CN116249701A - 取代的二（吡啶-2-基）胺衍生物、其组合物及医药上的用途 - Google Patents

取代的二（吡啶-2-基）胺衍生物、其组合物及医药上的用途 Download PDF

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Abstract

提供了一种式(I)所示的取代的二(吡啶‑2‑基)胺衍生物，其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、前药、药物组合物以及其在医药上的应用。所述衍生物具有显著的CDK9选择性抑制活性，十分具有实用价值。

Description

取代的二(吡啶-2-基)胺衍生物、其组合物及医药上的用途 技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种取代的二(吡啶-2-基)胺衍生物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、前药、药物组合物，以及其医药上的用途。
背景技术
细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)蛋白家族由参与基因转录调节(转录CDK)的细胞分裂周期的关键调节子的成员(细胞周期CDK)和具有其他功能的成员组成。CDK需要激活与细胞周期蛋白调节亚基的结合。所述细胞周期CDK CDK1/细胞周期蛋白B、CDK2/细胞周期蛋白A、CDK2/细胞周期蛋白E、CDK4/细胞周期蛋白D和CDK6/细胞周期蛋白D相继被激活，以驱动细胞进入并通过所述细胞分裂周期。所述转录的CDK CDK9/周期蛋白T和CDK7/周期蛋白H通过羧基末端结构域(CTD)的磷酸化来调节RNA聚合酶II的活性。
CDK9是阳性转录延长因子b(P-TEFb)复合物中的催化亚基，通过磷酸化RNA复合酶II的碳端区域来调控基因的转录延长，其定位于染色体9q34.1的RNA转录延长调控激酶。CDK9激酶在心肌细胞、肝细胞、造血组织、脂肪细胞、神经元和肌肉细胞中表达量高，在肿瘤细胞中普遍高表达。CDK9也是肿瘤细胞进展和维持的重要因素。CDK9表达广泛，在多种真核细胞和人体组织中均有表达。CDK9抑制剂通过抑制基因的转录延长下调相关癌蛋白(MYC)的表达，及凋亡抑制剂蛋白Mcl-1的表达，从而促进癌细胞的凋亡。CDK9抑制剂通过调节表观遗传因子BRG1，使沉默的基因重新激活，包括肿瘤细胞中ERVs的激活，促进干扰素表达，使肿瘤细胞对免疫疗法更加敏感。
目前已有多家企业进行CDK9抑制剂的开发，包括Bayer公司开发的选择性CDK9抑制剂BAY1251152，AstraZeneca公司开发的选择性CDK9抑制剂AZD4573，Tolero公司开发的非选择性CDK9抑制剂TP-1287以及常州千红制药公司开发的非选择性CDK9抑制剂QHRD107等。然而目前选择性CDK9抑制剂大多还处于临床早期开发阶段，其中在临床研究的这些药物中，BAY1251152的毒性较大，且为注射给药。AZD4573的激酶选择性和代谢不好，限制其发挥更好的药效。因此开发新的满足临床用药需求和提高患者依从性的高活性和高选择性性的CDK9抑制剂具有重要的临床意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种活性高的、选择性好、同时具有优异的药代参数、低毒性的、可用于口服的取代的二(吡啶-2-基)胺衍生物。
本发明第一方面提供了一种式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂化物、或其前药：
Figure PCTCN2021123189-APPB-000001
式中，(R 01) n为吡啶环上的氢被n个R 01取代，n为0、1、2或3；每个R 01相同或不同，各自独立地为氰基、羟基、羧基、卤素(优选为氟或氯)、-C(O)OC 1-8烷基(优选为-C(O)OC 1-6烷基，更优选为-C(O)OC 1-3烷基)、-OC(O)C 1-8烷基(优选为-OC(O)C 1-6烷基，更优选为-OC(O)C 1-3烷基)、5至10元杂芳基(优选为5至6元杂芳基和8至10元杂芳基)、C 1-8烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)或C 1-8烷氧基(优选为C 1-6烷氧基，更优选为C 1-3烷氧基)；或者两个R 01连接形成3至7元饱和或部分不饱和单杂环或3至7元饱和或部分不饱和单环；其中所述C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、3至7元饱和或部分不饱和单杂环和3至7元饱和或部分不饱和单环为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、卤代C 1-3烷基、卤代C 1-3烷氧基、NR a0R b0、-SO 2C 1-3烷基、-S(O)C 1-3烷基、-C(O)NR a0R b0、-C(O)OC 1-3烷基、-OC(O)C 1-3烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基氧基、3至6元杂环烷基、苯基、5至6元杂芳基；
(R 02) m为吡啶环上的氢被m个R 02取代，m为0、1、2或3；每个R 02相同或不同，各自独立地为氰基、羟基、羧基、卤素(优选为氟或氯)、-C(O)OC 1-8烷基(优选为-C(O)OC 1-6烷基，更优选为-C(O)OC 1-3烷基)、-OC(O)C 1-8烷基(优选为-OC(O)C 1-6烷基，更优选为-OC(O)C 1-3烷基)、5至10元杂芳基(优选为5至6元杂芳基和8至10元杂芳基)、C 1-8烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)或C 1-8烷氧基(优选为C 1-6烷氧基，更优选为C 1-3烷氧基)；或者两个R 02连接形成3至7元饱和或部分不饱和单杂环或3至7元饱和或部分不饱和单环；其中所述C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、3至7元饱和或部分不饱和单杂环和3至7元饱和或部分不饱和单环为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、卤代C 1-3烷基、卤代C 1-3烷氧基、NR a0R b0、-SO 2C 1-3烷基、-S(O)C 1-3烷基、-C(O)NR a0R b0、-C(O)OC 1-3烷基、-OC(O)C 1-3烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基氧基、3至6元杂环烷基、苯基、5至6元杂芳基；
Q为5至10元杂芳基，所述5至10元杂芳基为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、卤代C 1-3烷基、卤代C 1-3烷氧基、NR a0R b0、-SO 2C 1-3烷基、-S(O)C 1-3烷基、-C(O)NR a0R b0、-C(O)OC 1-3烷基、-OC(O)C 1-3烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基氧基、3至6元杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的5至6元杂芳基、取代或未取代的-C 1-4烷基-5至6元杂芳基；其中取代是指基团中的1、2或3个氢独立地被选自下组的取代基取代：卤素、氰基、羟基、羧基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、羟基取代的C 1-3烷基、NR a0R b0；
或者Q为式(a)、式(b)或式(c)所示结构：
Figure PCTCN2021123189-APPB-000002
其中Z 1为CR aR b或C(O)；R a、R b各自独立地为氢、氰基、羟基、羧基、卤素(优选为氟或氯)、-C(O)OC 1-8烷基(优选为-C(O)OC 1-6烷基，更优选为-C(O)OC 1-3烷基)、-OC(O)C 1-8烷基(优选为-OC(O)C 1-6烷基，更优选为-OC(O)C 1-3烷基)、5至10元杂芳基(优选为5至6元杂芳基和8至10元杂芳基)、C 1-8烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)或C 1-8烷氧基(优选为C 1-6烷氧基，更优选为C 1-3烷氧基)；或者R a、R b与相连的碳原子共同形成3至7元饱和或部分不饱和单杂环或3至7元饱和或部分不饱和单环；其中所述C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、3至7元饱和或部分不饱和单杂环和3至7元饱和或部分不饱和单环为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、卤代C 1-3烷基、卤代C 1-3烷氧基、NR a0R b0、-SO 2C 1-3烷基、-S(O)C 1-3烷基、-C(O)NR a0R b0、-C(O)OC 1-3烷基、-OC(O)C 1-3烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基氧基、3至6元杂环烷基、苯基、5至6元杂芳基；
Z 2为(CR cR d) t0、-(CR cR d) t1-O-或-(CR cR d) t2-NR g-；每个R c相同或不同，每个R d相同或不同，并且R c和R d各自独立地为氢、氰基、羟基、羧基、卤素(优选为氟或氯)、-C(O)OC 1-8烷基(优选为-C(O)OC 1-6烷基，更优选为-C(O)OC 1-3烷基)、-OC(O)C 1-8烷基(优选为-OC(O)C 1-6烷基，更优选为-OC(O)C 1-3烷基)、5至10元杂芳基(优选为5至6元杂芳基和8至10元杂芳基)、C 1-8烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)或C 1-8烷氧基(优选为C 1-6烷氧基，更优选为C 1-3烷氧基)；或者与同一碳原子连接的R c和R d相连，或者与不同碳原子连接的R c和R d相连，形成3至7元饱和或部分不饱和单杂环或3至7元饱和或部分不饱和单环；其中所述C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、3至7元饱和或部分不饱和单杂环和3至7元饱和或部分不饱和单环为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、卤代C 1-3烷基、卤代C 1-3烷氧基、NR a0R b0、-SO 2C 1-3烷基、-S(O)C 1-3烷基、-C(O)NR a0R b0、-C(O)OC 1-3烷基、-OC(O)C 1-3烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基氧基、3至6元杂环烷基、苯基、5至6元杂芳基；
R g为氢或C 1-3烷基；
t0、t1、t2各自独立地为1、2、3、4或5；
R 1a、R 2a各自独立地为氢或C 1-3烷基；或者R 1a与R 2a连接形成一个5至8元饱和或部分不饱和单杂环；所述5至8元饱和或部分不饱和单杂环为未取代的或被1、2、3或4个R s1取代；其中每个R s1相同或不同，独立地选自：卤素、氰基、羟基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、卤代C 1-3烷基、卤代C 1-3烷氧基；或者同一环原子或不同环原子上的任意两个R s1连接形成3至7元饱和或部分不饱和单杂环或3至7元饱和或部分不饱和单环；所述3至7元饱和或部分不饱和单杂环和3至7元饱和或部分不饱和单环为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、卤代C 1-3烷基、卤代C 1-3烷氧基、NR a0R b0、-SO 2C 1-3烷基、-S(O)C 1-3烷基、-C(O)NR a0R b0、 -C(O)OC 1-3烷基、-OC(O)C 1-3烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基氧基、3至6元杂环烷基、苯基、5至6元杂芳基；
R 3a、R 4a各自独立地为氢、氰基、C 1-8烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)、-C(O)NR a0R b0或-C(O)OC 1-3烷基；或者R 3a与R 4a连接形成5至8元杂环烯基环或5至6元杂芳基环；所述5至8元的杂环烯基环和5至6元杂芳基环为未取代的或被1、2、3或4个R s2取代；其中每个R s2相同或不同，独立地选自：卤素、氰基、羟基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、卤代C 1-3烷基、卤代C 1-3烷氧基；或者同一环原子或不同环原子上的任意两个R s2连接形成3至7元饱和或部分不饱和单杂环或3至7元饱和或部分不饱和单环；所述3至7元饱和或部分不饱和单杂环和3至7元饱和或部分不饱和单环为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、卤代C 1-3烷基、卤代C 1-3烷氧基、NR a0R b0、-SO 2C 1-3烷基、-S(O)C 1-3烷基、-C(O)NR a0R b0、-C(O)OC 1-3烷基、-OC(O)C 1-3烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基氧基、3至6元杂环烷基、苯基、5至6元杂芳基；
R 5a为氢或C 1-3烷基；
R 6a、R 7a各自独立地为氢或C 1-8烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)；或者R 6a与R 7a连接形成5至8元杂环烯基环或5至6元杂芳基环；所述5至8元的杂环烯基环和5至6元杂芳基环为未取代的或被1、2、3或4个R s3取代；其中每个R s3相同或不同，独立地选自：卤素、氰基、羟基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、卤代C 1-3烷基、卤代C 1-3烷氧基；或者同一环原子或不同环原子上的任意两个R s3连接形成3至7元饱和或部分不饱和单杂环或3至7元饱和或部分不饱和单环；所述3至7元饱和或部分不饱和单杂环和3至7元饱和或部分不饱和单环为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、卤代C 1-3烷基、卤代C 1-3烷氧基、NR a0R b0、-SO 2C 1-3烷基、-S(O)C 1-3烷基、-C(O)NR a0R b0、-C(O)OC 1-3烷基、-OC(O)C 1-3烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基氧基、3至6元杂环烷基、苯基、5至6元杂芳基；
L为一个键或(CR eR f) s；每个R e相同或不同，每个R f相同或不同，并且R e和R f各自独立地为氢、氰基、羟基、羧基、卤素(优选为氟或氯)、-C(O)OC 1-8烷基(优选为-C(O)OC 1-6烷基，更优选为-C(O)OC 1-3烷基)、C 1-8烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)或C 1-8烷氧基(优选为C 1-6烷氧基，更优选为C 1-3烷氧基)；或者R e、R f与相连的碳原子共同形成3至7元饱和或部分不饱和单杂环或3至7元饱和或部分不饱和单环；其中所述C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、3至7元饱和或部分不饱和单杂环和3至7元饱和或部分不饱和单环为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、卤代C 1-3烷基、卤代C 1-3烷氧基、NR a0R b0、-SO 2C 1-3烷基、-S(O)C 1-3烷基、-C(O)NR a0R b0、-C(O)OC 1-3烷基、-OC(O)C 1-3烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基氧基、3至6元杂环烷基、苯基、5至6元杂芳基；
s为1、2或3；
R 1、R 2、R 3各自独立地为氢、氰基、羟基、羧基、卤素(优选为氟或氯)、-C(O)OC 1-8烷基(优选为-C(O)OC 1-6烷基，更优选为-C(O)OC 1-3烷基)、C 1-8烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)或C 1-8烷氧基(优选为C 1-6烷氧基，更优选为C 1-3烷氧基)；其中所述C 1-8烷基、C 1-8烷氧基为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 2-4烯基、 C 2-4炔基、卤代C 1-3烷基、卤代C 1-3烷氧基、NR a0R b0、-SO 2C 1-3烷基、-S(O)C 1-3烷基、-C(O)NR a0R b0、-C(O)OC 1-3烷基、-OC(O)C 1-3烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基氧基、3至6元杂环烷基、苯基、5至6元杂芳基；
R 4、R 5各自独立地为氢、氰基、羟基、羧基、卤素(优选为氟或氯)、-C(O)OC 1-8烷基(优选为-C(O)OC 1-6烷基，更优选为-C(O)OC 1-3烷基)、C 1-8烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)或C 1-8烷氧基(优选为C 1-6烷氧基，更优选为C 1-3烷氧基)；其中所述C 1-8烷基、C 1-8烷氧基为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、卤代C 1-3烷基、卤代C 1-3烷氧基、NR a0R b0、-SO 2C 1-3烷基、-S(O)C 1-3烷基、-C(O)NR a0R b0、-C(O)OC 1-3烷基、-OC(O)C 1-3烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基氧基、3至6元杂环烷基、苯基、5至6元杂芳基；
或者R 4与R 5连接形成稠合的3至7元饱和或部分不饱和单杂环或稠合的3至7元饱和或部分不饱和单环；所述稠合的3至7元饱和或部分不饱和单杂环、稠合的3至7元饱和或部分不饱和单环为未取代的或被1、2、3或4个R s4取代；其中每个R s4相同或不同，独立地选自：卤素、氰基、羟基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、卤代C 1-3烷基、卤代C 1-3烷氧基；或者同一环原子或不同环原子上的任意两个R s4连接形成3至6元饱和或部分不饱和单杂环或3至6元饱和或部分不饱和单环；所述3至6元饱和或部分不饱和单杂环和3至6元饱和或部分不饱和单环为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、卤代C 1-3烷基、卤代C 1-3烷氧基、NR a0R b0、-SO 2C 1-3烷基、-S(O)C 1-3烷基、-C(O)NR a0R b0、-C(O)OC 1-3烷基、-OC(O)C 1-3烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基氧基、3至6元杂环烷基、苯基、5至6元杂芳基；以及
R a0、R b0各自独立地为氢、C 1-3烷基或乙酰基；或者R a0、R b0与相连的氮原子共同形成4至6元饱和单杂环；所述4至6元饱和单杂环任选地被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、卤代C 1-3烷基、卤代C 1-3烷氧基、-SO 2C 1-3烷基、-S(O)C 1-3烷基、-C(O)NR a0R b0、-C(O)OC 1-3烷基、-OC(O)C 1-3烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基氧基、3至6元杂环烷基。
在一些实施例中，n为1；R 01为卤素(优选为氟)。
在一些实施例中，n为1；R 01为氟。
在一些实施例中，
Figure PCTCN2021123189-APPB-000003
为
Figure PCTCN2021123189-APPB-000004
在一些实施例中，m为0或1；R 02为甲氧基。
在一些实施例中，m为0。
在一些实施例中，L为一个键或(CR eR f) s；R e、R f各自独立地为氢。
在一些实施例中，L为CH 2。
在一些实施例中，Z 1为CH 2或C(O)。
在一些实施例中，Z 2为(CH 2) t0；t0为1、2、3或4。
在一些实施例中，式(a)为式(a1)或式(a2)所示结构：
Figure PCTCN2021123189-APPB-000005
在一些实施例中，式(b)为式(b1)所示结构：
Figure PCTCN2021123189-APPB-000006
其中R 3a'、R 4a'各自独立地为氢、氰基、C 1-8烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)、-C(O)NR a0R b0或-C(O)OC 1-3烷基；R 1a、R 2a、R a0、R b0如说明书中所定义。
在一些实施例中，式(b)为式(b2)所示结构：
Figure PCTCN2021123189-APPB-000007
其中E 1为CR E1aR E1b、C(O)或SO 2；
E 2为CR E2aR E2b、O、NR E2c、C(O)或SO 2；
E 3为一个键、(CR E3aR E3b) q、(CR E3aR E3b) q-O、C(O)或SO 2；
R E1a、R E1b各自独立地为氢、氰基、羟基、羧基、卤素(优选为氟或氯)、-C(O)OC 1-8烷基(优选为-C(O)OC 1-6烷基，更优选为-C(O)OC 1-3烷基)、-OC(O)C 1-8烷基(优选为-OC(O)C 1-6烷基，更优选为-OC(O)C 1-3烷基)、C 1-8烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)或C 1-8烷氧基(优选为C 1-6烷氧基，更优选为C 1-3烷氧基)；或者R E1a、R E1b与相连的碳原子共同形成3至7元饱和或部分不饱和单杂环或3至7元饱和或部分不饱和单环；其中所述C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、3至7元饱和或部分不饱和单杂环和3至7元饱和或部分不饱和单环为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、卤代C 1-3烷基、卤代C 1-3烷氧基、NR a0R b0、-SO 2C 1-3烷基、-S(O)C 1-3烷基、-C(O)NR a0R b0、-C(O)OC 1-3烷基、-OC(O)C 1-3烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基氧基、3至6元杂环烷基、苯基、5至6元杂芳基；
