CN118496224A - 具有细胞周期蛋白依赖性激酶抑制活性的咪唑并吡啶类杂环化合物及其制备方法和医药用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及具有细胞周期蛋白依赖性激酶抑制活性的咪唑并吡啶类杂环化合物及其制备方法和医药用途。具体地，本发明涉及通式(I)所示的化合物、其制备方法、含有该化合物的药物组合物，以及其作为细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂在预防或治疗异常细胞生长如癌症的药物中的用途。其中通式(I)中的各基团的定义与说明书中的定义相同。

Description

具有细胞周期蛋白依赖性激酶抑制活性的咪唑并吡啶类杂环 化合物及其制备方法和医药用途

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种杂环化合物、及其制备方法及含有该化合物的药物组合物，以及其作为细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂在治疗异常细胞生长如癌症的药物中的用途。本发明的化合物可以用于治疗癌症。

背景技术

细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族，是调控细胞周期的关键蛋白。目前，已发现的CDK主要包括CDK1-15等，通过与相应的细胞周期蛋白(cyclin)结合，形成稳定形式的CDK/cyclin复合物，来发挥作用。此外，细胞内含有内源性的CDK和CDK/cyclin复合物抑制因子(CKI)，这三者共同组成细胞周期的调控网络，在细胞分裂的过程中受到严格控制。在许多癌细胞中均发现CDK、细胞周期蛋白和CKI三者表达失控，且CDK/细胞周期蛋白复合物通常是过度表达。

CDK4和CDK6的结构和功能十分相似，且都能与cyclin D的3种亚型(cyclinD1/D2/D3)结合，形成复合物，使包括视网膜母细胞瘤蛋白(Retinoblastoma protein,Rb)在内的一系列底物磷酸化，促使细胞周期进展。磷酸化的Rb蛋白释放与其结合的转录因子E2F等，E2F激活并转录一系列基因，使细胞进入S期，开始DNA复制(Kato等人，Genes Dev，1993，7(3)，331-342；Dyson等人，Genes Dev，1998，12(15)，2245-2262)。CDK4/6的活性同时受INK4家族的负性调控，INK4作为内源性抑制蛋白，可与CDK竞争性结合，抑制cyclin D-CDK4/6复合物的形成(Baker等人，Genes&Cancer，2012，3(11-12)，658-669)。

然而，多数人类癌症中均发现，CyclinD-CDK4/6-p16-Rb通路出现异常持续激活，这会促使G1期快速发展，导致细胞异常增殖。其主要原因包括，基因重排或者基因扩增导致cyclin D1的过度表达(Bergsagel等人，Blood，2005，106(1)，296-303)；p16INK4a基因缺失、点突变、或者DNA甲基化导致p16INK4a失活(Ruas等人，Biochim Biophys Acta，1998，1378(2)，F115-177)；CDK4/6基因扩增或者点突变(Hamilton等人，Cancer TreatmentReviews，2016，45,129-138)。基于该通路的异常进行靶向干预，使得CDK4/6成为热门的抗肿瘤靶点之一。

靶向CDK的治疗中，进展最快的是选择性CDK4/6抑制剂。第一代广谱类CDK抑制剂Flavopiridol(Alvocidib)可同时抑制CDK1/2/4/6/7/9，但由于其严重的毒副作用，导致出现乏力、腹泻、骨髓抑制等不良反应，最终未能成功应用于临床(Senderowicz等人，Journalof Clinical Oncology，1998，16(9)，2986-2999)。目前有三款化合物Palbociclib、Ribociclib和Abemaciclib获得FDA批准，用于晚期乳腺癌的一线或二线治疗，还有一项药物Lerociclib处于临床开发阶段。

Palbociclib是FDA批准的首个CDK4/6抑制剂。它是一种口服的吡啶类化合物，通过降低Rb蛋白的磷酸化，阻止细胞周期从G1期进入S期，抑制ER+乳腺癌细胞的增殖。多项大型、随机、前瞻性的临床研究已经证实Palbociclib联合来曲唑或Fulvestrant能显著延长患者无进展生存期，且安全性可靠(Cristofanilli等人，Lancet Oncol，2016，17(4)，425-439；Richard等人，Lancet Oncology，2015；Finn等人，N Engl J Med，2016，375(20)，1925-1936；Nicholas等人，N Engl JMed，2015，373(3)，209-219)。这些临床试验数据支持Palbociclib联合芳香化酶抑制剂或氟维斯群作为标准的一线护理方案，治疗ER+/HER2-绝经前或绝经后乳腺癌转移的女性患者。

Ribociclib(Kisqali，LEE011)和Abemaciclib(Verzenio，LY2835219)均是口服可逆的CDK4/6抑制剂，能够通过抑制Rb磷酸化，引起G1期阻滞。Ribociclib对CDK4/6抑制的IC₅₀值分别为10nM和39nM，而对其他CDK家族成员敏感性较低(CDK1和CDK2的IC₅₀值均大于50mM)(Sherr等人，Cancer Discovery，2016，6(4)，353-367)。口服给药1-4h后，血浆内能达到Cmax值；持续给药8天后达到血液稳定状态。Ribociclib与人血浆蛋白的结合率为70％，在体内能被CPY3A4(一种弱抑制剂)分解，主要产物是N-羟基和N-去甲基衍生物。Abemaciclib对CDK4/6激酶的选择性更高，IC₅₀值分别为2nM和5nM，而对CDK1和CDK2抑制的IC₅₀值>500nM。Abemaciclib是一种苯基嘧啶类化合物，结构上与Palbociclib和Ribociclib相近。Abemaciclib表现出更广泛的抑制作用，同时能够抑制Dyrk、PIM、HIPK和CAMK激酶家族(Ki<10nM)(Chen等人，Molecular Cancer Therapeutics，2016，15(10)，2273-2281)。体内药代数据显示，口服给药后的4-24小时内达到峰值，持续服用5天后达到稳态。Abemaciclib与人血浆蛋白的结合率约为96％，在体内能被CPY3A4分解，主要分解产物为N-脱乙基衍生物。氘原子的引入，使化合物具有更强的代谢稳定性，代谢稳定性提高了11-45％，表现为较高的半衰期。该药物被批准，与Fluvestrant联合治疗ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌。此外，在异种移植肿瘤中，Abemaciclib与吉西他滨联用，也显示出协同抗肿瘤活性，并且对多种类型肿瘤也具有抑制效果，包括套细胞淋巴瘤(MCL)、结直肠癌、肺癌、胶质母细胞瘤和急性髓细胞白血病(AML)。

但是，使用CDK4/6抑制剂的治疗可能产生不良作用，例如胃肠道或血液学毒性，并且随着时间的流逝可能会产生获得性抗性。新出现的数据提示，cyclin D3-CDK6可能与所观察到的血液学毒性有关(Malumbres等人,Mammalian Cells Cycle without the D-typeCyclin-Dependent Kinases Cdk4 and Cdk6,(2004)Cell118(4):493-504；Sicinska等人,Essential Role for Cyclin D3 in Granulocyte ColonyStimulating Factor-DrivenExpansion of Neutrophil Granulocytes(2006),Mol.Cell Biol 26(21):8052-8060；Cooper等人,Aunique function for cyclin D3 in early B cell development,(2006),Nat.Immunol.5(7):489-497)。CDK4已被鉴定为许多乳腺癌中的单独的致癌驱动因子。由于与双重CDK4/6抑制剂相比潜在的更高的给药剂量，CDK4选择性抑制剂可能提供改善的安全性谱或增强的总体效力。

因此，仍然需要用于癌症治疗的改良疗法。本发明的化合物、组合物和方法具有一个或多个优点，例如更大的效力；减少副作用的潜力；减少药物-药物相互作用的潜力；能够产生改善的给药时间表的潜力；或克服抗性机制的潜力等。

发明内容

本发明人经过潜心研究，设计合成了一系列咪唑并吡啶类化合物，其显示出抑制细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)活性，可以被开发为治疗或预防与CDK活性相关的疾病如癌症的药物。

因此，本发明的目的是提供一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，

其中，

X是CR⁶或N；

Y是CR⁷或N；

Z是CR⁸或N；

Q是NR⁹或O；或

Q是CR¹⁰R¹¹，其中R¹⁰和R¹¹与它们所连接的C原子一起形成含有NR¹⁰或O作为环成员的4-6元杂环，所述环任选地进一步被R⁹取代；

R¹选自氢原子、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、-NR^aR^b、-SO_pR^a、-SO_pNR^aR^b、-COR^a、-COOR^a、-CONR^aR^b、-OCOR^a，其中所述烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基任选进一步被选自卤素、-NR^aR^b、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SO_pR^a、-SO_pNR^aR^b、-COR^a、-COOR^a、-CONR^aR^b、-OCOR^a的一个或多个基团所取代；

R²选自氢原子、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR^aR^b、-SO_pR^a、-SO_pNR^aR^b、-COR^a、-COOR^a、-CONR^aR^b、-OCOR^a，其中所述烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被选自卤素、-NR^aR^b、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SO_pR^a、-SO_pNR^aR^b、-COR^a、-COOR^a、-CONR^aR^b、-OCOR^a的一个或多个基团所取代；

每个R³独立地选自氢原子、卤素、NR^aR^b、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团所取代；

R⁴选自氢原子、卤素、NR^aR^b、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团所取代；

R⁵选自氢原子、卤素、NR^aR^b、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团所取代；

R⁶、R⁷、R⁸各自独立地选自氢原子、卤素、NR^aR^b、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团所取代；

R⁹选自氢原子、烷基、卤代烷基、SO_pR^a、SO_pNR^aR^b、COR^a、COOR^a或CONR^aR^b，所述烷基、卤代烷基任选进一步被选自卤素、NRaRb、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、SO_pR^a、SO_pNR^aR^b、COR^a、COOR^a、CONR^aR^b和-OCOR^a的一个或多个基团所取代；

R^a和R^b各自独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个基团取代；

或者，R^a和R^b与他们连接的原子一起形成杂环基，所述杂环基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个基团取代；

p为1或2；

m为0、1、2或3。

在一个具体的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(II)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，

其中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、Q、m如通式(I)所定义。

在另一个具体的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(III)或通式(IV)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，

其中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁹、m如通式(I)所定义。

在一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，每个R⁵独立地选自氢原子、卤素、NR^aR^b、氰基、羟基、巯基、羧基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基。

在另一个具体的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(V)或通式(VI)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，

其中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、R⁹如通式(I)所定义。

在另一个具体的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(VA)或通式(VIA)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，

其中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、R⁹如通式(I)所定义。

在一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(V)、通式(VI)、通式(VA)、通式(VIA)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，R²选自氢原子、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、3至6元杂环基、C_6-10芳基、5至10元杂芳基、-COR^a、-COOR^a、-CONR^aR^b，所述C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、C_3-8环烷基、3至6元杂环基、C_6-10芳基、5至10元杂芳基任选进一步被选自卤素、NR^aR^b、氰基、羟基、巯基、氧代基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、C_3-6环烷基、4-6元杂环基、-SO_pR^a、-SO_pNR^aR^b、-COR^a、-COOR^a、-CONR^aR^b、-OCOR^a的一个或多个基团所取代；

R^a和R^b各自独立地选自氢、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基、3-6元杂环基，其中所述C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基、3-6元杂环基各自独立地任选进一步被选自卤素、氨基、氰基、羟基、巯基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基中的一个或多个基团取代；

或者，R^a和R^b与他们连接的原子一起形成4-6元杂环基，所述4-6元杂环基任选进一步被选自卤素、氨基、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基中的一个或多个基团取代。

