WO2009147843A1 - ヒトデオキシウリジントリホスファターゼ阻害活性を有する新規ウラシル化合物又はその塩 - Google Patents

ヒトデオキシウリジントリホスファターゼ阻害活性を有する新規ウラシル化合物又はその塩 Download PDF

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達史 横川
成司 宮原
均 宮腰
稚子 矢野
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Definitions

  • the present invention relates to a novel uracil compound or a salt thereof having excellent human deoxyuridine triphosphatase inhibitory activity and useful as a therapeutic agent for diseases related to deoxyuridine triphosphatase, such as an antitumor agent.
  • Deoxyuridine triphosphatase (hereinafter also referred to as dUTPase (EC 3.6.1.23)) is a preventive DNA repair enzyme. It is an enzyme that specifically recognizes only deoxyuridine triphosphate (hereinafter referred to as dUTP) among natural nucleic acid triphosphates and decomposes it into deoxyuridine monophosphate (hereinafter referred to as dUMP) and pyrophosphate (Non-patent Document 1) (1) By reducing the amount of dUTP pool in the cell, uracil can be mistakenly incorporated into DNA instead of thymine, (2) important de novo for supplying thymine in DNA It is thought to be responsible for two reactions: supplying the substrate dUMP of thymidylate synthase responsible for the pathway (Non-patent Document 2).
  • DUTPase is known to be essential for cell survival in both prokaryotes and eukaryotes. Therefore, this enzyme is an antitumor drug (Non-Patent Documents 3 and 4), an antimalarial drug (Patent Documents 1 and 5), an antituberculosis drug (Non-Patent Document 6), and an anti-pylori drug (Patent Document 2).
  • Anti-parasitic drugs such as trypanosoma and leishmania (Non-patent document 7), and herpesviruses such as human herpes simplex virus, cytomegalovirus, Epstein-Barr virus (non-patent document 8) and vaccinia virus (non-patent document 9). It has been suggested that it can be a target for antiviral drugs such as
  • dUTPase is attracting attention as a target for therapeutic agents for various diseases, and dUTPase inhibitors are also widely studied.
  • dUTPase inhibitors for example, triphosphate mimic type low molecular compounds (for example, Patent Document 3, Non-Patent Document 10 and the like), 5′-O-substituted phenyl-deoxyuridine compounds (Non-Patent Document 11) are known. Yes. However, none of these compounds have sufficient inhibitory activity against human dUTPase and are not compounds used as pharmaceuticals. Therefore, development of a dUTPase inhibitor having a superior human dUTPase inhibitory activity and useful as a therapeutic agent for a disease related to dUTPase, such as an antitumor drug, is strongly desired.
  • An object of the present invention is to provide a uracil compound or a salt thereof having excellent human dUTPase inhibitory activity and useful as an antitumor drug or the like.
  • a uracil compound having a sulfonamide structure at the N-1 position of the uracil ring or a salt thereof has excellent human dUTPase inhibitory activity
  • the present invention was completed by finding it useful as a medicine.
  • n 1 to 3
  • X is a bond, an oxygen atom, a sulfur atom, an alkenylene group having 2 to 6 carbon atoms, a divalent aromatic hydrocarbon group which may have a substituent, or a divalent which may have a substituent.
  • a saturated or unsaturated heterocyclic group of Y represents a bond or a linear or branched alkylene group having 1 to 8 carbon atoms which may have a cycloalkylidene structure on one carbon atom;
  • Z represents —SO 2 NR 1 R 2 or —NR 3 SO 2 —R 4 ;
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an aralkyl group which may have a substituent (the aromatic hydrocarbon group constituting the aralkyl group is a phenyl group).
  • the phenyl group and the substituent may be combined to form a condensed bicyclic hydrocarbon group), or together with the adjacent nitrogen atom,
  • a group forming a saturated heterocyclic group which may have a group
  • R 3 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • R 4 represents an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent or an unsaturated heterocyclic group which may have a substituent.
  • the uracil compound represented by these, or its salt is provided.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition containing the uracil compound represented by the formula (I) or a salt thereof.
  • the present invention also provides a human dUTPase inhibitor containing a uracil compound represented by the formula (I) or a salt thereof.
  • the present invention also provides use of a uracil compound represented by the formula (I) or a salt thereof for producing a human dUTPase inhibitor.
  • the present invention also provides a method for treating a disease caused by human dUTPase, which comprises administering a uracil compound represented by formula (I) or a salt thereof to a patient in need thereof.
  • novel uracil compound or a salt thereof of the present invention has excellent human dUTPase inhibitory activity, and is useful as a disease associated with dUTPase, for example, an antitumor drug.
  • the novel uracil compound of the present invention is represented by the above general formula (I) and has a feature that it has a sulfonamide structure at the N-1 position of the uracil ring.
  • Patent Document 1 a terminal of a uracil ring N-1 position substituent is a substituent such as a trityl group or a triphenylsilyl group (-E (R 6 ) (R 7 ) (R 8 ) Group) is disclosed, and it is described that it exhibits dUTPase inhibitory activity and is useful as an antimalarial drug.
  • a compound having a sulfonamide bond of the compound of the present invention is not disclosed.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 2002-284686 discloses a uracil compound having a sulfonamide bond via a hydroxamic acid residue as a uracil ring N-1 position substituent. That is, it differs from the compound of the present invention in that the alkylene chain bonded to the uracil ring N-1 position has a hydroxamic acid group as a substituent. Moreover, although it describes that it has an MMP inhibitory effect, it does not mention dUTPase inhibitory activity at all. As shown in the test examples described later, the example compounds of International Publication No. 2005065689 (Patent Document 1) and Japanese Patent Application Laid-Open No. 2002-284686 showed little human dUTPase inhibitory activity.
  • aromatic hydrocarbon group is preferably an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms, such as a phenyl group and a naphthyl group, and more preferably a phenyl group.
  • the “divalent aromatic hydrocarbon group” is preferably a divalent aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms, such as a phenylene group or a naphthylene group, and more preferably a phenylene group.
  • the “saturated or unsaturated heterocyclic group” is a monocyclic or bicyclic saturated or unsaturated heterocyclic group having one or two oxygen atoms, nitrogen atoms or sulfur atoms.
  • a nitrogen atom or sulfur atom is preferably a 5- to 7-membered saturated or unsaturated heterocyclic group having one of them, and a piperidinyl group, a thienyl group, or a pyridyl group is more preferable in terms of dUTPase inhibitory activity.
  • the “divalent saturated or unsaturated heterocyclic group” is a monocyclic or bicyclic divalent saturated or unsaturated group having one or two oxygen atom, nitrogen atom or sulfur atom.
  • Heterocyclic groups are preferred, for example, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, hexamethyleneimino, morpholino, thiomorpholino, homopiperidinyl, imidazolyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl Group, isothiazolyl group, pyrazolinyl group, triazolyl group, tetrazolyl group, pyridyl group, pyrazyl group, pyrimidinyl group, pyridazyl group, indolyl group, isoindolyl group, indazolyl group, methylenedioxyphenyl group, ethylenedi
  • a nitrogen atom or sulfur atom is preferably a 5- to 7-membered divalent saturated or unsaturated heterocyclic group having one, and in terms of dUTPase inhibitory activity, a piperidinyl group, a thienyl group, or a pyridyl group. Derived divalent groups are more preferred.
  • the “saturated heterocyclic group” is preferably a monocyclic saturated heterocyclic group having one or two of an oxygen atom, a nitrogen atom, or a sulfur atom, such as a pyrrolidinyl group, piperidinyl group, piperazinyl. Group, hexamethyleneimino group, morpholino group, thiomorpholino group, homopiperidinyl group and the like. Of these, a 5- to 7-membered saturated heterocyclic group having one nitrogen atom is preferable, and a piperidinyl group and a pyrrolidinyl group are more preferable from the viewpoint of dUTPase inhibitory activity.
  • aralkyl group examples include an alkyl group substituted with an aromatic hydrocarbon group having 6 to 10 carbon atoms, specifically, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with a phenyl group, and a naphthyl group. Examples thereof include substituted alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms.
  • Examples of the group (substituent) that can be substituted with the aromatic hydrocarbon group, saturated or unsaturated heterocyclic group and aralkyl group include a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a nitro group, an alkyl group, and a halogenoalkyl group.
  • examples of the halogen atom include a chlorine atom, a bromine atom, a fluorine atom, and an iodine atom.
  • the alkyl group and the halogenoalkyl group preferably represent a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a group obtained by substituting the halogen atom for the alkyl group, Examples thereof include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, and a trifluoromethyl group.
  • the cycloalkyl group is preferably a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, and examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group.
  • the cycloalkyl-alkyl group is preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms, and includes a cyclopropylmethyl group, a cyclopropylethyl group, a cyclopropyl group, A butylmethyl group, a cyclopentylmethyl group, etc. are mentioned.
  • the aralkyl group is preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms, such as a benzyl group, A phenylethyl group, a phenylpropyl group, a naphthylmethyl group, a naphthylethyl group, etc. are mentioned.
  • the alkenyl group includes a carbon-carbon double bond, preferably an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, and includes a vinyl group, an allyl group, a methylvinyl group, a propenyl group, a butenyl group, and a pentenyl group. Group, hexenyl group and the like.
  • the alkynyl group includes a carbon-carbon triple bond, preferably an alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, and examples thereof include an ethynyl group and a propargyl group.
  • the alkoxy group and the halogenoalkoxy group preferably represent a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, or a group in which the above halogen atom is substituted for these alkoxy groups.
  • Methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group isopropoxy group, 1-methylpropoxy group, n-butoxy group, isobutoxy group, 2-methyl-butoxy group, neopentyloxy group, pentan-2-yloxy group, fluoro Methoxy group, difluoromethoxy group, trifluoromethoxy group, 1,1-difluoroethoxy group, 2,2-difluoroethoxy group, 2,2,2-trifluoroethoxy group, 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy Group, perfluoroethoxy group, 3-fluoro-2- (fluoromethyl) -propoxy group, 1, - difluoro-2-yloxy group, 2,2,3,3,3-pentafluoro-1-propoxy group and the like.
  • the cycloalkoxy group is preferably a cycloalkoxy group having 3 to 7 carbon atoms, and examples thereof include a cyclopropoxy group, a cyclobutoxy group, a cyclopentyloxy group, and a cyclohexyloxy group.
  • the cycloalkyl-alkoxy group is preferably an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms substituted with cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms, and includes a cyclopropylmethoxy group, a cyclopropylethoxy group, A butylmethoxy group, a cyclopentylmethoxy group, etc. are mentioned.
  • the aralkyloxy group is preferably an oxy group having the aralkyl group, and examples thereof include a benzyloxy group, a phenylethoxy group, a phenylpropoxy group, a naphthylmethoxy group, and a naphthylethoxy group.
  • the alkylthio group is preferably a thio group having an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and examples thereof include a methylthio group, an ethylthio group, and an n-propylthio group.
  • the cycloalkyl-alkylthio group is preferably an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms substituted with a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, such as a cyclopropylmethylthio group or a cyclopropylethylthio group. , Cyclobutylmethylthio group, cyclopentylmethylthio group and the like.
  • the mono- or dialkylamino group represents an amino group mono- or di-substituted by the alkyl group, and is a methylamino group, a dimethylamino group, an ethylamino group, a diethylamino group, or a methylethylamino group.
  • the cycloalkyl-alkylamino group represents an alkylamino group substituted with the above cycloalkyl group, and examples thereof include a cyclopropylmethylamino group, a cyclobutylmethylamino group, and a cyclopentylmethylamino group. .
  • the alkylcarbonyl group is preferably an alkylcarbonyl group having 1 to 6 carbon atoms, and examples thereof include a methylcarbonyl group and an ethylcarbonyl group.
  • the alkoxycarbonyl group is preferably an alkoxycarbonyl group having 1 to 6 carbon atoms, and examples thereof include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, and a tert-butylcarbonyl group.
  • the acyl group includes a straight or branched carbon number of 1 to 6 such as formyl group, acetyl group, propionyl group, n-butyryl group, isobutyryl group, valeryl group, isovaleryl group, and pivaloyl group. And an acyl group, a benzoyl group, and the like.
  • the acyloxy group includes straight or branched carbon such as acetoxy group, propionyloxy group, n-butyryloxy group, isobutyryloxy group, valeryloxy group, isovaleryloxy group, pivaloyloxy group, etc. Examples thereof include an acyloxy group of 1 to 6 and a benzoyloxy group.
  • the saturated or unsaturated heterocyclic group is preferably a monocyclic or bicyclic saturated group having preferably one or two oxygen atoms, nitrogen atoms, or sulfur atoms.
  • an unsaturated heterocyclic group for example, pyrrolidinyl group, piperidinyl group, piperazinyl group, hexamethyleneimino group, morpholino group, thiomorpholino group, homopiperidinyl group, tetrahydrofuryl group, tetrahydropyryl group, imidazolyl group, thienyl group, furyl Group, pyrrolyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, pyrazolinyl group, triazolyl group, tetrazolyl group, pyridyl group, pyrazyl group, pyrimidinyl group, pyridazy
  • the aromatic hydrocarbon group preferably represents an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms, and examples thereof include a phenyl group and a naphthyl group.
  • the saturated heterocyclic oxy group represents the oxy group having the saturated heterocyclic group, and examples thereof include a tetrahydrofuryloxy group and a tetrahydropyryloxy group.
  • n is 1 to 3, preferably 1 or 3, and more preferably 1 in terms of dUTPase inhibitory activity.
  • X has a bond, an oxygen atom, a sulfur atom, an alkenylene group having 2 to 6 carbon atoms, a divalent aromatic hydrocarbon group which may have a substituent, or a substituent.
  • a divalent saturated or unsaturated heterocyclic group which may be present;
  • the bond is preferably a single bond.
  • examples of the “alkenylene group having 2 to 6 carbon atoms” include vinylene group, arylene group, methylvinylene group, propenylene group, butenylene group, pentenylene group, hexenylene group, etc., and alkenylene groups having 2 to 4 carbon atoms. Group is preferable, and vinylene group is more preferable.
  • Examples of the “hydrocarbon group” or “divalent saturated or unsaturated heterocyclic group” include the above divalent aromatic hydrocarbon group and the above divalent saturated or unsaturated heterocyclic group.
  • Group, naphthylene group, thienylene group, piperidinylene group and pyridylene group are particularly preferred.
  • X is preferably a single bond, an oxygen atom, a sulfur atom, a vinylene group, a phenylene group, a thienylene group, a piperidylene group, or a pyridylene group in terms of dUTPase inhibitory activity. Is preferred.
  • Y represents a bond or a linear or branched alkylene group having 1 to 8 carbon atoms which may have a cycloalkylidene structure on one carbon atom.
  • straight or branched C 1-8 linear or branched alkylene group having 1 to 8 carbon atoms which may have a cycloalkylidene structure on one carbon atom”.
  • ⁇ branched alkylene group '' methylene group, ethylene group, trimethylene group, tetramethylene group, pentamethylene group, hexamethylene group, propylene group, butylene group, dimethyltrimethylene group, dimethyltetramethylene group, ethyltrimethylene group And a diethyltetramethylene group.
  • a linear or branched alkylene group having 1 to 6 carbon atoms is preferable, and a linear alkylene group having 1 to 4 carbon atoms is more preferable.
  • Cycloalkylidene in “a linear or branched alkylene group having 1 to 8 carbon atoms which may have a cycloalkylidene structure on one carbon atom” means 3 to 6 carbon atoms. Cycloalkylidene is preferable, and examples thereof include cyclopropylidene, cyclobutylidene, cyclopentylidene, and cyclohexylidene.
  • (CH 2 ) n —XY is preferably an alkylene group having 3 to 6 carbon atoms, such as a trimethylene group, pentamethylene. Groups are more preferred.
  • Y is a straight chain or branched chain having 1 to 6 carbon atoms which may have a single bond or a cycloalkylidene structure having 3 to 6 carbon atoms on one carbon atom in terms of dUTPase inhibitory activity.
  • X represents a single bond
  • (CH 2 ) n —XY represents a trimethylene group or a pentamethylene group).
  • Preferred examples include an ethylene group and a trimethylene group. preferable.
  • Z is —SO 2 NR 1 R 2 or —NR 3 SO 2 —R 4 , with —SO 2 NR 1 R 2 being preferred.
  • R 1 and R 2 are the same or different and are a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an aralkyl group which may have a substituent (the aromatic hydrocarbon constituting the aralkyl group).
  • the group is a phenyl group
  • the phenyl group and the substituent may be combined to form a condensed bicyclic hydrocarbon group), or together with the adjacent nitrogen atom And a group forming a saturated heterocyclic group which may have a substituent.
  • the “alkyl group having 1 to 6 carbon atoms” represents a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and includes a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, An isopropyl group, an n-butyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, an n-pentyl group, an n-hexyl group and the like can be mentioned.
  • An alkyl group having 1 to 3 carbon atoms is preferable, and a methyl group is more preferable.
  • the “aralkyl group” of “optionally substituted aralkyl group” is substituted with an optionally substituted aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms.
  • Preferred is a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Examples of the “linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted by an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms” include benzyl group, phenylethyl group, phenylpropyl group, naphthylmethyl Group, naphthylethyl group, and the like, benzyl group and phenylethyl group are preferable, and benzyl group is more preferable.
  • the “fused bicyclic hydrocarbon group” that may be formed by combining the phenyl group and a substituent group includes: A bicyclic hydrocarbon group having 9 to 10 carbon atoms including a phenyl ring, such as 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene group, 1,4-dihydronaphthalene group, 1,2-dihydronaphthalene group, indene Group, indane group and the like, and indane group is preferable.
  • substituents include a hydroxyl group; methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, 2-methylpropyl group, n-butyl group, isobutyl group, n- C 1-6 alkyl groups such as pentyl group; C 3-7 cycloalkyl groups such as cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group; methylthio group, ethylthio group, n-propylthio group, isopropylthio
  • Examples thereof include a cyclic group (for example, a thienyl group), and these may be the same or different and may have 1 to 3 groups.
  • the substituents are alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, the carbon atoms of the alkyl group may form a cycloalkylidene structure.
  • the substituent may be a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom;
  • An alkyl group having 1 to 6 carbon atoms for example, a methyl group, an ethyl group, a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, etc.
  • an alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms which may have a substituent Hydroxyl group, halogen atom (for example, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, etc.), alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms (for example, vinyl group), alkynyl group having
  • “saturated heterocyclic group” of “saturated heterocyclic group optionally having substituents” which R 1 and R 2 may be formed together with the adjacent nitrogen atom examples thereof include the saturated heterocyclic group described above, and a pyrrolidinyl group is preferable in terms of dUTPase inhibitory activity.
  • the “substituent” of the “saturated heterocyclic group optionally having substituent (s)” that R 1 and R 2 may be formed together with the adjacent nitrogen atom The above-mentioned substituents are mentioned, and an aralkyl group which may have a substituent is preferable, and a benzyl group which may have a substituent is more preferable.
  • the substituent that the aralkyl group may have is preferably a hydroxyl group, a halogen atom, or a phenyl group that may have a substituent, and has one to three of these. Also good.
  • the methylene group on the benzyl group may be substituted with a hydroxyl group and / or a phenyl group which may be fluorine-substituted, and among these, the phenyl ring of the benzyl group is on the phenyl ring.
  • a benzyl group optionally substituted with fluorine is preferred.
  • the number of substituents that the saturated heterocyclic group may have is preferably one.
  • R 1 is preferably a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and more preferably a hydrogen atom, from the viewpoint of dUTPase inhibitory activity.
  • R 2 include a benzyl group which may have a substituent and a phenylethyl group which may have a substituent in terms of dUTPase inhibitory activity, and more preferably a substituent.
  • the substituent may be a hydroxyl group or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the benzyl group when the phenyl group of the phenylethyl group has a substituent, the substituent may be a halogen atom, an ethynyl group, or a linear or branched C 1-6 optionally having a substituent.
  • R 1 and R 2 together with the adjacent nitrogen atom form a pyrrolidinyl group which may have a substituent.
  • R 3 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and examples of the “alkyl group having 1 to 6 carbon atoms” include the same groups as the alkyl groups in R 1 and R 2 . Among these, a hydrogen atom is preferable at the point of dUTPase inhibitory activity.
  • R 4 represents an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent or an unsaturated heterocyclic group which may have a substituent.
  • the “aromatic hydrocarbon group” of the “aromatic hydrocarbon group optionally having substituent (s)” is exemplified by the above aromatic hydrocarbon group, and in terms of dUTPase inhibitory activity, phenyl Group and naphthyl group are preferred.
  • the “substituent” of the “optionally substituted aromatic hydrocarbon group” includes the above-mentioned “substituent”, and includes a halogen atom, cyano group, nitro group, carbon number 1 Alkyl groups having 6 to 6, alkenyl groups having 2 to 6 carbon atoms, optionally substituted alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms, cycloalkoxy groups having 3 to 7 carbon atoms, cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms
  • An alkoxy group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group having 1 to 6 carbon atoms, an acyloxy group, a mono- or dialkylamino group are preferable.
  • the acyloxy group is preferably an acyloxy group having 2 to 8 carbon atoms.
  • preferred specific examples include chlorine atom, bromine atom, fluorine atom, nitro group, methyl group, propenyl group, methoxy group, cyclopropyloxy group, cyclopropylmethoxy group, difluoromethoxy group, difluoroethoxy group, Examples thereof include a trifluoromethoxy group, a benzoyloxy group, a methoxycarbonyl group, and a dimethylamino group, and the number thereof is 0 to 2.
  • the “unsaturated heterocyclic group” of the “unsaturated heterocyclic group optionally having substituent (s)” is exemplified by the above unsaturated heterocyclic group, and thienyl in terms of dUTPase inhibitory activity. Groups are preferred.
  • the “substituent” of the “unsaturated heterocyclic group optionally having substituent (s)” is exemplified by the above-mentioned substituents, preferably a halogen atom, more preferably a chlorine atom.
  • the number of the substituent is preferably 0 to 2.
  • n 1
  • X represents a single bond
  • Y represents an ethylene group or a trimethylene group (provided that X represents a single bond).
  • (CH 2 ) n —XY represents a trimethylene group or a pentamethylene group.
  • Z represents —SO 2 NR 1 R 2
  • R 1 represents a hydrogen atom
  • R 2 represents An optionally substituted benzyl group
  • the substituent includes a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, a phenyl group, 3-cyclopropylmethoxy; It may have one phenyl group or one 4-fluorophenyl group, and when the phenyl group of the benzyl group has a substituent, as the substituent, a chlorine atom, a bromine atom, a fluorine atom, a methyl group, G Fluoromethyl group, ethynyl group, isobutoxy group, 2-methylbutoxy group, allyloxy group, 2,2-difluoroethoxy group, 2,2,2-trifluor
  • particularly preferable uracil compounds include the following compounds. N- (3- (cyclopropylmethoxy) benzyl) -3-((2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) methoxy) propane-1-sulfonamide -N- (1- (3- (cyclopentyloxy) phenyl) ethyl-3-((2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) methoxy) propane-1-sulfonamide 3-((2,4-Dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) methoxy) -N-((R) -1- (3-((R) -tetrahydrofuran-3-yloxy) Phenyl) ethyl) propane-1-sulfonamide N- (3- (cyclopropylmethoxy) -4-
  • the uracil compound of the present invention can be produced according to the following reaction process formula.
  • R a is a hydrogen atom, an ethynyl group, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, or a carbon atom, which may have a substituent.
  • DMA N, N-dimethylacetamide
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • DMF is preferred.
  • the base to be used include sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydride, potassium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide and other inorganic bases, trimethylamine, triethylamine, tripropylamine, diisopropylethylamine, N -Organic amines such as methylmorpholine, pyridine, lutidine, collidine and the like are exemplified, and potassium carbonate is preferred.
  • the number of equivalents is 0.8 to 10 equivalents, preferably 1.0 to 5.0 equivalents.
  • the number of equivalents of the general formula (2) is 0.8 to 10 equivalents, preferably 1.0 to 5.0 equivalents.
  • the reaction temperature is 20 to 150 ° C., preferably 50 to 130 ° C.
  • the reaction time is 0.5 to 24 hours, preferably 1.0 to 12 hours.
  • a compound represented by the general formula (4) is obtained by condensing a readily available 3-cyanophenol (1) and an alcohol represented by the general formula (3) by Mitsunobu reaction. It can also be manufactured.
  • the reaction solvent used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, but dichloromethane, 1,2-dichloroethane (hereinafter DCE), benzene, xylene, toluene, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, diethyl Examples include ether, THF, dioxane, acetone, dimethoxyethane, acetonitrile, DMF and the like, preferably THF.
  • the reagent used in the Mitsunobu reaction is not particularly limited as long as it is a reagent that can be usually used in the Mitsunobu reaction, but it is a di-lower group such as diethyl azodicarboxylate (hereinafter DEAD) or diisopropyl azodicarboxylate (hereinafter DIAD).
  • DEAD diethyl azodicarboxylate
  • DIAD diisopropyl azodicarboxylate
  • Alkyl azodicarboxylate or azo compounds such as azodicarbonyl such as 1,1 ′-(azodicarbonyl) dipiperidine and triarylphosphine such as triphenylphosphine or tri-lower such as tri-n-butylphosphine A combination of alkylphosphine and the like.
  • a combination of DEAD and triphenylphosphine is preferable.
  • the number of equivalents of the general formula (3), di-lower alkylazodicarboxylate or azo compound, triarylphosphine or tri-lower alkylphosphine is 0.8 to 5.0 equivalents, preferably 1.0 to 2. 0 equivalents.
  • the reaction temperature is ⁇ 20 ° C. to 120 ° C., preferably 0 to 60 ° C.
  • the reaction time is 0.1 to 24 hours, preferably 0.2 to 6.0 hours.
  • the compound represented by the general formula (5) can be produced by reacting the cyano compound represented by the general formula (4) with a generally known reducing agent.
  • the reaction solvent to be used include methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, tert-butyl alcohol, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether, diisopropyl ether, diethyl ether, THF, dioxane and the like, depending on the type of reduction reaction to be used. , Preferably THF.
  • Examples of the reducing agent used include lithium aluminum hydride (hereinafter referred to as LAH), lithium diethoxyaluminum hydride, lithium triethoxyaluminum hydride, lithium tri-tert-butoxyaluminum hydride, magnesium aluminum hydride, magnesium aluminum hydride chloride,
  • LAH lithium aluminum hydride
  • Examples include sodium aluminum hydride, sodium triethoxyaluminum hydride, sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride, or catalytic reduction using a catalyst such as palladium / carbon, palladium hydroxide, platinum, preferably LAH It is.
  • the number of equivalents is 0.5 to 5.0 equivalents, preferably 0.8 to 2.0 equivalents.
  • the reaction temperature is 0 to 100 ° C., preferably 20 to 60 ° C.
  • the reaction time is 0.1 to 24 hours, preferably 0.2 to 6.0 hours.
  • R a and Lg are as defined above, A represents a hydrogen atom, an oxygen atom, a sulfur atom or a bond, R b represents a hydrogen atom or a halogen atom, and R c may have a substituent.
  • the compound represented by the general formula (9) can be produced by reacting the compound represented by the general formula (8) with a generally known reducing agent.
  • the reaction solvent to be used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction. Examples thereof include diethyl ether, diisopropyl ether, THF, dioxane and the like, and preferably THF.
  • LAH lithium diethoxyaluminum hydride, lithium triethoxyaluminum hydride, lithium tri-t-butoxyaluminum hydride, magnesium aluminum hydride, magnesium aluminum hydride chloride, sodium aluminum hydride, hydrogenation
  • examples include sodium triethoxyaluminum, sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride (hereinafter DIBAL), lithium borohydride, and the like, preferably lithium borohydride.
  • the number of equivalents is 0.8 to 10 equivalents, preferably 1.0 to 5.0 equivalents.
  • the reaction temperature is from 0 ° C. to the boiling point of the solvent, preferably the boiling point of the solvent.
  • the reaction time is 0.1 to 24 hours, preferably 0.5 to 12 hours.
  • the aldehyde compound represented by General formula (10) can be manufactured by making the compound represented by General formula (9) react with a normally well-known oxidizing agent.
  • the reaction solvent to be used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction. Examples thereof include dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, DCE, chlorobenzene, toluene, xylene, and the like, preferably dichloromethane.
  • oxidizing agents used include chromic anhydride, pyridine and acetic anhydride complex reagents, chromium-based oxidizing agents such as pyridium chlorochromate and pyridium dichromate, high-valent iodine oxidizing agents such as Dess-Martin reagent, DMSO and anhydrous DMSO oxidizing agent, manganese (IV) oxide used in combination with acetic acid, oxalyl chloride, dicyclohexylcarbodiimide (DCC), or 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (EDC / HCl) 2,2,6,6-tetramethylpiperidine-1-oxyl radical, preferably manganese (IV) oxide.
  • DCC dicyclohexylcarbodiimide
  • EDC / HCl 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochlor
  • the number of equivalents is 0.8 to 30 equivalents, preferably 1.0 to 20 equivalents.
  • the reaction temperature is ⁇ 20 to 150 ° C., preferably 0 to 100 ° C.
  • the reaction time is 0.1 to 24 hours, preferably 0.5 to 12 hours.
  • R b is a hydrogen atom
  • a compound represented by the general formula (10) can be produced by a method similar to [A-1] using 3-hydroxybenzaldehyde which is readily available as a starting material. it can.
  • the nitrile compound represented by the general formula (4) can be produced by a generally known reduction reaction, for example, the DIBAL reduction method, to produce the compound represented by the general formula (10).
  • the compound represented by the general formula (10) or a readily available aldehyde is reacted with 2-methyl-2-propanesulfinamide, which is easily available, under acidic conditions.
  • the compound represented by (11) can be produced.
  • the reaction solvent to be used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, but examples include diethyl ether, diisopropyl ether, THF, dioxane, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, toluene, xylene, and the like. Toluene.
  • Examples of the acid used include hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, and Lewis acids such as titanium tetraisopropoxide and titanium tetraethoxide, with titanium tetraisopropoxide being preferred.
  • the number of equivalents of 2-methyl-2-propanesulfinamide and titanium tetraisopropoxide is 0.8 to 10 equivalents, preferably 1.0 to 3.0 equivalents.
  • the reaction temperature is 20 to 150 ° C, preferably 50 to 120 ° C.
  • the reaction time is 0.1 to 24 hours, preferably 0.5 to 6.0 hours.
  • the compound represented by the general formula (11) is reacted with a Grignard reagent (12) represented by R d MgHal or an organolithium reagent (13) represented by R d Li, whereby the general formula ( The compound represented by 14) can be produced diastereoselectively.
  • the reaction solvent to be used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, but diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, cyclopentyl methyl ether, THF, dimethoxyethane, dioxane, dichloromethane, chloroform, four Examples include carbon chloride, toluene, xylene and the like.
  • the equivalent of Grignard reagent or organolithium reagent is 0.8 to 20 equivalents, preferably 1.0 to 10 equivalents.
  • the reaction temperature is ⁇ 100 ° C. to 100 ° C., preferably ⁇ 78 ° C. to 50 ° C.
  • the reaction time is 0.1 to 24 hours, preferably 0.5 to 12 hours.
  • the compound represented by the general formula (15) can be produced by treating the compound represented by the general formula (14) with an acid.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, but alcohols such as methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, and dioxane, ethyl acetate, etc. Exemplified and preferred is methanol.
  • the acid to be used include hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like, preferably hydrochloric acid.
  • the number of equivalents is 0.1 to 10 equivalents, preferably 1.0 to 2.0 equivalents.
  • the reaction temperature is ⁇ 20 ° C. to 100 ° C., preferably 0 to 50 ° C.
  • the reaction time is 0.01 to 24 hours, preferably 0.1 to 1.0 hours.
  • R a , R b and R c are the same as defined above, and R e and R e ′ are the same or different and are a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a group having 3 to 7 carbon atoms]
  • the compound represented by the general formula (8) is hydrolyzed by a generally known method, and then condensed with N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride in the presence of a base.
  • the compounds represented can be produced.
  • the reaction solvent to be used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, and examples thereof include DMF, toluene, dichloromethane, acetonitrile, THF, etc., preferably DMF.
  • the condensing agent include DCC, EDC ⁇ HCl, 1-hydroxybenzotriazole (hereinafter HOBt) and the like, and a combination of EDC ⁇ HCl and HOBt is preferable.
  • the number of equivalents is 0.8 to 2.0 equivalents, preferably 1.0 to 1.5 equivalents.
  • the number of equivalents of N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride is 0.8 to 2.0 equivalents, preferably 1.0 to 1.5 equivalents.
  • Examples of the base include organic amines such as trimethylamine, triethylamine, tripropylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, lutidine, collidine, and preferably triethylamine.
  • the number of equivalents is 0.8 to 3.0 equivalents, preferably 1.0 to 2.0 equivalents.
  • the reaction temperature is 0 to 100 ° C., preferably 10 to 40 ° C.
  • the reaction time is 0.1 to 24 hours, preferably 0.5 to 4.0 hours.
  • the compound represented by the general formula (17) can be produced by reacting the compound represented by the general formula (16) with a Grignard reagent represented by R e MgHal.
  • the reaction solvent to be used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, and examples thereof include toluene, THF, dichloromethane, dioxane and the like, and preferably THF.
  • the number of equivalents of the Grignard reagent is 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 3.0 to 4.0 equivalents.
  • the reaction temperature is ⁇ 80 ° C. to 50 ° C., preferably ⁇ 78 ° C. to 30 ° C.
  • the reaction time is 0.5 to 12 hours, preferably 1.0 to 6.0 hours.
  • the compound represented by the general formula (17) can be produced by reacting the compound represented by the general formula (17) with methyltriphenylphosphonium bromide under basic conditions.
  • the reaction solvent to be used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, and examples thereof include DMF, toluene, dichloromethane, acetonitrile, THF and the like, and preferably THF.
  • the base to be used include bis (trimethylsilyl) amide sodium salt (hereinafter referred to as NaHMDS), metal hydride salts such as n-butyllithium, sec-butyllithium, sodium hydride, potassium hydride and the like, preferably NaHMDS. .
  • the number of equivalents is 0.8 to 2.0 equivalents, preferably 1.0 to 1.5 equivalents.
  • the number of equivalents of methyltriphenylphosphonium bromide is 0.9 to 5.0 equivalents, preferably 1.0 to 1.5 equivalents.
  • the reaction temperature is ⁇ 100 to 100 ° C., preferably ⁇ 78 to 40 ° C.
  • the reaction time is 0.5 to 24 hours, preferably 1.0 to 5.0 hours.
  • the compound represented by the general formula (19) can be produced by reacting the compound represented by the general formula (18) with AD-mix or osmium tetroxide.
  • the reaction solvent to be used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, and examples thereof include DMF, toluene, dichloromethane, acetonitrile, THF, water, alkyl alcohol and the like, preferably tert-butanol / water (1 / 1) It is a solution.
  • the reaction temperature is ⁇ 20 to 100 ° C., preferably 0 to 10 ° C.
  • the reaction time is 0.5 to 24 hours, preferably 1.0 to 5.0 hours.
  • the compound represented by the general formula (19) can also be produced from the compound represented by the general formula (10) by the same method as [B-5].
  • Examples of the base to be used include sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydride, potassium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide and other inorganic bases, trimethylamine, triethylamine, tripropylamine, diisopropylethylamine, 1 , 8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene (hereinafter DBU), N-methylmorpholine, pyridine, lutidine, collidine, and other organic amines are exemplified, and DBU is preferred.
  • the number of equivalents is 0.8 to 5.0 equivalents, preferably 1.0 to 2.0 equivalents.
  • the azidation reagent examples include diphenyl phosphate azide, carbon tetrabromide / triphenylphosphine and sodium azide, bis (2,4-dichlorophenyl) chlorophosphate and sodium azide, with diphenyl phosphate azide being preferred.
  • the number of equivalents is 0.8 to 5.0 equivalents, preferably 1.0 to 3.0 equivalents.
  • the reaction temperature is 0 to 120 ° C., preferably 20 to 100 ° C.
  • the reaction time is 0.1 to 24 hours, preferably 0.5 to 12 hours.
  • an azide reagent The compound represented by general formula (21) can be manufactured by making it react with.
  • the reaction solvent used for azidation is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, but examples include dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether, diisopropyl ether, diethyl ether, THF, dioxane, and DMF, preferably DMF. is there.
  • the azidation reagent to be used include sodium azide and lithium azide, preferably sodium azide.
  • the number of equivalents is 0.8 to 10 equivalents, preferably 1.0 to 5.0 equivalents.
  • the reaction temperature is 0 to 150 ° C, preferably 20 to 120 ° C.
  • the reaction time is 0.1 to 24 hours, preferably 0.5 to 12 hours.
  • the tertiary hydroxyl group can be further protected with a trimethylsilyl group in the presence of a base by a generally known method.
  • the reaction solvent to be used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, but dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, toluene, xylene and the like are exemplified, and dichloromethane is preferable.
  • Examples of the base to be used include sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydride, potassium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide and other inorganic bases, trimethylamine, triethylamine, tripropylamine, diisopropylethylamine, DBU , N-methylmorpholine, pyridine, lutidine, collidine, and other organic amines are exemplified, with lutidine being preferred.
  • the number of equivalents is 0.8 to 10 equivalents, preferably 1.0 to 5.0 equivalents.
  • trimethylsilylating reagent examples include trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate, N, O-bistrimethylsilylacetamide, and trimethylsilylimidazole, and trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate is preferable.
  • the number of equivalents is 0.8 to 10 equivalents, preferably 1.0 to 5.0 equivalents.
  • the reaction temperature is ⁇ 20 to 120 ° C., preferably 0 to 50 ° C.
  • the reaction time is 0.1 to 24 hours, preferably 0.5 to 12 hours.
  • the compound represented by the general formula (22) can be produced by reducing the compound represented by the general formula (21) with a metal hydride.
  • the reaction solvent to be used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction. Examples thereof include dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether, diisopropyl ether, diethyl ether, THF, dioxane and the like, and preferably THF.
  • metal hydrides used include LAH, lithium diethoxyaluminum hydride, lithium triethoxyaluminum hydride, lithium tri-tert-butoxyaluminum hydride, magnesium aluminum hydride, magnesium aluminum hydride chloride, sodium aluminum hydride, hydrogen
  • An example of sodium triethoxyaluminum is LAH.
  • the number of equivalents is 0.8 to 5.0 equivalents, preferably 1.0 to 3.0 equivalents.
  • the reaction temperature is ⁇ 20 ° C. to 100 ° C., preferably 0 to 60 ° C.
  • the reaction time is 0.1 to 24 hours, preferably 0.5 to 6.0 hours.
  • the compound represented by the general formula (21) is represented by the general formula (22) by a generally known catalytic reduction method or by a Staudinger reaction (Helv. Chim. Acta, 2, 635 (1919)). Can be produced.
  • R a , R b , R d and Lg are the same as defined above; R d ′ is the same as or different from R d ; a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a cyclohexane having 3 to 7 carbon atoms]
  • Rf is a formyl group, an acyl group, an ester group, etc. Represents an electron-withdrawing group.
  • a Grignard reagent is prepared by alkylating the compound represented by the general formula (23) by the same method as in [A-1] and then reacting with a generally known method, for example, shaved magnesium. Subsequently, the compound represented by the general formula (24) can be produced by reacting with a known ketone or aldehyde represented by the general formula (25).
  • the reaction solvent to be used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction. Examples thereof include dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether, diisopropyl ether, diethyl ether, THF, dioxane and the like, and preferably THF.
  • the number of equivalents of the compound represented by the general formula (25) is 0.8 to 5.0 equivalents, preferably 1.0 to 2.0 equivalents.
  • the reaction temperature is -78 ° C to 100 ° C, preferably 0 to 60 ° C.
  • the reaction time is 0.1 to 24 hours, preferably 0.5 to 6.0 hours.
  • the compound represented by the general formula (24) can be produced from the compound represented by the general formula (26) by the same method as [B-5].
  • the compound represented by the general formula (24) is produced by azidation of the compound represented by the general formula (24) by the same method as [C-6] and [C-7] to produce the amine compound represented by the general formula (27). it can.
  • R C ′ and R g represent a linear or molecular alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, R d and Hal are as defined above, and n is 1 Or 2 is shown. ]
  • the compound represented by the general formula (31) can be produced from the compound represented by the general formula (31) by the same method as [B-6].
  • R h is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a trialkylsilyloxy group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and 3 to 7 carbon atoms.
  • the readily available compound (33) is converted to any amine represented by the general formula (5), (15), (22), (27), (32) or an easily available amine.
  • a compound represented by the general formula (34) by reacting in the presence of a base.
  • R h is a hydroxyl group, it can be protected with a silylating agent or the like by the same method as in [E-3].
  • the reaction solvent to be used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, but examples include acetone, THF, diethyl ether, diisopropyl ether, dioxane, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, DMF, DMA, acetonitrile and the like.
  • the base to be used include inorganic bases such as sodium bicarbonate, sodium carbonate and potassium carbonate, and organic amines such as trimethylamine, triethylamine, tripropylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, lutidine and collidine. Is triethylamine.
  • the number of equivalents of base and amine is 0.5 to 10 equivalents, preferably 0.7 to 5.0 equivalents.
  • the reaction temperature is ⁇ 20 ° C. to 100 ° C., preferably 0 to 50 ° C.