R E2a、R E2b各自独立地为氢、氰基、羟基、羧基、卤素(优选为氟或氯)、-C(O)OC 1-8烷基(优选为-C(O)OC 1-6烷基，更优选为-C(O)OC 1-3烷基)、-OC(O)C 1-8烷基(优选为-OC(O)C 1-6烷基，更优选为-OC(O)C 1-3烷基)、C 1-8烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)或C 1-8烷氧基(优选为C 1-6烷氧基，更优选为C 1-3烷氧基)；或者R E2a、R E2b与相连的碳原子共同形成3至7元饱和或部分不饱和单杂环或3至7元饱和或部分不饱和单环；其中所述C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、3至7元饱和或部分不饱和单杂环和3至7元饱和或部分不饱和单环为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、卤代C 1-3烷基、卤代C 1-3烷氧基、NR a0R b0、-SO 2C 1-3烷基、-S(O)C 1-3 烷基、-C(O)NR a0R b0、-C(O)OC 1-3烷基、-OC(O)C 1-3烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基氧基、3至6元杂环烷基、苯基、5至6元杂芳基；
R E2c为氢、C 1-8烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)、C 3-8环烷基(优选为C 3-6环烷基)、3至8元杂环烷基、-C 1-4烷基-3至8元杂环烷基、-SO 2C 1-8烷基(优选为-SO 2C 1-6烷基，更优选为-SO 2C 1-3烷基)、-C(O)NR a0R b0、-C(O)C 1-8烷基(优选为-C(O)C 1-6烷基，更优选为-C(O)C 1-3烷基)、-C(O)OC 1-8烷基(优选为-C(O)OC 1-6烷基，更优选为-C(O)OC 1-3烷基)或C(O)NR a1R b1；其中所述C 1-8烷基、C 3-8环烷基、3至8元杂环烷基、-SO 2C 1-8烷基、-C(O)C 1-8烷基和-C(O)OC 1-8烷基为未取代的或被1、2或3个独立选自下组的取代基取代：氰基、羟基、羧基、卤素、乙酰基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、-SO 2C 1-3烷基、-S(O)C 1-3烷基、-C(O)NR a0R b0、-C(O)OC 1-3烷基、-OC(O)C 1-3烷基、-C(O)C 1-3烷基、-C(O)NR a1R b1、NR a1R b1、-NR c1C(O)C 1-3烷基、-NR c1C(O)C 3-6环烷基、4至6元杂环烷基；
每个R E3a相同或不同，每个R E3b相同或不同，并且R E3a和R E3b各自独立地为氢、氰基、羟基、羧基、卤素(优选为氟或氯)、-C(O)OC 1-8烷基(优选为-C(O)OC 1-6烷基，更优选为-C(O)OC 1-3烷基)、-OC(O)C 1-8烷基(优选为-OC(O)C 1-6烷基，更优选为-OC(O)C 1-3烷基)、C 1-8烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)或C 1-8烷氧基(优选为C 1-6烷氧基，更优选为C 1-3烷氧基)；或者与同一碳原子连接的R E3a和R E3b相连，或者与不同碳原子连接的R E3a和R E3b相连，形成3至7元饱和或部分不饱和单杂环或3至7元饱和或部分不饱和单环；其中所述C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、3至7元饱和或部分不饱和单杂环和3至7元饱和或部分不饱和单环为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、卤代C 1-3烷基、卤代C 1-3烷氧基、-SO 2C 1-3烷基、-S(O)C 1-3烷基、-C(O)NR a0R b0、-C(O)OC 1-3烷基、-OC(O)C 1-3烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基氧基、3至6元杂环烷基、苯基、5至6元杂芳基；
q为1、2或3；
R a1、R b1各自独立地为氢、C 1-3烷基或C 3-6环烷基；R c1为氢或C 1-3烷基；
R 1a、R 2a、R a0、R b0如说明书中所定义。
在一些实施例中，式(b2)为式(b21)所示结构：
Figure PCTCN2021123189-APPB-000008
其中R 1a'、R 2a'各自独立地为氢或C 1-3烷基；E 1、E 2、E 3如式(b2)中所定义。
在一些实施例中，式(b2)为式(b22)所示结构：
Figure PCTCN2021123189-APPB-000009
其中W为(CR W1R W2) u；每个R W1相同或不同，每个R W2相同或不同，并且R W1和R W2各自独立地为氢、氰基、羟基、羧基、卤素(优选为氟或氯)、-C(O)OC 1-8烷基(优选为-C(O)OC 1-6烷基，更优选为-C(O)OC 1-3烷基)、-OC(O)C 1-8烷基(优选为-OC(O)C 1-6烷基，更优选为-OC(O)C 1-3烷基)、C 1-8烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)或C 1-8烷氧基(优选为C 1-6烷氧基，更优选为C 1-3烷氧基)；或者与同一碳原子连接的R W1和R W2相连，或者与不同碳原子连接的R W1和R W2相连，形成3至7元饱和或部分不饱和单杂环或3至7元饱和或部分不饱和单环；其中所述C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、3至7元饱和或部分不饱和单杂环和3至7元饱和或部分不饱和单环为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、卤代C 1-3烷基、卤代C 1-3烷氧基、NR a0R b0、-SO 2C 1-3烷基、-S(O)C 1-3烷基、-C(O)NR a0R b0、-C(O)OC 1-3烷基、-OC(O)C 1-3烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基氧基、3至6元杂环烷基、苯基、5至6元杂芳基；
u为1、2、3或4；
R a0、R b0如上述说明书中所定义；
E 1、E 2、E 3如式(b2)中所定义。
在一些实施例中，式(c)为式(c1)所示结构：
Figure PCTCN2021123189-APPB-000010
其中G 1为CR G1aR G1b、C(O)或SO 2；
G 2为CR G2aR G2b、O、NR G2c、C(O)或SO 2；
G 3为一个键、(CR G3aR G3b) p、C(O)或SO 2；
R G1a、R G1b各自独立地为氢、氰基、羟基、羧基、卤素(优选为氟或氯)、-C(O)OC 1-8烷基(优选为-C(O)OC 1-6烷基，更优选为-C(O)OC 1-3烷基)、-OC(O)C 1-8烷基(优选为-OC(O)C 1-6烷基，更优选为-OC(O)C 1-3烷基)、C 1-8烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)或C 1-8烷氧基(优选为C 1-6烷氧基，更优选为C 1-3烷氧基)；或者R G1a、R G1b与相连的碳原子共同形成3至7元饱和或部分不饱和单杂环或3至7元饱和或部分不饱和单环；其中所述C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、3至7元饱和或部分不饱和单杂环和3至7元饱和或部分不饱和单环为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、卤代C 1-3烷基、卤代C 1-3烷氧基、NR a0R b0、-SO 2C 1-3烷基、-S(O)C 1-3烷基、-C(O)NR a0R b0、-C(O)OC 1-3烷基、-OC(O)C 1-3烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基氧基、3至6元杂环烷基、苯基、5至6元杂芳基；
R G2a、R G2b各自独立地为氢、氰基、羟基、羧基、卤素(优选为氟或氯)、-C(O)OC 1-8烷基(优选为-C(O)OC 1-6烷基，更优选为-C(O)OC 1-3烷基)、-OC(O)C 1-8烷基(优选为-OC(O)C 1-6烷基，更优选为-OC(O)C 1-3烷基)、C 1-8烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)或C 1-8烷氧基(优选为C 1-6烷氧基，更优选为C 1-3烷氧基)；或者R G2a、R G2b与相连的碳原子共同形成3至7元饱和或部分不饱和单杂环或3至7元饱和或部 分不饱和单环；其中所述C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、3至7元饱和或部分不饱和单杂环和3至7元饱和或部分不饱和单环为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、卤代C 1-3烷基、卤代C 1-3烷氧基、NR a0R b0、-SO 2C 1-3烷基、-S(O)C 1-3烷基、-C(O)NR a0R b0、-C(O)OC 1-3烷基、-OC(O)C 1-3烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基氧基、3至6元杂环烷基、苯基、5至6元杂芳基；
R G2c为氢、C 1-8烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)、C 3-8环烷基(优选为C 3-6环烷基)、3至8元杂环烷基、-C 1-4烷基-3至8元杂环烷基、-SO 2C 1-8烷基(优选为-SO 2C 1-6烷基，更优选为-SO 2C 1-3烷基)、-C(O)NR a0R b0、-C(O)C 1-8烷基(优选为-C(O)C 1-6烷基，更优选为-C(O)C 1-3烷基)、-C(O)OC 1-8烷基(优选为-C(O)OC 1-6烷基，更优选为-C(O)OC 1-3烷基)或C(O)NR a1R b1；其中所述C 1-8烷基、C 3-8环烷基、3至8元杂环烷基、-SO 2C 1-8烷基、-C(O)C 1-8烷基和-C(O)OC 1-8烷基为未取代的或被1、2或3个独立选自下组的取代基取代：氰基、羟基、羧基、卤素、乙酰基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、-SO 2C 1-3烷基、-S(O)C 1-3烷基、-C(O)NR a0R b0、-C(O)OC 1-3烷基、-OC(O)C 1-3烷基、-C(O)C 1-3烷基、-C(O)NR a1R b1、NR a1R b1、-NR c1C(O)C 1-3烷基、-NR c1C(O)C 3-6环烷基、4至6元杂环烷基；
每个R G3a相同或不同，每个R G3b相同或不同，并且R G3a和R G3b各自独立地为氢、氰基、羟基、羧基、卤素(优选为氟或氯)、-C(O)OC 1-8烷基(优选为-C(O)OC 1-6烷基，更优选为-C(O)OC 1-3烷基)、-OC(O)C 1-8烷基(优选为-OC(O)C 1-6烷基，更优选为-OC(O)C 1-3烷基)、C 1-8烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)或C 1-8烷氧基(优选为C 1-6烷氧基，更优选为C 1-3烷氧基)；或者与同一碳原子连接的R G3a和R G3b相连，或者与不同碳原子连接的R G3a和R G3b相连，形成3至7元饱和或部分不饱和单杂环或3至7元饱和或部分不饱和单环；其中所述C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、3至7元饱和或部分不饱和单杂环和3至7元饱和或部分不饱和单环为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、卤代C 1-3烷基、卤代C 1-3烷氧基、-SO 2C 1-3烷基、-S(O)C 1-3烷基、-C(O)NR a0R b0、-C(O)OC 1-3烷基、-OC(O)C 1-3烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基氧基、3至6元杂环烷基、苯基、5至6元杂芳基；
p为1、2或3；
R a1、R b1各自独立地为氢、C 1-3烷基或C 3-6环烷基；R c1为氢或C 1-3烷基；
R 5a、R a0、R b0如说明书中所定义。
在一些实施例中，结构
Figure PCTCN2021123189-APPB-000011
为式(d)或式(e)所示结构：
Figure PCTCN2021123189-APPB-000012
其中R 4'、R 5'各自独立地为氢、氰基、羟基、羧基、卤素(优选为氟或氯)、-C(O)OC 1-8烷基(优选为-C(O)OC 1-6烷基，更优选为-C(O)OC 1-3烷基)、C 1-8烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)或C 1-8烷氧基(优选为C 1-6烷氧基，更优选为C 1-3烷氧基)；其中所述C 1-8烷基、C 1-8烷氧基为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、卤代C 1-3烷基、卤代C 1-3烷氧基、NR a0R b0、-SO 2C 1-3烷基、-S(O)C 1-3烷基、-C(O)NR a0R b0、-C(O)OC 1-3烷基、-OC(O)C 1-3烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基氧基、3至6元杂环烷基、苯基、5至6元杂芳基；
X 1为CR X1aR X1b、NR X1c或O；
X 2为CR X2aR X2b；
X 3为一个键或CR X3aR X3b；
X 4为CR X4aR X4b、NR X4c或O；
其中R X1a、R X1b、R X2a、R X2b、R X3a、R X3b、R X4a、R X4b各自独立地为氢、氰基、羟基、羧基、卤素(优选为氟或氯)、-C(O)OC 1-8烷基(优选为-C(O)OC 1-6烷基，更优选为-C(O)OC 1-3烷基)、-OC(O)C 1-8烷基(优选为-OC(O)C 1-6烷基，更优选为-OC(O)C 1-3烷基)、C 1-8烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)或C 1-8烷氧基(优选为C 1-6烷氧基，更优选为C 1-3烷氧基)；其中所述C 1-8烷基、C 1-8烷氧基为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、卤代C 1-3烷基、卤代C 1-3烷氧基、NR a0R b0、-SO 2C 1-3烷基、-S(O)C 1-3烷基、-C(O)NR a0R b0、-C(O)OC 1-3烷基、-OC(O)C 1-3烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基氧基、3至6元杂环烷基、苯基、5至6元杂芳基；
R X1c、R X4c各自独立地为氢、C 1-8烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)、C 3-8环烷基(优选为C 3-6环烷基)、3至8元杂环烷基、-C 1-4烷基-3至8元杂环烷基、-SO 2C 1-8烷基(优选为-SO 2C 1-6烷基，更优选为-SO 2C 1-3烷基)、-C(O)NR a0R b0、-C(O)C 1-8烷基(优选为-C(O)C 1-6烷基，更优选为-C(O)C 1-3烷基)、-C(O)OC 1-8烷基(优选为-C(O)OC 1-6烷基，更优选为-C(O)OC 1-3烷基)或C(O)NR a1R b1；其中所述C 1-8烷基、C 3-8环烷基、3至8元杂环烷基、-SO 2C 1-8烷基、-C(O)C 1-8烷基和-C(O)OC 1-8烷基为未取代的或被1、2或3个独立选自下组的取代基取代：氰基、羟基、羧基、卤素、乙酰基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、-SO 2C 1-3烷基、-S(O)C 1-3烷基、-C(O)NR a0R b0、-C(O)OC 1-3烷基、-OC(O)C 1-3烷基、-C(O)C 1-3烷基、-C(O)NR a1R b1、NR a1R b1、-NR c1C(O)C 1-3烷基、-NR c1C(O)C 3-6环烷基、4至6元杂环烷基；
或者R X1a、R X1b与相连的碳原子共同形成3至7元饱和或部分不饱和单杂环或3至7元饱和或部分不饱和单环；其中所述3至7元饱和或部分不饱和单杂环和3至7元饱和或部分不饱和单环为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、 C 2-4烯基、C 2-4炔基、卤代C 1-3烷基、卤代C 1-3烷氧基、NR a0R b0、-SO 2C 1-3烷基、-S(O)C 1-3烷基、-C(O)NR a0R b0、-C(O)OC 1-3烷基、-OC(O)C 1-3烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基氧基、3至6元杂环烷基、苯基、5至6元杂芳基；
或者R X2a、R X2b与相连的碳原子共同形成3至7元饱和或部分不饱和单杂环或3至7元饱和或部分不饱和单环；其中所述3至7元饱和或部分不饱和单杂环和3至7元饱和或部分不饱和单环为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、卤代C 1-3烷基、卤代C 1-3烷氧基、NR a0R b0、-SO 2C 1-3烷基、-S(O)C 1-3烷基、-C(O)NR a0R b0、-C(O)OC 1-3烷基、-OC(O)C 1-3烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基氧基、3至6元杂环烷基、苯基、5至6元杂芳基；
或者R X3a、R X3b与相连的碳原子共同形成3至7元饱和或部分不饱和单杂环或3至7元饱和或部分不饱和单环；其中所述3至7元饱和或部分不饱和单杂环和3至7元饱和或部分不饱和单环为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、卤代C 1-3烷基、卤代C 1-3烷氧基、NR a0R b0、-SO 2C 1-3烷基、-S(O)C 1-3烷基、-C(O)NR a0R b0、-C(O)OC 1-3烷基、-OC(O)C 1-3烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基氧基、3至6元杂环烷基、苯基、5至6元杂芳基；
或者R X4a、R X4b与相连的碳原子共同形成3至7元饱和或部分不饱和单杂环或3至7元饱和或部分不饱和单环；其中所述3至7元饱和或部分不饱和单杂环和3至7元饱和或部分不饱和单环为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、卤代C 1-3烷基、卤代C 1-3烷氧基、NR a0R b0、-SO 2C 1-3烷基、-S(O)C 1-3烷基、-C(O)NR a0R b0、-C(O)OC 1-3烷基、-OC(O)C 1-3烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基氧基、3至6元杂环烷基、苯基、5至6元杂芳基；
或者R X4c与R X3a连接形成稠合的4至7元饱和或部分不饱和单杂环；其中所述4至7元饱和或部分不饱和单杂环为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、卤代C 1-3烷基、卤代C 1-3烷氧基、NR a0R b0、-SO 2C 1-3烷基、-S(O)C 1-3烷基、-C(O)NR a0R b0、-C(O)OC 1-3烷基、-OC(O)C 1-3烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基氧基、3至6元杂环烷基、苯基、5至6元杂芳基；
或者R X1c与R X2a连接形成稠合的4至7元饱和或部分不饱和单杂环；其中所述4至7元饱和或部分不饱和单杂环为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、卤代C 1-3烷基、卤代C 1-3烷氧基、NR a0R b0、-SO 2C 1-3烷基、-S(O)C 1-3烷基、-C(O)NR a0R b0、-C(O)OC 1-3烷基、-OC(O)C 1-3烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基氧基、3至6元杂环烷基、苯基、5至6元杂芳基；
R a1、R b1各自独立地为氢、C 1-3烷基或C 3-6环烷基；R c1为氢或C 1-3烷基；
R 1、R 2、R 3、R a0、R b0如上述说明书中所定义。
在一些实施例中，X 1为NR X1c或O；X 2为CR X2aR X2b；X 3为一个键或CR X3aR X3b；X 4为NR X4c或O。
在一些实施例中，X 1为NR X1c；X 2为CR X2aR X2b；X 3为一个键或CR X3aR X3b；X 4为O。
在一些实施例中，X 1为O；X 2为CR X2aR X2b；X 3为一个键或CR X3aR X3b；X 4为NR X4c或O。
在一些实施例中，上述各结构式中，各基团中所述的3至7元饱和或部分不饱和单杂环为4至6元饱和或部分不饱和单杂环，各自独立地选自：氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃环、四氢噻吩环、四氢吡咯环、哌啶环、哌嗪环、吗啉环、硫代吗啉环、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃环、1,2-二氢氮杂环丁二烯环、1,2-二氢氧杂环丁二烯环、2,5-二氢-1H-吡咯环、2,5-二氢呋喃环、2,3-二氢呋喃环、2,3-二氢-1H-吡咯环、3,4-二氢-2H-吡喃环、1,2,3,4-四氢吡啶环、3,6-二氢-2H-吡喃环和1,2,3,6-四氢吡啶环；更佳地为4至6元饱和单杂环。
