RU2012127309A - Усилитель действия противоопухолевого средства - Google Patents

Усилитель действия противоопухолевого средства Download PDF

Info

Publication number
RU2012127309A
RU2012127309A RU2012127309/04A RU2012127309A RU2012127309A RU 2012127309 A RU2012127309 A RU 2012127309A RU 2012127309/04 A RU2012127309/04 A RU 2012127309/04A RU 2012127309 A RU2012127309 A RU 2012127309A RU 2012127309 A RU2012127309 A RU 2012127309A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
dihydropyrimidin
dioxo
sulfonamide
methoxy
Prior art date
Application number
RU2012127309/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2548913C2 (ru
Inventor
Масаеси ФУКУОКА
Тацуси ЙОКОГАВА
Сеидзи МИЯХАРА
Хитоси МИЯКОСИ
Вакако ЯНО
Дзунко ТАГУТИ
Яйои ТАКАО
Original Assignee
Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд. filed Critical Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд.
Publication of RU2012127309A publication Critical patent/RU2012127309A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2548913C2 publication Critical patent/RU2548913C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

1. Усилитель противоопухолевого действия, включающий в качестве активного ингредиента производное урацила, представленное общей формулой (I)где Х представляет собой С-алкиленовую группу, и одна из метиленовых групп, составляющих алкиленовую группу, необязательно заменена атомом кислорода;Rпредставляет собой атом водорода или С-алкильную группу; Rпредставляет собой атом водорода или атом галогена; и Rпредставляет собой С-алкильную группу, С-алкенильную группу, С-циклоалкильную группу, (С-циклоалкил)-С-алкильную группу, галоген-С-алкильную группу или насыщенную гетероциклическую группу,или его фармацевтически приемлемую соль.2. Усилитель противоопухолевого действия по п.1, включающий в качестве активного ингредиента производное урацила или его фармацевтически приемлемую соль, при этом в общей формуле (I) Х представляет собой этиленовую группу или -О-С-алкиленовую группу;Rпредставляет собой атом водорода или С-алкильную группу; и Rпредставляет собой атом водорода или атом фтора.3. Усилитель противоопухолевого действия по п.1 или 2, включающий в качестве активного ингредиента производное урацила или его фармацевтически приемлемую соль, при этом в общей формуле (I) Х представляет собой этиленовую группу или -О-СНСНСН-;Rпредставляет собой атом водорода, метильную группу или этильную группу; Rпредставляет собой атом водорода или атом фтора;и Rпредставляет собой изобутильную группу, 2-метилбутильную группу, аллильную группу, циклопентильную группу, циклопропилметильную группу, 2,2-дифторэтильную группу, 2,2,2-трифторэтильную группу, тетрагидрофурильную группу или тетрагидропирильную группу.4. Усилитель противоопухолев

Claims (21)

