CN118084692A - 一种具有ⅰ型prmt抑制活性的化合物及其应用 - Google Patents
一种具有ⅰ型prmt抑制活性的化合物及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种具有Ⅰ型PRMT抑制活性的式(I)所示的化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐：上述化合物极大地改善了对PRMTs制活性，能够用于治疗或预防与PRMTs蛋白调节异常有关的哺乳动物疾病。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种具有Ⅰ型PRMT抑制活性的化合物及其应用。
背景技术
蛋白质精氨酸的甲基化通过精氨酸甲基转移酶(PRMT)催化的酶促反应将甲基(CH3)从S-腺苷-L-甲硫氨酸(SAM)转移到精氨酸侧链的胍基氮上。前已报道了9种PRMT。根据反应产物可将PRMT分为三类：Ⅰ型PRMT(PRMT1-4,6,8)可以将一个甲基转移到精氨酸残基上，将其转化为单甲基精氨酸(MMA)，也可催化第二个甲基发生与第一个甲基化反应相同的胍基氮加成，生成不对称二甲基精氨酸(Rme2a，ADMA)；Ⅱ型PRMTs(PRMT5,9)催化形成对称二甲基精氨酸(Rme2s，SDMA)，两个甲基分别位于Nω上和Nω′上；Ⅲ型PRMT7仅催化产生Rme1。
PRMT4又称为CARM1(辅激活子相关的精氨酸甲基转移酶1)，是存在于细胞核和细胞质中可作为转录因子的辅助激活因子。目前已有多篇文献证实PRMT4在多种癌症中的重要作用，表明靶向PRMT4可能是癌症治疗的有效治疗策略。PRMT4被发现在胆管癌、肺癌、肝癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、胰腺癌、肾透明细胞癌等癌症中发挥致癌功能。在乳腺癌中，PRMT4高表达促进癌细胞的侵袭和转移。PRMT4在肝癌细胞中的高表达可通过糖酵解等通路影响肿瘤细胞增值。PRMT4主要负责催化精氨酸不对称二甲基化，在心血管疾病、糖尿病、肾病等疾病中也发挥重要作用。
当前，Ⅰ型PRMT抑制剂对癌细胞的低毒性和靶向性以及对其他PRMT成员的低选择性的问题仍未解决，因此迫切需要开发针对Ⅰ型PRMT的新抑制剂。
发明内容
发明要解决的问题
为了解决上述问题，本发明提供了一种具有Ⅰ型PRMT抑制活性的化合物及其应用，该化合物对PRMTs的抑制活性得到了较大改善。
用于解决问题的方案
为了解决上述技术问题，本公开提供了以下技术方案：
本发明提供了一种具有Ⅰ型PRMT抑制活性的式(I)所示的化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐：
其中，X选自NH、O、S和C＝O；
Y选自C＝O和CH2；
R1选自取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基；所述取代是被一个或多个Q1所取代；其中各Q1独立地选自H、氘、烷基、烷氧基和卤素；
R2选自
R3、R4各自独立地选自H、取代或未取代的烷基和取代或未取代的环烷基，且R3和R4不同时为甲基；所述取代是被一个或多个Q2所取代；其中各Q2独立地选自H、氘、氰基、氨基、羟基和卤素；
R5选自H、烷基、烷氨基、羟基、巯基和卤素；
A1、A2、A3、A4和A5各自独立地选自N和CR6；
B1、B2、B3、B4和B5各自独立地选自N和CR7；
R6、R7各自独立地选自H、氘、卤素、烷基和环烷基。
发明的效果
本发明所提供的化合物对PRMTs有抑制活性，且极大地改善了对I、II、III型PRMT的选择性的抑制活性，用于制备抑制PRMT I型酶活性的药物或PRMT I型抑制剂，用于制备治疗或预防与PRMT I型蛋白调节异常有关的哺乳动物疾病的药物，用于治疗肿瘤、心血管疾病、糖尿病、肾功能衰竭、哮喘、慢性非阻塞疾病、神经退行性疾病、疟疾、艾滋病、痛风、慢性肺部疾病、眼咽型肌营养不良、可卡因成瘾、肺动脉高压疾病、肌萎缩侧索硬化症或酒精性肝硬化，肿瘤选自脑癌、成胶质细胞瘤、白血病、淋巴瘤、Bannayan-Zonana综合征、考登病、Lhermitte-Duclos病、乳腺癌、维尔姆斯瘤、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、成神经管细胞瘤、结肠癌、胃癌、膀肤癌、头颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨细胞瘤或甲状腺癌。
附图说明
图1为实施例32化合物治疗后肿瘤中PRMT4表达的免疫印迹图。
图2为实施例32化合物治疗后肿瘤中PRMT4的相对表达量柱状图。
图3为实施例32化合物治疗后黑色素瘤细胞株A375细胞中PABP1和ADMA表达的免疫印迹图。
图4为实施例32化合物治疗后黑色素瘤细胞株A2058细胞中PABP1和ADMA表达的免疫印迹图。
图5为小鼠腹腔注射实施例32化合物后黑色素瘤大小的对比图。
图6为小鼠腹腔注射实施例32化合物后对黑色素瘤的体积抑制率折线图。
图7为小鼠腹腔注射实施例32化合物后对黑色素瘤的重量抑制率折线图。
图8为小鼠腹腔注射实施例32化合物后小鼠体重变化的折线图。
图9为实施例32化合物治疗后小鼠体内肿瘤组织中ADMA、PABP1和PABP1me2a表达的免疫印迹图。
具体实施方式
为使本发明的技术方案和有益效果能够更加明显易懂，下面通过列举具体实施例的方式进行详细说明。其中，附图不一定是按比例绘制的，局部特征可以被放大或缩小，以更加清楚的显示局部特征的细节；除非另有定义，本文所使用的技术和科学术语与本申请所属的技术领域中的技术和科学术语的含义相同。
本发明提供了一种具有Ⅰ型PRMT抑制活性的式(I)所示的化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐：
其中，X选自NH、O、S和C＝O；
Y选自C＝O和CH2；
