JP2005526029A - 細胞増殖が関与する疾患を治療するためのキノリノン誘導体 - Google Patents
細胞増殖が関与する疾患を治療するためのキノリノン誘導体Info
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Abstract
式中、(a)は(b)又は(c)であり;Aは、O、S又はNHであり;DはCR1又はNであり;EはCR2又はNであり;FはCR3又はNであり、FはCR4又はNであり、JはNR6、S、O及びCR1から選択され;KはNR6、S、O及びCR2から選択され;LはNR6、S、O及びCR3から選択される式(I)の選択された化合物は、細胞増殖又はアポトーシス仲介疾患などの疾患を治療するために有効である。本発明は、新規の化合物、その類似体、プロドラッグ及び薬学的に許容される誘導体、薬剤組成物並びに疾患及び卒中、がんなどを含む他の病気又は状態を予防及び治療するための方法を包含する。本発明はさらに、このような化合物を製造するプロセスに、さらに、このようなプロセスで使用される中間体に関する。
Description
Aは、O、S又はNHであり;
Dは、CR1又はNであり;
Eは、CR2又はNであり;
Fは、CR3又はNであり;
Gは、CR4又はNであり、
Jは、NR6、S、O及びCR1から選択され;
Kは、NR6、S、O及びCR2から選択され;
Lは、NR6、S、O及びCR3から選択され;
Qは、ヒドロキシ、−N(R5)2、−NR5C(O)R5、−(C1〜C8)アルキル−OR5、−(C1〜C8)アルキル−S(O)nR5、−N(C1〜C8−アルキル)−S(O)nR5、−NHS(O)nR5、アリール、単環式又は二環式非芳香族炭素環、ヘテロアリール及び単環式又は二環式非芳香族複素環から選択され;ここで、環は、非置換であるか、又はH、ハロ、アリール、アルキニル、アルケニル、−OR5、−N(R5)2、−(C1〜C8)アルキル−N(R5)2、低級アルコキシアルキル、−O−C1〜C2−アルキル−O−、−S(O)nR5、シアノ、(C1〜C8)アルキル、低級シアノアルキル、低級アルキルアミノアルコキシ、低級アミノアルコキシアルキル(C3〜C10)シクロアルキル、ニトロ、場合によって置換されている4〜7員のヘテロシクリル、場合によって置換されているフェノキシアルキル、場合によって置換されているヘテロシクリルオキシアルキル、−SO2NR5R5、−NR5SO2R5、−C(O)N(R5)2、−CO2R5、−CO2NR5R5、−SO2NHC(O)R5、場合によって置換されているフェニルアルキル、場合によって置換されているヘテロシクリルアルキル、−NR5C(O)N(R5)2、−NR5C(O)R5、−NR5CO2R5及び−C(O)R5から選択される1個又は複数の基で置換されており;
Wは、単環式芳香族又は非芳香族複素環であり、これは、非置換であるか、又はハロ、アリール、シクロアルキル、−OR5、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、−N(R5)2、−(C1〜C8)アルキル−N(R5)2、−SO2NR5R5、−(C1〜C8)アルキルSO2R5、−(C1〜C8)アルキルSO2−(C1〜C8)アルキル−R5、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、ニトロ、シアノ、場合によって置換されている5〜6員のヘテロシクリル、ホルミル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アリールカルボニル、−NR5SO2R5、−C(O)N(R5)2、−C(O)NR5R5a、−CO2R5、場合によって置換されているフェニルアルキル、場合によって置換されているヘテロシクリルアルキル、−NR5C(O)N(R5)2、−NR5C(O)R5及び−NR5CO2R5から選択される1個又は複数の基で置換されており;
Zは、H、−N(R5)2、−SR5、−OR5、−C(R5)3及びアリールから選択され;
nは、0、1又は2であり;
mは、0又は1であり;
R1、R2、R3及びR4は独立に、H、−OR5、−OR5a、ハロ、アリール、アルケニル、アルキニル、−NR5 2、−(C1〜C8)アルキル−N(R5)2、−S(O)n−NR5R5、−S(O)nR5、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、ニトロ、シアノ、場合によって置換されている4〜10員のヘテロシクリル、−C(O)R5、−NR5SO2R5、−C(O)N(R5)2、−CO2R5、場合によって置換されているアリールアルキル、場合によって置換されている4〜10員のヘテロシクリルアルキル、−NR5C(O)N(R5)2、−NR5C(O)R5及び−NR5CO2R5から選択され;ここで、R1とR2は一緒になって、5〜10員の飽和又は不飽和炭素環又は複素環を形成してもよいか;R2とR3は一緒になって、5〜10員の飽和又は不飽和炭素環又は複素環を形成してもよいか;又はR3とR4は一緒になって、5〜10員の飽和又は不飽和炭素環又は複素環を形成してもよく;
R5は独立に、H、低級アルキル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているアラルキル、場合によって置換されているヘテロシクリル、場合によって置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によって置換されているシクロアルキル、場合によって置換されているシクロアルキル−アルキル及び低級ハロアルキルから選択され;
R5aは、アルキルアミノアルキルであり;
R6は、H、(C1〜C2)アルキル及び電子の孤立電子対から選択され;
破線を伴う実線
は、単結合又は二重結合を示しており;
R1、R2、R3、R4又はR5のアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキニル、アルキニル及びアルコキシ基はそれぞれ場合によって、他のR1、R2、R3、R4又はR5と一緒になって、3〜7員の環を形成してよく;且つ
R1、R2、R3、R4、R5、Q及びWのアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びアルコキシ基はそれぞれ場合によって、ハロ、−NH2、−OH、−CO2H、(C1〜C6)アルキルアミノ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)ハロアルキル、ジ(C1〜C6)アルキルアミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ヒドロキシアルキルアミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ−(C1〜C6)アルキルアミノ、フェニル及びへテロシクリルから選択される1個又は複数の基で置換されており;
ただし、Wは、ピリジニウムではなく;さらに、Arがアリールである場合、Wは、ジヒドロピラゾリル又はオキサジアゾリルではなく;さらに、Arがアリールである場合、Zは、OHではなく;Wがピラゾール−3−イルであり、Arがフェニルであり、Qがフェニルである場合、Zは、Hではなく;Wがチアゾール−4−イルであり、ZがHであり、FがC−OCH3である場合、Qは、非置換のフェニルではなく;Wがチアゾール−4−イルであり、ZがHであり、R1、R2、R3及びR4がHである場合、Qは、3,4−ジメトキシフェニルではなく;Wがチアゾール−2−イルであり、ZがHであり、R1、R2、R3及びR4がHである場合、Qは、3,4−ジヒドロキシフェニルではなく;Qがフェニルであり、Wがテトラヒドロピラジニルであり、Arがフェニルである場合、Zはフェニルではなく;Qがフェニルであり、Wがピラゾール−3−イル又はジヒドロ−イソオキサゾール−3−イルであり、Arがフェニルである場合、Zは、フェニルではない]。
好ましくは、フェニル、チエニル、ピリミジニル、ピリジル及びチアゾリル、
さらに好ましくは、フェニルであり、
Arは、−OR5、ハロ、アリール、アルケニル、アルキニル、−N(R5)2、−(C1〜C8)アルキル−N(R5)2、−S(O)n−NR5R5、−S(O)nR5、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、ニトロ、シアノ、場合によって置換されている4〜10員のヘテロシクリル、−C(O)R5、−NR5SO2R5、−C(O)N(R5)2、−CO2R5、場合によって置換されているアリールアルキル、場合によって置換されている4〜10員のヘテロシクリルアルキル、−NR5C(O)N(R5)2、−NR5C(O)R5及び−NR5CO2R5から、
好ましくは、−OR5、クロロ、フルオロ、フェニル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−N(R5)2、−(C1〜C6)アルキル−N(R5)2、−S(O)n−NR5R5、−S(O)nR5、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、ニトロ、シアノ、場合によって置換されている4〜6員のヘテロシクリル、−C(O)R5、−NR5SO2R5、−C(O)N(R5)2、−CO2R5、場合によって置換されているフェニル−C1〜C6−アルキル、場合によって置換されている4〜6員のヘテロシクリル−C1〜C6−アルキル、−NR5C(O)N(R5)2、−NR5C(O)R5及び−NR5CO2R5から、
さらに好ましくは、−OR5、クロロ、フルオロ、フェニル、−N(R5)2、−(C1〜C2)アルキル−N(R5)2、−S(O)n−NR5R5、−S(O)nR5、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C2)ハロアルキル、ヒドロキシ−(C1〜C2)アルキル、ヒドロキシ−(C1〜C4)−アルキルアミノ、(C1〜C2)−アルキルアミノ−(C1〜C2)−アルキルアミノ、(C1〜C2)−アルキルアミノ−(C1〜C2)−アルコキシ、場合によって置換されている(C3〜C6)シクロアルキル、場合によって置換されている、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択されるヘテロシクリル、−C(O)R5、−NR5SO2R5、−C(O)N(R5)2、−CO2R5、場合によって置換されているベンジル、場合によって置換されている4〜6員のヘテロシクリル−C1〜C2−アルキル、−NR5C(O)R5及び−NR5CO2R5から、
さらにいっそう好ましくは、シクロプロピルメチルアミノ、3−ヒドロキシプロピルアミノ、2−(ピペリジン−1−イル)エチルアミノ、2−(ピロリジン−1−イル)エチルアミノ、2−(モルホリン−4−イル)エチルアミノ、3−(ピペリジン−1−イル)プロピルアミノ、3−(ピロリジン−1−イル)プロピルアミノ、3−モルホリン−4−イル)プロピルアミノ、N−メチル−N−(2−ピペリド−1−イルエチル)アミノ、N−メチル−N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)アミノ、N−メチル−N−(2−モルホリン−4−イルエチル)アミノ、((2S)−2−アミノ−3−フェニルプロピル)アミノ、4−メチルピペラジン−1−イルアミノ、4−メチルピペラジン−1−イル、3−アミノピロリジン−1−イル、(ジエチルアミノ)エチルアミノ、3,5−ジメチルピペラジン−1−イル、1−(ピペリジルメチル)アミノ、(2−メチルブチル)アミノ、2−(ジメチルアミノ)エトキシ、2−(メチルアミノ)エトキシ、((2R)ピロリジン−2−イル)メトキシ、((2R)−1−メチルピロリジン−2−イル)メトキシ、2−(ピペリド−1−イル)エトキシ、2−(ペペラジン−1−イル)エトキシ、2−モルホリン−4−イルエトキシ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、メトキシ、クロロ、フルオロ、フェニル、アミノ、メチルアミノ、ジエチルアミノ、アミノメチル、ジメチルアミノエチル、アミノスルホニル、メチルチオ、メチルスルホニル、ピペラジニルスルホニル、メチル、シクロプロピル、ピロリジニル、ピペラジニル、4−メチルピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、メチルカルボニル、フェニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ジエチルアミノカルボニル、メトキシカルボニル、場合によって置換されているベンジル、ピペラジニルメチル、4−メチルピペラジニルメチル、ピペリジニルメチル及びモルホリニルメチルから選択される1個又は複数の基で場合によって置換されており;
Aは、O、S又はNHであり、
好ましくは、Oであり;
Dは、CR1又はNであり;
Eは、CR2又はNであり;
Fは、CR3又はNであり;
Gは、CR4又はNであり、
Jは、NR6、S、O及びCR1から選択され;
Kは、NR6、S、O及びCR2から選択され;
Lは、NR6、S、O及びCR3から選択され;
Qは、ヒドロキシ、−N(R5)2、−NR5C(O)R5、−(C1〜C8)アルキル−S(O)nR5、−N(C1〜C8−アルキル)−S(O)nR5、−NHS(O)nR11、アリール、単環式又は二環式非芳香族炭素環、ヘテロアリール及び単環式又は二環式非芳香族複素環から、
好ましくは、ヒドロキシ、(R5)2N−、R5−カルボニル−HN、R5−カルボニル−N(CH3)−、フェニル−O−(C1〜C2)アルキル、R5SO2−(C1〜C6)アルキル−、−N(C1〜C6−アルキル)−S(O)nR5、置換又は非置換のフェニル、置換又は非置換の5〜6員のヘテロアリール、置換又は非置換のC3〜C6シクロアルキル及び置換又は非置換の非芳香族複素環から、
さらに好ましくは、−N(R5)2、R5−カルボニル−HN−、R5−カルボニル−N(CH3)−、フェニル−O−メチル、R5S(O)n−(C1〜C3)アルキル、−N(C1〜C3−アルキル)−S(O)nR5、置換又は非置換のフェニル、ベンゾジオキソリル及び置換又は非置換の6員のヘテロアリールから、
さらにいっそう好ましくは、−N(R5)2、R5S(O)n−(C1〜C3)アルキル、−N(C1〜C3−アルキル)−S(O)nR5、−NH−S(O)nR11、置換又は非置換のフェニル、置換又は非置換のピリジル、置換又は非置換のピラジニル、置換又は非置換のピリミジニル及び置換又は非置換のピリダジニルから、
特に、アミノ、2−ピリジルアミノ、3−ピリジルアミノ、4−ピリジルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、N−メチル−N−(2−ピリジルスルホニル)アミノ、N−メチル−N−(3−ピリジルスルホニル)アミノ、N−メチル−N−(4−ピリジルスルホニル)アミノ、N−メチル−N−(2−チエニルスルホニル)アミノ、N−メチル−N−(フェニルスルホニル)アミノ、2−ピリジルスルホニルメチル、3−ピリジルスルホニルメチル、4−ピリジルスルホニルメチル、2−チエニルスルホニルメチル、フェニルスルホニルメチル、2−フリルメチルスルホニルメチル、3−トリフルオロメチルベンジル−スルホニルメチル、メチルスルホニルメチル、t−ブチルスルホニルメチル、4−フルオロフェニル−メチルスルホニルメチル、4−クロロフェニル−メチルスルホニルメチル、
H、ヒドロキシル、クロロ、フルオロ、メトキシ、アミノ、アミノメチル、メチルスルホニル、メチル、シアノ、トリフルオロメチル及びピロリルから選択される1個又は複数の置換基で置換されているフェニル、
非置換のピリジル及び
クロロ、フルオロ、−NH2、−OH、−CO2H、メチルアミノ、メチル、エチル、ジエチル−アミノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル及びアゼチジニルから選択される1個又は複数の置換基で置換されているピリジルから;
さらに特には、置換又は非置換のピリジルから選択され;
環は、非置換であるか、又はH、ハロ、アリール、アルキニル、アルケニル、−OR5、−N(R5)2、−(C1〜C8)アルキル−N(R5)2、低級アルコキシアルキル、−S(O)nR5、(C1〜C8)アルキル、シアノ、低級シアノアルキル、低級アルキルアミノアルコキシ、低級アミノアルコキシアルキル(C3〜C10)シクロアルキル、ニトロ、場合によって置換されている4〜7員のヘテロシクリル、場合によって置換されているフェノキシアルキル、場合によって置換されているヘテロシクリルオキシアルキル、−SO2NR5R5、−NR5SO2R5、−C(O)N(R5)2、−CO2R5、−CO2NR5R5、−SO2NHC(O)R5、場合によって置換されているフェニルアルキル、場合によって置換されているヘテロシクリルアルキル、−NR5C(O)N(R5)2、−NR5C(O)R5、−NR5CO2R5及び−C(O)R5から、
好ましくは、H、ハロ、フェニル、(C2〜C6)アルキニル、(C2〜C6)アルケニル、−OR5、−N(R5)2、−(C1〜C8)アルキル−N(R5)2、低級アルコキシアルキル、R5−スルホニル、R5−スルホニル−(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C8)アルキル、シアノ、低級シアノアルキル、低級アルキルアミノアルコキシ、低級アミノアルコキシアルキル(C3〜C10)シクロアルキル、ニトロ、場合によって置換されている4〜7員のヘテロシクリル、場合によって置換されているフェノキシアルキル、場合によって置換されているヘテロシクリルオキシアルキル、−SO2NR5R5、−NR5SO2R5、−C(O)N(R5)2、−CO2R5、−CO2NR5R5、−SO2NHC(O)R5、場合によって置換されているフェニルアルキル、場合によって置換されているヘテロシクリルアルキル、−NR5C(O)N(R5)2、−NR5C(O)R5、−NR5CO2R5及び−C(O)R5から選択される1個又は複数の基で置換されており;
Wは、単環式芳香族又は非芳香族複素環であり、これは、非置換であるか、又はハロ、アリール、シクロアルキル、−OR5、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、−N(R5)2、−(C1〜C8)アルキル−N(R5)2、−SO2NR5R5、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、ニトロ、シアノ、場合によって置換されている5〜10員のヘテロシクリル、ホルミル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アリールカルボニル、−NR5SO2R5、−C(O)N(R5)2、−CO2R5、場合によって置換されているフェニルアルキレニル、場合によって置換されているヘテロシクリルアルキレニル、−NR5C(O)N(R5)2、−NR5C(O)R5及び−NR5CO2R5から、
好ましくは、5〜6員のヘテロシクリルから、
さらに好ましくは、5員のヘテロアリールから、
さらにいっそう好ましくは、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル及びイソチアゾリルから、
特に、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、フリル、イソオキサゾリル及びイソチアゾリルから、
さらに特に、チアゾリル、オキサゾリル及びチエニルから選択される1個又は複数の基で置換されており;
Zは、H、−N(R5)2、−SR5、−OR5、−C(R5)3及びアリールから、
好ましくは、H、−N(R5)2、−OR5、(C1〜C3)アルキル及びフェニルから、
さらに好ましくは、H、−N(R5)2及びフェニルから、
さらにいっそう好ましくは、H、アミノ及びフェニルから選択され;
nは、0、1又は2、
好ましくは、2であり;
R1、R2、R3及びR4は独立に、H、−OR5、ハロ、アリール、アルケニル、アルキニル、−NR5 2、−(C1〜C8)アルキル−N(R5)2、−S(O)nNR5R5、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、ニトロ、シアノ、場合によって置換されている4〜10員のヘテロシクリル、−C(O)R5、−NR5SO2R5、−SO2R5、−C(O)N(R5)2、−CO2R5、場合によって置換されているアリールアルキル、場合によって置換されている4〜10員のヘテロシクリルアルキル、−NR5C(O)N(R5)2、−NR5C(O)R5及び−NR5CO2R5から選択され;ここで、R1とR2は一緒になって、5〜10員の飽和又は不飽和炭素環又は複素環を形成してもよいか;R2とR3は一緒になって、5〜10員の飽和又は不飽和炭素環又は複素環を形成してもよいか;又はR3とR4は一緒になって、5〜10員の飽和又は不飽和炭素環又は複素環を形成してもよく;
R5は独立に、H、低級アルキル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているアラルキル、場合によって置換されているヘテロシクリル、場合によって置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によって置換されているC3〜C6シクロアルキル、場合によって置換されているC3〜C6シクロアルキルアルキル及び低級ハロアルキルから、
好ましくは、H、(C1〜C6)アルキル、場合によって置換されているフェニル、場合によって置換されているフェニル−(C1〜C4)アルキル、場合によって置換されている4〜10員のヘテロシクリル、場合によって置換されている4〜10員のヘテロシクリル−(C1〜C4)アルキル、場合によって置換されているC3〜C6シクロアルキル、場合によって置換されているC3〜C6シクロアルキル−(C1〜C4)アルキル及び(C1〜C4)ハロアルキルから、
さらに好ましくは、H、(C1〜C6)アルキル、場合によって置換されているC3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキル−(C1〜C4)アルキル、場合によって置換されているフェニル、場合によって置換されているフェニル−(C1〜C3)アルキル、場合によって置換されている4〜6員のヘテロシクリル−(C1〜C4)アルキル、(C1〜C2)ハロアルキル及び場合によって置換されている4〜6員のヘテロシクリルから、
さらにいっそう好ましくは、H、メチル、エチル、プロピル、t−ブチル、2−メチルブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、2−アミノ−3−フェニルプロピル、シクロプロピルメチル、4−ピペリジルメチル、−(1−メチルピロリジン−2−イル)メチル、(ピロリジン−2−イル)メチル、ピペリジニルエチル、(ピロリジン−1−イル)エチル、(モルホリン−4−イル)エチル、ピペリジニルプロピル、(ピロリジン−1−イル)プロピル、(モルホリン−4−イル)プロピル、トリフルオロメチル、2−フリルメチル、ピリジル、2−チエニル、ピペラジニル、3,5−ジメチルピペラジン−1−イル、3−アミノピロリジン−1−イル及び4−メチルピペラジン−1−イルから選択され;
R6は、H、(C1〜C2)アルキル及び電子の孤立電子対から選択され;
破線を伴う実線
は、単結合又は二重結合を示しており;
R1、R2、R3、R4又はR5のアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキニル、アルキニル及びアルコキシ基はそれぞれ場合によって、他のR1、R2、R3、R4又はR5と一緒になって、3〜7員の環を形成してよく;且つ
R1、R2、R3、R4、R5、Q及びWのアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びアルコキシ基はそれぞれ、ハロ、−NH2、−OH、−CO2H、(C1〜C6)アルキルアミノ、(C1〜C6)アルキル、C1〜C6)アルコキシ、C1〜C6)ハロアルキル、ジ(C1〜C6)アルキルアミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ヒドロキシアルキルアミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ−(C1〜C6)アルキルアミノ、フェニル及びへテロシクリルから、
好ましくは、ハロ、−NH2、−OH、−CO2H、(C1〜C4)アルキルアミノ、(C1〜C4)アルキル、ジ(C1〜C4)アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル及びアゼチジニルから、
さらに好ましくは、クロロ、フルオロ、−NH2、−OH、メトキシ、−CO2H、(C1〜C2)アルキルアミノ、(C1〜C2)アルキル、ジ(C1〜C2)アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル及びアゼチジニルから選択される1個又は複数の基で場合によって置換されており;
ただし、Wは、ピリジニウムではなく;さらに、Arがアリールである場合、Wは、ジヒドロピラゾリル又はオキサジアゾリルではなく;さらに、Arがアリールである場合、Zは、OHではなく;Wがピラゾール−3−イルであり、Arがフェニルであり、Qがフェニルである場合、Zは、Hではなく;Wがチアゾール−4−イルであり、ZがHであり、FがC−OCH3である場合、Qは、非置換のフェニルではなく;Wがチアゾール−4−イルであり、ZがHであり、R1、R2、R3及びR4がHである場合、Qは、3,4−ジメトキシフェニルではなく;Wがチアゾール−2−イルであり、ZがHであり、R1、R2、R3及びR4がHである場合、Qは、3,4−ジヒドロキシフェニルではなく;Qがフェニルであり、Wがテトラヒドロピラジニルであり、Arがフェニルである場合、Zはフェニルではなく;Qがフェニルであり、Wがピラゾール−3−イル又はジヒドロ−イソオキサゾール−3−イルであり、Arがフェニルである場合、Zは、フェニルではない、
式Iの化合物及びその薬学的に許容される誘導体に関する。
Eが、CR2及びDであり、F及びGが独立にCHであり;
R2が、H、シクロプロピルメチルアミノ、3−ヒドロキシプロピルアミノ、2−(ピペリジン−1−イル)エチルアミノ、2−(ピロリジン−1−イル)エチルアミノ、2−(モルホリン−4−イル)エチルアミノ、3−(ピペリジン−1−イル)プロピルアミノ、3−(ピロリジン−1−イル)プロピルアミノ、3−モルホリン−4−イル)プロピルアミノ、N−メチル−N−(2−ピペリド−1−イルエチル)アミノ、N−メチル−N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)アミノ、N−メチル−N−(2−モルホリン−4−イルエチル)アミノ、((2S)−2−アミノ−3−フェニルプロピル)アミノ、4−メチルピペラジン−1−イルアミノ、N−メチル−N−((テトラヒドロフリ−2−イル)メチル)アミノ、(4−ピペリジルメチル)アミノ、アミノ、メチルアミノ、(2−メチルブチル)アミノ、ジエチルアミノ、(ジエチルアミノ)エチルアミノ、アミノメチル、ジメチルアミノエチル、イソプロピルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、N−メチル−N−(イソプロピル)アミノメチル、N−メチル−N−(ジエチルアミノエチル)アミノメチル、N−エチル−N−(ジメチルアミノエチル)アミノメチル、(1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)アミノ、シクロペンチルアミノメチル、2−(ジメチルアミノ)エトキシ、3−(ジメチルアミノ)プロポキシ、2−(メチルアミノ)エトキシ、((2R)ピロリジン−2−イル)メトキシ、((2R)−1−メチルピロリジン−2−イル)メトキシ、2−(ピペリド−1−イル)エトキシ、2−(ペペラジン−1−イル)エトキシ、2−(モルホリン−4−イル)エトキシ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、メトキシ、クロロ、フルオロ、フェニル、アミノスルホニル、ピペラジニルスルホニル、メチルチオ、メチルスルホニル、メチル、シクロプロピル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジン−1−イル、モルホリニル、4−メチルピペラジン−1−イル、3−アミノピロリジン−1−イル、3,5−ジメチルピペラジン−1−イル、メチルカルボニル、フェニルカルボニル、ピペリジン−1−イルカルボニル、4−メチルピペラジン−1−イルカルボニル、モルホリン−4−イルカルボニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ジエチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、メトキシカルボニル、カルボキシ、場合によって置換されているベンジル、ピペラジニルメチル、アゼチジン−1−イルメチル、ピロリジン−1−イルメチル、3−ヒドロキシピロリジン−1−イルメチル、4−メチルピペラジン−1−イルメチル、3−メチルピペラジン−1−イルメチル、3,5−ジメチルピペラジン−1−イルメチル、3−イソプロピルピペラジン−1−イルメチル、3,6−ジヒドロピリジン−1−イルメチル、3−メチルピペリジン−1−イルメチル、3,5−ジメチルピペリジン−1−イルメチル、3−ヒドロキシピペリジン−1−イルメチル、4−ヒドロキシピペリジン−1−イルメチル、ピペリジン−1−イルメチル、2,6−ジメチルモルホリン−4−イルメチル及びモルホリン−4−イルメチルから選択される、式Iの化合物に関する。
Wは、−C(O)NR5R5aであり;R1、R2、R3及びR4は独立に、−OR5aであり;及びR5aは、(C1〜C3)アルキルアミノ−(C1〜C6)アルキルなどのアルキルアミノアルキル、特に、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノプロピル、ジメチルアミノエチル及びジエチルアミノエチルである化合物に関する。
[上式中、
X1は、C、CR10又はNであり;X2は、NH、N(CH3)、S及びOから選択され;X3は、C、CR10又はNであり;X4は、C、CR10又はNであり;ただし、X1、X2、X3及びX4の少なくとも1個は、N、NH又はN(CH3)ではなく;
好ましくは、X2は、Sであり;
Zは、H、−N(R11)2、−OR11、(C1〜C4)アルキル及びフェニルから、
好ましくは、H、アミノ及びフェニルから選択され;
R8は、−N(R11)2、R11S(O)n−(C1〜C8)アルキル、N−(C1〜C8−アルキル)−N−[R11S(O)n]アミノ、場合によって置換されているフェニル、ベンゾジオキソリル、場合によって置換されているピリジル、場合によって置換されているピラジニル、場合によって置換されているピリミジニル及び場合によって置換されているピリダジニルから選択され;
ここで、R8は、非置換であるか、又は、クロロ、フルオロ、−NH2、−OH、−CO2H、(C1〜C2)アルキルアミノ、(C1〜C2)アルキル、ジ(C1〜C2)アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル及びアゼチジニルから、
好ましくは、アミノ、2−ピリジルアミノ、3−ピリジルアミノ、4−ピリジルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、N−メチル−N−(3−フルオロベンジルスルホニル)アミノ、N−メチル−N−(2−ピリジルスルホニル)アミノ、N−メチル−N−(3−ピリジルスルホニル)アミノ、N−メチル−N−(4−ピリジルスルホニル)アミノ、N−メチル−N−(2−チエニルスルホニル)アミノ、N−メチル−N−(フェニルスルホニル)アミノ、N−メチル−N−(1−メチルイミダゾール−4−イルスルホニル)アミノ、2−ピリジルスルホニルメチル、3−ピリジルスルホニルメチル、4−ピリジルスルホニルメチル、2−チエニルスルホニルメチル、フェニルスルホニルメチル、1−フェニルスルホニル−1−メチルエチル、2−フリルメチルスルホニルメチル、3−トリフルオロメチルフェニルメチル−スルホニルメチル、メチルスルホニルメチル、t−ブチルスルホニルメチル、4−フルオロフェニル−メチルスルホニルメチル、4−クロロフェニル−メチルスルホニルメチル、
H、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、メトキシ、アミノ、アミノメチル、メチルスルホニル、メチル、シアノ、トリフルオロメチル及びピロリルから選択される1個又は複数の置換基で置換されているフェニル、
非置換のピリジル及び
クロロ、フルオロ、−NH2、−OH、−CO2H、メチルアミノ、メチル、エチル、ジエチル−アミノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル及びアゼチジニルから選択される1個又は複数の置換基で置換されているピリジルから選択される1個又は複数の置換基で置換されており;
R9は、H、−OR11、クロロ、フルオロ、フェニル、−N(R11)2、−(C1〜C2)アルキル−N(R11)2、−S(O)n−N(R11)2、−S(O)nR11、(C1〜C4)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、ヒドロキシ−(C1〜C4)−アルキルアミノ、(C1〜C2)−アルキルアミノ−(C1〜C2)−アルキルアミノ、(C1〜C2)−アルキルアミノ−(C1〜C2)−アルコキシ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択される場合によって置換されているヘテロシクリル、−C(O)R11、−NR11SO2R11、−C(O)N(R11)2、−CO2R11、場合によって置換されているベンジル、場合によって置換されている4〜6員のヘテロシクリル−C1〜C2−アルキル、−NR11C(O)R11及び−NR11CO2R11から、
好ましくは、H、シクロプロピルメチルアミノ、3−ヒドロキシプロピルアミノ、2−(ピペリジン−1−イル)エチルアミノ、2−(ピロリジン−1−イル)エチルアミノ、2−(モルホリン−4−イル)エチルアミノ、3−(ピペリジン−1−イル)プロピルアミノ、3−(ピロリジン−1−イル)プロピルアミノ、3−モルホリン−4−イル)プロピルアミノ、N−メチル−N−(2−ピペリド−1−イルエチル)アミノ、N−メチル−N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)アミノ、N−メチル−N−(2−モルホリン−4−イルエチル)アミノ、((2S)−2−アミノ−3−フェニルプロピル)アミノ、4−メチルピペラジン−1−イルアミノ、N−メチル−N−((テトラヒドロフリ−2−イル)メチル)アミノ、(4−ピペリジルメチル)アミノ、アミノ、メチルアミノ、(2−メチルブチル)アミノ、ジエチルアミノ、(ジエチルアミノ)エチルアミノ、アミノメチル、ジメチルアミノエチル、イソプロピルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、N−メチル−N−(イソプロピル)アミノメチル、N−メチル−N−(ジエチルアミノエチル)アミノメチル、N−エチル−N−(ジメチルアミノエチル)アミノメチル、(1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)アミノ、シクロペンチルアミノメチル、2−(ジメチルアミノ)エトキシ、3−(ジメチルアミノ)プロポキシ、2−(メチルアミノ)エトキシ、((2R)ピロリジン−2−イル)メトキシ、((2R)−1−メチルピロリジン−2−イル)メトキシ、2−(ピペリド−1−イル)エトキシ、2−(ペペラジン−1−イル)エトキシ、2−(モルホリン−4−イル)エトキシ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、メトキシ、クロロ、フルオロ、フェニル、アミノスルホニル、ピペラジニルスルホニル、メチルチオ、メチルスルホニル、メチル、シクロプロピル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジン−1−イル、モルホリニル、4−メチルピペラジン−1−イル、3−アミノピロリジン−1−イル、3,5−ジメチルピペラジン−1−イル、メチルカルボニル、フェニルカルボニル、ピペリジン−1−イルカルボニル、4−メチルピペラジン−1−イルカルボニル、モルホリン−4−イルカルボニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ジエチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、メトキシカルボニル、カルボキシ、場合によって置換されているベンジル、ピペラジニルメチル、アゼチジン−1−イルメチル、ピロリジン−1−イルメチル、3−ヒドロキシピロリジン−1−イルメチル、4−メチルピペラジン−1−イルメチル、3−メチルピペラジン−1−イルメチル、3,5−ジメチルピペラジン−1−イルメチル、3−イソプロピルピペラジン−1−イルメチル、3,6−ジヒドロピリジン−1−イルメチル、3−メチルピペリジン−1−イルメチル、3,5−ジメチルピペリジン−1−イルメチル、3−ヒドロキシピペリジン−1−イルメチル、4−ヒドロキシピペリジン−1−イルメチル、ピペリジン−1−イルメチル、2,6−ジメチルモルホリン−4−イルメチル及びモルホリン−4−イルメチルから選択される1個又は複数の置換基であり;
R10は、H、ハロ、アリール、シクロアルキル、−OR11、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、−N(R11)2、−(C1〜C8)アルキル−N(R11)2、−SO2NR11R11、(C1〜C8)アルキル、シクロアルキルアルキル、ニトロ、シアノ、ヘテロアリール、場合によって置換されている5〜6員のヘテロシクリル、ホルミル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、−NR11SO2R11、−C(O)N(R11)2、−CO2R11、場合によって置換されているフェニルアルキル、場合によって置換されているヘテロアリールアルキル、−NR11C(O)N(R11)2、−NR11C(O)R11及び−NR11CO2R11から選択され、
好ましくはHであり;
nは、0、1又は2であり、
好ましくは、2であり;及び
R11は、H、(C1〜C6)アルキル、場合によって置換されているフェニル、場合によって置換されているフェニル−(C1〜C4)アルキル、場合によって置換されている4〜6員のヘテロシクリル、場合によって置換されている4〜6員のヘテロシクリル−(C1〜C4)アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキル−(C1〜C4)アルキル及び(C1〜C2)ハロアルキルから、
好ましくは、H、メチル、エチル、プロピル、t−ブチル、2−メチルブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、2−アミノ−3−フェニルプロピル、シクロプロピルメチル、4−ピペリジルメチル、−(1−メチルピロリジン−2−イル)メチル、(ピロリジン−2−イル)メチル、ピペリジニルエチル、(ピロリジン−1−イル)エチル、(モルホリン−4−イル)エチル、ピペリジニルプロピル、(ピロリジン−1−イル)プロピル、(モルホリン−4−イル)プロピル、トリフルオロメチル、2−フリルメチル、ピリジル、2−チエニル、ピペラジニル、3,5−ジメチルピペラジン−1−イル、3−アミノピロリジン−1−イル及び4−メチルピペラジン−1−イルから選択され;
アルキル、フェニル、シクロアルキル及びヘテロシクリル基はそれぞれ場合によって、ハロ、−NH2、−OH、−CO2H、(C1〜C4)アルキルアミノ、(C1〜C4)アルキル、ジ(C1〜C4)アルキルアミノ、(C1〜C4)ハロアルキル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル及びアゼチジニルから選択される1個又は複数の基で置換されており;
ただし、Zは、OHではなく;環W’は、オキサジアゾリル又はピラゾリルではなく;ZがHであり、環W’がチアゾール−4−イルであり、R9が6−メトキシである場合、R8は、非置換の2−フェニルではなく;ZがHであり、環W’がチアゾール−4−イルであり、R9がHである場合、R8は、2−フェニル又は2−[3,4−ジメトキシフェニルではなく;ZがHであり、環W’がチアゾール−2−イルであり、R9がHである場合、R8は、4−[3,4−ジヒドロキシフェニル]ではない]。
[上式中、
Zは、H、ヒドロキシ、アミノ及びフェニルから、
好ましくは、H、アミノ及びフェニルから選択され;
R8は、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル及びピリダジニルから選択され;ここでR8は、非置換であるか、又はクロロ、フルオロ、−NH2、−OH、−CO2H、(C1〜C2)アルキルアミノ、(C1〜C2)アルキル、ジ(C1〜C2)アルキルアミノ、(C1〜C2)アルキルアミノ(C1〜C2)アルキル、ヒドロキシ−(C1〜C2)アルキルアミノ、5〜6員のヘテロシクリルオキシ、5〜6員のヘテロシクリル−(C1〜C2)アルコキシ、[(C1〜C2)アルコキシ]1〜[(C1〜C2)アルコキシ]3、フェニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル及びアゼチジニルから、
好ましくは、非置換のピリジル又は、クロロ、フルオロ、−NH2、−OH、−CO2H、メチルアミノ、メチル、エチル、ジエチル−アミノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル及びアゼチジニルから選択される1個又は複数の置換基で置換されているピリジルから選択される1個又は複数の置換基で置換されており;