  • the reaction time is 0.1 to 24 hours, preferably 0.2 to 6.0 hours.
  • the compound represented by the general formula (35) is methoxymethylated (MOMized) by a generally known method, followed by Lewis acid treatment, and then in the presence of iodine, the literature (Nucleoides & Nucleotides, 4, 565-585 (1985)), the compound represented by the general formula (36) can be produced by reacting with 2,4-bis (trimethylsilyloxy) pyrimidine obtained by the method described in the above.
  • the solvent used for the Lewis acid treatment is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, and examples thereof include dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, DCE, toluene, xylene, and the like, preferably dichloromethane.
  • Examples of the Lewis acid include boron trichloride (hereinafter referred to as BCl 3 ), boron trifluoride, boron tribromide, and the like, preferably BCl 3 .
  • the number of equivalents is 0.01 to 10 equivalents, preferably 0.2 to 0.5 equivalents.
  • the reaction temperature is ⁇ 20 to 100 ° C., preferably 0 to 50 ° C.
  • the reaction time is 0.1 to 24 hours, preferably 0.5 to 5.0 hours.
  • the solvent for the reaction with 2,4-bis (trimethylsilyloxy) pyrimidine is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, but dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, DCE, toluene, xylene and the like can be used. Exemplified and preferably DCE or toluene.
  • the number of equivalents of 2,4-bis (trimethylsilyloxy) pyrimidine is 0.8 to 10 equivalents, preferably 0.9 to 5.0 equivalents.
  • the equivalent number of iodine is 0.001 to 1.0 equivalent, preferably 0.05 to 0.5 equivalent.
  • the reaction temperature is 20 to 150 ° C., preferably 50 to 100 ° C.
  • the reaction time is 0.1 to 120 hours, preferably 0.5 to 100 hours.
  • R a , R b , R c , R e , R h , A and m are as defined above, Pg represents a protecting group for the nitrogen atom on the sulfonamide group, and E represents a bond or a vinylene group ( However, when E represents a bond, CH 2 -E- (CH 2 ) o represents an n-propylene group or n-pentylene group), o represents an integer of 1 to 3, and Bz represents a benzoyl group . ]
  • the alcohol compound represented by the general formula (37) is converted into an aldehyde compound by the same method as in [B-3], and then reacted with a Horner-Wadsworth-Emmons reagent to give a general formula (38) Can be produced.
  • the reaction solvent to be used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, and examples thereof include benzene, toluene, diethyl ether, diisopropyl ether, THF, diethylene glycol dimethyl ether, dimethoxyethane, DMSO, and the like. is there.
  • Horner-Wadsworth-Emmons reagent is prepared by treating triethylphosphonoacetate with a base such as sodium hydride, sodium amide, lithium diisopropylamide, sodium methoxide and the like.
  • the number of equivalents of base is 0.1 to 10 equivalents, preferably 0.8 to 2.0 equivalents.
  • the reaction temperature is ⁇ 20 ° C. to 100 ° C., preferably 0 to 70 ° C.
  • the reaction time is 0.05 to 12 hours, preferably 0.1 to 2.0 hours.
  • the number of equivalents of Horner-Wadsworth-Emmons reagent is 0.1-10 equivalents, preferably 0.3-5.0 equivalents.
  • the reaction temperature is 0 ° C. to 150 ° C., preferably 10 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time is 0.05 to 12 hours, preferably 0.1 to 4.0 hours.
  • the compound represented by the general formula (39) can be produced from the compound represented by the general formula (38) by a generally known reduction method, preferably the DIBAL reduction method.
  • the compound represented by the general formula (39) can be produced from the compound represented by the general formula (39) by a generally known catalytic reduction method.
  • the reaction solvent used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, but methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, tert-butyl alcohol, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether, diisopropyl ether, diethyl ether, THF, Examples include dioxane, ethyl acetate, butyl acetate and the like, preferably methanol or ethyl acetate.
  • Examples of the catalyst used include 5 to 10% palladium / carbon, palladium hydroxide, platinum, Raney nickel, platinum oxide and rhodium-aluminum oxide, and preferably 5 to 10% palladium / carbon.
  • the number of equivalents is 0.001 to 10 equivalents, preferably 0.01 to 5.0 equivalents.
  • the reaction temperature is 0 to 100 ° C, preferably 20 to 60 ° C.
  • the reaction time is 0.1 to 24 hours, preferably 0.2 to 6.0 hours.
  • the compound represented by the general formula (42) can be debenzoylated and depglated by a generally known deprotection method to produce the compound represented by the general formula (43).
  • R i is a hydrogen atom, a linear or branched alkoxy having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent. Any one of a group, a cycloalkoxy group having 3 to 7 carbon atoms, a cycloalkyl-alkoxy group having 3 to 7 carbon atoms, a saturated heterocyclic oxy group, and a cycloalkyl-alkylthio group having 3 to 7 carbon atoms; An aromatic hydrocarbon group or an unsaturated heterocyclic group; ]
  • the compound represented by the general formula (45) can be produced by reacting the compound represented by the general formula (44) with a commonly known chlorosulfonylating reagent.
  • the reaction solvent to be used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, but dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride and the like are exemplified, and dichloromethane is preferable.
  • chlorosulfonylating reagent examples include chlorosulfonic acid, sulfuryl chloride or a combination of chlorosulfonic acid and phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride, a combination of sulfuryl chloride and DMF, and preferably a combination of chlorosulfonic acid and phosphorus pentachloride. is there.
  • the number of equivalents is 0.8 to 5.0 equivalents, preferably 1.0 to 3.0 equivalents.
  • the reaction temperature is -20 ° C to 100 ° C, preferably 0 to 80 ° C.
  • the reaction time is 0.1 to 24 hours, preferably 0.2 to 5.0 hours.
  • the compound represented by the general formula (47) and 2,4-bis (trimethylsilyloxy) pyrimidine obtained by the method described in the literature (Nucleoides & Nucleotides, 4, 565-585 (1985)), iodine and
  • the compound represented by the general formula (48) can be produced by reacting in the presence of tetra-n-butylammonium iodide as necessary.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, but DCE, THF, dioxane, acetonitrile, toluene and the like are exemplified, and DCE or toluene is preferable.
  • the number of equivalents of 2,4-bis (trimethylsilyloxy) pyrimidine is 0.5 to 5.0 equivalents, preferably 1.0 to 1.5 equivalents.
  • the equivalent numbers of iodine and tetra-n-butylammonium iodide are each 0.01 to 1.0 equivalent, preferably 0.1 to 0.5 equivalent.
  • the reaction temperature is 10 to 100 ° C., preferably 70 to 95 ° C.
  • the reaction time is 0.1 to 120 hours, preferably 0.5 to 100 hours.
  • R i is a hydrogen atom, an optionally substituted linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkoxy group having 3 to 7 carbon atoms, or a cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms.
  • TBS represents a tert-butyldimethylsilyl group.
  • the compound represented by the general formula (49) can be produced from the compound represented by the general formula (46) by the same method as [H-1].
  • the compound represented by the general formula (49) and 4-((tert-butyldimethylsilyloxy) obtained by the method described in the literature (J. Org. Chem., 71, 9045-9050 (2006)) are used.
  • a compound represented by the general formula (50) can be produced by a generally known de-TBS reaction.
  • the compound represented by the general formula (50) is subjected to a reduction reaction by azidation after hydroxyl group is methanesulfonylated by the same method as [C-6] and [C-7].
  • the compound represented by the general formula (51) can be produced.
  • the amine compound represented by the general formula (51) is obtained by the method described in the literature (J. Heterocyclic Chem., 36, 293 (1999)) in the presence of molecular sieves 4A (hereinafter, MS 4A) 3
  • a compound represented by the general formula (52) can be produced by reacting with -methoxy-2-propenoyl isocyanate.
  • the reaction solvent to be used include dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether, diisopropyl ether, diethyl ether, THF, dioxane, DMF and the like, preferably DMF and toluene.
  • the number of equivalents of 3-methoxy-2-propenoyl isocyanate is 0.5 to 5.0 equivalents, preferably 1.0 to 2.0 equivalents.
  • the reaction temperature is ⁇ 80 ° C. to 100 ° C., preferably ⁇ 50 to 50 ° C.
  • the reaction time is 0.1 to 24 hours, preferably 0.2 to 16 hours.
  • the compound represented by the general formula (53) can be produced by reacting the compound represented by the general formula (52) with a generally known acid.
  • the reaction solvent to be used include water, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, tert-butyl alcohol, dioxane, THF, ethyl acetate, butyl acetate and the like, preferably ethanol and dioxane.
  • Acids used include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, perchloric acid, phosphoric acid or acetic acid, formic acid, oxalic acid, methanesulfonic acid, paratoluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid, and trifluoromethanesulfonic acid.
  • examples thereof include Bronsted acids such as organic acids or Lewis acids such as BCl 3 , boron trifluoride and boron tribromide, and acidic ion exchange resins, preferably hydrochloric acid and sulfuric acid.
  • the number of equivalents is 0.5 to 100 equivalents, preferably 1.0 to 50 equivalents.
  • the reaction temperature is 0 to 120 ° C, preferably 10 to 80 ° C.
  • the reaction time is 0.1 to 5.0 hours, preferably 0.2 to 2.5 hours.
  • R a , R e and R e ′ are as defined above (provided that when R e and R e ′ are both alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, the carbon atoms of the alkyl group are R j represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and R k represents a phenylethyl group which may have a substituent ⁇ the phenylethyl group (which may form a cycloalkylidene structure)
  • the substituent may have 1 to 3 alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms and cycloalkyl groups having 3 to 7 carbon atoms, which are the same or different (the When two or more of the substituents are alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, the carbon atoms of the alkyl group may form a cycloalkylidene structure), and the phenyl group of the pheny
  • a halogen atom as the substituent Any of a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkoxy group having 3 to 7 carbon atoms, or a cycloalkyl-alkoxy group having 3 to 7 carbon atoms, which may have a substituent Or R j and R k together with the adjacent nitrogen atom represent a group that forms an optionally substituted pyrrolidinyl group, Ar 'Represents an aromatic hydrocarbon group or an unsaturated heterocyclic group which may have a substituent. ]
  • a compound represented by the general formula (55) can be produced by condensing a readily available compound (54) and an amine, for example, methylamine.
  • the reaction solvent to be used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, and examples thereof include DMF, toluene, dichloromethane, acetonitrile, THF, etc., preferably DMF.
  • Examples of the condensing agent to be used include DCC, EDC ⁇ HCl, HOBt and the like, and preferably a combination of EDC ⁇ HCl and HOBt.
  • the number of equivalents of EDC.HCl and HOBt are both 0.5 to 5.0 equivalents, preferably 1.0 to 1.8 equivalents.
  • the reaction temperature is 0 to 100 ° C., preferably 10 to 40 ° C.
  • the reaction time is 0.5 to 24 hours, preferably 1.0 to 5.0 hours.
  • the compound represented by the general formula (56) can be produced by reducing the compound represented by the general formula (55) with LAH.
  • the reaction solvent to be used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, and examples thereof include THF, dioxane, dialkyl ether, toluene, dichloromethane and the like, preferably THF.
  • the number of equivalents of LAH is 0.5 to 10 equivalents, preferably 1.0 to 5.0 equivalents.
  • the reaction temperature is 0 to 100 ° C, preferably 20 to 90 ° C.
  • the reaction time is 0.5 to 48 hours, preferably 1.0 to 24 hours.
  • a compound represented by the general formula (58) can be produced from readily available 3-hydroxyphenethyl alcohol (57) by the same method as [A-1].
  • the compound represented by the general formula (58) is methanesulfonylated in the same manner as in [C-6] (b), and then reacted with methylamine in a sealed tube to give the general formula (59). )
  • the reaction solvent with methylamine to be used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, and examples thereof include THF, dioxane, dialkyl ether, toluene, dichloromethane, etc., preferably THF.
  • the number of equivalents of methylamine is 0.1 to 10,000 equivalents, preferably 1.0 to 1000 equivalents.
  • the reaction temperature is -90 to 200 ° C, preferably 30 to 90 ° C.
  • the reaction time is 0.5 to 48 hours, preferably 2.0 to 10 hours.
  • the chloro compound represented by the general formula (60) is preferably bromo-substituted by reacting with a bromide salt such as lithium bromide by a generally known method, and then the same as in [Step H-3].
  • a bromide salt such as lithium bromide
  • the compound represented by the general formula (61) can be produced.
  • the compound represented by the general formula (61) when a hydroxyl group or the like is protected by a protective group, it may be deprotected by a generally known method.
  • R 1 and R 1 ′ are the same or different and each represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or the carbon atoms of the alkyl groups of R 1 and R 1 ′ have a cycloalkylidene structure
  • R m and R m ′ may be the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, or a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms that may have a substituent.
  • a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, a cycloalkoxy group having 3 to 7 carbon atoms, a carbon number of 3 Represents a cycloalkyl-alkoxy group of ⁇ 7, benzoyloxy group, nitro group, cyano group, alkoxycarbonyl group of 1 to 6 carbon atoms, dimethylamino group, 1-alkenyl group of 3 to 6 carbon atoms, carboxyl group, Ar "Is synonymous with Ar ', p is 2 Represents an integer of ⁇ 3, Cbz represents a benzyloxycarbonyl group, and MOM represents a methoxymethyl group.]
  • a compound represented by the general formula (63) can be produced by converting the amino group into a Cbz of the amino alcohol compound represented by the general formula (62) that can be easily obtained by a generally known method.
  • P 2
  • the amino alcohol compound represented by the general formula (62) Med. Chem. , 34, ethyl 3-amino-3-methylbutanoate obtained according to the method described in 633-642 (1991) can be prepared by reduction with LAH, also when R l and R l 'is a methyl group J. Am. Chem. Soc. , 77, 1079-1083 (1955), and when R 1 and R 1 ′ together with the base carbon atom form a cyclopropane ring, Heterocyclic. Chem. , 25, 1769-1772 (1988).
  • the hydroxyl group of the compound represented by the general formula (63) is converted into MOM by a generally known method, and then the compound represented by the general formula (64) is synthesized by the same method as [F-3]. Can be manufactured.
  • the compound represented by the general formula (64) is de-Cbz converted by a generally known de-Cbz conversion method, for example, by reacting palladium-carbon in a hydrogen atmosphere, and then a readily available substituent is removed.
  • sulfonamidating the arylsulfonyl chloride which may be present for example, according to the method described in J. Pesticide. Chem., 13, 107-115 (1988) under basic conditions.
  • the compound represented by the general formula (66) can be produced.
  • the reaction solvent to be used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, but dichloromethane, DMF, ethyl acetate, THF, dioxane, diethyl ether, acetonitrile and the like are exemplified, and dichloromethane is preferable.
  • the number of equivalents of the optionally substituted arylsulfonyl chloride is 0.9 to 5.0 equivalents, preferably 1.0 to 1.5 equivalents.
  • Examples of the base to be used include organic amines such as trimethylamine, triethylamine, tripropylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, lutidine, collidine, DBU, and preferably triethylamine.
  • the number of equivalents is 0.9 to 10 equivalents, preferably 1.0 to 3.0 equivalents.
  • the reaction temperature is 0 to 60 ° C., preferably 0 to 30 ° C.
  • the reaction time is 0.1 to 100 hours, preferably 1.0 to 72 hours.
  • the amino alcohol compound represented by the general formula (62) can be easily substituted with an optionally substituted arylsulfonyl chloride (for example, J. Pesticide. Chem., 13, 107-115 (1988)).
  • the compound represented by the general formula (65) can be produced by reacting the method described in) by the same method as [F-1] and then MOM-converting it.
  • the amino group of the aminoalcohol compound represented by the general formula (62) can be used as a protective group by a generally known method, if necessary. Examples of the protective group include a tert-butoxycarbonyl group, benzyl An oxycarbonyl group or the like can be used.
  • [K-5] the compound represented by the general formula (65) can be produced from the compound represented by the general formula (65) by the same method as [F-3].
  • [K-6] a compound represented by the general formula (67) is produced by uracilizing the compound represented by the general formula (63) by the same method as [G-5] and [G-6]. can do.
  • [K-7] a compound represented by the general formula (68) can be produced from the compound represented by the general formula (67) by the same method as [K-3].
  • Boc represents a tert-butoxycarbonyl group.
  • the amino group of the compound represented by the general formula (62) is protected with a protecting group, preferably a Boc group, by a generally known method, and then the hydroxyl group is methanesulfonylated by a commonly known method, and further thiolated.
  • the compound represented by the general formula (69) can be produced by reacting acetic acid under basic conditions and thioacetylating.
  • the reaction solvent used for thioacetylation is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, and examples thereof include dichloromethane, THF, DMF, and the like, and preferably DMF.
  • bases used for thioacetylation include inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate and potassium carbonate, and organic amines such as trimethylamine, triethylamine, tripropylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, lutidine, collidine and DBU. And is preferably potassium carbonate.
  • the number of equivalents is 0.8 to 5.0 equivalents, preferably 1.0 to 4.0 equivalents.
  • the reaction temperature of thioacetylation is 0 to 40 ° C, preferably 15 to 30 ° C.
  • the reaction time is 0.1 to 12 hours, preferably 0.2 to 6.0 hours.
  • the compound represented by the general formula (72) obtained in the process of producing the compound represented by the general formula (62) can be easily obtained with ethyl.
  • a compound represented by the general formula (73) can be produced by reacting (triphenylphosphoranylidene) acetate.
  • the reaction solvent to be used include toluene, xylene and the like, preferably toluene.
  • the number of equivalents of ethyl (triphenylphosphoranylidene) acetate is 0.8 to 3.0 equivalents, preferably 1.0 to 2.0 equivalents.
  • the reaction temperature is 80 to 150 ° C, preferably 100 to 130 ° C.
  • the reaction time is 0.5 to 24 hours, preferably 1.0 to 18 hours.
  • the ester group of the compound represented by the general formula (73) is reduced to an alcohol form by a generally known method, an amine protecting group, preferably a Boc group is removed, and [F-1
  • the compound represented by the general formula (74) can be produced by reacting with an optionally substituted arylsulfonyl chloride which can be easily obtained by the same method as in the above.
  • a compound represented by the general formula (77) can be produced by reacting a readily represented compound represented by the general formula (62) under basic conditions. Examples of the solvent to be used include THF, DMF and the like, preferably DMF.
  • the number of equivalents of the compound represented by the general formula (62) is 0.5 to 1.5 equivalents, preferably 0.8 to 1.2 equivalents.
  • Examples of the base to be used include sodium hydride, n-butyllithium and the like, preferably sodium hydride.
  • the number of equivalents is 0.5 to 1.5 equivalents, preferably 0.8 to 1.2 equivalents.
  • the reaction temperature is ⁇ 20 to 60 ° C., preferably 0 to 50 ° C.
  • the reaction time is 0.5 to 10 hours, preferably 1.0 to 6.5 hours.
  • [M-2] In this step, the amino group of the compound represented by the general formula (77) is arylsulfonamidated by the same method as [F-1] to produce the compound represented by the general formula (78). be able to.
  • [M-3] In this step, the hydroxyl group protecting group of the compound represented by the general formula (78) is removed, and an amine compound is produced by the same method as [C-6] and [C-7]. 4]
  • the compound represented by the general formula (79) can be produced by the same method as in [4].
  • [M-4] In this step, a compound represented by the general formula (80) can be produced from the compound represented by the general formula (79) by the same method as [I-5].
  • a compound obtained by introducing a protecting group, preferably a TBS group, into a hydroxyl group of 6- (hydroxymethyl) nicotinonitrile (84) obtained by the method described in JP-A-2006-508054 by a generally known method Is reacted with a methylating agent which can be prepared from cerium chloride and methyllithium, and then reacted with an easily substituted arylsulfonyl chloride which can be easily obtained by the same method as [F-1].
  • the compound represented by the general formula (85) can be produced.
  • the reaction solvent used for methylation include THF, dioxane, diethyl ether and the like, and preferably THF and diethyl ether.
  • the number of equivalents of cerium chloride is 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 2.0 to 4.0 equivalents.
  • the number of equivalents of methyllithium is 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 2.0 to 4.0 equivalents.
  • the reaction temperature for methylation is ⁇ 100 to 40 ° C., preferably ⁇ 78 to 30 ° C.
  • the reaction time is 0.5 to 5.0 hours, preferably 2.0 to 3.0 hours.
  • the compound of the present invention and the synthetic intermediate thus produced can be usually isolated and purified by known separation and purification means such as recrystallization, crystallization, distillation, column chromatography and the like.
  • the compounds of the present invention and synthetic intermediates can usually form pharmacologically acceptable salts by known methods, and can be converted into each other.
  • the uracil compound of the present invention or a salt thereof is useful as a pharmaceutical represented by an antitumor drug and the like because it has excellent dUTPase inhibitory activity.
  • the uracil compound of the present invention or a salt thereof is contained in a pharmaceutical composition, it can be combined with a pharmaceutical carrier as necessary, and various administration forms can be adopted depending on the purpose of prevention or treatment.
  • oral agents, injections, suppositories, ointments, patches and the like can be mentioned, and oral agents are preferred.
  • Each of these dosage forms can be produced by a conventional formulation method known to those skilled in the art.
  • the pharmaceutical carrier various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials are used, and excipients, binders, disintegrants, lubricants, colorants in solid preparations; solvents, dissolution aids, suspensions in liquid preparations. It is blended as a turbidity agent, tonicity agent, buffering agent, soothing agent and the like. Moreover, formulation additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners, stabilizers and the like can be used as necessary.
  • an excipient if necessary, a binder, a disintegrant, a lubricant, a coloring agent, a corrigent / flavoring agent, etc. are added to the compound of the present invention, and then a tablet is prepared by a conventional method. Coated tablets, granules, powders, capsules and the like can be produced.
  • excipients include lactose, sucrose, D-mannitol, glucose, starch, calcium carbonate, kaolin, microcrystalline cellulose, and anhydrous silicic acid.
  • binder examples include water, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, simple syrup, glucose solution, ⁇ -starch solution, gelatin solution, D-mannitol, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropyl starch, methylcellulose, ethylcellulose, Shellac, calcium phosphate, polyvinylpyrrolidone and the like can be mentioned.
  • Examples of the disintegrant include dry starch, sodium alginate, agar powder, sodium hydrogen carbonate, calcium carbonate, sodium lauryl sulfate, stearic acid monoglyceride, and lactose.
  • Examples of the lubricant include purified talc, sodium stearate, magnesium stearate, borax, and polyethylene glycol.
  • Examples of the colorant include titanium oxide and iron oxide.
  • Examples of the flavoring / flavoring agent include sucrose, orange peel, citric acid, tartaric acid and the like.
  • an oral solution, a syrup, an elixir or the like can be produced by adding a flavoring agent, a buffer, a stabilizer, a flavoring agent and the like to the compound of the present invention by a conventional method.
  • the flavoring / flavoring agent may be those listed above
  • examples of the buffer include sodium citrate
  • examples of the stabilizer include tragacanth, gum arabic, and gelatin.
  • an enteric coating or a coating can be applied to the oral preparation by a known method for the purpose of sustaining the effect. Examples of such a coating agent include hydroxypropylmethylcellulose, ethylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyoxyethylene glycol, Tween 80 (registered trademark), and the like.
  • a pH adjuster, buffer, stabilizer, isotonic agent, local anesthetic, etc. are added to the compound of the present invention, and subcutaneous, intramuscular and intravenous injections are prepared by conventional methods.
  • the pH adjuster and buffer include sodium citrate, sodium acetate, and sodium phosphate.
  • the stabilizer include sodium pyrosulfite, EDTA, thioglycolic acid, thiolactic acid and the like.
  • local anesthetics include procaine hydrochloride and lidocaine hydrochloride.
  • isotonic agents include sodium chloride, glucose, D-mannitol, glycerin and the like.
  • a formulation carrier known in the art such as polyethylene glycol, lanolin, cocoa butter, fatty acid triglyceride and the like, and an interface such as Tween 80 (registered trademark), if necessary, are added to the compound of the present invention. After adding an activator etc., it can manufacture by a conventional method.
  • bases, stabilizers, wetting agents, preservatives and the like that are usually used for the compound of the present invention are blended as necessary, and mixed and formulated by a conventional method.
  • the base include liquid paraffin, white petrolatum, white beeswax, octyldodecyl alcohol, paraffin and the like.
  • the preservative include methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, and propyl paraoxybenzoate.
  • the ointment, cream, gel, paste or the like may be applied to a normal support by a conventional method.
  • a woven fabric, nonwoven fabric, soft vinyl chloride, polyethylene, polyurethane film or foam sheet made of cotton, suf, or chemical fiber is suitable.
  • the amount of the compound of the present invention to be formulated in each of the above dosage unit forms is not constant depending on the symptoms of the patient to which the compound is to be applied or the dosage form thereof, but is generally about an oral dosage form per dosage unit form. It is about 0.05 to 1000 mg, about 0.01 to 500 mg for injections, and about 1 to 1000 mg for suppositories.
  • the daily dose of the drug having the above-mentioned dosage form varies depending on the patient's symptoms, body weight, age, sex, etc., and cannot be determined unconditionally.
  • the dose is about 5000 mg, preferably 0.1 to 1000 mg, and is preferably administered once a day or divided into about 2 to 3 times a day.
  • malignant tumors include malignant tumors, malaria, tuberculosis and the like.
  • malignant tumors head and neck cancer, esophageal cancer, stomach cancer, colon cancer, rectal cancer, Liver cancer, gallbladder / bile duct cancer, pancreatic cancer, lung cancer, breast cancer, ovarian cancer, cervical cancer, endometrial cancer, renal cancer, bladder cancer, prostate cancer, testicular tumor, bone / soft tissue sarcoma, leukemia, malignant lymphoma, multiple Examples include myeloma, skin cancer, and brain tumor. It can also be used as an anti-pylori drug, an antiparasitic drug, or an antiviral drug.
  • THF tetrahydrofuran
  • LAH lithium aluminum hydride
  • Water (10 mL), aqueous sodium hydroxide (1.0 M, 10 mL), and water (5.0 mL) were slowly added to the reaction solution at 0 ° C.
  • the resulting precipitate was filtered off, washed with 10% methanol / THF (400 mL), and the combined filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (40% ethyl acetate / hexane).
  • the obtained compound was dissolved in THF (5.0 mL), and a THF solution of LAH (2.4 M, 5.3 mL) was slowly added dropwise at 0 ° C., followed by stirring at 45 ° C. for 4 hours.
  • Water (1.0 mL), sodium hydroxide aqueous solution (1.0 M, 1.0 mL), and water (0.5 mL) were slowly added to the reaction solution at 0 ° C.
  • the resulting precipitate was filtered off, washed with 10% methanol / THF (40 mL), and the combined filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • a saturated aqueous ammonium chloride solution (100 mL) was added to the reaction solution at 0 ° C. over 10 minutes, and the mixture was extracted with ethyl acetate (100 mL ⁇ 2). The organic layer was washed with saturated brine (100 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (50% ethyl acetate / hexane). The obtained compound was dissolved in methanol (70 mL), hydrochloric acid-dioxane solution (4.0 M, 13 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 min. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was azeotroped with toluene (40 mL ⁇ 3) to obtain the title compound (9.09 g).
  • the obtained compound was dissolved in chloroform (30 mL), and sodium azide (3.5 g) was added. Trifluoroacetic acid (6.6 mL) was added dropwise to the reaction solution at 0 ° C., followed by stirring at room temperature for 1 hour. Water (20 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform (20 mL). The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (20 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (20% ethyl acetate / hexane).
  • the obtained compound was dissolved in methanol (30 mL), 10% palladium-carbon (600 mg) was added, and the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hr in a hydrogen atmosphere.
  • the insoluble material was filtered off using celite, washed with methanol (100 mL), and the combined filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (2.79 g) as a crude product.
  • the obtained compound was dissolved in methanol (7.5 mL), 10% palladium-carbon (180 mg) was added, and the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hr in a hydrogen atmosphere.
  • the insoluble material was filtered off using celite, washed with methanol (100 mL), and the combined filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (740 mg) as a crude product.
  • the obtained compound was dissolved in THF (12.5 mL), and a THF solution of LAH (2.4 M, 7.3 mL) was slowly added dropwise at room temperature, followed by stirring for 1 hour.
  • Water (1.0 mL) and an aqueous sodium hydroxide solution (1.0 M, 500 ⁇ L) were slowly added dropwise to the reaction solution at 0 ° C.
  • the resulting precipitate was filtered off, washed with 10% methanol / THF (100 mL), and the combined filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Water (20 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (20 mL ⁇ 2).
  • the organic layer was washed with saturated brine (20 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (1.55 g) as a crude product.
  • Iodine (10 mg) was added to a THF (2.5 mL) solution of magnesium (280 mg) at room temperature, and then obtained according to the method described in the literature (Izvestia akademi NaukSSSR, SeriyaKimicheskaya, 12, 2752-2755 (1989)).
  • a small amount of THF solution (3.5 mL) of -bromo-3- (cyclopropylmethoxy) benzene (2.27 g) was added until the color of iodine disappeared, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes.
  • the remaining THF solution of 1-bromo-3- (cyclopropylmethoxy) benzene was added and stirred at room temperature for 1 hour until the magnesium disappeared.
  • Trifluoroacetic acid (3.2 mL) was added dropwise to the reaction solution at 0 ° C., followed by stirring at room temperature for 1 hour.
  • Water (20 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform (20 mL).
  • the organic layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (20 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (10% ethyl acetate / hexane).
  • the obtained compound was dissolved in methanol (10 mL), 10% palladium-carbon (260 mg) was added, and the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hr in a hydrogen atmosphere.
  • the insoluble material was filtered off using celite, washed with methanol (100 mL), and the combined filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (1.70 g) as a crude product.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (25% ethyl acetate / hexane).
  • the obtained compound was dissolved in THF (4.0 mL), methylmagnesium bromide in diethyl ether (3.0 M, 1.4 mL) was added dropwise at 0 ° C., and the mixture was stirred at 0 ° C. for 3 hr.
  • a saturated aqueous ammonium chloride solution (10 mL) was added to the reaction solution at 0 ° C., and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (20 mL ⁇ 2).
  • a saturated aqueous sodium hydrogen sulfite solution (150 mL) was added to the reaction solution at 0 ° C. to dissolve insoluble matters, and the mixture was extracted with ethyl acetate (150 mL). The organic layer was washed with saturated brine (100 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (40% ethyl acetate / hexane).
  • the obtained compound was dissolved in a dichloromethane solution (8.0 mL), 2,6-lutidine (700 ⁇ L) and TMSOTf (740 ⁇ L) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (15% ethyl acetate / hexane).
  • the obtained compound was dissolved in methanol (8.0 mL), 10% palladium-carbon (180 mg) was further added, and the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hr in a hydrogen atmosphere.
  • the insoluble material was filtered off using celite, washed with methanol (100 mL), and the combined filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (983 mg) as a crude product.
  • the obtained compound was dissolved in chloroform (10 mL), and sodium azide (1.9 g) was added. Trifluoroacetic acid (3.6 mL) was added dropwise to the reaction solution at 0 ° C., followed by stirring at room temperature for 1 hour. Water (10 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform (10 mL). The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (10 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (20% ethyl acetate / hexane).
  • the obtained compound was dissolved in methanol (30 mL), 10% palladium-carbon (420 mg) was added, and the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hr in a hydrogen atmosphere.
  • the insoluble material was filtered off using celite, washed with methanol (80 mL), and the combined filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (2.08 g) as a crude product.
  • the obtained compound was dissolved in chloroform (6.0 mL), and sodium azide (830 mg) was added. Trifluoroacetic acid (1.3 mL) was added dropwise to the reaction solution at 0 ° C., followed by stirring at room temperature for 1 hour. Water (5.0 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform (10 mL). The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (10 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (20% ethyl acetate / hexane).
  • the obtained compound was dissolved in methanol (10 mL), 10% palladium-carbon (250 mg) was added, and the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hr in a hydrogen atmosphere.
  • the insoluble material was filtered off using celite, washed with methanol (80 mL), and the combined filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (610 mg) as a crude product.
  • the obtained compound was dissolved in THF (5.0 mL), and diphenylphosphoryl azide (650 ⁇ L) and DBU (494 ⁇ L) were added dropwise at room temperature, followed by stirring for 1 hour.
  • To the reaction solution was added saturated brine (10 mL), and the mixture was extracted with ethyl acetate (15 mL ⁇ 2).
  • the organic layer was washed with saturated brine (10 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (20% ethyl acetate / hexane).
  • the obtained compound was dissolved in methanol (5.5 mL), 10% palladium-carbon (100 mg) was added, and the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hr in a hydrogen atmosphere.
  • the insoluble material was filtered off using celite, washed with methanol (50 mL), and the combined filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (412 mg) as a crude product.
  • Reference Examples 18-87 The amines shown in the following table were synthesized according to any of Reference Examples 1 to 9, 11, 12, and 15 to 17.
  • the obtained compound was dissolved in a 5-10% hydrochloric acid / methanol solution (100 mL) and heated to reflux at 80 ° C. for 1 hour. The reaction solution was allowed to cool and then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (66% ethyl acetate / hexane). The obtained compound was dissolved in dichloromethane (80 mL), N, N-diisopropylethylamine (14.1 mL) and chloromethyl methyl ether (4.1 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr.
  • the organic layer was washed with dilute hydrochloric acid (1.0 M, 10 mL) and saturated brine (10 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was dissolved in DMF (7.0 mL), sodium acetate (385 mg) and sodium iodide (703 mg) were added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 8 hr.
  • the reaction mixture was allowed to cool, water (10 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate (20 mL ⁇ 2).
  • the organic layer was washed with saturated brine (100 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (20% ethyl acetate / hexane).
  • the obtained compound was dissolved in a methanol solution of methylamine (40%, 4.0 mL) and stirred at room temperature for 1 hour.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel column chromatography (40% ethyl acetate / hexane).
  • the obtained compound was dissolved in dichloromethane (5.0 mL), N, N-diisopropylethylamine (430 ⁇ L) and chloromethyl methyl ether (110 ⁇ L) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • the reaction mixture was allowed to cool, water (10 mL) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (20 mL ⁇ 2). The organic layer was washed with saturated brine (10 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (25% ethyl acetate / hexane). The obtained compound was dissolved in a methanol solution of methylamine (40%, 10 mL) and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel column chromatography (40% ethyl acetate / hexane).
  • Benzhydrylamine (640 ⁇ L) was dissolved in dichloromethane (5.0 mL), triethylamine (645 ⁇ L) and 4- (bromomethyl) benzenesulfonyl chloride (1.0 g) were added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water (10 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform (30 mL). The organic layer was washed with saturated brine (15 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (40% ethyl acetate / hexane) to give the title compound (753 mg).
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (20% ethyl acetate / hexane).
  • the obtained compound was dissolved in DMF (8.0 mL), sodium acetate (887 mg) and sodium iodide (1.62 g) were added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 8 hr.
  • the reaction mixture was allowed to cool, water (20 mL) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (20 mL ⁇ 2).
  • the organic layer was washed with saturated brine (20 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Triethylphosphonoacetate (695 ⁇ L) was added to a suspension of sodium hydride (55%, 150 mg) in THF (5.0 mL) at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes.
  • a THF solution of the residue azeotroped with toluene was added to the reaction solution at 0 ° C., and the mixture was heated to reflux at 70 ° C. for 1 hour.
  • the reaction mixture was allowed to cool, saturated aqueous ammonium chloride solution (10 mL) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (20 mL ⁇ 2).
  • the organic layer was washed with dilute hydrochloric acid (1.0 M, 10 mL) and saturated brine (10 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was dissolved in DMF (7.0 mL), sodium acetate (385 mg) and sodium iodide (703 mg) were added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 8 hr.
  • the reaction mixture was allowed to cool, water (10 mL) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (20 mL ⁇ 2).
  • the organic layer was washed with saturated brine (15 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (50% ethyl acetate / hexane).
  • the obtained compound was dissolved in dichloromethane (5.0 mL), and N, N-dimethylamino-4-pyridine (hereinafter DMAP, 21 mg) and di-tert-butyl dicarbonate (hereinafter Boc 2 O, 367 mg) were added at room temperature. And stirred for 3 hours.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (25% ethyl acetate / hexane).
  • the obtained compound was dissolved in a methanol solution of methylamine (40%, 5.0 mL) and stirred at room temperature for 1 hour.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (50% ethyl acetate / hexane) to give the title compound (309 mg).
  • Reference examples 189 to 214 The compounds shown in the following table were prepared using amines of Reference Examples 1, 3, 8, 24, 25, 29, 37, 49, 62, 75, 76, 78, 79, 82 to 85 or readily available amines. The compound was synthesized according to the method of any of Reference Examples 185 to 188.
  • the obtained pale yellow oily substance (122 mg) was dissolved in dichloromethane (1.0 mL), triethylamine (58 ⁇ L) and methanesulfonyl chloride (29 ⁇ L) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Water (5.0 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate (5.0 mL). The organic layer was washed with saturated brine (3.0 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in DMF (2.0 mL), sodium azide (67 mg) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 14 hr.
  • the resin was filtered off, washed with THF (5.0 mL ⁇ 4), and the combined filtrate was concentrated. The residue was azeotroped with ethanol (3.0 mL ⁇ 3) and toluene (3.0 mL ⁇ 3) to obtain the title compound (101 mg) as a crude product.
  • the obtained compound was dissolved in 3-pentanone (50 mL), lithium bromide (1.89 g) was added, and the mixture was heated to reflux at 120 ° C. for 3 hr. The reaction mixture was allowed to cool, water (20 mL) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (20 mL). The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The above reaction between the obtained residue and lithium bromide was performed again under the same conditions, and the obtained residue was azeotroped with toluene (5.0 mL ⁇ 3) to obtain the title compound (1.2 g) as a pale yellow oily substance. It was.
  • N-methyl-1- (1-phenylcyclopropyl) methanamine (1.0 g) obtained in Reference Example 220 was dissolved in diethyl ether (40 mL) and triethylamine (887 ⁇ L), 3-chloropropanesulfonyl chloride ( 703 ⁇ L) and stirred at room temperature for 3 hours. Water (10 mL) was added to the reaction solution and the phases were separated, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (33% ethyl acetate / hexane). The obtained compound was dissolved in 3-pentanone (100 mL).
  • Lithium bromide (4.27 g) was added, and the mixture was heated to reflux at 120 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was allowed to cool, water (50 mL) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL). The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The reaction of the obtained residue and lithium bromide was performed again under the same conditions, and the obtained residue was azeotroped with toluene (20 mL ⁇ 3) to give the title compound (1.69 g) as a colorless oil.
  • the obtained compound was dissolved in 3-pentanone (13 mL), lithium bromide (560 mg) was added, and the mixture was heated to reflux at 120 ° C. for 3 hr. The reaction mixture was allowed to cool, water (10 mL) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (10 mL). The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The reaction between the obtained residue and lithium bromide was performed again under the same conditions, and the obtained residue was azeotroped with toluene (10 mL ⁇ 3) to give the title compound (249 mg) as a colorless oil.
  • Ethyl 3-amino-3-methylbutanoate (480 mg) obtained by the method described in the literature (J. Med. Chem., 34, 633-642 (1991)) was dissolved in THF (3.0 mL), The solution was slowly added to a solution of LAH in THF (2.4 M, 2.1 mL) at room temperature and stirred at 45 ° C. for 16 hours. After allowing the reaction solution to cool, water (1.5 mL) was added dropwise at 0 ° C. The resulting precipitate was removed by filtration, washed with methanol (20 mL) and THF (20 mL), and the combined filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was dissolved in methanol (10 mL), dibenzylpyrocarbonate (1.2 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 14 hr.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (40% ethyl acetate / hexane).
  • the obtained colorless oily substance (486 mg) was dissolved in dichloromethane (4.0 mL), N, N-diisopropylethylamine (3.5 mL) and chloromethyl methyl ether (789 ⁇ L) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours.
  • Benzyl 5- (methoxymethoxy) -2-methylpentan-2-ylcarbamate (369 mg) obtained in Reference Example 225 was dissolved in dichloromethane (1.0 mL), and boron trichloride (hereinafter referred to as BCl 3 ) was dissolved at 0 ° C.
  • Dichloromethane solution 1.0 M, 330 ⁇ L was slowly added and stirred at room temperature for 2 hours. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in 1,2-dichloroethane (hereinafter referred to as DCE), and 2,4-bis obtained by the method described in the literature (Nucleosides & Nucleotides, 4, 565-585 (1985)).
  • Benzyl 4- (methoxymethoxy) -2-methylbutan-2-ylcarbamate (525 mg) obtained in Reference Example 224 was dissolved in methanol (10 mL), 5% palladium-carbon (400 mg) was added, and the reaction was conducted in a hydrogen atmosphere. The solution was stirred at room temperature for 1 hour. The insoluble material was filtered off using celite, washed with methanol (30 mL), and the combined filtrate was concentrated. The residue was dissolved in dichloromethane (5.0 mL), triethylamine (520 ⁇ L) and benzenesulfonyl chloride (360 ⁇ L) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours.
  • a part (951 mg) of the obtained colorless oily substance (2.85 g) was azeotroped with toluene (10 mL ⁇ 3) and then dissolved in THF (20 mL), and a hexane solution of n-butyllithium (2.59 M, 2 0.0 mL) was slowly added dropwise at ⁇ 78 ° C., and the mixture was stirred for 5 minutes.
