X₁為NH、O或4至6元雜環，所述4至6元雜環包含1至3個選自N和O的雜原子；X₂為O或鍵；X₃、X₄各自獨立地為C或N；R_1a、R_1b各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；或者R_1a、R_1b與相連的碳原子形成3至5元環烷基；R_2a、R_2b各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；或者R_2a、R_2b與相連的碳原子形成3至5元環烷基；R₃為H、D、C_1-6烷基、鹵素或氰基，所述C_1-6烷基任選地被1至3個鹵素取代；R₄、R₅各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；或者R₄、R₅與相連的碳原子形成3至5元環烷基；R₆、R₇各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；或者R₆、R₇與相連的碳原子形成=O；R₈、R₉各自獨立地為H、D或C1-6烷基；或者R₈、R₉與相連的碳原子形成=O；或者R₈與R₉與相連的碳原子形成3至5元環烷基；R₁₀各自獨立地為C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、CONR_10aR_10b、鹵素、氰基、S(O)₂R_10c、SR_10d或3至5元環烷基，所述C_1-6烷基、C_1-6烷氧基任選地被1至3個鹵素取代；R_10a、R_10b、R_10c、R_10d各自獨立地為H、D或C_1-6烷基； A為

，R_a為C_1-6烷基、C_3-5環烷基、鹵素或氰基，所述C_1-6烷基任選地被1至3個鹵素取代；B為5至10元的碳環或雜環，所述雜環包含1至3個選自N、O和S的雜原子；C為5至6元雜環，所述雜環包含1至3個N雜原子；m為1、2或3；n為0、1、2或3；p為0、1、2或3。

在一個或多個實施方式中：X₁為NH、O或4至6元雜環，所述4至6元雜環包含1至3個選自N和O的雜原子；X₂為O或鍵；X₃、X₄各自獨立地為C或N；R_1a、R_1b各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；R_2a、R_2b各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；或者R_2a、R_2b與相連的碳原子形成3至5元環烷基；R₃為H、D、C_1-6烷基、鹵素或氰基，所述C_1-6烷基任選地被1至3個鹵素所取代；R₄、R₅各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；或者R₄、R₅與相連的碳原子形成3至5元環烷基；R₆、R₇各自獨立地為H、D或C_1-6烷基； R₈、R₉各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；或者R₈、R₉與相連的碳原子形成=O；R₁₀各自獨立地為C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、CONR_10aR_10b、鹵素、氰基、S(O)₂R_10c、SR_10d或3至5元環烷基，所述C_1-6烷基、C_1-6烷氧基任選地被1至3個鹵素取代；R_10a、R_10b、R_10c、R_10d各自獨立地為H、D或C_1-6烷基； A為

，R_a為C_1-6烷基、C_3-5環烷基、鹵素或者氰基，所述C_1-6烷基任選地被1至3個鹵素取代；B為5至6元的碳環或雜環，所述雜環包含1至3個選自N、O和S的雜原子；C為5至6元雜環，所述5至6元雜環包含1至3個N雜原子；m為1、2或3；n為0、1、2或3；p為0、1、2或者3。

在一個或多個實施方式中，本發明的化合物具有式(I-1)所示的結構：

其中：X₁為NH或4至6元雜環，所述4至6元雜環包含1至3個選自N和O的雜原子；X₂為O；X₃、X₄各自獨立地為C或N；R_1a、R_1b各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；R_2a、R_2b各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；R₃為H、D、C_1-6烷基或鹵素，所述C_1-6烷基任選地被1至3個鹵素取代；R₄、R₅各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；R₆、R₇各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；R₈、R₉各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；或者R₈與R₉與相連的碳原子形成=O；R₁₀為C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、氰基或SR10d，所述C_1-6烷基、C_1-6烷氧基任選地被1至3個鹵素取代；R_10d為H、D或C_1-6烷基； A為

B為5至6元碳環或雜環，所述雜環包含1至3個選自N、O和S的雜原子；C為5至6元雜環，所述5至6元雜環包含1至3個N雜原子；m為1、2或3； n為0、1、2或3。

在一個或多個實施方式中，本發明的化合物具有式(I-2)所示的結構：

其中：X₁為NH；X₂為O；R_1a、R_1b各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；R_2a、R_2b各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；R₃為H、D、C_1-6烷基或鹵素，所述C_1-6烷基任選地被1至3個鹵素取代；R₄、R₅各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；R₆、R₇各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；R₈、R₉各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；或者R₈和R₉與其相連的碳原子形成=O；R₁₀為C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、氰基或SR10d，所述C_1-6烷基、C_1-6烷氧基任選地被1至3個鹵素取代；R_10d為H、D或C_1-6烷基； A為

B為5至6元的碳環或雜環，所述雜環包含1至3個選自N、O和S的雜原子；m為1、2或3；n為0、1、2或3。

在一個或多個實施方式中：X₁為NH；X₂為O；R_1a、R_1b各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；R_2a、R_2b各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；R₃為H、D、C_1-6烷基或鹵素，所述C_1-6烷基任選地被1至3個鹵素取代；R₄、R₅各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；R₆、R₇各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；R₈、R₉各自獨立地為H、D或C_1-6烷基，或者R₈與R₉與相連的碳原子形成=O；R₁₀為C_1-6烷基、氰基、或SR_10d，所述C_1-6烷基任選地被1至3個鹵素取代；R_10d為H、D或C_1-6烷基； A為

在一個或多個實施方式中：X₁選自NH；X₂選自O；R_1a、R_1b各自獨立地選自H、D或C_1-6烷基；R_2a、R_2b各自獨立地選自H、D或C_1-6烷基；R₃為H、D、C_1-6烷基或鹵素，所述C_1-6烷基任選地被1至3個鹵素取代；R₄、R₅各自獨立地為H或D；R₆、R₇各自獨立地為H或D；R₈、R₉各自獨立地為H或D；R₁₀為CF₃或SR_10d；R_10d為H、D或C_1-6烷基； A為

B為

或

m為1、2或3；n為0、1、2或3。在一個或多個實施方式中：X₁選自NH；X₂選自O；R_1a、R_1b各自獨立地選自H、D或C_1-3烷基；R_2a、R_2b各自獨立地選自H、D或C_1-3烷基；R₃選自H、D或者CF₃；R₄、R₅各自獨立地選自H或D；R₆、R₇各自獨立地選自H或D；R₈、R₉各自獨立地選自H或D；R₁₀選自CF₃； A為

B為

或

m為1、2或3；n為0、1或2。

在一個或多個實施方式中，本發明的化合物具有式(I-3)所示的結構：

其中：X₁為NH或4至6元雜環，所述4至6元雜環包含1至3個選自N和O的雜原子；X₂為O；R_1a、R_1b各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；R_2a、R_2b各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；R₄、R₅各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；R₆、R₇各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；R₈、R₉各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；或者R₈、R₉與相連的碳原子形成=O；R₁₀為C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、氰基或SR_10d，所述C_1-6烷基、C_1-6烷氧基任選地被1至3個鹵素取代；R_10d選自H、D或C_1-6烷基； A為

在一個或多個實施方式中： X₁為NH或4至6元雜環，所述4至6元雜環包含1至3個選自N和O的雜原子；X₂為O；R_1a、R_1b各自獨立地為H、D或C_1-3烷基；R_2a、R_2b各自獨立地為H、D或C_1-3烷基；R₄、R₅各自獨立地為H、D或C_1-3烷基；R₆、R₇各自獨立地為H、D或C_1-3烷基；R₈、R₉各自獨立地為H、D或C_1-3烷基；或者R₈與R₉與相連的碳原子形成=O；R₁₀為C_1-6烷基、氰基或SR_10d，所述C_1-6烷基任選地被1至3個鹵素取代；R_10d選自H、D或C_1-6烷基； A為

B為

或

m為1、2或3；n為0、1或2。

在一個或多個實施方式中：X₁為NH；X₂為O；R_1a、R_1b各自獨立地為H、D或C_1-3烷基； R_2a、R_2b各自獨立地為H或D；R₄、R₅各自獨立地為H或D；R₆、R₇各自獨立地為H或D；R₈、R₉各自獨立地為H或D；R₁₀為CF₃； A為

B為

或

m為1、2或3；n為0、1或2。

本發明的一個或多個實施方式提供式(I’)的化合物或者其立體異構物：

X₁為NH或4至6元雜環，所述4至6元雜環包含1至3個選自N和O的雜原子；X₂為O或鍵；X₃、X₄為C或N； R_1a、R_1b各自獨立地為H、D或C1-6烷基；或者R_1a、R_1b任選地與相連的碳原子形成3至5元環烷基；R_2a、R_2b各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；或者R_2a、R_2b任選地與相連的碳原子形成3至5元環烷基；R₃為H、D、C_1-6烷基、鹵素或氰基，所述C_1-6烷基任選地被1至3個鹵素取代；R₄、R₅各自獨立地為H或C_1-6烷基；或者R₄、R₅與相連的碳原子形成3至5元環烷基；R₆、R₇各自獨立地為H或C_1-6烷基；或者R₆、R₇與相連的碳原子形成=O；R₈、R₉各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；或者R₈、R₉與相連的碳原子形成=O；或者R₈、R₉與相連的碳原子形成3至5元環烷基；R₁₀各自獨立地為鹵素取代的C_1-6烷基、鹵素取代的C_1-6烷氧基、CONR_10aR_10b、氰基、S(O)₂R_10c、SR_10d或3至5元環烷基；R_10a、R_10b、R_10c、R_10d各自獨立地為H、D或C_1-6烷基； A為

，R_a為C_1-6烷基、C_3-5環烷基、鹵素或氰基，所述C_1-6烷基任選地被1至3個鹵素取代；B為5至10元的碳環或雜環，所述雜環包含1至3個選自N、O和S的雜原子；C為5至6元雜環，所述5至6元雜環包含1至3個N雜原子；m為1、2或3； n為0、1、2或3；p為0、1、2或3。

本發明的一個或多個實施方式提供式(I-1’)的化合物或者其立體異構物：

X₁為NH或4至6元雜環，所述4至6元雜環包含1至3個選自N和O的雜原子；X₂為O或鍵；X₃、X₄各自獨立地為C或N；R_1a、R_1b各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；或者R_1a、R_1b任選地與相連的碳原子形成3至5元環烷基；R_2a、R_2b各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；或者R_2a、R_2b任選地與相連的碳原子形成3至5元環烷基；R₃為H、D、C_1-6烷基、鹵素或氰基，所述C_1-6烷基任選地被1至3個鹵素取代；R₄、R₅各自獨立地為H或C_1-6烷基；或者R₄、R₅與相連的碳原子形成3至5元環烷基； R₆、R₇各自獨立地為H或C_1-6烷基；或者R₆、R₇與相連的碳原子形成=O；R₈、R₉各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；或者R₈、R₉與相連的碳原子形成=O；或者R₈、R₉與相連的碳原子形成3至5元環烷基；R₁₀為鹵素取代的C_1-6烷基、CONR_10aR_10b、氰基、或3至5元環烷基；R_10a、R_10b各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；

A為

，Ra為C_1-6烷基、C_3-5環烷基、鹵素或氰基，所述C_1-6烷基任選地被1至3個鹵素取代；B為5至6元的碳環或雜環，所述雜環包含1至3個選自N、O和S的雜原子；C為5至6元雜環，所述5至6元雜環包含1至3個N雜原子；m為1、2或3；n為0、1、2或3。

本發明的一個或多個實施方式提供式(I-2’)的化合物或者其立體異構物：

X₁為NH；X₂為O或鍵；X₃、X₄為C或N；R_1a、R_1b各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；或者R_1a、R_1b任選地與相連的碳原子形成3至5元環烷基；R_2a、R_2b各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；或者R_2a、R_2b任選地與相連的碳原子形成3至5元環烷基；R₃為H、C_1-6烷基、鹵素或氰基，所述C_1-6烷基任選地被1至3個鹵素取代；R₄、R₅各自獨立地為H或C_1-6烷基；R₆、R₇各自獨立地為H或C_1-6烷基；或者R₆、R₇與相連的碳原子形成=O；R₈、R₉各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；或者R₈、R₉與相連的碳原子形成=O；R₁₀為CF₃、氰基或3至5元環烷基； A為

，R_a為C_1-6烷基、C_3-5環烷基、鹵素或氰基，所述C_1-6烷基任選地被1至3個鹵素取代；B為5至6元的碳環或雜環，所述雜環包含1至3個選自N、O和S的雜原子；C為5至6元雜環，所述5至6元雜環包含1至3個N雜原子；m為1、2或3； n為0、1、2或3。

本發明的一個或多個實施方式提供式(I-3’)的化合物或者其立體異構物：

其中，X₁為NH；X₂為O或鍵；R_1a、R_1b各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；或者R_1a、R_1b任選地與相連的碳原子形成3至5元環烷基；R_2a、R_2b各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；或者R_2a、R_2b任選地與相連的碳原子形成3至5元環烷基；R₃為H或C_1-6烷基；R₄、R₅各自獨立地為H或C_1-6烷基；R₆、R₇各自獨立地為H或C_1-6烷基；R₈、R₉各自獨立地為H或C_1-6烷基；R₁₀為CF₃或3至5元環烷基； A為

B為

m為1、2或3；n為0、1、2或3。

在一個或多個實施方式中：X₁為NH；X₂為O；R_1a、R_1b各自獨立地為H或C_1-6烷基；R_2a、R_2b各自獨立地為H或C_1-6烷基；R₃為H或C_1-6烷基；R₄、R₅各自獨立地為H或C_1-6烷基；R₆、R₇各自獨立地為H或C_1-6烷基；R₈、R₉各自獨立地為H或C_1-6烷基；R₁₀為CF₃或3至5元環烷基； A為

B為

m為1或2；n為0或1。

在本發明的一個或多個實施方式中，本發明的化合物具有以下結構：

本發明的一個或多個實施方式提供式一種製備式(I)、(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I’)、(I-1’)、(I-2’)或者(I-3’)所述的化合物或者其藥學上可接受的鹽、立體異構物或氘代物的中間體，所述的中間體或者其藥學上可接受的鹽、立體異構物或氘代物具有式(I-4)所示的結構：

其中：Y₁為-NH₂、-OH、-NHP₁或4至6元雜環，所述4至6元雜環包含1至3個選自N和O的雜原子；P₁為胺基保護基，優選-Boc；P₀為H或者胺基保護基，所述胺基保護基優選-PMB；X₂為O或鍵；X₃、X₄各自獨立地為C或N；R_1a、R_1b各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；R_2a、R_2b各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；或者R_2a、R_2b與相連的碳原子形成3至5元環烷基； R₃為H、D、C_1-6烷基、鹵素或氰基，所述C_1-6烷基任選地被1至3個鹵素取代；R₄、R₅各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；或者R₄、R₅與相連的碳原子形成3至5元環烷基；R₆、R₇各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；R₈、R₉各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；或者R₈、R₉與相連的碳原子形成=O；C為5至6元雜環，所述雜環包含1至3個N雜原子；m為1、2或3；n為0、1、2或3。

本發明的一個或多個實施方式提供式一種製備式(I)、(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I’)、(I-1’)、(I-2’)或者(I-3’)所述的化合物或者其藥學上可接受的鹽、立體異構物或氘代物的中間體，所述的中間體或者其藥學上可接受的鹽、立體異構物或氘代物具有式(I-5)所示的結構：

其中：X₁為NH、O或4至6元雜環，所述4至6元雜環包含1至3個選自N和O的雜原子；P₀為H或者胺基保護基，所述胺基保護基優選-PMB；X₂為O或鍵；X₃、X₄各自獨立地為C或N；R_1a、R_1b各自獨立地為H、D或C_1-6烷基； R_2a、R_2b各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；或者R_2a、R_2b與相連的碳原子形成3至5元環烷基；R₃為H、D、C_1-6烷基、鹵素或氰基，所述C_1-6烷基任選地被1至3個鹵素取代；R₄、R₅各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；或者R₄、R₅與相連的碳原子形成3至5元環烷基；R₆、R₇各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；R₈、R₉各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；或者R₈、R₉與相連的碳原子形成=O； G為

，R_a為C_1-6烷基、C_3-5環烷基、鹵素或氰基，所述C_1-6烷基任選地被1至3個鹵素取代；P₂為H或者胺基保護基，所述胺基保護基優選-SEM或者-PMB；C為5至6元雜環，所述雜環包含1至3個N雜原子；m為1、2或3；n為0、1、2或3。

本發明的一個或多個實施方式提供式一種製備式(I)、(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I’)、(I-1’)、(I-2’)或者(I-3’)所述的化合物或者其藥學上可接受的鹽、立體異構物或氘代物的中間體，所述的中間體或者其藥學上可接受的鹽、立體異構物或氘代物具有式(I-6)所示的結構：

其中：Y₂為NHR_Y、OH或4至6元雜環，所述4至6元雜環包含1至3個選自N和O的雜原子；R_Y為H或者胺基保護基，所述胺基保護基優選-Boc；X₂為O或鍵；X₃、X₄各自獨立地為C或N；R_1a、R_1b各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；R_2a、R_2b各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；或者R_2a、R_2b與相連的碳原子形成3至5元環烷基；R₃為H、D、C_1-6烷基、鹵素或氰基，所述C_1-6烷基任選地被1至3個鹵素取代；R₄、R₅各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；或者R₄、R₅與相連的碳原子形成3至5元環烷基；R₆、R₇各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；R₈、R₉各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；或者R₈、R₉與相連的碳原子形成=O；R₁₀各自獨立地為C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、CONR_10aR_10b、鹵素、氰基、S(O)₂R_10c、SR_10d或3至5元環烷基，所述C_1-6烷基、C_1-6烷氧基任選地被1至3個鹵素取代；R_10a、R_10b、R_10c、R_10d各自獨立地為H、D或C_1-6烷基； B為5至10元的碳環或雜環，所述雜環包含1至3個選自N、O和S的雜原子；C為5至6元雜環，所述雜環包含1至3個N雜原子；m為1、2或3；n為0、1、2或3；p為0、1、2或3。

本發明的一個或多個實施方式提供式一種製備式(I)、(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I’)、(I-1’)、(I-2’)或者(I-3’)所述的化合物或者其藥學上可接受的鹽、立體異構物或氘代物的中間體，所述的中間體或者其藥學上可接受的鹽、立體異構物或氘代物具有式(I-7)所示的結構：

其中：X₁為NH、O或4至6元雜環，所述4至6元雜環包含1至3個選自N和O的雜原子；X₂為O或鍵；X₃、X₄各自獨立地為C或N；R_1a、R_1b各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；R_2a、R_2b各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；或者R_2a、R_2b與相連的碳原子形成3至5元環烷基；R₃為H、D、C_1-6烷基、鹵素或氰基，所述C_1-6烷基任選地被1至3個鹵素取代；R₄、R₅各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；或者R₄、R₅與相連的碳原子形成3至5元環烷基；R₆、R₇各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；R₈、R₉各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；或者R₈、R₉與相連的碳原子形成=O；R₁₀各自獨立地為C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、CONR_10aR_10b、鹵素、氰基、S(O)₂R_10c、SR_10d或3至5元環烷基，所述C_1-6烷基、C_1-6烷氧基任選地被1至3個鹵素取代；R_10a、R_10b、R_10c、R_10d各自獨立地為H、D或C_1-6烷基； G為

，R_a為C_1-6烷基、C_3-5環烷基、鹵素或氰基，所述C_1-6烷基任選地被1至3個鹵素取代； P₂為胺基保護基，優選-SEM或者-PMB；B為5至10元的碳環或雜環，所述雜環包含1至3個選自N、O和S的雜原子；C為5至6元雜環，所述雜環包含1至3個N雜原子；m為1、2或3；n為0、1、2或3；p為0、1、2或3。

本發明的一個或多個實施方式提供藥物組合物，所述藥物組合物包括：(1)本發明的化合物或者其藥學上可接受的鹽、立體異構物或氘代物；(2)任選的一種或多種其他活性成分；以及 (3)藥學上可接受的載體和/或賦形劑。

本發明的一個或多個實施方式提供本發明的化合物或者其藥學上可接受的鹽、立體異構物或氘代物或者本發明的藥物組合物在製備抗腫瘤藥物中的用途。

本發明的一個或多個實施方式提供本發明的化合物或者其藥學上可接受的鹽、立體異構物或氘代物或者本發明的組合物，其用作藥物。

本發明的一個或多個實施方式提供本發明的化合物或者其藥學上可接受的鹽、立體異構物或氘代物或者本發明的組合物，其用於治療/預防癌症的方法。

本發明的一個或多個實施方式提供治療/預防癌症的方法，其包括將本發明的化合物或者其藥學上可接受的鹽、立體異構物或氘代物或者本發明的組合物給予有此需要的對象。

除非有相反的陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。

本發明所述基團和化合物中所涉及的碳、氫、氧、硫、氮或F、Cl、Br、I均包括它們的同位素情況，及本發明所述基團和化合物中所涉及的碳、氫、氧、硫或氮任選進一步被一個或多個它們對應的同位素所替代，其中碳的同位素包括¹²C、¹³C和¹⁴C，氫的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氫)、氚(T，又叫超重氫)，氧的同位素包括¹⁶O、¹⁷O和¹⁸O，硫的同位素包括³²S、³³S、³⁴S和³⁶S，氮的同位素包括¹⁴N和¹⁵N，氟的同位素包括¹⁷F和¹⁹F，氯的同位素包括³⁵Cl和³⁷Cl，溴的同位素包括⁷⁹Br和⁸¹Br。

「烷基」是指1至20個碳原子的直鍊或支鏈飽和脂肪族烴基，優選為1至8個(例如1、2、3、4、5、6、7、8個)碳原子的烷基，更優選為1至6個碳原子的烷基，進一步優選為1至4個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基及其各種支鏈異構物；當烷基被取代基時，可以任選進一步被1個或者多個取代基所取代。

「烷氧基」是指烷基中至少1個碳原子被氧原子取代所形成的基團。非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、環丙氧基和環丁氧基。所述的烷基定義與上文所述的「烷基」定義相同。

「烯基」是指含有1至10個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個)碳-碳雙鍵，由2至20個碳原子組成的直鍊或者支鏈不飽和脂肪族烴基，優選2至12個(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12個)碳原子的烯基，更優選2至8個碳原子的烯基，進一步優選2至6個碳原子的烯基。非限制性實例包括乙烯基、丙烯-2-基、丁烯-2-基、丁烯-2-基、戊烯-2-基、戊烯-4-基、己烯-2-基、己烯-3基、庚烯-2-基、庚烯-3-基、庚烯-4-基、辛烯-3-基、壬烯-3-基、癸烯-4-基和十一烯-3-基。所述的烯基可以任選進一步被1個或者多個取代基所取代。

「炔基」是指含有1至10個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10個)碳-碳叁鍵，由2至20個碳原子組成的直鍊或者支鏈不飽和脂肪族烴基，優選2至12個(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個)碳原子的炔基，更優選2至8個碳原子的炔基，進一步優選2至6個碳原子的炔基。非限制性實例包括乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、丁炔-3-基、3,3-二甲基丁炔-2-基、戊炔-1-基、戊炔-2-基、己炔-1-基、1-庚炔-1-基、庚炔-3-基、庚炔-4-基、辛炔-3-基、壬炔-3-基、癸炔-4-基、十一炔-3-基、十二炔-4-基。所述的炔基可以任選進一步被一至多個取代基所取代。

「芳基」是指是指取代的或未取代的芳香環，其可以是5至8元(例如5、6、7、8元)的單環、5至12元(例如5、6、7、8、9、10、11、12元)雙環或者10至15元(例如10、11、12、13、14、15元)三環體系，其可以是橋環或者螺環，非限制性實例包括苯基、萘基。所述的芳基可以任選進一步被1個或者多個取代基所取代。

「雜芳基」是指取代的或未取代的芳香環，其可以是3至8元(例如3、4、5、6、7、8元)的單環、5至12元(例如5、6、7、8、9、10、11、12元)雙環或者10至15元(例如10、11、12、13、14、15元)三環體系，且包含1至6個(例如1、2、3、4、5、6個)選自N、O或S的雜原子，優選5至8元雜芳基，雜芳基的環中選擇性取代的1至4個(例如1、2、3、4個)N、S可被氧化成各種氧化態。雜芳基可以連接在雜原子或者碳原子上，雜芳基可以是橋環或者螺環，非限制性實例包括環吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、哌啶基苯並咪唑基、苯並吡啶基、吡咯並吡啶基。雜芳基任選進一步被1個或多個取代基所取代。

「碳環基」或「碳環」是指飽和或者不飽和的芳香環或者非芳香環。當為芳香環時，其定義與上文「芳基」的定義相同；當為非芳香環時，其可以是3至10元(例如3、4、5、6、7、8、9、10元)的單環、4至12元(例如4、5、6、7、8、9、10、11、12元)雙環或者10至15元(例如10、11、12、 13、14、15元)三環體系，可以是橋環或者螺環，非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、1-環戊基-1-烯基、1-環戊基-2-烯基、1-環戊基-3-烯基、環己基、1-環己基-2-烯基、1-環己基-3-烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、環十一烷基、環十二烷基、

