JP2016505621A - デオキシウリジントリホスファターゼ阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2013年1月7日に出願された米国仮特許出願第61/749,791号および2013年9月6日に出願された米国仮特許出願第61/874,643号の優先権を米国特許法§119(e)の下、主張する。これらの米国仮特許出願の各々の内容は、そのまま、参考として本明細書に援用される。
チミジル酸(thymidylate)の代謝は、分裂中の細胞内でのDNAの複製に必要な不可欠の構成ブロックが作製されるのに必要とされ、長い間、基礎的な制がん薬の重要な治療標的となっている。この経路を標的化する5−フルオロウラシル(5−FU)などの薬物は、酵素チミジル酸シンターゼ(TS)を阻害し、現在、極めて重要な標準治療の治療薬である。TS標的化剤は、さまざまながん、例えばとりわけ、結腸、胃、頭頸部、乳房、肺および血液に関連する悪性腫瘍の処置のために頻繁に使用されている。Grem,J.L.,5−Fluorouracil plus leucovorin in cancer therapy,in Principals and Practice of Oncology Update Series,J.De Vita,V.T.,S.Hellman,およびA.Rosenberg編.1988,J.B.Lippincott:Philadelphia,Pa。
デノボチミジル酸代謝を標的化する化学療法剤はさまざまな充実性腫瘍の処置のために極めて重要であるが、多くの場合、臨床的有効性が薬物抵抗性によって障害される。このような剤に対する抵抗性はよく起こることであるため、この経路内の治療有用性が実証された薬物感受性の新規な決定因子の同定および探索が重要である。Ladnerらによる米国特許出願公開公報番号US2011/0212467(「Ladner」)に開示されているように、ウラシル−DNA誤取込経路は、TS指向型化学療法に対する細胞傷害性の媒介において駆動的役割を果たしている可能性がある。
例えば、がん患者のほぼ半数は、内因的または後天的な薬物抵抗性のため5−FU系処置の恩恵を受けない。この事実により、薬物抵抗性の基本的な課題を解決し、新たな治療ストラテジーを提供して患者の転帰を改善する極めて重要な必要性が存在している。本開示は、この必要性を満たし、また、関連する利点をもたらすものである。
一部の態様において、本開示により、単独または少なくとも1種類のdUTPアーゼ指向型化学療法と併用して使用した場合、dUTPアーゼが阻害される化合物、組成物および方法を提供する。一部の態様では、本開示により、少なくとも1種類のTS指向型化学療法と併用して使用した場合にがんが処置される、がん細胞を死滅させる、および/またはがん細胞の増殖が阻害されるための化合物、組成物および方法を提供する。この類型の化合物としては下記の式(I)、(II)および(III)の化合物が挙げられる。
Wは結合または任意選択的に置換された−CH2−であり;
W1は結合、N、または任意選択的に置換されたCH基であり;
Xは結合、O、S、NR19、任意選択的に置換されたC1〜C6アルキレン、任意選択的に置換されたC2〜C6アルケニレンまたは任意選択的に置換されたC2〜C6アルキニレン基、二価の任意選択的に置換されたC6〜C10芳香族炭化水素基、または二価の任意選択的に置換された飽和もしくは不飽和のC2〜C10複素環式基または任意選択的に置換されたC1〜C10ヘテロアリール基であり;
R19は水素、任意選択的に置換されたC1〜C6アルキルまたは任意選択的に置換されたC3〜C8シクロアルキルであり;
Yは結合または任意選択的に置換されたC1〜C10アルキレン(該アルキレンは任意選択でさらに、1個の炭素原子上にシクロアルキリデン構造を有している)であるか、あるいは任意選択的に置換されたC2〜C6アルケニレンまたは任意選択的に置換されたC2〜C6アルキニレン基であるか、あるいはYは−L10−B1−L11−であり;
L10およびL11は、独立して、任意選択的に置換されたC1〜C6アルキレン、任意選択的に置換されたC2〜C6アルケニレンまたは任意選択的に置換されたC2〜C6アルキニレン基であり;
B1は、二価の任意選択的に置換されたC6〜C10芳香族炭化水素基、または二価の任意選択的に置換された飽和もしくは不飽和のC2〜C10複素環式基または任意選択的に置換されたC1〜C10ヘテロアリール基であり;
Zは−PO2−NR31R32、−SO2NR31R32、−NR3PO2−R4、−NR3SO2−R4またはR4であり、ここで、R31とR32は同じであるか異なっており、各々は、水素原子、任意選択的に置換されたC1〜C6アルキル基を表し、該C1〜C6アルキル基はアリール基で任意選択的に置換されており、ここで、該アリール基はR1またはR2と一体となって二環式の縮合炭化水素を形成していてもよいか、あるいはR31とR32が、隣接している窒素原子と一体となって、任意選択的に置換されたC2〜C10複素環式基または任意選択的に置換されたC1〜C10ヘテロアリール基を形成しており;
Z1は、−PO2−NR31R32または−(OR3)P(O)−R4であり、ここで、R31とR32は、独立して、水素原子、任意選択的に置換されたC1〜C6アルキル基であり、該C1〜C6アルキル基はアリール基で任意選択的に置換されており、ここで、該アリール基はR31またはR32と一体となって二環式の縮合炭化水素を形成していてもよいか、あるいはR31とR32が、隣接している窒素原子と一体となって、任意選択的に置換されたC2〜C10複素環式基または任意選択的に置換されたC1〜C10ヘテロアリール基を形成しており;
R3は水素または任意選択的に置換されたC1〜C6アルキルであり;
R4は、任意選択的に置換されたC6〜C10アリール、任意選択的に置換されたC2〜C10複素環式基または任意選択的に置換されたC1〜C10ヘテロアリール基である)
の化合物もしくはその互変異性体、またはその各々の薬学的に許容され得る塩を提供する。
本開示全体を通して、種々の刊行物、特許および公開特許明細書を列挙による特定によって引用している。これらの刊行物、特許および公開特許明細書の開示内容は、本明細書において引用により本開示にその全体が、本発明が関連する当該技術分野の水準をより充分に記載するために組み込まれる。