  • DMF (0.48 mL) was added to the reaction solution at ⁇ 78 ° C., and the mixture was stirred at ⁇ 78 ° C. for 1 hour.
  • Acetic acid (740 ⁇ L) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes.
  • Ethyltriphenylphosphonium bromide (501 mg) was suspended in THF (4.5 mL), a solution of NaHMDS in THF (1.0 M, 1.35 mL) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes.
  • a colorless oily substance (148 mg) obtained by column chromatography purification in THF (1.0 mL) was slowly added to the reaction solution at ⁇ 78 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • Saturated aqueous ammonium chloride solution (10 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate (20 mL).
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (100% ethyl acetate).
  • the obtained colorless oily substance (1.48 g) was dissolved in dichloromethane (7.5 mL), N, N-diisopropylethylamine (3.43 mL) and chloromethyl methyl ether (1.0 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5. Stir for hours.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (50% ethyl acetate / hexane) to give the title compound (1.36 g) as a colorless oil.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (60% ethyl acetate / hexane).
  • the obtained compound was dissolved in a methanol solution of methylamine (40%, 50 mL) and stirred at room temperature for 30 minutes.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (3% methanol / chloroform) to give the title compound (3.59 g) as a foam.
  • the obtained colorless oily substance (17.2 g) was azeotroped with toluene (20 mL ⁇ 1) and dissolved in THF (200 mL). A solution of lithium borohydride in THF (2.0 M, 55.4 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature. Stir for days. Saturated aqueous ammonium chloride solution (100 mL) was slowly added dropwise to the reaction solution at 0 ° C., and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL ⁇ 3). The organic layer was washed with saturated brine (100 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, saturated aqueous ammonium chloride solution (15 mL) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (20 mL ⁇ 2). The organic layer was washed with saturated brine (10 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in dichloromethane (5.0 mL), N, N-diisopropylethylamine (2.08 mL) and chloromethyl methyl ether (650 ⁇ L) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hr.
  • the obtained pale yellow gum (530 mg) was azeotroped with toluene (10 mL ⁇ 2), dissolved in THF (10 mL), and DIBAL in THF (1.0 M, 9.3 mL) was slowly added at ⁇ 78 ° C. , And stirred at ⁇ 78 ° C. for 2 hours.
  • Saturated Rochelle brine (20 mL) and saturated brine (10 mL) were slowly added to the reaction mixture at ⁇ 78 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours.
  • the mixture was extracted with ethyl acetate (20 mL ⁇ 3), and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained colorless oil (310 mg) was dissolved in a methanol solution of methylamine (40%, 3.0 mL) and stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in DMF (4.0 mL). Potassium carbonate (213 mg), potassium iodide (17 mg), (chloromethyl) cyclopropane (78 ⁇ L) were added, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 14 hours. did. The reaction mixture was allowed to cool, water (10 mL) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (15 mL).
  • the aqueous layer was made basic (pH about 14) with an aqueous sodium hydroxide solution (1.0 M, 25 mL), and then extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was azeotroped with toluene (10 mL ⁇ 2), dissolved in dichloromethane (20 mL), triethylamine (840 ⁇ L) and benzenesulfonyl chloride (570 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. Water (30 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL).
  • the reaction mixture was allowed to cool, water (30 mL) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (30 mL). The organic layer was washed with water (20 mL) and saturated brine (20 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (20% ethyl acetate / hexane). The obtained colorless oil (643 mg) was dissolved in methanol (10 mL), 5% palladium-carbon (640 mg) was added, and the reaction mixture was stirred at room temperature for 30 min under hydrogen atmosphere. The insoluble material was filtered through Celite, washed with methanol (150 mL), and the filtrate was concentrated to give the title compound (600 mg) as a crude product.
  • the aqueous layer was made basic (pH about 14) with an aqueous sodium hydroxide solution (1.0 M, 25 mL), and then extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was azeotroped with toluene (10 mL ⁇ 2), dissolved in dichloromethane (20 mL), and obtained by the method described in triethylamine (0.60 mL) and literature (J. Pesticide. Chem., 13, 107-115 (1988)). The resulting 3-benzoyloxybenzenesulfonyl chloride (976 mg) was added and stirred at room temperature for 3 days.
  • the obtained colorless oily substance (1.26 g) was dissolved in a methanol solution of methylamine (40%, 10 mL) and stirred at room temperature for 30 minutes. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in methanol (30 mL), 10% palladium-carbon (2.4 g) was added, and the reaction solution was stirred at room temperature for 1.5 hours and at 45 ° C. for 2 hours in a hydrogen atmosphere. did. The insoluble material was filtered off using celite, washed with methanol (60 mL), and the combined filtrate was concentrated.
  • 2-p-Tolylpropan-2-amine (550 mg) obtained by the method described in the literature (Tetrahedron Lett., 38, 1241-1244 (1997)) was dissolved in dichloromethane (10 mL) and triethylamine (1.04 mL). Benzenesulfonyl chloride (670 ⁇ L) was added and stirred at room temperature for 3 days. Water (30 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate (30 mL). The organic layer was washed with saturated brine (10 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • 2-p-Tolylpropan-2-amine (745 mg) obtained by the method described in the literature (Tetrahedron Lett., 38, 1241-1244 (1997)) was dissolved in dichloromethane (5.0 mL), and triethylamine (1. 39 mL) and 3-methoxybenzenesulfonyl chloride (1.06 mL) were added and stirred at room temperature for 20 hours. Water (30 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate (30 mL). The organic layer was washed with saturated brine (10 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Cerium chloride was suspended in THF and stirred vigorously at room temperature for 2 hours.
  • the reaction solution was sonicated for 5 minutes, then cooled to ⁇ 78 ° C., a diethyl ether solution of methyllithium (1.09 M, 5.5 mL) was slowly added dropwise, and the reaction solution was stirred at ⁇ 78 ° C. for 30 minutes. .
  • a portion (497 mg) of the colorless solid azeotroped with toluene was dissolved in THF (2.0 mL), slowly added to the reaction solution at ⁇ 78 ° C., and stirred at room temperature for 2 hours.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (60% ethyl acetate / hexane).
  • the obtained pale yellow oily substance (522 mg) was dissolved in DMF (12 mL), potassium carbonate (332 mg), potassium iodide (20 mg), (chloromethyl) cyclopropane (122 ⁇ L) were added, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 18 hours. .
  • the reaction mixture was allowed to cool, water (20 mL) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (30 mL).
  • Example 2 (R) -3-((2,4-Dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) methoxy) -N- (1- (3- (2-hydroxy-2-methylpropoxy) phenyl ) Ethyl) propane-1-sulfonamide
  • Example 3 (S) -N- (2- (3- (cyclopentyloxy) -4-fluorophenyl) -2-hydroxybutyl) -3-((2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidine-1 (2H) -Yl) methoxy) propane-1-sulfonamide
  • Example 4 N- (3-Cyclobutoxybenzyl) -3-((2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) methoxy) propane-1-sulfonamide
  • Example 5 (R) -N- (1- (3- (cyclopentyloxy) phenyl)
  • Example 6 3-((2,4-Dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) methoxy) -N-((R) -1- (3-((R) -tetrahydrofuran-3-yloxy) Phenyl) ethyl) propane-1-sulfonamide
  • Example 7 Implementation of N- (3- (cyclopropylmethoxy) -4-fluorobenzyl) -3-((2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) methoxy) propane-1-sulfonamide
  • Example 8 (R) -N- (1- (3- (cyclopropylmethoxy) -4-fluorophenyl) ethyl) -3-((2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) Methoxy) propane-1-sulfonamide
  • Example 9
  • Example 11 Implementation of N- (1- (3- (cyclopropylmethoxy) phenyl) ethyl-3-((2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) methoxy) propane-1-sulfonamide
  • Example 12 N- (3- (Cyclopropylmethylthio) benzyl) -3-((2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) methoxy) propane-1-sulfonamide
  • Example 13 (R) -N- (1- (3-Cyclopropoxyphenyl) ethyl) -3-((2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) methoxy) propane-1-sulfone Amide
  • Example 14 N- (3- (3- (cyclopropylmethoxy) phenyl) pentan-3-yl)
  • Example 15 3-((2,4-Dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) methoxy) -N- (phenyl (3- (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) phenyl) methyl ) Propane-1-sulfonamide
  • Example 16 3-((2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) methoxy) -N-((3- (isobutoxyphenyl) (phenyl) methyl) propane-1-sulfonamide
  • Example 17 Implementation of N- (bis (3- (cyclopropylmethoxy) phenyl) methyl) -3-((2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) methoxy) propane-1-sulfonamide
  • Example 18 3-((2,4-Dioxo-3,4-dihydropyrimi
  • Example 21 N- (3- (cyclopentyloxy) benzyl) -3-((2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) methoxy) propane-1-sulfonamide
  • Example 22 (R) -N- (1- (3- (cyclopropylmethoxy) -4-fluorophenyl) propyl) -3-((2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) Methoxy) propane-1-sulfonamide
  • Example 23 (R) -N- (1- (3- (cyclopropylmethoxy) phenyl) ethyl) -3-((2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) methoxy) propane- 1-Sulfonamide
  • Example 24 (R) -N- (1- (3- (cyclopentyloxy) -4
  • Example 26 N- (2- (3- (cyclopropylmethoxy) phenyl) propan-2-yl) -3-((2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) methoxy) propane- 1-Sulfonamide
  • Example 27 (R) -N- (1- (3- (cyclopropylmethoxy) phenyl) propyl) -3-((2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) methoxy) propane- 1-Sulfonamide
  • Example 28 N- (2- (3- (cyclopropylmethoxy) -4-fluorophenyl) propan-2-yl) -3-((2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) Methoxy) propane-1-sulfonamide
  • Example 29 N-((3- (cyclobutylmeth
  • Example 31 N- (1- (3- (cyclopropylmethoxy) phenyl) -2-methylpropyl) -3-((2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) methoxy) propane- 1-Sulfonamide
  • Example 32 Implementation of N- (1- (3- (cyclopentyloxy) phenyl) ethyl) -3-((2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) methoxy) propane-1-sulfonamide
  • Example 33 N- (3-Cyclopropoxybenzyl) -3-((2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) methoxy) propane-1-sulfonamide
  • Example 34 N- (1- (3- (cyclopropylmethoxy) -4-fluorophenyl) propyl) -3-((
  • Example 36 N- (1- (3- (cyclopropylmethoxy) -4-fluorophenyl) ethyl) -3-((2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) methoxy) propane- 1-sulfonamide
  • Example 37 (R) -N-((3- (cyclopropylmethoxy) -4-fluorophenyl) (4-fluorophenyl) methyl) -3-((2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidine-1 (2H ) -Yl) methoxy) propane-1-sulfonamide
  • Example 38 (S) -N-((3- (cyclopropylmethoxy) -4-fluorophenyl) (thiophen-2-yl) methyl) -3-((2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidine-1 ( 2H) -yl) me
  • Example 41 (R) -N- (1- (3- (cyclopentyloxy) phenyl) propyl) -3-((2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) methoxy) propane-1 -Sulfonamide
  • Example 42 (R) -N-((3- (cyclopentyloxy) phenyl) (cyclopropyl) methyl-3- (2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) methoxy) propane-1 -Sulfonamide
  • Example 43 (R) -N- (1- (3-cyclopropoxyphenyl) propyl) -3-((2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) methoxy) propane-1-sulfone Amide
  • Example 44 N- (3- (cyclopentyloxy) -4-fluorobenzy
  • Example 46 3-((2,4-Dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) methoxy-N- (3- (tetrahydro-2H-pyran-4-yloxy) benzyl) propane-1-sulfonamide
  • Example 47 (R) -3-((2,4-Dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) methoxy-N- (1- (3- (tetrahydro-2H-pyran-4-yloxy) phenyl) ) Ethyl) propane-1-sulfonamide
  • Example 48 (R) -3-((2,4-Dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) methoxy-N- (1- (4-fluoro-3- (tetrahydro-2H-pyran-4) -Yloxy) phenyl) ethyl) propane-1-sulfonamide
  • Example 51 (R) -3-((2,4-Dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) methoxy-N- (1- (3- (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) ) Phenyl) ethyl) propane-1-sulfonamide
  • Example 52 (R) -3-((2,4-Dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) methoxy-N- (1- (3- (neopentyloxy) phenyl) ethyl) propane-1 -Sulfonamide
  • Example 53 (R) -3-((2,4-Dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) methoxy-N- (1- (3- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl ) Ethyl) propane-1-sulfonamide
  • Example 54 (R) -3-
  • Example 56 (R) -N- (1- (3- (1,3-difluoropropan-2-yloxy) phenyl) ethyl) -3-((2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidine-1 (2H) -Yl) methoxy) propane-1-sulfonamide
  • Example 57 (R) -3-((2,4-Dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) methoxy) -N- (1- (3- (prop-2-ynyloxy) phenyl) ethyl) Propane-1-sulfonamide
  • Example 58 (R) -3-((2,4-Dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) methoxy) -N- (1- (3-isobutoxyphenyl) ethyl) propane-1-sulfone Amide
  • Example 59 3-((
  • Example 61 (R) -N- (1- (3- (2,2-difluoroethoxy) phenyl) ethyl) -3-((2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) methoxy ) Propane-1-sulfonamide
  • Example 62 N-((R) -1- (3-((S) -but-3-in-2-yloxy) phenyl) ethyl) -3-((2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidine-1 (2H) -yl) methoxy) propane-1-sulfonamide
  • Example 63 N-((R) -1- (3-((R) -but-3-in-2-yloxy) phenyl) ethyl) -3-((2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidine-1 (2H) -yl) methoxy) propane
  • Example 66 N-((R) -1- (3-((R) -1-methylpropoxy) phenyl) ethyl) -3-((2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl ) Methoxy) propane-1-sulfonamide
  • Example 67 N-((R) -1- (3-((s) -1-methylpropoxy) phenyl) ethyl) -3-((2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl ) Methoxy) propane-1-sulfonamide
  • Example 68 (R) -N- (1- (3- (2,2-difluoroethoxy) -4-fluorophenyl) ethyl) -3-((2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidine-1 (2H) -Yl) methoxy) propane-1-sulfon
  • Example 71 3-((2,4-Dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) methoxy) -N-((R) -1- (3-((R) -pentan-2-yloxy) Phenyl) ethyl) propane-1-sulfonamide
  • Example 72 (R) -3-((2,4-Dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) methoxy) -N- (1- (3- (2,2,3,3,3- Pentafluoropropoxy) phenyl) ethyl) propane-1-sulfonamide
  • Example 73 (R) -N- (1- (3- (2-cyclopropylethoxy) phenyl) ethyl) -3-((2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) methoxy) Propane-1-sulf
  • Example 76 N-Benzhydryl-3-((2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) methoxy) propane-1-sulfonamide
  • Example 77 3-((2,4-Dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) methoxy) -N- (phenyl (o-tolyl) methyl) propane-1-sulfonamide
  • Example 78 N- (bis (4-fluorophenyl) methyl) -3-((2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) methoxy) propane-1-sulfonamide
  • Example 79 (R)-(1-((3- (2-Benzhydrylpyrrolidin-1-ylsulfonyl) propoxy) methyl) pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione
  • Example 80 (R)
  • Example 81 3-((2,4-Dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) methoxy) -N- (1-phenylcyclopentyl) propane-1-sulfonamide
  • Example 82 (R) -3-((2,4-Dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) methoxy) -N- (1-phenylethyl) propane-1-sulfonamide
  • Example 83 (R) -3-((2,4-Dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) methoxy) -N- (1-phenylpropyl) propane-1-sulfonamide
  • Example 84 (R) -3-((2,4-Dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) methoxy) -N- (1- (2-fluorophenyl)
  • Example 86 Implementation of (R) -N- (1- (2-chlorophenyl) ethyl) -3-((2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) methoxy) propane-1-sulfonamide
  • Example 87 (R) -3-((2,4-Dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) methoxy) -N- (1- (3-fluorophenyl) ethyl) propane-1-sulfonamide
  • Example 88 Implementation of (R) -N- (1- (3-chlorophenyl) ethyl) -3-((2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) methoxy) propane-1-sulfonamide
  • Example 89 (R) -N- (1- (3-Bromophenyl) ethyl
  • Example 91 (R) -3-((2,4-Dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) methoxy) -N- (1- (2-ethynylphenyl) ethyl) propane-1-sulfonamide
  • Example 92 N, N-dibenzyl-3-((2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) methoxy) propane-1-sulfonamide
  • Example 93 3-((2,4-Dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) methoxy) -N-((3-fluorophenyl) (phenyl) methyl) propane-1-sulfonamide
  • Example 94 N- (1- (4-chlorophenyl) ethyl) -3-((2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2
  • the reaction mixture was allowed to cool, water (50 mL) and saturated aqueous sodium thiosulfate solution (5.0 mL) were added, and the mixture was extracted with 10% methanol / chloroform (30 mL ⁇ 3). The organic layer was washed with saturated brine (50 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (100% ethyl acetate) to obtain the title compound (58 mg, yield 25%).
  • N-Benzhydryl-4- (bromomethyl) benzenesulfonamide 250 mg obtained by Reference Example 183 and 2,4-bis obtained by the method described in the literature (Nucleoides & Nucleotides, 4, 565-585 (1985)).
  • the title compound (118 mg, 44% yield) was obtained by synthesis according to the method of Example 95 from (trimethylsilyloxy) pyrimidine (230 mg).
  • a toluene solution of DEAD (2.2 M, 210 ⁇ L) was slowly added dropwise to the reaction solution, followed by stirring at room temperature for 4 hours.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (70% ethyl acetate / hexane).
  • the obtained compound was dissolved in a methanol solution of methylamine (40%, 2.0 mL) and stirred at room temperature for 30 minutes.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (100% ethyl acetate).
  • the obtained compound was dissolved in dioxane (600 ⁇ L), a hydrochloric acid-dioxane solution (4.0 M, 200 ⁇ L) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (4.0 mL) was added to the reaction mixture at 0 ° C. to neutralize, and the mixture was extracted with ethyl acetate (10 mL ⁇ 2).
  • the organic layer was washed with saturated brine (10 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (100% ethyl acetate) to obtain the title compound (32 mg, yield 33%).
  • the obtained compound was dissolved in dichloromethane (3.0 mL), trifluoroacetic acid (470 ⁇ L) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr.
  • the reaction solution was neutralized with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (10 mL) at 0 ° C., and then extracted with chloroform (20 mL ⁇ 2).
  • the organic layer was washed with saturated brine (10 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (100% ethyl acetate) to obtain the title compound (38.5 mg, yield 18%).
  • Example 100 to Example 127 The following compounds were synthesized according to the method of Example 98 from the compounds obtained in Reference Examples 186, 187 and 189 to 214, respectively. The results are shown in the table below.
  • Example 100 (R, E) -N- (1- (3- (cyclopropylmethoxy) -4-fluorophenyl) ethyl) -5- (2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl Pent-3-ene-1-sulfonamide
  • Example 101 (R) -N- (1- (3- (cyclopropylmethoxy) -4-fluorophenyl) ethyl) -5- (2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) pentane -1-sulfonamide
  • Example 102 (R) -N- (1- (3- (cyclopropylmethoxy) phenyl) propyl-3- (2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) propane-1-sulfonamide
  • Example 103 N- (3- (cycl
  • Example 106 (R) -N- (1- (3- (cyclopentyloxy) phenyl) ethyl) -5- (2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) pentane-1-sulfonamide
  • Example 107 (R) -N- (1- (3- (2,2-difluoroethoxy) phenyl) ethyl) -3- (2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) propane- 1-sulfonamide
  • Example 108 (R) -N- (1- (3- (cyclopropylmethoxy) phenyl) ethyl) -3- (2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) propane-1-sulfone Amide
  • Example 109 (R) -N- (1- (3- (cyclopropylmethoxy) phenyl) ethyl) -5- (2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) pentane-1-sulfone Amide
  • Example 110 (R, E) -N- (1- (3- (cyclopropylmethoxy) phenyl) ethyl) -5- (2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) pent-3 -Ene-1-sulfonamide
  • Example 111 N-Benzhydryl-3- (2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) propane-1-sulfonamide
  • Example 112 N-((3- (cyclopropylmethoxy) phenyl) (phenyl) methyl) -3- (2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) propane-1-sulfonamide
  • Examples 113 (E) -N- (3- (cyclopropylmethoxy) benzyl) -5- (2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) pent-3-en-1-sulfonamide
  • Example 114 (R) -N-((3- (cyclopropylmethoxy) phenyl) (4-fluorophenyl) methyl-3- (2,4-dioxo-3,4-di
  • Example 116 (R) -N-((3- (cyclopropylmethoxy) -4-fluorophenyl) (4-fluorophenyl) methyl-3- (2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidine-1 (2H)- Yl) propane-1-sulfonamide
  • Example 117 (R) -3- (2,4-Dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) -N- (1-phenylethyl) propane-1-sulfonamide
  • Example 118 (R) -3- (2,4-Dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) -N- (1-phenylpropyl) propane-1-sulfonamide
  • Example 119 (R) -3- (2,4-Dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) -N- (1- (2-
  • Example 121 (R) -3- (2,4-Dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) -N- (1- (3-fluorophenyl) ethyl) propane-1-sulfonamide
  • Example 122 (R) -3- (2,4-Dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) -N- (1- (2-ethynylphenyl) ethyl) propane-1-sulfonamide
  • Example 123 (R) -N- (1- (2-Bromophenyl) ethyl) -3- (2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) propane-1-sulfonamide
  • Example 124 (R) -3- (2,4-Dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) -N- (1-
  • the reaction mixture was allowed to cool, water (20 mL) and saturated aqueous sodium thiosulfate solution (1.0 mL) were added, and the mixture was extracted with 10% methanol / chloroform (10 mL). The organic layer was washed with saturated brine (20 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (2% methanol / chloroform). The obtained compound was dissolved in THF (3.0 mL), a solution of TBAF in THF (1.0 M, 1.1 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hr. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (2.5% methanol / chloroform) to give the title compound (70 mg, yield 5.4%) as a foam.
  • the reaction mixture was allowed to cool, water (50 mL) and saturated aqueous sodium thiosulfate solution (5 mL) were added, and the mixture was extracted with 10% methanol / chloroform (50 mL). The organic layer was washed with saturated brine (50 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (2% methanol / chloroform) to give the title compound (43 mg, yield 3.0%) as a foam.
  • Examples 136-156 The following compounds were synthesized from the compound of Reference Example 226 according to the method of Example 135. The results are shown in the table below.
  • Example 136 4-chloro-N- (5-((2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) methoxy) -2-methylpentan-2-yl) benzenesulfonamide
  • Example 137 3,4-Dichloro-N- (5-((2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) methoxy) -2-methylpentan-2-yl) benzenesulfonamide
  • Examples 138 4,5-dichloro-N- (5-((2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) methoxy) -2-methylpentan-2-yl) thiophene-2-sulfone Amide
  • Example 140 N- (5-((2,4-Dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) methoxy) -2-methylpentan-2-yl) thiophene-2-sulfonamide
  • Example 141 3-Bromo-N- (5-((2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) methoxy) -2-methylpentan-2-yl) benzenesulfonamide
  • Example 142 2-chloro-N- (5-((2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) methoxy) -2-methylpentan-2-yl) benzenesulfonamide
  • Example 143 N- (5-((2,4-Dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) methoxy) -2-methylpentan-2-
  • Example 146 3- (N- (5-((2,4-Dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) methoxy) -2-methylpentan-2-yl) sulfamoyl) phenylbenzoate
  • Example 147 5- (Dimethylamino) -N- (5-((2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) methoxy) -2-methylpentan-2-yl) naphthalene-1- Sulfonamide
  • Example 148 3-Chloro-N- (5-((2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) methoxy) -2-methylpentan-2-yl) benzenesulfonamide
  • Example 149 4,5-Dibromo-N- (5-((2,4-dioxo-3,4-dihydr
  • Example 151 N- (5-((2,4-Dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) methoxy) -2-methylpentan-2-yl) -2-methylbenzenesulfonamide
  • Example 152 2-Cyano-N- (5-((2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) -2-methylpentan-2-yl) benzenesulfonamide
  • Example 153 N- (5-((2,4-Dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) methoxy) -2-methylpentan-2-yl) -4-methylbenzenesulfonamide
  • Example 154 N- (5-((2,4-Dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) methoxy) -2-methylpentan-2-yl)
  • Examples 158-167 The following compounds were synthesized according to the method of Example 157 from the compounds obtained in Reference Examples 228 to 237, respectively. The results are shown in the table below.
  • Example 158 N- (5-((2,4-Dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) methoxy) -2-methylpentan-2-yl) benzenesulfonamide
  • Example 159 3- (Cyclopropylmethoxy) -N- (5-((2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) methoxy) -2-methylpentan-2-yl) benzenesulfonamide
  • Example 160 3- (2,2-difluoroethoxy) -N- (5-((2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) methoxy) -2-methylpentan-2-yl) Benzenesulfonamide
  • Example 161 Implementation of 3- (cyclopentyloxy) -N- (5-((2,4-dioxo-3,4
  • Example 163 N- (4-((2,4-Dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) methoxy) butyl) benzenesulfonamide
  • Example 164 N- (1- (3-((2,4-Dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) methoxy) propyl) cyclopropyl) benzenesulfonamide
  • Example 165 N- (1- (3-((2,4-Dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) methoxy) propyl) cyclopropyl) -3-methoxybenzenesulfonamide
  • Example 166 3- (Cyclopropylmethoxy) -N- (4-((2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) methoxy) butyl) benzene
  • Examples 168-171 The following compounds were synthesized from the compound of Reference Example 238 according to the method of Example 135. The results are shown in the table below.
  • Example 168 2-chloro-N- (5- (2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) -2-methylpentan-2-yl) benzenesulfonamide
  • Example 169 2-Bromo-N- (5- (2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) -2-methylpentan-2-yl) benzenesulfonamide
  • Example 170 N- (5- (2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) -2-methylpentan-2-yl) -2-nitrobenzenesulfonamide
  • Example 171 2- (N- (5- (2,4-dioxo-3,4-dihydr
  • a part (220 mg) of the obtained colorless gum-like substance (503 mg) was dissolved in a hydrochloric acid-dioxane solution (4.0 M, 4.0 mL) and stirred at room temperature for 30 minutes. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was azeotroped with toluene (5.0 mL ⁇ 3), dissolved in dichloromethane (3.0 mL) and DMF (2.0 mL), and triethylamine (260 ⁇ L) and benzenesulfonyl chloride (120 ⁇ L) were added. Stir at room temperature for 24 hours. Water (5.0 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate (10 mL).
  • a hydrochloric acid-dioxane solution 4.0 M, 4.0 mL
  • N- (1- (3-aminopropoxy) -2-methylpropan-2-yl) benzenesulfonamide (600 mg) obtained from Reference Example 243 was dissolved in DMF (6.0 mL), and MS4A (100 mg) was dissolved. And a part (4.) of a solution of 3-methoxy-2-propenoyl isocyanate (442 mg) in toluene (6.0 mL) obtained by the method described in the literature (J. Heterocyclic Chem., 36, 293 (1999)). 0 mL) was slowly added at ⁇ 40 ° C. and stirred at room temperature for 14 hours.
  • reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was azeotroped with ethanol (5.0 mL ⁇ 3) and purified by silica gel column chromatography (4% methanol / chloroform) to give the title compound (206 mg, 27% yield) as a colorless gum. Obtained as a substance.
  • Example 176 N- (2- (4-((2,4-Dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) methyl) phenyl) propan-2-yl) benzenesulfonamide
  • Example 177 N- (2- (4-((2,4-Dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) methyl) phenyl) propan-2-yl) -3-methoxybenzenesulfonamide
  • Example 178 3- (Cyclopropanemethoxy) -N- (2- (4-((2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) methyl) phenyl) propan-2-yl) benzenesulfone Amide
  • Example 179 3- (Cyclopropanemethoxy) -N- (2- (6-((2,4-dioxo-3,4-di
  • Test Example 1 human dUTPase inhibitory action
  • the inhibitory activity against human dUTPase of the compounds of the present invention by the following method [5- 3 H] deoxyuridine triphosphate (hereinafter, [5- 3 H] dUTP) from [5- 3 H] deoxyuridine monophosphate (hereinafter, It was determined by measuring the production of [5- 3 H] dUMP).
  • 1 ⁇ M dUTP (containing 588 Bq / mL [5- 3 H] dUTP) 0.02 mL, 0.2 M Tris buffer (pH 7.4) 0.05 mL, 16 mM magnesium chloride 0.05 mL, 20 mM 2-mercaptoethanol
  • a total of 0.2 mL of 02 mL, 0.02 mL of 1% fetal bovine serum-derived albumin aqueous solution, 0.02 mL of purified compound solution or 0.02 mL of purified water expressed and purified using Escherichia coli as a control or various concentrations of test compound solution The reaction was allowed to proceed at 37 ° C for 15 minutes.
  • Elution was performed with a 30 minute concentration gradient from a 4: 6 mixture of 5.6 mM tetrabutylammonium, 30% methanol) to mobile phase B.
  • Eluent 1 2 scintillator in a ratio (Perkin Elmer, Ultima-FloAP) were mixed and, Radiomatic Flow Scintillation Analyzer (Perkin Elmer, 525TR) were generated by [5- 3 H] dUMP (RT10 . 2 min) was measured.
  • the inhibitory activity of the test compound was determined by the following formula, and the concentration of the test solution that inhibits the amount of [5- 3 H] dUMP produced by human dUTPase by 50% is shown in Tables 84 and 85 as IC 50 ( ⁇ M). .
  • the following table shows human dUTPase inhibitory activity data.
  • the compound of the present invention has a dUTPase inhibitory action in International Publication No. 2005-066589 (Patent Document 1) and is described in Comparative Example 1 described as an example having a similar structure and in Japanese Patent Application Laid-Open No. 2002-284686. Compared with Comparative Example 2 described as a similar example, each exhibited extremely strong human dUTPase inhibitory activity.