R9は、H、−OR11、クロロ、フルオロ、フェニル、−N(R11)2、−(C1〜C2)アルキル−N(R11)2、−S(O)n−N(R11)2、−S(O)nR11、(C1〜C4)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、ヒドロキシ−(C1〜C4)−アルキルアミノ、(C1〜C2)−アルキルアミノ−(C1〜C2)−アルキルアミノ、(C1〜C2)−アルキルアミノ−(C1〜C2)−アルコキシ、場合によって置換されている、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択されるヘテロシクリル、−C(O)R11、−NR11SO2R11、−C(O)N(R11)2、−CO2R11、場合によって置換されているベンジル、場合によって置換されている4〜6員のヘテロシクリル−C1〜C2−アルキル、−NR11C(O)R11及び−NR11CO2R11から、
好ましくは、シクロプロピルメチルアミノ、3−ヒドロキシプロピルアミノ、2−(ピペリジン−1−イル)エチルアミノ、2−(ピロリジン−1−イル)エチルアミノ、2−(モルホリン−4−イル)エチルアミノ、3−(ピペリジン−1−イル)プロピルアミノ、3−(ピロリジン−1−イル)プロピルアミノ、3−モルホリン−4−イル)プロピルアミノ、N−メチル−N−(2−ピペリド−1−イルエチル)アミノ、N−メチル−N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)アミノ、N−メチル−N−(2−モルホリン−4−イルエチル)アミノ、((2S)−2−アミノ−3−フェニルプロピル)アミノ、4−メチルピペラジン−1−イルアミノ、N−メチル−N−((テトラヒドロフリ−2−イル)メチル)アミノ、(4−ピペリジルメチル)アミノ、アミノ、メチルアミノ、(2−メチルブチル)アミノ、ジエチルアミノ、(ジエチルアミノ)エチルアミノ、アミノメチル、ジメチルアミノエチル、イソプロピルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、N−メチル−N−(イソプロピル)アミノメチル、N−メチル−N−(ジエチルアミノエチル)アミノメチル、N−エチル−N−(ジメチルアミノエチル)アミノメチル、(1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)アミノ、シクロペンチルアミノメチル、2−(ジメチルアミノ)エトキシ、3−(ジメチルアミノ)プロポキシ、2−(メチルアミノ)エトキシ、((2R)ピロリジン−2−イル)メトキシ、((2R)−1−メチルピロリジン−2−イル)メトキシ、2−(ピペリド−1−イル)エトキシ、2−(ペペラジン−1−イル)エトキシ、2−(モルホリン−4−イル)エトキシ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、メトキシ、クロロ、フルオロ、フェニル、アミノスルホニル、ピペラジニルスルホニル、メチルチオ、メチルスルホニル、メチル、シクロプロピル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジン−1−イル、モルホリニル、4−メチルピペラジン−1−イル、3−アミノピロリジン−1−イル、3,5−ジメチルピペラジン−1−イル、メチルカルボニル、フェニルカルボニル、ピペリジン−1−イルカルボニル、4−メチルピペラジン−1−イルカルボニル、モルホリン−4−イルカルボニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ジエチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、メトキシカルボニル、カルボキシ、場合によって置換されているベンジル、ピペラジニルメチル、アゼチジン−1−イルメチル、ピロリジン−1−イルメチル、3−ヒドロキシピロリジン−1−イルメチル、4−メチルピペラジン−1−イルメチル、3−メチルピペラジン−1−イルメチル、3,5−ジメチルピペラジン−1−イルメチル、3−イソプロピルピペラジン−1−イルメチル、3,6−ジヒドロピリジン−1−イルメチル、3−メチルピペリジン−1−イルメチル、3,5−ジメチルピペリジン−1−イルメチル、3−ヒドロキシピペリジン−1−イルメチル、4−ヒドロキシピペリジン−1−イルメチル、ピペリジン−1−イルメチル、2,6−ジメチルモルホリン−4−イルメチル及びモルホリン−4−イルメチルから選択される1個又は複数の基であり;
nは、0、1又は2であり、
好ましくは、2であり;
R11は、H、(C1〜C6)アルキル、場合によって置換されているフェニル、場合によって置換されているフェニル−(C1〜C4)アルキル、場合によって置換されている4〜6員のヘテロシクリル、場合によって置換されている4〜6員のヘテロシクリル−(C1〜C4)アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキル−(C1〜C4)アルキル及び(C1〜C2)ハロアルキルから、
好ましくは、H、メチル、エチル、プロピル、t−ブチル、2−メチルブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、2−アミノ−3−フェニルプロピル、シクロプロピルメチル、4−ピペリジルメチル、−(1−メチルピロリジン−2−イル)メチル、(ピロリジン−2−イル)メチル、ピペリジニルエチル、(ピロリジン−1−イル)エチル、(モルホリン−4−イル)エチル、ピペリジニルプロピル、(ピロリジン−1−イル)プロピル、(モルホリン−4−イル)プロピル、トリフルオロメチル、2−フリルメチル、ピリジル、2−チエニル、ピペラジニル、3,5−ジメチルピペラジン−1−イル、3−アミノピロリジン−1−イル及び4−メチルピペラジン−1−イルから選択され;
アルキル、フェニル、シクロアルキル及びヘテロシクリル基はそれぞれ場合によって、ハロ、−NH2、−OH、−CO2H、(C1〜C4)アルキルアミノ、(C1〜C4)アルキル、ジ(C1〜C4)アルキルアミノ、(C1〜C4)ハロアルキル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル及びアゼチジニルから選択される1個又は複数の基で置換されている]。
[上式中、
Zは、H、ヒドロキシ、アミノ及びフェニルから、
好ましくは、H又はアミノから選択され;
R9は、H、−OR11、クロロ、フルオロ、フェニル、−N(R11)2、−(C1〜C2)アルキル−N(R11)2、−S(O)n−N(R11)2、−S(O)nR11、(C1〜C4)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、ヒドロキシ−(C1〜C4)−アルキルアミノ、(C1〜C2)−アルキルアミノ−(C1〜C2)−アルキルアミノ、(C1〜C2)−アルキルアミノ−(C1〜C2)−アルコキシ、場合によって置換されている、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択されるヘテロシクリル、−C(O)R11、−NR11SO2R11、−C(O)N(R11)2、−CO2R11、場合によって置換されているベンジル、場合によって置換されている4〜6員のヘテロシクリル−C1〜C2−アルキル、−NR11C(O)R11及び−NR11CO2R11から、
好ましくは、H、シクロプロピルメチルアミノ、3−ヒドロキシプロピルアミノ、2−(ピペリジン−1−イル)エチルアミノ、2−(ピロリジン−1−イル)エチルアミノ、2−(モルホリン−4−イル)エチルアミノ、3−(ピペリジン−1−イル)プロピルアミノ、3−(ピロリジン−1−イル)プロピルアミノ、3−モルホリン−4−イル)プロピルアミノ、N−メチル−N−(2−ピペリド−1−イルエチル)アミノ、N−メチル−N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)アミノ、N−メチル−N−(2−モルホリン−4−イルエチル)アミノ、((2S)−2−アミノ−3−フェニルプロピル)アミノ、4−メチルピペラジン−1−イルアミノ、N−メチル−N−((テトラヒドロフリ−2−イル)メチル)アミノ、(4−ピペリジルメチル)アミノ、アミノ、メチルアミノ、(2−メチルブチル)アミノ、ジエチルアミノ、(ジエチルアミノ)エチルアミノ、アミノメチル、ジメチルアミノエチル、イソプロピルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、N−メチル−N−(イソプロピル)アミノメチル、N−メチル−N−(ジエチルアミノエチル)アミノメチル、N−エチル−N−(ジメチルアミノエチル)アミノメチル、(1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)アミノ、シクロペンチルアミノメチル、2−(ジメチルアミノ)エトキシ、3−(ジメチルアミノ)プロポキシ、2−(メチルアミノ)エトキシ、((2R)ピロリジン−2−イル)メトキシ、((2R)−1−メチルピロリジン−2−イル)メトキシ、2−(ピペリド−1−イル)エトキシ、2−(ペペラジン−1−イル)エトキシ、2−(モルホリン−4−イル)エトキシ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、メトキシ、クロロ、フルオロ、フェニル、アミノスルホニル、ピペラジニルスルホニル、メチルチオ、メチルスルホニル、メチル、シクロプロピル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジン−1−イル、モルホリニル、4−メチルピペラジン−1−イル、3−アミノピロリジン−1−イル、3,5−ジメチルピペラジン−1−イル、メチルカルボニル、フェニルカルボニル、ピペリジン−1−イルカルボニル、4−メチルピペラジン−1−イルカルボニル、モルホリン−4−イルカルボニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ジエチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、メトキシカルボニル、カルボキシ、場合によって置換されているベンジル、ピペラジニルメチル、アゼチジン−1−イルメチル、ピロリジン−1−イルメチル、3−ヒドロキシピロリジン−1−イルメチル、4−メチルピペラジン−1−イルメチル、3−メチルピペラジン−1−イルメチル、3,5−ジメチルピペラジン−1−イルメチル、3−イソプロピルピペラジン−1−イルメチル、3,6−ジヒドロピリジン−1−イルメチル、3−メチルピペリジン−1−イルメチル、3,5−ジメチルピペリジン−1−イルメチル、3−ヒドロキシピペリジン−1−イルメチル、4−ヒドロキシピペリジン−1−イルメチル、ピペリジン−1−イルメチル、2,6−ジメチルモルホリン−4−イルメチル及びモルホリン−4−イルメチルから選択される1個又は複数の基であり;
nは、0、1又は2であり、
好ましくは2であり;及び
R11は、H、(C1〜C6)アルキル、場合によって置換されているフェニル、場合によって置換されているフェニル−(C1〜C4)アルキル、場合によって置換されている4〜6員のヘテロシクリル、場合によって置換されている4〜6員のヘテロシクリル−(C1〜C4)アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキル−(C1〜C4)アルキル及び(C1〜C2)ハロアルキルから、
好ましくは、H、メチル、エチル、プロピル、t−ブチル、2−メチルブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、2−アミノ−3−フェニルプロピル、シクロプロピルメチル、4−ピペリジルメチル、−(1−メチルピロリジン−2−イル)メチル、(ピロリジン−2−イル)メチル、ピペリジニルエチル、(ピロリジン−1−イル)エチル、(モルホリン−4−イル)エチル、ピペリジニルプロピル、(ピロリジン−1−イル)プロピル、(モルホリン−4−イル)プロピル、トリフルオロメチル、2−フリルメチル、ピリジル、2−チエニル、ピペラジニル、3,5−ジメチルピペラジン−1−イル、3−アミノピロリジン−1−イル及び4−メチルピペラジン−1−イルから選択され;
R12は、H、ヒドロキシル、ハロ、アリール、(C2〜C4)アルキニル、(C2〜C4)アルケニル、−OR11、−N(R11)2、−(C1〜C4)アルキル−N(R11)2、低級アルコキシアルキル、R11−SO2−、(C1〜C4)アルキル、シアノ、ニトロ、低級シアノアルキル、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アミノアルキル、低級アルキルアミノアルキル、低級アルキルアミノアルコキシ、低級アミノアルコキシアルキル(C3〜C6)シクロアルキル、場合によって置換されている4〜6員のヘテロシクリル、場合によって置換されているフェノキシアルキル、場合によって置換されているヘテロシクリルオキシアルキル、−SO2NR11R11、−NR11SO2R11、−C(O)N(R11)2、−CO2R11、−CO2NR11R11、−SO2NHC(O)R11、場合によって置換されているフェニル−(C1〜C4)アルキル、場合によって置換されているヘテロシクリル−(C1〜C4)アルキル、−NR11C(O)N(R11)2、−NR11C(O)R11、−NR11CO2R11及び−C(O)R11から、
好ましくは、H、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、メトキシ、アミノ、アミノメチル、メチルスルホニル、メチル、シアノ、トリフルオロメチル及びピロリルから選択される1個又は複数の置換基であり;
アルキル、フェニル、シクロアルキル及びヘテロシクリル基はそれぞれ場合によって、ハロ、−NH2、−OH、−CO2H、(C1〜C4)アルキルアミノ、(C1〜C4)アルキル、ジ(C1〜C4)アルキルアミノ、(C1〜C4)ハロアルキル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル及びアゼチジニルから選択される1個又は複数の基で置換されており;
ただし、前記の式IVの化合物は、6−メトキシ−3−(2−フェニル−チアゾール−4−イル)−1H−キノリン−2−オン、3−(2−フェニル−チアゾール−4−イル)−1H−キノリン−2−オン、3−(4−(3,4−ジヒドロキシフェニル)チアゾール−2−イル)−1H−キノリン−2−オン又は3−(2−(3,4−ジメトキシフェニル)チアゾール−4−イル)−1H−キノリン−2−オンではない]。
[上式中、
Zは、H、アミノ、−OH及びフェニルから、
好ましくは、H又はアミノから選択され;
R9は、H、−OR11、クロロ、フルオロ、フェニル、−N(R11)2、−(C1〜C2)アルキル−N(R11)2、−S(O)n−N(R11)2、−S(O)nR11、(C1〜C4)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、ヒドロキシ−(C1〜C4)−アルキルアミノ、(C1〜C2)−アルキルアミノ−(C1〜C2)−アルキルアミノ、(C1〜C2)−アルキルアミノ−(C1〜C2)−アルコキシ、場合によって置換されている、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択されるヘテロシクリル、−C(O)R11、−NR11SO2R11、−C(O)N(R11)2、−CO2R11、場合によって置換されているベンジル、場合によって置換されている4〜6員のヘテロシクリル−C1〜C2−アルキル、−NR11C(O)R11及び−NR11CO2R11から、
好ましくは、H、シクロプロピルメチルアミノ、3−ヒドロキシプロピルアミノ、2−(ピペリジン−1−イル)エチルアミノ、2−(ピロリジン−1−イル)エチルアミノ、2−(モルホリン−4−イル)エチルアミノ、3−(ピペリジン−1−イル)プロピルアミノ、3−(ピロリジン−1−イル)プロピルアミノ、3−モルホリン−4−イル)プロピルアミノ、N−メチル−N−(2−ピペリド−1−イルエチル)アミノ、N−メチル−N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)アミノ、N−メチル−N−(2−モルホリン−4−イルエチル)アミノ、((2S)−2−アミノ−3−フェニルプロピル)アミノ、4−メチルピペラジン−1−イルアミノ、N−メチル−N−((テトラヒドロフリ−2−イル)メチル)アミノ、(4−ピペリジルメチル)アミノ、アミノ、メチルアミノ、(2−メチルブチル)アミノ、ジエチルアミノ、(ジエチルアミノ)エチルアミノ、アミノメチル、ジメチルアミノエチル、イソプロピルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、N−メチル−N−(イソプロピル)アミノメチル、N−メチル−N−(ジエチルアミノエチル)アミノメチル、N−エチル−N−(ジメチルアミノエチル)アミノメチル、(1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)アミノ、シクロペンチルアミノメチル、2−(ジメチルアミノ)エトキシ、3−(ジメチルアミノ)プロポキシ、2−(メチルアミノ)エトキシ、((2R)ピロリジン−2−イル)メトキシ、((2R)−1−メチルピロリジン−2−イル)メトキシ、2−(ピペリド−1−イル)エトキシ、2−(ペペラジン−1−イル)エトキシ、2−(モルホリン−4−イル)エトキシ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、メトキシ、クロロ、フルオロ、フェニル、アミノスルホニル、ピペラジニルスルホニル、メチルチオ、メチルスルホニル、メチル、シクロプロピル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジン−1−イル、モルホリニル、4−メチルピペラジン−1−イル、3−アミノピロリジン−1−イル、3,5−ジメチルピペラジン−1−イル、メチルカルボニル、フェニルカルボニル、ピペリジン−1−イルカルボニル、4−メチルピペラジン−1−イルカルボニル、モルホリン−4−イルカルボニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ジエチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、メトキシカルボニル、カルボキシ、場合によって置換されているベンジル、ピペラジニルメチル、アゼチジン−1−イルメチル、ピロリジン−1−イルメチル、3−ヒドロキシピロリジン−1−イルメチル、4−メチルピペラジン−1−イルメチル、3−メチルピペラジン−1−イルメチル、3,5−ジメチルピペラジン−1−イルメチル、3−イソプロピルピペラジン−1−イルメチル、3,6−ジヒドロピリジン−1−イルメチル、3−メチルピペリジン−1−イルメチル、3,5−ジメチルピペリジン−1−イルメチル、3−ヒドロキシピペリジン−1−イルメチル、4−ヒドロキシピペリジン−1−イルメチル、ピペリジン−1−イルメチル、2,6−ジメチルモルホリン−4−イルメチル及びモルホリン−4−イルメチルから選択される1個又は複数の基であり;
R11は、H、(C1〜C6)アルキル、C1〜C6−アルキルアミノ−C1〜C6−アルキル、場合によって置換されているC3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキル−(C1〜C4)アルキル、場合によって置換されているフェニル、場合によって置換されているフェニル−(C1〜C3)アルキル、場合によって置換されている4〜6員のヘテロシクリル−(C1〜C4)アルキル、(C1〜C2)ハロアルキル及び場合によって置換されている4〜6員のヘテロシクリルから、
好ましくは、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、t−ブチル、2−メチルブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、ジエチルアミノエチル、ジメチルアミノエチル、2−アミノ−3−フェニルプロピル、シクロプロピルメチル、(テトラヒドロフリ−2−イル)メチル、4−ピペリジニルメチル、(1−メチルピロリジン−2−イル)メチル、(ピロリジン−2−イル)メチル、ピペリジニルエチル、(ピロリジン−1−イル)エチル、(モルホリン−4−イル)エチル、ピペリジニルプロピル、(ピロリジン−1−イル)プロピル、(モルホリン−4−イル)プロピル、トリフルオロメチル、2−フリルメチル、ピリジル、2−チエニル、ピペラジニル、3,5−ジメチルピペラジン−1−イル、3−アミノピロリジン−1−イル及び4−メチルピペラジン−1−イルから選択され;
R13は、アミノ、5〜6員のヘテロアリールアミノ、R11スルホニル−C1〜C2−アルキル及びN−(R11スルホニル)−N−(R14)アミノから、
好ましくは、アミノ、2−ピリジルアミノ、3−ピリジルアミノ、4−ピリジルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、N−メチル−N−(3−フルオロベンジルスルホニル)アミノ、N−メチル−N−(2−ピリジルスルホニル)アミノ、N−メチル−N−(3−ピリジルスルホニル)アミノ、N−メチル−N−(4−ピリジルスルホニル)アミノ、N−メチル−N−(2−チエニルスルホニル)アミノ、N−メチル−N−(フェニルスルホニル)アミノ、N−メチル−N−(1−メチルイミダゾール−4−イルスルホニル)アミノ、2−ピリジルスルホニルメチル、3−ピリジルスルホニルメチル、4−ピリジルスルホニルメチル、2−チエニルスルホニルメチル、フェニルスルホニルメチル、1−フェニルスルホニル−1−メチルエチル、2−フリルメチルスルホニルメチル、3−トリフルオロメチルフェニルメチル−スルホニルメチル、メチルスルホニルメチル、t−ブチルスルホニルメチル、4−フルオロフェニル−メチルスルホニルメチル及び4−クロロフェニル−メチルスルホニルメチルから選択され;
R14は、C1〜C3アルキル、
好ましくはメチルであり;
nは、0、1又は2であり;及び
アルキル、フェニル、シクロアルキル及びヘテロシクリル基はそれぞれ場合によって、ハロ、−NH2、−OH、−CO2H、(C1〜C4)アルキルアミノ、(C1〜C4)アルキル、ジ(C1〜C4)アルキルアミノ、(C1〜C4)ハロアルキル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル及びアゼチジニルから選択される1個又は複数の基で置換されている]。
3−[2−(6−メトキシ−3−ピリジル)−1,3−チアゾール−4−イル]ヒドロキノリン−2−オン;
6−クロロ−3−[2−(2−エチル(4−ピリジル))(1,3−チアゾール−4−イル)]ヒドロキノリン−2−オン;
3−[2−(4−(1,2,3−チアジアゾール−4−イル)フェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]ヒドロキノリン−2−オン;
3−[2−(2,3−ジクロロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]ヒドロキノリン−2−オン;
3−(2−ベンゼンスルホニルメチル−チアゾール−4−イル)−7−トリフルオロメチル−1H−キノリン−2−オン;
3−[2−(4−クロロ−ベンゼンスルホニルメチル)−チアゾール−4−イル]−7−トリフルオロメチル−1H−キノリン−2−オン;
3−[2−(チエニル−2−スルホニルメチル)−チアゾール−4−イル]−7−トリフルオロメチル−1H−キノリン−2−オン;
7−ピペリジン−1−イルメチル−3−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−1H−キノリン−2−オン;
7−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−3−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−1H−キノリン−2−オン;
3−[2−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4’−イル)−チアゾール−4−イル]−1H−キノリン−2−オン;
3−{2−[2−(3−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−ピリジン−4−イル]−チアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン;
7−ヒドロキシメチル−3−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−1H−キノリン−2−オン;
3−[2−(4−アミノ−フェニル)−チアゾール−4−イル]−1H−キノリン−2−オン;
3−{2−[2−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−ピリジン−4−イル]−チアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン;
3−{2−[2−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリジン−4−イル]−チアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン;
3−{2−[2−(2−ジエチルアミノ−エトキシ)−ピリジン−4−イル]−チアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン;
3−{2−[2−(1−エチル−ピロリジン−3−イルオキシ)−ピリジン−4−イル]−チアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン;
2−メチレン−3−{2−[2−(5−メチル−テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ)−ピリジン−4−イル]−チアゾール−4−イル}−1,2−ジヒドロ−キノリン;
3−{2−[2−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ)−ピリジン−4−イル]−チアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン;
3−(2−{2−[2−(2−エトキシ−エトキシ)−エトキシ]−ピリジン−4−イル}−チアゾール−4−イル)−1H−キノリン−2−オン;
3−[2−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−チアゾール−4−イル]−1H−キノリン−2−オン;
3−[2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−チアゾール−4−イル]−1H−キノリン−2−オン;
5−(ピペリジン−1−カルボニル)−3−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−1H−キノリン−2−オン;
3−(4−ピリジン−4−イル−チアゾール−2−イル)−1H−キノリン−2−オン;
3−[4−(3−ニトロ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−1H−キノリン−2−オン;
3−[2−(4−ピリジル)−4−チアゾリル]−2(1H)−キノリノン;
3−[2−(3−ピリジル)−4−チアゾリル]−2(1H)−キノリノン;
3−[2−(4−ピリジル)−4−チアゾリル]−4−フェニル−2(1H)−キノリノン;
4−ヒドロキシ−3−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−1H−キノリン−2−オン;
3−[2−(4−ピリジル)−4−チアゾリル]−4−アミノ−2(1H)−キノリノン;
3−[2−(4−ピリジル)−4−チアゾリル]−4−アミノ−6−(1−ピペリジニル)−2(1H)−キノリノン;
1,2−ジヒドロ−2−オキソ−3−[2−(4−ピリジル)−4−チアゾリル]−5−キノリンカルボン酸メチルエステル;
3−[2−(3−ピリジル)−4−チアゾリル]−6,7−(メチレンジオキシル)−2(1H)−キノリノン;
N,N−ジエチル−1,2−ジヒドロ−2−オキソ−3−[2−(4−ピリジル)−4−チアゾリル]−5−キノリンカルボキサミド;
3−[2−(2−エチル−4−ピリジル)−1,3−チアゾール−4−イル]ヒドロキノリン−2−オン;
3−[2−(6−オキソ−3−ヒドロピリジル)−1,3−チアゾール−4−イル]ヒドロキノリン−2−オン;
6−クロロ−3−(2−(4−ピリジル)(1,3−チアゾール−4−イル)ヒドロキノリン−2−オン;
3−[2−(4−ピリジル)−4−チアゾリル]−6,7−(メチレンジオキシル)−2(1H)−キノリノン;
3−[2−(4−ピリジル)−4−チアゾリル]−4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2(1H)−キノリノン;
3−[2−(3−オイリジル(oyridyl))−4−チアゾリル]−4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2(1H)−キノリノン;
3−[2−(4−ピリジル)−4−チアゾリル]−4−アミノ−6−クロロ−2(1H)−キノリノン;
3−[2−(4−ピリジル)−4−チアゾリル]−4−アミノ−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−2(1H)−キノリノン;
3−[2−(2−エチル(4−ピリジル))(1,3−チアゾール−4−イル)]−6−フルオロヒドロキノリン−2−オン;
6−フルオロ−3−(2−(4−ピリジル)(1,3−チアゾール−4−イル))ヒドロキノリン−2−オン;
3−(2−(4−ピリジル)(1,3−チアゾール−4−イル))−7−(トリフルオロメチル)ヒドロキノリン−2−オン;
3−[2−(2,6−ジクロロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]ヒドロキノリン−2−オン;
3−(2−(2,3−ジヒドロベンゾ[b]フラン−5−イル)−1,3−チアゾール−4−イル)ヒドロキノリン−2−オン;
3−(2−(3−チエニル)−1,3−チアゾール−4−イル)ヒドロキノリン−2−オン;
3−[2−(3,5−ジクロロ−4−ピリジル)−1,3−チアゾール−4−イル]ヒドロキノリン−2−オン;
3−{2−[(2−ピリジルスルホニル)メチル]−1,3−チアゾール−4−イル}ヒドロキノリン−2−オン;
3−(2−{[(2−フリルメチル)スルホニル]メチル}−1,3−チアゾール−4−イル)ヒドロキノリン−2−オン;
3−{2−[({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}スルホニル)−メチル]−1,3−チアゾール−4−イル}ヒドロキノリン−2−オン;
3−[2−({[(4−フルオロフェニル)メチル]スルホニル}メチル)−1,3−チアゾール−4−イル]ヒドロキノリン−2−オン;
3−(2−(2−チエニル)−1,3−チアゾール−4−イル)ヒドロキノリン−2−オン;
3−(2−{[(4−クロロフェニル)スルホニル]メチル}−1,3−チアゾール−4−イル)ヒドロキノリン−2−オン;
3−{2−[(2−チエニルスルホニル)メチル]−1,3−チアゾール−4−イル}ヒドロキノリン−2−オン;
3−{2−[(メチルスルホニル)メチル]−1,3−チアゾール−4−イル}ヒドロキノリン−2−オン;
3−{2−[(フェニルスルホニル)メチル]−1,3−チアゾール−4−イル}ヒドロキノリン−2−オン;
臭化水素酸3−[2−(2−ピリジルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]ヒドロキノリン−2−オン;
臭化水素酸3−[2−(3−ピリジルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]ヒドロキノリン−2−オン;
N−メチル−N−(4−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−キノリニル)−1,3−チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
7−(ヒドロキシメチル)−3−(2−((フェニルスルホニル)メチル)−1,3−チアゾール−4−イル)−2(1H)−キノリノン;
3−(2−(3−ピリジニル)−1,3−チアゾール−4−イル)−7−(トリフルオロメチル)−2(1H)−キノリノン;
3−(2−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−1,3−チアゾール−4−イル)−7−(トリフルオロメチル)−2(1H)−キノリノン;
3−(2−フェニルチオメチル)−チアゾール−4−イル)−1H−キノリン−2−オン;
3−(2−ベンゼンスルフィニルメチル−チアゾール−4−イル)−1H−キノリン−2−オン;
N−アリル−N−[4−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−ベンゼンスルホンアミド;
4−ブロモ−N−メチル−N−[4−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−ベンゼンスルホンアミド;
3−フルオロ−N−メチル−N−[4−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−ベンゼンスルホンアミド;
N,1−ジメチル−N−(4−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−キノリニル)−1,3−チアゾール−2−イル)−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド;
7−((4−メチル−1−ピペラジニル)カルボニル)−3−(2−((フェニルスルホニル)メチル)−1,3−チアゾール−4−イル)−2−(1H)−キノリノン;
3−(2−((フェニルスルホニル)メチル)−1,3−チアゾール−4−イル)−7−(1−ピペリジニルカルボニル)−2(1H)−キノリノン;
7−(メトキシ)−3−(2−((フェニルスルホニル)メチル)−1,3−チアゾール−4−イル)−2(1H)−キノリノン;
3−(2−(1−メチル−1−(フェニルスルホニル)エチル)−1,3−チアゾール−4−イル)−2(1H)−キノリノン;
3−(2−(1−メチル−1−(フェニルスルホニル)エチル)−1,3−チアゾール−4−イル)−7−(トリフルオロメチル)−2(1H)−キノリノン;
7−(4−モルホリニルカルボニル)−3−(2−((フェニルスルホニル)メチル)−1,3−チアゾール−4−イル)−2(1H)−キノリノン;
7−ヒドロキシ−3−(2−((フェニルスルホニル)メチル)−1,3−チアゾール−4−イル)−2(1H)−キノリノン;
7−(メトキシ)−3−(2−(1−メチル−1−(フェニルスルホニル)エチル)−1,3−チアゾール−4−イル)−2(1H)−キノリノン;
7−(((2R)−2−(((1−メチルエチル)アミノ)メチル)−1−ピロリジニル)メチル)−3−(2−((フェニルスルホニル)メチル)−1,3−チアゾール−4−イル)−2(1H)−キノリノン;
7−(((3S)−3−(1−メチルエチル)−1−ピペラジニル)メチル)−3−(2−((フェニルスルホニル)メチル)−1,3−チアゾール−4−イル)−2(1H)−キノリノン;
7−((4−メチル−1−ピペラジニル)メチル)−3−(2−((フェニルスルホニル)メチル)−1,3−チアゾール−4−イル)−2−(1H)−キノリノン;
7−((3,5−ジメチル−1−ピペリジニル)メチル)−3−(2−((フェニルスルホニル)メチル)−1,3−チアゾール−4−イル)−2(1H)−キノリノン;
7−((3−メチル−1−ピペリジニル)メチル)−3−(2−((フェニルスルホニル)メチル)−1,3−チアゾール−4−イル)−2(1H)−キノリノン;
7−((3−メチル−1−ピペラジニル)メチル)−3−(2−((フェニルスルホニル)メチル)−1,3−チアゾール−4−イル)−2(1H)−キノリノン;
7−(3,6−ジヒドロ−1(2H)−ピリジニルメチル)−3−(2−((フェニルスルホニル)メチル)−1,3−チアゾール−4−イル)−2(1H)−キノリノン;
7−((3,5−ジメチル−1−ピペラジニル)メチル)−3−(2−((フェニルスルホニル)メチル)−1,3−チアゾール−4−イル)−2(1H)−キノリノン;
7−(((2−(ジエチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)メチル)−3−(2−((フェニルスルホニル)メチル)−1,3−チアゾール−4−イル)−2(1H)−キノリノン;
7−((メチル(1−メチルエチル)アミノ)メチル)−3−(2−((フェニルスルホニル)メチル)−1,3−チアゾール−4−イル)−2(1H)−キノリノン;
3−(2−((フェニルスルホニル)メチル)−1,3−チアゾール−4−イル−7−(1−ピペリジニルメチル)−2(1H)−キノリノン;
3−(2−((フェニルスルホニル)メチル)−1,3−チアゾール−4−イル−7−(1−ピロリジニルメチル)−2(1H)−キノリノン;
7−((ジエチルアミノ)メチル)−3−(2−((フェニルスルホニル)メチル)−1,3−チアゾール−4−イル)−2(1H)−キノリノン;
7−((2,6−ジメチル−4−モルホリニル)メチル)−3−(2−((フェニルスルホニル)メチル)−1,3−チアゾール−4−イル)−2(1H)−キノリノン;
7−((4−メチル−1−ピペラジニル)カルボニル)−3−(2−(4−ピリジニル)−1,3−チアゾール−4−イル)−2(1H)−キノリノン;
7−(3−メチル−ピペリジン−1−イルメチル)−3−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−1H−キノリン−2−オン;
7−[(イソプロピル−メチル−アミノ)−メチル]−3−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−1H−キノリン−2−オン;
2−オキソ−3−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−1,2−ジヒドロ−キノリン−7−カルボン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−エチル−アミド;
7−(ピペリジン−1−カルボニル)−3−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−1H−キノリン−2−オン;
3−(2−(2−クロロ−4−ピリジニル)−1,3−チアゾール−4−イル)−7−(メトキシ)−2(1H)−キノリノン;
3−(2−メチル(フェニルスルホニル)アミノ)−1,3−チアゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−7−キノリンカルボン酸メチル;
3−(2−(メチル(フェニルスルホニル)アミノ)−1,3−チアゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−7−キノリンカルボン酸;
N−メチル−N−{4−[7−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−3−イル]−チアゾール−2−イル}−ベンゼンスルホンアミド;
3−[2−(ベンゼンスルホニル−メチル−アミノ)−チアゾール−4−イル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−7−カルボン酸エチルアミド;
N,N−ジエチル−3−(2−(メチル(フェニルスルホニル)アミノ)−1,3−チアゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−7−キノリンカルボキサミド;
7−(イソプロピルアミノ−メチル)−3−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−1H−キノリン−2−オン;
3−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−7−ピロリジン−1−イルメチル−1H−キノリン−2−オン;
7−ジエチルアミノメチル−3−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−1H−キノリン−2−オン;
7−アゼチジン−1−イルメチル−3−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−1H−キノリン−2−オン;
7−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イルメチル)−3−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−1H−キノリン−2−オン;
7−((3−(ジメチルアミノ)プロピル)オキシ)−3−(2−(4−ピリジニル)−1,3−チアゾール−4−イル)−2(1H)−キノリノン;
7−((2−(ジメチルアミノ)エチル)オキシ)−3−(2−(4−ピリジニル)−1,3−チアゾール−4−イル)−2(1H)−キノリノン;
7−((2−(4−モルホリニル)エチル)オキシ)−3−(2−(4−ピリジニル)−1,3−チアゾール−4−イル)−2(1H)−キノリノン;
7−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イルメチル)−3−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−1H−キノリン−2−オン;
7−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イルメチル)−3−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−1H−キノリン−2−オン;
