WO2010007800A1 - アミド構造を有する新規ウラシル化合物又はその塩 - Google Patents

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正哲 福岡
達史 横川
成司 宮原
均 宮腰
稚子 矢野
淳子 田口
弥生 高尾
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大鵬薬品工業株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a novel uracil compound or a salt thereof having excellent human deoxyuridine triphosphatase inhibitory activity and useful as a therapeutic agent for diseases related to deoxyuridine triphosphatase, such as an antitumor agent.
  • Deoxyuridine triphosphatase (hereinafter also referred to as dUTPase (EC 3.6.1.23)) is a preventive DNA repair enzyme. It is an enzyme that specifically recognizes only deoxyuridine triphosphate (hereinafter referred to as dUTP) in natural nucleic acid triphosphate, and decomposes it into deoxyuridine monophosphate (hereinafter referred to as dUMP) and pyrophosphate (Non-patent Document 1) (1) By reducing the amount of intracellular dUTP pool, uracil is prevented from being mistakenly incorporated into DNA instead of thymine, (2) important de novo for supplying thymine into DNA It is thought to be responsible for two reactions: supplying the substrate dUMP of thymidylate synthase responsible for the pathway (Non-patent Document 2).
  • Non-patent Documents 3 and 4 an antitumor drug and / or an antitumor effect enhancer
  • an antimalarial drug Patent Documents 1 and 5
  • an antituberculosis drug Non-patent Document 6
  • an anti-tumor agent Helicobacter pylori drugs
  • Patent Document 7 antiparasitic drugs such as Trypanosoma and Leishmania
  • Herpes viruses such as human herpes simplex virus, cytomegalovirus, Epstein-Barr virus
  • it It has been suggested that it can be a target for antiviral drugs such as vaccinia virus (Non-patent Document 9).
  • dUTPase is attracting attention as a target for therapeutic agents for various diseases, and dUTPase inhibitors are also widely studied.
  • dUTPase inhibitors for example, triphosphate mimic type low molecular weight compounds (for example, Patent Document 3, Non-Patent Document 10 and the like), 5′-O-substituted phenyl-deoxyuridine compounds (Non-Patent Document 11) are known. Yes. However, none of these compounds have sufficient inhibitory activity against human dUTPase and are not compounds that can be used as pharmaceuticals. Therefore, development of a dUTPase inhibitor having a superior human dUTPase inhibitory activity and useful as a therapeutic agent for a disease related to dUTPase, such as an antitumor agent, is strongly desired.
  • An object of the present invention is to provide a uracil compound having an amide structure or a salt thereof, which has excellent dUTPase inhibitory activity and is useful as an antitumor drug or the like.
  • a uracil compound having an amide structure at the N-1 position of the uracil ring or a salt thereof has an excellent human dUTPase inhibitory activity, and an antitumor agent As a result, the present invention was completed.
  • X represents an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms or an alkenylene group having 2 to 6 carbon atoms, and the methylene group in the alkylene chain adjacent to the amide structure is divalent aromatic carbonized.
  • R 1 and R 2 are the same or different and are a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an aralkyl group which may have a substituent (however, the aromatic hydrocarbon group constituting the aralkyl group).
  • the two substituents bonded to the ⁇ -position carbon atom may have an alkyl group which may have a substituent at the same time, an alkenyl group which may have a substituent, an alkynyl group which may have a substituent, Or a saturated or unsaturated hydrocarbon group that may have a substituent, or a saturated or unsaturated heterocyclic group that may have a substituent.), Or The nitrogen-containing saturated heterocyclic ring which may have a substituent together with the adjacent nitrogen atom is shown. ]
  • the uracil compound represented by these, or its salt is provided.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition containing a uracil compound represented by the formula (I) or a salt thereof.
  • the present invention also provides a human dUTPase inhibitor containing the uracil compound represented by the formula (I) or a salt thereof.
  • novel uracil compound or a salt thereof of the present invention has an excellent human dUTPase inhibitory activity and is useful as a disease associated with dUTPase, for example, an antitumor agent.
  • the novel uracil compound of the present invention is represented by the above general formula (I) and has a feature that the uracil ring N-1 substituent has an amide structure.
  • Patent Document 1 a uracil ring N-1 substituent has an amide structure, and a uracil ring N-1 substituent has a terminal such as a trityl group, a triphenylsilyl group, etc.
  • a uracil compound having a substituent (-E (R 6 ) (R 7 ) (R 8 ) group) is disclosed, and shows dUTPase inhibitory activity and is useful as an antimalarial drug.
  • a compound having a trityl group at the end of the uracil ring N-1 substituent showed almost no human dUTPase inhibitory activity.
  • examples of the “substituent” include a halogen atom, hydroxyl group, cyano group, nitro group, alkyl group, halogenoalkyl group, cycloalkyl group, cycloalkyl-alkyl group, aralkyl group, alkenyl group, alkynyl group.
  • examples of the halogen atom include a chlorine atom, a bromine atom, a fluorine atom, and an iodine atom.
  • the alkyl group and the halogenoalkyl group preferably represent a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a group obtained by substituting the halogen atom for the alkyl group, Examples thereof include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, and a trifluoromethyl group.
  • the cycloalkyl group is preferably a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, and examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group.
  • the cycloalkyl-alkyl group is preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms, and includes a cyclopropylmethyl group, a cyclopropylethyl group, a cyclopropyl group, A butylmethyl group, a cyclopentylmethyl group, etc. are mentioned.
  • the aralkyl group is preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms, such as a benzyl group, A phenylethyl group, a phenylpropyl group, a naphthylmethyl group, a naphthylethyl group, etc. are mentioned.
  • the alkenyl group includes a carbon-carbon double bond, preferably a hydrocarbon group having 2 to 6 carbon atoms, and includes a vinyl group, an allyl group, a methylvinyl group, a propenyl group, a butenyl group, A pentenyl group, a hexenyl group, etc. are mentioned.
  • the alkynyl group is a hydrocarbon group containing a carbon-carbon triple bond, preferably 2 to 6 carbon atoms, and examples thereof include an ethynyl group and a propargyl group.
  • the alkoxy group and the halogenoalkoxy group preferably represent a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, or a group in which the above halogen atom is substituted for these alkoxy groups.
  • Methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group isopropoxy group, 1-methylpropoxy group, n-butoxy group, isobutoxy group, 2-methyl-butoxy group, neopentyloxy group, pentan-2-yloxy group, fluoro Methoxy group, difluoromethoxy group, trifluoromethoxy group, 1,1-difluoroethoxy group, 2,2-difluoroethoxy group, 2,2,2-trifluoroethoxy group, 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy Group, perfluoroethoxy group, 3-fluoro-2- (fluoromethyl) -propoxy group, 1, - difluoro-2-yloxy group, 2,2,3,3,3-pentafluoro-1-propoxy group and the like.
  • the cycloalkoxy group is preferably a cycloalkoxy group having 3 to 7 carbon atoms, and examples thereof include a cyclopropoxy group, a cyclobutoxy group, a cyclopentyloxy group, and a cyclohexyloxy group.
  • the cycloalkyl-alkoxy group is preferably an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms substituted with cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms, and includes a cyclopropylmethoxy group, a cyclopropylethoxy group, A butylmethoxy group, a cyclopentylmethoxy group, etc. are mentioned.
  • the aralkyloxy group is preferably an oxy group having the aralkyl group, and examples thereof include a benzyloxy group, a phenylethoxy group, a phenylpropoxy group, a naphthylmethoxy group, and a naphthylethoxy group.
  • the mono- or dialkylamino group represents an amino group mono- or di-substituted by the alkyl group, and includes a methylamino group, a dimethylamino group, an ethylamino group, a diethylamino group, and a methylethylamino group.
  • the cycloalkyl-alkylamino group represents an alkylamino group substituted with the above cycloalkyl group, and examples thereof include a cyclopropylmethylamino group, a cyclobutylmethylamino group, and a cyclopentylmethylamino group. .
  • the acyl group includes a straight or branched carbon number of 1 to 6 such as formyl group, acetyl group, propionyl group, n-butyryl group, isobutyryl group, valeryl group, isovaleryl group, and pivaloyl group.
  • the acyloxy group includes straight or branched carbon such as acetoxy group, propionyloxy group, n-butyryloxy group, isobutyryloxy group, valeryloxy group, isovaleryloxy group, pivaloyloxy group, etc. Examples thereof include an acyloxy group of 1 to 6 and a benzoyloxy group.
  • the saturated or unsaturated heterocyclic group is preferably a monocyclic or bicyclic saturated group having preferably one or two oxygen atoms, nitrogen atoms and sulfur atoms.
  • an unsaturated heterocyclic group for example, pyrrolidinyl group, piperidinyl group, piperazinyl group, hexamethyleneimino group, morpholino group, thiomorpholino group, homopiperidinyl group, tetrahydrofuryl group, tetrahydropyryl group, imidazolyl group, thienyl group, furyl Group, pyrrolyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, pyrazolinyl group, triazolyl group, tetrazolyl group, pyridyl group, pyrazyl group, pyrimidinyl group, pyridaziny
  • the aromatic hydrocarbon group is preferably an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms, and examples thereof include a phenyl group and a naphthyl group.
  • the saturated heterocyclic oxy group is a monocyclic saturated heterocyclic group having one or two oxygen atoms, nitrogen atoms or sulfur atoms, for example, pyrrolidinyl group, piperidinyl group, An oxy group having a piperazinyl group, a hexamethyleneimino group, a morpholino group, a thiomorpholino group, a homopiperidinyl group or the like, such as a tetrahydrofuryloxy group or a tetrahydropyryloxy group.
  • the “C1-C6 alkylene group” represented by X is preferably a linear or branched C1-C6 alkylene group, a methylene group, an ethylene group, Examples include trimethylene group, tetramethylene group, pentamethylene group, hexamethylene group, propylene group, butylene group, dimethyltrimethylene group, dimethyltetramethylene group, and ethyltrimethylene group.
  • the “divalent aromatic hydrocarbon group” in which the methylene group in the alkylene chain adjacent to the amide structure represented by X may be substituted is the above “substituent”. And the same aromatic hydrocarbon groups as mentioned above, and a divalent phenyl group (ortho-, meta- or para-phenylene group) is preferred.
  • the “divalent unsaturated heterocyclic group” in which the methylene group in the alkylene chain adjacent to the amide structure represented by X may be substituted is the above “substituent”.
  • a monocyclic unsaturated heterocyclic group having one or two of oxygen atom, nitrogen atom and sulfur atom is preferable, and has a human dUTPase inhibitory action.
  • a divalent group derived from a pyridyl group, a furyl group, or a thiazolyl group is more preferable.
  • X is “an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms”
  • X is an alkylene chain adjacent to an ethylene group, trimethylene group, tetramethylene group, or amide structure in terms of human dUTPase inhibitory action.
  • an alkylene group having 2 to 4 carbon atoms which may be substituted with a furyl group or a thiazolyl group, is preferably a trimethylene group, a tetramethylene group, or the following formulas (II) to (VI)
  • Examples of the “alkenylene group having 2 to 6 carbon atoms” represented by X include vinylene group, propenylene group, butadienylene group and the like, and propenylene group is preferable.
  • the “methylene group having 1 to 6 carbon atoms or alkenylene group having 2 to 6 carbon atoms” represented by X is particularly preferably a trimethylene group from the viewpoint of human dUTPase inhibitory action.
  • the “alkyl group having 1 to 6 carbon atoms” represented by R 1 and R 2 is preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, or n-propyl.
  • an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms is preferable, and a methyl group and an isopropyl group are more preferable.
  • the “aralkyl group” of the “aralkyl group optionally having substituent (s)” represented by R 1 and R 2 includes 1 to 6 carbon atoms substituted with an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms.
  • the alkyl group is preferably a benzyl group, a phenylethyl group, a phenylpropyl group, a naphthylmethyl group, a naphthylethyl group or the like, and a phenylethyl group is preferred.
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an aralkyl group which may have a substituent (however, the aromatic carbon atom constituting the aralkyl group). Except when the two substituents bonded to the ⁇ -position carbon atom of the hydrogen group are simultaneously an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an aromatic hydrocarbon group, or a saturated or unsaturated heterocyclic group.
  • R 1 is particularly preferably a hydrogen atom; an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms such as a methyl group or an isopropyl group, from the viewpoint of human dUTPase inhibitory action.
  • R 2 is a compound represented by the following formula (VI) from the viewpoint of human dUTPase inhibitory action.
  • R 3 and R 4 are the same or different and each represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms;
  • R 5 and R 6 are the same or different and each represents a hydroxyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent (provided that R 5 and R 6 6 may simultaneously have an alkyl group which may have a substituent, an alkenyl group which may have a substituent, an alkynyl group which may have a substituent, and a saturated which may have a substituent Or an unsaturated hydrocarbon group or a saturated or unsaturated heterocyclic group which may have a substituent, or a cycloalkylidene structure together with an adjacent carbon atom
  • Indicate Y 1 and Y 2 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom or an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent.
  • examples of the “alkyl group having 1 to 6 carbon atoms” represented by R 3 and R 4 include the same alkyl groups as the above “substituent”, and a methyl group is preferable. That is, R 3 and R 4 are particularly preferably a hydrogen atom and a methyl group from the viewpoint of human dUTPase inhibitory action.
  • Examples of the “alkyl group having 1 to 6 carbon atoms” represented by R 5 and R 6 include the same alkyl groups as the above “substituent”, and an ethyl group is preferable.
  • the “aromatic hydrocarbon group” of the “optionally substituted aromatic hydrocarbon group” represented by R 5 and R 6 the same aromatic hydrocarbon group as the above “substituent” may be used. And a phenyl group is preferable.
  • Examples of the “substituent” of the “aromatic hydrocarbon group which may have a substituent” represented by R 5 and R 6 include the same substituents as those described above, but a fluorine atom, a chlorine atom, etc.
  • an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as a methoxy group and a C 1-6 alkoxy group substituted with a cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms such as a cyclopropyl-methoxy group.
  • R 5 and R 6 are the same or different and represent a hydroxyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent (provided that R 5 and R 6 R 6 may have an alkyl group that may have a substituent, an alkenyl group that may have a substituent, an alkynyl group that may have a substituent, or a substituent.
  • R 5 and R 6 are human dUTPase inhibitors
  • a hydroxyl group, ethyl group, methoxyphenyl group, fluorophenyl group, chlorophenyl group, cyclopropylmethoxyphenyl group, and phenyl group are particularly preferable.