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Abstract

　優れたヒトｄＵＴＰａｓｅ阻害活性を有し、抗腫瘍薬等として有用なウラシル化合物又はその塩の提供。 一般式（Ｉ） 〔一般式（Ｉ）中、ｎは１～３を示し、 Ｘは、結合、酸素原子、硫黄原子等を示し、 Ｙは、炭素数１～８の直鎖状若しくは分枝状のアルキレン基等を示し、 Ｚは、－ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２又は－ＮＲ３ＳＯ２－Ｒ４を示し、 Ｒ１及びＲ２は、炭素数１～６のアルキル基又は置換基を有していてもよいアラルキル基等を示し、 Ｒ３は、炭素数１～６のアルキル基等を示し、 Ｒ４は、芳香族炭化水素基、不飽和複素環基等を示す。〕 で表されるウラシル化合物又はその塩。

Description

ヒトデオキシウリジントリホスファターゼ阻害活性を有する新規ウラシル化合物又はその塩
　本発明は、優れたヒトデオキシウリジントリホスファターゼ阻害活性を有し、デオキシウリジントリホスファターゼに関連する疾患の治療剤、例えば抗腫瘍薬等として有用な新規ウラシル化合物又はその塩に関するものである。
　デオキシウリジントリホスファターゼ（以下、ｄＵＴＰａｓｅ（ＥＣ３．６．１．２３）ともいう。）は、予防的なＤＮＡ修復酵素である。天然型核酸トリリン酸体の中でデオキシウリジントリホスフェート（以下、ｄＵＴＰ）のみを特異的に認識し、デオキシウリジンモノホスフェート（以下、ｄＵＭＰ）とピロリン酸に分解する酵素であり（非特許文献１）、（１）細胞内のｄＵＴＰプールの量を下げることで、チミンの代わりにウラシルがＤＮＡ中へと誤って組み込まれるのを避ける、（２）ＤＮＡ中にチミンを供給するための重要なｄｅ　ｎｏｖｏ経路を担うチミジル酸合成酵素の基質ｄＵＭＰを供給する（非特許文献２）、という２つの反応を担っていると考えられている。
　ｄＵＴＰａｓｅは原核生物、真核生物両方で細胞の生存に必須であることが知られている。従って、本酵素は抗腫瘍薬（非特許文献３、４）、抗マラリア薬（特許文献１及び非特許文献５）、抗結核薬（非特許文献６）、抗ピロリ菌薬（特許文献２）、トリパノソーマやリーシュマニアなどの抗寄生虫薬（非特許文献７）、及びヒト単純ヘルペスウイルス、サイトメガロウイルス、Ｅｐｓｔｅｉｎ－Ｂａｒｒウイルスのようなヘルペスウイルス（非特許文献８）やワクシニアウイルス（非特許文献９）などの抗ウイルス薬の標的と成り得ることが示唆されている。
　以上のように、ｄＵＴＰａｓｅは各種疾患に対する治療剤の標的として注目されており、ｄＵＴＰａｓｅ阻害剤についても広く研究されている。
　ｄＵＴＰａｓｅ阻害剤としては、例えば、トリリン酸ミミック型低分子化合物（例えば、特許文献３、非特許文献１０など）、５’－Ｏ－置換フェニル－デオキシウリジン化合物（非特許文献１１）が知られている。しかしながら、これらはいずれもヒトｄＵＴＰａｓｅに対する阻害活性が十分ではなく、医薬品として用いられる化合物ではない。
　従って、より優れたヒトｄＵＴＰａｓｅ阻害活性を有し、ｄＵＴＰａｓｅに関連する疾患の治療剤、例えば抗腫瘍薬等として有用なｄＵＴＰａｓｅ阻害剤の開発が強く望まれている。
国際公開第２００５／０６５６８９号パンフレット 国際公開第２００３／０８９４６１号パンフレット 国際公開第１９９５／１５３３２号パンフレット
Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，　４，　１０７７－１０９２（１９９６） Ａｃｔａ　Ｂｉｏｃｈｉｍ．　Ｐｏｌ．，　４４，　１５９－１７１（１９９７） Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓｅａｃｈ，　６０，　３４９３－３５０３，　Ｊｕｌｙ　１（２０００） Ｃｕｒｒ．　Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｐｅｐｔ．　Ｓｃｉ．，　２，　３６１－３７０（２００１） Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，　１３，　３２９－３３８（２００５） Ｊ．　Ｍｏｌ．　Ｂｉｏｌ．，　３４１，　５０３－５１７（２００４） Ｂｉｏｏｒｇ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．　Ｌｅｔｔ．，　１６，　３８０９－３８１２（２００６） Ｃｕｒｒ．　Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｐｅｐｔ．　Ｓｃｉ．，　２，　３７１１－３８０（２００１） Ａｃｔａ　Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ．　Ｄ．　Ｂｉｏｌ．　Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ，　６３，　５７１－５８０（２００７） Ｍｏｌ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，　２９，　２８８－２９２（１９８６） Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ　Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ　＆　Ｎｕｃｌｅｉｃ　ａｃｉｄｓ，　２０，　１６９１－１７０４（２００１）
　本発明の目的は、優れたヒトｄＵＴＰａｓｅ阻害活性を有し、抗腫瘍薬等として有用なウラシル化合物又はその塩を提供することにある。
　本発明者らは、前記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、ウラシル環Ｎ－１位にスルホンアミド構造を有するウラシル化合物又はその塩が、優れたヒトｄＵＴＰａｓｅ阻害活性を有し、抗腫瘍薬等として有用であることを見出し、本発明を完成した。
　すなわち本発明は、下記式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
〔一般式（Ｉ）中、ｎは１～３を示し、
Ｘは、結合、酸素原子、硫黄原子、炭素数２～６のアルケニレン基、置換基を有していてもよい２価の芳香族炭化水素基、又は置換基を有していてもよい２価の飽和若しくは不飽和複素環基を示し、
Ｙは、結合、又は一つの炭素原子上にシクロアルキリデン構造を有していてもよい炭素数１～８の直鎖状若しくは分枝状のアルキレン基を示し、
Ｚは、－ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２又は－ＮＲ３ＳＯ２－Ｒ４を示し、
Ｒ１及びＲ２は、同一又は相異なって、水素原子、炭素数１～６のアルキル基又は置換基を有していてもよいアラルキル基（該アラルキル基を構成する芳香族炭化水素基がフェニル基である場合には、該フェニル基と置換基とが一緒になって縮合二環式炭化水素基を形成してもよい）を示すか、或いは、隣接する窒素原子と一緒になって、置換基を有していてもよい飽和複素環基を形成する基を示し、
Ｒ３は、水素原子又は炭素数１～６のアルキル基を示し、
Ｒ４は、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示す。〕
で表されるウラシル化合物又はその塩を提供するものである。
　また、本発明は、式（Ｉ）で表されるウラシル化合物又はその塩を含有する医薬組成物を提供するものである。
　また、本発明は、式（Ｉ）で表されるウラシル化合物又はその塩を含有するヒトｄＵＴＰａｓｅ阻害剤を提供するものである。
　また、本発明は、式（Ｉ）で表されるウラシル化合物又はその塩のヒトｄＵＴＰａｓｅ阻害剤製造のための使用を提供するものである。
　また、本発明は、式（Ｉ）で表されるウラシル化合物又はその塩を必要とされる患者に投与することを特徴とするヒトｄＵＴＰａｓｅに起因する疾患の処置方法を提供するものである。
　本発明の新規ウラシル化合物又はその塩は、優れたヒトｄＵＴＰａｓｅ阻害活性を有し、ｄＵＴＰａｓｅに関連する疾患、例えば抗腫瘍薬として有用である。
　本発明の新規ウラシル化合物は、前記一般式（Ｉ）で表され、ウラシル環Ｎ－１位にスルホンアミド構造を有するという特徴を有する。
　国際公開２００５０６５６８９号公報（特許文献１）には、ウラシル環Ｎ－１位置換基の末端として、トリチル基、トリフェニルシリル基等の置換基（－Ｅ（Ｒ６）（Ｒ７）（Ｒ８）基）を有するウラシル化合物が開示され、ｄＵＴＰａｓｅ阻害活性を示し、抗マラリア薬として有用であることが記載されている。しかしながら、本発明化合物の有するスルホンアミド結合を有する化合物は開示されていない。
　特開２００２－２８４６８６号公報には、ウラシル環Ｎ－１位置換基として、ヒドロキサム酸残基を介してスルホンアミド結合を有するウラシル化合物が開示されている。すなわちウラシル環Ｎ－１位に結合するアルキレン鎖に、置換基としてヒドロキサム酸基等を有する点で本発明化合物と相違する。またＭＭＰ阻害作用を有することは記載されているが、ｄＵＴＰａｓｅ阻害活性については全く言及されていない。
　後述の試験例で示すように、国際公開２００５０６５６８９号公報（特許文献１）及び特開２００２－２８４６８６号公報の実施例化合物は、ヒトｄＵＴＰａｓｅ阻害活性を殆ど示さなかった。
　本願明細書において、「芳香族炭化水素基」としては、炭素数６～１４の芳香族炭化水素基が好ましく、フェニル基、ナフチル基が例示され、フェニル基がより好ましい。
　本願明細書において、「２価の芳香族炭化水素基」としては、炭素数６～１４の２価の芳香族炭化水素基が好ましく、フェニレン基、ナフチレン基が例示され、フェニレン基がより好ましい。
　また、「飽和若しくは不飽和複素環基」としては、酸素原子、窒素原子、硫黄原子のいずれかの原子を１個又は２個有する単環性又は二環性の飽和又は不飽和複素環基が好ましく、例えばピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ヘキサメチレンイミノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ホモピペリジニル基、イミダゾリル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジニル基、ピリダジル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、メチレンジオキシフェニル基、エチレンジオキシフェニル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾール基、ベンゾチアゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、キノキサリル基等が挙げられる。このうち、窒素原子又は硫黄原子はいずれかを１個有する５員～７員の飽和又は不飽和複素環基が好ましく、ｄＵＴＰａｓｅ阻害活性の点で、ピペリジニル基、チエニル基、ピリジル基がより好ましい。
　「２価の飽和若しくは不飽和複素環基」としては、酸素原子、窒素原子、硫黄原子のいずれかの原子を１個又は２個有する単環性又は二環性の２価の飽和又は不飽和複素環基が好ましく、例えばピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ヘキサメチレンイミノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ホモピペリジニル基、イミダゾリル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジニル基、ピリダジル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、メチレンジオキシフェニル基、エチレンジオキシフェニル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾール基、ベンゾチアゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、キノキサリル基に由来する２価の基等が挙げられる。このうち、窒素原子又は硫黄原子はいずれかを１個有する５員～７員の２価の飽和又は不飽和複素環基が好ましく、ｄＵＴＰａｓｅ阻害活性の点で、ピペリジニル基、チエニル基、ピリジル基に由来する２価の基がより好ましい。
　また、「飽和複素環基」としては、酸素原子、窒素原子、硫黄原子のいずれかの原子を１個又は２個有する単環性の飽和複素環基が好ましく、例えばピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ヘキサメチレンイミノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ホモピペリジニル基等が挙げられる。このうち、窒素原子を１個有する５員～７員の飽和複素環基が好ましく、ｄＵＴＰａｓｅ阻害活性の点で、ピペリジニル基、ピロリジニル基がより好ましい。
　「アラルキル基」としては、炭素数６～１０の芳香族炭化水素基で置換されたアルキル基が挙げられ、具体的にはフェニル基で置換された炭素数１～６のアルキル基、ナフチル基で置換された炭素数１～６のアルキル基等が挙げられる。
　前記の芳香族炭化水素基、飽和若しくは不飽和の複素環基及びアラルキル基に置換し得る基（置換基）としては、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル－アルキル基、アラルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロゲノアルコキシ基、シクロアルコキシ基、シクロアルキル－アルコキシ基、アラルキルオキシ基、アルキルチオ基、シクロアルキル－アルキルチオ基、アミノ基、モノ又はジアルキルアミノ基、シクロアルキル－アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アシル基、アシルオキシ基、オキソ基、飽和若しくは不飽和複素環基、芳香族炭化水素基、飽和複素環オキシ基等が挙げられ、前記置換基が存在する場合、その個数は典型的には１～３個である。
　前記の置換基において、ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
　前記の置換基において、アルキル基、ハロゲノアルキル基としては、好ましくは炭素数１～６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基又はこれらのアルキル基に前記のハロゲン原子が置換した基を示し、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基等が挙げられる。
　前記の置換基において、シクロアルキル基としては、好ましくは炭素数３～７のシクロアルキル基であり、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
　前記の置換基において、シクロアルキル－アルキル基としては、好ましくは炭素数３～７のシクロアルキルで置換された炭素数１～６のアルキル基であり、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基等が挙げられる。
　前記の置換基において、アラルキル基としては、好ましくは炭素数６～１４の芳香族炭化水素基で置換された炭素数１～６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基を示し、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基等が挙げられる。
　前記の置換基において、アルケニル基としては、炭素－炭素二重結合を含む、好ましくは炭素数２～６のアルケニル基を示し、ビニル基、アリル基、メチルビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基等が挙げられる。
　前記の置換基において、アルキニル基としては、炭素－炭素三重結合を含む、好ましくは炭素数２～６のアルキニル基を示し、エチニル基、プロパルギル基等が挙げられる。
　前記の置換基において、アルコキシ基、ハロゲノアルコキシ基としては、好ましくは炭素数１～６の直鎖状若しくは分枝状のアルコキシ基、又はこれらのアルコキシ基に前記のハロゲン原子が置換した基を示し、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、１－メチルプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、２－メチル－ブトキシ基、ネオペンチルオキシ基、ペンタン－２－イルオキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、１，１－ジフルオロエトキシ基、２，２－ジフルオロエトキシ基、２，２，２－トリフルオロエトキシ基、１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ基、パーフルオロエトキシ基、３－フルオロ－２－（フルオロメチル）－プロポキシ基、１，３－ジフルオロプロパン－２－イルオキシ基、２，２，３，３，３－ペンタフルオロ－１－プロポキシ基等が挙げられる。
　前記の置換基において、シクロアルコキシ基としては、好ましくは炭素数３～７のシクロアルコキシ基であり、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等が挙げられる。
　前記の置換基において、シクロアルキル－アルコキシ基としては、好ましくは炭素数３～７のシクロアルキルで置換された炭素数１～６のアルコキシ基であり、シクロプロピルメトキシ基、シクロプロピルエトキシ基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基等が挙げられる。
　前記の置換基において、アラルキルオキシ基としては、好ましくは、前記のアラルキル基を有するオキシ基を示し、ベンジルオキシ基、フェニルエトキシ基、フェニルプロポキシ基、ナフチルメトキシ基、ナフチルエトキシ基等が挙げられる。
　前記の置換基において、アルキルチオ基としては、好ましくは、前記の炭素数１～６のアルキル基を有するチオ基を示し、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ－プロピルチオ基等が挙げられる。
　前記の置換基において、シクロアルキル－アルキルチオ基としては、好ましくは炭素数３～７のシクロアルキル基で置換された炭素数１～６のアルキルチオ基であり、シクロプロピルメチルチオ基、シクロプロピルエチルチオ基、シクロブチルメチルチオ基、シクロペンチルメチルチオ基等が挙げられる。
　前記の置換基において、モノ又はジアルキルアミノ基としては、前記のアルキル基によりモノ置換又はジ置換されたアミノ基を示し、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基等が挙げられる。
　前記の置換基において、シクロアルキル－アルキルアミノ基としては、前記のシクロアルキル基で置換されたアルキルアミノ基を示し、シクロプロピルメチルアミノ基、シクロブチルメチルアミノ基、シクロペンチルメチルアミノ基等が挙げられる。
　前記の置換基において、アルキルカルボニル基としては、好ましくは炭素数１～６のアルキルカルボニル基であり、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基等が挙げられる。
　前記の置換基において、アルコキシカルボニル基としては、好ましくは炭素数１～６のアルコキシカルボニル基であり、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブチルカルボニル基等が挙げられる。
　前記の置換基において、アシル基としては、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ｎ－ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基などの直鎖又は分枝を有する炭素数１～６のアシル基、ベンゾイル基等が挙げられる。
　前記の置換基において、アシルオキシ基としては、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ｎ－ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基などの直鎖又は分枝を有する炭素数１～６のアシルオキシ基、ベンゾイルオキシ基等が挙げられる。
　前記の置換基において、飽和若しくは不飽和複素環基としては、好ましくは酸素原子、窒素原子、硫黄原子のいずれかの原子を、好ましくは１個又は２個有する単環性又は二環性の飽和又は不飽和複素環基を示し、例えばピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ヘキサメチレンイミノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ホモピペリジニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピリル基、イミダゾリル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジニル基、ピリダジル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、メチレンジオキシフェニル基、エチレンジオキシフェニル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾール基、ベンゾチアゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、キノキサリル基等が挙げられる。
　前記の置換基において、芳香族炭化水素基としては、好ましくは炭素数６～１４の芳香族炭化水素基を示し、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
　前記の置換基において、飽和複素環オキシ基としては、前記の飽和複素環基を有するオキシ基を示し、テトラヒドロフリルオキシ基、テトラヒドロピリルオキシ基等が挙げられる。
　一般式（Ｉ）において、ｎとしては、１～３を示すが、ｄＵＴＰａｓｅ阻害活性の点で、１又は３が好ましく、１がより好ましい。
　一般式（Ｉ）においてＸは、結合、酸素原子、硫黄原子、炭素数２～６のアルケニレン基、置換基を有していてもよい２価の芳香族炭化水素基、又は置換基を有していてもよい２価の飽和若しくは不飽和複素環基を示す。
　Ｘ中、結合としては、単結合が好ましい。
　Ｘ中、「炭素数２～６のアルケニレン基」としては、ビニレン基、アリレン基、メチルビニレン基、プロペニレン基、ブテニレン基、ペンテニレン基、ヘキセニレン基等が挙げられるが、炭素数２～４のアルケニレン基が好ましく、ビニレン基がより好ましい。
　Ｘにおける、「置換基を有していてもよい２価の芳香族炭化水素基、又は置換基を有していてもよい２価の飽和若しくは不飽和複素環基」の「２価の芳香族炭化水素基」又は「２価の飽和若しくは不飽和複素環基」としては、前記の２価の芳香族炭化水素基、及び前記の２価の飽和若しくは不飽和複素環基が挙げられるが、フェニレン基、ナフチレン基、チエニレン基、ピペリジニレン基、ピリジレン基が特に好ましい。
　Ｘとしては、ｄＵＴＰａｓｅ阻害活性の点で、単結合、酸素原子、硫黄原子、ビニレン基、フェニレン基、チエニレン基、ピペリジレン基、ピリジレン基が好ましい例示として挙げられ、特に単結合、酸素原子、ビニレン基が好ましい。
　一般式（Ｉ）においてＹは、結合又は一つの炭素原子上にシクロアルキリデン構造を有していてもよい炭素数１～８の直鎖状若しくは分枝状のアルキレン基を示す。
　ここで、「一つの炭素原子上にシクロアルキリデン構造を有していてもよい炭素数１～８の直鎖状若しくは分枝状のアルキレン基」の「炭素数１～８の直鎖状若しくは分枝状のアルキレン基」としては、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ジメチルトリメチレン基、ジメチルテトラメチレン基、エチルトリメチレン基、ジエチルテトラメチレン基等が挙げられ、炭素数１～６の直鎖状若しくは分枝状のアルキレン基が好ましく、炭素数１～４の直鎖状のアルキレン基がより好ましい。
　また、「一つの炭素原子上にシクロアルキリデン構造を有していてもよい炭素数１～８の直鎖状若しくは分枝状のアルキレン基」の「シクロアルキリデン」とは、炭素数３～６のシクロアルキリデンが好ましく、シクロプロピリデン、シクロブチリデン、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデンが挙げられる。
　また、一般式（Ｉ）において、Ｘが単結合を示す場合は、（ＣＨ２）ｎ－Ｘ－Ｙは、炭素数３～６のアルキレン基が好ましく、該基としては、トリメチレン基、ペンタメチレン基がより好ましい。
　Ｙとしては、ｄＵＴＰａｓｅ阻害活性の点で、単結合、又は一つの炭素原子上に炭素数３～６のシクロアルキリデン構造を有していてもよい炭素数１～６の直鎖状若しくは分枝状のアルキレン基（但し、Ｘが単結合を示す場合は、（ＣＨ２）ｎ－Ｘ－Ｙは、トリメチレン基又はペンタメチレン基を示す。）が好ましい例として挙げられ、エチレン基、トリメチレン基がより好ましい。
　一般式（Ｉ）においてＺは、－ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２又は－ＮＲ３ＳＯ２－Ｒ４であるが、－ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２が好ましい。
　Ｚ中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は相異なって、水素原子、炭素数１～６のアルキル基又は置換基を有していてもよいアラルキル基（該アラルキル基を構成する芳香族炭化水素基がフェニル基である場合には、該フェニル基と置換基とが一緒になって縮合二環式炭化水素基を形成してもよい）を示すか、或いは、隣接する窒素原子と一緒になって、置換基を有していてもよい飽和複素環基を形成する基を示す。
　Ｒ１及びＲ２中、「炭素数１～６のアルキル基」としては、炭素数１～６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基を示し、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基等が挙げられ、炭素数１～３のアルキル基が好ましく、メチル基がより好ましい。
　Ｒ１及びＲ２中、「置換基を有していてもよいアラルキル基」の「アラルキル基」としては、置換基を有していてもよい炭素数６～１４の芳香族炭化水素基で置換されている炭素数１～６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基が好ましい。当該「炭素数６～１４の芳香族炭化水素基で置換された炭素数１～６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基」としては、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基等が挙げられ、ベンジル基、フェニルエチル基が好ましく、ベンジル基がより好ましい。
　前記「アラルキル基」を構成する芳香族炭化水素基がフェニル基である場合に、該フェニル基と置換基とが一緒になって形成してもよい「縮合二環式炭化水素基」としては、フェニル環を含む炭素数９～１０の二環性の炭化水素基を示し、例えば１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン基、１，４－ジヒドロナフタレン基、１，２－ジヒドロナフタレン基、インデン基、インダン基等が挙げられ、インダン基が好ましい。
　前記「アラルキル基」を構成する炭素数６～１４の置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基で置換された炭素数１～６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基において、該アルキル基が置換基を有する場合は、該置換基としては、ヒドロキシル基；メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、２－メチルプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｎ－ペンチル基等の炭素数１～６のアルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の炭素数３～７のシクロアルキル基；メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ－プロピルチオ基、イソプロピルチオ基等の炭素数１～６のアルキルチオ基；ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等）、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロプロピルメトキシ基、等の置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基（例えば、フェニル基等）又は不飽和複素環基（例えば、チエニル基等）が挙げられ、これらを同一又は相異なって１～３個有していてもよい。
　また、該置換基の２個以上が炭素数１～６のアルキル基である場合は、該アルキル基の炭素原子同士がシクロアルキリデン構造を形成していてもよい。
　また、前記「アラルキル基」を構成する炭素数６～１４の置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基で置換された炭素数１～６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基において、該芳香族炭化水素基が置換基を有する場合は、該置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；ハロゲン原子等の置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基（例えば、メチル基、エチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基等）；置換基を有していてもよい炭素数２～６のアルキニル基；ヒドロキシル基、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等）、炭素数２～６のアルケニル基（例えば、ビニル基等）、炭素数２～６のアルキニル基（例えば、エチニル基等）等の置換基又はシクロアルキリデン構造を有していてもよい直鎖状若しくは分枝状の炭素数１～６のアルコキシ基（例えば、イソブトキシ基、２－メチルブトキシ基、アリルオキシ基、２，２－ジフルオロエトキシ基、２，２，２－トリフルオロエトキシ基等）；シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等の炭素数３～７のシクロアルコキシ基；シクロプロピルメトキシ基、シクロプロピルエトキシ基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基等の炭素数３～７のシクロアルキル－アルコキシ基；テトラヒドロフラン－３－イルオキシ基、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ基等の飽和複素環オキシ基及びシクロプロピルメチルチオ基、シクロブチルメチルチオ基等の炭素数３～７のシクロアルキル－アルキルチオ基が挙げられ、これらのいずれかを１～２個有していてもよい。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ１及びＲ２が隣接する窒素原子と一緒になって形成していてもよい「置換基を有していてもよい飽和複素環基」の「飽和複素環基」としては、前記の飽和複素環基が挙げられ、ｄＵＴＰａｓｅ阻害活性の点で、ピロリジニル基が好ましい。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ１、Ｒ２が隣接する窒素原子と一緒になって形成していてもよい「置換基を有していてもよい飽和複素環基」の「置換基」としては、前記の置換基が挙げられ、置換基を有していてもよいアラルキル基が好ましく、置換基を有していてもよいベンジル基がより好ましい。
　また、当該アラルキル基が有していてもよい置換基としては、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいフェニル基が好ましく、これらのいずれかを１～３個有していてもよい。
　また、上記ベンジル基においては、ベンジル基上のメチレン基がヒドロキシル基、及び／又はフッ素置換されていてもよいフェニル基に置換されていてもよく、これらのうち、該ベンジル基のフェニル環上がフッ素置換されていてもよいベンジル基が好ましい。また、該飽和複素環基が有していてもよい置換基の数は１個が好ましい。
　すなわち、Ｒ１としては、ｄＵＴＰａｓｅ阻害活性の点で、水素原子、炭素数１～３のアルキル基が好ましい例示として挙げられ、より好ましくは水素原子である。また、Ｒ２としては、ｄＵＴＰａｓｅ阻害活性の点で、置換基を有していてもよいベンジル基、置換基を有していてもよいフェニルエチル基が好ましい例示として挙げられ、より好ましくは置換基を有していてもよいベンジル基である〔該ベンジル基のメチレン基及び該フェニルエチル基のエチレン基が置換基を有する場合は、該置換基として、ヒドロキシル基、炭素数１～６のアルキル基、炭素数３～７のシクロアルキル基、炭素数１～６のアルキルチオ基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基又は不飽和複素環基を、同一又は相異なって１～３個有していてもよく（該置換基の２個以上が炭素数１～６のアルキル基である場合は、該アルキル基の炭素原子同士がシクロアルキリデン構造を形成していてもよい。）、該ベンジル基及び該フェニルエチル基のフェニル基が置換基を有する場合は、該置換基として、ハロゲン原子、エチニル基、置換基を有していてもよい直鎖状若しくは分枝状の炭素数１～６のアルコキシ基、炭素数３～７のシクロアルコキシ基、炭素数３～７のシクロアルキル－アルコキシ基、炭素数３～７のシクロアルキル－アルキルチオ基及び飽和複素環オキシ基のいずれかを１～２個有していてもよい。〕。
　また、Ｒ１及びＲ２が、隣接する窒素原子と一緒になって、置換基を有していてもよいピロリジニル基を形成する基であるのも好ましい例示として挙げられる。
　Ｚ中、Ｒ３は、水素原子又は炭素数１～６のアルキル基を示し、「炭素数１～６のアルキル基」としてはＲ１及びＲ２におけるアルキル基と同様の基が挙げられる。このうち、ｄＵＴＰａｓｅ阻害活性の点で、水素原子が好ましい。
　Ｚ中、Ｒ４は、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示す。
　Ｒ４中、「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」の「芳香族炭化水素基」としては、前記の芳香族炭化水素基が例示され、ｄＵＴＰａｓｅ阻害活性の点で、フェニル基、ナフチル基が好ましい。
　Ｒ４中、「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」の「置換基」としては、前記の「置換基」が挙げられ、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、炭素数１～６のアルキル基、炭素数２～６のアルケニル基、ハロゲン置換されていてもよい炭素数１～６のアルコキシ基、炭素数３～７のシクロアルコキシ基、炭素数３～７のシクロアルキル－アルコキシ基、カルボキシル基、炭素数１～６のアルコキシカルボニル基、アシルオキシ基、モノ又はジアルキルアミノ基が好ましい。また、上記アシルオキシ基としては、炭素数２～８のアシルオキシ基が好ましい。これらのうち、好適な具体例としては、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ニトロ基、メチル基、プロペニル基、メトキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロプロピルメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、ジフルオロエトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ベンゾイルオキシ基、メトキシカルボニル基、ジメチルアミノ基が挙げられ、その個数は０～２個である。
　Ｒ４中、「置換基を有していてもよい不飽和複素環基」の「不飽和複素環基」としては、前記の不飽和複素環基が例示され、ｄＵＴＰａｓｅ阻害活性の点で、チエニル基が好ましい。
　Ｒ４中、「置換基を有していてもよい不飽和複素環基」の「置換基」としては、前記の置換基が例示され、ハロゲン原子が好ましく、塩素原子がより好ましい。該置換基の個数は０～２個が好ましい。
　本発明において、好適なウラシル化合物としては、ｎが１を示し、Ｘが単結合、酸素原子、又はビニレン基を示し、Ｙがエチレン基、又はトリメチレン基を示し（但し、Ｘが単結合を示す場合は、（ＣＨ２）ｎ－Ｘ－Ｙは、トリメチレン基、又はペンタメチレン基を示す。）、Ｚが－ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２を示し、Ｒ１が水素原子を示し、Ｒ２が、置換基を有していてもよいベンジル基を示し〔該ベンジル基のメチレン基が置換基を有する場合は、該置換基として、メチル基、エチル基、イソプロピル基、フェニル基、３－シクロプロピルメトキシフェニル基、又は４－フルオロフェニル基を１個有していてもよく、該ベンジル基のフェニル基が置換基を有する場合は、該置換基として、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、エチニル基、イソブトキシ基、２－メチルブトキシ基、アリルオキシ基、２，２－ジフルオロエトキシ基、２，２，２－トリフルオロエトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロプロピルメトキシ基、テトラヒドロフラン－３－イルオキシ基、及びテトラヒドロピラン－４－イルオキシ基のいずれかを１～２個有していてもよい〕、一般式（Ｉ）で表されるウラシル化合物である。
　本発明において、特に好適なウラシル化合物としては、例えば、以下の化合物が挙げられる。
・Ｎ－（３－（シクロプロピルメトキシ）ベンジル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド
・（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－（シクロペンチルオキシ）フェニル）エチル－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド
・３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イルオキシ）フェニル）エチル）プロパン－１－スルホンアミド
・Ｎ－（３－（シクロプロピルメトキシ）－４－フルオロベンジル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド
・（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－（シクロプロピルメトキシ）－４－フルオロフェニル）エチル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド
・Ｎ－（１－（３－（シクロプロピルメトキシ）フェニル）エチル－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド
・Ｎ－（３－（シクロペンチルオキシ）ベンジル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド
・（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－（シクロプロピルメトキシ）－４－フルオロフェニル）プロピル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド
・（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－（シクロプロピルメトキシ）フェニル）エチル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド
・（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－（シクロペンチルオキシ）－４－フルオロフェニル）エチル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド
・（Ｒ）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ－Ｎ－（１－（３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ）フェニル）エチル）プロパン－１－スルホンアミド
・（Ｒ）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ－Ｎ－（１－（３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）プロパン－１－スルホンアミド
・（Ｒ）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ－Ｎ－（１－（４－フルオロ－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）プロパン－１－スルホンアミド
・（Ｒ）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）－Ｎ－（１－（３－イソブトキシフェニル）エチル）プロパン－１－スルホンアミド
・３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－（（Ｓ）－２－メチルブトキシ）フェニル）エチル）プロパン－１－スルホンアミド
・（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－（２，２－ジフルオロエトキシ）フェニル）エチル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド
・（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－（アリルオキシ）フェニル）エチル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド
・（Ｒ）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）－Ｎ－（１－フェニルエチル）プロパン－１－スルホンアミド
・（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－（シクロプロピルメトキシ）フェニル）プロピル－３－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－１－スルホンアミド
・（Ｒ）－３－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－フェニルエチル）プロパン－１－スルホンアミド
・（Ｒ）－３－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－（２－フルオロフェニル）エチル）プロパン－１－スルホンアミド
・（Ｒ）－Ｎ－（１－（２－クロロフェニル）エチル）－３－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－１－スルホンアミド
・（Ｒ）－３－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－（２－エチニルフェニル）エチル）プロパン－１－スルホンアミド
・（Ｒ）－Ｎ－（１－（２－ブロモフェニル）エチル）－３－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－１－スルホンアミド
・（Ｒ）－３－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－ｏ－トリルエチル）プロパン－１－スルホンアミド
　本発明のウラシル化合物は、下記反応工程式に従い製造することが出来る。
［工程Ａ］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
〔式中、Ｒａは水素原子、エチニル基又は置換基を有していてもよい直鎖状若しくは分枝状の炭素数１～６のアルキル基、炭素数３～７のシクロアルキル基、炭素数３～７のシクロアルキル－アルキル基、及び飽和複素環基のいずれかを示し、Ｌｇはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の脱離基を示す。〕
［Ａ－１］
　（ａ）本工程では、容易に入手可能な３－シアノフェノール（１）と一般式（２）で表されるアルキルハライド、アルキルメシレート、アルキルトシレート、又はアルキルトリフルオロメタンスルホネート等を塩基存在下反応させることで、前記一般式（４）で表される化合物を製造できる。
　用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（以下ＴＨＦ）、ジオキサン、アセトン、ジメトキシエタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（以下ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（以下ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（以下ＤＭＳＯ）等が例示され、好ましくはＤＭＦである。
　用いる塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基やトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機アミン類が例示され、好ましくは炭酸カリウムである。その当量数は０．８～１０当量であり、好ましくは１．０～５．０当量である。
　一般式（２）の当量数は０．８～１０当量であり、好ましくは１．０～５．０当量である。反応温度は２０～１５０℃であり、好ましくは５０～１３０℃である。反応時間は０．５～２４時間であり、好ましくは１．０～１２時間である。
　（ｂ）本工程では、容易に入手可能な３－シアノフェノール（１）と一般式（３）で表されるアルコールを光延反応で縮合することで、一般式（４）で表される化合物を製造することもできる。
　用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン　（以下ＤＣＥ）、ベンゼン、キシレン、トルエン、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトン、ジメトキシエタン、アセトニトリル、ＤＭＦ等が例示され、好ましくはＴＨＦである。
　光延反応に用いられる試薬としては、通常光延反応に用いることができる試薬であれば特に制限はないがジエチルアゾジカルボキシレート（以下ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（以下ＤＩＡＤ）のようなジ低級アルキルアゾジカルボキシレート、又は１，１’－（アゾジカルボニル）ジピペリジンのようなアゾジカルボニル等のアゾ化合物とトリフェニルホスフィンのようなトリアリールホスフィン又はトリ－ｎ－ブチルホスフィンのようなトリ低級アルキルホスフィン等の組み合わせである。好ましくＤＥＡＤ、トリフェニルホスフィンの組み合わせである。
　一般式（３）、ジ低級アルキルアゾジカルボキシレート又はアゾ化合物、トリアリールホスフィン又はトリ低級アルキルホスフィンの当量数は、それぞれ０．８～５．０当量であり、好ましくは１．０～２．０当量である。反応温度は－２０℃～１２０℃であり、好ましくは０～６０℃である。反応時間は０．１～２４時間であり、好ましくは０．２～６．０時間である。
［Ａ－２］
　本工程では、一般式（４）で表されるシアノ化合物を通常公知の還元剤と反応させることで、一般式（５）で表される化合物を製造できる。
　用いる反応溶媒としては、用いる還元反応の種類によって異なるがメタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等が例示され、好ましくはＴＨＦである。
　用いる還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム（以下ＬＡＨ）、水素化ジエトキシアルミニウムリチウム、水素化トリエトキシアルミニウムリチウム、水素化トリ－ｔｅｒｔ－ブトキシアルミニウムリチウム、水素化アルミニウムマグネシウム、水素化アルミニウム塩化マグネシウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化トリエトキシアルミニウムナトリウム、水素化ビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、又はパラジウム／炭素、水酸化パラジウム、白金のような触媒を用いた接触還元が例示され、好ましくはＬＡＨである。その当量数は、０．５～５．０当量であり、好ましくは０．８～２．０当量である。反応温度は０℃～１００℃であり　、好ましくは２０～６０℃である。反応時間は、０．１～２４時間であり、好ましくは０．２～６．０時間である。
［工程Ｂ］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
〔式中、Ｒａ及びＬｇは前記と同義、Ａは水素原子、酸素原子、硫黄原子又は結合を示し、Ｒｂは水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｒｃは置換基を有していてもよい直鎖状若しくは分枝状の炭素数１～６のアルキル基を示し、Ｒｄは直鎖状若しくは分枝状の炭素数１～６のアルキル基、炭素数３～７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基又は不飽和複素環基を示し、Ｈａｌはハロゲン原子を示す。〕
［Ｂ－１］
　本工程では、容易に入手可能な化合物　（６）　のカルボキシ基を、アルコール化合物（７）で通常公知の方法によりエステル化した後、［Ａ－１］の工程と同様の方法で、一般式（８）で表される化合物を製造できる。
［Ｂ－２］
　本工程では、一般式（８）で表される化合物を通常公知の還元剤と反応させることで、一般式（９）で表される化合物を製造できる。
　用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等が例示され、好ましくはＴＨＦである。
　用いる還元剤としては、ＬＡＨ、水素化ジエトキシアルミニウムリチウム、水素化トリエトキシアルミニウムリチウム、水素化トリ－ｔ－ブトキシアルミニウムリチウム、水素化アルミニウムマグネシウム、水素化アルミニウム塩化マグネシウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化トリエトキシアルミニウムナトリウム、水素化ビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム（以下ＤＩＢＡＬ）、水素化ホウ素リチウム等が例示され、好ましくは水素化ホウ素リチウムである。その当量数は、０．８～１０当量であり、好ましくは１．０～５．０当量である。反応温度は０℃～溶媒の沸点温度であり、好ましくは溶媒の沸点温度である。反応時間は、０．１～２４時間であり、好ましくは０．５～１２時間である。
［Ｂ－３］
　本工程では、一般式（９）で表される化合物を通常公知の酸化剤と反応させることで、一般式（１０）で表されるアルデヒド化合物を製造できる。
　用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ＤＣＥ、クロロベンゼン、トルエン、キシレン等が例示され、好ましくはジクロロメタンである。
　用いる酸化剤としては、無水クロム酸、ピリジン及び無水酢酸の複合試薬、ピリジウムクロロクロメート、ピリジウムジクロメート等のクロム系酸化剤、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ試薬等の高原子価ヨウ素酸化剤、ＤＭＳＯと無水酢酸、塩化オキザリル、ジシクロヘキシルカルボジイミド（以下ＤＣＣ）、又は１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（以下ＥＤＣ・ＨＣｌ）とを組み合わせて用いるＤＭＳＯ系酸化剤、酸化マンガン（ＩＶ）、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－オキシルラジカルが例示され、好ましくは酸化マンガン（ＩＶ）である。その当量数は、０．８～３０当量であり、好ましくは１．０～２０当量である。反応温度は－２０～１５０℃であり、好ましくは０～１００℃である。反応時間は、０．１～２４時間であり、好ましくは０．５～１２時間である。
　またＲｂが水素原子の場合には、容易に入手可能な３－ヒドロキシベンズアルデヒドを出発原料として、［Ａ－１］と同様の方法により一般式（１０）で表される化合物を製造することができる。さらに、一般式（４）で示されるニトリル化合物を通常公知の還元反応、例えばＤＩＢＡＬ還元法により、一般式（１０）で表される化合物を製造することもできる。
［Ｂ－４］
　本工程では、前記一般式（１０）で表される化合物又は容易に入手可能なアルデヒドを、容易に入手可能な２－メチル－２－プロパンスルフィンアミドと酸性条件下反応させることで、前記一般式（１１）で表される化合物を製造できる。
　用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トルエン、キシレン等が例示され、好ましくはトルエンである。
　用いる酸としては、塩酸、硫酸、パラトルエンスルホン酸、或いはチタニウムテトライソプロポキシド、チタニウムテトラエトキシド等のルイス酸が例示され、好ましくはチタニウムテトライソプロポキシドである。２－メチル－２－プロパンスルフィンアミドとチタニウムテトライソプロポキシドの当量数は、それぞれ０．８～１０当量であり、好ましくは１．０～３．０当量である。反応温度は２０～１５０℃であり、好ましくは５０～１２０℃である。反応時間は０．１～２４時間であり、好ましくは０．５～６．０時間である。
［Ｂ－５］
　本工程では一般式（１１）で表される化合物を、ＲｄＭｇＨａｌで表されるＧｒｉｇｎａｒｄ試薬（１２）又はＲｄＬｉで表される有機リチウム試薬（１３）と反応させることで、一般式（１４）で表される化合物をジアステレオ選択的に製造できる。
　用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トルエン、キシレン等が例示される。Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬又は有機リチウム試薬の当量は０．８～２０当量であり、好ましくは１．０～１０当量である。反応温度は、－１００℃～１００℃であり、好ましくは－７８℃～５０℃である。反応時間は０．１～２４時間であり、好ましくは０．５～１２時間である。
［Ｂ－６］
　本工程では、一般式（１４）で表される化合物を酸で処理することで、一般式（１５）で表される化合物を製造できる。
　用いる溶媒としては反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール、２－ブタノールなどのアルコール類及びジオキサン、酢酸エチル等が例示され、好ましはメタノールである。
　用いる酸としては塩酸、硫酸、リン酸などが例示され、好ましくは塩酸である。その当量数は、０．１～１０当量であり、好ましくは１．０～２．０当量である。反応温度は－２０℃～１００℃であり、好ましくは０～５０℃である。反応時間は０．０１～２４時間であり、好ましくは０．１～１．０時間である。
［工程Ｃ］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
〔式中、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは前記と同義、Ｒｅ及びＲｅ’は同一又は相異なって水素原子、ヒドロキシル基、炭素数１～６のアルキル基、炭素数３～７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基又は不飽和複素環基を示し、Ａは酸素原子もしくは硫黄原子を示し、ｍは０～１の整数を示す。〕
［Ｃ－１］
　本工程では、一般式（８）で表される化合物を、通常公知の方法により加水分解した後、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を塩基存在下縮合することにより、一般式（１６）で表される化合物を製造できる。
　用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ＤＭＦ、トルエン、ジクロロメタン、アセトニトリル、ＴＨＦ等が例示され、好ましくはＤＭＦである。
　縮合剤としては、ＤＣＣ、ＥＤＣ・ＨＣｌ、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（以下ＨＯＢｔ）等が例示され、好ましくはＥＤＣ・ＨＣｌ、ＨＯＢｔの組み合わせである。その当量数はそれぞれ０．８～２．０当量であり、好ましくは１．０～１．５当量である。
　Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩の当量数は０．８～２．０当量であり、好ましくは１．０～１．５当量である。
　塩基としてはトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機アミン類が例示され、好ましくはトリエチルアミンである。その当量数は０．８～３．０当量であり、好ましくは１．０～２．０当量である。反応温度は０～１００℃であり、好ましくは１０～４０℃である。反応時間は０．１～２４時間であり、好ましくは０．５～４．０時間である。
［Ｃ－２］
　本工程では、一般式（１６）で表される化合物を、ＲｅＭｇＨａｌで表されるＧｒｉｇｎａｒｄ試薬と反応させることで、一般式（１７）で表される化合物を製造できる。
　用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、トルエン、ＴＨＦ、ジクロロメタン、ジオキサン等が例示され、好ましくはＴＨＦである。
　Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬の当量数は１．０～５．０当量であり、好ましくは３．０～４．０当量である。反応温度は－８０℃～５０℃であり、好ましくは－７８℃～３０℃である。反応時間は０．５～１２時間であり、好ましくは１．０時間～６．０時間である。
［Ｃ－３］
　本工程では、一般式（１７）で表される化合物を、塩基性条件下、メチルトリフェニルホスホニウムブロミドと反応させることで、一般式（１８）で表される化合物を製造できる。
　用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ＤＭＦ、トルエン、ジクロロメタン、アセトニトリル、ＴＨＦ等が例示され、好ましくはＴＨＦである。用いる塩基としては、ビス（トリメチルシリル）アミド　ナトリウム塩（以下ＮａＨＭＤＳ）、ｎ－ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の金属水素化物塩等が例示され、好ましくはＮａＨＭＤＳである。その当量数は０．８～２．０当量であり、好ましくは１．０～１．５当量である。メチルトリフェニルホスホニウムブロミドの当量数は０．９～５．０当量であり、好ましくは１．０～１．５当量である。反応温度は－１００～１００℃であり、好ましくは－７８～４０℃である。反応時間は０．５～２４時間であり、好ましくは１．０～５．０時間である。
［Ｃ－４］
　本工程では、一般式（１８）で表される化合物を、ＡＤ－ｍｉｘ又は四酸化オスミウムと反応させることで、一般式（１９）で表される化合物を製造できる。
　用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ＤＭＦ、トルエン、ジクロロメタン、アセトニトリル、ＴＨＦ、水、アルキルアルコール等が例示され、好ましくはｔｅｒｔ－ブタノール／水（１／１）溶液である。反応温度は－２０～１００℃であり、好ましくは０～１０℃である。反応時間は０．５～２４時間であり、好ましくは１．０～５．０時間である。
　また一般式（１９）で表される化合物を、［Ｂ－５］と同様の方法により一般式（１０）で表される化合物から製造することもできる。
［Ｃ－５］
　本工程では、例えば文献（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｅｘｐｒｅｓｓ，　７，　８６５－８６８（１９９２））記載の方法に準じて得られる３－（メルカプトフェニル）メタノール（２０）を一般式（１９）で表される化合物に導く工程であり、［Ａ－１］と同様の方法で製造することができる。
［Ｃ－６］
（ａ）ｍ＝０、Ｒｅ、Ｒｅ’のいずれかが水素原子の場合
　本工程では、一般式（１９）で表される化合物を、通常公知のアジド化試薬と反応させることで一般式（２１）で表される化合物を製造できる。
　用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等が例示され、好ましくはＴＨＦである。
　用いる塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基やトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン（以下ＤＢＵ）、Ｎ－メチルモルホリン、ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機アミン類が例示され、好ましくはＤＢＵである。その当量数は０．８～５．０当量であり、好ましくは１．０～２．０当量である。
　アジド化試薬としてはジフェニルリン酸アジド、四臭化炭素・トリフェニルホスフィン及びアジ化ナトリウム、ビス（２，４－ジクロロフェニル）クロロホスフェート及びアジ化ナトリウムが例示され、好ましくはジフェニルリン酸アジドである。その当量数は０．８～５．０当量であり、好ましくは１．０～３．０当量である。反応温度は０～１２０℃であり、好ましくは２０～１００℃である。反応時間は０．１～２４時間であり、好ましくは０．５～１２時間である。
（ｂ）ｍ＝１、Ｒｅ’がヒドロキシル基の場合
　本工程では、一般式（１９）で表される化合物の１級ヒドロキシル基を、通常公知の方法によりメタンスルホニル化した後、アジド化試薬と反応させることにより一般式（２１）で表される化合物を製造できる。
　アジド化に用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦが例示され、好ましくはＤＭＦである。
　用いるアジド化試薬としてはアジ化ナトリウム、アジ化リチウムが例示され、好ましくはアジ化ナトリウムである。その当量数は０．８～１０当量であり、好ましくは１．０～５．０当量である。反応温度は０～１５０℃であり、好ましくは２０～１２０℃である。反応時間は０．１～２４時間であり、好ましくは０．５～１２時間である。
　また一般式（２１）で表される化合物において、ｍ＝１，　Ｒｅ’がヒドロキシル基の場合、３級ヒドロキシル基はさらに通常公知の方法で塩基存在下、トリメチルシリル基で保護することができる。
　用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トルエン、キシレン等が例示され、好ましくはジクロロメタンである。
　用いる塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基やトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、Ｎ－メチルモルホリン、ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機アミン類が例示され、好ましくはルチジンである。その当量数は０．８～１０当量であり、好ましくは１．０～５．０当量である。トリメチルシリル化試薬としてはトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、Ｎ，Ｏ－ビストリメチルシリルアセトアミド、トリメチルシリルイミダゾールが例示され、好ましくはトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートである。その当量数は０．８～１０当量であり、好ましくは１．０～５．０当量である。反応温度は－２０～１２０℃であり、好ましくは０～５０℃である。反応時間は０．１～２４時間であり、好ましくは０．５～１２時間である。
［Ｃ－７］
　本工程では、一般式（２１）で表される化合物を金属水素化物で還元することで、一般式（２２）で表される化合物を製造できる。
　用いる反応溶媒は、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等が例示され、好ましくはＴＨＦである。
　用いる金属水素化物としては、ＬＡＨ、水素化ジエトキシアルミニウムリチウム、水素化トリエトキシアルミニウムリチウム、水素化トリ－ｔｅｒｔ－ブトキシアルミニウムリチウム、水素化アルミニウムマグネシウム、水素化アルミニウム塩化マグネシウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化トリエトキシアルミニウムナトリウム等が例示され、好ましくはＬＡＨである。その当量数は、０．８～５．０当量であり、好ましくは１．０～３．０当量である。反応温度は－２０℃～１００℃であり、好ましくは０～６０℃である。反応時間は、０．１～２４時間であり、好ましくは０．５～６．０時間である。
　また一般式（２１）で表される化合物を、通常公知の接触還元法によって、或いは、Ｓｔａｕｄｉｎｇｅｒ反応（Ｈｅｌｖ．　Ｃｈｉｍ．　Ａｃｔａ，　２，　６３５（１９１９））によっても、一般式（２２）で表される化合物を製造できる。
［工程Ｄ］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
〔式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｄ及びＬｇは前記と同義、Ｒｄ’はＲｄと同一又は相異なって水素原子、炭素数１～６のアルキル基、炭素数３～７のシクロアルキル基、炭素数３～７のシクロアルキル－アルキルチオ基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基又は不飽和複素環基を示し、Ｒｆはホルミル基、アシル基、エステル基等の電子求引性基を示す。〕
［Ｄ－１］
　本工程では、一般式（２３）で表される化合物を、［Ａ－１］と同様の方法によりアルキル化した後、通常公知の方法、例えば削状マグネシウムと反応させることによりＧｒｉｇｎａｒｄ試薬を調製し、続いて一般式（２５）で表される公知のケトン又はアルデヒドと反応させて、一般式（２４）で表される化合物を製造できる。
