TWI466870B - Anti - tumor efficacy enhancer - Google Patents

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TWI466870B
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Masayoshi Fukuoka
Tatsushi Yokogawa
Seiji Miyahara
Hitoshi Miyakoshi
Wakako Yano
Junko Taguchi
Yayoi Takao
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Taiho Pharmaceutical Co Ltd
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Description

抗腫瘤功效增強劑
本發明係關於一種抗腫瘤劑之抗腫瘤功效增強劑、以及使用其之抗腫瘤藥。
去氧尿嘧啶三磷酸核苷酸水解酶(以下，亦稱為dUTPase(EC3. 6. 1. 23))係預防性之DNA(Deoxyribonucleic Acid，去氧核糖核酸)修復酶。已知dUTPase係於天然型核酸三磷酸體中，僅特異地識別去氧尿苷三磷酸，並將其分解成去氧尿苷單磷酸與焦磷酸之酶，且為細胞於原核生物、真核生物兩者中生存所必需之物質。
於惡性腫瘤中，發現惡性度與dUTPase之表現量有關聯性(非專利文獻1、2)，進而，報告有表現亢進之腫瘤顯現出對於化學治療法之抗性(非專利文獻3)。又，揭示有於培養癌細胞中，若利用siRNA(small interfering Ribonucleic Acid，小干擾核糖核酸)使dUTPase之表現量下降，則增強胸腺嘧啶核甘酸合成酶抑制劑(以下，稱為TS抑制劑(Thymidylic acid Synthase))之抗腫瘤功效(非專利文獻4)，暗示dUTPase抑制劑可成為作為抗腫瘤功效增強劑之目標。
[先前技術文獻] [非專利文獻]
[非專利文獻1]J Clin Pathol. 2009 Apr;62(4):364-9
[非專利文獻2]Int J Cancer. 1999 Dec 22;84(6):614-7
[非專利文獻3]Cancer Res. 2000 Jul 1;60(13):3493-503
[非專利文獻4]Mol Pharmacol. 2004 Sep;66(3):620-6
然而，顯現出dUTPase抑制作用之低分子化合物實際上顯現出抗腫瘤功效增強作用這一點完全不為人知。
本發明之課題在於提供一種抗腫瘤劑之抗腫瘤功效增強劑、以及使用其之抗腫瘤藥。
因此，本發明者等人為解決上述課題而反覆努力研究之結果，發現由下述式(I)所表示之尿嘧啶環N-1位上具有磺醯胺結構之尿嘧啶化合物或其鹽具有強大之人類dUTPase抑制作用，進而研究之結果，發現對於抗腫瘤劑(尤其代謝拮抗劑)具有優異之抗腫瘤功效增強作用，從而完成本發明。
即，本發明提供一種抗腫瘤功效增強劑，其係將由下述式(I)所表示之尿嘧啶化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分：
[化1]
(通式(I)中，X表示C1~5伸烷基，構成該伸烷基之亞甲基之一個可由氧原子取代，R1 表示氫原子或C1~6烷基，R2 表示氫原子或鹵素原子，R3 表示C1~6烷基、C2~6烯基、C3~6環烷基、(C3~6環烷基)C1~6烷基、鹵化C1~6烷基、或飽和雜環基)。
又，本發明提供一種抗腫瘤藥，其係將由上述式(I)所表示之尿嘧啶化合物或其藥學上所容許之鹽、與抗腫瘤劑組合而成者。
又，本發明提供一種由上述式(I)所表示之尿嘧啶化合物或其藥學上所容許之鹽，其係用於增強抗腫瘤功效者。
又，本發明提供一種由上述式(I)所表示之化合物或其藥學上所容許之鹽與抗腫瘤劑的組合，其係用於治療腫瘤者。
又，本發明提供一種抗腫瘤功效增強方法，其特徵在於：投予由上述式(I)所表示之化合物或其藥學上所容許之鹽之有效量。
又，本發明提供一種腫瘤治療方法，其特徵在於：將由上述式(I)所表示之化合物或其藥學上所容許之鹽組合投予。
又，本發明提供一種由上述式(I)所表示之化合物或其藥學上所容許之鹽之用途，其係用於製造抗腫瘤功效增強劑者。
進而，本發明提供一種由上述式(I)所表示之化合物或其藥學上所容許之鹽與抗腫瘤劑之組合的用途，其係用於製造抗腫瘤劑者。
本發明之新型尿嘧啶化合物或其藥學上所容許之鹽作為抗腫瘤劑(尤其代謝拮抗劑)之抗腫瘤功效增強劑、以及使用其之抗腫瘤藥而有用。
於式(I)中，作為由X所表示之「C1~5伸烷基」，可列舉直鏈狀或分支狀之碳數為1~5之伸烷基，具體而言，可列舉：亞甲基、伸乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、伸丙基、伸丁基、二甲基三亞甲基、乙基三亞甲基等。又，作為構成該伸烷基之亞甲基之一個由氧原子取代之情形，可列舉-O-C1~4伸烷基。
作為X，較佳為伸乙基或-O-CH2 CH2 CH2 -。
於式(I)中，作為由R1 所表示之「C1~6烷基」，可列舉碳數為1~6之直鏈狀或分支狀之烴基，具體而言，可列舉：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、正己基等，較佳為C1~3烷基，更佳為甲基、乙基。
於式(I)中，由R2 所表示之「鹵素原子」為氟原子、氯原子、溴原子、碘原子，較佳為氟原子。
於式(I)中，作為由R3 所表示之「C1~6烷基」，可列舉與上述R1 相同者，較佳為異丁基、2-甲基丁基。
於式(I)中，由R3 所表示之「C2~6烯基」表示包含碳-碳雙鍵之碳數為2~6之烴基，可列舉：乙烯基、烯丙基、甲基乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等，較佳為烯丙基。
於式(I)中，作為由R3 所表示之「C3~6環烷基」，可列舉：環丙基、環丁基、環戊基、環己基等，較佳為環戊基。
於式(I)中，由R3 所表示之「(C3~6環烷基)C1~6烷基」表示具有上述環烷基之碳數為1~6之烷基，較佳為環丙基甲基。
於式(I)中，由R3 所表示之「鹵化C1~6烷基」表示具有上述鹵素原子之碳數為1~6之烷基，較佳為2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基。
於式(I)中，由R3 所表示之「飽和雜環基」表示較佳為具有1個或2個氧原子、氮原子、硫原子中之任一原子之單環性或雙環性的飽和雜環基，例如可列舉：吡咯啶基、哌啶基、哌基、六亞甲亞胺基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高哌啶基、四氫呋喃基、四氫吡咯基等，較佳為四氫呋喃基、四氫吡咯基。
作為R3 ，較佳為異丁基、2-甲基丁基、烯丙基、環戊基、環丙基甲基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、四氫呋喃基或四氫吡咯基。
更佳為於通式(I)中，X表示伸乙基或-O-C1~4伸烷基；R1 表示氫原子或C1~3烷基；R2 表示氫原子或氟原子；R3 表示C1~6烷基、C2~6烯基、C3~6環烷基、(C3~6環烷基)C1~6烷基、鹵化C1~6烷基或飽和雜環基之情形。
進而更佳為於通式(I)中，X表示伸乙基或-O-C1~4伸烷基；R1 表示氫原子或C1~3烷基；R2 表示氫原子或氟原子；R3 表示C1~6烷基、C2~6烯基、(C3~6環烷基)C1~6烷基、鹵化C1~6烷基、四氫呋喃基或四氫吡咯基之情形。
進而，特佳為於通式(I)中，X表示伸乙基或-O-CH2 CH2 CH2 -；R1 表示氫原子、甲基或乙基；R2 表示氫原子或氟原子；R3 表示異丁基、2-甲基丁基、烯丙基、環戊基、環丙基甲基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、四氫呋喃基或四氫吡咯基之情形。
作為由式(I)所表示之化合物之藥學上所容許之鹽，可列舉：與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸，或甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乳酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、麩胺酸等有機酸之酸加成鹽，與鈉、鉀、鎂、鈣、鋁等無機鹼，或甲胺、乙胺、葡甲胺、乙醇胺等有機鹼，或者離胺酸、精胺酸、鳥胺酸等鹼性胺基酸之鹽或銨鹽。又，本發明之化合物中可包含光學異構物，亦可包含水合物。
本發明之尿嘧啶化合物可根據下述反應步驟式而製造：[步驟A]
[化2]
[式中，R3 之含義與上述相同；Lg表示鹵素原子、甲磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基、三氟甲磺醯氧基等脫離基]。
[A-1]
(a)於本步驟中，使可容易獲得之3-氰基苯酚(1)與由通式(2)所表示之烷基鹵化物、甲磺酸烷基酯、甲苯磺酸烷基酯、或三氟甲磺酸烷基酯等於鹼存在下反應，藉此可製造由上述通式(4)所表示之化合物。
作為所使用之反應溶劑，只要為不對反應造成影響者，則並無特別限制，可例示：二乙醚、四氫呋喃(以下稱為THF)、二烷、丙酮、二甲氧基乙烷、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺(以下稱為DMF)、N,N-二甲基乙醯胺(以下稱為DMA)、二甲基亞碸(以下稱為DMSO)等、較佳為DMF。
作為所使用之鹼，可例示：碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫化鈉、氫化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀等無機鹼，或三甲胺、三乙胺、三丙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶等有機胺類，較佳為碳酸鉀。其當量數為0.8~10當量，較佳為1.0~5.0當量。
通式(2)之當量數為0.8~10當量，較佳為1.0~5.0當量。反應溫度為20~150℃，較佳為50~130℃。反應時間為0.5~24小時，較佳為1.0~12小時。
(b)於本步驟中，利用光延反應使可容易獲得之3-氰基苯酚(1)與由通式(3)所表示之醇縮合，藉此可製造由通式(4)所表示之化合物。
