WO2011065545A1 - ｄＵＴＰａｓｅ阻害活性を有する５－フルオロウラシル化合物又はその塩 - Google Patents

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substituent
carbon atoms
fluoro
dioxo
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正哲 福岡
達史 横川
成司 宮原
均 宮腰
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大鵬薬品工業株式会社
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    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to a novel 5-fluorouracil compound or a salt thereof having excellent human dUTPase inhibitory activity and useful as a disease related to dUTPase, such as an effect enhancer of an antitumor drug.
  • Deoxyuridine triphosphatase (hereinafter also referred to as dUTPase (EC3.6.1.23)) is a preventive DNA repair enzyme. It is an enzyme that specifically recognizes only deoxyuridine triphosphate (hereinafter referred to as dUTP) among natural nucleic acid triphosphates and decomposes it into deoxyuridine monophosphate (hereinafter referred to as dUMP) and pyrophosphate (Non-patent Document 1) , (1) reduce the amount of dUTP pool in the cell to avoid accidental incorporation of uracil into DNA instead of thymine, (2) important de novo for supplying thymine in DNA It is thought to be responsible for two reactions: supplying the substrate dUMP of thymidylate synthase responsible for the pathway (Non-patent Document 2).
  • DUTPase is known to be essential for cell survival in both prokaryotes and eukaryotes. Therefore, this enzyme is an antitumor drug (Non-patent Document 3), an antimalarial drug (Patent Document 1 and Non-patent Document 4), an antituberculosis drug (Non-patent Document 5), an anti-pylori drug (Patent Document 2), and trypanosoma.
  • anti-parasitic drugs such as Leishmania (Non-patent document 6), herpesviruses such as human herpes simplex virus, cytomegalovirus, Epstein-Barr virus (non-patent document 7), vaccinia virus (non-patent document 8), etc. It has been suggested that it can be a target for antiviral drugs.
  • dUTPase is attracting attention as a target for therapeutic agents for various diseases, and dUTPase inhibitors are also widely studied.
  • dUTPase inhibitors for example, triphosphate mimic type low molecular weight compounds (for example, Patent Document 3, Non-Patent Document 9 and the like), 5′-O-substituted phenyl-deoxyuridine compounds (Non-Patent Document 10) are known. Yes.
  • an object of the present invention is to provide a compound or a salt thereof having excellent dUTPase inhibitory activity and useful as an antitumor drug effect enhancer or the like.
  • a 5-fluorouracil compound having a sulfonamide structure or a pyrrolidin-1-yl-carbonyl structure at the N-1 position of the 5-fluorouracil ring or a salt thereof has been found to have excellent dUTPase inhibitory activity and useful as an antitumor effect enhancer and the like, thereby completing the present invention.
  • n a number of 1 to 3
  • X is a bond, an oxygen atom, a sulfur atom, an alkenylene group having 2 to 6 carbon atoms, a divalent aromatic hydrocarbon group which may have a substituent, or a divalent which may have a substituent.
  • a saturated or unsaturated heterocyclic group of Y represents a bond or a linear or branched alkylene group having 1 to 8 carbon atoms;
  • Z represents —SO 2 NR 1 R 2 , —NR 3 SO 2 —R 4 , or the following formula:
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an aralkyl group which may have a substituent, or together with an adjacent nitrogen atom.
  • a group that forms an optionally substituted heterocyclic group R 3 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, R 4 represents an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent or an unsaturated heterocyclic group which may have a substituent, R 5 represents a methyl group which may have a substituent.
  • the 5-fluorouracil compound represented by these, or its salt is provided.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a 5-fluorouracil compound represented by the formula (I) or a salt thereof.
  • the present invention also provides a dUTPase inhibitor containing a 5-fluorouracil compound represented by the formula (I) or a salt thereof.
  • the present invention also provides a 5-fluorouracil compound represented by the formula (I) or a salt thereof for preventing or treating a disease involving dUTPase.
  • the present invention also provides use of a 5-fluorouracil compound represented by the formula (I) or a salt thereof for the manufacture of a prophylactic or therapeutic drug for a disease involving dUTPase.
  • the present invention provides a method for preventing or treating a disease involving dUTPase, which comprises administering an effective amount of a 5-fluorouracil compound represented by the formula (I) or a salt thereof.
  • novel 5-fluorouracil compound or a salt thereof of the present invention has an excellent dUTPase inhibitory activity and is useful as a disease involving dUTPase, such as an effect enhancer of an antitumor drug.
  • the novel 5-fluorouracil compound of the present invention is represented by the above general formula (I) and has a feature that it has a sulfonamide structure or a pyrrolidin-1-yl-carbonyl structure at the N-1 position of the 5-fluorouracil ring.
  • Patent Document 1 a substituent such as a trityl group or a triphenylsilyl group (-E (R 6 ) (R 7 ) (R 8 A uracil compound having a) group) is disclosed, which shows dUTPase inhibitory activity and is useful as an antimalarial drug.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 2002-284686 discloses a uracil compound having a sulfonamide bond via a hydroxamic acid residue as a uracil ring N-1 substituent. That is, it differs from the compound of the present invention in that the alkylene chain bonded to the N-1 position of the uracil ring has a hydroxamic acid group as a substituent. Moreover, although it has been described that it has an MMP inhibitory action, there is no mention of dUTPase inhibitory activity.
  • aromatic hydrocarbon group is preferably an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms, such as a phenyl group and a naphthyl group, and more preferably a phenyl group in terms of dUTPase inhibitory activity. .
  • the “saturated or unsaturated heterocyclic group” is a monocyclic or bicyclic saturated or unsaturated heterocyclic group having one or two oxygen atoms, nitrogen atoms or sulfur atoms.
  • a 5- to 7-membered saturated or unsaturated heterocyclic group having one oxygen atom or one nitrogen atom is preferable.
  • a tetrahydrofuryl group, a tetrahydropyryl group, and a pyridyl group are preferred. More preferred.
  • the “saturated heterocyclic group” is preferably a monocyclic saturated heterocyclic group having one or two of an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom, such as a pyrrolidinyl group, piperidinyl group, piperazinyl. Group, hexamethyleneimino group, morpholino group, thiomorpholino group, homopiperidinyl group and the like.
  • aralkyl group examples include an alkyl group substituted with an aromatic hydrocarbon group having 6 to 10 carbon atoms, specifically, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with a phenyl group, and a naphthyl group. Examples thereof include substituted alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms.
  • Examples of the group (substituent) that can be substituted with the aromatic hydrocarbon group, saturated or unsaturated heterocyclic group and aralkyl group include a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a nitro group, an alkyl group, and a halogenoalkyl group.
  • the number is typically Specifically, it is 1 to 3 pieces.
  • examples of the halogen atom include a chlorine atom, a bromine atom, a fluorine atom, and an iodine atom.
  • the alkyl group and the halogenoalkyl group preferably represent a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a group obtained by substituting the halogen atom for the alkyl group, Examples thereof include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, and a trifluoromethyl group.
  • the cycloalkyl group is preferably a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, and examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group.
  • the cycloalkyl-alkyl group is preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms, and includes a cyclopropylmethyl group, cyclopropylethyl group, cyclohexane A butylmethyl group, a cyclopentylmethyl group, etc. are mentioned.
  • the aralkyl group is preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms, such as a benzyl group, A phenylethyl group, a phenylpropyl group, a naphthylmethyl group, a naphthylethyl group, etc. are mentioned.
  • the alkenyl group includes a carbon-carbon double bond, preferably a hydrocarbon group having 2 to 6 carbon atoms, and includes a vinyl group, an allyl group, a methylvinyl group, a propenyl group, a butenyl group, A pentenyl group, a hexenyl group, etc. are mentioned.
  • the alkoxy group, the halogenoalkoxy group, and the alkynylalkoxy group are each preferably a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and the halogen atom is substituted for these alkoxy groups.
  • the cycloalkoxy group is preferably a cycloalkoxy group having 3 to 7 carbon atoms, and examples thereof include a cyclopropoxy group, a cyclobutoxy group, a cyclopentyloxy group, and a cyclohexyloxy group.
  • the cycloalkyl-alkoxy group is preferably an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms substituted with a cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms, such as a cyclopropylmethoxy group, a cyclopropylethoxy group, a cyclopropyl group.
  • the aralkyloxy group is preferably an oxy group having the aralkyl group, and examples thereof include a benzyloxy group, a phenylethoxy group, a phenylpropoxy group, a naphthylmethoxy group, and a naphthylethoxy group.
  • the alkylthio group is preferably a thio group having an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and examples thereof include a methylthio group, an ethylthio group, and an n-propylthio group.
  • the cycloalkyl-alkylthio group is preferably an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms substituted with cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms, such as a cyclopropylmethylthio group, a cyclopropylethylthio group, A cyclobutylmethylthio group, a cyclopentylmethylthio group, etc. are mentioned.
  • the mono- or dialkylamino group represents an amino group mono- or di-substituted by the alkyl group, and includes a methylamino group, a dimethylamino group, an ethylamino group, a diethylamino group, and a methylethylamino group.
  • the cycloalkyl-alkylamino group represents an alkylamino group substituted with the above cycloalkyl group, and examples thereof include a cyclopropylmethylamino group, a cyclobutylmethylamino group, and a cyclopentylmethylamino group. .
  • the acyl group includes a straight or branched carbon number of 1 to 6 such as formyl group, acetyl group, propionyl group, n-butyryl group, isobutyryl group, valeryl group, isovaleryl group, and pivaloyl group.
  • the acyloxy group includes straight or branched carbon such as acetoxy group, propionyloxy group, n-butyryloxy group, isobutyryloxy group, valeryloxy group, isovaleryloxy group, pivaloyloxy group, etc. Examples thereof include an acyloxy group of 1 to 6 and a benzoyloxy group.
  • the saturated or unsaturated heterocyclic group is preferably a monocyclic or bicyclic saturated group having preferably one or two oxygen atoms, nitrogen atoms and sulfur atoms.
  • an unsaturated heterocyclic group for example, pyrrolidinyl group, piperidinyl group, piperazinyl group, hexamethyleneimino group, morpholino group, thiomorpholino group, homopiperidinyl group, tetrahydrofuryl group, tetrahydropyryl group, imidazolyl group, thienyl group, furyl Group, pyrrolyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, pyrazolinyl group, triazolyl group, tetrazolyl group, pyridyl group, pyrazyl group, pyrimidinyl group, pyridazyl
  • the aromatic hydrocarbon group is preferably an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms, and examples thereof include a phenyl group and a naphthyl group.
  • the saturated heterocyclic oxy group represents an oxy group having the saturated heterocyclic group, and examples thereof include a tetrahydrofuryloxy group and a tetrahydropyryloxy group.
  • n represents a number of 1 to 3, and 1 or 3 is preferable in terms of dUTPase inhibitory activity.
  • X has a bond, an oxygen atom, a sulfur atom, an alkenylene group having 2 to 6 carbon atoms, a divalent aromatic hydrocarbon group which may have a substituent, or a substituent.
  • a divalent saturated or unsaturated heterocyclic group which may be present;
  • the bond is preferably a single bond.
  • examples of the “alkenylene group having 2 to 6 carbon atoms” include the alkenylene groups described above, but an alkenylene group having 2 to 4 carbon atoms is preferable, and a vinylene group is more preferable.
  • Aromatic hydrocarbon group of “a divalent aromatic hydrocarbon group which may have a substituent, or a divalent saturated or unsaturated heterocyclic group which may have a substituent” in X
  • saturated or unsaturated heterocyclic group the same aromatic hydrocarbon group and the same as the saturated or unsaturated heterocyclic group described above may be mentioned, but a phenylene group or a pyridinediyl group is particularly preferable. preferable.
  • X is preferably a bond, an oxygen atom, a sulfur atom, a vinylene group, a phenylene group, or a pyridinediyl group in terms of dUTPase inhibitory activity, and particularly preferably an oxygen atom or a vinylene group.
  • Y represents a bond or a linear or branched alkylene group having 1 to 8 carbon atoms which may have a cycloalkylidene structure having 3 to 6 carbon atoms on one carbon atom. And is preferably a bond or a linear or branched alkylene group having 1 to 8 carbon atoms.
  • linear or branched alkylene group having 1 to 8 carbon atoms methylene group, ethylene group, trimethylene group, tetramethylene group, pentamethylene group, hexamethylene group, propylene group, butylene group Dimethyltrimethylene group, dimethyltetramethylene group, ethyltrimethylene group, diethyltetramethylene group and the like.
  • Y is preferably a bond or a linear or branched alkylene group having 1 to 8 carbon atoms in view of dUTPase inhibitory activity, and includes an ethylene group or a trimethylene group (where X represents a bond). In this case, (CH 2 ) n —XY represents a trimethylene group or a pentamethylene group).
  • Z represents —SO 2 NR 1 R 2 or —NR 3 SO 2 —R 4 , or the following formula.
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an aralkyl group which may have a substituent, or an adjacent nitrogen atom and The group which together forms the saturated heterocyclic group which may have a substituent is shown.
  • an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms represents a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and includes a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, Examples include isopropyl group, n-butyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, n-pentyl group, n-hexyl group and the like.
  • aralkyl group of “optionally substituted aralkyl group” is substituted with an aromatic hydrocarbon group optionally having 6 to 14 carbon atoms.
  • the linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is preferable, and examples thereof include benzyl group, phenylethyl group, phenylpropyl group, naphthylmethyl group, naphthylethyl group, and the like, and benzyl group is preferable.
  • substituents include a hydroxyl group; a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, a 2-methylpropyl group, an n-butyl group, an n-pentyl group, and the like.
  • alkyl group having 1 to 6 carbon atoms a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms such as a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group; a methylthio group, an ethylthio group, an n-propylthio group, an isopropylthio group, and the like
  • Alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms halogen atom, methoxy group, ethoxy group, isobutoxy group, cyclobutoxy group, cyclopentyloxy group, cyclopropyl group
  • a substituent such as Pirumetokishi group include unsaturated heterocyclic groups such as an aromatic hydrocarbon group or thienyl group, which may have 1 to 2 of these identical or different from each other.
  • the two substituents are alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, the carbon
  • the aromatic hydrocarbon group has a substituent
  • substituents include halogen atoms such as fluorine atom, chlorine atom, bromine atom and iodine atom; hydroxyl group, halogen atom, ethynyl group and vinyl group
  • a cycloalkyl-alkoxy group having 3 to 7 carbon atoms such as a sil group; a saturated heterocyclic oxy group such as a tetrahydrofuran-3-yloxy group, a tetrahydro-2H-pyran-4-yloxy group, a cyclopropylmethylthio group, and a cyclobutylthio group
  • a cycloalkyl-alkylthio group having 3 to 7 carbon atoms such as a cyclobutylmethylthio group and a cyclopentylthio group, and any one of these may be used.
  • saturated heterocyclic group of “saturated heterocyclic group optionally having substituents” which R 1 and R 2 may be formed together with the adjacent nitrogen atom
  • substituents for the above-mentioned saturated heterocyclic group
  • R 1 and R 2 may be formed together with the adjacent nitrogen atom
  • substituents for the above-mentioned saturated heterocyclic group
  • R 1 is preferably a hydrogen atom in terms of dUTPase inhibitory activity
  • R 2 is preferably a benzyl group which may have a substituent in terms of dUTPase inhibitory activity.
  • substituents include a hydroxyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, and an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the alkylthio group, the aromatic hydrocarbon group which may have a substituent, or the unsaturated heterocyclic group may have the same or different one or two (the two substituents may have a carbon number).
  • carbon atoms of the alkyl group may form a cycloalkylidene structure.
  • Halogen atom A linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkoxy group having 3 to 7 carbon atoms, a cycloalkyl-alkoxy group having 3 to 7 carbon atoms, or a carbon number of 3 1 to 2 of cycloalkyl-alkylthio groups and saturated heterocyclic oxy groups of 1 to 7 may be contained. ].
  • R 3 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and examples of the “alkyl group having 1 to 6 carbon atoms” include the same groups as the alkyl groups in R 1 and R 2 . Among these, a hydrogen atom is preferable in terms of dUTPase inhibitory activity.
  • R 4 represents an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent or an unsaturated heterocyclic group which may have a substituent.
  • the “aromatic hydrocarbon group” of the “aromatic hydrocarbon group optionally having substituent (s)” is exemplified by the above aromatic hydrocarbon group, and in terms of dUTPase inhibitory activity, phenyl Groups are preferred.
  • the “substituent” of the “aromatic hydrocarbon group which may have a substituent” includes the above-mentioned “substituent”, which may have 1 to 6 carbon atoms which may be substituted by halogen.
  • An alkoxy group having 3 to 7 carbon atoms and a cycloalkyl-alkoxy group having 3 to 7 carbon atoms are preferable, and a cyclopropylmethoxy group, a 2,2-difluoroethoxy group, and a cyclopentyloxy group are more preferable.
  • the “unsaturated heterocyclic group” of the “unsaturated heterocyclic group optionally having substituent (s)” is exemplified by the above unsaturated heterocyclic group.
  • examples of the “substituent” of the “unsaturated heterocyclic group optionally having substituent (s)” include the above-mentioned substituents.
  • the “substituent” of the “methyl group having a substituent” includes the above-mentioned “substituent”, and an aromatic hydrocarbon group and a hydroxyl group are preferable, and a phenyl group and a hydroxyl group are preferable.
  • the aromatic hydrocarbon group may further have a substituent, preferably a halogen atom, and particularly preferably a fluorine atom.
  • Pharmaceutically acceptable salts of the compound represented by formula (I) include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid.
  • Acid addition salts with organic acids such as oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, citric acid, tartaric acid, carbonic acid, picric acid, methanesulfonic acid, paratoluenesulfonic acid, glutamic acid Salt, ammonium salt with inorganic base such as sodium, potassium, magnesium, calcium and aluminum, organic base such as methylamine, ethylamine, meglumine and ethanolamine, or basic amino acid such as lysine, arginine and ornithine .
  • the compounds of the present invention include optical isomers and hydrates.
  • the 5-fluorouracil compound of the present invention can be produced according to the following reaction process formula.
  • R a is a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, or a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms.
  • [A-1] (a) In this step, a readily available 3-cyanophenol (1) and an alkyl halide, alkyl mesylate, alkyl tosylate, or alkyl trifluoromethanesulfonate represented by the general formula (2) are present in the presence of a base. By reacting, the compound represented by the general formula (4) can be produced.
  • the reaction solvent to be used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, but diethyl ether, tetrahydrofuran (hereinafter THF), dioxane, acetone, dimethoxyethane, acetonitrile, N, N-dimethylformamide (hereinafter DMF).
