CN115304503B - 一种具有ⅰ型prmt抑制活性的化合物及其应用 - Google Patents

一种具有ⅰ型prmt抑制活性的化合物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种具有Ⅰ型PRMT抑制活性的式(I)所示的化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐：上述化合物极大地改善了对PRMTs制活性，能够用于治疗或预防与PRMTs蛋白调节异常有关的哺乳动物疾病。

Description

一种具有Ⅰ型PRMT抑制活性的化合物及其应用
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种具有Ⅰ型PRMT抑制活性的化合物及其应用。
背景技术
蛋白质精氨酸甲基转移酶(PRMTs)家族参与的精氨酸甲基化是一种在细胞核和细胞质广泛存在的翻译后修饰方式，其以S-腺苷-甲硫氨酸为甲基供体，甲基化修饰蛋白精氨酸侧链的氮原子，生成S-腺苷同型半胱氨酸和甲基精氨酸。PRMTs的底物是富含甘氨酸和精氨酸结构域的蛋白质。PRMTs家族包含9种PRMT。根据催化反应类型不同，可将PRMT分为Ⅰ型(PRMT1\PRMT2\PRMT3\PRMT4\PRMT6\PRMT8)、Ⅱ型(PRMT5\PRMT9)和Ⅲ型(PRMT7)。Ⅰ型PRMT负责非对称性双甲基化精氨酸(ADMA)、Ⅱ型PRMT负责对称性双甲基化精氨酸(SDMA)、Ⅲ型PRMT负责单甲基化精氨酸(MMA)。
目前已有多篇文献证实Ⅰ型PRMT的表达异常与多种疾病的发生发展密切相关。如PRMT1被发现在白血病、肺癌、肝癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、胰腺癌、头颈部肿瘤等癌症中发挥致癌功能。在恶性胶质瘤中，发现PRMT2在蛋白水平上高表达，并且与不良预后密切相关。在70％的急性髓性白血病(AML)病人中，都可观察到PRMT4的表达有至少两倍的升高。PRMT6被发现在52.6％的胃癌细胞中高表达，并且其表达量与其底物的修饰水平呈显著正相关。同时，由于Ⅰ型PRMT主要负责催化精氨酸不对称二甲基化，体内不对称二甲基化水平的改变与心血管疾病、糖尿病、肾功能衰竭、哮喘和慢性非阻塞疾病有着密不可分的关系。因此，可以说Ⅰ型PRMT的异常表达与多种疾病的发生发展相关。
目前为止，已有的靶向PRMTs的多为甲基供体SAM类似物，但因SAM同时是体内其他甲基转移酶的甲基供体，因此这类抑制剂缺乏选择性，存在严重的脱靶问题。
发明内容
发明要解决的问题
为了解决上述问题，本发明提供了一种具有Ⅰ型PRMT抑制活性的化合物及其应用，该化合物对PRMTs的抑制活性得到了较大改善。
用于解决问题的方案
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种技术方案：
一种具有Ⅰ型PRMT抑制活性的式(I)所示的化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐：
其中，环A选自C3-10环烷基；
X选自NH、O、S、C＝O、C＝S、-S(O)-、O＝S＝O、S-S、-C＝NH-、-(C＝O)-NH-、-(C＝O)-O-、-(C＝O)-S-、-(C＝S)-NH-、-(C＝S)-O-或-(C＝S)-S-；
Y选自CH2；
R1选自H、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基亚甲基、C1-6烷硫基亚甲基、C6-10芳基、5-10元杂芳基或5-10元杂环基，所述取代是被一个或多个Q1所取代；
R2选自H、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基亚甲基、C1-6烷硫基亚甲基、C6-10芳基、5-10元杂芳基或5-10元杂环基，所述取代是被一个或多个Q2所取代；
R3选自
R4、R5各自独立地选自H、取代或未取代的C1-12烷基或C3-10环烷基，且R4和R5不同时为甲基，所述取代是被一个或多个Q3所取代；
Q1、Q2、Q3各自独立地选自氢、氘、氰基、氨基、羟基或卤素；
R6选自H、C1-6烷基、C1-6烷氨基、羟基、巯基或卤素。
优选地，X选自NH、O、S、C＝O、C＝S、-S(O)-、O＝S＝O、S-S、-C＝NH-、-(C＝O)-NH-、-(C＝O)-O-、-(C＝O)-S-，优选为NH、O、S、C＝O、C＝S、-S(O)-、O＝S＝O、S-S，更优选为NH、O、S、C＝O，最优选为O、C＝O。
优选地，化合物具有式(I-1)结构，
优选地，环A选自C3-8环烷基，优选为C5-8环烷基，更优选为环己基或环戊基。
优选地，R1选自H、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基亚甲基或C1-6烷硫基亚甲基，优选为H、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、C3-10环烷基或C1-6烷氧基亚甲基，更优选为H、卤素、未取代的C1-3烷基、C3-8环烷基或C1-3烷氧基亚甲基，更优选为H、Cl、甲基、乙基、环己基、环戊基、甲氧基亚甲基、乙氧基亚甲基，所述取代是被一个或多个Q1所取代，所述Q1选自氢、氘、氰基、氨基、羟基或卤素，优选为氢、氨基、羟基或卤素，更优选为氢或卤素。
优选地，R2选自H、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基亚甲基或C1-6烷硫基亚甲基，优选为H、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、C3-10环烷基或C1-6烷氧基亚甲基，更优选为H、卤素、未取代的C1-3烷基、C3-8环烷基或C1-3烷氧基亚甲基，更优选为H、Cl、甲基、乙基、环己基、环戊基、甲氧基亚甲基、乙氧基亚甲基，所述取代是被一个或多个Q2所取代，所述Q2选自氢、氘、氰基、氨基、羟基或卤素，优选为氢、氨基、羟基或卤素，更优选为氢或卤素。