作為所使用之反應溶劑，只要為不對反應造成影響者，則並無特別限制，可例示：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷(以下稱為DCE)、苯、二甲苯、甲苯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、二乙醚、THF、二烷、丙酮、二甲氧基乙烷、乙腈、DMF等，較佳為THF。
作為光延反應中所使用之試劑，只要為通常可用於光延反應之試劑，則並無特別限制，可例示：偶氮二甲酸二乙酯(以下稱為DEAD)、偶氮二甲酸二異丙酯(以下稱為DIAD)之類的偶氮二甲酸二低級烷基酯，或者1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶之類的偶氮二羰基等之偶氮化合物與三苯基膦之類的三芳基膦或三-正丁基膦之類的三低級烷基膦等之組合。較佳為DEAD、三苯基膦之組合。
通式(3)、偶氮二甲酸二低級烷基酯、三芳基膦之當量數分別為0.8~5.0當量，較佳為1.0~2.0當量。反應溫度為-20℃~120℃，較佳為0~60℃。反應時間為0.1~24小時，較佳為0.2~6.0小時。
[A-2]
於本步驟中，使由通式(4)所表示之氰基化合物與通常公知之還原劑反應，藉此可製造由通式(5)所表示之化合物。
作為所使用之反應溶劑，根據所使用之還原反應之種類而不同，可例示：甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、第三丁醇、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲醚、二異丙醚、二乙醚、THF、二烷等，較佳為THF。
作為所使用之還原劑，可例示：氫化鋁鋰(以下稱為LAH)、氫化二乙氧基鋁鋰、氫化三乙氧基鋁鋰、氫化三-第三丁氧基鋁鋰、氫化鋁鎂、氫化鋁氯化鎂、氫化鋁鈉、氫化三乙氧基鋁鈉、氫化雙(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉之類的金屬氫化物，或使用鈀/碳、氫氧化鈀、鉑之類的觸媒之催化還原，較佳為LAH。其當量數為0.5~5.0當量，較佳為0.8~2.0當量。反應溫度為0℃~100℃，較佳為20~60℃。反應時間為0.1~24小時，較佳為0.2~6.0小時。
[步驟B]
[化3]
[式中，R1 、R2 、R3 以及Lg之含義與上述相同；Rc 表示C1~6烷基，Hal表示鹵素原子]。
[B-1]
於本步驟中，利用醇化合物(7)以通常公知之方法使可容易獲得之化合物(6)之羧基酯化後，藉由與[A-1]之步驟相同之方法，可製造由通式(8)所表示之化合物。
[B-2]
於本步驟中，使由通式(8)所表示之化合物與通常公知之還原劑反應，藉此可製造由通式(9)所表示之化合物。
作為所使用之反應溶劑，只要為不對反應造成影響者，則並無特別限制，可例示：二乙醚、二異丙醚、THF、二烷等，較佳為THF。
作為所使用之還原劑，可例示：LAH、氫化二乙氧基鋁鋰、氫化三乙氧基鋁鋰、氫化三-第三丁氧基鋁鋰、氫化鋁鎂、氫化鋁氯化鎂、氫化鋁鈉、氫化三乙氧基鋁鈉、氫化雙(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉、氫化二異丁基鋁(以下稱為DIBAL)、氫化硼鋰等，較佳為氫化硼鋰。其當量數為0.8~10當量，較佳為1.0~5.0當量。反應溫度為0℃~溶劑之沸點溫度，較佳為溶劑之沸點溫度。反應時間為0.1~24小時，較佳為0.5~12小時。
[B-3]
於本步驟中，使由通式(9)所表示之化合物與通常公知之氧化劑反應，藉此可製造由通式(10)所表示之醛化合物。
作為所使用之反應溶劑，只要為不對反應造成影響者，則並無特別限制，可例示：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、DCE、氯苯、甲苯、二甲苯等，較佳為二氯甲烷。
作為所使用之氧化劑，可例示：鉻酸酐、吡啶以及乙酸酐之複合試劑，氯鉻酸吡啶鎓鹽、二鉻酸吡啶鎓鹽等鉻系氧化劑，Dess-Martin試劑等高原子價碘氧化劑，將DMSO與乙酸酐、草醯氯、二環己基碳化二亞胺(以下稱為DCC)、或1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(以下稱為EDC‧HCl)組合使用之DMSO系氧化劑，氧化錳(IV)，2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基，較佳為氧化錳(IV)。其當量數為0.8~30當量，較佳為1.0~20當量。反應溫度為-20~150℃，較佳為0~100℃。反應時間為0.1~24小時，較佳為0.5~12小時。
又，於R2 為氫原子之情形時，可將可容易獲得之3-羥基苯甲醛作為起始原料，藉由與[A-1]相同之方法而製造由通式(10)所表示之化合物。進而，亦可使用由通式(4)所表示之腈化合物，藉由通常公知之還原反應，例如DIBAL還原法而製造由通式(10)所表示之化合物。
[B-4]
於本步驟中，使由上述通式(10)所表示之化合物或可容易獲得之醛、與可容易獲得之2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺在酸性條件下反應，藉此可製造由上述通式(11)所表示之化合物。
作為所使用之反應溶劑，只要為不對反應造成影響者，則並無特別限制，可例示：二乙醚、二異丙醚、THF、二烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲苯、二甲苯等，較佳為甲苯。
作為所使用之酸，可例示：鹽酸、硫酸、對甲苯磺酸、或四異丙醇鈦、四乙氧基鈦等之路易斯酸，較佳為四異丙醇鈦。2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺與四異丙醇鈦之當量數分別為0.8~10當量，較佳為1.0~3.0當量。反應溫度為20~150℃，較佳為50~120℃。反應時間為0.1~24小時，較佳為0.5~6.0小時。
[B-5]
於本步驟中，使由通式(11)所表示之化合物與由R1 MgHal所表示之格林納試劑(Grignard reagent)(12)、或由R1 Li所表示之有機鋰試劑(13)反應，藉此可非對映選擇性地製造由通式(14)所表示之化合物。
作為所使用之反應溶劑，只要為不對反應造成影響者，則並無特別限制，可例示：二乙醚、二異丙醚、第三丁基甲醚、環戊基甲醚、THF、二甲氧基乙烷、二烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲苯、二甲苯等。格林納試劑或有機鋰試劑之當量為0.8~20當量，較佳為1.0~10當量。反應溫度為-100℃~100℃，較佳為-78℃~50℃。反應時間為0.1~24小時，較佳為0.5~12小時。
[B-6]
於本步驟中，利用酸對由通式(14)所表示之化合物進行處理，藉此可製造由通式(15)所表示之化合物。
作為所使用之溶劑，只要為不對反應造成影響者，則並無特別限制，可例示：甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇等醇類及二烷、乙酸乙酯等，較佳為甲醇。
作為所使用之酸，可例示：鹽酸、硫酸、磷酸等，較佳為鹽酸。其當量數為0.1~10當量，較佳為1.0~2.0當量。反應溫度為-20℃~100℃，較佳為0~50℃。反應時間為0.01~24小時，較佳為0.1~1.0小時。
又，於R1 為氫原子，且R2 為氟原子之情形時，藉由通常公知之方法將由通式(9)所表示之化合物疊氮化後，利用通常公知之還原劑(例如LAH)進行處理，藉此亦可製造由通式(15)所表示之化合物。進而，於利用消旋體獲得由通式(15)所表示之化合物之情形時，藉由與步驟B-5相同之方法將由通式(10)所表示之化合物轉換成醇化合物，並藉由通常公知之方法將其疊氮化後，利用通常公知之方法進行還原，藉由亦可製造由通式(15)所表示之化合物。
[步驟C]
[化4]
[式中，R1 、R2 以及R3 之含義與上述相同]。
[C-1]
於本步驟中，使可容易獲得之3-氯丙烷磺醯氯(16)與由通式(5)或(15)所表示之任一種胺在鹼存在下反應，藉此可製造由通式(17)所表示之化合物。
作為所使用之反應溶劑，只要為不對反應造成影響者，則並無特別限制，可例示：丙酮、THF、二乙醚、二異丙醚、二烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、DMF、DMA、乙腈等，較佳為二氯甲烷。
作為所使用之鹼，可例示：碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀等無機鹼，或三甲胺、三乙胺、三丙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶等有機胺類，較佳為三乙胺。鹼及胺之當量數分別為0.5~10當量，較佳為0.7~5.0當量。反應溫度為-20℃~100℃，較佳為0~50℃。反應時間為0.1~24小時，較佳為0.2~6.0小時。
[C-2]
於本步驟中，藉由通常公知之方法使由通式(17)所表示之氯化合物與乙醯氧化試劑反應而乙醯氧化後，利用通常公知之脫乙醯化方法可製造由通式(18)所表示之醇化合物。
[C-3]
於本步驟中，藉由通常公知之方法使由通式(18)所表示之化合物甲氧基甲基化(MOM化)，繼而進行路易斯酸處理後，於碘存在下，使其與藉由文獻(Nucleosides & Nucleotides,4,565-585(1985))中記載之方法所獲得之2,4-雙(三甲基矽烷氧基)嘧啶反應，藉此可製造由通式(19)所表示之化合物。
作為用於路易斯酸處理之溶劑，只要為不對反應造成影響者，則並無特別限制，可例示：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、DCE、甲苯、二甲苯等，較佳為二氯甲烷。作為路易斯酸，可例示：三氯化硼(以下稱為BCl3 )、三氟化硼、三溴化硼等，較佳為BCl3 。其當量數為0.01~10當量，較佳為0.2~0.5當量。反應溫度為-20~100℃，較佳為0~50℃。反應時間為0.1~24小時，較佳為0.5~5.0小時。
作為與2，4-雙(三甲基矽烷氧基)嘧啶反應時之溶劑，只要為不對反應造成影響者，則並無特別限制，可例示：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、DCE、甲苯、二甲苯等，較佳為DCE或甲苯。2,4-雙(三甲基矽烷氧基)嘧啶之當量數為0.8~10當量，較佳為0.9~5.0當量。碘之當量數為0.001~1.0當量，較佳為0.05~0.5當量。反應溫度為20~150℃，較佳為50~100℃。反應時間為0.1~120小時，較佳為0.5~100小時。