在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(V)、通式(VI)、通式(VA)、通式(VIA)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，R²选自氢原子、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、5至6元杂芳基、-COR^a，所述C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、5至6元杂芳基任选进一步被选自卤素、羟基、氧代基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基的一个或多个基团所取代；

R^a选自C_1-6烷基。

在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(V)、通式(VI)、通式(VA)、通式(VIA)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，R²选自氢原子、C_1-6烷基。

在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(V)、通式(VI)、通式(VA)、通式(VIA)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，R²选自C_2-6烯基，所述C_2-6烯基任选被C_1-6烷基取代。

在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(V)、通式(VI)、通式(VA)、通式(VIA)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，R²选自C_1-6羟烷基。

在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(V)、通式(VI)、通式(VA)、通式(VIA)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，R²选自5至6元杂芳基，所述5至6元杂芳基任选进一步被C_1-6烷基取代。

在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(V)、通式(VI)、通式(VA)、通式(VIA)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，R²选自5元杂芳基，优选噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡咯基，其任选进一步被C_1-6烷基取代。

在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(V)、通式(VI)、通式(VA)、通式(VIA)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，R²选自-COR^a，R^a选自C_1-6烷基。

在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(V)、通式(VI)、通式(VA)、通式(VIA)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，R¹选自C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6羟烷基、-C(O)R^a、-C(O)NR^aR^b；

R^a和R^b各自独立地选自C_1-6烷基。

在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(V)、通式(VI)、通式(VA)、通式(VIA)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，R¹选自C_1-6烷基。

在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(V)、通式(VI)、通式(VA)、通式(VIA)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，R¹选自C_1-6羟烷基。

在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(V)、通式(VI)、通式(VA)、通式(VIA)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，R¹选自-C(O)R^a、-C(O)NR^aR^b；R^a和R^b各自独立地选自C_1-6烷基。

在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中每个R³独立地选自氢原子、卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基；优选卤素；m为0或1，优选1。

在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(V)、通式(VI)、通式(VA)、通式(VIA)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中R³选自氢原子、卤素；优选卤素。

在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(V)、通式(VI)、通式(VA)、通式(VIA)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，R⁴选自氢原子、卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基；优选卤素。

在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(V)、通式(VI)、通式(VA)、通式(VIA)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，R⁶选自氢原子、卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基；优选氢。

本发明的典型化合物，包括但不限于：

或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐。

本发明还涉及根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐的制备方法，其包括以下步骤：

在碱存在下，化合物Ig与化合物Ih发生反应得到通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐；所述碱例如N,N-二异丙基乙胺；

其中，X、Y、Z、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、Q、m如通式(I)所定义。

本发明还提供一种药物组合物，其包含根据本发明所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，和药学上可接受的载体或赋形剂。

本发明还提供根据本发明所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或包含其的药物组合物在制备细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂中的用途。

本发明还提供根据本发明所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或包含其的药物组合物在制备抑制癌细胞增值、抑制癌细胞侵袭或诱导癌细胞凋亡的药物中的用途。

本发明还提供根据本发明所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或包含其的药物组合物在制备用于预防或治疗与细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)活性相关的疾病的药物中的用途，所述疾病例如癌症，特别是与以CDK4细胞周期蛋白D3的扩增或过表达为特征的癌症。

本发明还涉及根据本发明所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或包含其的药物组合物，其用作CDK抑制剂。

本发明还涉及根据本发明所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或包含其的药物组合物，其用于抑制CDK。

本发明还涉及根据本发明所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或包含其的药物组合物，其用于抑制癌细胞增值、抑制癌细胞侵袭或诱导癌细胞凋亡。

本发明还涉及根据本发明所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或包含其的药物组合物，其用作用于预防和/或治疗与细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)活性相关的疾病，所述疾病例如癌症，特别是与以CDK4细胞周期蛋白D3的扩增或过表达为特征的癌症。

本发明还涉及一种抑制CDK的方法，其包含向有需要的受试者施用有效量的根据本发明所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或包含其的药物组合物。

本发明还涉及一种抑制癌细胞增值、抑制癌细胞侵袭或诱导癌细胞凋亡的方法，其包含向有需要的受试者施用有效量的根据本发明所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或包含其的药物组合物。

本发明还涉及一种预防和/或治疗与细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)活性相关的疾病的方法，其包含向有需要的受试者施用有效量的根据本发明所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或包含其的药物组合物，所述疾病例如癌症，特别是与以CDK4细胞周期蛋白D3的扩增或过表达为特征的癌症。

在一个优选的实施方案中，根据本发明所述的癌症选自乳腺癌。

在一个实施方案中，根据本发明所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或包含其的药物组合物可以与另外一种抗癌治疗剂或抗癌治疗方法同时、分开或相继施用。

按照本发明所属领域的常规方法，本发明化合物可以与碱或者酸生成药学上可接受的碱式加成盐或酸式加成盐。所述碱包括无机碱和有机碱，可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇等，可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠等。所述酸包括无机酸和有机酸，可接受的无机酸包括盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸等。可接受的有机酸包括乙酸、三氟乙酸、甲酸、抗环血酸等。

含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊，或糖浆剂或酏剂。可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服组合物，此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供悦目和可口的药用制剂。片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。例如，可使用水溶性味道掩蔽物质，例如羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素，或延长时间物质例如乙基纤维素、醋酸丁酸纤维素。

也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合的硬明胶胶囊，或其中活性成分与水溶性载体例如聚乙二醇或油溶媒例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊提供口服制剂。

水混悬液含有活性物质和用于混合的适宜制备水混悬液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂，例如羧基甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂，可以是天然产生的磷脂例如卵磷脂，或烯化氧与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxy cetanol)，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的缩合产物，例如聚环氧乙烷山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合产物，例如聚环氧乙烷脱水山梨醇单油酸酯。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂例如尼泊金乙酯或尼泊金正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂，例如蔗糖、糖精或阿司帕坦。

油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或矿物油例如液体石蜡中配制而成。油混悬液可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂例如丁羟茴醚或α-生育酚保存这些组合物。

通过加入水，适用于制备水混悬液的可分散粉末和颗粒可以提供活性成分和用于混合的分散剂或湿润剂、悬浮剂或一种或多种防腐剂。适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂如上所述。也可加入其他赋形剂例如甜味剂、矫味剂和着色剂。通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸保存这些组合物。

本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油例如橄榄油或花生油，或矿物油例如液体石蜡或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，例如大豆卵磷脂，和由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯，例如山梨坦单油酸酯，和所述偏酯和环氧乙烷的缩合产物，例如聚环氧乙烷山梨醇单油酸酯。乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。可用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制的糖浆和酏剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。

本发明的药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒和溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳。例如将活性成分溶于大豆油和卵磷脂的混合物中。然后将油溶液加入水和甘油的混合物中处理形成微乳。可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本发明化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。

本发明的药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液，例如在1,3-丁二醇中制备的溶液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用包括合成甘油单或二酯在内的任何调和固定油。此外，脂肪酸例如油酸也可以制备注射剂。

可按用于直肠给药的栓剂形式给予本发明化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。此类物质包括可可脂、甘油明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。

本领域技术人员熟知，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用特定化合物的活性、病人的年龄、病人的体重、病人的健康状况、病人的行被、病人的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合等。另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、通式化合物的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。

本发明可以含有化合物及其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物作为活性成分，与药学上可接受的载体或赋型剂混合制备成组合物，并制备成临床上可接受的剂型。本发明的衍生物可以与其他活性成分组合使用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应等。本发明化合物可作为唯一的活性成分，也可以与其它治疗与(CDK)活性相关的疾病的药物联合使用。联合治疗通过将各个治疗组分同时、分开或相继给药来实现。

术语说明

除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。

本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素均包括它们的同位素，即本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括¹²C、¹³C和¹⁴C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又称为重氢)、氚(T，又称为超重氢)，氧的同位素包括¹⁶O、¹⁷O和¹⁸O，硫的同位素包括³²S、³³S、³⁴S和³⁶S，氮的同位素包括¹⁴N和¹⁵N，氟的同位素包括¹⁹F，氯的同位素包括³⁵Cl和³⁷Cl，溴的同位素包括⁷⁹Br和⁸¹Br。

“烷基”是指饱和的一价脂族烃基，其包括具有指定碳原子数的直链和支链基团。烷基通常含有1-20个碳原子(C₁-C₂₀烷基)，优选1至12个碳原子(C₁-C₁₂烷基)，更优选1至8个碳原子(C₁-C₈烷基)或1至6个碳原子(C₁-C₆烷基”)或1至4个碳原子(C₁-C₄烷基)。烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代。

术语“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，优选含有2至4个碳原子的烯基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。

术语“炔基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上定义的烷基，优选含有2至4个碳原子的炔基或优选含有3至4个碳原子的炔基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基等。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。

术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。

术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：

术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：

术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：

所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。

术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)_m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；最优选包含3至8个环原子，其中1～3个是杂原子；最优选包含5至7个环原子，其中1～2或1～3个是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基等，优选1、2、5-噁二唑基、吡喃基或吗啉基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。

术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)_m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：

术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)_m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：

术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)_m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：

所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括： 等。

杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。

术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：

芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。

术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，含1至3个杂原子；更优选为5元或6元，含1至2个杂原子；优选例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为咪唑基、噻唑基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；更有选吡唑基或噻唑基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：

杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。

术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(环烷基)，其中烷基和环烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。

术语“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。

术语“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。

术语“羟基”指-OH基团。

术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。

术语“氨基”指-NH₂。

术语“氰基”指-CN。

术语“硝基”指-NO₂。

术语“氧代基”指＝O。

术语“羧基”指-C(O)OH。

术语“巯基”指-SH。

术语“酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(环烷基)，其中烷基和环烷基如上所定义。

术语“酰基”指含有-C(O)R基团的化合物，其中R为烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基。

“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。

“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。

“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。

“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。

“载体”指的是不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的载体或稀释剂。

“癌症”是指任何恶性和/或侵袭性生长或肿瘤(由异常细胞生长引起)。癌症包括以形成它们的细胞类型命名的实体瘤，血液、骨髓或淋巴系统的癌症。实体瘤的实例包括肉瘤和癌。血液癌症包括但不限于白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。癌症还包括起源于身体具体部位的原发性癌症，已经从其开始的部位扩散到身体的其它部位的转移性癌症，缓解后从原始的原发性癌症的复发，以及第二原发性癌症(这是在具有与新的原发性癌症不同类型的先前癌症病史的人中的新的原发性癌症)。

本文所述的立体异构体可包括本发明化合物(包括表现出超过一种异构类型的化合物)的顺式和反式异构体、光学异构体如(R)和(S)对映异构体、非对映异构体、几何异构体、旋转异构体、阻转异构体、构象异构体和互变异构体；及其混合物(如外消旋体和非对映异构体对)。

本发明化合物可以表现出互变异构现象和结构异构现象。例如，化合物可以数种互变异构形式，包括烯醇和亚胺形式以及酮和烯胺形式，和几何异构体及其混合物存在。所有这种互变异构形式都包括在本发明化合物的范围内。互变异构体作为在溶液中的互变异构组的混合物存在。在固体形式中，通常一种互变异构体占优势。即使可以描述一种互变异构体，但本发明包括所提供的化合物的所有互变异构体。

用于制备/分离单一的对映异构体的常规技术包括由合适的光学纯的前体手性合成或利用例如手性高压液相色谱(HPLC)或超临界流体色谱(SFC)拆分外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)。