优选地，R4、R5各自独立地选自H或C1-8烷基，优选为H或C1-5烷基，更优选为H、甲基、乙基或丙基，且R4和R5不同时为甲基。
优选地，R6选自H、C1-6烷基、卤素或羟基，优选为H、C1-3烷基或羟基，更优选为H或羟基。
优选地，化合物为如下任一种：
为了解决上述技术问题，本发明提供了又一种技术方案：
一种药物组合物，包含如上所述的具有Ⅰ型PRMT抑制活性的式(I)所示的化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐。
为了解决上述技术问题，本发明提供了又一种技术方案：
一种如上所述的具有Ⅰ型PRMT抑制活性的式(I)所示的化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐的用途，用于制备：
(1)抑制PRMT I型酶活性的药物或PRMT I型抑制剂；
(2)治疗或预防与PRMT I型蛋白调节异常有关的哺乳动物疾病的药物；
优选地，所述疾病选自肿瘤、心血管疾病、糖尿病、肾功能衰竭、哮喘、慢性非阻塞疾病、神经退行性疾病、疟疾、艾滋病、痛风、慢性肺部疾病、眼咽型肌营养不良、可卡因成瘾、肺动脉高压疾病、肌萎缩侧索硬化症或酒精性肝硬化；
优选地，所述肿瘤选自脑癌、成胶质细胞瘤、白血病、淋巴瘤、Bannayan-Zonana综合征、考登病、Lhermitte-Duclos病、乳腺癌、维尔姆斯瘤、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、成神经管细胞瘤、结肠癌、胃癌、膀肤癌、头颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨细胞瘤或甲状腺癌。
发明的效果
本发明所提供的化合物对PRMTs有抑制活性，且极大地改善了对I、II、III型PRMT的选择性的抑制活性，用于制备抑制PRMT I型酶活性的药物或PRMT I型抑制剂，用于制备治疗或预防与PRMT I型蛋白调节异常有关的哺乳动物疾病的药物，用于治疗肿瘤、心血管疾病、糖尿病、肾功能衰竭、哮喘、慢性非阻塞疾病、神经退行性疾病、疟疾、艾滋病、痛风、慢性肺部疾病、眼咽型肌营养不良、可卡因成瘾、肺动脉高压疾病、肌萎缩侧索硬化症或酒精性肝硬化，肿瘤选自脑癌、成胶质细胞瘤、白血病、淋巴瘤、Bannayan-Zonana综合征、考登病、Lhermitte-Duclos病、乳腺癌、维尔姆斯瘤、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、成神经管细胞瘤、结肠癌、胃癌、膀肤癌、头颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨细胞瘤或甲状腺癌。
附图说明
图1为实施例11化合物在不同浓度和不同温度时对PRMT4的荧光变化曲线图。
具体实施方式
为使本发明的技术方案和有益效果能够更加明显易懂，下面通过列举具体实施例的方式进行详细说明。除非另有定义，本文所使用的技术和科学术语与本申请所属的技术领域中的技术和科学术语的含义相同。
一方面，本发明提供一种具有Ⅰ型PRMT抑制活性的式(I)所示的化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐：
其中，环A选自C3-10环烷基；
X选自NH、O、S、C＝O、C＝S、-S(O)-、O＝S＝O、S-S、-C＝NH-、-(C＝O)-NH-、-(C＝O)-O-、-(C＝O)-S-、-(C＝S)-NH-、-(C＝S)-O-或-(C＝S)-S-；
Y选自CH2；
R1选自H、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基亚甲基、C1-6烷硫基亚甲基、C6-10芳基、5-10元杂芳基或5-10元杂环基，所述取代是被一个或多个Q1所取代；
R2选自H、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基亚甲基、C1-6烷硫基亚甲基、C6-10芳基、5-10元杂芳基或5-10元杂环基，所述取代是被一个或多个Q2所取代；
R3选自
R4、R5各自独立地选自H、取代或未取代的C1-12烷基或C3-10环烷基，且R4和R5不同时为甲基，所述取代是被一个或多个Q3所取代；
Q1、Q2、Q3各自独立地选自氢、氘、氰基、氨基、羟基或卤素；
R6选自H、C1-6烷基、C1-6烷氨基、羟基、巯基或卤素。
在某些实施方式中，X选自NH、O、S、C＝O、C＝S、-S(O)-、O＝S＝O、S-S、-C＝NH-、-(C＝O)-NH-、-(C＝O)-O-、-(C＝O)-S-。
在某些实施方式中，X选自NH、O、S、C＝O、C＝S、-S(O)-、O＝S＝O、S-S。
在某些实施方式中，X选自NH、O、S、C＝O。
在某些实施方式中，X选自O、C＝O。
在某些实施方式中，化合物具有式(I-1)结构，
在某些实施方式中，环A选自C3-8环烷基。
在某些实施方式中，环A选自C5-8环烷基。
在某些实施方式中，环A选自环己基或环戊基。
在某些实施方式中，R1选自H、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基亚甲基或C1-6烷硫基亚甲基，取代是被一个或多个Q1所取代，所述Q1选自氢、氘、氰基、氨基、羟基或卤素，优选为氢、氨基、羟基或卤素，更优选为氢或卤素。
在某些实施方式中，R1选自H、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、C3-10环烷基或C1-6烷氧基亚甲基，取代是被一个或多个Q1所取代，所述Q1选自氢、氘、氰基、氨基、羟基或卤素，优选为氢、氨基、羟基或卤素，更优选为氢或卤素。