1. Усилитель противоопухолевого действия, включающий в качестве активного ингредиента производное урацила, представленное общей формулой (I)
Figure 00000001
где Х представляет собой С1-5-алкиленовую группу, и одна из метиленовых групп, составляющих алкиленовую группу, необязательно заменена атомом кислорода;
R1 представляет собой атом водорода или С1-6-алкильную группу; R2 представляет собой атом водорода или атом галогена; и R3 представляет собой С1-6-алкильную группу, С2-6-алкенильную группу, С3-6-циклоалкильную группу, (С3-6-циклоалкил)-С1-6-алкильную группу, галоген-С1-6-алкильную группу или насыщенную гетероциклическую группу,
или его фармацевтически приемлемую соль.
2. Усилитель противоопухолевого действия по п.1, включающий в качестве активного ингредиента производное урацила или его фармацевтически приемлемую соль, при этом в общей формуле (I) Х представляет собой этиленовую группу или -О-С1-4-алкиленовую группу;
R1 представляет собой атом водорода или С1-3-алкильную группу; и R2 представляет собой атом водорода или атом фтора.
3. Усилитель противоопухолевого действия по п.1 или 2, включающий в качестве активного ингредиента производное урацила или его фармацевтически приемлемую соль, при этом в общей формуле (I) Х представляет собой этиленовую группу или -О-СН2СН2СН2-;
R1 представляет собой атом водорода, метильную группу или этильную группу; R2 представляет собой атом водорода или атом фтора;
и R3 представляет собой изобутильную группу, 2-метилбутильную группу, аллильную группу, циклопентильную группу, циклопропилметильную группу, 2,2-дифторэтильную группу, 2,2,2-трифторэтильную группу, тетрагидрофурильную группу или тетрагидропирильную группу.
4. Усилитель противоопухолевого действия по п.1, включающий в качестве активного ингредиента производное урацила или его фармацевтически приемлемую соль, при этом соединение формулы (I) выбирают из группы, в которую входят
- N-(3-(циклопропилметокси)бензил)-3-((2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)метокси)пропан-1-сульфонамид;
- (R)-N-(1-(3-(циклопентилокси)фенил)этил)-3-((2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)метокси)пропан-1-сульфонамид;
- 3-((2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)метокси)-N-((R)-1-(3-((R)-тетрагидрофуран-3-илокси)фенил)этил)пропан-1-сульфонамид;
- N-(3-(циклопропилметокси)-4-фторбензил)этил)-3-((2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)метокси)пропан-1-сульфонамид;
- (R)-N-(1-(3-(циклопропилметокси)-4-фторфенил)этил)-3-((2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)метокси)пропан-1-сульфонамид;
- N-(1-(3-(циклопропилметокси)фенил)этил)-3-((2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)метокси)пропан-1-сульфонамид;
- N-(3-(циклопентилокси)бензил)-3-((2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)метокси)пропан-1-сульфонамид;
- (R)-N-(1-(3-(циклопропилметокси)-4-фторфенил)пропил)-3-((2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)метокси)пропан-1-сульфонамид;
- (R)-N-(1-(3-(циклопентилокси)-4-фторфенил)этил)-3-((2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)метокси)пропан-1-сульфонамид;
- (R)-3-((2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)метокси)-N-(1-(3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этил)пропан-1-сульфонамид;
- (R)-3-((2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)метокси)-N-(1-(3-(изобутоксифенил)этил)пропан-1-сульфонамид;
- 3-((2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)метокси)-N-((R)-1-(3-((S)-2-метилбутокси)фенил)этил)пропан-1-сульфонамид;
- (R)-N-(1-(3-(2,2-дифторэтокси)фенил)этил)-3-((2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)метокси)пропан-1-сульфонамид;
