MX2015006169A - Derivados de 5-fluoro-n-(piridin-2-il)piridin-2-amina que contienen un grupo sulfoximina. - Google Patents

Derivados de 5-fluoro-n-(piridin-2-il)piridin-2-amina que contienen un grupo sulfoximina.

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Ulf Bömer
Ludwig Zorn
Rolf Bohlmann
Arne Scholz
Gerhard Siemeister
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Niels Böhnke
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Abstract

Derivados de 5-fluoro-N-(piridin-2-il) piridin-2-amina que contienen un grupo sulfoximina y que presentan la fórmula general (I), como se describen y definen en la presente. Métodos para prepararlas. Su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de diversos trastornos, particularmente de los trastornos hiperproliferativos, de las enfermedades infecciosas inducidas por virus y/o de las enfermedades cardiovasculares. Compuestos intermediarios útiles para preparar los compuestos de fórmula general (I).

Description

DERIVADOS DE QUE CONTIENEN UN GRUPO SULFOXIMINA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con derivados de que contienen un grupo sulfoximina y que presentan la fórmula general como se describen y definen en la con métodos para con su uso en el tratamiento la profilaxis de diversos particularmente de los trastornos de las enfermedades infecciosas inducidas por virus de las enfermedades y con compuestos intermediarios útiles para preparar los compuestos de fórmula general ANTECEDENTESDELA INVENCIÓN Las proteínas de la familia de las quinasas dependientes de cielinas son reguladores fundamentales del ciclo celular que se aplica a las CDK del ciclo participan en la regulación de la transcripción de los genes que se aplica a las CDK de la y cumplen otras Para ejercer sus las CDK deben lo cual puede ocurrir a través de la asociación con una subunidad que suele ser una Las CDK del ciclo que incluyen el complejo de la CDK1 y la ciclina el complejo de la CDK2 y la ciclina el complejo de la CDK2 y la ciclina el complejo de la CDK4 y la ciclina D y el complejo de la CDK6 y la ciclina son activadas consecutivamente para participar en el ciclo Las CDK de la que incluyen el complejo de la CDK9 y la ciclina T y el complejo de la CDK7 y la ciclina regulan la actividad de la ARN polimerasa II cuando se fosforila el dominio en su extremo carboxilo El factor de transcripción positivo b es un heterodímero de la CDK9 y una de cuatro ciclinas la ciclina T1 la ciclina la ciclina T2a o la ciclina Mientras que la CDK9 tiene la identificación del banco de genes del NCBI solamente participa en la regulación de la la CDK7 también participa en la regulación del ciclo donde cumple la función de una quinasa que activa otras CDK La transcripción de los genes por la ARN polimerasa II comienza cuando se ensambla el complejo previo al inicio en la región después de lo cual los residuos de serina 5 y 7 del CTD son fosforilados por la En la mayoría de los la ARN polimerasa II deja de transcribir el ARNm una vez que se ha desplazado nucleótidos a lo largo del ADN que hace las veces de Esta pausa que realiza la ARN polimerasa II cerca del promotor es mediada por factores negativos para la continuación de la y se reconoce que es un mecanismo de control importante para regular la expresión e los genes que son inducidos rápidamente en respuesta a diversos estímulos y Cell Cycle El cumple una función crucial en la resolución de la pausa que se induce cerca del ya que media en la transición hasta un estado de continuación de la para lo cual se fosforila el residuo de serina 2 del CTD y se fosforilan y se inactivan los factores negativos para la continuación de la La actividad del propio es regulada por diversos Aproximadamente la mitad del en las células toma la forma de un complejo inactivo con el ARN nuclear pequeño 7SK se abrevia ARNnp la proteína relacionada con La 7 y las proteínas que pueden ser inducidas por la hexametilen 1 y 2 He y Cell La porción restante del toma la forma de un complejo activo que contiene una proteína que comprende un dominio con bromo Brd4 y Cell A través de una interacción con las histonas la Brd4 recluta el hacia las áreas de la cromatina en las que ha de ocurrir la transcripción de los Mediante una interacción alternativa con los reguladores positivos y el se mantiene en un equilibrio El unido al complejo con el ARNnp 7SK constituye una reserva desde la cual puede liberarse el activo sobre la base de la demanda de la transcripción en las células y de la proliferación de las células y la actividad del es regulada por diversas modificaciones que ocurren después de la que pueden incluir la la la ubiquitinación y la acteilación hallarse una revisión en Cho y Cell Cycle Una actividad desregulada de la quinasa CDK9 puede provocar una falta de regulación en el heterodímero del lo que puede observarse en el contexto de diversos trastornos patológicos en los seres tales como las enfermedades hlperproliferatlvas el las enfermedades infecciosas inducidas por virus o las enfermedades Se considera que el cáncer es un trastorno hiperproliferativo que es mediado por un desequilibrio entre la proliferación y la muerte de las células Pueden hallarse niveles elevados de las proteínas antiapoptóticas de la familia en diversos tumores Estas proteínas dan como resultado una supervivencia prolongada de las células lo que implica una resistencia a la Se demostró mediante la inhibición de la actividad de quinasa del era posible reducir la actividad de transcripción de la ARN polimerasa lo que daba como resultado una declinación en la cantidad de proteínas especialmente de y que presentan una vida media con lo que podía inducirse la apoptosis de las células Otras proteínas diversas que están asociadas al fenotipo de los tumores transformados como los transcriptos que responden a los genes o las quinasas son proteínas que tienen vidas medias breves o que están codificadas por transcriptos con vidas medias que son sensibles a las reducciones en la actividad de la ARN polimerasa II que pueden provocarse a través de la inhibición del hallarse una revisión en Wang y Trends Diversos virus aprovechan la maquinaria de transcripción de la célula huésped para transcribir su propio Por la ARN polimerasa II del es reclutada hacia la región promotora en la LTR del La proteína activadora de la transcripción del virus se une a los transcriptos nacientes del lo que da como resultado la anulación de la pausa en la actividad de la ARN polimerasa II que se induce cerca del En este se recluta el que es el responsable de promover la continuación de la la proteína Tat provoca un Incremento en la fracción del ya que merced a su acción se reemplazan las proteínas que Inhiben el HEXIM1 y en el complejo del ARNnp A través de los estudios se ha demostrado que la Inhibición de la actividad de quinasa del es suficiente para bloquear la repllcación del y que para pueden emplearse concentraciones de los inhibidores de quinasas que no resultan tóxicas para las células huésped hallarse una revisión en Wang y Trends De manera se ha descripto el reclutamiento del mediado por proteínas de otros tales como el virus de que está asociado a las células B donde la proteína antigénica nuclear EBNA2 interactúa con el y Oncogene y el virus linfotrópico de las células T humanas del tipo 1 donde el activador de la transcripción Tax es el responsable del reclutamiento del y La hipertrofia que es la respuesta adaptativa del corazón a la sobrecarga mecánica y a la presión que puede ocurrir en presencia de estrés por de hipertensión o de un infarto de puede dar como resultado una insuficiencia cardiaca y la muerte a largo Se ha demostrado que la hipertrofia cardiaca está asociada a una actividad de transcripción incrementada y a una fosforilación más elevada del CTD de la ARN polimerasa II en las células del músculo Se descubrió que el es activado cuando se disocia del complejo inactivo con el ARNnp 7SK y HEXIM1 y Sobre la base de estos puede inferirse que la inhibición farmacológica de la actividad de quinasa del TEFb podría servir como un abordaje terapéutico para tratar la hipertrofia cardiaca hallarse una revisión en y En sobre la base de la abundante evidencia puede concluirse que la inhibición selectiva de la actividad de la quinasa CDK9 en el heterodímero del comprende una quinasa CDK9 y una de las siguientes la ciclina T1 la ciclina la ciclina T2a o la ciclina representa un abordaje innovador para tratar enfermedades como el las enfermedades provocadas por virus las enfermedades del La CDK9 pertenece a una familia que comprende al menos 13 quinasas relacionadas de las cuales las que pertenecen al subgrupo de las CDK del ciclo celular cumplen diversas funciones en la regulación de la proliferación de las Por lo resulta lógico esperar que la inhibición de las CDK del ciclo celular la la la la D o la y de la CDK9 afecte a los tejidos que presentan una proliferación tales como la mucosa los órganos linfáticos y hematopoyéticos y los órganos Para maximizar el margen terapéutico de los inhibidores de la quinasa se necesitan moléculas que presenten una selectividad elevada por la Los inhibidores de las CDK en general y los inhibidores de la CDK9 en particular se describen en diversas algunas de las cuales se enumeran a En W0200812970 y en W0200812971 se describen aminopirimidinas que pueden usarse como inhibidores de las CDK en También se menciona que algunos de estos compuestos pueden actuar como inhibidores selectivos de la CDK9 y como inhibidores de la CDK5 pero no se proveen valores específicos para la IC50 sobre la CDK9 o sobre la CDK5 En W02008129080 se describen aminopirimidinas y se demuestra que estos compuestos presentan efectos de inhibición sobre la actividad de diversas quinasas de tales como la CDK1 la la la la CDK6 y la con una preferencia por la inhibición de la CDK9 W02005026129 describe aminopirimidinas y demuestra que estos compuestos presentan un efecto inhibitorio sobre la actividad proteína quinasa de diferentes proteín en particular CDK4 y WO2011116951 describe derivados de triazina sustituidos como inhibidores selectivos de WO2012117048 describe derivados de triazina sustituidos como inhibidores selectivos de WO2012117059 describe derivados de piridina disustituidos como inhibidores selectivos de WO2012143399 describe sustituidas como inhibidores selectivos de En EP1218360 B1 que corresponde a US2004116388A1 US7074789B2 y WO2001025220 A1 se describen derivados de triazinas que pueden usarse como inhibidores de pero no se describen inhibidores potentes o selectivos de la En W02008079933 se describen derivados de aminopiridinas y de aminopirimidinas que pueden usarse como inhibidores de la CDK1 de la de la de la de la de la de la de la CDK8 o de la En WO2011012661 se describen derivados de aminopiridinas que pueden usarse como inhibidores de ias WO2011026917 describe carboxamidas derivadas de sustituidas como inhibidores de WO2012066065 describe aminas como inhibidores de Se prefiere una selectividad por CDK9 respecto a otras isoformas de sin embargo la divulgación de los detos de inhibición de CDK está confinada a CDK No se describen sistemas de anillos bicíclicos unidos a la posición C4 del núcleo Dentro del grupo unido al C4 del núcleo los fenilos alcoxi pueden referirse como pero no hay sugerencia de un patrón de sustitución específico caracterizado por un átomo de flúor unido al C5 del anillo y una anilina en el C2 de la exhibiendo un grupo sustituido en posición Los compuestos mostrados en los ejemplos típicamente exhiben un grupo cicloalquilo sustituido como R1 pero no W02012066070 describe compuestos de como inhibidores de El núcleo de biarilo obligatoriamente consiste de dos anillos W02012101062 describe compuestos sustituidos que exhiben un núcleo aminopiridina como inhibidores de El núcleo biarilo obligatoriamente consiste de dos anillos W02012101063 describe carboxamidas derivadas de sustituidas como inhibidores de WO 2012101064 describe compuestos biaril pirimidina como inhibidores de WO 2012101065 describe compuestos biaril pirimidina como inhibidores de El núcleo biarilo obligatoriamente consiste de dos anillos WO 2012101066 describe compuestos biaril pirimidina como inhibidores de La sustitución R1 del grupo amino unido al núcleo heteroaromático está confinada a grupos no aromáticos pero no cubre fenilos el núcleo biarilo obligatoriamente consiste de dos anillos WO 2013037896 describe disustituidas como inhibidores selectivos de WO 2013037894 describe derivados de disustituidos que contienen un grupo sulfoximina como inhibidores selectivos de En Wang y and Biology se describen que pueden usarse como inhibidores de las CDK de la que presentan actividad anticancerosa en diversos modelos basados en En W02004009562 se describen triazinas sustituidas que pueden usarse como inhibidores de Se proveen datos sobre determinados compuestos que inhiben la CDK1 y la pero no se provee información acerca de la En W02004072063 se describen heteroaril pirróles sustituidos y que pueden usarse como inhibidores de quinasas de proteínas como la la la PKA o la En WO2010009155 se describen derivados de triazinas y de pirimidinas que pueden usarse como inhibidores de la histona desacetilasa de las quinasas dependientes de cielinas Se proveen datos sobre determinados compuestos que pueden inhibir la En W02003037346 corresponde a US2008064700A1 y se describen aril triazinas y sus que abarcan la inhibición de la actividad de la beta aciltransferasa de ácido lisofosfatídico de la proliferación de determinadas celulas W02005037800 describe sustituidas con sulfoximina como inhibidores de VEGFR y quinasas en particular CDK1 y que no tienen anillo aromático unido directamente al anillo pirimidina y que tienen el grupo sulfoximina directamente unido al grupo No se describen datos de En W02008025556 se describen carbamil sulfoximidas que presentan un núcleo de pirimidina y que son útiles como inhibidores de No se provee información acerca de la En W02002066481 se describen derivados de pirimidinas que pueden usarse como inhibidores de la quinasas dependientes de pero no se menciona la CDK9 y no se provee información acerca de En W02008109943 se describen compuestos que son fenil y su uso como inhibidores de particularmente como inhibidores de la quinasa Los ejemplos específicos se centran en compuestos que comprenden núcleos de En W02009032861 se describen pirimidinil aminas sustituidas que pueden usarse como inhibidores de la quinasa Los ejemplos específicos se centran en compuestos que comprenden núcleos de En WO2011046970 se describen compuestos que son que pueden usarse como inhibidores de TBKL de IKK Los ejemplos específicos se centran en compuestos que comprenden núcleos de WO2012142329 se refiere a compuestos como inhibidores de TBKL IKK WO2012139499 describe sustituidas con urea como inhibidores de diferentes proteín A pesar de que se conocen diversos inhibidores de las subsiste la necesidad de inhibidores selectivos de la CDK9 que puedan usarse para tratar enfermedades como los trastornos las enfermedades provocadas por virus las enfermedades del que presenten una o más ventajas con relación a los compuestos que se describen en los antecedentes tales una actividad una eficacia mejoradas un perfil de selectividad por las quinasas que sea beneficioso en el contexto de las aplicaciones terapéuticas un perfil de efectos colaterales en el que dichos efectos colaterales presenten intensidades una por ejemplo por medio de la inhibición reducida de anhidrasa carbónica propiedades fisicoquímicas tal como solubilidad en fluidos corporales y formulaciones por ejemplo para administración intravenosa mejores propiedades con el por de reducir la dosis o simplificar el esquema de dosificación fabricación de sustancia droga más fácil por ejemplo por rutas de síntesis más cortas o purificación más SUMARIO DE LA INVENCIÓN Un objeto particular de la invención es proveer inhibidores de la quinasa CDK9 en comparación con los compuestos que se describen en los antecedentes presenten una mayor selectividad por el complejo de la CDK9 y la cielina T1 relación al complejo de la CDK2 y la ciclina Otro objeto de la invención es proveer inhibidores de la quinasa CDK9 que presenten una potencia incrementada en el contexto de la inhibición de la actividad de la CDK9 cual podrá demostrarse a través de una IC50 con un menor valor sobre la en comparación con los compuestos que se describen en los antecedentes Otro objetivo de la invención es proveer inhibidores de la quinasa CDK9 que muestran una potencia aumentada para inhibir la actividad de CDK9 a concentraciones altas de ATP en comparación a los compuestos conocidos del arte Otro objetivo de la invención es proveer inhibidores de CDK9 que muestran una actividad antiproliferativa mejorada en líneas celulares tumorales tal como HeLa en comparación a los compuestos conocidos del arte también es un objetivo de la presente invención proveer inhibidores de CDK9 los en comparación a los compuestos conocidos del arte son muy selectivos por T1 en comparación a que muestran una potencia aumentada para inhibir la actividad de CDK9 que muestran una actividad antiproliferativa mejorada en líneas celulares tumorales tal como HeLa que muestran una potencia aumentada para inhibir la actividad de CDK9 a concentraciones altas de ATP en comparación a los compuestos conocidos del arte DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con compuestos de fórmula general donde R1 representa un grupo seleccionado entre o donde dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres de manera idéntica o seleccionados entre el grupo que consiste en C C aminas R2 representa un grupo seleccionado entre R4 en forma independiente entre un grupo seleccionado entre un átomo de átomo de átomo de átomo de R5 representa un grupo seleccionado entre un átomo de C donde dicho grupo fenilo o heteroarilo está opclonalmente sustituido con dos o tres de manera idéntica o seleccionados entre aminas R7 en forma independiente entre un grupo seleccionado entre un átomo de átomo de átomo de C R8 representa un grupo seleccionado entre un grupo C que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres de manera idéntica o seleccionados entre aminas donde dicho grupo fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con dos o tres de manera idéntica o seleccionados entre C aminas un grupo que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres de manera idéntica o seleccionados entre el grupo que consiste en aminas C un grupo que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres de manera idéntica o seleccionados entre el grupo que consiste en aminas C C un grupo que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres de manera identica o seleccionados entre el grupo que consiste en aminas un grupo que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres de manera idéntica o seleccionados entre el grupo que consiste en aminas C C un grupo donde el grupo fenilo del mismo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres de manera idéntica o seleccionados entre el grupo que consiste en aminas C C un grupo donde el grupo heteroarilo del mismo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres de manera idéntica o seleccionados entre el grupo que consiste en aminas un grupo donde el grupo del mismo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres de manera idéntica o seleccionados entre un grupo donde el grupo heterociclilo del mismo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres de manera idéntica o seleccionados entre C C R9 representa un grupo seleccionado entre bencilo o donde dicho grupo está opcionalmente sustituido con dos o tres de manera idéntica o seleccionados entre aminas R11 en forma independiente entre un grupo seleccionado entre bencilo o donde dicho grupo bencilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con dos o tres de manera idéntica o seleccionados entre aminas o y junto con el átomo de nitrógeno al que están forman una amina R12 representa un grupo seleccionado entre C o y los solvatos o sales de solvatos de los La presente invención se relaciona con compuestos de fórmula general donde R1 representa un grupo seleccionado entre C o donde dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres de manera idéntica o seleccionados entre el grupo que consiste en C aminas R2 representa un grupo seleccionado entre R4 en forma independiente entre un grupo seleccionado entre un átomo de átomo de átomo de átomo de R5 representa un grupo seleccionado entre un átomo de C donde dicho grupo fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con dos o tres de manera idéntica o seleccionados entre C aminas R7 en forma independiente entre un grupo seleccionado entre un átomo de átomo de átomo de C R8 representa un grupo seleccionado entre un grupo que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres de manera idéntica o seleccionados entre aminas donde dicho grupo fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con dos o tres de manera identica o seleccionados entre acetila aminas un grupo que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres de manera idéntica o seleccionados entre el grupo que consiste en aminas Cr C un grupo que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres de manera idéntica o seleccionados entre el grupo que consiste en aminas un grupo que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres de manera idéntica o seleccionados entre el grupo que consiste en aminas un grupo que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres de manera idéntica o seleccionados entre el grupo que consiste en aminas un grupo donde el grupo fenilo del mismo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres de manera idéntica o seleccionados entre el grupo que consiste en aminas C un grupo donde el grupo heteroarilo del mismo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres de manera idéntica o seleccionados entre el grupo que consiste en aminas C un grupo donde el grupo del mismo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres de manera idéntica o seleccionados entre un grupo donde el grupo heterociclilo del mismo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres de manera idéntica o seleccionados entre C R9 representa un grupo seleccionado entre bencilo o donde dicho grupo está opcionalmente sustituido con dos o tres de manera idéntica o seleccionados entre aminas C R11 en forma independiente entre un grupo seleccionado entre bencilo o donde dicho grupo C bencilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con dos o tres de manera idéntica o seleccionados entre C aminas o R10 y junto con el átomo de nitrógeno al que están forman una amina y los solvatos o sales de solvatos de los Los compuestos de acuerdo con la invención son los compuestos de fórmula y las solvatos y solvatos de las sales de los los compuestos de las fórmulas que se describen más adelante que están comprendidos por la fórmula y las solvatos y solvatos de las sales de los y los compuestos que están comprendidos por la fórmula y que se mencionan más adelante como formas de realización ejemplificativas y las solvatos y solvatos de las sales de los donde los compuestos que están comprendidos por la fórmula y se mencionan más adelante no son solvatos y solvatos de las Los compuestos de acuerdo con la invención pueden dependiendo de su en formas estereoisoméricas diastereó La invención por lo tanto se relaciona con los enantiómeros o diastereómeros y las mezclas respectivas de los Los constituyentes estereoisoméricamente puros pueden aislarse de maneras conocidas a partir de dichas mezclas de enantiómeros Si los compuestos de acuerdo con la invención pudieran encontrarse en formas la presente invención comprende todas las formas los compuestos de la presente invención pueden existir en forma por ejemplo como una base o como un ácido o como un o pueden existir en forma de una Dicha sal puede ser cualquier tanto una sal de adición orgánica o particularmente cualquier sal de adición orgánica o inorgánica fisiológicamente aceptable particularmente cualquier sal de adición orgánica o inorgánica fisiológicamente aceptable usada comúnmente en Las sales preferidas en la presente invención son sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la Sin también se incluyen las sales que no son adecuadas para aplicaciones pero por pueden usarse para la aislamiento o purificación de los compuestos de acuerdo con la El término fisiológicamente hace referencia a una sal de adición ácida orgánica o inorgánica relativamente no tóxica de un compuesto de la presente por véase y Las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la invención comprenden sales de adición ácida de ácidos ácidos carboxílicos y ácidos por ejemplo sales de ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido nítrico o con un ácido como por ejemplo ácido o por Las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la invención también comprenden sales de bases a modo de ejemplos sales de metales alcalinos ejemplo sales de sodio y sales de metales ejemplo sales de calcio y y sales de amonio derivadas de amoníaco o aminas orgánicas con entre 1 y 16 átomos de a modo de ejemplos 1 base de y los compuestos de acuerdo con la invención pueden formar sales con un ion de amonio cuaternario que se puede obtener por cuaternización de un grupo básico que contiene nitrógeno con agentes tales como alquilhaluros inferiores como por ejemplo y y dialquilsulfatos como dibutilo y haluros de cadena larga como por ejemplo miristilo y y aralquilhaluros como bencilo y fenetilbromuros y Los ejemplos de iones de amonio cuaternario adecuados son o La presente invención incluye todas las sales posibles de los compuestos de la presente invención como sales o como cualquier mezcla de dichas en cualquier El término se utiliza en la invención para aquellas formas de los compuestos de acuerdo con la invención que forman un complejo con las moléculas del solvente por coordinación en estado sólido o Los hidratos son una forma especial de solvatos en los que la coordinación se lleva a cabo con Se prefieren los hidratos como solvatos en la presente La invención también incluye todas las variantes isotópicas adecuadas de un compuesto de la Una variante isotópica de un compuesto de la invención se define como una en la cual al menos un átomo se reemplaza por un átomo con el mismo número atómico pero una masa atómica diferente de la masa atómica usualmente o predominantemente encontrada en la Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en un compuesto de la invención incluyen isótopos de bromo y como por ejemplo 2H y Ciertas variaciones isotópicas de un compuesto de la por aquellas en las que se incorpora uno o más isótopos radiactivos como por ejemplo 3H o son útiles en estudios de distribución tisular de drogas Se prefieren particularmente los isótopos tritiados y de carbono por por su facilidad de preparación y la sustitución con isótopos como por ejemplo deuterio puede ofrecer ciertas ventajas terapéuticas resultantes de su gran estabilidad por alta vida media in vivo o requisitos de dosificación reducidos y por lo tanto pueden ser preferidos en algunas Las variantes isotópicas de un compuesto de la invención pueden prepararse generalmente por procedimientos convencionales conocidos por los especialistas en la materia como por ejemplo por medio de los métodos ilustrativos o por medio de preparaciones descritas en los ejemplos más usando las variantes isotópicas apropiadas de los reactivos la presente invención también comprende prodrogas de los compuestos de acuerdo con la El término comprende compuestos que pueden ser biológicamente activos o inactivos en sí pero se convierten ejemplo por metabolismo o a compuestos de acuerdo con la invención durante su estancia en el la presente invención incluye todas las formas cristalinas o de los compuestos de la presente como polimorfos o como una mezcla de más de un en cualquier En la presente invención incluye todas las sales prodrogas de los y formas diastereoisoméricas de los compuestos de la presente invención como sales prodroga de los o formas o como mezcla de más de una prodroga del o forma diastereoisomérica en cualquier En la presente los sustituyentes tienen los siguientes salvo que se especifique lo El término de o representa átomos de bromo e particularmente átomos de cloro o preferentemente átomos de El término representa un radical alquilo lineal o ramificado con la cantidad de átomos de carbono indicada por ejemplo en nueve o diez átomos de por ejemplo 1 1 o 1 Si la cantidad de átomos de carbono no se indicara el término representa un radical alquilo lineal o ramificado como regla tiene entre 1 y particularmente entre 1 y preferentemente entre 1 y 4 átomos de el grupo alquilo tiene 1 5 o 6 átomos de carbono por ejemplo 1 1 1 o el grupo alquilo tiene 1 2 o 3 átomos de carbono o El término significa preferentemente un grupo hidrocarbonado monovalente lineal o que contiene un enlace y que tiene 2 o 3 átomos de carbono Dicho grupo alquenilo por un grupo o El término significa preferentemente un grupo hidrocarbonado monovalente lineal que contiene un enlace y que contiene 2 o 3 átomos de Dicho grupo por un grupo o El término significa preferentemente un anillo hidrocarbonado saturado monovalente monocíclico que contiene 6 o 7 átomos de Dicho grupo cicloalquilo es por un anillo hidrocarbonado por ejemplo un grupo ciclohexilo o Dicho anillo cicloalquilo es no aromático pero puede contener opcionalmente uno o más enlaces dobles por ejemplo como por ejemplo un grupo ciclohexenilo o donde el enlace entre dicho anillo con el resto de la molécula puede realizarse con cualquier átomo de carbono de dicho sea saturado o En dicho grupo cicloalquilo es un grupo un grupo o un grupo El término debe entenderse preferentemente como que se refiere a un anillo de hidrocarburo monocíclico que contiene 4 o 5 átomos de En particular dicho grupo es un anillo de hidrocarburo monocíclico tal como un grupo ciclobutilo o Preferentemente dicho grupo es un grupo El término debe entenderse preferentemente como que se refiere a un anillo de hidrocarburo monocíclico que contiene 5 o 6 átomos de En particular dicho grupo es un anillo de hidrocarburo monocíclico tal como un grupo ciclopentilo o El término grupo debe entenderse preferentemente como que se refiere a un grupo como se definió en el cual uno de los átomos de hidrógeno está reemplazado por un grupo C como se definió que une el grupo a la el C es un preferentemente es un grupo El termino significa preferentemente un anillo hldrocarbonado saturado o parcialmente monovalente monocíclico o bicíclico que contiene 8 o 9 átomos de carbono y que además contiene 1 2 o 3 grupos que contienen heteroátomos seleccionados entre el término significa preferentemente un heterocíclico de entre 4 y 10 El término heterocíclico de entre 4 y 10 significa preferentemente un anillo hldrocarbonado saturado o parcialmente monovalente monocíclico o bicíclico que contiene 8 o 9 átomos de y que además contiene 1 2 o 3 grupos que contienen heteroátomos