在某些实施方式中，R1选自H、卤素、未取代的C1-3烷基、C3-8环烷基或C1-3烷氧基亚甲基。
在某些实施方式中，R1选自H、Cl、甲基、乙基、环己基、环戊基、甲氧基亚甲基、乙氧基亚甲基。
在某些实施方式中，R2选自H、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基亚甲基或C1-6烷硫基亚甲基，取代是被一个或多个Q2所取代，所述Q2选自氢、氘、氰基、氨基、羟基或卤素，优选为氢、氨基、羟基或卤素，更优选为氢或卤素。
在某些实施方式中，R2选自H、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、C3-10环烷基或C1-6烷氧基亚甲基，取代是被一个或多个Q2所取代，所述Q2选自氢、氘、氰基、氨基、羟基或卤素，优选为氢、氨基、羟基或卤素，更优选为氢或卤素。
在某些实施方式中，R2选自H、卤素、未取代的C1-3烷基、C3-8环烷基或C1-3烷氧基亚甲基，
在某些实施方式中，R2选自H、Cl、甲基、乙基、环己基、环戊基、甲氧基亚甲基、乙氧基亚甲基。
在某些实施方式中，R4、R5各自独立地选自H或C1-8烷基。
在某些实施方式中，R4、R5各自独立地选自H或C1-5烷基。
在某些实施方式中，R4、R5各自独立地选自H、甲基、乙基或丙基，且R4和R5不同时为甲基。
在某些实施方式中，R6选自H、C1-6烷基、卤素或羟基。
在某些实施方式中，R6选自H、C1-3烷基或羟基。
在某些实施方式中，R6选自H或羟基。
另一方面，本发明提供如下任一种的式(I)所示的化合物：
本发明还提供了一种制备式(I)所示的化合物的方法，
步骤(i)：化合物I-2-1在四氢铝锂存在下发生反应，得到化合物I-2-2；
步骤(ii)：化合物I-2-2在二氧化锰存在下发生氧化反应，得到化合物I-2-3；
步骤(iii)：化合物I-2-3在三乙酰氧基硼氢化钠存在下发生反应，得到化合物I-2-4；
步骤(iv)：化合物I-2-4在氯化氢存在下，发生保护基的脱除，得到I化合物。
其中，PG为保护基，优选为氨基的保护基，包括叔丁氧羰基(t-Boc)、苄氧羰基(CBz)、2-联苯基-2-丙氧羰基(BPoc)、邻苯二甲酰亚胺基(Pht)、对甲苯磺酰基(Tos)、三苯甲基(Trt)、甲酰基、三氟乙酰基、笏甲氧羰基(Fmoc)、对甲氧基苄基(PMB)、苄基(Bn)、烯丙氧羰基(Alloc)等。其中PG优选为叔丁氧羰基(t-Boc)。
本发明还提供了一种药物组合物，包括至少一种如上所述的具有Ⅰ型PRMT抑制活性的式(I)所示的化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
在某些实施方式中，所述的药物组合物的单位剂量为0.001mg-1000mg。
在某些实施方式中，基于组合物的总重量，所述的药物组合物含有0.01％-99.99％的前述化合物。在某些实施方式中，所述的药物组合物含有0.1％-99.9％的前述化合物。在某些实施方式中，所述的药物组合物含有0.5％-99.5％的前述化合物。在某些实施方式中，所述的药物组合物含有1％-99％的前述化合物。在某些实施方式中，所述的药物组合物含有2％-98％的前述化合物。
在某些实施方式中，基于组合物的总重量，所述的药物组合物含有0.01％-99.99％的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在某些实施方式中，所述的药物组合物含有0.1％-99.9％的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在某些实施方式中，所述的药物组合物含有0.5％-99.5％的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在某些实施方式中，所述的药物组合物含有1％-99％的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在某些实施方式中，所述的药物组合物含有2％-98％的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明所涉及的全部化合物及包含本发明化合物的混合物、组合物等，可以经任一给药途径给予到生物体内。给药途径可以是口服给药，静脉注射，肌肉注射，皮下注射，直肠给药，阴道给药，舌下含化，鼻腔吸入，口腔吸入，滴眼，也可局部或全身经皮给药。
本发明所涉及的全部化合物及包含本发明化合物的混合物、组合物等，可以配制成单一剂量，其中含有本发明的活性化合物以及载体、赋形剂等，给药剂型可以是片剂，胶囊剂，注射剂，颗粒剂，粉剂，栓剂，丸剂，乳膏剂，糊剂，凝胶剂，散剂，口服溶液，吸入剂，混悬剂，干悬剂，贴剂，洗剂等。这些剂型中可以含有药物制剂常用的成分，例如稀释剂，吸收剂，润湿剂，粘合剂，崩解剂，着色剂，pH调节剂，抗氧剂，抑菌剂，等渗调节剂，抗粘剂等。
上述各类剂型的合适配方可从公开途径获得，例如Remington：The Science andPractice of Pharmacy,第21版，Lippincott Williams&Wilkins于2006年出版和Rowe,Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients,Chicago,Pharmaceutical Press于2005年出版.因此本领域的技术人员可以容易的制备。
根据不同个体所患疾病的性质，强度，患者的年龄、性别、体重，给药途径等因素，可以选择不同的给药剂量，本发明的化合物的给药剂量可以为每日0.01至500mg/kg,优选每日剂量为1-100mg/kg，可单次或多次给药。
本发明所提供的如上所述的具有Ⅰ型PRMT抑制活性的式(I)所示的化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，具有下述任意一种或多种用途中的应用：