7−(3,5−ジメチル−ピペリジン−1−イルメチル)−3−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−1H−キノリン−2−オン;
7−モルホリン−4−イルメチル−3−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−1H−キノリン−2−オン;
7−(3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イルメチル)−3−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−1H−キノリン−2−オン;
7−{[(2−ジエチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−メチル}−3−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−1H−キノリン−2−オン;
7−シクロペンチルアミノメチル−3−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−1H−キノリン−2−オン;
7−(3−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−3−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−1H−キノリン−2−オン;
7−{[(2−ジメチルアミノ−エチル)−エチル−アミノ]−メチル}−3−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−1H−キノリン−2−オン;
7−(イソブチルアミノ−メチル)−3−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−1H−キノリン−2−オン;及び
7−[(1−ヒドロキシメチル−2−メチル−プロピルアミノ)−メチル]−3−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−1H−キノリン−2−オン。
本発明の化合物は、これらに限られないが、細胞増殖疾患、細胞死又はアポトーシスを治療するために使用することができるはずである。
「治療的に有効な」との語句は、各薬剤単独の治療で、障害の重症度及び発生頻度の改善のゴールを達成しつつ、別の治療に通常は随伴する有害な副作用は回避される各薬剤の量を限定する意図を有する。例えば、有効な新生物治療薬は、患者の生存能を延長するか、新生物に随伴する迅速に増殖する細胞の成長を阻害するか、新生物の退縮をもたらす。若しくは、神経障害を治療するために有効な治療薬は、障害によるダメージを最少にし、認知機能の改善などをする。
本発明の化合物は、単独の活性薬剤として投与することもできるが、これは、1種又は複数の本発明の化合物又は他の薬剤と組み合わせて使用することもできる。組合せとして投与する場合、治療剤を、同時に、又は異なる時点で順次投与される別々の組成物として処方するか、治療薬を単一の組成物として投与することができる。
本発明の化合物は、次のスキーム1〜6の手順に従い合成することができ、ここで、置換基は、他に記載のない限り、前記の式I〜Vに関してと同様に定義される。
AcOH、HOAc− 酢酸
Ac2O− 無水酢酸
CH3CN− アセトニトリル
ATP− アデノシン三リン酸
NH3− アンモニア
NH4Cl− 塩化アンモニウム
AIBN− 2,2’−アゾビスイソブチロニトリル
BH3− ボラン
BSA− ウシ血清アルブミン
CCl4− 四塩化炭素
d− 日
CH2Cl2− ジクロロメタン
Et2O− ジエチルエーテル
DEA− ジエチルアミン
DIBAL−H− ジイソブチルヒドリドアルミニウム
DIEA− ジイソプロピルエチルアミン
DMAP− 4−(ジメチルアミノ)ピリジン
EDC− 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
DMF− ジメチルホルムアミド
DMSO− ジメチルスルホキシド
DTT− ジチオトレイトール
EtOH− エタノール
EtOAc− 酢酸エチル
EGTA− エチレングリコール−ビス(β−アミノエチルエーテル)−N,N,N’,N’−四酢酸
EDTA− エチレンジアミン四酢酸
g− グラム
h− 時間
HCl− 塩酸
H2− 水素
H2S− 硫化水素
HOBt− ヒドロキシベンゾトリアゾール
HEPES− [4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペリジン−エタンスルホン酸
Fe− 鉄
iPrOH− イソプロパノール
IPEA− イソプロピルエチルアミン
LDA− リチウムジイソプロピルアミド
LiOH− 水酸化リチウム
LHMDS− リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
MgSO4− 硫酸マグネシウム
MgCl2− 塩化マグネシウム
MnCl2− 塩化マンガン
MnO2− 酸化マンガン
MeOH− メタノール
mg− ミリグラム
mL− ミリリットル
min− 分
NBS−N− ブロモコハク酸イミド
N2− 窒素
Pd/C− パラジウム−炭素
H3PO4− リン酸
K2CO3− クロム酸カリウム
RT− 室温
NaN3− アジ化ナトリウム
Na2SO4− 硫酸ナトリウム
NaHCO3− 炭酸水素ナトリウム
NaBH(OAc)3−トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
NaCl− 塩化ナトリウム
NaH− 水素化ナトリウム
NaI− ヨウ化ナトリウム
SOV− オルトバナジン酸ナトリウム
H2SO4− 硫酸
TBS−Cl− tert−ブチルジメチルシリルクロリド
THF− テトラヒドロフラン
TPAP− 過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム
TEA− トリエチルアミン
TFA− トリフルオロ酢酸
Tris−HCl− トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩酸塩
H2O− 水
3−[2−(4−ピリジル)−4−チアゾリル]−2(1H)−キノリノン
ステップ(a)2−(4−ピリジル)−チアゾール酢酸メチルエステルの調製
オーブン乾燥させた100mL丸底フラスコに、1,4−ジオキサン(60mL)中のチオイソニコチンアミド(Pflaltz−Bauer)(2.9g、21mmol)を入れた。4−クロロアセト酢酸メチル(Aldrich、3.16g、2.4mL、21mmol)を室温で加えた。このフラスコをN2でパージし、溶液を75℃に12時間加熱した。混合物を室温に冷却し、MeOH中2NのNH3(10mL)でクエンチし、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、50:50)により、物質を精製すると、2−(4−ピリジル)−チアゾール酢酸メチルエステルが淡黄色の固体として得られた。融点:78〜79℃。MS m/z:235(M+1)。C11H10N2O2Sでの計算値:234.05。
100mL丸底フラスコに、MeOH(20mL)及びH2O(2mL)中の2−(4−ピリジル)−チアゾール酢酸メチルエステル(ステップa、818mg、3.5mmol)、LiOH一水塩(154mg、3.67mmol)を入れた。溶液を75℃に2時間加熱し、室温に冷却し、濃縮した。得られた黄色固体をH2O(10mL)に溶解し、EtOAc(15mL)で抽出した。水層を1NのHCl水溶液(3.67mL)で酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、H2O(10mL)で洗浄すると、2−(4−ピリジル)−チアゾール酢酸が淡黄色固体として得られた。融点:>240℃。MS m/z:221(M+1)。C10H8N2O2Sでの計算値:220.03。
オーブン乾燥させた50mL丸底フラスコに、CH2Cl2(20mL)中の2−(4−ピリジル)−チアゾール酢酸(ステップb、140mg、0.64mmol)、2−アミノベンズアルデヒド(Aldrich、270mg、2.22mmol)、EDC(Aldrich、244mg、1.27mmol)、及びDIEA(Aldrich、148mg、0.20mL、1.15mmol)を入れた。混合物を0℃に冷却し、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(Aldrich、173mg、1.27mmol)を一度に加えた。反応物を室温にゆっくり加温し、12時間攪拌し、真空下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、50:50)により、得られた粗製の生成物を精製すると、N−(2−ホルミルフェニル)−2−(4−ピリジル)−チアゾールアセトアミドが白色固体として得られた。融点:136〜137℃。MS m/z:324(M+1)。C17H13N3O2Sでの計算値:323.07。
オーブン乾燥させた100mL丸底フラスコに、THF(20mL)中のN−(2−ホルミルフェニル)−2−(4−ピリジル)−チアゾールアセトアミド(ステップc、111mg、0.35mmol)を入れた。混合物を0℃に冷却し、カリウムtert−ブトキシド(Aldrich、THF中1.0M、1.03mL)をゆっくり加えた。反応物を室温に加温し、12時間攪拌し、0℃に冷却し、HCl(Aldrich、Et2O中1.0M、1.03mL)をゆっくり加えた。粗製の生成物を真空下に濃縮し、得られた固体を濾過し、H2O(3×5mL)、Et2O(3×5mL)で洗浄すると、3−[2−(4−ピリジル)−4−チアゾリル]−2(1H)−キノリノンが黄色固体として得られた。融点:241〜243℃。MS m/z:306(M+1)。C17H11N3OS・0.5CH3OHでの分析計算値:65.40;H、4.08;N、13.08。実測値:C、65.05;H、3.89;N、12.73。MALDIFTMS(DHB)m/z:306.0692(M+H+、C17H11N3OSでの計算値306.0696)。
3−[2−(3−ピリジル)−4−チアゾリル]−2(1H)−キノリノン
ステップ(a)2−(3−ピリジル)−チアゾール酢酸メチルエステルの調製
チオニコチンアミド(Aldrich)を用いることにより、実施例1aに記載した方法に従って本化合物が調製された。融点:74〜75℃。MS m/z:235(M+1)。C11H10N2O2Sでの計算値:234.05。
2−(3−ピリジル)−チアゾール酢酸メチルエステル(ステップa)を用いることにより、実施例1bに記載した方法に従って本化合物が調製された。融点:197〜198℃。MS m/z:221(M+1)。C10H8N2O2Sでの計算値:220.03。
2−(3−ピリジル)−チアゾール酢酸(ステップb)及びo−アミノベンズアルデヒド(Aldrich)を用いることにより、実施例1cに記載した方法に従って本化合物が調製された。融点:70〜73℃。MS m/z:324(M+1)。C17H13N3O2Sでの計算値:323.07。
N−(2−ホルミルフェニル)−2−(3−ピリジル)−チアゾールアセトアミド(ステップc)を用いることにより、実施例1dに記載した方法によって本化合物が調製された。融点:230〜232℃。MS m/z:306(M+1)。MALDIFTMS(DHB)m/z:306.0695(M+H+、計算値306.0696)。
3−[2−(4−ピリジル)−4−チアゾリル]−4−メチル−2(1H)−キノリノン
ステップ(a)N−(2−アセチルフェニル)−2−(4−ピリジル)−チアゾールアセトアミドの調製
2−アミノアセトフェノン(Aldrich)を用いることにより、実施例1cに記載した方法に従って本化合物が調製された。融点:188〜189℃。MS m/z:338(M+1)。C18H15N3O2Sでの分析計算値:C、64.08;H、4.48;N、12.45。実測値:C、63.95;H、4.32;N、12.55。C18H15N3O2Sでの計算値:337.09。
N−(2−アセチルフェニル)−2−(4−ピリジル)−チアゾールアセトアミド(ステップa)を用いることにより、実施例1dに記載した方法に従って本化合物が調製された。融点:>250℃。MS m/z:320(M+1)。MALDIFTMS(DHB)m/z:320.0875(M+H+、計算値320.0852)。
3−[2−(4−ピリジル)−4−チアゾリル]−4−フェニル−2(1H)−キノリノン
ステップ(a)N−(2−ベンゾイルフェニル)−2−(4−ピリジル)−チアゾールアセトアミドの調製
2−アミノベンゾフェノンを用いることにより、実施例1cに記載した方法に従って本化合物が調製された。融点:196〜198℃。MS m/z:400(M+1)。C23H17N3O2Sでの計算値:399.10。C23H17N3O2Sでの分析計算値:C、69.15;H、4.29;N、10.52。実測値:C、68.94;H、4.13;N、10.77。
N−(2−ベンゾイルフェニル)−2−(4−ピリジル)−チアゾールアセトアミドを用いることにより、実施例1dに記載した方法に従って本化合物が調製された。融点:>250℃。MS m/z:382(M+1)。C23H15N3OS・0.1H2Oでの分析計算値:C、72.08;H、4.00;N、10.97。実測値:C、72.08;H、4.06;N、10.57。
ステップ(a)N−(2−カルボメトキシフェニル)−2−(4−ピリジル)−チアゾールアセトアミドの調製
アントラニル酸メチル(Aldrich)を用いることにより、実施例1cに記載した方法により本化合物が調製された。融点:211〜213℃。MS m/z:354(M+1)。C18H15N3O3Sでの計算値:353.08。
N−(2−カルボメトキシフェニル)−2−(4−ピリジル)−チアゾールアセトアミドを用いることにより、実施例1dに記載した方法により本化合物が調製された。融点:>250℃。MS m/z:322(M+1)。C17H11N3O2S・1.75H2Oでの分析計算値:C、57.86;H、4.14;N、11.91。実測値:C、58.22;H、3.80;N、11.54。MALDIFTMS(DHB)m/z:322.0649(M+H+、C17H11N3O2Sでの計算値322.0645)。
3−[2−(4−ピリジル)−4−チアゾリル]−4−アミノ−2(1H)−キノリノン
ステップ(a)N−(2−シアノフェニル)−2−(4−ピリジル)−チアゾールアセトアミドの調製
2−アミノベンゾニトリル(Aldrich)を用いることにより、実施例1cに記載した方法により本化合物が調製された。融点:188〜190℃。MS m/z:321(M+1)。C17H12N4OSでの計算値:320.07。
N−(2−シアノフェニル)−2−(4−ピリジル)−チアゾールアセトアミド(ステップa)を用いることにより、実施例1dに記載した方法に従って本化合物が調製された。融点:>250℃。MS m/z:321(M+1)。C17H12N4OS・2HClでの分析計算値:C、51.91;H、3.59;N、14.25。実測値:C、52.16;H、3.53;N、14.17。
3−[2−(4−ピリジル)−4−チアゾリル]−4−アミノ−6−(1−ピペリジニル)−2(1H)−キノリノン
ステップ(a)N−[2−シアノ−4−(1−ピペリジニル)−フェニル]−2−(4−ピリジル)−チアゾールアセトアミドの調製
2−アミノ−5−(1−ピペリジニル)ベンゾニトリルを用いることにより、実施例1cに記載した方法により本化合物が調製された。融点:180〜182℃。MS m/z:404(M+1)。C22H21N5OSでの計算値:403.15。C22H21N5OSでの分析計算値:C、65.49;H、5.25;N、17.36。実測値:C、65.38;H、5.60;N、17.01。
N−[2−シアノ−4−(1−ピペリジニル)−フェニル]−2−(4−ピリジル)−チアゾールアセトアミド(ステップa)を用いることにより、実施例1dに記載した方法に従って本化合物が調製された。融点:199〜202℃。MS m/z:404(M+1)。MALDIFTMS(DHB)m/z:404.1535(M+H+、計算値404.1540)。
1,2−ジヒドロ−2−オキソ−3−[2−(4−ピリジル)−4−チアゾリル]−5−キノリンカルボン酸メチルエステル
ステップ(a)1,2,3,4−テトラヒドロ−2−オキソ−3−[2−(4−ピリジル)−4−チアゾリル]−5−キノリンカルボン酸メチルエステルの調製
オーブン乾燥させた25mL丸底フラスコに、THF(10mL)中の2−(4−ピリジル)−チアゾール酢酸メチルエステル(実施例1a、380mg、1.62mmol)を入れた。混合物を−78℃に冷却し、LHMDS(Aldrich、THF中1.0M、1.62mL)をゆっくり加えた。反応物を5分間攪拌し、得られたエノレートを、THF(10mL)中の2−ブロモメチル−3−ニトロ安息香酸メチルエステルの予め冷却した(−45℃)溶液に、5分間かけてカヌーレにより加えた。反応物をさらに1.5時間攪拌し、飽和NH4Cl水溶液(5mL)によりクエンチした。相分離し、水相をEtOAc(50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(15mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下に濃縮すると、粗製の付加生成物が得られた。この物質はさらには精製せずに次のステップに用いた。50mL丸底フラスコに、H2O(8mL)及びEtOH(8mL)中の粗製の付加生成物、鉄粉(Aldrich、454mg、8.0mmol)、及びNH4Cl(70mg、1.3mmol)を入れた。混合物を80℃で12時間加熱し、熱時濾過した。濾液を真空下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc)により精製すると、1,2,3,4−テトラヒドロ−2−オキソ−3−[2−(4−ピリジル)−4−チアゾリル]−5−キノリンカルボン酸メチルエステルが黄色固体として得られた。融点:230〜231℃。MS m/z:366(M+1)。C19H15N3O3Sでの計算値:365.08。
オーブン乾燥させた100mL丸底フラスコに、CCl4(10mL)中の1,2,3,4−テトラヒドロ−2−オキソ−3−[2−(4−ピリジル)−4−チアゾリル]−5−キノリンカルボン酸メチルエステル(ステップa、60mg、0.16mmol)、NBS(Aldrich、32mg、0.18mmol)、及びAIBN(Aldrich、5mg、0.03mmol)を入れた。混合物を85℃に2時間加熱し、室温に冷却し、MeOH中2NのNH3(5mL)でクエンチした。粗製の生成物を真空下に濃縮し、得られた固体を濾過し、H2O(3×5mL)及びMeOH(1×2mL)で洗浄すると、1,2−ジヒドロ−2−オキソ−3−[2−(4−ピリジル)−4−チアゾリル]−5−キノリンカルボン酸メチルエステルが黄色固体として得られた。融点:>250℃。MS m/z:364(M+1)。
3−[2−(3−ピリジル)−4−チアゾリル]−6,7−(メチレンジオキシル)−2(1H)−キノリノン
ステップ(a)N−[6−ヒドロキシメチル−4,5−(メチレンジオキシル)フェニル]−2−(3−ピリジル)−チアゾールアセトアミドの調製
6−アミノ−ピペロニルアルコール(Aldrich)及び2−(3−ピリジル)−チアゾール酢酸(実施例2、ステップb)を用いることにより、実施例1cに記載した方法に従って本化合物が調製された。融点:168〜170℃。MS m/z:369.9(M+1)。C18H15N3O4Sでの計算値:369.08。
オーブン乾燥させた50mL丸底フラスコに、DMSO(2mL)中のN−[6−ヒドロキシメチル−4,5−(メチレンジオキシル)フェニル]−2−(3−ピリジル)−チアゾールアセトアミド(ステップa、47mg、0.13mmol)、TEA(Aldrich、0.3mL、2.1mmol)を入れた。この混合物に四酸化硫黄ピリジン錯体(Aldrich、160mg、1.0mmol)を加えた。反応物を1時間攪拌し、H2O(5mL)でクエンチし、EtOAc(25mL)で希釈した。相分離し、水相をEtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層をH2O(2×5mL)、ブライン(15mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下に濃縮すると、粗製の化合物が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、50:50)により精製すると、N−[6−ホルミル−4,5−(メチレンジオキシル)フェニル]−2−(3−ピリジル)−チアゾールアセトアミドが油状固体として得られた。MS m/z:367.9(M+1)。C18H13N3O4Sでの計算値:367.06。
N−[6−ホルミル−4,5−(メチレンジオキシル)フェニル]−2−(3−ピリジル)−チアゾールアセトアミド(ステップb)を用いることにより、実施例1dに記載した方法に従って本化合物が調製された。融点:>220℃。MS m/z:350(M+1)。C18H11N3O3S・0.25CH3OHでの分析計算値:C、61.33;H、3.38;N、11.76。実測値:C、61.21;H、3.56;N、11.43。MALDIFTMS(DHB)m/z:350.0611(M+H+、計算値350.0594)。
1,2−ジヒドロ−2−オキソ−3−[2−(4−ピリジル)−4−チアゾリル]−5−キノリンカルボン酸
1,2−ジヒドロ−2−オキソ−3−[2−(4−ピリジル)−4−チアゾリル]−5−キノリンカルボン酸メチルエステル(実施例8)を用いることにより、実施例1bに記載した方法に従って本化合物が調製された。融点:>250℃。MS m/z:350(M+1)。MALDIFTMS(DHB)m/z:350.0606(M+H+、計算値350.0594)。
N,N−ジエチル−1,2−ジヒドロ−2−オキソ−3−[2−(4−ピリジル)−4−チアゾリル]−5−キノリンカルボキサミド
ステップ(a)1,2,3,4−テトラヒドロ−2−オキソ−3−[2−(4−ピリジル)−4−チアゾリル]−5−キノリンカルボン酸の調製
1,2,3,4−テトラヒドロ−2−オキソ−3−[2−(4−ピリジル)−4−チアゾリル]−5−キノリンカルボン酸メチルエステル(実施例8)を用いることにより、実施例1bに記載した方法に従って本化合物が調製された。融点:>250℃。MS m/z:352(M+1)。C18H13N3O3Sでの計算値:351.07。
1,2,3,4−テトラヒドロ−2−オキソ−3−[2−(4−ピリジル)−4−チアゾリル]−5−キノリンカルボン酸(ステップa)及びDEAを用いることにより、実施例1cに記載した方法により本化合物が調製され、オイルを得た。MS m/z:407(M+1)。C22H22N4O2Sでの計算値:406.15。
N,N−ジエチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−オキソ−3−[2−(4−ピリジル)−4−チアゾリル]−5−キノリンカルボキサミド(ステップb)を用いることにより、実施例8bに記載した方法により本化合物が調製された。融点:210℃(分解)。MS m/z:405(M+1)。
3−[2−(2−エチル−4−ピリジル)−1,3−チアゾール−4−イル]ヒドロキノリン−2−オン
ステップ(a)2−[2−(2−エチル−4−ピリジル)−1,3−チアゾール−4−イル]酢酸メチルの調製
無水MeOH50mL中のエチオンアミド(Aldrich)(1.65g、10.0mmol)及び4−クロロアセト酢酸メチル(Fluka)(1.41g、10.0mmol)混合物を、18時間加熱還流させた。溶媒を留去すると、油状残渣が得られ、これをクロマトグラフィー(勾配溶離:ヘキサン中10〜50%EtOAc)により精製すると、表題化合物が淡褐色オイルとして得られた。MS m/z:263(M+1)。C13H14N2O2Sでの計算値:262.08。
THF(5mL)及びMeOH(2mL)中の2−[2−(2−エチル−4−ピリジル)−1,3−チアゾール−4−イル]酢酸メチル(ステップa、0.5g、1.9mmol)及びLiOH(2N、5.0mL)混合物を、室温で7時間攪拌した。HCl(1N水溶液)を加えて反応混合物をほぼpH2に合わせた。溶液を蒸発させて、得られた残渣をEtOAc(20mL)とH2O(20mL)との間で分配した。層分離し、水層を再びEtOAc(2×20mL)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥(Na2SO4)し、濃縮すると、固体が得られ、これをCH2Cl2に懸濁させて濾過すると、化合物が白色固体として得られた。MS m/z:249(M+1)。C12H12N2O2Sでの計算値:248.06。
無水CH2Cl2(15mL)中の2−[2−(2−エチル−4−ピリジル)−1,3−チアゾール−4−イル]酢酸(ステップb、124mg、0.5mmol)、1−ヒドロキシ−8−アザ−ベンゾトリアゾール(70mg、0.51mmol)、DIEA(1.0mL、5.8mmol)、及びo−アミノベンズアルデヒド(Aldrich)(180mg、1.5mmol)溶液に、EDC(190mg、1.0mmol)を加えた。反応混合物を室温で48時間攪拌した。CH2Cl2(30mL)を加え、溶液を飽和NaHCO3水溶液(30mL)で洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(勾配溶離:ヘキサン中10〜50%EtOAc)にかけると、カップリング中間体がオイルとして得られ、これは次のステップに直接使用した。
3−[2−(6−メチル−3−ピリジル)−1,3−チアゾール−4−イル]ヒドロキノリン−2−オン
ステップ(a)2−[2−(6−メチル−3−ピリジル)−1,3−チアゾール−4−イル]酢酸メチルの調製
6−メチル−チオニコチンアミド(Maybridge)(1.52g、10.0mmol)及び4−クロロアセト酢酸メチル(Fluka)(1.42g、10.0mmol)を用いて、実施例24(a)に記載した手順により本物質を調製した。粗製の物質をクロマトグラフィー(勾配溶離:ヘキサン中10〜50%EtOAc)にかけると、表題化合物が灰白色固体として得られた。MS m/z:249(M+1)。C12H12N2O2Sでの計算値:248.06。
2−[2−(6−メチル−3−ピリジル)−1,3−チアゾール−4−イル]酢酸メチル(ステップa、0.5g、2.0mmol)及びLiOH(2N、5.0mL)を用いて、実施例24(b)に記載した手順に従って本物質を調製した。生成物を濾過し、CH2Cl2、EtOAc、及びヘキサンで順次洗浄すると、表題化合物が白色固体として得られた。MS m/z:235(M+1)。C11H10N2O2Sでの計算値:234.05。
2−[2−(6−メチル−3−ピリジル)−1,3−チアゾール−4−イル]酢酸(ステップb、230mg、1.0mmol)を用いて、実施例24(c)に記載した手順に従って本物質を調製した。生成物を濾過し、H2O、CH2Cl2、EtOAc、及びヘキサンで順次洗浄すると、表題化合物が淡黄色固体として得られた。MS m/z:320(M+1)。MALDIFTMS(DHB)m/z:320.0853(M+H、C18H13N3OSでの計算値320.0852)。
3−[2−(6−メトキシ−3−ピリジル)−1,3−チアゾール−4−イル]ヒドロキノリン−2−オン
ステップ(a)2−[2−(6−メトキシ−3−ピリジル)−1,3−チアゾール−4−イル]酢酸メチルの調製
6−メトキシチオニコチンアミド(Maybridge)(1.68g、10.0mmol)及び4−クロロアセト酢酸メチル(1.42g、10.0mmol)を用いて、実施例24(a)に記載した手順に従って本物質を調製した。粗製の物質をクロマトグラフィー(勾配溶離:ヘキサン中0〜20%EtOAc)にかけると、化合物が灰白色固体として得られた。MS m/z:265(M+1)。C12H12N2O3Sでの計算値:264.06。
THF(10mL)及びMeOH(3mL)中の2−[2−(6−メトキシ−3−ピリジル)−1,3−チアゾール−4−イル]酢酸メチル(ステップa、1.1g、4.2mmol)及びLiOH(2N、7.0mL)を用いて、実施例24(b)に記載した手順に従って本物質を調製した。溶液を室温で18時間攪拌し、HCl(1N水溶液)を加えて反応混合物をほぼpH2に合わせた。溶媒を蒸発させて、得られた残渣をEtOAc(75mL)とH2O(75mL)との間で分配した。層分離し、水層を再びEtOAc(75mL)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥(Na2SO4)し、濃縮すると、表題化合物が淡黄色固体として得られた。MS m/z:251(M+1)。C11H10N2O3Sでの計算値:250.04。
2−[2−(6−メトキシ−3−ピリジル)−1,3−チアゾール−4−イル]酢酸(ステップb、250mg、1.0mmol)を用いて、実施例24(c)に記載した手順に従って本物質を調製した。生成物を濾過し、H2O、MeOH、EtOAc、及びヘキサンで順次洗浄すると、表題化合物が白色固体として得られた。MS m/z:336(M+1)。MALDIFTMS(DHB)m/z:336.0791(M+H、C18H13N3O2Sでの計算値336.0801)。
3−[2−(6−オキソ−3−ヒドロピリジル)−1,3−チアゾール−4−イル]ヒドロキノリン−2−オン
DMSO(5mL)及びHCl水溶液(10mL、3N)中の3−[2−(6−メトキシ−3−ピリジル)−1,3−チアゾール−4−イル]ヒドロキノン−2−オン(実施例14、50mg、0.15mmol)懸濁液を3時間加熱還流させた。物質を濾過し、MeOH及びCH2Cl2により洗浄した。固体を熱DMSO中に再懸濁し、冷却し、濾過すると、表題化合物が灰白色固体として得られた。MS m/z:322(M+1)。MALDIFTMS(DHB)m/z:322.0637(M+H、C17H11N3O2Sでの計算値322.0645)。
6−クロロ−3−[2−(2−エチル(4−ピリジル))(1,3−チアゾール−4−イル)]ヒドロキノリン−2−オン
無水CH2Cl2(30mL)中の2−[2−(2−エチル−4−ピリジル)−1,3−チアゾール−4−イル]酢酸(実施例12、220mg、0.89mmol)、1−ヒト゜ロキシ−8−アザ−ベンゾトリアゾール(137mg、1.0mmol)、DIEA(3.0mL、17.4mmol)、及び5−クロロ−2−アミノベンズアルデヒド(310mg、2.0mmol)溶液に、EDC(380mg、2.0mmol)を加えた。反応混合物を室温で48時間攪拌した。得られた沈殿物を濾過し、MeOH、CH2Cl2、及びヘキサンで洗浄すると、粗製の物質が得られた。母液を濃縮し、得られた残渣を分取TLC(EtOAc:ヘキサン=80:20)により精製すると、カップリング中間体が得られ、これをDIEA(15mL)中24時間加熱還流させた。表題化合物が沈殿し、濾過し、元の粗製生成物と合わせた。固体をTFA(15μL)の存在下にDMSO−MeOH−CH2Cl2から再結晶化すると、表題化合物がTFA塩として、淡黄色固体として得られた。MS m/z:368(M+1)。MALDIFTMS(DHB)m/z:368.0616(M+H、C19H14N3OSClでの計算値368.0619)。
6−クロロ−3−(2−(4−ピリジル)(1,3−チアゾール−4−イル))ヒドロキノリン−2−オン
無水CH2Cl2(30mL)中の2−[2−(4−ピリジル)−1,3−チアゾール−4−イル]酢酸(実施例1、160mg、0.73mmol)、1−ヒドロキシ−8−アザ−ベンゾトリアゾール(137mg、1.0mmol)、DIEA(3.0mL、17.4mmol)、及び5−クロロ−2−アミノベンズアルデヒド(310mg、2.0mmol)溶液に、EDC(380mg、2.0mmol)を加えた。反応混合物を室温で48時間攪拌した。得られた沈殿物を濾過し、MeOH、CH2Cl2、及びヘキサンで洗浄すると、表題化合物が灰白色固体として得られた。MS m/z:340(M+1)。MALDIFTMS(DHB)m/z:340.0312(M+H、C17H10N3O2SClでの計算値340.0306)。
7−(2−(4−ピリジル)−1,3−チアゾール−4−イル)[1,3]ジオキソロ[4,5−g]キノリン−6(5H)−オン
ステップ(a)N−[6−ヒドロキシメチル−4,5−(メチレンジオキシル)フェニル]−2−(4−ピリジル)−チアゾールアセトアミドの調製
2−(4−ピリジル)−チアゾール酢酸(実施例1、ステップb)及び6−アミノ−ピペロニルアルコール(Aldrich)を用いることにより、実施例1cに記載した方法に従って本化合物が調製された。融点:133〜135℃。MS m/z:370.1(M+1)。C18H15N3O4Sでの計算値:369.08。
N−[6−ヒドロキシメチル−4,5−(メチレンジオキシル)フェニル]−2−(4−ピリジル)−チアゾールアセトアミド(ステップa)を用いることにより、実施例9bに記載した方法に従って本化合物が調製された。融点:167〜169℃。MS m/z:368.1(M+1)。C18H13N3O4Sでの計算値:367.06。
N−[6−ホルミル−4,5−(メチレンジオキシル)フェニル]−2−(4−ピリジル)−チアゾールアセトアミド(ステップb)を用いることにより、実施例1dに記載した方法により本化合物が調製された。融点:>220℃。MS m/z:350.1(M+1)。C18H11N3O3・1.75HClでの分析計算値:C、52.32;H、3.11;N、10.17。実測値:C、52.09;H、3.05;N、9.77。MALDIFTMS(DHB)m/z:350.0603(M+H;C18H11N3O3での計算値350.0594)。
3−[2−(4−ピリジル)−4−チアゾリル]−4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2(1H)−キノリノン
ステップ(a)N−(2−シアノ−4,5−ジメトキシフェニル)−2−(4−ピリジル)−チアゾールアセトアミドの調製
2−アミノ−4,5−ジメトキシベンゾニトリル(Aldrich)及び2−(4−ピリジル)−チアゾール酢酸(実施例1、ステップb)を用いることにより、実施例1cに記載した方法に従って本化合物が調製された。融点:165〜167℃。MS m/z:381.1(M+1)。C19H16N4O3Sでの計算値:380.09。
N−(2−シアノ−4,5−ジメトキシフェニル)−2−(4−ピリジル)−チアゾールアセトアミド(ステップa)を用いることにより、実施例1dに記載した方法により本化合物が調製された。融点:>250℃。MS m/z:381.1(M+1)。C19H16N4O3S・1.25H2Oでの分析計算値:C、56.64;H、4.63;N、13.91。実測値:C、56.84;H、4.70;N、13.66。MALDIFTMS(DHB)m/z:381.1024(M+H;C19H16N4O3Sでの計算値381.1016)。
3−[2−(3−ピリジル)−4−チアゾリル]−4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2(1H)−キノリノン
ステップ(a)N−(2−シアノ−4,5−ジメトキシフェニル)−2−(3−ピリジル)−チアゾールアセトアミドの調製
2−アミノ−4,5−ジメトキシベンゾニトリル(Aldrich)及び2−(3−ピリジル)−チアゾール酢酸(実施例2、ステップb)を用いることにより、実施例1cに記載した方法に従って本化合物が調製された。融点:65〜67℃。MS m/z:381.1(M+1)。C19H16N4O3Sでの計算値:380.09。
N−(2−シアノ−4,5−ジメトキシフェニル)−2−(3−ピリジル)−チアゾールアセトアミド(ステップa)を用いることにより、実施例1dに記載した方法により本化合物が調製された。融点:>250℃。MS m/z:381.1(M+1)。MALDIFTMS(DHB)m/z:381.1016(M+H;計算値381.1016)。
3−[2−(4−ピリジル)−4−チアゾリル]−4−アミノ−6−クロロ−2(1H)−キノリノン
ステップ(a)N−(2−シアノ−6−クロロフェニル)−2−(4−ピリジル)−チアゾールアセトアミドの調製
2−アミノ−5−クロロベンゾニトリル(Aldrich)及び2−(4−ピリジル)−チアゾール酢酸(実施例1、ステップb)を用いることにより、実施例1cに記載した方法に従って本化合物が調製された。融点:164〜166℃。MS m/z:355.0(M+1)。C17H11ClN4OSでの計算値:354.03。
N−(2−シアノ−4−クロロフェニル)−2−(4−ピリジル)−チアゾールアセトアミド(ステップa)を用いることにより、実施例1dに記載した方法に従って本化合物が調製された。融点:>220℃。MS m/z:355.0(M+1)。
3−[2−(4−ピリジル)−4−チアゾリル]−4−アミノ−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−2(1H)−キノリノン
ステップ(a)N−[2−シアノ−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニル]−2−(4−ピリジル)−チアゾールアセトアミドの調製
2−アミノ−5−(4−メチル−1−ピペラジニル)−ベンゾニトリルを用いることにより、実施例1cに記載した方法により本化合物が調製された。融点:191〜193℃。MS m/z:419.2(M+1)。C22H22N6OSでの計算値:418.16。
N−[2−シアノ−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニル]−2−(4−ピリジル)−チアゾールアセトアミド(ステップa)を用いることにより、実施例1dに記載した方法に従って本化合物が調製された。融点:>220℃。MS m/z:419.2(M+1)。MALDIFTMS(DHB)m/z:419.1648(M+H;計算値419.1649)。
3−(2−アミノ−4−チアゾリル)−4−フェニル−2(1H)−キノリノン
ステップ(a)N−(2−ベンゾイルフェニル)−2−アミノ−チアゾールアセトアミドの調製
2−アミノベンゾフェノン(Aldrich)及び(2−アミノ−4−チアゾイル)酢酸(Aldrich)を用いることにより、実施例1cに記載した方法に従って本化合物が調製された。MS m/z:338.0(M+1)。C18H15N3O2Sでの計算値:337.09。
N−(2−ベンゾイルフェニル)−2−アミノ−チアゾールアセトアミド(ステップb)を用いることにより、実施例1dに記載した方法に従って本化合物が調製された。融点:>220℃。MS m/z:320.2(M+1)。MALDIFTMS(DHB)m/z:320.0823(M+H;計算値320.0852)。
3−[2−(2−エチル(4−ピリジル))(1,3−チアゾール−4−イル)]−6−フルオロヒドロキノリン−2−オン
ステップ(a)2−[2−(2−エチル(4−ピリジル))(1,3−チアゾール−4−イル)]−3−(5−フルオロ−2 ニトロフェニル)プロパン酸メチルの調製
2−[2−(2−エチル−4−ピリジル)−(1,3−チアゾール−4−イル)酢酸メチル(520mg、2.0mmol)(実施例12(a))をトルエンに溶解し、溶液を回転蒸発器により濃縮した。この手順を繰り返し、乾燥残渣を18mL無水THF(18mL)に溶解した。溶液を−78℃に冷却し、LHMDS(2.1mL、THF中1.0M、Aldrich)を注射器を通してゆっくり加えた。得られた赤色溶液に、5−フルオロ−2−ニトロベンジルブロミド(400mg、1.7mmol)を固体として一度に加えた。反応物を4時間かけてゆっくり室温に加温した。飽和NH4Cl水溶液(50mL)を加え、混合物をEtOAc100mLで抽出した。有機層を分離し、H2O(100mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。粗製物質のフラッシュクロマトグラフィー(勾配溶離:10〜40%ヘキサン中EtOAc)により、表題化合物が透明オイルとして得られた。MS m/z:416(M+1)。C20H18FN3O4Sでの計算値:415.10。
EtOH−H2O(1:1)40mL中の2−[2−(2−エチル(4−ピリジル))(1,3−チアゾール−4−イル)]−3−(5−フルオロ−2−ニトロフェニル)プロパン酸メチル(ステップa、540mg、1.3mmol)、鉄粉(364mg、6.5mmol)、及びNH4Cl(75mg、1.3mmol)混合物を3時間加熱還流させた。反応混合物がまだ熱いうちにセライト(登録商標)パッドを通して溶液を濾過することにより、不溶固体を除去した。濾液を濃縮し、冷却すると沈殿物が生成した。溶液を濾過すると、白色固体が得られた。濾液を濃縮乾固すると、さらに化合物が得られた。MS m/z:354(M+1)。MALDIFTMS(DHB)m/z:354.1061(M+H+、C19H16FN3OSでの計算値354.1071)。
CCl450mL中の3−[2−(2−エチル(4−ピリジル))(1,3−チアゾール−4−イル)]−6−フルオロ−1,3,4−トリヒドロキノリン−2−オン(ステップb、85mg、0.24mmol)懸濁液に、NBS(Aldrich)(52mg、0.29mmol)及び触媒量のAIBNを加えた。混合物を3時間加熱還流させた。さらにNBS(52mg、0.29mmol)及び触媒量のAIBNを加え、反応物を終夜加熱還流させた。溶媒を除去し、残渣を最少量のDMSOに溶解し、HPLCにより精製すると、凍結乾燥後黄色固体が得られた。MS m/z:352(M+1)。MALDIFTMS(DHB)m/z:352.0901(M+H+、C19H14FN3OSでの計算値352.0914)。
6−フルオロ−3−(2−(4−ピリジル)(1,3−チアゾール−4−イル))ヒドロキノリン−2−オン
5−フルオロ−2−ニトロベンジルブロミド及び2−(4−ピリジル)−チアゾール酢酸メチルから出発して、実施例24(a)、(b)、及び(c)に記載した手順に従って表題化合物が合成された。HPLCにより粗製の生成物を精製すると、凍結乾燥後表題化合物が黄色固体として得られた。MS m/z:324(M+1)。MALDIFTMS(DHB)m/z:324.0613(M+H;C17H10N3O2SFでの計算値324.0601)。