seleccionados entre Un debe entenderse como que se refiere a un heterociclilo que contiene al menos 8 o 9 átomos de carbono y adicionalmente al menos un heteroátomo como átomos del En consecuencia en caso de un heteroátomo el anillo es de entre 4 y 10 en caso de dos heteroátomos el anillo es de entre 5 y 11 miembros y en caso de tres heteroátomos el anillo es de entre 6 y 12 Dicho anillo heterocíclico es por un anillo heterocíclico monocíclico como por ejemplo un grupo 1 1 1 o dicho anillo heterocíclico puede contener uno o más enlaces por ejemplo un grupo 1 o o puede esr Particularmente un debe entenderse como que se refiere a un heterociclilo que contiene al menos 6 o 7 átomos de carbono y adicionalmente al menos un heteroátomo como átomos del En consecuencia en caso de un heteroátomo el anillo es de entre 4 y 8 en caso de dos heteroátomos el anillo es de entre 5 y 9 miembros y en caso de tres heteroátomos el anillo es de entre 6 y 10 Particularmente un debe entenderse como que se refiere a un heterocielilo que contiene al menos 5 o 6 átomos de carbono y adicionalmente al menos un heteroátomo como átomos del En consecuencia en caso de un heteroátomo el anillo es de entre 4 y 7 en caso de dos heteroátomos el anillo es de entre 5 y 8 miembros y en caso de tres heteroátomos el anillo es de entre 6 y 9 el termino debe comprenderse como un anillo heterocíclico que contiene 4 o 5 átomos de y 1 2 o 3 de los grupos que contienen heteroátomos que se han mencionado heterocíclico de entre 4 y 8 más particularmente dicho anillo puede contener 4 o 5 átomos de y 1 2 o 3 de los grupos que contienen heteroátomos que se han mencionado heterocíclico de entre 5 y 8 más particularmente dicho heterocíclico anillo es un heterocíclico de 6 que debe comprenderse que contiene 4 átomos de carbono y 2 de los grupos que contienen heteroátomos que se han mencionado o 5 átomos de carbono y uno de los grupos que contienen heteroátomos que se han preferentemente 4 átomos de carbono y 2 de los grupos que contienen heteroátomos que se han El término grupo debe entenderse preferentemente como que se refiere a un preferentemente un anillo heterocícliclo de 4 y 7 más preferentemente un anillo heterocícliclo de 5 y 7 cada uno como se delfinio en el cual uno de los átomos de hidrógeno está reemplazado por un grupo como se definió que une el grupo a la el es un preferentemente es un grupo El término significa preferentemente un grupo hidrocarbonado lineal o ramificado saturado monovalente de fórmula en donde el término es como se ha por ejemplo un grupo o un isómero de los es un grupo o preferentemente un grupo etoxi o Más preferible es un grupo particularmente un grupo metoxi o El término significa preferentemente un grupo C lineal o ramificado saturado como se ha en donde uno o más de los átomos de hidrógeno se en forma idéntica o por uno o más un átomos de Dicho grupo C por ejemplo un grupo 1 1 o particularmente un grupo El término significa preferentemente un grupo alquilamino con un grupo alquilo lineal o ramificado como se ha por ejemplo significa un grupo monoalquilamino con 1 2 o 3 átomos de con 1 5 o 6 átomos de El término comprende por ejemplo o El término significa preferentemente un grupo alquilamino con dos grupos alquilo lineales o ramificados como se ha que son independientes entre por ejemplo representa un grupo dialquilamino con dos grupos alquilo donde cada uno tiene entre 1 y 3 átomos de carbono por grupo alquilo El término comprende por y El término significa preferentemente un grupo amina una amina cíclica se refiere a un grupo monocíclico con 4 a preferentemente 4 a 7 átomos de anillo de los cuales al menos uno es Las aminas cíclicas adecuadas son especialmente que pueden estar opcionalmente sustituidas con uno o dos grupos El término como se utiliza en la significa preferentemente un grupo hidrocarbonado lineal o ramificado saturado monovalente en donde el término es como se ha y en donde uno o más átomos de hidrógeno se reemplaza por un átomo de en forma idéntica o por ejemplo átomos de halógeno en forma independiente entre dicho átomo de halógeno es Un grupo preferido es un grupo por un grupo O preferentemente es El término significa preferentemente un grupo en donde uno de los átomos de hidrógeno se reemplaza por un grupo como se ha que une el grupo a la es un grupo preferentemente El término significa preferentemente un sistema de anillos monovalente con 13 o 14 átomos en el anillo grupo de entre 5 y 14 particularmente 5 de 5 o 6 de 6 o 9 de 9 o 10 átomos en el anillo de 10 y que contiene al menos un heteroátomo que puede ser idéntico o diferente a los donde dicho heteroátomo es por ejemplo nitrógeno o y puede ser o y además en cada caso puede ser heteroarilo se selecciona entre tetrazolllo y benzoderivados de los como por ejemplo o y benzoderivados de los como por ejemplo o y benzoderivados de los o o heteroarilo se selecciona entre heteroarilo heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 El término de 5 significa preferentemente un sistema de anillos aromático monovalente con 5 átomos en el anillo y que contiene al menos un heteroátomo que puede ser idéntico o diferente a los donde dicho heteroátomo es por ejemplo nitrógeno o de 5 se selecciona entre El termino de 6 significa preferentemente un sistema de anillos aromático monovalente con 6 átomos en el anillo y que contiene al menos un heteroátomo que puede ser idéntico o diferente a los donde dicho heteroátomo es por ejemplo nitrógeno o de 6 se selecciona entre El término significa preferentemente un grupo heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 cada uno como se ha en donde uno de los átomos de hidrógeno se reemplaza por un grupo como se ha que une el grupo a la es un grupo pirimidlniletilo o preferentemente un grupo piridinilmetilo o piridiniletilo o pirimidiniletilo o Como se usa en la el término se refiere a un átomo o un grupo de átomos que es desplazado en una reaación química como especies estables llevando consigo los electrones del Preferentemente un grupo saliente se selecciona del grupo que en particular bromo o y El término como se lo utiliza en este por ejemplo en el contexto de la definición de significa preferentemente un grupo alquilo con una cantidad finita de átomos de carbono de entre 1 y por ejemplo 1 9 o 10 átomos de Además debe comprenderse que dicho término debe interpretarse como cualquier subrango comprendido en el por ejemplo De manera el termino como se lo utiliza en este por ejemplo en el contexto de la definición de significa preferentemente un grupo alquilo con una cantidad finita de átomos de carbono de entre 1 y por ejemplo 5 o 6 átomos de Además debe comprenderse que dicho término debe interpretarse como cualquier subrango comprendido en el por ejemplo C De manera el término como se lo utiliza en este por ejemplo en el contexto de la definición de o significa preferentemente un grupo alquilo con una cantidad finita de átomos de carbono de entre 1 y por ejemplo 2 o 3 átomos de Además debe comprenderse que dicho término debe interpretarse como cualquier subrango comprendido en el por ejemplo como se usa en la el término como se usa a lo largo de este por ejemplo en el contexto de la definición de debe entenderse como que se refiere a un grupo cicloalquilo que tiene un número finito de átomos de carbono de entre 3 y es decir 5 o 6 átomos de Se debe entender además que dicho término se debe interpretar como cualquier subrango comprendido dentro del por ejemplo C5 el término como se lo utiliza en este por ejemplo en el contexto de la definición de significa preferentemente un grupo cicloalquilo con una cantidad finita de átomos de carbono de entre 3 y por ejemplo 6 o 7 átomos de particularmente 5 o 6 átomos de Además debe comprenderse que dicho término debe interpretarse como cualquier subrango comprendido en el por ejemplo Un en una unión denota el punto de unión en la Como se lo utiliza en la el término o más por ejemplo en la definición de los sustituyeles de los compuestos de las fórmulas generales de la presente significa cuatro o cinco particularmente tres o cuatro más particularmente dos o tres aun más particularmente una o dos Cuando en la presente se utiliza la forma plural de los solvatos y esto también incluye un único solvato o En otra forma de realización la presente invención hace referencia a compuestos de fórmula general donde R1 representa un grupo seleccionado entre donde dicho grupo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en C aminas R2 representa un grupo seleccionado entre R3 representa un átomo de un átomo de un átomo de un átomo de o a o un grupo R4 representa un átomo de un átomo de un átomo de o un átomo de R5 representa un grupo seleccionado entre un átomo de donde dicho grupo fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con dos o tres de manera idéntica o seleccionados entre C aminas R7 en forma independiente entre un grupo seleccionado entre un átomo de átomo de átomo de R8 representa un grupo seleccionado entre un grupo C que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres de manera identica o seleccionados entre aminas C C donde dicho grupo fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con dos o tres de manera idéntica o seleccionados entre C aminas un grupo donde el grupo fenilo del mismo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres de manera idéntica o seleccionados entre el grupo que consiste en aminas C C un grupo donde el grupo heteroarilo del mismo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres de manera idéntica o seleccionados entre el grupo que consiste en aminas C un grupo donde el grupo del mismo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres de manera idéntica o seleccionados entre un grupo donde el grupo heterociclilo del mismo está opclonalmente sustituido con uno o dos o tres de manera idéntica o seleccionados entre R9 representa un grupo seleccionado entre C bencilo o donde dicho grupo está opcionalmente sustituido con dos o tres de manera idéntica o seleccionados entre aminas R11 en forma independiente entre un grupo seleccionado entre fenilo o donde dicho grupo fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con dos o tres de manera idéntica o seleccionados entre C aminas o R10y junto con el átomo de nitrógeno al que están forman una amina representa un grupo seleccionado entre hidrógeno o y los solvatos o sales de solvatos de los En otra forma de realización la presente invención hace referencia a compuestos de fórmula general donde R1 representa un grupo seleccionado entre donde dicho grupo está opcionalmente sustituido con un sustituyeme seleccionado entre el grupo que consiste en C aminas R2 representa un grupo seleccionado entre representa un átomo de un átomo de flúor o un átomo de o un grupo R4 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de R5 representa un grupo seleccionado entre un átomo de donde dicho grupo C fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con dos o tres de manera identica o seleccionados entre R7 en forma independiente entre un grupo seleccionado entre un átomo de átomo de átomo de C R8 representa un grupo seleccionado entre un grupo que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres de manera idéntica o seleccionados entre aminas C donde dicho grupo fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con dos o tres de manera idéntica o seleccionados entre aminas C un grupo donde el grupo fenilo del mismo está opcionalmente sustituido con uno o dos tres de manera idéntica o seleccionados entre el grupo que consiste en aminas C un grupo donde el grupo heteroarilo del mismo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres de manera idéntica o seleccionados entre el grupo que consiste en aminas un grupo donde el grupo del mismo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres de manera idéntica o seleccionados entre un grupo donde el grupo heterociclilo del mismo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres de manera identica o seleccionados entre R9 representa un grupo seleccionado entre bencilo o donde dicho grupo está opcionalmente sustituido con dos o tres de manera idéntica o seleccionados entre C aminas R11 en forma independiente entre un grupo seleccionado entre fenilo o donde dicho grupo fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con dos o tres de manera idéntica o seleccionados entre aminas o R10 y junto con el átomo de nitrógeno al que están forman una amina y los solvatos o sales de solvatos de los En una forma de realización preferida la presente invención hace referencia a compuestos de fórmula general donde R1 representa un grupo C o donde dicho grupo está opcionalmente sustituido con un seleccionado entre el grupo que consiste en aminas R2 representa un grupo seleccionado entre R3 representa un átomo de un átomo de flúor o un átomo de o a o un grupo R4 representa un átomo de un átomo de flúor o un átomo de R5 representa un grupo seleccionado entre un átomo de O C donde dicho grupo está opcionalmente sustituido con un seleccionado entre o aminas R7 en forma independiente entre un grupo seleccionado entre un átomo de un átomo de flúor o un átomo de R8 representa un grupo seleccionado entre un grupo C que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres de manera idéntica o seleccionados entre un grupo donde el grupo fenilo del mismo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres de manera idéntica o seleccionados entre el grupo que consiste en C un grupo donde el grupo heteroarilo del mismo está opcionalmente sustituido con uno o dos de manera idéntica o seleccionados entre el grupo que consiste en C R9 representa un grupo seleccionado entre o un grupo donde el grupo fenilo del mismo está opcionalmente sustituido con uno o dos de manera idéntica o seleccionados entre el grupo que consiste en C R11 en forma independiente entre un grupo seleccionado entre o R10 y junto con el átomo de nitrógeno al que están forman una amina representa un grupo seleccionado entre hidrógeno o y los solvatos o sales de solvatos de los En una forma de realización preferida la presente invención hace referencia a compuestos de fórmula general donde R1 representa un grupo C o donde dicho grupo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en aminas R representa un grupo seleccionado entre R3 representa un átomo de átomo de flúor o átomo de o un grupo R4 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de R5 representa un grupo seleccionado entre un átomo de o C donde dicho grupo está opcionalmente sustituido con un seleccionado entre o aminas R7 en forma independiente entre un grupo seleccionado entre un átomo de un átomo de flúor o un átomo de R8 representa un grupo seleccionado entre un grupo que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres de manera identica o seleccionados entre un grupo donde el grupo fenilo del mismo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres de manera idéntica o seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo donde el grupo heteroarilo del mismo está opcionalmente sustituido con uno o dos de manera idéntica o seleccionados entre el grupo que consiste en C R9 representa un grupo seleccionado entre C o grupo donde el grupo fenilo del mismo está opcionalmente sustituido con uno o dos de manera idéntica o seleccionados entre el grupo que consiste en CV R11 en forma independiente entre un grupo seleccionado entre o R10 y junto con el átomo de nitrógeno al que están forman una amina y los diasteró solvatos o sales de solvatos de los En otra forma de realización preferida la presente invención hace referencia a compuestos de fórmula general donde R1 representa un grupo donde dicho grupo está opcionalmente sustituido con un seleccionado entre el grupo que consiste en C o aminas R2 representa un grupo seleccionado entre R3 representa un átomo de un átomo de flúor o un átomo de o un grupo difluorometilo o R4 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de R5 representa un grupo seleccionado entre un átomo de R7 en forma independiente entre un grupo seleccionado entre un átomo de átomo de flúor o átomo de R8 representa un grupo R9 representa un grupo un grupo o R11 en forma independiente entre un grupo seleccionado entre y los solvatos o sales de solvatos de los En otra forma de realización preferida la presente invención hace referencia a compuestos de fórmula general donde R1 representa un grupo donde dicho grupo está opcionalmente sustituido con un seleccionado entre el grupo que consiste en o aminas R representa un grupo seleccionado entre R3 representa un átomo de átomo de flúor o átomo de R4 representa un átomo de hidrógeno o átomo de representa un grupo seleccionado entre un átomo de R7 en forma independiente entre un grupo seleccionado entre un átomo de átomo de flúor o átomo de R8 representa un grupo R9 representa un grupo un grupo o R11 en forma independiente entre un grupo seleccionado entre y los solvatos o sales de solvatos de los En una forma de realización particularmente preferida la presente invención hace referencia a compuestos de fórmula general donde R1 representa un grupo donde dicho grupo está opcionalmente sustituido con un seleccionado entre el grupo que consiste en R2 representa un grupo R3 representa un átomo de un átomo de flúor o un átomo de o un grupo difluorometilo o R4 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de R5 representa un grupo seleccionado entre un átomo de R6 representa un átomo de R7 representa R8 representa un grupo metilo o R9 representa un grupo etilo o R11 en forma independiente entre un grupo seleccionado entre y los solvatos o sales de solvatos de los En una forma de realización particularmente preferida la presente invención hace referencia a compuestos de fórmula general donde R1 representa un grupo C R2 representa un grupo R representa un átomo de hidrógeno o un átomo de representa un átomo de R representa un grupo seleccionado entre un átomo de representa o donde para hace referencia al punto de unión de R2 al resto de la R7 representa R8 representa un grupo R9 representa un grupo y los solvatos o sales de solvatos de los En otra forma de realización particularmente preferida la presente invención hace referencia a compuestos de fórmula general donde R1 representa un grupo o R2 representa un grupo o R3 representa un átomo de un átomo de flúor o un átomo de o un grupo difluorometilo o representa un átomo de hidrógeno o un átomo de R representa un átomo de o un grupo seleccionado entre y los solvatos o sales de solvatos de los En otra forma de realización particularmente preferida la presente invención hace referencia a compuestos de fórmula general donde R1 representa un grupo R2 representa un grupo R3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de R4 representa un átomo de R5 representa un átomo de y los solvatos o sales de solvatos de los En otra forma de realización la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R1 representa un grupo seleccionado entre o donde dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres de manera idéntica o seleccionados entre el grupo que consiste en aminas En otra forma de realización la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R1 representa un grupo un anillo heterocíclico de entre 4 y 7 o donde dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres de manera idéntica o seleccionados entre el grupo que consiste en C C aminas En otra forma de realización la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R1 representa un grupo seleccionado entre donde dicho grupo está opcionalmente sustituido con un sustituyeme seleccionado entre el grupo que consiste en aminas En otra forma de realización la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R1 representa un grupo seleccionado entre donde dicho grupo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en aminas En otra forma de realización la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R1 representa un grupo fenilo o donde dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres de manera idéntica o seleccionados entre el grupo que consiste en aminas En otra forma de realización la presente invención se relaciona con compuestos de fórmula general donde R1 representa un grupo seleccionado entre C donde dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos de manera idéntica o seleccionados entre el grupo que consiste en C En otra forma de realización la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R1 representa un grupo seleccionado entre ciclohexilo o donde dicho grupo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi o En otra forma de realización la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R1 representa un grupo seleccionado entre o donde dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres de manera idéntica o seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi o En otra forma de realización la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R1 representa un grupo seleccionado entre o donde dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres de manera idéntica o seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi o C En una forma de realización preferida la presente invención hace referencia a compuestos de fórmula general donde representa un grupo C o donde dicho grupo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en aminas En una forma de realización preferida la presente invención hace referencia a compuestos de fórmula general donde representa un grupo o donde dicho grupo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en aminas En otra forma de realización preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R1 representa un grupo donde dicho grupo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en En otra forma de realización preferida la presente invención hace referencia a compuestos de fórmula general en donde R1 representa un grupo donde dicho grupo está opcionalmente sustituido con un seleccionado entre el grupo que consiste en o aminas En otra forma de realización preferida la presente invención hace referencia a compuestos de fórmula general en donde R1 representa un grupo C donde dicho grupo está opcionalmente sustituido con un seleccionado entre el grupo que consiste en o aminas En otra forma de realización preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R1 representa un grupo seleccionado entre ciclohexilo o donde dicho grupo está opcionalmente sustituido con un seleccionado entre el grupo que consiste en o aminas En otra forma de realización preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde representa un grupo seleccionado entre o donde dicho grupo está opcionalmente sustituido con un seleccionado entre el grupo que consiste en o aminas En una forma de realización preferida la presente invención hace referencia a compuestos de fórmula general donde R1 representa un grupo C donde dicho grupo está opcionalmente sustituido con un seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi o En una forma de realización particularmente preferida la presente invención hace referencia a compuestos de fórmula general donde R1 representa un grupo En una forma de realización particularmente preferida ia presente invención hace referencia a compuestos de fórmula general donde representa un grupo C donde dicho grupo está opcionalmente sustituido con un seleccionado entre el grupo que consiste en En una forma de realización particularmente preferida la presente invención hace referencia a compuestos de fórmula general donde R1 representa un grupo hidroxietilo o En otra forma de realización particularmente preferida la presente invención hace referencia a compuestos de fórmula general donde R1 representa un grupo En otra forma de realización la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R2 representa un grupo seleccionado entre En otra forma de realización la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R2 representa un grupo seleccionado entre En otra forma de realización la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R2 representa un grupo seleccionado entre En una forma de realización preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde representa un grupo seleccionado entre En una forma de realización particularmente preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R2 representa En otra forma de realización particularmente preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R2 representa un grupo En otra forma de realización particularmente preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R2 representa un grupo o En otra forma de realización particularmente preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R2 representa un grupo En otra forma de realización la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R3y R4 en forma independiente entre un grupo seleccionado entre un átomo de átomo de átomo de átomo de C En una forma de realización preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R3 representa un átomo de átomo de flúor o átomo de o un grupo y R4 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de En otra forma de realización preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R3 representa un átomo de un átomo de un átomo de un átomo de o un grupo o y R4 representa un átomo de un átomo de un átomo de cloro o un átomo de En otra forma de realización preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R3 representa un átomo de un átomo de flúor o un átomo de o un grupo C o y R4 representa un átomo de un átomo de flúor o un átomo de En otra forma de realización preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R3 representa un átomo de átomo de flúor o átomo de y R4 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de En otra forma de realización preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R3 representa un átomo de un átomo de flúor o un átomo de o un grupo difluorometilo o y R4 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de En una forma de realización particularmente preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de y R4 representa un átomo de En otra forma de realización la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R3 representa un grupo seleccionado entre un átomo de átomo de átomo de átomo de C En otra forma de realización la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R3 representa un grupo seleccionado entre un átomo de átomo de átomo de C C C En otra forma de realización la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R3 representa un grupo seleccionado entre un átomo de átomo de átomo de En otra forma de realización preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R3 representa un átomo de un átomo de un átomo de un átomo de o un grupo o En una forma de realización preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R3 representa un átomo de un átomo de flúor o un átomo de o un grupo C En otra forma de realización preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R3 representa un grupo o En otra forma de realización preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R3 representa un grupo En otra forma de realización preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R3 representa un grupo seleccionado entre un átomo de o En otra forma de realización preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R3 representa un átomo de un átomo de flúor o un átomo de o un grupo C En otra forma de realización preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo C C o En otra forma de realización preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo C o un grupo En otra forma de realización preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo En otra forma de realización preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo En otra forma de realización preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R3 representa un grupo o un grupo En otra forma de realización preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R3 representa un grupo En otra forma de realización preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R3 representa un átomo de un átomo de flúor o un átomo de o un grupo difluoro etilo o En otra forma de realización preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R3 representa un grupo difluorometilo o En otra forma de realización preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R3 representa un grupo difluorometilo o En otra forma de realización preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R3 representa un grupo En otra forma de realización preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R3 representa un grupo En otra forma de realización preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R3 representa un grupo En otra forma de realización preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R3 representa un grupo En otra forma de realización preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R3 representa un átomo de flúor o En otra forma de realización preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de En otra forma de realización preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R3 representa un átomo de En una forma de realización particularmente preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R3 representa un átomo de hidrógeno o átomo de En otra forma de realización particularmente preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R3 representa un átomo de En otra forma de realización particularmente preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R3 representa un átomo de En otra forma de realización la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R4 representa un grupo seleccionado entre un átomo de átomo de átomo de átomo de C En otra forma de realización la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R4 representa un grupo seleccionado entre un átomo de átomo de átomo de C En otra forma de realización la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R4 representa un grupo seleccionado entre un átomo de átomo de átomo de C C En otra forma de realización la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R4 representa un grupo seleccionado entre un átomo de flúor o En otra forma de realización la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R4 representa un átomo de flúor o En otra forma de realización la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R4 representa un grupo seleccionado entre un átomo de un átomo de un átomo de cloro o un átomo de En otra forma de realización la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R4 representa un grupo seleccionado entre un átomo de un átomo de flúor o un átomo de En otra forma de realización la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R4 representa un átomo de En una forma de realización preferida la Invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R4 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno o átomo de En otra forma de realización preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R4 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno o un átomo de En otra forma