ES2612978T3 - Derivados de 5-fluoro-n-(piridin-2-il)piridin-2-amina que contienen un grupo sulfoximina - Google Patents

Derivados de 5-fluoro-n-(piridin-2-il)piridin-2-amina que contienen un grupo sulfoximina Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula general (I)**Fórmula** en la que R1 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, heteroarilo, fenilalquil C1-C3- o heteroaril-alquil C1-C3-, en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre el grupo de hidroxi, ciano, halógeno, haloalquil C1-C3-, alcoxi C1-C6-, fluoroalcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-Nacetilamino-, aminas cíclicas, -OP(O)(OH)2, -C(O)OH, -C(O)NH2; R2 representa un grupo seleccionado entre**Fórmula** R3, R4 representan, en forma independiente entre sí, un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, ciano, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1- C3-; R5 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, ciano, -C(O)R9, -C(O)OR9, -S(O)2R9, - C(O)NR10R11, -P(O)(OR12)2, -CH2OP(OR12)2, alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, heteroarilo, en el que dicho grupo alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre halógeno, hidroxi, ciano, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-; R6, R7 representan, en forma independiente entre sí, un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, átomo de flúor, átomo de cloro, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-; R8 representa un grupo seleccionado entre a) un grupo alquilo C1-C6-, que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre halógeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, Nmetil- N-acetilamino-, aminas cíclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-, alquenil C2-C3-, alquinil C2-C3-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, heteroarilo, en el que dicho grupo cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre halógeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1- C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, halo-alquil C1- C3-, fluoroalcoxi C1-C3-; b) un grupo cicloalquil C3-C7-, que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre el grupo de halógeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-, alquenil C2-C3-, alquinil C2-C3-; c) un grupo heterociclilo, que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre el grupo de halógeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1- C3-, alcoxi C1-C3-, alquenil C2-C3-, alquinil C2-C3-; d) un grupo fenilo, que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre el grupo de halógeno, hidroxi, -NH2, alquilamino, dialquilamino, acetilamino, N15 metil-N-acetilamino, aminas cíclicas, ciano, alquilo C1-C3-, halo-alquilo C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1- C3-; e) un grupo heteroarilo, que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre el grupo de halógeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1- C3-, alcoxi C1-C3-; f) un grupo fenil-alquil C1-C3-, el grupo fenilo del que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre el grupo de halógeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, ciano, alquil C1-C3-, haloalquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-; g) un grupo heteroaril-alquil C1-C3-, el grupo heteroarilo del que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre el grupo de halógeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, ciano, alquil C1-C3-, haloalquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-; h) un grupo cicloalquil C3-C6-alquil C1-C3-, en el que el grupo cicloalquil C3-C6- del mismo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre halógeno, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-; i) un grupo heterociclil-alquil C1-C3-, en el que el grupo heterociclilo del mismo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre halógeno, alquil C1- C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-; R9 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, halo-alquil C1-C3-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, bencilo o heteroarilo, en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre halógeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino- , dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-; R10, R11 representan, en forma independiente entre sí, un grupo seleccionado entre hidrógeno, alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, bencilo o heteroarilo, en el que dicho grupo alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, bencilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre halógeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino- , dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino, aminas cíclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, o R10 y R11, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman una amina cíclica; R12 representa un grupo seleccionado entre hidrógeno, alquilo C1-C4 o bencilo, y los enantiómeros, diasterómeros, sales, solvatos o sales de solvatos del mismo.

Description

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Derivados de 5-fluoro-n-(piridin-2-il)piridin-2-amina que contienen un grupo sulfoximina
La presente invencion se relaciona con derivados de 5-fluoro-N-(piridin-2-il)piridin-2-amina que contienen un grupo sulfoximina y que presentan la formula general (I), como se describen y definen en el presente documento, y metodos para su preparacion, su uso para el tratamiento y/o la profilaxis de diversos trastornos, en particular de los trastornos hiperproliferativos, de las enfermedades infecciosas inducidas por virus y/o de las enfermedades cardiovasculares. La invencion se relaciona ademas con compuestos intermedios utiles para preparar los compuestos de formula general (I).
Las protemas de la familia de las quinasas dependientes de ciclinas (CDK) consisten en miembros que son reguladores fundamentales del ciclo celular (CDK del ciclo celular), que estan involucrados en la regulacion de la transcripcion de los genes (CDK de la transcripcion) y de miembros con otras funciones. Se requiera las CDK para activar la asociacion con una subunidad de ciclina reguladora. Las CDK del ciclo celular, que incluyen el complejo de la CDK1 y la ciclina B, el complejo de la CDK2 y la ciclina A, el complejo de la CDK2 y la ciclina E, el complejo de la CDK4 y la ciclina D y el complejo de la CDK6 y la ciclina D, se activan consecutivamente para participar en el ciclo celular. Las CDK de la transcripcion, que incluyen el complejo de la CDK9 y la ciclina T y el complejo de la CDK7 y la ciclina H, regulan la actividad de la aRn polimerasa II cuando se fosforila el dominio en su extremo carboxilo (CTD). El factor de transcripcion positivo b (P-TEFb) es un heterodfmero de la CDK9 y una de cuatro ciclinas posibles, la ciclina T1, la ciclina K, la ciclina T2a o la ciclina T2b.
Mientras que la CDK9 (NCBI GenBank Gene ID 1025) solamente se implica en la regulacion de la transcripcion, la CDK7 ademas participa en la regulacion del ciclo celular, como quinasa que activa otras CDK (CAK).
La transcripcion de los genes por la ARN polimerasa II comienza cuando se ensambla el complejo previo al inicio en la region promotora, despues de lo cual los residuos de serina 5 y 7 del CTD son fosforilados por la CDK7/ciclina H. En la mayona de los genes, la ARN polimerasa II deja de transcribir el ARNm una vez que se ha desplazado 20-40 nucleotidos a lo largo del ADN que hace las veces de molde. Esta pausa que realiza la ARN polimerasa II cerca del promotor es mediada por factores negativos para la continuacion de la transcripcion, y se reconoce que es un mecanismo de control importante para regular la expresion de los genes que son inducidos rapidamente en respuesta a diversos estfmulos (Cho y col., Cell Cycle 2010, 9, 1697). El P-TEFb cumple una funcion crucial en la resolucion de la pausa que se induce cerca del promotor, ya que media en la transicion hasta un estado de continuacion de la produccion, para lo cual se fosforila el residuo de serina 2 del CTD y se fosforilan y se inactivan los factores negativos para la continuacion de la transcripcion.
La actividad del propio P-TEFb se regulada por diversos mecanismos. Aproximadamente la mitad del P-TEFb en las celulas existe en un complejo inactivo con el ARN nuclear pequeno 7SK (ARNnp 7SK), la protema relacionada con La 7 (LARP7/PIP7S) y las protemas que pueden ser inducidas por la hexametilen bis-acetamida 1 y 2 (HEXIM1/2, He y col., Mol. Cell 2008, 29, 588). La porcion restante del P-TEFb toma la forma de un complejo activo que contiene una protema que comprende un dominio con bromo Brd4 (Yang y col., Mol. Cell 2005, 19, 535). A traves de una interaccion con las histonas acetiladas, la Brd4 recluta el P-TEFb hacia las areas de la cromatina en las que ha de ocurrir la transcripcion de los genes. Mediante una interaccion alternativa con los reguladores positivos y negativos, el P-TEFb se mantiene en un equilibrio funcional. El P-TEFb unido al complejo con el ARNnp 7SK constituye una reserva desde la cual puede liberarse el P-TEFb activo sobre la base de la demanda de la transcripcion en las celulas y de la proliferacion de las celulas (Zhou & Yik, Microbiol. Mol. Biol. Rev. 2006, 70, 646). Ademas, la actividad del P-TEFb se regula por diversas modificaciones que ocurren despues de la traduccion, que pueden incluir la fosforilacion, la desfosforilacion, la ubiquitinacion y la acteilacion (puede hallarse una revision en Cho y col., Cell Cycle 2010, 9, 1697).
La actividad desregulada de la actividad de la quinasa CDK9 en el heterodfmero del P-TEFb esta asociada con una variedad de configuraciones patologicas en los seres humanos, tales como las enfermedades hiperproliferativas (por ejemplo, el cancer), las enfermedades infecciosas inducidas por virus o las enfermedades cardiovasculares:
Se considera que el cancer es un trastorno hiperproliferativo que es mediado por un desequilibrio entre la proliferacion y la muerte de las celulas (la apoptosis). Se encuentran altos niveles de protemas de la familia anti- apoptoticas Bcl-2 en varios tumores de seres humanos y representan la supervivencia prolongada de las celulas tumorales y la resistencia a la terapia. Se demostro que, mediante la inhibicion de la actividad de quinasa del P- TEFb, era posible reducir la actividad de transcripcion de la ARN polimerasa II, lo que daba como resultado una declinacion en la cantidad de protemas antiapoptoticas, especialmente de Mcl-1 y XIAP, que presentan una vida media breve, con lo que podfa inducirse la apoptosis de las celulas tumorales. Otras protemas diversas que estan asociadas al fenotipo de los tumores transformados (tales como Myc, NF-kB, los transcriptos que responden a los genes o las quinasas mitoticas) son protemas que tienen vidas medias breves o que estan codificadas por transcriptos con vidas medias breves, que son sensibles a las reducciones en la actividad de la ARN polimerasa II que pueden provocarse a traves de la inhibicion del P-TEFb (puede hallarse una revision en Wang y Fischer, Trends Pharmacol. Sci. 2008, 29, 302).
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Diversos virus aprovechan la maquinaria de transcripcion de la celula huesped para transcribir su propio genoma. Por ejemplo, la ARN polimerasa II del VIH-1 es reclutada hacia la region promotora en la LTR del virus. La protema activadora de la transcripcion del virus (Tat) se une a los transcriptos nacientes del virus, lo que da como resultado la anulacion de la pausa en la actividad de la ARN polimerasa II que se induce cerca del promotor. En este proceso, se recluta el P-TEFb, que es el responsable de promover la continuacion de la transcripcion. Ademas, la protema Tat provoca un incremento en la fraccion del P-TEFb activo, ya que merced a su accion se reemplazan las protemas que inhiben el P-TEFb, HEXIM1 y 2, en el complejo del ARNnp 7SK. A traves de los estudios recientes, se ha demostrado que la inhibicion de la actividad de quinasa del P-TEFb es suficiente para bloquear la replicacion del VIH-1, y que para ello, pueden emplearse concentraciones de los inhibidores de quinasas que no resultan toxicas para las celulas huesped (puede hallarse una revision en Wang y Fischer, Trends Pharmacol. Sci., 29, 302, 2008). De manera similar, se ha descripto el reclutamiento del P-TEFb mediado por protemas de otros virus, tales como el virus de Epstein-Barr que esta asociado a las celulas B cancerosas, en las que la protema antigenica nuclear EBNA2 interactua con el P-TEFb (Bark-Jones y col., Oncogene, 25, 1775, 2006), y el virus linfotropico de las celulas T humanas del tipo 1 (HTLV-1), en las que el activador de la transcripcion Tax es el responsable del reclutamiento del P-TEFb (Zhou y col., J. Virol., 80, 4781, 2006).
La hipertrofia cardiaca, que es la respuesta adaptativa del corazon a la sobrecarga mecanica y a la presion (de estres hemodinamico, por ejemplo, de hipertension o de un infarto de miocardio), puede conducir a una insuficiencia cardiaca y la muerte a largo plazo. Se ha demostrado que la hipertrofia cardiaca esta asociada a una actividad de transcripcion incrementada y a una fosforilacion mas elevada del CTD de la ARN polimerasa II en las celulas del musculo cardiaco. Se descubrio que el P-TEFb es activado cuando se disocia del complejo inactivo con el ARNnp 7SK y HEXIM1 y 2. Sobre la base de estos descubrimientos, puede inferirse que la inhibicion farmacologica de la actividad de quinasa del P-TEFb podna servir como un abordaje terapeutico para tratar la hipertrofia cardiaca (puede hallarse una revision en Dey y col., Cell Cycle 2007, 6, 1856).
En resumen, sobre la base de la abundante evidencia disponible, puede concluirse que la inhibicion selectiva de la actividad de la quinasa CDK9 en el heterodfmero del P-TEFb (que comprende una quinasa CDK9 y una de las siguientes ciclinas: la ciclina T1, la ciclina K, la ciclina T2a o la ciclina T2b) representa un abordaje innovador para tratar enfermedades como el cancer, las enfermedades provocadas por virus y/o las enfermedades del corazon. La CDK9 pertenece a una familia que comprende al menos 13 quinasas relacionadas estrechamente, de las cuales las que pertenecen al subgrupo de las CDK del ciclo celular cumplen diversas funciones en la regulacion de la proliferacion de las celulas. Por lo tanto, resulta logico esperar que la inhibicion de las CDK del ciclo celular (por ejemplo, la CDK1/ciclina B, la CDK2/ciclina A, la CDK2/ciclina E, la CDK4/ciclina D o la CDK6/ciclina D) y de la CDK9 afecte a los tejidos que presentan una proliferacion normal, tales como la mucosa intestinal, los organos linfaticos y hematopoyeticos y los organos reproductivos. Para maximizar el margen terapeutico de los inhibidores de la quinasa CDK9, se necesitan moleculas que presenten una selectividad elevada por la CDK9.
Los inhibidores de las CDK en general y los inhibidores de la CDK9 en particular se describen en diversas publicaciones:
En WO200812970 y en WO200812971 se describen aminopirimidinas 2,4-disustituidas que pueden usarse como inhibidores de las CDK en general. Tambien se menciona que algunos de estos compuestos pueden actuar como inhibidores selectivos de la CDK9 (WO200812970) y como inhibidores de la CDK5 (WO200812971), pero no se proporcionan valores espedficos para la CI50 sobre la CDK9 (WO200812970) o sobre la CDK5 (WO200812971). Estos compuestos no contienen un atomo de fluor en la posicion 5 del nucleo de pirimidina.
En WO2008129080 se desvelan aminopirimidinas 4,6-disustituidas y se demuestra que estos compuestos presentan efectos de inhibicion sobre la actividad de diversas quinasas de protemas, tales como la CDK1, la CDK2, la CDK4, la CDK5, la CDK6 y la CDK9, con una preferencia por la inhibicion de la CDK9 (ejemplo 80).
WO2005026129 desvela aminopirimidinas 4,6-disustituidas y demuestra que estos compuestos presentan un efecto inhibitorio sobre la actividad protema quinasa de diferentes protemas quinasas, en particular CDK2, CDK4 y CDK9.
WO2011116951 desvela derivados de triazina sustituidos como inhibidores selectivos de CDK9.
WO2012117048 desvela derivados de triazina sustituidos como inhibidores selectivos de CDK9.
WO2012117059 desvela derivados de piridina disustituidos como inhibidores selectivos de CDK9.
WO2012143399 desvela 4-aril-N-fenil-1,3,5-triazin-2-aminas sustituidas como inhibidores selectivos de CDK9.
En EP1218360 B1, que corresponde a US2004116388A1, US7074789B2 y WO2001025220A1 se describen derivados de triazinas que pueden usarse como inhibidores de quinasas, pero no se desvelan inhibidores potentes o selectivos de la cDK9.
En WO2008079933 se desvelan derivados de aminopiridinas y de aminopirimidinas que pueden usarse como inhibidores de la CDK1, de la CDK2, de la CDK3, de la CDK4, de la CDK5, de la CDK6, de la CDK7, de la CDK8
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o de la CDK9.
En WO2011012661 se describen derivados de aminopiridinas que pueden usarse como inhibidores de las CDK.
WO2011026917 desvela carboxamidas derivadas de 4-fenilpiridin-2-aminas sustituidas como inhibidores de CDK9.
WO2012066065 desvela fenil-heteroraril aminas como inhibidores de CDK9. Se prefiere una selectividad por CDK9 respecto a otras isoformas de CDK, sin embargo la divulgacion de los detos de inhibicion de CDK esta confinada a CDK 9. No se desvelan sistemas de anillos bidclicos unidos a la posicion C4 del nucleo pirimidina. Dentro del grupo unido al C4 del nucleo pirimidina, los fenilos alcoxi pueden referirse como abarcados, pero no hay sugerencia de un patron de sustitucion espedfico caracterizado por un atomo de fluor unido al C5 del anillo pirimidina, y una anilina en el C2 de la pirimidina, exhibiendo un grupo sulfonil-metileno sustituido en posicion meta. Los compuestos mostrados en los ejemplos tfpicamente exhiben un grupo cicloalquilo sustituido como R1 pero no fenilo.
WO2012066070 desvela compuestos de 3-(aminoaril)-piridina como inhibidores de CDK9. El nucleo de biarilo obligatoriamente consiste de dos anillos heteroaromaticos.
WO2012101062 desvela compuestos bi-heteroarilo sustituidos que exhiben un nucleo 2-aminopiridina como inhibidores de CDK9. El nucleo biarilo obligatoriamente consiste de dos anillos heteroaromaticos.
WO2012101063 desvela carboxamidas derivadas de 4-(heteroaril)-piridin-2-aminas sustituidas como inhibidores de CDK9.
WO 2012101064 desvela compuestos biaril N-acil pirimidina como inhibidores de CDK9.
WO 2012101065 desvela compuestos biaril pirimidina como inhibidores de CDK9. El nucleo biarilo obligatoriamente consiste de dos anillos heteroaromaticos.
WO 2012101066 desvela compuestos biaril pirimidina como inhibidores de CDK9. La sustitucion R1 del grupo amino unido al nucleo heteroaromatico esta confinada a grupos no aromaticos pero no cubre fenilos sustituidos. Adicionalmente, el nucleo biarilo obligatoriamente consiste de dos anillos heteroaromaticos.
WO 2013037896 desvela 5-fluoropirimidinas disustituidas como inhibidores selectivos de CDK9.
WO 2013037894 desvela derivados de 5-fluoropirimidina disustituidos que contienen un grupo sulfoximina como inhibidores selectivos de CDK9.
En Wang y col. (Chemistry and Biology, 17, 1111-1121, 2010) se describen 2-anilino-4-(tiazol-5-il)pirimidinas que pueden usarse como inhibidores de las CDK de la transcripcion, que presentan actividad anticancerosa en diversos modelos basados en animales.
En WO2004009562 se desvelan triazinas sustituidas que pueden usarse como inhibidores de quinasas. Se proporcionan datos sobre determinados compuestos que inhiben la CDK1 y la CDK4, pero no se proporciona informacion acerca de la CDK9.
En WO2004072063 se describen heteroaril pirroles sustituidos (pirimidinas y triazinas) que pueden usarse como inhibidores de quinasas de protemas como la ERK2, la GSK3, la PKA o la CDK2.
En WO2010009155 se desvelan derivados de triazinas y de pirimidinas que pueden usarse como inhibidores de la histona desacetilasa y/o de las quinasas dependientes de ciclinas (CDK). Se proporcionan datos sobre determinados compuestos que pueden inhibir la CDK2.
En WO2003037346 (que corresponde a US7618968B2, US7291616B2, US2008064700A1 y US2003153570A1) se describen aril triazinas y sus usos, que abarcan la inhibicion de la actividad de la beta aciltransferasa de acido lisofosfatfdico (LPAAT-beta) y/o de la proliferacion de determinadas celulas tumorales.
WO2005037800 desvelan anilino-pirimidinas sustituidas con sulfoximina como inhibidores de VEGFR y quinasas CDK, en particular VEGFR2, CDK1 y CDK2, que no tienen anillo aromatico unido directamente al anillo pirimidina y que tienen el grupo sulfoximina directamente unido al grupo anilina. No se describen datos de CDK9.
En WO2008025556 se desvelan carbamil sulfoximidas que presentan un nucleo de pirimidina y que son utiles como inhibidores de quinasas. No se proporciona informacion acerca de la CDK9.
En WO2002066481 se describen derivados de pirimidinas que pueden usarse como inhibidores de la quinasas dependientes de ciclinas, pero no se menciona la CDK9 y no se proporciona informacion acerca de ella.
En WO2008109943 se describen compuestos que son fenil aminopiri(mi)dinas y su uso como inhibidores de quinasa, particularmente como inhibidores de la quinasa JAK2. Los ejemplos espedficos se centran en
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compuestos que comprenden nucleos de pirimidinas.
En WO2009032861 se describen pirimidinil aminas sustituidas que pueden usarse como inhibidores de la quinasa JNK. Los ejemplos espedficos se centran en compuestos que comprenden nucleos de pirimidinas.
En WO2011046970 se describen compuestos que son amino-pirimidinas que pueden usarse como inhibidores de TBKL y/o de IKK epsilon. Los ejemplos espedficos se centran en compuestos que comprenden nucleos de pirimidinas.
WO2012142329 se refiere a compuestos amino-pirimidina como inhibidores de TBKL y/o IKK epsilon.
WO2012139499 desvelan anilino-pirimidinas sustituidas con urea como inhibidores de diferentes protemas quinasas.
A pesar de que se conocen diversos inhibidores de las CDK, subsiste la necesidad de inhibidores selectivos de la cDK9 que puedan usarse para tratar enfermedades como los trastornos hiperproliferativos, las enfermedades provocadas por virus y/o las enfermedades del corazon, que presenten una o mas ventajas con relacion a los compuestos que se describen en los antecedentes tecnicos, tales como:
• una actividad y/o una eficacia mejoradas
• un perfil de selectividad por las quinasas que sea beneficioso en el contexto de las aplicaciones terapeuticas
• un perfil de efectos colaterales mejorado, en el que dichos efectos colaterales presenten intensidades reducidas, una (cito)toxicidad reducida, por ejemplo por medio de la inhibicion reducida de anhidrasa carbonica
• propiedades fisicoqmmicas mejoradas, tal como solubilidad en fluidos corporales acuosos, y formulaciones acuosas, por ejemplo para administracion intravenosa
• mejores propiedades farmacocineticas, con el proposito, por ejemplo, de reducir la dosis o simplificar el esquema de dosificacion
• fabricacion de sustancia farmcao mas facil por ejemplo por rutas de smtesis mas cortas o purificacion mas facil.
Un objeto particular de la invencion es proveer inhibidores de la quinasa CDK9 que, en comparacion con los compuestos que se describen en los antecedentes tecnicos, presenten una mayor selectividad por el complejo de la CDK9 y la ciclina T1 (con relacion al complejo de la CDK2 y la ciclina E).
Otro objeto de la invencion es proveer inhibidores de la quinasa CDK9 que presenten una potencia incrementada en el contexto de la inhibicion de la actividad de la CDK9 (lo cual podra demostrarse a traves de una CI50 con un menor valor sobre la CDK9/ciclina T1), en comparacion con los compuestos que se describen en los antecedentes tecnicos.
Otro objetivo de la invencion es proveer inhibidores de la quinasa CDK9 que muestran una potencia aumentada para inhibir la actividad de CDK9 a concentraciones altas de ATP en comparacion a los compuestos conocidos de la tecnica anterior.
Otro objetivo de la invencion es proveer inhibidores de CDK9 quinasa, que muestran una actividad antiproliferativa mejorada en lmeas celulares tumorales tal como HeLa en comparacion a los compuestos conocidos de la tecnica anterior.
Ademas, tambien es un objetivo de la presente invencion proveer inhibidores de CDK9 quinasa, los cuales, en comparacion a los compuestos conocidos de la tecnica anterior, son muy selectivos por CDK9/Ciclina T1 en comparacion a CDK2/Ciclina E, y/o que muestran una potencia aumentada para inhibir la actividad de CDK9 y/o que muestran una actividad antiproliferativa mejorada en lmeas celulares tumorales tal como HeLa y/o que muestran una potencia aumentada para inhibir la actividad de CDK9 a concentraciones altas de ATP en comparacion a los compuestos conocidos de la tecnica anterior.
La presente invencion se relaciona con compuestos de formula general (I)
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en la que
R1 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, heteroarilo, fenil-
alquil C1-C3- o heteroaril-alquil C1-C3-, en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, ciano, halogeno, halo-alquil C1-C3-, alcoxi C1-C6-, fluoroalcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, W-metil-W-acetilamino-, aminas dclicas, -OP(O)(OH)2, -C(O)OH, -C(O)NH2;
R2 representa un grupo seleccionado entre
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R3, R4 representan, en forma independiente entre sf, un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de fluor, atomo de cloro, atomo de bromo, ciano, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-
C3-;
R5 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, ciano, -C(O)R9, -C(O)OR9, -S(O)2R9, - C(O)NR10R11, -P(O)(OR12)2, -CH2OP(OR12)2, alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, heteroarilo, en el que dicho grupo alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, ciano, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, W-metil-W- acetilamino-, aminas dclicas, halo-alquilo C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
R6, R7 representan, en forma independiente entre sf, un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de fluor, atomo de cloro, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
R8 representa un grupo seleccionado entre
a) un grupo alquilo C1-C6, que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, W- metil-W-acetilamino-, aminas dclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-, alquenil C2-C3-, alquinil C2-C3-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, heteroarilo, en el que dicho grupo
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cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1- C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, W-metil-W-acetilamino-, aminas dclicas, halo-alquil C1- C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
b) un grupo cicloalquil C3-C7-, que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, W-metil-W-acetilamino-, aminas dclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo- alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-, alquenil C2-C3-, alquinil C2-C3-;
c) un grupo heterociclil-, que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, W-metil-W-acetilamino-, aminas dclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-, alquenil C2-C3-, alquinil C2-C3-;
d) un grupo fenilo, que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, W-metil-W-acetilamino-, aminas dclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1- C3-, alcoxi C1-C3-;
e) un grupo heteroarilo, que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, W-metil-W-acetilamino-, aminas dclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-;
f) un grupo fenil-alquil C1-C3-, el grupo fenilo del que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, W-metil-W-acetilamino-, aminas dclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-;
g) un grupo heteroaril-alquil C1-C3-, el grupo heteroarilo del que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, W-metil-W-acetilamino-, aminas dclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-;
h) un grupo C3-C6-cicloalquil-alquilo C1-C3-, el grupo cicloalquilo C3-C6- del que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, alquil C1- C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
i) un grupo heterociclil-alquil C1-C3-, el grupo heterociclilo del que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
R9 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, halo-alquil C1-C3-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo,
bencilo o heteroarilo, en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, W-metil-W-acetilamino-, aminas dclicas, halo-alquil C1-C3-,
fluoroalcoxi C1-C3-;
R10, R11 representan, en forma independiente entre sf, un grupo seleccionado entre hidrogeno, alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, bencilo o heteroarilo, en el que dicho grupo alquil C1-C6-, cicloalquil C3- C7-, heterociclil-, fenilo, bencilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino, W-metil-W-acetilamino-, aminas dclicas, halo-alquil C1-C3-,
fluoroalcoxi C1-C3-, o
R10 y R11, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman una amina dclica;
R12 representa un grupo seleccionado entre hidrogeno, alquilo C1-C4- o bencilo,
y los enantiomeros, diasteromeros, sales, solvatos o sales de solvatos de los mismos.
La presente invencion se relaciona con compuestos de formula general (I)
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en la que
R1 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, heterorarilo, fenil-
alquil C1-C3- o heteroaril-alquil C1-C3-, en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, ciano, halogeno, halo-alquil C1-C3-, alcoxi C1-C6-, fluoroalcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, W-metil-W-acetilamino-, aminas dclicas, -OP(O)(OH)2, -C(O)OH, -C(O)NH2;
R2 representa un grupo seleccionado entre
imagen4
R3, R4 representan, en forma independiente entre sf, un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de fluor, atomo de cloro, atomo de bromo, ciano, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-
C3-;
R5 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, ciano, -C(O)R9, -C(O)OR9, -S(O)2R9, - C(O)NR10R11, -P(O)(O)2, -CH2OP(O)2, alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, heteroarilo, en el que dicho grupo alquilo C1-C6, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, ciano, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, W-metil-W- acetilamino-, aminas dclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
R6, R7 representan, en forma independiente entre sf, un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de fluor, atomo de cloro, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
R8 representa un grupo seleccionado entre
a) un grupo alquilo C1-C6, que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, W- metil-W-acetilamino-, aminas dclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-, alquenil C2-C3-, alquinil C2-C3-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, heteroarilo, en el que dicho grupo cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres
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sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1- C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, W-metil-W-acetilamino-, aminas dclicas, halo-alquil C1- C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
b) un grupo cicloalquilo C3-C7-, que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, W-metil-W-acetilamino-, aminas dclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo- alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-, alquenil C2-C3-, alquinil C2-C3-;
c) un grupo heterociclilo, que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, W-metil-W-acetilamino-, aminas dclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-, alquenil C2-C3-, alquinil C2-C3-;
d) un grupo fenilo, que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, W-metil-W-acetilamino-, aminas dclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1- C3-, alcoxi C1-C3-;
e) un grupo heteroarilo, que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, W-metil-W-acetilamino-, aminas dclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-;
f) un grupo fenil-alquil C1-C3-, el grupo fenilo del que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, W-metil-W-acetilamino-, aminas dclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-;
g) un grupo heteroaril-alquil C1-C3-, el grupo heteroarilo del que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, W-metil-W-acetilamino-, aminas dclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-;
h) un grupo cicloalquil C3-C6-alquil C1-C3-, en el que el grupo cicloalquilo C3-C6- del que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
i) un grupo heterociclil-alquil C1-C3-, en el que el grupo heterociclilo del que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
R9 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, bencilo o
heteroarilo, en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, W-metil-W-acetilamino-, aminas dclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
R10, R11 representan, en forma independiente entre sf, un grupo seleccionado entre hidrogeno, alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, bencilo o heteroarilo, en el que dicho grupo alquil C1-C6-, cicloalquil C3- C7-, heterociclil-, fenilo, bencilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, W-metil-W-acetilamino-, aminas dclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, o
R10 y R11, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman una amina dclica; y los enantiomeros, diasteromeros, sales, solvatos o sales de solvatos de los mismos.
Los compuestos de acuerdo con la invencion son los compuestos de formula (I) y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos, los compuestos de las formulas que se describen mas adelante en el presente documento que estan comprendidos por la formula (I) y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos, y los compuestos que estan comprendidos por la formula (I) y que se mencionan mas adelante como formas de realizacion ejemplificativas y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos, en la que los compuestos que estan comprendidos por la formula (I) y se mencionan mas adelante no son sales, solvatos y solvatos de las sales.
Los compuestos de acuerdo con la invencion pueden existir, dependiendo de su estructura, existen en formas estereoisomericas (enantiomeros, diastereomeros). La invencion por lo tanto se relaciona con los enantiomeros o diastereomeros y las mezclas respectivas de los mismos. Los constituyentes estereoisomericamente puros pueden
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aislarse de maneras conocidas a partir de tales mezclas de enantiomeros y/o diastereomeros.
Si los compuestos de acuerdo con la invencion pudieran encontrarse en formas tautomericas, la presente invencion comprende todas las formas tautomericas.
Ademas, los compuestos de la presente invencion pueden existir en forma libre, por ejemplo como una base libre, o como un acido libre, o como un zwitterion, o pueden existir en forma de una sal. Dicha sal puede ser cualquier sal, tanto una sal de adicion organica o inorganica, particularmente cualquier sal de adicion organica o inorganica fisiologicamente aceptable, usada comunmente en farmacia.
Las sales preferidas para los propositos de la presente invencion son sales fisiologicamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la invencion. Sin embargo, tambien se incluyen las sales que no son adecuadas para aplicaciones farmaceuticas por sf mismas, pero que, por ejemplo, pueden usarse para la aislamiento o purificacion de los compuestos de acuerdo con la invencion.
La expresion "sal fisiologicamente aceptable" se refiere a una sal de adicion de acido organica o inorganica relativamente no toxica de un compuesto de la presente invencion, por ejemplo, vease S. M. Berge, y col. "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19.
Las sales fisiologicamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la invencion comprenden sales de adicion de acido de acidos minerales, acidos carboxflicos y acidos sulfonicos, por ejemplo sales de acido clortndrico, acido bromtndrico, acido yodtndrico, acido sulfurico, acido bisulfurico, acido fosforico, acido mtrico o con un acido organico, como por ejemplo acido formico, acetico, acetoacetico, piruvico, trifluoroacetico, propionico, butmco, hexanoico, heptanoico, undecanoico, laurico, benzoico, salidlico, 2-(4-hidroxibenzoil)-benzoico, alcanforico, cinamico, ciclopentanpropionico, digluconico, 3-hidroxi-2-naftoico, nicotmico, pamoico, pectmico, persulfurico, 3-fenilpropionico, pfcrico, pivalico, 2-hidroxietansulfonato, itaconico, sulfamico, trifluorometansulfonico, dodecilsulfurico, etansulfonico, bencensulfonico, para-toluensulfonico, metansulfonico, 2-naftalensulfonico, naftalindisulfonico, alcanforsulfonico, cftrico, tartarico, estearico, lactico, oxalico, malonico, succmico, malico, ad^pico, algmico, maleico, fumarico, D- gluconico, mandelico, ascorbico, glucoheptanoico, glicerofosforico, aspartico, sulfosalidlico, hemisulfurico, o tiocianico, por ejemplo.
Las sales fisiologicamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la invencion tambien comprenden sales de bases convencionales, a modo de ejemplos preferidos, sales de metales alcalinos (por ejemplo sales de sodio y potasio), sales de metales alcalino-terreos (por ejemplo sales de calcio y magnesio) y sales de amonio derivadas de amomaco o aminas organicas con entre 1 y 16 atomos de C, tales como a modo de ejemplos y por preferencia, preferidos, etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procama, dibencilamina, N-metilmorfolina, arginina, lisina, etilendiamina, N- metilpiperidina, N-metilglucamina, dimetilglucamina, etilglucamina, 1,6-hexadiamina, glucosamina, sarcosina, serinol, tris(hidroximetil)aminometano, aminopropanodiol, base de Sovak y 1-amino-2,3,4-butanotriol. Adicionalmente, los compuestos de acuerdo con la invencion pueden formar sales con un ion de amonio cuaternario que se puede obtener por cuaternizacion de un grupo basico que contiene nitrogeno con agentes tales como alquilhaluros inferiores como por ejemplo metilo, etilo, propilo, y butilcloruros, -bromuros y -yoduros; dialquilsulfatos como dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilsulfatos, haluros de cadena larga como por ejemplo decilo, laurilo, miristilo y estearilcloruros, -bromuros y -yoduros, aralquilhaluros como bencilo y fenetilbromuros y otros. Los ejemplos de iones de amonio cuaternario adecuados son tetrametilamonio, tetraetilamonio, tetra(n-propil)amonio, tetra(n-butil)amonio o N-bencil- N,N,N-trimetilamonio.
La presente invencion incluye todas las sales posibles de los compuestos de la presente invencion como sales aisladas, o como cualquier mezcla de dichas sales, en cualquier proporcion.
Solvatos es el termino usado para los propositos de la invencion para aquellas formas de los compuestos de acuerdo con la invencion que forman un complejo con las moleculas del disolvente por coordinacion en estado solido o lfquido. Los hidratos son una forma especial de solvatos en los que la coordinacion se lleva a cabo con agua. Se prefieren los hidratos como solvatos en la presente invencion.
En el presente documento tambien se contemplan todas las variantes isotopicas adecuadas de un compuesto de la invencion. Una variante isotopica de un compuesto de la invencion se define como una en la que al menos un atomo se reemplaza por un atomo con el mismo numero atomico pero una masa atomica diferente de la masa atomica usualmente o predominantemente encontrada en la naturaleza. Los ejemplos de isotopos que pueden incorporarse en un compuesto de la invencion incluyen isotopos de hidrogeno, carbono, nitrogeno, oxfgeno, fosforo, azufre, fluor, cloro, bromo y yodo, como por ejemplo 2H (deuterio), 3H (tritio), 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, Cl, Ancho, I, I, I y I, respectivamente. Ciertas variaciones isotopicas de un compuesto de la invencion, por ejemplo, aquellas en las que se incorpora uno o mas isotopos radiactivos como por ejemplo 3H o 14C, son utiles en estudios de distribucion tisular de farmacos y/o sustratos. Se prefieren particularmente los isotopos tritiados y de carbono 14, por ejemplo, 14C, por su facilidad de preparacion y detectabilidad. Ademas, la sustitucion con isotopos como por ejemplo deuterio puede ofrecer ciertas ventajas terapeuticas resultantes de su gran estabilidad metabolica, por ejemplo, alta vida media in vivo o requisitos de dosificacion reducidos y por lo tanto pueden ser preferidos en
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algunas circunstancias. Las variantes isotopicas de un compuesto de la invencion pueden prepararse generalmente por procedimientos convencionales conocidos por los especialistas en la materia como por ejemplo por medio de los metodos ilustrativos o por medio de preparaciones descritas en los ejemplos mas adelante, usando las variantes isotopicas apropiadas de los reactivos adecuados.
Se contempla en el presente documento profarmacos de los compuestos de acuerdo con la invencion. El termino "profarmacos" comprende compuestos que pueden ser biologicamente activos o inactivos en sf mismos, pero se convierten (por ejemplo por metabolismo o hidrolisis) a compuestos de acuerdo con la invencion durante su estancia en el organismo.
Adicionalmente, la presente invencion incluye todas las formas cristalinas posibles, o polimorfos, de los compuestos de la presente invencion, como polimorfos simples, o como una mezcla de mas de un polimorfo, en cualquier proporcion.
En consecuencia, la presente invencion incluye todas las sales posibles, polimorfos, metabolitos, hidratos, solvatos, profarmacos (por ejemplo: esteres) de los mismos, y formas diastereoisomericas de los compuestos de la presente invencion como sales simples, polimorfos, metabolitos, hidratos, solvatos, profarmaco (por ejemplo: esteres) de los mismos, o formas diastereoisomericas, o como mezcla de mas de una sal, polimorfo, metabolito, hidrato, solvato, profarmaco (por ejemplo: esteres) del mismo, o forma diastereoisomerica en cualquier proporcion.
Para los propositos de la presente invencion, los sustituyentes tienen los siguientes significados, salvo que se especifique lo contrario:
Los terminos "halogeno" "atomo de halogeno" o "halo" representan atomos de fluor, cloro, bromo e yodo, particularmente atomos de cloro o fluor, preferentemente atomos de fluor.
El termino "alquilo" representa un radical alquilo lineal o ramificado que tiene el numero de atomos de carbono indicado espedficamente, por ejemplo en C1-C10, uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve o diez atomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ferc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, 2-metilbutilo, 1 -metilbutilo, 1 -etilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, neo-pentilo,
1.1- dimetilpropilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1 -metilpentilo, 2-etilbutilo, 1 -etilbutilo, 3,3-dimetilbutilo,
2.2- dimetilbutilo, 1,1 -dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo o 1,2-dimetilbutilo. Si el numerod de atomos de carbono no se indica espedficamente, el termino "alquilo" representa un radical alquilo lineal o ramificado que, como regla general, tiene entre 1 y 9, particularmente entre 1 y 6, preferentemente entre 1 y 4 atomos de carbono. Particularmente, el grupo alquilo tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono ("alquilo C-i-Ca"), por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, ferc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, 2-metilbutilo, 1 -metilbutilo, 1 -etilpropilo, 1,2- dimetilpropilo, neo-pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1 -metilpentilo, 2-etilbutilo, 1 -etilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,1 -dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo o 1,2-dimetilbutilo. Preferentemente, el grupo alquilo tiene 1, 2 o 3 atomos de carbono ("alquilo C1-C3"), metilo, etilo, n-propilo o isopropilo.
La expresion "alquenilo C2-C3" debe entenderse que significa preferentemente un grupo de hidrocarburo monovalente lineal o ramificado, que contiene un enlace doble, y que tiene 2 o 3 atomos de carbono ("alquenilo C2- C3"). Dicho grupo alquenilo es, por ejemplo, un grupo vinilo, alilo, (E)-2-metilvinilo, (Z)-2-metilvinilo o isopropenilo.
La expresion "alquinilo C2-C3" debe entenderse que significa preferentemente un grupo de hidrocarburo monovalente lineal que contiene un enlace triple, y que contiene 2 o 3 atomos de carbono. Dicho grupo alquinilo C2-C3 es, por ejemplo, un grupo etinilo, prop-1-inilo o prop-2-inilo.
La expresion "cicloalquilo C3-C7" debe entenderse que significa preferentemente un anillo de hidrocarburo saturado monovalente monodclico que contiene 3, 4, 5, 6 o 7 atomos de carbono. Dicho grupo cicloalquilo C3-C7 es por ejemplo, un anillo de hidrocarburo monodclico, por ejemplo un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. Dicho anillo cicloalquilo es no aromatico pero puede contener opcionalmente uno o mas enlaces dobles por ejemplo cicloalquenilo, como por ejemplo un grupo ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo o cicloheptenilo, en el que el enlace entre dicho anillo con el resto de la molecula puede realizarse con cualquier atomo de carbono de dicho anillo, sea saturado o insaturado. En particular, dicho grupo cicloalquilo es un grupo cicloalquilo C4-C6, un grupo cicloalquilo C5-C6 o un grupo ciclohexilo.
La expresion "cicloalquilo C3-C5-" debe entenderse que significa preferentemente un anillo de hidrocarburo saturado, monovalente, monodclico que contiene 3, 4 o 5 atomos de carbono. En particular dicho grupo cicloalquilo C3-C5- es un anillo de hidrocarburo monodclico tal como un grupo ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo. Preferentemente dicho grupo "cicloalquilo C3-C5-" es un grupo ciclopropilo.
La expresion "cicloalquilo C3-C6" debe entenderse que significa preferentemente un anillo de hidrocarburo saturado, monovalente, monodclico que contiene 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono. En particular dicho grupo cicloalquilo C3-C6- es un anillo de hidrocarburo monodclico tal como un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
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La expresion grupo "cicloalquil C3-C6-cicloalquil-alquil C1-C3-" debe entenderse que significa preferentemente un grupo cicloalquilo C3-C6 como se ha definido anteriormente, en el que uno de los atomos de hidrogeno esta reemplazado por un grupo alquilo C1-C3, como se ha definido anteriormente, que une el grupo cicloalquil C3-C6-alquil C1-C3- a la molecula. Particularmente, el "cicloalquil C3-C6-alquil C1-C3-" es un "cicloalquil C3-C6-alquil C1-C2-", preferentemente es un grupo "cicloalquil C3-C6-metil-".
El termino "heterociclilo" debe entenderse que significa preferentemente un anillo de hidrocarburo saturado o parcialmente insaturado monovalente monodclico o bidclico que contiene 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 atomos de carbono y que ademas contiene 1, 2 o 3 grupos que contienen heteroatomos seleccionados entre oxfgeno, azufre, nitrogeno. Particularmente, el termino "heterociclilo" debe entenderse que significa un "anillo heterodclico de 4 a 10 miembros".
La expresion "anillo heterodclico de 4 a 10 miembros" significa preferentemente un anillo de hidrocarburo saturado o parcialmente insaturado monovalente monodclico o bidclico que contiene 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 atomos de carbono, y que ademas contiene 1, 2 o 3 grupos que contienen heteroatomos seleccionados entre oxfgeno, azufre, nitrogeno. Un heterociclilo C3-C9 debe entenderse que significa un heterociclilo que contiene al menos 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 atomos de carbono y adicionalmente al menos un heteroatomo como atomos del anillo. En consecuencia en caso de un heteroatomo el anillo es de 4 a 10 miembros, en caso de dos heteroatomos el anillo es de 5 a 11 miembros y en caso de tres heteroatomos el anillo es de 6 a 12 miembros.
Dicho anillo heterodclico es por ejemplo, un anillo heterodclico monodclico, tal como un grupo oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, 1,3-dioxolanilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, 1,4-dioxanilo, pirrolinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo, 1,3-ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo o quinuclidinilo. Opcionalmente, dicho anillo heterodclico puede contener uno o mas enlaces dobles, por ejemplo un grupo 4H- piranilo, 2H-piranilo, 2,5-dihidro-1H-pirrolilo, 1,3-dioxolilo, 4H-1,3,4-tiadiazinilo, 2,5-dihidrofuranilo, 2,3-dihidrofuranilo, 2,5-dihidrotienilo, 2,3-dihidrotienilo, 4,5-dihidrooxazolilo, 4,5-dihidroisoxazolilo o 4H-1,4-tiazinilo, o puede estar benzofusionado.
Particularmente un heterociclilo C3-C7 debe entenderse que significa un heterociclilo que contiene al menos 3, 4, 5, 6 o 7 atomos de carbono y adicionalmente al menos un heteroatomo como atomos del anillo. En consecuencia en caso de un heteroatomo el anillo es de 4 a 8 miembros, en caso de dos heteroatomos el anillo es de 5 a 9 miembros y en caso de tres heteroatomos el anillo es de 6 a 10 miembros.
Particularmente un heterociclilo C3-C6 debe entenderse que significa un heterociclilo que contiene al menos 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono y adicionalmente al menos un heteroatomo como atomos del anillo. En consecuencia en caso de un heteroatomo el anillo es de 4 a 7 miembros, en caso de dos heteroatomos el anillo es de 5 a 8 miembros y en caso de tres heteroatomos el anillo es de 6 a 9 miembros.
Particularmente, el termino "heterociclilo" debe entenderse como que es un anillo heterodclico que contiene 3, 4 o 5 atomos de carbono, y 1, 2 o 3 de los grupos que contienen heteroatomos mencionados anteriormente (un "anillo heterodclico de 4 a 8 miembros"), mas particularmente dicho anillo puede contener 4 o 5 atomos de carbono, y 1, 2 o 3 de los grupos que contienen heteroatomos mencionados anteriormente (un "anillo heterodclico de 5 a 8 miembros"), mas particularmente dicho heterodclico anillo es un "anillo heterodclico de 6 miembros", que debe entenderse como que contiene 4 atomos de carbono y 2 de los grupos que contienen heteroatomos que se han mencionado anteriormente o 5 atomos de carbono y uno de los grupos que contienen heteroatomos que se han mencionado anteriormente, preferentemente 4 atomos de carbono y 2 de los grupos que contienen heteroatomos que se han mencionado anteriormente.
La expresion grupo "heterociclil-alquil C1-C3-" debe entenderse que significa preferentemente un heterociclilo, preferentemente un anillo heterodcliclo de 4 y 7 miembros, mas preferentemente un anillo heterodcliclo de 5 y 7 miembros, cada uno como se ha definido anteriormente, en el que uno de los atomos de hidrogeno esta reemplazado por un grupo alquilo C1-C3, como se ha definido anteriormente, que une el grupo heterociclil-alquil C1- C3- a la molecula. Particularmente, el "heterociclil-alquil C1-C3-" es un "heterociclil-alquil C1-C2-", preferentemente es un grupo heterociclil-metil-.