3−(2−(4−ピリジル)(1,3−チアゾール−4−イル))−7−(トリフルオロメチル)ヒドロキノリン−2−オン
(アセトン中のNaIで終夜処理することにより4−トリフルオロメチル−2−ニトロベンジルクロリドから得られた)4−トリフルオロメチル−2−ニトロベンジルヨード及び2−(4−ピリジル)−チアゾール酢酸メチルから出発して、実施例24(a)、(b)、及び(c)に記載した手順に従って表題化合物が合成された。HPLCにより粗製物質を精製すると、凍結乾燥後表題化合物が黄色固体として得られた。MS m/z:374(M+1)。MALDIFTMS(DHB)m/z:374.0563(M+H+、C18H10F3N3OSでの計算値374.0569)。
3−[2−(4−フルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]ヒドロキノリン−2−オン
ステップ(a)3−アセチルヒドロキノリン−2−オンの調製
o−キシレン300mL中のo−アミノベンズアルデヒド(Aldrich)(9.6g、80mmol)、アセト酢酸エチル(10.6g、80mmol)及びピペリジン(0.79mL、8mmol)混合物を終夜加熱還流させた。反応混合物を室温に冷却し、得られた沈殿物を濾過し、CH2Cl2及びヘキサンで洗浄すると、表題化合物が淡黄色針状結晶として得られた。MS m/z:188(M+1)。C11H9NO2での計算値:187.06。
無水THF250mL中の3−アセチルヒドロキノリン−2−オン(ステップa、3.6g、19.3mmol)及び5,5−ジブロモバルビツール酸(Aldrich)(3.3g、11.5mmol)混合物を3.5時間加熱還流させた。反応混合物を室温に冷却した。沈殿物を濾過し、THF、CH2Cl2及びヘキサンで洗浄すると、表題化合物が淡黄色固体として得られた。MS m/z:266、268(M+1)。C11H8BrNO2での計算値:264.97。
無水MeOH25mL中の3−(2−ブロモアセチル)ヒドロキノリン−2−オン(ステップb、102mg、0.37mmol)及び4−フルオロチオベンズアミド(Maybridge)(65mg、0.42mmol)混合物を3時間加熱還流させた。沈殿物が生成し、反応混合物を室温に冷却した。溶液を濾過し、固体をMeOH、CH2Cl2及びヘキサンで洗浄すると、表題化合物が白色固体として得られた。MS m/z:323(M+1)。MALDIFTMS(DHB)m/z:323.0642(M+H;C18H11N2OSFでの計算値323.0649)。
3−{2−[6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−ピリジル]−1,3−チアゾール−4−イル}ヒドロキノリン−2−オン
3−(2−ブロモアセチル)ヒドロキノリン−2−オン(78mg、0.29mmol)及び6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−ピリジン−3−チオカルボキサミド(Maybridge)(69mg、0.29mmol)を用いて、実施例27に記載した手順に従って本物質が調製され、淡紅色固体を得た。MS m/z:404(M+1)。C19H12F3N3O2Sでの分析計算値:C、56.57;H、3.00;F、14.13;N、10.42;O、7.93;S、7.95。実測値:C、56.22;H、2.93;F、13.88;N、10.21;O、8.37;S、7.64。
3−[2−(4−(1,2,3−チアジアゾール−4−イル)フェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]ヒドロキノリン−2−オン
3−(2−ブロモアセチル)−ヒドロキノリン−2−オン(78mg、0.29mmol)及び4−(1,2,3−チアジアゾール−4−イル)−チオベンズアミド(Maybridge)(65mg、0.29mmol)を用いて、実施例27に記載した手順に従って本物質が調製され、灰白色固体を得た。MS m/z:389(M+1)。MALDIFTMS(DHB)m/z:389.0514(M+H;C20H12N4OS2での計算値389.0525)。
無水MeOH30mL中の3−(2−ブロモアセチル)ヒドロキノリン−2−オン(50mg、0.19mmol)(実施例27(b))及び対応するチオアミド(0.19mmol)を65℃で終夜Buchi Syncore合成器に維持した。沈殿物が生成し、反応混合物を室温に冷却した。溶液を濾過し、固体をMeOH、CH2Cl2、及びヘキサンで洗浄すると、表題化合物が得られた。
3−(2−フェニル−1,3−チアゾール−4−イル)ヒドロキノリン−2−オン
白色固体。MS m/z:305(M+1)。C18H12N2OSでの分析計算値:C、71.03;H、3.97;N、9.20;O、5.26;S、10.54。実測値:C、70.86;H、3.95;N、9.04;O、5.25;S、10.39。
3−[2−(2−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]ヒドロキノリン−2−オン
白色固体。MS m/z:339(M+1)。C18H11ClN2OSでの分析計算値:C、63.81;H、3.27;Cl、10.46;N、8.27;O、4.72;S、9.46。実測値:C、63.51;H、3.21;Cl、10.69;N、8.18;O、4.73;S、9.35。
3−[2−(3−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]ヒドロキノリン−2−オン
白色固体。MS m/z:339(M+1)。C18H11ClN2OSでの分析計算値:C、63.81;H、3.27;Cl、10.46;N、8.27;O、4.72;S、9.46。実測値:C、63.55;H、3.52;Cl、10.57;N、8.10;O、4.91;S、9.21。
3−[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]ヒドロキノリン−2−オン
灰白色固体。MS m/z:339(M+1)。C18H11ClN2OS−H2Oでの分析計算値:C、63.47;H、3.31;Cl、10.40;N、8.22;O、5.16;S、9.41。実測値:C、63.24;H、3.32;Cl、10.51;N、8.28;O、5.03;S、9.29。
3−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]ヒドロキノリン−2−オン
白色固体。MS m/z:357(M+1)。C18H10ClFN2OSでの分析計算値:C、60.59;H、2.82;Cl、9.94;F、5.32;N、7.85;O、4.48。実測値:C、60.29;H、2.92;Cl、9.70;F、5.39;N、7.67;O、4.74。
3−[2−(2,6−ジクロロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]ヒドロキノリン−2−オン
白色固体。MS m/z:373(M+1)。MALDIFTMS(DHB)m/z:372.9977(M+H+、C18H10Cl2N2OSでの計算値372.9964)。
3−{2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−4−イル} ヒドロキノリン−2−オン
白色固体。MS m/z:373(M+1)。C19H11F3N2OSでの分析計算値:C、61.28;H、2.98;N、7.52;S、8.61。実測値:C、61.68;H、3.28;N、7.49;S、8.44。
3−(2−{4−[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジルオキシ]フェニル}−1,3−チアゾール−4−イル)ヒドロキノリン−2−オン
白色固体。MS m/z:466(M+1)。MALDIFTMS(DHB)m/z:466.0850(M+H+、C24H14F3N3O2Sでの計算値466.0832)。
3−(2−(2H,3H−ベンゾ[e]1,4−ジオキシン−2−イル)−1,3−チアゾール−4−イル)ヒドロキノリン−2−オン
黄褐色固体。MS m/z:363(M+1)。MALDIFTMS(DHB)m/z:363.0791(M+H+、C20H14N2O3Sでの計算値363.0798)。
3−(2−(2,3−ジビドロベンゾ[b]フラン−5−イル)−1,3−チアゾール−4−イル)ヒドロキノリン−2−オン
灰白色固体。MS m/z:347(M+1)。C20H14N2O2Sでの分析計算値:C、69.35;H、4.07;N、8.09;O、9.24;S、9.26。実測値:C、68.99;H、4.26;N、8.01;O、9.18;S、9.16。
3−(2−(3−チエニル)−1,3−チアゾール−4−イル)ヒドロキノリン−2−オン
淡黄色固体。MS m/z:311(M+1)。C16H10N2OS2・0.4H2Oでの分析計算値:C、60.50;H、3.43;N、8.82。実測値:C、60.88;H、3.43;N、8.68。
3−[2−(3−ピロリルフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]ヒドロキノリン−2−オン
黄色固体。MS m/z:370(M+1)。MALDIFTMS(DHB)m/z:370.0998(M+H+、C22H15N3OSでの計算値370.1009)。
3−[2−(4−アミノ−2−(4−ピリジル)ピリミジン−5−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]ヒドロキノリン−2−オン
オレンジ色固体。MS m/z:399(M+1)。MALDIFTMS(DHB)m/z:399.1013(M+H+、C21H14N6OSでの計算値399.1023)。
3−[2−(3,5−ジクロロ−4−ピリジル)−1,3−チアゾール−4−イル]ヒドロキノリン−2−オン
淡紅色固体。MS m/z:374(M+1)。MALDIFTMS(DHB)m/z:373.9915(M+H+、C17H9Cl2N3OSでの計算値373.9916)。
3−(2−ピラジン−2−イル−1,3−チアゾール−4−イル)ヒドロキノリン−2−オン
淡紅色固体。MS m/z:307(M+1)。C16H10N4OSでの分析計算値:C、62.73;H、3.29;N、18.29;O、5.22;S、10.47。実測値:C、62.40;H、3.43;N、17.95;O、5.70;S、10.35。
3−[2−(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]ヒドロキノリン−2−オン
灰白色固体。MS m/z:326(M+1)。MALDIFTMS(DHB)m/z:326.0405(M+H+、C16H11N3OS2での計算値326.0416)。
3−{2−[(2−ピリジルスルホニル)メチル]−1,3−チアゾール−4−イル}ヒドロキノリン−2−オン
白色固体。MS m/z:384(M+1)。C18H13N3O3S2での分析計算値:C、56.38;H、3.42;N、10.96;O、12.52;S、16.73。実測値:C、56.30;H、3.52;N、10.98;O、12.46;S、16.78。
3−(2−{[(2−フリルメチル)スルホニル]メチル}−1,3−チアゾール−4−イル)ヒドロキノリン−2−オン
白色固体。MS m/z:387(M+1)。C18H14N2O4S2での分析計算値:C、55.94;H、3.65;N、7.25;O、16.56;S、16.60。実測値:C、55.90;H、3.60;N、7.14;O、16.71;S、16.44。
3−{2−[({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}スルホニル)メチル]−1,3−チアゾール−4−イル}ヒドロキノリン−2−オン
白色固体。MS m/z:465(M+1)。C21H15F3N2O3S2での分析計算値:C、54.30;H、3.26;F、12.27;N、6.03;O、10.33;S、13.81。実測値:C、54.40;H、3.21;F、12.39;N、6.09;O、10.42;S、13.85。
3−(2−{[(tert−ブチル)スルホニル]メチル}−1,3−チアゾール−4−イル)ヒドロキノリン−2−オン
白色固体。MS m/z:363(M+1)。MALDIFTMS(DHB)m/z:363.0843(M+H+、C17H18N2O3S2での計算値363.0832)。
3−[2−({[(4−フルオロフェニル)メチル]スルホニル}メチル)−1,3−チアゾール−4−イル]ヒドロキノリン−2−オン
白色固体。MS m/z:415(M+1)。MALDIFTMS(DHB)m/z:415.0596(M+H+、C20H15FN2O3S2での計算値415.0581)。
3−(2−(2−チエニル)−1,3−チアゾール−4−イル)ヒドロキノリン−2−オン
淡黄色固体。MS m/z:311(M+1)。C16H10N2OS2での分析計算値:C、61.91;H、3.25;N、9.03;O、5.15;S、20.66。実測値:C、61.68;H、3.17;N、9.14;O、5.34;S、20.43。
3−[2−(5−(2−チエニル)−2−チエニル)−1,3−チアゾール−4−イル]ヒドロキノリン−2−オン
黄色固体。MS m/z:393(M+1)。C20H12N2OS3での分析計算値:C、61.20;H、3.08;N、7.14;O、4.08;S、24.51。実測値:C、60.96;H、3.19;N、7.12;O、4.24;S、24.50。
3−(2−{[(4−クロロフェニル)スルホニル]メチル}−1,3−チアゾール−4−イル)ヒドロキノリン−2−オン
0.37mmolスケールで反応を実施した。白色固体。MS m/z:417(M+1)。C19H13ClN2O3S2での分析計算値:C、54.74;H、3.14;Cl、8.50;N、6.72;O、11.51;S、15.38。実測値:C、54.62;H、3.16;Cl、8.70;N、6.81;O、11.16;S、15.16。
3−{2−[(2−チエニルスルホニル)メチル]−1,3−チアゾール−4−イル}ヒドロキノリン−2−オン
0.37mmolスケールで反応を実施した。黄褐色固体。MS m/z:389(M+1)。C17H12N2O3S3での分析計算値:C、52.56;H、3.11;N、7.21;O、12.36;S、24.76。実測値:C、52.64;H、3.21;N、7.28;O、12.30;S、24.68。
3−{2−[(メチルスルホニル)メチル]−1,3−チアゾール−4−イル}ヒドロキノリン−2−オン
白色固体。MS m/z:321(M+1)。C14H12N2O3S2での分析計算値:C、52.48;H、3.78;N、8.74;O、14.98;S、20.02。実測値:C、52.63;H、3.91;N、8.65;O、15.11;S、19.93。
3−{2−[(2−クロロフェノキシ)メチル]−1,3−チアゾール−4−イル}ヒドロキノリン−2−オン
白色固体。MS m/z:369(M+1)。C19H13ClN2O2Sでの分析計算値:C、61.87;H、3.55;Cl、9.61;N、7.60;O、8.68;S、8.69。実測値:C、61.65;H、3.49;Cl、9.50;N、7.65;O、8.54;S、8.65。
3−{2−[(3−クロロフェノキシ)メチル]−1,3−チアゾール−4−イル}ヒドロキノリン−2−オン
白色固体。MS m/z:369(M+1)。C19H13ClN2O2S・0.1H2Oでの分析計算値:C、61.32;H、3.55;Cl、9.53;N、7.53;S、8.62。実測値:C、61.41;H、3.54;Cl、9.64;N、7.47;S、8.57。
3−{2−[(4−クロロフェノキシ)メチル]−1,3−チアゾール−4−イル}ヒドロキノリン−2−オン
白色固体。MS m/z:369(M+1)。C19H13ClN2O2Sでの分析計算値:C、61.87;H、3.55;Cl、9.61;N、7.60;O、8.68;S、8.69。実測値:C、61.56;H、3.54;Cl、9.40;N、7.53;O、8.91;S、8.51。
3−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]ヒドロキノリン−2−オン
0.37mmolスケールで反応を実施した。白色固体。MS m/z:341(M+1)。C18H10F2N2OSでの分析計算値:C、63.52;H、2.96;F、11.16;N、8.23;O、4.70;S、9.42。実測値:C、63.65;H、3.26;F、11.25;N、8.20;O、4.93;S、9.33。
3−[2−(4−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]ヒドロキノリン−2−オン
0.37mmolスケールで反応を実施した。白色固体。MS m/z:335(M+1)。C19H14N2O2Sでの分析計算値:C、68.24;H、4.22;N、8.38;O、9.57;S、9.59。実測値:C、67.98;H、4.20;N、8.40;O、9.67;S、9.51。
3−[2−(4−メトキシ−3−ニトロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]ヒドロキノリン−2−オン
0.37mmolスケールで反応を実施した。淡黄色固体。MS m/z:380(M+1)。C19H13N3O4S・H2Oでの分析計算値:C、59.86;H、3.49;N、11.02;O、17.20;S、8.41。実測値:C、59.55;H、3.52;N、11.05;O、17.30;S、8.36。
3−[2−(2,3−ジクロロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]ヒドロキノリン−2−オン
0.37mmolスケールで反応を実施した。白色固体。MS m/z:373(M+1)。C18H10Cl2N2OSでの分析計算値:C、57.92;H、2.70;Cl、19.00;N、7.51;O、4.29;S、8.59。実測値:C、57.95;H、2.86;Cl、19.05;N、7.44;O、4.38;S、8.53。
3−[2−(2,4−ジクロロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]ヒドロキノリン−2−オン
0.37mmolスケールで反応を実施した。白色固体。MS m/z:373(M+1)。C18H10Cl2N2OSでの分析計算値:C、57.92;H、2.70;Cl、19.00;N、7.51;O、4.29;S、8.59。実測値:C、57.75;H、2.76;Cl、18.87;N、7.48;O、4.42;S、8.52。
3−{2−[(フェニルスルホニル)メチル]−1,3−チアゾール−4−イル}ヒドロキノリン−2−オン
無水DMF45mL中の3−{2−{[(4−クロロフェニル)スルホニル]−メチル}−1,3−チアゾール−4−イル}ヒドロキノリン−2−オン(実施例57)(147mg、0.35mmol)、Pd/C(10%)0.12g、及びDIEA 0.3mL混合物を1LのH2でパージした。反応混合物をH2下室温で終夜攪拌した。触媒をセライト(登録商標)パッドを通して濾別し、濾液を濃縮して体積を5mLにした。無水MeOH(20mL)を加えると、沈殿物が生成した。濾過し、MeOH、CH2Cl2、及びヘキサンで洗浄すると、表題化合物が白色固体として得られた。MS m/z:383(M+1)。C19H14N2O3S2での分析計算値:C、59.67;H、3.69;N、7.32;O、12.55;S、16.77。実測値:C、59.39;H、3.86;N、7.40;O、12.57;S、16.67。
3−[2−(3−アミノ−4−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]ヒドロキノリン−2−オン
無水DMF75mL中の3−[2−(4−メトキシ−3−ニトロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]ヒドロキノリン−2−オン(実施例61)(76mg、0.20mmol)及びPd/C(10%)0.1gをH2 1.5Lでパージした。反応混合物をH2下室温で終夜攪拌した。触媒をセライト(登録商標)パッドを通して濾別し、濾液を濃縮して体積を7mLにした。無水MeOH(20mL)を加えると、沈殿物が生成した。濾過し、MeOH、CH2Cl2、及びヘキサンで洗浄すると、表題化合物が淡黄色固体として得られた。MS m/z:350(M+1)。C19H15N3O2Sでの分析計算値:C、65.31;H、4.33;N、12.03;O、9.16;S、9.18。実測値:C、65.08;H、4.35;N、11.99;O、9.25;S、9.15。
3−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)ヒドロキノリン−2−オン
MeOH 15mL中の3−(2−ブロモアセチル)ヒドロキノリン−2−オン(実施例27、ステップb、266mg、1mmol)懸濁液に、チオ尿素(Aldrich)(79mg、1.0mmol)を加えた。反応物を63℃で16時間加熱し、次いで室温に冷却した。得られた沈殿物を濾過し、MeOHで洗浄し、真空下に乾燥すると、臭化水素酸塩が黄色非晶質固体として得られた。融点:>300℃。MS m/z:244(M+1)。C12H10N3OS:C12H10N3OSでの計算値:243.05。C12H10N3OS・HBrでの分析計算値:C、44.45;H、3.11;N、12.96。実測値:C、44.53;H、3.09;N、13.01。
3−[2−(2−ピリジルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]ヒドロキノリン−2−オン
MeOH 6mL中の3−(2−ブロモアセチル)ヒドロキノリン−2−オン(実施例27(b))(133mg、0.5mmol)懸濁液に、2−ピリジルチオ尿素(Lancaster)(78mg、0.5mmol)を加えた。反応混合物を63℃で17時間加熱し、次いで室温に冷却した。沈殿物を濾過し、MeOHで洗浄し、真空下に乾燥すると、臭化水素酸塩が黄色非晶質固体として得られた。融点:307〜312℃。MS m/z:321(M+1);319(M−1)。C17H12N4OS・0.7HBr・1.1H2Oでの分析計算値:C、51.45;H、3.78;Br、14.10;N、14.12。実測値:C、51.38;H、3.60;Br、14.09;N、14.15。
3−[2−(3−ピリジルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]ヒドロキノリン−2−オン
MeOH 6mL中の3−(2−ブロモアセチル)ヒドロキノリン−2−オン(122mg、0.5mmol)懸濁液に、3−ピリジルチオ尿素(Lancaster)(72mg、0.5mmol)を加えた。反応物を63℃で17時間加熱し、次いで室温に冷却した。沈殿物を濾過し、MeOHで洗浄し、真空下に乾燥すると、臭化水素酸塩が黄色非晶質固体として得られた。融点:>300℃。MS m/z:321(M+1);319(M−1)。C17H12N4OS・HBr・H2Oでの分析計算値:C、48.69;H、3.61;Br、19.06;N、13.36。実測値:C、48.67;H、3.84;Br、18.80;N、13.19。
3−[2−(4−ピリジルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]ヒドロキノリン−2−オン
MeOH 6mL中の3−(2−ブロモアセチル)ヒドロキノリン−2−オン(実施例27(b))(132mg、0.5mmol)懸濁液に、4−ピリジルチオ尿素(Lancaster)(78mg、0.5mmol)を加えた。反応物を63℃で16時間加熱し、次いで室温に冷却した。沈殿物を濾過し、MeOHで洗浄し、真空下に乾燥すると、臭化水素酸塩が黄色非晶質固体として得られた。融点:>300℃。MS m/z:321(M+1);319(M−1)。C17H12N4OS・HBr・2H2Oでの分析計算値:C、46.69;H、3.92;Br、18.27;N、12.81。実測値:C、46.47;H、3.91;Br、18.49;N、12.60。
3−{2−[(フェニルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−イル]ヒドロキノリン−2−オン
ピリジン1mL中の3−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)ヒドロキノリン−2−オン臭化水素酸塩(実施例66)(51mg、0.16mmol)懸濁液に、ピリジン1mL中のベンゼンスルホニルクロリド(Aldrich)(37mg、0.21mmol)溶液を室温で加えた。2時間後、反応物を60℃に加熱した。1.5時間後、反応物を室温に冷却し、得られた沈殿物を濾過し、MeOHで洗浄し、真空下に乾燥すると、黄褐色非晶質固体が得られた。融点:>300℃。MS m/z:384(M+1);382(M−1)。C18H13N3O3S2・0.1H2Oでの分析計算値:C、56.12;H、3.45;N、10.91。実測値:C、55.91;H、3.46;N、10.68。
N−[4−(2−オキソ(3−ヒドロキノリル))(1,3−チアゾール−2−イル)]ベンズアミド
ピリジン1mL中の3−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)ヒドロキノリン−2−オン臭化水素酸塩(実施例66)(52mg、0.16mmol)懸濁液に、ピリジン1mL中の塩化ベンゾイル(Aldrich)(33mg、0.23mmol)溶液を室温で加えた。2時間後、反応物を60℃に加熱した。1.5時間後、反応物を室温に冷却し、得られた沈殿物を濾過し、MeOHで洗浄し、真空下に乾燥すると、HCl塩が白色非晶質固体として得られた。融点:309〜311℃(分解)。MS m/z:348(M+1);346(M−1)。C19H13N3O2S・HClでの分析計算値:C、62.03;H、3.84;N、11.43。実測値:C、61.67;H、4.00;N、11.22。
N−[4−(2−オキソ(3−ヒドロキノリル))(1,3−チアゾール−2−イル)]−2−フェニルアセトアミド
ピリジン2mL中の3−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)ヒドロキノリン−2−オン臭化水素酸塩(実施例66)(52mg、0.16mmol)懸濁液に、塩化フェニルアセチル(Aldrich、245mg、0.21mL、1.6mmol)、続いて数粒のDMAP(Aldrich)結晶を加えた。反応物を60℃で7時間加熱した後、室温に冷却した。沈殿物を濾過し、MeOHで洗浄し、真空下に乾燥すると、白色結晶性固体が得られた。融点:272〜278℃。MS m/z:362(M+1);360(M−1)。C20H15N3O2S・0.50H2Oでの分析計算値:C、64.85;H、4.35;N、11.35。実測値:C、64.71;H、4.08;N、11.28。
2−(2,4−ジメトキシフェニル)−N−[4−(2−オキソ(3−ヒドロキノリル))(1,3−チアゾール−2−イル)]アセトアミド
ピリジン2mL中の3−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)ヒドロキノリン−2−オン臭化水素酸塩(実施例66)(49mg、0.15mmol)懸濁液に、(2,5−ジメトキシフェニル)アセチルクロリド(Aldrich、117mg、0.095mL、0.54mmol)、続いて数粒のDMAP(Aldrich)結晶を加えた。反応物を60℃で9時間加熱した後、室温に冷却した。反応物をMeOHで希釈し、2時間攪拌した。固体を濾過し、MeOHで洗浄し、真空下に乾燥すると、灰色非晶質固体が得られた。融点:295〜300℃(分解)。MS m/z:422(M+1);420(M−1)。C22H19N3O4S・0.30MeOHでの分析計算値:C、62.13;H、4.72;N、9.75。実測値:C、62.53;H、4.75;N、9.38。
3−[2−({[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]ヒドロキノリン−2−オン
ピリジン2mL中の3−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−ヒドロキノリン−2−オン臭化水素酸塩(実施例66)(47mg、0.15mmol)懸濁液に、4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニルクロリド(Aldrich)(126mg、0.082mL、0.48mmol)、続いて数粒のDMAP(Aldrich)結晶を加えた。反応物を63℃で10時間加熱した後、室温に冷却した。溶媒を真空下に除去し、残渣をMeOHと2時間攪拌した。固体を濾過し、MeOHで洗浄し、真空下に乾燥すると、淡紅色非晶質固体が得られた。融点:>300℃。MS m/z:468(M+1);466(M−1)。C19H12N3O4S2・0.30H2Oでの分析計算値:C、48.26;H、2.69;N、8.89。実測値:C、48.27;H、2.58;N、8.81。
3−[2−(メチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]ヒドロキノリン−2−オン臭化水素酸塩
MeOH 14mL中の3−(2−ブロモアセチル)ヒドロキノリン−2−オン(実施例27(b))(395mg、1.5mmol)懸濁液に、N−メチルチオ尿素(Aldrich)(137mg、1.5mmol)を加えた。反応物を63℃で16時間加熱し、次いで室温に冷却した。沈殿物を濾過し、MeOHで洗浄し、真空下に乾燥すると、淡黄色非晶質固体が得られた。融点:292〜293℃。MS m/z:258(M+1);256(M−1)。C13H11N3OS・H2O・HBrでの分析計算値:C、43.83;H、3.96;N、11.80;Br、22.43。実測値:C、43.68;H、3.81;N、11.77;Br、22.54。
N−メチル−N−[4−(2−オキソ(3−ヒドロキノリル))(1,3−チアゾール−2−イル)]ベンズアミド
ピリジン1mL中の3−[2−(メチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]ヒドロキノリン−2−オン(実施例75)(63mg、0.24mmol)懸濁液に、塩化ベンゾイル(Aldrich)(85mg、0.070mL、0.60mmol)、続いて数粒のDMAP(Aldrich)結晶を加えた。反応物を63℃に6時間加熱した後、室温に冷却した。反応物をMeOHで3倍量に希釈し、さらに4時間63℃で加熱を続けた。溶液を室温に冷却し、固体を濾過し、MeOHで洗浄し、真空下に乾燥すると、淡黄色非晶質固体が得られた。融点:>300℃。MS m/z:362(M+1)。C20H15N3O2Sでの分析計算値:C、66.45;H、4.18;N、11.63。実測値:C、66.45;H、4.17;N、11.77。
3−[2−(メチルフェニルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]ヒドロキノリン−2−オン
MeOH 5mL中の3−(2−ブロモアセチル)ヒドロキノリン−2−オン(実施例27(b))(67mg、0.25mmol)懸濁液に、N−メチル−N−フェニルチオ尿素(Maybridge)(42mg、0.25mmol)を加えた。反応物を63℃に15時間加熱し、室温に冷却した。沈殿物を濾過し、MeOHで洗浄し、真空下に乾燥すると、黄色非晶質固体が得られた。融点:283〜285℃。MS m/z:334(M+1);332(M−1)。C19H15N3OS・0.1H2Oでの分析計算値:C、68.08;H、4.57;N、12.54。実測値:C、67.79;H、4.66;N、12.53。
3−{2−[(2−フルオロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−イル}ヒドロキノリン−2−オン
MeOH 5mL中の3−(2−ブロモアセチル)ヒドロキノリン−2−オン(実施例27(b))(91mg、0.34mmol)懸濁液に、2−(フルオロフェニル)チオ尿素(Lancaster)(59mg、0.34mmol)を加えた。反応物を63℃に18時間加熱し、室温に冷却した。沈殿物を濾過し、MeOHで洗浄し、真空下に乾燥すると、白色非晶質固体が得られた。融点:277〜278℃(分解)。MS m/z:338(M+1);336(M−1)。C18H12FN3OSでの分析計算値:C、64.08;H、3.59;N、12.46。実測値:C、63.90;H、3.54;N、12.41。
3−{2−[(2−フリルメチル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−イル}ヒドロキノリン−2−オン臭化水素酸塩
MeOH 5mL中の3−(2−ブロモアセチル)ヒドロキノリン−2−オン(実施例27(b))(105mg、0.4mmol)懸濁液に、1−(2−フルフリル)−2−チオ尿素(Transworld)(63mg、0.4mmol)を加えた。反応物を63℃に18時間加熱した後、室温に冷却した。沈殿物を濾過し、MeOHで洗浄し、真空下に乾燥すると、淡黄色非晶質固体が得られた。融点:221〜224℃(分解)。MS m/z:324(M+1);322(M−1)。C17H13N3O2S・HBrでの分析計算値:C、50.50;H、3.49;N、10.39;Br、19.76。実測値:C、50.22;H、3.59;N、10.26;Br、19.76。
3−{2−[(2−モルホリン−4−イルエチル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−イル}ヒドロキノリン−2−オン臭化水素酸塩
MeOH 5mL中の3−(2−ブロモアセチル)ヒドロキノリン−2−オン(実施例27(b))(84mg、0.32mmol)懸濁液に、1−(2−モルホリノエチル)−2−チオ尿素(Transworld)(60mg、0.32mmol)を加えた。反応物を63℃に18時間加熱した後、室温に冷却した。沈殿物を濾過し、MeOHで洗浄し、真空下に乾燥すると、黄色結晶性固体が得られた。融点:237〜239℃。MS m/z:357(M+1);355(M−1)。C18H20N4O2S・HBrでの分析計算値:C、49.43;H、4.84;N、12.81;Br、18.27。実測値:C、49.30;H、4.80;N、12.81;Br、18.12。
3−[2−(4−ヒドロキシフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]ヒドロキノリン−2−オン
DMSO 40mL中の3−(2−{4−[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジルオキシ]−フェニル}−1,3−チアゾール−4−イル)ヒドロキノリン−2−オン(実施例37)(65mg、0.14mmol)及びHCl水溶液(5N)5mL混合物を、6日間加熱還流させた。さらにHCl(5N)2mLを反応混合物に24時間毎に加えた。溶媒を真空下に蒸発させた。残渣をHPLCにより精製すると、表題化合物が淡黄色固体として得られ、これは終夜室温で放置すると淡灰色に変化した。MS m/z:321(M+1)。MALDIFTMS(DHB)m/z:321.0707(M+H+、C18H12N2O2Sでの計算値321.0692)。
3−(2−ピペリジル−1,3−チアゾール−4−イル)ヒドロキノリン−2−オン
アミノピペリジルメタン−1−チオン(Aldrich)から出発して、実施例27cに記載したように反応を実施した。淡黄色固体。MS m/z:312(M+1)。HRMS m/z:312.1156(M+H+、C17H17N3OSでの計算値312.1165)。
3−(2−インドール−5−イル−1,3−チアゾール−4−イル)ヒドロキノリン−2−オン
ピリジン20mL及びTEA 8.35mL中の5−シアノインドール(Aldrich)(2.84g、20.0mmol)溶液を、1.5時間H2Sガスでパージした。溶媒を真空下に除去した。残渣をEtOAc 100mLに溶解し、H2O、0.3NのHCl(水溶液)、及びH2Oで洗浄した。EtOAc層を分離し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮すると、対応する5−インドール−チオカルボキサミドが得られ、これは次のステップに直接使用した。MeOH 50mL中の5−インドール−チオカルボキサミド(150mg、0.85mmol)及び3−(2−ブロモアセチル)ヒドロキノリン−2−オン(実施例27、120mg、0.45mmol)溶液を4時間加熱還流させた。次いで混合物を濃縮した。残渣をCH2Cl2で処理し、沈殿物を濾取すると、表題化合物が淡オレンジ色固体として得られた。MS m/z:344(M+1)。C20H13N3OS・H2O・0.8HBrでの分析計算値:C、56.37;H、3.74;N、9.86;O、7.51;S、7.52。実測値:C、56.64;H、3.80;N、9.64;O、7.30;S、7.44。
3−(2−(2H−ベンゾ[d]1,3−ジオキソラン−5−イル)−1,3−チアゾール−4−イル)ヒドロキノリン−2−オン
2H−ベンゾ[d]1,3−ジオキソラン−5−カルボニトリル(Aldrich)から出発して、実施例83に記載した手順に従って本化合物が調製された。灰白色固体。MS m/z:349(M+1)。C19H12N2O3Sでの分析計算値:C、65.50;H、3.47;N、8.04;O、13.78;S、9.20。実測値:C、65.66;H、3.62;N、8.05;O、13.51;S、9.24。
3−[2−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−チアゾール−4−イル]−1H−キノリン−2−オン
2−クロロピリジン−4−カルボニトリル(Aldrich)から出発して、実施例83に記載した手順に従って本化合物が調製された。灰白色固体。MS m/z:339、341(M+1)。HRMS m/z:340.0338(M+H+、C17H10ClN3OSでの計算値340.0306)。
無水DMF30mL中の3−[2−(2−クロロ−4−ピリジル)−1,3−チアゾール−4−イル]ヒドロキノリン−2−オン(実施例85)(100mg、0.29mmol)及び対応するアルコール(4.5mmol)混合物を、NaH(60%、3.0mmol)120mgで注意深く処理した。気泡が発生した。得られた溶液を100℃で2日間Buchi Syncore反応器に入れた。溶媒を真空下に除去し、残渣をH2O30mLで処理した。沈殿物を濾取し、化合物を分取HPLCにより精製し、凍結乾燥後固体として得られた。
3−{2−[2−(2−メトキシエトキシ)−4−ピリジル]−1,3−チアゾール−4−イル}ヒドロキノリン−2−オン
淡黄色固体。MS m/z:380(M+1)。HRMS m/z:380.1115(M+H+、C20H17N3O3Sでの計算値380.1063)。
3−(2−{2−[2−(2−エトキシエトキシ)エトキシ]−4−ピリジル}−1,3−チアゾール−4−イル)ヒドロキノリン−2−オン
淡黄色固体。MS m/z:438(M+1)。HRMS m/z:438.1520(M+H+、C23H23N3O4Sでの計算値438.1482)。
3−{2−[2−(オキソラン−2−イルメトキシ)−4−ピリジル]−1,3−チアゾール−4−イル}ヒドロキノリン−2−オン
灰白色固体。MS m/z:406(M+1)。HRMS m/z:406.1237(M+H+、C22H19N3O3Sでの計算値406.1220)。
3−(2−{2−[(5−メチルオキソラン−2−イル)メトキシ]−4−ピリジル}−1,3−チアゾール−4−イル)ヒドロキノリン−2−オン
淡黄色固体。MS m/z:420(M+1)。HRMS m/z:420.1367(M+H+、C23H21N3O3Sでの計算値420.1376)。
3−{2−[2−(1−エチルピロリジン−3−イルオキシ)−4−ピリジル]−1,3−チアゾール−4−イル}ヒドロキノリン−2−オン
褐色固体。MS m/z:419(M+1)。HRMS m/z:419.1532(M+H+、C23H22N4O2Sでの計算値419.1536)。
3−(2−{2−[2−(ジエチルアミノ)エトキシ]−4−ピリジル}−1,3−チアゾール−4−イル)ヒドロキノリン−2−オン
淡黄色固体。MS m/z:421(M+1)。HRMS m/z:421.1730(M+H+、C23H24N4O2Sでの計算値421.1693)。
3−(2−{2−[3−(ジエチルアミノ)プロポキシ]−4−ピリジル}−1,3−チアゾール−4−イル)ヒドロキノリン−2−オン
黄色固体。MS m/z:435(M+1)。HRMS m/z:435.1857(M+H+、C24H26N4O2Sでの計算値435.1849)。
3−[2−(2−{2−[ビス(メチルエチル)アミノ]エトキシ}−4−ピリジル}−1,3−チアゾール−4−イル)ヒドロキノリン−2−オン
淡黄色固体。MS m/z:449(M+1)。HRMS m/z:449.2010(M+H+、C25H28N4O2Sでの計算値449.2006)。
3−(2−{2−[1−ベンジルピロリジン−3−イルオキシ]−4−ピリジル}−1,3−チアゾール−4−イル)ヒドロキノリン−2−オン
赤褐色固体。MS m/z:481(M+1)。HRMS m/z:481.1690(M+H+、C28H24N4O2Sでの計算値481.1693)。
3−{2−[2−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)−4−ピリジル]−1,3−チアゾール−4−イル}ヒドロキノリン−2−オン
黄色固体。MS m/z:435(M+1)。HRMS m/z:435.1478(M+H+、C23H22N4O3Sでの計算値435.1485)。
3−{2−[2−(2−ピペリジルエトキシ)−4−ピリジル]−1,3−チアゾール−4−イル}ヒドロキノリン−2−オン