所述的「碳環基」或「碳環」任選進一步被1個或者多個取代基所取代。

「雜環基」或「雜環」是指飽和或不飽和的芳香性雜環或者非芳香性雜環，當為芳香性雜環時，其定義與上文「雜芳基」定義相同；當為非芳香性雜環時，其可以是3至10元(例如3、4、5、6、7、8、9、10元)的單環、4至12元(例如4、5、6、7、8、9、10、11、12元)雙環或者10至15元(例如10、11、12、13、14、15元)三環體系，且包含1至4個(例如1、2、3、4個)選自N、O或S的雜原子，優選3至8元雜環基。「雜環基」或「雜環」的環中選擇性取代的1至4個(例如1、2、3、4個)N、S可被氧化成各種氧化態；「雜環基」或「雜環」可以連接在雜原子或者碳原子上；「雜環基」或「雜環」可以為橋環或者螺環。「雜環基或「雜環」的非限制性實例包括環氧乙基、環氧丙基、氮雜環丙基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、硫雜環丁基、1,3-二氧戊環基、1,4-二氧戊環基、1,3-二氧六環基、氮雜環庚基、氧雜環庚基、硫雜環庚基、氧氮雜卓基、二氮雜卓基、硫氮雜卓基、吡啶基、高哌啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、哌嗪基、高哌嗪基、咪唑基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻噁烷基、1,3-二噻烷基、二氫呋喃基、二噻戊環基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡啶基、四氫噻喃基、四氫吡咯基、四氫咪唑基、四氫噻唑基、四氫吡喃基、苯並咪唑基、苯並吡啶基、吡咯並吡啶基、吡唑並嘧啶基、咪唑並吡嗪基、苯並二氫呋喃基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氫吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧雜環己基、1,3-二氧戊基、吡唑啉基、二噻烷基、二噻茂烷基、二氫噻吩基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、3-氮雜雙環[3.1.0]己基、3-氮雜雙環[4.1.0]庚基、氮雜雙環[2.2.2]己基、3H-吲哚基喹嗪基、N-吡啶基尿素、1,1-二氧硫代嗎啉基、氮雜二環[3.2.1]辛烷基、氮雜二環[5.2.0]壬烷基、氧雜三環[5.3.1.1]十二烷基、氮雜金剛烷基和氧雜螺[3.3]庚烷基。所述的「雜環基」或「雜環」可以任選進一步被1個或者多個取代基所取代。

「環烷基」是指飽和的環烴基，其環可以為3至10元(例如3、4、5、6、7、8、9、10元)的單環、4至12元(例如4、5、6、7、8、9、10、11、12元)雙環或者10至20元(例如10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20元)多環體系，環碳原子優選3至10個碳原子，進一步優選3至8個碳原子。「環烷基」非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、1,5-環辛二烯基、1,4-環己二烯基和環庚三烯基等。當環烷基被取代時，可以任選進一步被1個或者多個取代基所取代。

「雜環烷基」是指取代的或未取代的飽和非芳香環基，其可以是3至8元(例如3、4、5、6、7、8元)的單環、4至12元(例如4、5、6、7、8、9、10、11、12元)雙環或者10至15元(例如10、11、12、13、14、15元)三環體系，且包含1、2或3個選自N、O或S的雜原子，優選3至8元雜環基。「雜環烷基」的環中選擇性取代的1、2或3個N、S可被氧化成各種氧化態；「雜環烷基」可以連接在雜原子或者碳原子上；「雜環烷基」可以為橋環或者螺環。「雜環烷基」非限制性實例包括環氧乙基、氮雜環丙基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、1,3-二氧戊環基、1,4-二氧戊環基、1,3-二氧六環基、氮雜環庚基、哌啶基、哌叮基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1,3-二噻烷基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、四氫咪唑基、四氫噻唑基、四氫吡喃基、氮雜二環[3.2.1]辛烷基、氮雜二環[5.2.0]壬烷基、氧雜三環[5.3.1.1]十二烷基、氮雜金剛烷基和氧雜螺[3.3]庚烷基。

當上文所述的「烷基」、「烷氧基」、「烯基」、「炔基」、「芳基」、「雜芳基」、「碳環基」、「碳環」、「雜環基」、「雜環」、「環烷基」、「雜環烷基」或者「雜環基」被取代時，可以選進一步被0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或者10個選自F、Cl、Br、I、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、C_1-6烷基胺基、=O、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-NR_q4R_q5、=NR_q6、-C(=O)OC_1-6烷基、-OC(=O)C_1-6烷基、-C(=O)NR_q4R_q5、C_3-8環烷基、C_3-8雜環烷基、C_6-10芳基、C_5-10雜芳基、-C(=O)OC_6-10芳基、-OC(=O)C_6-10芳基、-OC(=O)C_5-10雜芳基、-C(=O)OC_5-10雜芳基、-OC(=O)C_3-8雜環烷基、-C(=O)OC_3-8雜環烷基、-OC(=O)C_3-8環烷基、-C(=O)OC_3-8環烷基、-NHC(=O)C_3-8雜環烷基、-NHC(=O)C_6-10芳基、-NHC(=O)C_5-10雜芳基、-NHC(=O)C_3-8環烷基、-NHC(=O)C_3-8雜環烷基、-NHC(=O)C_2-6烯基或者-NHC(=O)C_2-6炔基的取代基所取代，且其中所述的取代基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8環烷基、C_3-8雜環烷基、C_6-10芳基、C_5-10雜芳基、-NHC(=O)C_6-10芳基、-NHC(=O)C_5-10雜芳基、-NHC(=O)C_3-8雜環烷基或者-NHC(=O)C_3-8環烷基任選進一步被1至3個選自OH、F、Cl、Br、I、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、-NR_q4R_q5或者=O的取代基所取代；R_q選自C_1-6烷基、C_1-6 烷氧基或者C_6-10芳基；R_q2、R_q3選自H或者C_1-6烷基；其中，R_q4、R_q5選自H、C_1-6烷基、-NH(C=NR_q)NR_q2R_q3、-S(=O)2NR_q2R_q3、-C(=O)R_q1或者-C(=O)NR_q2R_q3，其中所述的C_1-6烷基任選進一步被1個或者多個選自OH、F、Cl、Br、I、C_1-6烷基、C_1-66烷氧基、C_6-10芳基、C_5-10雜芳基、C_3-8環烷基或者C_3-8雜環烷基的取代基所取代；或者R_q4與R_q5及N原子形成一個3至8元雜環，所述雜環可以含有1個或者多個選自N、O或者S的雜原子。

鹵素包括F、Cl、Br和I。

「藥學上可接受的鹽」或者「其藥學上可接受的鹽」是指本發明化合物保持游離酸或者游離鹼的生物有效性和特性，且所述的游離酸通過與無毒的無機鹼或者有機鹼，所述的游離鹼通過與無毒的無機酸或者有機酸反應獲得的鹽。

「藥物組合物」是指一種或多種本發明所述化合物、其藥學上可接受的鹽或前藥和其它化學組分形成的混合物，其中，「其它化學組分」是指藥學上可接受的載體、賦形劑和/或一種或多種其它治療劑。

「載體」是指不會對生物體產生明顯刺激且不會消除所給予化合物的生物活性和特性的材料。

「賦形劑」是指加入到藥物組合物中以促進化合物給藥的惰性物質。非限制性實例包括碳酸鈣、磷酸鈣、糖、澱粉、纖維素衍生物(包括微晶纖維素)、明膠、植物油、聚乙二醇類、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、粘合劑和崩解劑。

「立體異構物」是指由分子中原子在空間上排列方式不同所產生的異構物，包括順反異構物、對映異構物和構象異構物。

「任選」或「任選地」或「選擇性的」或「選擇性地」是指隨後所述的事件或狀況可以但未必發生，該描述包括其中發生該事件或狀況的情況及其中未發生的情況。例如，「選擇性地被烷基取代的雜環基」是指該烷基可以但未必存在，該描述包括其中雜環基被烷基取代的情況，及其中雜環基未被烷基取代的情況。

以下實施例詳細說明本發明的技術方案，但本發明的保護範圍包括但是不限於此。

實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，室溫最適宜的反應溫度，為20℃-30℃；

中間體1

5-氯-2(4-酮基芐基)-4-(三氟寇基)-3(2H)-酮(中間體1)

5-chloro-2-(4-methoxybenzyl)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one

第一步：4,5-二溴-2-(4-甲氧基芐基)噠嗪-3(2H)-酮(1b)

4,5-dibromo-2-(4-methoxybenzyl)pyridazin-3(2H)-one

在0~10℃下，向4,5-二溴-2,3-二氫噠嗪-3-酮(1a,50g，196.94mmol，1.0equiv)的N,N-二甲基甲醯胺(500mL)溶液中，分批次加入氫化鈉(11.82g，295.41mmol，1.5equiv，60%)，隨後在0℃下加入1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(46.06g，294.11mmol，1.49equiv)。加畢，將反應混合液於室溫下攪拌3h。待反應完全後將反應液緩慢傾倒入1.0L冰水混合物中淬滅，並用二氯甲烷(2×500mL)萃取。合併有機層並濃縮。用甲醇(500mL×2)洗滌固體，得1b，為黃色固體(48.4g，產率66%)。

LC-MS m/z(ESI)=375.00[M+1]。

第二步：4-溴-5-甲氧基-2-(4-甲氧基芐基)噠嗪-3(2H)-酮(1c)

4-bromo-5-methoxy-2-(4-methoxybenzyl)pyridazin-3(2H)-one

將1b(48.4g，129.40mmol，1.0equiv)，氫氧化鉀(21.78g，388.30mmol，3.00equiv)溶解於甲醇(417mL)中，反應液於室溫下攪拌2h。將所得反應混合物濃縮至80mL，過濾得粗品。將所得濾餅在水(160mL)中製漿1h，過濾得1c，為白色固體(38.72g，產率92%)。

LC-MS m/z(ESI)=326.30[M+1]。

第三步：5-甲氧基-2-(4-甲氧基芐基)-4-(三氟甲基)噠嗪-3(2H)-酮(1d)

5-methoxy-2-(4-methoxybenzyl)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one

稱取1c(14g，43.04mmol，1.0equiv)和CuI(4.10g，21.52mmol，0.50equiv)與250mL反應燒瓶中，以N-甲基吡咯烷酮(72mL)溶解，隨後緩慢加入2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯(16.4mL，129.11mmol，3.0equiv)。加畢，將反應置於100℃油浴中攪拌反應3h。待反應完全後，向反應液中加入90mL水淬滅。二氯甲烷(3×60mL)萃取所得溶液。合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮，將殘留物通過柱層析(石油醚：乙酸乙酯=1：1)純化得1d，白色固體(12.1g，產率89%)。

LC-MS m/z(ESI)=315.10[M+1]。

第四步：5-羥基-2-(4-甲氧基芐基)-4-(三氟甲基)噠嗪-3(2H)-酮(1e)

5-hydroxy-2-(4-methoxybenzyl)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one

在室溫下，向1d(12.1g，38.52mmol，1.0equiv)的N,N-二甲基-甲醯胺(60mL)溶液中，逐滴加入三甲基碘矽烷(9.97g，50.07mmol，1.3equiv)。所得反應液在85℃下攪拌20h。待反應完畢，向反應混合物中加入60mL水淬滅反應，隨後二氯甲烷(3×60mL)萃取所得溶液。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮，殘留物柱層析(石油醚：乙酸乙酯=1：1)純化得1e，為白色固體(10.4g，產率90%)。

LC-MS m/z(ESI)=301.07[M+1]。

第五步：5-氯-2-(4-甲氧基芐基)-4-(三氟甲基)噠嗪-3(2H)-酮(中間體1)

5-chloro-2-(4-methoxybenzyl)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one

在0℃下，向化合物1e(10.4g，34.66mmol，1.0equiv)的N,N-二甲基甲醯胺(52mL)溶液中，緩慢滴加草醯氯(8.79g，69.32mmol，2.0equiv)。加畢，將反應混合液於室溫下攪拌8h。待反應完全，向反應液中加入550mL水淬滅。過濾混合液，得中間體1，白色固體(11.04g，99%)。

LC-MS m/z(ESI)=319.68[M+1]。

中間體2

(S)-1-((5-(4-甲氧基芐基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙-2-胺(中間體2)

(S)-1-((5-(4-methoxybenzyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-amine

第一步：5-(4-甲氧基芐基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡嗪-2-羧酸乙酯(2b)

ethyl-5-(4-methoxybenzyl)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazine-2-carboxylate

稱取4-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡嗪-2-羧酸乙酯(2a，5.0g，24mmol，1.0equiv)，對甲氧基芐溴(4.2mL，28.8mmol，1.2equiv)溶於N,N-二甲基甲醯胺(50mL)，於冰浴下緩慢加入氫化鈉(1.15g，28.8mmol，1.2equiv)，加畢，室溫下反應3h。反應完全，加水淬滅，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，旋乾有機相。粗品經快速柱層析(二氯甲烷：甲醇=20：1)純化得2b，為白色固體(7.5g，產率92%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.33-7.23(m,2H),7.14(s,1H),6.94-6.87(m,2H),4.62(s,2H),4.50-4.38(m,2H),4.28(q,2H),3.76-3.69(m,5H),1.29(t,3H)。

LC-MS m/z(ESI)=330.10[M+1]。

第二步：(5-(4-甲氧基芐基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡嗪-2-基)甲醇(2c)

(5-(4-methoxybenzyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methanol

稱取2b(4.1g，12.5mmol，1.0equiv)溶解於四氫呋喃中(100mL)。氮氣保護，冰浴下緩慢滴加四氫鋰鋁的四氫呋喃溶液(50mL,50mmol,4.0equiv)。滴畢，升至70℃反應10min。反應完全，冷卻至室溫，於冰水浴淬滅反應，抽濾，旋乾濾液，粗品經快速柱層析(二氯甲烷：甲醇=10：1)，純化得2c，為黃色固體(2.45g，產率71%)。

LC-MS m/z(ESI)=274.10[M+1]。

第三步：(S)-1-((5-(4-甲氧基芐基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙-2-胺(中間體2)

向25mL反應瓶中，加入2c(864mg，3.16mmol，1.0equiv)，無水N,N-二甲基甲醯胺(18mL)溶解。N₂保護，0℃下分批加入氫化鈉(300mg，7.51mmol，2.5eq)，加畢，於該溫度下繼續攪拌30min。隨後，向反應體系中緩慢滴加(S)-4-甲基-1,2,3-氧雜噻唑烷-3-羧酸叔丁酯2,2-二氧化物的N,N-二甲基甲醯胺溶液(18mL)，保持滴加過程溫度為0℃並繼續攪拌2h。待反應完全，調節反應體系pH=3，並室溫攪拌0.5h。反應混合物以EA(3×120mL)的萃取。合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮，得粗品，柱層析(二氯甲烷：甲醇=40：1)純化得中間體2，為白色固體(252mg，產率24%)。

LC-MS m/z(ESI)=331.50[M+1]。

中間體3

(S)-5-((1-((4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)噠嗪-3(2H)-酮(中間體3)

(S)-5-((1-((4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one

第一步：(S)-2-(4-甲氧基芐基)-5-((1-((5-(4-甲氧基芐基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)噠嗪-3(2H)-酮(3a)

(S)-2-(4-methoxybenzyl)-5-((1-((5-(4-methoxybenzyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one

稱取中間體2(252mg，0.764mmol，1.0eq)與中間體1(291.4mg，0.916mmol，1.1equiv)於10mL反應瓶中，並加入N,N-二甲基甲醯胺(3.0mL)溶解。隨後，依次加入N,N-二異丙基乙胺(0.5mL，3.06mmol，4.0equiv)。將混合物於100℃下攪拌反應4h。待反應完全後，真空濃縮，將殘留物通過柱層析(石油醚：乙酸乙酯=1：1.5)純化得3a，為白色固體(359.8mg，產率77%)。

LC-MS m/z(ESI)=613.62[M+1]。

第二步：(S)-5-((1-(((4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)噠嗪-3(2H)-酮(中間體3)

向稱有3a(359.8mg，0.588mmol，1.0equiv)的10mL反應燒瓶中依次加入三氟乙酸(3.4mL)和三氟甲磺酸(0.42mL，4.7mmol，8.0equiv)。加畢，反應於25℃下攪拌1h。隨後，將反應液置於70℃油浴下攪拌。待反應完畢，向反應液中加入15mL水淬滅。所得溶液用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。通過碳酸鉀水溶液將有機層的pH值調節至8到9。合併有機層，真空濃縮，殘留物經MPLC(水/乙腈=1：1)純化得中間體3，白色固體(48mg，產率22%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.46(s,1H),8.81(s,2H),7.90(s,1H),6.28(dd,1H),6.11(s,1H),5.01(s,2H),4.41(d,2H),4.32(t,2H),4.16(t,3H),3.55-3.45(m,2H),1.15(d,3H)。

LC-MS m/z(ESI)=373.1[M+1]。

中間體4

(S)-1-((5-(4-甲氧基芐基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡嗪-2-基-4,4-d2)甲氧基-d2)丙烷-2-胺(中間體4)

(S)-1-((5-(4-methoxybenzyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl-4,4-d2)methoxy-d2)propan-2-amine

第一步：(5-(4-甲氧基芐基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡嗪-2-基-4,4-d2)甲烷-d2-醇(4a)

(5-(4-methoxybenzyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl-4,4-d2)methan-d2-ol

稱取2b(3.3g，10.0mmol，1.0equiv)溶解於四氫呋喃中(60mL)。氮氣保護，冰浴下緩慢加入氘代鋰鋁(1.68g,40.0mmol,4.0equiv)。滴畢，升至70℃反應10min。反應完全，冷卻至室溫，於冰水浴淬滅反應，抽濾，旋乾濾液，粗品經快速柱層析(二氯甲烷：甲醇=10：1)，純化得4a，為白色固體(2.60g，產率93.8%)。

¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)：δ 7.28(d,1H),6.89(d,1H),5.95(s,1H),4.16(t,1H),3.81(s,2H),3.68(s,1H)。

LC-MS m/z(ESI)=278.10[M+1]。

第二步：(S)-1-((5-(4-甲氧基芐基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡嗪-2-基-4,4-d2)甲氧基-d2)丙烷-2-胺(中間體4)

向25mL反應瓶中，加入4a(2.6g，9.3mmol，1.0equiv)，無水N,N-二甲基甲醯胺(26mL)溶解。N₂保護，0℃下分批加入氫化鈉(720mg，18.6mmol，2.0eq)，加畢，於該溫度下繼續攪拌10min。隨後，向反應體系中緩慢滴加(S)-4-甲基-1,2,3-氧雜噻唑烷-3-羧酸叔丁酯2,2-二氧化物的N,N- 二甲基甲醯胺溶液(3.0g in 18mL)，保持滴加過程溫度為0℃並繼續攪拌2h。待反應完全，鹽酸溶液(2M)調節反應體系至pH=3，並室溫攪拌0.5h。反應混合物以EA(3×120mL)的萃取。合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮，得粗品，柱層析(二氯甲烷：甲醇=40：1)純化得中間體4，為白色固體(2.8g，產率94%)。

LC-MS m/z(ESI)=335.10[M+1]。

中間體5

(S)-5-((1-((4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡嗪-2-基-4,4-d2)甲氧基-d2)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)噠嗪-3(2H)-酮(中間體5)

(S)-5-((1-((4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl-4,4-d2)methoxy-d2)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one

第一步：(S)-2-(4-甲氧基芐基)-5-((1-((5-(4-甲氧基芐基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡嗪-2-基)-4,4-d2)甲氧基-d2)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)噠嗪-3(2H)-酮(5a)

(S)-2-(4-methoxybenzyl)-5-((1-((5-(4-methoxybenzyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl-4,4-d2)methoxy-d2)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one

稱取中間體4(6g，16.2mmol，1.5eq)與中間體1(3.4g，10.7mmol，1.0equiv)於10mL反應瓶中，並加入乙腈(30mL)溶解。隨後，加入三乙胺(6.2mL，45mmol，4.5equiv)。將混合物於80℃下攪拌反應4h。待反應完全後，真空濃縮，將殘留物通過柱層析(石油醚：乙酸乙酯=1：1.5)純化得5a，為白色固體(2.0g，產率30%)。

LC-MS m/z(ESI)=617.10[M+1]。

第二步：(S)-5-((1-((4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡嗪-2-基-4,4-d2)甲氧基-d2)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)噠嗪-3(2H)-one-酮(中間體5)

向稱有5a(2.0g，3.2mmol，1.0equiv)的10mL反應燒瓶中依次加入三氟乙酸(8mL)和三氟甲磺酸(1.4mL，16mmol，5.0equiv)。加畢，反應於25℃下攪拌1h。隨後，將反應液置於70℃油浴下攪拌。待反應完畢，向反應液中加入15mL水淬滅。所得溶液用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。通過碳酸鉀水溶液將有機層的pH值調節至8到9。合併有機層，真空濃縮，殘留物經MPLC(水/乙腈=1：1)純化得中間體5，為白色固體(500mg，產率42%)。

中間體6

(S)-2-((2-胺基丙氧基)甲基)-5-(4-甲氧基芐基)-6,7-二氫吡唑並6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(中間體6)

(S)-2-((2-aminopropoxy)methyl)-5-(4-methoxybenzyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-4(5H)-one

第一步：2-(羥甲基)-5-(4-甲氧基芐基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(6a)

2-(hydroxymethyl)-5-(4-methoxybenzyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-4(5H)-one

稱取2b(4.0g，12.0mmol，1.0equiv)溶解於無水甲醇中(40mL)。氮氣保護，冰浴下緩慢加入硼氫化鈉(9.8g,259.0mmol,21.5equiv)。室溫反應48h，於冰水浴淬滅反應，二氯甲烷萃取，濃縮有機相。粗品經快速柱層析(二氯甲烷：甲醇=10：1)，純化得6a，為白色固體(2.80g，產率81%)。

¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)：δ 7.26-7.21(m,2H),6.91-6.84(m,3H),4.70(s,2H),4.68(s,2H),4.31-4.20(m,2H),3.80(s,3H),3.66-3.58(m,2H)。

LC-MS m/z(ESI)=288.10[M+1]。

第二步：(S)-2-((2-胺基丙氧基)甲基)-5-(4-甲氧基芐基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(中間體6)

(S)-2-((2-aminopropoxv)methyl)-5-(4-methoxybenzyl)- 6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-4(5H)-one

向25mL反應瓶中，加入6a(2.6g，9.0mmol，1.0equiv)，無水N,N-二甲基甲醯胺(20mL)溶解。N₂保護，0℃下分批加入氫化鈉(540mg，13.5mmol，1.5eq)，加畢，於該溫度下繼續攪拌10min。隨後，向反應體系中緩慢滴加(S)-4-甲基-1,2,3-氧雜噻唑烷-3-羧酸叔丁酯2,2-二氧化物的N,N-二甲基甲醯胺溶液(4.2g in 20mL)，保持滴加過程溫度為0℃並繼續攪拌2h。待反應完全，鹽酸溶液(2M)調節反應體系至pH=3，並室溫攪拌0.5h。反應混合物以EA(3×120mL)的萃取。合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮，得粗品，柱層析(二氯甲烷：甲醇=40：1)純化得中間體6，為白色固體(3.0g，產率97%)。

LC-MS m/z(ESI)=345.10[M+1]。

中間體7

(S)-2-((2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫噠嗪-4-基)胺基)丙氧基)甲基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(中間體7)

(S)-2-((2-((6-oxo-5-(trifluoromethyl)-1,6-dihydropyridazin-4-yl)amino)propoxy)methyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-4(5H)-one

第一步：(S)-5-(4-甲氧基芐基)-2-((2-((1-(4-甲氧基芐基)-6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫噠嗪-4-基)胺基)丙氧基)甲基)-6,7-二氫吡唑[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(7a)

(S)-5-(4-methoxybenzyl)-2-((2-((1-(4-methoxybenzyl)-6-oxo-5-(trifluoromethyl)-1,6-dihydropyridazin-4-yl)amino)propoxy)methyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-4(5H)-one

稱取中間體6(3.7g，10.7mmol，1.5eq)與中間體1(2.3g，7.2mmol，1.0equiv)於100mL反應瓶中，加入乙腈(20mL)溶解。隨後，加入三乙胺(4.5mL，32.4mmol，4.5equiv)。將混合物於80℃下攪拌反應4h。待反應完全後，真空濃縮，將殘留物通過柱層析(石油醚：乙酸乙酯=1：1.5)純化得7a，為白色固體(5.0g，產率74%)。

LC-MS m/z(ESI)=627.10[M+1]。

第二步：(S)-2-((2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫噠嗪-4-基)胺基)丙氧基)甲基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(中間體7)

(S)-2-((2-((6-oxo-5-(trifluoromethyl)-1,6-dihydropyridazin-4-yl)amino) propoxy)methyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-4(5H)-one

向稱有7a(4.7g，7.5mmol，1.0equiv)的10mL反應燒瓶中依次加入三氟乙酸(18mL)和三氟甲磺酸(4.0mL，45mmol，6equiv)。加畢，反應於25℃下攪拌2h。反應完畢，向反應液中加入15mL水淬滅。所得溶液用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。通過碳酸鉀水溶液將有機層的pH值調節至8到9。合併有機層，真空濃縮，殘留物經MPLC(水/乙腈=1：1)純化得中間體7，為白色固體(2.6g，產率89%)。

LC-MS m/z(ESI)=387.10[M+1]。

中間體8

(2S)-1-(1-(5-(4-甲氧基芐基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡嗪-2-基)乙氧基)丙-2-胺(中間體8)

(2S)-1-(1-(5-(4-methoxybeinzyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)ethoxy)propan-2-amine

第一步：5-(4-甲氧基芐基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡嗪-2-甲醛(8a)

5-(4-methoxybenzyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazine-2-carbaldehyde

稱取(5-(4-甲氧基芐基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡嗪-2-基)甲醇(2c，1.4g，5.1mmol，1.0equiv)，戴斯-馬丁氧化劑(2.6g，6.2mmol，1.2equiv)溶於二氯甲烷(20mL)，加畢，室溫下反應3h。反應完全，過濾，旋乾有機相，得淡紅色油狀粗品8a直接用於下一步反應(1.0g，產率71.4%)。

LC-MS m/z(ESI)=272.4[M+1]。

第二步：1-(5-(4-甲氧基芐基)-4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)乙烷-1-醇(8b)

1-(5-(4-methoxybenzyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a] pyrazin-2-yl)ethan-1-ol