  • the “cycloalkylidene structure” which may be formed by R 5 and R 6 is preferably a cycloalkylidene structure having 3 to 6 carbon atoms, specifically, cyclopropylidene, cyclobutylidene, cyclopentylidene, cyclohexyl. Silidene is mentioned, and cyclopropylidene and cyclopentylidene are preferable from the viewpoint of human dUTPase inhibitory action.
  • Examples of the “halogen atom” represented by Y 1 and Y 2 include the same halogen atom as the above “substituent”, and a chlorine atom and a fluorine atom are preferable.
  • the “alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms” of the “optionally substituted alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms” represented by Y 1 and Y 2 is the same as the above “substituent”. An alkoxy group is mentioned, A methoxy group is preferable.
  • Examples of the “substituent” of the “optionally substituted alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms” represented by Y 1 and Y 2 include the same substituents as the above “substituent”.
  • a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms is preferred, and a cyclopropyl group is more preferred.
  • the “nitrogen-containing saturated heterocycle” of the “nitrogen-containing saturated heterocycle which may have a substituent” includes an oxygen atom, a nitrogen atom, a sulfur atom in addition to the adjacent nitrogen atom
  • a 5- to 7-membered monocyclic saturated heterocyclic ring which may have one or two of any of the following is preferable, for example, pyrrolidinyl group, piperidinyl group, piperazinyl group, hexamethyleneimino group, morpholino group, thiol Examples thereof include a morpholino group and a homopiperidinyl group, and a pyrrolidinyl group is preferable. That is, in the general formula (I), the “nitrogen-containing saturated heterocyclic ring which may have a substituent” is preferably a pyrrolidinyl group which may have a substituent. Of these, the following formula (VII)
  • R 7 , R 8 and R 9 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom or an aromatic hydrocarbon group or substituent which may have a substituent.
  • the unsaturated heterocyclic group which may have is shown.
  • the pyrrolidinyl group represented by these is preferable.
  • halogen atom represented by R 7 , R 8 and R 9
  • examples of the “halogen atom” represented by R 7 , R 8 and R 9 include the same halogen atom as the above “substituent”, and a fluorine atom is preferred from the viewpoint of human dUTPase inhibitory action.
  • the “aromatic heterocyclic group” of the “optionally substituted aromatic hydrocarbon group” represented by R 7 , R 8 and R 9 is the same aromatic heterocycle as the above “substituent”. Examples thereof include a cyclic group, and a phenyl group is preferred from the viewpoint of human dUTPase inhibitory action.
  • Examples of the “substituent” of the “optionally substituted aromatic hydrocarbon group” represented by R 7 , R 8 and R 9 include the same substituents as the above “substituent”.
  • a halogen atom and an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms are preferable, and a chlorine atom, a fluorine atom, and a methoxy group are more preferable from the viewpoint of human dUTPase inhibitory action.
  • the “unsaturated heterocyclic group” of the “unsaturated heterocyclic group optionally having substituent (s)” represented by R 7 , R 8 and R 9 the same unsaturated complex as the above “substituent” Examples thereof include a cyclic group, and a thienyl group is preferable from the viewpoint of human dUTPase inhibitory action.
  • Examples of the “substituent” of the “unsaturated heterocyclic group optionally having substituent (s)” represented by R 7 , R 8 and R 9 include the same substituents as the above “substituent”.
  • An alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is preferred, and a methyl group is more preferred from the viewpoint of human dUTPase inhibitory action.
  • the uracil N-1 position amide compound of the present invention can be produced according to the following reaction process formula. [Process A]
  • X 1 represents an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms or an alkenylene group having 2 to 6 carbon atoms
  • A represents a divalent aromatic hydrocarbon group or a divalent unsaturated heterocyclic group
  • Rb represents a carboxyl group.
  • Protecting group, Hal represents a halogen atom
  • TMS represents a trimethylsilyl group.
  • Examples of the compound represented by the general formula (3) include J.M. Med. Chem. , 8, 187-189 (1965), the method described in Russian Journal of Bioorganic Chemistry, 26, 662-668 (2005), and the method described in Pharmie, 61, 261-268 (2006). Although it can be easily obtained, it can also be produced by the following production methods [A-1] and [A-2].
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, but acetone, tetrahydrofuran (hereinafter also referred to as THF), dialkyl ether (hereinafter, alkyl is ethyl, propyl). , Isopropyl, butyl, isobutyl, etc.), dioxane, dichloromethane, 1,2-dichloroethane (hereinafter also referred to as DCE), acetonitrile, propionitrile, toluene and the like, preferably DCE.
  • the number of equivalents of 2,4-bis (trimethylsilyloxy) pyrimidine is 0.8 to 10 equivalents, preferably 0.9 to 5.0 equivalents.
  • the equivalent number of iodine is 0.001 to 1.0 equivalent, preferably 0.05 to 0.5 equivalent.
  • the reaction temperature is 20 to 150 ° C., preferably 50 to 100 ° C.
  • the reaction time is 0.1 to 120 hours, preferably 0.5 to 100 hours.
  • the compound represented by the general formula (3) can be produced by hydrolyzing the ester compound represented by the general formula (2) by a generally known method.
  • the compound represented by the general formula (5) is reacted with 2,4-bis (trimethylsilyloxy) pyrimidine in the presence of a catalyst in the compound represented by the general formula (4) which can be easily obtained. Can be manufactured.
  • the reaction solvent to be used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, but dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, DCE, toluene, xylene and the like are exemplified, and DCE is preferable.
  • the number of equivalents of 2,4-bis (trimethylsilyloxy) pyrimidine is 0.8 to 10 equivalents, preferably 1.0 to 5.0 equivalents.
  • the catalyst is preferably iodine, and the equivalent number is 0.001 to 0.8 equivalent, preferably 0.05 to 0.5 equivalent.
  • the reaction temperature is 20 to 150 ° C., preferably 50 to 100 ° C.
  • the reaction time is 0.1 to 120 hours, preferably 0.5 to 100 hours.
  • the compound represented by the general formula (6) can be produced by hydrolyzing the ester compound represented by the general formula (5) by a generally known method. [Process B]
  • R 3 , R 4 and Rb are as defined above, Ar 1 and Ar 2 represent an aromatic hydrocarbon group or an unsaturated heterocyclic group which may have a substituent, Ra represents a hydrogen atom, It represents either an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an amino-protecting group. ]
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, but THF, dioxane, dialkyl ether, toluene, dichloromethane and the like are exemplified, and THF is preferable.
  • the number of equivalents of Grignard reagent is 2.0 to 10 equivalents, preferably 4.0 to 5.0 equivalents.
  • the reaction temperature is -90 to 200 ° C, preferably 0 to 90 ° C.
  • the reaction time is 0.5 to 48 hours, preferably 2.0 to 5.0 hours.
  • Ra is an amino-protecting group
  • it is represented by the general formula (9) by deprotecting the protecting group of the amine compound represented by the general formula (8) by a generally known method.
  • Compounds can be produced.
  • Examples of the oxidation reaction include Swern oxidation using dimethyl sulfoxide (hereinafter also referred to as DMSO) and oxalyl chloride, oxidation using DMSO and carbodiimides, and Dess-Martin oxidation using Dess-Martin periodinane, preferably DMSO. And oxidation using carbodiimides.
  • Examples of the carbodiimide used include dicyclohexylcarbodiimide (hereinafter also referred to as DCC), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (hereinafter also referred to as EDC ⁇ HCl), and preferably EDC ⁇ HCl. It is.
  • the number of equivalents is 1.0 to 10 equivalents, preferably 1.1 to 5.0 equivalents.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, and examples thereof include THF, dioxane, dialkyl ether, toluene, dichloromethane, acetonitrile and the like, preferably toluene.
  • the reaction temperature is -78 to 200 ° C, preferably 10 to 30 ° C.
  • the reaction time is 0.1 to 48 hours, preferably 0.5 to 1.5 hours.
  • the compound represented by the general formula (11) is converted into a ketone compound by the same method as B-3, and then Ar 2 MgHal (Hal represents a halogen atom) by the same method as B-1.
  • the compound represented by the general formula (9) can be produced by reacting with a Grignard reagent represented by the formula (2) and further deprotecting by a generally known method in the same manner as B-2.
  • the compound represented by the general formula (12) can be produced by reacting the compound represented by the general formula (9) with triphosgene in the presence of a base.
  • the reaction solvent to be used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, but examples include dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether, diisopropyl ether, diethyl ether, THF, dioxane, ethyl acetate, butyl acetate, and preferably THF. is there.
  • Examples of the base to be used include sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydride, potassium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide and other inorganic bases, trimethylamine, triethylamine, tripropylamine, diisopropylethylamine, N -Organic amines such as methylmorpholine, pyridine, lutidine, collidine, etc. are exemplified, and triethylamine is preferred.
  • the number of equivalents of triphosgene is 0.8 to 5.0 equivalents, preferably 1.0 to 2.0 equivalents.
  • the reaction temperature is 0 ° C to 100 ° C, preferably 0 to 50 ° C.
  • the reaction time is 0.1 to 24 hours, preferably 0.2 to 6.0 hours.
  • the compound represented by the general formula (13) can be produced by reacting the compound represented by the general formula (12) with 50-80% hydrogen fluoride / pyridine.
  • the reaction solvent to be used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, and examples thereof include dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, toluene, xylene, and the like, preferably dichloromethane.
  • the number of equivalents of 50-80% hydrofluoric acid / pyridine is 0.8 to 100 equivalents, preferably 1.0 to 50 equivalents.
  • the reaction temperature is ⁇ 20 ° C. to 100 ° C., preferably 0 to 50 ° C.
  • the reaction time is 0.5 to 48 hours, preferably 1.0 to 24 hours.
  • R 1 , R 3 , R 4 , Ar 1 , Rb are as defined above, Rc represents a hydroxyl-protecting group, and Ms represents a methanesulfonyl group.
  • the compound represented by the general formula (17) can be produced by reacting the compound represented by the general formula (16) with an amine compound (R 1 NH 2 ) such as methylamine.
  • the reaction solvent to be used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, and examples thereof include THF, dioxane, dialkyl ether, toluene, dichloromethane, etc., preferably THF.
  • the number of equivalents of methylamine is 0.1 to 10,000 equivalents, preferably 1.0 to 1000 equivalents.
  • the reaction temperature is -90 to 200 ° C, preferably 30 to 90 ° C.
  • the reaction time is 0.5 to 48 hours, preferably 1.0 to 10 hours.
  • the compound represented by the general formula (19) can be produced by condensing an amine compound (R 1 NH 2 ) with a readily available compound (18) under basic conditions.
  • the reaction solvent to be used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, and examples thereof include N, N-dimethylformamide (hereinafter also referred to as DMF), toluene, dichloromethane, acetonitrile, THF and the like, preferably DMF It is.
  • DMF N, N-dimethylformamide
  • the condensing agent used include DCC and EDC / HCl
  • examples of the condensing aid include 1-hydroxybenzotriazole (hereinafter HOBt), and a combination of EDC / HCl and HOBt is preferable.
  • the number of equivalents is 0.8 to 5.0 equivalents, preferably 1.0 to 3.0 equivalents.
  • the number of equivalents of the amine compound (R 1 NH 2 ) is 0.8 to 5.0 equivalents, preferably 1.0 to 3.0 equivalents.
  • the base to be used include organic amines such as trimethylamine, triethylamine, tripropylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, lutidine, collidine, and preferably triethylamine.
  • the number of equivalents is 0.8 to 10 equivalents, preferably 1.0 to 4.0 equivalents.
  • the reaction temperature is 0 to 100 ° C., preferably 10 to 40 ° C.
  • the reaction time is 0.1 to 24 hours, preferably 0.5 to 4.0 hours.
  • the compound represented by the general formula (20) can be produced by reacting the compound represented by the general formula (19) with a commonly known reducing agent.
  • the reaction solvent to be used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, and examples thereof include THF, dioxane, dialkyl ether, toluene, dichloromethane, etc., preferably THF.
  • the reducing agent to be used include diisobutylaluminum hydride, lithium aluminum hydride and the like, preferably lithium aluminum hydride.
  • the equivalent number is 0.1 to 10 equivalents, preferably 1.0 to 4.0 equivalents.
  • the reaction temperature is -90 to 200 ° C, preferably 0 to 90 ° C.
  • the reaction time is 0.5 to 48 hours, preferably 2.0 to 10 hours.
  • the compound represented by the general formula (24) can be produced by reacting the compound represented by the general formula (23) with methyltriphenylphosphonium bromide under basic conditions.
  • the reaction solvent to be used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, and examples thereof include DMF, toluene, dichloromethane, acetonitrile, THF, etc., preferably THF.
  • the base to be used include metal hydrides such as bis (trimethylsilyl) amide sodium salt (hereinafter referred to as NaHMDS), n-butyllithium, sec-butyllithium, sodium hydride, potassium hydride and the like, and preferably NaHMDS.
  • the number of equivalents is 0.8 to 2.0 equivalents, preferably 1.0 to 1.5 equivalents.
  • the number of equivalents of methyltriphenylphosphonium bromide is 0.9 to 5.0 equivalents, preferably 1.0 to 1.5 equivalents.
  • the reaction temperature is ⁇ 100 to 100 ° C., preferably ⁇ 78 to 40 ° C.
  • the reaction time is 0.5 to 24 hours, preferably 1.0 to 5.0 hours.
  • the compound represented by the general formula (25) can be produced by reacting the compound represented by the general formula (24) with AD-mix or osmium tetroxide.
  • the reaction solvent to be used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, and examples thereof include DMF, toluene, dichloromethane, acetonitrile, THF, water, alkyl alcohol and the like, preferably tert-butanol / water (1 / 1) It is a solution.
  • the reaction temperature is 0 to 100 ° C., preferably 0 to 10 ° C.
  • the reaction time is 0.5 to 24 hours, preferably 1.0 to 5.0 hours.
  • the reaction solvent used for the azidation is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, and examples thereof include DMF, THF, dioxane, acetonitrile, toluene, dichloromethane and the like, preferably DMF.
  • Examples of the azidation reagent to be used include sodium azide and lithium azide, and sodium azide is preferred.
  • the number of equivalents is 1.0 to 10 equivalents, preferably 1.2 to 6.0 equivalents.
  • the reaction temperature is 10 to 120 ° C, preferably 50 to 100 ° C.
  • the reaction time is 1.0 to 24 hours, preferably 1.5 to 12 hours.
  • a compound represented by the general formula (27) can be produced by performing a reduction reaction of the compound represented by the general formula (26) using a metal catalyst in a hydrogen atmosphere.