  • DMA N, N-dimethylacetamide
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • DMF is preferred.
  • examples of the base used include inorganic bases such as sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydride, potassium hydride, trimethylamine, triethylamine, tripropylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, lutidine, Organic amines such as collidine are exemplified, and potassium carbonate is preferred.
  • the equivalent number is 0.8 to 10 equivalents, preferably 1.0 to 5.0 equivalents.
  • the number of equivalents of the general formula (2) is 0.8 to 10 equivalents, preferably 1.0 to 5.0 equivalents.
  • the reaction temperature is 20 to 150 ° C, preferably 50 to 130 ° C.
  • the reaction time is 0.5 to 24 hours, preferably 1.0 to 12 hours.
  • a compound represented by the general formula (4) is obtained by condensing a readily available 3-cyanophenol (1) and an alcohol represented by the general formula (3) by Mitsunobu reaction. It can also be manufactured.
  • the reaction solvent to be used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, but dichloromethane, 1,2-dichloroethane (hereinafter DCE), benzene, xylene, toluene, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, diethyl Examples include ether, THF, dioxane, acetone, dimethoxyethane, acetonitrile, DMF and the like, preferably THF.
  • the reagent used in the Mitsunobu reaction is not particularly limited as long as it is a reagent that can be usually used in the Mitsunobu reaction.
  • diazots such as diethyl azodicarboxylate (hereinafter DEAD) and diisopropyl azodicarboxylate (hereinafter DIAD) are used.
  • Lower alkyl azodicarboxylates or azo compounds such as azodicarbonyl such as 1,1 '-(azodicarbonyl) dipiperidine and triarylphosphine such as triphenylphosphine or tri-nphosphine such as tri-n-butylphosphine
  • a combination of DEAD and triphenylphosphine is preferable.
  • the number of equivalents of the general formula (3), di-lower alkylazodicarboxylate or azo compound, triarylphosphine or tri-lower alkylphosphine is 0.8 to 5.0 equivalents, preferably 1.0 to 2.0 equivalents.
  • the reaction temperature is -20 ° C to 120 ° C, preferably 0 to 60 ° C.
  • the reaction time is 0.1 to 24 hours, preferably 0.2 to 6.0 hours.
  • the compound represented by the general formula (5) can be produced by reacting the cyano compound represented by the general formula (4) with a generally known reducing agent.
  • the reaction solvent used include methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, tert-butyl alcohol, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether, diisopropyl ether, diethyl ether, THF, dioxane and the like, depending on the type of reduction reaction used.
  • it is THF.
  • Examples of the reducing agent used include lithium aluminum hydride (hereinafter referred to as LAH), lithium diethoxyaluminum hydride, lithium triethoxyaluminum hydride, lithium tri-tert-butoxyaluminum hydride, magnesium aluminum hydride, magnesium aluminum hydride chloride,
  • LAH lithium aluminum hydride
  • Examples include sodium aluminum hydride, sodium triethoxyaluminum hydride, sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride, or catalytic reduction using a catalyst such as palladium / carbon, palladium hydroxide, platinum, preferably LAH It is.
  • the number of equivalents is 0.5 to 5.0 equivalents, preferably 0.8 to 2.0 equivalents.
  • the reaction temperature is 0 to 100 ° C, preferably 20 to 60 ° C.
  • the reaction time is 0.1 to 24 hours, preferably 0.2 to 6.0 hours.
  • R a and Lg are the same as defined above, R b represents a hydrogen atom or a halogen atom, and R c and R d each independently represent a linear or optionally substituted hydrogen atom or substituent.
  • a branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, Hal represents a halogen atom.
  • the compound represented by the general formula (9) can be produced by reacting the compound represented by the general formula (8) with a generally known reducing agent.
  • the reaction solvent to be used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, and examples thereof include diethyl ether, diisopropyl ether, THF, dioxane and the like, and preferably THF.
  • the reducing agents used include LAH, lithium diethoxyaluminum hydride, lithium triethoxyaluminum hydride, lithium tri-tert-butoxyaluminum hydride, magnesium aluminum hydride, magnesium aluminum hydride chloride, sodium aluminum hydride, hydrogenation Examples include sodium triethoxyaluminum, sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride (hereinafter DIBAL), lithium borohydride and the like, and lithium borohydride is preferred.
  • the number of equivalents is 0.8 to 10 equivalents, preferably 1.0 to 5.0 equivalents.
  • the reaction temperature is from 0 ° C. to the boiling point of the solvent, preferably the boiling point of the solvent.
  • the reaction time is 0.1 to 24 hours, preferably 0.5 to 12 hours.
  • the aldehyde compound represented by the general formula (10) can be produced by reacting the compound represented by the general formula (9) with a generally known oxidizing agent.
  • the reaction solvent to be used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, and examples thereof include dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, DCE, chlorobenzene, toluene, xylene, and the like, preferably dichloromethane.
  • Oxidizing agents used include chromic anhydride, pyridine and acetic anhydride complex reagents, chromium-based oxidizing agents such as pyridium chlorochromate and pyridium dichromate, high-valent iodine oxidizing agents such as Dess-Martin reagent, DMSO and anhydrous DMSO-based oxidizing agent, manganese (IV) oxide used in combination with acetic acid, oxalyl chloride, dicyclohexylcarbodiimide (hereinafter DCC), or 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (hereinafter EDC / HCl) 2,2,6,6-tetramethylpiperidine-1-oxyl radical is exemplified, preferably manganese (IV) oxide.
  • DCC dicyclohexylcarbodiimide
  • EDC / HCl 2-ethyl-3- (3-dimethyl
  • the number of equivalents is 0.8 to 30 equivalents, preferably 1.0 to 20 equivalents.
  • the reaction temperature is ⁇ 20 to 150 ° C., preferably 0 to 100 ° C.
  • the reaction time is 0.1 to 24 hours, preferably 0.5 to 12 hours.
  • R b is a hydrogen atom
  • a compound represented by the general formula (10) can be produced by a method similar to [A-1] using 3-hydroxybenzaldehyde that is readily available as a starting material. it can.
  • the nitrile compound represented by the general formula (4) can be produced by a generally known reduction reaction such as the DIBAL reduction method to produce the compound represented by the general formula (10).
  • the compound represented by the general formula (10) is reacted with 2-methyl-2-propanesulfinamide, which can be easily obtained, under an acidic condition, thereby being represented by the general formula (11).
  • Compounds can be produced.
  • the reaction solvent to be used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, but examples include diethyl ether, diisopropyl ether, THF, dioxane, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, toluene, xylene, and the like. Toluene.
  • Examples of the acid used include hydrochloric acid, magnesium sulfate, p-toluenesulfonic acid, and Lewis acids such as titanium tetraisopropoxide and titanium tetraethoxide, with titanium tetraisopropoxide being preferred.
  • the number of equivalents of 2-methyl-2-propanesulfinamide and titanium tetraisopropoxide is 0.8 to 10 equivalents, preferably 1.0 to 3.0 equivalents.
  • the reaction temperature is 20 to 150 ° C, preferably 50 to 120 ° C.
  • the reaction time is 0.1 to 24 hours, preferably 0.5 to 6.0 hours.
  • the compound represented by the general formula (11) is reacted with a Grignard reagent (12) represented by R d MgHal or an organolithium reagent (13) represented by R d Li, whereby the general formula ( The compound represented by 14) can be produced diastereoselectively.
  • the reaction solvent to be used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, but diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, cyclopentyl methyl ether, THF, dimethoxyethane, dioxane, dichloromethane, chloroform, four Examples include carbon chloride, toluene, xylene and the like.
  • the equivalent of Grignard reagent or organolithium reagent is 0.8 to 20 equivalents, preferably 1.0 to 10 equivalents.
  • the reaction temperature is ⁇ 100 ° C. to 100 ° C., preferably ⁇ 78 ° C. to 50 ° C.
  • the reaction time is 0.1 to 24 hours, preferably 0.5 to 12 hours.
  • the compound represented by the general formula (15) can be produced by treating the compound represented by the general formula (14) with an acid.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, but alcohols such as methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, and dioxane, ethyl acetate, etc. Exemplified and preferably methanol.
  • the acid to be used include hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like, preferably hydrochloric acid.
  • the number of equivalents is 0.1 to 10 equivalents, preferably 1.0 to 2.0 equivalents.
  • the reaction temperature is -20 ° C to 100 ° C, preferably 0 to 50 ° C.
  • the reaction time is 0.01 to 24 hours, preferably 0.1 to 1.0 hours.
  • R d is a hydrogen atom
  • the compound represented by the general formula (9) is azidated by a generally known method and then treated with a generally known reducing agent (for example, LAH) to obtain a general formula
  • LAH generally known reducing agent
  • the compound represented by (15) can also be produced.
  • the compound represented by the general formula (15) is obtained in a racemic form, the compound represented by the general formula (10) is converted into an alcohol compound by the same method as in Step B-5, and is generally known.
  • the compound represented by the general formula (15) can also be produced by azidation by the above method and then reducing by a generally known method.
  • R a and R b are as defined above, and R e and R f are the same or different and each is a hydrogen atom or a linear or branched C 1-6 which may have a substituent. Indicates an alkyl group.
  • a compound represented by the general formula (17) can be obtained by reacting a readily available compound (16) with any amine represented by the general formula (5) or (15) in the presence of a base.
  • the reaction solvent to be used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, but examples include acetone, THF, diethyl ether, diisopropyl ether, dioxane, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, DMF, DMA, acetonitrile, and the like.
  • it is dichloromethane.
  • Examples of the base to be used include inorganic bases such as sodium bicarbonate, sodium carbonate and potassium carbonate, and organic amines such as trimethylamine, triethylamine, tripropylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, lutidine and collidine. Is triethylamine.
  • the number of equivalents of base and amine is 0.5 to 10 equivalents, preferably 0.7 to 5.0 equivalents.
  • the reaction temperature is -20 ° C to 100 ° C, preferably 0 to 50 ° C.
  • the reaction time is 0.1 to 24 hours, preferably 0.2 to 6.0 hours.
  • the compound represented by the general formula (18) is methoxymethylated (MOMated) by a generally known method, followed by Lewis acid treatment, and then commercially available 5-fluoro-2,
  • a compound represented by the general formula (19) can be produced by reacting with 4-bis (trimethylsilyloxy) pyrimidine.
  • the solvent used for the Lewis acid treatment is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, and examples thereof include dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, DCE, toluene, xylene, and the like, preferably dichloromethane.
  • Examples of the Lewis acid include boron trichloride (hereinafter referred to as BCl 3 ), boron trifluoride, boron tribromide, and the like, preferably BCl 3 .
  • the number of equivalents is 0.01 to 10 equivalents, preferably 0.2 to 0.5 equivalents.
  • the reaction temperature is ⁇ 20 to 100 ° C., preferably 0 to 50 ° C.
  • the reaction time is 0.1 to 24 hours, preferably 0.5 to 5.0 hours.
  • the solvent used in the reaction with 5-fluoro-2,4-bis (trimethylsilyloxy) pyrimidine is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, but dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, DCE, Toluene, xylene and the like are exemplified, and DCE or toluene is preferred.
  • the number of equivalents of 5-fluoro-2,4-bis (trimethylsilyloxy) pyrimidine is 0.8 to 10 equivalents, preferably 0.9 to 5.0 equivalents.
  • the equivalent number of iodine is 0.001 to 1.0 equivalent, preferably 0.05 to 0.5 equivalent.
  • the reaction temperature is 20 to 150 ° C, preferably 50 to 100 ° C.
  • the reaction time is 0.1 to 120 hours, preferably 0.5 to 100 hours.
  • R a , R b , R e , R f are as defined above, Pg represents a protecting group for a nitrogen atom on the sulfonamide group, E represents a bond or a vinylene group (provided that E represents a bond)
  • E represents a bond or a vinylene group (provided that E represents a bond)
  • CH 2 -E- (CH 2 ) m represents an n-propylene group or n-pentylene group)
  • m represents a number from 1 to 5
  • Bz represents a benzoyl group.
  • step [D-1] after protecting the nitrogen atom on the sulfonamide group of the compound represented by the general formula (17) with a protecting group such as a methoxymethyl group or a tert-butoxycarbonyl group by a generally known method, the step [ The compound represented by the general formula (20) can be produced by the same method as in C-2].
  • an alcohol compound represented by the general formula (20) is obtained by the same method as in the step [B-3], and then reacted with a Horner-Wadsworth-Emmons reagent to give a general formula (22 ) Can be produced.
  • the reaction solvent to be used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, and examples thereof include benzene, toluene, diethyl ether, diisopropyl ether, THF, diglyme, dimethoxyethane, DMSO, etc., preferably THF. .
  • Horner-Wadsworth-Emmons reagent is prepared by treating triethylphosphonoacetate (21) with a base such as sodium hydride, sodium amide, lithium diisopropylamide, sodium methoxide and the like.
  • the number of equivalents of base is 0.1 to 10 equivalents, preferably 0.8 to 2.0 equivalents.
  • the reaction temperature is -20 ° C to 100 ° C, preferably 0 to 70 ° C.
  • the reaction time is 0.05 to 12 hours, preferably 0.1 to 2.0 hours.
  • the number of equivalents of Horner-Wadsworth-Emmons reagent is 0.1-10 equivalents, preferably 0.3-5.0 equivalents.
  • the reaction temperature is 0 ° C to 150 ° C, preferably 10 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time is 0.05 to 12 hours, preferably 0.1 to 4.0 hours.
  • the compound represented by the general formula (23) can be produced from the compound represented by the general formula (22) by a generally known reduction method, preferably the DIBAL reduction method.
  • the compound represented by the general formula (24) can be produced from the compound represented by the general formula (23) by a generally known catalytic reduction method.
  • the reaction solvent to be used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, but methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, tert-butyl alcohol, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether, diisopropyl ether, diethyl ether, THF, Examples include dioxane, ethyl acetate, butyl acetate and the like, preferably methanol or ethyl acetate.
  • Examples of the catalyst used include 5 to 10% palladium / carbon, palladium hydroxide, platinum, Raney nickel, platinum oxide, and rhodium-aluminum oxide, and preferably 5 to 10% palladium / carbon.
  • the number of equivalents is 0.001 to 10 equivalents, preferably 0.01 to 5.0 equivalents.
  • the reaction temperature is 0 to 100 ° C, preferably 20 to 60 ° C.
  • the reaction time is 0.1 to 24 hours, preferably 0.2 to 6.0 hours.
  • the compound represented by the general formula (27) can be produced by debenzoylating and depgrating the compound represented by the general formula (26) by a generally known deprotection method.
  • the number of equivalents of iodine is 0.01 to 1.0 equivalent, preferably 0.1 to 0.5 equivalent.
  • the reaction temperature is 10 to 100 ° C, preferably 70 to 95 ° C.
  • the reaction time is 0.1 to 120 hours, preferably 0.5 to 100 hours.
  • R e , R f and m are as defined above.
  • R g and R h are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, a benzoyloxy group, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, and a carbon number of 3
  • Ar ′ represents an aromatic hydrocarbon group or an unsaturated heterocyclic group
  • Cbz represents a benzyloxycarbonyl group
  • MOM represents a methoxymethyl group.
  • an amino alcohol compound represented by the general formula (31) that can be easily obtained is converted to Cbz of the amino group by a generally known method, and then converted to MOM by a generally known method. 32) can be produced.
  • the amino alcohol compound represented by the general formula (31) is an ethyl 3-amino- compound obtained by the method described in J. Med. Chem., 34, 633-642 (1991).
  • the compound represented by the general formula (32) has a substituent that can be easily obtained after de-Cbzation by a generally known method, for example, by reacting palladium-carbon in a hydrogen atmosphere. It may be represented by the general formula (33) by reacting with a good arylsulfonyl chloride (for example, it can be produced according to the method described in J. Pesticide Chem., 13, 107-115 (1988)) under basic conditions. Can be produced.
  • the reaction solvent to be used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, but dichloromethane, DMF, ethyl acetate, THF, dioxane, diethyl ether, acetonitrile and the like are exemplified, and dichloromethane is preferable.
  • the number of equivalents of the optionally substituted arylsulfonyl chloride is 0.9 to 5.0 equivalents, preferably 1.0 to 1.5 equivalents.
  • Examples of the base used include organic amines such as trimethylamine, triethylamine, tripropylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, lutidine, collidine, and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene (hereinafter DBU). And is preferably triethylamine.
  • the number of equivalents is 0.9 to 10 equivalents, preferably 1.0 to 3.0 equivalents.
  • the reaction temperature is 0 to 60 ° C., preferably 0 to 30 ° C.
  • the reaction time is 0.1 to 100 hours, preferably 1.0 to 72 hours.
  • R g or R h is a benzoyloxy group, it can be converted into various functional groups by a generally known method.
  • the compound represented by the general formula (34) can be produced by reacting the compound represented by the general formula (33) in the same manner as in [C-3].
  • reaction solvent used for methylation examples include THF, dioxane, diethyl ether and the like, preferably THF and diethyl ether.
  • the number of equivalents of cerium chloride is 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 2.0 to 4.0 equivalents.
  • the number of equivalents of methyllithium is 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 2.0 to 4.0 equivalents.
  • the reaction temperature for methylation is -100 to 40 ° C, preferably -78 to 30 ° C.
  • the reaction time is 0.5 to 5.0 hours, preferably 2.0 to 3.0 hours.
  • R g or R h is a benzoyloxy group, it can be converted into various functional groups by a generally known method.
  • R i , R j and R k are the same or different and have a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent or a substituent. Or an unsaturated heterocyclic group. ]
  • Examples of the condensing agent used include DCC and EDC / HCl, and examples of the condensing aid include 1-hydroxybenzotriazole (hereinafter HOBt), and a combination of EDC / HCl and HOBt is preferable.
  • the number of equivalents is 0.8 to 5.0 equivalents, preferably 1.0 to 3.0 equivalents.
  • the number of equivalents of the amine compound is 0.8 to 5.0 equivalents, preferably 1.0 to 3.0 equivalents.
  • the reaction temperature is 0 to 100 ° C., preferably 10 to 40 ° C.
  • the reaction time is 0.1 to 24 hours, preferably 0.5 to 4.0 hours.
  • the compound of the present invention and the synthetic intermediate thus produced can be usually isolated and purified by known separation and purification means such as recrystallization, crystallization, distillation, column chromatography and the like.
  • the compounds of the present invention and synthetic intermediates can usually form pharmacologically acceptable salts by known methods, and can be converted into each other.