淡黄色固体。MS m/z:433(M+1)。HRMS m/z:433.1710(M+H+、C24H24N4O2Sでの計算値433.1693)。
{4−[4−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ピリジン20mL及びTEA 5mL中の4−シアノ−tert−ブチルオキシカルボニルアニリン(2.20g、10.0mmol)溶液を、7.0時間H2Sガスでパージした。溶媒を真空下に除去した。得られた粗製の4−Boc−アミノベンゼン−チオカルボキサミド(黄色残渣、70%純度)を次のステップに直接使用した。MeOH 50mL中の4−Boc−アミノ−ベンゼンチオカルボキサミド(205mg、70%純度、0.57mmol)及び3−(2−ブロモアセチル)ヒドロキノリン−2−オン(実施例27b、78mg、0.29mmol)溶液を、4時間加熱還流させた。室温に冷却した後、沈殿物を濾取すると、表題化合物が灰白色固体として得られた。MS m/z:420.2(M+1)。HRMS m/z:420.1358(M+H+、C23H21N3O3Sでの計算値420.1376)。
3−[2−(4−アミノ−フェニル)−チアゾール−4−イル]−1H−キノリン−2−オン
CH2Cl20.8mL及びTFA 0.8mL中の{4−[4−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(実施例97、70mg、0.17mmol)溶液を、室温で1時間攪拌した。溶媒を真空下に除去し、残渣をトルエンで2回共沸させた。フラスコに、HCl水溶液(1M)4.0mLを加えると、固体が生成した。溶媒を再び除去し、固体をトルエンで2回共沸させた。固体を終夜真空下に乾燥すると、表題化合物が淡黄色固体として得られた。MS m/z:320.2(M+1)。C18H13N3OS・0.8H2O・1.6HBrでの分析計算値:C、55.13;H、4.16;N、10.72;O、7.34;S、8.18。実測値:C、55.24;H、4.15;N、10.66;O、7.45;S、8.21。
3−[2−(1H−インダゾール−5−イル)−チアゾール−4−イル]−1H−キノリン−2−オン
MeOH 15mL中の1−アセチル−インダゾール−5−チオカルボキサミド(60mg、0.27mmol)及び3−(2−ブロモアセチル)ヒドロキノリン−2−オン(実施例27b、87mg、0.32mmol)混合物を、5時間加熱還流させた。室温に冷却後、沈殿物を濾取した。固体を、MeOH 35mL、HCl水溶液(1M)1mL及び1−メチルピペリジン1mL中で8時間加熱還流させた。沈殿物を濾過し、MeOH、CH2Cl2、及びヘキサンで順次洗浄すると、表題化合物が灰白色固体として得られた。MS m/z:345.1(M+1)。HRMS m/z:345.0784(M+H+、C19H12N4OSでの計算値345.0805)。
3−{2−[2−(3−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−ピリジン−4−イル]−チアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン
3−[2−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−チアゾール−4−イル]−1H−キノリン−2−オン(実施例85、78mg、0.23mmol)及び3−ヒドロキシプロピル−1−アミン(Aldrich、3mL)の混合物を、128℃で48時間加熱した。H2O 5mLを加えることにより、反応物をクエンチした。沈殿物を濾取し、ギルソン分取HPLCにより精製すると、凍結乾燥後、表題化合物が褐色固体として得られた。MS m/z:379.4(M+1)。HRMS m/z:379.1238(M+H+、C20H18N4O2Sでの計算値379.1223)。
3−[2−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4’−イル)−チアゾール−4−イル]−1H−キノリン−2−オン
3−[2−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−チアゾール−4−イル]−1H−キノリン−2−オン(実施例85、60mg、0.18mmol)及び1−(2−アミノエチル)ピペリジン(Aldrich−Sigma社、2mL)の混合物を、128℃で48時間加熱した。H2O 10mLを加えることにより、反応物をクエンチした。沈殿物を濾取し、ギルソン分取HPLCにより精製すると、凍結乾燥後、表題化合物が黄色固体として得られた。MS m/z:389.3(M+1)。HRMS m/z:389.1398(M+H+、C22H20N4OSでの計算値389.1431)。
3−[2−(チオフェン−2−スルホニルメチル)−チアゾール−4−イル]−7−トリフルオロメチル−1H−キノリン−2−オン
ステップ(a)4−(α,α,α−トリフルオロメチル)−2−アミノベンジルアルコール
無水THF 150mL中の4−(α,α,α−トリフルオロメチル)−2−ニトロ安息香酸(Aldrich、30.0g、125mmol)溶液を、BH3250mL(THF中1.0M、250mmol)で30分かけてゆっくり処理した。気泡が発生した。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。無水MeOH 100mLを加えて、反応物を注意深くクエンチし、すべての溶媒を真空下に除去した。残渣をMeOH 100mLに溶解し、再び乾燥した。これをさらに2回繰り返した後、得られた残渣を次のステップに直接使用した。
無水CH2Cl2200mL中の4−(α,α,α−トリフルオロメチル)−2−アミノベンジルアルコール(7.0g、40mmol)溶液に、DMAP 0.1gを加え、続いて注射器を通してジケテン(7.8mL、0.100mmol)をゆっくり加えた。発熱反応であった。30分後、飽和NaHCO3水溶液(200mL)を加えることにより、反応をクエンチした。10分間激しく攪拌した後、層分離し、CH2Cl2層を乾燥(Na2SO4)し、濃縮すると、油状残渣が得られ、これをTHF:MeOH:H2Oに溶解し、NaOH(1M)80mLで2.5時間処理した。反応混合物を1MのHClでpH2に酸性化した。溶媒を真空下に除去した。残渣をEtOAc 300mLに処理し、H2O 200mLで洗浄した。EtOAc層を乾燥(Na2SO4)し、濃縮すると、真空下に乾燥して、表題化合物が淡黄色固体として得られた(10.6g、95%)。MS m/z:276.2(M+1)。
無水CH2Cl2150mL中の5−(α,α,α−トリフルオロメチル)−2−ヒドロキシメチルアセトアセトアニリンアミド(7.5g、27.0mmol)溶液に、N−メチルモルホリン−N−オキシド(Aldrich−Sigma社、3.95g、33.7mmol)、続いてTPAP(0.1g)を加えた。反応混合物は暗い溶液になった。反応物を室温で3日間攪拌した。白色固体が生成した。濾過し、CH2Cl2で注意深く洗浄すると、表題化合物が白色固体として得られた(4.1g、59%)。MS m/z:256.1(M+1)。
無水THF 175mL中の7−(α,α,α−トリフルオロメチル)−3−アセチルヒドロキノリン−2−オン(4.0g、15.7mmol)及び5,5−ジブロモバルビツール酸(Aldrich−Sigma社、2.69g、9.4mmol)混合物を、3時間加熱還流させた。反応混合物を室温に冷却し、沈殿物を濾過すると、表題化合物が灰白色固体として得られた。MS m/z:333.9、335.9(M+1、同一強度)。
無水MeOH 30mL中の7−(α,α,α−トリフルオロメチル)−3−(2−ブロモアセチル)−1H−キノリン−2−オン(180mg、0.54mmol)及び2−(2−チエニルスルホニル)エタンチオアミド(Maybridge、110mg、0.50mmol)混合物を、3時間加熱還流させた。反応混合物を室温に冷却した。沈殿物を濾過し、MeOH、MeOH中10%Et3N、CH2Cl2で洗浄すると、表題化合物が白色固体として得られた。MS m/z:457.3(M+1)。HRMS m/z:456.9980(M+H+、C18H11F3N2O3S3での計算値456.9957)。
3−[2−(4−クロロ−ベンゼンスルホニルメチル)−チアゾール−4−イル]−7−トリフルオロメチル−1H−キノリン−2−オン
無水MeOH 35mL中の7−(α,α,α−トリフルオロメチル)−3−(2−ブロモアセチル)−1H−キノリン−2−オン(実施例102d、180mg、0.54mmol)及び2−(4−クロロフェニルスルホニル)エタンチオアミド(Maybridge、126mg、0.50mmol)を、3時間加熱還流させた。反応混合物を室温に冷却した。沈殿物を濾過し、MeOH、MeOH中10%TEA、CH2Cl2で洗浄すると、表題化合物が白色固体として得られた。MS m/z:485.3(M+1)。HRMS m/z:485.0028(M+H+、C20H12ClF3N2O3S2での計算値485.0003)。
3−[2−(2−エチル−ピリジン−4−イル)−チアゾール−4−イル]−7−トリフルオロメチル−1H−キノリン−2−オン
無水MeOH 35mL中の7−(α,α,α−トリフルオロメチル)−3−(2−ブロモアセチル)−1H−キノリン−2−オン(実施例102d、180mg、0.54mmol)及びエチオンアミド(Aldrich、84mg、0.50mmol)混合物を、3時間加熱還流させた。反応混合物を室温に冷却した。沈殿物を濾過し、MeOH、MeOH中10%TEA、CH2Cl2で洗浄すると、表題化合物が淡紅色固体として得られた。MS m/z:402.2(M+1)。HRMS m/z:402.0903(M+H+、C20H14F3N3OSでの計算値402.0882)。
3−(2−ベンゼンスルホニルメチル−チアゾール−4−イル)−7−トリフルオロメチル−1H−キノリン−2−オン
無水DMF(10mL)中の3−[2−(4−クロロ−ベンゼンスルホニルメチル)−チアゾール−4−イル]−7−トリフルオロメチル−1H−キノリン−2−オン(実施例103、67mg、0.14mmol)、IPEA 0.5mL、及びPd−C(10%)0.1g混合物を、H2下終夜攪拌した。触媒をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮した。CH2Cl2を加え、沈殿物を濾過し、MeOH、CH2Cl2で洗浄すると、表題化合物が黄褐色固体として得られた。MS m/z:451.2(M+1)。
3−[2−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−チアゾール−4−イル]−7−トリフルオロメチル−1H−キノリン−2−オン
ピリジン20mL及びTEA 8.35mL中の2−クロロピリジン−4−カルボニトリル(Aldrich)(2.77g、20.0mmol)溶液を、H2Sガスで1.5時間パージした。溶媒を真空下に除去した。残渣を無水MeOH 35mLに溶解し、7−(α,α,α−トリフルオロメチル)−3−(2−ブロモアセチル)−1H−キノリン−2−オン(実施例102d、370mg、1.1mmol)を加えた。溶液を3時間加熱還流させた。反応混合物を室温に冷却した。沈殿物を濾過し、MeOH、MeOH中10%TEA、CH2Cl2で洗浄すると、表題化合物が灰白色固体として得られた。MS m/z:408.1(M+1)。
7−ヒドロキシメチル−3−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−1H−キノリン−2−オン
ステップ(a)4−tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル−2−ニトロ安息香酸1−メチル
無水THF 250mL中の1−メチル−2−ニトロテレフタレート(Aldrich、30.2g、134mmol)溶液を、室温でBH3 155mL(THF中1.0M、155mmol)で30分かけてゆっくり処理した。気泡が発生した。得られた混合物を室温で2日間攪拌した。無水MeOH 30mLを加えて、反応物を注意深くクエンチし、すべての溶媒を真空下に除去した。残渣をMeOH 100mLに溶解し、再び乾燥した。これをさらに2回繰り返した後、得られた残渣を次のステップに直接使用した。MS m/z:212.2(M+1)。
無水CH2Cl2350mL中の4−tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル−2−ニトロ安息香酸1−メチル(33.0g、101mmol)溶液に、DIBAL−H(150mL、トルエン中1.5M、225mmol)を−78℃で40分間かけてゆっくり加えた。反応混合物を6時間経過する間にゆっくり加温した。無水MeOH 20mLを注意深く加えて、反応物をクエンチした後、飽和NaHCO3水溶液200mLを加えた。ゲル状物質が生成した。すべてのゲル状物質が無くなるまで、混合物を0.3NのHClで注意深く酸性化した。層分離し、水層をCH2Cl2400mLで3回抽出した。有機層を合わせ、0.3NのHCl 500mLで1回洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮すると、油状残渣が得られ、これをさらには精製せずに還元に供した。
(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−酢酸(実施例1b、1.97g、8.95mmol)及び2−アミノ−4−tert−ブチルジメチルシリルオキシメチルベンジルアルコール(実施例103b、3.60g、13.4mmol)を用いることにより、実施例1cに記載した方法に従って化合物を調製した。反応物を室温で2.5日間攪拌した。溶媒を真空下に除去した。残渣をEtOAc200mLと飽和NaHCO3水溶液200mLとの間で分配した。EtOAc層を分離し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。勾配溶離(ヘキサン中10%〜100%EtOAc)でのカラムクロマトグラフィーにかけると、表題化合物がオイルとして得られた(3.4g、81%)。MS m/z:470.4(M+1)。
CH2Cl2200mL中のMnO210g懸濁液に、N−[5−(tert−ブチル−ジメチル−シリルオキシメチル)−2−ヒドロキシメチル−フェニル]−2−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−アセトアミド(実施例99c、3.3g、7.04mmol)を加えた。1.5時間の間隔で3回、さらにMnO210gをそれぞれ加えた。固体をセライトを通して濾別した。濾液を濃縮乾固し、トルエンで2回共沸すると、中間体のアルデヒドが得られた。MS m/z:468.3(M+1)。
7−ピペリジン−1−イルメチル−3−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−1H−キノリン−2−オン
DMF30mL及びDMSO 10mL中の7−ヒドロキシメチル−3−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−1H−キノリン−2−オン(実施例103d、115mg、034mmol)溶液に、MnO21.1gを加えた。反応混合物を室温で48時間攪拌した。固体をセライトを通して濾別した。濾液を濃縮乾固し、無水DMF20mLを加えると、均一溶液となった。
7−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−3−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−1H−キノリン−2−オン
1−メチルピペリジン0.3mLを用いることにより、実施例108に記載した方法に従って本化合物が調製された。凍結乾燥後、黄色固体が単離された。MS m/z:418.4(M+1)。HRMS m/z:418.1723(M+H+、C23H23N5OSでの計算値418.1696)。
7−ヒドロキシメチル−3−[2−(チオフェン−2−スルホニルメチル)−チアゾール−4−イル]−1H−キノリン−2−オン
ステップ(a)2−ヒドロキシメチル−4−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−メチルアセトアセトアニリンアミド
無水CH2Cl2300mL中の2−アミノ−4−tert−ブチルジメチルシリルオキシメチルベンジルアルコール(実施例107b、24.0g、89.8mmol)及びDMAP0.25g溶液を、ジケテン(Aldrich、17.3mL、225mmol)を用いて室温で20分かけてゆっくり処理した。反応混合物をさらに30分間攪拌した。H2Oでクエンチした後、混合物を飽和NaHCO3水溶液200mLで2回洗浄した。有機層を分離し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮すると、油状残渣が得られ、これはさらには精製せずに次のステップに適用した。MS m/z:436.3。
無水CH2Cl2400mL中の2−ヒドロキシメチル−4−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−メチルアセトアセトアニリンアミド(28.2g、80.2mmol)溶液を、MnO2140gで3時間激しく攪拌しながら処理した。さらにMnO270gを加えた。3時間後、第2分割としてMnO270gを加えた。反応物を室温で2.5日間攪拌した。固体をセライトを通して濾別し、濾液を濃縮すると、オイルが得られた。本物質をEtOAcに溶解し、ヘキサンを加えた。生成した沈殿物を濾過すると、表題化合物が灰白色固体として得られた。MS m/z:322.2(M+1)。
4−tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル)−3−アセチルヒドロキノリン−2−オン(1.4g、4.23mmol)を用いることにより、実施例102dに記載した方法に従って本化合物が調製された。溶媒を真空下に除去し、固体を85%純度の粗製化合物として次のステップに直接使用した。MS m/z:412.2(M+1)。
4−tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル−3−(2−ブロモアセチル)−1H−キノリン−2−オン(4.33mmol)及び2−(2−チエニルスルホニル)エタンチオカルボキサミド(Maybridge、1.1g、4.98mmol)を用いることにより、実施例102eに記載した方法に従って本化合物が調製された。反応混合物を5時間加熱還流させた。沈殿物を濾過し、MeOH中の5%DIPEA、MeOH、及びCH2Cl2で洗浄すると、表題化合物が灰白色固体として得られた。MS m/z:419.1(M+1)。
3−(4−ピリジン−4−イル−チアゾール−2−イル)−1H−キノリン−2−オン
ステップ(a)2−オキソヒドロキノリン−3−カルボニトリル
EtOH 250mL中のo−アミノベンズアルデヒド(Sigma)(5.80g、48mmol)溶液に、シアノ酢酸エチル(Aldrich)(6.20mL、58mmol)、続いてピペリジン(Aldrich)(1.4mL、14mmol)を室温で加えた。反応物を75℃で15時間加熱した後、室温に冷却した。固体を濾過し、EtOHで洗浄し、真空下に乾燥すると、淡黄色結晶性固体が得られた。MS m/z:171(M+1);169(M−1)。
ピリジン200mL中の2−オキソヒドロキノリン−3−カルボニトリル(3.17g、19mmol)及びTEA(20mL、144mmol)スラリー液に、室温でH2Sガスを吹き込んだ。2.5時間後、反応フラスコをガラス栓で蓋をし、終夜攪拌した。H2Sガスをさらに6.5時間反応物に吹き込み、溶媒を真空下に除去した。残渣を15分間沸騰MeOH中で加熱し、熱時濾過した。固体をMeOHで洗浄し、真空下に乾燥すると、黄色非晶質固体が得られた。MS m/z:205(M+1);203(M−1)。
EtOH 5mL中の3−(アミノチオキソメチル)ヒドロキノリン−2−オン(97mg、0.48mmol)スラリー液に、4−(ブロモアセチル)ピリジン臭化水素酸塩(Aust.J.Chem.、42巻、1735頁、1989年、133mg、0.47mmol)を加え、反応混合物を加熱還流させた。1時間後、固体を濾過し、EtOH、H2O、及びMeOHで洗浄し、真空下に乾燥すると、非晶質オレンジ色固体が得られた。融点:>300℃、MS m/z:305(M+1)。C17H11N3OS・0.5HBr・1.75H2Oでの分析計算値:C、54.11;H、4.01;N、11.14;Br、10.59。実測値:C、53.88;H、3.62;N、11.29;S、10.72。
3−{4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}ヒドロキノリン−2−オン
MeOH 6mL中の3−(アミノチオキソメチル)ヒドロキノリン−2−オン(実施例111b)(105mg、0.51mmol)スラリー液に、2−ブロモ−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1−エタノン(Maybridge)(144mg、0.52mmol)を加え、混合物を加熱還流させた。6.5時間後、反応物を室温に冷却した。固体を濾過し、MeOHで洗浄し、真空下に乾燥すると、淡黄色非晶質固体が得られた。融点:>300℃、MS m/z:383(M+1);381(M−1)。C19H14N2O3S2・0.25H2Oでの分析計算値:C、58.97;H、3.78;N、7.24。実測値:C、59.17;H、3.67;N、7.36。
4−[2−(2−オキソ−3−ヒドロキノリル)−1,3−チアゾール−4−イル]ベンゼンカルボニトリル
EtOH 20mL中の3−(アミノチオキソメチル)ヒドロキノリン−2−オン(実施例111b)(134mg、0.66mmol)スラリー液に、4−(2−ブロモアセチル)ベンゾニトリル(Maybridge)(158mg、0.71mmol)を加え、反応混合物を65℃に加熱した。4時間後、固体を熱いままに濾過し、MeOHで洗浄し、真空下に乾燥すると、褐色非晶質固体が得られた。融点:>300℃、MS m/z:330(M+1);328(M−1)。C19H11N3OS・0.1H2Oでの分析計算値:C、68.90;H、3.41;N、12.69。実測値:C、68.70;H、3.33;N、12.67。
3−[4−(3−ニトロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]ヒドロキノリン−2−オン
EtOH 20mL中の3−(アミノチオキソメチル)ヒドロキノリン−2−オン(実施例111b)(158mg、0.77mmol)スラリーに、2−ブロモ−1−(3−ニトロフェニル)エタン−1−オン(Lancaster)(200mg、0.82mmol)を加え、反応混合物を65℃に加熱した。11.5時間後、固体を熱いままに濾過し、EtOHで洗浄し、真空下に乾燥すると、淡黄色非晶質固体が得られた。融点:>300℃、MS m/z:350(M+1);348(M−1)。C18H11N3O3Sでの分析計算値:C、61.88;H、3.17;N、12.03。実測値:C、61.88;H、3.15;N、12.13。
3−[4−(3−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]ヒドロキノリン−2−オン
EtOH 20mL中の3−(アミノチオキソメチル)ヒドロキノリン−2−オン(151mg、0.74mmol)スラリー液に、2−ブロモ−1−(3−メトキシフェニル)エタン−1−オン(Aldrich)(186mg、0.81mmol)を加え、反応混合物を65℃に加熱した。6.5時間後、固体を熱いままに濾過し、EtOHで洗浄し、真空下に乾燥すると、オレンジ色非晶質固体が得られた。融点:279〜282℃、MS m/z:335(M+1);333(M−1)。C19H14N2O2S・0.25H2Oでの分析計算値:C、67.34;H、4.31;N、8.27。実測値:C、67.10;H、4.13;N、8.28。
3−[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]ヒドロキノリン−2−オン
EtOH 20mL中の3−(アミノチオキソメチル)ヒドロキノリン−2−オン(実施例111b)(101mg、0.50mmol)スラリー液に、2−ブロモ−1−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)エタン−1−オン(Maybridge)(150mg、0.53mmol)を加え、反応混合物を65℃に加熱した。6.5時間後、固体を熱いままに濾過し、EtOHで洗浄し、真空下に乾燥すると、オレンジ色結晶性固体が得られた。融点:242〜244℃、MS m/z:386(M+1);384(M−1)。C22H15N3O2Sでの分析計算値:C、68.55;H、3.92;N、10.90。実測値:C、68.34;H、3.89;N、11.00。
7−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−3−[2−(チオフェン−2−スルホニルメチル)−チアゾール−4−イル]−1H−キノリン−2−オン
DMF100mL中の7−ヒドロキシメチル−3−[2−(チオフェン−2−スルホニルメチル)−チアゾール−4−イル]−1H−キノリン−2−オン(実施例110d、800mg、1.91mmol)溶液に、MnO25gを加えた。反応混合物を室温で72時間攪拌した。固体をセライト(登録商標)を通して濾別した。濾液を濃縮乾固し、無水CH2Cl220mLを加えた。沈殿物を濾過すると、中間体のアルデヒドが粗製物質として得られた。MS m/z:417.2(M+1)。
7−{[メチル−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−アミノ]−メチル}−3−[2−(チオフェン−2−スルホニルメチル)−チアゾール−4−イル]−1H−キノリン−2−オン
N−メチル−テトラヒドロ−フルフリルアミン(Salor、0.1mL)を用いて、実施例117に記載した方法に従って化合物が調製された。粗製の生成物をギルソン分取HPLCにより精製すると、凍結乾燥後、化合物が淡黄色のフワフワした固体として得られた。MS m/z:516.3(M+1)。
7−ピペリジン−1−イルメチル−3−[2−(チオフェン−2−スルホニルメチル)−チアゾール−4−イル]−1H−キノリン−2−オン
ピペリジン(Aldrich、0.1mL)を用いることにより、実施例117に記載した方法に従って本化合物が調製された。粗製の生成物をギルソン分取HPLCにより精製すると、凍結乾燥後、表題化合物が黄色のフワフワした固体として得られた。MS m/z:486.2(M+1)。
7−モルホリン−4−イルメチル−3−[2−(チオフェン−2−スルホニルメチル)−チアゾール−4−イル]−1H−キノリン−2−オン
モルホリン(Aldrich、0.1mL)を用いることにより、実施例117に記載した方法に従って本化合物が調製された。粗製の生成物をギルソン分取HPLCにより精製すると、凍結乾燥後、表題化合物が黄色のフワフワした固体として得られた。MS m/z:488.2(M+1)。
a)3−(2−ベンゼンスルホニルメチル−チアゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−7−カルボン酸メチルエステル、
b)3−(2−ベンゼンスルホニルメチル−チアゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−7−カルボン酸、及び
c)7−トリフルオロメチル−3−[2−(ピリジ−2−イルスルホニルメチル)−チアゾール−4−イル]−1H−キノリン−2−オン。
N−メチル−N−(4−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−キノリニル)−1,3−チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
ピリジン5mL中の3−[2−(メチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]ヒドロキノリン−2−オン(180mg、0.7mmol)溶液に、ベンゼンスルホニルクロリド(0.28mL、2.2mmol)及び数粒のDMAP結晶を加えた。6時間後、ベンゼンスルホニルクロリド(0.10mL、0.8mmol)を加えた。16時間後、反応物を水でクエンチし、溶媒を真空下に濃縮した。粗製物質を逆相HPLCにより精製すると、白色固体が得られた。融点:242〜244℃。MS m/z:439(M+1)。
3−[2−(ベンゼンスルホニル−メチル−アミノ)−チアゾール−4−イル]−2−オキソ−1,2−ジビドロ−キノリン−7−カルボン酸(2−ジエチルアミノ−エチル)−アミド
N,N−ジエチルエチレンジアミンを用いて、実施例8734と同様に本化合物が調製された。MS m/z:540(M+1)。
7−(ヒドロキシメチル)−3−(2−((フェニルスルホニル)メチル)−1,3−チアゾール−4−イル)−2(1H)−キノリノン
4−tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル−3−(2−ブロモアセチル)−1H−キノリン−2−オン(実施例110(c)、5.0mmol)及び2−フェニルスルホニルエタンチオカルボキサミド(Maybridge、1.1g、5.0mmol)を用いることにより、実施例110(d)に記載した手順に従って化合物が調製された。沈殿物を濾取すると、固体0.95gが得られた。フラクション200mgをMeOH及びCH2Cl2から再結晶すると、表題化合物が淡黄色固体として得られた。MS m/z:413.3(M+1)。
3−(2−(3−ピリジニル)−1,3−チアゾール−4−イル)−7−(トリフルオロメチル)−2(1H)−キノリノン
7−(α,α,α−トリフルオロメチル−3−(2−ブロモアセチル)−1H−キノリン−2−オン及びチオニコチンアミドを用いることにより、実施例104に記載した方法に従って本化合物が調製された。MS m/z:374.0(M+1)。
3−(2−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−1,3−チアゾール−4−イル)−7−(トリフルオロメチル)−2(1H)−キノリノン
7−(α,α,α−トリフルオロメチル−3−(2−ブロモアセチル)−1H−キノリン−2−オン及びベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボチオン酸アミドを用いることにより、実施例104に記載した方法に従って本化合物が調製された。MS m/z:417.1(M+1)。
3−(2−フェニルチオメチル−チアゾール−4−イル)−lH−キノリン−2−オン
MeOH(25mL)中の3−(2−ブロモアセチル)−1H−キノリン−2−オン(0.5g、2.73mmol)及び2−(フェニルチオ)チオアセトアミド(0.73g、2.73mmol)混合物を、16時間加熱還流させた。混合物を冷却し、濾過し、黄褐色固体をMeOHで洗浄し、空気中乾燥した。ms m/z:351.5(M+1)。
3−(2−ベンゼンスルフィニルメチル−チアゾール−4−イル)−lH−キノリン−2−オン
乾燥CH2Cl2(15mL)中の3−(2−フェニルチオメチル−チアゾール−4−イル)−1H−キノリン−2−オン(0.10g、0.28mmol)攪拌溶液に、MCPBA(0.05g、0.28mmol)を加えた。攪拌を14時間続けた。混合物を濾過し、CH2Cl2で洗浄すると、黄褐色固体が得られた。MS m/z:367.5(M+1)。
N−ベンジル−N−[4−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−ベンゼンスルホンアミド
DMF5mL中の3−{2−[(フェニルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−イル}ヒドロキノリン−2−オンスラリー液に、60%NaH(29mg、0.7mmol)を加えると、気体が発生した。15分後、臭化ベンジル(0.08mL、0.67mmol)を加えた。5時間後、反応溶媒を除去すると、黄色固体が得られた。固体を熱DMFで洗浄し、濾過し、DMF、水、MeOH、及びCH2Cl2で順次洗浄した。真空下に乾燥すると、淡黄色非晶質固体が得られた。融点:228〜232℃。MS m/z:474(m+1);472(m−1)。
N−アリル−N−[4−(2−オキソ−1,2−ジビドロ−キノリン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−ベンゼンスルホンアミド
臭化アリルを用いて、実施例8728と同様に本化合物が調製された。融点:214〜216℃。MS m/z:424(M+1);422(M−1)。
4−ブロモ−N−メチル−N−[4−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−ベンゼンスルホンアミド
4−ブロモベンゼンスルホニルクロリドを用いて、実施例8721と同様に本化合物が調製された。融点:280〜282℃。MS m/z:478(M+1)。
3−フルオロ−N−メチル−N−[4−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−ベンゼンスルホンアミド
3−フルオロベンゼンスルホニルクロリドを用いて、実施例8721と同様に本化合物が調製された。融点:247〜249℃。MS m/z:416(M+1)、414(M−1)。
N,l−ジメチル−N−(4−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−キノリニル)−1,3−チアゾール−2−イル)−lH−イミダゾール−4−スルホンアミド
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホニルクロリド(Maybridge)を用いて、実施例8721と同様に本化合物が調製された。融点:>300℃。MS m/z:402(M+1)、400(M−1)。
7−((4−メチル−l−ピペラジニル)カルボニル)−3−(2−((フェニルスルホニル)メチル)−1,3−チアゾール−4−イル)−2(1H)−キノリノン
ステップ(a)4−ヒドロキシメチル−3−ニトロ−安息香酸の調製
1−メチル−2−ニトロテレフタレート(10.2g、45.1mmol)及び無水エーテル150mL懸濁液に、無水MeOH 5.2mLを加え、その時点でほとんどの固体が溶液になった。溶液を0℃に冷却し、LiBH4(THF中、57.0mL、114.0mmol、Aldrich)を50分かけてゆっくり加えた。気泡が発生した。得られた混合物を室温で5時間攪拌し、35℃に加熱した。TLCは約20%の転化率であることを示した。無水THF 100mLを加え、反応物を55℃に加熱した。3日後、TLCは反応が完結していることを示した。H2Oを加えて反応物を注意深くクエンチし、1NのHClで中和した。有機層を分離し、水相をエーテルで(3回)抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下に濃縮すると、淡黄色固体が得られた。MS m/z:196.1(M−1)。
4−ヒドロキシメチル−3−ニトロ−安息香酸(ステップ(a)、2.0g、10.2mmol)をMeOH 100mLに溶解し、10滴の濃H2SO4で処理し、70℃で攪拌した。36時間後、溶液を真空下に濃縮し、EtOAcに再溶解した。EtOAc溶液を1NのNaOH及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮すると、真空乾燥して、表題化合物が淡黄色固体として得られた。MS m/z:210.1(M−1)。
EtOH 60mL/H2O 30mL中の4−ヒドロキシメチル−3−ニトロ−安息香酸メチルエステル(ステップ(b)、5.6g、26.5mmol)溶液に、鉄粉(7.5g、134.3mmol)及びNH4Cl(0.75g、14.0mmol)を加えた。反応混合物を75℃で3時間攪拌した後、セライトを通して熱時濾過した。セライトをEtOAc及びMeOHで洗浄した。濾液を真空下に濃縮し、EtOAc/H2Oで分配した。EtOAc層をMgSO4で乾燥し、真空下に濃縮すると、黄色固体が得られた。MS m/z:179.9(M−1)。
3−アミノ−4−ヒドロキシメチル−安息香酸メチルエステル(ステップ(c)、4.2g、23.3mmol)を無水CH2Cl2125mLに溶解し、MnO2(20.2g、23.3mmol)を加え、室温で攪拌した。5時間後、溶液をセライトを通して濾過し、濃縮すると、真空乾燥して、表題化合物が黄色固体として得られた。MS m/z:180.1(M+1)。
3−アミノ−4−ホルミル−安息香酸メチルエステル(ステップ(d)、4.0g、22.1mmol)、DMAP(0.3g、2.4mmol)及び無水ジクロロメタン100mLの溶液に、ジケテン(1.9mL、24.7mmol)を2分かけて滴下添加した。溶液を50℃で攪拌した。30分後、反応物を濃くすると、黄色沈殿物が溶液から生成してきた。沈殿物を濾過し、CH2Cl2で洗浄し、真空下に乾燥すると、フワフワした黄色固体が得られた。MS m/z:246.3(M+1)。
3−アセチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリノン−7−カルボン酸メチルエステル(ステップ(e)、2.8g、11.3mmol)、5,5−ジブロモバルバツール酸(1.9g、6.8mmol)、及びTHF(125mL)の溶液を、加熱還流させた。2時間後、5,5−ジブロモバルバツール酸(100mg)を加えた。さらに3時間後、沈殿物を濾過し、THFでリンスすると、黄色固体が得られた。MS m/z:325.7(M+1)。
3−(2−ブロモアセチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリノン−7−カルボン酸メチルエステル(ステップ(f)、2.8g、8.6mmol)、2−ベンゼンスルホニルチオアセトアミド(2.5g、1.4mmol)、及びMeOH(150mL)の溶液を、4日間還流しながら攪拌した。LC−MSは表題化合物と出発物質との混合物であることを示した。反応物を冷却し、濾過した。固体を沸騰THFから繰り返し濾過すると、表題化合物が得られた。出発物質及び粗製生成物も回収した。MS m/z:440.9(M+1)。
3−(2−ベンゼンスルホニルメチル−チアゾール−4−イル)−lH−キノリン−2−オン−7−カルボン酸メチルエステル(ステップ(g)、0.9g、2.1mmol)及びTHF(200mL)溶液に、1NのNaOH(4mL)を加えた。溶液を室温で攪拌した。2時間後、さらに1NのNaOH(4mL)を加えた。さらに3時間後、1NのNaOH(4mL)を加えた。24時間後、TLCは転化率が完了したことを示した。溶液を真空下に濃縮し、H2O 100mLで希釈した。水溶液を2NのHCl(水溶液)で酸性化すると、沈殿物が生成した。沈殿物を濾過し、60℃で真空乾燥すると、灰白色固体が得られた。MS m/z:427.0(M+1)。
3−(2−ベンゼンスルホニルメチル−チアゾール−4−イル)−lH−キノリン−2−オン−7−カルボン酸(ステップ(h)、0.1g、0.2mmol)、EDC(0.08g、0.4mmol)、HOBt(0.08g、0.6mmol)、DMAP(4mg)、及びDMF4mLの溶液を、15分間攪拌した後、1−メチルピペラジン(0.13mL、1.2mmol)を加えた。反応物を室温で24時間攪拌した。反応物をH2O 50mLで希釈し、EtOAcで(4回)抽出した。合わせたEtOAc層を0.5NのHCl、飽和NaHCO3、及びブラインで洗浄した。酸性の水層を1NのNaOHで中和し、EtOAcで(3回)抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、真空下に濃縮した。得られた固体を最少量のEtOAcに懸濁し、濾過すると、固体が得られた。MS m/z:509.4(M+1)。C25H24N4O4S2での分析計算値:C、59.04;H、4.76;N、11.02。実測値:C、58.75;H、4.87;N、10.90。
3−(2−((フェニルスルホニル)メチル)−1,3−チアゾール−4−イル)−7−(1−ピペリジニルカルボニル)−2(1H)−キノリノン
3−(2−ベンゼンスルホニルメチル−チアゾール−4−イル)−lH−キノリン−2−オン−7−カルボン酸(実施例8733、ステップ(h)、0.1g、0.2mmol)及び無水CH2Cl25mLの懸濁液に、TEA(0.2mL、1.4mmol)及びピバロイルクロリド(0.1mL、0.8mmol)を加えた。溶液を室温で終夜攪拌した。反応物は今や均一となり、ピペリジン(0.5mL、5.1mmol)を加えた。6時間後、反応物をH2Oで希釈した。水溶液をEtOAc(6回)で抽出した。合わせたEtOAc層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下に濃縮した。固体を最少量のEtOAcで懸濁させ、濾過すると、固体が得られた。MS m/z:494.1(M+1)。C25H23N3O4S2・0.5H2Oでの分析計算値:C、59.74;H、4.81;N、8.36。実測値:C、59.64;H、4.82;N、8.30。
7−(メトキシ)−3−(2−((フェニルスルホニル)メチル)−1,3−チアゾール−4−イル)−2(1H)−キノリノン
EtOH(5mL)中の3−(2−ブロモ−アセチル)−7−メトキシ−lH−キノリン−2−オン(0.25g、0.84mmol)及び2−ベンゼン−チオアセトアミド(0.24g、1.1mmol)混合物を、マイクロ波合成器により150℃で7分間加熱した。混合物を冷却した。沈殿した固体を濾過し、EtOHで摩砕すると、黄褐色固体が得られた。MS m/z:413.0(m+1)。
3−(2−(1−メチル−l−(フェニルスルホニル)エチル)−1,3−チアゾール−4−イル)−2(1H)−キノリノン
ステップ(a)2−ベンゼンスルホニル−2−メチル−プロピオニトリルの調製