在一些实施例中，上述各结构式中，各基团中所述的3至7元饱和或部分不饱和单环为3至6元饱和或部分不饱和单环，各自独立地选自：环丙基环、环丁基环、环戊基环、环戊烯基环、环己基环、环己烯基环和环己二烯基环；更佳地为3至6元饱和单环。
在一些实施例中，上述各结构式中，各基团中所述的5至6元杂芳基各自独立地选自：噻吩基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、噁唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基、四唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-恶二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基。
在一些实施例中，上述各结构式中，各基团中所述的3至6元杂环烷基为4至6元杂环烷基，各自独立地选自：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡咯基、噁唑烷基、二氧戊环基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、二氧六环基、硫代吗啉基、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃基、吡咯烷-2-酮基、二氢呋喃-2(3H)-酮基、吗啉-3-酮基、哌嗪-2-酮基、哌啶-2-酮基。
在一些实施例中，上述各结构式中，各基团中所述的5至8元饱和或部分不饱和单杂环各自独立地选自：咪唑烷、六氢嘧啶环、1,3-二氮杂卓环、2,3-二氢-1H-咪唑环、1,2,3,4-四氢嘧啶环、2,3,4,5-四氢-1H-1,3-二氮杂卓环、2,3,4,7-四氢-1H-1,3-二氮杂卓环。
在一些实施例中，上述各结构式中，各基团中所述的5至8元杂环烯基环选自：4,5-二氢-1H-咪唑环、1,4,5,6-四氢嘧啶环、3,4,7,8-四氢-2H-1,4,6-恶二唑嗪环、1,6-二氢嘧啶环、4,5,6,7-四氢-1H-1,3-二氮杂卓环、2,5,6,7-四氢-1,3,5-恶二氮杂卓环、4,5-二氢恶唑环、5,6-二氢-4H-1,3-恶嗪环、6H-1,3-恶嗪环、4,5,6,7-四氢-1,3-氧氮杂环庚烷、6,7-二氢-2H-1,5,3-二氧氮杂环庚烷。
在一些实施例中，R 4与R 5连接形成稠合的3至7元饱和或部分不饱和单杂环为稠合的4至6元饱和单杂环，选自：氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃环、四氢噻吩环、四氢吡咯环、哌啶环、噁唑烷、哌嗪环、二氧戊环、1,4-二氧六环、吗啉环、硫代吗啉环、四氢吡喃环、吗啉-3-酮环、哌嗪-2-酮环、哌啶-2-酮环。
在一些实施例中，R 4与R 5连接形成稠合的3至7元饱和或部分不饱和单环为稠合的3至6元饱和单环，选自：环丙基环、环丁基环、环戊基环、环己基环。
在一些实施例中，同一环原子或不同环原子上的任意两个R s4连接形成的3至6元饱和或部分不饱和单杂环为4至6元饱和单杂环，选自：氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃环、四氢噻吩环、四氢吡咯环、哌啶环、哌嗪环、吗啉环、硫代吗啉环、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃环。
在一些实施例中，同一环原子或不同环原子上的任意两个R s4连接形成的3至6元饱和或部分不饱和单环为3至6元饱和单环，选自：环丙基环、环丁基环、环戊基环、环己基环。
在一些实施例中，R a0、R b0与相连的氮原子共同形成的4至6元饱和单杂环选自：氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃环、四氢噻吩环、四氢吡咯环、哌啶环、哌嗪环、吗啉环、硫代吗啉环、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃环。
在一些实施例中，式(a)选自如下结构：
Figure PCTCN2021123189-APPB-000013
在一些实施例中，式(a)选自如下结构：
Figure PCTCN2021123189-APPB-000014
在一些实施例中，式(b1)选自如下结构：
Figure PCTCN2021123189-APPB-000015
在一些实施例中，式(b2)选自如下结构：
Figure PCTCN2021123189-APPB-000016
在一些实施例中，式(c1)选自如下结构：
Figure PCTCN2021123189-APPB-000017
在一些实施例中，Q为5至10元杂芳基时，所述5至10元杂芳基为5至6元杂芳基或8至10元杂芳基。
在一些实施例中，所述5至6元杂芳基选自：噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、噁唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基、四唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基和四嗪基。
在一些实施例中，所述8至10元杂芳基选自：吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、茚嗪基、嘌呤基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡啶并[4,3-d]嘧啶基、1,8-萘啶基、1,7-萘啶基、1,6-萘啶基、1,5-萘啶基、喋啶基、喹啉基、异喹啉基、噌琳基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。
在一些实施例中，所述5至6元杂芳基选自：
Figure PCTCN2021123189-APPB-000018
上述5至6元杂芳基为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、卤代C 1-3烷基、卤代C 1-3烷氧基、NR a0R b0、-SO 2C 1-3烷基、-S(O)C 1-3烷基、-C(O)NR a0R b0、-C(O)OC 1-3烷基、-OC(O)C 1-3烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基氧基、3至6元杂环烷基、苯基、5至6元杂芳基；R a0、R b0如上述说明书中所定义。
在一些实施例中，所述5至6元杂芳基选自：
Figure PCTCN2021123189-APPB-000019
在一些实施例中，所述8至10元杂芳基选自：
Figure PCTCN2021123189-APPB-000020
在一些实施例中，Q选自下组结构：
Figure PCTCN2021123189-APPB-000021
Figure PCTCN2021123189-APPB-000022
在一些实施例中，Q选自下组结构：
Figure PCTCN2021123189-APPB-000023
在一些实施例中，式(e)选自如下结构：
Figure PCTCN2021123189-APPB-000024
其中R 1、R 2、R 3如上述说明书中所定义。
在一些实施例中，R 1为氢或甲氧基。
在一些实施例中，R 2为氢。
在一些实施例中，R 3为氟。
在一些实施例中，R 4、R 5各自独立地为氢。
在一些实施例中，结构
Figure PCTCN2021123189-APPB-000025
选自如下结构：
Figure PCTCN2021123189-APPB-000026
在一些实施例中，式(I)化合物为下列化合物中的任意一个：
Figure PCTCN2021123189-APPB-000027
在一些实施例中，式(I)化合物为下列化合物中的任意一个：
Figure PCTCN2021123189-APPB-000028
Figure PCTCN2021123189-APPB-000029
Figure PCTCN2021123189-APPB-000030
在一些实施例中，式(I)化合物为下列化合物中的任意一个：
Figure PCTCN2021123189-APPB-000031
Figure PCTCN2021123189-APPB-000032
在一些实施例中，式(I)化合物为下列化合物中的任意一个：
Figure PCTCN2021123189-APPB-000033
本发明第二方面提供了一种药物组合物，其包括本发明第一方面所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂化物、或其前药，以及药学上可接受的载体。
本发明第三方面提供了本发明第一方面所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂化物、或其前药以及本发明第二方面所述的药物组合物在制备治疗与CDK9活性相关的或由CDK9活性介导的疾病的药物中的应用。所述疾病优选为过度增殖性疾病、病毒诱导的感染性疾病和/或心血管疾病，更优选为过度增殖性疾病。
本发明第四方面提供了一种治疗与CDK9活性相关的或由CDK9活性介导的疾病的方法，所述方法包括给予患者有效量的本发明第一方面所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂化物、或其前药，或如本发明第二方面所述药物组合物。在某些实施方案中，与CDK9活性相关的疾病是过度增殖性疾病，特别是癌症，例如实体瘤和血液瘤。
本发明中，与CDK9活性相关或由CDK9活性介导的疾病包括与CDK9活性(例如CDK9的过度活性)相关或涉及CDK9活性的疾病，以及伴随这些疾病的病况。CDK9的过度活性是指与正常的非疾病细胞相比的增加的CDK9酶活性，或者其是指导致不需要的细胞增殖、或者降低的或不足的程序性细胞死亡(细胞凋亡)的增加的CDK9活性，或者是指导致CDK9的组成性激活的突变。过度增殖性疾病包括涉及细胞的不期望的或不受控制的增殖的疾病，并且其包括涉及降低的或不足的程序性细胞死亡(细胞凋亡)的疾病。本发明的化合物可用于预防、抑制、阻断、减少、降低、控制等细胞增殖和/或细胞分裂，和/或产生细胞凋亡。该方法包括对需要其的受试者(包含哺乳动物，包括人)给药有效治疗或预防所述疾病的一定量的本发明的化合物或其可药用的盐、水合物或溶剂化物。
本发明上下文中的过度增殖性疾病包括但不限于，例如，血管生成或血管增殖性病症、系膜细胞增殖性疾病和实体瘤，如乳腺、呼吸道、脑、生殖器官、消化道、泌尿道、眼、肝脏、皮肤、头和颈、甲状腺、甲状旁腺的癌症以及它们的远端转移。那些疾病还包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。在一些实施方案中，所述的癌症选自胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、白血病。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1化合物Z-1对动物肿瘤体积的影响图(横坐标为天数(天)，纵坐标轴为肿瘤体积TV(mm 3)；
图2化合物Z-1的相对肿瘤增值率(横坐标为天数(天)，纵坐标轴为相对肿瘤增值率T/C(％))；
图3化合物Z-1对荷瘤动物体重变化的影响图(横坐标为天数(天)，纵坐标轴为动物体重变化率BW(％))。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，意外地发现了这类取代的二(吡啶-2-基)胺衍生物，其具有显著的CDK9选择抑制活性和优异的体内药代活性。因此该系列化合物有望开发成为用于治疗和/或预防与CDK9活性相关或由CDK9活性介导的疾病的药物。在此基础上，发明人完成了本发明。
术语定义
为了能够更清楚地理解本发明的技术内容，下面对本发明的术语作进一步说明。
“烷基”指直链和支链的饱和的脂族烃基。“C 1-8烷基”是指具有1至8个碳原子的烷基，优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基；烷基的非限制性的例子包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、 3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等更优选。
“烯基”指直链或支链的具有一个或多个碳碳双键(C＝C)的不饱和脂族烃基，“C 2-8烯基”指具有2至8个碳原子的烯基，优选为C 2-6烯基，更优选为C 2-4烯基，定义类似；非限制性实施例包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、戊烯基、己烯基等。
“炔基”指直链和支链的具有一个或多个碳碳三键的不饱和脂族烃基，“C 2-8炔基”指具有2至8个碳原子的炔基，优选为C 2-6炔基，更优选为C 2-4炔基，定义类似；非限制性实施例包括乙炔基、丙炔基、正丁炔基、异丁炔基、戊炔基、己炔基等。
“环烷基”和“环烷基环”可互换使用，均指饱和单环、双环或多环环状烃基，该基团可以与芳基或杂芳基稠合。环烷基环可以任选地被取代。在某些实施方案中，环烷基环含有一个或多个羰基，例如氧代的基团。“C 3-8环烷基”是指具有3至8个碳原子的单环环烷基，环烷基的非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环丁酮、环戊酮、环戊烷-1,3-二酮等。优选为C 3-6环烷基，包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。“C 8-10环烷基”是指具有8至10个环原子的稠合双环环状烃基，C 8-10环烷基的非限制性实施例包括
Figure PCTCN2021123189-APPB-000034
“环烯基”和“环烯基环”可互换使用，均指环内包含一个或多个碳-碳双键的单环、双环或多环环状烃基，该基团可以与芳基或杂芳基稠合。环烯基环可以任选地被取代。在某些实施方案中，环烯基环含有一个或多个羰基，例如氧代的基团。“C 3-8环烯基”是指具有3至8个碳原子的单环环烯基。优选为C 3-6环烯基。环烯基的非限制性实施例包括环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚三烯基、环戊基-2-烯-1-酮、环己基-2，5-二烯-1-酮、环己基-2-烯-1-酮、环己-2-烯-1,4-二酮等。
“杂环烷基”和“杂环烷基环”可互换使用，均指包含至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的环烷基，该基团可以与芳基或杂芳基稠合。杂环烷基环可以任选地被取代。在某些实施方案中，杂环烷基环含有一个或多个羰基或硫代羰基，例如包含氧代和硫代的基团。“3至8元杂环烷基”是指具有3至8个环原子，其中1、2或3个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子的单环环状烃基，优选为4至8元杂环烷基。更优选为3至6元杂环烷基，其具有3至6个环原子，其中1或2个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子。更优选为4至6元杂环烷基，其具有4至6个环原子，其中1或2个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子。单环杂环烷基的非限制性实施例包括氮丙环基、环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡咯基、噁唑烷基、二氧戊环基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、二氧六环基、硫代吗啉基、硫代吗啉-1,1- 二氧化物、四氢吡喃基、氮杂环丁烷-2-酮基、氧杂环丁烷-2-酮基、二氢呋喃-2(3H)-酮基、吡咯烷-2-酮基、吡咯烷-2,5-二酮基、二氢呋喃-2,5-二酮基、哌啶-2-酮基、四氢-2H-吡喃-2-酮基、哌嗪-2-酮基、吗啉-3-酮基等。“6至12元杂环烷基”和“6至12元稠合杂环烷基”可互换使用，是指具有6至12个环原子，其中1、2或3个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子的稠合双环环状烃基。“8至10元杂环烷基”和“8至10元稠合杂环烷基”可互换使用，是指具有8至10个环原子，其中1、2或3个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子的稠合双环环状烃基。双环杂环烷基的非限制性实施例包括六氢-1H-呋喃[3,4-c]吡咯、八氢-1H-环戊[c]吡啶、六氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]恶嗪、八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪、六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-4(1H)-酮、八氢环戊[c]吡咯等。在含有一个或多个氮原子的稠合双环杂环烷基中，只要化合价允许，连接点可以是碳或氮原子。双环杂环烷基系统在一个或两个环中可以包括一个或多个杂原子。
“杂环烯基”和“杂环烯基环”可互换使用，是指环内包含一个或多个碳-碳双键或碳-氮双键的杂环烷基，但并不意图包括如本文所定义的杂芳基部分。该基团可以与芳基或杂芳基稠合。杂环烯基环可以任选地被取代。在某些实施方案中，杂环烯基环含有一个或多个羰基或硫代羰基，例如包含氧代和硫代的基团。“5至8元杂环烯基环”是指具有5至8个环原子，其中1、2或3个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子的杂环烯基环。优选为5至6元杂环烯基环。杂环烯基环的非限制性实施例包括4,5-二氢-1H-咪唑环、1,4,5,6-四氢嘧啶环、3,4,7,8-四氢-2H-1,4,6-恶二唑嗪环、1,6-二氢嘧啶环、4,5,6,7-四氢-1H-1,3-二氮杂卓环、2,5,6,7-四氢-1,3,5-恶二氮杂卓环。
“芳基”和“芳环”可互换使用，均指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，该基团可以与环烷基环、杂环烷基环、环烯基环、杂环烯基环或杂芳基稠合。“C 6-10芳基”指具有6至10个碳原子的单环或双环芳基，芳基的非限制性实施例包括苯基、萘基等。
“杂芳基”和“杂芳基环”可互换使用，均指具有环碳原子和环杂原子的单环、双环或多环的4n+2芳族环体系(例如，具有以环状排列共享的6或10个π电子)的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫。本发明中，杂芳基还包括其中上述杂芳基环与一个或多个环烷基环、杂环烷基环、环烯基环、杂环烯基环或芳环稠合的环系统。杂芳基环可以任选地被取代。“5至10元杂芳基”是指具有5至10个环原子，其中1、2、3或4个环原子为杂原子的单环或双环杂芳基。“5至6元杂芳基”是指具有5至6个环原子，其中1、2、3或4个环原子为杂原子的单环杂芳基，非限制性实施例包括噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、噁唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基、四唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-恶二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基。“8至10元杂芳基”是指具有8至10个环原子，其中1、2、3或4个环原子为杂原子的双环杂芳基，非限制性实施例包括吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、茚嗪基、嘌呤基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡啶并[4,3-d]嘧啶基、1,8-萘啶基、1,7-萘啶基、1,6-萘啶基、1,5-萘啶基、喋啶基、喹啉基、异喹啉基、噌琳基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。“杂原子”是指氮、氧或硫。在含有一个或多个氮原子的杂芳基中，只要化合价允许，连接点可以是碳或氮原子。杂芳基双环系统在一个或两个环中可以包括一个或多个杂原子。
“稠合”是指两个或多个环共用一个或多个键的结构。
“烷氧基”指-O-烷基，其中烷基的定义如上所述。优选C 1-8烷氧基，更优选C 1-6烷氧基，最优选C 1-3烷氧基。非限制性实施例包含甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、戊氧基等。
“环烷基氧基”指-O-环烷基，其中环烷基的定义如上所述。优选C 3-8环烷基氧基，更优选C 3-6环烷基氧基。非限制性实施例包含环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基等。
“一个键”指由其连接的两个基团通过一个共价键连接。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“卤代”指基团中一个或多个(如1、2、3、4或5个)氢被卤素所取代。
“氨基”指NH 2，“氰基”指CN，“硝基”指NO 2，“苯甲基”指-CH 2-苯基，“氧代基”指＝O，“羧基”指-C(O)OH，“乙酰基”指-C(O)CH 3，“羟甲基”指-CH 2OH，“羟乙基”指-CH 2CH 2OH或-CHOHCH 3，“羟基”指-OH，“硫醇”指SH，“亚环丙基”结构为：
Figure PCTCN2021123189-APPB-000035
“饱和或部分不饱和单环”是指饱和或部分不饱和的全碳单环系统，其中“部分不饱和”是指包括至少一个双键或三键的环部分，“部分不饱和”意图涵盖具有多个不饱和位点的环，但并不意图包括如本文所定义的芳基或杂芳基部分。在某些实施方案中，饱和或部分不饱和单环含有一个或多个羰基，例如氧代的基团。“3至7元饱和或部分不饱和单环”具有3到7个环碳原子，优选具有3到6个环碳原子的饱和或部分不饱和单环，更优选具有3到6个环碳原子的饱和单环。饱和或部分不饱和单环的非限制性实施例包括环丙基环、环丁基环、环戊基环、环戊烯基环、环己基环、环己烯基环、环己二烯基环、环庚基环、环庚三烯基环、环戊酮环、环戊烷-1,3-二酮环等。