  • the 5-fluorouracil compound or a salt thereof of the present invention has excellent dUTPase inhibitory activity, and thus is useful as a pharmaceutical represented by a disease involving dUTPase, for example, an effect enhancer of an antitumor drug. It is.
  • the 5-fluorouracil compound or a salt thereof of the present invention is contained in a pharmaceutical composition, it can be combined with a pharmaceutical carrier as necessary, and various administration forms can be adopted depending on the purpose of prevention or treatment. Examples include oral preparations, injections, suppositories, ointments, patches, and the like, with oral preparations being preferred. Each of these dosage forms can be produced by a conventional formulation method known to those skilled in the art.
  • the pharmaceutical carrier various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials are used. Excipients, binders, disintegrants, lubricants, colorants in solid preparations; solvents, dissolution aids, suspensions in liquid preparations. It is blended as a turbidity agent, tonicity agent, buffering agent, soothing agent and the like. Moreover, formulation additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners, stabilizers and the like can be used as necessary.
  • a tablet is prepared by a conventional method. Coated tablets, granules, powders, capsules and the like can be produced.
  • excipients include lactose, sucrose, D-mannitol, glucose, starch, calcium carbonate, kaolin, microcrystalline cellulose, and anhydrous silicic acid.
  • binder examples include water, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, simple syrup, glucose solution, ⁇ -starch solution, gelatin solution, D-mannitol, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropyl starch, methylcellulose, ethylcellulose, Shellac, calcium phosphate, polyvinylpyrrolidone and the like can be mentioned.
  • Examples of the disintegrant include dry starch, sodium alginate, agar powder, sodium hydrogen carbonate, calcium carbonate, sodium lauryl sulfate, stearic acid monoglyceride, and lactose.
  • Examples of the lubricant include purified talc, sodium stearate, magnesium stearate, borax, and polyethylene glycol.
  • Examples of the colorant include titanium oxide and iron oxide.
  • Examples of the flavoring / flavoring agent include sucrose, orange peel, citric acid, tartaric acid and the like.
  • an oral solution, a syrup, an elixir or the like can be produced by adding a flavoring agent, a buffer, a stabilizer, a flavoring agent and the like to the compound of the present invention by a conventional method.
  • the flavoring / flavoring agent may be those listed above
  • examples of the buffering agent include sodium citrate
  • examples of the stabilizer include tragacanth, gum arabic, and gelatin.
  • an enteric coating or a coating can be applied to the oral preparation by a known method for the purpose of sustaining the effect. Examples of such a coating agent include hydroxypropylmethylcellulose, ethylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyoxyethylene glycol, Tween 80 (registered trademark), and the like.
  • a pH adjuster, buffer, stabilizer, tonicity agent, local anesthetic, etc. are added to the compound of the present invention, and subcutaneous, intramuscular and intravenous injections are prepared by conventional methods.
  • the pH adjuster and buffer include sodium citrate, sodium acetate, and sodium phosphate.
  • the stabilizer include sodium pyrosulfite, EDTA, thioglycolic acid, thiolactic acid and the like.
  • local anesthetics include procaine hydrochloride and lidocaine hydrochloride.
  • isotonic agents include sodium chloride, glucose, D-mannitol, glycerin and the like.
  • a formulation carrier known in the art such as polyethylene glycol, lanolin, cocoa butter, fatty acid triglyceride, etc., and an interface such as Tween 80 (registered trademark), if necessary, are added to the compound of the present invention. After adding an activator etc., it can manufacture by a conventional method.
  • bases, stabilizers, wetting agents, preservatives and the like that are usually used for the compound of the present invention are blended as necessary, and mixed and formulated by a conventional method.
  • the base include liquid paraffin, white petrolatum, white beeswax, octyldodecyl alcohol, paraffin and the like.
  • the preservative include methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, and propyl paraoxybenzoate.
  • the ointment, cream, gel, paste or the like may be applied to a normal support by a conventional method.
  • a woven fabric, nonwoven fabric, soft vinyl chloride, polyethylene, polyurethane film or foam sheet made of cotton, suf, chemical fiber is suitable.
  • the amount of the compound of the present invention to be formulated in each of the above dosage unit forms is not constant depending on the symptoms of the patient to which the compound is to be applied or the dosage form thereof, but is generally about an oral dosage form per dosage unit form. 0.05 to 1000 mg, about 0.01 to 500 mg for injections, and about 1 to 1000 mg for suppositories.
  • the daily dose of the drug having the above-mentioned dosage form varies depending on the patient's symptoms, body weight, age, sex, etc., and cannot be determined unconditionally.
  • the dose is about 5000 mg, preferably 0.1 to 1000 mg, and is preferably administered once a day or divided into about 2 to 3 times a day.
  • malignant tumors include malignant tumors, malaria, tuberculosis and the like.
  • malignant tumors head and neck cancer, esophageal cancer, stomach cancer, colon cancer, rectal cancer, Liver cancer, gallbladder / bile duct cancer, pancreatic cancer, lung cancer, breast cancer, ovarian cancer, cervical cancer, endometrial cancer, renal cancer, bladder cancer, prostate cancer, testicular tumor, bone / soft tissue sarcoma, leukemia, malignant lymphoma, multiple Examples include myeloma, skin cancer, and brain tumor. It can also be used as an anti-pylori drug, an antiparasitic drug, or an antiviral drug.
  • THF tetrahydrofuran
  • LAH lithium aluminum hydride
  • Water (10 mL), aqueous sodium hydroxide (1.0 M, ⁇ 10 mL), and water (5.0 mL) were slowly added to the reaction solution at 0 ° C.
  • the resulting precipitate was filtered off, washed with 10% methanol / THF (400 mL), and the combined filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate (20 mL) was added, and the organic layer was washed with aqueous sodium hydroxide solution (1.0 M, 5.0 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel chromatography (50% ethyl acetate / hexane).
  • the obtained compound was dissolved in toluene (6.5 mL), (S)-( ⁇ )-2-methyl-2-propanesulfinamide (330 mg) and titanium tetraisopropoxide (1.1 mL) were added, and the mixture was added at 75 ° C. for 6 minutes. Stir for hours.
  • the obtained compound was dissolved in 5-10% hydrochloric acid / methanol solution (100 mL), and heated to reflux at 80 ° C. for 1 hour. The reaction solution was allowed to cool and then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (66% ethyl acetate / hexane). The obtained compound was dissolved in dichloromethane (80 mL), N, N-diisopropylethylamine (14.1 mL) and chloromethyl methyl ether (4.1 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (20% ethyl acetate / hexane).
  • the obtained compound was dissolved in DMF (8.0 mL), sodium acetate (887 mg) and sodium iodide (1.62 g) were added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 8 hr.
  • the reaction mixture was allowed to cool, water (20 mL) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (20 mL x 2).
  • the organic layer was washed with saturated brine (20 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the reaction mixture was allowed to cool, saturated aqueous ammonium chloride solution (10 mL) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (20 mL x 2). The organic layer was washed with saturated brine (10 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (33% ethyl acetate / hexane). The obtained compound was dissolved in THF (8.0 mL), a DIBAL THF solution (1.0 M, 4.0 mL) was added at ⁇ 78 ° C., and the mixture was stirred at ⁇ 78 ° C. for 1 hour.
  • the obtained pale orange oily substance (700 mg) was dissolved in a methanol solution of methylamine (40%, 3.0 mL) and stirred at room temperature for 20 minutes.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (60% ethyl acetate / hexane).
  • the obtained pale yellow oily substance (522 mg) was dissolved in DMF (12 mL), potassium carbonate (332 mg), potassium iodide (20 mg), (chloromethyl) cyclopropane (122 ⁇ L) were added, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 18 hours. .
  • the reaction mixture was allowed to cool, water (20 mL) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (30 mL). The organic layer was washed with water (25 mL) and saturated brine (20 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (5% methanol / chloroform) to obtain a desilylated product (254 mg). The desilylated product (249 mg) was dissolved in THF (3.0 mL), triphenylphosphine (182 mg) and carbon tetrabromide (230 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (60% ethyl acetate / hexane) to give the title compound (226 mg) as a purple gum.
  • the title compound (143 mg) was obtained as a purple oily substance from 6- (hydroxymethyl) nicotinonitrile (372 mg) obtained by the method described in JP-A-2006-508054.
  • the title compound (139 mg) was obtained as a purple foamy substance from 6- (hydroxymethyl) nicotinonitrile (377 mg) obtained by the method described in JP-A-2006-508054.
  • Example 2 to Example 30 The following compounds were synthesized from the compounds obtained in Reference Examples 32 to 60 according to the method of Example 1. The results are shown in the table below.
  • Example 2 (R) -N- (1- (3- (cyclopentyloxy) phenyl) ethyl) -3-((5-fluoro-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) methoxy Propane-1-sulfonamide
  • Example 3 3-((5-Fluoro-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) methoxy) -N-((R) -1- (3-((R) -tetrahydrofuran- 3-yloxy) phenyl) ethyl) propane-1-sulfonamide
  • Example 4 N- (3- (cyclopropylmethoxy) -4-fluorobenzyl) -3-((5-fluoro-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) methoxy) propane
  • the obtained compound was dissolved in dioxane (1.5 mL), a hydrochloric acid-dioxane solution (4.0 M, 500 ⁇ L) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hr.
  • the reaction solution was neutralized with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (4.0 mL) at 0 ° C., and extracted with ethyl acetate (15 mL x 2) and 10% methanol / chloroform (15 mL x 2).
  • the organic layer was washed with saturated brine (10 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (100% ethyl acetate) to obtain the title compound (17 mg, yield of 6%).
  • Example 32 to Example 45 The following compounds were synthesized from the compounds obtained in Reference Examples 62 to 75 according to the method of Example 31. The results are shown in the table below.
  • Example 32 (R, E) -N- (1- (3- (cyclopropylmethoxy) -4-fluorophenyl) ethyl) -5- (5-fluoro-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidine-1 ( 2H) -yl) pent-3-ene-1-sulfonamide
  • Example 33 (R) -N- (1- (3- (cyclopropylmethoxy) -4-fluorophenyl) ethyl) -5- (5-fluoro-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidine-1 (2H) -Yl) pentane-1-sulfonamide
  • Example 34 (E) -N- (3- (cyclopropylmethoxy) benzyl) -5- (5-fluoro-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) pent-3-ene- 1-
  • Example 47 to Example 50 The following compounds were synthesized from the compounds obtained in Reference Examples 77 to 80 according to the method of Example 46. The results are shown in the table below.
  • Example 47 (R) -N- (1- (3- (cyclopentyloxy) phenyl) ethyl) -4-((5-fluoro-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) methyl ) Benzenesulfonamide
  • Example 48 (R) -N- (1- (3- (cyclopropylmethoxy) phenyl) ethyl) -4-((5-fluoro-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) Methyl) benzenesulfonamide
  • Example 49 (R) -N- (1- (3- (cyclopropylmethoxy) phenyl) propyl) -4-((5-fluoro-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) Methyl) benzen
  • Example 51 to Example 53 The following compounds were synthesized from the compounds obtained in Reference Examples 82 to 84 according to the method of Example 1. The results are shown in the table below.
  • Example 51 3- (Cyclopropylmethoxy) -N- (5-((5-fluoro-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) methoxy) -2-methylpentan-2-yl ) Benzenesulfonamide
  • Example 52 3- (2,2-difluoroethoxy) -N- (5-((5-fluoro-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) methoxy) -2-methylpentane- 2-yl) benzenesulfonamide
  • Example 53 3- (cyclopentyloxy) -N- (5-((5-fluoro-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) methoxy) -2-methylpentan-2-yl) Benzenesulfonamide
  • Example 54 to Example 56 The following compounds were synthesized from the compounds obtained in Reference Examples 85 to 87 according to the method of Example 46. The results are shown in the table below.
  • Example 54 3- (Cyclopropylmethoxy) -N- (2- (4-((5-fluoro-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) methyl) phenyl) propane-2- Yl) benzenesulfonamide
  • Example 55 3- (2,2-difluoroethoxy) -N- (2- (4-((5-fluoro-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) methyl) phenyl) propane -2-yl) benzenesulfonamide
  • Example 56 3- (Cyclopentyloxy) -N- (2- (4-((5-fluoro-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) methyl) phenyl) propan-2-yl ) Benzenesulfonamide
  • Example 57 to Example 59 The following compounds were respectively synthesized from the compounds obtained in Reference Examples 88 to 90 according to the method of Example 46. The results are shown in the table below.
  • Example 57 3- (cyclopropylmethoxy) -N- (2- (6-((5-fluoro-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) methyl) pyridin-3-yl) Propan-2-yl) benzenesulfonamide
  • Example 58 3- (2,2-difluoroethoxy) -N- (2- (6-((5-fluoro-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) methyl) pyridine-3 -Yl) propan-2-yl) benzenesulfonamide
  • Example 59 3- (Cyclopentyloxy) -N- (2- (6-((5-fluoro-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) methyl) pyridin-3-yl) propane -2-yl
  • Patent Document 1 It was synthesized by the method described in International Publication WO2005-065689 (Patent Document 1).
  • the inhibitory activity against human dUTPase Test Example 1 Human dUTPase inhibitory activity present compound, the following methods [5- 3 H] deoxyuridine triphosphate (hereinafter, [5- 3 H] dUTP) [5- 3 H] from It was determined by measuring the production of deoxyuridine monophosphate (hereinafter referred to as [5- 3 H] dUMP).
  • the reaction was stopped by heating at 100 ° C. for 1 minute, followed by centrifugation at 15000 rpm for 2 minutes. After centrifugation, a part of the obtained supernatant (150 ⁇ L) was analyzed with a high performance liquid chromatograph (Shimadzu Corporation, Prominence) using an Atlantis dC18 column (Waters, 4.6 ⁇ 250 mm).
  • Mobile phase A (10 mM potassium dihydrogen phosphate (pH 6.7), 10 mM tetrabutylammonium, 0.25% methanol) and mobile phase B (50 mM potassium dihydrogen phosphate (pH 6.7), 5.6 mM at a flow rate of 0.8 mL / min Elution was performed with a 30-minute concentration gradient from a 4: 6 mixture of tetrabutylammonium, 30% methanol) to mobile phase B.
  • [5- 3 H] dUMP (RT 10.2) generated by Radiomatic Flow Scintillation Analyzer (Perkin Elmer, 525TR) by mixing a scintillator (PerkinElmer, Ultima-Flo AP) at a ratio of 1: 2 to the eluent. min) radioactivity was measured.
  • the inhibitory activity of the test compound was determined by the following formula, and the concentration of the test solution that inhibits the amount of [5- 3 H] dUMP produced by human dUTPase by 50% is shown in Table 30 as IC 50 ( ⁇ M).
  • the following table shows human dUTPase inhibitory activity data.

