JP2014502601A - 置換6,6−縮合窒素複素環化合物及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
1つの態様では、本発明は、Abl及び/又はAblに関連するキナーゼを阻害することができる式Iで表される化合物(又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、同位体、薬学的に許容しうる塩もしくはプロドラッグ)を提供する。別の態様では、本発明は、式Iで表される化合物、及び少なくとも1つの薬学的に許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。別の態様では、本発明は、神経変性疾患又は障害(例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、ニーマン−ピック病、タウオパシー及びアミロイドーシス)を処置するための式Iで表される化合物の使用を提供する。別の態様では、本発明は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、ニーマン−ピック病、タウオパシー及びアミロイドーシスを処置するための医薬を調製するための式Iで表される化合物(又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、同位体、薬学的に許容しうる塩もしくはプロドラッグ)の使用を提供する。別の態様では、本発明は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、ニーマン−ピック病、タウオパシー及びアミロイドーシスからなる群より選択される疾患又は障害を有する哺乳類を処置する方法であって、有効量の式Iで表される化合物を前記哺乳類に投与することを含む方法を提供する。別の態様では、癌(例えば、乳癌、卵巣癌、NSCLC、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病及び慢性リンパ球性白血病)を処置するための式Iで表される化合物(又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、同位体、薬学的に許容しうる塩もしくはプロドラッグ)の使用を提供する。別の態様では、本発明は、乳癌、卵巣癌、NSCLC、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病及び慢性リンパ球性白血病からなる群より選択される癌を処置するための医薬を調製するための式Iで表される化合物(又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、同位体、薬学的に許容しうる塩もしくはプロドラッグ)の使用を提供する。別の態様では、本発明は、乳癌、卵巣癌、NSCLC、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病及び慢性リンパ球性白血病からなる群より選択される癌を有する哺乳類を処置する方法であって、有効量の式Iで表される化合物(又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、同位体、薬学的に許容しうる塩もしくはプロドラッグ)を前記哺乳類に投与することを含む方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、神経変性疾患又は障害(例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、ニーマン−ピック病、タウオパシー及びアミロイドーシス)を処置するための式(I)で表される化合物を提供する。
Yは、存在しないか、又は−C(=O)−、−N(H)C(=O)−、−N(Ra)C(=O)−、−O−C(=O)−、−N(H)S(O)1−2−、−N(Ra)S(O)1−2−及び−S(O)2−からなる群より選択され、ここで、Raは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ヘテロアルキル、C2−6アルケニル及びC2−6アルキニルからなる群より選択され;
R2は、−(Xb)0−1−Rbであり、ここで、Xbは、C1−6アルキレン、C2−6アルケニレン、C2−6アルキニレン、C1−6ヘテロアルキレン、3〜6員シクロアルキレン及び3〜6員ヘテロシクロアルキレンからなる群より選択され、Rbは、水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、3〜6員シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、6〜10員アリール及び5〜10員ヘテロアリールからなる群より選択され、前記Xb及びRbの脂肪族及び芳香族の部分は、各々独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、F、Cl、Br、I、−OH、−NH2、−SH、−CN、−NO2、−N3、−C(=O)OH、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、C1−6ジアルキルアミノ、−(C1−4アルケニレン)0−1−C(=O)−(C1−4アルキル)、−(C1−4アルケニレン)0−1−C(=O)O−(C1−4アルキル)、−(C1−4アルケニレン)0−1−C(=O)N(H)−(C1−4アルキル)、−(C1−4アルケニレン)0−1−C(=O)N(C1−4アルキル)2、−(C1−4アルケニレン)0−1−S(O)2−(C1−4アルキル)、−(C1−4アルケニレン)0−1−C(=O)−(C1−4ヘテロアルキル)及び−(C1−4アルケニレン)0−1−C(=O)−(C3−6ヘテロシクロアルキル)からなる群より選択される1〜5個のRb1置換基で場合により置換されており、Rbが、6員アリール又は5〜6員ヘテロアリールである場合、前記アリール又はヘテロアリールの隣接する原子に結合している任意の2個の置換基は、場合により結合して、3〜6員炭素環、又はN、O、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む3〜6員複素環を形成し、そして、場合により1〜3個のRb1置換基で置換されており;
X1は、N又はN+−O−であり;X2、X3及びX4は、各々Cであるか、又はX2、X3及びX4の1個は、N又はN+−O−であり、そして、X2、X3及びX4の残りは各々Cであり;
R3は、水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、C1−6ジアルキルアミノ、F、Cl、Br、I、−CN、−CF3、−OCF3、−SF5及び−N3からなる群より選択され;
R4は、水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−N3、−SH、−OH、C1−6アルコキシ、−CF3、−OCF3、−SF5、C1−6アルキルアミノ、及びC1−6ジアルキルアミノからなる群より選択されるか、又はX4がNもしくはN+−Oである場合は存在せず;
R5は、(Xc)0−1−Rcであり、ここで、Xcは、C1−6アルキレン、C2−6アルケニレン、C2−6ヘテロアルキレン、C2−6アルキニレン、−N(H)−、−N(Rxc)−、−O−、−S(O)2−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−C(=O)N(H)−、−N(H)C(=O)−及び−OC(=O)−からなる群より選択され、ここで、Rxcは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルからなる群より選択され、そして、ここで、Rcは、水素、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−NH2、−OH、−CF3、−OCF3、−SF5、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、C1−6ジアルキルアミノ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、3〜6員シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、6員アリール及び5〜6員ヘテロアリールからなる群より選択され、前記Xc及びRcの脂肪族及び芳香族の部分は、C1−6アルキル、C1−6ヘテロアルキル、F、Cl、Br、I、−OH、−NH2、−SH、−CN、−NO2、−N3、−C(=O)OH、−N(C1−6アルキル)2、−NH(C1−6アルキル)、−O(C1−6アルキル)、−(C1−4アルケニレン)0−1−C(=O)−(C1−4アルキル)、−(C1−4アルケニレン)0−1−C(=O)O−(C1−4アルキル)、−(C1−4アルケニレン)0−1−C(=O)N(H)−(C1−4アルキル)−、−(C1−4アルケニレン)0−1−C(=O)N(C1−4アルキル)2、−(C1−4アルケニレン)0−1−S(=O)2−(C1−4アルキル)、−(C1−4アルケニレン)0−1−C(=O)−(C1−4ヘテロアルキル)、及び−(C1−4アルケニレン)0−1−C(=O)−(C3−6ヘテロシクロアルキル)からなる群より選択される1〜5個のRc1置換基で場合により置換されているか、又は、X3がNもしくはN+−O−である場合、R5は存在せず;
R6は、水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、C1−6ジアルキルアミノ、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、F、Cl、Br、I、−OH、−NH2、−SH、−CN、−NO2、−CF3、−OCF3、−SF5及び−N3からなる群より選択されるか、又はX2がNもしくはN+−O−である場合、R6は存在せず;Aは、存在しないか、又は−O−、−N(H)−、−N(Rd)−、−S(O)2−、−S(O)−、−S−、−(Xd)0−1−N(H)C(=O)−、−(Xd)0−1−N(Rd)C(=O)−、−Xd−、−(Xd)0−1−C(=O)N(H)−、−(Xd)0−1−C(=O)N(Rd)−、−(Xd)0−1−C(=O)−、−C(=O)−(Xd)0−1−、−(Xd)0−1−OC(=O)−及び−(Xd)0−1C(=O)O−からなる群より選択され、ここで、Xdは、C1−6アルキレン、C2−6アルケニレン、C2−6アルキニレン、C1−6アルコキシC1−6ヘテロアルキレン、6〜10員アリーレン、5〜9員ヘテロアリーレン、3〜10員シクロアルキレン、3〜10員ヘテロシクロアルキレンからなる群より選択され、そして、Rdは、各出現時において、独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C1−6ヘテロアルキル及びC1−6ハロアルキルからなる群より選択され、前記Xd及びRdの脂肪族又は芳香族の部分は、各々独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルキルアミノ、C1−6ジアルキルアミノ、F、Cl、Br、I、−OH、−NH2、−SH、−CN、−NO2、−CF3、−OCF3、−SF5及び−N3からなる群より選択される1〜5個のRd1置換基で場合により置換されており;Bは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、3〜6員シクロアルキル、4〜9員ヘテロシクロアルキル、6〜10員アリール及び5〜6員ヘテロアリールからなる群より選択され、前記Bの脂肪族又は芳香族の部分は、独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、C1−6ジアルキルアミノ、C3−6ヘテロシクロアルキル、F、Cl、Br、I、−OH、−NH2、−SH、−CF3、−OCF3、−SF5、−(Xe)0−1−CN、−(Xe)0−1−NO2、−(Xe)0−1−N3、−(Xe)0−1−OH、−(Xe)0−1−H、−(Xe)0−1−N(H)Re、−(Xe)0−1−N(Re)2、−(Xe)0−1−SRe、−(Xe)0−1−C(O)Re、−(Xe)0−1−S(O)2Re、−(Xe)0−1−S(O)Re、−N(H)S(O)2Re、−N(Re)S(O)2Re、−(Xe)0−1−C(=O)ORe、−(Xe)0−1−C(=O)OH、−(Xe)0−1−C(=O)N(H)Re、−(Xe)0−1−C(=O)N(Re)Re、−(Xe)0−1−N(H)C(=O)Re、−(Xe)0−1−N(Re)C(=O)Reからなる群より選択される1〜5個のRB1置換基で場合により置換されており、前記Bが、6員アリール又は5〜6員ヘテロアリールである場合、前記アリール又はヘテロアリールの隣接する原子に結合している任意の2個の置換基は、場合により結合して、3〜6員炭素環又はN、O、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を場合により含む3〜6員複素環を形成し、そして、1〜3個のRB1置換基で場合により置換されており;
ここで、Xeは、C1−6アルキレン、C2−6アルケニレン、C2−6アルキニレン、C1−6ヘテロアルキレン、C3−6シクロアルキレン及びC3−6ヘテロシクロアルキレンからなる群より選択され、そして、前記Reは、各出現時において、独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、3〜7員シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、及び5〜6員ヘテロアリールからなる群より選択され、前記Xe及びReの脂肪族又は芳香族の部分は、各々独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルキルアミノ、C1−6ジアルキルアミノ、F、Cl、Br、I、−OH、−NH2、−SH、−CN、−NO2、−CF3、−OCF3、−SF5及び−N3からなる群より選択される1〜5個のRe1置換基で場合により置換されており、そして、同じ窒素原子に結合している任意の2個のRe基は、場合により結合して、N、O、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む3〜7員複素環又は5〜10員ヘテロアリール環を形成するが、ただし、式Iは下記の通りである。
定義
本明細書で使用するとき、用語「アルキル」は、特に断らない限り、単独で又は別の置換基の一部として、指定の炭素原子数を有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素基を意味する(すなわち、C1−8は1〜8個の炭素を意味する)。アルキル基の例は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチル等を含む。用語「アルケニル」は、1以上の二重結合を有する不飽和アルキル基を指す。同様に、用語「アルキニル」は、1以上の三重結合を有する不飽和アルキル基を指す。このような不飽和のアルキル基の例は、ビニル、2−プロペニル、クロチル、2−イソペンテニル、2−(ブタジエニル)、2,4−ペンタジエニル、3−(1,4−ペンタジエニル)、エチニル、1−及び3−プロピニル、3−ブチニル、ならびにより高級な同族体及び異性体を含む。用語「シクロアルキル」、「炭素環式」、又は「炭素環」は、指定の数の環原子(例えば、3〜6員シクロアルキル)を有し、そして、完全に飽和しているか又は環頂点間に1以下の二重結合を有する炭化水素環を指す。また、本明細書で使用するとき、「シクロアルキル」、「炭素環式」、又は「炭素環」は、二環式、多環式、及びスピロ環式の炭化水素環を指すことを意図し、例えば、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ピナン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、アダマンタン、ノルボルネン、スピロ環式C5−12アルカン等である。本明細書で使用するとき、用語「アルケニル」、「アルキニル」、「シクロアルキル」「炭素環」、及び「炭素環式」は、そのモノハロゲン化及びポリハロゲン化された変異体を含むことを意図する。
1つの態様では、本発明は、式I:
で表される化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、同位体、薬学的に許容しうる塩もしくはプロドラッグを提供する;式中、Yは、存在しないか、又は−C(=O)−、−N(H)C(=O)−、−N(Ra)C(=O)−、−O−C(=O)−、−N(H)S(O)1−2−、−N(Ra)S(O)1−2−及び−S(O)2−からなる群より選択され、ここで、Raは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ヘテロアルキル、C2−6アルケニル及びC2−6アルキニルからなる群より選択される。
R2は、−(Xb)0−1−Rbであり、ここで、Xbは、C1−6アルキレン、C2−6アルケニレン、C2−6アルキニレン、C1−6ヘテロアルキレン、3〜6員シクロアルキレン及び3〜6員ヘテロシクロアルキレンからなる群より選択され、Rbは、水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、3〜6員シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、6〜10員アリール及び5〜10員ヘテロアリールからなる群より選択され、前記Xb及びRbの脂肪族及び芳香族の部分は、各々独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、F、Cl、Br、I、−OH、−NH2、−SH、−CN、−NO2、−N3、−C(=O)OH、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、C1−6ジアルキルアミノ、3〜6員ヘテロシクロアルキル、−(C1−4アルケニレン)0−1−C(=O)−(C1−4アルキル)、−(C1−4アルケニレン)0−1−C(=O)O−(C1−4アルキル)、−(C1−4アルケニレン)0−1−C(=O)N(H)−(C1−4アルキル)、−(C1−4アルケニレン)0−1−C(=O)N(C1−4アルキル)2、−(C1−4アルケニレン)0−1−S(O)2−(C1−4アルキル)、−(C1−4アルケニレン)0−1−C(=O)−(C1−4ヘテロアルキル)及び−(C1−4アルケニレン)0−1−C(=O)−(C3−6ヘテロシクロアルキル)からなる群より選択される1〜5個のRb1置換基で場合により置換されており、Rbが、6員アリール又は5〜6員ヘテロアリールである場合、前記アリール又はヘテロアリールの隣接する原子に結合している任意の2個の置換基は、場合により結合して、3〜6員炭素環、又はN、O、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む3〜6員複素環を形成し、そして、1〜3個のRb1置換基で場合により置換されている。X1は、N又はN+−O−であり;X2、X3及びX4は、各々Cであるか、又はX2、X3及びX4の1個は、NもしくはN+−O−であり、そして、X2、X3及びX4の残りは各々Cである。
R3は、水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、C1−6ジアルキルアミノ、F、Cl、Br、I、−CN、−CF3、−OCF3、−SF5及び−N3からなる群より選択される。
R4は、水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−N3、−SH、−OH、C1−6アルコキシ、−CF3、−OCF3、−SF5、C1−6アルキルアミノ、及びC1−6ジアルキルアミノからなる群より選択されるか、又はX4がNもしくはN+−O−である場合は存在しない。
R5は、(Xc)0−1−Rcであり、ここで、Xcは、C1−6アルキレン、C2−6アルケニレン、C2−6ヘテロアルキレン、C2−6アルキニレン、−N(H)−、−N(Rxc)−、−O−、−S(O)2−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−C(=O)N(H)−、−N(H)C(=O)−及び−OC(=O)−からなる群より選択され、ここで、Rxcは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルからなる群より選択され、そして、Rcは、水素、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−NH2、−OH、−CF3、−OCF3、−SF5、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、C1−6ジアルキルアミノ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、3〜6員シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、6員アリール及び5〜6員ヘテロアリールからなる群より選択され、前記Xc及びRcの脂肪族及び芳香族の部分は、C1−6アルキル、C1−6ヘテロアルキル、F、Cl、Br、I、−OH、−NH2、−SH、−CN、−NO2、−N3、−C(=O)OH、−N(C1−6アルキル)2、−NH(C1−6アルキル)、−O(C1−6アルキル)、−(C1−4アルケニレン)0−1−C(=O)−(C1−4アルキル)、−(C1−4アルケニレン)0−1−C(=O)O−(C1−4アルキル)、−(C1−4アルケニレン)0−1−C(=O)N(H)−(C1−4アルキル)、−(C1−4アルケニレン)0−1−C(=O)N(C1−4アルキル)2、−(C1−4アルケニレン)0−1−S(O)2−(C1−4アルキル)、−(C1−4アルケニレン)0−1−C(=O)−(C1−4ヘテロアルキル)、及び−(C1−4アルケニレン)0−1−C(=O)−(C3−6ヘテロシクロアルキル)からなる群より選択される1〜5個のRc1置換基で場合により置換されているか、又はX3がNもしくはN+−O−である場合、R5は存在しない。
R6は、水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、C1−6ジアルキルアミノ、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、F、Cl、Br、I、−OH、−NH2、−SH、−CN、−NO2、−CF3、−OCF3、−SF5及び−N3からなる群より選択されるか、又はX2がNもしくはN+−O−である場合、R6は存在しない。
Aは、存在しないか、又は−O−、−N(H)−、−N(Rd)−、−S(O)2−、−S(O)−、−S−、−(Xd)0−1−N(H)C(=O)−、−(Xd)0−1−N(Rd)C(=O)−、−Xd−、−(Xd)0−1−C(=O)N(H)−、−(Xd)0−1−C(=O)N(Rd)−、−(Xd)0−1−C(=O)−、−C(=O)−(Xd)0−1−、−(Xd)0−1−OC(=O)−及び−(Xd)0−1C(=O)O−からなる群より選択され、ここで、Xdは、C1−6アルキレン、C2−6アルケニレン、C2−6アルキニレン、C1−6ヘテロアルキレン、6〜10員アリーレン、5〜10員ヘテロアリーレン、3〜10員シクロアルキレン、3〜10員ヘテロシクロアルキレンからなる群より選択され、そして、Rdは、各出現時において、独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C1−6ヘテロアルキル及びC1−6ハロアルキルからなる群より選択され、前記Xd及びRdの脂肪族及び芳香族の部分は、各々独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルキルアミノ、C1−6ジアルキルアミノ、F、Cl、Br、I、−OH、−NH2、−SH、−CN、−NO2、−CF3、−OCF3、−SF5及び−N3からなる群より選択される1〜5個のRd1置換基で場合により置換されている。
Bは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、3〜6員シクロアルキル、4〜9員ヘテロシクロアルキル、6〜10員アリール及び5〜6員ヘテロアリールからなる群より選択され、前記Bの脂肪族又は芳香族の部分は、独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、C1−6ジアルキルアミノ、C3−6ヘテロシクロアルキル、F、Cl、Br、I、−OH、−NH2、−SH、−CF3、−OCF3、−SF5、−(Xe)0−1−CN、−(Xe)0−1−NO2、−(Xe)0−1−N3、−(Xe)0−1−OH、−(Xe)0−1−H、−(Xe)0−1−N(H)Re、−(Xe)0−1−N(Re)2、−(Xe)0−1−SRe、−(Xe)0−1−C(O)Re、−(Xe)0−1−S(O)2Re、−(Xe)0−1−S(O)Re、−N(H)S(O)2Re、−N(Re)S(O)2Re、−(Xe)0−1−C(=O)ORe、−(Xe)0−1−C(=O)OH、−(Xe)0−1−C(=O)N(H)Re、−(Xe)0−1−C(=O)N(Re)Re、−(Xe)0−1−N(H)C(=O)Re、−(Xe)0−1−N(Re)C(=O)Reからなる群より選択される1〜5個のRB1置換基で場合により置換されており、Bが、6員アリール又は5〜6員ヘテロアリールである場合、前記アリール又はヘテロアリールの隣接する原子に結合している任意の2個の置換基は、場合により結合して、3〜6員炭素環又はN、O、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を場合により含む3〜6員複素環を形成し、そして、1〜3個のRB1置換基で場合により置換されており;ここで、Xeは、C1−6アルキレン、C2−6アルケニレン、C2−6アルキニレン、C1−6ヘテロアルキレン、C3−6シクロアルキレン及びC3−6ヘテロシクロアルキレンからなる群より選択され、そして、Reは、各出現時において、独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、3〜7員シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、及び5〜6員ヘテロアリールからなる群より選択され、前記Xe及びReの脂肪族又は芳香族の部分は、各々独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルキルアミノ、C1−6ジアルキルアミノ、F、Cl、Br、I、−OH、−NH2、−SH、−CN、−NO2、−CF3、−OCF3、−SF5及び−N3からなる群より選択される1〜5個のRe1置換基で場合により置換されており、同じ窒素原子に結合している任意の2個のRe基は、場合により結合して、N、O、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む3〜7員複素環又は5〜10員ヘテロアリール環を形成する。
式Iの化合物では、ただし、X3がNであり、R3がHであり、R4がH又はNH2であり、R6が−OHであり、そして、−Y−R2がH以外である場合、−A−Bは、2−チオフェニル−S(O)2CH2−、フェニル−S(O)2−CH2−、4−ピリジル、又はピリジル−S(O)2CH2−で置換されているチアゾール−4−イルではなく;X3がNであり、R3がH又はClであり、R4がHであり、R6が−OH、−NH2、又は−NHCH3であり、そして、−Y−R2が、水素、4−テトラヒドロピラニル、4−((CH3CH2)2N(CH2)3−4O)−フェニル、(CH3CH2)2N(CH2)4−、3−(4−メチルピペラジニル)−プロピル、又はトリフルオロアセチルである場合、−A−Bは、2−クロロフェニル、2−メチルフェニル、2,6−ジクロロフェニル、3,5−ジメトキシフェニル、3,4−ジメトキシフェニル、フェニル、2−クロロ−6−(2−エトキシエトキシ)フェニルではなく;X3がNであり、R3、R4及びR6が、各々Hであり、そして、−Y−R2が、水素、シクロヘキシル、(CH3CH2)2NCH2CH2−、CH3N(H)CH2CH2−、(CH3)2NCH2CH2−、(CH3)3CC(=O)−又は2−(4−モルホリニル)エチルである場合、−A−Bは、3,4−ジメトキシフェニル、又は場合により置換されているピリジン−2−オン−3−イルではなく;X4がNであり、R3がHであり、R5がイソプロピルであり、R6がメトキシであり、−A−Bがプロピル又はイソプロピルである場合、−Y−R2は、場合により置換されているピリジル以外であり;X4がNであり、R3、R5、R6が各々Hであり、−A−Bがメチルである場合、−Y−R2は、水素以外であり;R3、R4、R5及びR6が、各々Hであり、そして、−Y−R2が、水素、シクロヘキシル、(CH3CH2)2NCH2CH2−、CH3N(H)CH2CH2−、(CH3)2NCH2CH2−、(CH3)3CC(=O)−又は2−(4−モルホリニル)エチルである場合、−A−Bは、3,4−ジメトキシフェニル、又は場合により置換されているピリジン−2−オン−3−イルではなく;R3、R4及びR5が、各々水素であり、−Y−R2が水素以外である場合、R6及び−A−Bのうちの一方はエトキシ以外である。
で表される化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、同位体、薬学的に許容しうる塩もしくはプロドラッグでは;式中、Yは、存在しないか、又は−C(=O)−、−N(H)C(=O)−、−N(Ra)C(=O)−、−O−C(=O)−、−N(H)S(O)1−2−、−N(Ra)S(O)1−2−及び−S(O)2−からなる群より選択され、ここで、Raは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ヘテロアルキル、C2−6アルケニル及びC2−6アルキニルからなる群より選択される。
R2は、−(Xb)0−1−Rbであり、ここで、Xbは、C1−6アルキレン、C2−6アルケニレン、C2−6アルキニレン、C1−6ヘテロアルキレン、3〜6員シクロアルキレン及び3〜6員ヘテロシクロアルキレンからなる群より選択され、Rbは、水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、3〜6員シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、6〜10員アリール及び5〜10員ヘテロアリールからなる群より選択され、前記Xb及びRbの脂肪族及び芳香族の部分は、各々独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、F、Cl、Br、I、−OH、−NH2、−SH、−CN、−NO2、−N3、−C(=O)OH、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、C1−6ジアルキルアミノ、−(C1−4アルケニレン)0−1−C(=O)−(C1−4アルキル)、−(C1−4アルケニレン)0−1−C(=O)O−(C1−4アルキル)、−(C1−4アルケニレン)0−1−C(=O)N(H)−(C1−4アルキル)、−(C1−4アルケニレン)0−1−C(=O)N(C1−4アルキル)2、−(C1−4アルケニレン)0−1−S(O)2−(C1−4アルキル)、−(C1−4アルケニレン)0−1−C(=O)−(C1−4ヘテロアルキル)及び−(C1−4アルケニレン)0−1−C(=O)−(C3−6ヘテロシクロアルキル)からなる群より選択される1〜5個のRb1置換基で場合により置換されており、そして、Rbが、6員アリール又は5〜6員ヘテロアリールである場合、前記アリール又はヘテロアリールの隣接する原子に結合している任意の2個の置換基は、場合により結合して、3〜6員炭素環、又はN、O、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む3〜6員複素環を形成し、そして、1〜3個のRb1置換基で場合により置換されている。
X1は、N又はN+−O−であり;X2、X3及びX4は、各々Cであるか、又はX2、X3及びX4の1個は、NもしくはN+−O−であり、そして、X2、X3及びX4の残りは各々Cである。
R3は、水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、C1−6ジアルキルアミノ、F、Cl、Br、I、−CN、−CF3、−OCF3、−SF5及び−N3からなる群より選択される。
R4は、水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−N3、−SH、−OH、C1−6アルコキシ、−CF3、−OCF3、−SF5、C1−6アルキルアミノ、及びC1−6ジアルキルアミノからなる群より選択されるか、又はX4がNもしくはN+−O−である場合は存在しない。
R5は、(Xc)0−1−Rcであり、ここで、Xcは、C1−6アルキレン、C2−6アルケニレン、C2−6ヘテロアルキレン、C2−6アルキニレン、−N(H)−、−N(Rxc)−、−O−、−S(O)2−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−C(=O)N(H)−、−N(H)C(=O)−及び−OC(=O)−からなる群より選択され、Rxcは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルからなる群より選択され、そして、Rcは、水素、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−NH2、−OH、−CF3、−OCF3、−SF5、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、C1−6ジアルキルアミノ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、3〜6員シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、6員アリール及び5〜6員ヘテロアリールからなる群より選択され、前記Xc及びRcの脂肪族及び芳香族の部分は、C1−6アルキル、C1−6ヘテロアルキル、F、Cl、Br、I、−OH、−NH2、−SH、−CN、−NO2、−N3、−C(=O)OH、−N(C1−6アルキル)2、−NH(C1−6アルキル)、−O(C1−6アルキル)、−(C1−4アルケニレン)0−1−C(=O)−(C1−4アルキル)、−(C1−4アルケニレン)0−1−C(=O)O−(C1−4アルキル)、−(C1−4アルケニレン)0−1−C(=O)N(H)−(C1−4アルキル)、−(C1−4アルケニレン)0−1−C(=O)N(C1−4アルキル)2、−(C1−4アルケニレン)0−1−S(=O)2−(C1−4アルキル)、−(C1−4アルケニレン)0−1−C(=O)−(C1−4ヘテロアルキル)、及び−(C1−4アルケニレン)0−1−C(=O)−(C3−6ヘテロシクロアルキル)からなる群より選択される1〜5個のRc1置換基で場合により置換されているか、又はX3がNもしくはN+−O−である場合、R5は存在しない。
R6は、水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、C1−6ジアルキルアミノ、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、F、Cl、Br、I、−OH、−NH2、−SH、−CN、−NO2、−CF3、−OCF3、−SF5及び−N3からなる群より選択されるか、又はX2がNもしくはN+−O−である場合、R6は存在しない。
Aは、存在しないか、又は−O−、−N(H)−、−N(Rd)−、−S(O)2−、−S(O)−、−S−、−(Xd)0−1−N(H)C(=O)−、−(Xd)0−1−N(Rd)C(=O)−、−Xd−、−(Xd)0−1−C(=O)N(H)−、−(Xd)0−1−C(=O)N(Rd)−、−(Xd)0−1−C(=O)−、−C(=O)−(Xd)0−1−、−(Xd)0−1−OC(=O)−及び−(Xd)0−1C(=O)O−からなる群より選択され、ここで、Xdは、C1−6アルキレン、C2−6アルケニレン、C2−6アルキニレン、C1−6ヘテロアルキレン、6〜10員アリーレン、5〜10員ヘテロアリーレン、3〜10員シクロアルキレン、3〜10員ヘテロシクロアルキレンからなる群より選択され、Rdは、各出現時において、独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C1−6ヘテロアルキル及びC1−6ハロアルキルからなる群より選択され、前記Xd及びRdの脂肪族又は芳香族の部分は、各々独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルキルアミノ、C1−6ジアルキルアミノ、F、Cl、Br、I、−OH、−NH2、−SH、−CN、−NO2、−CF3、−OCF3、−SF5及び−N3からなる群より選択される1〜5個のRd1置換基で場合により置換されている。
Bは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、3〜6員シクロアルキル、4〜9員ヘテロシクロアルキル、6〜10員アリール及び5〜6員ヘテロアリールからなる群より選択され、前記Bの脂肪族又は芳香族の部分は、独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、C1−6ジアルキルアミノ、C3−6ヘテロシクロアルキル、F、Cl、Br、I、−OH、−NH2、−SH、−CF3、−OCF3、−SF5、−(Xe)0−1−CN、−(Xe)0−1−NO2、−(Xe)0−1−N3、−(Xe)0−1−OH、−(Xe)0−1−H、−(Xe)0−1−N(H)Re、−(Xe)0−1−N(Re)2、−(Xe)0−1−SRe、−(Xe)0−1−C(O)Re、−(Xe)0−1−S(O)2Re、−(Xe)0−1−S(O)Re、−N(H)S(O)2Re、−N(Re)S(O)2Re、−(Xe)0−1−C(=O)ORe、−(Xe)0−1−C(=O)OH、−(Xe)0−1−C(=O)N(H)Re、−(Xe)0−1−C(=O)N(Re)Re、−(Xe)0−1−N(H)C(=O)Re、−(Xe)0−1−N(Re)C(=O)Reからなる群より選択される1〜5個のRB1置換基で場合により置換されており、Bが、6員アリール又は5〜6員ヘテロアリールである場合、前記アリール又はヘテロアリールの隣接する原子に結合している任意の2個の置換基は、場合により結合して、3〜6員炭素環又はN、O、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を場合により含む3〜6員複素環を形成し、そして、1〜3個のRB1置換基で場合により置換されており;ここで、Xeは、C1−6アルキレン、C2−6アルケニレン、C2−6アルキニレン、C1−6ヘテロアルキレン、C3−6シクロアルキレン及びC3−6ヘテロシクロアルキレンからなる群より選択され、Reは、各出現時において、独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、3〜7員シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、及び5〜6員ヘテロアリールからなる群より選択され、前記Xe及びReの脂肪族又は芳香族の部分は、各々独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルキルアミノ、C1−6ジアルキルアミノ、F、Cl、Br、I、−OH、−NH2、−SH、−CN、−NO2、−CF3、−OCF3、−SF5及び−N3からなる群より選択される1〜5個のRe1置換基で場合により置換されており、同じ窒素原子に結合している任意の2個のRe基は、場合により結合して、N、O、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む3〜7員複素環又は5〜10員ヘテロアリール環を形成する。
式Iの化合物では、ただし、X3がNであり、R3がHであり、R4がH又はNH2であり、R6が−OHであり、そして、−Y−R2がH以外である場合、−A−Bは、2−チオフェニル−S(O)2CH2−、フェニル−S(O)2−CH2−、4−ピリジル、又はピリジル−S(O)2CH2−で置換されているチアゾール−4−イルではなく;X3がNであり、R3がH又はClであり、R4がHであり、R6が−OH、−NH2、又は−NHCH3であり、そして、−Y−R2が、水素、4−テトラヒドロピラニル、4−((CH3CH2)2N(CH2)3−4O)−フェニル、(CH3CH2)2N(CH2)4−、3−(4−メチルピペラジニル)−プロピル、又はトリフルオロアセチルである場合、−A−Bは、2−クロロフェニル、2−メチルフェニル、2,6−ジクロロフェニル、3,5−ジメトキシフェニル、3,4−ジメトキシフェニル、フェニル、2−クロロ−6−(2−エトキシエトキシ)フェニルではなく;X3がNであり、R3、R4及びR6が、各々Hであり、そして、−Y−R2が、水素、シクロヘキシル、(CH3CH2)2NCH2CH2−、CH3N(H)CH2CH2−、(CH3)2NCH2CH2−、(CH3)3CC(=O)−又は2−(4−モルホリニル)エチルである場合、−A−Bは、3,4−ジメトキシフェニル、又は場合により置換されているピリジン−2−オン−3−イルではなく;X4がNであり、R3がHであり、R5がイソプロピルであり、R6がメトキシであり、−A−Bがプロピル又はイソプロピルである場合、−Y−R2は、場合により置換されているピリジル以外であり;X4がNであり、R3、R5、R6が各々Hであり、−A−Bがメチルである場合、−Y−R2は水素以外であり;R3、R4、R5及びR6が、各々Hであり、そして、−Y−R2が、水素、シクロヘキシル、(CH3CH2)2NCH2CH2−、CH3N(H)CH2CH2−、(CH3)2NCH2CH2−、(CH3)3CC(=O)−又は2−(4−モルホリニル)エチルである場合、−A−Bは、3,4−ジメトキシフェニル、又は場合により置換されているピリジン−2−オン−3−イルではなく;R3、R4及びR5が、各々水素であり、−Y−R2が水素以外である場合、R6及び−A−Bのうちの一方はエトキシ以外である。
例示目的のために、スキーム1〜5は、本発明の化合物及び重要な中間体を調製するための一般的な方法を示す。個々の反応工程のより詳細な説明については、下記実施例部分を参照されたい。当業者は、本発明の化合物を合成するために他の合成経路を使用してもよいことを認識する。特定の出発物質及び試薬がスキームに記載され、そして、以下で論じられるが、他の出発物質及び試薬を容易に置換して、様々な誘導体及び/又は反応条件を提供することができる。更に、下記方法によって調製される化合物の多くは、当業者に周知の従来の化学を用い、この開示を踏まえて更に改変してよい。
上に提供した化合物のうちの1以上(又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、同位体、薬学的に許容しうる塩もしくはプロドラッグ)に加えて、本発明は、式Iで表される化合物、及び少なくとも1つの薬学的に許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤を含む組成物並びに医薬を提供する。本発明の組成物は、哺乳類(例えば、ヒト患者)におけるAbl及び/又はAblに関連するキナーゼ(例えば、c−Abl)の活性を阻害するために使用することができる。
本発明の化合物は、Abl及び/又はc−Ablキナーゼを含むAblに関連するキナーゼの活性を阻害する。したがって、本発明の化合物(例えば、式Iで表される化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、同位体、薬学的に許容しうる塩もしくはプロドラッグ)は、患者におけるAbl及び/又はAblに関連するキナーゼ、例えば、c−Ablキナーゼの阻害が治療上有効である、哺乳類、例えばヒト患者における疾患及び障害を処置するために用いることができる。例えば、本発明の化合物は、過活性又は望ましくないAbl及び/又はAblに関連するキナーゼ活性(例えば、c−Ablキナーゼ活性)に関連する哺乳類(例えば、ヒト患者)における疾患又は障害の処置に有用である。1つの実施形態では、本発明の化合物(例えば、式Iで表される化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、同位体、薬学的に許容しうる塩もしくはプロドラッグ)は、前記式Iで表される化合物をc−Ablキナーゼと接触させることによって、例えば、インビトロアッセイ設定において、c−Ablキナーゼの活性を阻害するために用いられる。例えば、インビトロアッセイ設定において対照化合物として、式Iで表される化合物を使用することができる。別の実施形態では、本発明の化合物(例えば、式Iで表される化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、同位体、薬学的に許容しうる塩もしくはプロドラッグ)は、式Iで表される化合物を細胞に導入することによって、例えば、細胞増殖アッセイにおいて、c−Ablキナーゼの望ましくない発現(例えば、過剰発現)又は望ましくない活性を示す細胞内のc−Ablキナーゼの活性を阻害するために用いられる。別の実施形態では、本発明は、過剰活性又は望ましくないAbl及び/又はAblに関連するキナーゼ活性(例えば、c−Ablキナーゼ活性)に関連する哺乳類(例えば、ヒト患者)における疾患又は障害の処置であって、治療上有効な量の本発明の化合物(例えば、式Iで表される化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、同位体、薬学的に許容しうる塩もしくはプロドラッグ)を、それを必要としている哺乳類(例えば、ヒト患者)に投与することを含む方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、神経系に影響を与える疾患又は障害の処置であって、治療上有効な量の本発明の化合物(例えば、式Iで表される化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、同位体、薬学的に許容しうる塩もしくはプロドラッグ)を、それを必要としている哺乳類(例えば、ヒト患者)に投与することを含む処置を提供する。別の実施形態では、本発明は、癌又は望ましくない細胞増殖の処置であって、治療上有効な量の本発明の化合物(例えば、式Iで表される化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、同位体、薬学的に許容しうる塩もしくはプロドラッグ)を、それを必要としている哺乳類(例えば、ヒト患者)に投与することを含む処置を提供する。
1つの実施形態では、本発明の化合物(例えば、式Iで表される化合物)、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容しうる塩もしくはプロドラッグは、併用療法において哺乳類の癌を処置するための抗癌剤として又は補助剤として使用される。当業者は、単独で又は組合せて、候補化合物が任意の特定の細胞型の癌状態を処置するかどうか容易に判定することができる。この実施形態の特定の態様では、本発明の化合物は、癌を処置するために、従来の手術、放射線療法及び化学療法を含む他の療法と共に(又は併用して)用いられる。このような化学療法は、下記化学療法剤のうちの1以上を含んでよいが、これらに限定されない。本発明の化合物と併用できる化学療法剤の例は、以下を含む:エルロチニブ(TARCEVA(登録商標)、Genentech/OSI Pharm.)、ボルテゾミブ(VELCADE(登録商標)、Millennium Pharm.)、フルベストラント(FASLODEX(登録商標)、AstraZeneca)、スーテント(SU11248、Pfizer)、レトロゾール(FEMARA(登録商標)、Novartis)、イマチニブメシル酸塩(GLEEVEC(登録商標)、Novartis)、ボスチニブ(Wyeth)、ダサチニブ(SPRYCEL(登録商標)、BMS)、SGX-393(Oregon Health Sciences)、ニロチニブ(TAGSIGNA(登録商標)、Novartis)、エリブリンメシル酸塩(HALAVEN(登録商標)、Eisai)、カバジタキセル(JEVTANA(登録商標)、Sanofi Aventis)、シプロイセル−T(PROVENGE(登録商標)、Dendreon)、デノスマブ(XGEVA(登録商標)、Amgen)、オンダンストロン(ZUPLENZ(登録商標)、Strativa Pharmaceuticals)、PTK787/ZK 222584(Novartis)、オキサリプラチン(ELOXATIN(登録商標)、Sanofi)、ベンダムスチン(TREANDA(登録商標)、Cephalon)、プレリキサホル注射剤(MOZOBIL(登録商標)、Genzyme)、トポテカン塩酸塩(HYCAMTIN(登録商標)、GSK)、イクサベピロン(IXEMPRA、GSK)、パゾパニブ(VOTRIENT(登録商標)、GSK)、オファツムマブ(ARZERRA(登録商標)、GSK)、プララトレキサート注射剤(FOLOTYN(登録商標)、Allos Therapeutics)、ロミデプシン(ISTODAX、Gloucester Pharmaceuticals);5−FU(5−フルオロウラシル)、ロイコボリン、ラパマイシン(シロリムス、RAPAMUNE(登録商標)、Wyeth)、ラパチニブ(TYKERB(登録商標)、GSK572016、Glaxo Smith Kline)、ロナファーニブ(SCH 66336)、ソラフェニブ(BAY43-9006、Bayer Labs)、及びゲフィチニブ(IRESSA(登録商標)、AstRAZeneca)、AG1478、AG1571(SU 5271;Sugen)、チオテパ及びCYTOXAN(登録商標)シクロホスファミド等のアルキル化剤;ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン等のアルキルスルホネート;ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ及びウレドーパ等のアジリジン;アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド及びトリメチロメラミンを含むエチレンイミン及びメチラメラミン;アセトゲニン(特に、ブラタシン及びブラタシノン);カンプトテシン(合成類似体トポテカンを含む);ブリオスタチン;カリスタチン;CC-1065(そのアドゼレシン、カルゼレシン及びビセレシン合成類似体を含む);クリプトフィシン(特に、クリプトフィシン1及びクリプトフィシン8);ドラスチン;デュオカルマイシン(合成類似体KW-2189及びCB1-TM1を含む);エリュテロビン;パンクラチスタチン;サルコジクチン;スポンギススタチン;クロラムブチル、クロマファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノヴェムビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード等のナイトロジェンマスタード;カルマスティン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン及びラニムシチン等のニトロソ尿素;エンジイン抗生物質(例えば、カリチアマイシン、特にカリチアマイシンガンマ1I及びカリチアマイシンオメガI1(Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186)等の抗生物質;ダイネミシンAを含むダイネミシン;クロドロネート等のビスホスホネート;エスペラミシン;ならびにネオカルチノスタチン発色団及び関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団)、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オーソラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6−ジアゾ−5−オキソ−L−ノルロイシン、ADRIAMYCIN(登録商標)(ドキソルビシン)、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、2−ピロリノ−ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン)、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンC等のマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン;メトトレキセート及び5−フルオロウラシル(5−FU)等の代謝拮抗物質;デノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキサート等の葉酸類似体;フルダラビン、6−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン等のプリン類似体;アンシタビン、アザシチジン、6−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン等のピリミジン類似体;カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン等のアンドロゲン;アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン等の抗副腎剤;フロリン酸(frolinic acid)等の葉酸補充剤;アセグラトン;アルドホスファミド配糖体;アミノレブリン酸;エニルウラシル;アムサクリン;ベストラブシル;ビサントレン;エダトラキサート;デフォファミン;デメコルチン;ジアジコン;エスフォミチン;エリプチニウム酢酸塩;エポチロン;エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシ尿素;レンチナン;ロニダイニン;メイタンシン及びアンサミトシン等のマイタンシノイド;ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダンモール;ニトラエリン;ペントスタチン;フェナメット;ピラルビシン;ロソキサントロン;ポドフィリン酸;2−エチルヒドラジド;プロカルバジン;PSK(登録商標)多糖類複合体(JHS Natural Products, Eugene, Oreg.);ラゾキサン;リゾキシン;シゾフィラン;スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジクオン;2,2’,2’’−トリクロロトリエチルアミン;トリコテセン(特に、T−2毒素、ヴェラクリンA、ロリジンA及びアングイジン);ウレタン;ビンデシン;ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン;アラビノシッド(「Ara-C」);シクロホスファミド;チオテパ;タキソイド、例えば、TAXOL(登録商標)(パクリタキセル;Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.)、ABRAXANE(商標)(クレモホールを含まない)、パクリタキセルのアルブミン修飾ナノ粒子製剤(American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Ill.)、及びTAXOTERE(登録商標)(ドセタキセル;Rhone-Poulenc Rorer, Antony, France);クロラムブシル;GEMZAR(登録商標)(ゲムシタビン);6−チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキセート;シスプラチン及びカルボプラチン等の白金類縁体;ビンブラスチン;エトポシド(VP-16);イホスファミド;ミトキサントロン;ビンクリスチン;NAVELBINE(登録商標)(ビノレルビン);ノバントロン;テニポシド;エダトレキサート;ダウノマイシン;アミノプテリン;カペシタビン(XELODA(登録商標));イバンドロネート;CPT-11;トポイソメラーゼ阻害剤RFS 2000;ジフルオロメチルオルニチン(DMFO);レチン酸等のレチノイド;ならびに、上記のいずれかの薬学的に許容しうる塩、酸及び誘導体。
本発明は、以下の実施例を参照することによって、より完全に理解されるであろう。しかし、それらは本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。これら実施例は、本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、本発明の化合物、組成物、及び方法を調製及び使用するために当業者に指針を与えることを意図する。本発明の具体的な実施形態について記載するが、本発明の趣旨及び範囲を逸脱することなく様々な変更及び修正を行い得ることが当業者には明らかである。
c−Ablキナーゼ活性を阻害する能力について、本発明の化合物を試験した。
以下の手順を使用して、〜Km appのATPの存在下で、5-FAM-EAIYAHPFAKKK-CONH2(Caliper LifeSciences、カタログ番号760346)ペプチド基質のc−Abl酵素によるリン酸化を阻害する能力について、様々な濃度の本発明の化合物を評価した。生成物及び基質を電気泳動で分離するCaliper移動度シフト検出方法を用いてリン酸化産物を検出する。
化合物プレート ポリプロピレン384(Greiner、カタログ番号781280)
反応プレート Matrical 50μL
基質 FL−ペプチド2 5-FAM-EAIYAHPFAKKK-CONH2(Caliper LifeSciences、カタログ番号760346)
HEPES 1M pH7.5
MgCl2 1M
DTT 1M
Tween−20 mQ H2O中10%(v/v)
コーティング試薬3 3%(v/v)(Caliper LS、カタログ番号)
ATP ATP、10mM(Cell Signaling、カタログ番号9804)
キナーゼ His-Abl1、完全長(Invitrogen、カタログ番号P3049)
EDTA 0.25M
対照剤 化合物CAS番号CA 220127-57-1(IC50 0.05nM)
1×反応バッファ:
50mM HEPES、pH7.2
10mM MgCl2
0.01% Tween-20
1mM DTT
2×ATP溶液
1×反応バッファ中1mM ATP
分離バッファ:
100mM HEPES、pH7.2
0.015% Brij-35
10mM EDTA
0.1% コーティング−3試薬(Caliper LifeSciences)
5% DMSO
2×ATP:2枚のプレート用に、16μM ATP(最終=8μM)30mLを調製する。マルチドロップを使用して、ATP/化合物プレートに50μL/ウェルずつ分注する。
2×酵素+2×基質:2枚のプレート用に、1×反応バッファ中で0.3nM 酵素(最終=0.15nM)及び2μM 基質(最終=1μM)9mLを調製する。
DMSOで化合物の3倍連続希釈を実施する。化合物希釈プロトコールにおいて使用される体積を含む。
化合物プレートの各ウェルから1μLをATP/化合物プレートに移す。
化合物の希釈を行いながら、2×酵素+2×基質原液を調製する。
10μL/ウェルの2×酵素+2×基質を反応プレートに添加する。
ATP/化合物プレートから10μLを反応プレートに移す。
室温で30分間インキュベートする。
10μL/ウェルの0.25mM EDTAを添加して、反応を停止させる。
上記c−Ablキナーゼ阻害アッセイで実施例を試験したところ、約0.0000001μM〜約5μMのKiを有することが見出された。特定の式Iで表される化合物は、約0.0000001μM〜約1μMのKiを有することが見出された。特定の式Iで表される化合物は、約0.0000001μM〜約0.5μMのKiを有することが見出された。特定の式Iで表される化合物は、約0.0000001μM〜約0.01μMのKiを有することが見出された。
K-562細胞は、Bcr-Abl融合タンパク質の発現を通して増殖するフィラデルフィア染色体陽性(Ph+)細胞株であり、そして、前記細胞株は、このような化合物の存在下で細胞増殖をモニタリングすることによって式Iで表される化合物等のAbl低分子阻害剤を評価するために有用である。
細胞株:20μL/ウェルで5000細胞/ウェルにて播種したK−562細胞。
化合物:10μM 出発濃度;1:3連続希釈、10pts(0.5%の最終DMSO濃度)
CTG試薬:1:1 CTG試薬をアッセイプレートに添加する。
細胞株:K−562(ATCC CCL-243)
培地:Iscove変法ダルベッコ培地(ATCC 30-2005)、20% FBS、1% Pen/Strep
原液化合物プレート:384−ウェルポリプロピレンv底(Greinerカタログ番号781280)
中間化合物プレート:384−ウェルポリプロピレンv底(Greinerカタログ番号781280)
細胞プレート:384ウェルポリプロピレンBW平坦/透明底(Corning カタログ番号3712)
読取り試薬:Cell Titer-Glo(Promegaカタログ番号G7572)
標準:ノコダゾール(予測EC50 約0.04μM)及び化合物CAS番号220127-57-1(予測EC50 〜0.125μM)
対照:細胞増殖抑制性:発光数は、0日目の読み取りから得られた数と等しくなければならない;そして、細胞毒性:発光数は、バックグラウンドと等しくなければならない。
細胞のプレーティング:
− 20μLの細胞プレーティング培地中5000細胞/ウェルで、384ウェル細胞プレートに細胞を播種する。
− 40μLのDMSOを原液化合物プレートのカラム1−2、4−12、14−24に添加する。
− 1mMの試験化合物60μLをデュープリケートでカラム3及び13の下列、すなわちA/B、C/Dに添加する。
− 10種の化合物濃度について3倍希釈するために3から12及び13から22のプレートで化合物を連続希釈する(すなわち、12μLを24μLへ)。
− 30μLの対照化合物をカラム24に添加する。
ウェルA〜Hは、細胞静止剤(例えば、アフィドコリン、ノコダゾール、タキソール)を含む。
ウェルI〜Pは、細胞毒性剤(例えば、スタウロスポリン、ジギトニン)を含む。
− 99μLのアッセイ培地を中間化合物プレートに添加する。
− 100倍希釈するために原液化合物プレートから1μLを中間化合物プレートに移す。
− 2倍希釈するために中間化合物プレートから20μLを移す。
− 加湿されたCO2インキュベータ内で4日間インキュベートする。
− 40μLの再構成したCellTiter-Glo試薬を添加する。
− 20〜30分間RTでインキュベートする。
− プレートリーダで発光を読み取る。
0a日目:1ウェル当り5000細胞を20μL播種する。
0b日目:DMSOで化合物を連続希釈する。
0c日目:中間化合物プレートを作製する。
0d日目:20μLの化合物/アッセイ培地を細胞に移す。
2〜4日目:加湿されたCO2インキュベータ内でインキュベートする。
4a日目:40μLのCellTiter-Glo溶液を添加する。
4b日目:CTG反応物をインキュベートする。
4c日目:発光を読み取る。
HL−60細胞は、K−562増殖アッセイの対照として機能するフィラデルフィア染色体陰性(Ph-)細胞株である。このような活性がオフターゲット活性に起因するものではない限り、Ablキナーゼの阻害によってその活性を発揮する化合物は、HL−60細胞の増殖を阻害しないはずである。
細胞株:20μL/ウェルで20000細胞/ウェルにて播種したHL-60細胞。
化合物:10μM 出発濃度;1:3連続希釈、10pts(0.5%の最終DMSO濃度)
CTG試薬:1:1 CTG試薬をアッセイプレートに添加する。
細胞株:HL−60(ATCC CCL-240)
培地:Iscove変法ダルベッコ培地(ATCC 30-2005)、20% FBS、1% Pen/Strep
原液化合物プレート:384−ウェルポリプロピレンv底(Greinerカタログ番号781280)
中間化合物プレート:384−ウェルポリプロピレンv底(Greinerカタログ番号781280)
細胞プレート:384ウェルポリプロピレンBW平坦/透明底(Corningカタログ番号3712)
読取り試薬:Cell Titer-Glo(Promegaカタログ番号G7572)
標準:ノコダゾール(予測EC50 約0.04μM)及び化合物CAS番号220127-57-1(予測EC50 不活性)
対照:細胞増殖抑制性:発光数は、0日目の読み取りから得られた数と等しくなければならない;そして、細胞毒性:発光数は、バックグラウンドと等しくなければならない。
細胞のプレーティング:
− 20μLの細胞プレーティング培地中20000細胞/ウェルで、384ウェル細胞プレートに細胞を播種する。
− 40μLのDMSOを原液化合物プレートのカラム1−2、4−12、14−24に添加する。
− 1mMの試験化合物60μLをデュープリケートでカラム3及び13の下列、すなわちA/B、C/Dに添加する。
− 10種の化合物濃度について3倍希釈するために3から12及び13から22のプレートで化合物を連続希釈する(すなわち、12μLを24μLへ)。
− 30μLの対照化合物をカラム24に添加する。
ウェルA〜Hは、細胞静止剤(例えば、アフィドコリン、ノコダゾール、タキソール)を含む。
ウェルI〜Pは、細胞毒性剤(例えば、スタウロスポリン、ジギトニン)を含む。
− 99μLのアッセイ培地を中間化合物プレートに添加する。
− 100倍希釈するために原液化合物プレートから1μLを中間化合物プレートに移す。
− 2倍希釈するために中間化合物プレートから20μLを移す。
− 加湿されたCO2インキュベータ内で4日間インキュベートする。
− 40μLの再構成したCellTiter-Glo試薬を添加する(製品取扱い説明書を参照されたい)。
− 20〜30分間RTでインキュベートする。
− プレートリーダで発光を読み取る。
0a日目:1ウェル当り20000細胞を20μL播種する。
0b日目:DMSOで化合物を連続希釈する。
0c日目:中間化合物プレートを作製する。
0d日目:20μLの化合物/アッセイ培地を細胞に移す。
2〜4日目:加湿されたCO2インキュベータ内でインキュベートする。
4a日目:40μLのCellTiter-Glo溶液を添加する。
4b日目:CTG反応物をインキュベートする。
4c日目:発光を読み取る。
調製例1:3−ブロモ−1−メチルピリジン−4(1H)−オン