[步驟D]
[化5]
[式中，R1 、R2 以及R3 之含義與上述相同，Bz表示苯甲醯基，Pg表示磺醯胺基上之氮原子之保護基]。
[D-1]
於本步驟中，藉由通常公知之方法，以例如甲氧基甲基、第三丁氧基羰基等保護基對由通式(17)所表示之化合物之磺醯胺基上的氮原子進行保護後，利用與[C-2]相同之方法可製造由通式(20)所表示之化合物。
[D-2]
於本步驟中，與[步驟A-1](b)同樣地，使依據文獻(J. Med. Chem.,50,6032-6038(2007))中記載之方法所獲得之3-苯甲醯基嘧啶-2,4-(1H,3H)-二酮(21)、與由通式(20)所表示之醇化合物進行光延反應，藉此可製造由通式(22)所表示之化合物。
[D-3]
於本步驟中，藉由通常公知之去保護方法將由通式(22)所表示之化合物脫苯甲醯基化、脫Pg化，藉此可製造由通式(23)所表示之化合物。
由式(I)所表示之尿嘧啶化合物具有強大之人類dUTPase抑制作用，當與各種抗腫瘤劑(以下稱為抗腫瘤劑A)併用時，具有增強該抗腫瘤劑A之抗腫瘤功效之作用。
藉由本發明之抗腫瘤功效增強劑而使其作用得到增強之抗腫瘤劑A並無特別限定，例如可列舉：環磷醯胺、尼莫司汀等之烷基化劑，順鉑、卡鉑、奧沙利鉑等之鉑製劑；代謝拮抗劑；紫杉醇、歐洲紫杉醇、伊立替康等之植物生物鹼系抗腫瘤劑等。作為藉由本發明之抗腫瘤功效增強劑而使其作用得到增強之抗腫瘤劑A，較佳為代謝拮抗劑。
此處，所謂代謝拮抗劑，係指化學結構與癌細胞分裂、增殖時成為核酸之材料之物質相似的化合物，或將其作為有效成分之藥劑，且係指妨礙核酸之生物合成或核酸之生物合成路徑，抑制增殖的抗癌劑。例如可列舉：5-氟尿嘧啶(5-FU)、替加氟‧吉莫斯特‧奧替拉西鉀(TS-1、通用名「替加氟‧吉莫斯特‧奧替拉西鉀調配劑」(商品名：「TS-1」))、替加氟‧尿嘧啶(UFT、通用名「替加氟‧尿嘧啶調配劑」(商品名：「UFT」))、卡培他濱、去氧氟尿苷、5-氟-2'-去氧尿苷(FdUrd)、吉西他濱、阿糖胞苷等嘧啶系代謝拮抗劑，氟達拉濱、克拉屈濱、奈拉濱等嘌呤系代謝拮抗劑，培美曲塞、胺基甲基葉酸等葉酸代謝拮抗劑等。該等之中，較佳為胸腺嘧啶核甘酸(TMP)合成路徑抑制劑。所謂胸腺嘧啶核甘酸合成路徑抑制劑，係指代謝拮抗劑之中，以胸腺嘧啶核甘酸合成酶抑制劑或二氫葉酸還原酶抑制劑等為代表之直接或間接地抑制與TMP之生物合成相關之酶的化合物、或將其作為有效成分之藥劑。所謂胸腺嘧啶核甘酸合成酶抑制劑，係指抑制胸腺嘧啶核甘酸合成酶之化合物、或將其作為有效成分之藥劑，例如可列舉：5-氟尿嘧啶(5-FU)、替加氟‧吉莫斯特‧奧替拉西鉀(TS-1)、替加氟‧尿嘧啶(UFT)、卡培他濱、去氧氟尿苷、5-氟-2'-去氧尿苷(FdUrd)、卡莫氟(Yamaful)等氟化嘧啶系代謝拮抗劑，培美曲塞、胺基甲基葉酸、雷替曲塞等葉酸代謝拮抗劑，以及洛拉曲塞二鹽酸鹽等。又，所謂二氫葉酸還原酶抑制劑，係指生物合成嘌呤類或胸腺嘧啶核甘酸等之重新合成(de novo synthesis)中所必需之四氫葉酸之酶的抑制化合物、或將其作為有效成分之藥劑，例如可列舉：普拉曲沙或依達曲沙等葉酸代謝拮抗劑，或嘧啶甲胺、溴莫普林、三甲曲沙醛糖酸鹽等。
作為藉由本發明之抗腫瘤功效增強劑而使其作用得到增強之抗腫瘤劑A，更佳為胸腺嘧啶核甘酸合成酶抑制劑，特佳為5-氟尿嘧啶(5-FU)、替加氟‧吉莫斯特‧奧替拉西鉀(TS-1)、替加氟‧尿嘧啶(UFT)、卡培他濱、5-氟-2'-去氧尿苷(FdUrd)、培美曲塞。
作為一併使用本發明之化合物之抗腫瘤功效增強劑與其作用得到增強之抗腫瘤劑A而可治療之惡性腫瘤，並無特別限制，例如可列舉：頭頸部癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、肝癌、膽囊‧膽管癌、胰臟癌、肺癌、乳癌、卵巢癌、子宮頸癌、子宮體癌、腎癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸瘤、骨‧軟組織肉瘤、白血病、惡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤、皮膚癌、腦瘤等。
若組合式(I)之尿嘧啶化合物或其鹽與抗腫瘤劑A，則可獲得抗腫瘤功效得到增強之抗腫瘤藥。作為此種新的抗腫瘤藥之形態，可為包含式(I)之尿嘧啶化合物或其鹽與抗腫瘤劑A之一劑型的製劑形態，亦可為包含式(I)之尿嘧啶化合物或其鹽之製劑與包含抗腫瘤劑A之製劑各自獨立的製劑形態。又，包含式(I)之尿嘧啶化合物之組合物的投予方法與包含抗腫瘤劑A之組合物之投予方法可相同，亦可不同(例如，口服投予與注射)。
亦可將抗腫瘤劑A與本發明之尿嘧啶化合物製成試劑盒。於該試劑盒中，可將構成其之各組合物設定成公知之各種製劑形態，一般而言，可將各個組合物對應於其製劑形態而收納在通常所使用之各種容器中，而製成包含人類之哺乳動物之癌治療用試劑盒。
於使本發明之尿嘧啶化合物或其藥學上所容許之鹽包含於醫藥組合物中之情形時，可視需要與藥學載體進行調配，並根據預防或治療目的而採用各種投予形態，作為該形態，例如可列舉：口服劑、注射劑、栓劑、軟膏劑、貼劑等，較佳為口服劑。該等投予形態分別可藉由本領域從業人員所公知慣用之製劑方法而製造。
藥學載體可使用作為製劑素材所慣用之各種有機或無機載體物質，其係作為固體製劑中之賦形劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑；液狀製劑中之溶劑、溶解助劑、懸浮劑、等張劑、緩衝劑、鎮痛劑等而調配。又，視需要亦可使用防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑、穩定劑等製劑添加物。
於製備口服用固體製劑之情形時，可於本發明之化合物中添加賦形劑，以及視需要之黏合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、除味‧除臭劑等後，藉由常法而製造錠劑、包衣錠劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑等。
作為賦形劑，可列舉：乳糖、白糖、D-甘露醇、葡萄糖、澱粉、碳酸鈣、高嶺土、微晶纖維素、矽酸酐等。作為黏合劑，可列舉：水、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、單糖漿、葡萄糖液、α-澱粉液、明膠液、D-甘露醇、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基澱粉、甲基纖維素、乙基纖維素、蟲膠、磷酸鈣、聚乙烯吡咯啶酮等。
作為崩解劑，可列舉：乾燥澱粉、海藻酸鈉、瓊脂粉末、碳酸氫鈉、碳酸鈣、月桂基硫酸鈉、硬脂酸單甘油酯、乳糖等。
作為潤滑劑，可列舉：純化滑石粉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、硼砂、聚乙二醇等。
作為著色劑，可列舉：氧化鈦、氧化鉄等。
作為除味‧除臭劑，可列舉：白糖、橙皮、檸檬酸、酒石酸等。
於製備口服用液體製劑之情形時，可向本發明之化合物中添加除味劑、緩衝劑、穩定劑、除臭劑等並藉由常法而製造內服液劑、糖漿劑、酏劑等。於該情形時，作為除味‧除臭劑，可為上述所列舉者，作為緩衝劑，可列舉檸檬酸鈉等，作為穩定劑，可列舉黃蓍、阿拉伯膠、明膠等。視需要，亦可對口服製劑實施腸溶性包衣，或者為使效果得以持續而藉由公知之方法對口服製劑實施包衣。此種包衣劑可列舉：羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚氧乙二醇、Tween80(註冊商標)等。
於製備注射劑之情形時，可向本發明之化合物中添加pH值調節劑、緩衝劑、穩定劑、等張劑、局部麻醉劑等，並藉由常法而製造皮下、肌內以及靜脈內用注射劑。作為該情形之pH值調節劑及緩衝劑，可列舉：檸檬酸鈉、乙酸鈉、磷酸鈉等。作為穩定劑，可列舉：焦亞硫酸鈉、EDTA(ethylenediaminetetraacetic acid，乙二胺四乙酸)、硫醇乙酸、硫代乳酸等。作為局部麻醉劑，可列舉：鹽酸普魯卡因、鹽酸利多卡因等。作為等張劑，可列舉：氯化鈉、葡萄糖、D-甘露醇、甘油等。
於製備栓劑之情形時，可向本發明之化合物中添加本領域所公知之製劑用載體，例如聚乙二醇、羊毛脂、可可脂、脂肪酸三甘油酯等，進而視需要添加Tween80(註冊商標)之類的界面活性劑等後，藉由常法而製造。
於製備軟膏劑之情形時，視需要於本發明之化合物中調配通常所使用之基劑、穩定劑、濕潤劑、保存劑等，藉由常法混合且製成製劑。作為基劑，可列舉：液態石蠟、白凡士林、白蜂蠟、辛基十二烷醇、石蠟等。作為保存劑，可列舉：對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯等。
於製備貼劑之情形時，只要藉由常法於通常之支持體上塗抹上述軟膏、霜劑、凝膠、漿料等即可。作為支持體，較合適的是包含棉、人造短纖維、化學纖維之織布，不織布或軟質氯乙烯、聚乙烯、聚胺基甲酸酯等之膜或發泡體片材。
應調配於上述各投予單位形態中之本發明之尿嘧啶化合物之量根據應使用其之患者之症狀、或其劑形等而不固定，一般相對於每一投予單位形態，於口服劑中約為0.05~1000 mg，於注射劑中約為0.01~500 mg，於栓劑中約為1~1000 mg左右。
又，具有上述投予形態之藥劑之每日的投予量根據患者之症狀、體重、年齡、性別等而不同，無法一概而定，但通常成人(體重為50 kg)每日約為0.05~5000 mg左右，較佳為0.1~1000 mg，且較佳為將該藥劑1日1次或分成2~3次左右進行投予。
於包含式(I)之尿嘧啶化合物或其鹽之製劑與包含抗腫瘤劑A之製劑為各自獨立之製劑的情形時，各製劑可同時進行投予、或者於投予一種成分之前或之後的任意時期投予另一成分。較佳為同時進行投予、或者於投予一種成分之前後6小時以內投予。
由於本發明之尿嘧啶化合物可顯著增強抗腫瘤劑A之抗腫瘤功效，因此作為抗腫瘤劑A之投予量，可減少通常使用抗腫瘤劑A之投予量，亦可採用通常所使用之投予量。
若為取得抗腫瘤功效之增強效果之範圍，則本發明之抗腫瘤功效增強劑或其鹽與抗腫瘤劑A的投予或調配比例並無特別限制，只要相對於1莫耳之抗腫瘤劑A，將本發明之化合物或其鹽設定為0.01~100莫耳左右，較佳為0.07~64莫耳左右即可。此處，抗腫瘤劑A之投予或調配比例係以取得抗腫瘤功效之有效成分之量為基準。例如，於為替加氟‧吉莫斯特‧奧替拉西鉀(TS-1)、替加氟‧尿嘧啶(UFT)等之情形時，作為1日量，只要相對於1莫耳之替加氟，將本發明之化合物或其鹽設定為0.01~100莫耳左右，較佳為0.15~64莫耳左右即可。於為卡培他濱之情形時，只要相對於1莫耳之卡培他濱，將本發明之化合物或其鹽設定為0.01~100莫耳左右，較佳為0.07~8莫耳左右即可。