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Abstract

　優れたdUTPase 阻害活性を有し、抗腫瘍薬の効果増強剤等として有用な、一般式（Ｉ）で表される５－フルオロウラシル化合物又はその塩を提供する。 （一般式（Ｉ）中、ｎは１～３の数を示し、Ｘは、結合、酸素原子、硫黄原子、炭素数２～６のアルケニレン基、置換基を有していてもよい２価の芳香族炭化水素基、又は置換基を有していてもよい２価の飽和若しくは不飽和複素環基を示し、Ｙは、結合、又は炭素数１～８の直鎖状若しくは分枝状のアルキレン基を示し、Ｚは、－ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2、－ＮＲ3ＳＯ2－Ｒ4、又は下記右式（Ⅱ）（Ｒ5 置換ピロリジニルカルボニル）を示し、Ｒ1 及びＲ2 は、水素原子等を示し、Ｒ3 は、水素原子等を示し、Ｒ4 は、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基等を示し、Ｒ5 は、置換基を有していてもよいメチル基を示す。）

Description

ｄＵＴＰａｓｅ阻害活性を有する５－フルオロウラシル化合物又はその塩
　本発明は、優れたヒトdUTPase阻害活性を有し、dUTPaseに関連する疾患、例えば抗腫瘍薬の効果増強剤等として有用な新規５－フルオロウラシル化合物又はその塩に関するものである。
　デオキシウリジントリホスファターゼ（以下、dUTPase（EC3.6.1.23）ともいう。）は、予防的なDNA修復酵素である。天然型核酸トリリン酸体の中でデオキシウリジントリホスフェート（以下、dUTP）のみを特異的に認識し、デオキシウリジンモノホスフェート（以下、dUMP）とピロリン酸に分解する酵素であり（非特許文献１）、（１）細胞内のdUTPプールの量を下げることで、チミンの代わりにウラシルがDNA中へと誤って組み込まれるのを避ける、（２）DNA中にチミンを供給するための重要なde novo経路を担うチミジル酸合成酵素の基質dUMPを供給する（非特許文献２）、という２つの反応を担っていると考えられている。
　dUTPaseは原核生物、真核生物両方で細胞の生存に必須であることが知られている。従って、本酵素は抗腫瘍薬（非特許文献３）、抗マラリア薬（特許文献１及び非特許文献４）、抗結核薬（非特許文献５）、抗ピロリ菌薬（特許文献２）、トリパノソーマやリーシュマニアなどの抗寄生虫薬（非特許文献６）、及びヒト単純ヘルペスウイルス、サイトメガロウイルス、Epstein-Barrウイルスのようなヘルペスウイルス（非特許文献７）やワクシニアウイルス（非特許文献８）などの抗ウイルス薬の標的と成り得ることが示唆されている。
　以上のように、dUTPaseは各種疾患に対する治療剤の標的として注目されており、dUTPase阻害剤についても広く研究されている。
　dUTPase阻害剤としては、例えば、トリリン酸ミミック型低分子化合物（例えば、特許文献３、非特許文献９など）、５'-O-置換フェニル-デオキシウリジン化合物（非特許文献１０）が知られている。
国際公開第2005/065689号パンフレット 国際公開第2003/089461号パンフレット 国際公開第1995/15332号パンフレット
Structure, 4, 1077-1092(1996) Acta Biochim. Pol., 44, 159-171(1997) Curr. Protein Pept. Sci., 2, 361-370(2001) Structure, 13, 329-338(2005) J. Mol. Biol., 341, 503-517(2004) Bioorg. Med. Chem. Lett., 16, 3809-3812(2006) Curr. Protein Pept. Sci., 2, 371-379(2001) Acta Crystallogr. D. Biol. Crystallogr, 63, 571-580(2007) Mol. Pharmacol., 29, 288-292(1986) Nucleosides Nucleotides & Nucleic acids, 20, 1691-1704(2001)
　しかしながら、これらはいずれもヒトdUTPaseに対する阻害活性が十分ではなく、医薬品として用いられる化合物ではない。
　従って本発明の課題は、優れたdUTPase阻害活性を有し、抗腫瘍薬の効果増強剤等として有用な化合物又はその塩を提供することにある。
　本発明者らは、前記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、５－フルオロウラシル環Ｎ－１位にスルホンアミド構造、又はピロリジン-1-イル-カルボニル構造を有する５－フルオロウラシル化合物又はその塩が、優れたdUTPase阻害活性を有し、抗腫瘍薬の効果増強剤等として有用であることを見出し、本発明を完成した。
　すなわち本発明は、下記式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
  
〔一般式（Ｉ）中、ｎは１～３の数を示し、
Ｘは、結合、酸素原子、硫黄原子、炭素数２～６のアルケニレン基、置換基を有していてもよい２価の芳香族炭化水素基、又は置換基を有していてもよい２価の飽和若しくは不飽和複素環基を示し、
Ｙは、結合、又は炭素数１～８の直鎖状若しくは分枝状のアルキレン基を示し、
Ｚは、－ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2、－ＮＲ3ＳＯ2－Ｒ4、又は下記式を示し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
Ｒ1及びＲ2は、同一又は相異なって、水素原子、炭素数１～６のアルキル基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を示すか、或いは隣接する窒素原子と一緒になって、置換基を有していてもよい複素環基を形成する基を示し、
Ｒ3は、水素原子又は炭素数１～６のアルキル基を示し、
Ｒ4は、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示し、
Ｒ5は、置換基を有していてもよいメチル基を示す。〕
で表される５－フルオロウラシル化合物又はその塩を提供するものである。
　また、本発明は、式（Ｉ）で表される５－フルオロウラシル化合物又はその塩を含有する医薬組成物を提供するものである。
　また本発明は、式（Ｉ）で表される５－フルオロウラシル化合物又はその塩を含有するdUTPase阻害剤を提供するものである。
　また、本発明は、dUTPaseが関与する疾患を予防又は治療するための、式（Ｉ）で表される５－フルオロウラシル化合物又はその塩を提供するものである。
　また本発明は、dUTPaseが関与する疾患の予防薬又は治療薬製造のための、式（Ｉ）で表される５－フルオロウラシル化合物又はその塩の使用を提供するものである。
　さらに本発明は、式（Ｉ）で表される５－フルオロウラシル化合物又はその塩の有効量を投与することを特徴とするdUTPaseが関与する疾患の予防又は治療方法を提供するものである。
　本発明の新規５－フルオロウラシル化合物又はその塩は、優れたdUTPase阻害活性を有し、dUTPaseが関与する疾患、例えば抗腫瘍薬の効果増強剤等として有用である。
　本発明の新規５－フルオロウラシル化合物は、前記一般式（Ｉ）で表され、５－フルオロウラシル環N-1位にスルホンアミド構造、又はピロリジン-1-イル-カルボニル構造を有するという特徴を有する。
　国際公開2005065689号公報(特許文献１）には、ウラシル環N-1位置換基の末端として、トリチル基、トリフェニルシリル基等の置換基（－E(R6)(R7)(R8)基）を有するウラシル化合物が開示され、dUTPase阻害活性を示し、抗マラリア薬として有用であることが記載されている。しかしながら、本発明化合物の有するスルホンアミド結合を有する化合物は開示されていない。また後述の試験例で示すように、ウラシル環N-1位置換基の末端としてトリチル基を有する化合物は、ヒトdUTPase阻害活性を殆ど示さなかった。
　特開2002-284686号公報には、ウラシル環N-1位置換基として、ヒドロキサム酸残基を介してスルホンアミド結合を有するウラシル化合物が開示されている。すなわちウラシル環N-1位に結合するアルキレン鎖に、置換基としてヒドロキサム酸基等を有する点で本発明化合物と相違する。またMMP阻害作用を有することは記載されているが、dUTPase阻害活性については全く言及されていない。
　本願明細書において、「芳香族炭化水素基」としては、炭素数６～１４の芳香族炭化水素基が好ましく、フェニル基、ナフチル基が例示され、dUTPase阻害活性の点で、フェニル基がより好ましい。
　また、「飽和若しくは不飽和複素環基」としては、酸素原子、窒素原子、硫黄原子のいずれかの原子を１個又は２個有する単環性又は二環性の飽和又は不飽和複素環基が好ましく、例えばピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ヘキサメチレンイミノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ホモピペリジニル基、イミダゾリル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジニル基、ピリダジル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、メチレンジオキシフェニル基、エチレンジオキシフェニル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾール基、ベンゾチアゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、キノキサリル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピリル基等が挙げられる。このうち、酸素原子又は窒素原子のいずれかを１個有する５員～７員の飽和又は不飽和複素環基が好ましく、dUTPase阻害活性の点で、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピリル基、ピリジル基がより好ましい。
　また、「飽和複素環基」としては、酸素原子、窒素原子、硫黄原子のいずれかの原子を１個又は２個有する単環性の飽和複素環基が好ましく、例えばピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ヘキサメチレンイミノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ホモピペリジニル基等が挙げられる。
　「アラルキル基」としては、炭素数６～１０の芳香族炭化水素基で置換されたアルキル基が挙げられ、具体的にはフェニル基で置換された炭素数１～６のアルキル基、ナフチル基で置換された炭素数１～６のアルキル基等が挙げられる。
　前記の芳香族炭化水素基、飽和若しくは不飽和の複素環基及びアラルキル基に置換し得る基（置換基）としては、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル-アルキル基、アラルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、ハロゲノアルコキシ基、アルキニルアルコキシ基、シクロアルコキシ基、シクロアルキル-アルコキシ基、アラルキルオキシ基、アルキルチオ基、シクロアルキル-アルキルチオ基、アミノ基、モノ又はジアルキルアミノ基、シクロアルキル-アルキルアミノ基、アシル基、アシルオキシ基、オキソ基、飽和若しくは不飽和複素環基、芳香族炭化水素基、飽和複素環オキシ基等が挙げられ、前記置換基が存在する場合、その個数は典型的には１～３個である。
　前記の置換基において、ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
　前記の置換基において、アルキル基、ハロゲノアルキル基としては、好ましくは炭素数１～６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基又はこれらのアルキル基に前記のハロゲン原子が置換した基を示し、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基等が挙げられる。
　前記の置換基において、シクロアルキル基としては、好ましくは炭素数３～７のシクロアルキル基であり、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
　前記の置換基において、シクロアルキル-アルキル基としては、好ましくは炭素数３～７のシクロアルキルで置換された炭素数１～６のアルキル基であり、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基等が挙げられる。
　前記の置換基において、アラルキル基としては、好ましくは炭素数６～１４の芳香族炭化水素基で置換された炭素数１～６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基を示し、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基等が挙げられる。
　前記の置換基において、アルケニル基としては、炭素－炭素二重結合を含む、好ましくは炭素数２～６の炭化水素基を示し、ビニル基、アリル基、メチルビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基等が挙げられる。
　前記の置換基において、アルコキシ基、ハロゲノアルコキシ基、アルキニルアルコキシ基としてはそれぞれ、好ましくは炭素数１～６の直鎖状若しくは分枝状のアルコキシ基、これらのアルコキシ基に前記のハロゲン原子が置換した基、又はこれらのアルコキシ基に炭素数２～６のアルキニル基が置換した基を示し、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、１－メチルプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、ｓ－ブトキシ基、イソブトキシ基、２－メチル－ブトキシ基、ネオペンチルオキシ基、ペンタン－２－イルオキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２－フルオロエトキシ基、１，１－ジフルオロエトキシ基、２，２－ジフルオロエトキシ基、２，２，２－トリフルオロエトキシ基、１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ基、パーフルオロエトキシ基、３－フルオロ－２－（フルオロメチル）－プロポキシ基、１，３－ジフルオロプロパン－２－イルオキシ基、２，２，３，３，３－ペンタフルオロ－１－プロポキシ基、ブト-3-イン-2-イルオキシ基等が挙げられる。
　前記の置換基において、シクロアルコキシ基としては、好ましくは炭素数３～７のシクロアルコキシ基であり、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等が挙げられる。
　前記の置換基において、シクロアルキル-アルコキシ基としては、好ましくは炭素数３～７のシクロアルキルで置換された炭素数１～６のアルコキシ基であり、シクロプロピルメトキシ基、シクロプロピルエトキシ基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基、（１－メチルシクロプロピル）メトキシ基等が挙げられる。
　前記の置換基において、アラルキルオキシ基としては、好ましくは、前記のアラルキル基を有するオキシ基を示し、ベンジルオキシ基、フェニルエトキシ基、フェニルプロポキシ基、ナフチルメトキシ基、ナフチルエトキシ基等が挙げられる。
　前記の置換基において、アルキルチオ基としては、好ましくは、前記の炭素数１～６のアルキル基を有するチオ基を示し、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ－プロピルチオ基等が挙げられる。
　前記の置換基において、シクロアルキル-アルキルチオ基としては、好ましくは炭素数３～７のシクロアルキルで置換された炭素数１～６のアルキルチオ基であり、シクロプロピルメチルチオ基、シクロプロピルエチルチオ基、シクロブチルメチルチオ基、シクロペンチルメチルチオ基等が挙げられる。
　前記の置換基において、モノ又はジアルキルアミノ基としては、前記のアルキル基によりモノ置換又はジ置換されたアミノ基を示し、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基等が挙げられる。
　前記の置換基において、シクロアルキル-アルキルアミノ基としては、前記のシクロアルキル基で置換されたアルキルアミノ基を示し、シクロプロピルメチルアミノ基、シクロブチルメチルアミノ基、シクロペンチルメチルアミノ基等が挙げられる。
　前記の置換基において、アシル基としては、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ｎ－ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基などの直鎖又は分枝を有する炭素数１～６のアシル基、ベンゾイル基等が挙げられる。
　前記の置換基において、アシルオキシ基としては、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ｎ－ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基などの直鎖又は分枝を有する炭素数１～６のアシルオキシ基、ベンゾイルオキシ基等が挙げられる。
　前記の置換基において、飽和若しくは不飽和複素環基としては、好ましくは酸素原子、窒素原子、硫黄原子のいずれかの原子を、好ましくは１個又は２個有する単環性又は二環性の飽和又は不飽和複素環基を示し、例えばピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ヘキサメチレンイミノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ホモピペリジニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピリル基、イミダゾリル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジニル基、ピリダジル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、メチレンジオキシフェニル基、エチレンジオキシフェニル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾール基、ベンゾチアゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、キノキサリル基等が挙げられる。
　前記の置換基において、芳香族炭化水素基としては、好ましくは炭素数６～１４の芳香族炭化水素基を示し、フェニル基、ナフチル基が挙げられる。
　前記の置換基において、飽和複素環オキシ基としては、前記の飽和複素環基を有するオキシ基を示し、テトラヒドロフリルオキシ基、テトラヒドロピリルオキシ基が挙げられる。
　一般式（Ｉ）において、ｎとしては、１～３の数を示すが、dUTPase阻害活性の点で、１又は３が好ましい。
　一般式（Ｉ）においてＸは、結合、酸素原子、硫黄原子、炭素数２～６のアルケニレン基、置換基を有していてもよい２価の芳香族炭化水素基、又は置換基を有していてもよい２価の飽和若しくは不飽和複素環基を示す。
　Ｘ中、結合としては、単結合が好ましい。
　Ｘ中、「炭素数２～６のアルケニレン基」としては、前記のアルケニレン基が例示されるが、炭素数２～４のアルケニレン基が好ましく、ビニレン基がより好ましい。
　Ｘにおける、「置換基を有していてもよい２価の芳香族炭化水素基、又は置換基を有していてもよい２価の飽和若しくは不飽和複素環基」の「芳香族炭化水素基」又は「飽和若しくは不飽和複素環基」としては、前記の芳香族炭化水素基、及び前記の飽和若しくは不飽和複素環基と同様のものが挙げられるが、フェニレン基、又はピリジンジイル基が特に好ましい。
　Ｘとしては、dUTPase阻害活性の点で、結合、酸素原子、硫黄原子、ビニレン基、フェニレン基、ピリジンジイル基が好ましい例示として挙げられ、特に酸素原子又はビニレン基が好ましい。
　一般式（Ｉ）においてＹは、結合、又は一つの炭素原子上に炭素数３～６のシクロアルキリデン構造を有していてもよい炭素数１～８の直鎖状若しくは分枝状のアルキレン基を示し、結合、又は炭素数１～８の直鎖状若しくは分枝状のアルキレン基が好ましい。
　ここで、「直鎖状若しくは分枝状の炭素数１～８のアルキレン基」としては、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ジメチルトリメチレン基、ジメチルテトラメチレン基、エチルトリメチレン基、ジエチルテトラメチレン基等が挙げられる。
　また、一般式（Ｉ）において、Ｘが結合を示す場合は、（ＣＨ2）n－Ｘ－Ｙは、炭素数３～６のアルキレン基を示し、トリメチレン基又はペンタメチレン基が好ましい。
　Ｙとしては、dUTPase阻害活性の点で、結合、又は直鎖状若しくは分枝状の炭素数１～８のアルキレン基が好ましい例として挙げられ、エチレン基、トリメチレン基（但し、Ｘが結合を示す場合は、（ＣＨ2）n－Ｘ－Ｙは、トリメチレン基又はペンタメチレン基を示す。）が特に好ましい。
　一般式（Ｉ）においてＺは、－ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2又は－ＮＲ3ＳＯ2－Ｒ4、又は下記式を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　Ｚ中、Ｒ1及びＲ2は、同一又は相異なって、水素原子、炭素数１～６のアルキル基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を示すか、或いは、隣接する窒素原子と一緒になって、置換基を有していてもよい飽和複素環基を形成する基を示す。
　Ｒ1及びＲ2中、「炭素数１～６のアルキル基」としては、炭素数１～６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基を示し、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基等が挙げられる。
　Ｒ1及びＲ2中、「置換基を有していてもよいアラルキル基」の「アラルキル基」としては、炭素数６～１４の置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基で置換された炭素数１～６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基が好ましく、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基等が挙げられ、ベンジル基が好ましい。
　前記「アラルキル基」を構成する炭素数６～１４の置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基で置換された炭素数１～６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基において、該アルキル基が置換基を有する場合は、該置換基としては、ヒドロキシル基；メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、２－メチルプロピル基、ｎ－ブチル基、ｎ－ペンチル基等の炭素数１～６のアルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の炭素数３～７のシクロアルキル基；メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ－プロピルチオ基、イソプロピルチオ基等の炭素数１～６のアルキルチオ基；ハロゲン原子、メトキシ基、エトキシ基、イソブトキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロプロピルメトキシ基等の置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基又はチエニル基等の不飽和複素環基が挙げられ、これらを同一又は相異なって１～２個有していてもよい。また、２個の該置換基が炭素数１～６のアルキル基である場合は、該アルキル基の炭素原子同士がシクロアルキリデン構造を形成していてもよい。
　また、前記「アラルキル基」を構成する炭素数６～１４の置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基で置換された炭素数１～６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基において、該芳香族炭化水素基が置換基を有する場合は、該置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；ヒドロキシル基、ハロゲン原子、エチニル基、ビニル基等の置換基を有していてもよい直鎖状若しくは分枝状の炭素数１～６のアルコキシ基；シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等の炭素数３～７のシクロアルコキシ基；シクロプロピルメトキシ基、シクロプロピルエトキシ基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基、（１－メチルシクロプロピル）メトキシ基等の炭素数３～７のシクロアルキル-アルコキシ基；テトラヒドロフラン－３－イルオキシ基、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ基等の飽和複素環オキシ基及びシクロプロピルメチルチオ基、シクロブチルチオ基、シクロブチルメチルチオ基、シクロペンチルチオ基等の炭素数３～７のシクロアルキル－アルキルチオ基が挙げられ、これらのいずれかを１～２個有していてもよい。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ1、Ｒ2が隣接する窒素原子と一緒になって形成していてもよい「置換基を有していてもよい飽和複素環基」の「飽和複素環基」としては、前記の飽和複素環基が挙げられる。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ1、Ｒ2が隣接する窒素原子と一緒になって形成していてもよい「置換基を有していてもよい飽和複素環基」の「置換基」としては、前記の置換基が挙げられる。
　すなわち、Ｒ1としては、dUTPase阻害活性の点で、水素原子が好ましい例示として挙げられ、Ｒ2としては、dUTPase阻害活性の点で、置換基を有していてもよいベンジル基が好ましい例示として挙げられる〔該ベンジル基のメチレン基が置換基を有する場合は、該置換基として、ヒドロキシル基、炭素数１～６のアルキル基、炭素数３～７のシクロアルキル基、炭素数１～６のアルキルチオ基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基又は不飽和複素環基を、同一又は相異なって１～２個有していてもよく（２個の該置換基が炭素数１～６のアルキル基である場合は、該アルキル基の炭素原子同士がシクロアルキリデン構造を形成していてもよい。）、該ベンジル基のフェニル基が置換基を有する場合は、該置換基として、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい直鎖状若しくは分枝状の炭素数１～６のアルコキシ基、炭素数３～７のシクロアルコキシ基、炭素数３～７のシクロアルキル－アルコキシ基、炭素数３～７のシクロアルキル－アルキルチオ基及び飽和複素環オキシ基のいずれかを１～２個有していてもよい。〕。
　Ｚ中、Ｒ3は、水素原子又は炭素数１～６のアルキル基を示し、「炭素数１～６のアルキル基」としてはＲ1及びＲ2におけるアルキル基と同様の基が挙げられる。このうち、dUTPase阻害活性の点で、水素原子が好ましい。
　Ｚ中、Ｒ4は、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示す。
　Ｒ4中、「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」の「芳香族炭化水素基」としては、前記の芳香族炭化水素基が例示され、dUTPase阻害活性の点で、フェニル基が好ましい。
　Ｒ4中、「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」の「置換基」としては、前記の「置換基」が挙げられ、ハロゲン置換されていてもよい炭素数１～６のアルコキシ基、炭素数３～７のシクロアルコキシ基、炭素数３～７のシクロアルキル－アルコキシ基が好ましく、シクロプロピルメトキシ基、２，２－ジフルオロエトキシ基、シクロペンチルオキシ基がより好ましい。
　Ｒ4中、「置換基を有していてもよい不飽和複素環基」の「不飽和複素環基」としては、前記の不飽和複素環基が例示される。