La expresion "alcoxi C1-C6-" debe entenderse que significa preferentemente un grupo de hidrocarburo lineal o ramificado saturado monovalente de formula -O-alquilo, en la que el termino "alquilo" se ha definido anteriormente, por ejemplo un grupo metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, ferc-butoxi, sec-butoxi, pentiloxi, iso- pentiloxi, n-hexiloxi o un isomero de los mismos. Particularmente, "alcoxi C1-C6-" es un grupo "alcoxi C1-C4-", "alcoxi C1-C3-", metoxi, etoxi, o propoxi, preferentemente un grupo metoxi, etoxi o propoxi. Se prefiere adicionalmente un grupo "alcoxi C1-C2-", particularmente un grupo metoxi o etoxi.
El termino "fluoroalcoxi C1-C3-" debe entenderse que significa preferentemente un grupo alcoxi C1-C3- lineal o ramificado saturado monovalente, como se ha definido, en el que uno o mas de los atomos de hidrogeno se reemplaza, en forma identica o diferente, por uno o mas un atomos de fluor. Dicho grupo fluoroalcoxi C1-C3- es, por ejemplo un grupo 1,1-difluorometoxi-, 1,1,1-trifluorometoxi-, 2-fluoroetoxi-, 3-fluoropropoxi-, 2,2,2-trifluoroetoxi- o 3,3,3-trifluoropropoxi-, particularmente un grupo "fluoroalcoxi C1-C2-".
El termino "alquilamino-" debe entenderse que significa preferentemente un grupo alquilamino con un grupo alquilo
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lineal o ramificado como se ha definido. Alquilamino (C1-C3)- por ejemplo significa un grupo monoalquilamino con 1, 2 o 3 atomos de carbono, alquilamino (Ci-Ca)- con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono. El termino "alquilamino-" comprende por ejemplo metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, ferc-butilamino, n-pentilamino- o n- hexilamino-.
El termino "dialquilamino-" debe entenderse que significa preferentemente un grupo alquilamino con dos grupos alquilo lineales o ramificados como se ha definido, que son independientes entre sf. Dialquilamino (C1-C3)- por ejemplo representa un grupo dialquilamino con dos grupos alquilo que tiene cada uno de 1 a 3 atomos de carbono por grupo alquilo. El termino "dialquilamino-" comprende por ejemplo: N,N-Dimetilamino, N,N-Dietilamino, N-Etil-N- metilamino, N-Metil-N-n-propilamino, N-Isopropil-N-n-propilamino, N-t-Butil-N-metilamino, N-Etil-N-n-pentilamino- y N-n-Hexil-N-metilamino-.
La expresion "amina dclica" debe entenderse que significa preferentemente un grupo amina dclico. Preferentemente, una amina dclica se refiere a un grupo monodclico con 4 a 10, preferentemente 4 a 7 atomos de anillo de los que al menos uno es nitrogeno. Las aminas dclicas adecuadas son especialmente azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, 1-metilpiperazina, morfolina, tiomorfolina, que pueden estar opcionalmente sustituidas con uno o dos grupos metilo.
La expresion "halo-alquil C1-C3-" o, usado como sinonimo, "haloalquil C1-C3-", debe entenderse que significa preferentemente un grupo de hidrocarburo lineal o ramificado saturado monovalente en el que la expresion "alquil C1-C3-" es como se ha definido, y en el que uno o mas atomos de hidrogeno se reemplaza por un atomo de halogeno, en forma identica o diferente, por ejemplo atomos de halogeno en forma independiente entre sf. Particularmente, dicho atomo de halogeno es fluor. Un grupo halo-alquil C1-C3- preferido es un grupo fluoro-alquil C1- C3-, por ejemplo, un grupo CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, o -CH2CF3, preferentemente es -CF3.
La expresion "fenil-alquil C1-C3-" debe entenderse que significa preferentemente un grupo fenilo, en el que uno de los atomos de hidrogeno se reemplaza por un grupo alquilo C1-C3, como se ha definido anteriormente, que une el grupo fenil-alquil C1-C3- a la molecula. Particularmente, "fenil-alquil C1-C3-" es un grupo fenil-alquil C1-C2-, preferentemente es un grupo bencil-.
El termino "heteroarilo" debe entenderse que significa preferentemente un sistema de anillos monovalente que tiene 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 atomos en el anillo (un grupo "heteroarilo de 5 a 14 miembros"), particularmente 5 (un "heteroarilo de 5 miembros") o 6 (un "heteroarilo de 6 miembros") o 9 (un "heteroarilo de 9 miembros") o 10 atomos en el anillo (un "heteroarilo de 10 miembros"), y que contiene al menos un heteroatomo que puede ser identico o diferente a los demas, siendo dicho heteroatomo tal como, oxfgeno, nitrogeno o azufre, y puede ser monodlico, bidlico, o tridlico, y ademas en cada caso puede ser benzo-condensado. Particularmente, heteroarilo se selecciona entre tienilo, furanilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo etc., y benzoderivados de los mismos, como por ejemplo benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, etc.; o piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, etc., y benzoderivados de los mismos, como por ejemplo quinolinilo, quinazolinilo, isoquinolinilo, etc.; o azocinilo, indolizinilo, purinilo, etc., y benzoderivados de los mismos; o cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, xantenilo, o oxepinilo, etc. Preferentemente, heteroarilo se selecciona entre heteroarilo monodclico, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros.
La expresion "heteroarilo de 5 miembros" debe entenderse que significa preferentemente un sistema de anillos aromatico monovalente que tiene 5 atomos en el anillo y que contiene al menos un heteroatomo que puede ser identico o diferente a los demas, dicho heteroatomo es por ejemplo oxfgeno, nitrogeno o azufre. Particularmente, "heteroarilo de 5 miembros" se selecciona entre tienilo, furanilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo.
La expresion "heteroarilo de 6 miembros" debe entenderse que significa preferentemente un sistema de anillos aromatico monovalente que tiene 6 atomos en el anillo y que contiene al menos un heteroatomo que puede ser identico o diferente a los demas, dicho heteroatomo es por ejemplo oxfgeno, nitrogeno o azufre. Particularmente, "heteroarilo de 6 miembros" se selecciona entre piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo.
El termino "heteroaril-alquil C1-C3-" debe entenderse que significa preferentemente un grupo heteroarilo, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros, cada uno como se ha definido anteriormente, en el que uno de los atomos de hidrogeno se reemplaza por un grupo alquilo C1-C3, como se ha definido anteriormente, que une el grupo heteroaril-alquil C1-C3- a la molecula. Particularmente, el "heteroaril-alquil C1-C3-" es un grupo heteroaril-alquil C1-C2- , piridinil-alquil C1-C3-, piridinilmetil-, piridiniletil-, piridinilpropil-, pirimidinil-alquil C1-C3-, pirimidinilmetil-, pirimidiniletil- o pirimidinilpropil-, preferentemente un grupo piridinilmetil- o piridiniletil- o pirimidiniletil- o pirimidinilpropil-.
Como se usa en el presente documento, la expresion "grupo saliente" se refiere a un atomo o un grupo de atomos que se desplaza en una reaccion qmmica como especies estables llevando consigo los electrones del enlace. Preferentemente , un grupo saliente se selecciona entre el grupo que comprende: halo, en particular cloro, bromo o yodo, metanosulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi, nonafluorobutanosulfoniloxi, (4-bromo-
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El termino "C1-C10", como se utiliza a lo largo de todo este texto, por ejemplo en el contexto de la definicion de "alquilo C1-C10" debe entenderse que significa preferentemente un grupo alquilo con un numero finito de atomos de carbono de 1 a 10, por ejemplo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 atomos de carbono. Ademas debe entenderse que dicho termino "C1-C10" debe interpretarse como cualquier subintervalo comprendido en el mismo, por ejemplo C1-C10, C1- C9, C1-C8, C1-C7, C1-C6 C1-C5, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2-C10, C2-C9, C2-C8, C2-C7, C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C3-C10,
C3-C9, C3-C8, C3-C7, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C10, C4-C9, C4-C8, C4-C7, C4-C6, C4-C5, C5-C10, C5-C9, C5-C8, C5-C7, C5-
C6, C6-C10, C6-C9, C6-C8, C6-C7, C7-C10, C7-C9, C7-C8, C8-C10, C8-C9, C9-C10.
De manera similar, como se utiliza en el presente documento, el termino "C1-C6", como se utiliza a lo largo de todo este texto, por ejemplo en el contexto de la definicion de "alquilo C1-C6", "alcoxi C1-C6" debe entenderse que significa preferentemente un grupo alquilo con una cantidad finita de atomos de carbono de 1 a 6, por ejemplo 1, 2, 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono. Ademas debe comprenderse que dicho termino "C1-C6" debe interpretarse como cualquier subintervalo comprendido en el mismo, por ejemplo C1-C6 C1-C5, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-C3,
C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5, C5-C6.
De manera similar, como se utiliza en el presente documento, el termino "C1-C3", como se utiliza a lo largo de todo este texto, por ejemplo en el contexto de la definicion de "alquilo C1-C3", "alcoxi C1-C3" o "fluoroalcoxi C1-C3" debe entenderse que significa preferentemente un grupo alquilo con un numero finito de atomos de carbono de 1 a 3, por ejemplo 1, 2 o 3 atomos de carbono. Ademas debe entenderse que dicho termino "C1-C3" debe interpretarse como cualquier subintervalo comprendido en el mismo, por ejemplo C1-C3, C1-C2, C2-C3.
Ademas, como se utiliza en el presente documento, el termino "C3-C6", como se utiliza a lo largo de este texto, por ejemplo en el contexto de la definicion de "cicloalquilo C3-C6", debe entenderse que significa un grupo cicloalquilo que tiene un numero finito de atomos de carbono de 3 a 6, es decir 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono. Se debe entender ademas que dicho termino "C3-C6" se debe interpretar como cualquier subintervalo comprendido dentro del mismo, por ejemplo C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5, C5-C6. Ademas, el termino "C3-C7", como se utiliza en el presente documento, por ejemplo en el contexto de la definicion de "cicloalquilo C3-C7", debe entenderse que significa preferentemente un grupo cicloalquilo con un numero finito de atomos de carbono de 3 a 7, por ejemplo 3, 4, 5, 6 o 7 atomos de carbono, particularmente 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono. Ademas debe entenderse que dicho termino "C3- C7" debe interpretarse como cualquier subintervalo comprendido en el mismo, por ejemplo C3-C7, C3-C6, C3-C5, C3- C4 , C4-C7 , C4-C6 , C4-C5, C5-C7, C5-C6, C6-C7.
Un sfmbolo en una union denota el punto de union en la molecula.
Como se utiliza en el presente documento, la expresion "una o mas veces", por ejemplo en la definicion de los sustituyentes de los compuestos de las formulas generales de la presente invencion, significa una, dos, tres, cuatro o cinco veces, particularmente una, dos, tres o cuatro veces, mas particularmente una, dos o tres veces, incluso mas particularmente una o dos veces.
Cuando en el presente documento se utiliza la forma plural de los compuestos, sales, hidratos, solvatos y similares, esto tambien incluye un unico compuesto, sal, isomero, hidrato, solvato o similar.
En otra forma de realizacion la presente invencion hace referencia a compuestos de formula general (I), en la que
R1 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C5-, en la que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, alcoxi C1- C3-, halo-alquil C1-C2-, fluoroalcoxi C1-C2-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, aminas dclicas, -OP(O)(OH)2, - C(O)OH, -C(O)NH2;
R2 representa un grupo seleccionado entre
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R4 representa un atomo de hidrogeno, un atomo de fluor, un atomo de cloro, o un atomo de bromo;
R5 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, ciano, -C(O)R9, -C(O)OR9, -S(O)2R9, -
C(O)NR10R11, -P(O)(OR12)2, -CH2OP(OR12)2, alquil Ci-Ca-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, heteroarilo, en el que dicho grupo alquil C1-Ca-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, ciano, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, W-metil-W- acetilamino-, aminas dclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
Ra, R7 representan, en forma independiente entre sf, un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de fluor, atomo de cloro, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
R8 representa un grupo seleccionado entre
a) un grupo alquilo C1-Ca, que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, dialquilamino-, acetilamino-, W-metil-W- acetilamino-, aminas dclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, heteroarilo, en el que dicho grupo cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, dialquilamino-, acetilamino-, W-metil-W- acetilamino-, aminas dclicas, halo-alquilo C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
b) un grupo fenil-alquil C1-C3-, el grupo fenilo del que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, se selecciona entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxi, dialquilamino-, acetilamino-, W-metil-W-acetilamino-, aminas dclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-;
c) un grupo heteroaril-alquil C1-C3-, el grupo heteroarilo del que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, se selecciona entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxi, dialquilamino-, acetilamino-, W-metil-W-acetilamino-, aminas dclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-;
d) un grupo cicloalquil C3-Ca-alquil C1-C3-, el grupo cicloalquil C3-Ca- del que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, se selecciona entre halogeno, alquil C1- C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
e) un grupo heterociclil-alquilo C1-C3-, el grupo heterociclilo del que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
R9 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-Ca-, halo-alquil C1-C3-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo,
bencilo o heteroarilo, en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, W-metil-W-acetilamino-, aminas dclicas, halo-alquil C1-C3-,
fluoroalcoxi C1-C3-;
R10, R11 representan, en forma independiente entre si, un grupo seleccionado entre hidrogeno, alquil C1-Ca-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, bencilo, fenilo o heteroarilo, en el que dicho grupo alquil C1-Ca-, cicloalquil C3- C7-, heterociclil-, bencilo, fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, W-metil-W-acetilamino-, aminas dclicas, halo-alquil C1-C3-,
fluoroalcoxi C1-C3-, o
R10 y R11, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman una amina dclica;
R12 representa un grupo seleccionado entre hidrogeno o alquilo C1-C4,
y los enantiomeros, diasteromeros, sales, solvatos o sales de solvatos de los mismos.
En otra forma de realizacion la presente invencion hace referencia a compuestos de formula general (I), en la que
R1 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-Ca-, cicloalquil C3-C5-, en el que dicho grupo esta
opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, alcoxi C1- C2-, halo-alquil C1-C2-, fluoroalcoxi C1-C2-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, aminas dclicas, -OP(O)(OH)2, - C(O)OH, -C(O)NH2;
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R2 representa un grupo seleccionado entre
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R3 representa un atomo de hidrogeno, un atomo de fluor o un atomo de cloro, o un grupo alquilo C1-C3;
R4 representa un atomo de hidrogeno o un atomo de fluor;
R5 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, ciano, -C(O)R9, -C(O)OR9, -S(O)2R9, - C(O)NR10R11, -P(O)(O)2, -CH2OP(O)2, alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, heteroarilo, en el que dicho grupo alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, ciano, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, W-metil-W-acetilamino-, ciclicaminas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
R6, R7 representan, en forma independiente entre sf, un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de fluor, atomo de cloro, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
R8 representa un grupo seleccionado entre
a) un grupo alquilo C1-C6-, que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, dialquilamino-, acetilamino-, W-metil-W- acetilamino-, aminas dclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-, cicloalquilo C3-C7-, heterociclil-, fenilo, heteroarilo, en el que dicho grupo cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, dialquilamino-, acetilamino-, W-metil-W- acetilamino-, aminas dclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
b) un grupo fenil-alquil C1-C3-, el grupo fenilo del que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxi, dialquilamino-, acetilamino-, W-metil-W-acetilamino-, aminas dclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-;
c) un grupo heteroaril-alquil C1-C3-, el grupo heteroarilo del que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxi, dialquilamino-, acetilamino-, W-metil-W-acetilamino-, aminas dclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-;
d) un grupo cicloalquil C3-C6-alquil C1-C3-, el grupo cicloalquil C3-C6- del que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, alquil C1- C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
e) un grupo heterociclil-alquilo C1-C3-, el grupo heterociclilo del que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
R9 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, bencilo o heteroarilo, en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, W-metil-W-acetilamino-, aminas dclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
R10, R11 representan, en forma independiente entre sf, un grupo seleccionado entre hidrogeno, alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, bencilo, fenilo o heteroarilo, en el que dicho grupo alquil C1-C6-, cicloalquil C3- C7-, heterociclil-, bencilo, fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, W-metil-W-acetilamino-, aminas dclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, o
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R10 y R11, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman una amina dclica; y los enantiomeros, diasteromeros, sales, solvatos o sales de solvatos de los mismos.
En una forma de realizacion preferida la presente invencion hace referencia a compuestos de formula general (I), en la que
R1 representa un grupo alquil C1-C6- o cicloalquil C3-C5-, en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido
con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, aminas dclicas, -OP(O)(OH)2;
R2 representa un grupo seleccionado entre
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R3 representa un atomo de hidrogeno, un atomo de fluor o un atomo de cloro, o un alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3 o un grupo fluoro-alquilo C1-C3;
R4 representa un atomo de hidrogeno, un atomo de fluor o un atomo de bromo;
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R representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, ciano, -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NR R , -P(O)(OR12)2, -CH2OP(OR12)2 o alquilo C1-C3-, en el que dicho grupo alquilo C1-C3 esta opcionalmente sustituido con un sustituyente, seleccionado entre -NH2, alquilamino-, dialquilamino- o aminas dclicas;
R6, R7 representan, en forma independiente entre sf, un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, un atomo de fluor o un atomo de cloro;
R8 representa un grupo seleccionado entre
a) un grupo alquilo C1-C3-, que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, halo-alquil C1-C3-;
b) un grupo fenil-alquil C1-C3-, el grupo fenilo del que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-;
c) un grupo heteroaril-alquil C1-C3-, el grupo heteroarilo del que esta opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-;
R9 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, o un grupo bencilo, el grupo fenilo del que esta opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-;
R10, R11 representan, en forma independiente entre sf, un grupo seleccionado entre hidrogeno, alquil C1-C3-, bencilo, o
R10 y R11, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman una amina dclica;
R12 representa un grupo seleccionado entre hidrogeno o alquilo C1-C2, y los enantiomeros, diasteromeros, sales, solvatos o sales de solvatos de los mismos.
En una forma de realizacion preferida la presente invencion hace referencia a compuestos de formula general (I), en la que
R1 representa un grupo alquil C1-C6- o cicloalquil C3-C5-, en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, alcoxi C1-C6-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, aminas dclicas, -OP(O)(OH)2;
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R representa un grupo seleccionado entre
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R3 representa un atomo de hidrogeno, atomo de fluor o atomo de cloro, o un grupo alquilo C1-C3-;
R4 representa un atomo de hidrogeno o un atomo de fluor;
R5 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, ciano, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NR10R11,
-P(O)(O)2, -CH2OP(O)2 o alquilo C1-C3-, en el que dicho grupo alquilo C1-C3 esta opcionalmente sustituido con un sustituyente, seleccionado entre -NH2, alquilamino-, dialquilamino- o aminas dclicas;
R6, R7 representan, en forma independiente entre si, un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, un atomo de fluor o un atomo de cloro;
R8 representa un grupo seleccionado entre
a) un grupo alquilo C1-C3, que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, halo-alquil C1-C3-;
b) un grupo fenil-alquil C1-C3-, el grupo fenilo del que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-;
c) un grupo heteroaril-alquil C1-C3-, el grupo heteroarilo del que esta opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-;
R9 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C3-, haloalquil C1-C3- o un grupo bencilo, el grupo fenilo del
que esta opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-;
R , R representan, en forma independiente entre si, un grupo seleccionado entre hidrogeno, alquil C1-C3-, bencilo, o
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R y R , junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman una amina dclica; y los enantiomeros, diasteromeros, sales, solvatos o sales de solvatos de los mismos.
En otra forma de realizacion preferida la presente invencion hace referencia a compuestos de formula general (I), en la que
R representa un grupo alquilo C1-C6, en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con un sustituyente, seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino- o aminas dclicas;
R2 representa un grupo seleccionado entre
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R4 representa un atomo de hidrogeno o un atomo de bromo;
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R representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, ciano, -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NR R ;
R6, R7 representan, en forma independiente entre sf, un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de fluor o atomo de cloro;
R8 representa un grupo alquilo C1-C3;
R9 representa un grupo alquilo C1-C3, un grupo bencilo o trifluorometilo;
R10, R11 representan, en forma independiente entre sf, un grupo seleccionado entre hidrogeno, alquilo C1-C2-;
y los enantiomeros, diasteromeros, sales, solvatos o sales de solvatos de los mismos.
En otra forma de realizacion preferida la presente invencion hace referencia a compuestos de formula general (I), en
la que
R1 representa un grupo alquilo C1-C6, en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con un sustituyente,
seleccionado entre el grupo que consiste en alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino- o aminas dclicas;
R2 representa un grupo seleccionado entre
imagen10
R3 representa un atomo de hidrogeno, atomo de fluor o atomo de cloro;
R4 representa un atomo de hidrogeno o atomo de fluor;
R representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, ciano, -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NR R ;
R6, R7 representan, en forma independiente entre sf, un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de fluor o atomo de cloro;
R8 representa un grupo alquilo C1-C3;
R9 representa un grupo alquilo C1-C3, un grupo bencilo, o trifluorometilo;
R10, R11 representan, en forma independiente entre sf, un grupo seleccionado entre hidrogeno, alquilo C1-C2-; y los enantiomeros, diasteromeros, sales, solvatos o sales de solvatos de los mismos.
En una forma de realizacion particularmente preferida la presente invencion hace referencia a compuestos de formula general (I), en la que
R1 representa un grupo alquilo C1-C3, en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con un sustituyente,
seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, -NH2;
R2 representa un grupo
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R3 representa un atomo de hidrogeno, un atomo de fluor o un atomo de cloro, o un grupo metilo, metoxi,
difluorometilo o trifluorometilo;
R4 representa un atomo de hidrogeno o un atomo de bromo;
R representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, ciano, -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NR R ;
R6 representa un atomo de fluor;
R7 representa hidrogeno;
R8 representa un grupo metilo o etilo;
R9 representa un grupo metilo, etilo o trifluorometilo;
R10, R11 representan, en forma independiente entre sf, un grupo seleccionado entre hidrogeno, alquil C1-C2-; y los enantiomeros, diasteromeros, sales, solvatos o sales de solvatos de los mismos.
En una forma de realizacion particularmente preferida la presente invencion hace referencia a compuestos de formula general (I), en la que
R1 representa un grupo alquilo C1-C3;
R2 representa un grupo
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R3 representa un atomo de hidrogeno o un atomo de cloro;
R4 representa un atomo de hidrogeno;
R5 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, -C(O)R9;
R6 representa hidrogeno, para-fluoro, o para-cloro, en el que para hace referencia al punto de union de R2 al
resto de la molecula;
R7 representa hidrogeno;
R8 representa un grupo metilo;
R9 representa un grupo trifluorometilo;
y los enantiomeros, diasteromeros, sales, solvatos o sales de solvatos de los mismos.
En otra forma de realizacion particularmente preferida la presente invencion hace referencia a compuestos de formula general (I), en la que
R1 representa un grupo metilo, etilo, 2-hidroxietilo o 2-aminoetilo;
R2 representa un grupo 4-fluoro-2-metoxifenilo o 4-fluoro-2-etoxifenilo;
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R4 representa un atomo de hidrogeno o un atomo de bromo;
R5 representa un atomo de hidrogeno, o un grupo seleccionado entre ciano, -C(O)CH3, -C(O)CF3 -C(O)OC2H, -
C(O)N(H)C2H5;
y los enantiomeros, diasteromeros, sales, solvatos o sales de solvatos de los mismos.
En otra forma de realizacion particularmente preferida la presente invencion hace referencia a compuestos de formula general (I), en la que
R1 representa un grupo metilo;
R2 representa un grupo 4-fluoro-2-metoxifenilo;
R3 representa un atomo de hidrogeno o un atomo de cloro;
R4 representa un atomo de hidrogeno;
R5 representa un atomo de hidrogeno;
y los enantiomeros, diasteromeros, sales, solvatos o sales de solvatos de los mismos.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R1 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclilo, fenilo, heteroarilo, fenil-alquil C1-C3- o heteroaril-alquil C1-C3-,
en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, ciano, halogeno, halo-alquil C1-C3-, alcoxi C1-C6-, fluoroalcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, W-metil-W-acetilamino-, aminas dclicas, - OP(O)(OH)2, -C(O)OH, -C(O)NH2.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R1 representa un grupo alquil C1-C3-, cicloalquil C3-C5-, un anillo heterodclico de 4 a 7 miembros, fenilo, heteroarilo, fenil-alquil C1-C2- o heteroaril-alquil C1-C2-,
en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, ciano, halogeno, halo-alquil C1-C2-, alcoxi C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C2-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, W-metil-W-acetilamino-, aminas dclicas.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R1 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C5-,
en la que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, alcoxi C1-C2-, halo-alquil C1-C2-, fluoroalcoxi C1-C2-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, aminas dclicas, -OP(O)(OH)2, -C(O)OH, -C(O)NH2.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R1 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C5-,
en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C2-, fluoroalcoxi C1-C2-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, aminas dclicas, -OP(O)(OH)2, -C(O)OH, -C(O)NH2.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R1 representa un grupo fenilo o heteroarilo,
en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, ciano, halogeno, halo-alquil C1-C2-, alcoxi C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C2-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, W-metil-W-acetilamino-, aminas dclicas.
En otra forma de realizacion la presente invencion se relaciona con compuestos de formula general (I), en la que R1 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C5-,
en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, alcoxi C1-C2-, halo-alquil C1-C2-, fluoroalcoxi C1-C2-, -NH2, - OP(O)(OH)2, -C(O)OH, -C(O)NH2.
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En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R1 representa un grupo seleccionado entre metilo, etilo, propan-2-ilo, ferc-butilo, ciclopropilo, ciclohexilo o fenilo,
en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi o metoxi.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R1 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7- o fenil-alquil C1-C3-,
en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi o alcoxi C1-C6-.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R1 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C4-, cicloalquil C3-C6- o fenil-alquil C1-C2-,
en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi o alcoxi C1-C3-.
En una forma de realizacion preferida la presente invencion hace referencia a compuestos de formula general (I), en la que R1 representa un grupo alquil C1-C6- o cicloalquil C3-C5-,
en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, alcoxi C1-C6-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, aminas dclicas, -OP(O)(OH)2.
En una forma de realizacion preferida la presente invencion hace referencia a compuestos de formula general (I), en la que R1 representa un grupo alquil C1-C6- o cicloalquil C3-C5-,
en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, aminas dclicas, -OP(O)(OH)2.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R1 representa un grupo alquilo C1-C6-,
en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, alcoxi C1-C6-, -NH2, -OP(O)(OH)2.
En otra forma de realizacion preferida la presente invencion hace referencia a compuestos de formula general (I), en la que R1 representa un grupo alquilo C1-C6-,
en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con un sustituyente, seleccionado entre el grupo que consiste en alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino- o aminas dclicas.
En otra forma de realizacion preferida la presente invencion hace referencia a compuestos de formula general (I), en la que R1 representa un grupo alquilo C1-C6,
en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con un sustituyente, seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino- o aminas dclicas.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R1 representa un grupo seleccionado entre metilo, etilo, propan-2-ilo, ciclopropilo, ferc-butilo, ciclopentilo, ciclohexilo o fenilo,
en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con un sustituyente, seleccionado entre el grupo que consiste en alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino- o aminas dclicas.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R1 representa un grupo seleccionado entre metilo, etilo, propan-2-ilo, ciclopropilo, o ferc-butilo,
en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con un sustituyente, seleccionado entre el grupo que consiste en alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino- o aminas dclicas.
En una forma de realizacion preferida la presente invencion hace referencia a compuestos de formula general (I), en la que R1 representa un grupo alquilo C1-C6,
en el que grupo esta opcionalmente sustituido con un sustituyente, seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi o -OP(O)(OH)2.
En una forma de realizacion particularmente preferida la presente invencion hace referencia a compuestos de formula general (I), en la que R1 representa un grupo alquilo C1-C3,
en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con un sustituyente, seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, -NH2.
5 En una forma de realizacion particularmente preferida la presente invencion hace referencia a compuestos de formula general (I), en la que R1 representa un grupo metilo, etilo, 2-hidroxietilo o 2-aminoetilo.
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En otra forma de realizacion particularmente preferida la presente invencion hace referencia a compuestos de formula general (I), en la que R1 representa un grupo metilo.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R2 representa un grupo seleccionado entre
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R2 representa un grupo seleccionado entre
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En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R2 representa un grupo seleccionado entre
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En una forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R2 representa un grupo seleccionado entre
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En una forma de realizacion particularmente preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R2 representa
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En otra forma de realizacion particularmente preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R2 representa un grupo 4-fluoro-2-metoxifenil-
En otra forma de realizacion particularmente preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R2 representa un grupo 4-fluoro-2-metoxifenil- o 4-fluoro-2-etoxifenil-
En otra forma de realizacion particularmente preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R2 representa un grupo 4-fluoro-2-etoxifenil-.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R3 y R4 representan, en forma independiente entre sf, un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de fluor, atomo de cloro, atomo de bromo, ciano, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-.
En una forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R3 representa un atomo de hidrogeno, atomo de fluor o atomo de cloro, o un grupo alquilo C1-C3-, y R4 representa un atomo de hidrogeno o un atomo de fluor.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R3 representa un atomo de hidrogeno, un atomo de fluor, un atomo de cloro, un atomo de bromo, o un grupo alquil C1- C3-, alcoxi C1-C3- o halo-alquil C1-C3-, y R4 representa un atomo de hidrogeno, un atomo de fluor, un atomo de cloro o un atomo de bromo.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R3 representa un atomo de hidrogeno, un atomo de fluor o un atomo de cloro, o un grupo alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3- o fluoro-alquil C1-C3-, y R4 representa un atomo de hidrogeno, un atomo de fluor o un atomo de bromo.
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representa un atomo de hidrogeno, atomo de fluor o atomo de cloro, y R4 representa un atomo de hidrogeno o un atomo de fluor.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R3 representa un atomo de hidrogeno, un atomo de fluor o un atomo de cloro, o un grupo metilo, metoxi, difluorometilo o trifluorometilo, y R4 representa un atomo de hidrogeno o un atomo de bromo.
En una forma de realizacion particularmente preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R3 representa un atomo de hidrogeno o un atomo de cloro, y R4 representa un atomo de hidrogeno.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R3 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de fluor, atomo de cloro, atomo de bromo, ciano, alquil C1- C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R3 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de fluor, atomo de cloro, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo- alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R3 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de fluor, atomo de cloro, alquil C1-C2-, alcoxi C1-C2-, halo- alquil C1-C2-, fluoroalcoxi C1-C2-.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R3 representa un atomo de hidrogeno, un atomo de fluor, un atomo de cloro, un atomo de bromo, o un grupo alquil C1- C3-, alcoxi C1-C3- o halo-alquil C1-C3-.
En una forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R3 representa un atomo de hidrogeno, un atomo de fluor o un atomo de cloro, o un grupo alquil C1-C3-.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R3 representa un grupo alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3- o halo-alquil C1-C3-.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R3 representa un grupo alquil C1-C3-.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R3 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, fluor, o cloro.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R3 representa un atomo de hidrogeno, un atomo de fluor o un atomo de cloro, o un grupo alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3- o fluoro-alquil C1-C3-.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R3 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3- o fluoro-alquil C1-C3-.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R3 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquil C1-C3- o un grupo fluoro-alquil C1-C3-.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R3 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquil C1-C3-.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R3 representa un atomo de hidrogeno o un grupo fluoro-alquil C1-C3-.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R3 representa un grupo alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3- o un grupo fluoro-alquil C1-C3-.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R3 representa un grupo fluoro-alquil C1-C3-.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R3 representa un atomo de hidrogeno, un atomo de fluor o un atomo de cloro, o un grupo metilo, metoxi, difluorometilo o trifluorometilo.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R3 representa un grupo metilo, metoxi, difluorometilo o trifluorometilo.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R3 representa un grupo difluorometilo o trifluorometilo.
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En otra forma de realizacion preferida la invencion se representa un grupo metilo.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se representa un grupo metoxi.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se representa un grupo trifluorometilo.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se representa un grupo difluorometilo.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se representa un atomo de fluor o cloro.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se representa un atomo de hidrogeno o un atomo de fluor.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se representa un atomo de fluor.
relaciona con compuestos de formula (I), en la que R3
relaciona con compuestos de formula (I), en la que R3
relaciona con compuestos de formula (I), en la que R3
relaciona con compuestos de formula (I), en la que R3
relaciona con compuestos de formula (I), en la que R3
relaciona con compuestos de formula (I), en la que R3
relaciona con compuestos de formula (I), en la que R3
En una forma de realizacion particularmente preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), que R3 representa un atomo de hidrogeno o atomo de cloro.
En otra forma de realizacion particularmente preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), que R3 representa un atomo de hidrogeno.
En otra forma de realizacion particularmente preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), que R3 representa un atomo de cloro.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R4 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de fluor, atomo de cloro, atomo de bromo, ciano, alquilo C1- C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquilo C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R4 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de fluor, atomo de cloro, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo- alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R4 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de fluor, atomo de cloro, alquil C1-C2-, alcoxi C1-C2-, halo- alquil C1-C2-, fluoroalcoxi C1-C2-.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, fluor o cloro.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que atomo de fluor o cloro.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, un atomo de fluor, un atomo de cloro o un atomo
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, un atomo de fluor o un atomo de bromo.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que atomo de bromo.
En una forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R4 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno o atomo de fluor.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R4 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno o un atomo de bromo.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R4 representa un atomo de fluor.
R4 representa un
R4 representa un
R4 representa un de bromo.
R4 representa un R4 representa un
en la en la en la
En una forma de realizacion particularmente preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R4 representa un atomo de hidrogeno.
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grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, ciano, -C(O)R9, -C(O)OR9, -S(O)2R9, -C(O)NR10R11, -P(O)(O)2, - CH2OP(O)2, alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, heteroarilo,
en el que dicho grupo alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, ciano, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, W-metil-W-acetilamino-, aminas dclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R5 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, ciano, -C(O)R9, -C(O)OR9, -S(O)2R9, -C(O)NR10R11, -P(O)(OR12)2, -CH2OP(OR12)2, alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, heteroarilo,
en la que dicho grupo alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, ciano, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, W-metil-W-acetilamino-, aminas dclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-.
En una forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R5 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, ciano, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NR10R11, - P(O)(O)2, -CH2OP(O)2 o alquil C1-C3-,
en el que dicho grupo alquilo C1-C3- esta opcionalmente sustituido con un sustituyente, seleccionado entre -NH2, alquilamino-, dialquilamino- o aminas dclicas.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R5 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, ciano, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NR10R11, - P(O)(OR12)2, -CH2OP(OR12)2 o alquil C1-C3-,
en el que dicho grupo alquil C1-C3- esta opcionalmente sustituido con un sustituyente, seleccionado entre -NH2, alquilamino-, dialquilamino- o aminas dclicas.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R5 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, ciano, -C(O)R9, -C(O)OR9, -S(O^R9, -C(O)NR10R11, -P(O)(O)2, -CH2OP(O)2, metil-.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R5 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, ciano, -C(O)R9, -C(O)OR9, -S(O^R9, -C(O)NR10R11, -P(O)(OR12)2, -CH2OP(OR12)2, metil-.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R5 representa un grupo seleccionado entre ciano, -C(O)R9, -C(O)OR9, -S(O)2R9, -C(O)NR10R11, -P(O)(O)2, -CH2OP(O)2, metil-.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R5 representa un grupo seleccionado entre ciano, -C(O)R9, -C(O)OR9, -S(O)2R9, -C(O)NR10R11, -P(O)(OR12)2, - CH2OP(OR12)2, metil-.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R5 representa un grupo seleccionado entre ciano, -S(O)2R9, -C(O)NR10R11, -P(O)(o)2, -CH2OP(O)2.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R5 representa un grupo seleccionado entre ciano, -S(O)2R9, -C(O)NRR, -P(O)(OR)2, -CH2OP(OR12)2.
En una forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R5 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, ciano, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NR10R11.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R5 representa un grupo seleccionado entre ciano, -C(O)OR9, -C(O)NR10R11.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R5 representa un grupo seleccionado entre ciano o -C(O)OR9.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R5 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno o un grupo ciano.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R5 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno o -C(O)OR9
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C(O)OR9.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R5 representa - C(O)NR10R11.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R5 representa un grupo ciano.
En una forma de realizacion particularmente preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R5 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno o -C(O)R9
En otra forma de realizacion particularmente preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R5 representa -C(O)R9
En otra forma de realizacion particularmente preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R5 representa un atomo de hidrogeno.
En otra forma de realizacion particularmente preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R5 representa un atomo de hidrogeno, o un grupo seleccionado entre ciano, -C(O)CH3, -C(O)CF3 -C(O)OC2H5, - C(O)N(H)C2H5.
En otra forma de realizacion particularmente preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R5 representa un atomo de hidrogeno, o un grupo seleccionado entre -C(O)CH3 o -C(O)CF3.
En otra forma de realizacion particularmente preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R5 representa un grupo seleccionado entre -C(O)CH3 o -C(O)CF3.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R6, R7 representan, en forma independiente entre sf, un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de fluor, atomo de cloro, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R6 y R7 representan, en forma independiente entre sf, un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno o fluor o alcoxi C1-C3-.
En una forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R6 y R7 representan, en forma independiente entre sf, un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, un atomo de fluor o un atomo de cloro.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R6 y R7 representan, en forma independiente entre sf, un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno o fluor.

En una forma de realizacion particularmente preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la

que R6 representa hidrogeno, para-fluoro, o para-cloro, en el que para hace referencia al punto de union de R2 al
resto de la molecula, y en la el que R7 representa un atomo de hidrogeno.

En otra forma de realizacion particularmente preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la

que R6 representa para-fluoro, en el que para hace referencia al punto de union de R2 al resto de la molecula, y en la
que R7 representa un atomo de hidrogeno.
En otra forma de realizacion particularmente preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R6 representa un atomo de fluor, y en la que R7 representa un atomo de hidrogeno.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R6 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de fluor, atomo de cloro, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo- alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R6 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de fluor, atomo de cloro, alquil C1-C2-, alcoxi C1-C2-, halo- alquil C1-C2-, fluoroalcoxi C1-C2-.
En una forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de fluor, atomo de cloro.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), representa un atomo de hidrogeno.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), representa un atomo de fluor.
en la que R6 en la que R6 en la que R6 en la que R6
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representa un atomo de cloro.
En una forma de realizacion particularmente preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R6 representa hidrogeno, para-fluoro, o para-cloro, en el que para hace referencia al punto de union de R2 al resto de la molecula.
En otra forma de realizacion particularmente preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R6 representa para-fluoro, en el que para hace referencia al punto de union de R2 al resto de la molecula.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R7 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de fluor, atomo de cloro, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo- alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R7 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de fluor, atomo de cloro, alquil C1-C2-, alcoxi C1-C2-, halo- alquil C1-C2-, fluoroalcoxi C1-C2-.
En una forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R7 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de fluor, atomo de cloro.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R7 representa un atomo de fluor.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R7 representa un atomo de cloro.
En una forma de realizacion particularmente preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R7 representa un atomo de hidrogeno.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R8 representa un grupo alquilo C1-C6, que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, W-metil-W- acetilamino-, aminas dclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-, alquenil C2-
C3-, alquinil C2-C3-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, heteroarilo, en el que dicho grupo cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, W-metil-W-acetilamino-, aminas dclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R8 representa un grupo alquilo C1-C6, que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, dialquilamino-, acetilamino-, W-metil-W-acetilamino-, aminas dclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, heteroarilo,
en el que dicho grupo cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, dialquilamino, acetilamino, W-metil-W-acetilamino, aminas dclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi
C1-C3-.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R8 representa un grupo alquil C1-C3-, que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, W-metil-W- acetilamino-, aminas dclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-, alquenil C2-
C3-, alquinil C2-C3-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, heteroarilo,
en el que dicho grupo cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, W-metil-W-acetilamino-, aminas dclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoro-alcoxi C1-C3-.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R8 representa un grupo alquil C1-C6-, que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en un atomo de halogeno, alquil C1-C3-, cicloalquil C3-C6-, heterociclil C3-C6-, fenilo, heteroarilo,
en el que dicho grupo cicloalquil C3-C6-, heterociclil C3-C6-, fenil- o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre halogeno.
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representa un grupo alquil C1-C3-,
que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, halo-alquil C1-C3-.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R8 representa un grupo alquilo C1-C3.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R8 representa un grupo seleccionado entre metilo, (2H3)metilo.
En una forma de realizacion particularmente preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R8 representa un grupo metilo.
En una forma de realizacion particularmente preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R8 representa un grupo metilo o etilo.
En una forma de realizacion particularmente preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R8 representa un grupo etilo.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R8 representa un grupo cicloalquil C3-C7-, que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, W-metil-W-acetilamino-, aminas dclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-, alquenil C2-C3-, alquinil C2-C3-.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R8 representa un grupo ciclopentilo o ciclohexilo, que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en fluoro, cloro, hidroxi, -NH2, alquilamino-,
dialquilamino-, acetilamino-, W-metil-W-acetilamino-, aminas dclicas, ciano, alquil C1-C2-, halo-alquil C1-C2-,
fluoroalcoxi C1-C2-, alcoxi C1-C2-, alquenil C2-C3-, alquinil C2-C3-.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R8 representa un grupo heterociclilo, que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, W-metil-W-acetilamino-, aminas dclicas, ciano, alquilo C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-, alquenil C2-C3-, alquinil C2-C3-.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R8 representa un anillo heterodclico de 4 a 7 miembros, que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-,
dialquilamino-, acetilamino-, W-metil-W-acetilamino-, aminas dclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-,
fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-, alquenil C2-C3-, alquinil C2-C3-.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R8 representa un grupo fenilo, que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, W- metil-W-acetilamino-, aminas dclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R8 representa un grupo fenilo, que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, W- metil-W-acetilamino-, aminas dclicas, ciano, alquil C1-C2-, halo-alquil C1-C2-, fluoroalcoxi C1-C2-, alcoxi C1-C2-.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R8 representa un grupo fenilo, que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, dialquilamino-, aminas dclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo- alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R8 representa un grupo heteroarilo, que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, W-metil-W-acetilamino-, aminas dclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R8 representa un grupo heteroarilo, que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, W-metil-W-acetilamino-, aminas dclicas, ciano, alquil C1-C2-, halo-alquil C1-C2-, fluoroalcoxi C1-C2-,
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alcoxi C1-C2-.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R8 representa un grupo heteroarilo, que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, dialquilamino-, aminas dclicas, ciano, alquil C1-C3- , halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R8 representa un grupo fenil-alquil C1-C3-, el grupo fenilo del que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, W-metil-W-acetilamino-, aminas dclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R8 representa un grupo fenil-alquil C1-C2-, el grupo fenilo del que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, W-metil-W-acetilamino-, aminas dclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R8 representa un grupo fenil-alquil C1-C2-, el grupo fenilo del que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, W-metil-W-acetilamino-, aminas dclicas, ciano, alquil C1-C2-, halo-alquil C1-C2-, fluoroalcoxi C1-C2-, alcoxi C1-C2-.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R8 representa un grupo bencilo, el grupo fenilo del que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, W-metil-W-acetilamino-, aminas dclicas, ciano, alquil C1-C2-, halo-alquil C1-C2-, fluoroalcoxi C1-C2-, alcoxi C1-C2-.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R8 representa un grupo fenil-alquil C1-C3-, el grupo fenilo del que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxi, dialquilamino-, acetilamino-, W-metil-W-acetilamino-, aminas dclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R8 representa un grupo fenil-alquil C1-C3-, el grupo fenilo del que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, ciano, dialquilamino-, acetilamino-, W-metil-W-acetilamino-, aminas dclicas.
En una forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R8 representa un grupo fenil-alquil C1-C3-, el grupo fenilo del que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R8 representa un grupo fenil-alquil C1-C3-, el grupo fenilo del que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno o alcoxi C1-C3-
En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R8 representa un grupo fenil-alquil C1-C3-.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R8 representa un grupo fenil-alquil C1-C2-, el grupo fenilo del que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno o alcoxi C1-C3-
En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R8 representa un grupo fenil-alquil C1-C2-.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R8 representa un grupo bencilo, el grupo fenilo del que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno o alcoxi C1-C3-
En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R8 representa un grupo bencilo.
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grupo heteroaril-alquil C1-C3-, el grupo heteroarilo del que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, W-metil-W-acetilamino-, aminas dclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil Ci- C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R8 representa un grupo heteroaril-alquil C1-C3-, el grupo heteroarilo del que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxi, dialquilamino-, acetilamino-, W-metil-W-acetilamino-, aminas dclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-,
fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-;
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R8 representa un grupo heteroaril-alquil C1-C2-, el grupo heteroarilo del que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino, W-metil-W-acetilamino-, aminas dclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1- C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R8 representa un grupo piridil-alquil C1-C2-, grupo piridilo que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, W-metil-W-acetilamino-, aminas dclicas, ciano, alquil C1-C2-, halo-alquil C1-C2-,
fluoroalcoxi C1-C2-, alcoxi C1-C2-.
En una forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R8 representa un grupo heteroaril-alquil C1-C3-, el grupo heteroarilo del que esta opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-;
En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R8 representa un grupo piridil-alquil C1-C3-, el grupo piridilo del que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno o alcoxi C1-C3-
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R8 representa un grupo piridil-CH2-, el grupo piridilo del que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, alquil C1-C2-, halo-alquil C1-C2-, -fluoroalcoxi C1-C2-, alcoxi C1-C2-.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R8 representa un grupo piridil-CH2-, el grupo piridilo del que esta opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno o alcoxi C1-C3-.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R8 representa un grupo C3-C6-cicloalquil-alquilo C1-C3-, el grupo cicloalquil C3-C6- del que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo- alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R8 representa un grupo C3-C6-cicloalquil-CH2-, el grupo cicloalquil C3-C6- del que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R8 representa un grupo ciclohexil-CH2- o ciclopentil-CH2-, el grupo ciclohexilo o ciclopentilo del que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre fluoro, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3- , trifulorometil-, fluoroalcoxi C1-C3-.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R8 representa un grupo heterociclil-alquilo C1-C3-, el grupo heterociclilo del que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R8 representa un grupo heterociclil-CH2-, el grupo heterociclilo del que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R9 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, bencilo o heteroarilo,
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en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, W-metil-W-acetilamino-, aminas dclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R9 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, halo-alquil C1-C3-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, bencilo o heteroarilo,
en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, W-metil-W-acetilamino-, aminas dclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R9 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C5-, cicloalquil C3-C6-, heterociclil-, fenilo, bencilo o heteroarilo,
en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, W-metil-W-acetilamino-, aminas dclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-.