  • the reaction solvent to be used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, and examples thereof include THF, methanol, ethanol, ethyl acetate, and the like, preferably ethyl acetate.
  • the metal catalyst to be used include various palladium catalysts and rhodium catalysts, and palladium-carbon is preferable.
  • the reaction temperature is 0 to 100 ° C., preferably 10 to 30 ° C.
  • the reaction time is 0.1 to 10 hours, preferably 0.5 to 1.0 hours.
  • the compound represented by the general formula (28) can be produced by reacting the compound represented by the general formula (27) with methyl chloroformate under basic conditions.
  • the reaction solvent to be used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, but THF, dioxane, dialkyl ether, toluene, dichloromethane, acetonitrile and the like are exemplified, and acetonitrile is preferable.
  • the base to be used include organic amines such as triethylamine, tripropylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, lutidine and collidine, and triethylamine is preferable.
  • the number of equivalents is 1.0 to 10 equivalents, preferably 1.1 to 2.0 equivalents.
  • the number of equivalents of methyl chloroformate is 0.8 to 10 equivalents, preferably 0.9 to 1.3 equivalents.
  • the reaction temperature is -90 to 200 ° C, preferably 10 to 30 ° C.
  • the reaction time is 0.5 to 48 hours, preferably 1.0 to 5.0 hours.
  • the compound represented by the general formula (29) can be produced by reacting the compound represented by the general formula (28) with a generally known reducing agent.
  • the reaction solvent to be used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, and examples thereof include THF, dioxane, dialkyl ether, toluene, dichloromethane and the like, and preferably THF.
  • the reducing agent to be used include diisobutylaluminum hydride, lithium aluminum hydride and the like, preferably lithium aluminum hydride.
  • the equivalent number is 0.1 to 10 equivalents, preferably 1.0 to 4.0 equivalents.
  • the reaction temperature is -90 to 200 ° C, preferably 0 to 90 ° C.
  • the reaction time is 0.5 to 48 hours, preferably 2.0 to 10 hours.
  • an amine compound (general formulas (8), (9), (13), (17), (20), (29)) is added to the compound represented by the general formula (3) or (6).
  • the compound represented by the general formula (I) can be produced by subjecting the compound represented by () or a readily available amine compound) to a condensation reaction in the same manner as in D-1.
  • the compound of the present invention and the synthetic intermediate thus produced can be usually isolated and purified by known separation and purification means such as recrystallization, crystallization, distillation, column chromatography and the like.
  • the compounds of the present invention and synthetic intermediates can usually form pharmacologically acceptable salts by known methods, and can be converted into each other.
  • the uracil compound or salt thereof of the present invention has excellent human dUTPase inhibitory activity, and thus is useful as a pharmaceutical represented by antitumor drugs and the like.
  • uracil compound of the present invention or a salt thereof When the uracil compound of the present invention or a salt thereof is contained in a pharmaceutical composition, it can be combined with a pharmaceutical carrier as necessary, and various administration forms can be employed depending on the purpose of prevention or treatment. For example, oral agents, injections, suppositories, ointments, patches and the like can be mentioned, and oral agents are preferred. Each of these dosage forms can be produced by a conventional formulation method known to those skilled in the art.
  • the pharmaceutical carrier various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials are used. Excipients, binders, disintegrants, lubricants, colorants in solid preparations; solvents, dissolution aids, suspensions in liquid preparations. It is blended as a turbidity agent, tonicity agent, buffering agent, soothing agent and the like. Moreover, formulation additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners, stabilizers and the like can be used as necessary.
  • a binder, a disintegrating agent, a lubricant, a coloring agent, a corrigent / flavoring agent, etc. to the compound of the present invention, a tablet is prepared by a conventional method. Coated tablets, granules, powders, capsules and the like can be produced.
  • excipient examples include lactose, sucrose, D-mannitol, glucose, starch, calcium carbonate, kaolin, microcrystalline cellulose, and anhydrous silicic acid.
  • binder examples include water, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, simple syrup, glucose solution, ⁇ -starch solution, gelatin solution, D-mannitol, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropyl starch, methylcellulose, ethylcellulose, Shellac, calcium phosphate, polyvinylpyrrolidone and the like can be mentioned.
  • disintegrant examples include dry starch, sodium alginate, agar powder, sodium bicarbonate, calcium carbonate, sodium lauryl sulfate, stearic acid monoglyceride, and lactose.
  • Examples of the lubricant include purified talc, sodium stearate, magnesium stearate, borax, and polyethylene glycol.
  • Examples of the colorant include titanium oxide and iron oxide.
  • Examples of the flavoring / flavoring agent include sucrose, orange peel, citric acid, tartaric acid and the like.
  • an oral solution, syrup, elixir and the like can be produced by adding a flavoring agent, a buffer, a stabilizer, a flavoring agent and the like to the compound of the present invention by conventional methods.
  • the flavoring / flavoring agent may be those listed above
  • examples of the buffer include sodium citrate
  • examples of the stabilizer include tragacanth, gum arabic, and gelatin.
  • an enteric coating or a coating can be applied to the oral preparation by a known method for the purpose of sustaining the effect. Examples of such a coating agent include hydroxypropylmethylcellulose, ethylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyoxyethylene glycol, Tween 80 (registered trademark), and the like.
  • a pH adjuster, buffer, stabilizer, isotonic agent, local anesthetic, etc. are added to the compound of the present invention, and subcutaneous, intramuscular and intravenous injections are prepared by conventional methods.
  • the pH adjuster and buffer in this case include sodium citrate, sodium acetate, and sodium phosphate.
  • the stabilizer include sodium pyrosulfite, EDTA, thioglycolic acid, thiolactic acid and the like.
  • local anesthetics include procaine hydrochloride and lidocaine hydrochloride.
  • isotonic agents include sodium chloride, glucose, D-mannitol, glycerin and the like.
  • a formulation carrier known in the art such as polyethylene glycol, lanolin, cocoa butter, fatty acid triglyceride, etc., and an interface such as Tween 80 (registered trademark) are added to the compound of the present invention as necessary. After adding an activator etc., it can manufacture by a conventional method.
  • bases, stabilizers, wetting agents, preservatives and the like that are usually used for the compound of the present invention are blended as necessary, and mixed and formulated by a conventional method.
  • the base include liquid paraffin, white petrolatum, white beeswax, octyldodecyl alcohol, paraffin and the like.
  • the preservative include methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, and propyl paraoxybenzoate.
  • the ointment, cream, gel, paste or the like may be applied to a normal support by a conventional method.
  • a woven fabric, nonwoven fabric, soft vinyl chloride, polyethylene, polyurethane film or foam sheet made of cotton, suf, chemical fiber is suitable.
  • the amount of the compound of the present invention to be formulated in each of the above dosage unit forms is not constant depending on the symptoms of the patient to which the compound is to be applied or the dosage form thereof, but is generally about an oral dosage form per dosage unit form. 0.05 to 1000 mg, about 0.01 to 500 mg for injections, and about 1 to 1000 mg for suppositories.
  • the daily dose of the drug having the above-mentioned dosage form varies depending on the patient's symptoms, body weight, age, sex, etc., and cannot be determined unconditionally.
  • the dose is about 5000 mg, preferably 0.1 to 1000 mg, and is preferably administered once a day or divided into about 2 to 3 times a day.
  • malignant tumors include malignant tumors, malaria, tuberculosis and the like.
  • malignant tumors head and neck cancer, esophageal cancer, stomach cancer, colon cancer, rectal cancer, Liver cancer, gallbladder / bile duct cancer, pancreatic cancer, lung cancer, breast cancer, ovarian cancer, cervical cancer, endometrial cancer, kidney cancer, bladder cancer, prostate cancer, testicular tumor, bone / soft tissue sarcoma, leukemia, malignant lymphoma, multiple Examples include myeloma, skin cancer, and brain tumor.
  • antitumor agent that can be used in combination is not particularly limited, but antitumor agents having an inhibitory action on thymidylate synthetase, such as antimetabolite such as 5-Fu and antifolate, are preferable.
  • the compound of the present invention can be used as an anti-pylori drug, an antiparasitic drug, or an antiviral drug.
  • the reaction mixture was allowed to cool, water (10 mL) and saturated aqueous sodium thiosulfate solution (1.0 mL) were added, and the mixture was extracted with 10% methanol / chloroform (20 mL). The organic layer was washed with saturated brine (20 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (2% methanol / chloroform). The obtained compound was dissolved in an aqueous sodium hydroxide solution (2.0 M, 4.0 mL) and stirred at 50 ° C. for 3 hours.
  • the organic layer was washed with saturated brine (50 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (100% ethyl acetate). The obtained compound was dissolved in aqueous sodium hydroxide solution (1.0 M, 10 mL) and stirred at room temperature for 1 hour. After adding Diaion PK212 (H + form) to the reaction solution until the pH of the reaction solution reached 2.0, the resin was filtered off and washed with water (100 mL ⁇ 2), methanol (100 mL ⁇ 2), The combined filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was azeotroped with ethanol (20 mL ⁇ 3) to obtain the title compound (560 mg).
  • Methyl 2- (tert-butoxycarbonylamino) -2-methylpropanoate 500 mg obtained by the method described in the literature (Bioorg. Med. Chem. Lett., 17, 2456-2458 (2007)) was added to tetrahydrofuran (500 mg).
  • the resulting solution was dissolved in THF (10 mL), and a solution of 3-methoxyphenylmagnesium bromide in THF (1.0 M, 10 mL) was added dropwise under ice cooling, followed by stirring at room temperature for 3 hours.
  • a saturated aqueous ammonium chloride solution (10 mL) was added to the reaction solution, and the solution was separated.
  • the obtained residue was dissolved in N, N-dimethylformamide (hereinafter also referred to as DMF, 30 mL), potassium carbonate (8.0 g), chloromethylcyclopropane (2.9 mL), sodium iodide (432 mg) were added, Stir at 90 ° C. for 4 hours.
  • Toluene (20 mL) and water (20 mL) were added to the reaction solution, and the mixture was separated.
  • the organic layer was washed with water (20 mL), aqueous sodium hydroxide (1.0 M, 20 mL), saturated brine (20 mL), and anhydrous sulfuric acid. Dry over magnesium and concentrate under reduced pressure.
  • the obtained residue was dissolved in ethanol (10 mL) and water (10 mL), aqueous sodium hydroxide solution (4.0 M, 22 mL) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 3 hr.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, acidified with dilute hydrochloric acid (1.0 M, 100 mL), and extracted with ethyl acetate (50 mL). The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (33% ethyl acetate / hexane).
  • the obtained compound was dissolved in THF (70 mL), a solution of ethylmagnesium bromide in THF (1.0 M, 60 mL) was added dropwise at 0 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature for 2 hr. A saturated aqueous ammonium chloride solution (100 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was separated. The organic layer was washed with saturated brine (100 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Acetic acid (2.0 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was concentrated under reduced pressure.
  • the residue was suspended in a 10% ethyl acetate / hexane solution, insolubles were filtered off, washed with a 10% ethyl acetate / hexane solution (50 mL), and the combined filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (2% ethyl acetate / hexane).
  • the obtained compound was dissolved in tert-butanol (90 mL) and water (90 mL), AD-mix ⁇ (30 g) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature for 3 hr.
  • a saturated aqueous sodium hydrogen sulfite solution was added to the reaction solution at 0 ° C. until there was no insoluble material, and the mixture was extracted with ethyl acetate (100 mL).
  • the organic layer was washed with saturated brine (50 mL) and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (33% ethyl acetate / hexane).
  • LAH lithium aluminum hydride
  • THF 6.0 mL
  • carbamate obtained in the previous reaction under ice-cooling of 1.1 g, (840 mg) in THF (2.0 mL) was added dropwise, and the mixture was heated to reflux at 80 ° C. for 10 hours.
  • a small amount of water was slowly added at room temperature, the resulting solid was filtered off, washed with THF (50 mL), and the combined filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (650 mg) as a colorless oil.
  • the title compound (800 mg) was obtained as a colorless oil by synthesizing from readily available 1-phenylcyclopentanecarboxylic acid (2.0 g) according to the method of Reference Example 8.
  • methyl D-lactate 1.0 g was dissolved in DMF (30 mL), imidazole (980 mg) and tert-butyldimethylsilyl chloride (1.73 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water (100 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate (100 mL). The organic layer was washed with water (50 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (10% ethyl acetate / hexane).
  • the obtained compound was dissolved in THF (30 mL), and a phenylmagnesium bromide THF solution (1.0 M, 24.6 mL) was added dropwise under ice cooling, followed by stirring at room temperature for 2 hours.
  • Aqueous ammonium chloride solution (30 mL) was added to the reaction solution and the phases were separated, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (20% ethyl acetate / hexane).
  • the obtained compound was dissolved in THF (10 mL), tetrabutylammonium fluoride THF solution (1.0 M, 20 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (30% hexane / ethyl acetate).
  • the obtained diol form 250 mg of 1.0 g
  • dichloromethane 5.0 mL
  • triethylamine (228 ⁇ L) and methanesulfonyl chloride 102 ⁇ L
  • a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (10 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was separated. The organic layer was washed with water (10 mL) and saturated brine (10 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in THF (4.0 mL), 40% aqueous methylamine solution (4.0 mL) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 4 hours in a glass sealed tube. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was azeotroped with toluene (10 mL ⁇ 3) to give a crude product (200 mg) of the title compound as a colorless oil.
  • L-valine ethyl ester hydrochloride (1.0 g) was added to a solution of 4-fluorophenylmagnesium bromide in THF (1.0 M, 45 mL) at 0 ° C. and heated to reflux at 80 ° C. for 15 hours.
  • a saturated aqueous ammonium chloride solution (10 mL) was added to the reaction mixture at 0 ° C., and the mixture was extracted with ethyl acetate (20 mL ⁇ 2). The organic layer was washed with saturated brine (20 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by amino silica gel column chromatography (30% ethyl acetate / hexane) to give the title compound (255 mg).
  • the obtained compound was dissolved in dichloromethane (1.0 mL), added to hydrogen fluoride-pyridine (70%, 8.0 mL) at 0 ° C., and stirred at room temperature for 24 hours.
  • Aqueous ammonia 2.0 M, 10 mL was added to the reaction mixture at 0 ° C., and the mixture was extracted with dichloromethane (20 mL ⁇ 2).
  • the organic layer was washed with saturated brine (10 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by amino silica gel column chromatography (10% ethyl acetate / hexane) to give the title compound (295 mg).
  • Reference Examples 15-20 The amines shown in the following table were synthesized according to the method of Reference Example 13 using readily available raw materials and Grignard reagents.