3−ブロモ−4−ピリジノール(308.2mg、1.771mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(10mL、100mmol)に、炭酸カリウム(371.0mg、2.684mmol)及びヨウ化メチル(133μL、2.14mmol)を添加した。反応物を18時間室温で撹拌した。反応混合物を濾過し、真空下で蒸発させた。シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー(12gのシリカ、溶媒勾配:ジクロロメタン中0〜20%のメタノール)を介して粗生成物を精製して、269.9mg(81%)の3−ブロモ−1−メチルピリジン−4(1H)−オンを得た。LCMS (ESI): M+H = 188.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 7.4, 2.1 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H)。
2−アミノ−5−ブロモ−4−メチルピリミジン(0.5102g、2.713mmol)のテトラヒドロフラン溶液(10mL、200mmol)に、tert−亜硝酸ブチル(1.50mL、11.4mmol)を滴下した。次いで、反応物を60℃で19時間撹拌した。反応混合物を真空下で蒸発させ、そして、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー(24gのシリカ、溶媒勾配:ジクロロメタン中0〜100%の酢酸エチル)を介して粗生成物を精製して、110.5mg(24%)の5−ブロモ−4−メチルピリミジンを得た。LCMS (ESI): M+H = 173.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.01 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 2.57 (s, 3H)。
−15℃の三フッ化ホウ素エーテラート(0.35mL、2.8mmol)を含有するフラスコに、5−ブロモ−4−メチルピリジン−3−アミン(249.0mg、1.331mmol)の1,2−ジメトキシエタン(2.0mL、19mmol)溶液を添加した。次いで、tert−亜硝酸ブチル(0.20mL、1.7mmol)を滴下し、反応混合物を−15℃で1時間撹拌した。次いで、3mLのペンタンを添加し、固体物質を吸引濾過によって回収した。固体物質を無水酢酸(2.0mL、21mmol)に溶解させ、100℃で1時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、次いで、残渣を2MのNa2CO3水溶液に懸濁させ、そして、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー(24gのシリカ、溶媒勾配:ヘプタン中0〜40%の酢酸エチル)を介して粗生成物を精製して、117.7mg(38%)の5−ブロモ−4−メチルピリジン−3−イルアセテートを得た。LCMS (ESI): M+H = 230.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.61 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.23 (s, 3H)。
5−ブロモ−4−メチルニコチン酸(223.4mg、1.034mmol)の塩化メチレン(3.0mL、47mmol)及びメタノール(3.0mL、74mmol)溶液に、エーテル(0.70mL)中の2.0Mのトリメチルシリルジアゾメタンを添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、エーテル(0.50mL)中の2.0Mのtトリメチルシリルジアゾメタンを添加した。更に2時間後、粗反応混合物を真空下で蒸発させて237.2mg(100%)のメチル5−ブロモ−4−メチルニコチネートを得、これを更に精製することなく次に進めた。LCMS (ESI): M+H = 230.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.58 (s, 3H)。
0℃の5−ブロモ−4−メチルピリジン−3−アミン(128.9mg、0.6892mmol)のテトラヒドロフラン溶液(4.0mL、49mmol)に、トルエン(0.55mL)中の1.4Mの臭化メチルマグネシウムを添加した。0℃で10分間撹拌した後、メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキシレート(92.00g、638.1mmol)を添加した。室温まで加温しながら反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタンに注ぎ、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下で蒸発させた。シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー(12gのシリカ、溶媒勾配:ジクロロメタン中0〜10%のメタノール)を介して粗生成物を精製して、53.5mg(26%)のN−(5−ブロモ−4−メチルピリジン−3−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミドを得た。LCMS (ESI): M+H = 299.2。
−78℃の2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジン(0.30mL、1.8mmol)と10mLのテトラヒドロフランとの混合物に、ヘキサン(0.80mL)中の2.5Mのn−ブチルリチウムを滴下した。次いで、反応容器を0℃の氷浴に入れ、60分間撹拌した。次いで、前記反応容器を−78℃まで冷却し、テトラヒドロフラン溶液(2mL)として3−フルオロ−5−トリブチルスタニルピリジン(504.7mg、1.307mmol)を添加した。反応混合物を−78℃で90分間撹拌し、次いで、ヨウ化メチル(0.15mL、2.4mmol)を添加した。更に30分間後、反応物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー(2gのシリカ、溶媒勾配:ヘプタン中0〜30%の酢酸エチル)を介して粗生成物を精製して、381.8mg(純度50%、収率37%)の3−フルオロ−2−メチル−5−(トリブチルスタニル)ピリジンを得た。LCMS (ESI): M+H = 402.2。
工程1:3−ブロモ−2−メチル−5−ニトロピリジン
マロン酸ジエチル(2.2mL、14.5mmol)のTHF冷溶液(30mL)に、5分間かけてNaH(0.58g、鉱油中60%)を添加した。15分間かけて3−ブロモ−2−クロロ−5−ニトロピリジン(3.13g、13.15mmol)を4回に分けて添加した。反応混合物を室温まで加温し、THFを減圧下で除去した。混合物を75分間115℃で加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、H2SO4(6.0M、17mL)を添加し、混合物を110℃で一晩加熱した。それを0℃まで冷却し、pH=7.0になるまでKOH水溶液(25%)を添加した。反応混合物を30分間0℃で維持した。粗生成物を濾過によって回収し、冷水で洗浄した。ジクロロメタン(100mL)を固体に添加し、室温で30分間撹拌した。固体を濾取し、濾液を30mLまで濃縮した。石油エーテル(60mL)を添加し、固体を濾取し、濾液を濃縮して、赤色の固体(2.3g、73%)として生成物を得た。
3−ブロモ−2−メチル−5−ニトロピリジン(2.3g、10.5mmol)のEtOH(20mL)溶液に、水(40mL)、NH4Cl(2.25g、42mmol)及び鉄粉(2.94g、52.5mmol)を添加した。混合物を2時間75℃で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、celiteパッドを通して濾過した。有機溶媒を減圧下で除去し、CH2Cl2(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を除去して、オフホワイトの固体(1.52g、77%)を得た。
工程1:5−ブロモ−2−ヨードベンゾニトリル
30℃〜35℃で温度を維持しながら、窒素下で無水アセトニトリル(600mL)中のtert−亜硝酸ブチル(117mL、0.75mol)及びヨウ素(250g、1.1mol)に1時間かけて2−アミノ−5−ブロモベンゾニトリル(100g、0.5mol)を添加した。23℃で60分間撹拌を継続した。次いで、飽和Na2SO3水溶液(2L)を添加して、沈殿物を得、これを濾過によって回収し、ヘキサンで洗浄して、100g(65%)の5−ブロモ−2−ヨードベンゾニトリルを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H)。
0℃の5−ブロモ−2−ヨードベンゾニトリル(9.21g、0.03mol)のテトラヒドロフラン溶液(140mL)に、1時間かけてBH3−THF(66mL、66mmol、1Mテトラヒドロフラン溶液)を滴下した。反応溶液を10分間室温で撹拌し、次いで、一晩加熱還流した。10% HCl水溶液を添加し(pH2〜3に調整するため)、20分間撹拌し、次いで、10MのKOH水溶液を用いて混合物をpH>10まで塩基性化した。混合物を酢酸エチルで3回抽出した。有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、黄色の油状物として6.2gの粗(5−ブロモ−2−ヨードフェニル)メタンアミンを得た。LCMS (ESI): M+H = 311.7; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H)。
(5−ブロモ−2−ヨードフェニル)メタンアミン(40g、0.129mol)のN,N−ジメチルホルムアミド撹拌溶液(500mL)に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(33.3g、0.257mol)、マロン酸ニトリル(16.9g、0.257mol)及びCuBr(36.9g、0.257mol)を順次添加した。混合物を、一晩室温で撹拌した。その後、反応混合物にエーテル及び10%のNH3(1L、1:1)を添加し、大気中にて一晩室温で撹拌した。混合物を分離し、残渣を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、濾過し、蒸発させて、20g(62%)の3−アミノ−7−ブロモイソキノリン−4−カルボニトリルを得た。LCMS (ESI): M+H = 247.7; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 2.0, 9.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.42 ( s, 2H)。
3−アミノ−7−ブロモイソキノリン−4−カルボニトリル(25g、101mmol)の水撹拌溶液(100mL)に、氷水浴中で冷却しながらH2SO4(100mL)を滴下した。次いで、混合物を撹拌し、3日間かけて115℃まで加熱した。その後、反応物を0℃まで冷却した。10MのNaOH水溶液を添加して、pH>12に調整した。得られた固体の沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、4.2g(19%)の7−ブロモ−イソキノリン−3−アミンを得た。LCMS (ESI): M+H = 222.8; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.00 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 7.49 -7.48 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.06 (s, 1H)。
MeCN/H2O(10:1、150mL)中の7−ブロモイソキノリン−3−アミン(15.0g、67.4mmol)、5−フルオロ−2−メチルフェニルボロン酸(12.4g、81.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(2.76g、3.38mmol)及びCs2CO3(26.4g、81.0mmol)をN2下で6時間120℃にて撹拌した。反応混合物を濾過した後、濾液を濃縮し、シリカゲルでクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物(13.5g、79.4%)を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 0.869、M+H+ = 252.8、方法A。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.84 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 1H), 7.11 -7.07 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.00 (s, 2H), 2.22 (s, 3H)。
N,N−ジメチルホルムアミド(2mL、20mmol)中の7−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)イソキノリン−3−アミン(103.2mg、0.4090mmol)、2,2−ジフルオロシクロプロパンカルボン酸(79.6mg、0.652mmol)、及び7−アザベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(326.5mg、0.6298mmol)の混合物に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.25mL、1.4mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(6.7mg、0.055mmol)を添加した。反応混合物を2.5時間50℃で撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルへ注ぎ、これを2回に分けて水で洗浄し、ブライン及びMgSO4で乾燥させ、シリカゲルのプラグを通して濾過し、これを酢酸エチルですすぎ、真空下で蒸発させた。逆相HPLCを介して得られた残渣を精製し、凍結乾燥させて、106.4mg(73%)の2,2−ジフルオロ−N−(7−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)イソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た。LCMS (ESI): RT (min) = 5.701、M+H = 357.1、方法=E; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.07 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.07 (s, 2H)。
塩化メチレン(2.0mL、31mmol)中の7−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)イソキノリン−3−アミン(50.5mg、0.200mmol)の混合物に、ピリジン(0.04mL、0.5mmol)及びtrans−2−フェニル−1−シクロプロパンカルボニルクロリド(35.0μL、0.225mmol)を添加した。反応混合物を1時間室温で撹拌し、次いで、真空下で蒸発させた。逆相HPLCを介して得られた残渣を精製し、凍結乾燥させて、29.1mg(37%)のN−(7−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)イソキノリン−3−イル)−2−フェニルシクロプロパンカルボキサミド(トランス立体異性体の混合物)を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 6.288、M+H = 397.1、方法=E; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.25 - 7.12 (m, 5H), 2.47 - 2.40 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.60 - 1.48 (m, 1H), 1.39 (dd, J = 11.0, 7.4 Hz, 1H)。
工程1:N−(7−ブロモイソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド
7−ブロモイソキノリン−3−アミン(20g、0.09mol)のピリジン冷溶液(150mL)(0℃未満)に、シクロプロパンカルボニルクロリド(11.2g、0.108mol)を滴下した。混合物を、一晩室温で撹拌した。水(500mL)を添加した後、反応混合物を30分間撹拌した。固体を濾過によって回収し、水で洗浄して、所望の生成物(21g、80.4%)を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 1.009、M+H+ = 290.7、方法A。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.96 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.02 - 2.10 (m, 1H), 0.84 - 0.79 (m, 4H)。
N−(7−ブロモイソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(101mg、0.347mmol)、2−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)チアゾール(0.10g、0.44mmol)、炭酸カリウム(147.9mg、1.070mmol)及びビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(24.3mg、0.0343mmol)の混合物に、アセトニトリル(3mL、60mmol)及び水(0.3mL、20mmol)を添加した。次いで、反応混合物を8時間90℃にて密封したバイアル内で撹拌し、次いで、室温まで冷却した。前記反応混合物をジクロロメタンに注ぎ、飽和NaHCO3水溶液で1回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。逆相HPLCを介して得られた残渣を精製し、凍結乾燥させて、22.7mg(21%)のN−(7−(2−メチルチアゾール−4−イル)イソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た。LCMS (ESI): RT (min) = 4.328、M+H = 310.0、方法=E; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.24 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.08 (ddd, J = 12.2, 7.8, 4.7 Hz, 1H), 0.85 (dd, J = 9.3, 6.3 Hz, 4H)。
7−ブロモ−イソキノリン−3−アミンの代りに市販のイソキノリン−3−アミンを使用して、N−(7−ブロモイソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミドの合成について記載した方法と同じ方法に従って表題化合物を合成した。LCMS (ESI): RT (min) = 3.537、M+H = 213.1、方法=E; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 2.06 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 0.89 - 0.77 (m, 4H)。
工程1:N−(7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド
N−(7−ブロモイソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(1.506g、5.173mmol)の1,4−ジオキサン溶液(40mL、600mmol)に、ビスピナコールエステルボロネート(1.619g、6.376mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリド(212.2mg、0.2598mmol)及び酢酸カリウム(1.031g、10.50mmol)を添加する。反応物を3.5時間100℃で撹拌する。室温まで冷却した後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、celiteを通して濾過し、濃縮乾固させる。得られた残渣をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー(80gのシリカ、溶媒勾配:ヘプタン中10〜40%の酢酸エチル)を介して精製して、2.1341g(純度80%、収率98%)のN−(7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た。LCMS (ESI): M+H = 339.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.93 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.43 (overlapping s and s, 2H), 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.34 (s, 12H), 0.91 - 0.77 (m, 4H)。
N−(7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(119.4mg、0.3530mmol)、5−ブロモ−4−メチルピリジン−3−アミン(83.7mg、0.448mmol)、炭酸セシウム(286.6mg、0.8796mmol)、及びビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(19.2mg、0.0271mmol)の混合物に、1,4−ジオキサン(4mL、50mmol)及び水(0.4mL、20mmol)を添加した。次いで、100℃で2時間密封したバイアル内で反応物を撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで4回抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗残渣をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー(12gのシリカ、溶媒勾配:ジクロロメタン中0〜15%のMeOH)を介して精製し、次いで、逆相HPLCで精製し、凍結乾燥させて、41.3mg(37%)のN−(7−(5−アミノ−4−メチルピリジン−3−イル)イソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た。LCMS (ESI): RT (min) = 2.42、M+H = 319.2、方法=H; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.68 - 7.57 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 0.85 (dd, J = 11.6, 6.1 Hz, 4H)。
7−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)イソキノリン−3−アミン(151.4mg、0.6001mmol)及び2−ブロモ−6−メトキシピリジン(110.0μL、0.8951mmol)に、1,4−ジオキサン(4.0mL、51mmol)を添加した。10分間撹拌しながらこの混合物に窒素ガスを吹込み、次いで、酢酸パラジウム(II)(14.5mg、0.0646mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(57.1mg、0.0987mmol)及び炭酸セシウム(397.6mg、1.220mmol)を添加した。100℃で90分密封したバイアル内で反応混合物を撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、celiteを通して濾過し、真空下で蒸発させた。粗残渣をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー(12gのシリカ、溶媒勾配:ジクロロメタン中0〜80%の酢酸エチル)を介して精製して、純度80%の物質として227.4mgの表題化合物を得た。この物質52.4mgを逆相HPLCを介して精製し、凍結乾燥させて、17.9mgの7−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−N−(6−メトキシピリジン−2−イル)イソキノリン−3−アミンを得た。LCMS (ESI): RT (min) = 5.057、M+H = 360.1、方法=E; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.80 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)。
7−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−N−(6−メトキシピリジン−2−イル)イソキノリン−3−アミン(純度80%、175mg、0.390mmol)の酢酸溶液(3mL、50mmol)に、臭化水素(2mL、20mmol)(酢酸中48%)を添加した。反応混合物を16時間窒素下で100℃にて撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、真空下で蒸発させた。得られた残渣をジクロロメタンに溶解させ、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗物質をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー(12gのシリカ、溶媒勾配:ジクロロメタン中0〜5%のメタノール)を介して精製し、次いで、逆相HPLCで精製し、凍結乾燥させて、4.3mg(3.2%)の6−(7−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)イソキノリン−3−イルアミノ)ピリジン−2(1H)−オンを得た。LCMS (ESI): RT (min) = 5.219、M+H = 346.0、方法=E; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.85 (broad s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 - 7.29 (m, 2H), 7.16 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 5.93 (m, 2H), 2.27 (s, 3H)。
工程1:N−(7−(5−アミノ−2−メチルフェニル)イソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド
N−(7−ブロモイソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(1.053g、3.617mmol)、5−アミノ−2−メチルフェニルボロン酸ピナコールエステル(1.2607g、5.4081mmol)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(0.1311g、0.1852mmol)及び炭酸カリウム(1.385g、10.02mmol)の混合物に、1,4−ジオキサン(20mL、200mmol)及び水(2mL、100mmol)を添加した。次いで、反応混合物を2時間90℃で加熱し、次いで室温まで冷却した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー(40gのシリカ、溶媒勾配:ジクロロメタン中0〜80%の酢酸エチル)を介して精製して、1.3653g(119%)のN−(7−(5−アミノ−2−メチルフェニル)イソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た。LCMS (ESI): M+H = 318.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.60 - 6.49 (m, 2H), 4.93 (s, 2H), 2.14 - 2.02 (m, 4H), 0.85 (dd, J = 12.4, 6.1 Hz, 4H)。
N−(7−(5−アミノ−2−メチルフェニル)イソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(62.4mg、0.167mmol)、(R)−(+)−テトラヒドロ−2−フロ酸(21.0μL、0.217mmol)、(7−アザベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(118.4mg、0.2284mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(4.083mg、0.03342mmol)の混合物に、N,N−ジメチルホルムアミド(2.0mL、26mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(88μL、0.50mmol)を添加した。反応混合物を2時間室温で撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で2回及びブラインで1回洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、シリカゲルのプラグを通して濾過し、酢酸エチルですすいだ。濾液を濃縮し、次いで、逆相HPLCを介して精製し、凍結乾燥させて、45.0mg(65%)の(R)−N−(3−(3−(シクロプロパンカルボキサミド)イソキノリン−7−イル)−4−メチルフェニル)テトラヒドロフラン−2−カルボキサミドを得た。LCMS (ESI): RT (min) = 4.594、M+H = 416.2、方法=E; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 11.6, 1.9 Hz, 2H), 7.64 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 8.1, 5.6 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 14.5, 6.8 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 14.5, 6.9 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.22 - 2.14 (m, 1H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 1.98 (td, J = 12.6, 6.6 Hz, 1H), 1.86 (p, J = 6.9 Hz, 2H), 0.95 - 0.77 (m, 4H)。
N−(7−(5−アミノ−2−メチルフェニル)イソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(53.8mg、0.144mmol)の塩化メチレン溶液(2.0mL、31mmol)に、ピリジン(0.10mL、1.2mmol)及び1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボニルクロリド(27.7mg、0.192mmol)を添加した。反応混合物を15時間室温で撹拌した。次いで、反応混合物を50mLのジクロロメタンに注ぎ、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。逆相HPLCを介して粗生成物を精製し、凍結乾燥させて、37.1mg(61%)のN−(3−(3−(シクロプロパンカルボキサミド)イソキノリン−7−イル)−4−メチルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミドを得た。LCMS (ESI): RT (min) = 4.307、M+H = 426.1、方法=E; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.01 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 10.3, 4.6 Hz, 3H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.19 - 1.98 (m, 1H), 0.85 (m, 4H)。
工程1:4−ニトロフェニル3−(3−(シクロプロパンカルボキサミド)イソキノリン−7−イル)−4−メチルフェニルカルバマート
N−(7−(5−アミノ−2−メチルフェニル)イソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(196.8mg、0.6201mmol)の1,2−ジクロロエタン(6.0mL、76mmol)懸濁液に、ピリジン(0.15mL、1.8mmol)及びp−ニトロフェニルクロロホルマート(0.1406g、0.6975mmol)を添加した。反応混合物を2時間室温で撹拌し、次いで、ピリジン(0.15mL、1.8mmol)及びp−ニトロフェニルクロロホルマート(131.9mg、0.6544mmol)を添加した。室温で更に1時間後、反応混合物を真空下で蒸発させ、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー(25gのシリカ、溶媒勾配:ヘプタン中0〜100%の酢酸エチル)を介して精製して、114.8mg(38%)の4−ニトロフェニル3−(3−(シクロプロパンカルボキサミド)イソキノリン−7−イル)−4−メチルフェニルカルバマートを得た。LCMS (ESI): M +H = 483.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.10 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.14 - 2.02 (m, 4H), 0.85 (m, 4H)。
4−ニトロフェニル3−(3−(シクロプロパンカルボキサミド)イソキノリン−7−イル)−4−メチルフェニルカルバマート(55.5mg、0.115mmol)のテトラヒドロフラン溶液(1.5mL、18mmol)に、モルホリン(0.0500mL、0.573mmol)及びトリエチルアミン(0.0500mL、0.359mmol)を添加した。反応混合物を16時間室温で撹拌した。前記反応混合物を酢酸エチルに注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。逆相HPLCを介して粗生成物を精製し、凍結乾燥させて、33.4mg(67%)のN−(3−(3−(シクロプロパンカルボキサミド)イソキノリン−7−イル)−4−メチルフェニル)モルホリン−4−カルボキサミドを得た。LCMS (ESI): RT (min) = 4.234、M +H = 431.2、方法=E; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.88 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.66 - 3.53 (m, 4H), 3.47 - 3.37 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.15 - 2.00 (m, 1H), 0.98 - 0.67 (m, 4H)。
トリホスゲン(22.7mg、0.0765mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.20mL、1.1mmol)の塩化メチレン溶液(4.0mL、62mmol)に、N−(7−(5−アミノ−2−メチルフェニル)イソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(59.9mg、0.189mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.10mL、0.57mmol)の塩化メチレン溶液(2.0mL、31mmol)を添加した。得られた混合物を5分間室温で撹拌し、次いで、モルホリン−2−イルメタノール(37.5mg、0.320mmol)を添加した。反応混合物を更に30分間室温で撹拌し、次いで、シリカを通して濾過し、これを酢酸エチルですすぎ、真空下で蒸発させた。逆相HPLCを介して粗生成物を精製し、凍結乾燥させて、34.6mg(40%)のN−(3−(3−(シクロプロパンカルボキサミド)イソキノリン−7−イル)−4−メチルフェニル)−2−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−カルボキサミドを得た。LCMS (ESI): RT (min) = 3.964、M +H = 461.2、方法=E; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 2H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.82 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.97 - 3.81 (m, 3H), 2.90 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.64 (dd, J = 12.9, 10.0 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.11 - 2.03 (m, 1H), 0.86 (m, 4H)。
N−(7−(5−アミノ−2−メチルフェニル)イソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(56.2mg、0.177mmol)の塩化メチレン溶液(2.0mL、31mmol)に、ピリジン(0.20mL、2.5mmol))及び塩化エタンスルホニル(23.0μL、0.243mmol)を添加した。反応混合物を2時間室温で撹拌した。次いで、反応混合物をジクロロメタンに注ぎ、水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。逆相HPLCを介して粗生成物を精製し、凍結乾燥させて、39.5mg(54%)のN−(7−(5−(エチルスルホンアミド)−2−メチルフェニル)イソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た。LCMS (ESI): RT (min) = 4.534、M+H = 410.1、方法=E; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.10 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.12 - 2.04 (m, 1H), 1.21 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.84 (m, 4H)。
工程1:3−(3−(シクロプロパンカルボキサミド)イソキノリン−7−イル)−4−メチル安息香酸
1,4−ジオキサン(5.0mL、64mmol)及び水(0.5mL、30mmol)中のN−(7−ブロモイソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(0.3305g、1.135mmol)、4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)安息香酸(0.3782g、1.443mmol)、炭酸カリウム(0.3196g、2.312mmol)及びビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(81.9mg、0.116mmol)の混合物を90℃で2時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、10%水性クエン酸で酸性化し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物の体積を蒸発によって減少させ、濾過を介して生成物を白色の沈殿物として回収し、真空下で乾燥させて、365.5mg(91%)の3−(3−(シクロプロパンカルボキサミド)イソキノリン−7−イル)−4−メチル安息香酸を得た。LCMS (ESI): M +H = 347.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.89 - 7.83 (m, 2H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.14 - 2.02 (m, 1H), 0.85 (m, 4H)。
3−(3−(シクロプロパンカルボキサミド)イソキノリン−7−イル)−4−メチル安息香酸(41.0mg、0.118mmol)、1−メチルシクロブチルアミン(22.5mg、0.264mmol)、(7−アザベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(81.1mg、0.156mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(64μL、0.37mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(2.89mg、0.0237mmol)、及びN,N−ジメチルホルムアミド(2.0mL、26mmol)の混合物を50℃で15時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルに注ぎ、水及びブラインで洗浄し、シリカゲルのプラグを通して濾過し、真空下で蒸発させた。逆相HPLCを介して粗生成物を精製し、凍結乾燥させて、23.3mg(78%)の3−(3−(シクロプロパンカルボキサミド)イソキノリン−7−イル)−4−メチル−N−(1−メチルシクロブチル)ベンズアミドを得た。LCMS (ESI): RT (min) = 5.083、M+H = 414.2、方法=E; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.90 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 2.40 - 2.29 (m, 5H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 2.03 - 1.92 (m, 2H), 1.86 - 1.75 (m, 2H), 1.47 (s, 3H), 0.91 - 0.80 (m, 4H)。
N−(7−ブロモイソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(66.6mg、0.229mmol)及びピペリジン(46μL、0.46mmol)の1,4−ジオキサン溶液(1.5mL、19mmol)を作製した。10分間混合物に窒素ガスを吹込み、次いで、酢酸パラジウム(II)(6.0mg、0.027mmol)、rac−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(15.2mg、0.0244mmol)及び炭酸セシウム(231mg、0.709mmol)を添加した。100℃で18時間密封したバイアル内で反応混合物を撹拌した。次いで、前記反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、celiteを通して濾過し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下で蒸発させた。逆相HPLCを介して粗生成物を精製し、凍結乾燥させて、3.8mg(6%)のN−(7−(ピペリジン−1−イル)イソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た。LCMS (ESI): RT (min) = 3.481、M+H = 416.2、方法=E; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.67 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.27 - 3.20 (m, 4H), 2.03 (m, 1H), 1.66 (d, J = 4.6 Hz, 4H), 1.58 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 0.81 (m, 4H)。
N−(7−ブロモイソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(131.4mg、0.4513mmol)、1−メチル−ピペラジン(0.11mL、0.99mmol)、酢酸パラジウム(II)(10.4mg、0.0463mmol)、XPhos(35.4mg、0.0742mmol)及び炭酸セシウム(462mg、1.42mmol)の混合物に、N,N−ジメチルアセトアミド(4mL)を添加した。次いで、120℃で18時間密封したバイアル内で反応混合物を撹拌した。次いで、前記反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルと半飽和NaHCO3水溶液との間で分配した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー(12gのシリカ、溶媒勾配:ジクロロメタン中10〜30%のメタノール)を介して精製して、57.2mg(41%)のN−(7−(4−メチルピペラジン−1−イル)イソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た。LCMS (ESI): RT (min) = 2.744、M+H = 311.1、方法=E; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.67 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.36 - 3.25 (m, 4H), 2.69 - 2.58 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 1.58 (m, 1H), 1.18 - 1.08 (m, 2H), 0.94 - 0.85 (m, 2H)。
0℃の、オーブンで乾燥させたフラスコ内におけるN−(7−ブロモイソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(131.8mg、0.4527mmol)のテトラヒドロフラン溶液(6.0mL、74mmol)に、DPPPNiCl2(18.2mg、0.0336mmol)を添加し、次いで、エーテル(0.60mL)中の2.0Mのシクロヘキシルマグネシウムクロリドを添加した。反応物を0℃で1.5時間撹拌し、次いで、40℃で一晩加熱した。DPPPNiCl2(21mg)及びエーテル(0.60mL)中の2.0Mのシクロヘキシルマグネシウムクロリドを添加した。反応物を更に3.5時間50℃で加熱した。次いで、混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機層を水及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。逆相HPLCを介して粗生成物を精製し、凍結乾燥させて、24.8mg(19%)のN−(7−シクロヘキシルイソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た。LCMS (ESI): RT (min) =5.228、M+H = 295.1、方法=E; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 2.67 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.10 - 1.99 (m, 1H), 1.93 - 1.79 (m, 4H), 1.74 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.58 - 1.20 (m, 5H), 0.82 (dq, J = 4.9, 2.9 Hz, 4H)。
工程1:N−(7−(2−クロロ−5−フルオロピリジン−3−イル)イソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド
実施例12に記載の手順に従って表題化合物を調製した。LCMS (ESI): M+H =342.2。
1,4−ジオキサン(2.0mL、26mmol)中のN−(7−(2−クロロ−5−フルオロピリジン−3−イル)イソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(105.4mg、0.3084mmol)、トリメチルボロキシン(129.0μL、0.9228mmol)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(22.3mg、0.0315mmol)及び炭酸カリウム(112.5mg、0.8140mmol)の混合物を26時間90℃で加熱した。次いで、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。逆相HPLCを介して粗生成物を精製し、凍結乾燥させて、50.6mg(51%)のN−(7−(5−フルオロ−2−メチルピリジン−3−イル)イソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た。LCMS (ESI): RT (min) = 3.972、M+H = 322.0、方法=E; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.96 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.52 (s, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.86 - 7.67 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.08 (dd, J = 12.4, 7.3 Hz, 1H), 0.86 (dd, J = 9.3, 6.4 Hz, 4H)。
N−(7−ブロモイソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(116.6mg、0.4005mmol)及びカリウム(1−(tert−ブトキシカルボニル)−1H−ピロール−2−イル)トリフルオロボレート(215mg、0.787mmol)の混合物に、アセトニトリル(3mL、60mmol)及び水(0.3mL、20mmol)を添加した。炭酸カリウム(173.6mg、1.256mmol)及びビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(13.4mg、0.0189mmol)を添加し、密封したバイアルにおいて90℃で2時間反応物を撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルに注ぎ、これを水で2回に分けて洗浄し、ブライン及びMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。得られた残渣を1,2−ジクロロエタン(3mL、40mmol)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(0.30mL、3.9mmol)を添加した。混合物を15時間室温で撹拌し、次いで、トリフルオロ酢酸(1.0mL)を添加し、混合物を4時間40℃で撹拌した。反応混合物を真空下で蒸発させ、ジクロロメタンに溶解させ、飽和NaHCO3水溶液で1回洗浄した。有機部分をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。逆相HPLCを介して粗生成物を精製し、凍結乾燥させて、17.4mg(16%)のN−(7−(1H−ピロール−2−イル)イソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た。LCMS (ESI): RT (min) = 4.073、M+H = 278.0、方法=E; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.49 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 2.15 - 1.99 (m, 1H), 0.84 (m, 4H)。
工程1:3−クロロ−7−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)イソキノリン
7−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)イソキノリン−3−アミン(0.5177g、2.052mmol)のクロロホルム溶液(10mL、100mmol)に、一塩化第一銅(0.3159g、3.191mmol)及びtert−亜硝酸ブチル(0.50mL、3.8mmol)を添加した。箔で光から遮蔽したフラスコ内において室温で20時間反応混合物を撹拌した。前記反応混合物に、2MのNa2CO3水溶液及び酢酸エチルを添加し、得られた混合物をceliteを通して濾過した。次いで、有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。得られた残渣をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー(40gのシリカ、溶媒勾配:ヘプタン中0〜50%の酢酸エチル)を介して精製して、202.6mg(36%)の3−クロロ−7−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)イソキノリンを得た。LCMS (ESI): M+H = 272.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 1H), 7.19 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H)。
1,4−ジオキサン(1.5mL、19mmol)中の3−クロロ−7−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)イソキノリン(41mg、0.15mmol)、1−メチル−2,2,2−トリフルオロエチルアミン、塩酸塩(36.5mg、0.244mmol)、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−3,6−ジメトキシ−2’−4’−6’−トリ−i−プロピル−1,1’−ビフェニル(8.4mg、0.016mmol)、クロロ[2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−3−,6−ジメトキシ−2−4’−6’−トリ−i−pr−1,1’−ビフェニル)][2−(2−アミノエチル)Ph]Pd(II)(13.7mg、0.0172mmol)、及び炭酸セシウム(148mg、0.454mmol)の混合物を窒素でパージし、次いで、2時間90℃で加熱した。次いで、ナトリウム−tert−ブトキシド(49.2mg、0.512mmol)を添加し、反応混合物を90℃で一晩加熱した。次いで、混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機層を水及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。逆相HPLCを介して粗生成物を精製し、凍結乾燥させて、19.7mg(37%)の7−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)イソキノリン−3−アミンを得た。LCMS (ESI): RT (min) = 5.716、M+H = 349.1、方法=E; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 9.3, 5.9 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 7.8, 5.1 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.11 - 4.91 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.37 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
室温の7−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)イソキノリン−3−アミン(61.7mg、0.244mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(2.0mL、26mmol)に、水素化ナトリウム(20.1mg、0.502mmol、鉱油中60%分散液)を添加した。反応混合物を30分間室温で撹拌し、次いで、シクロプロピルメチルブロミド(24.0μL、0.247mmol)を添加し、反応混合物を3時間50℃で加熱した。前記反応混合物を室温まで冷却し、水素化ナトリウム(66mg、鉱油中60%分散液)を添加し、次いで、シクロプロピルメチルブロミド(30.0μL)を添加した。次いで、前記反応混合物を一晩室温で撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機層を水及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー(12gのシリカ、溶媒勾配:ジクロロメタン中0〜50%の酢酸エチル)を介して精製して、11.8mg(16%)のN−(シクロプロピルメチル)−7−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)イソキノリン−3−アミンを得た。LCMS (ESI): RT (min) = 4.807、M+H = 307.1、方法=E; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 1H), 7.17 - 7.06 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.54 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.16 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.12 (dd, J = 12.4, 6.7 Hz, 1H), 0.46 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 0.26 (d, J = 4.3 Hz, 2H)。
工程1:4−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール
4−メチルピラゾール(0.901g、11.0mmol)のジヒドロピラン(2.0mL、22mmol)溶液にトリフルオロ酢酸(40.0μL、0.519mmol)を添加した。反応混合物を20時間90℃で撹拌した。混合物を室温まで冷却し、次いで、水素化ナトリウム(92mg、2.3mmol)でクエンチした。更に10分間室温で撹拌した後、真空下で溶媒を除去した。残渣をジクロロメタンに懸濁させ、シリカのショートプラグに通し、ジクロロメタンですすいだ。濾液を真空下で蒸発させて、1.5213g(83%)の4−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾールを得た。LCMS (ESI): M+H = 167.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 5.29 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.64 - 3.51 (m, 1H), 2.00 (overlapping s and m, 4H), 1.88 (dd, J = 27.1, 13.0 Hz, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.51 (m, 2H)。
−78℃の4−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール(0.258g、1.55mmol)のテトラヒドロフラン溶液(6mL、70mmol)に、ヘキサン(0.80mL)中2.5Mのn−ブチルリチウムを添加した。反応物を−78℃で50分間撹拌し、次いで、塩化トリブチルスズ(0.60mL、2.2mmol)を添加した。前記反応物を−78℃で2時間維持し、次いで、飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、室温まで加温した。反応混合物を更に水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機部分をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー(40gのシリカ、溶媒勾配:ヘプタン中0〜50%の酢酸エチル)を介して精製して、520.6mg(74%)の4−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(トリブチルスタニル)−1H−ピラゾールを得た。LCMS (ESI): M+H = 457.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.31 (s, 1H), 5.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.59 - 3.48 (m, 1H), 2.23 (dd, J = 20.7, 9.4 Hz, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.97 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.90 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.48 (m, 9H), 1.30 (dd, J = 14.5, 7.3 Hz, 6H), 1.20 - 0.97 (m, 6H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 9H)。
N−(7−ブロモイソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(50.4mg、0.173mmol)及び4−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(トリブチルスタニル)−1H−ピラゾール(76.9mg、0.169mmol)の混合物に、N,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL、19mmol)を添加した。5分間反応混合物に窒素ガスを吹込み、次いで、ビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(11.5mg、0.0225mmol)、ヨウ化銅(I)(6.1mg、0.032mmol)、及びフッ化セシウム(53.4mg、0.352mmol)を添加した。反応混合物を2時間50℃にて密封したバイアル内で撹拌し、次いで、16時間80℃で撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機層を水及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー(12gのシリカ、溶媒勾配:ヘプタン中20〜100%の酢酸エチル)を介して精製して、43.0mg(67%)のN−(7−(4−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)イソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た。LCMS (ESI): M+H = 377.2。
N−(7−(4−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)イソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(43mg、0.11mmol)のメタノール溶液(3mL、70mmol)に、1,4−ジオキサン(0.30mL)中4.0Mの塩化水素を添加した。反応混合物を1時間40℃で撹拌し、次いで、真空下で蒸発させた。残渣を0.5mLのN,N−ジメチルホルムアミドを用いて粉砕し、得られた淡黄色の沈殿物を回収し、酢酸エチルですすぎ、真空下で乾燥させて、17.3mg(46%)のN−(7−(4−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)イソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 3.816、M+H = 293.0、方法=E; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.96 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.14 - 2.01 (m, 1H), 0.93 - 0.76 (m, 4H)。
