EA027226B1 - Производные 5-фтор-n-(пиридин-2-ил)пиридин-2-амина, содержащие сульфоксиминовую группу - Google Patents

Производные 5-фтор-n-(пиридин-2-ил)пиридин-2-амина, содержащие сульфоксиминовую группу Download PDF

Info

Publication number
EA027226B1
EA027226B1 EA201590890A EA201590890A EA027226B1 EA 027226 B1 EA027226 B1 EA 027226B1 EA 201590890 A EA201590890 A EA 201590890A EA 201590890 A EA201590890 A EA 201590890A EA 027226 B1 EA027226 B1 EA 027226B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
fluoro
pyridin
group
methyl
alkyl
Prior art date
Application number
EA201590890A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201590890A1 (ru
Inventor
Ульрих Люкинг
Нильс Бёнке
Арнэ Шольц
Филип Линау
Герхард Зимайстер
Ульф Бёмер
Дирк Коземунд
Рольф Больманн
Людвиг Цорн
Original Assignee
Байер Фарма Акциенгезельшафт
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Байер Фарма Акциенгезельшафт filed Critical Байер Фарма Акциенгезельшафт
Publication of EA201590890A1 publication Critical patent/EA201590890A1/ru
Publication of EA027226B1 publication Critical patent/EA027226B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к производным 5-фтор-N-(пиридин-2-ил)пиридин-2-амина, содержащим сульфоксиминовую группу общей формулы (I) в соответствии с описанием и определением в настоящем документе, а также способам их получения, их применению для лечения и/или профилактики заболеваний, в частности гиперпролиферативных заболеваний, и/или вирусных инфекций, и/или заболеваний сердечно-сосудистой системы. Настоящее изобретение также относится к промежуточным соединениям, которые могут применяться для получения указанных соединений общей формулы (I).