　Ｒ4中、「置換基を有していてもよい不飽和複素環基」の「置換基」としては、前記の置換基が例示される。
　Ｒ5中、「置換基を有するメチル基」の「置換基」としては、前記の「置換基」が挙げられ、芳香族炭化水素基、ヒドロキシル基が好ましく、フェニル基、ヒドロキシル基が好ましい。該芳香族炭化水素基は、さらに置換基を有していてもよく、ハロゲン原子が好ましく、特にフッ素原子が好ましい。
　式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容される塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、グルタミン酸などの有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウムなどの無機塩基や、メチルアミン、エチルアミン、メグルミン、エタノールアミンなどの有機塩基、又はリジン、アルギニン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸との塩やアンモニウム塩が挙げられる。また、本発明の化合物には、光学異性体も含まれ、水和物も含まれる。
　本発明の５－フルオロウラシル化合物は、下記反応工程式に従い製造することが出来る。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
〔式中、Raは置換基を有してもよい直鎖状若しくは分枝状の炭素数1～6のアルキル基、炭素数3～7のシクロアルキル基、炭素数3～7のシクロアルキル-アルキル基、及び飽和複素環基のいずれかを示し、Lgはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、p-トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の脱離基を示す。〕
[A-1]
　(a)本工程では、容易に入手可能な3-シアノフェノール(1)と一般式(2)で表されるアルキルハライド、アルキルメシレート、アルキルトシレート、又はアルキルトリフルオロメタンスルホネート等を塩基存在下反応させることで、前記一般式(4)で表される化合物を製造できる。
　用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(以下THF)、ジオキサン、アセトン、ジメトキシエタン、アセトニトリル、N, N-ジメチルホルムアミド(以下DMF)、N, N-ジメチルアセトアミド(以下DMA)、ジメチルスルホキシド(以下DMSO)等が例示され、好ましくはDMFである。
　用いる塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の無機塩基やトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機アミン類が例示され、好ましくは炭酸カリウムである。その当量数は0.8～10当量であり、好ましくは1.0～5.0当量である。
　一般式(2)の当量数は0.8～10当量であり、好ましくは1.0～5.0当量である。反応温度は20～150℃であり、好ましくは50～130℃である。反応時間は0.5～24時間であり、好ましくは1.0～12時間である。
　(b)本工程では、容易に入手可能な3-シアノフェノール(1)と一般式(3)で表されるアルコールを光延反応で縮合することで、一般式(4)で表される化合物を製造することもできる。
　用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン(以下DCE)、ベンゼン、キシレン、トルエン、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、ジエチルエーテル、THF、ジオキサン、アセトン、ジメトキシエタン、アセトニトリル、DMF等が例示され、好ましくはTHFである。
　光延反応に用いられる試薬としては、通常光延反応に用いることができる試薬であれば特に制限はないが、ジエチルアゾジカルボキシレート(以下DEAD)、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(以下DIAD)のようなジ低級アルキルアゾジカルボキシレート、又は1, 1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジンのようなアゾジカルボニル等のアゾ化合物とトリフェニルホスフィンのようなトリアリールホスフィン又はトリ-n-ブチルホスフィンのようなトリ低級アルキルホスフィン等の組み合わせである。好ましくはDEAD、トリフェニルホスフィンの組み合わせである。
　一般式(3)、ジ低級アルキルアゾジカルボキシレート又はアゾ化合物、トリアリールホスフィン又はトリ低級アルキルホスフィンの当量数は、それぞれ0.8～5.0当量であり、好ましくは1.0～2.0当量である。反応温度は-20℃～120℃であり、好ましくは0～60℃である。反応時間は0.1～24時間であり、好ましくは0.2～6.0時間である。
[A-2]
　本工程では、一般式(4)で表されるシアノ化合物を通常公知の還元剤と反応させることで、一般式(5)で表される化合物を製造できる。
　用いる反応溶媒としては、用いる還元反応の種類によって異なるがメタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、tert-ブチルアルコール、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、THF、ジオキサン等が例示され、好ましくはTHFである。
　用いる還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム(以下LAH)、水素化ジエトキシアルミニウムリチウム、水素化トリエトキシアルミニウムリチウム、水素化トリ-tert-ブトキシアルミニウムリチウム、水素化アルミニウムマグネシウム、水素化アルミニウム塩化マグネシウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化トリエトキシアルミニウムナトリウム、水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム、又はパラジウム/炭素、水酸化パラジウム、白金のような触媒を用いた接触還元が例示され、好ましくはLAHである。その当量数は、0.5～5.0当量であり、好ましくは0.8～2.0当量である。反応温度は0℃～100℃であり、好ましくは20～60℃である。反応時間は、0.1～24時間であり、好ましくは0.2～6.0時間である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
〔式中、Ra及びLgは前記と同義、Rbは水素原子又はハロゲン原子を示し、Rc、Rdはそれぞれ独立して水素原子又は置換基を有していてもよい直鎖状若しくは分枝状の炭素数1～6のアルキル基を示し、Halはハロゲン原子を示す。〕
[B-1]
　本工程では、容易に入手可能な化合物(6)のカルボキシル基を、アルコール化合物(7)で通常公知の方法によりエステル化した後、[A-1]の工程と同様の方法で、一般式(8)で表される化合物を製造できる。
[B-2]
　本工程では、一般式(8)で表される化合物を通常公知の還元剤と反応させることで、一般式(9)で表される化合物を製造できる。
　用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、THF、ジオキサン等が例示され、好ましくはTHFである。
　用いる還元剤としては、LAH、水素化ジエトキシアルミニウムリチウム、水素化トリエトキシアルミニウムリチウム、水素化トリ－tert－ブトキシアルミニウムリチウム、水素化アルミニウムマグネシウム、水素化アルミニウム塩化マグネシウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化トリエトキシアルミニウムナトリウム、水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム(以下DIBAL)、水素化ホウ素リチウム等が例示され、好ましくは水素化ホウ素リチウムである。その当量数は、0.8～10当量であり、好ましくは1.0～5.0当量である。反応温度は0℃～溶媒の沸点温度であり、好ましくは溶媒の沸点温度である。反応時間は、0.1～24時間であり、好ましくは0.5～12時間である。
[B-3]
　本工程では、一般式(9)で表される化合物を通常公知の酸化剤と反応させることで、一般式(10)で表されるアルデヒド化合物を製造できる。
　用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、DCE、クロロベンゼン、トルエン、キシレン等が例示され、好ましくはジクロロメタンである。
　用いる酸化剤としては、無水クロム酸、ピリジン及び無水酢酸の複合試薬、ピリジウムクロロクロメート、ピリジウムジクロメート等のクロム系酸化剤、Dess-Martin試薬等の高原子価ヨウ素酸化剤、DMSOと無水酢酸、塩化オキザリル、ジシクロヘキシルカルボジイミド(以下DCC)、又は1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(以下EDC・HCl)とを組み合わせて用いるDMSO系酸化剤、酸化マンガン(IV)、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシルラジカルが例示され、好ましくは酸化マンガン(IV)である。その当量数は、0.8～30当量であり、好ましくは1.0～20当量である。反応温度は-20～150℃であり、好ましくは0～100℃である。反応時間は、0.1～24時間であり、好ましくは0.5～12時間である。
　またRbが水素原子の場合には、容易に入手可能な3-ヒドロキシベンズアルデヒドを出発原料として、[A-1]と同様の方法により一般式(10)で表される化合物を製造することができる。さらに、一般式(4)で示されるニトリル化合物を通常公知の還元反応、例えばDIBAL還元法により、一般式(10)で表される化合物を製造することもできる。
[B-4]
　本工程では、前記一般式(10)で表される化合物を、容易に入手可能な2-メチル-2-プロパンスルフィンアミドと酸性条件下反応させることで、前記一般式(11)で表される化合物を製造できる。
　用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、THF、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トルエン、キシレン等が例示され、好ましくはトルエンである。
　用いる酸としては、塩酸、硫酸マグネシウム、パラトルエンスルホン酸、或いはチタニウムテトライソプロポキシド、チタニウムテトラエトキシド等のルイス酸が例示され、好ましくはチタニウムテトライソプロポキシドである。2-メチル-2-プロパンスルフィンアミドとチタニウムテトライソプロポキシドの当量数は、それぞれ0.8～10当量であり、好ましくは1.0～3.0当量である。反応温度は20～150℃であり、好ましくは50～120℃である。反応時間は0.1～24時間であり、好ましくは0.5～6.0時間である。
[B-5]
　本工程では一般式(11)で表される化合物を、RdMgHalで表されるGrignard試薬(12)又はRdLiで表される有機リチウム試薬(13)と反応させることで、一般式(14)で表される化合物をジアステレオ選択的に製造できる。
　用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、THF、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トルエン、キシレン等が例示される。Grignard試薬又は有機リチウム試薬の当量は0.8～20当量であり、好ましくは1.0～10当量である。反応温度は、-100℃～100℃であり、好ましくは-78℃～50℃である。反応時間は0.1～24時間であり、好ましくは0.5～12時間である。
[B-6]
　本工程では、一般式(14)で表される化合物を酸で処理することで、一般式(15)で表される化合物を製造できる。
　用いる溶媒としては反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノールなどのアルコール類及びジオキサン、酢酸エチル等が例示され、好ましくはメタノールである。
　用いる酸としては塩酸、硫酸、リン酸などが例示され、好ましくは塩酸である。その当量数は、0.1～10当量であり、好ましくは1.0～2.0当量である。反応温度は-20℃～100℃であり、好ましくは0～50℃である。反応時間は0.01～24時間であり、好ましくは0.1～1.0時間である。
　また、Rdが水素原子の場合には、一般式(9)で表される化合物を通常公知の方法でアジド化した後、通常公知の還元剤（例えばLAH）で処理することで、一般式(15)で表される化合物を製造することもできる。さらに、一般式（15）で表される化合物をラセミ体で得る場合には、一般式（10）で表される化合物を工程Ｂ－５と同様の方法によりアルコール化合物へと変換し、通常公知の方法でアジド化した後、通常公知の方法で還元することで、一般式（15）で表される化合物を製造することもできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
〔式中、Ra、Rbは前記と同義、Re及びRfは同一又は相異なって水素原子、置換基を有してもよい直鎖状若しくは分枝状の炭素数1～6のアルキル基を示す。〕
[C-1]
　本工程では、容易に入手可能な化合物(16)を一般式(5)、(15)で表されるいずれかのアミンと、塩基存在下反応させることで一般式(17)で表される化合物を製造できる。用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、アセトン、THF、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、DMF、DMA、アセトニトリル等が例示され、好ましくはジクロロメタンである。
　用いる塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基やトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機アミン類が例示され、好ましくはトリエチルアミンである。塩基及びアミンの当量数はそれぞれ0.5～10当量であり、好ましくは0.7～5.0当量である。反応温度は-20℃～100℃であり、好ましくは0～50℃である。反応時間は0.1～24時間であり、好ましくは0.2～6.0時間である。
[C-2]
　本工程では、一般式(17)で表されるクロロ化合物を、通常公知の方法によりアセトキシ化試薬と反応した後、通常公知の脱アセチル化方法により、一般式(18)で表されるアルコール化合物を製造できる。
[C-3]
　本工程では、一般式(18)で表される化合物を、通常公知の方法によりメトキシメチル化（MOM化）し、続いてルイス酸処理した後、ヨウ素存在下、市販の5-フルオロ-2,4-ビス(トリメチルシリルオキシ)ピリミジンと反応させることで、一般式(19)で表される化合物を製造できる。
　ルイス酸処理に用いる溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、DCE、トルエン、キシレン等が例示され、好ましくはジクロロメタンである。ルイス酸としては三塩化ホウ素（以下、BCl3）、三フッ化ホウ素、三臭化ホウ素等が例示され、好ましくはBCl3である。その当量数は0.01～10当量であり、好ましくは0.2～0.5当量である。反応温度は-20～100℃であり、好ましくは0～50℃である。反応時間は0.1～24時間であり、好ましくは0.5～5.0時間である。
　5-フルオロ-2,4-ビス(トリメチルシリルオキシ)ピリミジンと反応させる際に用いる溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、DCE、トルエン、キシレン等が例示され、好ましくはDCE又はトルエンである。5-フルオロ-2,4-ビス(トリメチルシリルオキシ)ピリミジンの当量数は0.8～10当量であり、好ましくは0.9～5.0当量である。ヨウ素の当量数は0.001～1.0当量であり、好ましくは0.05～0.5当量である。反応温度は20～150℃であり、好ましくは50～100℃である。反応時間は0.1～120時間であり、好ましくは0.5～100時間である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
〔式中、Ra、Rb、Re、Rf、は前記と同義、Pgはスルホンアミド基上窒素原子の保護基を示し、Eは結合若しくはビニレン基を示し（但し、Eが結合を示す場合は、CH2-E-(CH2)mはn-プロピレン基又はn-ペンチレン基を示す）、mは1～5の数を示し、Bzはベンゾイル基を示す。〕
[D-1]
　本工程では、一般式(17)で表される化合物のスルホンアミド基上窒素原子を、通常公知の方法により、例えばメトキシメチル基、tert-ブトキシカルボニル基等の保護基により保護した後、工程[C-2]と同様の方法により、一般式(20)で表される化合物を製造できる。
[D-2]
　本工程では、一般式(20)で表されるアルコール化合物を、工程[B-3]と同様の方法によりアルデヒド化合物を得た後、Horner-Wadsworth-Emmons試薬と反応させることにより一般式(22)で表される化合物を製造できる。
　用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、THF、ジグライム、ジメトキシエタン、DMSO等が例示され、好ましくはTHFである。
　Horner-Wadsworth-Emmons試薬はトリエチルホスホノアセテート(21)を、例えば水素化ナトリウム、ナトリウムアミド，リチウムジイソプロピルアミド，ナトリウムメトキシドなどの塩基で処理し調製する。塩基の当量数は0.1～10当量であり、好ましくは0.8～2.0当量である。反応温度は-20℃～100℃であり、好ましくは0～70℃である。反応時間は0.05～12時間であり、好ましくは0.1～2.0時間である。
　Horner-Wadsworth-Emmons試薬の当量数は0.1～10当量、好ましくは0.3～5.0当量である。反応温度は0℃～150℃であり、好ましくは10℃～100℃である。反応時間は0.05～12時間であり、好ましくは0.1～4.0時間である。
[D-3]
　本工程では、一般式(22)で表される化合物を、通常公知の還元方法、好ましくはDIBAL還元法により、一般式(23)で表される化合物を製造することができる。
[D-4]
　本工程では、一般式(23)で表される化合物を、通常公知の接触還元法により、一般式(24)で表される化合物を製造できる。
　用いる反応溶媒は反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないがメタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、tert-ブチルアルコール、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、THF、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸ブチル等が例示され、好ましくはメタノール又は酢酸エチルである。
　用いる触媒としては、5～10%パラジウム/炭素、水酸化パラジウム、白金、ラネーニッケル、酸化白金、ロジウム－酸化アルミニウムが例示され、好ましくは5～10%パラジウム/炭素である。その当量数は0.001～10当量であり、好ましくは0.01～5.0当量である。反応温度は0℃～100℃であり、好ましくは20～60℃である。反応時間は、0.1～24時間であり、好ましくは0.2～6.0時間である。
[D-5]
　本工程では、文献(Bioorg. Med. Chem. Lett., 12, 1395-1397(2002))記載の方法に準じて得られる3-ベンゾイル-5-フルオロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(25)と、一般式(20)、(23)、(24)で表されるいずれかのアルコール化合物を、工程[A-1](b)と同様に光延反応することにより、一般式(26)で表される化合物を製造できる。
[D-6]
　本工程では、一般式(26)で表される化合物を、通常公知の脱保護方法により、脱ベンゾイル化、脱Pg化することにより、一般式(27)で表される化合物を製造できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
〔式中、Hal、Ra、Rb、Re及びRfは前記と同義、Arは2価の芳香族炭化水素基又は2価の不飽和複素環基を示す。〕
[E-1]
　本工程では、一般式(28)で表される化合物を一般式(5)、(15)で表されるいずれかのアミンと、工程[C-1]と同様にして反応させることで一般式(29)で表される化合物を製造できる。
[E-2]
　本工程では、一般式（29）で表される化合物と市販の5-フルオロ-2,4-ビス(トリメチルシリルオキシ)ピリミジンを、ヨウ素存在下反応させることで、一般式（30）で表される化合物を製造できる。
　用いる溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、DCE、THF、ジオキサン、アセトニトリル、トルエン等が例示され、好ましくはDCE又はトルエンである。
　5-フルオロ-2,4-ビス(トリメチルシリルオキシ)ピリミジンの当量数は、0.5～5.0当量であり、好ましくは1.0～1.5当量である。ヨウ素の当量数は、それぞれ0.01～1.0当量であり、好ましくは0.1～0.5当量である。
　反応温度は10～100℃であり、好ましくは70～95℃である。反応時間は、0.1～120時間であり、好ましくは0.5～100時間である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
〔式中、Re、Rf及びmは前記と同義。Rg及びRhは同一又は相異なって水素原子、ハロゲン原子、ベンゾイルオキシ基、置換基を有していてもよい直鎖状若しくは分枝状の炭素数1～6のアルキル基、炭素数3～7のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい直鎖状若しくは分枝状の炭素数1～6のアルコキシ基、炭素数3～7のシクロアルコキシ基、炭素数3～7のシクロアルキル-アルコキシ基を示し、Ar'は芳香族炭化水素基又は不飽和複素環基を示し、Cbzはベンジルオキシカルボニル基を、MOMはメトキシメチル基を示す。〕
［F-1］
　本工程では、容易に入手可能な一般式（31）で表されるアミノアルコール化合物を、通常公知の方法によりアミノ基をCbz化した後、通常公知の方法によりMOM化することで、一般式（32）で表される化合物を製造できる。
　一般式(31)で表されるアミノアルコール化合物は、例えばm=2の場合には、J. Med. Chem., 34, 633-642(1991)に記載の方法で得られるエチル 3-アミノ-3-メチルブタノエートをLAHにより還元することにより製造でき、またm=3で且つRe及びRfがメチル基の場合には、J. Am. Chem. Soc.,77, 1079-1083(1955)に記載の方法により製造できる。
[F-2]
　本工程では、一般式（32）で表される化合物を通常公知の方法、例えばパラジウム-炭素を水素雰囲気下反応させることにより脱Cbz化した後、容易に入手可能な置換基を有していてもよいアリールスルホニルクロリド（例えば、J. Pesticide Chem., 13, 107-115(1988)記載の方法に準じて製造可能）と、塩基性条件下で反応させることにより、一般式（33）で表される化合物を製造できる。
　用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ジクロロメタン、DMF、酢酸エチル、THF、ジオキサン、ジエチルエーテル、アセトニトリル等が例示され、好ましくはジクロロメタンである。
　置換されていても良いアリールスルホニルクロリドの当量数は、0.9～5.0当量であり、好ましくは1.0～1.5当量である。
　用いる塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、ルチジン、コリジン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン(以下DBU)等の有機アミン類が例示され、好ましくはトリエチルアミンである。当量数は0.9～10当量であり、好ましくは1.0～3.0当量である。
　反応温度は0～60℃であり、好ましくは0～30℃である。反応時間は、0.1～100時間であり、好ましくは1.0～72時間である。
　なお、Rg又はRhがベンゾイルオキシ基の場合には、通常公知の方法により種々の官能基に変換することが出来る。
[F-3]
　本工程では、一般式（33）で表される化合物を、[C-3]と同様の方法で反応させることにより、一般式（34）で表される化合物を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
〔式中、Ar'、Re、Rf、Rg、Rhは前記と同義。〕
［G-1］
　本工程では、例えばTetrahedron Lett., 38, 1241-1244(1997)記載の方法に準じて容易に入手可能な一般式(35)で表される化合物と容易に入手可能な置換基を有していてもよいアリールスルホニルクロリド（例えば、J. Pesticide Chem., 13, 107-115(1988)記載の方法に準じて製造可能）を、[F-2]と同様の方法で反応させることにより、一般式（36）で表される化合物を製造することができる。
　なお、Rg又はRhがベンゾイルオキシ基の場合には、通常公知の方法により種々の官能基に変換することが出来る。
[G-2］
　本工程では、一般式（36）で表される化合物のメチル基を通常公知のブロモ化剤、例えば臭素酸ナトリウム及び亜硫酸水素ナトリウム、或いはN-ブロモスクシンイミド及びアゾビスイソブチロニトリル（AIBN）と反応させてブロモ化した後、[E-2]と同様の方法により、一般式（37）で表される化合物を製造できる。
[G-3］
　本工程では、特開2006-508054号公報記載の方法で得られる6-（ヒドロキシメチル）ニコチノニトリル（38）のヒドロキシル基に、通常公知の方法により保護基、好ましくはtert-ブチルジメチルシリル(以下、TBS)基を導入した化合物を塩化セリウム、メチルリチウムから調製することができるメチル化剤と反応させた後、[F-2]と同様の方法で、容易に入手可能な置換されていても良いアリールスルホニルクロリドと反応させることにより、一般式（39）で表される化合物を製造することができる。
　メチル化に用いる反応溶媒としては、THF、ジオキサン、ジエチルエーテル等が例示され、好ましくはTHF、ジエチルエーテルである。塩化セリウムの当量数は、1.0～5.0当量であり、好ましくは2.0～4.0当量である。メチルリチウムの当量数は、1.0～5.0当量であり、好ましくは2.0～4.0当量である。
　メチル化の反応温度は-100～40℃であり、好ましくは-78～30℃である。反応時間は、0.5～5.0時間であり、好ましくは2.0～3.0時間である。
　なお、Rg又はRhがベンゾイルオキシ基の場合には、通常公知の方法により種々の官能基に変換することが出来る。
[G-4］
　本工程では一般式（39）で表される化合物のTBS基を除去し、生じたヒドロキシル基を通常公知の方法、例えばトリフェニルホスフィン及び四臭化炭素によりブロモ化した後、[E-2]と同様の方法により、一般式(40)で表される化合物を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
〔式中、Ri、Rj、Rkは同一又は相異なって、水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示す。〕
〔H-1〕
　本工程では、文献(Med. Chem. Res.,10, 390-403(2001))記載の方法より得られる4-(5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)ブタノイックアシッド(41)に、容易に入手可能なピロリジン誘導体を縮合させることにより、一般式(42）で表される化合物を製造できる。
　用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、DMF、トルエン、ジクロロメタン、アセトニトリル、THF等が例示され、好ましくはジクロロメタンである。用いる縮合剤としては、DCC、EDC・HCl、縮合補助剤としては、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(以下HOBt)等が例示され、好ましくはEDC・HCl、HOBtの組み合わせである。その当量数はそれぞれ0.8～5.0当量であり、好ましくはそれぞれ1.0～3.0当量である。アミン化合物の当量数は0.8～5.0当量であり、好ましくは1.0～3.0当量である。反応温度は0～100℃であり、好ましくは10～40℃である。反応時間は0.1～24時間であり、好ましくは0.5～4.0時間である。