N−(7−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)イソキノリン−3−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド(110.6mg、0.1936mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(2.0mL、26mmol)に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.1mL(0.574mmol)及びヨードエタン(19.0μL、0.238mmol)を添加した。反応物を19時間室温で撹拌し、次いで、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.1mL)及びヨードエタン(30μL、0.375mmol)を添加した。更に4時間後、混合物を真空下で蒸発させた。逆相HPLCを介して粗生成物を精製し、凍結乾燥させて、31.4mg(41%)の1−エチル−N−(7−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)イソキノリン−3−イル)ピペリジン−4−カルボキサミドを得た。LCMS (ESI): RT (min) = 4.370、M+H = 392.1、方法=E; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.53 (unresolved, 2H), 3.08 (unresolved, 2H), 2.83 (unresolved, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.07 (unresolved, 2H), 1.90 (unresolved, 2H), 1.22 (unresolved, 3H)。
N−(7−ブロモイソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド1(42.8mg、0.147mmol)及び1,4−ジオキサン(1.5mL、19mmol)の混合物に、2−(トリブチルスタニル)ピラジン(51.0μL、0.162mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(14.0mg、0.0121mmol)を添加した。反応混合物に30分間130℃でマイクロ波を照射した。前記反応混合物を酢酸エチルに注ぎ、希NH4OHで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。逆相HPLCを介して粗生成物を精製し、凍結乾燥させて、23.4mg(55%)のN−(7−(ピラジン−2−イル)イソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た。LCMS (ESI): RT (min) = 4.106、M+H = 291.0、方法=E; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.96 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.10 (s, 1H), 0.94 - 0.74 (m, 4H)。
工程1:4−ニトロフェニル7−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)イソキノリン−3−イルカルバマート
7−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)イソキノリン−3−アミン(0.5145g、2.039mmol)の1,2−ジクロロエタン懸濁液(10mL、100mmol)に、トリエチルアミン(0.35mL、2.5mmol)及びp−ニトロフェニルクロロホルマート(0.452g、2.24mmol)を添加した。反応混合物を16時間室温で撹拌し、次いで、ピリジン(0.50mL、6.2mmol)及びp−ニトロフェニルクロロホルマート(0.452g、2.24mmol)を添加した。更に2時間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下で蒸発させた。1.069gの4−ニトロフェニル7−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)イソキノリン−3−イルカルバマートを得、そして、精製することなく次に進めた。LCMS (ESI): M+H = poor ionization。
4−ニトロフェニル7−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)イソキノリン−3−イルカルバマート(0.156g、0.374mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(2.0mL、26mmol)に溶解させ、1−メチル−ピペラジン(0.20mL、1.8mmol)を添加した。反応混合物を90℃で1時間加熱した。次いで、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー(12gのシリカ、溶媒勾配:2%のトリエチルアミンを含むジクロロメタン中0〜20%のメタノール)を介して精製し、次いで、逆相HPLCで精製し、凍結乾燥させて、5.4mg(4%)のN−(7−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)イソキノリン−3−イル)−4−メチルピペラジン−1−カルボキサミドを得た。LCMS (ESI): RT (min) = 4.017、M+H = 379.1、方法=E; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.16 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.52 (s, 4H), 2.33 (s, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.21 (s, 3H)。
N−(7−ブロモイソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(121.6mg、0.4177mmol)、2−メチル−1−プロペニルボロン酸ピナコールエステル(129μL、0.629mmol)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(15.9mg、0.0224mmol)及び炭酸カリウム(150.5mg、1.089mmol)の混合物に、1,4−ジオキサン(2mL、20mmol)及び水(0.2mL、10mmol)を添加した。反応混合物を90℃で3時間撹拌した。次いで、前記反応混合物を酢酸エチルに注ぎ、これを水で2回に分けて洗浄し、ブライン及びMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、144.5mgの粗生成物を得た。この粗物質44mgを逆相HPLCを介して精製し、凍結乾燥させて、28.2mgのN−(7−(2−メチルプロパ−1−エニル)イソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た。LCMS (ESI): RT (min) = 4.919、M+H = 267.1、方法=E; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 2.12 - 1.99 (m, 1H), 1.93 (d, J = 7.7 Hz, 6H), 0.83 (m, 4H)。
N−(7−(2−メチルプロパ−1−エニル)イソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(100.0mg、0.2891mmol)の酢酸エチル(10.0mL、102mmol)溶液に、パラジウム(30.6mg、0.0288mmol)(炭素に対して10重量%)を添加した。反応容器をまず窒素、次いで水素でパージし、2時間水素バルーン下で室温にて撹拌した。エタノール(5.0mL、86mmol)及びパラジウム(41.9mg、0.0394mmol)を添加し、反応を19時間室温で維持した。次いで、celiteを通して反応混合物を濾過し、真空下で蒸発させた。逆相HPLCを介して粗生成物を精製し、凍結乾燥させて、54.4mg(70%)のN−(7−イソブチルイソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た。LCMS (ESI): RT (min) = 5.079、M+H = 269.1、方法=E; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.86 - 7.70 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 8.6, 1.3 Hz, 1H), 2.62 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.13 - 2.01 (m, 1H), 1.94 (dp, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 0.90 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.86 - 0.75 (m, 4H)。
工程1:2−クロロ−3−フルオロ−4−ヨードピリジン
オーブンで乾燥させたフラスコ内において、−78℃のテトラヒドロフラン(6.0mL)中2.0Mのリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン(30mL、400mmol)溶液に、2−クロロ−3−フルオロピリジン(1.000mL、10.06mmol)を添加した。得られた混合物を−78℃で2時間撹拌した。次いで、5mLのテトラヒドロフラン中の溶液としてヨウ素(3.899g、15.36mmol)を添加し、反応物を更に2.5時間−78℃で維持した。次いで、飽和NH4Cl水溶液で反応物をクエンチし、室温まで加温した。反応混合物を酢酸エチルへ注ぎ、10%のNa2S2O3水溶液及びブラインで順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、2.7279g(100%)の2−クロロ−3−フルオロ−4−ヨードピリジンを得た。LCMS (ESI): M+H = 258.0; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.71 - 7.59 (m, 1H)。
−78℃のテトラヒドロフラン(5.5mL)中2.0Mのリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液(20mL、200mmol)に、2−クロロ−3−フルオロ−4−ヨードピリジン(2.589g、10.06mmol)をテトラヒドロフラン溶液(8mL)としてゆっくり添加した。次いで、反応混合物を−78℃で4時間撹拌した。次いで、ヨウ化メチル(0.70mL、11mmol)を添加した。更に1時間後、反応物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、室温まで加温した。反応混合物を酢酸エチルに注ぎ、水及びブラインで順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー(80gのシリカ、溶媒勾配:ヘプタン中0〜30%の酢酸エチル)を介して精製して、2.212g(57%)の2−クロロ−3−フルオロ−5−ヨード−4−メチルピリジンを得た。LCMS (ESI): M+H = 272.0; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 1H), 2.44 (d, J = 1.2 Hz, 3H)。
実施例12に記載の手順に従って表題化合物を調製した。LCMS (ESI): M+H = 356.2。
N−(7−(6−クロロ−5−フルオロ−4−メチルピリジン−3−イル)イソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(180.0mg、0.5059mmol)のエタノール(10mL、200mmol)溶液に、重炭酸ナトリウム(95.2mg、1.13mmol)及びパラジウム(60.1mg、0.0565mmol)(炭素に対して10重量%)を添加した。反応容器をまず窒素、次いで水素でパージし、次いで、12時間40℃で水素バルーン下にて撹拌した。次いで、celiteを通して反応混合物を濾過し、真空下で蒸発させた。逆相HPLCを介して粗生成物を精製し、凍結乾燥させて、77.3mg(48%)のN−(7−(5−フルオロ−4−メチルピリジン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た。LCMS (ESI): RT (min) = 4.130、M+H = 322.1、方法=E; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 2.26 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 2.15 - 2.03 (m, 1H), 0.94 - 0.75 (m, 4H)。
0℃のメチル2−(7−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)イソキノリン−3−イルアミノ)−6−メチルイソニコチネート(メチル2−ブロモ−6−メチルイソニコチネートを用いて、実施例13に記載の通り調製した)(55.0mg、0.137mmol)のテトラヒドロフラン溶液(5.0mL、62mmol)に、テトラヒドロフラン(0.20mL)中1.0Mのリチウムテトラヒドロアルミネートをゆっくり添加した。30分間0℃で反応物を撹拌し、次いで、8μLの水、次いで、8μLの15% NaOH水溶液、次いで、23μLの水を順次添加することによってクエンチした。得られた混合物をジクロロメタンで希釈し、10分間室温で撹拌し、次いで、MgSO4で乾燥させ、celiteを通して濾過した。溶液を真空下で蒸発させ、逆相HPLCを介して粗生成物を精製し、凍結乾燥させて、20.8mg(41%)の(2−(7−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)イソキノリン−3−イルアミノ)−6−メチルピリジン−4−イル)メタノールを得た。LCMS (ESI): RT (min) = 4.542、M +H = 374.1、方法=E; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.68 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.29 (m, 1H), 7.22 - 7.06 (m, 3H), 6.68 (s, 1H), 5.29 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)。
0℃のメチル2−(7−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)イソキノリン−3−イルアミノ)−6−メチルイソニコチネート(メチル2−ブロモ−6−メチルイソニコチネートを用いて、実施例13に記載の通り調製した)(67.2mg、0.167mmol)のテトラヒドロフラン溶液(5.0mL、62mmol)に、テトラヒドロフラン(0.20mL)中3.0Mの塩化メチルマグネシウムをゆっくり添加した。反応混合物を20分間0℃で維持し、次いで室温まで加温した。更に30分間後、テトラヒドロフラン(0.20mL)中3.0Mの塩化メチルマグネシウムを添加し、反応混合物を2時間室温で撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。逆相HPLCを介して粗生成物を精製し、凍結乾燥させて、36.8mg(55%)の2−(2−(7−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)イソキノリン−3−イルアミノ)−6−メチルピリジン−4−イル)プロパン−2−オールを得た。LCMS (ESI): RT (min) = 4.722、M +H = 402.1、方法=E; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.61 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.15 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 6.82 (s, 1H), 5.08 (s, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.41 (s, 6H)。
工程1:7−(4−メチルピリジン−3−イル)イソキノリン−3−アミン
7−ブロモイソキノリン−3−アミン(253.2mg、1.135mmol)、4−メチルピリジン−3−ボロン酸(188.8mg、1.379mmol)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(81.0mg、0.114mmol)及び炭酸セシウム(0.7432g、2.281mmol)の混合物に、1,2−ジメトキシエタン(5mL、50mmol)及び水(0.5mL、30mmol)を添加した。反応混合物に30分間130℃でマイクロ波を照射した。4−メチルピリジン−3−ボロン酸(197.2mg、1.440mmol)を添加し、反応混合物に45分間130℃でマイクロ波を照射した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗物質をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー(25gのシリカ、溶媒勾配:ジクロロメタン中0〜10%のメタノール)を介して精製して、111.1mg(42%)の7−(4−メチルピリジン−1−イル)イソキノリン−3−アミンを得た。LCMS (ESI): M +H = 236.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (s, 1H), 8.43 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.99 (s, 2H), 2.31 (s, 3H)。
7−(4−メチルピリジン−3−イル)イソキノリン−3−アミン及び2−ブロモピリジン−4−メタノールを用いて、実施例13に記載の手順に従って表題化合物を調製して、26.2mg(44%)の(2−(7−(4−メチルピリジン−3−イル)イソキノリン−3−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メタノールを得た。LCMS (ESI): RT (min) = 2.759、M +H = 343.1、方法=E; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.79 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.81 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.35 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H)。
工程1:メチル5−(3−(シクロプロパンカルボキサミド)イソキノリン−7−イル)−6−メチルニコチネート
メチル6−クロロ−5−ヨードニコチネートを用いて、実施例24に記載の手順に従って表題化合物を調製した。LCMS (ESI): RT (min) = M +H = 362.2。
メチル5−(3−(シクロプロパンカルボキサミド)イソキノリン−7−イル)−6−メチルニコチネート(11.9mg、0.0329mmol)のテトラヒドロフラン溶液(3mL、40mmol)に、テトラヒドロフラン(0.10mL)中1.0Mのリチウムテトラヒドロアルミネートを添加した。反応混合物を30分間室温で撹拌した。次いで、反応を水でクエンチし、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗物質をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー(25gのシリカ、溶媒勾配:ジクロロメタン中0〜10%のメタノール)を介して精製して、4.5mg(41%)のN−(7−(5−(ヒドロキシメチル)−2−メチルピリジン−3−イル)イソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た。LCMS (ESI): RT (min) = 2.995、M +H = 334.1、方法=E; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.91 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 5.30 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.08 (s, 1H), 0.91 - 0.78 (m, 4H)。
工程1:N−(7−ヒドロキシイソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド
N−(7−ブロモイソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(3.0058g、10.324mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(0.1843g、0.1780mmol)及び2−ジ−t−ブチルホスフィノ−3,4,5,6−テトラメチル−2’,4’,6’−トリ−i−プロピルビフェニル(0.2514g、0.5229mmol)を丸底フラスコに充填した。前記フラスコを排気し、窒素で5回充填し直し(backfilled)、次いで、1,4−ジオキサン(10mL、200mmol)、及び水(10mL、800mmol)に溶解している水酸化カリウム(2.413g、43.01mmol)を添加した。反応混合物を2時間窒素バルーン下で90℃にて加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、150mLの水に注いだ。得られた沈殿物を濾過し、水ですすぎ、真空下で乾燥させて、1.7974g(76%)のN−(7−ヒドロキシイソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た。LCMS (ESI): M +H = 229.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.67 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 2.13 - 1.95 (m, 1H), 0.91 - 0.70 (m, 4H)。
N−(7−ヒドロキシイソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(68.7mg、0.301mmol)のテトラヒドロフラン溶液(3.0mL、37mmol)に、L−(−)−乳酸エチル(44μL、0.39mmol)及びトリフェニルホスフィン(108.4mg、0.4133mmol)を添加し、次いで、ジエチルアゾジカルボキシラート(62μL、0.39mmol)を滴下した。得られた混合物を1時間室温で撹拌し、次いで、L−(−)−乳酸エチル(13μL、0.11mmol)及びジエチルアゾジカルボキシラート(19μL、0.12mmol)を添加した。更に2.5時間後、反応混合物を酢酸エチルに注ぎ、水及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗物質をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー(12gのシリカ、溶媒勾配:ヘプタン中0〜80%の酢酸エチル)を介して精製して、定量的に(R)−メチル2−(3−(シクロプロパンカルボキサミド)イソキノリン−7−イルオキシ)プロパノアートを得た。LCMS (ESI): M +H = 329.2。
−78℃の(R)−メチル2−(3−(シクロプロパンカルボキサミド)イソキノリン−7−イルオキシ)プロパノアート(0.301mmol、0.301mmol)のテトラヒドロフラン溶液(5.0mL、62mmol)に、テトラヒドロフラン(0.40mL)中1.0Mのリチウムテトラヒドロアルミネートを添加した。反応混合物を1時間−78℃で冷却し、次いで、更に1時間室温で撹拌した。反応混合物を20μLの水、次いで20μLの15%NaOH水溶液、次いで60μLの水を順次添加することによってクエンチした。得られた混合物を15分間室温で撹拌し、次いで、ジクロロメタンで希釈し、MgSO4で乾燥させ、celiteを通して濾過し、真空下で蒸発させた。逆相HPLCを介して粗生成物を精製し、凍結乾燥させて、37.2mg(43%)の(R)−N−(7−(1−ヒドロキシプロパン−2−イルオキシ)イソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た。LCMS (ESI): RT (min) = 3.213、M +H = 287.1、方法=E; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.72 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.58 (dd, J = 11.2, 5.7 Hz, 1H), 3.56 (t, J = 15.1 Hz, 2H), 2.04 (td, J = 7.7, 3.9 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.89 - 0.71 (m, 4H)。
工程1:エチル2−(3−(シクロプロパンカルボキサミド)イソキノリン−7−イルオキシ)−2−メチルプロパノアート
N−(7−ヒドロキシイソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(53mg、0.23mmol)、エチル2−ブロモイソブチラート(69μL、0.47mmol)、炭酸セシウム(166.8mg、0.5119mmol)及び1,4−ジオキサン(2.0mL、26mmol)の混合物を、密封したバイアル内において22時間100℃で加熱した。反応混合物を酢酸エチルに注ぎ、水及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で乾燥させて、63.4mg(80%)のエチル2−(3−(シクロプロパンカルボキサミド)イソキノリン−7−イルオキシ)−2−メチルプロパノアートを得、これを精製することなく次に進めた。LCMS (ESI): M +H = 343.2。
エチル2−(3−(シクロプロパンカルボキサミド)イソキノリン−7−イルオキシ)−2−メチルプロパノアート(63.4mg、0.185mmol)のテトラヒドロフラン(3mL、40mmol)溶液に、テトラヒドロフラン(0.20mL)中1.0Mのリチウムテトラヒドロアルミネートを添加した。反応混合物を1時間室温で撹拌した。9μLの水、次いで9μLの15% NaOH水溶液、次いで26μLの水を順次添加することによって反応物をクエンチした。得られた混合物を15分間室温で撹拌し、次いで、ジクロロメタンで希釈し、MgSO4で乾燥させ、celiteを通して濾過し、真空下で蒸発させた。逆相HPLCを介して粗生成物を精製し、凍結乾燥させて、4.8mg(9%)のN−(7−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イルオキシ)イソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た。LCMS (ESI): RT (min) = 3.414、M +H = 301.1、方法=E; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.77 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.27 (s, overlapping water non-integratable), 2.12 - 1.97 (m, 1H), 0.83 (dt, J = 10.1, 5.4 Hz, 4H)。
トルエン(1.0mL、9.4mmol)中のN−(7−ブロモイソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(70.6mg、0.242mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(36.0mg、0.374mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(13.0mg、0.0126mmol)及びQ-Phos(19.3mg、0.0272mmol)の混合物に30分間120℃でマイクロ波を照射した。反応混合物を10%水性クエン酸で中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。逆相HPLCを介して粗生成物を精製し、凍結乾燥させて、3.6mg(5.2%)のN−(7−tert−ブトキシイソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た。LCMS (ESI): RT (min) = 4.371、M +H = 285.1、方法=E; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.78 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 2.12 - 1.97 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 0.91 - 0.75 (m, 4H)。
工程1:4−(1−ブロモエチル)ベンゾイルクロリド
4−(1−ブロモエチル)安息香酸(50.7mg、0.221mmol)の塩化メチレン溶液(4.0mL、62mmol)に、塩化メチレン(0.25mL)中2.0Mの塩化オキサリル、次いで、3滴のN,N−ジメチルホルムアミドを添加した。反応混合物を1時間室温で撹拌し、次いで、真空下で蒸発させて、ジクロロメタン及び過剰の塩化オキサリルを除去した。粗生成物を精製することなく次に進めた。
N−(7−(5−アミノ−2−メチルフェニル)イソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(51.8mg、0.163mmol)及びピリジン(0.05mL、0.6mmol)のジクロロメタン溶液(2mL)に、工程1で得られた残渣のジクロロメタン溶液(2mL)を添加した。得られた混合物を1.5時間室温で撹拌し、次いで、精製することなく次に進めた。
工程2で得られた粗反応混合物に、テトラヒドロフラン(0.15mL)中2.0Mのジメチルアミンを添加した。次いで、得られた混合物を40℃で撹拌した。1.5時間後、テトラヒドロフラン(0.20mL)中2.0Mのジメチルアミン、トリエチルアミン(0.05mL、0.4mmol)及び1mLのN,N−ジメチルホルムアミドを添加し、反応混合物を50℃で加熱した。更に1時間後、反応物をジクロロメタンに注ぎ、飽和NaHCO3水溶液で1回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。逆相HPLCを介して粗生成物を精製し、凍結乾燥させて、17.6mg(22%)のN−(3−(3−(シクロプロパンカルボキサミド)イソキノリン−7−イル)−4−メチルフェニル)−4−(1−(ジメチルアミノ)エチル)ベンズアミドを得た。LCMS (ESI): RT (min) = 4.090、M +H = 493.2、方法=E; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.92 (overlapping, 3H), 7.79 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.35 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.11 (s, 7H), 1.29 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.85 (m, 4H)。
工程1:(S)−3−(メチルスルホニルオキシ)ブチルベンゾアート
−15℃の(S)−ブタン−1,3−ジオール(0.2450g、2.718mmol)、ピリジン(1.50mL、18.5mmol)及び塩化メチレン(10.0mL、156mmol)の混合物に、塩化ベンゾイル(0.32mL、2.8mmol)を滴下した。3.5時間後、反応混合物に塩化メタンスルホニル(0.300mL、3.88mmol)を添加し、温度を0℃で維持した。1.5時間後、反応物を室温まで加温した。更に2時間後、トリエチルアミン(1.0mL、7.2mmol)を添加した。更に1時間後、反応混合物を50mLのジクロロメタンに注ぎ、50mLの水で1回洗浄した。更に50mLのジクロロメタンで水層を抽出した。合わせた有機部分をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗物質をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー(40gのシリカ、溶媒勾配:ヘプタン中0〜100%の酢酸エチル)を介して精製して、0.3603g(49%)の(S)−3−(メチルスルホニルオキシ)ブチルベンゾアートを得た。LCMS (ESI): M +H = 273.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.66 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 4.94 (h, J = 6.3 Hz, 1H), 4.45 - 4.26 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.09 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 1.42 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
(S)−3−(メチルスルホニルオキシ)ブチルベンゾアート(82.6mg、0.303mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(2.0mL、26mmol)に、N−(7−ヒドロキシイソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(49.7mg、0.218mmol)及び炭酸セシウム(147.4mg、0.4524mmol)を添加した。反応混合物を4時間50℃で撹拌した。次いで、反応混合物に、メタノール(1.0mL)中2.0Mの水酸化カリウムを添加し、温度を1時間50℃で維持した。反応物を10%水性クエン酸で中和し、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。逆相HPLCを介して粗生成物を精製し、凍結乾燥させて、29.5mg(45%)の(R)−N−(7−(4−ヒドロキシブタン−2−イルオキシ)イソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た。LCMS (ESI): RT (min) = 3.446、M +H = 301.1、方法=E; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.72 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 4.73 (h, J = 6.1 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 2H), 2.10 - 1.98 (m, 1H), 1.92 (td, J = 12.9, 6.2 Hz, 1H), 1.74 (td, J = 12.6, 6.5 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.90 - 0.73 (m, 4H)。
N,N−ジメチルアセトアミド(3.0mL、32mmol)中のN−(7−ヒドロキシイソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(59.4mg、0.260mmol)、3,4−エポキシテトラヒドロフラン(128.4mg、1.491mmol)、及び炭酸セシウム(182.4mg、0.5598mmol)の混合物を、密封した試験管内において22時間120℃で撹拌した。反応混合物をジクロロメタンに注ぎ、水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、トランス立体異性体の混合物を得た。粗生成物を精製し、キラル超臨界流体クロマトグラフィーを介して鏡像異性体を分離して、一方の鏡像異性体を14.4mg(18%)、そして、他方の鏡像異性体を14.5mg(18%)得た。
LCMS (ESI): RT (min) = 3.216、M +H = 315.1、方法=E; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.75 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.80 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.13 (dd, J = 10.2, 4.2 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 9.5, 4.5 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.13 - 1.94 (m, 1H), 0.92 - 0.72 (m, 4H)。
LCMS (ESI): RT (min) = 3.215、M +H = 315.1、方法=E; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.75 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.81 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.13 (dd, J = 10.2, 4.2 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 9.5, 4.5 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.09 - 1.98 (m, 1H), 0.89 - 0.75 (m, 4H)。
工程1:(1R,2R)−2−(3−(シクロプロパンカルボキサミド)イソキノリン−7−イルオキシ)シクロペンチル)メタンスルホネート及び(1S,2S)−2−(3−(シクロプロパンカルボキサミド)イソキノリン−7−イルオキシ)シクロペンチル)メタンスルホネート
0℃の塩化メチレン(5.0mL、78mmol)中のN−(7−(2−ヒドロキシシクロペンチルオキシ)イソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(95mg、0.30mmol)(トランス立体異性体の混合物)及びトリエチルアミン(0.10mL、0.72mmol)の混合物に、塩化メタンスルホニル(35μL、0.46mmol)を滴下した。反応混合物を1.5時間室温で撹拌した。次いで、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗残渣を精製することなく次に進めた。
1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(80.0μL、0.535mmol)のトルエン溶液(1.5mL、14mmol)に、酢酸(61.0μL、1.07mmol)を添加した。この混合物を30分間室温で撹拌した。次いで、工程1で得られた粗生成物をトルエン溶液(1.5mL、14mmol)として添加した。混合物を15時間80℃で加熱し、次いで、酢酸(31μL、0.54mmol)及び1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(40.0μL、0.267mmol)を添加し、温度を110℃まで上昇させた。更に24時間後、反応混合物を室温まで冷却し、水(3.00mL)中の1Mの水酸化ナトリウム及びテトラヒドロフラン(3.0mL、37mmol)を添加した。更に24時間後、10%水性クエン酸で反応混合物を中和し、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー(12gのシリカ、ジクロロメタン中30〜100%の酢酸エチル)によって精製して、シス鏡像異性体の混合物として38.5mgを得た。キラル超臨界流体クロマトグラフィーを介して前記鏡像異性体を分離して、一方の鏡像異性体を8.0mg(10%)、そして、他方の鏡像異性体を9.7mg(12%)得た。
LCMS (ESI): RT (min) = 3.476、M +H = 313.1、方法=E; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.71 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.76 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 10.1, 5.2 Hz, 2H), 4.20 (dd, J = 9.9, 5.0 Hz, 1H), 2.14 - 1.97 (m, 2H), 1.91 - 1.74 (m, 3H), 1.74 - 1.62 (m, 1H), 1.62 - 1.48 (m, 1H), 0.82 (m, 4H)。
LCMS (ESI): RT (min) = 3.481、M +H = 313.1、方法=E; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.71 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.76 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 10.4, 5.2 Hz, 2H), 4.25 - 4.15 (m, 1H), 2.11 - 1.97 (m, 2H), 1.90 - 1.74 (m, 3H), 1.70 (m, 1H), 1.61 - 1.46 (m, 1H), 0.82 (m, 4H)。
工程1:2−(4−ブロモフェニル)−1−メチルピロリジン
2−(4−ブロモフェニル)ピロリジン(231.9mg、1.026mmol)及び炭酸カリウム(216.6mg、1.567mmol)の混合物に、N,N−ジメチルホルムアミド(4.0mL、52mmol)及びヨウ化メチル(77μL、1.2mmol)を添加した。反応混合物を室温で2日間攪拌し、次いで、ヨウ化メチル(39.0μL、0.626mmol)を添加した。更に2時間室温で撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルに注ぎ、2MのNa2CO3水溶液で3回洗浄した。次いで、酢酸エチル層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で乾燥させて、108.9mg(44%)の2−(4−ブロモフェニル)−1−メチルピロリジンを得た。LCMS (ESI): M +H = 240.2。
N,N−ジメチルホルムアミド(2.0mL、26mmol)中の2−(4−ブロモフェニル)−1−メチルピロリジン(58.8mg、0.245mmol)、酢酸パラジウム(8.9mg、0.040mmol)、1,3−ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)プロパンビス(テトラフルオロボレート)(35.5mg、0.0582mmol)、炭酸カリウム(79.0mg、0.572mmol)及びN−(7−(5−アミノ−2−メチルフェニル)イソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(89.0mg、0.280mmol)の混合物を含有しているフラスコを、5回排気、窒素でパージし、次いで、3回排気及びCOガスでパージした。15時間100℃でCOガスバルーン下にて反応物を撹拌した。反応混合物を酢酸エチルに注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー(12gのシリカ、溶媒勾配:ジクロロメタン中0〜10%のメタノール)を介して精製し、次いで逆相HPLCを介して精製し、凍結乾燥させて、10.3mg(8%)のN−(3−(3−(シクロプロパンカルボキサミド)イソキノリン−7−イル)−4−メチルフェニル)−4−(1−メチルピロリジン−2−イル)ベンズアミドを得た。LCMS (ESI): RT (min) = 4.125、M +H = 505.3、方法=E; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.92 (t, J = 8.2 Hz, 3H), 7.79 (s, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.21 - 2.13 (m, 1H), 2.10 (m, 4H), 1.79 (m, 4H), 1.71 - 1.50 (m, 2H), 0.85 (m, 4H)。
tert−ブチル3−(4−(3−(3−(シクロプロパンカルボキサミド)イソキノリン−7−イル)−4−メチルフェニルカルバモイル)フェニル)ピロリジン−1−カルボキシラート(実施例15に記載の手順に従って調製した)(0.135mmol)の塩化メチレン(3.0mL、47mmol)溶液に、1,4−ジオキサン(0.50mL)中4.0Mの塩化水素を添加した。反応混合物を3時間室温で撹拌し、次いで、真空下で蒸発させた。この粗生成物に、炭酸カリウム(53.6mg、0.388mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(3.0mL、39mmol)及びヨウ化メチル(9.0μL、0.14mmol)を添加した。反応混合物を18時間室温で撹拌し、次いで、炭酸カリウム(33.1mg、0.239mmol)及びヨウ化メチル(7.0μL、0.11mmol)を添加した。反応混合物を24時間室温で撹拌し、次いで、酢酸エチルに注ぎ、2MのNa2CO3水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー(12gのシリカ、溶媒勾配:ジクロロメタン中5〜20%のNH3/MeOH)を介して精製して、6.0mg(9%)のN−(3−(3−(シクロプロパンカルボキサミド)イソキノリン−7−イル)−4−メチルフェニル)−4−(1−メチルピロリジン−3−イル)ベンズアミドを得た。LCMS (ESI): RT (min) = 4.104、M +H = 505.2、方法=E; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.90 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.92 (t, J = 9.3 Hz, 3H), 7.81 - 7.67 (m, 3H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.52 - 3.40 (m, 2H), 3.01 (unresolved, 1H), 2.82 (unresolved, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.08 (m, 1H), 1.84 (m, 2H), 0.85 (m, 4H)。
工程1:N−((5−ブロモ−2−クロロピリジン−4−イル)メチレン)−2−メチルプロパン−2−アミン
5−ブロモ−2−クロロイソニコチンアルデヒド(1.047g、4.749mmol)及び水(2.0mL、110mmol)の混合物に、tert−ブチルアミン(2.0mL、19mmol)を添加した。反応混合物を20時間室温で撹拌し、次いで、ロータリーエバポレーションによって過剰のtert−ブチルアミンを除去した。得られた残渣を酢酸エチルと水との間で分配し、有機層をブライン及びMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、1.401g(87%)のN−((5−ブロモ−2−クロロピリジン−4−イル)メチレン)−2−メチルプロパン−2−アミンを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.72 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 1.28 (s, 9H)。
N−((5−ブロモ−2−クロロピリジン−4−イル)メチレン)−2−メチルプロパン−2−アミン(164.5mg、0.5969mmol)、DPPPNiCl2(16.0mg、0.0295mmol)及び亜鉛(84.0mg、1.28mmol)を含有している丸底フラスコを5回排気及び窒素でパージした。前記フラスコにアセトニトリル(6mL、100mmol)及びシクロヘキシルアセチレン(86.0μL、0.658mmol)を添加し、30分間窒素バルーン下で80℃にて反応混合物を撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈し、celiteを通して濾過し、ジクロロメタンですすいだ。濾液を真空下で蒸発させ、粗生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー(12gのシリカ、溶媒勾配:ジクロロメタン中0〜40%の酢酸エチル)を介して精製して、80.4mg(55%)の3−クロロ−7−シクロヘキシル−2,6−ナフチリジンを得た。LCMS (ESI): M +H = 247.2; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.39 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 2.91 - 2.81 (m, 1H), 1.97 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.84 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.75 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.58 (ddd, J = 24.8, 12.5, 2.9 Hz, 2H), 1.49 - 1.37 (m, 2H), 1.27 (ddd, J = 16.3, 12.6, 9.2 Hz, 1H)。
1,4−ジオキサン(2mL、20mmol)中の3−クロロ−7−シクロヘキシル−2,6−ナフチリジン(80.0mg、0.324mmol)、シクロプロパンカルボキサミド(47.7mg、0.560mmol)、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−3,6−ジメトキシ−2’−4’−6’−トリ−i−プロピル−1,1’−ビフェニル(6.0mg、0.011mmol)、クロロ[2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−3−,6−ジメトキシ−2−4’−6’−トリ−i−pr−1,1’−ビフェニル)][2−(2−アミノエチル)Ph]Pd(II)(9.2mg、0.012mmol)、及び炭酸セシウム(240.1mg、0.7369mmol)の混合物を2時間90℃で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。逆相HPLCを介して粗生成物を精製し、凍結乾燥させて、63.2mg(66%)のN−(7−シクロヘキシル−2,6−ナフチリジン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た。LCMS (ESI): RT (min) = 4.090、M +H = 296.1、方法=E; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.02 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 2.89 - 2.73 (m, 1H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 1.96 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.84 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.74 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.63 - 1.51 (m, 2H), 1.43 (dd, J = 25.4, 12.6 Hz, 2H), 1.34 - 1.18 (m, 1H), 0.85 (dd, J = 8.3, 6.5 Hz, 4H)。
工程1:tert−ブチル6−クロロ−4−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−3−イルカルバマート
オーブンで乾燥させたフラスコ内におけるtert−ブチル6−クロロ−4−ホルミルピリジン−3−イルカルバマート(1.0091g、3.9313mmol)のテトラヒドロフラン氷冷溶液(20mL、200mmol)に、エーテル(3.4mL)中3.0Mのヨウ化メチルマグネシウムを添加した。反応混合物を1時間0℃で撹拌し、次いで、10mLの飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチルと飽和NaHCO3水溶液との間で分配し、有機層をブライン及びMgSO4で乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー(40gのシリカ、溶媒勾配:ヘプタン中0〜40%の酢酸エチル)を介して精製して、0.870g(81%)のtert−ブチル6−クロロ−4−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−3−イルカルバマートを得た。LCMS (ESI): M +H = 273.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.89 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.95 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.28 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
tert−ブチル6−クロロ−4−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−3−イルカルバマート(823mg、3.02mmol)の塩化メチレン(40mL、500mmol)溶液に、トリフルオロ酢酸(2mL、20mmol)を添加した。反応混合物を5時間室温で撹拌し、次いで、真空下で蒸発させた。得られた残渣をジクロロメタンに溶解させ、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、真空下で蒸発させて、455.2mg(87%)の1−(5−アミノ−2−クロロピリジン−4−イル)エタノールを得、これを精製することなく次に進めた。
ねじ蓋付バイアルに1−(5−アミノ−2−クロロピリジン−4−イル)エタノール(46.3mg、0.268mmol)、5’−フルオロ−2’−メチルアセトフェノン(82.0mg、0.540mmol)、トリス(トリフェニルホスフィン)ルテニウム(II)ジクロリド(13.0mg、0.013mmol)、水酸化カリウム(15mg、0.27mmol)及び1,4−ジオキサン(1.5mL、19mmol)を充填した。窒素ガスで反応バイアルをフラッシュし、テフロンで裏張りした蓋で密封し、2時間80℃で加熱した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、celiteを通して濾過し、水及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー(12gのシリカ、溶媒勾配:ヘプタン中0〜100%の酢酸エチル)を介して精製して、27.9mg(36%)の6−クロロ−2−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−メチル−1,7−ナフチリジンを得た。LCMS (ESI): M +H = 287.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.27 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。
1,4−ジオキサン(4.0mL、51mmol)中の6−クロロ−2−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−メチル−1,7−ナフチリジン(140.1mg、0.4886mmol)及びシクロプロパンカルボキサミド(85.9mg、1.01mmol)の混合物に、酢酸パラジウム(II)(11.9mg、0.053mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(38.8mg、0.067mmol)及び炭酸セシウム(417.3mg、1.281mmol)を添加した。反応バイアルを窒素ガスでパージし、次いで、5時間窒素バルーン下で90℃にて加熱した。シクロプロパンカルボキサミド(38.0mg、0.447mmol)、酢酸パラジウム(II)(32.0mg、0.143mmol)及び4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(78.9mg、0.136mmol)を添加し、反応物を15時間100℃で加熱した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下で蒸発させた。逆相HPLCを介して粗生成物を精製し、凍結乾燥させて、0.1227g(78%)のN−(2−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−メチル−1,7−ナフチリジン−6−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た。LCMS (ESI): RT (min) = 5.239、M +H = 336.1、方法=E; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.12 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.38 (m, 3.6H), 7.23 (td, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.11 (s, 1H), 0.93 - 0.81 (m, 4H)。
−15℃(ブライン/氷浴)の三フッ化ホウ素エーテラート(0.100mL、0.789mmol)を含有しているフラスコに、N−(7−(5−アミノ−2−メチルピリジン−3−イル)イソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(119.1mg、0.3741mmol)の1,2−ジメトキシエタン(1.0mL、9.6mmol)溶液を添加した。次いで、tert−亜硝酸ブチル(67.0μL、0.563mmol)を滴下し、反応混合物を1時間−15℃で撹拌した。3mLのペンタンを添加し、混合物を5分間撹拌した。ペンタン層をデカントし、次いで、残りの油状物を無水酢酸(0.60mL、6.4mmol)に溶解させ、1.5時間100℃で撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を2MのNa2CO3水溶液に懸濁させ、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗物質をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー(12gのシリカ、溶媒勾配:ジクロロメタン中0〜100%の酢酸エチル)を介して精製して、5−(3−(シクロプロパンカルボキサミド)イソキノリン−7−イル)−6−メチルピリジン−3−イルアセテートを得た。この物質をテトラヒドロフラン(3mL、40mmol)に溶解させ、水(1.0mL)中1.0Mの水酸化リチウムを添加した。反応混合物を3時間室温で撹拌した。次いで、反応混合物を10%水性クエン酸で中和し、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗物質をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー(12gのシリカ、溶媒勾配:ジクロロメタン中30〜100%の酢酸エチル)を介して精製し、次いで、逆相HPLCで精製して、3.3mg(3%)のN−(7−(5−ヒドロキシ−2−メチルピリジン−3−イル)イソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た。LCMS (ESI): RT (min) = 3.237, M +H = 320.1, 方法=E; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.91 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 0.91 - 0.78 (m, 4H)。
7−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)イソキノリン−3−アミン(150mg、0.595mmol)のピリジン溶液(2mL)に、0℃未満の温度で塩化アセチル(56mg、0.714mmol)を滴下した。得られた混合物を2時間室温で撹拌した後、水(2mL)を添加し、そして、減圧下で濃縮した。固体をメタノール及び水で洗浄して、所望の生成物(26.7mg、15.2%)を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 1.150、M+H+ = 294.8、方法=A; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.62, (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.12 (s, 3H)。
7−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)イソキノリン−3−アミン(150mg、0.595mmol)、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸(1.43mmol、185mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(384mg、2.98mmol)及びO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(543mg、1.43mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解させた。反応混合物を48時間室温で撹拌した。水(1mL)を添加し、混合物を濃縮し、メタノールで洗浄して、生成物(45.2mg、21.0%)を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 1.203、M+H+ = 365.0、方法=A; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.60 (s,1H), 9.15 (s,1H), 8.52 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.14 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.92 - 3.88 (m, 2H), 3.36 - 3.32 (m, 2H), 2.81 - 2.80 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.71 - 1.66 (m, 4H)。
0℃の7−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)イソキノリン−3−アミン(150mg、0.595mmol)のジクロロメタン溶液(20mL)に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(383mg、2.9mmol)を添加した。2,2,2−トリフルオロ酢酸無水物(376mg、1.79mmol)を滴下した。反応混合物を1時間0℃で撹拌した。反応混合物に少量の水を添加した後、それを酢酸エチルで抽出した。プールした有機相を濃縮し、分取HPLCによって精製して、所望の生成物(85.9mg、41.4%)を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 1.344、M+H+ = 348.9、方法=A; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38-7.36 (m, 1H), 7.18 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 2.24 (s, 1H)。
7−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)イソキノリン−3−アミン(150mg、0.595mmol)、2,2−ジフルオロ酢酸(171mg、1.78mmol)、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(18mg、0.15mmol)及びO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(676mg、1.78mmol)をピリジン(20mL)に溶解させた。反応混合物を一晩室温で撹拌した後、水(1mL)を添加し、そして、酢酸エチルで抽出した。それを濃縮し、分取HPLCによって精製して、所望の生成物(59.6mg)を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 1.161、M+H+ = 330.9、方法=A; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.48 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.34 (m, 1H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.44 (t, J = 54.0 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H)。