Description

Изобретение относится к производным 5-фтор-М-(пиридин-2-ил)пиридин-2-амина, содержащим сульфоксиминовую группу общей формулы (I) в соответствии с описанием и определением в настоящем документе, а также способам их получения, их применению для лечения и/или профилактики заболеваний, в частности гиперпролиферативных заболеваний, и/или вирусных инфекций, и/или заболеваний сердечно-сосудистой системы. Настоящее изобретение также относится к промежуточным соединениям, которые могут применяться для получения указанных соединений общей формулы (I).
В белковое семейство циклинзависимых киназ (СГОК) входят СГОК, которые являются ключевыми регуляторами цикла клеточного деления (СОК клеточного цикла), СОК, которые участвуют в регуляции генной транскрипции (транскрипционные СОК), и СОК с другими функциями. Для активации СОК требуется ассоциация с регуляторной субъединицей циклина. СОК клеточного цикла, СОК1/циклин В, СОК2/циклин А, СОК2/циклин Е, СОК4/циклин Ό и СОК6/циклин Ό активируются в последовательном порядке, в результате чего в клетке активируется и осуществляется цикл клеточного деления. Транскрипционные СОК, СОК9/циклин Т и СОК7/циклин Н регулируют активность РНК-полимеразы II посредством фосфорилирования карбоксиконцевого домена (СТО). Позитивный транскрипционный фактор Ь (Р-ТЕЕЬ) представляет собой гетеродимер СОК9 и одного из четырех циклиновых партнеров, циклина Т1, циклина К, циклина Т2а или Т2Ь.
При том что СОК9 (номер в базе данных NСΒI СеиВаик Оепе ГО 1025) участвует исключительно в транскрипционной регуляции, СОК7 также участвует в регулировании клеточного цикла в качестве субъединицы СОК-активирующей киназы (САК).
Транскрипция генов РНК-полимеразой II инициируется сборкой преинициаторного комплекса в промоторной области и фосфорилированием §ет 5 и §ет 7 в СТО с помощью СОК7/циклин Н. Для большей части генов РНК-полимераза II останавливает транскрипцию мРНК после прохождения 20-40 нуклеотидов по матрице ДНК. Такая промотор-проксимальная пауза РНК-полимеразы II происходит при участии негативных факторов элонгации, и она считается одним из основных механизмов контроля регуляции экспрессии быстро индуцируемых генов в ответ на множество стимулов (Ско е1 а1., Се11 Сус1е 9, 1697, 2010). Р-ТЕЕЬ является важнейшим фактором, участвующим в преодолении промоторпроксимальной паузы РНК-полимеразы II и в переходе к продуктивной элонгации путем фосфорилирования §ет 2 в СТО, а также путем фосфорилирования и инактивации негативных факторов элонгации.
Активность самого Р-ТЕЕЬ регулируется несколькими механизмами. Приблизительно половина клеточного Р-ТЕЕЬ находится в неактивном комплексе с 7§К малой ядерной РНК (7§К-мяРНК), Ьародственным белком 7 (ΕΑΚΡ7/ΡΖΡ7δ) и гексаметилен-бис-ацетамид-индуцируемыми белками 1/2 (НЕХШ1/2, Не е1 а1., Мо1 Се11 29, 588, 2008). Остальная половина Р-ТЕЕЬ находится в активном комплексе, содержащем бромодоменсодержащий белок Втй4 (Уапд е1 а1., Мо1 Се11 19, 535, 2005). Втй4 мобилизует Р-ТЕЕЬ посредством взаимодействия с ацетилированными гистонами в областях хроматина, примированных для генной транскрипции. Несмотря на то что он попеременно взаимодействует как с позитивными, так и с негативными регуляторами, для Р-ТЕЕЬ сохраняется функциональное равновесие: РТЕЕЬ, связанный с комплексом 7§К-мяРНК, представляет собой резервуар, из которого активный РТЕЕЬ может высвобождаться при необходимости для транскрипции в клетках и клеточной пролиферации (ΖΗοιι & У1к, МютоЪю1 Мо1 Βίο1 Кеу 70, 646, 2006). Кроме того, активность Р-ТЕЕЬ регулируется посттрансляционными модификациями, включая фосфорилирование/дефосфорилирование, убиквитинирование и ацетилирование (рассмотрено в Ско е1 а1., Се11 Сус1е 9, 1697, 2010).
Нарушение регулирования активности СОК9 гетеродимера Р-ТЕЕЬ связано с множеством патологических состояний человека, таких, например, как гиперпролиферативные заболевания (например, рак), вирусные инфекции или заболевания сердечно-сосудистой системы.
Рак представляет собой гиперпролиферативное заболевание, обусловленное нарушением баланса пролиферации и клеточной смерти (апоптоза). В различных опухолях у человека обнаруживаются высокие уровни антиапоптозных белков семейства Вс1-2, которые являются причиной длительного выживания опухолевых клеток и сопротивления терапии. Было доказано, что ингибирование активности Р-ТЕЕЬ киназы уменьшает транскрипционную активность РНК-полимеразы II, что приводит к снижению количества короткоживущих антиапоптозных белков, в частности Мс1-1 и XIΑΡ, что восстанавливает способность опухолевых клеток к апоптозу. Некоторыми другими белками, связанными с трансформированным опухолевым фенотипом (такие как Мус, ΝΡ-кВ-зависимые транскрипты, митотические киназы), являются либо короткоживущие белки, либо белки, которые кодируются короткоживущими транскриптами, которые являются чувствительными к пониженной активности РНК-полимеразы II, что обеспечивается ингибированием Р-ТЕЕЬ (рассмотрено в ^апд & Икскет, Ттепйк Ркагтасо1 δα 29, 302, 2008).
Многие вирусы для транскрипции собственного генома задействуют транскрипционный механизм клетки-хозяина. В случае ШУ-1 РНК-полимераза II мобилизуется в промоторную область в ДКП вируса. Белок-активатор транскрипции (Та!) вируса связывается с транскриптами рождающегося вируса и преодолевает промотор-проксимальную паузу РНК-полимеразы II посредством мобилизации Р-ТЕЕЬ, который в свою очередь активирует транскрипционную элонгацию. Кроме того, Та!-белок увеличивает часть активного Р-ТЕЕЬ путем замены ингибирующих Р-ТЕЕЬ белков НЕХШ1/2 в комплексе VδК-мяРНК. Недавно полученные данные показывают, что ингибирование киназной активности Р-ТЕЕЬ достаточно
- 1 027226 для блокирования репликации Н1У-1 при концентрациях ингибитора киназы, которые не являются цитотоксичными для клеток-хозяев (рассмотрено в \Уапд & ЕБсЕег Тгепбв РЕаттаео1 8с1 29, 302, 2008). Подобным образом, известна мобилизация Р-ТЕЕЬ вирусными белками других вирусов, такими как вирус Эпштейна-Барр, ассоциированный с В-клеточным раком, когда ядерный антиген ΕΒΝΑ2 взаимодействует с Р-ТЕРЬ (ВагкПопсв е! а1., Опсодепе, 25, 1775, 2006), и Т-лимфотропный вирус человека типа 1 (НТЬУ-1), когда транскрипционный активатор Тах мобилизует Р-ТЕРЬ (2Еои е! а1., 1. νίτοί. 80, 4781, 2006).
Гипертрофия сердца, адаптивная реакция сердца к механической перегрузке и давлению (гемодинамическому стрессу, например, гипертензии, инфаркту миокарда) в долгосрочной перспективе может привести к сердечной недостаточности и смерти. Известно, что гипертрофия сердца связана с повышенной транскрипционной активностью и фосфорилированием СТИ РНК-полимеразы II в клетках сердечной мышцы. Имеются сведения о том, что Р-ТЕРЬ активируется путем диссоциации из неактивного комплекса 78К-мяРНК/НЕХ1М1/2. Эти результаты исследований предполагают, что фармакологическое ингибирование активности Р-ТЕРЬ киназы может являться терапевтическим методом для лечения гипертрофии сердца (рассмотрено в Иеу е! а1., Се11 Сус1е 6, 1856, 2007).
Подводя итог, следует отметить, что существует множество научных доказательств, дающих основание предполагать, что селективное ингибирование активности СИК9 киназы гетеродимера Р-ТЕРЬ (=СИК9 и одного из четырех циклиновых партнеров, циклина Т1, циклина К, циклина Т2а или Т2Ь) представляет собой инновационный подход к лечению таких заболеваний как рак, вирусные заболевания и/или заболевания сердца. СИК9 принадлежит к семейству, включающему по меньшей мере 13 родственных киназ, где подгруппа СИК клеточного цикла выполняет различные функции в регулировании клеточной пролиферации. Таким образом, можно предполагать, что совместное ингибирование СИК клеточного цикла (например, СИК1/циклин В, СИК2/циклин А, СИК2/циклин Е, СИК4/циклин О, СИК6/циклин И) и СИК9, окажет воздействие на пролиферирующие нормальные ткани, такие, например, как слизистая оболочка кишки, органы лимфатической системы и кроветворные органы и половые органы. Для максимального увеличения широты терапевтического действия ингибиторов СИК9 киназы необходимы молекулы с высокой селективностью к СИК9.
Ингибиторы СИК в целом, а также ингибиторы СИК9 описаны во множестве различных публикаций.
В документе νθ 2008129070 и νθ 2008129071 описаны 2,4-двузамещенные аминопиридины в качестве ингибиторов СИК в целом. Также утверждается, что некоторые из этих соединений могут выступать в роли селективных ингибиторов СИК9 (νθ 2008129070) и ингибиторов СИК5 (νθ 2008129071), соответственно, однако конкретные данные по 1С50 СИК9 (νθ 2008129070) или 1С50 СИК5 (νθ 2008129071) не представлены. Эти соединения не содержат атом фтора в 5-положении пиримидинового ядра.
В документе νθ 2008129080 описаны 4,6-двузамещенные аминопиридины и показано, что эти соединения проявляют ингибирующее воздействие на активность различных протеинкиназ, таких как СИК1, СИК2, СИК4, СИК5, СИК6 и СИК9, предпочтительно проявляют ингибирование СИК9 (пример 80).
В документе νθ 2005026129 описаны 4,6-двузамещенные аминопиридины и показано, что эти соединения проявляют ингибирующее воздействие на активность различных протеинкиназ, в частности СИК2, СИК4 и СИК9.
В документе νθ 2011116951 описаны производные замещенного триазина в качестве селективных ингибиторов СИК9.
В документе νθ 2012117048 описаны двузамещенные производные триазина в качестве селективных ингибиторов СИК9.
В документе νθ 2012117059 описаны двузамещенные производные пиридина в качестве селективных ингибиторов СИК9.
В документе νθ 2012143399 описаны замещенные 4-арил-^фенил-1,3,5-триазин-2-амины в качестве селективных ингибиторов СИК9.
В документе ЕР 1218360 В1, который соответствует документам И8 2004116388 Α1, И8 7074789 Β2 и νθ 2001025220 Α1, описаны производные триазина в качестве ингибиторов киназы, однако, не описаны высокоактивные или селективные ингибиторы СИК9.
В документе νθ 2008079933 описаны производные аминопиридина и аминопиримидина и их применение в качестве ингибиторов СИК1, СИК2, СИК3, СИК4, СИК5, СИК6, СИК7, СИК8 или СИК9.
В документе νθ 2011012661 описаны производные аминопиридина, которые применяются в качестве ингибиторов СИК.
В документе νθ 2011026917 описаны карбоксамиды, полученные из замещенных 4фенилпиридин-2-аминов, в качестве ингибиторов СИК9.
В документе νθ 2012066065 описаны фенилгетероариламины в качестве ингибиторов СИК9. Селективность к СИК9 по отношению к другим изоформам СИК является предпочтительной, однако данные о СИК-ингибировании, приведенные в описании изобретения, ограничиваются исключительно СИК
- 2 027226
9. Не описаны бициклические кольцевые системы, присоединенные в С4-положении к пиримидиновому ядру. Можно предположить, что алкоксифенилы в группе, присоединенной к С4 пиримидинового ядра, включены в объем изобретения, однако отсутствуют указания на специфическую схему замещения, которая характеризуется тем, что атом фтора присоединяется к С5 пиримидинового ядра, а анилин - к С2 пиримидина, где группа замещенного сульфонил-метилена находится в мета-положении. В соединениях, приведенных в разделе Примеры, в качестве К1 представлена группа замещенного циклоалкила, а фенил отсутствует.
В документе \УО 2012066070 описаны соединения 3-(аминоарил)пиридина в качестве ингибиторов СЭК9. Биариловое ядро обязательно состоит из двух гетероароматических колец.
В документе \УО 2012101062 описаны соединения замещенного бигетероарила, в которых имеется 2-аминопиридиновое ядро, в качестве ингибиторов СЭК9. Биариловое ядро обязательно состоит из двух гетероароматических колец.
В документе \УО 2012101063 описаны карбоксамиды, полученные из замещенных 4-(гетероарил)пиридин-2-аминов, в качестве ингибиторов СЭК9.
В документе \УО 2012101064 описаны соединения Ν-ацилпиримидин биарила в качестве ингибиторов СЭК9.
В документе \УО 2012101065 описаны соединения пиримидин биарила в качестве ингибиторов СЭК9. Биариловое ядро обязательно состоит из двух гетероароматических колец.
В документе \УО 2012101066 описаны соединения пиримидин биарила в качестве ингибиторов ί'.ΌΙ<9. Замещение К1 аминогруппы, прикрепленной к гетероароматическому ядру, ограничивается неароматическими группами, но не охватывает замещенные фенилы. Кроме того, биариловое ядро обязательно состоит из двух гетероароматических колец.
В документе \УО 2013037896 описаны двузамещенные 5-фторпиримидины в качестве селективных ингибиторов ί'.ΌΙ<9.
В документе \УО 2013037894 описаны производные двузамещенного 5-фторпиримидина, содержащие сульфоксиминовую группу, в качестве селективных ингибиторов ί'.ΌΙ<9.
В \Уапд с( а1. (СНстМгу & Вю1оду 17, 1111-1121, 2010) описаны транскрипционные ингибиторы СОК на основе 2-анилино-4-(тиазол-5-ил)пиримидина, которые проявляют антираковую активность на животных моделях.
В документе \УО 2004009562 описаны ингибиторы киназы на основе замещенных триазинов. Для выбранных соединений приведены данные исследований по СЭК1 и СЭК4. однако, данные по СЭК9 не приводятся.
В документе \УО 2004072063 описаны пирролы гетероарил(пиримидин, триазин) замещенные в качестве ингибиторов протеинкиназ, таких как ЕКК2, О8К3, РКА или СЭК2.
В документе \УО 2010009155 описаны производные триазина и пиримидина в качестве ингибиторов гистондеацетилазы и/или циклинзависимых киназ (СОК). Для выбранных соединений приведены данные исследований по ί'.ΌΙ<2.
Документ \УО 2003037346 (который соответствует И87618968В2, И87291616В2, И82008064700А1, И8 2003153570 А1) относится к арилтриазинам и способам их применения, включая ингибирование активности ацилтрансферазы-бета лизофосфатидной кислоты (ЪРААТ-бета) и/или пролиферации клеток, например опухолевых клеток.
В документе \УО 2005037800 описаны сульфоксиминзамещенные анилино-пиримидины в качестве ингибиторов УЕОРК и СОК киназ, в частности, УЕОРК2, СЭК1 и СЭК2, которые не имеют ароматического кольца, непосредственно связанного с пиримидиновым кольцом, и у которых имеется сульфоксиминовая группа, непосредственно связанная с анилиновой группой. Данные относительно ί'.ΌΙ<9 не приводятся.
В документе \УО 2008025556 описаны карбамоил сульфоксимиды с пиримидиновым ядром, которые могут применяться в качестве ингибиторов киназы. Данные относительно ί'.ΌΙ<9 не приводятся. Примеры молекул с фторпиримидиновым ядром не приводятся.
В документе \УО 2002066481 описаны производные пиримидина, которые применяются в качестве ингибиторов циклинзависимых киназ. ί'.ΌΙ<9 не упоминается, и данные относительно СЭК9 не приводятся.
Документ \УО 2008109943 относится к соединениям фениламинопиридина и к их применению в качестве ингибиторов киназы, в частности, в качестве ингибиторов 1АК2 киназы. В специфических примерах внимание направлено, в основном, на соединения с пиримидиновым ядром.
В документе \УО 2009032861 описаны замещенные пиримидиниламины, которые применяются в качестве ингибиторов 1ΝΙ< киназы. В специфических примерах внимание направлено, в основном, на соединения с пиримидиновым ядром.
Документ \УО 2011046970 относится к аминопиримидиновым соединениям, которые применяются в качестве ингибиторов ТВКЬ и/или 1КК эпсилон. В специфических примерах внимание направлено, в основном, на соединения с пиримидиновым ядром.
Документ \УО 2012142329 относится к аминопиримидиновым соединениям, которые применяются
- 3 027226 в качестве ингибиторов ТВКЬ и/или ΙΚΚ эпсилон.
В документе ^О 2012139499 описаны мочевиназамещенные анилинопиримидины в качестве ингибиторов различных протеинкиназ.
Несмотря на то что известно множество ингибиторов СЭК, сохраняется необходимость в селективных ингибиторах СЭК9, которые можно было бы использовать для лечения заболеваний, таких как гиперпролиферативные заболевания, вирусные заболевания и/или заболевания сердца, которые по сравнению с соединениями в соответствии с известным уровнем техники обеспечивали бы одну или более преимущественных характеристик:
улучшенная активность и/или эффективность;
более эффективный профиль селективности по отношению к киназам в соответствии с терапевтическими нуждами;
улучшенный профиль побочных эффектов, например меньшее количество нежелательных побочных эффектов, пониженная выраженность побочных эффектов или сниженная (цито)токсичность, например, посредством снижения ингибирования карбоангидразы;
улучшенные физико-химические характеристики, такие как растворимость в жидкостях организма и в препаративных формах на водной основе, например, для внутривенного введения;
улучшенные фармакокинетические характеристики, которые обеспечивали бы, например, возможность уменьшения дозы или менее сложный режим дозирования;
возможность более простого производства лекарственного средства, например, в результате применения менее сложных методов синтеза или более простых методов очистки.
Определенной задачей изобретения является предоставление ингибиторов СГ)К9 киназы, которые по сравнению с соединениями в соответствии с известным уровнем техники демонстрировали бы повышенную селективность к СЭК9/циклин Т1 по сравнению с СЭК2/циклин Е.
Другой задачей изобретения является предоставление ингибиторов СГ)К9 киназы, которые демонстрировали бы повышенную активность по ингибированию СГ)К9 (что показано более низкой величиной 1С50 для СЭК9/циклин Т1) по сравнению с соединениями в соответствии с известным уровнем техники.
Другой задачей изобретения является предоставление ингибиторов СГ)К9 киназы, которые демонстрировали бы повышенную активность по ингибированию СЭК9 при высоких концентрациях АТФ по сравнению с соединениями в соответствии с известным уровнем техники.
Другой задачей изобретения является предоставление ингибиторов СГ)К9 киназы, которые демонстрировали бы улучшенную антипролиферативную активность в линиях опухолевых клеток, таких как НеЬа, по сравнению с соединениями в соответствии с известным уровнем техники.
Задачей изобретения является также предоставление ингибиторов СГ)К9 киназы, которые по сравнению с соединениями в соответствии с известным уровнем техники демонстрировали бы повышенную селективность к СЭК9/циклин Т1 по сравнению с СЭК2/циклин Е, и/или которые демонстрировали бы повышенную активность по ингибированию СЭК9, и/или которые демонстрировали бы повышенную антипролиферативную активность в линиях опухолевых клеток, таких как НеЬа, и/или которые демонстрировали бы повышенную активность по ингибированию СГ)К9 при высоких концентрациях АТФ по сравнению с соединениями в соответствии с известным уровнем техники.
Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I)
где К1 представляет собой группу, выбранную из С1-С6-алкила, С3-С7-циклоалкила, гетероциклила, фенила, гетероарила, фенил-С1-С3-алкила или гетероарил-С1-С3-алкила, где указанная группа, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из группы гидрокси, циано, галогена, гало-С1-С3-алкила, С1-С6алкокси, С1-С3-фторалкокси, -ЫН2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, Ы-метил-Ы-ацетиламино, циклических аминов, -ОР(О)(ОН)2, -С(О)ОН, -С(О)ЫН2;
К2 представляет собой группу, выбранную из
- 4 027226
К3, К4 представляют собой, независимо друг от друга, группу, выбранную из атома водорода, атома фтора, атома хлора, атома брома, циано, С1-С3-алкила, С1-С3-алкокси, гало-С1-С3-алкила, СГС3фторалкокси;
К5 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, циано, -С(О)К9, -С(О)ОК9, -5(О)2К9, -С(О)ЫК10К11, -Р(О)(ОК12)2, -СН2Ор(ОК12)2, С1-С6-алкила, С3-С7-циклоалкила, гетероциклила, фенила, гетероарила, где указанная С1-С6-алкильная, С3-С7-циклоалкильная, гетероциклильная, фенильная или гетероарильная группа, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, циано, С1-С3-алкила, С1-С3-алкокси, -ΝΗ2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, №метил-И-ацетиламино, циклических аминов, гало-С1-С3-алкила, С1-С3фторалкокси;
К6, К7 представляют собой, независимо друг от друга, группу, выбранную из атома водорода, атома фтора, атома хлора, С1-С3-алкила, С1-С3-алкокси, гало-С1-С3-алкила, С1-С3-фторалкокси;
К8 представляет собой группу, выбранную из:
a) С1-С6-алкильной группы, которая, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, -ΝΗ2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, ^метил-И-ацетиламино, циклических аминов, циано, С1-С3-алкила, гало-С1-С3алкила, С1-С3-фторалкокси, С1-С3-алкокси, С2-С3-алкенила, С2-С3-алкинила, С3-С7-циклоалкила, гетероциклила, фенила, гетероарила, где указанная С3-С7-циклоалкильная, гетероциклильная, фенильная или гетероарильная группа, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, С1-С3-алкила, С1-С3-алкокси, -ΝΗ2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, №метил-№ацетиламино, циклических аминов, гало-С1-С3-алкила, С1-С3фторалкокси;
b) С3-С7-циклоалкильной группы, которая, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из группы галогена, гидрокси, -ΝΗ2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, ^метил-И-ацетиламино, циклических аминов, циано, С1-С3-алкила, гало-С1-С3-алкила, С1-С3-фторалкокси, С1-С3-алкокси, С2-С3-алкенила, С2-С3-алкинила;
c) гетероциклильной группы, которая, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из группы галогена, гидрокси, -ΝΗ2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, ^метил-И-ацетиламино, циклических аминов, циано, С1-С3-алкила, гало-С1-С3-алкила, С1-С3-фторалкокси, С1-С3-алкокси, С2-С3-алкенила, С2-С3-алкинила;
ά) фенильной группы, которая, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из группы галогена, гидрокси, -ΝΗ2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, №метил-И-ацетиламино, циклических аминов, циано, С1-С3-алкила, гало-С1-С3алкила, С1-С3-фторалкокси, С1-С3-алкокси;
е) гетероарильной группы, которая, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из группы галогена, гидрокси, -ΝΗ2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, №метил-№ацетиламино, циклических аминов, циано, С1-С3-алкила, гало-С1С3-алкила, С1-С3-фторалкокси, С1-С3-алкокси;
ί) фенил-С1-С3-алкильной группы, фенильная группа в которой, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из группы галогена, гидрокси, -ΝΗ2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, №метил-№ацетиламино, циклических аминов, циано, С1-С3-алкила, гало-С1-С3-алкила, С1-С3-фторалкокси, С1-С3-алкокси;
д) гетероарил-С1-С3-алкильной группы, гетероарильная группа в которой, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из группы галогена, гидрокси, -ΝΗ2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, №метил-№ацетиламино, циклических аминов, циано, С1-С3-алкила, гало-С1-С3-алкила, С1-С3-фторалкокси, С1-С3-алкокси;
й) С3-С6-циклоалкил-С1-С3-алкильной группы, С3-С6-циклоалкильная группа в которой, при необ- 5 027226 ходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из галогена, С^С^алкила, СгС3-алкокси, гало-СгС3-алкила, СгС3-фторалкокси;
ΐ) гетероциклил-С1-С3-алкильной группы, гетероциклильная группа в которой, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из галогена, С1-С3-алкила, С1-С3-алкокси, гало-С1-С3-алкила, С1-С3-фторалкокси;
К9 представляет собой группу, выбранную из С1-С6-алкила, гало-С1-С3-алкила, С3-С7-циклоалкила, гетероциклила, фенила, бензила или гетероарила, где указанная группа, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, С1-С3-алкила, С1-С3-алкокси, -ΝΗ2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, ^метил-^ацетиламино, циклических аминов, гало-С1-С3-алкила, С1С3-фторалкокси;
К10, К11 представляют собой, независимо друг от друга, группу, выбранную из водорода, С1-С6алкила, С3-С7-циклоалкила, гетероциклила, фенила, бензила или гетероарила, где указанная С1-С6-алкильная, С3-С7-циклоалкильная, гетероциклильная, фенильная, бензильная или гетероарильная группа, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, С1-С3-алкила, С1-С3-алкокси, -ΝΗ2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, ^метил-^ацетиламино, циклических аминов, гало-С1-С3-алкила, С1С3-фторалкокси, или
К10 и К11 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют циклический амин;
К12 представляет собой группу, выбранную из водорода, С1-С4-алкила или бензила, а также к энантиомерам, диастереоизомерам, солям, сольватам или солям сольватов указанных соединений.
Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I)
где К1 представляет собой группу, выбранную из С1-С6-алкила, С3-С7-циклоалкила, гетероциклила, фенила, гетероарила, фенил-С1-С3-алкила или гетероарил-С1-С3-алкила, где указанная группа, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из группы гидрокси, циано, галогена, гало-С1-С3-алкила, С1-С6-алкокси, С1-С3-фторалкокси, -ΝΗ2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, ^метил-И-ацетиламино, циклических аминов, -ОР(О)(ОН)2, -С(О)ОН, -С(О)НН2;
К2 представляет собой группу, выбранную из
К3, К4 представляют собой, независимо друг от друга, группу, выбранную из атома водорода, атома фтора, атома хлора, атома брома, циано, С1-С3-алкила, С1-С3-алкокси, гало-С1-С3-алкила, С1-С3фторалкокси;
К5 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, циано, -С(О)К9, -С(О)ОК9, -5(О)2К9, -С(О^К10Кп, -Р(О)(ОК)2, -СН2ОР(ОК)2, С1-С6-алкила, С3-С7-циклоалкила, гетероциклила, фенила, гетероарила, где указанная С1-С6-алкильная, С3-С7-циклоалкильная, гетероциклильная, фенильная или гетероарильная группа, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, циано, С1-С3-алкила, С1-С3-алкокси, -ΝΗ2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, №метил-Н-ацетиламино, циклических аминов, гало-С1-С3-алкила, С1-С3фторалкокси;
- 6 027226
К6, К7 представляют собой, независимо друг от друга, группу, выбранную из атома водорода, атома фтора, атома хлора, Ц-Сз-алкила, Ц-Сз-алкокси, гало-Ц-Сз-алкила, Ц-Сз-фторалкокси;
К8 представляет собой группу, выбранную из:
a) С1-С6-алкильной группы, которая, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, -ΝΗ2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, ^метил^-ацетиламино, циклических аминов, циано, С1-С3-алкила, гало-С1-С3алкила, С1-С3-фторалкокси, С1-С3-алкокси, С2-С3-алкенила, С2-С3-алкинила, С3-С7-циклоалкила, гетероциклила, фенила, гетероарила, где указанная Сз-С7-циклоалкильная, гетероциклильная, фенильная или гетероарильная группа, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, С1-С3-алкила, С1-С3-алкокси, -ΝΗ2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, ^метил-^ацетиламино, циклических аминов, гало-С1-С3-алкила, С1-С3фторалкокси;
b) С3-С7-циклоалкильной группы, которая, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из группы галогена, гидрокси, -ΝΗ2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, ^метил-^ацетиламино, циклических аминов, циано, С1-С3-алкила, гало-С1-С3-алкила, С1-С3-фторалкокси, С1-С3-алкокси, С2-С3-алкенила, С2-С3-алкинила;
c) гетероциклильной группы, которая, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из группы галогена, гидрокси, -ΝΗ2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, ^метил-^ацетиламино, циклических аминов, циано, С1-С3-алкила, гало-С1-С3-алкила, С1-С3-фторалкокси, С1-С3-алкокси, С2-С3-алкенила, С2-С3-алкинила;
б) фенильной группы, которая, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из группы галогена, гидрокси, -ΝΗ2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, ^метил-^ацетиламино, циклических аминов, циано, С1-С3-алкила, гало-С1-С3алкила, С1-С3-фторалкокси, С1-С3-алкокси;
е) гетероарильной группы, которая, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из группы галогена, гидрокси, -ΝΗ2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, ^метил-^ацетиламино, циклических аминов, циано, С1-С3-алкила, гало-С1С3-алкила, С1-С3-фторалкокси, С1-С3-алкокси;
ί) фенил-С1-С3-алкильной группы, фенильная группа в которой, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из группы галогена, гидрокси, -ΝΗ2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, ^метил-^ацетиламино, циклических аминов, циано, С1-С3-алкила, гало-С1-С3-алкила, С1-С3-фторалкокси, С1-С3-алкокси;
д) гетероарил-С1-С3-алкильной группы, гетероарильная группа в которой, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из группы галогена, гидрокси, -ΝΗ2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, ^метил-^ацетиламино, циклических аминов, циано, С1-С3-алкила, гало-С1-С3-алкила, С1-С3-фторалкокси, С1-С3-алкокси;
1ι) С3-С6-циклоалкил-С1-С3-алкильной группы, С3-С6-циклоалкильная группа в которой, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из галогена, С1-С3-алкила, С1-С3-алкокси, гало-С1-С3-алкила, С1-С3-фторалкокси;
ί) гетероциклил-С1-С3-алкильной группы, гетероциклильная группа в которой, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из галогена, С1-С3-алкила, С1-С3-алкокси, гало-С1-С3-алкила, С1-С3-фторалкокси;
К9 представляет собой группу, выбранную из С1-С6-алкила, С3-С7-циклоалкила, гетероциклила, фенила, бензила или гетероарила, где указанная группа, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, С1-С3-алкила, С1-С3-алкокси, -ΝΗ2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, ^метил^-ацетиламино, циклических аминов, гало-С1-С3-алкила, С1С3-фторалкокси;
К10, К11 представляют собой, независимо друг от друга, группу, выбранную из водорода, С1-С6алкила, С3-С7-циклоалкила, гетероциклила, фенила, бензила или гетероарила, где указанная С1-С6-алкильная, С3-С7-циклоалкильная, гетероциклильная, фенильная, бензильная или гетероарильная группа, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, С1-С3-алкила, С1-С3-алкокси, -ΝΗ2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, ^метил^-ацетиламино, циклических аминов, гало-С1-С3-алкила, С1С3-фторалкокси, или
К10 и К11 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют циклический амин; а также к энантиомерам, диастереоизомерам, солям, сольватам или солям сольватов указанных соединений.
Соединениями по настоящему изобретению являются соединения формулы (I), а также их соли, сольваты и сольваты солей, соединения по формулам, указанным ниже по тексту настоящего документа, охватываемые формулой (I), а также их соли, сольваты и сольваты солей, и соединения, охватываемые формулой (I), которые указаны ниже в качестве примеров вариантов осуществления изобретения, а так- 7 027226 же их соли, сольваты и сольваты солей, где соединения, охватываемые формулой (I), и указанные ниже по тексту настоящего документа, не являются уже солями, сольватами и сольватами солей.
В зависимости от их структуры, соединения по настоящему изобретению могут существовать в стереоизомерных формах (энантиомеры, диастереоизомеры). Таким образом, изобретение относится к энантиомерам или диастереоизомерам, а также к их соответствующим смесям. Из таких смесей энантиомеров и/или диастереоизомеров известным способом могут быть изолированы стереоизомерно чистые компоненты.
В случае если соединения по настоящему изобретению могут присутствовать в форме таутомеров, настоящее изобретение включает все таутомерные формы.
Также, соединения по настоящему изобретению могут присутствовать в свободной форме, например, в виде свободного основания или свободной кислоты или в виде цвиттер-иона или присутствовать в виде солей. Указанной солью может быть любая соль, например органическая или неорганическая аддитивная соль, в частности любая фармацевтически приемлемая органическая или неорганическая аддитивная соль, обычно применяющаяся в фармацевтике.
Для целей настоящего изобретения предпочтительными солями являются физиологически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению. Тем не менее, сюда также входят соли, которые сами по себе не пригодны для фармацевтического использования, но которые могут использоваться, например, для выделения или очистки соединений по настоящему изобретению.
Термин фармацевтически приемлемая соль означает относительно нетоксичные аддитивные соли с неорганической или органической кислотой соединений по настоящему изобретению, например, см. 8. М. Вегде, е1 а1. Рйаттасеийса1 8а115, 1. Рйатт. 8ст 1977, 66, 1-19.
Физиологически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению включают кислотноаддитивные соли минеральных кислот, карбоновых кислот и сульфоновых кислот, например соли соляной кислоты, бромисто-водородной кислоты, йодисто-водородной, серной, сернистой, ортофосфорной, азотной кислоты, или органических кислот, таких, например, как муравьиная, уксусная, ацетоуксусная, пировиноградная, трифторуксусная, пропионовая, масляная, капроновая, гептановая, ундекановая, лауриновая, бензойная, салициловая, 2-(4-гидроксибензоил)бензойная, камфорная, фенилакриловая, циклопентанпропионовая, диглюконовая, 3-гидрокси-2-нафтойная, никотиновая, памоевая, пектиновая, надсерная, 3-фенилпропионовая, пикриновая, пивалевая, 2-гидроксиэтансульфоновая, итаконовая, сульфаминовая, трифторметансульфоновая, додецилсерная, этансульфоновая, бензолсульфоновая, паратолуолсульфоновая, метансульфоновая, 2-нафталинсульфоновая, нафталиндисульфокислота, камфорсульфокислота, лимонная, винная, стеариновая, молочная, щавелевая, малоновая, янтарная, яблочная, адипиновая, альгиновая, малеиновая, фумаровая, Ό-глюконовая, миндальная, аскорбиновая, глюкогептановая, глицерофосфорная, аспартовая, сульфосалициловая, гемисерная или тиоциановая кислота.
Физиологически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению также включают соли обычных оснований, предпочтительно такие, например, как соли щелочных металлов (например, соли натрия и калия), соли щелочно-земельных металлов (например, соли кальция и магния), а также соли аммония, полученные из аммиака или органических аминов с 1-16 атомами углерода, например, предпочтительно, из этиламина, диэтиламина, триэтиламина, этилдиизопропиламина, моноэтаноламина, диэтаноламина, триэтаноламина, дициклогексиламина, диметиламиноэтанола, прокаина, дибензиламина, Ν-метилморфолина, аргинина, лизина, этилендиамина, Ν-метилпиперидина, Ν-метилглюкамина, диметилглюкамина, этилглюкамина, 1,6-гексадиамина, глюкозамина, саркозина, серинола, трис(гидроксиметил)аминометана, аминопропандиола, основания Совака и 1-амино2,3,4-бутантриола. В дополнение, соединения по настоящему изобретению могут образовывать соли с ионом четвертичного аммония, который можно получить, например, путем кватернизации основной группы, содержащей азот, с применением веществ, таких как низшие алкилгалогениды, такие как метил-, этил-, пропил-, и бутилхлориды, -бромиды и -йодиды; диалкилсульфаты, такие как диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфаты, длинноцепочечные галогениды, такие как децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, -бромиды и -йодиды, аралкилгалогениды, такие как бензил- и фенэтилбромиды и другие. Примерами соответствующих ионов четвертичного аммония являются тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, тетра(н-пропил) аммоний, тетра(н-бутил)аммоний или ^бензил-НН^триметиламмоний.
Настоящее изобретение включает все возможные соли соединений по настоящему изобретению, такие как отдельные соли или смеси указанных солей, в любом соотношении.
В контексте настоящего изобретения термин сольваты применяется к тем формам соединений по настоящему изобретению, которые в твердом или жидком состоянии формируют комплекс путем координации с молекулами растворителя. Г идраты являются особой формой сольватов, в которых координация происходит с водой. В рамках настоящего изобретения предпочтительными сольватами являются гидраты.
Изобретение также включает все соответствующие изотопные вариации соединения по изобретению. Изотопная вариация соединения по настоящему изобретению определяется как соединение, где по меньшей мере один атом замещен атомом с одинаковым атомным номером, но при этом его атомная масса отличается от атомной массы этого элемента, которая обычно или преимущественно встречается в
- 8 027226 природе. Примеры изотопов, которые могут содержаться в соединении по настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, хлора, брома и йода, такие как 2Н (дейтерий), 3Н (тритий), 13С, 14С, 15Ν, 17О, 18О, 32Р, 33Р, 338 , 348 , 358 , 368, 18Р, 36С1, 82Вг, 1231, 1241, 1291 и 1311 соответственно. Определенные изотопные вариации соединений по настоящему изобретению, например, соединений, в которых содержится один или более радиоактивных изотопов, таких как Н или С, могут применяться в исследованиях распределения в тканях лекарственных средств и субстратов. Особенно предпочтительными являются изотопы, меченные тритием, и углерод-14, т.е. 14С, вследствие простоты получения и высокой способности поддаваться обнаружению. Также, замещение изотопами, такими как дейтерий, может обеспечить определенные терапевтические преимущества вследствие повышенной устойчивости соединений к инактивации в процессе метаболизма, например, вследствие повышенного периода полувыведения ίη νίνο или вследствие сниженных требований к дозировке; следовательно, при некоторых условиях замещение изотопами может быть предпочтительным. Изотопные вариации соединений по настоящему изобретению, как правило, могут быть получены с применением стандартных процедур, известных специалистам, например, иллюстративных способов или способов получения, описанных в разделе Примеры ниже, с применением соответствующих изотопных вариаций применимых реагентов.
В дополнение, настоящее изобретение также включает пролекарства соединений по настоящему изобретению. Термин пролекарства включает соединения, которые сами по себе могут обладать или не обладать биологической активностью, но после попадания в организм преобразуются в соединения по изобретению (например, путем метаболизма или гидролиза).
Кроме того, настоящее изобретение включает все возможные кристаллические формы или полиморфы соединений по настоящему изобретению, как отдельные полиморфы, так и смеси, содержащие несколько полиморфов, в любом соотношении.
Соответствующим образом, настоящее изобретение включает все возможные соли, полиморфы, метаболиты, гидраты, сольваты, пролекарства (например, сложные эфиры) соединений по настоящему изобретению и диастереоизомерные формы соединений по настоящему изобретению в виде отдельных солей, полиморфов, метаболитов, гидратов, сольватов, пролекарств (например, сложных эфиров) соединений по настоящему изобретению, или диастереоизомерную форму в виде смеси нескольких солей, полиморфов, метаболитов, гидратов, сольватов, пролекарств (например, сложных эфиров) соединений по настоящему изобретению, или диастереоизомерную форму в любом соотношении.
Для целей настоящего изобретения заместители, если другое не указано, имеют следующее значение:
Термины галоген, атом галогена или гало означают фтор, хлор, бром и йод, в частности хлор или фтор, предпочтительно фтор.
Термин алкил относится к линейному или разветвленному алкильному радикалу с несколькими атомами углерода, количество которых определенно указано, например, С1-С10: один, два, три, четыре, пять, шесть, семь, восемь, девять или десять атомов углерода, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил, гептил, октил, нонил-, децил-, 2-метилбутил, 1-метилбутил, 1-этилпропил, 1,2-диметилпропил, неопентил, 1,1-диметилпропил, 4метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 2-этилбутил, 1-этилбутил, 3,3диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 1,3-диметилбутилил и 1,2диметилбутил. Если количество атомов углерода не указано определенно, термин алкил относится к линейному или разветвленному алкильному радикалу, как правило, с 1 - 9, в частности, 1-6, предпочтительно 1-4 атомами углерода. В частности, алкильная группа имеет 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода (С1-С6-алкил), например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил, 2-метилбутил, 1-метилбутил, 1-этилпропил, 1,2-диметилпропил, неопентил, 1,1-диметилпропил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 2-этилбутил, 1-этилбутил, 3,3диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 1,3-диметилбутил или 1,2диметилбутил. Предпочтительно алкильная группа имеет 1, 2 или 3 атома углерода (С1-С3-алкил), метил, этил, н-пропил или изопропил.
Под термином С2-С6-алкенил следует предпочтительно понимать группу линейного или разветвленного, одновалентного углеводорода, которая содержит одну двойную связь и которая содержит 2 или 3 атома углерода (С2-С3-алкенил). Указанная алкенильная группа представляет собой, например, винильную, аллильную, (Е)-2-метилвинильную, (2)-2-метилвинильную или изопропенильную группу.
Под термином С2-С6-алкинил следует предпочтительно понимать группу линейного одновалентного углеводорода, которая содержит одну тройную связь и которая содержит 2 или 3 атома углерода. Указанная С2-С3-алкинильная группа представляет собой, например, этинильную, проп-1-инильную или проп-2-инильную группу.
Под термином С3-С7-циклоалкил следует предпочтительно понимать кольцо насыщенного, одновалентного, моноциклического углеводорода, которое содержит 3, 4, 5, 6 или 7 атомов углерода. Указанная С3-С7-циклоалкильная группа является, например, кольцом моноциклического углеводорода, например, циклопропильной, циклобутильной, циклопентильной, циклогексильной или циклогептильной
- 9 027226 группой. Указанное циклоалкиловое кольцо является неароматическим, однако может, при необходимости, содержать одну или более двойных связей, например, представлять собой циклоалкенил, такой как циклопропенильная, циклобутенильная, циклопентенильная, циклогексенильная или циклогептенильная группа, где связь между указанным кольцом и остальной частью молекулы может осуществляться через любой атом углерода указанного кольца, независимо от того, является оно насыщенным или ненасыщенным. В частности, указанная циклоалкильная группа представляет собой С4-С6-циклоалкильную, С5-С6циклоалкильную или циклогексильную группу.
Под термином С3-С5-циклоалкил следует понимать кольцо насыщенного, одновалентного, моноциклического углеводорода, которое содержит 3, 4 или 5 атомов углерода. В частности, указанная С3-С5циклоалкильная группа представляет собой кольцо моноциклического углеводорода, например, циклопропильную, циклобутильную или циклопентильную группу. Предпочтительно указанная С3-С5циклоалкильная группа является циклопропильной группой.
Под термином С3-Сб-циклоалкил следует понимать кольцо насыщенного, одновалентного, моноциклического углеводорода, которое содержит 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. В частности, указанная С3С6-циклоалкильная группа представляет собой кольцо моноциклического углеводорода, например, циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную или циклогексильную группу.
Под термином С3-С6-циклоалкил-С1-С3-алкил предпочтительно следует понимать С3-С6циклоалкильную группу, как определено выше, где один из атомов водорода замещен С1-С3-алкильной группой, как определено выше, которая соединяет С3-С6-циклоалкил-С1-С3-алкильную группу с молекулой. В частности, С3-С6-циклоалкил-С1-С3-алкил представляет собой С3-С6-циклоалкил-С1-С2-алкил, предпочтительно представляет собой С3-С6-циклоалкил-метильную группу.
Под термином гетероциклил следует понимать кольцо насыщенного или частично ненасыщенного, одновалентного, моно- или бициклического углеводорода, которое содержит 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомов углерода и также одну, две или три группы с гетероатомом, выбранным из кислорода, серы, азота. В частности, под термином гетероциклил следует понимать 4-10-членное гетероциклическое кольцо.
Под термином 4-10-членное гетероциклическое кольцо следует понимать кольцо насыщенного или частично ненасыщенного, одновалентного, моно- или бициклического углеводорода, которое содержит 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомов углерода и также одну, две или три группы с гетероатомом, выбранным из кислорода, серы, азота. Под термином С3-С9-гетероциклил следует понимать гетероциклил, который содержит по меньшей мере 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомов углерода и, дополнительно, по меньшей мере 1 гетероатом в качестве атомов кольца. Соответственно, в случае одного гетероатома кольцо является 410-членным, в случае двух гетероатомов кольцо является 5-11-членным, а в случае трех гетероатомов кольцо является 6-12-членным.
Указанным гетероциклическим кольцом является, например, моноциклическое гетероциклическое кольцо, такое как оксетанил, азетинидил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, 1,3-диоксоланил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, 1,4-диоксанил, пирролинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, морфолинил, 1,3-дитианил, тиоморфолинил, пиперазинил или хинуклидинил группа. При необходимости, указанное гетероциклическое кольцо может содержать одну или более двойных связей, например, 4Н-пиранил, 2Н-пиранил, 2,5-дигидро-1Н-пирролил, 1,3-диоксолил, 4Н-1,3,4тиадизинил, 2,5-дигидрофуранил, 2,3-дигидрофуранил, 2,5-дигидротиенил, 2,3-дигидротиенил, 4,5дигидроксазолил, 4,5-дигидроизоксазолил или 4Н-1,4-тиазинил группу, или оно может быть бензосоединенным.
В частности, под термином С3-С7-гетероциклил следует понимать гетероциклил, который содержит по меньшей мере 3, 4, 5, 6 или 7 атомов углерода и, дополнительно, по меньшей мере 1 гетероатом в качестве атомов кольца. Соответственно, в случае одного гетероатома кольцо является 4-8-членным, в случае двух гетероатомов кольцо является 5-9-членным, а в случае трех гетероатомов кольцо является 610-членным.
В частности, под термином С3-С6-гетероциклил следует понимать гетероциклил, который содержит по меньшей мере 3, 4, 5 или 6 атомов углерода и, дополнительно, по меньшей мере 1 гетероатом в качестве атомов кольца. Соответственно, в случае одного гетероатома кольцо является 4-7-членным, в случае двух гетероатомов кольцо является 5-8-членным, а в случае трех гетероатомов кольцо является 69-членным.
В частности, под термином гетероциклил следует понимать гетероциклическое кольцо, которое содержит 3, 4 или 5 атомов углерода и 1, 2 или 3 вышеупомянутые группы с гетероатомом (4-8-членное гетероциклическое кольцо), более конкретно, указанное кольцо может содержать 4 или 5 атомов углерода и 1, 2 или 3 вышеупомянутые группы с гетероатомом (5-8-членное гетероциклическое кольцо), более конкретно, указанное гетероциклическое кольцо представляет собой 6-членное гетероциклическое кольцо, что следует понимать как кольцо, которое содержит 4 атома углерода и 2 вышеупомянутые группы с гетероатомом или 5 атомов углерода и одну вышеупомянутую группу с гетероатомом, предпочтительно 4 атома углерода и 2 вышеупомянутые группы с гетероатомом.
Под термином гетероциклил-С1-С3-алкильная группа следует предпочтительно понимать гетероциклил, предпочтительно 4-7-членное гетероциклическое кольцо, более предпочтительно 5-7-членное
- 10 027226 гетероциклическое кольцо, как определено выше, где один из атомов водорода замещен С1-Сз-алкильной группой, как определено выше, которая соединяет гетероциклил-С1-С3-алкильную группу с молекулой. В частности, гетероциклил-С1-С3-алкил представляет собой гетероциклил-С1-С2-алкил, предпочтительно гетероциклил-метильную группу.
Под термином С1-С6-алкокси следует предпочтительно понимать группу линейного или разветвленного, насыщенного, одновалентного углеводорода по формуле -О-алкил, где термин алкил следует понимать, как определено выше, например, метокси, этокси, пропокси, н-пропокси, изопропокси, нбутокси, изобутокси, трет-бутокси, втор-бутокси, пертилокси, изопертилокси, н-гексилокси группа или изомер указанных соединений. В частности, С1-С6-алкокси группой является С1-С4-алкокси, С1-С3алкокси, метокси, этокси, пропокси группа, предпочтительно метокси, этокси или пропокси группа. Более предпочтительно, С1-С2-алкокси группа, в частности, метокси или этокси группа.
Под термином С1-С3-фторалкокси следует предпочтительно понимать линейную или разветвленную, насыщенную, одновалентную С1-С3-алкокси группу в соответствии с определением, приведенным выше, и где один или более атомов водорода идентично либо различно замещены одним или несколькими атомами фтора. Указанной С1-С3-фторалкокси группой является, например, 1,1-дифторметокси, 1,1,1трифторметокси, 2-фторэтокси, 3-фторпропокси, 2,2,2-трифторэтокси, 3,3,3-трифторпропокси, в частности С1-С2-фторалкокси группа.
Под термином алкиламино предпочтительно следует понимать алкиламино группу с одной линейной или разветвленной алкильной группой, как определено выше. (С1-С3)-алкиламино означает, например, моноалкиламино группу с 1, 2 или 3 атомами углерода, (С1-С6)-алкиламино с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомами углерода. Термин алкиламино включает, например, метиламино, этиламино, н-пропиламино, изопропиламино, трет-бутиламино, н-пентиламино или н-гексиламино.
Под термином диалкиламино предпочтительно следует понимать алкиламино группу с двумя линейными или разветвленными алкильными группами, как определено выше, которые являются независимыми друг от друга. (С1-С3)-диалкиламино представляет собой, например, диалкиламино группу с двумя алкильными группами, каждая из которых имеет 1-3 атома углерода на алкильную группу. Термин диалкиламино включает, например: Ν,Ν-диметиламино, Ν,Ν-диэтиламино, Ы-этил-Ы-метиламино, Νметил-Ы-н-пропиламино, Н-изопропил-Н-н-пропиламино. Ν-трет-бутил-Н-метиламино, ^этил-Л-нпентиламино и N-н-гексил-N-метиламино.
Под термином циклический амин следует понимать циклическую аминовую группу. Предпочтительно циклический амин означает насыщенную моноциклическую группу с 4-10, предпочтительно 4-7 атомами кольца, из которых по меньшей мере 1 атом кольца является атомом азота. Соответствующими циклическими аминами являются, в частности, азетидин, пирролидин, пиперидин, пиперазин, 1метилпиперазин, морфолин, тиоморфолин, которые, при необходимости, могут быть замещены одной или двумя метальными группами.
Под термином гало-С1-С3-алкил или С1-С3-галоалкил (используются взаимозаменяемо) следует предпочтительно понимать группу линейного или разветвленного, насыщенного, одновалентного углеводорода, где термин С1-С3-алкил следует понимать, как определено выше, и где один или более атомов водорода идентично либо различно замещены атомом галогена, т.е. один атом галогена независим от другого. В частности, указанным атомом галогена является фтор. Предпочтительной гало-С1-С3алкильной группой является фтор-С1-С3-алкильная группа, такая, например, как -СР3, -СНР2, -СН2Р, -СР2СР3 или -СН2СР3, предпочтительно -СР3.
Под термином фенил-С1-С3-алкил следует предпочтительно понимать фенильную группу, где один из атомов водорода замещен С1-С3-алкильной группой, как определено выше, которая соединяет фенил-С1-С3-алкильную группу с молекулой. В частности, фенил-С1-С3-алкил представляет собой фенил-С1-С2-алкильную, предпочтительно бензил-метильную группу.
Под термином гетероарил предпочтительно понимается система моновалентного ароматического кольца с 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 атомами кольца (5-14-членная гетероарильная группа), в частности, с 5 (5-членный гетероарил) или 6 (6-членный гетероарил) или 9 (9-членный гетероарил) или 10 атомами кольца (10-членный гетероарил), и которая содержит по меньшей мере 1 гетероатом, который может быть идентичным или отличным, причем таким гетероатомом может быть, например, атом кислорода, азота или серы, и, в дополнение, в каждом случае, может быть бензоконденсирован. В частности, гетероарил выбран из тиенила, фуранила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, изотиазолила, оксадиазолила, триазолила, тиадиазолила, тетразолила и т.д. и бензопроизводных этих соединений, таких как, например, бензофуранил, бензотиенил, бензооксазолил, бензизоксазолил, бензимидазолил, бензотриазолил, индазолил, индолил, изоиндолил и т.д.; или пирилидила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, триазинила и т.д. и бензопроизводных этих соединений, таких как, например, хинолинил, хиназолинил, изохинолинил, и т.д.; или азоцинила, индолизинила, пуринила и т.д. и бензопроизводных этих соединений; или циннолинила, фталазинила, хиназолинила, хиноксалинила, нафтиридинила, птеридинила, карбазолила, акридинила, феназинила, фенотиазинила, феноксазинила, ксантенила или оксепинила и т.д. Предпочтительно гетероарил выбран из моноциклического гетероарила, 5-членного гетероарила или 6-членного гетероарила.
- 11 027226
Под термином 5-членный гетероарил предпочтительно понимается система моновалентного ароматического углеводородного кольца с 5 атомами кольца, которая содержит по меньшей мере 1 гетероатом, который может быть идентичным или отличным, причем таким гетероатомом может быть, например, атом кислорода, азота или серы. В частности, 5-членный гетероарил выбран из тиенила, фуранила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, изотиазолила, оксадиазолила, триазолила, тиадиазолила, тетразолила.
Под термином 6-членный гетероарил предпочтительно понимается система моновалентного ароматического углеводородного кольца с 6 атомами кольца, которая содержит по меньшей мере 1 гетероатом, который может быть идентичным или отличным, причем таким гетероатомом может быть, например, атом кислорода, азота или серы. В частности, 6-членный гетероарил выбран из пиридила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, триазинила.
Под термином гетероарил-С1-С3-алкил предпочтительно следует понимать гетероарил, 5-членную гетероарильную или 6-членную гетероарильную группу, как определено выше, где один из атомов водорода замещен С1-С3-алкильной группой, как определено выше, которая соединяет гетероарил-С1-С3алкильную группу с молекулой. В частности, гетероарил-С1-С3-алкил представляет собой гетероарилС1-С2-алкильную, пиридинил-С1-С3-алкильную, пиридинилметильную, пиридинилэтильную, пиридинилпропильную, пиримидинил-С1-С3-алкильную, пиримидинилметильную, пиримидинилэтильную, пиримидинилпропильную, предпочтительно пиридинилметильную или пиридинилэтильную или пиримидинилэтильную или пиримидинилпропильную группу.
При использовании по тексту настоящего документа термин уходящая группа относится к атому либо группе атомов, которые отщепляются в ходе химической реакции от атома как стабильные частицы, унося связывающую электронную пару. Предпочтительно уходящая группа выбрана из группы, включающей гало-, в частности хлор, бром или йод, метансульфонилокси, п-толуолсульфонилокси, трифторметансульфонилокси, нонафторбутан-сульфонилокси, (4-бром-бензол)сульфонилокси, (4-нитробензол)сульфонилокси, (2-нитробензол)сульфонилокси, (4-изопропилбензол)сульфонилокси, (2,4,6триизопропилбензол)сульфонилокси, (2,4,6-триметилбензол)сульфонилокси, (4третбутилбензол)сульфонилокси, бензолсульфонилокси и (4-метоксибензол)сульфонилокси.
Под термином С1-С10, при использовании по всему тексту настоящего документа, например, в контексте определения С1-С10-алкил следует понимать алкильную группу с определенным количеством атомов углерода: 1-10 атомами углерода, т.е. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомами углерода. Кроме того, следует понимать, что указанный термин С1-С10 следует интерпретировать как любое подмножество, содержащееся в нем, например, С1-С10, С1-С9, С1-С8, С1-С7, С1-С6,С1-С5, С1-С4, С1-С3, С1-С2, С2-С10, С2-С9, С2-С8, С2-С7, С2-С6, С2-С5, С2-С4, С2-С3, Сэ-Сщ С3-С9, С3-С8, С3-С7, С3-С6, С3-С5, С3-С4, С4-С10, С4-С9, С4С8, С4-С7, С4-С6, С4-С5, Сз-Сщ С5-С9, С5-С8, С5-С7, С5-С6, С6-С10, С6-С9, С6-С8, С6-С7, С7-С10, С7-С9, С7-С8, С8-С10, С8-С9, С9-С10.
Аналогичным образом, здесь под термином С3-С6, при использовании по всему тексту настоящего документа, например, в контексте определения С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси, следует понимать алкильную группу с определенным количеством атомов углерода: 1-6 атомами углерода, т.е. 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомами углерода. Кроме того, следует понимать, что указанный термин С1-С6 следует интерпретировать как любое подмножество, содержащееся в нем, например, С1-С6, С1-С5, С1-С4, С1-С3, С1-С2, С2С6, С2-С5, С2-С4, С2-С3, С3-С6, С3-С5,С3-С4, С4-С6, С4-С5, С5-С6.
Аналогичным образом, здесь под термином С1-С3, при использовании по всему тексту настоящего документа, например, в контексте определения С1-С3-алкил, С1-С3-алкокси или С1-С3-фторалкокси, следует понимать алкильную группу с определенным количеством атомов углерода: 1-3 атомами углерода, т.е. 1, 2 или 3 атомами углерода. Кроме того, следует понимать, что указанный термин С1-С3 следует интерпретировать как любое подмножество, содержащееся в нем, например, С1-С3, С1-С2, С2-С3.
Кроме того, здесь, под термином С3-С6, при использовании по всему тексту настоящего документа, например, в контексте определения С3-С6-циклоалкил, следует понимать циклоалкильную группу с определенным количеством атомов углерода: 3-6 атомами углерода, т.е. 3, 4, 5 или 6 атомами углерода. Кроме того, следует понимать, что указанный термин С3-С6 следует интерпретировать как любое подмножество, содержащееся в нем, например, С3-С6, С3-С5, С3-С4, С4-С6, С4-С5, С5-С6.
Кроме того, под термином С3-С7, при использовании по всему тексту настоящего документа, например, в контексте определения С3-С7-циклоалкил, следует понимать циклоалкильную группу с определенным количеством атомов углерода: 3-7 атомами углерода, т.е. 3, 4, 5, 6 или 7 атомами углерода, в частности, 3, 4, 5 или 6 атомами углерода. Кроме того, следует понимать, что указанный термин С3-С7 следует интерпретировать как любое подмножество, содержащееся в нем, например, С3-С7, С3-С6, С3-С5, С3-С4, С4-С7, С4-С6, С4-С5, С5-С7, С5-С6, С6-С7.
Символ / возле связи означает место соединения в молекуле.
При использовании по тексту настоящего документа, термин один или болнн, например, в определениях заместителей соединений общей формулы настоящего изобретения, означает один, два, три, четыре или пять, более конкретно один, два, три или четыре, еще более конкретно один, два или
- 12 027226 три, еще более конкретно один или два.
В случае, если по тексту настоящего документа используется множественное число: соединения, соли, гидраты, сольваты и другие подобные термины, под этим также подразумевается термин в единственном числе: соединение, соль, изомер, гидрат, сольват и другие подобные термины.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где
К1 представляет собой группу, выбранную из СгС6-алкила, Сз-С5-циклоалкила, где указанная группа, при необходимости, замещена одним заместителем, выбранным из группы гидрокси, С1-С3-алкокси, гало-С1-С2-алкила, С1-С2-фторалкокси, -ΝΗ2, алкиламино, диалкиламино, циклических аминов, -ОР(О)(ОН)2, -С(О)ОН, -С(О)Х112;
К2 представляет собой группу, выбранную из
К3 представляет собой атом водорода, атом фтора, атом хлора, атом брома или С1-С3-алкильную, С1-С3-алкокси или гало-С1-С3-алкильную группу;
К4 представляет собой атом водорода, атом фтора, атом хлора или атом брома;
К5 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, циано, -С(О)К9, -С(О)ОК9, -8(О)2К9, -С(О)ХК10Кп, -Р(О)(ОК12)2, -СН2ОР(ОК12)2, С1-С6-алкила, С3-С7-циклоалкила, гетероциклила, фенила, гетероарила, где указанная С1-С6-алкильная, С3-С7-циклоалкильная, гетероциклильная, фенильная или гетероарильная группа, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, циано, С1-С3-алкила, С1-С3-алкокси, -ΝΗ2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, Х-метил-Х-ацетиламино, циклических аминов, гало-С1-С3-алкила, С1-С3фторалкокси;
К6, К7 представляют собой, независимо друг от друга, группу, выбранную из атома водорода, атома фтора, атома хлора, С1-С3-алкила, С1-С3-алкокси, гало-С1-С3-алкила, С1-С3-фторалкокси;
К8 представляет собой группу, выбранную из:
a) С1-С6-алкильной группы, которая, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, диалкиламино, ацетиламино, Х-метил-Х-ацетиламино, циклических аминов, циано, С1-С3-алкила, гало-С1-С3-алкила, С1-С3фторалкокси, С1-С3-алкокси, С3-С7-циклоалкила, гетероциклила, фенила, гетероарила, где указанная С3С7-циклоалкильная, гетероциклильная, фенильная или гетероарильная группа, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, С1-С3-алкила, С1-С3-алкокси, диалкиламино, ацетиламино, Х-метил-Х-ацетиламино, циклических аминов, гало-С1-С3-алкила, С1-С3-фторалкокси;
b) фенил-С1-С3-алкильной группы, фенильная группа в которой, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из группы галогена, гидрокси, диалкиламино, ацетиламино, Х-метил-Х-ацетиламино, циклических аминов, циано, С1-С3алкила, гало-С1-С3-алкила, С1-С3-фторалкокси, С1-С3-алкокси;
c) гетероарил-С1-С3-алкильной группы, гетероарильная группа в которой, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из группы галогена, гидрокси, диалкиламино, ацетиламино, Х-метил-Х-ацетиламино, циклических аминов, циано, С1-С3-алкила, гало-С1-С3-алкила, С1-С3-фторалкокси, С1-С3-алкокси;
б) С3-С6-циклоалкил-С1-С3-алкильной группы, С3-С6-циклоалкильная группа в которой, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из галогена, С1-С3-алкила, С1-С3-алкокси, гало-С1-С3-алкила, С1-С3-фторалкокси;
е) гетероциклил-С1-С3-алкильной группы, гетероциклильная группа в которой, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из галогена, С1-С3-алкила, С1-С3-алкокси, гало-С1-С3-алкила, С1-С3-фторалкокси;
К9 представляет собой группу, выбранную из С1-С6-алкила, гало-С1-С3-алкила, С3-С7-циклоалкила, гетероциклила, фенила, бензила или гетероарила, где указанная группа, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, С1-С3-алкила, С1-С3-алкокси, -ХН2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, Х-метил-Х-ацетиламино, циклических аминов, гало-С1-С3-алкила, С1С3-фторалкокси;
К10, К11 представляют собой, независимо друг от друга, группу, выбранную из водорода, С1-С6алкила, С3-С7-циклоалкила, гетероциклила, бензила, фенила или гетероарила,
- 13 027226 где указанная С1-С6-алкильная, С3-С7-циклоалкилБная, гетероциклильная, бензильная, фенильная или гетероарильная группа, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, С1-С3-алкила, С1-С3-алкокси, -ΝΗ2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, ^метил-^ацетиламино, циклических аминов, гало-С1-С3-алкила, С1С3-фторалкокси, или
К10 и К11 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют циклический амин;
К12 представляет собой группу, выбранную из водорода или С1-С4-алкила, а также к энантиомерам, диастереоизомерам, солям, сольватам или солям сольватов указанных соединений.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где
К1 представляет собой группу, выбранную из С1-С6-алкила, С3-С5-циклоалкила, где указанная группа, при необходимости, замещена одним заместителем, выбранным из группы гидрокси, С1-С2-алкокси, гало-С1-С2-алкила, С1-С2-фторалкокси, -ΝΗ2, алкиламино, диалкиламино, циклических аминов, -ОР(О)(ОН)2, -С(О)ОН, -Ό(Ο)ΝΗ2;
К2 представляет собой группу, выбранную из
О'
К3 представляет собой атом водорода, атом фтора или атом хлора или С1-С3-алкильную группу; К4 представляет собой атом водорода или атом фтора;
где указанная С1-С6-алкильная, С3-С7-циклоалкильная, гетероциклильная, фенильная или гетероарильная группа, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, циано, С1-С3-алкила, С1-С3-алкокси, -ΝΗ2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, Х-метил-Х-ацетиламино, циклических аминов, гало-С1-С3-алкила, С1-С3фторалкокси;
К6, К7 представляют собой, независимо друг от друга, группу, выбранную из атома водорода, атома фтора, атома хлора, С1-С3-алкила, С1-С3-алкокси, гало-С1-С3-алкила, С1-С3-фторалкокси;
К8 представляет собой группу, выбранную из:
a) С1-С6-алкильной группы, которая, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, диалкиламино, ацетиламино, Х-метил-Х-ацетиламино, циклических аминов, циано, С1-С3-алкила, гало-С1-С3-алкила, С1-С3фторалкокси, С1-С3-алкокси, С3-С7-циклоалкила, гетероциклила, фенила, гетероарила, где указанная С3С7-циклоалкильная, гетероциклильная, фенильная или гетероарильная группа, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, С1-С3-алкила, С1-С3-алкокси, диалкиламино, ацетиламино, Ν-метил-Х-ацетиламино, циклических аминов, гало-С1-С3-алкила, С1-С3-фторалкокси;
b) фенил-С1-С3-алкильной группы, фенильная группа в которой, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из группы галогена, гидрокси, диалкиламино, ацетиламино, Ν-метил-Х-ацетиламино, циклических аминов, циано, С1-С3алкила, гало-С1-С3-алкила, С1-С3-фторалкокси, С1-С3-алкокси;
c) гетероарил-С1-С3-алкильной группы, гетероарильная группа в которой, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из группы галогена, гидрокси, диалкиламино, ацетиламино, N-метил-N-ацетиламино, циклических аминов, циано, С1-С3-алкила, гало-С1-С3-алкила, С1-С3-фторалкокси, С1-С3-алкокси;
ά) С3-С6-циклоалкил-С1-С3-алкильной группы, С3-С6-циклоалкильная группа в которой, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из галогена, С1-С3-алкила, С1-С3-алкокси, гало-С1-С3-алкила, С1-С3-фторалкокси;
е) гетероциклил-С1-С3-алкильной группы, гетероциклильная группа в которой, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из галогена, С1-С3-алкила, С1-С3-алкокси, гало-С1-С3-алкила, С1-С3-фторалкокси;
К9 представляет собой группу, выбранную из С1-С6-алкила, С3-С7-циклоалкила, гетероциклила, фенила, бензила или гетероарила, где указанная группа, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, С1-С3-алкила, С1-С3-алкокси, -ΝΗ2, алкилами- 14 027226 но, диалкиламино, ацетиламино, Х-метил-Х-ацетиламино. циклических аминов, гало-СгС3-алкила, Сг С3-фторалкокси;
К10, К11 представляют собой, независимо друг от друга, группу, выбранную из водорода, СгС6алкила, С3-С7-циклоалкила, гетероциклила, бензила, фенила или гетероарила, где указанная С1-С6-алкильная, С3-С7-циклоалкильная, гетероциклильная, бензильная, фенильная или гетероарильная группа, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, С1-С3-алкила, С1-С3-алкокси, -ΝΗ2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, Х-метил-Х-ацетиламино, циклических аминов, гало-С1-С3-алкила, С1С3-фторалкокси, или
К10 и К11 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют циклический амин; а также к энантиомерам, диастереоизомерам, солям, сольватам или солям сольватов указанных соединений.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где
К1 представляет собой С1-С6-алкильную или С3-С5-циклоалкильную группу, где указанная группа, при необходимости, замещена одним заместителем, выбранным из группы гидрокси, С1-С3-алкокси, -ΝΗ2, алкиламино, диалкиламино, циклических аминов, -ОР(О)(ОН)2;
К2 представляет собой группу, выбранную из
алкокси или фтор-С1-С3-алкильную группу;
К4 представляет собой атом водорода, атом фтора или атом брома;
К5 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, циано, -С(О)К9, -С(О)ОК9, -С(О)ХК10К11, -Р(О)(ОК12)2, -СН2ОР(ОК12)2 или С1-С3-алкила, где указанная С1-С3-алкильная группа, при необходимости, замещена одним заместителем, выбранным из -ΝΗ2, алкиламино, диалкиламино или циклических аминов;
К6, К7 представляют собой, независимо друг от друга, группу, выбранную из атома водорода, атома фтора или атома хлора;
К8 представляет собой группу, выбранную из:
a) С1-С3-алкильной группы, которая, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из галогена, гало-С1-С3-алкила;
b) фенил-С1-С3-алкильной группы, фенильная группа в которой, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из группы галогена, циано, С1-С3-алкила, гало-С1-С3-алкила, С1-С3-фторалкокси, С1-С3-алкокси;
c) гетероарил-С1-С3-алкильной группы, гетероарильная группа в которой, при необходимости, замещена одним или двумя заместителями, одинаково или различно, выбранными из группы галогена, циано, С1-С3-алкила, гало-С1-С3-алкила, С1-С3-фторалкокси, С1-С3-алкокси;
К9 представляет собой группу, выбранную из С1-С3-алкильной, гало-С1-С3-алкильной или бензильной группы, фенильная группа в которой, при необходимости, замещена одним или двумя заместителями, одинаково или различно, выбранными из группы галогена, С1-С3-алкила, С1-С3-алкокси, -ΝΗ2, алкиламино, диалкиламино;
К10, К11 представляют собой, независимо друг от друга, группу, выбранную из водорода, С1-С3алкила, бензила, или
К10 и К11 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют циклический амин;
К12 представляет собой группу, выбранную из водорода или С1-С2-алкила, а также к энантиомерам, диастереоизомерам, солям, сольватам или солям сольватов указанных соединений.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где
К1 представляет собой С1-С6-алкильную или С3-С5-циклоалкильную группу, где указанная группа, при необходимости, замещена одним заместителем, выбранным из группы гидрокси, С1-С6-алкокси, -ΝΗ2, алкиламино, диалкиламино, циклических аминов, -ОР(О)(ОН)2;
К2 представляет собой группу, выбранную из
- 15 027226
К4 представляет собой атом водорода или атом фтора;
К5 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, циано, -С(О)К9, -С(О)ОК9, -С(О)ЫК10К11, -Р(О)(ОК)2, -СН2ОР(ОК)2 или СгС3-алкила, где указанная С1-С3-алкильная группа, при необходимости, замещена одним заместителем, выбранным из -ЫН2, алкиламино, диалкиламино или циклических аминов;
К6, К7 представляют собой, независимо друг от друга, группу, выбранную из атома водорода, атома фтора или атома хлора;