En una forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R9 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C3-, halo-alquilo C1-C3, o un grupo bencilo, el grupo fenilo del que esta opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-.
En una forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R9 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C3-, haloalquilo C1-C3, grupo bencilo, el grupo fenilo del que esta opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C3- que esta opcionalmente sustituido con alcoxi
En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C3-, bencilo, o trifluorometilo.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula representa un grupo alquil C1-C3-.
(I),
en la que R9
(I),
en la que R9
C1-
CO 0
(I),
en la que R9
(I),
en la que R9
En otra forma de realizacion particularmente preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R9 representa un grupo metilo, etilo o trifluorometilo.
En otra forma de realizacion particularmente preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R9 representa un grupo trifluorometilo.
En otra forma de realizacion particularmente preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R9 representa un grupo metilo.
En otra forma de realizacion particularmente preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R9 representa un grupo etilo.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R10, R11 representan, en forma independiente entre si, un grupo seleccionado entre hidrogeno, alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, bencilo o heteroarilo,
en el que dicho grupo alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, bencilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, W-metil-W- acetilamino-, aminas dclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, o
R10 y R11, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman una amina cfclica.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R10 y R11 representan, en forma independiente entre si, un grupo seleccionado entre hidrogeno, alquil C1-C5-, cicloalquil C3-C6- , heterociclil-, fenilo o heteroarilo
en el que dicho grupo alquil C1-C5-, cicloalquil C3-C6-, heterociclil-, fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno,
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20
25
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40
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hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, W-metil-W-acetilamino-, aminas dclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-.
En una forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R10 y R11 representan, en forma independiente entre s^ un grupo seleccionado entre hidrogeno, alquil C1-C3-, bencilo, o R10 y R11, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman una amina dclica.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R10 y R11 representan, en forma independiente entre sf, un grupo seleccionado entre hidrogeno o alquil C1-C2-.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R10 y R11 representan, en forma independiente entre sf, hidrogeno o un grupo alquil C1-C6-.
En una forma de realizacion particularmente preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R10 y R11 representan hidrogeno.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R10 representa un grupo seleccionado entre hidrogeno, alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, bencilo o heteroarilo,
en el que dicho grupo alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, bencilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquilo C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, W-metil-W- acetilamino-, aminas dclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-.
En una forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R10 representa un grupo seleccionado entre hidrogeno, alquil C1-C3-, bencilo.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R10 representa un grupo seleccionado entre hidrogeno, alquil C1-C6-.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R10 representa un grupo seleccionado entre hidrogeno o alquil C1-C2-.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R10 representa alquil C1-C2-.
En una forma de realizacion particularmente preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R10 representa hidrogeno.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R11 representa un grupo seleccionado entre hidrogeno, alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, bencilo o heteroarilo,
en el que dicho grupo alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, bencilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, W-metil-W- acetilamino-, aminas dclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-.
En una forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R11 representa un grupo seleccionado entre hidrogeno, alquil C1-C3-, bencilo.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R11 representa un grupo seleccionado entre hidrogeno, alquil C1-C6-.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R11 representa un grupo seleccionado entre hidrogeno o alquil C1-C2-.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R11 representa alquil C1-C2-.
En una forma de realizacion particularmente preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R11 representa hidrogeno.
En otra forma de realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R12 representa un grupo seleccionado entre hidrogeno, alquil C1-C4- o bencilo.
En una forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R12 representa un grupo seleccionado entre hidrogeno o alquil C1-C4-.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R12 representa un grupo seleccionado entre hidrogeno o alquil C1-C2-.
10
15
20
25
30
35
40
Se debe entender que la presente invencion se refiere a cualquier subcombinacion dentro de cualquier forma de realizacion de la presente invencion de los compuestos de formula (I), anteriormente.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se refiere a un estereoisomero espedfico de los compuestos de formula (I) que exhibe una menor CI50 respecto a CDK9 en comparacion a otros estereoisomeros del compuesto respectivo, determinado de acuerdo al metodo 1a descrito a continuacion en la seccion de Materiales y Metodos.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se refiere a un estereoisomero espedfico de compuestos de formula (I) que exhibe una menor CI50 respecto a CDK9 a alta concentracion de ATP en comparacion a otros estereoisomeros del compuesto respectivo, determinado de acuerdo al metodo 1b descrito a continuacion en la seccion de Materiales y Metodos.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se refiere a un estereoisomero espedfico de compuestos de formula (I) que exhibe una mayor selectividad a favor de CDK9 respecto a CDK2 en comparacion a otros
estereoisomeros del compuesto respectivo, determinado de acuerdo con los metodos 1a (CDK9) y 2 (CDK2)
descritos a continuacion en la seccion de Materiales y Metodos.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se refiere a un estereoisomero espedfico de compuestos de formula (I) que exhibe una mayor actividad antiproliferativa en lmeas celulares tumorales tal como HeLa en comparacion a otros estereoisomeros del compuesto respectivo, determinado de acuerdo al metodo 3 descrito a continuacion en la seccion de Materiales y Metodos.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se refiere a un estereoisomero espedfico de compuestos de formula (I) que exhibe a una solubilidad acuosa, por ejemplo en agua a pH 6,5, en comparacion a otros
estereoisomeros del compuesto respectivo, determinado de acuerdo al metodo 4 descrito a continuacion en la
seccion de Materiales y Metodos.
En otra forma de realizacion preferida la invencion se refiere a un estereoisomero espedfico de compuestos de formula (I) que exhibe una mayor permeabilidad aparente de Caco-2 (Papp A-B) a traves de monocapas celulares de Caco-2 en comparacion a otros estereoisomeros del compuesto respectivo, determinado de acuerdo al metodo 5 descrito a continuacion en la seccion de Materiales y Metodos.
Aun mas particularmente, la presente invencion cubre compuestos de formula (I) que se desvelan en la seccion de Ejemplos de este texto, mas abajo.
Son combinaciones especialmente preferidas de dos o mas de las formas de realizacion preferidas anteriormente mencionadas
En particular, los objetos preferidos de la presente invencion son los compuestos seleccionados entre:
- (rac)-5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-A/-{4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina;
- (+)-5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-W-{4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina;
- (-)-5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-W-{4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina;
- (rac)-5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-A/-{6-metil-4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina;
- (rac)-5-Bromo-A/-[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-il]-6-metil-4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2- amina;
- (rac)-5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-A/-{6-metoxi-4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina;
- (rac)-A/-{6-Cloro-4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-amina;
- (rac)-2-{S-[(2-{[5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-il]amino}piridin-4-il)metil]sulfonimidoil}etanol;
- (rac)-A/-(4-{[S-(2-Aminoetil)sulfonimidoil]metil}piridin-2-il)-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-amina;
- {[(2-{[5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-il]amino}piridin-4-il)metil](metil)oxido-A6-sulfaniliden}cianamida;
- (rac)-{[(2-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-il]amino}piridin-4-il)metil](metil)oxido-A6- sulfaniliden}carbamato de etilo;
- (rac)-1-Etil-3-{[(2-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-il]amino}piridin-4-il)metil](metil)oxido-A6- sulfaniliden}urea;
- (rac)-A/-{[(2-{[5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-il]amino}piridin-4-il)metil](metil)oxido-A6- sulfaniliden}acetamida;
5
10
15
20
25
30
35
- clorhidrato de 5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-W-{4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina;
enantiomero 2;
- (rac)-{[(2-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-il]amino}-6-metoxipiridin-4-il)metil](metil)oxido-A6- sulfaniliden}carbamato de etilo;
- clorhidrato de 5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-W-{4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina;
enantiomero 1;
- (rac)-5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-A/-{6-fluoro-4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina;
- (rac)-2,2,2-Trifluoro-W-{[(2-fluoro-6-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-il]amino}piridin-4- il)metil](metil)oxido-A6-sulfaniliden}acetamida;
- (+)-5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-W-{6-fluoro-4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina;
- (-)-5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-W-{6-fluoro-4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina;
- (rac)-5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-A/-{4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-6-(trifluorometil)piridin-2-il}piridin-2- amina;
- (+)-5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-W-{4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-6-(trifluorometil)piridin-2-il}piridin-2-amina;
- (-)-5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-W-{4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-6-(trifluorometil)piridin-2-il}piridin-2-amina;
- (+)-2,2,2-Trifluoro-W-[{[2-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-il]amino}-6-(trifluorometil)-piridin-4- il]metil}(metil)oxido-A6-sulfaniliden]acetamida;
- (-)-2,2,2-Trifluoro-A/-[{[2-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-il]amino}-6-(trifluorometil)-piridin-4- il]metil}(metil)oxido-A-sulfaniliden]acetamida;
- (rac)-4-(2-Etoxi-4-fluorofenil)-5-fluoro-W-{6-fluoro-4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina;
- (rac)-A/-{[(2-{[4-(2-Etoxi-4-fluoro-fenil)-5-fluoropiridin-2-il]amino}-6-fluoropiridin-4-il)metil]-(metil)oxido-A6- sulfaniliden}-2,2,2-trifluoroacetamida;
- (+)-4-(2-Etoxi-4-fluorofenil)-5-fluoro-A/-{6-fluoro-4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina;
- (-)-4-(2-Etoxi-4-fluorofenil)-5-fluoro-W-{6-fluoro-4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina;
- (rac)-A/-{4-[(S-Etilsulfonimidoil)-metil]piridin-2-il}-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-amina;
- (rac)-A/-{6-(Difluorometil)-4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2- amina;
- (+)-5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-W-{6-metil-4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina;
- (-)-5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-W-{6-metil-4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina, y los enantiomeros, diasteromeros, sales, solvatos o sales de solvatos de los mismos.
Las definiciones mencionadas anteriormente de radicales que han sido detallados en terminos generales o en los intervalos preferidos tambien se aplican a productos finales de formula (I) y, analogamente, a los materiales de partida o intermedios requeridos en cada caso para la preparacion.
La invencion adicionalmente se refiere a un proceso para la preparacion de los compuestos de formula (I) de acuerdo con la invencion, en la que sulfoximinas N-desprotegidas de formula (I), en la que R5 representa hidrogeno, se hacen reaccionar con agentes adecuados para dar sulfoximinas N-funcionalizadas de formula (I), en la que R5 es como se ha definido para el compuesto de formula (I) de acuerdo con la invencion, pero es diferente de hidrogeno,
R
R
HN O
\\//
1/S
imagen18
N
'R2
R
\
N
R
\\//
1/S
imagen19
N
'R
(I), R5 = H
(I)
y en cuyo metodo los compuestos resultantes son opcionalmente, si es apropiado, convertidos con los correspondientes (i) disolventes y/o (ii) bases o acidos a los solvatos, sales y/o solvatos de las sales de los mismos.
La presente invencion ademas se refiere a un metodo para la preparacion de los compuestos de formula (6), en la 5 que R1, R2, R3 y R4 son como se han definido para el compuesto de formula (I) de acuerdo con la presente invencion, en la que los compuestos de formula (5) del metodo, en el que R1, R2, R3 y R4 son como se han definido para el compuesto de formula (I) de acuerdo con la presente invencion,
imagen20
5
se hacen reaccionar con trifluoroacetamida y 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoma en presencia de una sal alcalina de 10 terc-butanol en un eter dclico como un disolvente, para dar compuestos de formula (6),
imagen21
y en cuyo metodo los compuestos resultantes son opcionalmente, si es apropiado, convertidos con los correspondientes (i) disolventes y/o (ii) bases o acidos a los solvatos, sales y/o solvatos de las sales de los mismos.
La presente invencion ademas se refiere a un metodo para la preparacion de los compuestos de formula (I), en cuyo 15 metodo los compuestos de formula (6),
F
imagen22
I
6 H
2
en la que R1, R2
R3 y R4 son como se han definido para el compuesto de formula (I) de acuerdo con la presente
invencion, se oxidan con una sal alcalina de acido permanganico en una cetona alifatica de formula Ci-C2-C(O)- alquilo C1-C2 como disolvente, seguido de, si el grupo trifluoroacetilo presente en los compuestos de formula (6) no se ha retirado por escision durante el proceso de oxidacion mencionado anteriormente, por la retirada de dicho grupo trifluoroacetilo por tratamiento del intermedio resultante con una base adecuada en un disolvente alcoholico, 5 para dar compuestos de formula (I), en la que R5 es hidrogeno,
F
R2
(I); R5 = H
HN
R
\\// i/S
R3
imagen23
y en la que los compuestos resultantes opcionalmente, de ser apropiado, se convierten con los (i) disolventes y/o (ii) bases o acidos correspondientes a los solvatos, sales y/o solvatos de las sales de los mismos.
La presente invencion ademas se relaciona con un metodo para la preparacion de los compuestos de formula (I), 10 metodo en el que los compuestos de formula (6),
F
imagen24
I
H
2
6
en la que R1, R2, R3, y R4 son como se definen para el compuesto de la formula (I) de acuerdo con la presente invencion, se oxidan con un oxidante basado en peroxomonosulfato en un disolvente seleccionado entre un alcohol alifatico de la formula alquil C1-C3-OH, agua, y A/,W-dimetilformamida, o una mezcla de los mismos, para dar 15 compuestos de la formula (I), en la que R5 es hidrogeno,
R
R
HN O
\\// 1/S
R3
imagen25
F
*R2
(I); R5 = H
y en la que los compuestos resultantes opcionalmente, de ser apropiado, se convierten con los (i) disolventes y/o (ii) bases o acidos correspondientes a los solvatos, sales y/o solvatos de las sales de los mismos.
La presente invencion ademas se relaciona con un metodo para la preparacion de los compuestos de formula (I), metodo en el que los compuestos de formula (5), en la que R1, R2, R3, y R4 son como se definen para el compuesto de la formula (I) de acuerdo con la presente invencion,
R
R
1/S
imagen26
'R
5
se hacen reaccionar con trifluoroacetamida y 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoma en presencia de una sal alcalina de ferc-butanol en un eter dclico como disolvente, para dar compuestos de la formula (6),
F
imagen27
I
H
F
2
6
5 y en la que dichos compuestos de la formula (6) se oxidan posteriormente con un agente oxidante adecuado, seleccionado entre una sal alcalina de acido permanganico y un oxidante basado en peroxomonosulfato, en un disolvente seleccionado entre una cetona alifatica de la formula Ci-C2-C(O)-alquilo C1-C2, un alcohol alifatico de la formula alquil C1-C3-OH, agua, y A/,W-dimetilformamida, o una mezcla de los mismos, para dar compuestos de la formula (I), en la que R5 es hidrogeno,
R
R
HN O
\\//
S
R3
imagen28
'R2
F
(I); R5 = H
10
y en la que los compuestos resultantes opcionalmente, de ser apropiado, se convierten con los (i) disolventes y/o (ii) bases o acidos correspondientes a los solvatos, sales y/o solvatos de las sales de los mismos.
La presente invencion ademas se relaciona con un metodo para la preparacion de los compuestos de formula (I), metodo en el que los compuestos de formula (14),
F
R3
imagen29
LG
en la que R1, R3, y R4 son como se definen para el compuesto de la formula (I), de acuerdo con la presente invencion, y en la que LG significa un grupo saliente, se hace reaccionar con un compuesto de la formula (10),
h2n
N
imagen30
F
imagen31
R
2
10
en la que R2 es como se define para el compuesto de la formula (I), de acuerdo con la presente invencion, en una 5 reaccion de acoplamiento cruzado C-N catalizada por paladio en presencia de aducto cloro(2-diciclohexilfosfino- 2',4',6'-tri-/so-propil-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladio(II) metil-terc-butileter y 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-
triisopropilbifenilo como catalizador y ligando paladio, fosfato de potasio como base, en una mezcla de tolueno y N- metilpirrolidin-2-ona como disolvente, para dar compuestos de la formula (I), en la que R5 es hidrogeno,
R
R
HN O
\\// i/S
R3
imagen32
F
*R2
(I); R5 = H
10 y en la que los compuestos resultantes opcionalmente, de ser apropiado, se convierten con los (i) disolventes y/o (ii) bases o acidos correspondientes a los solvatos, sales y/o solvatos de las sales de los mismos.
La presente invencion ademas se relaciona con un metodo para la preparacion de los compuestos de formula (I), metodo en el que los compuestos de formula (16),
imagen33
LG
16
15 en la que R1, R3, y R4 son como se definen para el compuesto de la formula (I), de acuerdo con la presente invencion, y en la que LG significa un grupo saliente, se hace reaccionar con un compuesto de la formula (10),
HN
N
F
imagen34
R
2
10
en la que R2 es como se define para el compuesto de la formula (I), de acuerdo con la presente invencion, una reaccion de acoplamiento cruzado C-N catalizada por paladio en presencia de aducto cloro(2-diciclohexilfosfino- 20 2',4',6'-tri-/so-propil-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil] paladio(II) metil-ferc-butileter y 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-
triisopropilbifenilo como catalizador y ligando paladio, fosfato de potasio como base, en una mezcla de tolueno y N- metilpirrolidin-2-ona como disolvente, para dar compuestos de formula (I) en la que R5 es C(O)OEt,
seguido de la reaccion de dichos compuestos de formula (I) en la que R5 es C(O)OEt, con una sal alcalina de un alcohol alifatico de la formula alquil C1-C4-OH en el alcohol alifatico correspondiente, para dar compuestos de la
formula (I), en la que R5 es hidrogeno,
imagen35
H
(I); R5 = H
y en la que los compuestos resultantes opcionalmente, de ser apropiado, se convierten con los (i) disolventes y/o (ii) bases o acidos correspondientes a los solvatos, sales y/o solvatos de las sales de los mismos.
5 La invencion ademas se relaciona con compuestos de la formula (5), en la que R1, R2, R3 y R4 son como se definen para los compuestos de formula (I) de acuerdo con la presente invencion,
R'
,S
R3
imagen36
R
F
5
y las sales, solvatos o sales de solvatos de los mismos.
La invencion ademas se relaciona con compuestos de la formula (6), en la que R1, R2, R3 y R4 son como se definen 10 para los compuestos de formula (I) de acuerdo con la presente invencion,
F
imagen37
I
H
2
6
y las sales, solvatos o sales de solvatos de los mismos.
La invencion ademas se relaciona con compuestos de la formula (14), en la que R1, R3 y R4 son como se definen para los compuestos de formula (I) de acuerdo con la presente invencion, y en la que LG significa un grupo saliente,
F
R3
imagen38
LG
y las sales, solvatos o sales de solvatos de los mismos.
5
10
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25
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35
40
45
La invencion ademas se relaciona con compuestos de la formula (16), en la que R1, R3 y R4 son como se definen para los compuestos de formula (I) de acuerdo con la presente invencion, y en la que LG significa un grupo saliente,
imagen39
y las sales, solvatos o sales de solvatos de los mismos.
Los compuestos de acuerdo con la invencion presentan un espectro de accion farmacologica y farmacocinetica valioso, que no podna haber sido predicho.
Por lo tanto, son adecuados para su uso como medicamentos para el tratamiento y / o profilaxis de trastornos en seres humanos y animales.
Dentro del alcance de la presente invencion, el termino "tratamiento" incluye la profilaxis.
La actividad farmaceutica de los compuestos de acuerdo con la invencion puede explicarse a traves de su accion como inhibidores de la CDK9. Por lo tanto, los compuestos de acuerdo con la formula general (I) y sus enantiomeros, diasteromeros, sales, solvatos y sales de los solvatos de los mismos utiles como inhibidores de la CDK9. Ademas, los compuestos de acuerdo con la invencion presentan una potencia particularmente elevada en el contexto de la inhibicion de la actividad de la CDK9 (lo cual puede demostrarse a traves del valor reducido de su CI50 sobre el complejo de la CDK9 y la ciclina T1, que puede determinarse con un ensayo apropiado).
En el contexto de la presente invencion, el valor de la CI50 con relacion a la CDK9 puede determinarse con los metodos que se describen en la seccion metodo a continuacion. Preferentemente, este valor se determina de acuerdo con el metodo 1a (que es un ensayo para determinar la actividad de una quinasa sobre la CDK9/ciclina T1), que se describe en la seccion de materiales y metodos mas adelante.
Sorprendentemente, fue posible comprobar que los compuestos de acuerdo con la formula general (I) y sus enantiomeros, diasteromeros, sales, solvatos y sales de los solvatos de los mismos pueden inhibir selectivamente la CDK9, particularmente con relacion a otras quinasas de protemas dependientes de ciclinas, preferentemente en comparacion con la CDK2. Por consiguiente, los compuestos de acuerdo con la formula general (I) y sus sales farmaceuticamente aceptables son particularmente utiles como inhibidores selectivos de la CDK9.
Los compuestos de la presente invencion, que presentan la formula general (I), pueden inhibir la CDK9 en mayor medida que la CDK2.
En el contexto de la presente invencion, el valor de la CI50 sobre la CDK2 puede determinarse con los metodos que se describen en la seccion metodo a continuacion. Preferentemente, este valor se determina de acuerdo con el Metodo 2 ("ensayo quinasa CDK2/ciclina E), que se describe en la seccion de Materiales y Metodos a continuacion.
Adicionalmente, en comparacion a los inhibidores de CDK9 descritos en la tecnica anterior, los compuestos preferidos de la presente invencion de acuerdo con la formula general (I) muestran una potencia sorprendentemente alta para inhibir la actividad de CDK9 a concentraciones altas de ATP, que se demuestra por su bajo valor de CI50 en el ensayo de quinasa CDK9/CycT1 en ATP alto. Por lo tanto, estos compuestos tienen una menor probabilidad de ser desplazado por competicion del bolsillo de union de ATP de la quinasa CDK9/CycT1 debido a la alta concentracion intracelular de ATP (R. Copeland y col., Nature Reviews Drug Discovery 2006, 5, 730-739). De acuerdo con esta propiedad los compuestos de la presente invencion particularmente tienen la capacidad de inhibir CDK9/CycT1 dentro de las celulas durante un penodo mas largo de tiempo en comparacion los clasicos inhibidores de quinasa competitivos de ATP. Esto aumenta la eficacia de la celula antitumoral a concentraciones sericas en disminucion mediada por depuracion farmacocinetica del inhibidor despues de la dosificacion de un paciente o un animal.
En el contexto de la presente invencion, el valor de CI50 respecto a CDK9 a concentraciones altas de ATP puede determinarse por los metodos descritos en la seccion de metodos a continuacion. Preferentemente, se determina de acuerdo al metodo 1b ("ensayo de quinasa CDK9/CycT1 en alto ATP") como se describe en la seccion de Materiales y Metodos a continuacion.
Adicionalmente, los compuestos preferidos de la presente invencion de acuerdo con la formula (I) muestran una actividad antiproliferativa mejorada en lmeas celulares tumorales tal como HeLa en comparacion a los inhibidores de CDK9 descritos en la tecnica anterior. En el contexto de la presente invencion, la actividad antiproliferativa en lmeas celulares tumorales tal como HeLa preferentemente se determina de acuerdo al metodo 3. ("ensayo de
5
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proliferacion") descrito en la seccion de Materiales y Metodos a continuacion.
Adicionalmente, los compuestos preferidos de la presente invencion de acuerdo con la formula (I) muestran sorprendentemente una solubilidad aumentada en agua a pH 6,5 en comparacion a los compuestos descritos en la tecnica anterior.
En el contexto de la presente invencion la solubilidad en agua a pH 6,5 preferentemente se determina de acuerdo al metodo 4a. ("ensayo de solubilidad en matraz con agitacion en equilibrio, solubilidad termodinamica en agua") como se describe en la seccion de Materiales y Metodos a continuacion.
Adicionalmente, los compuestos preferidos de la presente invencion de acuerdo con la formula (I) se caracterizan por propiedades farmacocineticas mejoradas, tal como una permeabilidad aparente aumentada de Caco-2 (Papp A-B) a traves de monocapas de celulas Caco-2, en comparacion a los compuestos conocidos de la tecnica anterior.
Adicionalmente, los compuestos preferidos de la presente invencion de acuerdo con la formula (I) se caracterizan por propiedades farmacocineticas mejoradas, tal como una relacion de salida disminuida (relacion de salida = Papp BA / Papp A-B) del compartimento basal al apical a traves de las monocapas de celulas Caco-2, en comparacion a los compuestos conocidos de la tecnica anterior.
En el contexto de la presente invencion, los valores de permeabilidad aparente de Caco-2 del compartimento basal al apical (Papp A-B) o la relacion de salida (definida como la relacion ((Papp B-A) / (Papp A-B)) preferentemente se determinan de acuerdo al metodo 5. ("ensayo de permeacion de Caco-2") descrito en la seccion de Materiales y Metodos a continuacion.
Adicionalmente, los compuestos preferidos de la presente invencion de acuerdo con la formula (I) no muestran inhibicion significativa de la anhidrasa carbonica-1 o -2 (valores de CI50 mayores de 10 pM) y por lo tanto muestran un perfil de efecto secundario mejorado en comparacion a aquellos inhibidores de CDK descritos en la tecnica anterior que contienen un grupo sulfonamida, el cual inhibe la anhidrasa carbonica-1 o -2. En el contexto de la presente invencion, la inhibicion de la anhidrasa carbonica-1 y -2 preferentemente se determina de acuerdo al metodo 6. ("ensayo de anhidrasa carbonica") descrito en la seccion de Materiales y Metodos a continuacion.
En la presente invencion tambien se describe el uso de los compuestos de acuerdo con la invencion, que presentan la formula general (I), en el tratamiento y/o la profilaxis de diversos trastornos, preferentemente de aquellos trastornos que estan relacionados con la actividad de la CDK9 o que estan mediados por dicha actividad, particularmente de los trastornos hiperproliferativos, de las enfermedades infecciosas inducidas por virus y/o de las enfermedades cardiovasculares, y mas preferentemente de los trastornos hiperproliferativos.
Los compuestos de la presente invencion pueden usarse para inhibir la actividad o la expresion de la CDK9. Por lo tanto, se espera que los compuestos de formula (I) sean agentes terapeuticos valiosos. De esta manera, en otra forma de realizacion, en la presente invencion se proporciona un metodo para tratar aquellos trastornos que estan relacionados con la actividad de la CDK9 o que estan mediados por dicha actividad en un paciente que lo necesita, que comprende administrarle al paciente una cantidad eficaz de un compuesto de formula (I) como los que se definieron con anterioridad. En determinadas formas de realizacion, los trastornos que estan relacionados con la actividad de la CDK9 son trastornos hiperproliferativos, enfermedades infecciosas inducidas por virus y/o enfermedades cardiovasculares, mas preferentemente son trastornos hiperproliferativos, y mas particularmente son canceres.
El termino "tratar" o "tratamiento" como se indica en todo este documento se usan de manera convencional, por ejemplo, a la gestion o el cuidado de un sujeto, en el contexto del combate, el alivio, la reduccion o la mejora de una afeccion, de una enfermedad o de un trastorno, que puede ser un carcinoma.
Los terminos "sujeto" o "paciente" abarcan los organismos que pueden padecer un trastorno relacionado con la proliferacion o un trastorno asociado a una muerte celular programada (una apoptosis) reducida o insuficiente, y tambien abarcan aquellos organismos que podnan beneficiarse con la administracion de un compuesto de acuerdo con la invencion. Estos organismos pueden ser seres humanos o animales no humanos. En particular, los sujetos humanos pueden padecer un trastorno relacionado con la proliferacion de las celulas o un estado asociado como los que se describen en el presente documento, o bien pueden hallarse en riesgo de contraerlo. El termino "animales no humanos" abarca los vertebrados, por ejemplo, los animales mairnferos, tales como los primates no humanos, las ovejas, las vacas, los perros, los gatos y los roedores, por ejemplo, los ratones, asf como los animales no marnfferos, tales como las aves, particularmente los pollos, los anfibios, los reptiles y otros.
La expresion "trastornos relacionados con la CDK9 o mediados por ella" incluye aquellas enfermedades que estan asociadas a la actividad de la CDK9 o aquellas enfermedades en las que participa la actividad de la CDK9, lo que abarca, por ejemplo, la hiperactividad de la CDK9, asf como las afecciones que puedan estar presentes en combinacion con estas enfermedades. Los ejemplos los trastornos que estan relacionados con la CDK9 o que estan mediados por ella abarcan los trastornos que son el resultado de una actividad incrementada de la CDK9 como consecuencia de mutaciones en los genes que regulan la actividad de la CDK9, tales como LARP7, los genes de las protemas HEXIM1 y 2 o el ARNnp 7sk, los trastornos que son el resultado de una actividad incrementada de la
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CDK9 como consecuencia de la activacion de la CDK9/ciclina T y la ARN polimerasa II por protemas de origen viral, tales como la protema Tat del VIH o la protema Tax del HTLV, y los trastornos que son el resultado de una actividad incrementada de la CDK9 como consecuencia de la activacion de diversas vfas de senalizacion mitogenicas. La expresion "hiperactividad de la CDK9" hace referencia a una actividad enzimatica de la CDK9 que se encuentra incrementada en comparacion con la de las celulas normales no enfermas. Tambien puede hacer referencia a una actividad de la CDK9 incrementada que da como resultado una proliferacion indeseable de las celulas o una muerte programada de las celulas (una apoptosis) reducida o insuficiente. Esta hiperactividad puede originarse en diversas mutaciones que provocan una activacion constitutiva de la CDK9.
La expresion "trastorno hiperproliferativo" incluye trastornos en los que implica una proliferacion indeseable o descontrolada de las celulas, lo que incluye aquellos trastornos en los que hay una muerte programada de las celulas (una apoptosis) reducida o insuficiente. Los compuestos de la presente invencion pueden usarse para prevenir, inhibir, bloquear, reducir, disminuir o controlar (entre otras acciones) la division de las celulas y/o para producir la apoptosis. Un metodo posible puede comprender administrarle al sujeto que lo necesita, que puede ser un mairnfero, tal como un ser humano, una cantidad de un compuesto de acuerdo con la presente invencion, o de una sal, un hidrato o un solvato farmaceuticamente aceptable de este, que sea eficaz para tratar o prevenir el trastorno en cuestion.
En el contexto de esta invencion, los trastornos hiperproliferativos incluyen, sin limitaciones, la psoriasis, los queloides y otras hiperplasias que afectan a la piel, la endometriosis, los trastornos en el esqueleto, los trastornos relacionados con la angiogenesis o con la proliferacion de los vasos sangumeos, la hipertension pulmonar, los trastornos fibroticos, los trastornos asociados a la proliferacion de las celulas del mesangio, los polipos en el colon, la enfermedad poliqrnstica de los rinones, la hiperplasia benigna de la prostata (BPH) y los tumores solidos, tales como el cancer de mama, el cancer del tracto respiratorio, el cancer de cerebro, el cancer de los organos reproductivos, el cancer del tracto digestivo, el cancer del tracto urinario, el cancer de los ojos, el cancer de hngado, el cancer de piel, el cancer de cabeza y cuello, el cancer de tiroides, el cancer de paratiroides y sus metastasis distantes. Estos trastornos tambien abarcan los linfomas, los sarcomas y las leucemias.
Los ejemplos de canceres de mama incluyen, sin limitaciones, los carcinomas invasivos de los conductos, los carcinomas invasivos de los lobulos, los carcinomas in situ de los conductos, los carcinomas in situ de los lobulos y los carcinomas en las mamas de los caninos o de los felinos.
Los ejemplos de canceres del tracto respiratorio incluyen, sin limitaciones, los carcinomas de las celulas pulmonares pequenas o no pequenas, asf como los adenomas bronquiales, los blastomas pleuropulmonares y los mesoteliomas. Los ejemplos de canceres de cerebro incluyen, sin limitaciones, los gliomas en el tallo cerebral o en el hipotalamo, los astrocitomas cerebelares o cerebrales, los glioblastomas, los meduloblastomas, los ependimomas y los tumores en el neuroectodermo o en la glandula pineal.
Los tumores en los organos reproductivos masculinos incluyen, sin limitaciones, el cancer de prostata y el cancer de testmulo. Los tumores en los organos reproductivos femeninos incluyen, sin limitaciones, el cancer de endometrio, el cancer de cuello uterino, el cancer de ovario, el cancer de vagina, el cancer de vulva y los sarcomas en el utero.
Los tumores en el tracto digestivo incluyen, sin limitaciones, el cancer de ano, el cancer de colon, el cancer colorrectal, el cancer de esofago, el cancer de vesmula biliar, el cancer de estomago, el cancer de pancreas, el cancer de recto, el cancer del intestino delgado, el cancer de las glandulas salivales, los adenocarcinomas en las glandulas anales y los tumores en los mastocitos.
Los tumores en el tracto urinario incluyen, sin limitaciones, el cancer de vejiga, el cancer de pene, el cancer de rinon, el cancer de la pelvis renal, el cancer de ureter, el cancer de uretra y los canceres papilares hereditarios y esporadicos en los rinones.
Los canceres en los ojos incluyen, sin limitaciones, los melanomas intraoculares y los retinoblastomas.
Los ejemplos de canceres de hngado incluyen, sin limitaciones, los carcinomas hepatocelulares (los carcinomas en las celulas del hngado, que pueden presentar o no variantes fibrolamelares), los colangiocarcinomas (que son carcinomas en los conductos biliares del hngado) y los colangiocarcinomas hepatocelulares mixtos.
Los canceres de piel incluyen, sin limitaciones, los carcinomas de las celulas escamosas, los sarcomas de Kaposi, los melanomas malignos, los canceres de piel que afectan a las celulas de Merkel, los canceres de piel diferentes de los melanomas y los tumores en los mastocitos.
Los canceres de cabeza y cuello incluyen, sin limitaciones, el cancer de laringe, el cancer de hipofaringe, el cancer de nasofaringe, el cancer de orofaringe, el cancer en los labios y en la cavidad oral, los canceres que afectan a las celulas escamosas y los melanomas orales. Los linfomas incluyen, sin limitaciones, los linfomas relacionados con el SIDA, los linfomas no Hodgkin, los linfomas cutaneos que afectan a las celulas T, los linfomas de Burkitt, la enfermedad de Hodgkin y los linfomas en el sistema nervioso central.
Los sarcomas incluyen, sin limitaciones, los sarcomas en los tejidos blandos, los osteosarcomas, los histiocitomas
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fibrosos malignos, los linfosarcomas, los rabdomiosarcomas, las histiocitosis malignas, los fibrosarcomas, los hemangiosarcomas, los hemangiopericitomas y los leiomiosarcomas.
Las leucemias incluyen, sin limitaciones, la leucemia mieloide aguda, la leucemia linfoblastica aguda, la leucemia linfodtica cronica, la leucemia mielogena cronica y la leucemia que afecta a las celulas pilosas.
Con los compuestos y los metodos de la presente invencion, es posible tratar determinados trastornos fibroticos relacionados con la proliferacion, es decir, determinados trastornos que se caracterizan por la formacion de matrices extracelulares anormales, que incluyen la fibrosis pulmonar, la aterosclerosis, la restenosis, la cirrosis hepatica y los trastornos asociados a la proliferacion de las celulas del mesangio, que abarcan enfermedades renales como la glomerulonefritis, la nefropatfa diabetica, la nefrosclerosis maligna, los smdromes asociados a la microangiopatfa trombotica, el rechazo de trasplantes y las glomerulopatias.
Otras afecciones en los seres humanos o en otros marnfferos que pueden tratarse con los compuestos de la presente invencion incluyen el desarrollo de tumores, la retinopatfa, lo que abarca la retinopatfa diabetica, la oclusion isquemica de las venas de la retina, la retinopatfa de la premadurez y la degeneracion macular relacionada con la edad, la artritis reumatica, la psoriasis y los trastornos bulbosos asociados a la formacion de ampollas subepidermicas, lo que abarca el penfigoide bulboso, el eritema multiforme y la dermatitis herpetiforme.
Los compuestos de la presente invencion tambien pueden usarse para prevenir o tratar enfermedades en las vfas aereas o en los pulmones, enfermedades en el tracto gastrointestinal o enfermedades en la vejiga o en los conductos biliares.
Los trastornos que se mencionaron con anterioridad han sido bien caracterizados en los seres humanos, pero tambien ocurren con una etiologfa similar en otros animales, que incluyen otros mamfferos, y es posible tratarlos con las composiciones farmaceuticas de la presente invencion.
En otro aspecto de la presente invencion, los compuestos de acuerdo con la invencion se usan en un metodo para prevenir y/o tratar enfermedades infecciosas, particularmente enfermedades infecciosas inducidas por virus. Las enfermedades infecciosas inducidas por virus, que pueden ser enfermedades oportunistas, pueden ser provocadas por retrovirus, por hepadnavirus, por virus del herpes, por flavivirus y/o por adenovirus. En otra forma de realizacion preferida de este metodo, los retrovirus se seleccionan entre los lentivirus y los oncorretrovirus, en los que los lentivirus pueden seleccionarse del grupo que comprende el VIH-1, el VIH-2, el FIV, el BIV, los SIV, el SHIV, el CAEV, el VMV y el EIAV, y preferentemente se seleccionan entre el VIH-1 y el VIH-2, y en los que los oncorretrovirus pueden seleccionarse del grupo que consiste en el HTLV-I, el HTLV-II y el BLV. En otra forma de realizacion preferida de este metodo, los hepadnavirus se seleccionan entre el HBV, el GSHV y el WHV, y preferentemente son el HBV. Los virus del herpes pueden seleccionarse del grupo que consiste en el HSV I, el HSV II, el EBV, el VZV, el HCMV y el HHV 8, y preferentemente son el HCMV. Los flavivirus pueden seleccionarse entre el HCV, el virus del Nilo occidental y el virus de la fiebre amarilla.
Los compuestos de acuerdo con la formula general (I) tambien pueden ser utiles para prevenir y/o tratar enfermedades cardiovasculares como la hipertrofia cardiaca, la enfermedad cardiaca congenita que afecta a los adultos, los aneurismas, la angina estable, la angina inestable, la angina de pecho, el edema angioneurotico, la estenosis en la valvula aortica, los aneurismas aorticos, las arritmias, la displasia arritmogenica en el ventnculo derecho, la arteriosclerosis, las deformaciones arteriovenosas, la fibrilacion atrial, el smdrome de Behcet, la bradicardia, las oclusiones cardiacas, la cardiomialgia, la cardiomiopatfa congestiva, la cardiomiopatfa hipertrofica, la cardiomiopatfa restrictiva, la estenosis en la carotida, las hemorragias en el cerebro, el smdrome de Churg-Strauss, la diabetes, la anomalfa de Ebstein, el complejo de Eisenmenger, las embolias debidas al colesterol, la endocarditis de origen bacteriano, la displasia fibromuscular, los defectos congenitos en el corazon, las enfermedades en el corazon, la insuficiencia cardiaca congestiva, las enfermedades en las valvulas del corazon, los ataques cardiacos, los hematomas epidurales, los hematomas subdurales, la enfermedad de Hippel-Lindau, la hiperemia, la hipertension, la hipertension pulmonar, los desarrollos hipertroficos, la hipertrofia del ventnculo izquierdo, el smdrome hipoplasico en el ventnculo izquierdo del corazon, la hipotension, la claudicacion intermitente, la enfermedad isquemica del corazon, el smdrome de Klippel-Trenaunay-Weber, el smdrome medular lateral, el prolapso de la valvula mitral con un intervalo QT largo, la enfermedad de Moyamoya, el smdrome de los nodos linfaticos mucocutaneos, el infarto de miocardio, las isquemias en el miocardio, la miocarditis, la pericarditis, las enfermedades en los vasos perifericos, la flebitis, la poliarteritis nodosa, la atresia pulmonar, la enfermedad de Raynaud, el smdrome de Sneddon, la estenosis, el smdrome de la vena cava superior, el smdrome X, la taquicardia, la arteritis de Takayasu, la telangiectasia hemorragica hereditaria, la telangiectasis, la arteritis temporal, la tetralogfa de Fallot, la tromboangiitis obliterante, la trombosis, la tromboembolia, la atresia en la valvula tricuspide, las varices en las venas, las enfermedades en los vasos, la vasculitis, el vasoespasmo, la fibrilacion ventricular, el smdrome de Williams, las ulceras en las piernas, las trombosis en las venas profundas o el smdrome de Wolff-Parkinson-White.
Se prefiere la hipertrofia cardiaca, la enfermedad cardiaca congenita que afecta a los adultos, los aneurismas, la angina, la angina de pecho, las arritmias, las enfermedades cardiovasculares, las cardiomiopatfas, la insuficiencia cardiaca congestiva, el infarto de miocardio, la hipertension pulmonar, los desarrollos hipertroficos, la restenosis, la estenosis, la trombosis o la arteriosclerosis.
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Otro objeto de la presente invencion son los compuestos de acuerdo con la invencion para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos, en particular de los trastornos mencionados anteriormente.
Otro objeto preferido de la presente invencion son los compuestos de acuerdo con la invencion para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos, en particular carcinomas de pulmon, especialmente carcinomas de pulmon a celulas no pequenas, carcinomas de prostata, especialmente carcinomas de prostata humano independiente de hormonas, carcinomas cervicales, que incluye carcinomas cervicales humanos resistentes a multifarmacos, carcinomas colorrectales, melanomas, carcinomas de ovario o leucemias, especialmente leucemia mieloide aguda.
Otro aspecto de la presente invencion se relaciona con combinaciones farmaceuticas que comprenden un
compuesto de acuerdo con la invencion, que presenta la formula general (I), junto con al menos uno o mas ingredientes activos adicionales.
Como se usa en el presente documento, la expresion "combinacion farmaceutica" hace referencia a una combinacion de al menos un compuesto de acuerdo con la invencion, que presenta la formula general (I) y que cumple la funcion de un ingrediente activo, con al menos otro ingrediente activo, con ingredientes adicionales, vetnculos, diluyentes y/o disolventes o sin ellos.
Otro aspecto de la presente invencion se relaciona con composiciones farmaceuticas que comprenden un
compuesto de acuerdo con la invencion, que presenta la formula general (I), en combinacion con un coadyuvante inerte, no toxico y farmaceuticamente aceptable.
Como se usa en el presente documento, el termino "composicion farmaceutica" hace referencia a una formulacion galenica que comprende al menos un agente con actividad farmaceutica combinado con al menos un ingrediente adicional, un vetnculo, un diluyente y/o un disolvente.
Otro aspecto de la presente invencion se relaciona con el uso de las combinaciones farmaceuticas y/o las composiciones farmaceuticas de acuerdo con la invencion en el tratamiento y/o la profilaxis de diversos trastornos, particularmente de los trastornos que se mencionaron con anterioridad.
Los compuestos de formula (I) pueden administrarse en forma de agentes farmaceuticos individuales o en
combinacion con uno o mas agentes terapeuticos adicionales, de manera tal que la combinacion no provoque
efectos colaterales inaceptables. Esta combinacion farmaceutica puede comprender una sola forma de dosificacion con un compuesto de formula (I) y uno o mas agentes terapeuticos adicionales. Como alternativa, el compuesto de formula (I) y cada agente terapeutico adicional pueden encontrarse en su propia forma de dosificacion. Por ejemplo, el compuesto de formula (I) y el agente terapeutico adicional pueden administrarsele al paciente en una sola forma de dosificacion oral, que puede ser una tableta o una capsula. Como alternativa, cada agente puede administrarse en su propia forma de dosificacion.
Cuando se usan formas de dosificacion separadas, el compuesto de formula (I) y uno o mas agentes terapeuticos adicionales podran administrarse de una manera esencialmente al mismo tiempo (es decir, simultaneamente) o en momentos separados (por ejemplo, de manera consecutiva).
En particular, los compuestos de la presente invencion pueden usarse en combinaciones unicas o separadas con otros agentes antitumorales, que pueden ser agentes alquilantes, antimetabolitos, agentes antitumorales de origen vegetal, agentes que pueden usarse en terapias hormonales, inhibidores de la topoisomerasa, derivados de la camptotecina, inhibidores de quinasas, farmacos dirigidas, anticuerpos, interferones, modificadores de las respuestas biologicas, compuestos antiangiogenicos u otras farmacos antitumorales. Con relacion a lo anterior, a continuacion se proporciona una lista no limitativa de diversos ejemplos de agentes secundarios que pueden usarse en combinacion con los compuestos de la presente invencion.