　用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等が例示され、好ましくはＴＨＦである。一般式（２５）で表される化合物の当量数は、０．８～５．０当量であり、好ましくは１．０～２．０当量である。反応温度は－７８℃～１００℃であり、好ましくは０～６０℃である。反応時間は、０．１～２４時間であり、好ましくは０．５～６．０時間である。
［Ｄ－２］
　本工程では、一般式（２６）で表される化合物を、［Ｂ－５］と同様の方法により、一般式（２４）で表される化合物を製造することができる。
［Ｄ－３］
　本工程では、一般式（２４）で表される化合物を、［Ｃ－６］、［Ｃ－７］と同様の方法により、アジド化後、一般式（２７）で表されるアミン化合物を製造できる。
［工程Ｅ］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
〔式中、ＲＣ’及びＲｇは置換基を有していてもよい直鎖状若しくは分子状の炭素数１～６のアルキル基を示し、Ｒｄ及びＨａｌは前記と同義、ｎは１又は２を示す。〕
［Ｅ－１］
　本工程では、容易に入手可能な一般式（２８）で表されるアルデヒド化合物を、通常公知の方法により、例えばジオールによるアセタール保護した後、［Ｂ－５］と同様の方法によりＧｒｉｇｎａｒｄ試薬と反応させることにより、一般式（２９）で表される化合物を製造できる。
［Ｅ－２］
　本工程では、一般式（２９）で表される化合物を、通常公知の方法により脱保護してアルデヒド化合物を得た後、［Ｂ－４］と同様の方法により、一般式（３０）で表される化合物を製造できる。
［Ｅ－３］
　本工程では、一般式（３０）で表される化合物の３級ヒドロキシル基を、例えばシリル化剤等で保護した後、［Ｂ－５］と同様の方法によりＲｄを導入することにより、一般式（３１）で表される化合物を製造できる。
［Ｅ－４］
　本工程は、一般式（３１）で表される化合物を、［Ｂ－６］と同様の方法により、一般式（３２）で表される化合物を製造することができる。
［工程Ｆ］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
〔式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｅ、Ａ及びｍは前記と同義、Ｒｈは水素原子、ヒドロキシル基、トリアルキルシリルオキシ基、炭素数１～６のアルキル基、炭素数３～７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基又は不飽和複素環基を示す（但し、Ｒｅ及びＲｈがいずれも炭素数１～６のアルキル基である場合は、該アルキル基の炭素原子同士がシクロアルキリデン構造を形成していてもよい）。〕
［Ｆ－１］
　本工程では、容易に入手可能な化合物（３３）を一般式（５）、（１５）、（２２）、（２７）、（３２）で表されるいずれかのアミン又は容易に入手可能なアミンと、塩基存在下反応させることで一般式（３４）で表される化合物を製造できる。Ｒｈがヒドロキシル基の場合には［Ｅ－３］と同様の方法により、シリル化剤等で保護することができる。
　用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、アセトン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ＤＭＦ、ＤＭＡ、アセトニトリル等が例示され、好ましくはジクロロメタンである。
　用いる塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基やトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機アミン類が例示され、好ましくはトリエチルアミンである。塩基及びアミンの当量数はそれぞれ０．５～１０当量であり、好ましくは０．７～５．０当量である。反応温度は－２０℃～１００℃であり、好ましくは０～５０℃である。反応時間は０．１～２４時間であり、好ましくは０．２～６．０時間である。
［Ｆ－２］
　本工程では、一般式（３４）で表されるクロロ化合物を、通常公知の方法によりアセトキシ化試薬と反応してアセトキシ化した後、通常公知の脱アセチル化方法により、一般式（３５）で表されるアルコール化合物を製造できる。
［Ｆ－３］
　本工程では、一般式（３５）で表される化合物を、通常公知の方法によりメトキシメチル化（ＭＯＭ化）し、続いてルイス酸処理した後、ヨウ素存在下、文献（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ　＆　Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，　４，　５６５－５８５（１９８５））記載の方法で得られる２，４－ビス（トリメチルシリルオキシ）ピリミジンと反応させることで、一般式（３６）で表される化合物を製造できる。
　ルイス酸処理に用いる溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ＤＣＥ、トルエン、キシレン等が例示され、好ましくはジクロロメタンである。ルイス酸としては三塩化ホウ素（以下、ＢＣｌ３）、三フッ化ホウ素、三臭化ホウ素等が例示され、好ましくはＢＣｌ３である。その当量数は０．０１～１０当量であり、好ましくは０．２～０．５当量である。反応温度は－２０～１００℃であり、好ましくは０～５０℃である。反応時間は０．１～２４時間であり、好ましくは０．５～５．０時間である。
　２，４－ビス（トリメチルシリルオキシ）ピリミジンと反応させる際の溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ＤＣＥ、トルエン、キシレン等が例示され、好ましくはＤＣＥ又はトルエンである。２，４－ビス（トリメチルシリルオキシ）ピリミジンの当量数は０．８～１０当量であり、好ましくは０．９～５．０当量である。ヨウ素の当量数は０．００１～１．０当量であり、好ましくは０．０５～０．５当量である。反応温度は２０～１５０℃であり、好ましくは５０～１００℃である。反応時間は０．１～１２０時間であり、好ましくは０．５～１００時間である。
［工程Ｇ］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
〔式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｅ、Ｒｈ、Ａ及びｍは前記と同義、Ｐｇはスルホンアミド基上窒素原子の保護基を示し、Ｅは結合若しくはビニレン基を示し（但し、Ｅが結合を示す場合は、ＣＨ２－Ｅ－（ＣＨ２）ｏはｎ－プロピレン基又はｎ－ペンチレン基を示す）、ｏは１～３の整数を示し、Ｂｚはベンゾイル基を示す。〕
［Ｇ－１］
　本工程では、一般式（３４）で表される化合物を、通常公知の方法により、スルホンアミド基上窒素原子を例えばメトキシメチル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基等の保護基により保護した後、［Ｆ－２］と同様の方法により、一般式（３７）で表される化合物を製造できる。
［Ｇ－２］
　本工程では、一般式（３７）で表されるアルコール化合物を、［Ｂ－３］と同様の方法によりアルデヒド化合物に変換した後、Ｈｏｒｎｅｒ－Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ－Ｅｍｍｏｎｓ試薬と反応させることにより一般式（３８）で表される化合物を製造できる。
　用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＴＨＦ、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジメトキシエタン、ＤＭＳＯ等が例示され、好ましくはＴＨＦである。
　Ｈｏｒｎｅｒ－Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ－Ｅｍｍｏｎｓ試薬はトリエチルホスホノアセテートを、例えば水素化ナトリウム、ナトリウムアミド，リチウムジイソプロピルアミド，ナトリウムメトキシドなどの塩基で処理し調製する。塩基の当量数は０．１～１０当量であり、好ましくは０．８～２．０当量である。反応温度は－２０℃～１００℃であり、好ましくは０～７０℃である。反応時間は０．０５～１２時間であり、好ましくは０．１～２．０時間である。
　Ｈｏｒｎｅｒ－Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ－Ｅｍｍｏｎｓ試薬の当量数は０．１～１０当量、好ましくは０．３～５．０当量である。反応温度は０℃～１５０℃であり、好ましくは１０℃～１００℃である。反応時間は０．０５～１２時間であり、好ましくは０．１～４．０時間である。
［Ｇ－３］
　本工程では、一般式（３８）で表される化合物を、通常公知の還元方法、好ましくはＤＩＢＡＬ還元法により、一般式（３９）で表される化合物を製造することができる。
［Ｇ－４］
　本工程では、一般式（３９）で表される化合物を、通常公知の接触還元法により、一般式（４０）で表される化合物を製造できる。
　用いる反応溶媒は反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないがメタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸ブチル等が例示され、好ましくはメタノール又は酢酸エチルである。
　用いる触媒としては、５～１０％パラジウム／炭素、水酸化パラジウム、白金、ラネーニッケル、酸化白金、ロジウム－酸化アルミニウムが例示され、好ましくは５～１０％パラジウム／炭素である。その当量数は０．００１～１０当量であり、好ましくは０．０１～５．０当量である。反応温度は０℃～１００℃であり、好ましくは２０～６０℃である。反応時間は、０．１～２４時間であり、好ましくは０．２～６．０時間である。
［Ｇ－５］
　本工程では、文献（Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．，　５０，　６０３２－６０３８（２００７））記載の方法に準じて得られる３－ベンゾイルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（４１）と、一般式（３７）、（３９）、（４０）で表されるいずれかのアルコール化合物を、［工程Ａ－１］（ｂ）と同様に光延反応することにより、一般式（４２）で表される化合物を製造できる。
［Ｇ－６］
　本工程では、一般式（４２）で表される化合物を、通常公知の脱保護方法により、脱ベンゾイル化、脱Ｐｇ化し、一般式（４３）で表される化合物を製造できる。
［工程Ｈ］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
〔式中、Ｈａｌ、Ｒｂ、Ｒｅ及びＲｅ’は前記と同義、Ｒｉは水素原子、置換基を有していてもよい直鎖状若しくは分枝状の炭素数１～６のアルコキシ基、炭素数３～７のシクロアルコキシ基、炭素数３～７のシクロアルキル－アルコキシ基、飽和複素環オキシ基及び炭素数３～７のシクロアルキル－アルキルチオ基のいずれかを示し、Ａｒは芳香族炭化水素基又は不飽和複素環基を示す。〕
［Ｈ－１］
　本工程では、一般式（４４）で表される化合物を通常公知のクロロスルホニル化試薬と反応させることで、一般式（４５）で表される化合物を製造できる。
　用いる反応溶媒は反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等が例示され好ましくはジクロロメタンである。
　クロロスルホニル化試薬としては、クロロスルホン酸、スルフリルクロリド或いはクロロスルホン酸と五塩化リン、オキシ塩化リンの組み合わせ、スルフリルクロリドとＤＭＦの組み合わせが例示され、好ましくはクロロスルホン酸と五塩化リンの組み合わせである。その当量数はそれぞれ０．８～５．０当量であり、好ましくは１．０～３．０当量である。反応温度は－２０℃～１００℃であり、好ましくは０～８０℃である。反応時間は、０．１～２４時間であり、好ましくは０．２～５．０時間である。
［Ｈ－２］
　本工程では、一般式（４５）で表される化合物を一般式（４６）で表されるアミン化合物と［Ｆ－１］と同様にして反応させることで、一般式（４７）で表される化合物を製造することができる。
［Ｈ－３］
　本工程では、一般式（４７）で表される化合物と文献（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ　＆　Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，　４，　５６５－５８５（１９８５））記載の方法で得られる２，４－ビス（トリメチルシリルオキシ）ピリミジンを、ヨウ素及び必要に応じてヨウ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム存在下反応させることで、一般式（４８）で表される化合物を製造できる。
　用いる溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ＤＣＥ、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル、トルエン等が例示され、好ましくはＤＣＥ又はトルエンである。
　２，４－ビス（トリメチルシリルオキシ）ピリミジンの当量数は、０．５～５．０当量であり、好ましくは１．０～１．５当量である。ヨウ素及びヨウ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムの当量数は、それぞれ０．０１～１．０当量であり、好ましくは０．１～０．５当量である。
　反応温度は１０～１００℃であり、好ましくは７０～９５℃である。反応時間は、０．１～１２０時間であり、好ましくは０．５～１００時間である。
［工程Ｉ］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
〔式中、Ｒｂ、Ｒｅ及びＲｅ’は前記と同義。Ｒｉは水素原子、置換基を有していてもよい直鎖状若しくは分枝状の炭素数１～６のアルコキシ基、炭素数３～７のシクロアルコキシ基、炭素数３～７のシクロアルキル－アルコキシ基、飽和複素環オキシ基及び炭素数３～７のシクロアルキル－アルキルチオ基のいずれかを示し、ＴＢＳはｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基を示す。〕
［Ｉ－１］
　本工程では、一般式（４６）で表される化合物を、［Ｈ－１］と同様の方法により一般式（４９）で表される化合物を製造することができる。
［Ｉ－２］
　本工程では、一般式（４９）で表される化合物と、文献（Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．，　７１，　９０４５－９０５０（２００６））記載の方法で得られる４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピペリジンを反応させた後、通常公知の脱ＴＢＳ化反応より、一般式（５０）で表される化合物を製造することができる。
［Ｉ－３］
　本工程では、一般式（５０）で表される化合物を、［Ｃ－６］、［Ｃ－７］と同様の方法で、ヒドロキシル基をメタンスルホニル化した後、アジド化して還元反応することにより、一般式（５１）で表される化合物を製造することができる。
［Ｉ－４］
　本工程では、一般式（５１）で表されるアミン化合物を、モレキュラーシーブス　４Ａ（以下ＭＳ　４Ａ）存在下、文献（Ｊ．　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍ．，　３６，　２９３（１９９９））記載の方法で得られる３－メトキシ－２－プロペノイルイソシアネートと反応させることにより、一般式（５２）で表される化合物を製造できる。
　用いる反応溶媒としては、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ等が例示され、好ましくはＤＭＦ及びトルエンである。３－メトキシ－２－プロペノイルイソシアネートの当量数は０．５～５．０当量であり、好ましくは１．０～２．０当量である。反応温度は－８０℃～１００℃であり、好ましくは－５０～５０℃である。反応時間は、０．１～２４時間であり、好ましくは０．２～１６時間である。
［Ｉ－５］
　本工程では、一般式（５２）で表される化合物を、通常公知の酸と反応させることで、一般式（５３）で表される化合物を製造できる。
　用いる反応溶媒としては、水、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール、ジオキサン、ＴＨＦ、酢酸エチル、酢酸ブチル等が例示され、好ましくはエタノール、ジオキサンである。用いる酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、リン酸のような無機酸又は酢酸、蟻酸、蓚酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸のような有機酸等のブレンステッド酸或いは　ＢＣｌ３、三フッ化ホウ素、三臭化ホウ素等のようなルイス酸、又は酸性イオン交換樹脂等が例示され、好ましくは塩酸、硫酸である。
　その当量数は０．５～１００当量であり、好ましくは１．０～５０当量である。反応温度は０～１２０℃であり、好ましくは１０～８０℃である。反応時間は、０．１～５．０時間であり、好ましくは０．２～２．５時間である。
［工程Ｊ］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
〔式中、Ｒａ，Ｒｅ，Ｒｅ’は前記と同義（但し、Ｒｅ及びＲｅ’がいずれも炭素数１～６のアルキル基である場合は、該アルキル基の炭素原子同士がシクロアルキリデン構造を形成していてもよい）、Ｒｊは水素原子、炭素数１～３のアルキル基を示し、Ｒｋは置換基を有していてもよいフェニルエチル基を示し｛該フェニルエチル基のエチレン基が置換基を有する場合は該置換基として炭素数１～６のアルキル基、炭素数３～７のシクロアルキル基を同一又は相異なって１～３個有してもよく（該置換基の２個以上が炭素数１～６のアルキル基である場合は、該アルキル基の炭素原子同士がシクロアルキリデン構造を形成していてもよい。）、該フェニルエチル基のフェニル基が置換基を有する場合は、該置換基としてハロゲン原子、置換基を有していてもよい直鎖状若しくは分枝状の炭素数１～６のアルコキシ基、炭素数３～７のシクロアルコキシ基、炭素数３～７のシクロアルキル－アルコキシ基のいずれかを１～２個有していてもよい｝、又はＲｊ及びＲｋが、隣接する窒素原子と一緒になって、置換基を有していてもよいピロリジニル基を形成する基を示し、Ａｒ’は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基又は不飽和複素環基を示す。〕
［Ｊ－１］
　本工程では、容易に入手可能な化合物（５４）とアミン、例えばメチルアミンを縮合することにより、一般式（５５）で表される化合物を製造できる。
　用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ＤＭＦ、トルエン、ジクロロメタン、アセトニトリル、ＴＨＦ等が例示され、好ましくはＤＭＦである。
　用いる縮合剤としては、ＤＣＣ、ＥＤＣ・ＨＣｌ、ＨＯＢｔ等が例示され、好ましくはＥＤＣ・ＨＣｌとＨＯＢｔの組み合わせである。ＥＤＣ・ＨＣｌとＨＯＢｔの当量数はどちらも０．５～５．０当量であり、好ましくは１．０～１．８当量である。反応温度は０～１００℃であり、好ましくは１０～４０℃である。反応時間は０．５～２４時間であり、好ましくは１．０～５．０時間である。
［Ｊ－２］
　本工程では、一般式（５５）で表される化合物を、ＬＡＨで還元することにより、一般式（５６）で表される化合物を製造できる。
　用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ＴＨＦ、ジオキサン、ジアルキルエーテル、トルエン、ジクロロメタン、等が例示され、好ましくはＴＨＦである。ＬＡＨの当量数は０．５～１０当量であり、好ましくは１．０～５．０当量である。反応温度は０～１００℃であり、好ましくは２０～９０℃である。反応時間は０．５～４８時間であり、好ましくは１．０～２４時間である。
［Ｊ－３］
　本工程では、容易に入手可能な３－ヒドロキシフェネチルアルコール（５７）を、［Ａ－１］と同様の方法により、一般式（５８）で表される化合物を製造することができる。
［Ｊ－４］
　本工程では、一般式（５８）で表される化合物を、［Ｃ－６］（ｂ）と同様の方法でメタンスルホニル化後、メチルアミンを封管中で反応させることにより、一般式（５９）で表される化合物を合成することが出来る。
　用いるメチルアミンとの反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ＴＨＦ、ジオキサン、ジアルキルエーテル、トルエン、ジクロロメタン、等が例示され、好ましくはＴＨＦである。メチルアミンの当量数は０．１～１００００当量であり、好ましくは１．０～１０００当量である。反応温度は－９０～２００℃であり、好ましくは３０～９０℃である。反応時間は０．５～４８時間であり、好ましくは２．０～１０時間である。
［Ｊ－５］
　本工程では、一般式（５６）、（５９）で表されるアミン又は容易に入手可能なアミン、例えばアミンが（Ｒ）－ビス（４－フルオロフェニル）（ピロリジン－２－イル）メタノールの場合、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，　１４，　９５－１００（２００３）記載の方法に準じて合成できるアミンと、容易に入手可能な３－クロロプロパンスルホニルクロリド（３３）を、［Ｆ－１］と同様の方法により、一般式（６０）で表される化合物を製造できる。
［Ｊ－６］
　本工程では、一般式（６０）で表されるクロロ化合物を、好ましくは臭化リチウム等の臭化物塩と通常公知の方法で反応させることによりブロモ置換した後、［工程Ｈ－３］と同様の方法により、一般式（６１）で表される化合物を製造できる。
　一般式（６１）で表される化合物において、ヒドロキシル基等が保護基により保護されている場合には、通常公知の方法により脱保護してもよい。
［工程Ｋ］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
〔式中、Ｒｌ及びＲｌ’は同一又は相異なって水素原子、炭素数１～６のアルキル基を示し、又はＲｌ及びＲｌ’の該アルキル基の炭素原子同士がシクロアルキリデン構造を形成していてもよく、Ｒｍ及びＲｍ’は同一又は相異なって水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい直鎖状若しくは分枝状の炭素数１～６のアルキル基、炭素数３～７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい直鎖状若しくは分枝状の炭素数１～６のアルコキシ基、炭素数３～７のシクロアルコキシ基、炭素数３～７のシクロアルキル－アルコキシ基、ベンゾイルオキシ基、ニトロ基、シアノ基、炭素数１～６のアルコキシカルボニル基、ジメチルアミノ基、炭素数３～６の１－アルケニル基、カルボキシル基を示し、Ａｒ”はＡｒ’と同義、ｐは２～３の整数を示し、Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニル基を、ＭＯＭはメトキシメチル基を示す。〕
［Ｋ－１］
　本工程では、容易に入手可能な一般式（６２）で表されるアミノアルコール化合物に、通常公知の方法によりアミノ基をＣｂｚ化することにより、一般式（６３）で表される化合物を製造できる。
　一般式（６２）で表されるアミノアルコール化合物は、例えばＰ＝２の場合には、Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．，　３４，　６３３－６４２（１９９１）に記載の方法で得られるエチル　３－アミノ－３－メチルブタノエートをＬＡＨにより還元することにより製造でき、またＲｌ及びＲｌ’がメチル基の場合には、Ｊ．　Ａｍ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．，　７７，　１０７９－１０８３（１９５５）に記載の方法により製造でき、さらにＲｌ及びＲｌ’が根元の炭素原子と一緒になってシクロプロパン環を形成している場合には、Ｊ．　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ．　Ｃｈｅｍ．，　２５，　１７６９－１７７２（１９８８）に記載の方法により製造することができる。
［Ｋ－２］
　本工程では、一般式（６３）で表される化合物のヒドロキシル基を通常公知の方法によりＭＯＭ化した後、［Ｆ－３］と同様の方法により、一般式（６４）で表される化合物を製造することができる。
［Ｋ－３］
　本工程では、一般式（６４）で表される化合物を、通常公知の脱Ｃｂｚ化方法、例えばパラジウム－炭素を水素雰囲気下反応させることにより脱Ｃｂｚ化した後、容易に入手可能な置換基を有していてもよいアリールスルホニルクロリド（例えば、Ｊ．　Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ．　Ｃｈｅｍ．，　１３，　１０７－１１５（１９８８））記載の方法に準じて製造可能）を、塩基性条件下でスルホンアミド化することにより、一般式（６６）で表される化合物を製造できる。
　用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ジクロロメタン、ＤＭＦ、酢酸エチル、ＴＨＦ、ジオキサン、ジエチルエーテル、アセトニトリル等が例示され、好ましくはジクロロメタンである。
　置換されていても良いアリールスルホニルクロリドの当量数は、０．９～５．０当量であり、好ましくは１．０～１．５当量である。
　用いる塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ピリジン、ルチジン、コリジン、ＤＢＵ等の有機アミン類が例示され、好ましくはトリエチルアミンである。当量数は０．９～１０当量であり、好ましくは１．０～３．０当量である。
　反応温度は０～６０℃であり、好ましくは０～３０℃である。反応時間は、０．１～１００時間であり、好ましくは１．０～７２時間である。
［Ｋ－４］
　本工程では、一般式（６２）で表されるアミノアルコール化合物に、容易に入手可能な置換されていても良いアリールスルホニルクロリド（例えば、Ｊ．　Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ．　Ｃｈｅｍ．，　１３，　１０７－１１５（１９８８））記載の方法）を、［Ｆ－１］と同様の方法により反応させた後、ＭＯＭ化することにより、一般式（６５）で表される化合物を製造できる。
　本工程では、必要に応じて一般式（６２）で表されるアミノアルコール化合物のアミノ基を、通常公知の方法により保護基を用いることができ、例えば保護基としてはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等を用いることができる。
［Ｋ－５］
　本工程では、一般式（６５）で表される化合物を、［Ｆ－３］と同様の方法により、一般式（６６）で表される化合物を製造することができる。
［Ｋ－６］
　本工程では、一般式（６３）で表される化合物を、［Ｇ－５］、［Ｇ－６］と同様の方法でウラシル化することにより、一般式（６７）で表される化合物を製造することができる。
［Ｋ－７］
　本工程では、一般式（６７）で表される化合物を、［Ｋ－３］と同様の方法により、一般式（６８）で表される化合物を製造することができる。
［工程Ｌ］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
〔式中、Ａｒ、Ｒｌ、Ｒｌ’、Ｒｍ、Ｒｍ’、及びｐは前記と同義。Ｂｏｃはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を示す。〕
［Ｌ－１］
　本工程では、一般式（６２）で表される化合物のアミノ基を、通常公知の方法により保護基、好ましくはＢｏｃ基で保護した後、ヒドロキシル基を通常公知の方法でメタンスルホニル化し、さらにチオ酢酸を塩基性条件下反応させチオアセチル化することにより、一般式（６９）で表される化合物を製造できる。
　チオアセチル化に用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ＤＭＦ等が例示され、好ましくはＤＭＦである。
　チオアセチル化に用いる塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基やトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ピリジン、ルチジン、コリジン、ＤＢＵ等の有機アミン類が例示され、好ましくは炭酸カリウムである。当量数は、０．８～５．０当量であり、好ましくは１．０～４．０当量である。
　チオアセチル化の反応温度は０～４０℃であり、好ましくは１５～３０℃である。反応時間は、０．１～１２時間であり、好ましくは０．２～６．０時間である。
［Ｌ－２］
　本工程では、一般式（６９）で表されるチオアセチル化合物を、通常公知の方法により脱アセチル化してチオール基とした後、通常公知の方法によりＭＯＭ化し、さらに［Ｆ－３］と同様の方法により、一般式（７０）で表される化合物を製造できる。
［Ｌ－３］
　本工程では、一般式（７０）で表される化合物のＢｏｃ基を通常公知の方法により除去した後、［Ｆ－１］と同様の方法により容易に入手可能な置換されていても良いアリールスルホニルクロリドと反応することにより、一般式（７１）で表される化合物を製造することができる。
［Ｌ－４］
　本工程では、一般式（６２）で表される化合物を製造する過程において得られた一般式（７２）で表される化合物（後述の参考例２３６、２３８参照）に、容易に入手可能なエチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートを反応させることにより、一般式（７３）で表される化合物を製造できる。
　用いる反応溶媒としては、トルエン、キシレン等が例示され、好ましくはトルエンである。エチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートの当量数は、０．８～３．０当量であり、好ましくは１．０～２．０当量である。
　反応温度は８０～１５０℃であり、好ましくは１００～１３０℃である。反応時間は、０．５～２４時間であり、好ましくは１．０～１８時間である。
［Ｌ－５］
　本工程では、一般式（７３）で表される化合物のエステル基を、通常公知の方法により還元してアルコール体とした後、アミン保護基、好ましくはＢｏｃ基を除去し、さらに［Ｆ－１］と同様の方法により容易に入手可能な置換されていても良いアリールスルホニルクロリドと反応することにより、一般式（７４）で表される化合物を製造することができる。
［Ｌ－６］
　本工程では、一般式（７４）で表される化合物のヒドロキシル基を、通常公知の方法、例えばトリフェニルホスフィン及び四臭化炭素によりブロモ化した後、［Ｈ－３］と同様の方法により、一般式（７５）で表される化合物を製造することができる。
［工程Ｍ］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
〔式中、Ａｒ、Ｒｌ、Ｒｌ’、Ｒｍ、Ｒｍ’、及びｐは前記と同義。ｑは２～３の整数を示し、Ｂｎはベンジル基を示す。〕
［Ｍ－１］
　本工程では、容易に入手可能な一般式（７６）で表される、一方のヒドロキシル基が保護基、例えばベンジル基等に保護された、ジアルコール化合物のヒドロキシル基を、通常公知の方法によりメタンスルホニル化した後、容易に入手可能な一般式（６２）で表される化合物を塩基性条件下反応させることで、一般式（７７）で表される化合物を製造できる。
　用いる溶媒としては、ＴＨＦ、ＤＭＦ等が例示され、好ましくはＤＭＦである。一般式（６２）で表される化合物の当量数は０．５～１．５当量であり、好ましくは０．８～１．２当量である。用いる塩基としては水素化ナトリウム、ｎ－ブチルリチウム等が例示され、好ましくは水素化ナトリウムである。当量数は、０．５～１．５当量であり、好ましくは０．８～１．２当量である。
　反応温度は－２０～６０℃であり、好ましくは０～５０℃である。反応時間は、０．５～１０時間であり、好ましくは１．０～６．５時間である。
［Ｍ－２］
　本工程では、一般式（７７）で表される化合物のアミノ基を、［Ｆ－１］と同様の方法でアリールスルホンアミド化することにより、一般式（７８）で表される化合物を製造することができる。
［Ｍ－３］
　本工程では、一般式（７８）で表される化合物のヒドロキシル基の保護基を除去し、［Ｃ－６］、［Ｃ－７］と同様の方法によりアミン体を製造した後、［Ｉ－４］と同様の方法により、一般式（７９）で表される化合物を製造できる。
［Ｍ－４］
　本工程では、一般式（７９）で表される化合物を、［Ｉ－５］と同様の方法により、一般式（８０）で表される化合物を製造することができる。
［工程Ｎ］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
〔式中、Ａｒ、Ｒｌ、Ｒｌ’、Ｒｍ、Ｒｍ’は前記と同義。〕
［Ｎ－１］
　本工程では、例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．，　３８，　１２４１－１２４４（１９９７）記載の方法に準じて容易に入手可能な一般式（８１）で表される化合物を、［Ｆ－１］と同様の方法によりアリールスルホンアミド化することにより、一般式（８２）で表される化合物を製造することができる。
［Ｎ－２］
　本工程では、一般式（８２）で表される化合物のメチル基を通常公知のブロモ化剤、例えば臭素酸ナトリウム及び亜硫酸水素ナトリウム、或いはＮ－ブロモスクシンイミド及びアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）と反応させてブロモ化した後、、［Ｈ－３］と同様の方法により、一般式（８３）で表される化合物を製造できる。
［Ｎ－３］
　本工程では、特開２００６－５０８０５４号公報記載の方法で得られる６－（ヒドロキシメチル）ニコチノニトリル（８４）のヒドロキシル基に、通常公知の方法により保護基、好ましくはＴＢＳ基を導入した化合物に塩化セリウム、メチルリチウムから調製することができるメチル化剤と反応させた後、［Ｆ－１］と同様の方法により、容易に入手可能な置換されていても良いアリールスルホニルクロリドと反応させることにより、一般式（８５）で表される化合物を製造することができる。
　メチル化に用いる反応溶媒としては、ＴＨＦ、ジオキサン、ジエチルエーテル等が例示され、好ましくはＴＨＦ、ジエチルエーテルである。塩化セリウムの当量数は、１．０～５．０当量であり、好ましくは２．０～４．０当量である。メチルリチウムの当量数は、１．０～５．０当量であり、好ましくは２．０～４．０当量である。
　メチル化の反応温度は－１００～４０℃であり、好ましくは－７８～３０℃である。反応時間は、０．５～５．０時間であり、好ましくは２．０～３．０時間である。
［Ｎ－４］
　本工程では一般式（８５）で表される化合物のヒドロキシル基の保護基を除去した後、［Ｌ－６］と同様の方法により、ヒドロキシル基をブロモ化してウラシルを導入することにより、一般式（８６）で表される化合物を製造できる。
　以上、このように製造された本発明化合物及び合成中間体は、通常、公知の分離精製手段例えば、再結晶、晶出、蒸留、カラムクロマトグラフィー等により単離し、精製することができる。本発明化合物及び合成中間体は、通常、公知の方法でその薬理学的に許容される塩の形成が可能であり、また、相互に変換可能である。
　後述の実施例に示すとおり、本発明のウラシル化合物又はその塩は、優れたｄＵＴＰａｓｅ阻害活性を有するため、抗腫瘍薬等に代表される医薬品として有用である。
　本発明のウラシル化合物又はその塩を医薬組成物に含有せしめる場合、必要に応じて薬学的担体と配合し、予防又は治療目的に応じて各種の投与形態を採用可能であり、該形態としては、例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、貼付剤等が挙げられるが、経口剤が好ましい。これらの投与形態は、各々当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。
　薬学的担体は、製剤素材として慣用の各種有機或いは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また、必要に応じて防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、安定化剤等の製剤添加物を用いることもできる。
　経口用固形製剤を調製する場合は、本発明化合物に賦形剤、必要に応じて、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味・矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。
　賦形剤としては、乳糖、白糖、Ｄ－マンニトール、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、無水ケイ酸等が挙げられる。
　結合剤としては、水、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、α－デンプン液、ゼラチン液、Ｄ－マンニトール、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。
　崩壊剤としては、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等が挙げられる。
　滑沢剤としては、精製タルク、ステアリン酸塩ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ホウ砂、ポリエチレングリコール等が挙げられる。
　着色剤としては、酸化チタン、酸化鉄等が挙げられる。
　矯味・矯臭剤としては白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等が挙げられる。
　経口用液体製剤を調製する場合は、本発明化合物に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。この場合矯味・矯臭剤としては、前記に挙げられたものでよく、緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム等が、安定剤としては、トラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。必要により、腸溶性コーティング又は、効果の持続を目的として、経口製剤に公知の方法により、コーティングを施すこともできる。このようなコーティング剤にはヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、Ｔｗｅｅｎ８０（登録商標）等が挙げられる。
　注射剤を調製する場合は、本発明化合物にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内及び静脈内用注射剤を製造することができる。この場合のｐＨ調節剤及び緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としては、ピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては、塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖、Ｄ－マンニトール、グリセリン等が挙げられる。
　坐剤を調製する場合は、本発明化合物に当業界において公知の製剤用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセリド等を、さらに必要に応じてＴｗｅｅｎ８０（登録商標）のような界面活性剤等を加えた後、常法により製造することができる。
　軟膏剤を調製する場合は、本発明化合物に通常使用される基剤、安定剤、湿潤剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法により混合、製剤化される。基剤としては、流動パラフィン、白色ワセリン、サラシミツロウ、オクチルドデシルアルコール、パラフィン等が挙げられる。保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。
　貼付剤を調製する場合は、通常の支持体に前記軟膏、クリーム、ゲル、ペースト等を常法により塗布すればよい。支持体としては、綿、スフ、化学繊維からなる織布、不織布や軟質塩化ビニル、ポリエチレン、ポリウレタン等のフィルム或いは発泡体シートが適当である。
　前記の各投与単位形態中に配合されるべき本発明化合物の量は、これを適用すべき患者の症状により、或いはその剤形等により一定ではないが、一般に投与単位形態あたり、経口剤では約０．０５～１０００ｍｇ、注射剤では約０．０１～５００ｍｇ、坐剤では約１～１０００ｍｇ程度である。
　また、前記投与形態を有する薬剤の１日あたりの投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、通常成人（体重５０ｋｇ）１日あたり約０．０５～５０００ｍｇ程度であり、０．１～１０００ｍｇが好ましく、これを１日１回又は２～３回程度に分けて投与するのが好ましい。
　本発明化合物を含有する薬剤を投与することにより治療できる疾病としては、悪性腫瘍、マラリア、結核等が挙げられ、例えば悪性腫瘍の場合、頭頚部癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、胆嚢・胆管癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、子宮頚癌、子宮体癌、腎癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣腫瘍、骨・軟部肉腫、白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、皮膚癌、脳腫瘍等が挙げられる。また、抗ピロリ菌薬、抗寄生虫薬、抗ウイルス薬としても使用できる。
　以下に参考例、実施例、試験例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に制限されるものではない。
参考例１
（３－（シクロプロピルメトキシ）フェニル）メタンアミンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　３－シアノフェノール（１２．４ｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（以下ＤＭＦ，　１００ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３０．５ｇ）、ヨウ化カリウム（１．７４ｇ）、（クロロメチル）シクロプロパン（１０．２ｍＬ）を加え９０℃で４時間撹拌した。反応液に水（１３０ｍＬ）を加え、トルエン（１３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（以下ＴＨＦ，６０ｍＬ）に溶解し、０℃で水素化リチウムアルミニウム（以下ＬＡＨ）のＴＨＦ溶液（２．４Ｍ，６８ｍＬ）をゆっくり滴下後、反応液を４５℃で４時間撹拌した。反応液に０℃で水（１０ｍＬ）、水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｍ，１０ｍＬ）、水（５．０ｍＬ）をゆっくり加えた。生じた析出物を濾去し、１０％メタノール／ＴＨＦ（４００ｍＬ）で洗浄後、合一した濾液を減圧濃縮した。残渣に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮することで標記化合物（１８．１ｇ）を粗生成物として得た。
参考例２
（３－シクロブトキシフェニル）メタンアミンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　３－シアノフェノール（１．２５ｇ）、トリフェニルホスフィン（２．９ｇ）、シクロブタノール（１．２ｍＬ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、アゾジカルボン酸ジエチル（以下ＤＥＡＤ）のトルエン溶液（２．２Ｍ，５．０ｍＬ）を０℃でゆっくり滴下後、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣に酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、有機層を水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｍ，５．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物をＴＨＦ（５．０ｍＬ）に溶解し、０℃でＬＡＨのＴＨＦ溶液（２．４Ｍ，５．３ｍＬ）をゆっくり滴下し、４５℃で４時間撹拌した。反応液に０℃で水（１．０ｍＬ）、水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｍ，１．０ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）をゆっくり加えた。生じた析出物を濾去し、１０％メタノール／ＴＨＦ（４０ｍＬ）で洗浄後、合一した濾液を減圧濃縮した。残渣に水（５．０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮することで標記化合物（１．２５ｇ）を粗生成物として得た。
参考例３
（Ｒ）－１－（３－（シクロペンチルオキシ）フェニル）エタンアミン塩酸塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　３－ヒドロキシベンズアルデヒド（１２．２ｇ）をＤＭＦ（１２０ｍＬ）に溶解し、ブロモシクロペンタン（３２．８ｍＬ）、炭酸カリウム（２７．６ｇ）、ヨウ化カリウム（１．６６ｇ）を加え１２０℃で３．５時間撹拌した。反応液を放冷後、水（１２０ｍＬ）を加え、トルエン（１２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１２０ｍＬ）、水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｍ，１２０ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をトルエン（２５０ｍＬ）に溶解し、（Ｓ）－（－）－２－メチル－２－プロパンスルフィンアミド（１３．３ｇ）、チタニウムテトライソプロポキシド（４４．４ｍＬ）を加え７０℃で６時間撹拌した。反応液を放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１３０ｍＬ）を加えた。生じた析出物を濾去し、酢酸エチル（２００ｍＬｘ４）で洗浄し、合一した濾液を減圧濃縮した。残渣に飽和食塩水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣（２９．３ｇ）の内、一部（１．４７ｇ）をＴＨＦ（７．５ｍＬ）に溶解し、臭化メチルマグネシウムのジエチルエーテル溶液（３．０Ｍ，３．３３ｍＬ）を０℃で滴下し、０℃で４時間撹拌した。反応液に０℃で飽和塩化アンモニウム水溶液（６．０ｍＬ）を５分間かけて加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（６．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物（１．０９ｇ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、塩酸－ジオキサン溶液（４．０Ｍ，１．１ｍＬ）を加え室温で３０分撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、トルエン（５．０ｍＬｘ３）で共沸することで標記化合物（８４５ｍｇ）を得た。
参考例４
（Ｒ）－１－（３－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イルオキシ）フェニル）エタンアミン塩酸塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　３－ヒドロキシベンズアルデヒド（１．３ｇ）、トリフェニルホスフィン（３．６ｇ）、（Ｓ）－（＋）－テトラヒドロ－３－フラノール（１．２ｍＬ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、ＤＥＡＤのトルエン溶液（２．２Ｍ，６．２ｍＬ）を０℃でゆっくり滴下後、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、有機層を水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｍ，５．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物をトルエン（６．５ｍＬ）に溶解し、（Ｓ）－（－）－２－メチル－２－プロパンスルフィンアミド（３３０ｍｇ）、チタニウムテトライソプロポキシド（１．１ｍＬ）を加え７５℃で６時間撹拌した。反応液を放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えた。生じた析出物を濾去し、酢酸エチル（２０ｍＬｘ４）で洗浄し、合一した濾液を減圧濃縮した。残渣に飽和食塩水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をＴＨＦ（７．５ｍＬ）に溶解し、臭化メチルマグネシウムのジエチルエーテル溶液（３．０Ｍ，１．７ｍＬ）を０℃で滴下し、室温で２時間撹拌した。反応液に０℃で飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を１０分間かけて加え、酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）で精製した。得られた化合物をメタノール（５．０ｍＬ）に溶解し、塩酸－ジオキサン溶液（４．０Ｍ，４７０μＬ）を加え３０分室温で撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、トルエン（４．０ｍＬｘ３）で共沸することで標記化合物（２４４ｍｇ）を得た。
参考例５
（３－（シクロプロピルメトキシ）－４－フルオロフェニル）メタンアミンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　４－フルオロ－３－ヒドロキシ安息香酸（１５．０ｇ）をＤＭＦ（２００ｍＬ）に溶解し、（クロロメチル）シクロプロパン（１８．０ｍＬ）、炭酸カリウム（２９．２ｇ）、ヨウ化カリウム（１．６ｇ）を加え９０℃で６時間撹拌した。反応液を放冷後、水（１２０ｍＬ）を加え、トルエン（１２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をトルエン（６５ｍＬ）に溶解し０℃で水素化ジイソブチルアルミニウム（以下ＤＩＢＡＬ）のヘキサン溶液（１．０Ｍ，１３０ｍＬ）を滴下し、反応液を０℃で２時間撹拌した。反応液に水（１０ｍＬ）、水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｍ，１０ｍＬ）、をゆっくり加えた。生じた析出物を濾去し、酢酸エチル（１００ｍＬｘ５）で洗浄後、合一した濾液を減圧濃縮した。残渣に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物をＴＨＦ（７５ｍＬ）に溶解し、ジフェニルホスホリルアジド（１２．９ｍＬ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン（以下ＤＢＵ）（９．４ｍＬ）を室温で滴下し、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和食塩水（１００ｍＬ）を加え、水層を酢酸エチル（１００ｍＬｘ２）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物をＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶解し、ＬＡＨのＴＨＦ溶液（２．４Ｍ，４０ｍＬ）を０℃でゆっくり滴下し、０℃で１時間撹拌した。反応液に水（５．０ｍＬ）、水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｍ，５．０ｍＬ）を０℃でゆっくり滴下した。析出物を濾去し、１０％メタノール／ＴＨＦ（２００ｍＬ）で洗浄後、合一した濾液を減圧濃縮した。残渣に飽和食塩水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮することで標記化合物（１０．５ｇ）を粗生成物として得た。
参考例６
（Ｒ）－１－（３－（シクロプロピルメトキシ）－４－フルオロフェニル）エタンアミン塩酸塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　４－フルオロ－３－ヒドロキシ安息香酸（１２．０ｇ）をエタノール（２００ｍＬ）に溶解し、硫酸（３．５ｍＬ）を加え、１０５℃で４時間加熱還流した。反応液を放冷後、減圧濃縮した。残渣に水（１００ｍＬ）、炭酸ナトリウム（１８．０ｇ）を加え、水層を酢酸エチル（１００ｍＬｘ２）で抽出した。混合した有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をトルエン（１５ｍＬｘ２）で共沸した後、ＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解し、（クロロメチル）シクロプロパン（６．９ｍＬ）、炭酸カリウム（１９．８ｇ）、ヨウ化カリウム（１．２ｇ）を加え９０℃で３．５時間撹拌した。反応液を放冷後、水（２００ｍＬ）を加え、トルエン（１００ｍＬｘ２）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をＴＨＦ（７５ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素リチウムのＴＨＦ溶液（２．０Ｍ，５４ｍＬ）を室温で滴下し、８０℃で３．５時間加熱還流した。反応液を放冷後、水（２００ｍＬ）を０℃で滴下し、酢酸エチル（１００ｍＬｘ２）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン（２５０ｍＬ）に溶解し、二酸化マンガン（８６ｇ）を室温で加え４５℃で６時間加熱還流した。反応液を放冷後、不溶物を濾去し、クロロホルム（１００ｍＬｘ４）で洗浄した後、合一した濾液を濃縮した。残渣をトルエン（１５０ｍＬ）に溶解し、（Ｓ）－（－）－２－メチル－２－プロパンスルフィンアミド（８．５ｇ）、チタニウムテトライソプロポキシド（２８．４ｍＬ）を加え７５℃で６時間撹拌した。反応液を放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）を加えた。生じた析出物を濾去し、酢酸エチル（２００ｍＬｘ６）で洗浄し、合一した濾液を減圧濃縮した。残渣に飽和食塩水（１５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をＴＨＦ（８５ｍＬ）に溶解し、臭化メチルマグネシウムのジエチルエーテル溶液（３．０Ｍ，４２ｍＬ）を０℃で滴下し、室温で２時間撹拌した。反応液に０℃で飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を１０分間かけて加え、酢酸エチル（１００ｍＬｘ２）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物をメタノール（７０ｍＬ）に溶解し、塩酸－ジオキサン溶液（４．０Ｍ，１３ｍＬ）を加え３０分室温で撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をトルエン（４０ｍＬｘ３）で共沸することで標記化合物（９．０９ｇ）を得た。
参考例７
（Ｒ）－１－（３－（シクロプロピルメトキシ）－４－フルオロフェニル）－２－メチルプロパン－１－アミン塩酸塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　４－フルオロ－３－ヒドロキシ安息香酸（１．２ｇ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、硫酸（３５０μＬ）を加え、１０５℃で４時間加熱還流した。反応液を放冷後、減圧濃縮した。残渣に水（１０ｍＬ）、炭酸ナトリウム（１．８ｇ）を加え、水層を酢酸エチル（２０ｍＬｘ２）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をトルエン（４．０ｍＬｘ２）で共沸した後ＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、（クロロメチル）シクロプロパン（７６２μＬ）、炭酸カリウム（２．１ｇ）、ヨウ化カリウム（１３３ｍｇ）を加え９０℃で３．５時間撹拌した。反応液を放冷後、水（２０ｍＬ）を加え、トルエン（２０ｍＬｘ２）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をＴＨＦ（８．０ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素リチウムのＴＨＦ溶液（２．０Ｍ，７．５ｍＬ）を室温で滴下し、７５℃で３．５時間加熱還流した。反応液を放冷後、水（２０ｍＬ）を０℃で滴下し、水層を酢酸エチル（２０ｍＬｘ２）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解し、二酸化マンガン（８．６ｇ）を室温で加え４５℃で６時間加熱還流した。反応液を放冷後、不溶物を濾去し、クロロホルム（２０ｍＬｘ４）で洗浄した後、合一した濾液を濃縮した。残渣をトルエン（１７．５ｍＬ）に溶解し、（Ｒ）－（－）－２－メチル－２－プロパンスルフィンアミド（９８５ｍｇ）、チタニウムテトライソプロポキシド（３．３ｍＬ）を加え７５℃で６時間撹拌した。放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加えた。生じた析出物を濾去し、酢酸エチル（２０ｍＬｘ６）で洗浄した。合一した濾液を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をＴＨＦ（８５ｍＬ）に溶解し、イソプロピルリチウムのＴＨＦ溶液（０．７Ｍ，１２ｍＬ）を－７８℃で滴下し、－７８℃で４５分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を－７８℃で加え、水層を酢酸エチル（２０ｍＬｘ２）で抽出した。混合した有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物をメタノール（７．０ｍＬ）に溶解し、塩酸－ジオキサン溶液（４．０Ｍ，４７０μＬ）を加え３０分室温で撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をトルエン（１０ｍＬｘ３）で共沸することで標記化合物（４２５ｍｇ）を得た。
参考例８
（３－（シクロプロピルメトキシ）フェニル）（フェニル）メタンアミンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
３－ヒドロキシベンズアルデヒド（２．５ｇ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（６．２ｇ）、ヨウ化カリウム（３５０ｍｇ）、（クロロメチル）シクロプロパン（２．１ｍＬ）を加え９０℃で４時間撹拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を加え、トルエン（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をＴＨＦ（３．０ｍＬ）に溶解し、臭化フェニルマグネシウムのＴＨＦ溶液（１．０Ｍ，２２．６ｍＬ）を０℃で滴下し、室温で２時間撹拌した。反応液に０℃で飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物をクロロホルム（３０ｍＬ）に溶解し、アジ化ナトリウム（３．５ｇ）を加えた。反応液にトリフルオロ酢酸（６．６ｍＬ）を０℃で滴下後、室温で１時間撹拌した。反応液に水（２０ｍＬ）を加え、クロロホルム（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム－炭素（６００ｍｇ）を加え水素雰囲気下、反応液を室温で２時間撹拌した。不溶物をセライトを用いて濾去し、メタノール（１００ｍＬ）で洗浄後、合一した濾液を減圧濃縮することで標記化合物（２．７９ｇ）を粗生成物として得た。
参考例９
１－（３－（シクロプロピルメトキシ）フェニル）エタンアミンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
　３－ヒドロキシベンズアルデヒド（６９２ｍｇ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．５６ｇ）、ヨウ化カリウム（９５ｍｇ）、（クロロメチル）シクロプロパン（５７８μＬ）を加え９０℃で４時間撹拌した。反応液に水（２０ｍＬ）を加えトルエン（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をＴＨＦ（２．５ｍＬ）に溶解し、臭化メチルマグネシウムのＴＨＦ溶液（１．０Ｍ，６．５ｍＬ）を０℃で滴下し、室温で２時間撹拌した。反応液に０℃で飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬｘ２）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物をＴＨＦ（５．０ｍＬ）に溶解し、アジ化ジフェニルホスホリル（８７５μＬ）、ＤＢＵ（５９２μＬ）を室温で滴下し、１時間撹拌した。反応液に飽和食塩水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬｘ２）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物をメタノール（７．５ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム－炭素（１８０ｍｇ）を加え水素雰囲気下、反応液を室温で２時間撹拌した。不溶物をセライトを用いて濾去し、メタノール（１００ｍＬ）で洗浄後、合一した濾液を減圧濃縮することで標記化合物（７４０ｍｇ）を粗生成物として得た。
参考例１０
（３－（シクロプロピルメチルチオ））フェニルメタンアミンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　文献（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｅｘｐｒｅｓｓ，　７，　８６５－８６８（１９９２））記載の方法に準じて得られた３－（メルカプトフェニル）メタノール（１．７７ｇ）をＤＭＦ（７．５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２．０ｇ）、（ブロモメチル）シクロプロパン（１．２９ｍＬ）を加え９０℃で４時間撹拌した。反応液に水（２０ｍＬ）を加えトルエン（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解し、アジ化ジフェニルホスホリル（３．５ｍＬ）、ＤＢＵ（２．７ｍＬ）を室温で滴下し、１時間撹拌した。反応液に飽和食塩水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬｘ２）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物をＴＨＦ（１２．５ｍＬ）に溶解し、ＬＡＨのＴＨＦ溶液（２．４Ｍ，７．３ｍＬ）を室温でゆっくり滴下し、１時間撹拌した。反応液に水（１．０ｍＬ）、水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｍ，５００μＬ）を０℃でゆっくり滴下した。生じた析出物を濾去し、１０％メタノール／ＴＨＦ（１００ｍＬ）で洗浄し、合一した濾液を減圧濃縮した。残渣に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬｘ２）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮することで標記化合物（１．５５ｇ）を粗生成物として得た。
参考例１１
（Ｒ）－１－（３－シクロプロポキシフェニル）エタンアミン塩酸塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．，　４０，　２６３３－２６３６（１９９９））記載の方法に準じて得られた３－シクロプロポキシベンゾニトリル（４４３ｍｇ）をジエチルエーテル（４．０ｍＬ）、トルエン（１０ｍＬ）に溶解し、－７８℃でＤＩＢＡＬのヘキサン溶液（１．０Ｍ，６．８ｍＬ）を滴下し－７８℃で２時間撹拌した。反応液に－７８℃でメタノール（２．０ｍＬ）を加え、さらに２０分撹拌した。反応液に希塩酸（１．０Ｍ，１０ｍＬ）を０℃で加え、３０分撹拌後、水（２０ｍＬ）を加えた。水層を酢酸エチル（２０ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物をトルエン（７．５ｍＬ）に溶解し、（Ｓ）－（－）－２－メチル－２－プロパンスルフィンアミド（２６７ｍｇ）、チタニウムテトライソプロポキシド（８６０μＬ）を加え７５℃で６時間撹拌した。反応液を放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加えた。生じた析出物を濾去し、酢酸エチル（２０ｍＬｘ６）で洗浄し、合一した濾液を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をＴＨＦ（３．０ｍＬ）に溶解し、臭化メチルマグネシウムのジエチルエーテル溶液（３．０Ｍ，１．５ｍＬ）を０℃で滴下し、室温で２時間撹拌した。反応液に０℃で飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、水層を酢酸エチル（２０ｍＬｘ２）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物をメタノール（７．０ｍＬ）に溶解し、塩酸－ジオキサン溶液（４．０Ｍ，５５０μＬ）を加え３０分室温で撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をトルエン（５．０ｍＬｘ３）で共沸することで標記化合物（３７４ｍｇ）を得た。
参考例１２