7−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)イソキノリン−3−アミン(150mg、0.595mmol)のピリジン溶液(5mL)に、0℃で塩化メタンスルホニル(137mg、1.20mmol)を滴下した。得られた混合物を、一晩室温で撹拌した。反応混合物に少量の水を添加し、そして、それを酢酸エチルで抽出した。有機相をプールし、そして濃縮した。それを分取HPLCによって精製して、所望の生成物(80.5mg、41.0%)を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 1.181、M+H+ = 330.9、方法=A; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.38 - 7.34 (m, 1H), 7.15 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.22 (s, 3H)。
7−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)イソキノリン−3−アミン(0.10g、0.40mmol)のテトラヒドロフラン溶液(2mL)に、ピリジン(0.1mL)を添加した。混合物を0℃まで冷却し、テトラヒドロフラン(2mL)中のトリホスゲン(59.4mg、0.20mmol)を滴下した。反応混合物を1時間撹拌した後、プロパノ−2−アミン(0.10g、1.7mmol)を添加し、混合物を2時間撹拌した。反応物をメタノール(2.0mL)でクエンチし、混合物を分取TLC(ヘキサン/酢酸エチル=1:1)によって精製して、所望の生成物(20.6mg、15%)を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 1.163、M+H+ = 338.1、方法=A; 1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.05 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.95 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 1H), 7.15 - 7.11 (m, 1H), 6.89 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.83 - 3.78 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
融解させた5−メトキシ−2−メチルアニリン(1.0g、7.3mmol)をテトラフルオロホウ酸溶液(15mL)に添加した。亜硝酸ナトリウム(0.55g、7.8mol)の水溶液(2.0mL)を滴下した。添加中は、ジアゾ化反応の温度を15℃未満で維持した。15分間その温度でジアゾ化混合物を撹拌した後、それを焼結ガラス漏斗を通して濾過した。固体を回収し、水及び冷エタノールで洗浄した。固体をDMSO(5mL)に溶解させ、そして、25〜30℃の温度を維持しながら、約15分間かけて臭化銅(II)(3.2g、14.3mmol)及びDMSO(20mL)の激しく撹拌された混合物に添加した。反応混合物を水(100mL)に注いだ。水溶液を酢酸エチルで3回抽出し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて粗生成物を得、それ以上精製しなかった。
2−メチル−5−(トリフルオロメチル)アニリン(3.3g、18.9mmol)を融解させ、冷テトラフルオロホウ酸溶液(48%、100mL)に添加した。水(10mL)中の亜硝酸ナトリウム(1.6g、23.2mmol)を、15℃未満の温度で混合物に滴下した。反応混合物を15分間その温度で撹拌し、濾過によって固体を回収した。冷テトラフルオロホウ酸溶液、冷エタノール及び冷酢酸エチルで前記固体を洗浄した。前記固体(3.5g、15.6mmol)をDMSO(20mL)に溶解させ、25〜30℃未満の温度で激しく撹拌しながら臭化銅(II)(5.8g)及びDMSO(50mL)の懸濁液を添加した。反応混合物を氷水混合物(1.0L)に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、濃縮し、シリカゲルでカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)によって精製して、生成物(1.0g、22.2%)を得た。1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ7.87 - 7.88 (m, 1H), 7.56 - 7.57 (m, 1H), 7.54 - 7.55 (m, 1H), 2.37 (s, 3H)。
窒素下で水(60mL)、エタノール(130mL)及び酢酸(40mL)の混合物に2−ブロモ−4−ニトロトルエン(10.0g、46.3mmol)を添加した。前記混合物を70℃まで加熱し、鉄粉(10.3g、185mmol)を少しずつ添加した。前記混合物を2時間還流させながら加熱した後、それを冷却し、アンモニア水(34%、180mL)をゆっくり添加した。前記混合物をceliteを通して濾過し、水相を酢酸エチルで抽出した。それをMgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去して、茶色の油状物(6.0g、71%)として生成物を得た。LCMS (ESI): M+H = 185.8。
3−ブロモ−4−メチルアニリン(5.89g、32mmol)及びトリメチルホスフェート(2.8g、20mmol)の混合物を16時間還流させながら加熱した。それを50℃まで冷却した後、水酸化ナトリウム(25g)の水溶液(40mL)を添加し、混合物を1時間還流させながら加熱した。それを室温まで冷却した後、油層を分離し、水層をエーテルで抽出した。合わせた抽出物及び油状物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空下でエーテルを除去し、残渣を等体積の無水酢酸で処理し、一晩静置させて、生成物(2.0g、30%)を得た。MS (ESI): M+1 = 213.8。
N−(7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(200mg、0.59mmol)のジオキサン/水溶液(5.0mL)に、2−ブロモ−4−メトキシ−1−メチルベンゼン(100mg、0.50mmol)、炭酸セシウム(391mg、1.2mmol)及び[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(22mg、0.03mmol)を添加した。それを窒素でパージし、マイクロ波照射下で30分間130℃にて加熱した。反応混合物を濃縮し、水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。それを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、分取HPLCによって精製して、生成物(36mg、18.4%)を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 1.214、M+H+ = 332.9、方法=A; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 - 7.68 (m, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 - 6.86 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.09 - 2.05 (m, 1H), 0.87 - 0.81 (m, 4H)。
N−(7−ブロモイソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(200mg、0.68mmol)、4−クロロ−2−(5,5−ジメチル−1,3,2−ジオキサボリナン−2−イル)ベンゾニトリル(205mg、0.816mmol)、炭酸セシウム(0.22g、0.68mmol)及びビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)パラジウムジクロリド(24.0mg、0.05当量)のアセトニトリル及び水の混合物(10mL、10:1)溶液を窒素でパージし、マイクロ波照射下で45分間90℃にて撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(20mL)を添加し、それを濾過した。固体を酢酸エチル(20mL×4)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をHPLC分離によって精製して、生成物(13.7mg、5.8%)を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 1.099、M+H+ = 347.9、方法A。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.33 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 8.08 - 7.72 (m, 5H), 2.09 - 2.05 (m, 1H), 0.88 - 0.83 (m, 4H)。
アセトニトリル/水(10mL、10:1)中のN−(7−ブロモイソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(200mg、0.68mmol)、4−クロロ−2−メチルフェニルボロン酸(138.72mg、0.816mmol)、炭酸セシウム(268mg、0.816mmol)、及び[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(25mg、0.05当量)の混合物を、窒素下で30分間マイクロ波照射下にて130℃で撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、濾過した。固体を酢酸エチル(20mL×4)で洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取HPLCによって精製して、所望の生成物(94.6mg、41.3%)を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 1.328、M+H+ = 336.8、方法A。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.95 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.48 - 7.34 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.07 - 2.05 (m, 1H), 0.86- 0.82 (m, 4H)。
N−(7−ブロモイソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(150mg、0.595mmol)、5−クロロ−2−メトキシフェニルボロン酸(132mg、0.714mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(24mg、0.03mmol)及び炭酸セシウム(232mg、0.714mmol)をアセトニトリル及び水(10:1、20mL)中において混合した。反応混合物を6時間窒素下で120℃にて撹拌した。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、濃縮し、分取HPLCによって精製して、所望の生成物(21.3mg、10.2%)を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 1.216、M+H+ = 352.9、方法= I; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.93 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.84 - 7.42 (m, 4H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.09 - 2.05 (m, 1H), 0.88 - 0.83 (m, 4H)。
1−メチル−2−ピロリジノン(2.5mL)中のN−(7−ブロモイソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(89mg、0.30mmol)、フェノール(86.5mg、0.92mmol、3当量)、3,4,7,8−テトラメチル−1,10−フェナントロリン(35.4mg、0.15mmol、0.5当量)、ヨウ化銅(I)(57.3mg、0.3mmol、1当量)及び炭酸セシウム(293.2mg、0.9mmol、3当量)を、窒素下で99分間180℃にてマイクロ波照射下で撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、Celiteのパッドを通して濾過した。濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄し、合わせた濾液を濃縮し、分取HPLCによって精製して、生成物(30mg、26%)を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 1.107、M+H+ = 305.0、方法A。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.76 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.72 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.38 - 7.00 (m, 5H), 1.55 - 1.52 (m, 1H), 1.10 - 1.06 (m, 2H), 0.87 - 0.82 (m, 2H)。
1−メチル−2−ピロリジノン(2.5mL)中のN−(7−ブロモイソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(89mg、0.30mmol)、3−クロロフェノール(115.2mg、0.90mmol)、2,2,6,6−テトラメチルヘプタン−3,5−ジオン(27.6mg、0.15mmol)、塩化銅(I)(30mg、0.30mmol)及び炭酸セシウム(292.5mg、0.90mmol)の混合物を、窒素下で99分間180℃にてマイクロ波照射下で撹拌した。前記混合物をジクロロメタンで希釈し、Celiteのパッドを通して濾過した。濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄し、合わせた濾液を濃縮し、分取HPLCによって精製して、生成物(28.5mg、13%)を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 1.237、M+H+ = 338.8、方法=A; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.93 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.02 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 5H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 0.83 -0.79 (m, 4H)。
イソプロパノール(25mL)中のN−(7−ヨードイソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(338mg、1.0mmol)、1,10−フェナントロリン(180mg、1.0mmol)、ヨウ化銅(I)(190mg、1.0mmol)及び炭酸セシウム(422.5mg、1.3mmol)の混合物を、密封したステンレス製の容器内において窒素下で5時間210℃で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をジクロロメタンで希釈し、Celiteのパッドを通して濾過し、濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、分取HPLCによって精製して、生成物(18.9mg、26%)を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 0.967、M+H+ = 271.1、方法A。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.68 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.02 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 5H), 2.09 -1.99 (m, 1H)。
N−(7−ブロモイソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(150mg、0.44mmol)、ヨウ化銅(I)(83.9mg、0.44mmol)、1,10−フェナントロリン(79.2mg、0.44mmol)及び炭酸セシウム(188mg、0.58mmol)の混合物にシクロヘキサノール(10mL)を添加した。得られた混合物を窒素下で140〜160℃にて2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取HPLCによって精製して、生成物(31.5mg、22.9%)を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 1.141、M+H+ = 310.9、方法A。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.73 (s, 1H), 8.97(s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.74 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.31(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.40 - 4.50 (m, 1H), 2.01 - 1.98 (m, 3H), 1.80 - 1.70 (m, 2H), 1.60 - 1.21 (m, 6H), 0.82 - 0.78 (m, 4H)。
N−(7−ヒドロキシイソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(91.2mg、0.40mmol)、ジエチルブロモジフルオロメチルホスホネート(212mg、0.80mmol)のアセトニトリル/水(1:1、5mL)溶液を混合し、−78℃で撹拌した。反応混合物を室温まで加温し、20分間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして、有機相を分離した。酢酸エチルで水相を抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、分取HPLCによって精製して、生成物(42.8mg、26%)を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 0.994、M+H+ = 279.0、方法A。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.37 (s ,1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 (s ,1H), 7.43 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 6.61 (t, J = 73.2 Hz, 1H), 1.71 - 1.57 (m, 1H), 1.15 - 1.11 (m, 2H), 0.95 - 0.89 (m, 2H)。
N−(7−ブロモイソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(200mg、0.69mmol)、アニリン(76mg、0.83mmol)、酢酸パラジウム(II)(30mg、0.15mmol)、X-Phos(66mg、0.15mmol)、及び炭酸セシウム(450mg、1.4mmol)を、1,2−ジメトキシエタン(50mL)中で混合した。反応混合物を3時間窒素下で100℃にて撹拌した後、それを濃縮し、水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、分取HPLCによって精製して、所望の生成物(93.2mg、44.5%)を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 1.018、M+H+ = 303.8、方法=A; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.70(s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.20 (m, 2H), 7.20 - 7.18 (m, 2H), 6.90 - 6.89 (m, 1H), 2.05 - 2.01 (m, 1H), 0.82 - 0.76 (m, 4H)。
ジオキサン(15mL)中のN−(7−ブロモイソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(145mg、0.5mmol)、ベンゼンチオール(55mg、0.50mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(41.8mg、0.10mmol)、酢酸パラジウム(II)(22.4mg、0.10mmol)及びナトリウムtert−ブトキシド(96mg、1.0mmol)の混合物を、窒素下で一晩100℃にて撹拌した。混合物をメタノールで希釈し、Celiteのパッドを通して濾過した。前記パッドをメタノールで洗浄した。合わせた濾液を濃縮乾固し、分取HPLCによって精製して、生成物(42.5mg、26%)を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 1.202、M+H+ = 320.9、方法A。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.93 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.02 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 5H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 0.83 - 0.79 (m, 4H)。
4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)安息香酸(147mg、0.48mmol)の無水N,N−ジメチルホルムアミド溶液(10mL)に、0℃のO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(729mg、1.92mmol)を添加した。N−(7−(5−アミノ−2−メチルフェニル)イソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(150mg、0.47mmol)の無水N,N−ジメチルホルムアミド溶液(5mL)をピリジン(227mg、2.83mmol)で処理し、直ちに反応混合物に添加した。それを10分間0℃で撹拌し、次いで、4〜5時間室温で撹拌した。反応物を酢酸エチル(15mL)及び水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(3×15mL)で水層を抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、分取HPLCによって精製して、生成物(73.6mg、34%)を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 0.890、M+H+ = 534.1、方法A。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.92 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.00 - 7.91 (m, 4H), 7.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.49 - 3.45 (m, 2H), 3.05 - 2.90 (m, 4H), 2.80 (s, 3H), 2.40 - 2.30 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.06 - 2.03 (m, 1H), 0.86 - 0.80 (m, 4H)。
工程1:メチル4−(ブロモメチル)−3−クロロベンゾアート
メチル3−クロロ−4−安息香酸メチル(920mg、5.0mmol)の四塩化炭素(10mL)溶液に、N−ブロモスクシンイミド(1.067g、6.0mmol)及び2,2’−アゾビス(2−メチルプロピオニトリル)(81mg、0.50mmol)を添加した。混合物を、一晩還流させながら撹拌した。前記混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)によって精製して、所望の生成物(200mg、19%)を得た。
N,N−ジメチルホルムアミド(2.5mL)中のメチル4−(ブロモメチル)−3−クロロベンゾアート(400mg、1.5mmol)、1−メチルピペラジン(100mg、1.0mmol)及び炭酸カリウム(276mg、2.0mmol)を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、酢酸エチル及び水で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥及び濃縮して、生成物(270mg、58%)を得た。LCMS (ESI): RT(min) = 0.934、M+H+ = 282.8、方法=B。
メチル3−クロロ−4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ベンゾアート(270mg、0.96mmol)のテトラヒドロフラン溶液を水酸化ナトリウム水溶液(6M、1.5mL)に添加し、混合物を5時間室温で撹拌した。減圧下で有機溶媒を除去し、白色の固体が形成されるまで残渣をHCl水溶液で酸性化した。混合物を凍結乾燥させて、白色の固体(塩を含有)を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 0.819、M+H+ = 268.8、方法=B。
3−クロロ−4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)安息香酸(268mg、1.0mmol)の無水N,N−ジメチルホルムアミド溶液(10mL)に、0℃のO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(380mg、1.0mmol)を添加した。N−(7−(5−アミノ−2−メチルフェニル)イソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(317mg、1.0mmol)の無水N,N−ジメチルホルムアミド溶液(5mL)をピリジン(237mg、3.0mmol)と混合し、反応混合物に添加した。それを10分間0℃で撹拌し、次いで、4〜5時間室温で撹拌した。反応物を酢酸エチル(15mL)及び水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(15mL×3)で水層を抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、分取HPLC精製によって精製して、生成物(14.8mg、2.6%)を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 0.922、M+H = 568.1、方法A。1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ10.18 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.02 - 7.59 (m, 8H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.20 - 3.00 (m, 4H), 2.60 - 2.42 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.95 - 1.93 (m, 1H), 1.06 - 1.03 (m, 2H), 0.96 - 0.93 (m, 2H)。
N−(7−ブロモイソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(150mg、0.52mmol)、ヨウ化銅(I)(90mg、0.52mmol)、1,10−フェナントロリン(93mg、0.52mmol)及び炭酸セシウム(219mg、0.67mmol)をステンレス製容器内のエタノール(5mL)に添加した。得られた混合物を窒素下で5時間210℃にて撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取HPLC及びTLCによって精製して、生成物(7.2mg、5.7%)を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 0.79、M+H+ = 243.0、方法A。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ10.76 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.32 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.01(s, 1H), 0.81 -0.79 (m, 4H)。
N−(7−ブロモイソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(150mg、0.51mmol)、ヨウ化銅(I)(96mg、0.51mmol)、1,10−フェナントロリン(100mg、0.51mmol)及び炭酸セシウム(216mg、0.62mmol)をステンレス製容器内で合わせ、シクロブタノール(3.0mL)を添加した。反応混合物を窒素下で120〜140℃にて12時間撹拌した。それを濃縮し、HPLC及びTLCによって精製して、生成物(17.1mg、12.0%)を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 1.15、M+H+ = 282.9、方法A。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) □□ 10.75 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.74 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.77 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.07 - 1.65 (m, 6H), 1.19 (s, 1H), 0.79 - 0.76 (m, 4H)。
N−(7−ブロモイソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(150mg、0.52mmol)、ヨウ化銅(I)(96mg、0.52mmol)、1,10−フェナントロリン(100mg、0.52mmol)及び炭酸セシウム(219mg、0.67mmol)をエチレングリコール(5mL)中で合わせた。得られた混合物を窒素下で120〜140℃にて一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取HPLCによって精製して、生成物(20.1mg、14.3%)を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 0.86、M+H+ = 273.0、方法A。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.75 (s,1H), 8.97 (s,1H), 8.36 (s, 1H), 7.76 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.34 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.93 - 4.90 (m, 1H), 4.09 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.78 - 3.74 (m, 2H), 2.03 - 2.00 (m, 1H), 0.81 - 0.77 (m, 4H)。
N−(7−ブロモイソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキシ−アミド(200mg、0.69mmol)、ピロリジン−3−オール(122mg、1.28mmol)、Pd2(dba)3(120mg、0.14mmol)、ビフェニル−2−イルジ−tert−ブチルホスフィン(78mg、0.25mmol)及びナトリウムtert−ブトキシド(80mg、0.82mmol)の混合物にジオキサン(50mL)を添加した。反応混合物を一晩窒素下で100℃にて撹拌した後、混合物を濾過し、濃縮し、分取HPLC及び分取TLCによって精製して、生成物(33.1mg、16.2%)を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 0.86、M+H+ = 298.0、方法=B。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (s,1H), 8.82 (s,1H), 8.22 (s, 1H), 7.65 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.50 -3.48 (m, 1H), 3.45 - 3.36 (m, 2H), 3.20 - 3.12 (m, 1H), 2.25 - 2.05 (m, 1H), 1.85 - 2.05 (m, 2H), 0.80 - 0.75 (m, 4H)。
1,2−ジメトキシエタン/水(10:1、2.0mL)中のN−(7−ブロモイソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(100mg、0.35mmol)、3−(ヒドロキシル−メチル)フェニルボロン酸(0.53mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(26mg、0.035mmol)及び炭酸セシウム(228mg、0.70mmol)の混合物を、窒素下で20分間130℃にてマイクロ波照射下で撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(10mL)を添加し、それを濾過した。残渣を酢酸エチル(5.0mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。それをカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物(10mg、13%)を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 1.062、M+H+=318.2、方法A。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.91 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.29 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.07 - 2.04 (m, 1H), 0.83 - 0.79 (m, 4H)。
工程1:エチル4−(ブロモメチル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゾアート
エチル4−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンゾアート(1.06g、4.56mmol)の四塩化炭素(25mL)溶液に、N−ブロモスクシンイミド(1.04g、5.83mmol)及び過酸化ベンゾイル(0.12g、0.49mmol)を添加した。反応混合物を還流させながら一晩加熱した。それを室温まで冷却した後、ジクロロメタン(50mL)で希釈し、水(20mL)で洗浄した。水層をジクロロメタン(20mL)で抽出した。それをNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。それを分取TLC(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)によって精製して、油状物として生成物(0.60g、44%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.40 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
N,N−ジメチルホルムアミド(8mL)中の1−メチルピペラジン(600mg、1.5mmol)、エチル4−(ブロモメチル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゾアート(310mg、1.0mmol)及び炭酸カリウム(276mg、2.0mmol)の混合物を一晩室温で撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、そして、残渣を酢酸エチル及び水で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥及び濃縮して生成物を得、それ以上精製しなかった(600mg、72%)。
水/メタノール(15/5mL)中のエチル4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゾアート(330mg、0.96mmol)及び水酸化ナトリウム溶液(1.5M)の混合物を5時間室温で撹拌した。前記混合物を濃縮し、白色の固体が形成されるまで塩酸水溶液で酸性化した。前記混合物を凍結乾燥させて、白色の固体(600mg、塩を含有)を得た。
4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)安息香酸(302mg、1.0mmol)の無水N,N−ジメチルホルムアミド溶液(10mL)に、0℃のO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(570mg)を添加した。N−(7−(5−アミノ−2−メチルピリジン−3−イル)イソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(318mg、1.0mmol)の無水N,N−ジメチルホルムアミド溶液(5mL)をN,N−ジイソプロピルエチルアミン(387mg、3.0mmol)と混合し、0℃で反応物に直ちに添加した。それを10分間0℃で撹拌し、次いで、4〜5時間室温で撹拌した。反応物を酢酸エチル(15mL)及び水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(3×15mL)で水層を抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、分取HPLCによって精製して、生成物(6.4mg、1.1%)を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 0.760、M+H+ = 603.4、方法=A; 1H NMR: (MeOH-d 4, 400 MHz): δ 9.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.29 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.07-01 (m, 2H), 7.83 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.51 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.31 (t, J = 1.6 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 1.6 Hz, 2H), 3.06 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.51 (t, J = 1.6 Hz, 2H), 2.02-1.97 (m, 1H), 1.05-1.04 (m, 2H), 0.95-093 (m, 2H)。
ジオキサン(5mL)中のN−(7−ブロモイソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(725mg、2.5mmol)、プロパン−2−チオール(281mg、3.75mmol)、酢酸パラジウム(II)(11.2mg、0.05mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(33.4mg、0.06mmol)、及びナトリウムtert−ブトキシド(480mg、5.0mmol)の混合物を、窒素下で一晩100℃にて撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(10mL)で希釈し、濾過した。固体を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。それを分取HPLCによって精製して、生成物(130mg、19%)を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 1.285、M+H = 286.9、方法=A; 1H NMR (MeOD-d 4, 400 MHz): δ 8.96 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.96 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 3.59 - 3.55 (m, 1H), 1.93 - 1.91 (m, 1H), 1.33 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.01 - 0.99 (m, 2H), 0.91 - 0.89 (m, 2H)。
N−(7−(イソプロピルチオ)イソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(実施例80を参照されたい)(85.8mg、0.35mmol)のメタノール溶液(15mL)に、0℃のオキソン(1当量)水溶液(15mL)を添加した。それを室温まで加温し、5時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、分取TLCによって精製して、生成物であるN−(7−(イソプロピルスルフィニル)イソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(26.1mg、24.7%)及びN−(7−(イソプロピルスルホニル)イソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(28.1mg、25.2%)を得た。
N−(7−ブロモイソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(150mg、0.51mmol)、ヨウ化銅(I)(96mg、0.51mmol)、1,10−フェナントロリン(100mg、0.51mmol)及び炭酸セシウム(216mg、0.66mmol)をステンレス鋼製の容器内で2−アミノエタノール(3.0mL)と合わせた。得られた混合物を窒素下で120〜140℃にて12時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、TLCを介して精製して、所望の生成物(23.4mg、17%)を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 0.959、M+H+ = 271.8、方法=A; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.56 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.61 (d, J = 5.6 Hz, 2H ), 3.17(d, J = 4.8 Hz, 2H), 1.99 - 1.95 (m, 1H), 0.79 - 0.75 (m, 4H)。
塩化メチルマグネシウム(3.0Mテトラヒドロフラン溶液、2.9mL)を、−78℃で冷却したメチル3−ブロモ−4−メチルベンゾアート(500mg、2.0mmol)のテトラヒドロフラン溶液(9mL)に滴下した。反応混合物を15分間この温度で撹拌し、30分間かけて−15℃まで加温し、次いで、数滴の飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(50mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、12g、ISCO、ヘプタン中0〜50%の酢酸エチル)によって精製して無色の油状物(400mg、80%)として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (s, 1H), 7.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.55 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
工程1:3−ブロモ−2−メチルピリジン−1−オキシド
塩化メチレン(4mL)中の3−ブロモ−2−メチルピリジン(0.14mL、1.2mmol)及びm−クロロ過安息香酸(420mg、1.8mmol)の混合物を16時間室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、4g、ISCO、ジクロロメタン中0〜10%のメタノール)によって精製して、白色の固体(140mg、61%)として表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
無水トリフルオロ酢酸(0.52mL、3.6mmol)を3−ブロモ−2−メチルピリジン1−オキシド(140mg、0.72mmol)の塩化メチレン溶液(2mL)に添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、4g、ISCO、ヘプタン中0〜75%の酢酸エチル)によって精製して、黄色の油状物(110mg、75%)として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.56 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.0, 4.7 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H); OH peak not observed。
ジクロロメタン(8mL)中の2−ブロモ−3−メチル−ピリジン(1000mg、5.81mmol)及び3−クロロペルオキシ安息香酸(2150mg、8.72mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をDCM(50mL)で希釈し、飽和チオ亜硫酸ナトリウム水溶液(10mL)、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(4g、シリカ、DCM中0〜10%のメタノール)によって精製した。所望の画分を合わせ、真空下で蒸発させて、白色の固体(851mg、78%)として表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
−15℃で冷却したメチル3−ブロモイソニコチネート(1.0g、4.6mmol)の塩化メチレン(15mL)溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム(1.0Mテトラヒドロフラン溶液、14mL)を添加した。この温度で1時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液(3mL)を滴下することによって反応物をクエンチした。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、1.0Mクエン酸水溶液(20mL)で洗浄した。有機層を分離し、固体の重炭酸ナトリウム溶液の添加を介して水層を中和し、次いで、酢酸エチル(50mL)で抽出した。合わせた有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、4g、ISCO、ヘプタン中0〜75%の酢酸エチル)によって精製して白色の固体(110mg、75%)として表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
アセトニトリル(1mL)中のN−(7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(48mg、0.1mmol)、2−クロロ−4−ヒドロキシベンゾニトリル(45mg、0.3mmol)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(10mg、0.015mmol)、及び飽和炭酸ナトリウム水溶液(0.1mL)の混合物を20分間120℃でマイクロ波照射(Biotage、200ワット)下にて加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(50mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これを逆相HPLC(14分間にわたって、0.1%のギ酸を含む水中5〜85%のアセトニトリル)によって精製して、オフホワイトの固体(30mg、60%)として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.98 (s, 1H), 10.95 - 10.68 (brs, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 0.94 - 0.77 (m, 4H)。LCMS (方法E): RT = 4.137分、M+H+ = 330.1。
5−ブロモ−4−メチルピコリンアルデヒドを使用し、実施例87と同様の手順に従って表題化合物を調製し、そして、更に精製することなく後続工程で用いた。
0℃に冷却したN−(7−(6−ホルミル−4−メチルピリジン−3−イル)イソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(45mg、0.14mmol)のテトラヒドロフラン溶液(0.8mL)に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム(10mg、0.27mmol)を添加した。15分間後、反応混合物を数滴の水でクエンチし、酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(50mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これを逆相HPLC(14分間にわたって、0.1%のギ酸を含む水中5〜85%のアセトニトリル)によって精製して、オフホワイトの固体(26mg、60%)として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.92 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.08 (m, 4H), 0.85 (m, 4H)。LCMS (方法H): RT = 2.40分、M+H+ = 334.1。
工程1:N−(7−(6−クロロ−4−メチルピリジン−3−イル)イソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド
アセトニトリル(5mL)中のN−(7−ブロモイソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(300mg、1.0mmol)、6−クロロ−4−メチルピリジン−3−イルボロン酸(350mg、2.1mmol)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(56mg、0.08mmol)、及び飽和炭酸ナトリウム水溶液(0.5mL)の混合物を20分間120℃でマイクロ波照射(Biotage、200ワット)下にて加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(50mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、12g、ISCO、ヘプタン中0〜75%の酢酸エチル)によって精製してオフホワイトの固体(285mg、80%)として表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
N−(7−(6−クロロ−4−メチルピリジン−3−イル)イソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(50mg、0.1mmol)、酢酸パラジウム(2mg、0.007mmol)、1,3−ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)プロパンビス(テトラフルオロボレート)(9mg、0.014mmol)、炭酸カリウム(29mg、0.21mmol)、メタノール(0.1mL)及びN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)の混合物を窒素でパージ及び排気し(3×)、一酸化炭素でフラッシュ及び排気し(2×)、次いで、一酸化炭素バルーン下で放置し、100℃で2時間加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(100mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、4g、ISCO、ヘプタン中0〜60%の酢酸エチル)によって精製して、白色の固体(40mg、70%)として表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
−15℃で冷却したメチル5−(3−(シクロプロパンカルボキサミド)イソキノリン−7−イル)−4−メチルピコリネート(40mg、0.1mmol)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液に、塩化メチルマグネシウム(3.0Mテトラヒドロフラン溶液、0.15mL)を滴下した。反応混合物を15分間この温度で撹拌し、30分間かけて−15℃まで加温し、次いで、数滴の飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(50mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これを逆相HPLC(14分間にわたって、0.1%のギ酸を含む水中5〜85%のアセトニトリル)によって精製して、オフホワイトの固体(20mg、50%)として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.92 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.14 - 2.02 (m, 1H), 1.49 (s, 6H), 0.90 - 0.79 (m, 4H)。LCMS (方法E): RT = 3.341分、M+H+ = 362.2。
重水素化リチウムアルミニウム(1.0Mテトラヒドロフラン溶液)を使用し、実施例90の工程3と同様の手順に従って表題化合物を調製した。
(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(2.0Mテトラヒドロフラン溶液、0.75mL)を5−ブロモ−4−メチルピコリンアルデヒド(150mg、0.75mmol)の溶液に添加した。混合物を0℃で冷却し、テトラ−N−ブチルアンモニウムフルオリド(1.0Mテトラヒドロフラン溶液、2.2mL)を2分間にわたって滴下した。反応混合物を室温まで加温し、16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(50mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、4g、ISCO、ヘプタン中0〜50%の酢酸エチル)によって精製して、淡黄色の固体(170mg、84%)として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 5.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.95 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H)。
1−(5−ブロモ−4−メチルピリジン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノールを使用し、実施例87と同様の手順に従ってラセミ混合物として表題化合物を調製し、次いで、キラル超臨界流体クロマトグラフィーを介して分離した。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.93 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.51 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.03 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.15 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.08 (m, 1H), 0.93 - 0.77 (m, 4H)。LCMS (方法E): RT = 4.146分、M+H+ = 402.1。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.94 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.03 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.23 - 5.05 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.08 (m, 1H), 0.92 - 0.77 (m, 4H)。LCMS (方法E): RT = 4.146分、M+H+ = 402.1。
N−(7−(6−クロロ−4−メチルピリジン−3−イル)イソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(50mg、0.1mmol)、酢酸パラジウム(2mg、0.007mmol)、1,3−ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)プロパンビス(テトラフルオロボレート)(9mg、0.014mmol)、炭酸カリウム(29mg、0.21mmol)、メチルアミン(2.0Mテトラヒドロフラン溶液、0.74mL)、及びN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)の混合物を窒素でパージ及び排気し(3×)、一酸化炭素でフラッシュ及び排気し(2×)、次いで、一酸化炭素バルーン下で放置し、100℃で2時間加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(100mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これを逆相HPLC(14分間にわたって、0.1%のギ酸を含む水中5〜85%のアセトニトリル)によって精製して、オフホワイトの固体(25mg、50%)として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.94 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.79 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.85 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 0.92 - 0.78 (m, 4H)。LCMS (方法E): RT = 4.054分、M+H+ = 361.1。
工程1:メチル5−(3−(シクロプロパンカルボキサミド)イソキノリン−7−イル)−3−フルオロ−4−メチルピコリネート
工程1で2−クロロ−3−フルオロ−5−ヨード−4−メチルピリジンを使用し、実施例90の工程1〜2と同様の手順に従って表題化合物を調製し、更に精製することなく後続工程で用いた。
−15℃で冷却したメチル5−(3−(シクロプロパンカルボキサミド)イソキノリン−7−イル)−3−フルオロ−4−メチルピコリネート(60mg、1.8mmol)の塩化メチレン溶液(1.5mL)に、水素化ジイソブチルアルミニウム(1.0Mテトラヒドロフラン溶液、0.73mL)を滴下した。この温度で1時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液(3mL)を滴下することによって反応をクエンチした。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、1.0Mクエン酸水溶液(20mL)で洗浄した。有機層を分離し、固体の重炭酸ナトリウム溶液の添加を介して水層を中和し、次いで、酢酸エチル(50mL)で抽出した。合わせた有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これを逆相HPLC(14分間にわたって、0.1%のギ酸を含む水中5〜85%のアセトニトリル)によって精製して、オフホワイトの固体(15mg、23%)として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.94 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.12 - 2.04 (m, 1H), 0.91 - 0.80 (m, 4H)。LCMS (方法G): RT = 7.53分、M+H+ = 352.1。
−15℃に冷却したN−(7−(6−ホルミル−4−メチルピリジン−3−イル)イソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(65mg、0.2mmol)のテトラヒドロフラン溶液(1mL)に、塩化メチルマグネシウム(3.0Mテトラヒドロフラン溶液、0.14mL)を滴下した。反応混合物を15分間この温度で撹拌し、30分間かけて−15℃まで加温し、次いで、数滴の飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(50mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これを逆相HPLC(14分間にわたって、0.1%のギ酸を含む水中5〜85%のアセトニトリル)によって精製して、2つの表題化合物のラセミ混合物を得た。次いで、この混合物をキラル超臨界流体クロマトグラフィーを介して分離して、一方の鏡像異性体を20mg(30%)、そして、他方の鏡像異性体を20mg(30%)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.92 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 5.35 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.82 - 4.72 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.91 - 0.79 (m, 4H)。LCMS (方法E): RT = 3.228分、M+H+ = 348.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.92 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 5.35 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.82 - 4.72 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.91 - 0.79 (m, 4H)。LCMS (方法E): RT = 3.230分、M+H+ = 348.2。
