JP2023040314A - ウラシル誘導体化合物を含有する抗腫瘍効果増強剤 - Google Patents

ウラシル誘導体化合物を含有する抗腫瘍効果増強剤 Download PDF

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Abstract

【課題】顕著に優れた抗腫瘍効果を示し、副作用の少ない腫瘍の治療方法の提供。【解決手段】（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－（シクロペンチルオキシ）フェニル）エチル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする、５－フルオロ－２′－デオキシシチジン及びシチジンデアミナーゼ阻害剤の抗腫瘍効果増強剤。【選択図】なし

Description

本発明は、デオキシウリジントリホスファターゼ（ｄＵＴＰａｓｅ）阻害作用を有するウラシル誘導体化合物を用いた抗腫瘍効果増強剤、及び抗腫瘍剤に関する。
腫瘍を治療するために、生体内の単一の標的を阻害するのみならず、複数の標的を同時に阻害することが知られている。複数の標的を同時に阻害するためには、異なる標的を阻害する複数の化合物を組み合わせて服用することや、その様な化合物を予め組み合わせた合剤を提供することにより行われることが多い。しかし、現状では、複数の化合物の組み合わせ方が無限に存在するところ、その多くは毒性、副作用が増強され、腫瘍の治療に適さず、研究開発の途上で断念せざるを得ない。
更には、同じ標的を阻害する異なる二つ以上の化合物があるとき、それらをそれぞれ他の標的を阻害する化合物と組み合わせた場合には、その効果や副作用は、異なる二つ以上の化合物の間で、互いに類推することができないくらい異なる挙動を示すことが常であるといって過言では無い。従って、抗腫瘍効果を有する化合物を組み合わせて服用することや合剤を提供することは、非常に困難であるのが実状である。
ＤＮＡメチル化は遺伝子の発現を抑制する遺伝子発現調節機構の一つとして知られている。また腫瘍に於いては、高度なＤＮＡメチル化により本来増殖を抑える遺伝子の発現抑制が認められており、ＤＮＡメチル化の阻害は、腫瘍の治療に有用であると期待されている。
ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＤＮＭＴ）はＤＮＡのメチル化に関与するタンパク質であり、その阻害はＤＮＡのメチル化を抑制することになる。そのため、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤（ＤＮＭＴｉ）による腫瘍の治療が期待されている。ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤としては、シチジン骨格を有するものとして５－フルオロ－２′－デオキシシチジン（ＦｄＣｙｄ）、５－アザ－２′－デオキシシチジン（５－ＡＺＡ－ＣｄＲ；デシタビン）、ゼブラリン、Ｇｕａｄｅｃｉｔａｂｉｎｅグアデシタビン（ＳＧＩ－１１０）、アザシチジン等が知られ、シチジン骨格を有しないものとして、プロカインアミド、ＲＧ－１０８、ＳＧＩ－１０２７等が知られている（非特許文献１）。これらのＤＮＡメチルトランスフェラーゼを阻害する薬剤は、造血器腫瘍（急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）等）、固形癌（乳癌、肺癌、大腸癌、肝癌、膵癌、前立腺癌、食道癌、頭頸部癌、腎癌、皮膚癌、骨・軟部腫瘍等）等に対しての治療効果を期待し（非特許文献２）、幾つかの化合物は臨床試験が実施され、幾つかは医薬品としての承認が得られている（非特許文献３）。
しかし、シチジン骨格を有するＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤は、シチジンデアミナーゼ（ＣＤＡ）の酵素活性によりウリジン骨格への変化を受け、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害活性を失活しやすい（非特許文献４）。そのため、腫瘍の治療において、シチジン骨格を有するＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤を用いるとき、同時にシチジンデアミナーゼを更なる治療標的とすることが提唱され、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤とシチジンデアミナーゼ阻害剤（ＣＤＡｉ）を組み合わせて用いることが提案されている。シチジンデアミナーゼ阻害剤としては、テトラヒドロウリジン（ＴＨＵ）やセダズリジン（Ｃｅｄａｚｕｒｉｄｉｎｅ）、デオキシＴＨＵ、ＥＲ－８７６４３７、ＥＲ－８７６４００等が知られている（非特許文献１）。現在、デシタビン及びセダズリジンの併用（ＡＳＴＸ７２７）、５－フルオロ－２′－デオキシシチジン及びテトラヒドロウリジンの併用などの臨床試験が実施されている。