К8 представляет собой группу, выбранную из:
a) С1-С3-алкильной группы, которая, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из галогена, гало-С1-С3-алкила;
b) фенил-С1-С3-алкильной группы, фенильная группа в которой, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из группы галогена, циано, С1-С3-алкила, гало-С1-С3-алкила, С1-С3-фторалкокси, С1-С3-алкокси;
c) гетероарил-С1-С3-алкильной группы, гетероарильная группа в которой, при необходимости, замещена одним или двумя заместителями, одинаково или различно, выбранными из группы галогена, циано, С1-С3-алкила, гало-С1-С3-алкила, С1-С3-фторалкокси, С1-С3-алкокси;
К9 представляет собой группу, выбранную из С1-С3-алкильной, С1-С3-галоалкильной или бензильной группы, фенильная группа в которой, при необходимости, замещена одним или двумя заместителями, одинаково или различно, выбранными из группы галогена, С1-С3-алкила, С1-С3-алкокси, -ЫН2, алкиламино, диалкиламино;
К10, К11 представляют собой, независимо друг от друга, группу, выбранную из водорода, С1-С3алкила, бензила, или
К10 и К11 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют циклический амин; а также к энантиомерам, диастереоизомерам, солям, сольватам или солям сольватов указанных соединений.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где
К1 представляет собой С1-С6-алкильную группу, где указанная группа, при необходимости, замещена одним заместителем, выбранным из группы гидрокси, С1-С3-алкокси, -ЫН2, алкиламино, диалкиламино или циклических аминов;
К2 представляет собой группу, выбранную из
фторметильную или трифторметильную группы;
К4 представляет собой атом водорода или атом брома;
К5 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, циано, -С(О)К9, -С(О)ОК9, -С(О)ЫК10К11;
К6, К7 представляют собой, независимо друг от друга, группу, выбранную из атома водорода, атома фтора или атома хлора;
К8 представляет собой С1-С3-алкильную группу;
К9 представляет собой С1-С3-алкильную группу, бензильную группу или трифторметил;
К10, К11 представляют собой, независимо друг от друга, группу, выбранную из водорода, С1-С2алкила;
а также к энантиомерам, диастереоизомерам, солям, сольватам или солям сольватов указанных соединений.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где
К1 представляет собой С1-С6-алкильную группу,
- 16 027226 где указанная группа, при необходимости, замещена одним заместителем, выбранным из группы С1-С3-алкокси, -ΝΗ2, алкиламино, диалкиламино или циклических аминов;
К2 представляет собой группу, выбранную из
К4 представляет собой атом водорода или атом фтора;
К5 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, циано, -С(О)К9, -С(О)ОК9, -С(О)НК10К11;
К6, К7 представляют собой, независимо друг от друга, группу, выбранную из атома водорода, атома фтора или атома хлора;
К8 представляет собой С1-С3-алкильную группу;
К9 представляет собой С1-С3-алкильную группу, бензильную группу или трифторметил;
К10, К11 представляют собой, независимо друг от друга, группу, выбранную из водорода, С1-С2алкила;
а также к энантиомерам, диастереоизомерам, солям, сольватам или солям сольватов указанных соединений.
В соответствии с особенно предпочтительным вариантом осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где
К1 представляет собой С1-С3-алкильную группу, где указанная группа, при необходимости, замещена одним заместителем, выбранным из группы гидрокси, -ΝΗ2;
К2 представляет собой группу
К3 представляет собой атом водорода, атом фтора или атом хлора или метильную, метокси, дифторметильную или трифторметильную группы;
К4 представляет собой атом водорода или атом брома;
К5 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, циано, -С(О)К9, -С(О)ОК9, -С(О)НК10К11;
К6 представляет собой атом фтора;
К7 представляет собой водород;
К8 представляет собой метильную или этильную группу;
К9 представляет собой метильную, этильную или трифторметильную группы;
К10, К11 представляют собой, независимо друг от друга, группу, выбранную из водорода, С1-С2алкила;
а также к энантиомерам, диастереоизомерам, солям, сольватам или солям сольватов указанных соединений.
В соответствии с особенно предпочтительным вариантом осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где
К1 представляет собой С1-С3-алкильную группу;
К2 представляет собой группу
К3 представляет собой атом водорода или атом хлора;
К4 представляет собой атом водорода;
К5 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, -С(О)К9;
- 17 027226
К6 представляет собой водород, парафтор или парахлор, где пара относится к точке, где К2 присоединяется к остальной молекуле;
К7 представляет собой водород;
К8 представляет собой метальную группу;
К9 представляет собой трифторметильную группу;
а также к энантиомерам, диастереоизомерам, солям, сольватам или солям сольватов указанных соединений.
В соответствии с еще одним особенно предпочтительным вариантом осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где
К1 представляет собой метильную, этильную, 2-гидроксиэтильную или 2-аминоэтильную группу;
К2 представляет собой 4-фтор-2-метоксифенил или 4-фтор-2-этоксифенильную группу;
К3 представляет собой атом водорода, атом фтора или атом хлора или метильную, метокси, дифторметильную или трифторметильную группы;
К4 представляет собой атом водорода или атом брома;
К5 представляет собой атом водорода или группу, выбранную из циано, -С(О)СН3, -С(О)СР3, -С(О)ОС2Н, -С(О)0Н)С2Н5;
а также к энантиомерам, диастереоизомерам, солям, сольватам или солям сольватов указанных соединений.
В соответствии с еще одним особенно предпочтительным вариантом осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где
К1 представляет собой метильную группу;
К2 представляет собой 4-фтор-2-метоксифенильную группу;
К3 представляет собой атом водорода или атом хлора;
К4 представляет собой атом водорода;
К5 представляет собой атом водорода;
а также к энантиомерам, диастереоизомерам, солям, сольватам или солям сольватов указанных соединений.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К1 представляет собой группу, выбранную из С1-С6-алкила, С3-С7-циклоалкила, гетероциклила, фенила, гетероарила, фенил-С1-С3-алкил- или гетероарил-С1-С3-алкила, где указанная группа, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из группы гидрокси, циано, галогена, гало-С1-С3-алкила, С4-С6алкокси, С1-С3-фторалкокси, -ΝΗ2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, ^метил-^ацетиламино, циклических аминов, -ОР(О)(ОН)2, -С(О)ОН, -С(О)ХН2.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К1 представляет собой С4-С3-алкильное, С3-С5-циклоалкильное, 4-7-членное гетероциклическое кольцо, фенильную, гетероарильную, фенил-О-С2-алкильную или гетероарил-С1-С2-алкильную группу, где указанная группа, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из группы гидрокси, циано, галогена, гало-С1-С2-алкила, С1-С3алкокси, С1-С2-фторалкокси, -ΝΗ2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, ^метил-^ацетиламино, циклических аминов.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К1 представляет собой группу, выбранную из С1-С6-алкила, С3-С5-циклоалкила, где указанная группа, при необходимости, замещена одним заместителем, выбранным из группы гидрокси, С1-С2-алкокси, гало-С1-С2-алкила, С1-С2-фторалкокси, -ΝΗ2, алкиламино, диалкиламино, циклических аминов, -ОР(О)(ОН)2, -С(О)ОН, -С(О)ЯН2.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К1 представляет собой группу, выбранную из С4-С6-алкила, С3-С5-циклоалкила, где указанная группа, при необходимости, замещена одним заместителем, выбранным из группы гидрокси, С|-С3-алкокси, гало-С4-С2-алкила, С4-С2-фторалкокси, -ΝΗ2, алкиламино, диалкиламино, циклических аминов, -ОР(О)(ОН)2, -С(О)ОН, -С(О)ЯН2.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К1 представляет собой фенильную или гетероарильную группу, где указанная группа, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из группы гидрокси, циано, галогена, гало-С1-С2-алкила, С4-С3алкокси, С1-С2-фторалкокси, -ΝΗ2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, ^метил-^ацетиламино, циклических аминов.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где К1 представляет собой группу, выбранную из С1-С6-алкила, С3-С5-циклоалкила, где указанная группа, при необходимости, замещена одним или двумя заместителями, одинаково или различно, выбранными из группы гидрокси, С1-С2-алкокси, гало-С1-С2-алкила, С1-С2-фторалкокси,
- 18 027226
-ЫН2, -ОР(О)(ОН)2, -С(О)ОН, -С(О)ЫН2.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К1 представляет собой группу, выбранную из метила, этила, пропан-2-ила, трет-бутила, циклопропила, циклогексила или фенила, где указанная группа, при необходимости, замещена одним заместителем, выбранным из группы гидрокси или метокси.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К1 представляет собой группу, выбранную из С1-С6-алкила, С3-С7-циклоалкила или фенилС1-С3-алкила, где указанная группа, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из группы гидрокси или С1-С6-алкокси.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К1 представляет собой группу, выбранную из С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила или фенилС1-С2-алкила, где указанная группа, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из группы гидрокси или С1-С3-алкокси.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где К1 представляет собой С1-С6-алкильную или С3-С5-циклоалкильную группу, где указанная группа, при необходимости, замещена одним заместителем, выбранным из группы гидрокси, С1-С6-алкокси, -ЫН2, алкиламино, диалкиламино, циклических аминов, -ОР(О)(ОН)2.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где К1 представляет собой С1-С6-алкильную или С3-С5-циклоалкильную группу, где указанная группа, при необходимости, замещена одним заместителем, выбранным из группы гидрокси, С1-С3-алкокси, -ЫН2, алкиламино, диалкиламино, циклических аминов, -ОР(О)(ОН)2.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К1 представляет собой С1-С6-алкильную группу, где указанная группа, при необходимости, замещена одним заместителем, выбранным из группы гидрокси, С1-С6-алкокси, -ЫН2, -ОР(О)(ОН)2.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где К1 представляет собой С1-С6-алкильную группу, где указанная группа, при необходимости, замещена одним заместителем, выбранным из группы С1-С3алкокси, -ЫН2, алкиламино, диалкиламино или циклических аминов.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где К1 представляет собой С1-С6-алкильную группу, где указанная группа, при необходимости, замещена одним заместителем, выбранным из группы гидрокси, С1-С3-алкокси, -ЫН2, алкиламино, диалкиламино или циклических аминов.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К1 представляет собой группу, выбранную из метила, этила, пропан-2-ила, циклопропила, трет-бутила, циклопентила, циклогексила или фенила, где указанная группа, при необходимости, замещена одним заместителем, выбранным из группы С1-С3-алкокси, -ЫН2, алкиламино, диалкиламино или циклических аминов.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К1 представляет собой группу, выбранную из метила, этила, пропан-2-ила, циклопропила или трет-бутила, где указанная группа, при необходимости, замещена одним заместителем, выбранным из группы С1-С3-алкокси, -ЫН2, алкиламино, диалкиламино или циклических аминов.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где К1 представляет собой С1-С6-алкильную группу, где указанная группа, при необходимости, замещена одним заместителем, выбранным из группы гидрокси или -ОР(О)(ОН)2.
В соответствии с особенно предпочтительным вариантом осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где К1 представляет собой С1-С3-алкильную группу.
В соответствии с особенно предпочтительным вариантом осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где К1 представляет собой С1-С3-алкильную группу, где указанная группа, при необходимости, замещена одним заместителем, выбранным из группы гидрокси, -ЫН2.
В соответствии с особенно предпочтительным вариантом осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где К1 представляет собой метильную, этильную, 2гидроксиэтильную или 2-аминоэтильную группу.
В соответствии с еще одним особенно предпочтительным вариантом осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где К1 представляет собой метильную группу.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К2 представляет собой группу, выбранную из
- 19 027226
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К2 представляет собой группу, выбранную из
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К2 представляет собой группу, выбранную из
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К2 представляет собой группу, выбранную из
В соответствии с особенно предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К2 представляет собой
В соответствии с еще одним особенно предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К2 представляет собой 4-фтор-2-метоксифенильную группу.
В соответствии с еще одним особенно предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К2 представляет собой 4-фтор-2-метоксифенильную или 4фтор-2-этоксифенильную группу.
В соответствии с еще одним особенно предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К2 представляет собой 4-фтор-2-этоксифенильную группу.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К3 и К4 представляют собой, независимо друг от друга, группу, выбранную из атома водо- 20 027226 рода, атома фтора, атома хлора, атома брома, циано, Ц-Сз-алкила, Ц-Сз-алкокси, гало-Ц-Сз-алкила, С1С3-фторалкокси.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К3 представляет собой атом водорода, атом фтора или атом хлора или Ц-С3алкильную группу, а К4 представляет собой атом водорода или атом фтора.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К3 представляет собой атом водорода, атом фтора, атом хлора, атом брома или С1-С3-алкил, С1-С3-алкокси или гало-С1-С3-алкильную группу, а К4 представляет собой атом водорода, атом фтора, атом хлора или атом брома.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К3 представляет собой атом водорода, атом фтора или атом хлора или С1С3-алкил, С1-С3-алкокси или фтор-С1-С3-алкильную группу, а К4 представляет собой атом водорода, атом фтора или атом брома.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К3 представляет собой атом водорода, атом фтора или атом хлора, а К4 представляет собой атом водорода или атом фтора.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К3 представляет собой атом водорода, атом фтора или атом хлора или метильную, метокси, дифторметильную или трифторметильную группы, а К4 представляет собой атом водорода или атом брома.
В соответствии с особенно предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К3 представляет собой атом водорода или атом хлора, а К4 представляет собой атом водорода.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К3 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, атома фтора, атома хлора, атома брома, циано, С1-С3-алкила, С1-С3-алкокси, гало-С1-С3-алкила, С1-С3-фторалкокси.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К3 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, атома фтора, атома хлора, С1С3-алкила, С1-С3-алкокси, гало-С1-С3-алкила, С1-С3-фторалкокси.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К3 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, атома фтора, атома хлора, С1С2-алкила, С1-С2-алкокси, гало-С1-С2-алкила, С1-С2-фторалкокси.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К3 представляет собой атом водорода, атом фтора, атом хлора, атом брома или С1-С3-алкильную, С1-С3-алкокси или гало-С1-С3-алкильную группу.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К3 представляет собой атом водорода, атом фтора или атом хлора или Ц-С3алкильную группу.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К3 представляет собой С1-С3-алкильную, С1-С3-алкокси или гало-С1-С3алкильную группу.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К3 представляет собой Ц-С3-алкильную группу.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К3 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, фтора или атома хлора.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К3 представляет собой атом водорода, атом фтора или атом хлора или С1С3-алкильную, С1-С3-алкокси или фтор-С1-С3-алкильную группу.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К3 представляет собой атом водорода или С1-С3-алкильную, С1-С3-алкокси или фтор-С1-С3-алкильную группу.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К3 представляет собой атом водорода или С1-С3-алкильную или фтор-ЦС3-алкильную группу.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К3 представляет собой атом водорода или С1-С3-алкильную группу.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К3 представляет собой атом водорода или фтор-С1-С3-алкильную группу.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К3 представляет собой С1-С3-алкильную, С1-С3-алкокси или фтор-С1-С3алкильную группу.
- 21 027226
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К3 представляет собой фторЮ-Сз-алкильную группу.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К3 представляет собой атом водорода, атом фтора или атом хлора или метильную, метокси, дифторметильную или трифторметильную группы.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К3 представляет собой метильную, метокси, дифторметильную или трифторметильную группы.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К3 представляет собой дифторметильную или трифторметильную группу.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К3 представляет собой метильную группу.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К3 представляет собой метокси группу.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К3 представляет собой трифторметильную группу.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К3 представляет собой дифторметильную группу.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К3 представляет собой атом фтора или атом хлора.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К3 представляет собой атом водорода или атом фтора.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К3 представляет собой атом фтора.
В соответствии с особенно предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К3 представляет собой атом водорода или атом хлора.
В соответствии с еще одним особенно предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К3 представляет собой атом водорода.
В соответствии с еще одним особенно предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К3 представляет собой атом хлора.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К4 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, атома фтора, атома хлора, атома брома, циано, С1-С3-алкила, С1-С3-алкокси, гало-С1-С3-алкила, С1-С3-фторалкокси.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К4 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, атома фтора, атома хлора, С)С3-алкила, С1-С3-алкокси, гало-С1-С3-алкила, С1-С3-фторалкокси.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К4 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, атома фтора, атома хлора, С1С2-алкила, С1-С2-алкокси, гало-С1-С2-алкила, С1-С2-фторалкокси.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К4 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, фтора или атома хлора.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К4 представляет собой атом фтора или атом хлора.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К4 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, атома фтора, атома хлора или атома брома.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К4 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, атома фтора или атома брома.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К4 представляет собой атом брома.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К4 представляет собой группу, выбранную из атома водорода или атома фтора.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К4 представляет собой группу, выбранную из атома водорода или атома брома.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К4 представляет собой атом фтора.
В соответствии с особенно предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К4 представляет собой атом водорода.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К5 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, циано, -С(О)К9, -С(О)Ок9,
-8(О)2К9, ^^ΝΕ10^1, -Р(О)(ОК)2, -СН2ОР(ОК)2, С1-С6-алкила, С3-С7-циклоалкила, гетероциклила, фе- 22 027226 нила, гетероарила, где указанная С1-С6-алкильная, Сз-С7-циклоалкильная, гетероциклильная, фенильная или гетероарильная группа, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, циано, С1-С3-алкила, С1-С3-алкокси, -ΝΗ2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, ОТметил-Ы-ацетиламино, циклических аминов, гало-С1-С3алкила, С1-С3-фторалкокси.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К5 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, циано, -С(О)К9, -С(О)ОК9, -8(О)2К9, -С(О)ЯК10К11, -Р(О)(ОК12)2, -СщОР(ОК12)2, С1-С6-алкила, С3-С7-циклоалкила, гетероциклила, фенила, гетероарила, где указанная С1-С6-алкильная, С3-С7-циклоалкильная, гетероциклильная, фенильная или гетероарильная группа, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, циано, С1-С3-алкила, С1-С3-алкокси, -ΝΗ2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, ОТметил-И-ацетиламино, циклических аминов, гало-С1-С3алкила, С1-С3-фторалкокси.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К5 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, циано, -С(О)К9, -С(О)ОК9, -С(О)ЯК10К11, -Р(О)(ОК)2, -СЩОР(ОК)2 или С1-С3-алкила, где указанная С1-С3-алкильная группа, при необходимости, замещена одним заместителем, выбранным из -ΝΗ2, алкиламино, диалкиламино или циклических аминов.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К5 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, циано, -С(О)К9, -С(О)ОК9, -С(О)\Н Н. -Р(О)(ОК12)2, -СЩОР(ОК12)2 или С1-С3-алкила, где указанная 0-С3алкильная группа, при необходимости, замещена одним заместителем, выбранным из -ΝΗ2, алкиламино, диалкиламино или циклических аминов.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К5 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, циано, -С(О)К9, -С(О)ОК9, -8(О)2К9, -С(О)\КК. -Р(О)(ОК)2, -СЩОР(ОК)2, метила.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К5 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, циано, -С(О)К9, -С(О)ОК9, -8(О)2К9, -(‘(Окин. -Р(О)(ОК12)2, -СЩОР(ОК12)2, метила.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К5 представляет собой группу, выбранную из циано, -С(О)К9, -С(О)ОК9, -8(О)2К9, -С(О)\КК. -Р(О)(ОК)2, -СЩОР(ОК)2, метила.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К5 представляет собой группу, выбранную из циано, -С(О)К9, -С(О)ОК9, -8(О)2К9, -С(О)\КК. -Р(О)(ОК12)2, -СЩОР(ОК12)2, метила.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К5 представляет собой группу, выбранную из циано, -8(О)2К9, -С(ОАК10К11, -Р(О)(ОК)2, -СЩОР(ОК)2.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К5 представляет собой группу, выбранную из циано, -8(О)2К9, -СЩАК^К11, -Р(О)(ОК12)2, -СЩОР(ОК12)2.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К5 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, циано, -С(О)К9, -С(О)ОК9, -ПОЛК К.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К5 представляет собой группу, выбранную из циано, -С(О)ОК9, -СЩАК^К11.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К5 представляет собой группу, выбранную из циано или -С(О)ОК9
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К5 представляет собой группу, выбранную из атома водорода или циано группы.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К5 представляет собой группу, выбранную из атома водорода или -С(О)ОК9.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К5 представляет собой -С(О)ОК9
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К5 представляет собой -СЩАК^К11.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К5 представляет собой циано группу.
В соответствии с особенно предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К5 представляет собой группу, выбранную из атома водорода или -С(О)К9
В соответствии с еще одним особенно предпочтительным вариантом осуществления изобретение
- 23 027226 относится к соединениям формулы (I), где К5 представляет собой -С(О)К9.
В соответствии с еще одним особенно предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К5 представляет собой атом водорода.
В соответствии с еще одним особенно предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К5 представляет собой атом водорода или группу, выбранную из циано, -С(О)СН3, -С(О)СР3, -С(О)ОС2Н5, -С(ОЖН)С2Н5.
В соответствии с еще одним особенно предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К5 представляет собой атом водорода или группу, выбранную из -С(О)СН3 или -С(О)СР3.
В соответствии с еще одним особенно предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К5 представляет собой группу, выбранную из -С(О)СН3 или -С(О)СР3.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К6, К7 представляют собой, независимо друг от друга, группу, выбранную из атома водорода, атома фтора, атома хлора, С1-С3-алкила, С1-С3-алкокси, гало-С1-С3-алкила, С1-С3-фторалкокси.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К6 и К7 представляют собой, независимо друг от друга, группу, выбранную из атома водорода или атома фтора или С1-С3-алкокси.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К6 и К7 представляют собой, независимо друг от друга, группу, выбранную из атома водорода, атома фтора или атома хлора.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К6 и К7 представляют собой, независимо друг от друга, группу, выбранную из атома водорода или атома фтора.
В соответствии с особенно предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К6 представляет собой водород, парафтор или парахлор, где пара относится к точке, где К2 присоединяется к остальной молекуле и где К7 представляет собой атом водорода.
В соответствии с еще одним особенно предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К6 представляет собой парафтор, где пара относится к точке, где К2 присоединяется к остальной молекуле и где К7 представляет собой атом водорода.
В соответствии с еще одним особенно предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К6 представляет собой атом фтора и где К7 представляет собой атом водорода.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К6 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, атома фтора, атома хлора, С1С3-алкила, С1-С3-алкокси, гало-С1-С3-алкила, С1-С3-фторалкокси.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К6 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, атома фтора, атома хлора, С1С2-алкила, С1-С2-алкокси, гало-С1-С2-алкила, С1-С2-фторалкокси.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К6 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, атома фтора, атома хлора.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К6 представляет собой атом водорода.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К6 представляет собой атом фтора.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К6 представляет собой атом хлора.
В соответствии с особенно предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К6 представляет собой водород, парафтор или парахлор, где пара относится к точке, где К2 присоединяется к остальной молекуле.
В соответствии с еще одним особенно предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К6 представляет собой парафтор, где пара относится к точке, где К2 присоединяется к остальной молекуле.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К7 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, атома фтора, атома хлора, С1С3-алкила, С1-С3-алкокси, гало-С1-С3-алкила, С1-С3-фторалкокси.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К7 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, атома фтора, атома хлора, С1С2-алкила, С1-С2-алкокси, гало-С1-С2-алкила, С1-С2-фторалкокси.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К7 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, атома фтора, атома
- 24 027226 хлора.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К7 представляет собой атом фтора.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К7 представляет собой атом хлора.
В соответствии с особенно предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К7 представляет собой атом водорода.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К8 представляет собой С1-С6-алкильную группу, которая, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, -ЫН2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, Ν-метил-Ы-ацетиламино, циклических аминов, циано, С1-С3-алкила, гало-С1-С3-алкила, С1-С3-фторалкокси, С1-С3-алкокси, С2-С3-алкенила, С2-С3-алкинила, С3-С7-циклоалкила, гетероциклила, фенила, гетероарила, где указанная С3-С7-циклоалкильная, гетероциклильная, фенильная или гетероарильная группа, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, С1-С3-алкила, С1-С3-алкокси, -ЫН2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, Ν-метил-Ы-ацетиламино, циклических аминов, гало-С1-С3-алкила, С1-С3-фторалкокси.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К8 представляет собой С1-С6-алкильную группу, которая, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, диалкиламино, ацетиламино, Ν-метил-Ы-ацетиламино, циклических аминов, циано, С1-С3-алкила, гало-С1-С3-алкила, С1-С3-фторалкокси, С1-С3-алкокси, С3-С7-циклоалкила, гетероциклила, фенила, гетероарила, где указанная С3-С7-циклоалкильная, гетероциклильная, фенильная или гетероарильная группа, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, С1-С3-алкила, С1-С3-алкокси, диалкиламино, ацетиламино, Ы-метил-Ыацетиламино, циклических аминов, гало-С1-С3-алкила, С1-С3-фторалкокси.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К8 представляет собой С1-С3-алкильную группу, которая, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, -ЫН2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, Ы-метил-Ы-ацетиламино, циклических аминов, циано, С1-С3-алкила, гало-С1-С3-алкила, С1-С3-фторалкокси, С1-С3-алкокси, С2-С3-алкенила, С2-С3-алкинила, С3-С7-циклоалкила, гетероциклила, фенила, гетероарила, где указанная С3-С7-циклоалкильная, гетероциклильная, фенильная или гетероарильная группа, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, С1-С3-алкила, С1-С3алкокси, -ЫН2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, Ы-метил-Ы-ацетиламино, циклических аминов, гало-С1 -С3-алкила, С1 -С3-фторалкокси.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К8 представляет собой С1-С6-алкильную группу, которая, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из группы атома галогена, С1-С3-алкила, С3-С6-циклоалкила, С3-С6-гетероциклила, фенила, гетероарила, где указанная С3С6-циклоалкильная, С3-С6-гетероциклильная, фенильная или гетероарильная группа, при необходимости, замещена одним заместителем, выбранным из галогена.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К8 представляет собой С1-С3-алкильную группу, которая, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из галогена, гало- С1-С3-алкила.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К8 представляет собой С1-С3-алкильную группу.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К8 представляет собой группу, выбранную из метила, (2Н3)метила.
В соответствии с особенно предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К8 представляет собой метильную группу.
В соответствии с особенно предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К8 представляет собой метильную или этильную группу.
В соответствии с особенно предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К8 представляет собой этильную группу.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К8 представляет собой С3-С7-циклоалкильную группу, которая, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из группы галогена, гидрокси, -ЫН2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, Ы-метил-Ы-ацетиламино, циклических аминов, циано, С1-С3-алкила, гало-С1-С3-алкила, С1-С3-фторалкокси, С1-С3-алкокси, С2-С3-алкенила, С2С3-алкинила.
- 25 027226
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К8 представляет собой циклопентильную или циклогексильную группу, которая, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из группы фтора, хлора, гидрокси, -ΝΗ2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, К-метил-Кацетиламино, циклических аминов, циано, С1-С2-алкила, гало-С1-С2-алкила, С1-С2-фторалкокси, С-С2алкокси, С2-С3-алкенила, С2-С3-алкинила.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К8 представляет собойт гетероциклильную группу, которая, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из группы галогена, гидрокси, -ΝΗ2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, М-метил-И-ацетиламино, циклических аминов, циано, С1-С3-алкила, гало-С1-С3-алкила, С1-С3-фторалкокси, С1-С3-алкокси, С2-С3-алкенила, С2-С3алкинила.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К8 представляет собой 4-7-членное гетероциклическое кольцо, которое, при необходимости, замещено одним, или двумя, или тремя заместителями, одинаково или различно, выбранными из группы галогена, гидрокси, -ΝΗ2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, М-метил-Н-ацетиламино, циклических аминов, циано, С1-С3-алкила, гало-С1-С3-алкила, С1-С3-фторалкокси, С1-С3-алкокси, С2-С3-алкенила, С2-С3-алкинила.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К8 представляет собой фенильную группу, которая, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из группы галогена, гидрокси, -ΝΗ2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, М-метил-И-ацетиламино, циклических аминов, циано, С1-С3-алкила, гало-С1-С3-алкила, С1-С3-фторалкокси, С1-С3-алкокси.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К8 представляет собой фенильную группу, которая, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из группы галогена, гидрокси, -ΝΗ2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, М-метил-И-ацетиламино, циклических аминов, циано, С1-С2-алкила, гало-С1-С2-алкила, С1-С2-фторалкокси, С1-С2-алкокси.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К8 представляет собой фенильную группу, которая, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из группы галогена, диалкиламино, циклических аминов, циано, С1-С3-алкила, гало-С1-С3-алкила, С1-С3-фторалкокси, С1-С3алкокси.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К8 представляет собой гетероарильную группу, которая, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из группы галогена, гидрокси, -ΝΗ2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, М-метил-И-ацетиламино, циклических аминов, циано, С1-С3-алкила, гало-С1-С3-алкила, С1-С3-фторалкокси, С1-С3-алкокси.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К8 представляет собой гетероарильную группу, которая, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из группы галогена, гидрокси, -ΝΗ2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, М-метил-И-ацетиламино, циклических аминов, циано, С1-С2-алкила, гало-С1-С2-алкила, С1-С2-фторалкокси, С1-С2-алкокси.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К8 представляет собой гетероарильную группу, которая, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из группы галогена, диалкиламино, циклических аминов, циано, С1-С3-алкила, гало-С1-С3-алкила, С1-С3-фторалкокси, С1-С3алкокси.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К8 представляет собой фенил-С1-С3-алкильную группу, фенильная группа в которой, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из группы галогена, гидрокси, -ΝΗ2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, ^метил-Ыацетиламино, циклических аминов, циано, С1-С3-алкила, гало-С1-С3-алкила, С1-С3-фторалкокси, С1-С3алкокси.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К8 представляет собой фенил-С1-С2-алкильную группу, фенильная группа в которой, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из группы галогена, гидрокси, -ΝΗ2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, М-метил-Νацетиламино, циклических аминов, циано, С1-С3-алкила, гало-С1-С3-алкила, С1-С3-фторалкокси, С1-С3алкокси.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К8 представляет собой фенил-С1-С2-алкильную группу, фенильная группа в которой, при
- 26 027226 необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из группы галогена, гидрокси, -ΝΗ2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, N-метил-Nацетиламино, циклических аминов, циано, С1-С2-алкила, гало-С1-С2-алкила, С1-С2-фторалкокси, С1-С2алкокси.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К8 представляет собой бензильную группу, фенильная группа в которой, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из группы галогена, гидрокси, -ΝΗ2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, N-метил-N-ацетиламино, циклических аминов, циано, С1-С2-алкила, гало-С1-С2-алкила, С1-С2-фторалкокси, С1-С2-алкокси.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К8 представляет собой фенил-С1-С3-алкильную группу, фенильная группа в которой, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из группы галогена, гидрокси, диалкиламино, ацетиламино, N-метил-N-ацетиламино, циклических аминов, циано, С1-С3-алкила, гало-С1-С3-алкила, С1-С3-фторалкокси, С1-С3-алкокси.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К8 представляет собой фенил-С1-С3-алкильную группу, фенильная группа в которой, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из группы галогена, гидрокси, циано, диалкиламино, ацетиламино, N-метил-N-ацетиламино, циклических аминов.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К8 представляет собой фенил-С1-С3-алкильную группу, фенильная группа в которой, при необходимости, замещена одним, или двумя, или тремя заместителями, одинаково или различно, выбранными из группы галогена, циано, С1-С3-алкила, гало-С1-С3-алкила, С1-С3-фторалкокси, С1-С3-алкокси.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К8 представляет собой фенил-С1-С3-алкильную группу, фенильная группа в которой, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из группы галогена или С1-С3-алкокси.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К8 представляет собой фенил-С1-С3-алкильную группу.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К8 представляет собой фенил-С1-С2-алкильную группу, фенильная группа в которой, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из группы галогена или С1-С3-алкокси.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К8 представляет собой фенил-С1-С2-алкильную группу.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К8 представляет собой бензильную группу, фенильная группа в которой, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из группы галогена или С1-С3-алкокси.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К8 представляет собой бензильную группу.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К8 представляет собой гетероарил-С1-С3-алкильную группу, гетероарильная группа в которой, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из группы галогена, гидрокси, -ΝΗ2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, Νметил-Ы-ацетиламино, циклических аминов, циано, С1-С3-алкила, гало-С1-С3-алкила, С1-С3-фторалкокси, С1-С3-алкокси.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К8 представляет собой гетероарил-С1-С3-алкильную группу, гетероарильная группа в которой, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из группы галогена, гидрокси, диалкиламино, ацетиламино, N-метил-N-ацетиламино, циклических аминов, циано, С1-С3-алкила, гало-С1-С3-алкила, С1-С3-фторалкокси, С1-С3-алкокси.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К8 представляет собой гетероарил-С1-С2-алкильную группу, гетероарильная группа в которой, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из группы галогена, гидрокси, -ΝΗ2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, Νметил-Н-ацетиламино, циклических аминов, циано, С1-С3-алкила, гало-С1-С3-алкила, С1-С3-фторалкокси, С1-С3-алкокси.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К8 представляет собой пиридил-С1-С2-алкильную группу, пиридильная группа в которой, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями,
- 27 027226 выбранными из группы галогена, гидрокси, -ΝΗ2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, №метил-№ ацетиламино, циклических аминов, циано, С1-С2-алкила, гало-С1-С2-алкила, С1-С2-фторалкокси, С1-С2алкокси.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К8 представляет собой гетероарил-С-Сз-алкильную группу, гетероарильная группа в которой, при необходимости, замещена одним или двумя заместителями, одинаково или различно, выбранными из группы галогена, циано, С1-С3-алкила, гало-С1-С3-алкила, С1-С3-фторалкокси, С-С3алкокси.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К8 представляет собой пиридил-С1-С3-алкильную группу, пиридильная группа в которой, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из группы галогена или С1-С3-алкокси.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К8 представляет собой пиридил-СН2-группу, пиридильная группа в которой, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из группы галогена, С1-С2-алкила, гало-С1-С2-алкила, -С1-С2-фторалкокси, С1-С2-алкокси.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К8 представляет собой пиридил-СН2-группу, пиридильная группа в которой, при необходимости, замещена одним или двумя заместителями, одинаково или различно, выбранными из группы галогена или С1-С3-алкокси.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К8 представляет собой С3-С6-циклоалкил-С1-С3-алкильную группу, С3-С6-циклоалкильная группа в которой, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из галогена, С1-С3-алкила, С1-С3-алкокси, гало-С1-С3-алкила, С1-С3фторалкокси.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К8 представляет собой С3-С6-циклоалкил-СН2- группу, С3-С6-циклоалкильная группа в которой, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из галогена, С1-С3-алкила, С1-С3-алкокси, гало-С1-С3-алкила, С1-С3-фторалкокси.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К8 представляет собой циклогексил-СН2- или циклопентил-СН2- группу, циклогексильная или циклопентильная группа в которой, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из фтора, С1-С3-алкила, С1-С3-алкокси, трифторметила, С1-С3-фторалкокси.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К8 представляет собой гетероциклил-С1-С3-алкильную группу, гетероциклильная группа в которой, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из галогена, С1-С3-алкила, С1-С3-алкокси, гало-С1-С3-алкила, С1-С3-фторалкокси.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К8 представляет собой гетероциклил-СН2- группу, гетероциклильная группа в которой, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из галогена, С1-С3-алкила, С1-С3-алкокси, гало-С1-С3-алкила, С1-С3-фторалкокси.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К9 представляет собой группу, выбранную из С1-С6-алкила, С3-С7-циклоалкила, гетероциклила, фенила, бензила или гетероарила, где указанная группа, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, С1-С3-алкила, С1-С3-алкокси, -ΝΗ2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, ^метил-^ацетиламино, циклических аминов, гало-С1-С3-алкила, С1-С3-фторалкокси.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К9 представляет собой группу, выбранную из С1-С6-алкила, гало-С1-С3-алкила, С3-С7циклоалкила, гетероциклила, фенила, бензила или гетероарила, где указанная группа, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, С1-С3-алкила, С1-С3-алкокси, -ΝΗ2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, №метил-№ ацетиламино, циклических аминов, гало-С1-С3-алкила, С1-С3-фторалкокси.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К9 представляет собой группу, выбранную из С1-С5-алкила, С3-С6-циклоалкила, гетероциклила, фенила, бензила или гетероарила, где указанная группа, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, С1-С3-алкила, С1-С3-алкокси, -ΝΗ2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, ^метил-^ацетиламино, циклических аминов, гало-С1-С3-алкила, С1-С3-фторалкокси.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К9 представляет собой группу, выбранную из С1-С3-алкильной, гало-С1-С3- 28 027226 алкильной или бензильной группы, фенильная группа в которой, при необходимости, замещена одним или двумя заместителями, одинаково или различно, выбранными из группы галогена, С1-С3-алкила, С1С3-алкокси, -ΝΗ2, алкиламино, диалкиламино.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К9 представляет собой группу, выбранную из С1-С3-алкильной, С1-С3галоалкильной, бензильной группы, фенильная группа в которой, при необходимости, замещена одним или двумя заместителями, одинаково или различно, выбранными из группы галогена, С1-С3-алкила, С1С3-алкокси, -ΝΗ2, алкиламино, диалкиламино.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К9 представляет собой группу, выбранную из С1-С6-алкила.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К9 представляет собой группу, выбранную из С1-С3-алкила, которая, при необходимости, замещена С1-С3-алкокси.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К9 представляет собой группу, выбранную из С1-С3-алкила, бензила или трифторметила.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К9 представляет собой С1-С3-алкильную группу.
В соответствии с еще одним особенно предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К9 представляет собой метильную, этильную или трифторметильную группы.
В соответствии с еще одним особенно предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К9 представляет собой трифторметильную группу.
В соответствии с еще одним особенно предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К9 представляет собой метальную группу.
В соответствии с еще одним особенно предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К9 представляет собой этильную группу.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К10, К11 представляют собой, независимо друг от друга, группу, выбранную из водорода, С1С6-алкила, С3-С7-циклоалкила, гетероциклила, фенила, бензила или гетероарила, где указанная С1-С6алкильная, С3-С7-циклоалкильная, гетероциклильная, фенильная, бензильная или гетероарильная группа, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, С1-С3-алкила, С1-С3-алкокси, -ΝΗ2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, N-метил-N-ацетиламино, циклических аминов, гало-С1-С3-алкила, С1-С3-фторалкокси, или К10 и К11 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют циклический амин.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К10 и К11 представляют собой, независимо друг от друга, группу, выбранную из водорода, С1-С5-алкила, С3-С6-циклоалкила, гетероциклила, фенила или гетероарила, где указанная С1-С5алкильная, С3-С6-циклоалкильная, гетероциклильная, фенильная или гетероарильная группа, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, С1-С3-алкила, С1-С3-алкокси, -ΝΗ2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, Νметил-М-ацетиламино, циклических аминов, гало-С1-С3-алкила, С1-С3-фторалкокси.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К10 и К11 представляют собой, независимо друг от друга, группу, выбранную из водорода, С1-С3-алкила, бензила, или К10 и К11 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют циклический амин.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К10 и К11 представляют собой, независимо друг от друга, группу, выбранную из водорода или С1-С2-алкила.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К10 и К11 представляют собой, независимо друг от друга, водород или С1С6-алкил.
В соответствии с особенно предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К10 и К11 представляют собой водород.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К10 представляет собой группу, выбранную из водорода, С1-С6-алкила, С3-С7-циклоалкила, гетероциклила, фенила, бензила или гетероарила, где указанная С1-С6-алкильная, С3-С7-циклоалкильная, гетероциклильная, фенильная, бензильная или гетероарильная группа, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, С1С3-алкила, С1-С3-алкокси, -ΝΗ2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, N-метил-N-ацетиламино, циклических аминов, гало-С1-С3-алкила, С1-С3-фторалкокси.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соедине- 29 027226 ниям формулы (I), где К10 представляет собой группу, выбранную из водорода, С1-С3-алкила, бензила.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К10 представляет собой группу, выбранную из водорода, С1-С6-алкила.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К10 представляет собой группу, выбранную из водорода или С1-С2-алкила.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К10 представляет собой С1-С2-алкил.
В соответствии с особенно предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К10 представляет собой водород.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К11 представляет собой группу, выбранную из водорода, С1-С6-алкила, С3-С7-циклоалкила, гетероциклила, фенила, бензила или гетероарила, где указанная С1-С6-алкильная, С3-С7-циклоалкильная, гетероциклильная, фенильная, бензильная или гетероарильная группа, при необходимости, замещена, одинаково или различно, одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, С1С3-алкила, С1-С3-алкокси, -ΝΗ2, алкиламино, диалкиламино, ацетиламино, N-метил-N-ацетиламино, циклических аминов, гало-С1-С3-алкила, С1-С3-фторалкокси.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К11 представляет собой группу, выбранную из водорода, С1-С3-алкила, бензила.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К представляет собой группу, выбранную из водорода, С1-С6-алкила.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К11 представляет собой группу, выбранную из водорода или С1-С2-алкила.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К11 представляет собой С1-С2-алкил.
В соответствии с особенно предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К11 представляет собой водород.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К12 представляет собой группу, выбранную из водорода, С1-С4-алкила или бензила.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К12 представляет собой группу, выбранную из водорода или С1-С4-алкила.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К12 представляет собой группу, выбранную из водорода или С1-С2-алкила.
Следует понимать, что настоящее изобретение относится также к любой подкомбинации в пределах любых вариантов осуществления настоящего изобретения относительно соединений по общей формуле (I), описанных выше.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к специфическому стереоизомеру соединений формулы (I) с более низкой величиной Κ.'50 по отношению к ί'.ΌΙ<9 по сравнению с другими стереоизомерами соответствующего соединения, что определяется по методу 1а, описанному в разделе Материалы и методы ниже.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к специфическому стереоизомеру соединений формулы (I) с более низкой величиной Κ.'50 по отношению к ί'.ΌΙ<9 при высоких концентрациях АТФ по сравнению с другими стереоизомерами соответствующего соединения, что определяется по методу 1Ь, описанному в разделе Материалы и методы ниже.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к специфическому стереоизомеру соединений формулы (I) с более высокой селективностью к ί'.ΌΙ<9 по отношению к ί'.ΌΙ<2 по сравнению с другими стереоизомерами соответствующего соединения, что определяется по методам 1а (СЮК9) и 2 (СЭК2). описанным в разделе Материалы и методы ниже.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к специфическому стереоизомеру соединений формулы (I) с более высокой антипролиферативной активностью в линиях опухолевых клеток, таких как ШЬа, по сравнению с другими стереоизомерами соответствующего соединения, что определяется по методу 3, описанному в разделе Материалы и методы ниже.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к специфическому стереоизомеру соединений формулы (I) с улучшенной растворимостью, например, в воде при рН 6.5, по сравнению с другими стереоизомерами соответствующего соединения, что определяется по методу 4, описанному в разделе Материалы и методы ниже.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к специфическому стереоизомеру соединений формулы (I) с более высокой и улучшенной эффективной магнитной проницаемостью в Сасо-2 (Рарр А-В) в монослойной культуре Сасо-2, по сравнению с другими стереоизомерами соответствующего соединения, что определяется по методу 5, описанному в разделе Материалы и методы ниже.
Более конкретно, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), которые рас- 30 027226 крыты в разделе Примеры ниже по тексту настоящего документа.
Особенно предпочтительными являются комбинации двух или нескольких вышеупомянутых предпочтительных вариантов осуществления изобретения.
В частности, предпочтительными объектами изобретения являются соединения, выбранные из следующих соединений:
(гас)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-А-{4-[(5метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амин;
(+)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-А-{4-[(5метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амин;
(-)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-А-{4-[(5метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амин;
(гас)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-А-{6-метил-4-[(5метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амин;
(гас)-5-бром-А-[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]-6метил-4-[(5-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-амин;
(гас)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-А-{6-метокси-4-[(5метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амин;
(гас)-А-{6-хлор-4-[(5-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}-5фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-амин;
(гас)-2- {5- [(2- {[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2ил)амино } пиридин-4-ил)метил] сульфонимидоил }этанол; (гас)-Л/-(4-{[5-(2-аминоэтил)сульфонимидоил]метил}пиридин-2-ил)5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-амин;
{[(2- {[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2ил] амино } пиридин-4-ил)метил] (метил)оксидо-Х6сульф анилиден}цианамид;
(гас)-этил {[(2-{ [5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2ил] амино } пиридин-4-ил)метил] (метил)оксидо-Х6сульф анилиден } карбамат;
(гас)-1-этил-3-{[(2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2ил] амино } пиридин-4-ил)метил] (метил)оксидо-Х6сульфанилиден}мочевина;
(гас)-А-{ [(2- {[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2ил] амино } пиридин-4-ил)метил] (метил)оксидо-Х6сульф анилиден} ацетамид;
5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-А-{4-[(5метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амина гидрохлорид; энантиомер 2;
- 31 027226 (гас)-этил {[(2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2ил]амино}-6-метоксипиридин-4-ил)метил](метил)оксидо-Хбсульф анилиден } карбамат;
5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-(У-{4-[(5метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амина гидрохлорид; энантиомер 1;
(гас)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-/У-{6-фтор-4-[(5метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амин; (гас)-2,2,2-трифтор-ЛН [(2-фтор-6-{ [5-фтор-4-(4-фтор-2метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}пиридин-4ил)метил] (метил )оксидо-Х6-сул ьфан ил идеи } ацетамид;
(+)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-(У-{6-фтор-4-[(5метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амин;
(-)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-(У-{6-фтор-4-[(5метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амин;
(гас)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-(У-{4-[(5метилсульфонимидоил)метил]-6-(трифторметил)пиридин-2ил}пиридин-2-амин;
(+)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-У-{4-[(5метилсульфонимидоил)метил]-6-(трифторметил)пиридин-2ил}пиридин-2-амин;
(-)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-(У-{4-[(5метилсульфонимидоил)метил]-6-(трифторметил)пиридин-2ил}пиридин-2-амин;
(+)-2,2,2-трифтор-У-[{ [2- {[5-фтор-4-(4-фтор-2метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}-6-(трифторметил)-пиридин-4ил] метил} (метил)оксидо-Х6-сул ьфанил идеи] ацетамид;
(-)-2,2,2-трифтор-У-[{[2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}-6-(трифторметил)-пиридин-4ил] метил} (метил)оксидо-Х6-сул ьфанил идеи] ацетамид; (гас)-4-(2-этокси-4-фторфенил)-5-фтор-(У-{6-фтор-4-[(5метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амин;
- 32 027226 (гас)-М-{ [(2-{[4-(2-этокси-4-фтор-фенил)-5-фторпиридин-2ил]амино}-6-фторпиридин-4-ил)метил]-(метил)оксидо-Хбсульфанилиден}-2,2,2-трифторацетамид;
(+)-4-(2-этокси-4-фторфенил)-5-фтор-У- {6-фтор-4-[(5метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амин;
(-)-4-(2-этокси-4-фторфенил)-5-фтор-У-{6-фтор-4-[(5метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амин;
(гас)-А-{4-[(5'-этилсульфонимидоил)-метил]пиридин-2-ил}-5-фтор-4(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-амин;
(гдс)-А- {6-(дифторметил)-4-[(5метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}-5-фтор-4-(4-фтор-2метоксифенил)пиридин-2-амин;
(+)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-У-{6-метил-4-[(5'метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амин;
(-)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-А-{6-метил-4-[(5'метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амин, а также энантиомеры, диастереоизомеры, соли, сольваты или соли сольватов указанных соединений.
Определения радикалов, приведенные выше, для общих положений и при указании предпочтительных вариантов осуществления, относятся также к конечным продуктам формулы (I), и, соответственно, к исходным материалам или промежуточным веществам, которые в каждом случае требуются для получения конечного продукта.
Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений формулы (I) по настоящему изобретению, при котором Ν-незащищенные сульфоксимины формулы (I), где К5 представляет собой водород, вступают в реакцию с соответствующими агентами с получением Νфункциолизированных сульфоксиминов формулы (I), где К5 имеет значение, как определено для соединения формулы (I) по настоящему изобретению, однако, не является водородом.
при котором полученные соединения, при необходимости, в надлежащем случае, подвергают конверсии с применением соответствующих (ΐ) растворителей и/или (ΐΐ) оснований или кислот с получением сольватов, солей и/или сольватов солей указанных соединений.
Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений формулы (6), где К1, К2, К3 и К4 имеют значения, как определено для соединения формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением, при котором соединения формулы (5), где К1, К2, К3 и К4 имеют значения, как определено для соединения формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением
вступают в реакцию с трифторацетамидом и 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоином в присутствии соли щелочного металла трет-бутанола в циклическом простом эфире в качестве растворителя с получением соединения формулы (6)
- 33 027226
и при котором полученные соединения, при необходимости, в надлежащем случае, подвергают конверсии с применением соответствующих (ΐ) растворителей и/или (ΐΐ) оснований или кислот с получением сольватов, солей и/или сольватов солей указанных соединений.
Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений формулы (I), при котором соединения формулы (6)
где К1, К2, К3 и К4 имеют значения, как определено для соединения формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением, окисляют с применением соли щелочного металла марганцевой кислоты в алифатическом кетоне формулы С1-С2-С(О)-С1-С2-алкил в качестве растворителя, после чего следует, если трифторацетильная группа, присутствующая в соединениях формулы (6), не расщепилась в ходе вышеуказанного процесса окисления, удаление указанной трифторацетильной группы путем обработки полученного промежуточного вещества соответствующим основанием в спиртовом растворителе с получением соединений формулы (I), где К5 является водородом
и при котором полученные соединения, при необходимости, в надлежащем случае, подвергают конверсии с применением соответствующих (ΐ) растворителей и/или (ΐΐ) оснований или кислот с получением сольватов, солей и/или сольватов солей указанных соединений.
Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений формулы (I), при котором соединения формулы (6)
где К1, К2, К3 и К4 имеют значения, как определено для соединения формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением, окисляют с применением окислителя на основе пероксомоносульфата в растворителе, выбранном из алифатического спирта формулы С1-С3-алкил-ОН, воды и Ν,Νдиметилформамида, или смеси указанных соединений, с получением соединений формулы (I), где К5 является водородом
и при котором полученные соединения, при необходимости, в надлежащем случае, подвергают
- 34 027226 конверсии с применением соответствующих (ΐ) растворителей и/или (ΐΐ) оснований или кислот с получением сольватов, солей и/или сольватов солей указанных соединений.
Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений формулы (I), при котором соединения формулы (5), где К1, К2, К3 и К4 имеют значения, как определено для соединения формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением
вступают в реакцию с трифторацетамидом и 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоином в присутствии соли щелочного металла трет-бутанола в циклическом простом эфире в качестве растворителя с получением соединения формулы (6)
при котором указанные соединения формулы (6) затем окисляют с применением соответствующего окислителя, выбранного из соли щелочного металла марганцевой кислоты и окислителя на основе пероксомоносульфата в растворителе, выбранном из алифатического кетона формулы С1-С2-С(О)-С1-С2-алкил, алифатического спирта формулы С1-С3-алкил-ОН, воды и Ν,Ν-диметилформамида, или смеси указанных соединений, с получением соединений формулы (I), где К5 является водородом
и при котором полученные соединения, при необходимости, в надлежащем случае, подвергают конверсии с применением соответствующих (ΐ) растворителей и/или (ΐΐ) оснований или кислот с получением сольватов, солей и/или сольватов солей указанных соединений.
Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений формулы (I), при котором соединения формулы (14)
где К1, К3 и К4 имеют значения, как определено для соединения формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением, и где ЬО означает уходящая группа, вступают в реакцию с соединением формулы (10)
Η2Ν где К2 имеет значение, как определено для соединения формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением, которая представляет собой катализируемую палладием реакцию кросс-сочетания С-Ν в присутствии хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил]палладий(П) метил-трет-бутилэфирового аддукта и 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'триизопропилбифенила в качестве катализатора и лиганда палладия и фосфата калия в качестве основания в смеси толуола и Ы-метилпирролидин-2-она в качестве растворителя с получением соединений формулы (I), где К5 является водородом
- 35 027226
и при котором полученные соединения, при необходимости, в надлежащем случае, подвергают конверсии с применением соответствующих (ΐ) растворителей и/или (ίί) оснований или кислот с получением сольватов, солей и/или сольватов солей указанных соединений.
Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений формулы (I), при котором соединения формулы (16)
где К1, К3 и К4 имеют значения, как определено для соединения формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением, и где ЬО означает уходящая группа, вступают в реакцию с соединением формулы (10)
где К2 имеет значение, как определено для соединения формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением, которая представляет собой катализируемую палладием реакцию кросс-сочетания С-Ν в присутствии хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил]палладий(П) метил-трет-бутилэфирового аддукта и 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'триизопропилбифенила в качестве катализатора и лиганда палладия и фосфата калия в качестве основания в смеси толуола и ^метилпирролидин-2-она в качестве растворителя с получением соединений формулы (I), где К5 является С(О)ОЕ1, после чего следует реакция указанных соединений формулы (I), где К5 представляет собой С(О)ОЕ1), с солью щелочного металла алифатического спирта формулы С1-С4алкил-ОН в соответствующем алифатическом спирте с получением соединений формулы (I), где К5 является водородом
и при котором полученные соединения, при необходимости, в надлежащем случае, подвергают конверсии с применением соответствующих (ΐ) растворителей и/или (ίί) оснований или кислот с получением сольватов, солей и/или сольватов солей указанных соединений.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (5), где К1, К2, К3 и К4 имеют значения, как определено для соединения формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением
а также к солям, сольватам или солям сольватов указанных соединений.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (6), где К1, К2, К3 и К4 имеют значения, как определено для соединения формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением
- 36 027226
а также к солям, сольватам или солям сольватов указанных соединений.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (14), где К1, К3 и К4 имеют значения, как определено для соединении формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением, и где ЬО означает уходящая группа
а также к солям, сольватам или солям сольватов указанных соединений.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (16), где К1, К3 и К4 имеют значения, как определено для соединений формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением, и где ЬО означает уходящая группа
а также к солям, сольватам или солям сольватов указанных соединений.
Соединения по настоящему изобретению неожиданно демонстрируют чрезвычайно полезный фармакологический и фармакокинетический спектр действия.
Таким образом, они могут применяться в качестве лекарственных средств для лечения и/или профилактики заболеваний человека и животных.
В рамках настоящего изобретения термин лечение включает профилактику.
Фармацевтическая активность соединений по настоящему изобретению может объясняться их активностью в качестве ингибиторов СЭК9. Таким образом, соединения по общей формуле (I), а также их энантиомеры, диастереоизомеры, соли, сольваты и соли сольватов используются в качестве ингибиторов СЭК9.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению проявляют чрезвычайно высокую силу действия (что демонстрируется низкой величиной !С50 при анализе СЭК9/СусТ1) при ингибировании активности С1Ж9.
В контексте настоящего изобретения величина !С50 по С1Ж9 может определяться способами, описанными в разделе Методы ниже. Предпочтительно она определяется в соответствии с методом 1а (Анализ по С1Ж9/СусТ1 киназе), описанным в разделе Материалы и методы ниже.
Неожиданно было обнаружено, что соединения по общей формуле (I), а также энантиомеры, диастереоизомеры, соли, сольваты или соли сольватов указанных соединений селективно ингибируют С1Ж9 в сравнении с другими циклинзависимыми протеинкиназами, предпочтительно, в сравнении с С1Ж2. Таким образом, соединения по общей формуле (I), а также их фармацевтически приемлемые соли предпочтительно используются в качестве селективных ингибиторов С1Ж9.
Соединения по общей формуле (I) в соответствии с настоящим изобретением демонстрируют значительно более высокую степень ингибирования С1Ж9, чем С1Ж2.
В контексте настоящего изобретения величина !С50 по С1Ж2 может определяться способами, описанными в разделе Методы ниже. Предпочтительно она определяется в соответствии с методом 2 (Анализ по С1Ж2/СусН киназе), описанным в разделе Материалы и методы ниже.