(1)制备抑制PRMT I型酶活性的药物或PRMT I型抑制剂；
(2)制备治疗或预防与PRMT I型蛋白调节异常有关的哺乳动物疾病的药物。
优选地，所述疾病选自肿瘤、心血管疾病、糖尿病、肾功能衰竭、哮喘、慢性非阻塞疾病、神经退行性疾病、疟疾、艾滋病、痛风、慢性肺部疾病、眼咽型肌营养不良、可卡因成瘾、肺动脉高压疾病、肌萎缩侧索硬化症或酒精性肝硬化；
优选地，所述肿瘤选自脑癌、成胶质细胞瘤、白血病、淋巴瘤、Bannayan-Zonana综合征、考登病、Lhermitte-Duclos病、乳腺癌、维尔姆斯瘤、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、成神经管细胞瘤、结肠癌、胃癌、膀肤癌、头颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨细胞瘤或甲状腺癌。
术语解释：
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“C1-6烷基”单独或者以组合方式表示包含1-6个，特别是1-4个碳原子的饱和直链或支链的烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、正己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3,-二甲基-2-丁基等。优选地，“C1-6烷基”是甲基、乙基、异丙基、叔丁基中的任一种。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“C1-12烷基”单独或者以组合方式表示包含1-2个，特别是1-4个碳原子的饱和直链或支链的烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、正己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3,-二甲基-2-丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“C3-10环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其表示具有3到10个，特别是3-6个碳原子的饱和环烷基，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。特别的“C3-10环烷基”是环丙基、环戊基、环己基等。
术语“C1-6烷氧基”单独或者以组合方式表示基团C1-6烷基-O-，其中“C1-6烷基”表示如以上所定义。
术语“C1-6烷硫基”单独或者以组合方式表示基团C1-6烷基-S-，其中“C1-6烷基”表示如以上所定义。
术语“C1-6烷氨基”单独或者以组合方式表示基团C1-6烷基-NH-，其中“C1-6烷基”表示如以上所定义。
术语“C1-6烷氧基亚甲基”单独或者以组合方式表示基团C1-6烷基-O-CH2-，其中“C1-6烷基”表示如以上所定义。
术语“C1-6烷硫基亚甲基”单独或者以组合方式表示基团C1-6烷基-S-CH2-，其中“C1-6烷基”表示如以上所定义。
术语“杂环基”指由碳原子与氮、氧或硫等杂原子组成的饱和或部分不饱和(包含1或2个双键)的非芳香环状基团，此环状基团可以是单环或双环基团，在本发明中，杂环烷基中杂原子个数优选1、2、3或4,杂环烷基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化。“杂环烷基”上的氢原子独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。“杂环烷基”可以通过环上任意的环原子链接到母体分子上。
术语“5-10元杂环基”是指单环杂环基中包含5-10个碳原子和杂原子。
术语“C6-10芳基”指具有共轭的π电子体系的6至10元全碳单环或稠合多环(稠合多环是共享毗邻碳原子对的环)基团，例如苯基和萘基。所述芳基环包括如上所述的芳基环稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环。
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基。
术语“5-10元杂芳基”指包含1至4个(例如1、2、3和4个)杂原子、5至10个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮，(例如5、6、7、8、9或10元)，更优选为5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基等。所述杂芳基环包括如上述的杂芳基稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。
杂芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基。
术语“卤素”单独或者以组合方式表示氟，氯，溴或碘。特别的是氟，氯或溴。
术语“羟基”单独或组合的是指基团-OH。
术语“巯基”单独或组合的是指基团-SH。
术语“氨基”单独或者以组合方式表示伯氨基(-NH2)，仲氨基(-NH-)或叔氨基
术语“氰基”单独或组合的是指基团-CN。
术语“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
本发明所述化合物的化学结构中，键并未指定构型，即键可以为或者同时包含两种构型。
术语“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何(顺/反)异构体、阻转异构体，等等。