しかし、抗腫瘍性の主剤であるＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤がシチジンデアミナーゼ阻害剤によって体内での分解を免れ、腫瘍に到達したとしても、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤自体の腫瘍細胞への取り込みに関わるトランスポーター（ＥＮＴ１）及びその後の活性化を司るデオキシシチジンキナーゼ（ＤＣＫ）の低下、更にシチジンデアミナーゼの上昇も同時に誘導して、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼを阻害する薬剤自身の効果を低下させることが示唆されている（非特許文献５及び６）。実際、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤の単独の臨床試験、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤及びシチジンデアミナーゼ阻害剤の併用の臨床試験が数多く実施されているが、その臨床効果は限定的である（非特許文献７）。
一方、（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－（シクロペンチルオキシ）フェニル）エチル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド（以下、「化合物１」とも称す）又はその薬学的に許容される塩は、TAS-114とも呼ばれ、デオキシウリジントリホスファターゼを阻害し、その結果、核酸代謝拮抗剤の一つであるＦＵ系抗腫瘍剤に対し、その抗腫瘍効果を増強する化合物として知られている（特許文献１）。
しかし、これまでに、デオキシウリジントリホスファターゼ阻害活性を有するウラシル誘導体化合物とＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤とを併用することも、デオキシウリジントリホスファターゼ阻害活性を有するウラシル誘導体化合物とＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤とシチジンデアミナーゼ阻害剤とを併用することも明示乃至示唆する文献は存在しない。
国際公開第２０１１／０６５５４１号
Biomolecules. 2017;7:3 Biomark Res. 2017;5:1 Br J Cancer. 2018;118:1062-1073 Anticancer Res. 2013;33:2989-2996 Oncol Lett. 2015;10:761-767 PLoS One. 2011;6(8):e23372 Epigenomics. 2010;2(1):71-86
本発明は、顕著に優れた抗腫瘍効果を示し、副作用の少ない腫瘍の治療方法を提供することを課題とする。
本発明者は、前記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、デオキシウリジントリホスファターゼ阻害活性を有するウラシル誘導体である化合物１を、シチジン骨格を有するＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤のなかでも５－フルオロ－２′－デオキシシチジンと、またシチジンデアミナーゼ阻害剤と併用すれば、５－フルオロ－２′－デオキシシチジン及びシチジンデアミナーゼ阻害剤の併用の抗腫瘍効果を増強し、同時に副作用を抑制することを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、以下の発明〔１〕～〔５〕を提供するものである。
〔１〕（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－（シクロペンチルオキシ）フェニル）エチル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする、５－フルオロ－２′－デオキシシチジン及びシチジンデアミナーゼ阻害剤を併用する抗腫瘍剤の効果増強剤。
〔２〕シチジンデアミナーゼ阻害剤がテトラヒドロウリジン又はセダズリジンである〔１〕記載の抗腫瘍剤の効果増強剤。
〔３〕（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－（シクロペンチルオキシ）フェニル）エチル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド又はその薬学的に許容される塩と、５－フルオロ－２′－デオキシシチジンと、シチジンデアミナーゼ阻害剤を組み合わせてなる抗腫瘍剤。