R1选自取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基；所述取代是被一个或多个Q1所取代；其中各Q1独立地选自H、氘、烷基、烷氧基和卤素；
R2选自
R3、R4各自独立地选自H、取代或未取代的烷基和取代或未取代的环烷基，且R3和R4不同时为甲基；所述取代是被一个或多个Q2所取代；其中各Q2独立地选自H、氘、氰基、氨基、羟基和卤素；
R5选自H、烷基、烷氨基、羟基、巯基和卤素；
A1、A2、A3、A4和A5各自独立地选自N和CR6；
B1、B2、B3、B4和B5各自独立地选自N和CR7；
R6、R7各自独立地选自H、氘、卤素、烷基和环烷基。
在某些实施方式中，所述X选自NH、O、S和C＝O。
在某些实施方式中，所述X为O或C＝O。
在某些实施方式中，所述Y选自C＝O和CH2。
在某些实施方式中，所述Y为CH2。
在某些实施方式中，所述R1选自取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。
在某些实施方式中，所述R1选自取代或未取代的C6-10芳基和取代或未取代的5-10元杂芳基。
在某些实施方式中，所述R1选自取代或未取代的C6-10芳基和取代或未取代的5-8元杂芳基，所述杂芳基含有1-4个杂原子，所述杂原子选自N、O和S。
在某些实施方式中，所述R1选自取代或未取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、苯并呋喃基、1,2,3-三唑基和1,2,4-三唑基。
在某些实施方式中，所述各Q1独立地选自H、氘、烷基、烷氧基和卤素。
在某些实施方式中，所述各Q1独立地选自烷基。
在某些实施方式中，所述各Q1独立地选自C1-6烷基。
在某些实施方式中，所述各Q1独立地选自甲基、乙基和丙基。
在某些实施方式中，所述R3选自H、取代或未取代的烷基和取代或未取代的环烷基。
在某些实施方式中，所述R3为H或取代或未取代的C1-6烷基。
在某些实施方式中，所述R3为H、甲基、乙基或丙基。
在某些实施方式中，所述R4选自H、取代或未取代的烷基和取代或未取代的环烷基。
在某些实施方式中，所述R4为H或取代或未取代的C1-6烷基。
在某些实施方式中，所述R4为H、甲基、乙基或丙基。
在某些实施方式中，所述各Q2独立地选自H、氘、氰基、氨基、羟基和卤素。
在某些实施方式中，所述各Q2独立地选自H、氨基、羟基和卤素。
在某些实施方式中，所述各Q2独立地选自H和卤素。
在某些实施方式中，所述R5选自H、烷基、烷氨基、羟基、巯基和卤素。
在某些实施方式中，所述R5为H、C1-3烷基或羟基。
在某些实施方式中，所述R5为H或羟基。
在某些实施方式中，所述R6选自H、氘、卤素、烷基和环烷基。
在某些实施方式中，所述R6为H、卤素或C1-6烷基。
在某些实施方式中，所述R6为H或卤素。
在某些实施方式中，所述R7选自H、氘、卤素、烷基和环烷基，优选为H、卤素或C1-6烷基，更优选为H或卤素。
本发明还提供了一种具有Ⅰ型PRMT抑制活性的式(I-1)所示的化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐：
其中，R1选自取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基；所述取代是被一个或多个Q1所取代；其中各Q1独立地选自H、氘、烷基、烷氧基和卤素；
R2选自
R3、R4各自独立地选自H、取代或未取代的烷基和取代或未取代的环烷基，且R3和R4不同时为甲基；所述取代是被一个或多个Q2所取代；其中各Q2独立地选自H、氘、氰基、氨基、羟基和卤素；
R5选自H、烷基、烷氨基、羟基、巯基和卤素；
A1、A2、A3、A4和A5各自独立地选自N和CR6；
B1、B2、B3、B4和B5各自独立地选自N和CR7；
R6、R7各自独立地选自H、氘、卤素、烷基和环烷基。
在某些实施方式中，所述R1选自取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。
在某些实施方式中，所述R1选自取代或未取代的C6-10芳基和取代或未取代的5-10元杂芳基。
在某些实施方式中，所述R1选自取代或未取代的C6-10芳基和取代或未取代的5-8元杂芳基，所述杂芳基含有1-4个杂原子，所述杂原子选自N、O和S。
在某些实施方式中，所述R1选自取代或未取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、苯并呋喃基、1,2,3-三唑基和1,2,4-三唑基。
在某些实施方式中，所述各Q1独立地选自H、氘、烷基、烷氧基和卤素。
在某些实施方式中，所述各Q1独立地选自烷基。
在某些实施方式中，所述各Q1独立地选自C1-6烷基。
在某些实施方式中，所述各Q1独立地选自甲基、乙基和丙基。
在某些实施方式中，所述R3选自H、取代或未取代的烷基和取代或未取代的环烷基。
在某些实施方式中，所述R3为H或取代或未取代的C1-6烷基。
在某些实施方式中，所述R3为H、甲基、乙基或丙基。
在某些实施方式中，所述R4选自H、取代或未取代的烷基和取代或未取代的环烷基。
在某些实施方式中，所述R4为H或取代或未取代的C1-6烷基。
在某些实施方式中，所述R4为H、甲基、乙基或丙基。
在某些实施方式中，所述各Q2独立地选自H、氘、氰基、氨基、羟基和卤素。
在某些实施方式中，所述各Q2独立地选自H、氨基、羟基和卤素。
在某些实施方式中，所述各Q2独立地选自H和卤素。
在某些实施方式中，所述R5选自H、烷基、烷氨基、羟基、巯基和卤素。
在某些实施方式中，所述R5为H、C1-3烷基或羟基。
在某些实施方式中，所述R5为H或羟基。
在某些实施方式中，所述R6选自H、氘、卤素、烷基和环烷基。
在某些实施方式中，所述R6为H、卤素或C1-6烷基。
在某些实施方式中，所述R6为H或卤素。
在某些实施方式中，所述R7选自H、氘、卤素、烷基和环烷基，优选为H、卤素或C1-6烷基，更优选为H或卤素。