术语“同位素衍生物”指结构不同仅在于存在一种或多种同位素富集原子的化合物。例如，具有本发明的结构，用“氘”或“氚”代替氢，或者用18F-氟标记(18F同位素)代替氟，或者用11C-，13C-，或者14C-富集的碳(11C-，13C-，或者14C-碳标记；11C-，13C-，或者14C-同位素)代替碳原子的化合物处于本发明的范围内。这样的化合物可用作例如生物学测定中的分析工具或探针，或者可以用作疾病的体内诊断成像示踪剂，或者作为药效学、药动学或受体研究的示踪剂。本发明的各种氘化形式的化合物是指与碳原子连接的各个可用的氢原子可独立地被氘原子替换。本领域技术人员能够参考相关文献合成氘化形式的化合物。在制备氘代形式的化合物时可使用市售的氘代起始物质，或它们可使用常规技术采用氘代试剂合成，氘代试剂包括但不限于氘代硼烷、三氘代硼烷四氢呋喃溶液、氘代氢化锂铝、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。氘代物通常可以保留与未氘代的化合物相当的活性，并且当氘代在某些特定位点时可以取得更好的代谢稳定性，从而获得某些治疗优势。
术语“药学上可接受的盐”表示本发明的化合物以它们的药用盐的形式存在，包括酸加成盐和碱加成盐。药学上可接受的盐在S.M.Berge在J.Pharmaceutical Sciences(66卷:1-19页,1977年)中描述的pharmaceutically salts中有所描述。在本发明中，药学上可接受的无毒的酸加成盐表示本发明中的化合物与有机或无机酸形成的盐，有机或无机酸包括但不限于盐酸，硫酸，氢溴酸，氢碘酸，磷酸，硝酸，高氯酸，乙酸，草酸，马来酸，富马酸，酒石酸，苯磺酸，甲磺酸，水杨酸，琥珀酸，柠檬酸，乳酸，丙酸，苯甲酸，对甲苯磺酸，苹果酸等。药学上可接受的无毒的碱加成盐表示本发明中的化合物与有机或无机碱所形成的盐，包括但不限于碱金属盐，例如锂，钠或钾盐；碱土金属盐，例如钙或镁盐；有机碱盐，例如通过与含N基团的有机碱形成的铵盐或N+(C1-6烷基)4盐。
术语“溶剂化物”是指本发明的化合物与一种或多种，优选地为1-3种，无论是有机的还是无机的溶剂分子的物理结合。该物理结合包括氢键。在某些情况下，例如，当在结晶固体的晶格中掺入一种或多种，优选1-3种溶剂分子时，溶剂化物将被分离。示例性的溶剂化物包括但不限于水合物、乙醇化物、甲醇化物和异丙醇化物。溶剂化方法是本领域公知的。
术语“前药”是指可以在生理条件下，例如通过在血液中水解，在体内转化以产生活性原药化合物。
术语“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
以上对本发明的涉及的术语进行了定义，本领域技术人员还可以结合现有技术对以上术语进行理解，以下基于本发明的内容以及对术语的定义进一步进行描述。
以下结合实施例进一步描述本发明所述的化合物、可药用盐的制备，但这些实施例并非限制本发明中的范围。
本发明中实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照原料或商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。
实施例1
步骤i：
取二颈瓶，氮气保护下，将原料1-2(1.8克，1.1当量)、偶氮二羧酸二异丙酯(4.04克，2.0当量)、三苯基膦(5.25克，2.0当量)、原料1-1(1克，1.0当量)溶于无水四氢呋喃，依次打入烧瓶，室温反应过夜。反应体系加水淬灭，加乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱纯化，得淡黄色油状产物1.7克。
步骤ii：
取步骤i得到的产物1-3(1.7克，1.0当量)溶于无水四氢呋喃，0℃下，将四氢铝锂(1.56克，6.0当量)分次加入，常温反应6小时。反应体系0℃下逐滴加水淬灭，用硅藻土助滤去除固体杂质，加水、乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱纯化，得无色油状产物1.05克。
步骤iii：
取步骤ii得到的产物1-4(1.05克，1.0当量)溶于1,2-二氯乙烷，加二氧化锰(2.66克，6.0当量)，50℃加热过夜。用硅藻土助滤去除固体杂质，减压浓缩，得淡黄色油状产物0.8克。
步骤iv：
取步骤iii得到的产物1-5(400毫克，1.0当量)溶于无水二氯甲烷，滴加原料1-6(405毫克，1.1当量)的二氯甲烷溶液，加一滴乙酸，反应半小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(830毫克，2.0当量)，常温反应过夜。逐滴加水淬灭，加水、二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱纯化，得无色油状产物450毫克。
步骤v：
取步骤iv得到的产物1-7溶于氯化氢饱和乙酸乙酯，室温搅拌过夜，有白色固体析出，过滤，用乙酸乙酯和正己烷洗涤滤饼，烘干，得到目标产物280毫克。
化合物的表征数据：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.54(dd,J＝7.5,1.6Hz,1H),7.50-7.45(m,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,1H),7.05-7.01(m,1H),4.51-4.45(m,2H),4.42–4.35(m,1H),3.64-3.55(m,4H),2.90(s,3H),2.79(s,3H),2.12-2.08(m,2H),1.86-1.81(m,2H),1.68–1.56(m,3H),1.50–1.32(m,3H).13C NMR(100MHz,D2O)δ156.26,132.82,132.30,120.87,117.55,114.27,76.79,56.05,50.43,42.91,40.47,33.19,31.30(2C),24.95,23.43(2C).HRMS(ESI)m/z:Calcd for C17H29N2O[M–HCl2]+,277.2274,found 263.2119.