〔４〕シチジンデアミナーゼ阻害剤がテトラヒドロウリジン又はセダズリジンである〔３〕記載の抗腫瘍剤。
〔５〕（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－（シクロペンチルオキシ）フェニル）エチル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド又はその薬学的に許容される塩と使用説明書を含む５－フルオロ－２′－デオキシシチジン及びシチジンデアミナーゼ阻害剤と併用投与するためのキット製剤であって、
当該使用説明書には、適用すべき患者に対して、（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－（シクロペンチルオキシ）フェニル）エチル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド又はその薬学的に許容される塩と、５－フルオロ－２′－デオキシシチジンと、シチジンデアミナーゼ阻害剤とが併用投与されることが記載されているキット製剤。
また、本発明は、以下の発明〔６〕～〔１１〕を提供するものである。
〔６〕（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－（シクロペンチルオキシ）フェニル）エチル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド又はその薬学的に許容される塩と併用投与するための、５－フルオロ－２′－デオキシシチジンとシチジンデアミナーゼ阻害剤を組み合わせてなる抗腫瘍剤。
〔７〕シチジンデアミナーゼ阻害剤がテトラヒドロウリジン又はセダズリジンである〔６〕記載の抗腫瘍剤。
〔８〕（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－（シクロペンチルオキシ）フェニル）エチル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド又はその薬学的に許容される塩と５－フルオロ－２′－デオキシシチジンと併用投与するための、シチジンデアミナーゼ阻害剤を含有する抗腫瘍剤。
〔９〕シチジンデアミナーゼ阻害剤がテトラヒドロウリジン又はセダズリジンである〔８〕記載の抗腫瘍剤。
〔１０〕（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－（シクロペンチルオキシ）フェニル）エチル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド又はその薬学的に許容される塩とシチジンデアミナーゼ阻害剤と併用投与するための、５－フルオロ－２′－デオキシシチジンを含有する抗腫瘍剤。
〔１１〕シチジンデアミナーゼ阻害剤がテトラヒドロウリジン又はセダズリジンである〔１０〕記載の抗腫瘍剤。
また、本発明は、以下の発明〔１２〕～〔１７〕を提供するものである。
〔１２〕５－フルオロ－２′－デオキシシチジン及びシチジンデアミナーゼ阻害剤を併用する抗腫瘍剤の効果増強剤の製造のための、（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－（シクロペンチルオキシ）フェニル）エチル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド又はその薬学的に許容される塩の使用。
〔１３〕５－フルオロ－２′－デオキシシチジン及びシチジンデアミナーゼ阻害剤と組み合わせてなる抗腫瘍剤を製造するための、（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－（シクロペンチルオキシ）フェニル）エチル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド又はその薬学的に許容される塩の使用。
〔１４〕５－フルオロ－２′－デオキシシチジン及びシチジンデアミナーゼ阻害剤の併用の抗腫瘍効果増強に使用するための（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－（シクロペンチルオキシ）フェニル）エチル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド又はその薬学的に許容される塩。
〔１５〕腫瘍の治療に使用するための、（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－（シクロペンチルオキシ）フェニル）エチル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド又はその薬学的に許容される塩と、５－フルオロ－２′－デオキシシチジンと、シチジンデアミナーゼ阻害剤の組み合わせ。