Кроме того, по сравнению с ингибиторами С1Ж9. описанными в известном уровне техники, предпочтительные соединения по настоящему изобретению по общей формуле (I) демонстрируют неожиданно высокую силу действия при ингибировании активности С1Ж9 при высоких концентрациях АТФ, что демонстрируется низкой величиной !С50 при анализе по С1Ж9/СусТ1 киназе при высоких концентрациях АТФ. Таким образом, при использовании этих соединений существует меньшая вероятность, что они будут вытеснены из АТФ-связывающего кармана С1Ж9/СусТ1 киназы вследствие высокой внутрикле- 37 027226 точной концентрации АТФ (К. Соре1апб е! а1., №Циге Кеу1е\\ъ Эгид ОБсоуегу 2006, 5, 730-739). В соответствии с этим свойством соединения по настоящему изобретению обладают, в частности, способностью ингибирования СЭК9/СусТ1 в клетках на более продолжительный период времени по сравнению с обычными ингибиторами киназы, которые конкурируют с АТФ. Это повышает их эффективность ингибитора в отношении опухолевых клеток при снижающихся концентрациях сыворотки, обусловленных фармакокинетическим клиренсом, после принятия дозы лекарства пациентом или животным.
В контексте настоящего изобретения величина Κ.'50 по СИК9 при высоких концентрациях АТФ может определяться способами, описанными в разделе Методы ниже. Предпочтительно она определяется в соответствии с методом 1Ь (Анализ по СИК9/СусТ1 киназе при высоких концентрациях АТФ), описанным в разделе Материалы и методы ниже.
Также, предпочтительные соединения по настоящему изобретению по формуле (I) демонстрируют улучшенную антипролиферативную активность в линиях опухолевых клеток, например, НеЬа, по сравнению с ингибиторами СИК9, описанными в известном уровне техники. В контексте настоящего изобретения антипролиферативная активность в линиях опухолевых клеток, например, НеЬа, предпочтительно определяется в соответствии с методом 3 (Тест на пролиферацию), описанным в разделе Материалы и методы ниже.
Также, предпочтительные соединения по настоящему изобретению по формуле (I) неожиданно демонстрируют улучшенную растворимость в воде при рН 6.5 по сравнению с соединениями, описанными в известном уровне техники.
В контексте настоящего изобретения растворимость в воде при рН 6.5 предпочтительно определяется в соответствии с методом 4а (Анализ равновесной растворимости во встряхиваемой колбе. Термодинамическая растворимость в воде), описанным в разделе Материалы и методы ниже.
Также, предпочтительные соединения по настоящему изобретению по формуле (I) характеризуются улучшенными фармакокинетическими свойствами, например, повышенной эффективной магнитной проницаемостью в Сасо-2 (Рарр А-В) в монослойной культуре Сасо-2 по сравнению с соединениями, описанными в известном уровне техники.
Также, предпочтительные соединения по настоящему изобретению по формуле (I) характеризуются улучшенными фармакокинетическими свойствами, например, пониженным коэффициентом эффлюкса (коэффициент эффлюкса = Рарр В-А/Рарр А-В) от базального отдела в апикальный в монослойной культуре Сасо-2 по сравнению с соединениями, описанными в известном уровне техники.
В контексте настоящего изобретения эффективная магнитная проницаемость в Сасо-2 от базального отдела в апикальный (Рарр А-В) или коэффициент эффлюкса (который определяется как отношение ((Рарр В-А)/(Рарр А-В)) предпочтительно определяются в соответствии с методом 5 (Тест на проницаемость в Сасо-2), описанным в разделе Материалы и методы ниже.
Также, предпочтительные соединения по настоящему изобретению по формуле (I) не демонстрируют значительного ингибирования карбоангидразы-1 или -2 (величины Κ.'50 более 10 мкмоль) и, следовательно, демонстрируют улучшенный профиль побочного действия по сравнению с ингибиторами СИК, описанными в известном уровне техники, содержащими сульфонамидную группу, которые ингибируют карбоангидразу-1 или -2. В контексте настоящего изобретения ингибирование карбоангидразы-1 или -2 предпочтительно определяется в соответствии с методом 6 (Тест на ингибирование карбоангидразы), описанным в разделе Материалы и методы ниже.
Также, объектом настоящего изобретения является применение соединений общей формулы (I) по настоящему изобретению для лечения и/или профилактики заболеваний, предпочтительно заболеваний обусловленных или связанных с активностью СИК9, в частности, гиперпролиферативных заболеваний, вирусных инфекций и/или заболеваний сердечно-сосудистой системы, более предпочтительно гиперпролиферативных заболеваний.
Соединения по настоящему изобретению могут применяться для ингибирования активности или экспрессии СИК9. Следовательно, можно предполагать, что соединения по формуле (I) могут быть полезны в качестве лечебных средств. Соответственно, в еще одном варианте осуществления изобретения, настоящее изобретение предоставляет способ лечения заболеваний, обусловленных или связанных с активностью СИК9, пациента, нуждающегося в таком лечении, который состоит в применении эффективного количества соединения по общей формуле (I), как определено выше. В определенных вариантах осуществления изобретения заболеваниями, связанными с активностью СИК9, являются гиперпролиферативные заболевания, вирусные инфекции и/или заболевания сердечно-сосудистой системы, более предпочтительно гиперпролиферативные заболевания, в частности, рак.
Термин лечение или терапия используется по тексту настоящего документа в обычном значении, то есть означает помощь или уход за человеком с целью смягчения, снятия симптомов, облегчения, улучшения патологического состояния, борьбы с патологическим состоянием, вызванным заболеванием или расстройством, таким как, например, карцинома.
Термин пациент включает организмы, которые могут страдать от заболевания, связанного с пролиферацией клеток, или заболевания, связанного со снижением или с недостаточностью запрограммированной смерти клеток (апоптоза), или которым можно принести какую-либо пользу путем применения
- 38 027226 соединения по настоящему изобретению, такие, например, как человек или другие животные. Предпочтительно термин человек включает пациентов, страдающих от заболевания, связанного с пролиферацией клеток, или от состояния, связанного с таким заболеванием, или которые подвержены такому заболеванию или состоянию, согласно описанию в настоящем документе. Термин другие животные включает позвоночных животных, например, млекопитающих, таких как обезьяны, овцы, коровы, собаки, кошки и грызуны, например, мыши, и других животных, не относящихся к млекопитающим, таких как куры, амфибии, пресмыкающиеся и т.д.
Термин заболевания, обусловленные или связанные с активностью СЭК9 включает заболевания, возникающие в связи с активностью СЭК9 или вследствие активности СЭК9, например, повышенной активности СЭО, а также патологические состояния, сопутствующие таким заболеваниям. Примеры заболеваний, обусловленных или связанных с активностью СЭК9 включают заболевания, возникающие вследствие повышенной активности СЭК9 из-за мутаций в генах, регулирующих активность СЭК9, таких как ЬЛКР7, НЕХГМ1/2 или 7вк-мяРНК, или заболевания, возникающие вследствие повышенной активности СЭК9 из-за активации комплекса СЭК9/циклинТ/РНК-полимераза II вирусными белками, такими как НГУ-ТЛТ или НТЬУ-ТЛХ, или заболевания, возникающие вследствие повышенной активности СЭК9 из-за активации митогенного сигнального пути.
Термин повышенная активность СЭК9 относится к повышенной ферментной активности СЭК9 по сравнению с нормальными, здоровыми клетками или к повышенной активности СЭО, которая приводит к нежелательной пролиферации клеток, к сниженному или недостаточному апоптозу (программируемая клеточная смерть), или к мутациям, приводящим к конститутивной активации СЭК9.
Термин гиперпролиферативное заболевание включает заболевания, при которых происходит нежелательная или неконтролируемая пролиферация клеток, а также заболевания, связанные со снижением или с недостаточностью запрограммированной смерти клеток (апоптоза). Соединения по настоящему изобретению могут использоваться для профилактики, подавления, блокировки, снижения, уменьшения, контроля и т.д. пролиферации клеток и/или деления клеток и/или для стимуляции апоптоза. Этот способ включает введение нуждающемуся в таком лечении пациенту (включая млекопитающих, включая человека) некоторого количества соединения по настоящему изобретению или фармацевтически применимой соли, гидрата или сольвата этого соединения, которое является эффективным для лечения или профилактики этого заболевания.
В контексте настоящего изобретения гиперпролиферативные заболевания включают, помимо прочего, например, псориаз, келоиды и другие гиперплазии, поражающие кожу, эндометриоз, костные заболевания, пролиферативные ангиогенные заболевания или пролиферативные заболевания кровеносных сосудов, легочную гипертензию, фиброзные заболевания, пролиферативные заболевания мезангиальных клеток, полипы толстой кишки, поликистозное заболевание почек, доброкачественную гиперплазию простаты (ДГПЖ) и плотные опухоли, такие как рак груди, дыхательных путей, мозга, репродуктивных органов, пищеварительного тракта, мочевых путей, глаза, печени, кожи, головы и шеи, щитовидной железы, паращитовидной железы и их отдаленные метастазы. Эти заболевания также включают лимфомы, саркомы и лейкемии.
Примеры рака груди включают, помимо прочего, инфильтративно-протоковую карциному, инвазивный дольковый рак, протоковую карциному ίη δίΐιι и лобулярную карциному ίη δίΐιι и карциному молочной железы собак и кошек.
Примеры рака дыхательных путей включают, помимо прочего, мелкоклеточную и немелкоклеточную карциному легкого, а также бронхиальную аденому и плевролегочную бластому и мезотелиому.
Примеры рака мозга включают, помимо прочего, глиому стволовой части мозга и гипоталамическую глиому, астроцитому мозжечка и церебральную астроцитому, глиобластому, медуллобластому, эпендимому, а также нейроэктодермальную опухоль и опухоль шишковидного тела.
Опухоли мужских репродуктивных органов включают, помимо прочего, рак предстательной железы и рак яичка. Опухоли женских репродуктивных органов включают, помимо прочего, рак эндометрия, рак шейки матки, рак яичников, рак влагалища и вульвы, а также саркому матки.
Опухоли пищеварительного тракта включают, помимо прочего, рак анального канала, толстой кишки, колоректальный рак, рак пищевода, желчного пузыря, желудка, рак поджелудочной железы, рак прямой кишки, рак тонкого кишечника, рак слюнной железы, аденокарциномы анальной железы и мастоцитомы.
Опухоли мочевых путей включают, помимо прочего, рак мочевого пузыря, полового члена, почки, почечной лоханки, мочеточника, уретральный рак и наследственный и спорадический папиллярный рак почки.
Рак глаза включает, помимо прочего, внутриглазную меланому и ретинобластому.
Примеры рака печени включают, помимо прочего, гепатоцеллюлярную карциному (печеночноклеточный рак, включая фиброламеллярный вариант и другие варианты), холангиокарциному (рак внутрипеченочного желчного протока) и смешанную гепатоцеллюлярную холангиокарциному.
Рак кожи включает, помимо прочего, плоскоклеточную карциному, саркому Капоши, злокачественную меланому, рак клеток Меркеля, немеланоцитарный рак кожи и мастоцитому.
- 39 027226
Рак головы и шеи включает, помимо прочего, рак гортани, гипофарингеальный рак, рак носоглотки, орофарингеальный рак и рак губ и ротовой полости, плоскоклеточный рак, а также меланому ротовой полости.
Лимфомы включают, помимо прочего, СПИД-ассоциированную лимфому, не неходжкинскую лимфому, кожную Т-клеточную лимфому, лимфому Беркитта, болезнь Ходжкина и лимфому центральной нервной системы.
Саркомы включают, помимо прочего, саркому мягких тканей, остеогенную саркому, злокачественную фиброзную гистиоцитому, лимфосаркому, рабдомиосаркому, злокачественный гистиоцитоз, фибросаркому, гемангиосаркому, гемангиоперицитому и лейомиосаркому.
Лейкемии включают, помимо прочего, острую миелоцитарную лейкемию, острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелолейкоз и лейкоз ворсистых клеток.
Фиброзные пролиферативные заболевания, т.е. патологическое формирование внеклеточного матрикса, лечение которых может осуществляться с применением соединений и способов по настоящему изобретению, включают фиброз легких, атеросклероз, рестеноз, цирроз печени и пролиферативные заболевания мезангиальных клеток, включая заболевания почек, такие как гломерулонефрит, диабетическая нефропатия, артериолонекротический нефросклероз, синдромы тромботической микроангиопатии, отторжение трансплантата и гломерулопатия.
Другие патологические состояния человека или других млекопитающих, лечение которых может осуществляться путем введения соединений по настоящему изобретению, включают опухолевый рост, ретинопатию, включая диабетическую ретинопатию, ишемическую окклюзию вены сетчатки, синдром Терри и возрастную дегенерацию макулы, ревматоидный артрит, псориаз, и буллезные заболевания, связанные с образованием субэпидермальных пузырьков, включая буллезный пемфигоид, полиморфную эритему и герпетиформный дерматит.
Соединения по настоящему изобретению также могут использоваться для профилактики и лечения заболеваний дыхательных путей и легких, заболеваний желудочно-кишечного тракта, а также заболеваний мочевого пузыря и желчевыводящих путей.
Заболевания, указанные выше, типичны для людей, однако также существуют со схожей этиологией у других животных, включая млекопитающих, и лечение этих заболеваний может осуществляться путем введения соединений по настоящему изобретению.
В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения соединения по настоящему изобретению применяются в способе лечения и/или профилактики инфекционных заболеваний, в частности, вирусных инфекций. Причиной вирусных инфекций, включая оппортунистические болезни, являются ретровирусы, гепаднавирусы, герпесвирусы, флавивирусы и/или аденовирусы. В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления этого способа, ретровирусы выбраны из лентивирусов или онкоретровирусов, причем лентивирус выбран из группы, включающей НГУ-1, ШУ-2, ПУ, ЫУ, ПУ, 8ШУ, САЕУ, УМУ или Е!АУ, предпочтительно ШУ-1 или ШУ-2, при этом онкоретровирус выбран из группы: НТЬУЛ, НТЬУ-П или ВЬУ. В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления этого способа, гепаднавирус выбран из НВУ, С8НУ или \УНУ, предпочтительно НВУ, герпесвирус выбран из группы, включающей Н8У I, Н8У II, ЕВУ, У2У, НСМУ или ННУ 8, предпочтительно НСМУ, а флавивирусы выбраны из НСУ, вируса Западного Нила или вируса желтой лихорадки.
Соединения общей формулы (I) также могут применяться для профилактики и/или лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы, таких как гипертрофия сердца, врожденный порок сердца у взрослых, аневризма, стабильная стенокардия, нестабильная стенокардия, грудная жаба, ангионевротический отек, стеноз аортального клапана, аневризма аорты, аритмия, аритмогенная дисплазия правого желудочка, артериосклероз, артериовенозная мальформация, предсердная фибрилляция, синдром Бехчета, брадикардия, тампонада сердца, кардиомегалия, конгестивная кардиомиопатия, гипертрофическая кардиомиопатия, рестриктивная кардиомиопатия, профилактика сердечно-сосудистых заболеваний, каротидный стеноз, внутримозговое кровоизлияние, синдром Черджа-Стросс, диабет, аномалия Эбштейна, комплекс Эйзенменгера, холестериновая эмболия, бактериальный эндокардит, фиброзномышечная дисплазия, врожденный порок сердца, заболевания сердца, застойная сердечная недостаточность, заболевания сердечного клапана, острое сердечно-сосудистое заболевание, эпидуральная гематома, субдуральная гематома, болезнь Гиппеля-Линдау, гиперемия, гипертензия, гипертензия малого круга кровообращения, гипертрофия, гипертрофия левого желудочка, гипертрофия правого желудочка, гипоплазия левой половины сердца, гипотензия, синдром Шарко, ишемическая болезнь сердца, синдром Клиппеля-ТренонеВебера, синдром Валленберга, синдром удлинения интервала РТ, пролапс митрального клапана, болезнь моямоя, слизисто-кожный лимфоузелковый синдром, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, миокардит, перикардит, заболевания периферических кровеносных сосудов, флебит, нодозный полиартериит, атрезия легочной артерии, болезнь Рейно, рестеноз, синдром Снеддона, стеноз, синдром верхней полой вены, синдром X, тахикардия, синдром Такаясу, наследственная геморрагическая телеангиэктазия, телеангиэктазия, темпоральный артериит, тетралогия Фалло, облитерирующий тромбангиит, тромбоз, тромбоэмболия, атрезия трехстворчатого клапана, варикозное расширение вен, сосудистые болезни, васкулит, вазоспазм, вентрикулярная фибрилляция, синдром Вильямса, болезнь периферических сосудов, варикоз и
- 40 027226 ножная язва, тромбоз глубоких вен, синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта.
Предпочтительно указанные соединения применяются для профилактики и/или лечения гипертрофии сердца, врожденного порока сердца у взрослых, аневризм, стенокардии, грудной жабы, аритмий, профилактики заболеваний сердечно-сосудистой системы, кардиомиопатий, застойной сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, гипертензии малого круга кровообращения, гипертрофии, рестеноза, стеноза, тромбоза и артериосклероза.
Также, объектом настоящего изобретения является применение соединений общей формулы (I) по настоящему изобретению для лечения и/или профилактики заболеваний, в частности, вышеуказанных заболеваний.
Также, объектом настоящего изобретения является применение соединений общей формулы (I) по настоящему изобретению для лечения и/или профилактики заболеваний, в частности, карциномы легкого, в частности, немелкоклеточной карциномы легкого, карциномы предстательной железы, в частности, гормононезависимой карциномы предстательной железы человека, карциномы шейки матки, включая мультирезистентную карциному шейки матки человека, колоректальных карцином, меланом, карциномы яичника или лейкемии, в частности, острой миелоцитарной лейкемии.
Также, объектом настоящего изобретения являются соединения по настоящему изобретению, которые могут применяться в способе лечения и/или профилактики вышеуказанных заболеваний.
Предпочтительным объектом настоящего изобретения являются соединения по настоящему изобретению, применяемые для лечения и/или профилактики карциномы легкого, в частности, немелкоклеточной карциномы легкого, карцином предстательной железы, в частности, гормононезависимой карциномы предстательной железы человека, карциномы шейки матки, включая мультирезистентную карциному шейки матки человека, колоректальных карцином, меланом, карциномы яичника или лейкемии, в частности острой миелоцитарной лейкемии.
Также, объектом настоящего изобретения является применение соединений по настоящему изобретению для производства лекарственного средства для лечения и/или профилактики заболеваний, в частности, вышеуказанных заболеваний.
Предпочтительным объектом настоящего изобретения является применение соединений по настоящему изобретению для производства лекарственного средства для лечения и/или профилактики карциномы легкого, в частности, немелкоклеточной карциномы легкого, карциномыы предстательной железы, в частности, гормононезависимой карциномы предстательной железы человека, карциномы шейки матки, включая мультирезистентную карциному шейки матки человека, колоректальных карцином, меланом, карциномы яичника или лейкемии, в частности, острой миелоцитарной лейкемии.
Также, объектом настоящего изобретения является способ лечения и/или профилактики заболеваний, в частности, вышеуказанных заболеваний, с применением эффективного количества соединений по настоящему изобретению.
Предпочтительным объектом настоящего изобретения является способ лечения и/или профилактики карциномы легкого, в частности, немелкоклеточной карциномы легкого, карциномы предстательной железы, в частности, гормононезависимой карциномы предстательной железы человека, карциномы шейки матки, включая мультирезистентную карциному шейки матки человека, колоректальных карцином, меланом, карциномы яичника или лейкемии, в частности, острой миелоцитарной лейкемии.
Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтическим комбинациям, содержащим соединение общей формулы (I) по настоящему изобретению в комбинации по меньшей мере с одним или несколькими дополнительными активными ингредиентами.
При использовании по тексту настоящего документа термин фармацевтическая комбинация относится к комбинации по меньшей мере одного соединения общей формулы (I) по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента с по меньшей мере одним другим активным ингредиентом и с другими дополнительными ингредиентами, носителями, разбавителями и/или растворителями или без них.
Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение общей формулы (I) по настоящему изобретению в комбинации с инертным, не токсичным, фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом.
При использовании по тексту настоящего документа термин фармацевтическая композиция относится к галеновому препарату по меньшей мере одного фармацевтически активного вещества по меньшей мере с одним дополнительным ингредиентом, носителем, разбавителем и/или растворителем.
Другой аспект настоящего изобретения относится к применению фармацевтических комбинаций и/или фармацевтических композиций по настоящему изобретению для лечения и/или профилактики заболеваний, в частности, вышеуказанных заболеваний.
Соединения по формуле (I) можно применять в виде отдельного фармацевтического препарата или в комбинации с одним или несколькими дополнительными лекарственными препаратами, при условии, что комбинация этих веществ не приводит к появлению негативных эффектов, делающих применение такой комбинации невозможным. Такая фармацевтическая комбинация включает применение единичной дозированной лекарственной формы, которая содержит соединение по формуле (I) и один или более до- 41 027226 полнительных лекарственных препаратов, а также применение соединения по формуле (I) и каждого дополнительного лекарственного препарата в виде отдельных дозированных лекарственных форм. Например, пациент может принимать соединение по формуле (I) и лекарственный препарат одновременно в виде одной пероральной дозировочной композиции, такой как таблетка или капсула, или каждое вещество может приниматься в отдельных дозированных лекарственных формах.
При использовании отдельных дозированных лекарственных форм, соединение по формуле I, а также одно или более дополнительных лекарственных препаратов могут применяться фактически в одно и то же время (например, параллельно) или по отдельности в разное время (например, последовательно).
В частности, соединения по настоящему изобретению могут применяться в виде комбинированного препарата с фиксированной дозировкой или по отдельности с другими антиопухолевыми средствами, такими как алкилирующие агенты, антиметаболиты, противоопухолевые средства, полученные из растений, средства гормональной терапии, ингибиторы топоизомеразы, производные камптотецина, ингибиторы киназы, нацеленные препараты, антитела, интерфероны и/или модификаторы биологического отклика, антиангиогенные препараты и другие противоопухолевые лекарственные средства. В связи с этим далее приводится неограничительный перечень примеров вторичных агентов, которые могут применяться в комбинации с соединениями по настоящему изобретению:
алкилирующие агенты включают, помимо прочего, Ν-оксид азотистого иприта, циклофосфамид, ифосфамид, тиотепа, ранимустин, нимустин, темозоломид, алтретамин, апазиквон, бросталлицин, бендамустин, кармустин, эстрамустин, фотемустин, глюфозамид, мафозамид, бендамустин и митолактол; алкилирующие соединения, комплексные соединения платины, включают, помимо прочего, цисплатин, карбоплатин, эптаплатин, лобаплатин, недаплатин, оксалиплатин и сатраплатин;
антиметаболиты включают, помимо прочего, метотрексат, 6-меркаптопурин рибозид, меркаптопурин, 5-фторурацил (в отдельности или в комбинации с лейковорином), тегафур, доксифлуридин, кармофур, цитарабин, цитарабин окфосфат, эноцитабин, гемцитабин, флударабин, 5-азацидин, капецитабин, кладрибин, клофарабин, децитабин, эфлорнитин, этинилцитидин, цитозин арабинозид, гидроксимочевину, мелфалан, неларабин, нолатрексед, окфосфит, преметрексед динатрий, пентостатин, пелитрексол, ралтитрексед, триапин, триметрексат, видарабин, винкристин и винолребин;
агенты гормональной терапии включают, помимо прочего, экземестан, Люпрон, анастрозол, доксеркальциферол, фадрозол, форместан, ингибиторы 11-бета гидроксистероиддегидрогеназы 1 типа, ингибиторы 17-альфа гидроксилазы/17,20 лиазы, такие как абиратерона ацетат, ингибиторы 5-альфа редуктазы, такие как финастерид и эпристерид, антиэстрогены, такие как тамоксифена цитрат и фульвестрант, Трелстар, торемифен, ралоксифен, лазоксифен, летрозол, антиандрогены, такие как бикалутамид, флутамид, мифепристон, нилутамид, Касодекс и антипрогестероны и комбинации указанных веществ;
противоопухолевые средства, полученные из растений включают, например, средства, выбранные из ингибиторов митоза, например, эпотилоны, такие как сагопилон, иксабепилон и эпотилон В, винбластин, винфлунин, доцетаксел и паклитаксел;
цитотоксические ингибиторы топоизомеразы включают, помимо прочего, акларубицин, доксорубицин, амонафид, белотекан, камптотецин, 10-гидроксикамптотецин, 9-аминокамптотецин, дифломотекан, иринотекан, топотекан, эдотекарин, эпимбицин, этопозид, эксатекан, гиматекан, луртотекан, митоксантрон, пирамбицин, пиксантрон, рубитекан, собузоксан, тафлупозид и комбинации указанных веществ;
иммунологические средства включают интерфероны, такие как интерферон альфа, интерферон альфа-2а, интерферон альфа-2Ъ, интерферон бета, интерферон гамама-1а и интерферон гамама-п1, и другие средства, повышающие иммунитет, такие как Ь19-[Ь2 и другие производные ГО2, филграстим, лентинан, сизофилан, ТераЦис, убенимекс, альдеслейкин, алемтузумаб, ВАМ-002, дакарбазин, даклизумаб, денилейкин, гемтузумаб, озогамицин, ибритумомаб, имихимод, ленограстим, лентинан, вакцина против меланомы (производство С'опха), молграмостим, сарграмостим, тазонермин, теклейкин, тималазин, тоситумомаб, Вимлизин, эпратузумаб, митумомаб, ореговомаб, пемтумомаб и Провендж/Ртоуепде; вакцина против меланомы (производство Мепа1);
модификаторы биологического отклика являются средствами, которые модифицируют механизмы защиты живых организмов или биологические реакции, такие как жизнеспособность, развитие или дифференциация тканевых клеток, таким образом, чтобы придать им антиопухолевую активность; такие средства включают, например, крестин, лентинан, сизофиран, пицибанил, РгоМипе и убенимекс;
антиангиогенные препараты включают, помимо прочего, ацитретин, афлиберцепт, ангиостатин, аплидин, азентар, акситиниб, рецентин, бевацизумаб, бриваниб аланинат, циленгтид, комбретастатин, ΌΆ8Τ, эндостатин, фенретинид, галофугинон, пазопаниб, ранибизумаб, ребимастат, ремоваб, ревлимид, сорафениб, ваталаниб, скваламин, сунитиниб, телатиниб, талидомид, украин и витаксин;
антитела включают, помимо прочего, трастузумаб, цетуксимаб, бевацизумаб, ритуксимаб, тицилимумаб, ипилимумаб, люмиликсимаб, катумаксомаб, атацицепт, ореговомаб и алемтузумаб;
ингибиторы УБОР такие, например, как сорафениб, ΌΆ8Τ, бевацизумаб, сунитиниб, рецентин, акситиниб, афлиберцепт, телатиниб, бриваниб аланинат, ваталаниб, пазопаниб и ранибизумаб; препараты палладия Ингибиторы ЕОРК (НЕК1) такие, например, как цетуксимаб, панитумумаб, вектибикс, гефитиниб, эрлотиниб и Зактима;
- 42 027226 ингибиторы НЕК2 такие, например, как лапатиниб, тратузумаб и пертузумаб;
ингибиторы тТОК такие, например, как темсиролимус, сиролимус/Рапамицин, и эверолимус;
ингибиторы с-Ме!;
ингибиторы РОК и АКТ;
ингибиторы СОК такие как росковитин и флавопиридол;
ингибиторы контрольной точки сборки веретена деления и направленные антимитотические средства, такие как ингибиторы РЬК, ингибиторы киназы Аигога (например, Гесперадин), ингибиторы киназы контрольной точки и ингибиторы К8Р;
ингибиторы НЭАС такие, например, как панобиностат, вориностат, М8275, белиностат и ЬВН589; ингибиторы Н8Р90 и Н8Р70;
ингибиторы протеасомы, такие как бортезомиби карфилзомиб;
ингибиторы серин/треонин киназы, включая ингибиторы МЕК (такие как, например, КОЕА 119) и ингибиторы КаГ, такие как сорафениб;
ингибиторы фарнезилтрансферазы такие, например, как типифарниб;
ингибиторы тирозинкиназы, включая, например, дазатиниб, нилотибиб, ЭА5Т, босутиниб, сорафениб, бевацизумаб, сунитиниб, ΑΖΌ2171, акситиниб, афлиберцепт, телатиниб, иматиниб мезилат, бриваниб аланинат, пазопаниб, ранибизумаб, ваталаниб, цетуксимаб, панитумумаб, вектибикс, гефитиниб, эрлотиниб, лапатиниб, тратузумаб, пертузумаб и ингибиторы с-КН; препараты палладия, маситиниб;
агонисты рецепторов витамина Ό;
ингибиторы белка Вс1-2, такие как обатоклакс, облимерсен натрий и госсипол; антагонисты рецепторов кластера дифференцировки 20 такие, например, как ритуксимаб; ингибиторы рибонуклеотидредуктазы такие, например, как гемцитабин;
агонисты рецептора 1 лиганда, индуцирующего апоптоз и связанного с фактором некроза опухоли такие, например, как мапатумумаб;
антагонисты рецептора 5-гидрокситриптамина такие, например, как тЕУ598, ксалипрод, палоносетрон гидрохлорид, гранисетрон, Циндол и АВ-1001;
ингибиторы интегрина, включая ингибиторы альфа5-бета1 интегрина такие, например, как Е7820, 1§М 6425, волоциксимаб и эндостатин;
антагонисты рецептора андрогенов, включая, например, нандролон деканоат, флюоксиместерон, Андроид, ПростЭйд, андромустин, бикалутамид, флутамид, апо-ципротерон, апо-флутамид, хлормадинон ацетат, Андрокур, Таби, ципротерон ацетат и нилутамид;
ингибиторы ароматазы, такие, например, как анастрозол, летрозол, тестолактон, экземестан, аминоглутетимид и форместан;
ингибиторы матриксной металлопротеиназы;
другие противораковые средства, включая, например, алитретиноин, амплиген, атрасентан бексаротен, бортезомиб, бозентан, кальцитриол, эксисулинд, фотемустин, ибандроновая кислота, милтефозин, митоксатрон, Каспарагиназу, прокарбазин, дакарбазин, гидроксикарбамид, пегаспаргазу, пентостатин, тазаротен, велкейд, нитрат галлия, канфосамид, даринапарсин и третиноин.
Соединения по настоящему изобретению также могут использоваться для лечения рака в комбинации с радиотерапией и/или хирургическим вмешательством.
Как правило, применение цитотоксических и/или цитостатических средств в комбинации с соединением или композицией по настоящему изобретению:
(1) обеспечит более высокую эффективность снижения роста опухоли или даже уничтожение опухоли по сравнению с приемом каждого вещества в отдельности, (2) позволит принимать меньшие количества химиотерапевтических средств, (3) позволит назначать химиотерапевтическое лечение, хорошо переносимое пациентом и имеющее меньшее количество вредных лекарственных осложнений, наблюдаемых при химиотерапии одним веществом и при некоторых других комбинированных видах терапии, (4) позволит лечить более широкий спектр различных типов рака у млекопитающих, особенно у человека, (5) повысит процент положительного клинического ответа среди прошедших лечение пациентов, (6) увеличит время выживания среди прошедших лечение пациентов по сравнению со стандартными химиотерапиями, (7) продлит время развития опухоли и/или (8) обеспечит эффективность и переносимость, по крайней мере, на том же уровне, что и вещества, используемые отдельно, по сравнению с известными случаями, когда другие комбинации противораковых средств вызывают антагонистический эффект.
Кроме того, соединения формулы (I) могут использоваться (сами по себе или в фармацевтических композициях) для диагностики или при проведении исследовательских работ или в качестве аналитических стандартных образцов и для других подобных целей, известных специалистам.
Соединения по настоящему изобретению могут иметь системное и/или местное действие. Для данных целей они могут применяться с применением соответствующих способов введения препаратов, на- 43 027226 пример, перорально, парентерально, пульмонально (ингаляция), назально, лингвально, сублингвально, буккально, ректально, дермально, трансдермально, конъюнктивально, через уши или с применением имплантантов или стентов.
Соединения по настоящему изобретению могут применяться в таких формах для применения, которые соответствуют этим способам введения препарата.
Для перорального введения пригодны такие формы для применения, которые функционируют в соответствии с известным уровнем техники, и при использовании которых соединения по настоящему изобретению высвобождаются быстро и/или согласно модифицированной кинетике, и которые содержат соединения по настоящему изобретению в кристаллической и/или некристаллической форме и/или растворенной форме, такой, например, как таблетки (с покрытием или без, например, с энтеросолюбильным покрытием или с покрытием, которое практически не растворимо, или которое растворяется с задержкой и контролирует высвобождение соединения по настоящему изобретению), быстрорастворимые в ротовой полости таблетки, или капсулы, покрытые пленочной оболочкой, лиофилизаты, покрытые пленочной оболочкой, капсулы (например, твердые или мягкие желатиновые капсулы), таблетки, покрытые сахарной оболочкой, гранулы, микросферы, порошки, эмульсии, суспензии, аэрозоли или растворы.
Парентеральное введение может осуществляться без этапа всасывания (например, внутривенное введение, внутриартериальное введение, интракардиальное введение, интраспинальное введение или эндолюмбальное введение) или может включать всасывание (например, внутримышечное, подкожное, внутрикожное, чрескожное или интраперитонеальное введение). Формами, пригодными для парентерального введения, являются, помимо прочего, препараты для инъекций и инфузий в форме растворов, суспензий, эмульсий, лиофилизатов или стерильных порошков.
Примерами форм, пригодных для других путей введения, являются фармацевтические формы для ингаляций (помимо прочего, порошковые ингаляторы, аэрозольные ингаляторы), назальные капли, растворы или спреи, таблетки для лингвального, сублингвального или буккального применения, капсулы, капсулы-имплантаты, капсулы, покрытые пленочной оболочкой, суппозитории, препараты для введения через глаза или уши, вагинальные капсулы, водные суспензии (лосьоны, смеси для взбалтывания), липофильные суспензии, мази, кремы, трансдермальные терапевтические системы (например, пластыри), молочко, пастообразные составы, пены, пылевидные порошки, импланты или стенты.
Соединения по настоящему изобретению могут быть преобразованы в перечисленные формы для применения. Это может происходить способом, известным самим по себе, путем смешивания с инертными, не токсичными, фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами. Эти вспомогательные вещества включают, помимо прочего, носители (например, микрокристаллическую целлюлозу, лактозу, маннит), растворители (например, жидкий полиэтиленгликоль), эмульгаторы и дисперсанты или увлажняющие реагенты (например, додецилсульфат натрия, полиоксисорбитан олеат), связующие вещества (например, поливинилпирролидон), синтетические и натуральные полимеры (например, альбумин), стабилизаторы (например, антиоксиданты, такие как, например, аскорбиновая кислота), красители, например, неорганические пигменты, такие как, например, оксиды железа), и вещества, исправляющие вкус и/или запах.
Настоящим изобретением также предоставляются лекарственные средства, содержащие по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению, обычно вместе с одним или несколькими инертными, нетоксичными фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, а также к их применению для вышеуказанных целей.
В случае, когда соединения по настоящему изобретению применяются в качестве лекарственных средств для человека или животных, они могут вводиться в чистом виде или в виде фармацевтического состава, содержащего, например, 0,1-99,5% (более предпочтительно 0,5-90%) активного ингредиента в комбинации с одним или несколькими инертными, нетоксичными фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами.
Вне зависимости от выбранного способа введения, соединения по настоящему изобретению общей формулы (I) и/или фармацевтические композиции по настоящему изобретению производятся в фармацевтически приемлемых формах дозирования с применением стандартных методов, известных специалистам.
Фактические дозировки и режимы введения активных ингредиентов в фармацевтических композициях по настоящему изобретению могут варьироваться, чтобы получить такое количество активного ингредиента, которое будет эффективным для получения желательной реакции на терапию для определенного пациента, которое не было бы токсичным для пациента.
Материалы и методы
В приведенных ниже тестах и примерах, если не указано иное, процентные соотношения приведены в соотношении по массе; доли также даны по массе. Отношения для растворителей, степень разбавления и концентрации, указанные для растворов жидкость/жидкость, в каждом случае основаны на объемном соотношении.
Тестирование по примерам производили с применением определенных видов биологического анализа один или несколько раз. При проведении тестирования более одного раза, приведенные данные яв- 44 027226 ляются либо средними значениями, либо медианными значениями, при этом среднее значение, которое также называется среднее арифметическое, представляет собой сумму полученных значений, разделенную на количество проведенных тестирований, а медианное значение представляет собой срединное значение из группы значений, при расположении их в порядке от низшего к высшему или наоборот. В случае если количество значений в наборе данных является нечетным, медианное значение представляет собой срединное значение. В случае если количество значений в наборе данных является четным, медианное значение представляет собой среднее арифметическое двух срединных значений.
Выбранные биологические исследования примеров выполняли один или несколько раз. В случае если выбранные биологические исследования примеров выполняли несколько раз, данные биологического анализа представляют собой средние значения или медианные значения, расчет которых производили с применением наборов данных, полученных при тестировании одной или нескольких синтезированных проб.
Фармакологические свойства ίη νίίΓΟ соединений могут определяться в соответствии со следующими методиками и способами анализа.
la. Анализ по СИК9/СусТ1 киназе.
Ингибиторную активность в отношении СИК9/СусТ1 соединений по настоящему изобретению определяли с применением анализа СИК9/СусТ1 путем ТК-РКЕТ в соответствии с описанием в пунктах ниже.
Рекомбинантные человеческие Н18-меченные СИК9 и СусТ1 полной длины, экспрессированные в клетках насекомых и очищенные с применением аффинной хроматографии на Νί-ΝΤΆ, приобретали у ^йтодеп (СаЬ Νο РУ4131). В качестве субстрата для киназной реакции использовали биотинилированный пептид биотин-П^-У^РБКБРУКЛБЕО (С-конец в амидной форме), который может быть приобретен, например, в компании .ТЕКГШ РерБбе ТесЬпо1од1е8 (Берлин, Германия).
Для проведения анализа 50 нл 100-кратно концентрированного раствора тестового соединения в ДМСО с помощью пипетки поместили в черный 384-луночный титрационный микропланшет, малого объема (Отешет Βίο-Опе, Фриккенхаузен, Германия), добавили 2 мкл раствора СИК9/СусТ1 в водном тестовом буфере [50 ммоль Тп8/НС1 рН 8.0, 10 ммоль МдС12, 1,0 ммоль дитиотреитола, 0,1 ммоль ортованадата натрия, 0,01% (объемное содержание) Уоп1бе1-Р40 (§1§та)], и смесь инкубировали в течение 15 мин при температуре 22°С для того, чтобы обеспечить предварительное связывание тестовых соединений с ферментом перед началом киназной реакции. Затем запускали киназную реакцию путем добавления 3 мкл раствора аденозинтрифосфата (АТФ, 16,7 мкмоль конечная концентрация в 5 мкл анализируемого объема - 10 мкмоль) и субстрата (1,67 мкмоль конечная концентрация в 5 мкл анализируемого объема - 1 мкмоль) в тестовый буфер; полученную смесь инкубировали в течение времени реакции, 25 мин, при температуре 22°С. Концентрацию СИК9/СусТ1 регулировали в соответствии с активностью фермента для того, чтобы сохранять анализ в линейном диапазоне, обычные концентрации ферментов были в диапазоне 1 мкг/мл. Реакцию останавливали путем добавления 5 мкл раствора реагентов для ТКРКЕТ-детекции (0,2 мкмоль стрептавидин-ХЬ665 [С18Ью Вюа88ау8, Кодоле, Франция] и 1 нмоль антиКВ(р§ет807/р§ег811)-антитела, производство ВИ РЬаттшдеп [# 558389] и 1,2 нмоль БАКСЕ ЕИ-^1024 меченного антитела к βθ мыши [Регкш-Е1тег, продукт №. АИ0077]) в водном растворе ЕИТА(100 ммоль ЕИТА, 0,2% (мас./об.) бычьего сывороточного альбумина в 100 ммоль НЕРЕ§/ИаОН рН 7.0).
Полученную смесь инкубировали в течение 1 ч, при температуре 22°С для того, чтобы обеспечить образование комплекса между фосфорилированным биотинилированным пептидом и проявляющим реагентом. Впоследствии количество фосфорилированного субстрата оценивали путем измерения резонансного переноса энергии от меченного европием хелата к стрептавидину-ХЬ. Соответственно, испускание флуоресценции на длине волны 620 и 665 нм после возбуждения на 350 нм измеряли с применением ридера для НТКР, например, РиЬу81аг (ВМО БаЬ1есНпо1о81е8. Оффенбург, Германия) или У1е\у1и\ (РегктЕ1тег). В качестве меры количества фосфорилированного субстрата был взят коэффициент излучений на 665 и 622 нм.
Данные нормализировали (ферментная реакция без ингибитора = 0% ингибирования, все остальные тестовые компоненты + нет фермента = 100% ингибирование). Тестовые соединения обычно тестировали на этом же титрационном микропланшете при 11 различных концентрациях в диапазоне 20 мкмоль-0,1 нмоль (20, 5,9, 1,7, 0,51, 0,15 мкмоль, 44 нмоль, 13, 3,8, 1,1, 0,33 и 0,1 нмоль, серии разведения были приготовлены отдельно перед проведением анализа при уровне 100-кратного разведения маточного раствора в ДМСО последовательными разведениями 1:3.4) в дублирующих значениях для каждой концентрации, а затем был произведен расчет величин Κ.'50 четырехпараметрическим логистическим уравнением с применением внутрилабораторного программного обеспечения.
lb. Анализ по СИК9/СусТ1 киназе при высоких концентрациях АТФ.
Ингибиторную активность в отношении СИК9/СусТ1 соединений по настоящему изобретению при высоких концентрациях АТФ после предварительного инкубирования фермента и тестовых соединений определяли с применением анализа СИК9/СусТ1 путем ТК-РКЕТ в соответствии с описанием в пунктах
- 45 027226 ниже.
Рекомбинантные человеческие Ηίδ-меченные СЭК9 и СусТ1 полной длины, экспрессированные в клетках насекомых и очищенные с применением аффинной хроматографии на №-№ГА, приобретали у Шуйгодеп (Са!. Νο РУ4131). В качестве субстрата для киназной реакции использовали биотинилированный пептид биотин-ТШк-У^РЬ^РУККЕО (С-конец в амидной форме), который может быть приобретен, например, в компании .ТЕКЕМ Рерййе ТесЬио1од1е5 (Берлин, Германия).
Для проведения анализа 50 нл 100-кратно концентрированного раствора тестового соединения в ДМСО с помощью пипетки поместили в черный 384-луночный титрационный микропланшет, малого объема (Огешег Βίο-Оие, Фриккенхаузен, Германия), добавили 2 мкл раствора СЭК9/СусТ1 в водном тестовом буфере [50 ммоль Тгй/НО рН 8.0, 10 ммоль МдС12, 1,0 ммоль дитиотреитола, 0,1 ммоль ортованадата натрия, 0,01% (объемное содержание) №шйе!-Р40 (81дта)], и смесь инкубировали в течение 15 мин при температуре 22°С для того, чтобы обеспечить предварительное связывание тестовых соединений с ферментом перед началом киназной реакции. Затем запускали киназную реакцию путем добавления 3 мкл раствора аденозинтрифосфата (АТФ, 3,3 ммоль конечная концентрация в 5 мкл анализируемого объема - 2 ммоль) и субстрата (1,67 мкмоль конечная концентрация в 5 мкл анализируемого объема - 1 мкмоль) в тестовый буфер; полученную смесь инкубировали в течение времени реакции, 25 мин, при температуре 22°С. Концентрацию СЭК9/СусТ1 регулировали в соответствии с активностью фермента для того, чтобы сохранять анализ в линейном диапазоне, обычные концентрации ферментов были в диапазоне 0,5 мкг/мл. Реакцию останавливали путем добавления 5 мкл раствора реагентов для ТК-РКЕТ-детекции (0,2 мкмоль стрептавидин-ХЬ665 |Ст5Ыо Вюаккаук, Кодоле, Франция] и 1 нмоль анти-КВ(р8ег807/р8ег811)-антитела, производство ВО Рйагтшдеп [# 558389] и 1,2 нмоль ЕАКСЕ ЕИ\У1024 меченного антитела к !дО мыши [Регкш-Е1тег, продукт №. АЭ0077]) в водном растворе ЕОТА(100 ммоль ЕЭТА, 0,2% (мас./об.) бычьего сывороточного альбумина в 100 ммоль НЕРЕ8/№ЮН рН 7.0).
Полученную смесь инкубировали в течение 1 ч, при температуре 22°С для того, чтобы обеспечить образование комплекса между фосфорилированным биотинилированным пептидом и проявляющим реагентом. Впоследствии количество фосфорилированного субстрата оценивали путем измерения резонансного переноса энергии от меченного европием хелата к стрептавидину-ХЬ. Соответственно, испускание флуоресценции на длине волны 620 нм и 665 нм после возбуждения на 350 нм измеряли с применением ридера для НТКР, например, КиЬу§!аг (ВМО ЬаЬ!есЬио1од1е5, Оффенбург, Германия) или У1е\\!и\ (РегкшЕ1тег). В качестве меры количества фосфорилированного субстрата был взят коэффициент излучений на 665 нм и 622 нм. Данные нормализировали (ферментная реакция без ингибитора = 0% ингибирования, все остальные тестовые компоненты + нет фермента = 100% ингибирование). Тестовые соединения обычно тестировали на этом же титрационном микропланшете при 11 различных концентрациях в диапазоне 20 мкмоль-0,1 нмоль (20, 5,9, 1,7, 0,51, 0,15 мкмоль, 44 нмоль, 13, 3,8, 1,1, 0,33 и 0,1 нмоль, серии разведения были приготовлены отдельно перед проведением анализа при уровне 100-кратного разведения маточного раствора в ДМСО последовательными разведениями 1:3.4) в дублирующих значениях для каждой концентрации, а затем был произведен расчет величин КА, четырехпараметрическим логистическим уравнением с применением внутрилабораторного программного обеспечения.
2а. Анализ по СЭК2/СусЕ киназе.
Ингибиторную активность в отношении СЭК2/СусЕ соединений по настоящему изобретению определяли с применением анализа СЭК2/СусЕ путем ТК-РКЕТ в соответствии с описанием в пунктах ниже:
Рекомбинантные белки слияния О8Т и СЭК2 человека и О8Т и СусЕ человека, экспрессированные в клетках насекомых (8Т9) и очищенные с применением аффинной хроматографии на глутатионсефарозе, приобретали у РгоОйте ОтЬН (Фрайбург, Германия). В качестве субстрата для киназной реакции использовали биотинилированный пептид биотин-ТМк-УКРЬ^РУКЗЖО (С-конец в амидной форме), который может быть приобретен, например, в компании ЕЕКГМ Рерййе Тесйпо1од1е8 (Берлин, Германия).
Для проведения анализа 50 нл 100-кратно концентрированного раствора тестового соединения в ДМСО с помощью пипетки поместили в черный 384-луночный титрационный микропланшет, малого объема (Огешег Вю-Опе, Фриккенхаузен, Германия), добавили 2 мкл раствора СЭК2/СусЕ в водном тестовом буфере [50 ммоль ТГ18/НС1 рН 8.0, 10 ммоль МдС12, 1,0 ммоль дитиотреитола, 0,1 ммоль ортованадата натрия, 0,01% (объемное содержание) №шбе!-Р40 (81дта)], и смесь инкубировали в течение 15 мин при температуре 22°С для того, чтобы обеспечить предварительное связывание тестовых соединений с ферментом перед началом киназной реакции. Затем запускали киназную реакцию путем добавления 3 мкл раствора аденозинтрифосфата (АТФ, 16,7 мкмоль конечная концентрация в 5 мкл анализируемого объема - 10 мкмоль) и субстрата (1,25 мкмоль конечная концентрация в 5 мкл анализируемого объема - 0,75 мкмоль) в тестовый буфер; полученную смесь инкубировали в течение времени реакции, 25 мин, при температуре 22°С. Концентрацию СЭК2/СусЕ регулировали в соответствии с активностью фермента для того, чтобы сохранять анализ в линейном диапазоне, обычные концентрации ферментов были в диа- 46 027226 пазоне 130 нг/мл. Реакцию останавливали путем добавления 5 мкл раствора реагентов для ТК-РКЕТдетекции (0,2 мкмоль стрептавидин-ХЬ665 [С1бЪю Вюаккаук, Кодоле, Франция] и 1 нмоль антиКВ(р8ег807/р8ег811)-антитела, производство ΒΌ РЬагтшдеп [#558389] и 1,2 нмоль ΕΑΝίΈ ЕИ-У1024 меченного антитела к мыши [Регкш-Е1тег, продукт №. ΑΌ0077]) в водном растворе ΕΌΤΆ (100 ммоль ΕΌΤΑ, 0,2% (мас./об.) бычьего сывороточного альбумина в 100 ммоль НЕРЕ8/№ОН рН 7.0).
Полученную смесь инкубировали в течение 1 ч, при температуре 22°С для того, чтобы обеспечить образование комплекса между фосфорилированным биотинилированным пептидом и проявляющим реагентом. Впоследствии количество фосфорилированного субстрата оценивали путем измерения резонансного переноса энергии от меченного европием хелата к стрептавидину-ХЬ. Соответственно, испускание флуоресценции на длине волны 620 нм и 665 нм после возбуждения на 350 нм измеряли с применением ридера для ТК-РКЕТ, например, РиЬуйаг (ВМО ЬаЪ1есЬпо1од1е8, Оффенбург, Германия) или У1е\у1и\ (Регкш-Е1тег). В качестве меры количества фосфорилированного субстрата был взят коэффициент излучений на 665 нм и 622 нм. Данные нормализировали (ферментная реакция без ингибитора = 0% ингибирования, все остальные тестовые компоненты + нет фермента = 100% ингибирование). Тестовые соединения обычно тестировали на этом же титрационном микропланшете при 11 различных концентрациях в диапазоне 20 мкмоль - 0,1 нмоль (20, 5,9, 1,7, 0,51, 0,15 мкмоль, 44 нмоль, 13, 3,8, 1,1, 0,33 и 0,1 нмоль, серии разведения были приготовлены отдельно перед проведением анализа при уровне 100-кратного разведения маточного раствора в ДМСО последовательными разведениями 1:3.4) в дублирующих значениях для каждой концентрации, а затем был произведен расчет величин Κ.'50 четырехпараметрическим логистическим уравнением с применением внутрилабораторного программного обеспечения.
2Ъ. Анализ по СЭК2/СусЕ киназе при высоких концентрациях АТФ.
Ингибиторную активность в отношении СЭ1<2/СусЕ соединений по настоящему изобретению при 2 ммоль аденозинтрифосфата (АТФ) определяли с применением анализа СЭК9/СусТ1 путем ТК-РКЕТ (ТК-РКЕТ = Т1те Ке5о1уеД Р1иоге§сепсе Епегду ТгапкРег, времяразрешенный флуоресцентный индуктивно-резонансный перенос энергии) в соответствии с описанием в пунктах ниже.
Рекомбинантные белки слияния О8Т и СЭК2 человека и О8Т и СусЕ человека, экспрессированные в клетках насекомых (819) и очищенные с применением аффинной хроматографии на глутатионсефарозе, приобретали у РгоОите ОтЪН (Фрайбург, Германия). В качестве субстрата для киназной реакции использовали биотинилированный пептид биотин-Тйк-УКРЬКБРУКЕБЕО (С-конец в амидной форме), который может быть приобретен, например, в компании ДЕКЕМ Рерййе ТесЬпо1од1е8 (Берлин, Германия).
Для проведения анализа 50 нл 100-кратно концентрированного раствора тестового соединения в ДМСО с помощью пипетки поместили в черный 384-луночный титрационный микропланшет, малого объема (Огешег Вю-Опе, Фриккенхаузен, Германия), добавили 2 мкл раствора СЭК2/СусЕ в водном тестовом буфере [50 ммоль ТпУНС1 рН 8.0, 10 ммоль МдС12, 1,0 ммоль дитиотреитола, 0,1 ммоль ортованадата натрия, 0,01% (объемное содержание) №ш0е1-Р40 (81дта)], и смесь инкубировали в течение 15 мин при температуре 22°С для того, чтобы обеспечить предварительное связывание тестовых соединений с ферментом перед началом киназной реакции. Затем запускали киназную реакцию путем добавления 3 мкл раствора АТФ (3,33 мкмоль конечная концентрация в 5 мкл анализируемого объема - 2 мкмоль) и субстрата (1,25 мкмоль конечная концентрация в 5 мкл анализируемого объема - 0,75 мкмоль) в тестовый буфер; полученную смесь инкубировали в течение времени реакции, 25 мин, при температуре 22°С. Концентрацию СЭК2/СусЕ регулировали в соответствии с активностью фермента для того, чтобы сохранять анализ в линейном диапазоне, обычные концентрации ферментов были в диапазоне 15 нг/мл. Реакцию останавливали путем добавления 5 мкл раствора реагентов для ТК-РКЕТ-детекции (0,2 мкмоль стрептавидин-ХЬ665 [С18Ъю В1оа88ау8, Кодоле, Франция] и 1 нмоль анти-КВ(р8ег807/р8ег811)-антитела, производство ВО РЬагтшдеп [# 558389] и 1,2 нмоль ί-ΑΝίΈ ЕИ-У1024 меченного антитела к !§О мыши [Регкш-Е1тег, продукт №. ΑΌ0077, в качестве альтернативы может использоваться меченное криптатом тербия антитело к ^О мыши, производство С18Ъю Вюа88ау8]) в водном растворе ЕЭТА(100 ммоль ЕОТА, 0,2% (мас./об.) бычьего сывороточного альбумина в 100 ммоль НЕРЕ8/№ОН рН 7.0).
Полученную смесь инкубировали в течение 1 ч, при температуре 22°С для того, чтобы обеспечить образование комплекса между фосфорилированным биотинилированным пептидом и проявляющим реагентом. Впоследствии количество фосфорилированного субстрата оценивали путем измерения резонансного переноса энергии от меченного европием хелата к стрептавидину-ХЬ. Соответственно, испускание флуоресценции на длине волны 620 нм и 665 нм после возбуждения на 350 нм измеряли с применением ридера для ТК-РКЕТ, например, РиЬуйаг (ВМО ЬаЪ1есЬпо1од1е8, Оффенбург, Германия) или У1е\у1и\ (Регкш-Е1тег). В качестве меры количества фосфорилированного субстрата был взят коэффициент излучений на 665 нм и 622 нм. Данные нормализировали (ферментная реакция без ингибитора = 0% ингибирования, все остальные тестовые компоненты + нет фермента = 100% ингибирование). Тестовые соединения обычно тестировали на этом же титрационном микропланшете при 11 различных концентрациях в диапазоне 20 мкмоль-0,1 нмоль (20, 5,9, 1,7, 0,51, 0,15 мкмоль, 44 нмоль, 13, 3,8, 1,1, 0,33 и 0,1 нмоль, серии разведения были приготовлены отдельно перед проведением анализа при уровне 100-кратного раз- 47 027226 ведения маточного раствора в ДМСО последовательными разведениями 1:3.4) в дублирующих значениях для каждой концентрации, а затем был произведен расчет величин Ю» четырехпараметрическим логистическим уравнением с применением внутрилабораторного программного обеспечения.
3. Тест на пролиферацию.
Культивируемые опухолевые клетки (Чека, клетки опухоли шейки матки человека, АТСС ССЬ-2; Ν0-Η460, клетки немелкоклеточной карциномы легких человека, АТСС НТВ-177; А2780, клетки карциномы яичника человека, ЕСАСС # 93112519; Όυ 145, клетки гормононезависимой карциномы предстательной железы человека, АТСС НТВ-81; ΗοΕα-ΜαΤιι-ΛΩΒ, клетки мультирезистентной карциномы шейки матки человека, ЕРО-От№ Вег1ш; Сасо-2, клетки колоректальной карциномы человека, АТСС НТВ-37; В16Р10, клетки мышиной меланомы, АТСС СКЬ-6475) посеяли при плотности 5000 клеток на лунку (Όυ145, Ηе^а-ΜаΤи-А^К), 3000 клеток на лунку (Ν0-Η460, ОТЕа), 2500 клеток на лунку (А2780), 1500 клеток на лунку (Сасо-2) или 1000 клеток на лунку (В16Р10) в 96-луночный титрационный микропланшет в 200 мкл в соответствующей среде для роста с добавлением 10% эмбриональной телячьей сыворотки. Через 24 часа, клетки в одной плашке (нулевая плашка) окрашивали красителем кристаллический фиолетовый (см. ниже), в то время как среду в других плашках заменили на свежую среду культивирования (200 мкл), к которой в различных концентрациях добавили тестовые вещества (0 мкмоль, а также в диапазоне 0,01-30 мкмоль; конечная концентрация растворителя диметилсульфоксида - 0,5%). Клетки инкубировали в течение 4 дней в присутствии тестовых веществ. Пролиферацию клеток определяли путем окрашивания клеток красителем кристаллический фиолетовый: клетки фиксировали путем добавления 20 мкл/точка измерений 11% раствора глутарового альдегида в течение 15 мин при комнатной температуре. После трех циклов промывки водой фиксированных клеток, плашки высушивали при комнатной температуре. Клетки окрашивали путем добавления 100 мкл/точка измерений 0,1% раствора красителя кристаллический фиолетовый (рН 3.0). После трех циклов промывки водой окрашенных клеток, плашки высушивали при комнатной температуре. Краситель разбавляли добавлением 100 мкл/точка измерений 10% раствора уксусной кислоты. Экстинкцию определяли путем фотометрии на длине волны 595 нм. Изменение количества клеток, в процентном отношении, рассчитывали путем нормализации измеренных величин к значениям экстинкции для нулевой плашки (=0%) и экстинкции для необработанных (0 мкм) клеток (=100%). Величины ГС50 (концентрация полумаксимального ингибирования) определяли четырехпараметрическим логистическим уравнением.
Неприлипающие клетки МОЬМ-13 острой миелоцитарной лейкемии человека (Ό8ΜΖ АСС 554) посеяли при плотности 5000 клеток на лунку в 96-луночный титрационный микропланшет в 100 мкл среды для роста с добавлением 10% эмбриональной телячьей сыворотки. Через 24 часа определяли жизнеспособность клеток в одном планшете с применением Се11 Тбге-О1о ЕипипексеШ Се11 νίαόίΐίΐν Аккау (Рготеда), в то время как 50 мкл среды, содержащей тестовое соединение, добавили в лунки в другие планшеты (конечные концентрации в диапазоне 0,001-10 мкмоль и контрольные группы с ИМ8О; конечная концентрация растворителя, диметилсульфоксида - 0,5%). Жизнеспособность клеток определяли через 72 часа с применением Се11 ТИге-О1о кшшпексеШ Се11 МаЪббу Аккау (Рготеда). Величины Ю» (концентрация полумаксимального ингибирования) определяли четырехпараметрическим логистическим уравнением с применением данных измерений, которые нормализовались по клеткам, обработанным носителем (ИМ8О) (=100%) и результатам измерения непосредственно перед воздействием соединения (=0%).
4. Анализ равновесной растворимости во встряхиваемой колбе.
4а. Термодинамическая растворимость в воде.
Термодинамическую растворимость соединений в воде определяли методом анализа равновесной растворимости во встряхиваемой колбе (см., например, Е.Н. Кегпк, Ь. Όί: Игид-Нке Ргорегйек: СопсерК 81гис1иге Иеыдп апб Мебюбк, 276-286, Виг1шд1оп, МА, Асабепис Ргекк, 2008). Приготовили насыщенный раствор препарата и раствор перемешивали в течение 24 ч для обеспечения достижения равновесия. Для удаления нерастворимой фракции раствор центрифугировали и определяли концентрацию соединения в растворе с применением стандартной градуировочной кривой. Для получения образца в виале объемом 4 мл взвесили 2 мг твердого соединения. Добавили 1 мл фосфатного буфера, рН 6.5. Суспензию перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре. Затем раствор центрифугировали. Для получения образца для эталонного калибрирования, 2 мг твердого образца растворили в 30 мл ацетонитрила. После сонификации раствор разбавили водой до 50 мл. Количественное определение для образцов и эталонов производили путем ВЭЖХ с УФ-детекцией. Для каждого образца делали два объема введения (5 и 50 мкл) в трех экземплярах. Для эталона делали три объема введения (5, 10 и 20 мкл).
- 48 027226
Хроматографические условия:
Колонка ВЭЖХ:
Объем введенной пробы:
Скорость потока: Подвижная фаза:
УФ-детектор:
Х1егга Μδ С18 2,5 мкм 4,6 х 30 мм Образец: 3x5 мкл и 3x50 мкл мкм
Эталон: 5 мкл, 10 мкл, 20 мкл 1,5 мл/мин.
кислый градиент:
А: Вода/0,01% ТРА
В: Ацетонитрил / 0,01% ТРА мин. -+95%А 5%В
0-3 мин.-А 35%А 65%В, линейный градиент 3-5 мин.-А 35%А 65%В, изократический режим 5-6 мин.-А 95%А 5%В, изократический режим длина волны - приблизительно максимум поглощения (в диапазоне 200 и 400 нм)
Определение площади введения образца и эталона, а также расчет значения растворимости (в мг/л) производили с применением ПО для ВЭЖХ (Аа1ег5 Етромег 2 РК).
4Ь. Термодинамическая растворимость в цитратном буфере рН 4.
Термодинамическую растворимость в воде определяли методом анализа равновесной растворимости во встряхиваемой колбе [см. ЕОмагО Η. Кегпз апй Ы Ι)ι (2008) 8о1иЫ1йу МеШойз ΐη: Эгид-йке Ргорегйез: Сопсер1з, 81гис1иге Эе51дп апй МеШойз, р276-286. Виг1шд1оп, МА: Асайетю Ргезз].
Приготовили насыщенный раствор препарата и раствор перемешивали в течение 24 ч для обеспечения достижения равновесия. Для удаления нерастворимой фракции раствор центрифугировали и определяли концентрацию соединения в растворе с применением стандартной градуировочной кривой.
Для получения образца в виале объемом 4 мл взвесили 1,5 мг твердого соединения. Добавили 1 мл цитратного буфера, рН 4. Суспензию поместили в перемешивающее устройство и перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре. Затем раствор центрифугировали. Для получения образца для эталонного калибрирования, 0,6 мг твердого образца растворили в 19 мл смеси ацетонитрил/вода 1:1. После сонификации раствор дополнили смесью ацетонитрил/вода 1:1 до 20 мл.
Количественное определение для образцов и эталонов производили путем ВЭЖХ с УФ-детекцией. Для каждого образца делали два объема введения (5 и 50 мкл) в трех экземплярах. Для эталона делали три объема введения (5 мкл, 10 мкл и 20 мкл).
Химические вещества:
цитратный буфер, рН 4 (МЕКСК Аг1. 109435; 1 л буфера состоит из 11,768 г лимонной кислоты, 4,480 г гидроксида натрия, 1,604 г хлорида водорода)
Хроматографические условия были следующие:
Колонка ВЭЖХ: Х1сгга Μδ С18 2,5 мкм 4,6 х 30 мм
Объем введенной пробы: Образец: 3x5 мкл и 3x50 мкл
Эталон: 5 мкл, 10 мкл, 20 мкл
Скорость потока: Подвижная фаза:
УФ-детектор:
1,5 мл/мин. кислый градиент:
А: Вода/0,01% ТРА
В: Ацетонитрил / 0,01% ТРА 0 мин.: 95%А 5%В
0-3 мин.: 35%А 65%В, линейный градиент
3-5 мин.: 35%А 65%В, изократический режим
5-6 мин.: 95%А 5%В, изократический режим длина волны - приблизительно максимум поглощения (в диапазоне 200 и 400 нм)
Определение площади введения образца и эталона, а также расчет значения растворимости (в мг/л) производили с применением ПО для ВЭЖХ (Аа1ег5 Етромег 2 РК).
Определение площади введения образца и эталона, а также расчет значения растворимости (в мг/л) производили с применением ПО для ВЭЖХ (Аа1ег5 Етромег 2 РК).
5. Тест на проницаемость в Сасо-2.
Клетки Сасо-2 (приобретены в ЭВМ/, Брауншвайг, Германия) посеяли при плотности 4,5х104 клеток на лунку в 24-луночные планшеты для вставок, размер пор - 0,4 мкм, и растили в течение 15 дней в
- 49 027226 среде ΌΜΕΜ с добавлением 10% эмбриональной бычьей сыворотки, 1% О1и!аМЛХ (100х, ОШСО), 100 ед./мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина (ОГВСО) и 1% заменимых аминокислот (100х). Хранение клеток происходило при температуре 37°С в увлажненной атмосфере 5% СО2. Среду меняли каждые 2-3 дня. Перед проведением теста на проницаемость среду культивирования заменили на ГЭПЭСкарбонатный буфер переноса, не содержащий эмбриональную бычью сыворотку (рН 7.2). Для оценки целостности монослоя измерили трансэпителиальное сопротивление (ТЕЕК). Тестовые соединения предварительно растворили в ИМ8О и добавили в апикальный или базально-латеральный отдел при конечной концентрации 2 мкмоль в буфере переноса. Перед тем, как их инкубировали в течение 2 ч при 37°С, и после этого, клетки взяли из обоих отделов. Анализ содержания соединения осуществляли после осаждения с применением метанола методом ЖХ/МС/МС. Осуществляли расчет проницаемости (Рарр) в направлении от апикального отдела в базально-латеральный (А >В) и от базально-латерального отдела в апикальный (В>А). Эффективная магнитная проницаемость была рассчитана с применением следующего уравнения:
Рарр = (Уг/Ро)(1/3)(Р2/1) где Уг - объем среды в акцепторном отделе, Ро - измеренная площадь или высота пика тестового вещества в донорном отделе при ΐ=ο, 8 - площадь поверхности монослоя, Р2 - измеренная площадь пика тестового вещества в акцепторном отделе через 2 ч инкубирования, а ΐ- время инкубирования.
Коэффициент эффлюкса от базально-латерального отдела (В) в апикальный (А) рассчитывали путем деления Рарр В-А на А-В. В дополнение, производили расчет элиминации соединения. Для определения класса проницаемости использовали следующие эталонные препараты: антипирин, пиразосин, верапамил, флувастатин, циметидин, ранитидин, атенолол, сульфасалазин.
6. Тест на ингибирование карбоангидразы.
Принцип анализа основан на гидролизе 4-нитрофенилацетата с применением карбоангидраз (Роскег & 8Щпе, ВюсЬет18йу, 1967, 6, 668) с последующим фотометрическим определением окрашивающего продукта, 4-нитрофенолата на 400 нм с помощью 96-канального спектрофотометра.
мкл тестовых соединений, растворенных в ИМ8О (100-кратная конечная концентрация), в диапазоне концентрации 0,03-10 мкмоль/л (конечная), поместили с помощью пипетки в четырех параллельных анализах в лунки 96-луночного титрационного микропланшета. Лунки, содержащие растворитель без тестовых соединений, использовали для контрольных значений [1) лунки, не содержащие карбоангидразу, использовали для коррекции неферментного гидролиза субстрата, и 2) лунки, содержащие карбоангидразу, использовали для определения активности неингибируемого фермента].
188 мкл тестового буфера (10 ммоль/л Τπδ/ΗΟ, ρΗ 7.4, 80 ммоль/л ИаС1), с 3 ед./на лунку карбоангидразы-1 или без нее [= карбоангидраза-1 человека (81дта, #С4396)] для определения ингибирования карбоангидразы-1 или 3 ед./на лунку карбоангидразы-2 или без нее [= карбоангидраза-2 человека (81дта, #С6165)] для измерения ингибирования карбоангидразы-2, поместили с помощью пипетки в лунки титрационного микропланшета. Ферментную реакцию инициировали добавлением 10 мкл раствора субстрата (1 ммоль/л 4-нитрофенилацетата (Пика #4602), растворенного в безводном ацетонитриле (конечная концентрация субстрата: 50 мкмоль/л). Планшет инкубировали при комнатной температуре в течение 15 мин. Абсорбцию определяли путем фотометрии на длине волны 400 нм. Ингибирование фермента рассчитывали после того, как данные измерений нормализировали к абсорбции реакций в лунках без фермента (=100% ингибирование) и к абсорбции реакций в лунках с ферментом без ингибитора (=0% ингибирования). Величины Ю50 определяли четырехпараметрическим логистическим уравнением с применением собственного программного обеспечения компании.
Примеры получения
Синтез соединений.
Синтез производных 5-фтор-N-(пиридин-2-ил)пиридин-2-амина формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно осуществляют в соответствии с общими последовательностями синтеза, показанными на схемах 1-6.
В дополнение к указанным способам, описанным ниже, для синтеза целевых соединений могут использоваться также и другие способы, в соответствии с общими знаниями специалиста в области органической химии. Порядок трансформаций, приведенный в качестве примера в следующих схемах, не предусматривает ограничение области применения данного изобретения, и соответствующие этапы синтеза из различных схем могут комбинироваться для получения дополнительных последовательностей синтеза. В дополнение, до и/или после приведенных в качестве примера трансформаций может осуществляться взаимопревращение любых из заместителей, К1, К2, К3, К4 и/или К5. Этими модификациями могут быть такие модификации как введение защитных групп, расщепление защитных групп, восстановление или окисление функциональных групп, галогенизация, металлирование, реакции сочетания с катализом на металле, замещение или другие реакции известные специалистам. Такие трансформации включают трансформации, которые привносят функциональность, позволяющую дальнейшее взаимопревращение заместителей. Соответствующие защитные группы, а также способы их введения и расщепления хорошо известны специалистам (см., например Τ.Υ. Огеепе апй Р.О.М. \Υιιΐ3 ίη Р^οΐесΐ^νе Огоирз ίη Огдатс 8уп- 50 027226
1Иеч+ 3-е издание, ШПеу 1999). Специфические примеры описаны в разделах, следующих далее. Также, как известно специалистам в данной области, возможно, чтобы два или более последовательных этапов осуществлялись без обработки данных в промежутке между этапами, например, как реакция в одном реакционном сосуде.
Геометрия сульфоксиминовой группы показывает, что соединения общей формулы (I) являются хиральными. Разделение рацемических сульфоксиминов на энантиомеры может осуществляться с применением известных специалистам способов, предпочтительно с помощью препаративной ВЭЖХ на хиральной неподвижной фазе.
На схеме 1 показан предпочтительный подход к синтезу соединений общей формулы (I). На первом этапе 2-хлор-5-фтор-4-йодопиридин (1; №СЛ8 884494-49-9) вступает в реакцию с производным бороновой кислоты К2-В(ОК)2 формулы (2), где К2 имеет значение, как определено для соединения общей формулы (I), с получением соединения формулы (3). Производным бороновой кислоты (2) может являться бороновая кислота (К = -Н) или сложный эфир бороновой кислоты, например, изопропиловый эфир бороновой кислоты (К = -СН(СЩ)2), предпочтительно сложный эфир, полученный из пинакола, где промежуточное соединение бороновой кислоты образует 2-арил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (Кк-сссщь-сссщь-).
Катализаторами в реакции сочетания выступают палладиевые катализаторы, например, Ρά(0) катализаторы, такие как (тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) [Рб(РРИ3)4], трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) [Рб2(бЬа)3], или Ρά(Π) катализаторы, такие как дихлор-бис-(трифенилфосфин)-палладий(П) [Рб(РРИ3)2С12], палладий(П) ацетат и трифенилфосфин или [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладий дихлорид.
Предпочтительно реакция проходит в смеси растворителя, такого как 1,2-диметоксиэтан, диоксан, ДМФА, ДМЭ, ТГФ или изопропанол с водой и в присутствии основания, такого как карбонат калия, бикарбонат натрия или фосфат калия (см. Ό.Θ. Ш11, Вогошс Άώάδ, 2005 ШП.ГУ-УС11 Уег1а§ ОшЬИ & Со. КОаА, ШетИепп, ΚΒΝ 3-527-30991-8 и ссылки, указанные в данном документе).