本发明还提供了一种具有Ⅰ型PRMT抑制活性的式(I-2)所示的化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐：
其中，R1选自取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基；所述取代是被一个或多个Q1所取代；其中各Q1独立地选自H、氘、烷基、烷氧基和卤素；
R2选自
R3、R4各自独立地选自H、取代或未取代的烷基和取代或未取代的环烷基，且R3和R4不同时为甲基；所述取代是被一个或多个Q2所取代；其中各Q2独立地选自H、氘、氰基、氨基、羟基和卤素；
R5选自H、烷基、烷氨基、羟基、巯基和卤素；
在某些实施方式中，所述R1选自取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。
在某些实施方式中，所述R1选自取代或未取代的C6-10芳基和取代或未取代的5-10元杂芳基。
在某些实施方式中，所述R1选自取代或未取代的C6-10芳基和取代或未取代的5-8元杂芳基，所述杂芳基含有1-4个杂原子，所述杂原子选自N、O和S。
在某些实施方式中，所述R1选自取代或未取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、苯并呋喃基、1,2,3-三唑基和1,2,4-三唑基。
在某些实施方式中，所述各Q1独立地选自H、氘、烷基、烷氧基和卤素。
在某些实施方式中，所述各Q1独立地选自烷基。
在某些实施方式中，所述各Q1独立地选自C1-6烷基。
在某些实施方式中，所述各Q1独立地选自甲基、乙基和丙基。
在某些实施方式中，所述R3选自H、取代或未取代的烷基和取代或未取代的环烷基。
在某些实施方式中，所述R3为H或取代或未取代的C1-6烷基。
在某些实施方式中，所述R3为H、甲基、乙基或丙基。
在某些实施方式中，所述R4选自H、取代或未取代的烷基和取代或未取代的环烷基。
在某些实施方式中，所述R4为H或取代或未取代的C1-6烷基。
在某些实施方式中，所述R4为H、甲基、乙基或丙基。
在某些实施方式中，所述各Q2独立地选自H、氘、氰基、氨基、羟基和卤素。在某些实施方式中，所述各Q2独立地选自H、氨基、羟基和卤素。
在某些实施方式中，所述各Q2独立地选自H和卤素。
在某些实施方式中，所述R5选自H、烷基、烷氨基、羟基、巯基和卤素。
在某些实施方式中，所述R5为H、C1-3烷基或羟基。
在某些实施方式中，所述R5为H或羟基。
在某些实施方式中，所述化合物为如下任一种：
本发明还提供了一种药物组合物，包括至少一种如上所述的具有Ⅰ型PRMT抑制活性的式(I)所示的化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
在某些实施方式中，所述的药物组合物的单位剂量为0.001mg-1000mg。
在某些实施方式中，基于组合物的总重量，所述的药物组合物含有0.01％-99.99％的前述化合物。在某些实施方式中，所述的药物组合物含有0.1％-99.9％的前述化合物。在某些实施方式中，所述的药物组合物含有0.5％-99.5％的前述化合物。在某些实施方式中，所述的药物组合物含有1％-99％的前述化合物。在某些实施方式中，所述的药物组合物含有2％-98％的前述化合物。
在某些实施方式中，基于组合物的总重量，所述的药物组合物含有0.01％-99.99％的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在某些实施方式中，所述的药物组合物含有0.1％-99.9％的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在某些实施方式中，所述的药物组合物含有0.5％-99.5％的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在某些实施方式中，所述的药物组合物含有1％-99％的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在某些实施方式中，所述的药物组合物含有2％-98％的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明所涉及的全部化合物及包含本发明化合物的混合物、组合物等，可以经任一给药途径给予到生物体内。给药途径可以是口服给药，静脉注射，肌肉注射，皮下注射，直肠给药，阴道给药，舌下含化，鼻腔吸入，口腔吸入，滴眼，也可局部或全身经皮给药。
本发明所涉及的全部化合物及包含本发明化合物的混合物、组合物等，可以配制成单一剂量，其中含有本发明的活性化合物以及载体、赋形剂等，给药剂型可以是片剂，胶囊剂，注射剂，颗粒剂，粉剂，栓剂，丸剂，乳膏剂，糊剂，凝胶剂，散剂，口服溶液，吸入剂，混悬剂，干悬剂，贴剂，洗剂等。这些剂型中可以含有药物制剂常用的成分，例如稀释剂，吸收剂，润湿剂，粘合剂，崩解剂，着色剂，pH调节剂，抗氧剂，抑菌剂，等渗调节剂，抗粘剂等。
上述各类剂型的合适配方可从公开途径获得，例如Remington：The Science andPractice of Pharmacy,第21版，Lippincott Williams&Wilkins于2006年出版和Rowe,Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients,Chicago,Pharmaceutical Press于2005年出版.因此本领域的技术人员可以容易的制备。
根据不同个体所患疾病的性质，强度，患者的年龄、性别、体重，给药途径等因素，可以选择不同的给药剂量，本发明的化合物的给药剂量可以为每日0.01至500mg/kg,优选每日剂量为1-100mg/kg，可单次或多次给药。
本发明所提供的如前述任一项所述的具有Ⅰ型PRMT抑制活性的式(I)所示的化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐或如前所述的药物组合物，具有下述任意一种或多种用途中的应用：