[實施例]
以下揭示參考例、實施例、試驗例來更詳細地說明本發明，但本發明並不限定於該等實施例。
參考例1(3-(環丙基甲氧基)苯基)甲胺之合成
[化6]
將3-氰基苯酚(12.4g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(以下稱為DMF，100 mL)中，添加碳酸鉀(30.5 g)、碘化鉀(1.74 g)、(氯甲基)環丙烷(10.2 mL)並於90℃下攪拌4小時。向反應液中添加水(130 mL)，利用甲苯(130 mL)進行萃取。利用飽和食鹽水(100 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥後，進行減壓濃縮。將殘渣溶解於四氫呋喃(以下稱為THF，60 mL)中，於0℃下緩慢滴加氫化鋰鋁(以下稱為LAH)之THF溶液(2.4 M，68 mL)後，將反應液於45℃下攪拌4小時。於0℃下向反應液中緩慢添加水(10 mL)、氫氧化鈉水溶液(1.0 M，10 mL)、水(5.0 mL)。過濾去除所產生之析出物，利用10%甲醇/THF(400 mL)進行清洗後，對合而為一之濾液進行減壓濃縮。向殘渣中添加水(50 mL)，利用乙酸乙酯(50 mL×3)進行萃取。利用飽和食鹽水(50 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥後，進行減壓濃縮，藉此以粗產物獲得標記化合物(18.1 g)。
參考例2(R)-1-(3-(環戊氧基)苯基)乙胺鹽酸鹽之合成
[化7]
將3-羥基苯甲醛(12.2 g)溶解於DMF(120 mL)中，添加溴環戊烷(32.8 mL)、碳酸鉀(27.6 g)、碘化鉀(1.66 g)並於120℃下攪拌3.5小時。將反應液放置冷卻後，添加水(120 mL)，利用甲苯(120 mL)進行萃取。利用水(120 mL)、氫氧化鈉水溶液(1.0 M，120 mL)、飽和食鹽水(100 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥後，進行減壓濃縮。將殘渣溶解於甲苯(250 mL)中，添加(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺(13.3 g)、四異丙醇鈦(44.4 mL)並於70℃下攪拌6小時。將反應液放置冷卻後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液(130 mL)。過濾去除所產生之析出物後，利用乙酸乙酯(200 mL×4)進行清洗，對合而為一之濾液進行減壓濃縮。向殘渣中添加飽和食鹽水(200 mL)，利用乙酸乙酯(200 mL)進行萃取。利用無水硫酸鎂乾燥有機層後，進行減壓濃縮。將殘渣(29.3 g)中之一部分(1.47 g)溶解於THF(7.5 mL)中，於0℃下滴加溴化甲基鎂之二乙醚溶液(3.0 M，3.33 mL)，並於0℃下攪拌4小時。於0℃下，歷時5分鐘向反應液中添加飽和氯化銨水溶液(6.0 mL)，利用乙酸乙酯(10 mL)進行萃取。利用飽和食鹽水(6.0 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(40%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化。將所獲得之化合物(1.09 g)溶解於甲醇(10 mL)中，添加鹽酸-二烷溶液(4.0 M，1.1 mL)並於室溫下攪拌30分鐘。對反應液進行減壓濃縮後，利用甲苯(5.0 mL×3)進行共沸，藉此獲得標記化合物(845 mg)。
參考例3(R)-1-(3-((R)-四氫呋喃-3-基氧基)苯基)乙胺鹽酸鹽之合成
[化8]
將3-羥基苯甲醛(1.3 g)、三苯基膦(3.6 g)、(S)-(+)-四氫-3-呋喃(1.2 mL)溶解於THF(20 mL)中，於0℃下緩慢滴加偶氮二甲酸二乙酯(以下稱為DEAD)之甲苯溶液(2.2 M，6.2 mL)後，於室溫下攪拌2小時。對反應液進行減壓濃縮後，添加乙酸乙酯(20 mL)，利用氫氧化鈉水溶液(1.0 M，5.0 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(50%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化。將所獲得之化合物溶解於甲苯(6.5 mL)中，添加(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺(330 mg)、四異丙醇鈦(1.1 mL)並於75℃下攪拌6小時。將反應液放置冷卻後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液(10 mL)。過濾去除所產生之析出物後，利用乙酸乙酯(20 mL×4)進行清洗，對合而為一之濾液進行減壓濃縮。向殘渣中添加飽和食鹽水(30 mL)，利用乙酸乙酯進行萃取，以無水硫酸鎂乾燥有機層後，進行減壓濃縮。將殘渣溶解於THF(7.5 mL)中，於0℃下滴加溴化甲基鎂之二乙醚溶液(3.0 M，1.7 mL)，於室溫下攪拌2小時。於0℃下，歷時10分鐘向反應液中添加飽和氯化銨水溶液(10 mL)，利用乙酸乙酯(15 mL)進行萃取。利用飽和食鹽水(10 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(100%乙酸乙酯)對殘渣進行純化。將所獲得之化合物溶解於甲醇(5.0 mL)中，添加鹽酸-二烷溶液(4.0 M，470 μL)並於室溫下攪拌30分鐘。對反應液進行減壓濃縮後，利用甲苯(4.0 mL×3)進行共沸，藉此獲得標記化合物(244 mg)。
參考例4(3-(環丙基甲氧基)-4-氟苯基)甲胺之合成
[化9]
將4-氟-3-羥基苯甲酸(15.0 g)溶解於DMF(200 mL)中，添加(氯甲基)環丙烷(18.0 mL)、碳酸鉀(29.2 g)、碘化鉀(1.6 g)並於90℃下攪拌6小時。將反應液放置冷卻後，添加水(120 mL)，利用甲苯(120 mL)進行萃取。利用飽和食鹽水(100 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥後，進行減壓濃縮。將殘渣溶解於甲苯(65 mL)中後，於0℃下滴加氫化二異丁基鋁(以下稱為DIBAL)之己烷溶液(1.0 M，130 mL)，將反應液於0℃下攪拌2小時。向反應液中緩慢添加水(10 mL)、氫氧化鈉水溶液(1.0 M，10 mL)。過濾去除所產生之析出物，利用乙酸乙酯(100 mL×5)進行清洗後，對合而為一之濾液進行減壓濃縮。向殘渣中添加水(100 mL)，利用乙酸乙酯(150 mL)進行萃取。利用飽和食鹽水(50 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(40%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化。將所獲得之化合物溶解於THF(75 mL)中，於室溫下滴加疊氮磷酸二苯酯(12.9 mL)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯(以下稱為DBU)(9.4 mL)，並於室溫下攪拌1小時。向反應液中添加飽和食鹽水(100 mL)，利用乙酸乙酯(100 mL×2)對水層進行萃取。利用飽和食鹽水(100 mL)清洗有機層後，以無水硫酸鈉進行乾燥，然後進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(20%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化。將所獲得之化合物溶解於THF(80 mL)中，於0℃下緩慢滴加LAH之THF溶液(2.4 M，40 mL)，並於0℃下攪拌1小時。於0℃下，向反應液中緩慢滴加水(5.0 mL)、氫氧化鈉水溶液(1.0 M，5.0 mL)。過濾去除析出物，利用10%甲醇/THF(200 mL)進行清洗後，對合而為一之濾液進行減壓濃縮。向殘渣中添加飽和食鹽水(100 mL)，利用乙酸乙酯(150 mL)進行萃取，利用無水硫酸鈉乾燥有機層，然後進行減壓濃縮，藉此以粗產物獲得標記化合物(10.5 g)。
參考例5(R)-1-(3-(環丙基甲氧基)-4-氟苯基)乙胺鹽酸鹽之合成
[化10]
將4-氟-3-羥基苯甲酸(12.0 g)溶解於乙醇(200 mL)中，添加硫酸(3.5 mL)，於105℃下加熱回流4小時。將反應液放置冷卻後，進行減壓濃縮。向殘渣中添加水(100 mL)、碳酸鈉(18.0 g)，利用乙酸乙酯(100 mL×2)對水層進行萃取。利用飽和食鹽水(100 mL)清洗經混合之有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥後，進行減壓濃縮。利用甲苯(15 mL×2)使殘渣共沸後，將其溶解於DMF(100 mL)中，添加(氯甲基)環丙烷(6.9 mL)、碳酸鉀(19.8 g)、碘化鉀(1.2 g)並於90℃下攪拌3.5小時。將反應液放置冷卻後，添加水(200 mL)，利用甲苯(100 mL×2)進行萃取。利用飽和食鹽水(100 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥後，進行減壓濃縮。將殘渣溶解於THF(75 mL)中，於室溫下滴加氫化硼鋰之THF溶液(2.0 M，54 mL)，並於80℃下加熱回流3.5小時。將反應液放置冷卻後，於0℃下滴加水(200 mL)，利用乙酸乙酯(100 mL×2)進行萃取。利用飽和食鹽水(100 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥後，進行減壓濃縮。將殘渣溶解於二氯甲烷(250 mL)中，於室溫下添加二氧化錳(86 g)並於45℃下加熱回流6小時。將反應液放置冷卻後，過濾去除不溶物，利用氯仿(100 mL×4)進行清洗後，對合而為一之濾液進行減壓濃縮。將殘渣溶解於甲苯(150 mL)中，添加(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺(8.5 g)、四異丙醇鈦(28.4 mL)並於75℃下攪拌6小時。將反應液放置冷卻後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液(150 mL)。過濾去除所產生之析出物，利用乙酸乙酯(200 mL×6)進行清洗，對合而為一之濾液進行減壓濃縮。向殘渣中添加飽和食鹽水(150 mL)，利用乙酸乙酯(200 mL)進行萃取。以無水硫酸鎂乾燥有機層後，進行減壓濃縮。將殘渣溶解於THF(85 mL)中，於0℃下滴加溴化甲基鎂之二乙醚溶液(3.0 M，42 mL)，並於室溫下攪拌2小時。於0℃下，歷時10分鐘向反應液中添加飽和氯化銨水溶液(100 mL)，利用乙酸乙酯(100 mL×2)進行萃取。利用飽和食鹽水(100 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(50%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化。將所獲得之化合物溶解於甲醇(70 mL)中，添加鹽酸-二烷溶液(4.0 M，13 mL)並於室溫下攪拌30分鐘。對反應液進行減壓濃縮後，利用甲苯(40 mL×3)使殘渣共沸，藉此獲得標記化合物(9.09 g)。