３－（３－（シクロプロピルメトキシ）フェニル）ペンタン－３－アミンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　マグネシウム（２８０ｍｇ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液に、ヨウ素（１０ｍｇ）を室温で加えた後、文献（ＩｚｖｅｓｔｉｙａａｋａｄｅｍｉＮａｕｋＳＳＳＲ，　ＳｅｒｉｙａＫｈｉｍｉｃｈｅｓｋａｙａ，　１２，　２７５２－２７５５（１９８９））記載の方法に準じて得られた１－ブロモ－３－（シクロプロピルメトキシ）ベンゼン（２．２７ｇ）のＴＨＦ溶液（３．５ｍＬ）をヨウ素の色が消失するまで少量加え室温で１０分撹拌した。残りの１－ブロモ－３－（シクロプロピルメトキシ）ベンゼンのＴＨＦ溶液を加え、マグネシウムが消失するまで室温で１時間撹拌した。反応液に３－ペンタノン（１．０２ｇ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液を加え室温で２時間撹拌した。反応液に０℃で飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍｌ）を加え、水層を酢酸エチル（２０ｍＬｘ２）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物をクロロホルム（２０ｍＬ）に溶解し、アジ化ナトリウム（１．７ｇ）を加えた。反応液にトリフルオロ酢酸（３．２ｍＬ）を０℃で滴下後、室温で１時間撹拌した。反応液に水（２０ｍＬ）を加え、クロロホルム（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム－炭素（２６０ｍｇ）を加え水素雰囲気下、反応液を室温で２時間撹拌した。不溶物をセライトを用いて濾去し、メタノール（１００ｍＬ）で洗浄後、合一した濾液を減圧濃縮することで標記化合物（１．７０ｇ）を粗生成物として得た。
参考例１３
（Ｒ）－１－（３－（１－アミノエチル）フェノキシ）－２－メチルプロパン－２－オール塩酸塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　（３－ホルミルフェノキシ）酢酸メチル（１．０５ｇ）をトルエン（１２ｍＬ）に溶解し、１，３－プロパンジオール（４７７μＬ）、ｐ－トルエンスルホン酸・１水和物（１０ｍｇ）を加えＤｅａｎ－Ｓｔａｒｋ装置を用いて１２５℃で１８時間加熱還流した。反応液を放冷後、５％炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をＴＨＦ（４．０ｍＬ）に溶解し、臭化メチルマグネシウムのジエチルエーテル溶液（３．０Ｍ，４．２ｍＬ）を０℃で滴下し、室温で２時間撹拌した。反応液に０℃で飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、水層を酢酸エチル（２０ｍＬｘ２）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３３％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（１５ｍＬ）を加え室温で１５分撹拌した。酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出し、合一した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をトルエン（７．０ｍＬ）に溶解し、（Ｓ）－（－）－２－メチル－２－プロパンスルフィンアミド（４１２ｍｇ）、チタニウムテトライソプロポキシド（１．３ｍＬ）を加え７５℃で６時間撹拌した。放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加えた。生じた析出物を濾去し、酢酸エチル（２０ｍＬｘ６）で洗浄した。合一した濾液を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン溶液（６．０ｍＬ）に溶解し、２，６－ルチジン（９００μＬ）、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（以下ＴＭＳＯＴｆ，８４０μＬ）を加え室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物をＴＨＦ（４．０ｍＬ）に溶解し、臭化メチルマグネシウムのジエチルエーテル溶液（３．０Ｍ，１．４ｍＬ）を０℃で滴下し、０℃で３時間撹拌した。反応液に０℃で飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、水層を酢酸エチル（２０ｍＬｘ２）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物をメタノール（５．０ｍＬ）に溶解し、塩酸－ジオキサン溶液（４．０Ｍ，１．１ｍＬ）を加え、室温で３０分撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をトルエン（５．０ｍＬｘ３）で共沸することで標記化合物（３４８ｍｇ）を得た。
参考例１４
（Ｓ）－２－（３－（シクロペンチルオキシ）－４－フルオロフェニル）－２－（トリメチルシリルオキシ）ブタン－１－アミンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
　４－フルオロ－３－ヒドロキシ安息香酸（９．８８ｇ）をエタノール（１６５ｍＬ）に溶解し、硫酸（２．１０ｍＬ）を加え９０℃で２時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水（１００ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム（７．０ｇ）を加え中和した後、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られたエチルエステル体（１１．２ｇ）をＤＭＦ（７３ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１６．８ｇ）、ブロモシクロペンタン（２２．８ｍＬ）を加え１２５℃で３時間撹拌した。反応液を放冷後、水（１５０ｍＬ）を加え、トルエン（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１５０ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた３－シクロペンチルオキシ－４－フルオロ安息香酸エチル（１６．０ｇ）をエタノール（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（４．０Ｍ，４５．６ｍＬ）を加え５５℃で３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣に塩酸（６．０Ｍ，４１ｍＬ）を加えて酸性にし、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた３－シクロペンチルオキシ－４－フルオロ安息香酸（１３．６ｇ）をＤＭＦ（１５０ｍＬ）に溶解し、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（以下ＥＤＣ・ＨＣｌ，１７．４ｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（以下ＨＯＢｔ，９．７９ｇ）を加え室温で５分撹拌した。反応液にＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（７．０７ｇ）、トリエチルアミン（１１．０ｍＬ）を加え、室温で１３時間撹拌した。反応液に水（２００ｍＬ）を加え、トルエン（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２００ｍＬ）、飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３３％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物（１６．１ｇ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解し、臭化エチルマグネシウムのＴＨＦ溶液（１．０Ｍ，１５０ｍＬ）を０℃で滴下し、０℃で２．５時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を０℃で加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物（１２．９ｇ）をトルエン（３０ｍＬｘ２）で共沸した。
　臭化（メチル）トリフェニルホスホニウム（２５．４ｇ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に懸濁し、０℃でビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム塩（以下ＮａＨＭＤＳ）のＴＨＦ溶液（１．０Ｍ，７１．０ｍＬ）を加え、０℃で３０分撹拌した。反応液を－７８℃に冷却し、トルエン共沸した化合物のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に酢酸（３．０ｍＬ）加え、減圧濃縮した。残渣を１０％酢酸エチル／ヘキサン（５０ｍＬ）に懸濁し、不溶物を濾去した後、１０％酢酸エチル／ヘキサン（５０ｍＬｘ３）で洗浄し、合一した濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物（１２．８ｇ）ｔｅｒｔ－ブタノール（２３０ｍＬ）、水（２３０ｍＬ）に溶解し、０℃でＡＤ－ｍｉｘα（７６．０ｇ）を加え、０℃で５時間激しく撹拌した。反応液に０℃で飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）を加え不溶物を溶解し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物（１４．７ｇ）の内、一部（１．２５ｇ）をジクロロメタン（８．０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（９７５μＬ）、メタンスルホニルクロリド（４００μＬ）を０℃で加え、室温で３０分撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、水層をクロロホルム（２０ｍＬｘ２）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をＤＭＦ（７．０ｍＬ）に溶解し、アジ化ナトリウム（１．３３ｇ）を加え７５℃で１５時間撹拌した。反応液を放冷後、水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物をジクロロメタン溶液（８．０ｍＬ）に溶解し、２，６－ルチジン（７００μＬ）、ＴＭＳＯＴｆ（７４０μＬ）を加え室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物をメタノール（８．０ｍＬ）に溶解し、さらに１０％パラジウム－炭素（１８０ｍｇ）を加え水素雰囲気下、反応液を室温で１時間撹拌した。不溶物をセライトを用いて濾去し、メタノール（１００ｍＬ）で洗浄後、合一した濾液を減圧濃縮することで標記化合物（９８３ｍｇ）を粗生成物として得た。
参考例１５
（３－（シクロプロピルメトキシ）－４－フルオロフェニル）（４－フルオロフェニル）メタンアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
　４－フルオロ－３－ヒドロキシ安息香酸（２．０ｇ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、（クロロメチル）シクロプロパン（２．４ｍＬ）、炭酸カリウム（３．９ｇ）、ヨウ化カリウム（２１２ｍｇ）を加え９０℃で６時間撹拌した。反応液を放冷後、水（３０ｍＬ）を加え、トルエン（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をトルエン（１０ｍＬ）に溶解し、０℃でＤＩＢＡＬのヘキサン溶液（１．０Ｍ，２０ｍＬ）を滴下し、反応液を０℃で２時間撹拌した。反応液に水（１．０ｍＬ）、水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｍ，１．０ｍＬ）、をゆっくり加えた。生じた析出物を濾去し、酢酸エチル（１０ｍＬｘ５）で洗浄後、合一した濾液を減圧濃縮した。残渣に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、二酸化マンガン（８．６ｇ）を室温で加え４５℃で６時間加熱還流した。反応液を放冷後、不溶物を濾去し、クロロホルム（２０ｍＬｘ４）で洗浄した後、合一した濾液を減圧濃縮した。残渣をＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶解し、臭化４－フルオロフェニルマグネシウムのＴＨＦ溶液（１．０Ｍ，１２ｍＬ）を０℃で滴下し、室温で２時間撹拌した。反応液に０℃で飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５ｍＬｘ２）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物をクロロホルム（１０ｍＬ）に溶解し、アジ化ナトリウム（１．９ｇ）を加えた。反応液にトリフルオロ酢酸（３．６ｍＬ）を０℃で滴下後、室温で１時間撹拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加え、クロロホルム（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム－炭素（４２０ｍｇ）を加え水素雰囲気下、反応液を室温で２時間撹拌した。不溶物をセライトを用いて濾去し、メタノール（８０ｍＬ）で洗浄後、合一した濾液を減圧濃縮することで標記化合物（２．０８ｇ）を粗生成物として得た。
参考例１６
２－（３－（シクロプロピルメトキシ）－４－フルオロフェニル）プロパン－２－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
　４－フルオロ－３－ヒドロキシ安息香酸（６６０ｍｇ）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）に溶解し、（クロロメチル）シクロプロパン（８００μＬ）、炭酸カリウム（１．３ｇ）、ヨウ化カリウム（７１ｍｇ）を加え９０℃で６時間撹拌した。反応液を放冷後、水（１０ｍＬ）を加え、トルエン（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶解し、臭化メチルマグネシウムのＴＨＦ溶液（１．０Ｍ，１２ｍＬ）を０℃で滴下し、８５℃で２時間加熱還流した。反応液に０℃で飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬｘ２）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物をクロロホルム（６．０ｍＬ）に溶解し、アジ化ナトリウム（８３０ｍｇ）を加えた。反応液にトリフルオロ酢酸（１．３ｍＬ）を０℃で滴下後、室温で１時間撹拌した。反応液に水（５．０ｍＬ）を加え、クロロホルム（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム－炭素（２５０ｍｇ）を加え水素雰囲気下、反応液を室温で２時間撹拌した。不溶物をセライトを用いて濾去し、メタノール（８０ｍＬ）で洗浄後、合一した濾液を減圧濃縮することで標記化合物（６１０ｍｇ）を粗生成物として得た。
参考例１７
１－（３－（シクロプロピルメトキシ）－４－フルオロフェニル）エタンアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
　４－フルオロ－３－ヒドロキシ安息香酸（５５８ｍｇ）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）に溶解し、（クロロメチル）シクロプロパン（６６６μＬ）、炭酸カリウム（９９０ｍｇ）、ヨウ化カリウム（６０ｍｇ）を加え９０℃で６時間撹拌した。反応液を放冷後、水（１０ｍＬ）を加え、トルエン（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をトルエン（４．０ｍＬ）に溶解した後、０℃でＤＩＢＡＬのヘキサン溶液（１．０Ｍ，７．６ｍＬ）を滴下し、反応液を０℃で２時間撹拌した。反応液に水（１．０ｍＬ）、水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｍ，１．０ｍＬ）、をゆっくり加えた。生じた析出物を濾去し、酢酸エチル（１０ｍＬｘ５）で洗浄後、合一した濾液を減圧濃縮した。残渣に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、二酸化マンガン（５．０ｇ）を室温で加え４５℃で６時間加熱還流した。反応液を放冷後、不溶物を濾去し、クロロホルム（１５ｍＬｘ４）で洗浄した後、合一した濾液を濃縮した。残渣をＴＨＦ（３．０ｍＬ）に溶解し、臭化メチルマグネシウムのＴＨＦ溶液（１．０Ｍ，１．４ｍＬ）を０℃で滴下し、室温で２時間撹拌した。反応液に０℃で飽和塩化アンモニウム水溶液（３．０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬｘ２）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた化合物をＴＨＦ（５．０ｍＬ）に溶解し、アジ化ジフェニルホスホリル（６５０μＬ）、ＤＢＵ（４９４μＬ）を室温で滴下し、１時間撹拌した。反応液に飽和食塩水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５ｍＬｘ２）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物をメタノール（５．５ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム－炭素（１００ｍｇ）を加え水素雰囲気下、反応液を室温で２時間撹拌した。不溶物をセライトを用いて濾去し、メタノール（５０ｍＬ）で洗浄後、合一した濾液を減圧濃縮することで標記化合物（４１２ｍｇ）を粗生成物として得た。
参考例１８～８７
　以下の表に示すアミンは参考例１～９、１１、１２、１５～１７のいずれかの方法に準じて合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
参考例８８
Ｎ－（３－（シクロプロピルメトキシ）ベンジル）－３－（メトキシメトキシ）プロパン－１－スルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
　参考例１により得られた（３－（シクロプロピルメトキシ）フェニル）メタンアミン（１０．０ｇ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、０℃でトリエチルアミン（１１．９ｇ）、３－クロロプロパンスルホニルクロリド（１０．６ｇ）を加え室温で１２時間撹拌した。反応液に水（１００ｍＬ）を加え、クロロホルム（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を希塩酸（１．０Ｍ，１００ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解し、酢酸ナトリウム（１０．２ｇ）、ヨウ化ナトリウム（１８．６ｇ）を加え８０℃で８時間撹拌した。反応液を放冷後、水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（８０ｍＬｘ２）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物を５－１０％塩酸／メタノール溶液（１００ｍＬ）に溶解し、８０℃で１時間加熱還流した。反応液を放冷後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６６％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物をジクロロメタン（８０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１４．１ｍＬ）、クロロメチルメチルエーテル（４．１ｍＬ）を加え室温で１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、クロロホルム（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで標記化合物（１１．５ｇ）を得た。
参考例８９
（Ｓ）－Ｎ－（２－（３－（シクロペンチルオキシ）－４－フルオロフェニル）－２－（トリメチルシリルオキシ）ブチル）－３－（メトキシメトキシ）プロパン－１－スルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
　参考例１４により得られた（Ｓ）－２－（３－（シクロペンチルオキシ）－４－フルオロフェニル）－２－（トリメチルシリルオキシ）ブタン－１－アミン（９８３ｍｇ）をジクロロメタン（５．０ｍＬ）に溶解し、０℃でトリエチルアミン（５６０μＬ）、３－クロロプロパンスルホニルクロリド（３８０μＬ）を加え室温で１．５時間撹拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加えクロロホルム（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を希塩酸（１．０Ｍ，１０ｍＬ）、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をＤＭＦ（７．０ｍＬ）に溶解し、酢酸ナトリウム（３８５ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（７０３ｍｇ）を加え８０℃で８時間撹拌した。反応液を放冷後、反応液に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬｘ２）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物をメチルアミンのメタノール溶液（４０％，４．０ｍＬ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物をジクロロメタン（５．０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４３０μＬ）、クロロメチルメチルエーテル（１１０μＬ）を加え室温で１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍｌ）を加え、クロロホルム（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで標記化合物（２３８ｍｇ）を得た。
参考例９０
（Ｒ）－３－（メトキシメトキシ）－Ｎ－（１－（３－（２－メチル－２－（トリメチルシリルオキシ）プロポキシ）フェニル）エチル）プロパン－１－スルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
　参考例１３により得られた（Ｒ）－１－（３－（１－アミノエトキシ）フェノキシ）－２－メチルプロパン－２－オール（３４８ｍｇ）をジクロロメタン（５．０ｍＬ）に溶解し、０℃でトリエチルアミン（６６５μＬ）、３－クロロプロパンスルホニルクロリド（２３１μＬ）を加え室温で２時間撹拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加えクロロホルム（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を希塩酸（１．０Ｍ，１０ｍＬ）、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン溶液（３．０ｍＬ）に溶解し、２，６－ルチジン（２８０μＬ）、ＴＭＳＯＴｆ（２７５μＬ）を加え室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物をＤＭＦ（５．０ｍＬ）に溶解し、酢酸ナトリウム（１９５ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（３５４ｍｇ）を加え８０℃で８時間撹拌した。反応液を放冷後、水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬｘ２）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物をメチルアミンのメタノール溶液（４０％，１０ｍＬ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物をジクロロメタン（２．５ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２７０μＬ）、クロロメチルメチルエーテル（８２μＬ）を加え室温で１．５時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（５．０ｍＬ）を加え、クロロホルム（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（５．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで標記化合物（１４６ｍｇ）を得た。
　以下の表に示す化合物は参考例２～１２，１５～４８，５０～８７で得られたいずれかのアミン若しくは通常公知のアミンを用いて、参考例８８の方法に準じて合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
　なお前記表中、参考例１６５で用いたアミンは文献（Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．，　４４，　３９３７－３９４５（２００１））記載の方法より合成した。同様に参考例１６８で用いたアミンは文献（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　２４－２６（１９７８））記載の方法より合成した。
参考例１８２
５－（クロロメチル）－Ｎ－（１，２－ジフェニルエチル）チオフェン－２－スルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
　２－（クロロメチル）チオフェン（７２４ｍｇ）のクロロホルム溶液（３０ｍＬ）をクロロスルホン酸（９０７μＬ）、五塩化リン（１．１４ｇ）の混合物に０℃で加え、室温で３０分撹拌した。反応液に氷（２０．０ｇ）を加え、クロロホルム（２０ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン（１２ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（８８０μＬ）、１，２－ジフェニルエタンアミン（８１２μＬ）を０℃で加え、室温で２時間撹拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加え、クロロホルム（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を希塩酸（１．０Ｍ，１０ｍＬ）、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで標記化合物（２０４ｍｇ）を得た。
参考例１８３
Ｎ－ベンズヒドリル－４－（ブロモメチル）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
　ベンズヒドリルアミン（６４０μＬ）をジクロロメタン（５．０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（６４５μＬ）、４－（ブロモメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（１．０ｇ）を０℃で加え、室温で２時間撹拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加え、クロロホルム（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで標記化合物（７５３ｍｇ）を得た。
参考例１８４
（Ｒ）－４－（ブロモメチル）－Ｎ－（１－（３－（シクロプロピルメトキシ）－４－フルオロフェニル）プロピル）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
　参考例２４により得られた（Ｒ）－１－（３－（シクロプロピルメトキシ）－４－フルオロフェニル）プロパン－１－アミン塩酸塩（１７１ｍｇ）と４－（ブロモメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（２０４ｍｇ）から参考例１８３の方法に準じて標記化合物（２１６ｍｇ）を得た。
参考例１８５
（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－（シクロプロピルメトキシ）－４－フルオロフェニル）エチル）－３－ヒドロキシ－Ｎ－（メトキシメチル）プロパン－１－スルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
　参考例６により得られた（Ｒ）－１－（３－（シクロプロピルメトキシ）－４－フルオロフェニル）エタンアミン塩酸塩（１．２０ｇ）をジクロロメタン（７．５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．６ｍＬ）、３－クロロプロパンスルホニルクロリド（５５０μＬ）を０℃で加え室温で２時間撹拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加えクロロホルム（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物をジクロロメタン（７．０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５．０ｍＬ）、クロロメチルメチルエーテル（１．５ｍＬ）を加え４０℃で６時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、クロロホルム（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物をＤＭＦ（８．０ｍＬ）に溶解し、酢酸ナトリウム（８８７ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（１．６２ｇ）を加え８０℃で８時間撹拌した。反応液を放冷後、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬｘ２）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物をメチルアミンのメタノール溶液（４０％，７．０ｍＬ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（６６％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで標記化合物（９３２ｍｇ）を得た。
参考例１８６
（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（１－（３－（シクロプロピルメトキシ）－４－フルオロフェニル）エチル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（メトキシメチル）ペント－３－エン－１－スルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
　参考例１８５により得られた（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－（シクロプロピルメトキシ）－４－フルオロフェニル｝エチル）－３－ヒドロキシ－Ｎ－（メトキシメチル）プロパン－１－スルホンアミド（８４４ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ試薬（１．４ｇ）を加え室温で１．５時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）及び飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、水層を酢酸エチル（３０ｍＬｘ２）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をトルエン（１５ｍＬｘ２）で共沸した後、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）に溶解した。
　水素化ナトリウム（５５％，１５０ｍｇ）のＴＨＦ懸濁液（５．０ｍＬ）に０℃でトリエチルホスホノアセテート（６９５μＬ）を加え、室温で１５分撹拌した。反応液にトルエン共沸した残渣のＴＨＦ溶液を０℃で加え、７０℃で１時間加熱還流した。反応液を放冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬｘ２）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３３％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物をＴＨＦ（８．０ｍＬ）に溶解し、－７８℃でＤＩＢＡＬのＴＨＦ溶液（１．０Ｍ，４．０ｍＬ）を加え－７８℃で１時間撹拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで標記化合物（３３０ｍｇ）を得た。
参考例１８７
（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－（シクロプロピルメトキシ）－４－フルオロフェニル）エチル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（メトキシメチル）ペンタン－１－スルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
　参考例１８６により得られた（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（１－（３－（シクロプロピルメトキシ）－４－フルオロフェニル）エチル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（メトキシメチル）ペント－３－エン－１－スルホンアミド（２９６ｍｇ）を酢酸エチル（５．０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム－炭素（１７０ｍｇ）を加え水素雰囲気下、反応液を室温で２時間撹拌した。不溶物をセライトを用いて濾去し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄後、合一した濾液を減圧濃縮することで標記化合物（２０８ｍｇ）を粗生成物として得た。
参考例１８８
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（３－（シクロペンチルオキシ）－４－フルオロフェニル）－２－（トリメチルシリルオキシ）ブチル（３－ヒドロキシプロピルスルホニル）カーバメートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
　参考例１４により得られた（Ｓ）－２－（３－（シクロペンチルオキシ）－４－フルオロフェニル）－２－（トリメチルシリルオキシ）ブタン－１－アミン（９８３ｍｇ）をジクロロメタン（５．０ｍＬ）に溶解し、０℃でトリエチルアミン（５６０μＬ）、３－クロロプロパンスルホニルクロリド（３８０μＬ）を加え室温で１．５時間撹拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加えクロロホルム（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を希塩酸（１．０Ｍ，１０ｍＬ）、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をＤＭＦ（７．０ｍＬ）に溶解し、酢酸ナトリウム（３８５ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（７０３ｍｇ）を加え８０℃で８時間撹拌した。反応液を放冷後、水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬｘ２）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物をジクロロメタン（５．０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ－４－ピリジン（以下ＤＭＡＰ，２１ｍｇ），二炭酸－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（以下Ｂｏｃ２Ｏ，３６７ｍｇ）を室温で加え３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物をメチルアミンのメタノール溶液（４０％，５．０ｍＬ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで標記化合物（３０９ｍｇ）を得た。
参考例１８９～２１４
　以下の表に示す化合物は参考例１，３，８，２４，２５，２９，３７，４９，６２，７５，７６，７８，７９，８２～８５のアミン若しくは容易に入手可能なアミンを用いて、参考例１８５～１８８のいずれかの方法に準じて合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025
参考例２１５
４－（アミノメチル）－Ｎ－（３－（シクロプロピルメトキシ）ベンジル）ピペリジン－１－スルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
　参考例１により得られた（３－（シクロプロピルメトキシ）フェニル）メタンアミン（８１７ｍｇ）をジクロロメタン（４．０ｍＬ）に溶解し、０℃でクロロスルホン酸（１００μＬ）をゆっくり加え０℃で３０分、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をトルエン（５．０ｍＬｘ３）で共沸し、トルエン（４．０ｍＬ）に溶解した。五塩化リン（３１２ｍｇ）を加え、７０℃で１．５時間撹拌した。不溶物を濾去し、トルエン（５．０ｍＬｘ３）で洗浄後、合一した濾液を減圧濃縮した。残渣をＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶解し、文献（Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．，　７１，　９０４５－９０５０（２００６））記載の方法で得られた４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピペリジン（３４４ｍｇ）及びトリエチルアミン（２８０μＬ）のＴＨＦ（８．０ｍＬ）溶液に加え室温で２０時間撹拌した。反応液に水（５．０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（５．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた黄色固体（２１２ｍｇ）をＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（以下ＴＢＡＦ）のＴＨＦ溶液（１．０Ｍ，７００μＬ）を加え室温で３０分、５０℃で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた淡黄色油状物質（１２２ｍｇ）をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（５８μＬ）、メタンスルホニルクロリド（２９μＬ）を加え室温で３０分撹拌した。反応液に水（５．０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５．０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（３．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をＤＭＦ（２．０ｍＬ）に溶解し、アジ化ナトリウム（６７ｍｇ）を加え５０℃で１４時間撹拌した。反応液に水（５．０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５．０ｍＬ）、飽和食塩水（３．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた無色油状物質（１０６ｍｇ）をＴＨＦ（２．５ｍＬ）に溶解し、水（５００μＬ）、ポリマー結合型トリフェニルホスフィン（２．３ｍｍｏｌ／ｇ，３６５ｍｇ）を加え室温で３０分、５０℃で１時間撹拌した。樹脂を濾去し、ＴＨＦ（５．０ｍＬｘ４）で洗浄後、合一した濾液を濃縮した。残渣をエタノール（３．０ｍＬｘ３）及びトルエン（３．０ｍＬｘ３）で共沸することで標記化合物（１０１ｍｇ）を粗生成物として得た。
参考例２１６
４－（アミノメチル）－Ｎ－ベンジルピペリジン－１－スルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
　容易に入手可能なベンジルアミンから参考例２１５の方法に準じて標記化合物を得た。
参考例２１７
（Ｒ）－１－（３－ブロモプロピルスルホニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）ジフェニルメチル）ピロリジンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
　（Ｒ）－ジフェニル（ピロリジン－２－イル）メタノール（９４５ｍｇ）とトリエチルアミン（５４３μＬ）をジエチルエーテル（４０ｍＬ）に溶解し、０℃で３－クロロプロパンスルホニルクロリド（４５４μＬ）を加え室温で３時間撹拌した。反応液に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、２，６－ルチジン（１．０５ｍＬ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（１．７２ｍＬ）を加え、５５℃で１０時間加熱還流した。反応液を放冷後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を加え分液した。有機層を水（２０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１７％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物を３－ペンタノン（５０ｍＬ）に溶解し、臭化リチウム（１．８９ｇ）を加え、１２０℃で３時間加熱還流した。反応液を放冷後、水（２０ｍＬ）を加え酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣と臭化リチウムとの前記反応を同条件で再度行い、得られた残渣をトルエン（５．０ｍＬｘ３）で共沸することで標記化合物（１．２ｇ）を淡黄色油状物質として得た。
参考例２１８
（Ｒ）－１－（３－ブロモプロピルスルホニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）ビス（４－フルオロフェニル）メチル）ピロリジンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
　０文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，　１４（１），　９５－１００（２００３））記載の方法に準じて得られた（Ｒ）－ビス（４－フルオロフェニル）（ピロリジン－２－イル）メタノール（１．０ｇ）から参考例２１７の方法に準じて標記化合物（９３０ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。
参考例２１９
（Ｒ）－１－（３－ブロモプロピルスルホニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）ビス（３－フルオロフェニル）メチル）ピロリジンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
　文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，　１４（１），　９５－１００（２００３））記載の方法に準じて得られた（Ｒ）－ビス（３－フルオロフェニル）（ピロリジン－２－イル）メタノール（１．０ｇ）から参考例２１７の方法に準じて標記化合物（９１０ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。
参考例２２０
Ｎ－メチル－１－（１－フェニルシクロプロピル）メタンアミンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
　１－フェニルシクロプロパンカルボン酸（２．９５ｇ）をＤＭＦ（１２０ｍＬ）に溶解し、ＥＤＣ・ＨＣｌ（５．２ｇ）、ＨＯＢｔ（３．２ｇ）、メチルアミンのメタノール溶液（４０％，１．９４ｍＬ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られたアミド体（２．９ｇ）の内、一部（１．１ｇ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解し、０℃でＬＡＨのＴＨＦ溶液（２．４Ｍ，７．９ｍＬ）を滴下し、８０℃で１２時間加熱還流した。反応液に０℃で水（４．０ｍＬ）をゆっくり滴下した。生じた析出物を濾去し、ＴＨＦ（６０ｍＬ）で洗浄後、合一した濾液を減圧濃縮することで標記化合物（１．０ｇ）を無色油状物質として得た。
参考例２２１
３－ブロモ－Ｎ－メチル－Ｎ－（（１－フェニルシクロプロピル）メチル）プロパン－１－スルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
　参考例２２０により得られたＮ－メチル－１－（１－フェニルシクロプロピル）メタンアミン（１．０ｇ）をジエチルエーテル（４０ｍＬ）に溶解し、０℃でトリエチルアミン（８８７μＬ）、３－クロロプロパンスルホニルクロリド（７０３μＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加え分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３３％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物を３－ペンタノン（１００ｍＬ）に溶解した。臭化リチウム（４．２７ｇ）を加え、１２０℃で３時間加熱還流した。反応液を放冷後、水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣と臭化リチウムとの前記反応を同条件で再度行い、得られた残渣をトルエン（２０ｍＬｘ３）で共沸することで、標記化合物（１．６９ｇ）を無色油状物質として得た。
参考例２２２
２－（３－（シクロプロピルメトキシ）フェニル）－Ｎ－メチルエタンアミンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
　３－（２－ヒドロキシエチル）フェノール（２．５ｇ）をＤＭＦ（１８ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（５．０ｇ）、ヨウ化ナトリウム（２７１ｍｇ）、（クロロメチル）シクロプロパン（１．７５ｍＬ）を加え８０℃で５時間撹拌した。反応液を放冷後、水（４０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１７％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られたモノアルコール体（２．６ｇ）の内、一部（５００ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（５４０μＬ）、メタンスルホニルクロリド（２４２μＬ）を加え室温で３０分撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、分液した。有機層を水（１０ｍＬ）、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をＴＨＦ（６．０ｍＬ）に溶解し、メチルアミンの水溶液（４０％，６．０ｍＬ）を加えガラス封管中、６０℃で４時間撹拌した。反応液を放冷後、減圧濃縮した。残渣に水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｍ，１０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を希塩酸（１．０Ｍ，２０ｍＬ）で抽出し、水層を水酸化ナトリウム水溶液（４．０Ｍ，２０ｍＬ）で塩基性にした後、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を炭酸カリウムで乾燥し、減圧濃縮することで標記化合物（３１０ｍｇ）を無色油状物質として得た。
参考例２２３
３－ブロモ－Ｎ－（３－（シクロプロピルメトキシ）フェネチル）－Ｎ－メチルプロパン－１－スルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
　参考例２２２により得られた２－（３－（シクロプロピルメトキシ）フェニル）－Ｎ－メチルエタンアミン（１４０ｍｇ）をジエチルエーテル（３．０ｍＬ）に溶解し、０℃でトリエチルアミン（１７０μＬ）、３－クロロプロパンスルホニルクロリド（１０８μＬ）を加え室温で３時間撹拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加え分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３３％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物を３－ペンタノン（１３ｍＬ）に溶解し、臭化リチウム（５６０ｍｇ）を加え、１２０℃で３時間加熱還流した。反応液を放冷後、水（１０ｍＬ）を加え酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣と臭化リチウムとの反応を同条件で再度行い、得られた残渣をトルエン（１０ｍＬｘ３）で共沸することで、標記化合物（２４９ｍｇ）を無色油状物質として得た。
参考例２２４
ベンジル４－（メトキシメトキシ）－２－メチルブタン－２－イルカーバメートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
　文献（Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．，　３４，　６３３－６４２（１９９１））記載の方法で得られたエチル３－アミノ－３－メチルブタノエート（４８０ｍｇ）をＴＨＦ（３．０ｍＬ）に溶解し、ＬＡＨのＴＨＦ溶液（２．４Ｍ，２．１ｍＬ）中に室温でゆっくり加え４５℃で１６時間撹拌した。反応液を放冷後、０℃で水（１．５ｍＬ）を滴下した。生じた析出物を濾去し、メタノール（２０ｍＬ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）で洗浄後、合一した濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、ジベンジルピロカーボネート（１．２ｍＬ）を加え室温で１４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた無色油状物質（４８６ｍｇ）をジクロロメタン（４．０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．５ｍＬ）、クロロメチルメチルエーテル（７８９μＬ）を加え室温で１４時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬｘ３）、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで標記化合物（５２９ｍｇ）を無色油状物質として得た。なお、ベンジルオキシカルボニル基をＣｂｚと表記した。
参考例２２５
ベンジル５－（メトキシメトキシ）－２－メチルペンタン－２－イルカーバメートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
　文献（Ｊ．　Ａｍ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．，　７７，　１０７９－１０８３（１９５５））記載の方法で得られた４－ヒドロキシ－１，１－ジメチルブチルアミン（５２７ｍｇ）から、参考例２２４の方法に準じて、標記化合物（１．２４ｇ）を淡黄色油状物質として得た。
参考例２２６
ベンジル５－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）－２－メチルペンタン－２－イルカーバメートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
　参考例２２５により得られたベンジル５－（メトキシメトキシ）－２－メチルペンタン－２－イルカーバメート（３６９ｍｇ）をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解し、０℃で三塩化ホウ素（以下ＢＣｌ３）のジクロロメタン溶液（１．０Ｍ，３３０μＬ）をゆっくり加え室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣を１，２－ジクロロエタン（以下ＤＣＥ）に溶解し、文献（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ　＆　Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，　４，　５６５－５８５（１９８５））記載の方法で得られた２，４－ビス（トリメチルシリルオキシ）ピリミジン（２５６ｍｇ）、ヨウ素（１０ｍｇ）を加え９３℃で１．５時間加熱還流した。反応液を放冷後、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％メタノール／クロロホルム）、及びＣ１８逆相カラムクロマトグラフィー（５０％メタノール／水）で精製することで標記化合物（２０６ｍｇ）を無色ガム状物質として得た。
参考例２２７
Ｎ－（４－（メトキシメトキシ）－２－メチルブタン－２－イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
　参考例２２４により得られたベンジル４－（メトキシメトキシ）－２－メチルブタン－２－イルカーバメート（５２５ｍｇ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、５％パラジウム－炭素（４００ｍｇ）を加え水素雰囲気下、反応液を室温で１時間撹拌した。不溶物をセライトを用いて濾去し、メタノール（３０ｍＬ）で洗浄後、合一した濾液を濃縮した。残渣をジクロロメタン（５．０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（５２０μＬ）、ベンゼンスルホニルクロリド（３６０μＬ）を加え室温で１５時間撹拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで標記化合物（２８５ｍｇ）を無色油状物質として得た。
参考例２２８
Ｎ－（５－（メトキシメトキシ）－２－メチルペンタン－２－イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
　参考例２２５により得られたベンジル５－（メトキシメトキシ）－２－メチルペンタン－２－イルカーバメート（３６９ｍｇ）から、参考例２２７の方法に準じて、標記化合物（１９７ｍｇ）を無色油状物質として得た。
参考例２２９
３－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－（５－（メトキシメトキシ）－２－メチルペンタン－２－イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
　参考例２２５により得られたベンジル５－（メトキシメトキシ）－２－メチルペンタン－２－イルカーバメート（２４２ｍｇ）をメタノール（５．０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム－炭素（２５０ｍｇ）を加え水素雰囲気下、反応液を室温で１時間撹拌した。不溶物をセライトを用いて濾去し、メタノール（２０ｍＬ）で洗浄後、合一した濾液を濃縮した。残渣をジクロロメタン（３．０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１７０μＬ）、文献（Ｊ．　Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ．　Ｃｈｅｍ．，　１３，　１０７－１１５（１９８８））記載の方法で得られた３－ベンゾイルオキシベンゼンスルホニルクロリド（２９７ｍｇ）を加え室温で２時間撹拌した。反応液に水（７．０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた無色油状物質（１６５ｍｇ）をメチルアミンのメタノール溶液（４０％，３．０ｍＬ）に溶解し、室温で３０分撹拌した。反応液を濃縮後、残渣をＤＭＦ（３．０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１０２ｍｇ）、ヨウ化カリウム（６．０ｍｇ）、（クロロメチル）シクロプロパン（３４μＬ）を加え９０℃で１４時間撹拌した。反応液を放冷後、水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬ）、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで標記化合物（１２４ｍｇ）を無色油状物質として得た。
参考例２３０
３－（２，２－ジフルオロエトキシ）－Ｎ－（５－（メトキシメトキシ）－２－メチルペンタン－２－イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
 　参考例２２５により得られたベンジル５－（メトキシメトキシ）－２－メチルペンタン－２－イルカーバメート（６２８ｍｇ）から、参考例２２９の方法に準じて、標記化合物（３６７ｍｇ）を淡黄色ガム状物質として得た。
参考例２３１
３－（シクロペンチルオキシ）－Ｎ－（５－（メトキシメトキシ）－２－メチルペンタン－２－イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
　参考例２２５により得られたベンジル５－（メトキシメトキシ）－２－メチルペンタン－２－イルカーバメート（６２８ｍｇ）から、参考例２２９の方法に準じて、標記化合物（３７９ｍｇ）を淡黄色ガム状物質として得た。
参考例２３２
（Ｚ）－Ｎ－（５－（メトキシメトキシ）－２－メチルペンタン－２－イル）－３－（プロプ－１－エニル）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
　参考例２２５により得られたベンジル５－（メトキシメトキシ）－２－メチルペンタン－２－イルカーバメート（３．２４ｇ）をメタノール（２５ｍＬ）に溶解し、５％パラジウム－炭素（６００ｍｇ）を加え水素雰囲気下、反応液を室温で３時間撹拌した。不溶物をセライトを用いて濾去し、メタノール（１５０ｍＬ）で洗浄後、合一した濾液を濃縮した。残渣をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２．４５ｍＬ）、３－ブロモベンゼンスルホニルクロリド（２．０６ｍＬ）を加え室温で１４時間撹拌した。反応液に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた無色油状物質（２．８５ｇ）の内、一部（９５１ｍｇ）をトルエン（１０ｍＬｘ３）で共沸した後ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、ｎ－ブチルリチウムのヘキサン溶液（２．５９Ｍ，２．０ｍＬ）を－７８℃でゆっくり滴下し、５分撹拌した。反応液に－７８℃でＤＭＦ（０．４８ｍＬ）を加え、－７８℃で１時間撹拌した。反応液に酢酸（７４０μＬ）を加え、室温で２０分撹拌した。反応液に水（４０ｍＬ）を加え酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。
　エチルトリフェニルホスホニウムブロミド（５０１ｍｇ）をＴＨＦ（４．５ｍＬ）に懸濁し０℃でＮａＨＭＤＳのＴＨＦ溶液（１．０Ｍ，１．３５ｍＬ）を加え、０℃で３０分撹拌した。反応液にカラムクロマト精製で得られた無色油状物質（１４８ｍｇ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液を－７８℃でゆっくり加え室温で１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで標記化合物（１３８ｍｇ）を無色油状物質として得た。
参考例２３３
Ｎ－（４－（メトキシメトキシ）ブチル）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
　４－アミノブタノール（７００ｍｇ）をＴＨＦ（１２．５ｍＬ）に溶解し、酸化マグネシウム（１．５８ｇ）、水（３．２ｍＬ）、ベンゼンスルホニルクロリド（１．１５ｍＬ）を加え室温で２時間撹拌した。不溶物を濾去し、クロロホルム（５０ｍＬ）で洗浄後、合一した濾液を濃縮した。残渣に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）で精製した。得られた無色油状物質（１．４８ｇ）をジクロロメタン（７．５ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．４３ｍＬ）、クロロメチルメチルエーテル（１．０ｍＬ）を加え室温で１．５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで標記化合物（１．３６ｇ）を無色油状物質として得た。
参考例２３４
Ｎ－（１－（３－（メトキシメトキシ）プロピル）シクロプロピル）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
　文献（Ｊ．　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ．　Ｃｈｅｍ．，　２５，　１７６９－１７７２（１９８８））記載の方法で得られた１－アミノシクロプロパンプロパノール塩酸塩（１３８ｍｇ）から、参考例２３３の方法に準じて、標記化合物（１７８ｍｇ）を無色油状物質として得た。
参考例２３５
（３－メトキシ－Ｎ－（１－（３－（メトキシメトキシ）プロピル）シクロプロピル）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
　文献（Ｊ．　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ．　Ｃｈｅｍ．，　２５，　１７６９－１７７２（１９８８））記載の方法で得られた１－アミノシクロプロパンプロパノール塩酸塩（１３８ｍｇ）と３－メトキシベンゼンスルホニルクロリド（１４０μＬ）から、参考例２３３の方法に準じて、標記化合物（１９２ｍｇ）を無色油状物質として得た。
参考例２３６
３－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－（４－（メトキシメトキシ）ブチル）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
　４－アミノブタノール（８９ｍｇ）と文献（Ｊ．　Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ．　Ｃｈｅｍ．，　１３，　１０７－１１５（１９８８））記載の方法で得られた３－ベンゾイルオキシベンゼンスルホニルクロリド（３００ｍｇ）から参考例２３３の方法に準じて得られた無色油状物質（２８５ｍｇ）をメタノール（５．０ｍＬ）に溶解し、ＤＢＵ（４４１ｍｇ）を加え室温で４５分撹拌した。反応液に酢酸（２１０μＬ）を加え室温で１０分撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）で精製した。得られた無色油状物質（１４７ｍｇ）をＤＭＦ（４．０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１４１ｍｇ）、ヨウ化カリウム（８．５ｍｇ）、（クロロメチル）シクロプロパン（４７μＬ）を加え９０℃で１４時間撹拌した。反応液を放冷後、水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬ）、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで標記化合物（９１ｍｇ）を無色油状物質として得た。
参考例２３７
３－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－（１－（３－メトキシメトキシ）プロピル）シクロプロピル）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
　文献（Ｊ．　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ．　Ｃｈｅｍ．，　２５，　１７６９－１７７２（１９８８））記載の方法で得られた１－アミノシクロプロパンプロパノール塩酸塩（２５８ｍｇ）と文献（Ｊ．　Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ．　Ｃｈｅｍ．，　１３，　１０７－１１５（１９８８））記載の方法で得られた３－ベンゾイルオキシベンゼンスルホニルクロリド（５０４ｍｇ）から、参考例２３６の方法に準じて、標記化合物（３１２ｍｇ）を無色油状物質として得た。
参考例２３８
ベンジル５－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチルペンタン－２－イルカーバメートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
 　文献（Ｊ．　Ａｍ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．，　７７，　１０７９－１０８３（１９５５））記載の方法で得られた４－ヒドロキシ－１，１－ジメチルブチルアミン（７．３４ｇ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、容易に入手可能なＮ－（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（１８．０ｇ）を加え室温で１４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣に水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた無色油状物質（３．３２ｇ）をＴＨＦ（１３０ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（４．５０ｇ）、文献（Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．，　５０，　６０３２－６０３８（２００７））記載の方法で得られた３－ベンゾイルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（３．１４ｇ）を加え室温で５分撹拌した。反応液にＤＥＡＤのトルエン溶液（２．２Ｍ，７．８１ｍＬ）をゆっくり滴下し、室温で３０時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物をメチルアミンのメタノール溶液（４０％，５０ｍＬ）に溶解し、室温で３０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％メタノール／クロロホルム）で精製することで標記化合物（３．５９ｇ）を泡状物質として得た。