- (R)-3-((2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)метокси)-N-(1-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)фенил)этил)пропан-1-сульфонамид;
- (R)-3-((2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)метокси)-N-(1-(4-фтор-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этил)пропан-1-сульфонамид;
- (R)-N-(1-(3-(2,2-дифторэтокси)-4-фторфенил)этил)-3-((2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)метокси)пропан-1-сульфонамид;
- (R)-N-(1-(3-(аллилокси)фенил)этил)-3-((2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)метокси)пропан-1-сульфонамид;
- (R)-N-(1-(3-(циклопропилметокси)фенил)этил)-3-((2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)метокси)пропан-1-сульфонамид;
- (R)-N-(1-(3-(циклопропилметокси)фенил)пропил)-3-((2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)пропан-1-сульфонамид.
5. Противоопухолевый лекарственный препарат, включающий комбинацию производного урацила по любому из пп.1-4 или его фармацевтически активной соли и противоопухолевого средства.
6. Противоопухолевый лекарственный препарат по п.5, при этом противоопухолевое средство представляет собой антиметаболит.
7. Противоопухолевый лекарственный препарат по п.5, где противоопухолевое средство представляет собой любое средство из 5-фторурацила (5-FU), тегафур/гимерацил/отерацил калия (TS-1), тегафур/урацила (UFT), капецитабина, 5-фтор-2'-дезоксиуридина (FdUrd) и пеметрекседа.
8. Производное урацила, представленное общей формулой (I)
Figure 00000001
где Х представляет собой С1-5-алкиленовую группу, и одна из метиленовых групп, составляющих алкиленовую группу, необязательно заменена атомом кислорода;
R1 представляет собой атом водорода или С1-6-алкильную группу; R2 представляет собой атом водорода или атом галогена; и R3 представляет собой С1-6-алкильную группу, С2-6-алкенильную группу, С3-6-циклоалкильную группу, (С3-6-циклоалкил)-С1-6-алкильную группу, галоген-С1-6-алкильную группу или насыщенную гетероциклическую группу,
или его фармацевтически приемлемая соль
для применения при потенцировании противоопухолевого действия.
9. Производное урацила по п.8 или его фармацевтически приемлемая соль, при этом в общей формуле (I) Х представляет собой этиленовую группу или -О-С1-4-алкиленовую группу;
R1 представляет собой атом водорода или С1-3-алкильную группу; и R2 представляет собой атом водорода или атом фтора.
10. Производное урацила по п.8 или 9 или его фармацевтически приемлемая соль, при этом в общей формуле (I) Х представляет собой этиленовую группу или -О-СН2СН2СН2-;
R1 представляет собой атом водорода, метильную группу или этильную группу; R2 представляет собой атом водорода или атом фтора;
и R3 представляет собой изобутильную группу, 2-метилбутильную группу, аллильную группу, циклопентильную группу, циклопропилметильную группу, 2,2-дифторэтильную группу, 2,2,2-трифторэтильную группу, тетрагидрофурильную группу или тетрагидропирильную группу.
11. Проиводное урацила по п.8 или его фармацевтически приемлемая соль, при этом соединение формулы (I) выбирают из группы, в которую входят
- N-(3-(циклопропилметокси)бензил)-3-((2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)метокси)пропан-1-сульфонамид;
- (R)-N-(1-(3-(циклопентилокси)фенил)этил)-3-((2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)метокси)пропан-1-сульфонамид;
- 3-((2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)метокси)-N-((R)-1-(3-((R)-тетрагидрофуран-3-илокси)фенил)этил)пропан-1-сульфонамид;
- N-(3-(циклопропилметокси)-4-фторбензил)этил)-3-((2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)метокси)пропан-1-сульфонамид;
- (R)-N-(1-(3-(циклопропилметокси)-4-фторфенил)этил)-3-((2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)метокси)пропан-1-сульфонамид;