(1)制备抑制PRMT I型酶活性的药物或PRMT I型抑制剂；
(2)制备治疗或预防与PRMT I型蛋白调节异常有关的哺乳动物疾病的药物。
优选地，所述疾病选自肿瘤、心血管疾病、糖尿病、肾功能衰竭、哮喘、慢性非阻塞疾病、神经退行性疾病、疟疾、艾滋病、痛风、慢性肺部疾病、眼咽型肌营养不良、可卡因成瘾、肺动脉高压疾病、肌萎缩侧索硬化症或酒精性肝硬化；
优选地，所述肿瘤选自脑癌、成胶质细胞瘤、白血病、淋巴瘤、Bannayan-Zonana综合征、考登病、Lhermitte-Duclos病、乳腺癌、维尔姆斯瘤、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、成神经管细胞瘤、结肠癌、胃癌、膀肤癌、头颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨细胞瘤或甲状腺癌。
术语解释：
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子的烷基，更优选为含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自D原子、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基。
术语“烯基”指分子中含有至少一个碳碳双键的烷基化合物，其中烷基的定义如上所述。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基。
术语“炔基”指分子中含有至少一个碳碳三键的烷基化合物，其中烷基的定义如上所述。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，优选包含3至8个(例如3、4、5、6、7和8个)碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
术语“螺环烷基”指5至20元，单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、6元/3元、6元/4元、6元/5元和6元/6元的双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
所述环烷基包括如上所述的环烷基(包括单环、螺环、稠环和桥环)稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括 等；优选/>
环烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(环烷基)，其中烷基、环烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，其优选为一个或多个以下基团，其独立地选自氘原子、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)环原子，其中1～4个(例如1、2、3和4个)是杂原子；更优选包含3至8个环原子(例如3、4、5、6、7和8个)，其中1-3个(例如1、2和3个)是杂原子；更优选包含3至6个环原子，其中1-3个是杂原子；最优选包含5或6个环原子，其中1-3个是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、四氢吡喃基、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
术语“螺杂环基”指5至20元，单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、6元/3元、6元/4元、6元/5元和6元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
所述杂环基环包括如上所述的杂环基(包括单环、螺杂环、稠杂环和桥杂环)稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
等。
杂环基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(稠合多环是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基包括如上所述的芳基环稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基。
术语“杂芳基”指包含1至4个(例如1、2、3和4个)杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元(例如5、6、7、8、9或10元)，更优选为5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基等。所述杂芳基包括如上述的杂芳基稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。杂芳基非限制性实例包括：
杂芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基。
上述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基包括从母体环原子上除去一个氢原子所衍生的残基，或从母体的相同或两个不同的环原子上除去两个氢原子所衍生的残基，即“二价环烷基”、“二价杂环基”、“亚芳基”、“亚杂芳基”。
术语“卤素”单独或者以组合方式表示氟，氯，溴或碘。特别的是氟，氯或溴。
术语“羟基”单独或组合的是指基团-OH。
术语“巯基”单独或组合的是指基团-SH。
术语“氨基”单独或者以组合方式表示伯氨基(-NH2)，仲氨基(-NH-)或叔氨基
术语“氰基”单独或组合的是指基团-CN。