“饱和或部分不饱和单杂环”是指饱和或部分不饱和单环中的1、2或3个环碳原子被选自氮、氧或S(O) t(其中t是整数0至2)的杂原子所取代，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。“3至7元饱和或部分不饱和单杂环”具有3到7个环原子，其中1、2或3个环原子为上述杂原子。优选具有3到6个环原子，其中1或2个环原子为上述杂原子的3至6元饱和或部分不饱和单杂环，更优选具有5到6个环原子，其中1或2个环原子为上述杂原子的5至6元饱和或部分不饱和单杂环，最优选为5或6元饱和单杂环。饱和单杂环的非限制性实施例包括环氧丙烷环、氮杂环丁烷环、氧杂环丁烷环、四氢呋喃环、四氢噻吩环、四氢吡咯环、哌啶环、吡咯啉环、噁唑烷环、哌嗪环、二氧戊环、二氧六环、吗啉环、硫代吗啉环、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃环、氮杂环丁烷-2-酮环、氧杂环丁烷-2-酮环、吡咯烷-2-酮环、吡咯烷-2,5-二酮环、哌啶-2-酮环、二氢呋喃-2(3H)-酮环、二氢呋喃-2,5-二酮环、四氢-2H-吡喃-2-酮环、哌嗪-2-酮环、吗啉-3-酮环。部分不饱和单杂环的非限制性实施例包括1,2-二氢氮杂环丁二烯环、1,2-二氢氧杂环丁二烯环、2,5-二氢-1H-吡咯环、2,5-二氢呋喃环、2,3-二氢呋喃环、2,3-二氢-1H-吡咯环、3,4-二氢-2H-吡喃环、1,2,3,4-四氢吡啶环、3,6-二氢-2H-吡喃环、1,2,3,6-四氢吡啶环、4,5-二氢-1H-咪唑环、1,4,5,6-四氢嘧啶环、3,4,7,8-四氢-2H-1,4,6-恶二唑嗪环、1,6-二氢嘧啶环、4,5,6,7-四氢-1H-1,3-二氮杂卓环、2,5,6,7-四氢-1,3,5-恶二氮杂卓环等。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为1～5个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代， 更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
除非另有定义，本发明所述“各自独立地选自……的取代基”是指当基团上的一个以上的氢被取代基取代时，所述的取代基种类可以相同或不同，所选自的取代基为各自独立的种类。
除非另有定义，本发明所述“……相同或不同，且各自独立地为……”是指当通式中存在一个以上的相同取代基团时，该基团可以相同或不同，为各自独立的种类。例如L为(CR eR f) s，当s为2时，即L为(CR eR f)-(CR eR f)，其中的两个R e或R f可以相同或不同，为各自独立的种类。
除非另有定义，本文任一基团可以是取代的或未取代的。上述基团被取代时，取代基优选为1至5个以下基团，独立地选自氰基、卤素(优选氟或氯)、C 1-8烷基(优选C 1-6烷基，更优选C 1-3烷基)、C 1-8烷氧基(优选C 1-6烷氧基，更优选C 1-3烷氧基)、卤代C 1-8烷基(优选卤代C 1-6烷基，更优选卤代C 1-3烷基)、C 3-8环烷基(优选C 3-6环烷基)、卤代C 1-8烷氧基(优选卤代C 1-6烷氧基，更优选卤代C 1-3烷氧基)、C 1-8烷基取代的氨基、卤代C 1-8烷基取代的氨基、乙酰基、羟基、羟甲基、羟乙基、羧基、硝基、C 6-10芳基(优选苯基)、C 3-8环烷基氧基(优选为C 3-6环烷基氧基)、C 2-8烯基(优选C 2-6烯基，更优选C 2-4烯基)、C 2-8炔基(优选C 2-6炔基，更优选C 2-4炔基)、-CONR a0R b0、-C(O)OC 1-10烷基(优选为-C(O)OC 1-6烷基，更优选为-C(O)OC 1-3烷基)、-CHO、-OC(O)C 1-10烷基(优选为-OC(O)C 1-6烷基，更优选为-OC(O)C 1-3烷基)、-SO 2C 1-10烷基(优选为-SO 2C 1-6烷基，更优选为-SO 2C 1-3烷基)、-SO 2C 6-10芳基(优选为-SO 2C 6芳基，如-SO 2-苯基)、-COC 6-10芳基(优选为-COC 6芳基，如-CO-苯基)、4至6元饱和或不饱和单杂环、4至6元饱和或不饱和单环、5至6元单环杂芳基环、8至10元双环杂芳基环、螺环、螺杂环、桥环或桥杂环，其中R a0、R b0各自独立地为氢或C 1-3烷基。
本文以上所述的各类取代基团其自身也是可以被本文所描述的基团取代。
本文所述的4至6元饱和单杂环被取代时，取代基的位置可处在它们可能的化学位置，示例性的单杂环的代表性的取代情况如下所示：
Figure PCTCN2021123189-APPB-000036
Figure PCTCN2021123189-APPB-000037
Figure PCTCN2021123189-APPB-000038
其中“Sub”表示本文所述的各类取代基；
Figure PCTCN2021123189-APPB-000039
表示与其他原子的连接。
药物组合物
通常本发明化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其立体异构体、或前药可以与一种或多种药用载体形成适合的剂型施用。这些剂型适用于口服、直肠给药、局部给药、口内给药以及其他非胃肠道施用(例如，皮下、肌肉、静脉等)。例如，适合口服给药的剂型包括胶囊、片剂、颗粒剂以及糖浆等。这些制剂中包含的本发明的化合物可以是固体粉末或颗粒；水性或非水性液体中的溶液或是混悬液；油包水或水包油的乳剂等。上述剂型可由活性化合物与一种或多种载体或辅料经由通用的药剂学方法制成。上述的载体需要与活性化合物或其他辅料兼容。对于固体制剂，常用的无毒载体包括但不限于甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、纤维素、葡萄糖、蔗糖等。用于液体制剂的载体包括水、生理盐水、葡萄糖水溶液、乙二醇和聚乙二醇等。活性化合物可与上述载体形成溶液或是混悬液。
“药学上可接受的载体”是指无毒、惰性、固态、半固态的物质或液体灌装机、稀释剂、封装材料或辅助制剂或任何类型辅料，其与患者相兼容，最好为哺乳动物，更优选为人，其适合将活性试剂输送到目标靶点而不终止试剂的活性。
“本发明的活性物质”或“本发明的活性化合物”是指本发明式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其立体异构体、或其前药，其具有较高的CDK9选择抑制活性。
本发明的组合物以符合医学实践规范的方式配制，定量和给药。给予化合物的“治疗有效量”由要治疗的具体病症、治疗的个体、病症的起因、药物的靶点以及给药方式等因素决定。
“治疗有效量”是指将引起个体的生物学或医学响应，例如降低或抑制酶或蛋白质活性或改善症状、缓解病症、减缓或延迟疾病进程或预防疾病等的本发明化合物的量。
本发明的所述药物组合物或所述药用组合物中含有的本发明化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其立体异构体、或其前药的治疗有效量优选为0.1mg-5g/kg(体重)。
“患者”是指一种动物，最好为哺乳动物，更好的为人。术语“哺乳动物”是指温血脊椎类哺乳动物，包括如猫、狗、兔、熊、狐狸、狼、猴子、鹿、鼠、猪和人类。
“治疗”是指减轻、延缓进展、衰减、预防，或维持现有疾病或病症(例如癌症)。治疗还包括将疾病或病症的一个或多个症状治愈、预防其发展或减轻到某种程度。
所述“药学上可接受的盐”包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。药学上可接受的酸加成盐是指能够保留游离碱的生物有效性而无其他副作用的，与无机酸或有机酸所形成的盐。这些盐可通过本专业已知的方法制备。
“药学上可接受的碱加成盐”，包括但不限于无机碱的盐、有机碱的盐。这些盐可通过本专业已知的方法制备。
本发明中提及的“溶剂化物”是指本发明的化合物与溶剂形成的配合物。它们或者在溶剂中反应或者从溶剂中沉淀析出或者结晶出来。例如，一个与水形成的配合物称为“水合物”。式(I)化合物的溶剂化物属于本发明范围之内。
当本发明式(I)所示的化合物含有一个或多个手性中心时，可以以不同的光学活性形式存在。当式(I)化合物含有一个手性中心时，该化合物包含一对对映异构体。该化合物的两个对映异构体以及该一对对映异构体的混合物，如外消旋混合物也在本发明的保护范围内。对映异构体可以通过本专业已知的方法拆分，例如结晶以及手性色谱等方法。当式(I)化合物含有多于一个手性中心时，该化合物包含对映异构体和非对映异构体。该化合物的所有对映异构体和非对映异构体，以及对映异构体的混合物，非对映异构体的混合物，以及对映异构体和非对映异构体的混合物也在本发明的保护范围内。对映异构体、非对映异构体可由本专业已知方法拆分，比如结晶以及制备色谱。
本发明包括上述化合物的前药。前药包括已知的氨基保护基和羧基保护基，在生理条件下被水解或经由酶反应释放得到母体化合物。具体的前药制备方法可参照(Saulnier，M.G.；Frennesson，D.B.；Deshpande，M.S.；Hansel，S.B and Vysa，D.M.Bioorg.Med.Chem Lett.1994，4，1985-1990；和Greenwald，R.B.；Choe，Y.H.；Conover，C.D.；Shum，K.；Wu，D.；Royzen，M.J.Med.Chem.2000，43，475.)。
制备方法
本发明提供了式(I)化合物的制备方法，使用本领域技术人员已知的标准合成技术或使用本领域已知的方法与本发明描述的方法组合可以合成式(I)化合物。本发明给出的溶剂、温度和其它反应条件可以根据本领域技术而改变。所述反应可以按顺序使用，以提供本发明的化合物，或者它们可以用于合成片段，所述片段通过本发明所描述的方法和/或本领域已知的方法随后加入。
本发明描述的化合物可以使用与下述类似的方法或实施例中所述的示例性方法，或本领域技术人员所用的相关公开文献，通过使用适当的可选择的起始原料合成化合物。用于合成本发明所描述的化合物的起始原料可以被合成或可以从商业来源获得。本发明描述的化合物和其它相关具有不同取代基的化合物可以使用本领域技术人员已知的技术和原料合成。制备本发明公开的化合物的一般方法可以来自本领域已知的反应，并且该反应可以通过由本领域技术人员所认为适当的试剂和条件修改，以引入本发明提供的分子中的各种部分。
与现有技术相比，本发明的主要优点在于：
提供了一系列结构新颖的取代的二(吡啶-2-基)胺衍生物，其对CDK9具有较高的选择抑制活性、优异的体内药代活性以及较低的体内毒性，因此可用作治疗和/或预防与CDK9活性相关或由CDK9活性介 导的疾病的药物。进一步的，可以用于口服给药。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(New York:Cold Spring Harbor Laboratory Press，1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。除非另行定义，本文所用的术语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或同等的方法及材料皆可应用于本发明中。
试剂与仪器
1HNMR：Bruker AVANCE-400核磁仪，内标为四甲基硅烷(TMS)。
LC-MS：Agilent 1290HPLC System/6130/6150MS液质联用质谱仪(生产商：安捷伦)，柱子Waters BEH/CHS，50×2.1mm，1.7μm。
制备高效液相色谱(pre-HPLC)：GX-281(生产商：吉尔森)。
采用ISCO Combiflash-Rf75或Rf200型自动过柱仪，Agela 4g、12g、20g、40g、80g、120g一次性硅胶柱。
已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可以购自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(Accela ChemBio Inc)和达瑞化学品等公司。
实施例中，反应进程的监测可采用薄层色谱法(TLC)，化合物纯化可采用柱层析。柱层析或TLC所用的展开剂体系可选自：二氯甲烷和甲醇体系、正己烷和乙酸乙酯体系、石油醚和乙酸乙酯体系和丙酮体系等，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
如本文所用，DMF：N,N-二甲基甲酰胺，DMSO：二甲基亚砜，THF：四氢呋喃，DIEA：N,N-二异丙基乙胺，EA：乙酸乙酯，PE：石油醚，BINAP：(2R,3S)-2,2'-双二苯膦基-1,1'-联萘，NBS：N-溴代丁二酰亚胺，NCS：N-氯代丁二酰亚胺，Pd 2(dba) 3：三(二亚苯甲基丙酮)二钯，Pd(dppf)Cl 2：[1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯，Pd(PPh 3) 4：四(三苯基膦)钯，PdCl 2(CH 3CN) 2：二氯二(乙腈)钯，DPPA：叠氮磷酸二苯酯，DBU：1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，TBAF：四丁基氟化铵，Na Ascorbate：抗坏血酸钠，t-BuXPhosPd-G3：甲磺酸(2-二叔丁基膦基-2'，4'，6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)，X-PHOS：2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯，XantPhos：4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽。
如本文所用，室温是指约20-30℃。
中间体v1
Figure PCTCN2021123189-APPB-000040
将化合物1-1(9.6g,37.55mmol)，Pd 2(dba) 3(687.74mg,751.03μmol)、X-PHOS(716.07mg,1.50mmol)溶于THF(40mL)中，置换氩气3次，缓慢加入六甲基二硅基胺基锂(12.57g,75.10mmol，1M in THF)。加完后，反应液60℃搅拌6h。反应液倒入1M盐酸240mL，搅拌30分钟，用饱和的碳酸氢钠调pH＝8， EA萃取(150mL×2),合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂0～40％EA在PE中纯化所得残余物，得到中间体化合物v1(6.25g)。MS m/z(ESI):237.0[M+1]。
中间体v2
Figure PCTCN2021123189-APPB-000041
将化合物1-3(1.15g，3.18mol)溶解于THF(5mL)，加入氨甲醇溶液(30mL，1M)，在封管下60℃搅拌16小时。反应液减压浓缩，剩余物溶解在20mLDCM中，用饱和碳酸氢钠水溶液调pH＝8，用DCM萃取(30mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂(0～30％甲醇在DCM中)纯化所得残余物，得到中间体化合物v2(900mg)。MS m/z(ESI):343.1[M+1]。
实施例1：化合物Z-1的制备
Figure PCTCN2021123189-APPB-000042
步骤1：在氮气保护下，将2-氯-5-氟-4-碘吡啶(20g，77.69mmol)，(4-氟-2-甲氧基-苯基)硼酸(17.16g，101.00mmol)，Pd(PPh 3) 4(8.98g，7.77mmol)，碳酸钾(32.16g，233.07mmol)，1,4-二氧六环(400mL)和水(100mL)加热至100℃反应16小时。将反应液浓缩至干，加入乙酸乙酯(50mL)用蒸馏水(100mL*2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，浓缩后经柱层析(PE：EA＝98％：2％)纯化得到化合物1-1(14.1g)。MS m/z(ESI):256.0[M+1]。
步骤2：在氮气保护下将化合物1-1(7g，27.38mmol)，(2-氨基-4-吡啶基)甲醇(3.57g，28.75mmol)，Pd 2(dba) 3(2.51g，2.74mmol)，X-PHOS(2.61g，5.48mmol)，碳酸铯(17.85g，54.76mmol)和1,4-二氧六环(150mL)放于反应瓶中，120℃加热16小时。将反应液过滤，滤液蒸干，残留物中加入水并用乙酸乙酯萃取(15mL*2)，有机层用无水硫酸钠干燥后蒸干得粗品，粗品经柱层析(PE：EA＝90％：10％ ～30％：70％)纯化得化合物1-2(6.59g)。MS m/z(ESI):344.0[M+1]。
步骤3：在冰浴下将氯化亚砜(11.42g，95.97mmol，6.97mL)滴加入化合物1-2(6.59g，19.19mmol)和THF(100mL)的溶液中，加完后加热至50℃反应1.5小时。反应液蒸干后，在冰浴下加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝9，再用EA(75mL*3)萃取，萃取液过滤得到白色固体，分离出有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后,蒸干得到化合物1-3(6.1g)。MS m/z(ESI):362.0[M+1]。
步骤4：将化合物1-3(2g，5.53mmol)，硫脲(589.15mg，7.74mmol)，丙烯酸乙酯(774.86mg，7.74mmol)，碳酸钠(820.41mg，7.74mmol)和聚乙二醇200(60mL)，水(3mL)混合后加热56℃反应16小时。向反应液中加入冰水，用EA萃取(30mL*2)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干得粗品。粗品经柱层析(PE：EA＝80％：20％～75％：25％)纯化得到化合物1-4(1.25g)。MS m/z(ESI):460.1[M+1]。
步骤5：在0℃下将间氯过氧苯甲酸(552.27mg，2.72mmol，85％纯度)加入化合物1-4(1.25g，2.72mmol)和DCM(20mL)的溶液中，-20℃反应10分钟。在0℃下将30％的硫代硫酸钠溶液加入反应液中淬灭，再用EA萃取(15mL*2)，有机相用饱和食盐水洗涤后蒸干得粗品。粗品经柱层析(PE：EA＝80％：20％～0：100％)纯化得化合物1-5(1.15g)。MS m/z(ESI):476.1[M+1]。
步骤6：将化合物1-5(1g，2.10mmol)，氨基甲酸叔丁酯(369.54mg，3.15mmol)，氧化镁(339.04mg，8.41mmol)，二聚醋酸铑(278.86mg，630.91μmol)，碘苯二乙酸(1.35g，4.21mmol)和DCM(30mL)混合后45℃反应3小时。补加氨基甲酸叔丁酯(369.54mg，3.15mmol)，氧化镁(339.04mg，8.41mmol)，二聚醋酸铑(278.86mg，630.91μmol)，碘苯二乙酸(1.35g，4.21mmol)，加完后45℃反应3小时，再补加氨基甲酸叔丁酯(369.54mg，3.15mmol)，氧化镁(339.04mg，8.41mmol)，二聚醋酸铑(278.86mg，630.91μmol)，碘苯二乙酸(1.35g，4.21mmol)，加完后45℃反应3小时。将反应液过滤后蒸干得粗品，粗品经柱层析(PE：EA＝100％：0～50％：50％)得到化合物1-6(700mg)。MS m/z(ESI):591.2[M+1]。
步骤7：在0℃下将三氟乙酸(2mL)加入化合物1-6(429.99mg，503.05μmol)和DCM(6mL)的溶液中，加完室温反应1小时。将反应液蒸干得化合物1-7(220mg)。MS m/z(ESI):491.2[M+1]。
步骤8：将化合物1-7(220mg，448.50μmol)和乙酸(5mL)混合升至75℃反应8小时，将反应液蒸干，残留物加入DCM(15mL)，用水洗涤(10mL*2)。经HPLC制备液相色谱(制备柱：21.2X250mm C18柱；体系：10mM NH 4HCO 3H 2O；波长：254/214nm)纯化得化合物Z-1(26.89mg)。MS m/z(ESI):445.0[M+1]。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.91(s,1H),8.19(dd,J＝2.8,1.6Hz,2H),7.73(d,J＝5.4Hz,1H),7.66(s,1H),7.35–7.30(m,1H),7.07(dd,J＝11.4,2.4Hz,1H),6.90(m,2H),4.99(q,J＝13.6Hz,2H),4.06(m,1H),3.77(s,3H),3.54–3.45(m,1H),2.88–2.79(m,1H),2.53(m,1H)。
实施例2：化合物Z-2的制备
Figure PCTCN2021123189-APPB-000043
步骤1：将化合物1-3(100mg，276.24μmol)，N-(N-叔丁氧基羰基氨基甲酰氨基)氨基甲酸叔丁酯(85.85mg，331.49μmol)，碳酸钾(114.36mg，828.72μmol)和乙腈(3mL)混合加热50℃反应16小时。将反应液加水后用EA萃取萃取(10mL*2)，有机相洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(PE：EA＝90％：10％～75％：25％)得到化合物2-1(146mg)。MS m/z(ESI):585.3[M+1]。
步骤2：将化合物2-1(146mg，249.74μmol)，三氟乙酸(1.5mL)和DCM(3mL)混合后室温反应1小时。反应液蒸干后送制备液相色谱(制备柱：21.2X250mm C18柱；体系：10mM NH 4HCO 3H 2O；波长：254/214nm)纯化得化合物Z-2(24.96mg)。MS m/z(ESI):385.1[M+1]。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.82(s,1H),8.18(d,J＝1.2Hz,1H),8.10(d,J＝5.2Hz,1H),7.96(s,2H),7.76(d,J＝5.6Hz,1H),7.51(s,1H),7.32(dd,J＝8.4,6.8Hz,1H),7.07(dd,J＝11.6,2.4Hz,1H),6.89(td,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.72(d,J＝4.8Hz,1H),4.35(s,2H),3.78(s,1H),3.77(s,3H).