本文所述化合物的对映异构体纯度可以用对映异构体过量(ee)来描述，其表示样品以比另一种对映异构体更大的量含有一种对映异构体的程度。外消旋混合物的ee为0％，而单一的完全纯的对映异构体的ee为100％。类似地，非对映异构体纯度可以用非对映异构体过量(de)来描述。

本发明化合物的合成方法

本发明采用如下方案制备本发明的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐。

步骤1：在极性质子溶剂(如乙醇)中，在加热的条件下，取代的氨基吡啶化合物Ia与醛或酮类化合物Ib发生关环反应得到咪唑并吡啶类化合物Ic，反应温度可以为室温至80℃之间；

步骤2：在合适的溶剂中，在适合的催化剂存在下，溴取代的咪唑并吡啶类化合物Ic与硼酯Id发生反应得到化合物Ie；所述溶剂例如二氧六环，所述催化剂例如Pd(dppf)Cl₂，反应温度可以为室温至100℃之间；

步骤3：在合适的溶剂中，在适合的催化剂和碱的存在下，化合物Ie与化合物If反应得到化合物Ig；所述溶剂例如二氧六环，所述碱例如碳酸钾，反应温度可以为室温至80℃之间；

步骤4：在合适的溶剂中，在适合的碱存在下，化合物Ig与化合物Ih反应得到通式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐；所述溶剂例如N-甲基吡咯烷酮，所述碱例如N,N-二异丙基乙胺，反应温度可以在100℃至140℃之间；

其中，X、Y、Z、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、Q、m如通式(I)所定义。

具体实施方式

进一步通过实施例来理解本发明的化合物及其制备，这些实施例说明了一些制备或使用所述化合物的方法。然而，要理解的是，这些实施例并不限制本发明的范围。现在已知的或进一步开发的本发明的变化被认为落入本文中描述的和要求保护的本发明范围之内。

本发明化合物是利用便利的起始原料和通用的制备步骤来完成制备的。本发明给出了典型的或倾向性的反应条件，诸如反应温度、时间、溶剂、压力、反应物的摩尔比。但是除非特殊说明，其他反应条件也能采纳。优化条件可能随着具体的反应物或溶剂的使用而改变，但在通常情况下，反应优化步骤和条件都能得到确定。

另外，本发明中可能用到了一些保护基团来保护某些官能团避免不必要的反应。适宜于各种官能团的保护基以及它们的保护或脱保护条件已经为本领域技术人员广泛熟知。例如T.W.Greene和G.M.Wuts的《有机制备中的保护基团》(第3版,Wiley,New York,1999和书中的引用文献)详细描述了大量的保护基团的保护或脱保护。

化合物和中间体的分离和纯化依据具体的需求采取适当的方法和步骤，例如过滤、萃取、蒸馏、结晶、柱层析、制备薄层板色谱、制备高效液相色谱或上述方法的混合使用。其具体使用方法可参阅本发明描述的实例。当然，其他类似的分离和纯化手段也是可以采用的。可以使用常规方法(包括物理常数和波谱数据)对其进行表征。

化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移以10^-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Brukerdps 300型核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d₆)、氘代氯仿(CDCl₃)、氘代甲醇(CD₃OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。

MS的测定用LC(Waters 2695)/MS(Quattro Premier xE)质谱仪(生产商：沃特世)(Photodiode Array Detector)。

制备液相色谱法使用lc6000高效液相色谱仪(生产商：创新通恒)。色谱柱为DaisogelC18 10μm 100A(30mm×250mm)，流动相：乙腈/水。

薄层层析硅胶板使用青岛海洋化工GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.20mm～0.25mm，制备薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.5mm。

柱层析一般使用青岛海洋硅胶100～200目、200～300目和300～400目硅胶为载体。

本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自网化商城、北京偶合、Sigma、百灵威、易世明、上海书亚、上海伊诺凯、安耐吉化学、上海毕得等公司。

实施例中无特殊说明，反应能够均在氮气氛下进行。

氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。

反应溶剂，有机溶剂或惰性溶剂各自表述为使用的该溶剂在所描述的反应条件下不参与反应，包括如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、氯仿、二氯甲烷、乙醚、甲醇、氮-甲基吡咯碄酮(NMP)、吡啶等。实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。

本发明中所描述的化学反应一般在常压下进行。反应温度在-78℃至200℃之间。反应时间和条件为，例如，一个大气压下，-78℃至200℃之间，大约1至24小时内完成。如果反应过夜，则反应时间一般为16小时。实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。

实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：石油醚和乙酸乙酯体系，C：丙酮，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。

纯化化合物采用的柱层析色谱法的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和三氟乙酸等碱性或酸性试剂进行调节。

除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。

根据本文提供的示例性程序及其本领域技术人员已知的改变来制备本发明的化合物。

实施例

实施例1：(3S,4R)-4-((5-氟-4-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-3-醇(1)的制备

步骤1：6-溴-8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(1a)的制备

于室温，反应瓶中加入1-溴丙-2-酮(10.0g,73.3mmol)、5-溴-3-氟吡啶-2-胺(7.0g,36.6mmol)、乙醇(70mL)，氮气氛下，回流反应过夜。冷却至温室，缓慢析出固体，过滤，用冷乙醇洗涤，真空干燥得到3.5g白色固体，收率：41.8％。

LCMS：m/z 229.1(M+H)⁺。

步骤2：8-氟-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(1b)的制备

于室温，反应瓶中加入6-溴-8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(1a)(227mg,1.0mmol)、联硼酸频那醇酯(305mg,1.2mmol)、Pd(dppf)Cl₂(36.0mg,0.05mmmol)、AcOK(196mg,2.0mmol)和1,4-二氧六环(10mL)，氮气氛下，100℃搅拌12h。将反应混合物冷却至室温并过滤，收集滤液并减压浓缩，残余物中加入乙酸乙酯(EA)(10mL)，并用饱和氯化钠水溶液(5mL)洗涤，有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到276mg浅黄色固体的标题产物。收率：99.4％。

LCMS：m/z 276.9(M+H)⁺。

步骤3：6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(1c)的制备

于室温，反应瓶中加入化合物1b(276mg,1.0mmol)、K₂CO₃(414mg,3.0mmol)、Pd(dppf)Cl₂(36.6mg,0.05mmol)、2,4-二氯-5-氟嘧啶(332mg,2.0mmol)、1,4-二氧六环(15mL)、H₂O(5mL)，氮气氛下，80℃搅拌反应过夜。将反应混合物冷却至室温并过滤，收集滤液并减压浓缩，残余物中加入EA(10mL)，并用饱和氯化钠水溶液(5mL)洗涤，有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并在真空下浓缩，残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝2:1)纯化，得到190mg白色固体的标题产物。收率：67.4％。

LCMS：m/z 281.0(M+H)⁺。

步骤4：(3S,4R)-4-((5-氟-4-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-3-醇(1)的制备

于室温，反应瓶中加入6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(1c)(100mg,0.292mmol)、(3S,4R)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-醇盐酸盐(51.6mg,0.33mmol)、DIEA(129mg,1.0mmol)和N-甲基吡咯烷酮(NMP)(3mL)，120℃搅拌40h。冷却至室温，加入EA(30mL)、水(15mL)，有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并在真空下浓缩，残余物用制备液相色谱法分离(色谱柱型号：Daisogei30mm*250mm，C18，10um，100A，流动相：乙腈/水，梯度：30％-80％)，得到50.0mg白色固体的标题产物。收率：47.4％。

LCMS：m/z 362.2(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.08(d,J＝1.3,1H),8.46(d,J＝3.8,1H),8.02(d,J＝2.3,1H),7.67(dd,J＝12.6,1.0,1H),7.25(d,J＝7.9,1H),4.92(d,J＝5.4,1H),3.83(dd,J＝10.8,5.1,3H),3.58-3.43(m,1H),3.09(t,J＝10.2,1H),2.38(s,3H),1.98(d,J＝10.2,1H),1.48(ddd,J＝15.7,11.7,4.4,1H)。

实施例2：(3S,4R)-4-((5-氟-4-(8-氟-3-异丙基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-3-醇(2)的制备

步骤1：6-溴-8-氟-3-碘-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(2a)的制备

于室温，反应瓶中加入N-碘代丁二酰亚胺(NIS)(4.12g,18.3mmol)、6-溴-8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(3.50g,15.3mmol)、乙酸钠(2.01g,24.5mmol)、乙腈(50mL)，氮气氛下，室温反应3h。减压浓缩，残余物中加入EA(50mL)，并用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并在真空下浓缩，残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝3:1),得到2.8g白色固体的标题产物。收率：51.7％。

LCMS：m/z 355.1(M+H)⁺。

步骤2：6-溴-8氟-2甲基-3-(丙-1-烯-2基)咪唑并[1,2-a]吡啶(2b)的制备

于室温，反应瓶中加入6-溴-8-氟-3-碘-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(2a)(1.17g,3.32mmol)、异丙烯基硼酸频哪醇酯(557mg,3.31mmol)、碳酸铯(2.16g,6.64mmol)、Pd(dppf)Cl₂(227mg,0.31mmol)、1,4-二氧六环(10mL)和水(2mL)，氮气氛下，80℃反应1小时。将反应混合物冷却至室温并过滤，收集滤液并减压浓缩，残余物中加入EA(20mL)，并用饱和氯化钠水溶液(5mL)洗涤，有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并在真空下浓缩，残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝10:1)纯化，得到600mg白色固体的标题产物。收率：67.4％。

LCMS：m/z 269.1(M+H)⁺。

步骤3：8-氟-2-甲基-3-(丙基-1-烯-2-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(2c)的制备

于室温，反应瓶中加入6-溴-8氟-2甲基-3-(丙-1-烯-2基)咪唑并[1,2-a]吡啶(2b)(400mg,1.5mmol)、联硼酸频那醇酯(457mg,1.8mmol)、Pd(dppf)Cl₂(110mg,0.15mmmol)、AcOK(294mg,3.0mmol)和1,4-二氧六环(10mL)，氮气氛下，100℃搅拌12h。将反应混合物冷却至室温并过滤，收集滤液并减压浓缩，残余物中加入EA(10mL)，并用饱和氯化钠水溶液(5mL)洗涤，有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到474mg浅黄色固体的标题产物。收率：99.7％。

LCMS：m/z 317.9(M+H)⁺。

步骤4：6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-8-氟-2-甲基-3-(丙-1-烯-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(2d)的制备

于室温，反应瓶中加入8-氟-2-甲基-3-(丙基-1-烯-2-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(2c)(474mg,1.5mmol)、K₂CO₃(414mg,3.0mmol)、Pd(dppf)Cl₂(36.6mg,0.05mmol)、2,4-二氯-5-氟嘧啶(498mg,3.0mmol)、1,4-二氧六环(15mL)、H₂O(5mL)，氮气氛下，80℃搅拌反应过夜。将反应混合物冷却至室温并过滤，收集滤液并减压浓缩，残余物中加入EA(10mL)，并用饱和氯化钠水溶液(5mL)洗涤，有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并在真空下浓缩，残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝2:1)纯化，得到250mg白色固体的标题产物。收率：52.4％。

LCMS：m/z 321.0(M+H)⁺。

步骤5：(3S,4R)-4-(5-氟-4-(8-氟-2-甲基-3-(丙-1-烯-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-3-醇(2e)的制备