- N-(1-(3-(циклопропилметокси)фенил)этил)-3-((2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)метокси)пропан-1-сульфонамид;
- N-(3-(циклопентилокси)бензил)-3-((2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)метокси)пропан-1-сульфонамид;
- (R)-N-(1-(3-(циклопропилметокси)-4-фторфенил)пропил)-3-((2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)метокси)пропан-1-сульфонамид;
- (R)-N-(1-(3-(циклопентилокси)-4-фторфенил)этил)-3-((2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)метокси)пропан-1-сульфонамид;
- (R)-3-((2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)метокси)-N-(1-(3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этил)пропан-1-сульфонамид;
- (R)-3-((2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)метокси)-N-(1-(3-(изобутоксифенил)этил)пропан-1-сульфонамид;
- 3-((2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)метокси)-N-((R)-1-(3-((S)-2-метилбутокси)фенил)этил)пропан-1-сульфонамид;
- (R)-N-(1-(3-(2,2-дифторэтокси)фенил)этил)-3-((2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)метокси)пропан-1-сульфонамид;
- (R)-3-((2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)метокси)-N-(1-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)фенил)этил)пропан-1-сульфонамид;
- (R)-3-((2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)метокси)-N-(1-(4-фтор-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этил)пропан-1-сульфонамид;
- (R)-N-(1-(3-(2,2-дифторэтокси)-4-фторфенил)этил)-3-((2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)метокси)пропан-1-сульфонамид;
- (R)-N-(1-(3-(аллилокси)фенил)этил)-3-((2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)метокси)пропан-1-сульфонамид;
- (R)-N-(1-(3-(циклопропилметокси)фенил)этил)-3-((2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)метокси)пропан-1-сульфонамид;
- (R)-N-(1-(3-(циклопропилметокси)фенил)пропил)-3-((2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)пропан-1-сульфонамид.
12. Комбинация производного урацила по любому из пп.8-11 или его фармацевтически приемлемой соли и противоопухолевого средства для применения при лечении опухолей.
13. Комбинация по п.12, при этом противоопухолевое средство представляет собой антиметаболит.
14. Комбинация по п.12, при этом противоопухолевое средство представляет собой любое средство из 5-фторурацила (5-FU), тегафур/гимерацил/отерацил калия (TS-1), тегафур/урацила (UFT), капецитабина, 5-фтор-2'-дезоксиуридина (FdUrd) и пеметрекседа.
15. Способ потенцирования противоопухолевого действия, включающий введение эффективного количества производного урацила, представленного общей формулой (I)
Figure 00000001
где Х представляет собой С1-5-алкиленовую группу, и одна из метиленовых групп, составляющих алкиленовую группу, необязательно заменена атомом кислорода;
R1 представляет собой атом водорода или С1-6-алкильную группу; R2 представляет собой атом водорода или атом галогена; и R3 представляет собой С1-6-алкильную группу, С2-6-алкенильную группу, С3-6-циклоалкильную группу, (С3-6-циклоалкил)-С1-6-алкильную группу, галоген-С1-6-алкильную группу или насыщенную гетероциклическую группу,
или его фармацевтически приемлемой соли.
16. Способ по п.15, при этом в общей формуле (I) Х представляет собой этиленовую группу или -О-С1-4-алкиленовую группу;
R1 представляет собой атом водорода или С1-3-алкильную группу; и R2 представляет собой атом водорода или атом фтора.
17. Способ по п.15 или 16, при этом в общей формуле (I) Х представляет собой этиленовую группу или -О-СН2СН2СН2-;
R1 представляет собой атом водорода, метильную группу или этильную группу; R2 представляет собой атом водорода или атом фтора;