参考例２３９及び２４０
ｔｅｒｔ－ブチル５－ヒドロキシ－２－メチルペンタン－２－イルカーバメート及びｔｅｒｔ－ブチル５－ヒドロキシ－２，２－ジメチルピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
　２－アミノ－２－メチル－１－プロパノール（９．５４ｍＬ）をメタノール（２００ｍＬ）に溶解し、Ｂｏｃ２Ｏ（２６．２ｇ）を加え室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた無色固体（１９．２ｇ）の内、一部（１５．５ｇ）をトルエン（６５ｍＬ）、ジメチルスルホキシド（以下ＤＭＳＯ、６５ｍＬ）に溶解し、ピリジン（９．７１ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（４．４６ｍＬ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（４６．０ｇ）を加え室温で３０分撹拌した。反応液に水（２５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２５０ｍＬｘ２）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をトルエン（２０ｍＬｘ３）で共沸した。
　水素化ナトリウム（５５％，４．３６ｇ）をＴＨＦ（８０ｍＬ）に懸濁し、０℃でトリエチルホスホノアセテート（２０．６ｍＬ）をゆっくり加え室温で１５分撹拌した。反応液にトルエン共沸で得られた残渣のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液を０℃で滴下し７０℃で１時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮した後、残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍＬ）を加え、５０％酢酸エチル／ヘキサン（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた淡黄色油状物質（１７．２ｇ）を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム－炭素（６．０ｇ）を加え水素雰囲気下、反応液を室温で３時間撹拌した。不溶物をセライトを用いて濾去し、酢酸エチル（６００ｍＬ）で洗浄後、合一した濾液を濃縮した。得られた無色油状物質（１７．２ｇ）をトルエン（２０ｍＬｘ１）で共沸した後ＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素リチウムのＴＨＦ溶液（２．０Ｍ，５５．４ｍＬ）を加え室温で３日間撹拌した。反応液に０℃で飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）をゆっくり滴下し、酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（参考例２４０：２０％酢酸エチル／ヘキサン、参考例２３９：７０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで標記化合物２３９（５．９ｇ）、２４０（７．５ｇ）を各々無色ガム状物質、無色固体として得た。
参考例２４１
ｔｅｒｔ－ブチル５－（メトキシメチルチオ）－２－メチルペンタン－２－イルカーバメートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
　参考例２３９により得られたｔｅｒｔ－ブチル５－ヒドロキシ－２－メチルペンタン－２－イルカーバメート（７４３ｍｇ）をピリジン（１０ｍＬ）に溶解し、メタンスルホニルクロリド（３２０μＬ）を加え室温で１時間撹拌した。反応液に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬｘ４）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をトルエン（１０ｍＬｘ３）で共沸した後、ＤＭＦ（１３ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．４２ｇ）、チオ酢酸（４９０μＬ）を加え室温で２．５時間撹拌した。反応液に水（２５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（３６９ｍｇ）を加え室温で３０分撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬｘ２）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン（５．０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．０８ｍＬ）、クロロメチルメチルエーテル（６５０μＬ）を加え室温で４時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで標記化合物（７８８ｍｇ）を無色油状物質として得た。
参考例２４２
（Ｅ）－Ｎ－（７－ブロモ－２－メチルヘプト－５－エン－２－イル）－３－（シクロプロピルメトキシ）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
　参考例２４０により得られたｔｅｒｔ－ブチル５－ヒドロキシ－２，２－ジメチルピロリジン－１－カルボキシレート（９４０ｍｇ）をトルエン（２０ｍＬ）に溶解し、エチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（１．７４ｇ）を加え１２５℃で１８時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた淡黄色ガム状物質（５３０ｍｇ）をトルエン（１０ｍＬｘ２）で共沸した後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＢＡＬのＴＨＦ溶液（１．０Ｍ，９．３ｍＬ）を－７８℃でゆっくり加え、－７８℃で２時間撹拌した。反応液に飽和ロッシェル塩水（２０ｍＬ）、飽和食塩水（１０ｍＬ）を－７８℃でゆっくり加え、室温で１４時間撹拌した。酢酸エチル（２０ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた無色油状物質（４５０ｍｇ）を塩酸－ジオキサン溶液（４．０Ｍ，５．０ｍＬ）に溶解し、室温で５０分撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をトルエン（１０ｍＬｘ３）で共沸し、ＴＨＦ（４．０ｍＬ）、水（１．０ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（３４０μＬ）、酸化マグネシウム（３７３ｍｇ）、文献（Ｊ．　Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ．　Ｃｈｅｍ．，　１３，　１０７－１１５（１９８８））記載の方法で得られた３－ベンゾイルオキシベンゼンスルホニルクロリド（６０４ｍｇ）を加え室温で２時間撹拌した。不溶物を濾去し、酢酸エチル（５０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）で洗浄後、合一した濾液を濃縮した。残渣に飽和食塩水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた無色油状物質（３１０ｍｇ）をメチルアミンのメタノール溶液（４０％，３．０ｍＬ）に溶解し室温で３０分撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をＤＭＦ（４．０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２１３ｍｇ）、ヨウ化カリウム（１７ｍｇ）、（クロロメチル）シクロプロパン（７８μＬ）を加え９０℃で１４時間撹拌した。反応液を放冷後、水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬ）、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた淡黄色油状物質をＴＨＦ（４．５ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（２７５ｍｇ）、四臭化炭素（３４８ｍｇ）を加え室温で４５分撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで標記化合物（２２０ｍｇ）を無色固体として得た。
参考例２４３
Ｎ－（１－（３－アミノプロポキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
　３－ベンジルオキシプロパノール（１．２５ｇ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．５７ｍＬ）、メタンスルホニルクロリド（７００μＬ）を加え室温で３０分撹拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をトルエン（１０ｍＬｘ２）で共沸した。
　２－アミノ－２－メチル－１－プロパノール（６６９ｍｇ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（５５％，３２８ｍｇ）を加え５０℃で１．５時間撹拌した。反応液を放冷後、０℃でトルエン共沸した残渣のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液をゆっくり滴下し、０℃で５時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、希塩酸（１．０Ｍ，２０ｍＬ）で抽出した。水層を水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｍ，２５ｍＬ）で塩基性（ｐＨ約１４）にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をトルエン（１０ｍＬｘ２）で共沸した後、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（８４０μＬ）、ベンゼンスルホニルクロリド（５７０ｍＬ）を加え室温で１４時間撹拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた無色油状物質（８８５ｍｇ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム－炭素（１．６ｇ）を加え水素雰囲気下、反応液を室温で２２時間撹拌した。不溶物をセライトを用いて濾去し、メタノール（１５０ｍＬ）で洗浄後、合一した濾液を濃縮した。残渣（６６６ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（４９０μＬ）、メタンスルホニルクロリド（２００μＬ）を加え室温で１５分撹拌した。反応液に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣（８４７ｍｇ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、アジ化ナトリウム（４５３ｍｇ）を加え６０℃で４５分撹拌した。反応液を放冷後、水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた無色油状物質（６４３ｍｇ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、５％パラジウム－炭素（６４０ｍｇ）を加え水素雰囲気下、反応液を室温で３０分撹拌した。不溶物をセライト濾過し、メタノール（１５０ｍＬ）で洗浄後、濾液を濃縮することで標記化合物（６００ｍｇ）を粗生成物として得た。
参考例２４４
Ｎ－（１－（３－アミノプロポキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）－３－（シクロプロピルメトキシ）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
　３－ベンジルオキシプロパノール（１．３３ｇ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．４５ｍＬ）、メタンスルホニルクロリド（０．６８ｍＬ）を加え室温で３０分撹拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をトルエン（１０ｍＬｘ２）で共沸した。
　２－アミノ－２－メチル－１－プロパノール（６６９ｍｇ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（５５％，３２８ｍｇ）を加え５０℃で２時間撹拌した。反応液を放冷後、０℃でトルエン共沸した残渣のＤＭＦ（１０ｍＬ）をゆっくり滴下し、０℃で６．５時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、希塩酸（１．０Ｍ，２０ｍＬ）で抽出した。水層を水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｍ，２５ｍＬ）で塩基性（ｐＨ約１４）にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をトルエン（１０ｍＬｘ２）で共沸した後、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．６０ｍＬ）、文献（Ｊ．　Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ．　Ｃｈｅｍ．，　１３，　１０７－１１５（１９８８））記載の方法で得られた３－ベンゾイルオキシベンゼンスルホニルクロリド（９７６ｍｇ）を加え室温で３日間撹拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。
　得られた無色油状物質（１．２６ｇ）をメチルアミンのメタノール溶液（４０％，１０ｍＬ）に溶解し、室温で３０分撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム－炭素（２．４ｇ）を加え水素雰囲気下、反応液を室温で１．５時間、４５℃で２時間撹拌した。不溶物をセライトを用いて濾去し、メタノール（６０ｍＬ）で洗浄後、合一した濾液を濃縮した。残渣をトルエン（１０ｍＬ）で共沸した後、ＤＭＦ（１２．５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（６８８ｍｇ）、ヨウ化カリウム（５０ｍｇ）、（クロロメチル）シクロプロパン（２５０μＬ）を加え９０℃で１２時間撹拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３５ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた粗生成物（１．１０ｇ）をジクロロメタン（６．０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（４００μＬ）、メタンスルホニルクロリド（１９０μＬ）を加え室温で３０分撹拌した。反応液に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、アジ化ナトリウム（４３５ｍｇ）を加え６０℃で１時間撹拌した。反応液を放冷後、水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた無色油状物質（７９０ｍｇ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、５％パラジウム－炭素（３００ｍｇ）を加え水素雰囲気下、反応液を室温で３０分撹拌した。不溶物をセライトを用いて濾去し、メタノール（６０ｍＬ）で洗浄後、合一した濾液を濃縮することで標記化合物（７３０ｍｇ）を粗生成物として得た。
参考例２４５
Ｎ－（２－（４－（ブロモメチル）フェニル）プロパン－２－イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
　文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．，　３８，　１２４１－１２４４（１９９７））記載の方法で得られた２－ｐ－トリルプロパン－２－アミン（５５０ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．０４ｍＬ）、ベンゼンスルホニルクロリド（６７０μＬ）を加え室温で３日間撹拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた黄色固体（５１１ｍｇ）の内、一部（１４５ｍｇ）を酢酸エチル（１．５ｍＬ）に溶解し、臭素酸ナトリウム（３０２ｍｇ）の水溶液（１．０ｍＬ）に加え、さらに亜硫酸水素ナトリウム（２０８ｍｇ）の水溶液（１．０ｍＬ）を反応液にゆっくり１５分かけて滴下し、室温で３．５時間撹拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮することで標記化合物（１８０ｍｇ）を粗生成物として得た。
参考例２４６
Ｎ－（２－（４－（ブロモメチル）フェニル）プロパン－２－イル）－３－メトキシベンゼンスルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
　文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．，　３８，　１２４１－１２４４（１９９７））記載の方法で得られた２－ｐ－トリルプロパン－２－アミン（７４５ｍｇ）をジクロロメタン（５．０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．３９ｍＬ）、３－メトキシベンゼンスルホニルクロリド（１．０６ｍＬ）を加え室温で２０時間撹拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた淡黄色油状物質（９０４ｍｇ）の内、一部（１６０ｍｇ）を四塩化炭素（５．０ｍＬ）に溶解し、Ｎ－ブロモスクシンイミド（８９ｍｇ）、アゾビスイソブチロニトリル（以下ＡＩＢＮ，２．０ｍｇ）を加え９０℃で２時間加熱還流した。不溶物を濾去し、クロロホルム（３０ｍＬ）で洗浄後、合一した濾液を濃縮した。残渣を５０％クロロホルム／ヘキサン（５．０ｍＬ）に懸濁し、不溶物を再度濾去し、５０％クロロホルム／ヘキサン（２０ｍＬ）で洗浄後、合一した濾液を濃縮することで標記化合物を（１８５ｍｇ）を粗生成物として得た。
参考例２４７
Ｎ－（２－（４－（ブロモメチル）フェニル）プロパン－２－イル）－３－（シクロプロピルメトキシ）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
　文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．，　３８，　１２４１－１２４４（１９９７））記載の方法で得られた２－ｐ－トリルプロパン－２－アミン（２９８ｍｇ）をジクロロメタン（５．０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（４２０μＬ）、文献（Ｊ．　Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ．　Ｃｈｅｍ．，　１３，　１０７－１１５（１９８８））記載の方法で得られた３－ベンゾイルオキシベンゼンスルホニルクロリド（４４５ｍｇ）を加え室温で１６時間撹拌した。反応液に水（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた無色ガム状物質（３１６ｍｇ）をメチルアミンのメタノール溶液（４０％，４．０ｍＬ）に溶解し、室温で３０分撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をトルエン（５．０ｍＬ）で共沸した後、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２１３ｍｇ）、ヨウ化カリウム（１３ｍｇ）、（クロロメチル）シクロプロパン（７８μＬ）を加え９０℃で１６時間撹拌した。反応液を放冷後、水（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１５ｍＬ）、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた無色固体（２３３ｍｇ）を、四塩化炭素（６．０ｍＬ）に溶解し、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１２５ｍｇ）、ＡＩＢＮ（３．０ｍｇ）を加え９０℃で２時間加熱還流した。不溶物を濾去し、クロロホルム（３０ｍＬ）で洗浄後、合一した濾液を濃縮した。残渣に飽和食塩水（１０ｍＬ）を加え、５０％酢酸エチル／ヘキサン（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮することで標記化合物（２５５ｍｇ）を粗生成物として得た。
参考例２４８
Ｎ－（２－（６－（ブロモメチル）ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）－３－（シクロプロピルメトキシ）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
　特開２００６－５０８０５４号記載の方法で得られた６－（ヒドロキシメチル）ニコチノニトリル（１．５９ｇ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解し、イミダゾール（２．１ｇ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（２．３３ｇ）を加え室温で１．５時間撹拌した。反応液に水（６０ｍＬ）を加え、５０％酢酸エチル／ヘキサン（６０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた無色固体（１．９９ｇ）をトルエン（１０ｍＬｘ３）で共沸した。
　塩化セリウムをＴＨＦに懸濁し、室温で２時間激しく撹拌した。反応液を５分間超音波にあてた後、－７８℃に冷却し、メチルリチウムのジエチルエーテル溶液（１．０９Ｍ，５．５ｍＬ）をゆっくり滴下し、反応液を－７８℃で３０分撹拌した。トルエン共沸した無色固体の内、一部（４９７ｍｇ）をＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶解し、－７８℃で反応液にゆっくり加え、室温で２時間撹拌した。反応液に飽和アンモニア水（５．０ｍＬ）を加え、室温で３０分激しく撹拌した。不溶物をセライトを用いて濾去し、ＴＨＦ（１００ｍＬ）で洗浄後、合一した濾液を濃縮した。残渣に水（２０ｍＬ）を加え、クロロホルム（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン（６．０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（４２０μＬ）、文献（Ｊ．　Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ．　Ｃｈｅｍ．，　１３，　１０７－１１５（１９８８））記載の方法で得られた３－ベンゾイルオキシベンゼンスルホニルクロリド（５９３ｍｇ）を加え室温で３日間撹拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた淡橙色油状物質（７００ｍｇ）をメチルアミンのメタノール溶液（４０％，３．０ｍＬ）に溶解し、室温で２０分撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた淡黄色油状物質（５２２ｍｇ）をＤＭＦ（１２ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３３２ｍｇ）、ヨウ化カリウム（２０ｍｇ）、（クロロメチル）シクロプロパン（１２２μＬ）を加え９０℃で１８時間撹拌した。反応液を放冷後、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２５ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％メタノール／クロロホルム）で精製することで、脱シリル体（２５４ｍｇ）が得られた。脱シリル体（２４９ｍｇ）をＴＨＦ（３．０ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（１８２ｍｇ）、四臭化炭素（２３０ｍｇ）を加え室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで標記化合物（２２６ｍｇ）を紫色ガム状物質として得た。
実施例１
Ｎ－（３－（シクロプロピルメトキシ）ベンジル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
　参考例８８により得られた３－（メトキシメトキシ）－Ｎ－（３－（シクロプロピルメトキシ）ベンジル）－１－プロパンスルホンアミド（６．８ｇ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、ＢＣｌ３のジクロロメタン溶液（１．０Ｍ，６．７ｍＬ）を０℃で加え、室温で１．５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をＤＣＥ（２５ｍＬ）に溶解した。
　文献（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ　＆　Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，　４，　５６５－５８５（１９８５））記載の方法で得られた２，４－ビス（トリメチルシリルオキシ）ピリミジン（７．１ｇ）をＤＣＥ（１５０ｍＬ）に溶解し、残渣のＤＣＥ（３０ｍＬ）溶液、及びヨウ素（１８０ｍｇ）を加え９５℃で３．５時間加熱還流した。反応液を放冷後、水（３５０ｍＬ）、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、１０％メタノール／クロロホルム（１００ｍＬｘ３）で抽出した。混合した有機層を飽和食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）で精製することで標記化合物（３．５ｇ，収率４２％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．３０－０．３９（２Ｈ，ｍ），０．５７－０．６８（２Ｈ，ｍ），１．２０－１．３１（１Ｈ，ｍ），１．９６－２．０９（２Ｈ，ｍ），３．０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．５７－３．６４（２Ｈ，ｍ），３．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．８９（１Ｈ，ｂｒｓ），５．０９（２Ｈ，ｓ），５．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ），６．７６－６．９０（３Ｈ，ｍ），７．２０－７．２９（２Ｈ，ｍ），８．９（１Ｈ，ｂｒｓ）
実施例２～実施例９４
以下の化合物は各々参考例８９～１８１で得られた化合物から、実施例１の方法に準じて合成した。結果を以下の表に示す。
実施例２
（Ｒ）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）－Ｎ－（１－（３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）フェニル）エチル）プロパン－１－スルホンアミド
実施例３
（Ｓ）－Ｎ－（２－（３－（シクロペンチルオキシ）－４－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシブチル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド
実施例４
Ｎ－（３－シクロブトキシベンジル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド
実施例５
（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－（シクロペンチルオキシ）フェニル）エチル－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド
実施例６
３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イルオキシ）フェニル）エチル）プロパン－１－スルホンアミド
実施例７
Ｎ－（３－（シクロプロピルメトキシ）－４－フルオロベンジル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド
実施例８
（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－（シクロプロピルメトキシ）－４－フルオロフェニル）エチル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド
実施例９
（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－（シクロプロピルメトキシ）－４－フルオロフェニル）－２－メチルプロピル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド
実施例１０
Ｎ－（（３－（シクロプロピルメトキシ）フェニル）（フェニル）メチル－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド
実施例１１
Ｎ－（１－（３－（シクロプロピルメトキシ）フェニル）エチル－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド
実施例１２
Ｎ－（３－（シクロプロピルメチルチオ）ベンジル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド
実施例１３
（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－シクロプロポキシフェニル）エチル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド
実施例１４
Ｎ－（３－（３－（シクロプロピルメトキシ）フェニル）ペンタン－３－イル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド
実施例１５
３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）－Ｎ－（フェニル（３－（１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ）フェニル）メチル）プロパン－１－スルホンアミド
実施例１６
３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）－Ｎ－（（３－（イソブトキシフェニル）（フェニル）メチル）プロパン－１－スルホンアミド
実施例１７
Ｎ－（ビス（３－（シクロプロピルメトキシ）フェニル）メチル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド
実施例１８
３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）－Ｎ－（（３－（（Ｓ）－２－メチルブトキシ）フェニル）（フェニル）メチル）プロパン－１－スルホンアミド
実施例１９
Ｎ－（（３－（シクロプロピルメトキシ）－４－フルオロフェニル）（４－フルオロフェニル）メチル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド
実施例２０
Ｎ－（３－（３－（シクロプロピルメトキシ）－４－フルオロフェニル）ペンタン－３－イル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド
実施例２１
Ｎ－（３－（シクロペンチルオキシ）ベンジル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド
実施例２２
（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－（シクロプロピルメトキシ）－４－フルオロフェニル）プロピル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド
実施例２３
（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－（シクロプロピルメトキシ）フェニル）エチル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド
実施例２４
（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－（シクロペンチルオキシ）－４－フルオロフェニル）エチル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド
実施例２５
Ｎ－（１－（３－（シクロプロピルメトキシ）－４－フルオロフェニル）－２－メチルプロピル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド
実施例２６
Ｎ－（２－（３－（シクロプロピルメトキシ）フェニル）プロパン－２－イル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド
実施例２７
（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－（シクロプロピルメトキシ）フェニル）プロピル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド
実施例２８
Ｎ－（２－（３－（シクロプロピルメトキシ）－４－フルオロフェニル）プロパン－２－イル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド
実施例２９
Ｎ－（（３－（シクロブチルメトキシ）フェニル）（フェニル）メチル－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド
実施例３０
Ｎ－（シクロプロピル（３－（シクロプロピルメトキシ）フェニル）メチル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド
実施例３１
Ｎ－（１－（３－（シクロプロピルメトキシ）フェニル）－２－メチルプロピル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド
実施例３２
Ｎ－（１－（３－（シクロペンチルオキシ）フェニル）エチル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド
実施例３３
Ｎ－（３－シクロプロポキシベンジル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド
実施例３４
Ｎ－（１－（３－（シクロプロピルメトキシ）－４－フルオロフェニル）プロピル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド
実施例３５
（Ｓ）－Ｎ－（１－（３－（シクロプロピルメトキシ）－４－フルオロフェニル）－２－メチルシプロピル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド
実施例３６
Ｎ－（１－（３－（シクロプロピルメトキシ）－４－フルオロフェニル）エチル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド
実施例３７
（Ｒ）－Ｎ－（（３－（シクロプロピルメトキシ）－４－フルオロフェニル）（４－フルオロフェニル）メチル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド
実施例３８
（Ｓ）－Ｎ－（（３－（シクロプロピルメトキシ）－４－フルオロフェニル）（チオフェン－２－イル）メチル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド
実施例３９
Ｎ－（１－（３－（シクロプロピルメトキシ）フェニル）シクロペンチル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド
実施例４０
（Ｒ）－Ｎ－（シクロプロピル（３－（シクロプロピルメトキシ）－４－フルオロフェニル）メチル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド
実施例４１
（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－（シクロペンチルオキシ）フェニル）プロピル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド
実施例４２
（Ｒ）－Ｎ－（（３－（シクロペンチルオキシ）フェニル）（シクロプロピル）メチル－３－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド
実施例４３
（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－シクロプロポキシフェニル）プロピル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド
実施例４４
Ｎ－（３－（シクロペンチルオキシ）－４－フルオロベンジル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド
実施例４５
Ｎ－（３－（シクロヘキシルオキシ）ベンジル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド
実施例４６
３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ－Ｎ－（３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ）ベンジル）プロパン－１－スルホンアミド
実施例４７
（Ｒ）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ－Ｎ－（１－（３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ）フェニル）エチル）プロパン－１－スルホンアミド
実施例４８
（Ｒ）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ－Ｎ－（１－（４－フルオロ－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ）フェニル）エチル）プロパン－１－スルホンアミド
実施例４９
３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イルオキシ）フェニル）エチル）プロパン－１－スルホンアミド
実施例５０
Ｎ－（３－（１，３－ジフルオロプロパン－２－イルオキシ）ベンジル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド
実施例５１
（Ｒ）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ－Ｎ－（１－（３－（１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ）フェニル）エチル）プロパン－１－スルホンアミド
実施例５２
（Ｒ）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ－Ｎ－（１－（３－（ネオペンチルオキシ）フェニル）エチル）プロパン－１－スルホンアミド
実施例５３
（Ｒ）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ－Ｎ－（１－（３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）プロパン－１－スルホンアミド
実施例５４
（Ｒ）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ－Ｎ－（１－（４－フルオロ－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）プロパン－１－スルホンアミド
実施例５５
（Ｒ）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）－Ｎ－（１－（３－（パーフルオロエトキシ）フェニル）エチル）プロパン－１－スルホンアミド
実施例５６
（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－（１，３－ジフルオロプロパン－２－イルオキシ）フェニル）エチル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド
実施例５７
（Ｒ）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）－Ｎ－（１－（３－（プロプ－２－イニルオキシ）フェニル）エチル）プロパン－１－スルホンアミド
実施例５８
（Ｒ）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）－Ｎ－（１－（３－イソブトキシフェニル）エチル）プロパン－１－スルホンアミド
実施例５９
３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－（（Ｓ）－２－メチルブトキシ）フェニル）エチル）プロパン－１－スルホンアミド
実施例６０
（Ｒ）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）－Ｎ－（１－（３－（（１－メチルシクロプロピル）メトキシ）フェニル）エチル）プロパン－１－スルホンアミド
実施例６１
（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－（２，２－ジフルオロエトキシ）フェニル）エチル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド
実施例６２
Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－（（Ｓ）－ブト－３－イン－２－イルオキシ）フェニル）エチル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド
実施例６３
Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－（（Ｒ）－ブト－３－イン－２－イルオキシ）フェニル）エチル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド
実施例６４
（Ｒ）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）－Ｎ－（１－（３－（フルオロメトキシ）フェニル）エチル）プロパン－１－スルホンアミド
実施例６５
（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－（シクロペンチルメトキシ）フェニル）エチル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド
実施例６６
Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－（（Ｒ）－１－メチルプロポキシ）フェニル）エチル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド
実施例６７
Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－（（ｓ）－１－メチルプロポキシ）フェニル）エチル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド
実施例６８
（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４－フルオロフェニル）エチル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド
実施例６９
（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－（アリルオキシ）フェニル）エチル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド
実施例７０
３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－（（Ｓ）－ペンタン－２－イルオキシ）フェニル）エチル）プロパン－１－スルホンアミド
実施例７１
３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－（（Ｒ）－ペンタン－２－イルオキシ）フェニル）エチル）プロパン－１－スルホンアミド
実施例７２
（Ｒ）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）－Ｎ－（１－（３－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロポキシ）フェニル）エチル）プロパン－１－スルホンアミド
実施例７３
（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－（２－シクロプロピルエトキシ）フェニル）エチル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド
実施例７４
Ｎ－ベンジル－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド
実施例７５
３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）－Ｎ－（２－フェニルプロパン－２－イル）プロパン－１－スルホンアミド
実施例７６
Ｎ－ベンズヒドリル－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド
実施例７７
３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）－Ｎ－（フェニル（ｏ－トリル）メチル）プロパン－１－スルホンアミド
実施例７８
Ｎ－（ビス（４－フルオロフェニル）メチル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド
実施例７９
（Ｒ）－（１－（（３－（２－ベンズヒドリルピロリジン－１－イルスルホニル）プロポキシ）メチル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
実施例８０
（Ｒ）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）－Ｎ－（１－ヒドロキシ－４－メチル－１，１－ジフェニルペンタン－２－イル）プロパン－１－スルホンアミド
実施例８１
３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）－Ｎ－（１－フェニルシクロペンチル）プロパン－１－スルホンアミド
実施例８２
（Ｒ）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）－Ｎ－（１－フェニルエチル）プロパン－１－スルホンアミド
実施例８３
（Ｒ）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）－Ｎ－（１－フェニルプロピル）プロパン－１－スルホンアミド
実施例８４
（Ｒ）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）－Ｎ－（１－（２－フルオロフェニル）エチル）プロパン－１－スルホンアミド
実施例８５
（Ｒ）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）－Ｎ－（１－（２－メトキシフェニル）エチル）プロパン－１－スルホンアミド
実施例８６
（Ｒ）－Ｎ－（１－（２－クロロフェニル）エチル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド
実施例８７
（Ｒ）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）－Ｎ－（１－（３－フルオロフェニル）エチル）プロパン－１－スルホンアミド
実施例８８
（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）エチル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド
実施例８９
（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－ブロモフェニル）エチル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド
実施例９０
（Ｒ）－Ｎ－（１－（２－ブロモフェニル）エチル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド
実施例９１
（Ｒ）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）－Ｎ－（１－（２－エチニルフェニル）エチル）プロパン－１－スルホンアミド
実施例９２
Ｎ，Ｎ－ジベンジル－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド
実施例９３
３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）－Ｎ－（（３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル）プロパン－１－スルホンアミド
実施例９４
Ｎ－（１－（４－クロロフェニル）エチル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000027
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000028
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000029
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000030
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000032
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000033
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000034
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000035
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000036
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000037
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000038
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000039
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000040
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000042
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000043
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000044
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000045
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000047
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000048
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000049
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000050
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000051
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000052
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000053
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000054
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000055
実施例９５
５－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－Ｎ－（１，２－ジフェニルエチル）チオフェン－２－スルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
　参考例１８２により得られた５－（クロロメチル）－Ｎ－（１，２－ジフェニルエチル）チオフェン－２－スルホンアミド（１９３ｍｇ）をＤＣＥ（４．０ｍＬ）に溶解し、文献（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ　＆　Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，　４，　５６５－５８５（１９８５））記載の方法で得られた２，４－ビス（トリメチルシリルオキシ）ピリミジン（１９０ｍｇ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液、ヨウ素（３０ｍｇ）、ヨウ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニム（３６ｍｇ）を加え、９５℃で１５時間加熱還流した。反応液を放冷後、水（５０ｍＬ）、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５．０ｍＬ）を加え、１０％メタノール／クロロホルム（３０ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）で精製することで標記化合物（５８ｍｇ，収率２５％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），５．００（２Ｈ，ｓ），５．６１（１Ｈ，ｂｒｓ），５．７０－５．７７（２Ｈ，ｍ），５．９５－７．２５（１３Ｈ，ｍ），８．９２（１Ｈ，ｂｒｓ）
実施例９６
Ｎ－ベンズヒドリル－４－［｛２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル｝メチル］ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
　参考例１８３により得られたＮ－ベンズヒドリル－４－（ブロモメチル）ベンゼンスルホンアミド（２５０ｍｇ）と文献（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ　＆　Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，　４，　５６５－５８５（１９８５））記載の方法で得られた２，４－ビス（トリメチルシリルオキシ）ピリミジン（２３０ｍｇ）から、実施例９５の方法に準じて合成することで標記化合物（１１８ｍｇ，収率４４％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．８９（２Ｈ，ｓ），５．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０６－７．２６（１３Ｈ，ｍ），７．６２－７．６５（２Ｈ，ｍ），８．４１（１Ｈ，ｂｒｓ）
実施例９７
（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－（シクロプロピルメトキシ）－４－フルオロフェニル）プロピル）－４－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
　参考例１８４により得られた（Ｒ）－４－（ブロモメチル）－Ｎ－（１－（３－（シクロプロピルメトキシ）－４－フルオロフェニル）プロピル）ベンゼンスルホンアミド（２１６ｍｇ）と文献（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ　＆　Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，　４，　５６５－５８５（１９８５））記載の方法で得られた２，４－ビス（トリメチルシリルオキシ）ピリミジン（１９０ｍｇ）から、実施例９５の方法に準じて合成することで標記化合物（１４０ｍｇ，収率６０％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．２７－０．３１（２Ｈ，ｍ），０．５９－０．６２（２Ｈ，ｍ），０．８１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．１８－１．２９（１Ｈ，ｍ），１．６５－１．８８（２Ｈ，ｍ），３．６２－３．７０（２Ｈ，ｍ），４．１０－４．１９（１Ｈ，ｍ），４．８８（２Ｈ，ｓ），５．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．５５－６．８２（３Ｈ，ｍ），７．１４－７．５６（５Ｈ，ｍ），９．３９（１Ｈ，ｂｒｓ）
実施例９８
（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－（シクロプロピルメトキシ）－４－フルオロフェニル）エチル）－３－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－１－スルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
　参考例１８５により得られた（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－（シクロプロピルメトキシ）－４－フルオロフェニル）エチル）－３－ヒドロキシ－Ｎ－（メトキシメチル）プロパン－１－スルホンアミド（８７ｍｇ）をＴＨＦ（４．０ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（１３１ｍｇ）、文献（Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．，　５０，　６０３２－６０３８（２００７））記載の方法で得られた３－ベンゾイルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１００ｍｇ）を加え室温で５分撹拌した。反応液にＤＥＡＤのトルエン溶液（２．２Ｍ，２１０μＬ）をゆっくり滴下し、室温で４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（７０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物をメチルアミンのメタノール溶液（４０％，２．０ｍＬ）に溶解し、室温で３０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）で精製した。得られた化合物をジオキサン（６００μＬ）に溶解し、塩酸－ジオキサン溶液（４．０Ｍ，２００μＬ）を加え室温で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４．０ｍＬ）を０℃で加え中和した後、酢酸エチル（１０ｍＬｘ２）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）で精製することで標記化合物（３２ｍｇ，収率３３％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．３４－０．４０（２Ｈ，ｍ），０．６３－０．７１（２Ｈ，ｍ），１．２４－１．３２（１Ｈ，ｍ），１．５２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．９２－２．１８（２Ｈ，ｍ），２．６４－２．７３（２Ｈ，ｍ），３．６６－３．７５（２Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．５４－４．６４（１Ｈ，ｍ），４．９３－５．０８（１Ｈ，ｍ），５．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．８２－６．９０（４Ｈ，ｍ），８．７５（１Ｈ，ｂｒｓ）
実施例９９
（Ｓ）－Ｎ－（２－（３－（シクロペンチルオキシ）－４－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシブチル）－３－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロキシピリミジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－１－スルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
　参考例１８８により得られた（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－（シクロペンチルオキシ）－４－フルオロフェニル）－２－（トリメチルシリルオキシ）ブチル（３－ヒドロキシプロピルスルホニル）カーバメート（２４９ｍｇ）をＴＨＦ（４．５ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（１６３ｍｇ）、文献（Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．，　５０，　６０３２－６０３８（２００７））記載の方法で得られた３－ベンゾイルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１１４ｍｇ）を加え室温で５分撹拌した。反応液にＤＥＡＤのトルエン溶液（２．２Ｍ，２５０μＬ）をゆっくり滴下し、室温で４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物をメチルアミンのメタノール溶液（４０％，４．０ｍＬ）に溶解し、室温で３０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）で精製した。得られた化合物をジクロロメタン（３．０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（４７０μＬ）を加え室温で２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を０℃で加え中和した後、クロロホルム（２０ｍＬｘ２）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）で精製することで標記化合物（３８．５ｍｇ，収率１８％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．７６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５９－１．９２（１１Ｈ，ｍ），２．０５－２．１３（２Ｈ，ｍ），２．９０－２．９９（３Ｈ，ｍ），３．４０－３．４３（２Ｈ，ｍ），３．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．８３（１Ｈ，ｂｒｓ），５．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．８２－７．０６（３Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）
実施例１００～実施例１２７
　以下の化合物は各々参考例１８６，１８７，１８９～２１４で得られた化合物から、実施例９８の方法に準じて合成した。結果を以下の表に示す。
実施例１００
（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（１－（３－（シクロプロピルメトキシ）－４－フルオロフェニル）エチル）－５－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ペント－３－エン－１－スルホンアミド
実施例１０１
（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－（シクロプロピルメトキシ）－４－フルオロフェニル）エチル）－５－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン－１－スルホンアミド
実施例１０２
（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－（シクロプロピルメトキシ）フェニル）プロピル－３－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－１－スルホンアミド
実施例１０３
Ｎ－（３－（シクロプロピルメトキシ）ベンジル）－５－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン－１－スルホンアミド
実施例１０４