稱取8a(1.0g，3.7mmol，1.0equiv)溶解於四氫呋喃中(20mL)。氮氣保護，乾冰/乙醇浴下緩慢滴加甲基溴化鎂的四氫呋喃溶液(3.7mL,11mmol,3.0equiv)。反應2h，反應完全。飽和氯化銨淬滅，乙酸乙酯(3×60mL)萃取所得溶液。合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮，將殘留物通過柱層析(石油醚：乙酸乙酯=1：2)純化得8b，淡黃色油狀物(600mg，產率57%)。

LC-MS m/z(ESI)=288.10[M+1]。

第三步：(2S)-1-(1-(5-(4-甲氧基芐基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡嗪-2-基)乙氧基)丙-2-胺(中間體8)

(2S)-1-(1-(5-(4-methoxybenzyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)ethoxy)propan-2-amine

向25mL反應瓶中，加入8b(600mg，2mmol，1.0equiv)，無水N,N-二甲基甲醯胺(10mL)溶解。N₂保護，0℃下分批加入氫化鈉(120mg，5mmol，2.5eq)，加畢，於該溫度下繼續攪拌30min。隨後，向反應體系中緩慢滴加(S)-4-甲基-1,2,3-氧雜噻唑烷-3-羧酸叔丁酯2,2-二氧化物的N,N-二甲基甲醯胺溶液(10mL)，保持滴加過程溫度為0℃並繼續攪拌2h。待反應完全，調節反應體系pH=3，並室溫攪拌0.5h。反應混合物以EA(3×120mL)的萃取。合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮，得粗品，柱層析(乙酸乙酯：石油醚=1：0)純化得中間體8，為淡黃色固體(600mg，產率90%)。

LC-MS m/z(ESI)=334.50[M+1]。

中間體9

5-(((2S)-1-(1-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡嗪-2-基)乙氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)噠嗪-3(2H)-酮(中間體9)

5-(((2S)-1-(1-(4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)ethoxy)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one

第一步：2-(4-甲氧基芐基)-5-((2S)-1-(1-(5-(4-甲氧基芐基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡嗪-2-基)乙氧基)丙烷-2-基)胺基)- 4-(三氟甲基)噠嗪-3(2H)-酮(9a)

2-(4-methoxybenzyl)-5-(((2S)-1-(1-(5-(4-methoxybenzyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)ethoxy)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one

稱取中間體8(600mg，1.75mmol，1.0eq)與中間體1(660mg，1.92mmol，1.1equiv)於10mL反應瓶中，並加入N,N-二甲基-甲醯胺(5.0mL)溶解。隨後，依次加入三乙胺(1.21mL，8.75mmol，5.0equiv)。將混合物於100℃下攪拌反應2h。待反應完全後，真空濃縮，將殘留物通過柱層析(石油醚：乙酸乙酯=0：1)純化得9a，白色固體(630mg，產率52%)。

LC-MS m/z(ESI)=627.28[M+1]。

第二步：(S)-5-((1-(((4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)噠嗪-3(2H)-酮(9b)

向稱有9a(630mg，1mmol，1.0equiv)的25mL反應燒瓶中依次加入三氟乙酸(5mL)和三氟甲磺酸(1mL，8mmol，8.0equiv)。加畢，反應於室溫下攪拌1h。反應完畢，向反應液中加入15mL水淬滅。所得溶液用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。通過碳酸鉀水溶液將有機層的pH值調節至8到9。合併有機層，真空濃縮，殘留物經MPLC(水/乙腈=4：6)純化得9b，白色固體(370mg，產率73.21%)。

LC-MS m/z(ESI)=507.23[M+1]。

第三步：5-(((2S)-1-(1-(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡嗪-2-基)乙氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)噠嗪-3(2H)-酮(中間體9)

向稱有9b(370mg，0.73mmol，1.0equiv)的25mL反應燒瓶中依次加入1，2二氯乙烷(5mL)，1-氯乙基氯甲酸酯(0.78mL，7.3mmol，10.0equiv)和碳酸鉀(203mg，1.46mmol，2.0equiv)。加畢，反應於室溫下攪拌8h。反應完畢，旋乾1，2二氯乙烷，加入甲醇(10mL)回流2h。真空濃縮，殘留物經MPLC(水/乙腈=4：6)純化得中間體9，為白色固體(100mg，產率35.40%)。

LC-MS m/z(ESI)=387.17[M+1]。

中間體10

(S)-2-((2-((1-(4-甲氧基芐基)-6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫噠嗪-4-基)胺基)丙氧基)甲基)-6,7-二氫吡唑[1,5-a]吡嗪-4(2H)-酮(中間體10)

(S)-2-((2-((1-(4-methoxybenzyl)-6-oxo-5-(trifluoromethyl)- 1,6-dihydropyridazin-4-yl)amino)propoxy)methyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-4(2H)-one

在10℃下，向中間體7(386mg，1.0mmol，1.0equiv)的N,N-二甲基甲醯胺(5mL)溶液中，加入氫化鈉(60mg，1.5mmol，1.5equiv，60%)，隨後在0℃下加入1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(187mg，1.2mmol，1.2equiv)。加畢，將反應混合於室溫下攪拌3h。待反應完全後將反應液緩慢傾倒入冰水混合物中淬滅，並用二氯甲烷(2×5mL)萃取，濃縮有機相。粗品經柱層析(二氯甲烷：甲醇=20：1)得中間體10，為白色油狀物(300mg，產率59%)。

LC-MS m/z(ESI)=507.1[M+1]。

中間體11

(S)-5-((1-((3-氯-4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)噠嗪-3(2H)-酮(中間體11)

(S)-5-((1-((3-chloro-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one

第一步：4-氯-1H-吡唑-3,5-二甲酸二乙酯(11b)

diethyl 4-chloro-1H-pyrazole-3,5-dicarboxylate

在室溫下於500mL單口瓶中加入11a(16.0g，75.47mmol，1.0equiv)，加入200mL乙酸溶解，加入10%次氯酸鈉(100mL)，於室溫下反應3h。反應完全，倒入600mL水中，過濾、洗滌固體、乾燥，得11b，為白色固體(13g，產率70%)。

LC-MS m/z(ESI)=246.04[M+1]。

第二步：1-(2-((叔丁氧羰基)胺基)乙基)-4-氯-1H-吡唑-3,5-二甲酸二乙酯(11c)

diethyl 1-(2-((tert-butoxycarbonyl)amino)ethyl)-4-chloro-1H-pyrazole-3,5-dicarboxylate

稱取11b(13g，52.8mmol，1.0equiv)於500mL三口瓶中，加入無水N,N-二甲基甲醯胺(150mL)溶解，緩慢加入叔丁基(2-溴乙基)胺基甲酸酯(13g,58.1mmol,1.1equiv)，加畢，加入碳酸銫(25.8g,79.2mmol,1.5equiv)，升至50℃反應3h。反應完全，倒入500mL水中，過濾、洗滌固體、乾燥，得11c，為白色固體(12.2g，產率59%)。

LC-MS m/z(ESI)=389.13[M+1]。

第三步：1-(2-胺基乙基)-4-氯-1H-吡唑-3,5-二甲酸二乙酯(11d)

Diethyl-1-(2-aminoethyl)-4-chloro-1H-pyrazole-3,5-dicarboxylate

向500mL反應瓶中，加入11c(12.2g，30.77mmol，1.0equiv)，冰浴下加入鹽酸二氧六環溶液(4N，100mL)溶解。攪拌1h。反應完全，真空濃縮，得11d，為白色固體(11g，產率99%)。

LC-MS m/z(ESI)=289.08[M+1]。

第四步： 3-氯-4-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-羧酸乙酯(11e)

Ethyl-3-chloro-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazine-2-carboxylate

向500mL反應瓶中，加入11d(12.2g，41.4mmol，1.0equiv)，加入碳酸鉀(17.25g，124mmol,3.0equiv)的水溶液(250mL)溶解。攪拌1h。過濾、洗滌固體、乾燥，得11e，為白色固體(8.0g，產率79%)。LC-MS m/z(ESI)=243.04[M+1]。

第五步：3-氯-5-(4-甲氧基芐基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡嗪-2-羧酸乙酯(11f)

Ethyl-3-chloro-5-(4-methoxybenzyl)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazine-2-carboxylate

參照上述2b的合成方法得11f，為白色固體(7g，產率54%)。

LC-MS m/z(ESI)=363.10[M+1]。

第六步：(3-氯-5-(4-甲氧基芐基)-4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲醇(11g)

(3-chloro-5-(4-methoxybenzyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a]pyrazin-2-yl)methanol

參照上述2c的合成方法得11g，為白色固體(4.2g，產率65%)。

LC-MS m/z(ESI)=307.11[M+1]。

第七步：叔丁基-(S)(1-((3-氯-5-(4-甲氧基芐基)-4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙-2-基)胺基甲酸酯(11h)

tert-butyl-(S)-(1-((3-chloro-5-(4-methoxybenzyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)carbamate

向250mL反應瓶中，加入11g(4.2g，11.5mmol，1.0equiv)，無水N,N-二甲基甲醯胺(100mL)溶解。氮氣保護，0℃下分批加入氫化鈉(552mg，23mmol，2.0equiv)，加畢，於該溫度下繼續攪拌30分鐘。隨後，向反應體系中緩慢滴加(S)-4-甲基-1,2,3-氧雜噻唑烷-3-羧酸叔丁酯2,2-二氧化物(4.1g,17.3mmol,1.5equiv)的N,N-二甲基甲醯胺溶液(50mL)，保持滴加過程溫度為0℃並繼續攪拌2h。待反應完全，調節反應體系pH=3，並室溫攪拌0.5h。反應混合物以乙酸乙酯(3×120mL)的萃取。合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮，得粗品，柱層析(二氯甲烷：甲醇=40：1)純化得11h，為黃色油狀物(3.6g，產率67%)。

LC-MS m/z(ESI)=464.22[M+1]。

第八步： (S)-1-((3-氯-5-(4-甲氧基芐基)-4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-胺(11i)

(S)-1-((3-chloro-5-(4-methoxybenzyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-amine

向100mL反應瓶中，加入11h(3.6g，9.13mmol，1.0equiv)，冰浴下加入鹽酸(4N，30mL)溶解。攪拌1h。反應完全，真空濃縮，得11i，為黃色油狀物(3.2g，產率92%)。

LC-MS m/z(ESI)=364.17[M+1]。

第九步：(S)-5-((1-((3-氯-5-(4-甲氧基芐基)-4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)胺基)-2-(4-甲氧基芐基)-4-(三氟甲基)噠嗪-3(2H)-酮(11j)

(S)-5-((1-((3-chloro-5-(4-methoxybenzyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)-2-(4-methoxybenzyl)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one

參照上述3a的合成方法得11j，為白色固體(2.2g，產率76%)。

LC-MS m/z(ESI)=646.29[M+1]。

第十步：(S)-5-((1-((3-氯-5-(4-甲氧基芐基)-4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)胺基)- 4-(三氟甲基)噠嗪-3(2H)-酮(11k)

(S)-5-((1-((3-chloro-5-(4-methoxybenzyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one

向稱有11j(2.6g，4.0mmol，1.0equiv)的100mL反應燒瓶中依次加入三氟乙酸(20mL)和三氟甲磺酸(1.37mL，16mmol，4.0equiv)。加畢，反應於25℃下攪拌1h。待反應完畢，所得溶液用飽和碳酸鉀淬滅pH值調節至8到9，乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合併有機層，真空濃縮，得11k，為白色固體(2.1g，產率99%)。

LC-MS m/z(ESI)=526.17[M+1]。

第十一步：(S)-5-((1-((3-氯-4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)噠嗪-3(2H)-酮(中間體11)

向稱有11k(1.8g，3.4mmol，1.0equiv)的25mL反應燒瓶中依次加入1，2二氯乙烷(20mL)，1-氯乙基氯甲酸酯(2.45mL，17.1mmol，5.0equiv)和N,N-二異丙基乙胺(2.24mL，13.6mmol，4equiv)。加畢，反應於室溫下攪拌3h。反應完畢，旋乾1，2二氯乙烷，加入甲醇(20mL)回流2h。真空濃縮，殘留物經MPLC(水/乙腈=4：6)純化得中間體11，為白色固體(400mg，產率29%)。

LC-MS m/z(ESI)=406.11[M+1]。

中間體12

(5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡嗪-2-基)甲醇(中間體12)

(5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methanol

第一步：4-胺基-3-側氧基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(12c)

tert-butyl 4-amino-3-oxopiperazine-1-carboxylate

稱取12a(2.0g，10mmol，1.0equiv)溶於N,N-二甲基甲醯胺(50mL)，冰浴下加入氫化鈉(600mg,15mmol，1.5equiv)，反應20min，分批加入12b(3.0g，13mmol，1.3equiv)，室溫攪拌24h，抽濾，旋乾濾液，得12c的粗品(2.0g，產率93%)，直接用於下一步反應。

LC-MS m/z(ESI)=216.10[M+1]。

第二步：4-(2-乙氧基-2-側氧基乙醯亞胺基)-3-側氧基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(12d)tert-butyl

4-(2-ethoxy-2-oxoacetimidamido)-3-oxopiperazine-1-carboxylate

稱取12c(1.3g，6.0mmol，1.0equiv)溶於無水乙醇，加入2-乙氧基-2-亞胺乙酸乙酯(2.0mL,15mmol，2.5equiv)，於90℃反應3h。冷卻至室溫，旋乾反應液，得12d的粗品(1.8g，產率95%)，直接用於下一步反應。LC-MS m/z(ESI)=315.10[M+1]。

第三步：7-(叔丁基)2-乙基5,6-二氫-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡嗪-2,7(8H)-二羧酸酯(12e)

7-(tert-butyl)2-ethyl 5,6-dihydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazine-2,7(8H)-dicarboxylate

稱取12d(4.4g，14mmol，1.0equiv)溶於甲苯(60mL)，加入對甲苯磺酸(3.1g，16.7mmol，1.2equiv)，於130℃冷凝回流(分水器分水)2h。待反應完全，冷卻至室溫，濃縮反應液，粗品經柱層析(正己烷：乙酸乙酯=2：1)得12e，為褐色油狀物(1.5g，產率36%)。

LC-MS m/z(ESI)=297.10[M+1]。

第四步：2-(羥甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(12f)

tert-butyl 2-(hydroxymethyl)-5,6-dihydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazine-7(8H)-carboxylate

稱取12e(0.9g，3mmol，1.0equiv)溶於無水甲醇(10mL)，加入硼氫化鈉(1.1g，30mmol，10equiv)，室溫反應24h。飽和氯化銨淬滅反應，二氯甲烷萃取(10mL)，濃縮有機相，粗品經柱層析(正己烷：乙酸乙酯=1：1)得12f，為褐色油狀物(0.7g，產率92%)。

LC-MS m/z(ESI)=255.10[M+1]。

第五步：(5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡嗪-2-基)甲醇(中間體12)

(5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methanol

稱取12f(300mg，1.2mmol，1.0equiv)溶於鹽酸二氧六環(3mL,4M)，室溫反應2h，抽濾，乾燥濾餅，得中間體12，為無色液體(120mg，產率65%)。

LC-MS m/z(ESI)=155.10[M+1]。

中間體13

(S)-1-((3-(三氟甲基)-5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-胺(中間體13)

(S)-1-((3-(trifluoromethyl)-5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-amine l

第一步：4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3,5-二甲酸二乙酯(13c)

diethyl 4-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-3,5-dicarboxylate

在室溫下於500mL單口瓶中加入13a(12.0g，75mmol，2.0equiv)，加入200mL四氫呋喃溶解，加入13b(4.275g，37.5mmol，1.0equiv)，於室溫下反應2h。反應完全，合併有機層，真空濃縮，通過柱層析(石油醚：乙酸乙酯=4：1)得13c，為黃色油狀物(12.1g，產率58%)。

LC-MS m/z(ESI)=280.07[M+1]。

第二步：1-(2-((叔丁氧羰基)胺基)乙基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3,5-二甲酸二乙酯(13d)

Diethyl-1-(2-((tert-butoxycarbonyl)amino)ethyl)-4-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-3,5-dicarboxylate

參照上述11c的合成方法，得13d，為淡黃色固體(15g，產率63%)。

LC-MS m/z(ESI)=423.16[M+1]。

第三步：1-(2-胺基乙基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3,5-二甲酸二乙酯(13e)

Diethyl-1-(2-aminoethyl)-4-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-3,5-dicarboxylate

參照上述11d的合成方法，得粗品13e，為白色固體(15g，產率62%)。

LC-MS m/z(ESI)=323.11[M+1]。

第四步：4-側氧基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-羧酸乙酯(13f)

Ethyl-4-oxo-3-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazine-2-carboxylate

參照上述11e的合成方法得到13f的粗品，為白色固體(12g，產率75%)。

LC-MS m/z(ESI)=277.07[M+1]。

第五步：5-(4-甲氧基芐基)-4-側氧基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡嗪-2-羧酸(13g)

5-(4-methoxybenzyl)-4-oxo-3-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazine-2-carboxylic acid

參照上述2b的合成方法得到13g，為黃色油狀物(12g，產率68%)。

LC-MS m/z(ESI)=369.09[M+1]。

第六步：(5-(4-甲氧基芐基)-3-(三氟甲基)- 4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡嗪-2-基)甲醇(13h)

(5-(4-methoxybenzyl)-3-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methanol

參照上述2c的合成方法，得13h，為白色固體(500mg，產率35%)。

LC-MS m/z(ESI)=341.14[M+1]。

第七步：叔丁基-(S)-(1-((5-(4-甲氧基芐基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙-2-基)胺基甲酸酯(13i)

tert-butyl-(S)-(1-((5-(4-methoxybenzyl)-3-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)carbamate

向100mL反應瓶中，加入13h(500mg，1.47mmol，1.0equiv)，無水N,N-二甲基甲醯胺(10mL)溶解。氮氣保護，0℃下分批加入氫化鈉(70mg，2.93mmol，2.0equiv)，加畢，於該溫度下繼續攪拌30分鐘。隨後，向反應體系中緩慢滴加(S)-4-甲基-1,2,3-氧雜噻唑烷-3-羧酸叔丁酯2,2-二氧化物(696.78mg,2.93mmol,2.0equiv)的N,N-二甲基甲醯胺溶液(10mL)，保持滴加過程溫度為0℃並繼續攪拌2h。待反應完全，調節反應體系pH=3，並室溫攪拌0.5h。反應混合物以EA(3×120mL)的萃取。合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮，得粗品，柱層析(二氯甲烷：甲醇=40：1)純化得13i，為白色固體(300mg，產率41%)。

LC-MS m/z(ESI)=498.24[M+1]。

第八步：叔丁基-(S)-(1-((3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙-2-基)胺基甲酸酯(13j)

tert-butyl-(S)-(1-((3-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)carbamate

參照上述中間體11類似的合成方法，得粗品13j，為黃色油狀物(300mg，產率70%)。

LCMS m/z=378.19[M+1]。

第九步：叔丁基-(S)-(1-((3-(三氟甲基)-5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙-2-基)胺基甲酸酯(13k)

tert-butyl-(S)-(1-((3-(trifluoromethyl)-5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)carbamate

分別稱取13j(300mg，0.6mmol，1.0equiv)，2-氯-5三氟甲基嘧啶(163mg，0.9mmol，1.5equiv)於50mL的反應瓶中，並以N，N-二甲基甲醯胺(10.0mL)溶解。向混合物中加入N，N-二異丙基-乙胺(0.495mL，3mmol，5.0equiv)，反應於90℃下攪拌1h。待反應完全後，真空濃縮反應混合物。殘留物經MPLC(水/乙腈=1：1)純化得13k，為黃色油狀物(200mg，產率64%)。

LCMS m/z=524.20[M+1]。

第十步：(S)-1-((3-(三氟甲基)-5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-胺(中間體13)

(S)-1-((3-(trifluoromethyl)-5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-amine

向100mL反應瓶中，加入13k(200g，0.38mmol，1.0equiv)，冰浴下加入鹽酸(4N，5mL)溶解。攪拌1h。反應完全，真空濃縮，得中間體13，為白色固體(161.8mg，產率98.3%)。

LCMS m/z=424.20[M+1]。

中間體14

2-氯-5-環丙基嘧啶(中間體14)

2-chloro-5-cyclopropylpyrimidine

將14a(2.0g，10.34mmol，1.0equiv)加入甲苯/水(50mL/2.5mL)混合溶液中，依次加入環丙基硼酸(1.15g，13.44mmol，1.3equiv)，Pd(dppf)Cl2(0.422g，0.517mmol，0.05equiv)，碳酸銫(10.11g，31.019mmol，3.0equiv)，加畢，80℃下反應5.0h。待反應完全，向反應液中加入30mL水，反應混合物以3×40mL的乙酸乙酯(3×40mL)萃取。合併有機層、無水硫酸鈉乾燥、真空濃縮，將殘留物通過柱層析(石油醚：乙酸乙酯=10：1)純化得中間體14，為白色固體(1.32g，產率83%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.55(s,2H),2.00-1.93(m,1H),1.09-1.02(m,2H),0.90-0.84(m,2H)。

LC-MS m/z(ESI)=155.03[M+1]。

中間體15

叔丁基-(S)-(1-((4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙-2-基)胺基甲酸酯(中間體15)

tert-butyl-(S)-(1-((4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)carbamate

第一步：叔丁基-(S)-(1-((5-(4-甲氧基芐基)-4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙-2-基)胺基甲酸酯(15a)

tert-butyl(S)-(1-((5-(4-methoxybenzyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)carbamate

向50mL反應瓶中，加入2c(864mg,3.16mmol,1.0equiv)，無水N,N-二甲基甲醯胺(18mL)溶解。氮氣保護，0℃下分批加入氫化鈉(300mg，7.51mmol，2.5eq)；加畢，於該溫度下繼續攪拌30分鐘。向反應體系中緩慢滴加(S)-4-甲基-1，2，3-氧雜噻唑烷-3-羧酸叔丁酯2，2-二氧化物的N,N-二甲基甲醯胺溶液(18mL)，保持滴加過程溫度為0℃並繼續攪拌2h。待反應完全，調節反應體系pH=6，真空濃縮除去部分N,N-二甲基甲醯胺，加入40mL水，反應混合物以EA(3×120mL)的萃取。合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮，柱層析(乙酸乙酯：石油醚=1：1)。得15a，為黃色油狀體(544mg，產率40%)。

LC-MS m/z(ESI)=431.55[M+1]。

第二步：叔丁基-(S)-(1-((4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙-2-基)胺基甲酸酯(中間體15)

合成方法參考中間體11的合成，得到粗品中間體15，為棕黑色油狀物(280mg，產率72%)。

中間體16

5-氯-2-(4-甲氧基芐基)-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-4-甲腈(中間體16)

5-chloro-2-(4-methoxybenzyl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazine-4-carbonitrile

第一步：5-甲氧基-2-(4-甲氧基芐基)-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-4-甲腈(16a)

5-methoxy-2-(4-methoxybenzyl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazine-4-carbonitrile

稱取1c(650mg，2.0mmol，1.0equiv)溶於無水四氫呋喃(8mL)，於冰水浴，氮氣保護下，滴加異丙基氯化鎂(1mL，2.0mmol，1.0equiv)，反應10分鐘，加入對甲苯磺醯氰(360mg，2.0mmol，1.0equiv)，反應2h。飽和氯化銨水溶液淬滅反應，乙酸乙酯萃取。濃縮有機相，粗品經柱層析(正己烷：乙酸乙酯=1：1)得16a，黃色油狀物(160mg，產率30%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.35(s,1H),7.25(d,2H),6.89(d,2H),5.18(s,2H),4.15(s,3H),3.72(s,3H)。

LC-MS m/z(ESI)=272.10[M+1]。

第二步：5-羥基-2-(4-甲氧基芐基)-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-4-甲腈(16b)

5-hydroxy-2-(4-methoxybenzyl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazine-4-carbonitrile

參考1e類似的合成方法，得16b，為白色固體(90mg，產率81%)。

LC-MS m/z(ESI)=258.10[M+1]。

第三步：5-氯-2-(4-甲氧基芐基)-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-4-甲腈(中間體16)5-chloro-2-(4-methoxybenzyl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazine-4-carbonitrile

參考中間體1的類似的合成方法，得中間體16，為白色固體(30mg，產率50%)。

LC-MS m/z(ESI)=276.10[M+1]。

中間體17

(S)-1-((5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基-3-d)甲氧基)丙烷-2-胺(中間體17)

(S)-1-((5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl-3-d)methoxy)propan-2-amine

第一步：4-溴-1H-吡唑-3,5-二甲酸二乙酯(17b)

Diethyl-4-bromo-1H-pyrazole-3,5-dicarboxylate

室溫下向500mL單口瓶中，加入17a(15.0g，70mmol，1.0equiv)，並以150mL乙酸溶解，加入N-溴代丁二醯亞胺(15.1g，84mmol，1.2equiv)，於冰浴下加入15mL稀硝酸120℃反應2h。反應完全，合併有機層，真空濃縮，通過柱層析(石油醚：乙酸乙酯=4：1)得17b，為白色固體(17.6g，產率87%)。

LC-MS m/z(ESI)=289.99[M+1]。

第二步：4-溴-1-(2-((叔丁氧羰基)胺基)乙基)-1H-吡唑-3,5-二甲酸二乙酯(17c)

4-bromo-1-(2-((tert-butoxycarbonyl)amino)ethyl)-1H-pyrazole-3,5-dicarboxylate

參照上述11c類似合成方法，得17c，為白色固體(7.2g，產率81%)。

LC-MS m/z(ESI)=433.08[M+1]。

第三步：4-溴-1-(2-胺基乙基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3,5-二甲酸二乙酯(17d)

4-bromo-1-(2-aminoethyl)-4-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-3,5-dicarboxylate

參照上述11d類似的合成方法，得17d的粗品，為白色固體(6.4g，產率97%)。

LC-MS m/z(ESI)=333.08[M+1]。

第四步：3-溴-4-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-羧酸乙酯(17e)