　以上、このように製造された本発明化合物及び合成中間体は、通常、公知の分離精製手段例えば、再結晶、晶出、蒸留、カラムクロマトグラフィー等により単離し、精製することができる。本発明化合物及び合成中間体は、通常、公知の方法でその薬理学的に許容される塩の形成が可能であり、また、相互に変換可能である。
　後述の実施例に示すとおり、本発明の５－フルオロウラシル化合物又はその塩は、優れたdUTPase阻害活性を有するため、dUTPaseが関与する疾患、例えば抗腫瘍薬の効果増強剤に代表される医薬品として有用である。
　本発明の５－フルオロウラシル化合物又はその塩を医薬組成物に含有せしめる場合、必要に応じて薬学的担体と配合し、予防又は治療目的に応じて各種の投与形態を採用可能であり、該形態としては、例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、貼付剤等が挙げられるが、経口剤が好ましい。これらの投与形態は、各々当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。
　薬学的担体は、製剤素材として慣用の各種有機或いは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また、必要に応じて防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、安定化剤等の製剤添加物を用いることもできる。
　経口用固形製剤を調製する場合は、本発明化合物に賦形剤、必要に応じて、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味・矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。
　賦形剤としては、乳糖、白糖、Ｄ－マンニトール、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、無水ケイ酸等が挙げられる。
　結合剤としては、水、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、α－デンプン液、ゼラチン液、Ｄ－マンニトール、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。
　崩壊剤としては、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等が挙げられる。
　滑沢剤としては、精製タルク、ステアリン酸塩ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ホウ砂、ポリエチレングリコール等が挙げられる。
　着色剤としては、酸化チタン、酸化鉄等が挙げられる。
　矯味・矯臭剤としては白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等が挙げられる。
　経口用液体製剤を調製する場合は、本発明化合物に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。この場合矯味・矯臭剤としては、前記に挙げられたものでよく、緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム等が、安定剤としては、トラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。必要により、腸溶性コーティング又は、効果の持続を目的として、経口製剤に公知の方法により、コーティングを施すこともできる。このようなコーティング剤にはヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、Ｔｗｅｅｎ８０(登録商標)等が挙げられる。
　注射剤を調製する場合は、本発明化合物にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内及び静脈内用注射剤を製造することができる。この場合のｐＨ調節剤及び緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としては、ピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては、塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖、Ｄ－マンニトール、グリセリン等が挙げられる。
　坐剤を調製する場合は、本発明化合物に当業界において公知の製剤用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセリド等を、さらに必要に応じてＴｗｅｅｎ８０(登録商標)のような界面活性剤等を加えた後、常法により製造することができる。
　軟膏剤を調製する場合は、本発明化合物に通常使用される基剤、安定剤、湿潤剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法により混合、製剤化される。基剤としては、流動パラフィン、白色ワセリン、サラシミツロウ、オクチルドデシルアルコール、パラフィン等が挙げられる。保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。
　貼付剤を調製する場合は、通常の支持体に前記軟膏、クリーム、ゲル、ペースト等を常法により塗布すればよい。支持体としては、綿、スフ、化学繊維からなる織布、不織布や軟質塩化ビニル、ポリエチレン、ポリウレタン等のフィルム或いは発泡体シートが適当である。
　前記の各投与単位形態中に配合されるべき本発明化合物の量は、これを適用すべき患者の症状により、或いはその剤形等により一定ではないが、一般に投与単位形態あたり、経口剤では約０．０５～１０００ｍｇ、注射剤では約０．０１～５００ｍｇ、坐剤では約１～１０００ｍｇ程度である。
　また、前記投与形態を有する薬剤の１日あたりの投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、通常成人（体重５０ｋｇ）１日あたり約０．０５～５０００ｍｇ程度であり、０．１～１０００ｍｇが好ましく、これを１日１回又は２～３回程度に分けて投与するのが好ましい。
　本発明化合物を含有する薬剤を投与することにより治療できる疾病としては、悪性腫瘍、マラリア、結核等が挙げられ、例えば悪性腫瘍の場合、頭頚部癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、胆嚢・胆管癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、子宮頚癌、子宮体癌、腎癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣腫瘍、骨・軟部肉腫、白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、皮膚癌、脳腫瘍等が挙げられる。また、抗ピロリ菌薬、抗寄生虫薬、抗ウイルス薬としても使用できる。
　以下に参考例、実施例、試験例及び製剤例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に制限されるものではない。
参考例1 (3-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)メタンアミンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　3-シアノフェノール(12.4g)をN,N-ジメチルホルムアミド(以下DMF, 100mL)に溶解し、炭酸カリウム(30.5g)、ヨウ化カリウム(1.74g)、(クロロメチル)シクロプロパン(10.2mL)を加え90℃で4時間撹拌した。反応液に水(130mL)を加え、トルエン(130mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をテトラヒドフラン(以下THF, 60mL)に溶解し、0℃で水素化リチウムアルミニウム(以下LAH)のTHF溶液(2.4M, 68mL)をゆっくり滴下後、反応液を45℃で4時間撹拌した。反応液に0℃で水(10mL)、水酸化ナトリウム水溶液(1.0M, 10mL)、水(5.0mL)をゆっくり加えた。生じた析出物を濾去し、10%メタノール/THF(400mL)で洗浄後、合一した濾液を減圧濃縮した。残渣に水(50mL)を加え、酢酸エチル(50mL x 3)で抽出した。有機層を飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮することで標記化合物(18.1g)を粗生成物として得た。
参考例2
(R)-1-(3-(シクロペンチルオキシ)フェニル)エタンアミン塩酸塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　3-ヒドロキシベンズアルデヒド(12.2g)をDMF(120mL)に溶解し、ブロモシクロペンタン(32.8mL)、炭酸カリウム(27.6g)、ヨウ化カリウム(1.66g)を加え120℃で3.5時間撹拌した。反応液を放冷後、水(120mL)を加え、トルエン(120mL)で抽出した。有機層を水(120mL)、水酸化ナトリウム水溶液(1.0M, 120mL)、飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をトルエン(250mL)に溶解し、(S)-(-)-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド(13.3g)、チタニウムテトライソプロポキシド(44.4mL)を加え70℃で6時間撹拌した。反応液を放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(130mL)を加えた。生じた析出物を濾去し、酢酸エチル(200mL x 4)で洗浄し、合一した濾液を減圧濃縮した。残渣に飽和食塩水(200mL)を加え、酢酸エチル（200mL）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣(29.3g)の内、一部(1.47g)をTHF(7.5mL)に溶解し、臭化メチルマグネシウムのジエチルエーテル溶液(3.0M, 3.33mL)を0℃で滴下し、0℃で4時間撹拌した。反応液に0℃で飽和塩化アンモニウム水溶液(6.0mL)を5分間かけて加え、酢酸エチル(10mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(6.0mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた化合物(1.09g)をメタノール(10mL)に溶解し、塩酸-ジオキサン溶液(4.0M, 1.1mL)を加え室温で30分撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、トルエン(5.0mL x 3)で共沸することで標記化合物(845mg)を得た。
参考例3
(R)-1-(3-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)フェニル)エタンアミン塩酸塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　3-ヒドロキシベンズアルデヒド(1.3g)、トリフェニルホスフィン(3.6g)、(S)-(+)-テトラヒドロ-3-フラノール(1.2mL)をTHF(20mL)に溶解し、ジエチルアゾジカルボキシレート(以下DEAD)のトルエン溶液(2.2M, 6.2mL)を0℃でゆっくり滴下後、室温で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチル(20mL)を加え、有機層を水酸化ナトリウム水溶液(1.0M, 5.0mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた化合物をトルエン(6.5mL)に溶解し、(S)-(-)-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド(330mg)、チタニウムテトライソプロポキシド(1.1mL)を加え75℃で6時間撹拌した。反応液を放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)を加えた。生じた析出物を濾去し、酢酸エチル(20mL x 4)で洗浄し、合一した濾液を減圧濃縮した。残渣に飽和食塩水(30mL)を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をTHF(7.5mL)に溶解し、臭化メチルマグネシウムのジエチルエーテル溶液(3.0M, 1.7mL)を0℃で滴下し、室温で2時間撹拌した。反応液に0℃で飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)を10分間かけて加え、酢酸エチル(15mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(100%酢酸エチル)で精製した。得られた化合物をメタノール(5.0mL)に溶解し、塩酸-ジオキサン溶液(4.0M, 470μL)を加え30分室温で撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、トルエン(4.0mL x 3)で共沸することで標記化合物(244mg)を得た。
参考例4
(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-フルオロフェニル)メタンアミンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　4-フルオロ-3-ヒドロキシ安息香酸(15.0g)をDMF(200mL)に溶解し、(クロロメチル)シクロプロパン(18.0mL)、炭酸カリウム(29.2g)、ヨウ化カリウム(1.6g)を加え90℃で6時間撹拌した。反応液を放冷後、水(120mL)を加え、トルエン(120mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をトルエン(65mL)に溶解し、0℃で水素化ジイソブチルアルミニウム(以下DIBAL)のヘキサン溶液(1.0M, 130mL)を滴下した後、反応液を0℃で2時間撹拌した。反応液に水(10mL)、水酸化ナトリウム水溶液(1.0M, 10mL)、をゆっくり加えた。生じた析出物を濾去し、酢酸エチル(100mL x 5)で洗浄後、合一した濾液を減圧濃縮した。残渣に水(100mL)を加え、酢酸エチル(150mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた化合物をTHF(75mL)に溶解し、ジフェニルホスホリルアジド(12.9mL)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン(以下DBU)(9.4mL)を室温で滴下し、室温で1時間撹拌した。反応液に飽和食塩水(100mL)を加え、水層を酢酸エチル(100mL x 2)で抽出した。有機層を飽和食塩水(100mL)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた化合物をTHF(80mL)に溶解し、LAHのTHF溶液(2.4M, 40mL)を0℃でゆっくり滴下し、0℃で1時間撹拌した。反応液に水(5.0mL)、水酸化ナトリウム水溶液(1.0M, 5.0mL)を0℃でゆっくり滴下した。析出物を濾去し、10%メタノール/THF(200mL)で洗浄後、合一した濾液を減圧濃縮した。残渣に飽和食塩水(100mL)を加え、酢酸エチル(150mL)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮することで標記化合物(10.5g)を粗生成物として得た。
参考例5
(R)-1-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-フルオロフェニル)エタンアミン塩酸塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　4-フルオロ-3-ヒドロキシ安息香酸(12.0g)をエタノール(200mL)に溶解し、硫酸(3.5mL)を加え、105℃で4時間加熱還流した。反応液を放冷後、減圧濃縮した。残渣に水(100mL)、炭酸ナトリウム(18.0g)を加え、水層を酢酸エチル(100mL x 2)で抽出した。混合した有機層を飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をトルエン(15mL x 2)で共沸した後、DMF(100mL)に溶解し、(クロロメチル)シクロプロパン(6.9mL)、炭酸カリウム(19.8g)、ヨウ化カリウム(1.2g)を加え90℃で3.5時間撹拌した。反応液を放冷後、水(200mL)を加え、トルエン(100mL x 2)で抽出した。有機層を飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をTHF(75mL)に溶解し、水素化ホウ素リチウムのTHF溶液(2.0M, 54mL)を室温で滴下し、80℃で3.5時間加熱還流した。反応液を放冷後、水(200mL)を0℃で滴下し、酢酸エチル(100mL x 2)で抽出した。有機層を飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン(250mL)に溶解し、二酸化マンガン(86g)を室温で加え45℃で6時間加熱還流した。反応液を放冷後、不溶物を濾去し、クロロホルム(100mL x 4)で洗浄した後、合一した濾液を濃縮した。残渣をトルエン(150mL)に溶解し、(S)-(-)-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド(8.5g)、チタニウムテトライソプロポキシド(28.4mL)を加え75℃で6時間撹拌した。反応液を放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(150mL)を加えた。生じた析出物を濾去し、酢酸エチル(200mL x 6)で洗浄し、合一した濾液を減圧濃縮した。残渣に飽和食塩水(150mL)を加え、酢酸エチル(200mL)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をTHF(85mL)に溶解し、臭化メチルマグネシウムのジエチルエーテル溶液(3.0M, 42mL)を0℃で滴下し、室温で2時間撹拌した。反応液に0℃で飽和塩化アンモニウム水溶液(100mL)を10分間かけて加え、酢酸エチル(100mL x 2)で抽出した。有機層を飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた化合物をメタノール(70mL)に溶解し、塩酸-ジオキサン溶液(4.0M, 13mL)を加え30分室温で撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をトルエン(40mL x 3)で共沸することで標記化合物(9.09g)を得た。
参考例6
(R)-1-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-フルオロフェニル)-2-メチルプロパン-1-アミン塩酸塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　4-フルオロ-3-ヒドロキシ安息香酸(1.2g)をエタノール(20mL)に溶解し、硫酸(350μL)を加え、105℃で4時間加熱還流した。反応液を放冷後、減圧濃縮した。残渣に水(10mL)、炭酸ナトリウム(1.8g)を加え、水層を酢酸エチル(20mL x 2)で抽出した。有機層を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をトルエン(4.0mL x 2)で共沸した後、DMF(50mL)に溶解し、(クロロメチル)シクロプロパン(762μL)、炭酸カリウム(2.1g)、ヨウ化カリウム(133mg)を加え90℃で3.5時間撹拌した。反応液を放冷後、水(20mL)を加え、トルエン(20mL x 2)で抽出した。有機層を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をTHF(8.0mL)に溶解し、水素化ホウ素リチウムのTHF溶液(2.0M, 7.5mL)を室温で滴下し、75℃で3.5時間加熱還流した。反応液を放冷後、水(20mL)を0℃で滴下し、水層を酢酸エチル(20mL x 2)で抽出した。有機層を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン(25mL)に溶解し、二酸化マンガン(8.6g)を室温で加え45℃で6時間加熱還流した。反応液を放冷後、不溶物を濾去し、クロロホルム(20mL x 4)で洗浄した後、合一した濾液を濃縮した。残渣をトルエン(17.5mL)に溶解し、(R)-(+)-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド(985mg)、チタニウムテトライソプロポキシド(3.3mL)を加え75℃で6時間撹拌した。放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15mL)を加えた。生じた析出物を濾去し、酢酸エチル(20mL x 6)で洗浄した。合一した濾液を飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をTHF(85mL)に溶解し、イソプロピルリチウムのTHF溶液(0.7M, 12mL)を-78℃で滴下し、-78℃で45分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)を-78℃で加え、水層を酢酸エチル(20mL x 2)で抽出した。混合した有機層を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた化合物をメタノール(7.0mL)に溶解し、塩酸-ジオキサン溶液(4.0M, 470μL)を加え30分室温で撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をトルエン(10mL x 3)で共沸することで標記化合物(425mg)を得た。
　以下の表に示すアミンは参考例2, 3, 5, 6のいずれかの方法に準じて合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022
参考例31
N-(3-(シクロプロピルメトキシ)ベンジル)-3-(メトキシメトキシ)プロパン-1-スルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　参考例1により得られた(3-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)メタンアミン(10.0g)をジクロロメタン(50mL)に溶解し、0℃でトリエチルアミン(11.9g)、3-クロロプロパンスルホニルクロリド(10.6g)を加え室温で12時間撹拌した。反応液に水(100mL)を加え、クロロホルム(50mL)で抽出した。有機層を希塩酸(1.0M, 100mL)、飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をDMF(100mL)に溶解し、酢酸ナトリウム(10.2g)、ヨウ化ナトリウム(18.6g)を加え80℃で8時間撹拌した。反応液を放冷後、水(100mL)を加え、酢酸エチル(80mL x 2)で抽出した。有機層を飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた化合物を5-10%塩酸/メタノール溶液(100mL)に溶解し、80℃で1時間加熱還流した。反応液を放冷後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(66%酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた化合物をジクロロメタン(80mL)に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(14.1mL)、クロロメチルメチルエーテル(4.1mL)を加え室温で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)を加え、クロロホルム(50mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(25%酢酸エチル/ヘキサン)で精製することで標記化合物(11.5g)を得た。
　以下の表に示す化合物は参考例2～30で得られたいずれかのアミンを用いて、参考例31の方法に準じて合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026
参考例61
(R)-N-(1-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-フルオロフェニル)エチル)-3-ヒドロキシ-N-(メトキシメチル)プロパン-1-スルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　参考例5により得られた(R)-1-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-フルオロフェニル)エタンアミン塩酸塩(1.20g)をジクロロメタン(7.5mL)に溶解し、トリエチルアミン(1.6mL)、3-クロロプロパンスルホニルクロリド(550μL)を0℃で加え室温で2時間撹拌した。反応液に水(10mL)を加えクロロホルム(30mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた化合物をジクロロメタン(7.0mL)に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(5.0mL)、クロロメチルメチルエーテル(1.5mL)を加え40℃で6時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)を加え、クロロホルム(20mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた化合物をDMF(8.0mL)に溶解し、酢酸ナトリウム(887mg)、ヨウ化ナトリウム(1.62g)を加え80℃で8時間撹拌した。反応液を放冷後、水(20mL)を加え、酢酸エチル(20mL x 2)で抽出した。有機層を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた化合物をメチルアミンのメタノール溶液(40%, 7.0mL)に溶解し、室温で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(66%酢酸エチル/ヘキサン)で精製することで標記化合物(932mg)を得た。
参考例62
(R,E)-N-(1-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-フルオロフェニル)エチル)-5-ヒドロキシ-N-(メトキシメチル)ペント-3-エン-1-スルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　参考例61により得られた(R)-N-(1-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-フルオロフェニル)エチル)-3-ヒドロキシ-N-(メトキシメチル)プロパン-1-スルホンアミド(844mg)をジクロロメタン(10mL)に溶解し、Dess-Martin試薬(1.4g)を加え室温で1.5時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)及び飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(20mL)を加え、水層を酢酸エチル(30mL x 2)で抽出した。有機層を飽和食塩水(15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をトルエン(15mL x 2)で共沸した後、THF(2.5mL)に溶解した。