и R3 представляет собой изобутильную группу, 2-метилбутильную группу, аллильную группу, циклопентильную группу, циклопропилметильную группу, 2,2-дифторэтильную группу, 2,2,2-трифторэтильную группу, тетрагидрофурильную группу или тетрагидропирильную группу.
18. Способ по п.15, при этом соединение формулы (I) выбирают из группы, в которую входят
- N-(3-(циклопропилметокси)бензил)-3-((2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)метокси)пропан-1-сульфонамид;
- (R)-N-(1-(3-(циклопентилокси)фенил)этил)-3-((2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)метокси)пропан-1-сульфонамид;
- 3-((2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)метокси)-N-((R)-1-(3-((R)-тетрагидрофуран-3-илокси)фенил)этил)пропан-1-сульфонамид;
- N-(3-(циклопропилметокси)-4-фторбензил)этил)-3-((2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)метокси)пропан-1-сульфонамид;
- (R)-N-(1-(3-(циклопропилметокси)-4-фторфенил)этил)-3-((2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)метокси)пропан-1-сульфонамид;
- N-(1-(3-(циклопропилметокси)фенил)этил)-3-((2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)метокси)пропан-1-сульфонамид;
- N-(3-(циклопентилокси)бензил)-3-((2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)метокси)пропан-1-сульфонамид;
- (R)-N-(1-(3-(циклопропилметокси)-4-фторфенил)пропил)-3-((2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)метокси)пропан-1-сульфонамид;
- (R)-N-(1-(3-(циклопентилокси)-4-фторфенил)этил)-3-((2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)метокси)пропан-1-сульфонамид;
- (R)-3-((2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)метокси)-N-(1-(3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этил)пропан-1-сульфонамид;
- (R)-3-((2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)метокси)-N-(1-(3-(изобутоксифенил)этил)пропан-1-сульфонамид;
- 3-((2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)метокси)-N-((R)-1-(3-((S)-2-метилбутокси)фенил)этил)пропан-1-сульфонамид;
- (R)-N-(1-(3-(2,2-дифторэтокси)фенил)этил)-3-((2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)метокси)пропан-1-сульфонамид;
- (R)-3-((2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)метокси)-N-(1-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)фенил)этил)пропан-1-сульфонамид;
- (R)-3-((2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)метокси)-N-(1-(4-фтор-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этил)пропан-1-сульфонамид;
- (R)-N-(1-(3-(2,2-дифторэтокси)-4-фторфенил)этил)-3-((2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)метокси)пропан-1-сульфонамид;
- (R)-N-(1-(3-(аллилокси)фенил)этил)-3-((2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)метокси)пропан-1-сульфонамид;
- (R)-N-(1-(3-(циклопропилметокси)фенил)этил)-3-((2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)метокси)пропан-1-сульфонамид;
- (R)-N-(1-(3-(циклопропилметокси)фенил)пропил)-3-((2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)пропан-1-сульфонамид.
19. Способ лечения опухолей, включающий введение комбинации производного урацила по любому из пп.15-18 или его фармацевтически приемлемой соли и противоопухолевого средства.
20. Способ по п.19, при этом противоопухолевое средство представляет собой антиметаболит.
21. Способ по п.19, при этом противоопухолевое средство представляет собой любое средство из 5-фторурацила (5-FU), тегафур/гимерацил/отерацил калия (TS-1), тегафур/урацила (UFT), капецитабина, 5-фтор-2'-дезоксиуридина (FdUrd) и пеметрекседа.
RU2012127309/04A 2009-11-30 2010-11-29 Усилитель действия противоопухолевого средства RU2548913C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2009272738 2009-11-30
JP2009-272738 2009-11-30
PCT/JP2010/071280 WO2011065541A1 (ja) 2009-11-30 2010-11-29 抗腫瘍効果増強剤