实施例2
步骤i：
取二颈瓶，氮气保护下，将原料2-2(1克，1.1当量)、偶氮二羧酸二异丙酯(2.22克，2.0当量)、三苯基膦(2.88克，2.0当量)、原料2-1(1克，1.0当量)溶于无水四氢呋喃，依次打入烧瓶，室温反应过夜。反应体系加水淬灭，加乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱纯化，得淡黄色油状产物1.4克。
步骤ii：
取步骤i得到的产物2-3(1.4克，1.0当量)溶于无水四氢呋喃，0℃下，将四氢铝锂(0.97克，6.0当量)分次加入，常温反应6小时。反应体系0℃下逐滴加水淬灭，用硅藻土助滤去除固体杂质，加水、乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱纯化，得无色油状产物1克。
步骤iii：
取步骤ii得到的产物2-4(1克，1.0当量)溶于1,2-二氯乙烷，加二氧化锰(1.81克，6.0当量)，50℃加热过夜。用硅藻土助滤去除固体杂质，减压浓缩，得淡黄色油状产物0.8克。
步骤iv：
取步骤iii得到的产物2-5(400毫克，1.0当量)溶于无水二氯甲烷，滴加原料2-6(267毫克，1.1当量)的二氯甲烷溶液，加一滴乙酸，反应半小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(593毫克，2.0当量)，常温反应过夜。逐滴加水淬灭，加水、二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱纯化，得无色油状产物470毫克。
步骤v：
取步骤iv得到的产物2-7溶于氯化氢饱和乙酸乙酯，室温搅拌过夜，有白色固体析出，过滤，用乙酸乙酯和正己烷洗涤滤饼，烘干，得到目标产物350毫克。
化合物的表征数据：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.57(d,J＝7.1Hz,1H),7.48-7.44(m,1H),7.13(d,J＝8.0Hz,1H),7.05-7.01(m,1H),4.74-4.73(m,1H),4.49-4.43(m,2H),3.62-3.31(m,4H),2.92(s,3H),2.12-2.08(m,2H),1.81-1.74(m,4H),1.67-1.61(m,4H),1.48-1.40(m,2H),1.28–1.15(m,6H),1.06-0.96(m,2H).13C NMR(100MHz,D2O)δ155.72,133.42,132.13,120.96,116.91,113.28,72.31,55.65,51.39,48.80,41.98,41.75,40.18,34.02,30.00(2C),28.84(2C),26.53,26.39(2C),24.16(2C).HRMS(ESI)m/z:Calcd for C22H37N2O[M–HCl2]+,345.2900,found 345.2927.
实施例3
步骤i：
取原料2-5(400毫克，1.0当量)溶于无水二氯甲烷，滴加原料3-6(289毫克，1.1当量)的二氯甲烷溶液，加一滴乙酸，反应半小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(593毫克，2.0当量)，常温反应过夜。逐滴加水淬灭，加水、二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱纯化，得无色油状产物490毫克。
步骤ii：
取步骤i得到的产物3-7溶于氯化氢饱和乙酸乙酯，室温搅拌过夜，有白色固体析出，过滤，用乙酸乙酯和正己烷洗涤滤饼，烘干，得到目标产物360毫克。
化合物的表征数据：1H NMR(400MHz,D2O)δ7.44–7.31(m,2H),7.06(d,J＝8.6Hz,1H),6.98–6.91(m,1H),4.36–4.20(m,3H),3.54–3.39(m,4H),2.78(s,3H),2.69(s,3H),2.14–2.01(m,2H),1.76–1.66(m,2H),1.65–1.55(m,4H),1.55–1.47(m,1H),1.43–1.26(m,2H),1.17–0.96(m,7H),0.94–0.79(m,2H).13C NMR(100MHz,D2O)δ156.40,132.86,132.23,120.99,117.69,114.17,78.00,55.95,50.47,42.97,42.21,41.87,40.49,33.19,31.81(2C),29.94(2C),27.34(3C),26.40(2C).HRMS(ESI)m/z:Calcd for C23H39N2O[M–HCl2]+,359.3057,found 359.3034.
实施例4-10
采用与实施例1-3相同或类似的方法制备获得实施例4-10化合物，具体化合物的结构如下：
实施例11
步骤i：
取原料11-1(2克，1.0当量)溶于甲醇，将反应体系降温至0℃，将硼氢化钠(800毫克，3.0当量)分次加入，常温反应过夜。反应体系0℃下逐滴加水淬灭，加水、乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱纯化，得无色油状产物1.4克。
步骤ii：
取二颈瓶，氮气保护下，将原料11-3(1.2克，1.1当量)、偶氮二羧酸二异丙酯(2.6克，2.0当量)、PPh3(3.4克，2.0当量)、步骤i得到的产物11-2(1.4克，1.0当量)溶于无水四氢呋喃，依次打入烧瓶，室温反应过夜。反应体系加水淬灭，加乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱纯化，得淡黄色油状产物1.7克。
步骤iii：
取步骤ii得到的产物11-4(1.7克，1.0当量)溶于无水四氢呋喃，将反应体系降温至0℃下，将四氢铝锂(1.06克，6.0当量)分次加入，常温反应6小时。反应体系0℃下逐滴加水淬灭，用硅藻土助滤去除固体杂质，加水、乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱纯化，得无色油状产物1.2克。
步骤iv：
取步骤iii得到的产物11-5(1.2克，1.0当量)溶于1,2-二氯乙烷，加二氧化锰(1.95克，6.0当量)，50℃加热过夜。冷却反应液，使用硅藻土助滤去除固体杂质，减压浓缩，得淡黄色油状产物1.05克。
步骤v：
取步骤iv得到的产物11-6(300毫克，1.0当量)溶于无水二氯甲烷，滴加原料11-7(180毫克，1.1当量)的二氯甲烷溶液，加一滴乙酸，反应半小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(400毫克，2.0当量)，常温反应过夜。逐滴加水淬灭，加水、二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱纯化，得无色油状产物310毫克。
步骤vi：
取步骤v得到的产物11-8溶于氯化氢饱和乙酸乙酯，室温搅拌过夜，有白色固体析出，过滤，用乙酸乙酯和正己烷洗涤滤饼，烘干，得到目标产物210毫克。
化合物的表征数据：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.57(d,J＝7.3Hz,1H),7.48-7.44(m,1H),7.10(d,J＝8.2Hz,1H),7.05-7.01(m,1H),4.58–4.43(m,2H),4.44–4.34(m,1H),3.74–3.63(m,1H),3.57–3.42(m,9H),3.28(s,2H),2.91(s,3H),2.04–1.92(m,2H),1.84–1.68(m,4H),1.51–1.35(m,2H),1.24–1.15(m,6H).13C NMR(100MHz,CD3OD)δ157.54,134.36,133.18,121.75,118.40,114.38,77.05,76.05,72.62,67.69,67.67,56.42,53.33,40.94,38.83,35.39,27.80(2C),27.43(2C),15.51,15.39.HRMS(ESI)m/z:Calcd for C22H39N2O3[M–HCl2]+,379.2955,found 379.2935.