de realización preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R4 representa un átomo de En una forma de realización particularmente preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R4 representa un átomo de En otra forma de realización la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R5 representa un grupo seleccionado entre un átomo de donde dicho grupo fenilo o heteroarilo está opclonalmente sustituido con dos o tres de manera idéntica o seleccionados entre C C aminas En otra forma de realización la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R5 representa un grupo seleccionado entre un átomo de donde dicho grupo C fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con dos o tres de manera idéntica o seleccionados entre aminas C En una forma de realización preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R5 representa un grupo seleccionado entre un átomo de o donde dicho grupo está opcionalmente sustituido con un seleccionado entre o aminas En otra forma de realización preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R5 representa un grupo seleccionado entre un átomo de O donde dicho grupo está opcionalmente sustituido con un seleccionado entre o aminas En otra forma de realización preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R5 representa un grupo seleccionado entre un átomo de En otra forma de realización preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R5 representa un grupo seleccionado entre un átomo de En otra forma de realización preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R5 representa un grupo seleccionado entre En otra forma de realización preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R5 representa un grupo seleccionado entre En otra forma de realización preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R5 representa un grupo seleccionado entre En otra forma de realización preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R5 representa un grupo seleccionado entre En una forma de realización preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R5 representa un grupo seleccionado entre un átomo de En otra forma de realización preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R5 representa un grupo seleccionado entre En otra forma de realización la Invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R5 representa un grupo seleccionado entre ciano o En otra forma de realización la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R5 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno o un grupo En otra forma de realización la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R5 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno o En otra forma de realización la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R5 representa En otra forma de realización la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R5 representa En otra forma de realización preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R5 representa un grupo En una forma de realización particularmente preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R5 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno o En otra forma de realización particularmente preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R5 representa En otra forma de realización particularmente preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R5 representa un átomo de En otra forma de realización particularmente preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R5 representa un átomo de o un grupo seleccionado entre En otra forma de realización particularmente preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R5 representa un átomo de o un grupo seleccionado entre o En otra forma de realización particularmente preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R5 representa un grupo seleccionado entre o En otra forma de realización la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R7 en forma independiente entre un grupo seleccionado entre un átomo de átomo de átomo de C En otra forma de realización la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R6y R7 en forma independiente entre un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno o flúor o En una forma de realización preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R6 y R7 en forma independiente entre un grupo seleccionado entre un átomo de un átomo de flúor o un átomo de En otra forma de realización la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R7 en forma independiente entre un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno o En una forma de realización particularmente preferida la Invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R6 representa o donde para hace referencia al punto de unión de R2 al resto de la y en donde R7 representa un átomo de En otra forma de realización particularmente preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R6 representa donde para hace referencia al punto de unión de R2 al resto de la y en donde R7 representa un átomo de En otra forma de realización particularmente preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R6 representa un átomo de y en donde R7 representa un átomo de En otra forma de realización la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R6 representa un grupo seleccionado entre un átomo de átomo de átomo de C En otra forma de realización la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R6 representa un grupo seleccionado entre un átomo de átomo de átomo de En una forma de realización preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R6 representa un grupo seleccionado entre un átomo de átomo de átomo de En otra forma de realización preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R6 representa un átomo de En otra forma de realización preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R6 representa un átomo de En otra forma de realización preferida la Invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R6 representa un átomo de En una forma de realización particularmente preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R6 representa o donde para hace referencia al punto de unión de R2 al resto de la En otra forma de realización particularmente preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R6 representa donde para hace referencia al punto de unión de R2 al resto de la En otra forma de realización la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R7 representa un grupo seleccionado entre un átomo de átomo de átomo de En otra forma de realización la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R7 representa un grupo seleccionado entre un átomo de átomo de átomo de En una forma de realización preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R7 representa un grupo seleccionado entre un átomo de átomo de átomo de En otra forma de realización preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R7 representa un átomo de En otra forma de realización preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R7 representa un átomo de En una forma de realización particularmente preferida la Invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R7 representa un átomo de En otra forma de realización la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R8 representa un grupo que está opcíonalmente sustituido con uno o dos o tres de manera idéntica o seleccionados entre aminas donde dicho grupo fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con dos o tres de manera idéntica o seleccionados entre C aminas En otra forma de realización la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R8 representa un grupo que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres de manera idéntica o seleccionados entre aminas donde dicho grupo fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con dos o tres de manera idéntica o seleccionados entre C aminas En otra forma de realización la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R8 representa un grupo que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres de manera idéntica o seleccionados entre aminas donde dicho grupo fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con dos o tres de manera idéntica o seleccionados entre aminas En otra forma de realización la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R8 representa un grupo que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres de manera idéntica o seleccionados entre el grupo que consiste en un átomo de donde dicho grupo fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre En una forma de realización preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R8 representa un grupo C que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres de manera idéntica o seleccionados entre En otra forma de realización preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R8 representa un grupo En otra forma de realización preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R8 representa un grupo seleccionado entre En una forma de realización particularmente preferida la Invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R8 representa un grupo En una forma de realización particularmente preferida la Invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R8 representa un grupo metilo o En una forma de realización particularmente preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R8 representa un grupo En otra forma de realización la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R8 representa un grupo que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres de manera Idéntica o seleccionados entre el grupo que consiste en aminas CV Cr C En otra forma de realización la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde representa un grupo ciclopentilo o que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres de manera idéntica o seleccionados entre el grupo que consiste en aminas En otra forma de realización la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R8 representa un grupo que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres de manera idéntica o seleccionados entre el grupo que consiste en aminas C En otra forma de realización la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R8 representa un anillo heterocíclico de entre 4 y 7 que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres de manera idéntica o seleccionados entre el grupo que consiste en aminas C En otra forma de realización la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R8 representa un grupo que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres de manera idéntica o seleccionados entre el grupo que consiste en aminas C En otra forma de realización la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R8 representa un grupo que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres de manera idéntica o seleccionados entre el grupo que consiste en aminas C En otra forma de realización la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R8 representa un grupo que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres de manera idéntica o seleccionados entre el grupo que consiste en aminas C En otra forma de realización la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R8 representa un grupo que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres de manera idéntica o seleccionados entre el grupo que consiste en aminas C En otra forma de realización la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R8 representa un grupo que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres de manera idéntica o seleccionados entre el grupo que consiste en aminas En otra forma de realización la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R8 representa un grupo que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres de manera idéntica o seleccionados entre el grupo que consiste en aminas C C En otra forma de realización la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R8 representa un grupo donde el grupo fenilo del mismo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres de manera idéntica o seleccionados entre el grupo que consiste en aminas En otra forma de realización la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R8 representa un grupo donde el grupo fenilo del mismo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres de manera idéntica o seleccionados entre el grupo que consiste en aminas C En otra forma de realización la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R8 representa un grupo donde el grupo fenilo del mismo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres de manera identica o seleccionados entre el grupo que consiste en aminas C En otra forma de realización la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R8 representa un grupo donde el grupo fenilo del mismo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres de manera idéntica o seleccionados entre el grupo que consiste en aminas En otra forma de realización la Invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R8 representa un grupo donde el grupo fenilo del mismo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres de manera idéntica o seleccionados entre el grupo que consiste en aminas C C C En otra forma de realización la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R8 representa un grupo donde el grupo fenilo del mismo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres de manera idéntica o seleccionados entre el grupo que consiste en aminas En una forma de realización preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R8 representa un grupo donde el grupo fenilo del mismo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres de manera idéntica o seleccionados entre el grupo que consiste en C En otra forma de realización preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R8 representa un grupo donde el grupo fenilo del mismo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres de manera idéntica o seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno o En otra forma de realización preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R8 representa un grupo En otra forma de realización preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R8 representa un grupo donde el grupo fenilo del mismo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres de manera idéntica o seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno o En otra forma de realización preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R8 representa un grupo En otra forma de realización preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R8 representa un grupo donde el grupo fenilo del mismo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres de manera idéntica o seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno o C En otra forma de realización preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R8 representa un grupo En otra forma de realización la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R8 representa un grupo donde el grupo heteroarilo del mismo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres de manera idéntica o seleccionados entre el grupo que consiste en aminas C En otra forma de realización la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R8 representa un grupo donde el grupo heteroarilo del mismo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres de manera idéntica o seleccionados entre el grupo que consiste en aminas C C En otra forma de realización la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R8 representa un grupo donde el grupo heteroarilo del mismo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres de manera idéntica o seleccionados entre el grupo que consiste en aminas En otra forma de realización la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R8 representa un grupo donde el grupo pirldilo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres de manera idéntica o seleccionados entre el grupo que consiste en aminas En una forma de realización preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R8 representa un grupo donde el grupo heteroarilo del mismo está opcionalmente sustituido con uno o dos de manera idéntica o seleccionados entre el grupo que consiste en En otra forma de realización preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R8 representa un grupo donde el grupo piridilo del mismo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres de manera idéntica o seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno o En otra forma de realización la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R8 representa un grupo donde el grupo piridilo del mismo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres de manera idéntica o seleccionados entre el grupo que consiste en C En otra forma de realización preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R8 representa un grupo donde el grupo piridilo del mismo está opcionalmente sustituido con uno o dos de manera idéntica o seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno o En otra forma de realización la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R8 representa un grupo donde el grupo del mismo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres de manera idéntica o seleccionados entre C En otra forma de realización la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R8 representa un grupo donde el grupo del mismo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres de manera idéntica o seleccionados entre En otra forma de realización la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R8 representa un grupo o donde el grupo ciclohexilo o ciclopentilo del mismo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres de manera idéntica o seleccionados entre C En otra forma de realización la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R8 representa un grupo donde el grupo heterociclllo del mismo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres de manera idéntica o seleccionados entre C En otra forma de realización la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R8 representa un grupo donde el grupo heterociclllo mismo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres de manera idéntica seleccionados entre C En otra forma de realización la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R9 representa un grupo seleccionado entre bencilo o donde dicho grupo está opcionalmente sustituido con dos o tres de manera idéntica o seleccionados entre aminas En otra forma de realización la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R9 representa un grupo seleccionado entre bencilo o donde dicho grupo está opcionalmente sustituido con dos o tres de manera idéntica o seleccionados entre aminas C En otra forma de realización la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R9 representa un grupo seleccionado entre bencilo o donde dicho grupo está opcionalmente sustituido con dos o tres de manera idéntica o seleccionados entre C aminas C En una forma de realización preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R9 representa un grupo seleccionado entre o un grupo donde el grupo fenilo del mismo está opcionalmente sustituido con uno o dos de manera idéntica o seleccionados entre el grupo que consiste en En una forma de realización preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R9 representa un grupo seleccionado entre grupo donde el grupo fenilo del mismo está opcionalmente sustituido con uno o dos de manera idéntica o seleccionados entre el grupo que consiste en C En otra forma de realización preferida la Invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R9 representa un grupo seleccionado entre En otra forma de realización preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R9 representa un grupo seleccionado entre que está opcionalmente sustituido con C En otra forma de realización preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R9 representa un grupo seleccionado entre o En otra forma de realización preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R9 representa un grupo En otra forma de realización particularmente preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R9 representa un grupo etilo o En otra forma de realización particularmente preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R9 representa un grupo En otra forma de realización particularmente preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R9 representa un grupo En otra forma de realización particularmente preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R9 representa un grupo En otra forma de realización la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde en forma independiente entre un grupo seleccionado entre bencilo o donde dicho grupo bencilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con dos o tres de manera idéntica o seleccionados entre C aminas o R10 y junto con el átomo de nitrógeno al que están forman una amina En otra forma de realización la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R10y R11 en forma independiente entre un grupo seleccionado entre fenilo o heteroarilo donde dicho grupo fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con dos o tres de manera idéntica o seleccionados entre aminas En una forma de realización preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R10 y R11 en forma independiente entre un grupo seleccionado entre o R10 y junto con el átomo de nitrógeno al que están forman una amina En otra forma de realización preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde y R11 en forma independiente entre un grupo seleccionado entre hidrógeno o En otra forma de realización preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R11 en forma independiente entre hidrógeno o un grupo C En una forma de realización particularmente preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde y R11 representan En otra forma de realización la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R10 representa un grupo seleccionado entre C bencilo o donde dicho grupo bencilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con dos o tres de manera idéntica o seleccionados entre i no aminas C En una forma de realización preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde representa un grupo seleccionado entre C En otra forma de realización preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde representa un grupo seleccionado entre C En otra forma de realización preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde representa un grupo seleccionado entre hidrógeno o En otra forma de realización preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde representa En una forma de realización particularmente preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde representa En otra forma de realización la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R11 representa un grupo seleccionado entre C bencilo o donde dicho grupo C bencilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con dos o tres de manera idéntica o seleccionados entre aminas En una forma de realización preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R11 representa un grupo seleccionado entre C En otra forma de realización preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R11 representa un grupo seleccionado entre C En otra forma de realización preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R11 representa un grupo seleccionado entre hidrógeno o C En otra forma de realización preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R11 representa C En una forma de realización particularmente preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R11 representa En otra forma de realización la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R12 representa un grupo seleccionado entre o En una forma de realización preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R12 representa un grupo seleccionado entre hidrógeno o C En otra forma de realización preferida la invención se relaciona con compuestos de fórmula en donde R12 representa un grupo seleccionado entre hidrógeno o C Se debe entender que la presente invención se refiere a cualquier subcombinación dentro de cualquier forma de realización de la presente invención de los compuestos de fórmula más En otra forma de realización preferida la invención se refiere a un estereoisómero específico de los compuestos de fórmula que exhibe una menor IC50 respecto a CDK9 en comparación a otros estereoisómeros del compuesto determinado de acuerdo al método 1a descrito más abajo en la sección de materiales y En otra forma de realización preferida la Invención se refiere a un estereoisómero específico de compuestos de fórmula que exhibe una menor respecto a CDK9 a alta concentración de ATP en comparación a otros estereoisómeros del compuesto determinado de acuerdo al método 1 b descrito más abajo en la sección de materiales y En otra forma de realización preferida la invención se refiere a un estereoisómero específico de compuestos de fórmula que exhibe una mayor selectividad a favor de CDK9 respecto a CDK2 en comparación a otros estereoisómeros del compuesto determinado de acuerdo a los métodos 1a y 2 descritos más abajo en la sección de materiales y En otra forma de realización preferida la invención se refiere a un estereoisómero específico de compuestos de fórmula que exhibe una mayor actividad antiproliferativa en líneas celulares tumorales tal como HeLa en comparación a otros estereoisómeros del compuesto determinado de acuerdo al método 3 descrito más abajo en la sección de materiales y En otra forma de realización preferida la invención se refiere a un estereoisómero específico de compuestos de fórmula que exhibe a una solubilidad por ejemplo en agua a pH en comparación a otros estereoisómeros del compuesto determinado de acuerdo al método 4 descrito más abajo en la sección de materiales y En otra forma de realización preferida la invención se refiere a un estereoisómero específico de compuestos de fórmula que exhibe una mayor permeabilidad aparente de a través de monocapas celulares de en comparación a otros estereoisómeros del compuesto determinado de acuerdo al método 5 descrito más abajo en la sección de materiales y Aún más la presente Invención cubre compuestos de fórmula que se describen en la sección de Ejemplos de este más En los objetos preferidos de la presente invención son los compuestos seleccionados de clorhidrato de enantiómero de clorhidrato de enantiómero 1 y los solvatos o sales de solvatos de los Las definiciones mencionadas anteriormente de radicales que han sido detallados en términos generales o en rangos preferidos también se aplican a productos finales de fórmula a los materiales de partida o intermediarios requeridos en cada caso para la La invención adicionalmente se refiere a un proceso para la preparación de ios compuestos de fórmula de acuerdo a la en el cual sulfoximinas de fórmula en donde R5 representa se hacen reaccionar con agentes adecuados para dar sulfoximinas de fórmula en donde R5 es como se definió para el compuesto de fórmula de acuerdo a la invención pero es diferente de R5 H y en cuyo método los compuestos resultantes son si es convertidos con los correspondientes solventes bases o ácidos a los sales solvatos de las sales de los La presente invención además se refiere a un método para la preparación de los compuestos de fórmula en donde R3 y R4 son como se definieron para el compuesto de fórmula de acuerdo a la presente en donde los compuestos de fórmula del en donde R3 y R4 son como se definieron para el compuesto de fórmula de acuerdo a la presente se hacen reaccionar con trifluoroacetamida y 1 en presencia de una sal alcalina de en un éter cíclico como un para dar compuestos de fórmula 5 y en cuyo método los compuestos resultantes son si es convertidos con los correspondientes solventes bases o ácidos a los sales solvatos de las sales de los La presente Invención además se refiere a un método para la preparación de los compuestos de fórmula en cuyo método los compuestos de fórmula en donde R3 y R4 son como se definieron para el compuesto de fórmula de acuerdo a la presente son oxidados con una sal alcalina de ácido permangánico en una cetona alifática de fórmula como si el grupo trifluoroacetilo presente en los compuestos de fórmula no ha sido eliminado por clivaje durante el proceso de oxidación mencionado por la eliminación de dicho grupo trifluoroacetilo por tratamiento del intermediarlo resultante con una base adecuada en un solvente para dar compuestos de fórmula en donde R5 es R5 H y en donde los compuestos resultantes de ser se convierten con los solventes bases o ácidos correspondientes a los sales solvatos de las sales de los La presente invención además se relaciona con un método para la preparación de los compuestos de fórmula método en el cual compuestos de fórmula 6 en donde y R4 son como se definen para el compuesto de la fórmula de acuerdo con la presente se oxidan con un oxidante basado en peroxomonosulfato en un solvente seleccionado entre un alcohol alifático de la fórmula y o una mezcla de los para dar compuestos de la fórmula en donde R5 es R5 H y en donde los compuestos resultantes de ser se convierten con los solventes bases o ácidos correspondientes a los sales solvatos de las sales de los La presente invención además se relaciona con un método para la preparación de los compuestos de fórmula método en el cual compuestos de fórmula en donde y R4 son como se definen para el compuesto de la fórmula de acuerdo con la presente se hacen reaccionar con trifluoroacetamida y 1 en presencia de una sal alcalina de en un éter cíclico como para dar compuestos de la fórmula 6 y en donde luego dichos compuestos de la fórmula se oxidan con un agente oxidante seleccionado entre una sal alcalina de ácido permangánico y un oxidante basado en en un solvente seleccionado entre una cetona alifática de la fórmula un alcohol alifátlco de la fórmula y o una mezcla de los para dar compuestos de la fórmula en donde R5 es R5 H y en donde los compuestos resultantes de ser se convierten con los solventes bases o ácidos correspondientes a los sales solvatos de las sales de los La presente invención además se relaciona con un método para la preparación de los compuestos de fórmula método en el cual compuestos de fórmula 14 en donde y R4 son como se definen para el compuesto de la fórmula de acuerdo con la presente y en donde LG significa un grupo se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula en donde R2 es como se define para el compuesto de la fórmula de acuerdo con la presente en una reacción de acoplamiento cruzado catalizada por paladio en presencia de aducto y como catalizador y ligando fosfato de potasio como en una mezcla de tolueno y como para dar compuestos de la fórmula en donde R5 es R5 H y en donde los compuestos resultantes de ser se convierten con los solventes bases o ácidos correspondientes a los sales solvatos de las sales de los La presente invención además se relaciona con un método para la preparación de los compuestos de fórmula método en el cual compuestos de