本技術の実施には、特に記載のない限り、有機化学、薬理学、免疫学、分子生物学、微生物学、細胞生物学および組換えDNAの慣用的な当該技術分野の技量の範囲内である手法が使用される。例えば、Sambrook.FritschおよびManiatis,Molecular Cloning:A Laboratory Manual,第2版(1989);Current Protocols In Molecular Biology(F.M.Ausubelら編,(1987));the series Methods in Enzymology(Academic Press,Inc.):PCR 2:A Practical Approach(M.J.MacPherson,B.D.HamesおよびG.R.Taylor編(1995)),HarlowおよびLane編.(1988)Antibodies,a Laboratory Manual,and Animal Cell Culture(R.I.Freshney編.(1987))を参照のこと。
を有するシクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環を有する3〜10個の炭素原子の二価の環式基をいう。
一態様において、本明細書において、式(I)、(II)および(III)
Wは結合または任意選択的に置換された−CH2−であり;
W1は結合、Nまたは任意選択的に置換されたCH基であり;
Xは結合、O、S、NR19、任意選択的に置換されたC1〜C6アルキレン、任意選択的に置換されたC2〜C6アルケニレンまたは任意選択的に置換されたC2〜C6アルキニレン基、二価の任意選択的に置換されたC6〜C10芳香族炭化水素基、または二価の任意選択的に置換された飽和もしくは不飽和のC2〜C10複素環式基または任意選択的に置換されたC1〜C10ヘテロアリール基であり;
R19は水素、任意選択的に置換されたC1〜C6アルキルまたは任意選択的に置換されたC3〜C8シクロアルキルであり;
Yは結合または任意選択的に置換されたC1〜C10アルキレン(該アルキレンは任意選択でさらに、1個の炭素原子上にシクロアルキリデン構造を有している)であるか、あるいは任意選択的に置換されたC2〜C6アルケニレンまたは任意選択的に置換されたC2〜C6アルキニレン基であるか、あるいはYは−L10−B1−L11−であり;
L10およびL11は、独立して、任意選択的に置換されたC1〜C6アルキレン、任意選択的に置換されたC2〜C6アルケニレンまたは任意選択的に置換されたC2〜C6アルキニレン基であり;
B1は、二価の任意選択的に置換されたC6〜C10芳香族炭化水素基、または二価の任意選択的に置換された飽和もしくは不飽和のC2〜C10複素環式基または任意選択的に置換されたC1〜C10ヘテロアリール基であり;
Zは−PO2−NR31R32、−SO2NR31R32、−NR3PO2−R4、−NR3SO2−R4またはR4であり、ここで、R31とR32は同じであるか異なっており、各々は、水素原子、任意選択的に置換されたC1〜C6アルキル基を表し、該C1〜C6アルキル基はアリール基で任意選択的に置換されており、ここで、該アリール基はR31またはR32と一体となって二環式の縮合炭化水素を形成していてもよいか、あるいはR31とR32が、隣接している窒素原子と一体となって、任意選択的に置換されたC2〜C10複素環式基または任意選択的に置換されたC1〜C10ヘテロアリール基を形成しており;
Z1は、−PO2−NR31R32または−(OR3)P(O)−R4であり、ここで、R31とR32は、独立して、水素原子、任意選択的に置換されたC1〜C6アルキル基であり、該C1〜C6アルキル基はアリール基で任意選択的に置換されており、ここで、該アリール基はR31またはR32と一体となって二環式の縮合炭化水素を形成していてもよいか、あるいはR31とR32が、隣接している窒素原子と一体となって、任意選択的に置換されたC2〜C10複素環式基または任意選択的に置換されたC1〜C10ヘテロアリール基を形成しており;
R3は水素または任意選択的に置換されたC1〜C6アルキルであり;
R4は、任意選択的に置換されたC6〜C10アリール、任意選択的に置換されたC2〜C10複素環式基または任意選択的に置換されたC1〜C10ヘテロアリール基である)
の化合物もしくはその互変異性体、またはその各々の薬学的に許容され得る塩を提供する。
R10は水素、R12または−O−R12であり、
R12は、1〜3個のヒドロキシ、フルオロ、クロロおよびアミノ置換基で任意選択的に置換されたC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルまたはC2〜C6アルキニルであり、
R11は水素、ハロ、R12または−O−R12であり、ここで、R12は上で定義したとおりであり、
rは1、2または3であり、
L1−は
ここで、
Y1はCH2、O、Sであり、
X10はNH、NCO2R20、OまたはCH2であり、
R20は、1〜3個のC6〜C10アリール基で任意選択的に置換されたC1〜C6アルキルであり、
uは0、1、2、3または4であり、
RZはヒドロキシまたは水素であり、
RwはC1〜C6アルキルまたは水素であり、
該フェニレンおよびヘテロアリーレン環は任意選択的に置換されており、
Zは、R6基およびR60基で置換されたフェニルまたは5員もしくは6員のヘテロアリールであり、ここで、R6およびR60は互いに対して1,2位に存在しており、
R6は水素、任意選択的に置換されたC1〜C6アルコキシまたはハロであり、
R60は−OR7または−NHR7R70であり、
R7は、任意選択的に置換されたC1〜C10アルキル、任意選択的に置換されたC2〜C6アルケニル、任意選択的に置換されたC2〜C6アルキニル、任意選択的に置換されたC3〜C8シクロアルキル、任意選択的に置換されたC3〜C10ヘテロアリール、任意選択的に置換されたC3〜C10ヘテロシクリル、または任意選択的に置換されたフェニルであり、
R70は水素またはR7である)
の化合物を提供する。
式中、各Vは独立してOまたはSであり、
各R1は、独立して、水素、C3〜C8シクロアルキルで任意選択的に置換されたC1〜C6アルキル、またはC3〜C8シクロアルキルであり、
各R2は、独立して、−OH、−SH、−OR1、−SR1、またはハロであり、ここで、R1は上で定義したとおりであり、
Q1とQ2は各々独立して、−CH2−、O、Sもしくはその酸化形態、NHもしくはその酸化形態であるか、あるいはQ1とQ2が一体となって−CH=CH−部分を形成しているが;
ただし、Q1とQ2はともに、Oでも、Sでもその酸化形態でも、NHでもその酸化形態でも、その各々の組合せでもなく;
ここで、各−CH=、各−CH2−、および各−NH−は任意選択的に置換されている。