实施例3：化合物Z-3的制备
Figure PCTCN2021123189-APPB-000044
步骤1：将化合物1-3(1g，2.76mmol)，硫脲(252.49mg，3.32mmol)和乙醇(15mL)加热至90℃反应10小时。反应液有固体洗出，蒸干溶剂后得黄色固体粗品，粗品用PE：EA＝1：1(30mL)打浆后过滤得化合物3-1(1.1g)。MS m/z(ESI):402.0[M+1]。
步骤2：将化合物3-1(1g，2.49mmol)，4-溴丁酸甲酯(586.24mg，3.24mmol)，碳酸钾(1.03g，7.47mmol)，乙腈(10mL)和DMF(3mL)混合后在室温下反应3天。将反应液过滤，滤液蒸干后加入水，再用EA萃取(15mL*2)，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤蒸干得粗品。粗品经柱层析(PE：EA＝90％：10％～75％：25％)得化合物3-2(724mg)。MS m/z(ESI):460.2[M+1]。
步骤3-6：参考实施例1步骤5-8的制备方法，区别在于用化合物3-2替换化合物1-4，得到化合物Z-3(3.23mg)。MS m/z(ESI):459.1[M+1]。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.88(s,1H),8.18(d,J＝4.6Hz,2H), 7.73(d,J＝5.6Hz,1H),7.65(s,1H),7.34–7.30(m,1H),7.06(dd,J＝11.4,2.4Hz,1H),6.91–6.86(m,2H),4.77(d,J＝15.2Hz,2H),3.76(s,3H),3.64–3.55(m,2H),3.22–3.15(m,2H),2.28–2.22(m,1H),2.08–2.04(m,1H).
实施例4：化合物Z-4的制备
Figure PCTCN2021123189-APPB-000045
步骤1：将2-氯-4-(氯甲基)吡啶(500mg，3.09mmol)，3-硫烷基丙烷-1-醇(341.30mg，3.70mmol)，碳酸钾(639.78mg，4.63mmol)和乙腈(20mL)混合后加热50℃反应3小时。将反应液过滤后蒸干得化合物4-1(670mg)。MS m/z(ESI):218.0[M+1]。
步骤2：0℃下将间氯过氧苯甲酸(624.77mg，3.08mmol，85％纯度)加入到化合物4-1(670.00mg，3.08mmol)和DCM(20mL)的溶液中，0℃反应10分钟。将反应液过滤后蒸干得到化合物4-2(650mg)。MS m/z(ESI):234.0[M+1]。
步骤3：将叔丁基氯二甲基硅烷(1.26g，8.34mmol)加入化合物4-2(650mg，2.78mmol)，咪唑(1.14g，16.69mmol)，4-二甲氨基吡啶(339.77mg，2.78mmol)和DCM(30mL)的溶液中，室温反应2小时。将反应液加入冰水中，用DCM萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，干燥后蒸干得粗品。粗品经柱层析(PE：EA＝90％：10％～55％：45％)得到化合物4-3(950mg)，黄色油状物。MS m/z(ESI):348.0[M+1]。
步骤4：将化合物4-3(600mg，1.72mmol)，氨基甲酸叔丁酯(302.99mg，2.59mmol)，氧化镁(277.98mg，6.90mmol)，二聚醋酸铑(228.64mg，517.28μmol)，碘苯二乙酸(1.11g，3.45mmol)和DCM(20mL)混合后45℃反应8小时，补加氨基甲酸叔丁酯(302.99mg，2.59mmol)，氧化镁(277.98mg，6.90mmol)，二聚醋酸铑(228.64mg，517.28μmol)，碘苯二乙酸(1.11g，3.45mmol)，加完45℃反应4小时。将反应液过滤后蒸干得粗品。粗品经柱层析(PE：EA＝100％：0％～60％：40％)得到化合物4-4(664mg)。MS m/z(ESI):463.1[M+1]。
步骤5：将化合物4-4(576mg，1.28mmol)，氟化铵(950.09mg，25.65mmol)和甲醇(20mL)混合后50℃反应2小时。将反应液过滤，滤液蒸干得到粗品。粗品再用DCM：甲醇＝10:1打浆后过滤除去无机盐，滤液蒸干得化合物4-5(412mg)。MS m/z(ESI):349.0[M+1]。
步骤6：在0℃下将三氟乙酸(3mL)加入化合物4-5(440mg，1.26mmol)和DCM(9mL)的溶液中，室温反应1小时。将反应液蒸干得粗品。粗品经柱层析反相(碳酸氢铵水溶液/乙腈)纯化得化合物4-6(310mg)。MS m/z(ESI):249.0[M+1]。
步骤7：在0℃下将甲磺酰氯(87.50mg，763.88μmol)加入化合物4-6(200mg，804.09μmol))，三 乙胺(162.73mg，1.61mmol，224.30μL)和DCM(10mL)的溶液中，加完后0℃反应2小时。反应液用少量冰水在0℃下淬灭，蒸干溶液后得粗品。粗品用柱层析(反相，碳酸氢铵水溶液/乙腈)纯化得化合物4-7(138mg)。MS m/z(ESI):327.0[M+1]。
步骤8：将化合物4-7(138mg，422.25μmol)，氨水(5mL)加热至80℃反应2小时。将反应液蒸干得到化合物4-8(95mg)。MS m/z(ESI):231.0[M+1]。
步骤9：在氮气保护下将化合物4-8(45mg，195.05μmol)，中间体v1(32.25mg，136.53μmol)，Pd2(dba)3(17.87mg，19.50μmol)，XantPhos(22.55mg，39.01μmol)，碳酸钾(53.91mg，390.09)μmol)和1,4-二氧六环(5mL)加热至130℃微波反应1小时。将反应液过滤后滤液蒸干得粗品。粗品经制备型HPLC液相色谱(制备柱：21.2X250mm C18柱；体系：10mM NH 4HCO 3H 2O；波长：254/214nm)制备得化合物Z-4(1.16mg)。MS m/z(ESI):431.1[M+1]。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.78(s,1H),8.18(d,J＝1.4Hz,1H),8.13(d,J＝5.2Hz,1H),7.75(d,J＝5.4Hz,1H),7.59(s,1H),7.33–7.29(m,1H),7.06(d,J＝9.0Hz,1H),6.92–6.89(m,1H),6.87(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),4.57(d,J＝13.6Hz,1H),4.45(d,J＝13.6Hz,1H),3.76(s,3H),3.60–3.55(m,1H),3.38(m,1H),3.15(m,1H),2.98–2.92(m,1H),2.02–1.96(m,1H),1.87–1.81(m,1H)。
实施例4-1：化合物Z-4的对映异构体的制备
Figure PCTCN2021123189-APPB-000046
取化合物Z-4经由手性HPLC柱(Waters SFC-150；柱：OD-3 4.6*100mm 3um溶剂：甲醇(0.2％NH 3(7M in甲醇))；流速：3.0ml/min；)分离，分别得到保留时间为2.284min和保留时间为2.621min的对映异构体。
实施例5：化合物Z-5的制备
Figure PCTCN2021123189-APPB-000047
步骤1：将化合物1-3(200mg，552.83μmol)，7M的氨甲醇溶液(10mL)，THF(3mL)加热至50℃反应4小时，再加热至60℃反应16小时。将反应液蒸干得粗品。粗品经柱层析(PE：EA＝80％：20％～0:100％--DCM：甲醇＝95％：5％)得化合物5-1(90mg)。MS m/z(ESI):343.1[M+1]。
步骤2：将化合物5-1(90mg，262.89μmol)，2-甲基硫烷基-4，5-二氢-1H-咪唑(64.17mg，262.89μmol， 氢碘酸盐)和吡啶(5mL)加热至125℃反应2小时。将反应液蒸干得粗品。粗品经制备型HPLC液相色谱(制备柱：21.2X250mm C18柱；体系：10mM NH 4HCO 3H 2O；波长：254/214nm)制备得化合物Z-5(9.51mg)。MS m/z(ESI):411.2[M+1]。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.71(s,1H),8.17(s,1H),8.07(d,J＝5.2Hz,1H),7.77(d,J＝5.4Hz,1H),7.46(s,1H),7.34–7.28(m,1H),7.06(d,J＝9.0Hz,1H),6.88(s,1H),6.73(s,1H),4.29(s,2H),3.76(s,3H),3.43(s,4H)。
实施例6：化合物Z-6的制备
Figure PCTCN2021123189-APPB-000048
步骤1：将化合物1-3(200mg，552.83μmol)和甲胺/THF(5mL)加热至60℃于封管中反应16小时。将反应液蒸干后用DCM打浆，过滤掉固体盐，过滤蒸干得化合物6-1(190mg)。MS m/z(ESI):357.1[M+1]。
步骤2：将化合物6-1(50mg，140.30μmol)，1H-吡唑-1-羧酰亚胺酰胺盐酸盐(61.70mg，420.91μmol，HCl)，DIEA(72.53mg，561.22μmol，97.75μL)和DMSO(5mL)加热至130℃反应16hr。反应液经制备型HPLC液相色谱(制备柱：21.2X250mm C18柱；体系：10mM NH 4HCO 3H 2O；波长：254/214nm)制备得化合物Z-6(13.04mg)。MS m/z(ESI):399.2[M+1]。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.81(s,1H),8.41(s,1H),8.29(s,2H),8.19(d,J＝1.6Hz,1H),8.13(d,J＝5.2Hz,1H),7.76(d,J＝5.4Hz,1H),7.45(s,1H),7.31(dd,J＝8.4,6.8Hz,1H),7.07(dd,J＝11.4,2.4Hz,1H),6.89(td,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.62(dd,J＝5.2,1.4Hz,1H),4.53(s,2H),3.76(s,3H),2.94(s,3H)。
实施例7：化合物Z-7的制备
Figure PCTCN2021123189-APPB-000049
步骤1：N-(硫代亚甲基)氨基甲酸乙酯(375mg，2.86mmol)，2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸(500.89mg，2.86mmol)，吡啶(452.33mg，5.72mmol，460.67μL)和乙腈(15mL)室温反应16小时。将反应液蒸干得粗品。粗品经柱层析(PE：EA＝85％：15％)纯化得化合物7-1(580mg)。MS m/z(ESI):161.0[M-56+1]。
步骤2：将化合物7-1(220mg，1.02mmol)，碳酸钾(281.20mg，2.03mmol)和乙腈(10mL)混合后，加入碘甲烷(144.40mg，1.02mmol)，加完室温反应16小时。将应液过滤后蒸干得粗品，粗品再加蒸馏打浆后过滤蒸干得化合物7-2(280mg)。MS m/z(ESI):175.0[M-56+1]。
步骤3：将中间体v2(50mg，146.05μmol)，化合物7-2(50.45mg，219.08μmol)，乙醇(5mL)加热60℃反应48小时。将反应液蒸干得化合物7-3(76mg)。MS m/z(ESI):525.2[M+1]。
步骤4：将三氟乙酸(0.8mL)加入化合物7-3(71mg，135.36μmol)和DCM(2mL)的溶液中，室温反应1小时。将反应液蒸干得粗品。粗品经制备型HPLC液相色谱(制备柱：21.2X250mm C18柱；体系：10mM NH 4HCO 3H 2O；波长：254/214nm)制备得化合物Z-7(5.93mg)。MS m/z(ESI):425.0[M+1]。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.74(s,1H),8.43(s,1H),8.16(d,J＝1.2Hz,1H),8.08(d,J＝5.2Hz,1H),7.94(s,1H),7.78(d,J＝5.6Hz,1H),7.45(s,1H),7.31(dd,J＝8.4,6.8Hz,1H),7.06(dd,J＝11.4,2.4Hz,1H),6.88(td,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.72(dd,J＝5.2,1.2Hz,1H),4.36(s,2H),3.76(s,3H),3.65(s,2H)。
实施例8：化合物Z-8的制备
Figure PCTCN2021123189-APPB-000050
将化合物1-3(200mg，552.83μmol)，1H-苯并咪唑-2-胺(73.61mg，552.83μmol)，氢氧化钾(62.03mg，1.11mmol)和丙酮(5mL)加热至60℃反应3小时。将反应液蒸干后加入水(5mL)，用EA萃取(5mL*2)，合并有机层用饱和食盐水洗涤后蒸干得粗品。粗品经柱层析(DCM：甲醇＝95％：5％)纯化得化合物Z-8(113mg)MS m/z(ESI):459.1[M+1]。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.73(s,1H),8.08(d,J＝1.2Hz,1H),8.04(d,J＝5.2Hz,1H),7.70(d,J＝5.4Hz,1H),7.39(s,1H),7.28(dd,J＝8.4,6.8Hz,1H),7.13(d,J＝7.6Hz,1H),7.05(dd,J＝11.4,2.4Hz,1H),6.98(d,J＝7.6Hz,1H),6.92(td,J＝7.4,1.0Hz,1H),6.86(td,J＝8.4,4.2Hz,1H),6.80(td,J＝7.6,0.8Hz,1H),6.48(m,2H),5.22(s,2H),3.75(s,3H)。
实施例9：化合物Z-9的制备
Figure PCTCN2021123189-APPB-000051
将化合物1-3(100mg，276.42μmol)，N-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺(40.68mg，276.42μmol)，氢氧化钾(31.02mg，552.83μmol)和丙酮(15mL)加热至60℃反应2小时。将反应液蒸干，残留物加入水(5mL)并用EA萃取(5mL*3)，合并有机相用饱和食盐水洗涤后蒸干得粗品。粗品用柱层析(DCM：甲醇＝95％：5％)纯化得60mg较纯产品，再经制备型HPLC液相色谱(制备柱：21.2X250mm C18柱；体系：10mM NH 4HCO 3H 2O；波长：254/214nm)制备得化合物Z-9(13.33mg)。MS m/z(ESI):473.1[M+1]。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.74(s,1H),8.08(d,J＝1.6Hz,1H),8.04(d,J＝5.2Hz,1H),7.70(d,J＝5.4Hz,1H),7.35 (s,1H),7.31–7.25(m,1H),7.20(d,J＝7.2Hz,1H),7.05(dd,J＝11.4,2.4Hz,1H),7.00(d,J＝7.6Hz,1H),6.92(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),6.87(td,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.82(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),6.73(d,J＝4.8Hz,1H),6.47(dd,J＝5.2,1.2Hz,1H),5.20(s,2H),3.75(s,3H),2.89(d,J＝4.8Hz,3H)。
实施例10：化合物Z-10的制备
Figure PCTCN2021123189-APPB-000052
步骤1：在氮气保护下将2-氯-5-甲氧基吡啶(500mg，3.48mmol)和THF(15mL)降温至-78℃，加入二异丙基氨基锂(2M，3.48mL)，加完-78℃反应1小时，再加入DMF(509.11mg，6.97mmol，539.31μL)，加完后-78℃反应1小时。反应液用饱和氯化铵溶液淬灭，并用萃取萃取(10mL*2)，有机层用饱和食盐水洗涤后蒸干得化合物10-1(530mg)。MS m/z(ESI):190.0[M+18+1]。
步骤2：在0℃下将硼氢化钠(229.31mg，6.06mmol)加入化合物10-1(520mg，3.03mmol)和甲醇(1mL)的溶液中，0℃反应10分钟。在0℃下用1N盐酸淬灭反应，反应液蒸干后用DCM萃取(10mL*2)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后蒸干得粗品。粗品用柱层析(PE：EA＝70％：30％～50％：50％)得化合物10-2(370mg)。MS m/z(ESI):174.0[M+1]。
步骤3-9：参考实施例1步骤2-8的制备方法，区别在于用化合物10-2替换化合物1-1，用中间体v1替换(2-氨基-4-吡啶基)甲醇，制备得化合物Z-10(1.10mg)。MS m/z(ESI):475.1[M+1]。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.69(s,1H),8.14(s,1H),8.04(s,1H),7.67(s,1H),7.62(d,J＝5.2Hz,1H),7.31(dd,J＝8.4,6.8Hz,1H),7.06(dd,J＝11.4,2.4Hz,1H),6.90–6.86(m,1H),4.96(s,2H),4.18–4.11(m,1H),3.84(s,3H),3.76(s,3H),3.58–3.52(m,1H),2.88–2.82(m,1H),2.63–2.57(m,1H)。
实施例11：化合物Z-11的制备
Figure PCTCN2021123189-APPB-000053