- 51 027226
Реакция проходит при температурах в диапазоне от комнатной (т.е. приблизительно 20°С) до температуры кипения соответствующего растворителя. Кроме того, реакция может осуществляться при температурах свыше температуры кипения с применением труб высокого давления и высокочастотной печи.
Реакцию предпочтительно завершают через 1-36 ч реакционного времени.
На втором этапе соединение формулы (3) вступает в реакцию с соответствующим пиридин-2амином формулы (4), где К1, К3 и К4 имеют значения, как определено для соединения общей формулы (I), с получением соединения формулы (5). Эта реакция сочетания может осуществляться путем катализируемой палладием реакции кросс-сочетания С-Ν (обзор реакций кросс-сочетания С-Ν приведен, например, в а) Ь. Лапд, 8.Ь. ВисЕтаШ ίη Ме1а1-Са1а1у/е0 Сго88-Соир1шд КеасЕопв, 2-е изд.: Α. бе Меуеге, Р. О1е0епсЕ Ебх: \УПеу-УСН: Вайнхайм, Германия, 2004).
Предпочтительным является описанное в настоящем документе применение трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0), (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5-диил)-бис-(дифенилфосфана) и карбоната цезия в диоксане. Указанные реакции предпочтительно осуществляют в атмосфере аргона в течение 3-48 ч при 100°С в высокочастотной печи или в масляной ванне.
На третьем этапе в результате иминирования соединения формулы (5) получают соответствующий сульфилимин формулы (6) (см., например, а) С. Во1т е! а1., Огдашс Ьейегв, 2004, 6, 1305; Ь) ί. Кгидег е! а1., VО 2012/038411). Указанное иминирование предпочтительно осуществляют посредством реакции соединения формулы (5) с трифторацетамидом и соответствующим окислителем, таким как 1,3-дибром5,5-диметилгидантоин, в присутствии соли щелочного металла трет-бутанола, такой как трет-бутанол натрия, в циклическом простом эфире, таком как тетрагидрофуран и диоксан или их смеси, в качестве растворителя.
В результате окисления сульфилимина формулы (6), за которым следует снятие защиты с трифторацетил группы, получают Ν-незащищенный сульфоксимин формулы (I) (К5 = Н) (см., например, а) Α. Р1аШ е! а1., VО 2006/037945; Ь) ί. Кгидег е! а1., VО 2012/038411). Указанное окисление предпочтительно осуществляют путем реакции соединений формулы (6) с солью щелочного металла марганцевой кислоты, такой как перманганат калия, в алифатическом кетоне формулы С1-С2-С(О)-С1-С2-алкил, таком как ацетон, в качестве растворителя. Если трифторацетильная группа, присутствующая в соединениях формулы (6), не расщепилась в ходе вышеуказанного процесса окисления, удаление указанной трифторацетил группы может осуществляться путем обработки полученного промежуточного вещества соответствующим основанием, таким как карбонат щелочного или щелочно-земельного металла, предпочтительно, карбонат калия, в соответствующем спирте, таким как алифатический спирт С1-С6-алкил-ОН, предпочтительно метанол. Указанное окисление предпочтительно осуществляют путем реакции соединений формулы (6) с окислителем на основе пероксомоносульфата, таким как Охопе® (СЛ8 №. 37222-66-5), в смеси соответствующего растворителя, такой как смесь метанол/вода и, при необходимости, дополнительный ΌΜΡ, при этом осуществляют регулирование значения рН реакционной смеси с применением водного раствора гидроксида калия с получением Ν-незащищенного сульфоксимина формулы (I) (К5 = Н).
Пиридин-2-амины формулы (4) являются в ряде случаев коммерчески доступными или могут быть получены известными специалисту в данной области способами, например, из соответствующего 4гидроксиметилпиридин-2-амина путем конверсии содержащейся в нем гидрокси группы в соответствующую уходящую группу, например, хлор или бром, после чего следует нуклеофильное замещение с применением тиола общей формулы К1 -8Н, где К1 имеет значение, как определено для соединения общей формулы (I). При необходимости аминогруппа, присутствующая в указанном 4гидроксиметилпиридин-2-амине, может быть защищена соответствующей защитной группой. Защитные группы для аминогрупп, присутствующих в аналогах, и способы их введения и удаления хорошо известны специалисту в данной области, см., например, Έν. Огеепе апб Р.С.М. \Уий> ш: Рго!ес!Ее Сгоирв ш Огдашс 8уп!Ее818, 3-е издание, \УПеу (1999). Тиолы формулы Р'-8Н известны специалисту в данной области и являются коммерчески доступными в широком ассортименте.
Ν-незащищенные сульфоксимины формулы (I) (К5 = Н) могут вступать в реакцию с получением Νфункционализированых производных формулы (I). Существует много методов получения Νфункционализированых сульфоксиминов путем функционализации азота сульфоксиминовой группы:
алкилирование: см., например, а) и. Ьискшд е! а1., И8 2007/0232632; Ь) С.К. 1оЬп8оп, I. Огд. СЕет. 1993, 58, 1922; с) С. Во1т е! а1., ЗуШЬеяз 2009, 10, 1601;
ацилирование: см., например, а) С. Во1т е! а1., СЕет. Еигор. I. 2004, 10, 2942; Ь) С. Во1т е! а1., 8уп1йе818 2002, 7, 879; с) С. Во1т е! а1., СЕет. Еигор. I. 2001, 7, 1118;
арилирование: см., например, а) С. Во1т е! а1., Те!. Ье!!. 1998, 39, 5731; Ь) С. Во1т е! а1., I. Огд. СЕет. 2000, 65, 169; с) С. Во1т е! а1., 8уп!Ее515 2000, 7, 911; ά) С. Во1т е! а1., I. Огд. СЕет. 2005, 70, 2346; е) и. Ьискшд е! а1., VО 2007/71455;
реакция с изоцианатами: см., например, а) V.! Ваиег е! а1., I. Огд. СЕет. 1966, 31, 3440; Ь) С. К.
1оНпвоп е! а1., I. Αт. СЕет. 8ос. 1970, 92, 6594; с) 8. Л11еηта^к е! а1., Α^ СЕет. 8сапб. 8ег. В 1983, 325;
ά) и. Ьискшд е! а1., И82007/0191393;
реакция с сульфонилхлоридами: см., например, а) Ό.Ι Сгат е! а1., I. Αт. СЕет. 8ос. 1970, 92, 7369;
- 52 027226
Ь) С.К. ΙοΗηδοη е! а1., I. Огд. Сйет. 1978, 43, 4136; с) А.С. Вагпез, I. Мед. Сйет. 1979, 22, 418; ά) I). Сгшд е! а1., Те!. 1995, 51, 6071; е) и. ййскшд е! а1., И82007/191393;
реакция с хлорформиатами: см., например, а) Р.В. КйЬу е! а1., ΏΕ2129678; Ь) Й.Й Сгат е! а1., I. Ат.
Сйет. 8ос. 1974, 96, 2183; с) Р. 8!θδδ е! а1., Сйет. Вег. 1978, 111, 1453; ά) и. ййскшд е! а1., %О
2005/37800;
реакция с бромцианом: см., например, а) Й.Т. 8аиег е! а1., Ьогдатс Сйет1з!гу 1972, 11, 238; Ь) С. Во1т е! а1., Огд. Бей. 2007, 9, 2951; с) и. ййскшд е! а1., %О 2011/29537.
Альтернативный подход к синтезу производных 5-фтор-Ы-(пиридин-2-ил)пиридин-2-амина формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением описан на схеме 2.
На первом этапе соединение формулы (3), где К2 имеет значение, как определено для соединения общей формулы (I), вступает в реакцию с соответствующим пиридин-2-амином формулы (7), где К3 и К4 имеют значения, как определено для соединения общей формулы (I), с получением соединения формулы (8). Эта реакция сочетания может осуществляться путем катализируемой палладием реакции кросссочетания С-Ν (обзор реакций кросс-сочетания С-Ν приведен, например, в а) й. Лапд, 8.Й. ВисИмаИ ίη Ме!а1-Са!а1у/еб Сго88-Соир1тд Кеасйопз, 2-е изд.: А. де Меуеге, Р. П1ебепсй, Εάδ.: ШПеу-УСН: Вайнхайм, Германия, 2004).
Предпочтительным является описанное в настоящем документе применение трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0), (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5-диил)-бис-(дифенилфосфана) и карбоната цезия в диоксане. Указанные реакции предпочтительно осуществляют в атмосфере аргона в течение 3-48 ч при 100°С в высокочастотной печи или в масляной ванне.
Пиридин-2-амины формулы (7) являются в ряде случаев коммерчески доступными или могут быть получены известными специалисту в данной области способами, например, путем восстановления соответствующих карбоновых кислот или их сложных эфиров.
На втором этапе соединение формулы (8), где К2, К3 и К4 имеют значения, как определено для соединения общей формулы (I), преобразуется в соединение формулы (9), где К2, К3 и К4 имеют значения, как определено для соединения общей формулы (I), и где ЙО означает уходящая группа, предпочтительно хлор или бром. Предпочтительным является описанное в настоящем документе применение тионилхлорида в ЫМР или 1)МР и ЙСМ для образования производных бензилхлорида (ЙО = С1). Образование производных бензилхлорида (ЙО = Вг) может осуществляться при использовании тетрабромметана и трифенилфосфана в ЙСМ (см., например, Ро11а е! а1., Вюогдашс апд Меб1сша1 Сйет1з!гу, 2004, 12, 1151).
На третьем этапе соединение формулы (9) преобразуется в тиоэфир формулы (5), где К1, К2, К3 и К4 имеют значения, как определено для соединения общей формулы (I), путем реакции с соответствующим тиолом формулы К28Н, где К1 имеет значение, как определено для соединения общей формулы (I), при основных условиях с получением соответствующего тиоэфира формулы (5) (см., например, 8аттопд е! а1., Вюогд. Мед. Сйет. Йе!!. 2005, 15, 3519). Тиолы формулы К^8Н известны специалисту в данной области и являются коммерчески доступными в широком ассортименте.
На заключительных этапах тиоэфир формулы (5) преобразуется в соответствующий сульфоксимин формулы (I) в соответствии с описанием в схеме 1.
- 53 027226
Другой альтернативный подход к синтезу производных 5-фтор-N-(пиридин-2-ил)пиридин-2-амина формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением описан на схеме 3.
Схема 3
На первом этапе соединение формулы (3), где К2 имеет значение, как определено для соединения общей формулы (I), преобразуется в 5-фтор-пиридин-2-амин формулы (10). Эта реакция может осуществляться путем катализируемой палладием реакции кросс-сочетания С-Ν (обзор реакций кросс-сочетания С-Ν приведен, например, в а) Ь. Лапд, δ.Η ВпсН\уак1 ш Ме1а1-Са1а1у7ей Сгозз-СоирНпд Кеасйопз, 2-е изд.: А. 1е Меуеге, Е. О1ейепсЬ, Ейз.: \\'Пеу-\'С11: Вайнхайм, Германия, 2004).
Предпочтительным является описанное в настоящем документе применение литий бис(триметилсилил)амида, трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0) и 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'триизопропилбифенила в ТНЕ. Указанные реакции предпочтительно осуществляют в атмосфере аргона в течение 3-24 ч при 60°С в масляной ванне.
На втором этапе соединение формулы (10), вступает в реакцию с соответствующим производным пиридина формулы (11), где К1, К3 и К4 имеют значения, как определено для соединения общей формулы (I), и где ЬС означает уходящая группа, предпочтительно хлор, с получением соединения формулы (5). Эта реакция сочетания может осуществляться путем катализируемой палладием реакции кросссочетания С-Ν (обзор реакций кросс-сочетания С-Ν приведен, например, в а) к. Лапд, δ.Η ВпсН\уак1 ш Ме1а1-Са1а1у7ей Сгозз-СоирНпд Кеаскопз, 2-е изд.: А. 1е Меуеге, Е. [ДескпсН, Ейз.: \УПеу-\'С11: Вайнхайм, Германия, 2004).
Предпочтительным является описанное в настоящем документе применение трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0), (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5-диил)-бис-(дифенилфосфана) и карбоната цезия в диоксане. Указанные реакции предпочтительно осуществляют в атмосфере аргона в течение 3-48 ч при 100°С в высокочастотной печи или в масляной ванне. Также, предпочтительным является описанное в настоящем документе применение хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил]палладий(П) метил-трет-бутилэфирового аддукта, 2(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропилбифенила и фосфата калия в толуоле и NМΡ. Указанные реакции предпочтительно осуществляют в атмосфере аргона в течение 2-24 ч при 100-130°С в высокочастотной печи или в масляной ванне.
На заключительных этапах тиоэфир формулы (5) преобразуется в соответствующий сульфоксимин формулы (I) в соответствии с описанием в схеме 1.
Производные пиридина формулы (11) могут быть получены в соответствии со способами, известными специалисту, например, путем конверсии галогенметильной группы в тиоэфир, присутствующий в соединении формулы (11), с применением тиола формулы К3-8Н, где К1 имеет значение, как определено для соединения общей формулы (I), способом, аналогичным способу, описанному выше для пиридинаминов формулы (4) и для конверсии промежуточных веществ (9) в тиоэфиры формулы (5) на схеме 2. Указанные прекурсоры галогенметилпиридина известны специалисту в данной области и в ряде случаев являются коммерчески доступными.
Другой альтернативный подход к синтезу производных 5-фтор-N-(пиридин-2-ил)пиридин-2-амина формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением описан на схеме 4.
На первом этапе соединение формулы (10), где К2 имеет значение, как определено для соединения общей формулы (I), вступает в реакцию с соответствующим производным пиридина формулы (12), где
- 54 027226
К3 и К4 имеют значения, как определено для соединения общей формулы (I), и где БО означает уходящая группа, предпочтительно хлор, с получением соединения формулы (8). Эта реакция сочетания может осуществляться путем катализируемой палладием реакции кросс-сочетания С-Ν (обзор реакций кросс-сочетания С-Ν приведен, например, в а) Б. Бапд, 8.Б. ВисН\\а1с1 т Ме!а1-Са!а1у7еб Сгозз-СоирБпд
КеасБопз, 2-е изд.: А. бе Меуеге, Б. Б1ебепсБ, Ебз.: А’Пеу-УСН: Вайнхайм, Германия, 2004).
Предпочтительным является описанное в настоящем документе применение хлор(2дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)-[2-(2-аминоэтил)фенил]палладий(П) метилтрет-бутилэфирового аддукта, 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропилбифенила и фосфата калия в толуоле и ΝΜΡ. Указанные реакции предпочтительно осуществляют в атмосфере аргона в течение 2-24 ч при 100-130°С в высокочастотной печи или в масляной ванне.
На последующих этапах бензиловый спирт формулы (8) сначала преобразуется в соответствующий тиоэфир формулы (5) в соответствии с описанием в схеме 2, а затем преобразуется в соответствующий сульфоксимин формулы (I) в соответствии с описанием в схеме 1.
Производные пиридина формулы (12) известны специалисту в данной области и являются коммерчески доступными в широком ассортименте.
Другой альтернативный подход к синтезу производных 5-фтор-N-(пиридин-2-ил)пиридин-2-амина формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением описан на схеме 5.
Схема 5
формула (I), В5 = Н
На первом этапе тиоэфир формулы (11), где К1, К3 и К4 имеют значения, как определено для соединений формулы (I), и где БО означает уходящая группа, предпочтительно хлор, окисляется с получением соответствующего сульфоксида формулы (13). Существует несколько способов окисления тиоэфира для получения соответствующего сульфоксида (см., например, (а) М.Н. АН е! а1., 8уп£Без13 1997, 764; (Ь) М.С. Саггепо, СБет. Кеу. 1995, 95, 1717; (с) I. Ра!е1 е! а1., Огд. Ргос. Кез. Беу. 2002, 6, 225; (б) Ν. Киаг е! а1., СБет. Кеу. 2003, 103, 3651). Предпочтительным является описанное в настоящем документе применение йодной кислоты и хлорида железа(Ш).
На втором этапе в результате катализируемого родием иминирования сульфоксида формулы (13) получают соответствующий сульфоксимин формулы (14) (см., например, Во1т е! а1., Огд. Бе!!. 2004, 6, 1305).
На третьем этапе соединение формулы (10), где К2 имеет значение, как определено для соединения общей формулы (I), вступает в реакцию с сульфоксимином (14), с получением незащищенного сульфоксимина формулы (I) (К5=Н). Эта реакция сочетания может осуществляться путем катализируемой палладием реакции кросс-сочетания С-Ν (обзор реакций кросс-сочетания С-Ν приведен, например, в а) Б. .Бапд, 8.Б. ВисБ^а1б т Ме!а1-Са!а1у7еб Сгозз-Соир1тд КеасБопз, 2-е изд.: А. бе Меуеге, Б. БхебепсБ, Ебз.: А’Пеу-УСН: Вайнхайм, Германия, 2004).
Предпочтительным является описанное в настоящем документе применение хлор(2дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил]палладий(П) метилтрет-бутилэфирового аддукта, 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропилбифенила и фосфата калия в толуоле и NМΡ. Указанные реакции предпочтительно осуществляют в атмосфере аргона в течение 1-24 ч при 100-130°С в высокочастотной печи или в масляной ванне.
Другой альтернативный подход к синтезу производных 5-фтор-N-(пиридин-2-ил)пиридин-2-амина
- 55 027226 формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением описан на схеме 6.
На первом этапе сульфоксид формулы (13), где К1, К3 и К4 имеют значения, как определено для соединений формулы (I), и где 'ТО означает уходящая группа, предпочтительно хлор, преобразуется в незащищенный сульфоксимин формулы (15) путем родий-катализируемого иминирования, после чего следует снятие защиты при основных условиях (см., например, Во1т е! а1., Огд. Рей. 2004, 6, 1305).
На втором этапе незащищенный сульфоксимин формулы (15), где К1, К3 и К4 имеют значения, как определено для соединений формулы (I), преобразуется в защищенный сульфоксимин формулы (16) с помощью реакции с этилхлорформиатом в пиридине (см., например, а) Р.В. КтгЬу е! а1., ΏΕ2129678; Ь) Ώ.Ι. Сгат е! а1., I. Ат. СЬет. 8ос. 1974, 96, 2183; с) Р. 8! е! а1., СЬет. Вег. 1978, 111, 1453; б) и. Рнскшд е! а1., АО 2005/37800).
Схема 6
общей формулы (I), вступает в реакцию с сульфоксимином (16), с получением защищенного сульфоксимина формулы (I) (К5=С(О)ОЕ!). Эта реакция сочетания может осуществляться путем катализируемой палладием реакции кросс-сочетания С-Х (обзор реакций кросс-сочетания С-Х приведен, например, в а) Р. Лапд, 8.Ώ. ВисЬ^а1б ΐη Ме!а1-Са!а1у7еб Сг-Соир1тд Кеас!юп§, 2-е изд.: А. бе Меуеге, Р. Э1ебепсЬ, Еб§.: АПеу-УСН: Вайнхайм, Германия, 2004).
Предпочтительным является описанное в настоящем документе применение хлор(2дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,Г-бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил]палладий(П) метилтрет-бутилэфирового аддукта, 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропилбифенила и фосфата калия в толуоле и ХМР. Указанные реакции предпочтительно осуществляют в атмосфере аргона в течение 1-24 ч при 100-130°С в высокочастотной печи или в масляной ванне.
На последнем этапе защищенный сульфоксимин формулы (I) (К5 = С(О)ОЕ!) преобразуется в незащищенный сульфоксимин формулы (I) (К5=Н) путем реакции с солью щелочного металла алифатического спирта формулы С1-С4-алкил-ОН в соответствующем алифатическом спирте. Предпочтительным является описанное в настоящем документе применение этоксида натрия при в этаноле а! 60°С.
Получение соединений
В разделах ниже, где приводится описание химических веществ, и в разделе Примеры используются следующие сокращения:
Ьг (широкий); СОС13 (дейтерированный хлороформ); сНех (циклогексан); б (дублет); бб (дублет дублетов); б!г (дублет триплетов); ОСМ (дихлорметан); О!РЕА (диизопропилэтиламин); ΏΜΕ (1,2диметоксиэтан), ΏΜΓ (Х,Х-диметилформамид); ОМ8О (диметилсульфоксид); ец (эквивалент); Е8 (электрораспыление); Е!ОАс (этилацетат); Е!ОН (этанол); 1РгОН (изопропанол); тСРВА (метахлорпероксибензойная кислота), МеСХ (ацетонитрил), МеОН (метанол); М8 (масс-спектрометрия); ХМР (Х-метилпирролидин-2-он); \В8 (Х-бромсукцинимид), ХМК (ядерно-магнитный резонанс); Охопе® (тройная соль 2КН8О5-КН8О4-К28О4); р (пентет); Рб(брр1)С12 ([комплекс 1,1'-бис- 56 027226 (дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) с дихлорметаном); ς (квартет); КТ (комнатная температура); § (синглет); за!. ац. (насыщенный водный); 8Ю2 (силикагель); ТРА (трифторуксусная кислота);
ТРАА (трифторуксусный ангидрид), ТНР (тетрагидрофуран); !г (триплет); Ιιτί (триплет дублетов).
Наименования ИЮПАК в разделе Примеры были построены с применением программы
АСРЖате, версия 12.01 компании АСР РАВ8.
Пример 1: (гас)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)Ж-{4-[(8-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил} пиридин-2 -амин
Пробу, содержащую 2-хлор-5-фтор-4-йодпиридин (1000 мг; 3,88 ммоль; АРАС РЬагтасеиРса1, РРС), (4-фтор-2-метоксифенил)бороновую кислоту (660 мг; 3,88 ммоль; АЫпсЬ СЬет1са1 Сотрапу Шс.) и тетракис-(трифеенилфосфин)палладий(0) (449 мг; 0,38 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (10,0 мл) и 2 моль водного раствора карбоната калия (5,8 мл), дегазировали с применением аргона. Пробу перемешивали в атмосфере аргона в течение 4 ч при 100°С. После охлаждения пробу разбавили этилацетатом и ТНР и промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу профильтровали с применением фильтра Ватмана и сконцентрировали. Остаток очистили с применением колоночной хроматографии (от гексана до гексан/этилацетат 50%) для получения целевого продукта (947 мг; 3,70 ммоль).
1Н NМК (400 МН/, СРС13, 300К) δ = 8.27 (т, 1Н), 7.33 (т, 1Н), 7.24 (т, 1Н), 6.75 (т, 2Н), 3.83 (§,
3Н).
Приготовление промежуточного вещества 1.2: 5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)Ж-{4[(метилсульфанил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амин
Пробу, содержащую 2-хлор-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин (400 мг; 1,57 ммоль), 4[(метилсульфанил)метил]пиридин-2-амин (483 мг; 3,13 ммоль; икгОг§8уп!Ьез13 Ρΐά.), (9,9-диметил-9Нксантен-4,5-диил)-бис-(дифенилфосфан) (40 мг; 0,07 ммоль) и карбонат цезия (765 мг; 2,35 ммоль) в диоксане (6,0 мл), дегазировали с применением аргона. В атмосфере аргона добавили трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (21 мг; 0,02 ммоль), и пробу перемешивали в закрытой трубе высокого давления в течение 5 ч при 100°С. После охлаждения пробу разбавили водным раствором хлорида натрия и экстрагировали РСМ (3х). Смешанные органические фазы профильтровали с применением фильтра Ватмана и сконцентрировали. Остаток очистили с применением хроматографии (от гексана до гексан/этилацетат 30%) для получения целевого продукта (556 мг; 1,48 ммоль).
1Н ЯМР (400 МН/, СРС13, 300К) δ = 8.15 (т, 2Н), 7.61 (т, 1Н), 7.40 (§, 1Н), 7.35 (Ъг, 1Н), 7.29 (т, 1Н), 6.82 (т, 1Н), 6.75 (т, 2Н), 3.83 (§, 3Н), 3.62 (§, 2Н), 2.03 (§, 3Н).
Получение конечного продукта.
В атмосфере аргона раствор 2,2,2-трифторацетамида (195 мг; 1,73 ммоль) в диоксане (0,5 мл) по каплям добавили к раствору натрий трет-бутоксида (111 мг; 1,15 ммоль) в диоксане (0,6 мл), так, чтобы температура смеси не превышала 10°С. Затем свежий раствор 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина (247 мг; 0,86 ммоль) в смеси диоксан (0,6 мл)/ТНР (1,0 мл) по каплям добавили к перемешиваемой смеси, так, чтобы температура смеси не превышала 10°С. Затем смесь перемешивали в течение 10 мин при 10°С. В завершение, к перемешиваемой смеси по каплям добавили раствор 5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)Ж{4-[(метилсульфанил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амина (430 мг; 1,15 ммоль) в диоксане (1,0 мл), так, чтобы температура смеси не превышала 10°С. Смесь перемешивали в течение 60 мин при 10°С. Пробу разбавили толуолом (2,0 мл) при охлаждении и добавили водный раствор сульфита натрия (145 мг; 1,15 ммоль в 2,0 мл воды) так, чтобы температура смеси не превышала 15°С. Добавили водный раствор хлорида натрия и пробу экстрагировали с применением этилацетата (3х). Смешанные органические фазы профильтровали с применением фильтра Ватмана и сконцентрировали с получением неочищенного 2,2,2-трифторЖ-{[(2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}пиридин-4ил)метил](метил)-Х4-сульфанилиден}ацетамида, который использовали без дальнейшей очистки.
К остатку добавили ацетон (6,0 мл) и перманганат калия (814 мг; 5,15 ммоль) и смесь перемешива- 57 027226 ли при 50°С в течение 90 мин. Добавили дополнительный перманганат калия (223 мг; 1,42 ммоль) и перемешивание продолжали при 50°С в течение 4 ч. В завершение добавили дополнительное количество перманганата калия (305 мг; 1,93 ммоль) и перемешивание продолжали при 50°С в течение 150 мин. После охлаждения пробу профильтровали, остаток промыли ацетоном и объединенные фильтраты сконцентрировали.
Остаток растворили в МеОН (60 мл), добавили карбонат калия (182 мг; 1,32 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Пробу разбавили водным раствором хлорида натрия и экстрагировали с применением ЭСМ (3х). Смешанные органические фазы профильтровали с применением фильтра Ватмана и сконцентрировали. Для получения целевого продукта (50 мг; 0,12 ммоль) остаток очистили с помощью препаративной ВЭЖХ.
Система: \Уа1с1+ Аи1оригШса1юп8у81ет: Ритр 254, 8атр1е Мападег 2767, СРО, ϋΑϋ 2996, 3100
Колонка: ХВпдбе С18 5 мкм 100x30 мм
Растворител ъ: А = Н2О + 0,2% ΝΗ3 (32%)
В = МеСИ
Градиент: 0-8 мин. 15-50% В
Скорость потока: 50 мл/мин.
Температура: Комнатная температура
Раствор: 132 мг / 2 мл ЭМР/МеОН 1:1
Объем введенной пробы: 2 х 1 мл
Детекция: ДМД, диапазон сканирования 210-400 нм
М8 Ε8Ι+, Ε8Ι-, диапазон сканирования 160-1000 τη/ζ
Время удержания: 3,39 - 3,88 мин.
М5(Е5+): ш/ζ = 404
1Н ЯМР (400 МП/, а6-ЭМЗО, 300К) δ = 9.80 (8, 1Н), 8.20 (т, 1Н), 8.16 (т, 1Н), 7.79 (т, 1Н), 7.59 (т, 1Н), 7.34 (т, 1Н), 7.09 (т, 1Н), 6.91 (т, 2Н), 4.36 (т, 2Н), 3.80 (8, 3Н), 3.72 (8, 1Н), 2.88 (8, 3Н).
Альтернативная процедура приготовления промежуточного вещества 1.2: 5-фтор-4-(4-фтор-2метоксифенил)^ -{4- [(метилсульфанил)метил] пиридин-2-ил} пиридин-2-амин
Приготовление промежуточного ил] амино } пиридин-4 -ил)метанол вещества 1.3: (2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-
Пробу, содержащую 2-хлор-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин (411 мг; 1,61 ммоль), (2аминопиридин-4-ил)метанол (200 мг; 1,61 ммоль; АВСК ОтЬН & СО. КО), (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5диил)-бис-(дифенилфосфан) (418 мг; 0,72 ммоль) и карбонат цезия (784 мг; 2,41 ммоль) в диоксане (8,0 мл), дегазировали с применением аргона. В атмосфере аргона добавили трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (147 мг; 0,16 ммоль) и пробу перемешивали в течение 29 ч при 100°С. После охлаждения добавили дополнительное количество (2-аминопиридин-4-ил)метанола (100 мг; 0,81 ммоль), (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5-диил)-бис-(дифенилфосфана) (118 мг; 0,20 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (74 мг; 0,08 ммоль) и смесь перемешивали в течение 19 ч при 100°С. После охлаждения пробу разбавили этилацетатом и промыли водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу профильтровали с применением фильтра Ватмана и сконцентрировали. Для получения целевого продукта (389 мг; 1,13 ммоль) остаток очистили с помощью хроматографии (ЭСМ/ЕЮН 9:1).
1Н ЯМР (400 МП/, а6-ЭМЗО, 300К) δ = 9.66 (8, 1Н), 8.17 (т, 1Н), 8.05 (т, 1Н), 7.80 (т, 1Н), 7.51 (8, 1Н), 7.31 (т, 1Н), 7.06 (т, 1Н), 6.88 (т, 1Н), 6.75 (т, 1Н), 5.31 (ίτ, 1Н), 4.44 (ά, 2Н), 3.76 (8, 3Н).
- 58 027226
Получение конечного продукта (альтернативная процедура приготовления промежуточного вещества 1.2).
К перемешиваемому раствору (2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2ил]амино}пиридин-4-ил)метанола (350 мг; 1,01 ммоль) в ОСМ (4,0 мл) и ΝΜΡ (0,4 мл) при 0°С добавили по каплям тионилхлорид (0,19 мл; 2,55 ммоль). Смесь перемешивали в течение 7 ч при комнатной температуре. Пробу разбавили водным раствором бикарбоната натрия и водным раствором хлорида натрия и экстрагировали с применением ОСМ (3х). Смешанные органические фазы профильтровали с применением фильтра Ватмана и сконцентрировали с получением неочищенного N-[4-(хлорметил)пиридин-2-ил]-5фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-амина, который использовали на следующем этапе без дальнейшей очистки.
Остаток повторно растворили в ΕίΟΗ (12,0 мл) и полученный раствор охладили до 0°С. К перемешиваемому раствору частями добавили метантиолат натрия (158 мг; 2,26 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре, затем ее разбавили ОСМ и промыли водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу профильтровали с применением фильтра Ватмана и сконцентрировали. Для получения целевого продукта (301 мг; 0,81 ммоль) остаток очистили с помощью хроматографии (ОСМ/ΕίΟΗ 95:5).
1Н ЯМР (400 МИ/, СОС13, 300К) δ = 8.15 (т, 2Η), 7.61 (т, 1Η), 7.40 (Ьг, 2Η), 7.29 (т, 1Η), 6.82 (т, 1Η), 6.75 (т, 2Η), 3.83 (δ, 3Η), 3.62 (δ, 2Η), 2.03 (δ, 3Η).
Альтернативная процедура приготовления по примеру 1.
Приготовление промежуточного вещества 1.4: (^ас)-2,2,2-трифтор-N-{[(2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}пиридин-4-ил)метил](метил)-Х4-сульфанилиден}ацетамид
В атмосфере аргона раствор 2,2,2-трифторацетамида (2,53 г; 22,4 ммоль) в ΤΗΡ (10,0 мл) по каплям добавили к раствору натрий трет-бутоксида (1,43 г; 14,9 ммоль) в ΤΗΡ (12,0 мл), так, чтобы температура смеси не превышала 10°С. Затем свежий раствор 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина (3,20 г; 11,2 ммоль) в ΤΗΡ (12,0 мл) по каплям добавили к перемешиваемой смеси, так, чтобы температура смеси не превышала 10°С. Затем смесь перемешивали в течение 10 мин при 10°С. В завершение, к перемешиваемой смеси по каплям добавили раствор 5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-N-{4[(метилсульфанил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амина (5,57 г; 14,9 ммоль; промежуточное вещество 1.2) в диоксане (12,0 мл), так, чтобы температура смеси не превышала 10°С. Смесь перемешивали в течение 60 мин при 10°С. Пробу разбавили толуолом (40,0 мл) при охлаждении и добавили водный раствор сульфита натрия (1.88 г; 14,9 ммоль в 40,0 мл воды) так, чтобы температура смеси не превышала 15°С. Пробу трижды (3х) экстрагировали с применением этилацетата. Смешанные органические слои промыли водным раствором хлорида натрия, профильтровали с применением фильтра Ватмана и сконцентрировали. Для получения целевого продукта (4,71 г; 9,72 ммоль) остаток очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (от ОСМ до ОСМ/ΕίΟΗ 95:5).
1Н ЯМР (400 МИ/, СОС13, 300К) δ = 8.29 (т, 1Η), 8.18 (т, 1Η), 7.83 (δ, 1Η), 7.50 (Ьг, 1Η), 7.32 (т, 1Η), 7.28 (т, 1Η), 6.79 (т, 3Η), 4.52 (ά, 1Η), 4.21 (ά, 1Η), 3.85 (δ, 3Η), 2.71 (δ, 3Η).
Альтернативное получение конечного продукта (пример 1).
К перемешиваемому раствору 2,2,2-трифтор-N-{[(2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2ил]амино}пиридин-4-ил)метил](метил)-Х4-сульфанилиден}ацетамида (4,64 г; 9,58 ммоль) в ОМИ (350 мл),метаноле (100 мл) и воде (100 мл) по каплям добавили водный раствор гидроксида калия (25%) для того, чтобы регулировать значение рН до 10.5. Добавили Ο\οικύ<: (5,00 г; 8,14 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4,5 ч. В течение этого времени значение рН регулировали в диапазоне 10-11, при необходимости, путем добавления по каплям водного раствора гидроксида калия (25%). Смесь профильтровали, и фильтрационный осадок промыли большим количеством дихлорметана. Значение рН фильтрата регулировали до 6-7 с применением водного раствора хлорида водорода (15%). Фильтрат промыли водным раствором хлорида натрия, а затем водным раствором тиосульфата натрия (10%). При выпаривании растворителей с применением ротационного испарителя из раствора путем осаждения выделили твердое вещество. Выпавшее в осадок твердое вещество выделили фильтрованием с отсасыванием, промыли ОСМ и диизопропиловым эфиром и высушили с получением целевого продукта (2,61 г; 6,43 ммоль).
1Н ЯМР (400 МИ/, Г-ОМ^С), 300К) δ = 9.82 (δ, 1Η), 8.21 (т, 1Η), 8.16 (т, 1Η), 7.78 (т, 1Н), 7.59 (т, 1Η), 7.34 (т, 1Η), 7.09 (т, 1Η), 6.90 (т, 2Η), 4.35 (т, 2Η), 3.79 (δ, 3Η), 3.75 (δ, 1Η), 2.87 (δ, 3Η).
- 59 027226
Примеры 2 и 3: энантиомеры.
5-Фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-№-{4-[(8-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин2-амин
(рац)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-№-{4-[(8-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2ил}пиридин-2-амин (3,47 г) разделили на отдельные энантиомеры путем препаративной хиральной ВЭЖХ.
Система: 8ер1а1ес: Ргер ЗРС100,
Колонка: СЫгафак 1С5 мкм 250x30 мм
Растворитель: СО2 / 2-ргорапо170/30 +0,4 % ϋΕΑ
Скорость потока: 100 мл/мин.
Давление (выход) 150 бар
Температура: 40°С
Раствор: 3,468 β / 55 шЬ ОСМ / МеОН 2:1
Объем введенной пробы: 112хО,49тЬ
Детекция: УФ, 254 нм.
Время удержания (в мин.) чистота (%) выход удельное оптическое вращение:
Пример 2 Энантиомер 1 7,0-8,1 99,15 1,31 г (3,24 ммоль) [α]ο 2υ = 12.0° +/- 0.15° (ϋΜ3Ο, 589 пш, 20 °С).
Пример 3 Энантиомер 2 8,5 - 10,5 96,98 1.32 § (3,26 ммоль) [α]ο 2υ = -13.8° +/- 0.25° (ϋΜ8Ο, 589 пш, 20 °С).
Пример 2: (+)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-№-{4-[(8-метилсульфонимидоил)метил]пиридин2-ил} пиридин-2-амин.
1Н ЯМР (300 МШ, БМЗО-Й6, 300К): δ [ррт] = 9.80 (δ, 1Η), 8.20 (т, 1Η), 8.16 (т, 1Η), 7.78 (т, 1Η),
7.59 (δ, 1Η), 7.34 (т, 1Η), 7.09 (т, 1Η), 6.90 (т, 2Η), 4.37 (ά, 1Η), 4.33 (ά, 1Η), 3.79 (δ, 3Η), 3.72 (δ, 1Η), 2.87 (δ, 3Η).
Пример 3: (-)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-№-{4-[(8-метилсульфонимидоил)метил]пиридин2-ил} пиридин-2-амин.
1Η ЯМР (300 МШ, ВМ8О-О6, 300К): δ [ррт] = 9.80 (δ, 1Η), 8.20 (т, 1Η), 8.16 (т, 1Η), 7.78 (т, 1Η),
7.59 (δ, 1Η), 7.34 (т, 1Η), 7.09 (т, 1Η), 6.90 (т, 2Η), 4.37 (ά, 1Η), 4.33 (ά, 1Η), 3.79 (δ, 3Η), 3.72 (δ, 1Η), 2.87 (δ, 3Η).
Пример 4: (гас)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-№-{6-метил-4-[(8-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амин
Приготовление промежуточного вещества 4.1: 5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-амин
Раствор литий бис-(триметилсилил)амида в ТНР (1М; 20,5 мл; 20,53 ммоль; АЫпсй Сйетюа1 Сотрапу Ыс.) добавили к смеси 2-хлор-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридина (2,50 г; 9,78 ммоль; Ы- 60 027226
1егтеб1а1е 1.1), трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (0,18 г; 0,20 ммоль; А1блсй СНет1са1 Сотрапу Шс.) и 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6-триизопропилбифенила (0,19 г; 0,39 ммоль; А1блсй СНет1са1 Сотрапу Шс.) в ΤΗΡ (16,3 мл) в атмосфере аргона при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 60°С в течение 6 ч. Смесь охладили до температуры 40°С и добавили воду (10 мл). Смесь медленно нагрели до комнатной температуры при перемешивании, добавили твердый хлорид натрия и смесь дважды (2х) экстрагировали с применением этилацетата. Смешанные органические слои профильтровали с применением фильтра Ватмана и сконцентрировали. Остаток очистили с применением колоночной хроматографии на силикагеле (от гексана до гексан/этилацетат 60%) для получения целевого продукта (2,04 г; 8,64 ммоль).
1Н ЯМР (400 МП/, СОС13, 300К) δ = 7.95 (т, 1Н), 7.20 (т, 1Η), 6.72 (т, 2Н), 6.46 (т, 1Η), 4.33 (Ьг, 2Η), 3.61 (к, 3Η).
Приготовление промежуточного вещества 4.2: (2-хлор-6-метилпиридин-4-ил)метанол
К перемешиваемому раствору 2-хлор-6-метилпиридин-4-карбоновой кислоты (10,00 г; 55,4 ммоль; МауЬпбде) в ΤΗΡ (100 мл) при 0°С добавили 1М раствор комплекса боран-тетрагидрофуран в ΤΗΡ (221,5 мл; 221,5 ммоль). Смесь оставили для реакции при комнатной температуре в течение ночи. Затем к перемешиваемой смеси осторожно добавили МеОН (22 мл) при охлаждении в ледяной ванне. Пробу разбавили этилацетатом и промыли водным раствором гидроксида натрия (1Ν) и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой профильтровали с применением фильтра Ватмана и сконцентрировали. Для получения чистого продукта (7,24 г; 45,9 ммоль) остаток очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ОСМ/ΕίΘΗ 95:5).
1Н ЯМР (400 МП/, СОС13, 300К) δ = 7.18 (к, 1Η), 7.09 (к, 1Η), 4.72 (б, 2Η), 2.55 (к, 3Η), 2.17 (1г, 1Η).
Приготовление промежуточного вещества 4.3: 2-хлор-6-метил-4-[(метилсульфанил)метил]пиридин
К перемешиваемому раствору (2-хлор-6-метилпиридин-4-ил)метанола (7,20 г; 45,7 ммоль) в ОМР (200 мл) при 0°С добавили по каплям тионилхлорид (8,3 мл; 114,2 ммоль). Смесь оставили для реакции при 10°С в течение 2 ч. Затем смесь сконцентрировали с получением неочищенного продукта, 2-хлор-4(хлорметил)-6-метилпиридина (17,08 г).
Неочищенный 2-хлор-4-(хлорметил)-6-метилпиридин (8,04 г) растворили в ацетоне (250 мл) и при помешивании по каплям добавили водный раствор метантиолата натрия (21%, 18,3 мл, 54,8 ммоль; А1бпсй СНет1са1 Сотрапу Шс.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч., затем добавили дополнительное количество водного раствора метантиолата натрия (21%, 15,3 мл, 45,7 ммоль; Л1бпсН СНет1са1 Сотрапу Шс.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. В завершение, добавили дополнительное количество водного раствора метантиолата натрия (21%, 15,3 мл, 45,7 ммоль; А1блсй СНет1са1 Сотрапу Шс.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в 6 ч. Пробу разбавили этилацетатом и водным раствором хлорида натрия. Смесь экстрагировали дважды с применением этилацетата. Смешанные органические слои профильтровали с применением фильтра Ватмана и сконцентрировали. Остаток очистили с применением колоночной хроматографии на силикагеле (от гексана до гексан/этилацетат 20%) для получения целевого продукта (7,05 г; 37,6 ммоль).
1Н ЯМР (400 МП/, СОС13, 300К) δ = 7.12 (к, 1Η), 7.05 (к, 1Η), 3.58 (к, 2Η), 2.54 (к, 3Η), 2.03 (к, 3Η).
Приготовление промежуточного вещества 4.4: 5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-N-{6-метил-4[(метилсульфанил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амин
Пробу, содержащую 5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-амин (852 мг; 3,61 ммоль), 2хлор-6-метил-4-[(метилсульфанил)метил]пиридин (677 мг; 3,61 ммоль) и карбонат цезия (1410 мг; 4,33 ммоль) в диоксане (8,3 мл), дегазировали с применением аргона. В атмосфере аргона добавили (9,9диметил-9Н-ксантен-4,5-диил)-бис-(дифенилфосфан) (81 мг; 0,14 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (69 мг; 0,08 ммоль) и пробу перемешивали в закрытой трубе высокого давления в течение 3 ч при 100°С. В атмосфере аргона добавили дополнительное количество (9,9диметил-9Н-ксантен-4,5-диил)-бис-(дифенилфосфана) (81 мг; 0,14 ммоль) и трис- 61 027226 (дибензилиденацетон)дипалладия(0) (69 мг; 0,08 ммоль) и пробу перемешивали в закрытой трубе высокого давления в течение 20 ч при 100°С.
После охлаждения смесь разбавили этилацетатом и промыли водным раствором хлорида натрия. Органический слой профильтровали с применением фильтра Ватмана и сконцентрировали. Остаток очистили с применением колоночной хроматографии на силикагеле (от гексана до гексан/этилацетат 50%) для получения целевого продукта (628 мг; 1,62 ммоль).
Приготовление промежуточных веществ 4.5 и 4.6: (гае)-2,2,2-трифтор-Ы-{[(2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}-6-метилпиридин-4-ил)метил](метил)-Х4-сульфанилиден}ацетамид и (гае)-Ы-{[(3-бром-6-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}-2-метилпиридин-4ил)метил](метил)-Х4-сульфанилиден}-2,2,2-трифторацетамид
В атмосфере аргона раствор 2,2,2-трифторацетамида (125 мг; 1,11 ммоль) в ТНР (1,0 мл) по каплям добавили к раствору натрий трет-бутоксида (71 мг; 0,74 ммоль) в ТНР (1,0 мл), так, чтобы температура смеси не превышала 10°С. Затем свежий раствор 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина (158 мг; 0,55 ммоль) в ТНР (1,0 мл) по каплям добавили к перемешиваемой смеси, так, чтобы температура смеси не превышала 10°С. Затем смесь перемешивали в течение 10 мин при 10°С. В завершение, к перемешиваемой смеси по каплям добавили раствор 5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-Ы-{6-метил-4-[(метилсульфанил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амина (286 мг; 0,74 ммоль) в ТНР (1,5 мл), так, чтобы температура смеси не превышала 10°С. Смесь перемешивали в течение 60 мин при 10°С. Пробу разбавили толуолом (4,0 мл) при охлаждении и добавили водный раствор сульфита натрия (93 мг; 0,74 ммоль в 7,0 мл воды) так, чтобы температура смеси не превышала 15°С. Пробу трижды экстрагировали с применением этилацетата. Смешанные органические слои промыли водным раствором хлорида натрия, профильтровали с применением фильтра Ватмана и сконцентрировали. Остаток очистили с применением колоночной хроматографии на силикагеле (от гексана до гексан/этилацетат 100%) для получения целевого продукта, 2,2,2трифтор-Ы-{[(2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}-6-метилпиридин-4ил)метил](метил)-Х4-сульфанилиден}ацетамида (134 мг; 0,27 ммоль) и побочного продукта Н-{[(3-бром6-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}-2-метилпиридин-4-ил)метил](метил)-Х4сульфанилиден}-2,2,2-трифторацетамида (110 мг; 0,19 ммоль).
Промежуточное вещество 4.5:
1Н ЯМР (400 ΜΗζ, ΟΌΟί3, 300К) δ = 8.18 (т, 1Н), 7.70 (з, 1Н), 7.33 (Ьг, 1Н), 7.29 (т, 1Н), 7.24 (т, 1Н), 6.79 (т, 2Н), 6.68 (з, 1Н), 4.49 (б, 1Н), 4.16 (б, 1Н), 3.86 (з, 3Н), 2.70 (з, 3Н), 2.48 (з, 3Н).
Промежуточное вещество 4.6:
1Н ЯМР (400 ΜΗζ, ΟΌΟί3, 300К) δ = 8.18 (з, 1Н), 7.84 (з, 1Н), 7.33 (з, 1Н), 7.29 (т, 1Н), 7.23 (т, 1Н), 6.78 (т, 2Н), 4.77 (б, 1Н), 4.36 (б, 1Н), 3.86 (з, 3н), 2.80 (з, 3н), 2.63 (з, 3Н).
Получение конечного продукта.
К перемешиваемому раствору 2,2,2-трифтор-Ы-{[(2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2ил]амино}-6-метилпиридин-4-ил)метил](метил)-Х4-сульфанилиден}ацетамида (126 мг; 0,25 ммоль) в метаноле (5,0 мл) и воде (1,8 мл) по каплям добавили водный раствор гидроксида калия (25%) для того, чтобы регулировать значение рН до 10.5. Добавили Охопе® (132 мг; 0,22 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4,5 ч. В течение этого времени значение рН регулировали в диапазоне 10-11, при необходимости, путем добавления по каплям водного раствора гидроксида калия (25%). Через 4,5 дополнительно добавили Охопе® (33 мг; 0,05 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 2,5 ч. Значение рН регулировали в диапазоне 10-11, при необходимости, путем добавления по каплям водного раствора гидроксида калия (25%). Смесь профильтровали, и фильтрационный осадок промыли большим количеством дихлорметана. Фильтрат промыли водным раствором хлорида натрия, а затем водным раствором тиосульфата натрия (10%). Органический слой профильтровали с применением фильтра Ватмана и сконцентрировали. Для получения целевого продукта (38 мг; 0,09 ммоль) остаток очистили с помощью хроматографии (от ΌΟΜ до ЭСМ/этанол 10%).
1Н ЯМР (400 ΜΗζ, СОС13, 300К) δ = 8.16 (з, 1Н), 7.60 (з, 1Н), 7.39 (т, 1Н), 7.30 (т, 2Н), 6.79 (т, 3Н), 4.34 (б, 1Н), 4.22 (б, 1Н), 3.86 (з, 3Н), 3.02 (з, 3Н), 2.79 (Ьг, 1Н), 2.48 (з, 3Н).
Альтернативная процедура приготовления по примеру 4.
Приготовление промежуточного вещества 4.1: 5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-амин
- 62 027226
2-Хлор-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин (20,00 г; 78,23 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(О) (1,433 г; 1,563 ммоль) и 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'триизопропилбифенил (1,492 г; 3,129 ммоль) в безводном ΤΗΡ (200 мг) трижды дегазировали с применением аргона. Через 10 мин перемешивания при комнатной температуре добавили раствор литий бис(триметилсилил)амида (156,5 мл; 1,0 М; ΤΗΡ) и реакционную смесь еще трижды дегазировали с применением аргона. Реакционную смесь перемешивали при температуре 60°С в течение 2,5 ч.
Реакционную смесь охладили до -20°С. Добавили водный раствор соляной кислоты (1,0М), так что значение рН регулировали до приблизительно 5. Реакционную смесь оставили, чтобы она достигла комнатной температуры, и перемешивали в течение 10 мин при этой температуре. Затем значение рН регулировали до 10-11 с применением водного раствора гидроксида натрия. Реакционную смесь разбавили этилацетатом и промыли дважды полунасыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой осушили над сульфатом магния и сконцентрировали. Остаток очистили с применением колоночной хроматографии на силикагеле (градиент: от гексана до этилацетата 100%, с 5% дихлорметана при первых 4 объемах колонки, а затем с 10% дихлорметана) для получения целевого продукта (12,04 г; 50,97 ммоль).
1Н ЯМР (300 ΜΗζ, ΏΜ8Θ-ά6, 300К): δ [ррт] = 7.85 (б, 1Η), 7.25 (1г, 1Η), 7.08-7.00 (т, 1Η), 6.91-6.81 (т, 1Η), 6.35 (б, 1Η), 5.84 (δ, 2Η).
Приготовление промежуточного вещества 4.3: 2-хлор-6-метил-4-[(метилсульфанил)метил]пиридин
К перемешиваемому раствору 4-(бромметил)-2-хлор-6-метилпиридин гидрохлорида (4,60 г; 17,90 ммоль; А1б1аЬ СЬетюаН, ЬЬС; для информации по свободному основанию см. СЛ8 1227588-90-0) в ацетоне (100 мл) по каплям добавили водный раствор метантиолата натрия (21%, 13,15 мл, 39,38 ммоль) при охлаждении в водяной бане при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавили этилацетат и слои разделили. Органические слои промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, осушили над сульфатом магния и сконцентрировали. Остаток очистили с применением колоночной хроматографии на силикагеле (градиент: от гексана до гексан/ЕЮАс 8:2) для получения целевого продукта (2,60 г; 13,85 ммоль).
1Н ЯМР (300 ΜΗζ, ΏΜ8Θ-66, 300К): δ [ррт] = 7.24 (δ, 1Η), 7.20 (δ, 1Η), 3.66 (δ, 2Η), 2.42 (δ, 3Η), 1.95 (δ, 3Η).
Приготовление промежуточного вещества 4.4: 5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-Ы-{6-метил-4[(метилсульфанил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амин
Пробу, содержащую 5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-амин (692,2 мг; 2,93 ммоль), 2хлор-6-метил-4-[(метилсульфанил)метил]пиридин (500 мг; 2,66 ммоль) и карбонат цезия (1302 мг; 4,00 ммоль) в диоксане (15 мл), дегазировали с применением аргона. В атмосфере аргона добавили (9,9диметил-9Н-ксантен-4,5-диил)-бис-(дифенилфосфан) (67,8 мг; 0,117 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (36,6 мг; 0,04 ммоль) и пробу перемешивали в закрытой трубе высокого давления в течение 10 ч при 100°С.
Пять таких проб объединили и разбавили ЕЮАс. Органический слой дважды промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, осушили над сульфатом магния и сконцентрировали. Остаток очистили с применением колоночной хроматографии на силикагеле (градиент: от гексана до гексан/ЕЮАс 1:1), что позволило получить целевой продукт (3,75 г; 9,68 ммоль).
1Н ЯМР (300 ΜΗζ, СПС13, 300К): δ [ррт] = 8.16 (б, 1Η), 7.56 (б, 1Η), 7.36-7.29 (т, 2Η), 7.21 (δ, 1Η), 6.85-6.73 (т, 2Η), 6.72 (δ, 1Η), 3.86 (δ, 3Η), 3.61 (δ, 2Η), 2.45 (δ, 3Η), 2.06 (δ, 3Η).
Приготовление промежуточного вещества 4.5: (гас)-2,2,2-трифтор-^{[(2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}-6-метилпиридин-4-ил)метил](метил)-Х4-сульфанилиден}ацетамид
- 63 027226
Приготовление промежуточного вещества 4.6: (гас)-Ы-{[(3-бром-6-{[5-фтор-4-(4-фтор-2метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}-2-метилпиридин-4-ил)метил](метил)-Х4-сульфанилиден}-2,2,2трифторацетамид
В атмосфере аргона раствор 2,2,2-трифторацетамида (450,7 мг; 3,99 ммоль) в ТНР (2,0 мл) по каплям добавили к натрий трет-бутоксиду (255,5 мг; 2,60 ммоль) в безводном ТНР (3,0 мл), так, чтобы температура смеси не превышала 10°С. Затем свежий раствор 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина (456,1 мг;
1,60 ммоль) в безводном ТНР (3,0 мл) по каплям добавили к перемешиваемой смеси, так, чтобы температура смеси не превышала 10°С. Затем смесь перемешивали в течение 10 мин при 10°С. В завершение, к перемешиваемой смеси по каплям добавили раствор 5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-Ы-{6-метил-4[(метилсульфанил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амина (1030 мг; 2,66 ммоль) в безводном ТНР (3,0 мл), так, чтобы температура смеси не превышала 10°С. Смесь перемешивали в течение 1 ч при 10°С. Пробу разбавили толуолом (8,0 мл) при охлаждении и добавили водный раствор сульфита натрия (335 мг; 2,66 ммоль в 15,0 мл воды) при охлаждении так, чтобы температура смеси не превышала 15°С. Через 10 мин пробу трижды экстрагировали с применением этилацетата. Смешанные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, осушили над сульфатом магния и сконцентрировали. Остаток очистили с применением колоночной хроматографии на силикагеле (градиент: от гексана до этилацетата 100%) для получения целевого продукта, 2,2,2-трифтор-Ы-{[(2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}-6-метилпиридин-4-ил)метил](метил)-Х4-сульфанилиден}ацетамида (1202 мг; 2,41 ммоль; с содержанием 5,5-диметилгидантоина) и побочного продукта Х-{[(3-бром-6-{[5фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}-2-метилпиридин-4-ил)метил](метил)-Х4сульфанилиден}-2,2,2-трифторацетамида (7 мг; 0,012 ммоль). Для удаления 5,5-диметилгидантоина 3,76 г продукта из 4 партий очистили с применением колоночной хроматографии на силикагеле (градиент: от дихлорметана до дихлорметан/этанол 95:5) для получения целевого продукта (3,39 мг; 6,80 ммоль).
Промежуточное вещество 4.5:
1Н ЯМР (300 М1к ΌΜ8Θ-ά6, 300К): δ [ррт] = 9.85 (з, 1Н), 8.17 (ά, 1Н), 7.65-7.57 (т, 2Н), 7.34 (άά, 1Н), 7.09 (άά, 1Н), 6.96-6.87 (т, 1Н), 6.66 (з, 1Н), 4.56-4.48 (т, 1Н), 4.42-4.33 (т, 1Н), 3.80 (з, 3Н), 2.77 (з, 3Н), 2.34 (з, 3Н).
Промежуточное вещество 4.6:
(1Н-ЯМР взяли из другой серии): 1Н ЯМР (300 М1к ОМ8О0, 300К): δ [ррт] = 10.02 (з, 1Н), 8.18 (ά, 1Н), 7.83 (з, 1Н), 7.52 (ά, 1Н), 7.38-7.31 (т, 1Н), 7.13-7.06 (т, 1Н), 6.96-6.87 (з, 1Н), 4.67-4.55 (т, 2Н), 3.80 (з, 3Н), 2.92 (з, 3Н), 2.51 (Ьг. з., 3Н).
Приготовление промежуточных веществ 4.7 и 4.8:
3,76 г рацемического 2,2,2-трифтор-Ы-{[(2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2ил]амино}-6-метилпиридин-4-ил)метил](метил)-Х4-сульфанилиден}ацетамида разделили путем хиральной препаративной ВЭЖХ:
- 64 027226
Система: Αβίΐεηί: Ргер 1200, 2хРгер Ришр, ОЬА, М\¥Ь, Ргер РС
Колонка: СЫга1рак ΙΑ 5 мкм 250x30 мм, № 010
Растворител ъ: гексан / этанол / диэтиламин 50:50:0.1 (ν/ν/ν)
Скорость потока: 45 мл/мин.
Температура: Комнатная температура
Раствор: 3760 / 30.4 шЬ ОСМ/МеОН
Объем введенной пробы: 38 х 0.8 шЬ
Детекция: УФ, 280 нм
Фракции время удержания (в мин.) чистота (%) выход Удельное оптическое вращение:
Промежуточное вещество 4.7 5,3 - 6,8 мин. 95.5 %; ее: 100% 1520 мг (3,05 ммоль) [α]ο 2υ =+113.4° (1.00, ϋΜδΟ)
Промежуточное вещество 4.8 7,2 - 10,5 мин. 97.1 %; ее: 98.7% 1480 мг (2,97 ммоль) [α]ο 20 = -112.1° (1.00, ϋΜδΟ)
Промежуточное вещество 4.7: (+)-2,2,2-трифтор-Ы-{[(2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}-6-метилпиридин-4-ил)метил](метил)-Х4-сульфанилиден}ацетамид
1Н ЯМР (400 МН/, ВМ8О-д6, 300К): δ [ррт] = 9.83 (δ, 1Н), 8.17 (ά, 1Н), 7.63-7.59 (т, 2Н), 7.34 (άά, 1Н), 7.09 (άά, 1Н), 6.94-6.88 (т, 1Н), 6.66 (δ, 1Н), 4.52 (ά, 1Н), 4.37 (ά, 1Н), 3.80 (δ, 3Н), 2.77 (δ, 3Н), 2.34 (δ, 3Н).
Промежуточное вещество 4.8: (-)-2,2,2-трифтор-Ы-{[(2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}-6-метилпиридин-4-ил)метил](метил)-Х4-сульфанилиден}ацетамид
1Н ЯМР (400 МН/, ^М8О-ά6, 300К): δ [ррт] = 9.83 (δ, 1Н), 8.17 (ά, 1Н), 7.63-7.59 (т, 2Н), 7.34 (άά, 1Н), 7.09 (άά, 1Н), 6.94-6.88 (т, 1Н), 6.66 (δ, 1Н), 4.52 (ά, 1н), 4.37 (ά, 1Н), 3.80 (δ, 3Н), 2.77 (δ, 3Н), 2.34 (δ, 3Н).
Альтернативное получение конечного продукта (пример 4): (гас)-5-фтор-4-(4-фтор-2метоксифенил)-Ы-{6-метил-4-[(8-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амин
(рац)-2,2,2-трифтор-Ы-{[(2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}-6метилпиридин-4-ил)метил](метил)-Х4-сульфанилиден}ацетамид (150 мг; 0,301 ммоль) растворили в метаноле (18,0 мл) и воде (9,0 мл). При 0-5°С значение рН регулировали до 9-10 с применением водного раствора гидроксида калия (15%). При этой температуре несколькими частями добавили Охопе® (157,0 мг; 0,256 ммоль) и значение рН регулировали в диапазоне 9-10. Смесь перемешивали в течение 1 ч при 05°С, и значение рН отрегулировали до 9-10.
Значение рН в смеси регулировали до рН 6-7 с применением 2,0М соляной кислоты. Добавили насыщенный водный раствор хлорида натрия, и реакционную смесь экстрагировали трижды с применени- 65 027226 ем дихлорметана. Смешанные органические фазы промыли водным раствором тиосульфата (10%), осушили над сульфатом магния и сконцентрировали. Остаток очистили с применением колоночной хроматографии на силикагеле (градиент: от дихлорметана до дихлорметан/этанол 9:1), для получения целевого продукта (100 мг; 0,239 ммоль).
1Н ЯМР (300 ΜΗζ, ВМ8О-й6, 300К): δ [ррт] = 9.76 (з, 1Η), 8.18 (й, 1Η), 7.67 (й, 1Η), 7.57 (з, 1Η), 7.38-7.30 (т, 1Η), 7.13-7.06 (т, 1Η), 6.96-6.87 (т, 1Η), 6.77 (з, 1Η), 4.37-4.25 (т, 2Η), 3.80 (з, 3Η), 3.71 (з, 1Η), 2.87 (з, 3Η), 2.35 (з, 3Η).
Пример 5: (гас)-5-бром-К-[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]-6-метил-4-[(8метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-амин
К перемешиваемому раствору К-{[(3-бром-6-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2ил]амино}-2-метилпиридин-4-ил)метил](метил)-Х4-сульфанилиден}-2,2,2-трифторацетамида (161 мг; 0,28 ммоль, промежуточное вещество 4.6) в метаноле (15,0 мл) и воде (5,0 мл) по каплям добавили водный раствор гидроксида калия (25%) для того, чтобы регулировать значение рН до 10.5. Добавили Охопе® (146 мг; 0,24 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. В течение этого времени значение рН регулировали в диапазоне 10-11, при необходимости, путем добавления по каплям водного раствора гидроксида калия (25%). Через 4 добавили дополнительную часть Охопе® (50 мг; 0,08 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 2,5 ч. Значение рН регулировали в диапазоне 10-11, при необходимости, путем добавления по каплям водного раствора гидроксида калия (25%). Смесь профильтровали, и фильтрационный осадок промыли большим количеством БСМ/МеОН (2:1). Значение рН фильтрата регулировали до 6.5 с применением водного раствора хлорида водорода (15%), затем его разбавили ОСМ и промыли водным раствором хлорида натрия. В завершение, органический слой промыли водным раствором тиосульфата натрия (10%). Органическую фазу профильтровали с применением фильтра Ватмана и сконцентрировали. Для получения целевого продукта (44 мг; 0,09 ммоль) остаток очистили с помощью хроматографии (от ОСМ до БСМ/этанол 5%).
1Н ЯМР (400 М1к СБС13, 300К) δ = 8.14 (т, 1Η), 7.80 (з, 1Η), 7.32 (т, 2Н), 7.29 (т, 1Η), 6.78 (т, 2Н), 4.87 (й, 1Η), 4.59 (й, 1Н), 3.85 (з, 3Η), 3.07 (з, 3Η), 2.99 (Ьг, 1Η), 2.62 (з, 3Η).
Пример 6: (гас)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-К-{6-метокси-4-[(8-метилсульфонимидоил)-
Приготовление промежуточного вещества 6.1: 2-хлор-6-метокси-4-[(метилсульфанил)метил]пиридин
К перемешиваемому раствору 4-(бромметил)-2-хлор-6-метоксипиридина (1000 г; 4,2 ммоль, 2егепеХ Мо1еси1аг Ытйей) в ацетоне (50 мл) по каплям добавили водный раствор метантиолата натрия (21%, 1,4 мл, 4,2 ммоль; Л1йпсй Сйет1са1 Сотрапу Ыс.) при охлаждении в водяной бане при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Пробу разбавили этилацетатом и водным раствором хлорида натрия. Смесь экстрагировали дважды (2х) с применением этилацетата. Смешанные органические слои профильтровали с применением фильтра Ватмана и сконцентрировали. Остаток очистили с применением колоночной хроматографии на силикагеле (от гексана до гексан/этилацетат 10%) для получения целевого продукта (738 мг; 3,6 ммоль).
1Н ЯМР (400 ΥΗζ, СВС13, 300К) δ = 6.92 (з, 1Η), 6.61 (з, 1Η), 3.96 (з, 3Η), 3.56 (з, 2Н), 2.03 (з, 3Η).
Приготовление промежуточного вещества 6.2: 5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-К-{6-метокси-4[(метилсульфанил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амин
- 66 027226
Смесь 5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-амина (1281 мг; 5,4 ммоль, промежуточное вещество 4.1), 2-хлор-6-метокси-4-[(метилсульфанил)метил]пиридина (724 мг; 3,6 ммоль), хлор(2дициклогексилфоефино-2',4',6'-триизопропил-1,Г-бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил]палладий(П) метилтрет-бутилэфирового аддукта (294 мг; 0,36 ммоль; АВСК ОтЬН & СО. КО) и 2(дициклогекеилфоефино)-2',4',6'-триизопропилбифенила (170 мг; 0,36 ммоль; А1бпсБ СБетюа1 Сотрапу Ыс.) и фосфата калия (3773 мг; 17,77 ммоль) в толуоле (84 мл) и \М1Р (10 мл) перемешивали в атмосфере аргона при 130°С в закрытом сосуде в течение 4 ч. После охлаждения пробу разбавили ЭСМ и промыли водным раствором хлорида натрия. Органический слой профильтровали с применением фильтра Ватмана и сконцентрировали. Остаток очистили с применением колоночной хроматографии на силикагеле (от гексана до гексан/этилацетат 35%) для получения чистого продукта (1212 мг; 3,00 ммоль).
1Н ЯМР (400 МН/, СПС13, 300К) δ = 8.15 (т, 1Н), 7.91 (т, 1Н), 7.29 (т, 1Н), 7.21 (з, 1Н), 6.77 (т, 3Н), 6.28 (з, 1Н), 3.87 (з, 3Н), 3.85 (з, 3Н), 3.58 (з, 2Н), 2.06 (з, 3Н).
Приготовление промежуточного вещества 6.3: (^ас)-2,2,2-трифтор-N-{[(2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}-6-метоксипиридин-4-ил)метил](метил)-Х4еульфанилиден} ацетамид
В атмосфере аргона раствор 2,2,2-трифторацетамида (252 мг; 2,23 ммоль) в ТНБ (2,0 мл) по каплям добавили к раствору натрий трет-бутоксида (143 мг; 1,49 ммоль) в ТНБ (2,0 мл), так, чтобы температура смеси не превышала 10°С. Затем свежий раствор 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина (255 мг; 0,89 ммоль) в ТНБ (2,0 мл) по каплям добавили к перемешиваемой смеси, так, чтобы температура смеси не превышала 10°С. Затем смесь перемешивали в течение 10 мин при 10°С. В завершение, к перемешиваемой смеси по каплям добавили раствор 5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-N-{6-метокси-4[(метилсульфанил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амина (600 мг; 1,49 ммоль) в ТНБ (3,0 мл), так, чтобы температура смеси не превышала 10°С. Смесь перемешивали в течение 3,5 ч при 10°С. Пробу разбавили толуолом (8,0 мл) при охлаждении и добавили водный раствор сульфита натрия (187 мг; 1,49 ммоль в 14,0 мл воды) так, чтобы температура смеси не превышала 15°С. Пробу трижды экстрагировали с применением этилацетата. Смешанные органические слои промыли водным раствором хлорида натрия, профильтровали с применением фильтра Ватмана и сконцентрировали. Для получения целевого продукта (37 мг; 0,07 ммоль) остаток очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (от ЭСМ до □СМ гганол 5%).
1Н ЯМР (400 МН/, СПС13, 300К) δ = 8.18 (т, 1Н), 7.56 (т, 1Н), 7.29 (т, 2Н), 7.12 (т, 1Н), 6.78 (т, 2Н), 6.25 (з, 1Н), 4.52 (б, 1Н), 4.07 (б, 1Н), 3.89 (з, 3Н), 3.85 (з, 3Н), 2.70 (з, 3Н).
Получение конечного продукта.
К перемешиваемому раствору 2,2,2-трифтор-N-{[(2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2ил]амино}-6-метилпиридин-4-ил)метил](метил)-Х4-сульфанилиден}ацетамида (32 мг; 0,06 ммоль) в метаноле (1,0 мл) и воде (0,6 мл) по каплям добавили водный раствор гидроксида калия (25%) для того, чтобы регулировать значение рН до 10.5. Добавили Охопе® (32 мг; 0,05 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. В течение этого времени значение рН регулировали в диапазоне 10-11, при необходимости, путем добавления по каплям водного раствора гидроксида калия (25%). Смесь профильтровали, и фильтрационный осадок промыли большим количеством дихлорметана. Фильтрат промыли водным раствором хлорида натрия, а затем водным раствором тиосульфата натрия (10%). Органический слой профильтровали с применением фильтра Ватмана и сконцентрировали. Для получения целевого продукта (9 мг; 0,02 ммоль) остаток очистили с помощью препаративной ВЭЖХ.
- 67 027226
Система: \Уа1сг8 Аи1ориппса1юп8у81еш: Ришр 2545, 8атр1с Мападег 2767, СЕО, ϋΑϋ 2996, ЕЬЗО 2424, 3(Д) 3001
Колонка: ХВп§с1с С18 5 мкм 100x30 мм
Растворитель: А = Н2О + 0.1%НСООН
В = МсСЫ
Градиент: 0-1 мин 1% В, 1-8 мин 1-99% В, 8-10 мин 99% В
Скорость потока: 50 мл/мин.
Температура: Комнатная температура
Раствор: Мах. 250 мг / шах. 2.5 шЬ ϋΜ3Ο ог ϋΜΕ
Объем введенной пробы: 1 х 2.5 шЬ
Детекция: ДМД, диапазон сканирования 210-400 нм
М3 Ε8Ι+, Ε8Ι-, диапазон сканирования 160-1000 т/ζ
1Н ЯМР (400 МН/, СВС13, 300К) δ = 8.16 (т, 1Н), 7.78 (т, 1Н), 7.26 (т, 2Н), 7.00 (т, 1Н), 6.77 (т, 2Н), 6.36 (т, 1Н), 4.30 (1, 1Н), 4.19 (1, 1Н), 3.88 (δ, 3Н), 3.85 (δ, 3Н), 3.01 (δ, 3Н), 2.79 (Ьг, 1Н).
Альтернативная процедура приготовления по примеру 6: (гас)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)К-{6-метокси-4-[(3-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амин
К раствору (рац)-этил-{[(2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}-6метоксипиридин-4-ил)метил](метил)оксидо-Х6-сульфанилиден}карбамата (290 мг; 0,57 ммоль; пример 15) в этаноле (6,3 мл) в атмосфере аргона добавили свежий 1,5 М раствор этанолата натрия в этаноле (1,5 мл; 2,25 ммоль). Пробу перемешивали при 60°С в течение 4 ч. После охлаждения пробу разбавили водным раствором хлорида натрия и трижды экстрагировали с применением этилацетата. Смешанные органические слои профильтровали с применением фильтра Ватмана и сконцентрировали с получением целевого продукта (257 мг; 0.0.59 ммоль).
1Н ЯМР (400 МН/, СВС13, 300К) δ = 8.16 (т, 1Н), 7.78 (т, 1Н), 7.26 (т, 2Н), 7.00 (т, 1Н), 6.77 (т, 2Н), 6.36 (т, 1Н), 4.30 (1, 1Н), 4.19 (1, 1Н), 3.88 (δ, 3Н), 3.85 (δ, 3Н), 3.01 (δ, 3Н), 2.79 (Ьг, 1Н).
Пример 7: (гас)-К-{6-хлор-4-[(3-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}-5-фтор-4-(4-фтор-2метоксифенил)пиридин-2-амин
Приготовление пиридин промежуточного вещества 7.1: 2-хлор-6-метокси-4-[(метилсульфанил)метил]-
Смесь 5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-амина (2000 мг; 8,47 ммоль, промежуточное вещество 4.1), (2,6-дихлорпиридин-4-ил)метанола (1507 мг; 8,47 ммоль; АВСК СтЬН & СО. КС), хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,Г-бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил]палладий(П) метил-трет-бутилэфирового аддукта (700 мг; 0,85 ммоль; АВСК СтЬН & СО. КС) и 2(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропилбифенила (404 мг; 0,85 ммоль; АМпсй Сйет1са1 Сотрапу кс.) и фосфата калия (8986 мг; 42,33 ммоль) в толуоле (40 мл) и ЯМР (4 мл) перемешивали в атмосфере аргона при 110°С в течение 135 мин. После охлаждения пробу разбавили этилацетатом и промыли водным раствором хлорида натрия. Органический слой профильтровали с применением фильтра Ватмана и сконцентрировали. Остаток очистили с применением колоночной хроматографии на силикагеле (от гек- 68 027226 сана до гексан/этилацетат 50%) для получения чистого продукта (1350 мг; 3,57 ммоль).
1Н ЯМР (400 ΜΗζ, ά6-ΌΜ8Ο, 300К) δ = 10.06 (з, 1Н), 8.25 (т, 1Н), 7.71 (т, 1Н), 7.56 (т, 1Н), 7.35 (т, 1Н), 7.10 (т, 1Н), 6.93 (т, 1Н), 6.85 (т, 1Н), 5.47 (1г, 1н), 4.49 (ά, 2Н), 3.81 (з, 3Н).
Приготовление промежуточного вещества 7.2: ^[6-хлор-4-[(метилсульфанил)метил]пиридин-2ил}-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-амин
К перемешиваемому раствору (2-хлор-6-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2ил]амино}пиридин-4-ил)метанола (1,47 г; 3,89 ммоль) в ЭМР (43 мл) при 0°С добавили по каплям тионилхлорид (0,71 мл; 9,73 ммоль). Смесь оставили для реакции при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем смесь сконцентрировали с получением неочищенного ^[6-хлор-4-(хлорметил)пиридин-2-ил]-5фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-амина (2,85 г).
Неочищенный ^[6-хлор-4-(хлорметил)пиридин-2-ил]-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин2-амин (2,85 г) растворили в ацетоне (87 мл) и при помешивании по каплям добавили водный раствор метантиолата натрия (21%, 5,2 мл, 15,58 ммоль; АЫпсй Сйет1са1 Сотрапу Ыс.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Смесь разбавили водным раствором хлорида натрия и экстрагировали дважды с применением этилацетата. Смешанные органические слои профильтровали с применением фильтра Ватмана и сконцентрировали. Остаток очистили с применением колоночной хроматографии на силикагеле (от гексана до гексан/этилацетат 20%) для получения целевого продукта (1,24 г; 3,04 ммоль).
1Н ЯМР (400 ΥΙΙΙζ. СПС13, 300К) δ = 8.17 (з, 1Н), 7.50 (т, 3Н), 7.32 (т, 1Н), 6.90 (з, 1Н), 6.79 (т, 2Н), 3.87 (з, 3Н), 3.62 (з, 2Н), 2.07 (з, 3Н).
Приготовление промежуточного вещества 7.3: (гас)-\-{|(2-хлор-6-{[5-фтор-4-(4-фтор-2метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}пиридин-4-ил)метил](метил)-Х4-сульфанилиден}-2,2,2трифторацетамид
В атмосфере аргона раствор 2,2,2-трифторацетамида (312 мг; 2,76 ммоль) в ТНР (2,0 мл) по каплям добавили к раствору натрий трет-бутоксида (176 мг; 1,84 ммоль) в ТНР (2,0 мл), так, чтобы температура смеси не превышала 10°С. Затем свежий раствор 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина (394 мг; 1,38 ммоль) в ТНР (3,0 мл) по каплям добавили к перемешиваемой смеси, так, чтобы температура смеси не превышала 10°С. Затем смесь перемешивали в течение 10 мин при 10°С. В завершение, к перемешиваемой смеси по каплям добавили раствор №{6-хлор-4-[(метилсульфанил)метил]пиридин-2-ил}-5-фтор-4-(4-фтор-2метоксифенил)пиридин-2-амина (750 мг; 1,84 ммоль) в ТНР (3,0 мл), так, чтобы температура смеси не превышала 5°С. Смесь перемешивали в течение 3 ч при 5°С. Пробу разбавили толуолом (5,0 мл) при охлаждении и добавили водный раствор сульфита натрия (232 мг; 1,84 ммоль в 5,0 мл воды) так, чтобы температура смеси не превышала 15°С. Пробу трижды экстрагировали с применением этилацетата. Смешанные органические слои промыли водным раствором хлорида натрия, профильтровали с применением фильтра Ватмана и сконцентрировали. Остаток очистили с применением колоночной хроматографии на силикагеле (от гексана до гексан/этилацетат 85%) для получения целевого продукта (363 мг; 0,70 ммоль).
1Н ЯМР (400 ΥΙΙΙζ. СПС13, 300К) δ = 8.18 (з, 1Н), 8.12 (Ьг, 1Н), 7.84 (з, 1Н), 7.37 (т, 1Н), 7.31 (т, 1Н), 6.80 (т, 3Н), 4.46 (ά, 1Н), 4.24 (ά, 1Н), 3.87 (з, 3Н), 2.75 (з, 3Н).
Получение конечного продукта.
К перемешиваемому раствору ^{[(2-хлор-6-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2ил]амино}пиридин-4-ил)метил](метил)-Х4-сульфанилиден}-2,2,2-трифторацетамида (495 мг; 0,95 ммоль) в метаноле (15,0 мл) и воде (6,7 мл) по каплям добавили водный раствор гидроксида калия (25%) для того, чтобы регулировать значение рН до 10.5. Добавили О\опе® (498 мг; 0,81 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин. В течение этого времени значение рН регулировали в диапазоне 10-11, при необходимости, путем добавления по каплям водного раствора гидроксида калия (25%). Смесь профильтровали, и фильтрационный осадок промыли большим количеством дихлорметана и метанола. Значение рН фильтрата регулировали до 6-7 с применением водного раствора хлорида водорода (15%). Фильтрат промыли водным раствором хлорида натрия, а затем водным раствором
- 69 027226 тиосульфата натрия (10%). Органическую фазу профильтровали с применением фильтра Ватмана и сконцентрировали. Для получения целевого продукта (118 мг; 0,27 ммоль) остаток очистили с помощью хроматографии (от ОСМ до ЭСМ/этанол 50%).
Пример 8: (гас)-2-{8-[(2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил)амино}пиридин-4ил)метил]сульфонимидоил}этанол
Приготовление промежуточного вещества 8.1: 2-{[(2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин2-ил]амино}пиридин-4-ил)метил]сульфанил}этанол
Пробу, содержащую 2-хлор-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин (1387 мг; 5,43 ммоль, промежуточное вещество 1.1), 2-{[(2-аминопиридин-4-ил)метил]сульфанил}этанол (2000 мг; 10,85 ммоль; икгОг§8уп!Ьез13 Ь!б.), (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5-диил)-бис-(дифенилфосфан) (138 мг; 0,24 ммоль) и карбонат цезия (2652 мг; 8,14 ммоль) в диоксане (14,2 мл), дегазировали с применением аргона. В атмосфере аргона добавили трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (75 мг; 0,08 ммоль), и пробу перемешивали в закрытом сосуде в течение 23 ч при 100°С. После охлаждения пробу разбавили ОСМ и промыли водным раствором хлорида натрия. Органический слой профильтровали с применением фильтра Ватмана и сконцентрировали. Для получения целевого продукта (1500 мг; 3,72 ммоль) остаток очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (от ОСМ до ЭСМ/ЕЮН 5%) и, в завершение, кристаллизовали из смеси ЭСМ/диизопропиловый эфир.
1Н ЯМР (400 МН/. СОС13, 300К) δ = 8.15 (т, 2Н), 7.55 (т, 3Н), 7.28 (т, 1Н), 6.76 (т, 3Н), 3.82 (з, 3Н), 3.72 (!г, 2Н), 3.68 (з, 2Н), 2.66 (!г, 2Н).
Приготовление промежуточного вещества 8.2: Х-(4-{[(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}этил)сульфанил]метил}пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-амин
К перемешиваемому раствору 2-{[(2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2ил]амино}пиридин-4-ил)метил]сульфанил}этанола (1490 мг; 3,69 ммоль) и имидазола (254 мг; 3,73 ммоль) в ОСМ (16 мл) при комнатной температуре добавили трет-бутилдиметилхлорсилан (556 мг; 3,69 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 21 ч., затем добавили дополнительное количество имидазола (51 мг; 0,74 ммоль) и трет-бутилдиметилхлорсилана (111 мг; 0,74 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 30 ч. Смесь разбавили водой и экстрагировали трижды с применением ЭСМ. Смешанные органические слои профильтровали с применением фильтра Ватмана и сконцентрировали. Для получения целевого продукта (1358 мг; 2,62 ммоль) остаток очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (от ОСМ до ЭСМ/ЕЮН 5%).
1Н ЯМР (400 МН/. СОС13, 300К) δ = 8.17 (т, 2Н), 7.64 (т 1Н), 7.39 (т, 2Н), 7.31 (т, 1Н), 6.86 (т 1Н), 6.78 (т, 2Н), 3.85 (з, 3Н), 3.79 (!г, 2Н), 3.74 (з, 2Н), 2.62 (!г, 2Н), 0.92 (з, 9Н), 0.08 (з, 6Н).
Приготовление промежуточного вещества 8.3: (гас)-Х-{(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}этил) [(2- {[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил] амино } пиридин-4-ил)метил] -λ4сульфанилиден}-2,2,2-трифторацетамид