• Los agentes alquilantes incluyen, sin limitaciones, los N-oxidos de mostazas de nitrogeno, la ciclofosfamida, la ifosfamida, el tiotepa, la ranimustina, la nimustina, la temozolomida, la altretamina, la apaziquona, la brostalicina, la bendamustina, la carmustina, la estramustina, la fotemustina, la glufosfamida, la mafosfamida, la bendamustina y el mitolactol; los compuestos alquilantes coordinados con platino incluyen, sin limitaciones, el cisplatino, el carboplatino, el eptaplatino, el lobaplatino, el nedaplatino, el oxaliplatino y el satraplatino;
• Los antimetabolitos incluyen, sin limitaciones, el metotrexato, los ribosidos de 6-mercaptopurinas, la mercaptopurina, el 5-fluorouracilo, que puede usarse solo o en combinacion con leucovorina, el tegafur, la doxifluridina, el carmofur, la citarabina, el octofosfato de citarabina, la enocitabina, la gemcitabina, la fludarabina, la 5-azacitidina, la capecitabina, la cladribina, la clofarabina, la decitabina, la eflornitina, la etinilcitidina, el arabinosido de citosina, la hidroxiurea, el melfalan, la nelarabina, el nolatrexed, la ocfosfita, el premetrexed de disodio, la pentostatina, el pelitrexol, el raltitrexed, la triapina, el trimetrexato, la vidarabina, la vincristina y la vinorelbina;
• Los agentes que pueden usarse en las terapias hormonales incluyen, sin limitaciones, el exemestano, el lupron, el anastrozol, el doxercalciferol, el fadrozol, el formestano, los inhibidores de la 11-beta hidroxiesteroide deshidrogenasa 1, los inhibidores de la 17-alfa hidroxilasa/17,20 liasa, tales como el acetato de abiraterona, los inhibidores de la 5-alfa reductasa, tales como el finasteride y el epristeride, los antiestrogenos, tales como el
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citrato de tamoxifeno y el fulvestrant, el trelstar, el toremifeno, el raloxifeno, el lasofoxifeno, el letrozol, los antiandrogenos, tales como la bicalutamida, la flutamida, la mifepristona, la nilutamida y el casodex, las antiprogesteronas y las combinaciones de estos;
• Las sustancias antitumorales de origen vegetal incluyen, por ejemplo, los inhibidores de la mitosis, por ejemplo, las epotilonas, tales como la sagopilona, la ixabepilona o la epotilona B, la vinblastina, la vinflunina, el docetaxel y el paclitaxel;
• Los agentes citotoxicos inhibidores de la topoisomerasa incluyen, sin limitaciones, la aclarubicina, la doxorrubicina, el amonafide, el belotecano, la camptotecina, la 10-hidroxicamptotecina, la 9-aminocamptotecina, el diflomotecano, el irinotecano, el topotecano, la edotecarina, la epimbicina, el etoposido, el exatecano, el gimatecano, el lurtotecano, la mitoxantrona, la pirambicina, la pixantrona, el rubitecano, el sobuzoxano, el tafluposido y las combinaciones de estos;
• Los agentes que actuan sobre el sistema inmune incluyen los interferones, tales como el interferon alfa, el interferon alfa-2a, el interferon alfa-2b, el interferon beta, el interferon gamma-1a y el interferon gamma-n1, y otros agentes para potenciar el sistema inmune, tales como L19-IL2 y otros derivados de la IL2, el filgrastim, el lentinano, el sizofilano, TeraCys, el ubenimex, la aldesleuquina, el alemtuzumab, BAM-002, la dacarbazina, el daclizumab, la denileuquina, el gemtuzumab, la ozogamicina, el ibritumomab, el imiquimod, el lenograstim, la vacuna contra los melanomas de Corixa, la vacuna contra los melanomas de Merial, el molgramostim, el sargramostim, la tasonermina, la tecleuquina, la timalasina, el tositumomab, la vimlizina, el epratuzumab, el mitumomab, el oregovomab, el pemtumomab y Provenge;
• Los modificadores de las respuestas biologicas abarcan aquellos agentes con los cuales pueden modificarse los mecanismos de defensa de los organismos vivos y aquellos agentes con los cuales pueden modificarse parametros biologicos como la supervivencia, el crecimiento o la diferenciacion de las celulas que constituyen los tejidos, en cuyo caso pueden conferirles actividad antitumoral. Estos agentes incluyen, por ejemplo, la krestina, el lentinano, el sizofirano, el picibanil, ProMune y el ubenimex;
• Los compuestos antiangiogenicos incluyen, sin limitaciones, la acitretina, el aflibercept, la angiostatina, la aplidina, el asentar, el axitinib, la recentina, el bevacizumab, el brivanib, el alaninat, el cilengtide, la combretastatina, DAST, la endostatina, el fenretinide, la halofuginona, el pazopanib, el ranibizumab, el rebimastat, el removab, el revlimid, el sorafenib, el vatalanib, la escualamina, el sunitinib, el telatinib, la talidomida, la ukrama y la vitaxina;
Los anticuerpos incluyen, sin limitaciones, el trastuzumab, el cetuximab, el bevacizumab, el rituximab, el ticilimumab, el ipilimumab, el lumiliximab, el catumaxomab, el atacicept, el oregovomab y el alemtuzumab;
Los inhibidores del VEGF incluyen, por ejemplo, el sorafenib, DAST, el bevacizumab, el sunitinib, la recentina, el axitinib, el aflibercept, el telatinib, el brivanib, el alaninato, el vatalanib, el pazopanib, el ranibizumab y Palladia;
Los inhibidores del EGFR (HER1) incluyen, por ejemplo, el cetuximab, el panitumumab, el vectibix, el gefitinib, el erlotinib y Zactima;
Los inhibidores de HER2 incluyen, por ejemplo, el lapatinib, el tratuzumab y el pertuzumab;
Los inhibidores de mTOR incluyen, por ejemplo, el temsirolimus, el sirolimus, la rapamicina y el everolimus; Inhibidores de c-Met;
Inhibidores de PI3K y de AKT;
Inhibidores de las CDK, tales como la roscovitina y el flavopiridol;
Los inhibidores de los puntos de verificacion en el ensamblaje de los husos y los agentes antimitoticos dirigidos incluyen, por ejemplo, los inhibidores de la PLK, los inhibidores de Aurora (por ejemplo, la hesperadina), los inhibidores de las quinasas que se encuentran en los puntos de verificacion y los inhibidores de KSP;
Los inhibidores de HDAC incluyen, por ejemplo, el panobinostat, el vorinostat, MS275, el belinostat y LBH589; Inhibidores de HSP90 y de HSP70;
Inhibidores de los proteasomas, tales como el bortezomib y el carfilzomib;
Los inhibidores de las quinasas de serina y treonina incluyen, por ejemplo, los inhibidores de la MEK, tales como RDEA 119, y los inhibidores de Raf, tales como el sorafenib;
Los inhibidores de la farnesil transferasa incluyen, por ejemplo, el tipifarnib;
Los inhibidores de las quinasas de tirosina incluyen, por ejemplo, el dasatinib, el nilotibib, DAST, el bosutinib, el sorafenib, el bevacizumab, el sunitinib, AZD2171, el axitinib, el aflibercept, el telatinib, el mesilato de imatinib, el brivanib, el alaninato, el pazopanib, el ranibizumab, el vatalanib, el cetuximab, el panitumumab, el vectibix, el gefitinib, el erlotinib, el lapatinib, el tratuzumab, el pertuzumab, los inhibidores de c-Kit, Palladia y el masitinib;
• Agonistas de los receptores de la vitamina D;
• Los inhibidores de la protema Bcl-2 incluyen, por ejemplo, el obatoclax, el oblimersen de sodio y el gosipol;
• Los antagonistas del conjunto de receptores que participan en la diferenciacion numero 20 incluyen, por ejemplo, el rituximab;
• Los inhibidores de la ribonucleotido reductasa incluyen, por ejemplo, la gemcitabina;
• Los agonistas del receptor de los ligandos que inducen apoptosis de necrosis tumoral 1 incluyen, por ejemplo, el mapatumumab;
• Los antagonistas de los receptores de 5-hidroxitriptamina incluyen, por ejemplo, rEV598, el xaliprode, el clorhidrato de palonosetrona, el granisetron, el zindol y AB-1001;
• Los inhibidores de las integrinas incluyen los inhibidores de la integrina alfa 5-beta 1, tales como E7820, JSM 6425, el volociximab, y la endostatina;
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• Los antagonistas de los receptores de androgenos incluyen, por ejemplo, el decanoato de nandrolona, la fluoximesterona, Android, Prost-aid, la andromustina, la bicalutamida, la flutamida, la apo-ciproterona, la apo- flutamida, el acetato de clormadinona, Androcur, Tabi, el acetato de ciproterona y la nilutamida;
• Los inhibidores de la aromatasa incluyen, por ejemplo, el anastrozol, el letrozol, la testolactona, el exemestano, la aminoglutetimida y el formestano;
• Tambien pueden usarse diversos inhibidores de las metaloproteinasas de la matriz;
• Otros agentes anticancerosos incluyen, por ejemplo, la alitretinoina, el ampligen, el atrasentan, el bexaroteno, el bortezomib, el bosentan, el calcitriol, el exisulind, la fotemustina, el acido ibandronico, la miltefosina, la mitoxantrona, la I-asparraginasa, la procarbazina, la dacarbazina, la hidroxicarbamida, la pegaspargasa, la pentostatina, el tazaroteno, el velcade, el nitrato de galio, la canfosfamida, la darinaparsina y la tretinoma;
En el contexto del tratamiento del cancer, los compuestos de la presente invencion tambien pueden combinarse con una terapia con radiacion y/o con diversas intervenciones quirurgicas.
Generalmente, el uso de los agentes citotoxicos y/o citostaticos en combinacion con los compuestos o las composiciones de la presente invencion lograra:
(1) La obtencion de una eficacia superior en el contexto de la reduccion del crecimiento de los tumores, o incluso la eliminacion de los tumores, en comparacion con el resultado que podna obtenerse con la administracion de cualquiera de los agentes por separado.
(2) La posibilidad de administrar cantidades menores de los agentes quimioterapeuticos.
(3) La puesta en practica de un tratamiento quimioterapeutico que pueda ser bien tolerado por el paciente, con menos complicaciones farmacologicas que las que podnan obtenerse con cualquiera de los agentes por separado o con cualquier otra combinacion.
(4) La obtencion de un espectro de tratamiento del cancer mas amplio en los mairnferos, especialmente en los seres humanos.
(5) La obtencion de una frecuencia de respuesta mas elevada entre los pacientes tratados.
(6) La obtencion de una supervivencia mas prolongada entre los pacientes tratados, en comparacion con los tratamientos quimioterapeuticos convencionales.
(7) La demora del progreso de los tumores.
(8) La obtencion de una eficacia y una tolerabilidad al menos tan buenas como las que podnan obtenerse con cualquiera de los agentes por separado, o en comparacion con cualquier otra combinacion posible.
Ademas, los compuestos de formula (I) pueden usarse, por sf solos o en composiciones, en la investigacion, en el diagnostico, como herramientas de referencia en diversos analisis o con fines semejantes bien conocidos en la tecnica.
Los compuestos de acuerdo con la invencion pueden presentar una accion sistemica y/o local. Para este proposito, pueden administrarse por una via adecuada, por ejemplo, por la ruta oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, dermica, transdermica, conjutiva u otica, o como un implante o estent.
Para estas rutas de administracion, es posible administrar los compuestos de acuerdo con la invencion en formas de aplicacion adecuadas.
Cuando se recurre a una administracion oral, pueden emplearse formas de administracion como las que se describen en los antecedentes tecnicos, con las cuales los compuestos de acuerdo con la invencion pueden administrarse rapidamente, de manera directa y/o en formas modificadas. En este contexto, los compuestos de acuerdo con la invencion pueden administrarse en formas cristalinas, amorfas y/o disueltas, por ejemplo, en forma de tabletas, que pueden descomponerse rapidamente en la cavidad oral (en los que las tabletas pueden estar recubiertas o no, y en los que los recubrimientos pueden ser recubrimientos entericos, con los cuales puede efectuarse una administracion demorada, o pueden ser recubrimientos insolubles, con los cuales puede controlarse la liberacion de los compuestos de acuerdo con la invencion), pelfculas, que pueden estar combinadas con obleas o liofilizados, capsulas (que pueden ser capsulas de gelatina duras o blandas), comprimidos recubiertos con azucar, granulos, pellets, polvos, emulsiones, suspensiones, aerosoles o soluciones.
Puede recurrirse a una administracion parenteral sin pasos de absorcion (en cuyo caso la administracion parenteral abarca la administracion intravenosa, intraarterial, intracardiaca, intraespinal e intralumbar) o con pasos de absorcion (en cuyo caso la administracion parenteral abarca la administracion intramuscular, subcutanea, intracutanea, percutanea e intraperitoneal). Las formas de administracion apropiadas para la administracion parenteral incluyen las preparaciones inyectables y las infusiones en forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados o polvos esteriles, entre otros.
Otras formas de administracion apropiadas incluyen, por ejemplo, los inhaladores y los nebulizadores, que pueden usarse en la administracion por inhalacion, las gotas, las soluciones y las atomizaciones, que pueden usarse en la administracion por via nasal, las tabletas, las pelfculas, las obleas y las capsulas, que pueden usarse en la administracion por via lingual, sublingual o bucal, los supositorios, que pueden usarse en la administracion por via rectal, las preparaciones que pueden administrarse por via ocular o por via otica, las capsulas que pueden
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administrate por via vaginal, las suspensiones acuosas, por ejemplo, las lociones o las mezclas agitadas, las suspensiones lipofflicas, los unguentos, las cremas, los sistemas terapeuticos transdermicos, que incluyen los yesos, la leche, las pastas, las espumas, los polvos, los implantes y los dispositivos intraluminales.
Los compuestos de acuerdo con la invencion pueden emplearse en las formas de administracion que se mencionaron con anterioridad. Para prepararlos, es posible mezclarlos con coadyuvantes inertes, no toxicos y farmaceuticamente aceptables. Estos coadyuvantes incluyen, entre otros, los vehnculos (por ejemplo, la celulosa microcristalina, la lactosa o el manitol), los disolventes (por ejemplo, los polietilenglicoles lfquidos), los emulsionantes, los dispersantes o los agentes humectantes (por ejemplo, el dodecil sulfato de sodio o el oleato de polioxisorbitan), los aglutinantes (por ejemplo, la polivinilpirrolidona), los polfmeros sinteticos o naturales (por ejemplo, la albumina), los estabilizadores (por ejemplo, los antioxidantes, tales como el acido ascorbico), los colorantes (por ejemplo, los pigmentos inorganicos, tales como los oxidos de hierro) y los agentes para enmascarar el sabor y/o el aroma.
En la presente invencion tambien se proporcionan medicamentos que comprenden al menos un compuesto de acuerdo con la invencion, usualmente en combinacion con uno o mas coadyuvantes inertes, no toxicos y farmaceuticamente aceptables, y su uso en las aplicaciones que se enumeraron con anterioridad.
Cuando los compuestos de la presente invencion han de ser administrados en forma de farmacos en los seres humanos o en los animales, es posible usarlos por sf solos o en forma de composiciones farmaceuticas, las cuales pueden contener, por ejemplo, entre 0,1 % y 99,5% (mas preferentemente entre 0,5% y 90%) del ingrediente activo, que puede estar combinado con uno o mas coadyuvantes inertes, no toxicos y farmaceuticamente aceptables.
Independientemente de la via de administracion seleccionada, los compuestos de acuerdo con la invencion, que pueden presentar la formula general (I), y/o las composiciones farmaceuticas de acuerdo con la presente invencion pueden formularse en formas de dosificacion farmaceuticamente aceptables, para lo cual puede recurrirse a metodos conocidos por aquellos versados en la tecnica.
Los niveles de dosificacion y la duracion de la administracion de los ingredientes activos en las composiciones farmaceuticas de acuerdo con la invencion podran modificarse con el objeto de administrar una cantidad que sea apropiada para obtener la respuesta terapeutica deseada en el paciente que se desee tratar, y para que adicionalmente no se produzcan efectos toxicos.
Materiales y metodos
Los datos porcentuales en las siguientes pruebas y ejemplos son porcentajes en peso a menos que se indique lo contrario; las partes son partes en peso. Las proporciones de disolventes, las relaciones de dilucion y los datos de concentracion de soluciones lfquido / lfquido se basan en cada caso en volumen.
Los ejemplos se analizaron en ensayos biologicos espedficos, una o mas veces. Cuando se los sometio a mas de un analisis, los datos informados son los valores promedio o medioos, en los que
• el valor promedio, que tambien se conoce como la media aritmetica, representa la suma de los valores obtenidos, dividida por la cantidad de analisis realizados.
• el valor de la mediana es el valor del medio en el grupo de los valores ordenados de manera ascendente o descendente. Si la cantidad de valores en el conjunto de datos es impar, la mediana es el valor del medio. Si la cantidad de valores en el conjunto de datos es par, la mediana es la media aritmetica de los dos valores del medio.
Los ejemplos se sintetizaron una o mas veces. Cuando se sintetizaron mas de una vez, los datos de los ensayos biologicos son los valores promedio o medios, que se calcularon utilizando la base de los datos que se obtuvieron cuando se analizo cada lote de compuestos.
Las propiedades farmacologicas de los compuestos pueden determinarse in vitro de acuerdo con los siguientes ensayos y metodos.
1a. Analisis de la actividad de la quinasa con la CDK9/ciclina T1
La actividad de inhibicion de la CDK9/ciclina T1 de los compuestos de la presente invencion se cuantifico empleando el ensayo de TR-FRET para CDK9/CycT1 como se describe en los siguientes parrafos:
Se adquirio una CDK9 y una ciclina T1 humanas completas y marcadas con His, que habfan sido expresadas en celulas de insectos y purificadas por medio de una cromatograffa de afinidad con Ni-NTA, en Invitrogen (cat. n.° PV4131). Como sustrato para la reaccion con la quinasa, se uso el peptido biotinilado biotina-Ttds- YISPLKSPYKISEG (con el extremo C en forma de amida), que puede adquirirse, por ejemplo, en la comparMa JERINI Peptide Technologies (Berlin, Alemania). Para el ensayo, con una pipeta se colocaron 50 nl de una solucion concentrada 100 veces del compuesto de prueba en DMSO en una placa de microtitulacion de 384
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cavidades con volumenes reducidos (de Greiner Bio-One, Frickenhausen, Alemania), en los que tambien se anadieron 2 pl de una solucion del complejo de la CDK9 y la ciclina T1 en un amortiguador acuoso para el ensayo (que comprendio Tris/HCl 50 mM, pH 8,0, MgCl2 10 mM, ditiotreitol 1,0 mM, ortovanadato de sodio 0,1 mM y 0,01 % (volumen en volumen) de Nonidet-P40, de Sigma). La mezcla se incubo a 22°C durante 15 minutos para permitir que ocurriera la union preliminar entre los compuestos de prueba y la enzima, antes del inicio de la reaccion con la quinasa. Despues, la reaccion con la quinasa se inicio anadiendo 3 pl de una solucion de trifosfato de adenosina (ATP 16,7 pM, lo que en el volumen del ensayo, 5 pl, represento una concentracion de 10 pM) y el sustrato (1,25 pM, lo que en el volumen del ensayo, 5 pl, represento una concentracion de 0,75 pM) en el amortiguador del ensayo. La mezcla resultante se incubo a una temperatura de 22°C durante un penodo de 25 minutos. La concentracion del complejo de la CDK9 y la ciclina T1 se ajusto sobre la base de la actividad del lote de enzimas, y fue apropiada para mantener un intervalo lineal en el ensayo. Las concentraciones tfpicas fueron de aproximadamente 1 pg/ml. La reaccion se detuvo anadiendo 5 pl de una solucion de los reactivos de terminacion para la TR-FRET (estreptavidina-XL665 0,2 pM, de Cisbio Bioassays, Codolet, Francia, un anticuerpo anti-RB(pSer807/pSer811) 1 nM, de BD Pharmingen, n.° 558389, y un anticuerpo anti-IgG de raton marcado con LANCE EU-W1024 1,2 nM, de Perkin-Elmer, producto n.° AD0077) en una solucion acuosa de EDTA (con EDTA 100 mM y 0,2 % (p/v) de albumina de suero bovino en HEPES/NaOH 100 mM, pH 7,0).
La mezcla resultante se incubo a 22°C durante 1 hora para permitir que se formara un complejo con el peptido biotinilado fosforilado y los reactivos de terminacion. Despues, la cantidad del sustrato fosforilado se determino midiendo la transferencia de energfa de resonancia desde el quelado con Eu hasta la estreptavidina-XL. Se midieron las emisiones de fluorescencia a 620 nm y a 665 nm despues de aplicar una excitacion a 350 nm en un lector de TR- FRET, por ejemplo, en un lector Rubystar (de BMG Labtechnologies, Offenburg, Alemania) o en un lector Viewlux (de Perkin-Elmer). Se tomo la proporcion entre las emisiones a 665 nm y a 622 nm como la medida de la cantidad del sustrato fosforilado. Los datos fueron sometidos a una normalizacion sobre la base de la reaccion que comprendio las enzimas pero no los inhibidores, que represento una inhibicion de 0 %, y sobre la base de la reaccion que comprendio todos los otros componentes pero no la enzima, que represento una inhibicion de 100 %. Usualmente, los compuestos de prueba fueron analizados en la misma placa de microtitulacion, en 11 concentraciones diferentes en el intervalo de entre 20 pM y 0,1 nM (20 pM, 5,9 pM, 1,7 pM, 0,51 pM, 0,15 pM, 44 nM, 13 nM, 3,8 nM, 1,1 nM, 0,33 nM y 0,1 nM; la serie de diluciones fue preparada por separado, antes del ensayo, con soluciones concentradas 100 veces en DMSO, a traves de diluciones en serie de 1 en 3,4), con cada concentracion por duplicado. Los valores de la CI50 se determinaron a traves de un ajuste de 4 parametros usando software local.
1b. Ensayo de quinasa CDK9/CycT1 en alto ATP
Se cuantifico la actividad inhibitoria de CDK9/CycT1 de los compuestos de la presente invencion en una concentracion alta de ATP despues de la preincubacion de la enzima y compuestos de prueba empleando el ensayo de TR-FRET para CDK9/CycT1 como se describe en los siguientes parrafos.
Se compraron CDK9 y CycT1 humanas de longitud completa recombinantes marcadas con His, expresadas en celulas de insecto y purificadas por cromatograffa de afinidad a Ni-NTA, en Invitrogen (Cat. No PV4131). Como sustrato para la reaccion de la quinasa se uso el peptido biotinilado biotin-Ttds-YISPLKSPYKISEG (extremo C terminal forma amida) el cual se compro por ejemplo de la comparua JERINI peptide technologies (Berlin, Alemania). Para el ensayo se cargaron con pipeta 50 nl de una solucion concentrada 100 veces del compuesto de prueba en DMSO en una placa para microtitulacion de 384 cavidades de volumen reducido negras (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Alemania), se anadieron 2 pl de una solucion de CDK9/CycT1 en solucion amortiguadora de ensayo acuosa [Tris/HCl 50 mM pH 8,0, MgCh 10 mM, ditiotreitol 1,0 mM, orto-vanadato de sodio 1,0 mM, Nonidet-P40 0,01 % (volumen en volumen) (Sigma)] y la mezcla se incubo durante 15 minutos a 22 °C para permitir la union preliminar de los compuestos de prueba a la enzima antes del inicio de la reaccion de la quinasa. Despues se inicio la reaccion de la quinasa por el anadido de 3 pl de una solucion de adenosina-tri-fosfato (ATP, 3,3 mM, lo que en el volumen del ensayo, 5 pl, represento una concentracion de 2 mM) y sustrato (1,67 pM, lo que en el volumen del ensayo, 5 pl, represento una concentracion de 1 pM) en la solucion amortiguadora de ensayo y se incubo la mezcla resultante durante un tiempo de reaccion de 25 minutos a 22 °C. La concentracion de CDK9/CycT1 se ajusto dependiendo de la actividad del lote de enzima y se eligio apropiada para tener el ensayo en el intervalo lineal, las concentraciones tfpicas estuvieron en el intervalo de 0,5 pg/ml. La reaccion se detuvo por el anadido de 5 pl de una solucion de reactivos de deteccion de TR-FRET (estreptavidina-XL665 0,2 pM [Cisbio Bioassays, Codolet, Francia] y anticuerpo anti-RB(pSer807/pSer811) 1 nM de BD Pharmingen [n.° 558389] y anticuerpo anti-IgG de raton marcado con LaNcE EU-W1024 1,2 nM [Perkin-Elmer, no. de producto AD0077]) en una solucion acuosa de EDTA (EDTA 100 mM, albumina serica bovina 0,2 % (peso en volumen) en 100 mM HEPES/NaOH pH 7,0).
La mezcla resultante se incubo 1 hora a 22 °C para permitir la formacion de complejo entre el peptido biotinilado fosforilado y los reactivos de deteccion. Posteriormente la cantidad de sustrato fosforilado se evaluo por medida de la transferencia de energfa de resonancia del Quelado con Eu a la estreptavidina-XL. Por lo tanto, las emisiones de fluorescencia a 620 nm y 665 nm despues de la excitacion a 350 nm se midieron en un lector de HTRF, por ejemplo un Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Alemania) o un Viewlux (Perkin-Elmer). La relacion de las emisiones a 665 nm y a 622 nm se tomo como la medida para la cantidad de sustrato fosforilado. Los datos se normalizaron (reaccion enzimatica sin inhibidor = 0 % de inhibicion, todos los otros componentes del ensayo pero sin enzima =
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2a. Analisis de la actividad de la quinasa con la CDK2/ciclina E
La actividad de inhibicion de la CDK2/ciclina E de los compuestos de la presente invencion se cuantifico empleando el ensayo de la TR-FRET para CDK2/CycE como se describe en los siguientes parrafos:
Se adquirieron protemas de fusion recombinantes que comprendfan la GST y la CDK2 humana y la GST y la ciclina E humana, que habfan sido expresadas en celulas de insectos (Sf9) y purificadas por medio de una cromatograffa de afinidad con glutation y sefarosa, en ProQinase GmbH (Friburgo, Alemania). Como sustrato para la reaccion con la quinasa, se uso el peptido biotinilado biotina-Ttds-YISPLKSPYKISEG (con el extremo C en forma de amida), que puede adquirirse, por ejemplo, en la comparua JERINI Peptide Technologies (Berlin, Alemania).
Para el ensayo, con una pipeta se colocaron 50 nl de una solucion concentrada 100 veces del compuesto de prueba en DMSO en una placa de microtitulacion de 384 cavidades con volumenes reducidos (de Greiner Bio-One, Frickenhausen, Alemania), en los que tambien se anadieron 2 jl de una solucion del complejo de la CDK2 y la ciclina E en un amortiguador acuoso para el ensayo (que comprendio Tris/HCl 50 mM, pH 8,0, MgCh 10 mM, ditiotreitol 1,0 mM, ortovanadato de sodio 0,1 mM y 0,01 % (volumen en volumen) de Nonidet-P40, de Sigma). La mezcla se incubo a 22°C durante 15 minutos para permitir que ocurriera la union preliminar entre los compuestos de prueba y la enzima, antes del inicio de la reaccion con la quinasa. Despues, la reaccion con la quinasa se inicio anadiendo 3 jl de una solucion de trifosfato de adenosina (ATP 16,7 jM, lo que en el volumen del ensayo, 5 jl, represento una concentracion de 10 jM) y el sustrato (1,25 jM, lo que en el volumen del ensayo, 5 jl, represento una concentracion de 0,75 jM) en el amortiguador del ensayo. La mezcla resultante se incubo a una temperatura de 22°C durante un penodo de 25 minutos. La concentracion del complejo de la CDK2 y la ciclina E se ajusto sobre la base de la actividad del lote de enzimas, y fue apropiada para mantener un intervalo lineal en el ensayo. Las concentraciones tfpicas fueron de aproximadamente 130 ng/ml. La reaccion se detuvo anadiendo 5 jl de una solucion de los reactivos de terminacion para la TR-FRET (estreptavidina-XL665 0,2 jM, de Cisbio Bioassays, Codolet, Francia, un anticuerpo anti-RB(pSer807/pSer811) 1 nM, de BD Pharmingen, n.° 558389, y un anticuerpo anti-IgG de raton marcado con LANCE EU-W1024 1,2 nM, de Perkin-Elmer, producto n.° AD0077) en una solucion acuosa de EDTA (con EDTA 100 mM y 0,2 % (p/v) de albumina de suero bovino en HEPES/NaOH 100 mM, pH 7,0).
La mezcla resultante se incubo a 22°C durante 1 hora para permitir que se formara un complejo con el peptido biotinilado fosforilado y los reactivos de terminacion. Despues, la cantidad del sustrato fosforilado se determino midiendo la transferencia de energfa de resonancia desde el quelado con Eu hasta la estreptavidina-XL. Se midieron las emisiones de fluorescencia a 620 nm y a 665 nm despues de aplicar una excitacion a 350 nm en un lector de TR- FRET, por ejemplo, en un lector Rubystar (de BMG Labtechnologies, Offenburg, Alemania) o en un lector Viewlux (de Perkin-Elmer). Se tomo la proporcion entre las emisiones a 665 nm y a 622 nm como la medida de la cantidad del sustrato fosforilado. Los datos fueron sometidos a una normalizacion sobre la base de la reaccion que comprendio las enzimas pero no los inhibidores, que represento una inhibicion de 0 %, y sobre la base de la reaccion que comprendio todos los otros componentes pero no la enzima, que represento una inhibicion de 100 %. Usualmente, los compuestos de prueba fueron analizados en la misma placa de microtitulacion, en 11 concentraciones diferentes en el intervalo de entre 20 jM y 0,1 nM (20 jM, 5,9 jM, 1,7 jM, 0,51 jM, 0,15 jM, 44 nM, 13 nM, 3,8 nM, 1,1 nM, 0,33 nM y 0,1 nM; la serie de diluciones fue preparada por separado, antes del ensayo, con soluciones concentradas 100 veces en DMSO, a traves de diluciones en serie de 1 en 3,4), con cada concentracion por duplicado. Los valores de la CI50 se determinaron a traves de un ajuste de 4 parametros usando un programa informatico propio.
2b. Ensayo de quinasa CDK2/CycE en alto ATP:
Se cuantifico la actividad inhibitoria de CDK2/CycE de compuestos de la presente invencion en adenosina-tri-fosfato (ATP) 2 mM empleando el ensayo de TR-FRET para CDK2/CycE (TR-FRET = transferencia de energfa de fluorescencia con resolucion temporal) como se describe en los siguientes parrafos.
Se compraron protemas de fusion recombinantes de GST y CDK2 humana y de GST y CycE humana, expresadas en celulas de insecto (Sf9) y purificadas por cromatograffa de afinidad con glutation-sefarosa, de ProQinase GmbH (Freiburg, Alemania). Como sustrato para la reaccion de la quinasa se uso el peptido biotinilado biotin-Ttds- YISPLKSPYKISEG (extremo C terminal en forma de amida) que pudo comprarse por ejemplo de la comparMa JERINI peptide technologies (Berlin, Alemania).
En el ensayo, con una pipeta se colocaron 50 nl de una solucion concentrada 100 veces del compuesto de prueba en DMSO en una placa de microtitulacion de 384 cavidades con volumenes reducidos (de Greiner Bio-One,
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La mezcla resultante se incubo a 22°C durante 1 hora para permitir que se formara un complejo con el peptido biotinilado fosforilado y los reactivos de deteccion. Despues, la cantidad del sustrato fosforilado se determino midiendo la transferencia de energfa de resonancia desde el quelado con Eu a la estreptavidina-XL. Se midieron las emisiones de fluorescencia a 620 nm y a 665 nm despues de aplicar una excitacion a 350 nm en un lector de TR- FRET, por ejemplo, en un lector Rubystar (de BMG Labtechnologies, Offenburg, Alemania) o en un lector Viewlux (de Perkin-Elmer). Se tomo la proporcion entre las emisiones a 665 nm y a 622 nm como la medida de la cantidad del sustrato fosforilado. Los datos se normalizaron (reaccion enzimatica sin inhibidor = 0 % de inhibicion, todos los otros componentes del ensayo pero sin enzima = 100% de inhibicion). Usualmente, los compuestos de prueba fueron analizados en la misma placa de microtitulacion, en 11 concentraciones diferentes en el intervalo de entre 20 jM y 0,1 nM (20 jM, 5,9 jM, 1,7 jM, 0,51 jM, 0,15 jM, 44 nM, 13 nM, 3,8 nM, 1,1 nM, 0,33 nM y 0,1 nM; la serie de diluciones fue preparada por separado, antes del ensayo, con soluciones concentradas 100 veces en DMSO, a traves de diluciones en serie de 1 en 3,4), con cada concentracion por duplicado. Los valores de la CI50 se determinaron a traves de un ajuste de 4 parametros usando un programa de computacion propio.
3. Analisis de la proliferacion
Se cultivaron celulas tumorales cultivadas (HeLa, celulas de tumor cervical humano, ATCC CCL-2; NCI-H460, celulas de carcinoma de pulmon a celulas no pequenas, ATCC HTB-177; A2780, celulas de carcinoma de ovario humano, ECACC n.° 93112519; DU 145, celulas de carcinoma de prostata humano independiente de hormona, ATCC HTB-81; HeLa-MaTu-ADR, celulas de carcinoma cervical humano resistentes a multifarmaco, EPO-GmbH Berlin; Caco-2, celulas de carcinoma colorrectal humano, ATCC HTB-37; B16F10, celulas de melanoma de raton, ATCC CRL-6475) en una densidad de 5.000 celulas por cavidad (DU145, HeLa-MaTu-ADR), 3.000 celulas por cavidad (NCI-H460, HeLa), 2.500 celulas por cavidad (A2780), 1.500 celulas por cavidad (Caco-2), o 1.000 celulas por cavidad (B16F10) en una placa para microtitulacion de 96 cavidades en 200 pl de sus respectivos medios de crecimiento suplementados con 10 % de suero fetal bovino. Despues de 24 horas, las celulas de una placa (la placa equivalente a 0 %) fueron coloreadas con violeta cristalino (vease la descripcion mas adelante), mientras que el medio de las otras placas fue cambiado por un medio de cultivo fresco (200 jl), al cual se anadieron las sustancias de prueba en diversas concentraciones (0 pM y un intervalo de entre 0,001 y 10 pM; la concentracion final del disolvente, el dimetil sulfoxido, fue de 0,5 %). Las celulas se incubaron durante 4 dfas en presencia de las sustancias de prueba. La proliferacion de las celulas se determino coloreandolas con violeta cristalino, para lo cual las celulas se fijaron anadiendo 20 pl/punto de medicion de una solucion de aldehfdo glutarico al 11 %, a temperatura ambiente durante 15 minutos. Despues de someter las celulas fijadas a tres ciclos de lavado con agua, se secaron las placas a temperatura ambiente. Las celulas se colorearon anadiendo 100 pl/punto de medicion de una solucion de violeta cristalino al 0,1 % (con un pH de 3,0). Despues de someter las celulas coloreadas a tres ciclos de lavado con agua, se secaron las placas a temperatura ambiente. El colorante se disolvio anadiendo 100 pl/punto de medicion de una solucion de acido acetico al 10 %. La extincion se determino por medios fotometricos, con una longitud de onda de 595 nm. El cambio en la cantidad de celulas, que se expreso como un porcentaje, se calculo sometiendo los valores medidos a una normalizacion en funcion de la extincion en la placa de control equivalente a 0 % y la extincion en las celulas sin tratar (0 pM), equivalente a 100%. Los valores de CI50 (concentracion inhibitoria al 50% del efecto maximo) se determinaron por medio de un ajuste de 4 aprametros.
Se sembraron celulas de leucemia mieloide aguda humana MOLM-13 no adherentes (DSMZ ACC 554) en una densidad de 5.000 celulas por cavidad en una placa para microtitulacion de 96 cavidades en 100 pl de medio de crecimiento suplementado con 10 % de suero fetal bovino. Despues de 24 horas, se determino la viabilidad celular de una placa (placa de punto cero) con el ensayo de viabilidad celular luminiscente Cell Titre-Glo (Promega), a la vez que se anadieron 50 jl de medio conteniendo el compuesto de prueba a las cavidades de las otras placas (concentraciones finales en el intervalo entre 0,001 y 10 pM y controles de DMSO; la concentracion final del disolvente dimetilsulfoxido fue 0,5 %). Se evaluo la viabilidad celular despues de una exposicion de 72 horas con el ensayo de viabilidad celular luminiscente Cell Titre-Glo (Promega). Los valores de CI50 (concentracion inhibitoria al 50 % del efecto maximo) se determinaron por medio de un ajuste de 4 parametros de datos de medida que fueron
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35
normalizados a celulas tratadas con vetuculo (DMSO) (=100%) y lecturas de medidas tomadas inmediatamente antes de la exposicion al compuesto (=0 %).
4. Ensayo de solubilidad en matraz con agitacion en equilibrio:
4a) Solubilidad termodinamica en agua
Se determino la solubilidad termodinamica de compuestos en agua por un metodo en matraz con agitacion en equilibrio (vease por ejemplo: E.H. Kerns, L. Di: Drug-like Properties: Concepts, Structure Design and Methods, 276286, Burlington, Ma, Academic Press, 2008). Se preparo una solucion saturada del farmaco y la solucion se mezclo durante 24 horas para asegurar que se alcanzara el equilibrio. La solucion se centrifugo para eliminar la fraccion insoluble y se determino la concentracion del compuesto en solucion usando una curva de calibracion estandar. Para preparar la muestra, se pesaron 2 mg de compuesto solido en un vial de vidrio de 4 ml. Se anadio 1 ml de amortiguador fosfato pH 6,5. La suspension se agito durante 24 horas a temperatura ambiente. Despues se centrifugo la solucion. Para preparar la muestra para la calibracion estandar, se disolvieron 2 mg de la muestra solida en 30 ml de acetonitrilo. Despues del sonicado se diluyo la solucion con agua hasta 50 ml. Se cuantificaron la muestra y los estandares por HPLC con deteccion en UV. Para cada muestra se hicieron dos volumenes de inyeccion (5 y 50 jl) por triplicado. Se hicieron tres volumenes de inyeccion (5 jl, 10 jl y 20 jl) para el estandar.
Columna de HPLC: Volumen de inyeccion: Caudal:
Fase movil:
Detector UV:
Condiciones cromatograficas:
Xterra EM C18 2,5 pm 4,6 x 30 mm
Muestra: 3x5pl and 3x50pl Standard: 5pl, 10pl, 20pl
1,5 ml/min gradiente acido:
A: Agua / TFA 0,01 %
B: Acetonitrilo / TFA 0,01 %
0 min ^ 95 %A 5 %B 0-3 min ^ 35 %A 65 %B, gradiente lineal 3-5 min ^ 35 %A 65 %B, isocratico 5-6 min ^ 95 %A 5 %B, isocratico
longitud de onda cercana al maximo de absorcion(entre 200 y 400 nm)
Las areas de inyecciones de la muestra y estandar asf como el calculo del valor de solubilidad (en mg/l) se determinaron con el uso de un programa de computacion para HPLC (Waters Empower 2 FR).
4b) Solubilidad termodinamica en solucion amortiguadora de citrato a pH 4
Se determino la solubilidad termodinamica mediante un metodo de recipiente agitado en equilibrio [Literatura: Edward H. Kerns and Li Di (2008) Solubility Methods en: Drug-like Properties: Concepts, Structure Design and Methods, p276-286. Burlington, MA: Academic Press].
Se preparo una solucion saturada del farmaco y se mezclo la solucion durante 24 h para asegurarse que se ha alcanzado el equilibrio. La solucion se centrifugo para eliminar la fraccion insoluble y se determino la concentracion del compuesto en solucion usando una curva estandar de calibracion.
Para preparar la muestra, se peso 1,5 mg de compuesto solido en un vial de vidrio de 4 ml. Se anadio 1 ml de solucion amortiguadora de citrato a pH 4. Se puso la suspension en un agitador y se mezclo durante 24 horas a temperatura ambiente. Se centrifugo la solucion despues de eso. Para preparar la muestra para la calibracion estandar, se disolvieron 0,6 mg de muestra solida en 19 ml de acetonitrilo/agua 1:1. Despues de sonicar, se llevo la solucion a 20 ml con acetonitrilo/agua 1:1.
Se cuantificaron la muestra y los estandares por HPLC con deteccion UV. Para cada muestra se hicieron dos volumenes de inyeccion (5 y 50 jl) por triplicado. Se hicieron tres volumenes de inyeccion (5 jl, 10 jl y 20 jl) para el estandar.
Qmmicos:
Solucion amortiguadora de citrato a pH 4 (MERCK Art. 109435; 1 L consistente en 11,768 g de acido dtrico, 4,480 g de hidroxido de sodio, 1,604 g de cloruro de hidrogeno)
Columna de HPLC: Volumen de inyeccion:
Las Condiciones cromatograficas fueron como siguen a continuacion: Xterra EM C18 2,5 pm 4,6 x 30 mm
Muestra: 3x5pl y 3x50pl Standard: 5 pl, 10 pl, 20 pl
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Caudal:
Fase movil:
Detector UV:
(continuacion)
Condiciones cromatograficas:
1,5 ml/min gradiente acido:
A: Agua / TFA 0,01 %
B: Acetonitrilo / TFA 0,01 %
0 min: 95 %A 5 %B
0-3 min: 35 %A 65 %B, gradiente lineal 3-5 min: 35 %A 65 %B, isocratico 5-6 min: 95 %A 5 %B, isocratico
longitud de onda cercana al maximo de absorcion (entre 200 y 400 nm)
Las areas de inyecciones de muestras y del estandar asf como tambien el calculo del valor de solubilidad (en mg/l) se determinaron mediante el uso del programa de la HPLC (Waters Empower 2 FR).
Las areas de las inyecciones de las muestras y del estandar asf como tambien el calculo del valor de solubilidad (en mg/l) se determinaron usando el programa de la HPLC (Waters Empower 2 FR).
5. Ensayo de permeacion de Caco-2
Se sembraron celulas Caco-2 (adquiridas de DSMZ Braunschweig, Alemania) a una densidad de 4,5 x 104 celulas por cavidad sobre placas de 24 cavidades, de 0,4 pm de tamano de poro, y se cultivaron durante 15 dfas en medio DMEM suplementado con 10 % de suero fetal bovino, 1 % de GlutaMAX (100x, GIBCO), 100 U/ml de penicilina, 100 pg/ml de estreptomicina (GIBCO) y 1 % de aminoacidos no esenciales (100 x). Las celulas se mantuvieron a 37 °C en una atmosfera humidificada con 5 % de CO2. El medio se cambio cada 2-3 dfas. Antes de conducir el ensayo de permeacion, se reemplazo el medio de cultivo por una solucion amortiguadora de transporte de hepes-carbonato sin FCS (pH 7,2). Para evaluar la integridad de la monocapa se midio la resistencia electrica transepitelial (TEER). Los compuestos de prueba se predisolvieron en DMSO y se anadieron al compartimento apical o basolateral a una concentracion final de 2 pM en solucion amortiguadora de transporte. Se tomaron muestras antes y despues de 2 h de incubacion a 37 °C de ambos compartimentos. El analisis del contenido de compuesto se efectuo despues de una precipitacion con metanol mediante analisis por CL/EM/EM. La permeabilidad (Papp) se calculo en las direcciones apical a basolateral (A ^ B) y basolateral a apical (B ^ A). La permeabilidad aparente se calculo usando la siguiente ecuacion:
Papp = (Vr/Po)(1/S)(P2/t)
Donde Vr es el volumen de medio en la camara de recepcion, Po es el area o altura del pico medida para el farmaco de prueba en la camara donante a t=o, S es el area de superficie de la monocapa, P2 es el area pico medida para el farmaco de prueba en la camara aceptora despues de 2 h de incubacion, y t es el tiempo de incubacion. La relacion del eflujo basolateral (B) a apical (A) se calculo dividiendo el valor de Papp B-A por el valor de Papp A-B. Ademas se calculo la recuperacion de compuesto. Se usaron los siguientes compuestos de referencia para la clasificacion de la clase de permeabilidad: Antipirina, Pirazosina, Verapamil, Fluvastatina, Cimetidina, Ranitidina, Atenolol, Sulfasalazina.
6. Ensayo de anhidrasa carbonica
El principio del ensayo se basa en la hidrolisis de 4-nitrofenil acetato por la anhidrasa carbonica (Pocker & Stone, Biochemistry, 1967, 6, 668), con subsiguiente determinacion fotometrica del producto marcador 4-nitrofenolato a 400 nm por medio de un fotometro espectral de 96 canales.
Se pipetearon 2 pl de los compuestos de prueba, disueltos en DMSO (100 veces la concentracion final), en un intervalo de concentracion entre 0,03 y 10 pmol/l (final), por cuadriplicado a los pocillos de una placa de microtitulacion de 96 pocillos. Los pocillos que conteman el disolvente sin los compuestos de prueba se usaron como valores de referencia (1. Pocillos sin anhidrasa carbonica para correccion de la hidrolisis no enzimatica del sustrato y 2. Pocillos con anhidrasa carbonica para la determinacion de la actividad de la enzima no inhibida).
Se pipetearon 188 pl de solucion amortiguadora de ensayo (10 mmol/l de tris/HCl, pH 7,4, 80 mmol/l de NaCl), con o sin 3 unidades/pocillo de anhidrasa carbonica 1 [=anhidrasa carbonica humana -1 (Sigma, n.° C4396)] con el objetivo de determinar la inhibicion de anhidrasa carbonica-1 o 3 unidades/pocillo de anhidrasa carbonica-2 [= anhidrasa carbonica humana 2 (Sigma, n.° C6165)] para medir la inhibicion de la anhidrasa carbonica 2, en los pocillos de la placa de microtitulacion. La reaccion enzimatica se largo con el anadido de 10 microlitros de la solucion de sustrato (1 mmol/l de 4-nitrofenil acetato (Fluka n.° 4602), disuelto en acetonitrilo anhidro (concentracion final de sustrato: 50 pmol/l). Se incubo la placa a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se midio la absorcion por fotometna a una longitud de onda de 400 nm. La inhibicion enzimatica se calculo despues de normalizar los valores medidos por la absorcion de las reacciones en los pocillos sin enzima (= 100 % de inhibicion) y por la absorcion de las reacciones en los pocillos con enzima no inhibida (= 0 % de inhibicion). Se determinaron los valores de CI50 por medio de un ajuste de 4 parametros usando el programa propio de la comparMa.
Ejemplos Preparativos Smtesis de compuestos
La smtesis de los derivados de 5-fluoro-N-(piridin-2-il)piridin-2-amina de Formula (I) de acuerdo con la presente invencion preferentemente se lleva a cabo de acuerdo con las secuencias sinteticas generales, que se muestran en 5 los esquemas 1 a 6.
Ademas de dichas rutas que se describen a continuacion, tambien se pueden usar otras rutas para sintetizar los compuestos diana, de acuerdo con el conocimiento comun general de una persona experta en la materia de la sintesis organica. El orden de las transformaciones que se ejemplifican en los siguientes Esquemas por lo tanto no tiene la intencion de ser limitante, y las etapas pasos de sintesis adecuadas de los diferentes esquemas se pueden 10 combinar para formar secuencias adicionales de sintesis. Ademas, la interconversion de cualquiera de los sustituyentes R1, R2, R3, R4 y/o R5 se puede conseguir antes y/o despues de las transformaciones ejemplificadas. Estas modificaciones pueden ser tales como la introduccion de grupos protectores, escision de grupos protectores, reduccion u oxidacion de grupos funcionales, halogenacion, metalacion, reacciones de acoplamiento catalizadas por metal, sustitucion u otras reacciones conocidas por una persona experta en la materia. Estas transformaciones 15 incluyen a las que introducen una funcionalidad que permite otras interconversiones de sustituyentes. Los grupos protectores apropiados y su introduccion y escision son bien conocidos por una persona experta en la materia (vease por ejemplo T.W. Greene y P.G.M. Wuts en Protective Groups in Organic Synthesis, 3' edicion, Wiley 1999). Los ejemplos espedficos se describen en los parrafos subsiguientes. Adicionalmente, es posible llevar a cabo dos o mas pasos sucesivos sin llevar a cabo una purificacion entre dichos pasos, por ejemplo una reaccion de "un 20 recipiente", como es bien conocido por una persona experta en la materia.