将化合物Z-8(60mg，130.87μmol)，乙酸酐(26.72mg，261.74μmol)和THF(15mL)混合后室温 反应16小时。将反应液倒入冰水中，用EA萃取(10mL*2)，有机层有饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后蒸干得粗品。粗品用柱层析(DCM：甲醇＝95％：5％)纯化得40mg较纯品，再经制备型HPLC液相色谱(制备柱：21.2X250mm C18柱；体系：10mM NH4HCO3H2O；波长：254/214nm)制备得化合物Z-11(20.82mg)。MS m/z(ESI):501.1[M+1]。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.53(s,1H),9.73–9.69(m,1H),8.05(s,2H),7.69(dd,J＝15.6,6.2Hz,1H),7.57–7.47(m,1H),7.37(d,J＝20.6Hz,2H),7.28(dd,J＝8.4,6.8Hz,1H),7.19–7.13(m,2H),7.05(dd,J＝11.4,2.4Hz,1H),6.87(td,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.74and 6.45(m,1H),5.30(d,J＝13.2Hz,2H),3.75(s,3H),2.05(d,J＝21.2Hz,3H)。
实施例12：化合物Z-12的制备
Figure PCTCN2021123189-APPB-000054
将中间体v2(150mg,438.16μmol)溶解于吡啶(4mL)中，加入1-氰基-2,3-二甲基-异硫脲(56.60mg,438.16μmol)。微波145℃，反应3.5小时，反应液加水30mL，EA萃取(30mL×2)合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物用制备液相色谱(制备柱：21.2X250mm C18柱；体系：10mM NH 4HCO 3H 2O；波长：254/214nm；梯度：5％-95％乙腈变化)得到产物Z-12(19.9mg)。MS m/z(ESI):424.1[M+1]。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.77(s,1H),8.21(s,1H),8.10(d,J＝5.2Hz,1H),7.84(d,J＝5.3Hz,1H),7.57(t,J＝5.9Hz,1H),7.48(s,1H),7.35(t,J＝7.6Hz,1H),7.15(d,J＝4.6Hz,1H),7.10(dd,J＝11.5,1.7Hz,1H),6.92(dd,J＝9.3,7.3Hz,1H),6.72(d,J＝5.1Hz,1H),4.30(d,J＝5.9Hz,2H),3.80(s,3H),2.76(d,J＝4.4Hz,3H)。
实施例13：化合物Z-13的制备
Figure PCTCN2021123189-APPB-000055
步骤1：于15mL封管中，将中间体v2(330mg,963.95μmol)和2-甲基硫烷基-4,5-二氢-1H-咪唑(258.83mg,1.06mmol,HI)溶于吡啶(8mL)中。该反应在120℃条件下搅拌3小时。反应完成后，冷却至室温，减压旋干溶剂得到粗品。粗品用硅胶柱色谱法(DCM：甲醇＝10:90)纯化后得化合物13-1(330mg)。MS m/z(ESI):411.4[M+1]。
步骤2：在氩气保护下，将化合物13-1(100mg,243.65μmol)溶于无水DMF(3mL)中，然后将碳酸铯(158.77mg,487.31μmol)加入其中,混合物于室温下搅拌半小时。随后将1,2-二溴乙烷(68.66mg,365.48μmol)滴加入反应中，该反应在室温条件下搅拌再3小时。反应完成后，冷却至室温，过滤，旋干溶剂得到粗品。粗品经制备液相色谱纯化得到产物Z-13(1.54mg)。MS m/z(ESI):437.5[M+1]。 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.53(s,1H),8.16(d,J＝5.2Hz,1H),8.09(s,1H),7.62(s,1H),7.55(d,J＝5.2Hz,1H),7.32–7.28(m, 1H),6.92(dd,J＝11.2,2.4Hz,1H),6.82–6.77(m,2H),4.50(s,2H),4.07(t,J＝8.0Hz,2H),3.95(t,J＝8.0Hz,2H),3.81(s,3H),3.50(m,4H)。
实施例14：化合物Z-14的制备
Figure PCTCN2021123189-APPB-000056
步骤1：将中间体v2(360mg,1.05mmol)溶于无水THF(10mL)中，冷却至0℃，将吡啶(124.77mg,1.58mmol,127.07μL)加入其中，随后将邻苯甲基氯甲烷硫酸酯(217.84mg,1.26mmol)缓慢滴加入其中。该反应在0℃条件下搅拌30分钟。反应完成后，加水稀释，EA萃取，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂后得到粗品。粗品用硅胶柱色谱法(PE：EA＝40:60)纯化后得化合物14-1(400mg)。MS m/z(ESI):479.5[M+1]。
步骤2：将化合物14-1(400mg,835.92μmol)溶于无水DMF(5mL)中，然后将[3-(氨基甲基)氧杂环丁-3-基]甲醇(195.85mg,1.67mmol)，三乙胺(169.17mg,1.67mmol)加入其中。该反应在60℃条件下搅拌5小时。反应完成后，减压旋干溶剂得到化合物14-2(360mg)。MS m/z(ESI):502.5[M+1]。
步骤3：于15mL封管中，将化合物14-2(220mg,438.64μmol)溶于丙酮(5mL)中，然后将碘甲烷(249.04mg,1.75mmol)，DIEA(113.38mg,877.28μmol,152.80μL)依次加入其中。该反应在55℃条件下搅拌3小时。反应完成后，减压旋干溶剂得到化合物14-3(200mg)。MS m/z(ESI):516.6[M+1]。
步骤4：将化合物14-3(200mg,387.9μmol)溶于无水THF(10mL)中，然后将氢氧化钠(31mg,775.8μmol)加入其中。该反应在室温条件下搅拌5小时。反应完成后，过滤掉无机盐，加水稀释，EA萃取，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂得粗品。粗品经制备液相色谱纯化得到产物Z-14(16.05mg)。MS m/z(ESI):468.5[M+1]。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.68(s,1H),8.16(d,J＝6.0Hz,2H),8.03(d,J＝4.8Hz,1H),7.78(d,J＝5.6Hz,1H),7.39(s,1H),7.33–7.28(m,1H),7.06(dd,J＝11.2,2.4Hz,1H),6.88(td,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.68(d,J＝5.2Hz,1H),4.36(d,J＝5.6Hz,2H),4.29(m,4H),4.10(s,2H),3.76(s,3H),3.38(s,2H)。
实施例15：化合物Z-15的制备
Figure PCTCN2021123189-APPB-000057
将化合物Z-3(130mg)溶于THF(10mL)中，加入硼烷(1M,1.42mL)THF溶液，室温反应3h。反应液冰浴下滴加甲醇，直到气泡不在生成。反应液旋干，剩余物溶解于DCM4mL,三氟乙酸1mL，搅拌2小时。剩余物用碳酸氢钠调pH＝8，DCM萃取旋干。用制备液相色谱(制备柱：21.2X250mm C18柱；体系：10mM NH 4HCO 3H2O；波长：254/214nm；梯度：5％-95％乙腈变化)纯化得到化合物Z-15(34.2mg)，MS m/z(ESI):4445.1[M+1]，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.80(s,1H),8.17(s,1H),8.11(d,J＝4.0Hz,1H),7.75(d,J＝8.0,1H),7.56(s,1H),7.05(dd,J＝16.0,4.0Hz 1H),6.90–6.84(m,3H),4.36(dd,J＝48.0,13.6Hz,2H),3.75(s,3H),3.23–3.05(m,3H),2.75–2.69(m,1H),2.09-2.05(m,2H),1.48-1.44(m,2H).
实施例16：化合物Z-16的制备
Figure PCTCN2021123189-APPB-000058
参考实施例3制备方法，区别在于用5-溴戊酸甲酯替换4-溴丁酸甲酯，得到化合物Z-16。MS m/z(ESI):473.1[M+1]；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.88(s,1H),8.17(d,J＝4.0Hz,2H),7.73(d,J＝4.0Hz,1H),7.65(s,1H),7.31(dd,J＝8.4,6.8Hz,1H),7.06(dd,J＝12.0,4.0Hz,1H),6.91-6.88(m,2H),4.71(dd,J＝26.0,13.6Hz,2H),3.76(s,3H),3.74-3.69(m,1H),3.53–3.44(m,1H),2.62-2.50(m,1H),2.48-2.36(m,1H),2.09–2.03(m,2H),1.9-1.83(m,1H),1.59-1.49(m,1H).
实施例17：化合物Z-17的制备
Figure PCTCN2021123189-APPB-000059
参考实施例15的制备方法，区别在于用Z-16替换化合物Z-3，得到化合物Z-17。MS m/z(ESI):459.1[M+1]；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.78(s,1H),8.18(s,1H),8.12(d,J＝8.0Hz,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.57(s,1H),7.32(dd,J＝12.0,4.0Hz,1H),7.06(dd,J＝16.0,4.0Hz,1H),6.91–6.86(m,2H),4.31(dd,J＝48.0,12.0Hz,2H),3.76(s,3H),3.50-3.45(m,1H),3.21-3.07(m,2H),2.98-2.94(m,1H),1.69–1.51(m,6H).
实施例18：化合物Z-18的制备
Figure PCTCN2021123189-APPB-000060
将化合物1-3(80mg,221.13μmol)，1H-咪唑-2-胺(55.12mg,663.40μmol)，DIEA(142.90mg,1.11mmol,192.59μL)，碘化钾(11.01mg,66.34μmol)，DMF(5mL)于室温下搅拌反应16小时。将反应液倒入冰水中，再用EA萃取(10mL*2)，有几层用水洗涤(5mL*3)，饱和食盐水洗涤(5mL)，浓缩得粗品。粗品经制备液相色谱(制备柱：21.2X250mm C18柱；体系：10mM NH4HCO3H2O；波长：254/214nm)纯化所得化合物Z-18(33.16mg)。MS m/z(ESI):409.1[M+1]；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.74(s,1H),8.14(d,J＝1.6Hz,1H),8.06(d,J＝5.2Hz,1H),7.72(d,J＝5.4Hz,1H),7.34(s,1H),7.29(dd,J＝8.4,6.8Hz,1H),7.05(dd,J＝11.6,2.4Hz,1H),6.87(td,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.54(d,J＝1.2Hz,1H),6.46(dd,J＝5.2,1.2Hz,1H),6.39(d,J＝1.6Hz,1H),5.35(s,2H),4.91(s,2H),3.75(s,3H).
实施例19：化合物Z-19的制备
Figure PCTCN2021123189-APPB-000061
在氮气保护下，将化合物1-3(50mg,138.21μmol)和1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)吡唑(57.51mg,276.42μmol)溶于水(2mL)，乙二醇二甲醚(5mL)中并放置于15mL微波管中，然后将Pd(dppf)Cl 2(15.97mg,13.82μmol),碳酸钠(36.62mg,345.52μmol)依次加入其中，鼓N2流抽真空1分钟。该反应在100℃条件下搅拌4小时。反应完成后，EA萃取，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂得粗品。粗品用制备色谱法纯化后得化合物Z-19(1.85mg)。MS m/z(ESI):408.4,[M+1]；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.68(s,1H),8.14(d,J＝1.6Hz,1H),8.05(d,J＝5.2Hz,1H),7.76(d,J＝5.2Hz,1H),7.36(d,J＝1.6Hz,1H),7.31–7.27(m,2H),7.05(dd,J＝11.2,2.4Hz,1H),6.87(td,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.62(d,J＝5.2Hz,1H),5.99(d,J＝1.6Hz,1H),3.97(s,2H),3.75(s,3H),3.66(s,3H).
实施例20：化合物Z-20的制备
Figure PCTCN2021123189-APPB-000062
步骤1：在氮气保护下，将化合物(2g，5.53mmol)和三异丙基(丙-1-炔基)硅烷(4.34g，22.11mmol)溶于乙腈(30mL)中，然后将PdCl 2(CH 3CN) 2(430.26mg，1.66mmol)，XantPhos(789.45mg，1.66mmol)，碳酸铯(3.60g，11.06mmol)依次加入其中。反应在室温条件下经氩气置换3次后，加热到75℃反应2 小时。反应完成后，冷却至室温，反应液用EA萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法(PE：EA＝70:30)纯化后得化合物20-1(1.4g)。MS m/z(ESI):508.7[M+1]
步骤2：将化合物20-2(1.4g,2.76mmol)溶于水(5mL),甲醇(100mL)中，然后将氟化铵(5.10g,137.88mmol)加入其中。该反应在回流条件下搅拌4小时。反应完成后，减压浓缩反应液，加水稀释，EA萃取，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂得化合物20-2(750mg)。MS m/z(ESI):352.4[M+1]。
步骤3：在N 2保护下，将化合物20-2(100mg，284.62μmol)和2-(6-叠氮基-2-吡啶基)丙-2-醇(60.86mg，341.54μmol)溶于THF(4mL)，叔丁醇(8mL)，水(4mL)中，然后将五水硫酸铜(56.85mg，227.69μmol)，抗坏血酸钠(56.39mg，284.62μmol)，0.5mL三乙胺依次加入其中。反应在室温条件下经氩气置换3次后，加热到70℃反应6小时。反应完成后，加水淬灭，硅藻土过滤，减压旋干溶剂得粗品。粗品用制备色谱法纯化后得化合物Z-20(9.88mg)。MS m/z(ESI):544.6,[M+1]； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.66(s,1H),8.14(s,1H),8.02(d,J＝5.2Hz,1H),7.97(s,1H),7.76(d,J＝5.6Hz,1H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.53(d,J＝7.6Hz,1H),7.44(s,1H),7.30(dd,J＝8.4,6.8Hz,1H),7.06(dd,J＝11.6,2.4Hz,1H),6.98(d,J＝7.6Hz,1H),6.90–6.85(m,1H),6.68(d,J＝4.4Hz,1H),5.61(s,2H),5.15(s,1H),3.94(s,2H),3.76(s,3H),1.30(s,6H).
实施例21：化合物Z-21的制备
Figure PCTCN2021123189-APPB-000063
参考实施例19的制备方法，区别在于用1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡唑替换1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)吡唑，得化合物Z-21(9.63mg)。MS m/z(ESI):408.4,[M+1]； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.64(s,1H),8.17(s,1H),8.01(d,J＝5.2Hz,1H),7.79(d,J＝5.2Hz,1H),7.53(d,J＝2.0Hz,1H),7.39(s,1H),7.32–7.27(m,1H),7.05(dd,J＝11.2,2.4Hz,1H),6.87(td,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.68(d,J＝5.2Hz,1H),6.00(d,J＝2.4Hz,1H),3.77(s,2H),3.75(s,3H),3.73(s,3H).
实施例22：化合物Z-22的制备
Figure PCTCN2021123189-APPB-000064
在0℃下将氢化钠(59.70mg,2.49mmol)加入1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(185.39mg,1.38mmol)和DMF(6mL)的溶液中，加完后0℃反应30分钟。再将化合物1-3(200.00mg,552.83μmol)加入上述反应液中，加完后室温反应1.5小时。反应液用冰水淬灭，再用EA萃取(10mL*2)，有几层用水洗涤 (10mL*3)，饱和食盐水洗涤(10mL)，经柱层析纯化(DCM：甲醇＝100％:0％～80％:20％)，制备液相色谱(制备柱：21.2X250mm C18柱；体系：10mM NH4HCO3H2O；波长：254/214nm)分离得化合物Z-22(36.36mg).MS m/z(ESI):460.1[M+1]；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.75(s,1H),8.10(d,J＝1.2Hz,1H),8.07(d,J＝5.2Hz,1H),7.67(d,J＝5.4Hz,1H),7.52(d,J＝6.0Hz,1H),7.35(s,1H),7.29(dd,J＝8.4,6.8Hz,1H),7.23(d,J＝7.6Hz,1H),7.05(dd,J＝11.4,2.4Hz,1H),6.87(td,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.77–6.72(m,1H),6.59(dd,J＝5.2,1.2Hz,1H),6.44(s,2H),5.54(s,2H),3.75(s,3H).