塩化エチルマグネシウムを使用し、実施例96と同様の手順に従って表題化合物を調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.90 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 5.29 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 12.1, 4.9 Hz, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.91 - 1.77 (m, 1H), 1.76 - 1.59 (m, 1H), 0.95 - 0.78 (m, 7H)。LCMS (方法E): RT = 3.464分、M+H+ = 362.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.90 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 5.29 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 12.1, 4.9 Hz, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.91 - 1.77 (m, 1H), 1.76 - 1.59 (m, 1H), 0.95 - 0.78 (m, 7H)。LCMS (方法E): RT = 3.422分、M+H+ = 362.2。
N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の7−(4−メチルピリジン−3−イル)−イソキノリン−3−アミン(350mg、1.5mmol)、(1S,2S)−2−フルオロシクロプロパンカルボン酸(232mg、2.2mmol)、HATU(1.13g、3.0mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.52mL、3.0mmol)の混合物を3時間70℃で加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(50mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これを逆相HPLC(14分間にわたって、0.1%のギ酸を含む水中5〜85%のアセトニトリル)によって精製して、オフホワイトの固体(15mg、23%)として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.97 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.95 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.28 (m, 1H), 1.70 (dtd, J = 23.2, 6.8, 3.8 Hz, 1H), 1.25 - 1.14 (m, 1H)。LCMS (方法E): RT = 3.063分、M+H+ = 322.1。
(1R,2R)−2−フルオロシクロプロパンカルボン酸を使用し、実施例98と同様の手順に従って表題化合物を調製した。
工程1:3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸
2,5−ジヒドロフラン(1.3g、19mmol)及び酢酸ロジウム(II)二量体(100mg、0.24mmol)の塩化メチレン(15mL)溶液に、ジアゾ酢酸エチル(0.5mL、5.0mmol)を滴下した。注意:ガス発生。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで、塩化メチレン(50mL)で希釈し、水(50mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これをメタノール(20mL)に再溶解させ、水酸化リチウム(170mg、7.1mmol)で処理した。混合物を3時間室温で撹拌し、次いで、塩化メチレン(100mL)、1.0Nの水酸化ナトリウム水溶液(15mL)及び水(10mL)で希釈した。水層を分離し、固体のクエン酸の添加を介してpH3に酸性化し、次いで塩化メチレン(100mL)で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて黄色の固体を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
7−(4−メチルピリジン−3−イル)イソキノリン−3−アミン及び3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸を使用し、実施例98と同様の手順に従って表題化合物を調製した。
テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミンを使用し、実施例20と同様の手順に従って表題化合物を調製した。
オキセタン−3−アミンヒドロクロリドを使用し、実施例20と同様の手順に従って表題化合物を調製した。
工程1:4−ブロモ−2,5−ジメチルピリジン−1−オキシド
周囲温度のm−クロロ過安息香酸(816mg、3.55mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、4−ブロモ−2,5−ジメチルピリジン(500mg、2.69mmol)を滴下した。混合物を17時間室温で撹拌し、重炭酸ナトリウム及び亜硫酸ナトリウムの飽和水溶液(2mL、1.0M)に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、黄色の結晶質の固体(413mg)を得、これを更に精製することなく用いた。LCMS: M+H+ = 202 & 204。
粗N−オキシド(413mg)のジクロロメタン(2.0mL)溶液を無水トリフルオロ酢酸(1.14mL、8.07mmol)で滴下処理し、混合物を3日間周囲温度で撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注いだ。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。混合物をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ISCO、ヘプタン中10〜100%の酢酸エチル)によって精製して、黄色の油状物(253mg、2工程で47%)として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.26 (br s, 1H), 2.38 (s, 3H)。LCMS: M+H+ = 202 & 204。
周囲温度のナトリウムメトキシドのメタノール(3.0mL、4.6M、14mmol)溶液に3−ブロモ−4−フルオロピリジン(253mg、1.44mmol)を懸濁させ、混合物を3日間撹拌し、次いで、水性クエン酸(1M)に注ぎ、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、黄色の油状物(108mg、40%)を得、これを更に精製することなく用いた。LCMS: M+H+ = 188 & 190。
周囲温度の5−ブロモ−4,6−ジメチルピリジン−3−アミン(1.00g、4.98mmol)の酢酸(12mL)溶液に、亜硝酸ナトリウム(364mg、5.28mmol)を添加し、混合物を1.5時間かけて60℃まで加熱した。冷却した反応混合物を真空下で濃縮した、残渣を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配し、二相の混合物をceliteパッドを通して濾過した。分離した水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ISCO、ヘプタン中10〜100%の酢酸エチル)によって精製して、薄茶色の固体(554mg、53%)として表題化合物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.91 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 2.67 (s, 3H)。LCMS: M+H+ = 212 & 214。
周囲温度の5−アミノ−2−メチルフェニルボロン酸ピナコールエステル(1.001g、4.294mmol)、4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)安息香酸(1.112g、4.746mmol)及び(7−アザベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(2.446g、4.691mmol)のDMF(20mL)溶液をエチルジイソプロピルアミン(0.98mL、5.6mmol)に添加し、混合物を3日間室温で撹拌し、水(100mL)に注いだ。水相をジエチルエーテルで洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ISCO、ヘプタン中10〜100%の酢酸エチル、次いで1%のアンモニアで修飾されたDCM中0〜20%のメタノール)によって精製して、白色の固体(456mg、24%)として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.64 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.5 (br s, 8H), 2.31 (s, 3H), 1.35 (s, 12H)。LCMS: M+H+ = 450.4。
N−(7−(ブロモイソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(49.0mg、168μmol)、2,5−ジメチルフェニルボロン酸(52.0mg、347μmol)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)−ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(7.2mg、10μmol)、炭酸ナトリウム水溶液(1.0M、0.5mL)及びアセトニトリル(1.5mL)の混合物を10分間120℃でマイクロ波照射(Biotage、200ワット)下にて加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル(20mL)と水(20mL)との間で分配し、分離された水相を酢酸エチル(20mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、透明な油状物を得た。粗残渣を逆相HPLC(0.1%のギ酸を含む水中アセトニトリルの勾配)によって精製して、白色の非晶質の固体(42.3mg、79%)として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.88 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 - 7.11 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.12 - 2.03 (m, 1H), 0.91 - 0.78 (m, 4H)。LCMS (方法E): RT = 5.442分、M+H+ = 317.1。
3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジンを使用し、30分間130℃でマイクロ波照射(Biotage、200ワット)下にて加熱して、実施例107と同様の手順に従って表題化合物を調製した。粗残渣を逆相HPLC(0.1%のギ酸を含む水中アセトニトリルの勾配)によって精製して、白色の非晶質の固体(65.5mg、61%)として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.92 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.39 (s, 2H), 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 2.12 - 2.04 (m, 1H), 2.03 (s, 6H), 0.91 - 0.79 (m, 4H)。LCMS (方法E): RT = 3.256分、M+H+ = 318.2。
N−(7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(201mg、594μmol)及び4−ブロモ−2,5−ジメチルピリジン(166mg、891μmol)を使用し、20分間130℃でマイクロ波照射(Biotage、200ワット)下にて加熱して、実施例87と同様の手順に従って表題化合物を調製した。粗残渣を逆相HPLC(0.1%のギ酸を含む水中アセトニトリルの勾配)によって精製して、白色の非晶質の固体(77.5mg、36%)として表題化合物のギ酸塩を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.93 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.09 (s, 1H), 0.92 - 0.79 (m, 4H); obscured (s, 3H)。1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 9.10 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.05 - 0.96 (m, 2H), 0.96 - 0.86 (m, 2H)。LCMS (方法E): RT = 3.278分、M+H+ = 318.1。
N−(7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(106mg、314μmol)及び4−ブロモ−1H−ベンズイミダゾール(91.3mg、463μmol)を使用し、10分間120℃でマイクロ波照射(Biotage、200ワット)下にて加熱して、実施例87と同様の手順に従って表題化合物を調製した。粗残渣を逆相HPLC(0.1%のギ酸を含む水中アセトニトリルの勾配)によって精製して、白色の非晶質の固体(63.3mg、54%)として表題化合物のギ酸塩を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.14 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.30 (s, 1H, formate), 8.22 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 2.01 - 1.91 (m, 1H), 1.07 - 1.01 (m, 2H), 0.96 - 0.88 (m, 2H)。LCMS (方法E): RT = 3.441分、M+H+ = 329.2。
ジクロロメタン(2.0mL)中の7−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)イソキノリン−3−アミン(51.3mg、203μmol)及びエチルイソシアネート(20μL、0.26mmol)の混合物を4日間40℃で加熱した。冷却した混合物を40℃で24時間ピリジン(20μL、0.25mmol)及び更なる部分のエチルイソシアネート(20μL、0.26mmol)で処理し、真空下で濃縮し、残渣を逆相HPLC(0.1%のギ酸を含む水中アセトニトリルの勾配)によって精製して、白色の非晶質の固体(54.6mg、83%)として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.07 (s, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.20 - 7.12 (m, 2H), 7.06 - 7.00 (s, 1H), 3.19 (dq, J = 7, 7 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS (方法E): RT = 4.885分、M+H+ = 324.1。
4−ブロモ−7−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)イソキノリン−3−アミン
7−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)イソキノリン−3−アミン(51.3mg、203μmol)及びN−ブロモスクシンイミド(36.4mg、204μmol)を共に周囲温度のメタノール(2.0mL)に溶解させた。10分間後、混合物を水及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液(1mL)に注ぎ、ジクロロメタンで2回抽出した。チオ硫酸ナトリウムを含有するブライン(1mL、1M)で合わせた有機相を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ISCO、ジクロロメタン中0〜10%のメタノール)によって精製して、白色の固体(46.3mg、69%)として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.79 (s, 1H), 7.92 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.59 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 7.03 - 6.95 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 2.24 (s, 3H)。LCMS: M+H+ = 331 & 333。
周囲温度のジクロロメタン(3.0mL)中の4−ブロモ−7−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)イソキノリン−3−アミン(46mg、140μmol)及びピリジン(110μL、1.4mmol)に、シクロプロパンカルボニルクロリド(60μL、0.66mmol)を滴下した。1時間後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで2回抽出し、そして、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得、これを逆相HPLC(0.1%のギ酸を含む水中アセトニトリルの勾配)によって精製して、白色の非晶質の固体(57mg、定量的)としての表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.54 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.27 - 8.14 (m, 2H), 7.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.33 (m, 1H), 7.21 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.98 - 1.84 (m, 1H), 0.90 - 0.78 (m, 4H)。LCMS (方法E): RT = 5.299分、M+H+ = 399.0 & 401.0。
工程1:4−クロロ−7−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)イソキノリン−3−アミン
7−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)イソキノリン−3−アミン(60.8mg、241μmol)のジクロロメタン溶液(2.0mL)を、周囲温度のN−クロロスクシンイミド(35.2mg、264μmol)で処理した。24時間後、混合物を真空下でシリカゲルに直接吸収させ、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ISCO、ジクロロメタン中0〜6%のメタノール)によって精製して、淡橙色の固体(59.0mg、85%)として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.30 - 7.20 (m, 2H), 7.00 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 4.95 (s, 2H), 2.25 (s, 3H)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.90 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40-7.34 (m, 1H), 7.18-7.12 (m, 2H), 6.40 (s, 2H), 2.24 (s, 3H)。LCMS (方法E): RT = 5.508分、M+H+ = 287.0 & 289.0。
4−クロロ−7−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)イソキノリン−3−アミン(24.6mg、86μmol)を使用し、実施例112と同様の手順に従って表題化合物を調製して、クリーム色の固体(24.1mg、79%)として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.58 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.48 - 7.35 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.99 - 1.87 (m, 1H), 0.88 - 0.81 (m, 4H)。LCMS (方法E): RT = 5.257分、M+H+ = 355.0 & 357.0。
4−クロロ−7−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)イソキノリン−3−アミン(21.3mg、74μmol)を使用し、実施例111と同様の手順に従って表題化合物を調製して、クリーム色の固体(5.1mg、19%)として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.19 (s, 1H), 8.34 (br s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 2H), 3.26 (q, J = 7 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.14 (t, J = 7 Hz, 3H)。LCMS (方法E): RT = 6.167分、M+H+ = 358.1 & 360.1。
工程1:4−フルオロ−7−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)イソキノリン−3−アミン
7−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)イソキノリン−3−アミン(203mg、806μmol)及び1−クロロメチル−4−フルオロ−1,4−ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボレート)(313mg、883μmol)を共に周囲温度のアセトニトリル(2.0mL)に溶解させ、混合物を16時間撹拌し、その時点でLCMSは約40%の変換を示した。前記混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで3回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ISCO、ジクロロメタン中0〜6%のメタノール)によって精製して、淡い色の固体(107mg)として不純な表題化合物を得、これを更に精製することなく用いた。
4−フルオロ−7−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)イソキノリン−3−アミン(62.6mg、232μmol)を使用し、実施例112と同様の手順に従って表題化合物を調製して、白色の固体(13.6mg、2工程で8.5%)として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.56 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.98 - 1.90 (s, 1H), 0.91 - 0.79 (m, 4H)。LCMS (方法E): RT= 5.065分、M+H+ = 339.1。
4−フルオロ−7−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)イソキノリン−3−アミン(44.7mg、165μmol)を使用し、実施例111と同様の手順に従って表題化合物を調製して、ベージュ色の固体(9.4mg、2工程で8.2%)として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.04 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.00 (br s, 1H), 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 3.23 (q, J = 7 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.13 (t, J = 7 Hz, 3H)。LCMS (方法E): RT = 5.690分、M+H+ = 342.1。
3−アミノ−7−(4−メチルピリジン−3−イル)イソキノリン−4−カルボニトリル(50.6mg、194μmol)を使用し、実施例112と同様の手順に従って表題化合物を調製して、クリーム色の非晶質の固体(24.4mg、38%)として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.27 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 0.94 - 0.88 (m, 4H)。LCMS (方法E): RT = 3.083分、M+H+ = 329.1。
工程1:tert−ブチル5−(3−(シクロプロパンカルボキサミド)イソキノリン−7−イル)−4−メチルピリジン−2−イルカルバマート
1,4−ジオキサン(1.0mL)中のN−(7−(6−クロロ−4−メチルピリジン−3−イル)イソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(63.5mg、188μmol)、tert−ブチルカルバマート(46.7mg、399μmol)、クロロ[2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−3,6−ジメトキシ−2’−4’−6’−トリ−i−プロピル−1,1’−ビフェニル][2−(2−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)(16.9mg、21μmol)、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−3,6−ジメトキシ−2’−4’−6’−トリ−i−プロピル−1,1’−ビフェニル(10.6mg、20μmol)及び炭酸セシウム(127mg、390μmol)の混合物を、90℃で20時間密封した容器中で加熱した。前記混合物を、更なる部分のtert−ブチルカルバマート(67.1mg、537μmol)、クロロ[2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−3,6−ジメトキシ−2’−4’−6’−トリ−i−プロピル−1,1’−ビフェニル][2−(2−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)(20.1mg、25μmol)及び2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−3,6−ジメトキシ−2’−4’−6’−トリ−i−プロピル−1,1’−ビフェニル(12.9mg、24μmol)で処理し、更に24時間90℃で加熱した。冷却した混合物をブラインで希釈し、ジクロロメタンで2回抽出し、メタノールを添加したDCMで更に2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をDCMに溶解させ、celiteパッドを通して濾過し、真空下で濃縮して、茶色の固体として不純な表題化合物を得、更に精製することなく次の工程で用いた。LCMS: M+H+ = 419。
粗tert−ブチル5−(3−(シクロプロパンカルボキサミド)イソキノリン−7−イル)−4−メチルピリジン−2−イルカルバマートのジクロロメタン(4mL)及びトリフルオロ酢酸(4mL)溶液を周囲温度で60分間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで処理し、ジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ISCO、ジクロロメタン中0.5〜20%のメタノール)によって精製し、続いて、逆相HPLC(0.1%のギ酸を含む水中アセトニトリルの勾配)によって再精製して、白色の非晶質の固体(7.0mg、2工程で12%)として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.86 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.84, (s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.8, 1.4 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.91 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.12 - 2.03 (m, 1H), 0.90 - 0.79 (m, 4H)。LCMS (方法E): RT = 3.241分、M+H+ = 319.1。
7−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)イソキノリン−3−アミン(52.0mg、206μmol)のピリジン(1.0mL)溶液を、30分間周囲温度にてイソプロピルクロロホルマート溶液(210μL、1.0M、210μmol)で滴下処理し、混合物を真空下で濃縮した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得、これを逆相HPLC(0.1%のギ酸を含む水中アセトニトリルの勾配)によって精製して、白色の粉末(51.6mg、74%)として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.16 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 7, 6 Hz, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 4.96 (septet, J = 6.2 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.3 Hz, 6H)。LCMS (方法E): RT = 6.067分、M+H+ = 339.1。
周囲温度のtert−ブチル6−クロロ−4−ホルミルピリジン−3−イルカルバマート(5.010g、19.52mmol)及びスルファミン酸(2.57g、26.5mmol)の1,4−ジオキサン(120mL)及び水(50mL)溶液に、亜塩素酸ナトリウム(2.07g、22.9mmol)の水(10mL)溶液を5分間かけて滴下し、沈殿物をゆっくりと生じさせた。混合物を1時間撹拌し、濾過し、固体を水で3回洗浄し、シンターで乾燥させ、次いで、高真空下で乾燥させて、純粋な表題化合物(4.370g、82%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.94 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 1.49 (s, 9H)。LCMS: M+H+ = 273 & 275。
工程1:6−クロロ−2−(2−クロロフェニル)−1,7−ナフチリジン−4(1H)−オン
5−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−クロロイソニコチン酸(502mg、1.84mmol)を周囲温度のポリリン酸(9.5g、102mmol)に懸濁させ、10分間撹拌したところ、鮮黄色に着色し、可視的にガスが発生した。2’−クロロアセトフェノン(570mg、3.69mmol)を添加し、混合物を2.5時間かけて150℃まで加熱した。混合物を冷水(50mL)で希釈し、次いで、氷で冷却し、固体の水酸化ナトリウム(6.0g、150mmol)でpHが約7になるように処理した。前記混合物を濾過し、回収した油状固体を水で洗浄し、メタノールに溶解させ、真空下で再濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ISCO、DCM中0.5〜20%のメタノール)によって精製して、クリーム色の固体(29.2mg、5.5%)として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.87 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 2H), 7.58 - 7.46 (m, 2H), 6.47 (s, 1H); NH absent。LCMS: M+H+ = 291 & 293。
1,4−ジオキサン(5.0mL)中の6−クロロ−2−(2−クロロフェニル)−1,7−ナフチリジン−4(1H)−オン(29.2mg、100μmol)、シクロプロパンカルボキサミド(17.1mg、200μmol)、クロロ[2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−3,6−ジメトキシ−2’−4’−6’−トリ−i−プロピル−1,1’−ビフェニル][2−(2−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)(8.0mg、10μmol)、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−3,6−ジメトキシ−2’−4’−6’−トリ−i−プロピル−1,1’−ビフェニル(5.4mg、10μmol)及び炭酸セシウム(98.0mg、301μmol)の混合物を、4時間加熱還流した。更なる部分のシクロプロパンカルボキサミド(17.1mg、200μmol)、クロロ[2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−3,6−ジメトキシ−2’−4’−6’−トリ−i−プロピル−1,1’−ビフェニル][2−(2−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)(8.0mg、10μmol)及び2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−3,6−ジメトキシ−2’−4’−6’−トリ−i−プロピル−1,1’−ビフェニル(5.4mg、10μmol)の添加し、混合物を16時間加熱還流した。冷却した混合物を水及びブラインで処理し、酢酸エチルで抽出し、分離した有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を逆相HPLC(0.1%のギ酸を含む水中アセトニトリルの勾配)によって精製して、白色の固体(2.1mg、6.2%)として表題化合物を得た。LCMS (方法E): RT = 3.715分、M+H+ = 340.0 & 342.0。
工程1:6−クロロ−2−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−1,7−ナフチリジン−4(1H)−オン
5−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−クロロイソニコチン酸(505mg、1.85mmol)及び5’−フルオロ−2’−メチルアセトフェノン(566mg、3.72mmol)を使用し、実施例121と同様の手順に従って表題化合物を調製して、ベージュ色の固体(128mg)として不純な表題化合物を得、更に精製することなく用いた。LCMS: M+H+= 289 & 291。
6−クロロ−2−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−1,7−ナフチリジン−4(1H)−オンを使用し、実施例121と同様の手順に従って表題化合物を調製し、逆相HPLC(0.1%のギ酸を含む水中アセトニトリルの勾配)によって精製した後、白色の固体(19.0mg、13%)として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.81 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 1H), 7.36 - 7.22 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 0.92 - 0.76 (m, 4H)。LCMS (方法E): RT = 3.804分、M+H+ = 338.1。
本明細書における別の実施例に記載した通り(適切に置換された試薬を使用して)同様の実験手順に従って以下の表3中の各化合物を調製した。このような実施例は、合成方法の列に参照される(例えば、実施例12に記載した手順と同様の実験手順に従って調製された表3中の化合物は、合成方法の列に「12」と記載される)。
工程1:5−ブロモ−2−クロロイソニコチンアルデヒド
5−ブロモ−2−クロロ−4−メチルピリジン(5.0g、20mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(38mL)溶液に、tert−ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタン(7.0mL、33.9mmol)を添加した。反応混合物を2時間120℃で加熱した。冷却した反応混合物を真空下で濃縮して、粘度の高い橙色の油状物を得、これをテトラヒドロフラン(40mL)に再溶解させ、0℃の水(150mL)中の過ヨウ素酸ナトリウムのスラリーを含有している別々のフラスコにゆっくり注いだ。反応フラスコにオーバーヘッドスターラーを取り付け、室温まで加温した。反応混合物を3時間激しく混合し、次いで、ジクロロメタン(150mL)で希釈し、濾過した。回収した固体をジクロロメタン(2×150mL)で洗浄し、有機層を濾液から分離し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(50mL)で洗浄した。固体の重炭酸ナトリウムの添加を介して水層を中和し、次いで、ジクロロメタン(100mL)で逆抽出した。有機部分を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、120g、ISCO、ヘプタン中0〜40%の酢酸エチル)によって精製して、オフホワイトの固体(4.03g、80%)として表題化合物を得た。1H NMR(500 MHz, d 6-DMSO) δ 10.10 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.81 (s, 1H)。
1,4−ジオキサン(21mL)中の5−ブロモ−2−クロロイソニコチンアルデヒド(1.0g、4.5mmol)、1−クロロ−2−エチニルベンゼン(650mg、4.7mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.6mL、9.1mmol)、ヨウ化銅(I)(43mg、0.23mmol)及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(159mg、0.23mmol)の混合物を、1時間50℃で加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(100mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、40g、ISCO、ヘプタン中0〜30%の酢酸エチル)によって精製して、オフホワイトの固体(1.1g、88%)として表題化合物を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 10.64 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.32 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H)。
エタノール(23mL)及びジクロロエタン(13mL)中の2−クロロ−5−((2−クロロフェニル)エチニル)イソニコチンアルデヒド(1.1g、4.0mmol)、酢酸ナトリウム(490mg、6mmol)及び塩酸ヒドロキシアミン(415mg、6mmol)の混合物を15分間50℃で加熱した。冷却した反応混合物を真空下で蒸発させて、残渣を得、これを酢酸エチル(150mL)に再溶解させ、水(100mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて白色の固体を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
クロロホルム(7mL)中の2−クロロ−5−((2−クロロフェニル)エチニル)イソニコチンアルデヒドオキシム(235mg、0.81mmol)及び硝酸銀(シリカゲルに対して約10重量%、+230メッシュ、275mg、0.16mmol)の混合物を、1時間60℃で加熱した。冷却した反応混合物をシリカゲル(1g)で処理し、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、12g、ISCO、ヘプタン中0〜90%の酢酸エチル)によって精製して、淡黄色の固体(200mg、80%)として表題化合物を得た。
1,4−ジオキサン(19mL)中の7−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−2,6−ナフチリジン2−オキシド(2.0g、7.0mmol)、シクロプロパンカルボキサミド(653mg、7.7mmol)、クロロ[2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−3−,6−ジメトキシ−2,4’−6’−トリ−i−pr−1,1’−ビフェニル)][2−(2−アミノエチル)Ph]Pd(II)(167mg、0.21mmol)、(ジシクロヘキシルホスフィノ)−3−,6−ジメトキシ−2,4’−6’−トリ−i−pr−1,1’−ビフェニル(281mg、0.52mmol)及び炭酸セシウム(4.5g、13.9mmol)の混合物を4時間90℃で加熱した。冷却した反応混合物をジクロロメタン(200mL)及びメタノール(100mL)で希釈し、Celiteと混合し、濾過し、固体を15%メタノール/ジクロロメタン(2×100mL)で洗浄し、そして、濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、40g、ISCO、ジクロロメタン中0〜10%のメタノール)によって精製して、オフホワイトの固体(2.0g、84%)として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.15 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.58 - 7.45 (m, 3H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 0.91 - 0.82 (m, 4H)。LCMS (方法G): RT = 8.18分、M+H+ = 340.0。
ジクロロメタン(2mL)中の3−(2−クロロフェニル)−7−(シクロプロパンカルボキサミド)−2,6−ナフチリジン2−オキシド(170mg、0.5mmol)のスラリーに、三塩化リン(0.048mL、0.55mmol)を添加し、混合物を1時間室温で撹拌した。次いで、反応混合物をジクロロメタン(50mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(30mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、12g、ISCO、ヘプタン中0〜60%の酢酸エチル)によって精製して、白色の固体(75mg、46%)として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.17 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.55 - 7.43 (m, 2H), 2.14 - 2.06 (m, 1H), 0.88 (m, 4H)。LCMS (方法D): RT = 13.170分、M+H+ = 324.0。
工程1:((2−クロロ−5−フルオロフェニル)エチニル)トリメチルシラン
1,4−ジオキサン(100mL)中の1−クロロ−4−フルオロ−2−ヨードベンゼン(10g、40mmol)、(トリメチルシリル)アセチレン(28mL、190mmol)、ヨウ化銅(I)(740mg、3.9mmol)、(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(2.5g、2.2mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(14mL、78mmol)の混合物を、2時間90℃で加熱した。次いで、冷却した反応混合物をジエチルエーテル(200mL)で希釈し、水(300mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、220g、ISCO、ヘプタン)によって精製して淡黄色の油状物(5g、60%)として表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
((2−クロロ−5−フルオロフェニル)エチニル)トリメチルシラン(4.2g、18mmol)のメタノール(40mL)溶液に、炭酸カリウム(7.7g、56mmol)を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、反応混合物をジエチルエーテル(100mL)で希釈し、水(300mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、220g、ISCO、ヘプタン)によって精製して淡黄色のろう状固体(2.0g、70%)として表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
工程1で4−フルオロ−2−ヨード−1−メチルベンゼンを使用して、前述の実施例125と同様の手順に従って表題化合物を調製し、更に精製することなく次の工程で用いた。
工程2で1−クロロ−2−エチニル−4−フルオロベンゼンを使用し、実施例124と同様の手順に従って表題化合物を調製した。
工程2で2−エチニル−4−フルオロ−1−メチルベンゼンを使用し、実施例124と同様の手順に従って表題化合物を調製した。
工程2で2−エチニル−4−フルオロ−1−メチルベンゼンを使用し、実施例124と同様の手順に従って表題化合物を調製した。
N,N−ジメチルホルムアミド(2.5mL)中の3−(2−クロロフェニル)−7−(シクロプロパンカルボキサミド)−2,6−ナフチリジン2−オキシド(200mg、0.6mmol)及び塩化メタンスルホニル(0.47mL、5.9mmol)の混合物を30分間室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(50mL)、次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、12g、ISCO、ヘプタン中0〜60%の酢酸エチル)によって精製して、オフホワイトの固体(170mg、80%)として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.09 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.46 - 7.33 (m, 2H), 1.70 - 1.60 (m, 1H), 1.25 - 1.18 (m, 2H), 1.02 - 0.94 (m, 2H)。LCMS (方法E): RT = 5.562分、M+H+ = 358.0。
7−(シクロプロパンカルボキサミド)−3−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−2,6−ナフチリジン2−オキシドを使用し、実施例131と同様の手順に従って表題化合物を調製した。
下記合成方法(Syn. Meth.)C−A〜C−Gのうちの1つを使用して、以下の表4に記載の化合物を調製した。
0℃のテトラヒドロフラン(0.5mL)中の3−(2−クロロフェニル)−7−(シクロプロパンカルボキサミド)−2,6−ナフチリジン2−オキシド(50mg、0.1mmol)のスラリーに、2分間かけて無水トリフルオロ酢酸(0.04mL、0.29mmol)を滴下した。混合物を室温まで加温し、2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(10mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これを逆相HPLC(14分間にわたって0.1%のギ酸を含む水中5〜85%のアセトニトリル)によって精製して、黄色の固体(10mg、20%)として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.10 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.62 - 7.52 (m, 1H), 7.53 - 7.38 (m, 3H), 2.08 (m, 1H), 0.88 (m, 4H)。LCMS (方法E): RT = 3.759分、M+H+ = 340.0。
工程1:N−(7−(2−クロロフェニル)−5−エチニル−2,6−ナフチリジン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド
1,4−ジオキサン(2mL)中のN−(5−クロロ−7−(2−クロロフェニル)−2,6−ナフチリジン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(110mg、0.31mmol)、(トリメチルシリル)アセチレン(45mg、0.46mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.1mL、0.61mmol)、ヨウ化銅(I)(6mg、0.03mmol)及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(15mg、0.02mmol)の混合物を1時間50℃で加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(100mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これをメタノール(4mL)に再溶解させ、炭酸カリウム(210mg、1.5mmol)で処理した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン(100mL)で希釈し、水(100mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、12g、ISCO、ヘプタン中0〜50%の酢酸エチル)によって精製して淡黄色の固体(50mg、50%)として表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
N−(7−(2−クロロフェニル)−5−エチニル−2,6−ナフチリジン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(40mg、0.1mmol)をエタノール(15mL)に溶解させ、二酸化白金(3mg、0.01mmol)で処理した。反応フラスコを3回窒素でフラッシング及び排気し、次いで、1回水素ガスでフラッシング、排気し、次いで、水素バルーン下で放置した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで、Celiteのパッドを通して濾過した。濾液を真空下で蒸発させて残渣を得、これを逆相HPLC(14分間にわたって0.1%の水酸化アンモニウムを含む水中5〜85%のアセトニトリル)によって精製して、オフホワイトの固体(20mg、50%)として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.16 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.77 - 7.69 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.54 - 7.42 (m, 2H), 3.24 (dd, J = 15.2, 7.7 Hz, 2H), 2.15 - 2.07 (m, 1H), 1.38 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.95 - 0.80 (m, 4H)。LCMS (方法E): RT = 5.052分、M+H+ = 352.1。
アセトニトリル(0.4mL)中の3−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−7−(シクロプロパンカルボキサミド)−2,6−ナフチリジン−2−オキシド(50mg、0.1mmol)のスラリーに、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.05mL、0.3mmol)、続いてシアン化トリメチルシリル(0.06mL、0.44mmol)を添加した。混合物を2時間100℃で加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(20mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これを逆相HPLC(14分間にわたって0.1%のギ酸を含む水中5〜85%のアセトニトリル)によって精製して、白色の固体(10mg、20%)として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.47 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.48 - 7.35 (m, 2H), 7.26 (td, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.13 (m, 1H), 0.99 - 0.83 (m, 4H)。LCMS (方法E): RT = 5.495分、M+H+ = 347.1。
工程1:7−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−4−ヨード−2,6−ナフチリジン2−オキシド
アセトニトリル(8mL)中の2−クロロ−5−((2−クロロフェニル)エチニル)イソニコチンアルデヒドオキシム(850mg、2.9mmol)のスラリーに、一塩化ヨウ素(1.4g、8.8mmol)を添加した。反応混合物は即座に均質になり、そして、室温で撹拌した。15分間後、反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(100mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて橙色の残渣を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた(1.2g、98%)。
7−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−4−ヨード−2,6−ナフチリジン2−オキシド(870mg、2.1mmol)のジクロロメタン(13mL)溶液に、三塩化リン(0.2mL、2.3mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン(50mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて橙色の残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、40g、ISCO、ヘプタン中0〜30%の酢酸エチル)によって精製して、橙色の固体(400mg、50%)として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.40 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 2H), 7.40 - 7.35 (m, 1H)。
1,4−ジオキサン中の7−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−4−ヨード−2,6−ナフチリジン(130mg、0.32mmol)、ビスピナコールエステルボロネート(110mg、0.42mmol)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(23mg、0.032mmol)及び酢酸カリウム(64mg、0.65mmol)の混合物を9時間100℃で加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(50mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて橙色の残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、4g、ISCO、ヘプタン中0〜50%の酢酸エチル)によって精製して橙色の固体(60mg、50%)として表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
ウェットなメタノール(0.6mL)及びジクロロメタン(0.2mL)中の7−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,6−ナフチリジン(60mg、0.1mmol)及びOxone(登録商標)(370mg、0.6mmol)の混合物を3時間35℃で撹拌した。冷却した反応混合物をジクロロメタン(50mL)で希釈し、1.0Mクエン酸水溶液(20mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて橙色/赤色の残渣を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた(50mg、100%)。
テトラヒドロフラン(2mL)中の7−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−2,6−ナフチリジン−4−オール(75mg、0.26mmol)、シクロプロパンカルボキサミド(66mg、0.77mmol)、クロロ[2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−3−,6−ジメトキシ−2,4’−6’−トリ−i−pr−1,1’−ビフェニル)][2−(2−アミノエチル)Ph]Pd(II)(40mg、0.05mmol)、(ジシクロヘキシルホスフィノ)−3−,6−ジメトキシ−2,4’−6’−トリ−i−pr−1,1’−ビフェニル(28mg、0.05mmol)及び炭酸セシウム(250mg、0.77mmol)の混合物を1時間90℃で加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、1.0Mクエン酸水溶液(20mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これを逆相HPLC(14分間にわたって0.1%のギ酸を含む水中5〜85%のアセトニトリル)によって精製して、オフホワイトの固体(35mg、40%)として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.09 (s, 1H), 9.51 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.46 (m, 4H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 0.88 (m, 4H)。LCMS (方法E): RT = 3.746分、M+H+ = 340.0。
工程1:1−(2−クロロ−5−((5−フルオロ−2−メチルフェニル)エチニル)ピリジン−4−イル)エタノン
−15℃で冷却した2−クロロ−5−((5−フルオロ−2−メチルフェニル)エチニル)イソニコチンアルデヒド(705mg、2.6mmol)のテトラヒドロフラン(11mL)溶液に、3.0Mの塩化メチルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液(1mL、3.1mmol)を1分間かけて滴下した。反応混合物を15分間この温度で撹拌し、次いで、数滴の飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、テトラヒドロフランを真空下で蒸発させ、得られた残渣をジクロロメタン(50mL)に再溶解させ、水(50mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて無色の油状物を得、これをジクロロメタン(10mL)に再溶解させ、Dess-Martinペルヨージナン(1.4g、3.4mmol)で処理した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン(100mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、40g、ISCO、ヘプタン中0〜50%の酢酸エチル)によって精製して淡黄色の固体(700mg、90%)として表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
エタノール(11mL)及びジクロロエタン(1.6mL)中の1−(2−クロロ−5−((5−フルオロ−2−メチルフェニル)エチニル)ピリジン−4−イル)エタノン(700mg、2.0mmol)、酢酸ナトリウム(320mg、3.9mmol)及びヒドロキシアミンヒドロクロリド(254mg、3.65mmol)の混合物を15分間70℃で加熱した。冷却した反応混合物を真空下で蒸発させて残渣を得、これを酢酸エチル(150mL)に再溶解させ、水(100mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて白色の固体を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
クロロホルム(12mL)中の1−(2−クロロ−5−((5−フルオロ−2−メチルフェニル)エチニル)ピリジン−4−イル)エタノンオキシム(700mg、2.0mmol)及び硝酸銀(シリカゲルに対して約10重量%、+230メッシュ、825mg、0.5mmol)の混合物を1時間60℃で加熱した。冷却した反応混合物をシリカゲル(2g)で処理し、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、12g、ISCO、ヘプタン中0〜90%の酢酸エチル)によって精製して、淡黄色の固体(350mg、2工程で50%)として表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
1,4−ジオキサン(5mL)中の7−クロロ−3−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−1−メチル−2,6−ナフチリジン2−オキシド(350mg、1.2mmol)、シクロプロパンカルボキサミド(295mg、3.5mmol)、クロロ[2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−3−,6−ジメトキシ−2,4’−6’−トリ−i−pr−1,1’−ビフェニル)][2−(2−アミノエチル)Ph]Pd(II)(46mg、0.06mmol)、(ジシクロヘキシルホスフィノ)−3−,6−ジメトキシ−2,4’−6’−トリ−i−pr−1,1’−ビフェニル(120mg、0.2mmol)及び炭酸セシウム(750mg、2.3mmol)の混合物を4時間90℃で加熱した。冷却した反応混合物をジクロロメタン(200mL)及びメタノール(100mL)で希釈し、Celiteと混合し、濾過し、固体を15%メタノール/ジクロロメタン(2×100mL)で洗浄し、そして、濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、40g、ISCO、ジクロロメタン中0〜10%のメタノール)によって精製して、オフホワイトの固体(400mg、100%)として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.16 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.10 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 0.94 - 0.81 (m, 4H)。LCMS (方法D): RT = 11.358分、M+H+ = 352.1。
工程1で2−クロロ−5−((2−クロロフェニル)エチニル)イソニコチンアルデヒドを使用して、上記実施例138と同様の手順に従って表題化合物を調製した。