參考例61-(3-(環丙基甲氧基)苯基)乙胺之合成
[化11]
將3-羥基苯甲醛(692 mg)溶解於DMF(25 mL)中，添加碳酸鉀(1.56 g)、碘化鉀(95 mg)、(氯甲基)環丙烷(578 μL)並於90℃下攪拌4小時。向反應液中添加水(20 mL)，利用甲苯(20 mL)進行萃取。利用飽和食鹽水(20 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥後，進行減壓濃縮。將殘渣溶解於THF(2.5 mL)中，於0℃下滴加溴化甲基鎂之THF溶液(1.0 M，6.5 mL)，並於室溫下攪拌2小時。於0℃下向反應液中添加飽和氯化銨水溶液(10 mL)，利用乙酸乙酯(20 mL×2)進行萃取。利用飽和食鹽水(20 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(40%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化。將所獲得之化合物溶解於THF(5.0 mL)中，於室溫下滴加疊氮磷酸二苯酯(875 μL)、DBU(592 μL)，攪拌1小時。向反應液中添加飽和食鹽水(10 mL)，利用乙酸乙酯(20 mL×2)進行萃取。利用飽和食鹽水(10 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(20%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化。將所獲得之化合物溶解於甲醇(7.5 mL)中，添加10%鈀-碳(180 mg)，於氫氣環境下，將反應液於室溫下攪拌2小時。使用矽藻土過濾去除不溶物，利用甲醇(100 mL)進行清洗後，對合二為一之濾液進行減壓濃縮，藉此以粗產物獲得標記化合物(740 mg)。
參考例7~19
以下之表中所示之胺係依據參考例1~3、5中之任一方法而合成。
參考例20N-(3-(環丙基甲氧基)苄基)-3-(甲氧基甲氧基)丙烷-1-磺醯胺之合成
[化12]
將藉由參考例1所獲得之(3-(環丙基甲氧基)苯基)甲胺(10.0 g)溶解於二氯甲烷(50 mL)中，於0℃下添加三乙胺(11.9 g)、3-氯丙烷磺醯氯(10.6 g)並於室溫下攪拌12小時。向反應液中添加水(100 mL)，利用氯仿(50 mL)進行萃取。利用稀鹽酸(1.0 M，100 mL)、飽和食鹽水(100 ml)清洗有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥後，進行減壓濃縮。將殘渣溶解於DMF(100 mL)中，添加乙酸鈉(10.2 g)、碘化鈉(18.6 g)並於80℃下攪拌8小時。將反應液放置冷卻後，添加水(100 mL)，利用乙酸乙酯(80 mL×2)進行萃取。利用飽和食鹽水(100 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(50%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化。將所獲得之化合物溶解於5~10%鹽酸/甲醇溶液(100 mL)中，於80℃下加熱回流1小時。將反應液放置冷卻後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(66%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化。將所獲得之化合物溶解於二氯甲烷(80 mL)中，添加N,N-二異丙基乙胺(14.1 mL)、氯甲基甲醚(4.1 mL)並於室溫下攪拌1小時。向反應液中添加飽和氯化銨水溶液(50 mL)，利用氯仿(50 mL)進行萃取。利用飽和食鹽水(30 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(25%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化，藉此獲得標記化合物(11.5 g)。
參考例21~37
以下之表中所示之化合物係依據參考例20之方法而合成。
再者，表中之MOM表示甲氧基甲基。
參考例38(R)-N-(1-(3-(環丙基甲氧基)苯基)丙基)-3-羥基-N-(甲氧基甲基)丙烷-1-磺醯胺之合成
[化13]
將藉由參考例19所獲得之(R)-1-(3-(環丙基甲氧基)苯基)丙烷-1-胺鹽酸鹽(5.4 g)溶解於二氯甲烷(50 mL)中，於0℃下添加三乙胺(8.7 mL)、3-氯丙烷磺醯氯(2.9 mL)，並於室溫下攪拌2小時。向反應液中添加水(50 mL)，利用氯仿(100 mL)進行萃取。利用飽和食鹽水(50 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(40%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化。將所獲得之化合物溶解於二氯甲烷(50 mL)中，添加N,N-二異丙基乙胺(22.9 mL)、氯甲基甲醚(6.6 mL)並於40℃下攪拌12小時。向反應液中添加飽和氯化銨水溶液(50 mL)，利用氯仿(50 mL)進行萃取。利用飽和氯化銨水溶液(50 mL)、飽和食鹽水(50 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(20%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化。將所獲得之化合物溶解於DMF(50 mL)中，添加乙酸鈉(3.6 g)、碘化鈉(6.6 g)並於80℃下攪拌8小時。將反應液放置冷卻後，添加水(100 mL)，利用乙酸乙酯(75 mL×2)進行萃取。利用飽和食鹽水(50 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(50%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化。將所獲得之化合物溶解於甲胺之甲醇溶液(40%，100 mL)中，於室溫下攪拌1小時。對反應液進行減壓濃縮後，利用矽膠管柱層析法(66%乙酸乙酯/己烷)進行純化，藉此獲得標記化合物(4.5 g)。
參考例393-(環丙基甲氧基)-N-(1-(3-(甲氧基甲氧基)丙基)環丙基)苯磺醯胺之合成
[化14]
將利用文獻(J. Heterocyclic Chem.,25,1769-1772(1988))中記載之方法所獲得之1-胺基環丙烷丙醇鹽酸鹽(258 mg)溶解於水(850 μL)以及THF(3.4 mL)中，添加氧化鎂(343 mg)、三乙胺(355 μL)、利用文獻(J. Pesticide Chem.,13,107-115(1988))中記載之方法所獲得之3-苯甲醯氧基苯磺醯氯(504 mg)，並於室溫下攪拌1小時。過濾去除不溶物，利用乙酸乙酯(50 mL)進行清洗後，對合而為一之濾液進行減壓濃縮。向殘渣中添加水(15 mL)，利用乙酸乙酯(20 mL)進行萃取。利用飽和食鹽水(10 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(75%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化。將所獲得之化合物(530 mg)中之一部分(520 mg)溶解於二氯甲烷(5.0 mL)中，添加N,N-二異丙基乙胺(847 μL)、氯甲基甲醚(264 μL)並於室溫下攪拌1.5小時。向反應液中添加飽和氯化銨水溶液(20 mL)，利用乙酸乙酯(20 mL)進行萃取。利用飽和氯化銨水溶液(20 mL)、飽和食鹽水(20 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(20%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化。將所獲得之化合物(446 mg)中之一部分(440 mg)溶解於甲胺之甲醇溶液(40%，5.0 mL)中，於室溫下攪拌20分鐘。對反應液進行減壓濃縮後，將殘渣溶解於DMF(9.0 mL)中，添加碳酸鉀(290 mg)、碘化鉀(17 mg)、(氯甲基)環丙烷(107 μL)並於90℃下攪拌16小時。將反應液放置冷卻後，添加水(30 mL)，利用乙酸乙酯(30 mL)進行萃取。利用水(20 mL)、飽和食鹽水(20 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(20%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化，藉此以淡黃色油狀物質獲得標記化合物(312 mg)。
實施例1N-(3-(環丙基甲氧基)苄基)-3-((2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺之合成
[化15]
將藉由參考例20所獲得之N-(3-(環丙基甲氧基)苄基)-3-(甲氧基甲氧基)丙烷-1-磺醯胺(6.8 g)溶解於二氯甲烷(20 mL)中，於0℃下添加三氯化硼(以下稱為BCl3 )之二氯甲烷溶液(1.0 M，6.7 mL)，並於室溫下攪拌1.5小時。對反應液進行減壓濃縮，將殘渣溶解於1,2-二氯乙烷(以下稱為DCE，25 mL)中。