Xが任意選択的に置換されたC1〜C6アルキレンであり、ここで、該アルキレン鎖内のメチレン基のうちの一つが、Xが任意選択的に置換されたアルキレンまたは任意選択的に置換されたヘテロアルキレンとなるようにOまたはS原子で任意選択的に置き換えられており;
Bが任意選択的に置換されたC3〜C10ヘテロアリールであり;
RYおよびRWが独立して水素またはC1〜C6アルキルであり;
RZが水素またはヒドロキシである。
式中、
X10はNH、NCO2R20、OまたはCH2であり、
R20は、1〜3個のC6〜C10アリール基で任意選択的に置換されたC1〜C6アルキルであり、
uは0、1、2、3または4であり、
Y1はCH2、OまたはSであり、
RZはヒドロキシまたは水素であり、
RwはC1〜C6アルキルまたは水素であり、
該フェニレンおよびヘテロアリーレン環は任意選択的に置換されている。
R6が水素、任意選択的に置換されたC1〜C6アルコキシまたはハロであり、
R60が−OR7または−NHR7R70であり、
R7が、任意選択的に置換されたC1〜C6アルキル、任意選択的に置換されたC2〜C6アルケニル、任意選択的に置換されたC2〜C6アルキニル、任意選択的に置換されたC3〜C8シクロアルキル、任意選択的に置換されたC3〜C10ヘテロアリール、任意選択的に置換されたC3〜C10ヘテロシクリル、または任意選択的に置換されたフェニルであり、
R70が水素またはR7である。
式中、R6およびR7は各々独立して、上記のいずれかの態様または実施形態に定義したとおりであり、
R61およびR62は各々独立してNまたはCHであるが、ただし、R61とR62のうちの少なくとも一方はNであるものとし、
各R63は独立してNR70、S、Oであり、
各R64は独立してNまたはCHである。
の化合物を提供する。
の化合物を提供する。
R6が、水素、任意選択的に置換されたC1〜C6アルコキシまたはハロであり、
R7が、任意選択的に置換されたC1〜C6アルキル、任意選択的に置換されたC2〜C6アルケニル、任意選択的に置換されたC2〜C6アルキニル、任意選択的に置換されたC3〜C8シクロアルキル、任意選択的に置換されたC3〜C10ヘテロアリール、任意選択的に置換されたC3〜C10ヘテロシクリル、または任意選択的に置換されたフェニルである。
のものである。
のものである。
のものである。
のものである。
Χ10はNH、NCO2R20、OまたはCH2であり;
R20は、1〜3個のC6〜C10アリール基で任意選択的に置換されたC1〜C6アルキルであり;
uは0、1,2、3または4であり;
R11は水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルまたはC2〜C6アルキニルであり、該アルキル、アルケニルおよびアルキニルは各々、1〜3個のヒドロキシ、フルオロ、クロロおよびアミノ置換基で任意選択的に置換されており;
R60はC1〜C6アルキルであり、
rは1、2または3である)
の化合物を提供(proided)する。
以下の一般合成スキームが、本明細書において提供する化合物を調製するために使用される。例えば、式Iの化合物は、以下の反応スキームに示すようにして合成される。
本明細書に記載の化合物を含む組成物、例えば医薬組成物は、慣用的な混合、溶解、造粒、糖衣作製 研和、乳化、封入、閉じ込めまたは凍結乾燥のプロセスによって製造され得る。該組成物は慣用的な様式で、1種または複数種の生理学的に許容され得る担体、希釈剤、賦形剤または、本明細書において提供する化合物を医薬として使用され得る調製物に加工成形するのを容易にする助剤を用いて製剤化され得る。
医薬の調製のための化合物の使用
方法および治療
本明細書に記載の化合物および組成物はキットで提供され得る。キットにさらに、さらなるdUTPアーゼインヒビターおよび任意選択で、使用のための指示を含めてもよい。さらなる一態様では、キットに試薬、および上記の治療薬に対してより応答し易い患者を認定するためのスクリーニングを行うための指示を含める。
また、本発明は、既知化合物および新たな化合物ならびに組合せの潜在的治療剤を同定するためのスクリーニングアッセイを提供する。また、例えば、当業者は、化合物または組合せがdUTPアーゼをインビトロで阻害するかどうかを、該化合物または組合せを精製または組換えdUTPアーゼを無細胞系において接触させることによって判定することができよう。精製または組換えdUTPアーゼは、任意の種、例えば、サル、イヌ、ウシ、ヒツジ、ラット、マウスまたはヒトに由来するものであり得る。一態様において、dUTPアーゼはDUT−NまたはDUT−Mである。dUTPアーゼアイソフォームの単離、特性評価および発現は米国特許第5,962,246号に開示されており、当該技術分野で知られている。
PCI 10213の合成
実施例2
PCI 10214の合成
実施例3
立体化学的に純粋な化合物の調製
実施例4
重要中間体I
(S)−1−アジド−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−フルオロフェニル)ブタン−2−オール
一般手順A:LiHMDSでのアルキル化
一般手順B:LDAでのアルキル化
一般手順C:還元的アミノ化
一般手順D:「クリックケミストリー」
実施例5
3−(4−{3−[(S)−2−(3−シクロプロピルメトキシ−4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシブチル]−3H−[1,2,3]トリアゾル−4−イル}−ブチル)−ピペリジン−2,6−ジオン
工程2:
3−(5−{3−[(S)−2−(3−シクロプロピルメトキシ−4−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−ブチル]−3H−[1,2,3]トリアゾル−4−イル}−ペンチル)−ピペリジン−2,6−ジオン
工程2:
3−(3−{3−[(S)−2−(3−シクロプロピルメトキシ−4−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−ブチル]−3H−[1,2,3]トリアゾル−4−イル}−プロピル)−ピペリジン−2,6−ジオン
工程2:
3−(4−{3−[(S)−2−(3−シクロプロピルメトキシ−4−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−ブチル]−3H−[1,2,3]トリアゾル−4−イル}−ブチルアミノ)−ピペリジン−2,6−ジオン
工程2:
工程3:
工程4:
3−(3−{3−[(S)−2−(3−シクロプロピルメトキシ−4−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−ブチル]−3H−[1,2,3]トリアゾル−4−イル}−プロピルアミノ)−ピペリジン−2,6−ジオン
工程2:
工程3:
(3−{3−[(S)−2−(3−シクロプロピルメトキシ−4−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−ブチル]−3H−[1,2,3]トリアゾル−4−イル}−プロピル)−(2,6−ジオキソ−ピペリジン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを一般手順Dに従って、工程2で調製した(2,6−ジオキソ−ピペリジン−3−イル)−ペント−4−イニル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(180mg,0.6mmol,1.0当量)および重要中間体I(171mg,0.6mmol,1.0当量)を用いて調製した。該化合物をベージュ色の泡状物として49%収率(170mg)で得た。
工程4:
3−(4−{3−[(S)−2−(3−シクロプロピルメトキシ−4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシブチル]−3H−[1,2,3]トリアゾル−4−イル}−ブチルアミノ)−3−メチル−ピペリジン−2,6−ジオン
工程2:
3−(4−{3−[(S)−2−(3−シクロプロピルメトキシ−4−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−ブチル]−3H−[1,2,3]トリアゾル−4−イル}−ブチル)−3,4−ジヒドロ−1H−[1,8]ナフチリジン−2−オン
工程2:
3−(4−{3−[(S)−2−(3−シクロプロピルメトキシ−4−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−ブチル]−3H−[1,2,3]トリアゾル−4−イル}−ブチル)−8−メトキシ−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン
工程2:
工程3:
工程4:
2−(4−{3−[(S)−2−(3−シクロプロピルメトキシ−4−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−ブチル]−3H−[1,2,3]トリアゾル−4−イル}−ブチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン
工程2:
6−(4−{3−[(S)−2−(3−シクロプロピルメトキシ−4−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−ブチル]−3H−[1,2,3]トリアゾル−4−イル}−ブチル)−3,4−ジヒドロ−1H−[1,8]ナフチリジン−2−オン
工程2:
工程3:
工程4:
工程5:
工程6:
6−(4−{3−[(S)−2−(3−シクロプロピルメトキシ−4−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−ブチル]−3H−[1,2,3]トリアゾル−4−イル}−ブチル)−3,4−ジヒドロ−1H−[1,8]ナフチリジン−2−オン
工程2:
工程3:
工程4:
工程5:
工程6:
3−(4−{3−[(S)−2−(3−シクロプロピルメトキシ−4−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−ブチル]−3H−[1,2,3]トリアゾル−4−イル}−ブチル)−8−メトキシ−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン
工程2:
工程3:
工程4:
3−(4−{3−[(S)−2−(3−シクロプロピルメトキシ−4−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−ブチル]−3H−[1,2,3]トリアゾル−4−イル}−ブチル)−1,3−ジヒドロ−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン
工程2:
生物学的方法
A.薬物、試薬および細胞株
B.アッセイ成分、機器類およびリアルタイム蛍光条件
C.MTS増殖阻害アッセイ
D.コロニー形成アッセイ
E.インビボ解析
実施例19
dUTPアーゼインヒビターPCI 10213の同定
実施例20
PCI 10213は、PCI 10216とは対照的に単剤活性をほとんどまたは全く示さない
実施例21
PCI 10213は増殖阻害の増大による5−FUとの相乗作用を示す
実施例22
PCI 10213は、がん細胞のバイアビリティの低減においてFUdRとの相乗作用を示す
実施例23
ジアステレオマーPCI 10586はPCI 10213の主要活性成分である
A.薬物および試薬
B アッセイ成分、機器類およびリアルタイム蛍光条件
C.dUTPアーゼ阻害のスクリーニングによりジアステレオマーPCI 10586がPCI 10213の主要活性成分であることが示される
表2
PCI 10586、PCI 10585およびPCI 10213を明示した化合物濃度で、蛍光系dUTPアーゼ阻害アッセイを用いてスクリーニングし、dUTPアーゼ酵素阻害を調べる
D.PCI 10586はFUdRとの相乗作用を示した
Claims (128)
- 任意の立体異性体、エナンチオマーもしくはジアステレオ異性体を含む、式(I)もしくは(II)の化合物
Wは結合または任意選択的に置換された−CH2−であり;
W1は結合、N、または任意選択的に置換されたCH基であり;
Xは結合、O、S、NR19、任意選択的に置換されたC1〜C6アルキレン、任意選択的に置換されたC2〜C6アルケニレンまたは任意選択的に置換されたC2〜C6アルキニレン基、二価の任意選択的に置換されたC6〜C10芳香族炭化水素基、または二価の任意選択的に置換された飽和もしくは不飽和のC2〜C10複素環式基または任意選択的に置換されたC1〜C10ヘテロアリール基であり;
R19は水素、任意選択的に置換されたC1〜C6アルキルまたは任意選択的に置換されたC3〜C8シクロアルキルであり;
Yは結合または直鎖もしくは分枝鎖状の任意選択的に置換されたC1〜C10アルキレン(該アルキレンは任意選択でさらに、1個の炭素原子上にシクロアルキリデン構造を有している)であるか、あるいは任意選択的に置換されたC2〜C6アルケニレンまたは任意選択的に置換されたC2〜C6アルキニレン基であり;