fórmula en donde y R4 son como se definen para el compuesto de la fórmula de acuerdo con la presente y en donde LG significa un grupo se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula en donde R2 es como se define para el compuesto de la fórmula de acuerdo con la presente una reacción de acoplamiento cruzado catalizada por paladio en presencia de aducto y como catalizador y ligando fosfato de potasio como en una mezcla de tolueno y como para dar compuestos de fórmula en donde R5 es seguido por la reacción de dichos compuestos de fórmula en donde R5 es con una sal alcalina de un alcohol alifático de la fórmula en el alcohol alifático para dar compuestos de la fórmula en donde R5 es R5 H y en donde los compuestos resultantes de ser se convierten con los solventes bases o ácidos correspondientes a los sales solvatos de las sales de los La invención además se relaciona con compuestos de la fórmula en donde R3 y R4 son como se definen para los compuestos de fórmula de acuerdo con la presente y las solvatos o sales de solvatos de los La invención además se relaciona con compuestos de la fórmula en donde R3 y R4 son como se definen para los compuestos de fórmula de acuerdo con la presente y las solvatos o sales de solvatos de los La invención además se relaciona con compuestos de la fórmula en donde R3 y R4 son como se definen para los compuestos de fórmula de acuerdo con la presente y en donde LG significa un grupo 14 y las solvatos o sales de solvatos de los La invención además se relaciona con compuestos de la fórmula en donde R3 y R4 son como se definen para los compuestos de fórmula de acuerdo con la presente y en donde LG significa un grupo y las solvatos o sales de solvatos de los Los compuestos de acuerdo con la invención presentan un espectro de acción farmacológica y farmacocinética que no podría haber sido Sobre la base de lo puede concluirse que son apropiados para usarlos como particularmente en el tratamiento la profilaxis de diversos tanto en los seres humanos como en los Dentro del alcance de la presente el termino abarca la La actividad farmacéutica de los compuestos de acuerdo con la invención puede explicarse a través de su acción como inhibidores de la Por los compuestos de acuerdo con la fórmula general y sus solvatos y sales de los solvatos son útiles como inhibidores de la los compuestos de acuerdo con la invención presentan una potencia particularmente elevada en el contexto de la inhibición de la actividad de la CDK9 cual puede demostrarse a través del valor reducido de su IC50 sobre el complejo de la CDK9 y la cielina T1 que puede determinarse con un ensayo En el contexto de la presente el valor de la IC50 con relación a la CDK9 puede determinarse con los métodos que se describen en la sección este valor se determina de acuerdo con el método 1a es un ensayo para determinar la actividad de una quinasa sobre la que se describe en la sección de materiales y métodos más fue posible comprobar que los compuestos de acuerdo con la fórmula general y sus solvatos y sales de los solvatos pueden inhibir selectivamente la particularmente con relación a otras quinasas de proteínas dependientes de preferiblemente en comparación con la Por los compuestos de acuerdo con la fórmula general y sus sales farmacéuticamente aceptables son particularmente útiles como inhibidores selectivos de la Los compuestos de la presente que presentan la fórmula general pueden inhibir la CDK9 en mayor medida que la Los compuestos preferidos de la presente invención muestran una relación de CDK2 CDK9 de más de preferentemente de más de 20 y aún más preferentemente de más de La CDK9 IC50 se determina de acuerdo con el Método la CDK2 IC50 de acuerdo con el Método ambas descritas en mayor detalle en la sección de Materiales y Métodos En el contexto de la presente el valor de la IC50 sobre la CDK2 puede determinarse con los métodos que se describen en la sección este valor se determina de acuerdo con el método 2 es un ensayo para determinar la actividad de una quinasa sobre la que se describe en la sección de materiales y métodos más en comparación a los inhibidores de CDK9 descritos en el arte los compuestos preferidos de la presente invención de acuerdo a la fórmula general muestran una potencia sorprendentemente alta para inhibir la actividad de CDK9 a concentraciones altas de que es demostrado por su bajo valor de IC50 en el ensayo de quinasa 1 en ATP Por lo estos compuestos tienen una menor probabilidad de ser desplazado por competición del bolsillo de unión de ATP de la quinasa debido a la alta concentración intracelular de ATP Copeland y Nature Reviews Drug Discovery De acuerdo a esta propiedad los compuestos de la presente invención particularmente tienen la capacidad de inhibir dentro de las células durante un período más largo de tiempo en comparación los clásicos inhibidores de quinasa competitivos de Esto aumenta la eficacia de la célula antitumoral a concentraciones séricas en disminución mediada por depuración farmacocinética del inhibidor luego de la dosificación de un paciente o un En el contexto de la presente el valor de IC50 respecto a CDK9 a concentraciones altas de ATP puede determinarse por los métodos descritos en la sección de métodos más se determina de acuerdo al método 1b de quinasa en alto como se describe en la sección de materiales y métodos más los compuestos preferidos de la presente invención de acuerdo a la fórmula muestran una actividad antiproliferativa mejorada en líneas celulares tumorales tal como HeLa en comparación a los inhibidores de CDK9 descritos en el arte En el contexto de la presente la actividad antiproliferativa en líneas celulares tumorales tal como HeLa preferentemente se determina de acuerdo al método de descrito en la sección de materiales y métodos más los compuestos preferidos de la presente invención de acuerdo a la fórmula muestran sorprendentemente una solubilidad aumentada en agua a pH en comparación a los compuestos descritos en el arte En el contexto de la presente invención la solubilidad en agua a pH preferentemente se determina de acuerdo al método de solubilidad en matraz con agitación en solubilidad termodinámica en como se describe en la sección de materiales y método más los compuestos preferidos de la presente invención de acuerdo a la fórmula se caracterizan por propiedades farmacocinéticas tal como una permeabilidad aparente aumentada de a través de monocapas de células en comparación a los compuestos conocidos del arte los compuestos preferidos de la presente Invención de acuerdo a la fórmula se caracterizan por propiedades farmacocinéticas tal como una relación de salida disminuida de salida Papp Papp del compartimento basal al apical a través de las monocapas de células en comparación a los compuestos conocidos del arte En el contexto de presente los valores de permeabilidad aparente de del compartimento basal al apical o la relación de salida como la relación preferentemente se determinan de acuerdo al método de permeación de descrito en la sección de materiales y métodos más los compuestos preferidos de la presente invención de acuerdo a la fórmula no muestran inhibición significativa de la anhidrasa o de IC50 mayores de 10 y por lo tanto muestran un perfil de efecto secundario mejorado en comparación a aquellos inhibidores de CDK descritos en el arte previo que contienen un grupo el cual inhibe la anhidrasa o En el contexto de la presente la inhibición de la anhidrasa y preferentemente se determina de acuerdo al método de anhidrasa descrito en sección de materiales y métodos más En la presente invención también se describe el uso de los compuestos de acuerdo con la que presentan la fórmula general en el tratamiento la profilaxis de diversos preferiblemente de aquellos trastornos que están relacionados con la actividad de la CDK9 o que están mediados por dicha particularmente de los trastornos de las enfermedades infecciosas inducidas por virus de las enfermedades y más preferiblemente de los trastornos Los compuestos de la presente invención pueden usarse para inhibir la actividad o la expresión de la Por lo se espera que los compuestos de fórmula sean agentes terapéuticos De esta en otra forma de en la presente invención se provee un método para tratar aquellos trastornos que están relacionados con la actividad de la CDK9 o que están mediados por dicha actividad en un paciente que lo que comprende administrarle al paciente una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula como los que se definieron con En determinadas formas de los trastornos que están relacionados con la actividad de la CDK9 son trastornos enfermedades infecciosas inducidas por virus enfermedades más preferiblemente son trastornos y más particularmente son En el contexto de la presente los términos y tienen el significado Por lo hacen por a la gestión o el cuidado de un en el contexto del el la reducción o la mejora de una de una enfermedad o de un que puede ser un Los términos y abarcan los organismos que pueden padecer un trastorno relacionado con la proliferación o un trastorno asociado a una muerte celular programada reducida o y también abarcan aquellos organismos que podrían beneficiarse con la administración de un compuesto de acuerdo con la Estos organismos pueden ser seres humanos o animales no En los sujetos humanos pueden padecer un trastorno relacionado con la proliferación de las células o un estado asociado como los que se describen en la o bien pueden hallarse en riesgo de El término no abarca los por los animales tales como los primates no las las los los gatos y los por los así como los animales no tales como las particularmente los los los reptiles y El termino relacionados con la CDK9 o mediados por abarca aquellas enfermedades que están asociadas a la actividad de la CDK9 o aquellas enfermedades en las que participa la actividad de la lo que por la hiperactividad de la así como las afecciones que puedan estar presentes en combinación con estas Los ejemplos los trastornos que están relacionados con la CDK9 o que están mediados por ella abarcan los trastornos que son el resultado de una actividad incrementada de la CDK9 como consecuencia de mutaciones en los genes que regulan la actividad de la tales como los genes de las proteínas HEXIM1 y 2 o el ARNnp los trastornos que son el resultado de una actividad incrementada de la CDK9 como consecuencia de la activación de la T y la ARN polimerasa II por proteínas de origen tales como la proteína Tat del VIH o la proteína Tax del y los trastornos que son el resultado de una actividad incrementada de la CDK9 como consecuencia de la activación de diversas vías de señalización El término de la hace referencia a una actividad enzimática de la CDK9 que se encuentra incrementada en comparación con la de las células normales no También puede hacer referencia a una actividad de la CDK9 incrementada que da como resultado una proliferación indeseable de las células o una muerte programada de las células reducida o Esta hiperactividad puede originarse en diversas mutaciones que provocan una activación constitutiva de la El término abarca aquellos trastornos en los que hay una proliferación indeseable o descontrolada de las lo que incluye aquellos trastornos en los que hay una muerte programada de las células reducida o Los compuestos de la presente invención pueden usarse para disminuir o controlar otras la división de las células para producir la Un método posible puede comprender administrarle al sujeto que lo que puede ser un tal como un ser una cantidad de un compuesto de acuerdo con la presente o de una un hidrato o un solvato farmacéuticamente aceptable de que sea eficaz para tratar o prevenir el trastorno en En el contexto de esta los trastornos hiperproliferativos sin la los queloides y otras hiperplasias que afectan a la la los trastornos en el los trastornos relacionados con la angiogénesis o con la proliferación de los vasos la hipertensión los trastornos los trastornos asociados a la proliferación de las células del los pólipos en el la enfermedad poliquística de los la hiperplasia benigna de la próstata y los tumores tales como el cáncer de el cáncer del tracto el cáncer de el cáncer de los órganos el cáncer del tracto el cáncer del tracto el cáncer de los el cáncer de el cáncer de el cáncer de cabeza y el cáncer de el cáncer de paratiroides y sus metástasis Estos trastornos también abarcan los los sarcomas y las Los ejemplos de cánceres de mama sin los carcinomas invasivos de los los carcinomas invasivos de los los carcinomas in situ de los los carcinomas in situ de los lóbulos y los carcinomas en las mamas de los caninos o de los Los ejemplos de cánceres del tracto respiratorio sin los carcinomas de las células pulmonares pequeñas o no así como los adenomas los blastemas pleuropulmonares y los Los ejemplos de cánceres de cerebro sin los gliomas en el tallo cerebral o en el los astrocitomas cerebelares o los los los ependlmomas y los tumores en el neuroectodermo o en la glándula Los tumores en los órganos reproductivos masculinos sin el cáncer de próstata y el cáncer de Los tumores en los órganos reproductivos femeninos sin el cáncer de el cáncer de cuello el cáncer de el cáncer de el cáncer de vulva y los sarcomas en el Los tumores en el tracto digestivo sin el cáncer de el cáncer de el cáncer el cáncer de el cáncer de vesícula el cáncer de el cáncer de el cáncer de el cáncer del intestino el cáncer de las glándulas los adenocarcinomas en las glándulas anales y los tumores en los Los tumores en el tracto urinario sin el cáncer de el cáncer de el cáncer de el cáncer de la pelvis el cáncer de el cáncer de uretra y los cánceres papilares hereditarios y esporádicos en los Los cánceres en los ojos sin los melanomas intraoculares y los Los ejemplos de cánceres de hígado sin los carcinomas hepatocelulares carcinomas en las células del que pueden presentar o no variantes los son carcinomas en los conductos biliares del y los colangiocarcinomas hepatocelulares Los cánceres de piel sin los carcinomas de las células los sarcomas de los melanomas los cánceres de piel que afectan a las células de los cánceres de piel diferentes de los melanomas y los tumores en los Los cánceres de cabeza y cuello sin el cáncer de el cáncer de el cáncer de el cáncer de el cáncer en los labios y en la cavidad los cánceres que afectan a las células escamosas y los melanomas Los linfomas sin los linfomas relacionados con el los linfomas no los linfomas cutáneos que afectan a las células los linfomas de la enfermedad de Hodgkin y los linfomas en el sistema nervioso Los sarcomas sin los sarcomas en los tejidos los los histiocitomas fibrosos los los las histiocitosis los los los hemangiopericitomas y los Las leucemias sin la leucemia mieloide la leucemia linfoblástica la leucemia linfocítica la leucemia mielógena crónica y la leucemia que afecta a las células Con los compuestos y los métodos de la presente es posible tratar determinados trastornos fibróticos relacionados con la es determinados trastornos que se caracterizan por la formación de matrices extracelulares que incluyen la fibrosis la la la cirrosis hepática y los trastornos asociados a la proliferación de las células del que abarcan enfermedades renales como la la nefropatía la nefrosclerosis los síndromes asociados a la microangiopatía el rechazo de trasplantes y las Otras afecciones en los seres humanos o en otros mamíferos que pueden tratarse con los compuestos de la presente invención incluyen el desarrollo de la lo que abarca la retinopatía la oclusión isquémica de las venas de la la retinopatía de la premadurez y la degeneración macular relacionada con la la artritis la psoriasis y los trastornos bulbosos asociados a la formación de ampollas lo que abarca el penfigoide el eritema multiforme y la dermatitis Los compuestos de la presente invención también pueden usarse para prevenir o tratar enfermedades en las vías aéreas o en los enfermedades en el tracto gastrointestinal o enfermedades en la vejiga o en los conductos Los trastornos que se mencionaron con anterioridad han sido bien caracterizados en los seres pero también ocurren con una etiología similar en otros que incluyen otros y es posible tratarlos con las composiciones farmacéuticas de la presente En otro aspecto de la presente los compuestos de acuerdo con la invención se usan en un método para prevenir tratar enfermedades particularmente enfermedades infecciosas inducidas por Las enfermedades infecciosas inducidas por que pueden ser enfermedades pueden ser provocadas por por por virus del por flavivirus por En otra forma de realización preferida de este los retrovirus se seleccionan entre los lentivirus y los donde los lentivirus pueden seleccionarse del grupo que comprende el el el el los el el el VMV y el y preferiblemente se seleccionan entre el y el y donde los oncorretrovirus pueden seleccionarse del grupo que consiste en el el y el En otra forma de realización preferida de este los hepadnavirus se seleccionan entre el el GSHV y el y preferiblemente son el Los virus del herpes pueden seleccionarse del grupo que consiste en el HSV el HSV el el el HCMV y el HHV y preferiblemente son el Los flavivirus pueden seleccionarse entre el el virus del Nilo occidental y el virus de la fiebre Los compuestos de acuerdo con la fórmula general también pueden ser útiles para prevenir tratar enfermedades cardiovasculares como la hipertrofia la enfermedad cardiaca congénita que afecta a los los la angina la angina la angina de el edema la estenosis en la válvula los aneurismas las la displasia arritmogénica en el ventrículo la las deformaciones la fibrilación el síndrome de la las oclusiones la la cardiomiopatía la cardiomiopatía la cardiomiopatía la estenosis en la las hemorragias en el el síndrome de la la anomalía de el complejo de las embolias debidas al la endocarditis de origen la displasia los defectos congénitos en el las enfermedades en el la insuficiencia cardiaca las enfermedades en las válvulas del los ataques los hematomas los hematomas la enfermedad de la la la hipertensión los desarrollos la hipertrofia del ventrículo el síndrome hipoplásico en el ventrículo izquierdo del la la claudicación la enfermedad isquémica del el síndrome de el síndrome medular el prolapso de la válvula mitral con un intervalo QT la enfermedad de el síndrome de los nodos linfáticos el infarto de las isquemias en el la la las enfermedades en los vasos la la poliarteritis la atresia la enfermedad de el síndrome de la el síndrome de la vena cava el síndrome la la arteritis de la telangiectasia hemorrágica la la arteritis la tetralogía de la tromboangiitis la la la atresia en la válvula las várices en las las enfermedades en los la el la fibrilación el síndrome de las úlceras en las las trombosis en las venas profundas o el síndrome de En los compuestos de la presente invención pueden usarse para tratar prevenir la hipertrofia la enfermedad cardiaca congénita que afecta a los los la la angina de las las enfermedades las la insuficiencia cardiaca el infarto de la hipertensión los desarrollos la la la trombosis o la Otro objeto de la presente invención es el uso de los compuestos de fórmula general de acuerdo a la invención para el tratamiento profiláxis de en particular de los trastornos mencionados Otro objeto de la presente invención es el uso de los compuestos de fórmula general de acuerdo a la invención para el tratamiento profiláxis de en particular carcinomas de especialmente carcinomas de pulmón a células no carcinomas de especialmente carcinomas de próstata humano independiente de carcinomas que incluye carcinomas cervicales humanos resistentes a carcinomas carcinomas de ovario o especialmente leucemia mieloide En la presente invención también se provee el uso de los compuestos de acuerdo con la invención en un método para tratar prevenir los trastornos que se mencionaron con Un objeto preferido de la presente invención son los compuestos de acuerdo a la invención para el uso en un método para el tratamiento profiláxis de carcinomas de especialmente carcinomas de pulmón a células no carcinomas de especialmente carcinomas de próstata humano independiente de carcinomas que incluye carcinomas cervicales humanos resistentes a carcinomas carcinomas de ovario o especialmente leucemia mieloide En la presente invención también se provee el uso de los compuestos de acuerdo con la invención en la manufactura de un medicamento para tratar prevenir diversos particularmente los trastornos que se mencionaron con Un objeto preferido de la presente invención es el uso de los compuestos de acuerdo a la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento profiláxis de carcinomas de especialmente carcinomas de pulmón a celulas no carcinomas de especialmente carcinomas de próstata humano independiente de carcinomas que incluye carcinomas cervicales humanos resistentes a carcinomas carcinomas de ovario o especialmente leucemia mieloide En la presente invención también se provee un método para tratar prevenir diversos particularmente los trastornos que se mencionaron con que comprende usar una cantidad eficaz de diversos compuestos de acuerdo con la Un objeto preferido de la presente invención es un método para el tratamiento profiláxis de carcinomas de especialmente carcinomas de pulmón a células no carcinomas de especialmente carcinomas de próstata humano independiente de carcinomas que incluye carcinomas cervicales humanos resistentes a carcinomas carcinomas de ovario o especialmente leucemia mieloide Otro aspecto de la presente invención se relaciona con combinaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de acuerdo con la que presenta la fórmula general junto con al menos uno o más ingredientes activos Tal como se lo emplea en la el término hace referencia a una combinación de al menos un compuesto de acuerdo con la que presenta la fórmula general y que cumple la función de un ingrediente con al menos otro ingrediente con ingredientes diluyentes solventes o sin Otro aspecto de la presente invención se relaciona con composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de acuerdo con la que presenta la fórmula general en combinación con un coadyuvante no tóxico y farmacéuticamente Tal como se lo emplea en la el termino hace referencia a una formulación galénica que comprende al menos un agente con actividad farmacéutica combinado con al menos un ingrediente un un diluyente un Otro aspecto de la presente invención se relaciona con el uso de las combinaciones farmacéuticas las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la Invención en el tratamiento la profilaxis de diversos particularmente de los trastornos que se mencionaron con Los compuestos de fórmula pueden administrarse en forma de agentes farmacéuticos individuales o en combinación con uno o más agentes terapéuticos de manera tal que la combinación no provoque efectos colaterales Esta combinación farmacéutica puede comprender una sola forma de dosificación con un compuesto de fórmula y uno o más agentes terapéuticos Como el compuesto de fórmula y cada agente terapéutico adicional pueden encontrarse en su propia forma de Por el compuesto de fórmula y el agente terapéutico adicional pueden administrársele al paciente en una sola forma de dosificación que puede ser una tableta o una Como cada agente puede administrarse en su propia forma de Cuando se empleen formas de dosificación el compuesto de fórmula y los uno o más agentes terapéuticos adicionales podrán administrarse de una manera esencialmente simultánea al mismo o en momentos separados de manera En los compuestos de la presente invención pueden usarse en combinaciones únicas o separadas con otros agentes que pueden ser agentes agentes antitumorales de origen agentes que pueden usarse en terapias inhibidores de la derivados de la inhibidores de drogas modificadores de las respuestas compuestos antiangiogénicos u otras drogas Con relación a lo a continuación se provee una lista no limitativa de diversos ejemplos de agentes secundarios que pueden usarse en combinación con los compuestos de la presente Los agentes alquilantes sin los de mostazas de la la el la la la la la la la la la la la la la bendamustina y el Los compuestos alquilantes coordinados con platino sin el el el el el el oxaliplatino y el Los antimetabolitos sin el los ribósidos de la el que puede usarse solo o en combinación con el la el la el octofosfato de la la la la la la la la la la el arabinósido de la el ia el la el premetrexed de la el el la el la la vincristina y la Los agentes que pueden usarse en las terapias hormonales sin el el el el el el los inhibidores de la 11 hidroxiesteroide deshidrogenasa 1 los inhibidores de la tales como el acetato de los inhibidores de la tales como el finasteride y el los tales como el citrato de tamoxifeno y el el el el el el los tales como la la la la nilutamida y el las antiprogesteronas y las combinaciones de Las sustancias antitumorales de origen vegetal por los inhibidores de la por las tales como la la ixabepilona o la epotilona la la el docetaxel y el Los agentes citotóxicos inhibidores de la topoisomerasa sin la la el a el la la la el el el la la el el el el la la la el el el taflupósido y las combinaciones de Los agentes que actúan sobre el sistema inmune incluyen los tales como el interferón el el el el interferón y el interferón y otros agentes para potenciar el sistema tales como y otros derivados de la el el el el la el la el la el la el el el la vacuna contra los melanomas de la vacuna contra los melanomas de el el la la la el la el el el el pemtumomab y Los modificadores de las respuestas biológicas abarcan aquellos agentes con los cuales pueden modificarse los mecanismos de defensa de los organismos vivos y aquellos agentes con los cuales pueden modificarse parámetros biológicos como la el crecimiento o la diferenciación de las células que constituyen los en cuyo caso pueden conferirles actividad Estos agentes por la el el el ProMune y el Los compuestos antiangiogénicos sin la el la la el el la el el el el la la el la el el el el el el el la el el la la ukraína y la Los anticuerpos sin el el el el el el el lumilixi el el el oregovomab y el Los inhibidores del VEGF por el el el la el el el el el el el el ranibizumab y Los inhibidores del EGFR por el el el el el erlotinib y Los inhibidores de HER2 por el el tratuzumab y el Los inhibidores de mTOR por el el la rapamielna y el También es posible usar diversos inhibidores de inhibidores de inhibidores de AKT o inhibidores de las tales como la roscovitina y el Los inhibidores de los puntos de verificación en el ensamblaje de los husos y los agentes antimitóticos dirigidos por los inhibidores de la los inhibidores de Aurora la los inhibidores de las quinasas que se encuentran en los puntos de verificación y los inhibidores de Los inhibidores de HDAC por el el el belinostat y pueden usarse inhibidores de inhibidores de HSP70 o inhibidores de los tales como el bortezomlb y el Los inhibidores de las quinasas de serina y treonina por los inhibidores de la tales como RDEA y los inhibidores de tales como el Los inhibidores de la farnesil transferasa por el Los inhibidores de las quinasas de tirosina por el el el el el el el el el el mesilato de el el el el el el el el el el el el el los Inhibidores de Palladla y el También pueden usarse diversos agonistas de los receptores de la vitamina Los inhibidores de la proteína por el el oblimersen de sodio y el Los antagonistas del conjunto de receptores que participan en la diferenciación número 20 por el Los inhibidores de la ribonucleótido reductasa por la Los agonistas del receptor de los ligandos que inducen apoptosis 1 por el Los antagonistas de los receptores de por el el clorhidrato de el el zindol y Los inhibidores de las integrinas incluyen los inhibidores de la integrina alfa 1 tales como JSM el y la Los antagonistas de los receptores de andrógenos por el decanoato de la la la la la la el acetato de el acetato de ciproterona y la Los inhibidores de la aromatasa por el el la el la aminoglutetimida y el También pueden usarse diversos inhibidores de las metaloproteinasas de la Otros agentes anticancerosos por la el el el el el el el la el ácido la la la la la la la la el el el nitrato de la la darlnaparsina y la En el contexto del tratamiento del los compuestos de la presente invención también pueden combinarse con una terapia con radiación con diversas intervenciones el uso de los agentes citotóxicos citostáticos en combinación con los compuestos o las composiciones de la presente invención La obtención de una eficacia superior en ei contexto de la reducción del crecimiento de los o incluso la eliminación de los en comparación con el resultado que podría obtenerse con la administración de cualquiera de los agentes por La posibilidad de administrar cantidades menores de los agentes La puesta en práctica de un tratamiento quimioterapéutico que pueda ser bien tolerado por el con menos complicaciones farmacológicas que las que podrían obtenerse con cualquiera de los agentes por separado o con cualquier otra La obtención de un espectro de tratamiento del cáncer más amplio en los especialmente en los seres La obtención de una frecuencia de respuesta más elevada entre los pacientes La obtención de una supervivencia más prolongada entre los pacientes en comparación con los tratamientos quimioterapéuticos La demora del progreso de los La obtención de una eficacia y una tolerabilidad al menos tan buenas como las que podrían obtenerse con cualquiera de los agentes por o en comparación con cualquier otra combinación los compuestos de fórmula pueden por sí solos o en en la en el como herramientas de referencia en diversos análisis o con fines semejantes bien conocidos en la Los compuestos de acuerdo con la invención pueden presentar una acción sistémica En este es posible administrarlos por una vía por por vía ótica o a través de la o bien en forma de implantes o dispositivos Cuando se recurre a estas vías de los compuestos de acuerdo con la invención pueden administrarse en formas de aplicación Cuando se recurre a una administración pueden emplearse formas de administración como las que se describen en los antecedentes con las cuales los compuestos de acuerdo con la invención pueden administrarse de manera directa en formas En este los compuestos de acuerdo con la invención pueden administrarse en formas amorfas por en forma de que pueden descomponerse rápidamente en la cavidad oral las tabletas pueden estar recubiertas o y donde los recubrimientos pueden ser recubrimientos con los cuales puede efectuarse una administración o pueden ser recubrimientos con los cuales puede controlarse la liberación de los compuestos de acuerdo con la que pueden estar combinadas con obleas o cápsulas pueden ser cápsulas de gelatina duras o comprimidos recubiertos con aerosoles o Puede recurrirse a una administración parenteral sin pasos de absorción cuyo caso la administración parenteral abarca la administración intraespinal e o con pasos de absorción cuyo caso la administración parenteral abarca la administración percutánea e Las formas de administración apropiadas para