將利用文獻(Nucleosides & Nucleotides,4,565-585(1985))中記載之方法所獲得之2,4-雙(三甲基矽烷氧基)嘧啶(7.1 g)溶解於DCE(150 mL)中，添加殘渣之DCE(25 mL)溶液、以及碘(180 mg)並於95℃下加熱回流3.5小時。將反應液放置冷卻後，添加水(350 mL)、飽和硫代硫酸鈉水溶液(10 mL)，利用10%甲醇/氯仿(100 mL×3)進行萃取。利用飽和食鹽水(150 mL)清洗經混合之有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(100%乙酸乙酯)對殘渣進行純化，藉此以白色固體獲得標記化合物(3.5 g，產率為42%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ(ppm)：0.30-0.39(2H,m),0.57-0.68(2H,m),1.20-1.31(1H,m),1.96-2.09(2H,m),3.0(2H,t,J=7.2Hz),3.57-3.64(2H,m),3.81(2H,d,J=6.9Hz),4.25(2H,d,J=6.1Hz),4.89(1H,brs),5.09(2H,s),5.75(1H,dd,J=7.9,1.8Hz),6.76-6.90(3H,m),7.20-7.29(2H,m),8.90(1H,brs)
實施例2~實施例18
以下之化合物係依據實施例1之方法，分別由參考例21~37中所獲得之化合物合成。將結果示於以下之表中。
實施例2(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺 實施例33-((2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-N-((R)-1-(3-((R)-四氫呋喃-3-基氧基)苯基)乙基)丙烷-1-磺醯胺 實施例4N-(3-(環丙基甲氧基)-4-氟苄基)-3-((2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺 實施例5(R)-N-(1-(3-(環丙基甲氧基)-4-氟苯基)乙基)-3-((2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺 實施例6N-(1-(3-(環丙基甲氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺 實施例7N-(3-(環戊氧基)苄基)-3-((2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺 實施例8(R)-N-(1-(3-(環丙基甲氧基)-4-氟苯基)丙基)-3-((2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺 實施例9(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)-4-氟苯基)乙基)-3-((2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺 實施例10(R)-3-((2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-N-(1-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙基)丙烷-1-磺醯胺 實施例11(R)-3-((2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-N-(1-(3-異丁氧基苯基)乙基)丙烷-1-磺醯胺 實施例123-((2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-N-((R)-1-(3-((S)-2-甲基丁氧基)苯基)乙基)丙烷-1-磺醯胺 實施例13(R)-N-(1-(3-(2,2-二氟乙氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺 實施例14(R)-3-((2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-N-(1-(3-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)乙基)丙烷-1-磺醯胺 實施例15(R)-3-((2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-N-(1-(4-氟-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙基)丙烷-1-磺醯胺 實施例16(R)-N-(1-(3-(2,2-二氟乙氧基)-4-氟苯基)乙基)-3-((2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺 實施例17(R)-N-(1-(3-(烯丙氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺 實施例18(R)-N-(1-(3-(環丙基甲氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺
實施例19(R)-N-(1-(3-(環丙基甲氧基)苯基)丙基)-3-(2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)丙烷-1-磺醯胺之合成
[化16]
將藉由參考例38所獲得之(R)-N-(1-(3-(環丙基甲氧基)苯基)丙基)-3-羥基-N-(甲氧基甲基)丙烷-1-磺醯胺(4.5 g)溶解於THF(70 mL)中，添加三苯基膦(4.48 g)、利用文獻(J. Med. Chem.,50,6032-6038(2007))中記載之方法所獲得之3-苯甲醯基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(3.6 g)，並於室溫下攪拌5分鐘。向反應液中緩慢滴加DEAD之甲苯溶液(2.2 M，7.6 mL)，於室溫下攪拌4小時。對反應液進行減壓濃縮後，利用矽膠管柱層析法(70%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化。將所獲得之化合物溶解於甲胺之甲醇溶液(40%，80 mL)中，於室溫下攪拌30分鐘。對反應液進行減壓濃縮後，利用矽膠管柱層析法(100%乙酸乙酯)對殘渣進行純化。將所獲得之化合物溶解於二烷(25 mL)中，添加鹽酸-二烷溶液(4.0 M，25 mL)並於室溫下攪拌1小時。於0℃下，向反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液(40 mL)進行中和後，利用乙酸乙酯(50 mL×2)進行萃取。利用飽和食鹽水(50 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(100%乙酸乙酯)對殘渣進行純化，藉此獲得標記化合物(2.0 g，產率為39%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ(ppm)：0.35-0.38(2H,m),0.62-0.70(2H,m),0.90(3H,t,J=7.3Hz),1.22-1.32(1H,m),1.75-2.01(4H,m),2.53-2.64(2H,m),3.57-3.79(2H,m),3.80(2H,d,J=6.8Hz),4.26-4.32(1H,m),4.80(1H,brs),5.65(1H,d,J=7.8Hz),6.82(2H,d,J=7.0Hz),7.10(1H,d,J=7.8Hz),7.22-7.29(2H,m),9.11(1H,brs)
比較化合物13-(環丙基甲氧基)-N-(1-(3-((2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙基)環丙基)苯磺醯胺之合成
[化17]
將藉由參考例39所獲得之3-(環丙基甲氧基)-N-(1-(3-(甲氧基甲氧基)丙基)環丙基)苯磺醯胺(308 mg)溶解於二氯甲烷(1.0 mL)中，於0℃下緩慢添加BCl3 之二氯甲烷溶液(1.0 M，300 μL)，並於室溫下攪拌2小時。對反應液進行減壓濃縮後，將殘渣溶解於DCE(8.0 mL)中，添加利用文獻(Nucleosides & Nucleotides,4,565-585(1985))中記載之方法所獲得之2,4-雙(三甲基矽烷氧基)嘧啶(319 mg)、碘(8.0 mg)，並於93℃下加熱回流1.5小時。將反應液放置冷卻後，添加飽和亞硫酸氫鈉水溶液(5.0 mL)，利用乙酸乙酯(20 mL)進行萃取。利用飽和食鹽水(10 mL)清洗有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(90%乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行純化，藉此以淡黃色膠狀物質獲得標記化合物(210 mg，產率為56%)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ(ppm)：0.30-0.37(4H,m),0.50-0.60(4H,m),1.18-24(3H,m),1.46-1.52(2H,m),3.21-3.27(2H,m),3.85(2H,d,J=6.9Hz),4.97(2H,s),5.59(1H,d,J=7.9Hz),7.12-7.16(1H,m),7.24-7.32(2H,m),7.40-7.46(1H,m),7.61(1H,d,J=7.9Hz),8.04(1H,brs),11.30(1H,brs)
試驗例1(人類dUTPase抑制作用)
藉由下述方法，對自[5-3 H]去氧尿苷三磷酸(以下稱為[5-3 H]dUTP)生成[5-3 H]去氧尿苷單磷酸(以下稱為[5-3 H]dUMP)加以測定，藉此求出本發明之化合物之對於人類dUTPase的抑制活性。