实施例12
步骤i：
取原料11-6(450毫克，1.0当量)溶于无水二氯甲烷，滴加40％甲胺/甲醇溶液(0.37毫升，1.5当量)的二氯甲烷溶液，加一滴乙酸，反应半小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(600毫克，2.0当量)，常温反应过夜。逐滴加水淬灭，加水、二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱纯化，得棕色油状产物330毫克。
步骤ii：
取步骤i得到的产物12-7(330毫克，1.0当量)溶于乙腈，加入(S)-(+)-间硝基苯磺酸缩水甘油酯(270毫克，1.2当量)，加入碳酸钾(475毫克，3.5当量)，50℃反应过夜。反应结束后，加水淬灭，加水、乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱纯化，得无色油状产物270毫克。
步骤iii：
取步骤ii得到的产物12-8(270毫克)溶于10毫升二氯甲烷，加甲胺甲醇溶液5毫升，密封反应过夜。减压浓缩反应液，柱纯化得目标化合物(淡黄色油状物)。
化合物的表征数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25–7.17(m,2H),6.93–6.85(m,2H),4.30(s,1H),3.95(s,1H),3.70(d,J＝12.8Hz,1H),3.53–3.41(m,5H),3.36(s,2H),3.25(s,2H),2.73–2.68(m,1H),2.62–2.52(m,4H),2.46(s,3H),2.29(s,3H),1.93–1.82(m,2H),1.76–1.63(m,4H),1.42–1.33(m,2H),1.22–1.14(m,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ155.05,130.26,127.48,126.40,119.13,112.32,76.20,74.40,73.70,71.21,65.75,65.73,64.70,60.20,55.76,54.67,41.63,36.92,34.95,25.84,25.81,25.76,14.17,14.11.HRMS(ESI)m/z:Calcd for C24H43N2O4[M+H]+,423.3217,found 423.3234.
实施例13-18
采用与实施例11、实施例12相同或类似的方法制备获得实施例13-16化合物，具体化合物的结构如下：
实施例17AlphaLISA体外活性检测实验
化合物1-16梯度稀释后取100nL与DMSO组，阳性对照组(SAH)一起转移至反应板；测定板中加入5μL酶溶液(PRMT1、PRMT3、PRMT4、PRMT5、PRMT6、PRMT7、PRMT8、PRMT9)，室温下孵育15分钟；每个孔中加入5μL由底物多肽和SAM组成的混合溶液以开始反应，室温下孵育60分钟；加入15μL受体和供体珠溶液，室温下于弱光孵育60分钟；将所有反应液转移到Flashplate板中继续孵育60分钟；使用带有Alpha模式的酶标仪Enspire读取信号值。(表中，+++++表示IC50<5nM；++++表示5nM≤IC50<10nM；+++表示10nM≤IC50<100nM；++表示100nM≤IC50<1μM；+表示1μM≤IC50<20μM；-表示20μM≤IC50)
表1实施例1-16的AlphaLISA体外活性检测实验结果
注：NT表示未测试活性；另外，经检测以上化合物对II型PRMT5、PRMT9和III型PRMT7没有明显抑制活性，IC50均大于20μM。
实施例18同位素体外活性检测实验
同位素实验是通过[3H]标记Ⅰ型PRMT甲基供体SAM中的甲基，在正常反应体系中PRMT酶将催化SAM上[3H]同位素标记的甲基转移到精氨酸底物上，若PRMT的甲基转移酶活性被抑制则在底物多肽中无法检测到同位素信号，以此评价化合物对PRMTs甲基转移酶活性的抑制程度。
首先将精氨酸甲基转移酶(PRMTs)、多肽底物和[3H]标记的甲基供体S-腺苷基甲硫氨酸([3H]-SAM)溶于Tris的缓冲溶液中，并把实施例化合物溶解或稀释至待测浓度加入反应板中。接着向已加入化合物的反应板中加入15μL蛋白酶溶液室温孵育15分钟，再加入5μL多肽底物溶液和[3H]-SAM溶液开始反应，室温孵育60分钟，最后通过加入5μL冷的终止试剂终止反应。将最终的反应体系混合液吸25μL加入到Flashplate中室温孵育60分钟，并用含有0.1％的Tween-20的蒸馏水洗去非特异性结合的同位素标记物，放入检测仪(Microbeta)中读取信号值，按照公式计算抑制率，通过GraphPad Prism 8.0软件拟合得到IC50值。(表中，+++++表示IC50<5nM；++++表示5nM≤IC50<10nM；+++表示10nM≤IC50<100nM；++表示100nM≤IC50<1μM；+表示1μM≤IC50<20μM；-表示20μM≤IC50)