La geometna del grupo sulfoximina hace a los compuestos de formula general (I) quirales. La separacion de las sulfoximinas racemicas en sus enantiomeros se puede conseguir mediante metodos conocidos por una persona experta en la materia, preferentemente por medio de HPLC preparativa sobre fase estacionaria quiral.
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Esquema 1
El Esquema 1 ilustra una ruta sintetica preferida para los compuestos de la formula general (I). En la primera etapa, 2-cloro-5-fluoro-4-yodopiridina (1; n.° CAS 884494-49-9) se hace reaccionar con un derivado de acido boronico R2- 5 B(O)2 de formula (2), en la que R2 es como se define para el compuesto de formula general (I), para dar un
compuesto de formula (3). El derivado de acido boronico (2) puede ser un acido boronico (R = -H) o un ester de acido boronico, por ejemplo su ester de isopropilo (R = -CH(CH3)2), preferentemente un ester derivado de pinacol en el que el intermedio acido boronico forma un 2-aril-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (R-R = -C(CH3)2-C(CH3)2-).
La reaccion de acoplamiento se cataliza por catalizadores de paladio, por ejemplo por catalizadores de Pd (0) como 10 tefragu/s(trifenilfosfina)paladio (0) [Pd(PPh3)4], tris(dibencilideneacetona)di-paladio (0) [Pd2(dba)3], o por
catalizadores de Pd(II) como diclorobis(trifenilfosfina)-paladio(II) [Pd(PPh3)2Cy, acetato de paladio(II) y trifenilfosfina
5
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o por dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio.
La reaccion preferentemente se lleva a cabo en una mezcla de un disolvente como 1,2-dimetoxietano, dioxano, DMF, DME, THF, o isopropanol con agua y en presencia de una base como carbonato de potasio, bicarbonato de sodio o fosfato de potasio.
(revision: D.G. Hall, Boronic Acids, 2005 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, ISBN 3-527-30991-8 y las referencias que se citan en la misma).
La reaccion se lleva a cabo a temperatures en el intervalo entre temperature ambiente (es decir aproximadamente 20 °C) y el punto de ebullicion del disolvente respectivo. Ademas, la reaccion se puede llevar a cabo a temperaturas por arriba del punto de ebullicion usando tubos de presion y un horno de microondas. La reaccion preferentemente se completa despues de 1 a 36 horas de tiempo de reaccion.
En la segundo etapa, se hace reaccionar un compuesto de formula (3), con una piridin-2-amina adecuada de formula (4), en la que R1, R3 y R4 son como se han definido para el compuesto de formula general (I), para dar un compuesto de formula (5). Esta reaccion de acoplamiento se puede llevar a cabo mediante una reaccion de acoplamiento cruzado de C-N catalizada por Paladio (para una revision sobre reacciones de acoplamiento cruzado C-N vease por ejemplo: a) L. Jiang, S.L. Buchwald en 'Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions', 2 ed.: A. de Meijere, F. Diederich, Eds.: Wiley-VCH: Weinheim, Alemania, 2004).
Se prefiere el uso descrito en el presente documento de tris(dibencilideneacetona)dipaladio (0), (9,9-dimetil-9H- xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfano) y carbonato de cesio en dioxano. Las reacciones preferentemente se ejecutan en una atmosfera de argon entre 3 y 48 horas a 100 °C en un horno de microondas o en un bano de aceite.
En la tercera etapa, la iminacion de un compuesto de formula (5) da la correspondiente sulfilimina de formula (6) (vease por ejemplo: a) C. Bolm y col., Organic Letters, 2004, 6, 1305; b) J. Kruger y col., WO 2012/038411). Dicha iminacion se lleva a cabo por reaccion de un compuesto de formula (5) con trifluoroacetamida y un oxidante adecuado, tal como 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoma en presencia de una sal alcalina de ferc-butanol, tal como ferc-butoxido de sodio, en un eter cfclico, tal como tetrahidrofurano y dioxano, o mezclas de los mismos, como disolvente.
La oxidacion de la sulfilimina de formula (6) seguido de la desproteccion del grupo trifluoroacetilo da la sulfoximina N-desprotegida de formula (I) (R5=H) (vease por ejemplo: a) A. Plant y col., wO 2006/037945; b) J. Kruger y col., WO 2012/038411). Dicha oxidacion se lleva a cabo preferentemente por reaccion de los compuestos de formula (6) con una sal alcalina de acido parmanganico, tal como permanganato de potasio, en una cetona alifatica de formula C1-C2-C(O)-C-i-C2-alquil, tal como acetona, como disolvente. A menos que el grupo trifluoroacetilo presente en los compuestos de formula (6) se haya retirado por escision durante el proceso de oxidacion que se ha mencionado anteriormente, el mismo se puede retirar mediante tratamiento del intermedio resultante con una base adecuada, tal como un carbonato de un metal alcalino o alcalinoterreo, preferentemente carbonato de potasio, en un alcohol adecuado, tal como un alcohol alifatico C-i-C6-alquil-OH, preferentemente metanol. Dicha oxidacion tambien se lleva a cabo preferentemente por reaccion de compuestos de formula (6) con un oxidante a base de peroxomonosulfato, tal como Oxone® (CAS No. 37222-66-5), en una mezcla de disolventes apropiados, tal como metanol / agua y segun lo requieran las circunstancias DMF adicional, mientras que se controla el pH de la mezcla de reaccion con solucion acuosa de hidroxido de potasio para dar la sulfoximina N-desprotegida de formula (I) (R5 = H).
Las piridin-2-aminas de formula (4) estan disponibles en el mercado en ciertos casos, o se pueden preparar mediante metodos conocidos por las personas expertas en la materia, por ejemplo a partir de la correspondiente 4- hidroximetilpiridin-2-amina a traves de la conversion del grupo hidroxilo contenido en la misma a un grupo saliente adecuado, tal como cloro o bromo, seguido por desplazamiento nucleofflico con un tiol de formula general R1-SH, en la que R1 se define como se ha definido para el compuesto de formula general (I). Si es necesario, el grupo amino presente en dicha 4-hidroximetilpiridin-2-amina se puede proteger con un grupo protector adecuado. Los grupos protectores para grupos amino presentes en los analogos y los metodos para su introduccion y eliminacion son bien conocidos para las personas expertas en la materia, vease por ejemplo T.W. Greene and P.G.M. Wuts en: Protective Groups in Organic Synthesis, 3' edicion, Wiley (1999). Los tioles de formula R1-SH se conocen por las personas expertas en la materia y estan disponibles en el mercado en una variedad considerable.
Las sulfoximinas N-desprotegidas de formula (I) (R5=H) se pueden hacer reaccionar para dar derivados N- funcionalizados de formula (I). Existen multiples metodos para la preparacion de sulfoximinas N-funcionalizadas mediante funcionalizacion del nitrogeno del grupo sulfoximina:
- Alquilacion: vease por ejemplo: a) U. Lucking y col., US 2007/0232632; b) C.R. Johnson, J. Org. Chem. 1993, 58, 1922; c) C. Bolm y col., Synthesis 2009, 10, 1601.
- Acilacion: vease por ejemplo: a) C. Bolm y col., Chem. Europ. J. 2004, 10, 2942; b) C. Bolm y col., Synthesis 2002, 7, 879; c) C. Bolm y col., Chem. Europ. J. 2001, 7, 1118.
- Arilacion: vease por ejemplo: a) C. Bolm y col., Tet. Lett. 1998, 39, 5731; b) C. Bolm y col., J. Org. Chem. 2000, 65, 169; c) C. Bolm y col., Synthesis 2000, 7, 911; d) C. Bolm y col., J. Org. Chem. 2005, 70, 2346; e) U. Lucking y col., WO2007/71455.
5
10
15
20
25
- Reaccion con isocianatos: vease por ejemplo: a) V.J. Bauer y col., J. Org. Chem. 1966, 31, 3440; b) C. R. Johnson y col., J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 6594; c) S. Allenmark y col., Acta Chem. Scand. Ser. B 1983, 325;
d) U. Lucking y col., US2007/0191393.
- Reaccion con sulfonilcloruros: vease por ejemplo: a) D.J. Cram y col., J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 7369; b) C.R. Johnson y col., J. Org. Chem. 1978, 43, 4136; c) A.C. Barnes, J. Med. Chem. 1979, 22, 418; d) D. Craig y col., Tet. 1995, 51, 6071; e) U. Lucking y col., US2007/191393.
- Reaccion con cloroformiatos: vease por ejemplo: a) P.B. Kirby y col., DE2129678; b) D.J. Cram y col., J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 2183; c) P. Stoss y col., Chem. Ber. 1978, 111, 1453; d) U. Lucking y col., WO2005/37800.
- Reaccion con bromocianato: vease por ejemplo: a) D.T. Sauer y col., Inorganic Chemistry 1972, 11, 238; b) C. Bolm y col., Org. Lett. 2007, 9, 2951; c) U. Lucking y col., WO 2011/29537.
Una estrategia alternativa de smtesis para los derivados de 5-fluoro-N-(piridin-2-il)piridin-2-amina de Formula (I) de acuerdo con la presente invencion se describe en el Esquema 2.
En la primera etapa, un compuesto de formula (3), en la que R2 es como se ha definido para el compuesto de formula general (I), se hace reaccionar con una piridin-2-amina adecuada de formula (7), en la que R3 y R4 son como se han definido para el compuesto de formula general (I), para dar un compuesto de formula (8). Esta reaccion de acoplamiento se puede llevar a cabo mediante una reaccion de acoplamiento cruzado de C-N catalizada por Paladio (para una revision sobre reacciones de acoplamiento cruzado C-N vease por ejemplo: a) L. Jiang, S.L. Buchwald en 'Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions', 2° ed.: A. de Meijere, F. Diederich, Eds.: Wiley-VCH: Weinheim, Alemania, 2004).
Se prefiere el uso descrito en el presente documento de tris(dibencilideneacetona)dipaladio(0), (9,9-dimetil-9H- xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfano) y carbonato de cesio en dioxano. Las reacciones preferentemente se ejecutan en una atmosfera de argon entre 3 y 48 horas a 100 °C en un horno de microondas o en un bano de aceite.
Las piridin-2-aminas de formula (7) estan disponibles en el mercado en ciertos casos, o se pueden preparar mediante metodos conocidos por las personas expertas en la materia, por ejemplo por reduccion de los correspondientes acidos carboxflicos o esteres de los mismos.
Cl
aa,
R3
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7 R4\JL „ N N LL y
R2
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9
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1/S
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R2
8
3
F
F
8
F
F
9
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Esquema 2
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40
En la segunda etapa, un compuesto de formula (8), en la que R2, R3 y R4 son como se han definido para el compuesto de formula general (I), se convierte a un compuesto de formula (9), en la que R2, R3 y R4 son como se han definido para el compuesto de formula general (I) y en la que LG representa un grupo saliente, preferentemente cloro o bromo. Se prefiere el uso descrito en el presente documento de cloruro de tionilo en NMP o DMF y DCM para la formacion de derivados de bencilcloruro (LG = Cl). Una posibilidad para la formacion de derivados de bencilcloruro (LG = Br) es el uso de tetrabromometano y trifenilfosfano en DCM (vease por ejemplo: Polla y col., Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2004, 12, 1151).
En la tercera etapa, un compuesto de formula (9) se convierte a un tioester de formula (5), en la que R1, R2, R3 y R4 son como se han definido para el compuesto de formula general (I), por reaccion con tioles adecuados de formula R1SH, en la que R1 es como se ha definido para el compuesto de formula (I), en condiciones basicas, rindiendo los correspondientes tioeteres de formula (5) (vease por ejemplo: Sammond y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 3519). Los tioles de formula R1SH son conocidos por las personas expertas en la materia y estan disponibles en el mercado en una variedad considerable.
En las etapas finales, el tioeter de formula (5) se convierte a la correspondiente sulfoximina de formula (I) como se ha descrito en el Esquema 1.
Otra estrategia alternativa de smtesis para los derivados de 5-fluoro-N-(piridin-2-il)piridin-2-amina de Formula (I) de acuerdo con la presente invencion se describe en el Esquema 3.
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N
H2N ^
10
:
R
R
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LG
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Esquema 3
En la primera etapa, un compuesto de formula (3), en la que R2 es como se define para el compuesto de formula general (I), se convierte a una 5-fluoro-piridin-2-amina de formula (10). Esta reaccion puede llevarse a cabo por medio de una reaccion de acoplamiento cruzado C-N catalizada por paladio (por mayores detalles sobre reacciones de acoplamiento cruzado C-N vease por ejemplo: a) L. Jiang, S.L. Buchwald en 'Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions', 2da ed.: A. de Meijere, F. Diederich, Eds.: Wiley-VCH: Weinheim, Alemania, 2004).
Se prefiere el uso descrito en el presente documento de bis(trimetilsilil)amida de litio, tris(dibencilidenacetona) dipaladio (0) y 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenilo en THF. Las reacciones preferentemente se llevan a cabo en una atmosfera de argon durante 3-24 horas a 60 °C en un bano de aceite.
En la segunda etapa, un compuesto de formula (10) se hace reaccionar con un derivado de piridina de formula (11) adecuado, en la que R1, R3 y R4 son como se han definido para el compuesto de formula general (I), y en la que LG representa un grupo saliente, preferentemente cloro, para dar un compuesto de formula (5). Esta reaccion de acoplamiento puede llevarse a cabo por medio de una reaccion de acoplamiento cruzado C-N catalizada por paladio (por mayores detalles sobre reacciones de acoplamiento cruzado C-N vease por ejemplo: a) L. Jiang, S.L. Buchwald en 'Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions', 2da ed.: A. de Meijere, F. Diederich, Eds.: Wiley-VCH: Weinheim, Alemania, 2004). Se prefiere el uso descrito en el presente documento de tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0), (9,9- dimetil-9H-xanten-4,5-diil)bis(difenilfosfano) y carbonato de cesio en dioxano. Las reacciones preferentemente se llevan a cabo en una atmosfera de argon durante 3-48 horas a 100 °C en un horno de microondas o en un bano de aceite. Tambien se prefiere el uso descrito en el presente documento de aducto cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri- iso-propil-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladio(II) metil-ferc-butileter, 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenilo y fosfato de potasio en tolueno y NMP. Las reacciones preferentemente se llevan a cabo en una atmosfera de argon durante 2-24 horas a 100-130 °C en un horno de microondas o en un bano de aceite.
En las etapas finales, el tioeter de formula (5) se convierte a la sulfoximina correspondiente de formula (I) como se
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25
describe en el Esquema 1.
Los derivados de piridina de la formula (11) pueden prepararse de acuerdo con metodos conocidos por los expertos en la materia, por ejemplo por conversion de un grupo halometilo al tioeter presente en el compuesto de la formula (11) usando un tiol de la formula R1-SH, en la que R1 es como se define para el compuesto de formula general (I), de manera similar a la descrita precedentemente para aminas piridina de la formula (4) y para la conversion de intermedios de formula (9) a tioeteres de formula (5) en el Esquema 2. Dichos precursores halometilpiridina son conocidos por los especialistas en la materia, y estan disponibles comercialmente en ciertos casos.
Otra ruta de smtesis alternativa para los derivados de 5-fluoro-W-(piridin-2-il)piridin-2-amina de formula (I) de acuerdo con la presente invencion se describe en el Esquema 4.
N
H2N ^
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R
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LG
R
F
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Esquema 4
En la primera etapa, un compuesto de formula (10), en la que R2 es como se define para el compuesto de formula general (I), se hace reaccionar con un derivado de piridina adecuado de formula (12), en la que R3 y R4 son como se definen para el compuesto de formula general (I), y en la que LG representa un grupo saliente, preferentemente cloro, para dar un compuesto de formula (8). Esta reaccion de acoplamiento puede llevarse a cabo por medio de una reaccion de acoplamiento cruzado C-N catalizada por paladio (para mayores detalles sobre reacciones de acoplamiento cruzado C-N vease por ejemplo: a) L. Jiang, S.L. Buchwald en 'Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions', 2da ed.: A. de Meijere, F. Diederich, Eds.: Wiley-VCH: Weinheim, Alemania, 2004).
Se prefiere el uso descrito en el presente documento de aducto cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-iso-propil-1,1'- bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil] paladio(II) metil-ferc-butileter, 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenilo y fosfato de potasio en tolueno y NMP. Las reacciones preferentemente se llevan a cabo en una atmosfera de argon durante 224 horas a 100-130 °C en un horno de microondas o en un bano de aceite.
En las etapas posteriores, el alcohol bendlico de formula (8) primero se convierte al tioeter correspondiente de formula (5) como se describe en el Esquema 2, y luego se transforma a la sulfoximina correspondiente de formula (I) como se describe en el Esquema 1.
Los derivados de piridina de la formula (12) se conocen por los expertos en la materia, y estan disponibles comercialmente en considerable variedad.
Otra ruta de smtesis alternativa para los derivados de 5-fluoro-W-(piridin-2-il)piridin-2-amina de formula (I) de acuerdo con la presente invencion se describe en el Esquema 5.
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Esquema 5
En la primera etapa, un tioeter de formula (11), en la que R1, R3 y R4 son como se definen para el compuesto de formula general (I), y en la que LG represents un grupo saliente, preferentemente cloro, se oxida al sulfoxido de formula (13) correspondiente. Existen numerosos metodos para la oxidacion de un tioeter al sulfoxido correspondiente (vease por ejemplo: (a) M.H. Ali y col., Synthesis 1997, 764; (b) M.C. Carreno, Chem. Rev. 1995, 95, 1717; (c) I. Patel y col., Org. Proc. Res. Dev. 2002, 6, 225; (d) N. Khiar y col., Chem. Rev. 2003, 103, 3651). Se prefiere el uso descrito en el presente documento de acido peryodico y cloruro de hierro(III).
En la segunda etapa, la iminacion catalizada por rodio del sulfoxido de formula (13) proporciona la sulfoximina correspondiente de formula (14) (vease por ejemplo: Bolm y col., Org. Lett. 2004, 6, 1305).
En la tercera etapa, un compuesto de formula (10), en la que R es como se define para el compuesto de formula general (I), se hace reaccionar con una sulfoximina de formula (14), para dar una sulfoximina desprotegida de formula (I) (R5 = H). Esta reaccion de acoplamiento puede llevarse a cabo por medio de una reaccion de acoplamiento cruzado C-N catalizada por paladio (por mayores detalles sobre reacciones de acoplamiento cruzado C-N vease por ejemplo: a) L. Jiang, S.L. Buchwald en 'Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions', 2da ed.: A. de Meijere, F. Diederich, Eds.: Wiley-VCH: Weinheim, Alemania, 2004).
Se prefiere el uso descrito en el presente documento de aducto cloro(2-diciclohexilfosfino-2’,4’,6’-tri-iso-propil-1,1’- bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil] paladio(II) metil-terc-butileter, 2-(diciclohexilfosfino)-2l,4l,6l-triisopropilbifenilo y fosfato de potasio en tolueno y NMP. Las reacciones preferentemente se llevan a cabo en una atmosfera de argon durante 124 horas a 100-130 °C en un horno de microondas o en un bano de aceite.
Otra ruta de smtesis alternativa para los derivados de 5-fluoro-N-(piridin-2-il)piridin-2-amina de formula (I) de acuerdo con la presente invencion se describe en el Esquema 6.
En la primera etapa, un sulfoxido de formula (13), en la que R1, R3y R4 son como se definen para el compuesto de formula general (I), y en la que LG representa un grupo saliente, preferentemente cloro, se convierte a la sulfoximina desprotegida de formula (15) por iminacion catalizada por rodio seguido de desproteccion en condiciones basicas (vease por ejemplo: Bolm y col., Org. Lett. 2004, 6, 1305).
En la segunda etapa, la sulfoximina desprotegida de formula (15), en la que R1, R3 y R4 son como se definen para el compuesto de formula general (I), se convierte a la sulfoximina protegida de formula (16) por reaccion con cloroformiato de etilo en piridina (vease por ejemplo: a) P.B. Kirby y col., DE2129678; b) D.J. Cram y col., J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 2183; c) P. Stoss y col., Chem. Ber. 1978, 111, 1453; d) U. Lucking y col., WO2005/37800).
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formula (I), R5 = C(0)0Et
formula (I), R6 = H
formula (I), Rs = C(Q)OEt
Esquema 6
En la tercera etapa, un compuesto de formula (10), en la que R2 es como se define para el compuesto de formula general (I), se hace reaccionar con una sulfoximina de formula (16), para dar una sulfoximina protegida de formula (I) (R5 = C(O)OEt). Esta reaccion de acoplamiento puede llevarse a cabo por medio de una reaccion de acoplamiento cruzado C-N catalizada por paladio (por mayores detalles sobre reacciones de acoplamiento cruzado C-N vease por ejemplo: a) L. Jiang, S.L. Buchwald en 'Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions', 2nd ed.: A. de Meijere, F. Diederich, Eds.: Wiley-VCH: Weinheim, Alemania, 2004).
Se prefiere el uso descrito en el presente documento de aducto cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4’,6’-tri-iso-propil-1,1'- bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil] paladio(II) metil-ferc-butileter, 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenilo y fosfato de potasio en tolueno y NMP. Las reacciones preferentemente se llevan a cabo en una atmosfera de argon durante 124 horas a 100-130 °C en un horno de microondas o en un bano de aceite.
En la ultima etapa, la sulfoximina protegida de formula (I) (R5 = C(O)OEt) se convierte a una sulfoximina desprotegida de formula (I) (R5 = H) por reaccion con una sal alcalina de un alcohol alifatico de la formula alquil C1- C4-OH en el alcohol alifatico correspondiente. Se prefiere el uso descrito en el presente documento de etoxido de sodio en etanol a 60 °C.
Preparacion de los compuestos:
Las abreviaturas que se usan en la descripcion de la quimica y en los ejemplos que siguen son:
a (ancho); CDCh (cloroformo deuterado); cHex (ciclohexano); d (doblete); dd (doblete de dobletes); dtr (doblete de tripletes); DCM (diclorometano); DIPEA (di-iso-propiletilamina); DME (1,2-dimetoxietano), DMF (N,N- dimetilformamida); DMSO (dimetil sulfoxido); equiv. (equivalente); ES (electroatomizado); EtOAc (acetato de etilo); EtOH (etanol); iPrOH (iso-propanol); mCPBA (acido meta-cloroperoxibenzoico), MeCN (acetonitrilo), MeOH (metanol); EM (espectrometna de masa); NBS (N-bromosuccinimida), NMP (N-Metil-pirrolidin-2-ona); RMN (resonancia magnetica nuclear); Oxone® (sal triple 2KHSO5 * KHSO4 * K2SO4); p (penteto); Pd(dppf)Cl2 complejo ([1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio(II) con diclorometano); iPrOH (iso-propanol); iPrOH (iso-propanol); q (cuarteto); RT (temperatura ambiente); s (singlete); sat. ac. (saturado acuoso); SO2 (gel de silice); TFA (acido
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trifluoroacetico); TFAA (anlffdrido trifluoroacetico), THF (tetrahidrofurano); tr (triplete); trd (triplete de dobletes).
Los nombres IUPAC de los ejemplos se generaron usando el programa 'ACD/Name batch version 12.01' de ACD LABS.
Ejemplo 1:
(rac)-5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-W-{4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina
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Preparacion del Intermedio 1.1: 2-Cloro-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridina
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F
Un lote con 2-cloro-5-fluoro-4-yodopiridina (1000 mg; 3,88 mmol; APAC Pharmaceutical, LLC), acido (4-fluoro-2- metoxifenil)boronico (660 mg; 3,88 mmol; Aldrich Chemical Company Inc.) y fefragu/s(trifenilfosfin)paladio(0) (449 mg; 0,38 mmol) en 1,2-dimetoxietano (10,0 ml) y solucion acuosa de carbonato de potasio 2 M (5,8 ml) se desgasifico usando argon. El lote se agito en una atmosfera de argon durante 4 horas a 100 °C. Despues de enfriar, el lote se diluyo con acetato de etilo y THF y se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase organica se filtro usando un filtro Whatman y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna (hexano a hexano / acetato de etilo al 50 %) para dar el producto deseado (947 mg; 3,70 mmol).
RMN 1H (400MHz, CDCls, 300K) 8 = 8,27 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 6,75 (m, 2H), 3,83 (s, 3H).
Preparacion del Intermedio 1.2:
5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-N-{4-[(metilsulfanil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina
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Un lote que contema 2-cloro-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridina (400 mg; 1,57 mmol), 4- [(metilsulfanil)metil]piridin-2-amina (483 mg; 3,13 mmol; UkrOrgSmtesis Ltd.), (9,9-dimetil-9H-xanten-4,5-
diil)bis(difenilfosfano) (40 mg; 0,07 mmol) y carbonato de cesio (765 mg; 2,35 mmol) en dioxano (6,0 ml) se desgasifico usando argon. Se anadio tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (21 mg; 0,02 mmol) en argon y el lote se agito en un tubo de presion cerrado durante 5 horas a 100 °C. Despues de enfriar, el lote se diluyo con una solucion acuosa de cloruro de sodio y se extrajo con DCM (3x). Las fases organicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentraron. El residuo se purifico mediante cromatograffa (hexano a hexano / acetato de etilo 30 %) para dar el producto deseado (556 mg; 1,48 mmol).
RMN 1H (400MHz, CDCla, 300K) 8 = 8,15 (m, 2H), 7,61 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,35 (a, 1H), 7,29 (m, 1H), 6,82 (m, 1H), 6,75 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 2,03 (s, 3H).
Preparacion del producto final:
En argon, se anadio gota a gota una solucion de 2,2,2-trifluoroacetamida (195 mg; 1,73 mmol) en dioxano (0,5 ml) a una solucion de ferc-butoxido de sodio (111 mg; 1,15 mmol) en dioxano (0,6 ml), de manera tal que la temperatura de la mezcla se mantuviera por debajo de 10 °C. Posteriormente, se anadio gota a gota una solucion recien preparada de 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoma (247 mg; 0,86 mmol) en dioxano (0,6 ml) / THF (1,0 ml) a la mezcla
agitada, de manera tal que la temperatura de la mezcla se mantuviera por debajo de 10 °C. Luego la mezcla se agito durante 10 minutos a 10 °C. Finalmente, se anadio gota a gota una solucion de 5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-A/- {4-[(metilsulfanil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina (430 mg; 1,15 mmol) en dioxano (1,0 ml) a la mezcla agitada, de manera tal que la temperatura de la mezcla se mantuviera por debajo de 10 °C. La mezcla se agito durante 60 5 minutos a 10 °C. El lote se diluyo con tolueno (2,0 ml) con enfriamiento y se anadio una solucion acuosa de sulfito de sodio (145 mg; 1,15 mmol en 2,0 ml agua) de manera tal que la temperatura de la mezcla se mantuviera por debajo de 15 °C. Se anadio una solucion acuosa de cloruro de sodio y el lote se extrajo con acetato de etilo (3x). Las fases organicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentro para dar 2,2,2-trifluoro-A/-{[(2-{[5-fluoro- 4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-il]amino}piridin-4-il)metil](metil)-A4-sulfaniliden}acetamida cruda, que se uso sin 10 purificacion adicional.
Se anadio acetona (6,0 ml) y permanganato de potasio (814 mg; 5,15 mmol) al residuo y la mezcla se agito a 50 °C durante 90 minutos. Se anadio mas permanganato de potasio (223 mg; 1,42 mmol) y se continuo la agitacion a 50 °C durante 4 horas. Finalmente, se anadio mas permanganato de potasio (305 mg; 1,93 mmol) y se continuo la agitacion a 50 °C durante 150 minutos. Despues de enfriar, el lote se filtro, el residuo se lavo con acetona y los 15 materiales filtrados combinados se concentraron. El residuo se disolvio en MeOH (60 ml), se anadio carbonato de potasio (182 mg; 1,32 mmol) y la mezcla de reaccion se agito durante 20 minutos a TA. El lote se diluyo con una solucion acuosa de cloruro de sodio y se extrajo con DCM (3x). Las fases organicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentro. El residuo se purifico mediante HPLC preparativa para dar el producto deseado (50 mg; 0,12 mmol).
Sistema:
Waters Autopurificationsystem: Bomba 254, Administrador de muestras 2767, CFO, DAD 2996, SQD 3100
Columna:
XBrigde C18 5 pm 100x30 mm
Disolvente:
A = H2O + 0,2 % NH3 (32 %)
B = MeCN
Gradiente:
0-8 min 15-50 % B
Flujo:
50 ml/min
Temperatura:
TA
Solucion:
132 mg/ 2 ml DMF/MeOH 1:1
Inyeccion:
2 x 1 ml
Deteccion:
DAD intervalo de barrido 210-400 nm
EM IEN+, IEN-, intervalo de barrido 160-1000 m/z
Retencion:
3,39 - 3,88 min
EM(ES+):
m/z = 404
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RMN 1H (400MHz, da-DMSO, 300K) 8 = 9,80 (s, 1H), 8,20 (m, 1H), 8,16 (m, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,09 (m, 1H), 6,91 (m, 2H), 4,36 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,72 (s, 1H), 2,88 (s, 3H).
Procedimiento alternativo para la preparacion del Intermedio 1.2:
5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-W-{4-[(metilsulfanil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina
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Preparacion del Intermedio 1.3:
(2-{[5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-il]amino}piridin-4-il)metanol
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Un lote que contema 2-cloro-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridina (411 mg; 1,61 mmol), (2-aminopiridin-4- il)metanol (200 mg; 1,61 mmol; ABCR GmbH & CO. KG), (9,9-dimetil-9H-xanten-4,5-diil)bis(difenilfosfano) (418 mg; 0,72 mmol) y carbonato de cesio (784 mg; 2,41 mmol) en dioxano (8,0 ml) se desgasifico usando argon. Se anadio tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (147 mg; 0,16 mmol) en una atmosfera de argon y el lote se agito durante 29 horas a 100 °C. Despues de enfriar, se anadio mas (2-aminopiridin-4-il)metanol (100 mg; 0,81 mmol), (9,9-dimetil- 9H-xanten-4,5-diil)bis(difenilfosfano) (118 mg; 0,20 mmol) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (74 mg; 0,08 mmol) y la mezcla se agito durante 19 horas a 100 °C. Despues de enfriar, el lote se diluyo con acetato de etilo y se lavo con una solucion acuosa de cloruro de sodio. La fase organica se filtro usando un filtro Whatman y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa (DCM / EtOH 9:1) para dar el producto deseado (389 mg; 1,13 mmol).
RMN 1H (400MHz, da-DMSO, 300K) 8 = 9,66 (s, 1H), 8,17 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 5,31 (tr, 1H), 4,44 (d, 2H), 3,76 (s, 3H).
Preparacion del producto final (Preparacion alternativa del Intermedio 1.2):
Se anadio gota a gota cloruro de tionilo (0,19 ml; 2,55 mmol) a una solucion en agitacion de (2-{[5-fluoro-4-(4-fluoro- 2-metoxifenil)piridin-2-il]amino}piridin-4-il)metanol (350 mg; 1,01 mmol) en DCM (4,0 ml) y NMP (0,4 ml) a 0 °C. La mezcla se agito durante 7 horas a TA ambiente. El lote se diluyo con solucion acuosa de bicarbonato de sodio y solucion acuosa de cloruro de sodio y se extrajo con DCM (3x). Las fases organicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentro para dar W-[4-(clorometil)piridin-2-il]-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2- amina cruda, que se uso sin purificacion adicional en la siguiente etapa.
El residuo se redisolvio en EtOH (12,0 ml) y la solucion resultante se enfrio a 0 °C. Se anadio metantiolato de sodio (158 mg; 2,26 mmol) en porciones a la solucion en agitacion a 0 °C. La mezcla se agito durante 4 horas a TA antes de diluirse con DCM y se lavo con solucion acuosa de cloruro de sodio. La fase organica se filtro usando un filtro Whatman y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa (DCM / EtOH 95:5) para dar el producto deseado (301 mg; 0,81 mmol).
RMN 1H (400MHz, CDCla, 300K) 8 = 8,15 (m, 2H), 7,61 (m, 1H), 7,40 (a, 2H), 7,29 (m, 1H), 6,82 (m, 1H), 6,75 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 2,03 (s, 3H).
Procedimiento alternativo para la preparacion del Ejemplo 1:
Preparacion del Intermedio 1.4:
(rac)-2,2,2-Trifluoro-W-{[(2-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-il]amino}piridin-4-il)metil](metil)-A4-
sulfaniliden}acetamida
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F
En una atmosfera de argon, se anadio gota a gota una solucion de 2,2,2-trifluoroacetamida (2,53 g; 22,4 mmol) en THF (10,0 ml) a una solucion de ferc-butoxido de sodio (1,43 g; 14,9 mmol) en THF (12,0 ml), de manera tal que la temperatura de la mezcla se mantuviera por debajo de 10 °C. Despues, se anadio gota a gota una solucion recien preparada de 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoma (3,20 g; 11,2 mmol) en THF (12,0 ml) a la mezcla agitada, de manera tal que la temperatura de la mezcla se mantuviera por debajo de 10 °C. Luego la mezcla se agito durante 10 minutos a 10 °C. Finalmente, se anadio gota a gota una solucion de 5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-A/-{4- [(metilsulfanil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina (5,57 g; 14,9 mmol; Intermedio 1.2) en dioxano (12,0 ml) a la mezcla agitada, de manera tal que la temperatura de la mezcla se mantuviera por debajo de 10 °C. La mezcla se agito
durante 60 minutes a 10 °C. El lote se diluyo con tolueno (40,0 ml) con enfriamiento y se anadio una solucion acuosa de sulfito de sodio (1,88 g; 14,9 mmol en 40,0 ml agua) de manera tal que la temperatura de la mezcla se mantuviera por debajo de 15 °C. El lote se extrajo tres veces (3x) con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se lavaron con una solucion acuosa de cloruro de sodio, se filtraron usando un filtro Whatman y se 5 concentraron. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice (DCM a DCM / EtOH 95:5) para dar el producto deseado (4,71 g; 9,72 mmol).
RMN 1H (400MHz, CDCla, 300K) 8 = 8,29 (m, 1H), 8,18 (m, 1H), 7,83 (s. 1H), 7,50 (a, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 6,79 (m, 3H), 4,52 (d, 1H), 4,21 (d, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,71 (s, 3H).
Preparacion alternativa del producto final (Ejemplo 1):
10 Una solucion acuosa de hidroxido de potasio (25 %) se anadio gota a gota a una solucion en agitacion de 2,2,2- trifluoro-A/-{[(2-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-il]amino}piridin-4-il)metil](metil)-A4-sulfaniliden}acetamida (4,64 g; 9,58 mmol) en DMF (350 ml), metanol (100 ml) y agua (100 ml) para ajustar el pH a 10,5. Se anadio Oxone® (5,00 g; 8,14 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 4,5 horas. Durante este tiempo, el pH se mantuvo entre 10-11, por adicion gota a gota de una solucion acuosa de hidroxido de potasio (25 %), de ser 15 necesario. La mezcla se filtro y la torta de filtro se lavo con un exceso de DCM. El pH del material filtrado se ajusto a 6-7 usando una solucion acuosa de cloruro de hidrogeno (15 %). El material filtrado se lavo con una solucion acuosa de cloruro de sodio, seguido de una solucion acuosa de tiosulfato de sodio (10 %). Durante la evaporacion de disolventes usando un evaporador rotativo, precipito una sustancia solida de la solucion. El solido precipitado se aislo mediante filtracion por succion, se lavo con DCM y eter diisopropflico y se seco para dar el producto deseado 20 (2,61 g; 6,43 mmol).
RMN 1H (400MHz, d6-DMSO, 300K) 8 = 9,82 (s, 1H), 8,21 (m, 1H), 8,16 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,09 (m, 1H), 6,90 (m, 2H), 4,35 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,75 (s, 1H), 2,87 (s, 3H).
Ejemplo 2 y 3:
Enantiomeros de 5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-W-{4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}piridin-2- 25 amina
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Se separo (rac)-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-W-{4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina (3,47 g) en los enantiomeros individuales por HPLC preparativa quiral.
Sistema:
Sepiatec: Prep SFC100,
Columna:
Chiralpak IC 5 pm 250x30 mm
Disolvente:
CO2 / 2-propanol 70/30 +0,4 % DEA
Flujo:
100 ml/min
Presion (salida)
15 Mpa (150 bar)
Temperatura:
40 °C
Solucion:
3,468 g / 55 ml DCM / MeOH 2:1
Inyeccion:
112 x 0,49 ml
Deteccion:
UV 254 nm
Tiempo de retencion en min pureza en % rendimiento Rotacion optica espedfica:
Ejemplo 2 Enantiomero 1
7,0 -8,1 99,15 1,31 g (3,24 mmol) [a]D20 = 12,0° +/- 0,15° (DMSO, 589 nm, 20 °C).
Ejemplo 3 Enantiomero 2
8,5 -10,5 96,98 1,32 g (3,26 mmol) [a]D20 = -13,8° +/- 0,25° (DMSO, 589 nm, 20 °C).
30 Ejemplo 2: (+)-5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-W-{4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina
5
10
15
20
25
30
Ejemplo 3: (-)-5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-W-{4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina
RMN 1H (300 MHz, DMSO-da, 300 K): 6 [ppm] = 9,80 (s, 1H), 8,20 (m, 1H), 8,16 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,59 (s, 1H),
7,34 (m, 1H), 7,09 (m, 1H), 6,90 (m, 2H), 4,37 (d, 1H), 4,33 (d, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,72 (s, 1H), 2,87 (s, 3H).
Ejemplo 4:
(r3c)-5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-W-{6-metil-4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina
imagen60
F
Preparacion del Intermedio 4.1: 5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-amina
imagen61
Una solucion de bis(trimetilsilil)amida de litio en THF (1 M; 20,5 ml; 20,53 mmol; Aldrich Chemical Company Inc.) se anadio a una mezcla de 2-cloro-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridina (2,50 g; 9,78 mmol; Intermedio 1.1), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,18 g; 0,20 mmol; Aldrich Chemical Company Inc.) y 2-(diciclohexilfosfino)- 2',4',6'-triisopropilbifenilo (0,19 g; 0,39 mmol; Aldrich Chemical Company Inc.) en THF (16,3 ml) en una atmosfera de argon a temperatura ambiente. La mezcla se agito a 60 °C durante 6 horas. La mezcla se enfrio a -40 °C y se anadio agua (10 ml). La mezcla se calento lentamente a temperatura ambiente en agitacion, se anadio cloruro de sodio solido y la mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces (2x). Las fases organicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentraron. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice (hexano a hexano / acetato de etilo al 60 %) para dar el producto deseado (2,04 g; 8,64 mmol).
RMN 1H (400MHz, CDCla, 300K) 6 = 7,95 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 6,72 (m, 2H), 6,46 (m, 1H), 4,33 (a, 2H), 3,61 (s, 3H).
Preparacion del Intermedio 4.2:
(2-Cloro-6-metilpiridin-4-il)metanol
Cl
imagen62
N
OH
A una solucion en agitacion de acido 2-cloro-6-metilpiridin-4-carboxflico (10,00 g; 55,4 mmol; Maybridge) en THF (100 ml) a 0 °C se le anadio una solucion de complejo borano-tetrahidrofurano en THF 1 M (221,5 ml; 221,5 mmol). La mezcla se dejo reaccionar a TA durante la noche. Despues, se anadio MeOH (22 ml) cuidadosamente a la mezcla agitada enfriando con un bano de hielo. El lote se diluyo con acetato de etilo y se lavo con solucion acuosa de hidroxido de sodio (1N) y solucion acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase organica se filtro usando un filtro Whatman y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice (DCM / EtOH 95:5) para dar el producto puro (7,24 g; 45,9 mmol). RMN 1H (400MHz, CDCla, 300K) 6 = 7,18 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 4,72 (d, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,17 (tr, 1H).
Cl
imagen63
S
A una solucion en agitacion de (2-cloro-6-metilpiridin-4-il)metanol (7,20 g; 45,7 mmol) en DMF (200 ml) a 0 °C se le 5 anadio gota a gota cloruro de tionilo (8,3 ml; 114,2 mmol). La mezcla se dejo reaccionar a 10 °C durante 2 horas. Despues, la mezcla se concentro para dar el producto crudo 2-cloro-4-(clorometil)-6-metilpiridina (17,08 g).
Se disolvio 2-cloro-4-(clorometil)-6-metilpiridina en bruto (8,04 g) en acetona (250 ml) y se anadio gota a gota una solucion acuosa de metantiolato de sodio (21 %, 18,3 ml, 54,8 mmol; Aldrich Chemical Company Inc.) en agitacion. La mezcla se agito a TA durante 3 horas antes de anadir una solucion acuosa de metantiolato de sodio (21 %, 10 15,3 ml, 45,7 mmol; Aldrich Chemical Company Inc.) y la mezcla se agito a TA durante la noche. Finalmente, se
anadio mas solucion acuosa de metantiolato de sodio (21 %, 15,3 ml, 45,7 mmol; Aldrich Chemical Company Inc.) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 6 horas. El lote se diluyo con acetato de etilo y una solucion acuosa de cloruro de sodio. La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna sobre 15 gel de sflice (hexano a hexano / acetato de etilo al 20 %) para dar el producto deseado (7,05 g; 37,6 mmol).
RMN 1H (400MHz, CDCla, 300K) 8 = 7,12 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 3,58 (s, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,03 (s, 3H).
Preparacion del Intermedio 4.4:
5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-N-{6-metil-4-[(metilsulfanil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina
imagen64
F
20 Un lote que contema 5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-amina (852 mg; 3,61 mmol), 2-cloro-6-metil-4- [(metilsulfanil)metil]piridina (677 mg; 3,61 mmol) y carbonato de cesio (1410 mg; 4,33 mmol) en dioxano (8,3 ml) se desgasifico usando argon. Se anadio (9,9-Dimetil-9H-xanten-4,5-diil)bis(difenilfosfano) (81 mg; 0,14 mmol) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (69 mg; 0,08 mmol) en una atmosfera de argon y el lote se agito en un tubo de presion cerrado durante 3 horas a 100 °C. Se anadio mas (9,9-dimetil-9H-xanten-4,5-diil)bis(difenilfosfano) (81 mg; 25 0,14 mmol) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (69 mg; 0,08 mmol) en una atmosfera de argon y el lote se agito
en un tubo para presion cerrado durante otras 20 horas a 100 °C.
Despues de enfriar, la mezcla se diluyo con acetato de etilo y se lavo con una solucion acuosa de cloruro de sodio. La fase organica se filtro usando un filtro Whatman y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice (hexano a hexano / acetato de etilo al 50 %) para dar el producto deseado (628 mg; 30 1,62 mmol).
Preparacion de Intermedios 4.5 y 4.6:
(rac)-2,2,2-Trifluoro-W-{[(2-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-il]amino}-6-metilpiridin-4- il)metil](metil)-A4-sulfaniliden}acetamida y
(rac)-W-{[(3-bromo-6-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-il]amino}-2-metilpiridin-4-il)metil](metil)-A4- 35 sulfaniliden}-2,2,2-trifluoroacetamida
imagen65
En una atmosfera de argon, se anadio gota a gota una solucion de 2,2,2-trifluoroacetamida (125 mg; 1,11 mmol) en THF (1,0 ml) a una solucion de ferc-butoxido de sodio (71 mg; 0,74 mmol) en THF (1,0 ml), de manera tal que la temperatura de la mezcla se mantuviera por debajo de 10 °C. Posteriormente, se anadio gota a gota una solucion 5 reden preparada de 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoma (158 mg; 0,55 mmol) en THF (1,0 ml) a la mezcla agitada, de
manera tal que la temperatura de la mezcla se mantuviera por debajo de 10 °C. Despues la mezcla se agito durante 10 minutos a 10 °C. Finalmente, se anadio gota a gota una solucion de 5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-A/-{6-metil-
4- [(metilsulfanil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina (286 mg; 0,74 mmol) en THF (1,5 ml) a la mezcla agitada, de manera tal que la temperatura de la mezcla se mantuviera por debajo de 10 °C. La mezcla se agito durante 60 minutos a
10 10 °C. El lote se diluyo con tolueno (4,0 ml) con enfriamiento y se anadio una solucion acuosa de sulfito de sodio
(93 mg; 0,74 mmol en 7,0 ml agua) de manera tal que la temperatura de la mezcla se mantuviera por debajo de 15 °C. El lote se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se lavaron con una solucion acuosa de cloruro de sodio, se filtraron usando un filtro Whatman y se concentraron. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna sobre gel de sflice (hexano a hexano / acetato de etilo al 100 %) para dar el 15 producto deseado 2,2,2-trifluoro-A/-{[(2-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-il]amino}-6-metilpiridin-4-
il)metil](metil)-A4-sulfaniliden}acetamida (134 mg; 0,27 mmol) y el subproducto N-{[(3-bromo-6-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-2- metoxifenil)piridin-2-il]amino}-2-metilpiridin-4-il)metil](metil)-A4-sulfaniliden}-2,2,2-trifluoroacetamida (110 mg;
0,19 mmol).
Intermedio 4.5 :
20 RMN 1H (400MHz, CDCh, 300K) 5 = 8,18 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,33 (a, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 6,79 (m, 2H), 6,68 (s, 1H), 4,49 (d, 1H), 4,16 (d, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,48 (s, 3H).
Intermedio 4.6 :
RMN 1H (400MHz, CDCh, 300K) 5 = 8,18 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 6,78 (m, 2H), 4,77 (d, 1H), 4,36 (d, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,63 (s, 3H).
25 Preparacion del producto final:
Una solucion acuosa de hidroxido de potasio (25 %) se anadio gota a gota a una solucion en agitacion de 2,2,2- trifluoro-A/-{[(2-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-il]amino}-6-metilpiridin-4-il)metil](metil)-A4- sulfaniliden}acetamida (126 mg; 0,25 mmol) en metanol (5,0 ml) y agua (1,8 ml) para ajustar el pH a 10,5. Se anadio Oxone® (132 mg; 0,22 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 4,5 horas. Durante este tiempo, 30 el pH se mantuvo entre 10-11, por adicion gota a gota de una solucion acuosa de hidroxido de potasio (25 %), de ser necesario. Despues de 4,5 horas, se anadio mas Oxone® (33 mg; 0,05 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante otras 2,5 horas. El pH se mantuvo entre 10-11, por adicion gota a gota de una solucion acuosa de hidroxido de potasio (25 %), de ser necesario. La mezcla se filtro y la torta de filtro se lavo con un exceso de DCM. El material filtrado se lavo con una solucion acuosa de cloruro de sodio, seguido de una solucion acuosa de 35 tiosulfato de sodio (10 %). La fase organica se filtro usando un filtro Whatman y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatografia (DCM a DCM / etanol 10 %) para dar el producto deseado (38 mg; 0,09 mmol).