CH2Cl2 20mL中の2−(フェニルスルホニル)アセトニトリル(Aldrich、2.70g、15.0mmol)溶液に、5NのNaOH 10mL、テトラ−n−ブチルアンモニウムヨード(0.75g、2.1mmol)、及びMeI 5.0mLを加えた。得られた混合物を室温で1時間激しく攪拌した。CH2Cl240mLで希釈し、層を乳濁液にならないよう注意深く分離した。有機層をH2O 50mL(2回)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮すると、表題化合物が白色固体として得られた。MS m/z:231.9(M+23)。
ピリジン20mL及びTEA 4mL中の2−メチル−2−(フェニルスルホニル)プロパンニトリル(ステップa、3.0g、14.4mmol)溶液を、H2Sガスで3時間パージした。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を真空下に除去し、油状残渣をトルエン3×50mLで共沸した。次いで、無水MeOH 25mL中の原液が調製され、次のステップに使用した。MS m/z:242.2(M−1)。
無水MeOH 3.5mL中の3−(2−ブロモアセチル)−1h−キノリン−2−オン(実施例27(b)、270mg、1.0mmol)及び2−アミノ−1,1−ジメチル−1−(フェニルスルホニル)エタン−2−チオン(ステップb、1.7mL、1.0mmol)混合物を、マイクロ波合成器により120℃で5分間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。沈殿物を濾取し、MeOH及びCH2Cl2で洗浄すると、表題化合物が淡黄色固体として得られた。MS m/z:411.3(m+1)。
3−(2−(1−メチル−l−(フェニルスルホニル)エチル)−1,3−チアゾール−4−イル)−7−(トリフルオロメチル)−2(1H)−キノリノン
モルホリン(Aldrich)を用いることにより、実施例8734に記載した方法に従って本化合物が調製された。MS m/z:496.1(M+1)。C24H23N3O5S2での分析計算値:C、58.17;H、4.27;N、8.48。実測値:C、58.07;H、4.54;N、8.25。
3−(2−(1−メチル−1−(フェニルスルホニル)エチル)−1,3−チアゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジビドロ−7−キノリンカルボン酸メチル
3−(2−ブロモアセチル)−2−オキソ−1,2−ジビドロ−キノリノン−7−カルボン酸メチルエステル(実施例8733(f)、300mg、0.92mmol)を用いることにより、実施例8836(c)に記載した手順に従って化合物が調製され、無水MeOH 3.5mL中の2−アミノ−1,1−ジメチル−1−(フェニルスルホニル)エタン−2−チオン(ステップb、1.7mL、1.0mmol)をマイクロ波合成器により120℃で5分間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。沈殿物を濾取し、MeOH及びCH2Cl2で洗浄すると、表題化合物が淡黄色固体として得られた。MS m/z:469.2(M+1)。
7−ヒドロキシ−3−(2−((フェニルスルホニル)メチル)−1,3−チアゾール−4−イル)−2(1H)−キノリノン
EtSH(1mL)中の7−(メトキシ)−3−(2−((フェニルスルホニル)メチル)−1,3−チアゾール−4−イル)−2(1h)−キノリノン(実施例8735)(0.1g、0.24mmol)攪拌懸濁液に、AlBr3を加えた。攪拌を14時間続けた。混合物を氷水に注ぎ入れ、固体を濾過した。固体をRP−HPLCにより精製すると、黄褐色固体が得られた。MS(m/z):399.50(m+1)。
7−(メトキシ)−3−(2−((フェニルチオ)メチル)−1,3−チアゾール−4−イル)−2(1H)−キノリノン
実施例8735に従い、表題化合物が黄褐色固体として得られた。MS(m/z):381.5(m+1)。
7−(メトキシ)−3−(2−(1−メチル−1−(フェニルスルホニル)エチル)−1,3−チアゾール−4−イル)−2(1H)−キノリノン
3−(2−ブロモ−アセチル)−7−メトキシ−1H−キノリン−2−オン(実施例8741、250mg、0.84mmol)を用いることにより、実施例8836(c)に記載した手順に従って本化合物が調製され、無水MeOH 3.5mL中の2−アミノ−1,1−ジメチル−1−(フェニルスルホニル)エタン−2−チオン(ステップb、1.7mL、1.0mmol)をマイクロ波合成器により120℃で3×5分間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。沈殿物を濾取し、MeOH及びCH2Cl2で洗浄すると、表題化合物が白色固体として得られた。MS m/z:441(M+1)。
7−(((2R)−2−(((1−メチルエチル)アミノ)メチル)−1−ピロリジニル)メチル)−3−(2−((フェニルスルホニル)メチル)−1,3−チアゾール−4−イル)−2(1H)−キノリノン
ステップ(a)3−(2−ベンゼンスルホニルメチル−チアゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−7−カルバルデビド
DMF 150mL中の7−(ヒドロキシメチル)−3−(2−((フェニルスルホニル)メチル)−1,3−チアゾール−4−イル)−2−(lH)−キノリノン(実施例8723、1.7g、4.12mmol)溶液に、MnO225gを加えた。混合物を室温で24時間攪拌した。固体をセライト(登録商標)を通して濾別した。DMF 20mLを用いて固体をリンスした。中間体のアルデヒドを含む合わせた濾液を、次のステップに使用するまで冷蔵庫内で貯蔵し、さらには精製せずに使用した。MS m/z:411.0(M+1)。
DMF中の3−(2−ベンゼンスルホニルメチル−チアゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−7−カルバルデビド(実施例8743(a))、対応する二級アルキルアミン0.1mL、HOAc 0.5mL、CH2Cl21.0mL、オルトギ酸トリメチル0.1mL溶液を、室温で2時間攪拌した。ポリマー結合MP−NEt3:BH3(CN)(Argonaut、1mmol/g)0.9gを加え、得られた混合物を室温で24時間攪拌した。ポリマービーズを濾別し、濾液を濃縮した。残渣を最少量のDMSOに溶解させた。最終化合物を大量誘導分取HPLCシステムを用いて精製し、凍結乾燥により乾燥した。残渣を水酸化アンモニウムで処理すると、凍結乾燥後、表題化合物が淡黄色固体として得られた。MS m/z:537(M+1)。
7−(((3S)−3−(1−メチルエチル)−l−ピペラジニル)メチル)−3−(2−((フェニルスルホニル)メチル)−1,3−チアゾール−4−イル)−2(1H)−キノリノン
黄褐色固体。MS m/z:523.4(M+1)。
7−((4−メチル−l−ピペラジニル)メチル)−3−(2−((フェニルスルホニル)メチル)−1,3−チアゾール−4−イル)−2(1H)−キノリノン
淡黄色固体。MS m/z:495.4(M+1)。
7−((3,5−ジメチル−1−ピペリジニル)メチル)−3−(2−((フェニルスルホニル)メチル)−1,3−チアゾール−4−イル)−2(1H)−キノリノン
淡黄色固体。MS m/z:508.6(M+1)。
7−((3−メチル−l−ピペリジニル)メチル)−3−(2−((フェニルスルホニル)メチル)−1,3−チアゾール−4−イル)−2(1H)−キノリノン
灰白色固体。MS m/z:494.4(M+1)。
7−((3−メチル−1−ピペラジニル)メチル)−3−(2−((フェニルスルホニル)メチル)−1,3−チアゾール−4−イル)−2(1H)−キノリノン
灰白色固体。MS m/z:495.3(M+1)。
7−(3,6−ジヒドロ−1(2H)−ピリジニルメチル)−3−(2−((フェニルスルホニル)メチル)−1,3−チアゾール−4−イル)−2(1H)−キノリノン
灰白色固体。MS m/z:478.2(M+1)。
7−((シス−3,5−ジメチル−1−ピペラジニル)メチル)−3−(2−((フェニルスルホニル)メチル)−1,3−チアゾール−4−イル)−2(1H)−キノリノン
灰白色固体。MS m/z:509.3(M+1)。
7−(((2−(ジエチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)メチル)−3−(2−((フェニルスルホニル)メチル)−1,3−チアゾール−4−イル)−2(1H)−キノリノン
黄色固体。MS m/z:525.3(M+1)。
7−((メチル(l−メチルエチル)アミノ)メチル)−3−(2−((フェニルスルホニル)メチル)−1,3−チアゾール−4−イル)−2(1H)−キノリノン
白色固体。MS m/z:468(M+1)。
3−(2−((フェニルスルホニル)メチル)−1,3−チアゾール−4−イル)−7−(1−ピペリジニルメチル)−2(1H)−キノリノン
淡黄色固体。MS m/z:480.3(M+1)。
7−((ジエチルアミノ)メチル)−3−(2−((フェニルスルホニル)メチル)−1,3−チアゾール−4−イル)−2(1H)−キノリノン
淡黄色固体。MS m/z:4680.3(M+1)。
7−((2,6−ジメチル−4−モルホリニル)メチル)−3−(2−((フェニルスルホニル)メチル)−1,3−チアゾール−4−イル)−2(1H)−キノリノン
淡黄色固体。MS m/z:510.3(M+1)。
7−((4−メチル−l−ピペラジニル)カルボニル)−3−(2−(4−ピリジニル)−1,3−チアゾール−4−イル)−2(1H)−キノリノン
ステップ(a)3−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−lH−キノリン−2−オン−7−カルボン酸メチルエステルの調製
3−(2−ブロモアセチル)−2−オキソ−1,2−ジビドロ−キノリノン−7−カルボン酸メチルエステル(実施例8733(f)、1.1g、3.3mmol)、イソチオニコチンアミド(0.5g、3.3mmol)、及びMeOH(65mL)の溶液を、65℃で終夜攪拌した。触媒量のp−トルエンスルホン酸を加えた。さらに24時間後、反応物を冷却し、濾過すると、粗製の化合物が得られた。MS m/z:364.2(M+1)。
実施例8733 ステップ(h)に記載した方法に従って、本化合物が調製された。MS m/z:350.0(M+1)。
1−メチルピペラジンを用いて、実施例8734に記載した方法に従って、本化合物が調製された。MS m/z:432.2(M+1)。C23H21N5O2S・0.7H2Oでの分析計算値:C、62.20;H、5.08;N、15.77。実測値:C、62.28;H、4.84;N、15.80。
7−(3−メチル−ピペリジン−1−イルメチル)−3−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−lH−キノリン−2−オン
ステップ(a)3−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−lH−キノリン−2−オン−7−カルバルデビドの調製
7−ヒドロキシメチル−3−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル−1H−キノリン−2−オン(実施例103(d)、1.78g、5.3mmol)溶液に、無水DMF 100mL及びデス−マーチン過ヨウ素酸(2.69g、6.3mmol、Omega)を加えた。反応物を室温で5時間攪拌した。沈殿物を濾過し、CH2Cl2(2回)で洗浄すると、定量的に黄褐色固体が得られた。MS m/z:334.3(M+1)。
DMF中の3−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−lH−キノリン−2−オン−7−カルバルデヒド(ステップ(a)、60mg、0.18mmol)、CH2Cl21mL、オルトギ酸トリメチル0.5mL、3−メチルピペリジン(0.2mL)、及び5%HOAc 10mL溶液を、2時間攪拌した。この時点で、ポリマー結合MP−NEt3:BH3(CN)(Argonaut、1mmol/g)0.9gを加え、混合物を室温で終夜攪拌した。樹脂を注意深く濾過により除去し、濾液を濃縮した。得られた残渣をDMSOに溶解させ、分取HPLCにより精製した。凍結乾燥後に得られた固体を水酸化アンモニウム水溶液で中和し、続いて凍結乾燥した。過剰の1N HCl溶液で処理すると、凍結乾燥後、表題化合物が黄色固体として得られた。(HCl塩)MS m/z:417.0(M+1)。
7−[(イソプロピル−メチル−アミノ)−メチル]−3−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−lH−キノリン−2−オン
3−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−lH−キノリン−2−オン−7−カルバルデヒド及びN−イソプロピル−N−メチルアミンを用いて、実施例8758 ステップ(b)に記載した方法に従って本化合物が調製され、所望の化合物が黄色固体として得られた。MS m/z:391.0(M+1)。
2−オキソ−3−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−1,2−ジビドロ−キノリン−7−カルボン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−エチル−アミド
N’−エチル−N,N−ジメチルエタン−1,2−ジアミン(Aldrich)及び3−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−lH−キノリン−2−オン−7−カルボン酸を用いて、実施例8734に記載した方法に従って本化合物が調製された。MS m/z:448.2(M+1)。C24H25N5O2S・1.7H2Oでの分析計算値:C、60.28;H、5.99;N、14.65。実測値:C、60.03;H、5.61;N、14.39。
7−(ピペリジン−1−カルボニル)−3−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−lH−キノリン−2−オン
N’−エチル−N,N−ジメチルエタン−1,2−ジアミン(Aldrich)及び3−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−lH−キノリン−2−オン−7−カルボン酸を用いて、実施例8734に記載した方法に従って本化合物が調製された。MS m/z:417.2(M+1)。C23H20N4O2S・0.1H2Oでの分析計算値:C、66.04;H、4.87;N、13.39。実測値:C、65.74;H、4.71;N、13.21。
3−(2−(2−クロロ−4−ピリジニル)−1,3−チアゾール−4−イル)−7−(メトキシ)−2(1H)−キノリノン
実施例8735に従って、表題化合物が黄褐色固体として得られた。MS m/z:370.5(m+1)。
3−(2−(メチル(フェニルスルホニル)アミノ)−1,3−チアゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジビドロ−7−キノリンカルボン酸メチル
ステップ(A)3−(2−メチルアミノ−チアゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジビドロ−キノリン−7−カルボン酸メチルエステルの調製
実施例8733、ステップGと同様に、本化合物が調製された。MeOH中の3−(2−ブロモ−アセチル)−2−オキソ−1,2−ジビドロ−キノリン−7−カルボン酸メチルエステル(497mg、1.5mmol)及び1−メチル−2−チオ尿素(130mg、1.4mmol)を、マイクロ波中150℃に400秒間加熱した。MS m/z:316(M+1)、314(M−1)。
実施例8721と同様の方法で本化合物が調製された。融点:>300℃。MS m/z:456(M+1)、454(M−1)。
3−(2−(メチル(フェニルスルホニル)アミノ)−1,3−チアゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジビドロ−7−キノリンカルボン酸
実施例8733、ステップHと同様に本化合物が調製された。MS m/z:442(M+1)、440(M−1)。
N−メチル−N−{4−[7−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−2−オキソ−1,2−ジビドロ−キノリン−3−イル]−チアゾール−2−イル}−ベンゼンスルホンアミド
N−メチル−ピペラジンを用いて、実施例8734と同様に本化合物が調製された。融点:242〜247℃。MS m/z:524(M+1)、522(M−1)。
3−[2−(ベンゼンスルホニル−メチル−アミノ)−チアゾール−4−イル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−7−カルボン酸エチルアミド
エチルアミンを用いて、実施例8734と同様に本化合物が調製された。融点:>300℃。MS m/z:469(M+1)、467(M−1)。
N,N−ジエチル−3−(2−(メチル(フェニルスルホニル)アミノ)−1,3−チアゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジビドロ−7−キノリンカルボキサミド
ジエチルアミンを用いて、実施例8734と同様に本化合物が調製された。融点:200〜202℃。MS m/z:497(M+1)、495(M−1)。
7−(イソプロピルアミノ−メチル)−3−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−lH−キノリン−2−オン
3−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−lH−キノリン−2−オン−7−カルバルデビド(ステップ(a)、100mg、0.3mmol)、AcOH 1.5mL、オルトギ酸トリエチル1.5mL、イソプロピルアミン(0.5mL)、及びDMF 30mLの溶液を、3時間攪拌した。穏やかに加熱すると、ほぼ均一溶液になった。3時間後、NaBH(OAc)3(0.5g、Aldrich)を加え、反応物を室温で3日間攪拌した。溶液を終夜若干の減圧下に濃縮して、DMFを除去した。得られた固体を最少量のDMSOに溶解し、大量誘導HPLCにより精製すると、若干の減圧下に乾燥後、黄色固体が得られた(TFA塩)。MS m/z:377.3(M+1)。
3−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−7−ピロリジン−1−イルメチル−lH−キノリン−2−オン
3−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−lH−キノリン−2−オン−7−カルバルデビド及びピロリジンを用いて、実施例8768に記載した方法に従って本化合物が調製され、黄色固体が得られた。MS m/z:389.2(M+1)。
7−ジエチルアミノメチル−3−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−lH−キノリン−2−オン
3−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−lH−キノリン−2−オン−7−カルバルデビド及びN,N−ジエチルアミンを用いて、実施例8768に記載した方法に従って本化合物が調製され、黄色固体が得られた。MS m/z:391.3(M+1)。
7−アゼチジン−1−イルメチル−3−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−lH−キノリン−2−オン
3−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−lH−キノリン−2−オン−7−カルバルデビド及びアゼチジンを用いて、実施例8768に記載した方法に従って本化合物が調製され、黄色固体が得られた。MS m/z:375.1(M+1)。
7−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イルメチル)−3−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−lH−キノリン−2−オン
3−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−lH−キノリン−2−オン−7−カルバルデビド及び3−ヒドロキシピロリジンを用いて、実施例8768に記載した方法に従って本化合物が調製され、黄色固体が得られた。MS m/z:405.4(M+1)。
7−((3−(ジメチルアミノ)プロピル)オキシ)−3−(2−(4−ピリジニル)−1,3−チアゾール−4−イル)−2(1H)−キノリノン
DMF(3mL)中の7−ヒドロキシ−3(2−(4−ピリジニル)−1,3−チアゾール−4−イル)−2(lH)−キノリノン(0.1g、0.37mmol)、炭酸カリウム(0.15g、1.14mmol)、及びN,N−ジメチルプロピルクロリド塩酸塩(0.06g、0.45mmol)混合物を、80℃で24時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、H2Oに処理し、濾過すると、固体が単離され、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(15%MeOH/CH2Cl2)により精製すると、黄褐色固体が得られた。MS(m/z):407.5(m+1)。
7−((2−(ジメチルアミノ)エチル)オキシ)−3−(2−(4−ピリジニル)−1,3−チアゾール−4−イル)−2(1H)−キノリノン
実施例8773に従い、黄褐色固体が得られた。MS(m/z):393.5(m+1)。
7−((2−(4−モルホリニル)エチル)オキシ)−3−(2−(4−ピリジニル)−l,3−チアゾール−4−イル)−2(1H)−キノリノン
実施例8773に従い、黄褐色固体が得られた。MS(m/z):435.5(m+1)。
7−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イルメチル)−3−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−lH−キノリン−2−オン
3−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−1H−キノリン−2−オン−7−カルバルデヒド及び4−ヒドロキシピペリジンを用いて、実施例8768に記載した方法に従って本化合物が調製された。黄色固体が得られた。MS m/z:419.0(M+1)。
7−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イルメチル)−3−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−lH−キノリン−2−オン
3−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−1H−キノリン−2−オン−7−カルバルデヒド及び2,6−ジメチルモルホリンを用いて、実施例8768に記載した方法に従って本化合物が調製され、黄色固体が得られた。MS m/z:433.1(M+1)。
7−(3,5−ジメチル−ピペリジン−1−イルメチル)−3−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−lH−キノリン−2−オン
3−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−1H−キノリン−2−オン−7−カルバルデヒド及び3,5−ジメチルピペリジンを用いて、実施例8768に記載した方法に従って本化合物が調製され、黄色固体が得られた。MS m/z:431.1(M+1)。
7−モルホリン−4−イルメチル−3−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−lH−キノリン−2−オン
3−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−1H−キノリン−2−オン−7−カルバルデヒド及びモルホリンを用いて、実施例8768に記載した方法に従って本化合物が調製され、黄色固体が得られた。MS m/z:405.0(M+1)。
7−(3−ヒドロキシ−ピペリジン−l−イルメチル)−3−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−lH−キノリン−2−オン
3−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−1H−キノリン−2−オン−7−カルバルデヒド及び3−ヒドロキシピペリジンを用いて、実施例8768に記載した方法に従って本化合物が調製され、黄色固体が得られた。MS m/z:419.2(M+1)。
7−{[(2−ジエチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−メチル}−3−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−lH−キノリン−2−オン
3−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−1H−キノリン−2−オン−7−カルバルデヒド及びN,N−ジエチル−N’−メチル−エタン−1,2−ジアミンを用いて、実施例8768に記載した方法に従って本化合物が調製され、黄色固体が得られた。MS m/z:448.2(M+1)。
7−シクロペンチルアミノメチル−3−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−lH−キノリン−2−オン
3−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−1H−キノリン−2−オン−7−カルバルデヒド及びシクロペンチルアミンを用いて、実施例8768に記載した方法に従って本化合物が調製され、黄色固体が得られた。MS m/z:403.2(M+1)。
7−(3−メチル−ピペラジン−l−イルメチル)−3−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−lH−キノリン−2−オン
3−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−1H−キノリン−2−オン−7−カルバルデヒド及び3−メチルピペラジンを用いて、実施例8768に記載した方法に従って本化合物が調製され、黄色固体が得られた。MS m/z:418.3(M+1)。
7−{[(2−ジメチルアミノ−エチル)−エチル−アミノ]−メチル}−3−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−lH−キノリン−2−オン
3−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−1H−キノリン−2−オン−7−カルバルデヒド及びN’−エチル−N,N−ジメチル−エタン−1,2−ジアミンを用いて、実施例8768に記載した方法に従って本化合物が調製され、黄色固体が得られた。MS m/z:434.2(M+1)。
7−(イソブチルアミノ−メチル)−3−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−lH−キノリン−2−オン
3−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−1H−キノリン−2−オン−7−カルバルデヒド及びイソブチルアミンを用いて、実施例8768に記載した方法に従って本化合物が調製され、黄色固体が得られた。MS m/z:391.3(M+1)。
7−[(1−ヒドロキシメチル−2−メチル−プロピルアミノ)−メチル]−3−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−lH−キノリン−2−オン
3−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−1H−キノリン−2−オン−7−カルバルデヒド及び2−アミノ−3−メチル−ブタン−1−オールを用いて、実施例8768に記載した方法に従って本化合物が調製され、黄色固体が得られた。MS m/z:421.3(M+1)。
N−メチル−N−(4−(2−オキソ−7−(1−ピペリジニルカルボニル)−1,2−ジヒドロ−3−キノリニル)−1,3−チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
ピペリジンを用いて実施例8734と同様に本化合物が調製された。MS m/z:509(M+1)。
3−[2−(ベンゼンスルホニル−メチル−アミノ)−チアゾール−4−イル]−2−オキソ−1,2−ジビドロ−キノリン−7−カルボン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)メチル−アミド
N,N,N’−トリメチルエチレンジアミンを用いて実施例8734と同様に本化合物が調製された。融点:144〜148℃。MS m/z:526(M+1)。
4−クロロ−N−(4−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−キノリニル)−1,3−チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
ピリジン1mL中の3−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)ヒドロキノリン−2−オン臭化水素酸塩(45mg、0.14mmol)懸濁液に、4−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリド(Aldrich)(78mg、0.37mmol)、続いて数粒のDMAP(Aldrich)結晶を加えた。反応物を63℃に7時間加熱した後、室温に冷却した。混合物にMeOHを加えた。固体を濾過し、MeOHで洗浄し、真空下に乾燥すると、灰白色非晶質固体が得られた。融点:>300℃。MS m/z:418(M+1);416(M−1)。
2−メチルチオ−6−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
ステップ(a)4−アミノ−2−メチルチオ−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル
THF(100mL)中の4−クロロ−2−メチルチオ−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル(10.0g、43.10mmol)及びNH4OH(40%、100mL)混合物を、密封瓶中室温で攪拌した。混合物を濃縮し、水中に処理し、白色固体を濾過し、空気により乾燥した。
4−アミノ−2−メチルチオ−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル(7.68g、36.02mmol)の攪拌冷却混合物に、THF中の1.0M LAH(54mL)を加えた。反応物を室温で1時間攪拌し、冷却し、H2O及び1NのNaOHでゆっくりクエンチした。固体を濾別した。濾液を濃縮し、CH2Cl2(3回)で抽出し、MgSO4で乾燥し、濃縮すると、黄色発泡体が得られた。
CHC13(100mL)中の(4−アミノ−2−メチルチオ−ピリミジン−5−イル)−メタノール(3.68g、21.51mmol)攪拌溶液に、MnO2(13.1g、150.6mmol)を加えた。14時間攪拌を続けた。固体を濾過し、濾液を濃縮すると、黄色固体が得られた。
p−ジオキサン(30mL)中の4−アミノ−2−メチルチオ−ピリミジン−5−カルバルデヒド(1.5g、8.87mmol)及びジケテン(1.12g、13.31mmol)混合物を、24時間加熱還流させた。混合物を冷却し、黄色固体を濾過し、EtOAcで洗浄した。
無水p−ジオキサン(40mL)中の6−アセチル−2−メチルスルファニル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(1.55g、6.59mmol)及び5,5−ジブロモバルビツール酸(1.32g、4.61mmol)混合物を、24時間加熱還流させた。混合物を冷却し、濃縮し、H2O中に処理し、攪拌し、濾過すると、褐色固体が得られた。
p−ジオキサン(40mL)中の6−ブロモアセチル−2−メチルスルファニル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(1.0g、3.18mmol)、及びイソチオニコチンアミド(0.45g、4.14mmol)混合物を、24時間加熱還流させた。混合物を冷却し、固体を濾過し、EtOAcで摩砕すると、黄色固体が得られた。MS(m/z):354.3(M+1)。
2−(2−エチルアミノ−エチルアミノ)−6−(2−ピリジル−4−イル−チアゾール−4−イル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
DMSO(1mL)中の2−メチルスルファニル−6−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(0.15g、0.425mmol)及びN−エチルアミノエチルアミン(0.075g、0.85mmol)混合物を、マイクロ波合成器により180℃で10分間加熱した。混合物を冷却し、H2Oでクエンチした。褐色固体を濾過し、ISO(20%MeOH/CH2Cl2)により精製すると、黄色固体が得られた。MS(m/z):394.4(m+1)。
サイクリンE2/CDK2でのプロトコル
Cdk2及びサイクリン2組換えバキュロウイルスのCdk2及びサイクリン2/世代のクローニング
ヒトCdk2 cDNAクローンのコーディング配列の隣に位置する次のオリゴヌクレオチドプライマーを使用して、遺伝子を増幅し、各遺伝子の5’及び3’末端に、EcoRI及びHindIII制限部位を置いた。[5’オリゴ−5’−AAGCGCGCGGAATTCATAAATATGGAGAACTTCCAAAAGGTGGAA−3’;3’オリゴ−5’−CTCGACAAGCTTATTAGAGTCGAAGATGGGGTAC−3’]
Hi5細胞を、Excell405培地(JRH)800ml中で、1ml当り1×106細胞の細胞密度まで成長させた。細胞を、多重度1でウイルスに感染させた。感染した培地を、28℃で振盪しながらインキュベーションした。遠心分離により、細胞を収穫した。
それぞれGenBank受入番号X66364及びX80343であるヒトCDK5及びp35の報告されている配列を元に、各遺伝子のコーディング配列の隣に位置するオリゴヌクレオチドプライマーを使用して、ヒト胎児脳cDNAライブラリ(Clontech)からのCDK5(5’−GCGATGCAGAAATACGAGAAACT−3’;5’−CCCCACTGTCTCACCCTCTCAA−3’)及びp35(5’−CGGTGAGCGGTTTTATCCC−TCC−3’;5’−GCATTGAATCCTTGAGCCATGACG−3’)を増幅するために使用した。全長p35のアミノ酸99〜307に対応するC末端タンパク分解性フラグメントであるp25を(Lew,et.al)、p35配列から、オリゴヌクレオチドプライマー(5’−CGGGATCCATGGCCCAGCCCCCACCGGCCCA−3’;5’−CCAAGCTTTCACCGATCCAGGCCTAG−3’)を使用してPCRサブクローニングした。BamHI及びHindIIIを使用して、p25PCR産物(629bp)を、pFastBacHTbバキュロウイルス発現ベクター(Gibco BRl)にクローニングした。オリゴヌクレオチドプライマー(5’−CGGGATCC−GCCACCATGCAGAAATACGAGAAACTGG−3’;5’−GGACTAGTCTAGGGCGGAC−AGAAGTCG−3’を使用して、CDK5をPCRサブクローニングした。BamHI及びSpeIを使用して、CDK5 PCR生成物(879bp)を、pFastBac1バキュロウイルス発現ベクター(Gibco BRL)にクローニングした。Bac−to−Bacシステム(Gibco BRL)を使用して、組換えバキュロウイルス発現ヒトCdk5及びN末端の6個のヒスチジンで標識されたp25を生じさせた。
p25遺伝子を含有する組換えバキュロウイルス及びCDK5遺伝子を含有する他のものによるHi5細胞の同時感染を、感染多重度5(それぞれのウイルスで)で行った。このHi5培養を、JRHによるExcell培地800ml中、1ml当り1×106細胞の細胞濃度に調節した。2.6Lフェルンバッハフラスコ中で、振盪しながら(110rpm)27℃で60時間、培養を成長させた。遠心分離により、細胞を収穫した。
すべてのステップを、4℃で行った。マイクロフルイダイザー(Microfluidics Corporation)を使用して、サイクリンE2/CDK2又はp25/CDK5を発現する昆虫細胞を溶解させた。溶解緩衝液は、10mMのHepes、150mMのNaCl、20mMのMgCl2、20mmのイミダゾール、0.5mMのEDTA、10%のグリセロール、アプロチニン25μg/ml、ロイペプチン25μg/ml、1mMのPefabloc、pH7.5を含有した。BSA標準曲線を用いるブラッドフォード法を使用して、生じた溶解産物ですべてのタンパク質を決定した。硫酸プロタミンを溶解産物に加えて、最終30:1のタンパク質:硫酸プロタミンを得、15〜20分間インキュベーションし、14000xgで30分間遠心分離して、不溶性物質を除去した。Ni−NTAスーパーフロー(superflow)樹脂(Qiagen Inc)を溶解緩衝液中で平衡させ、回転させながら、遠心分離上澄みと共に1時間インキュベーションした。このスラリーを、ガラスカラムに充填し、安定なUVベースラインに達するまで洗浄した。タンパク質を、カラム体積の15倍を上回る20〜300mMのイミダゾールの直線勾配を用いて溶離した。SDS−PAGE及びウェスタンブロット法により、フラクションを分析した。適切なフラクションを集め、全タンパク質を決定し、キナーゼアッセイに掛けた。
全体積50μlの阻害剤(DMSO中に溶解)で、キナーゼ緩衝液(50mMのトリス−HCl、pH7.5、5mMのMgCl2、1mMのEGTA、5mMのDTT、BSA200μg/ml及び20mMのβ−グリセロホスフェート)中の1nMの酵素(His標識されたサイクリン2/CDK2)、1μMのヒストン−H1(Gibco)、25μMのATP、20μCi/mlの33P−ATP(Amersham;2500Ci/mmol)を用いて、25℃で60分間CDK2キナーゼアッセイを実施した。等体積の30%のトリクロロ酢酸(Sigma)を加えることにより、反応を停止させた。4℃で60分間インキュベーションすることにより、沈殿物を生じさせ、次いで、これを、Millipore(登録商標)フィルタープレート(MAFC NOB10)で濾過することにより集めた。MicroScint−20(40μL、Packard)を加え、Packard TopCout(登録商標)でカウントした。Levenburg Marquardt アルゴリズム(Xlfit software IDBS LTD)を使用して、4パラメーターロジスティックフィット(four−parameter logistic fit)でそのままのcpmを分析した。Grafit(Erithacus Software LTD)を使用して、非線形回帰分析により、動力学的パラメーターを算出した。標準として、Riscovitine(BIOMOL Research Labs Inc.、Plymouth Meeting、PA.)及びstaurosporin(Sigma、St.Louis MO)を使用した。
全体積50μlの阻害剤(DMSO中に溶解)で、ナーゼ緩衝液(50mMのトリス−HCl、pH7.5、5mMのMgCl2、1mMのEGTA、5mMのDTT、BSA200μg/ml及び20mMのβ−グリセロホスフェート)中の1nMの酵素(His標識されたp25/CDK5)、1μMのヒストン−H1(Gibco)、25μMのATP、20μCi/mlの33P−ATP(Amersham;2500Ci/mmol)を用いて、25℃で60分間CDK5キナーゼアッセイを実施した。等体積の30%のトリクロロ酢酸(Sigma)を加えることにより、反応を停止させた。4℃で60分間インキュベーションすることにより、沈殿物を生じさせ、次いで、これを、Millipore(登録商標)フィルタープレート(MAFC NOB10)で濾過することにより集めた。MicroScint−20(40μL、Packard)を加え、Packard TopCout(登録商標)でカウントした。Levenburg Marquardt アルゴリズム(Xlfit software IDBS LTD)を使用して、4パラメーターロジスティックフィットでそのままのcpmを分析した。Grafit(Erithacus Software LTD)を使用して、非線形回帰分析により、動力学的パラメーターを算出した。標準として、Riscovitine(BIOMOL Research Labs Inc.、Plymouth Meeting、PA.)及びstaurosporin(Sigma)を使用した。
DNA合成の間の増殖細胞へのピリミジン類似体BrdU導入の測定をもとに、比色イムノアッセイ(B/M Roche #164 7229)を使用して、細胞増殖を測定した。200μlのウェル体積で、二重ウェルで1ウェル当り3×103から6×103個の細胞の細胞数が達成されるまで、細胞、例えば、ヒトPC−3前立腺がん細胞、huFSF正常ヒト包皮線維芽細胞、HCT116ヒト結腸がん細胞又はHT29ヒト結腸がん細胞を96ウェルプレート中で24時間培養した。培地を変え、200Xの対照阻害剤又は化合物1μlを各ウェルに加えた。細胞を37℃で48時間インキュベーションした。細胞をBrdUで37℃で4時間標識した。標識培地を除去し、1ステップで、細胞を固定し、DNAを変性した(RTで30分)。抗BrdU−POD抗体を加えて、新規に合成された細胞DNAに導入されているBrdUに結合させた(RTで60〜90分)。洗浄緩衝液で3回、細胞を洗浄し、基質(100μ)を加え、細胞をRTで10分間インキュベーションした。1MのH2SO425μlを加えることにより、基質反応を停止させた。ELISAリーダーを使用して450nmでの吸収を測定することにより、導入されたBrduの量を定量した。GraFit(Sigma)を使用して、IC50を算出した。