术语“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
本发明所述化合物的化学结构中，键并未指定构型，即键/>可以为/>或/>或者同时包含/>和/>两种构型。
术语“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何(顺/反)异构体、阻转异构体，等等。
术语“同位素衍生物”指结构不同仅在于存在一种或多种同位素富集原子的化合物。例如，具有本发明的结构，用“氘”或“氚”代替氢，或者用18F-氟标记(18F同位素)代替氟，或者用11C-，13C-，或者14C-富集的碳(11C-，13C-，或者14C-碳标记；11C-，13C-，或者14C-同位素)代替碳原子的化合物处于本发明的范围内。这样的化合物可用作例如生物学测定中的分析工具或探针，或者可以用作疾病的体内诊断成像示踪剂，或者作为药效学、药动学或受体研究的示踪剂。本发明的各种氘化形式的化合物是指与碳原子连接的各个可用的氢原子可独立地被氘原子替换。本领域技术人员能够参考相关文献合成氘化形式的化合物。在制备氘代形式的化合物时可使用市售的氘代起始物质，或它们可使用常规技术采用氘代试剂合成，氘代试剂包括但不限于氘代硼烷、三氘代硼烷四氢呋喃溶液、氘代氢化锂铝、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。氘代物通常可以保留与未氘代的化合物相当的活性，并且当氘代在某些特定位点时可以取得更好的代谢稳定性，从而获得某些治疗优势。
术语“药学上可接受的盐”表示本发明的化合物以它们的药用盐的形式存在，包括酸加成盐和碱加成盐。药学上可接受的盐在S.M.Berge在J.Pharmaceutical Sciences(66卷:1-19页,1977年)中描述的pharmaceutically salts中有所描述。在本发明中，药学上可接受的无毒的酸加成盐表示本发明中的化合物与有机或无机酸形成的盐，有机或无机酸包括但不限于盐酸，硫酸，氢溴酸，氢碘酸，磷酸，硝酸，高氯酸，乙酸，草酸，马来酸，富马酸，酒石酸，苯磺酸，甲磺酸，水杨酸，琥珀酸，柠檬酸，乳酸，丙酸，苯甲酸，对甲苯磺酸，苹果酸等。药学上可接受的无毒的碱加成盐表示本发明中的化合物与有机或无机碱所形成的盐，包括但不限于碱金属盐，例如锂，钠或钾盐；碱土金属盐，例如钙或镁盐；有机碱盐，例如通过与含N基团的有机碱形成的铵盐或N+(C1-6烷基)4盐。
术语“溶剂化物”是指本发明的化合物与一种或多种，优选地为1-3种，无论是有机的还是无机的溶剂分子的物理结合。该物理结合包括氢键。在某些情况下，例如，当在结晶固体的晶格中掺入一种或多种，优选1-3种溶剂分子时，溶剂化物将被分离。示例性的溶剂化物包括但不限于水合物、乙醇化物、甲醇化物和异丙醇化物。溶剂化方法是本领域公知的。
术语“前药”是指可以在生理条件下，例如通过在血液中水解，在体内转化以产生活性原药化合物。
术语“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
以上对本发明的涉及的术语进行了定义，本领域技术人员还可以结合现有技术对以上术语进行理解，以下基于本发明的内容以及对术语的定义进一步进行描述。
以下结合实施例进一步描述本发明所述的化合物、可药用盐的制备，但这些实施例并非限制本发明中的范围。
本发明中实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照原料或商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。
实施例1
步骤i：
将原料11-1(1.0克，1.0当量)、原料11-2(411毫克，1.0当量)、碳酸钾(1.4克，3.0当量)加入到DMF中，室温搅拌6小时。反应体系加水淬灭，加乙酸乙酯萃取。有机相经水和饱和氯化钠溶液洗涤。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得白色固体产物680毫克。产率，60％
步骤ii：
取二颈瓶，氮气保护下，将四三苯基磷钯(117毫克，0.05当量)、碳酸钾(833毫克，3.0当量)，步骤i得到的产物11-3(680毫克，1.0当量)和2-溴噻唑(330毫克，1.0当量)溶于甲苯：乙醇：水＝2：1：1的溶液，打入烧瓶，90℃加热10小时。反应体系加水淬灭，加乙酸乙酯萃取。有机相经水和饱和氯化钠溶液洗涤。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得无色油状产物440毫克。产率，74％
步骤iii：
取步骤ii得到的产物11-4(210毫克，1.0当量)溶于无水二氯甲烷，滴加原料11-5(136毫克，1.1当量)的二氯甲烷溶液，加两滴乙酸，常温反应半小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠(377毫克，2.5当量)，常温反应过夜。反应体系加水淬灭，加二氯甲烷萃取。有机相经水和饱和氯化钠溶液洗涤。合并有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱纯化。得无色油状产物240毫克。产率，73％。
步骤iv：
取步骤iii得到的产物11-6溶于氯化氢饱和乙酸乙酯，室温搅拌过夜，有白色固体析出，过滤，用乙酸乙酯和正己烷洗涤滤饼，烘干，得到目标产物175毫克。产率，78％。
化合物1的表征数据：
1H NMR(400MHz,D2O)δ7.92(d,J＝2.6Hz,1H),7.84(d,J＝7.9Hz,2H),7.72(d,J＝2.7Hz,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,2H),7.43–7.32(m,2H),7.07(d,J＝8.4Hz,1H),7.03–6.97(m,1H),5.23(s,2H),4.38(s,2H),3.54–3.37(m,2H),3.35–3.26(m,2H),2.79(s,3H).