  • Examples 2 to 38 The following compounds were obtained by the method described in the literature (J. Med. Chem., 8, 187-189 (1965)) 4- (2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidine-1 (2H)- Yl) butanoic acid, 3- (2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl) obtained by the method described in the literature (Pharmacazie, 61,261-268 (2006)) 5- (2,4-Dioxo-3,4-dihydropyrimidine-1 (2H)-obtained from the method described in Propanoic Acid, literature (Russian Journal of Bioorganic Chemistry, 26, 662-668 (2000)) I) From the pentanoic acid, the carboxylic acids of Reference Examples 1 to 5 and the respective amines, the method of Example 1 was applied. (In Examples 4 and 8, 1.0 equivalent of triethylamine was added to the amine). The results are shown in the table below.
  • Example 18 is the method described in the literature (J. Med. Chem., 67, 5028-5031 (2002))
  • Example 19 is the literature (J. Am. Chem. Soc., 75, 2959-2962 (1953))
  • Example 30 used an amine obtained according to the literature (J. Am. Chem. Soc., 129, 7488-7489 (2007)).
  • the compound is described in International Publication No. 2005-065689 as a compound having the strongest human deoxyuridine triphosphatase (hereinafter referred to as dUTPase) inhibitory activity.
  • dUTPase human deoxyuridine triphosphatase
  • International Publication No. WO 2005-066589 The method was synthesized.
  • the inhibitory activity against human dUTPase Test Example 1 Human dUTPase inhibitory activity present compound, the following methods [5- 3 H] deoxyuridine triphosphate (hereinafter, [5- 3 H] dUTP) [5- 3 H] from It was determined by measuring the production of deoxyuridine monophosphate (hereinafter referred to as [5- 3 H] dUMP).
  • 1 ⁇ M dUTP (containing 588 Bq / mL [5- 3 H] dUTP) 0.02 mL, 0.2 M Tris buffer (pH 7.4) 0.05 mL, 16 mM magnesium chloride 0.05 mL, 20 mM 2-mercaptoethanol
  • Elution was performed with a 30 minute concentration gradient from a 4: 6 mixture of 5.6 mM tetrabutylammonium, 30% methanol) to mobile phase B.
  • Eluent 1 2 scintillator in a ratio (Perkin Elmer, Ultima-FloAP) were mixed and, Radiomatic Flow Scintillation Analyzer (Perkin Elmer, 525TR) were generated by [5- 3 H] dUMP (RT10 . 2 min) was measured.
  • the inhibitory activity of the test compound was determined by the following formula, and the concentration of the test solution that inhibits the amount of [5- 3 H] dUMP produced by human dUTPase by 50% is shown in Table 8 as IC 50 ( ⁇ M).
  • the following table shows human dUTPase inhibitory activity data.

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Abstract

　優れたｄＵＴＰａｓｅ阻害活性を有し、抗腫瘍薬等として有用なウラシル化合物又はその塩の提供。 〔一般式（Ｉ）中、Ｘは、炭素数１～６のアルキレン基又は炭素数２～６のアルケニレン基を示し、アミド構造に隣接する該アルキレン鎖のメチレン基が芳香族炭化水素基、又は不飽和複素環基に置換されていてもよく； 　Ｒ１及びＲ２は、同一又は相異なって、水素原子、炭素数１～６のアルキル基又は置換基を有していてもよいアラルキル基等を示すか、又は、隣接する窒素原子と一緒になって、置換基を有していてもよい含窒素飽和複素環を示す。〕 で表されるウラシル化合物又はその塩。

Description

アミド構造を有する新規ウラシル化合物又はその塩
　本発明は、優れたヒトデオキシウリジントリホスファターゼ阻害活性を有し、デオキシウリジントリホスファターゼに関連する疾患の治療剤、例えば抗腫瘍薬等として有用な新規ウラシル化合物又はその塩に関するものである。
　デオキシウリジントリホスファターゼ（以下、ｄＵＴＰａｓｅ（ＥＣ３．６．１．２３）ともいう。）は、予防的なＤＮＡ修復酵素である。天然型核酸トリリン酸体の中でデオキシウリジントリホスフェート（以下、ｄＵＴＰ）のみを特異的に認識し、デオキシウリジンモノホスフェート（以下、ｄＵＭＰ）とピロリン酸に分解する酵素であり（非特許文献１）、（１）細胞内のｄＵＴＰプールの量を下げることで、チミンの代わりにウラシルがＤＮＡ中へと誤って組み込まれるのを避ける、（２）ＤＮＡ中にチミンを供給するための重要なｄｅ　ｎｏｖｏ経路を担うチミジル酸合成酵素の基質ｄＵＭＰを供給する（非特許文献２）、という２つの反応を担っていると考えられている。
　ｄＵＴＰａｓｅは原核生物、真核生物両方で細胞の生存に必須であることが知られている。従って、本酵素は抗腫瘍薬及び／又は抗腫瘍効果増強剤（非特許文献３、４）、抗マラリア薬（特許文献１及び非特許文献５）、抗結核薬（非特許文献６）、抗ピロリ菌薬（特許文献２）、トリパノソーマやリーシュマニアなどの抗寄生虫薬（非特許文献７）、及びヒト単純ヘルペスウイルス、サイトメガロウイルス、Ｅｐｓｔｅｉｎ－Ｂａｒｒウイルスのようなヘルペスウイルス（非特許文献８）やワクシニアウイルス（非特許文献９）などの抗ウイルス薬の標的と成り得ることが示唆されている。
　以上のように、ｄＵＴＰａｓｅは各種疾患に対する治療剤の標的として注目されており、ｄＵＴＰａｓｅ阻害剤についても広く研究されている。
　ｄＵＴＰａｓｅ阻害剤としては、例えば、トリリン酸ミミック型低分子化合物（例えば、特許文献３、非特許文献１０など）、５’－Ｏ－置換フェニル－デオキシウリジン化合物（非特許文献１１）が知られている。しかしながら、これらはいずれもヒトｄＵＴＰａｓｅに対する阻害活性が十分ではなく、医薬品として用いることができる化合物ではない。
　従って、より優れたヒトｄＵＴＰａｓｅ阻害活性を有し、ｄＵＴＰａｓｅに関連する疾患の治療剤、例えば抗腫瘍薬等として有用なｄＵＴＰａｓｅ阻害剤の開発が強く望まれている。
国際公開第２００５／０６５６８９号パンフレット 国際公開第２００３／０８９４６１号パンフレット 国際公開第１９９５／１５３３２号パンフレット
Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，４，１０７７－１０９２（１９９６） Ａｃｔａ　Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｐｏｌ．，４４，１５９－１７１（１９９７） Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓｅａｃｈ，６０，３４９３－３５０３，Ｊｕｌｙ　１（２０００） Ｃｕｒｒ．Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｐｅｐｔ．Ｓｃｉ．，２，３６１－３７０（２００１） Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，１３，３２９－３３８（２００５） Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，３４１，５０３－５１７（２００４） Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１６，３８０９－３８１２（２００６） Ｃｕｒｒ．Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｐｅｐｔ．Ｓｃｉ．，２，３７１－３８０（２００１） Ａｃｔａ　Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ．Ｄ．Ｂｉｏｌ．Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ，６３，５７１－５８０（２００７） Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２９，２８８－２９２（１９８６） Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ　Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ　＆　Ｎｕｃｌｅｉｃ　ａｃｉｄｓ，２０，１６９１－１７０４（２００１）
　本発明の課題は、優れたｄＵＴＰａｓｅ阻害活性を有し抗腫瘍薬等として有用な、アミド構造を有するウラシル化合物又はその塩を提供することにある。
　本発明者らは、前記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、ウラシル環Ｎ－１位にアミド構造を有するウラシル化合物又はその塩が、優れたヒトｄＵＴＰａｓｅ阻害活性を有し、抗腫瘍薬等として有用であることを見出し、本発明を完成した。
　すなわち本発明は、下記式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
〔一般式（Ｉ）中、Ｘは、炭素数１～６のアルキレン基又は炭素数２～６のアルケニレン基を示し、アミド構造に隣接する該アルキレン鎖中のメチレン基が２価の芳香族炭化水素基又は２価の不飽和複素環基に置換されていてもよく；
　Ｒ１及びＲ２は、同一又は相異なって、水素原子、炭素数１～６のアルキル基又は置換基を有していてもよいアラルキル基（但し、アラルキル基を構成する芳香族炭化水素基のα位炭素原子に結合する２つの置換基が、同時に置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよい飽和若しくは不飽和炭化水素基、又は置換基を有していてもよい飽和若しくは不飽和複素環基のいずれかである場合を除く。）を示すか、又は、隣接する窒素原子と一緒になって、置換基を有していてもよい含窒素飽和複素環を示す。〕
で表されるウラシル化合物又はその塩を提供するものである。
　また、本発明は、式（Ｉ）で表されるウラシル化合物又はその塩を含有する医薬組成物を提供するものである。
　また、本発明は、式（Ｉ）で表されるウラシル化合物又はその塩を含有するヒトｄＵＴＰａｓｅ阻害剤を提供するものである。
　本発明の新規ウラシル化合物又はその塩は、優れたヒトｄＵＴＰａｓｅ阻害活性を有し、ｄＵＴＰａｓｅに関連する疾患、例えば抗腫瘍薬として有用である。
　本発明の新規ウラシル化合物は、前記一般式（Ｉ）で表され、ウラシル環Ｎ－１位置換基にアミド構造を有するという特徴を有する。
　国際公開２００５０６５６８９号公報（特許文献１）には、ウラシル環Ｎ－１位置換基にアミド構造を有し、かつウラシル環Ｎ－１位置換基の末端として、トリチル基、トリフェニルシリル基等の置換基（－Ｅ（Ｒ６）（Ｒ７）（Ｒ８）基）を有するウラシル化合物が開示され、ｄＵＴＰａｓｅ阻害活性を示し、抗マラリア薬として有用であることが記載されている。しかしながら、後述の試験例で示すように、ウラシル環Ｎ－１位置換基の末端としてトリチル基を有する化合物は、ヒトｄＵＴＰａｓｅ阻害活性を殆ど示さなかった。
　本願明細書において「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル－アルキル基、アラルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロゲノアルコキシ基、シクロアルコキシ基、シクロアルキル－アルコキシ基、アラルキルオキシ基、アルキルチオ基、シクロアルキル－アルキルチオ基、アミノ基、モノ又はジアルキルアミノ基、シクロアルキル－アルキルアミノ基、アシル基、アシルオキシ基、オキソ基、飽和若しくは不飽和複素環基、芳香族炭化水素基、飽和複素環オキシ基等が挙げられ、前記置換基が存在する場合、その個数は典型的には１～３個である。
　前記の置換基において、ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
　前記の置換基において、アルキル基、ハロゲノアルキル基としては、好ましくは炭素数１～６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基又はこれらのアルキル基に前記のハロゲン原子が置換した基を示し、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基等が挙げられる。
　前記の置換基において、シクロアルキル基としては、好ましくは炭素数３～７のシクロアルキル基であり、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
　前記の置換基において、シクロアルキル－アルキル基としては、好ましくは炭素数３～７のシクロアルキルで置換された炭素数１～６のアルキル基であり、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基等が挙げられる。
　前記の置換基において、アラルキル基としては、好ましくは炭素数６～１４の芳香族炭化水素基で置換された炭素数１～６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基を示し、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基等が挙げられる。
　前記の置換基において、アルケニル基としては、炭素－炭素二重結合を含む、好ましくは炭素数２～６の炭化水素基を示し、ビニル基、アリル基、メチルビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基等が挙げられる。
　前記の置換基において、アルキニル基としては、炭素－炭素三重結合を含む、好ましくは炭素数２～６の炭化水素基を示し、エチニル基、プロパルギル基等が挙げられる。
　前記の置換基において、アルコキシ基、ハロゲノアルコキシ基としては、好ましくは炭素数１～６の直鎖状若しくは分枝状のアルコキシ基、又はこれらのアルコキシ基に前記のハロゲン原子が置換した基を示し、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、１－メチルプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、２－メチル－ブトキシ基、ネオペンチルオキシ基、ペンタン－２－イルオキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、１，１－ジフルオロエトキシ基、２，２－ジフルオロエトキシ基、２，２，２－トリフルオロエトキシ基、１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ基、パーフルオロエトキシ基、３－フルオロ－２－（フルオロメチル）－プロポキシ基、１，３－ジフルオロプロパン－２－イルオキシ基、２，２，３，３，３－ペンタフルオロ－１－プロポキシ基等が挙げられる。
　前記の置換基において、シクロアルコキシ基としては、好ましくは炭素数３～７のシクロアルコキシ基であり、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等が挙げられる。
　前記の置換基において、シクロアルキル－アルコキシ基としては、好ましくは炭素数３～７のシクロアルキルで置換された炭素数１～６のアルコキシ基であり、シクロプロピルメトキシ基、シクロプロピルエトキシ基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基等が挙げられる。
　前記の置換基において、アラルキルオキシ基としては、好ましくは、前記のアラルキル基を有するオキシ基を示し、ベンジルオキシ基、フェニルエトキシ基、フェニルプロポキシ基、ナフチルメトキシ基、ナフチルエトキシ基等が挙げられる。
　前記の置換基において、モノ又はジアルキルアミノ基としては、前記のアルキル基によりモノ置換又はジ置換されたアミノ基を示し、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基等が挙げられる。
　前記の置換基において、シクロアルキル－アルキルアミノ基としては、前記のシクロアルキル基で置換されたアルキルアミノ基を示し、シクロプロピルメチルアミノ基、シクロブチルメチルアミノ基、シクロペンチルメチルアミノ基等が挙げられる。
　前記の置換基において、アシル基としては、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ｎ－ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基などの直鎖又は分枝を有する炭素数１～６のアシル基、ベンゾイル基等が挙げられる。
　前記の置換基において、アシルオキシ基としては、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ｎ－ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基などの直鎖又は分枝を有する炭素数１～６のアシルオキシ基、ベンゾイルオキシ基等が挙げられる。
　前記の置換基において、飽和若しくは不飽和複素環基としては、好ましくは酸素原子、窒素原子、硫黄原子のいずれかの原子を、好ましくは１個又は２個有する単環性又は二環性の飽和又は不飽和複素環基を示し、例えばピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ヘキサメチレンイミノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ホモピペリジニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピリル基、イミダゾリル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、メチレンジオキシフェニル基、エチレンジオキシフェニル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾール基、ベンゾチアゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、キノキサリル基等が挙げられる。