Ethyl-3-bromo-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazine-2-carboxylate

參照上述11e類似的合成方法，得17e，為白色固體(2.6g，產率64%)。

LC-MS m/z(ESI)=286.99[M+1]。

第五步：3-溴-5-(4-甲氧基芐基)-4-氧基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡嗪-2-羧酸乙酯(17f)

Ethyl-3-bromo-5-(4-methoxybenzyl)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazine-2-carboxylate

參照上述2b類似的合成方法，得17f，為白色固體(3.2g，產率78%)。

LC-MS m/z(ESI)=407.04[M+1]。

第六步：5-(4-甲氧基芐基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡嗪-2-羧酸乙酯-3-d(17g)

Ethyl-5-(4-methoxybenzyl)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazine-2-carboxy late-3-d

在250mL三口瓶中，氮氣保護下依次加入17f(3g，7.4mmol，1.0equiv)，氘代甲酸鈉(2.4g，37mmol，5.0equiv)，三(二亞芐基丙酮)二鈀(703mg，0.74mmol，0.1equiv)，三叔丁基膦(594.96mg，1.48mmol，0.2equiv)，以二甲亞碸(30mL)溶解，反應於85℃下攪拌反應5h。冷卻反應液至室溫，倒入水中，以乙酸乙酯(50mLx3)萃取，合併有機層，真空濃縮，通過柱層析(石油醚：乙酸乙酯=2：1)得到17g，為白色固體(1.3g，產率53%)。

LC-MS m/z(ESI)=330.14[M+1]。

第七步：(5-(4-甲氧基芐基)-4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基-3-d)甲醇(17h)

(5-(4-methoxybenzyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl-3-d)methanol

參照上述2c類似的合成方法，得到粗品17h，為淡黃色油狀物(1.02g，產率74%)。

LC-MS m/z(ESI)=274.15[M+1]。

第八步：叔丁基-(S)-(1-((5-(4-甲氧基芐基)-4,5,6,7-四氫吡唑 [1,5-a]吡嗪-2-基-3-d)甲氧基)丙烷-2-基)胺基甲酸酯(17i)

tert-butyl-(S)-(1-((5-(4-methoxybenzyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl-3-d)methoxy)propan-2-yl)carbamate

參照上述13i類似的合成方法，得到17i，為淡黃色油狀物(1.07g，產率56%)。

LC-MS m/z(ESI)=431.26[M+1]。

第九步：叔丁基-(S)-(1-((4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基-3-d)甲氧基)丙-2-基)胺基甲酸酯(17j)

tert-butyl-(S)-(1-((4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl-3-d)methoxy)propan-2-yl)carbamate

參照上述中間體11類似的合成方法，得到粗品17j，為淡黃色油狀物(300mg，產率65%)。

LCMS m/z=311.14[M+1]。

第十步：叔丁基-(S)-(1-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基-3-d)甲氧基)丙-2-基)胺基甲酸酯(17k)

tert-butyl-(S)-(1-((5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl-3-d)methoxy)propan-2-yl)carbamate

參照上述13k類似合成方法，得粗品17k，為淡黃色油狀物(100mg，產率24%)。

LCMS m/z=457.22[M+1]。

第十一步：(S)-1-((5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基-3-d)甲氧基)丙烷-2-胺(中間體17)

參照上述中間體13的合成方法得到中間體17，為淡黃色油狀物(80mg，產率90%)。

中間體18

(S)-2-(4-甲氧基芐基)-5-((1-((4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)噠嗪-3(2H)-酮(中間體18)

(S)-2-(4-methoxybenzyl)-5-((1-((4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)metho-xy)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one

向250mL單口瓶中，加入3a(8.0g，13mmol，1.0equiv)，以60mL二氯乙烷溶解，隨後向體系中，依次加入1-氯甲酸氯乙酯(8mL，65mmol，5.0equiv)和N,N-二異丙基乙胺(6mL，39mmol，3.0equiv)。加畢，室溫反應3h。真空濃縮除去溶劑，殘留物中加入60mL甲醇，回流2h。真空濃縮，通過柱層析(石油醚：乙酸乙酯=1：1)得中間體18，為黃色固體(5.0g，產率78%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.98(s,1H),7.22(d,2H),6.89(d,2H),6.38-6.35(m,1H),6.05(s,1H),5.12-4.95(m,2H),4.40(d,2H),4.20(s,2H),4.17-4.14(m,3H),3.72(d,4H),3.54-3.41(m,4H),1.14(d,3H)。

中間體19

(S)-4-((叔丁氧羰基)胺基)戊基4-甲苯磺酸酯(中間體19)

(S)-4-((tert-butoxycarbonyl)amino)pentyl 4-methylbenzenesulfonate

第一步：叔丁基(S)-(5-羥基戊烷-2-基)胺基甲酸酯(19b)

tert-butyl(S)-(5-hydroxypentan-2-yl)carbamate

向50mL三口反應瓶中，加入19a(1.05g，5mmol，1.0equiv)，以無水四氫呋喃(20mL)溶解，氮氣保護冰浴下，分批加入氫化鋰鋁(1N，10mL)至反應體系。加畢，室溫攪拌1h。待反應完全，真空濃縮，得19b，為淡黃色油狀物(800mg，產率90%)。

LC-MS m/z(ESI)=204.15[M+1]。

第二步：(S)-4-((叔丁氧羰基)胺基)戊基4-甲苯磺酸酯(中間體19)

(S)-4-((tert-butoxycarbonyl)amino)pentyl 4-methylbenzenesulfonate

稱取19b(609mg，3mmol，1.0equiv)於50mL三口反應瓶中，以無水四氫呋喃(20mL)溶解；氮氣保護冰浴下，分批加入氫化鈉(216mg，9mmol，3.0equiv)，加畢室溫攪拌20min。隨後，向體系中加入對甲苯磺醯氯(801mg，4.5mmol，1.5equiv)。將反應於室溫條件，攪拌反應3h。待反應完全，真空濃縮，過柱(石油醚：乙酸乙酯=10：1)得中間體19，為白色油狀物(600mg，產率56%)。

LC-MS m/z(ESI)=358.16[M+1]。

中間體20

(S)-5-(5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑並[4,3-c]吡啶-2-基)戊-2-胺(中間體20)

(S)-5-(5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-2-yl)pentan-2-amine

第一步：4,5,6,7-四氫-2H-吡唑並[4,3-c]吡啶(20b)

4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridine

稱取20a(1.1g，5mmol，1.0equiv)於50mL反應瓶中；冰浴下，向體系中加入鹽酸二氧六環(4N，10mL)，加畢，攪拌反應1h。待反應完全，真空濃縮，得20b的粗品，為白色固體(1g，產率99%)。

LC-MS m/z(ESI)=124.08[M+1]。

第二步： 5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑並[4,3-c]吡啶(20c)

5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridine

參照上述13k類似合成方法，中壓製備純化得20c，為白色固體(800mg，產率75%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.55(s,1H),8.73(s,2H),7.58(s,1H),4.87(s,2H),4.15(t,2H),2.74(s,2H)。

LC-MS m/z(ESI)=269.09[M+1]。

第三步：叔丁基-(S)-(5-(5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑並[4,3-c]吡啶-2-)基)戊-2-基)胺基甲酸酯(20d)

tert-butyl-(S)-(5-(5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-2-yl)pentan-2-yl)carbamate

稱取20c(124mg，0.46mmol，1.5equiv)於50mL反應瓶中，以無水N，N-二甲基乙醯胺(3mL)溶解，隨後向體係依次加入中間體19(110mg，0.31mmol，1.0equiv)和碳酸銫(293mg，0.93mmol，3.0equiv)。加畢，反應於80℃攪拌1h。待反應完全，反應液經中壓製備(水：乙腈=75：25)純化得20d，為白色固體(58mg，產率75%)。

LC-MS m/z(ESI)=455.23[M+1]。

第四步：(S)-5-(5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑並[4,3-c]吡啶-2-基)戊-2-胺(中間體20)

(S)-5-(5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-2-yl)pentan-2-amine

參照中間體13類似的合成方法得中間體20，為白色固體(48mg，產率99%)。

LC-MS m/z(ESI)=355.23[M+1]。

中間體21

(2S)-1-((7-甲基-5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-胺(中間體21)

(2S)-1-((7-methyl-5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-amine

第一步：1-(1-((叔丁氧羰基)胺基)丙烷-2-基)-1H-吡唑-3,5-二甲酸二乙酯(21b)

diethyl 1-(1-((tert-butoxycarbonyl)amino)propan-2-yl)-1H-pyrazole-3,5-dicarboxylate

稱取21a(1.06g，5mmol，1.0equiv)於100mL三口瓶中，加入無水四氫呋喃(20mL)溶解，加入叔丁基(2-羥丙基)胺基甲酸酯(1.75g,10mmol,2.0equiv)，加畢，加入偶氮二甲酸二叔丁酯(2.07g,9mmol,1.8equiv)，緩慢加入三苯基膦(2.36g,9mmol,1.8equiv)，升至70℃反應3h。反應完全，乙酸乙酯萃取(50mL)，濃縮，過柱(PE：EA=5：1)得21b，為白色固體(2.2g，產率99%)。

LC-MS m/z(ESI)=369.19[M+1]。

第二步：1-(1-胺基丙烷-2-基)-1H-吡唑-3,5-二甲酸二乙酯(21c)

diethyl 1-(1-aminopropan-2-yl)-1H-pyrazole-3,5-dicarboxylate

參照中間體11d類似的合成方法得21c，為白色固體(1.8g，產率99%)。

LC-MS m/z(ESI)=269.19[M+1]。

第三步：7-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-羧酸乙酯(21d)ethyl

7-methyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazine-2-carboxylate

參照中間體11e類似的合成方法，得中間體21d，為白色固體(820mg，產率79%)。

LC-MS m/z(ESI)=224.10[M+1]。

第四步：5-(4-甲氧基芐基)-7-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡嗪-2-羧酸乙酯(21e)

ethyl

5-(4-methoxybenzyl)-7-methyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazine-2-carboxylate

參照上述2b類似的合成方法得21e，為白色固體(780mg，產率54%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.52(d,2H),6.89(d,2H),6.15(s,1H),4.82(d,2H),4.50-4.37(m,4H),3.66-3.53(m,1H),3.57(d,3H),1.45(d,3H),1.32(d,3H)。

LC-MS m/z(ESI)=344.15[M+1]。

第五步：(5-(4-甲氧基芐基)-7-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲醇(21f)

(5-(4-methoxybenzyl)-7-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methanol

參照上述2c的合成方法得21f，為白色固體(510mg，產率65%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.52(d,2H),6.89(d,2H),6.15(s,1H),4.82(d,2H),4.50-4.37(m,4H),3.66-3.53(m,1H),3.57(d,3H)1.45(d,3H)。

LC-MS m/z(ESI)=307.11[M+1]。

第六步：叔丁基((2S)-1-((5-(4-甲氧基芐基)-7-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)胺基甲酸酯(21g)

tert-butyl((2S)-1-((5-(4-methoxybenzyl)-7-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)carbamate

參照中間體11h類似的合成方法得21g，為白色固體(380mg，產率67%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.78(s,2H),7.52(d,2H),6.89(d,2H),6.15(s,1H),5.163-4.99(m,2H),4.50-4.37(m,4H),4.10-4.01(m,2H),3.66-3.53(m,1H),3.57(d,3H)3.23(q,1H),1.45(d,3H),1.36(s,9H),1.01(d,3H)。

LC-MS m/z(ESI)=444.27[M+1]。

第七步：叔丁基((2S)-1-((7-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙-2-基)胺基甲酸酯(21h)

tert-butyl((2S)-1-((7-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)carbamate

參照上述13j類似合成方法，得粗品21h，為淡黃色油狀物(400mg，產率90%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ.74(s,2H),6.15(s,1H),5.16-4.90(m,2H),4.50-4.30(m,4H),4.05-4.01(m,2H),3.66-3.53(m,1H),3.20(q,1H),1.41(d,3H),1.36(s,9H),0.99(d,3H)。

LCMS m/z=457.16[M+1]。

第八步：叔丁基((2S)-1-((7-甲基-5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)- 4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙-2-基)胺基甲酸酯(21i)

tert-butyl((2S)-1-((7-methyl-5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydro pyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)carbamate

參照上述13k的合成方法得到21i，為淡黃色固體(250mg，產率63%)。

LCMS m/z=471.50[M+1]。

第九步：(2S)-1-((7-甲基-5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-胺(中間體21)

參照11d類似的合成方法得中間體21，為白色固體(190mg，產率99%)。

LC-MS m/z(ESI)=357.16[M+1]。

中間體22

(5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲醇(中間體22)

(5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methanol

稱取22a(1.5g,10mmol,1equiv)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)，加入22b(1.8g,10mmol,1equiv)，和N,N-二異丙基乙胺(2.4g,20mmol,2equiv)，於100℃反應4h，冷卻反應液，倒入冰水中，有固體析出，抽濾，乾燥濾餅，得中間體22，為白色固體(2.9g，產率99%)。

LC-MS m/z(ESI)=300.10[M+1]。

中間體23

(S)-1-((5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-1,1-d2-2-胺(中間體23)

(S)-1-((5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-1,1-d2-2-amine

第一步：叔丁基(S)-(1-羥基丙烷-2-基-1,1-d2)胺基甲酸酯(23b)

tert-butyl(S)-(1-hydroxypropan-2-yl-1,1-d2)carbamate

稱取23a(2.5g,17mmol,1.0equiv)溶於無水四氫呋喃(30mL)，氮氣保護，於冰浴下，分批緩慢加入氘代鋰鋁(880mg,21mmol,1.2equiv)；加畢，反應1h。待反應完全，加入十水硫酸鈉淬滅，抽濾，乙酸乙酯洗濾餅，濃縮濾液，得23b粗品，為黃色油狀物(2.0g，產率66%)。

第二步：叔丁基(4S)-4-甲基-1,2,3-噁硫唑烷-3-羧酸-5,5-d2-氧化物(23c)

tert-butyl(4S)-4-methyl-1,2,3-oxathiazolidine-3-carboxylate-5,5-d2 2-oxide

稱取咪唑(2.0g,30mmol,6equiv)溶於二氯甲烷(15mL)，冰浴下滴加氯化亞碸(650uL,9mmol,1.8equiv)，室溫反應2h。置於冰浴，滴加化合物23b(890mg,5mmol,1.0equiv)的二氯甲烷溶液(10mL)，室溫過夜。加入10%檸檬酸淬滅，二氯甲烷萃取，飽和食鹽水洗有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮有機相，得23c粗品，為黃色油狀物(900mg，產率80%)。

第三步：叔丁基(S)-4-甲基-1,2,3-噁硫唑烷-3-羧酸-5,5-d2 2,2-二氧化物(23d)

tert-butyl(S)-4-methyl-1,2,3-oxathiazolidine-3-carboxylate-5,5-d2 2,2-dioxide

稱取化合物22c(1.1g,5mmol,1equiv)溶於乙腈(10mL)和水(5mL)，依次加入高碘酸鈉(1.0g,5mmol,1equiv)和三氯化釕(55mg,0.25mmol,0.05equiv)，室溫反應1h。加入水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)，萃取，濃縮有機相，得23d粗品，為褐色油狀物(900mg，產率75%)。

第四步：叔丁基-(1-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙-2-基-1,1-d2)胺基甲酸酯(23e)

tert-butyl(S)-(1-((5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl-1,1-d2)carbamate

參照中間體11h類似的合成方法得23e，為白色固體(480mg，產率47%)。

LC-MS m/z(ESI)=459.10[M+1]。

第五步：(S)-1-((5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-1,1-d2-2-胺(中間體23)

參照中間體11d類似的合成方法得中間體23，為白色固體(190mg，產率99%)。

LC-MS m/z(ESI)=359.10[M+1]。

中間體24

(S)-1-((7-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙-1,1-d2-2-胺(中間體24)

(S)-1-((7-(5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-1,1-d2-2-amine

第一步：(7-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡嗪-2-基)甲醇(24a)

(7-(5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methanol

參照中間體22類似的合成方法得24a，為白色固體(443mg，產率86%)。

LC-MS m/z(ESI)=301.22[M+1]。

第二步：叔丁基(S)-(1-((7-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙-2-基-1,1-d2)胺基甲酸酯(24b)

tert-butyl(S)-(1-((7-(5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl-1,1-d2)carbamate

參照中間體11h類似的合成方法得24b，為白色固體(360mg，產率52%)。

LC-MS m/z(ESI)=460.11[M+1]。

第三步：(S)-1-((7-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙-1,1-d2-2-胺(中間體24)

參照中間體11d類似的合成方法得中間體24，為白色固體(260mg，產率78%)。

LC-MS m/z(ESI)=360.12[M+1]。

實施例1

(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-((5-(5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)胺基)噠嗪-3(2H)-酮(化合物1)

(S)-4-(trifluoromethyl)-5-((1-((5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydro pyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)pyridazin-3(2H)-one

分別稱取中間體3(48mg，0.13mmol，1.0equiv)，2-氯-5-三氟甲基嘧啶(24mg，0.13mmol，1.0equiv)於10mL的反應瓶中，並以N,N-二甲基甲醯胺(4.0mL)溶解。向混合物中加入N,N-二異丙基乙胺(0.086mL，0.52mmol，4equiv)，反應於90℃下攪拌1h。待反應完全後，真空濃縮反應混合物。殘留物經MPLC(水/乙腈=1：1)純化得化合物1，白色固體(40mg，產率59%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 12.46(s,1H),8.81(s,2H),7.90(s,1H),6.28(dd,1H),6.11(s,1H),5.01(s,2H),4.41(d,2H),4.32(t,2H),4.16(t,3H),3.55-3.45(m,2H),1.15(d,3H)。

LCMS m/z=519.40[M+1]。

實施例2

(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-((5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡嗪)-2-基-4,4-d2)甲氧基-d2)丙-2-基)胺基)噠嗪-3(2H)-酮(化合物2)

(S)-4-(trifluoromethyl)-5-((1-((5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl-4,4-d2)methoxy-d2)propam-2-yl)amino)pyridazin-3(2H)-one

參考化合物1類似的合成方法，得到化合物2，白色固體(500mg,產率72%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 12.45(s,1H),8.81(s,2H),7.90(s,1H),6.27(dd,1H),6.11(s,1H),4.32(t,2H),4.17-4.14(m,3H),3.56-3.41(m,2H),1.15(d,3H)。

LCMS m/z=523.10[M+1]。

實施例3

4-(三氟甲基)-5-(((S)-1-((S)-1-(5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡嗪-2-基)乙氧基)丙烷-2-基)胺基)噠嗪-3(2H)-酮(化合物3-I)

4-(trifluoromethyl)-5-(((S)-1-((S)-1-(5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2 -yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)ethoxy)propan-2-yl)amino)pyridazin-3(2H)-one

4-(三氟甲基)-5-(((S)-1-((R)-1-(5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)乙氧基)丙烷-2-基)胺基)噠嗪-3(2H)-酮(化合物3-II)

4-(trifluoromethyl)-5-(((S)-1-((R)-1-(5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)ethoxy)propan-2-yl)amino)pyridazin-3(2H)-one

分別稱取中間體9(100mg，0.26mmol，1.0equiv)，2-氯-5三氟甲基嘧啶(24mg，0.26mmol，1.0equiv)於10mL的反應瓶中，以N，N-二甲基甲醯胺(5.0mL)溶解。向混合物中加入N，N-二異丙基乙胺(0.18mL，1.04mmol，4equiv)，反應於90℃下攪拌1h。待反應完全後，真空濃縮反應混合物。殘留物經C18反相色譜法(水/乙腈=1：1)純化得化合物3，為白色固體(80mg，產率59%)。

LCMS m/z=532.45[M+1]。

化合物3(80mg)通過SFC拆分得到化合物3-I(38mg，收率47.2%，RT=7.684min,100% ee)和化合物3-II(35mg，收率46.5%，RT=12.365min,100% ee)。手性HPLC(AS)流動相：正己烷/乙醇=90/10；柱溫：35℃；柱壓：80bar；流速：1mL/min；檢測器信號通道：215nm@4.8nm；二極管陣列檢測器起止波長：200~400nm。

化合物3-I：¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.80(s,2H),7.87(s,1H),6.23(dd,1H),6.05(s,1H),5.00(s,2H),4.45(dd,1H),4.36-4.26(m,2H),4.15-4.09(m,2H),3.33-3.18(m,2H),1.33(d,3H),1.12(d,3H)。

化合物3-II：¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.79(s,2H),7.86(s,1H),6.25(dd,1H),6.10(s,1H),5.08(s,2H),4.43(dd,1H),4.31-4.24(m,2H),4.14-4.06(m,2H),3.39-3.24(m,2H),1.31(d,3H),1.13(d,3H)。

實施例4

(S)-6-(2-((2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫噠嗪-4-基)胺基)丙氧基)甲基)-6,7-二氫吡唑並 [1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)煙腈-(化合物4)

(S)-6-(2-((2-((6-oxo-5-(trifluoromethyl)-1,6-dihydropyridazin-4-yl)amino)propoxy)methyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl)nicotinonitrile

參考化合物1類似的合成方法，得化合物4，為白色固體(20mg，產率33%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 12.46(s,1H),8.57(d,1H),7.97(m,1H),7.90(s,1H),7.10(d,1H),6.28(dd,1H),6.08(s,1H),4.87(s,2H),4.41(d,2H),4.15(s,4H),3.49(d,2H),1.23(s,1H),1.15(d,3H)。

LCMS m/z=475.45[M+1]。

實施例5

(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-((5-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡嗪)-2-基)甲氧基)丙-2-基)胺基)噠嗪-3(2H)-酮(化合物5)

(S)-4-(trifluoromethyl)-5-((1-((5-(5-(trifluoromethyl)pyrazin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)pyridazin-3(2H)-one

參考化合物1類似的合成方法，得到化合物5，為白色固體(25mg，產率36%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.46(s,1H),8.57(s,2H),7.90(s,1H),6.28(s,1H),6.10(s,1H),4.94(s,2H),4.48-4.32(d,2H),4.27-4.18(m,4H),4.16(m,1H),3.53-3.46(m,2H),1.15(d,3H)。

LCMS m/z=519.42[M+1]。

實施例6

(S)-2-((2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫噠嗪-4-基)胺基)丙氧基)甲基)-5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-6,7-二氫吡唑[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(化合物6)

(S)-2-((2-((6-oxo-5-(trifluoromethyl)-1,6-dihydropyridazin-4-yl)amino) propoxy)methyl)-5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-4(5H)-one

第一步：(S)-2-((2-((1-(4-甲氧基芐基)-6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫噠嗪-4-基)胺基)丙氧基)甲基)-5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-6,7-二氫吡唑[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(化合物6a)

(S)-2-((2-((1-(4-methoxybenzyl)-6-oxo-5-(trifluoromethyl)-1,6-dihydropyridazin-4-yl)amino)propoxy)methyl)-5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-4(5H)-one

稱取中間體10(200mg,0.4mmol,1.0equiv)溶於二氧六環(5.0mL)；氮氣保護下，依次加入磷酸鉀(255mg,1.2mmol,3.0equiv)，2-溴-5三氟甲基嘧啶(136mg,0.6mmol,1.5equiv)，碘化亞銅(12mg,0.06mmol,0.15equiv)，反-(1R，2R)-N，N'-二甲基1，2-環己烷二胺(20μL,0.12mmol,0.3equiv)，於110℃反應24h。真空濃縮反應混合物，殘留物經MPLC(水/乙腈=1：1)純化得化合物6a，為白色固體(20mg，產率7%)。

LCMS m/z=653.10[M+1]。

第二步：(S)-2-((2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫噠嗪-4-基)胺基)丙氧基)甲基)-5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-6,7-二氫吡唑[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(化合物6)

(S)-2-((2-((6-oxo-5-(trifluoromethyl)-1,6-dihydropyridazin-4-yl)amino)propoxy)methyl)-5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-4(5H)-one

向稱有化合物6a(20mg，0.03mmol，1.0equiv)的25mL反應燒瓶中依次加入三氟乙酸(2mL)和三氟甲磺酸(0.2mL，0.24mmol，8.0equiv)。加畢，反應於室溫下攪拌1h。反應完畢，向反應液中加入5mL水淬滅。所得溶液用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。通過碳酸鉀水溶液將有機層的pH值調節至8到9。合併有機層，真空濃縮，殘留物經MPLC(水/乙腈=4：6)純化得化合物6，白色固體(8mg，產率50%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 12.46(s,1H),9.28(d,2H),7.93(s,1H),6.91(s,1H),6.33-6.31(m,1H),4.52-4.50(m,6H),4.25-4.15(m,1H),3.55(d,2H),1.17(d,3H)。

LC-MS m/z(ESI)=533.10[M+1]。

實施例7

(S)-2-(2-((2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫噠嗪-4-基)胺基)丙氧基)甲基)-6,7-二氫吡唑[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)嘧啶-5-甲腈(化合物7)

(S)-2-(2-((2-((6-oxo-5-(trifluoromethyl)-1,6-dihydropyridazin-4-yl)amino)propoxy)methyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl)pyrimidine-5-carbonitrile

參考化合物1類似的合成方法，得化合物7，白色固體(30mg，產率48%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 12.45(s,1H),8.87(s,2H),7.90(s,1H),627(d,1H),6.11(s,1H),5.01(s,2H),4.41(d,1H),4.32(d,2H),4.16(t,2H),4.03(q,2H),3.49(d,2H),1.16(d,3H)。

LCMS m/z=476.44[M+1]。

實施例8

(S)-5-((1-((5-(5-甲基嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)噠嗪-3(2H)-酮(化合物8)

(S)-5-((1-((5-(5-methylpyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one

第一步：(S)-2-(4-甲氧基芐基)-4-(三氟甲基)-5-((1-((5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)胺基)噠嗪-3(2H)-酮(化合物8b)