于室温，反应瓶中加入6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-8-氟-2-甲基-3-(丙-1-烯-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(2d)(112mg,0.292mmol)、(3S,4R)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-醇盐酸盐(51.6mg,0.33mmol)、DIEA(129mg,1.0mmol)和NMP(3mL)，120℃搅拌40h。冷却至室温，加入EA(30mL)、水(15mL)，有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并在真空下浓缩，残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝20％-80％)纯化，得到100mg白色固体的标题产物。收率：71.4％。

LCMS：m/z 402.2(M+H)⁺。

步骤6：5-氟-4-(8-氟-3-异丙基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基氨基)四氢吡喃-3-醇(2)的制备

于室温，反应瓶中加入(3S,4R)-4-(5-氟-4-(8-氟-2-甲基-3-(丙-1-烯-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-3-醇(2e)(100mg,0.2mmol)、钯碳(20mg)和甲醇(10mL)，氢气氛下，室温搅拌10h。过滤并收集母液，减压浓缩，加入EA(10mL)、水(5mL)，有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并在真空下浓缩，残余物用制备液相色谱法分离(色谱柱型号：Daisogei30mm*250mm，C18，10um，100A，流动相：乙腈/水，梯度：30％-80％)，得到50mg白色固体的标题产物，收率：61.9％。

LCMS：m/z 404.2(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.70(s,1H),8.24(d,J＝3.7Hz,1H),7.64(d,J＝11.5Hz,1H),5.33(d,J＝6.1Hz,1H),4.10(dd,J＝11.4,4.7Hz,1H),4.01(dd,J＝11.6,3.8Hz,1H),3.89(dt,J＝10.8,8.4Hz,1H),3.68(td,J＝9.4,4.9Hz,1H),3.51(td,J＝11.8,1.9Hz,1H),3.41(dt,J＝14.2,7.1Hz,1H),3.25(dd,J＝11.2,9.9Hz,1H),2.55(s,3H),2.14-2.06(m,1H),1.72(ddd,J＝24.5,11.9,4.7Hz,1H),1.47(d,J＝7.1Hz,6H)。

实施例3：(3S,4R)-4-((5-氟-4-(8-氟-2-甲基-3-(噻吩-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-3-醇(3)的制备

与实施例2中化合物2e的制备方法相同，除了用噻吩-3-硼酸代替异丙烯基硼酸频哪醇酯，制得标题化合物3。

LCMS:m/z 444.19[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(s,1H),8.45(d,J＝3.9Hz,1H),8.07(m,2H),7.55(m,1H),7.28(d,J＝7.8Hz,1H),6.97(dd,J＝1.9,0.9Hz,1H),4.92(s,1H),3.87-3.76(m,3H),3.54-3.45(m,1H),3.37-3.32(m,1H),3.12-3.02(m,1H),2.44(s,3H),1.97(d,J＝13.1Hz,1H),1.53-1.40(m,1H)。

实施例4：(3S,4R)-4-((5-氟-4-(8-氟-3-(呋喃-3-基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-3-醇(4)的制备。

与实施例3的制备方法相同，除了用呋喃-3-基硼酸代替步骤1中的噻吩-3-基硼酸，制得标题化合物4。

LCMS：m/z 489.2(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(s,1H),8.45(d,J＝3.9Hz,1H),8.23(t,J＝1.2Hz,1H),8.01(t,J＝1.7Hz,1H),7.73(dd,J＝12.2,1.3Hz,1H),7.28(d,J＝7.8Hz,1H),6.97(dd,J＝1.9,0.9Hz,1H),4.92(s,1H),3.87-3.76(m,3H),3.54-3.45(m,1H),3.37-3.32(m,1H),3.12-3.02(m,1H),2.44(s,3H),1.97(d,J＝13.1Hz,1H),1.53-1.40(m,1H)。

实施例5：(3S,4R)-4-((5-氯-4-(8-氟-3-异丙基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-3-醇(5)的制备

与实施例2的制备方法相同，除了用2,4,5-三氯嘧啶代替步骤4中的2,4-二氯-5-氟嘧啶，制得标题化合物5。

LCMS：m/z 420.15[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.30(s,1H),8.24(d,J＝3.7Hz,1H),7.64(d,J＝11.5Hz,1H),5.33(d,J＝6.1Hz,1H),4.10(dd,J＝11.4,4.7Hz,1H),4.01(dd,J＝11.6,3.8Hz,1H),3.89(dt,J＝10.8,8.4Hz,1H),3.68(td,J＝9.4,4.9Hz,1H),3.51(td,J＝11.8,1.9Hz,1H),3.41(dt,J＝14.2,7.1Hz,1H),3.25(dd,J＝11.2,9.9Hz,1H),2.55(s,3H),2.14-2.06(m,1H),1.72(ddd,J＝24.5,11.9,4.7Hz,1H),1.47(d,J＝7.1Hz,6H)。

实施例6：(3S,4R)-4-((4-(8-氯-3-异丙基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-3-醇(6)的制备

与实施例2的制备方法相同，除了用5-溴-3-氯吡啶-2-胺代替5-溴-3-氟吡啶-2-胺，制得标题化合物6。

LCMS：m/z 420.15[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.70(s,1H),8.64(d,J＝3.7Hz,1H),7.94(d,J＝11.5Hz,1H),5.33(d,J＝6.1Hz,1H),4.10(dd,J＝11.4,4.7Hz,1H),4.01(dd,J＝11.6,3.8Hz,1H),3.89(dt,J＝10.8,8.4Hz,1H),3.68(td,J＝9.4,4.9Hz,1H),3.51(td,J＝11.8,1.9Hz,1H),3.41(dt,J＝14.2,7.1Hz,1H),3.25(dd,J＝11.2,9.9Hz,1H),2.55(s,3H),2.14-2.06(m,1H),1.72(ddd,J＝24.5,11.9,4.7Hz,1H),1.47(d,J＝7.1Hz,6H)。

实施例7：(3S,4R)-4-((5-氯-4-(8-氯-3-异丙基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-3-醇(7)的制备

与实施例2的制备方法相同，除了用5-溴-3-氯吡啶-2-胺代替5-溴-3-氟吡啶-2-胺和用2,4,5-三氯嘧啶代替2,4-二氯-5-氟嘧啶，制得标题化合物7。

LCMS：m/z 436.12[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.64(d,J＝3.7Hz,1H),δ8.30(s,1H),7.94(d,J＝11.5Hz,1H),5.33(d,J＝6.1Hz,1H),4.10(dd,J＝11.4,4.7Hz,1H),4.01(dd,J＝11.6,3.8Hz,1H),3.89(dt,J＝10.8,8.4Hz,1H),3.68(td,J＝9.4,4.9Hz,1H),3.51(td,J＝11.8,1.9Hz,1H),3.41(dt,J＝14.2,7.1Hz,1H),3.25(dd,J＝11.2,9.9Hz,1H),2.55(s,3H),2.14-2.06(m,1H),1.72(ddd,J＝24.5,11.9,4.7Hz,1H),1.47(d,J＝7.1Hz,6H)。

实施例8：8-氟-6-(5-氟-2-(((3S,4R)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-N,N,3-三甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(8)的制备

步骤1：6-溴-8-氟-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(8a)的制备

于室温，反应瓶中加入5-溴-3-氟吡啶-2-胺(1.00g,5.24mmol)、3-溴-2-氧代丁酸乙酯(2.19g,10.48mmol)和无水乙醇(15mL)，80℃搅拌反应过夜。反应结束后减压浓缩，残余物中加入乙酸乙酯(100mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)，有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并在真空下浓缩，残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝0-50％)纯化，得到1.13g淡黄色固体的标题产物，收率71.9％。

LCMS：m/z 301.0[M+H]⁺。

步骤2：6-溴-8-氟-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸(8b)的制备

于室温，反应瓶中加入6-溴-8-氟-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(8a)(1.07g,3.57mmol)、氢氧化锂(600mg,14.28mmol)、甲醇(10mL)和水(2mL)，50℃搅拌反应2h。反应结束后，减压浓缩，调pH＝7-8，加入乙酸乙酯(20mL)，有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到227mg黄色固体的标题粗产物。

LCMS：m/z 273.0[M+H]⁺。

步骤3：6-溴-8-氟-N,N,3-三甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(8c)的制备

于室温，反应瓶中加入6-溴-8-氟-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸(8b)(227mg,0.84mmol)、二甲胺盐酸盐(71.9mg,0.88mmol)、DIEA(217mg,1.68mmol)、HATU(335mg,0.88mmol)、DCM(5mL)加到反应瓶中，室温搅拌反应过夜。反应结束后加入DCM(10mL)和水(5mL)，有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并在真空下浓缩，残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝0-100％)纯化，得到244mg淡黄色固体的标题产物，收率92.7％。

LCMS：m/z 300.0[M+H]⁺。

步骤4：8-氟-N,N,3-三甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(8d)的制备

于室温，反应瓶中加入6-溴-8-氟-N,N,3-三甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(8c)(244mg,0.81mmol)、联硼酸频那醇酯(247mg,0.97mmol)、醋酸钾(159mg,1.62mmol)、Pd(dppf)Cl₂(30.0mg,0.041mmol)、1,4-二氧六环(5mL)，氮气氛下，100℃搅拌反应过夜。反应结束后减压浓缩，残余物中加入乙酸乙酯(10mL)和水(5mL)，有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到280mg淡黄色固体的标题产物。

LCMS：m/z 348.2[M+H]⁺。

步骤5：6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-8-氟-N,N,3-三甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(8e)的制备

于室温，反应瓶中加入8-氟-N,N,3-三甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(8d)(280mg,0.81mmol)、2,4-二氯-5-氟嘧啶(161mg,0.97mmol)、Pd(dppf)Cl₂(30.0mg,0.041mmol)、碳酸钾(335.3mg,2.43mmol)、1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)，氮气氛下，80℃搅拌反应过夜。反应结束后减压浓缩，残余物中加入乙酸乙酯(10mL)和水(5mL)，有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到118mg淡黄色固体的标题产物，收率41.5％。

LCMS：m/z 352.1[M+H]⁺。

步骤6：8-氟-6-(5-氟-2-((3S,4R)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-烷基)-N,N,3-三甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(8)的制备

于室温，反应瓶中加入6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-8-氟-N,N,3-三甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(8e)(100mg,0.29mmol)、(3S,4R)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-醇盐酸盐(44.4mg,0.29mmol)、DIEA(75.0mg,0.58mmol)和NMP(2mL)，120℃搅拌反应40h。冷却至室温后，加入乙酸乙酯(20mL)、水(5mL)，有机相经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并在真空下浓缩，残余物用制备液相色谱法分离(色谱柱型号：Daisogei 30mm*250mm，C18，10um，100A，流动相：乙腈/水，梯度：30％-80％)，得45mg浅黄色固体标题化合物8，收率22.4％。

LCMS：m/z 433.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.71(d,J＝0.8Hz,1H),8.50(d,J＝3.6Hz,1H),7.77(d,J＝12.4Hz,1H),7.32(d,J＝7.8Hz,1H),5.85(d,J＝8.3Hz,1H),4.93(d,J＝5.1Hz,1H),3.83(dd,J＝10.9,5.0Hz,3H),3.62-3.46(m,1H),3.22(d,J＝11.1Hz,3H),3.15-2.98(m,4H),2.62(s,3H),1.99(d,J＝11.0Hz,1H),1.59-1.42(m,1H)。

实施例9：1-(8-氟-6-(5-氟-2-(((3S,4R)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙烷-1-酮(9)的制备