В атмосфере аргона раствор 2,2,2-трифторацетамида (184 мг; 1,63 ммоль) в ТНР (4,0 мл) по каплям добавили к раствору натрий трет-бутоксида (104 мг; 1,09 ммоль) в ТНР (5,0 мл), так, чтобы температура смеси не превышала 10°С. Затем свежий раствор 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина (186 мг; 0,65 ммоль) в ТНР (4,0 мл) по каплям добавили к перемешиваемой смеси, так, чтобы температура смеси не превышала 10°С. Затем смесь перемешивали в течение 10 мин при 10°С. В завершение, к перемешиваемой смеси
- 70 027226 по каплям добавили раствор №(4-{[(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}этил)сульфанил]метил}пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-амина (562 мг; 1,09 ммоль) в ТНР (5,0 мл), так, чтобы температура смеси не превышала 5°С. Смесь перемешивали в течение 5 ч при 5°С. Пробу разбавили толуолом (5,0 мл) при охлаждении и добавили водный раствор сульфита натрия (137 мг; 1,09 ммоль в 4,0 мл воды) так, чтобы температура смеси не превышала 15°С. Пробу трижды экстрагировали с применением этилацетата. Смешанные органические фазы промыли водным раствором хлорида натрия, профильтровали с применением фильтра Ватмана и сконцентрировали. Для получения целевого продукта (293 мг; 0,47 ммоль) остаток очистили с помощью хроматографии (от РСМ до ЕСМ/ЕЮН 5%).
1Н ЯМР (400 МН/, СРС13, 300К) δ = 8.27 (т, 1Н), 8.17 (т, 1Н), 7.72 (§, 1Н), 7.38 (т, 2Н), 7.30 (т, 1Н), 6.79 (т, 3Н), 4.50 (ά, 1Н), 4.41 (ά, 1Н), 4.09 (т, 2Н), 3.85 (§, 3Н), 3.18 (т, 2Н), 0.92 (§, 9Н), 0.13 (§, 3Н), 0.12 (§, 3Н).
Получение конечного продукта.
К перемешиваемому раствору ^{(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}этил)[(2-{[5-фтор-4-(4-фтор2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}пиридин-4-ил)метил]-Х4-сульфанилиден}-2,2,2-трифторацетамида (188 мг; 0,30 ммоль) в метаноле (45,0 мл) и воде (10,0 мл) по каплям добавили водный раствор гидроксида калия (25%) для того, чтобы регулировать значение рН до 10.5. Добавили Охопе® (156 мг; 0,25 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. В течение этого времени значение рН регулировали в диапазоне 10-11, при необходимости, путем добавления по каплям водного раствора гидроксида калия (25%). Смесь профильтровали, и фильтрационный осадок промыли большим количеством дихлорметана и метанола. Значение рН фильтрата регулировали до 6-7 с применением водного раствора хлорида водорода (15%). Фильтрат промыли водным раствором хлорида натрия, а затем водным раствором тиосульфата натрия (10%). Органический слой профильтровали с применением фильтра Ватмана и сконцентрировали. Для получения целевого продукта (50 мг; 0,12 ммоль) остаток очистили с помощью препаративной ВЭЖХ.
Система: Аа1егз АШорипПсаОопнуЛет: Ритр 2545, 8атр1е Мападег 2767, СРО, ϋΑϋ 2996, ЕЬ8О 2424, 3(20 3001
Колонка: ХВп§с1е С18 5 мкм 100x30 мм
Растворитель: А = Н2О + 0.1%НСООН
В = МеСИ
Градиент: 0-1 мин 1% В, 1-8 мин 1-99% В, 8-10 мин 99% В
Скорость потока: 50 мл/мин.
Температура: Комнатная температура
Раствор: Мах. 250 мг / шах. 2.5 тЬ ϋΜ3Ο ог ϋΜΡ
Объем введенной пробы: 1 х 2.5 тЬ
Детекция: ДМД, диапазон сканирования 210-400 нм
М3 Ε8Ι+, Ε8Ι-, диапазон сканирования 160-1000 т/ζ
1Н ЯМР (400 МН/, а6-РМ8О, 300К) δ = 9.89 (§, 1Н), 8.18 (т, 2Н), 7.71 (т, 1Н), 7.66 (§, 1Н), 7.34 (т, 1Н), 7.09 (т, 1Н), 6.91 (т, 1Н), 6.80 (т, 1Н), 5.30 (!г, 1Н), 4.62 (ά, 1Н), 4.45 (ά, 1Н), 3.82 (т, 1Н), 3.80 (§, 3Н), 3.74 (т, 1Н), 3.36 (т, 1Н), 3.18 (т, 1Н).
Пример 9: (гас)-Н-(4-{[3-(2-аминоэтил)сульфонимидоил]метил}пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(4-фтор-2метоксифенил)пиридин-2-амин
Приготовление промежуточного вещества 9.1: трет-бутил-(2-{8-[(2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}пиридии-4-ил)метил]-Н-(трифторацетил)сульфинимидоил}этил)карбамат
К перемешиваемому раствору (2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифеиил)пиридии-2ил]амиио}пиридии-4-ил)метаиола (2000 мг; 5,83 ммоль, промежуточное вещество 1.3) в РМР (60 мл) при
- 71 027226
0°С добавили по каплям тионилхлорид (1,06 мл; 14,56 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2,5 ч при комнатной температуре. Пробу разбавили водным раствором бикарбоната натрия и водным раствором хлорида натрия и пять раз экстрагировали с применением ЭСМ. Смешанные органические слои профильтровали с применением фильтра Ватмана и сконцентрировали с получением неочищенного Ν-[4(хлорметил)пиридин-2-ил]-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-амина (1730 мг), который использовали на следующем этапе без дальнейшей очистки.
Остаток растворили в ЭМР (12,5 мл) и при перемешивании добавили карбонат цезия (3116 мг; 9,56 ммоль) и трет-бутил (2-сульфанилэтил)карбамат (874 мг; 4,78 ммоль; Α1ά^Η СЬет1са1 Сотрапу Ыс.). Смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре, перед тем как ее разбавили водным раствором хлорида натрия и экстрагировали дважды с применением этилацетата. Смешанные органические слои профильтровали с применением фильтра Ватмана и сконцентрировали. Остаток очистили с применением колоночной хроматографии на силикагеле (от гексана до гексан/этилацетат 50%) для получения целевого продукта (1260 мг; 2,51 ммоль).
1Н ЯМР (400 МШ СОС13, 300К) δ = 8.18 (т, 2Н), 7.59 (т, 1Н), 7.49 (з, 1Н), 7.38 (з, 1Н), 7.31 (т, 1Н), 6.84 (т, 1Н), 6.75 (т, 2Н), 4.93 (Ьг, 1Н), 3.85 (з, 3Н), 3.69 (з, 2Н), 3.32 (т, 2н), 2.61 (!г, 2Н), 1.47 (з, 9Н).
Приготовление промежуточного вещества 9.2: (гас)-трет-бутил (2-{8-[(2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}пиридин-4-ил)метил]-Ы-(трифторацетил)сульфинимидоил}этил)карбамат
В атмосфере аргона раствор 2,2,2-трифторацетамида (202 мг; 1,79 ммоль) в ТНР (0,6 мл) по каплям добавили к раствору натрий трет-бутоксида (115 мг; 1,19 ммоль) в ТНР (1,0 мл), так, чтобы температура смеси не превышала 10°С. Затем свежий раствор 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина (222 мг; 0,78 ммоль) в ТНР (1,0 мл) по каплям добавили к перемешиваемой смеси, так, чтобы температура смеси не превышала 10°С. Затем смесь перемешивали в течение 10 мин при 10°С. В завершение, к перемешиваемой смеси по каплям добавили раствор трет-бутил (2-{[(2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2ил]амино}пиридин-4-ил)метил]сульфанил}этил)карбамата (600 мг; 1,19 ммоль) в ТНР (1,0 мл), так, чтобы температура смеси не превышала 10°С. Смесь перемешивали в течение 80 мин при 10°С. Пробу разбавили толуолом (3,0 мл) при охлаждении и добавили водный раствор сульфита натрия (150 мг; 1,19 ммоль в 4,5 мл воды) так, чтобы температура смеси не превышала 15°С. Пробу трижды экстрагировали с применением этилацетата. Смешанные органические слои промыли водным раствором хлорида натрия, профильтровали с применением фильтра Ватмана и сконцентрировали. Остаток очистили с применением колоночной хроматографии на силикагеле (от гексана до гексан/этилацетат 30%/70%) для получения целевого продукта (579 мг; 0,94 ммоль).
1Н ЯМР (400 МН/, СОС13, 300К) δ = 8.48 (Ьг, 1Н), 8.25 (т, 1Н), 8.18 (т, 1Н), 7.77 (Ьг, 1Н), 7.48 (т, 1Н), 7.30 (т, 1Н), 6.80 (т, 3Н), 5.77 (Ьг, 1Н), 4.40 (з, 2Н), 3.85 (т, 4н), 3.71 (т, 1Н), 3.45 (т, 1Н), 3.32 (т, 1Н), 1.45 (з, 9Н).
Приготовление промежуточного вещества 9.3: (гас)-трет-бутил (2-{8-[(2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}пиридин-4-ил)метил]сульфонимидоил}этил)карбамат
К перемешиваемому раствору трет-бутил (2-{8-[(2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2ил]амино}пиридин-4-ил)метил]-Ы-(трифторацетил)сульфинимидоил}этил)карбамата (438 мг; 0,71 ммоль) в метаноле (14,0 мл) и воде (5,0 мл) по каплям добавили водный раствор гидроксида калия (25%) для того, чтобы регулировать значение рН до 10.5. Добавили Охопе® (373 мг; 0,61 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. В течение этого времени значение рН регулировали в диапазоне 10-11, при необходимости, путем добавления по каплям водного раствора гидроксида калия (25%). Смесь профильтровали, и фильтрационный осадок промыли большим количеством дихлорметана. Значение рН фильтрата регулировали до 6-7 с применением водного раствора хлорида водорода (15%). Фильтрат промыли водным раствором хлорида натрия, а затем водным раствором тиосульфата натрия (10%). Органическую фазу профильтровали с применением фильтра Ватмана и сконцентрировали. Остаток очистили с применением хроматографии (от гексана до этилацетата) для получения целевого продукта (139 мг; 0,26 ммоль).
- 72 027226 1Н ЯМР (400 МН/, СЭС1з, 300К) δ = 8.26 (т, 1Η), 8.17 (к, 1Η), 7.71 (к, 1Η), 7.53 (т, 1Η), 7.30 (т,
2Н), 6.92 (т, 1Η), 6.78 (т, 2Н), 5.55 (Ьг, 1Η), 4.35 (б, 1Η), 4.22 (б, 1Η), 3.85 (к, 3Η), 3.72 (т, 2Н), 3.27 (т,
2Н), 1.47 (к, 9Η).
Получение конечного продукта.
К перемешиваемому раствору (рац)-трет-бутил (2-{8-[(2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}пиридин-4-ил)метил]сульфонимидоил}этил)карбамата (136 мг; 0,26 ммоль) в ОСМ (10,7 мл) добавили трифторуксусную кислоту (0,59 мл; 7,65 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Пробу сконцентрировали и для получения целевого продукта (38 мг; 0,09 ммоль) остаток очистили с помощью препаративной ВЭЖХ.
Система: \Уа1егз Аи1орипйса1юп8у81ет: Ритр 254, 8атр1е Мападег 2767, СРО, ϋΑϋ 2996, 3(Д) 3100
Колонка: ХВпдОе С18 5 мкм 100x30 мм
Растворитель: А = Н2О + 0,2% об. ΝΗ3 (32%)
В = МеСЫ
Градиент: 0,5 мин., подача (12% В, 25 мл/мин.); 0,5 - 5,5 мин. 2550% В
Скорость потока: 70 мл/мин.
Температура: Комнатная температура
Раствор: 182 мг/ 1,7 мл ϋΜ8Ο
Объем введенной пробы: 4 х 0,425 мл
Детекция: ДМД, диапазон сканирования 210-400 нм
М3 Ε3Ι+, Ρ8Ι-, диапазон сканирования 160-1000 т/ζ
Время удержания (в мин.) чистота(%)
4,6-4,9 99
1Н ЯМР (400 МН/, СОС13, 300К) δ = 8.24 (т, 1Η), 8.13 (т, 1Η), 7.67 (к, 1Η), 7.46 (т, 1Η), 7.38 (к, 1Η), 7.28 (т, 1Η), 6.91 (т, 1Η), 6.75 (т, 2Н), 4.40 (б, 1Η), 4.28 (б, 1н), 3.83 (к, 3Η), 3.32 (т, 2Н), 3.17 (т, 2Н).
Пример 10: {[(2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}пиридин-4-ил)метил](метил)оксидо-Х6-сульфанилиден}цианамид
К перемешиваемому раствору 5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-N-{4-[(8-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амина (75 мг; 0,19 ммоль; пример 3; энантиомер 2) и 4диметиламинопиридина в ОСМ (1,0 мл) при комнатной температуре добавили бромистый циан (39 мг; 0,37 ммоль). Смесь перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре перед тем как ее сконцентрировали при пониженном давлении. Для получения целевого продукта (36 мг; 0,08 ммоль) остаток очистили с помощью препаративной ВЭЖХ.
- 73 027226
Система: АУаЩгв Аи1орипйсайоп8у81ет: Ритр 2545, 8атр1е Мапауег 2767, СРО, ϋΑϋ 2996, ЕЬ8О 2424, δ(2ϋ 3001
Колонка: ХВп§с1е С18 5 мкм 100x30 мм
Растворитель: А = Н2О + 0.1% НСООН
В = ΜεΟΝ
Градиент: 0-1 мин 1% В, 1-8 мин 1-99% В, 8-10 мин 99% В
Скорость потока: 50 мл/мин.
Температура: Комнатная температура
Раствор: Мах. 250 мг / шах. 2.5 шЬ ϋΜδΟ ог ϋΜΡ
Объем введенной пробы: 1 х 2.5 шЬ
Детекция: ДМД, диапазон сканирования 210-400 нм
М8 Ε8Ι+, Ε8Ι-, диапазон сканирования 160-1000 т/ζ
1Н ЯМР (400 МН/, 06-ОМЗО, 300К) δ = 9.98 (8, 1Н), 8.22 (т, 2Н), 7.74 (т, 2Н), 7.34 (т, 1Н), 7.09 (т, 1Н), 6.92 (т, 2Н), 5.03 (т, 2Н), 3.79 (8, 3Н), 3.45 (8, 3Н).
Пример 11;
(гас)-этил {[(2- {[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}пиридин-4-ил)метил](метил)оксидо-Х6-сульфанилиден}карбамат
К перемешиваемому раствору (рац)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-N-{4-[(δметилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амина (75 мг; 0,19 ммоль; пример 1) в пиридине (2,0 мл) при 0°С добавили по каплям этилхлорформиат (26 мг; 0,24 ммоль). Ледяную ванну убрали и смесь перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре, а затем ее сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток растворили в этилацетате и промыли водным раствором хлорида натрия. Органический слой профильтровали с применением фильтра Ватмана и сконцентрировали. Для получения целевого продукта (24 мг; 0,05 ммоль) остаток очистили с помощью препаративной ВЭЖХ.
Система: АУа1сг8 Аи1ориййса1юп8у81ст: Ритр 254, 8атр1е Мападсг 2767, СРО, ϋΑϋ 2996, ΕΕ8ϋ 2424, 3(2ϋ 3100
Колонка: ХВп§с1е С18 5 мкм 100x30 мм
Растворитель: А = Н2О + 0,2% об. ΝΗ3 (32%)
В = ΜεΟΝ
Градиент: 0-8 мин 30-90% В
Скорость потока: 70 тЕ / мин
Температура: Комнатная температура
Раствор: 59,0 мг / 1.5тЕОМ8О
Объем введенной 3 х 0.5 тЕ
пробы:
Детекция: ДМД, диапазон сканирования 210-400 нм
МЗ Ε8Ι+, Ε8Ι-, диапазон сканирования 160-1000 ητ/ζ
Время удержания чистота (%)
(в мин.)
4.6-5.0 >99
1Н ЯМР (400 МН/, а6-ОМЗО, 300К) δ = 9.90 (8, 1Н), 8.20 (т, 2Н), 7.73 (т, 1Н), 7.68 (8, 1Н), 7.34 (т, 1Н), 7.09 (т, 1Н), 6.91 (т, 2Н), 4.85 (т, 2Н), 3.98 (д, 2Н), 3.79 (8, 3Н), 3.25 (8, 3Н), 1.13 (ίτ, 3Н).
- 74 027226
Пример 12: (гас)-1-этил-3-{[(2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}пиридин4-ил)метил](метил)оксидо-Х6-сульфанилиден}мочевина
К перемешиваемому раствору (рац^-фторА-^-фтор^-метоксифенил)^-^-^метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амина (75 мг; 0,19 ммоль; Пример 1) и триэтиламина (19 мг; 0,19 ммоль) в ОМР (2,0 мл) при комнатной температуре добавили этилизоцианат (13 мг; 0,19 ммоль). Смесь перемешивали в течение 7 ч при комнатной температуре, перед тем как ее разбавили водным раствором хлорида натрия и экстрагировали дважды с применением этилацетата. Смешанные органические слои профильтровали с применением фильтра Ватмана и сконцентрировали. Для получения целевого продукта (24 мг; 0,05 ммоль) остаток очистили с помощью препаративной ВЭЖХ.
Система: \Уа1егз АиЮрипйсаРопзузЮш: Ритр 254, 8атр1е Мападег 2767, СРО, ϋΑϋ 2996, ΡΡδϋ 2424, 8(Д) 3100
Колонка: ХВп§с1е С18 5 мкт 100 х 30 тт
Растворите л ъ: А = Н2О + 0,2% об. ΝΗ3 (32%)
В = МеОН
Градиент: 0-5.5 мин 54-59% В
Скорость потока: 70 мл/мин.
Температура: Комнатная температура
Раствор: 78 мг / 2 шР ϋΜδΟ/МеОН 1:1
Объем введенной пробы: 2 х 1 мл
Детекция: ДМД, диапазон сканирования 210-400 нм
Μδ ΡδΙ+, ΡδΙ-, диапазон сканирования 160-1000 ητ/ζ
Время удержания (в мин.) чистота(%)
3.97-4.75 97
1Н NΜК (400 МН/, ά6-^Μ8Θ, 300К) δ = 9.83 (з, 1Н), 8.19 (т, 2Н), 7.72 (т, 1Н), 7.67 (з, 1Н), 7.33 (т, 1Н), 7.09 (т, 1Н), 6.90 (т, 2Н), 6.76 (!г, 1Н), 4.81 (т, 2Н), 3.79 (з, 3Н), 3.10 (з, 3Н), 2.97 (т, 2Н), 0.96 (!г, 3Н).
Пример 13: (^ас)-N-{[(2-{[5-фτор-4-(4-фτор-2-меτоксифенил)пиридин-2-ил]амино}пиридин-4ил)метил](метил)оксидо-Х6-сульфанилиден}ацетамид
К перемешиваемому раствору (рац^-фторА-^-фтор^-метоксифенил)^-^-^метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амина (75 мг; 0,19 ммоль; Пример 19) и триэтиламина (19 мг; 0,19 ммоль) в ОСМ (2,0 мл) при 0°С добавили по каплям ацетилхлорид (16 мг; 0,20 ммоль). Ледяную ванну убрали, и смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре, а затем ее разбавили водой и экстрагировали дважды с применением этилацетата. Смешанные органические слои профильтровали с применением фильтра Ватмана и сконцентрировали. Для получения целевого продукта (8 мг; 0,02 ммоль) остаток очистили с помощью препаративной ВЭЖХ.
- 75 027226
Система: \Уа1ег8 Аи1орипйса1юп8у81еш: Ришр 254, 8атр1е Мападег 2767, СРО, ΌΑΌ 2996, ЕЬЗО 2424, 80Ό 3100
Колонка: ХВпдОе С18 5 мкм 100x30 мм
Растворител ъ: А = Н2О + 0.1% Уо1. НСООН (99%)
В = ΜεΟΝ
Градиент: 0-8 мин 25-45% В
Скорость потока: 70 мл/мин.
Температура: Комнатная температура
Раствор: 68,0мг/ 1,5ηαΕϋΜ8Ο
Объем введенной 6 х 0,25 гпЕ
пробы:
Детекция: ДМД, диапазон сканирования 210-400 нм
М3 Ε8Ι+, Ε8Ι-, диапазон сканирования 160-1000 т/ζ
Время удержания (в мин.) чистота(%)
3.10-4.50 >99
1Н ЯМР (400 М1 Ιζ, й6-ОМ8О, 300К) δ = 9.90 (з, 1Η), 8.20 (т, 2Η), 7.73 (т, 1Η), 7.68 (з, 1Η), 7.34 (т, 1Η), 7.09 (т, 1Η), 6.90 (т, 2Η), 4.84 (т, 2Η), 3.79 (з, 3Η), 3.21 (з, 3Η), 1.93 (з, 3Η).
Пример 14: 5-фτор-4-(4-фτор-2-меτоксифенил)-N-{4-[(8-меτилсульфонимидоил)меτил]пиридин-2ил}пиридин-2-амина гидрохлорид; энантиомер 2
К перемешиваемому раствору по примеру 3 (50 мг; 0,12 ммоль) в ΜеСN (6,0 мл) добавили раствор хлорида водорода в диоксане (4Ν, 0,03 мл; 0,12 ммоль), и пробу перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Для получения целевого продукта (50 мг; 0,11 ммоль) пробу сконцентрировали.
1Н ЯМР (500 М1 Ιζ, й6-ЭМ8О, 300К) δ = 8.34 (т, 2Η), 7.68 (з, 1Η), 7.55 (т, 1Η), 7.39 (т, 1Η), 7.21 (т, 1Η), 7.14 (т, 1Η), 6.95 (т, 1Η), 5.15 (т, 2Η), 3.82 (з, 3Η), 3.47 (з, 3Η).
Пример 15: (гас)-этил {[(2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}-6метоксипиридин-4-ил)метил](метил)оксидо-Х6-сульфанилиден}карбамат
Приготовление промежуточного вещества 15.1: 2-хлор-6-метокси-4-[(метилсульфанил)метил]пиридин
К перемешиваемому раствору 4-(бромметил)-2-хлор-6-метоксипиридина (5,00 г; 21,4 ммоль) в ацетоне (250 мл) по каплям добавили водный раствор метантиолата натрия (21%, 7,06 мл, 21,1 ммоль) при охлаждении в водяной бане при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 150 мин. Добавили этилацетат и слои разделили. Органические слои промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, профильтровали с применением фильтра Ватмана и сконцентрировали. Остаток очистили с применением колоночной хроматографии на силикагеле (градиент: от гексана до гексан/ЕЮАс 9:1) для получения целевого продукта (4,06 г; 19,9 ммоль).
1Н ЯМР (300 М1 Ιζ, СВС13, 300К): δ [ррт] = 6.92 (з, 1Η), 6.61 (з, 1Η), 3.96 (з, 3Η), 3.56 (з, 2Η), 2.03 (з,
3Η).
Приготовление промежуточного вещества 15.2: (гас)-2-хлор-6-метокси-4-[(метилсульфинил)- 76 027226 метил]пиридин
К раствору 2-хлор-6-метокси-4-[(метилсульфанил)метил]пиридина (500 мг; 2,46 ммоль) в ацетонитриле (6,0 мл) добавили хлорид железа(Ш) (12 мг; 0,07 ммоль), и пробу перемешивали при 0°С в течение 10 мин. Одной порцией добавили йодную кислоту (599 мг; 2,63 ммоль) и смесь перемешивали в течение 60 мин при 0°С, а затем ее добавили к перемешиваемому раствору пятиводного тиосульфата натрия (3,41 г; 13,75 ммоль) в ледяной воде (71 мл). Пробу насытили твердым хлоридом натрия и экстрагировали с применением этилацетата и ЭСМ. Смешанные органические слои профильтровали с применением фильтра Ватмана и сконцентрировали с получением целевого продукта (533 мг; 2,43 ммоль).
1Н ЯМР (400 МШ, О6-ПМ8О, 300К) δ = 7.03 (δ, 1Η), 6.77 (δ, 1Η), 4.15 (ά, 1Η), 3.93 (ά, 1Η), 3.85 (δ, 3Η), 3.30 (δ, 3Η).
Приготовление промежуточного вещества 15.3: (гас)-2-хлор-6-метокси-4-[(8метилсульфонимидоил)метил]пиридин
К суспензии (рац)-2-хлор-6-метокси-4-[(метилсульфинил)метил]пиридина (4,30 г; 19,57 ммоль), трифторацетамида (4,43 г; 39.15 ммоль), оксида магния (3,16 г; 78,30 ммоль) и димера ацетата родия(П) (0,22 г; 0,49 ммоль) в ЭСМ (146 мл) при комнатной температуре добавили йодбензолдиацетат (9,46 г; 29,36 ммоль). Смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Суспензию профильтровали через целит, и при пониженном давлении был получен концентрат фильтрата. Остаток растворили в МеОН (1694 мл) в этаноле и добавили карбонат калия (5,41 г; 39,15 ммоль). Смесь перемешивали в течение 90 мин перед тем как ее сконцентрировали при пониженном давлении до приблизительно 150 мл. Пробу разбавили большим количеством ТНР/ЕЕ (1:1) и промыли водным раствором хлорида натрия. Органический слой профильтровали с применением фильтра Ватмана и сконцентрировали. Остаток повторно растворили в ЕЮАс/МеОН (1:1), профильтровали и сконцентрировали. Остаток очистили с применением колоночной хроматографии на силикагеле (от гексан/этилацетат 50% до чистого этилацетата) для получения целевого продукта (2,715 г; 11,55 ммоль).
1Н ЯМР (400 МИг, О6-ПМ8О, 300К) δ = 7.15 (т, 1Η), 6.90 (т, 1Η), 4.45 (ά, 1Η), 4.35 (ά, 1Η), 3.89 (δ, 1Η), 3.85 (δ, 3Η), 2.61 (δ, 3Η).
Приготовление промежуточного вещества 15.4: (гас)-этил {[(2-хлор-6-метоксипиридин-4ил)метил] (метил)оксидо-Х6-сульфанилиден) карбамат
К перемешиваемому раствору (рац)-2-хлор-6-метокси-4-[(8-метилсульфонимидоил)метил]пиридина (500 мг; 2,13 ммоль) в пиридине (10,0 мл) при 0°С добавили по каплям этилхлорформиат (0,265 мл; 2,77 ммоль). Ледяную ванну убрали, и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, а затем ее сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток растворили в этилацетате и промыли водным раствором хлорида натрия. Органический слой профильтровали с применением фильтра Ватмана и сконцентрировали с получением неочищенного продукта (660 мг), который использовали без дальнейшей очистки.
1Н ЯМР (400 МШ, СПС13, 300К) δ = 7.00 (т, 1Η), 6.74 (т, 1Η), 4.71 (ά, 1Η), 4.63 (ά, 1Η), 4.20 (ς, 2Η), 3.96 (δ, 3Η), 3.08 (δ, 3Η), 1.34 (ϊγ, 3Η).
Получение конечного продукта.
Смесь 5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-амина (381 мг; 1,61 ммоль), (рац)-этил {[(2хлор-6-метоксипиридин-4-ил)метил](метил)оксидо-Х6-сульфанилиден}карбамата (330 мг; 1,08 ммоль), хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил]палладий(П) метил-трет-бутилэфирового аддукта (89 мг; 0,11 ммоль; АВСК ОтЬИ & СО. КО) и 2(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропилбифенила (51 мг; 0,11 ммоль; АЫпсй Сйетюа1 Сотрапу Шс.) и фосфата калия (1142 мг; 5,38 ммоль) в толуоле (25 мл) и ИМР (3 мл) перемешивали в атмосфере аргона при 130°С в течение 2 ч. После охлаждения пробу разбавили этилацетатом/ТИР (1:1) и промыли водным раствором хлорида натрия. Органический слой профильтровали с применением фильтра Ватмана и сконцентрировали. Остаток очистили с применением колоночной хроматографии на силикагеле (от гексана до гексан/этилацетат 80%) для получения чистого продукта (292 мг; 0,57 ммоль).
- 77 027226 1Н ЯМР (400 МН/, ά6-^ΜδΟ, 300К) δ = 8.17 (т, 1Η), 7.66 (т, 1Η), 7.29 (т, 1Η), 7.25 (т, 1Η), 7.09 (δ,
1Η), 6.77 (т, 2Η), 6.35 (т, 1Η), 4.68 (т, 2Η), 4.20 (ц, 2Η), 3.89 (δ, 3η), 3.85 (δ, 3Η), 3.09 (δ, 3Η), 1.33 (ΐτ,
3Η).
Пример 16: 5-фτор-4-(4-фτор-2-меτоксифенил)-N-{4-[(δ-меτилсульфонимидоил)меτил]пиридин-2ил}пиридин-2-амина гидрохлорид; энантиомер 1
К перемешиваемому раствору по примеру 2 (100 мг; 0,25 ммоль) в ΜеСN (12,0 мл) при комнатной температуре добавили раствор хлорида водорода в диоксане (4Ν, 0,06 мл; 0,25 ммоль). Пробу подвергали воздействию ультразвука в течение 5 мин, а затем для получения целевого продукта (112 мг; 0,25 ммоль) пробу сконцентрировали.
1Н ЯМР (500 МН/, ά6-^ΜδΟ, 300К) δ = 8.34 (т, 2Η), 7.68 (δ, 1Η), 7.55 (т, 1Η), 7.39 (т, 1Η), 7.21 (т, 1Η), 7.14 (т, 1Η), 6.95 (т, 1Η), 5.15 (т, 2Η), 3.82 (δ, 3Η), 3.47 (δ, 3Η).
Пример 17: (^ас)-5-фτор-4-(4-фτор-2-меτоксифенил)-N-{6-фτор-4-[(δ-меτилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амин
Пример 18: (^ас)-2,2,2-трифтор-N-{[(2-фтор-6-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2ил] амино}пиридин-4-ил)метил] (метил)оксидо-Х6-сульфанилиден} ацетамид
Приготовление промежуточного вещества 17.1: (2,6-дифторпиридин-4-ил)метанол
К перемешиваемому раствору 2,6-дифторпиридин-4-карбоновой кислоты (5,32 г; 32,8 ммоль; Ма1п\ 8с1епййс, №СА8 88912-23-6) в ΤΗΡ (85 мл) при 0°С добавили 1М раствор комплекса борантетрагидрофуран в ΤΗΡ (13,2 мл; 131,2 ммоль). Смесь оставили для реакции при комнатной температуре в течение ночи. Затем к перемешиваемой смеси осторожно добавили МеОН (15,9 мл) при охлаждении в ледяной ванне. Пробу разбавили этилацетатом и промыли водным раствором гидроксида натрия (1Ν) и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой профильтровали с применением фильтра Ватмана и сконцентрировали с получением главного соединения (4,85 г), которое использовали без дальнейшей очистки.
1Н ЯМР (400 МН/, ОМ^Л): δ [ррт] = 7.06 (δ, 2Η), 5.68 (ί, 1Η), 4.62 (ά, 2Η).
Приготовление промежуточного вещества 17.2: (2-амино-фторпиридин-4-ил)метанол
Смесь (2,6-дифторпиридин-4-ил)метанола (330 мг; 2,27 ммоль) и 33% (по массе) водного раствора аммиака (19,8 мл) поместили в СВЧ-трубку. Смесь оставили для реакции при 110°С в течение 6 ч в герметически закрытой трубке при сверхвысокочастотном излучении. Затем смесь разбавили водой и экстрагировали с применением этилацетата. Смешанные органические слои промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия и осушили над сульфатом магния. Для получения главного соединения (209 мг; 1,41 ммоль) остаток после конденсации очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол).
1Н ЯМР (400 МН/, ^ΜδΟ-ά6): δ [ррт] = 6.28 (άά, 1Η), 6.22 (δ, 2Η), 5.99 (δ, 1Η), 5.28 (ί, 1Η), 4.37 (ά,
- 78 027226
2Η).
Приготовление промежуточного вещества 17.3: 4-(хлорметил)-6-фторпиридин-2-амин
К перемешиваемому раствору (2-амино-6-фторпиридин-4-ил)метанола (194 мг; 1,36 ммоль) в ОСО (6,6 мл) и ΝΜΡ (0,44 мл) при 0°С добавили по каплям тионилхлорид (0,25 мл; 3,41 ммоль). Смесь оставили для реакции при комнатной температуре в течение ночи. Пробу разбавили водным раствором бикарбоната натрия и водным раствором хлорида натрия и трижды экстрагировали с применением ^СΜ. Смешанные органические слои профильтровали, осушили над натрий сульфатом и сконцентрировали. Для получения целевого продукта (161 мг; 0,94 ммоль) неочищенный материал очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол).
1Н ЯМР (400 ΜΗζ, ΏΜ8Ο-66): δ [ррт] = 6.45 (δ, 1Η), 6.34 (б, 1Η), 6.13 (δ, 1Η), 4.61 (δ, 2Η).
Приготовление промежуточного вещества 17.4: 6-фтор-4-[(метилсульфанил)метил]пиридин-2-амин
К перемешиваемому раствору 4-(хлорметил)-6-фторпиридин-2-амина (110 мг; 0,67 ммоль) в этаноле (5,5 мл) при 0°С добавили метантиолат натрия (99 мг; 1,34 ммоль). Холодную ванну убрали и пробу перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Пробу разбавили насыщенным водным раствором хлорида натрия и экстрагировали дважды с применением этилацетата.
Смешанные органические слои промыли водой, высушили (сульфат натрия), профильтровали и сконцентрировали с получением целевого продукта (117 мг).
1Н ЯМР (400 ΜΗζ, ΏΜ8Ο-66): δ [ррт] = 6.29 (δ, 2Η), 6.24 (б, 1Η), 6.04 (δ, 1Η), 3.54 (δ, 2Η), 1.97 (δ,
3Η).
Приготовление промежуточного вещества 17.5: 5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-^{6-фтор-4[(метилсульфанил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амин
Смесь 6-фтор-4-[(метилсульфанил)метил]пиридин-2-амина (95 мг; 0,57 ммоль), 2-хлор-5-фтор-4-(4фтор-2-метоксифенил)пиридина (217 мг; 0,8 ммоль; промежуточное вещество 1.1), хлор(2дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,Г-бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил]палладий(П) метилтрет-бутилэфирового аддукта (44 мг; 0,054 ммоль; АВСК ОтЬН & Со. КО) и 2(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропилбифенила (25,6 мг; 0,054 ммоль; А1бпсЬ СЬетюа1 Сотрапу Шс.) и фосфата калия (570 мг; 2,68 ммоль) в толуоле (12,1 мл) и ΝΜΡ (0,94 мл) перемешивали в атмосфере аргона при 130°С в течение 3ч. После охлаждения пробу разбавили этилацетатом и промыли водным раствором хлорида натрия. Органический слой профильтровали с применением фильтра Ватмана и сконцентрировали. Для получения главного соединения (174 мг; 0,44 ммоль) остаток очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат).
1Н ЯМР (400 ΜΗζ, ΏΜδΟ-бб): δ [ррт] = 10.02 (δ, 1Η), 8.27 (б, 1η), 7.60-7.55 (т, 2Η), 7.36 (бб, 1Η), 7.11 (бб, 1Η), 6.93 (1гб, 1Η), 6.51 (δ, 1Η), 3.81 (δ, 3Η), 3.70 (δ, 2Η), 2.02 (δ, 3Η).
Приготовление промежуточного вещества 17.6: (гас)-2,2,2-трифтор-^{[(2-фтор-6-{[5-фтор-4-(4фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}пиридин-4-ил)метил](метил)-Х4-сульфанилиден}ацетамид
В атмосфере аргона раствор 2,2,2-трифторацетамида (60 мг; 0,51 ммоль) в диоксане (1 мл) по каплям добавили к раствору натрий трет-бутоксида (25,3 мг; 0,25 ммоль) в диоксане (1 мл), так, чтобы температура смеси не превышала 10°С. Затем свежий раствор 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина (55 мг; 0,19 ммоль) в диоксане (1 мл) по каплям добавили к перемешиваемой смеси, так, чтобы температура
- 79 027226 смеси не превышала 10°С. Затем смесь перемешивали в течение 10 мин при обычных температурных условиях. В завершение, к перемешиваемой смеси по каплям добавили раствор 5-фтор-4-(4-фтор-2метоксифенил)-Ы-{6-фтор-4-[(метилсульфанил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амина (100 мг; 0,25 ммоль) в диоксане (1 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин. Пробу разбавили этилацетатом и добавили водный раствор сульфита натрия (10%). Пробу трижды экстрагировали с применением этилацетата. Смешанные органические слои промыли водным раствором хлорида натрия, осушили над сульфатом магния и сконцентрировали. Для получения главного соединения (52 мг; 0,1 ммоль) остаток очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексаны/этилацетат).
1Н ЯМР (400 МН/, ^М8О-ά6): δ [ррт] = 10.19 (δ, 1Н), 8.24 (ά, 1Н), 7.68 (δ, 1Н), 7.52 (ά, 1Н), 7.36 (άά, 1Н), 7.11 (άά, 1Н), 6.93 (ίά, 1Н), 6.52 (δ, 1Н), 4.65-4.43 (т, 2Н), 3.81 (δ, 3Н), 2.81 (δ, 3Н).
Получение конечных продуктов.
(рац)-2,2,2-трифтор-Ы-{[(2-фтор-6-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2ил]амино}пиридин-4-ил)метил](метил)-Х4-сульфанилиден}ацетамид (318 мг, 0,63 ммоль) растворили в метаноле (25 мл). К этому раствору добавили воду (0,66 мл). К первому раствору добавили раствор Охопе® (331 мг: 0,538 ммоль) в воде (2 мл) и полученную смесь перемешивали. Значение рН регулировали в диапазоне 6.8-7.2 путем добавления водного раствора гидроксида калия (5%). Через 100 мин реакционного времени добавили дополнительное количество Охопе® (156 мг; 0,253 ммоль). Значение рН регулировали в диапазоне 7.8-8.2. После дополнительных 20 мин перемешивания пробу разбавили водой (300 мл). Суспензию экстрагировали с применением этилацетата. Органический слой промыли водным раствором сульфита натрия (10%), осушили над сульфатом магния, профильтровали и сконцентрировали. Для получения (рац)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-Ы-{6-фтор-4-[(8-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амина (66 мг; 0,16 ммоль; пример 17) и (рац)-2,2,2-трифтор-Ы-{[(2-фтор6-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}пиридин-4-ил)метил](метил)оксидо-Х6сульфанилиден}ацетамида (126 мг; 0,24 ммоль; пример 18) остаток очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/метанол).
Пример 17:
1Н ЯМР (400 МН/, ^М8О-ά6): δ [ррт] = 10.09 (δ, 1Н), 8.25 (ά, 1Н), 7.63 (δ, 1Н), 7.58 (ά, 1Н), 7.36 (άά,
1Н), 7.11 (άά, 1Н), 6.93 (!τά, 1Н), 6.62 (δ, 1Н), 4.44 (δ, 2Н), 3.84 (δ, 1Н), 3.81 (δ, 3Н), 2.90 (δ, 3Н).
Пример 18:
1Н ЯМР (400 МН/, ВМ8О^): δ [ррт] = 10.24 (δ, 1Н), 8.24 (ά, 1Н), 7.77 (δ, 1Н), 7.53 (ά, 1Н), 7.36 (άά,
1Н), 7.11 (άά, 1Н), 6.93 (!τά, 1Н), 6.61 (δ, 1Н), 5.16 (δ, 2Н), 3.81 (δ, 3Н), 3.55 (δ, 3Н).
Примеры 19 и 20: энантиомеры 5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-Ы-{6-фтор-4-[(8метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амин
(рац)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-Ы-{6-фтор-4-[(8-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2ил}-пиридин-2-амин (пример 17, 178 мг) разделили на отдельные энантиомеры путем препаративной хиральной ВЭЖХ.
Система: Αβίΐεηί: Ргер 1200, 2хРгер Ришр, ОЬА, ΜλΥϋ, СлЬоп: Шсрнс! НапсПег 215
Колонка: С1Лга1рак ΙΑ 5 мкм 250x20 мм
Растворитель: МеСЫ / этанол / диэтиламин 90:10:0.1 (объемное содержание)
Скорость потока: 25 мл/мин.
- 80 027226
Температура: Комнатная температура
Раствор: 178 мг / 6 мл ЭСМ/МеОН
Объем введенной пробы: 10 х 0,6 мл
Детекция: УФ, 254 нм.
Время удержания (в мин.) чистота (%) выход удельное оптическое вращение:
Пример 19 Энантиомер 1 4.4-5.7 82.5 32 мг (0,07 ммоль) [α]ο 2υ = 12.6° +/- 0.15° (ЭМ8О, 589 пт, 20 °С).
Пример 20 Энантиомер 2 5.7-8.4 97.2 70 мг (0,16 ммоль) [α]ο2υ = -12.9° +/- 0.25° (ЭМЗО, 589 пш, 20 °С).
Пример 21: (^ас)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-N-{4-[(8-метилсульфонимидоил)метил]-6(трифторметил)пиридин-2-ил}пиридин-2-амин
Приготовление (трифторметил)пиридин
2-хлор-4-[(метилсульфанил)метил]-6К перемешиваемому раствору 2-хлор-4-(хлорметил)-6-(трифторметил)пиридина (490 мг; 1,18 ммоль; АшсБет ЬЬС; № СА8 1196154-47-8) в этаноле (15 мл) при 0°С добавили метантиолат натрия (254 мг; 3,6 ммоль). Холодную ванну убрали и пробу перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Пробу разбавили насыщенным водным раствором хлорида натрия и экстрагировали дважды с применением этилацетата. Смешанные органические слои промыли водой, высушили (сульфат натрия), профильтровали и сконцентрировали с получением неочищенного продукта. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексаны/этилацетат) получили главное соединение (446 мг; 1,68 ммоль).
1Н ЯМР (400 МН/, ЭМ8О-б6): δ [ррт] = 7.91 (з, 1Н), 7.82 (з, 1Н), 3.84 (з, 2Н), 1.97 (з, 3Н).
Приготовление промежуточного вещества 21.2: 5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-N-{4[(метилсульфанил)метил]-6-(трифторметил)пиридин-2-ил}пиридин-2-амин
Смесь 2-хлор-4-[(метилсульфанил)метил]-6-(трифторметил)пиридина (246 мг; 0,38 ммоль;), 5-фтор4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-амина (157 мг; 0,66 ммоль; промежуточное вещество 4.1), хлор(2дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,Г-бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил]палладий(П) метилтрет-бутилэфирового аддукта (31,1 мг; 0,038 ммоль; АВСК ОтЬН & СО. КО) и 2(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропилбифенила (17,9 мг; 0,038 ммоль; А1бпсБ СБетюа1 Сотрапу ^с.) и фосфата калия (400 мг; 1,88 ммоль) в толуоле (10 мл) и ЯМР (1 мл) перемешивали в атмосфере аргона при 130°С в течение 180 мин. После охлаждения пробу разбавили этилацетатом и промыли водным раствором хлорида натрия. Органический слой профильтровали с применением фильтра Ватмана и сконцентрировали. Для получения главного соединения (160 мг; 0,36 ммоль) остаток очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексаны/этилацетат).
- 81 027226 1Н ЯМР (400 ΜΗζ, ϋΜδΟ-φ,): δ [ррт] = 10.23 (з, 1Н), 8.28 (б, 1Н), 7.87 (з, 1Н), 7.79 (б, 1Н), 7.34 (бб,
1Н), 7.28 (з, 1Н), 7.11 (бб, 1Н), 6.93 (1гб, 1н), 3.80 (з, 3Н), 3.77 (з, 2Н), 2.01 (з, 3Н).
Приготовление промежуточного вещества 21.3: (гае)-2,2,2-трифтор-Ы-[{[2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]метил}(метил)-Х4сульфанилиден] ацетамид
К раствору трет-бутоксида натрия (42,4 мг; 0,42 ммоль) в диоксане (1,5 мл) по каплям добавили раствор 2,2,2-трифторацетамида (99,8 мг; 0,86 ммоль) в диоксане (1,5 мл). Затем к перемешиваемой смеси по каплям добавили свежий раствор 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина (122,4 мг; 0,43 ммоль) в диоксане (2 мл). Затем смесь перемешивали в течение 10 мин при обычных температурных условиях. В завершение, к перемешиваемой смеси по каплям добавили раствор 5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-Ы{4-[(метилсульфанил)метил]-6-(трифторметил)пиридин-2-ил}пиридин-2-амина (225 мг; 0,43 ммоль) в диоксане (2 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч. Пробу разбавили этилацетатом и добавили водный раствор сульфита натрия (10%). Пробу трижды экстрагировали с применением этилацетата. Смешанные органические слои промыли водным раствором хлорида натрия, осушили над сульфатом магния и сконцентрировали. Для получения главного соединения (123 мг; 0,22 ммоль) остаток очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексаны/этилацетат).
1Н ЯМР (400 ΜΗζ, ΌΜ3Ο-66): δ [ррт] = 10.40 (з, 1Н), 8.26 (б, 1Н), 8.00 (з, 1Н), 7.71 (б, 1Н), 7.35 (бб, 1Н), 7.23 (б, 1Н), 7.11 (бб, 1Н), 6.93 (1гб, 1Н), 4.80-4.45 (т, 2Н), 3.80 (з, 3Н), 2.82 (з, 3Н).
Промежуточные вещества 21.4 и 21.5: энантиомеры (рац)-2,2,2-трифтор-Ы-[{[2-{[5-фтор-4-(4-фтор2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]метил}(метил)-Х4сульфанилиден]ацетамид; (рац)-2,2,2-трифтор-Ы-[{[2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2ил] амино} -6-(трифторметил)пиридин-4 -ил] метил} (метил)-Х4-сульфанилиден] ацетамид (638 мг) разделили на отдельные энантиомеры путем препаративной хиральной ВЭЖХ.
Система: Αβΐΐεηΐ: Ргер 1200, 2хРгер Ришр, ϋΡΑ, М\УЭ, Ргер РС,
Колонка: СЫга1рак Αϋ-Η 5 мкм 250x30 мм
Растворитель: Гексан / Этанол 70:30 (объемное содержание)
Скорость потока: 50 мл/мин.
Температура: Комнатная температура
Раствор: 638 мг / 8 мл МеОН,
Объем введенной пробы: 23 х 0,35 мл
Детекция: УФ, 254 нм.
Время удержания (в мин.) чистота (%) выход удельное оптическое вращение:
Промежуточное вещество 21.4 Энантиомер 1 10,26-11,50 98,59 178 мг (0,31 ммоль) [α]ο 2υ = 110.1° +/- 0.13° (ϋΜδΟ, 589 пт, 20 °С).
Промежуточное вещество 21.5 Энантиомер 2 12,63-14,15 97,27 137 мг (0,25 ммоль) Мо2и = - 116.3°+/- 0.08° (ϋΜδΟ, 589 пш, 20 °С).
Промежуточное вещество 21.4, (+)-энантиомер промежуточного вещества 21.3:
1Н ЯМР (400 ΜΗζ, ΌΜ3Ο-66): δ [ррт] = 10.40 (з, 1Н), 8.26 (б, 1Н), 8.00 (з, 1Н), 7.71 (б, 1Н), 7.35 (бб,
- 82 027226
1Н), 7.23 (з, 1Н), 7.11 (бб, 1Н), 6.93 (!гб, 1Н), 4.76-4.47 (т, 2Н), 3.80 (з, 3Н), 2.82 (з, 3Н), 2.08 (з, 2Н).
Промежуточное вещество 21.5, (+)-энантиомер промежуточного вещества 21.3:
1Н ЯМР (400 МН/, БМ8О-б6): δ [ррт] = 10.40 (з, 1Н), 8.26 (б, 1Н), 8.00 (з, 1Н), 7.71 (б, 1Н), 7.35 (бб,
1Н), 7.23 (б, 1Н), 7.11 (бб, 1Н), 6.93 (!гб, 1Н), 4.77-4.46 (т, 2Н), 3.80 (з, 3Н), 2.82 (з, 3Н).
Получение конечного продукта.
Значение рН раствора (рац)-2,2,2-трифтор-Х-[{[2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2ил]амино}-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]метил}(метил)А4-сульфанилиден]ацетамида (122 мг; 0,22 ммоль; промежуточное вещество 21.3) в смеси метанол (3,6 мл)/вода (0,32 мл) регулировали до 10.5 путем добавления водного раствора гидроксида калия (10%). Добавили Охопе® (115 мг; 0,187 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 90 мин. Значение рН регулировали в диапазоне 10-11, при необходимости, путем добавления водного раствора гидроксида калия (10%). Добавили дополнительное количество Охопе® (34 мг; 0,055 ммоль) и смесь перемешивали при рН в диапазоне 10-11 в течение 60 мин. Затем пробу нейтрализовали, разбавили водой (40 мл) и экстрагировали с применением БСМ. Смешанные органические слои промыли водным раствором сульфита натрия (10%), осушили над сульфатом магния и сконцентрировали. Для получения главного соединения (43 мг; 0,09 ммоль) остаток очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/метанол).
1Н ЯМР (400 МН/, ОМ8О-б6): δ [ррт] = 10.31 (з, 1Н), 8.27 (б, 1Н), 7.96 (з, 1Н), 7.77 (б, 1Н), 7.39 (б, 1Н), 7.35 (бб, 1Н), 7.11 (бб, 1Н), 6.93 (!б, 1Н), 4.52 (з, 2Н), 3.89 (з, 1Н), 3.80 (з, 3Н), 2.91 (з, 3Н).
Примеры 22 и 23: энантиомеры 5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-Х-{4-[(8метилсульфонимидоил)метил] -6-(трифторметил)пиридин-2 -ил } пиридин-2-амина
Б
(рац)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-Х-{4-[(8-метилсульфонимидоил)метил]-6-(трифторметил)пиридин-2-ил}пиридин-2-амин (пример 21) разделили на отдельные энантиомеры путем препаративной хиральной ВЭЖХ.
Система: Αβίΐεηί: Ргер 1200, 2хРгер Ритр, ЭЬА, МАЭ, Ргер РС
Колонка: СЫга1рак ГО 5 мкм 250x30 мм № 022
Растворитель: Гексан / 2-пропанол / диэтиламин 70:30:0,1 (объемное содержание)
Скорость потока: 50 мл/мин.
Температура: Комнатная температура
Раствор: 3 80 мг / 5,6 мг ЭСМ/МеОН 1:1
Объем введенной пробы: 6 х 0,93 мл
Детекция: УФ, 280 нм
Время удержания (в мин.) чистота (%) выход удельное оптическое вращение:
Пример 22 Энантиомер 1 10.5-12.8 > 99,9 % 105 мг (0,21 ммоль) [а]о 20 = 16.6° +/- 0.15° (ЭМЗО, 589 пш, 20 °С).
Пример 23 Энантиомер 2 13.1-16.7 98.9 % 115 мг (0,23 ммоль) [а]о 21) =-14.7° +/- 0.15° (ЭМЗО, 589 пш, 20 °С).
Пример 22, (-)-энантиомер:
1Н ЯМР (400 МН/, ОМ8О-б6): δ [ррт] = 10.31 (з, 1Н), 8.27 (б, 1Н), 7.96 (з, 1Н), 7.77 (б, 1Н), 7.39 (з, 1Н), 7.35 (бб, 1Н), 7.11 (бб, 1Н), 6.93 (!б, 1Н), 4.52 (з, 2Н), 3.90 (з, 1Н), 3.80 (з, 3Н), 2.91 (з, 3Н).
Пример 23, (-)-энантиомер:
1Н ЯМР (400 МН/, ОМ8О-б6): δ [ррт] = 10.31 (з, 1Н), 8.27 (б, 1Н), 7.96 (з, 1Н), 7.77 (б, 1Н), 7.39 (з, 1Н), 7.35 (бб, 1Н), 7.11 (бб, 1Н), 6.93 (!б, 1Н), 4.52 (з, 2Н), 3.90 (з, 1Н), 3.80 (з, 3Н), 2.91 (з, 3Н).
- 83 027226
Альтернативное получение по примеру 22: (+)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-Х-{4-[(8метилсульфонимидоил)метил]-6-(трифторметил)пиридин-2-ил}пиридин-2-амин
Пример 24: (+)-2,2,2-трифтор-Х-[{[2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}-6(трифторметил)пиридин-4-ил]метил}(метил)оксидо-Х6-сульфанилиден]ацетамид
Примеры 22 и 24 были получены при условиях, аналогичных условиям, описанным для получения по примерам 17 и 18 с применением (+)-2,2,2-трифтор-Х-[{[2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]метил}(метил)-Х4сульфанилиден]ацетамида (175 мг; 0,3 ммоль; промежуточное вещество 21.4). С помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/метанол) был получен (+)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)Х-{4-[(3-метилсульфонимидоил)метил]-6-(трифторметил)пиридин-2-ил}пиридин-2-амин (94 мг; 0,2 ммоль; пример 22) и (+)-2,2,2-трифтор-Х-[{[2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}6-(трифторметил)пиридин-4-ил]метил}(метил)оксидо-Х6-сульфанилиден]ацетамид (20 мг; 0,03 ммоль пример 24).
1Н ЯМР (400 МН/, ПМЗО-Й6): δ [ррт] = 10.46 (δ, 1Н), 8.26 (1, 1Н), 8.10 (δ, 1Н), 7.72 (1, 1Н), 7.377.32 (т, 2Н), 7.11 (11, 1Н), 6.93 (1г1, 1Н), 5.29-5.20 (т, 2Н), 3.81 (δ, 3Н), 3.59 (δ, 3Н).
Альтернативное получение по примеру 23: (-)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-Х-{4-[(8метилсульфонимидоил)метил]-6-(трифторметил)пиридин-2-ил}пиридин-2-амин
Пример 25: (-)-2,2,2-трифтор-Х-[{[2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}-6(трифторметил)пиридин-4-ил]метил}(метил)оксидо-Х6-сульфанилиден]ацетамид
Примеры 23 и 25 были получены при условиях, аналогичных условиям, описанным для получения по примерам 17 и 18 с применением (-)-2,2,2-трифтор-Х-[{[2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]метил}(метил)-Х4сульфанилиден]ацетамида (165 мг; 0,295 ммоль; промежуточное вещество 21.5). С помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/метанол) был получен (-)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)Х-{4-[(3-метилсульфонимидоил)метил]-6-(трифторметил)пиридин-2-ил}пиридин-2-амин (85 мг; 0,18 ммоль; пример 23) и (-)-2,2,2-трифтор-Х-[{[2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}6-(трифторметил)пиридин-4-ил]метил}(метил)оксидо-Х6-сульфанилиден]ацетамид (5 мг; 0,008 ммоль пример 25).
1Н ЯМР (400 МН/, ПМЗО-16): δ [ррт] = 10.46 (δ, 1Н), 8.26 (1, 1Н), 8.10 (δ, 1Н), 7.72 (1, 1Н), 7.387.31 (т, 2Н), 7.11 (11, 1Н), 6.93 (1г1, 1Н), 5.28-5.19 (т, 2Н), 3.80 (δ, 4Н), 3.59 (δ, 3Н).
Пример 26: (гас)-4-(2-этокси-4-фторфенил)-5 -фтор-Ν - {6-фтор-4-[(3 -метилсульфонимидоил)метил] пиридин-2 -ил} пиридин-2 -амин
- 84 027226
Пример 27: (гас)-Х- {[(2- {[4-(2-этокси-4-фторфенил)-5-фторпиридин-2-ил]амино}-6-фторпиридин-4ил)метил](метил)оксидо-Х6-сульфанилиден}-2,2,2-трифторацетамид
Приготовление промежуточного вещества 26.1: 2-хлор-4-(2-этокси-4-фторфенил)-5-фторпиридин
Промежуточное вещество 26.1 получали при аналогичных условиях, как описано в приготовлении промежуточного вещества 1.1 с применением 2-хлор-5-фтор-4-йодопиридина (Мапсйек1ег Огдашск, №СА8 884494-49-9) и (2-этокси-4-фторфенил)бороновой кислоты (АВСК, №СА8 480438-58-2).
1Н ЯМР (400 МП/, ОМ8О-б6): δ [ррт] = 8.49 (б, 1Η), 7.61 (б, 1Η), 7.42 (бб, 1Η), 7.10 (бб, 1Η), 6.92 (1гб, 1Η), 4.10 (ς, 2Η), 1.23 (1г, 3Η).
Приготовление промежуточного вещества 26.2: 5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-N-{6-фтор-4[(метилсульфанил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амин
Промежуточное вещество 26.2 получали при аналогичных условиях, как описано в приготовлении промежуточного вещества 17.5 с применением 6-фтор-4-[(метилсульфанил)метил]пиридин-2-амина (промежуточное вещество 17.4) и 2-хлор-4-(2-этокси-4-фторфенил)-5-фторпиридина.
1Н ЯМР (400 МП/, ОМ8О-б6): δ [ррт] = 10.03 (к, 1Η), 8.27 (б, 1Η), 7.63 (б, 1Η), 7.57 (к, 1Η), 7.35 (бб, 1Η), 7.09 (бб, 1Η), 6.91 (1гб, 1Η), 6.51 (к, 1Η), 4.10 (д, 2Η), 3.70 (к, 2Η), 2.02 (к, 3Η), 1.24 (1г, 3Η).
Приготовление промежуточного вещества 26.3: (гас)-Х-[[(2-{[4-(2-этокси-4-фторфенил)-5фторпиридин-2-ил]амино}-6-фторпиридин-4-ил)метил](метил)-Х4-сульфинилиден]-2,2,2трифторацетамид
Промежуточное вещество 26.3 получали при аналогичных условиях, как описано в приготовлении промежуточного вещества 17.6 с применением 5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-N-{6-фтор-4[(метилсульфанил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амина.
1Н ЯМР (400 МП/, ПМ8О-б6): δ [ррт] = 10.20 (к, 1Η), 8.25 (б, 1Η), 7.68 (к, 1Η), 7.56 (б, 1Η), 7.36 (бб, 1Η), 7.09 (бб, 1Η), 6.91 (1гб, 1Η), 6.51 (к, 1Η), 4.66-4.44 (т, 2Η), 4.10 (д, 2Η), 2.81 (к, 3Η), 1.27-1.22 (т, 5Η).
Получение конечных продуктов.
Примеры 26 и 27 были получены при условиях, аналогичных условиям, описанным для получения по примерам 17 и 18 с применением (рац)-N-[[(2-{[4-(2-эτокси-4-фτорфенил)-5-фτорпиридин-2ил]амино}-6-фторпиридин-4-ил)метил](метил)-Х4-сульфинилиден]-2,2,2-трифторацетамида.
Пример 26:
1Н ЯМР (400 МН/, ОМ8О-б6): δ [ррт] = 10.10 (к, 1Η), 8.26 (б, 1Η), 7.65-7.59 (т, 2Η), 7.36 (бб, 1Η), 7.09 (бб, 1Η), 6.91 (1гб, 1Η), 6.62 (к, 1Η), 4.44 (к, 2Η), 4.11 (д, 2Η), 3.84 (к, 1Η), 2.90 (к, 3Η), 1.25 (1г, 3Η).
- 85 027226
Пример 27:
1Н ЯМР (400 М1 Ιζ. ЭМ8О-06): δ [ррт] = 10.25 (з, 1Н), 8.24 (ά, 1Н), 7.77 (з, 1Н), 7.57 (ά, 1Н), 7.36 (άά, 1Н), 7.09 (άά, 1Н), 6.91 (ΐίά, 1Н), 6.61 (з, 1Н), 5.16 (з, 2Н), 4.10 (ς, 2Н), 3.55 (з, 3Н), 1.24 (ϊγ, 3Н).
Примеры 28 и 29: энантиомеры 4-(2-этокси-4-фторфенил)-5-фтор-№{6-фтор-4-[(8метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амин
(рац)-4-(2-этокси-4-фторфенил)-5-фтор-^{6-фтор-4-[(8-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2ил}пиридин-2-амин (95 мг, пример 26) разделили на отдельные энантиомеры путем препаративной хиральной ВЭЖХ.
Система: Αβίΐεηί: Ргер 1200, 2хРгер Ришр, ОЬА, М\УЭ, Ргер РС,
Колонка: СЫга1рак ΙΑ 5 мкм 250x20 мм
Растворитель: ацетонитрил / этанол 90:10 (объемное содержание) +0,1% ЭЕА
Скорость потока: 31 мл/мин.
Температура: Комнатная температура
Раствор: 95 мг / 2 мл МеОН
Объем введенной пробы: 7 х 0,3 мл
Детекция: УФ, 254 нм.
Время удержания (в мин.) чистота (%) выход удельное оптическое вращение:
Пример 28 Энантиомер 1 3,0-6,0 96.1 35 мг (0,08 ммоль) [α]ο2υ = 6.3° (ϋΜδΟ, 589 пт, 20 °С).
Пример 29 Энантиомер 2 8,0-16,0 96.5 25 мг (0,06 ммоль) [α]ο 2υ = -10.7° (ϋΜδΟ, 589 пш, 20 °С).
Пример 28, (-)-энантиомер:
1Н ЯМР (400 МШ. ЭМ8ОЩ6): δ [ррт] = 10.10 (з, 1Н), 8.26 (з, 1Н), 7.66-7.59 (т, 2Н), 7.36 (ϊγ, 1Н), 7.08 (άά, 1Н), 6.91 (ϊίά, 1Н), 6.62 (з, 1Н), 4.44 (з, 2Н), 4.10 (ς, 2Н), 3.85 (Ъг. з., 1Н), 2.90 (з, 3Н), 1.24 (ϊγ, 3Н).
Пример 29, (-)-энантиомер:
1Н ЯМР (400 М1 Ιζ. ЭМ8О^): δ [ррт] = 10.10 (з, 1Н), 8.26 (ά, 1Н), 7.66-7.59 (т, 2Н), 7.40-7.32 (т, 1Н), 7.09 (άά, 1Н), 6.91 (ΪΓά, 1Н), 6.62 (з, 1Н), 4.44 (з, 2Н), 4.10 (ς, 2Н), 3.84 (з, 1Н), 2.90 (з, 3Н), 1.24 (ϊγ, 3Н).
Пример 30: (гас)-№{4-[(8-этилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}-5-фтор-4-(4-фтор-2метоксифенил)пиридин-2-амин
Приготовление промежуточного вещества 30.1: №{4-[(этилсульфанил)метил]пиридин-2-ил}-5фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-амин
Промежуточное вещество 30.1 было получено при аналогичных условиях, как описано в приготовлении промежуточного вещества 17.5 с применением 4-[(этилсульфанил)метил]пиридин-2-амина (приобретено в Епатте) и 2-хлор-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридина (промежуточное вещество
- 86 027226
1.1).
1Н ЯМР (400 МН/, ПМ8О-а6): δ [ррт] = 9.73 (з, 1Н), 8.22 (ά, 1Н), 8.10 (ά, 1Н), 7.81 (ά, 1Н), 7.54 (з, 1Н), 7.34 (άά, 1Н), 7.09 (άά, 1Н), 6.95-6.88 (т, 1Н), 6.81 (άά, 1Н), 3.80 (з, 3Н), 3.68 (з, 2Н), 2.45 (ς, 2Н), 1.18 (!г, 3Н).
Приготовление промежуточного вещества 30.2: (гас)-^{Этил[(2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}пиридин-4-ил)метил]-Х4-сульфанилиден}-2,2,2-трифторацетамид
Промежуточное вещество 30.2 получали при аналогичных условиях, как описано в приготовлении промежуточного вещества 17.6 с применением ^{4-[(этилсульфанил)метил]пиридин-2-ил}-5-фтор-4-(4фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-амина.
1Н ЯМР (400 МН/, ПМ8О-66): δ [ррт] = 9.90 (з, 1Н), 8.23-8.17 (т, 2Н), 7.72 (ά, 1Н), 7.67 (з, 1Н), 7.35 (άά, 1Н), 7.10 (άά, 1Н), 6.92 (!ίά, 1Н), 6.83 (άά, 1Н), 4.58-4.37 (т, 2Н), 3.80 (з, 3Н), 3.30-3.22 (т, 1Н), 3.123.01 (т, 1Н), 1.27 (!г, 3Н).
Получение конечного продукта.
Пример 30 был получен при условиях, аналогичных условиям, описанным для получения по примеру 21 с применением (рац)-№{этил[(2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2ил]амино}пиридин-4-ил)метил]-Х4-сульфанилиден}-2,2,2-трифторацетамида.
1Н ЯМР (400 МН/, ПМ8О-66): δ [ррт] = 9.80 (з, 1Н), 8.21 (ά, 1Н), 8.16 (ά, 1Н), 7.79 (ά, 1Н), 7.60 (з, 1Н), 7.35 (άά, 1Н), 7.10 (άά, 1Н), 6.95-6.88 (т, 2Н), 4.36-4.25 (т, 2Н), 3.80 (з, 3Н), 3.68 (з, 1Н), 2.97 (ς, 2Н), 1.25 (!, 3Н).
Пример 31: (гас)-№-{6-(дифторметил)-4-[(8-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}-5-фтор-4(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-амин
Приготовление промежуточного вещества 31.1: (гас)-2-хлор-6-(дифторметил)-4-[(метилсульфинил)метил] пиридин
К раствору 2-хлор-4-[(метилсульфанил)метил]пиридина (500 мг, 2,88 ммоль; икгОг§8уп!Еез1з 1.!с1.) и дифторметансульфината цинка (ЭРМ8; Вагап е! а1., 1. .Αιη. СЕет. 8ос. 2012, 134, 1494) (1702 мг; 5,76 ммоль) в НСМ (10,0 мл) и воде (4,0 мл) при комнатной температуре добавили трифторуксусную кислоту (0,22 мл; 2,88 ммоль), затем медленно добавили трет-бутилгидропероксид (70% раствор в воде; 1,23 мл; 8,64 ммоль) при активном перемешивании. Через 24 часа добавили вторую часть ОРМ8 (1702 мг; 5,76 ммоль) и трет-бутилгидропероксида (70% аствор в воде; 1,23 мл; 8,64 ммоль), и пробу перемешивали в течение 22 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разделили между дихлорметаном и водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой отделили, и водный экстрагировали дважды с применением НСМ. Смешанные органические слои профильтровали с применением фильтра Ватмана и сконцентрировали. Для получения целевого продукта (130 мг; 0,54 ммоль) остаток очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ЭСМ/ЕЮН 95:5).
1Н ЯМР (300 МН/, СПС13, 300К): δ = 7.53 (з, 1Н), 7.46 (з, 1Н), 6.82 (!г, 1Н), 4.05 (ά, 1Н), 3.91 (ά, 1Н), 2.60 (з, 3Н).
Приготовление промежуточного вещества 31.2: (гас)-№-[{[2-хлор-6-(дифторметил)пиридин-4ил]метил}(метил)оксидо-Х6-сульфинилиден]-2,2,2-трифторацетамид
- 87 027226
К суспензии (рац)-2-хлор-6-(дифторметил)-4-[(метилсульфинил)метил]пиридина (124 г; 0,52 ммоль), трифторацетамида (117 г; 1,04 ммоль), оксида магния (83 мг; 2,07 ммоль) и димера ацетата родия(П) (6 мг; 0,01 ммоль) в ЭСМ (3 мл) при комнатной температуре добавили йодбензолдиацетат (250 мг; 0,78 ммоль). Смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Суспензию профильтровали через целит, и при пониженном давлении был получен концентрат фильтрата. Для получения целевого продукта (77 мг; 0,22 ммоль) остаток очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (от ЭСМ до ЭСМ/ЕЮН 95:5).
1Н ЯМР (400 МИ/, СПС13, 300К) δ = 7.65 (δ, 1Η), 7.56 (δ, 1Η), 6.64 (1г, 1Η), 4.88 (ά, 1Η), 4.72 (ά, 1Η), 3.35 (δ, 3Η).
Получение конечного продукта.
Смесь (гас)^-[{[2-хлор-6-(дифторметил)пиридин-4-ил]метил}(метил)оксидо-А6-сульфинилиден]2,2,2-трифторацетамида (72,0 мг; 0,21 ммоль;), 5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-амина (72,7 мг; 0,31 ммоль; промежуточное вещество 4.1), хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил]палладий(П) метил-трет-бутилэфирового аддукта (17,0 мг; 0,02 ммоль; АВСК ОтЬИ & СО. КО) и 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропилбифенила (9,8 мг; 0,02 ммоль; АМпсй Сйетюа1 Сотрапу Шс.) и фосфата калия (218 мг; 1,03 ммоль) в толуоле (4,8 мл) и NМР (0,6 мл) перемешивали в атмосфере аргона при 130°С в течение 2 ч. После охлаждения пробу разбавили ЭСМ и промыли водным раствором хлорида натрия. Органический слой профильтровали с применением фильтра Ватмана и сконцентрировали. Для получения целевого продукта (3,4 мг; 0,01 ммоль). остаток очистили с помощью препаративной тонкослойной хроматографии.
1Н ЯМР (400 МИ/, ЭМ8О-й6): δ [ррт] = 8.18 (δ, 1Η), 7.86 (δ, 1Η), 7.50 (т, 2Η), 7.30 (т, 1Η), 7.21 (δ, 1Η), 6.80 (т, 2Η), 6.51 (1г, 1Η), 4.43 (ά, 1Η), 4.31 (ά, 1Η), 3.86 (δ, 3Η), 3.05 (δ, 3Η), 2.87 (Ьг, 1Η).
Примеры 32 и 33: энантиомеры 5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-^{6-метил-4-[(8метилсуль ф онимидоил)метил] пиридин-2-ил} пир идин-2- амина
мг рацемического 5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-Х-{6-метил-4-[(8метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амина (пример 4) разделили с помощью препаративной хиральной ВЭЖХ.
Система: Αβίΐεηί: Ргер 1200, 2хРгер Ришр, ОЬА, М\УЭ, Ргер РС
Колонка: СЫгафак 1С5 мкм 250x30 мм, № 009
Растворитель: гексан / 2-пропанол / диэтиламин 70:30:0,1 (объемное содержание)
Скорость потока: 50 мл/мин.
Температура: Комнатная температура
Раствор: 86 мг / 2 мл ОСМ/МеОН 1:1
Объем введенной пробы: 2 х 1,0 мл
Детекция: УФ, 280 нм
Фракции Время удержания (в мин.) чистота (%) выход Удельное оптическое вращение:
Пример 32 Энантиомер 1 17,0- 18,8 мин. > 99,9 % 28 мг (0,067 ммоль) [αφ2υ =+15.1° (1.00, ϋΜδΟ)
Пример 33 Энантиомер 2 20,8 - 23,0 мин. > 99,9 % 30 мг (0,072 ммоль) [αφ2θ =-11.6° (1.00, ϋΜδΟ)
- 88 027226
Пример 32: (+)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-N-{6-метил-4-[(δ-метилсулБфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амин
1Н ЯМР (300 МН/, ^ΜδΟ-ά6, 300К): δ [ррт] = 9.73 (δ, 1Η), 8.18 (ά, 1Η), 7.67 (ά, 1Η), 7.56 (δ, 1Η), 7.38-7.30 (т, 1Η), 7.12-7.05 (т, 1н), 6.95-6.87 (т, 1Н), 6.77 (δ, 1н), 4.37-4.25 (т, 2Н), 3.80 (δ, 3Н), 3.69 (δ, 1Н), 2.87 (δ, 3Н), 2.35 (δ, 3Н).
Пример 33: (-)-5-фτор-4-(4-фτор-2-меτоксифенил)-N-{6-меτил-4-[(δ-меτилсулБфонимидоил)меτил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амин
1Н ЯМР (300 МН/, ^ΜδΟ-ά6, 300К): δ [ррт] = 9.73 (δ, 1Н), 8.18 (ά, 1Н), 7.67 (ά, 1Н), 7.56 (δ, 1Н), 7.37-7.31 (т, 1Н), 7.12-7.06 (т, 1Н), 6.95-6.87 (т, 1Н), 6.77 (δ, 1н), 4.37-4.25 (т, 2Н), 3.80 (δ, 3Н), 3.69 (ά, 1Н), 2.87 (δ, 3Н), 2.35 (δ, 3Н).
Альтернатива примеру 32: (+)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-Х-{6-метил-4-[Щ метилсулБфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амин
(+)-2,2,2-трифтор-Х-{[(2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}-6метилпиридин-4-ил)метил](метил)-λ4-сулБфанилиден}ацетамид (300 мг; 0,602 ммоль; промежуточное вещество 4.7) растворили в метаноле (36,0 мл) и воде (18,0 мл). При 0-5°С значение рН регулировали до 9-10 с применением водного раствора гидроксида калия (15%). При этой температуре несколькими частями добавили Ο\ο^® (315,0 мг; 0,512 ммоль), и значение рН регулировали в диапазоне 9-10. Смесь перемешивали в течение 1 ч при 0-5°С, и значение рН отрегулировали до 9-10.
Значение рН в смеси регулировали до рН 6-7 с применением 2,0 М соляной кислоты. Добавили насыщенный водный раствор хлорида натрия, и реакционную смесь экстрагировали трижды с применением дихлорметана. Смешанные органические слои промыли водным раствором тиосульфата (10%), осушили над сульфатом магния и сконцентрировали.
Пять таких проб объединили и очистили с применением колоночной хроматографии на силикагеле (градиент: от дихлорметана до дихлорметан/этанол 9:1), для получения целевого продукта (800 мг; 1,91 ммоль).
[α]ο 20 +11.4° (1.00, ^ΜδΟ).
1Н ЯМР (300 МН/, □λ-ΙδΟ-ώ,, 300К): δ [ррт] = 9.75 (δ, 1Н), 8.20-8.17 (т, 1Н), 7.67 (ά, 1Н), 7.59-7.55 (т, 1Н), 7.38-7.30 (т, 1Н), 7.13-7.06 (т, 1Н), 6.95-6.87 (т, 1Н), 6.77 (δ, 1Н), 4.38-4.25 (т, 2Н), 3.80 (δ, 3Н), 3.71 (δ, 1Н), 2.87 (δ, 3Н), 2.35 (δ, 3Н).
Альтернатива примеру 33: (-)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-Х-{6-метил-4-[^метилсулБфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амин
(-)-2,2,2-трифтор-Х-{[(2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}-6метилпиридин-4-ил)метил](метил)-λ4-сулБфанилиден}ацетамид (296 мг; 0,594 ммоль; промежуточное вещество 4.8) растворили в метаноле (35,5 мл) и воде (17,8 мл). При 0-5°С значение рН регулировали до 9-10 с применением водного раствора гидроксида калия (15%). При этой температуре несколькими частями добавили Οχο^® (310,0 мг; 0,505 ммоль), и значение рН регулировали в диапазоне 9-10. Смесь перемешивали в течение 1 ч при 0-5°С, и значение рН отрегулировали до 9-10.
Значение рН в смеси регулировали до рН 6-7 с применением 2,0М соляной кислоты. Добавили насыщенный водный раствор хлорида натрия, и реакционную смесь экстрагировали трижды с применени- 89 027226 ем дихлорметана. Смешанные органические слои промыли водным раствором тиосульфата (10%), осушили над сульфатом магния и сконцентрировали.
Пять таких проб объединили и очистили с применением колоночной хроматографии на силикагеле (градиент: от дихлорметана до дихлорметан/этанол 9:1), для получения целевого продукта (800 мг; 1,91 ммоль). [α]ο 20 = -14.0° (1.00, ОМЗО).
1Н ЯМР (400 МП Ιζ, ПМ8О-й6, 300К): δ [ррт] = 9.75 (з, 1Η), 8.19 (й, 1Η), 7.68 (й, 1Η), 7.58 (з, 1Η), 7.35 (йй, 1Η), 7.09 (йй, 1Η), 6.92 (й±т, 1Η), 6.78 (з, 1Η), 4.38-4.27 (т, 2Η), 3.81 (з, 3Η), 3.71 (з, 1Η), 2.88 (з, 3Η), 2.36 (з, 3Η).
В следующей табл. 1 представлена обобщающая информация о соединениях, описанных в разделе Примеры.
Таблица 1
Пример № Структура Название соединения
1 ΗΝ О 9^ (гас)-5-фтор-4-(4-фтор-2- метоксифенил)-2У- {4-[(5-метил- сульфонимид оил)метил] пиридин-2- ил}пиридин-2-амин
2 ΗΝ О 9^ (+)-5-фтор-4-(4-фтор-2- метоксифенил)-А- {4-[(5-метил- сульфонимид оил)метил] пиридин-2- ил}пиридин-2-амин
3 ΗΝ О Ν С< ''ζ' (-)-5-фтор-4-(4-фтор-2- метоксифенил)-А- {4-[(5-метил- сульфонимид оил)метил] пиридин-2- ил}пиридин-2-амин
4 ΗΝ О Д (гас)-5-фтор-4-(4-фтор-2- метоксифенил)-Л/-{6-метил-4-[(5- метилсульфонимидоил)метил]пирид ин-2-ил}пиридин-2-амин
- 90 027226
5 А х ΗΝ 0 Ν Ν 0 (гас)-5-бром-А-[5-фтор-4-(4-фтор-2- метоксифенил)пиридин-2-ил]-6- метил-4-[(5-метил сульфон- имидоил)метил]пиридин-2-амин
6 ΗΝ 0 СУ У (гас)-5-фтор-4-(4-фтор-2- метоксифенил)-А-{ 6-мето кси-4-[(5- метилсульфонимидоил)метил]пирид ин-2-ил}пиридин-2-амин
7 С1 ΗΝ 0 СУ Д ЛАЛЙЛЛ^ (гас)-У- {6-хлор-4- [(5- метилсульфонимидоил)метил]пирид ин-2-ил]-5-фтор-4-(4-фтор-2- метоксифенил)пир ид ин-2-амин
8 ΗΝ 0 ί^+Ν У.?Х 'ч'' 1 Н Н 1 Ι (гас)-2- {5- [(2- {[5-фтор-4-(4-фтор-2- метоксифенил)пиридин-2- ил)амино } пир ид ин-4-ил)метил] - сул ьф оними д оил } этанол
9 ΗΝ О Ι^^,Ν ?Х ''Ζ/ 1 II 11 1 1 (гас)-А-(4-{[5-(2- аминоэтил)сульфонимид оил] метил} пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(4-фтор-2- метоксифенил)пир ид ин-2-амин
10 \,° Γ|ΐ ίΥ С /АА-ид {[(2- {[5-фтор-4-(4-фтор-2- метоксифенил)пиридин-2- ил] амино } пир ид ин-4-ил)метил] (метил )оксидо-76-сул ьфан ил идеи} цианамид (одиночный стереоизомер);
11 \“°\ χχ χ^Α χ К? Г ιΐ ΐιΓ 1 0 χβ^Λ,ΛΛΥ, (гас)-этил {[(2-{ [5-фтор-4-(4-фтор-2- метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}- пиридин-4-ил)метил](метил)оксидо-
- 91 027226
Х6-сульфанилиден} карбамат
12 Ν ρ Ο ΐΓΤ ι (гас)-1-этил-3-{[(2-{[5-фтор-4-(4- фтор-2-метоксифенил)пиридин-2- ил] амино } пир ид ин-4-ил)метил] (метил)оксидо-Х6сульфанил идеи} мочевина
13 ϊη,° η ΥτΎ (гас)-А- {[(2- {[5-фтор-4-(4-фтор-2- метоксифенил)пиридин-2- ил] амино } пир ид ин-4-ил)метил] (метил)оксидо-Х6сульфанил идеи} ацетамид
14 НС1 ΗΝ Ο ^,Ν Ν^<Γ ?Χ Λ'/ 5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)- Ν- {4- [(5-метилсульфонимидоил)- метил ] пирид ин-2-ил } пирид ин-2- амина гидрохлорид; энантиомер 2
15 \~°\ X > Υν,° г ίί ΐι 1 ΐ (гас)-этил {[(2-{ [5-фтор-4-(4-фтор-2- метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}- 6-метоксипиридин-4-ил)метил]- (метил)оксидо-Х6- сульф анилиден } карбамат
16 НС1 ΗΝ Ο ^,Ν Ν^νΡ θ' 5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)- Ν- {4- [(5-метилсульфонимидоил)- метил] пирид ин-2-ил } пирид ин-2- амина гидрохлорид; энантиомер 1
17 Ρ ην ο μ'Υ η^Υ^ У (гас)-5-фтор-4-(4-фтор-2- метоксифенил)-А- {6-фтор-4- [ (5- метилсульфонимидоил)метил] пирид ин-2-ил}пиридин-2-амин
- 92 027226
Ρ Α (гас)-2,2,2-трифтор-/У- {[(2-φτορ-6-
18 ρ г Τ Ν Ο Κ* Ν β Л {[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-
Ιί V Μ пиридин-2-ил] амино } пиридин-4-
Η υ νΡ ил)метил] (метил)оксидо-Х6сульфанил идеи} ацетамид
Ρ (+)-5-фтор-4-(4-фтор-2-
19 ΗΝΑ ν' ‘Ν II Ν' || ζΡ метоксифенил)-Л/- {6 -фтор-4- [ (5-
Ά, II Ί\Γ Η Ίι метилсульфонимидоил)метил]пирид
Α* 4Ρ ин-2-ил}пиридин-2-амин
Ρ (-)-5-фтор-4-(4-фтор-2-
20 ΗΝ Ο ν' ‘Ν Ν' X ζΡ метоксифенил)-Л/- {6 -фтор-4- [ (5-
β— Ί\Γ Η ЧА* Ίι метилсульфонимидоил)метил]пирид
4Ρ ин-2-ил}пиридин-2-амин
21 Ρ ,1 ,ρ (гас)-5-фтор-4-(4-фтор-2- метоксифенил)-Л/- {4-[(5-
ΗΝ 0 V *Ν Ν'
X X А4 метилсульфонимидоил)метил] -6-
Η ΤΓ Ί Α4 ‘γ (трифторметил)пиридин-2-
Γ ил } пир идин-2- амин
22 Ρ ,1 ,ρ (+)-5-фтор-4-(4-фтор-2- метоксифенил)-Л/- {4-[(5-
ΗΝ 0 V *Ν Ν'
\\'ζ /А X X 'Ν^4 А4 метилсульфонимидоил)метил] -6-
Η ΤΓ Ί Α4 *η (трифторметил)пиридин-2-
Γ ил } пир идин-2- амин
Ρ Р.Э ,1 (-)-5-фтор-4-(4-фтор-2-
23 ΗΝ 0 V *Ν Ν' ,Ρ метоксифенил)-Л/- {4-[(5-
/А X X 'Ν^4 А4 метилсульфонимидоил)метил] -6-
Η ΤΓ Ί Α4 ‘γ (трифторметил)пиридин-2-
Γ ил } пир идин-2- амин
- 93 027226
24 Ρ рщ ><^.0 ν %° χ8χ Ρ ΡΛ Γ* ,Ρ Ν 1^ ν' Η V д У Л (+)-2,2,2-трифтор-А-[{ [2- {[5-фтор-4- (4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2- ил] амино} - 6- (трифтор метил) - пиридин-4-ил]метил} (метил)оксидоХ6-сул ьфан ил идеи] ацетамид
Ρ рщ Ρ ΡΛ ,Ρ (-)-2,2,2-трифтор-А-[{[2-{[5-фтор-4-
25 ν γ5 %° Γ* Ν II Ν^% II д У (4-фтор-2-метоксифенил)пир идин-2-
χ8χ ν' УЛ Υί ил ] амино} - 6- (трифтор метил) -
и.Р пиридин-4-ил]метил} (метил)оксидоХ6-сул ьфан ил идеи] ацетамид
26 Ρ (гас)-4-(2-этокси-4-фторфенил)-5-
Η%° Д\-~\ II Ν ]| : фтор-У- {6-фтор-4- [(5-
'ν Η >>дУ л метил сульфонимидоил)метил] пир ид
ин-2-ил}пиридин-2-амин
27 ν,..? Ρ Γ 'Ν ί[ Ν^Νγ II X (гас)-А- {[(2- {[4-(2-этокси-4-фтор- фенил)-5-фторпиридин-2-ил]амино}-
Χ5Χ Χ^ϋ>* Ι\Γ Η ΪΊ 6-фторпиридин-4-ил)метил]-
Мчр (метил )оксидо-Х6-сул ьфан ил идеи} 2,2,2-трифторацетамид
Ρ (+)-4-(2-этокси-4-фторфенил)-5-фтор-
28 Η%° Д\-~\ II Ν л ''Чг' : А-{6-фтор-4-[(5-
'Ν Η >>дУ л метил сульфонимидоил)метил] пир ид
ин-2-ил}пиридин-2-амин
Ρ (-)-4-(2-этокси-4-фторфенил)-5-фтор-
29 Η%° Д\-~\ II Ν ]| : А-{6-фтор-4-[(5-метилсульфон-
4Ν >>дУ имид оил)метил] пиридин-2-
Η Ος
ил } пир идин-2- амин
ΗΝ 0 ХР „/ (гас)-А- {4- [(5-этилсульфонимидоил)-
30 4ΝΧ УЛ П метил]пиридин-2-ил}-5-фтор-4-(4-
иц фтор-2-метоксифенил)пир идин-2-
амин
- 94 027226
31 Р. V ,Р ‘Ν к Ж А Н Лд, (гас)-А-{6-(дифторметил)-4-[(5- метилсульфонимидоил)метил]пирид ин-2-ил}-5-фтор-4-(4-фтор-2- метоксифенил)пир ид ин-2-амин
Л Я (+)-5-фтор-4-(4-фтор-2-
ΗΝ О У Ж N о
32 Л д Ж^ ^Ч<Ч метоксифенил)-А-{6-метил-4-[(5-
Н 1а метил сульфонимидоил)метил] пир ид
ин-2-ил}пиридин-2-амин
Л Я (-)-5-фтор-4-(4-фтор-2-
ΗΝ О V Ж N сг
33 Л д Ж^ ^Ч<Ч метоксифенил)-А-{6-метил-4-[(5-
Н 1а метил сульфонимидоил)метил] пир ид
ин-2-ил}пиридин-2-амин
Результаты.
Табл. 2: ингибирование С1Ж9 и С1Ж2 соединениями по настоящему изобретению.
Величины Юзо (концентрация полумаксимального ингибирования) указаны в нмоль, н.т. означает, что в этом анализе тестирование соединений не проводили.
Ф: Номер Примера
СОК9: Анализ по СОК9/СусТ1 киназе в соответствии с описанием для Метода 1а. в разделе «Материалы и методы».
<3>: СОК2: Анализ по СОК2/СусЕ киназе в соответствии с описанием для
Метода 2. в разделе «Материалы и методы».
©: СОК9, при высоких концентрациях АТФ: Анализ по СОК9/СусТ1 киназе в соответствии с описанием для Метода 1Ь. в разделе «Материалы и методы».
©: СОК2, при высоких концентрациях АТФ: Анализ по СОК2/СусЕ киназе в соответствии с описанием для Метода 2Ь. в разделе «Материалы и методы».
- 95 027226
Таблица 2
Φ Структура ® © © ©
1 ΗΝ О ΝОХ 4 410 10 5860
2 ™„р Щ ΐ,^νΡ К 3 360 4 2920
3 н+р Щ ΐ,^νΡ К х^ФДТфД 2 240 3 2490
4 ΗΝ О γΎ 0^ 4 120 2 1010
5 Вг\^Х / ΗΝ О ДТ N У, 4х 9 5 140 3 1770
6 ΗΝ О Ν N 0^ С'г 2 4 1 84
7 ΗΝ О ί^Ν Ν^<Ρ (/ 2 44 2 630
8 ΗΝ 0 Γ^Ν 0Χ *'/ 13 430 14 4190
- 96 027226
9 ΗΝ 0 (^‘Ν '''' 1 11 11 1 1 ι/4'·'' 8 240 6 4230
10 \ Ο Χ,Ν Ν^1<Ρ θ' 4 72 1 1420
11 4 Χΐ^> X Η,? Ηΐ <Υ ι 1 170 1 2920
12 Μ Ρ Η,? У ΓΥ < 2 140 2 3070
13 Ух.° Ο ϊΓνν о х-^ЧА„АА^у 1 130 1 3690
14 НС1 ΗΝ О (У) Ν,Ή θ' 3 200 1 3410
15 °Н? Г ϊϊ ГИ Г о 2 10 1 123
16 НС1 ΗΝ О Χ.Ν Ν,Χ< θ' хзХ^АХ^А^ 3 430 8 5150
17 Р ΗΝ О 0% УХИ θ' 0.9 49 1.8 886
- 97 027226
18 ^г° 1 ρ Ь А СГ Г 3 39 4 Η.Τ.
19 Р ΗΝ О X ζ'·ΆΛ„ΛΛ^ 5 94 19 1370
20 Ρ ΗΥ° Γ ιϊ ϊιΑΗ 2 72 1 815
21 р Ρ р ΗΝ 0 Υ 'χ/' 2 11 2 133
22 р Ρ р Υ° Γ ιΐ ϊΓΑ ζδΑΛ,ΛΛ^ 2 18 1 233
23 р Ρ р γ° г ιΐ ΐΓΑ 2 22 2 283
24 Ν° г ιϊ ΓΓΎ 18 250 27 4000
- 98 027226
25 гЛ о Ф N О О '''' II II 1 15 ПО 13 2640
26 Р НТ„° Г и V 3 по 4 1200
27 А г ιϊ ϊι^Γ ? 9 1200 22 20000
28 Р Н%° Г || ||^ΥΡ 9^ 5 120 4 1170
29 Р ΗΝ,Ρ Ρ ,';1 Ν 3 98 4 1710
30 ΗΝ О ί’^,Ν 9^ 3 210 5 300
31 ΗΝ О 9^ 3 10 1 229
32 ΗΝ о 9^ \'Ζ/ н.т. 120 2 1120
33 НЕ Г ‘Ν Ν' ίί Д Η Ή- Η.Τ. 67 1 680
Ρ
Табл. 3а и ЗЬ: ингибирование пролиферации клеток ^Ьа, Ηе^а-ΜаΤи-А^К, ΝΟ-Η460, Όυ145, Сасо-2, В16Р10, А2780 и МОЬМ-13 соединениями по настоящему изобретению при определении в соответствии с описанием для метода 3, в разделе Материалы и методы. Все величины ΚΑ0 (концентрация полумаксимального ингибирования) указаны в нмоль, н.т. означает, что в этом анализе тестирование соединений не проводили.
©: Номер Примера ©: Ингибирование пролиферации клеток НеРа ®: Ингибирование пролиферации клеток НеРа-МаТи-АИК ©: Ингибирование пролиферации клеток ИС1-Н460 ©: Ингибирование пролиферации клеток ИИ 145 ©: Ингибирование пролиферации клеток Сасо-2 ©: Ингибирование пролиферации клеток В16Р10 ®: Ингибирование пролиферации клеток А2780 ®: Ингибирование пролиферации клеток МОРМ-13
- 99 027226
Таблица 3 а
Показание к применению для линий клеток
Линия клеток Источник Показание к применению
НеЬа АТСС Опухоль шейки матки человека
ΝΟΙ-Η460 АТСС Немелкоклеточная карцинома легких человека
А2780 ЕСАСС Карцинома яичника человека
ϋυ 145 АТСС Гормононезависимая карцинома предстательной железы человека
НеЬа-МаТи-ΑϋΚ ЕРО-ОтЬН, Берлин Мультирезистентная карцинома шейки матки человека
Сасо-2 АТСС Колоректальная карцинома человека
В16Е10 АТСС Мышиная меланома
МОЬМ-13 ϋδΜΖ Острая миелоцитарная лейкемия человека
Таблица 3Ь
Ингибирование пролиферации
© Структура ® © © © © © ® ®
1 ΗΝ О ТТ Л 95 61 62 37 45 ПО 26 19
2 по 33 75 33 62 240 ПО 29
3 ΗΝ О Υ® Л 100 37 65 37 58 310 52 40
4 ΗΝ О ρ Ν ΥΤΥ Л \'Ί 35 34 97 67 68 100 37 35
5 Вч Л^ Λ я ΗΝ О О 93 н.т. 120 по ПО 120 н.т. н.т.
6 нф„° г |7 V Л 21 30 33 30 31 33 11 11
7 ΗΝ О ρ N Л 32 32 47 37 41 34 27 28
- 100 027226
8 ΗΝ 0 ί^Ν 140 200 290 по 160 186 45 55
9 ην о ι^Χν ?Χ 410 н.т. н.т. н.т. н.т. н.т. 210 120
10 X χ\,: %° Γ^ιϊ ΐιΓ ΐ 31 32 39 34 38 63 10 12
11 °Η„ρ Ο ϊΧΓΤ 0 72 100 ПО ПО ПО 180 23 42
12 \_Η η%° π ϊ,V ?χ 34 100 100 77 98 130 26 29
13 ΧΝν/,° η ΐ, ν 0 χ3^Λ,ΛΛχ<^ 100 по ПО ПО 120 180 23 29
14 НС1 ΗΝ Ο Γ^,Ν 9^ 42 46 30 33 37 73 н.т. н.т.
15 У%° г ιϊ ?ГТР ?χ о х^ал/д 40 31 32 31 39 45 н.т. н.т.
16 НС1 ΗΝ Ο ί’^Ν Ц^”5^13 9^ /хЛЛ.ДХД 63 по 130 120 120 150 н.т. н.т.
- 101 027226
17 Ρ Η%° Γ ιΐ ||^γΡ 9 46 33 45 48 57 67 14 20
18 0 λ ρ Ь Α γυ < 61 35 110 41 43 68 Η.Τ. Η.Τ.
19 Р ΗΝ О Γ^Ν Ν^5'^'3 0 /АЛ.ЛДД Η.Τ. 64 110 58 Η.Τ. 95. Η.Τ. Η.Τ.
20 Ρ ΗΝ Ο γ'Ν 0 30 38 100 58 45 54 Η.Τ. Η.Τ.
21 Ρ Ρ Ρ Ηφ,° Γ Η ΐ,ΑΡ 29 30 33 30 32 38 17 17
22 ρ Ρ Ηφ,° Γ Η ΐΑ' /χζν,Λ/Д 30 30 34 32 38 51 12 10
23 р Ε р Ηφ,° Γ Η ΐΑ' /χζν,Λ/Д 30 30 35 34 34 47 11 10
- 102 027226
Табл. 4: термодинамическая растворимость соединений по настоящему изобретению в воде при рН 6.5 и в водном растворе цитратного буфера, который обычно применяется в клинических лекарственных формах для внутривенного введения, при определении методом анализа равновесной растворимости во встряхиваемой колбе, в соответствии с описанием для метода 4, в разделе Материалы и методы.
Ф: Номер Примера ©: Растворимость в воде при рН 6.5 в мг/л ©: Растворимость в мг/л в водном растворе цитратного буфера, рН4
- 103 027226
Таблица 4
© Структура соединения ® Θ
1 ΗΝ О 9^ \'// 13 489
2 ΗΝ Ο 9^ \'// 25 Η.Τ.
3 ΗΝ Ο 9^ 27 699
4 ΗΝ 0 γ'Ν 0^ Η.Τ. 470
8 ΗΝ 0 ί^Ν Ν^4<Γ ΟΧ Η.Τ. 730
9 ΗΝ 0 (^‘Ν ΟΧ ''Ζζ 1 II 11 1 1 η2ν^^ Η.Τ. 660
10 ο Γ^ν ν^ϊυ^ οχ Η.Τ. 102
11 9 Χΐ^© X Н»? Γ^ιϊ ϊΓΤ ι 0 χβ^Λ,ΛΛ^ Η.Τ. 185
12 \_ Η Ίη,° Γϊ ϊΓτν О χΝ^Α,,ΑΧγΛ^ Η.Τ. 34
14 НС1 ΗΝ Ο Γ^Ν Ν^γ ΟΧ ''ζ' χ5^Λ,Λ^χ^ Η.Τ. 600
17 Ρ ΗΝ Ο Γ^Ν С< х->чАйХЛ^ Η.Τ. 3
- 104 027226
22 НА ,р Г ιι ΐι V Ч' хзХ\ААД. н.т. 52
23 гАг нги° г .ΐ ϊ,V н.т. 45
Табл. 5: тест на проницаемость в Сасо-2 соединений по настоящему изобретению при определении в соответствии с описанием для метода 5, в разделе Материалы и методы.
Ф: Номер Примера @: Концентрация тестового соединения в мкмоль.
Θ: Рарр А-В (Мш), указано в [нм/сек.]
Рарр В-А (Мал), указано в [нм/сек.] ®: Коэффициент эффлюкса
Таблица 5
Ф Структура соединения ® ® © ©
1 ΗΝ О 2 155 180 1.16
2 ΗΝ О ί^Ν /ххХААД 2 166 186 1.12
3 ΗΝ О \'// 2 133 197 1.48
- 105 027226
4 ΗΝ О Г'У 2 196 149 0.76
8 ΗΝ О АЧА 2 41 246 6
17 Р ΗΝ О γ'Ν (< 2 141 135 0.96
21 р р Ά,° Г ιΐ СЧ 2 51 33 0.64
22 Р ΗΝ О Γ^.Ν А 2 48 53 1.1
23 Ά,° Г ιΐ ΐι V 2 47 62 1.3
30 ΗΝ О Α.1)1 А 2 186 172 0.92
Табл. 6: ингибирование карбоангидразы-1 и карбоангидразы-2 описанием для метода 6 в разделе Материалы и методы.
Ф: Номер соединения ®: Ингибирование карбоангидразы-1: величины полумаксимального ингибирования) указаны в нмоль.
(3): Ингибирование карбоангидразы-2: величины полумаксимального ингибирования) указаны в нмоль.
при определении в соответствии с
1С50 (концентрация
1Сзо (концентрация
Таблица 6
Ф Структура соединения © (3)
1 ΗΝ О Г^н П^фР Г > 10000 > 10000
- 106 -