Zは、−PO2−NR31R32、−SO2NR31R32、−NR3PO2−R4、または−NR3SO2−R4であり、ここで、R31とR32は同じであるか異なっており、各々は水素原子、任意選択的に置換されたC1〜C6アルキル基を表し、該C1〜C6アルキル基はアリール基で任意選択的に置換されており、ここで、該アリール基は該R31またはR32と一体となって二環式の縮合炭化水素を形成していてもよいか、あるいはR1とR2は、隣接している窒素原子と一体となって、任意選択的に置換されたC2〜C10複素環式基を形成しており;
Z1は、−PO2−NR31R32またはR3PO2−R4であり、ここで、R31とR32は独立して、水素原子、任意選択的に置換されたC1〜C6アルキル基であり、該C1〜C6アルキル基はアリール基で任意選択的に置換されており、ここで、該アリール基は該R31またはR32と一体となって二環式の縮合炭化水素を形成していてもよいか、あるいはR31およびR32は、隣接している窒素原子と一体となって、任意選択的に置換されたC2〜C10複素環式基を形成しており;
R3は水素または任意選択的に置換されたC1〜C6アルキルであり;
R4は、任意選択的に置換されたC6〜C10アリールまたは任意選択的に置換されたC2〜C10複素環式基である、
化合物もしくはその互変異性体またはその各々の薬学的に許容され得る塩。 - 前記ウラシルアイソスターが任意選択的に置換されたシクロアルキルまたは任意選択的に置換されたヘテロシクリル環であり、該環は単環式、二環式、三環式または四環式であり、ここで、該環は、−C(=V)−NH−C(=V)−、−C(=V)−CH2−C(=V)−、任意選択的に置換されたメタ−ジハロフェニル、例えばメタ−ジフルオロフェニル、
ここで、各Vは独立してOまたはSであり、
各R1は、独立して、水素、C3〜C8シクロアルキルで任意選択的に置換されたC1〜C6アルキル、またはC3〜C8シクロアルキルであり、
各R2は、独立して、−OH、−SH、−OR1、−SR1、またはハロであり、ここで、R1は上で定義したとおりであり、
R10は水素、R12または−O−R12であり、ここで、R12は、1〜3個のヒドロキシ、フルオロ、クロロおよびアミノ置換基で任意選択的に置換されたC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルまたはC2〜C6アルキニルであり、
R11は水素、ハロ、R12または−O−R12であり、ここで、R12は上で定義したとおりであり、
rは1、2または3であり、
Q1およびQ2は各々独立して、−CH2−、O、Sもしくはその酸化形態、NHもしくはその酸化形態であるか、あるいはQ1とQ2が一体となって−CH=CH−部分を形成しているが;
ただし、Q1とQ2はともにOでも、Sでもその酸化形態でも、NHでもその酸化形態でも、その各々の組合せでもなく、
ここで、各−CH=、各−CH2−、および各−NH−は任意選択的に置換されている、
請求項1に記載の化合物。 - 各R1が、独立して水素またはメチルである、請求項1または2に記載の化合物。
- 各R1が水素である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- 各R1がメチルである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- 各Vが、独立してOである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- 各Vが、独立してSである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- 各Q1が、独立してOである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- 各Q1が、独立してSである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- 各Q1が、独立して、任意選択的に置換された−CH2−である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- 各Q1が、独立して、任意選択的に置換された−NH−である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- 各Q2が、独立してOである、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- 各Q2が、独立してSである、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- 各Q2が、独立して、任意選択的に置換された−CH2−である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- 各Q1が、独立して、任意選択的に置換された−NH−である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記ウラシルアイソスターが
- 前記ウラシルアイソスターが
- 前記ウラシルアイソスターが
- 前記ウラシルアイソスターが
- 前記ウラシルアイソスターが
- −W−X−Y−が、−CH2−X−SO2−NH−CH(RY)−、−CH2−X−SO2−NH−C(RY)2−または−CH2−X−B−CH2CRZRW−であり、
Xは、任意選択的に置換されたC1〜C6アルキレンであり、ここで、該アルキレン鎖内のメチレン基のうちの一つが、Xが任意選択的に置換されたアルキレンまたはヘテロアルキレンとなるようにOまたはS原子で任意選択的に置き換えられており;
Bは、任意選択的に置換されたC3〜C10ヘテロアリールであり;
RYおよびRwは、独立して、水素または任意選択的に置換されたC1〜C6アルキルであり;
RZは水素またはヒドロキシである、
請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物。 - −W−X−Y−が
- Zが
R6が水素またはハロであり、
R7が、任意選択的に置換されたC1〜C10アルキル、任意選択的に置換されたC2〜C6アルケニル、任意選択的に置換されたC2〜C6アルキニル、任意選択的に置換されたC3〜C8シクロアルキル、任意選択的に置換されたC3〜C10ヘテロアリール、任意選択的に置換されたC3〜C10ヘテロシクリル、または任意選択的に置換されたフェニルである、