〔１６〕（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－（シクロペンチルオキシ）フェニル）エチル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド又はその薬学的に許容される塩の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、５－フルオロ－２′－デオキシシチジン及びシチジンデアミナーゼ阻害剤の抗腫瘍効果増強方法。
〔１７〕腫瘍の治療方法であって、それを必要とする対象に、（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－（シクロペンチルオキシ）フェニル）エチル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド又はその薬学的に許容される塩と、５－フルオロ－２′－デオキシシチジンと、シチジンデアミナーゼ阻害剤の有効量を投与することを含む、方法。
また、本発明は、以下の発明〔１８〕～〔２６〕を提供するものである。
〔１８〕（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－（シクロペンチルオキシ）フェニル）エチル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド又はその薬学的に許容される塩と併用投与するための抗腫瘍剤を製造するための、５－フルオロ－２′－デオキシシチジンとシチジンデアミナーゼ阻害剤の組み合わせの使用。
〔１９〕（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－（シクロペンチルオキシ）フェニル）エチル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド又はその薬学的に許容される塩と併用して腫瘍の治療に使用する、５－フルオロ－２′－デオキシシチジンとシチジンデアミナーゼ阻害剤の組み合わせ。
〔２０〕（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－（シクロペンチルオキシ）フェニル）エチル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド又はその薬学的に許容される塩と併用して腫瘍を治療する方法であって、それを必要とする対象に、５－フルオロ－２′－デオキシシチジンとシチジンデアミナーゼ阻害剤の有効量を投与することを含む、方法。
〔２１〕（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－（シクロペンチルオキシ）フェニル）エチル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド又はその薬学的に許容される塩と５－フルオロ－２′－デオキシシチジンと併用投与するための抗腫瘍剤を製造するための、シチジンデアミナーゼ阻害剤の使用。
〔２２〕（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－（シクロペンチルオキシ）フェニル）エチル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド又はその薬学的に許容される塩と５－フルオロ－２′－デオキシシチジンと併用して腫瘍の治療に使用する、シチジンデアミナーゼ阻害剤。
〔２３〕（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－（シクロペンチルオキシ）フェニル）エチル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド又はその薬学的に許容される塩と５－フルオロ－２′－デオキシシチジンと併用して腫瘍を治療する方法であって、それを必要とする対象に、シチジンデアミナーゼ阻害剤の有効量を投与することを含む、方法。
〔２４〕（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－（シクロペンチルオキシ）フェニル）エチル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド又はその薬学的に許容される塩とシチジンデアミナーゼ阻害剤と併用投与するための抗腫瘍剤を製造するための、５－フルオロ－２′－デオキシシチジンの使用。
〔２５〕（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－（シクロペンチルオキシ）フェニル）エチル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド又はその薬学的に許容される塩とシチジンデアミナーゼ阻害剤と併用して腫瘍の治療に使用する、５－フルオロ－２′－デオキシシチジン。