实施例23：化合物Z-23的制备
Figure PCTCN2021123189-APPB-000065
在氮气保护下0℃时将氢化钠(50.41mg,1.26mmol,60％纯度)加入4-甲基-1H-三唑(87.28mg,1.05mmol)和DMF(5mL)的溶液中，加完后0℃反应15分钟，再加入化合物1-3(380mg,1.05mmol)和DMF(5mL)的溶液，加完后室温反应3小时。反应液用冰水淬灭，再用EA萃取(5mL*2)，合并有机相用水洗涤(10mL*3)，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩得粗品。粗品经柱层析(PE：EA＝70％：30％～50％:50％)纯化得化合物Z-23(84.35mg)。MS m/z(ESI):409.1[M+1]；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.78(s,1H),8.16(d,J＝1.2Hz,1H),8.08(d,J＝5.2Hz,1H),7.72(d,J＝5.4Hz,1H),7.58(s,1H),7.34(s,1H),7.30(dd,J＝8.2,6.8Hz,1H),7.06(dd,J＝11.4,2.4Hz,1H),6.88(td,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.56(dd,J＝5.2,1.2Hz,1H),5.52(s,2H),3.76(s,3H),2.22(s,3H).
实施例24：化合物Z-24的制备
Figure PCTCN2021123189-APPB-000066
步骤1:将1,2-二氟-3-硝基-苯(9.35g,58.77mmol)和1-羟基环丙羧酸(5g,48.98mmol)溶于DMF(50mL)中，冷却至0℃，将60％的钠氢(4.90g,122.44mmol)加入其中。该反应在室温条件下搅拌0.5小时,然后加热至80℃反应3小时。加入水(80mL)淬灭,用EA(60mL)萃取，水相用6N的盐酸调PH至3，用EA(80mL X3)萃取，有机相用无水硫酸钠干，过滤，减压浓缩，得到化合物24-1(8.0g)。MS m/z(ESI):242.0[M+1]
步骤2:将化合物24-1(8.0g,33.17mmol)溶于乙醇(80mL)和水(15mL)中，然后将还原铁粉(9.26g,165.86mmol)和氯化铵(8.87g,165.86mmol)加入其中。该反应在90℃条件下搅拌2小时。加入EA(100mL)稀释,用饱和氯化钠溶液(100mLx3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用硅胶柱色谱法以洗脱剂0～30％EA在PE中纯化所得残余物，得到化合物24-2(5.0g)。MS m/z(ESI):194.1[M+1]
步骤3:将化合物24-2(2.7g,13.98mmol)溶于THF(40mL)中，然后将硼烷(1M,41.93mL)加入其中。该反应在50℃条件下搅拌2小时。加入甲醇(15mL)淬灭反应,减压整除溶剂，加入1N的盐酸20ml,加热至50℃反应10分钟，冷却至室温，加入饱和碳酸钠溶液(50mL)，用EA萃取，过滤，加压浓缩，得到化合物24-3(2.5g)。MS m/z(ESI):180.1[M+1]。
步骤4:将化合物24-3(2.5g,13.95mmol)溶于乙腈(25mL)中，然后将NBS(4.97g,27.90mmol)加入其中。该反应在室温条件下搅拌2小时。加入EA(80mL)稀释，用饱和氯化钠溶液(60mLx3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用硅胶柱色谱法以洗脱剂0～30％EA在PE中纯化所得残余物，得到化合物24-4(2.0mg)。MS m/z(ESI):337.8[M+1]。
步骤5:将化合物24-4(1.8g,5.34mmol)溶于THF(30mL)中，冷却至-78℃，将正丁基锂(2.5M,4.70mL)加入其中。该反应在-78℃条件下搅拌15分钟,停止反应，加入饱和氯化钠溶液(50mL)淬灭,用EA萃取(60mL)萃取,有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用硅胶柱色谱法以洗脱剂0～30％EA在PE中纯化所得残余物，得到化合物24-5(1.05mg)。MS m/z(ESI):257.9[M+1]。
步骤6:将化合物24-5(550mg,2.13mmol)和联硼酸频那醇酯(1.08g,4.26mmol)放置于反应瓶中，加入DMSO(20mL)，然后将Pd(dppf)Cl 2(155.93mg,213.11μmol)和乙酸钾(627.43mg,6.39mmol)加入其中。该反应在120℃条件下搅拌2小时。加入EA(60mL)稀释，用饱和氯化钠溶液(60mLx3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到化合物24-6(500mg)。MS m/z(ESI):306.1[M+1]
步骤7:将化合物24-6(500mg,1.64mmol)和2-氯-5-氟-4-碘-吡啶(463.99mg,1.80mmol)溶于1,4-二氧六环(12mL)中，然后将Pd(dppf)Cl 2(59.95mg,81.93μmol),碳酸钾(679.36mg,4.92mmol)加入其中。该反应在微波100℃条件下搅拌3小时。加入EA(80mL)稀释,用饱和氯化钠溶液(80mL x3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用硅胶柱色谱法以洗脱剂0～50％EA在PE中纯化所得残余物，得到化合物24-7(300mg)。MS m/z(ESI):309.0[M+1]
步骤8:将化合物24-7(100mg,323.93μmol)和(2-氨基-4-吡啶基)甲醇(60.32mg,485.89μmol)溶于1,4-二氧六环(6mL)中，然后将Pd 2(dba) 3(29.66mg,32.39μmol),XantPhos(37.49mg,64.79μmol)和碳酸铯(211.08mg,647.86μmol)加入其中。该反应在100℃条件下搅拌3小时。加入EA(60mL)，用饱和氯化钠溶液(60mLx3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用硅胶柱色谱法以洗脱剂 0～80％EA在PE中纯化所得残余物,得到化合物24-8(80mg)。MS m/z(ESI):397.1[M+1]
步骤9:将化合物24-8(80mg)(80mg,201.82μmol)溶于DCM(15mL)中，然后将氯化亚砜(120.05mg,1.01mmol,73.29μL)加入其中。该反应在40℃条件下搅拌3小时。加入EA(80mL)，用饱和氯化钠溶液(60mLx3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到化合物24-9(80mg)。MS m/z(ESI):415.0[M+1]。
步骤10:将化合物24-9(80mg,192.85μmol)和1H-苯并咪唑-2-胺(38.52mg,289.27μmol)溶于丙酮(15mL)中，然后将碳酸钾(53.31mg,385.70μmol)和氢氧化钾(21.64mg,385.70μmol)加入其中。该反应在60℃条件下搅拌3小时。加入EA(80mL),用饱和氯化钠溶液(80mLx3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物用制备液相色谱(制备柱：21.2X250mm C18柱；体系：10mM NH 4HCO 3H 2O；波长：254/214nm；梯度：5％-95％乙腈变化)纯化所得粗产品，得到化合物Z-24(37.83mg)MS m/z(ESI):512.2[M+1]； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.73(s,1H),8.08(d,J＝1.2Hz,1H),8.06(d,J＝5.2Hz,1H),7.68(d,J＝5.6Hz,1H),7.42(s,1H),7.13(d,J＝7.6Hz,1H),6.98(d,J＝7.6Hz,1H),6.91(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),6.80(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),6.60(dd,J＝8.4,5.6Hz,1H),6.54–6.43(m,4H),5.63(s,1H),5.23(s,2H),3.19(d,J＝2.8Hz,2H),0.93(t,J＝6.0Hz,2H),0.69(t,J＝6.0Hz,2H).
实施例25：化合物Z-25的制备
Figure PCTCN2021123189-APPB-000067
将化合物24-9(70mg,168.74μmol)和1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)吡唑(105.33mg,506.23μmol)溶于1,4-二氧六环(8mL)和水(2mL)中，然后将Pd(PPh 3) 4(29.25mg,25.31μmol)和碳酸铯(164.94mg,506.23μmol)加入其中。该反应在80℃条件下搅拌6小时。加入EA(30mL)，用饱和氯化钠溶液(30mLx3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物用制备液相色谱(制备柱：21.2X250mm C18柱；体系：10mM NH4HCO3H2O；波长：254/214nm；梯度：5％-95％乙腈变化)纯化所得粗产品，得到化合物Z-25(8.70mg)。MS m/z(ESI):461.1[M+1]； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.72(s,1H),8.17(s,1H),8.07(d,J＝5.2Hz,1H),7.76(d,J＝5.6Hz,1H),7.41(s,1H),7.29(d,J＝1.6Hz,1H),6.72–6.55(m,2H),6.54–6.42(m,1H),5.99(d,J＝1.6Hz,1H),5.66(s,1H),3.98(s,2H),3.67(s,3H),3.20(s,2H),0.94(t,J＝6.0Hz,2H),0.70(t,J＝6.0Hz,2H).
实施例26：化合物Z-26的制备
Figure PCTCN2021123189-APPB-000068
参考实施例24步骤10的制备方法，区别在于用N-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺替换1H-苯并咪唑-2-胺，得到化合物Z-26。MS m/z(ESI):526.3[M+1]； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.74(s,1H),8.09(d,J＝1.2Hz,1H),8.07(d,J＝5.2Hz,1H)，7.70(d,J＝5.6Hz,1H),7.40(s,1H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),7.02(d,J＝7.2Hz,1H),6.94(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),6.84(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),6.76(d,J＝4.8Hz,1H),6.61(dd,J＝8.8,5.6Hz,1H),6.57-6.46(m,2H),5.64(s,1H),5.22(s,2H),3.21(d,J＝2.0Hz,2H),2.92(d,J＝4.4Hz,3H),0.95(t,J＝6.4Hz,2H),0.71(t,J＝6.4Hz,2H)。
实施例27：化合物Z-27的制备
Figure PCTCN2021123189-APPB-000069
步骤1：参考实施例24步骤8的制备方法，区别在于用二苯基甲亚胺替换(2-氨基-4-吡啶基)甲醇，得到化合物27-1。MS m/z(ESI):454.1[M+1]
步骤2：将化合物27-1(700mg,1.54mmol)溶于甲醇(30mL)中，然后将盐酸羟胺(536.3mg,7.72mmol)加入其中。该反应在室温条件下搅拌2小时。减压蒸除溶剂,加入乙酸乙酯(50mL),分别用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱分离纯化，得到化合物27-2(350mg)。MS m/z(ESI):290.1[M+1]。
步骤3：将化合物27-2(100mg,345.69μmol)和化合物4-8(171.22mg,622.24μmol)放置于微波管中，加入甲苯(6mL)，N-甲基吡咯烷酮(0.6mL)，然后将氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]钯(II)(51.08mg,69.14μmol),X-PHOS(32.96mg,69.14μmol)，磷酸钾(366.89mg,1.73mmol)加入其中。该反应在微波反应器中120℃条件下搅拌6小时。加入乙酸乙酯(50mL),有机相用饱和食盐水(50mLX3)洗涤,无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物用制备液相色谱(制备柱：21.2X250mm C18柱；体系：10mM NH 4HCO 3H 2O；波长：254/214nm；梯度：5％-95％乙腈变化)纯化，得到化合物Z-27(32.85mg)。MS m/z(ESI):484.1[M+1]； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.80(s,1H),8.23(d,J＝1.2Hz,1H),8.16(d,J＝5.2Hz,1H),7.77(d,J＝5.2Hz,1H),7.65(s,1H),6.93(dd,J＝5.2,1.2Hz,1H),6.65(dd,J＝8.8,5.6Hz,1H),6.51(dd,J＝10.4,8.4Hz,1H),5.68(s,1H),4.53(dd,J＝42.0,13.6Hz,2H),3.65–3.53(m,1H),3.44-3.36(m,1H),3.22(d,J＝2.8Hz,2H),3.19–3.12(m,1H),3.04–2.92(m,1H),2.06-1.96(m,1H),1.92-1.82(m,1H), 0.96(t,J＝6.0Hz,2H),0.72(t,J＝6.0Hz,2H).
实施例28：化合物Z-28的制备6618
Figure PCTCN2021123189-APPB-000070
步骤1-2：参考实施例3步骤1-2的制备方法，区别在于用2-氯-4-(氯甲基)吡啶替换化合物1-3，得到化合物28-1。MS m/z(ESI):260.1[M+1]。
步骤3-4：参考实施例1步骤5-6的制备方法，区别在于用化合物28-1替换化合物1-4，得到化合物28-4。MS m/z(ESI):391.1[M+1]。
步骤5：以化合物28-4和化合物27-2为原料，参考实施例27步骤3的制备方法，得到化合物28-5，MS m/z(ESI):644.3[M+1]。
步骤6：参考实施例1步骤7的制备方法，得到化合物28-6。MS m/z(ESI):544.2[M+1]。
步骤7：将化合物28-6(160mg,294.34μmol)溶于甲醇(12mL)和水(3mL)中，然后将氢氧化钠(58.8mg,1.47mmol)加入其中。反应完后，用2N的稀盐酸调至PH＝3～4,减压蒸干，干燥，得到化合物28-7(150mg)。MS m/z(ESI):530.2[M+1]。
步骤8：将化合物28-7(150.00mg,141.63μmol)溶于乙腈(10mL)中，然后将N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(79.48mg,283.26μmol)和N-甲基咪唑(34.88mg,424.88μmol)加入其中。该反应在室温条件下搅拌2小时.用入乙酸乙酯(50mL)稀释，有机相用饱和氯化钠溶液(30mLx3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经制备液相色谱(制备柱：21.2X250mm C18柱；体系：10mM NH4HCO3H2O；波长：254/214nm；梯度：5％-95％乙腈变化)纯化，得到化合物Z-28(30.84mg)。MS m/z(ESI):512.2[M+1]； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.89(s,1H),8.24-8.19(m,2H),7.80–7.65(m,2H),6.92(dd,J＝5.2,1.2Hz,1H),6.65(dd,J＝8.4,5.6Hz,1H),6.51(dd,J＝10.4,8.8Hz,1H),5.68(s,1H),4.79(dd,J＝28.8,13.6Hz,2H),3.69–3.57(m,1H),3.26–3.11(m,3H),2.38–2.18(m,2H),2.16–1.99(m,2H),0.96(t,J＝6.0Hz,2H),0.72(t,J＝6.0Hz,2H).