（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－（シクロペンチルオキシ）フェニル）エチル）－３－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－１－スルホンアミド
実施例１０５
（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（１－（３－（シクロペンチルオキシ）フェニル）エチル）－５－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ペント－３－エン－１－スルホンアミド
実施例１０６
（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－（シクロペンチルオキシ）フェニル）エチル）－５－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン－１－スルホンアミド
実施例１０７
（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－（２，２－ジフルオロエトキシ）フェニル）エチル）－３－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－１－スルホンアミド
実施例１０８
（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－（シクロプロピルメトキシ）フェニル）エチル）－３－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－１－スルホンアミド
実施例１０９
（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－（シクロプロピルメトキシ）フェニル）エチル）－５－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタン－１－スルホンアミド
実施例１１０
（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（１－（３－（シクロプロピルメトキシ）フェニル）エチル）－５－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ペント－３－エン－１－スルホンアミド
実施例１１１
Ｎ－ベンズヒドリル－３－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－１－スルホンアミド
実施例１１２
Ｎ－（（３－（シクロプロピルメトキシ）フェニル）（フェニル）メチル）－３－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－１－スルホンアミド
実施例１１３
（Ｅ）－Ｎ－（３－（シクロプロピルメトキシ）ベンジル）－５－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ペント－３－エン－１－スルホンアミド
実施例１１４
（Ｒ）－Ｎ－（（３－（シクロプロピルメトキシ）フェニル）（４－フルオロフェニル）メチル－３－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－１－スルホンアミド
実施例１１５
（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－（シクロプロピルメトキシ）－４－フルオロフェニル）プロピル－３－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－１－スルホンアミド
実施例１１６
（Ｒ）－Ｎ－（（３－（シクロプロピルメトキシ）－４－フルオロフェニル）（４－フルオロフェニル）メチル－３－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－１－スルホンアミド
実施例１１７
（Ｒ）－３－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－フェニルエチル）プロパン－１－スルホンアミド
実施例１１８
（Ｒ）－３－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－フェニルプロピル）プロパン－１－スルホンアミド
実施例１１９
（Ｒ）－３－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－（２－フルオロフェニル）エチル）プロパン－１－スルホンアミド
実施例１２０
（Ｒ）－Ｎ－（１－（２－クロロフェニル）エチル）－３－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－１－スルホンアミド
実施例１２１
（Ｒ）－３－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－（３－フルオロフェニル）エチル）プロパン－１－スルホンアミド
実施例１２２
（Ｒ）－３－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－（２－エチニルフェニル）エチル）プロパン－１－スルホンアミド
実施例１２３
（Ｒ）－Ｎ－（１－（２－ブロモフェニル）エチル）－３－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－１－スルホンアミド
実施例１２４
（Ｒ）－３－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－ｏ－トリルエチル）プロパン－１－スルホンアミド
実施例１２５
（Ｒ）－３－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）プロパン－１－スルホンアミド
実施例１２６
（Ｓ）－３－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－フェニルエチル）プロパン－１－スルホンアミド
実施例１２７
（Ｓ）－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－３－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－１－スルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000056
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000057
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000058
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000059
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000060
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000061
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000062
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000063
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000064
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000065
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000066
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000067
実施例１２８
Ｎ－（３－（シクロプロピルメトキシ）ベンジル）－４－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）ピペリジン－１－スルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
　参考例２１５により得られた４－（アミノメチル）－Ｎ－（３－（シクロプロピルメトキシ）ベンジル）ピペリジン－１－スルホンアミド（１０１ｍｇ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶解し、モレキュラーシーブス４Ａ（以下ＭＳ４Ａ，２０ｍｇ）、及び文献（Ｊ．ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍ．，３６，２９３（１９９９））記載の方法で得られた３－メトキシ－２－プロペノイルイソシアネート（６４ｍｇ）のトルエン（２．０ｍＬ）溶液の内、一部（１．２ｍＬ）を０℃でゆっくり加え室温で３日間撹拌した。反応液に水（５．０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５．０ｍＬ）、飽和食塩水（５．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（７０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた無色油状物質（１０４ｍｇ）を塩酸－ジオキサン溶液（４．０Ｍ，２．０ｍＬ）に溶解し、室温で１．５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をトルエン（５．０ｍＬ）で共沸した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％メタノール／クロロホルム）で精製することで標記化合物（６３ｍｇ，収率６４％）を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．２８－０．３３（２Ｈ，ｍ），０．５３－０．５７（２Ｈ，ｍ），１．０８－１．１３（３Ｈ，ｍ），１．５４－１．６０（２Ｈ，ｍ），２．４０－２．６８（２Ｈ，ｍ），３．４６－３．５５（４Ｈ，ｍ），３．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．７５－６．９０（３Ｈ，ｍ），７．１７－７．２４（２Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．２（１Ｈ，ｂｒｓ）
実施例１２９
Ｎ－ベンジル－４－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）ピペリジン－１－スルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
 　参考例２１６で得られた化合物から、実施例１２８の方法に準じて標記化合物（９．２ｍｇ）を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．０３－１．１５（２Ｈ，ｍ），１．４９－１．６２（２Ｈ，ｍ），１．６２－１．８２（１Ｈ，ｍ），２．４９－２．５８（２Ｈ，ｍ），３．４７－３．５４（４Ｈ，ｍ），４．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），５．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２２－７．３６（５Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１１．２（１Ｈ，ｂｒｓ）
実施例１３０
（Ｒ）－１－（３－（２－（ヒドロキシジフェニルメチル）ピロリジン－１－イルスルホニル）プロピル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
　参考例２１７により得られた（Ｒ）－１－（３－ブロモプロピルスルホニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）ジフェニルメチル）ピロリジン（１．１８ｇ）をＤＣＥ（５０ｍＬ）に溶解し、文献（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ　＆　Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，　４，　５６５－５８５（１９８５））記載の方法で得られた２，４－ビス（トリメチルシリルオキシ）ピリミジン（１．１１ｇ）、ヨウ素（５５ｍｇ）を加え９３℃で１０時間加熱還流した。反応液を放冷後、水（２０ｍＬ）、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）を加え、１０％メタノール／クロロホルム（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％メタノール／クロロホルム）で精製した。得られた化合物をＴＨＦ（３．０ｍＬ）に溶解し、ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（１．０Ｍ，１．１ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２．５％メタノール／クロロホルム）で精製することで標記化合物（７０ｍｇ，収率５．４％）を泡状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．６２－１．６７（３Ｈ，ｍ），１．８１－１．８４（２Ｈ，ｍ），１．９８－２．１２（２Ｈ，ｍ），２．３５－２．４０（１Ｈ，ｍ），３．２２－３．２４（１Ｈ，ｍ），３．４０－３．６４（３Ｈ，ｍ），５．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），５．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．６５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０５－７．５３（１１Ｈ，ｍ），１１．３（１Ｈ，ｂｒｓ）
実施例１３１
（Ｒ）－１－（３－（２－（ビス（４－フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピロリジン－１－イルスルホニル）プロピル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
　参考例２１８により得られた（Ｒ）－１－（３－ブロモプロピルスルホニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）ビス（４－フルオロフェニル）メチル）ピロリジン（９２０ｍｇ）から実施例１３０の方法に準じて合成することで標記化合物（８０ｍｇ，収率８．１％）を泡状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７１－１．７９（５Ｈ，ｍ），２．００－２．０９（１Ｈ，ｍ），２．４３－２．７２（２Ｈ，ｍ），３．２０－３．２７（１Ｈ，ｍ），３．５１－３．７０（３Ｈ，ｍ），５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），５．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．７８（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９８－７．１２（４Ｈ，ｍ），７．３８－７．５７（５Ｈ，ｍ），１１．０（１Ｈ，ｂｒｓ）
実施例１３２
（Ｒ）－１－（３－（２－（ビス（３－フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピロリジン－１－イルスルホニル）プロピル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
　参考例２１９により得られた（Ｒ）－１－（３－ブロモプロピルスルホニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）ビス（３－フルオロフェニル）メチル）ピロリジン（９１０ｍｇ）から実施例１３０の方法に準じて合成することで標記化合物（４０ｍｇ、収率４．２％）を泡状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５３－１．５８（１Ｈ，ｍ），１．７２－１．９１（２Ｈ，ｍ），２．０２－２．１７（３Ｈ，ｍ），２．４８－２．６６（２Ｈ，ｍ），３．０３－３．１０（１Ｈ，ｍ），３．３４（１Ｈ，ｓ），３．６７－３．７９（３Ｈ，ｍ），５．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８，８．６Ｈｚ），５．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９３－７．００（２Ｈ，ｍ），７．１７－７．３３（７Ｈ，ｍ），８．６６（１Ｈ，ｂｒｓ）
実施例１３３
３－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（１－フェニルシクロプロピル）メチル）プロパン－１－スルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
　参考例２２１により得られた３－ブロモ－Ｎ－メチル－Ｎ－（（１－フェニルシクロプロピル）メチル）プロパン－１－スルホンアミド（１．６９ｇ）をＤＣＥ（１００ｍＬ）に溶解し、文献（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ　＆　Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，　４，　５６５－５８５（１９８５））記載の方法で得られた２，４－ビス（トリメチルシリルオキシ）ピリミジン（１．１ｇ）、ヨウ素（１２４ｍｇ）を加え、９３℃で１０時間加熱還流した。反応液を放冷後、水（５０ｍＬ）、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、１０％メタノール／クロロホルム（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％メタノール／クロロホルム）で精製することで標記化合物（４３ｍｇ、収率３．０％）を泡状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．８３（４Ｈ，ｓ），１．７１－１．８２（２Ｈ，ｍ），２．６６（３Ｈ，ｓ），２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．３３（２Ｈ，ｍ）３．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１５－７．３６（５Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１１．２（１Ｈ，ｓ）
実施例１３４
Ｎ－（３－（シクロプロピルメトキシ）フェネチル）－３－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－Ｎ－メチルプロパン－１－スルホンアミドの合成
　参考例２２３により得られた（Ｒ）－１－（３－ブロモプロピルスルホニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）ビス（３－フルオロフェニル）メチル）ピロリジン（２４９ｍｇ）から実施例１３３の方法に準じて合成することで標記化合物（３４ｍｇ、収率１３％）を泡状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．３２－０．３８（２Ｈ，ｍ），０．６１－０．６８（２Ｈ，ｍ），１．２２－１．３１（１Ｈ，ｍ），２．０８－２．１８（２Ｈ，ｍ），２．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．８３－２．８８（５Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．７６－６．８０（３Ｈ，ｍ），７．１８－７．２７（２Ｈ，ｍ），８．３９（１Ｈ，ｂｒｓ）
実施例１３５
Ｎ－（５－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）－２－メチルペンタン－２－イル）－３－メトキシベンゼンスルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
　参考例２２６により得られたベンジル５－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）－２－メチルペンタン－２－イルカーバメート（２．８０ｇ）をメタノール（４０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム－炭素（６００ｍｇ）を加え水素雰囲気下、反応液を室温で２時間撹拌した。不溶物をセライトを用いて濾去し、メタノール（１２０ｍＬ）で洗浄後、合一した濾液を濃縮した。残渣の内、一部（１４．５ｍｇ）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１７μＬ）、３－メトキシベンゼンスルホニルクロリド（１３μＬ）を加え室温で３日間撹拌した。反応液に水（５．０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（５．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４％メタノール／クロロホルム）で精製することで標記化合物（１０ｍｇ，収率４０％）を泡状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．０２（６Ｈ，ｓ），１．３４－１．４６（４Ｈ，ｍ），３．２６－３．３２（２Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），５．０１（２Ｈ，ｓ），５．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１１－７．１５（１Ｈ，ｍ），７．３２－７．４８（４Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），１１．３１（１Ｈ，ｂｒｓ）
実施例１３６～１５６
　以下の化合物は参考例２２６の化合物から、実施例１３５の方法に準じて合成した。結果を以下の表に示す。
実施例１３６
４－クロロ－Ｎ－（５－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）－２－メチルペンタン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１３７
３，４－ジクロロ－Ｎ－（５－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）－２－メチルペンタン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１３８
４，５－ジクロロ－Ｎ－（５－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）－２－メチルペンタン－２－イル）チオフェン－２－スルホンアミド
実施例１３９
３，５－ジクロロ－Ｎ－（５－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）－２－メチルペンタン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１４０
Ｎ－（５－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）－２－メチルペンタン－２－イル）チオフェン－２－スルホンアミド
実施例１４１
３－ブロモ－Ｎ－（５－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）－２－メチルペンタン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１４２
２－クロロ－Ｎ－（５－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）－２－メチルペンタン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１４３
Ｎ－（５－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）－２－メチルペンタン－２－イル）－３－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド
実施例１４４
Ｎ－（５－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）－２－メチルペンタン－２－イル）－２－メトキシ－４－メチルベンゼンスルホンアミド
実施例１４５
３－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－（５－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）－２－メチルペンタン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１４６
３－（Ｎ－（５－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）－２－メチルペンタン－２－イル）スルファモイル）フェニルベンゾエート
実施例１４７
５－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（５－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）－２－メチルペンタン－２－イル）ナフタレン－１－スルホンアミド
実施例１４８
３－クロロ－Ｎ－（５－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）－２－メチルペンタン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１４９
４，５－ジブロモ－Ｎ－（５－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）－２－メチルペンタン－２－イル）チオフェン－２－スルホンアミド
実施例１５０
Ｎ－（５－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）－２－メチルペンタン－２－イル）－３－フルオロベンゼンスルホンアミド
実施例１５１
Ｎ－（５－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）－２－メチルペンタン－２－イル）－２－メチルベンゼンスルホンアミド
実施例１５２
２－シアノ－Ｎ－（５－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチルペンタン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１５３
Ｎ－（５－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）－２－メチルペンタン－２－イル）－４－メチルベンゼンスルホンアミド
実施例１５４
Ｎ－（５－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）－２－メチルペンタン－２－イル）－３－メチルベンゼンスルホンアミド
実施例１５５
メチル２－（Ｎ－（５－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）－２－メチルペンタン－２－イル）スルファモイル）ベンゾエート
実施例１５６
２－ブロモ－Ｎ－（５－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）－２－メチルペンタン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000068
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000069
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000070
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000071
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000072
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000073
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000074
実施例１５７
Ｎ－（４－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）－２－メチルブタン－２－イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
　参考例２２７により得られたＮ－（４－（メトキシメトキシ）－２－メチルブタン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（２７５ｍｇ）をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解し、０℃でＢＣｌ３のジクロロメタン溶液（１．０Ｍ，０．３２ｍＬ）をゆっくり加え室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をＤＣＥ（１０ｍＬ）に溶解し、文献（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ＆Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，４，５６５－５８５（１９８５））記載の方法で得られた２，４－ビス（トリメチルシリルオキシ）ピリミジン（２５６ｍｇ）、ヨウ素（１０ｍｇ）を加え９３℃で１．５時間加熱還流した。反応液を放冷した後、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液（５．０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％メタノール／クロロホルム）で精製することで標記化合物（１２０ｍｇ，収率３４％）を泡状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．０２（６Ｈ，ｓ），１．６６－１．７１（２Ｈ，ｍ），３．４３－３．４８（２Ｈ，ｍ），４．９９（２Ｈ，ｓ），５．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４９－７．６１（４Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７７－７．８１（２Ｈ，ｍ），１１．３１（１Ｈ，ｂｒｓ）
実施例１５８～１６７
　以下の化合物は各々参考例２２８～２３７で得られた化合物から、実施例１５７の方法に準じて合成した。結果を以下の表に示す。
実施例１５８
Ｎ－（５－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）－２－メチルペンタン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１５９
３－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－（５－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）－２－メチルペンタン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１６０
３－（２，２－ジフルオロエトキシ）－Ｎ－（５－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）－２－メチルペンタン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１６１
３－（シクロペンチルオキシ）－Ｎ－（５－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）－２－メチルペンタン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１６２
（Ｚ）－Ｎ－（５－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）－２－メチルペンタン－２－イル）－３－（プロプ－１－エニル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１６３
Ｎ－（４－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）ブチル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１６４
Ｎ－（１－（３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロピル）シクロプロピル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１６５
Ｎ－（１－（３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロピル）シクロプロピル）－３－メトキシベンゼンスルホンアミド
実施例１６６
３－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－（４－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）ブチル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１６７
３－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－（１－（３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロピル）シクロプロピル）ベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000075
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000076
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000077
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000078
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000079
実施例１６８～１７１
　以下の化合物は参考例２３８の化合物から、実施例１３５の方法に準じて合成した。結果を以下の表に示す。
実施例１６８
２－クロロ－Ｎ－（５－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチルペンタンン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１６９
２－ブロモ－Ｎ－（５－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチルペンタンン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１７０
Ｎ－（５－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチルペンタン－２－イル）－２－ニトロベンゼンスルホンアミド
実施例１７１
２－（Ｎ－（５－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチルペンタン－２－イル）スルファモイル）ベンゾイックアシッド
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000080
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000081
実施例１７２
Ｎ－（５－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチルチオ）－２－メチルペンタン－２－イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
　参考例２４１により得られたｔｅｒｔ－ブチル５－（メトキシメチルチオ）－２－メチルペンタン－２－イルカーバメート（７８０ｍｇ）をジクロロメタン（３．０ｍＬ）に溶解し、０℃でＢＣｌ３のジクロロメタン溶液（１．０Ｍ，９４０μＬ）をゆっくり加え室温で１．５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をＤＣＥ（２８ｍＬ）に溶解し、文献（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ＆Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，４，５６５－５８５（１９８５））記載の方法で得られた２，４－ビス（トリメチルシリルオキシ）ピリミジン（１．０８ｇ）、ヨウ素（２８ｍｇ）を加え９３℃で２４時間加熱還流した。反応液を放冷した後、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（８５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた無色ガム状物質（５０３ｍｇ）の内、一部（２２０ｍｇ）を塩酸－ジオキサン溶液（４．０Ｍ，４．０ｍＬ）に溶解し、室温で３０分撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をトルエン（５．０ｍＬｘ３）で共沸しジクロロメタン（３．０ｍＬ）、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２６０μＬ）、ベンゼンスルホニルクロリド（１２０μＬ）を加え室温で２４時間撹拌した。反応液に水（５．０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（５．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（９０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで標記化合物（２３．４ｍｇ，収率９．５％）を泡状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．００（６Ｈ，ｓ），１．３８－１．４３（４Ｈ，ｍ），２．４０－２．４５（２Ｈ，ｍ），４．８１（２Ｈ，ｓ），５．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．９Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５０－７．６１（３Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７９－７．８２（２Ｈ，ｍ），１１．３４（１Ｈ，ｂｒｓ）
実施例１７３
（Ｅ）－３－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－（７－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）２－メチルヘプト－５－エン－２－イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
　参考例２４２より得られた（Ｅ）－Ｎ－（７－ブロモ－２－メチルヘプト－５－エン－２－イル）－３－（シクロプロピルメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（２１４ｍｇ）をＤＣＥ（５．０ｍＬ）に溶解し、文献（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ　＆　Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，４，５６５－５８５（１９８５））記載の方法で得られた２，４－ビス（トリメチルシリルオキシ）ピリミジン（１９８ｍｇ）、ヨウ素（５ｍｇ）を加え９０℃で３時間加熱還流した。反応液を放冷した後、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液（５．０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％メタノール／クロロホルム）で精製することで標記化合物（１０８ｍｇ，収率４７％）を泡状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．２９－０．３５（２Ｈ，ｍ），０．５２－０．５９（２Ｈ，ｍ），１．０５（６Ｈ，ｓ），１．１８－１．２４（１Ｈ，ｍ），１．３８－１．４４（２Ｈ，ｍ），１．９０－１．９４（２Ｈ，ｍ），３．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），５．３２－５．５１（２Ｈ，ｍ），５．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０８－７．１１（１Ｈ，ｍ），７．３０－７．４４（４Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１１．２３（１Ｈ，ｂｒｓ）
実施例１７４
Ｎ－（１－（３－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）プロポキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
　参考例２４３より得られたＮ－（１－（３－アミノプロポキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（６００ｍｇ）をＤＭＦ（６．０ｍＬ）に溶解し、ＭＳ４Ａ（１００ｍｇ）、及び文献（Ｊ．ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍ．，３６，２９３（１９９９））記載の方法で得られた３－メトキシ－２－プロペノイルイソシアネート（４４２ｍｇ）のトルエン（６．０ｍＬ）溶液の内、一部（４．０ｍＬ）を－４０℃でゆっくり加え室温で１４時間撹拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（８０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた淡黄色固体（２５３ｍｇ）をエタノールに溶解し、濃塩酸（１．０ｍＬ）を加え８０℃で３０分加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣をエタノール（５．０ｍＬｘ３）で共沸した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４％メタノール／クロロホルム）で精製することで標記化合物（２０６ｍｇ，収率２７％）を無色ガム状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．０４（６Ｈ，ｓ），１．６７－１．７６（２Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｓ），３．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５０－７．６１（５Ｈ，ｍ），７．７８－７．８４（２Ｈ，ｍ），１１．１９（１Ｈ，ｂｒｓ）
実施例１７５
３－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－（１－（３－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）プロポキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
　参考例２４４より得られたＮ－（１－（３－アミノプロポキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）－３－（シクロプロピルメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（７３０ｍｇ）から実施例１７４の方法に準じて合成することで標記化合物（２１５ｍｇ，収率２３％）を淡黄色ガム状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．３０－０．３５（２Ｈ，ｍ），０．５３－０．５８（２Ｈ，ｍ），１．０５（６Ｈ，ｓ），１．１７－１．２４（１Ｈ，ｍ），１．７０－１．７７（２Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｓ），３．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），５．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．１１－７．１４（１Ｈ，ｍ），７．３３－７．４８（４Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），１１．２０（１Ｈ，ｂｒｓ）
実施例１７６～１７９
　以下の化合物は各々参考例２４５～２４８で得られた化合物から、実施例１７３の方法に準じて合成した。結果を以下の表に示す。
実施例１７６
Ｎ－（２－（４－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１７７
Ｎ－（２－（４－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン－２－イル）－３－メトキシベンゼンスルホンアミド
実施例１７８
３－（シクロプロパンメトキシ）－Ｎ－（２－（４－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１７９
３－（シクロプロパンメトキシ）－Ｎ－（２－（６－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）ピリジン３－イル）プロパン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000082
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000083
比較例１
１－（（２－トリチルオキシ）エトキシ）メチル）ピリミジン－２，４－（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
　国際公開ＷＯ２００５－０６５６８９号（特許文献１）記載の方法で合成した。
比較例２
４－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（Ｎ－メチル－４－フェノキシフェニルスルホンアミド）ブタナミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
　特開２００２－２８４６８６号公報記載の方法で合成した。
試験例１（ヒトｄＵＴＰａｓｅ阻害作用）
　本発明化合物のヒトｄＵＴＰａｓｅに対する阻害活性を、下記方法により［５－３Ｈ］デオキシウリジントリホスフェート（以下、［５－３Ｈ］ｄＵＴＰ）からの［５－３Ｈ］デオキシウリジンモノホスフェート（以下、［５－３Ｈ］ｄＵＭＰ）の生成を測定することにより求めた。
　すなわち、１μＭｄＵＴＰ（５８８Ｂｑ／ｍＬの［５－３Ｈ］ｄＵＴＰを含む）０．０２ｍＬ、０．２Ｍトリス緩衝液（ｐＨ７．４）０．０５ｍＬ、１６ｍＭ塩化マグネシウム０．０５ｍＬ、２０ｍＭ２－メルカプトエタノール０．０２ｍＬ、１％ウシ胎児血清由来アルブミン水溶液０．０２ｍＬ、種々濃度の被検化合物溶液又は対照として純水０．０２ｍＬ及び大腸菌を用いて発現させ精製したヒトｄＵＴＰａｓｅ溶液０．０２ｍＬの計０．２ｍＬを３７℃で１５分間反応させた。反応後直ちに１００℃で１分間加熱して反応を停止させ、１５０００ｒｐｍで２分間遠心分離した。遠心分離後、得られた上清の一部（１５０μＬ）をＡｔｌａｎｔｉｓｄＣ１８カラム（Ｗａｔｅｒｓ社製、４．６×２５０ｍｍ）を用いて高速液体クロマトグラフ（島津製作所製、Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ）にて分析した。流速０．８ｍＬ／ｍｉｎで移動相Ａ（１０ｍＭリン酸二水素カリウム（ｐＨ６．７）、１０ｍＭテトラブチルアンモニウム、０．２５％メタノール）と移動相Ｂ（５０ｍＭリン酸二水素カリウム（ｐＨ６．７）、５．６ｍＭテトラブチルアンモニウム、３０％メタノール）の４：６混液から移動相Ｂへの３０分間濃度勾配により溶離した。溶離液に１：２の比率でシンチレーター（パーキンエルマー社製、Ｕｌｔｉｍａ－ＦｌｏＡＰ）を混和し、Ｒａｄｉｏｍａｔｉｃ　Ｆｌｏｗ　Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ　Ａｎａｌｙｚｅｒ（パーキンエルマー社製、５２５ＴＲ）にて生成した［５－３Ｈ］ｄＵＭＰ（ＲＴ１０．２ｍｉｎ）の放射活性を測定した。
　被検化合物の阻害活性は次式により求め、ヒトｄＵＴＰａｓｅによって生成する［５－３Ｈ］ｄＵＭＰの量を５０％阻害する被検液の濃度をＩＣ５０（μＭ）として表８４、８５に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000001
　以下の表にヒトｄＵＴＰａｓｅ阻害活性データを示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000084
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000085
　本発明化合物は、国際公開２００５－０６５６８９号公報（特許文献１）にｄＵＴＰａｓｅ阻害作用を有し、構造の類似する実施例として記載されている比較例１、及び特開２００２－２８４６８６号公報に構造の類似する実施例として記載されている比較例２とそれぞれ比較して、極めて強いヒトｄＵＴＰａｓｅ阻害活性を示した。

Claims (10)

  1. 　一般式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
     〔一般式（Ｉ）中、ｎは１～３を示し、
    Ｘは、結合、酸素原子、硫黄原子、炭素数２～６のアルケニレン基、置換基を有していてもよい２価の芳香族炭化水素基、又は置換基を有していてもよい２価の飽和若しくは不飽和複素環基を示し、
    Ｙは、結合、又は一つの炭素原子上にシクロアルキリデン構造を有していてもよい炭素数１～８の直鎖状若しくは分枝状のアルキレン基を示し、
    Ｚは、－ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２又は－ＮＲ３ＳＯ２－Ｒ４を示し、
    Ｒ１及びＲ２は、同一又は相異なって、水素原子、炭素数１～６のアルキル基又は置換基を有していてもよいアラルキル基（該アラルキル基を構成する芳香族炭化水素基がフェニル基である場合には、該フェニル基と置換基とが一緒になって縮合二環式炭化水素基を形成してもよい）を示すか、或いは、隣接する窒素原子と一緒になって、置換基を有していてもよい飽和複素環基を形成する基を示し、
    Ｒ３は、水素原子又は炭素数１～６のアルキル基を示し、
    Ｒ４は、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示す。〕
    で表されるウラシル化合物又はその塩。
  2. 　ｎが１又は３を示し、
    Ｘが、単結合、酸素原子、硫黄原子、炭素数２～４のアルケニレン基、２価の芳香族炭化水素基又は２価の飽和若しくは不飽和複素環基を示し、
    Ｙが、単結合、又は一つの炭素原子上に炭素数３～６のシクロアルキリデン構造を有していてもよい炭素数１～６の直鎖状若しくは分枝状のアルキレン基を示し（但し、Ｘが単結合を示す場合は、（ＣＨ２）ｎ－Ｘ－Ｙは、炭素数３～６のアルキレン基を示す。）、
    Ｚが、－ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２又は－ＮＲ３ＳＯ２－Ｒ４を示し、
    Ｒ１が、水素原子又は炭素数１～３のアルキル基を示し、Ｒ２が炭素数６～１４の芳香族炭化水素基で置換されている炭素数１～６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基であり、該芳香族炭化水素基、該アルキル基は、それぞれ置換基を有していてもよく（該芳香族炭化水素基がフェニル基である場合には、該フェニル基と置換基とが一緒になって縮合二環式炭化水素基を形成してもよい）、又はＲ１及びＲ２が隣接する窒素原子と一緒になって、置換基を有していてもよいピロリジニル環を形成する基を示し、
    Ｒ３が、水素原子を示し、
    Ｒ４が、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいナフチル基又は置換基を有していてもよいチエニル基を示す請求項１に記載のウラシル化合物又はその塩。
  3. 　ｎが１又は３を示し、
    Ｘが、単結合、酸素原子、硫黄原子、ビニレン基、フェニレン基、又はチエニル基、ピペリジニル基若しくはピリジル基に由来する２価の基を示し、
    Ｙが、単結合、又は一つの炭素原子上に炭素数３～６のシクロアルキリデン構造を有していてもよい炭素数１～６の直鎖状若しくは分枝状のアルキレン基を示し（但し、Ｘが単結合を示す場合は、（ＣＨ２）ｎ－Ｘ－Ｙは、炭素数３～６のアルキレン基を示す。）、
    Ｚが、－ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２又は－ＮＲ３ＳＯ２－Ｒ４を示し、
    Ｒ１が、水素原子又は炭素数１～３のアルキル基を示し、Ｒ２が、置換基を有していてもよいベンジル基又は置換基を有していてもよいフェニルエチル基を示し〔該ベンジル基のメチレン基及び該フェニルエチル基のエチレン基が置換基を有する場合は、該置換基として、ヒドロキシル基、炭素数１～６のアルキル基、炭素数３～７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基又は不飽和複素環基を、同一又は相異なって１～３個有していてもよく（該置換基の２個以上が炭素数１～６のアルキル基である場合は、該アルキル基の炭素原子同士がシクロアルキリデン構造を形成してもいてもよい。）、該ベンジル基及び該フェニルエチル基のフェニル基が置換基を有する場合は、該置換基として、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２～６のアルキニル基、置換基若しくはシクロアルキリデン構造を有していてもよい直鎖状若しくは分枝状の炭素数１～６のアルコキシ基、炭素数３～７のシクロアルコキシ基、炭素数３～７のシクロアルキル－アルコキシ基、炭素数３～７のシクロアルキル-アルキルチオ基及び飽和複素環オキシ基のいずれかを１～２個有していてもよく、該ベンジル基のメチレン基又は該フェニルエチル基のエチレン基、及び該ベンジル基及び該フェニルエチル基のフェニル基の置換基が一緒になって、該フェニル基との縮合二環式炭化水素基を形成してもよい。〕、又はＲ１及びＲ２が、隣接する窒素原子と一緒になって、置換基を有していてもよいピロリジニル環を形成する基を示し、
    Ｒ３が、水素原子を示し、
    Ｒ４が、置換基としてハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、炭素数１～６のアルキル基、炭素数２～６のアルケニル基、炭素数１～６のアルコキシ基、炭素数１～６のハロゲノアルコキシ基、炭素数３～７のシクロアルキル-アルコキシ基、炭素数３～７のシクロアルコキシ基、カルボキシル基、炭素数１～６のアルコキシカルボニル基、アシルオキシ基のいずれかを１～２個を有していてもよいフェニル基、置換基としてモノ又はジアルキルアミノ基を有していてもよいナフチル基又は置換基としてハロゲン原子を有していてもよいチエニル基を示す、請求項１又は２に記載のウラシル化合物又はその塩。
  4. 　ｎが１を示し、Ｘが単結合、酸素原子、又はビニレン基を示し、Ｙが炭素数１～４の直鎖状のアルキレン基を示し（但し、Ｘが単結合を示す場合は、（ＣＨ２）ｎ－Ｘ－Ｙは、トリメチレン基、又はペンタメチレン基を示す。）、
    Ｚが－ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２を示し、
    Ｒ１が水素原子を示し、Ｒ２が、置換基を有していてもよいベンジル基又は置換基を有していてもよいフェニルエチル基を示し〔該ベンジル基のメチレン基及び該フェニルエチル基のエチレン基が置換基を有する場合は、該置換基として、ヒドロキシル基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基、シクロプロピル基、置換基を有していてもよいフェニル基又はチエニル基を、同一又は相異なって１～３個有していてもよく（該置換基の２個以上が炭素数１～６のアルキル基である場合は、該アルキル基の炭素原子同士がシクロアルキリデン構造を形成してもいてもよい。）、該ベンジル基及び該フェニルエチル基のフェニル基が置換基を有する場合は、該置換基として、ハロゲン原子、炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のハロゲノアルキル基、炭素数２～６のアルキニル基、置換基としてヒドロキシル基、炭素数２～６のアルケニル基若しくは炭素数２～６のアルキニル基のうちいずれか又はシクロアルキリデン構造を有していてもよい直鎖状若しくは分枝状の炭素数１～６のアルコキシ基、炭素数1～６のハロゲノアルコキシ基、炭素数３～７のシクロアルコキシ基、炭素数３～７のシクロアルキル－アルコキシ基、炭素数３～７のシクロアルキル-アルキルチオ基及び飽和複素環オキシ基のいずれかを１～２個有していてもよい。〕、又はＲ１及びＲ２が、隣接する窒素原子と一緒になって、アラルキル基を有していてもよいピロリジニル基を示し、該アラルキル基は置換基としてヒドロキシル基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいフェニル基のいずれかを有していてもよい、請求項１～３のいずれかに記載のウラシル化合物又はその塩。
  5. 　ｎが１を示し、Ｘが単結合、酸素原子、又はビニレン基を示し、Ｙがエチレン基、又はトリメチレン基を示し（但し、Ｘが単結合を示す場合は、（ＣＨ２）ｎ－Ｘ－Ｙは、トリメチレン基、又はペンタメチレン基を示す。）、
    Ｚが－ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２を示し、
    Ｒ１が水素原子を示し、Ｒ２が、置換基を有していてもよいベンジル基を示し〔該ベンジル基のメチレン基が置換基を有する場合は、該置換基として、メチル基、エチル基、イソプロピル基、フェニル基、３－シクロプロピルメトキシフェニル基、又は４－フルオロフェニル基を１個有していてもよく、該ベンジル基のフェニル基が置換基を有する場合は、該置換基として、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、エチニル基、イソブトキシ基、２－メチルブトキシ基、アリルオキシ基、２，２－ジフルオロエトキシ基、２，２，２－トリフルオロエトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロプロピルメトキシ基、テトラヒドロフラン－３－イルオキシ基、及びテトラヒドロピラン－４－イルオキシ基のいずれかを１～２個有していてもよい。〕、請求項１～４のいずれかに記載のウラシル化合物又はその塩。
  6. 　下記の群から選択される、請求項１～５のいずれかに記載のウラシル化合物又はその塩：
    ・Ｎ－（３－（シクロプロピルメトキシ）ベンジル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド
    ・（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－（シクロペンチルオキシ）フェニル）エチル－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド
    ・３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イルオキシ）フェニル）エチル）プロパン－１－スルホンアミド
    ・Ｎ－（３－（シクロプロピルメトキシ）－４－フルオロベンジル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド
    ・（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－（シクロプロピルメトキシ）－４－フルオロフェニル）エチル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド
    ・Ｎ－（１－（３－（シクロプロピルメトキシ）フェニル）エチル－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド
    ・Ｎ－（３－（シクロペンチルオキシ）ベンジル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド
    ・（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－（シクロプロピルメトキシ）－４－フルオロフェニル）プロピル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド
    ・（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－（シクロプロピルメトキシ）フェニル）エチル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド
    ・（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－（シクロペンチルオキシ）－４－フルオロフェニル）エチル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド
    ・（Ｒ）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ－Ｎ－（１－（３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ）フェニル）エチル）プロパン－１－スルホンアミド
    ・（Ｒ）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ－Ｎ－（１－（３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）プロパン－１－スルホンアミド
    ・（Ｒ）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ－Ｎ－（１－（４－フルオロ－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）プロパン－１－スルホンアミド
    ・（Ｒ）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）－Ｎ－（１－（３－イソブトキシフェニル）エチル）プロパン－１－スルホンアミド
    ・３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－（（Ｓ）－２－メチルブトキシ）フェニル）エチル）プロパン－１－スルホンアミド
    ・（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－（２，２－ジフルオロエトキシ）フェニル）エチル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド
    ・（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－（アリルオキシ）フェニル）エチル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）プロパン－１－スルホンアミド
    ・（Ｒ）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）－Ｎ－（１－フェニルエチル）プロパン－１－スルホンアミド
    ・（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－（シクロプロピルメトキシ）フェニル）プロピル－３－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－１－スルホンアミド
    ・（Ｒ）－３－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－フェニルエチル）プロパン－１－スルホンアミド
    ・（Ｒ）－３－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－（２－フルオロフェニル）エチル）プロパン－１－スルホンアミド
    ・（Ｒ）－Ｎ－（１－（２－クロロフェニル）エチル）－３－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－１－スルホンアミド
    ・（Ｒ）－３－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－（２－エチニルフェニル）エチル）プロパン－１－スルホンアミド
    ・（Ｒ）－Ｎ－（１－（２－ブロモフェニル）エチル）－３－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－１－スルホンアミド
    ・（Ｒ）－３－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－ｏ－トリルエチル）プロパン－１－スルホンアミド
  7. 　請求項１～６のいずれかに記載のウラシル化合物又はその塩を含有する医薬組成物。
  8. 　請求項１～６のいずれかに記載のウラシル化合物又はその塩を含有するヒトｄＵＴＰａｓｅ阻害剤。
  9. 　請求項１～６のいずれかに記載のウラシル化合物又はその塩のヒトｄＵＴＰａｓｅ阻害剤製造のための使用。
  10. 　請求項１～６のいずれかに記載のウラシル化合物又はその塩を必要とされる患者に投与することを特徴とするヒトｄＵＴＰａｓｅに起因する疾患の処置方法。
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