〔２６〕（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－（シクロペンチルオキシ）フェニル）エチル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド又はその薬学的に許容される塩とシチジンデアミナーゼ阻害剤と併用して腫瘍を治療する方法であって、それを必要とする対象に、５－フルオロ－２′－デオキシシチジンの有効量を投与することを含む、方法。
上記化合物１は、５－フルオロ－２′－デオキシシチジン及びシチジンデアミナーゼ阻害剤と共に併用することで、副作用の発症を抑えつつ、５－フルオロ－２′－デオキシシチジン及びシチジンデアミナーゼ阻害剤を併用したときの抗腫瘍効果を増強する。よって、本発明によれば、高い抗腫瘍効果を奏する腫瘍の治療を行うことが可能である。
化合物１と５－フルオロ－２′－デオキシシチジンとテトラヒドロウリジンとの併用効果を示す図である。 化合物１と５－フルオロ－２′－デオキシシチジンとテトラヒドロウリジンとを併用した際の体重変化を示す図である。
本発明において化合物１は、下記式で表される。
Figure 2023040314000001
化合物１又はその薬学的に許容される塩は、優れたデオキシウリジントリホスファターゼ阻害活性を有する公知の化合物であり、例えば、特許文献１（国際公開第２０１１／０６５５４１号）に記載の方法に準じて合成することができる。
化合物１の薬学的に許容される塩としては、塩基付加塩又は酸付加塩を挙げることができる。
塩基付加塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。
酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、ギ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。
化合物１又はその塩は、アモルファスであっても、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても多形混合物であっても本発明化合物１又はその薬学的に許容される塩に包含される。結晶は、公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
化合物１又はその薬学的に許容される塩には、そのプロドラッグも含まれる。プロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により本発明化合物又はその薬学的に許容される塩に変換する化合物、即ち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして本発明化合物又はその薬学的に許容される塩に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして本発明化合物又はその薬学的に許容される塩に変化する化合物をいう。また、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で本発明化合物又はその薬学的に許容される塩に変化するものであってもよい。
本発明において５－フルオロ－２′－デオキシシチジン（以下、「ＦｄＣｙｄ」とも称す）は、下記式で表されるＤＮＡメチルトランスフェラーゼの阻害薬である。
Figure 2023040314000002
５－フルオロ－２′－デオキシシチジンは、文献（例えば、Visser, Gerard W. M., J Chem Soc, Perkin Trans 1:Organic and Bio-Organic Chemistry, 1972-1999;1988(9):2547-54）に記載の方法により得ることができる。
本発明においてシチジンデアミナーゼ阻害剤は、シチジンデアミナーゼの酵素活性を阻害する薬剤を指す。シチジンデアミナーゼ阻害剤としては、例えば、テトラヒドロウリジン（以下、「ＴＨＵ」とも称す）、セダズリジン、ｄｅｏｘｙ ＴＨＵ等が挙げられる。
テトラヒドロウリジンは、文献（例えば、Hanze, A.R., J Am Chem Soc. 1967；89:6720）に記載の方法により、また、セダズリジンは、米国特許第８２６８８００号明細書に記載の方法により得ることができる。
後記実施例に示すとおり、化合物１は、５－フルオロ－２′－デオキシシチジン及びシチジンデアミナーゼ阻害剤の併用に、更に併用することで、５－フルオロ－２′－デオキシシチジン及びシチジンデアミナーゼ阻害剤の併用の抗腫瘍効果を増強する。