ジクロロメタン(3mL)中の7−(シクロプロパンカルボキサミド)−3−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−1−メチル−2,6−ナフチリジン2−オキシド(100mg、0.3mmol)のスラリーに、無水トリフルオロ酢酸(0.08mL、0.57mmol)を添加し、反応混合物を30分間室温で撹拌した。混合物をジクロロメタン(50mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これを逆相HPLC(14分間にわたって0.1%のギ酸を含む水中5〜85%のアセトニトリル)によって精製してオフホワイトの固体(50mg、50%)として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.13 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 2H), 7.19 (td, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 5.43 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.09 (m, 1H), 0.88 (m, 4H)。LCMS (方法E): RT = 4.553分、M+H+ = 352.1。
工程1:N−(7−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)5−ホルミル−2,6−ナフチリジン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド
N−(7−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−(ヒドロキシメチル)−2,6−ナフチリジン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(80mg、0.2mmol)及びDess-Martinペルヨージナン(120mg、0.27mmol)及び塩化メチレン(1mL)の混合物を1時間室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、4g、ISCO、ヘプタン中0〜50%の酢酸エチル)によって精製して淡黄色の固体(65mg、80%)として表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
塩化メチレン(0.5mL)中のN−(7−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−ホルミル−2,6−ナフチリジン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(30mg、0.08mmol)のスラリーに、2.0Mのジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液(0.052mL、0.1mmol)を添加し、反応混合物を室温で撹拌した。1時間後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(27mg、0.13mmol)を添加し、前記反応混合物を室温で更に1時間撹拌した。前記反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(50mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これを逆相HPLC(14分間にわたって0.1%の水酸化アンモニウムを含む水中5〜85%のアセトニトリル)によって精製して淡黄色の固体(22mg、70%)として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.07 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 2H), 7.18 (td, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.25 (s, 6H), 2.14 - 2.07 (m, 1H), 0.87 (m, 4H)。LCMS (方法E): RT = 3.929分、M+H+ = 379.1。
工程2でメチルアミンを使用して、上記実施例141の手順と同様の手順に従って表題化合物を調製した。
−15℃で冷却した、ジクロロメタン(0.7mL)中のN−(7−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−(ヒドロキシメチル)−2,6−ナフチリジン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(60mg、0.1mmol)のスラリーに、ビス(2−メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド(0.045mL、0.2mmol)を添加した。 この温度で15分間後、反応混合物をジクロロメタン(50mL)で希釈し、水(20mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これを逆相HPLC(14分間にわたって0.1%のギ酸を含む水中5〜85%のアセトニトリル)によって精製してオフホワイトの固体(50mg、50%)として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.23 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.47 - 7.33 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.11 (m, 1H), 0.89 (m, 4H)。LCMS (方法G): RT = 14.65分、M+H+ = 354.4。
N−(5−クロロ−7−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−2,6−ナフチリジン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(40mg、0.1mmol)、ナトリウムメチルスルフィド(12mg、0.17mmol)及びテトラヒドロフラン(1mL)の混合物を30分間75℃で加熱した。混合物をジクロロメタン(50mL)で希釈し、水(20mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これをメタノール(1mL)に再溶解させ、Oxone(登録商標)(270mg、0.45mmol)で処理した。反応混合物を室温で2時間混合し、次いで、ジクロロメタン(50mL)で希釈し、水(20mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これを逆相HPLC(14分間にわたって0.1%のギ酸を含む水中5〜85%のアセトニトリル)によって精製してオフホワイトの固体(10mg、50%)として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.30 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.54 - 7.37 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.11 (m, 1H), 0.97 - 0.79 (m, 4H)。LCMS (方法E): RT = 4.997分、M+H+ = 400.1。
工程1:メチル7−(シクロプロパンカルボキサミド)−3−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−2,6−ナフチリジン−1−カルボキシラート
N−(5−クロロ−7−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−2,6−ナフチリジン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(50mg、0.14mmol)、酢酸パラジウム(2mg、0.007mmol)、1,3−ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)プロパンビス(テトラフルオロボレート)(9mg、0.014mmol)、炭酸カリウム(29mg、0.21mmol)、メタノール(0.1mL)及びN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)の混合物を窒素でパージ及び排気し(3×)、一酸化炭素でフラッシング及び排気し(2×)、次いで、一酸化炭素バルーン下で放置し、100℃で2時間加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(100mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、4g、ISCO、ヘプタン中0〜50%の酢酸エチル)によって精製して淡黄色の固体(50mg、90%)として表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
−78℃で冷却したメチル7−(シクロプロパンカルボキサミド)−3−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−2,6−ナフチリジン−1−カルボキシラート(50mg、0.1mmol)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液を、3.0Mの塩化メチルマグネシウムのテトラヒドロフラン(0.18mL)溶液で5分間滴下処理した。反応混合物を15分間この温度で撹拌し、次いで、30分間かけて−15℃まで加温した。前記反応混合物を数滴の飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(100mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、4g、ISCO、ヘプタン中0〜50%の酢酸エチル)によって精製し、次いで、逆相HPLC(14分間にわたって0.1%のギ酸を含む水中5〜85%のアセトニトリル)によって再精製して、オフホワイトの固体(30mg、60%)として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.98 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.18 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 5.59 (s, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.07 (m, 1H), 1.69 (s, 6H), 0.93 - 0.79 (m, 4H)。LCMS (方法E): RT = 5.266分、M+H+ = 380.1。
工程1:N−(7−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−(5−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル)−2,6−ナフチリジン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(0.6mL)中のN−(5−クロロ−7−(2−クロロフェニル)−2,6−ナフチリジン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(50mg、0.13mmol)、(Z)−2−ブテン−1,4−ジオール(0.023mL、0.28mmol)、酢酸パラジウム(3.2mg、0.014mmol)、テトラ−N−ブチルアンモニウムクロリド(78mg、0.28mmol)及び重炭酸ナトリウム(24mg、0.28mmol)の混合物を4時間110℃で密封したバイアル内において加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(50mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、4g、ISCO、ヘプタン中0〜60%の酢酸エチル)によって精製して、淡黄色の油状物(50mg、80%)として表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
0℃で冷却したN−(7−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−(5−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル)−2,6−ナフチリジン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(45mg、0.11mmol)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム(8.4mg、0.22mmol)を添加し、反応混合物を1時間この温度で撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(100mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
N−(5−(1,4−ジヒドロキシブタン−2−イル)−7−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−2,6−ナフチリジン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(45mg、0.1mmol)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液に、トリフェニルホスフィン(61mg、0.23mmol)、続いてジイソプロピルアゾジカルボキシラート(0.028mL、0.14mmol)を添加し、反応混合物を1時間室温で撹拌した。前記反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(50mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、4g、ISCO、ヘプタン中0〜60%の酢酸エチル)によって精製し、次いで、逆相HPLC(14分間にわたって0.1%のギ酸を含む水中5〜85%のアセトニトリル)によって再精製して、オフホワイトの固体(10mg、2工程で20%)として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.18 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 2H), 7.19 (td, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 4.31 - 4.23 (m, 1H), 4.20 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.00 - 3.95 (m, 1H), 3.94 - 3.86 (m, 2H), 2.42 - 2.35 (m, 5H), 2.10 (m, 1H), 0.95 - 0.82 (m, 4H)。LCMS (方法E): RT = 5.416分、M+H+ = 392.2。
工程1:6−クロロ−2−(2−クロロフェニル)−1,7−ナフチリジン
1,4−ジオキサン(23mL)中のカリウムtert−ブトキシド(1.2g、9.7mmol)のスラリーに、クロロアセトフェノン(720mg、4.7mmol)を添加した。反応混合物を室温で10分間撹拌し、次いで、国際公開第2010088177号に記載の通り調製したtert−ブチル6−クロロ−4−ホルミルピリジン−3−イルカルバマート(1g、3.9mmol)を固体として1度に添加した。前記反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで、5.0Mの塩化水素の水溶液(7.8mL)を添加した。前記反応混合物を1時間100℃で加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(100mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、40g、ISCO、ヘプタン中0〜50%の酢酸エチル)によって精製して、白色の固体(300mg、30%)として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.39 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.75 - 7.69 (m, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 2H)。
1,4−ジオキサン(1mL)中の6−クロロ−2−(2−クロロフェニル)−1,7−ナフチリジン(50mg、0.2mmol)、シクロプロパンカルボキサミド(27mg、0.32mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(16mg、0.03mmol)、酢酸パラジウム(4mg、0.02mmol)及び炭酸セシウム(118mg、0.36mmol)の混合物を3時間90℃で加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(100mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これを逆相HPLC(14分間にわたって0.1%のギ酸を含む水中5〜85%のアセトニトリル)によって精製してオフホワイトの固体(15mg、20%)として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.28 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.42 (m, 2H), 1.64 (m, 1H), 1.21 - 1.14 (m, 2H), 1.01 - 0.91 (m, 2H)。LCMS (方法E): RT = 4.970分、M+H+ = 324.1。
工程2で(3−アミノフェニル)メタノールを使用し、実施例147と同様の手順に従って表題化合物を調製した。
工程1で1−(2,6−ジクロロフェニル)エタノンを使用し、実施例147と同様の手順に従って表題化合物を調製した。
工程1:1−クロロ−2−(2−メトキシビニル)ベンゼン
−15℃で冷却した(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(10g、28mmol)のテトラヒドロフラン(46mL)撹拌溶液に、固体としてカリウムtert−ブトキシド(3.7g、31mmol)を1度に添加した。5分間後、2−クロロベンズアルデヒド(2.0g、14mmol)を添加し、反応混合物を室温まで加温し、2時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液(5mL)でクエンチし、真空下でテトラヒドロフランを蒸発させ、得られた残渣をジエチルエーテル(100mL)及び水(100mL)で希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、80g、ISCO、ヘプタン中0〜10%の酢酸エチル)によって精製して、無色の油状物(2.4g、100%)として表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
4.0Mの塩化水素の1,4−ジオキサン(36mL)溶液中1−クロロ−2−(2−メトキシビニル)ベンゼン(2.4g、14mmol)の混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、反応混合物をジエチルエーテル(100mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(60mL)で処理した。注意:ガス発生。有機層を分離し、リン酸ナトリウムバッファ(1.0M水溶液、pH=8、2×40mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、無色の油状物(2.0g、90%)として表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
工程1:1−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)プロパン−1−オール
−78℃で冷却した5−クロロ−2−フルオロベンズアルデヒド(1g、6.3mmol)のジエチルエーテル(20mL)溶液に、3.0Mの臭化エチルマグネシウムのエーテル溶液(4.2mL、13mmol)を5分間かけて滴下した。反応混合物を0℃まで加温し、30分間後、数滴の飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。前記反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(50mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、4g、ISCO、ヘプタン中0〜30%の酢酸エチル)によって精製して淡黄色の油状物(850mg、71%)として表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
塩化メチレン(30mL)中の1−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)プロパノ−1−オール(850mg、4.5mmol)及びピリジニウムクロロクロマート(1.7g、7.9mmol)の混合物を3時間室温で撹拌した。反応混合物を塩化メチル(20mL)で希釈し、Celiteを通して濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、12g、ISCO、ヘプタン中0〜30%の酢酸エチル)によって精製して、淡黄色の油状物(550mg、65%)として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (dd, J = 8.8, 4.8 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.3, 3.0 Hz, 1H), 7.09 (ddd, J = 8.8, 7.7, 3.0 Hz, 1H), 2.95 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
工程1で1−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)プロパン−1−オンを使用し、実施例147と同様の手順に従って表題化合物を調製した。
工程1:6−ブロモ−4−ヨードニコチン酸
2,2,6,6,−テトラメチルピペリジン(131mL、0.77mol)の冷却(−25℃)テトラヒドロフラン(1L)溶液に、1時間かけてn−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、297mL、0.743mol)を添加した。混合物を放置して、−25℃で16時間撹拌し、次いで、−55℃まで冷却した後、固体の6−ブロモニコチン酸(50.0g、0.25mmol)を添加した。混合物を−20℃まで加温し、2時間撹拌した。反応混合物を−70℃まで冷却し、次いで、予め冷却しておいた(−70℃)ヨウ素(188.5g、0.74mol)のテトラヒドロフラン溶液(500mL)に注いだ。次いで、混合物を元の反応容器に注ぎ、内容物を周囲温度まで加温し、1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣を水(500mL)に溶解させ、ジクロロメタン(3×300mL)で洗浄した。水相を分離し、濃塩酸の添加によってpHを2に調整した。メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液(20%w/w、30mL)を添加し、析出した固体を濾過によって回収した。得られた固体を水(75mL)及びペンタン(75mL)で洗浄し、真空下で75℃にて乾燥させて、黄褐色の固体(53.1g、65%)として表題化合物を得た。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz) 8.62 (s, 1H); 8.35 (s, 1H)。LCMS (方法B): RT = 2.16分、M+H+ = 328/330。
N,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)中の6−ブロモ−4−ヨードニコチン酸(75mg、0.23mmol)、炭酸カリウム(63mg、0.46mmol)及びヨウ化メチル(0.017mL、0.27mmol)の混合物を30分間60℃で加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、水(15mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、4g、ISCO、ヘプタン中0〜50%の酢酸エチル)によって精製して白色の固体(65mg、83%)として表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
0℃で冷却したメチル6−ブロモ−4−ヨードニコチナート(500mg、1.0mmol)の塩化メチレン溶液(6mL)に、1.0Mの水素化ジイソブチルアルミニウムのテトラヒドロフラン溶液(5.85mL)を5分間かけて滴下した。反応混合物を30分間この温度で撹拌し、次いで、1.0Mのクエン酸の水溶液(1mL)を滴下することによってクエンチした。反応混合物をジクロロメタン(20mL)で希釈し、水(15mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、12g、ISCO、ヘプタン中0〜50%の酢酸エチル)によって精製して白色の固体(430mg、90%)として表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
塩化メチレン(4mL)中の(6−ブロモ−4−ヨードピリジン−3−イル)メタノール(300mg、1.0mmol)及びピリジニウムジクロマート(720mg、1.9mmol)の混合物を4時間室温で撹拌した。反応混合物を塩化メチレン(20mL)で希釈し、Celiteを通して濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、4g、ISCO、ヘプタン中0〜40%の酢酸エチル)によって精製して白色の固体(180mg、60%)として表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
1,4−ジオキサン(1mL)中の6−ブロモ−4−ヨードニコチンアルデヒド(50mg、0.2mmol)、tert−ブチルカルバマート(28mg、0.24mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(18mg、0.03mmol)、酢酸パラジウム(5mg、0.02mmol)及び炭酸セシウム(100mg、0.32mmol)の混合物を1時間90℃で加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(100mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、4g、ISCO、ヘプタン中0〜50%の酢酸エチル)によって精製して、白色の固体(18mg、40%)として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.42 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 1.55 (s, 9H)。
0℃で冷却した、1,4−ジオキサン(1mL)中のカリウムtert−ブトキシド(94mg、0.8mmol)のスラリーを、2−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)アセトアルデヒド(98mg、0.4mmol)を1,4−ジオキサン(0.6mL)溶液として添加した。この温度で10分間反応混合物を撹拌し、次いで、tert−ブチル2−ブロモ−5−ホルミルピリジン−4−イルカルバマート(60mg、0.2mmol)をジオキサン(0.6mL)溶液として添加した。反応混合物を室温まで加温し、30分間後、5.0Mの塩化水素の水溶液(0.5mL)を添加し、混合物を1時間100℃で加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(50mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、4g、ISCO、ヘプタン中0〜50%の酢酸エチル)によって精製してオフホワイトの固体(20mg、30%)として表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
1,4−ジオキサン(1mL)中の7−ブロモ−3−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−1,6−ナフチリジン(40mg、0.1mmol)、シクロプロパンカルボキサミド(30mg、0.35mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(14mg、0.024mmol)、酢酸パラジウム(5mg、0.024mmol)及び炭酸セシウム(77mg、0.24mmol)の混合物を1時間90℃で加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(100mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これを逆相HPLC(14分間にわたって、0.1%のギ酸を含む水中5〜85%のアセトニトリル)によって精製して、オフホワイトの固体(15mg、40%)として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.17 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 9.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.66 - 8.55 (m, 2H), 7.73 (dd, J = 8.9, 5.2 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 9.1, 3.1 Hz, 1H), 7.40 (td, J = 8.5, 3.1 Hz, 1H), 2.18 - 2.06 (m, 1H), 0.96 - 0.81 (m, 4H)。LCMS (方法E): RT = 4.646分、M+H+ = 342.0。
工程6で1−(2−クロロフェニル)ブタン−2−オンを使用し、実施例155と同様の手順に従って表題化合物を調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.92 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.36 - 7.20 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.05 (m, 1H), 0.81 (m, 4H)。LCMS (方法E): RT = 4.452分、M+H+ = 352.1。
工程1:6−クロロ−1,7−ナフチリジン−2(1H)−オン
−78℃で冷却したN,N−ジイソプロピルアミン(4.6mL、33mmol)の無水エチルエーテル溶液に、n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.0M、22mL、36mmol)を添加した。この温度で30分間後、無水ジエチルエーテル溶液(10mL)としてtert−酢酸ブチル(3.8g、33mmol)を反応混合物にゆっくり添加した。−78℃で更に20分間撹拌した後、テトラヒドロフラン溶液(10mL)としてtert−ブチル6−クロロ−4−ホルミルピリジン−3−イルカルバマート(4.0g、16mmol)を混合物にゆっくり添加した。反応混合物を室温まで加温し、次いで、氷に注いだ。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて残渣を得、これを1,4−ジオキサン(30mL)に再溶解させ、5.0Mの塩化水素の水溶液(30mL)で処理し、2時間90℃で加熱した。冷却した反応混合物を固体の重炭酸ナトリウムの添加によって中和したところ、細かい白色の沈殿物が生成された。固体を真空濾過によって回収し、水(25mL)で洗浄し、次いで、テトラヒドロフラン(25mL)で洗浄して、白色の固体(2.3g、82%)として表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
6−クロロ−1,7−ナフチリジン−2(1H)−オン(1.0g、5.5mmol)及び三臭化リン(10mL)の混合物を20時間130℃で封管内にて加熱した。冷却した反応混合物を氷に注ぎ、飽和炭酸ナトリウム水溶液(100mL)で希釈し、酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、40g、ISCO、ヘプタン中0〜80%の酢酸エチル)によって精製して白色の固体(700mg、50%)として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.24 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.7 Hz, 1H)。
窒素雰囲気下で−78℃にて冷却した2−ブロモ−6−クロロ−1,7−ナフチリジン(300mg、1mmol)のトルエン懸濁液(8mL)を、n−ブチルリチウム(1.6Mヘキサン溶液、2.3mL、3.7mmol)で5分間滴下処理した。反応混合物を6時間この温度で撹拌し、次いで、シクロペンタノン(0.33mL、3.7mmol)をトルエン溶液(1.3mL)としてゆっくり添加した。15分間後、混合物を室温まで加温し、次いで、数滴の飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(50mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、12g、ISCO、ヘプタン中0〜50%の酢酸エチル)によって精製して橙色のろう状の固体(65mg、20%)として表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
1,4−ジオキサン(1.5mL)中の1−(6−クロロ−1,7−ナフチリジン−2−イル)シクロペンタノール(65mg、0.26mmol)、シクロプロパンカルボキサミド(67mg、0.8mmol)、クロロ[2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−3−,6−ジメトキシ−2,4’−6’−トリ−i−pr−1,1’−ビフェニル)][2−(2−アミノエチル)Ph]Pd(II)(31mg、0.04mmol)、(ジシクロヘキシルホスフィノ)−3−,6−ジメトキシ−2,4’−6’−トリ−i−pr−1,1’−ビフェニル(21mg、0.04mmol)及び炭酸セシウム(170mg、0.52mmol)の混合物を1時間90℃で加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(50mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これを逆相HPLC(14分間にわたって0.1%のギ酸を含む水中5〜85%のアセトニトリル)によって精製して、オフホワイトの固体(35mg、45%)として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.97 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 2.29 - 2.17 (m, 2H), 2.11 - 2.03 (m, 1H), 1.95 - 1.75 (m, 6H), 0.91 - 0.78 (m, 4H)。LCMS (方法E): RT = 3.811分、M+H+ = 298.1。
工程3でシクロペンタノンを使用して、実施例157と同様の手順に従って表題化合物を調製した。
工程1:エチル2−クロロ−2−フルオロシクロプロパンカルボキシラート
テトラキス(トリフェニルアセテート)ジロジウム(3.66g)及び粉末化モレキュラーシーブス(45g)のジクロロメタン懸濁液(2.0L)に、−60℃の1−クロロ−1−フルオロエテン(82g、1.02mol)を添加した。反応混合物を−35〜−40℃まで加温し、DCM(200mL)中のエチル2−ジアゾアセテート(90g、790mmol)を添加し、前記反応混合物を一晩室温で撹拌した。前記反応混合物を濾過し、真空下で蒸発させて、黄色の油状物として100gのエチル2−クロロ−2−フルオロシクロプロパンカルボキシラートを得、これを精製することなく次の工程で直接用いた。
0℃のエチル2−クロロ−2−フルオロシクロプロパンカルボキシレート(100g、600mmol)のTHF(1000mL)溶液に、LiOH水溶液(1N、800mL)を添加した。反応混合物を、一晩室温で撹拌した。次いで、溶媒を真空下で蒸発させ、得られた残渣を2NのHCl水溶液によって酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の油状物として2−クロロ−2−フルオロシクロプロパンカルボン酸(77.2g、2工程で70%)を得、これを精製することなく次の工程で直接用いた。
2−クロロ−2−フルオロシクロプロパンカルボン酸(112g、809mmol)のTHF溶液(2.0L)に、1,1’−カルボニルジイミダゾール(170g、1.05mmol)を添加した。反応混合物を1時間室温で撹拌し、次いで、(R)−(+)−1−フェニルエチルアミン(117.5g、971mmol)を添加した。前記反応混合物を、一晩室温で撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を2NのHCl水溶液、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー(溶媒勾配:石油エーテル中15〜33%の酢酸エチル)を介して精製して、白色の固体として2−クロロ−2−フルオロ−N−((R)−1−フェニルエチル)シクロプロパンカルボキサミド(149g、3工程で50%)を得た。
NMP(1200mL)中の2−クロロ−2−フルオロ−N−((R)−1−フェニルエチル)シクロプロパンカルボキサミド(151.7g、629mmol)、ラネーニッケル(35g、湿潤)及びエチレンジアミン(113g)の混合物を、8時間H2雰囲気下で80℃にて撹拌した。次いて、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(150mL)で希釈し、濾過した。濾液を2NのHCl水溶液、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、シス−2−フルオロ−N−((R)−1−フェニルエチル)シクロプロパンカルボキサミド及びトランス−2−フルオロ−N−((R)−1−フェニルエチル)シクロプロパンカルボキサミドの粗混合物を得た。粗生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー(溶媒勾配:石油エーテル中15〜33%の酢酸エチル)を介して精製してジアステレオマーを分離し、そして、白色の固体としてシス−2−フルオロ−N−((R)−1−フェニルエチル)シクロプロパンカルボキサミド(鏡像異性体の混合物)(40g、4工程で15%)を得た。
71gのシス−2−フルオロ−N−((R)−1−フェニルエチル)シクロプロパンカルボキサミドをキラル分離に供して、オフホワイトの固体として(1R,2R)−2−フルオロ−N−((R)−1−フェニルエチル)シクロプロパンカルボキサミド(36.3g、ee>99%、[a]20°=+55.6、c=1.0、CHCl3中;[a]ref=+62.0、CHCl3中)及び白色の固体として(1S,2S)−2−フルオロ−N−((R)−1−フェニルエチル)シクロプロパンカルボキサミド(30g、ee>99%、[a]20°=+142.2、c=1.0、CHCl3中;[a]ref=+143.6、CHCl3中)を得た。
濃HCl(360mL)中の(1R,2R)−2−フルオロ−N−((R)−1−フェニルエチル)シクロプロパンカルボキサミド(34g、164mmol)の混合物を5時間還流させながら撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、NaHCO3を用いてpHを8〜9に調整し、ジクロロメタンで洗浄した。次いで、水層を2NのHCl水溶液でpH4に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、黄色の油状物として粗生成物を得た。シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーによって精製することにより、白色の固体として(1R,2R)−2−フルオロシクロプロパンカルボン酸(10.4g、収率60%)を得た。LCMS(ESI):M−H=102.9;[a]20°=−6.4、c=1.0、CHCl3中;[a]ref=−23.1、CHCl3中。参照文献:J. Med. Chem, 1994, 37, 3345。
濃HCl(300mL)中の(1S,2S)−2−フルオロ−N−((R)−1−フェニルエチル)シクロプロパンカルボキサミド(30g、145mmol)の混合物を5時間還流させながら撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、NaHCO3を用いてpHを8〜9に調整し、ジクロロメタンで洗浄した。次いで、水層を2NのHCl水溶液でpH4に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、黄色の油状物として粗生成物を得た。シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーによって精製することにより、白色の固体として(1S,2S)−2−フルオロシクロプロパンカルボン酸(9.2g、収率61%)を得た。LCMS(ESI):M−H=103.1;[a]20°=+7.8、c=1.0、CHCl3中;[a]ref=+21.6、CHCl3中。参照文献:J. Med. Chem, 1994, 37, 3345。
工程1:3−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−7−クロロ−2,6−ナフチリジン
アセトニトリル(5mL)中のN−((5−ブロモ−2−クロロピリジン−4−イル)メチレン)−2−メチルプロパン−2−アミン(530mg、1.9mmol)、tert−ブチルジメチル(2−プロピニルオキシ)シラン(0.59mL、2.9mmol)、NiCl2(DPPP)(52mg、0.1mmol)及び亜鉛(252mg、3.9mmol)の混合物を窒素雰囲気下で70℃にて加熱した。冷却した反応混合物を塩化メチレン(50mL)で希釈し、Celiteを通して濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、12g、ISCO、ヘプタン中0〜40%の酢酸エチル)によって精製して橙色のろう状の固体(340mg、57%)として表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
5.0Mの塩化水素の水溶液(0.73mL)を3−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−7−クロロ−2,6−ナフチリジン(1.13g、3.7mmol)のメタノール(15mL)溶液に添加し、混合物を2時間室温で撹拌した。反応混合物を塩化メチレン(150mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これをヘプタン(10mL)に懸濁させ、濾過して、白色の粉末(645mg、90%)として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.37 (s, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 5.65 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 5.6 Hz, 2H)。
水(2mL)中の(7−クロロ−2,6−ナフチリジン−3−イル)メタノール(105mg、0.54mmol)のスラリーに過マンガン酸カリウム(280mg、1.8mmol)を少しずつ添加した。混合物を室温で30分間撹拌し、次いで、水酸化ナトリウム(1.0M水溶液、5mL)で希釈し、Celiteを通して濾過した。クエン酸の添加を介して濾液をpH約3に酸性化し、得られた沈殿物を真空濾過によって回収し、水(2×5mL)で洗浄して、白色の固体(55mg、50%)として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.40 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.36 (s, 1H)。
トルエン(6mL)中の7−クロロ−2,6−ナフチリジン−3−カルボン酸(360mg、1.8mmol)、tert−ブチルアルコール(3.4mL)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1mL、5.6mmol)及びアジ化ジフェニルホスホン酸(1.0mL、4.5mmol)の混合物を1時間110℃で加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(50mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、12g、ISCO、ヘプタン中0〜60%の酢酸エチル)によって精製して淡黄色の固体(410mg、83%)として表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
tert−ブチル7−クロロ−2,6−ナフチリジン−3−イルカルバマート(410mg、1.4mmol)のジクロロエタン溶液(7mL)にトリフルオロ酢酸(0.43mL、5.5mmol)を添加した。4時間後、反応混合物を真空下で濃縮し、塩化メチレン(50mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、4g、ISCO、ヘプタン中0〜100%の酢酸エチル)によって精製して黄色の固体(230mg、86%)として表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の7−クロロ−2,6−ナフチリジン−3−アミン(230mg、1.3mmol)、(1S,2S)−2−フルオロシクロプロパンカルボン酸(266mg、2.6mmol)、HATU(1.1g、2.8mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.45mL、2.6mmol)の混合物を16時間70℃で加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(50mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、12g、ISCO、ヘプタン中0〜60%の酢酸エチル)によって精製して、白色の固体(150mg、44%)として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.22 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 5.08 - 4.85 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.22 (m, 1H)。
工程6でシクロプロパンカルボン酸を使用して、上記実施例160と同様の手順に従って表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.16 (s, 1H), 9.26 (s, 2H), 8.64 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 2.08 (m, 1H), 0.87 (m, 4H)。
アセトニトリル(1mL)中の(1S,2S)−N−(7−クロロ−2,6−ナフチリジン−3−イル)−2−フルオロシクロプロパンカルボキサミド(40mg、0.2mmol)、4−メチルピリジン−3−ボロン酸(62mg、0.45mmol)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(11mg、0.015mmol)、及び飽和炭酸ナトリウム水溶液(0.1mL)の混合物を30分間130℃でマイクロ波照射(Biotage、200ワット)下にて加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(50mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これを逆相HPLC(14分間にわたって0.1%のギ酸を含む水中5〜85%のアセトニトリル)によって精製してオフホワイトの固体(23mg、50%)として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.19 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.39 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.97 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.31 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.28 - 1.16 (m, 1H)。LCMS (方法E): RT = 2.980分、M+H+ = 323.1。
0℃で冷却した4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)安息香酸(0.4g、1.5mmol)のテトラヒドロフラン溶液(6mL)に、リチウムテトラヒドロアルミネート(1.0Mテトラヒドロフラン溶液、6.1mL、6.0mmol)を滴下した。反応混合物を室温まで加温し、2時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液(1mL)の滴下を介してクエンチした。前記反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(50mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、12g、ISCO、ヘプタン中0〜100%の酢酸エチル)によって精製して、白色の固体(276mg、61%)として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.01 (s, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.34 (s, 12H)。
N−(7−クロロ−2,6−ナフチリジン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド及び(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)メタノールを使用し、実施例162と同様の手順に従って表題化合物を調製した。
5−メチル−1H−インダゾール−4−イルボロン酸を使用し、実施例162と同様の手順に従って表題化合物を調製した。
7−(4−メチルピリジン−3−イル)イソキノリン−3−アミン及びオキセタン−2−カルボン酸を使用し、実施例8と同様の手順に従ってラセミ体として表題化合物を調製し、次いで、キラル超臨界流体クロマトグラフィーを介して分離した。鏡像異性体1:1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.02 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.26 (dd, J = 8.8, 6.7 Hz, 1H), 4.69 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.00 (dq, J = 11, 8 Hz, 1H), 2.71 (dq, J = 11, 8 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H)。LCMS (方法E): RT = 3.038分、M+H+ = 320.1;鏡像異性体2:1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.02 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.26 (dd, J = 8.8, 6.7 Hz, 1H), 4.69 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.00 (dq, J = 11.0, 7.7 Hz, 1H), 2.71 (dq, J = 11.0, 7.7 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H)。LCMS (方法E): RT = 3.046分、M+H+ = 320.1。
工程1:エチル2−エトキシシクロプロパンカルボキシラート
添加間に発泡を静めるために、周囲温度のエチルビニルエーテル(4.5mL、47mmol、4.9当量)及び酢酸ロジウム(II)二量体(20.0mg、45.2μmol、4.8mol%)のDCM溶液(20mL)を、10分間かけて0.1mLずつエチル2−ジアゾアセテート(1.00mL、9.51mmol)で処理した。得られた緑色の溶液を2時間周囲温度で撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテルに溶解させ、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、黄金色の油状物(1.36g、90%)として粗エチル2−エトキシシクロプロパンカルボキシレートを得、これを更に精製することなく用いた。
粗エチル2−エトキシシクロプロパンカルボキシラートのメタノール(10mL)溶液を水酸化リチウム水溶液(8.6mL、1.0M、8.6mmol、1.0当量)で処理し、混合物を16時間周囲温度で撹拌し、真空下で濃縮した。得られた橙色のシロップをメタノールに2回再溶解させ、真空下で濃縮して、橙色の泡状物として粗2−エトキシシクロプロパン−カルボン酸リチウム塩(1.21g、104%)を得た。
粗2−エトキシシクロプロパンカルボン酸リチウム塩(8.60mmol)のDMF橙色溶液(20mL)を固体のN,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(3.26g、8.57mmol、1.00当量)で1度に処理したところ、橙色が濃茶色になり、そして、3時間周囲温度で撹拌した。得られた3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル2−エトキシシクロプロパンカルボキシラートのDMF溶液(0.43M)を後続のカップリングで直接使用した。
7−(4−メチル−3−ピリジル)イソキノリン−3−アミン(304mg、1.29mmol)を、周囲温度のトリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル2−エトキシシクロプロパンカルボキシラート(6.0mL、0.43M、2.6mmol、2.0当量)のDMF溶液で処理した。得られた深い黄褐色の溶液を40時間周囲温度で撹拌し、真空下で濃縮して、濃茶色の油状物を得た。残渣を酢酸エチル及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、濾過し、分離した水相を酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、濃茶色の油状物を得た。粗残渣をシリカに吸収させ、自動フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中10〜100%の酢酸エチルの勾配)によって精製して、ラセミ体のトランス生成物(117mg)を得、これをキラル超臨界流体クロマトグラフィーを介して分離して、鏡像異性体1(37.0mg、8.3%)及び鏡像異性体2(37.9mg、8.5%)を得た:鏡像異性体1:1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.94 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.49 (s, 3H), 8.08 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.58 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.57 - 3.50 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.26 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 1.22 - 1.15 (m, 2H), 1.14 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。LCMS (方法E): RT = 3.482分、M+H+ = 348.2;鏡像異性体2:1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.94 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.49 (s, 3H), 8.08 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.58 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.56 - 3.50 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.26 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 1.22 - 1.15 (m, 2H), 1.14 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。LCMS (方法E): RT = 3.478分、M+H+ = 348.2。
N−(7−(2−アミノ−4−メチルピリミジン−5−イル)イソキノリン−3−イル)シクロプロパン−カルボキサミド(100mg、0.314mmol)のDCM(4mL)懸濁液を亜硝酸アミル(63μL、55mg、0.47mmol)で0℃にて処理し、2時間かけて周囲温度にした。混合物を第2の部分の亜硝酸アミル(210μL、184mg、1.57mmol)で処理し、18時間周囲温度で撹拌した。1,2−ジクロロエタン(5mL)を添加し、前記混合物を2時間加熱還流し、冷却させ、10:1のDCM:メタノールで希釈し、ブラインで2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、celiteパッドを通して濾過し、真空下で濃縮して橙色の固体(148mg)を得た。残渣をシリカに吸収させ、自動フラッシュクロマトグラフィー(DCM中0.5〜10%のメタノールの勾配)によって精製して出発物質(21.7mg)を回収し、そして、黄色の固体(14.8mg)を得、これを逆相HPLCによって再精製して、淡黄色の粉末(7.6mg、7.1%)として所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.96 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 0.91 - 0.79 (m, 4H)。LCMS (方法H): RT = 3.53分、M+H+ = 339.2/341.2
工程1:5−ブロモ−3−クロロ−2,4−ジメチルピリジン
5−クロロ−4,6−ジメチルピリジン−3−アミン(504mg;3.2182mmol)のアセトニトリル(15mL;287mmol)溶液に、臭化銅(II)(1.4436g;6.4632mmol)及びtert−亜硝酸ブチル(0.70mL;5.3mmol)を添加した。反応混合物を50℃で3日間加熱した。前記反応混合物を酢酸エチル(200mL)に注ぎ、チオ硫酸ナトリウム(100mL)の10%水溶液及びブラインで洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー(24gのシリカ、溶媒勾配:ヘプタン中0〜100%の酢酸エチル)を介して精製して、443.0mg(62%)の表題化合物を得た。LCMS (ESI): M +H = 220.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.52 (s, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.49 (s, 3H)。
5−ブロモ−3−クロロ−2,4−ジメチルピリジン(441mg;2.0001mmol)のジクロロメタン溶液(10mL;156.0mmol)に、3−クロロペルオキシ安息香酸(70%、0.5547g;2.250mmol)を添加した。反応混合物を3時間室温で撹拌した。前記反応混合物を更なるジクロロメタン(100mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー(40gのシリカ、溶媒勾配:ジクロロメタン中0〜100%の酢酸エチル)を介して精製して、374.1mg(79%)の表題化合物を得た。LCMS (ESI): M +H = 236.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.65 (s, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.43 (s, 3H)。
5−ブロモ−3−クロロ−2,4−ジメチルピリジン1−オキシド(373mg;1.5772mmol)のジクロロメタン(10mL;156.0mmol)溶液に、無水トリフルオロ酢酸(0.70mL;5.0mmol)を添加した。反応混合物を20時間室温で撹拌した。次いで、無水トリフルオロ酢酸(0.5mL;4mmol)を添加し、前記反応混合物を室温で更に4時間撹拌した。前記反応混合物を2Mの炭酸カリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。得られた残渣をテトラヒドロフラン(6mL)に溶解させ、水(0.60mL;6.0mmol)中の水酸化ナトリウム(10mol/L)で処理した。混合物を2時間室温で撹拌し、次いで、5MのHCl水溶液(1.3mL)で中和した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタン(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー(24gのシリカ、溶媒勾配:ジクロロメタン中20〜100%の酢酸エチル)を介して精製して、255.6mg(69%)の表題化合物を得た。LCMS (ESI): M +H = 236.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 4.73 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.05 (s, 1H), 2.55 (s, 3H)。
(5−ブロモ−3−クロロ−4−メチルピリジン−2−イル)メタノール(255.6mg;1.081mmol)の塩化メチレン溶液(8mL;124.8mmol)に、Dess-Martinペルヨージナン(0.5655g;1.293mmol)を添加した。反応混合物を17時間室温で撹拌した。反応混合物を更なるジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー(24gのシリカ、溶媒勾配:ジクロロメタン中0〜80%の酢酸エチル)を介して精製して、226.5mg(89%)の表題化合物を得た。LCMS (ESI): M +H = 234.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.30 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 2.63 (s, 3H)。
0℃の5−ブロモ−3−クロロ−4−メチル−ピリジン−2−カルバルデヒド(123.9mg;0.5284mmol)のテトラヒドロフラン(5.0mL;62mmol)溶液に、(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(0.170mL;1.1mmol)、次いで、THF(1.6mL;1.6mmol)中のフッ化テトラブチルアンモニウム(1mol/L)を添加した。得られた混合物を17時間室温で撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー(12gのシリカ、溶媒勾配:ヘプタン中0〜50%の酢酸エチル)を介して精製して、119.7mg(74%)の表題化合物を得た。LCMS (ESI): M +H = 304.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.76 (s, 1H), 6.92 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.58 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H)。
工程1:メチル5−ブロモ−3−クロロ−4−メチル−ピリジン−2−カルボキシラート
5−ブロモ−3−クロロ−4−メチル−ピリジン−2−カルバルデヒド(102mg;0.43501mmol)のメタノール溶液(4mL)(0℃)に、水酸化カリウム(105mg;1.87149mmol)のメタノール溶液(2mL)、及びヨウ素(229mg;0.898mmol)のメタノール溶液(4mL)(滴下)を順次添加した。反応混合物を2時間0℃で撹拌し、次いで、茶色が消失するまでチオ硫酸ナトリウムの10%水溶液を滴下した。前記反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、そして、有機層をブライン及び硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、101.8mg(88%)の表題化合物を得、これを更に精製することなく次に進めた。LCMS (ESI): M +H = 264.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ8.72 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.54 (s, 3H)。