步骤1：6-溴-8-氟-N-甲氧基-N,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(9a)的制备

于室温，反应瓶中加入6-溴-8-氟-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸(8b)(1.55g,6.03mmol)、二甲羟胺盐酸盐(1.18g,12.06mmol)、DIEA(1.56g,12.06mmol)、HATU(2.41g,6.33mmol)和二氯甲烷(15mL)，室温搅拌反应过夜。反应结束后减压浓缩，残余物中加入二氯甲烷(20mL)和水(10mL)，有机相经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并在真空下浓缩，残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝0-50％)纯化，得到1.20g淡黄色固体的标题产物，收率63.2％。

LCMS：m/z 316.0[M+H]⁺。

步骤2：1-(6-溴-8-氟-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙烷-1-酮(9b)的制备

于室温，反应瓶中加入6-溴-8-氟-N-甲氧基-N,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(9a)(1.20g,3.80mmol)、无水四氢呋喃(12mL)，氮气氛下，降温至0℃，缓慢加入甲基溴化镁溶液(3.80mL,11.4mmol)，搅拌反应过夜。反应结束后，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，过滤，滤液浓缩，加入乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)并分离有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压凝缩，残余物使用柱层析法(PE:EA＝0-50％)纯化，得到220mg白色固体的标题产物，收率21.4％。

LCMS：m/z 271.0[M+H]⁺。

步骤3：1-(8-氟-3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙烷-1-酮(9c)的制备

于室温，反应瓶中加入1-(6-溴-8-氟-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙烷-1-酮(9b)(220mg,0.81mmol)、联硼酸频那醇酯(247mg,0.81mmol)、醋酸钾(159mg,1.62mmol)、Pd(dppf)Cl₂(58.5mg,0.08mmol)、1,4-二氧六环(5mL)，氮气氛下，100℃搅拌反应过夜。反应结束后减压浓缩，残余物中加入乙酸乙酯(10mL)和水(5mL)，有机相干燥浓缩，得到153mg淡黄色固体的标题产物。

LCMS：m/z 319.2[M+H]⁺。

步骤4：1-(6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-8-氟-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙烷-1-酮(9d)的制备

于室温，反应瓶中加入1-(8-氟-3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙烷-1-酮(9c)(152.7mg,0.48mmol)、2,4-二氯-5-氟嘧啶(95.6mg,0.58mmol)、Pd(dppf)Cl₂(35.1mg,0.048mmol)、碳酸钾(198.7mg,1.44mmol)、1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)，氮气氛下，80℃搅拌反应过夜。反应结束后减压浓缩，残余物中加入乙酸乙酯(10mL)和水(5mL)，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压凝缩，残余物使用柱层析法(PE:EA＝0-50％)纯化，得到95.4mg淡黄色固体的标题产物，收率37.6％。

LCMS：m/z 380.1[M+H]⁺。

步骤5：1-(8-氟-6-(5-氟-2-(((3S,4R)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙烷-1-酮(9)的制备

于室温，反应瓶中加入1-(6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-8-氟-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙烷-1-酮(9d)(95.4mg,0.30mmol)、(3S,4R)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-醇盐酸盐(45.93mg,0.30mmol)、DIEA(77.5mg,0.60mmol)和NMP(2mL)，120℃搅拌反应40h。冷却至室温后，加入乙酸乙酯(20mL)、水(5mL)，有机相经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物用制备液相色谱法分离(色谱柱型号：Daisogei30mm*250mm，C18，10um，100A，流动相：乙腈/水，梯度：30％-80％)，得4.5mg浅黄色固体标题化合物9，收率3.71％。

LCMS：m/z 404.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(s,1H),8.28(d,J＝3.1Hz,1H),7.75(d,J＝11.5Hz,1H),6.27(d,J＝5.9Hz,1H),5.32(d,J＝4.5Hz,1H),4.09(dd,J＝11.4,4.6Hz,1H),4.01(d,J＝9.8Hz,1H),3.90(s,1H),3.74-3.57(m,1H),3.51(t,J＝11.1Hz,1H),3.25(t,J＝10.5Hz,1H),3.11(s,1H),2.87(s,3H),2.78(s,3H),2.11(d,J＝12.5Hz,1H)。

实施例10：(3S,4R)-4-((5-氟-4-(8-氟-2-(1-羟乙基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-3-醇(10)的制备

步骤1：1-(6-溴-8-氟-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基-1-醇(10a)的制备

于室温，反应瓶中加入1-(6-溴-8-氟-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙烷-1-酮(9b)(270mg,1.0mmol)、THF(5mL)，降至0℃，缓慢加入NaBH₄(76mg,2.0mmol)，室温搅拌反应过夜。加入水(5mL)淬灭反应，加入乙酸乙酯(20mL)，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压凝缩，残余物使用柱层析法(PE:EA＝0-100％)纯化，得到200mg淡黄色固体的标题产物，收率73.5％。

LCMS：m/z 273.0[M+H]⁺。

余下步骤与实施例9相同，除了用1-(6-溴-8-氟-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基-1-醇(10a)代替步骤3中的1-(6-溴-8-氟-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙烷-1-酮(9b)，制得标题化合物10。

LCMS：m/z 406.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(s,1H),8.28(d,J＝3.1Hz,1H),7.75(d,J＝11.5Hz,1H),6.27(d,J＝5.9Hz,1H),5.32(d,J＝4.5Hz,1H),5.08(s,1H),4.77(m,1H),4.09(dd,J＝11.4,4.6Hz,1H),4.01(d,J＝9.8Hz,1H),3.90(s,1H),3.74-3.57(m,1H),3.51(t,J＝11.1Hz,1H),3.25(t,J＝10.5Hz,1H),3.11(s,1H),2.87(s,3H),1.99(s,3H),2.11(d,J＝12.5Hz,1H)。

实施例11：(3S,4R)-4-((5-氟-4-(8-氟-2-(2-羟基丙烷-2-基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-3-醇(11)的制备

步骤1：2-(6-溴-8-氟-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)丙醇(11a)的制备于室温，反应瓶中加入1-(6-溴-8-氟-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙烷-1-酮(9b)(270mg,1.0mmol)、THF(5mL)，降至0℃，缓慢加入甲基溴化镁(1mL,3.0mmol)，室温搅拌反应过夜。加入饱和氯化铵水溶液(5mL)淬灭反应，加入乙酸乙酯(20mL)，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压凝缩，残余物使用柱层析法(PE:EA＝0-100％)纯化，得到210mg淡黄色固体的标题产物，收率73.2％。

LCMS:m/z 287.0[M+H]⁺。

余下步骤与实施例9相同，除了用2-(6-溴-8-氟-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)丙醇(11a)代替步骤3中的1-(6-溴-8-氟-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙烷-1-酮(9b)，制得标题化合物11。

LCMS：m/z 420.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(s,1H),8.28(d,J＝3.1Hz,1H),7.75(d,J＝11.5Hz,1H),6.27(d,J＝5.9Hz,1H),5.32(d,J＝4.5Hz,1H),4.77(m,1H),4.09(dd,J＝11.4,4.6Hz,1H),4.01(d,J＝9.8Hz,1H),3.90(s,1H),3.74-3.57(m,1H),3.51(t,J＝11.1Hz,1H),3.25(t,J＝10.5Hz,1H),3.11(s,1H),2.87(s,3H),1.99(s,6H),2.11(d,J＝12.5Hz,1H)。

实施例12：1-(8-氟-6-(5-氟-2-(((3S,4R)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-3-(丙基-1-烯-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙烷-1-酮(12)的制备

与实施例2的制备方法相同，除了用1-溴丁烷-2,3-二酮代替1-溴丙-2-酮，制得标题化合物12。

LCMS：m/z 430.16[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.70(s,1H),8.24(d,J＝3.7Hz,1H),7.64(d,J＝11.5Hz,1H),5.33(d,J＝6.1Hz,1H),5.30(m,1H),4.90(s,1H),4.10(dd,J＝11.4,4.7Hz,1H),4.01(dd,J＝11.6,3.8Hz,1H),3.89(dt,J＝10.8,8.4Hz,1H),3.68(td,J＝9.4,4.9Hz,1H),3.51(td,J＝11.8,1.9Hz,1H),3.41(dt,J＝14.2,7.1Hz,1H),3.25(dd,J＝11.2,9.9Hz,1H),2.10(s,3H),2.14-2.06(m,1H),1.72(ddd,J＝24.5,11.9,4.7Hz,1H),1.47(s,3H)。

实施例13：(3S,4R)-4-((5-氟-4-(8-氟-2-(1-羟乙基)-3-异丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-3-醇(13)的制备

与实施例10的制备方法相同，除了用化合物12c代替化合物9b，制得(3S,4R)-4-((5-氟-4-(8-氟-2-(1-羟基乙基)-3-(丙-1-烯-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-3-醇(13d)。

于室温，圆底烧瓶装入化合物13d(80mg,0.16mmol)、PtO2(15mg,20％wt)和甲醇(10mL)。在室温，氢气氛下，将反应混合物常温搅拌10h。反应液冷却至室温后，加入EtOAc(20mL)和水(5mL)。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物用制备液相色谱法分离(色谱柱型号：Daisogei30mm*250mm，C18，10um，100A，流动相：乙腈/水，梯度：30％-80％)，得到白色固体的化合物13(1.5mg，收率1.5％)。

LCMS：m/z 434.10[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.70(s,1H),8.24(d,J＝3.7Hz,1H),7.64(d,J＝11.5Hz,1H),5.33(d,J＝6.1Hz,1H),5.20(s,1H),4.99(m,1H),4.10(dd,J＝11.4,4.7Hz,1H),4.01(dd,J＝11.6,3.8Hz,1H),3.89(dt,J＝10.8,8.4Hz,1H),3.68(td,J＝9.4,4.9Hz,1H),3.51(td,J＝11.8,1.9Hz,1H),3.41(dt,J＝14.2,7.1Hz,1H),3.25(dd,J＝11.2,9.9Hz,1H),2.14-2.06(m,1H),1.99(s,3H),1.72(ddd,J＝24.5,11.9,4.7Hz,1H),1.47(d,J＝7.1Hz,6H)。

实施例14：(3S,4R)-4-((5-氟-4-(8-氟-2-(2-羟基丙烷-2-基)-3-(丙基-1-烯-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-3-醇(14)的制备

与实施例11的制备方法相同，除了用1-(6-溴-8-氟-3-(丙-1-烯-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙烷-1-酮(12c)代替步骤1中的1-(6-溴-8-氟-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙烷-1-酮(9b)，制得标题化合物14。

LCMS：m/z 446.20[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.55(s,1H),8.24(d,J＝3.7Hz,1H),7.69(d,J＝11.5Hz,1H),5.76(s,1H),5.34(s,2H),4.09(dd,J＝11.4,4.8Hz,1H),4.01(dd,J＝11.7,3.5Hz,1H),3.87(dt,J＝10.8,8.2Hz,1H),3.66(td,J＝9.4,4.9Hz,1H),3.50(td,J＝11.7,1.9Hz,1H),3.24(dd,J＝11.2,9.9Hz,1H),2.17(s,3H),2.10(m,1H),1.72(dd,J＝12.8,4.6Hz,1H),1.99(s,6H)。

实施例15：(3S,4R)-4-((4-(2-(叔丁基)-8-氟-3-(丙基-1-烯-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-3-醇(15)的制备