Claims (16)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение общей формулы (I) где К1 представляет собой С1-С6-алкильную группу, где указанная группа, при необходимости, замещена одним заместителем, выбранным из группы гидрокси, С1-С3-алкокси, -ХН2, алкиламино, диалкиламино или циклических аминов;
    К2 представляет собой группу, выбранную из
    К3 представляет собой атом водорода, атом фтора или атом хлора или метильную, метокси, дифторметильную или трифторметильную группы;
    К4 представляет собой атом водорода или атом брома;
    К5 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, циано, -С(О)К9, -С(О)ОК9, -С(О)ХК10К11;
    К6, К7 представляют собой, независимо друг от друга, группу, выбранную из атома водорода, атома фтора или атома хлора;
    К8 представляет собой С1-С3-алкильную группу;
    К9 представляет собой С1-С3-алкильную группу, бензильную группу или трифторметил;
    К10, К11 представляют собой, независимо друг от друга, группу, выбранную из водорода, С1-С2алкила;
    а также энантиомеры, диастереоизомеры, соли, сольваты или соли сольватов указанного соединения.
  2. 2. Соединение общей формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что К1 представляет собой С1-С3-алкильную группу, где указанная группа, при необходимости, замещена одним заместителем, выбранным из группы гидрокси, -ХН2;
    К2 представляет собой группу
    К3 представляет собой атом водорода, атом фтора или атом хлора или метильную, метокси, дифторметильную или трифторметильную группы;
    К4 представляет собой атом водорода или атом брома;
    К5 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, циано, -С(О)К9, -С(О)ОК9, -С(О)ХК10К11;
    К6 представляет собой атом фтора;
    К7 представляет собой водород;
    К8 представляет собой метильную или этильную группу;
    К9 представляет собой метильную, этильную или трифторметильную группы;
    К10, К11 представляют собой, независимо друг от друга, группу, выбранную из водорода, С1-С2алкила;
    а также энантиомеры, диастереоизомеры, соли, сольваты или соли сольватов указанного соединения.
  3. 3. Соединение общей формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что
    К1 представляет собой метильную, этильную, 2-гидроксиэтильную или 2-аминоэтильную группы;
    - 107 027226
    К2 представляет собой 4-фтор-2-метоксифенильную или 4-фтор-2-этоксифенильную группу;
    К3 представляет собой атом водорода, атом фтора или атом хлора или метильную, метокси, дифторметильную или трифторметильную группы;
    К4 представляет собой атом водорода или атом брома;
    К5 представляет собой атом водорода или группу, выбранную из циано, -С(О)СН3, -С(О)СР3, -С(О)ОС2Н, -С(О)Ы(Н)С2Н5;
    а также энантиомеры, диастереоизомеры, соли, сольваты или соли сольватов указанного соединения.
  4. 4. Соединение по п.1, которое представляет собой (гас)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-Ы-{4-[(§-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2ил}пиридин-2-амин;
    (+)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-Ы-{4-[(§-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2ил}пиридин-2-амин;
    (-)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-Ы-{4-[(§-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2ил}пиридин-2-амин;
    (гас)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-Ы-{6-метил-4-[(§-метилсульфонимидоил)метил]пиридин2-ил}пиридин-2-амин;
    (гас)-5-бром-Ы-[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]-6-метил-4-[(§метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-амин;
    (гас)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-Ы-{6-метокси-4-[(§метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин-2-амин;
    (гас)-Ы-{6-хлор-4-[(§-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}-5-фтор-4-(4-фтор-2метоксифенил)пиридин-2-амин;
    (гас)-2-{§-[(2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}пиридин-4ил)метил] сульфонимидоил} этанол;
    (гас)-Ы-(4-{[§-(2-аминоэтил)сульфонимидоил]метил}пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(4-фтор-2метоксифенил)пиридин-2-амин;
    {[(2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}пиридин-4-ил)метил](метил)оксидоХ6-сульфанилиден} цианамид;
    (гас)-этил {[(2-{ [5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}пиридин-4ил)метил](метил)оксидо-Х6-сульфанилиден}карбамат;
    (гас)-1-этил-3-{[(2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}пиридин-4ил)метил](метил)оксидо-Х6-сульфанилиден}мочевина;
    (гас)-Ы-{[(2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}пиридин-4ил)метил](метил)оксидо-Х6-сульфанилиден}ацетамид;
  5. 5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-Ы-{4-[(§-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин2-амина гидрохлорид; энантиомер 2;
    (гас)-этил {[(2-{ [5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}-6-метоксипиридин-4ил)метил](метил)оксидо-Х6-сульфанилиден}карбамат;
    5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-Ы-{4-[(§-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}пиридин2-амина гидрохлорид; энантиомер 1;
    (гас)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-Ы-{6-фтор-4-[(§-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2ил}пиридин-2-амин;
    (гас)-2,2,2-трифтор-Ы-{[(2-фтор-6-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2ил]амино}пиридин-4-ил)метил](метил)оксидо-Х6-сульфанилиден}ацетамид;
    (+)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-Ы-{6-фтор-4-[(§-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2ил}пиридин-2-амин;
    (-)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-Ы-{6-фтор-4-[(§-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2ил}пиридин-2-амин;
    (гас)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-Ы-{4-[(§-метилсульфонимидоил)метил]-6(трифторметил)пиридин-2 -ил}пиридин-2 -амин;
    (+)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-Ы-{4-[(§-метилсульфонимидоил)метил]-6(трифторметил)пиридин-2 -ил}пиридин-2 -амин;
    (-)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-Ы-{4-[(§-метилсульфонимидоил)метил]-6(трифторметил)пиридин-2 -ил}пиридин-2 -амин;
    (+)-2,2,2-трифтор-Ы-[{[2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}-6(трифторметил)-пиридин-4-ил]метил}(метил)оксидо-Х6-сульфанилиден]ацетамид;
    (-)-2,2,2-трифтор-Ы-[{[2-{[5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил]амино}-6(трифторметил)-пиридин-4-ил]метил}(метил)оксидо-Х6-сульфанилиден]ацетамид;
    (гас)-4-(2-этокси-4-фторфенил)-5-фтор-Ы-{6-фтор-4-[(§-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2ил}пиридин-2-амин;
    - 108 027226 (γ^)-Ν - {[(2-{ [4-(2-этокси-4-фтор-фенил)-5-фторпиридин-2-ил] амино } -6-фторпиридин-4ил)метил](метил)оксидо-Х6-сульфанилиден}-2,2,2-трифторацетамид;
    (+)-4-(2-этокси-4-фторфенил)-5-фтор-N-{6-фтор-4-[(8-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2ил } пиридин-2-амин;
    (-)-4-(2-этокси-4-фторфенил)-5-фтор-N-{6-фтор-4-[(8-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2ил}пиридин-2-амин;
    (^ас)-N-{4-[(8-этилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}-5-фтор-4-(4-фтор-2метоксифенил)пиридин-2-амин;
    (^ас)-N-{6-(дифторметил)-4-[(8-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2-ил}-5-фтор-4-(4-фтор-2метоксифенил)пиридин-2-амин;
    (+)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-N-{6-метил-4-[(8-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2ил}пиридин-2-амин;
    (-)-5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-N-{6-метил-4-[(8-метилсульфонимидоил)метил]пиридин-2ил } пиридин-2-амин, а также энантиомеры, диастереоизомеры, соли, сольваты или соли сольватов указанного соединения.
    5. Применение соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-4 для лечения и/или профилактики гиперпролиферативных заболеваний, вирусных инфекций и/или заболеваний сердечно-сосудистой системы.
  6. 6. Применение соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-4 для лечения и/или профилактики карциномы легкого, карциномы предстательной железы, карциномы шейки матки, колоректальной карциномы, меланом, карциномы яичников или лейкемии.
  7. 7. Фармацевтическая комбинация для лечения и/или профилактики гиперпролиферативных заболеваний, вирусных инфекций и/или заболеваний сердечно-сосудистой системы, содержащая соединение по любому из пп.1-4 в комбинации по меньшей мере с одним или более дополнительными активными ингредиентами.
  8. 8. Фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики гиперпролиферативных заболеваний, вирусных инфекций и/или заболеваний сердечно-сосудистой системы, содержащая соединение по любому из пп.1-4 в комбинации с инертным, нетоксичным фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом.
  9. 9. Ингибитор СЭК9 киназы, представляющий собой соединение формулы (I) по любому из пп.1-4.
  10. 10. Соединение общей формулы (5) где К1, К2, К3 и К4 имеют значения, как определено в соответствии с любым из пп.1-3 для соединений общей формулы (I), или соль, сольват или соль сольвата указанного соединения.
  11. 11. Соединение общей формулы (6) где К1, К2, К3 и К4 имеют значения, как определено в соответствии с любым из пп.1-3 для соединений общей формулы (I), или также энантиомер, диастереоизомер, соль, сольват или соль сольвата указанного соединения.
  12. 12. Соединение общей формулы (14)
    - 109 027226 где К1, К3 и К4 имеют значения, как определено в соответствии с любым из пп.1-3 для соединений общей формулы (I);
    ЙО означает уходящую группу, или также энантиомер, диастереоизомер, соль, сольват или соль сольвата указанного соединения.
  13. 13. Соединение общей формулы (16) где К1, К3 и К4 имеют значения, как определено в соответствии с любым из пп.1-3 для соединений общей формулы (I);
    ЙО означает уходящую группу, или также энантиомер, диастереоизомер, соль, сольват или соль сольвата указанного соединения.
  14. 14. Способ получения соединения формулы (6), где К1, К2, К3 и К4 имеют значения, как определено для соединения формулы (I) по любому из пп.1-3, при котором соединение формулы (5) где К1, К2, К3 и К4 имеют значения, как определено для соединения формулы (I) по любому из пп.13, вводят в реакцию с трифторацетамидом и 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоином в присутствии соли щелочного металла трет-бутанола в циклическом простом эфире в качестве растворителя с получением соединения формулы (6) и при котором полученное соединение, при необходимости, в надлежащем случае, подвергают конверсии с использованием соответствующих (ΐ) растворителей и/или (ίί) оснований или кислот с получением сольватов, солей и/или сольватов солей указанного соединения.
  15. 15. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-4, при котором соединение формулы (6) где К1, К2, К3 и К4 имеют значения, как определено для соединения формулы (I) по любому из пп.13, окисляют с использованием соли щелочного металла марганцевой кислоты в алифатическом кетоне формулы С1-С2-С(О)-С1-С2-алкил в качестве растворителя, после чего следует, если трифторацетильная группа, присутствующая в соединении формулы (6), не расщепилась в ходе вышеуказанного процесса окисления, удаление указанной трифторацетильной группы путем обработки полученного промежуточного вещества соответствующим основанием в спиртовом растворителе с получением соединения фор- 110 027226 мулы (I) где К5 является водородом, и при котором полученное соединение, при необходимости, в надлежащем случае, подвергают конверсии с использованием соответствующих (ΐ) растворителей и/или (ΐΐ) оснований или кислот с получением сольватов, солей и/или сольватов солей указанного соединения.
  16. 16. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-4, при котором соединение фор-
    3, окисляют с использованием окислителя на основе пероксомоносульфата в растворителе, выбранном из алифатического спирта формулы С1-С3-алкил-ОН, воды и Х,Х-диметилформамида, или смеси указанных соединений, с получением соединения формулы (I) где К5 является водородом, и при котором полученное соединение, при необходимости, в надлежащем случае, подвергают конверсии с использованием соответствующих (ΐ) растворителей и/или (ΐΐ) оснований или кислот с получением сольватов, солей и/или сольватов солей указанного соединения.
EA201590890A 2012-11-15 2013-11-12 Производные 5-фтор-n-(пиридин-2-ил)пиридин-2-амина, содержащие сульфоксиминовую группу EA027226B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12192852 2012-11-15
PCT/EP2013/073637 WO2014076091A1 (en) 2012-11-15 2013-11-12 5-fluoro-n-(pyridin-2-yl)pyridin-2-amine derivatives containing a sulfoximine group