請求項1〜22のいずれか一項に記載の化合物。 - 任意の立体異性体、エナンチオマーもしくはジアステレオ異性体を含む、化合物またはその互変異性体およびその各々の薬学的に許容され得る塩であって、該化合物が
- 任意の立体異性体、エナンチオマーもしくはジアステレオ異性体を含む、式(III)の化合物
R10は水素、R12または−O−R12であり、
R12は、1〜3個のヒドロキシ、フルオロ、クロロおよびアミノ置換基で任意選択的に置換されたC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルまたはC2〜C6アルキニルであり、
R11は水素、ハロ、R12または−O−R12であり、ここで、R12は上で定義したとおりであり、
rは1、2または3であり、
L1−は
ここで、Y1はCH2、O、Sであり、
X10はNH、NCO2R20、OまたはCH2であり、
R20は、1〜3個のC6〜C10アリール基で任意選択的に置換されたC1〜C6アルキルであり、
uは0、1、2、3または4であり、
RZはヒドロキシまたは水素であり、
RwはC1〜C6アルキルまたは水素であり、
該フェニレンおよび該ヘテロアリーレン環は任意選択的に置換されており、
Zは、R6基およびR60基で置換されたフェニルまたは5員もしくは6員のヘテロアリールであり、ここで、該R6および該R60は互いに対して1,2位に存在しており、
R6は水素、任意選択的に置換されたC1〜C6アルコキシまたはハロであり、
R60は−OR7または−NHR7R70であり、
R7は、任意選択的に置換されたC1〜C10アルキル、任意選択的に置換されたC2〜C6アルケニル、任意選択的に置換されたC2〜C6アルキニル、任意選択的に置換されたC3〜C8シクロアルキル、任意選択的に置換されたC3〜C10ヘテロアリール、任意選択的に置換されたC3〜C10ヘテロシクリル、または任意選択的に置換されたフェニルであり、
R70は水素またはR7である、
化合物もしくはその互変異性体またはその各々の薬学的に許容され得る塩。 - L1が
- L1が
- 前記ウラシルアイソスターが
- 前記ウラシルアイソスターが
- 前記ウラシルアイソスターが
- 前記ウラシルアイソスターが
- Zが
ここで、R6とR7は各々独立して、先の請求項25に定義したとおりであり、
R61とR62は各々独立してNまたはCHであるが、ただし、R61とR62のうちの少なくとも一方はNであるものとし、
各R63は、独立してNR70、S、Oであり、
各R64は、独立してNまたはCHである、
請求項25〜31のいずれか一項に記載の化合物。 - 式
- L1が先の請求項24に定義したとおりであり、
R6が水素、F、Cl、OMeまたはOCF3であり、
R7が
ここで、tは1、2または3である、
請求項25に記載の化合物。 - 請求項1〜34のいずれか一項に記載の化合物の立体化学的に純粋なエナンチオマー、またはその薬学的に許容され得る塩。
- 化合物PCI 10586またはその薬学的に許容され得る塩。
- 請求項1〜36のいずれか一項に記載の化合物および担体または賦形剤を含む組成物。
- 前記担体または前記賦形剤が薬学的に許容され得る担体または賦形剤である、請求項37に記載の組成物。
- dUTPアーゼの阻害またはdUTPアーゼ指向型療法の有効性の増強の一つまたは複数を行う方法であって、該dUTPアーゼを請求項1〜36のいずれか一項に記載の化合物または請求項37もしくは38に記載の組成物と接触させることを含む、方法。
- さらに、前記dUTPアーゼをdUTPアーゼ指向型療法と接触させることを含む、請求項39に記載の方法。
- 前記dUTPアーゼ指向型療法との接触が、請求項1〜36のいずれか一項に記載の化合物または請求項37もしくは38に記載の組成物との接触より前であるか、それと並行であるか、またはそれの後である、請求項40に記載の方法。
- 前記dUTPアーゼがヒトdUTPアーゼである、請求項39〜40のいずれか一項に記載の方法。
- 前記dUTPアーゼがUTP−NまたはUTP−Mである、請求項37〜40のいずれか一項に記載の方法。
- 前記接触が無細胞のインビトロで、または細胞を伴うエキソビボで、または細胞培養物において行われる、請求項39〜43のいずれか一項に記載の方法。
- 前記接触がインビボで行われる、請求項39〜43のいずれか一項に記載の方法。
- dUTPアーゼ指向型療法に対する抵抗性を逆転させる方法であって、該dUTPアーゼを請求項1〜36のいずれか一項に記載の化合物または請求項37もしくは38に記載の組成物と接触させることを含む、方法。
- さらに、前記dUTPアーゼをdUTPアーゼ指向型療法と接触させることを含む、請求項46に記載の方法。
- 前記dUTPアーゼ指向型療法との接触が、請求項1〜36のいずれか一項に記載の化合物または請求項37もしくは38に記載の組成物との接触より前であるか、それと並行であるか、またはそれの後である、請求項47に記載の方法。
- 前記dUTPアーゼがヒトdUTPアーゼである、請求項39〜40のいずれか一項に記載の方法。
- 前記dUTPアーゼがUTP−NまたはUTP−Mである、請求項37〜40のいずれか一項に記載の方法。
- 前記接触が無細胞のインビトロで、または細胞を伴うエキソビボで、または細胞培養物において行われる、請求項39〜43のいずれか一項に記載の方法。
- 前記接触がインビボで行われる、請求項39〜43のいずれか一項に記載の方法。
- 処置がdUTPアーゼの発現または過剰発現によって妨害される疾患の処置方法であって、かかる処置を必要とする患者に有効量の請求項1〜36のいずれか一項に記載の化合物または請求項37もしくは38に記載の組成物を投与することを含む、方法。
- さらに、細胞試料または組織試料を前記患者から単離すること、およびdUTPアーゼの発現レベルをスクリーニングすることを含む請求項53に記載の方法であって、対照試料と比べたときの該試料中のdUTPアーゼの過剰発現が、該患者を該方法に適している患者として選択するための根拠として役立つ、方法。
- 前記患者が動物またはヒト患者である、請求項53または54に記載の方法。
- 前記動物がイヌ、ウマ、ウシ、ネコ、ヒツジ、マウス、ラットまたはサルである、請求項55に記載の方法。
- 前記疾患ががんである、請求項53〜56のいずれか一項に記載の方法。
- 前記疾患ががんであり、該がんが、結腸がん、結腸直腸がん、胃のがん、食道がん、頭頸部がん、乳がん、肺がん、胃がん、肝臓がん、胆嚢がん、もしくは膵臓がんまたは白血病から選択される、請求項53に記載の方法。