13C NMR(100MHz,D2O)δ170.00,156.68,140.66,138.56,132.89,132.48,129.01,128.67(2C),127.46(2C),122.00,121.64,117.07,113.07,69.42,56.03,51.70,40.36,33.84.
HRMS(ESI):m/z[M-HCl2]+calcd for C20H24N3OS 354.1635,found 354.1641.
实施例2
步骤i：
取原料11-4(210毫克，1.0当量)溶于无水二氯甲烷，加原料12-5(147毫克，1.1当量)的二氯甲烷溶液，滴加两滴乙酸，常温反应半小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠(377毫克，2.5当量)，常温反应过夜。反应体系加水淬灭，加二氯甲烷萃取。有机相经水和饱和氯化钠溶液洗涤。合并有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱纯化。得无色油状产物220毫克。产率，66％。
步骤ii：
取步骤i得到的产物12-6溶于氯化氢饱和乙酸乙酯，室温搅拌过夜，有白色固体析出，过滤，用乙酸乙酯和正己烷洗涤滤饼，烘干，得到目标产物160毫克。产率，77％。
化合物2的表征数据：
1H NMR(400MHz,D2O)δ8.01(d,J＝3.7Hz,1H),7.90(d,J＝7.9Hz,2H),7.83(d,J＝3.7Hz,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,2H),7.54–7.39(m,2H),7.17–7.02(m,2H),5.24(s,2H),4.44(s,2H),3.63–3.45(m,2H),3.46–3.29(m,2H),2.86(s,3H),2.59(s,3H).
13C NMR(100MHz,D2O)δ169.95,156.66,140.87,137.94,132.94,132.55,128.94(2C),128.44,127.51(2C),122.24,121.63,116.91,112.88,69.35,55.87,50.53,42.86,40.65,33.16.
HRMS(ESI):m/z[M-HCl2]+calcd for C21H26N3OS 368.1791,found 368.1800.
实施例3-26
采用与实施例1-2相同或类似的方法制备获得实施例3-26化合物，具体化合物的结构如下：
/>
/>
/>
/>
实施例27
步骤i：
取原料11-4(200毫克，1.0当量)溶于无水二氯甲烷，加原料21-5(141毫克，1.1当量)的二氯甲烷溶液，滴加两滴乙酸，常温反应半小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠(360毫克，2.5当量)，常温反应过夜。反应体系加水淬灭，加二氯甲烷萃取。有机相经水和饱和氯化钠溶液洗涤。合并有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱纯化。得无色油状产物220毫克。产率，69％。
步骤ii：
取步骤i得到的产物21-6溶于氯化氢饱和乙酸乙酯，室温搅拌过夜，有白色固体析出，过滤，用乙酸乙酯和正己烷洗涤滤饼，烘干，得到目标产物155毫克。产率，75％。
化合物27的表征数据：
1H NMR(400MHz,D2O)δ8.13–8.04(m,1H),7.98–7.85(m,3H),7.64(d,J＝8.0Hz,2H),7.54–7.42(m,2H),7.18–6.99(m,2H),5.26(s,2H),4.54(d,J＝12.9Hz,1H),4.27(d,J＝13.0Hz,1H),3.40–3.15(m,2H),3.00(t,J＝7.8Hz,2H),2.82(s,3H),2.23–2.07(m,2H).
13C NMR(100MHz,D2O)δ170.48,156.55,141.89,136.15,132.91,132.27,128.62(2C),127.72(2C),126.86,122.75,121.62,117.52,112.91,69.12,55.51,52.86,40.06,36.49,22.06.HRMS(ESI):m/z[M-HCl2]+calcd for C21H26N3OS 368.1791,found 368.1795.
实施例28
步骤i：
取原料11-4(600毫克，1.0当量)溶于无水二氯甲烷，滴加甲胺甲醇溶液(27.0～32.0％，309mg，～3mmol，～1.5当量)，滴加两滴乙酸，常温反应半小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠(1081毫克，2.5当量)，常温反应过夜。反应体系加水淬灭，加二氯甲烷萃取。有机相经水和饱和氯化钠溶液洗涤。合并有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱纯化。得无色油状产物523毫克。产率，83％。
步骤ii：
取二颈瓶，氮气保护下，将(S)-间硝基苯磺酸缩水甘油酸酯(600毫克，1.5当量)、碳酸钾(232毫克，3.5当量)，步骤i得到的产物22-5(150毫克，1.0当量)溶于乙腈溶液，70℃加热10小时。反应体系冷却，加乙酸乙酯萃取。有机相经水和饱和氯化钠溶液洗涤。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得无色油状产物120毫克。产率，69％。
步骤iii：
步骤ii得到的产物22-6(120毫克，1.0当量)溶于无水二氯甲烷，滴加甲胺甲醇溶液，密封反应16小时。减压浓缩，柱纯化。得淡黄色油状产物70毫克。产率，53％。
化合物28的表征数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(d,J＝7.9Hz,2H),7.87(d,J＝3.3Hz,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,2H),7.33(d,J＝3.2Hz,1H),7.31–7.27(m,1H),7.26–7.17(m,1H),6.99–6.88(m,2H),5.15(s,2H),3.89–3.81(m,1H),3.77(d,J＝13.1Hz,1H),3.53(d,J＝13.1Hz,1H),2.64–2.45(m,4H),2.42–2.39(m,1H),2.39(s,3H),2.27(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.97,156.81,143.76,139.03,133.24,131.20,128.67,127.81(2C),126.89,126.87(2C),120.90,118.96,112.16,69.71,65.71,61.31,56.75,55.47,42.61,35.82.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C22H28N3O2S 398.1897,found398.1867.