与实施例2的制备方法相同，除了用1-溴-3,3-二甲基-2-丁酮代替1-溴丙-2-酮，制得标题化合物15。

LCMS：m/z 444.10[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.50(s,1H),8.23(d,J＝2.6Hz,1H),7.68(d,J＝11.6Hz,1H),5.76(s,1H),5.34(s,1H),5.30(d,J＝5.7Hz,1H),4.09(dd,J＝11.3,4.8Hz,1H),4.00(dd,J＝11.7,3.6Hz,1H),3.86(d,J＝4.4Hz,1H),3.66(td,J＝9.4,4.9Hz,1H),3.50(dd,J＝11.8,9.9Hz,1H),3.23(dd,J＝11.2,9.9Hz,1H),2.10(m,4H),1.72(ddd,J＝24.3,11.9,4.6Hz,1H),1.48(d,J＝6.6Hz,9H)。

实施例16：1-(8-氟-6-(5-氟-2-(((3S,4R)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙烷-1-酮(16)的制备

与实施例3的制备方法相同，除了用1-溴丁烷-2,3-二酮代替溴丙酮,用(1-甲基-1H-吡唑-4-频哪醇硼酸酯代替噻吩3-硼酸，制得标题化合物16。

LCMS:m/z 470.17[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(s,1H),8.45(d,J＝3.9Hz,1H),8.07(m,2H),7.28(d,J＝7.8Hz,1H),6.97(dd,J＝1.9,0.9Hz,1H),4.92(s,1H),3.92(s,3H),3.87-3.76(m,3H),3.54-3.45(m,1H),3.37-3.32(m,1H),3.12-3.02(m,1H),2.10(s,3H),1.97(d,J＝13.1Hz,1H),1.53-1.40(m,1H)。

实施例17：1-(8-氟-6-(5-氟-2-(((3S,4R)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-3-(呋喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙烷-1-酮(17)的制备

与实施例16的制备方法相同，除了用3-呋喃硼酸代替(1-甲基-1H-吡唑-4-频哪醇硼酸酯，制得标题化合物17。

LCMS：m/z 456.10[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(s,1H),8.45(d,J＝3.9Hz,1H),8.23(t,J＝1.2Hz,1H),8.01(t,J＝1.7Hz,1H),7.73(dd,J＝12.2,1.3Hz,1H),7.28(d,J＝7.8Hz,1H),6.97(dd,J＝1.9,0.9Hz,1H),4.92(s,1H),3.87-3.76(m,3H),3.54-3.45(m,1H),3.37-3.32(m,1H),3.12-3.02(m,1H),2.10(s,3H),1.97(d,J＝13.1Hz,1H),1.53-1.40(m,1H)。

实施例18：(3S,4R)-4-((5-氟-4-(8-氟-3-(呋喃-3-基)-2-(1-羟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-3-醇(18)的制备

与实施例10的制备方法相同，除了用1-(6-溴-8-氟-3-(呋喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙烷-1-酮(17a)代替步骤1中的1-(6-溴-8-氟-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙烷-1-酮(9b)，制得标题化合物18。

LCMS：m/z 458.19[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(s,1H),8.45(d,J＝3.9Hz,1H),8.23(t,J＝1.2Hz,1H),8.01(t,J＝1.7Hz,1H),7.73(dd,J＝12.2,1.3Hz,1H),7.28(d,J＝7.8Hz,1H),6.97(dd,J＝1.9,0.9Hz,1H),5.21(s,1H),4.99(m,1H),4.92(s,1H),3.87-3.76(m,3H),3.54-3.45(m,1H),3.37-3.32(m,1H),3.12-3.02(m,1H),1.99(s,3H),1.97(d,J＝13.1Hz,1H),1.53-1.40(m,1H)。

实施例19：(3S,4R)-4-((5-氟-4-(8-氟-3-(呋喃-3-基)-2-(2-羟基丙烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-3-醇(19)的制备

与实施例11的制备方法相同，除了用1-(6-溴-8-氟-3-(呋喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙烷-1-酮(17a)代替步骤1中的1-(6-溴-8-氟-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙烷-1-酮(9b)，制得标题化合物19。

LCMS：m/z 472.22[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(s,1H),8.45(d,J＝3.9Hz,1H),8.23(t,J＝1.2Hz,1H),8.01(t,J＝1.7Hz,1H),7.73(dd,J＝12.2,1.3Hz,1H),7.28(d,J＝7.8Hz,1H),6.97(dd,J＝1.9,0.9Hz,1H),5.21(s,1H),4.92(s,1H),3.87-3.76(m,3H),3.54-3.45(m,1H),3.37-3.32(m,1H),3.12-3.02(m,1H),1.99(s,6H),1.97(d,J＝13.1Hz,1H),1.53-1.40(m,1H)。

实施例20：1-(8-氟-6-(5-氟-2-(((3S,4R)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-3-(噻吩-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙烷-1-酮(20)的制备

与实施例16的制备方法相同，除了用3-噻吩硼酸代替(1-甲基-1H-吡唑-4-频哪醇硼酸酯，制得标题化合物20。

LCMS：m/z 472.22[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(s,1H),8.45(d,J＝3.9Hz,1H),8.07(m,2H),7.55(m,1H),7.28(d,J＝7.8Hz,1H),6.97(dd,J＝1.9,0.9Hz,1H),4.92(s,1H),3.87-3.76(m,3H),3.54-3.45(m,1H),3.37-3.32(m,1H),3.12-3.02(m,1H),2.10(s,3H),1.97(d,J＝13.1Hz,1H),1.53-1.40(m,1H)。

实施例21：(3S,4R)-4-((5-氟-4-(8-氟-2-(1-羟乙基)-3-(噻吩-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-3-醇(21)的制备

与实施例10的制备方法相同，除了用1-(6-溴-8-氟-3-(噻吩-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙烷-1-酮(20a)代替1-(6-溴-8-氟-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙烷-1-酮(9b)，制得标题化合物21。

LCMS：m/z 474.13[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(s,1H),8.45(d,J＝3.9Hz,1H),8.07(m,2H),7.55(m,1H),7.28(d,J＝7.8Hz,1H),6.97(dd,J＝1.9,0.9Hz,1H),5.20(s,1H),4.99(m,1H),4.92(s,1H),3.87-3.76(m,3H),3.54-3.45(m,1H),3.37-3.32(m,1H),3.12-3.02(m,1H),1.99(s,3H),1.97(d,J＝13.1Hz,1H),1.53-1.40(m,1H)。

实施例22：(3S,4R)-4-((5-氟-4-(8-氟-2-(2-羟基丙烷-2-基)-3-(噻吩-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-3-醇(22)的制备

与实施例11的制备方法相同，除了用1-(6-溴-8-氟-3-(噻吩-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙烷-1-酮(20a)代替1-(6-溴-8-氟-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙烷-1-酮(9b)，制得标题化合物22。

LCMS:m/z 488.15[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(s,1H),8.45(d,J＝3.9Hz,1H),8.07(m,2H),7.55(m,1H),7.28(d,J＝7.8Hz,1H),6.97(dd,J＝1.9,0.9Hz,1H),5.20(s,1H),4.92(s,1H),3.87-3.76(m,3H),3.54-3.45(m,1H),3.37-3.32(m,1H),3.12-3.02(m,1H),1.99(s,6H),1.97(d,J＝13.1Hz,1H),1.53-1.40(m,1H)。

实施例23：1-(8-氟-6-(5-氟-2-(((3S,4R)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙烷-1-酮(23)的制备

与实施例1的制备方法相同，除了用3-氯戊烷-2,4-二酮代替步骤1中的1-溴丙-2-酮，制得标题化合物23。

LCMS：m/z 404.2(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ10.39(s,1H),8.27(s,1H),7.93(d,J＝11.0Hz,1H),5.37(d,J＝5.2Hz,1H),4.09(dd,J＝11.4,4.6Hz,1H),4.03–3.85(m,2H),3.68(td,J＝9.1,4.8Hz,1H),3.55(t,J＝11.1Hz,1H),3.30(t,J＝10.3Hz,1H),2.86(s,3H),2.68(s,3H),2.14(d,J＝12.8Hz,1H),1.71(ddd,J＝24.4,11.5,4.6Hz,1H)。

实施例24：(3S,4R)-4-((5-氟-4-(8-氟-3-(1-羟乙基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-3-醇(24)的制备

于室温，反应瓶中加入1-(8-氟-6-(5-氟-2-((3S,4R)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)乙烷-1-酮(23)(40.0mg,0.1mmol)、甲醇(3mL)，在室温加入硼氢化钠(8.0mg,0.20mmol)，室温搅拌6h。加入水(5mL)淬灭反应，加入EA(20mL)，有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用制备液相色谱法分离(色谱柱型号：Daisogei30mm*250mm，C18，10um，100A，流动相：乙腈/水，梯度：30％-80％)，得到白色固体34mg，收率为85.4％。

LCMS：m/z 406.2(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.22(s,1H),8.47(d,J＝3.9Hz,1H),7.71(d,J＝12.4Hz,1H),7.27(d,J＝7.7Hz,1H),5.31(q,J＝6.7Hz,1H),3.83(dd,J＝10.6,4.7Hz,4H),3.58-3.43(m,5H),3.07(t,J＝10.3Hz,2H),2.40(s,3H),1.99(s,2H),1.51(ddd,J＝15.7,9.9,3.7Hz,5H)。

实施例25：1-(8-氟-6-(5-氟-2-(((3S,4R)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-异丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-甲基丙烷-1-酮(25)的制备

与实施例1的制备方法相同，除了用4-溴-2,6-二甲基庚烷-3,5-二酮代替步骤1中的1-溴丙-2-酮，制得标题化合物25。

LCMS：m/z 460.20(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ10.46(s,1H),8.25(d,J＝3.7Hz,1H),7.91(dd,J＝11.1,1.2Hz,1H),5.53(s,1H),4.08(dd,J＝11.4,4.7Hz,1H),3.99(m,2H),3.67(m,2H),3.50(ddd,J＝20.3,18.1,9.1Hz,2H),3.30(m,1H),2.75(s,1H),2.15(d,J＝12.2Hz,1H),1.71(m,1H),1.51(dd,J＝6.7,1.5Hz,6H),1.31(d,J＝6.8Hz,6H)。

实施例26：(3S,4R)-4-((5-氟-4-(8-氟-3-(1-羟基-2-甲基丙基)-2-异丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-3-醇(26)的制备

与实施例10的制备方法相同，除了用1-(6-溴-8-氟-2-异丙基嘧啶并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-甲基丙烷-1-酮(25a)代替1-(6-溴-8-氟-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙烷-1-酮(9b)，制得标题化合物26。

LCMS：m/z 462.20(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.21(d,J＝11.9Hz,1H),8.22(d,J＝3.4Hz,1H),7.62(d,J＝11.6Hz,1H),5.34(d,J＝5.6Hz,1H),4.83(dd,J＝9.3,1.7Hz,1H),4.07(m,1H),3.98(d,J＝11.7Hz,1H),3.85(d,J＝4.5Hz,1H),3.67(td,J＝9.3,4.8Hz,1H),3.50(dd,J＝11.7,9.9Hz,1H),3.25(t,J＝10.5Hz,1H),3.13(dt,J＝13.6,6.8Hz,1H),2.37(dt,J＝19.9,6.6Hz,1H),2.10(d,J＝10.8Hz,1H),1.71(dt,J＝11.4,7.7Hz,1H),1.37(dd,J＝9.1,6.9Hz,6H),1.23(dd,J＝6.4,2.2Hz,3H),0.74(d,J＝6.7Hz,3H)。

实施例27：(3S,4R)-4-((5-氟-4-(8-氟-3-(2-羟基-3-甲基丁-2-基)-2-异丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-3-醇(27)的制备

步骤1：2-(6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-8-氟-2-异丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-甲基丁醇(27a)的制备