(S)-2-(4-methoxybenzyl)-4-(trifluoromethyl)-5-((1-((5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)pyridazin-3(2H)-one

參考化合物1類似合成方法，得化合物8b，為黃色固體(68mg，收率29%)。

LCMS m/z(ESI)=585.6[M+1]。

第二步：(S)-5-((1-((5-(5-甲基嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)噠嗪-3(2H)-酮(化合物8)

參考化合物6製備路線第二步的類似合成方法，得化合物8，為白色固體(21mg，收率39%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.46(s,1H),8.31(s,2H),7.90(s,1H),6.28(dd,1H),6.06(s,1H),4.87(s,2H),4.55-4.32(m,2H),4.20(dd,3H),4.09(t,2H),3.48(d,2H),2.11(s,3H),1.15(d,4H)。

¹⁹F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ-55.43(s,3H)。

LCMS m/z(ESI)=465.4[M+1]。

實施例9

(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-((7-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)胺基)噠嗪-3(2H)-酮(化合物9)

(S)-4-(trifluoromethyl)-5-((1-((7-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)pyridazin-3(2H)-one

第一步：(7-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡嗪-2-基)甲醇(化合物9a)

(7-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methanol

稱取中間體12(186mg，1.2mmol，1.0equiv)溶於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)，依次加入2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(214mg，1.2mmol，1.0equiv),N,N-二異丙基乙胺(1.0mL，6.0mmol，5.0equiv)，於100℃反應2h。待反應完全後，真空濃縮反應混合物。殘留物經C18反相色譜法(水/乙腈=1：1)得化合物9a，為白色固體(340mg，產率94%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.92-8.70(m,2H),5.07(s,2H),4.45-4.32(m,4H),4.23(t,2H)。

LC-MS m/z(ESI)=301.10[M+1]。

第二步：叔丁基-(S)-(1-((7-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙-2-基)胺基甲酸酯(化合物9b)

tert-butyl-(S)-(1-((7-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propam-2-yl)carbamate

參考11h類似的合成方法，得化合物9b，為黃色油狀物(200mg,產率60%)。

LC-MS m/z(ESI)=458.10[M+1]。

第三步：(S)-1-((7-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-胺(化合物9c)

(S)-1-((7-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-amine

參考11i的類似合成方法，得化合物9c，為白色固體(50mg，產率90%)，粗品直接用於下一步反應。

LC-MS m/z(ESI)=358.10[M+1]。

第四步：(S)-2-(4-甲氧基芐基)-4-(三氟甲基)-5-((1-((7-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑基[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)胺基)噠嗪-3(2H)-酮(化合物9d)

(S)-2-(4-methoxybenzyl)-4-(trifluoromethyl)-5-((1-((7-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)pyridazin-3(2H)-one

參考3a的類似合成，得化合物9d，為黃色油狀物(250mg，產率78%)。

LC-MS m/z(ESI)=640.10[M+1]。

第五步：(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-((7-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)胺基)噠嗪-3(2H)-酮(化合物9)

參考化合物6類似的合成方法，得化合物9，為白色固體(50mg,產率60%)。

¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)：δ 11.45(s,1H),8.76-8.38(m,2H),7.69(s,1H),5.87(d,1H),5.19(s,2H),4.64(d,2H),4.47(t,2H),4.30(t,2H),4.04-3.97(m,1H),3.75-3.61(m,2H),1.33(d,3H)。

LC-MS m/z(ESI)=520.10[M+1]。

實施例10

(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-((7-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)胺基)噠嗪-3(2H)-酮(化合物10)

(S)-4-(trifluoromethyl)-5-((1-((7-(5-(trifluoromethyl)pyrazin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)pyridazin-3(2H)-one

第一步：(7-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡嗪-2-基)甲醇(化合物10b))

(7-(5-(trifluoromethyl)pyrazin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methanol

參考化合物9a類似的合成方法，得化合物10b，為白色固體(200mg，產率90%)。

LC-MS m/z(ESI)=301.10[M+1]。

第二步：叔丁基-(1-((7-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-5,6,7,8-四氫- [1,2,4]三唑基[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙-2-基)胺基甲酸酯(化合物10c)

tert-butyl(S)-(1-((7-(5-(trifluoromethyl)pyrazin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)carbamate

參考中間體11h類似的合成方法，得化合物10c，為黃色油狀物(170mg，產率80%)。

LC-MS m/z(ESI)=458.10[M+1]。

第三步：(S)-1-((7-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-胺(化合物10d)

(S)-1-((7-(5-(trifluoromethyl)pyrazin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-amine

參考中間體11i類似合成方法，得化合物10d，為白色固體(120mg，產率97%)粗品直接用於下一步反應。

LC-MS m/z(ESI)=358.10[M+1]。

第四步：(S)-2-(4-甲氧基芐基)-4-(三氟甲基)-5-((1-((7-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑基[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)胺基)噠嗪-3(2H)-酮(化合物10e)

(S)-2-(4-methoxybenzyl)-4-(trifluoromethyl)-5-((1-((7-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl) methoxy)propan-2-yl)amino)pyridazin-3(2H)-one

參考3a的方法合成化合物10e，黃色油狀物(180mg，產率76%)。

¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)：δ 8.48(d,1H),8.25(d,1H),7.62(s,1H),7.38(d,2H),6.84(d,2H),δ 5.77-5.70(m,1H),5.13(d,2H),4.93(s,2H),4.62(d,2H),4.27(s,3H),3.92-3.87(m,1H),3.80-3.77(m,4H),3.73-3.70(m,1H),3.64-3.60(m,1H),1.30(d,3H)。

LC-MS m/z(ESI)=640.10[M+1]。

第五步：(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-((7-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)胺基)噠嗪-3(2H)-酮(化合物10)

參考化合物6類似的合成方法，得化合物10，為白色固體(38mg,產率62%)。

¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)：δ 11.07(s,1H),8.48(s,1H),8.32(s,1H),7.69(s,1H),5.82(s,1H),4.99(d,2H),4.76-4.56(m,2H),4.52-4.25(m,4H),3.98(s,1H),3.78-3.62(m,2H),1.33(d,3H)。

LC-MS m/z(ESI)=520.10[M+1]。

實施例11

(S)-2-((2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫噠嗪-4-基)胺基)丙氧基)甲基)-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6,7-二氫吡唑[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(化合物11)

(S)-2-((2-((6-oxo-5-(trifluoromethyl)-1,6-dihydropyridazin-4-yl)amino)propoxy)methyl)-5-(5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-4(5H)-one

第一步：(S)-2-((2-((1-(4-甲氧基芐基)-6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫噠嗪-4-基)胺基)丙氧基)甲基)-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6,7-二氫吡唑[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(化合物11a)

(S)-2-((2-((1-(4-methoxybenzyl)-6-oxo-5-(trifluoromethyl)-1,6-dihydropyridazin-4-yl)amino)propoxy)methyl)-5-(5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-4(5H)-one

參考化合物6a類似的合成方法，得化合物11a，為白色固體(100mg，產率50%)。

LC-MS m/z(ESI)=652.10[M+1]。

第二步：(S)-2-((2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫噠嗪-4-基)胺基)丙氧基)甲基)-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6,7-二氫吡唑[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(化合物11)

參考化合物6類似的合成方法，得化合物11，為白色固體(40mg,產率50%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 12.46(s,1H),8.89-8.87(m,1H),8.32-8.23(m,1H),8.18-8.16(m,1H),7.93(s,1H),6.89(s,1H),6.31(dd,1H),4.65-4.43(m,6H),4.30-4.09(m,1H),3.55(d 2H),1.17(d,3H)。

LC-MS m/z(ESI)=532.10[M+1]。

實施例12

(S)-5-((1-((5-(5-環丙基嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)噠嗪-3(2H)-酮-(化合物12)

(S)-5-((1-((5-(5-cyclopropylpyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one

分別稱取中間體3(50mg，0.13mmol，1.0equiv)，中間體14(23mg，0.15mmol，1.1equiv)於10mL的反應瓶中，並以N，N-二甲基甲醯胺(2.0mL)溶解。向混合物中加入N，N-二異丙基-乙胺(0.111mL，0.67mmol，5.0equiv)，反應於120℃下攪拌5h。待反應完全後，真空濃縮反應混合物。殘留物經MPLC(水/乙腈=2：3)純化得化合物12，為白色固體(29mg，產率44%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 12.43(s,1H),8.80(s,2H),7.91(s,1H),625(dd,1H),6.10(s,1H),4.99(s,2H),4.41(d,2H),4.32(t,2H),4.16(t,3H),355-3.45(m,2H),2.88-2.73(m,1H),1.15(d,3H),0.91-0.80(m,2H),0.62-0.55(m,2H)。

LCMS m/z=491.49[M+1]。

實施例13

(S)-5-((1-((3-氯-5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)噠嗪-3(2H)-酮(化合物13)

(S)-5-((1-((3-chloro-5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one

參考化合物1類似的合成方法，得化合物13，為白色固體(40mg，產率29%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 12.44(s,1H),8.93(s,2H),7.88(s,1H),6.24(dd,1H),4.94(s,2H),4.47-4.39(m,2H),4.34(t,2H),4.17(t,2H),3.52(d,2H),1.15(d,3H)。

LCMS m/z=552.12[M+1]。

實施例14

(S)-5-((1-((3-氯-5-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)噠嗪-3(2H)-酮(化合物14)

(S)-5-((1-((3-chloro-5-(5-(trifluoromethyl)pyrazin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one

參考化合物1類似的合成方法，得化合物14，為白色固體(30mg，產率21.73%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 12.45(s,1H),8.74(s,2H),7.88(s,1H),6.25(dd,1H),4.87(s,2H),4.43-4.39(m,2H),4.23(t,2H),4.15(t,2H),3.55(d,2H),1.15(d,3H).

LCMS m/z=552.12[M+1]。

實施例15

(S)-6-(3-氯-2-((2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫噠嗪-4-基)胺基)丙氧基)甲基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)煙腈(化合物15)

(S)-6-(3-chloro-2-((2-((6-oxo-5-(trifluoromethyl)-1,6-dihydropyridazin-4-yl)amino)propoxy)methyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl)nicotinonitrile

參考化合物1類似的合成方法，得化合物15，為白色固體(18mg，產率35%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 12.45(s,1H),8.72(s,1H),8.22(d,1H),7.88(s,1H),6.28(dd,1H),4.86(s,2H),4.44-4.39(m,2H),4.23(t,2H),4.17(t,2H),3.60(d,2H),1.15(d,3H)。

LCMS m/z=508.13[M+1]。

實施例16

(S)-5-((1-((3-氯-5-(嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)噠嗪-3(2H)-酮(化合物16)

(S)-5-((1-((3-chloro-5-(pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one

參考化合物1類似的合成方法，得化合物16，為白色固體(12mg，產率25%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 12.45(s,1H),8.76(d,2H),7.87(s,1H),6.24(dd,1H),4.82(s,2H),4.44-4.40(m,2H),4.25(d,2H),4.17(d,2H),3.62(d,2H),1.15(d,3H)。

LCMS m/z=484.13[M+1]。

實施例17

(S)-5-((1-((3-氯-5-(6-(三氟甲基)噠嗪-3-基)-4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]噠嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)吡嗪-3(2H)-酮(化合物17)

(S)-5-((1-((3-chloro-5-(6-(trifluoromethyl)pyridazin-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one

參考化合物1類似的合成方法，得化合物17，為白色固體(16mg，產率29%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 12.45(s,1H),8.72(s,1H),7.88(s,1H),7.18(d,1H),6.86(d,1H),4.86(s,2H),4.46-4.39(m,2H),4.23(t,2H),4.17(t,2H),3.60(d,2H),1.15(d,3H)。

LCMS m/z=552.12[M+1]。

實施例18

((S)-3-側氧基-5-((1-((5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)胺基)-2,3-二氫噠嗪-4-甲腈(化合物18)

(S)-3-oxo-5-((1-((5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)-2,3-dihydropyridazine-4-carbonitrile

第一步：叔丁基-(1-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙-2-基)胺基甲酸酯(化合物18a)

tert-butyl(S)-(1-((5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)- 4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)carbamate

參考化合物9a類似的合成方法，得化合物18a，為白色固體(200mg，產率90%)。

LC-MS m/z(ESI)=458.10[M+1]。

第二步：(S)-1-((5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-胺(化合物18b)

(S)-1-((5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-amine

參考11i類似的合成方法，得化合物18b，為白色固體(100mg，產率90%)，粗品直接用於下一步反應。

LC-MS m/z(ESI)=358.10[M+1]。

第三步：(S)-2-(4-甲氧基芐基)-3-側氧基-5-((1-((5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)胺基)-2,3-二氫噠嗪-4-甲腈(化合物18c)

(S)-2-(4-methoxybenzyl)-3-oxo-5-((1-((5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy) propan-2-yl)amino)-2,3-dihydropyridazine-4-carbonitrile

參考3a類似合成方法，得化合物18c，為黃色油狀物(20mg，產率55%)。

LC-MS m/z(ESI)=596.10[M+1]。

第四步：((S)-3-側氧基-5-((1-((5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)胺基)-2,3-二氫噠嗪-4-甲腈(化合物18)

參考化合物6類似的合成方法，得化合物18，為白色固體(8.0mg，產率50%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.47(s,1H),8.91-8.74(m,2H),7.53(s,1H),6.14(s,1H),5.01(d,2H),4.41(s,2H),4.33(t,2H),4.16(t,2H),4.03(q,2H),3.49(d,2H),1.17(d,3H)。

¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ -57.26(3F),-59.38(3F)。

LC-MS m/z(ESI)=476.10[M+1]。

實施例19

(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-((3-(三氟甲基)-5-(5-(三氟甲基) 嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)胺基)噠嗪-3(2H)-酮(化合物19)

(S)-4-(trifluoromethyl)-5-((1-((3-(trifluoromethyl)-5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)pyridazin-3(2H)-one

第一步：(S)-2-(4-甲氧基芐基)-4-(三氟甲基)-5-((1-((3-(三氟甲基)-5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)胺基)噠嗪-3(2H)-酮(19a)

(S)-2-(4-methoxybenzyl)-4-(trifluoromethyl)-5-((1-((3-(trifluoromethyl)-5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)pyridazin-3(2H)-one

分別稱取中間體13(161.8mg，0.38mmol，1.0equiv)，中間體1(145mg，0.46mmol，1.2equiv)於25mL的反應瓶中，並以乙腈(10mL)溶解。向混合物中加入三乙胺(0.26mL，1.9mmol，5equiv)，反應於90℃下攪拌1h。待反應完全後，真空濃縮反應混合物。殘留物經柱層析(石油醚/乙酸乙酯=1：1)純化，得化合物19a，淡黃色固體(130mg，產率48%)。

LCMS m/z=706.21[M+1]。

第二步：(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-((3-(三氟甲基)-5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)胺基)噠嗪-3(2H)-酮(化合物19)

向稱有化合物19a(130mg，0.18mmol，1.0equiv)的10mL反應燒瓶中依次加入三氟乙酸(3mL)和三氟甲磺酸(0.1mL，0.72mmol，4.0equiv)。加畢，反應於25℃下攪拌1h。待反應完畢，所得溶液用飽和碳酸鉀淬滅pH值調節至8到9，乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合併有機層，真空濃縮，得殘留物經MPLC(水/乙腈=1：1)純化得化合物19，白色固體(70mg，產率56%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.85(s,2H),7.88(s,1H),6.22(dd,1H),5.14(s,2H),4.49(s,2H),4.37(t,2H),4.24(t,2H),4.16(d,1H),3.52(d,2H),1.14(d,3H)。

LC-MS m/z(ESI)=586.15[M+1]。

實施例20

(S)-5-((1-((7-(5-氟吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)噠嗪-3(2H)-酮(化合物20)

(S)-5-((1-((7-(5-fluoropyridin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one

第一步：(7-(5-氟吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲醇(化合物20b)

(7-(5-fluoropyridin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methanol

參考化合物9a類似的合成方法，得化合物20b，為白色固體(125mg，產率62%)。

LC-MS m/z(ESI)=250.10[M+1]。

第二步：叔丁基-(S)(1-((7-(5-氟吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑基[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙-2-基)胺基甲酸酯(化合物20c)

tert-butyl(S)-(1-((7-(5-fluoropyridin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo [1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)carbamate

參考中間體11h類似的合成方法，得化合物20c，為黃色油狀物(100mg，產率52%)。

LC-MS m/z(ESI)=407.21[M+1]。

第三步：(S)-1-((7-(5-氟吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑基[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-胺(化合物20d)

(S)-1-((7-(5-fluoropyridin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-amine

參考中間體11i類似合成方法，得化合物20d粗品，為白色固體(87mg)，粗品直接用於下一步反應，而不需要進一步純化。

LC-MS m/z(ESI)=307.21[M+1]。

第四步：(S)-5-((1-((7-(5-氟吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)胺基)-2-(4-甲氧基芐基)-4-(三氟甲基)噠嗪-3(2H)-酮(化合物20e)

(S)-5-((1-((7-(5-fluoropyridin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)-2-(4-methoxybenzyl)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one

參考3a的類似的方法，得化合物20e，為黃色油狀物(75mg，產率48%)。

LC-MS m/z(ESI)=589.22[M+1]。

第五步：(S)-5-((1-((7-(5-氟吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)噠嗪-3(2H)-酮(化合物20)

參考化合物6類似的合成方法，得化合物20，為白色固體(42mg，產率62%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.47(s,1H),8.17(d,1H),7.91(s,1H),7.64-7.59(m,1H),7.12(dd,1H),6.32(s,1H),4.75(s,2H),4.54-4.42(m,2H),4.20-4.15(m,3H),4.08(t,2H),3.57(d,2H),1.15(d,3H)。

¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ -55.45(3F),-141.97(F)。

LC-MS m/z(ESI)=469.22[M+1]。

實施例21

(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-((5-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡嗪-2-基-4,4-d2)甲氧基-d2) 丙烷-2-基)胺基)噠嗪-3(2H)-酮(化合物21)

(S)-4-(trifluoromethyl)-5-((1-((5-(5-(trifluoromethyl)pyrazin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl-4,4-d2)methoxy-d2)propan-2-yl)amino)pyridazin-3(2H)-one

參考化合物1類似的合成方法，得化合物21，為白色固體(37mg，產率65%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.44(s,1H),8.57(s,2H),7.90(s,1H),642-6.21(m,1H),6.10(s,1H),4.38-3.94(m,5H),3.56-3.44(m,2H),1.15(d,3H)。

LC-MS m/z(ESI)=523.10[M+1]。

實施例22

(S)-2-(2-((2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫噠嗪-4-基)胺基)丙氧基)甲基-d2)-6,7-二氫吡唑[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基-4,4-d2)嘧啶-5-甲腈(化合物22)

(S)-2-(2-((2-((6-oxo-5-(trifluoromethyl)-1,6-dihydropyridazin-4-yl)amino)propoxy)methyl-d2)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl-4,4-d2)pyrimidine-5-carbonitrile

參考化合物1類似的合成方法，得化合物22，為白色固體(50mg，產率65%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.44(s,1H),8.86(s,2H),7.89(s,1H),6.28-6.25(m,1H),6.11(s,1H),4.34-4.31(m,2H),4.17-4.14(m,3H),3.63-3.41(m,2H),1.15(d,3H)。

LC-MS m/z(ESI)=480.10[M+1]。

實施例23

(S)-6-(2-((2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫噠嗪-4-基)胺基)丙氧基)甲基-d2)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基-4,4-d2)煙腈(化合物23)

(S)-6-(2-((2-((6-oxo-5-(trifluoromethyl)-1,6-dihydropyridazin-4-yl)amino)propoxy)methyl-d2)-6,7-dihydropyrazolo [1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl-4,4-d2)nicotinonitrile

參考化合物1類似的合成方法，得化合物23，為白色固體(24mg，產率48%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 12.41(s,1H),8.56(d,1H),7.97-7.94(m,1H),7.90(s,1H),7.09(d,1H),6.25-6.29(m,1H),6.08(s,1H),4.20-4.13(m,5H),3.49(d,2H),1.15(d,3H)。

LC-MS m/z(ESI)=478.10[M+1]。

實施例24

(S)-6-(2-((2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫噠嗪-4-基)胺基)丙氧基)甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)煙腈(化合物24)

(S)-6-(2-((2-((6-oxo-5-(trifluoromethyl)-1,6-dihydropyridazin-4-yl)amino)propoxy)methyl)-5,6-dihydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-7(8H)-yl)nicotinonitrile

第一步：6-(2-(羥甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)煙腈(化合物24b)

6-(2-(hydroxymethyl)-5,6-dihydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-7(8H)-yl)nicotinonitrile

參考化合物9a類似的合成方法，得化合物24b，為白色固體(130mg，產率42%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.59(d,1H),7.99(dd,1H),7.18(d,1H),5.17(s,1H),4.94(s,2H),4.40(s,2H),4.26(dd,2H),4.21(dd,2H)。

LC-MS m/z(ESI)=257.11[M+1]。

第二步：叔丁基-(S)(1-((7-(5-氰基吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑基[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙-2-基)胺基甲酸酯(化合物24c)

tert-butyl-(S)-(1-((7-(5-cyanopyridin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)carbamate

參考中間體11h類似的合成方法，得化合物24c，為黃色油狀物(210mg，產率75%)。

LC-MS m/z(ESI)=414.21[M+1]。

第三步：(S)-1-((7-(5-氰基吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑基[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-胺(化合物24d)

參考中間體11i類似合成方法，得化合物24d，為白色固體(150mg，產率90%)粗品直接用於下一步反應。

LC-MS m/z(ESI)=314.21[M+1]。

第四步：(S)-5-((1-((7-(5-氰基吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)胺基)-2-(4-甲氧基芐基)- 4-(三氟甲基)噠嗪-3(2H)-酮(化合物24e)

參考3a的方法合成化合物24e，黃色油狀物(130mg，產率42%)。

LC-MS m/z(ESI)=596.23[M+1]。

第五步：(S)-6-(2-((2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫噠嗪-4-基)胺基)丙氧基)甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)煙腈(化合物24)

參考化合物6類似的合成方法，得化合物24，為白色固體(42mg，產率62%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.47(s,1H),8.59(d,1H),8.00(dd,1H),7.91(s,1H),7.17(d,1H),6.39-6.27(m,1H),4.94(s,2H),4.54-4.42(m,2H),4.28-4.10(m,5H),3.57(d,2H),1.15(d,3H)。

¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ -55.48(3F)。

LC-MS m/z(ESI)=476.17[M+1]。

實施例25

(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-((5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基-d)甲氧基)丙烷-2-基)胺基)噠嗪-3(2H)-酮(化合物25)

(S)-4-(trifluoromethyl)-5-((1-((5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydro pyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl-3-d)methoxy)propan-2-yl)amino)pyridazin-3(2H)-one

第一步：(S)-2-(4-甲氧基芐基)-4-(三氟甲基)-5-((1-((5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基-3-d)甲氧基)丙烷-2-基)胺基)噠嗪-3(2H)-酮(化合物25a)

(S)-2-(4-methoxybenzyl)-4-(trifluoromethyl)-5-((1-((5-(5-(trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl-3-d)methoxy)propan-2-yl)amino)pyridazin-3(2H)-one

參照19a類似的合成方法，得化合物25a，為淡黃色固體(32mg，產率24%)。

LCMS m/z=639.22[M+1]。

第二步：(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-((5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基-d)甲氧基)丙烷-2-基)胺基)噠嗪-3(2H)-酮(化合物25)

(S)-4-(trifluoromethyl)-5-((1-((5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl-3-d)methoxy)propan-2-yl)amino)pyridazin-3(2H)-one

參照化合物19類似的合成方法，得化合物25，為白色固體(15mg，產率72%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 12.47(s,1H),8.81(s,2H),7.93(s,1H),6.26(dd,1H),5.06(s,2H),4.41(d,2H),4.32(t,2H),4.16(t,3H),3.53-3.47(m,2H),1.15(d,3H)。

LCMS m/z=519.42[M+1]。

實施例26

(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-((7-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)- 5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑基[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)胺基)噠嗪-3(2H)酮(化合物26)

(S)-4-(trifluoromethyl)-5-((1-((7-(5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)pyridazin-3(2H)one

第一步：(7-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡嗪-2-基)甲醇(化合物26b)

參考化合物9a類似的合成方法，得化合物26b，為白色固體(80mg，產率75%)。

LC-MS m/z(ESI)=300.10[M+1]。

第二步：叔丁基-(1-((7-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙-2-基)胺基甲酸酯(化合物26c)

tert-butyl(S)-(1-((7-(5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)carbamate

參考中間體11h類似的合成方法，得化合物26c，為黃色油狀物(40mg，產率32%)。

LC-MS m/z(ESI)=457.10[M+1]。

第三步：(S)-1-((7-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-胺(化合物26d)

(S)-1-((7-(5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-amine

參考中間體11i類似合成方法，得化合物26d，為白色固體(30mg，產率96%)，粗品直接用於下一步反應。

LC-MS m/z(ESI)=357.10[M+1]。

第四步：(S)-2-(4-甲氧基芐基)-4-(三氟甲基)-5-((1-((7-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑基[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)胺基)噠嗪-3(2H)-酮(化合物26e)

(S)-2-(4-methoxybenzyl)-4-(trifluoromethyl)-5-((1-((7-(5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)pyridazin-3(2H)-one

參考3a的方法合成化合物26e，黃色油狀物(40mg，產率76%)。

LC-MS m/z(ESI)=639.10[M+1]。

第五步：(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-((7-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑基[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)胺基)噠嗪-3(2H)酮(化合物26)

參考化合物6類似的合成方法，得化合物26，為白色固體(10mg，產率62%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.47(s,1H),8.51(d,1H),7.95-7.90(m,2H),7.20(d,1H),6.38-6.23(m,1H),4.92(s,2H),4.57-4.34(m,2H),4.25-4.20(m,4H),4.17-4.13(m,1H),3.57(d,2H),1.15(d,3H)。

¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ -55.46(3F)，-59.48(3F)。

LC-MS m/z(ESI)=519.10[M+1]。

實施例27

(R)-4-(三氟甲基)-5-(2-(((7-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑基[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)噠嗪-3(2H)-酮(化合物27)

(R)-4-(trifluoromethyl)-5-(2-(((7-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)methyl)pyrrolidin-1-yl)pyridazin-3(2H)-one

第一步：(2R)-2-((7-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑基[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)甲基)吡咯烷-1-亞硫酸(化合物27a)

(2R)-2-(((7-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)methyl)pyrrolidine-1-sulfinic acid

向50mL反應瓶中，加入化合物9a(300mg，1.0mmol，1.0equiv)，無水N,N-二甲基甲醯胺(3mL)溶解。氮氣保護，0℃下分批加入氫化鈉(60mg，1.5mmol，1.5equiv)。加畢，於該溫度下繼續攪拌20min。向反應體系中緩慢滴入(R)-1,1-二氧化物-四氫-3H-吡咯並[1,2-c][1,2,3]噁噻唑(326mg,2mmol,2.0equiv)的N,N-二甲基甲醯胺溶液(3mL)，保持滴加過程中溫度為0℃並繼續攪拌2h。待反應完全，調節反應體系pH=3，並室溫攪拌0.5 h。反應混合物以乙酸乙酯(3×120mL)萃取。合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮，得粗品，柱層析(二氯甲烷：甲醇=40：1)純化得化合物27a，為黃色油狀物(200mg，產率52%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.84(s,2H),5.09(s,2H),4.46-4.36(m,4H),4.25(t,2H),3.64-3.61(m,1H),3.48-3.39(m,1H),3.13(t,1H),3.03-2.85(m,2H),1.77-1.51(m,4H)。

LC-MS m/z(ESI)=464.22[M+1]。

第二步：((R)-2-((吡咯烷-2-基甲氧基)甲基)-7-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡嗪(化合物27b)

(R)-2-((pyrrolidin-2-ylmethoxy)methyl)-7-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazine

化合物27a(200mg，0.4mmol，1.0equiv)於50mL反應瓶中，以無水N,N-二甲基甲醯胺(3mL)溶解，向體系中加入三甲基碘矽烷(140μL，1.0mmol，2.5equiv)。加畢，於110℃繼續攪拌40min，待反應完全，冷卻至室溫，無水亞硫酸鈉溶液洗，乙酸乙酯(3×60mL)萃取，濃縮有機相，得化合物27b的粗品，為黃色油狀物(150mg，產率99%)。

LC-MS m/z(ESI)=384.10[M+1]。

第三步：(R)-2-(4-甲氧基芐基)-5-(2-甲基-2-((7-(5-(三氟甲基) 嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑基[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)噠嗪-3(2H)-酮(化合物27c)

(R)-2-(4-methoxybenzyl)-5-(2-methyl-2-(((7-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)methyl)pyrrolidin-1-yl)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one

參考中間體3a的方法合成化合物27c，為黃色油狀物(40mg，產率76%)。

LC-MS m/z(ESI)=666.20[M+1]。

第四步：(R)-4-(三氟甲基)-5-(2-((7-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑基[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)噠嗪-3(2H)-酮(化合物27)

參考化合物6類似的合成方法，得化合物27，為白色固體(68mg，產率52%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.36(s,1H),8.85(s,2H),8.02(s,1H),5.05(d,2H),4.51(s,1H),4.44(s,2H),4.38(t,2H),4.21(t,2H),3.63-3.59(m,1H),3.52-3.48(m,2H),3.18(d,1H),2.08(s,1H),1.86(d,1H),1.66(d,2H)。

¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ -53.83(3F),-59.42(3F)。

LC-MS m/z(ESI)=546.20[M+1]。

實施例28

(S)-4-(三氟甲基)-5-(2-((7-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑基[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)噠嗪-3(2H)-酮(化合物28)

(S)-4-(trifluoromethyl)-5-(2-(((7-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)methyl)pyrrolidin-1-yl)pyridazin-3(2H)-one

第一步：(2S)-2-((7-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑基[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)甲基)吡咯烷-1-亞硫酸(化合物28a)

(2S)-2-(((7-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)methyl)pyrrolidine-1-sulfinic acid

參考化合物27a的類似合成方法，得化合物28a，為黃色油狀物(400mg，產率88%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.84(s,2H),5.08(s,2H),4.41-4.38(m,4H),4.25(t,2H),3.64-3.61(m,1H),3.46-3.42(m,1H),3.12(t,1H),3.02-2.81(m,2H),1.78-1.51(m,4H)。

LC-MS m/z(ESI)=464.22[M+1]。

第二步：(S)-2-((吡咯烷-2-基甲氧基)甲基)-7-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡嗪(化合物28b)

(S)-2-((pyrrolidin-2-ylmethoxy)methyl)-7-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazine

參考化合物27b的類似合成方法，得化合物28b，為黃色油狀物(300mg，產率98%)，粗品直接用於下一步。

LC-MS m/z(ESI)=384.10[M+1]。

第三步：(S)-2-(4-甲氧基芐基)-5-(2-甲基-2-((7-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑基[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基-y)甲基)吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)噠嗪-3(2H)-酮(化合物28c)

(S)-2-(4-methoxybenzyl)-5-(2-methyl-2-(((7-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)methyl)pyrrolidin-1-yl)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one

參考3a的類似合成方法，得化合物28c，為黃色油狀物(500mg，產率76%)。

LC-MS m/z(ESI)=666.20[M+1]。

第四步：(S)-4-(三氟甲基)-5-(2-((7-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑基[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)噠嗪-3(2H)-酮(化合物28)

參考化合物6類似的合成方法，得化合物28，為白色固體(80mg，產率56%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.36(s,1H),8.85(s,2H),8.02(s,1H),5.05(d,2H),4.51(s,1H),4.44(s,2H),4.38(t,2H),4.21(t,2H),3.63-3.59(m,1H),3.52-3.48(m,2H),,3.19(s,1H),2.08(s,1H),1.88(s,1H),1.66(d,2H)。

¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ -53.83(3F),-59.42(3F)。

LC-MS m/z(ESI)=546.20[M+1]。

實施例29

(S)-2-(2-((2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫噠嗪-4-基)胺基)丙氧基)甲基)-6,7-二氫吡唑[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)噻唑-5-甲腈(化合物29)

(S)-2-(2-((2-((6-oxo-5-(trifluoromethyl)-1,6-dihydropyridazin-4-yl)amino)propoxy)-methyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl)thiazole-5-carbonitrile

第一步：(S)-2-(2-((2-((1-(4-甲氧基芐基)-6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫噠嗪-4-基)胺基)丙氧基)甲基)-6,7-二氫吡唑[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)噻唑-5-甲腈(化合物29a)

(S)-2-(2-((2-((1-(4-methoxybenzyl)-6-oxo-5-(trifluoromethyl)-1,6-dihydropyridazin-4-yl)amino)propoxy)methyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl)thiazole-5-carbonitrile

參考化合物1類似的合成方法，得化合物29a，為黃色固體(480mg，產率88%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.12(s,1H),7.96(s,1H),7.22(d,2H),6.92-6.84(m,2H),6.42-6.30(m,1H),6.11(s,1H),5.06-4.99(m,2H),4.76(s,2H),4.41(d,2H),4.27-4.01(m,5H),3.72(s,3H),3.48(d,2H),1.14(d,3H)。

LC-MS m/z(ESI)=601.20[M+1]。

第二步：(S)-2-(2-((2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫噠嗪-4-基)胺基)丙氧基)-甲基)6,7-二氫吡唑[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)噻唑-5-甲腈(化合物29)

參考化合物6類似的合成方法，得化合物29，為白色固體(98mg，產率56%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.46(s,1H),8.12(s,1H),7.90(s,1H),6.30-6.27(m,1H),6.13(s,1H),4.79(s,2H),4.42(d,2H),4.30-4.01(m,5H),3.50(d,2H),1.15(d,3H)。

¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ -55.43(3F)。

LC-MS m/z(ESI)=481.20[M+1]。

實施例30

(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)胺基)噠嗪-3(2H)-酮(化合物30)

(S)-4-(trifluoromethyl)-5-((1-((5-(5-(trifluoromethyl)thiazol-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)pyridazin-3(2H)-one

第一步：(S)-2-(4-甲氧基芐基)-4-(三氟甲基)-5-((1-((5-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)胺基)噠嗪-3(2H)-酮(化合物30a)

(S)-2-(4-methoxybenzyl)-4-(trifluoromethyl)-5-((1-((5-(5-(trifluoromethyl)thiazol-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)pyridazin-3(2H)-one

參考化合物1類似的合成方法，得化合物30a，為黃色固體(90mg，產率78%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.96(s,1H),7.83(d,1H),7.21(d,2H),6.88(d,2H),6.38-6.34(m,1H),6.11(s,1H),5.02(d,2H),4.73(s,2H), 4.41(d,2H),4.22-4.15(m,3H),4.03(t,2H),3.71(s,3H),3.48(d,2H),1.14(d,3H)。

LC-MS m/z(ESI)=644.20[M+1]。

第二步：(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑-[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)胺基)噠嗪-3(2H)-酮(化合物30)

參考化合物6類似的合成方法，得化合物30，為白色固體(38mg，產率52%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.47(s,1H),7.91(s,1H),7.84(d,1H),6.31-6.28(m,1H),6.12(s,1H),4.76(s,2H),4.42(d,2H),4.23-4.15(m,3H),4.06-4.04(m,2H),3.50(d,2H),1.15(d,3H)。

¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ -52.92(3F),-55.43(3F)。

LC-MS m/z(ESI)=524.20[M+1]。

實施例31

(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-((5-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)胺基) 噠嗪-3(2H)-酮(化合物31)

(S)-4-(trifluoromethyl)-5-((1-((5-(4-(trifluoromethyl)thiazol-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)pyridazin-3(2H)-one

第一步：(S)-2-(4-甲氧基芐基)-4-(三氟甲基)-5-((1-((5-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)胺基)噠嗪-3(2H)-酮(化合物31a)

(S)-2-(4-methoxybenzyl)-4-(trifluoromethyl)-5-((1-((5-(4-(trifluoromethyl)thiazol-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)pyridazin-3(2H)-one

參考化合物1類似的合成方法，得化合物31a，為黃色固體(120mg，產率88%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.96(s,1H),7.68(d,1H),7.21(d,2H),6.88(d,2H),6.47-6.27(m,1H),6.11(s,1H),5.02(d,2H),4.69(s,2H), 4.41(d,2H),4.20-4.15(m,3H),3.98(t,2H),3.71(s,3H),3.48(d,2H),1.14(d,3H)。

LC-MS m/z(ESI)=644.20[M+1]。

第二步：(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-((5-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)胺基)噠嗪-3(2H)-酮(化合物31)

(S)-4-(trifluoromethyl)-5-((1-((5-(4-(trifluoromethyl)thiazol-2-yl)-4,5,6,7-tetra hydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)pyridazin-3(2H)-one

參考化合物6類似的合成方法，得化合物31，為白色固體(58mg，產率48%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.46(s,1H),7.91(s,1H),7.68(d,1H),6.42-6.18(m,1H),6.12(s,1H),4.71(s,2H),4.42(d,2H),4.32-4.10(m,3H),4.01-3.97(m,2H),3.50(d,2H),1.16(s,2H)。

¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ -55.44(3F),-63.65(3F)。

LC-MS m/z(ESI)=524.20[M+1]。

實施例32

(S)-4-(三氟甲基)-5-(3-((5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑 [1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)甲基)嗎啉基)噠嗪-3(2H)-酮(化合物32-I)

(S)-4-(trifluoromethyl)-5-(3-(((5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydro pyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)methyl)morpholino)pyridazin-3(2H)-one

(R)-4-(三氟甲基)-5-(3-((5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)甲基)嗎啉基)噠嗪-3(2H)-酮(化合物32-II)

(R)-4-(trifluoromethyl)-5-(3-(((5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydro pyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)methyl)morpholino)pyridazin-3(2H)-one

第一步：四氫-3H-[1,2,3]噁硫唑[4,3-c][1,4]噁嗪1-氧化物(化合物32b)

tetrahydro-3H-[1,2,3]oxathiazolo[4,3-c][1,4]oxazine 1-oxide

化合物32a(2.0g，17.1mmol，1.0equiv)於50mL反應瓶中，以無水二氯甲烷(25mL)溶解，0℃下依次向反應體系中加入咪唑(3.4g，50mmol，3.0equiv)和三乙胺(5.8mL，42mmol，2.5equiv)。隨後緩慢滴加氯化亞碸(1.5mL，20mmol,1.2equiv)至體系；加畢，室溫反應2h。待反應完全，以飽和氯化銨淬滅，乙酸乙酯(3×60)萃取，濃縮有機相，得粗品化合物32b，為黃色油狀物(2.0g，產率72%)。

LC-MS m/z(ESI)=164.20[M+1]。

第二步：四氫-3H-[1,2,3]噁硫唑[4,3-c][1,4]噁嗪1,1-二氧化物(化合物32c)

tetrahydro-3H-[1,2,3]oxathiazolo[4,3-c][1,4]oxazine 1,1-dioxide

向50mL反應瓶中，加入高碘酸鈉(215mg，1mmol，1.0equiv)和三氯化釕(11mg，0.05mmol，0.05equiv)，溶於水(1.5mL)和乙腈(1.5mL)中，緩慢加入化合物32b(163mg,1mmol，1.0equiv)，室溫反應1h。加水淬滅，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯(3×60)萃取，濃縮有機相，得粗品化合物32c，為黃色油狀物(130mg，產率72%)。

LC-MS m/z(ESI)=180.10[M+1]。

第三步：3-(((5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)甲基)嗎啉(化合物32d)

3-(((5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)methyl)morpholine

參考中間體11h類似的合成方法，得化合物32d，為黃色油狀物(170mg，產率80%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.81(s,2H),6.19(s,1H),5.03(s,2H),4.47-4.31(m,4H),4.17(t,2H),3.76-3.58(m,3H),3.35-3.24(m,3H),3.16-3.06(m,1H),2.93-2.82(m,1H),2.76-2.63(m,2H)。

LC-MS m/z(ESI)=399.20[M+1]。

第四步：2-(4-甲氧基芐基)-4-(三氟甲基)-5-(3-((5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)甲基)嗎啉基)噠嗪-3(2H)-酮(化合物32e)

2-(4-methoxybenzyl)-4-(trifluoromethyl)-5-(3-(((5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)methyl)morpholino)pyridazin-3(2H)-one

參考中間體3a的方法合成化合物32e，黃色油狀物(110mg，產率70%)。

LC-MS m/z(ESI)=681.61[M+1]。

第五步：4-(三氟甲基)-5-(3-((5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)甲基)嗎啉基)噠嗪-3(2H)-酮(化合物32)

4-(trifluoromethyl)-5-(3-(((5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)methyl)morpholino)pyridazin-3(2H)-one

參考化合物6類似的合成方法，得化合物32，為白色固體(53mg，產率57%)。

LC-MS m/z(ESI)=561.17[M+1]。

第六步：(S)-4-(三氟甲基)-5-(3-((5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)甲基)嗎啉基)噠嗪-3(2H)-酮(化合物32-I)

(S)-4-(trifluoromethyl)-5-(3-(((5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydro pyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)methyl)morpholino pyridazin-3(2H)-one

化合物32通過SFC拆分得到化合物32-I(45mg，收率38%，RT=19.471min,100% ee)和化合物32-II(47mg，收率39%，RT=15.946min,99.8% ee)。手性HPLC(AS)流動相：正己烷/乙醇=95/5；柱溫：35℃；柱壓：80bar；流速：1mL/min；檢測器信號通道：215nm@4.8nm；二極管陣列檢測器起止波長：200~400nm。

化合物32-I：¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.66(s,1H),8.82(s,2H),7.95(s,1H),6.01(s,1H),5.00(s,2H),4.40-4.28(m,4H),4.16(t,2H),3.91-3.76(m,3H),3.68-3.55(m,3H),3.49-3.45(m,2H),3.12(d,1H)。

化合物32-II：¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.66(s,1H),8.82(s,2H),7.95(s,1H),6.01(s,1H),5.00(s,2H),4.3 2(d,4H),4.16(t,2H),3.94-3.74(m,3H),3.71-3.55(m,3H),3.49-3.45(m,2H),3.12(d,1H)。

實施例33

(S)-5-((1-((5-(5-(二氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)噠嗪-3(2H)-酮(化合物33)

(S)-5-((1-((5-(5-(difluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one

第一步： 2-氯-5-(二氟甲基)嘧啶(化合物33b)

2-chloro-5-(difluoromethyl)pyrimidine

化合物33a(1.0g，7.0mmol，1.0equiv)以二氯甲烷溶解(20mL)，在0℃緩慢加入二乙胺基三氟化硫(2.33mL，17.6mmol，2.5equiv)，10min後撤去冰浴，自然升至室溫反應2h。待完全後，0℃下滴加飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應(調整反應液pH=8)，二氯甲烷(3×30mL)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，柱層析(石油醚：乙酸乙酯=2：1)得化合物33b，為黃色固體(550mg，產率52%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.04(s,2H),7.23(t,1H)。

¹⁹F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ -113.83(2F)。

LCMS m/z(ESI)=165.2[M+1]。

第二步：(S)-5-((1-((5-(5-(二氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)胺基)-2-(4-甲氧基芐基)-4-(三氟甲基)噠嗪-3(2H)-酮(化合物33c)

(S)-5-((1-((5-(5-(difluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)-2-(4-methoxybenzyl)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one

參考化合物1類似合成方法，得到化合物33c，為淺黃色固體(85mg，產率67.5%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.65(s,2H),7.96(s,1H),7.21(d,2H),7.03(t,1H)6.90-6.84(m,2H),6.42-6.30(m,1H),6.08(s,1H),5.02(s,2H),4.95(d,2H),4.40(d,2H),4.28(dd,2H),4.13(t,2H),3.70(s,3H),3.48(d,2H),2.95(m,1H)1.15-1.12(d,3H)。

¹⁹F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ -55.65(3F),-109.35(3F)。

LCMS m/z(ESI)=621.2[M+1]。

第三步：(S)-5-((1-((5-(5-(二氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)噠嗪-3(2H)-酮(化合物33)

參考化合物6類似的合成方法，得到化合物33，為白色固體(25mg，產率36%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.46(s,1H),8.65(s,2H),7.90(s,1H),7.01(t,1H),6.28(dd,1H),6.10(s,1H),4.98(s,2H),4.41(d,2H),4.30(t,2H),4.14(t,3H),3.49(d,2H),1.15(d,3H).

¹⁹F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ -55.43(3F),-109.35(2F)。

LCMS m/z(ESI)=501.2[M+1]。

實施例34

(S)-5-((1-((5-(5-(1,1-二氟乙基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)噠嗪-3(2H)-酮(化合物34)

(S)-5-((1-((5-(5-(1,1-difluoroethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one

第一步：2-氯-5-(1,1-二氟乙基)嘧啶(化合物34b)

2-chloro-5-(1,1-difluoroethyl)pyrimidine

參照化合物33b類似的合成方法得化合物34b，為灰白色固體(450mg，產率42.0%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.05(s,2H),2.07(t,3H)。

¹⁹F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ -85.52(2F)。

LCMS m/z(ESI)=179.2[M+1]。

第二步：(S)-5-((1-((5-(5-(1,1-二氟乙基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)胺基)-2-(4-甲氧基芐基)-4-(三氟甲基)噠嗪-3(2H)-酮(化合物34c)

(S)-5-((1-((5-(5-(1,1-difluoroethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a] pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)-2-(4-methoxybenzyl)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one

參考化合物1類似的合成方法，得化合物34c，為深黃色固體(230mg，產率70.0%)。

LCMS m/z(ESI)=635.2[M+1]。

第三步：(S)-5-((1-((5-(5-(1,1-二氟乙基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)噠嗪-3(2H)-酮(化合物34)

參照化合物6類似的合成方法，得化合物34，為白色固體(90mg，產率80.4%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.46(s,1H),8.80(d,2H),7.90(s,1H),6.28(dd,1H),6.10(s,1H),4.97(s,1H),4.41(d,2H),4.29(d,1H),4.18-4.11(m,3H),3.54(s,2H),3.49(d,2H),2.01(dd,16.1Hz,3H),1.15(d,3H)。

¹⁹F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ -55.43(3F),-82.61(2F)。

LCMS m/z(ESI)=515.2[M+1]。

實施例35

(S)-5-((1-((5-(5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)噠嗪-3(2H)-酮(化合物35)

(S)-5-((1-((5-(5-(difluoromethoxy)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one

第一步：(S)-5-((1-((5-(5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)胺基)-2-(4-甲氧基芐基)-4-(三氟甲基)噠嗪-3(2H)-酮(化合物35b)

(S)-5-((1-((5-(5-(difluoromethoxy)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)-2-(4-methoxybenzyl)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one

參照化合物1類似的合成方法，得化合物35b，為黃色固體(160mg，產率62.0%)。

LCMS m/z(ESI)=637.4[M+1]。

第二步：(S)-5-((1-((5-(5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基) 胺基)-4-(三氟甲基)噠嗪-3(2H)-酮(化合物35)

參照化合物6類似的合成方法，得化合物35，為白色固體(70mg，收率55.2%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.46(s,1H),8.46(d,2H),7.90(s,1H),7.11(t,1H),6.28(dd,1H),6.08(s,1H),4.90(s,2H),4.47-4.34(m,2H),4.27-4.20(m,2H),4.16-4.14(m,3H),3.49(d,2H),1.15(d,3H)。

¹⁹F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ -55.44(3F),-82.06(2F)。

LCMS m/z(ESI)=517.4[M+1]。

實施例36

(S)-4-(三氟甲基)-5-((5-(5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑[4,3-c]吡啶-2-基)戊烷-2-基)胺基)噠嗪-3(2H)-酮(化合物36)

(S)-4-(trifluoromethyl)-5-((5-(5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-2-yl)pentan-2-yl)amino)pyridazin-3(2H)-one

第一步：(S)-2-(4-甲氧基芐基)-4-(三氟甲基)-5-((5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑[4,3-c]吡啶-2-基)戊烷-2-基)胺基)噠嗪-3(2H)-酮(化合物36a)

(S)-2-(4-methoxybenzyl)-4-(trifluoromethyl)-5-((5-(5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-2-yl)pentan-2-yl)amino)pyridazin-3(2H)-one

參照化合物19a類似的合成方法，得化合物36a，為淡黃色固體(41mg，產率59%)。

LCMS m/z=637.24[M+1]。

第二步：(S)-4-(三氟甲基)-5-((5-(5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑[4,3-c]吡啶-2-基)戊烷-2-基)胺基)噠嗪-3(2H)-酮(化合物36)

(S)-4-(trifluoromethyl)-5-((5-(5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)- 4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-2-yl)pentan-2-yl)amino)pyridazin-3(2H)-one

參照化合物19類似的合成方法，得化合物36，為白色固體(17mg，產率39%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.45(s,1H),8.76(s,2H),7.76(s,1H),6.70(d,1H),4.74(d,1H),4.61(d,4H),4.12-4.06(m,2H),3.45-3.38(m,3H),1.79(d,2H),1.13(dd,3H)。

LCMS m/z=517.18[M+1]。

實施例37

(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-((7-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丁-2-基)胺基)噠嗪-3(2H)-酮(化合物37)

(S)-4-(trifluoromethyl)-5-((1-((7-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)butan-2-yl)amino)pyridazin-3(2H)-one

第一步：叔丁基-(S)-(1-((7-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丁烷-2-基)胺基甲酸酯(化合物37b)

tert-butyl-(S)-(1-((7-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)butan-2-yl)carbamate

參考中間體11h類似的合成方法，得化合物37b，為黃色固體(230mg，產率48%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.57(s,1H),8.81(s,3H),6.10(s,1H),5.02(s,2H),4.33(t,2H),4.15(t,2H),3.65(t,4H),3.43(d,2H),3.37(d,2H),2.08(t,2H),1.83-1.69(m,2H)。

¹⁹F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ -59.43(3F)。

LCMS m/z(ESI)=472.2[M+1]。

第二步：(S)-1-((7-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丁胺-2-胺(化合物37c)

(S)-1-((7-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)butan-2-amine

參照中間體11d類似的合成方法，得化合物37c，為白色固體(190mg，產率98%)。

LCMS m/z(ESI)=372.2[M+1]。

第三步：(S)-2-(4-甲氧基芐基)-4-(三氟甲基)-5-((1-((7-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑基[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丁-2-基)胺基)噠嗪-3(2H)-酮(化合物37d)

(S)-2-(4-methoxybenzyl)-4-(trifluoromethyl)-5-((1-((7-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)butan-2-yl)amino)pyridazin-3(2H)-one

參照化合物1類似的合成方法，得化合物37d，為黃色固體(350mg，產率85%)。

LCMS m/z(ESI)=654.4[M+1]。

第四步：(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-((7-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)- 5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丁-2-基)胺基)噠嗪-3(2H)-酮(化合物37)

參考化合物6類似合成方法，得化合物37，為白色固體(120mg，產率78%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.45(s,1H),8.85(s,2H),7.93(s,1H),6.27(dd,1H),5.07(s,2H),4.48(q,2H),4.39(t,2H),4.23(t,2H),3.99(d,1H),3.60(t,2H),1.67-1.41(m,2H),0.85(t,3H)。

¹⁹F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ -55.53(3F),-59.43(3F)。

LCMS m/z(ESI)=534.4[M+1]。

實施例38

(S)-5-((1-((5-(5-(甲磺醯基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)噠嗪-3(2H)-酮(化合物38)