　前記の置換基において、芳香族炭化水素基としては、好ましくは炭素数６～１４の芳香族炭化水素基を示し、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
　前記の置換基において、飽和複素環オキシ基としては、酸素原子、窒素原子、硫黄原子のいずれかの原子を１個又は２個有する単環性の飽和複素環基、例えばピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ヘキサメチレンイミノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ホモピペリジニル基等を有するオキシ基を示し、テトラヒドロフリルオキシ基、テトラヒドロピリルオキシ基等が挙げられる。
　一般式（Ｉ）中、Ｘで表される「炭素数１～６のアルキレン基」としては、直鎖状又は分枝状の炭素数１～６のアルキレン基が好ましく、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ジメチルトリメチレン基、ジメチルテトラメチレン基、エチルトリメチレン基等が挙げられる。
　一般式（Ｉ）中、Ｘで表される、アミド構造に隣接する該アルキレン鎖中のメチレン基が置換されていてもよい「２価の芳香族炭化水素基」としては、上記「置換基」と同様の芳香族炭化水素基が挙げられ、２価のフェニル基（オルト－、メタ－又はパラ－フェニレン基）が好ましい。
　一般式（Ｉ）中、Ｘで表される、アミド構造に隣接する該アルキレン鎖中のメチレン基が置換されていてもよい「２価の不飽和複素環基」としては、上記「置換基」と同様の不飽和複素環基が挙げられ、酸素原子、窒素原子、硫黄原子のいずれかの原子を、１個又は２個有する単環性の不飽和複素環基が好ましく、ヒトｄＵＴＰａｓｅ阻害作用の点で、ピリジル基、フリル基、チアゾリル基に由来する２価の基がより好ましい。
　すなわち、Ｘが、「炭素数１～６のアルキレン基」である場合は、Ｘは、ヒトｄＵＴＰａｓｅ阻害作用の点で、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、又はアミド構造に隣接する該アルキレン鎖中のメチレン基がフリル基若しくはチアゾリル基で置換されていてもよい炭素数２～４のアルキレン基が好ましく、トリメチレン基、テトラメチレン基、又は下記式（ＩＩ）～（ＶＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
で表される基がより好ましい。
　Ｘで表される「炭素数２～６のアルケニレン基」としては、ビニレン基、プロペニレン基、ブタジエニレン基等が例示され、プロペニレン基が好ましい。
　上記、Ｘで表される「炭素数１～６のアルキレン基又は炭素数２～６のアルケニレン基」としては、ヒトｄＵＴＰａｓｅ阻害作用の点で、トリメチレン基が特に好ましい。
　Ｒ１及びＲ２で表される「炭素数１～６のアルキル基」としては、直鎖状又は分枝状の炭素数１～６のアルキル基が好ましく、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基等が挙げられる。このうち、炭素数１～３のアルキル基が好ましく、メチル基、イソプロピル基がより好ましい。
　Ｒ１及びＲ２で表される「置換基を有していてもよいアラルキル基」の「アラルキル基」としては、炭素数６～１４の芳香族炭化水素基で置換された炭素数１～６のアルキル基が好ましく、具体的には、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基等が挙げられ、フェニルエチル基が好ましい。
　また、Ｒ１及びＲ２が、「同一又は相異なって、水素原子、炭素数１～６のアルキル基又は置換基を有していてもよいアラルキル基（但し、アラルキル基を構成する芳香族炭化水素基のα位炭素原子に結合する２つの置換基が、同時にアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基又は飽和若しくは不飽和複素環基のいずれかである場合を除く。）」を示す場合は、Ｒ１としては、ヒトｄＵＴＰａｓｅ阻害作用の点で、水素原子；メチル基、イソプロピル基等の炭素数１～３のアルキル基が特に好ましい。また、Ｒ２としては、ヒトｄＵＴＰａｓｅ阻害作用の点で、下記式（ＶＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
〔式（ＶＩ）中、Ｒ３及びＲ４は、同一又は相異なって、水素原子、炭素数１～６のアルキル基を示し、
　Ｒ５及びＲ６は、同一又は相異なって、ヒドロキシル基、炭素数１～６のアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示すか（但し、Ｒ５及びＲ６が、同時に置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよい飽和若しくは不飽和炭化水素基、又は置換基を有していてもよい飽和若しくは不飽和複素環基のいずれかである場合を除く。）、又は、隣接する炭素原子と一緒になって、シクロアルキリデン構造を示し、
　Ｙ１及びＹ２は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子又は置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルコキシ基を示す。〕
で表される置換フェニルエチル基が特に好ましい。
　式（ＶＩ）中、Ｒ３及びＲ４で表される「炭素数１～６のアルキル基」としては、上記「置換基」と同様のアルキル基が挙げられ、メチル基が好ましい。
　すなわち、Ｒ３及びＲ４としては、ヒトｄＵＴＰａｓｅ阻害作用の点で、水素原子及びメチル基が特に好ましい。
　Ｒ５及びＲ６で表される「炭素数１～６のアルキル基」としては、上記「置換基」と同様のアルキル基が挙げられ、エチル基が好ましい。
　Ｒ５及びＲ６で表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」の「芳香族炭化水素基」としては、上記「置換基」と同様の芳香族炭化水素基が挙げられ、フェニル基が好ましい。
　Ｒ５及びＲ６で表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」の「置換基」としては、上記と同様の置換基が挙げられるが、フッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子、メトキシ基等の炭素数１～６のアルコキシ基、シクロプロピル－メトキシ基等の炭素数３～７のシクロアルキルで置換された炭素数１～６のアルコキシ基が好ましい。
　すなわち、Ｒ５及びＲ６が、同一又は相異なって、ヒドロキシル基、炭素数１～６のアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示す（但し、Ｒ５及びＲ６が、同時に置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよい飽和若しくは不飽和炭化水素基、又は置換基を有していてもよい飽和若しくは不飽和複素環基のいずれかである場合を除く。）場合は、当該Ｒ５及びＲ６としては、ヒトｄＵＴＰａｓｅ阻害作用の点で、ヒドロキシル基、エチル基、メトキシフェニル基、フルオロフェニル基、クロロフェニル基、シクロプロピルメトキシフェニル基、フェニル基が特に好ましい。
　Ｒ５及びＲ６で形成していてもよい「シクロアルキリデン構造」としては、炭素数３～６のシクロアルキリデン構造が好ましく、具体的には、シクロプロピリデン、シクロブチリデン、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデンが挙げられ、ヒトｄＵＴＰａｓｅ阻害作用の点で、シクロプロピリデン、シクロペンチリデンが好ましい。
　Ｙ１及びＹ２で表される「ハロゲン原子」としては、上記「置換基」と同様のハロゲン原子が挙げられ、塩素原子、フッ素原子が好ましい。
　Ｙ１及びＹ２で表される「置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルコキシ基」の「炭素数１～６のアルコキシ基」としては、上記「置換基」と同様のアルコキシ基が挙げられ、メトキシ基が好ましい。
　Ｙ１及びＹ２で表される「置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルコキシ基」の「置換基」としては、上記「置換基」と同様の置換基が挙げられ、炭素数３～７のシクロアルキル基が好ましく、シクロプロピル基がより好ましい。
　一般式（Ｉ）において、「置換基を有していてもよい含窒素飽和複素環」の「含窒素飽和複素環」としては、隣接する窒素原子の他に、酸素原子、窒素原子、硫黄原子のいずれかの原子を１個又は２個有してもよい５～７員環の単環性飽和複素環が好ましく、例えばピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ヘキサメチレンイミノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ホモピペリジニル基等が挙げられ、ピロリジニル基が好ましい。
　すなわち、一般式（Ｉ）において、「置換基を有していてもよい含窒素飽和複素環」としては、置換基を有していてもよいピロリジニル基が好ましい。また、このうち、下記式（ＶＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
〔式（ＶＩＩ）中、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、同一又は相異なって、水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示す。〕
で表されるピロリジニル基が好ましい。
　Ｒ７、Ｒ８及びＲ９で表される「ハロゲン原子」としては、上記「置換基」と同様のハロゲン原子が挙げられ、ヒトｄＵＴＰａｓｅ阻害作用の点で、フッ素原子が好ましい。
　Ｒ７、Ｒ８及びＲ９で表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」の「芳香族複素環基」としては、上記「置換基」と同様の芳香族複素環基が挙げられ、ヒトｄＵＴＰａｓｅ阻害作用の点で、フェニル基が好ましい。
　Ｒ７、Ｒ８及びＲ９で表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」の「置換基」としては、上記「置換基」と同様の置換基が挙げられ、ハロゲン原子、炭素数１～６のアルコキシ基が好ましく、ヒトｄＵＴＰａｓｅ阻害作用の点で、塩素原子、フッ素原子、メトキシ基がより好ましい。
　Ｒ７、Ｒ８及びＲ９で表される「置換基を有していてもよい不飽和複素環基」の「不飽和複素環基」としては、上記「置換基」と同様の不飽和複素環基が挙げられ、ヒトｄＵＴＰａｓｅ阻害作用の点で、チエニル基が好ましい。
　Ｒ７、Ｒ８及びＲ９で表される「置換基を有していてもよい不飽和複素環基」の「置換基」としては、上記「置換基」と同様の置換基が挙げられ、炭素数１～６のアルキル基が好ましく、ヒトｄＵＴＰａｓｅ阻害作用の点で、メチル基がより好ましい。
　本発明のウラシルＮ－１位アミド化合物は、下記反応工程式に従い製造することが出来る。
〔工程Ａ〕
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
〔式中、Ｘ１は炭素数１～６のアルキレン基又は炭素数２～６のアルケニレン基、Ａは２価の芳香族炭化水素基又は２価の不飽和複素環基、Ｒｂはカルボキシル基の保護基、Ｈａｌはハロゲン原子、ＴＭＳはトリメチルシリル基を示す。〕
　一般式（３）で表される化合物は、例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，８，１８７－１８９（１９６５）に記載の方法、Ｒｕｓｓｉａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２６，６６２－６６８（２００５）に記載の方法、及びＰｈａｒｍａｚｉｅ，６１，２６１－２６８（２００６）記載の方法に準じて容易に入手可能であるが、以下の〔Ａ－１〕〔Ａ－２〕の製造法により製造することもできる。
〔Ａ－１〕
　本工程では、容易に入手可能な一般式（１）で表される化合物、例えばエチル－４－ブロモクロトネートと、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ　＆　Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，４，５６５－５８５（１９８５）に記載の方法で得られる２，４－ビス（トリメチルシリルオキシ）ピリミジンをヨウ素存在下反応させることにより、一般式（２）で表される化合物を製造できる。
　工程Ａ－１において、反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、アセトン、テトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦともいう。）、ジアルキルエーテル（以下、アルキルとはエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル等の低級アルキルをいう。）、ジオキサン、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン（以下ＤＣＥともいう）、アセトニトリル、プロピオニトリル、トルエン等が例示され、好ましくはＤＣＥである。２，４－ビス（トリメチルシリルオキシ）ピリミジンの当量数は０．８～１０当量であり、好ましくは０．９～５．０当量である。ヨウ素の当量数は０．００１～１．０当量であり、好ましくは０．０５～０．５当量である。反応温度は２０～１５０℃であり、好ましくは５０～１００℃である。反応時間は０．１～１２０時間であり、好ましくは０．５～１００時間である。
〔Ａ－２〕
　本工程では、一般式（２）で表されるエステル化合物を通常公知の方法により加水分解することにより、一般式（３）で表される化合物を製造できる。
〔Ａ－３〕
　本工程では、容易に入手可能な一般式（４）で表される化合物に触媒存在下、２，４－ビス（トリメチルシリルオキシ）ピリミジンを反応させることにより、一般式（５）で表される化合物を製造できる。
　用いる反応溶媒としては反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ＤＣＥ、トルエン、キシレン等が例示され、好ましくはＤＣＥである。２，４－ビス（トリメチルシリルオキシ）ピリミジンの当量数は０．８～１０当量であり、好ましくは１．０～５．０当量である。触媒としてはヨウ素が好ましく、その当量数は０．００１～０．８当量であり、好ましくは０．０５～０．５当量である。反応温度は２０～１５０℃であり、好ましくは５０～１００℃である。反応時間は０．１～１２０時間であり、好ましくは０．５～１００時間である。
〔Ａ－４〕
　本工程では、一般式（５）で表されるエステル化合物を通常公知の方法により加水分解することにより、一般式（６）で表される化合物を製造できる。
〔工程Ｂ〕
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
〔式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒｂは前記と同義、Ａｒ１、Ａｒ２は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基又は不飽和複素環基を示し、Ｒａは水素原子、炭素数１～６のアルキル基又はアミノ基の保護基のいずれかを示す。〕
〔Ｂ－１〕
　本工程では、容易に入手可能な一般式（７）で表される化合物に、対応するＧｒｉｇｎａｒｄ試薬を反応させることにより、一般式（８）で表される化合物（但し、Ａｒ１とＡｒ２は同一）を製造できる。
　工程Ｂ－１において、反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ＴＨＦ、ジオキサン、ジアルキルエーテル、トルエン、ジクロロメタン等が例示され、好ましくはＴＨＦである。Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬の当量数は２．０～１０当量であり、好ましくは４．０～５．０当量である。反応温度は－９０～２００℃であり、好ましくは０～９０℃である。反応時間は０．５～４８時間であり、好ましくは２．０～５．０時間である。
〔Ｂ－２〕
　本工程では、Ｒａがアミノ基の保護基の場合、一般式（８）で表されるアミン化合物の保護基を、通常公知の方法で脱保護することにより、一般式（９）で表される化合物を製造できる。
〔Ｂ－３〕
本工程では、例えば、文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，７０，１１８８－１１９７（２００５））記載の方法に準じて得られる、一般式（１０）で表される公知化合物を、通常公知の酸化反応条件で処理しアルデヒド化合物とした後、工程Ｂ－１と同様の方法により、Ａｒ１ＭｇＨａｌ（Ｈａｌはハロゲン原子を示す。）で表されるＧｒｉｇｎａｒｄ試薬と反応することにより、一般式（１１）で表される化合物を製造できる。
　上記の酸化反応としては、ジメチルスルホキシド（以下ＤＭＳＯともいう。）と塩化オキザリルを用いるＳｗｅｒｎ酸化、ＤＭＳＯとカルボジイミド類を用いる酸化、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンを用いるＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ酸化等が例示され、好ましくはＤＭＳＯとカルボジイミド類を用いる酸化である。用いるカルボジイミド類としてはジシクロヘキシルカルボジイミド（以下ＤＣＣともいう。）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（以下ＥＤＣ・ＨＣｌともいう。）等が例示され、好ましくはＥＤＣ・ＨＣｌである。その当量数は１．０～１０当量であり、好ましくは１．１～５．０当量である。反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ＴＨＦ、ジオキサン、ジアルキルエーテル、トルエン、ジクロロメタン、アセトニトリル等が例示され、好ましくはトルエンである。反応温度は－７８～２００℃であり、好ましくは１０～３０℃である。反応時間は０．１～４８時間であり、好ましくは０．５～１．５時間である。
〔Ｂ－４〕
　本工程では、一般式（１１）で表される化合物を、Ｂ－３と同様の方法によりケトン化合物とした後、Ｂ－１と同様の方法により、Ａｒ２ＭｇＨａｌ（Ｈａｌはハロゲン原子を示す）で表されるＧｒｉｇｎａｒｄ試薬と反応し、さらにＢ－２と同様に通常公知の方法で脱保護することにより、一般式（９）で表される化合物を製造できる。
〔Ｂ－５〕
　本工程では、一般式（９）で表される化合物を塩基存在下、トリホスゲンと反応させることにより上記一般式（１２）で表される化合物を製造できる。
　用いる反応溶媒としては反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないがジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸ブチル等が例示され、好ましくはＴＨＦである。用いる塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基やトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機アミン類が例示され、好ましくはトリエチルアミンである。トリホスゲンの当量数は、０．８～５．０当量であり、好ましくは１．０～２．０当量である。反応温度は０℃～１００℃であり、好ましくは０～５０℃である。反応時間は０．１～２４時間であり、好ましくは０．２～６．０時間である。
〔Ｂ－６〕
　本工程では、一般式（１２）で表される化合物を５０－８０％フッ化水素／ピリジンと反応させることにより一般式（１３）で表される化合物を製造できる。
　用いる反応溶媒としては反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トルエン、キシレン等が例示され、好ましくはジクロロメタンである。５０－８０％フッ化水素酸／ピリジンの当量数は、０．８～１００当量であり、好ましくは１．０～５０当量である。反応温度は－２０℃～１００℃であり、好ましくは０～５０℃である。反応時間は０．５～４８時間であり、好ましくは１．０～２４時間である。
〔工程Ｃ〕
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