即，使1 μM之dUTP(包含588 Bq/mL之[5-3 H]dUTP)0.02 mL、0.2 M之托立斯緩衝液(Tris buffer)(pH值為7.4)0.05 mL、16 mM之氯化鎂0.05 mL、20 mM之2-巰基乙醇0.02 mL、1%源自胎牛血清之白蛋白水溶液0.02 mL、各種濃度之被檢測化合物溶液，或者作為對照之純水0.02 mL及使用大腸菌來表現、且經純化之人類dUTPase溶液0.02 mL之共計0.2 mL於37℃下反應15分鐘。反應後立即於100℃下加熱1分鐘，然後使反應停止，以15000 rpm離心分離2分鐘。離心分離後，使用AtlantisdC18管柱(Waters公司製造，4.6×250 mm)，並藉由高效液相層析儀(島津製作所製造，Prominence)對所獲得之上清液之一部分(150 μL)進行分析。藉由以0.8 mL/min之流速自流動相A(10 mM之磷酸二氫鉀(pH值為6.7)、10 mM之四丁基銨、0.25%甲醇)與流動相B(50 mM之磷酸二氫鉀(pH值為6.7)、5.6 mM之四丁基銨、30%甲醇)之4：6混合液變成流動相B之30分鐘濃度梯度而進行溶析。以1：2之比率於溶析液中混合閃爍體(PerkinElmer公司製造，Ultima-FloAP)，利用Radiomatic Flow Scintillation Analyzer(PerkinElmer公司製造，525TR)測定所生成之[5-3 H]dUMP(RT10.2 min)之放射性。
藉由下式求出被檢測化合物之抑制活性，將抑制50%之由人類dUTPase所生成之[5-3 H]dUMP之量的被檢測液之濃度以IC50 (μM)示於表10中。
[數1]
將人類dUTPase抑制活性資料示於以下之表中。
試驗例2(對於TS-1之抗腫瘤功效增強作用)
將人類乳癌株MX-1移植至出生後5~6週之雄性BALB/cA Jcl-nu小白鼠之右側胸部。腫瘤移植後測定腫瘤之長徑(mm)及短徑(mm)，算出腫瘤體積(tumor volume：TV)後，使用MiSTAT之分群程式，以使各群之平均TV成為均等之方式將小白鼠分配至各群，將實施該分群(n=5)之日設定為day 0。
替加氟‧吉莫斯特‧奧替拉西鉀(TS-1，大鵬藥品工業(股)製造)單獨群之被檢測液係將TS-1之投予量作為替加氟(FT)量而設定成8.3 mg/kg/day，並以使最終濃度分別成為0.5%羥丙基甲基纖維素、2.5%二甲基乙醯胺、2.5% Tween80、以及10% Cremophor之方式製備。
TS-1與本發明之化合物之併用群的被檢測液係以如下方式而與TS-1單獨群之被檢測液同樣地製備：關於本發明之化合物6、4、7、8，成為被檢測藥200 mg/kg/day+TS-1(8.3 mg/kg/day)，關於本發明之化合物19、9、2以及1，成為被檢測藥100 mg/kg/day+TS-1(8.3 mg/kg/day)，關於比較化合物1，成為被檢測藥200 mg/kg/day+TS-1(8.3 mg/kg/day)。
投予係自day 1起，連續14日分別對被檢測動物口服投予10 mL/kg之被檢測液投予量。
測定day 15之TV，算出相對於day 0之相對腫瘤體積(relative tumor volume：RTV)，並藉由下述式算出T/C(%)以評價抗腫瘤功效；將結果示於圖1；圖中，*符號表示相對於TS-1單獨群，可看到統計學上之顯著差異：TV(mm3 )=(長徑×短徑2 )/2；T/C(%)=(被檢測液投予群之平均RTV值)/(對照群之平均RTV值)×100。
試驗例3(對於TS-1之抗腫瘤功效增強作用)
將人類乳癌株MX-1移植至出生後5~6週之雄性BALB/cA Jcl-nu小白鼠之右側胸部，並與試驗例2同樣地使用。
TS-1單獨群之被檢測液係以將TS-1之投予量作為FT量而設定成10 mg/kg/day之方式製備。TS-1與本發明之化合物之併用群的被檢測液係以成為本發明之化合物(5、14、3、15、16以及17)300 mg/kg/day+TS-1(10 mg/kg/day)之方式分別製備，並與試驗例2同樣地進行評價。將結果示於圖2。圖中，*符號表示相對於TS-1單獨群，可看到統計學上之顯著差異。
試驗例4(對於5-FU之抗腫瘤功效增強作用)
將人類卵巢癌株OVCAR-3移植至出生後5~6週之雄性BALB/cA Jcl-nu小白鼠之右側胸部，並與試驗例2同樣地使用。
5-FU單獨群之被檢測液係以使5-FU之投予量成為15 mg/kg/day之方式溶解於pH值調整成9.0的7%Meylon中而製備，本發明之化合物之被檢測液係以使本發明之化合物成為300 mg/kg/day之方式，懸浮於0.5%羥丙基甲基纖維素中而製備。
5-FU單獨群係自day 1起，使用alzet osmotic mini-pump model 2002(flow late 0.5 μl/h)自皮下持續投予14日。5-FU與本發明之化合物之併用群係自day 1起，連續14日使用alzet osmotic mini-pump model 2002(flow late 0.5 μl/h)自皮下持續投予5-FU，並且對被檢測動物口服投予本發明之化合物之被檢測液10 mL/kg，與試驗例2同樣地進行評價。將結果示於圖3。圖中，*符號表示相對於5-FU單獨群，可看到統計學上之顯著差異。
試驗例5(對於卡培他濱之抗腫瘤功效增強作用)
將人類乳癌株MX-1移植至出生後5~6週之雄性BALB/cA Jcl-nu小白鼠之右側胸部，並與試驗例2同樣地使用。
卡培他濱單獨群之被檢測液係以使卡培他濱之投予量成為270 mg/kg/day之方式，懸浮於0.5%羥丙基甲基纖維素中而製備。卡培他濱與本發明之化合物之混合被檢測液係以成為本發明之化合物300 mg/kg/day+卡培他濱(270 mg/kg/day)之方式，懸浮於0.5%羥丙基甲基纖維素中而製備，與試驗例2同樣地進行評價。將結果示於圖4。圖中，*符號表示相對於卡培他濱單獨群，可看到統計學上之顯著差異。
試驗例6(對於FdUrd之抗腫瘤功效增強作用)
將人類乳癌株MX-1移植至出生後5~6週之雄性BALB/cA Jcl-nu小白鼠之右側胸部，並與試驗例2同樣地使用。
5-氟-2'-去氧尿苷(FdUrd)單獨群之被檢測液係以使FdUrd之投予量成為250 mg/kg/day之方式，使用生理食鹽液進行溶解而製備，本發明之化合物之被檢測液係以使本發明之化合物成為300 mg/kg/day的方式，懸浮於0.5%羥丙基甲基纖維素中而製備。
FdUrd單獨群係自day 1起，自尾靜脈投予3日。FdUrd與本發明之化合物之併用群係自day 1起，將FdUrd自尾靜脈投予3日，並且自day 1起，連續3日對被檢測動物口服投予本發明之化合物之被檢測液10 mL/kg，與試驗例2同樣地於day 15進行評價。將結果示於圖4。圖中，*符號表示相對於FdUrd單獨群，可看到統計學上之顯著差異。
試驗例7(對於培美曲塞之抗腫瘤功效增強作用)
將人類乳癌株MX-1移植至出生後5~6週之雄性BALB/cA Jcl-nu小白鼠之右側胸部，並與試驗例2同樣地使用。
培美曲塞單獨群之被檢測液係以使培美曲塞之投予量成為25 mg/kg/day之方式，使用生理食鹽液進行溶解而製備，本發明之化合物之被檢測液係以使本發明之化合物成為300 mg/kg/day的方式，懸浮於0.5%羥丙基甲基纖維素中而製備。
培美曲塞單獨群係於day 1與day 8自尾靜脈投予。培美曲塞與本發明之化合物之併用群係於day 1與day 8自尾靜脈投予培美曲塞，並且自day 1起，連續14日對被檢測動物口服投予本發明之化合物之被檢測液10 mL/kg，與試驗例2同樣地進行評價。將結果示於圖4。圖中，*符號表示相對於培美曲塞單獨群，可看到統計學上之顯著差異。
試驗例8(對於UFT之抗腫瘤功效增強作用)
將人類乳癌株MX-1移植至出生後5~6週之雄性F344N Jcl-rnu大白鼠之右側胸部，並與試驗例2同樣地使用。
替加氟‧尿嘧啶(UFT，大鵬藥品工業(股)製造)單獨群之被檢測液係將UFT之投予量作為FT量而設定成30 mg/kg/day之方式，懸浮於0.5%羥丙基甲基纖維素中而製備，UFT與本發明之化合物之混合被檢測液係以成為本發明之化合物300 mg/kg/day+UFT(30 mg/kg/day)之方式，懸浮於0.5%羥丙基甲基纖維素中而製備。
UFT單獨群係自day 1起，連續口服投予21日。UFT與本發明之化合物之併用群亦自day 1起，連續口服投予21日，與試驗例2同樣地於day 22進行評價。將結果示於圖4。圖中，*符號表示相對於UFT單獨群，可看到統計學上之顯著差異。
試驗例9(毒性與抗腫瘤功效之平衡研究)
為評價併用本發明之化合物時之安全性，對以高用量併用本發明之化合物時之毒性與抗腫瘤功效進行評價。
將人類胃癌株SC-6、人類大腸癌株LS174T及人類胰臟癌株CFPAC-1移植至出生後5~6週之雄性BALB/cA Jcl-nu小白鼠之右側胸部。腫瘤移植後測定腫瘤之長徑(mm)及短徑(mm)，算出腫瘤體積(tumor volume：TV)後，使用MiSTAT之分群程式，以使各群之平均TV成為均等之方式將小白鼠分配至各群，將實施該分群(n=5)之日設定為day 0。
TS-1單獨群之被檢測液係將TS-1之投予量作為FT量而設定成10 mg/kg/day，並使用0.5%羥丙基甲基纖維素而製備。
TS-1與本發明之化合物之併用群的被檢測液係以成為發明化合物(600 mg/kg/day)+TS-1(10 mg/kg/day)之方式，與TS-1單獨群之被檢測液同樣地製備。
投予係自day 1起，連續14日分別對被檢測動物口服投予10 mL/kg之被檢測液投予量。
測定作為毒性之指標之經時的體重變化；藉由下述式算出相對於day 0之day 15之平均體重變化率[body weight change，BWC(%)]：BWC(%)=[(BW on Day 15)-(BW on Day 0)]/(BW on Day 0)×100。
測定作為抗腫瘤功效之指標之TV，算出相對於day 0之相對腫瘤體積(relative tumor volume：RTV)，並評價抗腫瘤功效；將結果示於圖5~7；圖中，*符號表示相對於TS-1單獨群，可看到統計學上之顯著差異：TV(mm3 )=(長徑×短徑2 )/2；T/C(%)=(被檢測液投予群之平均RTV值)/(對照群之平均RTV值)×100。
如由圖1~圖4可明確般，式(I)之尿嘧啶化合物或其鹽具有顯著增強抗腫瘤劑，尤其代謝拮抗劑之抗腫瘤功效之效果。另一方面，如表10所示般，雖然比較化合物1亦具有強大之dUTPase抑制作用，但並未看到抗腫瘤功效之增強作用。進而，如由圖5~圖7可明確般，當將式(I)之尿嘧啶化合物或其鹽與抗腫瘤劑併用時，與單獨投予抗腫瘤劑相比，體重減少不存在差異，因此不增強毒性而使抗腫瘤劑之抗腫瘤功效增強。
試驗例10(抗腫瘤功效增強所必需之併用莫耳比之研究1)
利用小白鼠評價將本發明之化合物與TS-1併用時，可獲得抗腫瘤功效增強作用之併用比。
將人類乳癌株MX-1移植至出生後5~6週之雄性BALB/cA Jcl-nu小白鼠之右側胸部。腫瘤移植後測定腫瘤之長徑(mm)及短徑(mm)，算出腫瘤體積(tumor volume：TV)後，使用MiSTAT之分群程式，以使各群之平均TV成為均等之方式將小白鼠分配至各群，將實施該分群(n=7)之日設定為day 0。