(S)-5-((1-((5-(5-(methylsulfonyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one

第一步：2-氯-5-(甲磺醯)嘧啶(化合物38b)

2-chloro-5-(methylsulfonyl)pyrimidine

稱取化合物38a(400mg，2.5mmol，1.0equiv)於100mL反應瓶中，以二氯甲烷(15mL)溶解；冰浴下加入間氯過氧苯甲酸(2.58g,14.9mmol，6.0equiv)，撤去冰浴，室溫下反應4h。以飽和硫代硫酸鈉(10mL)淬滅反應，飽和碳酸氫鈉調pH=8左右，二氯甲烷萃取(3×140mL)溶劑萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，柱層析(石油醚：乙酸乙酯=1：2)，得化合物38b，為白色固體(410mg，產率86%)。

LCMS m/z(ESI)=193.3[M+1]。

第二步：(S)-2-(4-甲氧基芐基)-5-((1-((5-(5-(甲磺醯基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基) 胺基)-4-(三氟甲基)噠嗪-3(2H)-酮(化合物38c)

(S)-2-(4-methoxybenzyl)-5-((1-((5-(5-(methylsulfonyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetra hydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one

參照化合物1類似的合成方法，得化合物38c，為黃色固體(340mg，產率85%)。

LCMS m/z(ESI)=649.4[M+1]。

第三步：(S)-5-((1-((5-(5-(甲磺醯基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)噠嗪-3(2H)-酮(化合物38)

參照化合物6類似的合成方法，得化合物38，為白色固體(80mg，收率40%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.46(s,1H),8.82(s,2H),7.90(s,1H),6.28(dd,1H),6.12(s,1H),5.05(s,2H),4.41(d,2H),4.36(t,2H),4.17(t,3H),3.49(d,2H),3.25(s,3H),1.15(d,3H)。

¹⁹F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ -55.44(3F)。

LCMS m/z(ESI)=529.4[M+1]。

實施例39

(S)-5-((1-((5-(5-(甲硫基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)噠嗪-3(2H)-酮(化合物39)

(S)-5-((1-((5-(5-(methylthio)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one

第一步：(S)-2-(4-甲氧基芐基)-5-((1-((5-(5-(甲硫基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基) 胺基)-4-(三氟甲基)噠嗪-3(2H)-酮(化合物39a)

(S)-2-(4-methoxybenzyl)-5-((1-((5-(5-(methylthio)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydro pyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one

參照化合物1類似的合成方法，得化合物39a，為黃色固體(340mg，產率45%)。

LCMS m/z(ESI)=617.2[M+1]。

第二步：(S)-5-((1-((5-(5-(甲硫基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)噠嗪-3(2H)-酮(化合物39)

參考化合物6類似的合成方法，得化合物39，為白色固體(75mg，產率83%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.45(s,1H),8.51(s,2H),7.90(s,1H),6.29(dd,1H),6.08(s,1H),4.91(s,2H),4.44-4.35(m,2H),4.23(dd,2H),4.17(d,1H),4.12(t,2H),3.49(d,2H),2.40(s,3H),1.15(d,3H)。

¹⁹F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ -55.43(3F)。

LCMS m/z(ESI)=497.2[M+1]。

實施例40

(S)-5-((1-((5-(吡唑[1,5-a]嘧啶-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)噠嗪-3(2H)-酮(化合物40)

(S)-5-((1-((5-(pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one

第一步：(S)-2-(4-甲氧基芐基)-5-((1-((5-(吡唑[1,5-a]嘧啶-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)噠嗪-3(2H)-酮(化合物40b)

(S)-2-(4-methoxybenzyl)-5-((1-((5-(pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl)- 4,5,6,7-tetrahydro pyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one

參照化合物1類似的合成方法，得化合物40b，為黃色固體(290mg，產率35%)。

LCMS m/z(ESI)=610.3[M+1]。

第二步：(S)-5-((1-((5-(吡唑[1,5-a]嘧啶-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)噠嗪-3(2H)-酮(化合物40)

參照化合物6類似的合成方法，得化合物40，為白色固體(24mg，產率34%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.47(s,1H),8.76(d,1H),7.90(d,2H),6.87(d,1H),6.29(dd,1H),6.18-6.00(m,2H),4.88(s,2H),4.41(d,2H),4.16(s,5H),3.49(d,2H),1.15(d,3H)。

¹⁹F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ -55.42(3F)。

LCMS m/z(ESI)=490.3[M+1]。

實施例41

(S)-2-(2-((2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫噠嗪-4-基)胺基)丙氧基)甲基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)-5-(三氟甲基)煙腈(化合物41)

(S)-2-(2-((2-((6-oxo-5-(trifluoromethyl)-1,6-dihydropyridazin-4-yl)amino)propoxy)methyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinonitrile

第一步：(S)-2-(2-((2-((1-(4-甲氧基芐基)-6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫噠嗪-4-基)胺基)丙氧基)甲基)-6,7-二氫吡唑[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)-5-(三氟甲基)煙腈(化合物41b)

(S)-2-(2-((2-((1-(4-methoxybenzyl)-6-oxo-5-(trifluoromethyl)- 1,6-dihydropyridazin-4-yl)amino)propoxy)methyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl)-5-(trifluoro methyl)nicotinonitrile

參照化合物1類似的合成方法，得化合物41b，為黃色固體(380mg，產率74%)。

LCMS m/z(ESI)=663.3[M+1]。

第二步：(S)-2-(2-((2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫噠嗪-4-基)胺基)丙氧基)甲基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)-5-(三氟甲基)煙腈(化合物41)

參照化合物6類似的合成方法，得化合物41，為白色固體(83mg，產率42%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.46(s,1H),8.77(s,1H),8.64(d,1H),7.91(s,1H),6.41-6.23(m,1H),6.12(s,1H),4.99(s,2H),4.46-4.37(m,2H),4.27(s,4H),4.16(s,1H),3.50(d,2H),1.15(d,3H)。

¹⁹F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ -55.44(3F),-59.80(3F)。

LCMS m/z(ESI)=543.2[M+1]。

實施例42

5-(((S)-1-(((S)-7-甲基-5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)噠嗪-3(2H)-酮(化合物42-I)

5-(((S)-1-(((S)-7-methyl-5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydro pyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one

5-((S)-1-((R)-7-甲基-5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)噠嗪-3(2H)-酮(化合物42-II)

5-(((S)-1-((R)-7-methyl-5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one

第一步：2-(4-甲氧基芐基)-5-(((2S)-1-((7-甲基-5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)噠嗪-3(2H)-酮(化合物42a)

2-(4-methoxybenzyl)-5-(((2S)-1-((7-methyl-5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoro methyl)pyridazin-3(2H)-one

參照化合物19a類似的合成方法，得化合物42a，為淡黃色固體(264mg，產率52%)。

LCMS m/z=653.23[M+1]。

第二步：5-(((2S)-1-((7-甲基-5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基) 胺基)-4-(三氟甲基)噠嗪-3(2H)-酮(化合物42)

5-(((2S)-1-((7-methyl-5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one

參照化合物19類似的合成方法，得化合物42，為白色固體(114mg，產率65%)。

LCMS m/z=533.18[M+1]。

第三步：化合物42通過SFC拆分得到化合物42-I(45mg，收率38%，RT=19.471min,100% ee)和化合物42-II(47mg，收率39%，RT=15.946min，99.8% ee)。手性HPLC(AS)流動相：正己烷/乙醇=95/5；柱溫：35℃；柱壓：80bar；流速：1mL/min；檢測器信號通道：215nm@4.8nm；二極管陣列檢測器起止波長：200~400nm。

化合物42-I：¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.46(s,1H),8.80(s,2H),7.89(s,1H),6.28(dd,1H),6.08(s,1H),5.11-4.90(m,2H),4.45-4.33(m,4H),4.20-4.10(m,1H),4.05(dd,1H),3.52-3.47(m,2H),1.40(d,3H),1.15(d,3H)。

化合物42-II：¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.47(s,1H),8.82(s,2H),7.91(s,1H),6.29(dd,1H),6.09(s,1H),5.01-4.89(m,2H),4.48-4.33(m,4H),4.21-4.13(m,1H),4.12-4.02(m,1H),3.50(d,2H),1.40(d,3H),1.15(d,3H)。

實施例43

((S)-5-((1-((5-(咪唑[1,2-a]吡嗪-8-基)-4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)噠嗪-3(2H)-酮(化合物43)

(S)-5-((1-((5-(imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one

第一步：(S)-5-((1-((5-(咪唑[1,2-a]吡嗪-8-基)-4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)胺基)-2-(4-甲氧基芐基)-4-(三氟甲基)噠嗪-3(2H)-酮(化合物43b)

(S)-5-((1-((5-(imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)-2-(4-methoxybenzyl)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one

參考化合物1類似的合成方法，得化合物43b粗品，為黃色固體(70mg，收率29%)。

LCMS m/z(ESI)=610.6[M+1]。

第二步：((S)-5-((1-((5-(咪唑[1,2-a]吡嗪-8-基)-4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)噠嗪-3(2H)-酮(化合物43)

參考化合物6類似的合成方法，得化合物43，為白色固體(25mg，收率44%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.47(s,1H),8.02(d,1H),8.00(d,1H),7.91(s,1H),7.63(d,1H),7.40(d,1H),6.30(dd,1H),6.09(s,1H),5.39-5.28(m,2H),4.81-4.64(m,2H),4.44-4.33(m,2H),4.20(t,2H),4.15(m,1H),3.49(d,2H),1.15(d,3H)。

¹⁹F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ -55.43(3F)。

LCMS m/z(ESI)=490.4[M+1]。

實施例44

(S)-4-溴-5-((1-((5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)- 4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)胺基)噠嗪-3(2H)-酮(化合物44)

(S)-4-bromo-5-((1-((5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)pyridazin-3(2H)-one

第一步：(S)-4-溴-5-((1-((5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)胺基)-2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮(化合物44b)

(S)-4-bromo-5-((1-((5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)-2-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)pyridazin-3(2H)-one

參考化合物3a的類似合成，得化合物44b，為黃色油狀物(450mg，產率27%)。

LCMS m/z(ESI)=659.5[M+1]。

第二步：(S)-4-溴-5-((1-((5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)胺基)噠嗪-3(2H)-酮(化合物44)

將化合物44b(55mg，0.083mmol)加入到3mL鹽酸/二氧六環(4mol/L)中，在室溫反應3h。反應完畢後，濃縮，柱層析(DCM/MeOH=20/1)純化，得到到化合物44，白色固體(20mg，收率45%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.52(s,1H),8.81(s,2H),7.77(s,1H),6.11(s,1H),5.73(d,1H),5.01(s,2H),4.40(s,2H),4.32(t,2H),4.16(t,2H),4.08(m,1H),3.48(d,2H),3.48(d,2H),1.16(d,3H)。

¹⁹F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ -59.37(3F)。

LCMS m/z(ESI)=530.3[M+1]。

實施例45

(S)-4-環丙基-5-((1-((5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)- 4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)胺基)噠嗪-3(2H)-酮(化合物45)

(S)-4-cyclopropyl-5-((1-((5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)pyridazin-3(2H)-one

第一步：(S)-4-環丙基-5-((1-((5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)胺基)-2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮(化合物45b)

(S)-4-cyclopropyl-5-((1-((5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)-2-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)pyridazin-3(2H)-one

稱取化合物44b(150mg，0.23mmol)，化合物45a(39mg，0.46mmol)，Pd(OAc)2(4.8mg，0.023mmol)，三環己基磷(13mg，0.046mmol)和磷酸鉀(138mg，0.69mmol)於20mL反應瓶中。以二氧六環(3mL)和水(0.3mL)溶解，加畢反應於100℃下攪拌反應3小時。待反應完全，以乙酸乙酯萃取(2 x 30mL)合併有機相，無水硫酸鈉乾燥、濃縮，粗品經矽膠柱純化(石油醚：乙酸乙酯=1：5)，得化合物45b，為黃色固體(90mg，收率64%)。

LCMS m/z(ESI)=621.7[M+1]。

第二步：(S)-4-環丙基-5-((1-((5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)胺基)噠嗪-3(2H)-酮(化合物45)

參考化合物44的合成方法，得化合物45，為白色固體(22mg，產率28%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.97(s,1H),8.81(s,2H),7.68(s,1H),6.14(s,1H),5.42(d,1H),5.01(s,2H),4.41(d,2H),4.33(t,2H),4.16(t,2H),3.99-3.90(m,1H),3.46(d,2H),1.23(d,1H),1.15(d,3H),0.79(d,2H),0.70-0.60(m,2H)。

¹⁹F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ -59.38(3F)。

LCMS m/z(ESI)=491.5[M+1]。

實施例46

(S)-4-甲基-5-((1-((5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)胺基)噠嗪-3(2H)-酮(化合物46)

(S)-4-methyl-5-((1-((5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)pyridazin-3(2H)-one

第一步：(S)-4-甲基-5-((1-((5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)胺基)-2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)噠嗪-3(2H)-酮(化合物46b)

(S)-4-methyl-5-((1-((5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)-2-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)pyridazin-3(2H)-one

參考化合物45b的製備方法，得化合物46b，為黃色固體(50mg，產率37%)。

LCMS m/z(ESI)=595.6[M+1]。

第二步：(S)-4-甲基-5-((1-((5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)胺基)噠嗪-3(2H)-酮(化合物45)

參考化合物44的製備方法，得化合物46，為白色固體(15mg，產率38%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.09(s,1H),8.81(d,2H),7.69(s,1H),6.12(s,1H),5.36(d,1H),5.01(s,2H),4.39(d,2H),4.33(t,2H),4.16(t,2H),3.92(m,1H),3.53-3.37(m,2H),1.78(s,3H),1.14(d,3H)。

¹⁹F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ -59.37(3F)。

LCMS m/z(ESI)=465.4[M+1]。

實施例47

(S)-5-((1-((7-(5-(甲磺醯基)吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)噠嗪-3(2H)-酮(化合物47)

(S)-5-((1-((7-(5-(methylsulfonyl)pyridin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one

第一步：(7-(5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡嗪-2-基)甲醇(化合物47b)

(7-(5-(methylsulfonyl)pyridin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methanol

參考化合物9a的合成方法，得化合物47b，為白色固體(80mg，產率20%)。

LC-MS m/z(ESI)=310.09[M+1]。

第二步：叔丁基-(1-((7-(5-(甲磺醯基)吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑基[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙-2-基)胺基甲酸酯(化合物47c)

tert-butyl(S)-(1-((7-(5-(methylsulfonyl)pyridin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)carbamate

參考中間體11h的合成方法，得化合物47c，為黃色油狀物(60mg，產率35%)。

LC-MS m/z(ESI)=467.20[M+1]。

第三步：(S)-1-((7-(5-(甲磺醯基)吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑基[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-胺(化合物47d)

(S)-1-((7-(5-(methylsulfonyl)pyridin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-amine

參考中間體11i的合成方法，得化合物47d，為白色固體(40mg，產率90%)粗品直接用於下一步反應。

LC-MS m/z(ESI)=367.20[M+1]。

第四步：(S)-2-(4-甲氧基芐基)-5-((1-((7-(5-(甲磺醯基)吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)噠嗪-3(2H)-酮(化合物47e)

(S)-2-(4-methoxybenzyl)-5-((1-((7-(5-(methylsulfonyl)pyridin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one

參考中間體3a的合成方法，得到化合物47e，為黃色油狀物(22mg，產率35%)。

LC-MS m/z(ESI)=649.21[M+1]。

第五步：(S)-5-((1-((7-(5-(甲磺醯基)吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)噠嗪-3(2H)-酮(化合物47)

參考化合物6的合成方法，得化合物47，為白色固體(10mg，產率55%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.47(s,1H),8.59(d,1H),8.02(dd,1H),7.91(s,1H),7.21(d,1H),6.37-6.29(m,1H),4.96(s,2H),4.54-4.44(m,2H),4.32-4.12(m,5H),3.57(d,2H),1.15(d,3H)。

¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ -55.48(3F)。

LC-MS m/z(ESI)=529.21[M+1]。

實施例48

(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)氧基)噠嗪-3(2H)-酮(化合物48)

(S)-4-(trifluoromethyl)-5-((1-((5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)oxy)pyridazin-3(2H)-one

第一步：(S)-1-((5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-醇(化合物48b)

(S)-1-((5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-ol

稱取中間體22(1.0g，3.33mmol)於100mL反應瓶中，以四氫呋喃(20mL)溶解。氮氣保護，0℃加入氫化鈉(60%，334mg，8.3mmol)，攪拌反應30分鐘，再加入化合物48a(552mg，4.0mmol)；加畢，室溫反應過夜。冰浴下，向反應液中加入鹽酸溶液(10mL，2N)；加畢，反應於70℃攪拌反應2h。自然冷卻反應液至室溫，以飽和碳酸氫鈉溶液，調整反應液pH為中性，乙酸乙酯(3 x 40mL)萃取。合併有機相，無水Na₂SO₄乾燥、濃縮、拌樣，柱層析(石油醚：乙酸乙酯=1：1)，得化合物48b，為淡黃色固體(750mg，產率63%)。

LCMS m/z(ESI)=358.3[M+1]。

第二步：(S)-2-(4-甲氧基芐基)-4-(三氟甲基)-5-((1-((5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)氧基)噠嗪-3(2H)-酮(化合物48c)

(S)-2-(4-methoxybenzyl)-4-(trifluoromethyl)-5-((1-((5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)oxy)pyridazin-3(2H)-one

稱取化合物48b(150mg，0.42mmol)和中間體1(160mg，0.51mmol)於25mL反應瓶中，以二氯甲烷(5mL)溶解。0℃下向反應瓶中，加入叔丁醇鈉(60mg，0.63mmol)；加畢，反應於該溫度下攪拌反應1h。待反應完全，加水淬滅，乙酸乙酯(40mL x 3)萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。粗品經柱層析(石油醚：乙酸乙酯=1：1)得化合物48c，為黃色固體(160mg，產率60%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.81(s,2H),8.33(s,1H),7.33-7.18(m,2H),6.96-6.82(m,2H),6.04(s,1H),5.13(d,2H),4.97(s,2H),4.38(d,2H),4.45-4.35(t,3H),4.13(t,2H),3.71(s,3H),3.66-3.47(m,2H),1.25(d,3H)。

LCMS m/z(ESI)=641.10[M+1]。

第三步：(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)氧基)噠嗪-3(2H)-酮(化合物48)

參考化合物6的合成方法，得到化合物48，為白色固體(83mg，收率57%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.23(s,1H),8.81(d,2H),8.27(s,1H),6.06(s,1H),5.16(s,1H),5.00(s,2H),4.39(d,2H),4.32(t,2H),4.15(t,2H),3.62(dd,1H),3.52(dd,1H),1.26(d,3H)。

¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ -59.38(3F)。

LCMS m/z(ESI)=521.10[M+1]。

實施例49

(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基-1,1-d2)胺基)噠嗪-3(2H)-酮(化合物49)

(化合物49)

(S)-4-(trifluoromethyl)-5-((1-((5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydro pyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl-1,1-d2)amino)pyridazin-3(2H)-one

第一步：(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基-1,1-d2)胺基)噠嗪-3(2H)-酮(化合物49a)

參照化合物19a的合成方法，得化合物49a，為淡黃色固體(300mg，產率92%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.81(d,2H),7.95(s,1H),7.26-7.17(m,2H),6.93-6.83(m,2H),6.34(d,1H),6.09(s,1H),5.02(s,2H),4.98(d,,2H),4.40(d,2H),4.34-4.26(m,2H),4.14(t,2H),4.03(q,1H),3.70(s,3H),1.14(d,3H)。

LCMS m/z=641.30[M+1]。

第二步：(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基-1,1-d2)胺基)噠嗪-3(2H)-酮(化合物49)

參照化合物19的合成方法，得化合物49，為白色固體(124mg，產率55%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.46(s,1H),8.81(s,2H),7.90(s,1H),6.27(s,1H),6.11(s,1H),5.01(s,2H),4.41(d,2H),4.34-4.31(m,2H),4.17-4.13(m,3H),1.15(d,3H).

¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ -55.48(3F),-59.41(3F)。

LCMS m/z=521.20[M+1]。

實施例50

(S)-2-((2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫噠嗪-4-基)胺基)丙氧基)甲基)-5-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(化合物50)

(S)-2-((2-((6-oxo-5-(trifluoromethyl)-1,6-dihydropyridazin-4-yl)amino)propoxy)methyl)-5-(5-(trifluoromethyl)thiazol-2-yl)-6,7-dihydropyrazolo [1,5-a]pyrazin-4(5H)-one

第一步：(S)-2-((2-((1-(4-甲氧基芐基)-6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫噠嗪-4-基)胺基)丙氧基)甲基)-5-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(化合物50b)

(S)-2-((2-((1-(4-methoxybenzyl)-6-oxo-5-(trifluoromethyl)-1,6-dihydropyridazin-4-yl)amino)propoxy)methyl)-5-(5-(trifluoromethyl)thiazol-2-yl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-4(5H)-one

參考化合物6a的合成方法，得化合物50b，為白色固體(220mg，產率53%)。

LC-MS m/z(ESI)=658.60[M+1]。

第二步：(S)-2-((2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫噠嗪-4-基)胺基)丙氧基)甲基)-5-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基)-6,7-二氫吡唑並 [1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(化合物50)

(S)-2-((2-((6-oxo-5-(trifluoromethyl)-1,6-dihydropyridazin-4-yl)amino)propoxy)methyl)-5-(5-(trifluoromethyl)thiazol-2-yl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-4(5H)-one

參考化合物6的合成方法，得化合物50，為白色固體(43mg，產率49%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 12.44(s,1H),8.87-8.88(m,1H),6.89(s,1H),6.31(dd,1H),4.65-4.43(m,5H),4.30-4.09(m,1H),3.55(d2H),1.17(d,3H)。

LC-MS m/z(ESI)=537.44[M+1]。

實施例51

(S)-4-(三氟甲基)-5-(2-(((5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡嗪)-2-基)甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)噠嗪-3(2H)-酮(化合物51)

(S)-4-(trifluoromethyl)-5-(2-(((5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydro pyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)methyl)pyrrolidin-1-yl)pyridazin-3(2H)-one

第一步：(2S)-2-(((5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)甲基)吡咯烷-1-亞磺酸(化合物51a)

(2S)-2-(((5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)methyl)pyrrolidine-1-sulfinic acid

參考化合物27a的合成方法，得化合物51a，為黃色油狀物(360mg，產率82%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.81(s,2H),6.17(s,1H),5.03(s,2H),4.33(d,4H),4.24-4.15(m,2H),3.58(dd,1H),3.53-3.38(m,1H),3.07(t,1H),2.99-2.85(m,2H),1.77-1.51(m,4H)。

LC-MS m/z(ESI)=447.43[M+1]。

第二步： 9S)-2-(吡咯烷-2-基甲氧基)甲基)-5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪(化合物51b)

(S)-2-((pyrrolidin-2-ylmethoxy)methyl)-5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazine

參考化合物27b的合成方法，得化合物51b，為黃色油狀物(268mg，產率91%)，粗品直接用於下一步。

LC-MS m/z(ESI)=384.36[M+1]。

第三步：(S)-2-(4-甲氧基芐基)-4-(三氟甲基)-5-(2-((5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)噠嗪-3(2H)-酮(化合物51c)

(S)-2-(4-methoxybenzyl)-4-(trifluoromethyl)-5-(2-(((5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)methyl)pyrrolidin-1-yl)pyridazin-3(2H)-one

參考3a的合成方法，得化合物51c，為黃色油狀物(480mg，產率72%)。

LC-MS m/z(ESI)=666.64[M+1]。

第四步：(S)-4-(三氟甲基)-5-(2-(((5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡嗪)-2-基)甲氧基)甲基) 吡咯烷-1-基)噠嗪-3(2H)-酮(化合物51)

參考化合物6的合成方法，得化合物51，為白色固體(80mg，產率56%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.36(s,1H),8.81(s,2H),8.01(s,1H),6.04(s,1H),4.99(s,2H),4.59-4.48(m,1H),4.38(s,2H),4.32(t,2H),4.15(t,2H),3.56-3.46(m,3H),3.20(dd,1H),2.12-2.02(m,1H),1.91-1.86(m,1H),1.70-1.55(m,2H)。

LC-MS m/z(ESI)=546.49[M+1]。

實施例52

(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-((7-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4])三唑並[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙-2-基-1,1-d2)胺基)噠嗪-3(2H)-酮(化合物52)

(S)-4-(trifluoromethyl)-5-((1-((7-(5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl-1,1-d2)amino)pyridazin-3(2H)-one

第一步：(S)-2-(4-甲氧基芐基)-4-(三氟甲基)-5-((1-((7-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氫)-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙-2-基-1,1-d2)胺基)噠嗪-3(2H)-酮(化合物52a)

(S)-2-(4-methoxybenzyl)-4-(trifluoromethyl)-5-((1-((7-(5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl-1,1-d2)amino)pyridazin-3(2H)-one

參照化合物19a的合成方法，得化合物52a，為淡黃色固體(340mg，產率87%)。

LCMS m/z=642.60[M+1]。

第二步：(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-((7-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)- 5,6,7,8-四氫-[1,2,4])三唑並[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙-2-基-1,1-d2)胺基)噠嗪-3(2H)-酮(化合物52)

參照化合物19的合成方法，得化合物52，為白色固體(144mg，產率57%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 16.94(s,1H),12.44(s,1H),8.80(s,2H),7.79(s,1H),6.25(s,1H),5.00(s,2H),4.39(d,2H),4.36-4.30(m,2H),4.18-4.12(m,3H),1.14(d,3H).

¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ -55.47(3F),-59.40(3F)。

LCMS m/z=522.40[M+1]。

生物學試驗

1. PARP酶學生化試驗

該實驗採用PARP1、TNKS1、TNKS2、PARP7和PARP14化學發光檢測試劑盒(BPS，Cat No.80551/80552/80573/80578/79729/80568)進行PARP酶學生化檢測。具體方案如下：將1×組蛋白混合物按照每孔50μL加入96孔板中，置於4℃培養過夜。次日，使用PBST清洗後，每孔加入200μL封閉緩衝液培養90min。再次使用PBST清洗後，每孔加入5μL抑制劑，20μL1×PARP緩衝液以及25μL鏈黴親和素-HRP，室溫培養30min。使用PBST 清洗後，每孔加入100μL Elisa ECL底物A和B混合液，立即使用微量盤檢測儀讀取化學發光值，併計算IC₅₀值。結果如下表1和表2所示。

註：A：IC₅₀<10nM；B：10nM<IC₅₀<50nM；C：50nM<IC₅₀<100nM。

結果表明：本發明化合物對PARP7具有顯著的生物抑制活性。

註：對照例為專利WO2019212937的化合物561，其按照化合物561的製備方法得到。

結果表明：與對照例相比，本發明化合物具有更高的激酶選擇性。

2. NCI-H1373細胞增殖抑制實驗

使用含10%FBS和1%雙抗的RPMI-1640培養基將人肺腺癌細胞NCI-H1373(ATCC,CRL-5866TM)培養於37℃，5% CO₂的細胞培養箱中。取對數生長期細胞消化計數按照每孔1500個NCI-H1373接種於96孔板中，置於培養箱中過夜培養。次日，使用DMSO將測試化合物配製成10mM母液，由最高劑量10μM開始，使用RPMI-1640培養基進行3倍梯度稀釋，共設置10個梯度濃度，每孔設置2個平行孔。培養6天后，每孔加入100μLCell Titer Blue工作液，於微量盤檢測儀進行化學發光讀數。利用GraphPad Prism7.0軟體計算IC₅₀，結果如表3所示。

註：A：IC₅₀<50nM；B：50nM<IC₅₀<100nM。

結果表明：本發明化合物對NCI-H1373細胞增殖具有顯著的抑制作用。

3.肝微粒體代謝穩定性試驗方案

將0.5mg/mL CD1小鼠肝微粒體溶液，0.5μM受試化合物，1.0mM還原型煙醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)以及1.0mM尿苷二磷酸-A-葡醣醛酸(UDPGA)加入培養板中，混合後置於37℃分別培養0,30,60,120min。其中陽性對照組設置為0.5μM CYP3A4的探針底物-睾酮和0.5μM UGT的探針底物-7羥基香豆素在有NADPH和UDPGA的條件下與微粒體培養0和120min，陰性對照組(NC)設置為測試物在無任何輔酶的條件下與微粒體培養0和120min。在每一個終止時間加入預冷的甲醇終止反應，4000rpm離心10min後取上清，使用LC-MS/MS檢測樣品中測試物母體剩餘量，結果如表4所示。

結果表明：本發明化合物具有明顯優於對照例的肝微粒體代謝穩定性。

4. MDCKII-MDR1細胞滲透性實驗

取50μL密度為1.56×106個/mL的MDCKII-MDR1細胞懸液將其種植於96孔板的Transwell孔中，置於37℃，5% CO₂的細胞培養箱中培養。當細胞培養至一定融合度後，測定電阻值(TEER)，TEER值大於42ohm˙cm²，表明細胞長成單層細胞滿足實驗要求。棄掉Transwell內培養基，加入HBSS平衡液置於37℃平衡30min。隨後進行頂端至基底外側藥物轉運速率測定，向Transwell AB側加入1μM測試化合物溶液，BL側加入空白平衡液。在進行基底外側至頂端藥物轉運速率測定時，操作反之。隨後，細胞置於培養箱中培養2h。培養結束後，分別從基底外側和頂端取樣，離心後取上清進行LC-MS/MS分析，並計算表觀滲透係數(Papp)，結果如表5所示。

結果表明：本發明化合物相比於對照例，具有更高的細胞膜滲透性和更低外排率。

5.體內藥代動力學研究

稱取適量化合物，使用5%DMSO+30%HP-β-CD將其分別配置成1mg/mL的透明澄清的溶液。ICR雄鼠禁食過夜後，灌胃給藥給予30mpk，並於0,5min、0.25、0.5、1、2、4、8、24h不同時間點分別從頸靜脈叢採血。經EDTA-K2抗凝，離心分離血漿，採用LC/MS/MS法測定血漿中的原型藥物濃度。

結果表明：本發明化合物在小鼠體內顯示出明顯優於對照例的藥代動力學特徵。

本發明說明書對具體實施方案進行了詳細描述，本領域技術人員應認識到，上述實施方案是示例性的，不能理解為對本發明的限制，對於本領域技術人員來說，在不脫離本發明原理的前提下，通過對本發明進行若干改進和修飾，這些改進和修飾獲得技術方案也落在本發明的申請專利範圍的保護範圍內。

Claims

一種式(I)的化合物或者其藥學上可接受的鹽、立體異構物或氘代物：
其中：X₁為NH、O或4至6元雜環，所述4至6元雜環包含1至3個選自N和O的雜原子；X₂為O或鍵；X₃、X₄各自獨立地為C或N；R_1a、R_1b各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；或者R_1a、R_1b與相連的碳原子形成3至5元環烷基；R_2a、R_2b各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；或者R_2a、R_2b與相連的碳原子形成3至5元環烷基；R₃為H、D、C_1-6烷基、鹵素或氰基，所述C_1-6烷基任選地被1至3個鹵素取代；R₄、R₅各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；或者R₄、R₅與相連的碳原子形成3至5元環烷基；R₆、R₇各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；或者R₆、R₇與相連的碳原子形成=O； R₈、R₉各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；或者R₈、R₉與相連的碳原子形成=O；或者R₈與R₉與相連的碳原子形成3至5元環烷基；R₁₀各自獨立地為C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、CONR_10aR_10b、鹵素、氰基、S(O)₂R_10c、SR_10d或3至5元環烷基，所述C_1-6烷基、C_1-6烷氧基任選地被1至3個鹵素取代；R_10a、R_10b、R_10c、R_10d各自獨立地為H、D或C_1-6烷基； A為
，R_a為C_1-6烷基、C_3-5環烷基、鹵素或氰基，所述C_1-6烷基任選地被1至3個鹵素取代；B為5至10元的碳環或雜環，所述雜環包含1至3個選自N、O和S的雜原子；C為5至6元雜環，所述雜環包含1至3個N雜原子；m為1、2或3；n為0、1、2或3；p為0、1、2或3。
如請求項1所述的化合物或者其藥學上可接受的鹽、立體異構物或氘代物，其中：X₁為NH、O或4至6元雜環，所述4至6元雜環包含1至3個選自N和O的雜原子；X₂為O或鍵；X₃、X₄各自獨立地為C或N；R_1a、R_1b各自獨立地為H、D或C_1-6烷基； R_2a、R_2b各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；或者R_2a、R_2b與相連的碳原子形成3至5元環烷基；R₃為H、D、C_1-6烷基、鹵素或氰基，所述C_1-6烷基任選地被1至3個鹵素所取代；R₄、R₅各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；或者R₄、R₅與相連的碳原子形成3至5元環烷基；R₆、R₇各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；R₈、R₉各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；或者R₈、R₉與相連的碳原子形成=O；R₁₀各自獨立地為C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、CONR_10aR_10b、鹵素、氰基、S(O)₂R_10c、SR_10d或3至5元環烷基，所述C_1-6烷基、C_1-6烷氧基任選地被1至3個鹵素取代；R_10a、R_10b、R_10c、R_10d各自獨立地為H、D或C_1-6烷基； A為
，Ra為C_1-6烷基、C_3-5環烷基、鹵素或者氰基，所述C_1-6 烷基任選地被1至3個鹵素取代；B為5至6元的碳環或雜環，所述雜環包含1至3個選自N、O和S的雜原子；C為5至6元雜環，所述5至6元雜環包含1至3個N雜原子；m為1、2或3；n為0、1、2或3；p為0、1、2或者3。
如請求項1所述的化合物或者其藥學上可接受的鹽、立體異構物或氘代物，所述化合物具有式(I-1)所示的結構：
其中：X₁為NH或4至6元雜環，所述4至6元雜環包含1至3個選自N和O的雜原子；X₂為O；X₃、X₄各自獨立地為C或N；R_1a、R_1b各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；R_2a、R_2b各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；R₃為H、D、C_1-6烷基或鹵素，所述C_1-6烷基任選地被1至3個鹵素取代；R₄、R₅各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；R₆、R₇各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；R₈、R₉各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；或者R₈與R₉與相連的碳原子形成=O；R₁₀為C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、氰基或SR_10d，所述C_1-6烷基、C_1-6烷氧基任選地被1至3個鹵素取代；R_10d為H、D或C_1-6烷基； A為
B為5至6元碳環或雜環，所述雜環包含1至3個選自N、O和S的雜原子； C為5至6元雜環，所述5至6元雜環包含1至3個N雜原子；m為1、2或3；n為0、1、2或3。
如請求項1所述的化合物或者其藥學上可接受的鹽、立體異構物或氘代物，所述化合物具有式(I-2)所示的結構：
其中：X₁為NH；X₂為O；R_1a、R_1b各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；R_2a、R_2b各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；R₃為H、D、C_1-6烷基或鹵素，所述C_1-6烷基任選地被1至3個鹵素取代；R₄、R₅各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；R₆、R₇各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；R₈、R₉各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；或者R₈和R₉與其相連的碳原子形成=O；R₁₀為C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、氰基或SR_10d，所述C_1-6烷基、C_1-6烷氧基任選地被1至3個鹵素取代；R_10d為H、D或C_1-6烷基； A為
B為5至6元的碳環或雜環，所述雜環包含1至3個選自N、O和S的雜原子；m為1、2或3；n為0、1、2或3。
如請求項4所述的化合物、其立體異構物或者其氘代物，其中：X₁為NH；X₂為O；R_1a、R_1b各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；R_2a、R_2b各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；R₃為H、D、C_1-6烷基或鹵素，所述C_1-6烷基任選地被1至3個鹵素取代；R₄、R₅各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；R₆、R₇各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；R₈、R₉各自獨立地為H、D或C_1-6烷基，或者R₈與R₉與相連的碳原子形成=O；R₁₀為C_1-6烷基、氰基、或SR_10d，所述C_1-6烷基任選地被1至3個鹵素取代；R_10d為H、D或C_1-6烷基； A為
B為5至6元的碳環或雜環，所述雜環包含1至3個選自N、O和S的雜原子；m為1、2或3； n為0、1、2或3。
如請求項5所述的化合物、其立體異構物或者其氘代物，其中：X₁選自NH；X₂選自O；R_1a、R_1b各自獨立地選自H、D或C_1-6烷基；R_2a、R_2b各自獨立地選自H、D或C_1-6烷基；R₃為H、D、C_1-6烷基或鹵素，所述C_1-6烷基任選地被1至3個鹵素取代；R₄、R₅各自獨立地為H或D；R₆、R₇各自獨立地為H或D；R₈、R₉各自獨立地為H或D；R₁₀為CF₃或SR_10d；R_10d為H、D或C_1-6烷基； A為
B為
或
m為1、2或3；n為0、1、2或3。
如請求項6所述的化合物、其立體異構物或者其氘代物，其中：X₁選自NH；X₂選自O；R_1a、R_1b各自獨立地選自H、D或C_1-3烷基； R_2a、R_2b各自獨立地選自H、D或C_1-3烷基；R3選自H、D或者CF₃；R₄、R₅各自獨立地選自H或D；R₆、R₇各自獨立地選自H或D；R₈、R₉各自獨立地選自H或D；R₁₀為CF₃； A為
B為
或
m為1、2或3；n為0、1或2。
如請求項1所述的化合物或者其藥學上可接受的鹽、立體異構物或氘代物，所述化合物具有式(I-3)所示的結構：
其中：X₁為NH或4至6元雜環，所述4至6元雜環包含1至3個選自N和O的雜原子；X₂為O；R_1a、R_1b各自獨立地為H、D或C_1-6烷基； R_2a、R_2b各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；R₄、R₅各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；R₆、R₇各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；R₈、R₉各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；或者R₈、R₉與相連的碳原子形成=O；R₁₀為C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、氰基或SR_10d，所述C_1-6烷基、C_1-6烷氧基任選地被1至3個鹵素取代；R_10d為H、D或C_1-6烷基； A為
B為5至6元的碳環或雜環，所述雜環包含1至3個選自N、O和S的雜原子；m為1、2或3；n為0、1、2或3。
如請求項8所述的化合物或者其藥學上可接受的鹽、立體異構物或氘代物，其中X₁為NH或4至6元雜環，所述4至6元雜環包含1至3個選自N和O的雜原子；X₂為O；R_1a、R_1b各自獨立地為H、D或C_1-3烷基；R_2a、R_2b各自獨立地為H、D或C_1-3烷基；R₄、R₅各自獨立地為H、D或C_1-3烷基； R₆、R₇各自獨立地為H、D或C_1-3烷基；R₈、R₉各自獨立地為H、D或C_1-3烷基；或者R₈與R₉與相連的碳原子形成=O；R₁₀為C_1-6烷基、氰基或SR_10d，所述C_1-6烷基任選地被1至3個鹵素取代；R_10d為H、D或C_1-6烷基； A為
B為
或
m為1、2或3；n為0、1或2。
如請求項9所述的化合物或者其藥學上可接受的鹽、立體異構物或氘代物，其中X₁為NH；X₂為O；R_1a、R_1b各自獨立地為H、D或C_1-3烷基；R_2a、R_2b各自獨立地為H或D；R₄、R₅各自獨立地為H或D；R₆、R₇各自獨立地為H或D；R₈、R₉各自獨立地為H或D；R₁₀為CF₃； A為
B為
或
m為1、2或3；n為0、1或2。
一種式(I’)的化合物或者其藥學上可接受的鹽、立體異構物或氘代物：
X₁為NH或4至6元雜環，所述4至6元雜環包含1至3個選自N和O的雜原子；X₂為O或鍵；X₃、X₄為C或N；R_1a、R_1b各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；或者R_1a、R_1b任選地與相連的碳原子形成3至5元環烷基；R_2a、R_2b各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；或者R_2a、R_2b任選地與相連的碳原子形成3至5元環烷基；R₃為H、D、C_1-6烷基、鹵素或氰基，所述C_1-6烷基任選地被1至3個鹵素取代；R₄、R₅各自獨立地為H或C_1-6烷基；或者R₄、R₅與相連的碳原子形成3至5元環烷基；R₆、R₇各自獨立地為H或C_1-6烷基；或者R₆、R₇與相連的碳原子形成=O； R₈、R₉各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；或者R₈、R₉與相連的碳原子形成=O；或者R₈、R₉與相連的碳原子形成3至5元環烷基；R₁₀各自獨立地為鹵素取代的C_1-6烷基、鹵素取代的C_1-6烷氧基、CONR_10aR_10b、氰基、S(O)₂R_10c、SR_10d或3至5元環烷基；R_10a、R_10b、R_10c、R_10d各自獨立地為H、D或C_1-6烷基； A為
，R_a為C_1-6烷基、C_3-5環烷基、鹵素或氰基，所述C_1-6烷基任選地被1至3個鹵素取代；B為5至10元的碳環或雜環，所述雜環包含1至3個選自N、O和S的雜原子；C為5至6元雜環，所述5至6元雜環包含1至3個N雜原子；m為1、2或3；n為0、1、2或3；p為0、1、2或3。
如請求項11所述的化合物或者其藥學上可接受的鹽、立體異構物或氘代物，所述化合物具有式(I-1’)所示的結構：
X₁為NH或4至6元雜環，所述4至6元雜環包含1至3個選自N和O的雜原子；X₂為O或鍵；X₃、X₄各自獨立地為C或N； R_1a、R_1b各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；或者R_1a、R_1b任選地與相連的碳原子形成3至5元環烷基；R_2a、R_2b各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；或者R_2a、R_2b任選地與相連的碳原子形成3至5元環烷基；R₃為H、D、C_1-6烷基、鹵素或氰基，所述C_1-6烷基任選地被1至3個鹵素取代；R₄、R₅各自獨立地為H或C_1-6烷基；或者R₄、R₅與相連的碳原子形成3至5元環烷基；R₆、R₇各自獨立地為H或C_1-6烷基；或者R₆、R₇與相連的碳原子形成=O；R₈、R₉各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；或者R₈、R₉與相連的碳原子形成=O；或者R₈、R₉與相連的碳原子形成3至5元環烷基；R₁₀為鹵素取代的C_1-6烷基、CONR_10aR_10b、氰基、或3至5元環烷基；R_10a、R_10b各自獨立地為H、D或C_1-6烷基； A為
，R_a為C_1-6烷基、C_3-5環烷基、鹵素或氰基，所述C_1-6烷基任選地被1至3個鹵素取代；B為5至6元的碳環或雜環，所述雜環包含1至3個選自N、O和S的雜原子；C為5至6元雜環，所述5至6元雜環包含1至3個N雜原子；m為1、2或3；n為0、1、2或3。
一種式(I-2’)的化合物或者其藥學上可接受的鹽、立體異構物或氘代物：
X₁為NH；X₂為O或鍵；X₃、X₄為C或N；R_1a、R_1b各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；或者R_1a、R_1b任選地與相連的碳原子形成3至5元環烷基；R_2a、R_2b各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；或者R_2a、R_2b任選地與相連的碳原子形成3至5元環烷基；R₃為H、C_1-6烷基、鹵素或氰基，所述C_1-6烷基任選地被1至3個鹵素取代；R₄、R₅各自獨立地為H或C_1-6烷基；R₆、R₇各自獨立地為H或C_1-6烷基；或者R₆、R₇與相連的碳原子形成=O；R₈、R₉各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；或者R₈、R₉與相連的碳原子形成=O；R₁₀為CF₃、氰基或3至5元環烷基； A為
，R_a為C_1-6烷基、C_3-5環烷基、鹵素或氰基，所述C_1-6烷基任選地被1至3個鹵素取代；B為5至6元的碳環或雜環，所述雜環包含1至3個選自N、O和S的雜原子；C為5至6元雜環，所述5至6元雜環包含1至3個N雜原子； m為1、2或3；n為0、1、2或3。
如請求項11所述的化合物或者其藥學上可接受的鹽、立體異構物或氘代物，所述化合物具有式(I-3’)所示的結構：
其中，X₁為NH；X₂為O或鍵；R_1a、R_1b各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；或者R_1a、R_1b任選地與相連的碳原子形成3至5元環烷基；R_2a、R_2b各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；或者R_2a、R_2b任選地與相連的碳原子形成3至5元環烷基；R₃為H或C_1-6烷基；R₄、R₅各自獨立地為H或C_1-6烷基；R₆、R₇各自獨立地為H或C_1-6烷基；R₈、R₉各自獨立地為H或C_1-6烷基；R₁₀為CF₃或3至5元環烷基； A為
B為
m為1、2或3；n為0、1、2或3。
如請求項13所述的化合物或者其藥學上可接受的鹽、立體異構物或氘代物，其中X₁為NH；X₂為O；R_1a、R_1b各自獨立地為H或C_1-6烷基；R_2a、R_2b各自獨立地為H或C_1-6烷基；R₃為H或C_1-6烷基；R₄、R₅各自獨立地為H或C_1-6烷基；R₆、R₇各自獨立地為H或C_1-6烷基；R₈、R₉各自獨立地為H或C_1-6烷基；R₁₀為CF₃或3至5元環烷基； A為
B為
m為1或2；n為0或1。
如請求項1至15中任一項所述的化合物或者其藥學上可接受的鹽、立體異構物或氘代物，其中所述化合物具有以下結構：
一種藥物組合物，所述藥物組合物包括：(1)如請求項1至16中任一項所述的化合物或者其藥學上可接受的鹽、立體異構物或氘代物；(2)任選的一種或多種其他活性成分；以及(3)藥學上可接受的載體和/或賦形劑。
一種如請求項1至16中任一項所述的化合物或者其藥學上可接受的鹽、立體異構物或氘代物或者如請求項17所述的藥物組合物在製備抗腫瘤藥物中的用途。
一種製備如請求項1-16任一項所述的化合物或者其藥學上可接受的鹽、立體異構物或氘代物的中間體，所述的中間體或者其藥學上可接受的鹽、立體異構物或氘代物具有式(I-4)所示的結構：
其中：Y₁為-NH₂、-OH、-NHP1或4至6元雜環，所述4至6元雜環包含1至3個選自N和O的雜原子；P₁為胺基保護基；P₀為H或者胺基保護基；X₂為O或鍵；X₃、X₄各自獨立地為C或N；R_1a、R_1b各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；R_2a、R_2b各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；或者R_2a、R_2b與相連的碳原子形成3至5元環烷基；R₃為H、D、C_1-6烷基、鹵素或氰基，所述C_1-6烷基任選地被1至3個鹵素取代；R₄、R₅各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；或者R₄、R₅與相連的碳原子形成3至5元環烷基；R₆、R₇各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；R₈、R₉各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；或者R₈、R₉與相連的碳原子形成=O；C為5至6元雜環，所述雜環包含1至3個N雜原子；m為1、2或3； n為0、1、2或3。
如請求項19所述的中間體或者其藥學上可接受的鹽、立體異構物或氘代物，其中所述中間體具有以下結構：
一種製備如請求項1-16任一項所述的化合物或者其藥學上可接受的鹽、立體異構物或氘代物的中間體，所述的中間體或者其藥學上可接受的鹽、立體異構物或氘代物具有式(I-5)所示的結構：
其中：X₁為NH、O或4至6元雜環，所述4至6元雜環包含1至3個選自N和O的雜原子；P₀為H或者胺基保護基；X₂為O或鍵；X₃、X₄各自獨立地為C或N；R_1a、R_1b各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；R_2a、R_2b各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；或者R_2a、R_2b與相連的碳原子形成3至5元環烷基；R₃為H、D、C_1-6烷基、鹵素或氰基，所述C_1-6烷基任選地被1至3個鹵素取代；R₄、R₅各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；或者R₄、R₅與相連的碳原子形成3至5元環烷基；R₆、R₇各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；R₈、R₉各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；或者R₈、R₉與相連的碳原子形成=O； G為
，R_a為C_1-6烷基、C_3-5環烷基、鹵素或氰基，所述C_1-6烷基任選地被1至3個鹵素取代；P₂為H或者胺基保護基； C為5至6元雜環，所述雜環包含1至3個N雜原子；m為1、2或3；n為0、1、2或3。
如請求項21所述的中間體或者其藥學上可接受的鹽、立體異構物或氘代物，其中所述中間體具有以下結構：
一種製備如請求項1-16任一項所述的化合物或者其藥學上可接受的鹽、立體異構物或氘代物的中間體，所述的中間體具有式(I-6)所示的結構：
其中：Y₂為NHR_Y、OH或4至6元雜環，所述4至6元雜環包含1至3個選自N和O的雜原子；R_Y為H或者胺基保護基；X₂為O或鍵；X₃、X₄各自獨立地為C或N；R_1a、R_1b各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；R_2a、R_2b各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；或者R_2a、R_2b與相連的碳原子形成3至5元環烷基；R₃為H、D、C_1-6烷基、鹵素或氰基，所述C_1-6烷基任選地被1至3個鹵素取代；R₄、R₅各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；或者R₄、R₅與相連的碳原子形成3至5元環烷基；R₆、R₇各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；R₈、R₉各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；或者R₈、R₉與相連的碳原子形成=O；R₁₀各自獨立地為C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、CONR_10aR_10b、鹵素、氰基、S(O)₂R_10c、SR_10d或3至5元環烷基，所述C_1-6烷基、C_1-6烷氧基任選地被1至3個鹵素取代；R_10a、R_10b、R_10c、R_10d各自獨立地為H、D或C_1-6烷基； B為5至10元的碳環或雜環，所述雜環包含1至3個選自N、O和S的雜原子；C為5至6元雜環，所述雜環包含1至3個N雜原子；m為1、2或3；n為0、1、2或3；p為0、1、2或3。
如請求項23所述的中間體或者其藥學上可接受的鹽、立體異構物或氘代物，其中所述中間體具有以下結構：
一種製備如請求項1-16任一項所述的化合物或者其藥學上可接受的鹽、立體異構物或氘代物的中間體，所述的中間體具有式(I-7)所示的結構：
其中：X₁為NH、O或4至6元雜環，所述4至6元雜環包含1至3個選自N和O的雜原子；X₂為O或鍵；X₃、X₄各自獨立地為C或N；R_1a、R_1b各自獨立地為H、D或C_1-6烷基； R_2a、R_2b各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；或者R_2a、R_2b與相連的碳原子形成3至5元環烷基；R₃為H、D、C_1-6烷基、鹵素或氰基，所述C_1-6烷基任選地被1至3個鹵素取代；R₄、R₅各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；或者R₄、R₅與相連的碳原子形成3至5元環烷基；R₆、R₇各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；R₈、R₉各自獨立地為H、D或C_1-6烷基；或者R₈、R₉與相連的碳原子形成=O；R10各自獨立地為C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、CONR_10aR_10b、鹵素、氰基、S(O)₂R_10c、SR_10d或3至5元環烷基，所述C_1-6烷基、C_1-6烷氧基任選地被1至3個鹵素取代；R_10a、R_10b、R_10c、R_10d各自獨立地為H、D或C_1-6烷基； G為
，R_a為C_1-6烷基、C_3-5環烷基、鹵素或氰基，所述C_1-6烷基任選地被1至3個鹵素取代；P₂為胺基保護基；B為5至10元的碳環或雜環，所述雜環包含1至3個選自N、O和S的雜原子；C為5至6元雜環，所述雜環包含1至3個N雜原子；m為1、2或3；n為0、1、2或3；p為0、1、2或3。
如請求項25所述的中間體或者其藥學上可接受的鹽、立體異構物或氘代物，其中所述中間體具有以下結構：