一方、化合物１を、５－フルオロ－２′－デオキシシチジンとシチジンデアミナーゼ阻害剤の併用に、更に併用すると、５－フルオロ－２′－デオキシシチジン及びシチジンデアミナーゼ阻害剤の併用に起因する体重減少等の副作用の発生は抑えられる。
従って、一つの実施形態では、化合物１又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする、５－フルオロ－２′－デオキシシチジン及びシチジンデアミナーゼ阻害剤の併用の抗腫瘍効果増強剤が提供される。
また、他の実施形態では、化合物１又はその薬学的に許容される塩と、５－フルオロ－２′－デオキシシチジンと、シチジンデアミナーゼ阻害剤の併用とを組み合わせてなる抗腫瘍剤が提供される。
本発明において抗腫瘍効果は、例えば、腫瘍体積の減少、腫瘍成長の停滞や生存期間の延長などとして評価することができる。
本発明の医薬の治療の対象となる腫瘍は特に制限はされないが、癌腫、肉腫、脳腫瘍、造血器腫瘍等が挙げられる。
癌腫としては、特に制限はされないが、頭頚部癌(口腔癌，咽頭癌，喉頭癌，鼻腔癌，副鼻腔癌，唾液腺癌，甲状腺癌等)、消化器癌（食道癌、胃癌、十二指腸癌、肝臓癌、胆道癌（胆嚢・胆管癌等）、膵臓癌、大腸癌（結腸癌、直腸癌等））、肺癌（非小細胞肺癌、小細胞肺癌、中皮腫等）、乳癌、生殖器癌（卵巣癌、子宮癌（子宮頚癌、子宮体癌等）等）、泌尿器癌（腎癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣腫瘍等）、皮膚癌等が挙げられる。
肉腫としては、特に制限はされないが、骨腫瘍・軟部腫瘍等が挙げられる。
造血器腫瘍としては、特に制限はされないが、白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫等が挙げられる。
白血病は、特に制限はされないが、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、成人T細胞白血病、骨髄異形成症候群、ヘアリーセル白血病等が挙げられる。悪性リンパ腫は、特に制限はされないが、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫が挙げられ、非ホジキンリンパ腫としてはＢ細胞由来リンパ腫、Ｔ／ＮＫ細胞由来リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫等が挙げられる。
脳腫瘍は、特に制限はないが、例えば、転移性脳腫瘍（例えば、肺癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌、膀胱癌、胆道癌、子宮癌等の脳転移）、毛様細胞性星状細胞腫、びまん性星細胞腫、乏突起膠腫・乏突起星細胞腫、退形成性星細胞腫・退形成性乏突起膠腫、退形成性乏突起星細胞腫、膠芽腫、上衣腫、退形成性上衣腫、神経節膠腫、中枢性神経細胞腫、髄芽腫、胚腫（ｇｅｒｍｉｎｏｍａ）、中枢神経系悪性リンパ腫、髄膜腫、神経鞘腫、ＧＨ産生下垂体腺腫、ＰＲＬ産生下垂体腺腫、ＡＣＴＨ産生下垂体腺腫、非機能性下垂体腺腫、頭蓋咽頭腫、脊索腫、血管芽腫、類上皮腫等が挙げられる。
なお、ここで腫瘍には、原発巣のみならず、他の臓器（肝臓等）に転移した腫瘍をも含む。また、本発明の抗腫瘍剤は、腫瘍を外科的に摘出した後に再発防止のために行われる術後補助化学療法に用いるものであっても、腫瘍を外科的に摘出するために事前に行われる術前補助化学療法であってもよい。
化合物１又はその薬学的に許容される塩、５－フルオロ－２′－デオキシシチジン及びシチジンデアミナーゼ阻害剤を医薬として用いるにあたっては、必要に応じて薬学的担体を配合し、予防又は治療目的に応じて各種の投与形態を採用可能である。
剤形としては、例えば、経口剤（錠剤、被覆錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤等）、注射剤、坐剤、貼付剤、軟膏剤等が例示できる。好ましくは、経口剤、注射剤である。これらの投与形態は、各々当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。
薬学的担体としては、通常の薬剤に汎用される各種のもの、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を例示できる。
本発明の医薬の投与スケジュールは、抗腫瘍効果の増強効果を奏する範囲で適宜選択され、各有効成分は同時又は間隔を空けて別々に投与される。別々に投与される場合は、どちらを先に投与しても構わない。
本発明の医薬は、各有効成分の投与形態や投与スケジュールに基づき、各有効成分を複数の剤形に分けて製剤化してもよく、一つの剤形にまとめて製剤化してもよい。また、各製剤を併用投与に適した１個のパッケージにまとめて製造販売してもよく、また各製剤を別個のパッケージに分けて製造販売してもよい。