メチル5−ブロモ−3−クロロ−4−メチル−ピリジン−2−カルボキシラート(101.8mg;0.3849mmol)のテトラヒドロフラン溶液(2.0mL;25mmol)(−10℃)に、テトラヒドロフラン(0.30mL;0.90mmol)中の塩化メチルマグネシウム(3.0mol/L)を添加した。1時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応をクエンチした。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー(12gのシリカ、溶媒勾配:ジクロロメタン中0〜100%の酢酸エチル)を介して精製して、74.0mg(73%)の表題化合物を得た。LCMS (ESI): M +H = 264.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.59 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.57 (s, 6H)。
工程1:(1S,2S)−N−(7−ブロモイソキノリン−3−イル)−2−フルオロシクロプロパンカルボキサミド
7−ブロモイソキノリン−3−アミン(4.531g、20.31mmol)、(1S,2S)−2−フルオロシクロプロパンカルボン酸(2.002g、19.24mmol)、(7−アザベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(12.148g、23.433mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(8.50mL、48.8mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(0.245g、2.00mmol)、及びN,N−ジメチルホルムアミド(100mL、1000mmol)の混合物を、18時間50℃で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー(120gのシリカ、溶媒勾配:ジクロロメタン中0〜30%の酢酸エチル)を介して精製して、6.5208gの表題化合物を得た。LCMS (ESI): M +H = 309.2。
(1S,2S)−N−(7−ブロモイソキノリン−3−イル)−2−フルオロシクロプロパンカルボキサミドを使用し、実施例12(工程1)と同様の手順に従って表題化合物を調製した;1.5477g(収率46%)。LCMS (ESI): M +H = 357.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.95 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.07 - 4.81 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.34 (s, 12H), 1.23 - 1.18 (m, 1H)。
(1S,2S)−2−フルオロ−N−(7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(56.5mg;0.159mmol)、(3−ブロモ−4−メチルピリジン−2−イル)メタノール(75mg;0.37120mmol)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(9.1mg;0.013mmol)、炭酸カリウム(65.2mg;0.472mmol)、ジオキサン(2.0mL;23mmol)及び水(0.2mL;10mmol)の混合物に60分間100℃でマイクロ波を照射した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。逆相分取HPLCを介して粗反応混合物を精製し、凍結乾燥させて、3.9mg(7%)の表題化合物を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 2.16、M +H = 352.2、方法=H; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.96 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.95 (m, 2H), 4.25 (s, 2H), 2.28 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.77 - 1.61 (m, 1H), 1.28 - 1.12 (m, 1H)。
工程1:3−(3−アミノイソキノリン−7−イル)−4−メチル安息香酸
7−ブロモイソキノリン−3−アミン(299.9mg;1.344mmol)、4−メチル−3−(4,4,5−トリメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)安息香酸(387.1mg;1.560mmol)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(51.5mg;0.0727mmol)、炭酸カリウム(569.3mg;4.119mmol)、ジオキサン(10mL)及び水(1mL)の混合物を24時間90℃で撹拌し、次いで、室温まで冷却した。反応混合物を10%水性クエン酸(10mL)で酸性化した。濾過を介して赤褐色の沈殿物として生成物を回収し、水及び酢酸エチルですすぎ、真空下で乾燥させて、253.4mg(68%)の表題化合物を得、これを更に精製することなく次に進めた。LCMS (ESI): M +H = 279.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ8.87 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 9.5 Hz, 2H), 6.67 (s, 1H), 5.96 (s, 2H), 2.34 (s, 3H)。
3−(3−アミノイソキノリン−7−イル)−4−メチル安息香酸(43.0mg;0.155mmol)、シクロブチルアミン(27μL;0.310mmol)、(7−アザベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(129.5mg;0.2384mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.1mL;0.6mmol)、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(0.1当量;0.0155mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(2.0mL;26mmol)の混合物を2時間室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(2×)及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、シリカゲルのプラグを通して濾過し、更なる酢酸エチルですすいだ。濾液を真空下で蒸発させて、53.6mgの粗生成物を得た。20.2mgの粗生成物を分取逆相HPLCを介して精製し、凍結乾燥させて、4.2mgの表題化合物を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 2.88、M +H = 327.3、方法=H; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.87 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 - 7.74 (m, 3H), 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.95 (s, 2H), 4.50 - 4.34 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.26 - 2.13 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.73 - 1.57 (m, 2H)。
工程1:エチル1−(3−(3−(シクロプロパンカルボキサミド)イソキノリン−7−イル)−4−メチルベンズアミド)シクロブタンカルボキシラート
1−アミノ−シクロブタン−カルボン酸エチルエステル塩酸塩を使用し、実施例20と同様の手順に従って表題化合物を調製し、そして、精製することなく次に進めた。LCMS (ESI): M +H = 472.2。
0℃のエチル1−(3−(3−(シクロプロパンカルボキサミド)イソキノリン−7−イル)−4−メチルベンズアミド)シクロブタンカルボキシラート(153.8mg;0.3261mmol)のテトラヒドロフラン(5.0mL;62mmol)溶液に、水素化アルミニウムリチウム(THF中1.0M)(0.50mL;0.50mmol)を滴下した。反応混合物を1.5時間0℃で撹拌し、続いて、水素化アルミニウムリチウム(THF中1.0M)(0.20mL;0.2mmol)を添加した。更に3時間後、27μLの水、27μLの15%NaOH水溶液、及び80μLの水を順次添加することによって反応をクエンチした。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、MgSO4で乾燥させ、celiteを通して濾過し、真空下で蒸発させて、109.2mgの粗生成物を得た。36.8mgの粗生成物を分取逆相HPLCを介して精製し、凍結乾燥させて、14.7mgの表題化合物を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 3.55、M +H = 430.3、方法=H; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.90 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.78 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.24 (m, 2H), 2.17 - 2.01 (m, 3H), 1.91 - 1.63 (m, 2H), 0.85 (m, 4H)。
工程1:2−フルオロ−3−ヨード−4−メチルベンゾニトリル
−78℃の2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジン(4.50mL、26.6mmol)及びテトラヒドロフラン(40mL、500mmol)の混合物に、n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5mol/L、11.5mL、28.8mmol)をゆっくり添加した。反応容器を0℃の氷浴に60分間入れ、次いで、−78℃で再冷却した。次いで、2−フルオロ−4−メチルベンゾニトリル(3.1095g、23.010mmol)をテトラヒドロフラン(20mL、200mmol)溶液としてゆっくり添加した。反応混合物を2時間−78℃で撹拌し、次いで、ヨウ素(7.33g、28.9mmol)のテトラヒドロフラン(10mL、100mmol)溶液をゆっくり添加し、次いで、反応混合物を室温まで加温した。1.5時間後、反応混合物をチオ硫酸ナトリウム(20g)の水(40mL)溶液に注ぎ、15分間室温で撹拌した。層を分離し、酢酸エチルで水層を抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー(80gのシリカ、溶媒勾配:ヘプタン中0〜10%の酢酸エチル)を介して精製して、主成分として所望の生成物を含む位置異性体の混合物を得た(3.9385g、純度76%)。LCMS (ESI): M +H = 262.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.14 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H)。
2−フルオロ−3−ヨード−4−メチルベンゾニトリル(3.9385g、11.316mmol;純度76質量%)の1,4−ジオキサン溶液(10.0mL、128mmol)に、水(4.0mL、220mmol)及び硫酸(6.0mL、110mmol)を添加した。反応混合物を110℃で20時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、〜200mLの氷水に注いだ。得られた黄褐色の沈殿物を濾過によって回収し、水及び酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥させて、表題生成物を得た。濾液を分液漏斗に移し、酢酸エチル層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下で蒸発させて、合計収量3.8743gの更なる所望の生成物を得、これを精製することなく次に進めた。
2−フルオロ−3−ヨード−4−メチル安息香酸を使用し、実施例172と同様の手順に従って表題化合物を調製した。LCMS (ESI): M +H = 297.2。
3−(3−アミノイソキノリン−7−イル)−2−フルオロ−4−メチル安息香酸を使用し、実施例172と同様の手順に従って表題化合物を調製した。LCMS (ESI): RT (min) = 3.3880、M +H = 366.1、方法=E; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.85 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.99 (s, 2H), 4.67 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.34 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.59 (s, 3H)。
工程1:メチル5−ブロモ−6−メチル−ピリジン−3−カルボキシラート
(オーブンで乾燥させたフラスコを用いて)0℃のメチル5,6−ジブロモピリジン−3−カルボキシラート(0.5122g;1.737mmol)のテトラヒドロフラン(10.0mL;123mmol)溶液に、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン塩化ニッケル(II)(98.0mg;0.179mmol)を添加した。5分間後、THF:トルエン(1:3)(1.6mL;2.2mmol)中の臭化メチルマグネシウム(1.4mol/L)を滴下した。添加が完了した後、反応混合物を室温で撹拌した。8時間後、THF:トルエン(1:3)(1.0mL)中の臭化メチルマグネシウム(1.4mol/L)を添加し、反応物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機部分をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー(25gのシリカ、溶媒勾配:ジクロロメタン中0〜30%の酢酸エチル)を介して精製して、174.1mg(44%)の表題化合物を得た。LCMS (ESI): M +H = 230.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.93 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.89 (s, 4H), 2.67 (s, 4H)。
7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソキノリン−3−アミン(337.3mg;0.8742mmol)、メチル5−ブロモ−6−メチル−ピリジン−3−カルボキシラート(214.2mg;0.9311mmol)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(63.3mg;0.0894mmol)、炭酸カリウム(307.2mg;2.223mmol)、1,2−ジメトキシエタン(3.0mL;28mmol)及び水(0.3mL;20mmol)の混合物に90分間110℃でマイクロ波を照射した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー(40gのシリカ、溶媒勾配:ジクロロメタン中0〜10%のメタノール)を介して精製して、189.8mg(74%)の表題化合物を得た。LCMS (ESI): M +H = 294.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.98 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.10 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.03 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.57 (s, 3H)。
メチル5−(3−アミノイソキノリン−7−イル)−6−メチルニコチネート(189mg;0.6444mmol)及びテトラヒドロフラン(4.0mL;49mmol)の混合物に、水酸化リチウム(2.0mL;2.0mmol)を添加した。反応混合物を16時間室温で撹拌した。前記反応混合物を10%水性クエン酸(2mL)で酸性化し、得られた黄色の沈殿物を濾過を介して回収し、水及びテトラヒドロフランで洗浄し、真空下で乾燥させて、114.6mgの表題化合物を得、これを精製することなく次に進めた。LCMS (ESI): M +H = 280.1。
5−(3−アミノイソキノリン−7−イル)−6−メチルニコチン酸を使用し、実施例172と同様の手順に従って表題化合物を調製した;7.1mg(収量8.7%)。LCMS (ESI): RT (min) = 2.670、M +H = 349.2、方法=E; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.02 (s, 1H), 8.90 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.11 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.02 (s, 2H), 4.72 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.38 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.62 (s, 3H)。
工程1:1−(5−ブロモ−4−メチルピリジン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロエタン−1,1−ジオール
1−(5−ブロモ−4−メチルピリジン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノール(345mg;1.2775mmol)のジクロロメタン溶液(10mL;156.0mmol)に、Dess-Martinペルヨージナン(0.7313g;1.672mmol)を添加した。反応混合物を5時間室温で撹拌した。チオ硫酸ナトリウムの10%水溶液20mLを添加し、反応物を更に10分間撹拌した。前記反応混合物を2Mの炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を精製することなく次に進めた。LCMS (ESI): M +H = 286.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.70 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.59 (s, 2H), 2.43 (s, 3H)。
4−メトキシベンジルアミン(118μL;0.858mmol)及び酢酸(49μL;0.854mmol)のトルエン(2.0mL)溶液に、1−(5−ブロモ−4−メチルピリジン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロエタン−1,1−ジオール(163.1mg;0.5702mmol)のトルエン溶液(2.0mL)を室温で添加した。オーブンで乾燥させた3Aモレキュラーシーブスをひとすくい添加し、反応混合物を3日間110℃で加熱した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー(24gのシリカ、溶媒勾配:ジクロロメタン中0〜100%の酢酸エチル)を介して精製して、164.2mgの表題化合物を得た。LCMS (ESI): M - (4-methoxybenzaldehyde) +H = 269.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ8.69 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.28 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.41 (s, 3H)。
1−(5−ブロモ−4−メチルピリジン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロ−N−(4−メトキシベンジリデン)エタンアミン(77mg;0.1989mmol)のジオキサン(1.0mL;12mmol)溶液に、1mol/Lの塩酸水溶液(1.0mL;1.0mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、4時間60℃で加熱した。前記反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で水層をpH7に調整した。前記水層をジクロロメタンで2回抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、33.3mg(62%)の表題化合物を得、これを精製することなく次に進めた。LCMS (ESI): M +H = 269.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ8.67 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 4.54 (dd, J = 15.9, 7.9 Hz, 1H), 2.55 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H)。
(1S,2S)−2−フルオロ−N−(7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(53mg;0.1488mmol)、1−(5−ブロモ−4−メチルピリジン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロエタンアミン(32mg;0.11893mmol)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(8.2mg;0.012mmol)、炭酸カリウム(51.3mg;0.371mmol)、ジオキサン(1.5mL;18mmol)及び水(0.2mL;10mmol)の混合物に30分間110℃でマイクロ波を照射した。LCMS分析は、予測された2,2,2−トリフルオロ−2−アミノエチル生成物ではなく、対応する2,2,2−トリフルオロ−1−イミノ−エチル生成物に完全に変換されていたことを示した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を5mLのメタノールに取り、水素化ホウ素ナトリウム(17mg;0.444854mmol)で処理し、2時間室温で撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を精製し、分取SFCによって13.4mg(28%)の表題化合物を得(これは、恐らくイミンのケトンへの加水分解に起因する)、続いて、還元して、2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−エチル生成物を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 3.589、M +H = 402.2、方法=E; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.98 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.36 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.29 (t of d, d J = 3.2 Hz, 1H), 5.06 - 4.83 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.29 (m, 1H), 1.70 (ddd, J = 23.3, 10.5, 6.8 Hz, 1H), 1.29 - 1.12 (m, 1H)。
3−(3−アミノイソキノリン−7−イル)−4−メチル−N−(1−メチルシクロブチル)ベンズアミド(50.0mg;0.145mmol)のジクロロメタン(3mL;46.80mmol)溶液をN−クロロスクシンイミド(27.9mg;0.209mmol)で処理した。反応混合物を7時間室温で撹拌した。シリカゲルのプラグを通して粗反応混合物を濾過し、これを酢酸エチルですすいだ。濾液を真空下で蒸発させ、得られた残渣を分取逆相HPLCを介して精製し、凍結乾燥させて、17.3mg(32%)の表題化合物を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 5.078、M +H = 380.2、方法=E; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.92 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.36 (s, 2H), 2.39 - 2.32 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.02 - 1.93 (m, 2H), 1.86 - 1.75 (m, 2H), 1.47 (s, 3H)。
工程1:7−(6−フルオロ−4−メチルピリジン−3−イル)イソキノリン−3−アミン
7−ブロモイソキノリン−3−アミン(410.5mg;1.840mmol)、(6−フルオロ−4−メチル−3−ピリジル)ボロン酸(374.1mg;2.414mmol)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(70.4mg;0.0994mmol)、炭酸カリウム(624.3mg;4.517mmol)、ジオキサン(6.0mL;70mmol)及び水(0.6mL;30mmol)の混合物に40分間120℃でマイクロ波を照射した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー(40gのシリカ、溶媒勾配:ジクロロメタン中20〜100%の酢酸エチル)を介して精製して、389.0mg(83%)の表題化合物を得た。LCMS (ESI): M +H = 254.2。
N,N−ジメチルアセトアミド(3.0mL;32mmol)中の7−(6−フルオロ−4−メチルピリジン−3−イル)イソキノリン−3−アミン(389mg;1.536mmol)及びナトリウムチオメトキシド(344mg;4.66253mmol)の混合物に30分間150℃でマイクロ波を照射して、所望の生成物と脱メチル化チオール生成物との混合物を得た。反応混合物に、10mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液(1.5mL;15mmol)、続いて、ヨードメタン(0.10mL;1.6mmol)を添加した。反応混合物を室温で4時間攪拌し、次いで、更なるヨードメタン(0.05mL、0.8mmol)を添加した。更に4時間後、前記反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、419.9mgの表題化合物を得、これを精製することなく次に進めた。LCMS (ESI): M +H = 282.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ8.85 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.98 (s, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)。
7−(4−メチル−6−(メチルチオ)ピリジン−3−イル)イソキノリン−3−アミンを使用し、実施例171と同様の手順に従って表題化合物を調製した。LCMS (ESI): M +H = 368.2。
(1S,2S)−2−フルオロ−N−(7−(4−メチル−6−(メチルチオ)ピリジン−3−イル)イソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(150mg、0.3674mmol)及び酢酸(4.0mL)の混合物を、室温の過酸化水素(水中35質量%、0.16mL、1.8mmol)で処理した。3時間後、更なる過酸化水素を添加した(水中35質量%、0.03mL;0.3mmol)。更に30分間後、反応混合物を水(50mL)に注ぎ、ジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取逆相HPLCを介して精製し、凍結乾燥させて、63.1mg(45%)の表題化合物を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 4.013、M +H = 384.2、方法=E; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.00 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.96 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.35 - 2.24 (m, 1H), 1.78 - 1.63 (m, 1H), 1.29 - 1.12 (m, 1H)。
工程1:(1S,2S)−2−フルオロ−N−(7−(4−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピリジン−3−イル)イソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド
1−(4−ブロモ−5−メチルピリジン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノールを使用し、実施例171と同様の手順に従って表題化合物を調製した。LCMS (ESI): M +H = 420.2。
(1S,2S)−2−フルオロ−N−(7−(4−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピリジン−3−イル)イソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(139.1mg;0.3317mmol)のジクロロメタン溶液(5mL;78.00mmol)をDess-Martinペルヨージナン(172.7mg;0.3950mmol)で処理し、室温で撹拌した。3時間後、更なるDess-Martinペルヨージナン(142mg)を添加した。更に5時間後、10%のチオ硫酸ナトリウム水溶液30mLを添加し、反応混合物を10分間撹拌した。前記反応混合物を2Mの炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、113.8mg(79%)の表題化合物を得た。LCMS (ESI): M +H = 436.2。
(1S,2S)−2−フルオロ−N−(7−(4−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジヒドロキシエチル)ピリジン−3−イル)イソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(113.8mg;0.2614mmol)及びトルエン(2mL)の混合物に、オーブンで乾燥させた4オングストロームのモレキュラーシーブス、及び予め混合しておいた4−メトキシベンジルアミン(54μL;0.393mmol)及び酢酸(23μL;0.401mmol)のトルエン溶液(1mL)をひとすくい添加した。次いで、反応混合物を100℃で3日間加熱した。前記反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液と間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー(12gのシリカ、溶媒勾配:ジクロロメタン中0〜10%のメタノール)を介して精製して、表題化合物と未反応出発物質との1:1混合物を99.7mg得た。LCMS (ESI): M +H = 419.2。
(1S,2S)−2−フルオロ−N−(7−(4−メチル−6−((Z)−2,2,2−トリフルオロ−1−(4−メトキシベンジルイミノ)エチル)ピリジン−3−イル)イソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(純度50%、99.7mg;0.0929mmol)のジオキサン溶液(1.0mL;12mmol)を、塩酸水溶液(1mol/L、1.0mL;1.0mmol)で処理した。得られた混合物を1.5時間50℃で撹拌し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。粗生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー(12gのシリカ、溶媒勾配:ジクロロメタン中0〜10%のメタノール)を介して精製して、立体異性体の混合物として29.7mgを得た。キラル超臨界流体クロマトグラフィーを介して立体異性体を分離して、一方の立体異性体を9.8mg(25%)、そして、他方の立体異性体を10.8mg(28%)得た。
LCMS (ESI): RT (min) = 3.769、M +H = 419.2、方法=E; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.98 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.68 - 4.54 (m, 1H), 2.60 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.28 (m, 1H), 1.78 - 1.63 (m, 1H), 1.27 - 1.17 (m, 1H)。
LCMS (ESI): RT (min) = 3.757、M +H = 419.2、方法=E; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.98 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 5.08 - 4.83 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 2.60 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.33 - 2.24 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.28 - 1.14 (m, 1H)。
工程1:(1S,2S)−N−(7−(5−アミノ−4−メチルピリジン−3−イル)イソキノリン−3−イル)−2−フルオロシクロプロパンカルボキサミド
5−ブロモ−4−メチル−ピリジン−3−アミンを使用し、実施例171に記載の手順と同様の手順に従って表題化合物を調製した、46.2mg(61%)。LCMS (ESI): M +H = 337.2。
0℃の(1S,2S)−N−(7−(5−アミノ−4−メチルピリジン−3−イル)イソキノリン−3−イル)−2−フルオロシクロプロパンカルボキサミド(46.2mg;0.137mmol)のトリフルオロ酢酸溶液(1.0mL;13mmol)に、N−亜硝酸アミル(29μL;0.21mmol)を添加した。反応混合物を4時間室温で撹拌した。前記反応混合物を濃縮し、次いで、ジクロロメタンと2Mの炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。クエン酸を用いて水層をpH7に中和し、次いで、ジクロロメタンで更に2回抽出した。合わせたジクロロメタン層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー(12gのシリカ、溶媒勾配:ジクロロメタン中0〜10%のメタノール)、続いて分取逆相HPLCを介して精製して、8.4mg(18%)の表題化合物を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 3.583、M +H = 338.1、方法=E; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.96 (s, 1H), 9.94 (broad s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.95 m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.70 (m, 1H), 1.20 (m, 1H)。
工程1:2−クロロ−3−フルオロ−4−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン
2−クロロ−3−フルオロ−5−ヨード−4−メチル−ピリジン(498.6mg;1.837mmol)のテトラヒドロフラン(6.0mL;74mmol)溶液(−78℃)に、THF(5.8mL;7.5mmol)中の塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム複合体(1.3mol/L)を添加した。反応混合物を室温まで加温し、2時間撹拌した。次いで、混合物を−78℃まで再冷却し、ホウ酸トリイソプロピル(2.20mL;9.34mmol)を添加した。前記反応混合物を18時間室温で撹拌した。前記反応混合物を数滴の飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、次いで、数滴の飽和炭酸ナトリウム水溶液を添加して、ボロン酸エステルを切断した。前記反応混合物を硫酸マグネシウムで乾燥させて、THF溶液としてボロン酸を得た。この混合物に、ピナコール(3.8865g;32.230mmol)を添加し、次いで、混合物を24時間40℃で加熱した。前記反応混合物を濃縮し、シリカゲルに吸収させ、フラッシュクロマトグラフィー(40gのシリカ、溶媒勾配:ヘプタン中0〜50%の酢酸エチル)によって精製して、0.2622g(53%)の表題化合物を得た。LCMS (ESI): M +H = 272.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.30 (s, 1H), 2.47 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 1.32 (s, 12H)。
2−クロロ−3−フルオロ−4−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(212mg;0.7808mmol)、亜鉛粉末(155.3mg;2.37mmol)及び酢酸(3.0mL;47mmol)の混合物を3時間60℃で加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(30mL)で希釈し、celiteを通して濾過し、真空下で蒸発させて、定量的収量の表題化合物を得た。LCMS (ESI): [M-ピナコール] +H = 156.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.55 - 8.47 (m, 2H), 2.42 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 1.33 (s, 12H)。
3−フルオロ−4−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(261mg;0.7706mmol)、7−ブロモイソキノリン−3−アミン(233.1mg;1.045mmol)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(52.8mg;0.0746mmol)、炭酸カリウム(338mg;2.44566mmol)、アセトニトリル(3.0mL;57mmol)及び水(0.30mL;17mmol)の混合物を40分間120℃で加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー(25gのシリカ、溶媒勾配:ジクロロメタン中0〜5%のメタノール)を介して精製して、162.4mg(83%)の表題化合物を得た。LCMS (ESI): M +H = 254.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.88 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.04 (s, 2H), 2.25 (d, J = 2.0 Hz, 3H)。
7−(5−フルオロ−4−メチルピリジン−3−イル)イソキノリン−3−アミン(161.4mg;0.6372mmol)、(1S,2S)−2−フルオロシクロプロパンカルボン酸(80.3mg;0.772mmol)、(7−アザベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(496.9mg;0.9149mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.30mL;1.7mmol)、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(0.06372mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(5mL;64.4mmol)の混合物を16時間40℃で加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー(25gのシリカ、溶媒勾配:ジクロロメタン中30〜90%の酢酸エチル)、続いて分取逆相HPLCを介して精製して、124mg(57%)の表題化合物を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 8.33、M +H = 340.2、方法=G; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.99 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.55 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 5.06 - 4.85 (m, 1H), 2.34 - 2.27 (m, 1H), 2.26 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 1.75 - 1.65 (m, 1H), 1.25 - 1.16 (m, 1H)。
工程1:(1S,2S)−N−(7−(6−クロロ−5−フルオロ−4−メチルピリジン−3−イル)イソキノリン−3−イル)−2−フルオロシクロプロパンカルボキサミド
2−クロロ−3−フルオロ−5−ヨード−4−メチル−ピリジン及び(1S,2S)−2−フルオロ−N−(7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミドを使用し、実施例12に記載の手順と同様の手順に従って表題化合物を調製し、精製することなく次に進めた;0.407g(98%)。
(1S,2S)−N−(7−(6−クロロ−5−フルオロ−4−メチルピリジン−3−イル)−イソキノリン−3−イル)−2−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド(261mg;0.5237mmol)、酢酸パラジウム(II)(13.7mg;0.0610mmol)、1,3−ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)プロパンビス(テトラフルオロボレート)(66.8mg;0.106mmol)、炭酸カリウム(136.1mg;0.9749mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(3.0mL;38mmol)及びメタノール(0.75mL;18mmol)を充填したフラスコに、3回排気及びCOガスの充填を行い、次いで、20時間100℃でCOガスのバルーン下で撹拌した。次いで、反応混合物にトリエチルアミン(0.20mL;1.4mmol)及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン複合体(64.9mg;0.0795mmol)を添加した。反応容器をCOガスで再パージし、更に3時間100℃で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー(24gのシリカ、溶媒勾配:ジクロロメタン中0〜10%のメタノール)を介して精製して、134.9mg(純度70%、収率45%)の表題化合物を得た。LCMS (ESI): M +H = 398.2。
−10℃のメチル3−フルオロ−5−(3−((1S,2S)−2−フルオロシクロプロパンカルボキサミド)イソキノリン−7−イル)−4−メチルピコリネート(134.9mg;0.2376mmol)のテトラヒドロフラン溶液(2.0mL;25mmol)に、テトラヒドロフラン(0.35mL;1.1mmol)中の塩化メチルマグネシウム(3.0mol/L)を滴下した。30分間後、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加することによって反応混合物をクエンチした。前記反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー(12gのシリカ、溶媒勾配:ジクロロメタン中0〜100%の酢酸エチル)、続いて分取逆相HPLCを介して精製して、8.1mg(9%)の表題化合物を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 4.207、M +H = 398.2、方法=E; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.99 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 5.10 - 4.81 (m, 1H), 2.38 - 2.22 (m, 4H), 1.70 (m, 1H), 1.56 (s, 6H), 1.21 (m, 1H)。
工程1:7−(2−フルオロ−4−メチルピリジン−3−イル)イソキノリン−3−アミン
(2−フルオロ−4−メチル−3−ピリジル)ボロン酸を使用し、実施例8に記載の手順と同様の手順に従って表題化合物を調製した。LCMS (ESI): M +H = 254.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.85 (s, 1H), 8.11 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.02 (s, 2H), 2.25 (s, 3H)。
7−(2−フルオロ−4−メチルピリジン−3−イル)イソキノリン−3−アミン(94.8mg;0.374mmol)のメタノール溶液(2.0mL;50mmol)に、ナトリウムメトキシド(25質量%)のメタノール溶液(1.0mL;4.5mmol)を添加した。反応混合物を50℃で5日間加熱した。前記反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、定量的収率の表題化合物を得、これを精製することなく次に進めた。LCMS (ESI): M +H = 266.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.80 (s, 1H), 8.04 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.92 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.10 (s, 3H)。
7−(2−メトキシ−4−メチルピリジン−3−イル)イソキノリン−3−アミンを使用し、実施例181に記載の手順と同様の手順に従って表題化合物を調製した;68.5mg(収率52%)。LCMS (ESI): RT (min) = 4.728、M +H = 352.2、方法=E; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.94 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.09 (overlapping s and d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.62 - 7.50 (m, 1H), 7.02 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.10 - 4.80 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.32 - 2.25 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.75 - 1.65 (m, 1H), 1.24 - 1.17 m, 1H)。
2−(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸を使用し、実施例162と同様の手順に従って表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.21 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 7.2, 2.1 Hz, 1H), 7.65 - 7.50 (m, 3H), 4.97 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 1.72 (dtd, J = 23.2, 6.8, 3.8 Hz, 1H), 1.28 - 1.16 (m, 1H)。LCMS (方法H): RT= 4.26分、M+H+ = 392.1。
工程1:5−ブロモ−2−(1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2,2,2−トリフルオロエチル)−4−メチルピリジン
ジクロロメタン(1mL)中の1−(5−ブロモ−4−メチル−2−ピリジル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノール(100mg、0.370mmol)、イミダゾール(56.02mg、0.815mmol)、tert−ブチルジメチルシリル(115mg、0.741mmol)及び4−(ジメチルアミノ)ピリジン(9.14mg、0.074mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。16時間後、反応混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、水(15mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(4g、シリカ、ヘプタン中0〜20%の酢酸エチル)によって精製した。所望の画分を合わせ、真空下で蒸発させて、無色の油状物(138mg、96%)として表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
−78℃で冷却した5−ブロモ−2−(1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2,2,2−トリフルオロエチル)−4−メチルピリジン(120mg、0.312mmol)のTHF(1mL)溶液に、THF(0.72mL、0.94mmol)中の塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム複合体(1.3mol/L)を添加した。反応混合物を室温まで加温し、1時間撹拌した。次いで、混合物を−78℃で冷却し、ホウ酸トリイソプロピル(0.26mL;1.09mmol)を添加した。5分間後、反応混合物を室温まで加温した。室温で1時間後、反応物を数滴の飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。前記反応混合物を酢酸エチル(15mL)で希釈し、水(5mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(4g、シリカ、ジクロロメタン中0〜10%のメタノール)によって精製した。所望の画分を合わせ、真空下で蒸発させて、白色の固体(40mg、37%)として表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
6−(1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2,2,2−トリフルオロエチル)−4−メチルピリジン−3−イルボロン酸を使用して、実施例162と同様の手順に従ってラセミ混合物として表題化合物を調製し、続いて、THF中でTBAFによって促進されるtert−ブチルジメチルシリルオキシの脱保護を行い、次いで、キラル超臨界流体クロマトグラフィーを介して分離した。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.20 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.04 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.16 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.30 (m, 1H), 1.79 - 1.63 (m, 1H), 1.23 (m, 1H)。LCMS (方法E): RT = 3.846分、M+H+ = 421.1。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.20 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.04 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.17 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.30 (m, 1H), 1.78 - 1.64 (m, 1H), 1.23 (m, 1H)。LCMS (方法E): RT= 3.846分、M+H+ = 421.1。
DMF(6mL)中の2−クロロ−4−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(500mg、1.97mmol)、1,3−ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)プロパンビス(テトラフルオロボレート)(125mg、0.20mmol)、酢酸パラジウム(II)(22mg、0.10mmol)、炭酸カリウム(413mg、2.96mmol)、及びメタノール(1.20mL、29.59mmol)の混合物を排気、次いで、窒素を充填(3×)し、次いで、排気及び、一酸化炭素を充満(2×)した。次いで、反応混合物を一酸化炭素バルーン下で2時間100℃にて加熱した。冷却した反応物を酢酸エチル(10mL)で希釈し、Celiteを通して濾過し、真空下で濃縮して、濃赤色の残渣を得、これをシリカプラグを通して濾過し、酢酸エチル(60mL)で溶出した。淡黄色の溶出物を真空中で濃縮して、黄色の油状物として表題化合物を得た(350mg、64%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.92 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.36 (s, 12H)。
工程1:メチル5−(7−((1S,2S)−2−フルオロシクロプロパンカルボキサミド)−2,6−ナフチリジン−3−イル)−4−メチルピコリネート
アセトニトリル(1mL)中の(1S,2S)−N−(7−クロロ−2,6−ナフチリジン−3−イル)−2−フルオロシクロプロパンカルボキサミド(100mg、0.376mmol)、メチル4−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピコリネート(156mg、0.565mmol)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(26.6mg、0.038mmol)、及び飽和炭酸ナトリウム水溶液(0.1mL)の混合物を30分間130℃でマイクロ波照射(Biotage)下にて加熱した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(20mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(4g、シリカ、ヘプタン中0〜100%の酢酸エチル)によって精製した。所望の画分を合わせ、真空下で蒸発させて、淡黄色の固体(75mg、52%)として表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
−15℃で冷却したメチル5−(7−((1S,2S)−2−フルオロシクロプロパンカルボキサミド)−2,6−ナフチリジン−3−イル)−4−メチルピコリネート(75mg、0.197mmol)のTHF溶液(1.5mL)に、THF(0.26mL、0.789mmol)中の塩化メチルマグネシウム(3.0mol/L)を3分間かけて滴下した。5分間後、反応物を数滴の飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(25mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得、これを逆相HPLC(0.1% NH4OHを含む水中5〜85%のアセトニトリル、14分間)によって精製した。所望の画分を合わせ、真空下で蒸発させて、オフホワイトの固体として表題化合物を得た(33mg、44%)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.19 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.97 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.29 (m, 1H), 1.78 - 1.65 (m, 1H), 1.49 (s, 6H), 1.22 (m, 1H)。LCMS (方法G): RT = 5.65分、M+H+ = 381.1。
(1S,2S)−N−(7−ブロモイソキノリン−3−イル)−2−フルオロシクロプロパンカルボキサミドを使用し、実施例188と同様の手順に従って表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.97 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.95 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.27 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.49 (s, 6H), 1.20 (m, 1H)。LCMS (方法G): RT = 6.28分、M+H+ = 380.1。
アセトニトリル(3mL)中の7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソキノリン−3−アミン(225mg、0.583mmol)、1−(5−ブロモ−4−メチル−2−ピリジル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノール(200mg、0.741mmol)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(41mg、0.06mmol)及び飽和炭酸ナトリウム水溶液(0.3mL)の混合物を、30分間130℃でマイクロ波照射(Biotage)下にて加熱した。反応混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、水(15mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(4g、シリカ、ヘプタン中0〜100%の酢酸エチル)によって精製した。所望の画分を合わせ、真空下で蒸発させて、黄色の油状物(150mg、77%)として表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
0℃で冷却した1−[5−(3−アミノ−7−イソキノリル)−4−メチル−2−ピリジル]−2,2,2−トリフルオロ−エタノール(50mg、0.150mmol)のDCM(0.75mL)及びピリジン(0.12mL、1.50mmol)溶液に、塩化イソブチリル(24.5mg、0.225mmol)を添加した。反応混合物を室温まで加温し、30分間撹拌した。前記反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、水(10mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得、これを逆相HPLC(0.1% NH4OHを含む水中5〜85%のアセトニトリル)によって精製した。次いで、精製したラセミ混合物をキラル超臨界流体クロマトグラフィーを介して分離した。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.56 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.02 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.16 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 2.83 (dt, J = 13.5, 6.8 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。LCMS (方法E): RT = 4.365分、M+H+ = 404.2。
工程1:3−ブロモ−4−メチルピコリンアルデヒド
DCM(20mL)中の(3−ブロモ−4−メチル−2−ピリジル)メタノール(600mg、2.97mmol)及びDess-Martinペルヨージナン(1688mg、3.86mmol)の混合物を3時間室温で撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(50mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2×25mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(12g、シリカ、ヘプタン中0〜80%の酢酸エチル)によって精製した。所望の画分を合わせ、真空下で蒸発させて、淡黄色の固体(470mg、79%)として表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
−15℃で冷却した3−ブロモ−4−メチル−ピリジン−2−カルバルデヒド(100mg、0.50mmol)のTHF溶液(2mL)に、THF(0.17mL、0.525mmol)中の塩化メチルマグネシウム(3.0mol/L)を滴下した。5分間後、反応物を数滴の飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。反応混合物を酢酸エチル(25mL)で希釈し、水(5mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、黄色の油状物(100mg、92%)として表題化合物を得、これを更に精製することなく後続工程で用いた。
1−(3−ブロモ−4−メチルピリジン−2−イル)エタノールを使用し、実施例171と同様の手順に従って表題化合物を調製し、次いで、キラル超臨界流体クロマトグラフィーを介して分離した。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.97 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.51 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.5, 4.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 25.6 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 21.4, 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.07 - 4.83 (m, 1H), 4.76 (dd, J = 16.6, 6.5 Hz, 1H), 4.49 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.70 (m, 1H), 1.20 (m, 4H)。LCMS (方法E): RT = 3.219分、M+H+ = 366.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.97 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.51 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.6, 3.9 Hz, 1H), 7.96 - 7.87 (d, J = 25.6 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 21.7, 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.07 - 4.84 (m, 1H), 4.76 (dd, J = 18.1, 6.7 Hz, 1H), 4.49 (dt, J = 19.5, 6.5 Hz, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.70 (m, 1H), 1.20 (m, 4H)。LCMS (方法E): RT = 3.327分、M+H+ = 366.2。