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2012127309A true RU2012127309A (ru) 2014-01-10
RU2548913C2 RU2548913C2 (ru) 2015-04-20

Family

ID=44066645

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012127309/04A RU2548913C2 (ru) 2009-11-30 2010-11-29 Усилитель действия противоопухолевого средства

Country Status (15)

Country Link
US (1) US8883759B2 (ru)
EP (2) EP2508185B1 (ru)
JP (1) JP5336606B2 (ru)
KR (1) KR101701549B1 (ru)
CN (2) CN102612369B (ru)
AU (1) AU2010323454B2 (ru)
BR (1) BR112012013049A2 (ru)
CA (1) CA2782280C (ru)
ES (2) ES2788549T3 (ru)
HK (2) HK1171185A1 (ru)
MX (1) MX2012006183A (ru)
MY (1) MY161094A (ru)
RU (1) RU2548913C2 (ru)
TW (1) TWI466870B (ru)
WO (1) WO2011065541A1 (ru)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4688975B2 (ja) * 2008-06-03 2011-05-25 大鵬薬品工業株式会社 ヒトデオキシウリジントリホスファターゼ阻害活性を有する新規ウラシル化合物又はその塩
CA2782280C (en) 2009-11-30 2019-02-26 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anti-tumor effect potentiator
WO2014107622A1 (en) * 2013-01-07 2014-07-10 University Of Southern California Deoxyuridine triphosphatase inhibitors
JP6513095B2 (ja) * 2014-01-03 2019-05-15 ユニバーシティ オブ サザン カリフォルニア ヘテロ原子含有デオキシウリジントリホスファターゼ阻害剤
EP3290038A4 (en) * 2015-04-30 2018-12-26 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Agent for alleviating adverse reaction to antitumor drug
CN107531646B (zh) 2015-05-01 2020-11-03 大鹏药品工业株式会社 尿嘧啶化合物的结晶
US10577321B2 (en) 2015-07-08 2020-03-03 University Of Southern California Deoxyuridine triphosphatase inhibitors
US10544105B2 (en) 2015-07-08 2020-01-28 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Deoxyuridine triphosphatase inhibitors containing cyclopropano linkage
EP3319939A1 (en) 2015-07-08 2018-05-16 CV6 Therapeutics (NI) Limited Hydantoin containing deoxyuridine triphosphatase inhibitors
WO2017006271A1 (en) * 2015-07-08 2017-01-12 University Of Southern California Deoxyuridine triphosphatase inhibitors containing amino sulfonyl linkage
CN106692173A (zh) * 2015-11-18 2017-05-24 北京诺普德医药科技有限公司 一种抗肿瘤复方组合物及其应用
AU2017205531B2 (en) * 2016-01-08 2021-05-13 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anti-tumor agent containing immunomodulator and anti-tumor effect potentiator
US11168059B2 (en) 2016-11-23 2021-11-09 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Amino sulfonyl compounds
US11174271B2 (en) 2016-11-23 2021-11-16 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited 6-membered uracil isosteres
US10829457B2 (en) 2016-11-23 2020-11-10 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Nitrogen ring linked deoxyuridine triphosphatase inhibitors
WO2018098207A1 (en) 2016-11-23 2018-05-31 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Hydantoin containing deoxyuridine triphosphatase inhibitors
WO2018098206A1 (en) 2016-11-23 2018-05-31 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Hydantoin containing deoxyuridine triphosphatase inhibitors
US11247984B2 (en) 2017-01-05 2022-02-15 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Uracil containing compounds
RU2706339C1 (ru) * 2019-07-24 2019-11-18 ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ "РОССИЙСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР РАДИОЛОГИИ И ХИРУРГИЧЕСКИХ ТЕХНОЛОГИЙ ИМЕНИ АКАДЕМИКА А.М. ГРАНОВА" МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ / ФГБУ "РНЦРХТ им. ак. А.М. Гранова" Минздрава России Способ лечения операбельной аденокарциномы головки поджелудочной железы
JP2023040314A (ja) * 2020-02-18 2023-03-23 大鵬薬品工業株式会社 ウラシル誘導体化合物を含有する抗腫瘍効果増強剤
AU2021297566A1 (en) 2020-06-26 2023-01-19 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Combination therapy with deoxyuridine triphosphatase inhibitors

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5839672A (ja) * 1981-09-03 1983-03-08 Chugai Pharmaceut Co Ltd ウラシル誘導体
JPH09286786A (ja) * 1996-04-18 1997-11-04 Nippon Paper Ind Co Ltd ピリミジン誘導体及びその抗腫瘍剤としての用途
RU2102390C1 (ru) * 1996-06-06 1998-01-20 Научно-исследовательская лаборатория иммунохимиотерапии лепры и иммунотропных средств с клиникой и опытно-экспериментальным производством МЗМП России N-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидинил-5-сульфонил) пиразин-2-карбоксамид, обладающий противолепрозной, противотуберкулезной и иммунотропной активностью, способ его получения
GB0400290D0 (en) * 2004-01-08 2004-02-11 Medivir Ab dUTPase inhibitors
EP1939186A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-02 Sulfidris S.r.l. 5-Fluorouracil derivatives and their use for the treatment of cancer
JP4688975B2 (ja) 2008-06-03 2011-05-25 大鵬薬品工業株式会社 ヒトデオキシウリジントリホスファターゼ阻害活性を有する新規ウラシル化合物又はその塩
JP2013032293A (ja) * 2009-11-30 2013-02-14 Taiho Yakuhin Kogyo Kk ヒトｄＵＴＰａｓｅ阻害活性を有する５−フルオロウラシル化合物又はその塩
CA2782280C (en) 2009-11-30 2019-02-26 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anti-tumor effect potentiator
JP5839672B2 (ja) * 2011-09-28 2016-01-06 株式会社日立製作所 低真空軟ｘ線実験装置