〔式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ａｒ１、Ｒｂは前記と同義、Ｒｃはヒドロキシル基の保護基を示し、Ｍｓはメタンスルホニル基を示す。〕
〔Ｃ－１〕
　本工程では、容易に入手可能な化合物（１４）のヒドロキシル基を、通常公知の方法で保護した後、Ｂ－１と同様の方法でＧｒｉｇｎａｒｄ試薬と反応させることにより、一般式（１５）で表される化合物を製造できる。
〔Ｃ－２〕
　本工程では、一般式（１５）で表される化合物のＲｃを通常公知の方法で脱保護した後、塩基存在下、塩化メタンスルホニルと反応させることにより、一般式（１６）で表される化合物を製造できる。
〔Ｃ－３〕
　本工程では、一般式（１６）で表される化合物を、メチルアミン等のアミン化合物（Ｒ１ＮＨ２）と反応させることにより、一般式（１７）で表される化合物を製造できる。
　用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ＴＨＦ、ジオキサン、ジアルキルエーテル、トルエン、ジクロロメタン等が例示され、好ましくはＴＨＦである。メチルアミンの当量数は０．１～１００００当量であり、好ましくは１．０～１０００当量である。反応温度は－９０～２００℃であり、好ましくは３０～９０℃である。反応時間は０．５～４８時間であり、好ましくは１．０～１０時間である。
〔工程Ｄ〕
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
〔式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ａｒ１は前記と同義である。〕
〔Ｄ－１〕
　本工程では、容易に入手可能な化合物（１８）に、塩基条件下でアミン化合物（Ｒ１ＮＨ２）を縮合させることにより、一般式（１９）で表される化合物を製造できる。
　用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（以下ＤＭＦともいう）、トルエン、ジクロロメタン、アセトニトリル、ＴＨＦ等が例示され、好ましくはＤＭＦである。用いる縮合剤としては、ＤＣＣ、ＥＤＣ・ＨＣｌ、縮合補助剤としては、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（以下ＨＯＢｔ）等が例示され、好ましくはＥＤＣ・ＨＣｌ、ＨＯＢｔの組み合わせである。その当量数はそれぞれ０．８～５．０当量であり、好ましくは１．０～３．０当量である。アミン化合物（Ｒ１ＮＨ２）の当量数は０．８～５．０当量であり、好ましくは１．０～３．０当量である。用いる塩基としてはトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機アミン類が例示され、好ましくはトリエチルアミンである。その当量数は０．８～１０当量であり、好ましくは１．０～４．０当量である。反応温度は０～１００℃であり、好ましくは１０～４０℃である。反応時間は０．１～２４時間であり、好ましくは０．５～４．０時間である。
〔Ｄ－２〕
　本工程では、一般式（１９）で表される化合物を、通常公知の還元剤と反応させることにより、一般式（２０）で表される化合物を製造できる。
　用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ＴＨＦ、ジオキサン、ジアルキルエーテル、トルエン、ジクロロメタン等が例示され、好ましくはＴＨＦである。用いる還元剤としては水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウムリチウム等が例示され、好ましくは水素化アルミニウムリチウムである。その当量数は０．１～１０当量であり、好ましくは１．０～４．０当量である。反応温度は－９０～２００℃であり、好ましくは０～９０℃である。反応時間は０．５～４８時間であり、好ましくは２．０～１０時間である。
〔工程Ｅ〕
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
〔式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ５は前記と同義である。〕
〔Ｅ－１〕
　本工程では、一般式（２１）で表される化合物とＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を、Ｄ－１と同様の方法で塩基存在下縮合することにより、一般式（２２）で表される化合物を製造できる。
〔Ｅ－２〕
　本工程では、一般式（２２）で表される化合物を、Ｂ－２と同様の方法でＲ５ＭｇＨａｌで表されるＧｒｉｇｎａｒｄ試薬と反応させることにより、一般式（２３）で表される化合物を合成することができる。
〔Ｅ－３〕
　本工程では、一般式（２３）で表される化合物を、塩基性条件下、メチルトリフェニルホスホニウムブロミドと反応させることにより、一般式（２４）で表される化合物を製造できる。
　用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ＤＭＦ、トルエン、ジクロロメタン、アセトニトリル、ＴＨＦ等が例示され、好ましくはＴＨＦである。用いる塩基としては、ビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム塩（以下ＮａＨＭＤＳ）、ｎ－ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の金属水素化物等が例示され、好ましくはＮａＨＭＤＳである。その当量数は０．８～２．０当量であり、好ましくは１．０～１．５当量である。メチルトリフェニルホスホニウムブロミドの当量数は０．９～５．０当量であり、好ましくは１．０～１．５当量である。反応温度は－１００～１００℃であり、好ましくは－７８～４０℃である。反応時間は０．５～２４時間であり、好ましくは１．０～５．０時間である。
〔Ｅ－４〕
　本工程では、一般式（２４）表される化合物を、ＡＤ－ｍｉｘ又は四酸化オスミウムと反応させることで、一般式（２５）で表される化合物を製造できる。
　用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ＤＭＦ、トルエン、ジクロロメタン、アセトニトリル、ＴＨＦ、水、アルキルアルコール等が例示され、好ましくはｔｅｒｔ－ブタノール／水（１／１）溶液である。反応温度は０～１００℃であり、好ましくは０～１０℃である。反応時間は０．５～２４時間であり、好ましくは１．０～５．０時間である。
〔Ｅ－５〕
　本工程では、一般式（２５）で表される化合物を、通常公知の方法によりメタンスルホニル化した後、通常公知のアジド化試薬と反応させることで、一般式（２６）で表される化合物を製造できる。
　アジド化に用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、ジクロロメタン等が例示され、好ましくはＤＭＦである。用いるアジド化試薬としては、アジ化ナトリウム、アジ化リチウム等が例示され、好ましくはアジ化ナトリウムである。その当量数は１．０～１０当量であり、好ましくは１．２～６．０当量である。反応温度は１０～１２０℃であり、好ましくは５０～１００℃である。反応時間は１．０～２４時間であり、好ましくは１．５～１２時間である。
〔Ｅ－６〕
　本工程では、一般式（２６）で表される化合物を水素雰囲気下、金属触媒を用いて還元反応を行うことで、一般式（２７）表される化合物を製造できる。
　用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ＴＨＦ、メタノール、エタノール、酢酸エチル等が例示され、好ましくは酢酸エチルである。用いる金属触媒として種々のパラジウム触媒、ロジウム触媒等が例示されるが、好ましくはパラジウム－炭素である。反応温度は０～１００℃であり、好ましくは１０～３０℃である。反応時間は、０．１～１０時間であり、好ましくは０．５～１．０時間である。
〔Ｅ－７〕
　本工程では、一般式（２７）で表される化合物をクロロギ酸メチルと塩基性条件下反応させることで、一般式（２８）で表される化合物を製造できる。
　用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ＴＨＦ、ジオキサン、ジアルキルエーテル、トルエン、ジクロロメタン、アセトニトリル等が例示され、好ましくはアセトニトリルである。用いる塩基としてはトリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機アミン類が例示され、好ましくはトリエチルアミンである。その当量数は１．０～１０当量であり、好ましくは１．１～２．０当量である。クロロギ酸メチルの当量数は０．８～１０当量であり、好ましくは０．９～１．３当量である。反応温度は－９０～２００℃であり、好ましくは１０～３０℃である。反応時間は０．５～４８時間であり、好ましくは１．０～５．０時間である。
〔Ｅ－８〕
　本工程では、一般式（２８）で表される化合物を、通常公知の還元剤と反応させることで、一般式（２９）で表される化合物を製造できる。
　用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ＴＨＦ、ジオキサン、ジアルキルエーテル、トルエン、ジクロロメタン等が例示され、好ましくはＴＨＦである。用いる還元剤としては水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウムリチウム等が例示され、好ましくは水素化アルミニウムリチウムである。その当量数は０．１～１０当量であり、好ましくは１．０～４．０当量である。反応温度は－９０～２００℃であり、好ましくは０～９０℃である。反応時間は０．５～４８時間であり、好ましくは２．０～１０時間である。
〔工程Ｆ〕
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｘ１、Ｘは前記と同義である。〕
〔Ｆ－１〕
　本工程では、一般式（３）、又は一般式（６）で表される化合物に、アミン化合物（一般式（８）、（９）、（１３）、（１７）、（２０）、（２９）で表される化合物、又は容易に入手可能なアミン化合物）をＤ－１と同様の方法で縮合反応させることにより、一般式（Ｉ）で表される化合物を製造できる。
　以上、このように製造された本発明化合物及び合成中間体は、通常、公知の分離精製手段例えば、再結晶、晶出、蒸留、カラムクロマトグラフィー等により単離し、精製することができる。本発明化合物及び合成中間体は、通常、公知の方法でその薬理学的に許容される塩の形成が可能であり、また、相互に変換可能である。
　後述の実施例に示すとおり、本発明のウラシル化合物又はその塩は、優れたヒトｄＵＴＰａｓｅ阻害活性を有するため、抗腫瘍薬等に代表される医薬品として有用である。
　本発明のウラシル化合物又はその塩を医薬組成物に含有せしめる場合、必要に応じて薬学的担体と配合し、予防又は治療目的に応じて各種の投与形態を採用可能であり、該形態としては、例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、貼付剤等が挙げられるが、経口剤が好ましい。これらの投与形態は、各々当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。
　薬学的担体は、製剤素材として慣用の各種有機或いは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また、必要に応じて防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、安定化剤等の製剤添加物を用いることもできる。
　経口用固形製剤を調製する場合は、本発明化合物に賦形剤、必要に応じて、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味・矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。
　賦形剤としては、乳糖、白糖、Ｄ－マンニトール、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、無水ケイ酸等が挙げられる。
　結合剤としては、水、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、α－デンプン液、ゼラチン液、Ｄ－マンニトール、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。
　崩壊剤としては、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等が挙げられる。
　滑沢剤としては、精製タルク、ステアリン酸塩ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ホウ砂、ポリエチレングリコール等が挙げられる。
　着色剤としては、酸化チタン、酸化鉄等が挙げられる。
　矯味・矯臭剤としては白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等が挙げられる。
　経口用液体製剤を調製する場合は、本発明化合物に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。この場合矯味・矯臭剤としては、前記に挙げられたものでよく、緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム等が、安定剤としては、トラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。必要により、腸溶性コーティング又は、効果の持続を目的として、経口製剤に公知の方法により、コーティングを施すこともできる。このようなコーティング剤にはヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、Ｔｗｅｅｎ８０（登録商標）等が挙げられる。
　注射剤を調製する場合は、本発明化合物にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内及び静脈内用注射剤を製造することができる。この場合のｐＨ調節剤及び緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としては、ピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては、塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖、Ｄ－マンニトール、グリセリン等が挙げられる。
　坐剤を調製する場合は、本発明化合物に当業界において公知の製剤用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセリド等を、さらに必要に応じてＴｗｅｅｎ８０（登録商標）のような界面活性剤等を加えた後、常法により製造することができる。
　軟膏剤を調製する場合は、本発明化合物に通常使用される基剤、安定剤、湿潤剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法により混合、製剤化される。基剤としては、流動パラフィン、白色ワセリン、サラシミツロウ、オクチルドデシルアルコール、パラフィン等が挙げられる。保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。
　貼付剤を調製する場合は、通常の支持体に前記軟膏、クリーム、ゲル、ペースト等を常法により塗布すればよい。支持体としては、綿、スフ、化学繊維からなる織布、不織布や軟質塩化ビニル、ポリエチレン、ポリウレタン等のフィルム或いは発泡体シートが適当である。
　前記の各投与単位形態中に配合されるべき本発明化合物の量は、これを適用すべき患者の症状により、或いはその剤形等により一定ではないが、一般に投与単位形態あたり、経口剤では約０．０５～１０００ｍｇ、注射剤では約０．０１～５００ｍｇ、坐剤では約１～１０００ｍｇ程度である。
　また、前記投与形態を有する薬剤の１日あたりの投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、通常成人（体重５０ｋｇ）１日あたり約０．０５～５０００ｍｇ程度であり、０．１～１０００ｍｇが好ましく、これを１日１回又は２～３回程度に分けて投与するのが好ましい。
　本発明化合物を含有する薬剤を投与することにより治療できる疾病としては、悪性腫瘍、マラリア、結核等が挙げられ、例えば悪性腫瘍の場合、頭頚部癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、胆嚢・胆管癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、子宮頚癌、子宮体癌、腎癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣腫瘍、骨・軟部肉腫、白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、皮膚癌、脳腫瘍等が挙げられる。また本発明化合物を抗腫瘍剤に併用することにより、抗腫瘍効果増強剤として用いることも出来る。併用することが出来る抗腫瘍剤としては特に制限はないが、例えば５－Ｆｕ等の代謝拮抗剤や、葉酸代謝拮抗剤のようにチミジレートシンテターゼ阻害作用を有する抗腫瘍剤が好ましい。さらに本発明化合物は、抗ピロリ菌薬、抗寄生虫薬、抗ウイルス薬としても使用できる。
　以下に参考例、実施例及び試験例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに制限されるものではない。
　実施例に示すウラシル化合物の製造方法の原料は、例えば、下記の参考例１～２０により、製造できる。
　参考例１
（Ｅ）－４－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロミリミジン－１（２Ｈ）－イル）ブト－２－エノイックアシッドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　容易に入手可能な（Ｅ）－エチル　４－ブロモブト－２－エノエート（５４１μＬ）を１，２－ジクロロエタン（以下ＤＣＥ，１０ｍＬ）に溶解し、文献（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ　＆　Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，４，５６５－５８５（１９８５））記載の方法で得られた２，４－ビス（トリメチルシリルオキシ）ピリミジン（１．０ｇ）とヨウ素（１０２ｍｇ）を加え９３℃で３時間加熱還流した。反応液を放冷後、水（１０ｍＬ）、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）を加え、１０％メタノール／クロロホルム（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％メタノール／クロロホルム）で精製した。得られた化合物を水酸化ナトリウム水溶液（２．０Ｍ，４．０ｍＬ）に溶解し、５０℃で３時間撹拌した。反応液を放冷後、強酸性陽イオン交換樹脂（ダイアイオンＰＫ２１２，Ｈ＋ｆｏｒｍ）をｐＨが２．０になるまで加えた後、樹脂を濾別し、水（１００ｍＬ×２）、メタノール（１００ｍＬ×２）で洗浄し、合一した濾液を減圧濃縮した。残渣をエタノール（２０ｍＬ×３）で共沸することで、標記化合物（３１０ｍｇ）を白色固体として得た。
参考例２～３
　以下の表に示すカルボン酸は、容易に入手可能な原料を用い、参考例１の方法に準じて合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
参考例４
５－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）フラン－２－カルボン酸の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　容易に入手可能なメチル５－（クロロメチル）－１－フロエート（１．２ｇ）をＤＣＥ（５．０ｍＬ）に溶解し、文献（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ　＆　Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，４，５６５－５８５（１９８５））記載の方法で得られた２，４－ビス（トリメチルシリルオキシ）ピリミジン（２．６ｇ）、ヨウ化テトラｎ－ブチルアンモニム（５００ｍｇ）及びヨウ素（３００ｍｇ）を加え９５℃で１５時間加熱還流した。反応液を放冷後、水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×５）で抽出した。有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）で精製した。得られた化合物を水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｍ，１０ｍＬ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。反応液にダイヤイオン　ＰＫ２１２（Ｈ＋ｆｏｒｍ）を反応液のｐＨが２．０になるまで加えた後、樹脂を濾去し、水（１００ｍＬ×２）、メタノール（１００ｍＬ×２）で洗浄し、合一した濾液を減圧濃縮した。残渣をエタノール（２０ｍＬ×３）で共沸することで標記化合物（５６０ｍｇ）を得た。