- 前記化合物または組成物が、dUTPアーゼ指向型療法の実施に対する第二選択療法、第三選択療法、または第四選択療法、もしくはそれより後の選択療法の一つまたは複数として投与される、請求項53に記載の方法。
- 前記dUTPアーゼ指向型療法が代謝拮抗物質もしくはフルオロピリミジン療法またはその等価体である、請求項53に記載の方法。
- 前記dUTPアーゼ指向型療法が、5−FU、5−FU系補助療法、テガフール、ギメラシル、オテラシルカリウム、カペシタビン、5−フルオロ−2’−デオキシウリジン、メトトレキサート、ラルチトレキセドもしくはペメトレキセドまたはその各々の等価体のうちの1種もしくは複数種である、請求項60に記載の方法。
- がん細胞の増殖を抑止する方法であって、該細胞を有効量の請求項1〜36のいずれか一項に記載の化合物または請求項37もしくは38に記載の組成物および有効量のdUTPアーゼ指向型治療剤と接触させ、それにより該がん細胞の増殖を抑止することを含む、方法。
- 前記dUTPアーゼ指向型療法との接触が、請求項1〜36のいずれか一項に記載の化合物または請求項37もしくは38に記載の組成物との接触より前であるか、それと並行であるか、またはそれの後である、請求項62に記載の方法。
- 前記dUTPアーゼがヒトdUTPアーゼであり、前記細胞がヒト細胞である、請求項62または63に記載の方法。
- 前記dUTPアーゼがDUT−NまたはDUT−Mである、請求項62〜64のいずれか一項に記載の方法。
- 前記接触が無細胞のインビトロで、または細胞を伴うエキソビボで、または細胞培養物において行われる、請求項62〜65のいずれか一項に記載の方法。
- 前記接触がインビボで行われる、請求項62〜65のいずれか一項に記載の方法。
- 前記接触がインビトロまたはインビボであり、前記細胞がdUTPアーゼを過剰発現するものである、請求項62〜65のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細胞が動物細胞またはヒト細胞である、請求項62〜65のいずれか一項に記載の方法。
- 前記動物細胞が、イヌ、ウマ、ウシ、ネコ、ヒツジ、マウス、ラットおよびサルの群の種のものである、請求項69に記載の方法。
- 前記がん細胞が、結腸がん細胞、結腸直腸がん細胞、胃のがんの細胞、頭頸部がん細胞、乳がん細胞、肺がん細胞または血液細胞から選択される、請求項62〜65のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物または組成物が、dUTPアーゼ指向型療法の実施に対する第二選択療法、第三選択療法、または第四選択療法、もしくはそれより後の選択療法の一つまたは複数として投与される、請求項62に記載の方法。
- 前記dUTPアーゼ指向型療法が代謝拮抗物質もしくはフルオロピリミジン療法、5−FU系補助療法またはその等価体である、請求項62〜72のいずれか一項に記載の方法。
- 前記dUTPアーゼ指向型療法が、5−FU、テガフール、ギメラシル、オテラシルカリウム、カペシタビン、5−フルオロ−2’−デオキシウリジン、メトトレキサート、ラルチトレキセドもしくはペメトレキセドまたはその化学的等価体のうちの1種または複数種である、請求項672または73に記載の方法。
- 請求項1〜36のいずれか一項に記載の化合物または請求項37もしくは38に記載の組成物および1種または複数種のdUTPアーゼ療法ならびに前記抗腫瘍剤を投与するための指示を備えるキット。
- 処置がdUTPアーゼの発現または過剰発現によって妨害される患者の疾患を処置する方法であって、
a.該患者から単離した細胞試料または組織試料をスクリーニングすること;
b.該試料中のdUTPアーゼの発現レベルを測定すること、
c.試料がdUTPアーゼの過剰発現を示す患者に有効量の請求項1〜36のいずれか一項に記載の化合物または請求項37もしくは38に記載の組成物を投与すること
を含む、方法。 - 前記疾患ががんである、請求項76に記載の方法。
- 前記がんが、結腸がん、結腸直腸がん、胃のがん、食道がん、頭頸部がん、乳がん、肺がん、胃がん、肝臓がん、胆嚢がん、もしくは膵臓がんまたは白血病からなる群より選択される、請求項77に記載の方法。
- 以下の式の
X10はNH、NCO2R20、OまたはCH2であり;
R20は、1〜3個のC6〜C10アリール基で任意選択的に置換されたC1〜C6アルキルであり;
uは0、1、2、3または4であり;
R11は水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルまたはC2〜C6アルキニルであり、ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは各々、1〜3個のヒドロキシ、フルオロ、クロロおよびアミノ置換基で任意選択的に置換されており;
R60はC1〜C6アルキルであり、
rは1、2または3である、
化合物。 - Aが
- Aが
- X10がCH2またはNHである、請求項79〜81のいずれか一項に記載の化合物。
- tが1である、請求項79〜82のいずれか一項に記載の化合物。
- tが2である、請求項79〜82のいずれか一項に記載の化合物。
- tが3である、請求項79〜82のいずれか一項に記載の化合物。
- 以下の
- 請求項79〜86のいずれか一項に記載の化合物および担体または賦形剤を含む組成物。
- 前記担体または前記賦形剤が薬学的に許容され得る担体または賦形剤である、請求項87に記載の組成物。
- dUTPアーゼの阻害またはdUTPアーゼ指向型療法の有効性の増強の一つまたは複数を行う方法であって、該dUTPアーゼを請求項79〜86のいずれか一項に記載の化合物または請求項77もしくは88に記載の組成物と接触させることを含む、方法。
- さらに、前記dUTPアーゼをdUTPアーゼ指向型療法と接触させることを含む、請求項89に記載の方法。
- 前記dUTPアーゼ指向型療法との接触が、請求項79〜86のいずれか一項に記載の化合物または請求項87もしくは88に記載の組成物との接触より前であるか、それと並行であるか、またはそれの後である、請求項90に記載の方法。
- 前記dUTPアーゼがヒトdUTPアーゼである、請求項89〜91のいずれか一項に記載の方法。
- 前記dUTPアーゼがUTP−NまたはUTP−Mである、請求項89〜92のいずれか一項に記載の方法。
- 前記接触が無細胞のインビトロで、または細胞を伴うエキソビボで、または細胞培養物において行われる、請求項89〜93のいずれか一項に記載の方法。
- 前記接触がインビボで行われる、請求項89〜93のいずれか一項に記載の方法。