RMN 1H (400MHz, CDCh, 300K) 5 = 8,16 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,30 (m, 2H), 6,79 (m, 3H), 4,34 (d, 1H), 4,22 (d, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 2,79 (a, 1H), 2,48 (s, 3H).
Procedimiento alternativo para la preparacion del Ejemplo 4:
40 Preparacion del Intermedio 4.1:
5- Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-amina
imagen66
Se desgasifico 2-cloro-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridina (20,00 g; 78,23 mmol), tris(dibencilidenacetona) dipaladio (0) (1,433 g; 1,563 mmol) y 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenilo (1,492 g; 3,129 mmol) en THF anhidro (200 ml) tres veces con argon. Despues de 10 minutos de agitacion a TA se anadio una solucion de 5 bis(trimetilsilil)amida de litio (156,5 ml; 1,0 M; THF) y la mezcla de reaccion se desgasifico tres veces mas con argon. La mezcla de reaccion se agito 2,5 horas a 60 °C.
La mezcla de reaccion se enfrio a -20 °C. Se anadio acido clorhndrico acuoso diluido (1,0 M) de manera tal que el pH se ajusto a aproximadamente 5. La mezcla de reaccion se dejo que alcanzara la temperatura ambiente y se agito durante 10 minutos a esta temperatura. Despues, el pH se ajusto a 10-11 con solucion acuosa de hidroxido de sodio 10 (5,0 M). La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo y se lavo dos veces con solucion parcialmente saturada
de cloruro de sodio. La fase organica se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice (gradiente: hexano a acetato de etilo 100%, con 5% de diclorometano durante los primeros 4 volumenes de columna y luego 10 % de diclorometano) para dar el compuesto deseado (12,04 g; 50,97 mmol).
15 RMN 1H (300 MHz, DMSO-da, 300 K): 6 [ppm] = 7,85 (d, 1H), 7,25 (tr, 1H), 7,08-7,00 (m, 1H), 6,91-6,81 (m, 1H),
6,35 (d, 1H), 5,84 (s, 2H).
Preparacion del Intermedio 4.3:
2-Cloro-6-metil-4-[(metilsulfanil)metil]piridina
imagen67
20 Una solucion acuosa de metantiolato de sodio (21 %, 13,15 ml, 39,38 mmol) se anadio gota a gota a una solucion en agitacion de clorhidrato de 4-(bromometil)-2-cloro-6-metilpiridina (4,60 g; 17,90 mmol; Aldlab Chemicals, LLC; para la base libre vease CAS 1227588-90-0) en acetona (100 ml) enfriando con un bano de agua a temperatura ambiente. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. Se anadio EtOAc y las fases se separaron. Las fases organicas se lavaron con solucion acuosa saturada de cloruro de sodio, se seco sobre sulfato de magnesio y se 25 concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice (gradiente: hexano a hexano / EtOAc 8:2) para dar el producto deseado (2,60 g, 13,85 mmol).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe, 300 K): 6 [ppm] = 7,24 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 3,66 (s, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,95 (s, 3H). Preparacion del Intermedio 4.4:
5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-N-{6-metil-4-[(metilsulfanil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina
30
imagen68
F
Un lote que contema 5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-amina (692,2 mg; 2,93 mmol), 2-cloro-6-metil-4- [(metilsulfanil)metil]piridina (500 mg; 2,66 mmol) y carbonato de cesio (1302 mg; 4,00 mmol) en dioxano (15 ml) se desgasifico con argon. Se anadio (9,9-dimetil-9H-xanten-4,5-diil)bis(difenilfosfano) (67,8 mg; 0,117 mmol) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (36,6 mg; 0,04 mmol) en una atmosfera de argon y el lote se agito en un tubo 35 de presion cerrado durante 10 horas a 100 °C.
Cinco de estos lotes se combinaron y se diluyo con EtOAc. La fase organica se lavo dos veces con solucion acuosa saturada de cloruro de sodio, se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro. El residuo se purifico mediante
cromatograffa en columna sobre gel de s^lice (gradiente: hexano a hexano / EtOAc 1:1) dando el producto deseado (3,75 g; 9,68 mmol).
RMN 1H (300 MHz, CDCla, 300 K): 8 [ppm] = 8,16 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,36-7,29 (m, 2H), 7,21 (s, 1H), 6,85-6,73 (m, 2H), 6,72 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,06 (s, 3H).
5 Preparacion del Intermedio 4.5:
(rac)-2,2,2-Trifluoro-W-{[(2-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-il]amino}-6-metilpiridin-4-
il)metil](metil)-A4-sulfaniliden}acetamida
imagen69
F
Preparacion del Intermedio 4.6:
10 (rac)-W-{[(3-bromo-6-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-il]amino}-2-metilpiridin-4-il)metil](metil)-A4-
sulfaniliden}-2,2,2-trifluoroacetamida
imagen70
F
En una atmosfera de argon, una solucion de 2,2,2-trifluoroacetamida (450,7 mg; 3,99 mmol) en THF anhidro (2,0 ml) se anadio gota a gota a ferc-butoxido de sodio (255,5 mg; 2,60 mmol) en THF anhidro (3,0 ml), de manera tal que la 15 temperatura de la mezcla se mantuviera por debajo de 10 °C. Luego, una solucion recien preparada de 1,3-dibromo- 5,5-dimetilhidantoma (456,1 mg; 1,60 mmol) en THF anhidro (3,0 ml) se anadio gota a gota a la mezcla agitada, de manera tal que la temperatura de la mezcla se mantuviera por debajo de 10 °C. Luego la mezcla se agito durante 10 minutos a 10 °C. Finalmente, se anadio gota a gota una solucion de 5-ffuoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-W-{6-metil-4- [(metilsulfanil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina (1030 mg; 2,66 mmol) en THF anhidro (3,0 ml) a la mezcla agitada, de 20 manera tal que la temperatura de la mezcla se mantuviera por debajo de 10 °C. La mezcla se agito 1 hora a 10 °C. El lote se diluyo con tolueno (8,0 ml) con enfriamiento y se anadio una solucion acuosa de sulfito de sodio (335 mg; 2,66 mmol en 15,0 ml agua) con enfriamiento de manera tal que la temperatura de la mezcla se mantuviera por debajo de 15 °C. Luego de 10 minutos el lote se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se lavaron con solucion acuosa saturada de cloruro de sodio, se seco sobre sulfato de magnesio y se 25 concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice (gradiente: hexano a acetato de etilo 100%) para dar el producto deseado 2,2,2-triffuoro-W-{[(2-{[5-ffuoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2- il]amino}-6-metilpiridin-4-il)metil](metil)-A4-sulfaniliden}acetamida (1202 mg; 2,41 mmol; que contema 5,5-
dimetilhidantoma) y el subproducto W-{[(3-bromo-6-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-il]amino}-2-metilpiridin -4-il)metil](metil)-A4-sulfaniliden}-2,2,2-trifluoroacetamida (7 mg; 0,012 mmol).
30 Para retirar los 3,76 g de 5,5-dimetilhidantoma del producto de 4, los lotes se purificaron mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice (gradiente: diclorometano a diclorometano / metanol 95:5) para dar el producto deseado (3,39 g; 6,80 mmol).
Intermedio 4.5 :
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6, 300 K): 8 [ppm] = 9,85 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,65-7,57 (m, 2H), 7,34 (dd, 1H), 7,09 (dd, 35 1H), 6,96-6,87 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 4,56-4,48 (m, 1H), 4,42-4,33 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 2,34 (s, 3H).
Intermedio 4.6 : (el analisis RMN 1H se tomo de un lote diferente):
5
10
Se separaron 3,76 g de 2,2,2-trifluoro-A/-{[(2-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-il]amino}-6-metilpiridin-4- il)metil](metil)-A4-sulfaniliden}acetamida racemica por HPLC quiral:
Sistema:
Agilent: Prep 1200, 2xBomba Prep, DLA, MWD, Prep FC
Columna:
Chiralpak IA 5 pm 250x30 mm Nr.: 010
Disolvente:
hexano / etanol / dietilamina 50:50:0,1 (v/v/v)
Flujo:
45 ml/min
Temperatura:
TA ambiente
Solucion:
3760 mg / 30,4 ml DCM/MeOH
Inyeccion:
38 x 0,8 ml
Deteccion:
UV 280 nm
Fracciones
tiempo de retencion en min pureza en % rendimiento Rotacion optica espedfica
Intermedio 4.7
5,3 - 6,8 min 95,5 %; ee:100 % 1520 mg (3,05 mmol) [a]D20 = +113,4° (1,00, DMSO)
Intermedio 4.8
7,2 -10,5 min 97,1 %; ee: 98,7 % 1480 mg (2,97 mmol) [a]D20 = -112,1° (1,00, DMSO)
Intermedio 4.7:
(+)-2,2,2-Trifluoro-W-{[(2-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenN)piridin-2-il]amino}-6-metMpiridin-4-N)metM](metM)-
A4-sulfaniliden}acetamida
imagen71
F
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da, 300 K): 6 [ppm] = 9,83 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,63-7,59 (m, 2H), 7,34 (dd, 1H), 7,09 (dd, 1H), 6,94-6,88 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 4,52 (d, 1H), 4,37 (d, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 2,34 (s, 3H).
Intermedio 4.8:
(-)-2,2,2-Trifluoro-W-{[(2-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenN)piridin-2-N]amino}-6-
metilpiridin-4-il)metil](metil)-A4-sulfaniliden}acetamida
imagen72
F
5
10
15
20
25
30
35
(rac)-5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-W-{6-metil-4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina
imagen73
F
Se disolvio (rac)-2,2,2-Trifluoro-W-{[(2-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-il]amino}-6-metilpiridin-4-il)metil] (metil)-A4-sulfaniliden}acetamida (150 mg; 0,301 mmol) en metanol (18,0 ml) y agua (9,0 ml). A 0-5 °C el pH se ajusto a 9-10 con una solucion acuosa de hidroxido de potasio (15 %). A esta temperatura se anadio Oxone® (157,0 mg; 0,256 mmol) en varias porciones y el pH se mantuvo a 9-10. La mezcla se agito durante 1 hora a 0-5 °C y el pH se mantuvo a 9-10.
La mezcla de reaccion se ajusto con acido clorhndrico 2,0 M hasta pH 6-7. Se anadio solucion acuosa saturada de cloruro de sodio y la mezcla de reaccion se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases organicas combinadas se lavaron con una solucion acuosa de tiosulfato de sodio (10 %), se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice (gradiente: diclorometano a diclorometano / etanol 9:1) para dar el producto deseado (100 mg; 0,239 mmol).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-da, 300 K): 6 [ppm] = 9,76 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,38-7,30 (m, 1H), 7,13-7,06 (m, 1H), 6,96-6,87 (m, 1H), 6,77 (s, 1H), 4,37-4,25 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,71 (s, 1H), 2,87 (s, 3H),
2,35 (s, 3H).
Ejemplo 5:
(rac)-5-Bromo-W-[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-il]-6-metil-4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-
amina
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Una solucion acuosa de hidroxido de potasio (25 %) se anadio gota a gota a una solucion en agitacion de N-{[(3- bromo-6-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-il]amino}-2-metilpiridin-4-il)metil](metil)-A4-sulfaniliden}-2,2,2- trifluoroacetamida (161 mg; 0,28 mmol, Intermedio 4.6) en metanol (15,0 ml) y agua (5,0 ml) para ajustar el pH a 10,5. Se anadio Oxone® (146 mg; 0,24 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 4 horas. Durante este tiempo, el pH se mantuvo entre 10-11, por adicion gota a gota de una solucion acuosa de hidroxido de potasio (25 %), de ser necesario. Despues de 4 horas, se anadio una porcion adicional de Oxone® (50 mg; 0,08 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante otras 2,5 horas. El pH se mantuvo entre 10-11, por adicion gota a gota de una solucion acuosa de hidroxido de potasio (25 %), de ser necesario. La mezcla se filtro y la torta de filtro se lavo con un exceso de DCM / MeOH (2:1). El pH del material filtrado se ajusto a pH 6,5 usando una solucion acuosa de cloruro de hidrogeno (15 %), se diluyo con DCM y se lavo con una solucion acuosa de cloruro de sodio. La fase organica finalmente se lavo con una solucion acuosa de tiosulfato de sodio (10 %). La fase organica se filtro usando un filtro Whatman y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa (DCM a DCM / etanol 5 %) para dar el producto deseado (44 mg; 0,09 mmol).
RMN 1H (400MHz, CDCla, 300K) 6 = 8,14 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,29 (m, 1H), 6,78 (m, 2H), 4,87 (d, 1H), 4,59 (d, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 2,99 (a, 1H), 2,62 (s, 3H).
Ejemplo 6:
(rac)-5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-W-{6-metoxi-4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina
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F
Preparacion del Intermedio 6.1: 2-Cloro-6-metoxi-4-[(metilsulfanil)metil]piridina
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N ^
Cl
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S\
Una solucion acuosa de metantiolato de sodio (21 %, 1,4 ml, 4,2 mmol; Aldrich Chemical Company Inc.) se anadio gota a gota a una solucion en agitacion de 4-(bromometil)-2-cloro-6-metoxipiridina (1000 mg; 4,2 mmol, ZereneX Molecular Limited) en acetona (50 ml) enfriando con un bano de agua a tA. La mezcla se agito a TA durante 3 horas. El lote se diluyo con acetato de etilo y una solucion acuosa de cloruro de sodio. La mezcla se extrajo dos veces (2x) con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentraron. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice (hexano a hexano/acetato de etilo 10 %) para dar el producto deseado (738 mg; 3,6 mmol).
RMN 1H (400MHz, CDCla, 300K) 8 = 6,92 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 2,03 (s, 3H).
Preparacion del Intermedio 6.2:
5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-N-{6-metoxi-4-[(metilsulfanil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina
O
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F
Una mezcla de 5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-amina (1281 mg; 5,4 mmol, Intermedio 4.1), 2-cloro-6- metoxi-4-[(metilsulfanil)metil]piridina (724 mg; 3,6 mmol), aducto cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-iso-propil-1,1'- bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil] paladio(II) metil-ferc-butileter (294 mg; 0,36 mmol; ABCR GmbH & CO. KG) y 2- (diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenilo (170 mg; 0,36 mmol; Aldrich Chemical Company Inc.) y fosfato de potasio (3773 mg; 17,77 mmol) en tolueno (84 ml) y NMP (10 ml) se agito en una atmosfera de argon a 130 °C en un recipiente cerrado durante 4 horas. Despues de enfriar, el lote se diluyo con DCM y se lavo con solucion acuosa de cloruro de sodio. La fase organica se filtro usando un filtro Whatman y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice (hexano a hexano / acetato de etilo al 35 %) para dar el producto puro (1212 mg; 3,00 mmol).
RMN 1H (400MHz, CDCla, 300K) 8 = 8,15 (m, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,77 (m, 3H), 6,28 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 2,06 (s, 3H).
Preparacion del Intermedio 6.3:
(rac)-2,2,2-Trifluoro-W-{[(2-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-il]amino}-6-metoxipiridin-4-
il)metil](metil)-A4-sulfaniliden}acetamida
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F'
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En una atmosfera de argon, una solucion de 2,2,2-trifluoroacetamida (252 mg; 2,23 mmol) en THF (2,0 ml) se anadio gota a gota a una solucion de terc-butoxido de sodio (143 mg; 1,49 mmol) en THF (2,0 ml), de manera tal que la temperature de la mezcla se mantuviera por debajo de 10 °C. Posteriormente, se anadio gota a gota una solucion recien preparada de 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoma (255 mg; 0,89 mmol) en THF (2,0 ml) a la mezcla agitada, de manera tal que la temperatura de la mezcla se mantuviera por debajo de 10 °C. Luego la mezcla se agito durante 10 minutos a 10 °C. Finalmente, se anadio gota a gota una solucion de 5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-W-{6-metoxi-4- [(metilsulfanil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina (600 mg; 1,49 mmol) en THF (3,0 ml) a la mezcla agitada, de manera tal que la temperatura de la mezcla se mantuviera por debajo de 10 °C. La mezcla se agito durante 3,5 horas a 10 °C. El lote se diluyo con tolueno (8,0 ml) con enfriamiento y se anadio una solucion acuosa de sulfito de sodio (187 mg; 1,49 mmol en 14,0 ml agua) de manera tal que la temperatura de la mezcla se mantuviera por debajo de 15 °C. El lote se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se lavaron con una solucion acuosa de cloruro de sodio, se filtraron usando un filtro Whatman y se concentraron. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice (DCM a DCM / etanol al 5 %) para dar el producto deseado (37 mg; 0,07 mmol).
RMN 1H (400MHz, CDCla, 300K) 8 = 8,18 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 6,78 (m, 2H), 6,25 (s, 1H), 4,52 (d, 1H), 4,07 (d, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 2,70 (s, 3H).
Preparacion del producto final:
Una solucion acuosa de hidroxido de potasio (25 %) se anadio gota a gota a una solucion en agitacion de 2,2,2- trifluoro-A/-{[(2-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-il]amino}-6-metoxipiridin-4-il)metil](metil)-A4-sulfaniliden} acetamida (32 mg; 0,06 mmol) en metanol (1,0 ml) y agua (0,6 ml) para ajustar el pH a 10,5. Se anadio Oxone® (32 mg; 0,05 mmol) y la mezcla se agito a TA durante 2,5 horas. Durante este tiempo, el pH se mantuvo entre 10-11, por adicion gota a gota de una solucion acuosa de hidroxido de potasio (25 %), de ser necesario. La mezcla se filtro y la torta de filtro se lavo con un exceso de DCM. El material filtrado se lavo con una solucion acuosa de cloruro de sodio, seguido de una solucion acuosa de tiosulfato de sodio (10%). La fase organica se filtro usando un filtro Whatman y se concentro. El residuo se purifico mediante HPLC preparativa para dar el producto deseado (9 mg; 0,02 mmol).
Sistema:
Waters Autopurificationsystem: Bomba 2545, Administrador de muestras 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3001
Columna:
XBrigde C18 5 pm 100x30 mm
Disolvente:
A = H2O + 0,1 % HCOOH
B = MeCN
Gradiente:
0-1 min 1 % B, 1-8 min 1-99 % B, 8-10 min 99 % B
Flujo:
50 ml/min
Temperatura:
TA
Solucion:
Max. 250 mg / max. 2,5 ml DMSO o DMF
Inyeccion:
1 x 2,5 ml
Deteccion:
DAD intervalo de barrido 210-400 nm
EM IEN+, IEN-, intervalo de barrido 160-1000 m/z
5
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Procedimiento alternativo para la preparacion del Ejemplo 6:
(rac)-5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-W-{6-metoxi-4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina
O
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F
Una solucion 1,5 M reden preparada de etanolato de sodio en etanol (1,5 ml; 2,25 mmol) se anadio en una atmosfera de argon a una solucion de (rac)-([(2-([5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-il]amino}-6-metoxipiridin- 4-il)metil](metil)oxido- A6-sulfaniliden}carbamato de etilo (290 mg; 0,57 mmol; Ejemplo 15) en etanol (6,3 ml). El lote se agito a 60 °C durante 4 horas. Despues de enfriar el lote se diluyo con una solucion acuosa de cloruro de sodio y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentraron para dar el producto deseado (257 mg; 0,0,59 mmol).
RMN 1H (400MHz, CDCla, 300K) 8 = 8,16 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,00 (m, 1H), 6,77 (m, 2H), 6,36 (m, 1H), 4,30 (d, 1H), 4,19 (d, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 2,79 (a, 1H).
Ejemplo 7:
(rac)-W-{6-Cloro-4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-amina
Cl
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F
Preparacion del Intermedio 7.1: 2-Cloro-6-metoxi-4-[(metilsulfanil)metil]piridina
Cl
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F
Una mezcla de 5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-amina (2000 mg; 8,47 mmol, Intermedio 4.1), (2,6- dicloropiridin-4-il)metanol (1507 mg; 8,47 mmol; ABCR GmbH & CO. KG), aducto cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'- tri-iso-propil-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladio (II) metil-ferc-butileter (700 mg; 0,85 mmol; ABCR GmbH & CO. KG) y 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenilo (404 mg; 0,85 mmol; Aldrich Chemical Company Inc.) y fosfato de potasio (8986 mg; 42,33 mmol) en tolueno (40 ml) y NMP (4 ml) se agito en una atmosfera de argon a 110 °C durante 135 minutos. Despues de enfriar, el lote se diluyo con acetato de etilo y se lavo con solucion acuosa de cloruro de sodio. La fase organica se filtro usando un filtro Whatman y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice (hexano a hexano / acetato de etilo al 50 %) para dar el producto puro (1350 mg; 3,57 mmol).
RMN 1H (400MHz, d6-DMSO, 300K) 8 = 10,06 (s, 1H), 8,25 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,93 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 5,47 (tr, 1H), 4,49 (d, 2H), 3,81 (s, 3H).
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W-{6-Cloro-4-[(metilsulfanil)metil]piridin-2-il}-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-amina
Cl
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F
A una solucion en agitacion de (2-doro-6-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-il]amino}piridin-4-il)metanol (1,47 g; 3,89 mmol) en DMF (43 ml) a 0°C se le anadio gota a gota cloruro de tionilo (0,71 ml; 9,73 mmol). La mezcla se dejo reaccionar a temperatura ambiente durante 2 horas. Despues, la mezcla se concentro para dar N-[6- cloro-4-(clorometil)piridin-2-il]-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-amina en bruto (2,85 g).
Se disolvio N-[6-cloro-4-(clorometil)piridin-2-il]-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-amina en bruto (2,85 g) en acetona (87 ml) y se anadio gota a gota una solucion acuosa de metantiolato de sodio (21 %, 5,2 ml, 15,58 mmol; Aldrich Chemical Company Inc.) en agitacion. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla se diluyo con una solucion acuosa de cloruro de sodio y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentraron. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice (hexano a hexano / acetato de etilo al 20 %) para dar el producto deseado (1,24 g; 3,04 mmol).
RMN 1H (400MHz, CDCla, 300K) 8 = 8,17 (s, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,32 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,79 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 2,07 (s, 3H).
Preparacion del Intermedio 7.3:
(rac)-W-{[(2-cloro-6-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-il]amino}piridin-4-il)metil](metil)-A4-
sulfaniliden}-2,2,2-trifluoroacetamida
p
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En una atmosfera de argon, se anadio gota a gota una solucion de 2,2,2-trifluoroacetamida (312 mg; 2,76 mmol) en THF (2,0 ml) a una solucion de ferc-butoxido de sodio (176 mg; 1,84 mmol) en THF (2,0 ml), de manera tal que la temperatura de la mezcla se mantuviera por debajo de 10 °C. Posteriormente, se anadio gota a gota una solucion recien preparada de 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoma (394 mg; 1,38 mmol) en THF (3,0 ml) a la mezcla agitada, de manera tal que la temperatura de la mezcla se mantuviera por debajo de 10 °C. Despues la mezcla se agito durante 10 minutos a 10 °C. Finalmente, se anadio gota a gota una solucion de N-{6-cloro-4-[(metilsulfanil)metil]piridin-2-il}-5- fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-amina (750 mg; 1,84 mmol) en THF (3,0 ml) a la mezcla agitada, de manera tal que la temperatura de la mezcla se mantuviera por debajo de 5 °C. La mezcla se agito durante 3 horas a 5 °C. El lote se diluyo con tolueno (5,0 ml) con enfriamiento y se anadio una solucion acuosa de sulfito de sodio (232 mg; 1,84 mmol en 5,0 ml agua) de manera tal que la temperatura de la mezcla se mantuviera por debajo de 15 °C. El lote se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se lavaron con una solucion acuosa de cloruro de sodio, se filtraron usando un filtro Whatman y se concentraron. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice (hexano a hexano / acetato de etilo al 85 %) para dar el producto deseado (363 mg; 0,70 mmol).
RMN 1H (400MHz, CDCla, 300K) 8 = 8,18 (s, 1H), 8,12 (a, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 6,80 (m, 3H), 4,46 (d, 1H), 4,24 (d, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,75 (s, 3H).
Preparacion del producto final:
Una solucion acuosa de hidroxido de potasio (25 %) se anadio gota a gota a una solucion en agitacion de N-{[(2- cloro-6-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-il]amino}piridin-4-il)metil](metil)-A4-sulfaniliden}-2,2,2- trifluoroacetamida (495 mg; 0,95 mmol) en metanol (15,0 ml) y agua (6,7 ml) para ajustar el pH a 10,5. Se anadio Oxone® (498 mg; 0,81 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 90 minutos. Durante este tiempo,
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el pH se mantuvo entre 10-11, por adicion gota a gota de una solucion acuosa de hidroxido de potasio (25 %), de ser necesario. La mezcla se filtro y la torta de filtro se lavo con un exceso de DCM y metanol. El pH del material filtrado se ajusto a 6-7 usando una solucion acuosa de cloruro de hidrogeno (15%). El material filtrado se lavo con una solucion acuosa de cloruro de sodio, seguido de una solucion acuosa de tiosulfato de sodio (10 %). La fase organica se filtro usando un filtro Whatman y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa (DCM a DCM / etanol al 50 %) para dar el producto deseado (118 mg; 0,27 mmol).
Ejemplo 8:
(rac)-2-{S-[(2-{[5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-il]amino}piridin-4-il)metil]sulfonimidoil}etanol
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Preparacion del Intermedio 8.1:
2-{[(2-{[5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-il]amino}piridin-4-il)metil]sulfanil}etanol
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Un lote que contema 2-cloro-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridina (1387 mg; 5,43 mmol, Intermedio 1.1), 2-{[(2- aminopiridin-4-il)metil]sulfanil}etanol (2000 mg; 10,85 mmol; UkrOrgSmtesis Ltd.), (9,9-dimetil-9H-xanten-4,5- diil)bis(difenilfosfano) (138 mg; 0,24 mmol) y carbonato de cesio (2652 mg; 8,14 mmol) en dioxano (14,2 ml) se desgasifico usando argon. Se anadio tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (75 mg; 0,08 mmol) en una atmosfera de argon y el lote se agito durante 23 horas en un recipiente cerrado a 100 °C. Despues de enfriar, el lote se diluyo con DCM y se lavo con una solucion acuosa de cloruro de sodio. La fase organica se filtro usando un filtro Whatman y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice (DCM a DCM / EtOH 5 %) y finalmente se cristalizo desde DCM / eter diisopropflico para dar el producto deseado (1500 mg; 3,72 mmol).
RMN 1H (400MHz, CDCla, 300K) 8 = 8,15 (m, 2H), 7,55 (m, 3H), 7,28 (m, 1H), 6,76 (m, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,72 (tr, 2H), 3,68 (s, 2H), 2,66 (tr, 2H).
Preparacion del Intermedio 8.2:
W-(4-{[(2-{[ferc-Butil(dimetil)silil]oxi}etil)sulfanil]metil}piridin-2-il)-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-
amina
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Se anadio ferc-butildimetilclorosilano (556 mg; 3,69 mmol) a una solucion en agitacion de 2-{[(2-{[5-fluoro-4-(4-fluoro- 2-metoxifenil)piridin-2-il]amino}piridin-4-il)metil]sulfanil}etanol (1490 mg; 3,69 mmol) e imidazol (254 mg; 3,73 mmol) en DCM (16 ml) a TA. La mezcla de reaccion se agito durante 21 horas antes de anadir imidazol (51 mg; 0,74 mmol) y ferc-butildimetilclorosilano (111 mg; 0,74 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante otras 30 horas a TA. La mezcla se diluyo con agua y se extrajo tres veces con DCM. Las fases organicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentraron. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice (DCM a DCM / EtOH al 5 %) para dar el producto deseado (1358 mg; 2,62 mmol).
RMN 1H (400MHz, CDCla, 300K) 8 = 8,17 (m, 2H), 7,64 (m 1H), 7,39 (m, 2H), 7,31 (m, 1H), 6,86 (m 1H), 6,78 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,79 (tr, 2H), 3,74 (s, 2H), 2,62 (tr, 2H), 0,92 (s, 9H), 0,08 (s, 6H).
Preparacion del Intermedio 8.3:
(rac)-N-{(2-{[ferc-Butil(dimetil)silil]oxi}etil)[(2-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-il]amino}piridin-4-
il)metil]-A4-sulfaniliden}-2,2,2-trifluoroacetamida
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F
imagen87
En una atmosfera de argon, una solucion de 2,2,2-trifluoroacetamida (184 mg; 1,63 mmol) en THF (4,0 ml) se anadio gota a gota a una solucion de terc-butoxido de sodio (104 mg; 1,09 mmol) en THF (5,0 ml), de manera tal que la temperature de la mezcla se mantuviera por debajo de 10 °C. Posteriormente, una solucion recien preparada de 1,3- dibromo-5,5-dimetilhidantoma (186 mg; 0,65 mmol) en THF (4,0 ml) se anadio gota a gota a la mezcla agitada, de manera tal que la temperatura de la mezcla se mantuviera por debajo de 10 °C. Despues la mezcla se agito durante 10 minutos a 10 °C. Finalmente, se anadio gota a gota una solucion de N-(4-{[(2-{[terc- butil(dimetil)silil]oxi}etil)sulfanil]metil}piridin-2-il)-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-amina (562 mg; 1,09 mmol) en THF (5,0 ml) a la mezcla agitada, de manera tal que la temperatura de la mezcla se mantuviera por debajo de 5 °C. La mezcla se agito durante 5 horas a 5 °C. El lote se diluyo con tolueno (5,0 ml) con enfriamiento y se anadio una solucion acuosa de sulfito de sodio (137 mg; 1,09 mmol en 4,0 ml agua) de manera tal que la temperatura de la mezcla se mantuviera por debajo de 15 °C. El lote se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se lavaron con una solucion acuosa de cloruro de sodio, se filtraron usando un filtro Whatman y se concentraron. El residuo se purifico mediante cromatograffa (DCM a ECM / EtOH 5 %) para dar el producto deseado (293 mg; 0,47 mmol).
RMN 1H (400MHz, CDCla, 300K) 8 = 8,27 (m, 1H), 8,17 (m, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 6,79 (m, 3H), 4,50 (d, 1H), 4,41 (d, 1H), 4,09 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,18 (m, 2H), 0,92 (s, 9H), 0,13 (s, 3H), 0,12 (s, 3H).
Preparacion del producto final:
Una solucion acuosa de hidroxido de potasio (25 %) se anadio gota a gota a una mezcla agitada de N-{(2-{[terc- butil(dimetil)silil]oxi}etil)[(2-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-il]amino}piridin-4-il)metil]-A4-sulfaniliden}-2,2,2- trifluoroacetamida (188 mg; 0,30 mmol) en metanol (45,0 ml) y agua (10,0 ml) para ajustar el pH a 10,5. Se anadio Oxone® (156 mg; 0,25 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 17 horas. Durante este tiempo, el pH se mantuvo entre 10-11, por adicion gota a gota de una solucion acuosa de hidroxido de potasio (25 %), de ser necesario. La mezcla se filtro y la torta de filtro se lavo con un exceso de DCM y metanol. El pH del material filtrado se ajusto a 6-7 usando una solucion acuosa de cloruro de hidrogeno (15%). El material filtrado se lavo con una solucion acuosa de cloruro de sodio, seguido de una solucion acuosa de tiosulfato de sodio (10 %). La fase organica se filtro usando un filtro Whatman y se concentro. El residuo se purifico mediante HPLC preparativa para dar el producto deseado (50 mg; 0,12 mmol).
Sistema:
Waters Autopurificationsystem: Bomba 2545, Administrador de muestras 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3001
Columna:
XBrigde C18 5 pm 100x30 mm
Disolvente:
A = H2O + 0,1 % HCOOH
B = MeCN
Gradiente:
0-1 min 1 % B, 1-8 min 1-99 % B, 8-10 min 99 % B
Flujo:
50 ml/min
Temperatura:
TA
Solucion:
Max. 250 mg / max. 2,5 ml DMSO o DMF
Inyeccion:
1 x 2,5 ml
Deteccion:
DAD intervalo de barrido 210-400 nm
EM IEN+, IEN-, intervalo de barrido 160-1000 m/z
5
10
15
20
25
30
35
Ejemplo 9:
(rac)-W-(4-{[S-(2-Aminoetil)sulfonimidoil]metil}piridin-2-il)-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-amina
imagen88
Preparacion del Intermedio 9.1:
(2-{S-[(2-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-il]amino}piridin-4-il)metil]-W- (trifluoroacetil)sulfinimidoil}etil)carbamato de ferc-butilo
imagen89
Se anadio gota a gota cloruro de tionilo (1,06 ml; 14,56 mmol) a una solucion en agitacion de (2-{[5-fluoro-4-(4- fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-il]amino}piridin-4-il)metanol (2000 mg; 5,83 mmol, Intermedio 1.3) en DMF (60 ml) a 0 °C. La mezcla se agito durante 2,5 horas a TA. El lote se diluyo con solucion acuosa de bicarbonato de sodio y solucion acuosa de cloruro de sodio y se extrajo cinco veces con DCM. Las fases organicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentraron para dar W-[4-(clorometil)piridin-2-il]-5-fluoro-4-(4-fluoro-2- metoxifenil)piridin-2-amina en bruto (1730 mg), que se uso sin purificacion adicional en la siguiente etapa.
El residuo se disolvio en DMF (12,5 ml) y se anadio carbonato de cesio (3116 mg; 9,56 mmol) y (2- sulfaniletil)carbamato de ferc-butilo (874 mg; 4,78 mmol; Aldrich Chemical Company Inc.) en agitacion. La mezcla se agito durante 16 horas a TA antes de diluirse con una solucion acuosa de cloruro de sodio y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentraron. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice (hexano a hexano / acetato de etilo 50 %) para dar el producto deseado (1260 mg; 2,51 mmol).
RMN 1H (400MHz, CDCla, 300K) 8 = 8,18 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,31 (m, 1H), 6,84 (m, 1H), 6,75 (m, 2H), 4,93 (a, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,69 (s, 2H), 3,32 (m, 2H), 2,61 (tr, 2H), 1,47 (s, 9H).
Preparacion del Intermedio 9.2:
(rac)-(2-{S-[(2-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-il]amino}piridin-4-il)metil]-W- (trifluoroacetil)sulfinimidoil}etil)carbamato de ferc-butilo
imagen90
En una atmosfera de argon, una solucion de 2,2,2-trifluoroacetamida (202 mg; 1,79 mmol) en THF (0,6 ml) se anadio gota a gota a una solucion de ferc-butoxido de sodio (115 mg; 1,19 mmol) en THF (1,0 ml), de manera tal que la temperatura de la mezcla se mantuviera por debajo de 10 °C. Posteriormente, se anadio gota a gota una solucion recien preparada de 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoma (222 mg; 0,78 mmol) en THF (1,0 ml) a la mezcla agitada, de manera tal que la temperatura de la mezcla se mantuviera por debajo de 10 °C. Despues la mezcla se agito durante 10 minutos a 10 °C. Finalmente, se anadio gota a gota una solucion de (2-{[(2-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-2- metoxifenil)piridin-2-il]amino}piridin-4-il)metil]sulfanil}etil)carbamato de ferc-butilo (600 mg; 1,19 mmol) en THF (1,0 ml) a la mezcla agitada, de manera tal que la temperatura de la mezcla se mantuviera por debajo de 10 °C. La mezcla se agito durante 80 minutos a 10 °C. El lote se diluyo con tolueno (3,0 ml) con enfriamiento y se anadio una
solucion acuosa de sulfito de sodio (150 mg; 1,19 mmol en 4,5 ml agua) de manera tal que la temperatura de la mezcla se mantuviera por debajo de 15 °C. El lote se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se lavaron con una solucion acuosa de cloruro de sodio, se filtraron usando un filtro Whatman y se concentraron. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice (hexano a hexano / 5 acetato de etilo 30 % / 70 %) para dar el producto deseado (579 mg; 0,94 mmol).
RMN 1H (400MHz, CDCls, 300K) 8 = 8,48 (a, 1H), 8,25 (m, 1H), 8,18 (m, 1H), 7,77 (a, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 6,80 (m, 3H), 5,77 (a, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,85 (m, 4H), 3,71 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 1,45 (s, 9H).
Preparacion del Intermedio 9.3:
(racH2-{S-[(2-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-il]amino}piridin-4- 10 il)metil]sulfonimidoil}etil)carbamato de ferc-butilo
imagen91
Una solucion acuosa de hidroxido de potasio (25 %) se anadio gota a gota a una mezcla agitada de (2-{S-[(2-{[5- fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-il]amino}piridin-4-il)metil]-A/-(trifluoroacetil)sulfinimidoil}etil)carbamato de ferc- butilo (438 mg; 0,71 mmol) en metanol (14,0 ml) y agua (5,0 ml) para ajustar el pH a 10,5. Se anadio Oxone® 15 (373 mg; 0,61 mmol) y la mezcla se agito a TA durante 2 horas. Durante este tiempo, el pH se mantuvo entre 10-11,
por adicion gota a gota de una solucion acuosa de hidroxido de potasio (25 %), de ser necesario. La mezcla se filtro y la torta de filtro se lavo con un exceso de DCM. El pH del material filtrado se ajusto a 6-7 usando una solucion acuosa de cloruro de hidrogeno (15%). El material filtrado se lavo con una solucion acuosa de cloruro de sodio, seguido de una solucion acuosa de tiosulfato de sodio (10 %). La fase organica se filtro usando un filtro Whatman y 20 se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa (hexano a acetato de etilo) para dar el producto deseado (139 mg; 0,26 mmol).
RMN 1H (400MHz, CDCla, 300K) 8 = 8,26 (m, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,30 (m, 2H), 6,92 (m, 1H), 6,78 (m, 2H), 5,55 (a, 1H), 4,35 (d, 1H), 4,22 (d, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,72 (m, 2H), 3,27 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).
Preparacion del producto final:
25 Se anadio acido trifluoroacetico (0,59 ml; 7,65 mmol) a una solucion en agitacion de (rac)-(2-{S-[(2-{[5-fluoro-4-(4- fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-il]amino}piridin-4-il)metil]sulfonimidoil}etil)carbamato de ferc-butilo (136 mg; 0,26 mmol) en DCM (10,7 ml) y la mezcla se agito durante la noche a temperatura ambiente. El lote se concentro y el residuo se purifico mediante HPLC preparativa para dar el producto deseado (38 mg; 0,09 mmol).
Sistema:
Waters Autopurificationsystem: Bomba 254, Administrador de muestras 2767, CFO, DAD 2996, SQD 3100
Columna:
XBrigde C18 5 pm 100x30 mm
Disolvente:
A = H2O + 0,2 % Vol. NH3 (32 %)
B = MeCN
Gradiente:
0,5 min Entrada (12 % B, 25 ml/min); 0,5 - 5,5 min 25-50 % B
Flujo:
70 ml/min
Temperatura:
TA
Solucion:
182 mg/ 1,7 ml DMSO
Inyeccion:
4 x 0,425 ml
Deteccion:
DAD intervalo de barrido 210-400 nm
EM IEN+, IEN-, intervalo de barrido 160-1000 m/z
Tiempo de retencion en min pureza en %
4,6 -4,9 99
Ejemplo 10:
{[(2-{[5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenN)pmdm-2-N]ammo}pmdm-4-N)metN](metN)oxido-A6-
sulfaniliden}cianamida
imagen92
Se anadio bromuro de cianogeno (39 mg; 0,37 mmol) a una solucion en agitacion de 5-fluoro-4-(4-fluoro-2- metoxifenil)-W-{4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina (75 mg; 0,19 mmol; ejemplo 3; enantiomero 2) y 4-dimetilaminopiridina en DCM (1,0 ml) a TA. La mezcla se agito durante 24 horas a TA antes de concentrarse a 10 presion reducida. El residuo se purifico mediante HPLC preparativa para dar el producto deseado (36 mg; 0,08 mmol).
Sistema:
Waters Autopurificationsystem: Bomba 2545, Administrador de muestras 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3001
Columna:
XBrigde C18 5 pm 100x30 mm
Disolvente:
A = H2O + 0,1 % HCOOH
B = MeCN
Gradiente:
0-1 min 1 % B, 1-8 min 1-99 % B, 8-10 min 99 % B
Flujo:
50 ml/min
Temperatura:
TA
Solucion:
Max. 250 mg / max. 2,5 ml DMSO o DMF
Inyeccion:
1 x 2,5 ml
Deteccion:
DAD intervalo de barrido 210-400 nm
EM IEN+, IEN-, intervalo de barrido 160-1000 m/z
RMN 1H (400MHz, d6-DMSO, 300K) 8 = 9,98 (s, 1H), 8,22 (m, 2H), 7,74 (m, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,09 (m, 1H), 6,92 (m, 2H), 5,03 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,45 (s, 3H).
15 Ejemplo 11:
(rac)-{[(2-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-il]amino}piridin-4-il)metil](metil)oxido-A6- sulfaniliden}carbamato de etilo
imagen93
Se anadio gota a gota cloroformiato de etilo (26 mg; 0,24 mmol) a una solucion en agitacion de (rac)-5-fluoro-4-(4- 20 fluoro-2-metoxifenil)-A/-{4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina (75 mg; 0,19 mmol; Ejemplo 1) en
piridina (2,0 ml) a 0 °C. El bano de hielo se retiro y la mezcla se agito durante 5 horas a TA antes de concentrarse a presion reducida. El residuo se disolvio en acetato de etilo y se lavo con una solucion acuosa de cloruro de sodio. La
fase organica se filtro usando un filtro Whatman y se concentro. El residuo se purifico mediante HPLC preparativa para dar el producto deseado (24 mg; 0,05 mmol).
Sistema:
Waters Autopurificationsystem: Bomba 254, Administrador de muestras 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3100
Columna:
XBrigde C18 5 pm 100x30 mm
DIsolvente:
A = H2O + 0,2 % Vol. NH3 (32 %)
B = MeCN
Gradiente:
0-8 min 30-90 % B
Flujo:
70 ml / min
Temperatura:
TA
Solucion:
59,0 mg/ 1,5 ml DMSO
Inyeccion:
3 x 0,5 ml
Deteccion:
DAD intervalo de barrido 210-400 nm
EM IEN+, IEN-, intervalo de barrido 160-1000 m/z
Tiempo de retencion en min pureza en %
4,6 -5,0 >99
RMN 1H (400MHz, da-DMSO, 300K) 8 = 9,90 (s, 1H), 8,20 (m, 2H), 7,73 (m, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,09 (m, 5 1H), 6,91 (m, 2H), 4,85 (m, 2H), 3,98 (q, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 1,13 (tr, 3H).
Ejemplo 12:
(rac)-1-Etil-3-{[(2-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-il]amino}piridin-4-il)metil](metil)oxido-A6-
sulfaniliden}urea
-N O
NN \ 0 \
\''/
|f jl
N yS
H
O
F
10 Se anadio isocianato de etilo (13 mg; 0,19 mmol) a una solucion en agitacion de (rac)-5-fluoro-4-(4-fluoro-2- metoxifenil)-N-{4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina (75 mg; 0,19 mmol; Ejemplo 1) y trietilamina (19 mg; 0,19 mmol) en DMF (2,0 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agito durante 7 horas a temperatura ambiente antes de diluirse con una solucion acuosa de cloruro de sodio y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentraron. El residuo se purifico 15 mediante HPLC preparativa para dar el producto deseado (24 mg; 0,05 mmol).
Sistema:
Waters Autopurificationsystem: Bomba 254, Administrador de muestras 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3100
Columna:
XBrigde C18 5 pm 100 x 30 mm
Disolvente:
A = H2O + 0,2 % Vol. NH3 (32 %)
B = MeOH
Gradiente:
0-5,5 min 54-59 % B
Flujo:
70 ml/min
Temperatura:
TA
(continuacion)
Solucion:
78 mg / 2 ml DMSO/MeOH 1:1
Inyeccion:
2 x 1 ml
Deteccion:
DAD intervalo de barrido 210-400 nm
EM IEN+, IEN-, intervalo de barrido 160-1000 m/z
Tiempo de retencion en min pureza en %
3,97 -4,75 97
5
RMN 1H (400MHz, da-DMSO, 300K) 8 = 9,83 (s, 1H), 8,19 (m, 2H), 7,72 (m, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,09 (m, 1H), 6,90 (m, 2H), 6,76 (tr, 1H), 4,81 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 2,97 (m, 2H), 0,96 (tr, 3H).
Ejemplo 13:
(rac)-W-{[(2-{[5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifeml)pmdm-2-N]ammo}pmdm-4-N)metM](metM)oxido-A6-
sulfaniliden}acetamida
imagen94
Se anadio gota a gota cloruro de acetilo (16 mg; 0,20 mmol) a una solucion en agitacion de (rac)-5-fluoro-4-(4-fluoro- 10 2-metoxifenil)-A/-{4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina (75 mg; 0,19 mmol; Ejemplo 1) y trietilamina
(19 mg; 0,19 mmol) en DCM (2,0 ml) a 0 °C. El bano de hielo se retiro y la mezcla se agito durante 16 horas a TA antes de diluirse con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentraron. El residuo se purifico mediante HPLC preparativa para dar el producto deseado (8 mg; 0,02 mmol).
Sistema:
Waters Autopurificationsystem: Bomba 254, Administrador de muestras 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3100
Columna:
XBrigde C18 5 pm 100x30 mm
Disolvente:
A = H2O + 0,1 % Vol. HCOOH (99 %)
B = MeCN
Gradiente:
0-8 min 25-45 % B
Flujo:
70 ml/min
Temperatura:
TA
Solucion:
68,0 mg/ 1,5 ml DMSO
Inyeccion:
6 x 0,25 ml
Deteccion:
DAD intervalo de barrido 210-400 nm
EM IEN+, IEN-, intervalo de barrido 160-1000 m/z
Tiempo de retencion en min pureza en %
3,10 -4,50 >99
RMN 1H (400MHz, d6-DMSO, 300K) 8 = 9,90 (s, 1H), 8,20 (m, 2H), 7,73 (m, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,09 (m, 1H), 6,90 (m, 2H), 4,84 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 1,93 (s, 3H).
5
10
15
20
25
Ejemplo 14:
Clorhidrato de 5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-W-{4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina; enantiomero 2
HCl
imagen95
Una solucion de cloruro de hidrogeno en dioxano (4N, 0,03 ml; 0,12 mmol) se anadio a una solucion en agitacion del Ejemplo 3 (50 mg; 0,12 mmol) en MeCN (6,0 ml) y el lote se agito durante 1 hora a TA. El lote se concentro para dar el producto deseado (50 mg; 0,11 mmol).