于室温，将1-(6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-8-氟-2-异丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-甲基丙烷-1-酮(25c)(248mg,0.65mmol)、THF(5mL)加入反应瓶中，冷却至0-5℃，逐滴加入MeMgBr(0.65mL,1.96mmol)，室温反应5h。将反应物冷却至室温，加入饱和NH₄Cl溶液，淬灭剩余的甲基格氏试剂，随后用EA(3x20mL)萃取。将合并的有机层经MgSO₄干燥，过滤，浓缩。残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝2:1)纯化，得到白色固体100mg。收率为78.7％。

LCMS：m/z 395.10(M+H)⁺。

步骤2：(3S,4R)-4-((5-氟-4-(8-氟-3-(2-羟基-3-甲基丁-2-基)-2-异丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基]氨基)四氢-2H-吡喃-3-醇(27)的制备

于室温，反应瓶中加入2-(6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-8-氟-2-异丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-甲基丁醇(27a)(70mg,0.18mmol)、(3S,4R)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-醇盐酸盐(55.4mg,0.36mmol)、DIEA(129mg,1.0mmol)和NMP(3mL)，120℃搅拌40h。冷却至室温，加入EA(30mL)、水(15mL)，有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并在真空下浓缩，残余物用制备液相色谱法分离(色谱柱型号：Daisogei30mm*250mm，C18，10um，100A，流动相：乙腈/水，梯度：30％-80％)，得到11mg白色固体的标题化合物27，收率：12.9％。

LCMS：m/z 476.20(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.71(s,1H),8.20(d,J＝3.7Hz,1H),7.55(d,J＝11.6Hz,1H),5.29(d,J＝5.8Hz,1H),4.08(dd,J＝11.4,4.4Hz,1H),3.99(d,J＝11.8Hz,1H),3.84(d,J＝4.6Hz,1H),3.68(td,J＝9.1,4.6Hz,1H),3.50(m,1H),3.29(m,2H),2.40(dd,J＝13.3,6.7Hz,1H),2.10(m,1H),1.80(s,3H),1.73(dd,J＝12.8,4.6Hz,1H),1.39(m,6H),1.26(s,1H),1.05(d,J＝6.7Hz,3H),0.86(d,J＝6.8Hz,3H)。

实施例28：(3S,4R)-4-((5-氟-4-(8-氟-2,3-二异丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-3-醇(28)的制备

与实施例2的制备方法相同，除了用1-溴-3-甲基丁-2-酮代替1-溴丙-2-酮，制得标题化合物28。

LCMS：m/z 432.20(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.59(s,1H),8.24(d,J＝2.8Hz,1H),7.65(d,J＝11.7Hz,1H),5.32(d,J＝6.0Hz,1H),4.09(dd,J＝11.3,4.8Hz,1H),4.01(dd,J＝11.6,3.8Hz,1H),3.87(dt,J＝10.8,7.9Hz,1H),3.67(td,J＝9.4,4.9Hz,1H),3.50(td,J＝11.8,2.1Hz,1H),3.21(ddd,J＝28.6,12.5,8.4Hz,2H),2.92(t,J＝7.5Hz,2H),2.11(m,1H),1.71(m,3H),1.40(d,J＝6.9Hz,6H),1.02(t,J＝7.3Hz,3H)。

实施例29：8-氟-6-(5-氟-2-((3S,4R)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-氨基)嘧啶-4-基)-3-异丙基-N,N-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(29)的制备

步骤1：6-溴-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(29a)的制备

于室温，反应瓶中加入5-溴-3-氟吡啶-2-胺(8.00g,42.1mmol)、3-溴-2-氧代丙酸乙酯(16.2g,83.8mmol)和无水乙醇(80mL)，80℃搅拌反应过夜。反应结束后减压浓缩，残余物加入乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)，将乙酸乙酯层用饱和碳酸氢钠溶液(30mL×3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压凝缩，残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂:石油醚:乙酸乙酯＝0-50％)纯化，得到6.41g淡黄色固体的标题产物，收率：53.24％。

LCMS：m/z 287.0[M+H]⁺。

步骤2：6-溴-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸(29b)的制备

于室温，反应瓶中加入6-溴-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(29a)(6.41g,24.8mmol)、氢氧化锂(4.17g,99.4mmol)、无水甲醇(50mL)和水(10mL)，50℃搅拌反应2h。反应结束后，降至室温，过滤，母液浓缩至干，1M稀盐酸调pH＝7-8，加入乙酸乙酯(100mL)并分离有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压凝缩，得到3.41g黄色固体的标题粗产物，收率53.2％。

LCMS：m/z 258.9[M+H]⁺。

步骤3：6-溴-8-氟-N,N,3-三甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(29c)的制备

于室温，反应瓶中加入6-溴-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸(29b)(680mg,2.64mmol)、二甲胺盐酸盐(226mg,2.77mmol)、DIEA(682mg,5.28mmol)、HATU(1.05g,2.77mmol)和DCM(10mL)，室温搅拌反应过夜。反应结束后加入DCM(50mL)和水(20mL)，将有机相用水洗涤(30mL×3)，有机相干燥浓缩，残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂:石油醚:乙酸乙酯＝0-100％)纯化，得到730mg淡黄色固体的标题产物，收率97.0％。

LCMS：m/z 286.0[M+H]⁺。

步骤4：6-溴-8-氟-3-碘-N,N-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(29d)的制备

于室温，反应瓶中加入6-溴-8-氟-N,N,3-三甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(29c)(730mg,2.56mmol)、NIS(605.2mg,2.69mmol)和无水甲醇(5mL)，70℃搅拌反应过夜。反应结束后加入饱和硫代硫酸钠溶液淬灭反应，减压浓缩，残余物中加入乙酸乙酯(10mL)和水(5mL)，并分离有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压凝缩，残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂:石油醚:乙酸乙酯＝0-50％)纯化，得到1.04g淡黄色固体的标题产物，收率98.0％。

LCMS：m/z 411.9[M+H]⁺。

步骤5：6-溴-8-氟-N,N-二甲基-3-(丙基-1-烯-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(29e)的制备

于室温，反应瓶中加入6-溴-8-氟-3-碘-N,N-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(29d)(1.04g,2.53mmol)、异丙烯基硼酸频哪醇酯(425mg,2.53mmol)、Pd(dppf)Cl₂(185mg,0.25mmol)、碳酸钾(699.3mg,5.06mmol)、1,4-二氧六环(10mL)和水(2mL)，氮气氛下，70℃搅拌反应12h。反应结束后降至室温，过滤并收集滤液，将滤液减压浓缩，残余物中加入乙酸乙酯(10mL)和水(5mL)，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压凝缩，残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂:石油醚:乙酸乙酯＝0-50％)纯化，得到540mg淡黄色固体的标题产物，收率65.7％。

LCMS：m/z 326.0[M+H]⁺。

步骤6：6-溴-8-氟-3-异丙基-N,N-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(29f)的制备

于室温，反应瓶中加入6-溴-8-氟-N,N-二甲基-3-(丙基-1-烯-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(29e)(540mg,1.66mmol)、二氧化铂(37.70mg,0.166mmol)和无水甲醇(10mL)，氢气氛下，室温搅拌反应过夜。反应完毕，用硅藻土过滤，收集滤液并浓缩，得到400mg绿色油状液体的标题产物，收率73.7％。

LCMS：m/z 328.0[M+H]⁺。

步骤7：8-氟-3-异丙基-N,N-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(29g)的制备

于室温，反应瓶中加入6-溴-8-氟-3-异丙基-N,N-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(29f)(400mg,1.22mmol)、联硼酸频那醇酯(371mg,1.46mmol)、醋酸钾(239mg,2.44mmol)、Pd(dppf)Cl₂(89.12mg,0.122mmol)和1,4-二氧六环(5mL)，氮气氛下，100℃搅拌反应过夜。反应结束后减压浓缩，残余物中加入乙酸乙酯(10mL)和水(5mL)，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到340mg淡黄色固体的标题产物，收率74.1％。

LCMS：m/z 376.2[M+H]⁺。

步骤8：6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-8-氟-3-异丙基-N,N-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(29h)的制备

于室温，反应瓶中加入8-氟-3-异丙基-N,N-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(29g)(340mg,0.91mmol)、2,4-二氯-5-氟嘧啶(182mg,1.09mmol)、Pd(dppf)Cl₂(66.5mg,0.091mmol)、碳酸钾(377mg,2.73mmol)、1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)，氮气氛下，80℃搅拌反应过夜。反应结束后减压浓缩，残余物中加入乙酸乙酯(10mL)和水(5mL)，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂:石油醚:乙酸乙酯＝0-100％)纯化，得到130mg淡黄色固体的标题产物，收率37.6％。

LCMS：m/z 380.1[M+H]⁺。

步骤9：8-氟-6-(5-氟-2-(((3S,4R)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-3-异丙基-N,N-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(29)的制备

于室温，反应瓶中加入6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-8-氟-3-异丙基-N,N-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(29h)(130mg,0.34mmol)、(3S,4R)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-醇盐酸盐(52.1mg,0.34mmol)、DIEA(87.9mg,0.68mmol)和NMP(2mL)，120℃搅拌反应40h。冷却至室温后，加入乙酸乙酯(20mL)、水(5mL)收集有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压凝缩，残余物用制备液相色谱法分离(色谱柱型号：Daisogei 30mm*250mm，C18，10um，100A，流动相：乙腈/水，梯度：30％-80％)，得51mg浅黄色固体标题化合物29，收率32.6％。

LCMS：m/z 461.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.87(d,J＝38.6Hz,1H),8.44(dd,J＝46.5,28.2Hz,1H),7.75(t,J＝14.8Hz,1H),7.36(dd,J＝32.9,9.7Hz,1H),4.93(d,J＝4.7Hz,1H),3.83(dd,J＝10.9,5.0Hz,3H),3.54(dt,J＝13.9,6.9Hz,2H),3.48-3.19(m,4H),2.96(d,J＝5.7Hz,3H),1.97(t,J＝21.7Hz,1H),1.50(ddd,J＝15.8,12.2,4.4Hz,1H),1.33(dd,J＝14.6,7.0Hz,6H)。

实施例30：1-(6-(5-氯-2-((3S,4R)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-氨基)嘧啶-4-基)-8-氟-2-异丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-甲基丙烷-1-酮(30)的制备

与实施例25的制备方法相同，除了用2,4,5-三氯嘧啶代替步骤1中的2,4-二氯-5-氟嘧啶，制得标题化合物30。

LCMS：m/z476.20(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ10.29(s,1H),8.35(s,1H),7.73(d,J＝10.9Hz,1H),5.52(s,1H),4.06(dd,J＝11.4,4.6Hz,1H),3.97(m,2H),3.65(td,J＝13.5,7.8Hz,2H),3.49(m,3H),3.26(m,1H),2.12(d,J＝12.2Hz,1H),1.71(ddd,J＝24.4,11.7,4.5Hz,1H),1.51(d,J＝6.7Hz,6H),1.30(d,J＝6.7Hz,6H)。

实施例31：(3S,4R)-4-(5-氟-4-(8-氟-3-(1-羟基-2-甲基丙基)-2-异丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基氨基)四氢-2H-吡喃-3-醇(31)的制备