参考例５
４－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）チアゾール－２－カルボン酸の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　文献（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２３，５２４９－５２５９．（２００１））記載の方法に準じて得られた４－（クロロメチル）チアゾール－２－カルボン酸エチルエステル（１．１４ｇ）から、参考例４の方法に準じて合成することで、標記化合物（５３０ｍｇ）を得た。
参考例６
２－アミノ－１，１－ビス（３－メトキシフェニル）－２－メチルプロパン－１－オール塩酸塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　文献（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１７，２４５６－２４５８（２００７））記載の方法で得られたメチル　２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－メチルプロパノエート（５００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（以下ＴＨＦ，１０ｍＬ）に溶解し、臭化３－メトキシフェニルマグネシウムのＴＨＦ溶液（１．０Ｍ，１０ｍＬ）を氷冷下滴下し、室温で３時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）加え、分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３３％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物を塩化水素－ジオキサン溶液（４．０Ｍ，１０ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をトルエン（２０ｍＬ×３）で共沸することで、標記化合物（１１８ｍｇ）を白色固体として得た。
参考例７
（Ｓ）－２－（３－（シクロプロピルメトキシ）－４－フルオロフェニル）－１－（メチルアミノ）ブタン－２－オールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　容易に入手可能な４－フルオロ－３－ヒドロキシ安息香酸（４．７ｇ）をエタノール（８０ｍＬ）に溶解し、硫酸（１．０ｍＬ）を加え９０℃で２時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、水（１０ｍＬ）を加え炭酸水素ナトリウムで中和した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え分液し、有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（以下ＤＭＦともいう，３０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（８．０ｇ）、クロロメチルシクロプロパン（２．９ｍＬ）、ヨウ化ナトリウム（４３２ｍｇ）を加え、９０℃で４時間撹拌した。反応液にトルエン（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）を加え分液し、有機層を水（２０ｍＬ）、水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｍ，２０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をエタノール（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（４．０Ｍ，２２ｍＬ）を加え５０℃で３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、希塩酸（１．０Ｍ，１００ｍＬ）で酸性にし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をＤＭＦ（８０ｍＬ）に溶解し、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（以下ＥＤＣ・ＨＣｌ，８．０ｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（以下ＨＯＢｔ，５．０ｇ）、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３．３ｇ）、及びトリエチルアミン（４．９ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に水（５０ｍＬ）を加え、トルエン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３３％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物をＴＨＦ（７０ｍＬ）に溶解し、０℃で臭化エチルマグネシウムのＴＨＦ溶液（１．０Ｍ，６０ｍＬ）を滴下し、同温度で２時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を加え分液し、有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、ケトン体を（４．９８ｇ）得た。
　メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１０．８ｇ）をＴＨＦ（８０ｍＬ）に懸濁し、０℃でビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム塩（以下ＮａＨＭＤＳ）のＴＨＦ溶液（１．０Ｍ，３０ｍＬ）を加え、同温度で３０分撹拌した。－７８℃に冷却し、前反応で得られたケトン体（４．９８ｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に酢酸（２．０ｍＬ）加え、減圧濃縮した。残渣を１０％酢酸エチル／ヘキサン溶液に懸濁し、不溶物を濾別し、１０％酢酸エチル／ヘキサン溶液（５０ｍＬ）で洗浄後、合一した濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物をｔｅｒｔ－ブタノール（９０ｍＬ）、水（９０ｍＬ）に溶解し、０℃でＡＤ－ｍｉｘα（３０ｇ）を加え、同温度で３時間撹拌した。反応液に０℃で飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液を不溶物がなくなるまで加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３３％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られたジオール体（５．２ｇの内、１．７７ｇ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．４ｍＬ）、塩化メタンスルホニル（５７９μＬ）を加え室温３０分撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え分液し、有機層を水（３０ｍＬ）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解し、アジ化ナトリウム（２．２ｇ）を加え８０℃で１２時間撹拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム－炭素（２．０ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。不溶物をセライトを用いて濾別し、メタノール（３０ｍＬ）で洗浄後、合一した濾液を減圧濃縮した。残渣をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．２５ｍＬ）、クロロギ酸メチル（３４８μＬ）を加え、３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。
　水素化リチウムアルミニウム（以下ＬＡＨ）のＴＨＦ溶液（２．４Ｍ，３．３７ｍＬ）をＴＨＦ（６．０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、前反応で得られたカーバメート体（１．１ｇの内、８４０ｍｇ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液を滴下し、８０℃で１０時間加熱還流した。室温で少量の水をゆっくり加え、生じた固体を濾別し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）で洗浄後、合一した濾液を減圧濃縮することで、標記化合物（６５０ｍｇ）を無色油状物質として得た。
　参考例８
Ｎ－メチル－１－（１－フェニルシクロプロピル）メタンアミンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　容易に入手可能な１－フェニルシクロプロパンカルボン酸（２．９５ｇ）をＤＭＦ（１２０ｍＬ）に溶解し、ＥＤＣ・ＨＣｌ（５．２ｇ）、ＨＯＢｔ（３．２ｇ）、メチルアミンのメタノール溶液（４０％，１．９４ｍＬ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られたアミド体（２．９ｇの内、１．１ｇ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解し、０℃でＬＡＨのＴＨＦ溶液（２．４Ｍ，７．９ｍＬ）を滴下し、８０℃で１２時間加熱還流した。反応液に０℃で水（４．０ｍＬ）をゆっくり滴下した。生じた析出物を濾別し、ＴＨＦ（６０ｍＬ）で洗浄後、合一した濾液を減圧濃縮することで、標記化合物（１．０ｇ）を無色油状物質として得た。
参考例９
Ｎ－（（１－フェニルシクロプロピル）メチル）プロパン－２－アミンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　容易に入手可能な１－フェニルシクロプロパンカルボン酸（２．０ｇ）とイソプロピルアミン（１．２ｍＬ）から参考例８の方法に準じて合成することで、標記化合物（９００ｍｇ）を無色油状物質として得た。
参考例１０
Ｎ－メチル－１－（１－フェニルシクロペンチル）メタンアミンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　容易に入手可能な１－フェニルシクロペンタンカルボン酸（２．０ｇ）から参考例８の方法に準じて合成することで、標記化合物（８００ｍｇ）を無色油状物質として得た。
　参考例１１
２－アミノ－１－（３－（シクロプロピルメトキシ）フェニル）－２－メチル－１－フェニルプロパン－１－オール塩酸塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，７０，１１８８－１１９７（２００５））記載の方法で得られたｔｅｒｔ－ブチル　１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イルカーバメート（８００ｍｇ）をトルエン（７．７ｍＬ）、ジメチルスルホキシド（１１．５ｍＬ）に溶解し、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２．４３ｇ）、ピリジン（０．３１ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（０．１６ｍＬ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をトルエン（１０ｍＬ）で３回共沸し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。臭化フェニルマグネシウム（１．０Ｍ，１０．６ｍＬ）を氷冷下で滴下し、室温で２時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加え分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物をトルエン（５．１ｍＬ）、ジメチルスルホキシド（７．６ｍＬ）に溶解し、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１．６３ｇ）、ピリジン（０．２１ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（０．１０ｍＬ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をトルエン（１０ｍＬ）で３回共沸した。
　マグネシウム（１６６ｍｇ）をＴＨＦ（３．０ｍＬ）に懸濁し、ヨウ素（２．０ｍｇ）を加え、容易に入手可能な３－ブロモフェノールから文献（Ｅｕｒ．Ｊ．ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４，９１６－９２３（２００６））記載の方法に準じて得られた３－ブロモ－シクロプロピルメトキシベンゼン（７７３ｍｇ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液を滴下し、室温で１時間攪拌した。その上澄み液を前反応で得られたケトン体のＴＨＦ（６．０ｍＬ）溶液に氷冷下で滴下し、室温で２時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加え分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物を塩化水素－ジオキサン溶液（４．０Ｍ、５．０ｍＬ）に溶解し、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をトルエン（１０ｍＬ×３）で共沸することで、標記化合物（５０ｍｇ）を白色固体として得た。
参考例１２
（Ｒ）－２－（メチルアミノ）－１，１－ジフェニルプロパン－１－オールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　容易に入手可能なメチルＤ－ラクテート（１．０ｇ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解し、イミダゾール（９８０ｍｇ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（１．７３ｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、臭化フェニルマグネシウムのＴＨＦ溶液（１．０Ｍ、２４．６ｍＬ）を氷冷下で滴下し、室温で２時間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）を加え分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリドＴＨＦ溶液（１．０Ｍ、２０ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％ヘキサン／酢酸エチル）で精製した。得られたジオール体（１．０ｇの内、２５０ｍｇ）をジクロロメタン（５．０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２２８μＬ）、塩化メタンスルホニル（１０２μＬ）を加え室温で３０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え分液し、有機層を水（１０ｍＬ）、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をＴＨＦ（４．０ｍＬ）に溶解し、４０％メチルアミン水溶液（４．０ｍＬ）を加えガラス封管中、６０℃で４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をトルエン（１０ｍＬｘ３）で共沸することで、標記化合物の粗精製物（２００ｍｇ）を無色油状物質として得た。
参考例１３
（Ｒ）－２－アミノ－１，１－ビス（４－フルオロフェニル）－３－メチルブタン－１－オールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
　容易に入手可能なＬ－バリンエチルエステル塩酸塩（１．０ｇ）を臭化４－フルオロフェニルマグネシウムのＴＨＦ溶液（１．０Ｍ，４５ｍＬ）に０℃で加え８０℃で１５時間加熱還流した。反応液に０℃で飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで標記化合物（２５５ｍｇ）を得た。
参考例１４
（Ｒ）－１－フルオロ－１，１－ビス（４－フルオロフェニル）－３－メチルブタン－２－アミンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　参考例１３により得られた（Ｒ）－２－アミノ－１，１－ビス（４－フルオロフェニル）－３－メチルブタン－１－オール（３６６ｍｇ）をＴＨＦ（６．０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（３８８μＬ）及びトリホスゲン（４３６ｍｇ）のＴＨＦ溶液（４．０ｍＬ）を０℃で加え室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％メタノール／クロロホルム）で精製した。得られた化合物をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解し、フッ化水素－ピリジン（７０％，８．０ｍＬ）に０℃で加え室温で２４時間撹拌した。反応液に０℃でアンモニア水（２．０Ｍ，１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで標記化合物（２９５ｍｇ）を得た。
参考例１５～２０
　以下の表に示すアミンは、容易に入手可能な原料とグリニャー試薬を用い、参考例１３の方法に準じて合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
実施例１
（Ｓ）－１－（４－（２－（ヒドロキシジフェニルメチル）ピロリジン－１－イル）－４－オキソブチル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　文献（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，８，１８７－１８９（１９６５））記載の方法により得られた４－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ブタノイックアシッド（４０ｍｇ）をＤＭＦ（２．０ｍＬ）に溶解し、ＥＤＣ・ＨＣｌ（５６ｍｇ）、ＨＯＢｔ（３５ｍｇ）、及び容易に入手可能な（Ｓ）－ジフェニル（ピロリジン－２－イル）メタノール（５６ｍｇ）を加え室温で３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％メタノール／クロロホルム）で精製することで、標記化合物（６２ｍｇ、収率６５％）を泡状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．００－１．０９（１Ｈ，ｍ），１．５４－１．６５（１Ｈ，ｍ），１．９０－２．０９（４Ｈ，ｍ），２．１９－２．４０（２Ｈ，ｍ），３．０１－３．１１（１Ｈ，ｍ），３．３５－３．４４（１Ｈ，ｍ），３．５０－３．６０（１Ｈ，ｍ），３．６７－３．７７（１Ｈ，ｍ），５．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．７Ｈｚ），５．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１．９Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２１－７．４２（１０Ｈ，ｍ），８．６８（１Ｈ，ｂｒｓ）
実施例２～３８