RMN 1H (500MHz, da-DMSO, 300K) 8 = 8,34 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 5,15 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,47 (s, 3H).
Ejemplo 15:
(rac)-{[(2-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-il]amino}-6-metoxipiridin-4-il)metil](metil)oxido-A6- sulfaniliden}carbamato de etilo
imagen96
F
Preparacion del Intermedio 15.1: 2-Cloro-6-metoxi-4-[(metilsulfanil)metil]piridina
O
N ^
Cl
imagen97
S\
Una solucion acuosa de metantiolato de sodio (21 %, 7,06 ml, 21,1 mmol) se anadio gota a gota a una solucion en agitacion de 4-(bromometil)-2-cloro-6-metoxipiridina (5,00 g; 21,4 mmol) en acetona (250 ml) enfriando con un bano de agua a TA. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 150 minutos. Se anadio EtOAc y las fases se separaron. Las fases organicas se lavaron con solucion acuosa saturada de cloruro de sodio, se filtraron sobre un filtro Whatman y se concentraron. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice (gradiente: hexano a hexano / EtOAc 9:1) para dar el producto deseado (4,06 g, 19,9 mmol).
RMN 1H (300 MHz, CDCla, 300 K): 8 [ppm] = 6,92 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 2,03 (s, 3H).
Preparacion del Intermedio 15.2:
(rac)-2-Cloro-6-metoxi-4-[(metilsulfinil)metil]piridina
O
Cl
imagen98
O
II
S.
Se anadio cloruro de hierro (III) (12 mg; 0,07 mmol) a una solucion de 2-cloro-6-metoxi-4-[(metilsulfanil)metil]piridina (500 mg; 2,46 mmol) en acetonitrilo (6,0 ml) y el lote se agito a 0 °C durante 10 minutos. Se anadio acido peryodico
(599 mg; 2,63 mmol) en una porcion y la mezcla se agito a 0 °C durante 60 minutos antes de anadirse a una solucion en agitacion de tiosulfato de sodio pentahidrato (3,41 g; 13,75 mmol) en agua helada (71 ml). El lote se saturo con cloruro de sodio solido y se extrajo con acetato de etilo y DCM. Las fases organicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentraron para dar el producto deseado (533 mg; 2,43 mmol).
5 RMN 1H (400MHz, da-DMSO, 300K) 8 = 7,03 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 4,15 (d, 1H), 3,93 (d, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,30 (s, 3H).
Preparacion del Intermedio 15.3:
(rac)-2-Cloro-6-metoxi-4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridina
OwNH
10 A una suspension de (rac)-2-cloro-6-metoxi-4-[(metilsulfinil)metil]piridina (4,30 g; 19,57 mmol), trifluoroacetamida (4,43 g; 39,15 mmol), oxido de magnesio (3,16 g; 78,30 mmol) y dfmero acetato de rodio(II) (0,22 g; 0,49 mmol) en DCM (146 ml) se le anadio diacetato de yodobenceno (9,46 g; 29,36 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agito durante 18 horas a temperatura ambiente. La suspension se filtro a traves de un lecho de celite y el material filtrado se concentro a presion reducida. El residuo se disolvio en MeOH (1694 ml) y se anadio carbonato de potasio 15 (5,41 g; 39,15 mmol). La mezcla se agito durante 90 minutos antes de concentrarse a presion reducida hasta
aproximadamente 150 ml. El lote se diluyo con un exceso de THF/EE (1:1) y se lavo con una solucion acuosa de cloruro de sodio. La fase organica se filtro usando un filtro Whatman y se concentro. El residuo se redisolvio en EtOAc/MeOH (1:1), se filtro y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice (hexano / acetato de etilo al 50 % a acetato de etilo puro) para dar el producto deseado (2,715 g; 11,55 mmol).
20 RMN 1H (400MHz, d6-DMSO, 300K) 8 = 7,15 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 4,45 (d, 1H), 4,35 (d, 1H), 3,89 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,61 (s, 3H).
Preparacion del Intermedio 15.4:
(rac)-{[(2-cloro-6-metoxipiridin-4-il)metil](metil)oxido-A6-sulfaniliden}carbamato de etilo
imagen99
25 Se anadio gota a gota cloroformiato de etilo (0,265 ml; 2,77 mmol) a una solucion en agitacion de (rac)-2-cloro-6- metoxi-4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridina (500 mg; 2,13 mmol) en piridina (10,0 ml) a 0 °C. El bano de hielo se retiro y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche antes de concentrarse a presion reducida. El residuo se disolvio en acetato de etilo y se lavo con una solucion acuosa de cloruro de sodio. La fase organica se filtro usando un filtro Whatman y se concentro para dar el producto crudo (660 mg), que se uso sin purificacion 30 adicional.
RMN 1H (400MHz, CDCla, 300K) 8 = 7,00 (m, 1H), 6,74 (m, 1H), 4,71 (d, 1H), 4,63 (d, 1H), 4,20 (q, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 1,34 (tr, 3H).
Preparacion del producto final:
Una mezcla de 5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-amina (381 mg; 1,61 mmol), (rac)-{[(2-cloro-6-metoxipiridin- 35 4-il)metil](metil)oxido-A6-sulfaniliden}carbamato de etilo (330 mg; 1,08 mmol), aducto cloro(2-diciclohexilfosfino-
2',4',6'-tri-iso-propil-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladio (II) metil-ferc-butileter (89 mg; 0,11 mmol; ABCR GmbH & CO. KG) y 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenilo (51 mg; 0,11 mmol; Aldrich Chemical Company Inc.) y fosfato de potasio (1142 mg; 5,38 mmol) en tolueno (25 ml) y NMP (3 ml) se agito en una atmosfera de argon a 130 °C durante 2 horas. Despues de enfriar, el lote se diluyo con acetato de etilo/THF (1:1) y se lavo con solucion 40 acuosa de cloruro de sodio. La fase organica se filtro usando un filtro Whatman y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice (hexano a hexano / acetato de etilo al 80 %) para dar el producto puro (292 mg; 0,57 mmol).
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5
10
15
20
25
RMN 1H (400MHz, da-DMSO, 300K) 8 = 8,17 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,77 (m, 2H), 6,35 (m, 1H), 4,68 (m, 2H), 4,20 (q, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 1,33 (tr, 3H).
Ejemplo 16:
clorhidrato de 5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-W-{4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina; enantiomero 1
HCl
imagen101
Una solucion de cloruro de hidrogeno en dioxano (4N, 0,06 ml; 0,25 mmol) se anadio a una solucion en agitacion del Ejemplo 2 (100 mg; 0,25 mmol) en MeCN (12,0 ml) a temperatura ambiente. El lote se trato con ultrasonido durante 5 minutos y despues se concentro para dar el producto deseado (112 mg; 0,25 mmol).
RMN 1H (500MHz, d6-DMSO, 300K) 8 = 8,34 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 5,15 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,47 (s, 3H).
Ejemplo 17:
(r3c)-5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-W-{6-fluoro-4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina
F
imagen102
F
Ejemplo 18:
(r3c)-2,2,2-Trifluoro-W-{[(2-fluoro-6-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-il]amino}piridin-4-
il)metil](metil)oxido-As-sulfaniliden}acetamida
F
imagen103
F
Preparacion del Intermedio 17.1: (2,6-Difluoropiridin-4-il)metanol
F
HO
imagen104
F
A una solucion en agitacion de acido 2,6-difluoropiridin-4-carboxflico (5,32 g; 32,8 mmol; Matrix Scientific, n.° CAS 88912-23-6) en THF (85 ml) a 0 °C se le anadio una solucion de complejo borano-tetrahidrofurano en THF 1 M (13,2 ml; 131,2 mmol). La mezcla se dejo reaccionar a temperatura ambiente durante la noche. Despues, se anadio MeOH (15,9 ml) cuidadosamente a la mezcla agitada enfriando con un bano de hielo. El lote se diluyo con acetato de etilo y se lavo con solucion acuosa de hidroxido de sodio (1N) y solucion acuosa saturada de cloruro de sodio. La
fase organica se filtro usando un filtro Whatman y se concentro para dar el compuesto del tttulo (4,85 g), que se uso sin purificacion adicional.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 7,06 (s, 2H), 5,68 (t, 1H), 4,62 (d, 2H).
Preparacion del Intermedio 17.2:
5 (2-Amino-6-fluoropiridin-4-il)metanol
F
HO
imagen105
nh2
Una mezcla de (2,6-difluoropiridin-4-il)metanol (330 mg; 2,27 mmol) y solucion acuosa de amomaco 33 % p/p (19,8 ml) se coloco en un tubo de microondas. La mezcla se dejo reaccionar a 110 °C durante 6 horas en el tubo cerrado hermeticamente en irradiacion de microondas. Despues, la mezcla se diluyo con agua y se extrajo con 10 acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se lavaron con solucion acuosa saturada de cloruro de sodio y se secaron sobre sulfato de sodio. Despues de la evaporacion el residuo se purifico mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice (diclorometano / metanol) para dar el compuesto del tttulo (209 mg, 1,41 mmol).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 6,28 (dd, 1H), 6,22 (s, 2H), 5,99 (s, 1H), 5,28 (t, 1H), 4,37 (d, 2H).
Preparacion del Intermedio 17.3:
15 4-(Clorometil)-6-fluoropiridin-2-amina
F
Cl
imagen106
nh2
A una solucion en agitacion de (2-amino-6-fluoropiridin-4-il)metanol (194 mg; 1,36 mmol,) en DCM (6,6 ml) y NMP (0,44 ml) a 0 °C se le anadio gota a gota cloruro de tionilo (0,25 ml; 3,41 mmol). La mezcla se dejo reaccionar a temperatura ambiente durante la noche. El lote se diluyo con solucion acuosa de bicarbonato de sodio y solucion 20 acuosa de cloruro de sodio y se extrajo tres veces con DCM. Las fases organicas combinadas se filtraron, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron. El material en bruto se purifico mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice (diclorometano / metanol) para dar el producto deseado (161 mg; 0,94 mmol).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 6,45 (s, 1H), 6,34 (d, 1H), 6,13 (s, 1H), 4,61 (s, 2H).
Preparacion del Intermedio 17.4:
25 6-Fluoro-4-[(metilsulfanil)metil]piridin-2-amina
F
imagen107
nh2
Se anadio metantiolato de sodio (99 mg; 1,34 mmol) a una solucion en agitacion de 4-(clorometil)-6-fluoropiridin-2- amina (110 mg; 0,67 mmol) en etanol (5,5 ml) a 0 °C. El bano de enfriamiento se retiro y el lote se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. El lote se diluyo con solucion acuosa saturada de cloruro de sodio y se 30 extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se lavaron con agua, se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron para dar el producto deseado (117 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 6,29 (s, 2H), 6,24 (d, 1H), 6,04 (s, 1H), 3,54 (s, 2H), 1,97 (s, 3H).
5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-N-{6-fluoro-4-[(metilsulfanil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina
F
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F
Una mezcla de 6-fluoro-4-[(metilsulfanil)metil]piridin-2-amina (95 mg; 0,57 mmol), 2-cloro-5-fluoro-4-(4-fluoro-2- 5 metoxifenil)piridina (217 mg; 0,8 mmol; Intermedio 1.1), aducto cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-iso-propil-1,1'- bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil] paladio(II) metil-ferc-butileter (44 mg; 0,054 mmol; ABCR GmbH & Co. KG) y 2- (dicidohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenilo (25,6 mg; 0,054 mmol; Aldrich Chemical Company Inc.) y fosfato de potasio (570 mg; 2,68 mmol) en tolueno (12,1 ml) y NMP (0,94 ml) se agito en una atmosfera de argon a 130 °C durante 3 horas. Despues de enfriar, el lote se diluyo con acetato de etilo y se lavo con solucion acuosa de cloruro 10 de sodio. La fase organica se filtro usando un filtro Whatman y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatografta en columna sobre gel de sflice (hexano / acetato de etilo) para dar el compuesto del tftulo (174 mg; 0,44 mmol).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 10,02 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,60-7,55 (m, 2H), 7,36 (dd, 1H), 7,11 (dd, 1H), 6,93 (trd, 1H), 6,51 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 2,02 (s, 3H).
15 Preparacion del Intermedio 17.6:
(r3c)-2,2,2-Trifluoro-W-{[(2-fluoro-6-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-il]amino}piridin-4-
il)metil](metil)-A4-sulfaniliden}acetamida
imagen109
En una atmosfera de argon, se anadio gota a gota una solucion de 2,2,2-trifluoroacetamida (60 mg; 0,51 mmol) en 20 dioxano (1 ml) a una solucion de ferc-butoxido de sodio (25,3 mg; 0,25 mmol) en dioxano (1 ml), de manera tal que la temperatura de la mezcla se mantuviera por debajo de 10 °C. Posteriormente, se anadio gota a gota una solucion reden preparada de 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoma (55 mg; 0,19 mmol) en dioxano (1 ml) a la mezcla agitada, de manera tal que la temperatura de la mezcla se mantuviera por debajo de 10 °C. Despues la mezcla se agito durante 10 minutos a temperatura ambiente. Finalmente, se anadio gota a gota una solucion de 5-fluoro-4-(4-fluoro-2- 25 metoxifenil)-W-{6-fluoro-4-[(metilsulfanil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina (100 mg; 0,25 mmol) en dioxano (1 ml) a la
mezcla agitada. La mezcla se agito durante 30 minutos. El lote se diluyo con acetato de etilo y se anadio una solucion acuosa de sulfito de sodio (10 %). El lote se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se lavaron con una solucion acuosa de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice (hexanos / acetato de 30 etilo) para dar el compuesto del tftulo (52 mg; 0,1 mmol).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 8 [ppm] = 10,19 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,36 (dd, 1H), 7,11 (dd, 1H), 6,93 (td, 1H), 6,52 (s, 1H), 4,65-4,43 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,81 (s, 3H).
Preparacion de los productos finales:
Se disolvio (rac)-2,2,2-Trifluoro-W-{[(2-fluoro-6-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-il]amino}piridin-4-il)metil] 35 (metil)-A4-sulfaniliden}acetamida (318 mg; 0,63 mmol) en metanol (25 ml). A esta solucion se le anadio agua
(0,66 ml). Una solucion de Oxone® (331 mg: 0,538 mmol) en agua (2 ml) se anadio a la primera solucion y la mezcla resultante se agito. El pH se mantuvo entre 6,8-7,2 mediante la adicion de una solucion acuosa de hidroxido de potasio (5%). Despues de 100 minutos de tiempo de reaccion se anadio una cantidad adicional de Oxone® (156 mg; 0,253 mmol). El pH se mantuvo entre 7,8-8,2. Despues de otros 20 minutos de agitacion el lote se diluyo 40 con agua (300 ml). La suspension se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con una solucion acuosa de sulfito de sodio (10 %), se seco sobre sulfato de sodio, se filtro, y se concentro. El residuo se purifico mediante
cromatograffa en columna sobre gel de s^lice (acetato de etilo / metanol) para dar (rac)-5-fluoro-4-(4-fluoro-2- metoxifenil)-N-{6-fluoro-4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina (66 mg; 0,16 mmol; ejemplo 17) y (rac)-2,2,2-trifluoro-N-{[(2-fluoro-6-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-il]amino}piridin-4-il)metil](metil)oxido-As- sulfaniliden}acetamida 126 mg; 0,24 mmol; ejemplo 18).
5 Ejemplo 17: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 10,09 (s, 1H), 8,25 (d, 1H),
(dd, 1H), 7,11 (dd, 1H), 6,93 (trd, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,84 (s, 1H), 3,81 (s
Ejemplo 18: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 10,24 (s, 1H), 8,24 (d, 1H),
(dd, 1H), 7,11 (dd, 1H), 6,93 (trd, 1H), 6,61 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,55 (s
Ejemplos 19 y 20:
10 Enantiomeros de 5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifeml)-W-{6-fluoro-4-[(S-metNsulfommidoM)-metN]piridm-2-M} piridin-2-amina
, 7,63 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,36 , 3H), 2,90 (s, 3H).
, 7,77 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,36 , 3H).
F
HN O
r~ NN \ o- LL \
|| j|
^N
H
F
Se separo (rac)-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-N-{6-fluoro-4-[(S-metilsulfonimidoil)-metil]piridin-2-il}-piridin-2-
amina (Ejemplo 17, 178 mg) en los enantiomeros individuales por HPLC preparativa quiral.
Sistema:
Agilent: Prep 1200, 2xBomba Prep, DLA, MWD, Gilson: Liquid Handler 215
Columna:
Chiralpak IA 5 pm 250x20 mm
Disolvente:
MeCN / etanol / dietilamina 90:10:0,1 (v/v/v)
Flujo:
25 ml/min
Temperatura:
TA
Solucion:
178 mg/ 6 ml DCM/MeOH
Inyeccion:
10 x 0,6 ml
Deteccion:
UV 254 nm
Tiempo de retencion en min pureza en % rendimiento Rotacion optica espedfica:
Ejemplo 19 Enantiomero 1
4,4 -5,7 82,5 32 mg (0,07 mmol) [a]D2U = 12,6° +/- 0,15° (DMSO, 589 nm, 20 °C).
Ejemplo 20 Enantiomero 2
5,7 -8,4 97,2 70 mg (0,16 mmol) [a]D20 = -12,9° +/- 0,25° (DMSO, 589 nm, 20 °C).
15
Ejemplo 21:
(r3c)-5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifeml)-W-{4-[(S-metNsulfommidoM)metM]-6-(trifluorometM)pmdm-2-N}pmdm-
2-amina
imagen110
5
10
15
20
25
30
2-Cloro-4-[(metilsulfanil)metil]-6-(trifluorometil)piridina
imagen111
Cl
F
Se anadio metantiolato de sodio (254 mg; 3,6 mmol) a una solucion en agitacion de 2-cloro-4-(clorometil)-6- (trifluorometil)piridina (490 mg; 1,18 mmol; Anichem LLC; n.° CAS 1196154-47-8) en etanol (15 ml) a 0 °C. El bano de enfriamiento se retiro y el lote se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. El lote se diluyo con solucion acuosa saturada de cloruro de sodio y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se lavaron con agua, se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron para dar el producto en bruto. La purificacion mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice (hexanos / acetato de etilo) dio el compuesto del fftulo (446 mg; 1,68 mmol).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 7,91 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 3,84 (s, 2H), 1,97 (s, 3H).
Preparacion del Intermedio 21.2:
5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-N-{4-[(metilsulfanil)metil]-6-(trifluorometil)piridin-2-il}piridin-2-amina
F
imagen112
F
Una mezcla de 2-cloro-4-[(metilsulfanil)metil]-6-(trifluorometil)piridina (246 mg; 0,38 mmol;), 5-fluoro-4-(4-fluoro-2- metoxifenil)piridin-2-amina (157 mg; 0,66 mmol; Intermedio 4.1), aducto cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-iso- propil-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil] paladio(II) metil-ferc-butileter (31,1 mg; 0,038 mmol; ABCR GmbH & CO. KG) y 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenilo (17,9 mg; 0,038 mmol; Aldrich Chemical Company Inc.) y fosfato de potasio (400 mg; 1,88 mmol) en tolueno (10 ml) y NMP (1 ml) se agito en una atmosfera de argon a 130 °C durante 180 minutos. Despues de enfriar, el lote se diluyo con acetato de etilo y se lavo con solucion acuosa de cloruro de sodio. La fase organica se filtro usando un filtro Whatman y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice (hexanos / acetato de etilo) para dar el compuesto del fftulo (160 mg; 0,36 mmol).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 10,23 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,34 (dd, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,11 (dd, 1H), 6,93 (trd, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,77 (s, 2H), 2,01 (s, 3H).
Preparacion del Intermedio 21.3:
(rac)-2,2,2-Trifluoro-W-[{[2-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-il]amino}-6-(trifluorometil)piridin-4-
il]metil}(metil)-A4-sulfaniliden]acetamida
p p
imagen113
F
Una solucion de 2,2,2-trifluoroacetamida (99,8 mg; 0,86 mmol) en dioxano (1,5 ml) se anadio gota a gota a una solucion de ferc-butoxido de sodio (42,4 mg; 0,42 mmol) en dioxano (1,5 ml). Posteriormente, una solucion recien
5
10
15
20
25
preparada de 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoma (122,4 mg; 0,43 mmol) en dioxano (2 ml) se anadio gota a gota a la mezcla agitada. Despues la mezcla se agito durante 10 minutos a temperatura ambiente. Finalmente, se anadio gota a gota una solucion de 5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-A/-{4-[(metilsulfanil)metil]-6-(trifluorometil)piridin-2-il}piridin- 2-amina (225 mg; 0,43 mmol) en dioxano (2 ml) a la mezcla agitada. La mezcla se agito durante 1 hora. El lote se diluyo con acetato de etilo y se anadio una solucion acuosa de sulfito de sodio (10 %). El lote se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se lavaron con una solucion acuosa de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice (hexanos / acetato de etilo) para dar el compuesto del tftulo (123 mg; 0,22 mmol).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 8 [ppm] = 10,40 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,11 (dd, 1H), 6,93 (trd, 1H), 4,80-4,45 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,82 (s, 3H).
Intermedio 21.4 y 21.5:
Enantiomeros de (rac)-2,2,2-Trifluoro-W-[{[2-([5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenM)piridin-2-il]amino}-6-(trifluoro- metil)piridin-4-il]metil}(metil)-A4-sulfaniliden]acetamida
Se separo (rac)-2,2,2-Trifluoro-A/-[{[2-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-il]amino}-6-(trifluorometil)piridin-4- il]metil}(metil)-A4-sulfaniliden]acetamida (638 mg) en los enantiomeros individuales por HPLC preparativa quiral.
Sistema:
Agilent: Prep 1200, 2xBomba Prep, DLA, MWD, Prep FC,
Columna:
Chiralpak AD-H 5 pm 250x30 mm
Disolvente:
Hexano / Etanol 70:30 (v/v)
Flujo:
50 ml/min
Temperatura:
TA
Solucion:
638 mg / 8 ml MeOH,
Inyeccion:
23 x 0,35 ml
Deteccion:
UV 254 nm
Tiempo de retencion en min pureza en % rendimiento Rotacion optica espedfica:
Intermedio 21.4 Enantiomero 1
10,26 -11,50 98,59 178 mg (0,31 mmol) [°]d2U = 110,1° +/- 0,13° (DMSO, 589 nm, 20 °C).
Intermedio 21.5. Enantiomero 2
12,63 -14,15 97,27 137 mg (0,25 mmol) [a]D2U = - 116,3° +/- 0,08° (DMSO, 589 nm, 20 °C).
Intermedio 21.4, (+)-Enantiomero de Intermedio 21.3 :
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 10,40 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,11 (dd, 1H), 6,93 (trd, 1H), 4,76-4,47 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 2,08 (s, 2H).
Intermedio 21.5, (-)-Enantiomero de Intermedio 21.3 :
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 8 [ppm] = 10,40 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,11 (dd, 1H), 6,93 (trd, 1H), 4,77-4,46 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,82 (s, 3H).
Preparacion del producto final:
Una solucion de (rac)-2,2,2-trifluoro-A/-[{[2-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-il]amino}-6-
(trifluorometil)piridin-4-il]metil}(metil)-A4-sulfaniliden]acetamida (122 mg; 0,22 mmol; Intermedio 21.3) en metanol (3,6 ml) / agua (0,32 ml) se ajusto a pH 10,5 mediante la adicion de una solucion acuosa de hidroxido de potasio
(10 %). Se anadio Oxone® (115 mg; 0,187 mmol). La mezcla resultante se agito durante 90 min. El pH se mantuvo entre 10 y 11 mediante la adicion de solucion acuosa de hidroxido de potasio (10 %), de ser necesario. Se anadio una cantidad adicional de Oxone® (34 mg; 0,055 mmol) y la mezcla se agito durante 60 min a un pH entre 10 y 11. Despues, el lote se neutralizo, se diluyo con agua (40 ml) y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se 5 lavaron con una solucion acuosa de sulfito de sodio (10 %), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice (acetato de etilo / metanol) para dar el compuesto del tttulo (43 mg; 0,09 mmol).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 10,31 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,11 (dd, 1H), 6,93 (td, 1H), 4,52 (s, 2H), 3,89 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,91 (s, 3H).
10 Ejemplos 22 y 23:
Enantiomeros de 5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifeml)-W-{4-[(S-metilsulfommidoM)metM]-6-(trifluorometM)pmdm- 2-il}piridin-2-amina
F
imagen114
F
Se separo (rac)-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-W-{4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-6-(trifluoro-metil)piridin-2-il}piridin- 15 2-amina (Ejemplo 21) en los enantiomeros individuales por HPLC preparativa quiral.
Sistema:
Agilent: Prep 1200, 2xBomba Prep, DLA, MWD, Prep FC
Columna:
Chiralpak ID 5 pm 250x30 mm Nr.: 022
Disolvente:
Hexano / 2-Propanol / dietilamina 70:30:0,1 (v/v/v)
Flujo:
50 ml/min
Temperatura:
TA
Solucion:
380 mg / 5,6 ml DCM/MeOH 1:1
Inyeccion:
6 x 0,93 ml
Deteccion:
UV 280 nm
Tiempo de retencion en min pureza en % rendimiento Rotacion optica espedfica:
Ejemplo 22 Enantiomero 1
10,5 -12,8 > 99,9 % 105 mg (0,21 mmol) [a]D2U = 16,6° +/- 0,15° (DMSO, 589 nm, 20 °C).
Ejemplo 23 Enantiomero 2
13,1 -16,7 98,9 % 115 mg (0,23 mmol) [a]D20 = -14,7° +/- 0,15° (DMSO, 589 nm, 20 °C).
Ejemplo 22, enantiomero (+):
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 10,31 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,11 (dd, 1H), 6,93 (td, 1H), 4,52 (s, 2H), 3,90 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,91 (s, 3H).
5
10
15
20
25
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 10,31 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,11 (dd, 1H), 6,93 (td, 1H), 4,52 (s, 2H), 3,90 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,91 (s, 3H).
Preparacion alternativa de Ejemplo 22:
(+)-5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-W-{4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-6-(trifluorometil)piridin-2-il}piridin-2-
amina
F
imagen115
F
Ejemplo 24:
(+)-2,2,2-Trifluoro-W-[{[2-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-il]amino}-6-(trifluorometil)piridin-4-
il]metil}(metil)oxido-A-sulfaniliden]acetamida
imagen116
Los Ejemplos 22 y 24 se prepararon en condiciones similares a las descritas en la preparacion de los Ejemplos 17 y 18 usando (+)-2,2,2-trifluoro-A/-[{[2-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-il]amino}-6-(trifluorometil)piridin-4-
il]metil}(metil)-A4-sulfaniliden]acetamida (175 mg; 0,3 mmol; Intermedio 21.4). La cromatograffa en columna sobre gel de sflice (acetato de etilo / metanol) dio (+)-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-W-{4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-6- (trifluorometil)piridin-2-il}piridin-2-amina (94 mg; 0,2 mmol; ejemplo 22) y (+)-2 2,2-trifluoro-W-[{[2-{[5-fluoro-4-(4- fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-il]amino}-6-(trifluorometil)piridin-4-il]metil}(metil)oxido-A6-sulfaniliden]acetamida (20 mg; 0,03 mmol ejemplo 24).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 10,46 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,37-7,32 (m, 2H), 7,11 (dd, 1H), 6,93 (trd, 1H), 5,29-5,20 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,59 (s, 3H).
Preparacion alternativa del Ejemplo 23
(-)-5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-W-{4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-6-(trifluorometil)piridin-2-il}piridin-2-
amina
F
imagen117
F
(-)-2,2,2-Trifluoro-W-[{[2-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-il]amino}-6-(trifluorometil)piridin-4-
il]metil}(metil)oxido-A-sulfaniliden]acetamida
imagen118
5 Los Ejemplos 23 y 25 se prepararon en condiciones similares a las descritas en la preparacion de los Ejemplos 17 y 18 usando (-)-2,2,2-tnfluoro-A/-[{[2-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-il]amino}-6-(tnfluorometil)piridin-4-
il]metil}(metil)-A4-sulfaniliden]acetamida (165 mg; 0,295 mmol; Intermedio 21.5). La cromatograffa en columna sobre gel de sflice (acetato de etilo / metanol) dio (-)-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-W-{4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-6- (tnfluorometil)piridin-2-il}piridin-2-amina (85 mg; 0,18 mmol; ejemplo 23) y (-)-2 2,2-trifluoro-A/-[{[2-{[5-fluoro-4-(4- 10 fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-il]amino}-6-(trifluorometil)piridin-4-il]metil}(metil)oxido-A6-sulfaniliden]acetamida (5 mg;
0,008 mmol ejemplo 25).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 10,46 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,38-7,31 (m, 2H), 7,11 (dd, 1H), 6,93 (trd, 1H), 5,28-5,19 (m, 2H), 3,80 (s, 4H), 3,59 (s, 3H).
Ejemplo 26:
15 (rac)-4-(2-Etoxi-4-fluorofenil)-5-fluoro-W-{6-fluoro-4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina
F
imagen119
Ejemplo 27:
(rac)-W-{[(2-{[4-(2-Etoxi-4-fluorofenil)-5-fluoropiridin-2-il]amino}-6-fluoropiridin-4-il)metil](metil)oxido-A6-
sulfaniliden}-2,2,2-trifluoroacetamida
20
imagen120
F
Preparacion del Intermedio 26.1: 2-Cloro-4-(2-etoxi-4-fluorofenil)-5-fluoropiridina
Cl
imagen121
5
10
15
20
25
El Intermedio 26.1 se preparo en condiciones similares a las descritas en la preparacion del Intermedio 1.1 usando 2-cloro-5-fluoro-4-yodopiridina (Manchester Organics, n.° CAS 884494-49-9) y acido (2-etoxi-4-fluorofenil)bor6nico (ABCR, n.° CAS 480438-58-2).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 8,49 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,10 (dd, 1H), 6,92 (trd, 1H), 4,10 (q, 2H), 1,23 (tr, 3H).
Preparacion del Intermedio 26.2:
5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-N-{6-fluoro-4-[(metilsulfanil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina
imagen122
F
El Intermedio 26.2 se preparo en condiciones similares a las descritas en la preparacion del Intermedio 17.5 usando 6-fluoro-4-[(metilsulfanil)metil]piridin-2-amina (Intermedio 17.4) y 2-cloro-4-(2-etoxi-4-fluorofenil)-5-fluoropiridina.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 10,03 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,09 (dd, 1H), 6,91 (trd, 1H), 6,51 (s, 1H), 4,10 (q, 2H), 3,70 (s, 2H), 2,02 (s, 3H), 1,24 (tr, 3H).
Preparacion del Intermedio 26.3:
(r3c)-W-[[(2-{[4-(2-Etoxi-4-fluorofenil)-5-fluoropiridin-2-il]amino}-6-fluoropiridin-4-il)metil](metil)-A4-
sulfaniliden]-2,2,2-trifluoroacetamida
imagen123
El Intermedio 26.3 se preparo en condiciones similares a las descritas en la preparacion del Intermedio 17.6 usando 5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-A/-{6-fluoro-4-[(metilsulfanil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 10,20 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,36 (dd, 1H), 7,09 (dd, 1H), 6,91 (trd, 1H), 6,51 (s, 1H), 4,66-4,44 (m, 2H), 4,10 (q, 2H), 2,81 (s, 3H), 1,27-1,22 (m, 5H).
Preparacion de los productos finales:
Los Ejemplos 26 y 27 se prepararon en condiciones similares a las descritas en la preparacion de los Ejemplos 17 y 18 usando (rac)-W-[[(2-{[4-(2-etoxi-4-fluorofenil)-5-fluoropiridin-2-il]amino}-6-fluoropiridin-4-il)metil](metil)-A4-
sulfaniliden]-2,2,2-trifluoroacetamida.
Ejemplo 26: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 10,10 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,65-7,59 (m, 2H), 7,36 (dd, 1H), 7,09 (dd, 1H), 6,91 (trd, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,11 (q, 2H), 3,84 (s, 1H), 2,90 (s, 3H), 1,25 (tr, 3H).
Enantiomeros de 4-(2-Etoxi-4-fluorofenM)-5-fluoro-W-{6-fluoro-4-[(S-metMsulfommidoM)-metM]pindm-2-
il}piridin-2-amina
F
imagen124
5 Se separo (rac)-4-(2-Etoxi-4-fluorofenil)-5-fluoro-W-{6-fluoro-4-[(S-metilsulfonimidoil)-metil]piridin-2-il}piridin-2-amina (95 mg, Ejemplo 26) en los enantiomeros individuals por HPLC preparativa quiral.
Sistema:
Agilent: Prep 1200, 2xBomba Prep, DLA, MWD, Prep FC,
Columna:
Chiralpak IA 5 pm 250x20 mm
DIsolvente:
Acetonitrilo / etanol 90:10 (v/v) +0,1 % DEA
Flujo:
31 ml/min
Temperatura:
TA
Solucion:
95 mg / 2 ml MeOH
Inyeccion:
7 x 0,3 ml
Deteccion:
UV 254 nm
Tiempo de retencion en min pureza en % rendimiento Rotacion optica espedfica:
Ejemplo 28 Enantiomero 1
3,0 -6,0 96,1 35 mg (0,08 mmol) [a]D2U = 6,3° (DMSO, 589 nm, 20 °C).
Ejemplo 29 Enantiomero 2
8,0 -16,0 96,5 25 mg (0,06 mmol) [a]D20 = -10,7° (DMSO, 589 nm, 20 °C).
Ejemplo 28, Enantiomero (+):
10 RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 10,10 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,66-7,59 (m, 2H), 7,36 (tr, 1H), 7,08 (dd, 1H), 6,91 (trd, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,10 (q, 2H), 3,85 (s a, 1H), 2,90 (s, 3H), 1,24 (tr, 3H).
Ejemplo 29, Enantiomero (-):
5
10
15
20
25
(rac)-N-{4-[(S-Etilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-amina
imagen125
Preparacion del Intermedio 30.1:
W-{4-[(Etilsulfanil)metil]piridin-2-il}-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-amina
imagen126
El Intermedio 30.1 se preparo en condiciones similares a las descritas en la preparacion del Intermedio 17.5 usando 4-[(etilsulfanil)metil]piridin-2-amina (adquirido de Enamina) y 2-cloro-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridina (Intermedio 1.1).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 9,73 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,34 (dd, 1H), 7,09 (dd, 1H), 6,95-6,88 (m, 1H), 6,81 (dd, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,68 (s, 2H), 2,45 (q, 2H), 1,18 (tr, 3H).
Preparacion del Intermedio 30.2:
(rac)-W-{Etil[(2-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-il]amino}piridin-4-il)metil]-A4-sulfaniliden}-2,2,2-
trifluoroacetamida
imagen127
El Intermedio 30.2 se preparo en condiciones similares a las descritas en la preparacion del Intermedio 17.6 usando N-{4-[(etilsulfanil)metil]piridin-2-il}-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-amina.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 9,90 (s, 1H), 8,23-8,17 (m, 2H), 7,72 (d, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,10 (dd, 1H), 6,92 (trd, 1H), 6,83 (dd, 1H), 4,58-4,37 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,30-3,22 (m, 1H), 3,12-3,01 (m, 1H), 1,27 (tr, 3H).
Preparacion del producto final:
El Ejemplo 30 se preparo en condiciones similares a las descritas en la preparacion del Ejemplo 21 usando (rac)-N- {etil[(2-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-il]amino}piridin-4-il)metil]-A4-sulfaniliden}-2,2,2-trifluoroacetamida.
5
10
15
20
25
30
(rac)-N-{6-(Difluorometil)-4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-
amina
imagen128
F
Preparacion del Intermedio 31.1:
(rac)-2-Cloro-6-(difluorometil)-4-[(metilsulfinil)metil]piridina
imagen129
Cl
A una solucion de 2-cloro-4-[(metilsulfanil)metil]piridina (500 mg, 2,88 mmol; UkrOrgSmtesis Ltd.) y difluorometansulfinato de cinc (DFmS; Baran y col., J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 1494) (1702 mg; 5,76 mmol) en DCM (10,0 ml) y agua (4,0 ml) a TA se le anadio acido trifluoroacetico (0,22 ml; 2,88 mmol) seguido lentamente de la adicion de hidroperoxido de ferc-butilo (70 % solucion en agua; 1,23 ml; 8,64 mmol) con agitacion vigorosa. Despues de 24 horas se anadio una segunda porcion de DFMS (1702 mg; 5,76 mmol) e hidroperoxido de ferc-butilo (70 % solucion en agua; 1,23 ml; 8,64 mmol) y el lote se agito durante 22 horas a temperatura ambiente. La reaccion se repartio entre DCM y una solucion acuosa de bicarbonato de sodio. La fase organica se separo, y la fase acuosa se extrajo dos veces con DCM. Las fases organicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentraron. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice (DCM / EtOH 95:5) para dar el producto deseado (130 mg; 0,54 mmol).
RMN 1H (300 MHz, CDCla, 300 K): 8 = 7,53 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 6,82 (tr, 1H), 4,05 (d, 1H), 3,91 (d, 1H), 2,60 (s, 3H). Preparacion del Intermedio 31.2:
(rac)-N-[{[2-Cloro-6-(difluorometil)piridin-4-il]metil}(metil)oxido-A6-sulfaniliden]-2,2,2-trifluoroacetamida
imagen130
Cl
A una suspension de (rac)-2-Cloro-6-(difluorometil)-4-[(metilsulfinil)metil]piridina (124 mg; 0,52 mmol), trifluoroacetamida (117 mg; 1,04 mmol), oxido de magnesio (83 mg; 2,07 mmol) y dfmero acetato de rodio(II) (6 mg; 0,01 mmol) en DCM (3 ml) se le anadio diacetato de yodobenceno (250 mg; 0,78 mmol) a TA. La mezcla se agito durante 18 horas a TA. La suspension se filtro a traves de un lecho de celite y el material filtrado se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice (DCM a DCM/EtOH 95:5) para dar el producto deseado (77 mg; 0,22 mmol).
RMN 1H (400MHz, CDCla, 300K) 8 = 7,65 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 6,64 (tr, 1H), 4,88 (d, 1H), 4,72 (d, 1H), 3,35 (s, 3H). Preparacion del producto final:
Una mezcla de (rac)-N-[{[2-cloro-6-(difluorometil)piridin-4-il]metil}(metil)oxido-A6-sulfaniliden]-2,2,2-trifluoroacetamida (72,0 mg; 0,21 mmol;), 5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-amina (72,7 mg; 0,31 mmol; Intermedio 4.1), aducto cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-iso-propil-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil] paladio(II) metil-ferc-butileter (17,0 mg; 0,02 mmol; ABCR GmbH & CO. KG) y 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenilo (9,8 mg; 0,02 mmol; Aldrich
Chemical Company Inc.) y fosfato de potasio (218 mg; 1,03 mmol) en tolueno (4,8 ml) y NMP (0,6 ml) se agito en una atmosfera de argon a 130 °C durante 2 horas. Despues de enfriar, el lote se diluyo con DCM y se lavo con solucion acuosa de cloruro de sodio. La fase organica se filtro usando un filtro Whatman y se concentro. El residuo se purifico mediante TLC preparativa para dar el producto deseado (3,4 mg; 0,01 mmol).
5 RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 8,18 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,80 (m, 2H), 6,51 (tr, 1H), 4,43 (d, 1H), 4,31 (d, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 2,87 (a, 1H).
Ejemplos 32 y 33:
Enantiomeros de 5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifeml)-W-{6-metM-4-[(S-metNsulfommidoN)metM]pmdm-2-
il}piridin-2-amina
HN O '/
ZS^
10
Se separaron 86 mg de 5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-W-{6-metil-4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}piridin-2- amina racemica (Ejemplo 4) por HPLC preparativa quiral:
Sistema:
Agilent: Prep 1200, 2xBomba Prep, DLA, MWD, Prep FC
Columna:
Chiralpak IC 5 pm 250x30 mm Nr.: 009
Disolvente:
hexano / 2-propanol / dietilamina 70:30:0,1 (v/v/v)
Flujo:
50 ml/min
Temperatura:
TA
Solucion:
86 mg/ 2 ml DCM/MeOH 1:1
Inyeccion:
2 x 1,0 ml
Deteccion:
UV 280 nm
Fracciones
Tiempo de retencion en min pureza en % rendimiento Rotacion optica espedfica
Ejemplo 32 Enantiomero 1
17,0 -18,8 min > 99,9 % 28 mg (0,067 mmol) [a]D20 = +15,1° (1,00, DMSO)
Ejemplo 33 Enantiomero 2
20,8 - 23,0 min > 99,9 % 30 mg (0,072 mmol) [a]D20 = -11,6° (1,00, DMSO)
imagen131
Ejemplo 32:
15 (+)-5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenM)-W-{6-metN-4-[(S-metNsulfommidoN)metM]piridm-2-N}pmdm-2-amma
imagen132
F
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6, 300 K): 8 [ppm] = 9,73 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,12-7,05 (m, 1H), 6,95-6,87 (m, 1H), 6,77 (s, 1H), 4,37-4,25 (m, 2H), 3,80 (s. 2,35 (s, 3H).
1H), 7,56 (s, 1H), 7,38-7,30 (m, 3H), 3,69 (s, 1H), 2,87 (s, 3H),
5
10
15
20
25
30
(-)-5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-W-{6-metil-4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina
imagen133
F
RMN 1H (300 MHz, DMSO-da, 300 K): 6 [ppm] = 9,73 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,37-7,31 (m, 1H), 7,12-7,06 (m, 1H), 6,95-6,87 (m, 1H), 6,77 (s, 1H), 4,37-4,25 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,69 (d, 1H), 2,87 (s, 3H), 2,35 (s, 3H).
Procedimiento alternativo para el Ejemplo 32:
(+)-5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-N-{6-metil-4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina
imagen134
F
Se disolvio (+)-2,2,2-Trifluoro-A/-{[(2-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-il]amino}-6-metilpiridin-4-
il)metil](metil)-A4-sulfaniliden}acetamida (300 mg; 0,602 mmol; Intermedio 4.7) en metanol (36,0 ml) y agua (18,0 ml). A 0-5 °C el pH se ajusto a 9-10 con una solucion acuosa de hidroxido de potasio (15 %). A esta temperatura se anadio Oxone® (315,0 mg; 0,512 mmol) en varias porciones y el pH se mantuvo a 9-10. La mezcla se agito durante 1 hora a 0-5 °C y el pH se mantuvo a 9-10.
La mezcla de reaccion se ajusto con acido clorhndrico 2,0 M hasta pH 6-7. Se anadio solucion acuosa saturada de cloruro de sodio y la mezcla de reaccion se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases organicas combinadas se lavaron con una solucion acuosa de tiosulfato de sodio (10%), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron.
Se combinaron cinco de estos lotes y se purifico mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice (gradiente: diclorometano a diclorometano / etanol 9:1) dando el producto deseado (800 mg; 1,91 mmol). [a]D20 +11,4° (1,00, DMSO)
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6, 300 K): 6 [ppm] = 9,75 (s, 1H), 8,20-8,17 (m, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,59-7,55 (m, 1H), 7,38-7,30 (m, 1H), 7,13-7,06 (m, 1H), 6,95-6,87 (m, 1H), 6,77 (s, 1H), 4,38-4,25 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,71 (s, 1H), 2,87 (s, 3H), 2,35 (s, 3H).
Procedimiento alternativo para el Ejemplo 33:
(-)-5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-W-{6-metil-4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina
imagen135
F
Se disolvio (-)-2,2,2-Trifluoro-W-{[(2-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-il]amino}-6-metilpiridin-4-il)metil]
(metil)-A4-sulfaniliden}acetamida (296 mg; 0,594 mmol; Intermedio 4.8) en metanol (35,5 ml) y agua (17,8 ml). A 05 °C el pH se ajusto a 9-10.con una solucion acuosa de hidroxido de potasio (15 %). A esta temperatura se anadio Oxone® (310,0 mg; 0,505 mmol) en varias porciones y el pH se mantuvo a 9-10. La mezcla se agito durante 1 hora a 0-5 °C y el pH se mantuvo a 9-10.
La mezcla de reaccion se ajusto con acido clorhndrico 2,0 M hasta pH 6-7. Se anadio solucion acuosa saturada de cloruro de sodio y la mezcla de reaccion se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases organicas combinadas
se lavaron con una solucion acuosa de tiosulfato de sodio (10 %), se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro.
Se combinaron cinco de estos lotes y se purifico mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice (gradiente: diclorometano a diclorometano / etanol 9:1) dando el producto deseado (800 mg; 1,91 mmol). [a]D20 = -14,0° (1,00, DMSO)
5 RMN 1H (400 MHz, DMSO-da, 300 K): 6 [ppm] = 9,75 (s, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,09 (dd, 1H), 6,92 (dtr, 1H), 6,78 (s, 1H), 4,38-4,27 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,71 (s, 1H), 2,88 (s, 3H), 2,36 (s, 3H).