卒中を治療する場合の化合物の効果を、MCAOラットモデルで測定した(L.Belayev et al.、Stroke、27、1616−23(1996))。オスのSDラット(体重300〜330g)にハロタンで麻酔をかけ、ポリ−L−リシンをコーティングされたモノフィラメント縫合糸を中大脳動脈(MCA)の開始部に挿入することにより、MCAoを誘発した。様々な時点(60、90又は120分)の後に、腔内縫合糸を慎重に除去して、再灌流を開始させた。生理学的条件(血液O2、CO2、pH、グルコース、血圧)を監視し、手術の間に安定に保った。化合物をリン酸緩衝食塩水中20%のCaptisolに溶かし、虚血開始の90分後に、再灌流の開始部の所で投与した(経口、IV又はIP)。さらにその後、投与を4〜8時間目及び1日2回行った。
さらに、本発明には、式I〜Vの活性化合物を1種又は複数の非毒性、薬学的に許容される担体及び/又は希釈剤及び/又は補助剤(本願明細書ではまとめて「担体」物質と称される)及び望ましい場合には、他の活性成分と共に含有する薬剤組成物の群も包含される。本発明の活性化合物は、適切な経路で、好ましくは、経路に合わせた薬剤組成物の形で、所定の治療に有効な用量で投与することができる。本発明の化合物及び組成物は、例えば、経口で、粘膜で、局所で、直腸で、吸入スプレーなどにより肺で、又は血管内を含む非経口で、静脈内で、腹膜内で、皮下で、筋肉内で、胸骨内で、及び注入技術で、慣用の薬学的に許容される担体、補助剤及びビヒクルを含有する単位剤処方物で投与することができる。
Claims (52)
- 式Iの化合物及びその薬学的に許容可能な誘導体:
Aは、O、S又はNHであり;
Dは、CR1又はNであり;
Eは、CR2又はNであり;
Fは、CR3又はNであり;
Gは、CR4又はNであり、
Jは、NR6、S、O及びCR1から選択され;
Kは、NR6、S、O及びCR2から選択され;
Lは、NR6、S、O及びCR3から選択され;
Qは、ヒドロキシ、−N(R5)2、−NR5C(O)R5、−(C1〜C8)アルキル−OR5、−(C1〜C8)アルキル−S(O)nR5、−N(C1〜C8−アルキル)−S(O)nR5、−NHS(O)nR5、アリール、単環式又は二環式非芳香族炭素環、ヘテロアリール及び単環式又は二環式非芳香族複素環から選択され;ここで、環は、非置換であるか、又はH、ハロ、アリール、アルキニル、アルケニル、−OR5、−N(R5)2、−(C1〜C8)アルキル−N(R5)2、低級アルコキシアルキル、−O−C1〜C2−アルキル−O−、−S(O)nR5、シアノ、(C1〜C8)アルキル、低級シアノアルキル、低級アルキルアミノアルコキシ、低級アミノアルコキシアルキル(C3〜C10)シクロアルキル、ニトロ、場合によって置換されている4〜7員のヘテロシクリル、場合によって置換されているフェノキシアルキル、場合によって置換されているヘテロシクリルオキシアルキル、−SO2NR5R5、−NR5SO2R5、−C(O)N(R5)2、−CO2R5、−CO2NR5R5、−SO2NHC(O)R5、場合によって置換されているフェニルアルキル、場合によって置換されているヘテロシクリルアルキル、−NR5C(O)N(R5)2、−NR5C(O)R5、−NR5CO2R5及び−C(O)R5から選択される1個又は複数の基で置換されており;
Wは、単環式芳香族又は非芳香族複素環であり、これは、非置換であるか、又はハロ、アリール、シクロアルキル、−OR5、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、−N(R5)2、−(C1〜C8)アルキル−N(R5)2、−SO2NR5R5、−(C1〜C8)アルキルSO2R5、−(C1〜C8)アルキルSO2−(C1〜C8)アルキル−R5、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、ニトロ、シアノ、場合によって置換されている5〜6員のヘテロシクリル、ホルミル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アリールカルボニル、−NR5SO2R5、−C(O)N(R5)2、−C(O)NR5R5a、−CO2R5、場合によって置換されているフェニルアルキル、場合によって置換されているヘテロシクリルアルキル、−NR5C(O)N(R5)2、−NR5C(O)R5及び−NR5CO2R5から選択される1個又は複数の基で置換されており;
Zは、H、−N(R5)2、−SR5、−OR5、−C(R5)3及びアリールから選択され;
nは、0、1又は2であり;
mは、0又は1であり;
R1、R2、R3及びR4は独立に、H、−OR5、−OR5a、ハロ、アリール、アルケニル、アルキニル、−NR5 2、−(C1〜C8)アルキル−N(R5)2、−S(O)nNR5R5、−S(O)nR5、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、ニトロ、シアノ、場合によって置換されている4〜10員のヘテロシクリル、−C(O)R5、−NR5SO2R5、−C(O)N(R5)2、−CO2R5、場合によって置換されているアリールアルキル、場合によって置換されている4〜10員のヘテロシクリルアルキル、−NR5C(O)N(R5)2、−NR5C(O)R5及び−NR5CO2R5から選択され;ここで、R1とR2は一緒になって、5〜10員の飽和又は不飽和炭素環又は複素環を形成してもよいか;R2とR3は一緒になって、5〜10員の飽和又は不飽和炭素環又は複素環を形成してもよいか;又はR3とR4は一緒になって、5〜10員の飽和又は不飽和炭素環又は複素環を形成してもよく;
R5は独立に、H、低級アルキル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているアラルキル、場合によって置換されているヘテロシクリル、場合によって置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によって置換されているシクロアルキル、場合によって置換されているシクロアルキル−アルキル及び低級ハロアルキルから選択され;
R5aは、アルキルアミノアルキルであり;
R6は、H、(C1〜C2)アルキル及び電子の孤立電子対から選択され;
破線を伴う実線
は、単結合又は二重結合を示しており;
R1、R2、R3、R4又はR5のアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキニル、アルキニル及びアルコキシ基はそれぞれ場合によって、他のR1、R2、R3、R4又はR5と一緒になって、3〜7員の環を形成してよく;且つ
R1、R2、R3、R4、R5、Q及びWのアルキル、アリール、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アルキニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びアルコキシ基はそれぞれ場合によって、ハロ、−NH2、−OH、−CO2H、(C1〜C6)アルキルアミノ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)ハロアルキル、ジ(C1〜C6)アルキルアミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ヒドロキシアルキルアミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ−(C1〜C6)アルキルアミノ、フェニル及びへテロシクリルから選択される1個又は複数の基で置換されており;
ただし、Wは、ピリジニウムではなく;さらに、Arがアリールである場合、Wは、ジヒドロピラゾリル又はオキサジアゾリルではなく;さらに、Arがアリールである場合、Zは、OHではなく;Wがピラゾール−3−イルであり、Arがフェニルであり、Qがフェニルである場合、Zは、Hではなく;Wがチアゾール−4−イルであり、ZがHであり、FがC−OCH3である場合、Qは、非置換のフェニルではなく;Wがチアゾール−4−イルであり、ZがHであり、R1、R2、R3及びR4がHである場合、Qは、3,4−ジメトキシフェニルではなく;Wがチアゾール−2−イルであり、ZがHであり、R1、R2、R3及びR4がHである場合、Qは、3,4−ジヒドロキシフェニルではなく;Qがフェニルであり、Wがテトラヒドロピラジニルであり、Arがフェニルである場合、Zはフェニルではなく;Qがフェニルであり、Wがピラゾール−3−イル又はジヒドロ−イソオキサゾール−3−イルであり、Arがフェニルである場合、Zは、フェニルではない]。 - Qは、ヒドロキシ、−N(R5)2、−NR5C(O)R5、−(C1〜C8)アルキル−OR5、−(C1〜C8)アルキル−S(O)nR5、−N(C1〜C8−アルキル)−S(O)nR5、−NHS(O)nR5、アリール、単環式又は二環式非芳香族炭素環、ヘテロアリール及び単環式又は二環式非芳香族複素環から選択され;
ここで、前記の環は、非置換であるか、又はH、ハロ、アリール、アルキニル、アルケニル、−OR5、−N(R5)2、−(C1〜C8)アルキル−N(R5)2、低級アルコキシアルキル、−S(O)nR5、シアノ、(C1〜C8)アルキル、低級シアノアルキル、低級アルキルアミノアルコキシ、低級アミノアルコキシアルキル(C3〜C10)シクロアルキル、ニトロ、場合によって置換されている4〜7員のヘテロシクリル、場合によって置換されているフェノキシアルキル、場合によって置換されているヘテロシクリルオキシアルキル、−SO2NR5R5、−NR5SO2R5、−C(O)N(R5)2、−CO2R5、−CO2NR5R5、−SO2NHC(O)R5、場合によって置換されているフェニルアルキル、場合によって置換されているヘテロシクリルアルキル、−NR5C(O)N(R5)2、−NR5C(O)R5、−NR5CO2R5及び−C(O)R5から選択される1個又は複数の基で置換されており;
Wは、単環式芳香族又は非芳香族複素環であり、これは、非置換であるか、又はハロ、アリール、シクロアルキル、−OR5、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、−N(R5)2、−(C1〜C8)アルキル−N(R5)2、−SO2NR5R5、−(C1〜C8)アルキルSO2R5、−(C1〜C8)アルキルSO2−(C1〜C8)アルキル−R5、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、ニトロ、シアノ、場合によって置換されている5〜6員のヘテロシクリル、ホルミル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アリールカルボニル、−NR5SO2R5、−C(O)N(R5)2、−CO2R5、場合によって置換されているフェニルアルキル、場合によって置換されているヘテロシクリルアルキル、−NR5C(O)N(R5)2、−NR5C(O)R5及び−NR5CO2R5から選択される1個又は複数の基で置換されており;
Zは、H、−N(R5)2、−SR5、−OR5、−C(R5)3及びアリールから選択され;
nは、0、1又は2であり;
mは、0又は1であり;
R1、R2、R3及びR4は独立に、H、−OR5、ハロ、アリール、アルケニル、アルキニル、−NR5 2、シクロアルキル、−(C1〜C8)アルキル−N(R5)2、−S(O)n−NR5R5、−S(O)n−R5、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、ニトロ、シアノ、場合によって置換されている4〜10員のヘテロシクリル、−C(O)R5、−SO2R5、−NR5SO2R5、−C(O)N(R5)2、−CO2R5、場合によって置換されているアリールアルキル、場合によって置換されている4〜10員のヘテロシクリルアルキル、−NR5C(O)N(R5)2、−NR5C(O)R5及び−NR5CO2R5から選択され;ここで、R1とR2は一緒になって、5〜10員の飽和又は不飽和炭素環又は複素環を形成してもよいか;R2とR3は一緒になって、5〜10員の飽和又は不飽和炭素環又は複素環を形成してもよいか;又はR3とR4は一緒になって、5〜10員の飽和又は不飽和炭素環又は複素環を形成してもよく;
R5は独立に、H、低級アルキル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているアラルキル、場合によって置換されているヘテロシクリル、場合によって置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によって置換されているC3〜C6シクロアルキル、場合によって置換されているC3〜C6シクロアルキル−アルキル及び低級ハロアルキルから選択され;
R6は、H、(C1〜C2)アルキル及び電子の孤立電子対から選択され;
破線を伴う実線
は、単結合又は二重結合を示しており;
R1、R2、R3、R4又はR5のアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキニル、アルキニル及びアルコキシ基はそれぞれ場合によって、他のR1、R2、R3、R4又はR5と一緒になって、3〜7員の環を形成してよく;及び
R1、R2、R3、R4、R5、Q及びWのアルキル、アリール、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アルキニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びアルコキシ基はそれぞれ場合によって、ハロ、−NH2、−OH、−CO2H、(C1〜C6)アルキルアミノ、(C1〜C6)アルキル、ジ(C1〜C6)アルキルアミノ、フェニル及びへテロシクリルから選択される1個又は複数の基で置換されている、
請求項1記載の化合物及びその薬学的に許容可能な誘導体。 - Wは5〜6員のヘテロシクリルから選択される、請求項1記載の化合物。
- Qは、ヒドロキシ、−N(R5)2、R5SO2−(C1〜C6)アルキル、−N(C1〜C6−アルキル)−S(O)nR5、置換又は非置換のフェニル、置換又は非置換の5〜6員のヘテロアリール、置換又は非置換のC3〜C6シクロアルキル及び置換又は非置換の非芳香族複素環から選択される、請求項1記載の化合物。
- Aは、Oであり;Qは、−N(R5)2、R5SOn−(C1〜C3)アルキル、−N(C1〜C3−アルキル)−S(O)nR5、場合によって置換されているフェニル、ベンゾジオキソリル及び置換又は非置換の6員のヘテロアリールから選択され;Wは、5員のヘテロアリールである、請求項4記載の化合物。
- Wは、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル及びイソチアゾリルから選択され;Arは、フェニル、チエニル、ピリミジニル、ピリジル及びチアゾリルから選択され、ここで、Arは、−OR5、クロロ、フルオロ、フェニル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−N(R5)2、−(C1〜C6)アルキル−N(R5)2、−S(O)n−NR5R5、−S(O)nR5、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、ニトロ、シアノ、場合によって置換されている4〜6員のヘテロシクリル、−C(O)R5、−NR5SO2R5、−C(O)N(R5)2、−CO2R5、場合によって置換されているフェニル−C1〜C6−アルキル、場合によって置換されている4〜6員のヘテロシクリル−C1〜C6−アルキル、−NR5C(O)N(R5)2、−NR5C(O)R5及び−NR5CO2R5から選択される1個又は複数の基で場合によって置換されており;
Qは、−N(R5)2、R5−カルボニル−HN−、R5−カルボニル−N(CH3)−、フェニル−O−(C1〜C2)アルキル、R5SO2−(C1〜C2)アルキル、−N(C1〜C2−アルキル)−S(O)nR5、置換又は非置換のフェニル及び置換又は非置換の5〜6員のヘテロアリールから選択され;
Zは、H、−N(R5)2、−OR5、(C1〜C6)アルキル及びフェニルから選択され;
R5は独立に、H、(C1〜C6)アルキル、場合によって置換されているフェニル、場合によって置換されているフェニル−(C1〜C4)アルキル、場合によって置換されている4〜10員のヘテロシクリル、場合によって置換されている4〜10員のヘテロシクリル−(C1〜C4)アルキル、場合によって置換されているC3〜C6シクロアルキル、場合によって置換されているC3〜C6シクロアルキル−(C1〜C4)アルキル及び(C1〜C4)ハロアルキルから選択され;
アルキル、アリール、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アルキニル、アルキニル及びアルコキシ基はそれぞれ場合によって、ハロ、−NH2、−OH、−CO2H、(C1〜C4)アルキルアミノ、(C1〜C4)アルキル、ジ(C1〜C4)アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル及びアゼチジニルから選択される1個又は複数の基で置換されている、
請求項5記載の化合物及びその薬学的に許容される誘導体。 - Wは、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、フリル、イソオキサゾリル及びイソチアゾリルから選択され;Arは、−OR5、クロロ、フルオロ、フェニル、−N(R5)2、−(C1〜C2)アルキル−N(R5)2、−S(O)n−NR5R5、−S(O)nR5、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C2)ハロアルキル、ヒドロキシ−(C1〜C2)アルキル、ヒドロキシ−(C1〜C4)−アルキルアミノ、(C1〜C2)−アルキルアミノ−(C1〜C2)−アルキルアミノ、(C1〜C2)−アルキルアミノ−(C1〜C2)−アルコキシ、(C3〜C6)シクロアルキル、場合によって置換されている、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択されるヘテロシクリル、−C(O)R5、−NR5SO2R5、−C(O)N(R5)2、−CO2R5、場合によって置換されているベンジル、場合によって置換されている4〜6員のヘテロシクリル−C1〜C2−アルキル、−NR5C(O)R5及び−NR5CO2R5から選択される1個又は複数の基で場合によって置換されているフェニルであり;
Qは、−N(R5)2、R5−カルボニル−HN−、R5−カルボニル−N(CH3)−、フェニル−O−メチル、R5S(O)n−(C1〜C3)アルキル、−N(C1〜C2−アルキル)−S(O)nR5、場合によって置換されているフェニル、場合によって置換されているピリジル、場合によって置換されているピラジニル、場合によって置換されているピリミジニル及び場合によって置換されているピリダジニルから選択され;ここで、nは、0、1又は2であり;
Zは、H、−N(R5)2、−OR5及びフェニルから選択され;
R5は独立に、H、(C1〜C6)アルキル、場合によって置換されているC3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキル−(C1〜C4)アルキル、場合によって置換されているフェニル、場合によって置換されているフェニル−(C1〜C3)アルキル、場合によって置換されている4〜6員のヘテロシクリル−(C1〜C4)アルキル、(C1〜C2)ハロアルキル及び場合によって置換されている4〜6員のヘテロシクリルから選択され;
アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキニル、アルキニル及びアルコキシ基はそれぞれ場合によって、クロロ、フルオロ、−NH2、−OH、−CO2H、(C1〜C2)アルキルアミノ、(C1〜C2)アルキル、ジ(C1〜C2)アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル及びアゼチジニルから選択される1個又は複数の基で置換されている、
請求項6記載の化合物及びその薬学的に許容される誘導体。 - Wは、チアゾリル、オキサゾリル及びチエニルから選択され;Arは、H、シクロプロピルメチルアミノ、3−ヒドロキシプロピルアミノ、2−(ピペリジン−1−イル)エチルアミノ、(1−ピペリジルメチル)アミノ、2−(ピロリジン−1−イル)エチルアミノ、2−(モルホリン−4−イル)エチルアミノ、3−(ピペリジン−1−イル)プロピルアミノ、3−(ピロリジン−1−イル)プロピルアミノ、3−モルホリン−4−イル)プロピルアミノ、N−メチル−N−(2−ピペリド−1−イルエチル)アミノ、N−メチル−N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)アミノ、N−メチル−N−(2−モルホリン−4−イルエチル)アミノ、((2S)−2−アミノ−3−フェニルプロピル)アミノ、4−メチルピペラジン−1−イルアミノ、N−メチル−N−((テトラヒドロフリ−2−イル)メチル)アミノ、(4−ピペリジルメチル)アミノ、アミノ、メチルアミノ、(2−メチルブチル)アミノ、ジエチルアミノ、(ジエチルアミノ)エチルアミノ、アミノメチル、ジメチルアミノエチル、イソプロピルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、N−メチル−N−(イソプロピル)アミノメチル、N−メチル−N−(ジエチルアミノエチル)アミノメチル、N−エチル−N−(ジメチルアミノエチル)アミノメチル、(1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)アミノ、シクロペンチルアミノメチル、2−(ジメチルアミノ)エトキシ、3−(ジメチルアミノ)プロポキシ、2−(メチルアミノ)エトキシ、((2R)ピロリジン−2−イル)メトキシ、((2R)−1−メチルピロリジン−2−イル)メトキシ、2−(ピペリド−1−イル)エトキシ、2−(ペペラジン−1−イル)エトキシ、2−(モルホリン−4−イル)エトキシ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、メトキシ、クロロ、フルオロ、フェニル、アミノスルホニル、ピペラジニルスルホニル、メチルチオ、メチルスルホニル、メチル、シクロプロピル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジン−1−イル、モルホリニル、4−メチルピペラジン−1−イル、3−アミノピロリジン−1−イル、3,5−ジメチルピペラジン−1−イル、メチルカルボニル、フェニルカルボニル、ピペリジン−1−イルカルボニル、4−メチルピペラジン−1−イルカルボニル、モルホリン−4−イルカルボニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ジエチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、メトキシカルボニル、カルボキシ、場合によって置換されているベンジル、ピペラジニルメチル、アゼチジン−1−イルメチル、ピロリジン−1−イルメチル、3−ヒドロキシピロリジン−1−イルメチル、3−アミノピロリジン−1−イル、4−メチルピペラジン−1−イルメチル、3−メチルピペラジン−1−イルメチル、3,5−ジメチルピペラジン−1−イルメチル、3−イソプロピルピペラジン−1−イルメチル、3,6−ジヒドロピリジン−1−イルメチル、3−メチルピペリジン−1−イルメチル、3,5−ジメチルピペリジン−1−イルメチル、3−ヒドロキシピペリジン−1−イルメチル、4−ヒドロキシピペリジン−1−イルメチル、ピペリジン−1−イルメチル、2,6−ジメチルモルホリン−4−イルメチル及びモルホリン−4−イルメチルから選択される1個又は複数の基で場合によって置換されているフェニルであり;Qは、アミノ、2−ピリジルアミノ、3−ピリジルアミノ、4−ピリジルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、N−メチル−N−(3−フルオロベンジルスルホニル)アミノ、N−メチル−N−(2−ピリジルスルホニル)アミノ、N−メチル−N−(3−ピリジルスルホニル)アミノ、N−メチル−N−(4−ピリジルスルホニル)アミノ、N−メチル−N−(2−チエニルスルホニル)アミノ、N−メチル−N−(フェニルスルホニル)アミノ、N−メチル−N−(1−メチルイミダゾール−4−イルスルホニル)アミノ、2−ピリジルスルホニルメチル、3−ピリジルスルホニルメチル、4−ピリジルスルホニルメチル、2−チエニルスルホニルメチル、フェニルスルホニルメチル、1−フェニルスルホニル−1−メチルエチル、2−フリルメチルスルホニルメチル、3−トリフルオロメチルフェニルメチルスルホニルメチル、メチルスルホニルメチル、t−ブチルスルホニルメチル、4−フルオロフェニル−メチルスルホニルメチル、4−クロロフェニル−メチルスルホニルメチル、
H、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、メトキシ、アミノ、アミノメチル、メチルスルホニル、メチル、シアノ、トリフルオロメチル及びピロリルから選択される1個又は複数の置換基で置換されているフェニル、
非置換のピリジル及び
クロロ、フルオロ、−NH2、−OH、−CO2H、メチルアミノ、メチル、エチル、ジエチル−アミノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル及びアゼチジニルから選択される1個又は複数の置換基で置換されているピリジル;置換又は非置換のピリジルから選択され;且つ
Zは、H、アミノ及びフェニルから選択される、
請求項7記載の化合物及びその薬学的に許容される誘導体。 - Wはチアゾール−4−イルである、請求項1記載の化合物。
- Wはチアゾール−2−イルである、請求項1記載の化合物。
- Qはフェニルスルホニルメチルである、請求項1記載の化合物。
- QはN−メチル−N−(フェニルスルホニル)アミノである、請求項1記載の化合物。
- Qは4−ピリジルである、請求項1記載の化合物。
- 式IIを有する請求項1記載の化合物及びその薬学的に許容可能な誘導体:
[上式中、
X1は、C、CR10又はNであり;X2は、NH、N(CH3)、S及びOから選択され;X3は、C、CR10又はNであり;X4は、C、CR10又はNであり;ただし、X1、X2、X3及びX4の少なくとも1個は、N、NH又はN(CH3)ではなく;
Zは、H、−N(R11)2、−OR11、(C1〜C4)アルキル及びフェニルから選択され;
R8は、−N(R11)2、R11S(O)n−(C1〜C8)アルキル、N−(C1〜C8−アルキル)−N−[R11S(O)n]アミノ、場合によって置換されているフェニル、ベンゾジオキソリル、場合によって置換されているピリジル、場合によって置換されているピラジニル、場合によって置換されているピリミジニル及び場合によって置換されているピリダジニルから選択され;
R9は、H、−OR11、クロロ、フルオロ、フェニル、−N(R11)2、−(C1〜C2)アルキル−N(R11)2、−S(O)n−N(R11)2、−S(O)nR11、(C1〜C4)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、ヒドロキシ−(C1〜C4)−アルキルアミノ、(C1〜C2)−アルキルアミノ−(C1〜C2)−アルキルアミノ、(C1〜C2)−アルキルアミノ−(C1〜C2)−アルコキシ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択される場合によって置換されているヘテロシクリル、−C(O)R11、−NR11SO2R11、−C(O)N(R11)2、−CO2R11、場合によって置換されているベンジル、場合によって置換されている4〜6員のヘテロシクリル−C1〜C2−アルキル、−NR11C(O)R11及び−NR11CO2R11から選択される1個又は複数の置換基であり;
nは、0、1又は2であり;
R10は、H、ハロ、アリール、シクロアルキル、−OR11、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、−N(R11)2、−(C1〜C8)アルキル−N(R11)2、−SO2NR11R11、(C1〜C8)アルキル、シクロアルキルアルキル、ニトロ、シアノ、ヘテロアリール、場合によって置換されている5〜6員のヘテロシクリル、ホルミル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、−NR11SO2R11、−C(O)N(R11)2、−CO2R11、場合によって置換されているフェニルアルキル、場合によって置換されているヘテロアリールアルキル、−NR11C(O)N(R11)2、−NR11C(O)R11及び−NR11CO2R11から選択され;及び
R11は、H、(C1〜C6)アルキル、場合によって置換されているフェニル、場合によって置換されているフェニル−(C1〜C4)アルキル、場合によって置換されている4〜6員のヘテロシクリル、場合によって置換されている4〜6員のヘテロシクリル−(C1〜C4)アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキル−(C1〜C4)アルキル及び(C1〜C2)ハロアルキルから選択され;
アルキル、フェニル、シクロアルキル及びヘテロシクリル基はそれぞれ場合によって、ハロ、−NH2、−OH、−CO2H、(C1〜C4)アルキルアミノ、(C1〜C4)アルキル、ジ(C1〜C4)アルキルアミノ、(C1〜C4)ハロアルキル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル及びアゼチジニルから選択される1個又は複数の基で置換されており;
ただし、Zは、OHではなく;環W’は、オキサジアゾリル又はピラゾリルではなく;ZがHであり、環W’がチアゾール−4−イルであり、R9が6−メトキシである場合、R8は、非置換の2−フェニルではなく;ZがHであり、環W’がチアゾール−4−イルであり、R9がHである場合、R8は、2−フェニル又は2−[3,4−ジメトキシフェニル]ではなく;ZがHであり、環W’がチアゾール−2−イルであり、R9がHである場合、R8は、4−[3,4−ジヒドロキシフェニル]ではない]。 - X2は、Sであり;ただし、X1、X2、X3及びX4のうちの多くても2個がNであり;Zは、H、アミノ及びフェニルから選択され;R8は、アミノ、2−ピリジルアミノ、3−ピリジルアミノ、4−ピリジルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、N−メチル−N−(3−フルオロベンジルスルホニル)アミノ、N−メチル−N−(2−ピリジルスルホニル)アミノ、N−メチル−N−(3−ピリジルスルホニル)アミノ、N−メチル−N−(4−ピリジルスルホニル)アミノ、N−メチル−N−(2−チエニルスルホニル)アミノ、N−メチル−N−(フェニルスルホニル)アミノ、N−メチル−N−(1−メチルイミダゾール−4−イルスルホニル)アミノ、2−ピリジルスルホニルメチル、3−ピリジルスルホニルメチル、4−ピリジルスルホニルメチル、2−チエニルスルホニルメチル、フェニルスルホニルメチル、1−フェニルスルホニル−1−メチルエチル、2−フリルメチルスルホニルメチル、3−トリフルオロメチルフェニルメチル−スルホニルメチル、メチルスルホニルメチル、t−ブチルスルホニルメチル、4−フルオロフェニル−メチルスルホニルメチル、4−クロロフェニル−メチルスルホニルメチル、
H、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、メトキシ、アミノ、アミノメチル、メチルスルホニル、メチル、シアノ、トリフルオロメチル及びピロリルから選択される1個又は複数の置換基で置換されているフェニル、
非置換のピリジル及び
クロロ、フルオロ、−NH2、−OH、−CO2H、メチルアミノ、メチル、エチル、ジエチル−アミノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル及びアゼチジニルから選択される1個又は複数の置換基で置換されているピリジルから選択され;
R9は、H、シクロプロピルメチルアミノ、3−ヒドロキシプロピルアミノ、2−(ピペリジン−1−イル)エチルアミノ、2−(ピロリジン−1−イル)エチルアミノ、2−(モルホリン−4−イル)エチルアミノ、3−(ピペリジン−1−イル)プロピルアミノ、3−(ピロリジン−1−イル)プロピルアミノ、3−モルホリン−4−イル)プロピルアミノ、N−メチル−N−(2−ピペリド−1−イルエチル)アミノ、N−メチル−N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)アミノ、N−メチル−N−(2−モルホリン−4−イルエチル)アミノ、((2S)−2−アミノ−3−フェニルプロピル)アミノ、4−メチルピペラジン−1−イルアミノ、N−メチル−N−((テトラヒドロフリ−2−イル)メチル)アミノ、(4−ピペリジルメチル)アミノ、アミノ、メチルアミノ、(2−メチルブチル)アミノ、ジエチルアミノ、(ジエチルアミノ)エチルアミノ、アミノメチル、ジメチルアミノエチル、イソプロピルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、N−メチル−N−(イソプロピル)アミノメチル、N−メチル−N−(ジエチルアミノエチル)アミノメチル、N−エチル−N−(ジメチルアミノエチル)アミノメチル、(1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)アミノ、シクロペンチルアミノメチル、2−(ジメチルアミノ)エトキシ、3−(ジメチルアミノ)プロポキシ、2−(メチルアミノ)エトキシ、((2R)ピロリジン−2−イル)メトキシ、((2R)−1−メチルピロリジン−2−イル)メトキシ、2−(ピペリド−1−イル)エトキシ、2−(ピペラジン−1−イル)エトキシ、2−(モルホリン−4−イル)エトキシ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、メトキシ、クロロ、フルオロ、フェニル、アミノスルホニル、ピペラジニルスルホニル、メチルチオ、メチルスルホニル、メチル、シクロプロピル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジン−1−イル、モルホリニル、4−メチルピペラジン−1−イル、3−アミノピロリジン−1−イル、3,5−ジメチルピペラジン−1−イル、メチルカルボニル、フェニルカルボニル、ピペリジン−1−イルカルボニル、4−メチルピペラジン−1−イルカルボニル、モルホリン−4−イルカルボニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ジエチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、メトキシカルボニル、カルボキシ、場合によって置換されているベンジル、ピペラジニルメチル、アゼチジン−1−イルメチル、ピロリジン−1−イルメチル、3−ヒドロキシピロリジン−1−イルメチル、4−メチルピペラジン−1−イルメチル、3−メチルピペラジン−1−イルメチル、3,5−ジメチルピペラジン−1−イルメチル、3−イソプロピルピペラジン−1−イルメチル、3,6−ジヒドロピリジン−1−イルメチル、3−メチルピペリジン−1−イルメチル、3,5−ジメチルピペリジン−1−イルメチル、3−ヒドロキシピペリジン−1−イルメチル、4−ヒドロキシピペリジン−1−イルメチル、ピペリジン−1−イルメチル、2,6−ジメチルモルホリン−4−イルメチル及びモルホリン−4−イルメチルから選択される1個又は複数の基であり;R10は、Hである、
請求項14記載の化合物及びその薬学的に許容される誘導体。 - 3−[2−(6−メトキシ−3−ピリジル)−1,3−チアゾール−4−イル]ヒドロキノリン−2−オン;
6−クロロ−3−[2−(2−エチル(4−ピリジル))(1,3−チアゾール−4−イル)]ヒドロキノリン−2−オン;
3−[2−(4−(1,2,3−チアジアゾール−4−イル)フェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]ヒドロキノリン−2−オン;
3−[2−(2,3−ジクロロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]ヒドロキノリン−2−オン;
3−(2−ベンゼンスルホニルメチル−チアゾール−4−イル)−7−トリフルオロメチル−1H−キノリン−2−オン;
3−[2−(4−クロロ−ベンゼンスルホニルメチル)−チアゾール−4−イル]−7−トリフルオロメチル−1H−キノリン−2−オン;
3−[2−(チエニル−2−スルホニルメチル)−チアゾール−4−イル]−7−トリフルオロメチル−1H−キノリン−2−オン;
7−ピペリジン−1−イルメチル−3−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−1H−キノリン−2−オン;
7−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−3−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−1H−キノリン−2−オン;
3−[2−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4’−イル)−チアゾール−4−イル]−1H−キノリン−2−オン;
3−{2−[2−(3−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−ピリジン−4−イル]−チアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン;
7−ヒドロキシメチル−3−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−1H−キノリン−2−オン;
3−[2−(4−アミノ−フェニル)−チアゾール−4−イル]−1H−キノリン−2−オン;
3−{2−[2−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−ピリジン−4−イル]−チアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン;
3−{2−[2−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリジン−4−イル]−チアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン;
3−{2−[2−(2−ジエチルアミノ−エトキシ)−ピリジン−4−イル]−チアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン;
3−{2−[2−(1−エチル−ピロリジン−3−イルオキシ)−ピリジン−4−イル]−チアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン;
2−メチレン−3−{2−[2−(5−メチル−テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ)−ピリジン−4−イル]−チアゾール−4−イル}−1,2−ジヒドロ−キノリン;
3−{2−[2−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ)−ピリジン−4−イル]−チアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン;
3−(2−{2−[2−(2−エトキシ−エトキシ)−エトキシ]−ピリジン−4−イル}−チアゾール−4−イル)−1H−キノリン−2−オン;
3−[2−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−チアゾール−4−イル]−1H−キノリン−2−オン;
3−[2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−チアゾール−4−イル]−1H−キノリン−2−オン;
5−(ピペリジン−1−カルボニル)−3−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−1H−キノリン−2−オン;
3−(4−ピリジン−4−イル−チアゾール−2−イル)−1H−キノリン−2−オン;
3−[4−(3−ニトロ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−1H−キノリン−2−オン;
3−[2−(4−ピリジル)−4−チアゾリル]−2(1H)−キノリノン;
3−[2−(3−ピリジル)−4−チアゾリル]−2(1H)−キノリノン;
3−[2−(4−ピリジル)−4−チアゾリル]−4−フェニル−2(1H)−キノリノン;
4−ヒドロキシ−3−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−1H−キノリン−2−オン;
3−[2−(4−ピリジル)−4−チアゾリル]−4−アミノ−2(1H)−キノリノン;
3−[2−(4−ピリジル)−4−チアゾリル]−4−アミノ−6−(1−ピペリジニル)−2(1H)−キノリノン;
1,2−ジヒドロ−2−オキソ−3−[2−(4−ピリジル)−4−チアゾリル]−5−キノリンカルボン酸メチルエステル;
3−[2−(3−ピリジル)−4−チアゾリル]−6,7−(メチレンジオキシル)−2(1H)−キノリノン;