实施例29-37
采用与实施例28相似的方法制备获得实施例29-37化合物，具体化合物的结构如下：
/>
实施例38AlphaLISA体外活性检测实验
化合物梯度稀释后取100nL与DMSO组，阳性对照组(SAH)一起转移至反应板；测定板中加入5μL酶溶液(PRMT1、PRMT4)，室温下孵育15分钟；每个孔中加入5μL由底物多肽和SAM组成的混合溶液以开始反应，室温下孵育60分钟；加入15μL受体和供体珠溶液，室温下于弱光孵育60分钟；将所有反应液转移到Flashplate板中继续孵育60分钟；使用带有Alpha模式的酶标仪Enspire读取信号值。(表中，+++++表示IC50<5nM；++++表示5nM≤IC50<10nM；+++表示10nM≤IC50<100nM；++表示100nM≤IC50<1μM；+表示1μM≤IC50<20μM；-表示20μM≤IC50)
表1实施例1-37的AlphaLISA体外活性检测实验结果
/>
/>
实施例39
本实施例以黑色素瘤细胞株A375、黑色素瘤细胞株A2058、结肠癌细胞株HCT116、乳腺癌细胞株MCF-7、人乳腺癌细胞株T47D为细胞模型，考查化合物对上述细胞增殖抑制的IC50。
首先采用相应培养基(DMEM培养基培养)加入10％胎牛血清。细胞计数后，以每孔1000-3000个/100μl接种于96孔板中，同时给予化合物处理，浓度梯度以100μM为起始浓度，两倍梯度稀释。通过CCK8法检测给药4～6天后细胞增殖的变化，并以市售化合物GSK3368715作为对照组(曾进行FDA一期临床实验，I型PRMT抑制剂)。以细胞存活率为纵坐标，药物浓度为橫坐标做图，并计算化合物对各细胞株增殖抑制的IC50，结果如表2所示。(表中++++表示IC50<1μM；+++表示IC50＝1-5μM；++表示IC50＝5-20μM；+表示IC50＝20-50μM；-表示IC50>50μM)
细胞存活率(％)计算方法为：
存活率(％)＝(给药孔OD-空白孔OD)/(对照孔OD-空白孔OD)×100。
表2肿瘤细胞活性测定结果
/>
“/”表示化合物未测试
结果表明，实施例化合物有效抑制上述肿瘤细胞增殖。
实施例40
本实施例对实施例32化合物进行细胞内蛋白热稳定性实验分析，证明以该化合物为代表的本发明系列化合物结构对PRMT4靶蛋白的有效结合。
用5μM实施例32化合物处理A375肿瘤细胞4小时后，收集细胞裂解液上清液进行温度梯度加热，然后进行PRMT4蛋白免疫印迹实验并计算灰度值(如图1和图2所示)。结果表明，实施例32化合物能以浓度依赖的方式增强PRMT4的蛋白热稳定性，表明该化合物能进入细胞并直接与PRMT4结合。
实施例41
本实施例将黑色素瘤细胞株A375细胞用实施例32化合物处理96小时后，结果显示：实施例32化合物以剂量依赖的方式降低了不对称二甲基PABP1和全局ADMA的水平(图3)。此外，在黑色素瘤细胞株A2058细胞中，实施例32化合物同样可以使不对称二甲基化-PABP1水平呈浓度依赖性降低(图4)。以上结果证实了实施例32化合物能够通过抑制PRMT4的甲基转移酶活性，在细胞环境中影响PRMT4底物的不对称二甲基化水平。
实施例42
为研究实施例32化合物的体内抗肿瘤效果，本实施例构建了人A375黑色素瘤细胞裸鼠异种移植瘤模型。连续14天通过动物腹腔注射实施例32化合物10mg/kg/d和25mg/kg/d。如图5至图7所示，实施例32化合物可以在体内显著抑制肿瘤生长，肿瘤生长抑制率(TGI)分别为63％(25mg/kg)和55％(10mg/kg)。此外，和对照组相比在实验观察期间小鼠体重未发现明显变化，未发现明显的毒性(图8)。通过Western印迹法评估了肿瘤组织中ADMA、PABP1和PABP1me2a的水平。结果显示，不对称二甲基化程度明显降低，这与细胞研究结果一致(图9)。表明化合物通过抑制靶蛋白活性，降低甲基化水平从而抑制肿瘤生长。
应当理解，以上实施例均为示例性的，不用于包含权利要求所包含的所有可能的实施方式。在不脱离本公开的范围的情况下，还可以在以上实施例的基础上做出各种变形和改变。同样的，也可以对以上实施例的各个技术特征进行任意组合，以形成可能没有被明确描述的本发明的另外的实施例。因此，上述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，不对本发明专利的保护范围进行限制。
Claims (15)
1.一种具有Ⅰ型PRMT抑制活性的式(I)所示的化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐：
其中，X选自NH、O、S和C＝O；
Y选自C＝O和CH2；
R1选自取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基；所述取代是被一个或多个Q1所取代；其中各Q1独立地选自H、氘、烷基、烷氧基和卤素；
R2选自
R3、R4各自独立地选自H、取代或未取代的烷基和取代或未取代的环烷基，且R3和R4不同时为甲基；所述取代是被一个或多个Q2所取代；其中各Q2独立地选自H、氘、氰基、氨基、羟基和卤素；
R5选自H、烷基、烷氨基、羟基、巯基和卤素；
A1、A2、A3、A4和A5各自独立地选自N和CR6；
B1、B2、B3、B4和B5各自独立地选自N和CR7；
R6、R7各自独立地选自H、氘、卤素、烷基和环烷基。
2.根据权利要求1所述的具有Ⅰ型PRMT抑制活性的式(I)所示的化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，其特征在于：所述X选自NH、O、S和C＝O，优选为O或C＝O；所述Y选自C＝O和CH2，优选为CH2。
3.根据权利要求1或2所述的具有Ⅰ型PRMT抑制活性的式(I)所示的化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，其特征在于：化合物具有式(I-1)结构，