la administración parenteral incluyen las preparaciones Inyectables y las Infusiones en forma de liofilizados o polvos entre Otras formas de administración apropiadas por los inhaladores y los que pueden usarse en la administración por las las soluciones y las que pueden usarse en la administración por vía las las las obleas y las que pueden usarse en la administración por vía sublingual o los que pueden usarse en la administración por vía las preparaciones que pueden administrarse por vía ocular o por vía las cápsulas que pueden administrarse por vía las suspensiones por las lociones o las mezclas las suspensiones los las los sistemas terapéuticos que incluyen los la las las los los implantes y los dispositivos Los compuestos de acuerdo con la Invención pueden emplearse en las formas de administración que se mencionaron con Para es posible mezclarlos con coadyuvantes no tóxicos y farmacéuticamente Estos coadyuvantes entre los vehículos la celulosa la lactosa o el los solventes los polietilenglicoles los los dispersantes o los agentes humectantes el dodecil sulfato de sodio o el oleato de los aglutinantes la los polímeros sintéticos o naturales la los estabilizadores los tales como el ácido los colorantes los pigmentos tales como los óxidos de y los agentes para enmascarar el sabor el En la presente invención también se proveen medicamentos que comprenden al menos un compuesto de acuerdo con la usualmente en combinación con uno o más coadyuvantes no tóxicos y farmacéuticamente y su uso en las aplicaciones que se enumeraron con Cuando los compuestos de la presente invención han de ser administrados en forma de fármacos en los seres humanos o en los es posible usarlos por sí solos o en forma de composiciones las cuales pueden por entre y preferiblemente entre y del ingrediente que puede estar combinado con uno o más coadyuvantes no tóxicos y farmacéuticamente Independientemente de la vía de administración los compuestos de acuerdo con la que pueden presentar la fórmula general las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención pueden formularse en formas de dosificación farmacéuticamente para lo cual puede recurrírse a métodos conocidos por aquellos versados en la Los niveles de dosificación y la duración de la administración de los Ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención podrán modificarse con el objeto de administrar una cantidad que sea apropiada para obtener la respuesta terapéutica deseada en el paciente que se desee y para que adicionalmente no se produzcan efectos Materiales metodos Los valores porcentuales que se proveen en los ensayos y los ejemplos más adelantes son porcentajes en a menos que se indique lo las partes son partes en Las proporciones entre los las proporciones de las diluciones y los datos relacionados con la concentración de las soluciones que solamente comprenden líquidos se basan en el Los compuestos fueron analizados en ensayos biológicos en una o más Cuando se los sometió a más de un los datos informados son los valores promedio o los valores de la que se describen a El valor que también se conoce como la media es la suma de los valores dividida por la cantidad de análisis El valor de la mediana es el valor del medio en el grupo de los valores ordenados de manera ascendente o Si la cantidad de valores en el conjunto de datos es la mediana es el valor del Si la cantidad de valores en el conjunto de datos es la mediana es la media aritmética de los dos valores del Los compuestos de los ejemplos fueron sintetizados en una o más Cuando se los sintetizó más de una los datos de los ensayos biológicos son los valores promedio o los valores de la que se calcularon sobre la base de los datos que se obtuvieron cuando se analizó cada lote de Las propiedades farmacológicas de los compuestos pueden determinarse in vitro de acuerdo con los ensayos y los métodos que se describen a Análisis de la actividad de la quinasa con la T1 La actividad de inhibición de la T1 de los compuestos de la presente invención se determinó usando el ensayo basado en la que se describe a Se adquirió una CDK9 y una ciclina T1 humanas completas y marcadas con que habían sido expresadas en células de insectos y purificadas por medio de una cromatografía de afinidad con en Invitrogen Como sustrato para la reacción con la se usó el péptido biotinilado el extremo C en forma de que puede por en la compañía JERINI Peptide Technologies En el con una pipeta se colocaron 50 ni de una solución concentrada 100 veces del compuesto de prueba en DMSO en una placa de microtitulación de 384 cavidades con volúmenes reducidos Greiner donde también se agregaron 2 de una solución del complejo de la CDK9 y la clclina T1 en un amortiguador acuoso para el ensayo comprendió 50 pH MgCI2 10 ditiotreitol 1 ortovanadato de sodio mM y en de de La mezcla se incubó a durante 15 minutos para permitir que ocurriera la unión preliminar entre los compuestos de prueba y la antes del inicio de la reacción con la la reacción con la quinasa se inició agregando 3 pl de una solución de trifosfato de adenosina lo que en el volumen del 5 representó una concentración de 10 y el sustrato lo que en el volumen del 5 representó una concentración de en el amortiguador del La mezcla resultante se incubó a una temperatura de durante un período de 25 La concentración del complejo de la CDK9 y la ciellna T1 se ajustó sobre la base de la actividad del lote de y fue apropiada para mantener un rango lineal en el Las concentraciones típicas fueron de aproximadamente 1 La reacción se detuvo agregando 5 pl de una solución de los reactivos de terminación para la de Cisbio un anticuerpo 1 de BD y un anticuerpo de ratón marcado con LANCE 1 de producto en una solución acuosa de EDTA EDTA 100 mM y de albúmina de suero bovino en 100 pH La mezcla resultante se incubó a durante 1 hora para permitir que se formara un complejo con el péptldo biotinilado fosforilado y los reactivos de la cantidad del sustrato fosforilado se determinó midiendo la transferencia de energía de resonancia desde el quelado con Eu hasta la Se midieron las emisiones de fluorescencia a 620 nm y a 665 nm después de aplicar una excitación a 350 nm en un lector de por en un lector Rubystar o en un lector Vlewlux Se tomó la proporción entre las emisiones a 665 nm y a 622 nm como la medida de la cantidad del sustrato Los datos fueron sometidos a una normalización sobre la base de la reacción que comprendió las enzimas pero no los que representó una inhibición de y sobre la base de la reacción que comprendió todos los otros componentes pero no la que representó una inhibición de los compuestos de prueba fueron analizados en la misma placa de en 11 concentraciones diferentes en el rango de entre 20 mM y nM 1 44 13 1 nM y la serie de diluciones fue preparada por antes del con soluciones concentradas 100 veces en a través de diluciones en serie de 1 en con cada concentración por Los valores de la IC50 se determinaron a través de un ajuste de 4 parámetros usando software Ensayo de quinasa en alto ATP Se cuantificó la actividad inhibitoria de de los compuestos de la presente invención en una concentración alta de ATP luego de la preincubación de la enzima y compuestos de prueba empleando el ensayo de para como se describe en los siguientes Se compraron CDK9 y CycT1 humanas de longitud completa recombinantes marcadas con expresadas en células de insecto y purificadas por cromatografía de afinidad a en Invitrogen No Como sustrato para la reacción de la quinasa se usó el péptido biotinilado C terminal forma el cual se compró por ejemplo de la compañía JERINI peptide technologies Para el ensayo se cargaron con pipeta 50 ni de una solución concentrada 100 veces del compuesto de prueba en DMSO en una placa para microtitulación de 384 cavidades de volumen reducido negras se agregaron 2 mI de una solución de en solución amortiguadora de ensayo acuosa 50 mM pH MgCI2 10 ditiotreitol 1 de sodio en y la mezcla se incubó durante 15 minutos a para permitir la unión preliminar de los compuestos de prueba a la enzima antes del inicio de la reacción de la Luego se inició la reacción de la quinasa por el agregado de 3 mI de una solución de fosfato lo que en el volumen del 5 representó una concentración de 2 y sustrato lo que en el volumen del 5 representó una concentración de 1 en la solución amortiguadora de ensayo y se incubó la mezcla resultante durante un tiempo de reacción de 25 minutos a La concentración de se ajustó dependiendo de la actividad del lote de enzima y se eligió apropiada para tener el ensayo en el rango las concentraciones típicas estuvieron en el rango de La reacción se detuvo por el agregado de 5 de una solución de reactivos de detección de mM y anticuerpo 1 nM de BD Pharmingen y anticuerpo de ratón marcado con LANCE 1 nM de producto en una solución acuosa de EDTA 100 albúmina sérica bovina en en 100 mM pH La mezcla resultante se incubó 1 hora a para permitir la formación de complejo entre el péptido biotinilado fosforilado y los reactivos de Posteriormente la cantidad de sustrato fosforilado se evaluó por medida de la transferencia de energía de resonancia del Quelado con Eu a la Por lo las emisiones de fluorescencia a 620 nm y 665 nm luego de la excitación a 350 nm se midieron en un lector de por ejemplo un Rubystar o un Viewlux La relación de las emisiones a 665 nm y a 622 nm se tomó como la medida para la cantidad de sustrato Los datos se normalizaron enzimática sin inhibidor 0 de todos los otros componentes del ensayo pero sin enzima 100 de Usualmente los compuestos de prueba se ensayaron en la misma placa para microtitulación en 11 concentraciones diferentes en el rango entre 20 mM y nM 1 44 13 1 y series de diluciones preparadas separadamente antes del ensayo en el nivel de soluciones concentradas 100 veces en DMSO por diluciones seriales de 1 en valores duplicados para cada concentración y se calcularon los valores de IC50 por ajuste de 4 parámetros usando un programa de computación Análisis de la actividad de la quinasa con la E La actividad de inhibición de la E de los compuestos de la presente invención se determinó usando el ensayo basado en la que se describe a Se adquirieron proteínas de fusión recombinantes que comprendían la GST y la CDK2 humana y la GST y la ciclina E que habían sido expresadas en células de insectos y purificadas por medio de una cromatografía de afinidad con glutatión y en ProQinase GmbH Como sustrato para la reacción con la se usó el péptido biotinilado el extremo C en forma de que puede por en la compañía JERINI Peptide Technologies En el con una pipeta se colocaron 50 ni de una solución concentrada 100 veces del compuesto de prueba en DMSO en una placa de microtitulación de 384 cavidades con volúmenes reducidos Greiner donde también se agregaron 2 de una solución del complejo de la CDK2 y la ciclina E en un amortiguador acuoso para el ensayo comprendió 50 pH MgCI2 10 ditiotreitol 1 ortovanadato de sodio mM y en de de La mezcla se incubó a durante 15 minutos para permitir que ocurriera la unión preliminar entre los compuestos de prueba y la antes del inicio de la reacción con la la reacción con la quinasa se inició agregando 3 mI de una solución de trifosfato de adenosina lo que en el volumen del 5 representó una concentración de 10 y el sustrato lo que en el volumen del 5 representó una concentración de en el amortiguador del La mezcla resultante se incubó a una temperatura de durante un período de 25 La concentración del complejo de la CDK2 y la ciclina E se ajustó sobre la base de la actividad del lote de y fue apropiada para mantener un rango lineal en el Las concentraciones típicas fueron de aproximadamente 130 La reacción se detuvo agregando 5 de una solución de los reactivos de terminación para la FRET de Cisbio un anticuerpo 1 de BD y un anticuerpo de ratón marcado con LANCE 1 de producto en una solución acuosa de EDTA EDTA 100 mM y de albúmina de suero bovino en 100 pH La mezcla resultante se Incubó a durante 1 hora para permitir que se formara un complejo con el péptido biotlnllado fosforilado y los reactivos de la cantidad del sustrato fosforilado se determinó midiendo la transferencia de energía de resonancia desde el quelado con Eu hasta la Se midieron las emisiones de fluorescencia a 620 nm y a 665 nm después de aplicar una excitación a 350 nm en un lector de por en un lector Rubystar o en un lector Viewlux Se tomó la proporción entre las emisiones a 665 nm y a 622 nm como la medida de la cantidad del sustrato Los datos fueron sometidos a una normalización sobre la base de la reacción que comprendió las enzimas pero no los que representó una inhibición de y sobre la base de la reacción que comprendió todos los otros componentes pero no la que representó una inhibición de los compuestos de prueba fueron analizados en la misma placa de en 11 concentraciones diferentes en el rango de entre 20 mM y nM 1 44 13 y h la serie de diluciones fue preparada por antes del con soluciones concentradas 100 veces en a través de diluciones en serie de 1 en con cada concentración por Los valores de la IC50 se determinaron a través de un ajuste de 4 parámetros usando software Ensayo de quinasa en alto Se cuantificó la actividad inhibitoria de de compuestos de la presente invención en 2 empleando el ensayo de para transferencia de energía de fluorescencia con resolución como se describe en los siguientes Se compraron proteínas de fusión recombinantes de GST y CDK2 humana y de GST y CycE expresadas en células de insecto y purificadas por cromatografía de afinidad con de ProQinase GmbH Como sustrato para la reacción de la quinasa se usó el péptido biotinilado C terminal en forma de que pudo comprarse por ejemplo de la compañía JERINI peptlde technologies En el con una pipeta se colocaron 50 ni de una solución concentrada 100 veces del compuesto de prueba en DMSO en una placa de microtitulación de 384 cavidades con volúmenes reducidos Greiner donde también se agregaron 2 mI de una solución de en un amortiguador acuoso para el ensayo comprendió 50 pH 10 ditiotreitol 1 ortovanadato de sodio mM y en de de y la mezcla se incubó a durante 15 minutos para permitir que ocurriera la unión preliminar entre los compuestos de prueba y la antes del inicio de la reacción con la la reacción con la quinasa se inició agregando 3 de una solución ATP lo que en el volumen del 5 representó una concentración de 2 y el sustrato lo que en el volumen del 5 representó una concentración de en el amortiguador del La mezcla resultante se incubó a una temperatura de durante un período de 25 La concentración del complejo de se ajustó en base de la actividad del lote de y fue apropiada para mantener un rango lineal en el Las concentraciones típicas estuvieron en el rango de aproximadamente 15 La reacción se detuvo agregando 5 mI de una solución de los reactivos de terminación para la de Cisbio un anticuerpo 1 de BD y un anticuerpo anti IgG de ratón marcado con LANCE 1 nM producto como alternativa se puede usar el anticuerpo de ratón marcado con criptato de Cisbio en una solución acuosa de EDTA 100 mM y en de albúmina de suero bovino en 100 pH La mezcla resultante se incubó a durante 1 hora para permitir que se formara un complejo con el péptido biotinilado fosforilado y los reactivos de la cantidad del sustrato fosforilado se determinó midiendo la transferencia de energía de resonancia desde el quelado con Eu a la Se midieron las emisiones de fluorescencia a 620 nm y a 665 nm después de aplicar una excitación a 350 nm en un lector de por en un lector Rubystar BMG o en un lector Vlewlux Se tomó la proporción entre las emisiones a 665 nm y a 622 nm como la medida de la cantidad del sustrato Los datos se normalizaron enzimática sin inhibidor de todos los otros componentes del ensayo pero sin enzima de los compuestos de prueba fueron analizados en la misma placa de en 11 concentraciones diferentes en el rango de entre 20 mM y 1 44 13 1 nM y la serie de diluciones fue preparada por antes del con soluciones concentradas 100 veces en a través de diluciones en serie de 1 en con cada concentración por Los valores de la IC50 se determinaron a través de un ajuste de 4 parámetros usando un programa de computación Análisis de la proliferación Se plaquearon células tumorales cultivadas células de tumor cervical ATCC células de carcinoma de pulmón a células no ATCC células de carcinoma de ovario ECACC DU células de carcinoma de próstata humano independiente de ATCC células de carcinoma cervical humano resistentes a células de carcinoma colorrectal ATCC células de melanoma de ATCC en una densidad de células por cavidad células por cavidad células por cavidad células por cavidad o células por cavidad en una placa para microtitulación de 96 cavidades en 200 de sus respectivos medios de crecimiento suplementados con de suero fetal Después de 24 las células de una placa placa equivalente a fueron coloreadas con violeta cristalino la descripción más mientras que el medio de las otras placas fue cambiado por un medio de cultivo fresco al cual se agregaron las sustancias de prueba en diversas concentraciones pM y un rango de entre y 10 la concentración final del el dimetil fue de Las células se incubaron durante 4 días en presencia de las sustancias de La proliferación de las células se determinó coloreándolas con violeta para lo cual las células se fijaron agregando 20 de medición de una solución de aldehido glutárico al a temperatura ambiente durante 15 Después de someter las células fijadas a tres ciclos de lavado con se secaron las placas a temperatura Las células se colorearon agregando 100 de medición de una solución de violeta cristalino al un pH de Después de someter las células coloreadas a tres ciclos de lavado con se secaron las placas a temperatura El colorante se disolvió agregando 100 de medición de una solución de ácido acético al La extinción se determinó por medios con una longitud de onda de 595 El cambio en la cantidad de que se expresó como un se calculó sometiendo los valores medidos a una normalización en función de la extinción en la placa de control equivalente a y la extinción en las células sin tratar equivalente a Los valores de inhibitoria al del efecto se determinaron por medio de un ajuste de 4 Se sembraron células de leucemia mieloide aguda humana no adherentes ACC en una densidad de células por cavidad en una placa para microtitulación de 96 cavidades en 100 de medio de crecimiento suplementado con de suero fetal Luego de 24 se determinó la viabilidad celular de una placa de punto con el ensayo de viabilidad celular luminiscente a la vez que se agregaron 50 pL de medio conteniendo el compuesto de prueba a las cavidades de las otras placas finales en el rango entre y 10 mM y controles de la concentración final del solvente dimetilsulfóxido fue Se evaluó la viabilidad celular luego de una exposición de 72 horas con el ensayo de viabilidad celular luminiscente Cell Los valores de inhibitoria al del efecto se determinaron por medio de un ajuste de 4 parámetros de datos de medida que fueron normalizados a células tratadas con vehículo y lecturas de medidas tomadas inmediatamente antes de la exposición al compuesto Ensayo de solubilidad en matraz con agitación en Solubilidad termodinámica en agua Se determinó la solubilidad termodinámica de compuestos en agua por un método en matraz con agitación en equilibrio por Structure Design and Academic Se preparó una solución saturada de la droga y la solución se mezcló durante 24 horas para asegurar que se alcanzara el La solución se centrifugó para eliminar la fracción insoluble y se determinó la concentración del compuesto en solución usando una curva de calibración Para preparar la se pesaron 2 mg de compuesto sólido en un vial de vidrio de 4 Se agregó 1 mL de amortiguador fosfato pH La suspensión se agitó durante 24 horas a temperatura Luego se centrifugó la Para preparar la muestra para la calibración se disolvieron 2 mg de la muestra sólida en 30 mL de Luego del sonicado se diluyó la solución con agua hasta 50 Se cuantificaron la muestra y los estándares por HPLC con detección en Para cada muestra se hicieron dos volúmenes de inyección y 50 por Se hicieron tres volúmenes de inyección 10 mI y 20 para el Condiciones Columna de Xterra C18 x 30 mm Volumen de 3c5mI y 3c50mI 20mI Fase gradiente agua TFA Acetonitrilo TFA 0 mln 0 a 3 minutos gradiente lineal 3 a 5 minutos 5 a 6 minutos Detector longitud de onda cercana al máximo de absorción 200 y Las áreas de inyecciones de la muestra y estándar así como el cálculo del valor de solubilidad se determinaron con el uso de un programa de computación para HPLC Empower 2 Solubilidad termodinámica en solución amortiguadora de citrato a pH 4 Se determinó la solubilidad termodinámica mediante un método de recipiente agitado en equilibrio Edward Kerns and Li Di Solubility Methods Structure Design and Academic Se preparó una solución saturada de la droga y se mezcló la solución durante 24 h para asegurarse que se ha alcanzado el La solución se centrifugó para eliminar la fracción insoluble y se determinó la concentración del compuesto en solución usando una curva estándar de Para preparar la se pesó 1 mg de compuesto sólido en un vial de vidrio de 4 Se agregó 1 mi de solución amortiguadora de citrato a pH Se puso la suspensión en un agitador y se mezcló durante 24 horas a temperatura Se centrifugó la solución después de Para preparar la muestra para la calibración se disolvieron mg de muestra sólida en 19 mi de 1 Después de se llevó la solución a 20 mi con 1 Se cuantificaron la muestra y los estándares por HPLC con detección Para cada muestra se hicieron dos volúmenes de inyección y 50 por Se hicieron tres volúmenes de inyección 10 mI y 20 para el Solución amortiguadora de citrato a pH 4 1 L consistente en 11 g de ácido g de hidróxido de 1 g de cloruro de Las condiciones cromatográficas fueron como Columna de Xterra MS x 30 mm Volumen de 3x5 mI y 3x50 mI 5 10 20 mI 1 Fase gradiente agua de TFA Acetonitrilo de TFA 0 de A de B de A de gradiente lineal de A de de A de Detector longitud de onda cerca del máximo de absorción 200 y Las áreas de inyecciones de muestras y dei estándar así como también el cálculo del valor de solubilidad se determinaron mediante el uso del programa de la HPLC Empower 2 Las áreas de las inyecciones de las muestras y del estándar así como también el cálculo del valor de solubilidad se determinaron usando el programa de la HPLC Empower 2 Ensayo de permeación de Se sembraron células de DSMZ a una densidad de x 104 células por cavidad sobre placas de 24 de de tamaño de y se cultivaron durante 15 días en medio DMEM suplementado con de suero fetal de GlutaMAX 100 de 100 de estreptomicina y de aminoácidos no esenciales Las células se mantuvieron a en una atmósfera humidificada con de El medio se cambió cada Antes de conducir el ensayo de se reemplazó el medio de cultivo por una solución amortiguadora de transporte de sin FCS Para evaluar la integridad de la monocapa se midió la resistencia eléctrica transepitelial Los compuestos de prueba se predisolvieron en DMSO y se agregaron al compartimento apical o basolateral a una concentración final de 2 mM en solución amortiguadora de Se tomaron muestras antes y después de 2 hs de incubación a 37 de ambos El análisis del contenido de compuesto se efectuó luego de una precipitación con metanol mediante análisis por La permeabilidad se calculó en las direcciones apical a basolateral y basolateral a apical La permeabilidad aparente se calculó usando la siguiente Papp Donde Vr es el volumen de medio en la cámara de Po es el área o altura del pico medida para la droga de prueba en la cámara donante a S es área de superficie de la P2 es el área pico medida para la droga de prueba en la cámara aceptora después de 2 hs de y t es el tiempo de La relación del eflujo basolateral a apical se calculó dividiendo el valor de Papp por el valor de Papp Además se calculó la recuperación de Se usaron los siguientes compuestos de referencia para la clasificación de la clase de Ensayo de anhidrasa carbónica El principio del ensayo se basa en la hidrólisis de acetato por la anhidrasa carbónica con subsiguiente determinación fotométrica del producto marcador a 400 nm por medio de un fotómetro espectral de 96 Se pipetearon 2 de los compuestos de disueltos en DMSO veces la concentración en un rango de concentración entre y 10 por cuadriplicado a los pocilios de una placa de microtitulación de 96 Los pocilios que contenían el solvente sin los compuestos de prueba se usaron como valores de referencia Pocilios sin anhidrasa carbónica para corrección de la hidrólisis no enzimática del sustrato y Pocilios con anhidrasa carbónica para la determinación de la actividad de la enzima no Se pipetearon 188 de solución amortiguadora de ensayo de pH 80 de con o sin 3 de anhidrasa carbónica 1 carbónica humana con el objetivo de determinar la inhibición de anhidrasa o 3 de anhidrasa anhidrasa carbónica humana 2 para medir la inhibición de la anhidrasa carbónica en los pocilios de la placa de La reacción enzimática se largó con el agregado de 10 microlitros de la solución de sustrato de acetato disuelto en acetonitrilo anhidro final de 50 Se incubó la placa a temperatura ambiente durante 15 Se midió la absorción por fotometría a una longitud de onda de 400 La inhibición enzimática se calculó después de normalizar los valores medidos por la absorción de las reacciones en los pocilios sin enzima de y por la absorción de las reacciones en los pocilios con enzima no inhibida de Se determinaron los valores de por medio de un ajuste de 4 parámetros usando el programa propio de la Ejemplos Preparativos Síntesis de compuestos La síntesis de los derivados de de Fórmula de acuerdo a la presente invención preferentemente se lleva a cabo de acuerdo a las secuencias sintéticas que se muestran en los esquemas 1 a Además de dichas rutas que se describen más también se pueden usar otras rutas para sintetizar los compuestos de acuerdo con el conocimiento común general de una persona con experiencia en el arte de la síntesis El orden de las transformaciones que se ejemplifican en los siguientes Esquemas por lo tanto no tiene la intención de ser y los pasos de síntesis apropiados de los diferentes esquemas se pueden combinar para formar secuencias adicionales de la interconversión de cualquiera de los sustituyentes R4 R5 se puede conseguir antes después de las transformaciones Estas modificaciones pueden ser tales como la introducción de grupos clivaje de grupos reducción u oxidación de grupos reacciones de acoplamiento catalizadas por sustitución u otras reacciones conocidas por una persona con experiencia en el Estas transformaciones incluyen a las que introducen una funcionalidad que permite otras interconversiones de Los grupos protectores apropiados y su introducción y clivaje son bien conocidos por una persona con experiencia en el arte por ejemplo Greene y Wuts en Protective Groups in Organic Los ejemplos específicos se describen en los párrafos es posible llevar a cabo dos o más pasos sucesivos sin llevar a cabo una purificación entre dichos por ejemplo una reacción de como es bien conocido por una persona con experiencia en el La geometría del grupo hace a los compuestos de fórmula general La separación de las sulfoximinas racémicas en sus enantiómeros se puede conseguir mediante métodos conocidos por una persona con experiencia en el preferentemente por medio de HPLC preparativa sobre fase estacionaria O 6 formula R5 H formula R5 H formula Esquema 1 El Esquema 1 ilustra una ruta sintética preferida para los compuestos de la fórmula general En el primer se hace reaccionar con un derivado de ácido borónico de fomula en donde R2 es como se define para el compuesto de fórmula general para dar un compuesto de fórmula El derivado de ácido borónico puede ser un ácido borónico o un éster de ácido por ejemplo su éster de isopropilo preferentemente un éster derivado de pinacol en donde el intermediario ácido borónico forma un La reacción de acoplamiento está catalizada por catalizadores de por ejemplo por catalizadores de como o por catalizadores de como acetato de y trifenilfosfina o por dicloruro de La reacción preferentemente se lleva a cabo en una mezcla de un solvente como o isopropanol con agua y en presencia de una base como carbonato de bicarbonato de sodio o fosfato de Boronic 2005 Veriag GmbH ISBN y las referencias que se citan en la La reacción se lleva a cabo a temperaturas en el rango entre temperatura ambiente decir aproximadamente y el punto de ebullición del solvente la reacción se puede llevar a cabo a temperaturas por arriba del punto de ebullición usando tubos de presión y un horno de La reacción preferentemente se completa después de entre 1 y 36 horas de tiempo de En el segundo se hace reaccionar un compuesto de fórmula con una amina adecuada de fórmula en donde R3 y R4 son como se definieron para el compuesto de fórmula general para dar un compuesto de fórmula Esta reacción de acoplamiento se puede llevar a cabo mediante una reacción de acoplamiento cruzado de catalizada por Paladio una revisión sobre reacciones de acoplamiento cruzado véase por Buchwald en de Se prefiere el uso descrito en la presente de y carbonato de cesio en Las reacciones preferentemente se corren bajo una atmósfera de argón entre 3 y 48 horas a en un horno de microondas o en un baño de En el tercer la iminación de un compuesto de fórmula da la correspondiente sulfilimina de fórmula por Bolm y Organic Krüger y WO Dicha iminación se lleva a cabo por reacción de un compuesto de fórmula con trifluoroacetamida y un oxidante tal como 1 dimetilhidantoína en presencia de una sal alcalina de tal como de en un éter tal como tetrahidrofurano y o mezclas de los como La oxidación de la sulfilimina de fórmula seguida por la desprotección del grupo trifluoroacetilo da la sulfoximina de fórmula por Plant y WO Krüger y WO Dicha oxidación se lleva a cabo por reacción de los compuestos de fórmula con una sal alcalina de ácido tal como permanganato de en una cetona alifática de fórmula tal como como A menos que el grupo trifluoroacetilo presente en los compuestos de fórmula se haya eliminado por clivaje durante el proceso de oxidación que se mencionó el mismo se puede eliminar mediante tratamiento del intermediario resultante con una base tal como un carbonato de un metal alcalino o preferentemente carbonato de en un alcohol tal como un alcohol alifático preferentemente Dicha oxidación también se lleva a cabo preferentemente por reacción de compuestos de fórmula con un oxidante a base de tal como en una mezcla de solventes tal como metanol agua y según lo requieran las circunstancias DMF mientras que se controla el pH de la mezcla de reacción con solución acuosa de hidróxido de potasio para dar la sulfoximina de fórmula Las de fórmula están comercialmente disponibles en ciertos o se pueden preparar mediante métodos conocidos por las personas con experiencia en el por ejemplo a partir de la correspondiente a través de la conversión del grupo hidroxilo contenido en la misma a un grupo saliente tal como cloro o seguido por desplazamiento nucleofílico con un tiol de