La siguiente Tabla 1 proporciona una enumeracion de los compuestos descritos en la seccion de ejemplos:
Tabla 1
Ejemplo N.°
Estructura Nombre del compuesto
1
HN O °^ H k^F (rac)-5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-N- {4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2- il}piridin-2-amina
2
HN O f^N N^^[/F °^ H k^F (+)-5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-N-{4- [(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2- il}piridin-2-amina
3
HN O f^N N^^[/F H k^F (-)-5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-N-{4- [(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2- il}piridin-2-amina
4
HN O ^ N N^f O ^ N (rac)-5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-N- {6-metil-4-[(S- metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}piridin-2- amina
5
HN O V N N O / n (rac)-5-Bromo-N-[5-fluoro-4-(4-fluoro-2- metoxifenil)piridin-2-il]-6-metil-4-[( S- metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-amina
6
o'' hnw/o \ "n O (rac)-5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-N- {6-metoxi-4-[(S- metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}piridin-2- amina
Ejemplo N.°
Estructura Nombre del compuesto
7
Cl HNwO \ "N O (rac)-N-{6-Cloro-4-[(S- metilsulfommidoil)metil]pindm-2-il}-5-fluoro- 4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-amina
8
HNwO f^N o^ H IAf (rac)-2-{S-[(2-{[5-Fluoro-4-(4-fluoro-2- metoxifeml)piridin-2-il]ammo}pindin-4- il)metil]sulfonimidoil}etanol
9
hn ° f^N N^ff f 2 ^U-f (rac)-N-(4-{[S-(2- Aminoetil)sulfommidoil]metil}pindin-2-il)-5- fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2- amina
10
\ ^ /^/F / N O y N N O >^AnAA/L H ^.Af {[(2-{[5-Fluoro-4-(4-fluoro-2- metoxifeml)piridin-2-inammo}pindin-4- il)metil](metil)oxido-A- sulfamliden}cianamida (estereoisomero unico);
11
\—o F h.f Ti f o ^^sA„A.A.A. H XXF (rac)-{[(2-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-2- metoxifenil)piridin-2-ilJamino}piridin-4- il)metil](metil)oxido-A- sulfamliden}carbamato de etilo
12
\_H Vi-O f'N ^fFf O ,^anaaa ^Uf (rac)-1-Etil-3-{[(2-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-2- metoxifenil)piridin-2-ilJamino}piridin-4- il)metil](metil)oxido-A-sulfamliden}urea
13
ViwO f^N ^rF f H IAf (rac)-N-{[(2-{[5-Fluoro-4-(4-fluoro-2- metoxifenil)piridin-2-ilJamino}piridin-4- il)metil](metil)oxido-A- sulfaniliden}acetamida
14
HCl hn o f^N ^rF 0^ H IAf clorhidrato de 5-Fluoro-4-(4-fluoro-2- metoxifenil)-N-{4-[(S- metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}piridin-2- amina; enantiomero 2
Ejemplo N.°
Estructura Nombre del compuesto
15
\ °^ }~n,° r n hT ° H XXf (rac)-{[(2-([5-fluoro-4-(4-fIuoro-2- metoxifeniI)piridin-2-iI]amino}-6- metoxipiridin-4-iI)metiI](metiI)oxido-A6- suIfaniIiden}carbamato de etiIo
16
HCI HN ° ^"''N N^ °^ H IAf cIorhidrato de 5-fIuoro-4-(4-fIuoro-2- metoxifeniI)-N-{4-[(S- metiIsuIfonimidoiI)metiI]piridin-2-iI}piridin-2- amina; enantiomero 1
17
F HN^ (rac)-5-FIuoro-4-(4-fIuoro-2-m etoxifeniI)-N- {6-fIuoro-4-[(S- metiIsuIfonimidoiI)metiI]piridin-2-iI}piridin-2- amina
18
F >V° I p N ° ^'"'N N^^r"" °^ H M-f (rac)-2,2,2-TnfIuoro-N-{[(2-fluoro-6-{[5- fIuoro-4-(4-fluoro-2-metoxifemI)piridin-2- iI]amino}piridin-4-iI)metiI](metiI)oxido-A6- suIfaniIiden}acetamida
19
F HN^ (+)-5-FIuoro-4-(4-fluoro-2-metoxifemI)-N-{6- fIuoro-4-[(S-metiIsuIfonimidoiI)metiI]piridin- 2-iI}piridin-2-amina
20
F HN^ (-)-5-FIuoro-4-(4-fluoro-2-metoxifemI)-N-{6- fIuoro-4-[(S-metiIsuIfonimidoiI)metiI]piridin- 2-iI}piridin-2-amina
21
F F^I^F hn ° \ "n n^tf °^ H IAf (rac)-5-FIuoro-4-(4-fIuoro-2-metoxifeniI)-N- {4-[(S-metiIsuIfonimidoiI)metiI]-6- (trifIuorometiI)piridin-2-iI}piridin-2-amina
Ejemplo N.°
Estructura Nombre del compuesto
22
hn o r ^F -V /F / N N O AVV H LAf (+)-5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifeml)-N-{4- [(S-metilsulfonimidoil)metil]-6- (trifluorometil)piridin-2-il}piridin-2-amina
23
F^ hn o r ^F -V /F / N N O AVV H LAf (-)-5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)- N-{4- [(S-metilsulfonimidoil)metil]-6- (trifluorometil)piridin-2-il}piridin-2-amina
24
FV Fj N O y yF ^N N^V'''F O^ H XAf (+)-2,2,2-Trifluoro-N-[{[2-{[5-fluoro-4-(4- fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-il]amino}-6- (trifluorometil)-piridin-4-il]metil}(metil)oxido- A6-sulfaniliden]acetamida
25
F V Fj N O y yF H XAf (-)-2,2,2-Trifluoro-N-[{[2-{[5-fluoro-4-(4- fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-il]amino}-6- (trifluorometil)-piridin-4-il]metil}(metil)oxido- A6-sulfaniliden]acetamida
26
F hn o N^^r""F O^^ H *U^F (rac)-4-(2-Etoxi-4-fluorofenil)-5-fluoro-N-{6- fluoro-4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin- 2-il}piridin-2-amina
27
F FV 1 ^ ^ N O Y N N ''^y O ^ >"^AnAAA. H vF (rac)-N-{[(2-{[4-(2-Etoxi-4-fluoro-fenil)-5- fluoropiridin-2-il]amino}-6-fluoropiridin-4- il)metil]-(metil)oxido-A6-sulfaniliden}-2,2,2- trifluoroacetamida
28
F HN O \"N N,^ O^^ H KAf (+)-4-(2-Etoxi-4-fluorofeml)-5-fluoro-N-{6- fluoro-4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin- 2-il}piridin-2-amina
Ejemplo N.°
Estructura Nombre del compuesto
29
F HN O ['N ^rF H KAf (-)-4-(2-Etoxi-4-fluorofenil)-5-fluoro-N-{6- fluoro-4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin- 2-il}piridin-2-amina
30
H (rac)-N-{4-[(S-Etilsulfonimidoil)-iTietil]piridin- 2-il}-5-fluoro-4-(4-fluoro-2- metoxifenil)piridin-2-amina
31
hno ["n crFO H IAf (rac)-W-{6-(Difluorometil)-4-[(S- metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}-5-fluoro- 4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-amina
32
h^'O [ N N^f O ^ N (+)-5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-N-{6- metil-4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2- il}piridin-2-amina
33
H^O ^ N N^f O Js' /WJk /L ^ N (-)-5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-N-{6- metil-4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2- il}piridin-2-amina
Resultados:
Tabla 2: Inhibicion para CDK9 y CDK2 de compuestos de acuerdo con la presente invencion
Los valores de CI50 (concentracion inhibitoria a 50 % del efecto maximo) se indican en nM, "n.e." significa que los 5 compuestos no han sido evaluados en este ensayo.
©: Numero de Ejemplo
©: CDK9: ensayo de la quinasa CDK9/CycT1 como se describe en el Metodo 1a. de Materiales y Metodos ®: CDK2: ensayo de la quinasa CDK2/CycE como se describe en el Metodo 2. de Materiales y Metodos ©: CDK9 en alto ATP: ensayo de la quinasa CDK9/CycT1 como se describe en el Metodo 1b. de Materiales y 10 Metodos
© CDK2 en alto ATP: ensayo de la quinasa CDK2/CycE como se describe en el Metodo 2b. de Materiales y Metodos
Tabla 2
©
Estructura © ®
©
©
1
HN O f^N o' -^AMA H ^F 4 410 10 5860
2
HN O f^N O^ 3 360 4 2920
3
HN O AA N^^A O"" 'W/ 2 240 3 2490
4
HN O v"N O^ /SV/\A AA;A A. ^ N 4 120 2 1010
5
Br\^^ x^^F / HN O N N O 'W/ 1 /S\AA A\A\ A. / n l[3^\ 5 140 3 1770
6
O^ hn o r^N N^A"' O^ 'W/ 1 /SVAA AA A. / N l[3^\ 2 4 1 84
©
Estructura © ®
©
©
7
Cl HN O O 'W/ /SVAA / n 2 44 2 630
8
HNwO f^N N^f O^ 13 430 14 4190
9
hn o ^"'N n^iA O^ \'o H2N N VQ^ 8 240 6 4230
10
N . \ /^/F /- N O r N N AA O 4 72 1 1420
11
h? rn n © 0 0 1 170 1 2920
12
\ H ^N F h\P f'u 0 0 ^^AnAA^ 2 140 2 3070
13
W,o f'S ^fF f 0 X^AnA*^ 1 130 1 3690
©
Estructura © ®
©
©
14
HCl HN 0 O 'W/ 3 200 1 3410
15
\ O^ hi hT 0 0 /^AnAA^ 2 10 1 123
16
HCl hn o h^N ^rF o^ 3 430 8 5150
17
F hn o (An n^y"'f 0^ 0,9 49 1,8 886
18
F I F ^ N O v"' N No' 'W/ II II 1 3 39 4 n.e.
19
F hn o (An n^y"'f 0^ '''' 1 ! ! 1 1 5 94 19 1370
imagen136
©
Estructura © ®
©
©
26
F HN O r'N N^^A O'"’"'"' 3 110 4 1200
27
A° X ^ ^ N O v N N O ^ \W/ II || | 9 1200 22 20000
28
F HN O r"N N^^A O''""" 5 120 4 1170
29
F HN O r"N N^^A O''""" 3 98 4 1710
30
HN O AA N^V"" O 'W/ II II 3 210 5 300
31
F^F hn o y"N n^A^ o^ 'W/ 3 10 1 229
32
HN O y"N N^A O /SV/\A AA\ A^ ^ N n.e. 120 2 1120
33
HN O v"N N^Af^ O^ /SV/AA A\A\ A^ / N lI^X. n.e. 67 1 680
Tablas 3a y 3b: Inhibicion de proliferacion de celulas HeLa, HeLa-MaTu-ADR, NCI-H460, DU145, Caco-2, B16F10, A2780 y MOLM-13 por compuestos de acuerdo con la presente invencion, determinada como se describe en el Metodo 3. de Materiales y Metodos. Todos los valores de CI50 (concentracion inhibitoria a 50 % del efecto maximo) se indican en nM, "n.e." significa que los compuestos no han sido evaluados en este ensayo.
10
15
©
©
®
©
©
©
©
Numero de Ejemplo Inhibicion de proliferacion Inhibicion de proliferacion Inhibicion de proliferacion Inhibicion de proliferacion Inhibicion de proliferacion Inhibicion de proliferacion Inhibicion de proliferacion Inhibicion de proliferacion
de celulas HeLa de celulas HeLa-MaTu-ADR de celulas NCI-H460 de celulas DU145 de celulas Caco-2 de celulas B16F10 de celulas A2780 de celulas MOLM-13
Tabla 3a: Indicaciones representadas por las lineas celulares
Linea celular
Fuente Indicacion
HeLa
ATCC Tumor cervical humano
NCI-H460
ATCC Carcinoma pulmonar de celula no pequena humano
A2780
ECACC Carcinoma ovarico humano
DU 145
ATCC Carcinoma de prostata humano independiente de hormona
HeLa-MaTu-ADR
EPO-GmbH Berlin Carcinoma cervical humano resistente a multifarmaco
Caco-2
ATCC Carcinoma colorrectal humano
B16F10
ATCC Melanoma de raton
MOLM-13
DSMZ Leucemia mieloide aguda humana
Tabla 3b: Inhibicion de proliferacion
©
Estructura © © © © © ® ®
1
HN O O H 95 61 62 37 45 110 26 19
2
HN O f^N N|^^[/F O H k^F 110 33 75 33 62 240 110 29
3
HN O f^N N^^[/F O H k^F 100 37 65 37 58 310 52 40
©
Estructura © ® © © © © ® ®
4
HN O f'N O 35 34 97 67 68 100 37 35
5
Br. A /F / HN O N N O 93 n.e. 120 110 110 120 n.e. n.e.
6
O'" HN O ^"'N N^V'' O^ '''' II II 1 /^v^nAA^ 21 30 33 30 31 33 11 11
7
Cl hn o r^N n^v"'13 o^ /s^AnAA^ 32 32 47 37 41 34 27 28
8
HNwO f^N O ho^A'A^^AA^^^ 140 200 290 110 160 186 45 55
9
HN O A^N N^^r"'' 0^ H2N N 410 n.e. n.e. n.e. n.e. n.e. 210 120
10
N . \ /-./F /- N O r N N O \w/ II II 1 /^A^nAA^ 31 32 39 34 38 63 10 12
11
Aw? rA Af 0 0 ^AAnAA^ 72 100 110 110 110 180 23 42
©
Estructura © ® © © © © ® ®
12
\ H F h\,9 f'u o ° ^^AnAA^ 34 100 100 77 98 130 26 29
13
Vn o A"n N^A O'" 0 100 110 110 110 120 180 23 29
14
HCl hn o f^N n,^a 0^ 'W/ 42 46 30 33 37 73 n.e. n.e.
15
\ )-np r n hT ° ° /^v^nAA^ 40 31 32 31 39 45 n.e. n.e.
16
HCl HN 0 A^N N^A °"" 63 110 130 120 120 150 n.e. n.e.
17
F hn ° r^N N^^A 0^ /S^A^AA^ 46 33 45 48 57 67 14 20
18
F f A° i F ,, N ° N N O'" 'W/ II II 1 61 35 110 41 43 68 n.e. n.e.
19
F HN 0 A^N n^A"^ ° \w/ II II /^^AnAA^ n.e. 64 110 58 n.e. 95. n.e. n.e.
©
Estructura © ® © © © © ® ®
20
F HN O O 'W/ II II /^^AnAA^ 30 38 100 58 45 54 n.e. n.e.
21
F^ HN O y /SA^ yF x. Z^/F / N N O /A H A-f 29 30 33 30 32 38 17 17
22
F^ hn o r /SA^ /F N N O A^OlA H Af 30 30 34 32 38 51 12 10
23
F^ hn o r /SA^ ^F N N O A.UA H Af 30 30 35 34 34 47 11 10
24
A ^ n o \\ // ^S-— y.F N N O A^CLl "A 32 30 33 33 41 43 n.e. n.e.
25
A j N O y /SA^ ^F N N O A»-CU h A 35 30 36 37 45 50 n.e. n.e.
26
F hn o A'n n^v"f o/x"' NW/ II II /^AnAA^ 43 49 120 110 86 150 36 44
©
Estructura © © © © © © ® ®
27
F FV 1 ^ N O Y N N O ^ >^AnAAA H U-F 100 110 120 110 130 150 n.e. n.e.
28
F hno ['n ^rFo/"'""' H KAf 99 120 190 120 120 150 n.e. n.e.
29
F HN O \"N N^ H KAf 110 81 150 110 100 110 n.e. n.e.
30
h IAf 100 74 120 82 52 120 n.e. n.e.
31
HN O y'N N^rF O H IAf 8 n.t n.e. n.e. n.e. n.e. n.e. n.e.
32
HN O ^ N N O H U^f 31 53 100 38 40 98 10 17
33
z^/F /- HN O ^ N N O H U^f 19 27 30 31 30 54 10 23
Tabla 4: Solubilidad termodinamica de compuestos de acuerdo con la presente invencion en agua a pH 6,5 y en solucion acuosa amortiguadora de citrato a pH 4, que es una formulacion clmica estandar para aplicacion iv, como se determino mediante el metodo de matraz con agitacion en equilibrio descrito en el Metodo 4. de Materiales y 5 Metodos.
©: Numero de Ejemplo
©: Solubilidad en agua a pH 6,5 en mg/l.
®: Solubilidad en mg/l en amortiguador acuoso de citrato pH4
©
Estructura del compuesto © ®
1
HN O j^^lA O'' 13 489
2
HN O f^N j^A^ O^ 25 n.e.
3
HN O N^^A O"" 27 699
4
HN O y"N j^T O^ 'W/ ^ N n.e. 470
8
HNwO f^N N|^A”'" A n.e. 730
9
HN O A^N j^A" ° \'o H2N N n.e. 660
10
N . A /^/F /- N Or N N AA O \w/ II || | /S^A^AA^ n.e. 102
11
h.p [j ^T ? o n.e. 185
12
\ H ^N F An<,° Aj ^x ? n.e. 34
©
Estructura del compuesto ©
14
HCl hn o f^N ^yf O H n.e. 600
17
F n.t 3
22
F^ hn o r ^F -v /F / N N 0 an^A H LAf n.e. 52
23
F^ hn o r ^F -V /F / N N 0 an^A H LAf n.t 45
Tabla 5: Permeacion de Caco-2 de compuestos de acuerdo con la presente invencion, determinada como se describe en el Metodo 5. de Materiales y Metodos.
5
©: Numero de Ejemplo
©: Concentracion del compuesto evaluado indicado en pM. ®: Papp A-B (Mari) indicado en [nm/s]
©: Papp B-A (Mari) indicado en [nm/s]
©: Relacion de salida
10
Tabla 5
©
Estructura del compuesto © ®
©
©
1
HN 0 f^N Nl^^r""F 0 H k^F 2 155 180 1,16
©
Estructura del compuesto © ®
©
©
2
HN O O 2 166 186 1,12
3
HN O ^"'N N^^A O"" 2 133 197 1,48
4
HN O f'N N^^A O^ 2 196 149 0,76
8
H^O ^N ^ O 2 41 246 6
17
F hn o r'N N^A o"" /s^AAA\^ 2 141 135 0,96
21
Fx HN O r /SA^ yF N N O aAA. H A^f 2 51 33 0,64
22
F^ HN O r \\ 0 zSA^ ^F \ z^z-F /- N N O H A^f 2 48 53 1,1
©
Estructura del compuesto
©
©
©
©
23
F F\L-F HN 0 N^V^F O'" >''^AnA.AA^ H U^F 2 47 62 1,3
30
H IAf 2 186 172 0,92
Tabla 6: Inhibicion de anhidrasa carbonica-1 y anhidrasa carbonica-2 determinada segun lo descrito en el Metodo 6. de Materiales y Metodos.
©: Numero de Compuesto
5 ©: Inhibicion de anhidrasa carbonica-1: los valores de CI50 (concentracion inhibitoria a 50 % del efecto maximo)
se indican en nM.
© Inhibicion de anhidrasa carbonica-2: los valores de CI50 (concentracion inhibitoria a 50 % del efecto maximo) se indican en nM.
Tabla 6
©
Estructura del compuesto
©
©
1
HN O f^N Nl^^r""F H k^F >10000 >10000
10

Claims (17)

  1. REIVINDICACIONES
    5
    10
    15
    20
    1. Un compuesto de formula general (I)
    R no
    \\ //
    1 s R1
    imagen1
    N 11
    .F
    N I
    1 H
    (I)
    2
    en la que
    R1 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, heteroarilo, fenil- alquil C1-C3- o heteroaril-alquil C1-C3-, en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo de hidroxi, ciano, halogeno, halo- alquil C1-C3-, alcoxi C1-C6-, fluoroalcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, W-metil-W- acetilamino-, aminas dclicas, -OP(O)(OH)2, -C(O)OH, -C(O)NH2;
    R2 representa un grupo seleccionado entre
    imagen2
    R3, R4 representan, en forma independiente entre sf, un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de fluor, atomo de cloro, atomo de bromo, ciano, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-
    C3-;
    R5 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, ciano, -C(O)R9, -C(O)OR9, -S(O)2R9, - C(O)NR10R11, -P(O)(OR12)2, -CH2OP(OR12)2, alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, heteroarilo, en el que dicho grupo alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, ciano, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, W-metil-W-acetilamino-, aminas dclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
    R6, R7 representan, en forma independiente entre sf, un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de fluor, atomo de cloro, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
    R8 representa un grupo seleccionado entre
    a) un grupo alquilo C1-C6-, que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, W- metil-W-acetilamino-, aminas dclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-, alquenil C2-C3-, alquinil C2-C3-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, heteroarilo, en el que dicho grupo
    5
    10
    15
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    25
    30
    35
    40
    45
    50
    cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1- C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, W-metil-W-acetilamino-, aminas dclicas, halo-alquil C1- C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
    b) un grupo cicloalquil C3-C7-, que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo de halogeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, W-metil-W-acetilamino-, aminas dclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-, alquenil C2-C3-, alquinil C2-C3-;
    c) un grupo heterociclilo, que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo de halogeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, W-metil-W-acetilamino-, aminas dclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1- C3-, alcoxi C1-C3-, alquenil C2-C3-, alquinil C2-C3-;
    d) un grupo fenilo, que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo de halogeno, hidroxi, -NH2, alquilamino, dialquilamino, acetilamino, W- metil-W-acetilamino, aminas dclicas, ciano, alquilo C1-C3-, halo-alquilo C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-
    C3-;
    e) un grupo heteroarilo, que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo de halogeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, W-metil-W-acetilamino-, aminas dclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1- C3-, alcoxi C1-C3-;
    f) un grupo fenil-alquil C1-C3-, el grupo fenilo del que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo de halogeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, W-metil-W-acetilamino-, aminas dclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo- alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-;
    g) un grupo heteroaril-alquil C1-C3-, el grupo heteroarilo del que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo de halogeno, hidroxi, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, W-metil-W-acetilamino-, aminas dclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo- alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-;
    h) un grupo cicloalquil C3-C6-alquil C1-C3-, en el que el grupo cicloalquil C3-C6- del mismo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
    i) un grupo heterociclil-alquil C1-C3-, en el que el grupo heterociclilo del mismo esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, alquil C1- C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
    R9 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, halo-alquil C1-C3-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, bencilo o heteroarilo, en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino- , dialquilamino-, acetilamino-, W-metil-W-acetilamino-, aminas dclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
    R10, R11 representan, en forma independiente entre sf, un grupo seleccionado entre hidrogeno, alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, bencilo o heteroarilo, en el que dicho grupo alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, bencilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino- , dialquilamino-, acetilamino-, W-metil-W-acetilamino, aminas dclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, o R10 y R11, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman una amina dclica;
    R12 representa un grupo seleccionado entre hidrogeno, alquilo C1-C4 o bencilo,
    y los enantiomeros, diasteromeros, sales, solvatos o sales de solvatos del mismo.
  2. 2. El compuesto de formula general (I) de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que
    R1 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C5-, en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo de hidroxi, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1- C2-, fluoroalcoxi C1-C2-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, aminas dclicas, -OP(O)(OH)2, -C(O)OH, -C(O)NH2;
    R2 representa un grupo seleccionado entre
    imagen3
    5
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    30
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    40
    45
    50
    R3 representa un atomo de hidrogeno, un atomo de fluor, un atomo de cloro, un atomo de bromo, o un grupo alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3 o halo-alquilo C1-C3;
    R4 representa un atomo de hidrogeno, un atomo de fluor, un atomo de cloro, o un atomo de bromo;
    R5 representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, ciano, -C(O)R9, -C(O)OR9, -S(O)2R9, - C(O)NR10R11, -P(O)(OR12)2, -CH2OP(OR12)2, alquil Ci-Ca-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, heteroarilo, en el que dicho grupo alquil C1-Ca-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, ciano, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, W-metil-W-acetilamino-, aminas dclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
    Ra, R7 representan, en forma independiente entre sf, un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de fluor, atomo de cloro, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
    R8 representa un grupo seleccionado entre
    a) un grupo alquilo C1-Ca, que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, dialquilamino-, acetilamino-, W-metil-W- acetilamino-, aminas dclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, heteroarilo, en el que dicho grupo cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, dialquilamino-, acetilamino-, W-metil-W- acetilamino-, aminas dclicas, halo-alquil- C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
    b) un grupo fenil-alquil C1-C3-, el grupo fenilo del que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo de halogeno, hidroxi, dialquilamino-, acetilamino-, W-metil-W-acetilamino-, aminas dclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-;
    c) un grupo heteroaril-alquil C1-C3-, el grupo heteroarilo del que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo de halogeno, hidroxi, dialquilamino-, acetilamino-, W-metil-W-acetilamino-, aminas dclicas, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-;
    d) un grupo C3-Ca-cicloalquil-alquilo C1-C3-, el grupo cicloalquilo C3-Ca- del que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, alquil C1- C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
    e) un grupo heterociclil-alquilo C1-C3-, el grupo heterociclilo del que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
    R9 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-Ca-, halo-alquil C1-C3-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, bencilo o heteroarilo, en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino- , dialquilamino-, acetilamino-, W-metil-W-acetilamino-, aminas dclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
    R10, R11 representan, en forma independiente entre si, un grupo seleccionado entre hidrogeno, alquil C1-Ca-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, bencilo, fenilo o heteroarilo, en el que dicho grupo alquil C1-Ca-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, bencilo, fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino- , dialquilamino-, acetilamino-, W-metil-W-acetilamino-, aminas dclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, o R10 y R11, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman una amina dclica;
    R12 representa un grupo seleccionado entre hidrogeno o alquilo C1-C4,
    y los enantiomeros, diasteromeros, sales, solvatos o sales de solvatos del mismo.
  3. 3. El compuesto de formula general (I) de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que
    R1 representa un grupo alquil C1-Ca- o cicloalquil C3-C5-, en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo de hidroxi, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, aminas dclicas, -OP(O)(OH)2;
    R2 representa un grupo seleccionado entre
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    R3 representa un atomo de hidrogeno, un atomo de fluor o un atomo de cloro, o un grupo alquilo C1-C3, alcoxi Ci- C3 o fluoro-alquilo C1-C3;
    R4 representa un atomo de hidrogeno, un atomo de fluor o un atomo de bromo;
    R representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, ciano, -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NR R , -P(O)(OR12)2, -CH2OP(OR12)2 o alquil C1-C3-, en el que dicho grupo alquil C1-C3- esta opcionalmente sustituido con un sustituyente, seleccionado entre -NH2, alquilamino-, dialquilamino- o aminas dclicas;
    R6, R7 representan, en forma independiente entre sf, un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, un atomo de fluor o un atomo de cloro;
    R8 representa un grupo seleccionado entre
    a) un grupo alquilo C1-C3, que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halogeno, halo-alquil C1-C3-;
    b) un grupo fenil-alquil C1-C3-, el grupo fenilo del que esta opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo de halogeno, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-;
    c) un grupo heteroaril-alquil C1-C3-, el grupo heteroarilo del que esta opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo de halogeno, ciano, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-;
    R9 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, o un grupo bencilo, el grupo fenilo del que esta opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo de halogeno, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-;
    R10, R11 representan, en forma independiente entre sf, un grupo seleccionado entre hidrogeno, alquil C1-C3-, bencilo, o
    R10 y R11, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman una amina dclica;
    R12 representa un grupo seleccionado entre hidrogeno o alquilo C1-C2,
    y los enantiomeros, diasteromeros, sales, solvatos o sales de solvatos del mismo.
  4. 4. El compuesto de formula general (I) de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que
    R1 representa un grupo alquilo C1-C6-, en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con un sustituyente, seleccionado entre el grupo de hidroxi, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino- o aminas dclicas;
    R2 representa un grupo seleccionado entre
    imagen5
    R3 representa un atomo de hidrogeno, un atomo de fluor o un atomo de cloro, o un grupo metilo, metoxi, difluorometilo o trifluorometilo;
    R4 representa un atomo de hidrogeno o un atomo de bromo;
    R representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, ciano, -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NR R ;
    R6, R7 representan, en forma independiente entre sf, un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, atomo de fluor o atomo de cloro;
    R8 representa un grupo alquilo C1-C3;
    R9 representa un grupo alquilo C1-C3, un grupo bencilo, o trifluorometilo;
    R10, R11 representan, en forma independiente entre sf, un grupo seleccionado entre hidrogeno, alquilo C1-C2-;
    y los enantiomeros, diasteromeros, sales, solvatos o sales de solvatos del mismo.
  5. 5. El compuesto de formula general (I) de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que
    R1 representa un grupo alquilo C1-C3-, en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con un sustituyente, seleccionado entre el grupo de hidroxi, -NH2;
    R2 representa un grupo
    5
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    50
    imagen6
    R3 representa un atomo de hidrogeno, un atomo de fluor o un atomo de cloro, o un grupo metilo, metoxi, difluorometilo o trifluorometilo;
    R4 representa un atomo de hidrogeno o un atomo de bromo;
    5 1 ^ 991011
    R representa un grupo seleccionado entre un atomo de hidrogeno, ciano, -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NR R ;
    R6 representa un atomo de fluor;
    R7 representa hidrogeno;
    R8 representa un grupo metilo o etilo;
    R9 representa un grupo metilo, etilo o trifluorometilo;
    R10, R11 representan, en forma independiente entre sf, un grupo seleccionado entre hidrogeno, alquil C1-C2-; y los enantiomeros, diasteromeros, sales, solvatos o sales de solvatos del mismo.
  6. 6. El compuesto de formula general (I) de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que
    R1 representa un grupo metilo, etilo, 2-hidroxietilo o 2-aminoetilo;
    R2 representa un grupo 4-fluoro-2-metoxifenilo o 4-fluoro-2-etoxifenilo;
    R3 representa un atomo de hidrogeno, un atomo de fluor o un atomo de cloro, o un grupo metilo, metoxi, difluorometilo o trifluorometilo;
    R4 representa un atomo de hidrogeno o un atomo de bromo;
    R5 representa un atomo de hidrogeno, o un grupo seleccionado entre ciano, -C(O)CH3, -C(O)CF3 -C(O)OC2H, - C(O)N(H)C2H5;
    y los enantiomeros, diasteromeros, sales, solvatos o sales de solvatos del mismo.
  7. 7. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, que es
    - (rac)-5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-A/-{4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina;
    - (+)-5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-W-{4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina;
    - (-)-5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-W-{4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina;
    - (rac)-5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-A/-{6-metil-4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina;
    - (rac)-5-Bromo-A/-[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-il]-6-metil-4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2- amina;
    - (rac)-5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-A/-{6-metoxi-4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina;
    - (rac)-A/-{6-Cloro-4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-amina;
    - (rac)-2-{S-[(2-{[5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-il]amino}piridin-4-il)metil]sulfonimidoil}etanol;
    - (rac)-A/-(4-{[S-(2-Aminoetil)sulfonimidoil]metil}piridin-2-il)-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-amina;
    - {[(2-{[5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-il]amino}piridin-4-il)metil](metil)oxido-A6- sulfaniliden}cianamida;
    - (rac)-{[(2-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-il]amino}piridin-4-il)metil](metil)oxido-A6- sulfaniliden}carbamato de etilo;
    - (rac)-1-Etil-3-{[(2-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-il]amino}piridin-4-il)metil](metil)oxido-A6- sulfaniliden}urea;
    - (rac)-A/-{[(2-{[5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-il]amino}piridin-4-il)metil](metil)oxido-A6- sulfaniliden}acetamida;
    - clorhidrato de 5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-W-{4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina; enantiomero 2;
    - (rac)-{[(2-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-il]amino}-6-metoxipiridin-4-il)metil](metil)oxido-A6- sulfaniliden}carbamato de etilo;
    - clorhidrato de 5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-W-{4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina; enantiomero 1;
    - (rac)-5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-A/-{6-fluoro-4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina;
    - (rac)-2,2,2-Trifluoro-W-{[(2-fluoro-6-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-il]amino}piridin-4- il)metil](metil)oxido-A6-sulfaniliden}acetamida;
    - (+)-5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-W-{6-fluoro-4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina;
    - (-)-5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-W-{6-fluoro-4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina;
    - (rac)-5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-A/-{4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-6-(trifluorometil)piridin-2-il}piridin-2-
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    amina;
    - (+)-5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-W-{4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-6-(trifluorometil)piridin-2-il}piridin-2- amina;
    - (-)-5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-W-{4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-6-(trifluorometil)piridin-2-il}piridin-2- amina;
    - (+)-2,2,2-Trifluoro-W-[{[2-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-il]amino}-6-(trifluorometil)-piridin-4- il]metil}(metil)oxido-A6-sulfaniliden]acetamida;
    - (-)-2,2,2-Trifluoro-A/-[{[2-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-il]amino}-6-(trifluorometil)-piridin-4- il]metil}(metil)oxido-A6-sulfaniliden]acetamida;
    - (rac)-4-(2-Etoxi-4-fluorofenil)-5-fluoro-W-{6-fluoro-4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina;
    - (rac)-A/-{[(2-{[4-(2-Etoxi-4-fluoro-fenil)-5-fluoropiridin-2-il]amino}-6-fluoropiridin-4-il)metil]-(metil)oxido-A6- sulfaniliden}-2,2,2-trifluoroacetamida;
    - (+)-4-(2-Etoxi-4-fluorofenil)-5-fluoro-A/-{6-fluoro-4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina;
    - (-)-4-(2-Etoxi-4-fluorofenil)-5-fluoro-W-{6-fluoro-4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina;
    - (rac)-A/-{4-[(S-Etilsulfonimidoil)-metil]piridin-2-il}-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-amina;
    - (rac)-A/-{6-(Difluorometil)-4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2- amina;
    - (+)-5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-W-{6-metil-4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina;
    - (-)-5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-W-{6-metil-4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina,
    y los enantiomeros, diasteromeros, sales, solvatos o sales de solvatos del mismo.
  8. 8. Un compuesto de formula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para el tratamiento y/o la profilaxis de los trastornos hiperproliferativos, de las enfermedades infecciosas inducidas por virus y/o de las enfermedades cardiovasculares.
  9. 9. Un compuesto de formula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para el tratamiento y/o profilaxis de carcinomas de pulmon, carcinomas de prostata, carcinomas cervicales, carcinomas colorrectales, melanomas, carcinomas de ovario y leucemias.
  10. 10. Una combinacion farmaceutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 junto con al menos uno o mas principios activos adicionales.
  11. 11. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en combinacion con un adyuvante inerte, no toxico y farmaceuticamente aceptable.
  12. 12. La combinacion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 10, para el tratamiento y/o la profilaxis de los
    trastornos hiperproliferativos, de las enfermedades infecciosas inducidas por virus y/o de las enfermedades
    cardiovasculares.
  13. 13. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 11, para el tratamiento y/o la profilaxis de los
    trastornos hiperproliferativos, de las enfermedades infecciosas inducidas por virus y/o de las enfermedades
    cardiovasculares.
  14. 14. Un compuesto de formula general (5)
    R
    1/S
    R3
    imagen7
    aX
    2
    5
    en la que R1, R2, R3 y R4 son como se han definido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para los compuestos de formula general (I), o una sal, solvato, o sal de solvato del mismo.
  15. 15. Un compuesto de formula general (6)
    imagen8
    I
    H
    6
    en la que R1, R2, R3 y R4 son como se han definido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para los compuestos de formula general (I),
    o un enantiomero, diasteroisomero, sal, solvato, o sal de solvato del mismo.
    5 16. Un compuesto de formula general (14)
    imagen9
    en la que R1, R3 y R4 son como se han definido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para los compuestos de formula general (I), y en la que LG significa un grupo saliente, o un enantiomero, diasteromero, sal, solvato o sal de solvato del mismo.
    10 17. Un compuesto de formula general (16)
    imagen10
    LG
    16
    en la que R1, R3 y R4 son como se han definido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para los compuestos de formula general (I), y en la que LG significa un grupo saliente, o un enantiomero, diasteromero, sal, solvato o sal de solvato del mismo.
    15 18. Un procedimiento de preparacion de un compuesto de formula (6), en la que R1, R2, R3 y R4 son como se han
    definido para el compuesto de formula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, procedimiento en el que un compuesto de formula (5), en la que R1, R2, R3 y R4 son como se han definido para el compuesto de formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6,
    R3
    R
    R'
    ,S
    imagen11
    ■R2
    F
    se hace reaccionar con trifluoroacetamida y 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoma en presencia de una sal alcalina de ferc-butanol en un eter dclico como disolvente, para dar un compuesto de formula (6),
    F
    imagen12
    6 H
    2
    y en la que en el procedimiento el compuesto resultante opcionalmente, si es apropiado, se convierte con los 5 correspondientes (i) disolventes y/o (ii) bases o acidos a los solvatos, sales y/o solvatos de las sales del mismo.
  16. 19. Un procedimiento de preparacion de un compuesto de formula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, procedimiento en el que un compuesto de formula (6), en la que R1, R2, R3 y R4 son como se han definido para el compuesto de formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6,
    F
    imagen13
    I
    H
    6
    10 se oxida con una sal alcalina de acido permanganico a una cetona alifatica de formula C-i-C2-C(O)-alquil C1-C2- como disolvente,
    seguido de, si el grupo trifluoroacetilo presente en los compuestos de formula (6) no se ha retirado por escision durante el proceso de oxidacion que se ha mencionado anteriormente, la eliminacion de dicho grupo trifluoroacetilo mediante tratamiento del intermedio resultante con una base adecuada en un disolvente alcoholico, para dar un 15 compuesto de formula (I), en la que R5 es hidrogeno,
    R3
    imagen14
    H
    (I); R5 = H
    2
    y en la que en el procedimiento el compuesto resultante opcionalmente, si es apropiado, se convierte con los correspondientes (i) disolventes y/o (ii) bases o acidos a los solvatos, sales y/o solvatos de las sales del mismo.
  17. 20. Un procedimiento de preparacion de un compuesto de formula (I), de acuerdo con una cualquiera de las 20 reivindicaciones 1 a 7, procedimiento en el que un compuesto de formula (6), en la que R1, R2, R3 y R4 son como se han definido para el compuesto de formula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6,
    imagen15
    I
    H
    6
    se oxida con un oxidante a base de peroxomonosulfato en un disolvente que se elige de un alcohol alifatico de formula C1-C3-alquil-OH, agua y W,W-dimetilformamida, o una mezcla de los mismos, para dar un compuesto de formula (I), en la que R5 es hidrogeno,
    R
    R
    HN O
    \\//
    i/S
    R3
    imagen16
    F
    *R2
    (I); R5 = H
    5
    y procedimiento en el que el compuesto resultante opcionalmente, si es apropiado, se convierte con los correspondientes (i) disolventes y/o (ii) bases o acidos a los solvatos, sales y/o solvatos de las sales del mismo.
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Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6858615B2 (en) 2002-02-19 2005-02-22 Parion Sciences, Inc. Phenyl guanidine sodium channel blockers
TWI555737B (zh) 2011-05-24 2016-11-01 拜耳知識產權公司 含有硫醯亞胺基團之４－芳基－ｎ－苯基－１，３，５－三氮雜苯－２－胺
AR086745A1 (es) 2011-06-27 2014-01-22 Parion Sciences Inc 3,5-diamino-6-cloro-n-(n-(4-(4-(2-(hexil(2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazina-2-carboxamida
CA2888371C (en) 2012-10-18 2021-06-08 Ulrich Lucking 5-fluoro-n-(pyridin-2-yl)pyridin-2-amine derivatives containing a sulfone group
CA2888383A1 (en) 2012-10-18 2014-04-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft N-(pyridin-2-yl)pyrimidin-4-amine derivatives containing a sulfone group
TW201418243A (zh) 2012-11-15 2014-05-16 Bayer Pharma AG 含有磺醯亞胺基團之ｎ－（吡啶－２－基）嘧啶－４－胺衍生物
KR102242871B1 (ko) 2012-11-15 2021-04-20 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 술폭시민 기를 함유하는 5-플루오로-n-(피리딘-2-일)피리딘-2-아민 유도체
RU2018138195A (ru) 2012-12-17 2018-12-18 Пэрион Сайенсиз, Инк. Соединения 3,5-диамино-6-хлор-n-(n-(4- фенилбутил)карбамимидоил)пиразин-2-карбоксамида
PE20151054A1 (es) 2012-12-17 2015-08-07 Parion Sciences Inc Derivados de cloro-pirazin carboxamida con actividad bloqueadora sobre los canales de sodio epiteliales
CA2917096C (en) * 2013-07-04 2021-05-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Sulfoximine substituted 5-fluoro-n-(pyridin-2-yl)pyridin-2-amine derivatives and their use as cdk9 kinase inhibitors
US9102633B2 (en) 2013-12-13 2015-08-11 Parion Sciences, Inc. Arylalkyl- and aryloxyalkyl-substituted epithelial sodium channel blocking compounds
US9856242B2 (en) 2014-03-13 2018-01-02 Bayer Pharma Aktiengesellscaft 5-fluoro-N-(pyridin-2-yl)pyridin-2-amine derivatives containing a sulfone group
US9790189B2 (en) 2014-04-01 2017-10-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Disubstituted 5-fluoro pyrimidine derivatives containing a sulfondiimine group
CN106459084B (zh) 2014-04-11 2019-04-19 拜耳医药股份有限公司 大环化合物
EP3207038B1 (en) 2014-10-16 2018-08-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Fluorinated benzofuranyl-pyrimidine derivatives containing a sulfoximine group
CN107207475A (zh) 2014-10-16 2017-09-26 拜耳医药股份有限公司 含有砜基团的氟化苯并呋喃基‑嘧啶衍生物
CN108290903B (zh) 2015-09-29 2021-09-03 拜耳医药股份有限公司 新的大环磺酰二亚胺化合物
CN108368129B (zh) 2015-10-08 2021-08-17 拜耳医药股份有限公司 改性大环化合物
WO2017060322A2 (en) 2015-10-10 2017-04-13 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Ptefb-inhibitor-adc
ES2900199T3 (es) 2017-03-28 2022-03-16 Bayer Ag Novedosos compuestos macrocíclicos inhibidores de PTEFB
CA3057891A1 (en) 2017-03-28 2018-10-04 Bayer Aktiengesellschaft Novel ptefb inhibiting macrocyclic compounds
AU2019221019A1 (en) 2018-02-13 2020-07-23 Bayer Aktiengesellschaft Use of 5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-N-{4-[(S-methylsulfonimidoyl)methyl]pyridin-2-yl}pyridin-2-amine for treating diffuse large B-cell lymphoma
CA3161351A1 (en) 2019-12-09 2021-06-17 Zhenyu Wang Compound as cyclin-dependent kinase 9 inhibitor and use thereof
CA3174507A1 (en) * 2020-03-06 2021-09-10 Bayer Aktiengesellschaft Imidazotriazines acting on cancer via inhibition of cdk12
WO2022078309A1 (zh) * 2020-10-12 2022-04-21 上海海雁医药科技有限公司 取代的二(吡啶-2-基)胺衍生物、其组合物及医药上的用途
CN117015539A (zh) * 2022-03-25 2023-11-07 成都苑东生物制药股份有限公司 一种氨基吡啶类衍生物、其制备方法及用途
WO2024044757A1 (en) * 2022-08-26 2024-02-29 Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute Aminopyrimidine and aminotriazine derivatives as myc protein modulators

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE430742T1 (de) 2000-12-21 2009-05-15 Smithkline Beecham Corp Pyrimidinamine als angiogenesemodulatoren
DE10239042A1 (de) 2002-08-21 2004-03-04 Schering Ag Makrozyclische Pyrimidine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE10349423A1 (de) 2003-10-16 2005-06-16 Schering Ag Sulfoximinsubstituierte Parimidine als CDK- und/oder VEGF-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
NZ555474A (en) 2004-12-17 2010-10-29 Astrazeneca Ab 4-(4-(imidazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) benzamides as CDK inhibitors
DE102006041382A1 (de) * 2006-08-29 2008-03-20 Bayer Schering Pharma Ag Carbamoyl-Sulfoximide als Proteinkinaseinhibitoren
DE102006042143A1 (de) 2006-09-08 2008-03-27 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Neue substituierte Bipyridin-Derivate und ihre Verwendung
WO2008060248A1 (en) 2006-11-15 2008-05-22 S*Bio Pte Ltd. Indole sustituted pyrimidines and use thereof in the treatment of cancer
WO2008079918A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Novartis Ag Indol-4-yl-pyrimidinyl-2-yl-amine derivatives and use thereof as cyclin dependant kinase inhibitors
EA200900799A1 (ru) 2006-12-22 2009-12-30 Новартис Аг Гетероарилгетероарильные соединения как ингибиторы cdk, предназначенные для лечения рака, воспаления и борьбы с вирусными инфекциями
WO2008129071A1 (en) 2007-04-24 2008-10-30 Ingenium Pharmaceuticals Gmbh Inhibitors of protein kinases
JP5693951B2 (ja) 2007-04-24 2015-04-01 アストラゼネカ エービー プロテインキナーゼの阻害剤
US8507498B2 (en) 2007-04-24 2013-08-13 Ingenium Pharmaceuticals Gmbh 4, 6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as inhibitors of protein kinases
WO2008132138A1 (en) 2007-04-25 2008-11-06 Ingenium Pharmaceuticals Gmbh Derivatives of 4,6-disubstituted aminopyrimidines
WO2009029998A1 (en) 2007-09-06 2009-03-12 Cytopia Research Pty Ltd Retrometabolic compounds
GB0805477D0 (en) 2008-03-26 2008-04-30 Univ Nottingham Pyrimidines triazines and their use as pharmaceutical agents
US8415381B2 (en) 2009-07-30 2013-04-09 Novartis Ag Heteroaryl compounds and their uses
KR101752519B1 (ko) 2010-03-22 2017-06-29 리드 디스커버리 센터 게엠베하 제약 활성 이치환된 트리아진 유도체
WO2012101063A1 (en) * 2011-01-28 2012-08-02 Novartis Ag N-acyl pyridine biaryl compounds and their uses
US9242937B2 (en) * 2011-03-02 2016-01-26 Bayer Intellectual Property Gmbh Pharmaceutically active disubstituted pyridine derivatives
EP2527332A1 (en) 2011-05-24 2012-11-28 Bayer Intellectual Property GmbH 4-Aryl-N-phenyl-1,3,5-triazin-2-amines containing a sulfoximine group as CDK9 inhibitors
WO2013037896A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Bayer Intellectual Property Gmbh Disubstituted 5-fluoro-pyrimidines
US9133171B2 (en) 2011-09-16 2015-09-15 Bayer Intellectual Property Gmbh Disubstituted 5-fluoro pyrimidine derivatives containing a sulfoximine group
CA2888371C (en) * 2012-10-18 2021-06-08 Ulrich Lucking 5-fluoro-n-(pyridin-2-yl)pyridin-2-amine derivatives containing a sulfone group
CN105102434A (zh) 2012-10-18 2015-11-25 拜耳药业股份公司 含砜基团的4-(邻)-氟苯基-5-氟嘧啶-2-基胺
CA2891244C (en) 2012-11-15 2020-12-01 Ulrich Lucking 4-(ortho)-fluorophenyl-5-fluoropyrimidin-2-yl amines containing a sulfoximine group
KR102242871B1 (ko) 2012-11-15 2021-04-20 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 술폭시민 기를 함유하는 5-플루오로-n-(피리딘-2-일)피리딘-2-아민 유도체
CA2917096C (en) 2013-07-04 2021-05-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Sulfoximine substituted 5-fluoro-n-(pyridin-2-yl)pyridin-2-amine derivatives and their use as cdk9 kinase inhibitors
US9856242B2 (en) 2014-03-13 2018-01-02 Bayer Pharma Aktiengesellscaft 5-fluoro-N-(pyridin-2-yl)pyridin-2-amine derivatives containing a sulfone group

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