- dUTPアーゼ指向型療法に対する抵抗性を逆転させる方法であって、前記dUTPアーゼを請求項79〜86のいずれか一項に記載の化合物または請求項87もしくは88に記載の組成物と接触させることを含む、方法。
- さらに、前記dUTPアーゼをdUTPアーゼ指向型療法と接触させることを含む、請求項96に記載の方法。
- 前記dUTPアーゼ指向型療法との接触が、請求項79〜86のいずれか一項に記載の化合物または請求項97もしくは98に記載の組成物との接触より前であるか、それと並行であるか、またはそれの後である、請求項97に記載の方法。
- 前記dUTPアーゼがヒトdUTPアーゼである、請求項96〜98のいずれか一項に記載の方法。
- 前記dUTPアーゼがUTP−NまたはUTP−Mである、請求項96〜99のいずれか一項に記載の方法。
- 前記接触が無細胞のインビトロで、または細胞を伴うエキソビボで、または細胞培養物において行われる、請求項96〜100のいずれか一項に記載の方法。
- 前記接触がインビボで行われる、請求項96〜101のいずれか一項に記載の方法。
- 処置がdUTPアーゼの発現または過剰発現によって妨害される疾患を処置する方法であって、かかる処置を必要とする患者に有効量の請求項79〜86のいずれか一項に記載の化合物または請求項87もしくは88に記載の組成物を投与することを含む、方法。
- さらに、細胞試料または組織試料を前記患者から単離すること、およびdUTPアーゼの発現レベルをスクリーニングすることを含む請求項103に記載の方法であって、対照試料と比べたときの該試料中のdUTPアーゼの過剰発現が、該患者を該方法に適している患者として選択するための根拠として役立つ、方法。
- 前記患者が動物またはヒト患者である、請求項103または104に記載の方法。
- 前記動物がイヌ、ウマ、ウシ、ネコ、ヒツジ、マウス、ラットまたはサルである、請求項105に記載の方法。
- 前記疾患ががんである、請求項103〜106のいずれか一項に記載の方法。
- 前記疾患ががんであり、前記がんが、結腸がん、結腸直腸がん、胃のがん、食道がん、頭頸部がん、乳がん、肺がん、胃がん、肝臓がん、胆嚢がん、もしくは膵臓がんまたは白血病から選択される、請求項103に記載の方法。
- 前記化合物または組成物が、dUTPアーゼ指向型療法の実施に対する第二選択療法、第三選択療法、または第四選択療法、もしくはそれより後の選択療法の一つまたは複数として投与される、請求項103に記載の方法。
- 前記dUTPアーゼ指向型療法が代謝拮抗物質もしくはフルオロピリミジン療法またはその等価体である、請求項103に記載の方法。
- 前記dUTPアーゼ指向型療法が、5−FU、5−FU系補助療法、テガフール、ギメラシル、オテラシルカリウム、カペシタビン、5−フルオロ−2’−デオキシウリジン、メトトレキサート、ラルチトレキセドもしくはペメトレキセドまたはその各々の等価体のうちの1種または複数種である、請求項110に記載の方法。
- がん細胞の増殖を抑止する方法であって、該細胞を有効量の請求項79〜86のいずれか一項に記載の化合物または請求項87もしくは88に記載の組成物および有効量のdUTPアーゼ指向型治療剤と接触させ、それにより該がん細胞の増殖を抑止することを含む、方法。
- 前記dUTPアーゼ指向型療法との接触が、請求項79〜86のいずれか一項に記載の化合物または請求項87もしくは88に記載の組成物との接触より前であるか、それと並行であるか、またはそれの後である、請求項102に記載の方法。
- 前記dUTPアーゼがヒトdUTPアーゼであり、前記細胞がヒト細胞である、請求項112または113に記載の方法。
- 前記dUTPアーゼがDUT−NまたはDUT−Mである、請求項112〜114のいずれか一項に記載の方法。
- 前記接触が無細胞のインビトロで、または細胞を伴うエキソビボで、または細胞培養物において行われる、請求項112〜115のいずれか一項に記載の方法。
- 前記接触がインビボで行われる、請求項112〜115のいずれか一項に記載の方法。
- 前記接触がインビトロまたはインビボであり、前記細胞がdUTPアーゼを過剰発現するものである、請求項112〜115のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細胞が動物細胞またはヒト細胞である、請求項112〜115のいずれか一項に記載の方法。
- 前記動物細胞が、イヌ、ウマ、ウシ、ネコ、ヒツジ、マウス、ラットおよびサルの群の種のものである、請求項119に記載の方法。
- 前記がん細胞が、結腸がん細胞、結腸直腸がん細胞、胃のがんの細胞、頭頸部がん細胞、乳がん細胞、肺がん細胞または血液細胞から選択される、請求項112〜115のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物または組成物が、dUTPアーゼ指向型療法の実施に対する第二選択療法、第三選択療法、または第四選択療法、もしくはそれより後の選択療法の一つまたは複数として投与される、請求項112に記載の方法。
- 前記dUTPアーゼ指向型療法が代謝拮抗物質もしくはフルオロピリミジン療法、5−FU系補助療法またはその等価体である、請求項112〜112のいずれか一項に記載の方法。
- 前記dUTPアーゼ指向型療法が、5−FU、テガフール、ギメラシル、オテラシルカリウム、カペシタビン、5−フルオロ−2’−デオキシウリジン、メトトレキサート、ラルチトレキセドもしくはペメトレキセドまたはその化学的等価体のうちの1種または複数種である、請求項122または123に記載の方法。
- 請求項79〜86のいずれか一項に記載の化合物または請求項87もしくは88に記載の組成物および1種または複数種のdUTPアーゼ療法ならびに前記抗腫瘍剤を投与するための指示を備えるキット。
- 処置がdUTPアーゼの発現または過剰発現によって妨害される患者の疾患を処置する方法であって、
a.該患者から単離した細胞試料または組織試料をスクリーニングすること、
b.該試料中のdUTPアーゼの発現レベルを測定すること、
c.試料がdUTPアーゼの過剰発現を示す患者に有効量の請求項79〜86のいずれか一項に記載の化合物または請求項87もしくは88に記載の組成物を投与すること
を含む、方法。 - 前記疾患ががんである、請求項126に記載の方法。
- 前記がんが、結腸がん、結腸直腸がん、胃のがん、食道がん、頭頸部がん、乳がん、肺がん、胃がん、肝臓がん、胆嚢がん、もしくは膵臓がんまたは白血病からなる群より選択される、請求項127に記載の方法。
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