其中，A1、A2、A3、A4、A5、B1、B2、B3、B4、B5、R1和R2如权利要求1或2所定义。
4.根据权利要求1-3任一项所述的具有Ⅰ型PRMT抑制活性的式(I)所示的化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，其特征在于：所述R6选自H、氘、卤素、烷基和环烷基，优选为H、卤素或C1-6烷基，更优选为H或卤素。
5.根据权利要求1-4任一项所述的具有Ⅰ型PRMT抑制活性的式(I)所示的化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，其特征在于：所述R7选自H、氘、卤素、烷基和环烷基，优选为H、卤素或C1-6烷基，更优选为H或卤素。
6.根据权利要求1-5任一项所述的具有Ⅰ型PRMT抑制活性的式(I)所示的化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，其特征在于：化合物具有式(I-2)结构，
其中，R1和R2如权利要求1-5任一项所定义。
7.根据权利要求1-6任一项所述的具有Ⅰ型PRMT抑制活性的式(I)所示的化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，其特征在于：所述R1选自取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基；优选自取代或未取代的C6-10芳基和取代或未取代的5-10元杂芳基；更优选自取代或未取代的C6-10芳基和取代或未取代的5-8元杂芳基，所述杂芳基含有1-4个杂原子，所述杂原子选自N、O和S；最优选自取代或未取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、苯并呋喃基、1,2,3-三唑基和1,2,4-三唑基。
8.根据权利要求1-7任一项所述的具有Ⅰ型PRMT抑制活性的式(I)所示的化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，其特征在于：所述各Q1独立地选自H、氘、烷基、烷氧基和卤素，优选为烷基，更优选为C1-6烷基，最优选为甲基、乙基或丙基。
9.根据权利要求1-8任一项所述的具有Ⅰ型PRMT抑制活性的式(I)所示的化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，其特征在于：所述R3选自H、取代或未取代的烷基和取代或未取代的环烷基，优选为H或取代或未取代的C1-6烷基，更优选为H、甲基、乙基或丙基。
10.根据权利要求1-9任一项所述的具有Ⅰ型PRMT抑制活性的式(I)所示的化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，其特征在于：所述R4选自H、取代或未取代的烷基和取代或未取代的环烷基，优选为H或取代或未取代的C1-6烷基，更优选为H、甲基、乙基或丙基。
11.根据权利要求1-10任一项所述的具有Ⅰ型PRMT抑制活性的式(I)所示的化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，其特征在于：所述各Q2独立地选自H、氘、氰基、氨基、羟基和卤素，优选为H、氨基、羟基或卤素，更优选为H或卤素。
12.根据权利要求1-11任一项所述的具有Ⅰ型PRMT抑制活性的式(I)所示的化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，其特征在于：所述R5选自H、烷基、烷氨基、羟基、巯基和卤素，优选为H、C1-3烷基或羟基，更优选为H或羟基。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的具有Ⅰ型PRMT抑制活性的式(I)所示的化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，其特征在于：所述化合物为如下任一种：
14.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含如权利要求1-13中任一项所述的具有Ⅰ型PRMT抑制活性的式(I)所示的化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐。
15.一种如权利要求1-13中任一项所述的具有Ⅰ型PRMT抑制活性的式(I)所示的化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐或权利要求14所述的药物组合物的用途，其特征在于，用于制备：
(1)抑制PRMT I型酶活性的药物或PRMT I型抑制剂；
(2)治疗或预防与PRMT I型蛋白调节异常有关的哺乳动物疾病的药物；
优选地，所述疾病选自肿瘤、心血管疾病、糖尿病、肾功能衰竭、哮喘、慢性非阻塞疾病、神经退行性疾病、疟疾、艾滋病、痛风、慢性肺部疾病、眼咽型肌营养不良、可卡因成瘾、肺动脉高压疾病、肌萎缩侧索硬化症和酒精性肝硬化；
优选地，所述肿瘤选自脑癌、成胶质细胞瘤、白血病、淋巴瘤、Bannayan-Zonana综合征、考登病、Lhermitte-Duclos病、乳腺癌、维尔姆斯瘤、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、成神经管细胞瘤、结肠癌、胃癌、膀肤癌、头颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨细胞瘤和甲状腺癌。
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