化合物１又はその薬学的に許容される塩、５－フルオロ－２′－デオキシシチジン及びシチジンデアミナーゼ阻害剤の投与又は配合割合は、抗腫瘍効果の増強効果を奏する範囲であれば特に制限されない。
化合物１と５－フルオロ－２′－デオキシシチジンとシチジンデアミナーゼ阻害剤を経口投与する場合、化合物１又はその薬学的に許容される塩 １モルに対して、５－フルオロ－２′－デオキシシチジンは０．０００１～１００００モルとすればよく、
化合物１又はその薬学的に許容される塩 １モルに対して、シチジンデアミナーゼ阻害剤は０．０００１～１００００モルとすればよい。
また、化合物１を経口投与し、５－フルオロ－２′－デオキシシチジンとシチジンデアミナーゼ阻害剤を注射投与する場合、化合物１又はその薬学的に許容される塩 １モルに対して、５－フルオロ－２′－デオキシシチジンは０．０００１～１００００モルとすればよく、
化合物１又はその薬学的に許容される塩 １モルに対して、シチジンデアミナーゼ阻害剤は０．０００１～１００００モルとすればよい。
本発明の医薬において、各有効成分の投与量は、用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択できる。
例えば、化合物１と５－フルオロ－２′－デオキシシチジンとシチジンデアミナーゼ阻害剤を経口投与する場合、１日あたりのヒト一人における化合物１又はその薬学的に許容される塩の投与量は、０．３～３００００ｍｇ／ｍ2／日である。
５－フルオロ－２′－デオキシシチジンの投与量は、０．１～１００００ｍｇ／ｍ2／日である。
シチジンデアミナーゼ阻害剤の投与量は、０．１～２０００００ｍｇ／ｍ2／日である。
化合物１を経口投与し、５－フルオロ－２′－デオキシシチジンとシチジンデアミナーゼ阻害剤を注射投与する場合、１日あたりのヒト一人における化合物１又はその薬学的に許容される塩の投与量は、０．３～３００００ｍｇ／ｍ2／日であり、
５－フルオロ－２′－デオキシシチジンの投与量は、０．１～１００００ｍｇ／ｍ2／日であり、
シチジンデアミナーゼ阻害剤の投与量は、０．０１～３００００ｍｇ／ｍ2／日である。
これを１日１回又は数回程度に分けて投与することができる。
本発明はまた、化合物１又はその薬学的に許容される塩と、癌患者に対して化合物１又はその薬学的に許容される塩と、５－フルオロ－２′－デオキシシチジンと、シチジンデアミナーゼ阻害剤とを併用投与することを記載した使用説明書を含むキット製剤に関する。ここで「使用説明書」とは、上記投与量が記載されたものであればよく、法的拘束力の有無を問わないが、上記投与量が推奨されているものが好ましい。具体的には、添付文書、パンフレット等が例示される。また、使用説明書を含むキット製剤とは、キット製剤のパッケージに使用説明書が印刷・添付されているものであっても、キット製剤のパッケージに抗腫瘍剤とともに使用説明書が同封されているものであってもよい。
以下、実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
実施例１ ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験
ヒト造血器腫瘍細胞株ＭＶ－４－１１を培地中に懸濁させ、マルチウェルプレートの各ウェルに播種し、培養器中で培養した．培養開始翌日に化合物溶液を添加し、更に３日間培養した。細胞数の計測はセルタイターグロ（プロメガ社製）を用いて、プロメガ社の推奨するプロトコールに基づき行った。
以下の式より細胞生存率を算出し、細胞生存を５０％阻害する化合物の濃度（ＩＣ５０（μＭ））を求めた。
細胞生存率（％）＝（Ｔ／Ｃ）×１００
Ｔ：化合物を添加したウェルの発光強度
Ｃ：化合物を添加しなかったウェルの発光強度
また、併用効果の指標として、以下の式により化合物１（１０μＭ）の併用有無によるＩＣ５０（μＭ）の変化率（ｆｏｌｄ）を求め，ＦｄＣｙｄ＋ＴＨＵ（ＴＨＵ：１０μＭ）に対する化合物１の増強効果を求めた。
併用効果の変化率（ｆｏｌｄ）＝化合物１を併用しなかった際のＩＣ５０（μＭ）／化合物１を併用した際のＩＣ５０（μＭ）
その結果、化合物１は、ＦｄＣｙｄ＋ＴＨＵの抗腫瘍効果を１０倍以上増強した。
実施例２ ｉｎ ｖｉｖｏ試験
ヒト造血器腫瘍細胞株ＭＶ－４－１１をＢＡＬＢ／ｃＡ Ｊｃｌ－ｎｕ／ｎｕマウスの右側胸部に移植した。腫瘍移植後に腫瘍の長径（ｍｍ）及び短径（ｍｍ）を測定し、下式により腫瘍体積（ｔｕｍｏｒ ｖｏｌｕｍｅ：ＴＶ）を算出後、各群の平均ＴＶが均等になるように各群にマウスを割り付け、群分けを実施した日をＤａｙ０とした。
ＴＶ（ｍｍ3）＝（長径×短径2）／２