TS-1單獨群之被檢測液係將TS-1之投予量作為FT量而設定成8.3 mg/kg/day，將化合物2單獨群之被檢測液設定成1200 mg/kg/day，並使用0.5%羥丙基甲基纖維素而製備。
TS-1與本發明之化合物之併用群的被檢測液係以成為發明化合物(1200、600、300、150 mg/kg/day)+TS-1(8.3 mg/kg/day)之方式，與TS-1單獨群之被檢測液同樣地製備。
投予係自day 1起，連續14日分別對被檢測動物口服投予10 mL/kg之被檢測液投予量，並與試驗例2同樣地進行評價。將結果示於圖8。圖中，*符號表示相對於TS-1單獨群，可看到統計學上之顯著差異。
試驗例11(抗腫瘤功效增強所必需之併用莫耳比之研究2)
利用大白鼠評價將本發明之化合物與TS-1併用時，可獲得抗腫瘤功效增強作用之併用比。
將人類乳癌株MX-1移植至出生後5~6週之雄性F344N Jcl-rnu大白鼠右側胸部。腫瘤移植後測定腫瘤之長徑(mm)及短徑(mm)，算出腫瘤體積(tumor volume：TV)後，使用MiSTAT之分群程式，以使各群之平均TV成為均等之方式將大白鼠分配至各群，將實施該分群(n=5或6)之日設定為day 0。
TS-1單獨群之被檢測液係將TS-1之投予量作為FT量而設定成18 mg/kg/day，並使用0.5%羥丙基甲基纖維素而製備。
TS-1與本發明之化合物之併用群的被檢測液係以成為本發明之化合物(100、50、25、12.5、6.25 mg/kg/day)+TS-1(18 mg/kg/day)之方式，與TS-1單獨群之被檢測液同樣地製備。
投予係自day 1起，連續28日分別對被檢測動物口服投予10 mL/kg之被檢測液投予量，測定day 29之TV，並與試驗例2同樣地進行評價。將結果示於圖9。
圖中，*符號表示相對於TS-1單獨群，可看到統計學上之顯著差異。
試驗例12(抗腫瘤功效增強所必需之併用莫耳比之研究3)
利用小白鼠評價將本發明之化合物與卡培他濱併用時，可獲得抗腫瘤功效增強作用之併用比。
將人類乳癌株MX-1移植至出生後5~6週之雄性BALB/cA Jcl-nu小白鼠之右側胸部。腫瘤移植後測定腫瘤之長徑(mm)及短徑(mm)，算出腫瘤體積(tumor volume：TV)後，使用MiSTAT之分群程式，以使各群之平均TV成為均等之方式將小白鼠分配至各群，將實施該分群(n=5)之日設定為day 0。
卡培他濱單獨群之被檢測液係設定為160、359、809 mg/kg/day，並使用0.5%羥丙基甲基纖維素而製備。
卡培他濱與本發明之化合物之併用群的被檢測液係以使發明化合物(75、300、600、1200、1600 mg/kg/day)+卡培他濱(160、359、809 mg/kg/day)成為圖之組合的方式，與卡培他濱單獨群之被檢測液同樣地製備。
投予係自day 1起，連續14日分別對被檢測動物口服投予10 mL/kg之被檢測液投予量，並與試驗例2同樣地進行評價。將結果示於圖10。圖中，*符號表示相對於所對應之卡培他濱單獨群，可看到統計學上之顯著差異。
圖1係表示對於TS-1之抗腫瘤功效增強作用之圖。
圖2係表示對於TS-1之抗腫瘤功效增強作用之圖。
圖3係表示對於5-FU之抗腫瘤功效增強作用之圖。
圖4係表示對於卡培他濱、FdUrd、培美曲塞及UFT之抗腫瘤功效增強作用之圖。
圖5係表示移植有人類胃癌株SC-6之裸鼠於將TS-1與本發明之化合物併用時之體重變化及抗腫瘤功效的圖。
圖6係表示移植有人類大腸癌株LS174T之裸鼠於將TS-1與本發明之化合物併用時之體重變化及抗腫瘤功效的圖。
圖7係表示移植有人類胰臟癌株CFPAC-1之裸鼠於將TS-1與本發明之化合物併用時之體重變化及抗腫瘤功效的圖。
圖8係表示移植有人類乳癌株MX-1之裸鼠於將TS-1與本發明之化合物併用時之抗腫瘤功效的圖。
圖9係表示移植有人類乳癌株MX-1之裸鼠於將TS-1與本發明之化合物併用時之抗腫瘤功效的圖。
圖10係表示移植有人類乳癌株MX-1之裸鼠於將卡培他濱與本發明之化合物併用時之抗腫瘤功效的圖。
(無元件符號說明)

Claims (7)

  1. 一種抗腫瘤功效增強劑，其係將由式(I)所表示之尿嘧啶化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分： (通式(I)中，X表示C1~5伸烷基，構成該伸烷基之亞甲基之一個可由氧原子取代，R1 表示氫原子或C1~6烷基，R2 表示氫原子或鹵素原子，R3 表示C1~6烷基、C2~6烯基、C3~6環烷基、(C3~6環烷基)C1~6烷基、鹵化C1~6烷基、或飽和雜環基)。
  2. 如請求項1之抗腫瘤功效增強劑，其係將尿嘧啶化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分；其中通式(I)中，X表示伸乙基、或-O-C1~4伸烷基，R1 表示氫原子或C1~3烷基，R2 表示氫原子或氟原子。
  3. 如請求項1或2之抗腫瘤功效增強劑，其係將尿嘧啶化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分；其中通式(I)中，X表示伸乙基、或-O-CH2 CH2 CH2 -基，R1 表示氫原子、甲基或乙基，R2 表示氫原子或氟原子，R3 表示異丁基、2-甲基丁基、烯丙基、環戊基、環丙 基甲基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、四氫呋喃基或四氫吡咯基。
  4. 如請求項1之抗腫瘤功效增強劑，其係將尿嘧啶化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分；該抗腫瘤功效增強劑係選自下述之群者：．N-(3-(環丙基甲氧基)苄基)-3-((2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺．(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺．3-((2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-N-((R)-1-(3-((R)-四氫呋喃-3-基氧基)苯基)乙基)丙烷-1-磺醯胺．N-(3-(環丙基甲氧基)-4-氟苄基)-3-((2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺．(R)-N-(1-(3-(環丙基甲氧基)-4-氟苯基)乙基)-3-((2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺．N-(1-(3-(環丙基甲氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺．N-(3-(環戊氧基)苄基)-3-((2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺．(R)-N-(1-(3-(環丙基甲氧基)-4-氟苯基)丙基)-3-((2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺．(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)-4-氟苯基)乙基)-3-((2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺 ．(R)-3-((2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-N-(1-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙基)丙烷-1-磺醯胺．(R)-3-((2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-N-(1-(3-異丁氧基苯基)乙基)丙烷-1-磺醯胺．3-((2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-N-((R)-1-(3-((S)-2-甲基丁氧基)苯基)乙基)丙烷-1-磺醯胺．(R)-N-(1-(3-(2,2-二氟乙氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺．(R)-3-((2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-N-(1-(3-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)乙基)丙烷-1-磺醯胺．(R)-3-((2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)-N-(1-(4-氟-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙基)丙烷-1-磺醯胺．(R)-N-(1-(3-(2,2-二氟乙氧基)-4-氟苯基)乙基)-3-((2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺．(R)-N-(1-(3-(烯丙氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺．(R)-N-(1-(3-(環丙基甲氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺．(R)-N-(1-(3-(環丙基甲氧基)苯基)丙基)-3-(2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)丙烷-1-磺醯胺。
  5. 一種抗腫瘤藥，其係將如請求項1至4中任一項之抗腫瘤 功效增強劑與抗腫瘤劑組合而成者，該抗腫瘤功效增強劑係式(I)所表示尿嘧啶化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分者。
  6. 如請求項5之抗腫瘤藥，其中，抗腫瘤劑為代謝拮抗劑。
  7. 如請求項5之抗腫瘤藥，其中，抗腫瘤劑為5-氟尿嘧啶(5-FU)、替加氟．吉莫斯特．奧替拉西鉀(TS-1)、替加氟．尿嘧啶(UFT)、卡培他濱、5-氟-2'-去氧尿苷(FdUrd)、培美曲塞中之任一者。
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