Also Published As

Publication number Publication date
US20120225838A1 (en) 2012-09-06
CN103948599B (zh) 2016-03-09
ES2906227T3 (es) 2022-04-13
EP3673908A1 (en) 2020-07-01
AU2010323454B2 (en) 2014-05-08
TWI466870B (zh) 2015-01-01
EP2508185A1 (en) 2012-10-10
RU2548913C2 (ru) 2015-04-20
CA2782280A1 (en) 2011-06-03
TW201124387A (en) 2011-07-16
MX2012006183A (es) 2012-06-19
ES2788549T3 (es) 2020-10-21
KR20120116925A (ko) 2012-10-23
US8883759B2 (en) 2014-11-11
CN102612369A (zh) 2012-07-25
MY161094A (en) 2017-04-14
CN102612369B (zh) 2014-06-18
EP3673908B1 (en) 2022-01-12
AU2010323454A1 (en) 2012-06-21
CN103948599A (zh) 2014-07-30
HK1195733A1 (zh) 2014-11-21
HK1171185A1 (en) 2013-03-22
WO2011065541A1 (ja) 2011-06-03
JPWO2011065541A1 (ja) 2013-04-18
AU2010323454A2 (en) 2012-06-14
JP5336606B2 (ja) 2013-11-06
KR101701549B1 (ko) 2017-02-01
BR112012013049A2 (pt) 2016-11-22
EP2508185A4 (en) 2016-05-25
CA2782280C (en) 2019-02-26
EP2508185B1 (en) 2020-03-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2012127309A (ru) Усилитель действия противоопухолевого средства
RU2495873C2 (ru) Новое урациловое соединение или его соль, обладающие ингибирующей активностью относительно дезоксиуридинтрифосфатазы человека
RU2448103C2 (ru) Бициклические амиды как ингибиторы киназы
RU2324684C2 (ru) Пиримидиновые производные
RU2413727C2 (ru) Производные пиразола и их применение в качестве ингибиторов рецепторных тирозинкиназ
RU2331642C2 (ru) Новые ингибиторы киназ
JP2007513957A5 (ru)
RU2017138549A (ru) Ингибиторы репликации вируса иммунодефицита человека
RU2409576C2 (ru) Системы, содержащие имидазольное кольцо с заместителями, и способы их получения
JP2010526834A5 (ru)
JP2006513265A5 (ru)
RU2003129638A (ru) Новые соединения
RU2342383C2 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОЛ-4-ИЛЭТИНИЛПИРИДИНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ) И ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ АНКСИОЛИТИКА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ НАРУШЕНИЙ, ОПОСРЕДУЕМЫХ РЕЦЕПТОРОМ mGLuR5
JP2005538062A5 (ru)
RU2007130802A (ru) Пуриновые производные в качестве агонистов рецептора а2а
RU2006112593A (ru) Производные 2, 4-ди(гетеро)ариламинопиримидина в качестве ингибиторов zap-70 и/или syk
RU2008140387A (ru) Гетеробициклические карбоксамиды в качестве ингибиторов киназ
RU2005113310A (ru) Производные n-замещенного-2-оксодигидропиридина
RU2015121374A (ru) Ингибиторы alk-киназы
RU2004127925A (ru) N3-алкилированные бензимидазольные производные в качестве ингибиторов мек
EA200600928A1 (ru) Фармацевтически приемлемые соли хинолиноновых соединений с улучшенными фармацевтическими свойствами
JP2009501746A5 (ru)
JP2006524711A5 (ru)
RU2010139806A (ru) Новые производные пирроло[3,2-d]пиримидин-4-она и их применение в терапии
RU2012117395A (ru) Новые макроциклические ингибиторы репликации вируса гепатита с