N,N−ジエチル−1,2−ジヒドロ−2−オキソ−3−[2−(4−ピリジル)−4−チアゾリル]−5−キノリンカルボキサミド;
3−[2−(2−エチル−4−ピリジル)−1,3−チアゾール−4−イル]ヒドロキノリン−2−オン;
3−[2−(6−オキソ−3−ヒドロピリジル)−1,3−チアゾール−4−イル]ヒドロキノリン−2−オン;
6−クロロ−3−(2−(4−ピリジル)(1,3−チアゾール−4−イル)ヒドロキノリン−2−オン;
3−[2−(4−ピリジル)−4−チアゾリル]−6,7−(メチレンジオキシル)−2(1H)−キノリノン;
3−[2−(4−ピリジル)−4−チアゾリル]−4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2(1H)−キノリノン;
3−[2−(3−オイリジル)−4−チアゾリル]−4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2(1H)−キノリノン;
3−[2−(4−ピリジル)−4−チアゾリル]−4−アミノ−6−クロロ−2(1H)−キノリノン;
3−[2−(4−ピリジル)−4−チアゾリル]−4−アミノ−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−2(1H)−キノリノン;
3−[2−(2−エチル(4−ピリジル))(1,3−チアゾール−4−イル)]−6−フルオロヒドロキノリン−2−オン;
6−フルオロ−3−(2−(4−ピリジル)(1,3−チアゾール−4−イル))ヒドロキノリン−2−オン;
3−(2−(4−ピリジル)(1,3−チアゾール−4−イル))−7−(トリフルオロメチル)ヒドロキノリン−2−オン;
3−[2−(2,6−ジクロロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]ヒドロキノリン−2−オン;
3−(2−(2,3−ジヒドロベンゾ[b]フラン−5−イル)−1,3−チアゾール−4−イル)ヒドロキノリン−2−オン;
3−(2−(3−チエニル)−1,3−チアゾール−4−イル)ヒドロキノリン−2−オン;
3−[2−(3,5−ジクロロ−4−ピリジル)−1,3−チアゾール−4−イル]ヒドロキノリン−2−オン;
3−{2−[(2−ピリジルスルホニル)メチル]−1,3−チアゾール−4−イル}ヒドロキノリン−2−オン;
3−(2−{[(2−フリルメチル)スルホニル]メチル}−1,3−チアゾール−4−イル)ヒドロキノリン−2−オン;
3−{2−[({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}スルホニル)−メチル]−1,3−チアゾール−4−イル}ヒドロキノリン−2−オン;
3−[2−({[(4−フルオロフェニル)メチル]スルホニル}メチル)−1,3−チアゾール−4−イル]ヒドロキノリン−2−オン;
3−(2−(2−チエニル)−1,3−チアゾール−4−イル)ヒドロキノリン−2−オン;
3−(2−{[(4−クロロフェニル)スルホニル]メチル}−1,3−チアゾール−4−イル)ヒドロキノリン−2−オン;
3−{2−[(2−チエニルスルホニル)メチル]−1,3−チアゾール−4−イル}ヒドロキノリン−2−オン;
3−{2−[(メチルスルホニル)メチル]−1,3−チアゾール−4−イル}ヒドロキノリン−2−オン;
3−{2−[(フェニルスルホニル)メチル]−1,3−チアゾール−4−イル}ヒドロキノリン−2−オン;
臭化水素酸3−[2−(2−ピリジルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]ヒドロキノリン−2−オン;
臭化水素酸3−[2−(3−ピリジルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]ヒドロキノリン−2−オン;
N−メチル−N−(4−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−キノリニル)−1,3−チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
7−(ヒドロキシメチル)−3−(2−((フェニルスルホニル)メチル)−1,3−チアゾール−4−イル)−2(1H)−キノリノン;
3−(2−(3−ピリジニル)−1,3−チアゾール−4−イル)−7−(トリフルオロメチル)−2(1H)−キノリノン;
3−(2−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−1,3−チアゾール−4−イル)−7−(トリフルオロメチル)−2(1H)−キノリノン;
3−(2−フェニルチオメチル)−チアゾール−4−イル)−1H−キノリン−2−オン;
3−(2−ベンゼンスルフィニルメチル−チアゾール−4−イル)−1H−キノリン−2−オン;
N−アリル−N−[4−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−ベンゼンスルホンアミド;
4−ブロモ−N−メチル−N−[4−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−ベンゼンスルホンアミド;
3−フルオロ−N−メチル−N−[4−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−3−イル)−チアゾール−2−イル]−ベンゼンスルホンアミド;
N,1−ジメチル−N−(4−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−キノリニル)−1,3−チアゾール−2−イル)−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド;
7−((4−メチル−1−ピペラジニル)カルボニル)−3−(2−((フェニルスルホニル)メチル)−1,3−チアゾール−4−イル)−2−(1H)−キノリノン;
3−(2−((フェニルスルホニル)メチル)−1,3−チアゾール−4−イル)−7−(1−ピペリジニルカルボニル)−2(1H)−キノリノン;
7−(メトキシ)−3−(2−((フェニルスルホニル)メチル)−1,3−チアゾール−4−イル)−2(1H)−キノリノン;
3−(2−(1−メチル−1−(フェニルスルホニル)エチル)−1,3−チアゾール−4−イル)−2(1H)−キノリノン;
3−(2−(1−メチル−1−(フェニルスルホニル)エチル)−1,3−チアゾール−4−イル)−7−(トリフルオロメチル)−2(1H)−キノリノン;
7−(4−モルホリニルカルボニル)−3−(2−((フェニルスルホニル)メチル)−1,3−チアゾール−4−イル)−2(1H)−キノリノン;
7−ヒドロキシ−3−(2−((フェニルスルホニル)メチル)−1,3−チアゾール−4−イル)−2(1H)−キノリノン;
7−(メトキシ)−3−(2−(1−メチル−1−(フェニルスルホニル)エチル)−1,3−チアゾール−4−イル)−2(1H)−キノリノン;
7−(((2R)−2−(((1−メチルエチル)アミノ)メチル)−1−ピロリジニル)メチル)−3−(2−((フェニルスルホニル)メチル)−1,3−チアゾール−4−イル)−2(1H)−キノリノン;
7−(((3S)−3−(1−メチルエチル)−1−ピペラジニル)メチル)−3−(2−((フェニルスルホニル)メチル)−1,3−チアゾール−4−イル)−2(1H)−キノリノン;
7−((4−メチル−1−ピペラジニル)メチル)−3−(2−((フェニルスルホニル)メチル)−1,3−チアゾール−4−イル)−2−(1H)−キノリノン;
7−((3,5−ジメチル−1−ピペリジニル)メチル)−3−(2−((フェニルスルホニル)メチル)−1,3−チアゾール−4−イル)−2(1H)−キノリノン;
7−((3−メチル−1−ピペリジニル)メチル)−3−(2−((フェニルスルホニル)メチル)−1,3−チアゾール−4−イル)−2(1H)−キノリノン;
7−((3−メチル−1−ピペラジニル)メチル)−3−(2−((フェニルスルホニル)メチル)−1,3−チアゾール−4−イル)−2(1H)−キノリノン;
7−(3,6−ジヒドロ−1(2H)−ピリジニルメチル)−3−(2−((フェニルスルホニル)メチル)−1,3−チアゾール−4−イル)−2(1H)−キノリノン;
7−((3,5−ジメチル−1−ピペラジニル)メチル)−3−(2−((フェニルスルホニル)メチル)−1,3−チアゾール−4−イル)−2(1H)−キノリノン;
7−(((2−(ジエチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)メチル)−3−(2−((フェニルスルホニル)メチル)−1,3−チアゾール−4−イル)−2(1H)−キノリノン;
7−((メチル(1−メチルエチル)アミノ)メチル)−3−(2−((フェニルスルホニル)メチル)−1,3−チアゾール−4−イル)−2(1H)−キノリノン;
3−(2−((フェニルスルホニル)メチル)−1,3−チアゾール−4−イル−7−(1−ピペリジニルメチル)−2(1H)−キノリノン;
3−(2−((フェニルスルホニル)メチル)−1,3−チアゾール−4−イル−7−(1−ピロリジニルメチル)−2(1H)−キノリノン;
7−((ジエチルアミノ)メチル)−3−(2−((フェニルスルホニル)メチル)−1,3−チアゾール−4−イル)−2(1H)−キノリノン;
7−((2,6−ジメチル−4−モルホリニル)メチル)−3−(2−((フェニルスルホニル)メチル)−1,3−チアゾール−4−イル)−2(1H)−キノリノン;
7−((4−メチル−1−ピペラジニル)カルボニル)−3−(2−(4−ピリジニル)−1,3−チアゾール−4−イル)−2(1H)−キノリノン;
7−(3−メチルピペリジン−1−イルメチル)−3−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−1H−キノリン−2−オン;
7−[(イソプロピル−メチル−アミノ)−メチル]−3−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−1H−キノリン−2−オン;
2−オキソ−3−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−1,2−ジヒドロ−キノリン−7−カルボン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−エチル−アミド;
7−(ピペリジン−1−カルボニル)−3−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−1H−キノリン−2−オン;
3−(2−(2−クロロ−4−ピリジニル)−1,3−チアゾール−4−イル)−7−(メトキシ)−2(1H)−キノリノン;
3−(2−メチル(フェニルスルホニル)アミノ)−1,3−チアゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−7−キノリンカルボン酸メチル;
3−(2−(メチル(フェニルスルホニル)アミノ)−1,3−チアゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−7−キノリンカルボン酸;
N−メチル−N−{4−[7−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−3−イル]−チアゾール−2−イル}−ベンゼンスルホンアミド;
3−[2−(ベンゼンスルホニル−メチル−アミノ)−チアゾール−4−イル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−7−カルボン酸エチルアミド;
N,N−ジエチル−3−(2−(メチル(フェニルスルホニル)アミノ)−1,3−チアゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−7−キノリンカルボキサミド;
7−(イソプロピルアミノ−メチル)−3−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−1H−キノリン−2−オン;
3−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−7−ピロリジン−1−イルメチル−1H−キノリン−2−オン;
7−ジエチルアミノメチル−3−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−1H−キノリン−2−オン;
7−アゼチジン−1−イルメチル−3−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−1H−キノリン−2−オン;
7−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イルメチル)−3−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−1H−キノリン−2−オン;
7−((3−(ジメチルアミノ)プロピル)オキシ)−3−(2−(4−ピリジニル)−1,3−チアゾール−4−イル)−2(1H)−キノリノン;
7−((2−(ジメチルアミノ)エチル)オキシ)−3−(2−(4−ピリジニル)−1,3−チアゾール−4−イル)−2(1H)−キノリノン;
7−((2−(4−モルホリニル)エチル)オキシ)−3−(2−(4−ピリジニル)−1,3−チアゾール−4−イル)−2(1H)−キノリノン;
7−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イルメチル)−3−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−1H−キノリン−2−オン;
7−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イルメチル)−3−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−1H−キノリン−2−オン;
7−(3,5−ジメチル−ピペリジン−1−イルメチル)−3−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−1H−キノリン−2−オン;
7−モルホリン−4−イルメチル−3−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−1H−キノリン−2−オン;
7−(3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イルメチル)−3−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−1H−キノリン−2−オン;
7−{[(2−ジエチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−メチル}−3−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−1H−キノリン−2−オン;
7−シクロペンチルアミノメチル−3−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−1H−キノリン−2−オン;
7−(3−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−3−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−1H−キノリン−2−オン;
7−{[(2−ジメチルアミノ−エチル)−エチル−アミノ]−メチル}−3−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−1H−キノリン−2−オン;
7−(イソブチルアミノ−メチル)−3−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−1H−キノリン−2−オン;及び
7−[(1−ヒドロキシメチル−2−メチル−プロピルアミノ)−メチル]−3−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−1H−キノリン−2−オン、
から選択される、請求項1記載の化合物及びその薬学的に許容可能な誘導体。 - 式IIIを有する請求項1記載の化合物及びその薬学的に許容可能な誘導体:
[上式中、
Zは、H、アミノ、ヒドロキシ及びフェニルから選択され;
R8は、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル及びピリダジニルから選択され;ここでR8は、非置換であるか、又はクロロ、フルオロ、−NH2、−OH、−CO2H、(C1〜C2)アルキルアミノ、(C1〜C2)アルキル、ジ(C1〜C2)アルキルアミノ、(C1〜C2)アルキルアミノ(C1〜C2)アルキル、ヒドロキシ−(C1〜C2)アルキルアミノ、5〜6員のヘテロシクリルオキシ、5〜6員のヘテロシクリル−(C1〜C2)アルコキシ、[(C1〜C2)アルコキシ]1〜[(C1〜C2)アルコキシ]3、フェニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル及びアゼチジニルから選択される1個又は複数の置換基で置換されており;
R9は、H、−OR11、クロロ、フルオロ、フェニル、−N(R11)2、−(C1〜C2)アルキル−N(R11)2、−S(O)n−N(R11)2、−S(O)nR11、(C1〜C4)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、ヒドロキシ−(C1〜C4)−アルキルアミノ、(C1〜C2)−アルキルアミノ−(C1〜C2)−アルキルアミノ、(C1〜C2)−アルキルアミノ−(C1〜C2)−アルコキシ、場合によって置換されている、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択されるヘテロシクリル、−C(O)R11、−NR11SO2R11、−C(O)N(R11)2、−CO2R11、場合によって置換されているベンジル、場合によって置換されている4〜6員のヘテロシクリル−C1〜C2−アルキル、−NR11C(O)R11及び−NR11CO2R11から選択される1個又は複数の置換基であり;
R11は、H、(C1〜C6)アルキル、場合によって置換されているフェニル、場合によって置換されているフェニル−(C1〜C4)アルキル、場合によって置換されている4〜6員のヘテロシクリル、場合によって置換されている4〜6員のヘテロシクリル−(C1〜C4)アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキル−(C1〜C4)アルキル及び(C1〜C2)ハロアルキルから選択され;
nは、0、1又は2であり;及び
アルキル、フェニル、シクロアルキル及びヘテロシクリル基はそれぞれ場合によって、ハロ、−NH2、−OH、−CO2H、(C1〜C4)アルキルアミノ、(C1〜C4)アルキル、ジ(C1〜C4)アルキルアミノ、(C1〜C4)ハロアルキル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル及びアゼチジニルから選択される1個又は複数の基で置換されており;
ただし、R8は、チアゾール環の2位又は4位で結合しており、キノリノン環は、チアゾール環の2位又は4位以外で結合している]。 - Zは、H、アミノ及びフェニルから選択され;R8は、非置換のピリジル又は、クロロ、フルオロ、−NH2、−OH、−CO2H、メチルアミノ、メチル、エチル、ジエチルアミノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル及びアゼチジニルから選択される1個又は複数の置換基で置換されているピリジルであり;及びR9は、H、シクロプロピルメチルアミノ、3−ヒドロキシプロピルアミノ、2−(ピペリジン−1−イル)エチルアミノ、2−(ピロリジン−1−イル)エチルアミノ、2−(モルホリン−4−イル)エチルアミノ、3−(ピペリジン−1−イル)プロピルアミノ、3−(ピロリジン−1−イル)プロピルアミノ、3−モルホリン−4−イル)プロピルアミノ、N−メチル−N−(2−ピペリド−1−イルエチル)アミノ、N−メチル−N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)アミノ、N−メチル−N−(2−モルホリン−4−イルエチル)アミノ、((2S)−2−アミノ−3−フェニルプロピル)アミノ、4−メチルピペラジン−1−イルアミノ、N−メチル−N−((テトラヒドロフリ−2−イル)メチル)アミノ、(4−ピペリジルメチル)アミノ、アミノ、メチルアミノ、(2−メチルブチル)アミノ、ジエチルアミノ、(ジエチルアミノ)エチルアミノ、アミノメチル、ジメチルアミノエチル、イソプロピルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、N−メチル−N−(イソプロピル)アミノメチル、N−メチル−N−(ジエチルアミノエチル)アミノメチル、N−エチル−N−(ジメチルアミノエチル)アミノメチル、(1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)アミノ、シクロペンチルアミノメチル、2−(ジメチルアミノ)エトキシ、3−(ジメチルアミノ)プロポキシ、2−(メチルアミノ)エトキシ、((2R)ピロリジン−2−イル)メトキシ、((2R)−1−メチルピロリジン−2−イル)メトキシ、2−(ピペリド−1−イル)エトキシ、2−(ピペラジン−1−イル)エトキシ、2−(モルホリン−4−イル)エトキシ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、メトキシ、クロロ、フルオロ、フェニル、アミノスルホニル、ピペラジニルスルホニル、メチルチオ、メチルスルホニル、メチル、シクロプロピル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジン−1−イル、モルホリニル、4−メチルピペラジン−1−イル、3−アミノピロリジン−1−イル、3,5−ジメチルピペラジン−1−イル、メチルカルボニル、フェニルカルボニル、ピペリジン−1−イルカルボニル、4−メチルピペラジン−1−イルカルボニル、モルホリン−4−イルカルボニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ジエチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、メトキシカルボニル、カルボキシ、場合によって置換されているベンジル、ピペラジニルメチル、アゼチジン−1−イルメチル、ピロリジン−1−イルメチル、3−ヒドロキシピロリジン−1−イルメチル、4−メチルピペラジン−1−イルメチル、3−メチルピペラジン−1−イルメチル、3,5−ジメチルピペラジン−1−イルメチル、3−イソプロピルピペラジン−1−イルメチル、3,6−ジヒドロピリジン−1−イルメチル、3−メチルピペリジン−1−イルメチル、3,5−ジメチルピペリジン−1−イルメチル、3−ヒドロキシピペリジン−1−イルメチル、4−ヒドロキシピペリジン−1−イルメチル、ピペリジン−1−イルメチル、2,6−ジメチルモルホリン−4−イルメチル及びモルホリン−4−イルメチルから選択される1個又は複数の基である、
請求項17記載の化合物及びその薬学的に許容可能な誘導体。 - R8は4−ピリジル又は3−ピリジルであり;ここで、R8は、非置換であるか、置換されている、請求項17記載の化合物。
- ZはHである、請求項17記載の化合物。
- R8は4−ピリジルである、請求項17記載の化合物。
- 前記のR8置換基はチアゾール環の2位に結合しており、前記のキノリノン環はチアゾール環の4位に結合している、請求項17記載の化合物。
- 前記のR8置換基はチアゾール環の4位に結合しており、前記のキノリノン環はチアゾール環の2位に結合している、請求項17記載の化合物。
- R9はキノリノン環の7位に結合している、請求項17記載の化合物。
- 式IVを有する請求項1記載の化合物及びその薬理学的に許容される誘導体:
[上式中、
Zは、H、アミノ及びフェニルから選択され;
R9は、H、−OR11、クロロ、フルオロ、フェニル、−N(R11)2、−(C1〜C2)アルキル−N(R11)2、−S(O)n−N(R11)2、−S(O)nR11、(C1〜C4)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、ヒドロキシ−(C1〜C4)−アルキルアミノ、(C1〜C2)−アルキルアミノ−(C1〜C2)−アルキルアミノ、(C1〜C2)−アルキルアミノ−(C1〜C2)−アルコキシ、場合によって置換されている、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択されるヘテロシクリル、−C(O)R11、−NR11SO2R11、−C(O)N(R11)2、−CO2R11、場合によって置換されているベンジル、場合によって置換されている4〜6員のヘテロシクリル−C1〜C2−アルキル、−NR11C(O)R11及び−NR11CO2R11から選択される1個又は複数の置換基であり;
R11は、H、(C1〜C6)アルキル、場合によって置換されているフェニル、場合によって置換されているフェニル−(C1〜C4)アルキル、場合によって置換されている4〜6員のヘテロシクリル、場合によって置換されている4〜6員のヘテロシクリル−(C1〜C4)アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキル−(C1〜C4)アルキル及び(C1〜C2)ハロアルキルから選択され;
R12は、H、ヒドロキシル、ハロ、アリール、(C2〜C4)アルキニル、(C2〜C4)アルケニル、−OR11、−O−C1〜C2−アルキル−O−、−N(R11)2、−(C1〜C4)アルキル−N(R11)2、低級アルコキシアルキル、R11−SO2、(C1〜C4)アルキル、シアノ、ニトロ、低級シアノアルキル、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アミノアルキル、低級アルキルアミノアルキル、低級アルキルアミノアルコキシ、低級アミノアルコキシアルキル(C3〜C6)シクロアルキル、場合によって置換されている4〜6員のヘテロシクリル、場合によって置換されているフェノキシアルキル、場合によって置換されているヘテロシクリルオキシアルキル、−SO2NR11R11、−NR11SO2R11、−C(O)N(R11)2、−CO2R11、−CO2NR11R11、−SO2NHC(O)R11、場合によって置換されているフェニル−(C1〜C4)アルキル、場合によって置換されているヘテロシクリル−(C1〜C4)アルキル、−NR11C(O)N(R11)2、−NR11C(O)R11、−NR11CO2R11及び−C(O)R11から選択される1個又は複数の置換基であり;
nは、0、1又は2であり;及び
アルキル、フェニル、シクロアルキル及びヘテロシクリル基はそれぞれ場合によって、ハロ、−NH2、−OH、−CO2H、(C1〜C4)アルキルアミノ、(C1〜C4)アルキル、ジ(C1〜C4)アルキルアミノ、(C1〜C4)ハロアルキル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル及びアゼチジニルから選択される1個又は複数の基で置換されており;
ただし、前記の式IVの化合物は、6−メトキシ−3−(2−フェニル−チアゾール−4−イル)−1H−キノリン−2−オン、3−(2−フェニル−チアゾール−4−イル)−1H−キノリン−2−オン、3−(4−(3,4−ジヒドロキシフェニル)チアゾール−2−イル)−1H−キノリン−2−オン又は3−(2−(3,4−ジメトキシフェニル)チアゾール−4−イル)−1H−キノリン−2−オンではない]。 - Zは、H又はアミノであり;R9は、H、シクロプロピルメチルアミノ、3−ヒドロキシプロピルアミノ、2−(ピペリジン−1−イル)エチルアミノ、2−(ピロリジン−1−イル)エチルアミノ、2−(モルホリン−4−イル)エチルアミノ、3−(ピペリジン−1−イル)プロピルアミノ、3−(ピロリジン−1−イル)プロピルアミノ、3−モルホリン−4−イル)プロピルアミノ、N−メチル−N−(2−ピペリド−1−イルエチル)アミノ、N−メチル−N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)アミノ、N−メチル−N−(2−モルホリン−4−イルエチル)アミノ、((2S)−2−アミノ−3−フェニルプロピル)アミノ、4−メチルピペラジン−1−イルアミノ、N−メチル−N−((テトラヒドロフリ−2−イル)メチル)アミノ、(4−ピペリジルメチル)アミノ、アミノ、メチルアミノ、(2−メチルブチル)アミノ、ジエチルアミノ、(ジエチルアミノ)エチルアミノ、アミノメチル、ジメチルアミノエチル、イソプロピルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、N−メチル−N−(イソプロピル)アミノメチル、N−メチル−N−(ジエチルアミノエチル)アミノメチル、N−エチル−N−(ジメチルアミノエチル)アミノメチル、(1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)アミノ、シクロペンチルアミノメチル、2−(ジメチルアミノ)エトキシ、3−(ジメチルアミノ)プロポキシ、2−(メチルアミノ)エトキシ、((2R)ピロリジン−2−イル)メトキシ、((2R)−1−メチルピロリジン−2−イル)メトキシ、2−(ピペリド−1−イル)エトキシ、2−(ペペラジン−1−イル)エトキシ、2−(モルホリン−4−イル)エトキシ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、メトキシ、クロロ、フルオロ、フェニル、アミノスルホニル、ピペラジニルスルホニル、メチルチオ、メチルスルホニル、メチル、シクロプロピル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジン−1−イル、モルホリニル、4−メチルピペラジン−1−イル、3−アミノピロリジン−1−イル、3,5−ジメチルピペラジン−1−イル、メチルカルボニル、フェニルカルボニル、ピペリジン−1−イルカルボニル、4−メチルピペラジン−1−イルカルボニル、モルホリン−4−イルカルボニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ジエチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、メトキシカルボニル、カルボキシ、場合によって置換されているベンジル、ピペラジニルメチル、アゼチジン−1−イルメチル、ピロリジン−1−イルメチル、3−ヒドロキシピロリジン−1−イルメチル、4−メチルピペラジン−1−イルメチル、3−メチルピペラジン−1−イルメチル、3,5−ジメチルピペラジン−1−イルメチル、3−イソプロピルピペラジン−1−イルメチル、3,6−ジヒドロピリジン−1−イルメチル、3−メチルピペリジン−1−イルメチル、3,5−ジメチルピペリジン−1−イルメチル、3−ヒドロキシピペリジン−1−イルメチル、4−ヒドロキシピペリジン−1−イルメチル、ピペリジン−1−イルメチル、2,6−ジメチルモルホリン−4−イルメチル及びモルホリン−4−イルメチルから選択される1個又は複数の基であり;及びR12は、H、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、メトキシ、−OCH2O−、アミノ、アミノメチル、メチルスルホニル、メチル、シアノ、トリフルオロメチル及びピロリルから選択される1個又は複数の基である、
請求項25記載の化合物及びその薬学的に許容される誘導体。 - ZはHである、請求項25記載の化合物。
- 前記のフェニル置換基はチアゾール環の2位に結合しており、前記のキノリノン環はチアゾール環の4位に結合している、請求項25記載の化合物。
- 前記のフェニル置換基はチアゾール環の4位に結合しており、前記のキノリノン環はチアゾール環の2位に結合している、請求項25記載の化合物。
- R9はキノリノン環の7位に結合している、請求項25記載の化合物。
- 式Vを有する請求項1記載の化合物及びその薬学的に許容される誘導体:
[上式中、
Zは、H、アミノ、ヒドロキシル及びフェニルから選択され;
R9は、H、−OR11、クロロ、フルオロ、フェニル、−N(R11)2、−(C1〜C2)アルキル−N(R11)2、−S(O)n−N(R11)2、−S(O)nR11、(C1〜C4)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、ヒドロキシ−(C1〜C4)−アルキルアミノ、(C1〜C2)−アルキルアミノ−(C1〜C2)−アルキルアミノ、(C1〜C2)−アルキルアミノ−(C1〜C2)−アルコキシ、場合によって置換されている、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択されるヘテロシクリル、−C(O)R11、−NR11SO2R11、−C(O)N(R11)2、−CO2R11、場合によって置換されているベンジル、場合によって置換されている4〜6員のヘテロシクリル−C1〜C2−アルキル、−NR11C(O)R11及び−NR11CO2R11から選択される1個又は複数の置換基であり;
R11は、H、(C1〜C6)アルキル、場合によって置換されているフェニル、場合によって置換されているフェニル−(C1〜C4)アルキル、場合によって置換されている4〜6員のヘテロシクリル、場合によって置換されている4〜6員のヘテロシクリル−(C1〜C4)アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキル−(C1〜C4)アルキル及び(C1〜C2)ハロアルキルから選択され;
R13は、アミノ、5〜6員のヘテロアリールアミノ、R11スルホニル−C1〜C3−アルキル及びN−(R11スルホニル)−N−(R14)アミノから選択され;
R14は、C1〜C2アルキルであり;
nは、0、1又は2であり;及び
アルキル、フェニル、シクロアルキル及びヘテロシクリル基はそれぞれ場合によって、ハロ、−NH2、−OH、−CO2H、(C1〜C4)アルキルアミノ、(C1〜C4)アルキル、ジ(C1〜C4)アルキルアミノ、(C1〜C4)ハロアルキル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル及びアゼチジニルから選択される1個又は複数の基で置換されている]。 - Zは、H又はアミノであり;R9は、H、シクロプロピルメチルアミノ、3−ヒドロキシプロピルアミノ、2−(ピペリジン−1−イル)エチルアミノ、2−(ピロリジン−1−イル)エチルアミノ、2−(モルホリン−4−イル)エチルアミノ、3−(ピペリジン−1−イル)プロピルアミノ、3−(ピロリジン−1−イル)プロピルアミノ、3−モルホリン−4−イル)プロピルアミノ、N−メチル−N−(2−ピペリド−1−イルエチル)アミノ、N−メチル−N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)アミノ、N−メチル−N−(2−モルホリン−4−イルエチル)アミノ、((2S)−2−アミノ−3−フェニルプロピル)アミノ、4−メチルピペラジン−1−イルアミノ、N−メチル−N−((テトラヒドロフリ−2−イル)メチル)アミノ、(4−ピペリジルメチル)アミノ、アミノ、メチルアミノ、(2−メチルブチル)アミノ、ジエチルアミノ、(ジエチルアミノ)エチルアミノ、アミノメチル、ジメチルアミノエチル、イソプロピルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、N−メチル−N−(イソプロピル)アミノメチル、N−メチル−N−(ジエチルアミノエチル)アミノメチル、N−エチル−N−(ジメチルアミノエチル)アミノメチル、(1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル)アミノ、シクロペンチルアミノメチル、2−(ジメチルアミノ)エトキシ、3−(ジメチルアミノ)プロポキシ、2−(メチルアミノ)エトキシ、((2R)ピロリジン−2−イル)メトキシ、((2R)−1−メチルピロリジン−2−イル)メトキシ、2−(ピペリド−1−イル)エトキシ、2−(ピペラジン−1−イル)エトキシ、2−(モルホリン−4−イル)エトキシ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、メトキシ、クロロ、フルオロ、フェニル、アミノスルホニル、ピペラジニルスルホニル、メチルチオ、メチルスルホニル、メチル、シクロプロピル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジン−1−イル、モルホリニル、4−メチルピペラジン−1−イル、3−アミノピロリジン−1−イル、3,5−ジメチルピペラジン−1−イル、メチルカルボニル、フェニルカルボニル、ピペリジン−1−イルカルボニル、4−メチルピペラジン−1−イルカルボニル、モルホリン−4−イルカルボニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ジエチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、メトキシカルボニル、カルボキシ、場合によって置換されているベンジル、ピペラジニルメチル、アゼチジン−1−イルメチル、ピロリジン−1−イルメチル、3−ヒドロキシピロリジン−1−イルメチル、4−メチルピペラジン−1−イルメチル、3−メチルピペラジン−1−イルメチル、3,5−ジメチルピペラジン−1−イルメチル、3−イソプロピルピペラジン−1−イルメチル、3,6−ジヒドロピリジン−1−イルメチル、3−メチルピペリジン−1−イルメチル、3,5−ジメチルピペリジン−1−イルメチル、3−ヒドロキシピペリジン−1−イルメチル、4−ヒドロキシピペリジン−1−イルメチル、ピペリジン−1−イルメチル、2,6−ジメチルモルホリン−4−イルメチル及びモルホリン−4−イルメチルから選択される1個又は複数の基であり;及びR13は、アミノ、2−ピリジルアミノ、3−ピリジルアミノ、4−ピリジルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、N−メチル−N−(3−フルオロベンジルスルホニル)アミノ、N−メチル−N−(2−ピリジルスルホニル)アミノ、N−メチル−N−(3−ピリジルスルホニル)アミノ、N−メチル−N−(4−ピリジルスルホニル)アミノ、N−メチル−N−(2−チエニルスルホニル)アミノ、N−メチル−N−(フェニルスルホニル)アミノ、N−メチル−N−(1−メチルイミダゾール−4−イルスルホニル)アミノ、2−ピリジルスルホニルメチル、3−ピリジルスルホニルメチル、4−ピリジルスルホニルメチル、2−チエニルスルホニルメチル、フェニルスルホニルメチル、1−フェニルスルホニル−1−メチルエチル、2−フリルメチルスルホニルメチル、3−トリフルオロメチルフェニルメチルスルホニルメチル、メチルスルホニルメチル、t−ブチルスルホニルメチル、4−フルオロフェニル−メチルスルホニルメチル及び4−クロロフェニル−メチルスルホニルメチルから選択される、
請求項31記載の化合物及びその薬学的に許容される誘導体。 - ZはHである、請求項31記載の化合物。
- 前記のR13置換基はチアゾール環の2位に結合しており、前記のキノリノン環はチアゾール環の4位に結合している、請求項31記載の化合物。
- 前記のR13置換基はチアゾール環の4位に結合しており、前記のキノリノン環はチアゾール環の2位に結合している、請求項31記載の化合物。
- R13はフェニルスルホニルメチルである、請求項31記載の化合物。
- R13はN−メチル−N−(フェニルスルホニル)アミノである、請求項31記載の化合物。
- R9はキノリノン環の7位に結合している、請求項31記載の化合物。
- 請求項1〜39のいずれか一項に記載の化合物の薬理学的に許容される塩。
- 薬学的に許容される担体及び請求項1〜39のいずれか一項に記載の化合物を含有する、薬剤組成物。
- 有効量の請求項1〜39のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、細胞増殖を阻害する方法。
- 有効量の請求項1〜39のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、がんを治療する方法。
- 有効量の請求項1〜35のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、チロシンキナーゼを阻害する方法。
- 有効量の請求項1〜39のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、神経障害を治療する方法。
- 細胞増殖を治療するための医薬品を調製するための、請求項1〜39のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- がんを治療するための医薬品を調製するための、請求項1〜39のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 神経障害を治療するための医薬品を調製するための、請求項1〜39のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 卒中を治療するための医薬品を調製するための、請求項1〜39のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 有効量の請求項1〜39のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、卒中を治療する方法。
- 活性治療物質として使用するための、請求項1〜39のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容される誘導体。
- 抗新生物使用のための、請求項50記載の化合物。
- 卒中を治療する際に使用するための、請求項50記載の化合物。
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