−15℃で冷却した3−ブロモ−4−メチル−ピリジン−2−カルバルデヒド(150mg、0.75mmol)、及びTHF(0.49mL、0.975mmol)中の(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(2.0mol/L)のTHF溶液(10mL)に、THF(1.2mL、1.20mmol)中のフッ化テトラブチルアンモニウム(1.0mol/L)を滴下した。反応混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(25mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(12g、シリカ、ヘプタン中0〜30%の酢酸エチル)によって精製した。所望の画分を合わせ、真空下で蒸発させて、白色の固体(90mg、44%)として表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
1−(3−ブロモ−4−メチルピリジン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノールを使用し、実施例171と同様の手順に従って表題化合物を調製し、次いで、キラル超臨界流体クロマトグラフィーを介して分離した。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.99 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.59 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.06 - 7.98 (m, 1H), 7.92 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 16.2, 8.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.51 - 6.44 (m, 1H), 5.07 - 4.84 (m, 1H), 4.78 (dt, J = 24.7, 7.3 Hz, 1H), 2.35 - 2.24 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.70 (m, 1H), 1.19 (m, 1H)。LCMS (方法E): RT = 3.963分、M+H+ = 420.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.99 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.59 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.05 - 7.99 (m, 1H), 7.92 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 16.6, 8.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.84 - 4.72 (m, 1H), 2.35 - 2.23 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.76 - 1.63 (m, 1H), 1.19 (m, 1H)。LCMS (方法E): RT = 3.990分、M+H+ = 420.2。
工程1:3−ブロモ−5−フルオロ−2,4−ジメチルピリジン
1−ブチル−3−メチルイミダゾリウムテトラフルオロボレート(9.48mL、49.74mmol)中の5−ブロモ−4,6−ジメチル−ピリジン−3−アミン(500mg、2.49mmol)及びニトロシルテトラフルオロボレート(445mg、3.73mmol)の混合物を2時間60℃で加熱した(注意:発熱性)。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(2×20mL)、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(4g、シリカ、ヘプタン中0〜50%の酢酸エチル)によって精製した。所望の画分を合わせ、真空下で蒸発させて、淡黄色の油状物(220mg、43%)として表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
ジクロロメタン(3mL)中の3−ブロモ−5−フルオロ−2,4−ジメチル−ピリジン(220mg、1.08mmol)及び3−クロロペルオキシ安息香酸(399mg、1.62mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をDCM(50mL)で希釈し、飽和チオ亜硫酸ナトリウム水溶液(10mL)、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(4g、シリカ、DCM中0〜10%のメタノール)によって精製した。所望の画分を合わせ、真空下で蒸発させて、白色の固体(220mg、93%)として表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
3−ブロモ−5−フルオロ−2,4−ジメチルピリジン1−オキシド(220mg;1.0mmol)のDCM(3mL)溶液に、無水トリフルオロ酢酸(0.35mL、2.5mmol)を滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、酢酸エチル(50mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(4g、シリカ、ヘプタン中0〜100%の酢酸エチル)によって精製した。所望の画分を合わせ、真空下で蒸発させて、淡黄色の油状物(150mg、68%)として表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
アセトニトリル(3mL)中の(1S,2S)−2−フルオロ−N−(7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(230mg、0.648mmol)、(3−ブロモ−5−フルオロ−4−メチル−2−ピリジル)メタノール(143mg、0.648mmol)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(46mg、0.065mmol)、及び飽和炭酸ナトリウム水溶液(0.3mL)の混合物を、30分間130℃でマイクロ波照射(Biotage)下にて加熱した。反応混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、水(15mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、残渣を得、これを逆相HPLC(0.1% NH4OHを含む水中5〜85%のアセトニトリル、14分間)によって精製した。所望の画分を合わせ、真空下で蒸発させて、オフホワイトの固体として表題化合物を得た(26mg、11%)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.98 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.54 (s, 2H), 7.99 (m, 2H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.08 - 4.81 (m, 2H), 4.24 (s, 2H), 2.34 - 2.22 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.70 (m, 1H), 1.20 (m, 1H)。LCMS (方法E): RT = 6.66分、M+H+ = 370.0。
工程1:2−クロロ−3−フルオロ−4−メチル−5−((トリメチルシリル)エチニル)ピリジン
ジオキサン(40mL)中の2−クロロ−3−フルオロ−5−ヨード−4−メチル−ピリジン(2960mg、10.9mmol)、エチニルトリメチルシラン(1.89mL、13.1mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.80mL、21.8mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(390mg、0.545mmol)及びヨウ化第一銅(104mg、0.55mmol)の混合物を2時間60℃で加熱した。反応混合物をシリカのショートプラグを通して濾過し、50mLの酢酸エチル/ヘプタン(1:1)ですすぎ、濾液を真空下で蒸発させて橙色の油状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(12g、シリカ、ヘプタン中0〜20%の酢酸エチル)によって精製した。所望の画分を合わせ、真空下で蒸発させて、淡黄色の油状物として表題化合物を得た(2.35mg、89%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 2.40 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 0.28 (s, 11H)。
2−(6−クロロ−5−フルオロ−4−メチル−3−ピリジル)エチニル−トリメチル−シラン(2300mg、9.5mmol)のAcOH(12mL)溶液に、亜鉛(1200mg、19mmol)を添加した。混合物を1時間70℃で加熱した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、Celiteを通して濾過し、真空下で蒸発させ、次いで、酢酸エチル(50mL)に再溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得、これをMeOH(15mL)に溶解させ、炭酸カリウム(270mg、1.9mmol)で処理した。反応混合物を室温で15分間撹拌し、次いで、ジクロロメタン(50mL)で希釈し、Celiteを通して濾過し、真空下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(40g、シリカ、ペンタン中0〜50%のジエチルエーテル)によって精製した。所望の画分を合わせ、真空下で蒸発させて、無色の結晶質の固体として表題化合物を得た(1005mg、82%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 3.42 (s, 1H), 2.40 (s, 3H)。
ジオキサン(5mL)中の3−エチニル−5−フルオロ−4−メチル−ピリジン(240mg、1.78mmol)、5−ブロモ−2−クロロ−ピリジン−4−カルバルデヒド(392mg、1.78mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.62mL、3.55mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(64mg、0.089mmol)及びヨウ化第一銅(17mg、0.089mmol)の混合物を1時間60℃で加熱した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(50mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(12g、シリカ、ヘプタン中0〜70%の酢酸エチル)によって精製した。所望の画分を合わせ、真空下で蒸発させて、淡黄色の固体(380mg、78%)として表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
エタノール(5mL)中の2−クロロ−5−((5−フルオロ−4−メチルピリジン−3−イル)エチニル)イソニコチンアルデヒド(385mg、1.4mmol)、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド(107mg、1.54mmol)及び酢酸ナトリウム(138mg、1.68mmol)の混合物を30分間40℃で撹拌した。次いで、反応混合物を真空下で蒸発させ、DCM及びメタノールに再溶解させ、水(15mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して淡黄色の固体として表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
クロロホルム(10mL)中の2−クロロ−5−((5−フルオロ−4−メチルピリジン−3−イル)エチニル)イソニコチンアルデヒドオキシム(400mg、1.38mmol)のスラリーを、シリカゲル上の硝酸銀(10%w/w、357mg、0.210mmol)処理した。反応混合物を2時間60℃で加熱し、次いで、DCM(20mL)及びメタノール(5mL)で希釈し、シリカゲルにロードし、フラッシュクロマトグラフィー(12g、シリカ、ジクロロメタン中0〜10%のメタノール)によって精製した。所望の画分を合わせ、真空下で蒸発させて、オフホワイトの固体として表題化合物を得た(270mg、2工程で66%)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.20 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.40 (s, 2H), 8.01 (s, 1H), 2.12 (s, 3H)。
ジオキサン(2.5mL)中の7−クロロ−3−(5−フルオロ−4−メチルピリジン−3−イル)−2,6−ナフチリジン2−オキシド(150mg、0.52mmol)、tert−ブチルカルバマート(121mg、1.04mmol)、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル(58mg、0.10mmol)、クロロ[2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−3,6−ジメトキシ−2’−4’−6’−トリ−i−プロピル−1,1’−ビフェニル][2−(2−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)(42mg、0.052mmol)、及び炭酸セシウム(341mg、1.04mmol)の混合物を、テフロンキャップで密封したバイアル内において8時間100℃で加熱した。反応混合物をジクロロメタン(50mL)及びメタノール(5mL)で希釈し、Celiteで濾過し、真空下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(12g、シリカ、ジクロロメタン中0〜10%のメタノール)によって精製した。所望の画分を合わせ、真空下で蒸発させて、黄色の固体として表題化合物を得た(73mg、38%)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.16 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 1.52 (s, 9H)。
7−クロロ−3−(5−フルオロ−4−メチルピリジン−3−イル)−2,6−ナフチリジン2−オキシド(100mg、0.27mmol)のDCM(2mL)溶液に、塩化リン(III)(0.031mL、0.351mmol)を添加し、反応混合物を1時間室温で撹拌した。前記反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(25mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(4g、シリカ、ヘプタン中0〜90%の酢酸エチル)によって精製した。所望の画分を合わせ、真空下で蒸発させて、淡黄色の固体(50mg、52%)として表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
tert−ブチル7−(5−フルオロ−4−メチルピリジン−3−イル)−2,6−ナフチリジン−3−イルカルバマート(50mg、0.14mmol)の1,2−ジクロロエタン(1mL)懸濁液をトリフルオロ酢酸(0.11mL、1.41mmol)で処理し、混合物を3時間40℃で撹拌した。前記混合物を真空下で濃縮し、次いで、酢酸エチル(50mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、鮮黄色の固体(36mg、98%)として表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
DMF(1mL)中の7−(5−フルオロ−4−メチル−3−ピリジル)−2,6−ナフチリジン−3−アミン(35mg、0.14mmol)、HATU(113mg、0.29mmol)、(1S,2S)−2−フルオロシクロプロパンカルボン酸(29mg、0.28mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.10mL、0.55mmol)の混合物を、8時間70℃で加熱した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(25mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得、これを逆相HPLC精製(0.1% NH4OHを含む水中5〜85%のACN、14分間)によって精製した。所望の画分を合わせ、真空下で蒸発させて、オフホワイトの固体として表題化合物を得た(20mg、43%)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.22 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.59 (sz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 4.98 (m, 1H), 2.37 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 2.31 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.23 (m, 1H)。LCMS (方法E): RT= 3.978分、M+H+ = 341.2。
工程1:tert−ブチル5−クロロ−7−(5−フルオロ−4−メチルピリジン−3−イル)−2,6−ナフチリジン−3−イルカルバマート
7−クロロ−3−(5−フルオロ−4−メチルピリジン−3−イル)−2,6−ナフチリジン2−オキシド(760mg、2.05mmol)をDMF(7mL)に懸濁させ、塩化メシル(0.81mL、10.3mmol)で処理した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、酢酸エチル(150mL)で希釈し、水(100mL)で洗浄した。次いで、二相の混合物をCeliteを通して濾過し、そして、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(12g、シリカ、ジクロロメタン中0〜10%のメタノール)によって精製した。所望の画分を合わせ、真空下で蒸発させて、黄色の固体(230mg、29%)として表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
ジオキサン(3mL)中のtert−ブチル5−クロロ−7−(5−フルオロ−4−メチルピリジン−3−イル)−2,6−ナフチリジン−3−イルカルバマート(230mg、0.592mmol)、トリメチルボロキシン(225mg、1.78mmol)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(42mg、0.059mmol)及び炭酸カリウム(165mg、1.18mmol)の混合物を2時間100℃で加熱した。反応混合物を酢酸エチル(75mL)で希釈し、水(50mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(4g、シリカ、ヘプタン中0〜100%の酢酸エチル)によって精製した。所望の画分を合わせ、真空下で蒸発させて、淡黄色の固体(110mg、50%)として表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
tert−ブチル7−(5−フルオロ−4−メチルピリジン−3−イル)−5−メチル−2,6−ナフチリジン−3−イルカルバマート(110mg、0.30mmol)の1,2−ジクロロエタン懸濁液(2mL)をトリフルオロ酢酸(0.23mL、3.0mmol)で処理し、混合物を2時間40℃で撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、次いで、ジクロロメタン(50mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、鮮黄色の固体(80mg、99%)として表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
DMF(2mL)中の7−(5−フルオロ−4−メチルピリジン−3−イル)−5−メチル−2,6−ナフチリジン−3−アミン(80mg、0.30mmol)、HATU(246mg、0.63mmol)、(1S,2S)−2−フルオロシクロプロパンカルボン酸(62mg、0.60mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.21mL、1.19mmol)の混合物を8時間70℃で加熱した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(25mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得、これを逆相HPLC精製(0.1% NH4OHを含む水中5〜85%のアセトニトリル、14分間)によって精製した。所望の画分を合わせ、真空下で蒸発させて、オフホワイトの固体として表題化合物を得た(45mg、43%)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.24 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 4.98 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.30 (m, 1H), 1.78 - 1.66 (m, 1H), 1.28 - 1.17 (m, 1H)。LCMS (方法G): RT = 7.78分、M+H+ = 355.0。
ジオキサン(2mL)中のクロロ[2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−3,6−ジメトキシ−2’−4’−6’−トリ−i−プロピル−1,1’−ビフェニル][2−(2−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)(28mg、0.035mmol)、炭酸セシウム(227mg、0.69mmol)、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル(19mg、0.035mmol)、7−クロロ−3−(5−フルオロ−4−メチルピリジン−3−イル)−2,6−ナフチリジン2−オキシド(100mg、0.35mmol)及びシクロプロパンカルボキサミド(59mg、0.69mmol)の混合物を、テフロンキャップで密封したバイアル内において8時間100℃で加熱した。反応混合物をジクロロメタン(50mL)及びメタノール(5mL)で希釈し、Celiteを通して濾過し、真空下で濃縮して残渣を得、これを逆相HPLC精製(0.1% NH4OHを含む水中5〜85%のACN、14分間)によって精製した。所望の画分を合わせ、真空下で蒸発させて、白色の固体として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.12 (s, 1H), 9.14 (s, 2H), 8.63 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 2.12 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 2.08 (m, 1H), 0.86 (m, 4H)。LCMS (方法E): RT= 3.626分、M+H+ = 339.2。
工程1:tert−ブチル7−(4−メチルピリジン−3−イル)−2,6−ナフチリジン−3−イルカルバマート
アセトニトリル(5mL)中のtert−ブチルN−(7−クロロ−2,6−ナフチリジン−3−イル)カルバマート(460mg、1.65mmol)、(4−メチル−3−ピリジル)ボロン酸(450mg、3.3mmol)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(117mg、0.165mmol)、及び飽和炭酸ナトリウム水溶液(0.5mL)の混合物を30分間130℃でマイクロ波照射(Biotage)下にて加熱した。反応混合物を酢酸エチル(150mL)で希釈し、水(50mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(12g、シリカ、ジクロロメタン中0〜10%のメタノール)によって精製した。所望の画分を合わせ、真空下で蒸発させて、白色の固体(190mg、34%)として表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
tert−ブチル7−(4−メチルピリジン−3−イル)−2,6−ナフチリジン−3−イルカルバマート(190mg、0.565mmol)のDCE(3mL)懸濁液をトリフルオロ酢酸(0.437mL、5.65mmol)で処理し、混合物を3時間40℃で撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、次いで、酢酸エチル(50mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、鮮黄色の固体(133mg、99%)として表題化合物を得、これを更に精製することなく用いた。
DMF(1mL)中の(1R,2R)−2−フルオロシクロプロパンカルボン酸(35mg、0.34mmol)、HATU(139mg、0.36mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(89mg、0.68mmol)の混合物を8時間70℃で加熱した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(25mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得、これを逆相HPLC精製(0.1% NH4OHを含む水中5〜85%のACN、14分間)によって精製した。所望の画分を合わせ、真空下で蒸発させて、オフホワイトの固体として表題化合物を得た(25mg、46%)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.20 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.39 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.08 - 4.85 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.30 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.23 (m, 1H)。LCMS (方法E): RT= 3.166分、M+H+ = 323.2。
(1S,2R)−2−フルオロシクロプロパンカルボン酸及び(1R,2S)−2−フルオロシクロプロパンカルボン酸のラセミ混合物を使用し、実施例200と同様の手順に従ってラセミ混合物として表題化合物を調製し、次いで、キラル超臨界流体クロマトグラフィーを介して分離した。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.31 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.39 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.95 (m, 1H), 2.69 - 2.58 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.64 - 1.51 (m, 1H), 1.31 (m, 1H)。LCMS (方法E): RT = 3.397分、M+H+ = 323.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.31 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.39 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.95 (m, 1H), 2.69 - 2.59 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.65 - 1.51 (m, 1H), 1.31 (m, 1H)。LCMS (方法E): RT= 3.375分、M+H+ = 323.2。
工程1:N−(7−(4−ブロモ−5−フルオロ−2−メチルフェニル)イソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド
ACN(6mL)及び飽和炭酸ナトリウム水溶液(1mL)中のN−[7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−イソキノリル]シクロプロパンカルボキサミド(500mg、1.48mmol)、1−ブロモ−2−フルオロ−4−ヨード−5−メチル−ベンゼン(559mg、1.77mmol)及びビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(105mg、0.15mmol)の混合物を、20分間120℃でマイクロ波照射(Biotage)下にて加熱した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(50mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(12g、シリカ、ヘプタン中0〜60%の酢酸エチル)によって精製した。所望の画分を合わせ、真空下で蒸発させて、白色の固体(385mg、65%)として表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
DMF(1mL)中のN−[7−(4−ブロモ−5−フルオロ−2−メチル−フェニル)−3−イソキノリル]シクロプロパンカルボキサミド(385mg、0.964mmol)、1,3−ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)プロパンビス(テトラフルオロボレート)(61mg、0.096mmol)、酢酸パラジウム(II)(11mg、0.048mmol)、炭酸カリウム(202mg、1.45mmol)及びメタノール(0.78mL、19.3mmol)の混合物を排気、次いで、窒素を充填(3×)し、次いで、排気及び一酸化炭素を充満(2×)した。次いで、反応混合物を一酸化炭素バルーン下で2時間100℃にて加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(50mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(4g、シリカ、ヘプタン中0〜100%の酢酸エチル)によって精製した。所望の画分を合わせ、真空下で蒸発させて、白色の固体(285mg、78%)として表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
THF(1.1mL、1.06mmol)中の水素化ジイソブチルアルミニウム(1.0mol/L)を、−15℃で冷却したメチル4−[3−(シクロプロパンカルボニルアミノ)−7−イソキノリル]−2−フルオロ−5−メチル−ベンゾアート(100mg、0.26mmol)のTHF(1mL)溶液に滴下した。反応混合物を室温まで加温した。1時間後、前記反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル(50mL)で希釈し、1.0Mのクエン酸水溶液(20mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得、これを逆相HPLC(0.1% NH4OHを含む水中5〜85%のアセトニトリル、14分間)によって精製した。所望の画分を合わせ、真空下で蒸発させて、白色の固体として表題化合物を得た(52mg、56%)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.90 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 0.92 - 0.77 (m, 4H)。LCMS (方法E): RT = 4.595分、M+H+ = 351.2。
−15℃で冷却したメチル4−[3−(シクロプロパンカルボニルアミノ)−7−イソキノリル]−2−フルオロ−5−メチル−ベンゾアート(100mg、0.26mmol)のTHF溶液(2mL)に、テトラヒドロフラン(0.35mL、1.06mmol)中の塩化メチルマグネシウム(3.0mol/L)を5分間かけて滴下した。15分間後、反応混合物を数滴の飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。前記反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(25mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得、これを逆相HPLC(0.1% NH4OHを含む水中5〜85%のアセトニトリル、14分間)によって精製した。所望の画分を合わせ、真空下で蒸発させて、オフホワイトの固体として表題化合物を得た(66mg、66%)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.91 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.27 (s, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.12 - 2.02 (m, 1H), 1.53 (s, 6H), 0.90 - 0.77 (m, 4H)。LCMS (方法E): RT = 5.055分、M+H+ = 379.2。
工程1:N−(7−(3−フルオロ−2−ホルミル−6−メチルフェニル)イソキノリン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド
アセトニトリル(1mL)中のN−[7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−イソキノリニル]シクロプロパンカルボキサミド(100mg、0.30mmol)、2−ブロモ−6−フルオロ−3−メチル−ベンゾアルデヒド(77mg;0.35mmol)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(21mg、0.03mmol)、及び飽和炭酸ナトリウム水溶液(0.1mL)の混合物を30分間120℃でマイクロ波照射(Biotage)下にて加熱した。反応混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、水(15mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(4g、シリカ、ヘプタン中0〜60%の酢酸エチル)によって精製した。所望の画分を合わせ、真空下で蒸発させて、薄黄色の固体(100mg、97%)として表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
N−[7−(3−フルオロ−2−ホルミル−6−メチル−フェニル)−3−イソキノリル]シクロプロパンカルボキサミド(50mg、0.14mmol)のTHF溶液(1mL)に水素化ホウ素ナトリウム(11mg、0.29mmol)を添加した。反応混合物を1時間40℃で加熱し、次いで、酢酸エチル(40mL)で希釈し、水(40mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得、これを逆相HPLC(0.1% NH4OHを含む水中5〜85%のアセトニトリル、14分間)によって精製した。所望の画分を合わせ、真空下で蒸発させて、オフホワイトの固体として表題化合物を得た(20mg、40%)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.90 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.3, 5.8 Hz, 1H), 7.20 - 7.12 (m, 1H), 4.79 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.25 - 4.10 (m, 2H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 0.91 - 0.79 (m, 4H)。LCMS (方法E): RT = 4.648分、M+H+ = 351.2。
Claims (31)
- 式I:
で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩
(式中、
Yは、存在しないか、又は−C(=O)−、−N(H)C(=O)−、−N(Ra)C(=O)−、−O−C(=O)−、−N(H)S(O)1−2−、−N(Ra)S(O)1−2−及び−S(O)2−からなる群より選択され、ここで、Raは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ヘテロアルキル、C2−6アルケニル及びC2−6アルキニルからなる群より選択され;
R2は、−(Xb)0−1−Rbであり、ここで、Xbは、C1−6アルキレン、C2−6アルケニレン、C2−6アルキニレン、C1−6ヘテロアルキレン、3〜6員シクロアルキレン及び3〜6員ヘテロシクロアルキレンからなる群より選択され、Rbは、水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、3〜6員シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、6〜10員アリール及び5〜10員ヘテロアリールからなる群より選択され、前記Xb及びRbの脂肪族及び芳香族の部分は、各々独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、F、Cl、Br、I、−OH、−NH2、−SH、−CN、−NO2、−N3、−C(=O)OH、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、C1−6ジアルキルアミノ、−(C1−4アルケニレン)0−1−C(=O)−(C1−4アルキル)、−(C1−4アルケニレン)0−1−C(=O)O−(C1−4アルキル)、−(C1−4アルケニレン)0−1−C(=O)N(H)−(C1−4アルキル)、−(C1−4アルケニレン)0−1−C(=O)N(C1−4アルキル)2、−(C1−4アルケニレン)0−1−S(O)2−(C1−4アルキル)、−(C1−4アルケニレン)0−1−C(=O)−(C1−4ヘテロアルキル)及び−(C1−4アルケニレン)0−1−C(=O)−(C3−6ヘテロシクロアルキル)からなる群より選択される1〜5個のRb1置換基で場合により置換されており、そして、Rbが、6員アリール又は5〜6員ヘテロアリールである場合、前記アリール又はヘテロアリールの隣接する原子に結合している任意の2個の置換基は、場合により結合して、3〜6員炭素環、又はN、O、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む3〜6員複素環を形成し、そして、1〜3個のRb1置換基で場合により置換されており;
X1は、N又はN+−O−であり;
X2、X3及びX4は、各々Cであるか、又はX2、X3及びX4の1個は、NもしくはN+−O−であり、そして、X2、X3及びX4の残りは各々Cであり;
R3は、水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、C1−6ジアルキルアミノ、F、Cl、Br、I、−CN、−CF3、−OCF3、−SF5及び−N3からなる群より選択され;
R4は、水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−N3、−SH、−OH、C1−6アルコキシ、−CF3、−OCF3、−SF5、C1−6アルキルアミノ、及びC1−6ジアルキルアミノからなる群より選択されるか、又はX4がNもしくはN+−Oである場合は存在せず;
R5は、(Xc)0−1−Rcであり、ここで、Xcは、C1−6アルキレン、C2−6アルケニレン、C2−6ヘテロアルキレン、C2−6アルキニレン、−N(H)−、−N(Rxc)−、−O−、−S(O)2−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−C(=O)N(H)−、−N(H)C(=O)−及び−OC(=O)−からなる群より選択され、ここで、Rxcは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルからなる群より選択され、そして、Rcは、水素、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−NH2、−OH、−CF3、−OCF3、−SF5、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、C1−6ジアルキルアミノ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、3〜6員シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、6員アリール及び5〜6員ヘテロアリールからなる群より選択され、前記Xc及びRcの脂肪族及び芳香族の部分は、C1−6アルキル、C1−6ヘテロアルキル、F、Cl、Br、I、−OH、−NH2、−SH、−CN、−NO2、−N3、−C(=O)OH、−N(C1−6アルキル)2、−NH(C1−6アルキル)、−O(C1−6アルキル)、−(C1−4アルケニレン)0−1−C(=O)−(C1−4アルキル)、−(C1−4アルケニレン)0−1−C(=O)O−(C1−4アルキル)、−(C1−4アルケニレン)0−1−C(=O)N(H)−(C1−4アルキル)、−(C1−4アルケニレン)0−1−C(=O)N(C1−4アルキル)2、−(C1−4アルケニレン)0−1−S(O)2−(C1−4アルキル)、−(C1−4アルケニレン)0−1−C(=O)−(C1−4ヘテロアルキル)、及び−(C1−4アルケニレン)0−1−C(=O)−(C3−6ヘテロシクロアルキル)からなる群より選択される1〜5個のRc1置換基で場合により置換されているか、又はX3がNもしくはN+−O−である場合、R5は存在せず;
R6は、水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、C1−6ジアルキルアミノ、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、F、Cl、Br、I、−OH、−NH2、−SH、−CN、−NO2、−CF3、−OCF3、−SF5及び−N3からなる群より選択されるか、又はX2がNもしくはN+−O−である場合、R6は存在せず;
Aは、存在しないか、又は−O−、−N(H)−、−N(Rd)−、−S(O)2−、−S(O)−、−S−、−(Xd)0−1−N(H)C(=O)−、−(Xd)0−1−N(Rd)C(=O)−、−Xd−、−(Xd)0−1−C(=O)N(H)−、−(Xd)0−1−C(=O)N(Rd)−、−(Xd)0−1−C(=O)−、−C(=O)−(Xd)0−1−、−(Xd)0−1−OC(=O)−及び−(Xd)0−1C(=O)O−からなる群より選択され、ここで、Xdは、C1−6アルキレン、C2−6アルケニレン、C2−6アルキニレン、C1−6ヘテロアルキレン、6〜10員アリーレン、5〜10員ヘテロアリーレン、3〜10員シクロアルキレン、3〜10員ヘテロシクロアルキレンからなる群より選択され、そして、Rdは、各出現時において、独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C1−6ヘテロアルキル及びC1−6ハロアルキルからなる群より選択され、前記Xd及びRdの脂肪族又は芳香族の部分は、各々独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルキルアミノ、C1−6ジアルキルアミノ、F、Cl、Br、I、−OH、−NH2、−SH、−CN、−NO2、−CF3、−OCF3、−SF5及び−N3からなる群より選択される1〜5個のRd1置換基で場合により置換されており;
Bは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、3〜6員シクロアルキル、4〜9員ヘテロシクロアルキル、6〜10員アリール及び5〜6員ヘテロアリールからなる群より選択され、前記Bの脂肪族又は芳香族の部分は、独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、C1−6ジアルキルアミノ、C3−6ヘテロシクロアルキル、F、Cl、Br、I、−OH、−NH2、−SH、−CF3、−OCF3、−SF5、−(Xe)0−1−CN、−(Xe)0−1−NO2、−(Xe)0−1−N3、−(Xe)0−1−OH、−(Xe)0−1−H、−(Xe)0−1−N(H)Re、−(Xe)0−1−N(Re)2、−(Xe)0−1−SRe、−(Xe)0−1−C(O)Re、−(Xe)0−1−S(O)2Re、−(Xe)0−1−S(O)Re、−N(H)S(O)2Re、−N(Re)S(O)2Re、−(Xe)0−1−C(=O)ORe、−(Xe)0−1−C(=O)OH、−(Xe)0−1−C(=O)N(H)Re、−(Xe)0−1−C(=O)N(Re)Re、−(Xe)0−1−N(H)C(=O)Re、−(Xe)0−1−N(Re)C(=O)Reからなる群より選択される1〜5個のRB1置換基で場合により置換されており、ここで、Bが、6員アリール又は5〜6員ヘテロアリールである場合、前記アリール又はヘテロアリールの隣接する原子に結合している任意の2個の置換基は、場合により結合して、3〜6員炭素環又はN、O、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を場合により含む3〜6員複素環を形成し、そして、1〜3個のRB1置換基で場合により置換されており;ここで、Xeは、C1−6アルキレン、C2−6アルケニレン、C2−6アルキニレン、C1−6ヘテロアルキレン、C3−6シクロアルキレン及びC3−6ヘテロシクロアルキレンからなる群より選択され、そして、Reは、各出現時において、独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、3〜7員シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、及び5〜6員ヘテロアリールからなる群より選択され、前記Xe及びReの脂肪族又は芳香族の部分は、各々独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルキルアミノ、C1−6ジアルキルアミノ、F、Cl、Br、I、−OH、−NH2、−SH、−CN、−NO2、−CF3、−OCF3、−SF5及び−N3からなる群より選択される1〜5個のRe1置換基で場合により置換されており、そして、同じ窒素原子に結合している任意の2個のRe基は、場合により結合して、N、O、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む3〜7員複素環又は5〜10員ヘテロアリール環を形成し;そして
X3がNであり、R3がHであり、R4がH又はNH2であり、R6が−OHであり、そして、−Y−R2がH以外である場合、−A−Bは、2−チオフェニル−S(O)2CH2−、フェニル−S(O)2−CH2−、4−ピリジル、又はピリジル−S(O)2CH2−で置換されているチアゾール−4−イルではなく;X3がNであり、R3がH又はClであり、R4がHであり、R6が−OH、−NH2、又は−NHCH3であり、そして、−Y−R2が、水素、4−テトラヒドロピラニル、4−((CH3CH2)2N(CH2)3−4O)−フェニル、(CH3CH2)2N(CH2)4−、3−(4−メチルピペラジニル)−プロピル、又はトリフルオロアセチルである場合、−A−Bは、2−クロロフェニル、2−メチルフェニル、2,6−ジクロロフェニル、3,5−ジメトキシフェニル、3,4−ジメトキシフェニル、フェニル、2−クロロ−6−(2−エトキシエトキシ)フェニルではなく;X3がNであり、R3、R4及びR6が、各々Hであり、そして、−Y−R2が、水素、シクロヘキシル、(CH3CH2)2NCH2CH2−、CH3N(H)CH2CH2−、(CH3)2NCH2CH2−、(CH3)3CC(=O)−又は2−(4−モルホリニル)エチルである場合、−A−Bは、3,4−ジメトキシフェニル、又は場合により置換されているピリジン−2−オン−3−イルではなく;X4がNであり、R3がHであり、R5がイソプロピルであり、R6がメトキシであり、−A−Bがプロピル又はイソプロピルである場合、−Y−R2は、場合により置換されているピリジル以外であり;X4がNであり、R3、R5、R6が各々Hであり、−A−Bがメチルである場合、−Y−R2は、水素以外であり;R3、R4、R5及びR6が、各々Hであり、そして、−Y−R2が、水素、シクロヘキシル、(CH3CH2)2NCH2CH2−、CH3N(H)CH2CH2−、(CH3)2NCH2CH2−、(CH3)3CC(=O)−又は2−(4−モルホリニル)エチルである場合、−A−Bは、3,4−ジメトキシフェニル、又は場合により置換されているピリジン−2−オン−3−イルではなく;R3、R4及びR5が、各々水素であり、−Y−R2が水素以外である場合、R6及び−A−Bのうちの一方はエトキシ以外である)。 - R3、R4及びR6が、存在する場合、各々独立して、水素、C1−6、アルキル、C1−6ハロアルキル、−CF3、−OCF3、−SF5、F、Cl、Br及びIからなる群より選択される、請求項1又は2に記載の化合物。
- R2において、Xbが、存在しないか、又はC1−6アルキレン及び3〜6員シクロアルキレンから選択され;そして、Rbが、水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、3〜6員シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、6〜10員アリール及び5〜10員ヘテロアリールからなる群より選択され、前記Xb及びRbが、各々独立して、場合により置換されている、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R2において、Xbが存在しない、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- R2において、Rbが、水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C2−6アルケニル及びC2−6アルキニルからなる群より選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- R2において、Rbが、F、Cl、Br、I、OH、NH2、SH、CN、NO2、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ及びC1−6ジアルキルアミノからなる群より選択される1〜5個のRb1基で場合により置換されている、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- R2において、Rbが、シクロプロパ−1−イル、シクロブタ−1−イル、シクロペンタ−1−イル、ピリミジン−2−イル、ピリミジン−4−イル、ピリミジン−5−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−4−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−2−オン−6−イル、ピリジン−2−オン−5−イル、ピリジン−2−オン−4−イル、ピリジン−2−オン−3−イル、シクロヘキサ−1−イル、フェニル、4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル、オキサゾール−2−イル、ピペリジン−4−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−2−イル、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、ピペラジン−2−イル、ピペラジン−3−イル、モルホリン−2−イル、モルホリン−3−イル、モルホリン−4−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、テトラヒドロピラン−2−イル、テトラヒドロピラン−3−イル、オキセタン−3−イル、オキセタン−2−イル、ピラゾール−5−イル、ピラゾール−1−イル、ピラゾール−3−イル、ピラゾール−4−イル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ピロリジン−3−イル、ピロリジン−2−イル、2−テトラヒドロフラニル、3−テトラヒドロフラニル及び3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イルからなる群より選択され、前記Rbが、更に、場合により置換されている、請求項1又は2に記載の化合物。
- Yが、存在しないか、又は−C(=O)−、−N(H)C(=O)−、−N(Ra)C(=O)−及び−S(O)2−からなる群より選択される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、シクロプロパ−1−イル、シクロブタ−1−イル、シクロペンタ−1−イル、ピリミジン−2−イル、ピリミジン−4−イル、ピリミジン−5−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−4−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−2−オン−6−イル、ピリジン−2−オン−5−イル、ピリジン−2−オン−4−イル、ピリジン−2−オン−3−イル、シクロヘキサ−1−イル、フェニル、4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル、オキサゾール−2−イル、ピペリジン−4−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−2−イル、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、ピペラジン−2−イル、ピペラジン−3−イル、モルホリン−2−イル、モルホリン−3−イル、モルホリン−4−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、テトラヒドロピラン−2−イル、テトラヒドロピラン−3−イル、オキセタン−3−イル、オキセタン−2−イル、ピラゾール−5−イル、ピラゾール−1−イル、ピラゾール−3−イル、ピラゾール−4−イル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ピロリジン−3−イル、ピロリジン−2−イル、2−テトラヒドロフラニル、3−テトラヒドロフラニル及び3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イルからなる群より選択され、そして、R2が、場合により置換されている、請求項9に記載の化合物。
- Yが−C−(=O)である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- R2において、Rbが、図1−A及び図1−Bに記載する基から選択される、請求項11に記載の化合物。
- Aが存在しない、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
- Aが存在し、そして、−O−、−N(H)−、−N(Rd)−、−S(O)2−、−S(O)−及び−S−からなる群より選択される請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
- Aが存在し、そして、−(Xd)0−1−(N(H)C(=O)−、−(Xd)0−1−N(Rd)C(=O)−、−Xd−、−(Xd)0−1−C(=O)N(H)−、−(Xd)0−1−C(=O)N(Rd)−、−(Xd)0−1−C(=O)−、−C(=O)−(Xd)0−1−、−(Xd)0−1−OC(=O)−、−(Xd)0−1C(=O)O−からなる群より選択され、そして、AにおけるXd基が、C1−6アルキレン、C2−6アルケニレン、C1−6ヘテロアルキニレン、6〜10員アリーレン、ならびにN、O、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロアリーレンからなる群より選択され、前記Xdが、場合により置換されている、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
- AにおけるXd基が、フェニレン、ピリジレン、ピリミジニレン、ピリダジニレン、ピラジニレンからなる群より選択され、そして、前記Xdが、場合により置換されている、請求項1〜12又は15のいずれか一項に記載の化合物。
- Bが、フェニル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピラゾール−1−イル、ピラゾール−3−イル、ピラゾール−4−イル、ピラゾール−5−イル、チアゾール−2−イル、チアゾール−4−イル、チアゾール−5−イル、ピリジン−4−オン−3−イル、ピリジン−4−オン−2−イル、ピリジン−4−オン−1−イル、ピリジン−2−オン−1−イル、ピリジン−2−オン−3−イル、ピリジン−2−オン−4−イル、ピロール−1−イル、ピロール−3−イル、ピロール−4−イル、ピリダジン−3−イル、ピリダジン−4−イル、ピリダジン−5−イル、ピラジン−2−イル、シクロヘキシル、シクロブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、モルホリン−4−イル、モルホリン−2−イル、モルホリン−3−イル、ピペラジン−1−イル、ピペラジン−2−イル、シクロペンチル、ピペリジン−1−イル、ピペリジン−4−イル、ピペリジン−2−イル、ピペリジン−3−イル、インドール−5−イル、インドール−4−イル、インドール−3−イル、インドール−2−イル、ピリミジン−5−イル、ピリミジン−4−イル、ピリミジン−2−イル、インダゾール−3−イル、インダゾール−4−イル、インダゾール−5−イル、インダゾール−6−イル、インダゾール−7−イル、インドリン−2−オン−4−イル、インドリン−2−オン−5−イル、インドリン−2−オン−6−イル、インドリン−2−オン−7−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、テトラヒドロピラン−3−イル、テトラヒドロピラン−2−イル、テトラヒドロフラン−2−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロフラン−4−イルからなる群より選択され、前記Bが、場合により置換されており、そして、前記Bの隣接する原子に位置する任意の2個の置換基が、場合により結合して、N、O、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む場合により置換されている5〜7員複素環を形成する、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物。
- Bが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチルからなる群より選択され、前記Bが、場合により置換されている、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物。
- Bが、フェニル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル及びピリジン−4−イルからなる群より選択され、前記Bが、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、C1−6ジアルキルアミノ、F、Cl、Br、I、−OH、−NH2、−SH、−(Xe)0−1−CN、−(Xe)0−1−NO2、−(Xe)0−1−N3、−(Xe)0−1−N(H)Re、−(Xe)0−1−N(Re)2、−(Xe)0−1−SRe、−(Xe)0−1−C(O)Re、−(Xe)0−1−S(O)2Re、−(Xe)0−1−S(O)Re、−(Xe)0−1−C(=O)ORe、−(Xe)0−1−C(=O)N(H)Re、−(Xe)0−1−C(=O)N(Re)Re、−(Xe)0−1−N(H)C(=O)Re及び−(Xe)0−1−N(Re)C(=O)Reからなる群より選択される1〜3個のRB1置換基で場合により置換されており、そして、前記Bの隣接する原子に位置する任意の2個の置換基が、場合により結合して、N、O、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む場合により置換されている5〜7員複素環を形成する、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物。
- Bが、図2−A、図2−B、図2−C、図2−D及び図2−Eに記載する基から選択される、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物:
- R5が、(Xc)−Rcであり、ここで、Xcは、存在しないか、又はC1−6アルキレン、−N(H)−、−N(Rxc)−、−O−、−S(O)2−からなる群より選択され、そして、Rcは、水素、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−CF3、−OCF3、−SF5、C1−6アルキル、C1−6ヘテロアルキル、ピペリジン−1−イル、ピペリジン−2−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、シクロプロピル、シクロペンチル、フェニル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピラゾール−3−イル、ピラゾール−4−イル、ピラゾール−5−イル、チアゾール−2−イル、チアゾール−3−イル、チアゾール−5−イル、ピペラジン−1イル、ピペラジン−2−イル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、ピロリジン−3−イル、テトラヒドロフラン−2−イル、テトラヒドロフラン−3−イルからなる群より選択され、前記Rcは、場合により置換されている、請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物:
- 表1及び表1b中の化合物からなる群より選択される、式Iで表される請求項1に記載の化合物。
- 請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物、及び薬学的に許容しうる担体、希釈剤、又は賦形剤を含む医薬組成物。
- アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、ニーマン−ピック病、タウオパシー及びアミロイドーシスからなる群より選択される疾患又は障害を有する哺乳類を処置する方法であって、有効量の請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物を前記哺乳類に投与することを含む方法。
- 乳癌、卵巣癌、NSCLC、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病及び慢性リンパ球性白血病からなる群より選択される癌を有する哺乳類を処置する方法であって、有効量の請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物を前記哺乳類に投与することを含む方法。
- アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、ニーマン−ピック病、タウオパシー及びアミロイドーシスを処置するための医薬の製造における請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、ニーマン−ピック病、タウオパシー及びアミロイドーシスを処置するための請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物。
- 本明細書に上記した通りの発明。
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