抑制率(％)＝(1-(化合物信号值-最低信号值)/(最高信号值-最低信号值))×100
表2I型PRMT酶的抑制活性数据结果
注：NT表示未测试活性；另外，经检测以上化合物对II型PRMT5、PRMT9和III型PRMT7没有明显抑制活性，IC50均大于20μM。
实施例19
本实施例以结肠癌细胞株HCT116、乳腺癌细胞株MCF-7、人肝癌细胞株HuH-7、混合谱系白血病(MLL)细胞株MV4-11为细胞模型，考查化合物对上述细胞增殖抑制的IC50。
采用相应培养基(MV4-11细胞用RPMI-1640培养基培养；其它用DMEM培养基培养)加入10％胎牛血清。细胞计数后，以每孔1000-3000个/100μl接种于96孔板中，同时给予化合物处理，浓度梯度以100μM为起始浓度，两倍梯度稀释。通过CCK8法检测给药4～6天后细胞增殖的变化。以细胞存活率为纵坐标，药物浓度为橫坐标做图，并计算化合物对各细胞株增殖抑制的IC50，结果如表2所示。(表中++++表示IC50<1μM；+++表示IC50＝1-5μM；++表示IC50＝5-20μM；+表示IC50＝20-50μM；-表示IC50>50μM)
细胞存活率(％)计算方法为：
存活率(％)＝(给药孔OD-空白孔OD)/(对照孔OD-空白孔OD)×100。
表3肿瘤细胞活性测定结果
结果表明，实施例化合物有效抑制上述细胞增殖。
实施例20
本实施例对实施例11化合物进行蛋白热稳定性实验分析，证明以该化合物为代表的本专利系列结构对I型PRMTs靶蛋白的有效结合。
本蛋白热稳定性实验的反应总体系20μL，其中含有5μM的PRMT4蛋白、200μM的SAH、不同浓度的化合物溶液和5×SYPROOrange染料。将如上反应体系混合均匀后，使用QuantStudio 6Flex(ABI)仪器对反应体系进行梯度升温。通过对荧光强度变化的实时监测，可以得到一定化合物浓度下不同温度时PRMT4的荧光变化值。如图1所示，随着化合物浓度提高，PRMT4的热稳定性明显增强，表明以实施例11为代表的化合物能浓度依赖的有效作用并结合PRMT4蛋白。类似实验证明以实施例11为代表的化合物也与PRMT1和PRMT6等I型PRMTs靶蛋白结合。
应当理解，以上实施例均为示例性的，不用于包含权利要求所包含的所有可能的实施方式。在不脱离本公开的范围的情况下，还可以在以上实施例的基础上做出各种变形和改变。同样的，也可以对以上实施例的各个技术特征进行任意组合，以形成可能没有被明确描述的本发明的另外的实施例。因此，上述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，不对本发明专利的保护范围进行限制。

Claims (6)

1.一种具有Ⅰ型PRMT抑制活性的式(I)所示的化合物及药学上可接受的盐：
其中，环A选自环己基或环戊基；
X选自O；
Y选自CH2；
R1选自H、未取代的C1-3烷基、环己基、环戊基或C1-3烷氧基亚甲基；
R2选自H、未取代的C1-3烷基、环己基、环戊基或C1-3烷氧基亚甲基；
R3选自
R4、R5各自独立地选自H、甲基、乙基或丙基，且R4和R5不同时为甲基；
R6选自H或羟基。
2.根据权利要求1所述的具有Ⅰ型PRMT抑制活性的式(I)所示的化合物及药学上可接受的盐，其特征在于：所述化合物为如下任一种：
3.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含如权利要求1或2所述的具有Ⅰ型PRMT抑制活性的式(I)所示的化合物及药学上可接受的盐。
4.一种如权利要求1或2所述的具有Ⅰ型PRMT抑制活性的式(I)所示的化合物及药学上可接受的盐在制备抑制剂中的用途，其特征在于，所述抑制剂为PRMT I型抑制剂。
5.一种如权利要求1或2所述的具有Ⅰ型PRMT抑制活性的式(I)所示的化合物及药学上可接受的盐在制备药物中的用途，其特征在于，所述药物为抑制PRMT I型酶活性的药物。
6.一种如权利要求1或2所述的具有Ⅰ型PRMT抑制活性的式(I)所示的化合物及药学上可接受的盐在制备药物中的用途，其特征在于，所述药物为治疗或预防与PRMT I型蛋白调节异常有关的哺乳动物疾病的药物；
其中，所述疾病选自白血病、乳腺癌、结肠癌或肝癌。
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