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201590890A1 EA201590890A1 (ru) 2015-11-30
EA027226B1 true EA027226B1 (ru) 2017-07-31

Family

ID=47148672

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201590890A EA027226B1 (ru) 2012-11-15 2013-11-12 Производные 5-фтор-n-(пиридин-2-ил)пиридин-2-амина, содержащие сульфоксиминовую группу

Country Status (43)

Country Link
US (2) US9650340B2 (ru)
EP (1) EP2928878B1 (ru)
JP (1) JP6263193B2 (ru)
KR (1) KR102242871B1 (ru)
CN (1) CN105102444B (ru)
AP (1) AP3872A (ru)
AR (1) AR093505A1 (ru)
AU (1) AU2013346939B2 (ru)
BR (1) BR112015010707B1 (ru)
CA (1) CA2891358C (ru)
CL (1) CL2015001304A1 (ru)
CR (1) CR20150256A (ru)
CU (1) CU20150052A7 (ru)
CY (1) CY1118441T1 (ru)
DK (1) DK2928878T3 (ru)
DO (1) DOP2015000118A (ru)
EA (1) EA027226B1 (ru)
EC (1) ECSP15019323A (ru)
ES (1) ES2612978T3 (ru)
HK (1) HK1213255A1 (ru)
HR (1) HRP20161547T1 (ru)
HU (1) HUE032868T2 (ru)
IL (1) IL238322A (ru)
JO (1) JO3332B1 (ru)
LT (1) LT2928878T (ru)
MA (1) MA38090B1 (ru)
ME (1) ME02880B (ru)
MX (1) MX2015006169A (ru)
MY (1) MY170609A (ru)
NZ (1) NZ707084A (ru)
PE (1) PE20151071A1 (ru)
PH (1) PH12015501003A1 (ru)
PL (1) PL2928878T3 (ru)
PT (1) PT2928878T (ru)
RS (1) RS55580B1 (ru)
SG (1) SG11201503079PA (ru)
SI (1) SI2928878T1 (ru)
SV (1) SV2015004979A (ru)
TN (1) TN2015000185A1 (ru)
TW (1) TWI613193B (ru)
UA (1) UA115254C2 (ru)
UY (1) UY35141A (ru)
WO (1) WO2014076091A1 (ru)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6858615B2 (en) 2002-02-19 2005-02-22 Parion Sciences, Inc. Phenyl guanidine sodium channel blockers
TW201636330A (zh) 2011-05-24 2016-10-16 拜耳知識產權公司 含有硫醯亞胺基團之４－芳基－ｎ－苯基－１，３，５－三氮雜苯－２－胺
AR086745A1 (es) 2011-06-27 2014-01-22 Parion Sciences Inc 3,5-diamino-6-cloro-n-(n-(4-(4-(2-(hexil(2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazina-2-carboxamida
CA2888383A1 (en) 2012-10-18 2014-04-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft N-(pyridin-2-yl)pyrimidin-4-amine derivatives containing a sulfone group
EP2909176B1 (en) 2012-10-18 2016-07-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 5-fluoro-n-(pyridin-2-yl)pyridin-2-amine derivatives containing a sulfone group
TW201418243A (zh) 2012-11-15 2014-05-16 Bayer Pharma AG 含有磺醯亞胺基團之ｎ－（吡啶－２－基）嘧啶－４－胺衍生物
EP2928878B1 (en) 2012-11-15 2016-11-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 5-fluoro-n-(pyridin-2-yl)pyridin-2-amine derivatives containing a sulfoximine group
DK2931713T3 (en) 2012-12-17 2017-01-30 Parion Sciences Inc CHLORPYRAZINE CARBOXAMIDE DERIVATIVES USED FOR THE TREATMENT OF DISEASES BENEFITED BY INDEPENDENT MOSPHEREWIN
JP6392241B2 (ja) 2012-12-17 2018-09-19 パリオン・サイエンシィズ・インコーポレーテッド ３，５−ジアミノ−６−クロロ−ｎ−（ｎ−（４−フェニルブチル）カルバムイミドイル）ピラジン−２−カルボキサミド化合物
CN105492438B (zh) * 2013-07-04 2018-08-07 拜耳医药股份有限公司 磺亚胺取代的5-氟-n-(吡啶-2-基)吡啶-2-胺衍生物以及其作为cdk9激酶抑制剂的用途
US9102633B2 (en) 2013-12-13 2015-08-11 Parion Sciences, Inc. Arylalkyl- and aryloxyalkyl-substituted epithelial sodium channel blocking compounds
JP2017508757A (ja) 2014-03-13 2017-03-30 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト スルホン基を含有する５−フルオロ−ｎ−（ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン誘導体
CA2944251C (en) 2014-04-01 2022-10-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Disubstituted 5-fluoro pyrimidine derivatives containing a sulfondiimine group
CU24399B1 (es) 2014-04-11 2019-04-04 Bayer Pharma AG Nuevos compuestos macrocíclicos en calidad de inhibidores de cdk9, un proceso para su preparación y los compuestos intermediarios útiles en la preparación de estos compuestos
WO2016059011A1 (en) 2014-10-16 2016-04-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Fluorinated benzofuranyl-pyrimidine derivatives containing a sulfone group
EP3207038B1 (en) 2014-10-16 2018-08-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Fluorinated benzofuranyl-pyrimidine derivatives containing a sulfoximine group
US10717749B2 (en) 2015-09-29 2020-07-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Macrocyclic sulfondiimine compounds
US10214542B2 (en) 2015-10-08 2019-02-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Modified macrocyclic compounds
WO2017060322A2 (en) 2015-10-10 2017-04-13 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Ptefb-inhibitor-adc
ES2900199T3 (es) 2017-03-28 2022-03-16 Bayer Ag Novedosos compuestos macrocíclicos inhibidores de PTEFB
US11242356B2 (en) 2017-03-28 2022-02-08 Bayer Aktiengesellschaft PTEFb inhibiting macrocyclic compounds
JOP20200196A1 (ar) 2018-02-13 2020-08-13 Bayer Ag استخدام 5-فلورو-4-(4-فلورو-2-مثوكسي فنيل)- n-{4-[(s-مثيل كبريتون ايميدويل) مثيل] بيريدين-2-يل} بيريدين -2-امين لمعالجة ليمفومة الخلايا البائية الكبيرة المنتشرة
US20230102081A1 (en) 2019-12-09 2023-03-30 Cspc Zhongqi Pharmaceutical Technology (Shijiazhuang) Co., Ltd. Compound as cyclin-dependent kinase 9 inhibitor and use thereof
CN115485030A (zh) * 2020-03-06 2022-12-16 拜耳公司 咪唑并三嗪通过抑制cdk12作用于癌症
CN116249701A (zh) * 2020-10-12 2023-06-09 上海海雁医药科技有限公司 取代的二（吡啶-2-基）胺衍生物、其组合物及医药上的用途
WO2023179597A1 (zh) * 2022-03-25 2023-09-28 成都苑东生物制药股份有限公司 一种氨基吡啶类衍生物、其制备方法及用途
WO2024044757A1 (en) * 2022-08-26 2024-02-29 Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute Aminopyrimidine and aminotriazine derivatives as myc protein modulators
WO2024097179A1 (en) * 2022-11-02 2024-05-10 Vincerx Pharma, Inc. Combination therapies comprising a cdk9 inhibitor for cancer
WO2024112656A1 (en) * 2022-11-21 2024-05-30 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Use of a tyrosine kinase inhibitor for the treatment of hereditary hemorrhagic telangiectasia and pulmonary arterial hypertension

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012117059A1 (en) * 2011-03-02 2012-09-07 Lead Discovery Center Gmbh Pharmaceutically active disubstituted pyridine derivatives

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1343782B1 (en) 2000-12-21 2009-05-06 SmithKline Beecham Corporation Pyrimidineamines as angiogenesis modulators
DE10239042A1 (de) 2002-08-21 2004-03-04 Schering Ag Makrozyclische Pyrimidine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE10349423A1 (de) 2003-10-16 2005-06-16 Schering Ag Sulfoximinsubstituierte Parimidine als CDK- und/oder VEGF-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
BRPI0517426A (pt) 2004-12-17 2008-10-07 Astrazeneca Ab composto, processo para preparar o mesmo, composição farmacêutica, uso de um composto, e, métodos para produzir um efeito anti-proliferação celular, para produzir um efeito inibitório de cdk2, e para tratar uma doença em um animal de sangue quente
DE102006041382A1 (de) * 2006-08-29 2008-03-20 Bayer Schering Pharma Ag Carbamoyl-Sulfoximide als Proteinkinaseinhibitoren
DE102006042143A1 (de) 2006-09-08 2008-03-27 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Neue substituierte Bipyridin-Derivate und ihre Verwendung
WO2008060248A1 (en) 2006-11-15 2008-05-22 S*Bio Pte Ltd. Indole sustituted pyrimidines and use thereof in the treatment of cancer
JP2010514688A (ja) 2006-12-22 2010-05-06 ノバルティス アーゲー インドール−４−イルピリミジニル−２−イル−アミン誘導体およびサイクリン依存性キナーゼ阻害剤としてのその使用
WO2008079933A2 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Novartis Ag Heteroaryl-heteroaryl compounds as cdk inhibitors for the treatment of cancer, inflammation and viral infections
WO2008129080A1 (en) 2007-04-24 2008-10-30 Ingenium Pharmaceuticals Gmbh 4, 6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as inhibitors of protein kinases
WO2008129071A1 (en) 2007-04-24 2008-10-30 Ingenium Pharmaceuticals Gmbh Inhibitors of protein kinases
ES2539518T3 (es) 2007-04-24 2015-07-01 Astrazeneca Ab Inhibidores de proteínas quinasas
WO2008132138A1 (en) 2007-04-25 2008-11-06 Ingenium Pharmaceuticals Gmbh Derivatives of 4,6-disubstituted aminopyrimidines
WO2009029998A1 (en) 2007-09-06 2009-03-12 Cytopia Research Pty Ltd Retrometabolic compounds
GB0805477D0 (en) 2008-03-26 2008-04-30 Univ Nottingham Pyrimidines triazines and their use as pharmaceutical agents
US8415381B2 (en) 2009-07-30 2013-04-09 Novartis Ag Heteroaryl compounds and their uses
JP5921525B2 (ja) 2010-03-22 2016-05-24 リード ディスカバリー センター ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 医薬的に活性のある二置換のトリアジン誘導体
WO2012101063A1 (en) * 2011-01-28 2012-08-02 Novartis Ag N-acyl pyridine biaryl compounds and their uses
EP2527332A1 (en) 2011-05-24 2012-11-28 Bayer Intellectual Property GmbH 4-Aryl-N-phenyl-1,3,5-triazin-2-amines containing a sulfoximine group as CDK9 inhibitors
ES2587284T3 (es) 2011-09-16 2016-10-21 Bayer Intellectual Property Gmbh 5-Fluoro-pirimidinas 2,4-disustituidas como inhibidores selectivos de CDK9
EP2755948B1 (en) 2011-09-16 2016-05-25 Bayer Intellectual Property GmbH Disubstituted 5-fluoro pyrimidine derivatives containing a sulfoximine group
EP2909176B1 (en) * 2012-10-18 2016-07-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 5-fluoro-n-(pyridin-2-yl)pyridin-2-amine derivatives containing a sulfone group
US20150259300A1 (en) 2012-10-18 2015-09-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 4-(ortho)-fluorophenyl-5-fluoropyrimidin-2-yl amines containing a sulfone group
CA2891244C (en) 2012-11-15 2020-12-01 Ulrich Lucking 4-(ortho)-fluorophenyl-5-fluoropyrimidin-2-yl amines containing a sulfoximine group
EP2928878B1 (en) 2012-11-15 2016-11-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 5-fluoro-n-(pyridin-2-yl)pyridin-2-amine derivatives containing a sulfoximine group
CN105492438B (zh) 2013-07-04 2018-08-07 拜耳医药股份有限公司 磺亚胺取代的5-氟-n-(吡啶-2-基)吡啶-2-胺衍生物以及其作为cdk9激酶抑制剂的用途
JP2017508757A (ja) 2014-03-13 2017-03-30 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト スルホン基を含有する５−フルオロ−ｎ−（ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン誘導体

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012117059A1 (en) * 2011-03-02 2012-09-07 Lead Discovery Center Gmbh Pharmaceutically active disubstituted pyridine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
SV2015004979A (es) 2017-01-30
TWI613193B (zh) 2018-02-01
ME02880B (me) 2018-04-20
AU2013346939A1 (en) 2015-05-14
ECSP15019323A (es) 2016-01-29
PE20151071A1 (es) 2015-08-19
TW201420569A (zh) 2014-06-01
BR112015010707A8 (pt) 2019-10-01
WO2014076091A1 (en) 2014-05-22
IL238322A0 (en) 2015-06-30
DOP2015000118A (es) 2015-06-15
UA115254C2 (uk) 2017-10-10
AP2015008432A0 (en) 2015-05-31
MX2015006169A (es) 2015-08-10
US9650340B2 (en) 2017-05-16
DK2928878T3 (en) 2016-12-19
JP6263193B2 (ja) 2018-01-17
LT2928878T (lt) 2016-11-25
US20150291528A1 (en) 2015-10-15
MA38090B1 (fr) 2018-09-28
EP2928878A1 (en) 2015-10-14
EP2928878B1 (en) 2016-11-02
CR20150256A (es) 2015-07-01
CU20150052A7 (es) 2015-09-29
SI2928878T1 (sl) 2016-12-30
CA2891358A1 (en) 2014-05-22
TN2015000185A1 (en) 2016-10-03
RS55580B1 (sr) 2017-06-30
BR112015010707B1 (pt) 2022-05-17
MA38090A1 (fr) 2018-02-28
JP2015537015A (ja) 2015-12-24
JO3332B1 (ar) 2019-03-13
HUE032868T2 (en) 2017-11-28
CA2891358C (en) 2021-05-18
AR093505A1 (es) 2015-06-10
EA201590890A1 (ru) 2015-11-30
CN105102444B (zh) 2017-08-01
KR20150084968A (ko) 2015-07-22
US20170202815A1 (en) 2017-07-20
IL238322A (en) 2017-08-31
HK1213255A1 (zh) 2016-06-30
PH12015501003B1 (en) 2015-07-27
AP3872A (en) 2016-10-31
ES2612978T3 (es) 2017-05-19
NZ707084A (en) 2019-09-27
HRP20161547T1 (hr) 2016-12-30
UY35141A (es) 2014-06-30
CN105102444A (zh) 2015-11-25
AU2013346939B2 (en) 2017-06-08
PT2928878T (pt) 2017-02-08
PL2928878T3 (pl) 2017-04-28
CL2015001304A1 (es) 2015-07-17
SG11201503079PA (en) 2015-06-29
KR102242871B1 (ko) 2021-04-20
MY170609A (en) 2019-08-20
BR112015010707A2 (pt) 2017-07-11
PH12015501003A1 (en) 2015-07-27
CY1118441T1 (el) 2017-06-28
US9877954B2 (en) 2018-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA027226B1 (ru) Производные 5-фтор-n-(пиридин-2-ил)пиридин-2-амина, содержащие сульфоксиминовую группу
EP3016945B1 (en) Sulfoximine substituted 5-fluoro-n-(pyridin-2-yl)pyridin-2-amine derivatives and their use as cdk9 kinase inhibitors
EP2920153B1 (en) 4-(ortho)-fluorophenyl-5-fluoropyrimidin-2-yl amines containing a sulfoximine group
EP2909183B1 (en) 4-(ortho)-fluorophenyl-5-fluoropyrimidin-2-yl amines containing a sulfone group
EP2909176B1 (en) 5-fluoro-n-(pyridin-2-yl)pyridin-2-amine derivatives containing a sulfone group
EP2755956B1 (en) 2,4-disubstituted 5-fluoro-pyrimidines as selective cdk9 inhibtors
EP2920164B1 (en) N-(pyridin-2-yl)pyrimidin-4-amine derivatives containing a sulfoximine group
EP2909200B1 (en) N-(pyridin-2-yl)pyrimidin-4-amine derivatives containing a sulfone group
EP3126338B1 (en) Disubstituted 5-fluoro pyrimidine derivatives containing a sulfondiimine group

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AZ KG TJ TM