　以下の化合物は文献（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，８，１８７－１８９（１９６５））記載の方法により得られた４－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ブタノイックアシッド、文献（Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，６１，２６１－２６８（２００６））記載の方法により得られた３－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）プロパノイックアシッド、文献（Ｒｕｓｓｉａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２６，６６２－６６８（２０００））記載の方法より得られた５－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ペンタノイックアシッド、及び参考例１～５のカルボン酸と各々のアミンから、実施例１の方法に準じて合成した（なお実施例４及び８においてはトリエチルアミンをアミンに対して１．０当量添加した）。結果を以下の表に示す。
実施例２
（Ｓ）－１－（４－（２－ベンズヒドリルピロリジン－１－イル）－４－オキソブチル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
実施例３
（Ｓ）－１－（４－（２－（フルオロジフェニルメチル）ピロリジン－１－イル）－４－オキソブチル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
実施例４
４－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－ヒドロキシ－１，１－ビス（３－メトキシフェニル）－２－メチルプロパン－２－イル）ブタンアミド
実施例５
４－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（１－フェニルシクロプロピル）メチル）ブタンアミド
実施例６
４－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（（１－フェニルシクロプロピル）メチル）ブタンアミド
実施例７
４－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（１－フェニルシクロペンチル）メチル）ブタンアミド
実施例８
Ｎ－（１－（３－（シクロプロピルメトキシ）フェニル）－１－ヒドロキシ－２－メチル－１－フェニルプロパン－２－イル）－４－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ブタンアミド
実施例９
（Ｒ）－４－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－ヒドロキシ－１，１－ジフェニルプロパン－２－イル）－Ｎ－メチルブタンアミド
実施例１０
（Ｓ）－Ｎ－（２－（３－（シクロプロピルメトキシ）－４－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシブチル）－４－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－Ｎ－メチルブタンアミド
実施例１１
（Ｓ）－１－（４－（２－（ビス（４－フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－４－オキソブチル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
実施例１２
（Ｓ）－１－（４－（２－（ビス（４－クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－４－オキソブチル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
実施例１３
（Ｓ）－１－（４－（２－（ヒドロキシビス（３－メチルチオフェン－２－イル）メチル）ピロリジン－１－イル）－４－オキソブチル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
実施例１４
（Ｓ）－１－（４－（２－（ヒドロキシビス（３－メトキシフェニル）メチル）ピロリジン－１－イル）－４－オキソブチル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
実施例１５
（Ｓ）－１－（４－（２－（ヒドロキシジチオフェン－３－イルメチル）ピロリジン－１－イル）－４－オキソブチル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
実施例１６
（Ｓ）－１－（４－（２－（ビス（３－フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－４－オキソブチル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
実施例１７
（Ｓ）－１－（４－（２－（ヒドロキシビス（２－メトキシフェニル）メチル）ピロリジン－１－イル）－４－オキソブチル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
実施例１８
４－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－Ｎ－（２，２－ジフェニルエチル）－Ｎ－メチルブタンアミド
実施例１９
４－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－ヒドロキシ－２－メチル－１，１－ジフェニルプロパン－２－イル）ブタンアミド
実施例２０
（Ｒ）－１－（４－（２－（ヒドロキシジフェニルメチル）ピロリジン－１－イル）－４－オキソブチル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
実施例２１
Ｎ－（２，２－ビス（４－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－４－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ブタンアミド
実施例２２
Ｎ－（２，２－ビス（４－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－４－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－Ｎ－メチルブタンアミド
実施例２３
Ｎ－（２，２－ビス（４－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－４－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－Ｎ－メチルブタンアミド
実施例２４
Ｎ－（２，２－ビス（４－クロロ－３－メトキシフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－４－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－Ｎ－メチルブタンアミド
実施例２５
４－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－２，２－ジフェニルエチル）－Ｎ－メチルブタンアミド
実施例２６
（Ｓ）－１－（４－（２－（ヒドロキシビス（４－メトキシフェニル）メチル）ピロリジン－１－イル）－４－オキソブチル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
実施例２７
（Ｓ）－１－（４－（２－（ヒドロキシジチオフェン－２－イルメチル）ピロリジン－１－イル）－４－オキソブチル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
実施例２８
（Ｓ）－１－（４－（２－（ビス（３－クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－４－オキソブチル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
実施例２９
（Ｓ）－１－（３－（２－（ヒドロキシジフェニルメチル）ピロリジン－１－イル）－３－オキソプロピル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
実施例３０
Ｎ－ベンズヒドリル－５－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－Ｎ－メチルペンタンアミド
実施例３１
（Ｓ）－Ｎ－（２－（３－（シクロプロピルメトキシ）－４－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシブチル）－５－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－Ｎ－メチルペンタンアミド
実施例３２
（Ｓ，Ｅ）－１－（４－（２－（ヒドロキシジフェニルメチル）ピロリジン－１－イル）－４－オキソブト－２－エニル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
実施例３３
Ｎ－（２，２－ビス（４－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－３－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－Ｎ－メチルベンズアミド
実施例３４
Ｎ－（２，２－ビス（４－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－４－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－Ｎ－メチルピコリンアミド
実施例３５
（Ｒ）－Ｎ－（１，１－ビス（４－フルオロフェニル）－１－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－５－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）フラン－２－カルボキサミド
実施例３６
（Ｒ）－５－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－Ｎ－（１－フルオロ－１，１－ビス（４－フルオロフェニル）－３－メチルブタン－２－イル）フラン－２－カルボキサミド
実施例３７
５－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－Ｎ－（１－ヒドロキシ－２－メチル－１，１－ジ（チオフェン－２－イル）プロパン－２－イル）フラン－２－カルボキサミド
実施例３８
（Ｒ）－Ｎ－（１，１－ビス（４－フルオロフェニル）－１－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－４－（（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）チアゾール－２－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
　なお前記表中、実施例２～３、２０、２９、３２で用いたアミンは容易に入手可能であり、実施例１１～１７、２６～２８は文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，１４（１），９５－１００（２００３））記載の方法、実施例１８は文献（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，６７，５０２８－５０３１（２００２））記載の方法、実施例１９は文献（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７５，２９５９－２９６２（１９５３））記載の方法、実施例３０は文献（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２９，７４８８－７４８９（２００７））に準じて得られたアミンを用いた。
比較例１
１－（（２－トリチルオキシ）エトキシ）メチル）ピリミジン－２，４－（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　前記化合物は国際公開２００５－０６５６８９号に、最もヒトデオキシウリジントリホスファターゼ（以下、ｄＵＴＰａｓｅ）阻害活性の強い化合物として記載されており、本発明化合物と活性の比較をするため国際公開ＷＯ２００５－０６５６８９号記載の方法で合成した。
試験例１　ヒトｄＵＴＰａｓｅ阻害作用
　本発明化合物のヒトｄＵＴＰａｓｅに対する阻害活性を、下記方法により［５－３Ｈ］デオキシウリジントリホスフェート（以下、［５－３Ｈ］ｄＵＴＰ）からの［５－３Ｈ］デオキシウリジンモノホスフェート（以下、［５－３Ｈ］ｄＵＭＰ）の生成を測定することにより求めた。
　すなわち、１μＭｄＵＴＰ（５８８Ｂｑ／ｍＬの［５－３Ｈ］ｄＵＴＰを含む）０．０２ｍＬ、０．２Ｍトリス緩衝液（ｐＨ７．４）０．０５ｍＬ、１６ｍＭ塩化マグネシウム０．０５ｍＬ、２０ｍＭ２－メルカプトエタノール０．０２ｍＬ、１％ウシ胎児血清由来アルブミン水溶液０．０２ｍＬ、種々濃度の被検化合物溶液又は対照として純水０．０２ｍＬ及び大腸菌を用いて発現させ精製したヒトｄＵＴＰａｓｅ溶液０．０２ｍＬの計０．２ｍＬを３７℃で１５分間反応させた。反応後直ちに１００℃の水浴中で１分間加熱して反応を停止させ、１５０００ｒｐｍで２分間遠心分離した。遠心分離後、得られた上清の一部（１５０μＬ）をＡｔｌａｎｔｉｓ　ｄＣ１８カラム（Ｗａｔｅｒｓ社製、４．６×２５０ｍｍ）を用いて高速液体クロマトグラフ（島津製作所製、Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ）にて分析した。流速０．８ｍＬ／ｍｉｎで移動相Ａ（１０ｍＭリン酸二水素カリウム（ｐＨ６．７）、１０ｍＭテトラブチルアンモニウム、０．２５％メタノール）と移動相Ｂ（５０ｍＭリン酸二水素カリウム（ｐＨ６．７）、５．６ｍＭテトラブチルアンモニウム、３０％メタノール）の４：６混液から移動相Ｂへの３０分間濃度勾配により溶離した。溶離液に１：２の比率でシンチレーター（パーキンエルマー社製、Ｕｌｔｉｍａ－ＦｌｏＡＰ）を混和し、Ｒａｄｉｏｍａｔｉｃ　Ｆｌｏｗ　Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ　Ａｎａｌｙｚｅｒ（パーキンエルマー社製、５２５ＴＲ）にて生成した［５－３Ｈ］ｄＵＭＰ（ＲＴ１０．２ｍｉｎ）の放射活性を測定した。
　被検化合物の阻害活性は次式により求め、ヒトｄＵＴＰａｓｅによって生成する［５－３Ｈ］ｄＵＭＰの量を５０％阻害する被検液の濃度をＩＣ５０（μＭ）として表８に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000001
　以下の表にヒトｄＵＴＰａｓｅ阻害活性データを示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016

Claims (7)

  1. 　一般式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
     〔一般式（Ｉ）中、Ｘは、炭素数１～６のアルキレン基又は炭素数２～６のアルケニレン基を示し、アミド構造に隣接する該アルキレン鎖中のメチレン基が２価の芳香族炭化水素基又は２価の不飽和複素環基に置換されていてもよく；
    　Ｒ１及びＲ２は、同一又は相異なって、水素原子、炭素数１～６のアルキル基又は置換基を有していてもよいアラルキル基（但し、アラルキル基を構成する芳香族炭化水素基のα位炭素原子に結合する２つの置換基が、同時に置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよい飽和若しくは不飽和炭化水素基、又は置換基を有していてもよい飽和若しくは不飽和複素環基のいずれかである場合を除く。）を示すか、又は、隣接する窒素原子と一緒になって、置換基を有していてもよい含窒素飽和複素環を示す。〕
    で表されるウラシル化合物又はその塩。
  2. 　Ｘが、炭素数２～４のアルキレン基又はプロペニレン基を示し、アミド構造に隣接する該アルキレン鎖中のメチレン基がフェニル基、ピリジル基、フリル基若しくはチアゾリル基に由来する２価の基に置換されていてもよく；
    　Ｒ１が、水素原子又は炭素数１～６のアルキル基を示し；
    　Ｒ２が、置換基を有していてもよいアラルキル基（但し、アラルキル基を構成する芳香族炭化水素基のα位炭素原子に結合する２つの置換基が、同時に置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよい飽和若しくは不飽和炭化水素基、又は置換基を有していてもよい飽和若しくは不飽和複素環基のいずれかである場合を除く。）を示すか；又は、Ｒ１及びＲ２が、隣接する窒素原子と一緒になって、置換基を有していてもよいピロリジニル基を示す請求項１に記載のウラシル化合物又はその塩。
  3. 　Ｘが、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、プロペニレン基、又は下記式（ＩＩ）～（ＶＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
     で表される基を示し、
    　Ｒ１が、水素原子又は炭素数１～３のアルキル基を示し；
    　Ｒ２が、下記式（ＶＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
     〔式（ＶＩ）中、Ｒ３及びＲ４は、同一又は相異なって、水素原子又は炭素数１～６のアルキル基を示し；
    　Ｒ５及びＲ６は、同一又は相異なって、水素原子、ヒドロキシル基、炭素数１～６のアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示すか（但し、Ｒ５及びＲ６が、同時に置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよい飽和若しくは不飽和炭化水素基、又は置換基を有していてもよい飽和若しくは不飽和複素環基のいずれかである場合を除く。）、又は、隣接する炭素原子と一緒になって、シクロアルキリデン構造を有し、
    　Ｙ１及びＹ２は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子又は置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルコキシ基を示す。〕で表される置換フェニルエチル基を示すか；又は、
    　Ｒ１及びＲ２が、隣接する窒素原子と一緒になって、下記式（ＶＩＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
     〔式（ＶＩＩ）中、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、同一又は相異なって、水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示す。〕
    で表される置換ピロリジニル基を示す請求項１又は２に記載のウラシル化合物又はその塩。
  4. 　Ｒ１が、水素原子、メチル基又はイソプロピル基を示す請求項１～３のいずれか１項記載のウラシル化合物又はその塩。
  5. 　Ｒ３及びＲ４が、同一又は相異なって、水素原子又はメチル基を示し；
    　Ｒ５及びＲ６が、同一又は相異なって、水素原子、ヒドロキシル基、エチル基又は置換基としてハロゲン原子若しくは炭素数１～６のアルコキシ基を有していてもよいフェニル基を示すか；又は、隣接する炭素原子と一緒になって、炭素数３～７のシクロアルキリデン構造を示し；
    　Ｙ１及びＹ２が、同一又は相異なって、水素原子、塩素原子、フッ素原子又は炭素数３～７のシクロアルキル基を有していてもよいメトキシ基を示し；
    　Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、同一又は相異なって、水素原子、ヒドロキシル基、フッ素原子、置換基としてハロゲン原子若しくは炭素数１～６のアルコキシ基を有していてもよいフェニル基又は炭素数１～６のアルキル基を有していてもよいチエニル基を示す請求項３又は４に記載のウラシル化合物又はその塩。
  6. 　請求項１～５のいずれか１項に記載のウラシル化合物又はその塩を含有する医薬組成物。
  7. 　請求項１～５のいずれか１項に記載のウラシル化合物又はその塩を含有するヒトｄＵＴＰａｓｅ阻害剤。
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