　水素化ナトリウム(55%, 150mg)のTHF懸濁液(5.0mL)に0℃でトリエチルホスホノアセテート(695μL)を加え、室温で15分撹拌した。反応液にトルエン共沸した残渣のTHF溶液を0℃で加え、70℃で1時間撹拌した。反応液を放冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)を加え、酢酸エチル(20mL x 2)で抽出した。有機層を飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(33%酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた化合物をTHF(8.0mL)に溶解し、-78℃でDIBALのTHF溶液(1.0M, 4.0mL)を加え-78℃で1時間撹拌した。反応液に水(10mL)を加え、酢酸エチル(20mL x 3)で抽出した。有機層を飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製することで標記化合物(330mg)を得た。
参考例63
(R)-N-(1-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-フルオロフェニル)エチル)-5-ヒドロキシ-N-(メトキシメチル)ペンタン-1-スルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
　参考例62により得られた(R,E)-N-(1-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-フルオロフェニル)エチル)-5-ヒドロキシ-N-(メトキシメチル)ペント-3-エン-1-スルホンアミド(296mg)を酢酸エチル(5.0mL)に溶解し、10%パラジウム-炭素(170mg)を加え水素雰囲気下、反応液を室温で2時間撹拌した。不溶物をセライトを用いて濾去し、酢酸エチル（100mL）で洗浄後、合一した濾液を減圧濃縮することで標記化合物(208mg)を粗生成物として得た。
　以下の表に示す化合物は参考例1, 2, 8, 11, 19のアミンを用いて、参考例61～63のいずれかの方法に準じて合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000030
参考例76
(R)-4-(ブロモメチル)-N-(1-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-フルオロフェニル)エチル)ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
　参考例5により得られた(R)-1-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-フルオロフェニル)エタンアミン塩酸塩(393mg)をジクロロメタン(3.0mL)に溶解し、トリエチルアミン(670μL)と4-(ブロモメチル)ベンゼンスルホニルクロリド(450mg)を0℃で加え、2時間撹拌した。反応液に水(10mL)を加え、クロロホルム(30mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30%酢酸エチル/ヘキサン)で精製することで標記化合物(308mg)を得た。
　以下の表に示す化合物は参考例2, 8, 11, 19のアミンを用いて、参考例76の方法に準じて合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000032
参考例81
ベンジル 5-(メトキシメトキシ)-2-メチルペンタン-2-イルカーバメートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
　文献(J. Am. Chem. Soc., 77, 1079-1083(1955))記載の方法で得られた4-アミノ-4-メチルペンタン-1-オール（6.7g）をジクロロメタン（100mL）に溶解し、N-カルボベンゾキシオキシスクシンイミド(18g)を加え室温で22時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣に水(200mL)を加え、酢酸エチル(200mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた無色油状物質(7.9g)をジクロロメタン(100mL)に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(19mL)、クロロメチルメチルエーテル(6.0mL)を加え室温で3時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(200mL)を加え、酢酸エチル(300mL)で抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液(150mL x 3)、飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン)で精製することで標記化合物(7.8g)を無色油状物質として得た。なお、ベンジルオキシカルボニル基をCbzと表記した。
参考例82
3-(シクロプロピルメトキシ)-N-(5-(メトキシメトキシ)-2-メチルペンタン-2-イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
　参考例81により得られたベンジル 5-(メトキシメトキシ)-2-メチルペンタン-2-イルカーバメート(242mg)をメタノール(5.0mL)に溶解し、10%パラジウム-炭素(250mg)を加え水素雰囲気下、反応液を室温で1時間撹拌した。不溶物をセライトを用いて濾去し、メタノール(20mL)で洗浄後、合一した濾液を濃縮した。残渣をジクロロメタン(3.0mL)に溶解し、トリエチルアミン(170μL)、文献(J. Pesticide Chem., 13, 107-115(1988))記載の方法で得られた3-ベンゾイルオキシベンゼンスルホニルクロリド(297mg)を加え室温で2時間撹拌した。反応液に水(7.0mL)を加え、酢酸エチル(10mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30%酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた無色油状物質(165mg)をメチルアミンのメタノール溶液(40%, 3.0mL)に溶解し、室温で30分撹拌した。反応液を濃縮後、残渣をDMF(3.0mL)に溶解し、炭酸カリウム(102mg)、ヨウ化カリウム(6.0mg)、(クロロメチル)シクロプロパン(34μL)を加え90℃で14時間撹拌した。反応液を放冷後、水(10mL)を加え、酢酸エチル(15mL)で抽出した。有機層を水(10mL)、飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30%酢酸エチル/ヘキサン)で精製することで標記化合物(124mg)を無色油状物質として得た。
参考例83
3-(2,2-ジフルオロエトキシ)-N-(5-(メトキシメトキシ)-2-メチルペンタン-2-イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
　参考例81により得られたベンジル 5-(メトキシメトキシ)-2-メチルペンタン-2-イルカーバメート(628mg)から、参考例82の方法に準じて、標記化合物(367mg)を淡黄色ガム状物質として得た。
参考例84
3-(シクロペンチルオキシ)-N-(5-(メトキシメトキシ)-2-メチルペンタン-2-イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
　参考例81により得られたベンジル 5-(メトキシメトキシ)-2-メチルペンタン-2-イルカーバメート(628mg)から、参考例82の方法に準じて、標記化合物(379mg)を淡黄色ガム状物質として得た。
参考例85
N-(2-(4-(ブロモメチル)フェニル)プロパン-2-イル)-3-(シクロプロピルメトキシ)ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
　文献(Tetrahedron Lett., 38, 1241-1244(1997))記載の方法で得られた2-p-トリルプロパン-2-アミン(298mg)をジクロロメタン(5.0mL)に溶解し、トリエチルアミン(420μL)、文献(J. Pesticide Chem., 13, 107-115(1988))記載の方法で得られた3-ベンゾイルオキシベンゼンスルホニルクロリド(445mg)を加え室温で16時間撹拌した。反応液に水(15mL)を加え、酢酸エチル(20mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた無色ガム状物質(316mg)をメチルアミンのメタノール溶液(40%, 4.0mL)に溶解し、室温で30分撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をトルエン(5.0mL)で共沸した後、DMF(5.0mL)に溶解し、炭酸カリウム(213mg)、ヨウ化カリウム(13mg)、(クロロメチル)シクロプロパン(78μL)を加え90℃で16時間撹拌した。反応液を放冷後、水(15mL)を加え、酢酸エチル(20mL)で抽出した。有機層を水(15mL)、飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた無色固体(233mg)を、四塩化炭素(6.0mL)に溶解し、N-ブロモスクシンイミド(125mg)、アゾビスイソブチロニトリル(以下AIBN, 3.0mg)を加え90℃で2時間加熱還流した。不溶物を濾去し、クロロホルム(30mL)で洗浄後、合一した濾液を濃縮した。残渣に飽和食塩水(10mL)を加え、50%酢酸エチル/ヘキサン(10mL)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮することで標記化合物(255mg)を粗生成物として得た。
参考例86
N-(2-(4-(ブロモメチル)フェニル)プロパン-2-イル)-3-(2,2-ジフルオロエトキシ)ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
　文献(Tetrahedron Lett., 38, 1241-1244(1997))記載の方法で得られた2-p-トリルプロパン-2-アミン(414mg)から、参考例85の方法に準じて、標記化合物(540mg)を無色固体として得た。
参考例87
N-(2-(4-(ブロモメチル)フェニル)プロパン-2-イル)-3-(シクロペンチルオキシ)ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
　文献(Tetrahedron Lett., 38, 1241-1244(1997))記載の方法で得られた2-p-トリルプロパン-2-アミン(414mg)から、参考例85の方法に準じて、標記化合物(549mg)を無色固体として得た。
参考例88
N-(2-(6-(ブロモメチル)ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-3-(シクロプロピルメトキシ)ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
　特開2006-508054号記載の方法で得られた6-(ヒドロキシメチル)ニコチノニトリル(1.59g)をDMF(30mL)に溶解し、イミダゾール(2.1g)、tert-ブチルジメチルシリルクロリド(2.33g)を加え室温で1.5時間撹拌した。反応液に水(60mL)を加え、50%酢酸エチル/ヘキサン(60mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた無色固体(1.99g)をトルエン(10mL x 3)で共沸した。
　塩化セリウム(1.48g)をTHF(12mL)に懸濁し、室温で2時間激しく撹拌した。反応液を5分間超音波にあてた後、-78℃に冷却し、メチルリチウムのジエチルエーテル溶液(1.09M, 5.5mL)をゆっくり滴下し、反応液を-78℃で30分撹拌した。トルエン共沸した無色固体の内、一部(497mg)をTHF(2.0mL)に溶解し、-78℃で反応液にゆっくり加え、室温で2時間撹拌した。反応液に飽和アンモニア水(5.0mL)を加え、室温で30分激しく撹拌した。不溶物をセライトを用いて濾去し、THF(100mL)で洗浄後、合一した濾液を濃縮した。残渣に水(20mL)を加え、クロロホルム(30mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン(6.0mL)に溶解し、トリエチルアミン(420μL)、文献(J. Pesticide Chem., 13,107-115(1988))記載の方法で得られた3-ベンゾイルオキシベンゼンスルホニルクロリド(593mg)を加え室温で3日間撹拌した。反応液に水(10mL)を加え、酢酸エチル(15mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた淡橙色油状物質(700mg)をメチルアミンのメタノール溶液(40%, 3.0mL)に溶解し、室温で20分撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(60%酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた淡黄色油状物質(522mg)をDMF(12mL)に溶解し、炭酸カリウム(332mg)、ヨウ化カリウム(20mg)、(クロロメチル)シクロプロパン(122μL)を加え90℃で18時間撹拌した。反応液を放冷後、水(20mL)を加え、酢酸エチル(30mL)で抽出した。有機層を水(25mL)、飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%メタノール/クロロホルム)で精製することで、脱シリル体(254mg)が得られた。脱シリル体(249mg)をTHF(3.0mL)に溶解し、トリフェニルホスフィン(182mg)、四臭化炭素(230mg)を加え室温で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(60%酢酸エチル/ヘキサン)で精製することで標記化合物(226mg)を紫色ガム状物質として得た。
参考例89
N-(2-(6-(ブロモメチル)ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-3-(2,2-ジフルオロエトキシ)ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
　特開2006-508054号記載の方法で得られた6-(ヒドロキシメチル)ニコチノニトリル(372mg)から、参考例88の方法に準じて、標記化合物(143mg)を紫色油状物質として得た。
参考例90
N-(2-(6-(ブロモメチル)ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-3-(シクロペンチルオキシ)ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
　特開2006-508054号記載の方法で得られた6-(ヒドロキシメチル)ニコチノニトリル(377mg)から、参考例88の方法に準じて、標記化合物(139mg)を紫色泡状物質として得た。
実施例1
N-(3-(シクロプロピルメトキシ)ベンジル)-3-((5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メトキシ)プロパン-1-スルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
　参考例31により得られたN-(3-(シクロプロピルメトキシ)ベンジル)-3-(メトキシメトキシ)プロパン-1-スルホンアミド(588mg)をジクロロメタン(5.0mL)に溶解し、三塩化ホウ素(以下、BCl3)のジクロロメタン溶液(1.0M, 561μL)を0℃で加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を1,2-ジクロロエタン(以下DCE, 3.0mL)に溶解した。
　市販の5-フルオロ-2,4-ビス(トリメチルシリルオキシ)ピリミジン(657mg)をDCE(2.0mL)に溶解し、残渣のDCE(3.0mL)溶液、及びヨウ素(60mg)を加え95℃で3.5時間加熱還流した。反応液を放冷後、水(30mL)、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(2.0mL)を加え、10%メタノール/クロロホルム(20mL x 3)で抽出した。混合した有機層を飽和食塩水(15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(90%酢酸エチル/ヘキサン)で精製することで標記化合物(305mg, 収率41%)を無色泡状物質として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ (ppm): 0.32-0.39 (2H, m), 0.61-0.68 (2H, m), 1.20-1.31(1H, m), 2.00-2.17 (2H, m), 3.02 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.65 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.81 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.26 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.64 (1H, brs), 5.09 (2H,s), 6.83-6.89 (3H, m), 7.29-7.35 (2H, m)
実施例2～実施例30
　以下の化合物は各々参考例32～60で得られた化合物から、実施例1の方法に準じて合成した。結果を以下の表に示す。
実施例2
(R)-N-(1-(3-(シクロペンチルオキシ)フェニル)エチル)-3-((5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メトキシ)プロパン-1-スルホンアミド
実施例3
3-((5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メトキシ)-N-((R)-1-(3-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)フェニル)エチル)プロパン-1-スルホンアミド
実施例4
N-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-フルオロベンジル)-3-((5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メトキシ)プロパン-1-スルホンアミド
実施例5
(R)-N-(1-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-フルオロフェニル)エチル)-3-((5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メトキシ)プロパン-1-スルホンアミド
実施例6
(R)-N-(1-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-フルオロフェニル)-2-メチルプロピル)-3-((5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メトキシ)プロパン-1-スルホンアミド
実施例7
(R)-N-(1-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-フルオロフェニル)プロピル)-3-((5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メトキシ)プロパン-1-スルホンアミド
実施例8
(R)-N-(1-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)エチル)-3-((5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メトキシ)プロパン-1-スルホンアミド
実施例9
(R)-N-(1-(3-(シクロペンチルオキシ)-4-フルオロフェニル)エチル)-3-((5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メトキシ)プロパン-1-スルホンアミド
実施例10
N-(1-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-フルオロフェニル)-2-メチルプロピル)-3-((5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メトキシ)プロパン-1-スルホンアミド
実施例11
(R)-N-(1-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)プロピル)-3-((5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メトキシ)プロパン-1-スルホンアミド
実施例12
(R)-N-(1-(3-(シクロペンチルメトキシ)フェニル)エチル)-3-((5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メトキシ)プロパン-1-スルホンアミド
実施例13
(R)-3-((5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メトキシ)-N-(1-(3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル)エチル)プロパン-1-スルホンアミド
実施例14
(R)-3-((5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メトキシ)-N-(1-(3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)エチル)プロパン-1-スルホンアミド
実施例15
(R)-N-(1-(3-(1,3-ジフルオロプロパン-2-イルオキシ)フェニル)エチル)-3-((5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メトキシ)プロパン-1-スルホンアミド
実施例16
(R)-3-((5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メトキシ)-N-(1-(3-イソブトキシフェニル)エチル)プロパン-1-スルホンアミト゛
実施例17
3-((5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メトキシ)-N-((R)-1-(3-((S)-2-メチルブトキシ)フェニル)エチル)プロパン-1-スルホンアミド
実施例18
(R)-3-((5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メトキシ)-N-(1-(3-((1-メチルシクロプロピル)メトキシ)フェニル)エチル)プロパン-1-スルホンアミド
実施例19
(R)-N-(1-(3-(2,2-ジフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-3-((5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メトキシ)プロパン-1-スルホンアミド
実施例20
N-((R)-1-(3-((S)-ブト-3-イン-2-イルオキシ)フェニル)エチル)-3-((5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メトキシ)プロパン-1-スルホンアミド
実施例21
N-((R)-1-(3-((R)-ブト-3-イン-2-イルオキシ)フェニル)エチル)-3-((5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メトキシ)プロパン-1-スルホンアミド
実施例22
(R)-3-((5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メトキシ)-N-(1-(3-(2-フルオロエトキシ)フェニル)エチル)プロパン-1-スルホンアミド
実施例23
N-((R)-1-(3-(R)-sec-ブトキシフェニル)エチル)-3-((5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メトキシ)プロパン-1-スルホンアミド
実施例24
N-((R)-1-(3-(S)-sec-ブトキシフェニル)エチル)-3-((5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メトキシ)プロパン-1-スルホンアミド
実施例25
3-((5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メトキシ)-N-((R)-1-(3-((S)-ペンタン-2-イルオキシ)フェニル)エチル)プロパン-1-スルホンアミド
実施例26
3-((5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メトキシ)-N-((R)-1-(3-((R)-ペンタン-2-イルオキシ)フェニル)エチル)プロパン-1-スルホンアミド
実施例27
(R)-3-((5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メトキシ)-N-(1-(3-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)フェニル)エチル)プロパン-1-スルホンアミド
実施例28
(R)-3-((5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メトキシ)-N-(1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)フェニル)エチル)プロパン-1-スルホンアミド
実施例29
3-((5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メトキシ)-N-((R)-1-(3-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)フェニル)エチル)プロパン-1-スルホンアミド
実施例30
(R)-N-(1-(3-(2-シクロプロピルエトキシ)フェニル)エチル)-3-((5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メトキシ)プロパン-1-スルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000044
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000045
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000046
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000047
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000048
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000049
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000050
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000051
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000052
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000053
実施例31
(R)-N-(1-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-フルオロフェニル)エチル)-3-(5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)プロパン-1-スルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