fórmula general en donde R1 se define como se definió para el compuesto de fórmula general Si es el grupo amino presente en dicha se puede proteger con un grupo protector Los grupos protectores para grupos amino presentes en los análogos y los métodos para su introducción y eliminación son bien conocidos para las personas con experiencia en el véase por ejemplo Greene and Wuts Protective Groups in Organic Los tioles de fórmula son conocidos por las personas con experiencia en el arte y están comercialmente disponibles en una variedad Las sulfoximinas de fórmula se pueden hacer reaccionar para dar derivados de fórmula Existen múltiples métodos para la preparación de sulfoximinas mediante funcionalización del nitrógeno del grupo véase por Lücking y US Bolm y Synthesis véase por Bolm y Bolm y Synthesis Bolm y véase por Bolm y 5731 Bolm y Bolm y Synthesis 911 Bolm y Lücking y Reacción con véase por Bauer y 31 Johnson y Allenmark y Acta B Lücking y Reacción con véase por Cram y Johnson y Craig y 51 6071 Lücking y Reacción con véase por Klrby y Cram y Stoss y 111 Lücking y Reacción con véase por Sauer y Inorganic Chemistry 11 Bolm y Lücking y WO Una estrategia alternativa de síntesis para los derivados de amina de Fórmula de acuerdo a la presente invención se describe en el Esquema En el primer un compuesto de fórmula en donde R2 es como se definió para el compuesto de fórmula general se hace reaccionar con una adecuada de fórmula en donde R3 y R4 son como se definieron para el compuesto de fórmula general para dar un compuesto de fórmula Esta reacción de acoplamiento se puede llevar a cabo mediante una reacción de acoplamiento cruzado de catalizada por Paladio una revisión sobre reacciones de acoplamiento cruzado véase por Buchwald en Catalyzed de Se prefiere el uso descrito en la presente de y carbonato de cesio en Las reacciones preferentemente se corren bajo una atmósfera de argón entre 3 y 48 horas a en un horno de microondas o en un baño de Las de fórmula están comercialmente disponibles en ciertos o se pueden preparar mediante métodos conocidos por las personas con experiencia en el por ejemplo por reducción de los correspondientes ácidos carboxílicos o ásteres de los Esquema 2 En el segundo un compuesto de fórmula en donde R3 y R4 son como se definieron para el compuesto de fórmula general se convierte a un compuesto de fórmula en donde R3 y R4 son como se definieron para el compuesto de fórmula general y en donde LG representa un grupo preferentemente cloro o Se prefiere el uso descrito en la presente de cloruro de tionilo en NMP o DMF y DCM para la formación de derivados de bencilcloruro Una posibilidad para la formación de derivados de bencilcloruro es el uso de tetrabromometano y trifenilfosfano en DCM por Polla y Bioorganic and Medicinal En el tercer un compuesto de fórmula se convierte a un tioéster de fórmula en donde R3 y R4 son como se definieron para el compuesto de fórmula general por reacción con tioles adecuados de fórmula en donde R1 es como se definió para el compuesto de fórmula bajo condiciones rindiendo los correspondientes tioéteres de fórmula por Sammond y Los tioles de fórmula son conocidos por las personas con experiencia en el arte y están comercialmente disponibles en una variedad En los pasos el tioéter de fórmula se convierte a la correspondiente sulfoximína de fórmula como se describió en el Esquema Otra estrategia alternativa de síntesis para los derivados de amina de Fórmula de acuerdo a la presente invención se describe en el Esquema Esquema 3 En el primer un compuesto de fórmula en donde R2 es como se define para el compuesto de fórmula general se convierte a una de fórmula Esta reacción puede llevarse a cabo por medio de una reacción de acoplamiento cruzado catalizada por paladio mayores detalles sobre reacciones de acoplamiento cruzado véase por Buchwald en de Se prefiere el uso descrito en la presente de de y en Las reacciones preferentemente se llevan a cabo bajo una atmósfera de argón durante horas a en un baño de En el segundo un compuesto de fórmula se hace reaccionar con un derivado de piridina de fórmula en donde R3 y R4 son como se definen para el compuesto de fórmula general y en donde LG representa un grupo preferentemente para dar un compuesto de fórmula Esta reacción de acoplamiento puede llevarse a cabo por medio de una reacción de acoplamiento cruzado catalizada por paladio mayores detalles sobre reacciones de acoplamiento cruzado véase por Buchwald en Catalyzed 2da de Se prefiere el uso descrito en la presente de y carbonato de cesio en Las reacciones preferentemente se llevan a cabo bajo una atmósfera de argón durante horas a en un horno de microondas o en un baño de También se prefiere el uso descrito en la presente de aducto y fosfato de potasio en tolueno y Las reacciones preferentemente se llevan a cabo bajo una atmósfera de argón durante horas a en un horno de microondas o en un baño de En los pasos el tioéter de fórmula se convierte a la sulfoximina correspondiente de fórmula como se describe en el Esquema Los derivados de piridina de la fórmula pueden prepararse de acuerdo con métodos conocidos por los especialistas en la por ejemplo por conversión de un grupo halometilo al tioéter presente en el compuesto de la fórmula usando un tiol de la fórmula en donde R1 es como se define para el compuesto de fórmula general de manera similar a la descrita precedentemente para aminas piridina de la fórmula y para la conversión de intermediarios de fórmula a tioéteres de fórmula en el Esquema Dichos precursores halometllpiridlna son conocidos por los especialistas en la y están disponibles comerclalmente en ciertos Otra ruta de síntesis alternativa para los derivados de de fórmula de acuerdo con la presente invención se describe en el Esquema Esquema 4 En el primer un compuesto de fórmula en donde R2 es como se define para el compuesto de fórmula general se hace reaccionar con un derivado de pirldina adecuado de fórmula en donde R3 y R4 son como se definen para el compuesto de fórmula general y en donde LG representa un grupo preferentemente para dar un compuesto de fórmula Esta reacción de acoplamiento puede llevarse a cabo por medio de una reacción de acoplamiento cruzado catalizada por paladio mayores detalles sobre reacciones de acoplamiento cruzado véase por Buchwald en 2da de Se prefiere el uso descrito en la presente de aducto y fosfato de potasio en tolueno y Las reacciones preferentemente se llevan a cabo bajo una atmósfera de argón durante horas a en un horno de microondas o en un baño de En los pasos el alcohol bencílico de fórmula primero se convierte al tioéter correspondiente de fórmula como se describe en el Esquema y luego se transforma a la sulfoximlna correspondiente de fórmula como se describe en el Esquema Los derivados de piridina de la fórmula son conocidos por los especialistas en la y están disponibles comercialmente en considerable Otra ruta de síntesis alternativa para los derivados de de fórmula de acuerdo con la presente invención se describe en el Esquema formula R5 H Esquema 5 En el primer un tioéter de fórmula en donde R3 y R4 son como se definen para el compuesto de fórmula general y en donde LG representa un grupo preferentemente se oxida al sulfóxido de fórmula Existen numerosos métodos para la oxidación de un tioéter al sulfóxido correspondiente por et Synthesis et Khiar et Se prefiere el uso descrito en la presente de ácido periódico y cloruro de En el segundo la iminación catalizada por rodio del sulfóxido de fórmula provee la sulfoximina correspondiente de fórmula por Bolm et En el tercer un compuesto de fórmula en donde R2 es como se define para el compuesto de fórmula general se hace reaccionar con una sulfoxlmlna de fórmula para dar una sulfoximina desprotegida de fórmula Esta reacción de acoplamiento puede llevarse a cabo por medio de una reacción de acoplamiento cruzado catalizada por paladio mayores detalles sobre reacciones de acoplamiento cruzado véase por Buchwald en de Se prefiere el uso descrito en la presente de aducto 2 y fosfato de potasio en tolueno y Las reacciones preferentemente se llevan a cabo bajo una atmósfera de argón durante horas a en un horno de microondas o en un baño de Otra ruta de síntesis alternativa para los derivados de de fórmula de acuerdo con la presente invención se describe en el Esquema En el primer un sulfóxido de fórmula en donde R3 y R4 son como se definen para el compuesto de fórmula general y en donde LG representa un grupo preferentemente se convierte a la sulfoximina desprotegida de fórmula por iminaclón catalizada por radio seguida por desprotección bajo condiciones básicas por Bolm et En el segundo la sulfoximina desprotegida de fórmula en donde R R3 y R4 son como se definen para el compuesto de fórmula general se convierte a la sulfoximina protegida de fórmula por reacción con cloroformiato de etilo en piridina por Kirby et Cram et Stoss et 111 Lücking et formula R formula R H Esquema 6 En el tercer un compuesto de fórmula en donde R2 es como se define para el compuesto de fórmula general se hace reaccionar con una sulfoximina de fórmula para dar una sulfoximina protegida de fórmula Esta reacción de acoplamiento puede llevarse a cabo por medio de una reacción de acoplamiento cruzado catalizada por paladio mayores detalles sobre reacciones de acoplamiento cruzado véase por Buchwald en 2nd de Se prefiere el uso descrito en la presente de aducto y fosfato de potasio en tolueno y Las reacciones preferentemente se llevan a cabo bajo una atmósfera de argón durante horas a en un horno de microondas o en un baño de En el último la sulfoximina protegida de fórmula se convierte a una sulfoximina desprotegida de fórmula por reacción con una sal alcalina de un alcohol alifático de la fórmula en el alcohol alifático Se prefiere el uso descrito en la presente de etóxido de sodio en etanol a 60 Preparación de los Las abreviaturas que se usan en la descripción de la química v en los ejemplos que siguen br CDCI3 cHex d dd de dtr de DCM DIPEA DME DMF DMSO eq ES EtOAc de EtOH mCPBA MeCN MeOH MS de NBS NMP NMR magnética triple 2KHS05 p complejo con q RT s Si02 de TFA TFAA THF tr trd de Los nombres IUPAC de los ejemplos se generaron usando el programa batch versión de ACD Ejemplo Preparación del Intermediario Un lote con APAC ácido Aldrich Chemical Company y en 1 y solución acuosa de carbonato de potasio 2 M se desgasificó usando El lote se agitó bajo una atmósfera de argón durante 4 horas a 100 Luego de el lote se diluyó con acetato de etilo y THF y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de La fase orgánica se filtró usando un filtro Whatman y se El residuo se purificó mediante cromatografía en columna a hexano acetato de etilo para dar el producto deseado 1H RMN d 1 1 Preparación del Intermediario amina Un lote que contenía UkrOrgSíntesIs y carbonato de cesio en dioxano se desgasificó usando Se agregó bajo argón y el lote se agitó en un tubo de presión cerrado durante 5 horas a 100 Luego de el lote se diluyó con una solución acuosa de cloruro de sodio y se extrajo con DCM Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se El residuo se purificó mediante cromatografía a hexano acetato de etilo para dar el producto deseado 1 1H RMN d 1 1 Preparación del producto Bajo se agregó una solución de 1 en dioxano por goteo a una solución de de sodio 1 en dioxano de manera tal que la temperatura de la mezcla se mantuviera por debajo de 10 se agregó una solución recién preparada de 1 en dioxano THF por goteo a la mezcla de manera tal que la temperatura de la mezcla se mantuviera por debajo de Luego la mezcla se agitó durante 10 minutos a 10 se agregó una solución de 1 en dioxano por goteo a la mezcla de manera tal que la temperatura de la mezcla se mantuviera por debajo de 10 La mezcla se agitó durante 60 minutos a 10 El lote se diluyó con tolueno con enfriamiento y se agregó una solución acuosa de sulfito de sodio 1 mmol en mL de manera tal que la temperatura de la mezcla se mantuviera por debajo de 15 Se agregó una solución acuosa de cloruro de sodio y el lote se extrajo con acetato de etilo Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentró para dar que se usó sin purificación Se agregó acetona y permanganato de potasio al residuo y la mezcla se agitó a 50 durante 90 Se agregó más permanganato de potasio 1 y se continuó la agitación a 50 durante 4 se agregó más permanganato de potasio 1 y se continuó la agitación a 50 durante 150 Luego de el lote se el residuo se lavó con acetona y los materiales filtrados combinados se El residuo se disolvió en MeOH se agregó carbonato de potasio 1 y la mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos a temperatura El lote se diluyó con una solución acuosa de cloruro de sodio y se extrajo con DCM Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para dar el producto deseado 1H RMN d 1 1 1 1 1 1 Procedimiento alternativo para la preparación det Intermediario amina Preparación del Intermediario Un lote que contenía 1 ABCR GmbH y carbonato de cesio en dioxano se desgasificó usando Se agregó bajo una atmósfera de argón y el lote se agitó durante 29 horas a 100 Luego de se agregó más y y la mezcla se agitó durante 19 horas a 100 Luego de el lote se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa de cloruro de La fase orgánica se filtró usando un filtro Whatman y se El residuo se purificó mediante cromatografía EtOH para dar el producto deseado 1 1H RMN d 1 1 1 1 1 1 1 1 Preparación del producto final alternativa del Intermediario Se agregó cloruro de tionilo por goteo a una solución agitada de 1 en DCM y NMP a 0 La mezcla se agitó durante 7 horas a temperatura El lote se diluyó con solución acuosa de bicarbonato de sodio y solución acuosa de cloruro de sodio y se extrajo con DCM Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentró para dar que se usó sin purificación adicional en el siguiente El residuo se redisolvió en EtOH y la solución resultante se enfrió a 0 Se agregó metantiolato de sodio en porciones a la solución agitada a 0 La mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente antes de diluirse con DCM y se lavó con solución acuosa de cloruro de La fase orgánica se filtró usando un filtro Whatman y se El residuo se purificó mediante cromatografía EtOH para dar el producto deseado 1H RMN d 1 1 Procedimiento alternativo para la preparación del Ejemplo Preparación del Intermediario Bajo una atmósfera de se agregó una solución de en THF por goteo a una solución de de sodio en THF de manera tal que la temperatura de la mezcla se mantuviera por debajo de 10 se agregó una solución recién preparada de 1 11 en THF por goteo a la mezcla de manera tal que la temperatura de la mezcla se mantuviera por debajo de Luego la mezcla se agitó durante 10 minutos a 10 se agregó una solución de Intermediario en dioxano por goteo a la mezcla de manera tal que la temperatura de la mezcla se mantuviera por debajo de 10 La mezcla se agitó durante 60 minutos a 10 El lote se diluyó con tolueno con enfriamiento y se agregó una solución acuosa de sulfito de sodio mmol en mL de manera tal que la temperatura de la mezcla se mantuviera por debajo de 15 El lote se extrajo tres veces con acetato de Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa de cloruro de se filtró usando un filtro Whatman y se El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice a DCM EtOH para dar el producto deseado 1H RMN d 1 1 1 1 1 1 1 1 Preparación alternativa del producto final Una solución acuosa de hidróxido de potasio se agregó por goteo a una solución agitada de en DMF metanol y agua para ajustar el pH a Se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante Durante este el pH se mantuvo entre 11 por adición por goteo de una solución acuosa de hidróxido de potasio de ser La mezcla se filtró y la almohadilla de filtrado se lavó con un exceso de El pH del material filtrado se ajustó a usando una solución acuosa de cloruro de hidrógeno El material filtrado se lavó con una solución acuosa de cloruro de seguida por una solución acuosa de tiosulfato de sodio Durante la evaporación de solventes usando un evaporador precipitó una sustancia sólida de la El sólido precipitado se aisló mediante filtración por se lavó con DCM y éter y se secó para dar el producto deseado 1H RMN d 1 1 1 1 1 1 Ejemplo 2 Enantiómeros de Se separó en los enantiómeros individuales por HPLC quiral Ejemplo 300 d 1 1 1 1 1 1 1 1 Ejemplo 300 d 1 1 1 1 1 Ejemplo Preparación del Intermediario Una solución de de litio en THF Aldrich Chemical Company se agregó a una mezcla de Intermediario Aldrich Chemical Company y trllsopropilbifenllo Aldrich Chemical Company en THF bajo una atmósfera de argón a temperatura La mezcla se agitó a 60 durante 6 La mezcla se enfrió a y se agregó agua La mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente bajo se agregó cloruro de sodio sólido y la mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice a hexano acetato de etilo para dar el producto deseado 1H RMN d 1 1 Preparación del Intermediario A una solución agitada de ácido en THF a se agregó una solución de complejo en THF 1 M 221 La mezcla se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante la se agregó MeOH cuidadosamente a la mezcla agitada enfriando con un baño de El lote se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución acuosa de hidróxido de sodio y solución acuosa saturada de cloruro de La fase orgánica se filtró usando un filtro Whatman y se El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice EtOH para dar el producto puro 1H RMN 1 1 Preparación del Intermediario A una solución agitada de metanol en DMF a 0 se agregó por goteo cloruro de tionllo La mezcla se dejó reaccionar a 10 durante 2 la mezcla se concentró para dar el producto crudo Se disolvió cruda en acetona y se agregó una solución acuosa de metantiolato de sodio Aldrich Chemical Company por goteo bajo La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas antes de agregar solución acuosa de metantiolato de sodio Aldrich Chemical Company y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la se agregó más solución acuosa de metantiolato de sodio Aldrich Chemical Company y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 El lote se diluyó con acetato de etilo y una solución acuosa de cloruro de La mezcla se extrajo dos veces con acetato de Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice a hexano acetato de etilo para dar el producto deseado 1H RMN d 1 Preparación del Intermediario Un lote que contenía y carbonato de ceslo en dioxano se desgasificó usando Se agregó y bajo una atmósfera de argón y el lote se agitó en un tubo de presión cerrado durante 3 horas a 100 Se agregó más y bajo una atmósfera de argón y el lote se agitó en un tubo para presión cerrado durante otras 20 horas a 100 Luego de la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa de cloruro de La fase orgánica se filtró usando un filtro Whatman y se El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice a hexano acetato de etilo para dar el producto deseado 1 Preparación de Intermediarios y Intermedíate Intermedíate Bajo una atmósfera de se agregó una solución de 1 en THF por goteo a una solución de de sodio en THF de manera tal que la temperatura de la mezcla se mantuviera por debajo de 10 se agregó una solución recién preparada de 1 en THF por goteo a la mezcla de manera tal que la temperatura de la mezcla se mantuviera por debajo de Luego la mezcla se agitó durante 10 minutos a 10 se agregó una solución de en THF por goteo a la mezcla de manera tal que la temperatura de la mezcla se mantuviera por debajo de 10 La mezcla se agitó durante 60 minutos a 10 El lote se diluyó con tolueno con enfriamiento y se agregó una solución acuosa de sulfito de sodio mmol en de manera tal que la temperatura de la mezcla se mantuviera por debajo de 15 El lote se extrajo tres veces con acetato de Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa de cloruro de se filtró usando un filtro Whatman y se El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice a hexano acetato de etilo para dar el producto deseado y el subproducto Intermediario 1H RMN d 1 1 1 1 1 1 Intermediario 1H RMN d 1 1 1 1 Preparación del producto Una solución acuosa de hidróxido de potasio se agregó por goteo a una solución agitada de en metanol y agua para ajustar el pH a Se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante Durante este el pH se mantuvo entre por adición por goteo de una solución acuosa de hidróxido de potasio de ser Después de se agregó más y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante otras El pH se mantuvo entre por adición por goteo de una solución acuosa de hidróxido de potasio de ser La mezcla se filtró y la almohadilla de filtrado se lavó con un exceso de El material filtrado se lavó con una solución acuosa de cloruro de seguida por una solución acuosa de tiosulfato de sodio La fase orgánica se filtró usando un filtro Whatman y se El residuo se purificó mediante cromatografía a DCM etanol para dar el producto deseado 1H RMN d 1 1 1 1 1 Procedimiento alternativo para la preparación del Ejemplo Preparación del Intermediario Se desgasificó 1 y triisopropilbifenilo en THF anhidro tres veces con Luego de 10 minutos de agitación a temperatura ambiente se agregó una solución de de litio 1 y la mezcla de reacción se desgasificó tres veces más con La mezcla de reacción se agitó horas a 60 La mezcla de reacción se enfrió a Se agregó ácido clorhídrico acuoso diluido de manera tal que el pH se ajustó a aproximadamente La mezcla de reacción se dejó alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante 10 minutos a esta el pH se ajustó a con solución acuosa de hidróxido de sodio La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó dos veces con solución parcialmente saturada de cloruro de La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice hexano a acetato de etilo con de diclorometano durante los primeros 4 volúmenes de columna y luego de para dar el compuesto deseado 300 d 1 1 1 1 Preparación del Intermediario Una solución acuosa de metantiolato de sodio se agregó por goteo a una solución agitada de clorhidrato de para la base libre véase CAS en acetona enfriando con un baño de agua a temperatura La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la Se agregó EtOAc y las fases se Las fases orgánicas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro de se secó sobre sulfato de magnesio y se El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice hexano a hexano EtOAc para dar el producto deseado 300 ó 1 1 1 Preparación del Intermediario Un lote que contenía y carbonato de cesio en dioxano se desgasificó con Se agregó y bajo una atmósfera de argón y el lote se agitó en un tubo de presión cerrado durante 10 horas a 100 Cinco de estos lotes se combinaron y se diluyó con La fase orgánica se lavó dos veces con solución acuosa saturada de cloruro de se secó sobre sulfato de magnesio y se El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice hexano a hexano EtOAc 1 dando el producto deseado 300 d 1 1 1 1 Preparación del Intermediario Preparación del Intermediario Bajo una atmósfera de una solución de en THF anhidro se agregó por goteo a de sodio en THF anhidro de manera tal que la temperatura de la mezcla se mantuviera por debajo de 10 una solución recién preparada de 1 1 en THF anhidro se agregó por goteo a la mezcla de manera tal que la temperatura de la mezcla se mantuviera por debajo de Luego la mezcla se agitó durante 10 minutos a 10 se agregó una solución de en THF anhidro por goteo a la mezcla de manera tal que la temperatura de la mezcla se mantuviera por debajo de 10 La mezcla se agitó 1 hora a 10 El lote se diluyó con tolueno con enfriamiento y se agregó una solución acuosa de sulflto de sodio mmol en mL con enfriamiento de manera tal que la temperatura de la mezcla se mantuviera por debajo de 15 Luego de 10 minutos el lote se extrajo tres veces con acetato de Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro de se secó sobre sulfato de magnesio y se El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice hexano a acetato de etilo para dar el producto deseado que contenía y el subproducto Para eliminar los g de del producto de los lotes se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice diclorometano a diclorometano metanol para dar el producto deseado Intermediario 300 d 1 1 1 1 1 Intermediario análisis se tomó de un lote DMSO 300 d 1 1 1 1 1 1 1 Preparación de Intermediarios Se separaron g de racémica por HPLC Intermediario 300 d 1 1 1 1 1 1 Intermediario 300 d 1 1 1 Preparación alternativa del producto final Se disolvió en metanol y agua A el pH se ajustó a con una solución acuosa de hidróxldo de potasio A esta temperatura se agregó en varias porciones y el pH se mantuvo a La mezcla se agitó durante 1 hora a y el pH se mantuvo a La mezcla de reacción se ajustó con ácido clorhídrico hasta pH Se agregó solución acuosa saturada de cloruro de sodio y la mezcla de reacción se extrajo tres veces con Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa de tiosulfato de sodio se secó sobre sulfato de magnesio y se El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice diclorometano a diclorometano etanol para dar el producto deseado 300 d 1 1 1 1 1 1 1 Ejemplo Una solución acuosa de hidróxido de potasio se agregó por goteo a una solución agitada de Intermediario en metanol y agua para ajustar el pH a Se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 Durante este el pH se mantuvo entre por adición por goteo de una solución acuosa de hidróxido de potasio de ser Después de 4 se agregó una porción adicional de y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante otras El pH se mantuvo entre por adición por goteo de una solución acuosa de hidróxido de potasio de ser La mezcla se filtró y la almohadilla de filtrado se lavó con un exceso de DCM MeOH El pH del material filtrado se ajustó a pH usando una solución acuosa de cloruro de hidrógeno se diluyó con DCM y se lavó con una solución acuosa de cloruro de La fase orgánica finalmente se lavó con una solución acuosa de tiosulfato de sodio La fase orgánica se filtró usando un filtro Whatman y se El residuo se purificó mediante cromatografía a DCM etanol para dar el producto deseado 1H RMN 1 1 1 1 1 Ejemplo Preparación del Intermediario Una solución acuosa de metantiolato de sodio Aldrich Chemical Company se agregó por goteo a una solución agitada de metoxipiridina ZereneX Molecular en acetona enfriando con un baño de agua a temperatura La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 El lote se diluyó con acetato de etilo y una solución acuosa de cloruro de La mezcla se extrajo dos veces con acetato de Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice a de etilo para dar el producto deseado 1H RMN ó 1 1 Preparación del Intermediario Una mezcla de Intermediario aducto butiléter ABCR GmbH y triisopropilbifenilo Chemical Company y fosfato de potasio en tolueno y NMP se agitó bajo una atmósfera de argón a en un recipiente cerrado durante 4 Luego de el lote se diluyó con DCM y se lavó con solución acuosa de cloruro de La fase orgánica se filtró usando un filtro Whatman y se El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice a hexano acetato de etilo para dar el producto puro RMN d 1 Preparación del Intermediario Bajo una atmósfera de una solución de en THF se agregó por goteo a una solución de de sodio 1 en THF de manera tal que la temperatura de la mezcla se mantuviera por debajo de 10 se agregó una solución recién preparada de 1 en THF por goteo a la mezcla de manera tal que la temperatura de la mezcla se mantuviera por debajo de Luego la mezcla se agitó durante 10 minutos a 10 se agregó una solución de 1 en THF por goteo a la mezcla de manera tal que la temperatura de la mezcla se mantuviera por debajo de 10 La mezcla se agitó durante horas a 10 El lote se diluyó con tolueno con enfriamiento y se agregó una solución acuosa de sulfito de sodio 1 mmol en mL de manera tal que la temperatura de la mezcla se mantuviera por debajo de 15 El lote se extrajo tres veces con acetato de Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa de cloruro de se filtró usando un filtro Whatman y se El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice a DCM etanol para dar el producto deseado 1H RMN d 1 1 1 1 1 Preparación del producto Una solución acuosa de hidróxido de potasio se agregó por goteo a una solución agitada de en metanol y agua para ajustar el pH a Se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante Durante este el pH se mantuvo entre por adición por goteo de una solución acuosa de hidróxido de potasio de ser La mezcla se filtró y la almohadilla de filtrado se lavó con un exceso de El material filtrado se lavó con una solución acuosa de cloruro de seguida por una solución acuosa de tiosulfato de sodio La fase orgánica se filtró usando un filtro Whatman y se El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para dar el producto deseado 1H RMN d 1 1 1 1 Procedimiento alternativo para la preparación del Ejemplo Una solución 1 M recién preparada de etanolato de sodio en etanol se agregó bajo una atmósfera de argón a una solución de de etilo Ejemplo en etanol El lote se agitó a 60 durante 4 Luego de enfriar el lote se diluyó con una solución acuosa de cloruro de sodio y se extrajo tres veces con acetato de Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentró para dar el producto deseado 1H RMN d 1 1 1 1 Ejemplo Preparación del Intermediario Una mezcla de Intermediario ABCR GmbH aducto ABCR GmbH y triisopropilbifenilo Aldrich Chemical Company y fosfato de potasio en tolueno y NMP se agitó bajo una atmósfera de argón a durante 135 Luego de el lote se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución acuosa de cloruro de La fase orgánica se filtró usando un filtro Whatman y se El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice a hexano acetato de etilo para dar el producto puro 1H RMN d 1 1 1 1 1 1 Preparación del Intermediario A una solución agitada de en DMF a 0 se agregó por goteo cloruro de tionilo La mezcla se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 2 la mezcla se concentró para dar cruda Se disolvió amina cruda en acetona y se agregó una solución acuosa de metantíolato de sodio Aldrich Chemical Company por goteo bajo La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 La mezcla se diluyó con una solución acuosa de cloruro de sodio y se extrajo dos veces con acetato de Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice a hexano acetato de etilo para dar el producto deseado 1H RMN d 1 1 Preparación del Intermediario Bajo una atmósfera de se agregó una solución de en THF por goteo a una solución de de sodio en THF de manera tal que la temperatura de la mezcla se mantuviera por debajo de 10 se agregó una solución recién preparada de 1 1 en THF por goteo a la mezcla de manera tal que la temperatura de la mezcla se mantuviera por debajo de Luego la mezcla se agitó durante 10 minutos a 10 se agregó una solución de 1 en THF por goteo a la mezcla de manera tal que la temperatura de la