与实施例26的制备方法相同，除了用2,4,5-三氯嘧啶代替步骤1中的2,4-二氯-5-氟嘧啶，制得标题化合物31。

LCMS：m/z478.20(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.10(d,J＝13.3Hz,1H),8.30(s,1H),7.50(d,J＝10.8Hz,1H),5.53(s,1H),4.82(d,J＝9.4Hz,1H),4.04(dd,J＝11.2,4.4Hz,1H),3.96(d,J＝11.6Hz,1H),3.87(s,1H),3.69–3.60(m,1H),3.48(t,J＝11.6Hz,1H),3.26–3.07(m,2H),2.34(s,1H),2.09(d,J＝12.7Hz,1H),1.74–1.61(m,1H),1.45–1.31(m,6H),1.22(dd,J＝6.2,4.7Hz,3H),0.75(d,J＝5.7Hz,3H)。

实施例32：(3S,4R)-4-(5-氯-4-(8-氟-3-(2-羟基-3-甲基丁基-2-基)-2-异丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基氨基)四氢-2H-吡喃-3-醇(32)的制备

步骤1：2-(6-溴-8-氟-2-异丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-甲基丁醇(32a)的制备

于室温，向圆底烧瓶中加入1-(6-溴-8-氟-2-异丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-甲基-1-丙酮(1.50g,4.59mmol)和THF(20mL)，0℃加入CH₃MgBr(2.30mL,9.18mmol)，并在该温度反应5h。反应完成后，氯化铵溶液(50mL)洗涤，用EtOAc(100mL×2)萃取，并用盐水(2x100mL)洗涤。将有机层经MgSO₄干燥，过滤，并在真空下浓缩。得到浅黄色油状标题产物500mg，收率31.8％。

LCMS：m/z 343.00(M+H)⁺。

步骤2：2-(8-氟-2-异丙基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-甲基丁醇(32b)的制备

于室温，向圆底烧瓶中加入2-(6-溴-8-氟-2-异丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-甲基丁醇(500mg,1.46mmol)、Pd(dppf)Cl₂(53.4mg,0.073mmol)、KOAc(429mg,4.38mmol)和1,4-二氧杂环己烷(20mL)。将反应混合物加热至100℃，并在该温度搅拌4h，以提供橙色浆。反应完成后直接用于下一步。

步骤3：2-(8-氟-2-异丙基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-甲基丁醇(32c)的制备。

于室温，向2-(8-氟-2-异丙基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-甲基丁醇(569mg,1.46mmol)、Pd(dppf)Cl₂(53.4mg,0.073mmol)、K₂CO₃(604mg,4.38mmol)在1,4-二氧杂环己烷(20mL)和H₂O(2mL)中的混合物中加入2,4,5-三氯嘧啶(531mg,2.92mmol)，并将混合物脱气并用N₂净化3次。将反应混合物在90℃(内部温度)搅拌24h。将反应物冷却至室温。将合并的混合物过滤并在真空下浓缩以除去1,4-二氧杂环己烷。将残余物用EtOAc(100mL)稀释并收集有机层。将水层用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机层经MgSO₄干燥，过滤，浓缩。残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝2:1)纯化，得到白色固体471mg。收率为78.7％。

LCMS：m/z 411.10(M+H)⁺。

步骤4：(3S,4R)-4-(5-氯-4-(8-氟-3-(2-羟基-3-甲基丁基-2-基)-2-异丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基氨基)四氢-2H-吡喃-3-醇(32)的制备

于室温，向圆底烧瓶中加入2-(8-氟-2-异丙基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-甲基丁醇(32c)(100mg,0.24mmol)、(3S,4R)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-醇盐酸盐(55.4mg,0.36mmol)和NMP(2mL)。在室温加入DIPEA(155mg,1.20mmol)。将反应混合物加热至120℃，并在相同温度搅拌24h以提供棕色溶液。冷却至室温后，加入EtOAc(20mL)、水(5mL)。有机萃取物经硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物用制备液相色谱法分离(色谱柱型号：Daisogei30mm*250mm，C18，10um，100A，流动相：乙腈/水，梯度：30％-80％)，得到白色固体状化合物32 50mg。收率为42.7％。

LCMS：m/z 492.20(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.60(s,1H),8.31(s,1H),7.44(d,J＝10.6Hz,1H),5.33(d,J＝6.8Hz,1H),3.97(d,J＝6.8Hz,1H),3.77(d,J＝12.2Hz,2H),3.33(dt,J＝13.3,6.5Hz,1H),2.94(t,J＝10.8Hz,2H),2.82(s,3H),2.40(dt,J＝13.5,6.8Hz,1H),2.18(d,J＝12.7Hz,2H),1.80(s,3H),1.68(s,2H),1.41(dd,J＝9.0,6.9Hz,6H),1.06(d,J＝6.7Hz,3H),0.85(d,J＝6.8Hz,3H)。

生物学测试

试验例1：体外激酶实验

使用ADP-Glo的实验方法(Promega，V9102)检测待测化合物对CDK4/CyclinD1、CDK6/CyclinD3、CDK1/CyclinB1、CDK9/CyclinT1激酶的抑制活性。

首先，化合物用DMSO(Sigma，D8418)溶解，实验起始浓度10μM，3倍稀释，10个梯度。用Echo 550在384孔反应板中(Greiner，784075)加入5μL稀释好的化合物和2.5μL的激酶(CDK4/Cyclin D1：Invitrogen，PV4436；CDK6/CyclinD3：Carna，04-107，用封板膜封住板子后1000rpm离心1min，25℃孵育10min。再向反应板中加入2.5μL底物Histone H1蛋白(SignalChem，H10-54N)和ATP(Promega，V910B)的混合液，1000g离心30s，室温孵育反应2h。吸取4μL的ADP-GLO试剂(Promega，V9102)到反应板中，瞬时离心后，室温孵育40min。最后加入10μL的检测试剂到反应板中，孵育40min。使用Envision 2104多功能读板机(PerkinElmer，Oct-04)读取RLU(relative luminescence unit)值。RLU值大小用于表征酶与底物反应程度。

实验数据采用GraphPad prism 8.0软件进行非线性拟合公式计算化合物。

Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))

X为化合物浓度log值；Y为对激酶的抑制水平；Top和Bottom为曲线最高及最低平台期的Y值；Hillslope为希尔常数。

本发明化合物对各激酶的抑制活性见下表1，其中：A代表IC₅₀值小于100nM，B代表IC₅₀值为100-1000nM，C代表IC₅₀值为1000-5000nM，D代表IC₅₀值大于5000nM。

表1本发明化合物激酶抑制活性

结论：从表1可以看出，本发明化合物具有良好的CDK4激酶抑制活性。

Claims (19)

1.一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，

其中，

X是CR⁶或N；

Y是CR⁷或N；

Z是CR⁸或N；

Q是NR⁹或O；或

Q是CR¹⁰R¹¹，其中R¹⁰和R¹¹与它们所连接的C原子一起形成含有NR¹⁰或O作为环成员的4-6元杂环，所述环任选地进一步被R⁹取代；

R¹选自氢原子、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、-NR^aR^b、-SO_pR^a、-SO_pNR^aR^b、-COR^a、-COOR^a、-CONR^aR^b、-OCOR^a，其中所述烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基任选进一步被选自卤素、-NR^aR^b、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SO_pR^a、-SO_pNR^aR^b、-COR^a、-COOR^a、-CONR^aR^b、-OCOR^a的一个或多个基团所取代；

R²选自氢原子、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR^aR^b、-SO_pR^a、-SO_pNR^aR^b、-COR^a、-COOR^a、-CONR^aR^b、-OCOR^a，其中所述烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被选自卤素、-NR^aR^b、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SO_pR^a、-SO_pNR^aR^b、-COR^a、-COOR^a、-CONR^aR^b、-OCOR^a的一个或多个基团所取代；

每个R³独立地选自氢原子、卤素、NR^aR^b、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团所取代；

R⁴选自氢原子、卤素、NR^aR^b、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团所取代；

R⁵选自氢原子、卤素、NR^aR^b、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团所取代；

R⁶、R⁷、R⁸各自独立地选自氢原子、卤素、NR^aR^b、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团所取代；

R⁹选自氢原子、烷基、卤代烷基、SO_pR^a、SO_pNR^aR^b、COR^a、COOR^a或CONR^aR^b，所述烷基、卤代烷基任选进一步被选自卤素、NRaRb、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、SO_pR^a、SO_pNR^aR^b、COR^a、COOR^a、CONR^aR^b和-OCOR^a的一个或多个基团所取代；

R^a和R^b各自独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个基团取代；

或者，R^a和R^b与他们连接的原子一起形成杂环基，所述杂环基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个基团取代；

p为1或2；

m为0、1、2或3。

2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(II)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，

其中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、Q、m如权利要求1所定义。

3.根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(III)或通式(IV)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，

其中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁹、m如权利要求1所定义。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，R⁵选自氢原子、卤素、NR^aR^b、氰基、羟基、巯基、羧基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(V)或通式(VI)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，

其中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、R⁹如权利要求1所定义。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(VA)或通式(VIA)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，

其中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、R⁹如权利要求1所定义。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，R²选自氢原子、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、3至6元杂环基、C_6-10芳基、5至10元杂芳基、-COR^a、-COOR^a、-CONR^aR^b，所述C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、C_3-8环烷基、3至6元杂环基、C_6-10芳基、5至10元杂芳基任选进一步被选自卤素、NR^aR^b、氰基、羟基、巯基、氧代基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、C_3-6环烷基、4-6元杂环基、-SO_pR^a、-SO_pNR^aR^b、-COR^a、-COOR^a、-CONR^aR^b、-OCOR^a的一个或多个基团所取代；

R^a和R^b各自独立地选自氢、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基、3-6元杂环基，其中所述C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基、3-6元杂环基各自独立地任选进一步被选自卤素、氨基、氰基、羟基、巯基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基中的一个或多个基团取代；

或者，R^a和R^b与他们连接的原子一起形成4-6元杂环基，所述4-6元杂环基任选进一步被选自卤素、氨基、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基中的一个或多个基团取代。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，R²选自氢原子、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、5至6元杂芳基、-COR^a，所述C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、5至6元杂芳基任选进一步被选自卤素、羟基、氧代基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基的一个或多个基团所取代；

R^a选自C_1-6烷基。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，R¹选自C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6羟烷基、-C(O)R^a、-C(O)NR^aR^b；

R^a和R^b各自独立地选自C_1-6烷基。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中每个R³独立地选自氢原子、卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基；优选卤素；m为0或1，优选1。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，R⁴选自氢原子、卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基；优选卤素。

12.根据权利要求1至11中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，R⁶选自氢原子、卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基；优选氢原子。

13.根据权利要求1至12中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中所述化合物选自：

14.根据权利要求1至13中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐的制备方法，其包括以下步骤：

在碱存在下，化合物Ig与化合物Ih发生反应得到通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐；所述碱例如N,N-二异丙基乙胺；

其中，X、Y、Z、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、Q、m如权利要求1所定义。

15.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至13中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐和药学上可接受的载体或赋形剂。

16.根据权利要求1至13中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或根据权利要求15所述的药物组合物在制备细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂中的用途。

17.根据权利要求1至13中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或根据权利要求15所述的药物组合物在制备抑制癌细胞增值、抑制癌细胞侵袭或诱导癌细胞凋亡的药物中的用途。

18.根据权利要求1至13中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或根据权利要求15所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗与细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)活性相关的疾病的药物中的用途，所述疾病例如癌症，特别是与以CDK4细胞周期蛋白D3的扩增或过表达为特征的癌症，所述癌症优选乳腺癌。

19.根据权利要求16至18中任一项所述的用途，其中根据权利要求1至13中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或根据权利要求15所述的药物组合物可以与另外一种抗癌治疗剂或抗癌治疗方法同时、分开或相继施用。