测试例1：对CDK家族激酶的活性抑制测试
以下LANCE Ultra测试方法中，激酶试剂购自Carna Bioscience，反应底物和检测试剂购自PerkinElmer，其余试剂购自Thermo scientific。
利用LANCE Ultra方法测定待测物对CDK1/CycB(Carna bioscience，#04-102)、CDK2/CycA(Carna bioscience，#04-103)、CDK9/CycT(Carna bioscience，#04-110)激酶活性的抑制作用。
激酶活性测试采用10μL的体系，包含的组分为：CDK激酶稀释液，Ulight-Myelic basic protein(Perkin Elmer，#TRF-0109，下称U-MBP)和ATP(Thermo scientific，#PV3227)混合的底物稀释液，以及本发明上述实施例制备的化合物(即待测物)。测试中每一种激酶包括三个测试组：背景组(Blank)，无抑制组(PC)和化合物测试组(Test)。各测试组中包含的组分如下：
激酶 底物 化合物
Blank 1.33x反应缓冲液 底物稀释液 仅2％DMSO
PC 激酶稀释液 底物稀释液 仅2％DMSO
Test 激酶稀释液 底物稀释液 化合物稀释液
不同激酶反应中Test组的各组分工作浓度如下：
化合物：室温溶解10mM的待测化合物以DMSO进行梯度稀释，随后用去离子水稀释为4x化合物工作液，DMSO的含量为2％。CDK1和CDK2测试中使用的化合物最高浓度为10μM，CDK9为1μM。
1.33x反应缓冲液：成分为26.7mM MOPS，6.67mM MgCl 2和0.0133％Tween-20，配置后放于4℃冰箱内避光保存，使用前加入新鲜配置的DTT至终浓度为5.33mM。
Figure PCTCN2021123189-APPB-000071
反应中的DMSO工作浓度为0.5％。
上述组分混合后，置于摇床上，室温下避光孵育1小时。随后在所有测试组(包括Blank、PC和Test组)中加入10μL检测液
10μL检测液包含的组分为：16mM EDTA(Thermo scientific，#15575)，1nM磷酸化U-MBP蛋白抗体(Perkin Elmer，#TRF-0201)和1x检测缓冲液(Perkin Elmer，#CR97-100)。
加入检测液后，置于摇床上，室温下继续避光孵育1小时。孵育结束后，使用Perkin Elmer公司的Victor X5荧光酶标仪读取信号，激发光波长为320nm，发射光波长为615nm和665nm，抑制率的方法如下：
1.所有的组别计算665nm/615nm的值(下称Ratio值)，抑制率以各组的Ratio值进行计算；
2.抑制率＝(PC Ratio–Test Ratio)/(PC Ratio–Blank Ratio)*100％；
3.用XLFIT 5.0软件(英国IDBS公司)进行拟合，以化合物浓度的对数值作为X轴，以抑制率
作为Y轴，使用四参数模型计算化合物的半数抑制浓度IC 50。
表1 化合物分别对CDK1、CDK2和CDK9的抑制活性
Figure PCTCN2021123189-APPB-000072
由表1可知，本发明实施例化合物对CDK9具有较高的选择抑制活性。
测试例2：细胞增殖检测
将MV-4-11细胞(20000个/孔)接种于96孔板(Corning#3916)内培养，培养基为90μL/孔(含10％胎牛血清(FBS)的IMDM，Gibco#10099-141C)。培养16h后，加入10uL本发明配置成不同浓度的化合物(DMSO终浓度为0.5％(v/v))。继续培养3天后，每孔加入50μL Cell Titer-Glo(Promega#G7558)，置于摇床上80rpm,25℃,15min，用Tecan Infinite pro3000检测荧光值。测试结果如表所示。
表2：化合物对MV-4-11细胞增殖抑制活性的IC 50值
Figure PCTCN2021123189-APPB-000073
Figure PCTCN2021123189-APPB-000074
由表2可知，本发明实施例化合物对MV-4-11细胞具有良好的细胞增值抑制活性。
测试例3：小鼠体内药代试验
应用LC/MS/MS法测定了小鼠灌胃给药本发明化合物后不同时刻血浆中的药物浓度，研究本发明化合物在小鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
实验方案：
试验动物：健康成年雄性ICR小鼠(体重30-40g，12只灌胃给药组禁食整晚，给药4h后自由饮水和饮食)，由Beijing Vital River Laboratory Animal Co.LTD提供；
给药方式与剂量：ICR小鼠尾灌胃给药(10mg/kg,5％DMSO,pH 4.5 20％Captisol)。
血样采集：给药前挑选符合实验要求的动物，称重标记。采集血样前，绑定小鼠，每一只给药的小鼠在预定的采血时间点(灌胃给药：分别于给药后的0.083,0.25,0.5,1,2,4,6,7.5,24h采血,共9个时间点)，通过眼眶采血约100μL。血液转移至预先加入K 2EDTA的1.5mL试管中，离心4min(8000rpm,4℃)，取出血浆，整个过程在采血后15min内完成。所有的样品都需要存放于-20℃冰箱直至样品分析。应用LC/MS/MS法测定药物浓度，本发明部分实施例化合物在相同剂量和给药方式下，小鼠体内的药代动力学性质参数如表3所示：
表3 化合物在小鼠体内药代动力学参数
药代参数 Z-1 Z-4 Z-17
口服最高血药浓度C max(ng/mL) 773 2763 1723
口服曲线下面积AUC 0-t(hr*ng/mL) 879 2726 757
测试例4：体内药效实验
在皮下植入MV4-11急性髓系白血病患者来源的基于人源肿瘤细胞系的异种移植(CDX)BALB/c裸小鼠上进行体内药效实验。
实验方案：BALB/c裸鼠，雌性，6-10周，体重约20-23克，将小鼠保持在一个特殊的无病原体的环境中，且在单个通风笼中(4只小鼠每笼，每组2笼8只)。所有的笼子，铺垫和水在使用前进行消毒。所有的动物都可以自由获取标准认证的商业实验室饮食。共有85只购于上海市计划生育科学研究所实验动物经营部(上海浦东金科路3577号)的小鼠用于研究。每只小鼠在右肋腹皮下植入肿瘤细胞(1×10 70.1ml+Matrigel 0.1ml)，用于肿瘤的生长。当平均肿瘤体积达到约165立方毫米时开始给药。将试验化合物每天口服灌胃给药，给药剂量为10mpk。抗肿瘤药效是通过用化合物处理过的动物的平均肿瘤增加体积 除以未处理过动物的平均肿瘤增加体积来确定。
肿瘤体积每周2次用二维卡尺测量，体积以立方毫米计量。肿瘤体积TV＝0.5a×b 2。其中a是肿瘤的长径，b是肿瘤的短径。
相对肿瘤增值率T/C(％)，即在某一时间点，治疗组和对照组相对肿瘤体积的百分比值。计算公式如下：T/C％＝T RTV/C RTV×100％(T RTV：治疗组平均RTV；C RTV：溶媒对照组平均RTV；RTV＝V t/V 0，V 0为分组时该动物的瘤体积，Vt为治疗后该动物的瘤体积)。
荷瘤动物的体重变化(％)计算如下：(测量时体重-分组时体重)/分组时体重×100。
化合物Z-1对动物肿瘤体积的影响具体如图1所示，相对肿瘤增值率具体如图2所示，图1和图2中数据表明化合物Z-1表现出显著的抑制肿瘤生长的作用，具有抗肿瘤药效。
化合物Z-1对荷瘤动物体重变化的影响具体如图3所示，荷瘤动物体重在药物治疗前后均无显著降低，并且无动物死亡。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (20)

  1. 一种式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂化物、或其前药：
    Figure PCTCN2021123189-APPB-100001
    式中，(R 01) n表示吡啶环上的氢被n个R 01取代，n为0、1、2或3；每个R 01相同或不同，各自独立地为氰基、羟基、羧基、卤素、-C(O)OC 1-8烷基、-OC(O)C 1-8烷基、5至10元杂芳基、C 1-8烷基、或C 1-8烷氧基；或者两个R 01连接形成3至7元饱和或部分不饱和单杂环或者3至7元饱和或部分不饱和单环；其中所述C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、3至7元饱和或部分不饱和单杂环以及3至7元饱和或部分不饱和单环为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、卤代C 1-3烷基、卤代C 1-3烷氧基、NR a0R b0、-SO 2C 1-3烷基、-S(O)C 1-3烷基、-C(O)NR a0R b0、-C(O)OC 1-3烷基、-OC(O)C 1-3烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基氧基、3至6元杂环烷基、苯基、5至6元杂芳基；
    (R 02) m表示吡啶环上的氢被m个R 02取代，m为0、1、2或3；每个R 02相同或不同，各自独立地为氰基、羟基、羧基、卤素、-C(O)OC 1-8烷基、-OC(O)C 1-8烷基、5至10元杂芳基、C 1-8烷基、或C 1-8烷氧基；或者两个R 02连接形成3至7元饱和或部分不饱和单杂环或者3至7元饱和或部分不饱和单环；其中所述C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、3至7元饱和或部分不饱和单杂环以及3至7元饱和或部分不饱和单环为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、卤代C 1-3烷基、卤代C 1-3烷氧基、NR a0R b0、-SO 2C 1-3烷基、-S(O)C 1-3烷基、-C(O)NR a0R b0、-C(O)OC 1-3烷基、-OC(O)C 1-3烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基氧基、3至6元杂环烷基、苯基、5至6元杂芳基；
    Q为5至10元杂芳基，所述5至10元杂芳基为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、卤代C 1-3烷基、卤代C 1-3烷氧基、NR a0R b0、-SO 2C 1-3烷基、-S(O)C 1-3烷基、-C(O)NR a0R b0、-C(O)OC 1-3烷基、-OC(O)C 1-3烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基氧基、3至6元杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的5至6元杂芳基、取代或未取代的-C 1-4烷基-5至6元杂芳基；其中取代是指基团中的1、2或3个氢独立地被选自下组的取代基取代：卤素、氰基、羟基、羧基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、羟基取代的C 1-3烷基、NR a0R b0；
    或者Q为式(a)、式(b)或式(c)所示结构：
    Figure PCTCN2021123189-APPB-100002
    其中Z 1为CR aR b或C(O)；R a、R b各自独立地为氢、氰基、羟基、羧基、卤素、-C(O)OC 1-8烷基、-OC(O)C 1-8烷基、5至10元杂芳基、C 1-8烷基、或C 1-8烷氧基；或者R a、R b与相连的碳原子共同形成3至7元饱和或部分不饱和单杂环或者3至7元饱和或部分不饱和单环；其中所述C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、3至7元饱和或部分不饱和单杂环以及3至7元饱和或部分不饱和单环为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、卤代C 1-3烷基、卤代C 1-3烷氧基、NR a0R b0、-SO 2C 1-3烷基、-S(O)C 1-3烷基、-C(O)NR a0R b0、-C(O)OC 1-3烷基、-OC(O)C 1-3烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基氧基、3至6元杂环烷基、苯基、5至6元杂芳基；
    Z 2为(CR cR d) t0、-(CR cR d) t1-O-或-(CR cR d) t2-NR g-；每个R c相同或不同，每个R d相同或不同，并且R c和R d各自独立地为氢、氰基、羟基、羧基、卤素、-C(O)OC 1-8烷基、-OC(O)C 1-8烷基、5至10元杂芳基、C 1-8烷基、或C 1-8烷氧基；或者与同一碳原子连接的R c和R d相连，或者与不同碳原子连接的R c和R d相连，形成3至7元饱和或部分不饱和单杂环或者3至7元饱和或部分不饱和单环；其中所述C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、3至7元饱和或部分不饱和单杂环以及3至7元饱和或部分不饱和单环为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、卤代C 1-3烷基、卤代C 1-3烷氧基、NR a0R b0、-SO 2C 1-3烷基、-S(O)C 1-3烷基、-C(O)NR a0R b0、-C(O)OC 1-3烷基、-OC(O)C 1-3烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基氧基、3至6元杂环烷基、苯基、5至6元杂芳基；
    R g为氢或C 1-3烷基；
    t0、t1、t2各自独立地为1、2、3、4或5；
    R 1a、R 2a各自独立地为氢或C 1-3烷基；或者R 1a与R 2a连接形成一个5至8元饱和或部分不饱和单杂环；所述5至8元饱和或部分不饱和单杂环为未取代的或被1、2、3或4个R s1取代；其中每个R s1相同或不同，独立地选自：卤素、氰基、羟基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、卤代C 1-3烷基、卤代C 1-3烷氧基；或者同一环原子或不同环原子上的任意两个R s1连接形成3至7元饱和或部分不饱和单杂环或者3至7元饱和或部分不饱和单环；所述3至7元饱和或部分不饱和单杂环以及3至7元饱和或部分不饱和单环为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、卤代C 1-3烷基、卤代C 1-3烷氧基、NR a0R b0、-SO 2C 1-3烷基、-S(O)C 1-3烷基、-C(O)NR a0R b0、-C(O)OC 1-3烷基、-OC(O)C 1-3烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基氧基、3至6元杂环烷基、苯基、5至6元杂芳基；
    R 3a、R 4a各自独立地为氢、氰基、C 1-8烷基、-C(O)NR a0R b0或-C(O)OC 1-3烷基；或者R 3a与R 4a连接形成5至8元杂环烯基环或者5至6元杂芳基环；所述5至8元的杂环烯基环和5至6元杂芳基环为未取代的或被1、2、3或4个R s2取代；其中每个R s2相同或不同，独立地选自：卤素、氰基、羟基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、卤代C 1-3烷基、卤代C 1-3烷氧基；或者同一环原子或不同环原子上的任意两个R s2连接形成3 至7元饱和或部分不饱和单杂环或者3至7元饱和或部分不饱和单环；所述3至7元饱和或部分不饱和单杂环和3至7元饱和或部分不饱和单环为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、卤代C 1-3烷基、卤代C 1-3烷氧基、NR a0R b0、-SO 2C 1-3烷基、-S(O)C 1-3烷基、-C(O)NR a0R b0、-C(O)OC 1-3烷基、-OC(O)C 1-3烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基氧基、3至6元杂环烷基、苯基、5至6元杂芳基；
    R 5a为氢或C 1-3烷基；
    R 6a、R 7a各自独立地为氢或C 1-8烷基；或者R 6a与R 7a连接形成5至8元杂环烯基环或者5至6元杂芳基环；所述5至8元的杂环烯基环和5至6元杂芳基环为未取代的或被1、2、3或4个R s3取代；其中每个R s3相同或不同，独立地选自：卤素、氰基、羟基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、卤代C 1-3烷基、卤代C 1-3烷氧基；或者同一环原子或不同环原子上的任意两个R s3连接形成3至7元饱和或部分不饱和单杂环或者3至7元饱和或部分不饱和单环；所述3至7元饱和或部分不饱和单杂环和3至7元饱和或部分不饱和单环为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、卤代C 1-3烷基、卤代C 1-3烷氧基、NR a0R b0、-SO 2C 1-3烷基、-S(O)C 1-3烷基、-C(O)NR a0R b0、-C(O)OC 1-3烷基、-OC(O)C 1-3烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基氧基、3至6元杂环烷基、苯基、5至6元杂芳基；
    L为一个键或(CR eR f) s；每个R e相同或不同，每个R f相同或不同，并且R e和R f各自独立地为氢、氰基、羟基、羧基、卤素、-C(O)OC 1-8烷基、C 1-8烷基或C 1-8烷氧基；或者R e、R f与相连的碳原子共同形成3至7元饱和或部分不饱和单杂环或者3至7元饱和或部分不饱和单环；其中所述C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、3至7元饱和或部分不饱和单杂环和3至7元饱和或部分不饱和单环为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、卤代C 1-3烷基、卤代C 1-3烷氧基、NR a0R b0、-SO 2C 1-3烷基、-S(O)C 1-3烷基、-C(O)NR a0R b0、-C(O)OC 1-3烷基、-OC(O)C 1-3烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基氧基、3至6元杂环烷基、苯基、5至6元杂芳基；
    s为1、2或3；
    R 1、R 2、R 3各自独立地为氢、氰基、羟基、羧基、卤素、-C(O)OC 1-8烷基、C 1-8烷基或C 1-8烷氧基；其中所述C 1-8烷基、C 1-8烷氧基为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、卤代C 1-3烷基、卤代C 1-3烷氧基、NR a0R b0、-SO 2C 1-3烷基、-S(O)C 1-3烷基、-C(O)NR a0R b0、-C(O)OC 1-3烷基、-OC(O)C 1-3烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基氧基、3至6元杂环烷基、苯基、5至6元杂芳基；
    R 4、R 5各自独立地为氢、氰基、羟基、羧基、卤素、-C(O)OC 1-8烷基、C 1-8烷基或C 1-8烷氧基；其中所述C 1-8烷基、C 1-8烷氧基为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、卤代C 1-3烷基、卤代C 1-3烷氧基、NR a0R b0、-SO 2C 1-3烷基、-S(O)C 1-3烷基、-C(O)NR a0R b0、-C(O)OC 1-3烷基、-OC(O)C 1-3烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基氧基、3至6元杂环烷基、苯基、5至6元杂芳基；
    或者R 4与R 5连接形成稠合的3至7元饱和或部分不饱和单杂环或稠合的3至7元饱和或部分不饱和单环；所述稠合的3至7元饱和或部分不饱和单杂环、稠合的3至7元饱和或部分不饱和单环为未取代的 或被1、2、3或4个R s4取代；其中每个R s4相同或不同，独立地选自：卤素、氰基、羟基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、卤代C 1-3烷基、卤代C 1-3烷氧基；或者同一环原子或不同环原子上的任意两个R s4连接形成3至6元饱和或部分不饱和单杂环或3至6元饱和或部分不饱和单环；所述3至6元饱和或部分不饱和单杂环和3至6元饱和或部分不饱和单环为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、卤代C 1-3烷基、卤代C 1-3烷氧基、NR a0R b0、-SO 2C 1-3烷基、-S(O)C 1-3烷基、-C(O)NR a0R b0、-C(O)OC 1-3烷基、-OC(O)C 1-3烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基氧基、3至6元杂环烷基、苯基、5至6元杂芳基；以及
    R a0、R b0各自独立地为氢、C 1-3烷基或乙酰基；或者R a0、R b0与相连的氮原子共同形成4至6元饱和单杂环；所述4至6元饱和单杂环任选地被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、卤代C 1-3烷基、卤代C 1-3烷氧基、-SO 2C 1-3烷基、-S(O)C 1-3烷基、-C(O)NR a0R b0、-C(O)OC 1-3烷基、-OC(O)C 1-3烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基氧基、3至6元杂环烷基。
  2. 如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂化物、或其前药，其特征在于，
    Figure PCTCN2021123189-APPB-100003
    为
    Figure PCTCN2021123189-APPB-100004
  3. 如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂化物、或其前药，其特征在于，m为0。
  4. 如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂化物、或其前药，其特征在于，L为CH 2。
  5. 如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂化物、或其前药，其特征在于，式(a)中，Z 1为CH 2或C(O)。
  6. 如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂化物、或其前药，其特征在于，式(a)中，Z 2为(CH 2) t0；t 0为1、2、3或4。
  7. 如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂化物、或其前药，其特征在于，式(a)为(a1)或(a2)所示结构：
    Figure PCTCN2021123189-APPB-100005
  8. 如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂化物、或其前药，其特征在于，式(a)选自如下任一结构：
    Figure PCTCN2021123189-APPB-100006
  9. 如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂化物、或其前药，其特征在于，式(a)选自如下任一结构：
    Figure PCTCN2021123189-APPB-100007
  10. 如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂化物、或其前药，其特征在于，Q选自下组任一结构：
    Figure PCTCN2021123189-APPB-100008
  11. 如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂化物、或其前药，其特征在于，R 1为氢或甲氧基。
  12. 如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂化物、或其前药，其特征在于，R 3为氟。
  13. 如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂化物、或其前药，其特征在于，R 4、R 5各自独立地为氢。
  14. 如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂化物、或其前药，其特征在于，结构
    Figure PCTCN2021123189-APPB-100009
    选自如下任一结构：
    Figure PCTCN2021123189-APPB-100010
    Figure PCTCN2021123189-APPB-100011
  15. 如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂化物、或其前药，其特征在于，式(I)化合物为下列化合物中的任意一个：
    Figure PCTCN2021123189-APPB-100012
    Figure PCTCN2021123189-APPB-100013
    Figure PCTCN2021123189-APPB-100014
  16. 如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂化物、或其前药，其特征在于，式(I)化合物为下列化合物中的任意一个：
    Figure PCTCN2021123189-APPB-100015
    Figure PCTCN2021123189-APPB-100016
  17. 一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1-16中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂化物、或其前药；以及药学上可接受的载体。
  18. 根据权利要求1-16任一所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂化物或其前药，或权利要求17所述的药物组合物在制备用于治疗或预防与CDK9活性相关的或由CDK9活性介导的疾病的药物中的应用。
  19. 根据权利要求18所述的应用，其特征在于，所述与CDK9活性相关的或由CDK9活性介导的疾病为过度增殖性疾病，优选为癌症。
  20. 根据权利要求18所述的应用，其特征在于，所述癌症选自胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌和白血病。
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