mezcla se mantuviera por debajo de 5 La mezcla se agitó durante 3 horas a 5 El lote se diluyó con tolueno con enfriamiento y se agregó una solución acuosa de sulfito de sodio 1 mmol en mL de manera tal que la temperatura de la mezcla se mantuviera por debajo de 15 El lote se extrajo tres veces con acetato de Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa de cloruro de se filtró usando un filtro Whatman y se El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice a hexano acetato de etilo para dar el producto deseado 1H RMN d 1 1 1 1 1 1 Preparación del producto Una solución acuosa de hidróxido de potasio se agregó por goteo a una solución agitada de en metanol y agua para ajustar el pH a Se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 90 Durante este el pH se mantuvo entre 11 por adición por goteo de una solución acuosa de hidróxido de potasio de ser La mezcla se filtró y la almohadilla de filtrado se lavó con un exceso de DCM y El pH del material filtrado se ajustó a usando una solución acuosa de cloruro de hidrógeno El material filtrado se lavó con una solución acuosa de cloruro de seguida por una solución acuosa de tiosulfato de sodio La fase orgánica se filtró usando un filtro Whatman y se El residuo se purificó mediante cromatografía a DCM etanol para dar el producto deseado Ejemplo Preparación del Intermediario Un lote que contenía Intermediario UkrOrgSíntesis y carbonato de cesio en dioxano se desgasificó usando Se agregó bajo una atmósfera de argón y el lote se agitó durante 23 horas en un recipiente cerrado a 100 Luego de el lote se diluyó con DCM y se lavó con una solución acuosa de cloruro de La fase orgánica se filtró usando un filtro Whatman y se El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice a DCM EtOH y finalmente se cristalizó desde DCM éter diisopropílico para dar el producto deseado RMN d 1 Preparación del Intermediario Se agregó a una solución agitada de e imidazol en DCM a temperatura La mezcla de reacción se agitó durante 21 horas antes de agregar imidazol y butildimetilclorosllano La mezcla de reacción se agitó durante otras 30 horas a temperatura La mezcla se diluyó con agua y se extrajo tres veces con Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice a DCM EtOH para dar el producto deseado 1H RMN d 1 Preparación del Intermediario Bajo una atmósfera de una solución de 1 en THF se agregó por goteo a una solución de de sodio 1 en THF de manera tal que la temperatura de la mezcla se mantuviera por debajo de 10 una solución recién preparada de 1 en THF se agregó por goteo a la mezcla de manera tal que la temperatura de la mezcla se mantuviera por debajo de Luego la mezcla se agitó durante 10 minutos a 10 se agregó una solución de 1 en THF por goteo a la mezcla de manera tal que la temperatura de la mezcla se mantuviera por debajo de 5 La mezcla se agitó durante 5 horas a 5 El lote se diluyó con tolueno con enfriamiento y se agregó una solución acuosa de sulfito de sodio 1 mmol en mL de manera tal que la temperatura de la mezcla se mantuviera por debajo de 15 El lote se extrajo tres veces con acetato de Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa de cloruro de se filtró usando un filtro Whatman y se El residuo se purificó mediante cromatografía a ECM EtOH para dar el producto deseado 1H RMN d 1 1 1 1 Preparación del producto Una solución acuosa de hidróxldo de potasio se agregó por goteo a una mezcla agitada de en metanol y agua para ajustar el pH a Se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 Durante este el pH se mantuvo entre por adición por goteo de una solución acuosa de hidróxido de potasio de ser La mezcla se filtró y la almohadilla de filtrado se lavó con un exceso de DCM y El pH del material filtrado se ajustó a usando una solución acuosa de cloruro de hidrógeno El material filtrado se lavó con una solución acuosa de cloruro de seguida por una solución acuosa de tiosulfato de sodio La fase orgánica se filtró usando un filtro Whatman y se El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para dar el producto deseado 1H RMN d 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 Ejemplo Preparación del Intermediario de Se agregó cloruro de tionilo por goteo a una solución agitada de Intermediario en DMF a 0 La mezcla se agitó durante horas a temperatura El lote se diluyó con solución acuosa de bicarbonato de sodio y solución acuosa de cloruro de sodio y se extrajo cinco veces con Las fases orgánipas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentró para dar cruda que se usó sin purificación adicional en el siguiente El residuo se disolvió en DMF y se agregó carbonato de cesio y de butilo Aldrlch Chemical Company bajo La mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente antes de diluirse con una solución acuosa de cloruro de sodio y se extrajo dos veces con acetato de Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice a hexano acetato de etilo para dar el producto deseado RMN d 1 1 1 1 1 1 Preparación del Intermediario de Bajo una atmósfera de una solución de 1 en THF se agregó por goteo a una solución de de sodio 1 en THF de manera tal que la temperatura de la mezcla se mantuviera por debajo de 10 se agregó una solución recién preparada de 1 en THF por goteo a la mezcla de manera tal que la temperatura de la mezcla se mantuviera por debajo de Luego la mezcla se agitó durante 10 minutos a 10 se agregó una solución de de 1 en THF por goteo a la mezcla de manera tal que la temperatura de la mezcla se mantuviera por debajo de 10 La mezcla se agitó durante 80 minutos a 10 El lote se diluyó con tolueno con enfriamiento y se agregó una solución acuosa de sulfito de sodio 1 mmol en mL de manera tal que la temperatura de la mezcla se mantuviera por debajo de 15 El lote se extrajo tres veces con acetato de Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa de cloruro de se filtró usando un filtro Whatman y se El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice a hexano acetato de etilo para dar el producto deseado 1H RMN d 1 1 1 1 1 1 1 1 Preparación del Intermediario de Una solución acuosa de hidróxido de potasio se agregó por goteo a una mezcla agitada de de en metanol y agua para ajustar el a Se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 Durante este el pH se mantuvo entre por adición por goteo de una solución acuosa de hidróxido de potasio de ser La mezcla se filtró y la almohadilla de filtrado se lavó con un exceso de El pH del material filtrado se ajustó a usando una solución acuosa de cloruro de hidrógeno El material filtrado se lavó con una solución acuosa de cloruro de seguida por una solución acuosa de tiosulfato de sodio La fase orgánica se filtró usando un filtro Whatman y se El residuo se purificó mediante cromatografía a acetato de para dar el producto deseado 1H RMN d 1 1 1 1 1 1 1 1 1 Preparación del producto Se agregó ácido trífluoroacético a una solución agitada de de en DCM y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura El lote se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para dar el producto deseado 1H RMN d 1 1 1 1 1 1 1 1 Ejemplo Se agregó bromuro de cianógeno a una solución agitada de ejemplo enantiómero y en DCM a temperatura La mezcla se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente antes de concentrarse bajo presión El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para dar el producto deseado 1H RMN d 1 1 1 Ejemplo de etilo Se agregó cloroformiato de etilo por goteo a una solución agitada de Ejemplo en plridina a 0 El baño de hielo se retiró y la mezcla se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente antes de concentrarse bajo presión El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa de cloruro de La fase orgánica se filtró usando un filtro Whatman y se El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para dar el producto deseado 1H RMN d 1 1 1 1 Ejemplo Se agregó de etilo a una solución agitada de Ejemplo y trietilamina en DMF a temperatura La mezcla se agitó durante 7 horas a temperatura ambiente antes de diluirse con una solución acuosa de cloruro de sodio y se extrajo dos veces con acetato de Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para dar el producto deseado 1H RMN d 1 1 1 1 Ejemplo Se agregó cloruro de acetilo por goteo a una solución agitada de Ejemplo y trietilamina en DCM a 0 El baño de hielo se retiró y la mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente antes de diluirse con agua y se extrajo dos veces con acetato de Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para dar el producto deseado 1H RMN d 1 1 1 1 1 Ejemplo clorhidrato de enantiómero 2 Una solución de cloruro de hidrógeno en dloxano se agregó a una solución agitada del Ejemplo 3 en MeCN y el lote se agitó durante 1 hora a temperatura El lote se concentró para dar el producto deseado 1 1H RMN 6 1 1 1 1 Ejemplo de etilo Preparación del Intermediario Una solución acuosa de metantiolato de sodio 21 se agregó por goteo a una solución agitada de 21 en acetona enfriando con un baño de agua a temperatura La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 150 Se agregó EtOAc y las fases se Las fases orgánicas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro de se filtró sobre un filtro Whatman y se El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice hexano a hexano EtOAc para dar el producto deseado 300 d Preparación del Intermediario Se agregó cloruro de a una solución de en acetonitrilo y el lote se agitó a 0 durante 10 Se agregó ácido periódico en una porción y la mezcla se agitó a 0 durante 60 minutos antes de agregarse a una solución agitada de tiosulfato de sodio pentahidrato en agua helada El lote se saturó con cloruro de sodio sólido y se extrajo con acetato de etilo y Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentró para dar el producto deseado 1H RMN d 1 1 1 Preparación del Intermediario A una suspensión de trifluoroacetamida óxido de magnesio y dímero acetato de en DCM se agregó diacetato de iodobenceno a temperatura La mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura La suspensión se filtró a través de una almohadilla de celite y el material filtrado se concentró bajo presión El residuo se disolvió en MeOH y se agregó carbonato de potasio La mezcla se agitó durante 90 minutos antes de concentrarse bajo presión reducida hasta aproximadamente 150 El lote se diluyó con un exceso de y se lavó con una solución acuosa de cloruro de La fase orgánica se filtró usando un filtro Whatman y se El residuo se redisolvió en se filtró y se El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice acetato de etilo a puré acetato de para dar el producto deseado 11 1H RMN 5 1 1 1 Preparación del Intermediario de etilo Se agregó cloroformiato de etilo por goteo a una solución agitada de en piridina a 0 El baño de hielo se retiró y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche antes de concentrarse bajo presión El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa de cloruro de La fase orgánica se filtró usando un filtro Whatman y se concentró para dar el producto crudo que se usó sin purificación H RMN d 1 1 1 1 Preparación del producto Una mezcla de 1 de etilo 1 aducto ABCR GmbH y Aldrich Chemical Company y fosfato de potasio en tolueno y NMP se agitó bajo una atmósfera de argón a durante 2 Luego de el lote se diluyó con acetato de y se lavó con solución acuosa de cloruro de La fase orgánica se filtró usando un filtro Whatman y se El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice a hexano acetato de etilo para dar el producto puro 1H RMN d 1 1 1 1 1 1 1 Ejemplo clorhidrato de enantiómero 1 Una solución de cloruro de hidrógeno en dioxano se agregó a una solución agitada del Ejemplo 2 en MeCN a temperatura El lote se trató con ultrasonido durante 5 minutos y luego se concentró para dar el producto deseado 1H RMN d 1 1 1 Ejemplo Ejemplo Preparación del Intermediario A una solución agitada de ácido Matrix CAS en THF a 0 se agregó una solución de complejo tetrahidrofurano en THF 1M La mezcla se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante la se agregó MeOH cuidadosamente a la mezcla agitada enfriando con un baño de El lote se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución acuosa de hidróxido de sodio y solución acuosa saturada de cloruro de La fase orgánica se filtró usando un filtro Whatman y se concentró para dar el compuesto del título que se usó sin purificación d Preparación del Intermediario Una mezcla de y solución acuosa de amoníaco se colocó en un tubo de La mezcla se dejó reaccionar a 110 durante 6 horas en el tubo sellado bajo irradiación de la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de Las tases orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de Luego de la evaporación el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título 1 d 1 1 Preparación del Intermediario A una solución agitada de 1 en DCM y NMP a 0 se agregó por goteo cloruro de tionilo La mezcla se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante la El lote se diluyó con solución acuosa de bicarbonato de sodio y solución acuosa de cloruro de sodio y se extrajo tres veces con Las fases orgánicas combinadas se se secó sobre sulfato de y se El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el producto deseado d 1 1 1 Preparación del Intermediario Se agregó metantiolato de sodio 1 a una solución agitada de en etanol a 0 El baño de enfriamiento se retiró y el lote se agitó a temperatura ambiente durante 3 El lote se diluyó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se extrajo dos veces con acetato de Las fases orgánicas combinadas se lavaron con se secó de se filtró y se concentró para dar el producto deseado d 1 1 1 Preparación del Intermediario Una mezcla de Intermediario aducto ABCR GmbH y Aldrich Chemical Company y fosfato de potasio en tolueno y NMP se agitó bajo una atmósfera de argón a durante 3 Luego de el lote se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución acuosa de cloruro de La fase orgánica se filtró usando un filtro Whatman y se El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice acetato de para dar el compuesto del título DMSO d 1 1 1 1 Preparación del Intermediario Bajo una atmósfera de se agregó una solución de en dioxano por goteo a una solución de de sodio en dioxano de manera tai que la temperatura de la mezcla se mantuviera por debajo de 10 se agregó una solución recién preparada de 1 en dioxano por goteo a la mezcla de manera tal que la temperatura de la mezcla se mantuviera por debajo de Luego la mezcla se agitó durante 10 minutos a temperatura se agregó una solución de en dioxano por goteo a la mezcla La mezcla se agitó durante 30 El lote se diluyó con acetato de etilo y se agregó una solución acuosa de sulfilo de sodio El lote se extrajo tres veces con acetato de Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa de cloruro de se secó sobre sulfato de sodio y se El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice acetato de para dar el compuesto del título d 1 1 1 1 1 1 1 Preparación de los productos Se disolvió en metanol A esta solución se agregó agua Una solución de en agua se agregó a la primera solución y la mezcla resultante se El pH se mantuvo entre mediante la adición de una solución acuosa de hldróxido de potasio Después de 100 minutos de tiempo de reacción se agregó una cantidad adicional de El pH se mantuvo entre Después de otros 20 minutos de agitación el lote se diluyó con agua La suspensión se extrajo con acetato de La fase orgánica se lavó con una solución acuosa de sulfito de sodio se secó sobre sulfato de se y se El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice de etilo para dar ejemplo y 126 ejemplo Ejemplo d 1 1 1 1 1 1 Ejemplo d 1 1 1 1 1 1 Ejemplos 19 v Enantiómeros de Se separó 178 en los enantiómeros individuales por HPLC quiral Ejemplo Preparación del Intermediario Se agregó metantiolato de sodio a una solución agitada de 1 Anichem CAS en etanol a 0 El baño de enfriamiento se retiró y el lote se agitó a temperatura ambiente durante 3 El lote se diluyó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se extrajo dos veces con acetato de Las fases orgánicas combinadas se lavaron con se secó de se filtró y se concentró para dar el producto La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice acetato de dio el compuesto del título 1 d 1 1 1 Preparación del Intermediario Una mezcla de Intermediario aducto butiléter ABCR GmbH y triisopropilbifenilo Aldrich Chemical Company y fosfato de potasio 1 en tolueno y NMP se agitó bajo una atmósfera de argón a durante 180 Luego de el lote se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución acuosa de cloruro de La fase orgánica se filtró usando un filtro Whatman y se El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice acetato de para dar el compuesto del título d 1 1 1 1 1 1 Preparación del Intermediario Una solución de en dioxano se agregó por goteo a una solución de de sodio en dioxano una solución recién preparada de en dioxano se agregó por goteo a la mezcla Luego la mezcla se agitó durante 10 minutos a temperatura se agregó una solución de en dioxano por goteo a la mezcla La mezcla se agitó durante 1 El lote se diluyó con acetato de etilo y se agregó una solución acuosa de sulfito de sodio El lote se extrajo tres veces con acetato de Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa de cloruro de se secó sobre sulfato de sodio y se El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice acetato de para dar el compuesto del título 5 1 1 1 1 1 1 1 Intermediario v Enantiómeros de Se separó en los enantiómeros individuales por HPLC quiral Intermediario de Intermediario d 1 1 1 1 1 Intermediario de Intermediario d 1 1 1 1 Preparación del producto Una solución de Intermediario en metanol agua se ajustó a pH mediante la adición de una solución acuosa de hidróxido de potasio Se agregó La mezcla resultante se agitó durante 90 El pH se mantuvo entre 10 y 11 mediante la adición de solución acuosa de hidróxido de potasio de ser Se agregó una cantidad adicional de y la mezcla se agitó durante 60 min a un pH entre 10 y el lote se se diluyó con agua y se extrajo con DC Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa de sulfito de sodio se secó sobre sulfato de sodio y se El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice de etilo para dar el compuesto del título d 1 1 1 1 1 1 1 1 1 Ejemplos 22 v Enantiómeros de Se separó en los enantiómeros individuales por HPLC quiral Ejemplo enantiómero d 1 1 1 1 1 1 1 Ejemplo enantiómero d 1 1 1 1 1 Preparación alternativa de Ejemplo Ejemplo Los Ejemplos 22 y 24 se prepararon bajo condiciones similares a las descritas en la preparación de los Ejemplos 17 y 18 usando Intermediario La cromatografía en columna sobre gel de sílice de etilo dio ejemplo y sulfanilidenjacetamida mmol ejemplo DMSO d 1 1 1 1 1 Preparación alternativa del Ejemplo 23 Ejemplo Los Ejemplos 23 y 25 se prepararon bajo condiciones similares a las descritas en la preparación de los Ejemplos 17 y 18 usando Intermediario La cromatografía en columna sobre gel de sílice de etilo dio ejemplo y sulfanilidenjacetamida mmol ejemplo d 1 1 1 1 1 1 Ejemplo Ejemplo Preparación del Intermediario El Intermediario se preparó bajo condiciones similares a las descritas en la preparación del Intermediario usando CAS y ácido CAS d 1 1 Preparación del Intermediario El Intermediario se preparó bajo condiciones similares a las descritas en la preparación del Intermediario usando y d 1 1 1 1 1 1 1 Preparación del Intermediario El Intermediario se preparó bajo condiciones similares a las descritas en la preparación del Intermediario usando d 1 1 1 1 1 1 1 1 Preparación de los productos Los Ejemplos 26 y 27 se prepararon bajo condiciones similares a las descritas en la preparación de los Ejemplos 17 y 18 usando Ejemplo d 1 1 1 1 Ejemplo d 1 1 1 1 1 1 Ejemplos 28 v Enantiómeros de Se separó Ejemplo en los enantiómeros individuales por HPLC quiral Ejemplo Enantiómero d 1 1 1 1 Ejemplo Enantiómero d 1 1 1 1 1 Ejemplo Preparación del Intermediario El Intermediario se preparó bajo condiciones similares a las descritas en la preparación del Intermediario usando de y d 1 1 1 1 1 Preparación del Intermediario El Intermediario se preparó bajo condiciones similares a las descritas en la preparación del Intermediario usando d 1 1 1 1 Preparación del producto El Ejemplo 30 se preparó bajo condiciones similares a las descritas en la preparación del Ejemplo 21 usando DMSO d 1 1 1 1 1 1 Ejemplo Preparación del Intermediario A una solución de UkrOrgSíntesis y difluorometansulfinato de zinc Baran et en DCM y agua a temperatura ambiente se agregó ácido trifluoroacético y luego se agregó lentamente hidroperóxido de butilo solución en 1 con agitación Después de 24 horas se agregó una segunda porción de DFMS e hidroperóxido de butilo solución en 1 y el lote se agitó durante 22 horas a temperatura La reacción se particionó entre DCM y una solución acuosa de bicarbonato de La fase orgánica se y la fase acuosa se extrajo dos veces con Las fases orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice EtOH para dar el producto deseado 300 d 1 1 1 1 Preparación del Intermediario trifluoroacetamida A una suspensión de trifluoroacetamida 1 óxido de magnesio y dímero acetato de en DCM se agregó diacetato de iodobenceno a temperatura La mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura La suspensión se filtró a través de una almohadilla de celite y el material filtrado se concentró bajo presión El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice a para dar el producto deseado 1H RMN d 1 1 1 1 1 Preparación del producto Una mezcla de Intermediario aducto ABCR GmbH y Aldrich Chemical Company y fosfato de potasio 1 en tolueno y NMP se agitó bajo una atmósfera de argón a durante 2 Luego de el lote se diluyó con DCM y se lavó con solución acuosa de cloruro de La fase orgánica se filtró usando un filtro Whatman y se El residuo se purificó mediante TLC preparativa para dar el producto deseado DMSO d 1 1 1 1 1 1 Ejemplos 32 v Enantiómeros de Se separaron 86 mg de racémica por HPLC quiral Ejemplo DMSO 300 d 1 1 1 1 1 Ejemplo 300 d 1 1 1 1 Procedimiento alternativo para el Ejemplo Se disolvió Intermediario en metanol y agua A el pH se ajustó a con una solución acuosa de hidróxido de potasio A esta temperatura se agregó en porciones y el pH se mantuvo a La mezcla se agitó durante 1 hora a y el pH se mantuvo a La mezcla de reacción se ajustó con ácido clorhídrico hasta pH Se agregó solución acuosa saturada de cloruro de sodio y la mezcla de reacción se extrajo tres veces con Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa de tiosulfato de sodio se secó sobre sulfato de magnesio y se Se combinaron cinco de estos lotes y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice diclorometano a diclorometano etanol dando el producto deseado 1 300 d 1 1 1 1 Procedimiento alternativo para el Ejemplo Se disolvió Intermediario en metanol y agua A el pH se ajustó a con una solución acuosa de hidróxido de potasio A esta temperatura se agregó en varias porciones y el pH se mantuvo a La mezcla se agitó durante 1 hora a y el pH se mantuvo a La mezcla de reacción se ajustó con ácido clorhídrico hasta pH Se agregó solución acuosa saturada de cloruro de sodio y la mezcla de reacción se extrajo tres veces con Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa de tiosulfato de sodio se secó sobre sulfato de magnesio y se Se combinaron cinco de estos lotes y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice diclorometano a diclorometano etanol dando el producto deseado 1 300 d 1 1 1 1 1 La siguiente Tabla 1 provee una enumeración de los compuestos descritos en la sección de Tabla 1 Tabla Inhibición para CDK9 y CDK2 de compuestos de acuerdo con la presente Invención Los valores de inhibitoria a del efecto se indican en significa que los compuestos no han sido evaluados en este Número de Ejemplo ensayo de la quinasa como se describe en el Método de Materiales y Métodos ensayo de la quinasa como se describe en el Método de Materiales y Métodos CDK9 en alto ensayo de la quinasa como se describe en el Método de Materiales y Métodos CDK2 en alto ensayo de la quinasa como se describe en el Método de Materiales y Métodos Tabla 2 Inhibición de proliferación de células A2780 y por compuestos de acuerdo con la presente determinada como se describe en el Método de Materiales y Todos los valores de inhibitoria a del efecto se indican en significa que los compuestos no han sido evaluados en este Número de Ejemplo Inhibición de proliferación de células HeLa Inhibición de proliferación de células Inhibición de proliferación de células Inhibición de proliferación de células DU145 Inhibición de proliferación de células Inhibición de proliferación de células B16F10 Inhibición de proliferación de células A2780 Inhibición de proliferación de células Tabla Indicaciones representadas por las líneas celulares Inhibición de proliferación Tabla Solubilidad termodinámica de compuestos de acuerdo con la presente invención en agua a pH y en solución acuosa amortiguadora de citrato a pH que es una formulación clínica estándar para aplicación según se determinó mediante el método de matraz con agitación en equilibrio descrito en el Método de Materiales y Número de Ejemplo Solubilidad en agua a pH en Solubilidad en en amortiguador acuoso de citrato pH4 Tabla Permeación de de compuestos de acuerdo con la presente determinada como se describe en el Método de Materiales y Número de Ejemplo Concentración del compuesto evaluado indicado en app indicado en Papp indicado en Relación de salida Tabla 5 Tabla Inhibición de anhidrasa y anhidrasa determinada según lo descrito en el Método de Materiales y Número de Compuesto de anhidrasa los valores de inhibitoria a del efecto se indican en de anhidrasa los valores de inhibitoria a del efecto se indican en Tabla 6 insufficientOCRQuality

Claims (20)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula general (I) (i) donde R1 representa un grupo seleccionado entre Ci-C6-alquilo, C3-C7-cicloalquilo, heterociclilo, fenilo, heteroarilo, fenil-Ci-C3-alqu¡lo o heteroaril-Ci-C3-alquilo, donde dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, ciano, halógeno, halo-Ci-C3-alquilo, C1-C6-alcox¡, CrC3-fluoroalcox¡, -NH2, alquilamino, dialquilamino, acetilamino, N-metil-A/-acetilamino, aminas cíclicas, -0P(0)(0H)2, -C(O)0H, -C(O)NH2; R2 representa un grupo seleccionado entre R3, R4 representan, en forma independiente entre sí, un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, ciano, Ci-C3-alqu¡lo, C1-C3-alcoxi, halo-C C3-alquilo, CrC3-fluoroalcoxi; R5 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, ciano, - - -alquilo, C3-C7-cicloalquilo, heterociclilo, fenilo, heteroarilo, donde dicho grupo C Ce-alquilo, C3-C7-cicloalquilo, heterociclilo, fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre halógeno, hidroxl, ciano, Ci-C3-alquilo, C Ca-alcoxi, -NH2, alquilamino, dialquilamino, acetilamino, A/-metil-A/-acetilam¡no, aminas cíclicas, halo-CrC3-alquilo, CrC3-fluoroalcoxi; R6, R7 representan, en forma independiente entre sí, un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, átomo de flúor, átomo de cloro, CrC3-alquilo, CrC3-alcoxi, halo-CrC3-alquilo, CrC3-fluoroalcoxi; R8 representa un grupo seleccionado entre a) un grupo CrCValquilo, que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre halógeno, hidroxi, -NH2, alquilamino, dialquilamino, acetilamino, A/-metil-A/-acetilamino, aminas cíclicas, ciano, CrC3-alquilo, halo-CrC3-alquilo, Ci-C3-fluoroalcoxi, Cr j-alcoxi, C2-C3-alquenilo, C2-C3-alquinilo, C3-C7-cicloalquilo, heterociclilo, fenilo, heteroarilo, donde dicho grupo C3-C7-cicloalquilo, heterociclilo, fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre halógeno, hidroxi, C C3-alquilo, CrC3-alcoxi, -NH2, alquilamino, dialquilamino, acetilamino, A/-metil-A/-acetilamino, aminas cíclicas, halo-C^Cs-alquilo, Ci-C3-fluoroalcoxi; b) un grupo C3-C7-cicloalquilo, que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, -NH2, alquilamino, dialquilamino, acetilamino, A/-metil-/\/-acetilamino, aminas cíclicas, ciano, C-r C3-alquilo, halo-C C3-alquilo, CrC3-fluoroalcoxi, CrC3-alcoxi, C2-C3-alquenilo, C2-C3-alquinilo; c) un grupo heterociclilo, que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, -NH2, alquilamino, dialquilamino, acetilamino, A/-metil-/V-acetilamino, aminas cíclicas, ciano, CVQralquilo, halo-C1-C3-alquilo, C Ca-fluoroalcoxi, CrC3-alcoxi, C2-C3-alquenilo, C2-C3-alquinilo; d) un grupo fenilo, que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, -NH2, alquilamino, dialquilamino, acetilamino, A/-metil-/V-acetilamino, aminas cíclicas, ciano, CrC3-alquilo, halo-Ci-C3-alquilo, CrC3-fluoroalcoxi, C C3-alcoxi; e) un grupo heteroarilo, que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, -NH2, alquilamino, dialquilamino, acetilamino, A/-metil-A/-acetilamino, aminas cíclicas, ciano, C C3-alquilo, halo-CrC3-alquilo, Ci-C3-fluoroalcoxi, CrC3-alcoxi; f) un grupo fenil-Ci-C3-alquilo, donde el grupo fenilo del mismo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, -NH2, alquilamino, dialquilamino, acetilamino, A/-metil-A/-acetilamino, aminas cíclicas, ciano, CrC3-alquilo, halo-CrC3-alquilo, CrC3-fluoroalcoxi, CrC3-alcoxi; g) un grupo heteroaril-C C3-alquilo, donde el grupo heteroarilo del mismo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, -NH2, alquilamino, dialquilamino, acetilamino, N-met\\-N-acetilamino, aminas cíclicas, ciano, CrC3-alquilo, halo-Ci-C3-alqu¡lo, CrC3-fluoroalcoxi, CrC3-alcoxi; h) un grupo Cs-Ce-cicloalquil-CVCs-alquilo, donde el grupo C3-C6-cicloalquilo del mismo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre halógeno, CrC3-alquilo, C C3-alcoxi, halo-C C3-alquilo, CrC3-fluoroalcoxi; i) un grupo heterociclil-Ci-C3-alquilo, donde el grupo heterociclilo del mismo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre halógeno, CrC3-alquilo, CrC3-alcoxi, halo-CrC3-alquilo, C C3-fluoroalcoxi; R9 representa un grupo seleccionado entre Ci-C3-alquilo, halo-CVCs-alquilo, C3-C7-cicloalquilo, heterociclilo, fenilo, bencilo o heteroarilo, donde dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre halógeno, hidroxi, C-i-C3-alquilo, C C3-alcoxi, -NH2, alquilamino, dialquilamino, acetilamino, A/-metil-/V-acetilamino, aminas cíclicas, halo-C1-C3-alquiio, C C3-fluoroalcoxi; R10, R11 representan, en forma independiente entre sí, un grupo seleccionado entre hidrógeno, Ci-C6-alquilo, C3-C7-cicloalquilo, heterociclilo, fenilo, bencilo o heteroarilo, donde dicho grupo Ci-C6-alquilo, C3-C7-cicloalquilo, heterociclilo, fenilo, bencilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre halógeno, hidroxi, Ci-C3-alquilo, CrC3-alcoxi, -NH2, alquilamino, dialquilamino, acetilamino, A/-metil-A/-acetilamino, aminas cíclicas, halo-C Ca-alquilo, C C3-fluoroalcoxi, o R10 y R11, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman una amina cíclica; R12 representa un grupo seleccionado entre hidrógeno, CrC4-alquilo o bencilo, y los enantiómeros, diasterómeros, sales, solvatos o sales de solvatos del mismo.