Ｄａｙ１から投与を開始し，Ｃｏｎｔｒｏｌ群は媒体である０．５％ ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）水溶液を、ＦｄＣｙｄ＋ＴＨＵ投与群は１＋１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙのＦｄＣｙｄ＋ＴＨＵを、化合物１投与群は６００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの化合物１を、ＦｄＣｙｄ＋ＴＨＵ＋化合物１投与群は１＋１００＋６００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙのＦｄＣｙｄ＋ＴＨＵ＋化合物１を、Ｄａｙ１－１４に連日経口投与を行った。抗腫瘍効果及び毒性の指標として、各群のＴＶ及び体重（ｂｏｄｙ ｗｅｉｇｈｔ：ＢＷ）から、下式によりＤａｙ０に対する相対腫瘍体積（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｔｕｍｏｒ ｖｏｌｕｍｅ：ＲＴＶ）及び体重変化（ｂｏｄｙ ｗｅｉｇｈｔ ｃｈａｎｇｅ：ＢＷＣ）を求めてプロットし、各群のＲＴＶ及びＢＷＣの経日的推移を比較した。
ＲＴＶ＝（評価日におけるＴＶ）／（Ｄａｙ０におけるＴＶ）
ＢＷＣ（％）＝（評価日におけるＢＷ－Ｄａｙ０におけるＢＷ）／（Ｄａｙ０におけるＢＷ）×１００
その結果、図１及び図２に示すように、化合物１は、ＦｄＣｙｄ＋ＴＨＵの抗腫瘍効果を増強し、一方でＦｄＣｙｄ＋ＴＨＵに起因する体重減少を抑制するという、極めて優れた作用を示した。

Claims (11)

  1. （Ｒ）－Ｎ－（１－（３－（シクロペンチルオキシ）フェニル）エチル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする、５－フルオロ－２′－デオキシシチジン及びシチジンデアミナーゼ阻害剤を併用する抗腫瘍剤の効果増強剤。
  2. シチジンデアミナーゼ阻害剤がテトラヒドロウリジン又はセダズリジンである請求項１
    記載の抗腫瘍剤の効果増強剤。
  3. （Ｒ）－Ｎ－（１－（３－（シクロペンチルオキシ）フェニル）エチル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド又はその薬学的に許容される塩と、５－フルオロ－２′－デオキシシチジンと、シチジンデアミナーゼ阻害剤を組み合わせてなる抗腫瘍剤。
  4. シチジンデアミナーゼ阻害剤がテトラヒドロウリジン又はセダズリジンである請求項３記載の抗腫瘍剤。
  5. （Ｒ）－Ｎ－（１－（３－（シクロペンチルオキシ）フェニル）エチル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド又はその薬学的に許容される塩と使用説明書を含む５－フルオロ－２′－デオキシシチジン及びシチジンデアミナーゼ阻害剤と併用投与するためのキット製剤であって、
    当該使用説明書には、適用すべき患者に対して、（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－（シクロペンチルオキシ）フェニル）エチル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド又はその薬学的に許容される塩と、５－フルオロ－２′－デオキシシチジンと、シチジンデアミナーゼ阻害剤とが併用投与されることが記載されているキット製剤。
  6. （Ｒ）－Ｎ－（１－（３－（シクロペンチルオキシ）フェニル）エチル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド又はその薬学的に許容される塩と併用投与するための、５－フルオロ－２′－デオキシシチジンとシチジンデアミナーゼ阻害剤を組み合わせてなる抗腫瘍剤。
  7. シチジンデアミナーゼ阻害剤がテトラヒドロウリジン又はセダズリジンである請求項６記載の抗腫瘍剤。
  8. （Ｒ）－Ｎ－（１－（３－（シクロペンチルオキシ）フェニル）エチル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド又はその薬学的に許容される塩と５－フルオロ－２′－デオキシシチジンと併用投与するための、シチジンデアミナーゼ阻害剤を含有する抗腫瘍剤。
  9. シチジンデアミナーゼ阻害剤がテトラヒドロウリジン又はセダズリジンである請求項８記載の抗腫瘍剤。
  10. （Ｒ）－Ｎ－（１－（３－（シクロペンチルオキシ）フェニル）エチル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド又はその薬学的に許容される塩とシチジンデアミナーゼ阻害剤と併用投与するための、５－フルオロ－２′－デオキシシチジンを含有する抗腫瘍剤。
  11. シチジンデアミナーゼ阻害剤がテトラヒドロウリジン又はセダズリジンである請求項１０記載の抗腫瘍剤。
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