　参考例61により得られた(R)-N-(1-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-フルオロフェニル)エチル)-3-ヒドロキシ-N-(メトキシメチル)プロパン-1-スルホンアミド(230mg)をTHF(4.5mL)に溶解し、トリフェニルホスフィン(189mg)、文献(Bioorg. Med. Chem. Lett., 12,1395-1397(2002))記載の方法に準じて得られた3-ベンゾイル-5-フルオロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(162mg)を加え室温で5分撹拌した。反応液にDEADのトルエン溶液(2.2M, 330μL)をゆっくり滴下し、室温で4時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(70%酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた化合物をメチルアミンのメタノール溶液(40%, 4.0mL)に溶解し、室温で30分間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(90%酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた化合物をジオキサン(1.5mL)に溶解し、塩酸-ジオキサン溶液(4.0M, 500μL)を加え室温で3時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(4.0mL)を0℃で加え中和した後、酢酸エチル(15mL x 2)、10%メタノール/クロロホルム(15mL x 2)で抽出した。有機層を飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(100%酢酸エチル)で精製することで標記化合物(17mg, 収率6%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ (ppm): 0.32-0.38 (2H, m), 0.60-0.67 (2H, m), 1.22-1.30(1H, m), 1.51 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.97-2.05 (2H, m), 2.63-2.75 (2H, m),3.63-3.80 (2H,m), 3.88 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.51-4.58 (1H, m), 5.54 (1H, brs), 6.86-7.09 (3H,m), 7.32 (1H, d, J = 5.4 Hz)
実施例32～実施例45
　以下の化合物は各々参考例62～75で得られた化合物から、実施例31の方法に準じて合成した。結果を以下の表に示す。
実施例32
(R,E)-N-(1-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-フルオロフェニル)エチル)-5-(5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)ペント-3-エン-1-スルホンアミド
実施例33
(R)-N-(1-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-フルオロフェニル)エチル)-5-(5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)ペンタン-1-スルホンアミド
実施例34
(E)-N-(3-(シクロプロピルメトキシ)ベンジル)-5-(5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)ペント-3-エン-1-スルホンアミド
実施例35
N-(3-(シクロプロピルメトキシ)ベンジル)-5-(5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)ペンタン-1-スルホンアミド
実施例36
(R)-N-(1-(3-(シクロペンチルオキシ)フェニル)エチル)-3-(5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)プロパン-1-スルホンアミド
実施例37
(R,E)-N-(1-(3-(シクロペンチルオキシ)フェニル)エチル)-5-(5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)ペント-3-エン-1-スルホンアミド
実施例38
(R)-N-(1-(3-(シクロペンチルオキシ)フェニル)エチル)-5-(5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)ペンタン-1-スルホンアミド
実施例39
(R)-N-(1-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)エチル)-3-(5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)プロパン-1-スルホンアミド
実施例40
(R,E)-N-(1-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)エチル)-5-(5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)ペント-3-エン-1-スルホンアミド
実施例41
(R)-N-(1-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)エチル)-5-(5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)ペンタン-1-スルホンアミト゛
実施例42
(R)-N-(1-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)プロピル)-3-(5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)プロパン-1-スルホンアミド
実施例43
(R)-N-(1-(3-(2,2-ジフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-3-(5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)プロパン-1-スルホンアミド
実施例44
(R,E)-N-(1-(3-(2,2-ジフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-5-(5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)ペント-3-エン-1-スルホンアミド
実施例45
(R)-N-(1-(3-(2,2-ジフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-5-(5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)ペンタン-1-スルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000055
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000056
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000057
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000058
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000059
実施例46
(R)-N-(1-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-フルオロフェニル)エチル)-4-((5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
　参考例76により得られた((R)-4-(ブロモメチル)-N-(1-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-フルオロフェニル)エチル)ベンゼンスルホンアミド(120mg)と市販の5-フルオロ-2,4-ビス(トリメチルシリルオキシ)ピリミジン(112mg)をDCE(1.5mL)に溶解し、室温でヨウ素(13mg)を加え、95℃で4時間加熱環流した。反応液を放冷後、水(10mL)、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(1.0mL)を加え、10%メタノール/クロロホルム(10mL x 3)で抽出した。有機層を飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(90%酢酸エチル/ヘキサン)で精製することで標記化合物(44.2mg, 収率33%)を泡状物質として得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ (ppm):0.32-0.36 (2H, m), 0.59-0.62 (2H, m), 1.14-1.38(4H, m), 3.76 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.33 (1H, quin, J = 7.6 Hz), 4.86 (2H, s), 6.65 (1H, brs), 6.89-6.96 (2H, m), 7.38 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.62 (2H, d, J =8.3 Hz), 8.14-8.20 (2H, m), 11.88 (1H, brs)
実施例47～実施例50
　以下の化合物は各々参考例77～80で得られた化合物から、実施46の方法に準じて合成した。結果を以下の表に示す。
実施例47
(R)-N-(1-(3-(シクロペンチルオキシ)フェニル)エチル)-4-((5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド
実施例48
(R)-N-(1-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)エチル)-4-((5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド
実施例49
(R)-N-(1-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)プロピル)-4-((5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド
実施例50
(R)-N-(1-(3-(2,2-ジフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-4-((5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000061
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000062
実施例51～実施例53
　以下の化合物は各々参考例82～84で得られた化合物から、実施例1の方法に準じて合成した。結果を以下の表に示す。
実施例51
3-(シクロプロピルメトキシ)-N-(5-((5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メトキシ)-2-メチルペンタン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例52
3-(2,2-ジフルオロエトキシ)-N-(5-((5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メトキシ)-2-メチルペンタン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例53
3-(シクロペンチルオキシ)-N-(5-((5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メトキシ)-2-メチルペンタン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000063
実施例54～実施例56
　以下の化合物は各々参考例85～87で得られた化合物から、実施例46の方法に準じて合成した。結果を以下の表に示す。
実施例54
3-(シクロプロピルメトキシ)-N-(2-(4-((5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)フェニル)プロパン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例55
3-(2,2-ジフルオロエトキシ)-N-(2-(4-((5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)フェニル)プロパン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例56
3-(シクロペンチルオキシ)-N-(2-(4-((5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)フェニル)プロパン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000064
実施例57～実施例59
　以下の化合物は各々参考例88～90で得られた化合物から、実施例46の方法に準じて合成した。結果を以下の表に示す。
実施例57
3-(シクロプロピルメトキシ)-N-(2-(6-((5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例58
3-(2,2-ジフルオロエトキシ)-N-(2-(6-((5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例59
3-(シクロペンチルオキシ)-N-(2-(6-((5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000065
　実施例60
(S)-5-フルオロ-1-(4-(2-(ヒドロキシジフェニルメチル)ピロリジン-1-イル)-4-オキソブチル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
　文献(Med. Chem. Res.,10, 390-403(2001))記載の方法より得られた4-(5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)ブタノイックアシッド(25mg)をジクロロメタン(2.5mL)に溶解し、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(以下EDC・HCl, 34mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(以下HOBt, 23mg)、及び容易に入手可能な(S)-ジフェニル(ピロリジン-2-イル)メタノール(56mg)を加え室温で12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(90％酢酸エチル/ヘキサン)で精製することで、標記化合物(23mg、収率46%)を泡状物質として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ (ppm): 0.83-0.90 (1H, m), 1.55-1.70 (3H, m), 1.96-2.11 (2H,m), 2.44-2.48 (2H, m), 3.06-3.12 (1H, m), 3.33-3.42 (1H, m), 4.32-4.44 (2H, m), 5.21-5.25 (1H, m), 6.73 (1H, brs), 7.26-7.33 (9H, m), 7.40-7.43 (2H, m), 7.62(1H, brs)
　以下の化合物は実施例60の方法に準じて合成した。結果を以下の表に示す。
実施例61
(S)-1-(4-(2-(ビス(4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)ピロリジン-1-イル)-4-オキソブチル)-5-フルオロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000067
　比較例1
1-((2-(トリチルオキシ)エトキシ)メチル)ピリミジン-2,4-(1H,3H)-ジオン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
　国際公開WO2005-065689号（特許文献１）記載の方法で合成した。
比較例２
4-(2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-N-ヒドロキシ-2-(N-メチル-4-フェノキシフェニルスルホンアミド)ブタナミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
　特開2002-284686号公報記載の方法で合成した。
試験例１　ヒトdUTPase阻害作用
　本発明化合物のヒトdUTPaseに対する阻害活性を、下記方法により[5-3H]デオキシウリジントリホスフェート(以下、[5-3H]dUTP)からの[5-3H]デオキシウリジンモノホスフェート (以下、[5-3H]dUMP)の生成を測定することにより求めた。
　すなわち、1μMdUTP（588Bq/mLの[5-3H]dUTPを含む）0.02mL、0.2Mトリス緩衝液（pH7.4）0.05mL、16mM塩化マグネシウム0.05mL、20mM 2-メルカプトエタノール0.02mL、1%ウシ胎児血清由来アルブミン水溶液0.02mL、種々濃度の被検化合物溶液又は対照として純水0.02mL及び大腸菌を用いて発現させ精製したヒトdUTPase溶液0.02mLの計0.2mLを37℃で15分間反応させた。反応後直ちに100℃で1分間加熱して反応を停止させ、15000rpmで2分間遠心分離した。遠心分離後、得られた上清の一部（150μL）をAtlantis dC18カラム（Waters社製、4.6 × 250mm）を用いて高速液体クロマトグラフ（島津製作所製、Prominence）にて分析した。流速0.8mL/minで移動相A（10mMリン酸二水素カリウム（pH6.7）、10mMテトラブチルアンモニウム、0.25％メタノール）と移動相B（50mMリン酸二水素カリウム（pH6.7）、5.6mMテトラブチルアンモニウム、30％メタノール）の4:6混液から移動相Bへの30分間濃度勾配により溶離した。溶離液に1:2の比率でシンチレーター（パーキンエルマー社製、Ultima-Flo AP）を混和し、Radiomatic FlowScintillation Analyzer（パーキンエルマー社製、525TR）にて生成した[5-3H]dUMP（RT 10.2min）の放射活性を測定した。
　被検化合物の阻害活性は次式により求め、ヒトdUTPaseによって生成する[5-3H]dUMPの量を50％阻害する被検液の濃度をIC50（μM）として表３０に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000070
　以下の表にヒトdUTPase阻害活性データを示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000071

Claims (10)

  1. 　一般式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （一般式（Ｉ）中、ｎは１～３の数を示し、
    Ｘは、結合、酸素原子、硫黄原子、炭素数２～６のアルケニレン基、置換基を有していてもよい２価の芳香族炭化水素基、又は置換基を有していてもよい２価の飽和若しくは不飽和複素環基を示し、
    Ｙは、結合、又は炭素数１～８の直鎖状若しくは分枝状のアルキレン基を示し、
    Ｚは、－ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2、－ＮＲ3ＳＯ2－Ｒ4、又は下記式を示し、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     Ｒ1及びＲ2は、同一又は相異なって、水素原子、炭素数１～６のアルキル基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を示すか、或いは隣接する窒素原子と一緒になって、置換基を有していてもよい飽和複素環基を形成する基を示し、
    Ｒ3は、水素原子又は炭素数１～６のアルキル基を示し、
    Ｒ4は、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示し、
    Ｒ5は、置換基を有していてもよいメチル基を示す。）
    で表される５－フルオロウラシル化合物又はその塩。
  2. 　Ｘが、結合、酸素原子、硫黄原子、ビニレン基、フェニレン基又はピリジンジイル基を示し、Ｙが結合、又は直鎖状若しくは分枝状の炭素数１～８のアルキレン基を示す請求項１記載の５－フルオロウラシル化合物又はその塩。
  3. 　Ｚが－ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2を示し、Ｒ1が水素原子であり、Ｒ2が置換基を有していてもよいベンジル基（該ベンジル基のメチレン基が置換基を有する場合は、該置換基として、炭素数１～６のアルキル基を、同一又は相異なって１～２個有していてもよく（２個の該置換基が炭素数１～６のアルキル基である場合は、該アルキル基の炭素原子同士がシクロアルキリデン構造を形成していてもよい。）、該ベンジル基のフェニル基が置換基を有する場合は、該置換基として、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい直鎖状若しくは分枝状の炭素数１～６のアルコキシ基、炭素数３～７のシクロアルコキシ基、炭素数３～７のシクロアルキル－アルコキシ基及び飽和複素環オキシ基のいずれかを１～２個有していてもよい。）である請求項１又は２記載の５－フルオロウラシル化合物又はその塩。
  4. 　ｎが１又は３を示し、Ｘが結合、酸素原子又はビニレン基を示し、Ｙが結合、エチレン基、又はトリメチレン基（但し、Ｘが結合を示す場合は、（ＣＨ2）n－Ｘ－Ｙは、トリメチレン基又はペンタメチレン基を示す。）を示し、Ｚが－ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2であり、Ｒ1が水素原子であり、Ｒ2が置換基を有していてもよいベンジル基（該ベンジル基のメチレン基が置換基を有する場合は、該置換基として、炭素数１～６のアルキル基を、同一又は相異なって１～２個有していてもよく（２個の該置換基が炭素数１～６のアルキル基である場合は、該アルキル基の炭素原子同士がシクロアルキリデン構造を形成していてもよい。）、該ベンジル基のフェニル基が置換基を有する場合は、該置換基として、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい直鎖状若しくは分枝状の炭素数１～６のアルコキシ基、炭素数３～７のシクロアルコキシ基、炭素数３～７のシクロアルキル－アルコキシ基及び飽和複素環オキシ基のいずれかを１～２個有していてもよい。）である請求項１～３のいずれか１項に記載の５－フルオロウラシル化合物又はその塩。
  5. 下記の群から選択される、請求項１～４のいずれかに記載の５－フルオロウラシル化合物又はその塩：
    ・　(R)-N-(1-(3-(シクロペンチルオキシ)フェニル)エチル)-3-((5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メトキシ)プロパン-1-スルホンアミド
    ・　(R)-N-(1-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-フルオロフェニル)エチル)-3-((5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メトキシ)プロパン-1-スルホンアミド
    ・　(R)-N-(1-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-フルオロフェニル)-2-メチルプロピル)-3-((5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メトキシ)プロパン-1-スルホンアミド
    ・　(R)-N-(1-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-フルオロフェニル)プロピル)-3-((5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メトキシ)プロパン-1-スルホンアミド
    ・　(R)-N-(1-(3-(シクロペンチルオキシ)-4-フルオロフェニル)エチル)-3-((5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メトキシ)プロパン-1-スルホンアミド
    ・　N-(1-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-フルオロフェニル)-2-メチルプロピル)-3-((5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メトキシ)プロパン-1-スルホンアミド
    ・　(R)-N-(1-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)プロピル)-3-((5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メトキシ)プロパン-1-スルホンアミド
    ・　(R,E)-N-(1-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-フルオロフェニル)エチル)-5-(5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)ペント-3-エン-1-スルホンアミド
    ・　(R)-N-(1-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-フルオロフェニル)エチル)-5-(5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)ペンタン-1-スルホンアミド
    ・　(R,E)-N-(1-(3-(シクロペンチルオキシ)フェニル)エチル)-5-(5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)ペント-3-エン-1-スルホンアミド
    ・　(R)-N-(1-(3-(シクロペンチルオキシ)フェニル)エチル)-5-(5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)ペンタン-1-スルホンアミド
    ・　(R,E)-N-(1-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)エチル)-5-(5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)ペント-3-エン-1-スルホンアミド
    ・　(R,E)-N-(1-(3-(2,2-ジフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-5-(5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)ペント-3-エン-1-スルホンアミド
    ・　(R)-N-(1-(3-(2,2-ジフルオロエトキシ)フェニル)エチル)-5-(5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)ペンタン-1-スルホンアミド
  6. 　請求項１～５のいずれか１項に記載の５－フルオロウラシル化合物又はその塩を含有する医薬組成物。
  7. 　請求項１～５のいずれか１項に記載の５－フルオロウラシル化合物又はその塩を含有するdUTPase阻害剤。
  8. 　dUTPaseが関与する疾患を予防又は治療するための請求項１～５のいずれか１項に記載の５－フルオロウラシル化合物又はその塩。
  9. 　dUTPaseが関与する疾患の予防薬又は治療薬製造のための、請求項１～５のいずれか１項に記載の５－フルオロウラシル化合物又はその塩の使用。
  10. 　請求項１～５のいずれか１項に記載の５－フルオロウラシル化合物又はその塩の有効量を投与することを特徴とするdUTPaseが関与する疾患の予防又は治療方法。
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