2. El compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1 , donde R1 representa un grupo seleccionado entre CrCe-alquilo, C3-C5-cicloalquilo, donde dicho grupo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, CrC3-alcox¡, halo-CrC2-alqu¡lo, (VCa-fluoroalcoxi, -NH2, alquilamino, dialquilamino, aminas cíclicas, -0P(0)(0H)2, -C(O)0H, -C(O)NH2; R2 representa un grupo seleccionado entre R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, o un grupo CrCs-alquilo, C Cs-alcoxl o halo-C Ca-alquilo; R4 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, o un átomo de bromo; R5 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, ciano, -C(0)R9, - C(O)0R9, -S(O)2R9, -C(O)NR10R11, -P(0)(0R12)2, -CH2OP(OR12)2, C1-Ce-alquilo, C3-C7-cicloalquiIo, heterociclilo, fenilo, heteroarilo, donde dicho grupo C C6-alquilo, C3-C7-cicloalquilo, heterociciilo, fenilo o heteroariio está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyeles, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre halógeno, hidroxi, ciano, C C3-alquilo, C C3-alcoxi, -NH2, alquilamino, dialquilamino, acetilamino, N-metil-W-acetilamino, aminas cíclicas, halo-CrC3-alquilo, C C3-fluoroalcoxi; R6, R7 representan, en forma independiente entre sí, un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, átomo de flúor, átomo de cloro, CrC3-alquilo, CrC3-alcoxi, halo-C C3-alquilo, ( q3-fluoroalcoxi; R8 representa un grupo seleccionado entre a) un grupo CrC6-alqullo, que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre halógeno, hidroxi, dialquilamino, acetilamino, A/-metil-/V-acetilamino, aminas cíclicas, ciano, C C3-alquilo, halo-C C3-alquilo, CrC3-fluoroalcoxi, Cq-Cs-alcoxi, C3-C7-cicloalquilo, heterociclilo, fenilo, heteroarilo, donde dicho grupo C3-C7-cicloalquilo, heterociclilo, fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre halógeno, hidroxi, CrC3-alqu¡lo, Cr C3-alcox¡, dialquilamino, acetilamino, A/-metil-/V-acetilamino, aminas cíclicas, halo-Ci-C3-alquilo, Ci-C3-fluoroalcoxi; b) un grupo fenil-CrC3-alquilo, donde el grupo fenilo del mismo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, dialquilamino, acetilamino, A/-metil-/V-acetilamino, aminas cíclicas, ciano, C C3-alquilo, halo-CrCValquilo, Cr-Cs-fluoroalcoxi, C Ca-alcoxi; c) un grupo heteroaril-C C3-alquilo, donde el grupo heteroarilo del mismo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, dialquilamino, acetilamino, ÍV-metil-A/-acetilamino, aminas cíclicas, ciano, Ci-C3-alquilo, halo-C C3-alquilo, C C3-fluoroalcoxi, C Cs-alco i; d) un grupo Cs-Cerdcloalquil-CrCs-alquilo, donde el grupo C3-C6-cicloalquilo del mismo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera identica o diferente, seleccionados entre halógeno, C1-C3-alquilo, C C3-alcoxi, halo-C C3-alquilo, CrC3-fluoroalcoxi; e) un grupo heterocielil-C--C3-alquilo, donde el grupo heterocicliio del mismo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre halógeno, CrC3-alquilo, Ci-C3-alcoxi, halo-CrC3-alquilo, C^Q-fluoroalcoxi; R9 representa un grupo seleccionado entre CrC6-alquilo, halo-CrCValquilo, C3-C7-cicloalquilo, heterocicliio, fenilo, bencilo o heteroarilo, donde dicho grupo está opclonalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre halógeno, hidroxi, CrC3-alqullo, CrC3-alcoxi, -NH2, alquilamino, dialquilamino, acetilamino, A/-metil-/V-acetilamino, aminas cíclicas, halo-C Cs-alquilo, Cr C3-fluoroalcoxi; R10, R11 representan, en forma independiente entre sí, un grupo seleccionado entre hidrógeno, CrC6-alqu¡lo, C3-C7-cicloalquilo, heterocicliio, bencilo, fenilo o heteroarilo, donde dicho grupo CrC6-alquilo, C3-C7-cicloalquilo, heterocicliio, bencilo, fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre halógeno, hidroxi, C Cs-alquiio, CrC3-alcox¡, -NH2, alquilamino, dialquilamino, acetilamino, A/-metil-A/-acetilamino, aminas cíclicas, halo-C -C3-alquilo, C C3-fluoroalcoxi, o R10 y R11, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman una amina cíclica; R12 representa un grupo seleccionado entre hidrógeno o C C4-alqu¡lo, y los enantiómeros, diasterómeros, sales, solvatos o sales de solvatos del mismo.
3. El compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1 , donde R1 representa un grupo C C6-alqu¡lo o C3-C3-cicloalquilo, donde dicho grupo está opcionalmente sustituido con un sustituyerne seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, C C3-alcoxi, -NH2, alquilamino, dialquilamino, aminas cíclicas, -0P(0)(0H)2; R2 representa un grupo seleccionado entre R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un átomo de cloro, o un grupo C1-C3-alquilo, Ci-C3-alcoxi ofluoro-C C3-alqu¡lo; R4 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un átomo de bromo; R5 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, ciano, -C(O)R9, -C(O)0R9, -C(O)NR10R11, -P(0)(0R12)2, -CH2OP(OR12)2 O C C3-alquilo, donde dicho grupo C Cs-alquilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente, seleccionado entre -NH2, alquilamino, dialquilamino, o aminas cíclicas; R6, R7 representan, en forma independiente entre sí, un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un átomo de cloro; R8 representa un grupo seleccionado entre a) un grupo Ci-C3-alquilo, que está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre halógeno, halo-C1-C3-alquilo; b) un grupo fenil-CrC3-alquilo, donde el grupo fenilo del mismo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, (VQralquilo, halo-C C3-alquilo, C C3-fluoroalcoxi, CrQí-alcoxi; c) un grupo heteroaril-CVCs-alquilo, donde el grupo heteroarilo del mismo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, C C3-alquilo, halo-C C3-alquilo, (VCs-fluoroalcoxi, Ci-C3-alcox¡; R9 representa un grupo seleccionado entre Ci-C3-alqu¡lo, halo-C C3-alquilo, o un grupo bencilo, donde el grupo fenilo del mismo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, de manera idéntica o diferente, seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, CrC3-alquilo, Cr C3-alcoxi, -NH2, alquilamino, dialquilamino; R10, R11 representan, en forma independiente entre sí, un grupo seleccionado entre hidrógeno, C1-C3-alquilo, benciio, o R10 y R11, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman una amina cíclica; R12 representa un grupo seleccionado entre hidrógeno o C -C2-alquilo, y los enantiómeros, diasterómeros, sales, solvatos o sales de solvatos del mismo.
4. El compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1 , donde R1 representa un grupo Ci-Ce-alquilo, donde dicho grupo está opcionalmente sustituido con un sustituyente, seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, Ci-C3-alcoxi, -NH2, alquilamino, dialquilamino, o aminas cíclicas; R2 representa un grupo seleccionado entre R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un átomo de cloro, o un grupo metilo, metoxi, difluorometilo o trifluorometilo; R4 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de bromo; R5 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, ciano, -C(O)R9, -C(O)0R9, -C(O)NR10R11; R6, R7 representan, en forma independiente entre sí, un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, átomo de flúor o átomo de cloro; Rs representa un grupo CrC3-alquilo; R9 representa un grupo CrC3-alquilo, un grupo benciio, o trifluorometilo; R10, R11 representan, en forma independiente entre sí, un grupo seleccionado entre hidrógeno, Ci-C2-alquilo; y los enantiómeros, diasterómeros, sales, solvatos o sales de solvatos del mismo.
5. El compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1 , donde R1 representa un grupo C1-C3-alquilo, donde dicho grupo está opcionalmente sustituido con un sustituyente, seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, -NH2; R2 representa un grupo R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un átomo de cloro, o un grupo metilo, metoxi, difluorometilo o trifluorometilo; R4 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de bromo; R5 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, ciano, -C(O)R9, -C(O)0R9, -C(O)NR10R11; R6 representa un átomo de flúor; R7 representa hidrógeno; R8 representa un grupo metilo o etilo; R9 representa un grupo metilo, etilo o trifluorometilo; R10, R11 representan, en forma independiente entre sí, un grupo seleccionado entre hidrógeno, CrC2-alquilo; y los enantiómeros, diasterómeros, sales, solvatos o sales de solvatos del mismo.
6. El compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1 , donde R1 representa un grupo metilo, etilo, 2-hidroxietilo o 2-aminoetilo; R2 representa un grupo 4-fluoro-2-metoxifenilo o 4-fluoro-2-etoxifenilo; R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un átomo de cloro, o un grupo metilo, metoxi, difluorometilo o trifluorometilo; R4 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de bromo; R5 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo seleccionado entre ciano, -C(O)CH3, C(O)CF3, -C(0)0C2H, -C(0)N(H)C2H5; y los enantiómeros, diasterómeros, sales, solvatos o sales de solvatos del mismo.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , que es (rac)-5-Fluoro-4-(4-1luoro-2-metoxlfenll)-/V-{4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridln-2-il}pirldin-2-amina; (+)-5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenll)-A/-{4-[(S-metilsulfon¡m¡doil)met¡l]piridin-2-il}piridin-2-amina; (-)-5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifen¡l)-/V-{4-[(S-met¡lsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina; (rac)-5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-/V-{6-metil-4-[(S-metilsulfonimldoil)metil]piridin-2-¡l}piridin-2-amina; (rac)-5-Bromo-/\/-[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metox¡fenii)pind¡n-2-il]-6-metil-4-[(S-metilsulfonimidoil)metll]pirid¡n-2-am¡na; (racJ-S-Fluoro^-^-fluoro^-metoxifenl^-A/ íe-metoxI ^ ^S-met¡lsulfonimido¡l)metil]p¡ndin-2-il}p¡ridin-2-amina; (rac)-/V-{6-Cloro-4-[(S-met¡lsulfonimidoil)metil]pir¡din-2-il}-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenll)p¡rid¡n-2-amina; (rac)-2-{S-[(2-{[5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-ll]amlno}piridin-4- ¡l)metil]sulfonimldoil}etanol; (rac)-/V-(4-{[S-(2-Aminoetil)sulfonlmidoll]metll}piridln-2-ll)-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxlfenil)plrldln-2-amina; {[(2-{[5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenll)plridin-2-ll]amlno}piridin-4-il)metll](metil)oxldo-A6-sulfanillden}cianamida; (rae)- {[(2-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxlfenil)plridin-2-il]amlno}pirldin-4 il)metil](metil)oxido-A6-sulfanillden}carbamato de etilo; (rac)-1-Etil-3-{[(2-{[5-fluoro-4-(4-†luoro-2-metoxlfenil)pirldin-2-ll]amlno}piridln-4-il)metil](met¡l)oxido-A6-sulfaniliden}urea; (rac)-A/-{[(2-{[5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)p¡ridin-2-it]amino}piridin-4-il)metil](metil)oxido-A6-sulfaniliden}acetamida; clorhidrato de 5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-A/-{4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}p¡ridin-2-amina; enantiómero 2; (rae)- {[(2-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-il]amino}-6-metoxipiridin-4-il)metil](metil)oxido-A6-sulfaniliden}carbamato de etilo; clorhidrato de 5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-A/-{4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina; enantiómero 1 ; (rac)-5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-/\/-{6-fluoro-4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina; (rac)-2,2,2-Tr¡fluoro-/\/-{[(2-fluoro-6-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-il]amino}p¡ridin-4-il)metil](met¡l)oxido-A6-sulfanil¡den}acetamida; (+)-5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-/V-{6-fluoro-4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina; (-)-5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-/V-{6-fluoro-4-[(S-metilsulíonimidoil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina; (rac)-5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-/\/-{4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-6- (trifluorometil)piridin-2-il}pirid¡n-2-amina; (+)-5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-A/-{4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-6- (trifluorometil)piridin-2-il}piridin-2-amina; (-)-5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-/\/-{4-[(S-metilsulfonim¡doil)metil]-6- (trifluorometil)pirid¡n-2-il}piridin-2-amina; (+)-2,2,2-Trifluoro-W-[{[2-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-il]amino}-6- (trifluorometil)-piridin-4-il]metil}(metil)oxido-A6-sulfaniliden]acetamida; (-)-2,2,2-T rifluoro-A/-[{[2-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-2-il]amino}-6-(trifluorometil)-piridin-4-il]metil}(metil)oxido-A6-sulfaniliden]acetamida; (rac)-4-(2-Etoxi-4-fluorofenil)-5-fluoro-A/-{6-fiuoro-4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]pir¡din-2-il}pirid¡n-2-amina; (rac)-A/-{[(2-{[4-(2-Etoxi-4-fluoro-fenií)-5-fluoropiridin-2-if]amino}-6-fluorop¡ridin-4- ¡l)metil]-(metil)oxido-A6-sulfaniliden}-2,2,2-trifluoroacetamida; (+)-4-(2-Etoxi-4-fluorofen¡l)-5-fluoro-A/-{6-fluoro-4-[(S-metilsulfonim¡do¡l)metil]p¡r¡din- 2-il}piridin-2-amina; (-)-4-(2-Etoxi-4-fluorofenil)-5-fluoro-A/-{6-fluoro-4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin- 2-¡l}piridin-2-amina; (rac)-A/-{4-[(S-Etilsulfonimidoil)-metil]pir¡din-2-il}-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifen¡l)p¡ridin-2-amina; (nac)-A/-{6-(Difluorometil)-4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifen¡l)piridin-2-am¡na; (+)-5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-A/-{6-metil-4-[(S-met¡lsulfonimidoil)met¡l]pirid¡n-2-¡l}pir¡din-2-amina; (-)-5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-/V-{6-metil-4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}pirid¡n-2-amina, y los enantiómeros, diasterómeros, sales, solvatos o sales de solvatos del mismo.
8. Un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que puede usarse en el tratamiento y/o la profilaxis de los trastornos hiperproliferativos, de las enfermedades Infecciosas inducidas por virus y/o de las enfermedades cardiovasculares.
9. Un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para el tratamiento y/o profilaxis de carcinomas de pulmón, carcinomas de próstata, carcinomas cervicales, carcinomas colorrectales, melanomas, carcinomas de ovario y leucemias.
10. Una combinación farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 junto con al menos uno o más ingredientes activos adicionales.
11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en combinación con un coadyuvante inerte, no tóxico y farmacéuticamente aceptable.
12. La combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10, que puede usarse en el tratamiento y/o la profilaxis de los trastornos hiperproliferativos, de las enfermedades infecciosas inducidas por virus y/o de las enfermedades cardiovasculares.
13. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11 , que puede usarse en el tratamiento y/o la profilaxis de los trastornos hiperproliferativos, de las enfermedades infecciosas inducidas por virus y/o de las enfermedades cardiovasculares.
14. Un compuesto de fórmula general (5) en donde R1, R2, R3 y R4 son como se definieron de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para los compuestos de fórmula general (I), o una sal, solvato, o sal de solvato de los mismos.
15. Un compuesto de fórmula general (6) I en donde R1, R2, R3 y R4 son como se definieron de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para los compuestos de fórmula general (I), o un enantiómero, diasteroisómero, sal, solvato, o sal de solvato de los mismos.
16. Un compuesto de fórmula general (14) . . 14 donde R1, R3 y R4 son como se definen de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para los compuestos de fórmula general (I), y donde LG significa un grupo saliente, o un enantiómero, diasterómero, sal, solvato o sal de solvato del mismo.
17. Un compuesto de fórmula general (16) , . donde R1, R3 y R4 son como se definen de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para los compuestos de fórmula general (I), y donde LG significa un grupo saliente, o un enantiómero, diasterómero, sal, solvato o sal de solvato del mismo.
18. Un método para la preparación de un compuesto de fórmula (6), en donde R1, R2, R3 y R4 son como se definieron para el compuesto de fórmula (I) de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde en el método se hace reaccionar un compuesto de fórmula (5), en donde R1, R2, R3 y R4 son como se definieron para el compuesto de fórmula (I) de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, con trifluoroacetamida y 1 ,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína en presencia de una sal alcalina de ferí-butanol en un éter cíclico como solvente, para dar un compuesto de fórmula (6), y en donde en el método el compuesto resultante opclonalmente, si es apropiado, se convierte con los correspondientes (i) solventes y/o (ii) bases o ácidos a los solvatos, sales y/o solvatos de las sales de los mismos.
19. Un método para la preparación de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde en el método se oxida un compuesto de fórmula (6), en donde R1, R2, R3 y R4 son como se definieron para el compuesto de fórmula (I) de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, 6 con una sal alcalina de ácido permangánico a una cetona alifática de fórmula C Ca-CíO)-C!-Ca-alquilo como solvente, seguido por, si el grupo trifluoroacetilo presente en los compuestos de fórmula (6) no se ha eliminado por clivaje durante el proceso de oxidación que se mencionó previamente, la eliminación de dicho grupo trifluoroacetilo mediante tratamiento del intermediario resultante con una base adecuada en un solvente alcohólico, para dar un compuesto de fórmula (I), en donde R5 es hidrógeno, . (I); R5 = H y en donde en el método el compuesto resultante opcionalmente, si es apropiado, se convierte con los correspondientes (i) solventes y/o (i¡) bases o ácidos a los solvatos, sales y/o solvatos de las sales de los mismos.
20. Un método para la preparación de un compuesto de fórmula (I), de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde en el método se oxida un compuesto de fórmula (6), en donde R1, R2, R3 y R4 son como se definieron para el compuesto de fórmula (I) de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, 6 con un oxidante a base de peroxomonosulfato en un solvente que se elige de un alcohol alifático de fórmula Ci-C3-alquil-OH, agua y /V,A/-dimetilformamida, o una mezcla de los mismos, para dar un compuesto de fórmula (I), en donde R5 es hidrógeno, (I); R5 = H y en donde en el método el compuesto resultante opcionalmente, si es apropiado, se convierte con los correspondientes (i) solventes y/o (ii) bases o ácidos a los solvatos, sales y/o solvatos de las sales de los mismos.
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